WO1995018101A1 - Derive de prostaglandine, son sel et utilisation de ce compose - Google Patents
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Classifications
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- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C405/00—Compounds containing a five-membered ring having two side-chains in ortho position to each other, and having oxygen atoms directly attached to the ring in ortho position to one of the side-chains, one side-chain containing, not directly attached to the ring, a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, and the other side-chain having oxygen atoms attached in gamma-position to the ring, e.g. prostaglandins ; Analogues or derivatives thereof
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
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- C07C405/00—Compounds containing a five-membered ring having two side-chains in ortho position to each other, and having oxygen atoms directly attached to the ring in ortho position to one of the side-chains, one side-chain containing, not directly attached to the ring, a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, and the other side-chain having oxygen atoms attached in gamma-position to the ring, e.g. prostaglandins ; Analogues or derivatives thereof
- C07C405/0008—Analogues having the carboxyl group in the side-chains replaced by other functional groups
- C07C405/0033—Analogues having the carboxyl group in the side-chains replaced by other functional groups containing sulfur
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- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
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- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
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- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
Definitions
- the present invention relates to novel prostaglandin (hereinafter abbreviated as PG) derivatives, salts thereof, and uses thereof. More specifically, the present invention relates to a novel PG derivative having excellent properties as an intraocular pressure lowering agent, a salt thereof, and a use thereof.
- PG prostaglandin
- PGs exert a variety of important pharmacological and physiological actions in minute amounts
- natural PGs and numerous derivatives thereof are intended for use in medicine, their synthesis methods and biological activities.
- pharmacological and physiological actions those having vasodilation, inflammatory action, and platelet aggregation inhibitory action are also known.
- some PGs are effective for glaucoma because they have an intraocular pressure lowering effect, but they are used as drugs because they show transient side effects such as increased intraocular pressure, lacrimation, ocular closure, and iris hyperemia.
- a PGs are effective for glaucoma because they have an intraocular pressure lowering effect, but they are used as drugs because they show transient side effects such as increased intraocular pressure, lacrimation, ocular closure, and iris hyperemia.
- iris hyperemia has many problematic compounds.
- the present invention provides a compound of the formula (I)
- R 1 represents a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 10 carbon atoms or a cycloalkyl group having 3 to 10 carbon atoms
- R 2 represents a cycloalkyl having 3 to 10 carbon atoms.
- the present invention provides the above novel PG derivative and a salt thereof for use as an active ingredient of a pharmaceutical composition.
- the present invention provides a pharmaceutical composition for lowering intraocular pressure, comprising the novel PG derivative or a salt thereof as an active ingredient.
- the present invention provides the use of the above PG derivative or a salt thereof for producing a pharmaceutical composition for reducing intraocular pressure.
- the present invention provides a method for lowering intraocular pressure, which comprises administering an effective amount of the PG derivative or a salt thereof to a human.
- Figure 1 is a graph showing the time course of intraocular pressure when an ophthalmic solution containing the compound of the present invention 1 0 _ 6 m 0 1 5 0 ⁇ at concentrations was instilled into Usagi.
- Figure 2 is a graph showing the time course of intraocular pressure when an ophthalmic solution containing the compound of the present invention 1 0 _ 7 mo 1 Z 5 0 ⁇ at concentrations was instilled into Usagi.
- Figure 3 is a graph showing the time course of intraocular pressure when an ophthalmic solution containing the compound of the present invention at a concentration of 1 0 8 m 0 1 Z 5 0 was instilled into Usagi.
- the alkyl group having 1 to 10 carbon atoms may be linear or branched, and may be a methyl group, an ethyl group, an n-propyl group, an isopropyl group, an n-butyl group, an isobutyl group. , T-butyl, n-pentyl, isopentyl and the like.
- Examples of the cycloalkyl group having 3 to 10 carbon atoms which may be substituted with a methyl group include a cyclopentyl group, a cyclohexyl group, a 2-methylcyclohexyl group,
- Examples of the alkyl group having 1 to 3 carbon atoms substituted by a cycloalkyl group having 3 to 10 carbon atoms such as a cycloheptyl group include, for example, cyclopentylmethyl group, cyclohexylmethyl group, cyclopentylethyl group
- Examples of branched alkyl groups having 5 to 10 carbon atoms, such as cyclohexylethyl, cycloheptylethyl and cyclohexylpropyl include 1-methylhexyl and 2-methyl.
- Examples of a branched alkenyl group having 5 to 10 carbon atoms, such as a xyl group include a 2,6-dimethylhept
- halogen atom examples include fluorine, chlorine, and bromine.
- the salt of the compound of the formula (I) means a salt with a metal such as sodium, potassium, calcium, or aluminum or an organic compound such as a trialkylamine when R 1 is a compound having a hydrogen atom in the formula (I).
- a pharmaceutically acceptable salt such as a salt with amine.
- R 1 is preferably a hydrogen atom or an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, particularly preferably a hydrogen atom, a methyl group i-propyl group or t-butyl.
- Preferred as the cycloalkyl group for R 2 is a cycloalkyl group having 5 to 8 carbon atoms, and particularly preferred as the cycloalkyl group optionally substituted with a methyl group is a cyclopentyl group, a cyclohexyl group, 2-methylcyclohexyl group and cycloheptyl group.
- R a preferred second a cycloalkyl alkyl group substituted with a group is an alkyl group have been of 1-3 carbon atoms substituted with a cycloalkyl group having 5-8 carbon carbon atoms, particularly preferred are cyclopropyl It is a hexylmethyl group or a cyclopentylmethyl group.
- Particularly preferred as A is an ethynylene group.
- the compound of the present invention can be produced, for example, by the following methods.
- TBS is t-butyldimethylsilyl group
- R 3 is an alkyl group having 1 to 10 carbon atoms or cycloalkyl group having 3 to 10 carbon atoms
- a ′ is an ethylene group or Et represents a vinylene group
- Et represents an ethyl group
- A, R 2 and X have the same meanings as in formula (I).
- Examples of the inert solvent include benzene, toluene, tetrahydrofuran, getyl ether, methylene chloride, n-hexane, n-pentane and the like.
- Examples of the inorganic acid include hydrochloric acid, sulfuric acid, and nitric acid.
- Examples of the organic acid include acetic acid and p-toluenesulfonic acid.
- Examples of the amine salt include p-toluenesulfonic acid pyridine salt and the like.
- Examples of the organic solvent include acetone, methanol, ethanol, isopropanol, getyl ether, and a mixed solvent thereof.
- bromination and fluorination can be carried out in the usual manner.
- the bromination can be obtained, for example, by reacting 1 to 10 equivalents of carbon tetrabromide in acetonitrile in the presence of 1 to 10 equivalents of triphenylphosphine and 1 to 10 equivalents of pyridine.
- the fluorination can be obtained, for example, by reacting 5 to 20 equivalents of acetylaminosulfuric acid fluoride (DAST) in methylene chloride.
- DAST acetylaminosulfuric acid fluoride
- the compound of the formula (IX) (or the formula (IX ')) can be converted to the compound of the formula (I) by removing the protecting group of the hydroxyl group using hydrofluoric acid, pyridinum poly (hydrogen fluoride) or the like under the conditions usually used.
- a PG derivative of the formula (Ia) (or (la ′)) which is a compound of the present invention wherein R 1 is a group other than a hydrogen atom is obtained.
- the PG derivative and the salt thereof of the present invention can be administered as eye drops.
- the eye drops according to the present invention are used as sterile aqueous or non-aqueous solutions, suspensions and the like.
- the aqueous solution and the diluent for suspension may be distilled water or physiological saline.
- the non-aqueous solution and suspension diluent include vegetable oil, liquid paraffin, mineral oil, propylene glycol, p-octyldodecanol and the like.
- Tonicity agent to make isotonic with tears such as sodium chloride and potassium chloride, borate buffer, phosphate buffer Liquid, citrate buffer, carbonate buffer and the like.
- Stabilizers such as sodium sulfite and EDTA, thickeners such as glycerin and carboxymethylcellulose, preservatives such as parapenes, benzalkonium chloride and sorbin, and polysorbate 80, polyoxetylene hydrogenated castor oil, and propylene A dissolution aid such as glycol, a pH adjuster, and the like may be added. These are used after sterilization by filtration sterilization.
- ophthalmic ointment When administered as an ophthalmic ointment, it should be based on petrolatum, xylene 50, plastibase, macor gall, etc., with surfactants such as polysorbate and purified lanolin, and jellies such as carboxymethylcellulose, methylcellulose, carboxyvinyl polymer, etc. Etc. may be blended.
- surfactants such as polysorbate and purified lanolin
- jellies such as carboxymethylcellulose, methylcellulose, carboxyvinyl polymer, etc. Etc.
- intraocular pressure lowering effect of the compound of the present invention can be used as a remedy for glaucoma.
- conventional intraocular pressure-lowering agents such as choline-based drugs, pyrorubin as a miotic agent, mannitol as an intravenous hyperosmotic agent, preservatives for eye drops such as parabens, chlorobutanol, etc.
- penicillin, a sulfa drug and the like may be added.
- the compounds of the present invention have a strong intraocular pressure-lowering effect, as is clear from the self-test examples, and have few side effects, so that various diseases and conditions such as glaucoma, in which intraocular pressure is desired to be lowered, are desired. It is effective for the treatment of.
- the intraocular pressure of the heron was measured according to the method of Goh et al. (British Journal of Opthaloraogy, Vol. 72, pp. 461, 1988). That is, a heron (white rabbit; 2.0-2.5 Kg) was put into a fixed device for oral administration, and one or two drops of ophthalmic xylocaine solution (manufactured by Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd.) were instilled for corneal surface anesthesia. gave. Then, using an electronic tonometer (manufactured by ALC0N), a silicon rubber film with a sensor was applied to the cornea of a heron, and the gas pressure inside the sensor was measured as intraocular pressure (IOP).
- IOP intraocular pressure
- the present invention compound left eye Usagi (10- 8, 10- 7, 10- 6 mo 1Z50 ⁇ 1) solvent 50 1 to the right eye (10% ethanol-containing physiological saline) 50 1 instilled 0.5, 1 Intraocular pressure was measured for up to a few hours.
- a compound of the formula (X) in which R 1 is a hydrogen atom, R 2 is a cyclohexyl group, X force 8-chloro and A is ethynylene in the formula (I) was used as the compound of the present invention.
- the comparison between the intraocular pressure before instillation and the intraocular pressure at each measurement point was analyzed using the paired T-test.
- the significance level was set at a two-sided risk ratio of 5%, and those with a risk ratio of less than 5% were judged to have significant differences. ⁇
- the number of herons was 4 per group.
- the compound of the present invention the ophthalmic solution at various concentrations the time course of intraocular pressure when instilled into Usagi to (1 0- 8, 1 0_ 7 , 1 0- 6 mo 1/50 1) shown in FIGS.
- the administration of the ophthalmic solution containing the compound of the present invention rapidly lowered intraocular pressure, and a significant decrease in intraocular pressure was observed from 1 to 2 hours after administration.
- 1 0- 8 1 0- 7 mo 1Z50 ⁇ 1
- stable intraocular pressure-lowering effect was observed, most side effects were observed.
