WO1995022970A1 - Timbre renfermant du dinitrate d'isosorbide et etant prepare a l'aide d'un melange adhesif - Google Patents

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Makoto Iwata
Minoru Furuya
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Description

明 細 書 混合系接着剤を用いた硝酸ィ ソソルビド含有貼付剤 技術分野
本発明は硝酸イソソルビド （I SDN) 含有貼付剤に関する。 更に詳 しく は、 特定混合比率のシリ コーン系粘着剤とポリ酢酸ビニル系粘 着剤からなる混合系粘着剤に硝酸ィソソルビドを含有させた粘着性 組成物が柔軟な担持体の上に形成された、 徐放性に優れ、 かつ良好 な経皮吸収性を有する貼付剤に関する。 背景技術
硝酸ィソソルビド等の薬剤が経皮吸収されることは公知であり、 これら薬剤を含有する貼付剤として、 既に多数の商品が開発されて いる。 その貼付剤に使用する粘着剤としてシリ コーン系、 ゴム系、 アク リル系等の粘着剤が好ましいことは、 例えば、 特開昭 57— 1 1 601 1号公報等に示されている。 また、 日本薬学会第 5年会 （平成 元年 9月 26〜28日） において小国らは I SDNを含有する貼付剤につい てアク リル系、 シリ コーン系、 ゴム系を比較し、 この三者は経皮吸 収性がほぼ同じであつたと報告している。
前述の特開昭 57 - 1 1 601 1号公報では、 各種の粘着剤の中から特に ァク リル系粘着剤が好ま しいとしてその後補正を行って公告 （特公 平 4 — 74329 号） されている。
すなわち、 従来硝酸ィ ソソルビドを含有する貼付剤において I SDN の経皮吸収性と粘着剤との関係の点からは、 ァク リル系粘着剤が好 ま しいとされるか、 あるいは前記ァク リル系ないしゴム系の粘着剤 は同等であると考えられていた。 ところで、 貼付剤の欠点の一つは皮膚かぶれの発生であり、 この 皮膚かぶれの発生を少なくする方法として種々の提案がなされてい る。 その一つは製剤サイズを小さ くするこ とによつて皮膚かぶれが 発生する部分を少なくすることであるが、 このためには単位面積当 たりの経皮吸収性を高めるこ とが必要となる。 そこで経皮吸収性を 高めるために各種の吸収促進剤が提案されているが、 吸収促進剤は 一般に低分子量であることも関係して皮膚刺激性が認められるもの が多い。 また、 吸収促進剤を多量に添加すると得られる粘着剤組成 物の粘着力が低下する等の問題もあり、 皮膚かぶれの発生を少なく しかつ経皮吸収性ないし粘着力にも優れた貼付剤を提供するこ とに 必ずしも成功しているとはいえない。
そこで、 本発明は硝酸ィソソルビドとの相溶性の優れた粘着剤を 設計するこ とにより、 皮膚刺激性が少なく、 経皮吸収性の良好な貼 付剤を提供することを目的としている。
更に本発明は、 皮膚刺激性が少なく、 経皮吸収性が良好で徐放性 の貼付剤を提供することを目的としている。
更にまた本発明は、 皮膚刺激性が少なく、 経皮吸収促進剤を用い なくても経皮吸収性が良好で、 粘着力も良好な貼付剤を提供するこ とを目的としている。
本発明者らはこのような課題を解決するため鋭意研究の結果、 本 発明に到達したものである。 発明の開示
すなわち本発明は、 粘着剤と硝酸ィ ソソルビドを含有する粘着性 組成物からなる粘着層が柔軟な担持体の上に形成されてなる貼付剤 であって、 該粘着剤がシリ コーン系粘着剤 （A ) とポリ酢酸ビニル 系粘着剤 （ B ) とからなり、 それらの重量比率が A ： B = 85 ： 15〜 15： 85であり、 該粘着剤 （ A + B ) に対する ISDN ( C ) の重量比率 が （ A + B ) ： C = 90： 10〜60： 40である硝酸イ ソソルビド含有貼 付剤である。
更に本発明は、 シリ コー ン系粘着剤 （A) とポリ酢酸ビニル系粘 着剤 （ B ) とからなり、 それらの重量比率が A ： B =85： 15〜15： 85であり、 硝酸イソソルビド （ C ) を全く含有しないか、 または十 分な量は含有しない粘着性組成物からなる粘着層と柔軟な担持体と を積層し、 次いで硝酸イ ソソルビド （ C ) を該粘着層に拡散せしめ るこ とからなる硝酸ィ ソソルビド含有貼付剤の製造方法である。 本発明において、 シ リ コー ン系粘着剤 （A) としては、 下記式 C I )
R'
I
R-Si-R
Me Me R 0 Me
I I ；
R'-li-O Si-0- Si-O-Si-0- Si-R' 〔 I 〕
I I I I
Me Me R 0 Me
R-Si-R'
R
Me — CH3
R -CH3 , - 0 -Si(Me)3
R' -OH, -CH3
x 50〜50， 000
y 50〜50, 000
