JPH02262516A - グアニジノ安息香酸誘導体を有効成分として含有する抗レトロウイルス剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野１ 本冗明はグアニジノ安息香酸誘導体を有効成分として含
有する抗レトロウィルス剤に関する。

［発明の背田］ レトロウィルス（ｒｅｔｒｏｖｉｒｕｓ）は遺伝子とし
てデオキシリポ核Ｍ（ＤＮＡ）の代わりにリボ核酸（Ｒ
Ｎ△）をもら、またＤＮＡ依存性ＤＮＡポリメラービの
代わりにＲＮＡ依存性ＤＮＡポリメラーピ、ずなわら逆
転写酵素を有するウィルスである。し１−ロウイルスは
オンコウイルス亜科、レンチウィルス亜科およびスプー
マウイルス亜科に分類される。

レトロウィルスは宿主細胞表面上に存在するウイルスリ
セプターにより捕捉され細胞内へ取り込まれると、１本
鎖ＲＮＡのウィルスゲノムは逆転写酵素により２本鎖Ｄ
ＮＡに転写される。このＤＮＡは宿主細胞の染色体ＤＮ
Ａに取り込まれ、そのままで宿主細胞のＤＮＡの一部と
して分裂増殖をくり返す。増殖したレトロウィルスは宿
主細胞をガン化させるかまたは破壊し死滅させる。

レトロウィルスはニワトリ、マウス、サルなどの多くの
咄乳動物やニワトすなどの白血病、リンパ腫、肉腫など
の原因として研究がなされてきた。

最近、ヒトに感染するし１〜ロウイルスが相ついで発見
され疾患との関連が確認されている。例えば、成人下細
胞白血病（ＡＴＬ）を引き起こすヒトＴリンパ球趨向性
ウィルス（＋−Ｉ　Ｔ　Ｌ）や後天性免疫不全症候ｕ（
ＡｉＤＳ）を引き起こすヒト免疫不全ウィルス（ＨＩＶ
）が児い出されている。

とりわけ、ＡＩＤＳは世界的流行と感染者の約半数が死
に至るという点で大いに恐れられている。

ＨＩ　ＶはヘルパーＴ細胞を宿主細胞に選び、この細胞
内へ侵入、増り１＾し、やがてはヘルパー下細胞を破壊
する。ヘルパー下細胞の欠損により免疫機能が極端に低
下した患者は日和見感染、カボシ肉肺等を１ノ［発（〕
死に至る。

［従来の技術］ 以」Ｌのような背景のもとに、レトロウィルス感染症に
対する治療剤の開発がざがんに行なわれでいる。レトロ
ウィルスの感染および増殖メカニズムを考慮すると、理
論上いくつかの阻害可能なステップが考えられる。例え
ば、 ａ）宿主細胞への侵入を阻害する、 ｂ）ＲＮＡからＤＮＡに逆転写されるのを阻害する、 Ｃ）レトロウィルスのＤＮＡが宿主細胞のＤＮＡへ組み
込まれるのを阻害する、 （３）レトロウィルス成分が合成されるのを阻害フる、 ｅ）しトロウィルスが宿主から出芽するのを阻害する、 などが挙げられる。

最近、感染の最初のステップ、すなわち宿主細胞への侵
入のメカニズムが実験的に確かめられた（ワイズマン（
１，Ｌ、　Ｗｅ　ｉ　ｓｓｍａｎ　）ら、Ｃｅ１ｌ、　
５３．５５−８７（１９８８）　］。

以前より、レトロウィルスの外皮タンパクも、その他の
ウィルス、例えばセンダイウイルスヤ〕インフルエンザ
ウィルス等と同様にトリプシン様の酵素が認識する切断
部位を有していることから、ここで切断されて生じたＮ
末端か宿主の細胞膜ど融合し・、宿主細胞内へ取り込ま
れると考えられていた。ワイズマンらはこのことを実験
的に実証したのである。すなわち、彼らはトリプシン様
の酵素が認識する切断部位を遺伝子工学的手法でキモト
リプシン様の酵素が認識する切断部位に変換したＨＩＶ
を作成した。そしてこのようにして得られた１−ＩＩＶ
では宿主細胞に感染しないことを確認した。続いて同じ
レトロウィルスをキモ１〜リプシン含有培養液中で感染
させると、みごとに感染が成立することを確かめた。こ
のふたつの実験より、ＨＩＶの外皮タンパクの疎水性部
分での開裂はＨＩの生理活性発現のためにはぜひとも必
要な活ｆ［化段階であること、およびこの切断部位およ
び機構はすべ（のレトロウィルスが共通して有（］てい
るようであるとの結論に達した。そしてこの切断部位は
一連の細胞内プロテアーゼによって起こるだろうから、
これらのプロテアーゼの性質、細胞下での寄与、さらに
可能なインヒビターを研究Ｍ′べきであろうと述べてい
る。ざらにこの開裂領域に対する抗体はウィルスの感染
力を中和するかもしれない、またペプチド類似体が融合
、侵入を１１［１害づるかもしれないとの示唆を与えて
いる。