- No increase in intraocular pressure prior to intraocular pressure reduction was observed in any of the dose groups.
- no significant changes were observed in the other eyes treated with the solvent compared to the values before administration, and no side effects were observed.
- Irritation Each test was in a normal state and no abnormalities were observed.
- Hyperemia of the iris in the case of 1 0- 6 m 01 Z 50 ⁇ 1 (FIG. 1), but the iris is bloodshot red on one side, 1 0- 7 mo 1Z50 ⁇ 1 and 1 (T 8 mo 1 Bruno 50 In case of ⁇ 1, hyperemia was not observed.
- Conjunctival hyperemia No hyperemia was observed in any of the test cases.
- 2929, 2856 2233, 1741, 1472, 1463, 1451, 1408, 1389, 1362, 1339, 1279, 1256, 1189, 1133, 1101, 1073, 1007, 962, 939, 899, 838, 815, 778, 670, 588 cm—'o
- 3-thia-16,1 7,1 8,1 9,20-pentanole 15-cyclohexyl-13,14-didehydro-PGF obtained in (3);; 3 methyl ester 11 1, 15-Bis (t-butyldimethylsilyl ether) using 3-thia-9-deoxy-1 9-chloro-16,17,18,19,20-pentanole 15-cyclohexyl-1 3,3 14-Didehydro-PGF! ⁇ methyl ester 11, 15-bis (t-butyldimethylsilyl ether) was obtained.
- the reaction solution was poured into ethyl acetate (60 ml) -saturated aqueous sodium bicarbonate (170 ml) with stirring, and the aqueous layer was extracted with ethyl acetate. The obtained organic layer is dried and concentrated.
- 3-thia-1-9-doxy-9 ⁇ -chloro-16,17,18,19,20-pentylnor-15-cyclohexyl-1-13,14-didehydro obtained in (4) -PGFi Methyl ester 1 1,15-Bis (t-butyldimethylsilyl ether) using 3-thia-1-9-doxy-9-cyclohexyl--16,17,18,19,20-pen Y-nor-1 15-cyclohexyl-1 3,14-didehydro-PGFia methyl ester was obtained.
- Example 1 (3) the 3-thia-16,17,1 8,1 9,20 _pennol-nor-1 15-cyclo obtained in Example 1 (3) was used.
- Hexyl-13,14-didehydro-PGF! IS methyl ester using 1,1,5-bis (t-butyldimethylsilyl ether) 3-thia-9-deoxy-9a-bromo-16,17, 1,18,19,20-Pentanoloo 15-cyclohexyl-1,3,14-dide o-PGFi methyl ester 11,1,15-bis (t-butyldimethylsilyl ether) was obtained.
- Example 10 (2) in the same manner as in Example 13 (1).
- Example 23 (1) In the same manner as in Example 13 (1), the 3-thia-1,6,7,1 8,1 9,20-pentanole 15-cyclohexyl-1 obtained in Example 23 (3) was obtained.
- Methyl ester 1 1,15-bis (t-butyldimethylsilyl ether) was used to prepare 3-thia-9-deoxy-9; 8-bromo-16,17, 1,18,19,20-Penno nor 15-cyclohexyl-13,14-dihydro-PGFja methyl ester 11, 15-bis (t-butyldimethylsilyl ether) was obtained.
- lithium 2-cericylanocuprate (0.25M, tetrahydrofuran solution, 39.2 ml) was added, and the same After stirring at the temperature for 20 minutes, (4R) -2- (N, N-dimethylamino) methyl-4- (t-butyldimethylsiloxy) cyclopento-2-ene-1one (0.25M, (Tell solution, 28 ml) The temperature was raised to 0 ° C in 1.5 hours with stirring.
- the compound of the present invention has a strong intraocular pressure-lowering effect and has almost no side effects, and is therefore effective for treating various diseases and conditions in which intraocular pressure is desired, such as glaucoma.
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Description
明 細 書 プロスタグランジン誘導体、 その塩およびその使用 技術分野
本発明は新規なプロスタグランジン （以下 P Gと略称する） 誘導体、 その塩お よびその使用に関する。 さらに詳しくは、 眼圧下降剤として優れた特性を有する 新規な P G誘導体、 その塩およびその使用に関する。
背景技術
P G類は微量で種々の重要な薬理学的、 生理学的作用を発揮することから、 医 薬への応用を意図して天然 P Gおよび夥しい数のその誘導体にっレ、て、 合成方法 および生物活性の検討が行われてきた。 薬理学的、 生理学的作用としては、 血管 拡張、 起炎作用、 血小板凝集抑制作用を有する物も知られている。 これらの中に は、 眼圧下降作用を示し緑内障に有効とされる P G類もあるが、 一過性の眼圧上 昇、 流涙、 閉眼、 虹彩の充血などの副作用を示し薬剤として使用するには問題の ある化合物が多い。
本発明は、 眼圧下降剤として有用な新規な P G誘導体およびその塩の提供を目 的とする。 さらには、 一過性の眼 EE±昇などの副作用がない、 あるいはこれらの 副作用を著しく軽減した眼圧下降剤の提供を目的とする。
発明の開示
本発明は、 式（ I )
OH
(式中、 R 1 は水素原子、 炭素原子数 1〜1 0個のアルキル基または炭素原子数 3〜1 0個のシクロアルキル基を示し、 R 2 は炭素原子数 3〜1 0個のシクロア
ルキル基を示し、 またはメチル基で置換された炭素原子数 3〜1 0個のシクロア ルキル基を示し、 または炭素原子数 3〜1 0個のシクロアルキル基で置換された 炭素原子数 1〜 3個のアルキル基を示し、 または炭素原子数 5〜1 0個の分枝鎖 状のアルキル基を示し、 または炭素原子数 5〜1 0個の分技鎖状のアルケニル基 を示し、 Xは または 置換したハロゲン原子を示し、 Aはエチレン基、 ビニレ ン基またはェチニレン基を示す） で表されることを特徴とする新規な P G誘導体 およびその塩を提供する。
更に本発明は、 医薬組成物の活性成分として使用するための上記新規な P G誘 導体およびその塩を提供する。
更に本発明は、 上記新規な P G誘導体またはその塩を有効成分として含有する 眼圧下降のための医薬品組成物を提供する。
更に本発明は、 眼圧下降のための医薬品組成物を製造するための上記 P G誘導 体またはその塩の使用を提供する。
更に本発明は、 上記 P G誘導体またはその塩の有効量をヒトに投与することを 含む眼圧下降法を提供する。
図面の簡単な説明
図 1は本発明化合物を 1 0 _6m 0 1 5 0 ^の濃度で含む点眼液をゥサギに 点眼したときの眼圧の経時変化を示すグラフである。
図 2は本発明化合物を 1 0 _7m o 1 Z 5 0 ^の濃度で含む点眼液をゥサギに 点眼したときの眼圧の経時変化を示すグラフである。
図 3は本発明化合物を 1 0 8m 0 1 Z 5 0 の濃度で含む点眼液をゥサギに 点眼したときの眼圧の経時変化を示すグラフである。
発明を実施するための最良の形態
本発明において、 炭素原子数 1〜1 0個のアルキル基は直鎖状または分枝鎖状 のいずれでもよく、 メチル基、 ェチル基、 n—プロピル基、 イソプロピル基、 n —ブチル基、 イソブチル基、 t —ブチル基、 n—ペンチル基、 イソペンチル基な どが例示される。
メチル基で置換されていてもよい炭素原子数 3〜1 0個のシクロアルキル基と しては、 シクロペンチル基、 シクロへキシル基、 2—メチルシクロへキシル基、
シクロへプチル基など、 炭素原子数 3〜1 0個のシクロアルキル基で置換された 炭素原子数 1〜3個のアルキル基としては、 例えばシクロペンチルメチル基、 シ クロへキシルメチル基、 シクロペンチルェチル基、 シクロへキシルェチル基、 シ ク口へプチルェチル基、 シク口へキシルプロピル基など、 炭素原子数 5〜 1 0個 の分枝状鎖アルキル基としては、 1—メチルへキシル基、 2—メチルへキシル基 など、 炭素原子数 5〜1 0個の分技鎖状アルケニル基としては 2, 6—ジメチル ヘプ夕— 5—ェニル基などが例示される。
ハロゲン原子としては、 フッ素、 塩素、 臭素が例示される。
式 （ I) の化合物の塩とは、 式 （ I) において R1 が水素原子の化合物の場合 の、 ナトリウム、 カリウム、 カルシウム、 アルミニウムなどの金属との塩あるい はトリアルキルァミンなどの有機ァミンとの塩等の薬学上許容しうる塩を意味す る。
本発明の式 （ I) の化合物において、 R1 として好ましいのは水素原子または 炭素原子数 1〜 6個のアルキル基であり、 特に好ましいのは水素原子、 メチル基 i一プロピル基または t一ブチル基である。 R2 のシクロアルキル基として好ま しいのは炭素原子数 5〜 8個のシクロアルキル基であり、 メチル基で置換されて いてもよいシクロアルキル基として特に好ましいのはシクロペンチル基、 シクロ へキシル基、 2—メチルシクロへキシル基、 シクロへプチル基である。 R2 のシ クロアルキル基で置換されたアルキル基として好ましいのは炭素原子数 5〜 8個 のシクロアルキル基で置換された炭素原子数 1〜3個のアルキル基であり、 特に 好ましいのはシクロへキシルメチル基またはシクロペンチルメチル基である。 A として特に好ましいのはェチニレン基である。
本発明の化合物として特に好ましい化合物名を例示すると次のとおりである。
3—チア一 9ーデォキシ一 9 クロロー 1 6, 1 7, 1 8， 1 9, 20—ぺ ン夕ノル一 1 5—シクロへキシルー 1 3， 1 4—ジデヒドロ一 PGF, 、
3—チア一 9ーデォキシ一 9 S—クロロー 1 6， 1 7， 1 8， 1 9， 20—ぺ ンタノルー 1 5—シクロへキシルー 1 3， 1 4一ジデヒドロー PGF! イソ プロピルエステル、
3—チア _ 9—デォキン一 9 yS—クロ口一 1 6， 1 7， 1 8, 1 9， 20—ぺ
ン夕ノル一 1 5—シクロへプチル一 1 3, 1 4—ジデヒドロ一 PGF, ひ、
3—チア— 9—デォキシ— 9 /3—ブロモ— 1 6, 1 7, 1 8， 1 9， 20—ぺ ンタノルー 1 5—シクロへキシル一 1 3， 1 4一ジデヒドロ一 PGF】 ひ メチ ルエステル、
3—チア一 9—デォキシ一 9 ;3—ブロモ一 1 6, 1 7， 1 8， 1 9， 20—ぺ ンタノルー 1 5—シクロへキシル一 1 3， 1 4一ジデヒドロ一 PGF, α、
3—チア一 9—デォキシ一 9—フルオロー 1 6， 1 7， 1 8, 1 9， 20—ぺ ン夕ノル一 1 5—シクロへキシル一 1 3, 1 4—ジデヒドロ一 PGF! 。
本発明の化合物は、 例えば以下に挙げる方法により製造できる。
3
5H
(lb')
(反応式中、 TBSは t一プチルジメチルシリル基を、 R3 は炭素原子数 1〜1 0個のアルキル基または炭素原子数 3〜10個のシクロアルキル基を、 A' はェ チレン基またはビニレン基を、 Etはェチル基を示し、 A、 R2 および Xは式 (I) と同意義である。 ）
①すなわち、 まず、 佐藤らの方法 [ジャーナル■ォブ ·オーガニック 'ケミス トリ一 （J. Org. Chem. ) 、 第 53巻、 第 5590ページ （1 988年） ] によ り公知である式 （II) の化合物に、 式（ΙΠ) または式 (IV) の化合物 0. 8〜 2. 0当量を一 1 0〜30でで不活性溶媒中、 反応させることにより立体選択的 に式（V) の化合物が得られる。 ここで、 Aがエチレンまたはビニレンの化合物 (即ち Aが A' である化合物） を得るには式（ΠΙ ) の化合物を、 Aがェチニレ ン基の化合物を得るには式 (IV) の化合物を用いる。 不活性溶媒としては、 ベン ゼン、 トルエン、 テトラヒドロフラン、 ジェチルエーテル、 塩化メチレン、 n— へキサン、 n—ペンタンなどが例示される。
②式（V) の化合物に、 式 （VI)で表される有機銅化合物 0. 5〜4. 0当量 と、 トリメチルクロロシラン 0. 5〜4. 0当量とを不活性溶媒中、 一 78〜4 0°Cで反応させ、 さらに無機酸または有機酸もしくはそのアミン塩を用い、 有機 溶媒中、 0〜40°Cにて加水分解することにより、 立体選択的に式 （VII ) の化 合物が得られる。 不活性溶媒としては、 ベンゼン、 トルエン、 テトラヒドロフラ ン、 ジェチルエーテル、 塩化メチレン、 n—へキサン、 n—ペンタンなどが例示 される。 無機酸としては、 塩酸、 硫酸、 硝酸などが例示される。 有機酸としては、 酢酸、 p—トルエンスルホン酸などが例示される。 アミン塩としては p—トルェ ンスルホン酸ピリジン塩などが例示される。 有機溶媒としては、 アセトン、 メタ ノール、 エタノール、 イソプロパノール、 ジェチルエーテルあるいはこれらの混 合溶媒などが例示される。
③式 (VII ) の化合物を、 水素化ホウ素カリウム、 水素化ホウ素ナトリウム、 リチウム トリシァミルポ口ハイドライド、 リチウム トリ s e c—ブチルボロ ハイドライド等の還元剤 0. 5〜5当量を用い— 78〜40°Cにて有機溶媒中で 還元すると、 式 （VIII) および （viir ) の化合物が得られる。 有機溶媒として はテトラヒドロフラン、 ジェチルエーテル、 エチルアルコール、 メチルアルコ一
ル等が例示される。 これらの式 （VIII) および （VIII' ) の化合物はカラムクロ マトグラフィ一など通常用いられる分離法にて精製することができる。
④式 (VIII) (または式 (viir ) ) の化合物を p—トルエンスルホン酸クロ リ ド 1〜6当量を用いピリジン中— 20〜40でにて0. 8〜6当量の 4ージメ チルァミノピリジン存在下反応させてトシル化した後、 テトラー n—プチルァン モニゥ厶クロリ ド 1〜6当量を用いてクロル化すると式（IX) (または式
(IX' ) ) の化合物 （Xは塩素原子） が得られる。 ここでブロム化、 フッ素化も 通常の方法で行うことが出来る。 ブロム化は例えば、 1〜10当量の四臭化炭素 を用い、 トリフヱニルフォスフィン 1〜10当量およびピリジン 1〜10当量の 存在下、 ァセトニトリル中にて反応させることで得られる。 フッ素化は例えば、 塩化メチレン中、 ジェチルァミノサルフアートフロリ ド （DAST) 5〜20当 量を反応させることで得られる。
⑤式（IX) (または式 （IX' ) ) の化合物をフッ化水素酸、 ピリジニゥム ポ リ （ハイドロゲンフロリ ド） 等を用い通常行われる条件にて、 水酸基の保護基を はずすと式（I) において R1 が水素原子以外の基である本発明の化合物である 式（I a) (または （l a' ) ) の PG誘導体が得られる。
⑥式（I) の化合物のうち R1 が水素原子である本発明の化合物である式 (l b) (または式（ I b' ) ) の PG誘導体は、 式（ I a) (または式
(l a' ) ) の PG誘導体のエステル部を 1〜6当量の塩基を用い、 通常加水分 解に用いられる溶媒中にて加水分解することにより得られる。 塩基としては水酸 化リチウム、 炭酸カリウムなどが例示され、 溶媒としてはァセトニトリル、 ァセ トン、 メタノール、 エタノール、 7j、 あるいはこれらの混合溶媒などが例示され る。
本発明の PG誘導体およびその塩は点眼剤として投与することが出来る。 本発 明による点眼剤は、 無菌の水性または非水性の溶液剤、 懸濁剤等として用いられ る。 水性の溶液剤、 懸濁用希釈剤としては蒸留水、 生理食塩水であってよい。 非 水性の溶液剤、 懸濁用希釈剤としては、 植物油、 流動パラフィン、 鉱物油、 プロ ピレングリコール、 p—ォクチルドデカノール等が例示される。 塩化ナトリウム、 塩化カリウム等の涙液と等張にするための等張化剤、 ホウ酸緩衝液、 リン酸緩衝
液、 クェン酸緩衝液、 炭酸緩衝液等の緩衝液を配合することもできる。 亜硫酸ナ トリウム、 E D TA等の安定剤、 グリセリン、 カルボキシメチルセルロース等の 粘稠剤、 パラペン類、 塩化ベンザルコニゥム、 ソルビン等の保存剤、 さらにはポ リソルベート 8 0、 ポリォキシェチレン硬化ヒマシ油、 プロピレングリコール等 の溶解補助剤、 pH調整剤等を配合してもよい。 これらは、 ろ過滅菌により無菌化 して用いられる。
眼軟膏として投与するときは、 ワセリン、 ゼレン 5 0、 プラスチベース、 マク 口ゴール等を基剤とし、 これにポリソルベート、 精製ラノリン等の界面活性剤、 カルボキシメチルセルロース、 メチルセルロース、 カルボキシビ二ルポリマー等 のゼリー剤等を配合してもよい。
本発明の化合物の眼圧下降作用を利用して、 緑内障洽療薬として用いることが 出来る。 このときには、 従来のコリン系などの眼圧下降剤、 縮瞳剤としてピロ力 ルビン等、 静注用高浸透圧剤としてマンニトール等、 点眼剤用防腐剤としてパラ ベン類、 クロロブ夕ノール等、 さらに炎症予防および治療に、 ペニシリン、 サル ファ剤等を配合してもよい。
本発明の化合物は、 後言己試験例から明らかなように眼圧下降作用が強く、 また 副作用もほとんどみられないことから緑内障をはじめとする、 眼圧低下が望まれ る種々の疾患および症状の処置に対して有効である。
以下、 本発明の P G誘導体による眼圧下降作用を試験例により具体的に説明す る。
試験例 1 ゥサギ眼圧下降作用
方法
ゥサギの眼圧測定は Goh らの方法 (British Journal of Opthaloraogy, 7 2巻、 4 6 1ページ、 1 9 8 8年） に従って測定した。 即ち、 ゥサギ （白色家兎； 2. 0〜2. 5 K g) を経口投与用固定器にいれ眼科用キシロカイン液 （藤沢薬 品工業社製） 1〜 2滴を点眼して角膜表面麻酔を施した。 ついで、 電子眼圧計 (ALC0N社製） を用いゥサギの角膜にセンサーのついたシリコンゴム膜を当てて センサ一内のガス圧を眼圧値（Intraocular Pressure, I O P) として測定し、 1 5分間隔で、 3回、 各両眼の眼圧をとつて平均した値をコントロールとした。
ゥサギの左目に本発明化合物 （10— 8， 10— 7， 10— 6mo 1Z50〃 1 ) 50 1を 右目に溶媒（10%エタノール含有生理食塩水） 50 1を点眼投与し 0. 5， 1, 2， 3時間まで眼圧を測定した。 本発明の化合物としては、 式 （ I) において R1 が水素原子、 R2 がシクロへキシル基、 X力 8—クロル、 Aがェチニレンで ある式（X) の化合物を用いた。
結果
各種濃度の本発明化合物点眼液 （1 0—8, 1 0_7， 1 0— 6mo 1/50 1) を ゥサギに点眼したときの眼圧の経時変化を図 1〜図 3に示す。
本発明化合物を含む点眼液の投与により、 眼圧は速やかに下降し、 有意な眼圧 下降が投与 1〜2時間後より観察された。 1 0— 8, 1 0—7mo 1Z50〃 1では 安定な眼圧下降作用が認められ、 ほとんど副作用は観察されなかった。 またいず れの用量群においても眼圧下降に先立つ眼圧の上昇は観察されなかった。 一方、 溶媒を投与した他眼においては投与前値と比べ、 有意な変化はみられずまた副作 用もみられなかった。
副作用を各試験例にっレ、て具体的に説明すると次のとおりであつた。
Irritation：各試験例とも通常の状態であり、 異常は認められなかった。
縮瞳：各試験例とも縮瞳は認められなかった。
虹彩の充血： 1 0— 6m 01 Z 50〃 1の場合 （図 1 )には、 虹彩が一面に赤色 に充血したが、 1 0—7mo 1Z50〃 1および 1 (T8mo 1ノ50〃 1の場合に は、 充血は認められなかった。
結膜の充血：各試験例とも充血は認められなかった。
試験例 2〜6
試験例 1と同様に操作して、 ゥサギ （各群 4羽） の左目に本発明の化合物 （1 0一8 mo 1/50^ 1) 50〃 1を、 右目に溶媒 （1 0 %エタノール含有生理食塩 水） 50 1を点眼投与し、 3時間後の眼圧を測定した。 左目の右目に対する眼 圧下降作用を次に示す。 なお、 実施例 2の （4) 、 実施例 7の （5) 等はそれぞ れ実施例 2の （4) 、 実施例 7の （5) で得られた化合物であることを示す。 試験例 2 実施例 2の （4) - 5. 3mmHg
3 実施例 7の （5) —2. 3mmHg
4 実施例 1 3の （2) 一 2. 4 mmH g
5 実施例 1 3© (3) — 2. 8mmHg
6 実施例 22の （ 3 ) - 3. 8mmHg
レ、ずれの試験例においても副作用は殆ど認められなかった。
以下、 実施例および試験例を挙げて本発明をさらに詳細に説明する。 各実施例 で製造した化合物を表 1および表 2に示す。 表 1および表 2に示す記号 A, X, R2 および R1 は、 式（1) に示したものと同じである。
表 1 実施例 A X R
丄 - c=c-
T CH3又は l【
- c=c - CI CII3又は H
-CH(CH3)2 -(CH2)3CH3 -C(CII3)3
_〇
Cll3又は H o S:5 CH3又は H
じ113スは H
Cll3又は H
1 CH3又は H
1 1 -c≡c- CI
▼ CH3又は II
12 -c≡c- CI
▼ Cil3又は H
3 -C≡C- Br CH3又は! I
表 2 実施例 A X R2 R'
14 -C≡C- Br -o CH3スは H
15 -Cョ C- Br
▼ -o CH3又は H
16 -C≡C- Br
S ES ▼ -〇 CH3又は H
17 -C≡C- Br CH3又は H
▼
18 -C≡C- CH3又は II
丄
1 -C=C- CH3又は H
A 0 -cョ c- or pしi! 乂 t 1J4. fHt
▼
21 -cョ c- CH3又は H
22 -c≡c- F
1 -o CH3又は! 1
23 CI -〇 CH3又は H
24 -CH2-CH2- -o CH3又は H
25 -CH2=CH2- -o CH3又は H
(ト ス） 実施例 1
3 チア 9ーデォキシ _ 9 yg—クロ口一 1 6, 1 1 8 1 9, 20 ぺ ンタノル一 1 5 シクロへキシルー 1 3, 1 4 ジデヒドロ一 PGF! ひ （試験 例 1の化合物） 、 3 -チア 9 デォキシ— 9 α—クロ口— 1 6, 1 1 8,
1 9, 20 ペン夕ノル 1 5—シクロへキシル 1 3， 1 4—ジデヒドロー Ρ GFi α、 およびそのメチルエステル体の製造
(1) (3 S) - 3 - ( t ブチルジメチルシロキシ） — 3—シクロへキシルプ 口パー 1—イン （3. 6 l g) をベンゼン 28. 8mlに溶解し、 0°Cで n—ブ チルリチウム （1. 95M, n—へキサン溶液、 6. 4ml) を加え、 同温度で 30分間撹拌した。 この溶液に 0。Cでジェチルアルミニウムクロリ ド （0. 97 M, へキサン溶液、 1 4. 8m l) を加え、 室温まで 30分間撹拌した。 この溶
液に室温で （4 R) —2— （N， N—ジェチルァミノ） メチルー 4一 （t—プチ ルジメチルシ口キジ） シクロペントー 2—ェン一 1—オン （0. 25M, ベンゼ ン溶液、 14. 8ml) を加え、 15分間撹拌した。 反応液を n—へキサン （1 00ml) 一飽和塩化ァンモニゥム水溶液 （100ml) —塩酸水溶液 （ 3 M, 30 ml) の混合液に撹拌しながら注いだ後、 有機層を分離し、 飽和重曹水溶液 (50ml)で洗浄した。 得られた有機層を乾燥、 濃縮して得た粗生成物をシリ 力ゲルカラムクロマトグラフィー （展開溶媒； n—へキサン：エーテル = 10 ： 1)で精製して （3R， 4R) —2—メチレン一 3— [ (3' S) -3' 一 (t 一ブチルジメチルシロキシ） —3， —シクロへキシルプロパー Γ — fニル] 一 4一 （t一ブチルジメチルシロキシ） シクロペンタン一 1—オン 3. 69gを得 た。
'Η-瞧 (CDC" , 200MHz) 5 ppm;0.07, 0.08 andO.12(3s, 12H), 0.88(s, 18H)， 0.92- 1.92(m, 11H)， 2.32(dd, J=17.8, 7.4Hz， 1H), 2.71 (dd, J=17.8， 6.5Hz, 1H)， 3.48-3.58 (m, 1H), 4. ll(dd， J=6.2, 1.4Hz， 1H), 4.20-4.32(ra, 1H)， 5.55(d, J=2.6Hz, 1H), 6.13
IR(neat):
2930, 2850, 1375, 1640, 1470, 1380, 1255, 1105, 830, 770 cm—1。
(2) アルゴン気流下、 一 70°Cにおいて 4—チア— 5—カルボメトキシペンチ ル亜鉛 （II) ョ一ジド （0. 75M, テトラヒドロフラン溶液， 18. 0ml, 13. 5mmo 1 ) にシアン化銅 （ I) · 2塩化リチウム （1. 0M, テトラヒ ドロフラン溶液， 16. 9ml, 1 6. 9 mm o 1 ) を加え同温度で 20分間撹 拌した。 この溶液に一 70°OT (3R, 4 R) — 2—メチレン— 3— [ ( 3' S) - 3' 一 （ t—ブチルジメチルシロキシ） 一3' —シクロへキシルプロパー 1 ' —ィニル] —4— ( t—ブチルジメチルシロキシ） シクロペンタン一 1一才 ン （3. 21 g, 6. 74mmo 1 ) のジェチルエーテル 23. 6mlの溶液と クロロトリメチルシラン （1. 54ml, 12. 1 mm o 1 ) を加え、 撹拌しな がら約 1時間かけて 0 °Cまで昇温した。 反応液に飽和塩化ァンモニゥム水溶液 1 00mlを加え、 n—へキサンにて抽出した。 有機層を飽和重曹水および飽和食 塩水で洗浄後、 乾燥、 濃縮して得られた残渣をジェチルエーテル （6. 8ml)