で示される二次元構造をもつた末端シラノール官能直鎖状ジメチル ポリ シロキサン （例えばポリ シロキサンとして粘度約 10万〜 300 万 cp (25°C) のもの） と三次元構造のシリゲー ト レジンの縮合反応生 成物からなる粘着剤であって、 フ ァ ームテク ジャパン 7 ( 7 ) ， 51〜55 ( 1991) に経皮吸収製剤用の粘着剤と して優れた特性をもつ こ とが紹介されている ものを挙げるこ とができる。 もちろん、 上記 一般式において、 Rおよび または R ' の一部または全部を粘着剤 特性にほとんど影響しない範囲で、 その他のアルキル基、 ビニル基. アルコキシ基、 ァ リ ール基などで置換してもよい。
上記式 〔 I 〕 で表される本発明のシリ コーン系粘着剤 （A) の具 体例と しては、 例えばダウコーニング社の Bio- PSA (登録商標） 355、 Bio-PSA (登録商標） Q7-2920 、 Bi o- PSA (登録商標） Q7- 4501 、 東芝 シリ コ一ン社の PSA6574 等がある。
本発明のシリ コーン系粘着剤 （A) としては、 上記式 〔 I 〕 にお ける骨格や置換基の化学構造を従来公知のようなカルボキシル基、 アルキル基、 ビニル基、 フ エニル基で一部変更しても、 経皮吸収性 も粘着特性も実用上ほとんど影響を受けない。 従って、 そのような シリ コーン系粘着剤、 例えば通常医療用途に使用されている ものを 用いるこ ともできる。 また、 シリ コーン系粘着剤は単品でも、 2種 以上を混合して用いてもよい。
本発明におけるシ リ コーン系粘着剤 （A) と しては、 これらの中 でも上記式 〔 I 〕 で表わされる粘着剤、 例えば、 Bio- PSA355、 Bio - PSAQ7 - 2920、 同 Q7- 4501 、 PSA657 等、 よ り好ま しく は Bi o- PSAQ7- 4501、 同 Q7-2920 力 剝がれにく く、 かつ除剤する場合に痛みが少 ない点、 適度なタ ッ クを有している点で好ま しいものと して挙げら れる。 '
また、 本発明においてポリ酢酸ビニル系粘着剤 （B) とは、 例え ば酢酸ビニルのホモポリマー ； 酢酸ビニルと （メ タ） アク リ ル酸ァ ルキルエステルおよび/または （メ タ） アク リ ル酸との共重合ポリ マ一 ； 酢酸ビニルと ビニルブチルエーテルなどのビニルエーテル類 との共重合ポリマーなどをいい、 例えばラゥ リ ン酸ビニル等の他の 成分を入れるこ ともできるが、 少な く と も酢酸ビニルの共重合比率 が 50重量％以上のポリ マ一等をいう。
こ こで （メタ） アク リ ル酸アルキルエステルと しては、 （メ タ） アク リ ル酸の平均炭素数 3〜1 4のアルキルエステルが好ま しく 、 こ れらの例と しては、 例えばブチル （メ タ） ァク リ レー ト、 ァ ミ ル (メ タ） ァク リ レー ト、 へキシル （メ タ） ァク リ レー ト、 ヘプチル (メ タ） ァク リ レー ト、 ォクチル （メ タ） ァク リ レー ト、 ノニル (メ タ） ァク リ レー ト、 デシル （メ タ） ァク リ レー ト、 2 —ェチル へキシル （メ タ） ァク リ レー ト等を挙げるこ とができる。
本発明のポリ酢酸ビニル系粘着剤 （ B ) としては、 前記の中でも 酢酸ビニルと （メ タ） アク リ ル酸アルキルエステルおよびノまたは (メタ） アク リ ル酸との共重合ポリマーが好ま しく、 なかでも特に 酢酸ビニルと （メタ） アク リ ル酸の平均炭素数 3〜14のアルキルェ ステル、 なかでも例えば 2 —ェチルへキシル （メタ） ァク リ レー ト と、 （メ タ） アク リ ル酸との共重合ポリマーが好ま しい。 この場合 の共重合比率として少な く とも酢酸ビニルが 50重量％以上のポリマ 一であって、 共重合比率と して酢酸ビニル ： （メ タ） アク リ ル酸了 ルキルエステルおよびノまたは （メタ） アク リ ル酸 = 50 ： 50〜90 ： 1 0、 なかでも 60 ： 40〜80 ： 20の範囲を好ま しいものと して挙げるこ とができる。 特に約 70 ： 30が好ま しい。
本発明においては、 このようなシリ コーン系粘着剤 （A ) とポリ 酢酸ビニル系粘着剤 （ B ) の混合系を用いる。 この組み合わせが優 れている点は、 I SDNの経皮吸収性が極めて高く 、 皮膚刺激が少ない という点である。
前記のように、 I SDN含有貼付剤にシリ コーン系粘着剤を用いるこ とは知られている。 しかし、 異種粘着剤の混合系については、 も と も と混合しないとその性質が出しにく いゴム系粘着剤の場合は例外 と して、 実際にはほとんど行われていない。 特に、 シ リ コーン系粘 着剤とポリ酢酸ビニル系粘着剤の混合系を混合して得られた貼付剤 は知られていない。 これは、 両者の粘着剤は互いに使用する溶媒が 異なること、 化学構造的にも非常に異なるこ とからこれらを混合す る必然性がみられないこと等によると考えられる。
