DE69132514T2

DE69132514T2 - Selbstkleber für transdermal absorbierbare zubereitungen

Info

Publication number: DE69132514T2
Application number: DE69132514T
Authority: DE
Inventors: Kunihiro Hata; Yasuo Shikinami
Original assignee: Takiron Co Ltd
Current assignee: Takiron Co Ltd
Priority date: 1991-11-02
Filing date: 1991-11-02
Publication date: 2001-06-13
Anticipated expiration: 2011-11-03
Also published as: DE69132514D1

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft einen Haftkleber für transdermale Absorptionsformulierungen, der ein segmentiertes Polyurethan umfaßt, die die Lösungs- und Freisetzungseigenschaften von Arzneimitteln, insbesondere von Arzneimitteln verschiedener Art, die bei Normaltemperatur fest sind, steuern können.

STAND DER TECHNIK

Transdermale Absorptionformulierungen werden angewendet durch Haften an die menschliche Haut, um Arzneimittel transdermal absorbieren zu lassen, entweder um einen lokal befallenen Teil oder den gesamten Körper in der Weise absorbieren zu lassen, daß die Freisetzungsmenge gesteuert wird. Die Arzneimittelformulierungen begegnen weniger Befürchtungen, daß Nebenwirkungen auftreten im Vergleich zu anderen Arzneimittelverabreichungsrouten wie die orale oder die Injektionsroute. Daher wurden die transdermalen Absorptionsformulierungen intensiv untersucht.
Im allgemeinen ist es notwendig für Kontaktkleber, die in diesen transdermalen Absorptionsformulierungen verwendet werden, die folgenden fundamentalen Erfordernisse zu erfüllen. Das heißt, die Erfordernisse bestehen darin, daß sie fähig sein müssen, das Arzneimittel zumindest zu einem Teil in einer solchen Menge zu enthalten, daß eine pharmakologisch wirksame Menge des Arzneimittels freigesetzt werden kann, daß sie im Hinblick auf die Arzneimittelfreisetzungssteuerung fähig müssen, das Arzneimittel homogen zu enthalten (für diesen Zweck ist es am meisten erwünscht, das Arzneimittel homogen zu lösen), weiterhin, daß sie gut an der Haut zu haften, um eine im wesentlichen kontinuierliche Grenzfläche zwischen dem Kontaktkleber und der Haut zu bilden, so daß das Arzneimittel in der gelösten Form allmählich in die Haut eindringen kann und weiterhin müssen sie bei der Anwendung am menschlichen Körper unbedenklich sein.
Bis heute werden als Haftkleber bzw. Kontaktkleber für die medizinische Verwendung häufig Kautschuk- und Acryl-Typ-Kleber verwendet (z. B. JP-A-134020/1983, japanisches Pharmacopeia, 12. Auflage, Erläuterung (1991), Punkt Klebstoffpflaster) und in einer spezifischen Anwendung Silicon-Typ-Kleber (z. B. Proc. Int. Symp. Control. Rel. Bioact. Master., 16, 41 (1989), Proc. Int. Symp. Control. Rel. Bioact. Master., 16, 175 (1989)). Die Kautschuk-Typ-Kleber werden hergestellt unter Verwendung von Kautschukkomponenten (z. B. NR, IR, SBR und ähnliche) als Grundmaterialien und Hinzusetzen von Klebrigmachen wie Kollophonium, Cumaron-Harz oder Terpenharzen und niedermolekularen flüssigen Polymeren wie Polybuten, Polyisobutylen oder naphthenische Öle als Weichmacher. Wie oben werden die Acryl-Typ- Kleber auch hergestellt durch Auswahl eines Alkylesterstyps der (Meth)acrylsäure, damit sie für alle drei fundamentalen Komponenten, die für Haftkleber erforderlich sind, geeignet sind, d. h. eine Klebstoffkomponente (Kontaktklebung), eine Agglomerierungskomponente (Cohäsion, Klebrigkeit) und eine Modifizierungskomponente.
Zusätzlich wurden als Hydrogel-Typ-Kleber Polysaccharidgume natürlicher Polymere wie Karaya-Kautschuk, Hydrogele von hochwasserabsorbierenden Harzen wie Acrylsäure(salz)-gepfropfte Stärke und modifizierte Poly(vinylalkohole) und ähnlichem (z. B. japanisches Pharmacopeia, 12. Auflage, Erläuterung (1991), Punkt geformte Kataplasmen) untersucht.
Wenn diese Kontaktkleber als Kleber für transdermale Absorptionsformulierungen verwendet werden, bestehen jedoch die folgenden Probleme.
Im Falle der oben erwähnten Kautschuk-Typ-Kleber und der Acryl-Typ-Kleber erfolgt die Auflösung des Arzneimittels in den Klebern insbesondere von Arzneimitteln, die bei Normaltemperatur fest sind, hauptsächlich infolge der Auflösung in den Weichmachern und den Klebrigmachern, die die flüssigen Komponenten der Kleber sind. Daher werden die Kleber einfach eher durch einfaches Mischen der Arzneimittel mit den zu formulierenden Zusammensetzungen im Hinblick auf die Eigenschaften der Haftkleber hergestellt als im Hinblick auf die Materialkombinationen, die geeignet sind, die Auflösung und die Freisetzungseigenschaften der Arzneimittel zu steuern. Daher besitzen sie stets das Problem, daß die Löslichkeit, die Lagerhaltbarkeit und die Freisetzungseigenschaften der Arzneimittel unzureichend sind. Weiterhin besteht die Gefahr, daß die flüssigen Komponenten wie die Weichmacher und die Klebrigmacher gleichzeitig durch die Haut absorbiert werden. Zusätzlich besteht das unvermeidliche Problem, daß die Arzneimittelfreisetzungssteuerung im wesentlichen auf den Absorptionseigenschaften dieser flüssigen Komponenten beruht. Im Falle, daß Silicon-Typ-Kleber verwendet werden, sind die Löslichkeit, die Permeabilität und die Freisetzungseigenschaften bei hydrophilen Arzneimitteln schlecht.
Auf der anderen Seite weisen die Polysaccharid-Gume den Vorteil auf, daß sie an eine starke Klebefestigkeit und eine hohe Sicherheit gegenüber dem menschlichen Körper aufweisen. Sie besitzen jedoch das Problem, daß die Klebefestigkeit gering wird, wenn Schweiß vom menschlichen Körper absorbiert wird und daß sich während einer langen Lagerung verschiedene Keime leicht bilden.
Die Hydrogele der hochwasserabsorbierenden Harze sind praktisch nicht verwendbar, da die Klebereigenschaften verschwinden, wenn das Wasser beim Trocknen verdampft, und außerdem besitzen sie das Problem, daß die Lösung hydrophober Arzneimittel schwierig ist.
Die vorliegende Erfindung wurde angesichts dieser Probleme durchgeführt und besitzt die Aufgabe, einen Kontaktkleber für transdermale Absorptionsformulierungen bereitzustellen, die hochsicher bei der Anwendung am menschlichen Körper sind, weich sind, ausgezeichnet in der Klebefestigkeit und der Paßform sind, ein gutes Kontaktgefühl liefern und verträglich bei der Anwendung sind und weiterhin fähig sind, die Auflösung und die Freisetzungseigenschaften der Arzneimittel sehr gut zu steuern, insbesondere von verschiedenen Arzneimitteln, die bei Normaltemperatur fest sind.
Die WO88/01877 betrifft ein Pflaster mit einer Trägerschicht eines Polyurethan-Gelklebers. Der Polyurethan-Gelkleber umfaßt das Reaktionsprodukt eines Polyols und eines Isocyanatprepolymers, hergestellt durch Umsetzen eines polyfunktionellen Isocyanates und eines Polyoxyalkylens(z. B. Polyoxyethylen oder Polyoxidpropylen)diolmonoalkylether. Der Monoalkylether besitzt ein Molekulargewicht von 3000 bis 12000.
Die US-A-4855077 betrifft einen ionischen leitfähigen Polymerkleber. Das Vorhandensein der ionischen Verbindung ist wesentlich für die dort beschriebenen Kleber. Daher muß das Polymer hydrophil sein, da eine wäßrige Lösung, die die ionische Verbindung enthält, in Kontakt mit dem Polymer gebracht wird, um das Polymer ionisch leitfähig zu machen. Wenn das Polymer hydrophob sein würde, wäre es unmöglich, die ionischen Verbindungen in Form einer wäßrigen Lösung in das Polymer einzuführen. Selbst wenn ein hydrophobes Segment von PPG in dem Polymer enthalten ist, muß das Polymer insgesamt hydrophil sein.
Die EP-A-245858 offenbart ein amphiphiles Polymer, das ein hydrophob-hydrophil verjüngtes Blockcopolymer ist, das ein hydrophobes Ende und ein hydrophiles Ende aufweist. Um einen solchen Aufbau des Polymers bereitzustellen, muß das Polymer linear sein. Das Polymer ist zwischen 0ºC und 30ºC fest, während das Polymer bei Temperaturen oberhalb von 30ºC schmilzt, um die Arzneimittelkomponente freizusetzen. Das Polymer ist kein Kleber, da eine Kontaktklebeschicht auf der Spitze der Arzneimittel-enthaltenden Schicht bereitgestellt wird.
Die FR-A-2542ß98 betrifft eine transdermale Arzneimittelformulierung, die ein Polyurethan/POEG/POPG-Copolymer als aktiven Bestandteil und einen nicht-ionischen Emulgator umfaßt. Das Copolymer ist in Wasser unlöslich aber nicht vernetzt. Gemäß Beispiel 1 werden die Copolymer hergestellt unter Verwendung von POEG und POPG mit funktionellen Gruppen an ihren α- und ω- Positionen durch Reaktion mit Diisocyanat und anschließendes Verbinden der isocyanierten POEG und der isocyanierten POPG mit Propan-1,2-diamin. Durch dieses Herstellungsverfahren wird das erhaltene Copolymer linear.
Die US-A-5045601 lehrt die Reaktion zwischen Isofurandiisocyanat mit einem Triol auf Glycerinbasis. Das Triol ist ein Addukt von PEO und PPO und besitzt ein Molekulargewicht von 10000. Ein Molekulargewicht jedes der Segmente von PEO und PPO wird nicht erwähnt, und das Dokument schweigt darüber, ob PEO und PPO-Segmente in einem Temperaturbereich von 0 bis 40ºC flüssig oder nicht sind.
Die EP-A-344773 offenbart ein Polyurethangel, das erhalten wird durch Umsetzen eines Polyols, das eine Raumtemperatur flüssige Alkylenoxidkette und/oder PolyurethanpolyolPrepolymer mit einer bei Raumtemperatur flüssigen Alkylenoxidkette mit einem PolyurethanpolyisocyanatPrepolymer, mit einer bei Raumtemperatur flüssigen Alkylenoxidkette erhalten wird. Es betrifft ein Gel, das für Ultraschalldiagnosesonden verwendet wird und enthält keinen Hinweis auf Kontaktkleber für die transdermale Absorptionsformulierung von Arzneimitteln. Die flüssige Alkylenoxidkette wird verwendet, um das Modul des Gels zu verringern, nicht um das Arzneimittel zu lösen.