Ｌ）かしながら、この示唆は具体性に欠けるものである
。細胞内プロプアーゼの性質も不明である。

また、プロプアーゼの可能なインヒビターに関しては何
ら示唆を与えない。具体的な阻害物質、そのＩｓＵ害の
程度、ざらには医薬としての可能性には言及していない
。

［目的コ 本発明者らは、以上のような観点から抗レトロウィルス
剤を見い出すべく鋭意検討を重ねた結果、必る秤のプロ
テアーゼインヒビターに限ってしｌ〜ロウイルス増殖抑
制活性を有することを確認し本発明を完成した。

本発明者らは、種々の酵素に対づる阻害スベク］ヘルが
異なり、かつ化学構造の近う種々のプロプアーゼインヒ
ビターを対象にその抗レトロウイルス作用を調べた。そ
の結果、トリプシン阻害剤（特異的阻害剤、非特異的阻
害剤にかかわらす）であっても高分子なタンクや数個の
アミノ酸からなるショートペプチドでは有効性が認めら
れなかった。ざらに比較的低分子のノンペプチド化合物
でも有効性の認められないものか多数あるなかで、グア
ニジノ安息香酸誘導体にのみ抗レトロウイルス作用が見
い出された。このような知見は前）ホのワイズマンらの
文献からは全く予測することのできないことである。ま
た本発明に含まれるグアニジノ誘導体は充分なし］・ロ
ウィルス増殖抑制作用と低い毒性を有し、医薬として適
用できることも併せて見い出された。

なお、本発明に含まれるグアニジノ安息香酸誘導体は膵
炎や出血性疾患の治療、剤として既に市販されているも
のもあるし、その可能性を示唆されているものもおるが
、抗しトロウィルス作用を有しているという報告は今ま
でまったくなされていない。

［発明の構成］ 従って、本発明はグアニジノ安息香酸誘導体を右動成分
として含有する抗レトロウィルス剤に関する。

ここで、グアニジノ安息香酸誘導体とは、安息ｌの０−
ｌｍ−またはｐ−位にグアニジノ基を有覆る化合物を基
本構造とし、そのベンゼン環やグアニジノ部分が種々の
置換基で置換されているもの、および／またはその酸の
誘導体、例えばエステルやアミドが含まれる。また相当
するチオエステルも含まれる。さらに、それらの非毒性
の酸付加塩も含まれる。

本発明に含まれるグアニジノ安息香酸誘導体の例として
は、特開昭４８−２９７３２号および同４９−２７１９
１７号（ＵＳＰ第３８２４２６７号）、同４９’−１１
８４２号、同５０−４０３８号、同５０−６９０３５号
、同５１−１６８３１号、同５２−８９６４０号（ＵＳ
Ｐ第４０２１４７２号）、同５３−１５４１２号、同５
３−１４７０４４　＠、同５４−７０２４１号および同
５５−５５１５４＠（ＵＳＰ第４２２４３４２号）、同
５５−１１５８６５号および同５５−１１５８６３号（
ＵＳＰ第４２８３４１８号）、同５６−３４６６２号（
ＵＳＰ第４３１０５３３号）、同６２−１１１９６３号
および同６３−１６５３５７　＠　（欧州特許公開第２
２２６０８号）、同５５−１００３５６号、同５６−１
１０６６４　＠、同５１−５３４５４＠、同５７−１４
２９５６　＠、同５７−１４２９５７号、同５７−１７
９１４６号、同５８−４１８５５号、同５８−４９３５
８号、同６１−２８６３６１号、同６１−２８６３６２
号、同６２−１０３０５８　＠、同６２−１５５２５３
号および英国特許公開第２０８３８１８号および第２０
９５２３９号に記載された化合物を挙げることができる
。

好ましくは、−最大 （式中、Ｒはフェニル基、ナチフル基、置換）工二ル基
または置換ナフチル基を表わす。）で示されるグアニジ
ン安息香酸の誘導体またはその非毒性の酸付加塩が挙げ
られる。

