CN1144481A - 使用混合粘合剂的含二硝酸异山梨醇酯的膏药 - Google Patents

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Abstract

一种含二硝酸异山梨醇酯的膏药，它可降低皮疹的出现且具有优良的经皮吸收性和粘合强度。它通过在柔韧支撑物上形成包括含压敏粘合剂和二硝酸异山梨醇酯的粘合剂组合物的粘合剂层而产生。压敏粘合剂为聚硅氧烷粘合剂(A)与聚酯酸乙烯酯粘合剂(B)的混合物，其重量比(A/B)为85/15至15/85，混合物(A+B)与二硝酸酯的重量比为90/10至60/40。

Description

使用混合粘合剂的含二硝酸 异山梨醇酯的膏药
技术领域
本发明涉及含二硝酸异山梨醇酯(ISDN)的膏药。更具体地说，本发明涉及这样一种膏药，其中在包含特定混合比的聚硅氧烷基粘合剂和聚醋酸乙烯酯基粘合剂的混合粘合剂中掺入硝酸异山梨醇酯的粘合剂组合物形成于柔韧支撑物上，该膏药具有优良的缓释性能和良好的经皮吸收性。
背景技术
药物如二硝酸异山梨醇酯公知是经皮吸收的，并且已研制出各种产品如含这些药物的膏药。例如，日本未审专利公开57-116011指出压敏粘合剂如聚硅氧烷基、橡胶基和丙烯酸基压敏粘合剂作为用于这些膏药中的压敏粘合剂是优选的。此外，在日本药物协会(JapanPharmacology Association)第5次会议(1989年9月26-28日)上，Okuni等人报告，对于含ISDN的膏药，比较丙烯酸基、聚硅氧烷基和橡胶基压敏粘合剂，这三种粘合剂的经皮吸收性基本相等。
对于上述日本未审专利公开57-116011，在后来出版的该申请(日本已审专利公告4-74329)中，经审查后修改为丙烯酸基压敏粘合剂是各种类型的压敏粘合剂中特别优选的。
换言之，在含二硝酸异山梨醇酯的常规膏药中，对于ISDN的经皮吸收与压敏粘合剂之间的关系，人们认为丙烯酸基压敏粘合剂是优选的，或上述丙烯酸基压敏粘合剂与橡胶基压敏粘合剂是同等优选的。
然而，这些膏药的缺点是在皮肤上出现皮疹。已提出各种建议作为减少皮疹出现的方法。一种方法涉及减小制剂的尺寸，这样出现皮疹的皮肤部分也会变小。然而，为实现此方法必须增加单位面积的经皮吸收量。虽然已提出了各种吸收促进剂以增加经皮吸收量，但部分由于事实上吸收促进剂通常具有低分子量，因此很多情况下观察到它们对皮肤有刺激作用。此外，还存在很多问题，包括当往其中加入大量吸收促进剂时，降低了所得粘合剂组合物的粘合强度。因此，目前还没有成功地提供能将皮疹的出现减至最小同时还具有优良的经皮透过性和粘合强度的膏药。
因此，本发明的一个目的在于通过设计一种与二硝酸异山梨醇酯具有优异相容性的粘合剂来提供一种具有最小皮肤刺激性和良好经皮吸收性的膏药。
本发明的又一目的在于提供一种具有最小皮肤刺激性和良好经皮吸收性的缓释膏药。
本发明的再一目的在于提供一种具有最小皮肤刺激性、甚至不用经皮吸收促进剂也具有良好的经皮吸收性和合适粘合强度的膏药。
为解决上述问题，本发明的发明人通过不懈地研究，完成了本发明。本发明的公开
更具体地说，本发明涉及一种含有二硝酸异山梨醇酯的膏药，它包含一形成于一柔韧支撑物上的粘合剂层(A′)，其中所述层包括含粘合剂和二硝酸异山梨醇酯的粘合剂组合物，所述粘合剂由聚硅氧烷基粘合剂(A)和聚醋酸乙烯酯基粘合剂(B)组成，它们的重量比A∶B＝85∶15至15∶85，ISDN(C)与所述粘合剂(A+B)的重量比(A+B)∶C＝90∶10至60∶40。
此外，本发明涉及一种含二硝酸异山梨醇酯的膏药的生产方法，包括：将粘合剂层(A′)与柔韧支撑物层压在一起，其中所述粘合剂层(A′)包括由重量比A∶B＝85∶15至15∶85的聚硅氧烷基粘合剂(A)和聚醋酸乙烯酯基粘合剂(B)组成的粘合剂组合物，它不含任何二硝酸异山梨醇酯(C)或不含足够量的二硝酸异山梨醇酯；和将二硝酸异山梨醇酯(C)分散于所述粘合剂层(A′)上。
在本发明中，聚硅氧烷基粘合剂(A)的例子包括具有如下通式(I)所表示的二维结构的粘合剂，它们由具有端基硅烷醇官能基团的直链二甲基聚硅氧烷的缩合反应产物组成(例如在25℃下具有粘度约100,000至3,000,000cp的聚硅氧烷)：
Figure A9519231900071
其中：
Me：-CH3
R：-CH3，-O-Si(Me)3
R′：-OH，-CH3
X：50-50,000
