WO1993008796A1

WO1993008796A1 - Autocollant pour preparation absorbable par voie percutanee

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Publication number: WO1993008796A1
Application number: PCT/JP1991/001507
Authority: WO
Inventors: Yasuo Shikinami; Kunihiro Hata
Original assignee: Takiron Co., Ltd.
Priority date: 1991-11-02
Filing date: 1991-11-02
Publication date: 1993-05-13

Description

明細経皮吸収製剤用粘着剤技術分野

本発明は、薬物、とくに広範囲の種類の常温で固体の薬物に対して溶解性および放出.性をコントロールすることができるセグメント化ポリウレタンよりなる経皮吸収製剤用粘着剤に関する。背景技術

経皮吸収製剤は、人体の皮虜に貼付することにより薬物を局所の患部や全身に向けて放出量をコントローノレして経皮吸収させるものであり、経口や注射による薬物投与に比ベると、副作用などの心配が少ないものである。そのため、最では経皮吸収製剤の研究が活発に行なわれている o

このような経皮吸収製剤に用いる粘着剤は、一般につぎの基本的な条件を満たす必要がある。すなわち、薬物を少なくとも薬理学的有効量を放出できる量だけ含有でさること—、しかも薬物放出量のコントロ一ノレの観点から薬物を均一に含有できること（そのためには薬物を均一に溶解できることが最も望ましい ) 、また皮慮に対する密着性がよく粘着剤と皮慮の界面が本質的に連続してスムーズに薬物が溶解した状態で皮側に移行できることさらに人体への安全性が高いことなどである o

ところで、従来より医療用の粘着剤としてはゴム系やァクリル系のものが汎用されており（たとえば特開昭 5 8 -134020 号公報、日本薬局方第 12改正解説書（1991)絆創膏の項）、特殊な例としてシリコーン系のものが使用されている（たと ^- iiProc. Int. Symp. Control . Rel .

Bioact. Master..16. 1(1989 ) Proc . I nt . Symp . Control . Rel .Bioact .Master. , 16 , 175 ( 1989 )) 。ゴム系粘着剤は、基材のゴム成分（たとえば NR、 IR、 SBR など）に粘着付与剤であるロジン系、クマロンインデン系、テルペン系などの樹脂と、軟化剤であるポリブテン、ポリイソブチレン、ナフテン系オイルなどの液状の低分子量ポリマ一を添加したものである。ァクリル系粘着剤は、同様に粘着剤として要求される粘着成分（粘着性）、凝集成分 (凝集性、タック性）および改質成分の基本的三成分を各々（メタ）アクリル酸のアルキルエステルの種類を選定することにより調整したものである。

また、含水性のゲル系の粘着剤として、カラャゴムなどの天然高分子の多糖類ガム、アクリル酸（塩）グラフト化デンプンゃ変性ポリビニルアルコールなどの高吸水性樹脂のヒドロゲルなどが検討されている（たとえば曰本薬局方第 12改正解説書（1991)成形パップ剤の項）。

しかし、これらの粘着剤を経皮吸収製剤用粘着剤として使用するばあいは.、つぎのような問題がある。

すなわち、前記のゴム系粘着剤ゃァクリル系粘着剤のばあいは、これら粘着剤への薬物の溶解、とくに常温で固体の薬物の溶解は、粘着剤の液状成分である軟化剤や粘着付与剤への溶解が主たるものであり、薬物の溶解性と放出性のコントロールを配慮した材料の構成というよりも、粘着剤としての特性を配慮した組成に単に薬物を混入したにすぎないものである。したがって、薬物の溶解性、貯蔵性および放出性が充分でないという問題が常に存在する。しかも、軟化剤や粘着付与剤などの液状成分が同時に皮虜より吸収されるという危惧力あり、かつ薬物放出のコントロールがこれらの液状成分の吸収特性に本質的に依存してしまうという不可避の問題がある。また、シリコーン系粘着剤は親水性薬物の溶解性、透過性、放出性が低い。

—方、多糖類ガムのばあいは、粘着力が大きく人体への安全性も高いという利点を有するが、その半面、人体から汗を吸収すると粘着力が低下し、長期間保存すると雑菌が発生しやすいなどの問題がある。

また、高吸収性樹脂のヒドロゲルは、乾燥により水分が蒸発すると粘着性が消失するので実用的ではなく、しかも疎水性の薬物を溶解させることが難しいという問題がある。

本発明はこれらの問題に鑑みてなされたもので、その目的とするところは、人体への安全性が高く、柔軟で皮慮に対する粘着力や密着性に優れ、貼付したときの感触やなじみ感がよく、しかも薬物とくに常温で固体の広範囲の薬物に対して溶解性および放出性を非常によくコントロールすることができる経皮吸収製剤用粘着剤を提供する >~ とめる o 発明の開示

本発明者らは鋭意研究を重ねた結果、前記の目的が、 (1)常温（約 O 〜 3 0 °C ) ないし体温（約 3 0〜 4 0 °C ) 付近で液状（以下、「常温液状」という）の親水性アルキレンォキサイド鎖と、常温液状の疎水性アルキレンォキサィド鎖を有するセグメント化ポリウレタン、

(2)親水性部分と疎水性部分が混在する常温液状のアルキレンォキサイド鎮のみを有するセグメント化ポリウレ夕ン、

(3)親水性部分と疎水性部分が混在する常温液状のアルキレンォキサイド鎖と、常温液状の親水性アルキレンォキサイド鎮および Zまたは疎水.性アルキレンォキサイド鎮を有するセグメント化ポリウレタン、

のいずれかよりなる経皮吸収製剤用粘着剤によって達成されるという事実を見出し、本発明を完成するに至った，一般に、液状の薬物は固体の基材樹脂に溶解する系が見出しやすく、その放出も比較的容易である。しかし、常温で固体の薬物は固体のままでは放出されにくく、液体に溶解した状態で放出する必要がある。そのために溶剤に溶解した状態での放出系を考えざるをえない。すなわち、薬物を溶剤に溶解して溶剤と共に皮厣より吸収させるか、前記のゴム系粘着剤やアクリル系粘着剤のように液状成分である粘着付与剤や軟化剤に溶解させる方法によるものである。し力、し、これらの方法は、すでに述ベたように溶剤や粘着剤の液状成分が同時に皮盧より吸収されるという危惧.と、放出のコントロール力《これらの物質の吸収特性に本質的に依存してしまうという不可避の問題を有している。