OFFENBARUNG DER ERFINDUNG

Als Ergebnis intensiver Untersuchungen der Erfinder fanden die Erfinder, daß die oben beschriebene Aufgabe gelöst werden kann unter Verwendung eines Haftklebers bzw. Kontaktklebers für transdermale Absorptionsformulierungen, der umfaßt: eine Komponente ausgewählt aus
(1) einem segmentierten Polyurethan mit einer hydrophilen Alkylenoxidkette, die bei einer Temperatur von 0 bis 40ºC flüssig ist (im folgenden als "normal flüssig" bezeichnet) und eine normal flüssige hydrophobe Alkylenoxidkette, (2) ein segmentiertes Polyurethan, das nur eine normal flüssige Alkylenoxidkette aufweist, worin ein hydrophiler Anteil und ein hydrohober Anteil in gemischter Form vorhanden sind,
(3) ein segmentiertes Polyurethan, das eine normal flüssige Alkylenoxidkette, worin ein hydrophiler Anteil und ein hydrophober Anteil in gemischter Form vorhanden sind, und eine normal flüssige hydrophile Alkylenoxidkette und/oder eine normal flüssige hydrophobe Alkylenoxidkette aufweist,
und vervollständigten die vorliegende Erfindung.
Im allgemeinen ist es leicht Systeme zu finden, worin flüssige Arzneimittel in festen Harzen gelöst werden, und flüssige Arzneimittel werden relativ leicht freigesetzt. Da jedoch feste Arzneimittel bei Normaltemperatur schwierig freizusetzen sind, da sie im festen Zustand vorliegen, werden die flüssigen Arzneimittel notwendigerweise in Form von Lösungen freigesetzt, d. h. ein Freisetzungssystem, in dem die festen Arzneimittel in einem Lösungsmittel gelöst sind, muß in Betracht gezogen werden. Das heißt, ein Verfahren wird angewendet, bei dem die Arzneimittel in Lösungsmittel gelöst werden und durch die Haut zusammen mit Lösungsmittel absorbiert werden oder ein Verfahren, bei dem die Arzneimittel in Klebrignachern und Weichmachern gelöst werden, welche die flüssigen Komponenten der oben erwähnten Kautschuk-Typ-Kleber und der Acryl-Typ-Kleber sind. Wie oben erwähnt, weisen diese Verfahren die Gefahr auf, daß Lösungsmittel oder flüssige Komponenten der Kleber gleichzeitig durch die Haut absorbiert werden und unvermeidlich das Problem auftritt, daß die Freisetzungssteuerung im wesentlichen auf den Absorptionseigenschaften dieser Materialien beruht.
Im Hinblick auf diese Punkte werden diese Probleme durch die vorliegende Erfindung gelöst. Um die festen Arzneimittel freizusetzen, ist es wesentlich, sie in flüssigen Materialien zu lösen. Der wesentliche Punkt der vorliegenden Erfindung besteht darin, als flüssige Materialien flüssige Segmente segmentierter Polyurethane, d. h. Segmente, die bei etwa Normaltemperatur oder Raumtemperatur oder bei etwa Körpertemperatur im flüssigem Zustand vorliegen. Zusätzlich können die Segmente frei ausgewählt werden aus hydrophilen Segnenten oder hydrophoben Segmenten, so daß es möglich ist, verschiedene Arzneimittel in einem breiteren Bereich zu lösen. Weiterhin ist es möglich, die Freisetzungseigenschaften in leichter Weise durch Wahl des Verhältnisses zwischen den hydrophilen Segmenten und den hydrophoben Segmenten auszuwählen.
Die Kontaktkleber für die transdermalen Absorptionsformulierungen, die das segmentierte Polyurethan, das im Zustand eines Klebergels vorliegt, umfassen, sind Sonderelastomer-Typ- Segment-Polyurethane (einander durchdringende Netzwerk-Tyg- Segment-Polyurethane) mit Klebereigenschaften, die hergestellt werden durch Umsetzen einer oder mehrerer Polyolkomponenten A, dargestellt durch die Strukturformeln (I) bis (IV) mit einer oder mehrerer Polyisocyanatkomponenten (B), dargestellt durch die Formeln (V) bis (VII) in Abwesenheit oder Gegenwart von Katalysatoren wie Dibutylzinndilaurat.

(Polyolkomponente A)

Strukturformel (I)-1

HO-(AO)-CONHR¹NHCOO-(AO)-CONHR¹NHCOO-(AO)-H Strukturformel (I)-2
worin R¹, R² gleich oder verschieden sind und jeweils eine Alkylengruppe, bevorzugt eine Alkylengruppe mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen oder ein zweiwertiger Rest einer alicyclischen Verbindung oder einer aromatischen Verbindung, bevorzugt Phenylen, Xylylen, Naphthalinen oder ähnliches sind, und (AO) eine Alkylenoxidkette ist. Strukturformel (II) Strukturformel (III)
worin (AO) eine Alkyloxidkette ist und l 1 oder 4 ist.
Strukturformel (IV)
RO-(AO)-H
worin (AO) eine Alkylenoxidkette ist, und R ein Wasserstoffatom, eine Alkylengruppe, bevorzugt eine Alkylengruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine alicyclische Gruppe oder eine Arylgruppe ist. (Polyisocyanatkomponente B) Strukturformel (V)-1 Strukturformel (V)-2 Strukturformel (VI) Strukturformel (VII)

Strukturformel (VIII)

