JPS62273914A - 経皮吸収性製剤の製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 Ｕの量、　なｉ・日 （産業上の利用分野） 本発明は、薬物の経皮吸収性に優れた経皮吸収性製剤の
製造方法に関する。

（従来の技術） 全身もしくは局部での薬効を得るために１経皮吸収性製
剤を用い、薬物（生理活性物質）を皮膚を介して吸収さ
せることが行われている。経皮吸収性製剤は、柔軟な支
持体と、薬物を含有する粘着剤層とを有する。粘着剤層
は、天然ゴム、合成ゴム、アクリル系樹脂などの重合体
から構成されている。

粘着剤層に含有される薬物量は２通常１重合体の飽和溶
解度以下とされている。しかし、飽和溶解度以下の薬物
量では１人体に吸収される薬物量が少ないため、充分な
薬効が得られない。薬物吸収量を増すために、粘着剤層
の層厚を厚（したり製剤の寸法を大きくすれば、高価と
なるうえに使用者に違和感を与える。

このような欠点を解決するために９重合体の飽和溶解度
以上の薬物を粘着剤層に含有させた経皮吸収性製剤が提
案されている。飽和溶解度以上の薬物が重合体中に含有
されていれば、薬物の人体への経皮吸収に伴って非溶解
状態（分散状態）の薬物が順次重合体に溶解して補充さ
れるため、薬物吸収量が多くなる。薬物吸収の持続性も
得られる。特に、薬物を微粒子状とすれば、薬物が再溶
解しやすくなり１人体に吸収される薬物量が多くなるた
め好ましい。上記経皮吸収性製剤には１例えば、特開昭
６０−１８５７１３号公報に開示されているように、飽
和溶解度以上の薬物が重合体中に再結晶微粒子状態で分
散された製剤がある。この製剤は、薬物および重合体を
薬物良溶媒に溶解させ。

この溶液を支持体に塗布し乾燥して製造される。

しかし、この方法では、乾燥により薬物が再結晶化して
微粒子状とされるため、結晶化しきらない薬物が粘着剤
層に過飽和状態で溶解し、これが徐々に析出して巨大な
再結晶粒子となる。乾燥工程での溶媒の揮散により、薬
物の再結晶粒子が粘着剤層表面に偏在しく薬物浮き現象
）、そのために粘着性が低下する。しかも、乾燥条件に
より、薬物再結晶粒子の粒子径やその粘着剤層中での分
布状態が変わるため、微粒子状の薬物が粘着剤層中に均
一に分散した製剤を得ることが困難である。

薬物貧溶媒の薬物分散液と薬物良溶媒を用いた重合体溶
液とを混合する方法も開示されている。薬物分散液中に
は、薬物微粒子が分散されている。

しかし、この方法では混合により薬物粒子同士が合着し
て巨大粒子となりやすい。しかも、薬物粒子が粘着剤層
中に均一に分散され得ない。

（発明が解決しようとする問題点） 本発明は上記従来の問題点を解決するものであり、その
目的とするところは、微粒子状の薬物が粘着剤層中に均
一に分散された経皮吸収性製剤の製造方法を提供するこ
とにある。本発明の他の目的は、粘着剤層中に飽和溶解
度以上の薬物が含有された経皮吸収性製剤の製造方法を
提供することにある。

（問題点を解決するための手段） 本発明の経皮吸収性製剤の製造方法は、飽和溶解度以上
の薬物を含有する粘着剤層と支持体とを有する経皮吸収
性製剤の製造方法であって、薬物良溶媒の薬物溶液を薬
物貧溶媒の重合体溶液に添加して、薬物溶解液を得る工
程、該薬物溶解液から薬物結晶が析出するまで薬物良溶
媒を除去して薬物微粒子の分散液を得る工程および該分
散液を該支持体に塗布し乾燥する工程、を包含し、その
ことにより上記目的が達成される。