本発明のシリ コーン系粘着剤 （A ) とポリ酢酸ビニル系粘着剤 ( B ) との混合系粘着剤を用いた貼付剤は、 他の好ま しい粘着剤、 例えばアク リル系粘着剤を用いて得られた貼付剤と同等以上の良好 な経皮吸収性を示す。 また、 皮膚に対する粘着力も良好である。 こ れについては、 異種粘着剤を混合するこ とにより、 得られる混合系 粘着剤は、 いわゆる海島構造となって、 皮膚との接着性および I SDN の放出性に特殊性が出るためとも考えられる。
特に、 シリ コーン系粘着剤 （A ) とポリ酢酸ビニル系粘着剤 （ B ) を混合したものに、 I SDNを添加すると、 特異的に経皮吸収性が変化 し、 経皮吸収性の極大値は Aと Bの混合比率 （重量比） が約 30 : 70 の近傍にあり、 しかもその経皮吸収性は単独系の場合のそれの 3倍 近く まで上るという驚くべき効果を示す。 この極大値でなく とも、 A ： B力く 85： 15〜15： 85のときも、 十分に混合のメ リ ッ トを享受で きる程度まで経皮吸収性は上昇する。
A ： Bが 85： 15を超えて Aの比率を高めると、 薬剤の経皮吸収性 が低下し、 また A ： Bが 15： 85を超えて Bの比率を高めると貼付剤 の粘着力がやや低下し、 長時間安定して貼付することに懸念が生じ る o
すなわち本発明において A ： B = 85： 15〜15： 80の重量比率であ るが、 なかでも A ： B = 20： 80〜40： 60が好ま しく、 特に A ： B = 約 30： 70が好ま しい。
このようなシリ コーン系粘着剤 （ A ) とポリ酢酸ビニル系粘着剤 ( B ) との混合系粘着剤における両粘着剤 （A), ( B ) の好ま しい 組み合わせとしては、 シリ コーン系粘着剤 （A) が前記式 〔 I 〕 で 表わされる粘着剤、 なかでも具体的には、 ダウコーニング社の Bio - PSA (登録商標） 355 、 Bio- PSA (登録商標） Q7- 2920 、 Bio- PSA (登録 商標） Q7-4501 、 東芝シリ コーン社の PSA6574 などである場合に、 ポリ酢酸ビニル系粘着剤 （ B) が酢酸ビニルのホモポリマー ； 酢酸 ビニルと （メタ） アク リル酸アルキルエステルおよび または （メ 夕） ァク リル酸との共重合ポリマー ； 酢酸ビニルとビニルプチルェ 一テルなどのビニルエーテル類との共重合ポリマーなどをいい、 少 なく とも酢酸ビニルの共重合比率が 50重量％以上のポリマー、 なか でも酢酸ビニルと、 （メタ） アク リル酸アルキルエステルおよび Z または （メタ） アタ リル酸との共重合ポリマーであって少なく とも 酢酸ビニルの共重合比率が 50重量％以上のポリマー、 なかでも特に 酢酸ビニルと （メタ） アク リル酸の平均炭素数 3〜14のアルキルェ ステルと （メタ） ァク リル酸、 具体的には 2 —ェチルへキシル （メ 夕） ァク リ レー トと （メタ） アク リル酸との少なく とも酢酸ビニル の共重合比率が 50%以上のポリマー、 特に共重合比率が 60 : 40〜80 20のものである場合を好ま しいものとして挙げるこ とができる。
本発明の貼付剤用粘着性組成物においては、 前記混合系粘着剤に 対する ISDN ( C) の比率は、 シリ コーン系粘着剤 （ A) とポリ酢酸 ビニル系粘着剤 （ B ) の合計重量に対し、 ISDN ( C ) の重量が （A + B ) ： C = 90： 10〜60： 40の関係を満足するように配合または含 有させる。 ISDN ( C ) の比率が 10未満では薬剤としての効果が不十 分であり、 一方 40を超えると粘着剤中で結晶化している ISDNが多く なるが、 これにより得られる粘着剤の粘着力が低下し、 貼付剤の柔 軟性が低下するようになる。 さらに、 40を超えて ISDNを多く しても ISDNの単位面積当たりの経皮吸収率は上昇しないので、 薬物利用率 も低下する。
本発明においては、 シリ コーン系粘着剤 （A) およびポリ酢酸ビ ニル系粘着剤.（B) を、 酢酸ェチル、 へキサン、 クロ口ホルム、 キ シ レ ン、 トルエン、 へキサン、 アセ ト ン、 メ タ ノ ールな どの単独ま たは混合溶媒に溶解または分散させて得られる粘着剤溶液または分 散液に ISDN (C) を混合するか、 または ISDN (C) を混合せずに、 または十分な量は混合せずに、 離型紙または離型フイ ルムの上に乾 燥後の厚みが所定の厚み、 すなわち 5〜100 mとなるように塗工 し、 乾燥させて蒸発により溶媒を十分に除いて ISDN (C) を含有す る粘着層または ISDN (C) を含有しないか、 十分には含有しない粘 着層を得る。
粘着剤溶液に ISDN (C) を混合して塗工し、 緩和な条件で乾燥し て ISDN (C) を含有する粘着層を得た場合には、 かかる ISDN (C) を含有する粘着層 （後述の粘着層 （d) に相当する） を、 フ ィ ルム 層 （ a) 、 接着層 （b) 及び布帛 （ c ) からなる積層物であって、 該布帛 （ c ) には十分な ISDN含有量を確保するために必要に応じて 後述のような方法で ISDNを予め滴下等しておいたものと積層し、 結 果として粘着層 （d) を柔軟な支持体に取付け、 所望の大きさに裁 断することにより貼付剤を得ることができる。
