WO1994013631A1 - Propionic acid derivative - Google Patents

Description

明 細 書

プロピオン酸誘導体

技術分野

この発明は、 酵素活性阻害、 とりわけ蛋白分解酵素の活性阻害剤として 有用な新規な化合物、 該化合物を含む蛋白分解酵素活性阻害剤、 該化合物 と医薬上許容される担体とからなる蛋白分解酵素活性阻害用医薬組成物及 び該化合物の有効量を人または動物の患者に投与する前記酵素の異常状態 に起因する各種疾病の治療方法に閧するものである。

背景技術

セリンプロテアーゼとして分類されている酵素群には、 トリアシン、 キ モトリプシン、 プラスミン、 トロンビンなどが包含されているところ、 こ れらの酵素が、 何らかの原因で異常に活性になると種々の病態を呈すると されている。 例えばトロンビンが炎症の第二段階と呼ばれて ゝる白血球遊 走期の走化性因子であり、 又それは細胞分裂促進因子としても関係してい る。

ヒスタミン遊離と関係するキモトリプシンタイアのプロテアーゼを阻害 すると肥満細胞からのヒスタミン遊離が抑制されることも知られている。

トリプシンが活性化し、 それによつて他の消化酵素が活性化され、 その 結果滕臓に障害を起こし、 血中へ流れ出すとそれがきつかけとなって症状 が悪化し重症度が増してくると考えられている。

血液中のプロテアーゼには、 血液凝固系、 その反対の線溶系そのほかが あり、 ど'こかで血液凝固が起こると血液凝固系、 および線溶系の酵素活性 が盛んになる。 その結果、 循環障害が起こる。

このようにプロテアーゼの異常活性は、 種々の病状を引き起こすことに 閲係している。

膝炎治療に使用されているメシル酸ガべキサ一ト （F O Y ) は、 トリプ シン、 カリクレインを阻害するプロテアーゼィンヒビターとして著名な薬 物であるが、 血液中に存在するトリブシンライクな酵素であって血液凝固 系に重要な役割を果たしているトロンビンにも阻害活性を示し、 線溶系に 係わるプラスミンにも阻害活性を示すと言われている。

化学的に合成されたプロテアーゼィンヒビタ一は、 強弱の差はあるもの の似かよった酵素を全般的に阻害する傾向を持っている。

プロテア一ゼィンヒビターを病的症状の治療に使用するためには、 可能 な限り、 異常を起こしている酵素にだけ特異的に働き、 その異常を静める 性質を持っていることが望まれる。 力かる特徴を持った化合物の探索が試 行錯誤的に行われている現状にある。 例えば特公昭 5 7— 1 4 6 7 0号、 特公昭 6 1 - 1 0 6 3号、 特開昭 5 5— 1 1 5 8 6 5号、 特開昭 6 2— 1 5 5 2 5 3号、 特開昭 6 2— 1 0 3 0 5 8号などが既に公知として知られ ている。

上記各特許公報に記載されている内容の概略は次の通りである。

( 1 )特公昭 5 7— 1 4 6 7 0号：

P—グァニジノ安息香酸と p—ジアルキル力ルバモイルメトキシカルボ ニルフエノールとのエステルに関する開示をしているものであって、 この 化合物はプラスミン、 トリプシンの阻害活性を有しており、 出血性疾患の 治療、 急性滕炎の治療に有効である。

( 2 )特公昭 6 1— 1 0 6 3号：

P—グァニジノ安息香酸と 6—アミジノー 2—ナフトールとのエステル 体に関する開示をしている。 この化合物がトリプ'シン、 プラスミン、 カリ クレイン、' トロンビンの阻害活性を示し、 トリプシン阻害は滕炎の治療に、 またプラスミンと力リクレイン阻害は出血性疾患の治療に有効であり、 ト ロンビン阻害は血栓治療に有効である。 また、 補体の関与した腎炎などの アレルギー疾患の抗補体作用として有用である。

( 3 )特開昭 5 5—1 1 5 8 6 5号： p—グァニジノ安息香酸とジアルキルスルファモイルフエノールとのェ ステルに関する開示をしており、 トリアシン、 プラスミンの阻害活性を示 す。 そのため、 急性膝炎の治療、 出血性疾患の治療に有効である。

( 4 )特開昭 6 2— 1.5 5 2 5 3号：

P—グァニジノ安息香酸と p—置換アルキルチオフエノールとのエステ ルに関する開示をしている。 この化合物はトリアシン、 プラスミンおよび トロンビンの阻害活性があり、 トリプシン阻害は臃炎、 プラスミン阻害は 出血性疾患、 トロンビン阻害は血栓の治療に有効である。

( 5〉特開昭 6 2— 1 0 3 0 5 8号：

p—グァニジノ安息香酸と p—ジアルキルァミノアルキル力ルバモイル 置換フヱノールとのエステルに関する開示をしている。 この化合物はトリ ァシン、 トロンビンの阻害活性を示し、 血液凝固抑制、 膝炎、 血管内凝固 症候群の治療に有効である。

上記プロテアーゼィンヒビターとなる公知化合物と同等以上の酵素活性 阻害作用を有する新規な化合物を提供することができれば、 当該酵素に起 因する各種疾病の処置を効果的に行うことができる。

本発明の目的は、 酵素阻害活性、 とりわけ蛋白分解酵素、 更に詳しくは セリンプロテアーゼとして分類されている酵素の阻害活性を有する性質を 持っている新規な且つその活性において優れている化合物を提供すること である。

また、 本発明の目的は、 前記化合物を前記酵素の異常状態に起因する各 種疾病、 例えば膝炎、 出血性疾患、 血栓症、 腎炎、 汎発性血管内血液凝固 症等の処置または透析交換、 血漿交換における灌流血液の凝固防止等に有 用な医薬組成物を提供することである。

さらに、 本発明の目的は、 前記化合物の有効量を用いる人または動物の 患者に投与する前記酵素の话性阻害のための治療方法または前記医薬組成 物を製造する際の前記化合物の使用を提供することである。 発明の開示

本発明は蛋白分解酵素活性阻害剤として有用な式（ I )

NH

(式中、 Aは〇H、 炭素数 1〜8の低級アルコキシ、 一 N ( R , . R₂ ) 又はハロゲン、 置換基を有してもよいァリール、 一 C O B若しくはスクシ ンィミド基で置換された炭素数 1〜8の低級アルコキシ基を示し、 ここに R₂は H、 炭素数 1〜8の低級アルキル、 置換基を有していてもよい ァラルキル又は隣接する窒素原子と一緒になつて異項環を示し、 Bは〇 H . 炭素数 1〜8の低級アルキル、 置換基を有していてもよいァリール、 置換 基を有していてもよいァリールォキシ、 炭素数 1〜8の低級アルコキシ、 置換基を有していてもよいァラルキルォキシ又は N ( R , , R₂ ) (ここに R ^ . R₂は前記と同じ） を示す。 ） で示されるフ'ロピオン酸誘導体又は製 薬上許容されるその酸付加塩に関する。

本発明において、 低級アルコキシとは炭素原子の数が 1〜8個のアルコ キシ基、 好ましくは炭素原子の数が 1〜4個を言い、 低級アルキルとは炭 素原子の数が 1〜8個であるアルキル基、 好ましくは炭素原子の数が 1〜 4のアルキル基を言う。 また、 ァリールとしてはフエニル、 ナフチル基な どが挙げられ、 ァラルキルとしてはベンジル、 フヱニルェチル基などを挙 げることができる。

また、 本発明において、 ァリール又はァラルキルの置換基としてはフッ 素、 塩素、 臭素、 ヨウ素等のハロゲン、 メチル、 ェチルなどの炭素原子の 数を 1〜8個のアルキル基などが挙げられ、 隣接する窒素原子と一緒になつ て異項環とは、 環の大きさが 5〜7員環であり、 該環は更に窒素、 酸素、 硫黄などの異種原子を有しても良いことを示す。 例えば、 ピぺリジン、 ピ ペラジン、 N—置換基（例えば、 低級アルキル、 ベンジル、 フヱネチル、 フエニル） を持っていてもよいピぺラジン、 モルホリン、 ピロリジンなど が挙げられる。

本発明の上記式 ( I ) で示す化合物は窒素原子を含んでいるので各種酸 と塩をつくるところ、 これら塩も本発明の上記式 ( I ) で示す化合物に含 まれるものである。 ここにおける各種酸との塩としては、 H C H B r などとの無機酸塩、 メタンスルホン酸塩、 P—トルエンスルホン酸などと の有機スルホン酸塩、 乳酸、 クェン酸、 コノ、ク酸、 酒石酸、 マレイン酸、 フマール酸などとの有機力ルボン酸塩、 炭酸塩なども挙げられる。

これら各種塩は相互に変換することもできる。 直接塩の交換を行う事も できるが、 炭酸塩を経由して行うのが好適である。

本発明の上記式（ I ) で示す化合物は、 その構造上不斉炭素原子を含ん でいるので、 一対の光学対掌体が存在する。 不斉炭素原子における立体配 置即ち、 S体と R体が存在するところ、 この両者並びにそのラセミ体が本 発明の上記式 ( I ) で示す化合物として含まれる。

本発明の前記式 ( I ) で示す化合物は、 式（ Π )

H ₂ N— C— N H—く C)〉一 C〇〇H ( Π

II

' N H で示す化合物又はその反応性誘導体と式 （ΙΠ ) C H ₃

( Aは式 ( I )で定義したものと同じ）

で示すプロピオン酸誘導体とをエステル化反応させることにより製造され る。

ここにおいて、 エステル化反応は、 式（ Π )で示す化合物又は、 その反 応性誘導体と式（m )で示す化合物とを適宜溶媒中、 撹拌混合することに よって達成される。 その際、 式（ Π )で示す化合物における一 C O O H遊 離の状態で、 式（ΙΠ ) で示す化合物と反応させるには、 ジシクロへキシル カルボジィミド、 塩化水素、 硫酸などのようなエステル合成に使用される 縮合剤を使用することもできる。

式（ Π )で示される化合物における反応性誘導体を使用するときの反応 性誘導体としては、 酸クロライド、 酸プロマイド等の酸ハライド、 クロル 炭酸ェチル、 ァセチルクロライドなどとの混合酸無水物、 1 , 1 ' —スル フィニルジイミダゾール、 1， 1 ' —カルボニルジイミダゾールとの反応 生成物などが挙げられる。

反応に使用される適宜溶媒としては、 使用する原料と反応しないもので あれば、 何でもよいがェチルエーテル、 イソプロピルエーテル、 テトラヒ ドロフラン、 ジォキサン、 ジクロルェタン、 ジクロルメタン、 ァセトニト リル、 ジメチルホルムアミド、 ジメチルァセタミド、 ピリジン、 トリェチ ルァミン： ジメチルァミノピリジン等の有機溶媒が挙げられる。 反応は使 用する原料の状況に応じ、 冷却ないし加熟下に進行させることができる。 本発明の式（ I ) における S体及び R体は、 式 （ E ) で示される化合物 とのエステル化に際し用いられる式（ΠΠで示される化合物として S体を 使用するか、 R体を使用するかに依って定まるのであるが、 ここにおいて、 式（ ΠΙ ) で示される化合物のラセミ体は通常の光学分割法により分割する ことができる。 好まし 、光学分割法としては光学活性の塩基とのジァステ レオマーを作り、 このジァステレオマーを分割する方法が挙げられる。 こ の際の好ましい光学活性塩基としては光学活性 1―フヱニルェチルァミン、 光学活性 1一 （4ーメチルフヱニル）ェチルァミン、 光学活性 1一フエ二 ルー 2—メチルァミノプロパン、 光学活性 1一フヱニルー 2—ァミノプロ パン、 光学活性ボルニルァミン、 光学活性メンチルァミン、 光学活性 2— ァミノ— 1—ォキシヒドリンデン、 L一アルギニン、 L—リジン、 シンコ ニン、 シンコニジン等が挙げられる。

光学分割は、 例えば、 ラセミ体の 2— （4—ヒドロキシフエニル） プロ ピオン酸を、 芳香族系炭化水素（例えばベンゼン、 トルエン、 キシレンな ど） を溶媒として R— ( + ) — 1—フエニルェチルァミン （ [ α ] 。^{2 0} = + 4 0 . 6 ) と反応させて塩体を作り、 一旦取り出した後、 ケトン溶媒（ァ セトン、 メチルェチルケトンなど） に溶けるものと、 不溶のものに分ける。 ケトン溶媒不溶のものを集め、 塩酸酸性にして、 有機溶媒（例えば酢酸メ チルエステル、 酢酸ェチルエステル、 ェチルエーテル、 イソプロピルエー テルなど） で抽出する。 これにより （S ) ― (十） - 2 - ( 4—ヒドロキ シフヱニル） プロピオン酸を得る。

一方、 ケトン溶媒可溶のものは、 減圧潘縮して芳香族系溶媒を加え、 析 出する結晶を沪取し、 これを塩酸酸性とし、 有機溶媒で抽出する。 かくし て得た結晶を芳香族系炭化水素を溶媒として （ S ) — （一） 一 1一フ 二 ルェチルァミン （ [ a ] _D ^{2 0} = - 4 0 . 7 ) と反応させて塩体を作り、 上 記と同様にケトン溶媒（アセトン、 メチルェチルケトンなど） に不溶な結 晶を取り出す。 得られた結晶を塩酸酸性にして、 有機溶媒で抽出する。 こ れにより （R ) ― (一） 一 2— ( 4—ヒドロキシフエニル） プロピオン酸 を得る。

上記分割操作において、 1ーフヱニルェチルァミンのいずれの光学活性 体を先に作用させるかという試薬選択の順序は問わない。 こうして、 2— ( 4—ヒドロキシフヱニル） プロピオン酸の R体又は S体を光学純度が極 めて良好な状態で取得することができる。 ·

得られた （S ) - (十〉 一 2— （4ーヒドロキシフヱニル）ァロピオン 酸又は（R ) — （一） 一 2— （4—ヒドロキシフヱニル）プロピオン酸を 使って、 通常行われるエステル化方法に従い、 式（ΠΙ ) で包含される各種 エステル化合物を合成することができる。

また、 本発明は式（ I 〉で示される化合物を製造する際の中間体とし有 用な前記式（m )で示される化合物のラセミ体、 R体及び S体に関するも のである。

さらに、 本発明は前記式 ( I ) で示されるプロピオン酸誘導体又はその 酸付加塩を含む蛋白分解酵素活性阻害剤及び前記式（ I )で示されるプロ ピオン酸誘導体又は製薬上許容されるその酸付加塩および医薬上許容され る担体とからなる蛋白分解酵素活性阻害用医薬組成物に関する。

本発明により得られた上記式 ( I )で示される化合物は医薬組成物、 よ り具体的には蛋白分解酵素活性阻害用医薬組成物として投与されるが、 当 該組成物は錠剤、 力フ。セル剤、 散剤、 シロップまたはドライシロッァ剤等 の剤型で用いることができる。

また、 前記錠剤、 カプセル剤、 散剤など経口投与用剤は活性成分として の上記式（ I )で示される化合物のほかに、 賦形剤、 結合剤、 崩壊剤、 滑 沢剤、 湿潤剤そのほか着色剤、 香味剤などを加えて、 通常行われる方法で 各々の剤型とすることによって造ることができる。

本発明で用いる賦形剤としては、 乳糖、 結晶セルロース、 とうもろこし デンプン、 マ二トールなどがあり、 結合剤としてはポリビニルピロリドン、 ヒドロキシプロピルセルロース、 カルボキシメチルセルロースなどがあり , 前記崩壊剤としては、 じやがいも澱粉、 グルコール酸澱粉ナトリウム、 力 ルポキシメチルセルロースカルシウムなどがあり、 滑沢剤としてはステア リン酸マグネシウム、 タルク、 シリカなどがあり、 湿潤剤としてはラウリ ル硫酸ナトリウム、 シロッフ。、 デンプン糊、 サポニンなどである。 また、 本発明の式（ I )で示される化合物又は製薬上許容されるその付加塩を注 射剤にするには注射用蒸留水に式（ I )で示される化合物を所定量溶解す ればよく、 得られた水溶液をアンアルに充填すればよい。

本発明の上記式 ( I )で示される化合物は 10〜30 Omg/日の投与 置でもって経口投与すれば良く、 それに見合った含量を含む錠剤などをつ くり、 単回ないし数回に分けて経口投与を行う方法を用いることができる _c また、 注射剤として用いる場合は上記式（ I )で示される化合物は 1〜5 0 m g /日の鱼で静脈内投与できるものとすればよい。

上記各発明における蛋白分解酵素の具体例としては、 例えば、 トリプシ ン、 キモトリブシン、 プラスミンまたはトロンビンを挙げることができる _c 本発明により提供される式（ I )で示される化合物の酵素阻害は次のよ うにして測定された。

①トリプシン阻害

ベンゾィル—DL—アルギニン— p—ニトロァニリド 21 · 8mgを 2 m£ジメチルスルホキシドに溶かし、 5mMの塩化カルシウムを含む 0. lMホゥ酸緩衝液（pH8. 0) 48ml?を加え溶解したものを基質の溶 液として使用した。

別に、 トリアシン 3mgを 5mMの塩化カルシウムを含む 0. 1Mホウ 酸緩衝液 10 m£に溶かした酵素溶液を調製した。

被検化合物については同緩衝液で段階希釈して、 所定濃度の溶液を調製し た。 基質溶液 lm に、 酵素溶液 0. 2mj2を加え、 被検化合物溶液 1. 8 m を加え、 25。Cで 10分間インキュベートした。 30%酢酸111₁£を加 えて酵素反応を止め、 Erlangerらの方法を用いて 410 nmにおける吸 収を測定して、 加水分解された基質の量を求め、 被検化合物の港度と基質 の加水分解量との関係から、 50%阻害を起こすのに要する被検化合物の 濃度（モル濃度） を求め i c₅₀値とし、 阻害活性の指標とした。

②トロンビン阻害

Boc— Va l— Pro— Ar g— NH— Me cを 0. 1 Mホウ酸緩衝 液（PH8. 0) に溶解し、 100 xM濃度の溶液を作り基質溶液とした ₍ 別に、 トロンビン （持田製薬製） 5001)を5!1^の0. 1Mホウ酸緩衝 液（PH8. 0) に溶かし、 更に 2000倍に希釈し、 酵素溶液とした。 被検化合物については、 同緩衝液で段階希釈して、 所定漉度の溶液を調製 した。 基質溶液 0. 5m£に、 20/ £の酵素溶液及び被検化合物溶液 0. 98m を力 Πえ、 37 で10分間ィンキュべートした。 30%醉酸 lm£ を加えて酵素反応を止め、 系中に生成した 7—アミノー 4ーメチルクマリ ンの蛍光を、 励起波長 380 n m、 検出波長 440n mで蛍光強度を測定 し、 加水分解された基質の量を求め、 被検化合物の濃度と基質の加水分解 量との鬨係から、 50%阻害を起こすのに要する被検化合物の濃度（モル 濃度） を求め、 I C_S。値とし、 阻害活性の指標とした。

③プラスミン阻害

Boc— Va l— Leu— Lys— NH— Me cを 0. 15 M塩化ナト リウムを含む 0. 1Mホウ酸緩衝液（pH8. 0) に溶解し、 20ίΐΜϋ 度の溶液を作り基質溶液とした。 別に、 バリダーゼ（レダリー社製） lm gを 0. 15M塩化ナトリウムを含む 0. 1Mホウ酸緩衝液 10m£に溶 解し、 ストレプトキナーゼ溶液とした。 また、 アラスミノーゲン （シグマ 社製） 5Uを 4m£の 0. 15M塩化ナトリウムを含む 0. 1 Mホウ酸緩 衝液に溶かし、 更に 50倍希釈し、 酵素溶液とした。 被検化合物について は、 同緩锗液で段階希釈して、 所定濃度の溶液を調製した。 酵素溶液 0. 111112に0. lm£のストレアトキナーゼ溶液を加え、 室温で 10分間イン キュペートした後、 0. 75 の基質溶液及び被検化合物溶液 0. 55 をカ卩え、 37。Cで 30分間インキュベートした。 30%酢酸1111£を加 えて酵素反応を止め、 系中に生成した 7—アミノー 4一メチルクマリンの 蛍光を、 励起波長 3 8 0 n m、 検出波長 4 4 0 n mで蛍光強度を測定し、 加水分解された基質の量を求め、 被検化合物の瀵度と基質の加水分解量と の関係から、 5 0 %阻害を起こすのに要する被検化合物の濃度（モル濃度 を求め、 I C _{S 0}値とし、 阻害活性の指標とした。

本発明によって提供される式（ I ) で示される化合物は、 ラセミ体およ び光学的に活性な一対の光学対掌体を含み、 蛋白分解酵素を阻害する性質 を持っている化合物であつて、 当該酵素の異常な活性によりひき起こされ ている病状、 例えば、 急性滕炎、 汎発性血管内血液凝固症、 透析交換、 血 漿交換における濯流血液の凝固防止等の治療に効果がある。

本発明の式（ 〖） で示される化合物は、 前記の蛋白分解酵素活性阻害用 医薬組成物を製造する際に使用することができる。

次に、 本発明の具体例を示すが、 本発明はこれらの具体例に限定される ものではない。 発明を実施するための最良の形態

次に、 本発明の具体例を示すが、 本発明はこれらの具体例に限定される ものではない。

実施例 1〜実施例 6 3には式（ m ) の化合物の製造方法を示し、 実施例

6 4〜実施例 1 2 4には式（ I ) の化合物の製造方法を示す。 また、 実施 例 1 2 6〜実施例 1 2 9には剤型の製造方法を示す。

【実施例 1】

2— ( 4—ヒドロキシフエニル） プロピオン酸メチルエステル

2— ( 4—ヒドロキシフエニル） プロピオン酸 3 . 0 0 gをメタノール 2 0 m ^に溶解し、 氷冷下塩化チォニル 6 . 4 4 gを滴下した。 滴下終了 後 1時間室温で撹拌しこれを減圧濃縮し残さをトルエン、 水にあけトル ェンで抽出した。 有機層を水、 飽和食塩水で順次洗浄し、 無水硫酸マグネ シゥムで乾燥後、 減圧濃縮し油状物 3 . 4 3 gを得た。 これをトルエン一 酢酸ェチルを溶離液としたシリカゲルカラムク口マトに付し油状の表題化 合物 3. 23 gを得た。 このものの沸点は bp 151— 152。C/3mm Hgを示す。 同様にして対応するアルコールを用いて実施例 2から 4の化 合物（表 1参照） を合成した。

【実施例 5】

2— (4—ヒドロキシフエニル） プロピオン酸ベンジルエステル

2— (4—ヒドロキシフエニル） プロピオン酸 15. 00gをクロロホ ルム 4 に懸濁し、 氷冷下トリエチルァミン 11. 87 gを滴下し、 室温で 30分撹拌した。 ついで氷冷下、 臭化べンジル 18. 53 gを滴下 し、 滴下終了後 9時間加熟還流した。 水、 飽和食塩水で順次洗浄し、 無水 硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧濃縮し油状物 21. 86 gを得た。 これ をトルエン一酢酸ェチルを溶離液としたシリカゲルカラムクロマトに付し 油状の表題化合物 16. 28gを得た。