゛飽和溶解度以上の薬物を粘着剤層中に結晶状態で含有
する経皮吸収性製剤の薬物放出挙動は、　Ｊｏｕｒｎａ
ｌｏｆ　Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ　５ｃｉｅｎｃ
ｅｓ　（ＪＰＳ）、　５０．８４７゜（１９６１）　；
　ＪＰＳ、　５２．１１４５．　（１９６３）　；　Ｊ
ｏｕｒｎａｌ　ｏｆｏｆ　ｔｈｅ　５ｏｃｉｅｔｙ　ｏ
ｆ　ｃｏｓｍｅｔｉｃ　ｃｈｅｍｉｓｔｓ、　　旦、８
５１（１９６０）　；　ＪＰＳ、　６４．１６４３．　
（１９７５）などに開示されている。ＪＰＳ、　５４．
１４５９　（１９６５）には、粘着剤層中の薬物粒子の
粒径について述べられている。薬物の皮膚への透過性を
向上させるためには、熱力学的活性の点から、飽和溶解
度以上の薬物を微粒子状にして粘着剤層中に含有させる
ことが望ましい（月刊薬事、益、患２．　（１９８３）
、小西良二）。

本発明はこれらの知見にもとづいて完成された。

薬物良溶媒には１例えば、テトラヒドロフラン。

酢酸エチル、アセトン、メタノール、塩化メチレン、ク
ロロホルム、エーテルがある。薬物貧溶媒には３例えば
、ｎ−ヘキサン、シクロヘキサン。

トルエンがある。しかし、薬物良溶媒および薬物貧溶媒
は使用される薬物によって異なり２例えば。

テトラヒドロフラン、酢酸エチルなどは薬物貧溶媒とな
り得る。本発明に用いられる薬物良溶媒および薬物貧溶
媒は、特に限定されないものの、薬物良溶媒が一部除去
された状態で薬物微結晶が析出しかつ重合体の再沈を生
じない範囲で溶媒の種類、薬物濃度および薬物溶液と重
合体溶液との配合割合が決定される。

薬物溶液を重合体溶液に添加して得られた薬物溶解液中
には、薬物が均一に溶解している。この薬物溶解液から
薬物良溶媒が除去される。薬物良溶媒の除去は１例えば
、真空乳化混合装置を用いた減圧留去によりなされる。

この場合、薬物良溶媒は薬物貧溶媒より低沸点とされる
。薬物良溶媒の除去により、薬物微粒子の分散液が得ら
れる。

この薬物微粒子の平均粒径は３０μｍ以下、好ましくは
１５μｍ以下とされる。この微粒子状の薬物は粘着剤層
中に再溶解しやすいため、この薬物を粘着剤層に含有す
る経皮吸収性製剤は、薬物放出性に優れている。その結
果、これを人体に貼付すれば、薬物吸収量が多くなる。

しかも、粘着剤層中には飽和溶解度以上の薬物が含有さ
れているため。

薬物吸収の持続性も得られる。

本発明の経皮吸収性製剤に含有される薬物は。

経皮的に吸収されて薬効を発揮する薬物であり。

例えば、ハイドロコーチシン、プレドニゾロン。

ベクロメタゾンプロピオナート　フルメタシン。

ベータメタシン、トリアムシノロン、トリアムシノロン
アセトニド、フルオシノロン、フルオシノロンアセトニ
ド、フルオシノロンアセトニドアセテート、プロピオン
酸クロベタゾールなどのコルチコステロイド類；アセト
アミノフェン、メフェナム酸、フルフェナム酸、インド
メタシン、ジクロフェナック、ジクロフェナックナトリ
ウム、アルクロフェナック、オキシフヱンプタゾン、フ
ェニルブタシン、イブプロフェン、フルルブプロフェン
、サリチル酸、サリチル酸メチル、！−メントール、カ
ンファー、スリンダック、トルメチンナトリウム、ナプ
ロキセン、フェンブフェンなどの鎮痛消炎剤；フエノバ
ルビタール、アモルバルビタール、シクロバルビッール
。トルアゾラム。

ニトラゼパム、ロラゼパム、ハロペリドールなどの催眠
鎮静剤；フルフェナジン、チオリダジン。

ジアゼパム、フルジアゼパム、フルジアゼパム。

クロルプロマジンなどの精神安定剤；クロニジン。

塩酸クロニジン、ピンドロール、プロプラノロール、塩
酸プロプラノロール、ブフラノール、インデノロール、
ニバジピン、ロフェジキシン、ニブラジロール、ブタモ
ロール、ニフェジピンなどの抗高血圧剤；ハイドロサイ
アザイド、ヘンドロフルメサイアザイド、シクロペンチ
アザイドなどの降圧利尿剤；ペニシリン、テトラサイク
リン、オキシテトラサイクリン、硫酸ファジオマイシン
。