本発明はこの点に着目し、その解決を図ったものである。すなわち、固体状薬物を放出するには、まず液状物質に溶解させることが基本であるが、液状物質としてセグメント化ポリウレタンの液状セグメント、すなわち常温ないし体温付近で液体状態にあるセグメントを採用したことに本発明の本質力ある。し力、も、このセグメントは親水性、疎水性のいずれでも自由に選択できるので、広範囲の薬物を溶解することができ、また、親水性、疎水性セグメントのバランスの選択により、放出のコントロールち谷易に調整が可能である o

発明のセグメント化ポリウレタンよりなる経皮吸収製剤用粘着剤は、たとえばつぎ.の構造式（I)〜（！ V)で示されるポリオール成分 A の 1 種または 2 種以上と、構造式（V)

〜（VI I I)で示されるポリイソシァネート成分 B の 1 種または 2 種以上とを、無触媒下に、あるいはたとえばジブチル錫ジラゥレートなどの触媒の存在下に反応させてえられる、粘着性を備えた貫入系のセグメント化ポリウレタンである。

( ポリオール成分 A ) 構造式（I)-l

HO- (AO) -CONHR!NHCOO- (AO) -CONHI^NHCOO- (AO) -H 構造式（I)-2

[以下余白 ]

HO - (AO) - CONHR^HCOO^OCONHR!NHCOO- (AO) - CONHR! NHCOOR^CONHR!NHCOO- (AO) - H

OH OH

( ただし、 R ¹ 、 R ² は同じ力、または異なりアルキレン基、好ましくは炭素数 1 〜 7 のアルキレン基、または脂環式化合物もしくは芳香族化合物の 2 価残基、好ましくはフエ二レン、キシリレン、ナフ夕レンなどであり、 ( AO) はアルキレンォキサイド鎖である。）構造式（Π)

CH20-(A0)-H

I

[HC0-(A0)-H] H

I

CH20-(A0)-H 構造式（III)

CH20-(A0)-H

I

CH₃CH₂-C-CH20-(A0)-H

I

CH20-(A0)-H ( ただし、（AO)はアルキレンォキサイド鎮であり、 i? は 1 または 4 である。）

構造式（IV)

R0-(A0)-H

( ただし、（AO)はァノレキレンォキサイド鎖であり、 R は水素原子、アルキル基好ましくは炭素数 1 〜 4 のアルキル基、脂環式基または芳香族基である。）

( ポリイソシァネート成分 B )

[以下余白 ] 構造式 00-1

CH20C0NHR³NC0 0CNR³NHC00H2C

CH₃CH2CCH20C0NHR³NC0 0CNR³NHC00H2CCCH2CH₃

I

CH20C0NHR³NHC00 (AO)- C0NHR³NHC00H2C 構造式 00-2

CH20C0NHR³NC0 0CNR³NHC00H2C CH0C0NHR³ NCO 0CNR³NHC00HC CH20C0NHR³NHC00 (AO)— C0NHR³NHC00H₂C 構造式（π)

CH20-(A0)-C0NHR³NC0 [CH0-(A0)-C0NHR³NC0] £ CH20-(A0)-C0NHR³NC0 構造式（VII)

CH20-(A0)-C0NHR³NC0 C CH2 CCH2O- (AO) -C0NHR³NC0 CH20-(A0)-C0NHR³NC0 構造式（VIII)

0CNR³NHC00-(A0)-C0NHR³NC0

(ただし、構造式（V〉〜（VIII)中、 R ³ はアルキレン基好ましくは炭素数 1 〜 7 のアルキレン基、または脂環式化合物もしくは芳香族化合物の 2価の残基好ましくはフェニレン、キシリレン、ナフタレンなどであり、（ A 0 )はアルキレンォキサイド鎖であり、 i? は 1 または 4 である o )

構造式（I) ~ (IV)のポリオール成分 A から説明する。構造式（ Γ) - 1 、 (I )-2 はポリエーテルポリオールとジィソシァネートの反応生成物であるポリウレタンポリオ一ルプレポリマーであって、その .両末端部分がポリエーテルポリオ一ノレ力、らなり、両末端は -0H基である。ここに使用されるジイソシァネート化合物は、後述するポリウレタンポリイソシァネ一トプレポリマーの中のそれと同じものであり、たとえばフエ二レンジイソシァネート、 2 , 4-トルィレンジイソシァネート（TD I ) 、 4.4 '- ジフエ二ノレメタンジイソシァネート（ MD 1〉、ナフタリン 1 , 5—ジイソシァネート、へキサメチレンジイソシァネート

(HMDI ) , テトラメチレンジイソシァネート（TMDI)、リジンジイソシァネート、キシリレンジイソシァネート

(XDI) 、水添 TD1 、水添 MDI 、ジシクロへキシノレジメチルメタン ρ , ρ ' - ジイソシァネート、ジェチルフマレートジイソシァネート、イソホロンジイソシァネ一卜（ 1 P D I ) などが任意に使用される。

構造式（ I I )はグリセロール（ i? - 1 ) またはソルビト一ノレ（ £ = 4 ) にポリエーテルポリオ一ノレを付加したものであり、構造式（ 1 Π ) はトリメチリ一ルプロパンにポリエーテルポリオールを付加したものである。同様に、

CH2-CH2-CH2-CH2-CH-CH2 ( 1 , 2， 6 -へキサントリオール）

OH OH 0H CH20H

/

CH3-C-CH20H ( トリメチローノレェタン）、

CH20H

C (CH20H)₄ (ペンタエリスリット）、

OH- CCHE-CH-CHB-OiH-H (ポリグリセリン）（：ただし、 _n は

0H

2 〜 3 0の整数）やその部分エス.テルなどの多価アルコ一ルとポリエーテルポ I；オールの付加物も使用できる。

構造式（ I V )はアルキレンォキサイド鎮を有するポリエ —テルポリオ一ルであり、両末端が -0 H基のばあいと、片末端がアルキル基、芳香族基などで封鎮されているばあいがある。片末端が封鎖されたもの、たとえばメチル基で封鎖されたポリエチレンダリコールモノメチルェ一テル（M- P E G) などは、後述のように粘着付与剤として作用する。