OCNR³NHCOO-(AO)-CONHR³NCO
In den Strukturformeln (V) bis (VIII) ist R³ eine Alkylengruppe, bevorzugt eine Alkylengruppe mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen oder ein zweiwertiger Rest einer alicyclischen Verbindung oder einer aromatischen Verbindung, bevorzugt Phenylen, Xylylen, Naphthalinen oder ähnliche und (AO) ist eine Alkylenoxidkette, l ist 1 oder 4.
Die Polyolkomponente der Strukturformeln (I) bis (IV) werden im folgenden erläutert.
Die Strukturformel (I)-1 oder (I)-2 stellt ein Polyurethanpolyol-Prepolymer dar, das ein Reaktionsprodukt eines Polyetherpolyols und eine Diisocyanates ist und dessen beide Enden aufgebaut werden durch Polyetherpolyole und dessen beide Endgruppen -OH sind. Die Diisocyanatverbindung, die hier verwendet wird, ist die gleiche wie die für das im Anschluß beschriebene Polyurethanpolyisocyanat-Prepolymer. Zum Beispiel können wahlweise verwendet werden Phenylendiisocyanat, 2,4- Toluylendiisocyanat (TDI), 4,4'-Diphenylmethandiisocyanat (MDI), Naphthalin-1,5-diisocyanat, Hexamethylendiisocyanat (HMDI), Tetramethylendiisocyanat (TMDI), Lysindiisocyanat, Xylylendiisocyanat (XDI), hydriertes TDI, hydriertes MDI, Dicyclohexyldimethylmethan-p, p'-diisocyanat, Diethylfumaratdiisocyanat, Isophorondiisocyanat (IPDI) und ähnliche. Die Strukturformel (II) stellt ein Polyol dar, das hergestellt wird durch die Additionsreaktion eines Polyetherpolyols an Glycerin (l = 1) oder Sorbitol (l = 4), und die Strukturformel (III) stellt ein Polyol dar, das hergestellt wird durch die Additionsreaktion eines Polyetherpolyols an Trimethylolpropan. Auch können Additionsprodukte eines Polyetherpolyols und eines Polyalkohols verwendet werden wie (1,2,6-Hexantriol), (Trimethylolethan), (Pentaerythritol), (Polyglycerin, worin n eine ganze Zahl von 2 bis 30 ist)
oder Partialester davon.
Die Strukturformel (IV) stellt ein Polyetherpolyol mit einer Alkylenoxidkette dar und schließt den Fall ein, daß beide Endgruppen -OH sind und den Fall, daß eine Endgruppe mit einer Alkylgruppe, einer Arylgruppe oder ähnlichem blockiert ist. An einem Ende blockierte Polyole, z. B. durch Methyl blockierte Poly(ethylenglycol)monomethylether (M-PEG) dienen wie im folgenden erwähnt als Klebrigmacher.
Als nächstes wird die Isocyanatkomponente B erläutert. Die Strukturformel (V)-1 stellt ein tetrafunktionelles Tetraisocyanat dar, hergestellt durch Dimerisierung zweier Moleküle eines Triisocyanates, welches ein Reaktionsprodukt eines Trimethylolpropans und eines Diisocyanates ist, mit einem Molekül eines Polyetherpolyols. Die Strukturformel (V)-2 stellt ein Tetraisocyänat dar, das hergestellt wird unter Verwendung von Glycerin anstelle von Trimethylolpropan. Im Hinblick auf diese Tetraisocyanate ist es erforderlich, die Reaktion genau einzustellen, da das Triisocyanat leicht mit 2 oder 3 Molekülen des Polyetherpolyols dimerisiert. Als Ergebnis dieser Einstellung kann, obwohl nicht umgesetztes Triisocyanat zurückbleibt, das verbleibende Triisocyanat manchmal zur Steuerung der Adhäsionseigenschaften des Klebers beitragen, da das Triisocyanat das Molekulargewicht des segmentierten Polyurethans aufgrund der Reaktion mit der Polyolkomponente A ungleichförmig macht.
Das Isocyanat der Strukturformel (VI) wird hergestellt durch Umsetzen des Polyols der Strukturformel (II) mit einem Diisocyanat, und das Isocyanat der Strukturformel (VII) wird hergestellt durch Umsetzen des Polyols der Strukturformel (III) mit einem Diisocyanat. Beide Produkte sind trifunktionell. Das Isocyanat der Strukturformel (VIII) ist das Reaktionsprodukt eines Polyetherpolyols und eines Diisocyanats und ist difunktionell.
Durch Umsetzen der oben erwähnten Polyolkomponente A mit den Strukturformeln (I)-(IV) und der Isocyanatkomponente B der Strukturformel (V)-(VIII) kann das segmentierte Polyurethan mit einer Alkylenoxidkette dargestellt durch (AO) als Segment erhalten werden. Um ein segmentiertes Polyurethan herzustellen, das die Arzneimittel gut löst und freisetzt und gute Klebereigenschaften und Hafteigenschaften für die Haut besitzt und weiter zweckmäßig anwendbar ist als Haftkleber für transdermale Absorptionsformulierung ist es notwendig, daß sowohl das (AO) der Polyolkomponente A und das (AO) der Isocyanatkomponente B normalflüssige Alkylenoxidketten sind, und daß das (AO) der einen Komponente hydrophob ist und das (AO) der anderen Komponente hydrophil ist oder daß beide (AO) solche sind, bei denen der hydrophile Anteil und der hydrophobe Anteil in gemischter Form vorliegen oder, daß das (AO) der einen Komponente hydrophil oder hydrophob ist und das (AO) der anderen Komponente dasjenige ist, worin der hydrophile Anteil und der hydrophobe Anteil in gemischter Form vorhanden sind.
Als Morphologie mit der molekularen Aggregation der Segmente, die aus den Polyalkylenoxidketten zusammengesetzt sind, gibt es den Fall der Aggregation, worin ein Segment aus demselben hydrophilen oder hydrophoben Monomer wie ein Homopolymer zusammengesetzt ist; den Fall der Aggregation, worin ein Segment aus einer Verbindung eines hydrophilen Kettenblocks und eines hydrophoben Kettenblocks zusammengesetzt ist; den Fall der Aggregation, worin ein Segment aus hydrophilen Anteilen und hydrophoben Anteilen zusammengesetzt sind, die nicht die Blockverbindungen sind sondern statistisch oder alternierend miteinander in der Form einer Monomereinheit verbunden sind; und den Fall der gemischten Systeme daraus.
Beispiele der Verbindung, die die Alkylenoxidkette (AO) bilden, sind Polyetherpolyole wie Poly(methylenglycol), Poly- (ethylenglycol), Poly(propylenglycol), Poly(butylenglycol), Poly(tetramethylenglycol), Poly(pentamethylenglycol), Poly- (hexamethylenglycol) und Poly(heptamethylenglycol). Darunter werden zweckmäßig Poly(ethylenglycol) (PEG), Poly(propylenglycol) (PPG), ein niedermolekulares Poly(tetramethylenglycol) (PTMG) und Poly(butylenglycol) (PBG), die leicht als flüssige Materialien bei Normaltemperatur erhältlich sind, verwendet.
Weiterhin können zweckmäßig Copolymere dieser Verbindungen verwendet, z. B. Blockcopolymere, dargestellt durch
worin m, p, q eine ganze Zahl von 1 oder mehr sind; und statistische Copolymere hergestellt durch statistische Copolymerisation von zwei oder mehreren ausgewählt aus Ethylenoxid (EO), Propylenoxid (PO, Tetramethylenoxid (TMO) oder ähnlichen. Die statistische Copolymere können aus einem beliebigen Typ ausgewählt werden, wie -(PPO-EO-EO-PO)m-, -(PO-PO-EO)m, -(EO-EO-PO)m-, -(EO-PO-EO-PO)m- (alternierendes Copolymer), worin m eine ganze Zahl von 1 oder mehr ist und das molare Verhältnis von EO/PO zwischen 6/4 und 3/7 sein kann.
Die Alkylenoxidkette (AO) besitzt eine obere Grenze des Molekulargewichts, da sie normalflüssig sein muß. Selbst wenn sie normalflüssig ist, wird, wenn das Molekulargewicht zu niedrig ist, die Vernetzungsdichte hoch, was die molekulare Bewegung der (AO) einschränkt. Als Ergebnis ist es schwierig, ein segmentiertes Polyurethan zu erhalten, das gute Auslösungs- und Freisetzungseigenschaften für Arzneimittel und gute Klebereigenschaften besitzt. Unter diesem Gesichtspunkt wird eine niedere Grenze definiert. Im Falle des PEG wird es, wenn das Molekulargewicht über 1000 oder mehr liegt, fest und wenn es ungefähr 150 oder weniger beträgt, wird die Vernetzungsdichte zu hoch. Daher wird ein PEG mit einem Molekulargewicht im Bereich von 150 bis 1000, bevorzugt 200 bis 800 verwendet. Dieses PEG ergibt eine hydrophile Alkylenoxidkette aufgrund des großen Prozentsatzes der Ethertyp-Sauerstoffe. Im Falle des PPG ist dieses, selbst wenn das Molekulargewicht mehrere 10.000 beträgt, noch immer flüssig. Ein PPG mit einem zu großen Molekulargewicht ist jedoch schwierig umzusetzen, da der Prozentsatz der funktionellen Endgruppen gering ist. Weiterhin ergibt die lange Kette kein segmentiertes Polyurethan mit guten selbsttragenden Eigenschaften. Daher wird bevorzugt ein PPG mit einem Molekulargewicht im Bereich von 200 bis 3000 verwendet. Das PPG ist grundsätzlich hydrohob, da es viele Methylgruppen in den Seitenketten aufweist, selbst wenn sein Molekulargewicht gering ist, so daß das PPG eine hydrophobe Alkylenoxidkette ergibt. Da PTMG und PBG mit großen Polymerisationsgraden fest und hochviskos werden, werden bevorzugt PTMG oder PBG mit einem Molekulargewicht im Bereich von 200 bis 1000, bevorzugt ungefähr 400 bis 800 verwendet. Diese Glycole ergeben hydrophobe Alkylenoxidketten.