Y：50-50,000。和具有三维结构的硅酸酯(Silicate)树脂，该树脂描述于PharmtechJapan7(7)，51-55(1991)中且作为经皮吸收制剂的粘合剂具有优异性能。当然，在上述通式中，R和/或R′的全部或部分可用其它烷基、乙烯基、烷氧基或芳基等取代，条件是它们对粘合剂性能几乎无影响。
用上述通式(I)表示的本发明的聚硅氧烷基粘合剂(A)的具体例子包括例如由Dow-Corning生产的Bio-PSA(注册商标)355、Bio-PSA(注册商标)Q7-2920、Bio-PSA(注册商标)Q7-4501，和Toshiba Silicone的PSA6574。
在本发明的聚硅氧烷基粘合剂(A)中，即使上述通式(I)中的骨架化学结构和取代基团部分变化为公知的基团如羧基、烷基、乙烯基和苯基，实际上也不影响经皮吸收性和所述聚硅氧烷基粘合剂(A)的粘合性能。因此这种聚硅氧烷基粘合剂可在例如普通药物应用中使用。此外，所述聚硅氧烷基粘合剂可单独使用或以2种或多种的混合物使用。
本发明中聚硅氧烷基粘合剂(A)的例子优选包括上述通式(I)表示的粘合剂，例如Bio-PSA355、Bio-PSAQ7-2920、Bio-PSAQ7-4501和PSA6574，更优选Bio-PSAQ7-4501和PSAQ7-2920，因为它们耐剥离、除去时疼痛感较小并具有合适的粘合性。
此外，本发明中聚醋酸乙烯酯基粘合剂(B)是指例如醋酸乙烯酯均聚物、醋酸乙烯酯与(甲基)丙烯酸烷基酯和/或(甲基)丙烯酸的共聚物、及醋酸乙烯酯与乙烯基醚如乙烯基丁基醚的共聚物。例如，虽然可掺入其它组分如月桂酸乙烯酯，但醋酸乙烯酯的共聚物比例必须为该聚合物的至少50％(重量)。
这里，(甲基)丙烯酸烷基酯优选为平均碳原子数为3至14的(甲基)丙烯酸的烷基酯，其实例包括(甲基)丙烯酸丁酯、(甲基)丙烯酸戊酯、(甲基)丙烯酸己酯、(甲基)丙烯酸庚酯、(甲基)丙烯酸辛酯、(甲基)丙烯酸壬酯、(甲基)丙烯酸癸酯和(甲基)丙烯酸2-乙基己酯。
本发明的聚醋酸乙烯酯粘合剂(B)的例子优选包括醋酸乙烯酯与(甲基)丙烯酸烷基酯和/或(甲基)丙烯酸的共聚物，特别优选醋酸乙烯酯与平均碳原子数为3至14的(甲基)丙烯酸烷基酯的共聚物，尤其是例如与(甲基)丙烯酸2-乙基己酯和(甲基)丙烯酸的共聚物。在此情况下聚合物的共聚比例应使醋酸乙烯酯的比例至少为50％(重量)，其优选例子包括其中醋酸乙烯酯与(甲基)丙烯酸烷基酯和/或(甲基)丙烯酸的共聚比为50∶50至90∶10，优选60∶40至80∶20的那些聚合物。共聚比约70∶30是特别优选的。
在本发明中，使用此聚硅氧烷基粘合剂(A)和聚醋酸乙烯酯基粘合剂(B)的混合物体系。这种组合的优点包括特别高的ISDN经皮吸收性和较小的皮肤刺激作用。
如上所述，已经知道聚硅氧烷基粘合剂用于含ISDN的膏药中。然而，对于非均相型粘合剂的混合物体系，混合实际上几乎不能进行，橡胶基粘合剂的情况除外，其中它的性能本身不能显示，除非将其混合。特别地，还不知道通过混合聚硅氧烷基粘合剂和聚醋酸乙烯酯基粘合剂制得的膏药。这是考虑到由于用于两种粘合剂的溶剂不同，而且两种粘合剂的化学结构完全不同，因此没有必要将这两种粘合剂混合。
使用聚硅氧烷基粘合剂(A)与聚醋酸乙烯酯(B)的混合粘合剂的本发明膏药显示良好的经皮吸收性能，此性能等于或好于通过使用其它优选粘合剂如丙烯酸基粘合剂获得的膏药的性能。此外，对皮肤的粘合强度也是合适的。对此，认为通过混合不同类型的粘合剂获得的混合粘合剂形成所谓的基质-岛结构，导致在与皮肤粘合和ISDN的释放中出现特殊性能。
特别地，当ISDN加入聚硅氧烷基粘合剂(A)和聚醋酸乙烯酯基粘合剂(B)的混合物中时，经皮吸收性发生特殊变化，当A和B的混合比(重量比)在约30∶70附近时，具有最大的经皮吸收值。同时，显示的令人吃惊的效果在于混合物的经皮吸收值几乎大于单独任一种粘合剂的3倍。即使未显示最大值，经皮吸收性增加到仍能充分体现混合效果的程度，甚至当A∶B混合比在85∶15至15∶85范围内时。
若A的比例增加到超过A∶B的比例85∶15，药物的经皮吸收量就会降低，同时若B的比例增加到超过A∶B的比例15∶85时，膏药的粘合强度就会有所降低，从而影响长时间的稳定粘合。
换言之，在本发明中虽然A∶B重量比＝85∶15至15∶85，但比例A∶B＝20∶80至40∶60是优选的，而比例A∶B为约30∶70是特别优选的。