そのなかでも （１）　特開昭５２−８９６４０号（ＵＳＰ第４０２１
４７２号）および同５６−３４６８２号（ＵＳＰ第４３
１０５３３号）に記載された一般式 たはＣＨ＝ＣＨで示される基を表わし、Ｒａ１およびＲ
ａ２はそれぞれ水素原子、炭素数１〜１０のアルキル基
、炭素数３〜８のシクロアルキル基、炭素数３〜８のシ
クロアルケニル基、炭素数３〜８のアルケニル基、フェ
ニル基またはベンジル基を表わすか、おるいはＮ　Ｒａ
ｌＲａ２が一緒になって４〜８員の複素環を形成してい
ることを表わす。〉で示される化合物、 （２）　特開昭５４−７０２４１号および同５５−５５
１５４号（ＵＳＰ第４２２４３４２号）に記載された一
般式たはＣＨ＝ＣＨで示される基を表わし、Ｒｂは水素
原子または低級アルキル基を表わす。）で示される化合
物 （３）　特開昭５５−１１５８６５号および同５５−１
１５８６３＠　（ＵＳＰ第４２８３４１８号）に記載さ
れた一般式（式中、Ｚ’　はＳＯ２またはＺｏ−ＣＤ　
（Ｚｏｏは単結合、ＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２またはＣＨ＝
ＣＨで示される基を表わす。）で示される基を表わし、
ＲおよびＲ０２はそれぞれ水素原子または低級アルキル
基を表わす。） で示される化合物、 （４）　特開昭８３−１６５３５７号（欧州特許公開第
２２２６０８号）に記載された一般式 （式中、Ｒｄは （ｉ）　水素原子、 （ｉｉ）　　炭素数１〜４のアルキル基、（ｉｉｉ）　
　炭素数１〜４のアルコキシ基、（ｉｖ）　　炭素数２
〜５のアルコキシメチル基、（Ｖ）　　弐〇〇ＯＲ”（
式中、Ｒｄｌは水素１］Ｌｔ”たは炭素数１〜４のアル
キル基を表わす。）で示される基、 ｄｉ　　　　　　ｄｌ （ｖｉ）　　弐〇Ｈ２ＣＯＯＲ（式中、Ｒは前記と同じ
意味を表わす。）で示される基、（Ｖ目）弐〇Ｈ＝ＣＨ
−ＧＯＯＲ”　（式中、Ｒｄｌは前記と同じ意味を表わ
す。）で示される基、（ｖｉ爾）　ハロゲン原子、 （ｉＸ）トリフルオロメチル基、 （ｘ）　　弐〇ＯＲ（式中、Ｒｄ２は炭素数１〜４のア
ルキル基、フェニル基、グアニジノフェニル暴、シクロ
ペンチルメチル基またはシクロヘキシルメチル基を表わ
す。）で示される基、（ｘｉ）　　式０ＣＯＲ（式中、
Ｒｄ２は前記と同じ意味を表わす。）で示される基。

（ｘｉｉ）　　弐Ｃ１−１２００ＯＲ（式中、Ｒｄ２は
前記と同じ意味を表わす。〉で示される基、（ｘｉｉｉ
）　　式５Ｏ２Ｒ（式中、Ｒｄ２は前記と同じ意味を表
わす。）で示される基、 （ｘｉｖ）　　式Ｏ８ＯＲｄ２（式中、Ｒｄ２は前記と
同じ意味を表わす。）で示される基、 ３　　ｄ４ （ｘｖ）　　式Ｃ０ＮＲＲ（式中、Ｒｄ３オヨヒＲｄ４
はそれぞれ独立して、水素原子、炭素数１〜４のアルキ
ル基、フェニル基、ベンジル基、ピリジル基を表わすか
、あるいはＲｄ３、Ｒｏ４およびそれらの結合している
窒素原子が一緒になってピロリジニル基、ピペリジノ基
、またはモルホリノ基を表わす。）で示される基、 （ｘｖｉ）　　式０ＣＯＮＲＲ（式中、Ｒｄ３および３
　　ｄ４ Ｒｏ４は前記と同じ意味を表わす。）で示される基、基
、 （ｘｖｉ爾）式 （式中、ＲおよびＲｏ４は前記と同じ意味を表ねす。）
で示される基、 （ｘｉＸ）　　弐ＮＨ３０２Ｒ（式中、Ｒｄ５は炭素数
１〜４のアルキル基またはフェニル基を表わす。）で示
される基、 （ＸＸ　　　ニトロ基、 （ｘｘ　ｉ　）　　水酸基、 （ｘｘｉｉ）　　ヒドロキシメチル基、（ｘｘｉｉｉ）
　　グアニジノ基、 （ＸＸｉＶ）　　ベンジルオキシ基、 （ＸＸＶ）　　グアニジノフェニルチオメチル基、（ｘ
ｘｖｉ）　　モルホリノスルホニルフェノキシメチル基
、 （ＸＸＶｉｉ）　　ピリジルオキシメチル基または（ｘ
ｘｖｉｉｉ）　　　（１、’ｌ−ジオキソチアゾルー３
−イル）カルボニル基 を表わし、ｎｄは１〜５の整数を表わし、かつｎｄが２
以上の整数を表わす場合、それぞれのＲｄは互いに同じ
でおってもよいしまたは異なっていてもよい。ただし、
ｎｄ＝’ｌの場合には、Ｒｄがパラ位に結合し、かつ上
記（Ｖ）、（ｖｉ）、（ｙｉｉ　）または（ＸＶ）で示
される基を表わすことはない。）で示される化合物およ
び （５）　特開昭５７−５３４５４号および同５７−１７
９１４６号に記載された一般式 （式中、Ｒｏは水素原子、炭素数１〜４のアルキル基、
−〇−Ｒｅ１、−３−Ｒｏｌ　−Ｃｏｏ−Ｒｅ１−Ｃｏ
−Ｒｅ”　　−０−ＣＯＲ”３−ＮＨｃｏＲｅ３ＮＯ２
、ＯＮ、ノ和ゲン、ＣＦ３または−ＮＨ＠−（式中、ｃ
ｅはＯまたは１〜２の整数を表わし、Ｒｅ１は水素原子
、炭素数１〜４のアルキル基またはベンジル基を表わし
、Ｒ０２は水素原子または炭素数１〜４のアルキル基を
表わし、Ｒ８３は炭素数１〜４のアルキル基を表わし、
ＲおよびＲ０５は同一または異なり、水素原子、炭素数
１〜４のアルキル基またはアミン基保護基を表わし、Ｒ
０６は水素原子、ジメチル基またはＣＦ３基を表わす。