Auf der anderen Seite hängt, wenn die Verbindung, die die Alkylenoxidkette (AO) ergibt, das oben erwähnte Blockcopolymer oder das statistische Copolymer ist, der Zustand der Kette, d. h. flüssig oder fest, von dem Anteil des verwendeten Comonomers, dem Molekulargewicht und ähnlichem ab. Zum Beispiel liegt das Blockcopolymer von PEG und PPG im flüssigen Zustand vor, wenn der molare Anteil des PPG hoch ist, selbst wenn das Molekulargewicht hoch ist. Wenn das Molekulargewicht des PEG niedrig ist, liegt das Blockcopolymer auch im flüssigen Zustand vor, selbst wenn der molare Anteil des PPG niedrig ist. Daher kann, wenn ein Copolymer verwendet wird, ein Copolymer verwendet werden, worin der Anteil und die Molekulargewichte der copolymerisierten Komponenten wahlweise so eingestellt werden, daß das Copolymer im flüssigen Zustand vorliegt. Wenn das gesamte Molekulargewicht des Copolymers zu hoch oder zu niedrig ist, ist es jedoch schwierig, ein segmentiertes Polyurethan zu erhalten, das gute Auflösungs- und Freisetzungseigenschaften der Arzneimittel, überlegene Klebereigenschaften und selbsttragende Eigenschaften wie zuvor erwähnt besitzt. Daher kann das gesamte Molekulargewicht des Copolymers in einem Bereich von 150 bis mehreren tausend, bevorzugt ungefähr 200 bis 2000 fallen. Wenn die Blockcopolymere oder statistischen Copolymere PEG oder Ethylenoxid (EO) als copolymerisierte Komponente in einem gewissen Anteil einschließen, ist dieser Anteil hydrophil und der andere Anteil ist hydrophob, um (AO) mit einem hydrophilen Anteil und einem hydrophoben Anteil zu ergeben. Alternativ wird wenn PEG oder EO nicht als copolymerisierte Komponente enthalten ist, ein hydrophobes (AO) gebildet.
Der Bereich der Molekulargewichte der Polyolkomponente A und der Polyisocyanatkomponente B variiert in einem weiten Bereich abhängig von der Art, den molekularen Konfigurationen oder ähnlichem des (AO) und des Isocyanates. Dieser Bereich liegt ungefähr bei 1.000 bis 10.000 bei den Polyurethanpolyolprepolymeren der Strukturformel (I), ungefähr 200 bis 6.000 in den Polyolen der Strukturformeln (II) bis (IV), bei ungefähr 500 bis 10.000 in den PolyurethanpolyisocyanatPrepolymeren der Strukturformeln (V) bis (VIII). Bevorzugt kann jedes Molekulargewicht in einem Bereich von ungefähr 1400 bis 6000 (die Strukturformel (I)), ungefähr 300 bis 3.000 (die Strukturformeln (II) bis (IV)) und ungefähr 1000 bis 6.000 (die Strukturformeln (V) bis (VIII) ausgewählt werden.
Um die Haftkleber für die transdermalen Absorptionsformulierungen gemäß dem ersten Aspekt der vorliegenden Erfindung zu erhalten, die ein segmentiertes Polyurethan mit einer normalflüssigen hydrophilen Alkylenoxidkette und einer normalflüssigen hydrophoben Alkylenoxidkette aufweisen, können die folgenden Reaktionen durchgeführt werden. Nämlich (I) die Polyolkomponente A der Strukturformeln (I) bis (IV) worin (AO) normalflüssiges hydrophiles PEG ist, wird mit der Isocyanatkomponente B der Strukturformel (V) bis (VIII) umgesetzt, worin (AO) ein beliebiges ist ausgewählt aus den zuvor erwähnten Polyetherpolyolen wie normalflüssiges hydrophobes PPG, ein Blockcopolymer, das PEG nicht als copolymerisierte Komponente einschließt, oder ein statistisches Copolymer, das EO nicht als copolymerisierte Komponente einschließt, oder (2) die Polyolkomponente A der Strukturformeln (I) bis (IV), worin (AO) ein beliebiges ist ausgewählt aus den oben erwähnten Polyetherpolyolen wie normalflüssiges hydrophobes PPG, ein Blockcopolymer, das PEG nicht als copolymerisierte Komponente einschließt, oder ein statistisches Copolymer, das EO als copolymerisierte Komponente nicht einschließt, wird mit der Isocyanatkomponente (B) der Strukturformel (V) bis (VIII) umgesetzt, worin (AO) normalflüssiges hydrophiles PEG ist.
Um die Kontaktkleber für die transdermalen Absorptionsformulierungen gemäß dem zweiten Aspekt der vorliegenden Erfindung zu erhalten, die das segmentierte Polyurethan mit nur einer normalflüssigen Alkylenoxidkette, worin ein hydrophiler Anteil und ein hydrophober Anteil in gemischter Form vorhanden sind, zu erhalten, wird die folgende Reaktion durchgeführt. Nämlich die Polyolkomponente A der Strukturformeln (I) bis (IV), worin (AO) das oben erwähnte normalflüssige Blockcopolymer oder statistische Copolymer einschließlich PEG oder EO als Copolymerkomponente ist, wird mit der Isocyanatkomponente B der Strukturformel (V) bis (VIII) umgesetzt, worin (AO) ebenso das oben erwähnte normalflüssige Blockcopolymer oder statistische Copolymer einschließlich PEG oder EO als Copolymerkomponente ist.
Um den Haftkleber für die transdermale Absorptionsformulierung gemäß dem dritten Aspekt der vorliegenden Erfindung zu erhalten, die das segmentierte Polyurethan mit einer normalflüssigen Alkylenoxidkette aufweist, das eine Mischung eines hydrophilen Anteils und eines hydrophoben Anteils umfaßt, und eine normalflüssige hyrophile Alkylenoxidkette und/oder eine normalflüssige hydrophobe Alkylenoxidkette aufweist, können die folgenden Reaktionen durchgeführt werden. Nämlich
(1) die Polyolkomponente A der Strukturformel (I) bis (IV), worin (AO) das oben erwähnte normalflüssige Blockcopolymer oder statistische Copolymer einschließlich PEG oder EO als Copolymerkomponente ist, wird mit der Isocyanatkomponente B der Strukturformel (V) bis (VIII) umgesetzt, worin (AO) ein beliebiger Bestandteil ist ausgewählt aus den oben erwähnten Poletherpolyolen wie dem hydrophoben normalflüssigen PPG, dem Blockcopolymer, das PEG als Copolymerkomponente nicht einschließt, oder das statistische Copolymer, das EG als Copolymerkomponente nicht einschließt und/oder der Isocyanatkomponente B der Formel (V) bis (VIII), worin (AO) ein hyrophiles normalflüssiges PEG ist oder
(2) die Polyolkomponente A der Strukturformel (I) bis (IV), worin (AO) ein beliebiger Bestandteil ist, ausgewählt aus den oben erwähnten Polyetherpolyolen wie dem hydrophoben normalflüssigen PPG, einem Blockcopolymer, das PEG als Copolymerkomponente nicht einschließt, oder einem statistischen Copolymer, das EO als Copolymerkomponente nicht einschließt und/oder die Polyolkomponente A der Strukturformel (I) bis (IV), das hydrophiles normalflüssiges PEG umfaßt, werden mit der Isocyanatkomponente B der Strukturformeln (V) bis (VIII) umgesetzt, worin (AO) das oben erwähnte normalflüssige Blockcopolymer oder das statistische Copolymer einschließlich PEG oder EO als Copolymerkomponente ist.
Als nächstes wird das Reaktionsverhältnis der Polyolkomponente A der Polyisocyanatkomponente B erläutert. Aus unserer Erfahrung ist es notwendig, daß ein segmentierter Polyurethanklebstoff eine sperrige molekulare Struktur aufweist und zur gleichen Zeit Segmente aufweist, die eine solche Länge aufweisen, daß sie eine freie Bewegung erlauben oder viele frei bewegliche Endmoleküle mit linearen Ketten aufweist. Daher ist es, wenn das Polyol und das Polyisocyanat eine Verbindung eines Typs sind, notwendig, eine Verbindung zu kombinieren, die bifunktionell mit der anderen Verbindung ist, die trifunktionell oder mehr ist. Wenn eine der beiden Verbindungen monofunktionell sind, wird keine Kette gebildet. Wenn beide bifunktionell sind, kann, da die erhaltene Kette linear ist, eine Aggregation der sperrigen Moleküle nicht auftreten, sofern das anfängliche Prepolymer keine Seitenketten aufweist. Jeder dieser Fälle ist ungeeignet. Nämlich eine Kombination, worin eine Verbindung bifunktionell ist und die andere oder mehrere andere trifunktionell oder mehr sind oder eine Kombination, worin beide trifunktionell oder mehr sind, ist bevorzugt. In jedem Fall kann jedoch wenn die Anzahl der funktionellen Gruppen der Reaktionsverbindung sehr hoch ist, die Konzentration des Netzwerkes zu hoch werden. Als Ergebnis übersteigt die Elastizität die Viskosität und es ist schwierig, bevorzugte Klebeeigenschaften zu erhalten, sofern nicht sehr lange Segmente existieren. Eine vorteilhafte Anzahl funktioneller Gruppen jeder Komponente zum Erhalten guter Klebereigenschaften ist eine Kombination von zwei bis vier. In diesem Fall ist es möglich, die Sperrigkeit durch Mischen der monofunktionellen Verbindung zur Steuerung der Klebeeigenschaften zu vergrößern. Für diesen Zweck werden Polyetherpolyole der Strukturformel (IV), worin R eine Alkylgruppe darstellt, zugemischt, und insbesondere wird Poly- (ethylenglycol)monomethylether (M-PEG) oder ähnliches zweckmäßig verwendet. Diese Verbindung wirkt als Klebrigmacher und eine mit einem Molekulargewicht von ungefähr 150 bis 1000, bevorzugt ungefähr 200 bis 600 wird verwendet, da sie eine angemessene Kettenlänge zum Erhalt von Klebeeigenschaften im flüssigen Zustand aufweist.