同様にして臭化べンジル誘導体を用いて実施例 6 (表 1参照） の化合物 を、 1—ブロモ—2—スクシンイミドエタンを用いて実施例 7 (表 1参照） の化合物を合成した。

【実施例 8】

2— （4—ヒドロキシフエニル） プロピオン酸 N， N—ジメチルカルバ モイルメチルエステル

2— (4—ヒドロキシフエニル） プロピオン酸 5. 00gをクロ口ホル ム 50 m に懸濁し室温でトリェチルァミン 3. 65gを加え 30分間撹 拌した。 氷冷下 α—プロモー N， Ν—ジメチルァセトアミド 5. 99gを 加え、 9诗間加熱還流した。 これを水、 飽和食塩水で順次洗浄し、 無水硫 酸マグネシウムで乾燥後、 減圧濃縮し油状物 8. 62 gを得た。 これをト ルェン一酢酸ェチルを溶離液としたシリカゲルカラムクロマトに付し表題 化合物を類白色結晶として 5. 89g得た。

同様にして、 対応する《—プロモアセトアミド誘導体を用い実施例 9か ら実施例 17の化合物 （表 1、 表 2参照） を、 α—ブロモ酢酸エステル誘 導体を用い実施例 18から実施例 22の化合物 （表 2、 表 3参照） を、 さ らに、 対応する α—プロモケトンを用い実施例 23、 24 (表 3参照）の 化合物を合成した。

【実施例 25】

Ν, Ν—ジェチル一 2— (4—ヒドロキシフエニル） ァロピオンアミド 氷冷下、 濃硫酸 1滴を加えた無水酢酸 55. 13 gに 10— 2 CTCで 2 一 （4ーヒドロキシフヱニル） プロピオン酸を分割添加し、 そのままの温 度で 30分間攪拌した後、 1 N塩酸 700 m にあけ 1時間室温で撹拌し た。 酢酸ェチルで抽出し、 有機層を飽和食塩水で 2回洗浄した後、 無水硫 酸マグネシウムで乾燥し減圧浪縮した。 残さにィソプロピルエーテル 30 m を加え析出した結晶を沪取し 2— （4ーァセトキシフヱニル） フ。ロピ オン酸 21. 98 gを得た。

mp 98- 101°C

匪 R (CDC 1 3 ) δ

1.65(3H, d), 2.27(3H, s)， 3.75(1H, q)，

6.98(2H, d), 7.3K2H, d)， 8.13(1H, bs)

2— (4—ァセトキシフエ二ル） プロピオン酸 5. 00 gのジクロロメ タン 2 溶液に氷冷下トリエチルァミン 2. 9 l gを滴下した。 —3 (TCでクロ口炭酸ェチル 2. 86 gを滴下し、 一 5でまで徐々に昇温した c 再度一 30 Cに冷却しジェチルァミン 2. 1 1 gを滴下後徐々に昇温し、 氷冷下で 30分間撹拌した。 水、 飽和重炭酸ナトリウム水溶液、 水、 1 N 塩酸で順次洗浄した後減圧濃縮し油状物 5. 28 gを得た。 これを乾燥メ タノ一ル 25m に溶解し 28%ナトリウムメチラートを含むメタノール 溶液 4. 26 gを氷冷下で滴下し 30分間攪拌した。 氷冷下水を加え、 6 N塩酸で p H 2とし酢酸ェチルで抽出し有機層を飽和食塩水で洗浄した後, 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 減圧濃縮し残さにィソプロピルエーテ ルを加え結晶を沪取し表題化合物 3. 45 gを得た。 同様にして対応する ァミン化合物を用い、 実施例 26から 30 (表 3参照） の化合物を合成し た。 · . 実施例 1〜 30で得た化合物の諸物性は、 表 1、 表 2および表 3に記載 の通りである。

【実施例 31】

( S ) 一 （ +〉 一2— (4—ヒドロキシフエニル） ァロピオン酸

( [ D²⁰ = + 70. 3。 （ c = l . 00， E t OH) ) 7. O O gに メタノール 42m を加え、 氷冷下、 塩化チォニル 1 5. 03 gを滴下し た。 滴下終了後同温で 2時間撹拌した後減圧濃縮した。 残さをトルエン、 水にあけ、 トルエンで抽出した。 有機層を水、 重炭酸ナトリウム水溶液、 水、 飽和食塩水で順次洗浄した後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し減圧濃 縮した。 残さにへキサンを加え析出した結晶を沪取へキサン洗浄し、 （S ) 一 （十） —2— (4—ヒドロキシフエニル〉 プロピオン酸メチルエステル 7. 28 gを得た。

mp 36-37°C

[ ] D²⁰ = + 9 1 - 8。 ( c = l . 0〇， E t OH)

NMR (CDC 1₃) d

1.47(3H,d), 3.62(3H,s), 3.65(iH,q) ,

6.02(lH,s), 6.70(2H,d), 7.10(2H,d)

【実施例 32】

( S ) 一 （ + ) — 2— （4—ヒドロキシフエニル） プロピオン酸

( [ « ] D²⁰ = + 70. 3。 （ c = l . 00， E t〇H ) ) 5. 00 gに エタノール 30m を加え、 氷冷下、 塩化チォニル 1 0. 74 gを滴下し た。 滴下終了後同温で 1 0分間、 室温で 2. 5時間撹拌した後減圧濃縮し た。 残さをトルエン、 水にあけ、 トルエンで抽出した。 有機層を水、 重炭 酸ナトリウム水溶液、 水、 飽和食塩水で順次洗浄した後、 無水硫酸マグネ シゥムで乾燥し減圧濃縮した。 残さにへキサンを加え析出した結晶を沪取 へキサン洗浄し、 （S ) ― ( + ) —2— (4—ヒドロキシフヱニル） プロ ピオン酸ェチルエステル 5. 25 gを得た。

m p 55 - 56°C

[a ] D²⁰ = + 65. 2。 （c = l . 00， E t OH)

匪 R (CDC 1₃)

1.19(3H,t), 1.45(3H，d)， 3.62(lH,q),

4.08(2H,q), 5.94(lH，s), 6.68(2H,d),

7.10(2H,d)

【実施例 33】

(R) - (-) —2— (4—ヒドロキシフエニル） ァロピオン酸

( [a ] D²⁰ = - 70. 2° ( c = l . 00 , E t OH) ) 5. O O gに エタノール 30m を加え、 氷冷下、 塩化チォニル 10. 74 gを滴下し た。 滴下終了後同温で 40分間、 室温で 3時間撹拌した後減圧濃縮した。 残さをトルエン、 水にあけ、 トルエンで抽出した。 有機層を水、 重炭酸ナ トリウム水溶液、 水、 飽和食塩水で順次洗浄した後、 無水硫酸マグネシゥ ムで乾燥し減圧濃縮した。 残さにへキサンを加え析出した結晶を沪取へキ サン洗浄し、 （R) — （一） -2- (4ーヒドロキシフヱニル） プロピオ ン酸ェチルエステル 5. 18 gを得た。

mp 56- 57°C

[a ] D²⁰ = - 66. 0。 ( c = 1. 00， Et OH)

NMR (CDC 1₃) d

• 1.19(3H't)， 1.46(3H,d), 3.64(lH,q),

4.12(2H,q), 6.26(lH,s), 6.73(2H,d),

7.15(2H,d)

【実施例 34】

( S ) ― (+) - 2- (4ーヒドロキシフエニル） プロピオン酸 ( [a ] D²⁰ = + 70. 3。 （ c = l . 00， Et〇H) ) 7. O O gに 2—ァロパノール 3 Om^を加え、 氷冷下、 塩化チォニル 1 5. 03 gを 滴下した。 滴下終了後 3時間加熱還流した後減圧濃縮した。 残さを卜ルェ ン、 水にあけ、 トルエンで抽出した。 有機層を水、 重炭酸ナトリウム水溶 液、 水、 飽和食塩水で順次洗浄した後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し減 圧濃縮した。 残さにへキサンを加え析出した結晶を沪取へキサン洗浄し、

( S ) - (+) —2— (4—ヒドロキシフエニル）プロピオン酸イソプロ ピルエステル 8. 01 gを得た。

mp 78-79°C

[a D^{2 0} = + 46. 7。 （c = l . 0〇， E t OH )

匪 R (CDC 1₃) d

1.13(3H， ， 1.20(3H,d), 1.44(3H,d),

3.61(lH,q), 5.00(lH,quin), 6.21(lH，s)，

6.74(2H,d), 7.15(2H,d)

【実施例 35】

( S ) - (+) —2— (4—ヒドロキシフエニル） プロピオン酸

( [«]。²⁰ =十 70. 3。 （ c = l . 00， E t OH) ) 7. 00 gに 2 , 2， 2—トリフルォロエタノール 34. 5m を加え、 室温で塩化チ ォニル 1 5. 03 gを滴下した。 滴下終了後同温で一晩撹拌した後、 塩化 チォニル 17. 16 gを追加し更に 5時間撹拌した。 減圧濃縮後残さをト ルェン、 水にあけ、 トルエンで抽出した。 有機層を水、 重炭酸ナトリウム 水溶液、 水、 飽和食塩水で順次洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後減 圧濃縮し油状物 9. 32 gを得た。 これをトルエン一酢酸ェチルを溶離液 としたシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し （ S ) — （ + ) —2— (4ーヒドロキシフエニル） プロピオン酸 2， 2， 2—トリフルォロェチ ルエステル 4. 22 gを得た。

油状物 [a] _D ²。 =十 57. 7° ( c = l . 00， E t〇H)

NMR (CDC 1₃) δ

1.54(3H,d), 3.77(lH,q), 4.44(2-H,q),

5.01(lH,s), 6.76(2H,d), 7.17(2H,d)

【実施例 36】

( S ) ― (十） 一 2— (4—ヒドロキシフエニル） プロピオン酸

( [α]。²。 =十 70. 3° (c = l . 00 , E t OH) ) より合成した （S ) ― (+) -2- (4ーヒドロキシフエニル） プロピオン酸ナトリウム塩 2 0. 80 gに N， N—ジメチルホルムアミド 120m を加え、 続いて室 温で臭化べンジル 22. 69 gを加え同温で 30分間、 55—60 でー 晚撹拌した。 反応液を氷冷した後、 トルエン、 水にあけトルエンで抽出し た。 有機層を水、 希塩酸、 水、 飽和食塩水で順次洗浄し、 無水硫酸マグネ シゥムで乾燥後減圧漶縮し、 油状物 35. 90 gを得た。 これをトルエン 一酢酸ェチルを溶離液としたシリカゲルカラムクロマトグラフィ一に付し ( S ) - ( + ) -2- (4—ヒドロキシフエニル） プロピオン酸ベンジル エステル 20. 90 gを得た。

mp 79-80°C

[ a D²⁰ = + 25. 7。 （ c = l . 00， E tOH)

NMR (CDC 1₃) S

1.46(3H,d),3.69(lH,q),5.06(2H,s),

5.44(lH,s),6.67(2H,d),7.10(2H,d),

7.21(5H,s)

【実施例 37】

(R) - (一） 一2— (4—ヒドロキシフエニル） ァロピオン酸

( [a D²⁰ = - 70. 2。 （ c = l . 00 , E t〇H) ) 10. 00 g に室温でクロ口ホルム 100m 、 トリェチルァミン 7. 30 gをカロえた。 同温で臭化べンジル 1 2. 35 gを加えた後 1 5時間加熱還流した。 反応 液を氷冷後、 水で 3回、 飽和食塩水で 1回順次洗浄し、 無水硫酸マグネシ ゥムで乾燥後減圧濃縮し、 得られた油状物をトルエン一酢酸ェチルを溶離 液としたシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、 （R) — （一） 一 2— （4—ヒドロキシフエニル） プロピオン酸ベンジルエステル 7. 43 gを得た。

mp 80 - 81 °C

[ « ] D²⁰ = -25. 4。 （c = l . 00， E tOH)

匪 R (CDC 1₃) ^

1.47(3H,d), 3.71(lH,q), 5.08(2H,s),

5.68(lH,s), 6.70(2H,d), 7.14(2H，d)，

7.26(5H,s)

【実施例 38】

( S ) ― (十） 一2— （4—ヒドロキシフエニル） プロピオン酸

( [a] D²⁰ = + 70. 3。 （ c = l . 00， E t OH) ) 7. O O gに 室温でクロ口ホルム 70m 、 トリェチルァミン 5. l l gを力 11えた。 同 温で臭化 4一フルォロベンジル 9. 56 gを加えた後 1 5時間加熱還流し た。 反応液を氷冷後、 水で 3回、 飽和食塩水で 1回順次洗浄し、 無水硫酸 マグネシウムで乾燥後減圧濃縮し油状物 9. 95 g得た。 これをトルエン —酢酸ェチルを溶離液としたシリカゲルカラムクロマトグラフィ一に付し, ( S ) ― ( + ) — 2— （4—ヒドロキシフエニル） プロピオン酸 4一フル ォ口べンジルエステル 6. 33 gを得た。

mp 74-74. 5°C

[a ] D²⁰ = + 25. 6。 （ c = l . 00， E tOH)

NMR (CDC 1₃) d

1.47(3H,d), 3.72(lH,q), 5.07(2H,s),

5.93(lH,s), 6.7-7.5(8H,m)

【実施例 39】 ( S ) 一 ( + ) -2- (4ーヒドロキシフエニル） プロピオン酸 、（ [a] D²⁰ = + 70. 3 ° ( c = l . 00 , Et〇H) ) 7. O O gに 室温でクロ口ホルム 7 Om^、 トリェチルァミン 5. l l gをカ卩えた。.同 温で 1—ブロモ一2—スクシンィミドエタン 10. 41 gを加えた後 35 時間加熱還流した。 反応液を氷冷後、 水で 3回、 飽和食塩水で 1回順次洗 浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧濃縮し油状物 13. 64 gを得 た。 これをトルエン一酢酸ェチルを溶離液としたシリカゲルカラムクロマ トグラフィ一に付し、 （S ) ― (十） - 2- (4ーヒドロキシフエニル） プロピオン酸 2—スクシンィミドエチルエステル 10 · 33 gを得た。 mp 96 - 97。C

[ _D ²⁰ = + 57. 2" ( c = l . 00 , EtOH)

MR (CDC 1₃) d

1.42(3H,d), 2.56(4H,s), 3.59(lH,q),

3.73(2H,bt), 4.23(2H,bt), 6.47(lH,bs),

6.73(2H,d), 7.10(2H,d)

【実施例 40】

( S ) ― (十） 一 2— (4—ヒドロキシフエニル） プロピオン酸

( [a D²⁰ = + 70. 3。 （ c = l . 00 , E t OH) ) 5. O O gに 室温でクロ口ホルム 5 Om^、 トリェチルァミン 3. 65 gを加えた。 同 温で α—プロモー N， N—ジメチルァセトアミド 5. 99 gを加えた後 1 〇時間加熱還流した。 反応液を氷冷後、 水で 3回、 飽和食塩水で 1回順次 洗浄し、 無水硫酸マグネシゥムで乾燥後減圧濃縮し残さにへキサンを加え 析出した結晶を沪取、 へキサン洗浄し粗製の結晶 6. 78 gを得た。 これ を 2—プロパノールで再結晶し （S ) 一 (十） 一2— (4—ヒドロキシフエ ニル）プロピオン酸 N， N—ジメチルカルバモイルメチルエステル 5. 1 9 gを得た。

mp 121 - 122°C [α ] 。²⁰ = + 80. 9。 （c = l . 00， E t〇H)

NMR (CDC ") 0、

1.50(3H,d), 2.92(6H,s) , 3.79(l'H,q)，

4.63(lH,d), 4.72(lH,d) , 6.72(2H,d),

7.70(lH,s) , 7.15(2H,d)

【実施例 4 1】

(R) ― (-) — 2— （4—ヒドロキシフエニル） プロピオン酸

( [ D²⁰ = - 70. 2。 ( c = l . 00， E t〇H) ) 5. O O gに 室温でクロ口ホルム 50m 、 トリェチルァミン 3. 65 gを加えた。 同 温で ブロモ— N， N—ジメチルァセトアミド 5. 99 gを加えた後 1 0. 5時間加熱還流した。 反応液を氷冷後、 水で 3回、 飽和食塩水で 1回 順次洗浄し、 無水硫酸マグネシゥムで乾燥後減圧濃縮し残さにへキサンを 加え析出した結晶を沪取、 へキサン洗浄し粗製の結晶ら. 9 1 gを得た。 これを 2—プロパノールで再結晶し （R) — （一） 一2— （4—ヒドロキ シフエニル）ァロピオン酸 N， N—ジメチルカルバモイルメチルエステル 5. 65 gを得た。

mp 1 22- 1 23°C

[ ] D²⁰ = -80. 2。 （ c = l . 00， E t OH)

NMR (CDC 1₃) δ·

1.49(3H,d) , 2,90(3H，s)， 2.93(3H,s),

3.77(lH,q), 4.62(lH,d), 4.74(lH,d),

6.73(2H，d), 7.14(2H,d), 7.54(lH,bs)

【実施例 42】

( S ) ― (十） 一 2— (4—ヒドロキシフエニル）ァロピオン酸

( [α ] 。²。 =十 70. 3。 （ c = l . 00， E t OH) ) 7. 00 gに 室温でクロ口ホルム 70m 、 トリェチルァミン 5. l l gをカロえた。 同 温で —プロモー N—メチルァセトアミド 7. 68 gを加えた後 8時間加 熱還流した。 反応液を氷冷後、 水で 3回、 飽和食塩水で 1回順次洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧濃縮し、 得られた油状物をトルエン一 酢酸ェチルを溶離液としたシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、 ( S ) - ( + ) — 2— (4—ヒドロキシフエニル） プロピオン酸 N—メチ ルカルバモイルメチルエステル 6. 34 gを得た。

mp 72 - 73。C

[a ] D^{2 0} = + 75. 3。 （ c = l . 00， E t OH)

NMR (CDC \ ₃) δ

1.50(3H,d), 2.62(3H,d), 3.73(lH，q)，

4.42(1H， ， 4.69(lH,d), 5.65(lH,bs),

6.83(2H,d), 7.16(2H,d), 7.44(lH,s)

【実施例 43】

( S) 一 （十） 一2— (4—ヒドロキシフエニル）ァロピオン酸

( [a D²⁰ = + 70. 3。 ( c = l . 00， E t OH) ) 7. O O gに 室温でクロ口ホルム 70m^、 トリェチルァミン 5. l l gを加えた。 同 温で α—プロモアセトアミド 6. 97 gを力 Πえた後 10時間加熱還流した ₍ 反応液を氷冷した後減圧濃縮し、 齚酸ェチル、 水を加え酢酸ェチルで抽出 した。 有機層を水、 飽和重炭酸ナトリウム水溶液、 飽和食塩水で順次洗浄 し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧濃縮し、 残さにトルエンを加え析 出した結晶を沪取、 トルエン洗浄し粗製の結晶 6. 57 gを得た。 これを 2—プロパノールで再結晶し （S ) — （十） 一2— （4—ヒドロキシフエ ニル） プロピオン酸カルバモイルメチルエステル 5. 16 gを得た。

mp 127 - 128。C

[a D²⁰ = + 83. 4。 （ c = l . 00， E t OH)

NMR (CDC 1₃) <5-

1.39(3H,d) , 3.73(lH,q), 4.28(lH,d),

4.43(lH,d), 6.66(2H,d), 7.09(2H,d), 7.10(2H,bs), 9.12(lH,s)

【実施例 44】

( S ) 一 （+) — 2— （4ーヒドロキシフエニル） プロピオン酸

( [a ] _D ²。 = + 70. 3。 （ c = l . 00， E t OH) ) 7. O O gに 室温でクロ口ホルム 70m 、 トリェチルァミン 5. 1 1 をカ13ぇた。 同 温で α—プロモー N， N—ジェチルァセトアミド 9. 81 gを加えた後 1 5時間加熱還流した。 反応液を氷冷後、 水で 2回、 飽和食塩水で 1回順次 洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧 縮し、 得られた油状物をト ルェン一酢酸ェチルを溶離液としたシリカゲルカラムクロマトグラフィー に付し、 （S ) — （ + ) — 2— （4ーヒドロキシフエニル） プロピオン酸 N, N—ジェチルカルバモイルメチルエステル 6. 34 gを得た。

mp 70— 7 1。C

[a D²⁰ = + 76. 9。 （ c = l . 00 , E t〇H)

匪 R ( CDC \ ₃) d

1.14(6H,bt), 1.49(3H,d) , 3.28(4H,bq),

3.78(lH,q)， 4.57(lH,d), 4.78(lH,d),

6.74(2H,d), 7.12(2H,d), 7.77(lH,bs)

【実施例 45】

( S ) 一 （+ ) -2- (4—ヒドロキシフヱニル） プロピオン酸

( [a ] D^Z0 = + 70. 3。 （ c = l . 00， E t OH) ) 7. O O gに 室温でクロ口ホルム 70m 、 トリェチルァミン 5. l l gを加えた。 同 温でひ一プロモー N—ベンジルー N—メチルァセトアミド 1 2. 24 gを 加えた後 8. 5時間加熱還流した。 反応液を氷冷後、 水で 3回、 飽和食塩 水で 1回順次洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧瀵縮し、 得られ た油状物をトルエン—酢酸ェチルを溶離液としたシリカゲルカラムクロマ トグラフィ一に付し、 （S ) — （ + ) -2- (4ーヒドロキシフエニル） プロピオン酸 N—ベンジル— N—メチルカルバモイルメチルエステル 1 1. 72 gを得た。

油状物

[ひ ] 。²。 = + 67. 8。 （ c = l . 27， .E t〇H) - NMR (CDC 1₃)

1.49(3H,d), 2.85(3H,br) , 3.78(lH,m) ,

4.3-4.7(2H，m)， 4.57(lH,d), 4.85(lH,d),

6.70(2H,d), 7.09(lH,d), 7.10(2H,d),

7.21(5H,bs)

【実施例 46】

( S ) ― ( + ) — 2— (4—ヒドロキシフエニル） プロピオン酸

( [ « ] D²⁰ = + 70. 3。 （ c = l . 00， E t OH) ) 7. 00 gに 室温でクロ口ホルム 7 Om^、 トリェチルァミン 5. l l gを加えた。 同 温で α—ブロモピロリジノアセトアミド 9. 71 gを加えた後 14時間加 熱還流した。 反応液を氷冷後、 水で 2回、 飽和食塩水で 1回順次洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧濃縮し、 得られた油状物をトルエン一 酢酸ェチルを溶離液としたシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、

( S ) 一 （ + ) — 2— （4—ヒドロキシフエニル） プロピオン酸ピロリジ ノカルボニルメチルエステル 9 · 12 gを得た。

mp 93-94°C

[ « ] D^{2 0} = 4-75. 0。 （c = l . 〇〇， E t OH)

NMR (CDC 1₃) d

1.47(3H,d), 1.6- 2.2(4H，m)， 3.0- 3.7(4H，m)，

•3.76(lH,q), 4.54(2H,s), 6.72(2H,d),

7.10(2H,d), 7.76(lH,bs)