在这种类型的聚硅氧烷基粘合剂(A)与聚醋酸乙烯酯基粘合剂(B)的混合粘合剂中，粘合剂(A)和(B)的优选组合的例子包括这样一些组合：其中聚硅氧烷基粘合剂(A)为上述通式(I)表示的粘合剂，具体为Dow-Corning生产的Bio-PSA(注册商标)355、Bio-PSA(注册商标)Q7-2920或Bio-PSA(注册商标)Q7-4501，或由Toshiba Silicone生产的PSA6574，和其中聚醋酸乙烯酯基粘合剂(B)为醋酸乙烯酯均聚物、醋酸乙烯酯与(甲基)丙烯酸烷基酯和/或(甲基)丙烯酸的共聚物、或醋酸乙烯酯与乙烯基醚如乙烯基丁基醚的共聚物，且醋酸乙烯酯的共聚比至少为50％(重量)，特别是醋酸乙烯酯与(甲基)丙烯酸烷基酯和/或(甲基)丙烯酸的共聚物(其中醋酸乙烯酯的共聚比至少为50％)，及更特别地是醋酸乙烯酯与平均碳原子为3至14的(甲基)丙烯酸烷基酯和(甲基)丙烯酸的共聚物，更具体地，与(甲基)丙烯酸2-乙基己酯和(甲基)丙烯酸的共聚物(其中醋酸乙烯酯的共聚比至少为50％，更特别地，共聚比为60∶40至80∶20)。
在本发明膏药的粘合剂组合物中，ISDN(C)与上述混合粘合剂的比例应使混入或所含的ISDN满足如下关系：ISDN(C)的重量与聚硅氧烷基粘合剂(A)和聚醋酸乙烯酯基粘合剂(B)的总重量之比〔(A+B)：C〕为90∶10至60∶40。若ISDN(C)的比例低于10，则药效不足，若超过40，则粘合剂中结晶ISDN的量增加，导致所得粘合剂的粘合强度降低以及膏药的柔韧性相应降低。同时，即使ISDN的量增加至超过40，但由于单位面积的ISDN的经皮吸收量不会增加，因此也降低了ISDN的利用率。
在本发明中，将聚硅氧烷基粘合剂(A)和聚醋酸乙烯酯基粘合剂(B)溶于或分散于单一溶剂或溶剂混合物中，所述溶剂的例子如醋酸乙酯、己烷、氯仿、二甲苯、甲苯、己烷、丙酮或甲醇，将ISDN(C)混入所得粘合剂溶液或分散体中或将所得粘合剂溶液或分散体不与ISDN(C)混合或不与足够量的ISDN(C)混合而是涂于一张隔离纸或隔离薄膜上以使干燥后将具有规定的厚度，即5-100μm，干燥所得纸或薄膜，并通过蒸发充分除去溶剂以获得含ISDN(C)的粘合剂层(A′)或不含或不含足量ISDN(C)的粘合剂层(A′)。
对于通过将ISDN(C)混入粘合剂溶液中、接着通过在温和条件下涂布和干燥制得含ISDN(C)的粘合剂层(A′)的情况，可通过将所述含ISDN(C)的粘合剂层(A′)(相当于下述粘合剂层(d))与包含薄膜层(a)、粘合剂层(B′)(b)和织物(c)的层压制品层压制备膏药，其中必要时使用下面描述的方法预先将ISDN滴加入所述织物(c)中以确保足够的ISDN含量，接着将粘合剂层(A′)(d)粘结到柔韧支撑物上，然后切割为所需的尺寸。
在涂布和干燥其中未混入ISDN或未混入足够量的ISDN的粘合剂溶液的情况下，制得本发明特别优选的膏药。足够量是指显示药效的量。
换言之，正如众所周知的，随着膏药中残余溶剂量降低，更具体而言随着残余溶剂量接近100ppm或更低，优选50ppm或更低，膏药对皮肤的刺激性也随之降低。因此，为了获得残余溶剂含量低的膏药，优选在隔离膜等上涂布和干燥粘合剂溶液或分散体时施加足够的热和/或干燥足够的时间，或加热所得粘合剂层(A′)或将其放入真空中以降低残余溶剂的量。由于ISDN为升华性药物，若预先含有ISDN，接着加热，则ISDN升华并导致含量降低。然而对于不含ISDN或不含足够量的ISDN的粘合剂层(A′)，完全不必考虑ISDN的升华，这样可易于生产残余溶剂量足够低的粘合剂层(A′)。
因此，在本发明优选膏药的生产方法中，首先通过涂布其中未混入ISDN或未混入足够量ISDN的粘合剂溶液或分散体生产不含ISDN或不含足够量ISDN的粘合剂层(A′)。接着直接或间接借助于薄膜、针织物、机织织物、非织造织物或这些材料的复合材料，通过滴加、喷雾、涂布或浸入ISDN溶液中将所需的ISDN粘结到粘合剂层(A′)上，其中将ISDN以高浓度溶于高挥发性溶剂如丙酮、甲醇、乙醇或醋酸乙酯中。然后，通过长时间静置或加热等将所述ISDN分散于所述粘合剂层(A′)中，得到膏药。
虽然用于通过涂布和干燥生产粘合剂层(A′)的溶剂与用于溶解ISDN的溶剂相同，但使用用于溶解ISDN的溶剂通过前述方法获得膏药可更容易地降低膏药中的残余溶剂。
在本发明中，除了上述组分A至C外，可使用其它添加剂，包括单独使用或以混合物形式使用的橡胶基粘合剂和乙烯基醚基粘合剂，必要时已知的吸收促进剂、溶解助剂、分散助剂、填料等也可单独或作为混合物含于粘合剂组合物中，只要它们对组合物的性能无实质性影响。