本発明の特に好ま しい貼付剤は、 粘着剤溶液に ISDNを混合せずに- または十分な量を混合せずにこの粘着剤溶液を塗工し乾燥させた場 合に得られる。 十分な量とは、 実質的に薬効を発揮する量をいう。
すなわち、 公知の如く、 最終貼付剤中の残留溶媒が少ないほど、 具体的には、 lOOppm以下、 好ま しく は 50ppm 以下の残留溶媒量とな るほど、 貼付剤の皮膚刺激は少なくなる。 従ってかかる残留溶媒の 少ない貼付剤を得るためには、 粘着剤の溶液または分散液を離型フ イ ルムなどの上に塗工し、 乾燥するときに、 十分な熱をかけ、 また は ぉよび十分な乾燥時間をとるか、 もしく は得られた粘着層を加 温したり、 減圧下におく などして、 残留溶液を減少させるこ とが望 ま しい。 I SDNは昇華性を有する薬物であるため、 あらかじめ I SDNを 含有させて加熱すると I SDNが昇華して含有量が目減りするという問 題が生じるが、 I SDNを含有していないか、 十分には含有しない粘着 層の場合、 I SDNが昇華することに全く配慮する必要がなくなり、 十 分に残留溶媒の少ない粘着層を容易に作るこ とができるのである。 従って、 本発明の好ま しい貼付剤の製造法においては、 まず I SDN を混合せずに、 または十分な量は混合せずに粘着剤溶液または分散 液を塗工して I SDNを含有しないか、 または十分には含有しない粘着 層を得、 次にこの粘着層にアセ ト ン、 メタノール、 エタノール、 酢 酸ェチルなどの揮発性の高い溶媒に高濃度に溶解した I SDN溶液を直 接あるいはフイルムや編物、 織物、 不織布などの布帛、 これらの複 合物などを介して間接的に滴下、 スプレー、 塗布、 または浸漬等す ることにより、 所望の I SDNを付着させる。 次に、 長時間放置、 また は加温などにより I SDNを、 かかる粘着層に拡散させて、 貼付剤を得 るこ とができる。
塗工 · 乾燥して粘着層を作る場合に用いる溶媒と I SDNを溶解する ときに用いる溶媒が同じであっても、 I SDNを溶解するのにこの溶媒 を用いて前記説明の方法で貼付剤を得る場合の方が、 はるかに容易 に貼付剤の残留溶媒を少なくすることができる。
本発明において、 粘着性組成物には、 前記 A〜 C成分のほか、 こ れらの組成物の特性に実用上影響しない範囲で、 その他の粘着剤、 例えばゴム系粘着剤、 ビニルエーテル系粘着剤の単独または混合物 を併用してもよく、 必要に応じて公知の吸収促進剤、 溶解助剤、 拡 散助剤、 充塡剤などを単独または混合にて含有させてもよい。
吸収促進剤を用いるとき、 吸収促進剤としては、 特にミ リ スチン 酸イ ソプロ ピルが好ま し く 、 ミ リ スチン酸イ ソプロ ピルを用いる と きは、 I SDN ( C ) 1 重量部に対して 0. 01〜 5重量部用いるのがよい また、 他の吸収促進剤または拡散助剤と しては、 例えば、 ラウ リ ル硫酸ナ ト リ ウム、 ドデシルベンゼンスルフ ォ ン酸ナ ト リ ウム、 ァ ルキルジフエ二ルエーテルジスルフ ォ ン酸ナ ト リ ゥ厶、 ジォクチル スルホコハク酸塩、 ポリ ォキシアルキルフェニルエーテルサルフェ ー トアンモニゥ厶塩などの界面活性剤 ； グリセ リ ン、 ジエチレング リ コール、 プロ ピレ ングリ コール、 ポリエチレ ングリ コール、 高級 脂肪族アルコールなどのアルコール類 ； ジメチルスルホキシ ドおよ びアルキルメチル誘導体 ： サリ チル酸、 尿素、 ジメチルァセ トア ミ ド、 ジメチルホルムア ミ ド、 ラノ リ ン、 アラ ン トイ ン、 スクアレン. カーボポール、 ジイ ソプロ ピルアジペー ト、 ピログルタ ミ ン酸ラウ リ ルエステル、 ェチルラウ レー ト、 ニコチン酸メチル、 ソルビ トー ルおよび ドデシルピロ リ ドンのようなピロ リ ドン誘導体、 オリ 一ブ 油、 ヒマシ油、 流動バラフイ ン、 ワセリ ン、 ゼラチン、 ア ミ ノ酸、 乳酸、 乳酸ェチル、 ニコチン酸ベンジル、 L—メ ン トール、 カ ンフ ァー、 ドデシルァザシクロヘプタ ン一 2 —オンなどを用いるこ とが できる。 かかる添加剤は、 I SDN 1 重量部当たり、 0. 05〜 5重量部用 いるのがよい。
本発明の貼付剤においては、 シリ コーン系粘着剤 （A ) とポリ酢 酸ビニル系粘着剤 （ B ) と I SDN ( C ) を含有する粘着性組成物から なる粘着層は、 柔軟な担持体の上に形成されるが、 かかる柔軟な担 持体と しては、 例えばフ イ ルムや織物、 編物、 不織布などの布帛ま たはフ イ ルムと布帛の複合物などが用いられる。