【実施例 47】

( S ) 一 （ + ) — 2— (4—ヒドロキシフエニル） プロピオン酸 ( [a ] _D ²⁰ = +70 , 3。 （ c = l . 00， EtOH) ) 7 · 〇0 gに 室温でクロ口ホルム 70m^、 トリェチルァミン 5. l l gをカロえた。 同 温で α—プロモピベリジノアセトアミド 10 · 42 gを加えた後 17時間 加熱還流した。 反応液を氷冷後、 水で 2回、·飽和食塩水で 1回順次洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧濃縮し、 得られた油状物をトルエン一 酢酸ェチルを溶離液としたシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、 ( S ) - ( + ) — 2— （4—ヒドロキシフエニル） プロピオン酸ピベリジ ノカルボニルメチルエステル 10. 12 gを得た。

mp 81— 82。C

[a D²⁰ = + 69. 2。 （ c = l . 00， E t〇H)

NMR (CDC 1₃) a

1.48(3H,d), 1.54(6H,bs), 3.23(2H,bs),

3.48(2H,bs), 3.77(lH，q), 4.58(lH,d),

4.77(lH,d), 6.74(2H,d), 7.14(2H,d), 7.53(lH,bs)

【実施例 48】

( S ) - (十） 一 2— （4—ヒドロキシフエニル）プロピオン酸

( [a ] D^{2 0} = + 70. 3° ( c = l . 00， E t〇H) ) 7. O O gに 室温でクロ口ホルム 70m 、 トリェチルァミン 5. l l gをカロえた。 同 温で α—プロモモルホリノァセトアミド 1 0. 52 gを加えた後 6時間加 熱還流した。 反応液を氷冷後、 水で 2回、 飽和食塩水で 1回順次洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧濃縮し、 残さに 2—プロパノールを加 え析出した結晶を沪取、 2—プロパノール洗浄し （S ) — （十） 一 2— (4 —ヒドロキシフエニル） プロピオン酸モルホリノ力ルポニルメチルエステ ル 10. 51 gを得た。

mp 1 15- 1 16°C

[ ] 。²⁰ = + 68. 3。 ( c= l . 00 , E t OH)

NMR (CDC 1₃) 8

1.49(3H,d), 3.37(4H,bs) , 3.58(4H,bs), 3.77(lH,q), 4.66(2H,s), 6.72(2H,d),

7.10(lH,bs), 7.14(2H,d)

【実施例 49】

( S ) ― ( + ) —2— (4—ヒドロキシフエニル） プロピオン酸

( [α] 。²。 = + 70 · 3。 （ c = l . 00， E t OH) ) 7. O O gに 室温でクロ口ホルム 70m 、 トリェチルァミン 5. l l gをカロえた。 同 温でブロモ群酸メチルエステル 7. 73 gを加えた後 10時間加熱還流し た。 反応液を氷冷後、 水で 3回、 飽和食塩水で 1回順次洗浄し、 無水硫酸 マグネシウムで乾燥後減圧濃縮した。 得られた油状物をトルエン一酢酸ェ チルを溶離液としたシリカゲルカラムクロマトグラフィ一に付し、 （ S ) 一 （十） 一2— （4ーヒドロキシフエニル） プロピオン酸メトキシカルボ ニルメチルエステル 7. 1 5 gを得た。

油状物

[ ] 。²⁰ = + 76. 4 ° ( c = l . 00， Et OH)

MR (CDC ) d

1.50(3H，d)， 3.68(3H，s), 3.77(lH,q),

4.57(2H,s), 5.80(lH,s), 6.71(2H,d),

7.16(2H,d)

【実施例 50】

( S ) - ( + ) —2— (4—ヒドロキシフエニル） プロピオン酸

( [ « ] D²⁰ = + 70. 3。 （ c = l . 00， E t OH) ) 5. 00 gに 室温でクロ口ホルム 50m 、 トリェチルァミン 3. 65 gを加えた。 同 温でブロモ酢酸ェチルエステル 6. 03 gを加えた後 10時間加熱還流し た。 反応液を氷冷後、 水で 2回、 飽和食塩水で 1回順次洗浄し、 無水硫酸 マグネシウムで乾燥後減圧濃縮した。 得られた油状物をトルエン一酢酸ェ チルを溶離液としたシリカゲルカラムクロマトグラフィ一に付し、 （ S ) - (+) -2- (4—ヒドロキシフエニル） エトキシカルボニルメチルェ ステル 4. 82 gを得た。

mp 41 -42°C

[a D²⁰ = + 71. 3。 （c = l . 00 , E t〇H)

匪 R (CDC ) d

1.21(3H,t), 1.49(3H,d), 3.74(lH,q),

4.14(2H,q), 4.54(2H,s), 5.84(lH,s),

6.69(2H,d), 7.13(2H,d)

【実施例 51】

(R) - (-) —2— (4—ヒドロキシフエニル） プロピオン酸

( [a ] D²⁰ = - 70. 2。 （ c = l . 00， E t OH) ) 5. O O gに 室温でクロ口ホルム 50m 、 トリェチルァミン 3. 65 gを加えた。 同 温でブロモ酢酸ェチルエステル 6. 03 gを加えた後 10. 5時間加熱還 流した。 反応液を氷冷後、 水で 3回、 飽和食塩水で 1回順次洗浄し、 無水 硫酸マグネシウムで乾燥後減圧漶縮し、 得られた油状物をトルエン一酢酸 ェチルを溶離液としたシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィーに付し、 （ R ) 一 （一） 一 2— (4—ヒドロキシフエニル） プロピオン酸エトキシカルボ ニルエステル 5. 08 gを得た。

mp 41 -42°C

[ D²⁰ = -71. 6。 （c = l . 〇 0， E t OH)

NMR (CDC \ ₃) d

1.22(3H,t), 1.50(3H,d), 3.77(lH,q),

4.17(2H,q), 4.56(2H,s), 6.22(lH,s),

6-.71(2H,d), 7.15(2H,d)

【実施例 52】

( S ) 一 (十） 一2— (4—ヒドロキシフエニル） プロピオン酸

( [« ] 。²⁰ = +70. 3° ( c = l . 00， E t OH) ) 7. 00 gに 室温でクロ口ホルム 70m 、 トリェチルァミン 5. l l gをカロえた。 同 温でブロモ酢酸 t一ブチルエステル 9. 86 gを加えた後 10時間加熱還 流した。 反応液を氷冷後、 水で 2回、 飽和食塩水で 1回順次洗浄し、 無水 硫酸マグネシウムで乾燥後減圧濃縮した。 得られた油状物をトルエン一酢 酸ェチルを溶離液としたシリカゲルカラムク口マトグラフィ一に付し、 （ S ) — (+) — 2— (4—ヒドロキシフエニル） プロピオン酸 t—ブトキシ カルボニルメチルエステル 7. 32 gを得た。

mp 64 - 65 °C

[ « ] D²⁰ = + 63. 2。 （ c = l . 00 , E t OH)

NMR (CDC 1₃) d

l,44(9H，s〉， 1.50(3H,d), 3.74(lH,q),

4.44(2H,s), 5.59(lH,s), 6.69(2H,d),

7.13(2H,d)

【実施例 53】

( S ) 一 （ + ) — 2— （4—ヒドロキシフエニル） プロピオン酸

( [ひ ] _D ²⁰ =十 70. 3° ( c = l . 00， E t OH) ) 14. 00 g に室温でクロ口ホルム 140m ^、 トリヱチルァミン 10. 22 gを加え た。 同温でプロモ酢酸べンジルエステル 23. 1 6 gを加えた後 20時間 加熱還流した。 反応液を氷冷後、 水で 2回、 飽和食塩水で 1回順次洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧濃縮した。 得られた油状物をトルエン —酢酸ェチルを溶離液としたシリ力ゲルカラムクロマトグラフィ一に付し、

( S ) 一 （十） 一2— （4ーヒドロキシフエニル） プロピオン酸ベンジル ォキシカルボニルメチルエステル 20. 18 gを得た。

油状物 '

[a ] D²⁰ = + 61. 5。 （ c = l . 00 , E t OH)

NMR (CDC 1₃) δ

1.50(3H,d) , 3.77(lH,q) 4.64(2H，s)，

5.17(2H,s), 5.37(lH,s) 6.74(2H,d), 7.20(2H,d), 7.35(5H,s)

【実施例 54】

( S ) — （十） —2— (4—ヒドロキシフエニル） プロピオン酸 ( [a D²⁰ = -f 70. 3。 （ c = l . 00 , E t OH) ) 7. O O gに 室温でクロ口ホルム 70m 、 トリェチルァミン 5. l l gを力口えた。 同 温でブロモ酢酸 2, 4—ジメチルフエニルエステル 12. 29 gを力 tlえた 後 10時間加熱還流した。 反応液を氷冷後、 水で 2回、 飽和食塩水で 1回 順次洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧濃縮した。 得られた油状 物をトルエン一酢酸ェチルを溶離液としたシリカゲル力ラムクロマトダラ フィ一に付し、 （S ) - (十） 一2— （4—ヒドロキシフエニル） プロピ オン酸 2， 4—ジメチルフエノキシカルボニルメチルエステル 8. 51 g を得た。

mp 96-98°C

[ ] 。²⁰ = + 72. 3 ° ( c = l . 00， Et OH)

匪 R (CDC 1₃) d

1.51(3H,d), 2.09(3H，s)， 2.27(3H,s),

3.80(lH,q), 4.81(2H,s), 6.68(2H，d),

【実施例 55】

( S ) 一 （十） 一2— （4—ヒドロキシフエニル） プロピオン酸

( [a D²⁰ = + 70. 3。 （ c = l . 00 , E t OH) ) 7. O O gに 室温でクロ口ホルム 70m 、 トリェチルァミン 5. l l gを力 Πえた。 同 温でブロモアセトン 7. 69 gを加えた後 1 0時間加熱還流した。 反応液 を氷冷後、 水で 3回、 飽和食塩水で 1回順次洗浄し、 無水硫酸マグネシゥ ムで乾燥後減圧濃縮した。 得られた油状物をトルエン一酢酸ェチルを溶離 液としたシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、 （S ) ― ( + ) — 2— （4ーヒドロキシフエニル） プロピオン酸メチルカルボニルメチルェ ステル 8. 60 gを得た

油状物

[ « ] D²⁰ = + 74. 1。 ( c = l . 00， EtOH)

NMR (CDC 1₃) d

1.51(3H,d), 1.88(3H,s; 3.79(lH，q),

4.61(2H,s), 6.33(1H,_S; 6.77(2H,d),

7.20(2H,d)

【実施例 56】

( S ) - ( + ) —2— （4ーヒドロキシフエニル） プロピオン酸

( [ ] 。²⁰ = + 70. 3。 （ c = l . 00， E t OH) ) 7. 00 gに 室温でクロ口ホルム 70m^、 トリェチルァミン 5. l l gを加えた。 同 温で 2—プロモアセトフヱノン 10. 06 gを加えた後 12時間加熱還流 した。 反応液を氷冷後、 水で 2回、 飽和食塩水で 1回順次洗浄し、 無水硫 酸マグネシウムで乾燥後減圧濃縮した。 得られた油状物をトルエン一酢酸 ェチルを溶離液としたシリカゲルカラムクロマトグラフィ一に付し、 （ S： 一 （十） 一2— (4—ヒドロキシフエニル） ァロピオン酸フエニルカルボ ニルメチルエステル 8. 89 gを得た。

mp 99- 100°C

[ D²⁰ = + 84. 6。 （c = l . 00 , EtOH)

NMR (CDC 1₃) <5·

1.54(3H,d), 3.85(lH,q), 5.24(lH,d),

、 5.31UH， ， 6.17(lH,bs), 6.73(2H,d),

7.18(2H,d), 7.3-8.0(5H,m)

【実施例 57】

(R) - (一） 一 2— （4—ヒドロキシフエニル） プロピオン酸

( [« ] _D ²⁰-- 70. 2° ( c = l . 00， E tOH) ) 3. 00 gに 2—プロパノール 20m を加え、 氷冷下、 塩化チォニル 6. 44 gを滴 下した。 滴下終了後 3時間加熱還流した後減圧溏縮した。 残さをトルエン、 水にあけ、 トルエンで抽出した。 有機層を水、 重炭酸ナトリウム水溶液、 水、 飽和食塩水で順次洗浄した後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し減圧濃 縮した。 残さにへキサンを加え析出した結晶を沪取した後へキサン洗浄し、 (R) 一 （一） 一 2— （4—ヒドロキシフエニル）プロピオン酸イソプロ ピルエステル 3. 36 gを得た。

mp 80 - 81 °C

[a D²⁰ = -47. 9 ° ( c = l . 00 , Et OH)

NMR (CDC 1₃) (5·

1.12(3H,d), 1.21(3H,d) , 1.44(3H,d) ,

3.58(lH,q), 4.95(lH,quin), 6.17(lH,bs),

6.69(2H,d), 7.10(2H,d)

【実施例 58】

(R) — (-) 一 2— （4ーヒドロキシフエニル）プロピオン酸

( [α ] ο²⁰ = -70. 2。 （ c = l . 00， E tOH) ) より合成した (R) - (-) -2- (4—ヒドロキシフエニル）プロピオン酸ナトリウ ム塩 2. 00 gにN, N—ジメチルホルムアミド 1 5m を加え、 室温で ひ一ブロモ— N， N—ジェチルァセアミド 2. 48を加えた。 同温で 30 分間、 50— 60°Cで一晩撹拌した後反応液を冷却し、 酢酸ェチル、 水に あけ酢酸ェチルで抽出した。 有機層を水洗し無水硫酸マグネシゥムで乾燥 後減圧濃縮した。 得られた油状物をトルエン一酢酸ェチルを溶離液とした シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し （R) ― (-) —2— (4- ヒドロキシフエニル）プロピオン酸 N, N—ジェチルカルバモイルメチル エステノレ 2. 42 gを得た。

mp 71. 5-72°C

[a ] _D ²⁰ = -77. 7。 （c = l . 00 , Et〇H)

NMR (CDC 1₃) d l.ll(6H,bt), 1.47(3H,d), 3.29(4H,bq),

3.76(lH,q), 4.58(lH,d), 4.80(lH,d),

6.75(2H,d), 7.15(2H,d), 7.64(1-H,s)

【実施例 59】

( ) 一 (-) —2— （4ーヒドロキシフエニル） プロピオン酸

( [« ] _D ²⁰ = -70. 2。 （ c = l . 00， E t OH) ) より合成した (R) 一 (-) —2— (4—ヒドロキシフエニル） プロピオン酸ナトリウ ム塩 2. 00 gにN， N—ジメチルホルムアミド 1 5m を加え、 室温で α—ブロモピロリジノアセトアミド 2. 45 gを加えた。 同温で 30分間、 50-60°Cで一晩撹拌した後反応液を冷却し、 酢酸ェチル、 水にあけ酢 酸ェチルで抽出した。 有機層を水洗し無水硫酸マグネシゥムで乾燥後減圧 濃縮した。 得られた油状物をトルエン一酢酸ェチルを溶離液としたシリカ ゲルカラムクロマトグラフィーに付し （R) ― (-) 一 2— (4—ヒドロ キシフエニル）プロピオン酸ピロリジノカルボニルメチルエステル 1. 8 9 gを得た。

mp 95— 97。C

[ D^{2 0} = - 75. 7。 （ c = l . 00， Et OH)

匪 R ( CDC 1₃) d

1.47(3H,d), 1.6-2.2(4H,m), 3.0-3.7(4H,m) ,

3.74(lH,q), 4.55(2H,s), 6.67(2H,d),

7.08(2H,d), 7.47(lH,bs)

【実施例 60】

(R) 二 (-) —2— (4—ヒドロキシフエニル） プロピオン酸

( [ ] 。²。 =一 70. 2。 ( c = l . 00 , E t OH) ) より合成した (R) ― (一） 一 2— (4—ヒドロキシフエニル） プロピオン酸ナトリウ ム塩 2. 00 に^1， N—ジメチルホルムアミド 1 5m を加え、 室温で ブロモ群酸 t—ブチルエステル 2. 49 gを加えた。 同温で 30分間、 5 0— 60 Cで一晩撹拌した後反応液を冷却し、 酢酸ェチル、 水にあけ酢酸 ェチル抽出した。 有機層を水洗し無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧濃縮 した。 得られた油状物をトルエン一酢酸ェチルを溶離液としたシリカゲル カラムクロマトグラフィーに付し、 （R) — （一〉 一 2— （4—ヒドロキ シフエニル）プロピオン酸 t—ブトキシカルボニルメチルエステル 2. 6 1 gを得た。

mp 64-65^CC

[ « ] D²⁰ = -63. 8。 （ c = l . 00， EtOH)

NMR (CDC 1₃) ^

1.43(9H,s), 1.50(3H,d), 3.73(lH,q),

4.47(2H，s)， 5.83(lH,bs), 6.69(2H,d),

7.12(2H,d)

【実施例 61】

(R) - (-) —2— （4ーヒドロキシフエニル） プロピオン酸

( [ D²⁰ = - 70. 2。 （ c = l . 00， E t OH) ) より合成した (R) ― (―) — 2— (4—ヒドロキシフエニル） プロピオン酸ナトリウ ム塩 2. 00 に1^， N—ジメチルホルムアミド 1 5m を加え、 室温で 2—プロモアセトフエノン 2. 54 gを加えた。 同温で 30分間、 50— 6 CTCで一晩撹拌した後反応液を冷却し、 酢酸ェチル、 水にあけ酢酸ェチ ルで抽出した。 有機層を水洗し無水硫酸マグネシゥムで乾燥後減圧濃縮し た。 得られた油状物をトルエン—酢酸ェチルを溶離液としたシリカゲル力 ラムクロマトグラフィーに付し （R) — （一） 一 2— （4ーヒドロキシフエ ニル）プロピオン酸フエニルカルボニルメチルエステル 2. 21 gを得た。 mp 100— 101で

[a ] D²⁰ = -84. 9。 （ c = l . 00， E t OH)

NMR (CDC 1₃) δ·

1.54(3H,d), 3.84(lH,q), 5.29(2H,s), 6.02(lH,bs), 6.76(2H,d), 7.19(2H,d),

【実施例 62】

(R) — （ + ) — 1—フエニルェチルァミン （ [a ] _D ² ° 二 + 40. 6 ) 190. 89 g、 トルエン 125 Om^からなる溶液に 2— (4—ヒドロ キシフ ニル）プロピオン酸 250 gを室温で分割添加した。 室温で 0 · 5時間、 続いて内温 90〜95 Cで 1時間撹拌した後冷却した。 氷水冷却 撹拌を 1時間行った後結晶を沪取しトルエンで洗浄し、 2— （4—ヒドロ キシフエニル） プロピオン酸（R) — （ + ) — ].—フエニルェチルァミン

3.

塩 426. 9 gを得た。

mp. 124〜134。C

【実施例 63】

2— (4—ヒドロキシフエニル）プロピオン酸（R) — （十〉 一 1—フエ ニルェチルァミン塩 200 gにァセトン 1800 m ^を加え 1時間加熱還 流した。 接種しつつゆっくり冷却し内温 25 Cで 1時間撹拌した。 析出結 晶を沪取しアセトンで洗浄し類白色結晶 71. 44 g {HPLC96. 6 %e e ) を得た。 これをアセトン 285m^に懸濁し 1時間加熱還流後、 内温 20。Cで 1時間撹拌し結晶を浐取しアセトンで洗浄して （S) — （ + ) —2— (4—ヒドロキシフエニル） ァロピオン酸（R) — （十） 一 1一フエ ニルェチルァミン塩 65. 52g (mp. 151〜 153。C [ α ] _D ²⁰ = + 14. 6 (c = l . 00， EtOH) 、 HPLC98. 2%e e ) を得 た。

( S) - (十） 一2— (4-ヒドロキシフエニル） プロピオン酸（R) — (十） — 1—フエニルェチルァミン塩 60 g、 酢酸ェチル 30 Om 、 水 150 m の混合物に氷水冷却下澳塩酸 23. 98gを加え PH2とし た。 有機層を分取し更に酢酸ェチルで水層を再抽出した。 有機層を合わせ 水洗し無水硫酸マグネシウム乾燥し、 減圧濃縮して 33. 68 gの結晶を 得た。 これを水で再結晶して （S) — （十） 一 2— （4ーヒドロキシフエ ニル）プロピオン酸の針状結晶 31. 82 gを得た。

[な ] D²⁰ = + 70. 3。 （ c = 1. 00， -Et〇H) 、 HPLC98.. 9%e e、 mp . 161〜165。C

NMR (DMSO-de)

1.34(3H,d), 3.53(lH,q), 6.69(2H,d),

7.08(2H,d), 9.2-12.2(2H,br)

先の二つのアセトン母液を減圧濃縮し残さにトルエンを加え分散後、 析 出結晶を沪取し 1 11. 9 gの類白色結晶を得た。 この結晶に酢酸ェチル 500m^、 水 200m^を加え、 氷水冷却下濃塩酸 44. 39 gを加え て P H 2として後有機層を分取した。 水層を酢酸ェチルで再抽出した後有 機層を合わせ水洗浄し、 無水硫酸マグネシウム乾燥し減圧濃縮した。 残さ にへキサンを加え分散後結晶を沪取し、 61. 46g (HPLC60. 2 %e e ) を得た。 この結晶 60 gを （S) ― (—） —1—フエニルェチル ァミン （ [a] _D ²⁰ =— 40. 7° 〉 45. 81 g、 トルエン 300m からなる溶液に室温で分割添加した。 室温で 0. 5時間、 続いて内温 85 〜 90でで 1時間撹拌した後冷却した。 氷水冷却撹拌を 1時間行つた後結 晶を沪取し、 トルエンで洗浄し 103. 29 gの結晶を得た。 この結晶に アセトン 410m を加え 1時間加熱還流した後冷却し、 30 で1時間 撹拌してから結晶を沪取し 70. 88g (HPLC94. 2%e e ) を得 た。 更にこの結晶をアセトン 280m に懸濁し、 1時間加熱還流後冷却 し 25^eCで 1時間撹拌して結晶を沪取、 アセトン洗浄して （R) — （一） —2— （4—ヒドロキシフエニル）プロピオン酸（S) ― (-) — 1—フエ ニルェチルァミン塩 61. 94g (mp. 152〜154。C [α ] _D ²⁰ = -14. 7 ( c = 1. 00, Et〇H) 、 HPLC98. 2%e e ) を 得た。

(R) 一 （一） 一 2— (4—ヒドロキシフエニル） プロピオン酸（ S) - (-) - 1—フエニルェチルァミン塩 61. 9 g、 酢酸ェチル 200m (ί、 水 100 m の混合物に氷水冷却下濃塩酸 24. 78 gを加え P H2 とした。 有機層を分取し更に水層を酢酸ェチルで再抽出した。 有機層を合 わせ水洗し、 無水硫酸マグネシウム乾燥して減圧濃縮して 33. 05 gの 結晶を得た。 これを水で再結晶して （R) — （―） —2— （4ーヒドロキ シフヱニル） ァロピオン酸 31. 40 gを得た。

[ D²⁰ = -71. 2。 （ c = l . 00， E t〇H) 、 HPLC 99% e e以上 m p . 165〜 166。C

NMR (DMSO-d₆) d

3.