つぎにイソシァネート成分 B について説明する。構造式（y) - 1 はトリメチロールプロパンにジイソシァネ一トを反応させてえられる卜リイソシァネートの 2 分子をポリエ一テルポリオールの 1 分子で 2 量化した 4 官能のテトライソシァネートである。また、構造式（V ) - 2 はトリメチロールプロパンの代わりにグリセローノレを用いてえられるテトライソシァネートである。この種のテトライソシァネートは、ポリエーテルポリオールの 2 分子または 3 分子でトリィソシァネートカ《 2 量化されやすいので反応を微妙に調節する必要がある。調節の結果、未反応のトリイソシァネ一卜が混在するが、ポリオ一ル成分 A と反応したときにセグメント化ポリウレタン分子の大きさにバラツキが生じ、粘着性をコントロールするのに都合のよい方に作用することもある o

構造式（VI )は構造式（ I 1 )のポリオールにジィソシァネ一トを反応させたもの、構造式 (VI I) は構造式（I I I) のポリオールにジィソシァネートを反応させたものであり共に 3 官能である。また、構式（vm )はポリエ — テルポリオ一ノレとジィソシァネー卜の反応生成物で 2 官能で以上のような構造式（I ) 〜（1 V )のポリオール成分 A と構造式（V) 〜（VI 1 I)のイソシァネート成分 B を反応させると、（AO)で表記されるアルキレンォキサィド鎖をセグメントとして有するセグメント化ポリウレタンがえられるが、薬物の溶解性および放出性、皮慮に対する粘着力や密着性などが良好で経皮吸収製剤用粘着剤として好適に使用できるセグメント化ポリウレタンをうるためにはポリオ一ル成分 A の (AO)およびィソシァネ一ト成分 B の (AO)がいずれも常温液状のアルキレンォキサイド鎖であることが必要であり、かつ、一方の成分の ( A 0 )力《親水性で他方の成分の（AO)が疎水性であるか、または双方の成分の（AO)が親水性部分と疎水性部分の混在したものであるか、または一方の成分の（AO)が親水性もしくは疎水性で他方の成分の（AO)が親水性部分と疎水性部分の混在したものであることが必要になる

ポリアノレキレンォキサイド鎖で構成されるセグメン卜の分子集合形態としては、一つのセグメント力ホモポリマーのように疎水性または親水性の単一モノマー力、らなるものの集合であるばあい、一つのセグメントが親水性鎖と疎水性鎖のブ口ックの連結力、らなるものの集合であるばあい、あるいはブ' ロックの連結ではなくモノマー単位で親水性、疎水性部分がランダムまたは交互に結合したものの集合であるばあい、およびこれらの混合系からなるばあい力ある。

アルキレンォキサイド鎖（AO)を構成する具体的な化合物としては、ポリメチレンダリコール、ポリエチレングリコーノレ、ポリプロピレングリコーノレ、ポリブチレングリコール、ポリテトラメチレングリコール、ポリペンタメチレングリコール、ポリへキサメチレングリコール、ポリヘプタメチレングリコールなどのポリエーテノレポリオールがあげられるが、このうち常温で液状物質として入手しやすいポリエチレンダリコール（PEG) 、ポリプロピレングリコ一ノレ（PPG) 、低分子量のポリテトラメチレングリコール（PTMG)やボリプチレングリコ ——ル（PBG) などが好適に使用される。

また、これらの共重合体、たとえば

CH₃

H0-(CH₂CH₂0)_p-(CH-CH20) -(CH₂CH₂0)_n -H、

HO- (CH₂ CH₂0)_p - (CH₂ CH₂ CH₂ CH₂0)_m - (CH₂ CH₂0)_n -H

(ただし、 m、 p 、 q は 1 以上の整数である）で表されるブロック共重合体や、エチレンォキサイド（E0)、プ口ピレンォキサイド（P0)、テトラメチレンォキサイド

(TM0) などの 2 種以上がランダムに共重合したランダム共重合体も好適に使用される。ランダム共重合体はたとえば一（P0-E0-E0-P0) 一、一 (P0-P0-E0)_£——、一 (EO-EO-PO^一、一 (Ε0-Ρ0-Ε0-Ρ0) ~~、（交互共重合体）（ただし、 m は 1 以上の整数である）で示されるどのタイプのものでよい。

アルキレンオキサイド鎮（AO)は常温液状でなければならないことから、その分子量の上限が規制される。また常温液状でも分子量が低すぎるばあいは、架橋密度が高くなり、（AO)の分子運動が抑制されて、薬物の溶解性および放出性が良好で粘着性に富むセグメント化ポリウレタンをうることが困難となるので、この点から分子量の下限が規制される。 PEG のばあいは分子量が約 1000以上で固体となり、約 150 以下では.架橋密度が高くなりすぎるので、分子量が約 150 〜 1000、好ましくは約 200 〜 800 の範囲にあるものが使用される。力、力、る PEG はェ一テル酸素の割合が多いので親水性のアルキレンォキサイド鎖を構成する。また、 PPG のばあいは分子量が数万でも依然として液状であるが、分子量があまり大きいと、末端の官能基の比率が小さくなるため反応しにくくなりしかも長鎖であるため形状保持性のよいセグメント化ポリウレ夕ン力えられない。したがって分子量が約 200 ~ 3000の範囲にある PPG 力好ましく使用される。か力、る PPG は低分子量のものでも側鎖に多数のメチル基を有し基本的に疎水性であるため、疎水性のアルキレンォキサィド鎖を構成する。また、 PTMGや PBG は重合度が大きいと固体となるか粘度が高くなるので、分子量が約 200 〜 1000、好ましくは約 400 - 800 の範囲にあるものが使用される。これらはいずれも疎水性のアルキレンォキサイド鎖を構成する。

