UA82835C2 - ?-aryl-?-oxysubstituted propionuc acid derivatives and pharmaceutical composition based thereon - Google Patents

?-aryl-?-oxysubstituted propionuc acid derivatives and pharmaceutical composition based thereon Download PDF

Info

Publication number
UA82835C2
UA82835C2 UA20040705344A UA20040705344A UA82835C2 UA 82835 C2 UA82835 C2 UA 82835C2 UA 20040705344 A UA20040705344 A UA 20040705344A UA 20040705344 A UA20040705344 A UA 20040705344A UA 82835 C2 UA82835 C2 UA 82835C2
Authority
UA
Ukraine
Prior art keywords
phenyl
salts
ethoxy
racemate
ethyl
Prior art date
Application number
UA20040705344A
Other languages
English (en)
Inventor
Debnath Bhuniya
Javed Iqbal
Ranjan Chakrabarti
Original Assignee
Reddys Lab Ltd Dr
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Reddys Lab Ltd Dr filed Critical Reddys Lab Ltd Dr
Publication of UA82835C2 publication Critical patent/UA82835C2/uk

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/35—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom
    • A61K31/352—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings, e.g. methantheline 
    • A61K31/353—3,4-Dihydrobenzopyrans, e.g. chroman, catechin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/454—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pimozide, domperidone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4709—Non-condensed quinolines and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
    • A61K31/541—Non-condensed thiazines containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/04—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system for myasthenia gravis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C205/00—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton
    • C07C205/06—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton having nitro groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C211/00—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
    • C07C211/43—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
    • C07C211/44—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton having amino groups bound to only one six-membered aromatic ring
    • C07C211/45—Monoamines
    • C07C211/46—Aniline
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C309/00—Sulfonic acids; Halides, esters, or anhydrides thereof
    • C07C309/63—Esters of sulfonic acids
    • C07C309/64—Esters of sulfonic acids having sulfur atoms of esterified sulfo groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C309/65—Esters of sulfonic acids having sulfur atoms of esterified sulfo groups bound to acyclic carbon atoms of a saturated carbon skeleton
    • C07C309/66—Methanesulfonates
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C309/00—Sulfonic acids; Halides, esters, or anhydrides thereof
    • C07C309/63—Esters of sulfonic acids
    • C07C309/72—Esters of sulfonic acids having sulfur atoms of esterified sulfo groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C309/73—Esters of sulfonic acids having sulfur atoms of esterified sulfo groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton to carbon atoms of non-condensed six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/50—Compounds containing any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom
    • C07C311/52—Y being a hetero atom
    • C07C311/53—X and Y not being nitrogen atoms, e.g. N-sulfonylcarbamic acid

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Pregnancy & Childbirth (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Dermatology (AREA)

Description

Опис винаходу
Даний винахід стосується нових антидіабетичних, гіполіпідемічних, гіпохолестеринемічних сполук та засобів 2 проти ожиріння формули (І), їхніх похідних, їхніх аналогів, їхніх таутомерних форм, їхніх стереоізомерів, їхніх поліморфів, їхніх фармацевтично прийнятних солей, їхніх фармацевтично прийнятних сольватів та фармацевтично прийнятних композицій, що їх містять.
Конкретніше, даний винахід стосується сполук загальної формули (і), які є переважно агоністами РРАКА, їхніх похідних, їхніх аналогів, їхніх таутомерних форм, їхніх стереоізомерів, їхніх поліморфів, їхніх 70 фармацевтично прийнятних шлей,- їхніх фармацевтично прийнятних сольватів та фармацевтично прийнятних композицій, що їх містять 7 дз в В! і п . ув? (1) с 2 7 о
Іо) (зе) (ге) с
Зо со де К' позначає гідроген, гідроксильну групу, галоген, лінійний чи розгалужений (С.4-С12)-алкіл, лінійну чи розгалужену (С4-С12)-алкоксильну групу, заміщену чи незаміщену арилалкільну групу, або утворює зв'язок разом « із сусідньою групою В; З й му У й ння с В? позначає гідроген; галоген, лінійний чи розгалужений (С.4-С42)-алкіл, лінійну чи розгалужену . (С.-С.5)-алкоксильну групу, (С4-С.2)-алканоїл, ароїл, арилалканоїл, заміщений чи незаміщений арилалкіл, або 2 "» утворює зв'язок разом з В";
ВЗ позначає атом гідрогену або заміщені чи незаміщені групи, вибрані з лінійної чи розгалуженої (С.-С.5)-алкільної, циклоалкільної, циклоалкілалкільної, циклоалкенільної, арильної, (С4-С.2)-алканоїльної, со ароїльної, арилалкільної, арилалканоїльної, одновалентної гетероциклічної, гетероарильної, т гетероарилалкільної, алкоксиалкільної, алкоксикарбонільної, арилоксикарбонільної, алкіламінокарбонільної чи ариламінокарбонільної груп; со В" позначає гідроген або заміщені чи незаміщені групи, вибрані з лінійної чи розгалуженої с 20 (С.-С.2)-алкільної, циклоалкільної, арильної, арилалкільної, одновалентної гетероциклічної, гетероарильної чи є гетероарилалкільної груп; МУ позначає оксиген або МАЕ" чи М(К ЛО, де Б" позначає гідроген або заміщені чи л незаміщені групи, вибрані з лінійної чи розгалуженої (С.4-С.і2)-алкільної, арильної, арилалкільної, гідроксіалкільної, алканоїльної, ароїльної, арилалканоїльної, одновалентної гетероциклічної, гетероарильної, гетероарилалкільної, алкоксикарбонільної чи арилалкоксикарбонільної груп; В" та В" разом можуть утворювати заміщену чи незаміщену 5- чи б--ленну циклічну структуру, що містить атоми карбону, атом нітрогену, яка може
ГФ) додатково містити один чи кілька додаткових гетероатомів, вибраних з оксигену, сульфуру чи нітрогену; т В? позначає гідроген або заміщені чи незаміщені групи, вибрані з алкільної, алкенільної, циклоалкільної, циклоалкілалкільної, арильної, арилалкільної, ароїльної чи аралканоїльної груп; во Аг позначає заміщені чи незаміщені групи, вибрані з двовалентного фенілену, нафтилену, піридилу, хінолінілу, бензофурилу, дигідробензофурилу, бензопіранілу, дигідробензопіранілу, індолілу, індолінілу, азаіндолілу, азаіндолінілу, піразолілу, бензотіазолілу, бензоксазолілу і т.п.,
Х позначає -С(-0)-, -С(-5)-, -Ф(-5)-О, -ФЩ(-0)-0-, -Щ(-0)-5-, -0О-(СНа)д-, -«МН-(СНо)а-, -О-С(-0)-, -КО)СН»-, -Ска-све-снНо-; -СВа-СВР-СО-, де Кг та Б? можуть бути однаковими чи різними і позначають гідроген чи 65 (Сго,)-алкіл, а позначає ціле число від 1 до 4, або Х позначає зв'язок;
ВУ позначає заміщену чи незаміщену групу, вибрану з арилоксикарбонілу, арилалкоксикарбонілу, алкілкарбонілоксигрупи, алкоксикарбоніламіногрупи, арилоксикарбоніламіногрупи, арилалкоксикарбоніламіногрупи, флуоренілметоксикарбонілу (Ртос), флуоренілметоксикарбоніламіногрупи (М-Етос), - 050288, -«ОСОМЕЗеЗ, МАЗСОоОвУ, -«МАЗСОвУ, -МеЕ850283, МеЕЗСОоМмеУв о, -МмЕЗсеМме ее, -50288, -5088, -548, -БОоМА в, -5БООК8, -СООВУ, -СОКЗ чи -«СОМЕЗЕ?, де КУ, г та КО можуть бути однаковими чи різними і незалежно позначають гідроген або заміщений чи незаміщений алкіл, арил, арилалкіл, алкоксикарбоніл чи арилалкоксикарбоніл; КУ та БУ, коли вони знаходяться на атомі нітрогену, можуть разом утворювати 5- чи б-членну циклічну структуру, що містить атоми карбону та один чи кілька гетероатомів, вибраних з оксигену, сульфуру чи нітрогену. КЕ? позначає гідроген, якщо Б З знаходиться у положенні З фенільного кільця і не позначає гідроген;
ВЗ позначає гідроген, галоген, нітрогрупу, ціаногрупу, аміногрупу, галоїдалкіл, гідроксильну групу або заміщену чи незаміщену групу, вибрану з лінійного чи розгалуженого (С.4-С42)-алкілу, арилу, арилалкілу, /5 гетероарилу, гетероарилалкілу, одновалентного гетероциклічного радикала, алкоксигрупи, моноалкіламіногрупи, діалкіламіногрупи, алкоксикарбонілу, арилоксикарбонілу, арилалкоксикарбонілу, арилоксигрупи, арилалкоксигрупи, алкілкарбонілоксигрупи, алкоксикарбоніламіногрупи, арилоксикарбоніламіногрупи, арилалкоксикарбоніламіногрупи, флуоренілметоксикарбонілу (Ртос), флуоренілметоксикарбоніламіногрупи (м-Етос), -050288, -«ОСОМеЗвУ, МмеЗсоОов, -«МеЕЗсОв, «МАУ, -МЕе5028?, МАЗсОоМе во, «ме ЗсзМе В, -50288, -8ОК8, -588, -502Ме8вЕУ, -5050К8, -СООВУ, -СОВУ, «СОМ, де К8, КО та К'О можуть бути однаковими чи різними і незалежно позначають гідроген або заміщений чи незаміщений алкіл, арил, арилалкіл, алкоксикарбоніл чи арилалкоксикарбоніл; КЗ та БУ, коли вони знаходяться на атомі нітрогену, разом можуть утворювати 5- чи б-членну циклічну структуру, що містить атоми карбону та один чи кілька гетероатомів, вибраних з оксигену, сульфуру чи нітрогену; т позначає ціле число від 0 до 6 і п позначає ціле число від 0 до 6. сеч
Даний винахід також стосується способу одержання зазначених вище сполук, їхніх аналогів, їхніх "похідних, їхніх таутомерних форм, їхніх стереоізомерів, їхніх поліморфів, їхніх фармацевтично прийнятних солей, їхніх о фармацевтично прийнятних сольватів та фармацевтичних композицій, що їх містять.
Даний винахід також стосується нових проміжних сполук, способів їхнього одержання, їхнього використання у синтезі сполук формули (І) та їхнього використання як антидіабетичних, гіполіпідемічних, юю гіпохолестеринемічних сполук та засобів проти ожиріння.
Сполуки за даним винаходом знижують глюкозу, тригліцериди, інсулін плазми, знижують загальний с холестерин (ТС) та підвищують ліпопротеїди високої густини (НОЇ) і знижують ліпопротеїди низької густини су (0), що має корисний ефект при ішемічній хворобі серця та атеросклерозі.
Сполуки за даним винаходом є корисними для зниження ваги тіла та для лікування та/або профілактики с хвороб, таких як атеросклероз, інсульт, периферичні судинні хвороби та споріднені розлади. Ці сполуки є со придатними для лікування гіперліпідемії, гіперглікемії, гіперхолестеринемії, зниження атерогенних ліпопротеїдів, МІ ОЇ. (ліпопротеїди дуже низької густини) та ОЇ. Сполуки за даним винаходом можуть бути використані для лікування ниркових хвороб, включаючи гломерулонефрит, гломерулосклероз, нефротичний синдром, гіпертензивний нефросклероз та нефропатію. Сполуки загальної формули (І) є також придатними для « 70 лікування та/або профілактики лептинорезистентності, порушеної толерантності до глюкози, розладів, - с споріднених із синдромом Х, таких як гіпертензія, ожиріння, інсулінорезистентність, ішемічна хвороба серця та й інші серцево-судинні розлади. Ці сполуки можуть також бути корисними як інгібітори альдозоредуктази, для «» поліпшення пізнавальних функцій при деменції, лікування діабетичних ускладнень, розладів, пов'язаних з активацією ендотеліальних клітин, псоріазу, синдрому полікістозних яєчників (РСО5), запальних хвороб
Кишечнику, остеопорозу, міотонічної дистрофії, панкреатиту, артеріосклерозу, ретинопатії, ксантоми, розладів о харчування, запалення та для лікування раку. Сполуки за даним винаходом є також корисними при лікуванні та/або профілактиці вищезгаданих хвороб у комбінації/супутно з одним чи кількома інгібіторами НМО де СоА-редуктази, інгібітором всмоктування холестерину, засобом проти ожиріння, засобом для лікування
Го! ліпопротеїдних розладів, гіпоглікемічним агентом, інсуліном, бігуанідом, сульфонілсечовиною, тіазолідиндіоном, подвійним агоністом РРАБКА та у чи їхньою сумішшю. се Атеросклероз та інші периферичні судинні хвороби впливають на якість життя мільйонів людей. Тому значна с увага приділяється вивченню етіології гіперхолестеринемії та гіперліпідемії і розробці ефективних терапевтичних стратегій.