かかるフイ ルムや布帛の材質と しては、 ポリエチレ ンテレフタ レ 一トのようなポリエステル ； ポリ エチレン、 ポリ プロ ピレ ンのよう なポリ オレフ イ ン ； ナイロ ン 6 のようなポリア ミ ド ； エチレン一酢 酸ビニル共重合体などを用いるこ とができる。 かかる材質の中でも、 安定性、 安全性の面からポリエステルが好ま しい。
特に、 貼付剤から ISDNが逃散し (こく く、 安定性が高く なる柔軟な 担持体として貼付剤の外面にフィ ルムを用いる場合には、 貼付剤の 取扱性を改善する目的で、 該フィルムの内側または外側面に接着剤 または粘着剤を介して、 例えば織物、 編物、 不織布などの布帛を取 付ける態様をとるとき、 得られる貼付剤は安定性が高く、 取扱性が 良好となる。 説明の如く、 安定性が高く、 取扱性を良好とするため には、 フィ ルムの厚みは 0.5〜10 /m、 布帛は目付け 8〜100 g / m 2 であるのが好ま しく、 特にフイ ルムが厚み 0.5〜4.9 mのポ リエステルフィ ルムで、 布帛が目付け 5〜60gZm2 のポリエステ ルであるときが好ましい。 好ましい態様の説明
特に好ま しい貼付剤の態様を以下に示す。
すなわち、 貼付剤が、
( a ) フ ィ ゾレム層
(b) 接着層
( c ) 布帛
( d) 粘着層
( e ) 離型フィ ルム層
からなり、 最外層が （ a ) であり、 （ a )， （ b ), ( c )， （ d )， （ e ) の順に積層してあり、 使用時には （ e ) は捨てる。
( a ) は厚みが 0.5〜4.9 mのポリエステルフィ ルム層であり、 フ イ ルムとしては、 例えば帝人株式会社がコンデンサー用途に開発 販売している極薄ポリエステルフィルム （商品名、 ティジン テト ロンフ ィ ルム Fタイプ） が特に好ま しい。 （b) は厚みが約 5〜 40 mの接着層であり、 例えばシリ コーン系粘着剤、 アク リル系粘 着剤、 ゴム系粘着剤、 ポリ酢酸ビニル系粘着剤またはエチレン—酢 酸ビュル共重合体系接着剤などの単独または混合系からなる。 なか でも （ b ) は厚みが約 10〜25 z mの接着層であって、 その場合の粘 着剤としては、 ゴム系粘着剤が好ま しい。 （ c ) は目付けが 5〜60 g/m2 のポリエステル布帛である。 （ d ) は前記のような本発明 のシリ コーン系粘着剤 （ A) とポリ酢酸ビニル系粘着剤 （ B ) の混 合物からなる粘着層で Aと Bの重量比率は 85： 15〜15： 85であり、 かつ厚みが 10〜60 mであり、 （ e ) はフ ッ素樹脂をコ一ティ ング した厚み 30〜 100 mのポリエステルフィルム系離型フィルム層で ある。 ISDN ( C ) は主として （ d ) 粘着層に存在するが、 （ b ) 接 着層、 （ c ) 布帛中に存在してもよい。
このような特に好ま しい貼付剤において （ a ) フィ ルム層のポリ エステルフィルムとしては、 0.5〜4.9 // mの範囲のものが強度、 取扱い性、 皮膚カブレ、 密封性の点で好ましい。 0.5 m未満では 強度、 取扱い性等が不十分である場合があり、 また 4.9 mを超え ると皮膚への追従性、 皮膚カブレなどの点で問題がある場合がある c なかでも約 1.0〜3.5 mが強度、 取扱い性、 追従性、 皮盧カブレ の点でより好ま しい。
また、 （ c ) 布帛としては、 目付が 5〜60g/m2 のポリエステ ル、 なかでも 10〜40g Zm 2 のものが皮膚カブレ、 取扱い性の点で 好ま しいが、 さらに 10〜25gZm2 のものが薬物の拡散性、 吸収性 に優れているのが好ま しい。 この場合の織維の太さとしては、 上記 の目付を有する布帛が得られるものであれば特に限定はないが、 例 えば後述のようなポリエステル中空織維布帛を構成する織維の太さ との関係では、 約 20〜75deの繊維の場合に上記各目付のものが好ま しく、 例えば約 20deで約 12〜16gZm2、 約 50deで約 17~24 g m 2、 約 75deで約 25〜30g Zm 2 である場合を挙げるこ とができる。 更に また、 この場合の布帛の形態としては織物、 編物、 不織布等を挙げ られるが、 なかでも編物が好ま しい。
これらのなかでも （ a ) 〜 （ d ) の好ま しい組み合わせとしては、 例えば、 （ a ) が約 1.0〜3.5 mのポリエステルフ ィ ルム、 （ b ) が約 10〜25 / mの例えばゴム系粘着剤からなる接着層、 （ c ) が目 付が 10〜40gZm2 、 なかでも 10〜25g Zm 2 のポリエステル布帛、 特に編物であって、 20deポリエステル織維からなる目付が約 12〜16 g / 2 の布帛、 （ d ) は約 25〜45 mの厚みの上記混合系の粘着 層である。
かかる好ま しい態様の貼付剤の製造においては、 ISDNを十分には 含まない （ b ) 接着層と （ d ) 粘着層を製造し、 （ a ) フィ ルム層 と （ c ) 布帛を （ b ) を介して接着して複合層を作り、 該複合層の 布帛部分にアセ トンなどの溶媒に溶解した ISDNを滴下、 スプレー、 浸漬などにより含有させ、 しかるのち、 ISDNの溶媒を蒸発により除 き、 次に （ d ) 粘着層を圧着する。 かく して得られる貼付剤には、 ( e ) 離型フィ ルム層がついている。
