JPH06345640A

JPH06345640A - 混合系粘着剤を用いた硝酸イソソルビド含有貼付剤

Info

Publication number: JPH06345640A
Application number: JP15632893A
Authority: JP
Inventors: Nagafumi Hidaka; 修文日高; Osamu Umagoe; 治馬越; Michisuke Oe; 通介大江; Toshiyuki Kato; 俊幸加藤
Original assignee: Teysan Pharmaceuticals Co Ltd
Current assignee: Teysan Pharmaceuticals Co Ltd
Priority date: 1993-06-03
Filing date: 1993-06-03
Publication date: 1994-12-20
Anticipated expiration: 2015-08-28
Also published as: JP3081413B2

Abstract

(57)【要約】【目的】徐放性、経皮吸収性に優れた硝酸イソソルビ
ド貼付剤を提供すること【構成】シリコーン系粘着剤（Ａ）：ポリ酢酸ビニー
ル、酢酸ビニールと（メタ）アクリル酸の炭素数４〜１
４のアルキルエステルの共重合体のようなポリ酢酸ビニ
ール系粘着剤（Ｂ）の重量比率が８５：１５〜６０：４
０の混合系粘着剤と硝酸イソソルビド（Ｃ）を含有する
粘着性組成物からなる粘着層が柔軟な支持体上に形成さ
れてなる。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、徐放化された硝酸イソ
ソルビドの経皮投与用医薬貼付剤に関し、さらに詳しく
は、本発明は、特定混合比率のシリコーン系粘着剤とポ
リ酢酸ビニール系粘着剤の混合系粘着剤に硝酸イソソル
ビドを含有させた粘着層が柔軟な担持体の上に形成され
た、徐放性に優れ、かつ良好な経皮吸収性を有する貼付
剤に関する。

【０００２】

【従来の技術】硝酸イソソルビドが経皮吸収されること
は公知であり、経皮吸収用貼付剤として、既に多数の商
品が開発され販売されている。

【０００３】貼付剤に用いられる粘着剤として、シリコ
ーン系、ゴム系、アクリル系等の粘着剤が好ましいこと
は、例えば特開昭５７−１１６０１１号公報等に示され
ており、日本薬学会第５年会（平成元年９月２６〜２８
日）において、小国らは硝酸イソソルビドを用いた貼付
剤について、アクリル系、シリコーン系、ゴム系を比較
し、この３者は経皮吸収性がほぼ同じであったと報告し
ている。前記、特開昭５７−１１６０１号公報に係る出
願においては、その後、各種の粘着剤の中から特にアク
リル系粘着剤が好ましいとして、明細書の補正を行い、
出願公告されている（特公平４−７４３２９号）。

【０００４】貼付剤の問題点の１つとして皮膚カブレの
発生があり、これを少なくする方法として種々の提案が
なされている。その１つとして製剤サイズを小さくする
方法があり、そのためには、単位面積当たりの経皮吸収
性を高めることが必要である。経皮吸収性を高めるため
に、例えばミリスチン酸イソプロピル等、各種の吸収促
進剤の添加が提案されている。しかし、かかる吸収促進
剤は一般に低分子量であることも関係して、皮膚刺激性
が認められるものが多く、また、かかる吸収促進剤を多
量に添加すると得られる粘着剤組成物の粘着力が低下す
るなどの問題もあり、必ずしも成功していない。

【０００５】

【発明が解決しようとする課題】本発明は、皮膚刺激が
少なく、経皮吸収性の良好な徐放性の硝酸イソソルビド
含有貼付剤を提供することを目的とする。

【０００６】

【課題を解決するための手段】本発明は、粘着剤と硝酸
イソソルビドを含有する粘着性組成物からなる粘着層が
柔軟な担持体の上に形成されてなる貼付剤であって、該
粘着剤がシリコーン系粘着剤（Ａ）とポリ酢酸ビニール
系粘着剤（Ｂ）からなり、それらの重量比率（Ａ：Ｂ）
が８５：１５〜６０：４０の混合系粘着剤であり、（Ａ
＋Ｂ）に対する硝酸イソソルビド（Ｃ）の重量比率が９
０：１０〜６０：４０である硝酸イソソルビド含有貼付
剤である。