Das Reaktionsverhältnis der Polyolkomponente A und der Polyisocyanatkomponente B kann gesteuert werden durch das Verhältnis der funktionellen Endgruppen, d. h. den Wert OH/NCO. Der Wert OH/NCO darf nicht weniger als 1 sein, da wenn nichtumgesetzte -NCO-Gruppen verbleiben, Nachreaktionen auftreten. Aus unserer Erfahrung wird ein segmentiertes Polyurethan mit guten Klebeeigenschaften in einem Bereich von 1 ≤ OH/NCO ≤ 5 erhalten. Im Bereich von 1 ≤ OH/NCO ≤ 5 wird angenommen, daß ein lineares Kettensegment mit einer End-OH-Gruppe des sperrigen Moleküls frei beweglich wie ein Schwanz ist. Wenn das Verhältnis OH/NCO nahe 5 kommt, steigt die Anzahl und die Länge der freien Ketten an. Diese Polymermoleküle aggregieren zu einer geeigneten Größe, um Klebeeigenschaften zu zeigen. Ähnlich bildet ein Klebrigmacher, wie das oben erwähnte M-PEG und ähnliches mit einer Alkyl-Endblockgruppe und ähnlichem verzweigte Segmente und ist frei beweglich. Daher kann die Klebeeigenschaft durch Variation des Verzweigungsgrades [P-OH/M-PEG] gesteuert werden. Der Bereich des Verzweigungsgrades wird bevorzugt so reguliert, daß der Wert P-OH/M-PEG (molares Verhältnis) in einen Bereich von ungefähr 2/1 bis 2/5 fallen kann, da ein geringerer Verzweigungsgrad nicht zu einem Anstieg der Klebeeigenschaften beiträgt und ein größerer Verzweigungsgrad zum Zurückbleiben nicht-umgesetzten M-PEGs und zu einer unerwünschten Abnahme der Klebeeigenschaften führt.
Wenn die transdermale Absorptionsformulierung mit dem Kontaktkleber für die transdermale Absorptionsformulierung, die das oben erwähnte segmentierte Polyurethan umfaßt, hergestellt wird, wird zunächst das Arzneimittel in der oben erwähnten Polyolkomponente A der Polyisocyanatkomponente B gelöst, dann werden beide Komponenten gemischt mit oder ohne Zugabe eines Katalysators zu beiden. Daher ist ein Lösungsmittel oder eine freie flüssige Komponente für das Lösen der Arzneimittel nicht notwendig, und das Problem, daß diese Substanzen durch die Körperoberfläche absorbiert werden, wird vermieden. Jedes Arzneimittel kann verwendet werden, vorausgesetzt, daß das Arzneimittel in normalflüssigen Alkylenoxidketten gelöst werden kann. Daher ist die Anzahl der Arzneimittel sehr hoch. Es ist jedoch notwendig, ein Arzneimittel mit einer hohen Reaktivität mit Isocyanaten zu vermeiden. Folglich wird die Polyolkomponente A mit der Polyisocyanatkomponente B durch Gießen der resultierenden flüssigen Mischung auf einen Folienträger wie eine Polyesterfolie und ähnlichem umgesetzt, um das segmentierte Polyurethan einschließlich des Arzneimittels zu erhalten. Dann wird ein Trennpapier auf seine Oberfläche laminiert.
In dieser Weise kann, obwohl das Arzneimittel bevorzugt in der Polyolkomponente A und/oder der Isocyanatkomponente B, welches die Ausgangsmaterialien für die Herstellung der segmentierten Polyurethans sind, gelöst ist, das Arzneimittel auch nach der Herstellung des segmentierten Polyurethans gelöst werden. In diesem Fall kann z. B. ein Verfahren angewendet werden, worin das Arzneimittel in einem Lösungsmittel wie Ethanol oder ähnlichem gelöst wird, in dem gelatinösen segmentierten Polyurethan absorbiert werden und das Lösungsmittel verdampft werden.
Die Kontaktkleber für die transdermalen Absorptionsformulierungen der vorliegenden Erfindung, die das segmentierte Polyurethan umfassen, besitzen gute Auflösung, insbesondere gute Auflösungseigenschaften für einen weiten Bereich fester Arzneimittel und gute Freisetzungseigenschaften, da jedes Segment aus normalflüssigen Alkylenoxidketten aufgebaut ist und da die Kontaktkleber gemäß der ersten Erfindung hydrophile Alkylenoxidketten und hydrophobe Alkylenoxidketten aufweisen, die Kontaktkleber gemäß der zweiten Erfindung Alkylenoxidketten aufweisen, worin hydrophile Anteile und hydrophobe Anteile in gemischter Form vorhanden sind und die Kontaktkleber gemäß der dritten Erfindung, die Alkylenoxidketten, worin hydrophile Anteile in gemischter Form vorhanden sind, und die hydrophile Alkylenoxidketten und/oder hydrophobe Alkylenoxidketten aufweisen.
Das heißt, in den Kontaktklebern, die segmentiertes Polyurethan im aggregierten Zustand der Moleküle, erhalten durch Verbinden von normalflüssigen Alkylenoxiden durch Urethanbindungen umfassen, werden die festen Arzneimittel gleichförmig in einem hochaffinen Segmentanteil der flüssigen Segmente gelöst, d. h. in einem flüssigen Segmentanteil, der einen ähnlicher SP- Wert (Flüssigkeitsparameter) zu denen der Arzneimittel aufweist. In diesem Fall werden, wenn die Alkylenoxidkette ein Blockcopolymer sind, die Arzneimittel in der Länge der Blockeinheit des Segmentes gelöst. Weiterhin werden im Falle statistischer oder alternierender Copolymere die Arzneimittel in einer Mikrodimension der Nachbarmonomereinheiten assoziiert, wobei diese Art beobachtet wird, als ob die Arzneimittel in einem Lösungsmittel gelöst werden, das aus einer niedermolekulargewichtigen Verbindung besteht, durch Assoziierung mit einem Lösungsmittel. Und es ist eine überraschende Tatsache, daß in einigen Fällen eine höhere Auflösungswirkung erzielt wird, als im Falle eines Lösungsmittels einer niedermolekularen Verbindung durch die Polymerwirkung, die durch Wirkung dieser Ketten erreicht wird. Solche gelösten Arzneimittel wandern allmählich von der Grenzfläche des Haftklebers und der Haut in die Haut, wenn die Konzentration niedrig ist, abhängig von der Lösungsbalance. Die Arzneimittel werden vom lebenden Körper aufgenommen, da die Haut des lebenden Körpers ein kompliziertes System ist, das sowohl hydrophile als auch hydrophobe Komponenten aufweist und fähig ist, eine sehr geringe Menge der dorthin gewanderten Arzneimittel zu lösen und zu absorbieren.
Genauer erläutert sind die normalflüssigen Alkylenoxidketten aktiv in der molekularen Bewegung und liegen im Zustand vor, bei denen sie Arzneimittel der niedermolekulargewichtigen Verbindungen leicht lösen. Wenn alle Alkylenoxidketten hydrophil sind, werden jedoch hydrophobe Arzneimittel, die eine niedrige Affinität zu den Ketten aufweisen, kaum gelöst und im Gegensatz dazu werden hydrophile Arzneimittel, wenn alle Alkylenoxidketten hydrophob sind, kaum gelöst. Wenn jedoch das segmentierte Polyurethan sowohl hyrophile als auch hyrophobe Alkylenoxidketten wie bei dem Kontaktkleber der ersten Erfindung aufweist, wenn das segmentierte Polyurethan eine Alkylenoxidkette aufweist, bei dem ein hydrophiler Anteil und ein hydrophober Anteil in gemischter Weise vorliegen wie bei dem Haftkleber der zweiten Erfindung oder wenn das segmentierte Polyurethan eine Alkylenoxidkette aufweist, in der der hydrophile Anteil und der hydrophobe Anteil im gemischten Zustand vorliegen und hydrophile und/oder hydrophobe Alkylenoxidketten vorliegen, wie beim Haftkleber der dritten Erfindung, werden die Arzneimittel, die entweder hydrophil oder hydrophob sind, intensiv in den Alkylenoxidketten oder den hydrophilen Anteilen oder den hydrophoben Anteilen in der Alkylenoxidkette, die eine gute Affinität zu den Arzneimitteln aufweisen, gelöst. Als Ergebnis werden die Arzneimittel von dem Haftkleber mit einem Partialkonzentrationsgradienten aufgenommen. Insbesondere das segmentierte Polyurethan mit Alkylenoxidketten, das das statistische Copolymer umfaßt, das eine Mischung des hydrophilen Anteils und des hydrophoben Anteils aufweist, besitzt eine niedrige Kohäsionskraft, da die zwischenmolekularen Kräfte zwischen den Segmentmolekülen nicht beeinträchtigt werden, und die Monomereinheiten in der molekularen Kette in der Art einer mikroskopischen freien Rotationsbewegung bewegt werden. Daher sind solche segmentierten Polyurethane gut geeignet für die Lösung der Arzneimittel mit einer feinen Konzentrationsverteilung. Weiterhin werden die Lösungseigenschaften für die Arzneimittel weiter verbessert, wenn das molekulare Design vorher so eingestellt wird, daß die Löslichkeitsparameter (SP-Wert) der Alkylenoxidketten für die Arzneimittel angepaßt sind.
