WO1994007908A1

WO1994007908A1 - Novel 7-substituted oxa- or azasteroid compound

Info

Publication number: WO1994007908A1
Application number: PCT/JP1993/001390
Authority: WO
Inventors: Naoyuki Koizumi; Shigehiro Takegawa; Shigeki Iwashita; Tomoko Kawachi; Fumiko Inoue; Seijiro Honma; Hiroo Takahashi; Manoru Mieda; Kaoru Ueda; Kenyu Shibata
Original assignee: Teikoku Hormone Mfg. Co., Ltd.
Priority date: 1992-09-30
Filing date: 1993-09-29
Publication date: 1994-04-14
Also published as: NO951211D0; DE69324595D1; GR3030245T3; NO306066B1; NO951211L; JP3293629B2; CA2145643A1; AU665455B2; KR100231638B1; EP0663402A4; FI951505A0; HU9500929D0; EP0663402A1; ES2130284T3; US5539127A; ATE179179T1; EP0663402B1; HU221191B1; DE69324595T2; PL308228A1

Description

明細新規なォキサ又はァザステロイド 7位置換化合物

技術分野

本発明はァロマターゼ阻害作用を有する新規なォキサ又はァザステロイド 7位置換化合物に関し、さらに詳しくは式

式 Φ、

Rリま一 S— R ²、一 S (0)m— R ³又はァラルキル基を表わし、ここで

R ²は水素原子：ヒドロキシ、ァミノもしくは低級アルコキシ力ルポニル基で置換されていてもよい低級アルキル基；低級アルケニル基.；ァラルキル基：ハロゲン麁子、ァミノ、ジー（低級アルキル）ァミノ、低級アルコキシもしくは低級アルキル基で置換されていてもよいァリール基；ァシル基；又は低級アルコキシカルボニル基を表わし、

R ³は低級アルキル基を表わレ、

mは 1又は 2を表わし、

R ⁴は水素原子又は一 S— R ⁵を表わし、ここで

R ⁵はヒドロキシ、ァミノもしくは低級アルコキシカルボニル基で置換されていてもよい低級アルキル基；低級アルケニル基；ァラルキル基；ハロゲン原子、ァミノ、ジ一（低級アルキル）ァミノ、低級アルコキシもしくは低級アルキル基で置換されていてもよいァリール基；又はァシル基を表わし、

Xは C = 0又は CH₂を表わし、

Aは 0又は NHを表わし、

nは]又は 2を表わし、

ステロイド骨格の 1、 2位間及び 6、 7位間の破線はそこに随時二重結合が存在しうることを意味する、ただし、

(a) Aが NHを表わす場合には、 Xは C = 0を表わすものとし、

(b) R¹がー S— R²又は— S(0)m— R³を表わす場合には、 6、 7位間は単結合を表わすものとし、

(c) R⁴がー S— R⁵を表わす場合には、 1、 2位間は単結合を表わすものとする、

で示されるステロイド化合物に関する。

背景技術

エストロゲン類の生合成は、ァンドロゲン類がァロマターゼと呼ばれる酵素により酸化及びギ酸の脱離を受け、芳香化されることにより行われる。従って、ァロマタ一ゼの作用を効果的に阻害することができれば、エストロゲン類に起因する疾病の治療に有用であると考えられ、これに沿って、既に、幾つかのァロマターゼ阻害剤が乳癌や前立腺肥大症の治療に有効であることが判明している。

また、ァロマターゼ阻害剤は、その他のエストロゲン類に起因する疾病、例えば子宮癌、卵巣癌、子宮内膜症、男性の女性化乳房症、乏精液症に関する男性の不妊症などの治療にも有用である。

ステロイド系のァロマターゼ阻害剤として公知の化合物には、例えばテストラクトン（メルク 'インデックス、第 1 0版、 8 9 9 9 ) 、 4一ヒドロキシー 4一アンドロステン一 3 , 1 7—ジオン及びそのエステル ( 国特許第 4， 2 3 5 , 8 9 3号明細書）、 1一アルキルアンドロスタ一 1 , 4一ジェン一3 , 1 7—ジオン誘導体（特開昭 6 0— 1 3 7 9 6号公報）、 4一置換アンドロステン一 3， 1 7—ジオン誘導体（特開昭 6 1 - 1 8 9 2 9 5号公報）、 6—メチレンアンドロスター 1 , 4ージェンー 3 , 1 7—ジオン誘導体（特開昭 6 2—1 2 7 9 7号公報）、 1 6 —ォキサアンドロスター 1， 4一ジェン一 3 , 1 7—ジオン（ジャーナルォブ.メディシナル ' ケミストリー、 3 2巻、 6 5 1頁、 1 9 8 9年）、 7ひ一置換チォアンドロステンジオン誘導体（ジャーナル ·ォブ ·メディシナル 'ケミストリー、 2 1巻、 1 0 0 7頁、 1 9 7 8年）などが知られている。

し力、しな力ら、これらのステロイド系ァロマターゼ阻害剤は、生体内に投与された場合に代謝を受けて不活性化されやすく、臨床上使用するためには未だ満足の t、くものとは言えなかった。

本発明者らは、ステロイドの D環部にヘテロ原子が導入されていて、且つステロイド骨格の 7位が特定の置換基で置換されている一連のステロイド化合物が、非常に優れたァロマタ一ゼ阻害活性を有し、しかも代謝不活性化を受けにくいことを見いだした。

発明の開示

本明鉀書において「低級」なる語は、この語が付された基又は化合物の炭素原子数が 6個以下、好ましくは 4個以下であることを意味する。前記式（I ) において、「低級アルキル基」としては、例えばメチル、ェチノレ、 n—プロピノレ、 i s o—プロピノレ、 n—ブチル、 s e c—ブチル、 t e r t—ブチル、 n—ペンチル、 n —へキシル基等が挙げられ、「低級アルコキシ基」とレては、例えばメトキシ、エトキシ、 n—プロポキシ、 n—ブトキシ基等が挙げられ、「低級アルケニル基」としては、例えばビニル、ァリル基等が挙げられ、「低級アルコキシカルボニル基」としては、例えばメトキシカルボニル、エトキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル基等が挙げられ、「ァラルキル基」としては、例えばベンジル、 4ーメトキシベンジル、フヱネチル基等を挙げることができ。

また、「ヒドロキシ、ァミノもしくは低級アルコキシカルボニル基で置換されていてもよい低級アルキル基」の例としては、上記の未置換の低級アルキル基の他に、 2—ヒドロキシェチル、 3—ヒドロキシプロピル、 2—アミノエチル、 3—ァミノプロピル、メトキシカルボ二ルメチル、メトキシカルボニルェチル、エトキシカルボニルメチル、エトキシカルボ二ルェチル基等を挙げることができ、「ハロゲン原子、ァミノ、ジー（低級アルキル）ァミノ、低級アルコキシもしくは低級アルキル基で置換されていてもよいァリール基」の例としては、フヱニル、 1—ナフチル、 2—ナフチル、 4一クロ口フエニル、 2—ァミノフエ二ル、 4 ーァミノフエニル、 4一アミノー 1一ナフチル、 4ージメチルアミノフェニル、 4一アルコキシフヱニル、 4一アルキルフヱニル基等を挙げることができる。

—方、前記式（ I ) における「ァシル基」としては、モノーもしくはポリカルボン酸等の有機酸から少なくとも 1つの O Hを除いた残基部分であり、具体的には式一 C O R ⁶等の基が包含される。ここで、 R ⁶は水素原子；ハロゲン原子、アミノ基、カルボキシル基、低級アルコキシ力ルポ二ル基、低級アル力ノィルォキシ基、力ルバモイル基もしくはァリ

—ル基で置換されていてもよい低級アルキル基；ァリール基で置換されていてもよい低級アルケニル基；低級シクロアルキル基；低級アルキル基、低級アルコキシ基もしくはハロゲン原子で置換されていてもよいァリール基；又は 1又は 2個の低級アルキル基で置換されていてもよいァミノ基等を意味する。

しかして、「ァシル基」の具体例としては、ホルミル、ァセチル、プ口ピオニル、ブチリル、トリフルォロアセチル、グリシル、 3—力ルポキシプロピオニル、 3—エトキシカルボニルプロピオニル、ァセトキシァセチル、フヱニルァセチル、ァクリロイル、ベンゾィル、 p—メトキシベンゾィル、 p—メチノレべンゾィノレ、 ρ—クロ口べンゾィル、カノレバモイル、 N, N—ジメチルカルバモイル、 N, N—ジェチルカルバモイル基等を挙げることができる

前記式（I ) において好ましい群の化合物は、 R ¹が— S— R ²又は— S (〇）m— R ³を表わす場合の式（I ) の化合物である。

また、好ましい別の群の化合物は、 Aが 0を表わし且つ nが 2を表わす場合の式（I ) の化合物である。

なお、本発明の前記式（ I ) の化合物において、ステロイド骨格の 1、 2位間及び/又は 6、 7位間が単結合を表わす場合には、置換基 R ¹及び一 S—R ⁵はそれぞれな一又は^—位のいずれに結合していてもよいが、薬理活性の点からみるとな—位に結合している化合物が特に好適である（なお、本明細書中に記載の全ての化学式は、 1位および 7位の置換基が α位又は; 5位のいずれを表わす場合であっても、その表示は常に実線で表す）。

本発明により提供される前記式（ I) の化合物の代表例としては、後記実施例に掲げるものの他に次のものを挙げることができる。

7 a—メルカプトー D—ホモ一 17—ォキサアンドロスター 4ーェン一 3—オン、

l a- (メチルチオ）一 D—ホモ一 17—ォキサアンドロスター 4— ェンー 3, 17 a—ジオン、

7 α- (ブチルチオ）一D—ホモ一 17—ォキサアンドロスター 1， 4一ジェン一 3, 17 a—ジオン、

l - [ (2—ヒドロキシェチル）チォ] —D—ホモ一 17—ォキサアンドロスター 1, 4一ジェン一 3—オン、

7 α- (ベンジルチオ）一D—ホモ一 17—ォキサアンドロスター 1, 4—ジェン一 3, 17 a—ジオン、

7 "― [ (1—ナフチル）チォ] — D—ホモ一 17—ォキサアンドロスター 4—ェンー 3.17 a—ジオン、

7 - [ (4一クロロフヱニル）チォ] — D—ホモ一 17—才キサァンドロス夕一 ] , 4—ジェン一 3 , 17 a—ジオン、

l a- [ (2—アミノフエ二ル）チォ] 一 D—ホモ一 17—ォキサァンドロスター 4一ェン一 3, 17 a—ジオン、

l a- [ (4—ァミノフヱニル）チォ] — D—ホモ一 17—ォキサァンドロスター 1, 4—ジェン一3, 17 a—ジオン、

7 a- [ (4ージメチルァミノフヱニル）チォ] —D—ホモ一 17— ォキサアンドロスター 1, 4一ジェン一3—オン、 7 a- [ (4ーメトキシフエル）チォ] — D—ホモ一 17—ォキサアンドロスター 1, 4一ジェン一3, 17 a—ジオン、