【０００７】本発明において硝酸イソソルビドとは、硝
酸イソソルビドまたはイソソルビドジナイトレートをい
い、以下、ＩＳＤＮと略記する。

【０００８】本発明において、シリコーン系粘着剤
（Ａ）としては、下記一般式

【化１】で示される二次元構造をもった末端シラノール官能直鎖
状ジメチルポリシロキサンと三次元構造のシリケートレ
ジンの縮合反応生成物からなる粘着剤であって、ファー
ムテクジャパン７（７），５１〜５５（１９９１）に
経皮吸収製剤用の粘着剤として優れた特性をもつことが
紹介されているものを挙げることができる。もちろん、
上記一般式において、Ｒおよび／またはＲ′の一部また
は全部を粘着剤特性にほとんど影響しない範囲で、その
他のアルキル基、ビニル基、アルコキシ基、アリール基
などで置換してもよい。

【０００９】代表的シリコーン系粘着剤（Ａ）として
は、ダウコーニング社のＢｉｏ−ＰＳＡ（登録商標）３
５５、Ｂｉｏ−ＰＳＡ（登録商標）Ｑ７−２９２０があ
る。骨格や置換基の化学構造を一部変更しても、経皮吸
収性も粘着特性も実用上ほとんど影響を受けない。従っ
て、かかるシリコーン系粘着剤を用いることもできる。
また、シリコーン系粘着剤は単品でも、２種以上を混合
して用いてもよい。

【００１０】また、本発明においてポリ酢酸ビニール系
粘着剤（Ｂ）とは、酢酸ビニールのホモポリマー；酢酸
ビニールと（メタ）アクリル酸アルキルエステルおよび
／または（メタ）アクリル酸との共重合ポリマー；酢酸
ビニールとビニールブチルエーテルなどのビニルエーテ
ル類との共重合ポリマーなどをいい、少なくとも酢酸ビ
ニールの共重合比率が５０重量％以上のポリマーをい
う。

【００１１】ここで（メタ）アクリル酸アルキルエステ
ルとしては、（メタ）アクリル酸の平均炭素数３〜１４
のアルキルエステルが好ましく、これらの例としては、
例えばブチル（メタ）アクリレート、アミル（メタ）ア
クリレート、ヘキシル（メタ）アクリレート、ヘプチル
（メタ）アクリレート、オクチル（メタ）アクリレー
ト、ノニル（メタ）アクリレート、デシル（メタ）アク
リレート、２−エチルヘキシル（メタ）アクリレート等
を挙げることができる。

【００１２】本発明においては、このようなシリコーン
系粘着剤（Ａ）とポリ酢酸ビニール系粘着剤（Ｂ）の混
合系を用いる。この組み合わせが優れている点は、ＩＳ
ＤＮの経皮吸収性が極めて高く、皮膚刺激が少ないとい
う点である。

【００１３】前記のように、ＩＳＤＮ貼付剤にシリコー
ン系粘着剤を用いることは知られている。しかし、異種
粘着剤の混合系については、もともと混合しないとその
性質が出しにくいゴム系粘着剤の場合は例外として、実
際にはほとんど行われていない。特に、シリコーン系粘
着剤とポリ酢酸ビニール系粘着剤の混合系を混合して得
られた貼付剤は知られていない。これは、両者の粘着剤
は互いに使用する溶媒が異なること、化学構造的にも非
常に異なることからこれらを混合する必然性がみられな
いこと等によると考えられる。

【００１４】本発明のシリコーン系粘着剤（Ａ）とポリ
酢酸ビニール系粘着剤（Ｂ）との混合系粘着剤を用いた
貼付剤は、他の好ましい粘着剤、例えばアクリル系粘着
剤を用いて得られた貼付剤と同等の良好な経皮吸収性を
示す。また、皮膚に対する粘着力も良好である。これに
ついては、異種粘着剤を混合することにより、得られる
混合系粘着剤は、いわゆる海島構造となって、ヒフとの
接着性、ＩＳＤＮの結晶の析出およびその放出性に特異
性が出るためとも考えられる。