当使用吸收促进剂时，肉豆蔻酸异丙酯作为吸收促进剂是特别优选的。当使用肉豆蔻酸异丙酯时，其用量对于1重量份ISDN应为0.01至5重量份。
此外，可以使用的其它吸收促进剂和分散助剂的例子包括表面活性剂如十二烷基硫酸钠、十二烷基苯磺酸钠、烷基二苯基醚二磺酸钠、硫代琥珀酸二辛酯和聚氧烷基苯基醚硫酸铵盐，醇类如甘油、二甘醇、丙二醇、聚乙二醇和高级脂族醇；二甲亚砜和烷基甲基衍生物；水杨酸、脲、二甲基乙酰胺、二甲基甲酰胺、羊毛脂、尿囊素、角鲨烯、Carbopore、己二酸二异丙酯、焦谷氨酸月桂酯、月桂酸乙酯、烟酸甲酯、山梨醇和吡咯烷酮(pyrolidone)衍生物如十二烷基吡咯烷酮、橄榄油、蓖麻油、液体石蜡、凡士林、明胶、氨基酸、乳酸、乳酸乙酯、烟酸苄酯、L-薄荷醇、樟脑和十二烷基氮杂环庚烷-2-酮。所述添加剂的用量对于每1重量份ISDN应为0.05至5重量份。
在本发明的膏药中，包含含有聚硅氧烷基粘合剂(A)、聚醋酸乙烯酯基粘合剂(B)和ISDN(C)的粘合剂组合物的粘合剂层(A′)形成于柔韧支撑物上。薄膜、织物如针织物、机织织物或非织造织物或薄膜与织物的复合材料可用作所述柔韧支撑物。
可用作所述薄膜或织物的材料的例子包括聚酯如聚对苯二甲酸乙二醇酯、聚烯烃如聚乙烯和聚丙烯、聚酰胺如尼龙6和乙烯与醋酸乙烯酯的共聚物。考虑到稳定性和安全性聚酯是优选的。
特别是对于在膏药外表面上用薄膜作为防止ISDN从膏药中渗出并且高度稳定的柔韧支撑物，当采用的方式是其中织物如针织物、机织织物或非织造织物通过粘合剂粘结于所述薄膜的内侧或外侧以改进膏药的操作方便性时，所得膏药具有高度稳定性并且操作便利。如上所述，为获得高的稳定性和操作便利性，薄膜的厚度为0.5至10μm及织物具有8至100g/m2单位面积重量是优选的，而具有厚度0.5至4.9μm的聚酯薄膜和具有5至60g/m2单位面积重量的聚酯织物是特别优选的。本发明的最佳方式
下面描述本发明膏药的特别优选的方式。
即，所述膏药包括：
(a)薄膜层，
(b)粘合剂层(B′)，
(c)织物，
(d)粘合剂层(A′)，和
(e)隔离薄膜层，其中最外层为(a)，其余层按(a)、(b)、(c)、(d)和(e)顺序层压于该层上，使用时将(e)层撕去。
层(a)是厚度为0.5至4.9μm的聚酯薄膜，由Teijin Ltd.开发并销售的用于电容器的超薄聚酯薄膜(商品名：Teijin Tetoron Film Type F)作为此薄膜是特别优选的。层(b)是厚度为约5至40μm的粘合剂层，它由例如单一或混合物形式的聚硅氧烷基粘合剂、丙烯酸基粘合剂、橡胶基粘合剂、聚醋酸乙烯酯基粘合剂或乙烯-醋酸乙烯酯共聚物基粘合剂等构成。尤其，(b)是厚度为约10至25μm的粘合剂层，该粘合剂为橡胶基粘合剂。(c)是单位面积重量为5至60g/m2的聚酯织物。(d)是上述本发明的粘合剂层(A′)，它由聚硅氧烷基粘合剂(A)与聚醋酸乙烯酯基粘合剂(B)的混合物组成，其中A与B的重量比为85∶15至15∶85，厚度为10至60μm。(e)是用氟树脂涂布的聚酯薄膜基隔离膜，其厚度为30至100μm。虽然ISDN(C)主要存在于粘合剂层(A′)(d)中，但它也可以存在于粘合剂层(B′)(b)和织物层(c)中。
在这种特别优选的膏药中，考虑到强度、便于操作、皮疹和密封性，薄膜层(a)的聚酯薄膜的厚度优选在0.5至4.9μm范围内。若厚度低于0.5μm，则存在强度、操作便利性等不够的情况，若厚度超过4.9μm，则存在涉及皮肤潴留和皮疹问题的情况。考虑到强度，便于操作、潴留和皮疹，厚度约1.0至3.5μm是特别优选的。
此外，虽然从皮疹和便于操作出发，具有5至60g/m2单位面积重量、特别是具有10至40g/m2单位面积重量的聚酯用于织物(c)是优选的，但具有10至25g/m2单位面积重量的聚酯是更优选的，原因是其对药物的分散性和吸收性优异。虽然在此情况下对纤维的厚度无特殊限制，只要能制得具有上述单位面积重量的织物即可，但例如对于构成类似下述聚酯中空纤维织物的厚度来说，在约20至75旦的纤维情况下，具有上述单位面积重量的织物是优选的，其例子包括用约20旦的纤维制得的具有约12至16g/m2单位面积重量的织物，用约50旦的纤维制得的具有约17至24g/m2单位面积重量的织物和用约75旦的纤维制得的具有25至30g/m2单位面积重量的织物。此外，虽然在此情况下织物形式的例子包括针织物、机织织物和非织造织物，但针织物是特别优选的。