1.34(3H,d), 3.54(lH,q), 6.73(2H,d),

7.12(2H,d), 9.2-12.1(2H,br)

H PLC測定条件

カラム Op t i— P akTA (ウォーターズ社製）

移動相 へキサン： I PA： トリフルォロ酢酸 =80 : 20 : 0. 3 流速 1 m /分

検出 UV230 nm

【実施例 64】

2- (4—ヒドロキシフエニル） プロピオン酸メチルエステル 2. 75 _g、 4ーグァニジノ安息香酸塩酸塩 3. 00 g、 ピリジン 30m の混合 物に室温で N, N—ジシクロへキシルカルボジイミド （DCC ) 3. 44 gを添加した。 室温で 14時間攪拌した後 N, N—ジメチルホルムアミド (DMF ) を加え不溶物を沪別し減圧濃縮した。 残さにエーテルを加えデ 力ンテーションした後メタノールに溶解後不溶物を沪別し減圧濃縮した。 残さの油状物を水 1 50m^に溶解し、 セライト沪過した後、 沪液に氷冷 下、 重炭酸力リウム 2. 09 gを分割添加した。 一晩同温で攪拌した後析 出した結晶を沪取、 水、 アセトンで順次洗浄し炭酸塩 4. 29 gを得た。 これをアセトンに懸溻し氷冷下メクンスルホン酸 1. 07 gを力!]え、 不溶 物を沪別し減圧濃縮した。 残さにへキサンを加えた後、 析出した結晶を沪 取、 へキサン洗浄し 2— [4- (4ーグァニジノベンゾィルォキシ） フエ ニル]ァロピオン酸メチルエステル 'メタシスルホン酸塩 3. 80 gを得 た。 このものには NMRよりアセトン 1/20モルが入っていた。

mp 1 51〜1 55。C

NMR (DMSO-de) d

1.44(3H, d), 2.10(3/10H, s)， 2.55(3H, s)，

3.63(3H, s), 3.87(1H, q) , 7.24(2H, d) ,

7.45(2H, d), 7.49(2H, d) , 7.9K4H, bs)，

8.2K2H, d), 10.36(1H, s)

酵素阻害活性 I C_S。 トリプシンにつき 3.0X10— 7

トロンビンにつき 2.44 X 1 CT⁸

【実施例 65】

2— （4—ヒドロキシフヱニル） ァロピオン酸イソプロピルエステル 3. 19 g、 4—グァニジノ安息香酸塩酸塩 3. 00 g、 ピリジン 20m の 混合物に室温で DCC 3. 44 gを添加した。 室温で 20時間攪拌した 後 D M Fを加え不溶物を沪別し減圧濃縮した。 残さにエーテルを加えデカ ンテ一シヨンし、 メタノールに溶解後不溶物を沪別し減圧濃縮した。 残さ を水 1 O Om^に溶解し、 セライト沪過し沪液に氷冷下、 重炭酸カリウム 2. 05 gを分割添加した。 一晩同温で撹 ί半し、 析出した結晶を沪取、 水、 アセトンで順次洗浄し炭酸塩 3. 64 gを得た。 これをアセトンに懸濁し 氷冷下メタンスルホン酸 0. 85 gを加えた後、 不溶物を沪別して減圧漶 縮した。 残さにへキサンを加え、 析出した結晶を沪取、 へキサン洗浄して 2— [4一 （4ーグァニジノベンゾィルォキシ） フエニル]プロピオン酸 イソプロピルエステル 'メタンスルホン酸塩 2. 85 gを得た。

mp 1 52〜1 55°C

NMR (DMSO— ds) d 1.13(3 d)， 1.20(3H, d)， 1.43(3H, d)，

2.58(3H, s), 3.77(1H, q) , 4.94(1H, qq) ,

7.20(2H, d)， 7.4K2H, d)， 7.46(2H, d) ,

7.85(4H, bs)， 8.19(2H, d)， 10.29(1H, s)

酵素阻害活性 I C₅。 トリアシンにつき 2.9X 10— 7

トロンビンにつき 1.22 X 10— ⁸

【実施例 66】

2— (4—ヒドロキシフエニル） ァロピオン酸べンジルエステル 3. 9 2 g、 4—グァニジノ安息香酸塩酸塩 3. 00 g、 ピリジン 30m^の混

7

合物に室温で D CC 3. 44 gを添加した。 室温で 14時間撹拌した後 D M Fを力 Πえ不溶物を沪別し減圧濃縮した。 残さにエーテルを加えデカンテ ーシヨンし、 メタノールに溶解後不溶物を沪別し減圧濃縮した。 残さの油 状物を水 1 Ο Οτη に溶解しセライト沪過した後、 沪液に氷冷下重炭酸力 リウム 2. 09 gを分割添加した。 一晩同温で攪拌した後析出した結晶を 沪取、 水、 アセトンで順次洗浄し炭酸塩 4. 53gを得た。 これをァセト ンに懸濁し氷冷下メタンスルホン酸 0. 95 gを力 11え、 不溶物を沪別し減 圧濃縮した。 残さにエタノールを加え、 析出した結晶を沪取、 エタノール 洗浄し、 2— [4— （4—グァニジノベンゾィルォキシ） フエニル]プロ ピオン酸ベンジルエステル 'メタンスルホン酸塩 1. 14 gを得た。 この ものには NMRより 1/5モルのアセトンが入っていた。

mp 143. 5〜145。C

NMR (DMSO-d_e) d

ί.46(3Η, d)， 2.10(1.2H, s)， 2.49(3H, s)，

3.90UH' q), 5.10(2H, s) , 7.27(5H, s) ,

7.4K2H, d)， 7.82(4H, bs)， 8.14(2H, d)，

10.23(1H, s)

酵素阻害活性 I C_S。 トリアシンにつき 3.7X 10— 7 トロンビンにつき 5.4X10一⁸

【実施例 67】

2— (4—ヒドロキシフエニル） プロピオン酸 2， 2, 2—トリフルォ 口ェチルエステル 3. 31 g、 4—グァニジノ安息香酸塩酸塩 2. 61 g、 ピリジン 20 m ^の混合物に室温で D CC3. 44 gを添カ卩した。 室温で 一晩撹拌した後 D M Fを加え不溶物を沪別し減圧濃縮した。 残さにエーテ ルを加えデカンテーシヨンし、 メタノールに溶解後不純物を沪別し減圧濃 縮した。 残さを水 100m に溶解し、 セライト沪過した後、 沪液に氷冷 下、 重炭酸カリウム 1. 82gを分割添加した。 冷蔵で二日攪拌し析出し た結晶を沪取、 水、 アセトンで順次洗浄し炭酸塩 2. 20gを得た。 これ をアセトンに懸濁し氷冷下メタンスルホン酸 0. 47 gを加え、 不溶物を 沪別し、 減圧濃縮した。 残さにへキサンを加え、 析出した結晶を沪取、 へ キサン洗诤して 2— [4— (4—グァニジノベンゾィルォキシ） フエニル] プロピオン酸 2， 2， 2—トリフルォロェチルエステル .メタンスルホン 酸塩 2. 36 gを得た。

mp 98〜： L 00。C

NMR (DMSO-de) d

1.49(3H, d)， 2.56(3Η, s)， 3.97(1H, q) ,

4.67(2H, q), 7.20(2H, d)， 7.40(2H, d)，

7.43(2H, d), 7.82(4H, bs)， 8.15(2H, d) ,

10.02(1H, s)

酵素阻害活性 I C₅。 トリプシンにつき 8.0X10— 7

トロンビンにつき 5.6X 10— ⁷

【実施例 68】

2— （4—ヒドロキシフエニル）プロピオン酸カルノくモィルメチルエス テル 3. 42g、 4—グァニジノ安息香酸塩酸塩 3. 00g、 ピリジン 2 〇 m の混合物に室温で D CC3. 44 gを添加した。 室温で一晩撹拌し た後 DM Fを加え不溶物を沪別し減圧濃縮した。 残さにエーテルを加えデ カンテ一シヨンし、 メタノールに溶解後不溶物を沪別し減圧漕縮した。 残 さの油状物を水 100m に溶解し、 セライト沪過した後、 沪液に氷冷下、 重炭酸力リウム 2. 09 gを分割添加した。 一晩同温で撹拌し、 析出した 結晶を沪取、 水、 アセトンで順次洗浄し炭酸塩 4. 36 gを得た。 これを メタノールに懸濁し氷冷下メタンスルホン酸 0. 99 gを加え不溶物を沪 別し減圧濃縮した。 残さにメタノール、 アセトンを加え、 析出した結晶を 浐取、 アセトンで洗浄し 2— [4— (4—グァニジノベンゾィルォキシ） フエニル] ァロピオン酸力ルバモイルメチルエステル 'メタンスルホン酸 塩 4. 60 gを得た。

mp 166〜： L 70°C

匪 R (DMSO-de) d

1.48(3H, d)， 2.54(3H, s) , 3.5〜4·3(2Η， bs) ,

3.96(1H, q), 4.45(2H, bs)， 7.19(2H, d) ,

7.40(2H, d)， 7.43(2H, d) , 7.80(4H, bs)，

8.16(2H, d)， 10.23(1H, s)

酵素阻害活性 I C₅。 トリプシンにつき 2.0X 10— ⁷

【実施例 69】

2— （4—ヒドロキシフエニル） プロピオン酸 N， N—ジメチルカルバ モイルメチルエステル 3. 85 g、 4ーグァニジノ安息香酸塩酸塩 3. 0 0 g、 ピリジン 20m の混合物に室温で DCC 3. 44gを添加した。 室温で一晩撹拌した後 DMFを加え不溶物を浐別し減圧濃縮した。 残さ にエーテルを加えデカンテーシヨンし、 メタノールに溶解し不溶物を沪別 し減圧濃縮した。 残さを水 100m に溶解し、 セライト沪過した後、 沪 液に、 氷冷下、 重炭酸カリウム 2. 09 gを分割添加した。 一晩同温で撹 拌し析出した結晶を沪取し、 水、 ァセトンで順次洗浄し炭酸塩 4. 82 g を得た。 これをメタノールに懸濁し氷冷下メタンスルホン酸 0. 98gを 加え、 不溶物を沪別し減圧濃縮した。 残さにエタノール、 アセトンを加え 析出した結晶を沪取、 アセトン洗浄し 2— [4一 （4ーグァニジノベンゾ ィルォキシ） フエニル]プロピオン酸 N, N—ジメチルカルバモイルメチ ルエステル 'メタンスルホン酸塩 3. 38 gを得た。

mp 165〜167°C

NMR (DMSO-ds) <5"

1.50(3H, d)， 2.56(3H, s)， 2.85(3H, s) ,

2.90(3H, s〉， 3.93(1H, q) , 4.77(2H, s〉，

7.2K2H, ， 7.44(2H, d)， 7.47(2 d) ,

7.85(4H, bs)， 8.18(2H, d)， 10.33(1H, s)

酵素阻害活性 I C_S。 トリプシンにつき 1.4X 10— ⁷

【実施例 70】

2- (4—ヒドロキシフエニル）プロピオン酸モルホリノカルボニルメ チルエステル 2. 99 g、 4ーグァニジノ安息香酸塩酸塩 2. 00g、 ピ リジン 7m 、 DMF 14m の混合物に室温で DCC2. 30 gを添加 した。 室温で一晩攪拌した後、 不溶物を沪別し減圧濃縮した。 残さにイソ ァロピルエーテル（ I PE) を加えデカンテ一シヨンした後、 水 100m ^に溶解しセライト沪過した。 沪液に氷冷下、 重炭酸カリウム 2. 09g を分割添加し、 析出した結晶を沪取、 水、 アセトンで順次洗浄し炭酸塩 1 , 37 gを得た。 これをメタノールに懸濁し氷冷下メタンスルホン酸 0. 2 8 gを加え不溶物を沪別し減圧濃縮した。 残さにアセトン、 I PEを加え. 析出した結晶を沪取、 アセトン洗浄し 2— [4- (4ーグァニジノベンゾ ィルォキシ） フエニル] フ°口ピオン酸モルホリノカルボニルメチルエステ ル ·メタンスルホン酸塩 1. 06 gを得た。

mp 142〜144。C

NMR (DMSO - ds) d

1.50(3H, d), 2.54(3H, s)， 3.1-3.8(8H, m) , 3.83(1H, q)， 4.78(2H, s)， 7.20(2H, d)，

7.44(2H, d)， 7.46(2H, d)， 7.83(4H, bs)，

8.15(2H, d), 10.26(1H, s)

酵素阻害活性 I C₅₀ 卜リブシンにつき 4.0X 10— ⁷

トロンビンにつき 1.38X 10一⁸

【実施例 71】

2— (4—ヒドロキシフエニル） プロピオン酸 4一フルォロベンジルェ ステル 5. 33 g、 ピリジン 3 Om の混合物に、 氷冷下 4—グァニジノ ベンゾイルクロリド塩酸塩 5. O O gを添加した。 徐々に室温まで昇温し 一晩撹拌した。 反応液を減圧濃縮し残さにエーテルを加えデカンテ一ショ ンした後、 水 100m に溶解させた。 氷冷下、 重炭酸カリウム 5. 83 g、 水 5 Om^からなる溶液を滴下した。 3時間同温で攪拌した後析出し た結晶を沪取、 水、 アセトンで順次洗浄し炭酸塩 7. 21 gを得た。 炭酸 塩 2. O O gをアセトンに懸濁し氷冷下メタンスルホン酸 0. 41 gをカロ え、 不溶物を 別し減圧濃縮した。 残さにエーテル、 アセトンを加え、 析 出した結晶を沪取、 エーテル洗浄し、 2— [4— （4ーグァニジノベンゾ ィルォキシ） フヱニル]プロピオン酸 4一フルォロベンジルエステル-メ タンスルホン酸塩 2. 08 gを得た。 このものには NMRより水 1モルが 入っていた。

mp 1 1 1〜1 14。C

NMR (DMSO-de) d

1.47(3H, d)， 2.52(3H, s)， 3.42(2H, bs)，

• 3.87(1H, q)， 5.06(2H, s)， 6.8-7.5(8H, ra) ,

7.39(2H, d), 7.75(4H, bs)， 8.13(2H, d)，

10.17(1H, s)

酵素阻害活性 I C₅。 トリプシンにつき 6.8X10- 7

トロンビンにつき 3.3X 10一³ 【実施例 72】

2— (4—ヒドロキシフエニル）プロピオン酸メトキシカルボ二ルメチ ルエステル 4. 63 g、 ピリジン 3 Om の混合物に、 氷冷下 4—グァニ ジノベンゾイルクロリド塩酸塩 5. O O gを添加した。 徐々に室温まで昇 温しー晚撹伴した。 反応液を減圧濃縮し残さにエーテルを加えデカンテー シヨンし、 水 100m に溶解させた。 氷冷下、 重炭酸カリウム 5. 83 g、 水 50m からなる溶液を滴下した。 2時間同温で撹拌した後析出し た結晶を沪取、 水、 アセトンで順次洗浄し炭酸塩 7. 45 gを得た。 炭酸 塩 2. OO gをアセトンに懸濁し氷冷下メタンスルホン酸 0. 44 gをカロ え析出した結晶を沪取、 アセトン洗浄し、 2— [4— (4一グァニジノべ ンゾィルォキシ） フヱニル]プロピオン酸メトキシカルボニルメチルエス テル'メタンスルホン酸塩 1. 88 gを得た。 このものには NMRより水 1モルが入っていた。

mp86〜88。C

NMR (DMSO-d_B) d

1.47(3H, d)， 2.49(3H, s〉， 3.42(2H, bs) ,

3.62(3H, s), 3.93(1H, q) , 4.64(2H, s)，

7.16(2H, d), 7.37(2H, d) , 7.40(2H, d) ,

7.76(4H, bs), 8.13(2H, d)， 10.19(1H, s)

酵素阻害活性 I C₅。 トリプシンにつき 3.8X 1 CT⁷

トロンビンにつき 1.64X 10— ⁷

【実施例 73】

2— (4—ヒドロキシフエニル） プロピオン酸エトキシカルボ二ルメチ ルエステル 4. 90 g、 ピリジン 3 Om の混合物に、 氷冷下 4一グァニ ジノベンゾイルクロリド塩酸塩 5. OO gを添加した。 徐々に室温まで昇 温し一晩攪拌した。 反応液を減圧濃縮し残さにエーテルを加えデカンテー シヨンし、 水 1 O Om^に溶解させた。 氷冷下、 重炭酸カリウム 5. 83 g、 水 5 Om^からなる溶液を滴下した。 2時間同温で撹拌した後析出し た結晶を沪取、 水、 アセトンで順次洗浄し炭酸塩 6. 97 gを得た。 炭酸 塩 2. OO gをアセトンに懸濁し氷冷下メタンスルホン酸 0. 42 gを加 えた。 不溶物を沪別し減圧潢縮し残さにアセトンを加え、 析出した結晶を 沪取、 アセトン洗浄し、 2— [4— （4—グァニジノベンゾィルォキシ〉 フエニル]プロピオン酸エトキシカルボニルメチルエステル 'メタンスル ホン酸塩 1. 21 gを得た。 このものには NMRより水 1モルが入ってい た。

mp 121〜124。C

4 3- NMR (DMSO - d_s) d

1.17(3H, t), 1.5K3H, d)， 2.47(3H, s)

3.36(2H, bs〉, 3.92(1H, q)， 4.09(2H， q)

4.6K2H, s)， 7.16(2H, d) , 7.38(2H, d)

7.43(2H, d)， 7.79(4H, bs)， 8.14(2H, d)， 10.22(1H, s) 酵素阻害活性 I C₅。 トリプシンにつき 4.0X10— 7

トロンビンにつき 9.3X 10— ⁸

【実施例 74】

2— (4—ヒドロキシフエニル） プロピオン酸 t一ブトキシカルボニル メチルエステル 5. 44g、 ピリジン 3 Om^の混合物に、 氷冷下 4ーグ ァニジノベンゾイルクロリド ·塩酸塩 5. 00 gを添加した。 徐々に室温 まで昇温し一晩攪拌した。 反応液を減圧農縮し残さにエーテルを加えデカ ンテ一シヨンした後、 水 10 Om に溶解させた。 氷冷下、 重炭酸力リウ ム 5. 8'3 g、 水 3 Om^からなる溶液を滴下した。 3時間同温で撹拌し た後析出した結晶を沪取、 水、 アセトンで順次洗浄し炭酸塩 5. 77 gを 得た。 炭酸塩 2. OOgをアセトンに懸濁し氷冷下メタンスルホン酸 0. 40 _§をカ[1ぇ、 不溶物を沪別し減圧濃縮した。 残さにアセトンを加え析出 した結晶を沪取、 アセトン洗浄し、 2— [4一 （4—グァニジ ルォキシ） フエニル]プロピオン酸 t一ブトキシカルボニルメチルエステ ル ·メタンスルホン酸塩 1. 54 gを得た。 このものには NMRより水 1 モルが入っていた。 ·

mp 145〜146°C (分解）

NMR (DMSO-de) d

1.40(9H, s)， 1.49(3H, d) , 2.35(3H, s)，

3.38(2H, bs)， 3.90(1H， q) , 4.48(2H, s),

7.16(2H, d), 7.37(2H, d) , 7.40(2H, d)，

7.74(4H, bs)，8.10(2H， d),10.17(lH, s)

酵素阻害活性 I C₅。 トリアシンにつき 3.7X 10— 7

トロンビンにつき 7.3X 10— 8

【実施例 75】

2— (4—ヒドロキシフエニル）プロピオン酸べンジルォキシカルボ二 ルメチルエステル 6. 22g、 ピリジン 30m の混合物に、 氷冷下 4一 ァニジノベンゾイルクロリド '塩酸塩 5. 10gを添加した。 徐々に室 温まで昇温し一晩攪拌した。 反応液を減圧濃縮し残さにエーテルを加えデ カンテ一シヨンした後、 水 1 OOm^に溶解させた。 氷冷下、 重炭酸カリ ゥム 5. 96g、 水 50m^からなる溶液を滴下した。 2時間同温で攪拌 し一晩冷蔵した。 析出した結晶を沪取、 水、 アセトンで順次洗诤し炭酸塩 7. 16 gを得た。 炭酸塩 2. 00gをアセトンに懸濁し氷冷下メタンス ルホン酸 0. 38_§をカ11ぇ、 不溶物を沪別し減圧濃縮した。 残さにァセト ン、 エーテルを加え、 析出した結晶を沪取、 アセトン、 エーテルで順次洗 浄し、 2— [4一 （4—グァニジノベンゾィルォキシ）フエニル]プロピオ ン酸べンジルォキシカルボニルメチルエステル ·メタンスルホン酸塩 1. 87 gを得た。

mp 105〜107。C

NMR (DMSO-de) δ 1.47(3H, d)， 2.49(3H, s)， 3.92(1H, q) ,

4.69(2H, s)， 5.12(2H, s)， 7.13(2H, d) ,

7.3K5H, s), 7.37(2H, d)， 7.4?(2H, d)，

7.78(4H, bs), 8.13(2H, d) , 10.19(1H, s)

酵素阻害活性 I C₅。 トリプシンにつき 6.1 X 10— ⁷

トロンビンにつき 9.3X 10— 8

【実施例 76】

実施例 75で得た 2— [4— （4ーグァニジノベンゾィルォキシ） フエ ニル]プロピオン酸ベンジルォキシカルボニルメチルエステル■炭酸塩 2 ,

4 5

00 gを酢酸 40m に溶解し、 10%P d— C (48. 3%含水） 〇. 20 g存在下、 常温常圧で水素添加した。 触媒を沪別し減圧漶縮し残さに アセトンを加え析出した結晶を沪取、 アセトン洗挣し、 結晶 1. 37 gを 得た。 この結晶を水 50 m ^に懸濁し飽和重炭酸ナトリゥム水溶液で P H 8とした後、 結晶を浐取、 水、 アセトンで順次洗浄した。 得た結晶ををメ タノ一ル 3 Om^に懸濁し、 氷冷下メタンスルホン酸 0. 36 gを加え、 不溶物を沪別した後減圧濃縮し、 アセトン、 エーテルを加え、 析出した結 晶を ί戸取、 アセトン、 エーテルで順次洗浄し、 2— [ 2- [4一 （4—グ ァニジノベンゾィルォキシ） フエニル] プロピオニルォキシ]酢酸 .メタ ンスルホン酸塩 1. 25 gを得た。

mp 1 53〜1 56°C

NMR (DMSO-de) d

1.47(3H, d), 2.50(3H, s)， 3.94(1H, q)，

•4.53(2H， s), 7.17(2H, d) , 7.40(2H, d)，

7.4K2H, d), 7.78(5H, bs), 8.15(2H, d)，

10.20(1H, s)