一イソプロピルアルコール （27ml) に溶解し、 ρ—トルエンスルホン酸ピリ ジン塩 （85mg, 0. 34mmo 1 ) を加え、 室温で 1 時間撹拌した。 反応 液に n—へキサン 200m lを加え、 飽和重曹水および飽和食塩水で洗浄後、 乾 燥、 濃縮して得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （展開溶 媒； n—へキサン： Ac OE t = 1 5 ： 1 ) で精製して 3—チア一 1 6， 1 7, 1 8, 1 9, 20—ペンタノルー 1 5—シクロへキシルー 1 3, 1 4—ジデヒド ロー PGE! メチルエステル 1 1， 1 5—ビス （t—ブチルジメチルシリルェ —テル） 2. 5 1 g (4. 02mmo l) を得た。
'H-NMRCCDCU , 200MHz) <5ppra;0.08(s, 3H)， 0.09(s， 3H)， 0.10(s， 3H), 0.12(s, 3H)， 0.84-1.92(m, 17H)， 0.89(s, 9H), 0.90(s, 9H)， 2.03-2.27(m, 1H), 2.17(dd， J=18.2， 7.0Hz， 1H)， 2.56-2.76(m， 4H)， 3.22(s, 2H)， 3.74(s， 3H), 4.09(dd, J=6.2, 1.5Hz, 1H)， 4.23-4.35(m， 1H)。
I R (neat):
2929, 2856, 2235, 1746, 1463, 1436， 1362, 1280， 1257, 1133, 1103, 1008, 899, 838, 779, 670 cm"1 。
(3) (2) で得た化合物 （1. 55 g, 2. 47mmo 1 ) のメチルアルコ ール （24. 7ml) 溶液を 0°Cに冷却し、 水素化ホウ素カリウム （0. 267 g, 4. 94mmo 1 ) を加え、 1 5分間撹拌した。 水を加え、 エーテル— n— へキサン （2 : 1、 2 1 0ml) にて抽出し、 飽和塩化アンモニゥム水溶液、 飽 和食塩水にて洗浄した後、 乾燥、 濃縮した。 得られた粗生成物をシリカゲルカラ ムクロマトグラフィー （展開溶媒； n—へキサン： AcOE t = 7 ： 1〜4 ： 1 ) にて精製し 3—チア一 1 6， 1 7, 1 8, 1 9， 20—ペンタノルー 1 5— シクロへキシルー 1 3， 1 4一ジデヒドロ一 PGF! α メチルエステル 1 1， 1 5—ビス （ t—ブチルジメチルシリルエーテル） 608 mg ( 0. 970mm o l) ， および 3—チア一 1 6, 1 7， 1 8， 1 9， 20—ペンタノルー 1 5— シクロへキシル一 1 3， 1 4—ジデヒドロー PGF, /3 メチルエステル 1 1, 1 5—ビス （t—ブチルジメチルシリルエーテル） 642mg (l. 02 mm o 1 ) を得た。
3—チア一 1 6， 1 7， 1 8, 1 9, 20—ペン夕ノル一 1 5—シクロへキシ
ルー 1 3， 1 4一ジデヒドロ一 PGF! ひ メチルエステル 1 1， 1 5—ビス (tーブチルジメチルシリルエーテル）
】H-瞧 (CDC13， 200MHz) 5 ppm;0.08(s， 3H)， 0.09(s, 3H), 0.10(s, 3H)， 0. ll(s, 3H)， 0.84-1.92(m， 19H), 0.88(s, 9H)， 0.90(s， 9H), 1.93-2.07(m， 1H)， 2.40-2.50 (m, 1H)， 2.53(br s， 1H)， 2.65(t, J=7.0Hz, 2H)， 3.23(s, 2H)， 3.74(s， 3H), 4.01-4.19(m， 1H), 4.07(dd， J=6.3, 1.8Hz， 1H)， 4.23-4.32(m, 1H)。
IR(neat):
3523, 2929, 2856, 2231， 1740, 1472, 1463, 1437, 1408， 1389, 1362, 1338, 1279, 1256, 1217, 1133, 1103， 1071, 1007， 964, 939， 899， 838， 778, 669cm"1 。
3—チア一 1 6, 1 7， 1 8, 1 9, 20—ペン夕ノル一 1 5—シクロへキシ ル一 1 3, 1 4—ジデヒドロ一 PGFi S メチルエステル 1 1， 1 5—ビス ( t—ブチルジメチルシリルエーテル）
'Η-騰 (CDC13， 200MHz) dppm;0.07(s, 3H)， 0.08(s， 6H), 0. ll(s, 3H), 0.83-1.94(m， 20H), 0.88(s， 9H)， 0.90(s, 9H), 2.23(ddd, J=9.0， 6.2, 1.6Hz， 1H), 2.65(t, J=7.0Hz， 2 H)， 3.22(s, 2H)， 3.74(s， 3H), 3.90-4.06(m, 1H)， 4.08 (dd, J=6.2, 1.6Hz, 1H), 4.16 - 4.30(m， lH)o
IR(neat):
3458, 2928, 2856, 2232， 1739, 1472, 1463, 1451， 1388, 1361, 1338, 1281, 1255, 1132， 1104, 1068， 1007， 898， 838， 778， 670cm—1 。
(4) アルゴン気流下、 （3) で得た 3—チア— 1 6, 1 7， 1 8， 1 9， 2 0—ペン夕ノル _ 1 5—シクロへキシル _ 1 3, 1 4—ジデヒドロ一 PGF, a メチルエステル 1 1, 1 5—ビス （t—プチルジメチルシリルエーテル） （8 39mg, 1. 34mmo 1 ) のピリジン （6. 70 m 1 ) 溶液に 0 °Cメタンス ルホニルクロリ ド （ 0. 3 1ml, 4. 0 mm 01 ) を加え、 室温にて 2時間撹 拌した。 この溶液にテトラ n—プチルアンモニゥムクロリ ド （7. 45 g, 26. 8mmo 1) のトルエン溶液 （6. 70ml) を加え 45 °Cにて 4時間撹拌した。 これに、 水を加え、 エーテル抽出し、 飽和食塩水にて洗浄、 乾燥した後、 濃縮し た。 得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （展開溶媒； n- へキサン： Ac〇E t = 1 0 ： 1) にて精製し 3—チア— 9—デォキシ— 9 —
クロロー 1 6， 1 7， 1 8， 1 9， 20—ペン夕ノル一 1 5—シクロへキシルー 1 3， 1 4—ジデヒドロー PGF! ひ メチルエステル 1 1， 1 5—ビス （t —ブチルジメチルシリルエーテル） 764mg ( l. 1 8mmo 1 ) を得た。 'H-N CCDCU ， 200MHz) 5ppm;0.07(s， 3H), 0.08(s， 6H)， 0. ll(s, 3H)， 0.74-1.92(m, 17H)， 0.88(s， 9H), 0.90(s, 9H), 1.98-2.20(m, 2H)， 2.14(dd, J=7.7， 5.7Hz， 1H), 2.28 (ddd, J=8, 9， 5.1， 1.6Hz, 1H), 2.58-2.72(m， 2H), 3.23(s, 2H)， 3.74(s， 3H), 3.95(dd, J =15.5， 7.7Hz， 1H), 4.08 (dd, J=6.1， 1.6Hz， 1H)， 4.25(q, J=5. lHz， 1H)0
IR(neat):
2929, 2856, 2233, 1741， 1472， 1463, 1451, 1408, 1389, 1362, 1339, 1279, 1256, 1189， 1133， 1101, 1073， 1007， 962, 939， 899， 838， 815， 778， 670， 588 cm—'o
同様に （3) で得た 3—チア— 1 6, 1 7, 1 8, 1 9, 20—ペンタノルー 1 5—シクロへキシル一 1 3， 1 4—ジデヒドロー PGF, ;3 メチルエステル 1 1， 1 5—ビス （t—ブチルジメチルシリルエーテル） を用い 3—チア— 9— デォキシ一 9 一クロロー 1 6， 1 7， 1 8， 1 9, 20—ペンタノルー 1 5— シクロへキシル一 1 3, 1 4—ジデヒドロ一 PGF! α メチルエステル 1 1, 1 5—ビス （t一プチルジメチルシリルエーテル） を得た。
•H-NMRCCDCh , 200MHz)(5ppm;0.06(s, 3H)， 0.08(s, 3H)， 0.09(s, 3H)， 0. ll(s， 3H), 0.71-2.18(m, 18H)， 0.89(s, 9H)， 0.90(s, 9H)， 2.02(ddd， J=15.3, 3.6， 1.7Hz， 1H)， 2.4 6-2.76(m， 4H)， 3.23(s, 2H), 3.74(s， 3H)， 4.04-4.27 (m， 2H)， 4.27-4.36(ra, 1H)0 IR(neat):
2929, 2856, 2237， 1741, 1472, 1463, 1451， 1387, 1361， 1279, 1256, 1102， 1073, 1007, 888, 838, 778, 670, 626 一1。
(5) (4) で得た 3—チア— 9ーデォキシー 9 yS—クロ口— 1 6， 1 7， 1 8， 1 9， 20—ペンタノル一 1 5—シクロへキシル一 1 3, 1 4—ジデヒドロ一 PGFi a メチルエステル 1 1, 1 5—ビス （ tーブチルジメチルシリルェ —テル） （ 73 8mg， 1. 1 4mmo 1 ) のテトラヒドロフラン （20m 1 ) 溶液に、 0°Cでフッ化水素酸水溶液 （6. 0m l ) を加え、 1. 5時間撹拌した。 反応液を酢酸ェチル （6 0m l) —飽和重曹水 （1 70m l) 中に撹拌しながら 注いだ後、 水層を酢酸ェチルで抽出した。 得られた有機層を乾燥後、 濃縮し、 得
られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （展開溶媒； n—へキサ ン： Ac OE t = 2 ： 1 ) にて精製し 3—チア一 9ーデォキシー 9 S—クロ口— 1 6， 1 7, 1 8, 1 9， 20—ペン夕ノル一 1 5—シクロへキシル一 1 3， 1 4—ジデヒドロ一 PGF, ひ メチルエステル 4 74mg ( 1. 1 4mmo 1 ) を得た。
'H-NMRCCDCla ， 300MHz) <5 pra;0.96-1.35(m， 6H)， 1.46-1.90(m, 11H)， 2.09-2.21 (m, 1H)， 2.19(ddd, J=14.1， 7.6， 6.1Hz, 1H)， 2.23-2.32(m， 1H)， 2.31(ddd, J=9.9, 6.4， 1.8 Hz, 1H)， 2.58-2.73(ra, 2H), 3.24(s, 2H)， 3.75(s， 3H)， 3.95(dd, J=14.7, 7.6Hz, 1H)， 4.17(dd， J=6.0， 1.8Hz, 1H)， 4.33-4.41 (m， 1H)0
IR(KBr):
3392， 2926, 2854, 2236, 1736， 1457, 1439, 1410, 1370， 1341, 1278, 1228, 1140， 1126， 1097, 1016, 892, 730, 706, 546 cm"1 。
同様に （4) で得た 3—チア一 9ーデォキシー 9 α—クロロー 1 6, 1 7, 1 8， 1 9, 20—ペン夕ノル一 1 5—シクロへキシル一 1 3, 1 4—ジデヒドロ -PGFi メチルエステル 1 1, 1 5—ビス （ t—プチルジメチルシリル エーテル） を用い 3—チア一 9—デォキシ— 9ひ一クロ口— 1 6, 1 7， 1 8, 1 9, 20—ペン夕ノル一 1 5—シクロへキシル一 1 3, 1 4—ジデヒドロー P GFi a メチルエステルを得た。
隱 (CDC13 ， 300MHz) 5 ppm;0.97-2.00(m， 18H)， 2.15(ddd, J=15.7， 3.0, 1.1Hz, 1 H)， 2.54-2.78(m, 3H)， 2.73(ddd, J=l 1.5， 6.2， 2. OHz, 1H)， 3.23(s， 2H)， 3.74(s, 3H)， 4.17(dd, J=6.0， 1.8Hz, 1H)， 4.27(ddd， J=8.6， 6.1， 3. OHz, IH), 4.35-4.43(m, 1H)。
IR(neat):
3401, 2927, 2854, 2235, 1736, 1437, 1281， 1137, 1085, 1011， 894, 834， 623 cnT'o (6) (5) で得た 3—チア— 9—デォキシ _ 9 /S—クロ口— 1 6, 1 7, 1 8， 1 9, 20 _ペン夕ノル一 1 5—シクロへキシル一 1 3， 1 4—ジデヒドロ一 PGFj a メチルエステル （222mg， 0. 532 m o 1 ) のメタノール ( 1 7. 7m l ) —水 （1. 8m l ) 溶液に、 水酸化リチウム · 17K和物 （1 22mg, 1 7. 7 mmo 1 ) を加え、 室温で 2時間撹拌した。 1 N塩酸水溶液 を加え中和の後、 濃縮する。 残渣に 0. 1 N塩酸 （4m l ) 、 エーテル （4 0 m
1) ， Ac OE t (8m 1 ) を加えた後、 硫酸アンモニゥ厶にて塩析した後有機 層を分取する。 有機層をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （AcOE t溶 出） にて精製し無色結晶 1 7 lmg ( 0. 424mmo 1 ) (3—チア— 9ーデ ォキシ一 9 yS—クロロー 1 6, 1 7， 1 8, 1 9, 20—ペン夕ノル一 1 5—シ クロへキシル— 1 3， 1 4 _ジデヒドロー PGF, ひ） （試験例の化合物） を得 た。 '
'H-NMRCCDCh， 300MHz) dppm;0.96-1.34(m， 6H), 1.47-1.89(m， 11H)， 2.09-2.33(m， 2H)， 2.20(ddd, J=14.1， 7.6， 6.5Hz， IH), 2.33(ddd, J=9.9， 6.5, 1.8Hz, IH), 2.64(br s, 2H)， 2.65-2.75(m, 2H), 3.23(s, 2H)， 3.95(dd, J=14.5, 7.6Hz, 1H)， 4.21 (dd, J=6.0, 1.8Hz， 1H)， 4.37(q， J=6.5Hz， 1H)。
IR(neat):
3369, 2928， 2854， 2236， 1713， 1451， 1283， 1140， 1084， 1008， 894， 758， 668 cm一1。 同様に （5) で得た 3—チア— 9ーデォキシー 9ひ—クロ口— 1 6， 1 7, 1 8, 1 9, 20—ペン夕ノル一 1 5—シクロへキシルー 1 3， 1 4一ジデヒドロ -PGFi a メチルエステルを用い 3 _チア一 9ーデォキシ一 9 α—クロロー 1 6, 1 7, 1 8, 1 9, 20,—ペンタノルー 1 5—シクロへキシル一 1 3, 1 4—ジデヒドロ一PGF, αを得た。
'H-NMRCCDCh , 300MHz)(5 pm;0.83-2.08(m, 18H)， 2.16(ddd， J=15.6， 2.9, 1.1Hz, 1 H)， 2.57-2.81 (ra, 4H)， 2.84-3.60 (m, 5H), 4.23(dd， J=6.2， 2. OHz, 1H)， 4.28(ddd, J= 8.7, 6.0, 2.8Hz, IH), 4.39(t, J=4.8Hz, 1H)0
IR(KBr):
3392， 2932, 2856, 2240, 1705, 1458, 1416, 1345， 1304, 1278， 1212， 1140， 1108， 1085, 1063, 1042, 1002, 890， 843, 723, 682, 620cm"1 。
実施例 2
3—チア一 9ーデォキシ一 9 ^—クロ口一 1 6， 1 7， 1 8， 1 9， 20—ぺ ンタノルー 1 5—シクロへキシ — 1 3, 1 4—ジデヒドロー PGF! ひ イソ プロピルエステルの製造
( 1 ) 実施例 1の （ 1 ) で得た化合物を用い、 4一チア— 5—カルボイソプロピ ルォキシペンチル亜鉛 （ I I) ョージドを用いて、 実施例 1の （2) と同様にし
て 3—チア一 1 6, 1 7， 1 8, 1 9， 20—ペンタノルー 1 5—シクロへキシ ルー 1 3, 1 4—ジデヒドロ— PGE! イソプロピルエステル 1 1， 1 5—ビ ス （ tーブチルジメチルシリルエーテル） を得た。
^-NMRCCDCh ， 200MHz) <5 ppm;0.08(s， 3H)， 0.09(s， 3H), 0.10(s， 3H)， 0.12(s, 3H), 0.83-1.94(m, 17H), 0.89(s, 9H)， 0.90(s, 9H)， 1.28 (d, J=6.3Hz， 6H)， 2.03-2.28 (m, 1 H)， 2.17(dd， J=18.9， 6.8Hz, 1H)， 2.51—2.88 (m, 4H)， 3.19(s, 2H)， 4.09 (dd, J=6.2， 1.3 Hz, 1H)， 4.22-4.36 (ra, IH), 5.05(sept, J=6.3Hz, 1H)。
IR(neat):
2980， 2930, 2856， 2235， 1730, 1471, 1411, 1387， 1375, 1277, 1214， 1107, 1007, 965, 898, 838, 779, 670 cm—1 。
(2) ( 1) で得た化合物を用い実施例 1の （3) と同様にして、 3—チア— 1 6, 1 7， 1 8, 1 9, 20—ペン夕ノル一 1 5—シクロへキシルー 1 3， 1 4 一ジデヒドロー PGF! o; イソプロピルエステル 1 1, 1 5—ビス （tーブ チルジメチルシリルエーテル） および、 3—チア一 1 6, 1 7， 1 8, 1 9, 2 0—ペン夕ノル一 1 5—シクロへキシル一 1 3, 1 4—ジデヒドロー PGF, β イソプロピルエステル 1 1, 1 5—ビス （t—ブチルジメチルシリルエー テル） を得た。
3_チア一 1 6， 1 7, 1 8， 1 9， 20—ペンタノルー 1 5—シクロへキシ ルー 1 3, 1 4—ジデヒドロ— PGF, α イソプロピルエステル 1 1， 1 5 —ビス （t—プチルジメチルシリルエーテル）
^-NMRCCDC , 200ΜΗζ)ά ρπι;0.08(s, 3H)， 0.09(s， 3H)， 0.10(s, 3H), 0. ll(s， 3H), 0.74-2.12(m, 20H), 0.88(s， 9H)， 0.90(s， 9H), 1.26(d, J=6.3Hz, 6H)， 2.39-2.51 (m, 1 H), 2.65(t, J=7.1Hz, 2H), 3.18(s， 2H)， 4.04-4.17(m， 1H)， 4.07(dd, J=6.3, 1.9Hz, 1H)， 4.22-4.33(m， 1H)， 5.04(sept， J=6.3Hz, 1H)。
IR(neat):
3464, 2929， 2856, 2232, 1729, 1472, 1388, 1277, 1256, 1106, 1071， 1006， 965， 899， 838, 778, 669 cm"1 。
3—チア一 1 6, 1 7， 1 8, 1 9， 20—ペン夕ノル一 1 5—シクロへキシ ルー 1 3， 1 4—ジデヒドロ一 PGF, イソプロピルエステル 1 1， 1 5
一ビス （ tーブチルジメチルシリルエーテル）
'H-NMRCCDCh , 200MHz) dppm;0.07(s， 3H)， 0.08 (s, 6H), 0. ll'(s， 3H), 0.78-2.00(m, 18H)， 0.88(s, 9H)， 0.90(s， 9H)， 1.26 (d, J=6.3Hz, 6H)， 1.88(t, J=6.3Hz, 2H)， 2.23 (ddd, J=9.3， 6.3， 1.6Hz， 1H)， 2.64(t， J=7. OHz, 2H), 3.17(s, 2H), 3.98(q， J=6.3Hz, 1 H), 4.07(dd, J=6.3, 1.6Hz， IH), 4.22(q, J=6.3Hz, 1H)， 5.04(sept, J=6.3Hz, 1H)。
IR(neat):
3435, 2929, 2856, 2233, 1729， 1472, 1387， 1375, 1361, 1279, 1255, 1107, 1071， 1006， 965, 898, 838, 778, 669 cm一1。
(3) (2) で得た 3—チア一 1 6， 1 7， 1 8， 1 9, 20—ペン夕ノル— 1 5—シクロへキシルー 1 3, 1 4—ジデヒドロ一 PGFi α イソプロピルエス テル 1 1， 1 5—ビス （t—プチルジメチルシリルエーテル） を用い実施例 1 の （4) と同様にして、 3—チア一 9ーデォキシ— 9 S—クロ口— 1 6, 1 7， 1 8, 1 9, 20—ペン夕ノル一 1 5—シクロへキシル一 1 3， 1 4—ジデヒド ロー PGF, α イソプロピルエステル 1 1, 1 5—ビス （t一ブチルジメチ ルシリルエーテル） を得た。
^-NMRCCDCh， 200MHz) άρρπι;0.07(s， 3H)， 0.08(s， 6H), 0. ll(s， 3H)， 0.74-2.20(m， 20H)， 0.88(s， 9H), 0.90(s， 9H), 2.17(d， J=6.3Hz, 6H), 2.28 (ddd, J=7.7， 4.8， 1.7Hz， 1 H)， 2.57-2.71 (m, 2H), 3.18(s， 2H), 3.95 (dd, J=15.5， 7.6Hz， IH), 4.07(dd， J=6.2， 1.7 Hz, IH), 4.18-4.30(m, IH), 5.04(sept， J=6.3Hz, 1H)。
IR(neat):
2929, 2856, 2231, 1729, 1472, 1386, 1362， 1276, 1255, 1107, 1072， 1006， 964, 898， 837, 778, 669 cm—1 。
(4) (3) で得た化合物を用い実施例 1の （5) と同様にして、 3—チア— 9 ーデォキシ _ 9 8—クロ口一 1 6, 1 7， 1 8， 1 9， 20—ペンタノルー 1 5 —シクロへキシルー 1 3， 1 4一ジデヒドロー PGF! α イソプロピルエステ ルを得た。
'H-NMRCCDCh , 300MHz)(5 pm;0.95-1.35 (m, 6H)， 1.27(d, J=6.3Hz, 6H), 1.46-1.90 (m, 11H)， 1.95(s， 2H)， 2.08-2.34(m, 2H)， 2.19(ddd， J=13.9， 7.8, 6.1Hz, IH), 2.27(dt， J=13.9， 7. OHz, IH), 2.61-2.71 (m, 2H)， 3.18(s, 2H)， 3.91-3.99(m, 1H)， 4.16(dd, J=
6.0， 1.9Hz， 1H)， 4.33-4.41 (m, 1H)， 5.04(sept， J=6.3Hz， 1H)0
IR(neat): ·
3401, 2980, 2928, 2854, 2236, 1727, 1451, 1412， 1375, 1280, 1145, 1106, 1013, 966, 894,693 1。
実施例 3
3—チア一 9—デォキシ— 9 5—クロロー 1 6, 1 7， 1 8, 1 9， 20—ぺ ン夕ノル一 1 5—シクロへキシル一 1 3， 1 4—ジデヒドロ一 PGF, α η— ブチルエステルの 造
(1) 実施例 1の （1) で得た化合物を用い、 4—チア— 5—力ルボー η—プチ ルォキシペンチル亜鉛 （ I I) ョージドを用いて、 実施例 1の （2) と同様にし て 3—チア一 1 6, 1 7, 1 8, 1 9， 20—ペンタノル一 1 5—シクロへキシ ル— 1 3, 1 4—ジデヒドロ— PGE! η—ブチルエステル 1 1, 1 5—ビス
( t—ブチルジメチルシリルエーテル） を得た。
•H-NMRCCDCh , 200MHz)5ppm;0.08(s， 3H), 0.09(s, 3H)， 0.10(s， 3H)， 0.12(s， 3H), 0.75-1.95(m, 24H), 0.89(s， 9H)， 0.90(s， 9H), 2.08-2.27(ra, 2H)， 2.53-2.78(m, 4H), 3.20(s， 2H), 4.01-4.20 (m, 1H), 4.13(t, J=6.6Hz， 2H)， 4.29(q, J=6.7Hz， 1H)0 IR(neat):
2930, 2856, 2235, 1748, 1472， 1463, 1408， 1385, 1362, 1278, 1257, 1103， 1007, 961, 940， 898， 838， 778, 670 1。
(2) (1) で得た化合物を用い実施例 1の （3) と同様にして、 3—チア一 1 6, 1 7， 1 8, 1 9， 20—ペン夕ノル一 1 5—シクロへキシルー 1 3， 1 4 —ジデヒドロ— PGF, ひ n—ブチルエステル 1 し 1 5—ビス （t—プチ ルジメチルシリルエーテル） および、 3—チア一 1 6， 1 7, 1 8, 1 9， 20 一ペン夕ノル一 1 5—シクロへキシル一 1 3, 1 4—ジデヒドロー PGF, β η—ブチルエステル 1 1, 1 5—ビス （t—ブチルジメチルシリルエーテル） を得た。
3「チア一 1 6， 1 7， 1 8, 1 9, 20—ペンタノルー 1 5—シクロへキシ ルー 1 3, 1 4—ジデヒドロ— PGF, ひ n—ブチルエステル 1 1， 1 5— ビス （tーブチルジメチルシリルエーテル）
'H-NMRCCDCh， 200MHz) άρρπι;0.08(s, 3H), 0.09(s， 3H)， 0.10(s, 3H)， 0. ll(s， 3H)， 0.75-2.12(m, 27H), 0, 88(s， 9H)， 0.90(s, 9H)， 2.40-2.50(m, IH): 2, 65(t, J=7.1Hz, 2 H), 3.21(s， 2H)， 4.03-4.20 (m, 1H)， 4.07(dd， J=6.4, 1.9Hz， 1H)， 4.13(t， J=6.6Hz， 2H)， 4.24-4.32(m, 1H)。
IR(neat):
3469， 2930， 2856, 2231， 1733, 1472, 1463, 1387, 1361, 1278, 1256, 1102， 1069， 1006， 964， 939, 899, 838， 778， 669 cm— 1。
3_チア一 1 6， 1 7, 1 8, 1 9, 20—ペンタノルー 1 5—シクロへキシ ル— 1 3， 1 4一ジデヒドロ— PGF, ^ n—ブチルエステル 1 1， 1 5— ビス （t _プチルジメチルシリルエーテル）
^-NMRCCDCh , 200MHz)<5ppm;0.07(s, 3H)， 0.08(s, 6H)， 0. ll(s， 3H), 0.75-1.96(m， 27H), 0.88(s， 9H), 0.90(s, 9H)， 2.22(ddd, J=9. , 6.2, 1.7Hz, IH), 2.64(t, J=6.9Hz， 2 H)， 3.21 (s, 2H), 3.91-4.04(m, 1H)， 4.07(dd， J=6.2, 1.8Hz， 1H)， 4.13(t, J=6.6Hz， 2H)， 4.15-4.28(ra， 1H)。
I R (neat):
3436， 2955, 2929， 2856, 2232, 1733, 1472, 1463， 1386, 1361, 1280， 1255， 1104, 1066, 1007,898， 837, 778, 670cm一1。
(3) (2) で得た 3—チア一 1 6， 1 7， 1 8, 1 9, 20—ペン夕ノル— 1 5—シクロへキシル一 1 3, 1 4—ジデヒドロ— PGF! α η—ブチルエステ ノレ 1 1, 1 5—ビス （ t一ブチルジメチルシリルエーテル） を用い実施例 1の
(4) と同様にして、 3—チア— 9ーデォキシ— 9 /S—クロロー 1 6, 1 7， 1 8, 1 9, 20—ペン夕ノル一 1 5—シクロへキシルー 1 3， 1 4—ジデヒドロ -PGFi n—ブチルエステル 1 1, 1 5—ビス （ t—プチルジメチルシ リルエーテル） を得た。
'Η-画 (CDC ， 200MHz) Sppra;0.07(s, 3H)， 0.08(s， 6H), 0. ll(s, 3H)， 0.76-1.90(m, 24H)， 0.88(s, 9H), 0.90(s, 9H)， 1.98-2.19(m， 3H), 2, 28(ddd, J=8.9， 5.0， 1, 6Hz, 1H)， 2.64(t， J=7.0Hz, 2H)， 3.21 (s， 2H), 3.88-4.02(m, IH), 4.07(dd, J=6.2， 1.6Hz， IH), 4.14(t， J=6.7Hz， 2H)， 4.18-4.29(m, 1H)0