）で示される基を表わす。） で示される化合物およびそれらの非毒性の酸付加塩がよ
り好ましい化合物群として挙げられる。特に、 （化合物Ａ） ｐ−（ｐ−グアニジノベンゾイルオキシ）フェニル酢酸
　Ｎ、Ｎ−ジメチルカルバモイルメチルエステル（化合
物Ｂ） ｐ−（ｐ−グアニジノベンゾイルオキシ）フェニル酢酸 （化合物Ｃ） ｐ−グアニジノ安息香酸 フェニルエステル （化合物Ｄ） ｐ−スルファモイル ｐ−グアニジノ安息香酸 ロキシフェニルエステル （化合物Ｅ） ３−クロロ−５−ヒト ｐ−グアニジノ安息香酸 ６−アミジツナフトー ２−イルエステル 及びそれらの非毒性の酸付加塩が好ましい。

化合物Ａ，Ｂ，Ｃ，ＤおよびＥｌおよびそれらの非毒性
の酸付加塩、ざらにそれらの製造方法については、それ
ぞれ特開昭５２−８９６４０号（ＵＳＰ第４０２１４７
２号）、同５４−７０２４１号（ＵＳＰ第４２２４３４
２号）、同５５−１１５８６５　＠　（Ｕ　Ｓ　Ｐ第４
２８３４１８号）、同６３−１６５３５７号（欧州特許
公開第２２２６０８号）および同５７−５３４５４号に
詳しく記載されている。

本発明に含まれる化合物の非毒性の酸付加塩としては、
塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、リン
酸塩、硝酸塩のごとき無機酸塩または酢酸塩、乳酸塩、
酒石酸塩、クエン酸塩、安息香酸塩、メタンスルホン酸
塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トル
エンスルホン酸塩、イセチ木ン酸塩、グルクロン酸塩、
グルコン酸塩のごとぎ有機酸塩が挙げられるが、好まし
くはメタンスルホン酸塩である。

［効果］ 本発明に含まれるグアニジノ安息香酸誘導体およびその
非毒性の酸付加塩は、しｉ・ロウィルスの増殖抑制作用
を有しており、かつ毒性が非常に少ないことから、ヒト
を含めた哺乳動物、特にヒトのし］〜ロウイルス感染症
の予防および／または治療に有用である。

本発明に含まれる化合物の有効性はマウス白血病ウィル
ス（ＭｕＬＶ）に対して確゛認されているだけであるが
、同様のメカニズムで感染の初期ステップ、すなわち疎
水性部分の開裂→細胞膜との融合→侵入が起こると考え
られる他のレトロウィルスに対しても十分有用である。

従って、ここでいうレトロウィルスとしては特に限定さ
れないが、例えばヒトに感染するものとしてはＨＴＬＶ
，ＨＩＶなどが挙げられ、ヒト以外の哺乳動物に感染す
るものとしては、ＭＵ　ＬＶなどが挙げられる。これ以
外にも今後発見される新種のレトロウィルスも含ま°れ
るものとする。

本発明に含まれる化合物及びその非毒性の酸付加塩を上
記の目的で用いるには通常全身的あるいは局所的に、経
口または非経口で投与される。投！Ｅ５吊は年令、体重
、症状、治療効果、投与方法、処理時間等により異なる
が、通常成人ひとり当り、１回につき１　ｍｇ〜１００
０ｍｇ、好ましくは５０ｍｇ〜５００ｍｇの範囲で、１
日１回から数回経口投与されるかまたは成人ひとり当り
、１回につき０．１ｍｇ〜１００＃Ｉｇの範囲で、１日
１回から数回静脈内投与されるかまたは１日１時間〜２
４時間の範囲で静脈内持続投与される。もちろん前記し
たように、投与量は種々の条件で変動するので、上記投
与量範囲より少ない母で十分な場合もあるし、また範囲
を越えて必要な場合もある。