Die Arzneimittel, die in dem Haftkleber mit einem Partialkonzentrationsgradienten enthalten sind, sind leicht beweglich, da die Alkylenoxidketten im flüssigen Zustand vorliegen, und die Moleküle stark bewegt werden. Daher wandern die Arzneimittel aus dem Hochkonzentrationsanteil zum Niedrigkonzentrationsanteil oder aus einem niedrigaffinen Anteil zu einem hochaffinen Anteil, d. h. sie wandern zunächst rasch zur Oberfläche des Kontaktklebers, wo eine niedrige Konzentration vorliegt und werden dort in die Haut freigesetzt. Insbesondere wenn die Alkylenoxidketten Blockcopolymere sind, findet die Überführung oder Migration der Arzneimittel in einem makroskopischen Bereich statt, da jeder Block in aktiver Bewegung ist. Weiter wird, wenn die Alkylenoxidkette ein statistisches Copolymer ist, eine höhere Lösungskraft erhalten für bestimmte Arzneimittel als bei niedrigmolekulargewichtigen Lösungsmitteln, da kleinere Einheiten in aktiver Bewegung vorliegen. Diese Tatsache ist überraschend. In einem solchen statistischen Copolymer verläuft die Überführung der Arzneimittel leichter. Daher besitzen die Kontaktkleber, die normalflüssige Alkylenoxidketten aufweisen, die ein Blockcopolymer oder ein statistisches Copolymer umfassen, bemerkenswert gute Freisetzungseigenschaften für die Arzneimittel.
Beispiele anwendbarer Arzneimittel sind z. B. antiarrhytmische Mittel, wie Propanololhydrochlorid, Indenololhyrochlorid, Bufetololhyrochlorid, Oxprenololhydrochlorid, Penbutolol und Pindolol; antihypertensive Mittel wie Methololtartrat, Bunitrololhydrochlorid, Captopril und Methoserpidin; Coronarvasodilatatoren wie Nitroglycerin, Isosorbiddinitrat, Trolnitratdiphosphat, Nifedipin, Molsidomin, Prenylaminlactat, Dipyridamol, Oxyfedrinhydrochlorid und Etafenonhyrochlorid; periphere Vasodilatoren wie Bamethansulfat und Tolazolinhydrochlorid; Herzmittel wie G-Strophanthin, Ubidecarenon, Isoproterenolhydrochlorid und Norfenefrinhydrochlorid; Diuretika wie Ethacrinsäure und Penflutizid; vasotonische Mittel wie Phenylephrin; andere Mittel für Kreislauforgane wie Nicardipinhydrochlorid, Alprostadil und Ifenprodiltartrat; Diabetesmittel wie Glibenclamid; Gichtmittel wie Colchicin; Hormonmittel wie Methyltestosteron und Betamethason; entzündungshemmende Mittel wie Indometacin und Iboprofen und ähnliche. Andere Arzneimittel sind auch anwendbar.
Das segmentierte Polyurethan mit der normalflüssien Alkylenoxidkette als Segment ist ein viskoses weiches und klares farbloses gelatinöses Material und zeigt gute Klebeeigenschaften und Klebrigkeit gegenüber der Haut. Insbesondere kann eine ausgezeichnete Klebewirkung und Klebrigkeit erhalten werden durch ein segmentiertes Polyurethan, das frei bewegliche verzweigte Segmente wie M-PEG aufweist oder ein segmentiertes Polyurethan, das ein lineares Segment mit einer erhöhten Anzahl beweglicher Schwänze mit End-OH-Gruppen aufweist, wobei die Anzahl der Enden durch Einstellung des Reaktionsverhältnisses des Polyols und des Polyisocyanats erhöht werden kann.
Weiterhin ist das segmentierte Polyurethan, das als Segment die normalflüssige Alkylenoxidkette aufweist, die das statistische Copolymer umfaßt, sehr weich, aufgrund der lokalen Bewegung des Segments, welches eine sehr geringe Kohäsionskraft besitzt. Daher wird bei der Anwendung auf der Haut die effektive Kontaktfläche mit der leicht rauhen Haut vergrößert, und das Polyurethan zeigt eine bessere Klebeeigenschaft und Haftfähigkeit.
Vergleicht man das segmentierte Polyurethan, das als Segment die normalflüssige Alkylenoxidkette aufweist, die das statistische Copolymer umfaßt, mit dem segmentierten Polyurethan, das als Segment die normalflüssige Alkylenoxidkette aufweist, die das Blockcopolymer umfaßt, wenn man sie bei verschiedenen Kunststoffoberflächen mit verschiedenen Oberflächenspannungen anwendet, ist der Fall, bei dem das Blockcopolymer als Segment enthalten ist, in der Abschälfestigkeit, dem Fall worin das statistische Copolymer als Segment verwendet wird, überlegen. Wenn man jedoch die Anwendung bei der menschlichen Haut durchführt, ist der Fall, bei dem das statistische Copolymer als Segment enthalten ist, in der Abschälfestigkeit, dem Fall worin das Blockcopolymer als Segment enthalten ist, überlegen. Dies ist wie oben erwähnt, verbunden mit der Weichheit und der niedrigen Kohäsionsfestigkeit des segmentierten Polyurethans mit dem statistischen Copolymer als Segment.
Besonders bevorzugte segmentierte Polyurethane besitzen eine Abschälfestigkeit von der menschlichen Haut von 100 bis 500 g/2,5 cm und einer Klebekraft von 100 bis 800 (Abschälgeschwindigkeit: 1000 mm/min). Die Abschälfestkeitkeit wird gemessen entsprechend dem Verfahren gemäß JIS-Z-0237 und die Klebefestigkeit wird durch das folgende Verfahren gemessen.
Die segmentierte Polyurethanprobe wird in eine Größe von 120 mm · 10 mm · 2 mm geschnitten und um einen Halter mit einem Durchmesser von 5 cm des Picma Klebetesters II, hergestellt durch Toyo Seiki Seisakusho Co., Ltd., gewunden. Dann wird der Halter abwärts bewegt mit einer Geschwindigkeit von 100 mm/min und die geschnittene Probe an eine rostfreie Stahlplatte (erhalten durch Polieren von SUS-304 mit einem #208 wasserbeständigen Schmirgelpapier) unter den Bedingungen einer Adhäsionsbelastung von 100 g und einer Adhäsionsdauer von 1 Sekunde angeklebt. Dann wird der Halter angehoben mit einer Abschälgeschwindigkeit von 1000 mm/min. um die Klebefestigkeit zu messen.
Das gute Haftvermögen ist eine unvermeidliche Bedingung für eine glatte Wanderung der Arzneimittel der Oberfläche des Kontaktklebers zur Haut. Die Hornhautt der Haut besteht aus sehr hochhydrophilen Hornzellen, die Zytoplasmen enthalten, in der Form einer wäßrigen Lösung von Proteinen und sehr hochhydrophoben Lipiden, die eine Menge Triglyceride in der Lücke zwischen diesen Zellen enthalten. Durch den Haftkleber der vorliegenden Erfindung können die Arzneimitgel glatt in das Innere der Haut wandern, da die hydrophilen Anteile (die hydrophilen Alkylenoxidketten oder die hydrophilen Anteile der Alkylenoxidketten) und die hydrophoben Anteile (die hydrophoben Alkylenoxidketten oder die hydrophoben Anteile der Alkylenoxidketten) in dem Haftkleber gleichzeitig vorliegen, der hydrophile Anteil und der hydrophobe Anteil angemessen auf die zwei Komponenten unterschiedlicher Natur einwirken, d. h. die hydrophile Komponente und die hydrophobe Komponente der Hornhaut der Haut und folglich als Ganzes ein gutes Haftverhalten erzielt wird.
Weiter zeigt der Kontaktkleber der Erfindung keine Toxizität als Ergebnis eines akuten Toxizitätstests und eines intradermalen Verabreichungstests für Mäuse und Kaninchen, und es handelt sich um Haftkleber, die grundsätzlich vom Einkomponententyp sind, die erhalten werden durch Umsetzen der Polyolkomponente A und der Polyisocyanatkomponente B, die gegenüber dem menschlichen Körper nicht giftig sind. Daher enthalten die Kontaktkleber der Erfindung keine freien Komponenten, die auslaufen und sind hochsicher beim menschlichen Körper. Auch handelt es bei den Kontaktklebern um sehr milde Materialien mit extrem geringer Stimulanz gegenüber der Haut, und folglich besteht eine geringere Möglichkeit der Bildung einer Kontaktdermatitis im Vergleich zu den Acrylhaftklebern für die medizinische Behandlung. Dies ergibt sich aus der Tatsache, daß segmentierte Polyurethane auch für künstliche Herzen verwendet werden und es sich um Substanzen handelt, die intensiv als bioverträgliche Materialien untersucht wurden.
Die vorliegende Erfindung wird nun detaillierter mit Hilfe der folgenden Beispiele erläutert.