IR(neat):
2955, 2930, 2856, 2233, 1734, 1472， 1463, 1386, 1362, 1278, 1256， 1101， 1072， 1006， 962， 898， 837， 778， 669 cm— '。 '
(4) (3) で得た化合物を用い実施例 1の （5) と同様にして、 3—チア— 9 —デォキシ一 9 一クロ口一 1 6， 1 7, 1 8, 1 9， 20—ペン夕ノル一 1 5 —シクロへキシル一 1 3, 1 4—ジデヒドロー PGF! ひ n—ブチルエステル を得た。
•H-N RCCDCU， 300MHz) 5ppm;0.87-1.89(m， 24H)， 1.92-2.38(m, 4H)， 2.66(t, J= 6.9Hz， 2H)， 3.22(s, 2H), 3.89-3.99(m, 1H)， 4.08-4.23(m, 1H)， 4.14(t， J=6.7Hz， 2H)， 4.31-4.41 (m, 1H)0
IR(neat):
3401, 2929, 2854, 2235, 1730, 1451， 1413， 1384， 1281， 1133, 1084， 1013, 894， 694 cm—1 o
実施例 4
3—チア一 9—デォキシ一 9 /S—クロ口一 1 6， 1 7, 1 8， 1 9， 20—ぺ ン夕ノル一 1 5—シクロへキシル一 1 3, 1 4—ジデヒドロ一 PGF， 《 t - ブチルエステルの製造
( 1 ) 実施例 1の （ 1 ) で得た化合物を用い、 4—チア— 5—カルボ一 t一プチ ルォキシペンチル亜鉛 (II) ョ一ジドを用いて、 実施例 1の （2) と同様にして 3—チア一 1 6， 1 7， 1 8, 1 9, 20—ペン夕ノル一 1 5—シクロへキシル — 1 3, 1 4—ジデヒドロー PGE, t—ブチルエステル 1 1, 1 5—ビス ( tーブチルジメチルシリルエーテル） を得た。
'Η -匿 (CDCls， 200MHz) (5 pm;0.08(s, 3H), 0.09(s， 3H)， 0.10(s, 3H)， 0.12(s， 3H), 0, 75-1.95(m， 17H)， 0.89(s, 9H)， 0.90(s， 9H)， 1.47(s, 9H), 1.99-2.27(m， 2H), 2.48- 2.85(m, 4H), 3. ll(s， 2H)， 4.08(dd， J=6.3， 1.5Hz, 1H)， 4.29 (q, J=6.8Hz, 1H)0
IR(neat):
2930, 2856， 1728， 1462， 1410， 1392, 1369, 1293, 1256, 1213， 1129， 951, 898， 838， 778， 671 cm—1 。
(2) (1) で得た化合物を用い実施例 1の （3) と同様にして、 3—チア一 1 6, 1 7, 1 8, 1 9, 20—ペンタノルー 1 5—シクロへキシル一 1 3, 1 4
—ジデヒドロ— PGFi ひ t一ブチルエステル 1 1， 1 5—ビス （t—ブチ ルジメチルシリルエーテル） および、 3—チア— 1 6, 1 7; 1 8, 1 9， 20 —ペンタノルー 1 5—シクロへキシル一 1 3， 1 4—ジデヒドロー PGF, t一ブチルエステル 1 1， 1 5—ビス （t—プチルジメチルシリルエーテル） を得た。
3—チア一 1 6, 1 7， 1 8， 1 9, 20—ペンタノルー 1 5—シクロへキシ ルー 1 3， 1 4—ジデヒドロー PGF! a t—ブチルエステル 1 1， 1 5— ビス （t—ブチルジメチルシリルエーテル）
'H-NMR CDCls , 200MHz) <5ppm;0.08(s, 3H), 0.09(s， 3H), 0.10(s, 3H), 0. ll(s, 3H)， 0.75-2.10(m， 20H)， 0.88(s， 9H), 0.90(s， 9H)， 1.47(s， 9H)， 2.40-2.50(m， 1H)， 2.65(t, J=7. lHz， 2H)， 3.12(s， 2H)， 4.04-4.16(m， 1H)， 4.07(dd， J=6.3, 1.9Hz， 1H)， 4.22-4.32 (m， lH)o
IR(neat):
3468， 2929, 2856, 2232, 1727， 1472, 1463， 1391, 1369, 1294， 1256, 1127, 1103， 1071, 1006, 953, 898， 838, 778, 669cm" 1。
3—チア一 1 6, 1 7， 1 8， 1 9, 20—ペン夕ノル一 1 5—シクロへキシ ルー 1 3， 1 4一ジデヒドロ— PGF, ；8 t—ブチルエステル 1 1, 1 5— ビス （t—ブチルジメチルシリルエーテル）
^-NMRCCDCh， 200MHz) 5 pm;0.07(s, 3H), 0.08(s, 6H), 0. ll(s， 3H)， 0.75-1.95 (m, 20H)， 0.88(s， 9H)， 0.90(s， 9H), 1.47(s， 9H), 2.23(ddd, J=9.3， 6.3, 1.7Hz, 1H)， 2.64(t, J=6.9Hz， 2H), 3.12(s， 2H)， 3.98(q， J=6.3Hz， 1H)， 4.08(dd, J=6.3, 1.7Hz， 1H)， 4.22(q, J=6.3Hz, 1H)。
IR(neat):
3436, 2929， 2856, 2233, 1726， 1473， 1463， 1391, 1369, 1294, 1255, 1127, 1070, 1006， 898， 837， 778， 669 cnT1。
(3) (2) で得た 3—チア一 1 6, 1 7， 1 8， 1 9， 20—ペン夕ノル一 1 5—シクロへキシルー 1 3, 1 4—ジデヒドロ一 PGF! a t—ブチルエステ ル 1 1, 1 5—ビス （t—プチルジメチルシリルエーテル） を用い実施例 1の
(4) と同様にして、 3—チア _ 9ーデォキシ— 9；8—クロ口— 1 6， 1 7， 1
8, 1 9， 20—ペン夕ノル一 1 5—シクロへキシル一 1 3, 1 4—ジデヒドロ -PGF, a t一ブチルエステル 1 1， 1 5—ビス （t'_ブチルジメチルシ リルエーテル） を得た。
•H-NMRCCDCh， 200MHz) 5ppm;0.07(s, 3H), 0.08(s， 6H), 0. ll(s， 3H), 0.73-2.20(m， 20H), 0.88(s, 9H)， 0.90(s， 9H)， 1.48(s, 9H), 2.28(ddd, J=8.9, 4.8, 1.7Hz， 1H)， 2.55- 2.72(m, 2H), 3.12(s， 2H), 3.95(q, J=7.7Hz， 1H), 4.07(dd， J=6.2, 1.7Hz, 1H)， 4.18 - 4.30(m， lH)o
IR(neat):
2930, 2856, 2233, 1728， 1472, 1463， 1391, 1369, 1292, 1255, 1126, 1102, 1073, 1006， 952，899，838，778，669 。
(4) (3) で得た化合物を用い実施例 1の （5) と同様にして、 3—チア— 9 —デォキシー 9 S—クロ口一 1 6, 1 7， 1 8， 1 9, 20—ペンタノルー 1 5 —シクロへキシル一 1 3, 1 4—ジデヒドロ— PGFi t一ブチルエステル を得た。
'H-NMRCCDCh , 300MHz) 5ppm;0.96-1.93(m, 17H), 1.48(s，9H)， 1.88(s, 2H), 2.08- 2.36 (m, 4H)， 2.65(t， J=6.9Hz, 2H)， 3.13(s， 2H)， 3.95 (dd, J=14.4, 7.5Hz， 1H)， 4.16 (dd, J=6.0， 1.9Hz, 1H)， 4.37(q, J=6.5Hz, 1H)0
I R (neat):
3401, 2978， 2928， 2854, 2235, 1724， 1452, 1393, 1369， 1297, 1259, 1137, 1085, 1012， 952,894,834,765 cnr^
実施例 5
3—チア一 9ーデォキシ _ 9 g—クロ口一 1 6， 1 7, 1 8, 1 9， 20—ぺ ンタノル一 1 5—シクロへキシル一 1 3, 1 4—ジデヒドロ一 PGF, a シク 口へキシルエステルの製造
( 1 ) 実施例 1の （ 1 ) で得た化合物を用い、 4—チア— 5—カルボシクロへキ シルォキシペンチル亜鉛 ( I I) ョージドを用いて、 実施例 1の （2) と同様に して 3—チア一 1 6, 1 7， 1 8， 1 9, 20—ペン夕ノル一 1 5—シクロへキ シル— 1 3， 1 4一ジデヒドロ一 PGE! シクロへキシルエステル 1 し 1 5—ビス （ t—プチルジメチルシリルエーテル） を得た。
】H- NMR(CDC13， 200MHz)(5ppm;0.08(s, 3H), 0.09(s， 3H), 0.10(s, 3H)， 0.12(s， 3H), 0.76-2.28 (m, 28H)， 0.89(s, 9H)， 0.90(s, 9H)， 2.17(dd， J=18.7,7.0Hz， 1H)， 2.57- 2.83(m, 4H), 3.20(s， 2H)， 4.04-4.18(m， 1H)， 4.22-4.35(m, IH), 4.72-4.94 (m, 1H)。
IR(neat):
2931, 2857, 2236, 1747, 1463, 1451, 1409, 1386， 1280, 1259， 1215， 1122, 1040， 1016, 973， 928， 897, 838， 779, 670 cm— 1。
(2) (1) で得た化合物を用い実施例 1の （3) と同様にして、 3—チア— 1 6, 1 7, 1 8, 1 9， 20—ペン夕ノル _ 1 5—シクロへキシル一 1 3， 1 4 —ジデヒドロ一 PGF! シクロへキシルエステル 1 1， 1 5—ビス （t一 プチルジメチルシリルエーテル） および、 3—チア— 1 6， 1 7， 1 8, 1 9， 20—ペンタノルー 1 5—シクロへキシル一 1 3, 1 4一ジデヒドロ一 PGFi β シクロへキシルエステル 1 1， 1 5—ビス （tーブチルジメチルシリルェ 一テル） を得た。
3—チア一 1 6， 1 7, 1 8， 1 9, 20 _ペンタノルー 1 5—シクロへキシ ル一 1 3, 1 4—ジデヒドロ— PGFi α シクロへキシルエステル 1 1, 1 5—ビス （tーブチルジメチルシリルエーテル）
'H-NMRCCDCh， 200MHz) 5 ppm;0.08(s, 3H), 0.09(s， 3H), 0.10(s， 3H)， 0. ll(s， 3H), 0.55-2.08(m, 30H), 0.88(s， 9H), 0.90(s， 9H), 2.11 (br s， 1H)， 2.40-2.50(m, 1H)， 2.6 6(t， J=7.0Hz, 2H)， 3.19(s， 2H), 4.02-4.20(m, 1H)， 4.07(dd, J=6.3, 2.0Hz, 1H)， 4.22- 4.32(m, 1H)， 4.70-4.94(m, 1H)。
IR(neat):
3524, 2930， 2856, 2232, 1728, 1472, 1451, 1361, 1257， 1102, 1071, 1015, 965， 898, 838, 778, 669 cm— 1 。
3—チア一 1 6, 1 7, 1 8, 1 9, 20—ペン夕ノル一 1 5—シクロへキシ ルー 1 3, 1 4—ジデヒドロ— PGF! 3 シクロへキシルエステル 1 1, 1 5—ビス （tーブチルジメチルシリルエーテル）
'H-NMRCCDCh , 200MHz) 5 ppm;0.07(s， 3H), 0.08(s, 6H), 0. ll(s， 3H)， 0.83-2.10(m， 30H), 0.88(s， 9H)， 0.90(s, 9H)， 2.23(ddd, J=9.3, 6.2, 1.6Hz， 1H)， 2.65(t, J=6.9Hz, 2 H)， 3.19(s, 2H)， 3.90-4.05(m, IH), 4.08(dd， J=6.2, 1.6Hz， 1H)， 4.15-4.32(m, 1H)，
4.70-4.9 Km, 1H)0
IR(neat): '
3456, 2930， 2856, 2233, 1727, 1472, 1463, 1451, 1361， 1282, 1256, 1122, 1069, 1015, 963， 898， 837, 778， 669 cm一1。
(3) (2) で得た 3—チア一 1 6, 1 7， 1 8, 1 9, 20—ペン夕ノル一 1 5—シクロへキシルー 1 3, 1 4—ジデヒドロ— PGF! a t—ブチルエステ ル 1 1， 1 5—ビス （ tーブチルジメチルシリルエーテル） を用い実施例 1の (4) と同様にして、 3—チア— 9—デォキシ— 9 /S—クロ口— 1 6, 1 7， 1 8, 1 9， 20—ペン夕ノル一 1 5—シクロへキシル一 1 3， 1 4—ジデヒドロ -PGF, a シクロへキシルエステル 1 1， 1 5—ビス （ t一ブチルジメチ ルシリルエーテル） を得た。
'H-NMRCCDCls， 200MHz) <5ppm;0.07(s, 3H)， 0.08(s, 3H)， 0.10(s， 3H), 0. ll(s, 3H)， 0.76-2.19(m, 30H)， 0.88(s, 9H), 0.90(s， 9H)， 2.28(ddd， J=9.0， 4.8， 1.5Hz, IH), 2.65 (t， J=7.0Hz, 2H)， 3.19(s, 2H), 3.87-4.03(m， 1H)， 4.07(dd， J=6.2， 1.6Hz, 1H)， 4.18- 4.31(m,lH),4.70-4.91(m，lH)。
IR(neat):
2931, 2857， 2234, 1729, 1472, 1463, 1451, 1409， 1386, 1361, 1338, 1279, 1258, 1100, 1073， 1017, 963, 898， 837， 778, 670 cm—1 。
(4) (3) で得た化合物を用い実施例 1の （5) と同様にして、 3—チア— 9 —デォキシ一 9 /5—クロ口一 1 6, 1 7, 1 8， 1 9, 20—ペン夕ノル一 1 5 ーシクロへキシルー 1 3, 1 4—ジデヒドロー PGF! a シクロへキシルエス テルを得た。
^-NMRCCDCh， 300MHz) 5 ppm;0.94-1.94(m， 26H)， 2.01-2.35(m, 2H), 2.19(ddd, J= 13.9, 7.8, 6. lHz， 1H)， 2.27(dt, J=13.9, 6.9Hz， IH), 2.30(ddd, J=9.9, 6.5, 2.0Hz， 1H)， 2.66(t， J=7.0Hz， 2H)， 3.19(s， 2H), 3.89-3.96 (m, 1H)， 4.10-4.20 (m, 1H)， 4.31-4.44 (m， 1H)， 4.72-4.84(m, 1H)0
I R (neat):
3401, 2931, 2856, 2236, 1724, 1451， 1412， 1284, 1123, 1085， 1038, 1015， 974， 893, 757cm _1 。
実施例 6
3—チア— 9—デォキシー 9 /5—クロ口一 1 6， 1 7， Γ8, 1 9, 20—ぺ ン夕ノル一 1 5—シクロペンチルー 1 3, 1 4—ジデヒドロ一 PGF, ひ、 およ びメチルエステル体の製造
(1) 実施例 1の （2) と同様にして （3R, 4R) — 2—メチレン一 3—
[ (3， S) — 3' - ( t一プチルジメチルシ口キシ） 一 3' —シクロペンチル プロパー 1' 一^ fニル] — 4一 （t一ブチルジメチルン口キシ） シクロペンタン — 1—オンを用いて、 3—チア一 1 6， 1 7, 1 8， 1 9， 20—ペンタノルー 1 5—シクロペンチルー 1 3， 1 4—ジデヒドロ一 PGE, メチルエステル 1 1, 1 5—ビス （t一プチルジメチルシリルエーテル） を得た。
'H-NMRCCDCh ， 200MHz) dppm;0.09(s， 6H), 0. ll(s， 3H)， 0.13(s, 3H), 1.15-1.85(m, 14H), 0.89(s， 9H), 0.90(s, 9H), 2.02-2.25 (m, 2H), 2.17(dd, J=18.3， 6.9Hz， 1H)， 2.5 8-2.79(m, 4H), 3.22(s, 2H), 3.74(s, 3H)， 4, 18(dd, J=6.8, 1.4Hz, 1H)， 4.22-4.35(m， 1H)。
IR(neat):
2954, 2931, 2858, 2234, 1747, 1472, 1463, 1437, 1408, 1362, 1280， 1256, 1131, 1100, 1007,940， 838,778, - 'o
(2) (1) で得た化合物を用い実施例 1の （3) と同様にして 3—チア— 1 6， 1 7, 1 8, 1 9， 20—ペン夕ノル一 1 5—シクロペンチルー 1 3, 1 4—ジ デヒドロー PGF! メチルエステル 1 1, 1 5—ビス （t _ブチルジメチ ルシリルエーテル） および 3—チア一 1 6， 1 7, 1 8, 1 9, 20—ペンタノ ルー 1 5—シクロペンチルー 1 3, 1 4—ジデヒドロ一 PGF! メチルエス テル 1 1， 1 5—ビス （ t—ブチルジメチルシリルエーテル） を得た。
3—チア一 1 6， 1 7， 1 8， 1 9, 20—ペン夕ノル一 1 5—シクロペンチ ルー 1 3， 1 4一ジデヒドロー PGF! α メチルエステル 1 1， 1 5—ビス (t—ブチルジメチルシリルエーテル）
'Η:臓讓3 ， 200MHz) (5 ppm;0.09(s， 3H)， 0.10(s, 3H), 0. IKs, 6H), 0.89(s， 9H)， 0.90(s， 9H)， 1.18-2.19(m, 18H), 2.39-2.49(m, 1H)， 2.66(t， J=7. OHz, 2H)， 3.23(s， 2 H), 3.74(s, 3H)， 4.07-4.19(m， 1H)， 4.17(dd, J=6.9， 2. OHz, 1H)， 4.23-4.31 (m, 1H)。
IR(neat):
3523， 2954, 2931, 2858, 2230， 1740， 1472， 1463， 1437， 1387, 1'361, 1278, 1256, 1100，
1071.1006, 940, 838, 778, 670 cm—1 。
3—チア一 1 6, 1 7, 1 8, 1 9, 20—ペンタノルー 1 5—シクロペンチ ルー 1 3, 1 4—ジデヒドロ一 PGF! /S メチルエステル 1 1， 1 5 _ビス ( t—ブチルジメチルシリルエーテル）
'H-NMRCCDCh ， 200MHz) (5 ppra;0.07(s， 3H), 0.09(s， 6H)， 0.12(s， 3H)， 0.88(s， 9H)， 0.90(s, 9H)， 1.23-1.93(m， 17H)， 2.01-2.24(m, 1H)， 2.22(ddd, J=9.2, 6.1, 1.6Hz, IH), 2.65(t, J=6.9Hz, 2H)， 3.23(s, 2H)， 3.74(s， 3H)， 3.92-4.03(m, 1H)， 4.13-4.28(m， 2H)C IR(neat):
3458, 2954, 2930， 2857, 2231, 1740, 1473， 1463, 1438, 1388, 1361, 1281， 1255, 1131,
1071.1007, 940, 838, 778, 671 ー1。
(3) (2) で得た 3—チア一 1 6, 1 7, 1 8, 1 9, 20—ペン夕ノル— 1 5—シクロペンチル一 1 3, 1 4—ジデヒドロ一 PGFi α メチルエステル 1 1, 1 5—ビス （t—プチルジメチルシリルエーテル） を用い実施例 1の
(4) と同様にして 3_チア一 9ーデォキシー 9 yS—クロロー 1 6, 1 7， 1 8， 1 9, 20—ペン夕ノル一 1 5—シクロペンチルー 1 3, 1 4—ジデヒドロ一 P
GFj a メチルエステル 1 1, 1 5—ビス （t—ブチルジメチルシリルェ一 テル） を得た。
!H-騰 (CDCls , 200MHz)5ppm;0.07(s, 3H)， 0.08(s, 6H), 0.12(s， 3H)， 0.88(s, 9H)， 0.90(s, 9H)， 1.22-1.80(m, 14H), 1.97-2.18(m， 4H)， 2.27(ddd, J=8.8, 4.7， 1.6Hz, 1H)， 2.64(t, J=6.9Hz, 2H)， 3.23(s, 2H)， 3.74(s, 3H)， 3.88-4.02(m, 1H)， 4.16-4.28(m， 1H)， 4.17(dd, J=6.8, 1.6Hz， 1H)。
IR(neat):
2954, 2931, 2858, 2231, 1741, 1472, 1463, 1437， 1408， 1387， 1362, 1279, 1256， 1131, 1073， 1007， 940， 909, 838， 778， 671 cnT^
(4) (3) で得た化合物を用い実施例 1の （5) と同様にして 3—チア— 9一 デォキシー 9；8—クロ口一 1 6， 1 7， 1 8， 1 9， 20—ペン夕ノル一 1 5— シクロペンチルー 1 3， 1 4一ジデヒドロ— PGF, ひ メチルエステルを得た c
'H-NMRCCDC ， 300MHz)(5 pm;l.36-1.84 (m, 14H), 2.06-2.33(m, 4H)， 2.30(ddd, J= 9.8， 6.4， 1.9Hz, 1H)， 2.66(t， J=7. OHz, 2H)， 3.23(s， 2H)， 3.75(s, 3H)， 3.90-3.99 (m, 1 H)， 4.25 (dd, J=6.9, 1.5Hz, 1H)， 4.31-4.41 (m， 1H)0
IR(neat):
3401, 2951， 2864, 2234， 1734, 1438, 1385, 1283, 1137, 1025, 757 cm" 1 。
(5) (4) で得た化合物を用い実施例 1の （6) と同様にして 3—チア一 9一 デォキシー 9 /3—クロロー 1 6， 1 7， 1 8， 1 9， 20—ペンタノルー 1 5— シクロペンチル— 1 3， 1 4一ジデヒドロ— PGF! αを得た。
^-NMRCCDCh , 300MHz) δ ppra; 1.29-1.86(m, 14H), 2.08-2.37(m, 4H), 2, 32(ddd, J= 10.0， 6.5, 1.7Hz， 1H)， 2.54-2.90(m， 2H)， 3.25(br s, 2H)， 3.90-4.00(m， 1H)， 4.28(dd， J=7.1， 1.7Hz， 1H)， 4.28-4.41 (m, 1H)。
IR(KBr):
3369, 2946, 2854, 2221, 1712, 1679, 1459, 1416, 1388， 1356, 1307, 1247, 1215, 1194, 1172， 1140， 1091， 1030, 957, 870, 800, 726, 677, 582 cnr^
実施例 7
3一チア一 9—デォキシ一 9 /8—クロ口一 1 6， 1 7, 1 8, 1 9， 20—ぺ ン夕ノル一 1 5—シクロへプチルー 1 3, 1 4—ジデヒドロ一 PGFi α、 およ びメチルエステル体の製造
(1) 実施例 1の （2) と同様にして （3R, 4R) — 2—メチレン— 3—
[ (3' S) — 3， - (t一ブチルジメチルシロキシ） — 3' —シクロへプチル プロパー Γ ーィニル] 一 4一 （ t一ブチルジメチルシロキシ） シクロペンタン 一 1一オンを用いて、 3—チア一 1 6， 1 7, 1 8, 1 9, 20—ペン夕ノル一 1 5—シクロへプチル一 1 3, 1 4—ジデヒドロ一 PGEi メチルエステル 1 1， 1 5—ビス （ t—ブチルジメチルシリルエーテル）
'H-NMRCCDCls , 200MHz) dppm;0.08(s, 3H)， 0.09(s， 3H)， 0.10(s， 3H), 0.13(s, 3H), 0.89(s， 18H), 1.15-1.96(m, 19H)， 2.01-2.28(m, 1H)， 2.17(dd, J=18.2, 6.8Hz， 1H), 2.46-2.80(m, 4H)， 3.22(s, 2H), 3.74(s, 3H), 4.17(dd， J=5.3, 1.5Hz, 1H)， 4.20-4.36 IR(neat):
2953, 2929, 2857, 2232, 1747， 1472， 1463， 1437, 1408， 1385, 1362, 1280， 1255, 1130, 1086, 1007, 940, 838, 778， 670 cm— 1 。 '
(2) (1) で得た化合物を用い実施例 1の （3) と同様にして 3—チア一 1 6， 1 7， 1 8， 1 9, 20—ペンタノルー 1 5—シクロへプチルー 1 3， 1 4ージ デヒドロ一 PGF, a メチルエステル 1 1， 1 5—ビス （ t—ブチルジメチ ルシリルエーテル） 、 および 3—チア一 1 6, 1 7, 1 8, 1 9， 20—ペン夕 ノル一 1 5—シクロへプチル一 1 3, 1 4—ジデヒドロー PGF, yS メチルェ ステル 1 1， 1 5—ビス （ t—プチルジメチルシリルエーテル） を得た。
3—チア一 1 6, 1 7， 1 8， 1 9, 20—ペンタノルー 1 5—シクロへプチ ル一 1 3, 1 4—ジデヒドロー PGFi α メチルエステル 1 1, 1 5—ビス ( tーブチルジメチルシリルエーテル）
'Η-讓 (CDC13， 200MHz) 5 ppm;0.08(s, 3H)， 0.09(s， 6H)， 0. ll(s， 3H), 0.88(s， 9H)， 0.89(s， 9H), 1.15-2.07(m， 22H), 2.38-2.49(m， 1H)， 2.66(t， J=7. lHz， 2H)， 3.23(s, 2 H)， 3.74 (s, 3H)， 4.07-4.20 (in, IH), 4.14(dd, J=5.5, 2. OHz, 1H)， 4.23-4.33(m, 1H)。 IR(neat):
3524， 2929， 2857, 2229， 1740, 1472， 1463， 1437, 1388， 1361， 1279, 1255， 1131， 1084, 1006， 939, 838, 778, 669cm一1。
3—チア一 1 6, 1 7, 1 8， 1 9， 20—ペン夕ノル一 1 5—シクロへプチ ル一 1 3, 1 4—ジデヒドロー PGF, ^ メチルエステル 1 1, 1 5—ビス (t—ブチルジメチルシリルエーテル）
'H-NMRCCDCh， 200MHz) (5ppm;0.07(s， 6H), 0.09(s, 3H), 0. ll(s， 3H), 0.88(s， 9H), 0.89(s， 9H)， 1.14-1.95 (m, 22H)， 2.22(ddd， J=9.2， 6.1， 1.6Hz, 1H)， 2.64(t， J=6.9Hz, 2H)， 3.23(s, 2H)， 3.74 (s, 3H), 3.90-4.04(m, 1H)， 4.12-4.30(m, 1H)， 4.16(dd， J=5.4， 1.6Hz, 1H)。 '
IR(neat):
3459, 2928, 2857, 2231， 1740， 1472， 1463， 1438, 1388， 1361, 1281， 1254， 1131, 1082, 1007， 838, 777， 670cm一1。
(3) (2) で得た 3—チア— 1 6, 1 7， 1 8, 1 9, 20—ペン夕ノル— 1 5—シクロへプチルー 1 3， 1 4一ジデヒドロ一 PGF, ひ メチルエステル
1 1， 1 5—ビス （t—ブチルジメチルシリルエーテル） を用い実施例 1の (4) と同様にして、 3—チア一 9—デォキシ— 9 S—ク πίロー 1 6， 1 7, 1 8, 1 9， 20—ペンタノルー 1 5—シクロへプチルー 1 3, 1 4—ジデヒドロ -PGF, メチルエステル 1 1， 1 5—ビス （t—プチルジメチルシリル エーテル） を得た。