这些组分(a)至(d)的组合的优选例子包括如下这些组合：其中(a)是厚度为约1.0至3.5μm的聚酯薄膜，(b)是由橡胶基粘合剂组成的厚度为约10至25μm的粘合剂层，(c)是具有10至40g/m2单位面积重量、特别是具有10至25g/m2单位面积重量的聚酯织物，尤其是由20旦的聚酯纤维构成的具有约12至16g/m2单位面积重量的机织织物，以及(d)是厚度为约25至45μm的上述混合粘合剂层(A′)。
在生产所述优选方式的本发明膏药中，生产未含足够量ISDN的粘合剂层(B′)(b)和粘合剂层(A′)(d)，通过粘合剂层(B′)(b)使薄膜层(a)与织物(c)粘结生产层压制品，将溶于溶剂如丙酮中的ISDN通过滴加、喷洒或浸渍加入所述层压制品的织物部分中，随后经蒸发除去ISDN的溶剂，接着压制粘合剂层A′(d)。按此方式获得的膏药设有隔离薄膜层(e)。
可通过将按上述方式制得的膏药长时间静置或加热使ISDN充分分散于粘合剂层(A′)(d)中。虽然含ISDN的膏药通常在切割为10-100cm2大小后使用，但所述切割可以在加热前或加热后进行。
实施例
下面通过实施例更详细地解释本发明，实施例中份数、百分数和比例都按重量计。
用于实施例中的测量血液中ISDN浓度的方法及聚醋酸乙烯酯基粘合剂和织物样品的制备如下：
(1)血液中ISDN浓度的测量方法
从1ml完整样品血液中分离出血浆后，用4ml正己烷萃取ISDN，接着浓缩之并将100μl醋酸乙酯加入浓缩物中得到样品。通过GC-ECD分析样品中的ISDN的量。
(2)制备聚醋酸乙烯酯基粘合剂
除醋酸乙烯酯外使用由丙烯酸2-乙基己酯等构成的共聚物(Wako Pure Chemical Industries Ltd.)。按如下方法合成此聚合物：
将70份醋酸乙烯酯、27份丙烯酸2-乙基己酯、3份丙烯酸、1份过氧化苯甲酰和150份醋酸乙酯加入装有回流冷凝器和搅拌器的反应器中。在60℃下在氮气气氛中在慢慢搅拌下连续聚合12小时。聚合转化率为99.9％。将250份醋酸乙酯加入所得聚合物溶液中，接着将固体浓度调节至约20％以获得聚醋酸乙烯酯基粘合剂溶液。
(3)制备织物样品
将297份对苯二甲酸二甲酯、265份乙二醇、53份3，5-二(甲酯基)苯磺酸钠(相当于对苯二甲酸二甲酯的11.7mol％)、0.084份四水合醋酸锰和1.22份三水合醋酸钠加入带有分馏柱的玻璃烧瓶中。按常规方法进行酯基转移反应并蒸出理论量的甲醇后，将反应产物放入用于缩聚的装有分馏柱的烧瓶中，接着加入0.090份56％正磷酸水溶液形式的稳定剂和0.135份三氧化锑形式的缩聚催化剂。在275℃和常压下反应20分钟接着在30mmHg减压下反应15分钟后，将反应在高真空下继续进行100分钟。最后内部压力为0.39mmHg。所得共聚物的特性粘度为0.402，软化点为200℃左右。反应完成后，按常规方法将该共聚物制成切片。
在Nauta混炼机(Hosokawa Ivonworks)中将15份这种聚合物切片与85份特性粘度为0.640的聚对苯二甲酸乙二醇酯切片混炼5分钟后，将此混合物在氮气气氛下于110℃干燥2小时，然后在150℃下干燥7小时，接着用双螺杆挤出机在285℃下捏合和混炼将该混合物制成切片。这些切片的特性粘度为0.535，软化点为261℃。
按常规方法将这些切片干燥，然后按常规方法用具有弧形开口的喷丝板纺丝，其中将宽度为0.05mm、直径为0.6mm的两个环形缝隙闭合以生产出外径与内径之比为2∶1的中空纤维(中空率：25％)。所得中空纤维在中空纤维的整个横截面上分散有细孔，这些细孔沿纤维方向排列。所述细孔的至少一部分与纤维的中空部分连接。这种纱线为300旦/24根纤维，并可按常规方法拉长至4.2倍得到71旦/24根纤维的复丝纱线。这种复丝纱线的单根纤维的直径为11μm。
将这种复丝纱线制成Merrius针织物，并在按常规方法洗涤和干燥后，将该织物用1％的苛性苏打水溶液在沸腾温度下处理2小时，制得碱损失率为20％的针织物。将所得针织物纵向拉伸1.5倍并通过在100℃下施加热1分钟进行热变定，制得17g/m2单位面积重量的针织物，即织物样品。
实施例1，3和4及比较例2和3
将Dow-Corning生产的Bio-PSA(注册商标)355(固体部分：18.5％)用作聚硅氧烷基粘合剂(A)、将上面(2)中制得的溶液用作聚醋酸乙烯酯基粘合剂(B)。
按照表1中所示改变聚硅氧烷基粘合剂(A)与聚醋酸乙烯酯基粘合剂(B)的混合比，并将两种组分充分混合制得混合涂布漆。这样对于各种含量经干燥后在氟基隔离膜上获得厚度为15μm(粘合剂层(B′)(b))和40μm(粘合剂层(A′)(d))的两种粘合剂层。