Гіперхолестеринемія визначається як рівень холестерину в плазмі, який перевищує значення, довільно назване "нормальним" рівнем. Нещодавно було визнано, що "ідеальні" рівні холестерину в плазмі є набагато нижчими за "нормальний" рівень холестерину у загальній популяції, і що ризик хвороби коронарних артерій (Ф) (СА) зростає з підвищенням рівню холестерину вище "оптимального" (або "ідеального") значення. Існує з безсумнівний причинно-наслідковий зв'язок між гіперхолестеринемією та САО, особливо для осіб з численними факторами ризику. Більша частина холестерину знаходиться у етерифікованих формах з різними бо ліпопротеїдами, такими як ліпопротеїди низької густини (ГО), ліпопротеїди проміжної густини (ІС), ліпопротеїди високої густини (НОЇ) і, частково, ліпопротеїди дуже низької густини (МІ 0). Дослідження чітко вказують на наявність зворотного співвідношення між СА та атеросклерозом і концентраціями
НОЇ -холестерину у сироватці (З(атріег ек аі, М. Епої. У. Меайа., 325 (1991), 373-381). Ризик САЮ зростає з підвищенням рівнів І ОО. та МІ 01. 65 При САЮ звичайно спостерігаються "жирові смужки" у сонній, коронарній та мозковій артеріях, які складаються переважно з вільного та етерифікованого холестерину. МіМПег еї а! |Вг. Мей. 9., 282 (1981),
1741-1744) показали, що підвищення кількості частинок НОЇ може зменшити кількість ділянок стенозу у коронарних артеріях людини, а високий рівень НОЇ -холестерину може запобігати розвитку атеросклерозу.
ІРісагдо еї аї, Апегіозсіеговіз б (1986) 434-441), показали в експериментах іп міо, що НОЇ є здатним видаляти холестерин з клітин. Вони припустили, що НОЇ може очищати тканини від надлишку вільного холестерину та переносити його до печінки, що відомо як зворотний транспорт холестерину ІМасікіппоп еї аїЇ, 9.
Віої Спет. 261 (1986), 2548-2552). Таким чином, агенти, що підвищують рівень холестерину НОЇ, будуть мати терапевтичну значущість для лікування гіперхолестеринемії та ішемічної хвороби серця (СНО).
Ожиріння є хворобою, дуже поширеною у суспільствах з високим достатком та у країнах, що розвиваються, і 7/0 є важливою причиною захворюваності та смертності. Воно є станом накопичення в організмі надлишкового жиру.
Причини ожиріння точно невідомі. Вважається, що воно має генетичну природу або промотується взаємодією між генотипом та навколишнім середовищем. Незалежно від причини, результатом є відкладання жиру внаслідок дисбалансу між споживанням енергії та витрачанням енергії. Частиною курсу лікування ожиріння є дієта, фізичні вправи та пригнічення апетиту. Існує потреба в ефективній терапії для боротьби з цією хворобою, оскільки вона /5 Може спричинювати ішемічну хворобу серця, діабет, інсульт, гіперліпідемію, подагру, остеоартрит, знижену фертильність та багато інших психологічних та соціальних проблем.
Діабет та інсулінорезистентність є іншою хворобою, що сильно впливає на якість життя великої кількості людей у світі. Інсулінорезистентність є зменшеною здатністю інсуліну виявляти свою біологічну дію в широкому інтервалі концентрацій, При інсулінорезистентності організм секретує аномально високу кількість інсуліну для
Компенсації цього дефекту; при неспроможності досягти цього, концентрація глюкози в плазмі неминучо підвищується та призводить до розвитку діабету. У країнах, що розвиваються, цукровий діабет є дуже поширеною проблемою; він асоційований з різними аномаліями, включаючи ожиріння, гіпертензію, гіперліпідемію
М. Сіїп. Іпмеві, 75 (1985) 809-817; М. Епоі. У. Меа., 317 (1987) 350-357; у. Сііп. ЕпаосгіпоЇ. Мейар., 66 (1988) 580-583; 9. Сп. Іпмеві, 68 (1975) 957-969| та інші ниркові ускладнення (патентна публікація МоУУО сі ов 95/21608). Зараз дедалі більшого визнання набуває думка про те, що інсулінорезистентність та відносна гіперінсулінемія відіграють певну роль в ожирінні, гіпертензії, атеросклерозі та цукровому діабеті типу 2. (8)
Зв'язок інсулінорезистентності з ожирінням, гіпертензією та стенокардією був описаний як синдром, центральною патогенною ланкою якого є інсулінорезистентність - синдром Х.
Гіперліпідемія є головною причиною серцево-судинних захворювань (СМО) та інших хвороб периферичних ю зо будин. Високий ризик СМО пов'язаний з підвищеними значеннями І 01. (ліпопротеїди низької густини) та МІ 0. (ліпопротеїди дуже низької густини), що. спостерігаються при гіперліпідемії. Пацієнти з нестерпністю до со глюкози/інсулінорезистентністю, на додаток до гіперліпідемії мають підвищений ризик СМО. Численні со дослідження у минулому показали, що зниження тригліцеридів плазми та загального холестерину, зокрема, ГО. та МІ 01, і підвищення холестерину НОЇ. допомагає запобіганню серцево-судинних хвороб. с
Рецептори, активовані проліфератором пероксисом (РРАК), є сиротськими рецепторами, які належать до со надсімейства стероїдних/ретиноїдних рецепторів ліганд-активованих факторів транскрипції (М/їзоп Т. М. апа
УУанпіії МУ. Сит. Оріп. Спет. Віоі., 1997, МоІЇ.1, 235-241. Були виділені три рецептора, що активуються проліфератором пероксисом (РРАК), названі РРАК-А, РРАК-Г та РРАК-5. Ці РРАК регулюють експресію цільових генів шляхом зв'язування з елементами послідовностей ДНК. «
Було визнано, що деякі сполуки, які активують чи у інший спосіб взаємодіють з одним чи кількома з РРАК, -о с беруть участь у регулюванні рівнів тригліцеридів та холестерину у тваринних моделях (патенти США й МоМо5847008, 5859051 та публікації РСТУМО 97/28149, МО 99/04815). «» Існує величезна кількість інформації про вплив агоністів РРАКА на профіль серцево-судинного ризику, наприклад, сполуки класу фібратів, які є слабкими агоністами РРАК-А, коригують атерогенну дисліпопротеїнемію. Кілька випробувань ангіографічного втручання продемонстрували корисну дію цих ліків на
Го! розвиток атеросклеротичних ушкоджень, а результати випробувань з первинної та вторинної профілактики виявили зниження частоти серцево-судинних явищ |Кісоїе М. апа Сіазв С. К.; Тгепавз іп РНаптасоіодісаї ко Зсіепсев; 2001; 22(9); 441-443). бо Незважаючи на той факт, що фібрати, які є слабкими активаторами РРАК-А, знижують рівні тригліцеридів 5ор плазми і одночасно підвищують рівні НОЇ-С, вони не є кращими лікарськими засобами через низьку о ефективність, що потребує використання великих доз, можливість виникнення міозиту та наявність сл протипоказань для пацієнтів з порушеннями ниркової та печінкової функцій і вагітних та жінок, що годують.
Однак, відбувався швидкий прогрес у розумінні ролі РРАК-А при різних патофізіологічних станах, на додаток до добре документованих сприятливих ефектів на ліпідний профіль. Запальна активація гладких клітин м'язів аорти, яка є характерною ознакою атеросклерозу, по-видимому, інгібується дією РРАК-А |Матеса У. апа І аїгибе
М; Гапсеб 1999; 354; 141-148). (Ф) Нещодавно одержані дані дозволяють припустити роль рецепторів РРАК-А у поліпшенні чутливості до т інсуліну. Було продемонстровано, що за рахунок зниження ліпідів у кровообігу та м'язах у інсулінорезистентних моделей гризунів, таких як щури 7исКег з ожирінням, миші, яких годують кормом з високим вмістом жиру, та бо щури, яких годують сахарозою-лярдом, ліганди РРАК-А поліпшують чутливість до інсуліну та стан при ожирінні.
Крім того, було виявлено взаємодію ліпідзнижувальної активності статинів з рецепторами РРАК-А на додаток до обмеженої доступності холестерину. Деякі клінічні випробування виявили поліпшення показників чутливості до інсуліну при застосуванні фібратів (Сцегге-Мійо М, Коипаї С. апа Рошіаіїп Р; Оіарефевз; 2001; 50; 2809-2814,
Мисіо ОЮО. М., МУау У. М. апа Таппег С. у).; Оіарефез; 2002; 51; 901-909, Ме У, Юоуїе Р. 9. апа Ідіевіаз М. А.; 65 Ріарейев; 2001; 50; 411-417, та Кодіапз М, Заподціпо Е. апа Регіз С; УРЕТ; 2002; 302; 232-239).
Таким чином, існують цікаві свідчення того, що агоністи РРАК-А можуть бути використані для контролю ліпідів і, за останніми даними, навіть для поліпшення чутливості до інсуліну. Обмеження існуючих зараз засобів лікарської терапії у поєднанні із зростаючим поширенням ліпідних аномалій в усьому світі вимагають вмявлення більш сильнодіючих та безпечних агоністів РРАК-А. У продовження наших досліджень агоністів РРАК (патенти США МоМо5885997, 6054453, 6265401; заявка РСТ/ЛВО2/042751| з метою задоволення цих потреб, було синтезовано ряд сполук, які розкриті у даному винаході.
Було описано декілька алкілкарбонових кислот, їхніх похідних та їхніх аналогів, придатних для використання у лікуванні гіперглікемії та гіперхолестеринемії. Деякі з таких сполук, описаних у відомому рівні техніки, вказані нижче: 70 Ї) (Пат. США Мо5306726, МО 91/19702), розкривають кілька похідних З-арил-2-оксипропіонової кислоти загальних формул (Іа) та (ПІБ) як гіполіпідемічні та гіпоглікемічні агенти. 1 у
КТ Ас. сом р 5 етужеаься і ; хіп уж (Па) 2 (ць)
Приклади цих сполук представлені формулами (Іс) та (Іа) с
СсоОон » Впо о / о! (Пес) ю
Ге! с (ге)
СН сОоон с о х со
М
« - с СсоОон . ВпОо и? / о! (Пе) со о; ко со Сн
З
20 ООН (55) о і сп ра о а)
М
Ф) ко бо б5
(Пс) (па) с о ів) с (ге) с
Зо її) (Міжнародні публікації МоМоуУУО 95/03038 та УУО 96/042601 розкривають сполуки формули (Пе) со « й соон 5 с СН З м аснов? Фе) а :» ВМ то но осн (Пе) со ко со з (л
Приклад цих сполук представлений ормулою (ІЙ)
Ф) ще соон » у СУ оснсв т
М 2-3 чит о б5
(Ю то НІ) (Міжнародні публікації МоМоууО 94/13650, УМО 94/01420 та МО 95/17394) розкривають сполуки загальної формули (ПІД) ' 2 К; 2 кі -Х--(СН)ю-О-А2-АЗ-6Х ДІ? (ФІ в) (по) с
Приклад цих сполук представлений формулою (ІЇ п) о - СОСНоСНа ю зо М, 23 (Пп) со с (ПР) со « - с ;» їм) Міжнародна публікація МеУУО 00/49005) розкриває сполуки загальної формули (ЇЇ) со іх З І 1-1 1"
М є (л Ге (1
Ф) ко 60 б5
Приклад цих сполук представлений формулою (ЇЇ)
о (12
М й - дон (дО м) Міжнародна публікація МеУУО 94/121811) розкриває сполуки загальної формули (ІК) сі о
ХУ - и АММ-А-В (Кк) ів) со
Код? о 7 с
Ії о сч - (СНо)оні- ск бор чи м « вк до Кк - с "» (пю со ко со з (л
Ф) ко 60 б5
Х-У- 2 АУ-А-В ОЇ Кк)
В во о 7
Йо. о с-Е и 12 ч (СНо)оч-сС-К чи в? В ро ди
Приклад цих сполук представлений формулою (І! І) ї г Ї ї
М те а (11) сч н
МНБО»Ви о мі) Міжнародна публікація МоуМ/О 93/16697 та патент США Мо5227490| розкривають сполуки загальної юю формули (Пт) со (ге) 1 с
Кк в- ге)
Ха - с сла з з й -Х сок 15 (Пт) со ко со з (л
Ф)
Го) Приклад цих сполук представлений формулою (ІЇ п) 60 б5
; СООСЬНв
Ма
НУ снаю- С (и п) то (Пп) мії) (Міжнародні публікація МоОУУО 99/628711) розкриває сполуки загальної формули (Іо) с
СНо)-- СН.І-о "Х о ж: (Сн сн, І МА (о) р 1 с Ів)
С /й т 7 Фо р" ру (ге) с (По) со « - с з со кз де А знаходиться у орто-, мета- чи пара-положенні і позначає со ще З в п | | в р!
