WO1995025517A1

WO1995025517A1 - Remede contre les maladies infectieuses

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Publication number: WO1995025517A1
Application number: PCT/JP1995/000491
Authority: WO
Inventors: Fujio Suzuki
Original assignee: Tsumura & Co.
Priority date: 1994-03-18
Filing date: 1995-03-17
Publication date: 1995-09-28
Also published as: EP0750908A1; CA2185825A1; US6030980A; AU1960595A; CN1147766A; AU689235B2; EP0750908A4; US5908857A; KR970701543A

Description

明細書

感染症治療薬技術分野 .

本発明は、ウィルス感染症、真菌感染症等の感染症に有効な感染症治療薬に関する。背景技術

感染症は、近年大きく変貌したといわれている。古典的な伝染病は影を潜め、患者の感染に対する抵抗力に左右される難治性感染症が増加している。即ち、患者側の要因をもとに発生する日和見感染症である。例えば、日和見感染症の起因病原体を代表する単純へルぺス I型ウィルスとその疾患は下記表 1の通りであり、同じ起因病原体でありながらも、その疾患は重篤なものが多い。

表 1

日和見感染症は、患者の感染防御能が何らかの原因によって低下したため（感染感受性上昇状態）、通常ほとんど病原性を示さない微生物によって感染症が引き起こされた状態をいう。そのため、日和見感染症の治療には、感染防御能回復効果を有する薬剤及び起因病原体に有効な抗微生物剤が用いられている。特に感染防御能回復効果を有する薬剤は、日和見感染症を本質的に治療するために必要不可欠なものとして、重視されている。

ところが、日和見感染症では、その起因病原体が複数であることが稀でないにもかかわらず臨床病像が似ているため、臨床病像から起因病原体を特定することが困難であり、日和見感染症に用いる抗微生物剤の選択が難しい。また、抗微生物剤の選択が適切であっても、治療中に患者の感染抵抗力が回復しなければ曰和見感染症の本質的な治療にはならないが、患者の全身状態が悪いため、感染防御能回復効果を有する薬剤の投与により、逆に感染防御能の低下を誘起してしまう例も少なくなく、安心して投与することのできる日和見感染症の治療又は予防に有用な医薬はない。

一方、附子はキンポゥゲ科（Ranuncu l ace ae) のハナ卜リカブト Ac o n i t urn carmi chae l i, その他同族植物の塊根であり、古くカ>ら強心、鎮痛、消炎等の目的に使用されている。

また、附子アルカロイドは、ベンゾィルメサコニン、ベンゾィルアコニン、ベンゾィルヒパコニン、 14—ァニソィルアコニン、ネオリン、ィグナビン、メサコニン、ヒパコニン、 16—ェピーピロメサコ二チン、 16—ェピービラコニチン、 15 -α—ヒドロキシネオリン又はアジヤコニンに代表される附子由来のァルカロイドであり、鎮痛、消炎等の薬効が知られている。

一方、ショウ力'科 (Z i ng i be r ace ae) のショウガ

(Z i ng i ber o f f i c i na l e R o s c o e) の根茎は、生姜 (ショウキヨウ）として、古くから健胃消化薬、鎮吐薬、鎮痛薬とみなされる処方及びその他の処方に配合されている。また、生姜の成分であるジンゲロールは、解熱作用、鎮痛作用等の作用が知られている。

しかしながら、附子も.しくはその抽出物又は附子アル力ロイドもしくはその誘導体、又は生姜、乾姜もしくはそれらの抽出物又はジンゲロールもしくはその類緣体がウィルス感染症、真菌感染症、日和見感染症等の感染症の治療に使用されたことはない。発明の開示

本発明は、顕著な感染防御能回復効果を有する感染症治療薬を提供することを目的とする。

患者の感染防御能が何らかの原因によって低下した状態（感染感受性上昇状態）を改善させる効果を有する医薬を目指し、探索を行った結果、附子アルカロィド、これを含む植物又はその抽出物及び附子アル力ロイド誘導体、並びにジンゲロール、これを含む植物又はその処理物及びジンゲ口一ル類緣体に感染感受性上昇抑制作用を有することを見い出し本発明を完成するに至つた

即ち、本発明は、以下の発明を包含する。

( 1 ) 次式（ I ) ：

(式中、 R¹ 、 R² 、 R³ 、 R⁴ 、 Rs 、 R⁶ 、 R⁷ 、 R^B 、 R⁹ 、 R'。、 R¹¹ R¹²、 R^I3、 R¹⁴及び R^1Sは、同一又は相異なり、水素原子、水酸基、置換もしくは非置換の d -C₇ アルキル基、置換もしくは非置換の C ₂ — C? ァルケニル基、置換もしくは非置換の C₂ -C₇ アルキニル基、置換もしくは非置換の C₃ — C₇ シクロアルキル基、置換もしくは非置換の C₄ 一 C₇ シクロアルケニル基、置換もしくは非置換のァシル基、置換もしくは非置換のァシルォキシ基、置換もしくは置換のァシルォキシ一 d — C₇ アルキル基、置換もしくは非置換の C₂ — C₇ アルコキシカルボニル基、置換もしくは非置換の C₂ — C₇ アルケニルーォキシカルボニル基、置換もしくは非置換のァリールォキシカルボニル基、置換もしくは非置換の d -C₇ アルコキシ基、置換もしくは非置換の C₂ — C₇ アルケニルォキシ基、置換もしくは非置換の C ₂ — C₇ アルキニルォキシ基、置換もしくは非置換の C₃ -C₇ シクロアルキルォキシ基、置換もしくは非置換の C₄ 一 C₇ シクロアルケニルォキシ基、置換もしくは非置換のァリールォキシ基、置換もしくは非置換のァリ一ルー d -C₇ アルキルォキシ基、置換もしくは非置換のァリ一ルー C ₂ -C₇ アルケニルォキシ基、置換もしくは非置換の d - C₇ アルコキシ一一 C₇ アルキル基又は置換もしくは非置換の C -C₇ アルコキシ一 d — C₇ アルコキシ基を表し、また、 R² 及び R³ は共同してエポキシ基を表してもよく、 R¹ 及び R"は共同してエポキシ基を表してもよく、 R⁷ 及び R⁸ は共同してォキソ基を表してもよい。）