Beispiel 1

Zu einer Polyetherpolyolmischung wurden 85 Teile (Gewichtsteile: im folgenden meint Teile stets Gewichtsteile) Triisocyanat (Molekulargewicht: 1650) und 0,1 Teil Dibutylzinndilaurat als Katalysator gegeben, und unter heftigem Rühren gemischt. Die erwähnte Polyetherpolyolmischung bestand aus 100 Gewichtsteilen PEG-PPG-PEG-Blockcopolymer, erhalten durch Reaktion von Poly(ethylenglycol) (PEG: Molekulargewicht: 200) an beiden Enden des Poly(propylenglycol) (PPG; Molekulargewicht: 1200) und 60 Teilen Poly(ethylenglycol)monomethylether (M-PEG; Molekulargewicht: 400), die jeweils normalflüssig sind und das erwähnte Triisocyanat wird erhalten durch Umsetzen von Xylylendiisocyanat (XDI) mit der Verbindung, die erhalten wird durch Addition von PPG an Glycerin und besitzt normalflüssige Alkylenoxidketten als Segmente.
Dann, nachdem die resultierende Mischung unter vermindertem Druck entgast wurde, wurde die Mischung auf eine Polyesterfolie gegossen und bei 60ºC über Nacht stehen gelassen, um einen Kontaktkleber für transdermale Absorptionsformulierungen zu erhalten, der aus einem segmentierten Polyurethan mit einer Dicke von 100 um bestand. Nach Laminierung eines Trennpapiers auf der Kleberoberfläche wurde die resultierende Struktur mit einer Stanzform in eine Größe von 10 cm² ausgestanzt, um ein zu testendes Klebepflaster zu erhalten.
Das Trennpapier des Klebepflaster wurde entnommen, und das Klebepflaster wurde auf die Haut an der Innenseite eines menschlichen Brachiums aufgebracht, und der Pflastertest wurde durchgeführt. Als Ergebnis des Testes zeigte der Kontaktkleber für die transdermale Absorptionsformulierung der vorliegenden Erfindung aus dem segmentierten Polyurethan sehr gute Klebeeigenschaften zur Haut, ausgezeichnetes Haftvermögen und Flexibilität und führt nicht zu einem unkomfortablen Gefühl, wenn er an der Haut klebt. Nach 24 Stunden wurde das Haftpflaster abgeschält und der Zustand der Haut wurde beobachtet, wobei keine Veränderung wie Kontaktdermatitis stattfand.

Beispiel 2

10 Teile Ibuprofen wurden in einer Polyetherpolyolmischung gelöst. Dazu wurden 85 Teile Triisocyanat (Molekulargewicht: 1650) und 0,1 Teile Dibutylzinndilaurat als Katalysator gegeben und unter heftigem Rühren vermischt. Die erwähnte Polyetherpolyolmischung bestand aus 100 Teilen PEG-PPG-PEG-Blockcopolymer, erhalten durch Reaktion von Poly(ethylenglycol) (PEG; Molekulargewicht: 200) an beide Enden von Poly(propylenglycol) (PPG; Molekulargewicht: 1200) und 60 Teile Poly(ethylenglycol)monomethylether (M-PEG; Molekulargewicht: 400), die jeweils normalflüssig waren, und wobei das erwähnte Triisocyanat erhalten wurde durch Umsetzen von Xylylendiisocyanat (XDI) mit der Verbindung, die erhalten wurde Addition von PPG an Glycerin, und normalflüssige Alkylenoxidketten als Segmente aufwies.
Danach wurde die resultierende Mischung unter vermindertem Druck entgast, die Mischung wurde auf eine Polyesterfolie gegossen und bei 60ºC über Nacht stehen gelassen, um ein segmentiertes Polyurethan mit einer Dicke von 100 um zu erhalten, das Ibuprofen enthielt. Nach Laminieren eines Trennpapiers auf die Kleberoberfläche wurde die resultierende Struktur mit einer Stanzform auf die Größe von 25 cm² ausgestanzt, um ein transdermal absorbierendes Pflaster zu erhalten, das ungefähr 10 mg Ibuprofen enthielt.
Das Trennpapier des transdermalen Sbsorptionspflasters wurde abgenommen, und das transdermale absorptionsfähige Pflaster wurde auf die Abdominalregion einer Ratte aufgebracht und die Freisetzungseigenschaften des Ibuprofens untersucht. Als Ergebnis der Messung der Veränderung der Ibuprofenkonzentration im Plasma nach der Anwendung mit der Zeit wurde beobachtet, daß die Ibuprofenkonzentration im Plasma in 1 bis 1,5 Stunden nach dem Beginn des Tests anstieg, daß die Ibuprofenkonzentration bei ungefähr 10 bis 20 ng/ml 24 Stunden danach gehalten wurde und das Ibuprofen mit annähernd konstanter Geschwindigkeit absorbiert wurde.

Beispiel 3

6 Teile Methyltestosteron wurden in 100 Teilen PEG-PPGstatistisches Copolymer (Molekulargewicht: 1800) gelöst, und dazu wurden 70 Teile Triisocyanat (Molekulargewicht: 3100) und 0,1 Teile Dibutylzinndilaurat als Katalysator gegeben und sie wurden unter starkem Rühren gemischt. Das erwähnte Triisocyanat wurde erhalten durch Umsetzen von Hexamethylendiisocyanat (HMDI) mi einer Verbindung, die erhalten wurde durch Addition eines statistischen PEG-PPG-Copolymers an Glycerin mit normalflüssigen Alkylenoxidketten als Segmenten.
Nachdem die resultierende Mischung unter vermindertem Druck entgast worden war, wurde die Mischung auf eine Polyesterfolie gegossen und bei 60ºC über Nacht stehen gelassen, um ein segmentiertes Polyurethan mit einer Dicke von 80 um zu erhalten, das Methyltestosteron enthielt. Nach Laminieren eines Trennpapiers auf der Klebeoberfläche wurde die resultierende Struktur mit einer Stanzform zu einer Größe von 25 cm² ausgestanzt, um ein transdermales Absorptionspflaster mit ungefähr 5 mg Methyltestosteron zu erhalten.
Das Trennpapier des transdermal absorbierenden Pflasters wurde abgezogen, und das transdermal absorbierende Pflaster wurde auf die Abdominalregion einer Ratte aufgebracht und die Freisetzungseigenschaften für Methyltestosteron wurden untersucht, um herauszufinden, daß die Arzneimittelfreisetzungsgeschwindigkeit nach 48 Stunden ungefähr 25 bis 35% betrug, was die ausgezeichneten Freisetzungseigenschaften des Transdermalabsorptionspflasters anzeigt. Die Arzneimittelfreisetzungsgeschwindigkeit wurde berechnet aus dem Ergebnis der Messung der Rückstandsmenge des Methyltestosterons in dem transdermalen Absorptionspflaster nach 48 Stunden.

Beispiel 4

15 Teile Betamethason wurden in einer Polyetherpolyolmischung gelöst, wozu 120 Teile Triisocyanat (Molekulargewicht: 3100) und 0,1 Dibutylzinndilaurat als Katalysator gegeben wurden. Sie wurden unter heftigem Rühren gemischt. Die erwähnte Polyetherpolyolmischung bestand aus 100 Teilen eines PEG-PPG- PEG-Blockcopolymers, erhalten durch Addition von Poly(ethylenglycol) (PEG; Molekulargewicht: 335) an beide Enden von Poly(propylenglycol) (PPG; Molekulargewicht: 1000) und 34 Teile Poly(ethylenglycol)monomethylether (M-PEG; Molekulargewicht: 400), die jeweils bei Normalzustand flüssig sind, und das erwähnte Triisocyanat wurde erhalten durch Umsetzen von Hexamethylendiisocyanat (HMDI) mit einer Verbindung, die erhalten wurde Addition eines statistischen PPG-PEG-Copolymers an Glycerin, mit normalflüssigen Alkylenoxidketten als Segmenten.
Anschließend wurde die resultierende Mischung unter vermindertem Druck entgast, die Mischung wurde auf eine Polyesterfolie gegossen und bei 60ºC über Nacht und über Tag stehen gelassen, um ein segmentiertes Polyurethan mit einer Dicke von 85 um zu erhalten, das Betamethason enthielt. Nach Laminieren eines Trennpapiers auf der Klebeoberfläche wurde die resultierende Struktur mit einer Stanzform auf eine Größe von 10 cm² ausgestanzt, um ein transdermales Absorptionspflaster zu erhalten, das ungefähr 5 mg Betamethason enthielt.
Das Trennpapier des transdermalen Absorptionspflasters wurde entnommen, und das transdermale Absorptionspflaster wurde auf die Abdominalregion einer Ratte aufgebracht, und die Freisetzungseigenschaften des Betamethasons wurden untersucht. Die Rücktandsmenge des Betamethasons in dem transdermalen Absorptionspflaster, die nach 72 Stunden zurückgewonnen wurde, wurde gemessen, und die Arzneimittelfreisetzungsrate wurde zu 40 bis 50% berechnet, welches die guten Freisetzungseigenschaften des transdermalen Absorptionspflasters anzeigte.