かく して得られた貼付剤は、 長時間放置するか、 加熱するこ とに より、 ISDNを （ d ) 粘着層に十分に拡散させる。 ISDN含有貼付剤は、 通常、 大きさ 10〜100 cm2 に裁断して用いられるが、 かかる裁断は 加熱前にしてもよ く、 加熱後に行ってもよい。 実施例
以下に実施例を挙げて本発明をさらに詳細に説明する。 実施例中 の部、 ％および比率はいずれも重量基準である。
実施例で用いた血中 ISDN濃度の測定方法、 ポリ酢酸ビニル系粘着 剤および布帛試料の作成は以下のとおりである。 ( 1 ) 血中 ISDN濃度の測定方法
l mlの採血血液より、 血漿を分離した後、 4 mlの n —へキサンを 用いて ISDNを抽出し、 濃縮して、 この濃縮物に酢酸ェチル 100〃 1 を加えて試料を得、 この試料中の ISDNを GC— ECD 法により定量する c
( 2 ) ポリ酢酸ビニル系粘着剤の作成
酢酸ビニル （和光純薬製） を用いたほか、 2 —ェチルへキシルァ ク リ レー ト等とからなる共重合ポリマーを用いた。 このポリマーは 以下の方法により合成した。
すなわち、 酢酸ビニル 70部、 2 -ェチルへキシルァク リ レー ト 27 部、 アク リル酸 3部、 過酸化ベンゾィル 1 部および酢酸ェチル 150 部を還流冷却器、 かきまぜ機を有する反応容器に仕込み、 窒素雰囲 気下 60°Cでゆっ く り攪拌しながら、 12時間重合を続けた。 重合転化 率は 99.9%であった。 得られた重合体溶液に酢酸ェチル 250部を加 えて固形分濃度を約 20%に調節してポリ酢酸ビニル系粘着剤溶液を 得た。
( 3 ) 布帛試料の作成
テレフタル酸ジメチル 297部、 エチレングリ コール 265部、 3 , 5 —ジ （カルボメ トキシ） ベンゼンスルホン酸ナ ト リ ウム 53部 (テ レフ夕ル酸ジメチルに対して 11.7モル ） 、 酢酸マンガン 4水塩 0.084部および酢酸ナ ト リ ウム 3水塩 1.22部を精留塔付ガラスフラ スコに入れ、 常法に従ってエステル交換反応を行い、 理論量のメタ ノ一ルが留出した後、 反応生成物を精留塔付重縮合用フラスコに入 れ、 安定剤として正リ ン酸の 56%水溶液 0.090部および重縮合触媒 として三酸化アンチモン 0.135部を加え、 温度 275°Cで、 常圧下 20 分、 30隱 Hgの減圧下 15分間反応させた後、 高真空下で 100分間反応 させた。 最終内圧は 0.39mmHgであり、 得られた共重合ポリマーの極 限粘度は 0.402、 軟化点は約 200°Cであった。 反応終了後、 共重合 ポリマーを常法に従いチップ化した。
この共重合ポリマーのチップ 15部と極限粘度 0.640のポリエチレ ンテレフタ レー トのチップ 85部とをナウ夕 · ミキサー （細川鉄工所 製） 中で 5分間混合した後、 窒素気流中にて 110°Cで 2時間、 さら に 150°Cで 7時間乾燥した後、 二軸スク リ ュー式押出機を用いて
285°Cで溶融混練してチップ化した。 このチップの極限粘度は 0.535、 軟化点は 261でであつた。
このチップを常法により乾燥し、 紡糸口金に幅 0.05mm、 径 0.6mm である円形スリ ッ トの 2箇所が閉じた円弧状の開口部をもつものを 使用し、 常法に従って紡糸し、 外径と内径の比が 2 ： 1 の中空繊維
(中空率 25%) を作った。 得られた中空繊維は、 該中空繊維断面全 体に散在し、 繊維方向に配列する微細孔を有し、 該微細孔はその少 なく とも一部が中空部まで連通していた。 この原糸は 300デニール ノ24フィ ラメ ン トであり、 この原糸を用い、 常法に従って延伸倍率
4.2倍で延伸し、 71デニール 24フ イ ラメ ン トのマルチフイ ラ メ ン トを得た。 本マルチフィ ラメ ン 卜の単糸の太さは直径が 11〃 mであ つた。
このマルチフィ ラメ ン トをメ リヤス編地になし、 常法により精練、 乾燥後、 1 %カセイソ一ダ水溶液でかつ沸騰温度にて 2時間処理し てアルカ リ減量率 20%の編物を得た。 得られた編物を縦方向に 1.5 倍引き伸ばして、 100°Cで 1 分間熱をかけてヒー トセッ ト して目付 け 17gZm 2 の編物、 すなわち布帛試料を得た。
〔実施例 し 3 , 4および比較例 2 , 3〕
シリ コーン系粘着剤 （ A) としてダウ · コーニング社の Bio- PSA (登録商標） 355 (固形分 18.5%) を、 ポリ酢酸ビニル系粘着剤 （ B ) としては前記 （ 2 ) で得られた溶液を用いた。
シリ コーン系粘着剤 （A) とポリ酢酸ビニル系粘着剤 （ B ) の混 合比率を表 1 に記載のように変えて、 両者を十分に攪拌して混合 ド
—プを得、 フ ッ素系離型フィ ルムの上に乾燥後の厚みがそれぞれの 水準について、 15 z m ( ( b ) 接着層） および 40/z m ( ( d ) 粘着 層） の 2種類の粘着剤層を得た。