7 a- [ (4一メチルフエニル）チォ] 一 D—ホモ一 17—才キサァンドロスター 4一ェン一 3, 17 a—ジオン、

7 α- (プロピオ二ルチオ）一 D—ホモ一 17—ォキサアンドロス夕一 1, 4—ジェン一 3一オン、

7 α- (ェチルスルフィニル）一 D—ホモ一 17—ォキサアンドロスター 1, 4ージェンー 3， 17 a—ジオン、

7ひ一メルカプト一 16—ォキサアンドロスター 1, 4一ジェン一 3， 17—ジオン、

7 α—メルカプト一 16—ォキサアンドロスター 1, 4—ジェン一 3 一オン、

7 α- (ェチルチオ）一16—ォキサアンドロスター 1， 4一ジェン —3, 17—ジオン、

7ひ一 [ (2—ヒドロキシェチル）チォ] ― 16—ォキサアンドロスター 4一ェンー 3, 17-ジオン、

7 α- [ (4一アミノフニニル）チォ] — 16—ォキサアンドロス夕一 4—ェン一 3—オン、

7 一 [ (4ーメ卜キシフヱニル）チォ] ― 16—ォキサアンドロスタ— 1, 4—ジェン一 3, 17—ジオン、

7 α- (ァセチルチオ）一 16—ォキサアンドロスター 4一ェン一 3, 17-ジオン、

l a- (ァセチルチオ）一 Γ6—ォキサアンドロスター 1, 4ージェン一 3一オン、 l a- (N, N—ジメチルカルバモイルチオ）一 16—ォキサアンドロスター 1， 4一ジェン一 3, 1 ·7.—ジオン、

l a- (メチルスルフィニル）一 16—ォキサアンドロスター 1, 4 —ジェンー 3, 17—ジオン、

l a- (ァセチルチオ）一 7 一メルカプト一 D—ホモ一 17—ォキ. サアンドロスター 4一ェンー 3, 17 a—ジオン、

1 一（ァセチルチオ）一 7 一 [ (4ーァミノフエニル）チォ] 一 D—ホモ一 17—ォキサァンドロスター 4—ェンー 3—オン、

1 7 一ビス [ (2—ヒドロキシェチル）チォ] — D—ホモ一 1 7—ォキサァンドロスター 4一ェン一 3, 17 a—ジオン、

1 ， 7 α—ビス [ (2—ァミノェチル）チォ] 一 D—ホモ一 17— ォキサアンドロスター 4一ェンー 3—オン、

1 , 7ひ一ビス（ェトキシカルボニルメチルチオ）一 D—ホモ一 1 7—ォキサァンドロスター 4一ェンー 3, 17 a—ジオン、

1 7 一ビス [ (4ージメチルアミノフエ二ル）チォ] 一 D—ホモー 17—ォキサアンドロスタ一 4一ェンー 3—オン、

1 ， 7 一ビス [ (4ーメトキシフエ二ル）チォ〕一 D—ホモ一 1 7—ォキサアンドロスター 4—ェン一 3, 17 a—ジオン、

1 α, 7 α—ビス（Ν, Ν—ジメチルカルバモイルチオ）一 D—ホモ一 17一才キサァンドロスター 4—ェンー 3—オン、

7 α—メルカプト一 16—ァザアンドロスター 1, 4一ジェン一 3, 1 7—ジオン、

l a- (メチルチオ）一 16—ァザアンドロスター 1, 4ージェン一 3, 17—ジオン、 7 a -- [ (4ーァミノフエル）チォ] 一 16—ァザアンドロスター 4一エノー 3， 17—ジオン、

7 (ァセチルチオ） ― 6—ァザアンドロスター 1, 4一ジェン

-3, 17—ジオン、

l a- (ベンゾィルチオ） - 16—ァザアンドロスター 4一ェンー 3

17—ジオン、

7 α—メルカプト一 17—ァザ一 D—ホモアンドロスター 1， 4—ジェンー 3， 17 a—ジ才ン、

l a- (ァセチルチオ）一 17—ァザー D—ホモアンドロスター 4— ェンー 3, 17 a—ジオン。

本発明によれば、記号 R¹が— S— R²を表わす場合の前記式（ I ) の化合物は、

(a) 式

式中、 X、 A及び nは前記の意味を有する、

の化合物を式

HS-R²¹ (13) 式中、 R²¹はヒドロキシ、ァミノもしくは低級アルコキシカルボ 'ニル基で置換されていてもよい低級アルキル基；低級アルケニル基；ァラルキル基；ハロゲン原子、ァミノ、ジ— （低級アルキル）ァミノ、低級アルコキシもしくは低級アルキル基で置換されていてもよぃァリール基；又はァシル基を表わす、

の化合物と反応ざせ、得られる式

式中、 R^2I、 R⁴、 X、 A及び nは前記の意味を有する、の化合物を、所望により、

( i ) 7位をメルカプト基に変換する反応、

(ii) 7位をメルカプト基に変換した後、さらに置換されていてもよい低級アルキルチオ基、ァシルチオ基又は低級アルコキシ力ルポ二ルチオ基に変換する反応、

(iii) 1位の基を脱離させ 1.2位間に二重結合を導入する反応、から選ばれるいずれかの反応に付すことにより製造することができる。また本発明によれば、記号 R¹がー S (0) m— R³を表わす場合の前記式（I) の化合物は、

(b) 式

式中、 R³、 X、 A及び nは前記の意味を有する.

の化合物を酸化し、得られる式 c)

S(0)m-R³

式中、 R³、 m、 X、 A及び nは前記の意味を有する、の化合物を、所望により、

(iv) 1位を基一 S— R⁵に変換する反応、

に付すことにより製造することができる。

更に本発明によれば、記号 R ¹がァラルキル基を表わす場合の前記式 (I) の化合物は、

(c) 式

式中、 X、 A及び nは前記の意味を有する、

の化合物を、

( V ) 7位にァラルキル基を導入する反応、

(vi) 7位にァラルキル基を導入し且つ 6、 7位間に二重結合を導入する反応、

から選ばれるいずれかの反応.に付し、得られる式

式中、 R ^{1 1}はァラルキル基を表わし、 X、 A及び nは前記の意味を有する、

の化合物を、所望により

(vii) 1、 2位間に二重結合を導入する反応、

•Cviii) 1、 2位間に二重結合を導入した後、 1位を基一 S— R ⁵に変換する反応、

から選ばれるいずれかの反応に付すことにより製造することができる。前記方法（a ) において、前記式（Π ) の化合物と前記式（m) の化合物との反応は、 R ^{2 1}がァシル基を表す場合には、通常、溶媒の不在下或いは酢酸等の溶媒中、室温乃至反応混合物の還流温度、好ましくは反応混合物の還流温度で行うことができる。一方、 R ^{2 1}がァシル基以外の基を表わす場合には、通常、ジォキサン、テトラヒドロフラン、メタノ —ル、エタノール等の不活性溶媒中で、ナトリウムメトキシド、ナトリゥムェトキシド等のアル力リ金属アルコキシド類：金属ナトリウム、.金属カリウム等のアル力リ金属類；水素化ナトリウム、水素化力リウム等の水素化アルカリ金属類等の存在下に反応を行うことができる。この場合の反応温度は一般に 0 °C乃至反応混合物の還流温度が適している。式（Π ) の化合物に対する式（II ) の化合物の使用割合は、一般に式

( π ) の化合物 1モル当たり式（m) の化合物を少なくとも 1モル、通常は 2〜2 0モル程度用いるのが有利である。また、上記アルカリ金属類等は式（ΠΙ) の化合物 1モル当たり約 1.5^15モル用いるのが適当である。

かくして、本発明が目的とする前記式（I一 a) の化合物が生成する。なお、式（Π) の 1、 2位間に二重結合が存在する場合の化合物を出発原料として用いて、温和な条件下、例えば 0°C〜室温付近の反応温度で本反応を行うと、前記式（I一 a) の化合物以外に、下記式

式ホ、 R²¹、 X、 A及び nは前記の意味を有する、

の化合物も生成する。

得られる式（ I— a) の化合物は、所望により、前記（ i) 、（ii) 又は（iii) の反応から選ばれるいずれかの反応に付すことにより、本発明が目的とする別の化合物に変えることができる。

前記（ i ) の反応において、 7位のメルカプト基への変換は、 7位がァシルチオ基である化合物を加水分解に付すことにより容易に行うことができる。加水分解は、それ S体既知の方法、例えばテトラヒドロフラン、メタノール、エタノール等の溶媒中、水酸化ナトリウム、水酸化力リウム等のアル力リで処理することにより行うことができる。

前記（ii) の反応における 7位のメルカプト基から置換されていてもよい低級アルキルチオ基への変換は、例えばジメチルホルムアミド、ジ. メチルスホキシド、テトラヒドロフラン等の不活性溶媒中、水素化ナトリウム、ナトリウムメトキシド等のアル力リの存在下、置換されていてもよい低級アルキルハラィド等の低級アルキル化試薬で処理することにより容易に行うことができる。また、 7位のメルカプト基からァシルチォ基又は低級アルコキシカルボ二ルチオ基への変換は、例えばクロ口ホルム、ジクロルメタン、ジォキサン等の不活性溶媒中、ピリジン、水素化ナトリウム、ナトリウムメトキシド等のアル力リの存在下、酸ハラィド、ハロゲノ炭酸低級アルキル、酸無水物等で処理することにより容易に行うことができる。

前記（iii) における 1、 2位間への二重結合の導入反応は、 1位の置換基 R ⁴が、水素原子を表す場合と一 S— R ⁵を表わす場合で異なつた反応条件が用いられる。

すなわち、 1位の置換基 R ⁴が水素原子を表わす場台は、通常、ジォキサン又はベンゼン等の不活性溶媒中で還流下、 2 , 3—ジクロロー 5 . 6—ジシァノ一 1 , 4一べンゾキノン（D D Q ) を用いて脱水素することにより行うことができる。

—方、 1位の置換基 R ⁴が一 S— R ⁵を表わす場合には、式（ I — a ) の化合物を加熱するか或いはアル力リで処理することにより、 1位の基 — S— R ⁵を脱離させることができる。

加熱による処理は、例えばジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、トルエン等の不活性溶媒中で、所望により酢酸、 p—トルエンスルホン酸等の酸の存在下に還流させることにより行うことができる。アルカリによる処理は、例えばテトラヒドロフラン、ジォキサン、メ夕ノール等の不活性溶媒中で、ナトリウムメトキシド、水酸化ナトリウム等のアル力リの存在下に行うことができる。なおこの反応において、 R ^{2 1}がァシル基を表わす場合の式（I 一 a ) の化合物を用いると、 1位の基一 S— R⁵の脱離のみならず 7位のァシルチオ基もアル力リにより加水分解を受けてメルカプト基に変換する。

前記方法（b) によれば、式（I— b) の化合物の酸化は、.通常ベンゼン、トルエン、 .クロ口ホルム等の不活性溶媒中、 m—クロ口過安息香酸、過酢酸等の酸化剤で処理することにより行うことができる。

反応温度は、一般に 0°C乃至 50°C程度、好ましくは水冷下乃至室温付近が適しており、酸化剤の使用割合は、前記式（I一 b) の化合物 1 · モル当り通常は 0.5〜3モル程度とするのが適当である。

かくして、本発明の目的とする前記式（I一 c) の化合物が生成する。なお、本反応においては使用する酸化剤の量や反応条件を適宜選択することにより、所望とする mが 1及び Z又は 2を表わす場合の式（I一 c) の化合物を製造することができる。

得られる式（I一 c) の化合物は、所望により、前記（iv) の反応に付すことにより、本発明が目的とする別の化合物に変えることができる。前記（iv) の反応において、 1位の水素原子の基— S— R⁵への変換は、前記方法（a) における式（Π) の化合物と式（m) の化合物との反応と同様にして行うことができる。

前記方法（c) によれば、 7位がァラルキル基で置換された本発明の (I一 d) の化合物は、前記式（I V) の化合物を前記（V) 又は（vi) のいずれかの反応に付すことにより製造することができる。

前記（V) の反応における 7位へのァラルキル基の導入は、先ず前記式（I V) の化合物の 6、 7位間に二重結合を導入しておき、次いでァラルキル化することにより行なうことができる。

6、 7位間への二重結合の導入は、通常、 tーブタノール又はキシレン中で還流下、 2 , 3. 5 , 6—テトラクロロー 1 , 4—ベンゾキノン（クロラニル）を用いて脱水素することにより行うことができる。続いて行われるァラルキル化は、例えばテトラヒドロフラン、ジォキサン、ジェチルエーテル等の不活性溶媒中、塩化第一銅の存在下にァラルキルマグネシゥムハライド、例えばべンジルマグネシウムクロリドで処理することにより容易に行うことができる。