ОК чи і.
Ф, Приклад цих сполук представлений формулою (Пр) ко 60 б5 о) й Оса он (Ії р) меО»5О о (Пр) мії) (Міжнародна публікація МеУ/О 00/64888) розкриває сполуки загальної формули (ІІд) 1 з Во В/
В т сч | І о - |!
А | Б теплу 7 Ша) ів) 2 4 І: зо Е е в? В со (па) (ге) с (ге) « - с ;»
Приклад цих сполук представлений формулою (ІЇІг) со ко со хх в ве її (пт) ло о. и
Ге! (пе) ко 60 б5 їх) Міжнародна публікація МеуУУО 99/628721 розкриває сполуки формули (Ів) (ів) о у ово ини: 70 ей йо он о в; х) Міжнародна публікація МеУуО 00/63153) розкриває сполуки формули (ІІЮ (Ю
АХ т: д2 720 ЩІ (СН) р о
Ц Ге; " я«Нас) «До, (во д т(0)--- Аг уп о
М
Приклад цих сполук представлений формулою (Пи) о) с (ге) фі » (ге) сі соон (ни) -- о « о й - с з (пш со ко со з (л
ГФ) хі) Міжнародна публікація МоУУО 01/55085) розкриває сполуки формули (Ім) ко 60 б5
(м)
Ух!
А" о мі и 2 бно в (0) 4
Приклад цих сполук представлений формулою (ІМ) (м)
НУ ч в ( )
Й М одн й . (8)
ОМе
Були описані кілька похідних (В-феніл-А-гідроксизаміщеної пропіонової кислоти, що використовувалися як о проміжні сполуки для синтезу цільових молекул. Деякі з таких сполук, описаних у відомому рівні техніки, со вказані нижче: ї) (Європейська патентна заявка ЕРО 816316) розкриває сполуку формули (ма) со с (ма) со 1 п З
Кк СООК . М . ч
Ше (Уа) шщ - | он ;» Ми
Кк? со юю Сполуку формули (ма) далі перетворюють на 1,2-етандіольне похідне формули (мб) (ог) (хв) с 50 вд! л сл х он а (У) й | он
ГФ) дух --Е по Кк 60
Ці 1,2-етандіольні похідні є корисними проміжними сполуками для фармацевтичних та сільськогосподарських хімікатів. її) (Патентна заявка Японії УР. 10017540 розкриває сполуку формули (мс) б5
МН Ш
0 (ус) й но б0Овя
Сполуку формули (мс) далі перетворюють на сполуку формули (ма) (ма) і Фо
І А с 2 о (ха) і : М о "-к
Вост М 7 ока н: ю (зе) (ге) с
Зо со
Метою даного винаходу є створення нових сполук загальної формули (І), які мають переважно
РРАКА-агоністичну активність з істотно зниженою токсичністю, асоційованою з РРАКГ-активацією, придатних « для зниження глюкози крові, рівнів ліпідів, зниження холестерину та зменшення ваги тіла з корисними ефектами при лікуванні та/(або профілактиці хвороб, пов'язаних з підвищеними рівнями ліпідів, атеросклерозу, - с захворювань коронарної артерії, синдрому Х, порушеної толерантності до глюкози, інсулінорезистентності, ч» інсулінорезистентності, що приводить до діабету типу 2 та його діабетичних ускладнень, для лікування хвороб, " патофізіологічним механізмом яких є інсулінорезистентність, та для лікування гіпертензії, з кращою ефективністю, дієвістю та меншою токсичністю, для чого ми зосередили наші дослідження на розробці нових сполук, ефективних для лікування вищезгаданих хвороб. Зусилля в цьому напрямку привели до створення о сполук, що мають загальну формулу (1). т Таким чином, головним аспектом даного винаходу є створення нових алкілкарбонових кислот загальної формули (І), їхніх похідних, їхніх аналогів, їхніх таутомерних форм, їхніх стереоізомерів, їхніх поліморфів, (се) їхніх фармацевтично прийнятних солей, їхніх фармацевтично прийнятних сольватів та фармацевтичних с 50 композицій, що їх містять, чи їхніх сумішей.
Іншим аспектом даного винаходу є створення нових алкілкарбонових кислот, їхніх похідних, їхніх аналогів, сп їхніх таутомерних форм, їхніх стереоізомерів, їхніх поліморфів, їхніх фармацевтично прийнятних солей, їхніх фармацевтично прийнятних сольватів та фармацевтичних композицій, що їх містять, чи їхніх сумішей, які можуть мати агоністичну активність по відношенню до РРАКА та/або РРАКГ і, необов'язково, інгібувати НМО СоА-редуктазу, на додаток до наявності агоністичної активності по відношенню до РРАКА та/або РРАКГ. о Ще іншим аспектом даного винаходу є створення способу одержання алкілкарбонових кислот формули (1), їхніх похідних, їхніх аналогів, їхніх таутомерних форм, їхніх стереоізомерів, їхніх поліморфів, їхніх
Ккз фармацевтично прийнятних солей та їхніх фармацевтично прийнятних сольватів.
Ще іншим аспектом даного винаходу є створення фармацевтичних композицій, що містять сполуки загальної 60 формули (І), їхні аналоги, їхні похідні, їхні таутомери, їхні стереоізомери, їхні поліморфи, їхні солі, сольвати чи їхні суміші у комбінації з придатними носіями, розчинниками, розріджувачами та іншими середовищами, звичайно використовуваними для виготовлення таких композицій.
Іншим аспектом даного винаходу є створення нових проміжних сполук, способу їхнього одержання та використання проміжних сполук у способах одержання алкілкарбонових кислот формули (І), їхніх похідних, їхніх 65 аналогів, їхніх таутомерів, їхніх стереоізомерів, та їхнє використання як антидіабетичних, гіполіпідемічних, гіпохолестеринемічних сполук та засобів проти ожиріння.
Нові В-арил-А-оксизаміщені протонові кислоти загальної формули (І) й 5 1 13 і2 ї-
Кк і р о " | дан ви що,
Кк () с (8) їхні похідні, їхні аналоги, їхні таутомерні форми, їхні стереоізомери, їхні поліморфи, їхні фармацевтично прийнятні солі, їхні фармацевтично прийнятні сольвати, де: КЕ! позначає гідроген, гідроксильну групу, галоген, ю зо лінійний чи розгалужений (С.4-С42)-алкіл, лінійну чи розгалужену (С4-С12)-алкоксигрупу, заміщену чи незаміщену арилалкільну групу або утворює зв'язок разом із сусідньою групою К2; К2 позначає гідроген, галоген, лінійний с чи розгалуженми (С.і-С12)-алкіл, лінійну чи розгалужену (С1-С12)-алкоксигрупу, (С-4-С42)-алканоїл, ароїл, со арилалканоїл, заміщений чи незаміщений арилалкіл, або В? утворює зв'язок разом з Б"; ВЗ позначає атом гідрогену або заміщені чи незаміщені групи, вибрані з лінійної чи розгалуженої (С.4-С.2)-алкільної, с циклоалкільної, циклоалкілалкільної, циклоалкенільної, арильної, (С4-С42)-алканоїльної, ароїльної, со арилалкільної арилалканоїльної одновалентної гетероциклічної гетероарильної, гетероарилалкільної, алкоксіалкільної, алкоксикарбонільної, арилоксикарбонільної, алкіламінокарбонільної чи ариламінокарбонільної груп; «
В? позначає гідроген або заміщені чи незаміщені групи, вибрані з лінійної чи розгалуженої (С.-С.5)-алкільної, циклоалкільної, арильної, арилалкільної, одновалентної гетероциклічної, гетероарильної чи - с гетероарилалкільної груп; МУ позначає оксиген або МАЕ" чи М(К ЛО, де Б" позначає гідроген або заміщені чи з» незаміщені групи, вибрані І з лінійної чи розгалуженої (С4-0.2)-алкільної, арильної, арилалкільної, гідроксіалкільної, алканоїльної, ароїльної, арилалканоїльної, одновалентної гетероциклічної, гетероарильної, гетероарилалкільної, алкоксикарбонільної чи арилалкоксикарбонільної груп; В" та В" разом можуть утворювати 15 заміщену чи незаміщену 5- чи б--ленну циклічну структуру, що містить атоми карбону, атом нітрогену, яка може бо додатково містити один чи кілька додаткових гетероатомів, вибраних з оксигену, сульфуру чи нітрогену; В?
Го) позначає гідроген або заміщені чи незаміщені групи, вибрані з алкільної, алкенільної, циклоалкільної, циклоалкілалкільної, арильної, арилалкільної, ароїльної чи аралканоїльної груп; со п та т є цілими числами в інтервалі 0-6; со 50 Аг позначає заміщені чи незаміщені групи, вибрані з двовалентного фенілену, нафтилену, піридилу, хінолінілу, бензофурилу, дигідробензофурилу, бензопіранілу, дигідробензопіранілу, індолілу, індолінілу, сл азаіндолілу, азаіндолінілу, піразолілу, бензотіазолілу, бензоксазолілу і т.п. Замісники на групі, позначеній
Аг, можуть бути вибрані з лінійного чи розгалуженого, необов'язково, галогенованого (С 4-Св)-алкілу, необов'язково галогенованої (С 4-Сз)-алкоксигрупи, галогену, ацилу, такого як ацетил, СОС Нв, бутаноїлу, 59 пентаноїлу, пропіонілу, бензоїлу і т.п., аміногруп, ациламіногруп, таких як МНСОСН з, МНСОСЬОНь, МНСОСзЗН»
ГФ) апа МНСОСеНь і т.п.; тіо- чи карбонових чи сульфонових кислот та їхніх похідних. Похідні карбонової кислоти та сульфонової кислоти включають аміди, хлорангідриди, складні ефіри та ангідриди карбонової кислоти і та сульфонової кислоти. во Х позначає -С(-0)-, -С(-5)-, -Ф(-5)-О, -ФЩ(-0)-0-, -Щ(-0)-5-, -0О-(СНа)д-, -«МН-(СНо)а-, -О-С(-0)-, -КО)СН»-, -Ска-све-снь-; -сва-СВР-СОо-, де ВУЗ та В? можуть бути однаковими чи різними і позначають гідроген чи (С.-С)-алкіл; а має значення від 1 до 4; або Х позначає зв'язок;
ВУ позначає заміщену чи незаміщену групу, вибрану з арилоксикарбонілу, арилалкоксикарбонілу, алкілкарбонілоксигрупи, алкоксикарбоніламіногрупи, арилоксикарбоніламіногрупи, 65 арилалкоксикарбоніламіногрупи, флуоренілметоксикарбонілу (Етос), флуоренілметоксикарбоніламіногрупи (М-Етос), -050288, -ОСОМАЗеЕЯ, МЕС, -«МАЗСОвУ, -«МА85028, -МАЗСОМе во, «МеЗсЗМе в, -50288,
-вов8, -588, -502МА Зв, -5020О8, -СООК?У, -«СОВ?, «СОМ, де 28, КО та К"О можуть бути однаковими чи різними і незалежно позначають гідроген або заміщений чи незаміщений алкіл, арил, арилалкіл, алкоксикарбоніл чи арилалкоксикарбоніл; КЗ та КУ, коли вони знаходяться на атомі нітрогену, разом можуть утворювати 5- чи б-членну циклічну структуру, що містить атоми карбону та один чи кілька гетероатомів, вибраних з оксигену, сульфуру чи нітрогену. КУ позначає гідроген, якщо К З знаходиться у положенні З фенільного кільця і не позначає гідроген.