使用2.5μm厚的聚对苯二甲酸乙二醇酯薄膜(Teijin Tetoron FilmType F)作为薄膜(a)，首先将粘合剂层(b)压到薄膜(a)上，并将织物样品(c)压到粘合剂层(B′)(b)的游离面上。接着将ISDN(C)的丙酮溶液连续滴加至织物样品的游离表面上，使ISDN(C)的量为8g/1m2织物样品。经风干蒸去丙酮后，将粘合剂层(A′)(d)压至所述织物的游离表面上制得层压制品。此时，将涂有白色氟基隔离剂的厚度为50μm的隔离薄膜粘合到粘合剂层(A′)(d)未压至织物上的一面上。将所得层压制品切割为约7cm×7cm(7.1cm×7.1cm)大小后，在65℃下加热。
由按此方式获得的制剂制备10cm2大小的用于动物试验的制剂，并将其施于平均体重200g(n＝3)的无毛鼠的剃去毛的背上。施用前、施用5小时和施用24小时后采集血液样品。测量各血液样品中的ISDN浓度，并由所得血液浓度计算Cmax和AUC值。此外，还评估对皮肤的粘合性能。这些结果示于表1中。表中PVAc是指聚醋酸乙烯酯。
实施例2和5
除用厚度15μm的橡胶基粘合剂层作为粘合剂层(B′)(b)外，按照与实施例1、3和4相同的方式进行试验。这些结果也示于表1中。
比较例1
除使用其中未混入PVAc基粘合剂的粘合剂作为粘合剂层(A′)(d)外，按与实施例1、3和4相同的方式进行试验。这些结果也示于表1中。
比较例4
除使用其中未混入聚硅氧烷基粘合剂的粘合剂作为粘合剂层(A′)(d)外，按与实施例1、3和4相同的方式进行试验。这些结果也示于表1中。
比较例5
除分别用厚15μm和40μm的丙烯酸基粘合剂层作为粘合剂层(B′)(b)和压敏粘合剂层(A′)(d)外，按与实施例1、3和4相同的方式进行试验。这些结果也示于表1中。
同时，按照下述方法合成丙烯酸基粘合剂。
将90份丙烯酸2-乙基己酯、7份甲基丙烯酸甲酯、3份丙烯酸、1份过氧化苯甲酰和100份醋酸乙酯加入装有回流冷凝器和搅拌器的反应器中。在60℃下在氮气气氛中在慢慢搅拌下连续聚合12小时。聚合转化率为99.9％。将300份醋酸乙酯加入所得聚合物溶液中，接着将固体浓度调至约20％。
                          表1
        粘合剂层的粘合剂混合比例 血液药物动力学 与皮肤的粘合性能
聚硅氧烷基粘合剂(A) PVAc基粘合剂(B)     AUC(ng·hr/ml)     Cmax(ng/ml)
比较例1比较例2     10090     010     1,2741,371     8899 粘合性良好、无皮肤刺激性同上
实施例1实施例2*实施例3实施例4实施例5*     8570503030     1530507070     1,5233,0033,6743,6813,695     101217255259260     同上同上同上同上同上
比较例3比较例4     100     90100     1,4171,159     9372     无皮肤刺激性，但粘合性差，实际使用有问题同上
比较例5 丙烯酸基粘合剂     1,472     98     良好的粘合性能，皮肤刺激性略强
*橡胶基粘合剂层用作粘合剂层(B′)(b)。对于其他来说，同一类型粘合剂用作粘合剂层(B′)(b)和粘合剂层(A′)(d)。
从表1中可看出，对于使用本发明混合粘合剂的膏药，特别是当聚硅氧烷基粘合剂(A)与聚醋酸乙烯酯基粘合剂(B)的混合比例为约50∶50至30∶70时，与皮肤的粘合性合适，未出现皮疹，并呈现优异的血液动力学。实施例6和7
除使用厚度1.7μm的聚对苯二甲酸乙二醇酯薄膜(Teijin TetoronFilm Type F，等)作为薄膜(a)、橡胶基粘合剂作为粘合剂(b)(厚度为15μm)、聚硅氧烷基粘合剂(A)与聚醋酸乙烯酯基粘合剂(B)(将上述(2)中所述的聚醋酸乙烯酯基粘合剂溶液用作聚醋酸乙烯酯基粘合剂)的混合粘合剂作为粘合剂层(A′)(d)(实施例6中厚度为30μm、实施例7中厚度为25μm)，并用按照上面(3)中所述的相同方法由具有20旦纤维厚度和14g/m2单位面积重量的针织物制得的织物样品作为织物(c)外，按与实施例1相同的方式制备表2中所述的7.1cm×7.1cm膏药(实施例6和7)。
按与实施例1相同的方式测量这些膏药的AUC值，并示于表2中。评价皮肤刺激性的结果也示于表2中。
                         表2
实施例号         粘合剂层的粘合剂混合比     AUC(ng·hr/ml) 皮肤刺激和粘合性