酵素阻害活性 I C _s。 トリプシンにつき 4 · 8 X 10一 ⁷

トロンビンにつき 1.46X10 【実施例 77】

2— （4ーヒドロキシフエニル） プロピオン酸ベンジルエステル 4. 0 2 g、 ピリジン 24m の混合物に、 氷冷下 4—グァニジノベンゾイルク ロリド塩酸塩 4. 00 gを添加した。 徐々に室温まで昇温し一晩撹拌した ₍ 反応液を減圧濃縮し残さを水 100 m に溶解し、 氷冷下、 重炭酸力リゥ ム 4. 69 gを分割添加した。 一晩同温で撹拌した後、 析出した結晶を沪 取、 水、 アセトンで順次洗浄し炭酸塩 7. 25 gを得た。 炭酸塩 6. 2 Ogを酢酸 124 gに溶解し、 10%Pd— C (48. 3%含水） 0. 6 2g存在下、 常温常圧で水素添加した。 触媒を沪別し減圧濃縮し、 ァセト ンを加え析出した結晶を沪取、 アセトン洗浄し結晶 3. 59 gを得た。 メ タノール：水（ 1 ： 1 ) 4 Om^に懸濁し、 氷冷下飽和重炭酸ソーダ水溶 液を加え PH8とした。 1. 5時間同温で撹拌し結晶を沪取し水、 ァセト ンで順次洗浄し結晶 3. 39 gを得た。 この結晶 3. 24 gをメタノール に懸濁し、 氷冷下メタンスルホン酸 1. 00 gを力 11え、 不溶物を沪別し減 圧濃縮した。 残さにアセトン、 I PEを加え更に減圧濃縮した。 残さにァ セトンを力 t]え、 析出した結晶を沪取、 アセトン、 エーテルで順次洗浄し、 2- [4- (4ーグァニジノベンゾィルォキシ） フエニル]プロピオン酸 メタンスルホン酸塩 2. 81 gを得た。

mp 1 52〜1 55°C

匪 R (DMSO-de) δ

1.46(3H, d), 2.53(3H, s) , 3.87(1H, q) ,

7.14(2H, d)， 7.37(2H, d) , 7.40(2H, d)，

7.77(5H, bs)， 8.13(2H, d)， 10.20(1H, s)

酵素阻害活性 I C₅。 トリプシンにつき 3.8X10一⁷

トロンビンにつき 6.6X 10— ⁷

【実施例 78】

2— (4—ヒドロキシフエニル） ァロピオン酸ピロリジノカルボニルメ チルエステル 6. 00g、 ピリジン 3 Om^の混合物に、 氷冷下 4—グァ ニジノベンゾイルクロリド ·塩酸塩 5. 67 gを添加した。 徐々に室温ま で昇温し一晩撹拌した。 反応液を減圧濃縮し残さを水 160 m に溶解さ せ、 氷冷下、 重炭酸カリウム 6. 60 sを分割添加した。 析出した結晶を 沪取、 水、 アセトンで順次洗浄し炭酸塩 8. 30gを得た。 炭酸塩 2. 0 0 gをアセトンに懸濁し氷冷下メタンスルホン酸 0. 40 をカ[1ぇ、 メタ ノールを加え均一とし不溶物を沪別し減圧濃縮し、 残さにアセトンを加え 再び減圧濃縮した。 残さにエーテルを加え、 析出した結晶を沪取、 エーテ ル洗浄し、 2— [4— (4—グァニジノベンゾィルォキシ） フヱニル]プ ロピオン酸ピロリジノカルボニルメチルエステル 'メタンスルホン酸塩 1 · 79 gを得た。 また、 このものは強い吸湿性を示した。

NMR (DMSO-ds) d

1.47(3H, d), 1.6-2.K4H, ID), 2.5K3H, s)，

3.2K4H, bt)， 3.90(1H, q) , 4.66(2H, s)，

7.16(2H, d), 7.40(2H, d)， 7.42(2H, d) ,

7.76(4H, bs), 8.13(2H, d) , 10.20(1H, s)

酵素阻害活性 I C_S。 トリプシンにつき 3.9X10一⁷

トロンビンにつき 7.3X 10— ⁸

【実施例 79】

2— (4—ヒドロキシフエニル） プロピオン酸 N—ベンジル— N—メチ ルカルバモイルメチルエステル 8. 89 g、 ピリジン 4 Om^の混合物に、 氷冷下 4—グァニジノベンゾイルクロリド ·塩酸塩 7. 00 gを添加した _c 徐々に室温まで昇温し一晩撹拌した。 反応液を減圧濃縮し残さにエーテル を加えデカンテ一シヨンし、 水 1 O Om^に溶解させた。 氷冷下、 重炭酸 カリウム 8. 16 g、 水 5 Om^からなる溶液を滴下した。 結晶をよく分 散させ、 3時間同温で撹拌し一晩冷蔵した。 析出した結晶を沪取、 水で洗 浄し炭酸塩 10. 20 gを得た。 炭酸塩 2. 05 gをメタノールに懸濁し, 氷冷下メタンスルホン酸 0. 38 gを加え、 不溶物を沪別し減圧濃縮した < 残さにエーテルを加え、 析出した結晶を沪取、 エーテル洗浄し、 2— [4 一 （4ーグァニジノベンゾィルォキシ） フ cニル]プロピオン酸 N—ベン ジル— N—メチルカルバモイルメチルエステル ·メタンスルホン酸塩 1. 66 gを得た。

mp l 09〜l l l。C

NMR (DMSO-d₆) d

1.5K3H, d)， 2.53(3H, s〉， 2.85(3H, s)，

3.94(1H, q)， 4.5K2H, s) , 4.89(2H, s)，

7.20(2H, d)， 7.27(5H, s) , 7.45(2H, d) ,

7.46(2H, d), 7.78(4H, bs) , 8.16(2H, d)，

10.23(1H, s)

酵素阻害活性 I C_S。 トリプシンにつき 3.9X10- 7

トロンビンにつき 7.3X 10— ⁸

【実施例 80】

2— （4ーヒドロキシフエニル）プロピオン酸ェチルエステル 3. 87 g、 ピリジン 3 Om^の混合物に、 氷冷下 4—グァニジノベンゾイルク口 リド ·塩酸塩 5. 13 gを添加した。 徐々に室温まで昇温し一晩撹拌した, 反応液を減圧濃縮し残さにエーテルを加えデカンテーションした後、 水 1 OOm^に溶解させた。 氷冷下、 重炭酸カリウム 5. 98g、 水 50m からなる溶液を滴下した。 2時間同温で撹拌した後、 析出した結晶を沪取、 水、 ァセトンで順次洗浄し炭酸塩 6. 68 gを得た。 炭酸塩 3. 00 gを アセトンに懸濁し氷冷下、 メタンスルホン酸 0. 73 をカ[1ぇ、 不溶物を 沪別し減圧濃縮した。 残さにエーテルを加え、 析出した結晶を沪取、 エー テル洗浄し、 2— [4一 （4—グァニジノベンゾィルォキシ） フヱニル] プロピオン酸ェチルエステル■メタンスルホン酸塩 2. 91 gを得た。 mp 135〜137。C 匪 R (DMSO-de) d

1.16(3H, t), 1.44(d, 3H) , 2.54(3H, s) ,

3.80(1H, q)， 4.09(2H, q)， 7.23(2H, d)，

7.40(2H, d), 7.44(2H， d) , 7.84(4H, bs) ,

8.16(2H, d), 10.29(1H, s)

酵素阻害活性 I C_s。 トリプシンにつき 3.3X10- 7

【実施例 81】

2— (4—ヒドロキシフエニル） ァロピオン酸 N， N—ジェチルカルバ モイルメチルエステル 5. 42 g、 ピ 4リジン 30m の混合物に、 氷冷下 4ーグァニジノ ベンゾイルク口リド '塩酸塩 5. 00 gを添加した。 徐 々に室温まで昇温し一晩撹拌した。 反応液を減圧濃縮し残さにエーテルを 加えデカンテ一シヨンした後、 水 100m に溶解させた。 氷冷下、 重炭 酸カリウム 5. 83 g、 水 50m^からなる溶液を滴下した。 2時間同温 で撹拌し析出した結晶を沪取、 水、 アセトンで順次洗浄し炭酸塩 7. 37 gを得た。 炭酸塩 2. 00 gをアセトンに懸濁し、 氷冷下メタンスルホン 酸 0. 40 をカ11ぇ、 均一の間に、 わずかな不溶物を沪別し、 沪液を放置 した。 析出した結晶を沪取、 アセトン洗挣し、 2— [4— (4—グァニジ ノベンゾィルォキシ） フエニル]プロピオン酸 N， N—ジェチルカルバモ ィルメチルエステル■メタンスルホン酸塩 1. 64 gを得た。

mp 137〜139。C

NMR (DMSO-de) d

1.08(6H, bt), 1.48(3H, d) , 2.5K3H, s) ,

?.26(4H, bq), 3.92(1H, q) , 4.74(2H, s)，

7.19(2H, d)， 7.42(2H, d) , 7.44(2H, d)，

7.82(4H, bs), 8.16(2H, d) , 10.26(1H, s)

酵素阻害活性 I C₅。 トリアシンにつき 2.8X 10-⁷

【実施例 82】 2— (4—ヒドロキシフエニル） プロピオン酸ピペリジノカルボニルメ チルエステル 5. 66 g、 ピリジン 3 Orn の混合物に、 氷冷下 4ーグァ ニジノベンゾイルクロリド '塩酸塩 5. 00 gを添加した。 徐々に室温ま で昇温し一晩撹拌した。 反応液を減圧濃縮し残さにエーテルを加えデカン テーシヨンした後、 水 1 OOm^に溶解させた。 氷冷下、 重炭酸カリウム 5. 83 gの 50m からなる溶液を滴下した。 3時間同温で撹拌し析出 した結晶を沪取、 水、 アセトンで順次洗诤し炭酸塩 4. 84 gを得た。 炭 酸塩 2. 00 gをアセトンに懸濁し氷冷下メタンスルホン酸 0. 39 gを 加え、 続いてメタノールを加え均一とした。 わずかな不溶物を沪別、 減圧 濃縮し残さにァセトンを加え再び減圧濃縮した。 残さにエーテルを加え、 析出した結晶を沪取、 エーテル洗浄し、 2— [4— （4ーグァニジノベン ゾィルォキシ） フエニル] プロピオン酸ピペリジノカルボニルメチルエス テル 'メタンスルホン酸塩 1. 84 gを得た。 このものには NMRより 1 / 2モルのジェチルエーテルが入っていた。 また、 このものは強い吸湿性 を示した。

NMR DMSO-d _s ) δ

1.10(3H, t) 1.50(3H, d), 1.55(6H, bs)，

2.53(3H, s) 3.33(4H, bs), 3.40(1.5H, q) ,

3.93(1H, q) 4.76(2H, s)， 7.20(2H, d)，

7.44(2H, d) 7.46(2H, d)， 7.79(4H, bs)，

8.17(2H, d) 10.24(1H, s)

酵素阻害话性 I C₅。 トリアシンにつき 4.2X 1 IT⁷

【実施例 83】

2— (4—ヒドロキシフエニル） プロピオン酸 2—スクシンィミドエチ ルエステル 2. 97 , 4ーグァニジノ安息香酸塩酸塩 2. 00g、 ピリ ジン 25 m ^の混合物に室温で D CC2. 30 gを添加した。 室温で一晩 撹拌した後 D M Fを加え不溶物を沪別し減圧濃縮した。 残さにエーテルを 加えデカンテ一シヨンした後、 水 10 Om に溶解し、 セライト沪過した < 沪液に、 氷冷下、 重炭酸カリウム 1. 39 gを分割添加し一晩冷蔵撹拌し た。 析出した結晶を沪取、 水、 アセトンで順次洗浄し炭酸塩 2. 74 gを 得た。 炭酸塩をメタノールに懸濁し、 氷冷下メタンスルホン酸 0. 54 g を加えた。 不溶物を沪別、 減圧濃縮し残さにアセトンを加え再び減圧濃縮 した。 残さにエーテルを加え、 析出した結晶を沪取、 エーテル洗浄し、 2 - [4一 （4—グァニジノベンゾィルォキシ） フエニル]プロピオン酸 2 —スクシンイミドエチルエステル■メタンスルホン酸塩 2. 34 gを得た < このものには NMRより 1/2モルのジェチルエーテルが入っていた。 ま た、 このものは強い吸湿性を示した。

匪 R (DMSO - d₆) d

1.10(3H, t)， 1.42(3H, d) , 2.49(3H, s) ,

2.56(4H, s)， 3.38(2H, q)， 3.6K2H, bt)，

3.75(1H, q), 4.16(2H, bt)， 7.16(2H, d) ,

7.34(2H, ， 7.42(2H, d)， 7.78(4H, bs)，

8.14(2H, d), 10.17(1H, s)

酵素阻害活性 I C_s。 トリプシンにつき 4.0X 10一⁷

【実施例 84】

2— (4—ヒドロキシフエニル） ァロピオン酸 N—メチルカルバモイル メチルエステル 4. 61 g、 ピリジン 3 Om の混合物に、 氷冷下 4—グ ァニジノベンゾイルクロリド■塩酸塩 5. 00 gを添加した。 徐々に室温 まで昇温し一晩攪拌した。 反応液を減圧濃縮し残さにエーテルを加えデカ ンテーシ -ョンした後、 水 100 m に溶解させた。 氷冷下、 重炭酸力リゥ ム 5. 83 gの 50m からなる溶液を滴下した。 1時間同温で攪拌し、 析出した結晶を浐取、 水、 アセトンで順次洗浄し炭酸塩 4.99gを得た。 炭 酸塩 2. OOgをアセトンに懸濁し氷冷下メタンスルホン酸 0,44gを加え、 続 いてメタノールを加え均一とした。 わずかな不溶物を沪別、 減圧潘縮し残 さにアセトンを加え再び減圧濃縮した。 残さにエーテルを加え、 析出した 結晶を沪取、 エーテル洗浄し、 2— [4 - (4—グァニジノベンゾィルォ キシ）フエニル]プロピオン酸 N-メチルカルバモイルメチルエステル 'メ タンスルホン酸塩 2. 1 2 gを得た。 このものには NMRより 1/3モル のジェチルエーテルが入っていた。 また、 このものは強い吸湿性を示した, NMR (DMSO-ds ) d

1.10(2H， t), 1.49(3H, d)， 2.55(3H, s)，

3.37(1.3H, q)， 3.95(1H, q)， 4.44(2H, bs)，

7.16(2H, d), 7.40(4H, d)， 7.77(4H, bs) ,

8.13(2H, d), 10.19(1H, s)

酵素阻害活性 I C_S。 トリアシンにつき 3.9X10一⁷

【実施例 85】

2— (4—ヒドロキシフエニル） プロピオン酸 2 , 4—ジメチルフエノ キシカルボニルメチルエステル 3. 00 g、 ピリジン 2 Om^の混合物に、 氷冷下 4ーグァニジノベンゾイルクロリド ·塩酸塩 2. 35 gを添加した < 徐々に室温まで昇温し一晩撹拌した。 反応液を減圧濃縮し残さにエーテル を加えデカンテーシヨンした後、 水 1 0 Om に溶解させた。 氷冷下、 重 炭酸カリウム 5. 83 g、 水 30m からなる溶液を滴下した。 1. 5時 間同温で撹拌した後析出した結晶を沪取、 水、 アセトンで順次洗浄し炭酸 塩 3. 09 gを得た。 炭酸塩 2. 00 gをアセトンに懸濁し氷冷下メタン スルホン酸 0. 37 をカ[]ぇ、 均一の間に、 わずかな不溶物を沪別し沪液 を放置した。 析出した結晶を沪取、 アセトン、 洗浄し、 2— [4一 （4一 グァニジノベンゾィルォキシ） フエニル]プロピオン酸 2， 4ージメチル フエノキシカルボニルメチルエステル ·メタンスルホン酸塩 1 . 9 1 gを 得た。

mp 1 18- 1 19. 5 。C

NMR (DMSO-ds ) d 1.50(3H, d)， 2.06(3H, s)， 2.25(3H, s)，

2.36(3H, s)， 3.97(1H, q)， 4.93(2H, s)，

6.7-8.4(llH, ID), 7.78(4H, bs) , · 10.21 (lH, s)

酵素阻害活性 I C_S。 トリプシンにつき 6.2X10一⁷

【実施例 86】

2— (4—ヒドロキシフエニル） プロピオン酸 メチルカルボ二ルメチ ルエステル 4. 32 g、 ピリジン 3 Om の混合物に、 氷冷下 4一グァニ ジノベンゾイルクロリド '塩酸塩 5. OO gを添加した。 徐々に室温まで 昇温し一晩攪拌した。 反応液を減圧濃縮し残さにエーテルを加えデカンテ ーシヨンした後、 水 100m に溶解させた。 氷冷下、 重炭酸カリウム 5. 83g、 水 50m からなる溶液を滴下した。 1時間同温で撹拌した後、 析出した結晶を沪取、 水、 ァセトンで順次洗浄し炭酸塩 5. 98 gを得た, 炭酸塩 2. 00 gをアセトンに懸濁し氷冷下メタンスルホン酸 0. 45 gを力 t]え、 不溶物を沪別、 減圧濃縮し、 残さにエーテルを加え再び減圧濃 縮した。 残さにエーテルを加え、 析出した結晶を沪取、 エーテル洗浄し、 2— [4一 （4ーグァニジノベンゾィルォキシ） フエニル]プロピオン酸 メチルカルボニルメチルエステル ·メタンスルホン酸塩 2. 01 gを得た, m p 139 - 141 °C

NMR (DMSO-d₆ ) d

1.49(3H, d)， 2.04(3H, s) , 2.56(3H, s) ,

3.9K1H, q)， 4.70(2H, s) , 7.16(2H, d) ,

7.39(2H, d), 7.44(2H, d)， 7.80(4H, bs) ,

8.13(2H, d)， 10.23(1H, s)

酵素阻害活性 I C₅。 トリァシンにつき 4.1 X 10 ⁷

【実施例 87】

2— （4ーヒドロキシフエニル） N, N—

3. 00g、 ピリジン 30m の混合物に、 氷冷下 4—グァニジノベンゾ イルクロリド ·塩酸塩 3. 49 gを添加した。 徐々に室温まで昇温し一晩 攪拌した。 反応液を減圧濃縮し残さにエーテルを加えデカンテ一シヨンし た後、 水 100m に溶解させた。 氷冷下、 -重炭酸カリウム 4. 07g.、 水 4 Om^からなる溶液を滴下した。 1時間同温で摱拌した後、 析出した 結晶を沪取、 水、 アセトンで順次洗浄し炭酸塩 4. 21 gを得た。 炭酸塩 2. OOgをアセトンに懸濁し氷冷下メタンスルホン酸 0. 45 gをカロ え、 不溶物を沪別、 減圧濃縮し、 残さにエーテルを加え再び減圧濃縮した ₍ 残さにエーテルを加え、 析出した結晶を沪取、 エーテル洗浄し、 4ーグァ ニジノ安息香酸 4一 [ 1— (N, N—ジェチルァミノカルボニル）ェチ ル] フエニルエステル 'メタンスルホン酸塩 1. 86 gを得た。

mp 153 - 155°C

NMR (DMSO— ds ) δ

1.0K6H, bt)， 1.35(3H, d)， 2.53(3H, s)，

3, 29(4 bq), 4.00(1H, q) , 4.50(1H, bs〉，

7.16(2H， d)， 7.39(2H, d)， 7.42(2H, d) ,

7.78(4H, bs)， 8.14(2H, d) , 10.2K1H, s)

酵素阻害活性 I C₅。 トリアシンにつき 3.8X 10— ⁷

【実施例 88】

2— （4—ヒドロキシフエニル） ピベリジノア口ピオンアミド 3. 00 g、 ピリジン 30m の混合物に、 4ーグァニジノベンゾイルクロリド - 塩酸塩 3. 31 gを添加した。 徐々に室温まで昇温し一晩攪拌した。 反応 液を減圧濃縮し残さにエーテルを加えデカンテ一シヨンした後、 水 100 m に溶解させた。 氷冷下、 重炭酸カリウム 4. 07g、 水 40m から なる溶液を滴下した。 1時間同温で攪拌した後、 析出した結晶を沪取、 水、 ァセトンで順次洗浄し炭酸塩 3. 97 gを得た。 炭酸塩 2. 00 gをァセ トンに懸濁し氷冷下メタンスルホン酸 0. 44 をカ[]ぇ、 不溶物を戸別、 減圧濃縮し残さにエーテルを加え再び減圧濃縮した。 エーテルを加え、 析 出した結晶を沪取、 エーテル洗挣し、 4ーグァニジノ安息香酸 4一 [ 1一 (ピペリジノカルボニル）ェチル] フエニルエステル .メタンスルホン酸 塩 1 · 98 gを得た。

mp 161 - 163°C

匪 R (DMS〇— d₆ ) d

1.34(3H, d), 1.43(6H, bs)， 2.56(3H, s),

3.0-3.8(4H, m), 4.07(1H, q)， 4.70(1H, bs)，

7.13(2H, d)， 7.34(2H, d)， 7.39(2H, ，

7.8K4H, bs), 8.14(2H, d)， 10.25(1H, s)

酵素阻害活性 I C s。 トリプシンにつき 4.4 X 10一 ⁷

【実施例 89】

2— (4—ヒドロキシフエニル） 一 N， N—ジメチルプロピオンアミド 2. 25 g、 ピリジン 3 Om の混合物に、 氷冷下 4ーグァニジノベンゾ イルクロリド ·塩酸塩 3. 00 gを添加した。 徐々に室温まで昇温し一晩 撹拌した。 反応液を減圧濃縮し残さにエーテルを加えデカンテーシヨンし た後、 水 100 m に乳濁させた。 氷冷下、 重炭酸力リウム 5. 25 g、 水 70m からなる溶液を滴下した。 2時間同温で撹拌した後、 一晩冷蔵 し、 析出した結晶を沪取、 水、 アセトンで順次洗浄し炭酸塩を得た。 炭酸 塩 2. O O gをアセトンに懸濁し氷冷下メタンスルホン酸 0. 48 をカ11 え、 メタノールを加え均一とし不溶物を沪別、 減圧濃縮した。 残さにァセ トンを力 tlえ、 析出した結晶を沪取、 アセトン、 エーテルで順次洗浄し、 4 —グァニジノ安息香酸 4一 [ 1 - (N, N—ジメチルァミノカルボニル） ェチル] フヱニルエステル 'メタンスルホン酸塩 2. 07 gを得た。 また このものには NMRより水 1モルが入っていた。

mp 223-225°C

NMR (DMSO-d₆ ) δ

1.34(3H, d)， 2.53(3H, s) , 2.87(3H, s)， 2.94(3H, s)， 3.50(4H, bs) , 4.10(1H, q〉，

7.14(2H, d)， 7.36(2H, , 7.4K2H, d) ,

7.76(4H, bs), 8.14(2H, d)， 10.2-KlH, s)