ВЗ позначає гідроген, галоген, нітрогрупу, цізногрупу, аміногрупу, галоїдалкіл, гідроксильну групу або заміщену чи незаміщену групу, вибрану з лінійного чи розгалуженого (С.4-С42)-алкілу, арилу, арилалкілу, 70 тетероарилу, гетероарилалкілу, одновалентного гетероциклічного радикала, алкоксигрупи, моноалкіламіногрупи, діалкіламіногрупи, алкоксикарбонілу, арилоксикарбонілу, арилалкоксикарбонілу, арилоксигрупи, арилалкоксигрупи, алкілкарбонілоксигрупи, алкоксикарбонілу, аміногрупи, арилоксикарбоніламіногрупи, арилалкоксикарбоніламіногрупи, флуоренілметоксикарбонілу (Ртос), флуоренілметоксикарбоніламіногрупи (М-Етос), -050288, -ОСОМАЗеЕЯ, МЕС, -«МАЗСОвУ, «МАЯ, -МК 850289, -ЧА СОМ во, «МА Зс5Ме ЗЕ, т -50288, -8ОК8, -588, -502Ме8вЕУ, -5050К8, -СООВУ, -СОВУ, «СОМ, де К8, КО та К'О можуть бути однаковими чи різними і незалежно позначають гідроген або заміщений чи незаміщений алкіл, арил, арилалкіл, алкоксикарбоніл чи арилалкоксикарбоніл; КУ та БУ, коли вони знаходяться на атомі нітрогену, разом можуть утворювати 5- чи б-членну циклічну структуру, що містить атоми карбону та один чи кілька гетероатомів, вибраних з оксигену, сульфуру чи нітрогену.
Придатні групи, представлені Б", можуть бути вибрані з гідрогену, гідроксигрупи, галогену, лінійної чи розгалуженої (С.4-С42)-алкільної групи, краще, (Сі-Сб)-алкільних груп, таких як метил, етил, пропіл, ізопропіл чи трет-бутил; лінійної чи розгалуженої (С.4-С42)-алкоксигрупи, краще, лінійної чи розгалуженої (Сі-Сб)-алкоксигрупи, такої як метоксигрупа, етоксигрупа, пропоксигрупа, ізопропоксигрупа і т.п.; заміщеного с гв чи незаміщеного арилалкілу, такого як бензил, фенетил і т.п., або Б разом з ВК? можуть утворювати зв'язок.
Арилалкіл може бути заміщеним (Сі-Сб)-алкільною, (СгОоб)-алкоксильною чи гідроксильною групою. о
Придатні групи, представлені Б, можуть бути вибрані з гідрогену, галогену, лінійних чи розгалужених (С.-С.2)-алкільних, краще, лінійних чи розгалужених (С-4-Св)-алкільних груп, таких як метил, етил, пропіл, ізопропіл чи т-бутил; лінійних чи розгалужених (С.4-С12)-алкоксигруп, краще, лінійних чи розгалужених М) 30 (С4і-Св)алкоксигруп, таких як метоксигрупа, етоксигрупа, пропоксигрупа, ізопропоксигрупа і т.п.; с (С.4-С12)-алканоїлу, такого як ацетил, пропаноїл, бутаноїл, пентаноїл і т.п.; ароїлу, такого як бензоїл і т.п.; арилалканоїлу, такого як фенілацетил, фенілпропаноїл і т.п. або заміщеного чи незаміщеного арилалкілу, 0 такого як бензил, фенетил і т.п., або ВК? разом з В" можуть утворювати зв'язок. Арилалкіл може бути заміщеним с (С4-Св)-алкілом, (С4-Св)-алкоксигрупою чи гідроксильною групою.
Зо Придатні групи, представлені КЗ, можуть бути вибрані з гідрогену, заміщеної чи незаміщеної, лінійної чи со розгалуженої (С.-С.і2)-алкільної групи, такої як метил, етил, н-пропіл, ізопропіл, н-бутил, ізобутил, т-бутил, пентил, гексил, гептил, октил і т.п.; заміщеної чи незаміщеної (С.4-С42)-алканоїльної групи, краще, (Со-Св)-алканоїльної групи, ткої як ацетил, пропаноїл, бутаноїл, пентаноїл і т.п.; ароїльної фупи, такої як « бензоїл і т.п., яка може бути заміщеною; арилалканоїльної групи, такої як фенілацетил, фенілпропаноїл і т.п., 40 яка може бути заміщеною; (С 3-С7)-циклоалкільної групи, такої як циклопропіл, циклобутил, циклопентил, о, с циклогексил, і т.п., причому циклоалкільна група може бути заміщеною; (С5-С-)-циклоалкілалкільної групи, з» такої як циклогексилметил, циклогексилетил, циклогексилпропіл, циклогексилбутил і т.п., яка може бути заміщеною; (С3-С7)-циклоалкенільної групи, такої як циклопропеніл, циклобутеніл, циклопентеніл, циклосексеніл і т.п., причому циклоалкенільна група може бути заміщеною; арильної групи, такої як феніл, 45 нафтил і т.п., причому арильна група може бути заміщеною; арилалкілу, такого як бензил, фенетил, со СенНесСнНосСнНоснН», нафтилметил і т.п., причому арилалкільна група може бути заміщеною; групи одновалентного ка гетероциклічного радикала, такого як азиридиніл, піролідиніл, піперидиніл і т.п., причому група одновалентного гетероциклічного радикала може бути заміщеною; гетероарильної групи, такої як піридил, тієніл, со фурил і т.п., причому гетероарильна група може бути заміщеною; гетероарилалкільної групи, такої як со 250 фуранметил, піридинметил, оксазолметил, оксазолетил і т.п., причому гетероарилалкільна група може бути заміщеною; (С.4-Св)-алкоксі--С4і-Св)-алкільної групи, такої як метоксиметил, етоксиметил, метоксіетил, «сл етоксипропіл і т.п., причому алкоксіалкільна група може бути заміщеною; (С.4-Св)-алкоксикарбонілу, такого як метоксикарбоніл, етоксикарбоніл, пропоксикарбоніл і т.п., який може бути заміщеним; арилоксикарбонілу, такого як феноксикарбоніл, нафтилоксикарбоніл і т.п., який може бути заміщеним; (С 1-Св)-алкіламінокарбонілу, такого як метиламінокарбоніл, етиламінокарбоніл, пропіламінокарбоніл і т.п., який може бути заміщеним; і
ГФ! ариламінокарбонілу, такого як РАМНСО, нафтиламінокарбоніл і т.п., який може бути заміщеним. Замісники на групі, представленій КЗ, можуть бути вибрані з галогену, гідроксильної групи, ціаногрупи чи нітрогрупи або о заміщених чи незаміщених груп, вибраних з алкілу, циклоалкілу, алкоксигрупи, циклоалкоксигрупи, такої як циклопропілоксигрупа, циклобутилоксигрупа, циклопентилоксигрупа, циклогексилоксигрупа і т.п.; бо арилалкоксіалкілу, такого як бензилокси-СН 5-, бензилокси-СНо-СНо, нафтилокси-СН»-, 2-фенетилокси-СН»-і т.п.; арилу, арилалкілу, одновалентного гетероциклічного радикала, гетероарилу, гетероарилалкілу, ацилу, ацилоксигрупи, такої як ОСОМе, ОСОБ, ОСОРІ ії т.п.; гідроксіалкілу, аміногрупи, ациламіногрупи, такої як
МНСОСН», МНСОСЬН5 і т.п.; ариламіногрупи, такої як НМС Нв, МСНаУ(СеН5), МНОСоНАСНз, МНОСеНн,-наї! і т.п.; аміноалкілу, арилоксигрупи, алкоксикарбонілу, алкіламіногрупи, такої як МНУН з, МНОСоНь, МНОзЗН;, М(СНз»»,
МОНУ(СоНьв), М(СоНв)» і т.п.; алкоксіалкілу, алкілтіогрупи, такої як метилтіогрупа, (етилтіогрупа, пропілтіогрупа,
ізопропілтіогрупа і т.п.; тіоалкілу, такого як тіометил, тіоетил, тіопропіл і т.п.; карбонової кислоти чи її похідних або сульфонової кислоти чи її похідних. Похідні карбонової кислоти та сульфонової кислоти включають аміди, хлорангідриди, складні ефіри та ангідриди карбонової кислоти та сульфонової кислоти.
Придатні групи, представлені К7, можуть бути вибрані з гідрогену, заміщеної чи незаміщеної лінійної чи розгалуженої (С.4-С12)-алкільної групи, такої як метил, етил, н-пропіл, ізопропіл, н-бутил, ізобутил, пентил, гексил, гептил, октил і т.п.; (С3-С7)-циклоалкілу, такого як циклопропіл, циклопентил, циклогексил і т.п., причому циклоалкільна група може бути заміщеною; арильної групи, такої як феніл, нафтил і т.п., причому арильна група може бути заміщеною; арилалкільної групи, такої як бензил та фенетил, причому арилалкільна 70 група може бути заміщеною; групи одновалентного гетероциклічного радикала, такої як азиридиніл, піролідиніл, піперидиніл і т.п., причому група одновалентного гетероциклічного радикала може бути заміщеною; гетероарильної групи, такої як піридил, тієніл, фурил і т.п., причому гетероарильна група може бути заміщеною; гетероарилалкільної групи, такої як фуранметил, піридинметил, оксазолметил, оксазолетил і т.п., причому гетероарилалкільна група може бути заміщеною. Замісниками на групі, представленій К7, можуть бути 75 такі групи, як циклопропілоксигрупа, циклобутилоксигрупа, циклопентилоксигрупа, циклогексилоксигрупа і т.п.; арилалкоксіалкіл, такий як бензилокси-СН 2-, бензилокси-СНо-СН», нафтилокси-СНо-, 2-фенетилокси-СНо- і т.п; арил, арилалкіл, одновалентний гетероциклічний радикал, гетероарил, гетероарилалкіл, ацил, ацилоксигрупа, така як ОСОМе, ОСОБІ, ОСОРИ ії т.п. гідроксіалкіл, аміногрупа, ациламіногрупа, така як МНСОСН»з, МНСОС»Н5 і т.п.; ариламіногрупа, така як НМСН5», МСНУі(СеНв), МНОСенН;СН», МНСоН,-Наї і т.п.; аміноалкіл, арилоксигрупа, алкоксикарбоніл, алкіламіногрупа, така як МНН уз,
МНС»оНв, МНОзЗНУ, М(СНазю, МОНаі(СоНь), М(СоНв»)»о і т.п.; алкоксіалкіл, алкілтіогрупа, така як метилтіогрупа, етилтіогрупа, пропілтіогрупа, ізопропілтіогрупа і т.п.; тіоалкіл, такий як тіометил, тіоетил, тіопропіл і т.п., карбонова кислота чи її похідні або сульфонова кислота чи її похідні.
Придатні групи, представлені КУ, можуть бути вибрані з гідрогену, заміщеної чи незаміщеної лінійної чи СМ розгалуженої (С.4-С.-6)-алкільної, краще, (С4-С42)-алкільної групи, такої як метил, етил, н-пропіл, ізопропіл, о н-бутил, ізобутил, пентил, гексил, гептил, октил і т.п.; заміщеного чи незаміщеного лінійного чи розгалуженого (Со-Св)-алкенту, такого як етеніл, н-пропеніл, н-бутеніл, ізобутеніл, н-пентеніл, гексеніл, гептеніл і т.п.; (С3-С7)-циклоалкільної групи, такої як циклопропіл, циклобутил, циклопентил, іциклогексил і т.п., причому циклоалкільна група може бути заміщеною; (С3-С7)-циклоалкіл-(С.4-Сі0)-алкільної групи, такої як Іо) циклогексилметил, циклогексилетил, циклогексилпропіл, циклогексилбутил і т.п., яка може бути заміщеною; со арильної групи, такої як феніл, нафтил і т.п., причому арильна група може бути заміщеною; арилалкілу, такого як бензил, фенетил, СеНьСНоСНоСнН», нафтилметил і т.п., причому арилалкільна група може бути заміщеною; с ароїлу, такого як бензоїл і т.п. який може бути заміщеним; аралканоїлу, такого як фенілацетил, сч фенілпропаноїл і т.п., який може бути заміщеним. Замісники на групі, представленій В, можуть бути вибрані з
Зо галогену, гідроксильної групи, , нітрогрупи, алкілу, циклоалкілу, алкоксигрупи, арилу, арилалкілу, 89 арилалкоксіалкілу, такого як С 6нНЕСнНоОсСнН»о-, СенНЕеСнНоОоснНосСснНо-, СенЕеСнНоснНноОсСсНноснН»-, СеНеСнНоСнНоОСсНн»о- і т.п.; одновалентного гетероциклічного радикала, гетероарилу та аміногрупи.