なお、本反応において出発物質として Xが C = 0を表わす場合の式 ( I V) の化合物を用いる場合には、ァラルキル化に際し、予め 1 7位又は丄 7 a位のォキソ基は、エチレンジォキシ基等で保護するか、或いは、テ卜ラヒドロフラン等の不活性溶媒中で水素化トリ— t e r t—ブトキシアルミノリチウム等により還元しヒドロキシ基に換え、このヒドロキシ化合物をァセチル基、メトキシメチル基、テトラヒドロビラニル基、 t—プチルジメチルシリル基等で保護しておき、しかる後にァラルキル化を行うようにすることが望ましい。この場合には、ァラルキル基を導入後、 1 7位又は 1 7 a位は、保護基を除去するか或いは保護基を除去した後ジヨーンズ試薬で酸化し、ォキソ基に戻しておく。

前記（vi) の反応において、 7位ヘアラルキル基を導入し且つ 6、 7 位間に二重結合を導入する反応は、前記式（ I V) の化合物を、先ずォキソ基の保護及び異性化反応に付し、得られる化合物を次いで酸化反応に付して 7位にォキソ棊を導入し、その後ァラルキル化反応に付すことにより行うことができる。この場合、ァラルキル基の導入後にォキソ基の保護基は、例えばジォキサン中硫酸で処理することにより離脱させる。

力、くして、本発明の目的とする前記式（ I 一 d ) の化合物が生成する。得られる式（I一 d) の化合物は、所望により、前記（vii) 又は (viii) の反応に付すことにより、本発明が目的とする別の化合物に変えることができる。

前記（vii) の反応における、 1， 2位間への二重結合の導入は、.通常、ジォキサン又はベンゼン中で還流下、 2, 3—ジクロロー 5,.6—ジシァノー 1, 4一ベンゾキ:ノン（DDQ) を用いて脱水素することにより行うことができる。

前記（viii) の反応において、 1位の水素原子の基一 S— R⁵への変換は、前記方法（a) における式（Π) の化合物と式（m) の化合物との反応と同様にして行うことができる。

また、 Xが CH₂を表わす場合の本発明の式（I) の化合物は、 Xが C-0を表わす場合の式（I) の化合物をテトラヒドロフラ.ン、ジォキサン、トルェン等の不活性溶媒中で水素化トリ一 t e r t一ブトキシァルミノリチウム、水素化ジィソプチルァルミニゥム等で還元しヒドロキシ基に換え、得られるヒドロキシ化合物をさらに塩化メチレン中でトリェチルシラン及び三フッ化ホウ素ジェチルエーテル錯体で還元することにより製造することもできる。

かくして、.本発明の方法に従い製造される前記式（I) の化合物は、それ自体既知の手段、例えば再結晶、蒸留、カラムクロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィー等の方法により反応混合物から単離、精製することができる。

発明の効果

以上に説明した本発明の式（I) で示されるォキサ又はァザステロィド 7位置換化合物は、優れたァロマターゼ阻害作用を有しており、ェストロゲン類に起因する疾病、例えば、乳癌、子宮癌、卵巣癌、子宮内膜症、男性の女性化乳房症、.前立腺肥大症、乏精液症に関する男性の不妊症などの治療に有効である。

本発明の式（I ) の化合物のァロマターゼ阻害作用のインビトロ及びインビボ試験の結果を示せば次のとおりである。

(1) ァロマターゼ阻害作用（インビトロ）の測定

ライアン（Ry a n) の方法（ザ · ジャーナル ·ォブ ·バイオロジカル' ケミストリー、. 234卷、 268— 272頁、 1959年）に従い、ヒト胎盤ミクロゾーム（105, 00 OXgで 60分遠心分離させたもの）を調製した。ミクロゾームは 0.5 mMジチオトレイト一ル溶液で 2回洗浄後凍結乾燥し、 — 20 °Cで保管したものを用いた。

ァロマタ一ゼ阻害作用は、卜ンプソンとシートリー（Tomp s 0 n and S i i t e r i ) の開発した方法（ジャーナル ·ォブ .ステロイド 'バイオロジカル ' ケミストリー、 249卷、 5373—537 8頁、 1974年）に従って測定した。すなわち、その方法は [1, 2 一³ H] アンドロステンジオンが芳香化することにより放出される³ H₂ 〇を定量することである。酵素を用いた実験は、 PH7.5の 67mM リン酸緩衝液中で、最後のィンキュペート液の量が 0.5mlとなるようにして行った。インキュベート液は、 180〃Mの NADPH、 2 u Mの [1, 2—³ H] アンドロステンジオン、 150 gの凍乾したヒト胎盤ミクロゾーム、 25〃 1のメタノール及び種々の濃度の被験化合物が含まれている。インキュベーションは空気中で、 37。C20分間行い、クロ口ホム 3m 1を加えて反応を終了させた後、 40秒撹拌する。ついで、 700 X gで 10分間遠心分離し、上清から 0.3m 1の水溶液をとり、シンチレ一シヨン ' ミクスチヤ一を加え、 ³H₂0の生成量の測定を行った。

その結果を下記表 1に示す。

化合物 I C₅₀(〃M)

実施例 1 2.3

実施例 8 0.4

実施例 16 0.5 (2) ァロマターゼ阻害作用（インビボ）の測定

ァロマ夕一ゼ阻害作用はジー ·ェイチ ·デッカーズとエイ ·ェイチ . ダブリュー ·ェム - シユーァズ（G. H. De ck e r s and A. H. W. M. S c h u u r s) の開発した方法（ジャーナル ·ォブ .ステロイド -バイオケミストリー、 32卷、 625〜631頁、 1989 年）に従って測定した。

すなわち、下垂体摘除 1週間を経た成熟雌ラットを 1群 8~10匹として用い、デヒドロェピアンドロステロン硫酸塩（DHEAS) 16m gZkgと溶媒（2%ポリソルべィト 80を含む生理食塩液） 5m 1Z k g又は D H E A Sと溶媒に懸濁された被検化合物 2mgZkgを、 4 曰間連続して 1曰 1回経口投与した。投与開始翌日より 6日間膣スメァを採取してギムザ染色液で染色後鏡見した。 DHEASによる膣スメァ角質化は初回投与 3曰後から観察され、 6曰後にはその作用が消失した _c 従って角質化スメァ数は投与開始 3日目より 5日目までの 3日間の合計とした。被検化合物による角質化抑制作用は溶媒投与群の角質化に対する割合で表した。

なお膣スメァ角質化は、ァロマターゼにより D H F, A Sから生合成されたエストロゲン類により起こるので、ァロマターゼが阻害されると角質化抑制が観察される。

その結果を下記表 2に示す。表 2

化合物抑制率（％)

実施例 8 6 8. 2 ± 1 3. 6

実施例 1 6 7 0. 6 ± 1 5. 6

実施例 4 3 7 0. 6 ± 1 5. 6 かくして、本発明の式（ I ) で示される化合物は、エストロゲン類の生合成阻害剂として、人間又はその他の哺乳動物に対する治療、処置のために経口投与又は非経口投与（例えば筋注、静注、直腸投与、経皮投与な）することができる。

本発明の化合物は、薬剤として用いる場合、その用途に応じて、製薬学的に許容しうる無毒性の添加剤と共に、に固体形態（例えば錠剤、硬カプセル剤、軟カプセル剤、顆粒剤、散剤、細粒剤、丸剤、トローチ錠など）、半固休形態（例えば坐剤、軟膏など）又は液体形態（注射剤、乳剤、懸濁液、ローション、スプレーなど）のいずれかの製剤形態に製剤化して用いることができる。

しかして、上記製剤に使用し得る無毒性の添加剤としては、例えばでん粉、ゼラチン、ブドウ糖、乳糖、果糖、マルト一ス、炭酸マグネシゥム、タルク、ステアリン酸マグネシウム、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース又はその塩、アラビアゴム、ポリエチレングリコ一ル、 p—ヒドロキシ安息香酸アルキルエステル、シロップ、エタノール、プロピレングリコール、ワセリン、カーボワックス、グリセリン、塩化ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、リン酸ナトリウム、クェン酸等が挙げられる。該薬剤はまた、治療学的に有用な他の薬剤を含有することもでさる。

該薬剤中における本発明の化合物の含有量は、その剤形等に応じて異なるが、一般には、固体及び半固体形態の場合には 0. "！〜 50重量％の濃度で、そして液体形態の場合には 0.05〜10重量％の濃度で * 発明の化合物を含有することが望ましい。

本発明の化合物の投与量は、対象とする人間をはじめとする哺乳動物の種類、投与経路、症状の軽重、医者の診断等により広範にわたり変えることができる力、一般には、 1日あたり 0.1〜10 Omg/k g、好適には 1〜5 Omg/k gの範囲内とすることができる。し力、し、患者の症状の軽重、医者の診断等に応じて上記範囲の下限よりも少ない量又は上限よりも多い量を投与することはもちろん可能である。上記投与量は 1曰 1回又は数回に分けて投与することができる。

実施例

以下、実施例及び製造例により本発明をさらに具体的に説明する。実施例 1

D—ホモ一 ].7—ォキサアンドロスター 4.6—ジェン一 3, 17 a- ジオン 100mg、 4—アミノチオフェノール 0.15m 1およびジォキサン 1.5m 1の混合物に金属ナトリウム 5 m gを加え、窒素雰囲気下室温で 5日間撹拌した。反応混合物に水を加え、生成物を酢酸ェチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去して得られた粗生成物を TLC [展開溶媒、クロ口ホルム：アセトン（19 : 1) ] で精製して、 7α— [ (4—アミノフェニル）チォ] —D—ホモ一 17—ォキサアンドロスター 4一ェン一 3, 17 a—ジオン 42m gを得た。

'H-NMR (CDC 13, δ) : 1.20 (3H， s) 、 1.26 (3 Η, s) . 3.43 (1Η, m) 、 4.0~4.7 (2H, m) 、 5.67 (1H, s) 、 6.8-7.5 (4H, m)

MS (m/z) : 425 (M+) 、 409

実施例 2

7 a—ベンジル一 17 a —ヒドロキシー D—ホモ一 17—ォキサァンドロスター 4—ェンー 3一オン l O Omgおよびアセトン 8.5ml の混合物にジヨーンズ試薬 0.13m】を 0°Cで滴下し、〗 0分間撹拌した。反応混合物に水を加え、生成物を酢酸ェチルで抽出した。抽出液を 5%炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシゥムで乾燥した。溶媒を留去して得られた粗生成物を T L C [展開溶媒、クロロホルム：アセトン（ 19： 1 ) ] で精製して、 7 一べンジルー D—ホモ一 17—ォキサァンドロスター 4一ェン一 3, 1 7 a—ジォン 48mgを得た。

Ή-NMR (CDC 13. (5) : 1.22 (3H. s) 、 1.30 (3 H, s) 、 4.0~4.7 (2H, m) 、 5.72 (1 H, s) 、 6.9〜 7.5 (5H, m)

M S (mZ z) : 392 (M⁺) 、 377、 301 実施例 3

D—ホモ一 17—ォキサアンドロスター 4, 6—ジェン一3—オン 5 Omgおよびチォ酢酸 0.2m lの混合物を 3時間還流した。溶媒を留去して得られた粗生成物を TLC [展開溶媒、へキサン：酢酸ェチル (2 ： 1) ] で精製して、 Ί a— (ァセチルチオ）一 D—ホモ一 17— ォキサアンドロスター 4一ェンー 3—オン 62mgを得た。

•H-NMR (CDC 13, 5) : 1. 03 (3H, s) 、 1.21 (3 H, s) . 2.33 (3H, s) 、 3.00, 3. 39 (2H, AB q, J = 1 1 H z) . 3. 33 (1H, m) 、 4. 00 (2H, m) 、 5.7 1 (1 H, d, J = 2 H z )

MS (mZz) : 362 (M+) 、 320、 305、 287 実施例 4

実施例 1において、 4一アミノチオフヱノールの代わりに、ベンジルメルカプ夕ンを用いて同様に操作し、得られた反応混合物に 1 N硫酸を加え、室温で一晚撹拌した。生成物を酢酸ェチルで抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して得られた粗生成物を TLC [展開溶媒、クロ口ホルム：アセトン（39 ： 1) ] で精製して、 7ひ一（ベンジルチオ）一 D—ホモ一 1 7—ォキサアンドロスター 4—ェンー 3, 17 a—ジオンを得た。