酵素阻害活性 IC₅。 トリプシンにつき 3.4X10- 7

卜ロンビンにつき 1.2 X 10— 7

【実施例 90】

2— (4—ヒドロキシフエニル） 一 N—メチルー N—フエニルプロピオ ンアミド 2. 97g、 ピリジン 3 Om の混合物に、 氷冷下 4—グァニジ ノベンゾイルクロリド ·塩酸塩 3. 00 gを添加した。 徐々に室温まで昇 温し一晩撹拌した。 反応液を減圧濃縮し残さにエーテルを加えデカンテ一 ションした後、 水 100 m に乳濁させた。 氷冷下、 重炭酸力リウム 3. 50g、 水 50m からなる溶液を滴下した。 2時間同温で撹拌した後一 晚冷蔵した。 析出した結晶を沪取、 水洗し炭酸塩 3. 65 gを得た。 炭酸 塩 2. 00gをメタノールに懸濁し氷冷下メタンスルホン酸 0. 42gを 加え、 不溶物を沪別、 沪液を減圧漶縮した。 残さにエーテルを加え、 析出 した結晶を沪取、 エーテル洗浄し、 4ーグァニジノ安息香酸 4一 [ 1一 (N—メチルー N—フエニルァミノカルボニル）ェチル] フエニルエステ ル 'メタンスルホン酸塩 2. O l gを得た。 このものには NMRより 1/ 6モルのジェチルエーテル、 1/2モルの水が入っていた。 また、 このも のは明確な融点を示さなかった。

匪 R (DMSO-de ) δ

1.1K1H, t)， 1.33(3H, d)， 2.54(3H, s) ,

3.17(3H, s)， 3.40(2/3H, q) , 3.70(1H, q) ,

4.60(1H, bs), 6.9-8.5(13H, m)， 7.80(4H, bs)，

10.26(1H, s)

酵素阻害活性 IC_S0 トリプシンにつき 3.5X 10— ⁷

トロンビンにつき 7.0 X 10— ⁸ 【実施例 91】

2— （4—ヒドロキシフエニル） 一 N—ベンジル— N—メチルプロピオ ンアミド 3. 14g、 ピリジン 3 Om^の混合物に、 氷冷下 4—グァニジ ノベンゾイルク口リド '塩酸塩 3. OOgを添加した。 徐々に室温まで昇 温し一晩攪拌した。 反応液を減圧濃縮し残さにエーテルを加えデカンテー シヨンした後、 水 100 m ^に乳濁させた。 氷冷下、 重炭酸力リウム 3. 50g、 水 50m からなる溶液を滴下した。 1時間同温で攪拌した後、 一晩冷蔵した。 析出した結晶を沪取、 水、 アセトンで順次洗浄し炭酸塩 4, 29 gを得た。 炭酸塩 2. OOgをメタノールに懸濁し氷冷下メタンスル ホン酸 0. 41 gを加え、 不溶物を沪別、 減圧濃縮した。 残さにエーテル を加え、 析出した結晶を沪取、 エーテル洗浄し、 4ーグァニジノ安息香酸 4— [ 1一 （N—メチルー N—フエニルァミノカルボニル）ェチル] フエ ニルエステル 'メタンスルホン酸塩 2. 06 gを得た。 このものには NM Rより 1/2モルのジェチルエーテルが入っていた。 またこのものは明確 な融点を示さなかった。

NMR (DMSO - d_e ) d

1.10(3H, t)， 1.40(3H, d)， 2.56(3H, s) ,

2.7K3H, s)， 3.4K2H, q)， 4.15(ίΗ, q)，

4.57(1H, bs), 6.8-8.5(13H, m)， 7.83(4H， bs)，

10.32(1H, s)

酵素阻害活性 I C₅₀ トリプシンにつき 4.0 X 10一⁷

トロンビンにつき 3.1 X 10— 8

【実施例 92】

2- (4—ヒドロキシフエニル） プロピ才ンアミド 2. 25 g、 ピリジ ン 20m の混合物に、 氷冷下 4ーグァニジノベンゾイルクロリド ·塩酸 塩 3. 50 gを添加した。 1時間同温で撹拌し、 更に室温で 3時間撹拌し た。 反応液を減圧濃縮し、 残さにエーテルを加えデカンテーシヨンした後 水 70m を加えた。 氷冷下、 1時間攪拌し析出した結晶を沪取、 冷水、 ァセ卜ンで順次洗浄し結晶を得た。 これをイソァロピルアルコール（ I P A) に懸濁した後、 沪取、 I P A洗浄し 4，グァニジノ安息香酸 4一 [ 1 一 （ァミノカルボニル）ェチル] フヱニルエステル .塩酸塩 0. 75gを 得た。

mp 205— 208。C

NMR (DMSO-d₆ ) d

1.35C3H, d)， 3.0-3.8(lH, bs)， 3.68(1H, q) ,

6.79(1H, bs), 7.0-9.0(13H, ra)

酵素阻害活性 I C_S。 トリプシンにつき 3.0 X 10— 7

トロンビンにつき 6.0 X 10— ⁸

【実施例 93】

2— （4ーヒドロキシフエニル） プロピオン酸 フエ二ルカルポニルメ チルエステル 3. 31 g、 ピリジン 3 Om の混合物に、 氷冷下 4—グァ ニジノベンゾイルクロリド '塩酸塩 3. OOgを添加した。 徐々に室温ま で昇温し一晩撹拌した。 反応液を減圧濃縮し油状物 11. 61 gを得た。 エーテルを加えデカンテーシヨンした後、 水 100m に乳濁させ、 氷冷 下、 重炭酸カリウム 3. 5 Og、 水 30m からなる溶液を滴下した。 2 時間同温で撹拌した後、 析出した結晶を沪取、 水、 アセトンで順次洗浄し 炭酸塩 5. OOgを得た。 炭酸塩 2. 00gをアセトンに懸濁し氷冷下メ タンスルホン酸 0. 40_§をカ[1ぇた。 不溶物を沪別、 沪液を減圧濃縮しァ セトンついでエーテルを加え、 析出した結晶を沪取、 エーテル洗浄し、 2 ― [4一 （4ーグァニジノベンゾィルォキシ） フエニル]プロピオン酸フエ ニルカルボニルメチルエステル■メタンスルホン酸塩 1. 80 gを得た。 このものには NMRより 1/20モルのジェチルエーテルが入っていた。 mp 100 - 103。C

NMR (DMSO-de ) ό、 1.10(0.3H, t)， 1.37(3H, d) , 2.57(3H, s) ,

3.39(0.2H, q), 3.99(1H, q)， 5.43(2H, s)，

7.0-8.5(17H, m)， 10.26(1H, s) ·

酵素阻害活性 I C ₅。 小リアシンにつき 3.7 X 10一⁷

トロンビンにつき 2.5X 10— ⁸

【実施例 94】

2— （4—ヒドロキシフエニル） プロピオン酸 N—ベンジルピペラジ ニルカルボニルメチルエステル 3 · 00 g、 ピリジン 30m の混合物に, 氷冷下 4—グァニジノベンゾイルクロリド '塩酸塩 2. 02 gを添加した,

9

徐々に室温まで昇温し一晩撹拌した。 反応液を減圧濃縮し残さにエーテル を加えデカンテーシヨンした後、 水 100m に乳濁させた。 氷冷下、 重 炭酸カリウム 3. 53 g、 水 50m^からなる溶液を滴下した。 2時間同 温で攪拌し、 析出した結晶を分散、 沪取、 水洗し炭酸塩 2. 45 _§を得た₍ 炭酸塩 1. 5 O gをアセトンに懸濁し、 氷冷下メタンスルホン酸 0. 50 gをカロえ、 メタノールを加え均一とし不溶物を沪別、 減圧濃縮し残さにァ セ卜ンを加え再び減圧濃縮した。 続いてエーテルを用いて同様に減圧濃縮 した。 エーテルを加え、 析出した結晶を沪取、 エーテル洗浄し、 2— [4 一 （4ーグァニジノベンゾィルォキシ） フヱニル]プロピオン酸 N—ベン ジルピペラジニルカルボニルメチルエステル ·二メタンスルホン酸塩 1. 58 gを得た。 このものには N M Rより 1 / 6モルのジェチルェ一テルが 入っていた。 また、 このものは明確な融点を示さなかった。

匪 R (DMSO-de ) δ

.12(1Η, t) , 1.50(3H, d) , 2.57(6H, s) ,

2.9-4.0(8H, m), 3.42(2/3H, q) , 3.93(1H, q) ,

4.37(2H, s)， 4.87(2H, s) , 5.30(2H, bs) ,

7.0-8.3(14H, m), 7.83(4H, bs) , 10.33(1H， s)

酵素阻害活性 I C_S。 トリプシンにつき 4.8X10- 7 トロンビンにつき 7.0X 10— ⁸

【実施例 95】

N—フエ二ルビペラジニルカルボニルメチル 2— (4—ヒドロキシフエ ニル）プロピオナート 4. 40 g、 ピリジン 3 Om^の混合物に、 氷冷下 4—グァニジノベンゾイルクロリド '塩酸塩 3. 3 Ogを添加した。 徐々 に室温まで昇温しー晚撹押した。 反応液を減圧濃縮し残さにエーテルを加 えデカンテーシヨンした後、 水 50m に乳濁させた。 水冷下、 重炭酸力 リウム 3. 59g、 水 50m からなる溶液を滴下した。 氷冷下 3時間攪 拌し析出した結晶を沪取、 水、 ァセトンで順次洗浄し炭酸塩 4. 98 gを 得た。 炭酸塩 2. 00 gをメタノールに懸濁し氷冷下メタンスルホン酸 0. 62 gを加え、 不溶物を沪別、 減圧濃縮しァセトンで共沸し泡状結晶 2. 69 gを得た。 このうち 0. 96 gをジクロロメタン一 I PEにより結晶 ィ匕し 2— [4— (4ーグァニジノベンゾィルォキシ） フヱニル]プロピオ ン酸 N—フエ二ルビペラジニルカルボニルメチルエステル '二メタンス ルホン酸塩 0. 76 gを得た。 このものには NMRより 3モルの水、 1/ 3モルのジクロロメタンが入っていた。 また、 このものは明確な融点を示 さなかった。

匪 R (DMSO-d₆ ) d

1.50(3H, d), 2.50(6H, s)， 3.37(4H, m)，

3.70(4H, m)， 3.83(1H, q) , 4.90(2H, s)，

5.40(6H， bs)， 5.67(2/3H, s) , 7.1-7.6(11H, m) ,

7.83{5H, bs)， 8.13(2H, d) , 10.30(1H, s)

酵素阻害活性 I C_S。 トリプシンにつき 3.8X 10— 7

トロンビンにつき 4.7X 10一⁸

【実施例 96】

(S) ― (十） —2— (4—ヒドロキシフエニル）プロピオン酸 メチ ルエステル（ [Q: ] _d2 ° =十 91. 8。 （c = l . 00, E tOH) ) 3. 50g、 ピリジン 3 Om の混合物に、 氷冷下、 4ーグァニジノベンゾィ ルクロリド塩酸塩 5. 00 gを添加した。 徐々に室温まで昇温し一晩撹拌 した。 反応液を減圧潢縮し残さにエーテルを加えデカンテーシヨンした後、 水 100m ^を加え続いて氷冷下、 重炭酸カリウム 5. 83g、 水 30m ^からなる溶液を滴下した。 3時間同温で撹拌した後析出した結晶を沪取 , 水、 ァセトンで順次洗净し炭酸塩 6. 97 gを得た。 この炭酸塩 6. 75 gをァセトンに懸濁し氷冷下メタンスルホン酸 1. 69 gを加え溶解後、 不溶物を沪別し減圧濃縮した。 残さにエーテルを加え析出した結晶を戸取、 エーテル洗浄し、 （ S) — （ + ) — 2— [4一 （4—グァニジノベンゾィ ルォキシ） フエニル] ァロピオン酸 メチルエステル ·メタンスルホン酸 塩 7. 06 gを得た。

mp 166. 5 - 170°C

[a D²⁰ = +31. 7。 （ c = l . 00， H₂〇）

匪 R ( D M S O - d 6 ) δ

1.43(3H,d), 2.50(3H,s), 3.58(3H,s)_>

3.80(lH,q), 7.14(2H,d), 7.33(2H,d)

7.37(2H,d), 7.76(4H,bs),

8.14(2H,d), 10.19(lH,s)

酵素阻害活性 I C₅。 トリプシンにつき 3. 0X 10— 7

【実施例 97】

( S ) ― ( + ) —2— （4—ヒドロキシフエニル） プロピオン酸 イソ ァロピルエステル（ [a] D²⁰ = + 46. 7。 （ c = l . 00， EtOH) ) 4. 04 g、 ピリジン 30m の混合物に、 氷冷下、 4—グァニジノべ ンゾイルクロリド塩酸塩 5. 00 gを添加した。 徐々に室温まで昇温し一 晚撹拌した。 反応液を減圧濃縮し残さにエーテルを加えデカンテーシヨン した後、 水 15 Om^を加え続いて氷冷下、 重炭酸カリウム 5. 83 g、 水 5 Om からなる溶液を滴下した。 5時間同温で撹拌した後一晚冷蔵し 析出した結晶を沪取、 水、 アセトンで順次洗浄し炭酸塩 7. 57 を得た< この炭酸塩 7. 50 gをアセトンに懸濁しメタンスルホン酸 1. 75 gを 加え溶解後、 不溶物を沪別し減圧漉縮した。'残さにアセトン、 エーテルを 加え析出した結晶を沪取、 エーテル洗诤し、 （S) — (十） 一 2— [4一 (4—グァニジノベンゾィルォキシ） フヱニル]プロピオン酸 イソプロ ピルエステル'メタンスルホン酸塩 7. 82 gを得た。

mp 1 1 1 - 1 13°C

[ ] D²⁰ = + 13. 1。 （c = l . 00， H₂〇〉

NMR (DMSO-ds) δ

1.13(3H,d), 1.20(3H,d), 1.43(3H,d),

2.50(3H,s), 3.76(lH,q), 4.89(lH,quint) ,

7.16(2H,d), 7.36(2H,d), 7.39(2H₍d),

7.77(4H,bs), 8.13(2H,d), 10.21(lH,s)

酵素阻害活性 I C_S。 トリアシンにつき 3. 6 X 10— 7

【実施例 98】

( S ) 一 ( + ) 一 2— （4ーヒドロキシフエニル） プロピオン酸 ベン ジルエステル（ [a] D²⁰ = + 25. 6。 （ c = l . 00 , E t〇H) ) 4. 00 g、 ピリジン 3 Om^の混合物に、 氷冷下、 4ーグァニジノベン ゾィルクロリド塩酸塩 4. 02 gを添加した。 徐々に室温まで昇温し一晩 撹拌した。 反応液を減圧濃縮し残さにエーテルを加えデカンテ一シヨンし た後、 水 1 50m を加え続いて氷冷下、 重炭酸カリウム 4. 69 g、 水 30m からなる溶液を滴下した。 4時間同温で撹伴した後析出した結晶 を沪取した。 この結晶をさらに水 50m に懸濁後結晶を沪取、 水、 ァセ トンで順次洗浄し炭酸塩 6. 1 5 gを得た。 この炭酸塩 3. 00 gをァセ トンに懸濁し氷冷下メタンスルホン酸 0. 63 gを加え溶解後、 不溶物を 沪別し減圧濃縮した。 残さにエーテルを加え析出した結晶を沪取、 エーテ ル洗浄し、 （S) — （ + ) -2- [4— (4ーグァニジノベンゾィルォキ シ） フエニル] プロピオン酸 ベンジルエステル ·メタンスルホン酸塩 3. 15 gを得た。

m p 129 - 131 °C ·

[ « ] D²⁰ = + 3. 3。 （ c = l . 00 , H₂0)

NMR (DMSO— d₆) <5·

1.47(3H,d), 2.52(3H,s), 3.91(lH,q),

5.10(2H,s), 7.26(5H,bs), 7.41(2H,d)

7.79(4H,bs), 8.15(2H,d), 10.20(lH,s)

酵素阻害活性 I C₅。 トリプシンにつき 3. 05X 10— ⁷

【実施例 99】 3 原料として、 （R) ― (—） 一2— （4—ヒドロキシフエニル） ァロピ オン酸 ベンジルエステル（ [a] D²。 =一 25. 4° (c = 1. 00， EtOH) ) を用いた以外は実施例 98と同様に反応、 処理して （R) - (一） —2— [4— （4—グァニジノベンゾィルォキシ） フエニル] プロ ピオン酸 ベンジルエステル■メタンスルホン酸塩を得た。

mp 126 - 129°C

[ひ ] D²⁰ = -4. 6。 （ c = l . 00, H₂0)

NMR (DMSO - d_s) δ

l,47(3H，d), 2.52(3H,s), 3.90(lH,q),

5.08(2H,s), 7.26(5H,bs), 7.39(2H,d)

7.77(4H,bs), 8.12(2H,d), 10.19(lH,s)

酵素阻害活性 I C₅。 トリプシンにつき 3. 75X10- 7

【実施例 100】

(S) ― ( + ) -2- (4ーヒドロキシフエニル） プロピオン酸 2， 2， 2—トリフルォロェチルエステル（ [α] 。²° = +57. 7。 （ c二 1. 00， EtOH) ) 3. 13 g、 ピリジン 3 Om^の混合物に、 氷冷 下、 4ーグァニジノベンゾイルクロリド塩酸塩 3. 25 gを添加した。 徐 々に室温まで昇温し一晩撹拌した。 反応液を減圧濃縮し残さにエーテルを 加えデカンテーシヨンした後、 水 1 50m を加え続いて氷冷下、 重炭酸 カリウム 3. 79 g、 水 30m からなる溶液を滴下した。 8時間同温で 撹拌した後一 B免冷蔵した。 析出した結晶を沪取、 水、 アセトンで順次洗浄 し炭酸塩 5. 34 gを得た。 この炭酸塩 4. 96 gをメタノールに懸濁し 氷冷下メタンスルホン酸 1. 06 gを加え溶解後、 不溶物を浐別し減圧濃 縮した。 残さにエーテルを加え析出した結晶を沪取、 エーテル洗浄し、 （S ) - (+ ) — 2— [4- (4ーグァニジノベンゾィルォキシ） フエニル] プロピオン酸 2， 2 , 2—トリフルォロェチルエステル 'メタンスルホ ン酸塩 4. 57 gを得た。

mp 123 - 126。C

[a D²⁰ = + 17. 0。 （ c = l . 00 , H₂〇）

匪 R (DMSO— d_s) β-

1.50(3H,d), 2.58(3H,s), 3.95(lH,q),

4.69(2H,q), 7.20(2H,d), 7.42(2H,d)

7.44(2H,d), 7.84(4H,bs), 8.17(2H,d)

10.06(1H, s)

酵素阻害活性 I C_S。 トリプシンにつき 3. 5X10一⁷

【実施例 101】

( S ) 一 （ + ) — 2— （4—ヒドロキシフエニル） プロピオン酸 カル バモイルメチルエステル（ [α ] 。²。 = + 83. 4。 （c = l . 00， E t OH) ) 4. 33 g, ピリジン 30m の混合物に、 氷冷下、 4ーグァ ニジノベンゾイルクロリド塩酸塩 5. 00 gを添加した。 徐々に室温まで 昇温し一晩撹拌した。 反応液を減圧濃縮し残さにエーテルを加えデカンテ ーシヨンした後、 水 1 O Orn^を加え続いて氷冷下、 重炭酸カリウム 5. 83 g、 水 30m からなる溶液を滴下した。 5. 5時間同温で撹拌した 後一晚冷蔵した。 析出した結晶を沪取、 水、 アセトンで順次洗浄し炭酸塩 7. 65 gを得た。 この炭酸塩 7. 56 gをメタノールに懸濁し氷冷下メ タンスルホン酸 1. 71 gを加え溶解後、 不溶物を沪別し減圧濃縮し、 残 さにアセトンを加え、 析出した結晶を戸取； アセトン洗诤し、 （S) - (+- ) 一 2— [4- (4—グァニジノベンゾィルォキシ） フエニル] プロピオ ン酸 力ルバモイルメチルエステル 'メタンスルホン酸塩 7. 76gを得 た。

mp 174- 177°C

[ひ ] 。²⁰ = + 34· 7。 （ c = l . 00， H₂0)

NMR (DMSO-de) ό、

1.47(3H,d), 2.56(3H,s), 3.95(lH,q),

4.40(lH,d), 4.43(lH,d), 6.8-7.6(2H,br) ,

7.20(2H,d), 7.41(2H，d)， 7.43(2H,d),

7.81(4H,bs), 8.18(2H,d), 10.21(lH,s)

酵素阻害活性 I C_S。 トリプシンにつき 3. 8X10- 7

【実施例 102】

(S) ― ( + ) — 2— (4—ヒドロキシフヱニル） プロピオン酸 N， N—ジメチルカルバモイルメチルエステル（ [a] _D ²。 =十 80. 9。 （c = 1. 00， E t OH) ) 3. 50 g、 ピリジン 3 Om^の混合物に、 氷 冷下、 4—グァニジノベンゾイルクロリド塩酸塩 3. 59 gを添加した。 徐々に室温まで昇温し一晩撹拌した。 反応液を減圧濃縮し残さにエーテル を加えデカンテ一シヨンした後、 水 1 OOm^を加え続いて氷冷下、 重炭 酸カリウム 4. 18g、 水 30m からなる溶液を滴下した。 6. 5時間 同温で撹押した後一晚冷蔵した。 析出した結晶を沪取、 水、 アセトンで順 次洗浄し炭酸塩 5. 39 gを得た。 この炭酸塩 5. 37 gをメタノールに 懸濁し、 氷冷下メタンスルホン酸 1. 14_§をカ[1ぇ、 溶解後不溶物を沪別 し沪液を減圧瀵縮した。 残さにアセトンを加え、 析出した結晶を沪取、 ァ セトン洗浄し、 （S) — （十） 一 2— [4- (4—グァニジノベンゾィル ォキシ） フエニル]プロピオン酸 , N—ジメチルカルバモイルメチル エステル .メタンスルホン酸塩 3. 57 gを得た。 このものには NMRよ り水 1モルが入っていた。

mp 102- 104。C

[ « ] D^{2 0} = + 39. 3。 （c = l 00， H₂0)

NMR (DMSO-de) $

1.47(3H,d), 2.47(3H,s) 2.82(3H，s:

2.88(3H,s), 3.47(2H,bs), 3.93(lH,q)

4.76(2H,s), 7.20(2H,d), 7.43(2H,d),

7.44(2H,d), 7.80(4H,bs), 8.16(2H,d),

10.22(lH,s)

酵素阻害活性 I C_S。 トリプシンにつき 2. 4X10一⁷

【実施例 103】

原料として、 （R) ― (—） 一2— （4—ヒドロキシフエニル） プロピ オン酸 N， N—ジメチルカルバモイルメチルエステル（ [a] D²⁰ = - 80. 2。 （c = l . 00, E t OH) ) を用いた以外は実施例 102と 同様に反応、 処理して （R) — （一） 一 2— [4— (4—グァニジノベン ゾィルォキシ） フエニル]プロピオン酸 N， N—ジメチルカルバモイル メチルエステル.メタンスルホン酸塩を得た。 このものには NMRより水 1モルが入っていた。

mp 102 - 105°C

[ « ] D²⁰ = - 39. 0。 （c = l . 00, H₂0)