—方、アルキレンォキサイド鎮（AO)を構成する化合物が前記のようなブロック共重合体やランダム共重合体のばあいは、その共重合成分の配合比率や分子量などにより固体か液体の状態が決まる。たとえば PEG と PPG のブロック共重合体は、 PPG のモル分率が高いばあいには分子量が高くても液状となるが、 PPG のモル分率が低くても PEG の分子量が低いばあいにはやはり液状となる。したがって、共重合体のばあいは液状となるように共重合成分の配合比率や分子量を適宜調整したものを使用すればよい。しかし、共重合体の全体の分子量があまり高すぎたり低すぎたりすると、前記と同様に、薬物の溶解性および放出性が良好で粘着性、形状保持性に富むセグメント化ポリウレタンをうることが困難となるので、全体の分子量を約 150 〜数千、好ましくは約 200 〜 2000の範囲に設定するのがよい。かかるブロック共重合体やランダム共重合体は、共重合成分として PEG やエチレンォキサイド（E0)を含むばあいはその部分が親水性、他の共重合成分の部分が疎水性となり、これら親水性部分と疎水性部分が混在する（AO)を構成することになる。これに対し共重合成分として PEG や E0を含まないばあいは、疎水性の（AO)を構成することになる。

なお、ポリオール成分 A とポリイソシァネー卜成分 B の分子量の範囲は、（AO)やイソシァネートの種類、分子形状などによって広い範囲で変わるが、構造式（ I ) のポリウレタンポリオールプレボリマ一で約 100 (！〜 10000 、構造式（Π )〜（IV)のポリオールで約 200 〜 6000、構造式 (V) 〜（VI I I )のポリウレタンポリイソシァネートプレポリマーで約 500 ~ 10000 であり、好ましくはおのおの約 1400〜 600 Q (構造式（I) ) 、約 300 〜 3000 (構造式（I I) 〜（IV)) および約 1000〜 6000 (構造式（V) 〜（VI I I)) の範西で選択できる。

常温液状の親水性アルキレンォキサイド鎖と常温液状の疎水性アルキレンォキサイド鎖を有するセグメント化ポリゥレタンよりなる本発明の第 1 の経皮吸収製剤用粘着剤をうるばあいは、

①（AO)が親水性で常温液状の PEG よりなる構造式（1 ) 〜（IV)のポリオール成分 A と、（A0〉が疎水性で常温液状の PPG などの前記ポリエーテルポリオ一ノレ、または PEG を共重合成分として含まないブロック共重合体、または E0を共重合成分として含まない.ランダム共重合体のいずれかよりなる構造式（V) 〜（VI I I)のイソシァネート成分 B を反応させるか、

②（AO)が疎水性で常温液状の PPG などの前記ポリエーテルポリオ一ル、または PEG を共重合成分として含まないブロック共重合体、または E0を共重合成分として含まないランダム共重合体のいずれかよりなる構造式（ I ) 〜 (IV)のポリオール成分 A と、（AO)が親水性で常温液状の PEG よりなる構造式（V) 〜（VI H)のイソシァネート成分 B を反応させればよい。

また、親水性部分と疎水性部分がランダムに混在する常温液状のアルキレンォキサイド鎖のみを有するセグメント化ポリウレンタンよりなる本発明の第 2 の経皮吸収製剤用粘着剤をうるばあいは、（AO)が共重合成分として PEG または E0を含む常温液状の前記ブロック共重合体またはランダム共重合体よりなる構造式（I) 〜（IV)のポリオール成分 A と、（AO)が同じく共重合成分として PEG または E0を含む常温液状の前記プロック共重合体またはランダム共重合体よりなる構造式（V) 〜（VI 11 )のイソシァネート成分 B を反応させればよい。

また、親水性部分と疎水性部分が混在する常温液状のアルキレンオキサイド鎖と、常温液状の親水性アルキレンォキサイド鎮および Zまたは疎水性アルキレンォキサィド鎮を有するセグメント化ポリウレタンよりなる本発明の第 3 の経皮吸収製剤用粘着剤をうるばあいは、

①（AO)が PEG または E0を共重合成分として含む常温液状の前記ブロック共重合体またはランダム共重合体よりなる構造式（I) 〜（IV)のポリオール成分 A と、（AO)が睐水性で常温液状の PPG などの前.記ポリエーテルポリオ一ル、共重合成分として PEG を含まないブロック共重合体、共重合成分として E0を含まないランダム共重合体のいずれかよりなる構造式（V) 〜（VI II)のィソシァネート成分 B、および /または（AO)が親水性で常温液状の PEG よりなる構造式（V) 〜（VI Π)のイソシァネート成分 B を反応させるか、

②（AO)が疎水性で常温液状の PPG などの前記ポリエーテルポリオール、共重合成分として PEG を含まないプロック共重合体、共重合成分として E0を含まないランダム共重合体のいずれかよりなる構造式（ I ) 〜（ I V)のポリオール成分 A、および Zまたは親水性で常温液状の PEG よりなる構造式（I) 〜（IV)のポリオール成分 A と、（AO)が共重合成分として PEG または E0含む常温液状の前記プロック共重合体またはランダム共重合体よりなる構造式

(V) 〜（VIII)のイソシァネート成分 B を反応させればよい o

つぎに、ボリオール成分 A とポリイソシァネート成分 B の反応比について説明する。経験的にいえば、粘着性のセグメント化ポリウレタンは、嵩高い分子構造をもち、かつ自由に運動可能であるセグメント長、または直鎖の末端分子を多く有していることが必要である。したがつて、ポリオ一ルとポリイソシァネートは各々が単一化合物であれば一方が 2 官能で、他の一方が 3 官能以上の化合物の組合わせとする必要がある。どちらかが 1 官能であれば連鎖しないし、 2 官能同士では直鎖分子となり、プレボリマーに初め力、ら分岐がなけれ ( 局问い分子の集合とならず、適当でない。つまりどちら力、一方が 2 官能で他が 3 官能以上の多官能であ. るか、互いに 3 官能以上の組合わせがし、いずれもあまり官能数が大きすぎる反応生成物であるばあいは網目鑌濃度が高すぎるので、余程長いセグメン卜が存在しないと、弾性が粘性を上回って好ましい粘着性はえられにくい。良好な粘着性をえやすい官能基数はそれぞれ約 2 〜 4 の組合わせであるといえる。そのばあい、粘着性の調整のために官能基が一つのものを混合して嵩高さを増すことができるそのために混合するのが、前記構造式（IV)において R がァルキル基であるポリェーテノレポリオールであり、特にポリエチレングリコールモノメチルエーテル (M-PEG) などが好適に使用される。このものは粘着付与剤として作用するものであり、液状で粘着性を発現するに適した鎖長を有する必要があること力、ら、その分子量が約 150 〜 1000、望ましくは約 200 - 600 の範囲にあるものが使用される。