で示される化合物又はその薬学的に許容される塩を有効成分として含有する感染症治療薬。

(2) 次式（II) ：

(式中、 R'^s、 R¹⁷、 R¹⁸、 R'^s、 R²。、 R²¹、 R²²、 R²³、 A¹ 、 A² 、 A³ 、 A⁴ 及び A^s は、同一又は相異なり、同一又は相異なり、水素原子、水酸基、置換もしくは非置換の d - C₇ アルキル基、置換もしくは非置換の C₂ - CT アルケニル基、置換もしくは非置換の C 2 - C₇ アルキニル基、置換もしくは非置換の c₃ — c₇ シクロアルキル基、置換もしくは非置換の c₄ -c₇ シクロアルケニル基、置換もしくは非置換のァシル基、置換もしくは非置換のァシルォキシ基、置換もしくは非置換のァシルォキシ一 d -Cv アルキル基、置換もしくは非置換の C 2 — C₇ アルコキシカルボニル基、置換もしくは非置換の C 2 一 C₇ アルケニルーォキシカルボニル基、置換もしくは非置換のァリールォキシカルボニル基、置換もしくは非置換の C_t -c₇ アルコキシ基、置換もしくは非置換の C₂ - C₇ アルケニルォキシ基、置換もしくは非置換の C₂ - c₇ アルキニルォキシ基、置換もしくは非置換の C 3 -C₇ シクロアルキルォキシ基、置換もしくは非置換の c₄ 一 c₇ シクロアルケニルォキシ基、置換もしくは非置換のァリールォキシ基、置換もしくは非置換のァリール一 d - Cv アルキルォキシ基、置換もしくは非置換のァリ一ルー C₂ 一 C アルケニルォキシ基、置換もしくは非置換の C, - アルコキシ一 d -C₇ アルキル基又は置換もしくは非置換の d - C₇ アルコキシ一 d — C₇ アルコキシ基を表し、 A⁶ は水素原子を表し、また R^2aと R²¹及び Z又は R²³と A³ は共同してォキソ基を表してもよく、 A' と A^s 及び Z又は A³ と A⁴ は共同して単結合を表してもよく、 A² 及び A^s は共同してエポキシ基を表してもよく、 A⁴ 及び A⁶ は共同してエチレンォキシ基を表してもよい。）

(3 ) 附子又はその抽出物を有効成分として含有する感染症治療薬。

(4) 次式 (III)：

Ar -CH₂ CH₂ CO - R²⁴

(式中、 A rは置換もしくは非置換のフヱニル基を表し、 R ²⁴は置換もしくは非置換の d - C₇ アルキル基、置換もしくは非置換の C₂ — C₇ アルケニル基、置換もしくは非置換のァリ一ルー d 一，アルキル基又は置換もしくは非置換のァリ一ルー C ₂ — C₇ アルケニル基を表す。）

で示される化合物を有効成分として含有する感染症治療薬。

(5) ショウガの根茎又はその処理物を有効成分として含有する感染症治療薬。本明細書において、 d — C₇ アルキル基としては、例えばメチル基、ェチル基、 n—プロピル基、イソプロピル基、 n—ブチル基、イソブチル基、 sec— ブチル基、一ブチル基、ペンチル基、へキシル基、ヘプチル基が挙げられる。

Cz -C₇ アルケニル基としては、例えばビニル基、ァリル基、プロペン一 2— ィル基、ブト一 1一ェンー 4ーィル基、ブト一 2—ェンー 2 -ィル基が挙げられる。 C₂ -Cv アルキニル基としては、例えばェチニル基、プロパルギル基が挙げられる。 C₃ — C₇ シクロアルキル基としては、例えばシクロペンチル基、シクロへキシル基が挙げられる。 C₄ 一 C₇ シクロアルケニル基としては、例えばシクロペン卜一 2—ェニル基、シクロへキスー 3—ェニル基が挙げられる。ァシル基としては、前記の d — C₇ アルキル基、 C₂ - C₇ アルケニル基、 C₂ - C₇ アルキニル基、 C₃ 一 C₇ シクロアルキル基又は C₄ — C₇ シクロアルケ二ル基から構成される脂肪族ァシル基、及びフヱニル基、ナフチル基、ピロリル基、ビラゾリル基、イミダゾリル基、卜リアゾリル基、テ卜ラゾリル基、フリル基、チェニル基、ピリジル基等のァリール基から構成される芳香族ァシル基、例えばベンゾィル基、ァニソィル基、及び前記のァリール基と前記の d - c₇ ァルキル基又は C₂ — C₇ アルケニル基とから構成されるァリ一ルー d — c₇ ァルキルー CO -基又はァリール一 C₂ - C₇ アルケニルー CO—基が挙げられる。ァシルォキシ基としては、前記ァシル基から構成されるァシルォキシ基、例えば C, 一 C₇ アルキル一 COO—、 C₂ -C₇ アルケニルー COO—、 Cz 一 C₇ アルキニルー coo—、 c₃ - C₇ シクロアルキル一 COO—、 C₄ 一 c₇ シクロアルケ二ルー C0〇—、ァリール一 COO—、ァリール一 d — C₇ アルキル— COO—、ァリ一ルー C ₂ -Cv アルケニル—coo—が挙げられる。ァシルォキシ— d — C₇ アルキル基としては、前記のァシルォキシ基及び d —

CT アルキル基から構成されるァシルォキシアルキル基、例えばべンゾィルォキシメチル基が挙げられる。 C₂ -CT アルコキシカルボニル基としては、前記の

C \ 一 Cつアルキル基から構成されるアルコキシカルボニル基が挙げられる。

C₂ -CT アルケニルーォキシカルボニル基としては、前記の C₂ -CT ァルケニル基から構成されるアルケニルォキシカルボニル基が挙げられる。ァリールォキシカルボニル基としては、前記のァリール基から構成されるァリールォキシ力ルポニル基が挙げられる。 d — C₇ アルコキシ基としては、前記の d -c₇ アルキル基から構成されるアルコキシ基が挙げられる。 c₂ - c₇ アルケニルォキシ基としては、前記の C₂ -CT アルケニル基から構成されるアルケニルアルコキシ基が挙げられる。 C₂ -CT アルキニルォキシ基としては、前記の C₂ — c₇ アルキニル基から構成されるアルキニルアルコキシ基が挙げられる。 c₃ -

Cn シクロアルキルォキシ基としては、前記の C₃ — C₇ シクロアルキル基から構成されるシクロアルキルォキシ基が挙げられる。 C₄ 一 c₇ シクロアルケニルォキシ基としては、前記の C₄ -CT シクロアルケニル基から構成されるシクロアルケニルォキシ基が挙げられる。ァリールォキシ基としては、前記のァリール基から構成されるァリールォキシ基が挙げられる。ァリール— d - C アルキルォキシ基としては、前記のァリール基及び d -c₇ アルキル基から構成されるァリールアルキルォキシ基が挙げられる。ァリール- C₂ -C₇ アルケニルォキシ基としては、前記のァリール基及び C ₂ アルケニル基から構成されるァリールアルケニルォキシ基が挙げられる。 d — C₇ アルコキシ一 Ci -c₇ アルキル基としては、前記の d - C ₇ アルコキシ基及び C , — C ₇ アルキル基から構成されるアルコキシアルキル基、例えばメトキシメチル基カ挙げられる。

C t - C 7 アルコキシ一 d - C 7 アルコキシ基としては、前記の — c ₇ ァルコキシ基から構成されるアルコキシアルコキシ基、例えばメトキシメトキシ基が挙げられる。

前記の置換基は、水酸基、ハロゲン原子、ニトロ基、置換もしくは非置換のァミノ基、又は置換もしくは非置換のスクシンィミド基等で置換されていてもよい。

前記式（III) において R ²⁴で表されるァリ一ルー - C ₇ アルキル基としては、前記のァリール基及び d - C T アルキル基から構成されるァラルキル基、例えばべンジル基、フエネチル基力挙げられ、ァリール- C ₂ —C ₇ アルケニル基としては、前記のァリール基及び C ₂ - C ₇ アルケニル基から構成されるァリ —ルアルケニル基、例えばスチリル基が挙げられる。