( a ) フィルムとして、 厚み 2.5〃 mのポリエチレンテレフタ レ 一トフ イ ルム （ティジン テトロンフ ィ ルム Fタイプ） を用レ、、 まず、 （ a ) フィ ルムの上に （ b ) 接着層を圧着し、 （ b ) 接着層 の自由となっている面の上に布帛試料を圧着した。 次に、 ISDN ( C) のァセ ト ン溶液をこの布帛試料の自由となっている面に 1 m 2 当た り ISDN ( C) が 8 gとなるように連続的に滴下した。 アセ ト ンを風 乾により蒸発させ、 該布帛の自由となっている面に （ d ) 粘着層を 圧着して積層物を得た。 このとき、 （ d ) 粘着層の布帛と圧着しな い側の面には厚み 50〃 mの乳白のフッ素系離型剤をコー 卜 した離型 フ ィ ルムをつけた。 得られた積層物を、 大きさ約 7 cm X 7 cm (了. lcm x 7.1 cm) に裁断した後、 このものを 65°Cで加熱した。
かく して得られた製剤から、 大きさ 10cm2 の動物試験用の製剤を 作り、 除毛した平均体重 200 gのへアレスラッ ト （ n = 3 ) の背部 に貼付し、 貼付前、 貼付後 5時間、 貼付後 24時間に採血し、 それぞ れ血中の ISDN濃度を測定し、 得られた血中濃度より C raiX および AUCを計算した。 また、 皮膚との粘着状態も調べた。 結果を表 1 に 示す。 表中、 ポリ酢酸ビニルは PVAcで表示する。
〔実施例 2 , 5〕
( b ) 接着層として、 厚み 15 mのゴム系粘着剤層を使用したこ と以外は、 実施例 1， 3 , 4 と全く同様の試験を実施した。 結果を 表 1 に含めて示した。
〔比較例 1 〕
( d ) 粘着層として、 PVAc系粘着剤を混合しない粘着剤を使用し たこ と以外は、 実施例 1 ， 3， 4 と全く 同様の試験を実施した。 結 果を表 1 ·に含めて示した。
〔比較例 4〕
( d ) 粘着層として、 シリ コーン系粘着剤を混合しない粘着剤を 使用したこと以外は、 実施例 1 ， 3 , 4 と全く同様の試験を実施し た。 結果を表 1 に含めて示した。
〔比較例 5
( b ) 接着層および （ d ) 粘着層として、 それぞれ厚み 1 5 / mお よび 40〃 mのアク リル酸系粘着剤層を使用したこ と以外は、 実施例 1 ， 3， 4 と全く同様の試験を実施した。 結果を表 1 に含めて示し た。
なお、 アク リル酸系粘着剤は、 以下の方法により合成した。
ァク リル酸一 2 —ェチルへキシル 90部、 メタァク リル酸メチル 7 部、 アク リル酸 3部、 過酸化ベンゾィル 1 部および酢酸ェチル 1 00 部を還流冷却器、 かきまぜ機を有する反応容器に仕込み、 窒素雰囲 気下 60°Cでゆっ く り攪拌しながら、 12時間重合を続けた。 重合転化 率は 99. 9 %であった。 得られた重合体溶液に酢酸ェチル 300部を加 えて固形分濃度を約 20 %に調節した。
表 1
Figure imgf000020_0001
*印 ： （ b ) 接着層としてゴム系粘着剤層を使用。 他は （ b ) 接着層と （ d ) 粘着層は同種粘着剤を使用。 表 1 から、 本発明の混合系粘着剤を用いた貼付剤、 なかでもシリ コーン系粘着剤 （A) とポリ酢酸ビニル系粘着剤 （ B ) が約 50 : 50 〜30 : 70の場合には、 粘着性が良好で皮膚かぶれもなく、 しかも優 れた血中動態を示すこ とが判る。
〔実施例 6 , 7〕
実施例 1 において、 （ a ) フイルムとして厚み 1.7 mのポリエ チレ ンテレフタ レ一 トフイ ルム （ティ ジン テ トロ ンフィ ルム F タイプ等） を用い、 接着層 （ b ) として厚み 15〃 mのゴム系粘着剤 を用い、 粘着層 （ d ) として厚み 30 ^ m : 実施例 6、 25 m : 実施例 7のシ リ コーン系粘着剤 （ A) とポリ酢酸ビニル系粘着剤 （ B ) (なお、 ポリ酢酸ビニル系粘着剤としては、 前記 （ 2 ) に記載のポ リ酢酸ビニル系粘着剤溶液を用いた） との混合系粘着剤を用い、 ま た （ C ) 布帛としては、 前記 （ 3 ) に記載の方法と同様にして織維 の太さが 20de、 目付が MgZm2 の編物を得てこれを布帛試料とし て用いる他は、 実施例 1 と同様にして表 2記載の 7.1cm X 7.1 cm貼 付剤 （実施例 6 , 7 ) を得た。
これらの貼付剤の AUCを実施例 1 と同様に測定して表 2に示した ( 合わせて皮膚刺激性の結果も表 2に記載した。
表 2
Figure imgf000022_0001
〔実施例 8 , 9〕
実施例 1 において、 （ a ) フ ィ ルムとして厚み 2.5 〃 mのポリエ チ レ ンテ レ フ夕 レー ト フ イ ルム （ティ ジン テ ト ロ フ イ ルム F夕 イブ等） を用い、 接着層 （ b ) として厚み 30 mのゴム系粘着剤を 用い、 粘着層 （ d ) として厚み 30 mのシ リ コー ン系粘着剤 （A) 及びポリ酢酸ビニル系 （ B) との混合系粘着剤 （但し、 ポリ酢酸ビ ニル系粘着剤は表 3記載の成分から構成されている） を用い、 また ( c ) 布帛としては 50de、 目付が 20gZm2 の編物を得て、 これを 布帛材料として、 同様に貼付剤 （実施例 8 , 9 ) を得た。