ポリオ一ル成分 A とポリイソシァネート成分 B の各々のプレポリマ一の反応比は、末端の官能基の比率、すなわち 0H/NC0の価によって規制できる。未反応の -NC0が残ると後反応が生じるので 0H/NC0は 1 以上でなければならない。経験的には、 1 ≤ 0H/NC0≤ 5 で良好な粘着性を有するセグメント化ポリゥレタンカ《えられる。 0H/NC0力 1 以上 5 以下の状態では嵩高い分子の集まりにおいて末端に 0H基を有する直鏆セグメントが尾を出して自由に運動している状態であると想像でき、 5 に近い程フリーの尾が長くて多い状態となる。そしてこのポリマー分子は粘着性を発現するに適した多きさとなつて集合している。同様に、片末端がアルキル基などで閉塞された前記 M- PEG などの粘着付与剤も分岐鎖.セグメン卜を構成して自由に運動している状態にある。したがって、この分岐度 [ P-0H/M-PEG] を増減すれば粘着性を調節することができる。分岐度が小さすぎると粘着性の向上に殆ど寄与せず、あまり大きすぎると未反応の M-PEG が残り、かえつて粘着性の低下を招く傾向があるので、分岐度の範囲については直鎖状のポリオ一ルに対して P-0H/M-PEG (モル比）が約 2 Z 1 〜 2 Z 5 となるように調節することが望ましい。

以上のようなセグメント化ポリウレタンよりなる経皮吸収製剤用粘着剤によつて経皮吸収製剤を製造するばあいは、まず、前記のボリオール成分 A またはポリイソシ' ァネート成分 B に薬物を溶解させ、両者に触媒を加えるかまたは加えないで撹拌混合する。したがって、薬物を溶解するための溶^や粘着剤に含まれる遊離の液状成分が不必要であり、これらが体表より吸収されるという問題が回避される。薬物としては常温液状のアルキレンォキサイド鎖に溶解しえるものであれば全て便用可能であるためその範囲は極めて広い力《、イソシァネートとの反応性の高い薬物は避ける必要がある。ついで、この混合液をポリエステルフィノレムなどの基材フィルム上に流延してポリオール成分 A とポリイソシァネート成分 B を反応させることにより、薬物を含有するセグメント化ポリウレタンをえ、その表面に離型紙を貼り合わせればよい < このように、薬物はセグメント化ポリウレタンの製造原料であるポリオール成分 A および Zまたはィソシァネート成分 B に溶解させておくのが好ましいが、セグメント化ポリウレタンの製造後に溶解することもできる。そのばあい、たとえばゲル状のセ.グメント化ポリウレタンにエタノールなどの溶剤に溶かした薬物を吸収させたのち、溶剤を揮散させる方法が採用できる。

本発明のセグメント化ポリウレタンよりなる経皮吸収製剤用粘着剤は、いずれもセグメントが常温液状のアルキレンォキサイド鎖で構成されており、かつ、第 1 の発明に係る粘着剤は親水性アルキレンォキサイド鎖と疎水性アルキレンォキサイド鎖を有し、第 2 の発明に係る粘着剤は親水性部分と疎水性部分が混在したアルキレンォキサイド鎖を有し、第 3 の発明に係る粘着剤は親水性部分と疎水性部分が混在したアルキレンォキサイド鎖と親水性アルキレンォキサイド鎖および Zまたは疎水性アルキレンォキサイド鎖を有するため、薬物の溶解性、とくに広範囲の固体の薬物の溶解性および放出性が良好であすなわち、このような常温液状のアルキレンォキサイドをゥレタン結合により結合した分子集合形態のセグメント化ポリウレタン粘着剤では、固体の薬物が液状セグメントの親和性の高いセグメン卜部分、つまりい SP値

(Solubility Paramat er)の近い液状セグ' メン卜部分に均 —に溶解される。そのばあい、アルキレンォキサイド饋がブロック共重合体であれば、薬物がブロック単位のセグメント長のユニットで溶解される。またランダム共重合体や交互共重合体であれば、隣接するモノマーュニットであるミクロな単位で薬物が会合し、あたかも低分子化合物の溶剤に会合して溶解した様相を呈する。そして . ばあいによっては、これらの連鎖の効果によるポリマー効果によって低分子化合物の溶剤以上の溶解効杲を示すことは驚くべき事実である。こ-のように溶解した薬物は，溶解度のバランスにより、皮慮と粘着剤の界面から濃度の低い皮膚内に徐々に移行する。生体皮膚は親水性成分と親油性成分の両方を有する複雑な系であり、移行してきた薬物の微量を溶解吸収できるので、薬物が生体内に取込まれる。

さらに詳しく説明すると、常温液状のアルキレンォキサイド鎖はその分子運動が活発で、低分子化合物の薬物が溶解しやすい状態にあるが、アルキレンォキサイド鎖が全て親水性であるばあいは、それとの親和性が低い疎水性の薬物は殆ど溶解せず、逆にアルキレンォキサイド鎖が全て疎水性であるばあいには親水性の薬物が殆ど溶解しない。けれども、第 1 発明の粘着剤のように親水性と疎水性の双方のアルキレンォキサイド鎖を有していたり、第 2 発明の粘養剤のように親水性部分と疎水性部分が混在するアルキレンォキサイド鎖を有していたり、第 3発明の粘着剤のように親水性部分と疎水性部分が混在するアルキレンォキサイド鎮と親水性および Zまたは疎水性のアルキレンォキサイド鎮を有しているばあいは、薬物が親水性であっても珠水性であってもそれとの親和性がよいァノレキレンォキサイド鎮またはァノレキレンォキサイド鎖中の親水性もしくは疎水性の部分に集中的に溶解し、部分的に濃度勾配を生じた状態で薬物が粘着剤中に含有されることになる。とくに、親水性部分と疎水性部分が混在するランダム共重合体よりなるアルキレンォキサイド鎖を有するものは、セグメント分子間の分子間力が作用するのを妨げ、分子鎖のモノマーュニットでミクロな自由回転運動をするため凝集力が小さい。そのため、微細な濃度分布を生じた状.態で薬物をよく溶解させるのに好都合である。また、アルキレンォキサイド鎖と薬物の溶解度係数（ S P値 ) が近似するようにアルキレンォキサイド鎖を予め分子設計すれば、薬物の溶解性はさらに向上する。