エリスロマイシン、クロラムフェニコールなどの抗生物
質；リドカイン、ペンシカイン、アミノ安息香酸エチル
などの麻酔剤；塩化ベンザルコニウム、ニトロフラゾン
、ナイスクチン、アセトスルファミン、クロトリマゾー
ルなどの抗菌性物質；ペンタマイシン、アムホテリシン
Ｂ、ピロールニドリン、クロトリマゾールなどの抗真閉
物質；ビタミンＡ、エルゴカルシフェロール、コレカル
シフェロール、オクトチアミン、リボフラビン酪酸エス
テルなどのビタミン剤：ニトラゼバム、メプロパメート
、クロナゼパムなどの抗てんかん剤；イソソルビドジナ
イトレート、エリスリドーステトラナイトレイト、ペン
タエリドーステトラナイトレイト、プロパチルナイトレ
ートなどの冠血管拡張剤；塩酸ジフェンヒドラミン、ク
ロルフェニラミン、ジフェニルイミダゾールなどの抗ヒ
スタミン剤；デキストロメトルファン、テルブタリン。

エフェドリン、塩酸エフェドリンサルブタモール。

イソプロテノールなどの鎮咳剤；ポロゲステロン。

エストラジオールなどの性ホルモン；ドキセピンなどの
抗六剤；５−フルオロウラシル、ジヒドロエルゴタミン
、フエンタニール、デスモプレシン。

ジゴキシン、メトクロプラシド、ドンペリド、スコポラ
ミン、臭化水素酸スコポラミン、プロスタグランディン
などの他の薬剤がある。

粘着剤層を形成する重合体には１例えば、ポリビニルア
ルキルエーテル、ポリ　（メタ）アクリレート、アクリ
ル酸２エチルヘキシル−メタクリル酸２エチルヘキシル
共重合体、アクリル酸２エチルへキシル−ビニルピロリ
ドン共重合体、ポリウレタン、スチレンーイソプレンー
スチレンブロノ°り共重合体、ポリイソブチレンゴム、
ポリイソプレンゴム、ブチルゴム、天然ゴム、シリコー
ン樹脂、テルペン樹脂がある。これら重合体には、感圧
接着性を付与するために、公知の粘着性付与剤。

軟化剤、充填剤、老化防止剤などが添加されてもよい。

支持体は、経皮吸収性製剤に自己支持性を付与するとと
もに粘着剤層中の薬物の揮散や移行を防止するために設
けられ９例えば、ポリエチレン。

ポリプロピレン、ポリアクリル、ポリウレタン。

ポリエステル、ポリビニルアルコール、ポリ塩化ビニル
、ポリ塩化ビニリデン、ポリアミド、エチレン性共重合
体からなるフィルムまたはシート；これらの積層フィル
ム；ゴムおよび／または合成樹脂製の多孔性フィルムま
たはシート；不織布。

織布２紙などの繊維性フィルムまたはシート；金属箔；
表面に金属蒸着を施した金属箔のフィルムまたはシート
がある。これら素材のうち、皮膚面に対して追従性を有
する素材が用いられる。支持体の厚みは、５００μｍ以
下、好ましくは５〜１５０μｍとされる。

本発明の経皮吸収性製剤には、さらに、薬物の経皮吸収
を促進するために、必要に応じて吸収促進剤が添加され
てもよい。吸収促進剤には９例えば、ジエチレングリコ
ール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール
などのグリコール類；オリーブ油、スクアレンラノリン
などの油脂類；尿素、アラントインなどの尿素誘導体；
ミリスチン酸イソプロピル、バルミチン酸イソプロピル
。

セバシン酸ジエチルなどの高級脂肪酸エステル。

高級脂肪酸トリグリセリド；脂肪酸（モノ）ジェタノー
ルアミド；サリチル酸；サリチル酸エステルなどがある
。吸収促進剤は、一種または二種以上混合して用いられ
、粘着剤層中に３０重量％以下の範囲で含有される。

（実施例） 以下に本発明を実施例について述べる。

゛実施例および比較例において、イソソルビドジナイト
レートおよびニフェジピンの薬物血中濃度はガスクロマ
トグラフィーにて測定した。ニフェジピンの薬物血中濃
度の測定では、貼付部位を遮光した。