本発明による経口投与のための固体組成物としては、錠
剤、散剤、顆粒剤等が含まれる。このような固体組成物
においては、ひとつまたはそれ以上の活性物質が、少な
くともひとつの不活性な希釈剤、例えば乳糖、マンニト
ール、ブドウ糖、ヒドロキシプロピルセルロース、微結
晶セルロース、デンプン、ポリビニルピロリドン、メタ
ケイ酸アルミン酸マグネシウムと混合される。組成物は
、常法に従って、不活性な希釈剤以外の添加剤、例えば
ステアリン酸マグネシウムのような潤滑剤や繊維素グリ
コール酸カルシウムのような崩壊剤、ラクトースのよう
な安定化剤、グルタミン酸またはアスパラギン酸のよう
な溶解補助剤を含有していてもよい。錠剤または丸剤は
必要により白糖、ゼラチン、ヒドロキシプロピルセルロ
ース、ヒドロキシプロピルメヂルセルロースフタレート
などの胃溶性あるいは腸溶性物質のフィルムで被膜して
もよいし、また２以上の層で被膜してもよい。

さらにゼラチンのような吸収されうる物質のカプセルと
してもよい。

経口投与のための液体組成物は、薬剤的に許容される乳
濁剤、溶液剤、懸濁剤、シロップ剤、エリキシル剤等を
含み、一般的に用いられる不活性な希釈剤、例えば精製
水、エタノールを含む。この組成物は不活性な希釈剤以
外に湿潤剤、懸濁剤のような補助剤、甘味剤、風味剤、
芳香剤、防賠剤を含有していてもよい。

経口投与のためのその他の組成物としては、ひとつまた
はそれ以上の活性物質を含み、それ自体公知の方法によ
り処方されるスプレー剤か含まれる。

本発明による非経口投与のための注射剤としては、無菌
の水性または非水性の溶液剤、懸濁剤、乳濁剤を包含す
る。水性の溶液剤、懸濁剤としては、例えば注射用蒸菫
水及び生理食塩水が含まれるっ非水溶性の溶液剤、懸濁
剤としては、例えばプロピレングリコール、ポリエチレ
ングリコール、オリーブ油のような植物油、エタノール
のようなアルコール類、ポリソルベー１〜８０等がある
。このような組成物は、さらに防腐剤、湿潤剤、乳化剤
、分散剤、安定化剤（例えば、ラクトース）、溶解補助
剤（例えば、グルタミン酸、アスパラギン酸）のような
補助剤を含んでもよい。これらは例えばバクテリア保留
フィルターを通す濾過、殺菌剤の配合または照射によっ
て無菌化される。これらはまた無菌の固体組成物を製造
し、使用前に無菌水または無菌の注射用溶媒に溶解して
使用することもできる。

［実験例、実施例］ 以下、実験例及び実施例により本発明をざらに詳細に説
明するが、本発明はこれらの実験例及び実施例に限定さ
れるものではない。

Ｘ旅廻ユ ゼノトロピツク（Ｘｅｎｏｔ　ｒｏｐ　ｉ　ｃ　）マウ
ス白血病ウィルス（ＮＺＤ−ＩＵ−１）に対する増殖抑
制効果 ［実験方法］ 感染２日前： ５％ウシ血清を加えたダルベツコ（Ｄｕ　ｌ　ｂｅｃｃ
ｏ　）の最少必要培地３威中にミンクの肺由来の細胞（
ＣＣＬ−６４）３０万個を加えて、２５Ｃｆｆｌのフラ
スコ中で３７℃、ＣＯ２インキユベータ中で管理した（
５％Ｃ０２）。

感染１日前： 前日の培地を、種々の被検化合物を含有した（３〜３０
μＭ）培地に交換し培養を続けた。この時、サイトドキ
シツクな薬物の場合には１日後以降に細胞の形態に変化
を生ずる（丸くなる）。

本発明に含まれる化合物についてはサイ１〜Ｉ・キシッ
クな作用は認められなかった。

感染ｌ　Ｅｌ目： ＣＣＬ−６４細胞に対してピノトロピックマウス白血病
ライウス（以下、）＜ｅｎｏと略記覆る。）をｍｏｉ＝
０．４　（正常細胞１０個に対し、４個のウィルスで感
染させる意味）で感染させた４、感染は３０分以内に完
了する。