聚硅氧烷基粘合剂(A) PVAc基粘合剂(B)
    6     30     70     3.520 无皮肤刺激性，粘合性良好
    7     30     70     3.632 无皮肤刺激性，粘合性良好
实施例8和9
按与实施例1中相同的方式，用厚度为2.5μm的聚对苯二甲酸乙二醇酯薄膜(Teijin Tetoron Film Type F，等)作为薄膜(a)，厚度为30μm的橡胶基粘合剂层作为粘合剂层(b)，厚度为30μm的聚硅氧烷基粘合剂(A)与聚醋酸乙烯酯基粘合剂(B)的混合粘合剂层作为粘合剂层(d)(其中，聚醋酸乙烯酯基粘合剂由表3所述的组分组成)，并用由具有50旦纤维厚度和20g/m2单位面积重量的针织物制得的织物样品作为织物(c)制备膏药(实施例8和9)。
按与实施例1相同的方式测量这些膏药的AUC值，并将这些结果示于表3中。
                     表3
实施例号             粘合剂层的粘合剂混合比    粘合剂层(d)的组成2EHA/VA/AA/VL     AUC(ng·hr/ml) 皮肤刺激性，皮肤粘合性
聚硅氧烷基粘合剂 PVAc基粘合剂
    8     40     60     37.5/60.0/2.5/0     3.304 无皮肤刺激性，粘合性良好
    9     40     60     37.5/50.0/2.5/10.0     3.472 无皮肤刺激性，粘合性良好
2EHA：丙烯酸2-乙基己酯
VA：醋酸乙烯酯
A：丙烯酸
VL：月桂酸乙烯酯

Claims (15)

1.一种含有二硝酸异山梨醇酯的膏药，包括：形成于柔韧支撑物上的粘合剂层(A′)，其中所述层包括含粘合剂和二硝酸异山梨醇酯的粘合剂组合物，所述粘合剂由聚硅氧烷基粘合剂(A)和聚醋酸乙烯酯基粘合剂(B)组成，其重量比A∶B＝85∶15至15∶85，且ISDN(C)与所述压敏粘合剂(A+B)的重量比(A+B)∶C＝90∶10至60∶40。
2.一种根据权利要求1的含二硝酸异山梨醇酯的膏药，其中所述粘合剂的重量比A∶B＝20∶80至40∶60。
3.一种根据权利要求1的含二硝酸异山梨醇酯的膏药，其中所述聚硅氧烷基粘合剂(A)为由下列通式(I)表示的粘合剂：
Figure A9519231900021
其中
Me：-CH3
R：-CH3，-O-Si(Me)3
R′：-OH，-CH3
X：50-50,000
Y：50-50,000。
4.一种根据权利要求1的含二硝酸异山梨醇酯的膏药，其中所述聚醋酸乙烯酯基粘合剂(B)是醋酸乙烯酯与(甲基)丙烯酸烷基酯和/或(甲基)丙烯酸的共聚物，且醋酸乙烯酯的共聚比至少为50％(重量)。
5.一种根据权利要求1至3中任一项的含二硝酸异山梨醇酯的膏药，其中所述聚醋酸乙烯酯基粘合剂(B)是其中醋酸乙烯酯与(甲基)丙烯酸2-乙基己酯和(甲基)丙烯酸的共聚比为60∶40至80∶20的粘合剂。
6.一种根据权利要求1至5中任一项的含二硝酸异山梨醇酯的膏药，其中所述柔韧支撑物由
(a)薄膜层
(b)粘合剂层(B′)，和
(c)织物组成，其中最外层是(a)，且所述柔韧支撑物按(a)、(b)和(c)的顺序层压。
7.一种根据权利要求1至6中任一项的含二硝酸异山梨醇酯的膏药，其中所述粘合剂层(A′)的厚度为10至60μm。
8.一种根据权利要求6的含二硝酸异山梨醇酯的膏药，其中所述薄膜层的厚度为0.5至10μm，且由聚酯、聚烯烃、聚酰胺和/或乙烯-醋酸乙烯酯共聚物组成。
9.一种根据权利要求6的含二硝酸异山梨醇酯的膏药，其中所述薄膜层是厚度为0.5至4.9μm的聚酯薄膜。
10.一种根据权利要求6的含二硝酸异山梨醇酯的膏药，其中所述粘合剂层(B′)的厚度为5至40μm，且包括聚硅氧烷基粘合剂、丙烯酸基粘合剂、橡胶基粘合剂、聚醋酸乙烯酯基粘合剂、乙烯-醋酸乙烯酯基粘合剂和/或其混合物。
11.一种根据权利要求6的含二硝酸异山梨醇酯的膏药，其中所述粘合剂层(B′)是厚度为10至25μm的橡胶基粘合剂。
12.一种根据权利要求6的含二硝酸异山梨醇酯的膏药，其中所述织物层具有8至100g/m2的单位面积重量，且由聚酯、聚烯烃、聚酰胺和/或乙烯-醋酸乙烯酯共聚物组成。
13.一种根据权利要求6的含二硝酸异山梨醇酯的膏药，其中所述织物层为5至60g/m2单位面积重量的聚酯。