Ή-NMR (CDC 13, δ) : 1. 16 (3Η, s) 、 1. 17 (3 H, s) 、 2. 83 (1 H, m) 、 3. 55, 3. 70 (2H, AB q, J = 14H z) 、 3. 8〜4.5 (2H, m) 、 5. 78 (1 H, b r s) 、 7. 1〜7.4 (5H, m)

MS (m/z) : 424 (M⁺) 、 409、 333、 302、 287 実施例 5

D—ホモ一 17—才キサァンドロスター 4， 6—ジェン一 3—オン 68mg、 4—アミノチォフエノール 15 Omgおよびジォキサン 2.5m lの混合物に金属力リウム 15mgを加え、窒素雰囲気下室温で 1時間超音波に付した。金属カリウムを取り除き、反応混合物に水を加え、生成物を酢酸ェチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシゥムで乾燥した。溶媒を留去して得られた粗生成物を TLC [展開溶媒、ベンゼン：酢酸ェチル（4 : 1) ] で精製して、 7 a— [ (4一アミノフヱニル）チォ] 一 D—ホモ一 17—ォキサアンドロス夕一 4—ェン一 3—オン 32m gを得た。

Ή-NMR (CDC 13. δ) : 1. 04 (3 Η, s) 、 1.20 (3 H, s) 、 3.05 (l H, d, J = l lH z) 、 3.2~3. 6 (3H, m) 、 4. 05 (1 H. m) 、 5. 62 (1 H, s) . 7.0~7.4 (4 H, rr

MS (m/z) : 41 1 (M + ) 、 395、 393

実施例 6

2. 0 Mベンジルマグネシゥムクロリドテトラヒドロフラン溶液 6 ml、塩化第一銅 40 Omgおよびテトラヒドロフラン 15m 1の混合物を窒素雰囲気下 0でで 10分間撹拌した。この混合物に D—ホモ一 1.7—ォキサアンドロスター 4. 6—ジェン一 3—オン 38 m g、塩化第一銅 5 m gおよびテトラヒドロフラン 2.5 m 1の混合物を加え、室温で 1時間撹袢した。反応混合物にジェチルエーテル、水および 5%塩酸を加え、有機層を 5 %炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して得られた粗生成物を TL C [展開溶媒、クロ口ホルム：アセトン（1 9 ： 1) ] で精製して、 7 α—べンジルー D—ホモ一 1 7—ォキサアンドロスター 4一ェン一 3—オン 28mgを得た。

!H-NMR (CD C 1 3. δ) 1. 0 7 (3Η, s) 、 1. 22 (3 H, s) 、 3. 05, 3 44 (2H, A B q, J = l 1 H z) 、 3. 4 2 (1 H, m) 、 4. 1 1 (1 H, m) 、 5. 72 (1 H, s) 、 6. 9 〜7. 5 (5 H, m)

実施^ 7

実施例 3において、 D—ホモ一 1 7—ォキサアンドロスター 4, 6— ジェン— 3—オンの代わりに、 D—ホモ一 17—ォキサアンドロスター 1, 4, 6—トリェン一 3—オン 5 Omgを用いて同様に操作し、得られた粗生成物を TL C [展開溶媒、へキサン：酢酸ェチル（1 ： 1) ] で精製して、高い極性部分より Ί α— (ァセチルチオ）一 D—ホモ一 1 7 —ォキサアンドロスター 1, 4一ジェン一 3—オン 3 8mgを得た。

Ή-NMR (CD C 1 3, δ) ： 1. 06 (3 Η, s) 、 1. 26 (3 H, s ) 、 2. 3 2 (3 H, s ) 、 2. 92 (1 H, m) 、 2. 99, 3. 3 9 (2 H, A B q. J = ] 1 H z ) 、 3. 30 ( 1 H, m) 、 4. 0 5 (2 H. m . 6. 0 3 (1 H, b r t, J = 2 H z) . 6. 2 7 (1 H, d d, J = 2. 1 0 H z) . 7. 00 (1 H, d, J = 1 O H z)

MS (m/z) : 3 6 1 (MH⁺) 、 3 1 8、 284

また、低い極性部分より l a, 7 一ビス（ァセチルチオ）一 D—ホモー 1 7—ォキサアンドロスター 4ーェン一 3—オン 1 2mgを得た。 ■H-NMR (CD C 1 _3> δ) : ] . 02 (3 H, s) 、 l. 4 1 (3 H, s) 、 2.3-3.6 (7H, m) 、 2.36 (3H, s) 、 2.37 (3H, s) 、 3.9〜 4.2 (3H， m) 、 5.72 (1H, b r s)

MS (m/z) : 393 (M⁺-COCH₃) 、 361、 360、

318

さらに、より低い極性部分より 1 α— (ァセチルチオ）一 D—ホモ一 ] 7—ォキサアンドロスター 4, 6—ジェン一 3—オン 1 5mgを得た。

•H-NMR (CDC 13, (5) : 1.06 (3H， s； . 1.30 (3 H, s) 、 2.32 (3H, s) 、 2.3-3.6 (5H, m) 、 3.9〜 4.3 (2 H, m) 、 5.72 (1 H, b r s) 、 6.20 (2H, b r s )

実施例 8

1 a.7ひ一ビス（ァセチルチオ）一D—ホモ一 17—ォキサアンドロス夕一 4一ェン一 3—オン 42mg、 28%ナトリウムメチラートメタノ一ル溶液 0.5 m 1およびメタノール 3 m 1の混合物を窒素雰囲気下室温で 40分間撹拌した。反応混合物に酢酸を加えて溶媒を留去し、残さにクロ口ホルムを加え不溶物を窒素気流下でろ去した。ろ液を濃縮して得られた粗生成物を TL C [展開溶媒、へキサン：酢酸ェチル（1 ： 1 ) ] で精製して、 7 "—メルカプト一 D—ホモ一 17—ォキサアンドロスタ一 1， 4—ジェン一 3—オン 24mgを得た。

融点： 225 ~ 229 °C (ジク π口メタン一酢酸ェチル）

1 H— NM R ( C D C】 ₃. δ : 1.07 (31-1, s ) 、 1.24 ( 3 H, s) 、 2.50 (1 H, d d. J = 2, 13H z) 、 3.02, 3.40 (2H, AB q, J = l lHz) 、 3.03 (1 H, m) 、 3.40 (2H, m) 、 4.05 (1 H, m) 、 6. 13 (1 H, b r t, J = 2Hz) 、 6.29 (1H, d d, J = 2, 10H z) 、 7.03 (111， d, J =l 0H z)

MS (m/z) : 318 (M⁺) 、 284

元素分析： C₁₉H₂₆0₂Sの計算値： C, 71.66 ； H, 8.23.

測定値： C, 71. 87 ； H, 8.39. 実施例 9

実施例 5において、 D—ホモ一 1 7—ォキサアンドロスター 4, 6— ジェン一3—オンの代わりに、 D—ホモ一 17—ォキサアンドロスター 1, 4, 6—トリェンー 3—オン 136 mgを用いて同様に操作し、得られた粗生成物を TLC [展開溶媒、ベンゼン：酢酸ェチル（1 : 1) ] で精製して、高い極性部分より 1ひ， 7 «—ビス [ (4—アミノフヱ二ル）チォ] —D—ホモ _ 17—ォキサアンドロスター 4—ェン一 3—ォン 68 m gを得た。

Ή-NMR (CD C 13, δ ： 1. 05 (3 Η, s) 、 1. 32 (3 H, s) 、 3. 10 (1 H. d, J = 1 ] H z) 、 3.2〜4.3 (7H, m) 、 5. 74 (1 H, s) 、 6. 5~7.4 (8 H, m)

また、低い極性部分より 7ひ一「（4—アミノフヱニル）チォ] —D —ホモ一 ]. 7—ォキサァンドロスター 1 , 4一ジェン一 3—オンおよび l a- [ (4—アミノフヱニル）チォ] 一 D—ホモ一 17—ォキサアンドロス夕一 4， 6—ジェン一 3—オンの混合物を得た。この混合物を T L C [展開溶媒、クロ口ホルム：アセトン（9 ： 1) ] で精製して、高い極性部分より 7ひ一 C (4—アミノフヱニル）チォ] — D—ホモ一 1 7一才キサァンドロス夕一 1， 4—ジェン一 3—オン 5m gを得た。 ^-NMR (CDC 13. ά) : 1.06 (3Η, s) 、 1.23 (3 H, s) 、 3.04， 3.40 (2H, AB q, J = l lHz) 、 3.2 〜4.2 (3H, m) 、 6.05 (1H， b r s) 、 6.29 (1H, d d, J = 2, 10H z) . 7.03 (1H, d, J = 1 0H z) 、 6.4〜7.3 (4 H, m)

MS (m/z) : 409 (M+) 、 285

また低い極性部分より 1 一 [ (4ーァミノフヱニル）チォ] — D— ホモ - ].7—ォキサアンドロス夕一 4, 6—ジェン一 3—オン 9mgを得た。

^-NMR (CDC 1 a. (5) : 1.10 (3H， s) 、 1.25 (3 H, s) 、 3.08, 3.44 (2H, AB q, J = l lH z) 、 3.2 〜4.3 (3H. m) 、 5.76 UH, s) 、 6.20 (2H, s) 、 6.4〜7.4 (4H. m)

MS (m/z) : 409 (M⁺) 、 285、 284、 248 実施例 10

7 一ベンジル一 3, 3 ： 17 a, 17 a—ビス（エチレンジォキシ） — D—ホモ一 17—ォキサアンドロス夕一 5—ェンー 7 —オール 71 5mg、 5%硫酸丄.8 m 1およびジォキサン 1 lm 1の混合物を室温で 3時間撹拌した。反応混合物に水および 5%炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、生成物を酢酸ェチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去して得られた粗生成物を TLC [展開溶媒、クロ口ホルム：アセトン（9 ： 1) ] で精製して、 Ί—ベンジル一 D—ホモ一 17—ォキサァンド πスター 4.6—ジェン一 3. 17 a—ジオン 14 Omgを得た。 ^-NMR (CDC 13, δ) ： 1.03 (3H, s) 、 1.28 (3 H, s) 、 3.66 (2H， s) 、 3, 8〜4.6 (2H, m) 、 5.63 (1H, s) 、 6.06 (1H, b r s) 、 7.0-7.5 (5H, m) MS (m/z) : 390 (M⁺) 、 299

実施例 11

7一べンジルー 17 a ーヒドロキシ一 D—ホモ一 17—ォキサアンドロスタ一 4, 6—ジェン一3—オン 30mg、トリエチルシラン 0.0 3m 1、三フッ化ホウ素ジェチルエーテル錯体 0.02mlおよび塩化メチレン 0.8m 1の混合物を窒素気流下 0°Cで 2分間撹拌した。反応混台物に 5%炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、室温で 10分間撹拌した。生成物を酢酸ェチルで抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシゥムで乾燥した。溶媒を留去して得られた粗生成物を T L C [展開溶媒、クロ口ホルム：アセトン（19 ： 1) ] で精製して、 7 —ベンジル一 D—ホモ一 17—ォキサアンドロス夕一 4, 6—ジェン— 3—オン 1 Omgを得た。

Ή-NMR (CDC 13. δ : 0.95 (3Η, s) 、 1.07 (3 H. s ) 、 3.02, 3.41 (2H, AB q. J = l lHz) 、 3.3 0 (丄 II, m) 、 3.59 (2H, s) 、 4.02 (1 H, m) 、 5.5 9 (丄 H, s) 、 5.99 (1 H, b r s) 、 7.0〜7.5 (5H, _m)

MS (m/z) : 376 (M⁺) 、 285

実施^ 12

7ひ一メルカプト一 D—ホモ一 17—ォキサアンドロスター 1, 4— ジェン一3—オン 6m g、 28%ナトリウムメチラートメタノ一ル溶液 4 1およびジメチルホルムァミド 0.3m 1の混合物にヨウ化メチル n 1を加え、窒素雰囲気下室温で 5分間撹拌した。反応混合物に水を加え、生成物を酢酸ェチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシゥムで乾燥した。溶媒を留去して得られた粗生成物を TLC [展開溶媒、クロ口ホルム：アセトン（100： 1) ] で精製して、 7 一（メチルチオ）一 D—ホモ一 17—ォキサアンドロスター 1, 4一ジェン一 3—オン 5mgを得た。.