Beispiel 5

2,5 Teile Glibenclamid wurden in 100 Teilen eines Polyurethanpolyol-Prepolymers gelöst, wozu 40 Teile Polyurethanpolyisocyanat-Prepolymer und 0,1 Teile Dibutylzinndilaurat als Katalysator gegeben wurden, und sie wurden unter heftigem Rühren gemischt. Das erwähnte Polyurethanpolyol-Prepolymer wurde erhalten durch Umsetzen von Poly(ethylenglycol) (PEG; Molekulargewicht: 400) mit einer Verbindung, die erhalten wurde durch Addition von Hexamethylendiisocyanat (HMDI) an beide Enden von Poly(propylenglycol) (PPG; Molekulargewicht: 600) mit normalflüssigen Alkylenoxidketten als Segmenten, und das erwähnte Polyurethanpolyisocyanat-Prepolymer wurde erhalten durch Umsetzen von Triisocyanat erhalten durch Addition von Xylylendiisocyanat (XDI) an Glycerin an beide Enden von PPG (Molekulargewicht: 400) mit normalflüssigen Alkylenoxidketten als Segmenten.
Dann wurde die resultierende Mischung entgast unter vermindertem Druck, die Mischung wurde auf eine Polyesterfolie gegossen und bei 60ºC für eine Nacht und einen Tag stehen gelassen, um ein segmentiertes Polyurethan mit einer Dicke von 200 um zu erhalten, das Glibenclamid enthielt. Nach Laminieren eines Trennpapiers auf der Klebeoberfläche wurde die resultierende Struktur mit einer Stanzform zu einer Größe von 50 cm² ausgestanzt, um ein Transdermalabsorptionspflaster mit ungefähr 18 mg Glibenclamid zu erhalten.
Das Formtrennpapier des transdermalen Absorptionspflasters wurde abgezogen, und das transdermale Absorptionspflaster wurde auf die Abdominalregion eines Beagle aufgebracht, und die Freisetzungseigenschaften des Glibenclamid wurden untersucht. Als Ergebnis der Messung der Veränderung der Glibenclamidkonzentration im Plasma nach der Anwendung mit dem Verstreichen der Zeit wurde beobachtet, daß die Glibenclamidkonzentration im Plasma in einer Stunde nach dem Beginn des Tests anstieg, die Glibenclamidkonzentration von 20 bis 30 ng/ml bis zu 24 Stunden danach gehalten wurde, und daß das Glibenclamid mit annähernd konstanter Geschwindigkeit absorbiert wurde.

Beispiel 6

10 Teile Colchicin wurden in 100 Teilen eines Polyurethanpoylisocyanat-Prepolymers gelöst, wozu 100 Teile Polyetherpolyol, 60 Teile Poly(ethylenglycol)monomethylether (M-PEG; Molekulargewicht: 400) und 0,1 Teile Dibutylzinndilaurat als Katalysator hinzugegeben wurden. Sie wurden unter heftigem Rühren gemischt. Das erwähnte Polyurethanpolyisocyanat-Prepolymer wurde erhalten durch Umsetzen von Hexamethylendiisocyanat mit beiden Enden von Poly(ethylenglycol) (PEG; Molekulargewicht: 400) und das erwähnte Polyetherpolyol wurde erhalten durch Reaktion von Poly(propylenglycol) (PPG; Molekulargewicht: 300) mit Glycerin und wies normale flüssige Alkylenoxidketten als Segmente auf.
Anschließend wurde die resultierende Mischung unter vermindertem Druck entgast, die Mischung wurde auf eine Polyestefolie gegossen und bei 60ºC für eine Nacht und einen Tag stehen gelassen, um ein segmentiertes Polyurethan mit einer Dicke von 160 um zu erhalten, das Colchicin enthielt. Nach Laminieren eines Trennpapiers auf die Klebeoberfläche wurde die resultierende Struktur mit einer Stanzform auf eine Größe von 10 cm² ausgestanzt, um das transdermale Absorptionspflaster zu erhalten, das ungefähr 6 mg Colchicin enthielt.
Das Trennpapier des transdermalen Absorptionspflasters wurde abgezogen, und das transdermale Absorptionspflaster wurde auf die Abdominalregion der Ratte aufgebracht, und die Trenneigenschaften des Colchicins wurden untersucht, wobei beobachtet wurde, daß die Colchicinkonzentration im Plasma in einer Stunde nach den Anwendung anstieg, die Colchicinkonzentration im Plasma bei 5 bis 10 ng/ml 24 Stunden gehalten wurde und das Colchicin mit annähernd konstanter Geschwindigkeit absorbiert wurde.

INDUSTRIELLE ANWENDBARKEIT

Wie aus der vorherigen Beschreibung ersichtlich, zeigt der Kontaktkleber für die transdermalen Absorptionsformulierungen der vorliegenden Erfindung bemerkenswerte Wirkungen; indem der Kleber eine gute Lösungs- und Freisetzungseigenschaften für Arzneimittel, insbesondere feste Arzneimittel aufweist, und er eine hohe Sicherheit bei der Anwendung am menschlichen Körper zeigt, flexibel ist und eine gute Adhäsionsfestigkeit und ein gutes Haftvermögen gegenüber der Haut besitzt und ein gutes Gefühl und eine gute Kompatibilität beim Anwenden auf der Haut erzeugt, wodurch der Kleber eine extrem hohe Nützlichkeit aufweist.

Claims

1. Haftkleber für transdermale Absorptionsformulierungen, der umfaßt: ein segmentiertes Sonderelastomer-Polyurethan mit Klebereigenschaften, das eine hydrophile Alkylenoxidkette, die bei einer Temperatur von 0 bis 40ºC flüssig ist, und eine hydrophobe Alkylenoxidkette aufweist, die bei einer Temperatur von 0 bis 40ºC flüssig ist.

2. Haftkleber für transdermale Absorptionsformulierungen, der umfaßt: ein segmentiertes Sonderelastomer-Polyurethan mit Klebereigenschaften, das nur eine Alkylenoxidkette aufweist, worin der hydrophile Anteil und der hydrophobe Anteil in gemischter Form vorliegen, und die bei einer Temperatur von 0 bis 40ºC im flüssigem Zustand vorliegt.

3. Haftkleber für transdermale Absorptionsformulierungen, der umfaßt: ein segmentiertes Sonderelastomer-Polyurethan mit Klebereigenschaften, das eine Alkylenoxidkette, worin der hydrophile Anteil und der hydrophobe Anteil in gemischter Form vorliegen und die bei einer Temperatur von 0 bis 40ºC im flüssigem Zustand vorliegt, und eine hydrophile Alkylenoxidkette aufweist, die bei einer Temperatur von 0 bis 40ºC im flüssigem Zustand vorliegt, und/oder eine hydrophobe Alkylenoxidkette aufweist, die bei einer Temperatur von 0 bis 40ºC im flüssigem Zustand vorliegt.

4. Haftkleber für transdermale Absorptionsformulierungen, der umfaßt: ein segmentiertes Sonderelastomer-Polyurethan mit Klebereigenschaften, das als Hauptkette ein Segment aufweist, das ein statistisches Copolymer von Ethylenoxid und Propylenoxid umfaßt, das bei einer Temperatur von 0 bis 40ºC im flüssigem Zustand vorliegt und als Dangling-Kette, Poly(ethylenglycol)monomethylether aufweist.

5. Haftkleber für transdermale Absorptionsformulierungen nach Anspruch 4, worin das molare Verhältnis des Ethylenoxids zum Propylenoxid in dem statistischen Copolymer 6/4 bis 3/7 beträgt.

6. Haftkleber für transdermale Absorptionsformulierungen, der umfaßt: ein segmentiertes Sonderelastomer-Polyurethan mit Klebereigenschaften, hergestellt aus einer Polyolkomponente, die ein Diol ist mit einem statistischen Copolymersegment, welches bei einer Temperatur von 0 bis 40ºC im flüssigem Zustand vorliegt und einer Isocyanatkomponente, die ein Triisocyanat ist mit einem statistischen Copolymersegment, welches bei einer Temperatur von 0 bis 40ºC im flüssigen Zustand vorliegt, wobei das segmentierte Polyurethan eine Dangling-Kette aus Poly(ethylenglycol)monomethylether aufweist.

7. Haftkleber für transdermale Absorptionsformulierungen nach Anspruch 6, worin das molare Verhältnis des Poly(ethylenglycol)monomethylethers zum Polyol 1/2 bis 5/2 ist.

8. Haftkleber für transdermale Absorptionsformulierungen nach Anspruch 1 oder 3, worin die hydrophile Alkylenoxidkette ein Polyethylenglycol mit einem Molekulargewicht von 150 bis 1000 ist und die hydrophobe Alkylenoxidkette ausgewählt wird aus Polypropylenglycol mit einem Molekulargewicht von 200 bis 3000, Polytetramethylenglycol mit einem Molekulargewicht von 200 bis 1000 und Polybutylenglycol mit einem Molekulargewicht von 200 bis 1000.

9. Verwendung des segmentiertes Polyurethan vom Sonderelastomer-Typ (interpenetrated network type segnented polyurethane) mit Klebereigenschaften nach irgendeinem der Ansprüche 1 bis 8 als Haftkleber für transdermale Absorptionsformulierungen.