本発明のウィルス感染症治療薬の有効成分としては、附子アル力ロイドを含むものであれば特に制限はなく、例えばべンゾィルメサコニン、ベンゾィルアコ二ン、ベンゾィルヒパコニン、 1 4ーァニソィルアコニン、ネオリン、メサコ二ン、ヒパコニン、 1 6—ェピ一ピロメサコ二チン、 1 6—ェピービラコニチン、 1 5— α—ヒドロキシネオリン、モチカミン（moticamine)、モチコリン noticoline)、ラッノコニン (lappaconine) 、ェクセルシン (Excelsine) 、アルべスチジン（delvestidine)、 N—ァセチルデレクチン（N- acetyldelectine) 、アンヤシン (ajacine) 、 anhweidelphinine^ メチルリカコニチン

(methyllycaconitine)、 avadharidine^ セフテン卜リオニン (septentrionine)、アンデルソニン (andersonine) 、アジヤコニン（ajaconine) 、ジヒドロアジヤコ二ン (dihydroajaconine)、ィグ十ビン、セフテン卜リオシン (septentriosine)、スピラジン一 C (spiradine-C) 、スピラミン一 C (spiramine-C) 、スピラシン- Ill (spirasine-III)等の附子アル力ロイド自体、又はこれらを含む植物である附子又はその抽出物が挙げられる。また、附子以外の附子アルカロイドを含む生薬又はその抽出物を闬いてもよい。更に、附子を構成生薬に含む混合生薬又はその抽出物を用いてもよい。前記の附子アル力ロイドは公知化合物であり、公知の方法によって得ることができる。

以下に代ベベベ表的な附子アル力ロイドの構造を示す。

コニン： R ie， R'=0H

ニン： R=Et, R*=0H

ニン： R 1e， R'=H

メサコニン： R=Me， R'=0H

ヒパコニン： R=Me, R'=H

16—ェピーピロメサコ二チン： R=Me

16—ェピーピラコ二チン： R=Et

ネオリン： R=H

1 5— α—ヒドロキシネオリン： R=0H

14ーァニソィルアコニン

E.F. Ametova , M . S . Yunuaov Khim.Prir.Soedin. , 466 (1981)

V.A. Telnov, M.S. Yunuaov

Khim. Prir. Soedine., 6,583 (1970) lappaconine

V.A. Telnov , M . S . Yunuaov

Khim . Prir . Soedine .,9,129 (1973)

Excelsine

ters ier

0 , , BTSamo e■t al Khlm prir Sodin..ve.

y Na.cetldeleictnel..

w yeocc HK D al tresa et-..- lestidiづ Ie de一vv-

ajacine

S.W.Pelletier, et al.， J. Nat. Prod. (Lloydia) , 43, 395 (1980)

.OCH,

»OCH,

methyl lycacon it ine

S.Vi. Pelletier, et al. , Heterocycles, 27, 2387 (1988)

septentrionine

S.W.Pelletier, et al. , Heterocycles, 12, 377 (1979)

NHCOCH CH( CH₃ )COOCH₃

andersonine

S.W.Pelletier, et al. , Heterocycles, 27, 2387 (1988)

アジヤコニン

septen-triosine

B.S. Joshi , H . K . Desai , S.W. Pelletier J. Nat. Prod (L loydia) 51,265 (1988)

. 1369 (1968)

35,1670, (1987)

dihydroa jaconine

S.W.Pelletier

Heterocycles 9,1241, (1978)

spirasine-III

Y.-C.Wu,T.-S .Wu,M.Niwa

Phytochemistry 27.3949(1988)

また、例えば、以下のようにして、エステル化、エーテル化又はァシル化した誘導体を用いることもできる。

(式中、 Bzはベンゾィル基、 Asはァニソィル基、 MO はメトキシメチル基、 DIEA は N , N—ジーイソプロピルェチルァミン、 Acはァセチル基を表す。）前記生薬の抽出物としては、各種水系溶剤抽出物が挙げられるが、水抽出物を用いることが好ましい。具体的な抽出物の調製例どしては、前記生薬を 1 0〜 2 0倍量の熱水で抽出し、得られた抽出液を瀘過する方法力挙げられる。この抽出物は必要に応じて乾燥させ、乾燥粉末として用いることができる。

本発明の脳機能改善剤の有効成分のうち、ショウガの根茎又はその処理物としては特に制限はなく、例えば、生姜、乾姜又はそれらの抽出物が挙げられる。また、生姜もしくは乾姜を構成生薬に含む混合生薬又はその抽出物を用いてもよい。

前記抽出物としては、各種水系溶剤抽出物が挙げられる力水抽出物を用いること力好ましい。具体的な抽出物の調製例としては、前記生薬を 1 0〜2 0倍量の熱水で抽出し、得られた抽出液を濾過する方法が挙げられる。この抽出物は必要に応じて乾燥させ、乾燥粉末として用いることができる。

本発明の感染症治療薬の有効成分のうち、附子の抽出物の製造の具体例を以下に示す。

具体例 1

附子 2 0 gに 4 0 O m 1の蒸留水を加え半量になるまで煎じ、得られた抽出液を濾過後、凍結乾燥させ、 5 . 5 gの乾燥エキスを得た。

具体例 2

附子 2 0 0 gに 4 Lの精製水を加え、加熱し、 1 0 0 °Cになってから 1時間抽出した。得られた抽出液を遠心分離機にかけ、残渣を分離して溶液を得た。この溶液を 0 . 3 mのメンブランフィルタ一（東洋濾紙社製）により無菌清澄濾過した。得られた瀘液をダイァフィルタ一 G— 1 0 T ^TM (バイオエンジニアリング社製：分画分子量 1 0 0 0 0 ) を用いて限外濾過した。この限外瀘過は、内容積 2 . 0 Lの容器の下面に直径 1 5 2 mmの膜をセッ卜し、圧力 3 k g /c m² で行い、容器内の液が濃縮されるにつれ精製水を添加するというように実施した。この結果、限外濾過液を得た。

また、本発明の感染症治療薬の有効成分のうち、ベンゾィルメサコニン、ベンゾィルアコニン、ベンゾィルヒパコニン、 1 4ーァニソィルアコニン、ネオリン、メサコニン、ヒパコニン、 1 6—ェピーピロメサコ二チン、 1 6—ェピーピラコニチン、 15— α—ヒドロキシネオリン、モチカミン、モチコリン、ラッノコニン、ェクセルシン、アジヤコニン、ジヒドロアジヤコニン、ィグナビン、セブテントリオシン、スピラジン— C、スピラミン一（：、スビラシン一 III等の附子アルカロイドは、附子を適宜抽出操作に付すことにより、入手することができ、具体的には、薬学雑誌， 104 (8) ， 858-866 (1984) に記載された方法が挙げられる。