H-NMR (CDC 13, o) : 1.05 (3H， s) 、 1.25 (3 H, s) 、 2.01 (3H, s) 、 2.4-2.9 (2H， m) 、 3.00,

3.39 (2H, AB q, J = l lHz) 、 3.06 (1 H, m) 、

3.40 (1H, m) 、 4.05 (1H, m) 、 6.11 (1H, b r s) 、 6.27 (lH, dd, J =2. 10Hz) . 7.01

(1 H, d. J = 1 OH z)

MS (m/z) : 332 (M⁺) 、 284

実施例 13

実施例 3において、 D—ホモ一 17—ォキサアンドロスター 4, 6— ジェン一 3—オンの代わりに、 D—ホモ一：！ 7—ォキサァンドロスター 4, 6—ジ主ン一 3, 17 a—ジオン 100 m gを用いて同様に操作し、得られた粗生成物を TLC [展開溶媒、クロ口ホルム：アセトン（39 ： 1) ] で精製して、 7な一（ァセチルチオ）一 D—ホモ一 17—ォキサアンドロスター 4一ェンー 3, 17 a—ジオン 7 Imgを得た。

Ή-NMR (CDC】 ₃， δ) ： 1.22 (3 Η, s) 、 1.26 (3 H, s) 、 2.35 (3H, s) 、 2.83 (1 H, m) 、 4.0~4.6 (3H, m) 、 5.73 (1 H， d, J =2H z) MS (m/z) : 376 (M+) 、 334、 319、 301、 285 実施例 14

l a- (ァセチルチオ）一 D—ホモ一 17 _ォキサアンドロスター 4 —ェン— 3, 17 a—ジオン 33m g、 1.4 N水酸化ナトリウム水溶液 lm 1およびテトラヒドロフラン lm 1の混合物を 0°Cで 25分間撹拌した。反応混合物に 10%塩酸を加え、 1時間撹拌した。生成物を酢酸ェチルで抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して得られた粗結晶をァセトンから再結晶して、 7 α—メルカプト一 D—ホモ一 17—ォキサアンドロスター 4一ェン一 3, 17 a—ジオン 27mgを得た。

»H-NMR (CDC 13. (5) : 1.20 (3H, s) 、 1.27 (3

H, s) 、 2.93 (1H, m) 、 3.40 (1H, m) . 4.1-4.7 (211， m) 、 5.81 (1H, d. J = 2 H z )

MS (m/z) : 334 (M+) 、 319、 301、 285 実施例 15

実施 ί列 3において、 D—ホモ一 17—ォキサアンドロス夕一 4, 6— ジェン一 3—オンの代わりに、 D—ホモ一 17—ォキサァンドロス夕一

I, 4, 6—トリェンー 3.17 a—ジオン 2 Omgを用いて同様に操作し、得られた粗生成物を TL C [展開溶媒、クロ口ホルム：アセトン (50 ： 1) ] で精製し、ついで TLC [展開溶媒、ベンゼン：酢酸ェチル（3 : 1) ] で精製して、 Ί a— (ァセチルチオ）一 D—ホモ— 1 7—ォキサアンドロスタ一 1, 4一ジェン一 3, 17 a—ジオン 7 m gを ί守

Ή-NMR (CDC 13, δ : 1.26 (3H， s) 、 1.29 (3 H. s) 、 2.35 (3H, s) 、 2.93 ( 1 H, m) 、 4.0-4.6 (3H, m) 、 6.05 (1H, b r t， J = 2H z) 6.29 (1 H, d d, J = 2, 10Hz) 、 7.01 (1H, d, J = 10

II z )

MS (m/z) : 374 (M⁺) 、 359、 332、 298、 283、 270

実施例 1.6

実施例 14において、 Ί a— (ァセチルチオ）一 D—ホモ一 17—才キサアンドロスタ一 4ーェン一 3, 17 a—ジオンの代わりに、 7ひ一 (ァセチルチオ）一D—ホモ一 17—ォキサアンドロスター 1, 4ージェンー 3.17 a—ジオン 5 m gを用いて同様に操作し、得られた粗生成物を TL C [展開溶媒、ベンゼン：酢酸ェチル（3 : 1) ] で精製して、 7 α—メルカプト一 D—ホモ一] 7—ォキサアンドロスター 1, 4 一ジェン一 3, 17 a—ジオン lmgを得た。

>H-NMR (CDC 13. (5) : 1.24 (3H, s) 、 1.30 (3 H, s) 、 2.54 (lH， d d, J =2. 14Hz) , 3.04 (1H, m) 、 3.43 (1 H. m) 、 4.0-4.6 (2H, m) 、 6.15 (1 H. b r t₍ J =2Hz) . 6.30 (1H, dd, J=2, 10H z) 、 7.03 (1 H, d， J = 10 H z )

MS (m/z) : 332 (M⁺) 、 317、 298、 283

実施例 1 Ί

7 «—メルカプトー D—ホモ一 17—ォキサアンドロスター 4—ェン — 3,丄 7 a—ジオン 8mg、ピリジン 0.04m】、塩化べンゾィル 0.02mlおよび塩化メチレン 0.2m.lの混合物を氷冷下で 60分間撹拌した。反応混合物に水および 5%塩酸水溶液を加え、生成物を酢酸ェチルで抽出した。抽出液を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去して得られた粗生成物を TLC [展開溶媒、ベンゼン：酢酸ェチル（3 : 1) ] で精製して、 7 α— （ベンゾィルチオ） — D 一ホモ一 17—ォキサアンドロスター 4—ェンー 3, 17 a—ジオン 8 mgを得た。

^H-NMR (CDC 13, ）： 1.26 (3 H， s) 、 1.28 (3 H, s) 、 2.9 (1H, m) 、 3.9~4.6 (3H, m) 、 5.73 (1 H. d, J =2Hz) 、 7.3〜8.2 (5H, m)

実施例 18

D- -ホモ一 17—ォキサアンドロスター 1， 4, 6 -トリエンー 3—ォン 50mg、 28%ナトリウムメチラ一トメタノール溶液 0.05m l およびジォキサン 2m 1の混合物にチオフヱノール 0. lm 1を加え、窒素雰囲気下室温で 5分間撹拌した。反応混合物に水を加え、生成物を酢酸ェチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシゥムで乾燥した。溶媒を留去して得られた粗生成物を TLC [展開溶媒、ベンゼン：酢酸ェチル（4 : 1) ] で精製して、高い極性部分より l a- (フヱ二ルチオ）一 D—ホモ一 17—ォキサアンドロスター 1, 4—ジェン一 3—オン 8mgを得た。

'H-NMR (CDC 1₃, δ) : 1.07 (3 H, s) 、 1.24

(3 H， s) 、 2.2-2.9 (2H, m) , 3.03 ( 1 H, d, J = 11Hス）、 3.2-3.7 (3H, m) 、 4.00 (1 H, m) 、

6.00 (1 H, b r s) 、 6.29 (lH. d d, J = 2, 10 Hz) . 7.04 (1H, d, J = 10Hz) 、 7.2-7.5 (5H, m)

MS (m/z) : 394 (M+) 、 284 また、低い極性部分より 1 α， 7 α—ビス（フヱ二ルチオ）一 D—ホモー 17—ォキサアンドロスター 4—ェンー 3—オン 8 Omgを得た。

一 NMR (CDC 13, δ) ： 1.06 (3Η, s) 、 1.37 (3 H, s) 、 2.4〜2.8 (4H， m) 、 3.07 (1 H, d, J = l 1 Hz) 、 3.2-3.7 (4H, m) 、 4.01 (1H, m) 、 5.71 (1H, b r s) ヽ 7. 1〜7. 6 (1 OH, m)

MS (m/z) : 504 (M⁺) 、 394、 284

実施例 19

実施例 18において、チオフヱノールの代わりにエタンチオール、ジォキサンの代わりにジォキサンージメチルホルムァミド混合溶媒を用いて同様に操作し、得られた粗生成物を TLC [展開溶媒、へキサン：酢酸ェチル（1 : 1) ] で精製して、低い極性部分より 1 α— (ェチルチォ）一D—ホモ一 17—ォキサアンドロス夕一 4, 6—ジェン一 3—ォン 12 m gを得た。

ΊΙ-NMR (CDC 13. δ) 1.08 (3Η, s) 、 1.23 (3

H, t , J = 7 II z ) 、 1.26 ( 3 H, s ) 、 2.3-3.6 ( 8 H, m) 、 4.07 (1 H, m) 、 5. 72 (1 H, s) 、 6. 17 (2H, S) また、高い極性部分を TLC [展開溶媒、クロ口ホルム：アセトン (19 : 1) ] で精製して、低い極性部分より 1 a, 7 "—ビス（ェチルチオ）一 D—ホモ一 17—ォキサアンドロスター 4 - 工ン一 3—オン 3 Omgを得た。 'H-NMR (CDC 1 a, 5) : 1.03 (3H, s) 、 1.23 (6 H, t, J = 7H z) 、 1.35 (3H, s) 、 2.2〜3.7 (l 3.H, m) 、 4.03 (1H, m) 、 5.79 (1H, s)

MS (m/z) : 408 (M⁺) 、 379、 346、 320、 284 また、高い極性部分より 7な一（ェチルチオ）一 D—ホモ一 17—ォキサアンドロスター 1, 4一ジェン一 3—オン 19mgを得た。

ΊΙ-NMR (CDC 13. (5) : 1.05 (3H, s) 、 1.22 (3 H, t, J = 7H z) 、 1. 24 (3H, s) 、 2.3〜3.6 (8H, m) 、 4.02 (1H, m) 、 6. 10 (1H, b r s) 、 6.26 (1 H, d d, J = 2, 10H z) 、 7.01 (1 H, d， J ^= 1 OH z)

MS (mZz) : 346 (M⁺) 、 284

実施例 20

実施例 19において、エタンチオールの代わりに 2—アミノエタンチオールを用いて同様に操作し、得られた粗生成物を TLC [展開溶媒、クロ口ホルム：メタノール（9 : 1) ] で精製して、 Ί a— [ (2—ァミノエチル）チォ] 一 D—ホモ一 17—ォキサアンドロスター 1, 4一ジェン一 3—オン 1 Omgを得た。

Ή-NMR (CDC 13. (5) : 1.05 (3H, s) 、 1.24 (3 H, s) . 2.4〜3.6 (12H, m) 、 4.00 (1 II, m) 、 6. 1

5 ( 1 H, b r s) 、 6.27 (I II, d d, J =2, 10H z) 、

7.02 (1H, d， J = 10H z)

実施例 21

実施例 18において、チオフヱノールの代わりにチォグリコール酸メチル、ジォキサンの代わりにジメチルホルムアミドを用いて同様に操作し、得られた粗生成物を TL C [展開溶媒、へキサン：酢酸ェチル（1 ： 1) ] で精製し、ついで TLC [展開溶媒、クロ口ホルム :アセトン (19 : 1) ] で精製して、 7な一（メトキシカルボ二ルメチル^オ） —D—ホモ一 17—ォキサアンドロスター 1, 4—ジェン一3—オンをた o

^-NMR (CDC 13. 5) : 1.05 (3 H, s) 、 1.25 (3H， s) 、 2.6~2.8 (2H， m) 、 3. 00 (1H, d, J = 1 1H ) . 3. 16 (2H, d, J = 1 H z ) 、 3.2〜 3.6 ( 3 H, m) 、 3.71 (3H, s) 、 4.01 (1 H, m) 、 6.08 (1H, b r s) 、 6.27 (lH, d d, J =2, 10H z) 、 7.00 (1H, d. J = l 0H z)