感染２日目〜感染５日目： 以後、培養上清を毎日交換した。新たな培地には覆ぺて
初期条件と同様の濃度の化合物Ａを入れておいた。

感染６日日： 直径６０ｍｍの皿に、カウント用細胞を用意した。

］感染７日日： 感染１日目〜５日目のナンプルを用いてカウントを開始
した。カウントにはＳ　　Ｌ−−ミンクアッセイ［Ａ、
　Ｉｓｈｉｍｏｔｏら、Ｊ、Ｖｉｒｏｌｏｇｙ、　３６
．１８−２１（１９８０）　］を用いた。この時、カウ
ントしやすいように適当に希釈して測定した。

［結果］ 結果を次式に示す。表中、本発明に含まれる化合物Ａ′
、Ｂ′、Ｂ′、Ｂ′およびＢ′はそれぞれ以下の化合物
を表わす。

（化合物Ａ’　　） ・ＣＨ３Ｓ０３Ｈ ｐ−（ｐ−グアニジノベンゾイルオキシ）フェニル酢Ｉ
Ｎ、Ｎ−ジメチルカルバモイルメチルエステル　メタン
スルホン酸塩 （化合物Ｂ’　） ｐ−（ｐ−グアニジノベンゾイルオキシ）フェニル酢酸
　メタンスルホン酸塩 （化合物Ｃ’　　） ・にｌ−１３ｂＵ３目 ｐ−グアニジノ安息香Ｉ　　ｐ−スルフ１モイルフエニ
ルエステル　メタンスルホン酸塩（化合物Ｄ’　） ρσ ・ＣＨ３ＣＯ０Ｈ ｐ−グアニジノ安息香酸　３−クロロ−５−ヒドロキシ
フェニルエステル酢酸塩 （化合物Ｅ’　　） ・２０Ｈ３８０３Ｈ ｐ−グアニジノ安息香酸　６−アミクツナフト−２−イ
ルエステル　ビスメタンスルホン酸塩［考察］ 表１において対数増殖期後期である３日目以降をみると
、化合物Ａ′の添加群はコントロール群（無添加群）に
対し、増殖を約１００分の１程麿にまで抑えている。さ
らに化合物Ａ′の濃度を上げるに従って、より強い抑制
作用が得られている。よって、化合物Ａ′は十分なレト
ロウィルス増殖抑制作用を有していることが認められた
。

次に、化合物Ａ′をポジティブコントロールとして種々
のプロテアーゼ阻害剤について増殖抑制作用を検討した
。実験は一度に行ない、カウントは２回（表２の化合物
群と表３の化合物群）に分けて行なった。表２および表
３かられかるように、化合物Ｂ’　、Ｃ’　、Ｄ’およ
びＥ’　　（グアニジノ安息香酸誘導体）だけが化合物
Ａ′と同程度のレトロウィルス増殖抑制効果を示した。

火Ｕ湾ユ 急性毒性試験 ［実験方法］ （ａ）経口投与：６退会のＪＣＬ−ＩＣＲ系マウス雌雄
を用いて実験を行なった。化 合物Ａは蒸留水で溶解し経口投与 した。観察期間は１４日間とし、 Ｌｉｔｃｈｆｉｅｌｄ−Ｗｉｌｃｏｘｏｎ法によりＬＤ
ｓｏ値を算出した。

（１））静脈内投与＝６週退会ＪＣＬ−ＩＣＲ系マウス
雌雄を用いて実験を行なった。

化合物Ａは生理食塩水に溶解し、 静脈内投与した。観察期間は１４ 日間とし、Ｌ＋　ｔｃｈｆ　１ｅｌｄ−Ｗｔ　１ｃｏｘ
ｏｎ法によりＬＤ５Ｑ値を算出した。

ただし、化合物Ｅ′のＬＤ５ｏ値は基礎と臨床、１８巻
（８）、３７３１頁（１９８４年）より弓用した。

結果を下表に示す。

表４ ：急性毒性実験 ［考察］ 上記表４かられかるように、本発明に含まれる化合物の
毒性は、経口投与、静脈内投与ともに非常に低いもので
あり、医薬品として十分安全に使用できることがＭｒ認
された。

実施例１ ｐ−（ｐ−グアニジノベンゾイルオキシ）フェニル酢１
．Ｎ−ジメヂル力ルバモイルメチルエステルメタンスル
ホン酸塩　１００ｇ、ステアリン酸マグネシウム　２ｇ
及び乳糖　１８ｇを均一になるまでよく混合した後常法
により打錠して、１錠中に１００ｍｇの活性物質を含む
錠剤１０００錠を得た。得られた錠剤は常法によりヒト
ロキシプロピルレルロースでコーティングし、目的とす
る経口投与用錠剤とした。