本発明の感染症治療薬の有効成分のうち、乾姜の抽出物の製造の具体例を以下に示す。

具体例 3

乾姜 20 gに 40 Om 1の蒸留水を加え半量になるまで煎じ、得られた抽出液を濾過後、凍結乾燥させ、 3. 5 gの乾燥エキスを得た。

具体例 4

乾姜 200 gに 4 Lの精製水を加え、加熱し、 100°Cになってから 1時間抽出した。得られた抽出液を遠心分離機にかけ、残渣を分離して溶液を得た。この溶液を 0. 3 mのメンブランフィルター（東洋濾紙社製）により無菌清澄濾過した。得られた濾液をダイァフィルター G— 10T™ (バイオエンジニアリング社製：分画分子量 10000) を用いて限外濾過した。この限外濾過は、内容積 2. 0 Lの容器の下面に直径 152 mmの膜をセッ卜し、圧力 3 k g/cm² で行い、容器内の液力濃縮されるにつれ精製水を添加するというように実施した。この結果、限外濾過液を得た。

また、本発明の感染症治療薬の有効成分のうち、ジンゲロールは、生姜又は乾姜を適宜抽出操作に付すことにより、入手することができ、具体的には、 Aus tr a l i an Journa l o f Ch em i s t r y, 22， 1033 (1969) に記載された方法が挙げられる。

次に、本発明の感染症治療薬の有効成分が感染症治療作用を有することを実験例を挙げて説明する。

実験例 1

本実験では、本発明者により先に報告した FAS EB Journa l , 6., 1981 (1992) 感染感受' f生上昇モデル（火傷マウス）において誘導される抑制細胞活性を指標に本発明の感染症治療薬の有効成分の作用を検討した。 '

①感染感受性上昇モデル（火傷マウス）

8週齢の BALBZc雄マウスをペン卜パルピタール（腹腔内投与； 0. 8 mg/20g) にて麻酔した。マウスの腿の付け根から腋の下までバリカンを用レヽて毛を剃り、第 3度の火傷（全体表約 30%Z20gマウス）を作った。火傷は、石綿金網（2 X3 cm) を肌の露出させた部分に密着させ、ガスバーナーを用いて作った。火傷後、直ちに 3 mlの生理食塩水を腹腔内投与し、感染感受性上昇モデル（火傷マウス）とした。また、前記処理のうち火傷の操作を除いて同様の処置を施したマウスを正常マウスとして用いた。

②生存率の測定

単純へルぺス I型ウィルス（3x l 0³ P FU/k g) を火傷 1曰後のマウスの腹腔内に感染させた。本発明の感染症治療薬の有効成分（附子抽出物： 4m g /k g, 附子アルカロイド 1 gZkg) を感染 1日前、感染 1日後及び感染 4 日後に胃ゾンデを用いて火傷マウスに経口投与し、 25日後の生存率を求めた。判定は、単純へルぺス I型ウィルスを感染させた火傷マウス（感染火傷マウス対照群）又は同様の正常マウス（感染正常マウス対照群）の生存率と比較することにより検討した。

結果を表 2に示す。

表 2

③コントラサブレ、ソサ一細胞活性の測定方法

火傷マウスにおいて誘導される抑制細胞活性を!⁵ M:する細胞の活性（コントラサブレッサ—細胞活性）は、リンパ球腫瘍細胞混合培養（MLTR) にて測定した。即ち、 96穴丸底マイクロプレートを用い、次の細胞を混合し、 5日間培養した。

反応細胞：正常 BALBZcマウスから得られた脾単核細胞

(以下、 SMNCと略す。）（5. 0x l 0⁴ Zゥェル）刺激細胞： EL - 4腫瘍細胞（5. 0X 10⁴ 個 Ζゥエル）

抑制細胞：感染感受性上昇モデルから得られた SMNC

(2. 5x 10⁵個/ゥヱル）コントラサブレッサー細胞：

本発明の感染症治療薬の有効成分（附子抽出物： 4mgZk g 附子アル力ロイド： 1 g/k g) を 2日おきに 2回投与した前記感染感受性上昇モデル B A L B Z cマウスから得られた SMNC

(2. 5x 10^s 個/ゥエル）

なお、培養前に反応細胞以外の細胞はマイトマイシン C溶液（40 w gZ m l) で 37°Cで 30分間処理した。 3日間の培養の終わる 24時間前に ³H - チミジン（0. 5 C iZゥエル）を添加し、反応細胞に取り込まれた ³H—チミジンの量を液体シンチレーシヨンカウンタ一にて測定し、抑制細胞活性に対する本発明の感染症治療薬の有効成分の投与により誘導されるコントラサブレッサ一細胞活性を評価した。

結果を表 3及び 4に示す。

表 3

³H - 本発明の有効成分チミジン取り込み量

( CPM士 SE )

反応細胞及び刺激細胞のみ混合 12413 ±1438

(正常モデル）

反応細胞、刺激細胞及び抑制細胞のみ 2650士 70

混合 (感染感受性上昇モデル）

具体例 1で得られた附子抽出物 15888 ±1775

表 4

実験例 2

致死量（3 X 1 0 ⁵ P F U / k g ) の単純へルぺス I型ウィルスを 7週齢 B A L BZcマウスの腹腔内に感染させた実験モデルを用いて行った。本発明の感染症治療薬の有効成分（ 1 0 μ gZk g ) 又は生理食塩水（対照群）を感染の 2日前、感染 1日後及び 4日後に胃ゾンデを用いて経口投与し、 2 5日後の生存率を基に作用を判定した。本実験では実験マゥスに対して本発明の感染症治療薬の有効成分をウイルス感染の前後に投与し、主に該有効成分の本ウイルス感染症に対する予防 ·治療効果を検討した。

具体例 3で得られた乾姜抽出物における結果を表 5、ジンゲロールにおける結果を表 6に示す <

実験例 3

エイズ'ウィルス（LP— BM5ウィルス） LP - BM5感染 SC— 1細胞の培養上清 0. l m lZマウスを腹腔内に感染させたマウス（日和見状態モデル）にベンゾィルメサコニン又は生理食塩水を経口投与した後、 1 50日間観察し、生存率を求めた。結果を表 7に示す。

表 Ί

また、実験例 1の「③コントラサブレッサー細胞活性の測定方法」に記載の方法と同様にして、抑制細胞活性に対するベンゾィルメサコニンの投与により誘導されるコントラサブレツサ一細胞活性を評価した。抑制細胞として、 LP— BM 5ウィルス感染 1 10日後のマウスから脾単核細胞を調製した。結果を表 8に示す。

表 8

*抑制率 =

正常モデルの取り込み量 -コントラサプレッサ一細胞の取り込み量

(^: X 100 正常モデルの取り込み量 -感染感受性上昇モデルの取り込み量

実験例 4

エイズ'ウィルス（LP— BM 5ウィルス） LP— BM5感染 SC - 1細胞の培養上清 0. lmlZマウスを腹腔内に感染 80曰後のマウス（日和見状態モデル）に単純へルぺス I型ウィルス（HSV) ( 1 X 10³ PFU/k g) を腹腔内に接種した。エイズ'ウィルス感染 60曰後から 30日間毎曰べンゾィルメサコニン又は生理食塩水を経口投与し、毎日観察し、生存率を求めた。結果を図 1 に示す。