Придатні групи, представлені КО, можуть бути вибрані з незаміщеної чи заміщеної арилоксикарбонільної « групи, такої як феноксикарбоніл, нафтилоксикарбоніл і т.п.; арилалкоксикарбонільної групи, такої як 70 бензилоксикарбоніл, фенетилоксикарбоніл, нафтилметоксикарбоніл і т.п., яка може бути заміщеною; о, с алкілкарбонілоксигрупи, такої як метилкарбонілоксигрупа, етилкарбонілоксигрупа, пропілкарбонілоксигрупа і
Із» т.п., яка може бути заміщеною; алкоксикарбоніламіногрупи, такої як метоксикарбоніламіногрупа, етоксикарбоніламіногрупа, пропоксикарбоніламіногрупа, бутоксикарбоніламіногрупа, т-бутоксикарбоніламіногрупа і т.п., яка може бути заміщеною; арилоксикарбоніламіногрупи, такої як
МНСООСс нь, М(СНьУСООСс нь, М(СоНьСООсСоНь, МНСООСЬНАСНУ, МНСООСОН.ОСН» і т.п., яка може бути со заміщеною; арилалкоксикарбоніламіногрупи, такої як МНСООСН о оосСенв, МНСОСОСНоСН»СенН Б, ко М(СНЗСООСН»СеНв, М(СоНв)СОоОсСНнНосСеНь, МНСООСНоСЬНАСНзЗ, МНСООСНоСЬН,;ОСсН» і т.п., яка може бути заміщеною; флуоренілметоксикарбонілу (Етос), флуоренілметоксикарбоніламіногрупи (М-Етос), -0О502Н28, со 50 -осоМе8в?, мМеЗсСоОвУ, -МАбСОовУ, -Ме85028?, МеЗСОоМеУвВ'о, -МмеЗсеМеевУ, -502885, -50К8, -558, бо -Б0о.МАеве, -ВОгОВ8, -«СООВУ, -СОКЗУ чи «СОМ, Ко позначає гідроген, якщо КЗ знаходиться у положенні З с фенільного кільця і не позначає гідроген.
Якщо групи, представлені БО, є заміщеними, замісники можуть бути вибрані з галогену, гідроксильної групи, нітрогрупи, алкілу, циклоалкілу, алкоксигрупи, арилу, арилалкілу чи аміногрупи. 22 Придатні групи, представлені ВЕ", можуть бути вибрані з гідрогену, атома галогену, такого як флюор, хлор, бром чи йод; гідроксильної групи, аміногрупи, нітрогрупи, ціаногрупи або незаміщеної чи заміщеної лінійної чи о розгалуженої (С.-С.і2)-алкільної групи, такої як метил, етил, н-пропіл, ізопропіл, н-бутил, ізобутил,
КкЗз т-бутил, пентил, гексил, гептил, октил і т.п.; галоїдалкілу, такого як трифлюорметил і т.п.; (С.4-Св)-алкоксигрупи, такої як метоксигрупа, етоксигрупа, пропоксигрупа і т.п., яка може бути заміщеною; арильної групи, такої як 60 феніл, нафтил і т.п., причому арильна група може бути заміщеною; арилалкілу, такого як бензил, фенетил,-
СенНеСнНосСНноснН», нафтилметил і т.п., причому арилалкільна група може бути заміщеною"; гетероарильної групи, такої як опіридил, тієніл, фурил, піроліл, оксазоліл, тіазоліл, імідазоліл, оксадіазоліл, тетразоліл, бензопіраніл, бензофураніл і т.п., причому гетероарильна група може бути заміщеною; гетероарилалкільних груп, таких як фуранметил, піридинметил, оксазолметил, оксазолетил і т.п., причому гетероарилалкільна група б5 може бути заміщеною; груп одновалентного гетероциклічного радикала, таких як азиридиніл, піролідиніл, морфолініл, піперидиніл, піперазиніл і т.п., причому група одновалентного гетероциклічного радикала може бути заміщеною; моноалкіламіногрупи, такої як МНН з, МНСОН», МНОзН», МНС Н.з і т.п., яка може бути заміщеною; діалкіламіногрупи, такої як М(СН 3)», МСНУ(СоНв), М(СоНв)» і т.п., яка може бути заміщеною; алкоксикарбонілу, такого як метоксикарбоніл, етоксикарбоніл, пропоксикарбоніл, бутоксикарбоніл, т-бутоксикарбоніл і т.п., який
Може бути заміщеним; арилоксикарбонільної групи, такої як феноксикарбоніл, нафтилоксикарбоніл і т.п., яка може бути заміщеною; арилалкоксикарбонільної групи, такої як бензилоксикарбоніл, фенетилоксикарбоніл, нафтилметоксикарбоніл і т.п. яка може бути заміщеною; арилоксигрупи, такої як феноксигрупа, нафтилоксигрупа і т.п., причому арилоксигрупа може бути заміщеною; арилалкоксигрупи, такої як бензилоксигрупа, фенетилоксигрупа, нафтилметилоксигрупа, фенілпропілоксигрупа і т.п. причому /о арилалкоксигрупа може бути заміщеною; алкілкарбонілоксигрупи, такої як метилкарбонілоксигрупа, етилкарбонілоксигрупа, пропілкарбонілоксигрупа і т.п., яка може бути заміщеною; алкоксикарбоніл аміногрупи, такої як метоксикарбоніламіногрупа, етоксикарбоніламіногрупа, пропоксикарбоніламіногрупа, бутоксикарбоніламіногрупа, т-бутоксикарбоніламіногрупа Її тал. яка може бути заміщеною; арилоксикарбоніламіногрупи, такої як МНСООС 8Нь5, М(СНЗІСООСсС»Нь, М(С»Нь)СООсСьНь5, МНСООСсЬНАСН», 7/5 МНоСООСБН,ОСсН » і т.п., яка може бути заміщеною; арилалкоксикарбоніламіногрупи, такої як МНСООСН 2СеНБ,
МНСООСНоСНоСеНь, МЩ(СНЗІСООСНоСЬеНв, М(СоНь)СООосСНосСеНь, МНСООСНоСЬНАСНУ, МНСООСНьСЬНАОСН» і т.п., яка може бути заміщеною; флуоренілметоксикарбонілу (Етос), флуоренілметоксикарбоніламіногрупи (М-Етос), -050288, -ОСОМАЗея, МЕС, -МеЕЗСОовУ, -«МеЗе9, -Ме850289, МАЗСОоМе во, -МЕ саме, -80288, -вОК8, -518, -802МА?, -502015, -СООМВУ, «СОКУ, -«СОМАЗУ.
Якщо групи, представлені БУ, є заміщеними, замісники можуть бути вибрані з галогену, гідроксильної групи, нітрогрупи, алкілу, циклоалкілу, алкоксигрупи, арилу, арилалкілу чи аміногрупи.
Придатні групи, представлені КЗ, КУ, КО, можуть бути вибрані з гідрогену, незаміщеної, лінійної чи розгалуженої (С.-С.і2)-алкільної групи, такої як метил, етил, н-пропіл, ізопропіл, н-бутил, ізобутил, т-бутил, пентил, гексил, октил і т.п.; арильної групи, такої як феніл, нафтил і т.п., причому арильна група сі
Може бути заміщеною; арилалкілу, такого як бензил, фенетил, С «НеСНоСНоСН», нафтилметил і т.п., причому ге) арилалкільна група може бути заміщеною; алкоксикарбонільної групи, такої як т-бутилоксикарбоніл (ВОС) і т.п.; арилалкоксикарбонільних груп, таких як бензилоксикарбоніл (СВІ) і т.п. ВЗ та КУ, коли вони знаходяться на атомі нітрогену, разом можуть утворювати 5- чи б--ленну циклічну кільцеву систему, що містить атоми карбону, щонайменше один нітроген і, необов'язково, один чи кілька гетероатомів, вибраних з оксигену, сульфуру чи юю нітрогену, причому циклічна кільцева система може містити один чи два подвійних зв'язків або може бути со ароматичною. Замісники на групах, представлених КЗ, БК? та БК'О, можуть бути вибрані з галогену, гідроксильної групи, алкоксигрупи, ціаногрупи, нітрогрупи, алкілу, циклоалкілу, арилу, арилалкілу, ацилу, со ацилоксигрупи, гідроксіалкілу, аміногрупи, арилоксигрупи, алкілтіогрупи чи тісалкільної групи. с
Придатні групи, представлені К'/, можуть бути вибрані з гідрогену або заміщеного чи незаміщеного, со лінійного чи розгалуженого (С.4-С.42)-алкілу; арильної групи, такої як феніл, нафтил і т.п., причому арильна група може бути заміщеною; гідроксі--С4-Св)-алкілу, який може бути заміщеним; арилалкільної групи, такої як бензил та фенетил і т.п., яка може бути заміщеною; групи одновалентного гетероциклічного радикала, такого як азиридиніл, піролідиніл, піперидиніл і т.п., яка може бути заміщеною; гетероарильної групи, такої як піридил, « 20 тієніл, фурил і т.п., яка може бути заміщеною; гетероарилалкільної групи, такої як фуранметил, піридинметил, З7З оксазолметил, оксазолетил і т.п., яка може бути заміщеною; лінійної чи розгалуженої (С 2-Св)-алканоїльної с групи, такої як ацетил, пропаноїл, бутаноїл, пентаноїл і т.п., яка може бути заміщеною; ароїльної групи, :з» такої як бензоїл і т.п. яка може бути заміщеною; арилалканоїльної групи, такої як фенілацетил, фенілпропаноїл і т.п., яка може бути заміщеною; алкоксикарбонільної групи, такої як т-бутилоксикарбоніл і
ОТ арилалкоксикарбонільних груп, таких як бензилоксикарбоніл і т.п. Замісники групи, представленої В "7, со можуть бути вибрані з галогену, гідроксильної групи, алкоксигрупи, ціаногрупи, нітрогрупи, алкілу, циклоалкілу, арилу, арилалкілу, оацилу, ацилоксигрупи, гідроксіалкілу, аміногрупи, арилоксигрупи, ко алкілтіогрупи чи тіоалкільної групи.
Го! Придатні кільцеві структури, утворені 7 та Б/ разом, можуть бути вибрані з піролідинілу, піперидинілу, Мморфолінілу, піперазинілу, оксазолінілу і т.п. о Придатні замісники на циклічній структурі, утвореній взятими разом К 7 та ВК", можуть бути вибрані з с гідроксильної групи, алкілу, оксогрупи, арилалкілу і т.п.
Придатні групи, представлені Аг, можуть бути вибрані із заміщеної чи незаміщеної двовалентної феніленової, нафтиленової бензофурильної, індолільної, індолінільної, хінолінільної, азаіндолільної, азаіндолінільної, бензотіазолільної чи бензоксазолільної груп, які можуть бути незаміщеними чи заміщеними алкільними, галоїдалкільними, метоксильними чи галоїдалкоксильними групами. (Ф, Придатні п та т є цілими числами в інтервалі значень 0-6.
Го) Придатні Х позначають -С(-0)-, - Ч(СН»)у (де а позначає ціле число від 1 до 4), -(-5)-, О-С(-0)-, -А(Ф00СН»-, -бн-СнН-СНо-, -СНМСН-СО-, або Х позначає зв'язок. 60 Кращими сполуками за даним винаходом є такі сполуки формули (1)4 у яких:
В" позначає гідроген, лінійну чи розгалужену (С.4-Св)-алкільну групу або утворює зв'язок з К7.