^-NMRCCDCh , 200MHz) άρρπι;0.07(s， 3H)， 0.08(s， 3H), 0.09(s， 3H), 0. ll(s， 3H)， 0.88(s， 9H), 0.90(s， 9H)， 1.14-1.90(m, 19H),し 95-2.20(m, 3H), 2.28(ddd， J=8.8，
4.6, 1.7Hz， 1H)， 2.63(t, J=7.3Hz, 2H), 3.23(s, 2H), 3.74(s, 3H), 3.87-4.03(m， 1H)， 4.15(dd, J=5.4， 1.7Hz， 1H)， 4.17-4.28(m, 1H)。
IR(neat):
2929， 2857, 2231, 1741， 1472， 1463, 1437, 1387, 1362, 1279, 1256, 1130, 1084, 1007, 940, 837, 778, 671 一1。
(4) (3) で得た化合物を用い実施例 1の （5) と同様にして 3_チア一 9— デォキシー 9 δ—クロ口一 1 6, 1 7， 1 8， 1 9, 20—ペンタノルー 1 5— シクロへプチルー 1 3, 1 4—ジデヒドロー PGF, « メチルエステルを得た。 'H-NMRCCDCh , 300MHz) dppm;l.22-1.91 (m, 19H)， 2.07-2.34(m, 1H)， 2.19(ddd, J =14.0， 7.8， 6. lHz， 1H)， 2.27(dt， J=14.0， 6.9Hz, 1H)， 2.30(ddd， J=9.8， 6.3, 1, 8Hz， 1 H), 2.66(t， J=7.0Hz, 2H), 3.23(s， 2H), 3.75 (s, 3H), 3.90-4.00(m， 1H)， 4.23(dd, J=
5.4， 1.8Hz， 1H), 4.32-4.40(m， 1H)。
IR(neat):
3401， 2926, 2856, 2233, 1734, 1438， 1385, 1282, 1196, 1135， 1048， 1014， 687, 594 cm"1 o
(5) (4) で得た化合物を用い実施例 1の （6) と同様にして 3—チア一 9— デォキシ _ 9 3—クロ口一 1 6， 1 7， 1 8， 1 9, 20—ペンタノルー 1 5— シクロへプチルー 1 3, 1 4—ジデヒドロー PGF! αを得た。
'H-NMRCCDCU， 300MHz) (5ppm;l.20-1.90(m， 19H)， 2.09-2.36(m， 1H)， 2.20(ddd， J= 14.0, 7, 8, 6.0Hz, 1H)， 2.27(dt， J=14.0, 6.8Hz， 1H)， 2.32(ddd, J=9， 8， 6.4， 1.9Hz， 1H), 2.63-2.77(m, 2H)， 3.24(s， 2H)， 3.90-4.00(m, 1H)， 4.27(dd, J=5.4， 1.8Hz, 1H)， 4.31 -4.40(m， 1H)。
IR(neat):
3369, 2921, 2852, 2234, 1711, 1462， 1385, 1280， 1048cm" Ό '
実施例 8
(2， RS) — 3—チア一 9—デォキシー 9 一クロ口— 1 6， 1 7， 1 8， 1 9, 20—ペンタノルー 1 5— (2' —メチルシクロへキシル） 一 1 3, 1 4 -ジデヒドロー PGF! . およびメチルエステル体の製造
( 1) 実施例 1の （2) と同様にして （3R， 4R、 ) — 2—メチレン一 3—
[ (3' S) — 3' — （t一プチルジメチルシ口キシ） 一 3' - ( (2" RS) 一 2" —メチルシクロへキシルプロパ） — 1， ーィニル] — 4— (t—ブチルジ メチルシロキシ） シクロペンタン一 1一オンを用いて、 （2' RS) — 3—チア 一 1 6， 1 7, 1 8， 1 9, 20—ペン夕ノル一 1 5— （2' —メチルシクロへ キシル） — 1 3， 1 4一ジデヒドロー PGE! メチルエステル 1 1， 1 5— ビス （ t—ブチルジメチルシリルエーテル） を得た。
!H-靈 (CDC13 , 200MHz)dppm;0.09， 0.10， 0.11, 0.13 and 0.14(5s, 12H), 0.85 and 0.86(d, J=7.1Ηζ， 3H), 0.89(s， 9H), 0.91 (s， 9H), 0.95-1.84(m, 15H)， 2.08-2.28 (m， 2H), 2.17(dd， J=18.0, 7. lHz， IH), 2.57-2.76(m, 3H)， 2.68 (dd, J=18.0, 6.7Hz， 1H)， 3.22(s, 2H), 3.74(s， 3H)， 3.95-4.12(ra, 1H)， 4.22-4.35(m, 1H)0
IR(neat):
2953, 2929, 2857, 2233, 1747, 1472, 1463, 1437, 1408， 1383, 1362， 1279， 1256, 1131, 1103, 1063, 1006, 939, 838, 778, 670cm"1 。
(2) (1) で得た化合物を用い実施例 1の （3) と同様にして （2' RS) 一 3—チア一 1 6, 1 7, 1 8, 1 9, 20—ペン夕ノル一 1 5— (2' —メチル シクロへキシル） 一 1 3, 1 4—ジデヒドロ一 PGF, α メチルエステル 1 1, 1 5—ビス （tーブチルジメチルシリルエーテル） 、 および （2， RS) 一 3—チア一 1 6, 1 7, 1 8, 1 9, 20—ペンタノルー 1 5— (2' 一メチル シクロへキシル） 一 1 3, 1 4—ジデヒドロー PGF】 S メチルエステル 1 1 , 1 5—ビス （ t一プチルジメチルシリルエーテル） を得た。
(2， RS) — 3—チア一 1 6, 1 7， 1 8, 1 9, 20—ペンタノルー 1 5— (2' —メチルシクロへキシル） 一 1 3， 1 4一ジデヒドロー PGF! メチ
ルエステル 1 1, 1 5—ビス （ t—ブチルジメチルシリルエーテル）
'H-NMRCCDCls , 200腿 z) <5 ppm;0.08， 0.09, 0.10 and 0.13(4s" 12H), 0.75-0.94(m, 3H), 0.88， 0.89 and 0.90(3s， 18H)， 0.98-2.27 (m, 19H)， 2.40-2.49 (m, 1H)， 2.65(t， J =7.0Hz, 2H), 3.23(s, 2H), 3.74(s, 3H), 4.01-4.15(m, 2H)， 4.24-4.31 (m, 1H)。
IR(neat):
3523, 2928, 2857, 2229, 1740, 1472, 1463, 1437, 1387， 1362, 1256, 1102, 1062, 1006， 939, 838, 778, 669 cm— !。
(2' RS) - 3一チア一 1 6， 1 7, 1 8， 1 9， 20—ペン夕ノル一 1 5 — (2， ーメチルシクロへキシル） 一 1 3， 1 4一ジデヒドロー PGF, ;8 メ チルエステル 1 1, 1 5—ビス （t—プチルジメチルシリルエーテル）
'H-NMRCCDCls， 200MHz) dppm;0.07, 0.08， 0.09， 0.10, 0.12and 0.15(6s， 12H), 0.7 6-1.94(m, 21H)， 0.88， 0.89 and 0.90(3s， 18H)， 2.13-2.29(m, 2H)， 2, 64(t, J=6.9Hz， 2H), 3.23(s, 2H), 3.74(s， 3H)， 3.92-4.09 (m, 2H)， 4.16-4.26 (m, 1H)。
IR(neat)：
3467, 2954， 2928， 2857, 2230， 1740, 1472, 1463， 1438， 1385, 1361, 1281, 1255, 1132, 1103, 1063, 1006, 838, 778， 669cm"1 。
(3) (2) で得た （2， RS) — 3—チア一 1 6, 1 7, 1 8, 1 9, 20— ペン夕ノル一 1 5— (2， 一メチルシクロへキシル） 一 1 3, 1 4—ジデヒドロ -PGFi a メチルエステル 1 1, 1 5—ビス （t—プチルジメチルシリル エーテル） を用い実施例 1の （4) と同様にして、 （2' RS) —3—チア— 9 —デォキシー 9 S—クロ口一 1 6, 1 7， 1 8, 1 9, 20—ペンタノルー 1 5 一 （2' —メチルシクロへキシル） 一 1 3， 1 4—ジデヒドロ一 PGF, ひ メ チルエステル 1 1, 1 5—ビス （t一プチルジメチルシリルエーテル） を得た c 'H-NMRCCDCh， 200MHz)5 pm;0.09, 0.10, 0.12， 0.14 and 0.16(5s, 12H), 0.68- 0.93 (m, 3H)， 0， 89， 0.91 and 0.92(3s, 18H), 1.00-2.35 (m, 20H), 2.60-2.72 (ra, 2H)， 3.24(s， 2H)， 3.76(s, 3H)， 3.89-4. ll(ra, 2H)， 4.20-4.31 (m, 1H)。
IR(neat):
2953, 2929, 2857, 2232, 1741, 1472, 1463, 1437, 1385, 1362, 1279, 1256, 1132, 1101， 1063, 1006, 939, 907， 838, 778, 669 cm" 1 。
(4) (3) で得た化合物を用い実施例 1の （5) と同様にして （2' RS) - 3—チア一 9ーデォキシー 9 /8—クロ口一 1 6， 1 7, 1 8, 1 9, 20—ペン タノルー 1 5— （2， 一メチルシクロへキシル） 一 1 3, 1 4—ジデヒドロー P GFi a メチルエステルを得た。
'Η -醒 (CDC13 , 300MHz)<5ppm;0.88 and 0.91 (2d, J=7.3Hz, 3H)， 1.15-1.88 (m, 15 H), 2.06-2.35(m, 4H), 2.31 (ddd, J=9.7, 6.4， 2. OHz, 1H)， 2.66(t, J=6.7Hz, 2H)， 3.24 (s, 2H)， 3.75(s, 3H), 3.90-4.00(m， 1H)， 4.03-4.15(m, 1H)， 4.32-4· 41 (m， 1H)。
IR(neat):
3401, 2926, 2857, 2233, 1738， 1439, 1384, 1283， 1199, 1136， 1087， 1017， 979, 694， 594 cnr1 。
(5) (4) で得た化合物を用い実施例 1の （6) と同様にして （2' RS) 一 3—チア一 9—デォキシ一 9 S—クロ口一 1 6, 1 7, 1 8， 1 9, 20—ペン 夕ノル一 1 5— (2， 一メチルシクロへキシル） 一 1 3, 1 4—ジデヒドロー P GFi aを得た。
^-N RCCDCh , 300MHz) <5ppm;0.88 and 0.91 (2d, J=6.8Hz, 3H), 1.10-1.94(m， 15 H), 2.07-2.37(ra, 5H), 2.58-2.80(m， 2H), 3.24(br s, 2H), 3.90-4.00(m, 1H)， 4.06- 4.19(m,lH),4.31-4.41(m, 1H)0
IR(neat):
3368, 2926, 2857， 2235, 1713, 1446, 1380, 1280, 1156, 1087, 1019, 977, 681cm—】。 実施例 9
3一チア一 9—デォキシー 9 ;3—クロロー 1 7, 1 8, 1 9, 20—テトラノ ルー 1 6—シクロペンチル一 1 3， 1 4—ジデヒドロ一 PGFi α、 およびメチ ルエステル体の製造
(1) 実施例 1の （2) と同様にして （3R, 4R) —2—メチレン一 3— [ (3， S) — 3' — （t—ブチルジメチルシロキシ） —4' —シクロペンチル ブ夕一 1' ーィニル] —4一 （t—ブチルジメチルシロキシ） シクロペンタン一 1一オンを用いて、 3—チア一 1 7, 1 8, 1 9, 20—テトラノル— 1 6—シ クロペンチルー 1 3， 1 4一ジデヒドロ一 PGE, メチルエステル 1 1， 1 5 一ビス （t—ブチルジメチルシリルエーテル） を得た。
'H-NMRCCDC ， 200MHz)dppm;0.10(s， 6H)， 0. ll(s， 3H)， 0.13(s， 3H)， 0.89(s， 9H)， 0.90(s， 9H)， 0， 92-2.27(m， 18H)， 2.17(dd， J=18.2, 6.9Hz， 1H)， 2." 57-2.74(m， 4H), 3.2 2(s, 2H), 3.74(s, 3H), 4.22-4.41 (ra, 2H)。
IR(neat):
2952, 2934, 2858, 2234, 1747， 1472, 1463, 1437, 1408， 1362, 1280, 1256, 1131， 1102, 1007， 940， 838, 779, 670cm—
(2) (1) で得た化合物を用い実施例 1の （3) と同様にして、 3—チア一 1 7, 1 8, 1 9, 20—テトラノル一 1 6—シクロペンチル一 1 3， 1 4ージデ ヒドロ一 PGF, ひ メチルエステル 1 1， 1 5—ビス （t一プチルジメチル シリルエーテル） 、 および 3—チア一 1 7, 1 8, 1 9, 20—テトラノル一 1 6—シクロペンチル一 1 3， 1 4—ジデヒドロー PGF, メチルエステル 1 1, 1 5—ビス （t一プチルジメチルシリルエーテル） を得た。
3—チア一 1 7， 1 8， 1 9, 20—テトラノル一 1 6—シクロペンチルー 1 3, 1 4—ジデヒドロ一 PGF! ひ メチルエステル 1 1, 1 5—ビス （^ー ブチルジメチルシリルエーテル）
'H-NMRCCDCh， 200MHz) 5 pm;0.09(s, 3H), 0.10(s， 6H), 0. ll(s， 3H)， 0.88(s， 9H)， 0.90(s, 9H)， 1.00-2.02(m， 20H)， 2.40-2.49(m, 1H)， 2.65(t, J=7.1Hz, 2H)， 3.23(s， 2 H)， 3.74(s, 3H)， 4.06-4.15(m, 1H)， 4.23-4.31 On, IH), 4.35(dt， J=l.9, 6.9Hz, 1H)。 IR(neat):
3469, 2952， 2931, 2858, 2230， 1740， 1472， 1463, 1437， 1409, 1388， 1362， 1337, 1279， 1256, 1132, 1102， 1073, 1006, 939, 870, 838, 778, βδδαη—^
3—チア一 1 7, 1 8， 1 9， 20—テトラノル一 1 6—シクロペンチル一 1
3, 1 4—ジデヒドロ一 PGF! ;8 メチルエステル 1 1， 1 5—ビス （ t— ブチルジメチルシリルエーテル）
'Η -匿 (CDC13 , 200MHz)<5ppm;0.08(s, 3H)， 0.09(s, 3H), 0.10(s， 3H)， 0.12(s， 3H)，
0.88(s， 9H)， 0.90(s， 9H)， 0.96-2.04(m， 20H)， 2.22(ddd， J=9.2, 6.3, 1.5Hz， 1H)， 2.6
5(t, J=6.9Hz， 2H)， 3.23(s, 2H), 3.74(s, 3H), 3.91-4.04(m， 1H)， 4.16-4.28(m, 1H)，
4.36(dt, J=l.5, 6.9Hz, IH：)。
IR(neat):
3459, 2952, 2930, 2857, 2232, 1740, 1472, 1463， 1438， 1388， 1362, 1281, 1255, 1132， 1103， 1072， 1007， 939， 837， 778,670cm—1 。 '
(3) (2) で得た 3—チア一 1 7, 1 8, 1 9, 20—テトラノル— 1 6—シ クロペンチル一 1 3, 1 4—ジデヒドロ一 PGFi ひ メチルエステル 1 1, 1 5—ビス （t一プチルジメチルシリルエーテル） を用い実施例 1の （4) と同 様にして、 3—チア— 9—デォキシ— 9 /S—クロ口— 1 7, 1 8， 1 9， 20— テトラノル一 1 6—シクロペンチル一 1 3, 1 4—ジデヒドロ一 PGF! a メ チルエステル 1 1, 1 5_ビス （t—プチルジメチルシリルエーテル） を得た。 •H-NMRCCDCh ， 200MHz) 5 pm;0.07(s， 3H)， 0.09(s， 3H)， 0.10(s， 3H), 0.12(s, 3H)， 0.88(s， 9H)， 0.90(s， 9H), 0.98-2.17(m， 20H)， 2.27(ddd, J=9.0， 4.9， 1.7Hz， 1H)， 2.65 (t， J=6.9Hz, 2H), 3.23(s, 2H)， 3.74(s， 3H)， 3.87-4.02(m, 1H)， 4.19-4.31 (m, IH), 4.3 5(dt, J=l.7， 6.7Hz, 1H)。
IR(neat):
2952, 2931, 2858, 2233, 1741， 1472, 1463, 1437, 1388, 1362， 1279, 1255, 1131， 1075， 1007, 940, 906, 837, 812, 778, 670cm-1 。
(4) (3) で得た化合物を用い実施例 1の （5) と同様にして 3—チア一 9一 デォキシ一 9 ^—クロ口一 1 7, 1 8, 1 9, 20—テトラノル一 1 6—シクロ ペンチルー 1 3， 1 4—ジデヒドロ一 PGF! ひ メチルエステルを得た。
'H- N R CDC13 ， 300ΜΗζ) δ ppm;l.06-1.22(ra, 2H), 1.46-2.07(m, 15H), 2.09-2.22(m, IH), 2.19(ddd， J=14.0， 7.9， 6. lHz， 1H)， 2.27(dt， J=14.0， 6.8Hz， IH), 2.30(ddd, J= 9.8, 6.4, 1.8Hz， 1H)， 2.66(t， J=6.8Hz， 2H), 3.24(s, 2H), 3.75(s, 3H), 3.90-4.00(m， 1 H)， 4.32-4.43(m， 1H)， 4.39(dt， J=l.8, 6.9Hz, 1H)。
IR(neat):
3401， 2946, 2860, 2234, 1736, 1642， 1550, 1438, 1385, 1282, 1197， 1135, 1038cm"1 。 (5) (4) で得た化合物を用い実施例 1の （6) と同様にして、 3—チア一 9 —デォキシ一 9 ^—クロ口一 1 7， 1 8, 1 9, 20—テトラノル一 1 6—シク 口ペンチル一 1 3, 1 4—ジデヒドロー PGFi を得た。
'H-N RCCDC ， 300MHz) <5ppm;l.05-1.31 (ra, 2H)， 1.46-2.06(m， 15H), 2.09-2.35 (m, 1H)， 2.19(ddd， J=14.1， 7.8， 6.3Hz, 1H)， 2.27(dt, J=14.1， 6.8Hz， 1H)， 2.32(ddd, J=10.
0， 6.6， 1.8Hz， 1H)， 2.70(t， J=6.7Hz， 2H)， 3.24(s， 2H)， 3.90-3.99 (m, 1H)， 4.10(br s，
3H), 4.32-4.42(m， 1H)， 4.42(dt， J=l.8， 7.0Hz， 1H)0 '
IR(neat):
3391, 2943, 2860, 2236, 1709， 1451, 1284, 1140, 1089, 1039, 680 cm—1 。
実施例 1 0
3—チア一 9ーデォキシ— 9 /3—クロ口—— 1 7, 1 8， 1 9, 20—テトラ ル一 1 6—シクロへキシル一 1 3, 1 4—ジデヒドロ一 PGF! α、 およびメチ ルエステル体の製造 _
(1) 実施例 1の （2) と同様にして （3R， 4R) —2—メチレン一 3—
[ (3， S) — 3' — （t一プチルジメチルシ口キシ） 一 4， ーシクロへキシル ブタ一 1' —ィニル] 一 4— ( t—ブチルジメチルシロキシ） シクロペンタン一 1一オンを用い、 3—チア一 1 7, 1 8, 1 9, 20—テトラノル一 1 6—シク 口へキシルー 1 3, 1 4—ジデヒドロー PGE! メチルエステル 1 1， 1 5— ビス （ tーブチルジメチルシリルエーテル） を得た。
'H-NMRCCDCh ， 200MHz) dppm;0.09(s, 6H), 0. ll(s， 3H)， 0.13(s, 3H)， 0.74-1.86(m, 19H), 0.89(s, 9H)， 0.90(s, 9H), 2.07-2.28 (m, 1H)， 2.17(dd， J=18.2, 7.0Hz， IH), 2.54 -2.78(m, 4H)， 3.22(s, 2H)， 3.74(s， 3H)， 4.22-4.36(m， IH), 4.38-4.52(ra， 1H)0 IR(neat):
2928, 2856, 2233, 1747， 1472, 1463， 1449, 1362, 1279, 1256, 1131， 1098, 1075, 1006， 939, 838, 779, 670 cnf1 。
(2) (1) で得た化合物を用い実施例 1の （3) と同様にして、 3—チア— 1 7, 1 8, 1 9， 20—テトラノル一 1 6—シクロへキシル一 1 3， 1 4—ジデ ヒドロ一 PGF! a メチルエステル 1 1, 1 5—ビス （t一プチルジメチル シリルエーテル） 、 および 3—チア _ 1 7, 1 8, 1 9, 20—テトラノル一 1 6—シクロへキシル一 1 3, 1 4—ジデヒドロー PGFi ^ メチルエステル 1 1， 1 5—ビス （t—ブチルジメチルシリルエーテル） を得た。
3—チア一 1 7, 1 8, 1 9， 20—テトラノル一 1 6—シクロへキシル一 1 3, 1 4—ジデヒドロ一PGF, ひ メチルエステル 1 1, 1 5—ビス （t— ブチルジメチルシリルエーテル）
'H-NMRCCDCh， 200MHz ) 5 ppm;0.09(s， 6H)， 0. ll(s， 6H), 0.74-2.14(m, 22H), 0.88 (s， 9H)， 0.90(s， 9H)， 2.38-2.49(m, 1H)， 2.65(t, J=7. OHz, 2H)， 3.23(s, 2H)， 3.74(s， 3 H)， 4.06-4.16(m， 1H)， 4.22-4.32(m, 1H)， 4.36-4.49(m， 1H)。
IR(neat):
3479， 2928， 2856， 2230, 1740, 1472, 1463, 1449, 1388, 1361， 1255, 1131, 1097， 1074, 1005, 939， 838, 778, 668cm" Ό
3—チア一 1 7, 1 8, 1 9， 20—テトラノル一 1 6—シクロへキシルー 1 3， 1 4—ジデヒドロー PGF! 8 メチルエステル 1 1， 1 5—ビス （ t一 ブチルジメチルシリルエーテル）
'H-NMRCCDCh , 200MHz) <5ppm;0.08(s, 3H), 0.09(s, 3H), 0.10(s, 3H)， 0.12(s， 3H), 0.72-1.96(m, 22H), 0.88(s， 9H)， 0.90(s, 9H)， 2.22(ddd， J=9.2, 6.3, 1.7Hz, 1H), 2.65 (t， J=7. OHz, 2H)， 3.23(s, 2H)， 3.7 (s, 3H), 3.91-4.05(m， 1H)， 4.15-4.29 (m, 1H), 4.4 3(dt， J=l.6， 7.5Hz, 1H)。
IR(neat):
3467， 2928, 2856, 2232, 1740， 1472， 1463, 1449， 1388, 1361， 1280, 1255, 1131, 1073,
(3) (2) で得た 3—チア一 1 7, 1 8， 1 9, 20—テトラノル一 1 6—シ クロへキシルー 1 3, 1 4—ジデヒドロー PGF, α メチルエステル 1 1, 1 5—ビス （t—ブチルジメチルシリルエーテル） を用い実施例 1の （4) と同 様にして、 3—チア— 9—デォキシ— 9 —クロロー 1 7， 1 8, 1 9， 20- テトラノル一 1 6—シクロへキシルー 1 3， 1 4—ジデヒドロ一PGF! α メ チルエステル 1 1, 1 5—ビス （t—ブチルジメチルシリルエーテル） を得た。
•H-NMRCCDCh , 200ΜΗζ) δ ppm;0.07(s, 3H), 0.09(s, 3H), 0.10(s,3H),0.12(s, 3H), 0.74-1.80 (m, 19H)， 0.88(s， 9H)， 0.90(s, 9H)， 1.95-2.19(m， 3H)， 2.27(ddd, J=8.8, 4.8， 1.8Hz, 1H)， 2.57-2.71 (m, 2H), 3.23(s, 2H), 3.7 (s, 3H)， 3.87-4.04(m, 1H)， 4.17 -4.31(m, 1H),4.37-4.49(m, 1H)。
IR(neat):
2928, 2856, 2232, 1741, 1472, 1463， 1448, 1388, 1361, 1278, 1255, 1130, 1096, 1074， 1006， 939, 891, 837, 811， 778, 670cm"1 。
(4) (3) で得た化合物を用い実施例 1の （5) と同様にして、 3—チア— 9 ーデォキシー 9 一クロ口一 1 7, 1 8， 1 9, 20—テト'ラノル一 1 6—シク 口へキシル一 1 3， 1 4—ジデヒドロ一 PGF! ひ メチルエステルを得た。 'Η -隱（CDC13 ， 300MHz) (5 ppm;0.86-1.03(m, 2H)， 1.11-1.39(m， 4H)， 1.44-1.83(m， 13H), 2.08-2.20 (m, 1H)， 2.19(ddd, J=14.0， 7.8, 6. lHz， 1H)， 2.27(dt, J=14.0, 6.8Hz， IH), 2.30(ddd, J=9.8， 6.4, 1.8Hz， 1H)， 2.67(t， J=7. OHz, 2H)， 3.24(s， 2H)， 3.75(s, 3 H)， 3.92-3.98 (m, 1H)， 4.32-4.41 (m， 1H)， 4.43-4.51 (m, 1H)。
IR(neat):
3401, 2925, 2852, 2233, 1737, 1448， 1283, 1136, 1089, 1044， 895
(5) (4) で得た化合物を用い実施例 1の （6) と同様にして、 3 _チア— 9 ーデォキシ一 9 S—クロ口一 1 7， 1 8, 1 9， 20—テトラノル一 1 6—シク 口へキシル— 1 3, 1 4—ジデヒドロー PGF, αを得た。
]H-NMR(CDC13 , 300MHz)5ppm;0.85-1.04 (m, 2H)， 1.08-1.82(m, 17H)， 2.09-2.36 (m, 1H)， 2, 19(ddd, J=14.0， 7.7， 6.3Hz， IH), 2.27(dt， J=14.0， 6.7Hz， 1H)， 2.32(ddd， J= 9.9， 6.5, 1.6Hz, IH), 2.62-2.79(m, 2H), 3.24(s， 2H), 3.90-4.00 (m, 1H)， 4.30-4.55(m, 2H) 。
I R (neat):
3368, 2925, 2852, 2236, 1713, 1448， 1279, 1135, 1089， 1044， 981, 679 ー1。
実施例 1 1
(1 7 S) — 3—チア一 9ーデォキシー 9；8—クロ口一 1 7， 20—ジメチル
: 1 3， 1 4—ジデヒドロ— PGF! 、 およびメチルエステル体の製造
(1) 実施例 1の （2) と同様にして （3R, 4R) —2—メチレン— 3—
[ (3， S、 5' S) -3' ― (t—プチルジメチルシ口キシ） — 5' —メチル ノナ一 Γ —ィニル] —4一 （ t—ブチルジメチルシロキシ） シクロペンタン一 1一オンを用い、 （1 7S) — 3—チア— 1 7, 20—ジメチル— 1 3, 1 4— ジデヒドロ一 PGEi メチルエステル 1 1， 1 5—ビス （t—プチルジメチル シリルエーテル） を得た。
!H-匿 (CDC13 , 200MHz) (5 ppm;0.09(s, 6H)， 0. ll(s， 3H), 0.12(s, 3H), 0.84-0.94(m， 6H), 0.89(s， 9H), 0.90(s， 9H)， 0.96-1.86(m， 15H), 2.07-2.27(m, IH), 2.17(dd, J=18.