実験例 5

エイズ'ウィルス（LP— BM5ウィルス） LP - BM5感染 SC— 1細胞の培養上清 0. 1m l/マウスを腹腔内に感染 80曰後のマウス（日和見状態モデル）に Candida albicans (3 x 10^s 細胞/マウス）を静脈内に接種した。ェィズ ·ウイルス感染 60曰後から 30日間毎日ベンゾィルメサコニン又は生理食塩水を経口投与し、毎日観察し、生存率を求めた。結果を図 2に示す。

実験例 6 エイズ' ウィルス（LP— BM 5ウィルス） LP-BM5感染SC- 1細胞の培養上清 0. l m lZマウスを腹腔内に感染させたマウス（日和見状態モデル）に Candida albicans (3 10^s 細胞/マウス）を静脈内に接種し、ベンゾィルメサコニン経口投与による.影響を調べた。 Candida albicans接種後 2、 7及び 14日目にマウスを屠殺し、コロニー計数法（colony counting method)により腎臓における生菌数を測定した。結果を図 3に示す。

実験例 7

サイトメガロウィルス（CMV) (2. 5 X 10³ PFUZマウス）を火傷マウスに静脈内感染させ、ベンゾィルメサコニン（ 10 μ gZk gZday) 又は生理食塩水（0. 2mlZマウス Zday) を経口投与し、感染後 25日間観察した。ベンゾィルメサコニンの投与により、火傷マウスにおける CM V日和見感染症は効率よく防御された。結果を表 9に示す。

表 9

実験例 8

火傷患者由来の末梢リンパ球（抑制細胞） 5 X 10⁶ 細胞 Zマウスを接種した SC I Dマウスに CMV (2. 5 X 10³ PFUZマウス）を感染させ、ベンゾィルメサコニン（1 O g/k gZday) 又は生理食塩水（0. 2ml/マウス Zday) を経口投与した。その結果、表 10に示すとおり、ベンゾィルメサコニンの C M Vに対する防御効果が明らかとなった。表 10

実験例 9

火傷 1曰後のマウス（日和見状態モデル）に Candida albicans 2 x 10⁴細胞 Zマウスを感染させ、ベンゾィルメサコニン（1 g/k g) 又は生理食塩水 (0. 2ml/マウス）を腹腔内投与した。その結果、火傷マウスの真菌感染抵抗性が完全に回復した（図 4参照）。

実験例 10

LP— BM 5ウィルス感染 80日後のマウス（日和見状態モデル）の脾臓から脾単核細胞、全 T細胞、 CD 4+ T細胞及び CD 8+ T細胞を調製した。反応細胞、刺激細胞及び推定抑制細胞を 1 ： 1 ： 5の比で用いて実験例 1の「③コントラサブレッサー細胞活性の測定方法 j に記載したのと同様にしてリンパ球腫瘍細胞混合培養（MLTR) を実施した。 MLT R対照として、反応細胞（5x 10⁴細胞 Zゥエル）を刺激細胞のみと共培養した。結果を表 1 1に示す。

表 1 1

³H -チミジン取抑制率'

ML TRに用いた細胞り込み量

(CPM土 SE) (%)

MLT R対照 15，330±726

脾単核細胞 3,066±122 80

全 T細胞 2，759±105 82

CD4⁺ T細胞 14,870±873 3

CD 8+ T細胞 2，300±118 85

MLTR対照の取り込み量 -抑制細胞の取り込み量

*抑制率： ( ) 100

ML T R対照の取り込み量表 1 1に示す結果から、抑制細胞の活性本体は C D 8 + T細胞であることが示唆された。

また、正常 CD8⁺ T細胞及び CD8+抑制 T細胞を刺激することなく 24〜 72時間(：0₂下に培養したところ、これらの細胞の培養液中にインタ一ロイキン 4及びィン夕一ロイキン 10の活性が認められた。

更に、火傷マウスより CD8+ 抑制 T細胞を除去し、その代わりに正常 CD 8+ T細胞を移入すると、これらのマウスは Candida albicans感染に対して抵抗性を示した。また、正常マウスに火傷マウス由来 CD 8+抑制 T細胞を移入すると、これらのマウスの感染感受性は上昇し、更に移入した細胞を抗体で除去し、正常 T細胞で再構成すると、これらのマウスの感染抵抗性も回復した。以上の事実は、真菌感染症においても、 CD 8+抑制 T細胞が重要な役割を果たしていることを明示する。

前記の結果から明らかなように本発明の感染症治療薬の有効成分が顕著な感染感受性上昇抑制作用、ウィルス感染症治療作用、真菌感染症治療作用等の感染症治療作用を有すること力 s確認された。従って、本発明の感染症治療薬は、ウィルス感染症、真菌感染症、日和見感染症等の感染症の治療及び予防に有用である。なお、本発明の感染症治療薬の有効成分である附子又はこの抽出物は、それ自体又は漢方の構成生薬として長い歴史を有し、安全性力 S確認されたものであるので安心して使用することができる。例えば、マウス及びラ、ソ卜に対し 1 O gの経口投与で死亡例力認められないことから明らかなように極めて安全性の高いものである。また、ベンゾィルメサコニン、ベンゾィルアコニン、ベンゾィルヒパコニン、 14ーァニソィルアコニン、ネオリン、ィグナビン、メサコニン、ヒパコニン、 16—ェピーピロメサコ二チン、 16—ェピーピラコ二チン、 15— α— ヒドロキシネオリン、アジヤコニン等の附子アルカロイドの急性毒性 [LD₅。 (m g/k g) ] 値は、その化合物により異なるが一般に 20〜50 Omg/ k g程度である。

また、生姜、乾姜又はこれらの抽出物も、それ自体又は漢方の構成生薬として長い歴史を有し、安全性が確認されたものであるので安心して使用することができる。例えば、乾姜エキス（水抽出）の急性毒性 [LD₅。 (mg/k g) ] 値は、生薬換算値で 33500であると報告されている（生薬学雑誌， ( 1 ) ， 37-83 (1983) ) 。また、ジンゲロールの急性毒性 [ L D ₅₀ (mgZk g) ] 値は一般に 2 SOmg/k g程度（ J. P harm. Dy u. X, 836-848 (1984) ) である。

次に、本発明の感染症治療薬の製剤化及び投与量について説明する。

本発明の感染症治療薬は、前記有効成分を適当な医薬用担体と組合せて製剤化することができる。投与形態としては、特に限定がなく、必要に応じ適宜選択して使用され、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、細粒剤、散剤等の経口剤、坐剤、注射剤、外用剤等の非経口剤として用いることができる。

所期の効果を発揮するためには、患者の年令、体重、疾患の程度により異なるが、附子の場合、通常成人で有効成分として 0. 5〜2 g程度、附子アル力ロイドの場合、通常成人で有効成分として 50 ii 〜5111 程度を1日数回に分けての服用が適当である。生姜又は乾姜の場合、通常成人で有効成分として 0. 5 〜9 g程度、ジンゲロールの場合、通常成人で有効成分として 50 μ g〜 100 m g程度を 1日数回に分けての服用力 '適当である。