【００１５】特に、シリコーン系粘着剤（Ａ）とポリ酢
酸ビニール系粘着剤（Ｂ）を混合したものに、ＩＳＤＮ
を添加していくと、特異的に経皮吸収性が変化し、経皮
吸収性の極大値はＡとＢの混合比率（重量比）が約７
０：３０の近傍にあり、しかもその経皮吸収性は単独系
の場合のそれの２倍近くまで上がるという驚くべき効果
を示す。この極大値でなくとも、Ａ：Ｂが８５：１５〜
６０：４０のときも、十分に混合のメリットを享受でき
る程度まで経皮吸収性は上昇する。

【００１６】Ａ：Ｂが６０：４０を超えてＢの比率を高
めると、明らかに得られる貼付剤の粘着力が低下し、得
られる貼付剤は長時間安定して貼付することに懸念が生
じる。

【００１７】本発明の貼付剤用粘着性組成物において
は、前記混合系粘着剤に対するＩＳＤＮ（Ｃ）の比率
は、シリコーン系粘着剤（Ａ）とポリ酢酸ビニール系粘
着剤（Ｂ）の合計重量に対し、ＩＳＤＮ（Ｃ）の重量
が、（Ａ＋Ｂ）：Ｃ＝９０：１０〜６０：４０の関係を
満足するように配合または含有させる。ＩＳＤＮ（Ｃ）
の比率が１０未満では薬剤としての効果が不十分であ
り、一方４０を超えると粘着剤中で結晶化しているＩＳ
ＤＮが多くなるが、これにより得られる貼付剤の粘着力
が低下し、貼付剤の柔軟性が低下するようになる。さら
に、４０を超えてＩＳＤＮを多くしてもＩＳＤＮの単位
面積当たりの経皮吸収率は上昇しないので、薬物利用率
も低下する。

【００１８】本発明においては、シリコーン系粘着剤
（Ａ）およびポリ酢酸ビニール系粘着剤（Ｂ）を、酢酸
エチル、ヘキサン、クロロホルム、キシレン、トルエ
ン、ヘキサン、アセトン、メタノール、フロロカーボン
系溶媒等の単独または混合溶媒に溶解または分散させた
ものにＩＳＤＮ（Ｃ）を混合するか、またはＩＳＤＮ
（Ｃ）を混合せずに離型紙または離型フィルムの上に乾
燥後の厚みが所定の厚み、すなわち５〜１００μｍとな
るように塗工し、乾燥させて蒸発により溶媒を十分に除
く。

【００１９】粘着剤溶液にＩＳＤＮ（Ｃ）を混合し塗工
し、乾燥してＩＳＤＮ（Ｃ）を含有する粘着層を得た場
合には、かかるＩＳＤＮ（Ｃ）を含有する粘着層を柔軟
な支持体に取付け、所望の大きさに裁断することにより
貼付剤を得ることができる。

【００２０】一方、ＩＳＤＮを混合せずに、または十分
な量は混合せずに塗工し、乾燥させた場合には、ＩＳＤ
Ｎを含有しないか、十分には含有しない粘着層が得られ
る。

【００２１】本発明の特に好ましい貼付剤は、粘着剤溶
液にＩＳＤＮを混合せずに、または十分な量を混合せず
に塗工し乾燥させた場合に得られる。十分な量とは、実
質的に薬効を発揮しない量をいう。

【００２２】すなわち、公知の如く、最終貼付剤中の残
留溶媒が少ないほど、具体的には、１００ｐｐｍ以下、
好ましくは５０ｐｐｍ以下の残留溶媒量となるほど、貼
付剤の皮膚刺激は少なくなる。従ってかかる残留溶媒の
少ない貼付剤を得るためには、粘着剤の溶液または分散
液を離型フィルムなどの上に塗工し、乾燥するときに、
十分な熱をかけ、または／および十分な乾燥時間をとる
か、もしくは得られた粘着層を加温したり、減圧下にお
くなどして、残留溶媒を減少させることが必要である。
ＩＳＤＮは昇華性を有する薬物であるため、ＩＳＤＮを
含有させた粘着層から残留溶媒を減少させるのは容易で
はない。しかし、ＩＳＤＮを含有していない粘着層の場
合、ＩＳＤＮが昇華することに全く配慮する必要がなく
なり、十分に残留溶媒の少ない粘着層を容易に作ること
ができるのである。