このように部分的な濃度勾配を生じた状態で粘着剤に含有された薬物は、アルキレンォキサイド鎖が液状で活発に分子運動しているため移動しやすい状態にあり、そのため濃度の高い部分から低い部分へ、あるいは親和性の低い部分から高い部分へ移動しながら、まず濃度の低い粘着剤の表面へ速やかに移行し、ついで皮膚内に放出される。とくに、ァノレキレンオキサイド鎖力《ブロック共重合体であるばあいはプロックごとに活発に運動しているため、薬物の移動がマクロな範囲で行なわれ、さらにアルキレンォキサイド鎖がランダム共重合体であるばあいは、より細かい単位で活発に運動しているため、ある種の薬物に対しては低分子の溶剤より大きな溶解力を示すことが見出されたのは驚くべき事実である。そして、このようなランダム共重合体では薬物の移動がより一層容易である。したがって、ブロック共重合体やランダム共重合体よりなる常温液状のアルキレンォキサイド鎮を有する粘着剤は、薬物の放出性が極めて良好である。使用できる薬物としてはたとえば塩酸プロプラノロール、塩酸インデロール、塩酸ブフニトロール、塩酸ォクスプレローノレ、ペンブト口一ノレ、ビンド口一ノレなどの不整脈用剤；酒石酸メトプロロール、塩酸ブニトロロールカプトプリノレ、メトセルビジンなどの血圧降下剤；二卜ログリセリン、硝酸ィソソノレビド、リン酸トローノレニトラート、二フエジピン、モノレ ^ ドミン、乳酸プレニラミン、ジビリダモール、塩酸ォキシフエドリン、塩酸エタフノンなどの冠血管拡張剤；硫酸バメタン、塩酸トラゾリンなどの末梢血管拡張剤； G -ス卜口ファンチン、ュビデカレノン、塩酸イソプロテレノール、塩酸ノノレフエネフリンなどの強心剤；ェタクリン酸、ペンフノレジドなどの利尿剤；塩酸フエ二レフリンなどの血管収縮剤；塩酸二カルジピン、アルプロス夕ジン、酒石酸インフェンプロジルなどのその他の循環器官用剤；ダリベンクラミドなどの糖尿病用剤；コルヒチンなどの痛風治療剤；メチノレテストステロン、ベタメタゾンなどのホノレモン剤；インドメタシン、イブプロフェンなどの消炎鎮痛剤などがあげられるが、このほかのものも使用できる。

また、常温液状のアルキレンォキサイド鎮をセグメントとして有するセメント化ポリウレタンは粘性のある柔軟な無色透明のゲル状物であり、皮膚に対する良好な粘着性、密着性を発揮する。とくに、ポリオールとポリイソシァネートの反応比を調節して、末端 0 H基がある直鑌セグメントの自由に運動する尾を多くしたものや、 M- P E G などの自由に運動する分岐鎖セグメントを有するものは、優れた粘着力と密着性を発揮する。

さらに、ランダム共重合体からなる常温液状のアルキレンォキサイド鎖をセグメントとして有するセグメント化ポリウレタンは、低凝集力のセグメン卜の局所運動により極めて柔軟であるため、人の皮膚に貼付したばあい微細な凹凸のある皮虜との有効接触面積が大きくなりより一層優れた粘着力と密着性を発揮する。

プロック共重合体からなる常温液状のアルキレンォキサイド鎖をセグメントとして有するセグメント化ポリウレタンと比較すると、表面張力の異なる種々のプラスチックス表面に対する剥離強度は、プロック共重合体をセグメントとして有するばあいの方力ランダム共重合体をセグメントとして有するばあいより大きいが、人の皮慮に貼付したばあいの剥離強度はランダム共重合体をセグメン卜として有するばあいの方がプロック共重合体をセグメン卜として有するばあいより大きい。これは前記のようにランダム共重合体をセグメン卜として有するセグメント化ポリウレタンの柔軟性と低凝集力によるものであ o

とくに好ましいセグメント化ポリウレタンは、人の皮慮に対する剥離強度 100 〜 500 g / 2.5cm および粘着強度 100 〜 800 ( 引き剥し速度 lOOOmmZ mi n ) をもつ。剥離強度は J 1S-Z- 0237に記載された方法に準じて測定し、粘着強度はつぎの方法により測定したものである。

セグメント化ポリゥレタン試料を 120mm x 10mm x 2 mm に切断し、（株）東洋精機製作所製のピクマタックテス夕一 I Iの直径 5 cmのホルダーに巻きつけて装着し、 100 mm/ rain の速度で下降させ、圧着荷重 100 g 、圧着時間 1 秒間の条件下でステンレス鋼（ SUS-304 の表面を #208 の耐水研磨紙でみがいたもの）に圧着する。その後、ホルダーを l O O O m m Z m i n の引き剥し速度で上昇させて粘着強度を測定する。

この密着性の良さは、粘着剤表面から皮膚へ薬物がスムーズに移行するために不可欠の条件である。皮盧の角質層は内部にタンパク質水溶液である細胞質を含む親水性が極めて高い角質細胞と、それらの細胞の間隙に存在するトリグリセライドを多量に含む極めて疎水性の高い脂質とにより形成されているが、本発明の粘着剤は親水性の部分（親水性アルキレンォキサイド鎖またはアルキレンォキサイド鎮中の親水性部分）と疎水性の部分（疎水性アルキレンォキサイド鎖またはァノレキレンォキサイド鎖中の疎水性部分）が共存するため、皮膚角質層の親水性、疎水性という性質の異なる 2 成分に対して、親水性の部分と疎水性の部分がそれぞれ互いに適度に影響し合い、全体として良好な粘着挙動を示すため、薬物の皮虜内への移行がスムーズに行なわれる。