В? позначає гідроген, лінійну чи розгалужену (С.4-Св)-алкільну групу або утворює зв'язок з К7.
ВЗ позначає гідроген, лінійний чи розгалужений (С4-С12)-алкіл, (Сз-С7)-циклоалкільну групу, арильну групу, таку як феніл, нафтил, або арилалкільну групу. б5 А : примі м - й й
К" позначає гідроген, лінійний чи розгалужений (С.-С.42)-алкіл, (С3-С7)-циклоалкільну групу, арильну групу,
таку як феніл, нафтил, або арилалкільну групу.
В позначає гідроген, (С4-С42)-алкільну чи (Са-С7)-циклоалкільну групу. 25 позначає флуоренілметоксикарбоніл (Етос), флуоренілметоксикарбоніламіногрупу (М-Етос), -0О502Н8, -оОсСОоМме8вУ, МАЗСОоОв, -МЕЗСОВЗ чи -МЕ8502Н9.
ВЗ позначає гідроген, лінійний чи розгалужений (С.-Св)-алкіл або арильну групу, яка може бути заміщеною.
ВО позначає гідроген, лінійний чи розгалужений (С.-Св"алкіл, т-бутилоксикарбонільну /- чи бензилоксикарбонільну групу.
В "З позначає гідроген чи -0О502Н8. то Х позначає -С(-0)-, О-С(-0)-, -О(СНо)у (де а позначає ціле число від 1 до 4), -С(-5)-, -«СНАСН-СН»о-, -СНАСН-СО-, або Х позначає зв'язок.
У позначає оксиген чи МА 7.
В" позначає гідроген, заміщений чи незаміщений, лінійний чи розгалужений (С4-С42)-алкіл або арильну 7/5 Групу, причому арильна група може бути заміщеною; й позначає ціле число в інтервалі 1-4. т позначає ціле число від О до 1. п позначає ціле число від О до 2.
Ще кращими сполуками за даним винаходом є такі сполуки формули (І), у яких:
В" позначає гідроген або утворює зв'язок з Б.
В2 позначає гідроген або утворює зв'язок з В.
ВЗ позначає гідроген, лінійну чи розгалужену (С.4-С42)-алкільну групу.
В" позначає гідроген, лінійну чи розгалужену (С.4-С42)-алкільну групу.
В? позначає гідроген чи (С.4-С.2)-алкільну групу. с 25 позначає -0502Е3 чи -МЕ8802. Го)
В? позначає лінійний чи розгалуженмй (С.4-Св)-алкіл або заміщену арильну групу, у якій замісник є лінійною чи розгалуженою (С.4-Св)-алкільною групою.
В? позначає лінійний чи розгалужений (С.-Св)-алкіл, т-бутилоксикарбонільну чи бензилоксикарбонільну групу. ю зо "З позначає гідроген чи -0О50К8,
Х позначає -С(:0)-, О-С(-0)-, -О(СНае)д (й дорівнює 1-4), -«СНАСН-СН»о-; -СНАСН-СО-, або Х позначає зв'язок. о
У позначає оксиген. с
Фармацевтично прийнятні солі, що утворюють частину даного винаходу, включають солі, утворені неорганічними основами, такими як їі, Ма, К, Са, Ма, Ре, Си, 7п, АЇ, Мп; солі органічних основ, таких як с
М,М'-діацетилетилендіамін, бетаїн, кофеїн, 2-діетиламіноетанол, 2-диметиламіноетанол, н-етилморфолін, со н-етилпіперидин, глюкамін, глюкозамін, гідрабамін, ізопропіламін, метилглюкамін, морфолін, піперазин, піперидин, прокаїн, теобромін, валінол, діетиламін, триетиламін, триметиламін, трипропіламін, трометамін, адамантиламін, діетаноламін, меглумін, етилендіамін, М,М'-дифенілетилендіамін, М,М'-дибензилетилендіамін, н-бензилфенілетиламін, холін, холіну гідроксид, дициклогексиламін, метформін, бензиламін, фенілетиламін, « діалкіламін, триалкіламін, тіамін, амінопіримідин, амінопіридин, пурин, опіримідин, спермідин і зт.п.; - с хіральних основ, таких як алкілфеніламін, етаноламін, фенілетаноламін і т.п., солі природних амінокислот, й таких як гліцин, аланін, валін, лейцин, ізолейцин, норлейцин, тирозин, цистин, цистеїн, метіонін, пролін, и? гідроксипролін, гістидин, орнітин, лізин, аргінін. серии, треонін, фенілаланін; неприродних амінокислот, таких як ЮО-ізомери чи заміщені амінокислоти; солі кислотних амінокислот, таких як аспарагінова кислота, глутамінова кислота; гуанідину, заміщеного гуанідину, де замісники вибрані з нітрогрупи, аміногрупи, алкілу,
Го! алкенілу, алкінілу, амонієвих чи заміщених амонієвих солей. Солі можуть включати у належних випадках кислотно-адитивні солі, які можуть бути сульфатами, нітратами, фосфатами, перхлоратами, боратами, ко гідрогалогенідами (НСІ, НВг, НІ), ацетатами, тартратами, малеатами, цитратами, сукцинатами, пальмоатами,
Го! метансульфонатами, бензоатами, саліцилатами, гідроксинафтоатами, бензолсульфонатами, аскорбатами, гліцерофосфатами, кетоглутаратами і т.п. Фармацевтично прийнятні сольвати можуть бути гідратами або се включати інші розчинники кристалізації, такі як спирти. сп Особливо корисні сполуки за даним винаходом включають: етил-2-метокси-3-І4-13--4-метансульфонілоксифеніл)пропіламіно)феніл|пропіонат чи його солі у формі окремих енантіомерів чи рацемату, етил-2-етокси-3-І4-73-(4-метансульфонілоксифеніл)пропіламіно)феніл|пропіонат чи його солі у формі окремих енантіомерів чи рацемату, (Ф) етил-2-етокси-3-І4--3-(4-етансульфонілоксифеніл)пропілоксикарбоніламіно)феніл|-пропіонат чи його солі у з формі окремих енантіомерів чи рацемату, етил-2-етокси-3-І4-73-(3-метансульфонілоксифеніл)пропіламіно)феніл|пропіонат чи його солі у формі окремих бо енантіомерів чи рацемату, етил-2-етокси-3-І4-73-(4-(толуол-4-сульфонілокси)феніл)пропіламіно)феніл|-пропіонат чи його солі у формі окремих енантіомерів чи рацемату, етил-2-етокси-3-І3-73--4-метансульфонілоксифеніл)пропіламіно)феніл|пропіонат чи його солі у формі окремих енантіомерів чи рацемату, 65 етил-2-ізопропокси-3-І4-73-(4-метансульфонілоксифеніл)пропіламіно)феніл|-пропіонат чи його солі у формі окремих енантіомерів чи рацемату,
етил-2-етокси-3-І4--4-метилсульфонілоксифенетиламіно)феніл|пропіонат чи його солі у формі окремих енантіомерів чи рацемату, етил-2-етокси-3-14-КЕ)-3--4-метилсульфонілоксифеніл)-2-пропеніламіно|фенілу-пропіонат чи його солі у формі окремих енантіомерів чи рацемату, метил-2-етокси-3-(4--4-метансульфонілоксибензиламіно)феніл|Іпропіонат чи його солі у формі окремих енантіомерів чи рацемату, 2-метокси-3-І4-13-(4-етансульфонілоксифеніл)пропіламіно)феніл|Іпропіонову кислоту чи її солі у формі окремих енантіомерів чи рацемату, 70 2-етокси-3-І4--3--4-метансульфонілоксифеніл)пропіламіно)феніл|Іпропіонову кислоту чи її солі у формі окремих енантіомерів чи рацемату, 2-етокси-3-(4-13-(4-метансульфонілоксифеніл)пропілоксикарбоніламіно)феніл|-пропіонову кислоту чи її солі у формі окремих енантіомерів чи рацемату, 2-етокси-3-І4-3-(3-метансульфонілоксифеніл)пропіламіно)феніл|Іпропіонову кислоту чи її солі у формі 7/5 окремих енантіомерів чи рацемату, 2-етокси-3-І4-13-(4-(толуол-4-сульфонілокси)феніл)пропіламіно)феніл|пропіонат чи його солі у формі окремих енантіомерів чи рацемату, 2-етокси-3-І3-3--4-метансульфонілоксифеніл)пропіламіно)феніл|Іпропіонову кислоту чи її солі у формі окремих енантіомерів чи рацемату, 2-ізопропокси-3-(4--3-(4-метансульфонілоксифеніл)пропіламіно)феніл|Іпропіонову кислоту чи її солі у формі окремих енантіомерів чи рацемату, 2-етокси-3-(4-(4-метансульфонілоксибензиламіно)феніл|Іпропіонову кислоту чи її солі у формі окремих енантіомерів чи рацемату, 2-етокси-3-І(4--4-метилсульфонілоксифенетиламіно)феніл|Іпропіонову кислоту чи її солі у формі окремих с ов внантіомерів чи рацемату, 2-етокси-3--4-КЕ)-3--(4-метилсульфонілоксифеніл)-2-пропеніламіно|феніліу-пропіонову кислоту чи її солі у (8) формі окремих енантіомерів чи рацемату, етил-2-етокси-3-І4--4-метилсульфонілоксибензилкарбоксамідо)феніл|пропіонат чи його солі у формі окремих енантіомерів чи рацемату, ю зо 2-етокси-3-І(4--4-метилсульфонілоксибензилкарбоксамідо)феніл|пропіонову кислоту чи її солі у формі окремих енантіомерів чи рацемату, со етил-2-етокси-3-І4-13-(4-трет-бутокси-4-метилсульфонамідофеніл)пропіламіно)-феніл|Іпропіонат чи його солі со у формі окремих енантіомерів чи рацемату, 2-етокси-3-І(4--3-(4-трет-бутокси-4-метилсульфонамідофеніл)пропіламіно)феніл|-пропіонову кислоту чи її Є солі у формі окремих енантіомерів чи рацемату, со етил-2-етокси-3-(4-КЕ)-2-(4-метилсульфонілоксифеніл)-1-етенілкарбоксамідо|-феніліпропіонат чи його солі у формі окремих енантіомерів чи рацемату, 2-етокси-3-14-КЕ)-2-(4-метилсульфонілоксифеніл)-1-етенілкарбоксамідо|фенілі-пропіонову кислоту чи (Її солі у формі окремих енантіомерів чи рацемату, « етил-2-етокси-3-І4--4-метилсульфонілоксифенетилкарбоксамідо)феніл|Іпропіонат чи його солі у формі з с окремих енантіомерів чи рацемату, 2-етокси-3-І(4--4-метилсульфонілоксифенетенілкарбоксамідо)феніл|Іпропіонову кислоту чи її солі у формі з окремих енантіомерів чи рацемату, етил-2-метокси-3-І4-(Е)-3-(4-метилсульфонілоксифеніл)-2-пропеніламіно)феніл|- пропіонат чи його солі у формі окремих енантіомерів чи рацемату, со 2-метокси-3-І4-(Е)-3--4-метилсульфонілоксифеніл)-2-пропеніламіно)феніл|-пропіонову кислоту чи її солі у формі окремих енантіомерів чи рацемату, ко етил-2-метокси-3-І4-73-(3-метансульфонілоксифеніл)пропіламіно)феніл|пропіонат чи його солі у формі о окремих енантіомерів чи рацемату, 2-метокси-3-І4-13-(3-метансульфонілоксифеніл)пропіламіно)феніл|Іпропіонову кислоту чи її солі у формі з окремих енантіомерів чи рацемату, сл етил-2-етокси-3-4-КЕ)-3--4-метилсульфонілоксифеніл)-2-пропеніл(феніл)карбокс-амідо|феніл)іпропіонат чи його солі у формі окремих енантіомерів чи рацемату, 2-етокси-3-14-(Е)-3-(4-метилсульфонілоксифеніл)-2-пропеніл(феніл)карбоксамідо|-феніл|пропіонову кислоту дво ЧИ Її солі у формі окремих енантіомерів чи рацемату, метил-2-метокси-3-14-КЕ)-3-(4-метилсульфонілоксифеніл)-2-пропеніл(феніл)-карбоксамідо|феніл)пропіонат
ГФ) чи його солі у формі окремих енантіомерів чи рацемату,
Ф 2-метокси-3-4-(Е)-3--4-метилсульфонілоксифеніл)-2-пропеніл(феніл)карбокс-амідо|феніліпропіонову кислоту чи її солі у формі окремих енантіомерів чи рацемату. во Згідно з даним винаходом, сполука загальної формули (І), де В", 7, КЗ, 7, вк? б ЗХ, М, п, т та Аг мають вказані вище значення, може бути одержана будь-яким з таких шляхів, зображених на Схемі І нижче. б5 в т в! ьо ва е доли вк р т - вк Бк те я дк ; о Я з Же Ку АР-СНО 70 То Й о де х. (па 4
Фр. і. р о
Ве е де о " рев р -МН.у у Аг ок "я лях? дух В ЗУ и ! ХГ а в то тво ий о ОВ» в 7 е Ф, венм к- яз т 2 Тя Ма з у мл, Х-Му у Аг СНИ Р'РВзНаї ж апа ко
Ї й а о т 13 во ві Ка ну с) сл дн я і пох сч
І й В" дин иа пн о ав) т ві чи апе) (п) ю
Схема | о
Шлях (1): Реакція сполуки загальної формули (Ша), у якій всі символи мають вказані вище значення, зі сполукою формули (ІБ), у якій М має вказані вище значення, за винятком МН, БК 7! позначає лінійний чи СМ розгалужений (С.4-Срв)-алкіл, а всі інші символи мають вказані вище значення, з одержанням сполуки загальної со формули (І), де У має вказані вище значення, за винятком МН, а всі інші символи мають вказані вище значення, може бути проведена у присутності основи, такої як гідриди лужних металів, такі як МаН чи КН; літійорганічні сполуки, такі як СН зії, Вші, ГОА, ТМЕБА і т.п.; алкоксиди, такі як МаОМе, Маоєї, К'ВиО і т.п. чи їхні суміші. Реакція може бути проведена у присутності розчинників, таких як діетиловий ефір, ТГФ, діоксан, ДМФ, « ДМСО, ОМЕ (диметиловий ефір етиленгліколю), толуол, бензол і т.п. чи їхні суміші. Як співрозчинник може бути 73 с використаний НМРА (гексаметилфосфорамід). Температура реакції може змінюватися в інтервалі від -789С до ц 502С, краще, в інтервалі температур від -102С до 302С. Реакція проходить більш ефективно у безводних умовах. "» Сполука загальної формули (ІБ) може бути одержана за реакцією Арбузова (Аппаіеп. Спетіє, 1996, 53,699).