【００２３】従って、本発明の好ましい貼付剤の製造法
においては、まずＩＳＤＮを混合せずに、または十分な
量は混合せずに粘着剤混合物の溶液または分散液を塗工
してＩＳＤＮを含有しないか、または十分には含有しな
い粘着層を得、次にこの粘着層にアセトン、メタノー
ル、エタノール、酢酸エチルなどの揮発性の高い溶媒に
高濃度に溶解したＩＳＤＮ溶液を滴下、スプレー、塗
布、または浸漬などすることにより、所望のＩＳＤＮを
付着させる。次に、長時間放置、または加温などにより
ＩＳＤＮを、かかる粘着層に拡散させて、貼付剤を得る
ことができる。

【００２４】塗工・乾燥して粘着層を作る場合に用いる
溶媒とＩＳＤＮを溶解するときに用いる溶媒が同じであ
っても、ＩＳＤＮを溶解するのにこの溶媒を用いて前記
説明の方法で貼付剤を得る場合の方が、はるかに容易に
貼付剤の残留溶媒を少なくすることができる。

【００２５】本発明において、粘着性組成物には、前記
Ａ〜Ｃ成分のほか、これらの組成物の特性に実用上影響
しない範囲で、その他の粘着剤、例えばゴム系粘着剤、
ビニールエーテル系粘着剤の単独または混合物を併用し
てもよく、必要に応じて公知の吸収促進剤、溶解助剤、
拡散助剤、充填剤などを単独または混合にて含有させて
もよい。

【００２６】吸収促進剤を用いるとき、吸収促進剤とし
ては、特にミリスチン酸イソプロピルが好ましく、ミリ
スチン酸イソプロピルを用いるときは、ＩＳＤＮ（Ｃ）
１重量部に対して０．１〜２重量部用いるのがよい。

【００２７】また、他の吸収促進剤または拡散助剤とし
ては、例えば、ラウリン硫酸ナトリウム、ドデシルベン
ゼンスルフォン酸ナトリウム、アルキルジフェニルエー
テルジスルフォン酸ナトリウム、ジオクチルスルホコハ
ク酸塩、ポリオキシアルキルフェニルエーテルサルフェ
ートアンモニウム塩などの界面活性剤；グリセリン、ジ
エチレングリコール、プロピレングリコール、ポリエチ
レングリコール、高級脂肪族アルコールなどのアルコー
ル類；ジメチルスルホキシドおよびアルキルメチル誘導
体；サリチル酸、尿素、ジメチルアセトアミド、ジメチ
ルホルムアミド、ラノリン、アラントイン、スクアレ
ン、カーボポール、ジイソプロピルアジペート、ピログ
ルタミン酸ラウリルエステル、エチルラウレート、ニコ
チン酸メチル、ソルビトールおよびドデシルピロリドン
のようなピロリドン誘導体、オリーブ油、ヒマシ油、流
動パラフィン、ワセリン、ゼラチン、アミノ酸、乳酸、
乳酸エチル、ニコチン酸ベンジル、Ｌ−メントール、カ
ンファー、ドデシルアザシクロヘプタン−２−オンなど
を用いることができる。かかる添加剤は、ＩＳＤＮ１重
量部当たり、０．０５〜２重量部用いるのがよい。

【００２８】本発明の貼付剤においては、シリコーン系
粘着剤（Ａ）とポリ酢酸ビニール系粘着剤（Ｂ）とＩＳ
ＤＮ（Ｃ）を含有する粘着性組成物からなる粘着層は、
柔軟な担持体の上に形成されるが、かかる柔軟な担持体
としてはフィルムや織物、編物、不織布などの布帛また
はフィルムと布帛の複合物などが用いられる。

【００２９】かかるフィルムや布帛の材質としては、ポ
リエチレンテレフタレートのようなポリエステル；ポリ
エチレン、ポリプロピレンのようなポリオレフィン；ナ
イロン６のようなポリアミド；エチレン−酢酸ビニール
共重合体などを用いることができる。かかる材質の中で
も、安定性、安全性の面からポリエステルが好ましい。