実施例２ ｐ−（ｐ−グアニジノベンゾイルオキシ）フェニル酢酸
Ｎ、Ｎ−ジメチルカルバモイルメチルエステルメタンス
ルボン ゛水４０００ｄに溶解し、溶液を常法により殺菌消毒し
た後、１０ｄ容量のアンプルに４ｍｉずつ充填し凍結乾
燥して溶閉し、１アンプル中に１０ｍｇの活性成分を含
む注射用凍結乾燥製剤１０００本を得た。

以下、実施例１および２と同様にして、本発明に含まれ
る化合物Ｂ′、同Ｃ′、同Ｄ′および同Ｅ′を有効成分
とする経口投与用錠剤と注射用凍結乾燥製剤を得た。

特許出願人　小野薬品工業株式会社 代理゛人　弁理士　大家邦久

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １）グアニジノ安息香酸誘導体を有効成分として含有す
   る抗レトロウイルス剤。 ２）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中、Ｒはフェニル基、ナフチル基、置換フェニル基
   または置換ナフチル基を表わす。） で示される化合物またはその非毒性の酸付加塩を有効成
   分として含有する請求項第１項記載の抗レトロウイルス
   剤。 ３）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｚ＾ａは単結合、ＣＨ＿２、ＣＨ＿２ＣＨ＿２
   またはＣＨ＝ＣＨで示される基を表わし、Ｒ＾ａ＾１お
   よびＲ＾ａ＾２はそれぞれ水素原子、炭素数１〜１０の
   アルキル基、炭素数３〜８のシクロアルキル基、炭素数
   ３〜８のシクロアルケニル基、炭素数３〜８のアルケニ
   ル基、フェニル基またはベンジル基を表わすか、あるい
   はＮＲ＾ａ＾１Ｒ＾ａ＾２が一緒になって４〜８員の複
   素環を形成していることを表わす。）で示される化合物
   またはその非毒性の酸付加塩を有効成分として含有する
   請求項第１項記載の抗レトロウイルス剤。 ４）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｚ＾ｂは単結合、ＣＨ＿２、ＣＨ＿２ＣＨ＿２
   またはＣＨ＝ＣＨで示される基を表わし、Ｒ＾ｂは水素
   原子または低級アルキル基を表わす。） で示される化合物またはその非毒性の酸付加塩を有効成
   分として含有する請求項第１項記載の抗レトロウイルス
   剤。 ５）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｚ＾ｃはＳＯ＿２またはＺ＾ｃ′−ＣＤ（Ｚ＾
   ｃ′は単結合、ＣＨ＿２、ＣＨ＿２ＣＨ＿２またはＣＨ
   ＝ＣＨで示される基を表わす。）で示される基を表わし
   、Ｒ＾ｃ＾１およびＲ＾ｃ＾２はそれぞれ水素原子また
   は低級アルキル基を表わす。） で示される化合物またはその非毒性の酸付加塩を有効成
   分として含有する請求項第１項記載の抗レトロウイルス
   剤。 ６）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾ｄは （ｉ）水素原子、 （ｉｉ）炭素数１〜４のアルキル基、 （ｉｉｉ）炭素数１〜４のアルコキシ基、 （ｉｖ）炭素数２〜５のアルコキシメチル基、（ｖ）式
   ＣＯＯＲｄ＾１（式中、Ｒ＾ｄ＾１は水素原子または炭
   素数１〜４のアルキル基を表わす。）で示される基、 （ｖｉ）式ＣＨ＿２ＣＯＯＲ＾ｄ＾１（式中、Ｒ＾ｄ＾
   １は前記と同じ意味を表わす。）で示される基、 （ｖｉｉ）式ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯＯＲ＾ｄ＾１（式中、Ｒ
   ＾ｄ＾１は前記と同じ意味を表わす。）で示される基、
   （ｖｉｉｉ）ハロゲン原子、 （ｉｘ）トリフルオロメチル基、 （ｘ）式ＣＯＲ＾ｄ＾２（式中、Ｒ＾ｄ＾２は炭素数１
   〜４のアルキル基、フェニル基、グアニジノフェニル基
   、シクロペンチルメチル基またはシクロヘキシルメチル
   基を表わす。）で示される基、 （ｘｉ）式ＯＣＯＲ＾ｄ＾２（式中、Ｒ＾ｄ＾２は前記
   と同じ意味を表わす。）で示される基、 （ｘｉｉ）式ＣＨ＿２ＯＣＯＲ＾ｄ＾２（式中、Ｒ＾ｄ