去施炭土 アクリル酸２エチルヘキシル−メタクリル酸２エチルヘ
キシル共重合体（アクリル酸２工チルヘキシル７５重量
部に対しメタクリル酸２エチルヘキシルを２５重量部含
有する）の２０重量％シクロヘキサン溶液１００重量部
に、イソソルビドジナイトレート（ＩＳＤＮ）の１０重
量％塩化メチレン溶液３５．２９重量部を添加し、真空
乳化混合装置を用いて攪拌し、薬物が均一に溶解した薬
物溶解液を得た。この溶液を攪拌しながら真空ポンプに
より減圧し。

溶媒を一部留去した。溶媒トラップに回収された塩化メ
チレンは２２重量部、そしてシクロヘキサンは、１０重
量部であった。溶媒の留去により、　ｌ５ＤＮ微結晶の
分散液が得られた。この分散液を、ポリエチレンテレフ
タレート（ｒ’ＥＴ）フィルム（片面カシリコーン剥離
剤で処理された。厚さ４５μｍ）上に塗布し、　７０℃
で３０分間乾燥して粘着剤層を形成した。

この粘着剤層にＰＥＴフィルム（厚さ１０μｍ）を積層
して、経皮吸収性製剤を得た。粘着剤層中には。

偏光顕微鏡による観察により、平均粒径約５μｍの針状
薬物微結晶が均一に分散していた。粘着剤層の厚さは５
０μｍであり、粘着剤層中の薬物濃度は１５重量％であ
った。

このようにして得られた経皮吸収性製剤１０ｃｍ１を。

脱毛処理した日本画色種家兎の背部に貼付し、薬物血中
濃度の経時変化を測定した。これらの結果を表１に示す
。

尖籐炭１ アクリル酸２エチルヘキシル−メタクリル酸２エチルヘ
キシル共重合体の２０重量％シクロヘキサン溶液に代え
て、天然ゴム５５重量部およびテルペン樹脂４５重量部
の混合物の１０重四％シクロヘキサン溶液を用い、イソ
ソルビドジナイトレート（ＩＳＤＮ）の５重量％塩化メ
チレン溶液２２．２２重量部を添加したこと以外は、実
施例１と同様にして経皮吸収性製剤を得た。溶媒トラッ
プに回収された塩化メチレンは１７重量部、そしてシク
ロヘキサンは７重量部であった。

この経皮吸収性製剤の粘着剤層中には、偏光顕′徽鏡に
よる観察により、平均粒径４μｍの針状薬物微結晶が均
一に分散していた。粘着剤層の厚さは５０μｍであり、
粘着剤層中の薬物濃度はＩＯ重四％であった。

このようにして得られた経皮吸収性製剤１０ＣＩＩＩを
。

脱毛処理した日本内色種家兎の背部に貼付し、薬物血中
濃度の経時変化を測定した。これらの結果を表１に示す
。

去嵐桝主 アクリル酸２エチルヘキシル−メタクリル酸２エチルヘ
キシル共重合体の２０重量％シクロヘキサン溶液に代え
て、アクリル酸２エチルへキシル−ビニルピロリドン共
重合体（アクリル酸２工チルヘキシル８５重量部に対し
、ビニルピロリドンを１５１重量部含有する）の１０重
量％シクロヘキサン溶液を用い、イソソルビドジナイト
レートの１０重量％塩化メチレン溶液に代えて、ニフェ
ジピンの１０重重景アセトン溶液５３．８４６重量部を
添加したこと以外は、実施例１と同様にして経皮吸収性
製剤を得た。溶媒トラップに回収されたアセトンは４２
重量部、そしてシクロヘキサンは１７重量部であった。

この経皮吸収性製剤の粘着剤層中には、偏光顕微鏡によ
る観察により、平均粒径６μｍの針状薬物微結晶が均一
に分散していた。粘着剤層の厚さは５０μｍであり、粘
着剤層中の薬物濃度は３５重量％であった。