【００３０】特に、貼付剤からＩＳＤＮが逃散しにく
く、安定性が高くなる柔軟な担持体として貼付剤の外面
にフィルムを用いる場合には、貼付剤の取扱性を改善す
る目的で、該フィルムの内側または外側面に接着剤また
は接着剤を介して、例えば織物、編物、不織布などの布
帛を取付ける態様をとるとき、得られる貼付剤は安定性
が高く、取扱性が良好となる。説明の如く、安定性が高
く、取扱性を良好とするためには、フィルムの厚みは
０．５〜１０μｍ、布帛は目付け８〜１００ｇ／ｍ²で
あるのが好ましく、特にフィルムが厚み０．５〜４．９
μｍのポリエステルフィルムで、布帛が目付け８〜６０
ｇ／ｍ²のポリエステルであるときが好ましい。

【００３１】特に好ましい貼付剤の態様を以下に示す。
すなわち、貼付剤が、（ａ）フィルム層（ｂ）接着層（ｃ）布帛（ｄ）粘着層（ｅ）離型フィルム層からなり、最外層が（ａ）であり、（ａ），（ｂ），
（ｃ），（ｄ），（ｅ）の順に積層してあり、使用時に
は（ｅ）は捨てる。

【００３２】（ａ）は厚みが０．５〜４．９μｍのポリ
エステルフィルム層であり、フィルムとしては、例えば
帝人株式会社がコンデンサー用途に開発販売している極
薄ポリエステルフィルム（商品名、テイジンテトロン
フィルムＦタイプ）が特に好ましい。（ｂ）は厚みが
５〜４０μｍの接着層であり、シリコーン系粘着剤、ア
クリル系粘着剤、ゴム系粘着剤、ポリ酢酸ビニール系粘
着剤またはエチレン−酢酸ビニール共重合体系接着剤な
どの単独または混合系からなり、（ｃ）は目付けが８〜
６０ｇ／ｍ²のポリエステル布帛である。（ｄ）はシリ
コーン系粘着剤（Ａ）とポリ酢酸ビニール系粘着剤
（Ｂ）の混合物からなる粘着層でＡとＢの重量比率は８
５：１５〜６０：４０であり、かつ厚みが１０〜６０μ
ｍであり、（ｅ）はフッ素樹脂をコーテイングした厚み
３０〜１００μｍのポリエステルフィルム系離型フィル
ム層である。ＩＳＤＮ（Ｃ）は主として（ｄ）粘着層に
存在するが、（ｂ）接着層、（ｃ）布帛中に存在しても
よい。

【００３３】かかる好ましい態様の貼付剤の製造におい
ては、ＩＳＤＮを十分には含まない（ｂ）接着層と
（ｄ）粘着層を製造し、（ａ）フィルム層と（ｃ）布帛
を（ｂ）を介して接着して複合層を作り、該複合層の布
帛部分にアセトンなどの溶媒に溶解したＩＳＤＮを滴
下、スプレー、浸漬などにより含有させ、しかるのち、
ＩＳＤＮの溶媒を蒸発により除き、次に（ｄ）粘着層を
圧着する。かくして得られる貼付剤には、（ｅ）離型フ
ィルム層がついている。

【００３４】かくして得られた貼付剤は、長時間放置す
るか、加熱することにより、ＩＳＤＮを（ｄ）粘着層に
十分に拡散させる。当然この過程において（ｂ）接着層
中にもＩＳＤＮが拡散する。ＩＳＤＮ含有貼付剤は、通
常、大きさ１０〜１００ｃｍ ²に裁断して用いられる
が、かかる裁断は加熱前にしてもよく、加熱後に行って
もよい。

【００３５】

【実施例】以下に実施例を挙げて本発明をさらに詳細に
説明する。実施例中の部、％および比率はいずれも重量
基準である。また、血中のＩＳＤＮ濃度は以下の方法で
測定した。すなわち、１ｍｌの採血血液より、血漿を分
離した後、４ｍｌのｎ−ヘキサンを用いてＩＳＤＮを抽
出し、濃縮して、この濃縮物に酢酸エチル１００μｌを
加えて試料を得、この試料中のＩＳＤＮをＧＣ−ＥＣＤ
法により定量した。