3, 6.9Hz， 1H)， 2.48-2.76 (m, 4H)， 3.22(s, 2H)， 3.74(s, 3H)， 4.22-4.36 (m, 1H)， 4.38 -
IR(neat):
2955, 2930, 2858， 2233, 1748, 1463, 1437, 1408, 1379, 1362, 1279, 1256, 1131, 1093, 1007, 940, 838, 778, 670cm-1 0
(2) (1) で得た化合物を用い実施例 1の （3) と同様にして、 （1 7S) — 3—チア一 1 7, 20—ジメチル一 1 3, 1 4—ジデヒドロー PGF! « メチ ルエステル 1 1， 1 5—ビス （t—ブチルジメチルシリルエーテル） 、 および ( 1 7 S) — 3—チア一 1 7, 20—ジメチルー 1 3， 1 4—ジデヒドロー PGFi β メチルエステル 1 1， 1 5—ビス （t一プチルジメチルシリルェ —テル） を得た。
( 1 7 S) — 3—チア一 1 7, 20—ジメチル— 1 3, 1 4—ジデヒドロー PGFi a メチルエステル 1 1, 1 5—ビス （t一プチルジメチルシリルェ —テル）
'Η-纖 (CDC ， 200MHz) <5 pm;0.09(s, 6H)， 0.10(s， 3H), 0. IKs, 3H), 0.82-0.94(m， 6H)， 0.88(s， 9H)， 0.90(s, 9H)， 1.06-2.12(ra, 18H), 2.38-2.49(m， 1H)， 2.65(t， J=6.8H z, 2H), 3.23(s, 2H), 3.74(s, 3H)， 4.05-4.20 (m, 1H)， 4, 22-4.32(m, 1H)， 4.35-4.48(m， 1H)。
IR(neat):
3523, 2955, 2930， 2858, 2230, 1741, 1463， 1437, 1388, 1362， 1256, 1129， 1084, 1006, 939, 870, 838, 778, 668 1。
( 1 7 S) — 3—チア一 1 7， 20—ジメチルー 1 3, 1 4—ジデヒドロ一 P GFi β メチルエステル 1 1, 1 5—ビス （t—プチルジメチルシリルエー テル）
'H-NMRCCDCh， 200MHz) 5ppm;0.07(s， 3H), 0.09(s， 3H), 0.10(s， 3H)， 0.12(s, 3H)， 0.80-0.93(m, 6H), 0.86(s, 9H), 0.90(s， 9H), 0.96-1.96 (m, 18H), 2.22(ddd, J=9.2, 6.2， 1.6Hz, 1H)， 2.64(t, J=6.9Hz, 2H)， 3.22(s, 2H), 3.74(s， 3H)， 3.91-4.05(m, 1H)， 4.15-4.29(m, IH), 4.42(dt， J=l.6, 7.0Hz， IH) 。
IR(neat):
3468， 2955, 2930, 2858, 2231, 1740, 1463， 1438， 1385, 1362, 1281, 1255, 1130, 1072, 1006, 837,778, 669cm"1 。
(3) (2) で得た （ 1 7 S) — 3—チア— 1 7, 20—ジメチルー 1 3， 1 4 一ジデヒドロ— PGF, α メチルエステル 1 1， 1 5—ビス （tーブチルジ メチルシリルエーテル） を用い実施例 1の （4) と同様にして、 （1 7 S) — 3 一チア一 9ーデォキシ一 9；8—クロ口一 1 7， 20—ジメチルー 1 3, 1 4—ジ デヒドロ一 PGF! ひ メチルエステル 1 1, 1 5—ビス （t一ブチルジメチ ルシリルエーテル） を得た。
'Η-匿衝3 , 200MHz) 5 ppm;0.07(s， 3H)， 0.08(s, 3H), 0.10(s， 3H), 0.12(s, 3H), 0.84-0.94(m， 6H), 0.88(s, 9H), 0.90(s, 9H), 1.04-1.77(m， 15H), 1.96-2.19(m， 3H), 2.28(ddd, J=8.8, 4.8, 1.7Hz， IH), 2.65(t, J=7.1Hz, 2H)， 3.23(s, 2H), 3.74(s， 3H), 3.87-4.03(m, 1H)， 4.18-4.29(m， 1H)， 4.42(dt, J=l.7， 7. OHz, 1H)。
IR(neat):
2955, 2930, 2858, 2233, 1741, 1463, 1437, 1385, 1362， 1279, 1256, 1129, 1089, 1006， 939,906,837,778,669 cm一1。
(4) (3) で得た化合物を用レ、実施例 1の （5) と同様にして、 3—チア— 9 ーデォキシ一 9 /3—クロ口一 1 7, 20—ジメチルー 1 3, 1 4—ジデヒドロー PGFi a メチルエステルを得た。
^-NMRCCDCU , 300MHz) δ ppm;0.84-0.97(m, 3H), 0.91 (d, J=6.6Hz, 3H)， 1.09-1.75 (m, 15H), 2.08-2.22(m, IH), 2.19(ddd, J=14.0， 7.7, 6. lHz， IH), 2.27(dt, J=14.0, 6.8 Hz, IH), 2.30(ddd, J=9.9, 6.4， 1.8Hz， 1H)， 2.66(t, J=7. OHz, 2H)， 3.24(s, 2H)， 3.75 (s, 3H), 3.90-4.00(m， 1H)， 4.31-4.49(ra, 2H)。
IR(neat)：
3401， 2954, 2929, 2858， 2233, 1738, 1438， 1384, 1282， 1134, 1020， 597cm-1 。
(5) (4) で得た化合物を用い実施例 1の （6) と同様にして、 （1 7 S) — 3—チア一 9—デォキシ一 9 yS—クロ口一 1 7, 20—ジメチル一 1 3， 1 4一 ジデヒドロ一 PGF, ひを得た。
'H-NMRCCDCls , 300MHz) (5ppm;0.83-0.99(m, 3H), 0.91 (d, J=6. OHz, 3H), 1.09-1.78 (m， 15H), 2.08-2.36(m， 1H)， 2.20(ddd, J=14.1, 7.8, 6.4Hz， IH), 2.27(dt, J=14.1， 6.8
Hz, 1H)， 2.32(ddd, J=9.7, 6.6, 1.7Hz， IH), 2.63-2.77(m, 2H)， 3.24(s， 2H), 3.90-4.00 (ra， IH), 4.31-4.40(m， IH), '
4.48(dt， J=l.7， 7.7Hz, IH),
4.90 (br s， 3H)。
IR(neat):
3350， 2954, 2929, 2858, 2236, 1713, 1460, 1380, 1284， 1135, 1044, 680cm— !。
実施例 1 2
( 1 7 S) - 3一チア一 9—デォキシ— 9 ^—クロ口— 20—イソプロピ デ ン一 1 7—メチルー 1 3， 1 4—ジデヒドロ一 PGF, α、 およびメチル^ ^テ ル体の製造
(1) 実施例 1の （2) と同様にして （3R， 4R) — 2—メチレン一 3—
[ (3， S、 5' S) - 3' - (t一プチルジメチルシ口キシ） 一 5' , 9' — ジメチルデカー 8' —ェン— Γ —ィニル] _4一 （ t一プチルジメチルシロキ シ） シクロペンタン一 1—オンを用い、 （1 7S) —3—チア一 20—イソプロ ピリデンー 1 7—メチル一 1 3, 1 4—ジデヒドロ一 PGEi メチルエステル 1 1, 1 5—ビス （tーブチルジメチルシリルエーテル） を得た。
】H-匿 (CDC13， 200MHz) 5 pm;0.09(s， 3H), 0.10(s， 3H)， 0. ll(s, 3H), 0.13(s， 3H), 0.84-0.92(m, 3H), 0.89(s, 9H)， 0.90(s， 9H)， 1.05-2.08(m， 13H)， 1.60(s， 3H)， 1.68(d， J=0.9Hz, 3H), 2.10-2.24(m， IH), 2.17(dd, J=6.5, 18.2Hz, 1H)， 2.57-2.74(m, 4H)， 3.2 1 (s， 2H), 3.74(s, 3H), 4.23-4.34(m, IH), 4.36-4.48(m， 1H)， 5.03-5.14(m, 1H)。
IR(neat):
2954, 2930， 2857， 2235, 1747， 1463, 1437， 1377， 1362, 1279, 1255, 1131， 1099, 1074, 1007, 939, 838， 778, GTOcm—^
(2) (1) で得た化合物を用い実施例 1の （3) と同様にして、 （1 7S) — 3—チア一 20 Tソプロピリデン一 1 7—メチル一 1 3， 1 4一ジデヒドロ一
PGFi a メチルエステル 1 1， 1 5—ビス （tーブチルジメチルシリルェ 一テル） 及び、 （1 7S) — 3—チア— 20—イソプロピリデンー 1 7—メチル — 1 3, 1 4—ジデヒドロー PGF, メチルエステル 1 1， 1 5—ビス ( t—ブチルジメチルシリルエーテル） を得た。
( 1 7 S) — 3—チア一 20—イソプロピリデン一 1 7—メチル一 1 3， 1 4 一ジデヒドロー PGF! a メチルエステル 1 1， 1 5— 'ビス （ tーブチルジ メチルシリルエーテル）
'H-NMRCCDCh， 200MHz) 5 ppm;0.10(s， 3H)， 0. ll(s， 6H)， 0.12(s, 3H), 0.85-0.94(m， 3H), 0.89(s， 9H)， 0.91 (s， 9H), 1.06-2.14(m， 16H)， 1.60(s， 3H), 1.68(s， 3H)， 2.39 - 2.48(m， 1H)， 2.65(t, J=7.0Hz， 2H)， 3.23(s, 2H)， 3.74(s， 3H), 4.07-4.16(m, 1H)， 4.22 -4.31 (m, 1H)， 4.42(dt, J=l.9， 7. lHz， 1H), 5.03-5.16(m， 1H)0
IR(neat):
3524, 2954, 2930, 2857， 2231， 1740， 1472, 1463, 1437， 1378， 1362, 1278, 1256, 1100， 1072， 1006, 939, 905, 838, 778， 668 cnf !。
( 1 7 S) — 3—チア一 20—イソプロピリデンー 1 7—メチル一 1 3, 1 4 —ジデヒドロ— PGF, メチルエステル 1 1, 1 5—ビス （t一プチルジ メチルシリルエーテル）
•H-NMRCCDCls , 200MHz) 5ppm;0.07(s, 3H)， 0.09(s, 3H), 0.10(s， 3H), 0.12(s, 3H), 0.84-0.93(m, 3H), 0.88(s, 9H)， 0.90(s， 9H), 1.04-2.07(m, 16H), 1.60(s， 3H), 1.68(s， 3H)， 2.21 (ddd, J=9.3， 6.2, 1.7Hz, 1H)， 2.64(t， J=6.8Hz, 2H), 3.22(s, 2H), 3.74(s, 3 H)， 3.90-4.05(m, 1H)， 4.14-4.29(m, 1H)， 4.33-4.48(m， 1H)， 5.02-5.16(m, 1H)0 IR(neat):
3467, 2955, 2929, 2857, 2232， 1739, 1472, 1463, 1438, 1384, 1362, 1281， 1255, 1131， 1071， 1006, 907, 837， 778， 669 cnT^
(3) (2) で得た （ 1 7 S) - 3一チア一 20—イソプロピリデン— 1 7—メ チルー 1 3， 1 4一ジデヒドロ一 PGF, ひ メチルエステル 1 1, 1 5—ビ ス （t一プチルジメチルシリルエーテル） を用い実施例 1の （4) と同様にして、 ( 1 7 S) — 3—チア一 9ーデォキシ一 9 S—クロ口一 20—イソプロピリデン — 1 7—メチル一 1 3， 1 4—ジデヒドロ一 PGFi ひ メチルエステル 1 1, 1 5 _ビス （ t—ブチルジメチルシリルェ一テル） を得た。
H)， 5.04-5.17(m， 1H)0 '
IR(neat):
2954, 2930, 2857, 2234, 1741, 1472， 1463, 1437, 1384， 1362, 1279, 1256, 1130, 1093, 1073, 1007, 939， 907， 837， 811, 778, 669 cm— 1。
(4) (3) で得た化合物を用い実施例 1の （5) と同様にして、 3—チア— 9 ーデォキシ一 9 /S—クロ口一 20—イソプロピリデン一 1 7—メチル一 1 3， 1 4一ジデヒドロー PGFi α メチルエステルを得た。
^-NMRCCDCh， 300MHz) 5 ppm;0.93(d, J=6.3Hz， 3H), 1.13-1.75(m, 11H), 1.61(s, 3 H), 1.69(s, 3H)， 1.88-2.33(m, 3H), 2.22(ddd， J=14.0， 7.7， 6.2Hz, IH), 2.27(dt, J=14. 0， 6.8Hz, 1H)， 2, 29(ddd, J=9.9, 6.4, 1.8Hz， 1H)， 2.66(t, J=6.9Hz， 2H)， 3.23(s， 2H)， 3.75 (s, 3H), 3.89-4.00 (m, 1H)， 4.31-4.41 (m， 1H)， 4.45(dt, J=l.8, 7， 5Hz， 1H)， 5.05- 5.15(m, 1H)。
IR(neat):
3401, 2928， 2856， 2234, 1738， 1438, 1379, 1283, 1136， 1089， 1028， 742cm— 1 。
(5) (4) で得た化合物を用い実施例 1の （6) と同様にして、 （1 7S) — 3—チア一 9—デォキシー 9 yS—クロ口一 20一 Γソプロピリデンー 1 7—メチ ルー 1 3, 1 4—ジデヒドロ— PGFi αを得た。
^-NMRCCDCh， 300MHz) <5ppm;0.93(d， J=6.4Hz, 3H), 1.12-1.82(m, 11H)， 1.61 (s, 3 H), 1.69(s, 3H), 1.88-2.36(m, 3H), 2.19(ddd, J=14.0， 7.7， 6.3Hz, 1H)， 2.27(dt, J=14. 0， 6.9Hz, IH), 2.32(ddd, J=9.9， 6.4, 1.8Hz， 1H)， 2.63-2.76(ra, 2H)， 3.24(s， 2H)， 3.90 - 4.00 (m, 1H)， 4.30-4.41 On, IH), 4.49(dt， J=l.8， 7.1Hz, IH), 5.06-5.19(m, 1H)0 IR(neat):
3369， 2929, 2857, 2236， 1713, 1445， 1380, 1284, 1136, 1088， 1031, 680cm一1。
実施例 1 3
3一チア一 9ーデォキシ— 9 yg—プロモー 1 6, 1 7, 1 8， 1 9, 20—ぺ ンタノル一 1 5—シクロへキシルー 1 3， 1 4—ジデヒド _一 PGF, α、 お びメチルエステル体の製造
( 1 ) 実施例 1の （3) で得た 3—チア— 1 6， 1 7， 1 8， 1 9, 20—ぺ
ンタノルー 1 5—シクロへキシル一 1 3， 1 4—ジデヒドロ一 PGF! メチ ルエステル 1 1， 1 5—ビス （t—ブチルジメチルシリルエーテル） （1 74 mg， 0. 2775mmo 1 ) のァセ卜二トリル （2. 8ml ) 溶液にピリジン (0. 045m l, 0. 555mmo 1 ) 、 四臭化炭素 （ 1 84mg， 0. 56 55mmo l) 、 トリフエニルフォスフィン （ 1 09 mg, 0. 4 1 6
mmo 1) を加え、 室温にて 5時間撹拌した。 この溶液にへキサン—エーテル (1Z1溶液） を加え、 水洗、 飽和食塩水にて洗浄後、 乾燥した。 濃縮した後得 られる粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （展開溶媒； n—へキサ ン： AcOE t = 1 0 ： 1) にて溶出し 3—チア— 9—デォキシ— 9 一ブロモ — 1 6, 1 7, 1 8, 1 9, 20—ペンタノルー 1 5—シクロへキシルー 1 3， 1 4—ジデヒドロー PGF, α メチルエステル 1 1, 1 5—ビス （t—プチ ルジメチルシリルエーテル） 1 53mg (0. 227mmo 1 ) を得た。
'H-NMRCCDCls， 200MHz) dppra;0.07(s， 3H), 0.08(s， 3H), 0.10(s， 3H)， 0. ll(s， 3H), 0.73-1.92(m， 18H), 0.87(s， 9H)， 0.90(s, 9H)， 2.08-2.39(m, 3H)， 2.54-2.70(ra， 2H)， 3.23(s, 2H)， 3.74(s， 3H)， 3.88-4.02(m, IH), 4.07(dd, J=6.0， 1.5Hz, 1H)， 4.18-4.28 (m， lH)o ,
IR(neat):
2929， 2856， 2232, 1741, 1472， 1463, 1437， 1362， 1278， 1255, 1101， 1072， 1007， 899， 838, 778, 670 cm一1。
(2) (1) で得た化合物を用い実施例 1の （5) と同様にして 3—チア— 9— デォキシ一 9 _ブロモ一 1 6， 1 7， 1 8, 1 9, 20—ペンタノルー 1 5— シクロへキシル一 1 3, 1 4—ジデヒドロ一 PGF! α メチルエステルを得た。 ^-NMRCCDCh , 300MHz) 5 ppm;0.94-1.90(m, 18H)，2.12-2.46(m， 3H)， 2.58- 2.72(m， 2H)， 3.23(s， 2H)， 3.75(s， 3H), 3.93-4.02(m, IH), 4.16(dd, J=5.9, 1.3Hz, 1H)， 4.31- 4.42(ffl，lH)。
IR(neat):
3401, 2927, 2853， 2235, 1736, 1438, 1282， 1139, 1084, 1011, 894, 690 cm一1。
(3) (2) で得た化合物を用い実施例 1の （6) と同様にして 3—チア一 9一 デォキシー 9 一ブロモー 1 6, 1 7， 1 8， 1 9, 20—ペン夕ノル一 1 5—
シクロへキシル一 1 3， 1 4—ジデヒドロー PGF, αを得た。
IR(KBr):
3369, 2927, 2854, 2222, 1715, 1447, 1418, 1297， 1213, 1173, 1143, 1085, 1050, 1008, 960, 892, 683 cm—1。
実施例 1 4
3—チア一 9—デォキシー 9 α—ブロモー 1 6， 1 7, 1 8， 1 9, 20—ぺ ン夕ノル一 1 5—シクロへキシ レ _ 1 3, 1 4_ジデヒドロー PGFi a よび メチルエステル体の製造
(1) 実施例 1 3の （1) と同様に実施例 1の （3) で得た 3—チア— 1 6, 1 7, 1 8, 1 9, 20 _ペン夕ノル一 1 5—シクロへキシル一 1 3, 1 4—ジ デヒドロー PGF! iS メチルエステル 1 1， 1 5—ビス （t—ブチルジメチ ルシリルエーテル） を用い 3—チア— 9ーデォキシー 9 a—ブロモ— 1 6, 1 7， 1 8， 1 9， 20—ペンタノルー 1 5—シクロへキシル一 1 3, 1 4—ジデヒド o-PGFi メチルエステル 1 1, 1 5—ビス （t—ブチルジメチルシリ ルエーテル） を得た。
'Η-騰 (CDC" , 200MHz) 5 ppm;0.06(s， 3H), 0.08(s， 3H)， 0.09(s, 3H)， 0.10(s， 3H), 0.73-1.94(m， 18H), 0.89(s， 9H), 0.90(s， 9H)， 2.22(ddd, J=15.6, 3.3, 1.8Hz， IH), 2.5 2-2.82(m, 4H), 3.23(s， 2H)， 3.74(s， 3H), 4.09(dd, J=6.2， 1, 7Hz， IH), 4.23(ddd, J= 8.2, 6.5， 3.2Hz， IH), 4.34-4.44(m， 1H)。
IR(neat):
2929， 2856, 2232, 1741, 1472， 1463, 1388, 1361, 1338, 1278, 1255, 1218, 1101， 1072, 1007, 886, 838, 778, 669cm— 1。 ― (2) (1) で得た化合物を用い実施例 1の （5) と同様にして、 3—チア— 9 ーデォキシ一 9 一ブロモ一 1 6， 1 7， 1 8， 1 9， 20—ペン夕ノル一 1 5 ーシクロへキシルー 1 3, 1 4—ジデヒドロ— PGFi メチルエステルを得 た。
'Η -隱 (CDC13， 300MHz)5 pm;0.96-1.94(m， 18H)， 2.35(ddd, J=16.1， 2.8， 1.1Hz, 1 H)， 2.58-2.87(m， 3H), 2.82(ddd， J=16.1, 8.7， 5.7, 1H)， 3.23(s,2H), 3.75(s, 3H)， 4.1 7(dd， J=6.0， 1.7Hz， 1H), 4.27-4.37(m, 1H), 4.42-4.49 (m, 1H)0
IR(neat):
3401, 2927, 2853, 2236, 1735, 1437, 1280， 1217, 1137， 1085， 1011， 894， 830, 690, 598 cm— 1 o
(3) (2) で得た化合物を用い実施例 1の （6) と同様にして 3—チア一 9— デォキシ一 9ひ一ブロモ一 1 6， 1 7, 1 8, 1 9, 20—ペン夕ノル一 1 5— シクロへキシル一 1 3, 1 4—ジデヒドロ— PGF, αを得た。
^-NMRCCDCU， 300MHz) άρρπι;0.94-1.92(ra, 18H)， 2.31-2.42(m, 1H), 2.61-2.90(m， 3H)， 2.83(ddd, J=16.0, 8.6, 5.7Hz, 1H)， 3.22(s, 2H), 4.24(dd， J=6.1， 2.1Hz, 1H)， 4.2 6-4.36(m, 1H)， 4.42-4.50(m, 1H)。
IR(KBr):
3401, 2930， 2856, 2239, 1706, 1458, 1415， 1344， 1303, 1275, 1213, 1140, 1107， 1084, 1063, 1040， 1002, 889, 830, 721， 680, 591cm-1。
実施例 1 5
3—チア— 9ーデォキシー 9 5—ブロモ— 1 6， 1 7， 1 8, 1 9， 20—ぺ ン夕ノル一 1 5—シクロペンチルー 1 3， 1 4—ジデヒドロー PGF! ひ、 およ びメチルエステル体の製造
(1) 実施例 1 3の （1) と同様に実施例 6の （2) で得た 3—チア一 1 6， 1 7, 1 8， 1 9， 20—ペンタノルー 1 5—シクロペンチルー 1 3, 1 4—ジデ ヒドロ— PGF! o; メチルエステル 1 1， 1 5—ビス （tーブチルジメチル シリルエーテル） を用い 3—チア— 9ーデォキシ— 9 —ブロモー 1 6, 1 7, 1 8, 1 9, 20—ペンタノル一 1 5—シクロペンチル一 1 3， 1 4—ジデヒド 口一 PGF! α メチルエステル 1 1, 1 5—ビス （t一ブチルジメチルシリ ルエーテル） を得た。
'H-NMR CDCls , 200MHz) <5ppm;0.07(s， 3H)， 0.09(s， 6H)， 0.12(s， 3H)， 0.87(s, 9H), 0.90(s， 9H)， 1， 17-1.79(m， 15H), 2.04-2.33(m, 4H), 2.65(t， J=7.0Hz, 2H), 3.23(s, 2 H)， 3.74(s， 3H)， 3.90-4.04(m, 1H)， 4.15-4.26(m, 1H), 4.17(dd, J=6.9， 1.6Hz， 1H：)。
IR(neat):
2954, 2931, 2858, 2231, 1741, 1472， 1463, 1437, 1388, 1362, 1278, 1256, 1073, 1007, 940, 906, 838, 778, 671 ctn—】0
(2) (1) で得た化合物を用い実施例 1の （5) と同様にして、 3—チア一 9 —デォキシ一 9 一ブロモー 1 6， 1 7, 1 8， 1 9， 20—ペンタノルー 1 5
—シクロペンチル一 1 3， 1 4一ジデヒドロ一 PGF! « メチルエステルを得 た。
JH-NM (CDC13 ， 300MHz) δ ppm; 1， 34-1.93(m, 14H), 2.09-2.44(m, 3H)， 2.27(ddd, J= 14.1, 7.8, 5.6Hz, 1H)， 2.40(dt, J=14.1， 7. lHz， IH), 2.66(t， J=6.9Hz, 2H), 3.24(s, 2 H), 3.75(s， 3H), 3.93-4.01 (m， IH), 4.25(dd, J=7.0, 1.4Hz， 1H)， 4.32-4.41 On, 1H)。
IR(neat):
3401， 2950, 2864， 2233, 1735, 1438， 1385, 1283, 1138, 1026, 594 1。
(3) (2) で得た化合物を用い実施例 1の （6) と同様にして、 3—チアー 9 ーデォキン一 9 i8—ブロモー 1 6， 1 7, 1 8, 1 9， 20—ペン夕ノル一 1 5 ーシクロペンチルー 1 3, 1 4—ジデヒドロ一 PGF! ひを得た。
^-NMRCCDCh ， 300MHz) ά ppm; 1.18-1.86(m, 14H)， 2.08-2.46(m, 3H)， 2.28(ddd, J= 14.2， 7.7, 5.7Hz， IH), 2.40(dt, J=14.2, 7.1Hz, IH), 2.52-2.86 (m, 2H), 3.28(br s， 2 H), 3.92-4.02(m, IH), 4, 28 (dd, J=7.2, 1.6Hz, 1H)， 4.30-4.42(m， IH), 4.48 (br s, 3H)。