   ＾２は前記と同じ意味を表わす。）で示される基、 （ｘｉｉｉ）式ＳＯ＿２Ｒ＾ｄ＾２（式中、Ｒ＾ｄ＾２
   は前記と同じ意味を表わす。）で示される基、 （ｘｉｖ）式ＯＳＯ＿２Ｒ＾ｄ＾２（式中、Ｒ＾ｄ＾２
   は前記と同じ意味を表わす。）で示される基、 （ｘｖ）式ＣＯＮＲ＾ｄ＾３Ｒ＾ｄ＾４（式中、Ｒ＾ｄ
   ＾３およびＲ＾ｄ＾４はそれぞれ独立して、水素原子、
   炭素数１〜４のアルキル基、フェニル基、ベンジル基、
   ピリジル基を表わすか、あるいはＲ＾ｄ＾３、Ｒ＾ｄ＾
   ４およびそれらの結合している窒素原子が一緒になって
   ピロリジニル基、ピペリジノ基、またはモルホリノ基を
   表わす。）で示される基、 （ｘｖｉ）式ＯＣＯＮＲ＾ｄ＾３Ｒ＾ｄ＾４（式中、Ｒ
   ＾ｄ＾３およびＲ＾ｄ＾４は前記と同じ意味を表わす。 ）で示される基、（ｘｖｉｉ）式ＳＯ＿２ＮＲ＾ｄ＾３
   Ｒ＾ｄ＾４（式中、Ｒ＾ｄ＾３およびＲ＾ｄ＾４は前記
   と同じ意味を表わす。）で示される基、 （ｘｖｉｉｉ）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾ｄ＾３およびＲ＾ｄ＾４は前記と同じ意味
   を表わす。）で示される基、 （ｘｉｘ）式ＮＨＳＯ＿２Ｒ＾ｄ＾５（式中、Ｒ＾ｄ＾
   ５は炭素数１〜４のアルキル基またはフェニル基を表わ
   す。）で示される基、 （ｘｘ）ニトロ基、 （ｘｘｉ）水酸基、 （ｘｘｉｉ）ヒドロキシメチル基、 （ｘｘｉｉｉ）グアニジノ基、 （ｘｘｉｖ）ベンジルオキシ基、 （ｘｘｖ）グアニジノフェニルチオメチル基、（ｘｘｖ
   ｉ）モルホリノスルホニルフェノキシメチル基、 （ｘｘｖｉｉ）ピリジルオキシメチル基または（ｘｘｖ
   ｉｉｉ）（１，１−ジオキソチアゾル−３−イル）カル
   ボニル基 を表わし、ｎｄは１〜５の整数を表わし、かつｎｄが２
   以上の整数を表わす場合、それぞれのＲ＾ｄは互いに同
   じであってもよいしまたは異なっていてもよい。ただし
   、ｎｄ＝１の場合には、Ｒ＾ｄがパラ位に結合し、かつ
   上記（ｖ）、（ｖｉ）、（ｖｉｉ）または（ｘｖ）で示
   される基を表わすことはない。）で示される化合物また
   はその非毒性の酸付加塩を有効成分として含有する請求
   項第１項記載の抗レトロウイルス剤。 ７）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾ｅは水素原子、炭素数１〜４のアルキル基
   、−Ｏ−Ｒ＾ｅ＾１、−Ｓ−Ｒ＾ｅ＾１、−ＣＯＯ−Ｒ
   ＾ｅ＾１、−ＣＯ−Ｒ＾ｅ＾２、−Ｏ−ＣＯＲ＾ｅ＾３
   、−ＮＨＣＯＲ＾ｅ＾３、▲数式、化学式、表等があり
   ます▼、▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、
   化学式、表等があります▼、 ＮＯ＿２、ＣＮ、ハロゲン、ＣＦ＿３または▲数式、化
   学式、表等があります▼（式中、ｃｅは０または１〜２
   の整数を表わし、Ｒ＾ｅ＾１は水素原子、炭素数１〜４
   のアルキル基またはベンジル基を表わし、Ｒ＾ｅ＾２は
   水素原子または炭素数１〜４のアルキル基を表わし、Ｒ
   ＾ｅ＾３は炭素数１〜４のアルキル基を表わし、Ｒ＾ｅ
   ＾４およびＲ＾ｅ＾５は同一または異なり、水素原子、
   炭素数１〜４のアルキル基またはアミノ基保護基を表わ
   し、Ｒ＾ｅ＾６は水素原子、ジメチル基またはＣＦ＿３
   基を表わす。）で示される基を表わす。） で示される化合物またはその非毒性の酸付加塩を有効成
   分として含有する請求項第１項記載の抗レトロウイルス
   剤。 ８）有効成分が、 ｐ−（ｐ−グアニジノベンゾイルオキシ）フェニル酢酸
   Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイルメチルエステル、 ｐ−（ｐ−グアニジノベンゾイルオキシ）フェニル酢酸
   、 ｐ−グアニジノ安息香酸ｐ−スルファモイルフェニルエ
   ステル、 ｐ−グアニジノ安息香酸３−クロロ−５−ヒドロキシフ
   ェニルエステルまたは ｐ−グアニジノ安息香酸６−アミジノナフト−２−イル
   エステル、 あるいはそれらの非毒性の酸付加塩である請求項第１項
   記載の抗レトロウイルス剤。