【００３６】また、実施例において使用したポリ酢酸ビ
ニール系粘着剤としては、試薬のポリ酢酸ビニール（和
光純薬製）を用いたほか、２−エチルヘキシルアクリレ
ートとの共重合ポリマーを用い、後者は以下の方法によ
り合成した。すなわち、酢酸ビニール５０部、２−エチ
ルヘキシルアクリレート９７部、アクリル酸３部、過酸
化ベンゾイル１．０部および酢酸エチル１００部を還流
冷却器、かきまぜ機を有する反応容器に仕込み、窒素雰
囲気下６０℃でゆっくり攪拌しながら、１２時間重合を
続けた。重合転化率は９９．９％であった。得られた重
合体溶液に酢酸エチル５００部を加えて固形分濃度を約
２０％に調節した。これをアクリルエステル共重合ポリ
酢酸ビニール粘着剤試料という。

【００３７】また、布帛試料は以下の方法で作成した。
すなわち、テレフタル酸ジメチル２９７部、エチレング
リコール２６５部、３，５−ジ（カルボメトキシ）ベン
ゼンスルホン酸ナトリウム５３部（テレフタル酸ジメチ
ルに対して１１．７モル％）、酢酸マンガン４水塩０．
０８４部および酢酸ナトリウム３水塩１．２２部を精留
塔付ガラスフラスコに入れ、常法に従ってエステル交換
反応を行い、理論量のメタノールが留出した後、反応生
成物を精留塔付重縮合用フラスコに入れ、安定剤として
正リン酸の５６％水溶液０．０９０部および重縮合触媒
として三酸化アンチモン０．１３５部を加え、温度２７
５℃で、常圧下２０分、３０ｍｍＨｇの減圧下１５分間
反応させた後、高真空下で１００分間反応させた。最終
内圧は０．３９ｍｍＨｇであり、得られた共重合ポリマ
ーの極限粘度は０．４０２、軟化点は約２００℃であっ
た。反応終了後、共重合ポリマーを常法に従いチップ化
した。

【００３８】この共重合ポリマーのチップ１５部と極限
粘度０．６４０のポリエチレンテレフタレートのチップ
８５部とをナウタ・ミキサー（細川鉄工所製）中で５分
間混合した後、窒素気流中にて１１０℃で２時間、さら
に１５０℃で７時間乾燥した後、二軸スクリュー式押出
機を用いて２８５℃で溶融混練してチップ化した。この
チップの極限粘度は０．５３５、軟化点は２６１℃であ
った。

【００３９】このチップを常法により乾燥し、紡糸口金
に幅０．０５ｍｍ、径０．６ｍｍである円形スリットの
２箇所が閉じた円弧状の開口部をもつものを使用し、常
法に従って紡糸し、外径と内径の比が２：１の中空繊維
（中空率２５％）を作った。得られた中空繊維は、該中
空繊維断面全体に散在し、繊維方向に配列する微細孔を
有し、該微細孔はその少なくとも１部が中空部まで連通
していた。この原糸は３００デニール／２４フィラメン
トであり、この原糸を用い、常法に従って延伸倍率４．
２倍で延伸し、７１デニール／２４フィラメントのマル
チフィラメントを得た。本マルチフィラメントの単糸の
太さは直径が１１μｍであった。

【００４０】このマルチフィラメントをメリヤス編地に
なし、常法により精練、乾燥後、１％カセイソーダ水溶
液でかつ沸騰温度にて２時間処理してアルカリ減量率２
０％の編物を得た。得られた編物を縦方向に１．５倍引
き伸ばして、１００℃で１分間熱をかけてヒートセット
して目付け１７ｇ／ｍ²の編物、すなわち布帛試料を得
た。

【００４１】実施例１〜３および比較例１〜３シリコーン系粘着剤（Ａ）としてダウコーニング社のBi
o-PSA （登録商標）355 （固形分１８．５％）を、ポリ
酢酸ビニール系粘着剤（Ｂ）としてはポリ酢酸ビニール
（和光純薬製、ｎ＝１４００〜１６００）を用いた。シ
リコーン系粘着剤（Ａ）とポリ酢酸ビニール系粘着剤
（Ｂ）の混合比率を変えて、両者を十分に攪拌して混合
ドープを得、フッ素離型フィルムの上に乾燥後の厚みが
それぞれの水準について、１５μｍ（接着層ｂ）および
４０μｍ（粘着層ｄ）の２種類の粘着剤層を得た。