За іншим варіантом втілення, сполука формули (І) може бути одержана шляхом проведення реакції сполуки формули (Ша), у якій всі символи мають вказані вище значення, з реагентами Віттіга, такими як со НаІ-РізРУСН-(ОВ 3)СО2Н, за реакційних умов, аналогічних до описаних вище, де КЗ та КЕ" мають вказані вище т значення.
Шлях (2): Реакція сполуки формули (Ша), де В У має вказані вище значення, МЕ ЗВУ, У має вказані вище со 50 значення, за винятком МН, а всі інші символи мають вказані вище значення, зі сполукою формули (Іс), де В З о має вказані вище значення, за винятком гідрогену, а Ї " позначає відхідну групу, таку як атом галогену, п-толуолсульфонат, метансульфонат, трифлюорметансульфонат і т.п., з одержанням сполуки формули (І), може сл бути проведена у присутності розчинників, таких як діетиловий ефір, ТГФ, ДМФ, ДМСО, ОМЕ, толуол, бензол і т.п. Може підтримуватися інертна атмосфера шляхом використання інертних газів, таких як М », Аг, Не і т.п.
Реакція може бути проведена у присутності основи, такої як КОН, Маон, МаОМе, ї-ВиО Кк", Ман, кН, ІА,
Манмо5, К»Со», Ма»Со»з» і т.п. Може бути використаний каталізатор фазового перенесення, такий як галогеніди
ГФ) чи гідроксиди чи бісульфати тетраалкіламонію. Температура реакції може змінюватися в інтервалі від -209С до з 2002С, краще, в інтервалі температур від 02С до 15020. Тривалість реакції може змінюватися від 1 до 72 годин, краще, від 1 до 12 годин. Реакція може також бути проведена з використанням алкілувальних агентів, таких як бо діалкілсульфати, наприклад, діетилсульфат чи диметилсульфат; алкілгалогенідів, наприклад, метилиодиду, метилброміду, етилийодиду, етилброміду і т.п.
Шлях (3): Реакція сполуки загальної формули (Ша), у якій всі символи мають вказані вище значення, зі сполукою формули (Ше), де ВЕ? позначає атом гідрогену, У має вказані вище значення, за винятком МН, а всі інші символи мають вказані вище значення, може бути проведена у присутності основи. Природа основи не є г 65 критичною. Може бути використана будь-яка основа, що звичайно використовується для реакції альдольної конденсації; можуть бути використані такі основи, як гідрид металу, наприклад, Ман, КН, алкоксиди металів,
такі як МаОМе, т-ВиО СК", Маокї, аміди металів, такі як ГІМН 5, ГІМ(ІРг)». Можуть бути використані апротонні розчинники, такі як ТГФ, діетиловий ефір, діоксан. Реакція може бути проведена у інертній атмосфері, яка може підтримуватися шляхом використання інертних газів, таких як М »5, Аг чи Не, причому реакція проходить більш ефективно у безводних умовах. Може бути використана температура в інтервалі від -802С до 3590. Одержаний спочатку р-гідроксилований продукт може бути дегідратований при звичайних умовах дегідратації, таких як обробка п-ТЗА у розчинниках, таких як бензол чи толуол. Природа розчинника та агента дегідратації є некритичними. Може бути використана температура в інтервалі від 202С до температури кипіння зі зворотним холодильником використаного розчинника, краще, температура кипіння зі зворотним холодильником розчинника, 70 при безперервному видаленні води за допомогою водяного сепаратора Діна-Старка.
Шлях (4): Реакція сполуки формули (По), де В 9, "3, Х, п мають вказані вище значення, і | 7 позначає відхідну групу, таку як атом галогену, наприклад, хлор чи бром чи йод, п-толуолсульфонат, метансульфонат, трифлюорметансульфонат і т.п., краще, атом галогену, зі сполукою формули (ІЖ), де КЕ! та К2 разом позначають зв'язок, а всі інші символи мають вказані вище значення, з утворенням сполуки формули (І), визначеної вище, 75 може бути проведена у присутності апротонних розчинників, таких як діетиловий ефір, ТГФ, ДМФ, ДМСО, ОМЕ, толуол, бензол, ацетон, ацетонітрил і т.п. чи їхні суміші. Реакція може бути проведена у інертній атмосфері, яка може підтримуватися шляхом використання інертних газів, таких як М 5», Аг, Не і т.п. Реакція може бути проведена у присутності основи, такої як К»аСОз, Ма».СОз чи Ман або їхні суміші. Температура реакції може змінюватися в інтервалі -209С - 1202, краще, в інтервалі температур 09 - 12020. Тривалість реакції може змінюватися від 1 до 48 годин. Може бути використаний каталізатор фазового перенесення, такий як галогеніди чи гідроксиди чи бісульфати тетраалкіламонію.
Шлях (5): Реакція сполуки загальної формули (ІН), де Б 9, 83, Х, п мають вказані вище значення, зі сполукою загальної формули (Ії), де Б та В? разом позначають зв'язок, Б У позначає гідроген, а всі інші сч рб бимволи мають вказані вище значення, може бути проведена з використанням придатних агентів сполучення, таких як ізобутилхлорформіат чи етилхлорформіат/Еї ЗМ, півалоїлхлорид/ЕБвМ, дициклогексилсечовина, (о) триарилфосфін/діалкілазадикарбоксилат, наприклад, РРИЗ/ЮЕАЮО і т.п. Реакція може бути проведена у присутності розчинників, таких як ТГФ, ОМЕ, СН Сі», СНСЇз, толуол, ацетонітрил, чотирихлоритий вуглець і т.п. Може підтримуватися інертна атмосфера шляхом використання інертних газів, таких як М 5», Аг, Не ї т.п. ю
Реакція може бути проведена у присутності ОМАР (диметиламінопіридин), НОВІ (Ггідрат 1-гідроксибензотриазолу), які можуть бути використані у кількості від 0,05 до 2 еквівалентів, краще, від 0,025 «9 до 1 еквівалента. Температура реакції може знаходитися в інтервалі від 092 до 1002С, краще, в інтервалі від со 2090 до 802С. Тривалість реакції може змінюватися від 0,5 до 48 годин, краще, від 03 до 24 годин.
Шлях 6: Реакція сполуки формули (Ії), у якій всі символи мають вказані вище значення, зі сполукою с формули (ІЙ), де У позначає оксиген, 3-7 і мають вказані вище значення, за винятком гідрогену, з со утворенням сполуки формули (І), де К" та К2 разом позначають зв'язок, У позначає атом оксигену, може бути проведена без розведення у присутності основи, такої як гідриди лужних металів, наприклад, Ман, Кн, чи літійорганічні реагенти, наприклад, СНзії, Ви і т.п., чи алкоксиди, такі як МаОМе, Маогєї, т-ВиО ЖК" і т.п., чи « їхні суміші. Реакція може бути проведена у присутності апротонних розчинників, таких як ТГФ, діоксан, ДМФ,
ДМСО, ОМЕ і тп. чи їхні суміші. Як співрозчинник може бути використаний НМРА. Температура реакції може й с змінюватися в інтервалі від -7892С до 1002, краще, в інтервалі від -109С до 502С. Тривалість реакції може "» змінюватися від 1 до 48 годин. " За ще іншим варіантом втілення даного винаходу, сполука загальної формули (І), де КЕ позначає атом гідрогену, гідроксильну групу, алкоксигрупу, галоген, нижчий алкіл, заміщену чи незаміщену арилалкільну 35 групу; 22 позначає гідроген, галоген, нижчий алкіл, алканоїл, ароїл, арилалканоїл, заміщений чи незаміщений со арилалкіл; КЗ, 7, 5, Кб, 3, Х, У, Аг, т та п мають вказані вище значення, може бути одержана одним чи
КкЗз кількома способами, зображеними на Схемі ІІ нижче. со з (л
Ф) ко 60 б5 в, / Г-У щ в! о : о : тд: о І «Муз Аг «Мур Ан ЗНМ у у Ас я код УА у Аа
З т чи я т і УА то ча гу о | « ау ія по пу) ї ан) з гій и в Фо, вон ох вет 16 в н-Е » Шлях 8 с де 1 (п дві Шл, ї в) ях / пу 5 не 1 ч-х -он у з. п ' ни у в -й дн " ба чі те два пх я повені сив) «А дк Шнпях 10 т
Є то хв й й т , У с, вен дуле то
В 1 4 у у: Кс З 77 тд в: ху а ЕЗ ано
Ц - в т 8 ук ек М; У т вд (Гє) пк, г , о як (я г о : в «Нау АВ сч сно еру, уж кру в -- то М пої з р о ще вне то у ба опа) пом ві ' хе «МувАг СНО вет ю яд (ша) со (ге)
Схема Ії с
Шлях 7: Відновлення сполуки формули (Ма), яка позначає сполуку формули (І), де Б ' та БК? разом позначають зв'язок, У позначає атом оксигену, а всі інші символи мають вказані вище значення, одержаної, як со описано вище (Схема І), з утворенням сполуки загальної формули (І), де К' та К? позначають кожний атом гідрогену, і всі символи мають вказані вище значення, може бути проведене у присутності газоподібного гідрогену та каталізатора, такого як Ра/С, КР/С, РУС і т.п. Можуть бути використані суміші каталізаторів. « дю Реакція може також бути проведена у присутності розчинників, таких як діоксан, оцтова кислота, етилацетат, З спирт, такий як метанол, етанол і т.п. Може бути використаний тиск від атмосферного тиску до 276-552кПа с (40-8Орзі). Каталізатором може бути, краще, 5-1095 Ра/С, а кількість використаного каталізатора може :з» знаходитися в інтервалі 5-1009о5 мас/мас. Реакція може також бути проведена шляхом відновлення металом у розчиннику, наприклад, магнієм чи самарієм у спирті або амальгамою натрію у спирті, краще, метанолі. 15 Гідрування може бути проведене у присутності металевих каталізаторів, що містять хіральні ліганди, для со одержання сполуки формули (І) у оптично активній формі. Металевий каталізатор може містити родій, рутеній, індій і т.п. Хіральні ліганди можуть, краще, бути хіральними фосфінами, такими як оптично чисті енантіомери ке 2,3-бісідифенілфосфіно)бутану, 2,3-ізопропіліден-2,3-дигідрокси-1,4-бісідифенілфосфіно)бутану і т.п. Може бути використаний будь-який придатний хіральний каталізатор, який забезпечує бажану оптичну чистоту со 50 продукту (І) |див.: Ргіпсіріеєз ої Авуттеїйгіс Зупіпезів, Темнгапедгоп Зегіев, Моі.14, рр.311-316, Ед. Ваїдм/іп 9. Е |. бо Шлях 8: Реакція сполуки формули (ІМ), де БУ має вказані вище значення; К" має вказані вище значення, за сл винятком гідрогену, а всі інші символи мають вказані вище значення і | позначає відхідну групу, таку як атом галогену, наприклад, хлор, бром чи йод; метансульфонат, п-толуолсульфонат, трифлюорметансульфонат, зі спиртом загальної формули (ІМс), де КЗ має вказані вище значення, за винятком гідрогену, з утворенням сполуки формули (І), визначеної вище, може бути проведена у присутності розчинників, таких як діетиловий ефір, ТГФ, ДМФ, ДМСО, ОМЕ, діетиловий ефір, толуол, бензол і т.п. чи їхні суміші. Реакція може бути проведена (Ф) у інертній атмосфері, яка може підтримуватися шляхом використання інертних газів, таких як М », Аг, Не і т.п.