MS (m/z) : 390 (M⁺) 、 331、 284

実施例 22

D—ホモ一 1 7—ォキサアンドロスター 1, 4, 6—トリェン一 3—ォン 5 Om gおよびチォ安息香酸 1 m 1の混合物を、窒素雰囲気下で 60 でに加熱した。反応混合物に水を加え、生成物を酢酸ェチルで抽出した。抽出液を 5%炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄し、無水硫^マグネシゥムで乾燥した。溶媒を留去して得られた粗生成物を T LC [展開溶媒、へキサン：酢酸ェチル（2 ： 1) ] で精製して、高い極性部分より 1 α, 7 α—ビス（ベンゾィルチオ） —D—ホモ一 17— ォキサアンドロスター 4—ェン一 3—オン 95 m gを得た。

'H-NMR (CDC 13, 5) : 1.04 (3H, s) 、 1.51 (3 H, s) 、 2.5-3.5 (7H, m) 、 3. 8-4.5 (3H, m) 、 5.77 (1H, s) 、 7.3-8.1 (1 OH, m)

MS (m/z) ： 422 (M⁺ - C ₆H₅ C 0 S H) 、 284

また、低い極性部分より 1 a— (ベンゾィルチオ）一D—ホモ一 17 一ォキサアンドロスター 4, 6—ジェン一 3—オン 4 m gを得た。

- NMR (CDC 1₃. δ) : 1.06 (3Η, s) 、 1.36 (3 H, s) 、 2.5-3.6 (5H, m) 、 3.9~4.4 (2H, m) . 5.77 (1H, s) 、 6.24 (2H, s) 、 7.3〜 8.0 (5H, m)

MS (m/z) : 422 (M+) 、 284

実施例 23

7ひ一メルカプト一 D—ホモ一 l 7—才キサァンドロスタ一 1, 4— ジェン一 3—オン 50mg、ピリジン 0.4m 1および塩化ベンゾィル 0.2mlの混合物を室温で一夜撹拌した。反応混合物に水および 5% 塩酸水溶液を加え、生成物を酢酸ェチルで抽出した。抽出液を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去して得られた粗生成物を TLC [展開溶媒、へキサン：酢酸ェチル（1 ： 1、 ] で精製して、 l - (ベンゾィルチオ）一D—ホモ一 17—ォキサアンドロスター 1. 4一ジェン一 3—オン 57mgを得た。

Ή-NMR (CDC 13. δ) : 1.08 (3 H. s) 、 1.30 (3 II, s) 、 2.55 (lH, d d, J = 3, 14Hz) 、 2.8〜3.5 (4H, m) 、 3.94 (1 H. m) 、 4.34 (1 H, m) 、 6.04 (1H, b r s) 、 6.30 (1 H, d d, J = 2, 1.0 H z ) 、 7. 04 (1H, d, J = 10 Hz) 、 7.3-8.2 (5H, m)

MS (m/z) : 422 (M+) 、 284

実施例 24 7 - (メチルチオ）一 D—ホモ一 17—ォキサアンドロスター 1, 4一ジェン一 3—オン 10mg、 m—クロ口過安息香酸 5m gおよびべンゼン 0.6m 1の混合物を 10°Cで 10分間撹拌した。反応混合物に水を加え、生成物を酢酸ェチルで抽出した。抽出液を 5%炭酸水素ナトリゥム水溶液および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して得られた粗生成物を TLC [展開溶媒、クロ口ホルム：メタノール（15 ： 1) ] で精製して、高い極性部分より 7 α— (メチルスルフィニル）一 D—ホモ一 17—ォキサァンドロスター 1 , 4一ジェン一 3—オン 3mgを得た。

Ή - NMR (CDC 13, 5) : 1.05 (3H. s) 、 1.30 (3 H, s) 、 2.66 (3H, s) 、 2.4~3.7 (6H, m) 、 3.97 (1 H, m) 、 5.94 (1 H, b r s) 、 6.29 (1 H, d d, J =2, 10Hz) 、 7.10 (1H, d, J = 10 H z )

MS (m/z^) : 348 (M⁺) 、 285

また、低い極性部分より 7 α— （メチルスルホニル） — D—ホモー1 7—ォキサアンドロスター 1, 4—ジェン一 3—オン] mgを得た。

'H-NMR (CDC 13. (5) : 1.05 (3 H, s) 、 1.26 (3 H, s) 、 2.89 (3H. s) 、 2.7~3.8 (5H, m) 、 4.03 (1 H. m) 、 6.17 (1H, b r s) 、 6.29 (1 H, d d, J =2, 1 OH z) . 7.07 (1H, d, J - 10 H z)

MS (m/z) : 364 (M⁺) 、 284

実施 ί列 25

la- (メチルチオ）一D—ホモ一 17—ォキサアンドロスター 1. 4一ジェン一3—オン 1 Omgおよびチォ酢酸 0.2 m 1の混合物を、窒素雰囲気下室温で 1時間撹拌した。反応混合物に水を加え、生成物を酢酸ェチルで抽出した。抽出液を 5%炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去して得られた粗生成物を TLC [展開溶媒、クロ口ホルム：アセトン（1 9 ： 1) ] で精製して、 1ひ一（ァセチルチオ）一 Ί a— (メチルチオ）一 D—ホモ一 17—ォキサアンドロスター 4—ェンー 3—オン 12mg を得た。

'H-NMR (CDC 13, δ) : 1.01 (3Η, s) 、 1.40 (3 H, . 2.05 (3H, s) 、 2. 34 (3H, s) 、 2.4-3.6 (8H, m) 、 3.9〜4.2 (2H, m) 、 5. 80 (1H, b r s)

MS (m/z) : 408 (M+) 、 284

実施例 26

7 «—メルカプト一 D—ホモ一 17—ォキサアンドロスター 4ーェン — 3, 17 a—ジオン 15mg、ピリジン 0. 75m lおよび無水プロピオン酸 0.05m 1の混合物を N₂下室温で一晩撹拌した。反応混合物に水および 5%塩酸水溶液を加え、生成物を酢酸ェチルで抽出した。抽出 . 液を 5%炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して得られた粗生成物を TLC [展開溶媒、へキサン：酢酸ェチル（1 : 1) ] で精製して、 7 α—

(プロピオ二ルチオ）一D—ホモ一 17—ォキサアンドロスター 4—ェン一 3. 17 a—ジオン 3 m gを得た。

Ή-NMR CCD C 13. δ : 1. 1 7 (3 H, t . J = 7. 5 H z) 、 1.22 (3H, s) 、 1.26 (3H, s) 、 2. 58 (2H, Q, J = 7.5H z) . 2.9 (1H， m) . 4. 0〜4.6 (3H, m) 、 5.72 (1H, d, J =2Hz)

MS (m/z) : 390 (M+) 、 357、 334

実施例 27

実施例 26において、無水プロピオン酸の代わりに、化ジメチルカルバモイルを用いて同様に操作して、 7な一 (N, N- ジメチルカルバモイルチオ）一 D—ホモ一 17—ォキサァンドロスタ一 4一ェンー 3, 17 a—ジオン 17mgを得た。

^!H— NMR (CDC 13. δ) : 1.22 (3Η, s) 、 1.27 (3 H, s) 、 3.00 (6H, s) 、 4.0~4.6 (3H, m) 、 5.76 (1 H, d, J = 1.5H z)

MS (m/z) : 405 (M+) 、 390、 372、 333

実施例 28

実施 ί列 26において、無水プロピオン酸の代わりに、クロル炭酸ェチルを用いて同様に操作して、 7ひ一（エトキシカルボ二ルチオ）一 D— ホモ一 17—ォキサアンドロスター 4一ェンー 3, 17 a—ジオン 9m gを得た。

ΊΙ-NMR (CDC 13. <5) ： 1.22 (3H, s) 、 1.27 (3 H. s) 、 1.31 (3H， t, J = 7H z) 、 2.57 (1 H, d d, J =3. 10Hz) 、 2.88 (1H, ddd, J = 1.8. 4， 15 H z) 、 3.8~4.0 (1H, m) 、 4.26 (2H. q, J = 7Hz) 、 4.0-4.6 (2H, m) 、 5.78 (1H, m)

MS (m/z) : 406 (M+) 、 391、 362、 347

実施例 29

D—ホモ一 17—ォキサアンドロスター 4, 6—ジェン一 3, 17 a- ジオン 15mg、 28%ナトリゥムメチラ一トメタノール溶液 1 UL 1、ァリルメルカブタン 30 1およびジォキサン 0.23mlの混合物を N ₂下室温で三日間撹拌した。反応混合物に水および 5%塩酸水溶液を加え、生成物を酢酸ェチルで抽出した。抽出液を 5%炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して得られた粗生成物を TLC [展開溶媒、へキサン：酢酸ェチル（1 : 1) ] で精製して、 7 α— （ァリルチオ）一 D—ホモ一 1 7—ォキサアンドロスター 4一ェン一 3, 17 a—ジオン 1 Omgを得た。

- NMR (CDC 1₃, δ) : 1.20 (3Η, s 、 1.25 (3 H, s) 、 3.0-3.2 (3H, m) 、 4.1-4.7 (2H, m) 、 5.08 (lH. dd, J = 1. 3， 15Hz) 、 5.11 (1H, d d, J = 1.8, 11 H z ) . 5.4-6.1 (1H. m) 、 5.78 (1H, b r s )

MS (m/z) : 374 (M+) 、 359、 341、 333

実施例 30

実施例 29において、ァリルメルカブタンの代わりに、エタンチォ一ルを用いて同様に操作し、得られた粗生成物を TLC [展開溶媒、へキサン：酢酸ェチル（2 : 1) 〕で精製して、 7 α— （ェチルチオ）一 D 一ホモ一 1ァ一ォキサアンドロスター 4一ェン一 3, 17 a—ジオン 6 m gを得た。

Ή-NMR (CDC 1₃. 0) : 1.21 (3H, s) . 1.24 (3 H, t; J = 7 H z) . 1.26 (3H. s ) 、 2.3〜 2.7 ( 4 H. m) . 3.1~3.2 (1 H, m . 4.1〜4.6 (2H. m) 、 5.7 8 (1 H, b r s)

MS (mZz) : 362 (M+) 、 347、 333

実施例 31

実施例 29において、ァリルメルカプタンの代わりに、 2—メルカプトエタノールを用いて同様に操作し、得られた粗生成物を TLC [展開溶媒、クロ口ホルム：メタノール（9 : 1) ] で精製して、 7 α— [(2 ーヒドロキシェチル）チォ] 一 D—ホモ一 17—ォキサアンドロスター 4一ェン一 3, 17 a—ジオン 4mgを得た。

^-NMR (CDC 13. δ) : 1.21 (3H, s) 、 1.26 (3 Η' s) 、 2.70 (2Η, t , J = 6 H z) 、 3.：！〜 3.3 (1 H. m) 、 3.74 (2H, t, J = 6Hz) 、 4. 1-4..7 (2H, m) 、 5.79 (1 H, b r s)

MS (mZz) : 378 (M+) 、 363、 360、 348

実施例 32

7 a --メルカプト一 D—ホモ一 17—才キサァンドロス夕一 1, 4一ジェン一 3, 17 a—ジオン 15m g、ピリジン 0.75m 1および塩化ベンゾィル 0.05m lの混合物を N₂下室温で一晩撹拌した。反応混合物に水および 5%塩酸水溶液を加え、生成物を酢酸ェチルで抽出した。抽出液を 5%炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリゥムで乾燥した。溶媒を留去して得られた粗生成物を T L C [展開溶媒、クロ口ホルム：アセトン（19 : 1) ] ] で精製し、ついで TLC [展開溶媒、へキサン：酢酸ェチル（1 ： ].) ] で精製して、 l a- (ベンゾィルチオ）一 D—ホモ一 17—ォキサアンドロスター 1， 4一ジェン一 3, 17 a—ジオン 12mgを得た。 Ή-NMR (CDC】 ₃, δ : 1.30 (3H, s) . 1.31 (3 H, s) 、 2.55 (1H, d d. J = 2.9. 14Hz) 、 3.05 (1H. d d d, J = l.5, 4, 14Hz) . 2.9-3.6 (3H, m) 、 6.07 (1 H, b r s) 、 6.30 (1H， d d, J =.2,10H z) . 7.06 (1H, d, J = 10H z) 、 7.3〜7.7 (3