14.一种根据权利要求6的含二硝酸异山梨醇酯的膏药，其中所述粘合剂层(A′)的厚度为10至60μm，所述薄膜层是厚度为0.5至4.9μm的聚酯薄膜，所述粘合剂层(B′)是厚度为10至25μm的橡胶基粘合剂，所述织物层为具有5至60g/m2单位面积重量的聚酯。
15.一种含二硝酸异山梨醇酯的膏药的生产方法，包括：将粘合剂层(A′)与柔韧支撑物层压，其中所述粘合剂层(A′)包括一种由聚硅氧烷基粘合剂(A)与聚醋酸乙烯酯基粘合剂(B)组成的粘合剂组合物，它们的重量比A∶B＝85∶15至15∶85，且不含任何二硝酸异山梨醇酯(C)或不含足够量的二硝酸异山梨醇酯；和将二硝酸异山梨醇酯(C)分散于所述粘合剂层(A′)上。
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Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NZ332192A (en) * 1997-01-07 1999-02-25 Teijin Ltd Patch containing isosorbide dinitrate comprising a flexible substrate having a pressure sensitive adhesive layer containing an acrylic and polyvinyl acetate based adhesive a plasticising component and isosorbide dinitrate
JP2002541094A (ja) * 1999-04-01 2002-12-03 アルザ・コーポレーション ポリウレタン薬物貯蔵部を含んでなる経皮薬物送達装置
KR100439658B1 (ko) * 2001-06-23 2004-07-12 제일약품주식회사 이소소르비드 디니트레이트를 활성성분으로 하는경피흡수제제 및 그 제조방법
EA017580B1 (ru) * 2008-02-15 2013-01-30 Тоо "Казнаномед" Способ увеличения периода полувыведения изосорбида динитрата при коронарной недостаточности

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4849226A (en) * 1981-06-29 1989-07-18 Alza Corporation Method for increasing oxygen supply by administering vasodilator
JPS61100520A (ja) * 1984-10-22 1986-05-19 Sekisui Chem Co Ltd 経皮投与型テ−プ状医薬品
US4956181A (en) * 1987-05-08 1990-09-11 Eastman Kodak Nitrate therapy for angina pectoris
US5474783A (en) * 1988-03-04 1995-12-12 Noven Pharmaceuticals, Inc. Solubility parameter based drug delivery system and method for altering drug saturation concentration
US5300291A (en) * 1988-03-04 1994-04-05 Noven Pharmaceuticals, Inc. Method and device for the release of drugs to the skin
JP3064402B2 (ja) * 1990-11-19 2000-07-12 森本 雍憲 硝酸イソソルビド含有貼付剤
JP3197039B2 (ja) * 1991-08-08 2001-08-13 積水化学工業株式会社 テープ製剤
JPH05156328A (ja) * 1991-12-09 1993-06-22 Nkk Corp 高炉異常炉況解析装置
JP3081413B2 (ja) * 1993-06-03 2000-08-28 帝三製薬株式会社 混合系粘着剤を用いた硝酸イソソルビド含有貼付剤の製造方法

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