IR(KBr):
3323,2947, 2853, 2221, 1712, 1679, 1459, 1415， 1387， 1355, 1300, 1246, 1215, 1174， 1141, 1087, 1030, 953, 866, 759, 726, 677, 581cm 。
実施例 1 6
3—チア— 9—デォキシー 9 —ブロモ— 1 6， 1 7， 1 8, 1 9, 20—ぺ ン夕ノル一 1 5—シクロへプチル一 1 3, 1 4—ジデヒドロー PGF, α、 およ びメチルエステル体の製造
(1) 実施例 1 3の （1) と同様に実施例 7の （2) で得た 3—チア一 1 6, 1 7， ，1 8, 1 9, 20—ペン夕ノル一 1 5—シクロへプチル一 1 3, 1 4—ジデ ヒドロ— PGF! a メチルエステル 1 1， 1 5—ビス （t—プチルジメチル シリルエーテル） を用い 3 _チア一 9—デォキシ— 9 —プロモー 1 6, 1 7，
1 8, 1 9， 20—ペン夕ノル一 1 5—シクロへプチル一 1 3, 1 4—ジデヒド 口— PGF, α メチルエステル 1 1， 1 5—ビス （t—'ブチルジメチルシリ ルエーテル） を得た。
!H - N R(CDC13 , 200MHz) δ pm;0.07(s， 3H), 0.08(s， 3H), 0.09(s, 3H), 0. ll(s, 3H)， 0.88(s， 9H)， 0.90(s, 9H), 1.16-1.92(m, 19H), 2.07-2.36(m, 4H)， 2.65(t, J=7. IHz, 2 H), 3.23(s， 2H)， 3.74(s， 3H)， 3.90-4.06(m, 1H)， 4.11-4.28(m, 2H)0
IR(neat):
2929， 2857, 2230, 1741， 1472, 1463， 1437, 1408， 1387, 1362, 1278, 1255, 1130, 1084，
1007, 940， 837, 777, 671cm一1。
(2) (1) で得た化合物を用い実施例 1の （5) と同様にして、 3—チア— 9 ーデォキシー 9 —ブロモ _ 1 6， 1 7, 1 8, 1 9, 20—ペン夕ノル— 1 5 ーシクロへプチル一 1 3, 1 4—ジデヒドロ一 PGF! ひ メチルエステルを得 た。
^-NMRCCDCh , 300MHz)dppm;l.21-1.92(m, 19H)， 2.21-2.36(m， 2H), 2.27(ddd， J= 14.1, 7.8， 5.7Hz, IH), 2.40(dt, J=14.1， 7. IHz, IH), 2.66(t, J=7. OHz, 2H), 3.24(s， 2 H)， 3.75(s, 3H), 3.92-4.03(m， 1H)， 4.23(dd, J=5.3， 1.4Hz， IH), 4.32-4.42(m， 1H)。 IR(neat):
3401， 2926, 2855, 2232, 1736, 1438, 1282, 1137, 1048， 1013 cm—1 。
(3) (2) で得た化合物を用い実施例 1の （6) と同様にして、 3—チア一 9 —デォキシ一 9 )δ—ブロモー 1 6, 1 7, 1 8, 1 9， 20—ペン夕ノル一 1 5 —シクロへプチルー 1 3, 1 4—ジデヒドロ— PGF, αを得た。
^-NMRCCDCh， 300MHz) 5 ppm;l.16-1.93(m, 19H)， 2.20-2.45 (m, 2H), 2.28(ddd, J= 14.2, 7.7, 5.8Hz, IH), 2.40(dt, J=14.2, 7. IHz, 1H)， 2.61-2.80(ra, 2H), 3.24 (s, 2H), 3.70(br s， 3H), 3.93-4.03(m， 1H)， 4.26(dd, J=5.4, 1.6Hz, IH), 4.33-4.41 (m, 1H)。 IR(neat):
3369, 2926， 2856, 2234, 1713, 1446， 1280， 1142， 1047， 680cm" ] 0
実；^例 1 7
(2' RS) — 3—チア— 9—デォキシ— 9 ^一ブロモ— 1 6, 1 7, 1 8， 1 9, 20 _ペン夕ノル一 1 5— (2' —メチルシクロへキシル） 一 1 3， 1 4
—ジデヒドロ一 PGF, ひ、 およびメチルエステル体の製造
(1) 実施例 1 3の （1) と同様に実施例 8の （2) で得た' 3—チア一 1 6, 1 1, 1 8, 1 9， 20—ペンタノルー 1 5— （2' —メチルシクロへキシル） 一 1 3, 1 4—ジデヒドロ一 PGFi ひ メチルエステル 1 1， 1 5—ビス （ —ブチルジメチルシリルエーテル） を用い （2， RS) 一 3—チア一 9—デォキ シ一 9 5—ブロモ一 1 6， 1 7, 1 8, 1 9， 20—ペン夕ノル一 1 5— （ 2 ' ーメチルシクロへキシル） 一 1 3, 1 4—ジデヒドロ一PGF! α メチルエス テル 1 1， 1 5—ビス （t—ブチルジメチルシリルエーテル） を得た。
'H-NMRCCDCh , 200MHz)<5 pm;0.07， 0.08, 0.09， 0.10， 0.12 and 0.15(6s, 12H)， 0.84and 0.90(2d， J=7.0Hz， 3H)， 0.88, 0.89 and 0.91 (3s, 18H)， 1.07-1.82(m, 16H)， 2.08-2.38(m, 4H)， 2.65(t, J=6.8Hz， 2H)， 3.23(s, 2H)， 3.74(s， 3H), 3.90-4.10(m, 2H)， 4.17-4.29 (m， 1H；)。
IR(neat):
2953, 2929， 2857, 2230, 1741， 1472, 1463, 1437, 1385, 1362， 1278， 1256, 1101, 1064, 1006， 939， 906， 838， 778,669cm—1 。
(2) (1) で得た化合物を用い実施例 1の （5) と同様にして、 （2' RS) — 3—チア— 9ーデォキシ— 9 /S—プロモー 1 6， 1 7, 1 8, 1 9， 20—ぺ ン夕ノル一 1 5— （2， ーメチルシクロへキシル） 一 1 3， 1 4一ジデヒドロ一 PGF, メチルエステルを得た。
'Η-隱 (CDCls ， 300MHz) <5 ppm; 0.88 and 0.91(2d， J=7.3Hz, 3H)， 1.12- 1.85(m， 15 H), 2.06-2.45(m, 4H), 2.40(dt, J=14.1, 7. lHz， 1H), 2.66(t, J=6.8Hz， 2H)， 3.24(s， 2 H)， 3.75(s, 3H)， 3.92-4.16(m, 2H)， 4.33-4.41 (m, 1H)0
IR(neat):
3401， 2926， 2856, 2232， 1735， 1438， 1384, 1281， 1217, 1135, 1085, 1017， 978， 757 cm"1 o
(3) (2) で得た化合物を用い実施例 1の （6) と同様にして、 （2' RS) — 3—チア一 9—デォキシ一 9 /5—ブロモー 1 6, 1 7， 1 8, 1 9， 20—ぺ ン夕ノル一 1 5— (2， ーメチルシクロへキシル） 一 1 3, 1 4—ジデヒドロ -PGFi ひを得た。
'H-NMRCCDCh , 300MHz) 5 ppm; 0.88 and 0.91 (2d, J=6.8Hz, 3H), 1.09-1.85 (m, 15 H)， 2.10-2.46(m, 3H)， 2.28(ddd， J=14.1， 7.8， 5.9Hz, IH), 2.40(dt, J=14.1， 7. lHz， 1 H), 2.71 (t， J=6.4Hz， 2H)， 3.24(s, 2H)， 3.54(br s， 3H)， 3.93-4.03(m, 1H)， 4.07-4.1 9(ra, 1H)， 4.31-4.42(ra, 1H)。
IR(neat):
3369, 2927, 2857, 2234, 1713, 1447， 1383, 1283, 1217, 1143， 1086, 1019， 977, 758, 668 cnf1 。
実施例 1 8
3—チア一 9—デォキシー 9 —ブロモー 1 7, 1 8， 1 9, 20—テトラノ ルー 1 6—シクロペンチルー 1 3, 1 4—ジデヒドロ一 PGF, α、 およびメチ ルエステル体の製造
(1) 実施例 1 3の （1) と同様に実施例 9の （2) で得た 3—チア一 1 7, 1 8, 1 9, 20—テトラノル一 1 6—シクロペンチル一 1 3, 1 4—ジデヒドロ -PGFi メチルエステル 1 1, 1 5—ビス （t一プチルジメチルシリル ェ一テル） を用い 3—チア— 9ーデォキシー 9 —プロモー 1 7， 1 8, 1 9, 20—テトラノル一 1 6—シクロペンチル一 1 3, 1 4一ジデヒドロ一 PGFi メチルエステル 1 1, 1 5—ビス （t—ブチルジメチルシリルエーテル） を得た。
•H-NMRCCDCh ， 200MHz) 5 ppm ;0.07(s， 3H)， 0.08(s, 3H)， 0.10(s， 3H)， 0.12(s， 3H)， 0.87(s， 9H)， 0.90(s， 9H), 0.98-2.37(m, 21H)， 2.65(t, J=7.0Hz， 2H)， 3.23(s, 2H), 3.7 4(s, 3H)， 3.90-4.05(m, 1H)， 4.18-4.29(m， 1H)， 4.35(dt， J=l.3, 6.8Hz， 1H)。
I R (neat):
2952, 2931, 2857, 2232, 1741, 1472, 1463, 1437, 1387， 1362, 1278, 1255, 1131, 1074， 1007， 940， 905, 837， 778， 670cm—1 。
(2) (1) で得た化合物を用い実施例 1の （5) と同様にして、 3—チア— 9 ーデォキシ一 9 ーブロモー 1 7, 1 8， 1 9， 20—テトラノル一 1 6—シク 口ペンチル— 1 3, 1 4—ジデヒドロ— PGF! α メチルエステルを得た。 'H-NMRCCDCh , 300MHz) <5ppm;l.05-1.22(m, 2H), 1.46-2.06(m, 15H), 2.20-2.42(m, 2H)， 2.27(ddd， J=14.2， 7.7, 5.6Hz， 1H)， 2.40(dt, J=14.2， 7. lHz， IH), 2.59-2.73(m, 2
H)， 3.24(s, 2H)， 3.75(s， 3H)， 3.92-4.02(m， 1H)， 4.33-4.42(m， 2H)。
IR(neat): '
3400, 2946, 2860, 2233, 1737, 1437， 1385, 1283, 1137, 1044, 1014, 594cm—1 。
(3) (2) で得た化合物を用い実施例 1の （6) と同様にして、 3—チア— 9 —デォキシ一 9 ブロモ一 1 7, 1 8， 1 9， 20—テトラノル一 1 6—シク 口ペンチルー 1 3, 1 4—ジデヒドロ一 PGF, ひを得た。
'H-NMRCCDCh， 300MHz) 5 ppra;l.05-1.32(m, 2H)， 1.46-2.06 (m, 15H)， 2.12-2.46(m, 2H)， 2.28(ddd, J=14.2， 7, 8， 5.7Hz， 1H)， 2.40(dt, J=14.2, 7. OHz,亂 .56-2.89(m， 2 H), 3.23(br s， 2H)， 3.92-4.03(m, 1H)， 4.20 (br s， 3H)， 4.30-4.50(m, 2H)。
IR(neat):
3369, 2942， 2860， 2235, 1713, 1419, 1281， 1142， 1044, 676cm一1。
実施例 1 9
3—チア— 9ーデォキシー 9 yS—ブロモ— 1 7, 1 8， 1 9, 20—テトラノ ルー 1 6—シクロへキシルー 1 3， 1 4一ジデヒドロ一 PGF, α、 およ メ ルエステル体の製造
( 1) 実施例 1 3の （1) と同様に実施例 1 0の （2) で得た 3—チア— 1 7, 1 8, 1 9， 20—テトラノル一 1 6—シクロへキシルー 1 3， 1 4ージデヒド 口— PGF! α メチルエステル 1 1， 1 5—ビス （t一ブチルジメチルシリ ルエーテル） を用い 3—チア一 9ーデォキシー 9 —ブロモ— 1 7， 1 8, 1 9, 20—テトラノル _ 1 6—シクロへキシル一 1 3， 1 4一ジデヒドロ一 PGF! a メチルエステル 1 1, 1 5—ビス （tーブチルジメチルシリルエーテル） を得た。
】H-賺 (CDC ， 200MHz) (5 ppm;0.07(s， 3H), 0.09(s， 3H), 0, 10(s， 3H), 0.12(s, 3H)， 0.73-1.80(m, 19H), 0.88(s, 9H), 0.90(s， 9H), 2.08-2.37(m, 4H)， 2.65(t, J=7. OHz, 2 H)， 3.23(s, 2H)， 3.74(s， 3H), 3.91-4.06(m, IH), 4.17-4.29(m, 1H)， 4.35-4.50(m, 1H)。 IR(neat):
2928， 2856, 2232, 1741， 1472， 1463, 1448, 1387， 1362, 1278, 1255, 1129, 1095, 1074, 1006， 939， 837, 778， 669cm-1。
(2) (1 ) で得た化合物を用い実施例 1の （5) と同様にして、 3—チア— 9
ーデォキシ一 9 /S—ブロモー 1 7, 1 8， 1 9, 20—テトラノル一 1 6—シク 口へキシル— 1 3, 1 4—ジデヒドロ— PGF, ひ メチル ステルを得た。 'H-NMRCCDCh ， 300MHz) 5 ppm;0.85-1.04(m， 2H)， 1.07-1.34 (m, 4H), 1.44-1.86 (m, 13H), 2.21-2.35(m, 2H), 2.27(ddd, J=14.1， 7.7, 5.6Hz, 1H)， 2.40(dt， J=14.1, 7. OHz, 1H)， 2.67(t, J=7. OHz, 2H), 3, 24(s, 2H)， 3.75(s, 3H), 3.92-4.02(m, IH), 4.33-4.41 (m， 1H)， 4.42-4.50(m, 1H)。
IR(neat):
3392, 2924, 2851, 2233, 1735, 1448, 1283, 1199, 1137, 1045, 895, 592 cnf^
(3) (2) で得た化合物を用い実施例 1の （6) と同様にして、 3—チア— 9 ーデォキシ一 9 ^一プロモー 1 7, 1 8， 1 9， 20—テトラノル一 1 6—シク 口へキシル一 1 3, 1 4—ジデヒドロー PGF】 ひ
'H-NMRCCDCh ， 300MHz) 5 ppm;0.85-1.04(ra, 2H), 1.08-1, 33(ra, 4H)， 1.42-1.84 (ra, 13H)， 2.20-2, 45 (m, 2H)， 2.28(ddd, J=14.0， 7.6, 5.9Hz, IH), 2.40(dt, J=14.0， 7. OHz, IH), 2.60-2.80(m, 2H)， 3.24(br s， 2H), 3.93-4.03(m, 1H)， 4.15(br s, 3H), 4.33-4.5 3(m,2H)。
IR(neat):
3369, 2925, 2852, 2235, 1713， 1448， 1376, 1273, 1142, 1044， 982, 895, 677 cm—1 。 実施例 20
( 1 7 S) - 3—チ _J— 9ーデォキシー 9 /S— 口モー 1 7, 20—ジメチル - 1 3, 1 4—ジデヒドロ— PGF! ひ、 およびメチルエステル体の製造
( 1 ) 実施例 1 3の （ 1 ) と同様に実施例 1 0の （ 2) で得た （ 1 7 S) — 3— チア一 1 7, 20—ジメチルー 1 3, 1 4—ジデヒドロー PGF! ひ メチルェ ステル 1 1, 1 5—ビス （tーブチルジメチルシリルエーテル） を用い、 （1 7S) - 3—チア一 9ーデォキシ— 9 —プロモー 1 7, 20—ジメチルー 1 3, 1 4—ジデヒドロー PGF! ひ メチルエステル 1 1， 1 5—ビス （t—プチ ルジメチルシリルエーテル） を得た。
^-NM CCDCU ， 200MHz) <5 ppra;0.07(s， 3H), 0.08(s, 3H)， 0.10(s， 3H), 0.12(s， 3H), 0.75-0.94(m, 6H), 0.88(s， 9H)， 0.90(s， 9H), 1.04-1.76(m， 15H)， 2.09-2.37(m, 4H), 2, 65(t, J=6.9Hz， 2H), 3.23(s, 2H)， 3.74(s, 3H), 3.90-4.05(m, 1H)， 4.18-4.28(m， 1H)，
4, 35-4.48(m， 1H)0
IR(neat): ·
2954, 2929, 2857, 2231, 1741, 1463， 1437, 1408， 1385, 1362, 1277, 1255, 1128， 1088， 1007， 939， 905， 837， 777， 668cm—1 。
(2) ( 1) で得た化合物を用い実施例 1の （5) と同様にして、 （1 7 S) — 3—チア— 9—デォキン— 9 ブロモ— 1 7, 20—ジメチルー 1 3， 1 4— ジデヒドロ— PGFt a メチルエステルを得た。
'H-NMRCCDCh， 300MHz) 5ppm;0.82-0.95(m, 3H), 0.92(d, J=6.4Hz， 3H)， 1.09-1.77 (m， 15H)， 2.20-2.44(m， 2H)， 2.27(ddd， J=14.1， 7.7, 5.5Hz， 1H)， 2.40(dt, J=14.1， 7.0 Hz, 1H)， 2.67(t, J=7. OHz, 2H)， 3.24(s, 2H)， 3.75(s, 3H), 3.92-4.02(m, 1H)， 4.32-4.4 8(m, 2H)。
IR(neat):
3400, 2954， 2929, 2857, 2233， 1737, 1438, 1380, 1283, 1196， 1136, 1045， 1014, 730 cm-1 o
(3) (2) で得た化合物を用い実施例 1の （6) と同様にして、 （1 7 S) — 3—チア— 9—デォキシー 9 ;5—ブロモ— 1 7, 20—ジメチル— 1 3， 1 4 - ジデヒドロ— PGFi αを得た。
•H-NMRCCDCh， 300MHz) 5 pm;0.88-1.00 (m, 3H)， 0.91 (d, J=6.3Hz, 3H), 1.08-1.85 (m， 15H), 2.13-2.46(m, 2H), 2.28(ddd， J=14.1， 7.9, 6. OHz, 1H), 2.40(dt， J=14.1, 7.1 Hz, 1H)， 2.69(t， J=6.7Hz, 2H)， 3.24(s, 2H)， 3.93-4.03(m， 1H)， 4.22(br s， 3H), 4.30-
IR(neat):
3369， 2954, 2929， 2858, 2234， 1713， 1460， 1380， 1282， 1141， 1045, 679cm"1 。
実施例 2 1
( 1 7 S) - 3一チア一 9—デォキシ— 9 /3—ブロモー 20—イソプロピリデ ンー 1 7—メチ _ルー 1_3， 1 4—ジデヒドロ一 PGF, ひ、 およびメチルエステ ル体の製造
( 1 ) 実施例 1 3の （ 1 ) と同様に実施例 1 0の （ 2) で得た （ 1 7 S) — 3— チア一 9ーデォキシ一 20—イソプロピリデン一 1 7—メチル一 1 3， 1 4ージ
デヒドロ— PGFi Q; メチルエステル 1 1, 1 5—ビス （t—ブチルジメチ ルシリルエーテル） を用い、 （1 7S) — 3—チア一 9ーデォキシー 9 S—ブロ モ一20—イソプロピリデンー 1 7—メチル一 1 3, 1 4—ジデヒドロー
PGFi a メチルエステル 1 1， 1 5—ビス （t—ブチルジメチルシリルェ 一テル） を得た。
'H-NMRCCDCh， 200MHz) (5 ppm;0.07(s, 3H), 0.08(s， 3H)， 0.10(s, 3H), 0.12(s, 3H), 0.77-1.80(m, 14H), 0.87(s， 9H)， 0.90(s, 9H), 1.60(s, 3H), 1.68(s， 3H), 1.88-2.06(m， 2H), 2.10-2.36(m， 4H), 2.65(t, J=6.9Hz， 2H)， 3.23(s, 2H), 3.74(s， 3H), 3.90-4.04(m， 1H)， 4.18-4.28(m, 1H)， 4.36-4.47(m， 1H)， 5.02—5.16(m, 1H)。
IR(neat):
2954, 2930, 2857， 2232, 1741, 1472, 1463, 1437, 1384, 1362, 1278， 1256, 1073, 1007, 939, 907, 837, 778, 669cm一1。
(2) (1) で得た化合物を用い実施例 1の （5) と同様にして、 （1 7S) — 3—チア一 9—デォキシ一 9 /3—ブロモ一 20—イソプロピリデンー 1 7—メチ ル— 1 3, 1 4—ジデヒドロ— PGF, α メチルエステルを得た。
'Η-匿 (CDC" , 300MHz) dppm;0.93(d， J=6.3Hz， 3H), 1.11-1.86(m， 11H), 1.61(s, 3 H)， 1.69(s, 3H)， 1.90-2.08(m， 2H)， 2.19-2.34(m， 2H)， 2.27(ddd， J=14.2， 7.7, 5.6Hz, 1H)， 2.40(dt, J=14.2， 7.1Hz, 1H)， 2.66(t， J=7. OHz, 2H), 3.24(s， 2H), 3.75(s, 3H)， 3.91-4.02(m, 1H)， 4.34-4.51 (m, 2H), 5.06-5.14(m, 1H)。
IR(neat):
3401, 2928, 2855, 2233， 1736, 1437, 1384， 1281， 1135, 1026, 595 cm"1 。
(3) (2) で得た化合物を用い実施例 1の （6) と同様にして、 （1 7S) — 3一チア一 9ーデォキシ一 9 3—ブロ乇— 20—イソプロピリデン一 1 7—メチ ルー 1 3, 1 4—ジデヒドロー PGF! αを得た。
^-NMRCCDCU， 300MHz) (5ppm;0.93(d, J=6.3Hz， 3H)， 1.27-1.83(m, 11H)， 1.61 (s, 3 H), 1.69(s, 3H), 1.91-2.06(m, 2H), 2.20-2.47(m, 2H), 2.28(ddd, J=14.2, 7.7, 6. OHz, 1H), 2.40(dt, J=14.2, 7. OHz, 1H)， 2.60-2.79(m, 2H)， 3.24(br s， 2H)， 3.92-4.02(m， 1 H), 4.31-4.40(m, 1H), 4.42-4.52(m, 1H)， 5.06-5.14(m, 1H)0
IR(neat):
3368, 2928, 2856, 2235, 1713， 1444, 1379， 1282， 1141, 1087, 1029， 679cm" J 0 実施例 22 '
3 -チ T- 9—デォキシ一 9—フルオロー 1 6， 1 7， 1 8, 1 9， 20二べ ンタノル一 1 5—シクロへキシル一 1 3, 1 4一ジデヒドロー PGF!およびメ チルエステル体の製造—
( 1 ) 実施例 1の （3) で得た 3—チア— 1 6， 1 7， 1 8, 1 9, 20—ペン 夕ノル一 1 5—シクロへキシル一 1 3, 1 4—ジデヒドロー PGF, α メチル エステル 1 1, 1 5—ビス （tーブチルジメチルシリルエーテル） （ 20 8m g, 0. 332mmo 1 ) の塩化メチレン溶液 （6. 63 m 1 ) を一 78 °Cにて 撹拌下、 ジェチルアミノサルファートフロリ ド （DAST) (0. 438m l, 3. 32mmo 1 ) を加え室温まで昇温し 1時間撹拌した。 エーテルを加え飽和 重曹水、 飽和食塩水にて洗浄の後、 乾燥した。 濃縮後、 得られる粗生成物をシリ 力ゲルカラムクロマトグラフィー （展開溶媒； n—へキサン：醉酸ェチル = 1 0 ： 1 ) にて精製し 3—チア— 9ーデォキシ— 9一フルォロ— 1 6， 1 7, 1 8， 1 9, 20—ペン夕ノル一 1 5—シクロへキシルー 1 3， 1 4一ジデヒドロー PGF, メチルエステル 1 1， 1 5—ビス （ t—ブチルジメチルシリルエーテ ル） ( 1 2 1 mg, 0. 1 92mmo l ) を得た。
!H-臓 (CDC13， 200MHz) 5 ppra ;0.07(s， 3H)， 0.08(s， 3H)， 0.09(s, 3H)， 0.10(s， 3H)， 0.72-1.99(m， 20H), 0.89(s, 9H)， 0.90(s, 9H), 2.47-2.70(m, 3H)， 3.23(s, 2H), 3.74 (s， 3H), 4.03-4.19(m, IH), 4.09(dd, J=6.2Hz， 1.4Hz, IH), 4.69-4.78 (m, 1/2H), 4.96-
IR(neat):
2930, 2856, 2233, 1741， 1472， 1463, 1387, 1361， 1287, 1255, 1103, 1065, 1007， 899, 838, 778, 670 cnT1 。