NMR (DMSO-de) δ

1.47(3H,d), 2.50(3H,s), 2.84(3H,s),

2.89(3H,s), 3.50(2H,bs), 3.92(lH,q),

4.76(2H,s), 7.19(2H,d), 7.41(2H,d)

7.44(2H,d), 7.79(4H,bs), 8.14(2H,d), 10.23(lH,s)

酵素阻害活性 I C_S。 トリプシンにつき 2. 65X 1 CT⁷

【実施例 104】

(S) - (+) —2— (4—ヒドロキシフエニル） プロピオン酸 モル ホリノカルボニルメチルエステル（ [a] _D ²° = + 68. 3° ( c = l . 00, EtOH) ) 5. 70g、 ピリジン 30m の混合物に、 氷冷下、 4ーグァニジノベンゾイルクロリド塩酸塩 5. 00gを添加した。 徐々に 室温まで昇温し一晩撹拌した。 反応液を減圧濃縮し残さにエーテルを加え デカンテーシヨンした後、 水 150m を加え続いて氷冷下、 重炭酸カリ ゥム 5. 83 gの水 30m からなる溶液を滴下した。 7時間同温で撹拌 し析出した結晶を沪取、 水、 アセトンで順次洗浄し炭酸塩 5. 01 gを得 た。 この炭酸塩 3. 91 gをメタノールに懸濁し、 氷冷下メタンスルホン 酸 0. 75 gを加え溶解後、 わずかな不溶液を沪別、 減圧濃縮し残さにァ セトンを加え再び減圧濃縮した。 残さにエーテルを加え、 析出した結晶を 沪取、 エーテル洗浄し、 （S) — （十〉 一2— [4— （4—グァニジノべ ンゾィルォキシ） フヱニル] プロピオン酸 モルホリノカルボニルメチル エステル 'メタンスルホン酸塩 3. 85 gを得た。

mp 133 - 136で

[a D^{2 0} = -I-39. 4。 （ c = l . 00， H₂〇）

匪 R (DMS〇— d₆) δ

1.48(3H,d)， 2.51(3H,s), 3.2- 3.8(8H，ra)，

3.94(lH,q), 4.76(2H,s), 7.14(2H,d),

•7.36(2H,d), 7.37(2H,d), 7.74(4H,bs),

8.09(2H.d) 10.16(lH，s)

酵素阻害活性 I C₅。 トリプシンにつき 3. 4X 10- 7

【実施例 105】

( S) — ( + ) —2— （4ーヒドロキシフエニル） プロピオン酸 4— フルォ口べンジルエステル（ [a ] _D ²。 =十 25. 6° ( c = 1. 00， EtOH) ) 5. 31 g、 ピリジン 30m の混合物に、 氷冷下、 4—グ ァニジノベンゾイルクロリド塩酸塩 5. O Q gを添加した。 徐々に室温ま で昇温し一晩撹拌した。 反応液を減圧濃縮し残さにエーテルを加えデカン テーシヨンした後、 水 1 50m を加え続いて氷冷下、 重炭酸カリウム 5. 83 g、 水 50m からなる溶液を滴下した。 5. 5時間同温で撹件した 後一晚冷蔵した。 析出した結晶を沪取、 水、 アセトンで順次洗浄し炭酸塩 8. 23 gを得た。 この炭酸塩 8. 21 gをアセトンに懸濁し、 氷冷下メ タンスルホン酸 1. 67 gを加え溶解後、 不溶物を沪別し減圧濃縮した。 残さにエーテルを加え、 析出した結晶を沪取、 エーテル洗诤し、 （S ) — (十） 一 2— [4— (4ーグァニジノベンゾィルォキシ） フエニル]プロ ピオン酸 4—フルォロベンジルエステル 'メタンスルホン酸塩 8. 79 gを得た。

mp 125- 128°C

[a D²⁰ = + 4. 5° ( c = l . 00， H₂〇）

NMR (DMSO-de) ό、

1.46(3H,d), 2.51(3H,s), 3.89(lH,q),

5.08(2H,s), 6.9-7.6(6H,m), 7.80(4H,bs),

8.14(2H,d), 10.28(lH,s)

酵素阻害活性 I C_S0 トリアシンにつき 5 , 4 >く 1〇-⁷

【実施例 106】

(S) ― ( + ) — 2— (4—ヒドロキシフエニル） プロピオン酸 メト キシカルボニルメチルエステル（ [α ]。²° =十 76. 4。 （ c = l . 0 0 , EtOH) ) 4. 63 , ピリジン 30m^の混合物に、 氷冷下、 4 ーグァニジノベンゾイルクロリド塩酸塩 5. 00 gを添加した。 徐々に室 温まで昇温し一晩撹拌した。 反応液を減圧濃縮し残さにエーテルを加えデ カンテーシヨンした後、 水 1 5 Om^を加え続いて氷冷下、 重炭酸力リウ ム 5. 83 g、 水 30m からなる溶液を滴下した。 8時間同温で撹拌し た後一晚冷蔵した。 析出した結晶を沪取、 水、 アセトンで順次洗浄し炭酸 塩 8. 24 gを得た。 この炭酸塩 8. 10 gをアセトンに懸濁し氷冷下メ タンスルホン酸 1. 77 gを加え溶解後、 不溶物をすばやく沪別し減圧漶 縮した。 残さにエーテルを加え、 析出した結晶を沪取、 エーテル洗浄し、 ( S ) — ( + ) 一 2— [4— (4—グァニジノベンゾィルォキシ） フエ二 ル]プロピオン酸 メトキシカルボニルメチルエステル ·メタンスルホン 酸塩 8. 50 gを得た。

mp 81— 83。C

[a ] _D ²。 =十 38. 7。 （ c = l . 00， H₂0)

NMR (DMSO-d₆) d

1.47(3H,d), 2.51(3H,s), 3.62(3H,s),

3.95(lH,q), 4.65(2H,s), 7.16(2H,d),

7.38(2H,d), 7.40(2H,d), 7.78(4H,bs),

8.14(2H,d), 10.21(lH,s)

酵素阻害活性 I C₅。 卜リプシンにつき 2. 7 X 10一⁷

【実施例 107】

( S ) 一 （十） -2- (4— tドロキシフエニル） プロピオン酸 エト キシカルボニルメチルエステル（ [a ] _D ²° = + 71. 3。 （c = l . 0 0 , E tOH) ) 3. 50 g、 ピリジン 30m の混合物に、 氷冷下、 4 ーグァニジノベンゾイルクロリド塩酸塩 3. 57 gを添加した。 徐々に室 温まで昇温し一晚撹拌した。 反応液を減圧濃縮し残さにエーテルを加えデ カンテーシヨンした後、 水 1 50m ?を加え続いて氷冷下、 重炭酸力リウ ム 4. 17 g、 水 3 Om^からなる溶液を滴下した。 同温で 4時間撹拌し た後析出した結晶を沪取、 水、 ァセトンで順次洗铮し炭酸塩 5. 65 gを 得た。 この炭酸塩 5. 5 1 gをアセトンに懸濁し氷冷下メタンスルホン酸 0. 42 gを加え溶解後、 不溶物を沪別し減圧濃縮し残さにエーテルを加 え、 析出した結晶を沪取、 エーテル洗浄し、 （S) — （十） 一 2— [4一 (4—グァニジノベンゾィルォキシ） フヱニル]プロピオン酸 エトキシ カルボニルメチルエステル 'メタンスルホン酸 5. 36gを得た。

mp 1 1 5 - 1 18°C

[ « ] D²⁰ = + 35. 6 ° ( c = l . 00， H₂0)

NMR (DMSO-de) ^

1.22(3H,t), 1.49(3H,d), 2.50(3H₍s),

3.97(lH,q), 4.13(2H,q), 4.67(2H,s),

7.23(2H,d), 7.44(2H,d), 7.46(2H,d),

7.84(4H,bs), 8.19(2H,d), 10.27(lH,s)

酵素阻害活性 I C₅。 トリアシンにつき 2. 6X 10— ⁷

【実施例 108】

原料として、 （R) — （一） 一 2— (4—ヒドロキシフエニル） プロピ オン酸 エトキシカルボニルメチルエステル（ [ ] 。² ° =— 71. 6。

( c = l . 00， EtOH) ) を用いた以外は実施例 107と同様に反応, 処理して （R) - (-) 一 2— [4— (4ーグァニジノベンゾィルォキシ フエニル]プロピオン酸 エトキシカルボニルメチルエステル■メタンス ルホン酸を得た。

mp 1 1 5 - 1 17。C

[ ] D²⁰ = - 36. 5 ( c = 1. 00， H₂〇）

NMR (DMSO-de) ろ、

1.18(3H,t), 1.48(3H,d), 2.47(3H,s),

3.93(lH,q), 4.10(2H,q), 4.61(2H,s)

7.16(2H,d), 7.37(2H,d), 7.41(2H，d)，

7.76(4H,bs), 8.11(2H,d)₎ 10.17(lH,s)

酵素阻害活性 I C_S。 トリプシンにつき 2. 6X 10— ⁷

【実施例 109】 ( S ) ― (十） 一2— (4—ヒドロキシフヱニル） プロピオン酸 t— ブトキシカルボニルメチルエステル（ [a ] _D ² = + 63. 2。 （ c = l . 00， E t OH) ) 5. 44 g、 ピリジン ·30 m の混合物に、 氷冷下、 4—グァニジノベンゾイルクロリド塩酸塩 5. 00 gを添加した。 徐々に 室温まで昇温し一晩撹拌した。 反応液を減圧潢縮し残さにエーテルを加え デカンテーシヨンした後、 水 100m ^を加え続いて氷冷下、 重炭酸カリ ゥム 5. 83 g、 水 30m からなる溶液を滴下した。 4時間同温で撹拌 した後析出した結晶を沪取、 水、 アセトンで順次洗浄し炭酸塩 9. 60 s を得た。 この炭酸塩 9. 60 gをアセトンに懸濁し氷冷下メタンスルホン 酸 1. 92 gを加え溶解後、 不溶物を沪別し減圧濃縮した。 残さにァセト ンおよびエーテルを加え析出した結晶を沪取、 ェ一テル洗浄し、 （S ) — (+ ) —2— [4— (4—グァニジノベンゾィルォキシ） フエニル]プロ ピオン酸 t—ブトキシカルボニルメチルエステル ·メタンスルホン酸塩 8. 17 gを得た。

mp 103 - 106°C

[ ] D²⁰ = + 33. 5。 （ c = l . 00， H₂〇）

匪 R (DMSO— d_s) d

1.39(9H,s), 1.48(3H,d), 2.56(3H,s),

3.88(lH,q), 4.46(2H,s), 7.13(2H,d),

7.36(4H,d), 7.72(4H,bs)， 8.06(2H,d)

10.14(lH,s)

酵素阻害活性 I C₅。 トリプシンにつき 3 · 0X10- 7

【実施例 1 10】

( S ) ― ( + ) — 2— （4—ヒドロキシフエニル） プロピオン酸 ベン ジルォキシカルボニルメチルエステル（ [ ] _D ²。 = +61 · 5。 （ c二 1. 00， E tOH) ) 18. 3 1 g. ピリジン 60 m ^の混合物に、 氷 冷下、 4ーグァニジノベンゾイルクロリド塩酸塩 15. 00 gを添加した < 徐々に室温まで昇温し一晩撹拌した。 反応液を減圧濃縮し残さにエーテル を加えデカンテーシヨンした後、 水 25 Om^を加え続いて氷冷下、 重炭 酸カリウム 17. 50 g、 水 100m からなる溶液を滴下した。 3. 5 時間同温で撹拌し析出した結晶を沪取、 水、 アセトンで順次洗浄し炭酸塩 25. 27 gを得た。 この炭酸塩 10. 12 gをアセトンに懸濁し、 氷冷 下メタンスルホン酸 1. 90 gを加え溶解後、 不溶物を浐別し減圧濃縮し た。 残さにエーテルを加え析出した結晶を沪取、 エーテル洗浄し、 （S ) - (十） —2— [4- (4ーグァニジノベンゾィルォキシ） フエニル]プ ロピオン酸 ベンジルォキシカルボニルメチルエステル■メタンスルホン 酸塩 9. 79 gを得た。

mp 143 - 146°C

[a] D²⁰ = + 31. 5。 （ c = l . 00 , H₂〇）

M (DMSO-de) d

1.47(3H,d), 2.51(3H,s), 3.93(lH,q),

4.69(2H,s), 5.12(2H,s), 7.15(2H,d),

7.31(5H,s), 7.38(2H,d), 7.47(2H,d),

7.79(4H,bs), 8.13(2H,d), 10.21(lH,s)

酵素阻害活性 I C₅。 トリプシンにつき 3. 9X 10— 7

【実施例 1 1 1】

実施例 1 10で得た （S ) — （ + ) —2— [4— ( 4ーグァニジノベン ゾィルォキシ） フエニル]プロピオン酸 ベンジルォキシカルボ二ルメチ ルエステルの炭酸塩 1 5. 00 gを酢酸 300m に溶解し、 10%P d 一 C (48. 3%含水） 1. 50 g存在下、 常温常圧で水素添加した。 触 媒を沪別し減圧濃縮し残さにエーテルを加え析出した結晶を沪取、 エーテ ル洗浄し、 結晶 10. 63 gを得た。 この結晶を水 50 m ^に懸濁し飽和 重炭酸ナトリウム水溶液で PH8とした後、 結晶を沪取、 水、 アセトンで 順次洗浄した。 得た結晶をメタノール 50m に懸濁し、 氷冷下メタンス ルホン酸 2. 66 gを加え溶解後、 不溶物を沪別した後減圧濃縮し、 エー テルを加え析出した結晶を沪取、 エーテル洗浄し、 （S) — （ + ) — 2— [2— [4— (4ーグァニジノベンゾィルォキシ） フエニル] プロピオ二 ルォキシ]酢酸 ·メタンスルホン酸塩 12. 30 gを得た。

mp 1 12 - 115°C

[a] D²⁰ = + 34. 〇。 （ c = l . 00, H₂〇）

NMR (DMSO-de) 5

1.47(3H,d), 2.49(3H,s), 3.94(lH,q),

4.54(2H,s), 7.17(2H,d), 7.41(2H,d),

7.72(2H,d)₎ 7.78(5H,bs), 8.16(2H,d),

10.21(lH,s)

酵素阻害活性 I C_S。 トリプシンにつき 3. 4X 10— ⁷

【実施例 112】

実施例 98で得た （S) — （ + ) — 2— [4— (4ーグァニジノベンゾ ィルォキシ） フエニル] プロピオン酸 ベンジルエステルの炭酸塩 3. 1 0 gを酢酸 62m^に溶解し、 10%Pd— C (48. 3%含水） 0. 3 1 g存在下、 常温常圧で水素添加した。 触媒を沪別し減圧濃縮し、 エーテ ルを加え析出した結晶を沪取、 エーテル洗、净し結晶 2. 44 gを得た。 こ の結晶を水 24 m に懸濁し、 氷冷下飽和重炭酸ソ一ダ水溶液を加え p H 8とした。 1時間同温で撹拌し結晶を沪取し水、 ァセトンで順次洗浄し結 晶 2. 06 gを得た。 この結晶をメタノールに懸濁し、 氷冷下メタンスル ホン酸 0. 64 gを力 Πえ溶解後、 不溶物を沪別し減圧濃縮した。 残さにェ 一テルを加え更に減圧濃縮した。 残さにエーテルを加え、 析出した結晶を 沪取、 エーテル洗诤し、 （S) — （ + ) — 2— [4— (4—グァニジノべ ンゾィルォキシ） フヱニル] プロピオン酸 ·メタンスルホン酸塩 2. 53 gを得た。

mp 150 - 153°C [a D²⁰ = + 42. 3。 （c = l . 00, H₂0)

匪 R (DMSO— d₆) d

1.47(3H,d), 2.50(3H,s), 3.70(lH,q),

7.14(2H,d), 7.37(2H,d), 7.38(2H,d) ,

7.75(4H,bs), 8.10(2H,d), 10.17(lH,s)

酵素阻害活性 I C_S0 トリアシンにつき 2. 8X10- 7

【実施例 1 13】

原料として、 実施例 99で得た （R) — （一） 一 2— [4— (4ーグァ ニジノベンゾィルォキシ） フエニル] プロピオン酸 ベンジルエステルの 炭酸塩を用いた以外は実施例 1 1 2と同様に反応、 処理して （R) — (— : 一 2— [4— （4—グァニジノベンゾィルォキシ） フエニル]プロピオン 酸 ·メタンスルホン酸を得た。

mp 149- 1 51 °C

[a ] D²⁰ = -43. 5 ( c= l . 00 , H₂〇）

NMR (DMSO-de) d

1.41(3H,d), 2.50(3H,s), 3.70(lH,q),

7.10(2H,d), 7.33(2H,d), 7.34(2H,d),

7.73(4H,bs), 8.07(2H,d), 10.13(lH,s)

酵素阻害活性 I C_S。 トリプシンにつき 2. 8X10一⁷

【実施例 1 14】

( S) 一 （ + ) — 2— (4—ヒドロキシフエニル）プロピオン酸 ピロ リジノカルボニルメチルエステル（ [ ] _D ²° = + 75. 0。 （ c = l . 〇〇， E t OH) ) 5. 38 g、 ピリジン 30m の混合物に、 氷冷下、 4ーグァニジノベンゾイルクロリド塩酸塩 5. 00 gを添加した。 徐々に 室温まで昇温し一晩撹拌した。 反応液を減圧濃縮し残さにエーテルを加え デカンテーシヨンした後、 水 1 50m を加え続いて氷冷下、 重炭酸カリ ゥム 5. 83 g、 水 30m からなる溶液を滴下した。 同温で 4時間撹拌 した後、 一晩冷蔵した。 析出した結晶を沪取、 水、 アセトンで順次洗浄し 炭酸塩 8. 55gを得た。 この炭酸塩 8. 48gをメタノールに懸濁し氷 冷下メタンスルホン酸 1. 71 gを加え溶解後、 不溶物を沪別し減圧濃縮 し、 残さにエーテルを加え、 析出した結晶を沪取、 エーテル洗浄し、 （S: ― (十） 一 2— [4一 （4ーグァニジノベンゾィルォキシ） フエニル]プ ロピオン酸 ピロリジノカルボニルメチルエステル'メタンスルホン酸塩 8. 85 gを得た。

mp 174- 176°C

[«] _D ²⁰ =十 41 · 1。 （c = l . 00， H₂0)

MR (DMSO-de)

1.47(3H,d), 1.6-2.2(4H,m), 2.50(3H,s),

3.21(4H,bt)₍ 3.90(lH,q), 4.64(211, s),

7.14(2H,d), 7.37(2H,d), 7.43(2H,d),

7.77(4H,bs), 8.11(2H,d), 10.19(lH,s)

酵素阻害活性 I C₅。 トリアシンにつき 2. 8X 10— 7

【実施例 115】

(S〉 一 （ + ) —2— (4—ヒドロキシフエニル） プロピオン酸 N— ベンジルー N—メチルカルバモイルメチルエステル（ [ひ ] _D ²⁰ = + 67 - 8° ( c = 1. 00， Et〇H) ) 5. 10g、 ピリジン 30m の混合 物に、 氷冷下、 4ーグァニジノベンゾイルクロリド塩酸塩 4. O l gを添 力 Πした。 徐々に室温まで昇温し一晩撹拌した。 反応液を減圧濃縮し残さに エーテルを加えデカンテ一シヨンした後、 水 150m を加え続いて氷冷 下、 重炭酸カリウム 4. 68g、 水 30m からなる溶液を滴下した。 結 晶をよく分散させ、 3時間同温で撹拌し一晩冷蔵した。 析出した結晶を沪 取、 水、 ァセトンで順次洗浄し炭酸塩 2. 90 gを得た。 この炭酸塩 2. 50 gをメタノールに懸濁し、 氷冷下メタンスルホン酸 0. 46 gを加え 溶解後、 不溶物を沪別し減圧濃縮した。 残さにエーテルを加え、 析出した 結晶を沪取、 エーテル洗浄し、 （S ) _ ( + ) — 2— [4 (4一グァニ ジノベンゾィルォキシ） フヱニル]プロピオン酸 N— —メ チルカルバモイルメチルエステル ·メタンスルホン酸 2 45 gを得た。 rnp 129- 132°C

[ D²⁰ = + 32. 3。 （ c = l . 00， H₂〇）

匪 R (DMSO— d₆) d

1.50(3H,d), 2.52(3H,s), 2.86(3H,s)

3.94(lH,q), 4.51(2H,s)₎ 4.89(2H,s),

7.21(2H,d), 7.27(5H,s) ， 7.45(2H,d),

7.46(2H,d), 7.79(4H,bs), 8.16(2H,d),

10.21(lH,s)

酵素阻害活性 I C₅₀ トリアシンにつき 3. 1X10一⁷

【実施例 1 16】

( S ) 一 （十） 一2— （4—ヒドロキシフエニル） プロピオン酸 ェチ ルエステル（ [a] _D ²° = +65. 2。 （ c = l . 00， E t OH) ) 3. 77 g、 ピリジン 30m の混合物に、 氷冷下、 4ーグァニジノベンゾィ ルクロリド塩酸塩 5. 00 gを添加した。 徐々に室温まで昇溫し一晚撹押 した。 反応液を減圧漶縮し残さにエーテルを加えデカンテ一シヨンした後, 水 100m を加え続いて氷冷下、 重炭酸カリウム 5. 83 g、 水 30m ^からなる溶液を滴下した。 4時間同温で撹伴し一晩冷蔵した。 析出した 結晶を沪取、 水、 アセトンで順次洗浄し炭酸塩 7. 12 gを得た。 この炭 酸塩 7. 00 gをアセトンに懸濁し氷冷下メタンスルホン酸 1. 69 gを 加え溶解後、 不溶物を沪別し減圧濃縮した。 残さにアセトンを加え、 析出 した結晶を沪取、 アセトン洗诤し、 （S ) 一 ( + ) — 2— [4— （4—グ ァニジノベンゾィルォキシ） フヱニル]プロピオン酸 ェチルエステル . メタンスルホン酸 4. 77 gを得た。

mp 134- 136°C [a o²⁰ = +21. ら。 ( c = l . 00 , H₂0)

NMR (DMSO— d₆) <5"

1.16(3H, t), 1.44(3H, d)， 2.48(3H, s)，

3.82(1H, q), 4.07(2H, q) , 7.06(2H, d) ,

7.40(2H, d), 7.43(2H, d) , 7.80(4H, bs) ,

8.16(2H, d), 10.19(1H, s)