経口剤は、例えばデンプン、乳糖、白糖、マンニット、カルボキシメチルセルロース、コーンスターチ、無機塩類等を用いて常法に従って製造される。

この種の製剤には、適宜前記賦形剤の他に、結合剤、崩壊剤、界面活性剤、滑沢剤、流動性促進剤、矯味剤、着色剤、香料等を使用することができる。それぞれの具体例は以下に示すごとくである。

[結合剤]

デンプン、デキス卜リン、アラビアゴム末、ゼラチン、ヒドロキシプロピルスターチ、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロース、結晶セルロース、ェチルセルロース、ポリビニルピロリドン、マクロゴール。 '

[崩壊剤]

デンプン、ヒドロキシプロピルスターチ、カルボキシメチルセルロースナ卜リゥム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルセルロース、低置換ヒドロキシブ口ピルセルロース。 [界面活性剤]

ラウリル硫酸ナトリウム、大豆レシチン、ショ糖脂肪酸エステル、ポリソルべ

—ト 8 0。

[滑沢剤]

タルク、ロウ類、水素添加植物油、ショ糖脂肪酸エステル、ステアリン酸マグネシゥム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸アルミニウム、ボリエチレングリコール。

[流動性促進剤]

軽質無水ケィ酸、乾燥水酸ィヒアルミニウムゲル、合成ケィ酸アルミニウム、ケィ酸マグネシウム。

また、本発明の感染症治療薬は、懸濁液、ェマルジヨン剤、シロップ剤、エリキシル剤としても投与することができ、これらの各種剤形には、矯味矯臭剤、着色剤を含有させてもよい。

—方、非経口剤は常法に従って製造され、例えば、軟膏剤、ローション剤、リ二メン卜剤等の外用剤を製造する際には、担体（基剤）として、流動パラフィン、ァイソパー、ワセリン、シリコーン油、脂肪族高級アルコール類（パルミチルアルコール、ォレイルアルコール）、高級脂肪酸類（ミリスチン酸、ステアリン酸）、脂肪酸エステル類（マイクロクリスタリンワックス、イソプロピルミリステ一卜等）、ラノリン、ブラスチベース（流動性パラフィンとポリエチレンの混合物）、ポリエチレングリコール、水等を用いるのが普通である。また、必要に応じて、乳化剤（脂肪酸モノグリセライド、ソルビ夕ン脂肪酸エステル、ポリォキシエチレンラウリルエーテル等）、湿潤剤（グリセリン、プロピレングリコ

—ル、ソルビッ卜等）、防腐剤（パラォキシ安息香酸メチル又はプロピル等）、酸化防止剤（B H A等）、 p H調整剤（クェン酸等）、懸濁化剤（C M C等）及び他の薬剤（止痒剤、鎮痛剤等）を加えることができる。前記外用薬剤には、経皮吸収を目的とするものも含まれる。

また、注射剤を製造する際には、希釈剤として一般に注射用蒸留水、生理食塩水、ブドウ糖水溶液、注射闬植物油、ゴマ油、ラッカセィ油、ダイズ油、卜ゥモロコシ油、プロピレングリコール、ボリエチレングリコール等を用いることができる。更に必要に応じて、殺菌剤、防腐剤、安定剤を加えてもよい。また、注射斉 IUま安定性の点から、バイアル等に充填後冷凍し、通常の凍結乾燥技術により水分を除去し、使用直前に凍結乾燥物から液剤を再調製することもできる。更に、必要に応じて適宜、等張化剤、安定剤、防腐剤、無痛化剤等を加えてもよい。本発明の感染症治療薬における有効成分の製剤含有量は、所期の効果を発揮するためには、剤形、患者の年齢、患部の状態により異なるが、外用剤の場合、 ― 般に 0· 01〜5 ii 基剤 g力適当であり、 0. 1〜0. 5 gZ基剤 gが好ましい。図面の簡単な説明

図 1は、 H S V感染マゥスの生存率に対するベンゾィルメサコニンの影響を示す図である。図 1において、〇印はベンゾィルメサコニン 1 gZk g/day 投与群、 △印はベンゾィルメサコニン 0. 1 gZk gZd ay投与群、書印は生理食塩水投与群を表す。

図 2は、 Candida albicans感染マウスの生存率に対するベンゾィルメサコ二ンの影響を示す図である。図 2において、 □印はベンゾィルメサコニン 1 M gZ k gZday投与群、驪印はベンゾィルメサコニン 10 /k gZday投与群、 ·印は生理食堪水投与群を表す。

図 3は、腎臟における Candida albicansの繁殖に対するベンゾィルメサコ二ンの影響を示す図である。図 3において、 0印はベンゾィルメサコニン 1 i g/ k g/day投与群、顬印はベンゾィルメサコニン非投与群を表す。

図 4は、 Candida albicans感染火傷マウスの生存率に対するベンゾィルメサコニンの影響を示す図である。図 4において、 ·印はベンゾィルメサコニン投与群、〇印は生理食塩水投与群を表す。発明を実施するための最良の形態

次に本発明の有効成分の製剤の実施例を示して、本発明を更に詳細に説明する力本発明はこれにより何ら制限されるものではない。

実施例 1 ①コーンスターチ 21 g

Ιέ晶セルロース · 10 g

③カルボキシメチルセルロースカルシウム 7 g

④軽質無水ケィ酸 1

⑤ステアリン酸マグネシウム 1 g

⑥具体例 1で得られた附子乾燥エキス ― 160 g

計 200 g

前記の処方に従つて①〜⑥を均一に混合し、打錠機にて圧縮成型して一錠 200m gの錠剤を得た。

この錠剤一錠には、具体例 1で得られた附子乾燥エキス 160mgが含有されており、成人 1日 20〜80錠を数回にわけて服用する。

実施例 2

①コーンスターチ 188 g

②ステアリン酸マグネシウム 2 g

③カルボキシメチルセルロースカルシウム 8 g

④軽質無水ケィ酸 1 g

⑤ベンゾィルメサコニン 1

計 200 g

前記の処方に従って①〜⑤を均一に混合し、圧縮成幾にて圧縮成型後、破砕機により粉砕し、篩別して顆粒剤を得た。

この顆粒剤 1 gには、ベンゾィルメサコニン 5 m g力含有されており、成人 1 曰 0. 5〜 5 gを数回にわけて服用する。

実施例 3

①コーンスターチ 198. 5 g

②軽質無水ケィ酸 1 S

(¾14ーァニソィルアコニン 0. 5 g.