【００４２】フィルムａとして、厚み２．５μｍのポリ
エチレンテレフタレートフィルム（テイジンテトロン
フィルムＦタイプ）を用い、まず、フィルムａの上に
接着ｂを圧着し、接着層ｂの自由となっている面の上に
布帛試料を圧着した。次に、ＩＳＤＮ（Ｃ）のアセトン
溶液をこの布帛試料の自由となっている面に１ｍ²当た
りＩＳＤＮ（Ｃ）が８ｇとなるように連続的に滴下し
た。アセトンを風乾により蒸発させ、該布帛の自由とな
っている面に粘着層ｄを圧着して積層物を得た。このと
き、粘着層ｄの布帛と圧着しない側の面には厚み５０μ
ｍの乳白のフッ素系離型剤をコートした離型フィルムが
ついていた。得られた積層物を、大きさ７ｃｍ×７ｃｍ
に裁断した後、１枚１枚をアルミ包装した後、このもの
を６５℃で２４時間加熱した。

【００４３】かくして得られた製剤から、大きさ１０ｃ
ｍ²の動物試験用の試験製剤を作り、除毛した平均体重
２００ｇのヘアレスラット（ｎ＝３）の背部に貼付し、
貼付前、貼付後２時間、貼付後５時間、貼付後２４時間
に採血し、それぞれ血中のＩＳＤＮ濃度を測定し、得ら
れた血中濃度よりＣmax およびＡＵＣを計算した。ま
た、皮膚との粘着状態も調べた。結果を表１に示す。表
中、ポリ酢酸ビニールはＰＶＡc で表示する。

【００４４】

【表１】

【００４５】表１から明らかな如く、シリコーン系粘着
剤にポリ酢酸ビニール系粘着剤を混合すると、経皮吸収
性が良好と知られるシリコーン系粘着剤単独系より、明
らかに経皮吸収性が良好となる。しかし、ポリ酢酸ビニ
ール系粘着剤の混合量がある値より多くなると、粘着力
が不十分となり、また一旦上昇した経皮吸収性も下降す
る。

【００４６】なお、シリコーン系粘着剤には、柔軟剤と
してシリコーンオイルを添加することがあるが、これら
を添加した系で試験してもポリ酢酸ビニール系粘着剤混
合の効果に変化はなかった。

【００４７】実施例４実施例３において、ポリ酢酸ビニールに代えて、アクリ
ル酸エステル共重合ポリ酢酸ビニール粘着剤試料を用い
て、実施例３と同様にしてＩＳＤＮ貼付剤を作り、ヘア
レスラットを用いて試験した結果、ＡＵＣは２８８７ng
・hr／mlであり、Ｃmax は５３１ng／mlであり、皮膚刺
激もなく、ヘアレスラット皮膚との粘着力も十分であっ
た。

【００４８】

【発明の効果】本発明のＩＳＤＮ含有貼付剤は、良好な
経皮吸収性および徐放性を有し、皮膚刺激がなく、主と
して狭心症の予防・治療薬として用いることができる。

フロントページの続き (72)発明者加藤俊幸東京都羽村市緑ケ丘３丁目５番地の５帝三製薬株式会社内

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】粘着剤と硝酸イソソルビドを含有する粘
着性組成物からなる粘着層が柔軟な担持体の上に形成さ
れてなる貼付剤であって、該粘着剤がシリコーン系粘着
剤（Ａ）と，ポリ酢酸ビニール系粘着剤（Ｂ）からな
り、それらの重量比率（Ａ：Ｂ）が８５：１５〜６０：
４０の混合系粘着剤であり、（Ａ＋Ｂ）に対する硝酸イ
ソソルビド（Ｃ）の重量比率が９０：１０〜６０：４０
である硝酸イソソルビド含有貼付剤。
【請求項２】シリコーン系粘着剤（Ａ）とポリ酢酸ビ
ニール系粘着剤（Ｂ）からなる混合系粘着剤を含有し、
硝酸イソソルビド（Ｃ）を全く含有しないか、または十
分な量は含有しない粘着性組成物からなる粘着層を作
り、しかるのちに硝酸イソソルビド（Ｃ）を該粘着層に
拡散浸透せしめる硝酸イソソルビド含有貼付剤の製造方
法。