また、本発明の粘着剤はマウスやゥサギに対する急性毒性試験および皮内投与試験の結果毒性を示さず、また、人体に無毒のポリオール成分 A とイソシァネート成分 B を反応させた基本的に一成分の液状セグメントからなる粘着剤であり、プリ _ ードアウトする遊離成分がなく、人体に対する安全性が極めて高いものである。皮慮への剌激性は極めて少なくマイルドな材料であり、医療用のァクリル系粘着剤に比してカブレの可能性が少ない。このことは、セグメント化ポリウレタンが人工心臓にも使用されており、また生体適合性材料として非常に盛んに研究されている物質であること力、らも明らかである。発明を実施するための最良の態様

つぎに実施例をあげて説明するが、本発明はかかる実施例のみに限定されるものではない。

実施例 1

ポリプロピレングリコール（ PPG 、分子量： 1200) の両端にポリエチレングリコ一ノレ（ PEG 、分子量： 200 ) 力結合した PEG-PPG- PEG ブ D · ク合体 100 部（重量部、以下同様）とポリエチレングリコ一ノレモノメチノレエーテノレ（ M— PEG 、分子量： 400 ) 60部のそれぞれ常 f皿液状のポリエーテルポリォール混合物に対して、 PPG をグリセリンに付加した化合物にキシリレンンィソシァネ一ト（XD を反応させてえられた常温で液体のアルキレンォキサイド鎖をセグメン卜に有する卜リイソシァネート（分子量： 1650 ) 85部と触媒としてのジブチル錫ジラゥレート 0.1 部を加え、よく撹拌して混合した

ついで、これを減圧下に脱泡したのち、ポリエステノレフィルム上に流延し、 60°C で一昼夜放置することにより厚さ 100 m のセグメン卜化ポリウレタンよりなる経皮吸収製剤用粘着剤をえた。この表面に離型紙を貼合わせたのち、 10 c m ² の大きさに打ち抜き、試験用貼付剤を作製した。

この貼付剤の離型紙を取去り、人の上腕内側部の皮膚に貼付して貼付試験を行なった。試験の結果、本発明のセグメント化ポリゥレタンよりなる経皮吸収製剤用粘着剤は皮膚に対して極めて良好な粘着性を示し、密着性が優れており、柔軟性があり、貼付時の違和感がなかつた 24時間貼付後、試験用貼付剤を剥がして皮膚の状態を調ベたところ、カブレなどの変化がまったく見られな力、つた o

実施例 2

ポリプロピレングリコーノレ（PPG、分子量：丄 200 ) の両端にポリエチレングリコール（PEG、分子量 .' 200 ) が結合した PEG-PPG-PEG ブロック共重合体 100 部とポリェチレングリコールモノメチルエーテル（ M-PEG 、分子量

400 ) 60部のそれぞれ常温で液体のポリエーテルポリオール混合物に対して、イブプロフェン 10部を溶解させたのち、 PPG をグリセリンに付加した化合物にキシリレンジイソシァネート（XD I ) を反応させてえられた常温で液体のアルキレンォキサイド鎮をセグメントに有する卜リイソシァネート（分子量： 1650) 85部と触媒としてのジプチル錫ジラウレート 0.1 部を加え、よく撹拌して混合' し 7w o

ついで、これを減圧下に脱泡したのち、ポリエステルフィルム状に流延し、 60 で一昼夜放置することにより - イブプロフェンを含有する厚さ 100 m のセグメント化ポリウレタンをえた。そしてこの表面に離型紙を貼合わせたのち、 25 cm" の大きさに打ち抜き、約 10mgのイブプ口フェンを含有する経皮吸収製剤を作製した。

この経皮吸収製^の離型紙を取り去り、ラッ卜の腹部に貼付してイブプロフェンの放出性を調べた。貼付後の血漿中のィブプロフュン濃度の経時変化を測定した結果，試験開始後 1 〜 1.5 時間で血漿中濃度が上昇し、 24時間後まで約 10〜 20ngZ nilの濃度が維持され、ほぼ一定の割合でイブプロフェン力吸収されていること力わ力、つた。実施例 3

PEG-PPG ランダム共重合体（分子量： 1800) 100 部に対してメチルテストステロン 6 部を溶解させたのち、 PEG-PPG ランダム共重合体をグリセリンに付加した化合物にへキサメチレンジィソシァネート（HMD1 )を反応させてえられた常温で液体のアルキレンォキサイド鎖をセグメントに有するトリイソシァネート（分子量： 3100) 70 部と触媒としてのジブチル錫ジラウレート 0.1 部を加えよく撹拌して混合した。

ついで、これを減圧下に脱泡したのち、ポリエステルフイノレム上に流延し、 60 °C で一昼夜放置することによりメチノレテストステロンを含有する厚さ 80 m セグメン卜化ポリウレタンをえた。そして、この表面に離型紙を貼り合わせたのち、 25CDT の大きさに打ち抜き、約 5 mgのメチルテストステロンを含有する経皮吸収製剤を作製した。

この経皮吸収製剤の離型紙を取り去り、ラッ卜の腹部に貼付してメチルテストステロンの放出性を調べたところ、 48時間後の薬物放出率は約 25~ 35% であり、良好な放出性能を有することがわかった。薬物放出率は 48時間後に回収した製剤中のメチルテストステロンの残存量の測定結果より算出した。

実施例 4

ポリプロピレングリコーノレ（ PPG 、分子量： 1000) の両端にポリエチレングリコール（ PEG 、分子量： 335 ) 力《結合した PBG-PPG-PEG ブロック共重合体 100 咅 |5 とポリエチレングリコーノレモノメチノレエーテノレ（ M PEG 、分子量： 400 ) 34部のそれぞれ常温で液体のポリエーテルポリオール混合物に対して、ベタメタゾン 15部を溶解させたのち、 PPG-PEG ランダム共重合体をグリセリンに付加した化合物にへキサメチレンジィソシァネート（HMD I )を反応させてえられた常温で液体のアルキレンォキサイド鑌をセグメン卜に有するトリイソシァネー卜（分子量： 3100 ) 120 部と触媒としてのジブチル錫ジラウレート