計 200 g

前記の処方に従つて①〜③を均一に混合し、 200 m gを 2号カプセルに充填した。このカプセル剤 1カブセルには、 14—ァニソィルアコニン 0. 5mgが含有されており、成人 1日 1〜4カブセルを数回にわけて服用する。

実施例 4

具体例 2で得られた附子エキス含有液 20 Lにァラニン（発熱物質不含） 300 gを添加、溶解し、凍結乾燥した。この凍結乾燥物を 900本のバイアル瓶に分注して注射剤を得た。この注射液は、日本薬局方の発熱性物質試験法に合格するに十分な透過度を有していた。

実施例 5

① 16—ェピーピロメサコ二チン 0. 05 g

②イソプロピルミリステート 5 g

③プラスチベース 94. 95 g

前記①及び②を混合し、これを③に撹拌しながら徐々に加え、均一化して油性軟膏とした。

実施例 6

① 15— α—ハイドロキシネオリン 0 05 g

②ィソプロピルミリステート 5 95 g

③イソプロピルミリステート 10 g

④ヮセリン 66 ε

⑤流動パラフィン 5 g

⑥マイクロクリスタリンワックス 13 g

前記③〜⑥を加熱溶解し、これに予め混合した①及び②を 45· 50°Cで加え、固化するまで撹拌均一化して油性軟膏とした。

実施例 7

①アジヤコニン 0. 05 g

②ポリエチレングリコール（400) 1 1. 95 g

③ポリエチレングリコール（400) 12 g

④ポリエチレングリコール（4000) 76 g

前記③及び④を 70°Cで溶解し、これに予め混合した①及び②を 5 (TCで加え、固化するまで撹梓均一化して親水軟膏とした。なお、親水軟膏には更にカルボール 934 ^TMを配合することができる。

実施例 8

①コーンスターチ 2 1 g

②結晶セルロース 10 g

③カルボキシメチルセルロースカルシウム 7 g

④軽質無水ケィ酸 1 ε

⑤ステアリン酸マグネシゥム 1 ε

,mi 3で得られた乾姜乾燥エキス 1 60 g

計 200 g

前記の処方に従って①〜⑥を均一に混合し、打錠機にて圧縮成型して一錠

200m gの錠剤を得た。

この錠剤一錠には、具体例 3で得られた乾姜乾燥エキス 160mgが含有されており、成人 1日 20〜80錠を数回にわけて服用する。

実施例 9

①コーンスターチ 188 g

②ステアリン酸マグネシウム 2 g

③カルボキシメチルセルロースカルシウム 8 g

④軽質無水ケィ酸 1 g

⑤ジンゲロール 1 g

計 200 g

前記の処方に従って①〜⑤を均一に混合し、圧縮成型機にて圧縮成型後、破砕機により粉砕し、篩別して顆粒剤を得た。

この顆粒剤 l gには、ジンゲロール 5mgが含有されており、成人 1日 1〜 10 gを数回にわけて服用する。

実施例 10

①コーンスターチ 19 g

②軽質無水ケィ酸 1 g

③具体例 3で得られた乾姜乾燥エキス 180 g

計 200 g 前記の処方に従って①〜③を均一に混合し、 200m gを 2号カプセルに充填した。

このカブセル剤 1カブセルには、乾姜乾燥エキス 18 Omgが含有されており、成人 1日 20〜80カプセルを数回にわけて服用する。

実施例 1 1

具体例 4で得られた乾姜エキス含有液 20 Lにァラニン（発熱物質不含） 300 gを添加、溶解し、凍結乾燥した。この凍結乾燥物を 900本のバイアル瓶に分注して注射剤を得た。この注射液は、日本薬局方の発熱性物質試験法に合格するに十分な透過度を有していた。

実施例 12

①具体例 3で得られた乾姜乾燥ェキス 0. 05 g

②ィソプロピルミリステート 5 g

③プラスチベース 94. 95 g

実施例 13

①ジンゲロール 0. 05 g

②イソプロピルミリステート 5. 95 g

③ィソプロピルミリステー卜 10 g

④ワセリン 66 g

⑤流動パラフィン 5 g

⑥マイクロクリスタリンワックス 13 g

前記③〜⑥を加熱溶解し、これに予め混合した①及び②を 45〜 5 CTCで加え、固化するまで撹拌均一化して油性軟膏とした。

実施例 14

①ジンゲロール 0. 05 g

②ポリエチレングリコール（400) 1 1. 95 g

③ポリエチレングリコール（400) 12 g

④ポリエチレングリコール（4000) 76 g 前言己③及び④を 7 0 °Cで溶解し、これに予め混合した①及び②を 5 0 °Cで加え、固化するまで撹拌均一化して親水軟膏とした。なお、親水軟膏には更にカルボール 9 3 4 ^TMを配合することができる。産業上の利用可能性

本発明の感染症治療薬は、顕著な感染防御能回復効果を有し、ウィルス感染症、真菌感染症、日和見感染症等の各種感染症の治療及び予防に有用である。

Claims

請求の範囲

1. 次式（ I )

(式中、 R ¹ 、 R² 、 R³ 、 R⁴ 、 R^s 、 R^s 、 R⁷ 、 R^s 、 R³ 、 R¹⁰, R¹¹ R¹²、 R¹³、 R¹⁴及び R¹⁵は、同一又は相異なり、水素原子、水酸基、置換もしくは非置換の d - C₇ アルキル基、置換もしくは非置換の C ₂ - C? ァルケニル基、置換もしくは非置換の C₂ -C₇ アルキニル基、置換もしくは非置換の C_a — C₇ シクロアルキル基、置換もしくは非置換の C₄ 一 C₇ シクロアルケニル基、置換もしくは非置換のァシル基、置換もしくは非置換のァシルォキシ基、置換もしくは非置換のァシルォキシ -C₇ アルキル基、置換もしくは非置換の C ₂ -C₇ アルコキシカルボニル基、置換もしくは非置換の C ₂ -C₇ アルケニルーォキシカルボニル基、置換もしくは非置換のァリールォキシカルボニル基、置換もしくは非置換の d -C₇ アルコキシ基、置換もしくは非置換の C z -C₇ アルケニルォキシ基、置換もしくは非置換の C ₂ — C₇ アルキニルォキシ基、置換もしくは非置換の C₃ -C₇ シクロアルキルォキシ基、置換もしくは非置換の C₄ 一 C₇ シクロアルケニルォキシ基、置換もしくは非置換のァリ一ルォキシ基、置換もしくは非置換のァリール一 d -C₇ アルキルォキシ基、置換もしくは非置換のァリール一 C ₂ -C₇ アルケニルォキシ基、置換もしくは非置換の d - C₇ アルコキシ一 d - C₇ アルキル基又は置換もしくは非置換の Ci -C₇ アルコキシ一 d — C₇ アルコキシ基を表し、また、 R² 及び R³ は共同してエポキシ基を表してもよく、 R¹ 及びは共同してエポキシ基を表してもよく、 R ⁷ 及び R ^B は共同してォキソ基を表してもよい。） ' で示される化合物又はその薬学的に許容される塩を^成分として含有する感染

2 . 前記式（I ) で示される化合物が附子アル力ロイドである請求の範囲第 1項記載の感染症治療薬。

3 . 附子アルカロイドがベンゾィルメサコニン、ベンゾィルアコニン、ベンゾィルヒパコニン、 1 4ーァニソィルアコニン、ネオリン、メサコニン、ヒパコ二ン、 1 6—ェピーピロメサコ二チン、 1 6—ェピーピラコ二チン、 1 5—（1ーヒドロキシネオリン、モチカミン、モチコリン、ラッパコニン、ェクセルシン、デルべスチジン、 N—ァセチルデレクチン、アジヤシン、 anhweidelphinine、メチルリカコニチン、 avad aridine、セブテン卜リオニン又はアンデルソニンである請求の範囲第 2項記載の感染症治療薬。