(2) (1 ) で得た化合物を用い実施例 1の （5) と同様にして 3—チア— 9— デォキシ一 9—フルオロー 1 6, 1 7， 1 8， 1 9, 20—ペン夕ノル一 1 5— シクロへキシルー 1 3, 1 4—ジデヒドロ— PGF, メチルエステルを得た。 'H-N RCCDCl 3， 300ΜΗζ) δ ppm;0.93-2.08(m, 20H)， 2.24-2.74(m, 3H), 3. 3(s, 2H), 3.74(s， 3H), 4.02-4.30(m, 2H), 4.76-5. ll(m， 1H)0
IR(KBr):
3369, 2925, 2852, 2237, 1734， 1449， 1441， 1381, 1346， 1304, 1197, 1170， 1136, 1087, 1057, 1020, 1001， 955, 914， 894， 803， 683, 592cm—1 。
(3) (2) で得た化合物を用い実施例 1の （5) と同様にして 3—チア— 9— デォキシ一 9—フルオロー 1 6， 1 7, 1 8， 1 9， 20—ペン夕ノル一 1 5— シクロへキシルー 1 3， 1 4一ジデヒドロー PGFi を得た n
'H-NMRCCDCla， 300ΜΗζ) δ ppra;0.70-2.85(m, 23H), 3.12(br s, 3H), 3.24(s， 2H)， 4.13-4.36 (m, 1H), 4.22(dd， J=6. lHz， 1.9Hz, 1H)， 4.76-4.92(m, 1/2H), 4.96-5. ll(m, IR(KBr):
3370, 3171, 2933, 2855, 2239, 1706, 1683, 1447, 1413, 1373, 1345, 1295, 1231, 1222， 1185, 1140, 1112， 1085， 1058, 1017, 987， 946, 893, 803, 674, 574 cm—1 。
実施例 23
3一チア— 9―デォキシ— 9 βクロ口一 1 6， 1 7, 1 8， 1 9, 20—ペン 夕ノル一 1 5—シクロへキシル一 1 3， 1 4ージヒドロ一 PGF, およびメチ ルエステルの製造
(1) (3R) — 1—ョード一 3— t— (ブチルジメチルシ口キシ） 一3—シク 口へキシルプロパン （5. 47 g) をエーテル 57. 2m 1に溶解し、 一 78°C で t—ブチルリチウム （ 1. 7M， ペンタン溶液、 1 6. 8m l) を加え、 1 0 分間同温度にて撹拌の後、 リチウム 2—チェ二ルシアノキュープレイト （0. 25M, テトラヒドロフラン溶液、 66. 8ml) を加え、 さらに 30分同温度 にて撹拌の後に、 （4R) — 2— (N, N—ジェチルァミノ） メチルー 4一 (t —ブチルジメチルシ口キシ） シクロベント一 2—ェンー 1—オン （0. 25M， テトラヒドロフラン溶液、 23. 8ml ) を加え、 撹拌しながら 0 °Cまで昇温し た。 反応液に n—へキサン （1 50m l) —飽和塩化アンモニゥム水溶液 （1 5 0m l ) を加え、 n—へキサンで抽出し、 飽和塩化アンモニゥム水溶液、 飽和食 塩水にて洗浄後、 乾燥濃縮の後得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ ィ一 （展開溶媒； n—へキサン： AcOE t = 1 0 ： 1) にて精製し （ 3 R, 4 R) —2—メチレン一 3— [ (3， R) - 3' - (t—プチルジメチルシロキ
シ） 一 3' —シクロへキシルー Γ 一プロピル] — 4— (t—ブチルジメチルシ 口キシ） シクロペンタン一 1一オン 5. 36 gを得た。
•H-NMRCCDCls， 200MHz) 5ppm;0.02(s, 3H)， 0.03(s, 3H), 0.06(s， 3H)， 0.08(s, 3H), 0.55-1.85 (m, 15H), 0.88(s， 9H)， 0.89(s， 9H), 2.24-2.38 (m, 1H)， 2.53-2.72(m， 1H)， 2.62(dd, J=18.1， 5.9Hz， 1H)， 3.37-3.49 (m, 1H)， 4.06-4.17(m， 1H)， 5.27-5, 32(m, 1H), 6.08 (d, J=2.2Hz， 1H)0
IR(neat):
2954, 2929， 2856, 1734, 1642, 1473, 1463, 1362, 1256, 1089, 1072, 1006, 939， 836, 775, 670 cm-1 。
(2) (1) で得た化合物を用い実施例 1の （2) と同様にして、 3—チア— 1 6, 1 7， 1 8， 1 9， 20—ペン夕ノル一 1 5—シクロへキシル一 1 3， 1 4 —ジヒドロー PGE, メチルエステル 1 1， 1 5—ビス （t—プチルジメチル シリルエーテル） を得た。
^-N RCCDCh， 200MHz) δ ppm;0.03(s, 3H)， 0.04(s， 3H)， 0.05(s, 3H)， 0.08(s， 3H)， 0.65-1.95(m, 23H)， 0.89(s, 18H)， 2.16(dd, J=18.1， 5.9Hz， 1H)， 2.47-2.71 (m, 3H), 3.22(s， 2H)， 3.34-3.47(m, 1H), 3.74(s, 3H)， 3.99-4.12(m， 1H)。
IR(neat):
2929, 2856, 1744， 1472, 1463， 1385, 1278, 1256, 1106, 1072, 1007， 940, 876， 837, 775, 669 cm— !。
(3) (1 ) の化合物を用い実施例 1の （3) と同様にして、 3—チア— 1 6, 1 7, 1 8, 1 9, 20—ペンタノルー 1 5—シクロへキシルー 1 3, 1 4—ジ ヒドロ一 PGF, ひ メチル エステル 1 1, 1 5—ビス （t一ブチルジメチ ルシリルエーテル） 及び、 3—チア— 1 6， 1 7, 1 8， 1 9， 20—ペンタノ ル一 1 5—シクロへキシル一 1 3， 1 4ージヒドロ一 PGF, /3 メチル エス テル 1 1, 1 5—ビス （t—プチルジメチルシリルエーテル） を得た。
3—チア一 1 6， 1 7, 1 8, 1 9， 20—ペンタノルー 1 5—シク口へキシ ルー 1 3， 1 4—ジヒドロ一 PGF, α メチルエステル 1 1, 1 5—ビス ( tーブチルジメチルシリルエーテル）
'H-NMRCCDCU , 200MHz) <5ppm;0.03(s， 6H)， 0.08(s, 6H), 0.75-1.95(m, 25H), 0.88
(s, 9H)， 0.89(s， 9H)， 2.65(t, J=7.1Ηζ， 2H), 3.23(s, 2H)， 3.32-3.43(m, 1H)， 3.74(s, 3
H)， 3.95-4.04(m, 1H)， 4.06-4.16(m， 1H)。 '
IR(neat):
3523, 2929, 2856, 1741, 1472, 1463, 1436， 1386, 1362, 1278, 1256, 1089， 1072， 1006, 939， 870, 836, 775， 666 cm—1。
3—チア一 1 6， 1 7， 1 8, 1 9， 20—ペンタノルー 1 5—シクロへキシ ルー 1 3， 1 4ージヒドロー PGF, yS メチルエステル 1 1， 1 5—ビス ( t—ブチルジメチルシリルエーテル）
^-NMRCCDCh , 200MHz)5ppm;0.03 and 0.04(2s, 12H), 0.70-1.95(m, 25H), 0.87 (s, 9H)， 0.90(s， 9H), 2.64(t， J=7. lHz， 2H)， 3.22(s, 2H), 3.31-3.44(m， 1H)， 3.74(s， 3
IR(neat):
3523, 2929， 2856， 1741， 1472, 1463, 1436, 1386, 1362, 1278, 1256, 1089, 1072, 1006， 939, 870, 836, 775, 666 —1。
(4) (3) で得た 3 _チア— 1 6, 1 7， 1 8, 1 9, 20—ペン夕ノル— 1 5—シクロへキシル一 1 3, 1 4—ジヒドロ一 PGFi α メチル エステル 1 1, 1 5—ビス （t—プチルジメチルシリルエーテル） を用い、 実施例 1の
(4) と同様にして、 3—チア— 9—デォキシ— 9 /S—クロ口— 1 6, 1 7, 1 8, 1 9, 20—ペン夕ノル一 1 5—シクロへキシルー 1 3, 1 4—ジヒドロー PGFi a メチルエステル 1 1， 1 5—ビス （ tーブチルジメチルシリルェ —テル） を得た。
'H-NMRCCDCh， 200MHz) άρρπι;0.03(s， 3H)， 0.04(s， 9H), 0.70-1.84(m， 23H), 0.87 (s, 9H)， 0.89(s, 9H)， 1.96-2. ll(m, 2H), 2.56-2.70(ra, 2H), 3.23(s， 2H), 3.30-3.43(m, IH), 3.74(s, 3H), 3.90-4.13(ra, 2H)。
I R (neat):
2929, 2856, 1741, 1472, 1463， 1386, 1361, 1256, 1090， 1072, 1007, 940, 899， 836, 775,
(5) (4) で得た化合物を用い実施例 1の （5) と同様にして 3—チア一 9— デォキシー 9 3—クロロー 1 6， 1 7， 1 8， 1 9， 20—ペン夕ノル一 1 5—
シクロへキシル一 1 3, 1 4—ジヒドロ一 PGF, a メチルエステルを得た。 'H-NMRCCDCh， 300MHz) 5ppm;0.90-1.90(m， 23H)， 2.07-2.22(m, 2H), 2.65(t, J= 7.1Hz, 2H)， 3.23(s, 2H), 3.34-3.43(m, 1H)， 3.7 (s, 3H), 4.03(dd， J=7.2， 7. OHz, 1H)， 4.05-4.15(m, 1H)。
IR(neat):
3369, 2927, 2853, 1736， 1450， 1283, 1136, 1011， 893, 699 cm—1 。
(6) (5) で得た化合物を用い実施例 1の （6) と同様にして、 3—チア— 9 —デォキシ一 9 /5—クロ口一 1 6, 1 7, 1 8， 1 9, 20—ペン夕ノル一 1 5 —シクロへキシル一 1 3， 1 4—ジヒドロ一 PGF! ひを得た。
^-NMRCCDCh , 300MHz) δ ppm;0.85-1.90(m， 23H), 2.08-2.22(m, 2H)， 2.72(t, J= 6.6Hz， 2H), 3.20(s， 2H)， 3.40-3.55 (m, 1H), 3， 66(br s, 3H)， 4.04(dd, J=7.2， 7. OHz, 1 H), 4.07-4.17(m,lH)。
IR(neat):
3387， 2927, 2854, 1713, 1450， 1375, 1278, 1137, 1046, 969, 893, 681cm—1 。
実施例 24
3—チア— 9ーデォキシ— 9 3—ブロモ— 1 6, 1 7， 1 8, 1 9, 20—ぺ ン夕ノル一 1 5—シクロへキシル一 1 3， 1 4—ジヒドロ一 PGF, αおよびメ チルエステルの！^!
(1) 実施例 1 3の （1) と同様に実施例 23の （3) で得た 3—チア一 1 6, 1 7, 1 8, 1 9, 20—ペンタノルー 1 5—シクロへキシル一 1 3, 1 4—ジ ヒドロ一 PGF! ひ メチルエステル 1 1, 1 5—ビス （tーブチルジメチル シリルエーテル） を用い、 3—チア— 9—デォキシ— 9；8—ブロモ— 1 6, 1 7， 1 8， 1 9, 20—ペン夕ノル一 1 5—シクロへキシル一 1 3, 1 4—ジヒドロ -PGFj a メチルエステル 1 1， 1 5—ビス （tーブチルジメチルシリル エーテル） を得た。
'Η -隱 (CDC ， 200MHz) dppm;0.02, 0.03, 0.04， 0.05 and 0.06(5s， 12H), 0.70- 1.90(m, 41H)， 2.04-2.20(m, 2H)， 2.57-2.70(m， 2H), 3.23(s, 2H)， 3.32-3.43(m, 1H)， 3.74(s, 3H)，3.90-4.15(m,2H)。
IR(neat):
2929, 2855, 1741, 1472, 1463, 1361, 1256， 1090, 1072, 1007, 940， 900， 836, 774, 669 cm"1 o
(2) (1) で得た化合物を用い実施例 1の （5) と同様にして、 3—チア— 9 ーデォキシ一 9 yS—ブロモ一 1 6, 1 7, 1 8, 1 9, 20—ペン夕ノル一 1 5 ーシクロへキシル— 1 3, 1 4—ジヒドロー PGF, α メチルエステルを得た。 'H-NMRCCDCh ， 300MHz) 6 ppra;0.90-1, 93(m, 23H), 2.17-2.30(m, 2H), 2.56-2.75(m， H)， 3.23(br s, 2H), 3.34-3.45 (m, 1H)， 3.75(s, 3H)， 4.00-4.16(m, 2H)。
I (neat):
3369, 2926, 2853, 1735, 1450, 1283, 1136, 1012, 969， 893， 702 cm—1 。
(3) (2) で得た化合物を用い実施例 1の （6) と同様にして、 3—チア— 9 ーデォキシー 9；8—プロモー 1 6, 1 7, 1 8, 1 9， 20—ペンタノルー 1 5 ーシクロへキシル一 1 3， 1 4ージヒドロ一？0 1 αを得た。
^-NMRCCDCh ， 300MHz) (5 ppm;0.85-1.95 (m, 23H)， 2.17-2.34(m, 2H)， 2.58-2.88(m, 2H), 3.05-3.35 (br, 2H), 3.43-3.57(m, 1H)， 3.70 (br s， 3H)， 4.02-4.17(m， 2H)0 IR(neat):
3392, 2927, 2853, 1713, 1450, 1375, 1266, 1046, 969, 893， 680 cm—1 。
実施例 25
3一チア一 9—デォチシ— ロロ 1 6 1 7、 1 8、 1 9、 20—ぺ ン夕ノル一 1 5—シクロへキシル一 _PGF丄 α、 およびメチルエステル体の製造 (1) (3R) — 1—ョードー 3— (t—ブチルジメチルシロキシ） — 3—シク へキシルー 1—プロペン （2. 6 6 g) をエーテル 28m lに溶解し、 一 78°C で t—ブチルリチウム （ 1. 7M， ペンタン溶液、 8. 24 m l ) を加え、 同 温度にて 1時間撹拌後、 リチウム 2—チェ二ルシアノキュープレイト （0. 2 5M, テトラヒドロフラン溶液、 3 9. 2m l ) を加え、 さらに同温度にて 20 分間撹拌の後、 (4 R) - 2 - (N, N—ジメチルァミノ） メチル—4一 (t - ブチルジメチルシロキシ） シクロペントー 2—ェン一 1一オン （0. 25M, ェ —テル溶液、 28m l ) 撹拌しながら 1. 5時間にて 0°Cまで昇温した。 反応液 にへキサン 70m l と飽和塩化アンモニゥ厶水溶液 1 05m lを加え、 へキサン で抽出し、 飽和食塩水にて洗浄後乾燥、 濃縮しシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー （展開溶媒；へキサン：酢酸ェチルエステル =30 ： 1) により精製し、 (3R, 4R) ー2—メチレン一 3— [ (3' R) —3' — '（t—ブチルジメチ ルシロキシ） 一 3' —シクロへキシルー 1' 一プロぺニル] 一 4— (t一ブチル ジメチルシロキシ） シクロペンタン一 1一オン 9 1 Omgを得た。
(2) (1) で得た化合物を用い実施例 1の （2) と同様にして、 3—チア— 1
6, 1 7， 1 8， 1 9, 20—ペン夕ノル一 1 5—シクロへキシル一 PGE! メ チルエステル 1 1， 1 5—ビス （t—ブチルジメチルシリルエーテル） を得た。 'Η-画 (CDC13， 200MHz) 5 ppmrO.01 (s, 3H)， 0.04(s， 3H), 0.05(s， 3H)， 0.06(s, 3H), 0.73-2.02(m， 18H)， 0, 88(s, 9H)， 0, 90(s, 9H)， 2.17(dd, J=18.3， 7.9Hz， IH), 2.40- 2.81 On, 2H)， 2.61(t, J=7. OHz, 2H)， 3.21 (s， 2H), 3.74(s， 3H)， 3.77-3.93(m, IH), 4.11
(dd, J=7.2， 2.8Hz, 1H)， 5.39-5.65(m, 2H)。
IR(neat):
2952, 2929, 2856, 1744, 1472, 1463， 1437, 1408, 1385, 1361, 1278, 1255， 1117, 1008， 974, 838, 777, 670 cm—1 。
(3) (1) で得た化合物を用い実施例 1の （3) と同様にして、 3—チア— 1 6， 1 7， 1 8， 1 9, 20—ペンタノルー 1 5—シクロへキシルー PGF! α メチルエステル 1 1, 1 5—ビス （t—プチルジメチルシリルエーテル） お よび、 3—チア一 1 6, 1 7, 1 8, 1 9, 20—ペン夕ノル一 1 5—シクロへ キシルー PGFi メチルエステル 1 1, 1 5—ビス （t一プチルジメチル シリルエーテル） を得た。
'H-NMRCCDCh , 200MHz) 5 ppm;-0.01(s, 3H), 0.03(s， 3H), 0.06(s, 6H), 0.76-1.97 (ra, 20H)， 0.88(s, 9H)， 0.89(s， 9H), 2.17-2.31 (m, 1H)， 2.63(t, J=7. lHz， 2H)， 3.22(s， 2H), 3.71-3.82(m, IH), 3.73(s, 3H)， 4.01-4.19(m， 2H), 5.22-5.49 (m, 2H)。
IR(neat):
3523, 2929, 2856, 1740, 1472, 1463, 1436, 1408, 1386, 1361, 1278， 1256, 1099, 1067, 1006， 974， 940， 924， 900， 837, 776, 668cm" ! 0
3_チア一 1 6， 1 7, 1 8, 1 9, 20—ペン夕ノル一 1 5—シクロへキシ ル一 PGF, /3 メチルエステル 1 1, 1 5—ビス （t—ブチルジメチルシリ ルエーテル）
-證（CDC13， 200MHz) (5 ppm; -0.01 and 0.02(2s, 12H)， 0.71- 2.07(m， 21H), 0.86 (s， 9H), 0.89(s， 9H), 2.67(t， J=7.0Hz, 2H)， 3.22(s, 2H)， 3.73(s，'3H)， 3.74-3.83(m, 1 H)， 3.95-4.08 (m, 2H), 5.40-5.47(m, 2H)。
IR(neat):
3436, 2953， 2928, 2856, 1740， 1472, 1463， 1387, 1361, 1279， 1255, 1121， 1069, 1007, 974， 900， 837， 776， 671 cnT^
(4) (3) で得た 3—チア— 1 6， 1 7, 1 8, 1 9， 20—ペンタノルー 1
5—シクロへキシルー PGF, ひ メチルエステル 1 1, 1 5—ビス （t—ブ チルジメチルシリルエーテル） を用い実施例 1の （4) と同様にして、 3—チア 一 9ーデォキシー 9 5—クロロー 1 6, 1 7, 1 8, 1 9, 20—ペン夕ノル一
1 5—シクロへキシルー PGF, α メチルエステル 1 1， 1 5—ビス （t一 ブチルジメチルシリルエーテル） を得た。
'H-NMRCCDCls , 200MHz)<5ppm;-0.01(s， 6H)， 0.03(s, 6H)， 0.72-1.86(m, 18H)， 0.86
(s, 9H), 0.89(s, 9H)， 2.01-2.15(m, 2H)， 2.10(ddd, J=7.4, 5.6, 1.2Hz, 1H)， 2.62(t, J= 7. IHz, 2H), 3.21 (s， 2H)， 3.73(s, 3H)， 3.74-3.83(m, 1H)， 3.93-4.17(m, 2H)， 5.27-5.5
7(m, 1H)， 5.43(dd, J=4.9, 2.1Hz, 1H)。
IR(neat):
2929, 2856, 1741， 1472, 1463, 1437, 1408, 1385, 1361, 1278， 1256, 1098， 1071， 1007, 974, 900, 837, 776, 672 cnf'o
(5) (4) で得た化合物を用い実施例 1の （5) と同様にして、 3—チア— 9 ーデォキシ一 9 ^—クロロー 1 6, 1 7, 1 8， 1 9， 20—ペン夕ノル一 1 5 ーシクロへキシルー PGF, メチルエステルを得た。
'H-NMRCCDCh， 300MHz) dppm;0.85-2.33(m, 20H)， 2.27(ddd， J=14.2， 7.1， 5.3Hz, 1 H)， 2.62(t, J=7.1Hz, 2H)， 3.22(s, 2H)， 3.74(s， 3H)， 3.78-3.88(m, 1H), 3.96-4.05(m, 1H)， 4.07-4.20(m, 1H), 5.46-5.68(m, 2H)。
IR(KBr):
3369， 2926, 2853, 1738， 1437， 1385, 1281， 1134， 1085, 1011， 973, 892， 756 cm"1 。 (6) (5) で得た化合物を用い実施例 1の （6) と同様にして、 3—チア一 9 ーデォキン一 9 /3—クロ口一 1 6, 1 7, 1 8, 1 9, 20—ペン夕ノル一 1 5
ーシクロへキシル一 P G F ! ひを得た。
^-NMRCCDCh， 300MHz) <5 ppm;0. 82-2. 10(m， 19H)， 2. 15-2. 33(m， 1H)， 2. 27(ddd， J= 14. 1, 7. 2, 5. 4Hz， 1H), 2. 56-2. 73(m， 2H)， 3. 21 (br s， 2H)， 3. 87-3. 94(m， 1H)， 3. 96- 4. 06 (m, 1H), 4. 08-4. 24(m, 1H)， 5. 43-5. 77(m, 2H)0
IR(neat) :
3369, 2927， 2853, 1712， 1450, 1385, 1284， 1133, 1082， 974， 892， 757cm—1 。
産業上の利用可能性
本発明の化合物は、 眼圧下降作用が強く、 また副作用もほとんどみられないこ とから緑内障をはじめとする、 眼圧低下が望まれる種々の疾患および症状の処置 に対して有効である。
Claims
1. 式（I)
svC00Rl
青 (I)
OH の
(式中は、 R1 は水素原子、 炭素原子数 1〜1 0個のアルキル基または炭素原子 囲
数 3〜1 0個のシクロアルキル基を示し、 R2 は炭素原子数 3〜1 0個のシクロ アルキル基を示し、 またはメチル基で置換された炭素原子数 3〜1 0個のシクロ アルキル基を示し、 または炭素原子数 3〜1 0個のシクロアルキル基で置換され た炭素原子数 1〜3個のアルキル基を示し、 または炭素原子数 5〜1 0個の分技 鎖状のアルキル基を示し、 または炭素原子数 5〜1 0個の分技鎖状のアルケニル 基を示し、 Xは αまたは 置換したハロゲン原子を示し、 Aはエチレン基、 ビニ レン基またはェチニレン基を示す） で表されるプロスタグランジン誘導体および その塩。
2. R1 が水素原子または炭素原子数 1〜6個のアルキル基であり、 Aがェチ 二レン基である請求の範囲第 1項記載のプロスタグランジン誘導体およびその塩。
3. R2 が炭素原子数 5〜 8個のシクロアルキル基、 または炭素原子数 5〜8 個のシク口アルキル基で置換された炭素原子数 1〜 3個のアルキル基である請求 の範囲第 1項または第 2項記載のプロスタグランジン誘導体およびその塩。
4. 3—チア一 9—デォキシ一 9 yg—クロロー 1 6， 1 7， 1 8， 1 9, 20 一ペンタノルー 1 5—シクロへキシルー 1 3， 1 4一ジデヒドロー PGF, ； 3—チア一 9ーデォキシ一 9 ^_クロ口一 1 6, 1 7, 1 8， 1 9， 20—ぺ ン夕ノル一 1 5—シクロへキシル一 1 3, 1 4 _ジデヒドロ一 PGF! α イソ プロピルエステル；
3—チア一 9—デォキシ一 9 S—クロ口一 1 6， 1 7, 1 8, 1 9, 20—ぺ ン夕ノル一 1 5—シクロへプチル一 1 3, 1 4 _ジデヒドロー PGF! a；
3—チア— 9ーデォキシ— 9 /3—プロモー 1 6, 1 7， 1 8， 1 9， 20—ぺ ン夕ノル一 1 5—シクロへキシルー 1 3, 1 4—ジデヒドロー PGF, ひ メチ ルエステル；
3—チア— 9ーデォキシ— 9；8—ブロモー 1 6， 1 7, 1 8， 1 9， 20—ぺ ン夕ノル一 1 5—シクロへキシルー 1 3, 1 4—ジデヒドロ一 PGF! α；
3—チア— 9ーデォキシー 9一フルォロ— 1 6, 1 7， 1 8, 1 9， 20—ぺ ン夕ノル一 1 5—シクロへキシル一 1 3， 1 4—ジデヒドロー PGF! ； 及びこれらの塩からなる群より選ばれる請求の範囲第 1項から第 3項のいずれ か 1項記載のプロスタグランジン誘導体およびその塩。
5. 医薬組成物の活性成分として使用するための請求の範囲第 1項から第 4項 のいずれか 1項記載のプロスタグランジン誘導体およ,びその塩。
6. 請求の範囲第 1項から第 4項のいずれか 1項記載のプロスタグランジン誘 導体またはその塩を有効成分として含有する眼圧下降のための医薬品組成物。
7. 眼圧下降のための医薬品祖成物を製造するための請求の範囲第 1項から第 4項のいずれか 1項記載のプロスタグランジン誘導体またはその塩の使用。
8. 請求の範囲第 1項から第 4項のレ、ずれか 1項記載のプロスタグランジン誘 導体またはその塩の有効量をヒトに投与することを含む眼圧下降法。
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