H. m) 、 7.8〜8.0 (2H, m)

MS (mZz) : 436 (M⁺) 、 421、 403

実施例 33

実施例 32において、塩化ベンゾィルの代わりに、無水プロピオン酸を用いて同様に操作して、 Ί a— (プロピオ二ルチオ）一D—ホモ一 1 7—ォキサアンドロス夕一 1， 4—ジェン一 3, 17 &—ジォン1 11118 を得た。

Ή-NMR (CDC 1₃. δ) : 1. 17 (3Η, t, J =8H z) 、

I.26 (311, s) 、 1.29 (3H, s) 、 2.58 (2H, q, J =8H z) . 2. 97 (1 H, d d d， J = 1.5, 4, 1.4 H z ) 、

4.0-4, 6 (3H, m) . 6.05 (1 H, t, J = 1. 5 H z) . 6. 27 (1 H, d d, J = 2, 10H z) 、 7.02 (l H， d. J = 10 H z )

MS (m/z) : 389 (MH+) 、 360、 332

実施例 34

実施例 32において、塩化ベンゾィルの代わりに、塩化ジメチルカルバモイルを用いて同様に操作して、 l a- (N, N—ジメチルカルバモィルチオ）一 D—ホモ一 17—ォキサアンドロスター 1, 4一ジェン一 3, 17 a—ジオン 1 7mgを得た。 ^!H - NMR (CDC 13. 5) : 1.26 (3H, s) 、 1.30 (3 H. s) . 2.99 (6H， s) 、 4.0-4.6 (3H, m) 、 6.09 (1H, t, J = l. 5Hz) . 6.27 (1H, d d, J = 2, 10 H ) 、 7.04 (1H, d, J = 10Hz)

MS (mZz) : 403 (M⁺) 、 388、 370、 332

実施例 35

実施例 32において、塩化ベンゾィルの代わりに、クロル炭酸ェチルを用いて同様に操作して、 Ί a— (エトキシカルボ二ルチオ）一 D—ホモ一 17—才キサァンドロスター 1, 4一ジェン一 3, 17 a—ジオン 14mgを得た。

Ή-NMR (CDC 13, δ) ： 1.26 (3Η, s) 、 1.30 (3 H， s) 、 1.31 (3H， t. J = 7H z) . 2.61 (1 H, d d, J = 3, 14Hz) 、 2.97 (1 H, d d d. J = 1.3, 4, 14) 、 3.8-4.6 (3H, m) 、 4.28 (2H, q. J = 7

H z) 、 6.11 (1H, t, J = 1. 5H z) 、 6.27 (1H, d d， J = 2, 10Hz) 、 7.02 (1 H, d, J - 10 H z )

MS (m/z) : 405 (MH+) 、 375、 360

実施例 36

実施例 29において、 D—ホモ一 17—ォキサアンドロスター 4, 6 —ジェン一 3, 17 a—ジオンの代わりに、 D—ホモ一 17—ォキサァンドロスター 1, 4, 6—トリェン一 3, 17 a—ジオンを用いて同様に操作し，得られた粗生成物を TLC [展開溶媒、へキサン：酢酸ェチル (1 : 1) ] で精製して、高い極性部分より 7ひ一（ァリルチオ）一 D 一ホモ一 17—ォキサアンドロスター 1, 4一ジェン一 3, 1 7 a—ジオン lmgを得た。

'H-NMR (CDC 13, <5) : 1.24 (3H, s) 、 1.27 (3 H， s) 、 2.53 (1H, dd, J = 3, 14Hz) 、 2.80 (1H, d d d, J = 1.3, 4. 14H z) 3.0〜3.3 (3H, m) 、 4.1-4.6 (2H, m) 、 4.9-5.2 (2H, m) 、 5.5-6.1 (1H, m)、 6.12 (1H, t, J = l. 3Hz) 、 6.27 (1H, dd, J = 2. 10H.z) 、 7.02 (1H, d, J = 10 H z )

M S (m/ z) : 372 (M⁺) 、 358、 339、 331

また、低い極性部分を TLC [展開溶媒、ベンゼン：酢酸ェチル（4 ： 1) ] で精製して、高い極性部分より 1ひ， 7ひ一ビス（ァリルチオ）一 D—ホモ一 17—ォキサァンドロスター 4一ェンー 3, 17 a—ジォン].4mgを得た。

'H-NMR (CDC 13, δ) : 1.25 (3Η, s) 、 1.34 (3 H, s) 、 2.5-3.2 (1 OH, m) 、 4.1〜4.7 (2H, m) 、 4.9-5.2 (4H, m) 、 5.4-6.0 (2H, m) 、 5, 81 (1 H, b r s)

さらに、より低い極性部分より 1ひ一（ァリルチオ）一 D—ホモ一 1 7—ォキサアンドロスター 4, 6—ジェン一 3.173 —ジォン41118を

^た

«Η-NMR (CDC 13. <5) : 1.25 (3H, s) 、 1.31 (3 H. s) 、 2.5~3.0 (2H. m) . 3.0-3.2 (3 I-I, m) 、 4.1〜4.7 (2H, m) 、 4 9〜5.3 (2H, m) 、 5.5〜6.1 (1H, m) 、 5.74 (1 H, s) 、 6.18 (2H, b r s) 実施例 37 7 α—メノレカブトー D—ホモ一 17—ォキサアンドロスター 1, 4一ジェン一 3, 173—ジォン21111 、 28%ナトリウムメチラートメタノ一 'レ溶液 19 1およびメタノール 0.45m lの混合物に臭化工チル 4 / 1を加え、窒素雰囲気下室温で 5分間撹拌した。反応混合物に 3.6%塩酸水溶液を加え、生成物を酢酸ェチルで抽出した。抽出液を 5%炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシゥムで乾燥した。溶媒を留去して得られた粗生成物を TLC [展開溶媒、クロ口ホルム：アセトン（19 ： 1) ] で精製して、 7ひ一 (ェチルチオ）一 D—ホモ一 1 Ί一ォキサアンドロス夕一 1, 4ージェンー 3, ] 7 a—ジオン 8m gを得た。

Ή-NMR (CDC 13. (5) : 1.24 (3H, s) 、 1.28 (3 H, s) 、 2.3~3. 0 (4H, m) 、 3. 1〜3.3 (1 H, m) ヽ 4. 1〜4.7 (2H. m) 、 6. 11 (1H， t, J = 1. 5H z) 、 6.26 (1 H, d d, J = 2, 1 O II z) 、 7.03 (1 H, d, J = 10 II z )

MS (m/z) : 360 (M+) 、 345、 332

実施例 38

7 一メルカプト一 D—ホモ一 17—才キサァンドロス夕一 1 , 4一ジェン一 3. 17 a—ジオン 21 mg、 28%ナトリウムメチラートメタノール溶液 14 1およびジメチルホルムアミド lm lの混合物にェチレンプロモヒドリン 30 z 1を加え、窒素雰囲気下室温で 5分間撹拌した。反応混合物に 3.6%塩酸水溶液を加え、生成物を酢酸ェチルで + 抽出した。抽出液を 5%炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去して得られた粗生成物を TLC [展開溶媒、クロ口ホルム：アセトン（4 : 1) ] で精製して、 7 α— [ (2—ヒドロキシェチル）チォ] —D—ホー 17— ォキサアンドロスター 1, 4一ジェン一 3. 17 a—ジオン 12mgを得た。

'H-NMR (CDC 1₃, δ) ： 1.25 (3Η, s) 、 1.28 (3 H, s) 、 2.70 (2H, † , J = 6H z) 、 2.5〜3. 0 (2H, m) 、 3.2〜3.4 (2H, m) 、 3.6〜3.9 (2H, b r m) 、 4. 1〜4.7 (2H, m) 、 6. 12 (lH, t, J = 1. 3H z) 、 6.27 (1H, d d, J = 2, 10H z) 、 7.04 (1 H， d, J = 1 OH z)

MS (mZz) : 376 (M⁺) 、 361、 346、 331

実施例 39

実施 38において、エチレンプロモヒドリンの代わりに、ブロモ酢酸ェチルを用いて同様に操作し、得られた粗生成物を TLC [展開溶媒、クロ口ホルム：アセトン（19 ： 1) ] で精製して、 7 一（エトキンカルボニルメチルチオ）一 D—ホモ一 17—ォキサァンドロスター 1, 4一ジェン一3, 17 a—ジオン 2 m gを得た。

'H-NMR (CDC 13, 5) : 1.25 (3H, s) 、 1.28 (3 il, s) 、 2.61 (1 H, d d. J =3, 14 H z) . 2.86 (1 H, d d d. J = 1.5 , 3, 14 H z ) 、 3. 18. 3.21 ( 2 H, A B q J = 15 H z) 、 3.4-3.6 (1 H, m) 、 3. 73 (3H, s) 、 4. 1-4. 7 (2H, m) 、 6. 10 (1 H， b r m) 、 6.27 (1 H, d d, J = 1. 8, 10H z) 、 7.02 (1 H, d , J = 1 OH z) M S ( / z) : 404 (M+) 、 389、 372、 345 実施例 40

実施例 38において、エチレンブロモヒドリンの代わりに、ヨウ化メチルを用いて同様に操作し、得られた粗生成物を TLC [展開溶媒、へキサン：酢酸ェチル（1 : 1) ] で精製して、 7 α— （メチルチオ）一 D—ホモ一 17—ォキサアンドロスター 1, 4一ジェン一 3, 17 a—ジオン 15 m gを得た。

'H-NMR (CDC 13, (5) ： 1.25 (3H, s 、 1.28 (3 H, s) 、 2.04 (3H, s) 、 2.5-2.9 (2H, m) 、 3.0〜 3.2 (1 H, m) 、 4.0~4.6 (2H, m) 、 6.12 (1H, b r s) 、 6.27 (1H, d d, J = 1. 8, 10Hz) 、 7.03 (1 H, d, J = 10 H z )

MS (m/z) : 346 (M⁺) 、 331、 300、 298

実施 I^J4 JL

l a- (メチルチオ）一 D—ホモ一 17—ォキサアンドロスター 1, 4—ジェン一 3, 17 a—ジオン 13 mg、 m—クロ口過安息香酸 6.5 mgおよび無水ベンゼン 0.8m 1の混合物を室温で 20分撹拌した。反応混合物から溶媒を留去し、得られた粗生成物を TLC [展開溶媒、クロ口ホルム.：メタノール（9 ： 1) ] で精製して、 Ί a— (メチルスルフィニル）一 D—ホモ一 17—ォキサアンドロスタ一 1.4一ジェン — 3. 17 a -ジオン 7 m gを得た。

Ή- NMR (CDC 13, <5) ： 1.28 (3 H, s) 、 1.30 (3 H, s) 、 2.69 (3 H, s) 、 3.2-3.4 (1 H, m) 、 4.2〜 4.5 (2H, m) 、 5.9-6.0 (1 H, m) 、 6.29 (1 H, d d, J = 1.8. 10Hz) 、 7.11 (1H, d, J =l 0Hz) MS (m/z) : 362 (M⁺) 、 346、 344

実施例 42

28%ナトリウムメチラートメタノール溶液 14 1およびジメチルホルムアミド lm 1の混合物を一 20°Cに冷却し、 N ₂下大過剰のメタンチオールを加えて 5分間撹拌した。この反応混合物に、 D—ホモ一 17—ォキサアンドロスター 1, 4, 6—トリェンー 3, 17 a—ジオン 15mgを加えて、室温で三日間撹拌した。反応混合物に水および 5% 塩酸水溶液を加え、生成物を酢酸ェチルで抽出した。抽出液を 5%炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して得られた粗生成物を TLC [展開溶媒、へキサン：酢酸ェチル（1 : 1) ] で精製して、 1 α, 7ひ一ビス（メチルチオ）一 D—ホモ一 17—ォキサアンドロスター 4—ェンー 3, 17 a—ジオン 2 Omgを得た。

Ή-NMR (CDC 13. δ) : 1.26 (31-1, s) 、 1.36 (3 H. s) 、 2.07 (3H, s) 、 2.09 (3H, s) 、 2.4〜3.2 (611, m) 、 4.1-4.6 (2H, m) 、 5.82 C 1. H, b r s) MS (m/z) : 394 (M⁺) 、 379、 347、 320