これらの貼付剤の AUC を実施例 1 と同様に測定し、 結果を表 3に 示した。
表 3
Figure imgf000023_0001
2EHA 2 —ェチルへキシルァク リ レ VA 酢酸ビニル
AA アク リ ル酸
VL ラウ リ ン酸ビニル

Claims

請 求 の 範 囲
1 ..粘着剤と硝酸ィソ ソルビドを含有する粘着性組成物からなる 粘着層が柔軟な担持体の上に形成されてなる貼付剤であって、 該粘 着剤がシ リ コー ン系粘着剤 （A) とポリ酢酸ビニル系粘着剤 （ B) とからなり、 それらの重量比率が A ： B =85： 15〜15： 85であり、 該粘着剤 （A + B ) に対する硝酸イ ソ ソルビ ド （ C ) の重量比率が ( A + B ) ： C = 90： 10〜 60： 40である、 硝酸イ ソ ソルビド含有貼 付剤。
2. 該粘着剤の重量比率が、 A ： B = 20： 80〜40： 60である請求 項 1 記載の硝酸ィソソルビド含有貼付剤。
3. 該シリ コーン系粘着剤 （ A) 、 下記式 〔 I〕
R'
R'- ' 〔 I〕
Figure imgf000024_0001
R
Me — CH3
R 一 CH3 ， - 0 Si( e)
R' 一 OH, -CH3
x 50-50, 000
y 50〜50, 000
で示される粘着剤である請求項 1記載の硝酸ィソソルビド含有貼付 剤。
4. 該ポリ酢酸ビニル系粘着剤 （ B) ±、 酢酸ビニルと、 （メタ） アク リル酸アルキルエステルおよび/または （メタ） アク リル酸と の共重合ポリマーであって少なく とも酢酸ビュルの共重合比率が 50 重量％以上の粘着剤である請求項 1 記載の硝酸ィ ソソルビド含有貼 付剤。
5. 該ポリ酢酸ビニル系粘着剤 （ B ) が、 酢酸ビニルと、 2 —ェ チルへキシル （メタ） ァク リ レー トおよび （メタ） アク リ ル酸の共 重合比率が 60： 40〜80： 20の粘着剤である請求項 1 〜 3のいずれか 1 項に記載の硝酸ィソソルビド含有貼付剤。
6. 柔軟な担持体が、
( a ) フ ィ ルム層、
(b) 接着層、 および
( c ) 布帛
からなり、 最外層が （ a ) であり、 （ a ), (b)， （ c ) の順に積層 してある請求項 1 〜 5のいずれか 1 項に記載の硝酸イソソルビド含 有貼付剤。
7. 前記粘着層が 10〜60 mの厚みを有する、 請求項 1 〜 6のい ずれか 1項に記載の硝酸ィソソビル ド含有貼付剤。
8. 前記フィルム層が 0.5〜10〃 mの厚みを有し、 ポリエステル、 ポリオレフイ ン、 ポリア ミ ドおよび またはエチレン一酢酸ビニル 共重合体よりなる、 請求項 6記載の硝酸ィソソビルド含有貼付剤。
9 . 前記フィ ルム層が厚み 0.5〜4.9 i mのポリエステルフ ィ ル ムである、 請求項 6記載の硝酸イソソビル ド含有貼付剤。
10. 前記接着層が 5〜40〃 mの厚みを有し、 シリ コーン系粘着剤、 アク リ ル系粘着剤、 ゴム系粘着剤、 ポリ酢酸ビニル系粘着剤、 ェチ レンー酢酸ビニル系粘着剤および Zまたはそれらの組み合わせをふ く む、 請求項 6記載の硝酸ィ ソソビル ド含有貼付剤。
11. 前記接着層が厚み 10〜25 z mのゴム系粘着剤である、 請求項 6記載の硝酸イ ソソビル ド含有貼付剤。
12. 前記布帛層が 8〜100 g /m 2 の目付けを有し、 ポリエステ ル、 ポリオレフイ ン、 ポリア ミ ドおよびノまたはエチレン—酢酸ビ ニル共重合体よりなる、 請求項 6記載の硝酸ィソソ ビル ド含有貼付 剤。
13. 前記布帛層が目付け 5〜60g Zm 2 のポリエステルである、 請求項 6記載の硝酸ィソソビル ド含有貼付剤。
14. 前記粘着層が 10〜60 / mの厚みを有し、 前記フィ ルム層が厚 み 0.5〜4.9 ； mのポリエステルフイルムであり、 前記接着層が厚 み 10〜25// mのゴム系粘着剤であり、 そして前記布帛層が目付け 5 〜 60 g m 2 のポリエステルである、 請求項 6記載の硝酸イソソビ ル ド含有貼付剤。
15. シリ コーン系粘着剤 （A) とポリ酢酸ビニル系粘着剤 （ B ) とからなり、 それらの重量比率が A ： B =85 ： 15〜15 ： 85の混合系 粘着剤を含有し、 硝酸イソソルビド （ C ) を全く含有しないか、 ま たは十分な量は含有しない粘着性組成物からなる粘着層と柔軟な担 持体とを積層し、 次いで硝酸イソソルビド （ C ) を該粘着層に拡散 せしめることからなる硝酸ィソソルビド含有貼付剤の製造方法。
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