0.1 部を加え、よく撹拌して混合した。

ついで、これを減圧下に脱泡したのち、ポリエステルフィルム上に流延し、 60 でマ昼夜放置することにより、ベタメタゾンを含有する厚さ 85 m のセグメント化ポリウレタンをえた。そして、この表面に離型紙を貼合わせたのち、 10 em ² の大きさに打ち抜き、約 5 mgのベタメタゾンを含有する経皮吸収製剤を作製した。

この経皮吸収製剤の離型紙を取り去り、ラットの腹部に貼付してベタメタゾンの放出を調べる試験を行なった。

72時間後に回収した製剤中のベタメタゾンの残存量を測定し、薬物放出率を算出したところ約 40〜 50%であり、良好な放出性能を有することがわかつた。

実施例 5

ポリプロピレングリコーノレ（ PPG 、分子量： 600 ) の両端にへキサメチレンジィソシァネ一ト（HMD I )を付加した化合物にポリエチレングリコール（PEG、分子量： 400 ) を反応させてえらた常温で液状のアルキレンォキサイド鎮をセグメン卜に有するポリゥレタンポリオ一ノレプレポリマー 100 部に対してグリベンクラミド 2.5 部を溶解させたのち、グリセリンにキシリレンジィソシァネート (XDI) を付加したトリイソシァネートを PPG (分子量： 00 ) の両端に反応させてえられた常温で液状のアルキレンォキサイド鎮をセグメントに有するポリウレタンボリイソシァネー卜プレボリマー 40部と触媒としてのジブ錫ジラウレート 0.1 部を加えよく撹拌して混合した化チフあグいで、これを減圧下に脱泡したあと、ポリエステルっルポイとリルム上に流延し、 60 °C で一昼夜放置することによりベンクラミドを含有する厚さ 200 μ m のセグメントリウレタンをえた o この表面に離型紙を貼合わせた

、 50cm² の大きさに打ち抜き、約 18mgのグリベンクドを含有する経皮吸収製剤を作製した。

の経皮吸収製剤の離型紙を取り去り、ビ一グル状の腹部に貼付してグリベンクラミドの放出性を調べた。貼付後の血漿中のグリベンクラミドン濃度の経時変化を測定した結果、試験開始後 1 時間で血漿中濃度が上昇し 24 時間後まで 20〜 30ng/ m 1の濃度が維持されほぼ一定の割合でグリベンクラミドが吸収されていることがわかつた実施例 6

ポリエチレングリコ一ノレ（ PEG 、分子量： 400 ) の両端にへキサメチレンジイソシァネートを反応させたポリゥレタンポリイソシァネートプレポリマ一 100 部に対してコルヒチン 10部を溶解させたのち、グリセリンにポリプ口ピレングリコール ( PPG 、分子量： 300 ) が結合した常温で液状のアルキレンォキサイド鎖をセグメントに有するポリエーテノレポリオール 100 部と、ポリエチレングリコールモノメチルエーテル（ M- PEG ヽ分子量： 400 ) 60部および触媒としてのジブチル錫ジラウレート 0.1 部を加えよく撹拌して混ノロした。

ついで、これを減圧下に脱泡したあと、ポリエステルフィルム上に流延し、 60 °Cで一昼夜放置することにより

Ώ ノレヒチンを含有する厚さ 160 m のセグメント化ポリゥレタンをえた。そして、この表面に離型紙を貼合わせたのち、 1 0 em ² の大きさに打ち抜き、約 6 m gのコノレヒチンを含有する経皮吸収製剤を作製した。

この経皮吸収製剤の離型紙を取り去り、ラッ卜の腹部に貼付して、コルヒチンの放出性を調べたところ、貼付後 1 時間で血漿中濃度が上昇し、 2 4時間後まで 5 〜： O n g / m Iの血漿中濃度が維持され、ほぼ一定の割合でコルヒチンが吸収されていること力《わ力、つた。産業上の利用可能性

以上の説明から明らかなように、本発明の経皮吸収製剤用粘着剤は、薬物、とくに固体の薬物の溶解性および放出性が良好であり、人体への安全性が高く、柔軟で皮膚に対する密着性や粘着力に優れ、貼付したときの触感やなじみ感がよいといった顕著な効果を奏し、実用性の極めて高いものである。

Claims

請求の範囲常温ないし体温付近で液状の親水性アルキレンォキサィド鎖と、常温ないし体温付近で液状の疎水性アルキレンォキサイド鎖を有するセグメント化ポリウレタンよりなる経皮吸収製剤用粘着剤。

親水性部分と疎水性部分が混在する常温ないし体温付近で液状のアルキレンォキサイド鎖のみを有するセグメント化ポリウレタンよりなる経皮吸収製剤用粘着剤。

親水性部分と疎水製部分が混在する常温ないし体温付近で液状のアルキレンォキサイド鎖と、常温ないし体温付近で液状の親水性アルキレンォキサイド鎖および / または常温ないし体温付近で液状の疎水性アルキレンォキサィド鎖を有するセグメント化ポリウレタンよりなる経皮吸収製剤用粘着剤。

ェチレンォキサイドとプロピレンォキサイドのランダム共重合体からなる常温ないし体温付近で液状のセグメントを主鎖としポリエチレングルコールモノメチノレェ一テルを分岐鎖として有するセグメント化ポリウレ夕ンよりなる経皮吸収製剤用粘着剤。

ンダム共重合体のェチレンォキサイドとプロピレンォキサイドのモル比力 6 4 ~ 3 Z 7 である請求の範囲第 4 項記載の経皮吸収製剤用粘着剤。

分岐鎖がポリエチレングリコールモノメチルエーテルで、ポリオール成分がランダム共重合体からなる常温なし体温付近で液状のセグメントを有するジオールであり、ィソシァネー卜成分力《ランダム共重合体からなる常温ないし体温付近で液状のセグメントを有するトリイソシァネ一トであるセグメント化ポリウレタンよりなる経皮吸収製剤用粘着剤。

ポリエチレングリコールモノメチノレエ一テノレのポリオールに対するモル比力 1 Z 2 〜 5 2 である請求の範囲第 6 項記載の経皮吸収製剤用粘着剤。