酵素阻害活性 I C₅。 トリプシンにつき 2. 2X 10— ⁷

【実施例 1 17】

原料として （R) —(— )— 2— (4—ヒドロキシフエニル） プロピオン 酸ェチルエステル（ [ ] _D ²。 =一 66. 0° ( c = 1. 00 , E t OH) ) を用いた以外は実施例 1 16と同様に反応、 処理して （R) —（—）— 2 - [4— (4—グァニジノベンゾィルォキシ）フエニル]プロピオン酸 ェ チルエステル ·メタンスルホン酸塩を得た。

mp 133 - 135°C

[a D²⁰ = -21. 9。 （c = l . 00， H₂〇）

NMR (DMSO-de) 5

1.16(3H, t)， 1.42(d, 3H) , 2.50(3H, s)，

3.78(1H, q)， 4.06(2H, q)， 7.17(2H, d) ,

7.37(2H, d), 7.4K2H, d)， 7.79(4H, bs)，

8.12(2H,d)_! 10.21(lH,s),

酵素阻害活性 I C_S。 トリプシンにつき 2. 3X10- 7

【実施例 1 18】

(S)— ·( + ) —2— (4—ヒドロキシフエニル） プロピオン酸 N, N 一ジェチルカルバモイルメチルエステル（ [a ] _D ²。 = + 76. 9° ( c = 1. 00， E t OH) ) 5. 42 g、 ピリジン 30 m ^の混合物に、 氷 冷下 4—グァニジノベンゾイルクロリド '塩酸塩 5. O O gを添加した。 徐々に室温まで昇温し一晩攪拌した。 反応液を減圧濃縮し残さにエーテル を加えデカンテーシヨンした後、 水 1 00m を加え続いて氷冷下、 重炭 酸カリウム 5. 83 g、 水 30m からなる溶液を滴下した。 2. 5時間 同温で攪拌し後一晚冷蔵した。 析出した結晶を沪取、 水、 アセトンで順次 洗浄し炭酸塩 8. 30 gを得た。 この炭酸塩 8. 06 gをアセトンに懸濁 し、 氷冷下メタンスルホン酸 1. 62 gを加え溶解後、 わずかな不溶物 を ί戸別し、 沪液を減圧澳縮した。 残さにアセトンを加え析出した結晶を沪 取、 アセトン洗浄し、 （S)— （ + ) — 2— [4- (4ーグァニジノベンゾ ィルォキシ）フエニル]プロピオン酸 Ν， Ν—ジェチルカルバモイルメチ ルエステル 'メタンスルホン酸塩 8. 07 gを得た。

mp 122 - 126°C

[ _D ²⁰ =十 40. 1° ( c = l . 00， H₂0)

NMR (DMSO-d_B) d

1.08(6H, bt)， 1,50(3H， d)， 2.50(3H, s)，

3.24(4H, bq), 3.92(1H, q)， 4.73(2H, s)，

7.17(2H, d), 7.40(2H, d) , 7.43(2H, d) ,

7.77(4H, bs)， 8.14(2H, d) , 10.19(1H, s)，

酵素阻害活性 I C₅。 トリプシンにつき 2. 8X 10— 7

【実施例 1 19】

(S)- (十） 一 2— (4—ヒドロキシフエニル） プロピオン酸 ピペリ ジノカルボニルメチルェステル（ [«] 。²。=十69. 2。 ( c = l . 0 〇， E t OH) ) 5. 66 g、 ピリジン 30 m の混合物に、 氷冷下 4一 グァニジノベンゾイルクロリド '塩酸塩 5. 00 gを添加した。 徐々に室 温まで昇温し一晩撹拌した。 反応液を減圧瀵縮し残さにエーテルを加えデ カンテ一シヨンした後、 水 100m を加え続いて氷冷下、 重炭酸力リウ ム 5. 83 g、 水 30m からなる溶液を滴下した。 3時間同温で撹拌し 析出した結晶を沪取、 水、 ァセトンで順次洗浄し炭酸塩 6. 80 sを得た, この炭酸塩 6. 75 gをメタノールに懸濁し氷冷下メタンスルホン酸 1. 32 gを加え溶解後、 わずかな不溶液を沪別、 減圧濃縮し残さにアセトン を加え再び減圧濃縮した。 残さにアセトンを加え、 析出した結晶を沪取、 アセトン洗浄し、 （S)— ( + ) -2- [4— (4—グァニジノベンゾィル ォキシ）フエニル]ァロピオン酸 ピペリジノカルボニルメチルエステル - メタンスルホン酸塩 6· 98 gを得た。

mp 106— 109 C

[ _{a D}2o _{= + 3}9. 4° ( c = l . 00， H₂0)

NMR (DMSO-d₆) d

1.49(3H, d)， 1.55(6H,bs), 2.52(3H, s) ,

3.34(4H,bs), 3.93(1H, q) , 9- 4.77(2H, s),

7.20(2H, d), 7.45(2H, d)， 7.47(2H, d)，

7.78(4H,bs), 8,18(2H,d)，10.20(lH， s) ,

酵素阻害活性 I C_S。 トリプシンにつき 2. 8x 10— 7

【実施例 120】

(S)— （十） -2- (4—ヒドロキシフエニル）プロピオン酸 2—ス クシンィミドエチルエステル（ [ひ] _D ²。 = +57. 2° ( c = 1. 00， EtOH) ) 2· 02 g、 ピリジン 30m の混合物に氷冷下 4—グァニ ジノベンゾイルクロリド■塩酸塩 1. 79 gを添カ卩した。 徐々に室温まで 昇温し一晩撹拌した。 反応液を減圧濃縮し残さにエーテルを加えデカンテ —シヨンした後、 水 7 Om を加え続いて氷冷下、 重炭酸カリウム 2. 0 8g、 水 30m からなる溶液を滴下した。 8時間同温で撹拌した後一晚 冷蔵した。 析出した結晶を沪取、 水洗浄し炭酸塩 2. 81 gを得た。 この 炭酸塩 2·. 77 gをメタノールに懸濁し氷冷下メタンスルホン酸 0.54 gを加え溶解後、 わずかな不溶液を沪別、 減圧濃縮し残さにジイソプロピ ルエーテルを加え再び減圧濃縮した。 残さにジィソプロピルエーテルを加 え、 析出した結晶を沪取、 ジイソプロピルエーテル洗浄し、 （S)— ( + ) —2— [4一 （4—グァニジノベンゾィルォキシ）フエニル]プロピオン酸 2—スクシンィミドエチルエステル ·メタンスルホン酸塩 2. 87 gを 得た。

mp 100 - 102°C ·

[«] _D ²⁰ =十 25. 1° ( c = l . 00， H₂0)

NMR (DMS〇一 d₆) d

1.41 (3H, d), 2.47(3H,s), 2.56(4H, s)，

3.4-3.9(3H,m)_> 4.13(2H,bt), 7.13(2H, d)，

7.30(2H, d)， 7.35(2H, d)， 7.74(4H,bs),

8.10(2H,d), 10.17(lH,s),

酵素阻害活性 I C₅。 トリプシンにつき 3. 2X 1 O— ⁷

【実施例 121】

(S)— （ + ) — 2— (4—ヒドロキシフエニル） プロピオン酸 N—メ チルカルバモイルメチルエステル（ [a] _D ²。 = + 75. 3° (c = l . 00， E tOH) ) 5. 07g、 ピリジン 30m の混合物に、 氷冷却下 4—グァニジノベンゾイルクロリド ·塩酸塩 5. 00gを添カ卩した。 徐々 に室温まで昇温し一晩撹拌した。 反応液を減圧濃縮し残さにエーテルを加 えデカンテ一シヨンした後、 水 150m^を加え続いて氷冷下、 重炭酸力 リウム 5· 83 gの 30m からなる溶液を滴下した。 3時間同温で撹拌 した後一晚冷蔵した。 析出した結晶を沪取、 水、 アセトンで順次洗浄し炭 酸塩 7. 08gを得た。 この炭酸塩 7. 08 gをメタノールに懸濁し氷冷 下メタンスルホン酸 1. 55 gを加え溶解後、 不溶物を戸別、 減圧濃縮し 残さにジィソァロピルエーテルを加え再び減圧漶縮した。 残さにジィソァ 口ピルエーテルを加え、 析出した結晶を沪取、 ジイソプロピルエーテル洗 浄し、 （S)— ( + ) —2— [4一 （4-グァニジノベンゾィルォキシ）フエ ニル]プロピオン酸 Ν—メチルカルバモイルメチルエステル ·メタンス ルホン酸塩 6. 78 gを得た。

mp 110— 113。C [a _D ²⁰ = +21. 3° ( c = l . 00， H₂0)

NMR (DMSO-d_s) d

1.47(3H, d)， 2.47(3H,s), 2.6K3H, d)，

3.7-4.7(lH,bs), 3.96(lH,q), 4.44(2H,bs),

7.17(2H, d〉， 7.40(2H, d)， 7.41(2H,d),

8.11(2H,d), 10.07(lH,s),

酵素阻害活性 I C ₅。 トリアシンにつき 2. 8X10-⁷

【実施例 122】

(S)- (十） —2— （4ーヒドロキシフヱニル） プロピオン酸 2， 4 ージメチルフエノキシカルボニルメチルエステル （ [a ] D^2c = + 72. 3° ( c = l . 00 , E t OH) ) 1. 50 g、 ピリジン 20m の混合 物に、 氷冷下 4—グァニジノベンゾイルクロリド .塩酸塩 1. 18 gを添 加した。 徐々に室温まで昇温し一晩攪拌した。 反応液を減圧濃縮し残さに エーテルを加えデカンテーションした後、 水 50 m を加え続いて氷冷下、 重炭酸カリウム 1. 37 g、 水 20m からなる溶液を滴下した。 3時間 同温で攪拌した後一晚冷蔵した。 析出した結晶を沪取、 水洗挣し炭酸塩 1. 90 gを得た。 この炭酸塩 1. 90 sにアセトンを加え氷冷下メタンスル ホン酸 0. 36 gを加え、 溶解後不溶物を沪別し沪液を裨圧濃縮した。 残 さにへキサンを加え析出した結晶を沪取、 アセトン洗浄し、 （S ) — （ + ) -2- [4一 （4—グァニジノベンゾィルォキシ） フエニル]プロピオン 酸 2， 4—ジメチルフエノキシカルボニルメチルエステル ·メタンスル ホン酸塩 1. 92 gを得た。

mp 104- 107°C

[ D²⁰ = + 41 - 0° ( c = l . 00， DMF )

NMR (DMS〇— d₆ ) d

1.5K3H, d), 2.07(3H, s)， 2.27(3H, s)，

2.53(3H, s)， 4.00(1H, q) , 4.97(2H, s), 6.7-7.6(9H, m), 7.8K4H, bs) , 8.16(2H, d)

10.23(1H, s)

酵素阻害活性 I C ₅。 トリプシンにつき 5. 2X 10— ⁷

【実施例 123】

(S) ― ( + ) — 2— (4—ヒドロキシフエニル）プロピオン酸 メチ ルカルボニルメチルエステル [a] _D ²° =十 74. (c = l . 00， EtOH) 4. 32g、 ピリジン 30m の混合物に、 氷冷下 4—グァニ ジノベンゾイルクロリド■塩酸塩 5. 00 gを添加した。 徐々に室温まで 昇温し一晩撹拌した。 .反応液を減圧濃縮し残さにエーテルを加えデカンテ ーシヨンした後、 水 100m ^を加え続いて氷冷下、 重炭酸カリウム 5. 84 g、 水 30m からなる溶液を滴下した。 6時間同温で撹拌した後一 晚冷蔵した。 析出した結晶を沪取、 水、 アセトンで順次洗浄し炭酸塩 7. 33 gを得た。 この炭酸塩 6. 80 gをアセトンに懸濁し氷冷下メタンス ルホン酸 1. 54 gを加え溶解後、 不溶物を沪別、 減圧濃縮し、 残さにェ 一テルを加え再び減圧濃縮し 。 残さにアセトン、 エーテルを加え、 析出 した結晶を沪取、 エーテル洗浄し、 （S) — （十） 一 2— [4— (4ーグ ァニジノベンゾィルォキシ〉 フヱニル]プロピオン酸 メチルカルボニル メチルエステル ·メタンスルホン酸塩 7. 33 gを得た。

rnp 150 - 152°C

[«] _D ²⁰ = + 30. 9° (c = l . 00， H₂0)

NMR (DMSO-de ) δ"

1.49(3H, d), 2.04(3H, s)， 2.50(3H, s)，

3.94(1H, q), 4.7K2H, s)， 7.16(2H, d) ,

7.40(2H, d), 7.4K2H, d) , 7.77(4H, bs) ,

8.12(2H, d)， 10.22(1H, s)

酵素阻害活性 I C_S。 トリプシンにつき 2. 7X 10— 7

【実施例 124】 O 94/13631

S) ― (+) -2- (4—ヒドロキシフエニル）プロピオン酸 フエ二ルカ ルポ二レメチルエステル（ [«] 20. + 84. 6° (c = l . 00, EtOH)

5. 52g、 ピリジン 30m ?の！^ Jに、氷冷下 4—グァニジノベンゾイルク ロリド ·塩職 . 00 を¾11した。徐々に室温まで昇温し一 B鹏拌した。反 応 を EE漏し残さにエーテルを加えデカンテーシヨンした後、水 150m を力 Πえ続いて氷冷下、識酸カリウム 5. 83g、水 30m カらなる溶液を滴 下した。 7時間同温で檟拌した^-晩冷蔵した。析出した結晶を 、水、 ァセ トンで順次冼浄し炭酸 8. 39 gを得た。 この炭膨盍 8. 32 gをアセトンに 懸濁し氷冷下メタンスルホン酸 1. 65 gを加え溶解後、不^)を沪別、沪液を E漏しエーテルを加え、析出した結晶を 又、エーテル洗诤し、 （S〉 一 （ + ) 一 2— [4一 （4ーグァニジノベンゾィルォキシ） フエニル]プロピオン酸 フエ二ルカルボニルメチルエステル ·メタンスルホン酸塩 8. 18gを得た。 mp 104-107°C

[a] D²⁰ = + 49. 8° (c = l . 00, H₂0)

NMR (DMS〇一 d₆ ) d

1.54(3H, d〉， 2.53(3H, s) , 4.0K1H, q) ,

5.46(2H, s), 7.0-8.2(15H, m)， 8.18(2H, d)，

10.27(1H, s)

謎阻害活性 IC₅₀ トリプシンにつき 2. 9X 1〇— ⁷ それぞれの実施例で得た化^の,阻害活性 ( ICso)は以下の通りであった。

トリプシン プラスミン

実方包例 66 3. 7X10— ⁷ 6. 1X10一³

難節 8 3. 05X10- ⁷ 7X10"⁹

実施例 99 3. 75X10— ⁷ 2. 5x10一⁸

難例 102 2. 4X10- ⁷ 2. 2X10-8

難例 103 2. 65X10-7 •6. 1 X 10- ⁸

難例 107 2. 6X10 -⁷ 9X10-³

鎌例 108 2. 6X10-7 3. 8X10"⁸

実施例 112 2. 8X10-⁷ 9X10-⁸

実删 113 2. 8X10-⁷ 2. 8X10-⁷

実施例 80 3. 3X10- ⁷ 2. 2X10— 8

難例 116 2. 2X 10-⁷ 1. 9X10- ⁸

列 117 2. 3X10-7 6. 6X10一⁸ m

( i Cso) トリアシン フ°ラスミン 卜ロンビン

FOY 1. 3X10- ⁶ 3. 0X 10"⁶

F o i p a n 2. 8X10-⁷ 5. 2X10-8

FOY - 251 3. 3X10-7 4. 7X10-7 2. 84X10

F u t h a n 2. 0X10-⁷ 2. 0X10-8 3. 1 X 10-8

E-3123 3. 6X10— 7 7. 5X 10— ⁸ 4X10— ⁷

【難例 125】

4— (1—アミジノエチル） フエノール 'メタンスルホン膨盔 5. 73g、 ピ リジン 20m の混^)に、氷冷下 4ーグァニジノベンゾイルクロリド ·塩膨盖 5. 15 gを、^卩した。氷冷で 0. 5時間、室温て"一 B皿拌した。反応液を、 E »し残さを水 50 m に溶解し、氷冷下、重炭酸力リウム 9. 1 gを加えた、 析出した結晶を 、水、 アセトンで順 冼浄し^^ 5. 44 gを得た。 塩 3. 00gをメタノール 2〇m に懸濁し氷冷下メタンスルホン酸 1. 35g を加え、不 を $戸別し、 E した。残さにアセトンを加え再度 E し た。残さにエーテノレを加え析出した結晶を 、エーテル洗浄し、 4—グァニジ ノ安息香酸 4一 （ 1—アミジノエチル)フエニルエステル ·ニメタンスルホン酸 塩 3. 36gを得た。 このものには NMRよりアセトン 1/2モル、 ジェチルェ 一テル 1/8モルが入っていた。 また、 このものは非常に強い吸湿性を示した。 NMR (DMSO-de ) ろ、

1.10(3/4H, t), 1.62(3H, d) 00 , 52.07(3H, s)，

2.52(6H, s)， 3.38(1/2H, q) , 4.10(1H, q),

7.0-8.1(8H, m), 7.87(4H, bs) , 8.88(2H, br)，

9.10(2H, br), 10.40(1H, br)

«P且害、活性 IC₅。 トリプシンにつき 3. 2X10一⁷

卜ロンビンにつき 6. 3X10— ⁸ 次に譲脷の具体例を示す。

【実施例 126】

柳綱は翻の辦洌である。

実施例 98で得た化^ 3300 gと ¾ 75 g馬鈴薯デンプン 29 gとをよく 混合した。 これを、 »層辯立機に Ail、結合剤ヒドロキシプロピルセルロース 2 Ogを 5%フ]^液にして し、驟粒を得た。次いで崩 ¾ijカルボキシメチルセ ルロースカルシウム 15 gと滑 ^ステアリン酸マグネシウム 11 gとを励口し た。得られた昆 吻を一 定の重さが 150mgとなるようにして、加 E ^形し錠 剤を得た。

【実施例 127】 94/13631

。

カフ。セ ( 1カプセルの処方）

¾W 107で得た化^) 100. -Omg

40. Omg 一口

結晶セルロース 12. Omg タルク 4. Omg

—ステアリン酸マグネシウム ― ― 4. Omg 合 計 160. Omg

(日局カプセル カプセルサイズ 3号に充填） 【魏例 128】

機綱は酣剤の霧洌である。

、Mf剤（1アンプルの処方）

難例 99で得た化 10. Omg

NaC 1 6. Omg 合 計 16. Omg

(主射用蒸留水で全量を 2m ^とする。 ） 【歸綱 129】

^包例はドライシロッフ jの である。 ドライシ ϋッフ lj

実施例 116て辱た化^ J 100. Omg

D -マンニット 380. Omg 白糖 500. Omg ヒドロキシプロピルセルロース 20. Omg ム 1 OOOmg

¾一 0 α s p ϋーリ 1

Claims

請求の範囲

1. 式 （ I〉

CH₃

H₂N-C-NH-(O)-C00-<O)-CH-C0-A ( I ) NH で示されるプロピオン酸誘導体又は製薬上許容されるその酸付加塩。

(式中、 Aは〇H、 炭素数 1〜8の低級アルコキシ、 一 N (R_{l s} R₂) 又はハロゲン、 置換基を有してもよいァリール、 一 COB若しくはスクシ ンィミド基で置換された炭素数 1〜8の低級アルコキシ基を示し、 ここに Ri R₂は H、 炭素数 1〜8の低級アルキル、 置換基を有していてもよい ァラルキル又は隣接する窒素原子と一緒になつて異項環を示し、 Bは〇 H、 炭素数 1〜8の低級アルキル、 置換基を有していてもよいァリール、 置換 基を有していてもよいァリールォキシ、 炭素数 1〜8の低級アルコキシ、 置換基を有していてもよいァラルキルォキシ又は N (R,、 R₂) (ここに R., R₂は前記と同じ） を示す。 ）

2. プロピオン酸部分の 2位の炭素原子における絶対配置が Rである請求 の範囲第 1項記載のプロピオン酸誘導体又は製薬上許容されるその酸付加

3. ァロピオン酸部分の 2位の炭素原子における絶対配置が Sである請求 の範囲第 1項記載のプロピオン酸誘導体又は製薬上許容されるその酸付加

'皿。

4. 式（ Π )

NH で示される化合物又はその反応性誘導体と

式 ( I )

CH₃

HO -く（ ))-CH-CO-A ( I )

で示されるプロピオン酸またはその誘導体とをエステル化反応させて、 請 求の範囲第 1項記載の式（ I )で示されるプロピオン酸誘導体又は製薬上 許容されるその酸付加塩を製造する方法。

5. 請求の範囲第 1項記載の式 （ I )で示されるプロピオン酸誘導体又は 製薬上許容されるその酸付加塩を含む蛋白分解酵素活性阻害剤。

6. 蛋白分解酵素がトリプシン、 キモトリアシン、 プラスミンまたはトロ ンビンである請求の範囲第 5項記載の蛋白分解酵素活性阻害剤。

7. 請求の範囲第 1項記載の式（ I )で示されるプロピオン酸誘導体又は 製薬上許容されるその酸付加塩および医薬上許容される担体とからなる蛋 白分解酵素活性阻害用医薬組成物。

8. 蛋白分解酵素がトリプシン、 キモトリプシン、 プラスミンまたはトロ ンビンである請求の範囲第 7項記載の医薬組成物。

9. 請求の範囲第 1項記載の式（ I ) で示されるプロピオン酸誘導体又は 製薬上許容されるその酸付加塩の有効量を人または動物の患者に投与する ことからなる蛋白分解酵素の活性を阻害するための治療方法。

10. 蛋白分解酵素がトリプシン、 キモトリプシン、 アラスミンまたはト 口ンビンである請求の範囲第 9項記載の治療方法。

11. 蛋白分解酵素活性阻害用医薬組成物を製造するための請求の範囲第 1項記載の式（ I )で示されるプロピオン酸誘導体又は製薬上許容される その酸付加塩の使用。

12. 蛋白分解酵素がトリプシン、 キモトリプシン、 プラスミンまたはト ロンビンである請求の範囲第 11項記載のプロピオン酸誘導体又は製薬上 許容されるその酸付加塩の使用。

13. 式（ΠΙ)

CH₃

H〇-〈 cH CO - A (I) で示されるプロピオン酸誘導体。

(式中、 Aは OH、 炭素数 1〜8の低級アルコキシ、 — N (R_l R₂)又 はハロゲン、 置換基を有してもよいァリール、 一 COB若しくはスクシン ィミド基で置換された炭素数 1〜8の低級アルコキシ基を示し、 ここに R R₂は H、 炭素数 1〜8の低級アルキル、 置換基を有していてもよいァ ラルキル又は隣接する窒素原子と一緒になって異項環を示し、 Bは〇 H、 炭素数 1〜8の低級アルキル、 置換基を有していてもよいァリール、 置換 基を有していてもよいァリールォキシ、 炭素数 1〜 8の低級アルコキシ、 置換基を有していてもよいァラルキルォキシ又は N (R,. R₂) (ここに i. R₂は前記と同じ） を示す。 ）

14. プロピオン酸部分の 2位の炭素原子における絶対配置が Rである請 求の範囲第 13項記載のプロピオン酸誘導体。

15. フ。口ピオン酸部分の 2位の炭素原子における絶対配置が Sである請 求の範囲第 1 3記載のプロピオン酸誘導体。