4 . 感染症がゥィルス感染症である請求の範囲第 1項記載の感染症治療薬。

5 . ウイルス感染症がヘルぺス感染症である請求の範囲第 4項記載の感染症治療薬。

6 . ウィルス感染症が後天性免疫不全症候群である請求の範囲第 4項記載の感染

7 . ウイルス感染症がサイ卜メガロゥィルス感染症である請求の範囲第 4項記載の感染症治療薬。

8 . 感染症が真菌感染症である請求の範囲第 1項記載の感染症治療薬。

9 . 真菌感染症が力ンジダ症である請求の範囲第 8項記載の感染症治療薬。

1 0 . 感染症が日和見感染症である請求の範囲第 1項記載の感染症治療薬。

1 1 . 次式 (II) ：

(式中、 R ^1S、 R ¹⁷、 R ^1B、 R ¹⁹、 R²。、 R²¹、 R²²、 R²³、 A¹ 、 A² 、 A³ 、 A⁴ 及び A⁵ は、同一又は相異なり、同一又は相異なり、水素原子、水酸基、置換もしくは非置換の d - C₇ アルキル基、置換もしくは非置換の C₂ — C₇ アルケニル基、置換もしくは非置換の C ₂ -C₇ アルキニル基、置換もしくは非置換の C₃ - C₇ シクロアルキル基、置換もしくは非置換の C₄ - C₇ シクロアルケニル基、置換もしくは非置換のァシル基、置換もしくは非置換のァシルォキシ基、置換もしくは非置換のァシルォキシ一一 C₇ アルキル基、置換もしくは非置換の C₂ -C₇ アルコキシカルボニル基、置換もしくは非置換の C₂ - C 7 アルケニルーォキシカルボニル基、置換もしくは非置換のァリ一ルォキシカルボニル基、置換もしくは非置換の d — C₇ アルコキシ基、置換もしくは非置換の C₂ — C₇ アルケニルォキシ基、置換もしくは非置換の C₂ - C₇ アルキニルォキシ基、置換もしくは非置換の C ₃ -C₇ シクロアルキルォキシ基、置換もしくは非置換の C₄ -Cv シクロアルケニルォキシ基、置換もしくは非置換のァリールォキシ基、置換もしくは非置換のァリ一ルー d -C₇ アルキルォキシ基、置換もしくは非置換のァリール— C ₂ - CT アルケニルォキシ基、置換もしくは非置換の d -CT アルコキシ一 d -CT アルキル基又は置換もしくは非置換の d -CT アルコキシ一 - CT アルコキシ基を表し、 A⁶ は水素原子を表し、また R²°と R²¹及び Z又は R²³と A³ は共同してォキソ基を表してもよく、 A' と A⁵ 及びノ又は A³ と A⁴ は共同して単結合を表してもよく、 A² 及び A^s は共同してエポキシ基を表してもよく、及び A⁶ は共同してエチレンォキシ基を表してもよい。）で示される化合物又はその薬学的に許容される塩を有効成分として含有する感染症治療薬。

1 2 . 前記式（II) で示される化合物が附子アル力ロイドである請求の範囲第 1 1項記載の感染症治療薬。

1 3 . 附子アルカロイドがアジヤコニン、ジヒドロアジヤコニン、ィグナビン、セブテントリオシン、スピラジン一 (：、スピラミン一 C又はスピラシン一 III である請求の範囲第 1 2項記載の感染症治療薬。

1 4 . 感染症がウィルス感染症である請求の範囲第 1 1項記載の感染症治療薬。

1 5 . ウィルス感染症がヘルぺス感染症である請求の範囲第 1 4項記載の感染症

1 6 . ウィルス感染症が後天性免疫不全症候群である請求の範囲第 1 4項記載の

1 7 . ウィルス感染症がサイトメガロウィルス感染症である請求の範囲第 1 4項記載の感染症治療薬。

1 8 . 感染症が真菌感染症である請求の範囲第 1 1項記載の感染症治療薬。

1 9 . 真菌感染症がカンジダ症である請求の範囲第 1 8項記載の感染症治療薬。

2 0 . 感染症が日和見感染症である請求の範囲第 1 1項記載の感染症治療薬。

2 1 . 附子又はその抽出物を有効成分として含有する感染症治療薬。

2 2 . 感染症がウィルス感染症である請求の範囲第 2 1項記載の感染症治療薬。

2 3 . ウィルス感染症がヘルぺス感染症である請求の範囲第 2 2項記載の感染症

2 4 . ウイルス感染症が後天性免疫不全症候群である請求の範囲第 2 2項記載の感染症治療薬。

2 5. ウィルス感染症がサイ卜メガロウィルス感染症である請求の範囲第 2 2項記載の感染症治療薬。

2 6 . 感染症が真菌感染症である請求の範囲第 2 1項記載の感染症治療薬。

2 7 . 真菌感染症がカンジダ症である請求の範囲第 2 6項記載の感染症治療薬。

2 8 . 感染症が日和見感染症である請求の範囲第 2 1項記載の感染症治療薬。

2 9 . 次式（III) ： Ar -CH₂ CH₂ CO-R²⁴

(式中、 A rは置換もしくは非置換のフエ二ル基を表し、 R²⁴は置換もしくは非置換の d - C₇ アルキル基、置換もしくは非置換の C₂ -C₇ アルケニル基、置換もしくは非置換のァリール一 d -CT アルキル基又は置換もしくは非置換のァリール一 C ₂ -C₇ アルケニル基を表す。）

30. 前記式（III)で示される化合物がジンゲロールである請求の範囲第 29項記載の感染症治療薬。

31. 感染症がウィルス感染症である請求の範囲第 29項記載の感染症治療薬。

32. ウィルス感染症がヘルぺス感染症である請求の範囲第 31項記載の感染症

33. ウイルス感染症が後天性免疫不全症候群である請求の範囲第 31項記載の

34. ウイルス感染症がサイトメガロゥィルス感染症である請求の範囲第 31項記載の感染症治療薬。

35. 感染症が真菌感染症である請求の範囲第 29項記載の感染症治療薬。

36. 真菌感染症がカンジダ症である請求の範囲第 35項記載の感染症治療薬。

37. 感染症が日和見感染症である請求の範囲第 29項記載の感染症治療薬。

38. ショウガの根茎又はその処理物を有効成分として含有する感染症治療薬。

39. ショウガの根茎又はその処理物力 s乾姜又はその抽出物である請求の範囲第

38項記載の感染症治療薬。

40. 感染症がゥィルス感染症である請求の範囲第 38項記載の感染症治療薬。

41. ウイルス感染症がヘルぺス感染症である請求の範囲第 40項記載の感染症

42. ウイルス感染症力 s '後天性免疫不全症候群である請求の範囲第 40項記載の感染症治療薬。

43. ウィルス感染症がサイトメガロウィルス感染症である請求の範囲第 40項記載の感染症治療薬。

44. 感染症が真菌感染症である請求の範囲第 38項記載の感染症治療薬。

4 5 . 真菌感染症が力ンジダ症である請求の範囲第 4 4項記載の感染症治療薬。

4 6 . 感染症が日和見感染症である請求の範囲第 3 8項記載の感染症治療薬。