このようにして得られた経皮吸収性製剤Ｉ　Ｑ　ｃｎｌ
を。

脱毛処理した日本内色種家兎の背部に貼付し、薬物血中
濃度の経時変化を測定した。これらの結果を表２に示す
。

ス逼１１１ アクリル酸２エチルヘキシル−メタクリル酸２エチルヘ
キシル共重合体の２０重量％シクロヘキサン溶液に代え
て、スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体
５０重量部およびテルペン樹脂５０重量部の混合物の１
５重量％シクロヘキサン溶液を用い、イソソルビドジナ
イトレートの１０重量％塩化メチレン溶液に代えて、ニ
フェジピンの５重量％テトラヒドロフラン溶液１００重
量部を添加したこと以外は、実施例１と同様にして経皮
吸収性製剤を得た。溶媒トラップに回収されたテトラヒ
ドロフランは８０重量部、そしてシクロヘキサンは５０
重量部であった。

この経皮吸収性製剤の粘着剤層中には、偏光顕微鏡によ
る観察により、平均粒径１０ｐｍの針状薬物微結晶が均
一に分散していた。粘着剤層の厚さは５０μｍであり、
粘着剤層中の薬物濃度は２５ｆｆｉｆｆｉ％であった。

このようにして得られた経皮吸収性製剤ＩＱｃｏ！を。

脱毛処理した日本内色種家兎の背部に貼付し、薬物血中
濃度の経時変化を測定した。これらの結果を表２に示す
。

去止狙立 アクリル酸２エチルヘキシル−メタクリル酸２エチルヘ
キシル共重合体（アクリル酸２工チルヘキシル７５重量
部に対し、メタクリル酸２エチルヘキシルを２５重量部
含有する）の１０重量％シクロヘキサン溶液を用い、イ
ソソルビドジナイトレート（ＩＳＤＮ）の１０重量％塩
化メチレン溶液に代えて。

ブレドニソ゛ロンの１重量％テトラヒドロフラン？容液
１００重量部を添加したこと以外は、実施例１と同様に
して経皮吸収性製剤を得た。溶媒トラップに回収された
テトラヒドロフランは８０重量部、そしてシクロヘキサ
ンは５０重量部であった。

この経皮吸収性製剤の粘着剤層中には、偏光顕微鏡によ
る観察により、平均粒径１０μｍの針状薬物微結晶が均
一に分散していた。粘着剤層の厚さは５０μｍであり、
粘着剤層中の薬物濃度は９．０９重量％であった。

止較斑上 シクロヘキサン（薬物貧溶媒）に代えて酢酸エチル（薬
物良溶媒）を用い、イソソルビドジナイトレートの３０
重重景塩化メチレン溶液を１２．３５重量部添加したこ
と以外は、実施例１と同様にして薬物溶解液を得た。こ
の溶液を実施例１と同様の方法によりＰＥＴフィルム上
に塗布し、経皮吸収性製剤を得た。粘着剤層中には、薬
物が過飽和に溶解しており、偏光顕微鏡による観察でも
、結晶の析出は認められなかった。この製剤を室温下で
２日間放置したところ、製剤の全面にわたって平均粒径
約８０μｍのひげ状巨大結晶が析出した。

結晶が析出した経皮吸収性製剤１０　ｃａｌを、脱毛処
理した日本内色種家兎の背部に貼付し、薬物血中濃度の
経時変化を測定した。これらの結果を表１に示す。

止較炭Ｉ シクロヘキサン（薬物貧溶媒）に代えてテトラヒドロフ
ラン（薬物良溶媒）を用い、イソソルビドジナイトレー
トの３０重量％塩化メチレン溶液を３．７０４重量部添
加したこと以外は、実施例２と同様にして薬物溶解液を
得た。この溶液を実施例１と同様の方法によりＰＥＴフ
ィルム上に塗布し、経皮吸収性製剤を得た。粘着剤層中
には、薬物が過下で２日間放置したところ、製剤の側面
の一部において、放射状に広がる平均粒径６０μｍの針
状巨大結晶が析出した。室温下で１力月放置後、析出結
晶は製剤の全面に認められた。

結晶が析出した経皮吸収性製剤１０ｃｄを、脱毛処理し
た日本内色種家兎の背部に貼付し、薬物血中濃度の経時
変化を測定した。これらの結果を表１に示す。

止較五主 シクロヘキサン（薬物貧溶媒）のＩＯ重重量共重合体溶
液に代えて酢酸エチル（薬物良溶媒）の２５重量％共重
合体溶液を用い、ニフェジピンの１０重攪％アセトン溶
液を１３４．６２重量部添加したこと以外は、実施例３
と同様にして薬物溶解液を得た。