実施例 43

D—ホモ一 17—ォキサアンドロスター 1， 4, 6—トリェンー 3, 1 7 a—ジオン 2 gおよびチォ酢酸 8m 1の混合物を 4時問還流した。反応混合物を放冷したのち、 4.8 gの水酸化ナトリウムを溶解した氷水にあけ、生成物を酢酸ェチルで抽出した。抽出液を 5%炭酸水素ナトリゥム水溶液および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシゥムで乾燥した。溶媒を留去して得られた粗生成物をジェチルエーテル一酢酸ェチルより結晶化して、 1 a, 7 α—ビズ（ァセチルチオ）一 D—ホモ一 17 一ォキサアンドロス夕一 4一ェンー 3. 17 a—ジオン 2.45 gを得た。

^!H-NMR (CDC 1_3ι δ) : 1.25 (3Η, s) 、 1.40 (3 H, s) 、 2.36 (3H, s) 、 2. 39 (3H, s) 、 4.0〜4. 7 (4H. m) 、 5. 74 (1H, b r s)

MS Cm/z) : 451 (MH+) 、 407、 390、 375 得られた母液を TLC [展開溶媒、へキサン：酢酸ェチル（1 : 1) ] で精製して、 1 α— （ァセチルチオ）一D—ホモ一 17—ォキサアンドロスター 4, 6—ジェン一 3， 17 a—ジオン 106mgを得た。

Ή-NMR (CDC 1₃, δ) : 1.30 (6H， s) 、 2. 32 (3 H, s) 、 2.67 (l H, d d d, J = 1.2.6, 18 H z ) _s 3. 1 2 (1 II. d d, J =4, 18H z) 、 4. 0-4. 2 Π Η, m) 、 4. 2~4. 7 (2F, m) , 5. 74 (1 H. s) 、 6.20 (2H. s)

MS (m/z) : 374 (M十）、 346、 341、 332

実施例 44 '

1 α, 7 α—ビス（ァセチルチオ）一 D—ホモ一 1 7—ォキサアンドロスター 4—ェン一 3, 17 a—ジオン l g、 28%ナトリウムメチラ —トメ夕ノール溶液 1. βπι 1およびメ夕ノール 10 m 1の混合物を窒素雰 1気下室温で 30分問撹排した。反応混合物を 3.6%塩酸水溶液にあけ、生成物を酢酸ェチルで抽出した。抽出液を 5%炭酸水素ナトリゥム水溶液および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシゥムで乾燥した。溶媒を留去して得られた粗生成物をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィー [溶出溶媒、クロ口ホルム] で精製して、 7 一メルカプト一 D 一ホモ一 17—ォキサアンドロスター 1, 4—ジェン一.3, 17 a—ジォン 69 4 m gを得た。

融点： 207~2 1 1°C (ジクロ口メタンー酢酸ェチル）

^-NMR (CD C 1 3. ： 1. 24 (3H, .s) 、 1. 30 (3

H, s) 、 2. 54 (l H， d d, J = 2, 1 4 H z) . 3. 04 (1 H, m) 、 3. 43 (1 H, m) 、 4. 0〜4. 6 (2H, m) 、 6. 1 5 (1

H. b r t , J = 2H z) 、 6. 30 ( 1 H, d d, J = 2 , 1 0 H z )

、 7. 03 (I II, d, J = 1 0H z)

MS ( /z) : 33 2 (M⁺) 、 3 1 7、 298、 283

元素分析： C₁₉H ₂₄0₃ Sの計算値： C， 68. 64 ； H, 7. 28.

測定値： C, 68. 60 ； H, 7. 34. 製造例 1

D—ホモ一 1 7—ォキサァンドロスター 4, 6—ジェン一 3, 1 7 a— ジオン 2. 0 g、水素化トリー t e r t一ブトキシアルミノリチウム 4. 6 gおよびテトラヒドロフラン 1 00m 1の混合物を 0°Cで 2◦分間撹忭した。反応混合物に水および 5%塩酸を加え、生成物を酢酸ェチルで抽出した。抽出液を 5%炭酸水素ナ卜リウム水溶液および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去して、 1 7 a —ヒドロキシ一 D—ホモ一 1 7—ォキサアンドロスター 4. 6—ジェン一 3—オン 1. 8 gを得た。

製造^ 2

1 7 a —ヒドロキシー D—ホモ一 1 7—ォキサアンドロスター 4, 6—ジェン一 3—オン 1. 8 g、ピリジン 1 2 m 1および無水酢酸 6 ml の混合物を室温で 1 5時間撹拌した。反応混合物に水を加え、生成物を酢酸ェチルで抽出した。抽出液を 3%塩酸、 5%炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシゥムで乾燥した。溶媒を留去して得られた粗生成物を TL.C [展開溶媒、クロ口ホルム：ァセトン（39 ： 1) ] で精製して、 17 a ξ—了セトキシー D—ホモ一 17—ォキサアンドロスター 4, 6—ジェン一3—オン 1. 73 gを得た。製造例 3

実施例 6において、 D—ホモ一 17—ォキサアンドロス夕一 4, 6— ジェン一 3—オンの代わりに、 17 a —ァセトキシー D—ホモ一 17 —ォキサアンドロス夕一 4, 6—ジェン一 3—オン 80 Omgを用いて同様に操作し、得られた粗生成物を TLC [展開溶媒、ベンゼン：酢酸ェチル（] ： 1) ] で精製して、 _{7 α}一べンジルー 17 a 一ヒドロキシー D—ホモ一 1 7—ォキサアンドロス夕一 4一ェンー 3—オン 106 m gを得た。

製造例 4

D—ホモ一 1 7—ォキサアンドロス夕一 4一ェンー 3—オン 2.0 g、エチレングリコール 100m 1、 p—トルエンスルホン酸 50 Omgおよびベンゼン 40 Om 1の混合物からディ一ンースターク装置を用いて、ゆっくりと共沸的に水を除いた。反応混合物に 5%炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、生成物を酢酸ェチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去して、 3, 3 : 17 a . 1.7 a -ビス（エチレンジォキシ）一 D—ホモ— 17—ォキサアンドロスター 5—ェン 2.4 gを得た。

Ί-Ι-NMR (CDC 13, δ) ： 1. 02 (3Η, s) 、 1. 1 1 (3 H, s) 、 3.6~4. 3 (1 OH, m) 、 5. 33 (1 H, m)

M S ( / z) : 390 (M⁺) 、 345、 302 製造例 5

無水クロム酸 13.3 g、ピリジン 22m 1および塩化メチレン 21 Omlの混合物を窒素雰囲気下室温で 20分間撹拌した。この混合物に 3, 3 ： 17 a, 17 a—ビス（エチレンジォキシ）一 D—ホモ一 17— ォキサアンドロスター 5—ェン 2.4 gおよび塩化メチレン 88m 1の混合物を加え、 5日間撹拌した。反応混合物にジェチルエーテルを加え不溶物をろ去し、ろ液を 3%塩酸、 5%炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、ァセトンージェチルエーテルから再結晶して 3, 3 ： 17 a, 17 a—ビス（エチレンジォキシ）一D—ホモ一 17—ォキサアンドロスター 5— ェン一 7—オン 87 Omgを得た。

Ή-NMR (CDC 13, δ) : 1.11 (3Η, s) 、 1.22 (3 H, s) 、 3.5〜4.4 (1 OH, m) 、 5.63 (1 H, b r s) 製造例 6

3, 3 ： 17 a, 17 a—ビス（エチレンジォキシ）一D—ホモ一 17 一ォキサアンドロスター 5—ェン一 7—オン 20 Omgおよびテトラヒドロフラン 17.6m lの混合物に 2.0 Mベンジルマグネシゥムクロリドテトラヒドロフラン溶液 1.25m lを窒素雰囲気下室温で 20分間かけて滴下した。反応混合物を飽和塩化アンモニゥム水溶液にあけ、生成物をジェチルエーテルで抽出した。抽出液を飽和食堉水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して 7 -ベンジル— 3, 3 ： 17 a.17 a—ビス（エチレンジォキシ）一 D—ホモ一 17—ォキサアンドロスター 5—ェン一 7 一オール 24 Omgを得た。

製造例 7 製造例 1において、 D—ホモ一 17—ォキサァンドロスタ一 4, 6 - ジェン一 3, 17 a—ジオンの代わりに、 7—べンジル一D—ホモ一 17—ォキサアンドロスター 4, 6—ジェン一 3, 17 a—ジオン 30 mgを用いて同様に操作して、 7—ベンジルー 17 a ^—ヒドロキシー 5 D—ホモ一 17—ォキサアンドロスター 4, 6—ジェン一3—オン 30 mgを得た。次に本発明の化合物を含有する薬剤の製造例を示す。製造例 A：錠剤 m gノ錠ー活性成分 100

10 澱粉 20

乳糖 105.5 カルボキシメチルセルロースカルシウム 20 タルク 3 ステアリン酸マグネシウム 1.5

25 Omg

_1C 活性成分を 70ミクロン以下の粒度に粉砕し、それに澱粉、乳糖及び lb

カルボキシメチルセルロースカルシウムを加えてよく混台する。 10% の ¾粉のりを上記混合粉沐に加えて撹拌混合し、顆粒を製造する。乾燥後粒径を 1000ミクロン前後に製粒し、これにタルク及びステアリン酸マグネシゥムを混合し、打錠する。産業上の利用可能性

*-»し

本発明の前記式（I) の化合物は、ァロマターゼ阻害作用を有しており、エストロゲン類に起因する疾病、例えば乳癌、子宮癌、前立腺肥大症等の予防、処置において有用である。

Claims

式

請

の

式中、

R ¹は一 S— R ²、一 S (0 )m— R ³又はァラルキル基を表わし、こ囲

こで

R^∑は水素原子；ヒドロキン、ァミノもしくは低級アルコキシ力ルポニル基で置換されていてもよい低級アルキル基；低級アルケニル基：ァラルキル基；ハロゲン原子、ァミノ、ジ— （低級アルキル）ァミノ、低級アルコキシもしくは低級アルキル基で置換されていてもよいァリール基；ァシル基；又は低級アルコキシカルボ土ル基を表わし、

R ³は低級アルキル基を表わし、 mは 1又は 2を表わし、 R ⁴は水素原子又は一 S— R ⁵を表わし、ここで

R ⁵はヒドロキシ、ァミノもしくは低級アルコキシカルボニル基で置換されていてもよい低級アルキル基；低級アルケニル基；ァラルキル基；ハロゲン原子、ァミノ、ジ— （低級アルキル）アミノ、低級アルコキシもしくは低級アルキル基で置換されていてもよいァリール基；又はァシル基を表わし、

Xは C = 0又は CH₂を表わし、

Aは 0又は NHを表わし、

nは 1又は 2を表わし、

ステロイド骨格の 1, 2位間及び 6, 7位間の破線はそこに随時二重結合が存在しうることを意味する、ただし、

(a) Aが NHを表わす場合には、 Xは C =〇を表わすものとし、

(b) R¹が— S— R²又は一 S(0)m—R³を表わす場合には、 6， 7位間は単結合を表わすものとし、

(c) R⁴が— S— R⁵を表わす場合には、 1, 2位間は単結合を表わすものとする、

で示されるステロイド化合物。

2. R¹がー S— R²又は— S(0)m— R³を表わす請求の範囲第 1項記载のステロイド化合物。

3. 置換基 R¹が α位に結合している請求の範囲第 1項記載のステロィド化合物。

4. Λが 0を表わし且つ ηが 2を表わす請求の範囲^ 1項記載のステロイド化合物。

5. 請求の範囲第 1項記載の化合物を含有するァ口マターゼ阻害剤。

6. 請求の範囲第 1項記載の化合物及び製薬学的に許容しうる添加剤からなる薬剤組成物。

7. エストロゲン類に起因する疾病の予防又は処置のための請求の範囲第 6項記載の組成物の使用。

8. 請求の範囲第 1項記載の化合物の有効量を人問又はその他の哺乳動物に投与することからなる人間又はその他の哺乳動物におけるエストロゲン類に起因する疾病の予防又は処置方法。