この溶液を実施例１と同様の方法によりＰＥＴフィルム
上に塗布し、経皮吸収性製剤を得た。粘着剤層中には、
薬物が過飽和に溶解しており、偏光顕微鏡による観察で
も、結晶の析出は認められなかった。この製剤を室温下
で２日間放置したところ。

製剤の一部に平均粒径４５μｍの板状巨大結晶が析出し
た。室温下で２力月放置後、析出結晶は製剤の全面に認
められた。

結晶が析出した経皮吸収性製剤１０ｃｄを、脱毛処理し
た日本内色種家兎の音部に貼付し、薬物血中濃度の経時
変化を測定した。これらの結果を表２に示す。

几ｌ■生先 シクロヘキサン（薬物貧溶媒）の１５重量％共重合体溶
液に代えてテトラヒドロフラン（薬物良溶媒）の２５重
量％共重合体溶液を用い、ニフェジピンの１０重量％テ
トラヒドロフラン溶液を８３．３２５重量部添加したこ
と以外は、実施例４と同様にして薬物溶解液を得た。こ
の溶液を実施例１と同様の方法によりＰＥＴフィルム上
に塗布し、経皮吸収性製剤を得た。粘着剤層中には、偏
光顕微鏡による観察により、一部に平均粒径約５５μｍ
の板状結晶が認められた。この製剤を室温下で１ケ月放
置したところ、製剤の全面にわたって板状巨大結晶が析
出した、。

結晶が析出した経皮吸収性製剤１０ｃｊを、脱毛処理し
た日本内色種家兎の背部に貼付し、薬物血中濃度の経時
変化を測定した。これらの結果を表２に示す。

（以下余白） 此ｌ■」ｉ シクロヘキサン（薬物貧溶媒）に代えて酢酸エチル（薬
物良溶媒）を用い、プレドニゾロンの７重量％アセトン
／メタノール混合溶媒溶液（体積比１／１）を１４．２
９重量部添加したこと以外は、実施例５と同様にして薬
物溶解液を得た。この溶液を実施例１と同様の方法によ
りＰＥＴフィルム上に塗布し、経皮吸収性製剤の製造を
試みたものの。

粘着剤層の表面には平均粒径約２００μ哨の巨大結晶が
析出しており（薬物浮き現象）、粘着性が低いため支持
体に積層され得なかった。

実施例および比較例から明らかなように１本発明の経皮
吸収性製剤の製造方法によれば、粘着剤層中に薬物微粒
子が均一に分散されうる。そのために、この経皮吸収性
製剤を皮膚に貼付すれば。

布し乾燥する従来の経皮吸収性製剤の製造方法によれば
、粘着剤層中に薬物の巨大粒子が析出する。

そのために、この経皮吸収性製剤を皮層に貼付すれば、
薬物血中濃度が低く、シかもその持続性にも欠ける。

（発明の効果） 本発明によれば、このように、微粒子状の薬物が粘着剤
層中に均一に分散された経皮吸収性製剤が得られる。こ
の経皮吸収性製剤は、薬物放出性に優れている。薬物放
出の持続性も得られる。その結果、この経皮吸収性製剤
を皮膚に貼付すれば２高レベルの薬物血中濃度が得られ
る。薬物血中濃度の持続性にも優れる。

以上

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、飽和溶解度以上の薬物を含有する粘着剤層と支持体
   とを有する経皮吸収性製剤の製造方法であって、 薬物良溶媒の薬物溶液を薬物貧溶媒の重合体溶液に添加
   して、薬物溶解液を得る工程、該薬物溶解液から薬物結
   晶が析出するまで薬物良溶媒を除去して薬物微粒子の分
   散液を得る工程および該分散液を該支持体に塗布し乾燥
   する工程、を包含する経皮吸収性製剤の製造方法。 ２、前記薬物微粒子の平均粒径が３０μｍ以下の範囲で
   ある特許請求の範囲第１項に記載の経皮吸収性製剤の製
   造方法。 ３、前記薬物良溶媒を減圧留去により除去する特許請求
   の範囲第１項に記載の経皮吸収性製剤の製造方法。 ４、前記薬物良溶媒が、前記薬物貧溶媒より低沸点であ
   る特許請求の範囲第１項に記載の経皮吸収性製剤の製造
   方法。 ５、前記減圧留去が真空乳化混合装置によりなされる特
   許請求の範囲第３項に記載の経皮吸収性製剤の製造方法
   。