Кз Реакція може бути проведена у присутності основи, такої як КОН, Маон, МаОМе, Маоєї, т-ВИО СК", Ман, кн чи їхні суміші. Можуть бути використані каталізатори фазового перенесення, такі як галогеніди, бісульфати чи 60 гідроксиди тетраалкіламонію. Температура реакції може знаходитися в інтервалі від -202С до 1202С, краще, в інтервалі від 02 до 10020. Тривалість реакції може змінюватися від 1 до 48 годин, краще, від 1 до 24 годин.
Шлях 9: Реакція сполуки формули (По), визначеної раніше, зі сполукою формули (ІП, у якій всі символи мають вказані вище значення, з утворенням сполуки формули (І), визначеної вище, може бути проведена у присутності розчинників, таких як діетиловий ефір, ТГФ, ДМФ, ДМСО, ОМЕ, толуол, бензол, ацетон, ацетонітрил і бо т.п. чи їхні суміші. Реакція може бути проведена у інертній атмосфері, яку підтримують шляхом використання інертних газів, таких як М», Аг, Не і т.п. Реакція може бути проведена у присутності основи, такої як К 5СОз,
МаСо», Ман і т.п. чи їхні суміші. Температура реакції може змінюватися в інтервалі від -202С до 1202С, краще, в інтервалі температур 02С - 12020. Тривалість реакції може змінюватися від 1 до 48 годин, краще, від 1 до 24 годин. Може бути використаний каталізатор фазового перенесення, такий як галогеніди чи гідроксиди тетраалкіламонію.
Шлях 10: Реакція сполуки загальної формули (ІЙ) визначеної раніше, зі сполукою загальної формули (НЯ, де всі символи мають вказані вище значення, може бути проведена з використанням придатних агентів сполучення, таких як ізобутилхлорформіат, етилхлорформіат/Еї ЗМ чи 0 півалоїлхлорид/ЕБМм, дициклогексилсечовина, триарилфосфін/діалкілазадикарбоксилат, наприклад, РРИЗ/ОЕАО і т.п. Реакція може 70 бути проведена у присутності розчинників, таких як ТГФ, ОМЕ, СН Сі», СНСЇІз, толуол, ацетонітрил, чотирихлоритий вуглець і т.п. Може підтримуватися інертна атмосфера шляхом використання інертних газів, таких як М2, Аг, Не і т.п. Реакція може бути проведена у присутності ОМАР, НОВІ, які можуть бути використані у кількості від 0,05 до 2 еквівалентів, краще, від 0,25 до 1 еквівалента. Температура реакції може знаходитися в інтервалі від 09С до 10092, краще, в інтервалі від 209 до 802С. Тривалість реакції може 75 змінюватися від 0,5 до 48 годин, краще, від 6 до 24 годин.
Шлях 11: Реакція сполуки формули (Іа), яка позначає сполуку формули (І), де всі символи мають вказані вище значення, зі сполукою формули (Іс), де Б З має вказані вище значення, за винятком гідрогену, і 1 7 позначає відхідну групу, таку як атом галогену, наприклад, хлор, бром чи йод; метансульфонат, п-толуолсульфонат, трифлюорметансульфонат і т.п., може бути проведена у присутності розчинників, таких як діетиловий ефір, ТГФ, ДМФ, ДМСО, ОМЕ, толуол, бензол, ацетон, ацетонітрил і т.п. Може підтримуватися інертна атмосфера шляхом використання інертних газів, таких як М о, Аг, Не і т.п. Реакція може бути проведена у присутності основи, такої як КОН, масон, МаОМе, Вис Кк", ман, кН, ГОА, Манмо5, КСО», Ма»СОз і т.п. Може бути використаний каталізатор фазового перенесення, такий як галогеніди чи гідроксиди чи бісульфати тетраалкіламонію. Температура реакції може змінюватися в інтервалі від -202С до 2002С, краще, в. СМ інтервалі від 09 до 15020. Тривалість реакції може змінюватися від 1 до 72 годин, краще, від 1 до 12 годин. г)
Реакція може також бути проведена з використанням алкілувальних агентів, таких як діалкілсульфати, наприклад, діетилсульфат чи диметилсульфат; алкілгалогеніди, наприклад, метилиодид, метилбромід, етилйодид, етилбромід і т.п. зо Шлях 12: Реакція сполуки загальної формули (ІМа), визначеної раніше, зі сполукою формули (Ше), де 2 щі позначає атом гідрогену, У має вказані вище значення, за винятком МН, а всі інші символи мають вказані вище су значення, може бути проведена в звичайних умовах. Може бути використана будь-яка основа, що звичайно використовується для реакції альдольної конденсації, наприклад, гідрид металу, такий як МаН чи КН; алкоксиди со металів, такі як МаОМе, т-ВиО Кк" чи Маокї; аміди металів, такі як ГІМН», ГІМ(іРг)». Можуть бути використані с апротонні розчинники, такі як ТГФ, ДМФ чи діетиловий ефір. Може бути використана інертна атмосфера, така як аргон, причому реакція проходить більш ефективно у безводних умовах. Можуть бути використана температура со в інтервалі від -802С до 2520. (В-Гідроксилований альдольний продукт може бути дегідроксилований звичайними методами, зручно, з використанням методу іонного гідрування, такого як шляхом обробки триалкілсиланом у присутності кислоти, такої як трифлюороцтова кислота. Може бути використаний розчинник, такий як СН Сі». « 20 Краще, реакція проводиться при 25 «С. Якщо реакція проходить повільно, то може бути використана вища З температура. Дегідроксилювання може також бути проведене з використанням процедури деоксигенування за с Бартоном (Вагіоп) |див.: О.Н.К. Вапоп еї аї., 9. Спет. бос, РегКкіп Тгапв. І, 1975, 1574; Р.5. Мапіп еї аї., :з» Теганеагоп І! ейї, 1992, 33, 1839).
Шлях 13: Перетворення сполуки формули (Ма), у якій всі символи мають вказані вище значення, на сполуку формули (І), де У позначає атом оксигену і всі інші символи мають вказані вище значення, може бути проведене со у присутності основи чи кислоти, причому вибір основи чи кислоти не є критичним. Може бути використана будь-яка основа, що звичайно використовується для гідролізу нітрилу до кислоти, наприклад, гідроксиди іо) металів, такі як Маон чи КОН, у водному розчиннику, або може бути використана будь-яка кислота, що звичайно со використовується для гідролізу нітрилу до складного ефіру, така як НСІ, у надлишку спирту, такого як метанол, 5р етанол, пропанол і т.д. Реакція може бути проведена в інтервалі температур від 02С до температури кипіння зі со зворотним холодильником використаного розчинника, краще, в інтервалі температур від 259С до температури сл кипіння зі зворотним холодильником використаного розчинника. Тривалість реакції може змінюватися від 0,25 до
А8год.
Шлях 14: Реакція сполуки формули (ІМе), де В 7 має вказані вище значення, за винятком гідрогену, і всі символи мають вказані вище значення, зі сполукою формули (ІМс), де КЗ має вказані вище значення, за винятком гідрогену, з утворенням сполуки формули (І) (за реакцією вклинення, медійованою карбеноїдом родію) іФ) може бути проведена у присутності солей родію(ІІ), таких як ацетат родію(І!). Реакція може бути проведена у
Кз присутності розчинників, таких як бензол, толуол, діоксан, діетиловий ефір, ТГФ і т.п. чи їхня комбінація або, якщо це можливо, у присутності КЕ ЗОН як розчинника при будь-якій температурі, що забезпечує зручну 60 Швидкість утворення бажаного продукту, загалом, при підвищеній температурі, наприклад, при температурі кипіння розчинника зі зворотним холодильником. Може підтримуватися інертна атмосфера шляхом використання інертних газів, таких як М», Аг, Не і т.п. Тривалість реакції може змінюватися від 0,5 до 24год., краще, від 0,5 до бгод.
Шлях 15: Реакція сполуки формули (Ма) зі сполукою формули (ІМУ), де С " та 02 є різними і незалежно б2 позначають МНо чи СНО, 4 позначає ціле число в інтервалі 0-6, а всі інші символи мають вказані вище значення, з утворенням сполуки формули (І), де ВЕ У позначає гідроген, а всі інші символи мають вказані вище значення, може бути проведена у дві стадії, першою з яких є утворення іміну, а потім відновлення. Утворення іміну може бути проведене у розчинниках, таких як МеонН, ЕН, 1-РГОН і т.п. Реакція може бути проведена у присутності основи, такої як МабСАс, КОАс і т.п. чи їхні суміші. Температура реакції може змінюватися в інтервалі від кімнатної температури до температури кипіння зі зворотним холодильником використаного розчинника. Час реакції може складати від 2год. до 24год., краще, від 2год. до 12год.
Імін може бути також одержаний за реакцією сполуки загальної формули (Ма) зі сполукою формули (ІМ), де
С! та 02 є різними і незалежно позначають МНо чи СНО, 4 позначає ціле число в інтервалі 0-6, а всі інші 70 символи мають вказані вище значення, з використанням розчинників, таких як СН Сі», СНСЇІз, хлорбензол, бензол, ТГФ, у присутності каталізатора, такого як п-толуолсульфонова кислота, метансульфонова кислота,
ТЕА, ТОН, ВЕЗ-ОЕБ і т.п. Реакція може також бути проведена у присутності активованихмолекулярних сит.
Температура реакції може змінюватися в інтервалі від 1092 до 1002С, краще, в інтервалі від 1092; до 602. Час реакції може складати від год. до 48год.
Одержаний, як описано вище, іміновий продукт може бути відновлений за допомогою Ма(ссмМ)вВН.-НеСЇІ (див.:
Нийспіпв, К. О. еї аі. У. Огд. Спет. 1983, 48, 3433), Мавн,, Но-Ра/сС, Но-РУС, Но-КИ/С і т.п. у розчинниках, таких як метанол, етанол і т.п.
Сполука формули (І), де КЕ? позначає гідроген, може бути також одержана за допомогою одностадійної процедури з використанням сполуки формули (Ма) та (ІМ), де всі символи мають вказані вище значення, шляхом відновного амінування з використанням гідрогену як відновника. Сполуки формул (Ма) та (ІМ) при конденсації під тиском у присутності гідрогену можуть утворювати сполуку формули (І). Тиск може змінюватися в інтервалі від 69 до 620кПа (10-ООрзі), "краще, від 138 до 414кПа (20-бОрзі). Як розчинник може бути вибраний один з МеоН, ЕН, ЕАс, діоксан, толуол і т.п. Температура може змінюватися в інтервалі від кімнатної температури до 509С, краще, в інтервалі від кімнатної температури до 402С. Може бути використаний М каталізатор, такий як Ра/С, ВИС, РУС і тп. о
Сполука загальної формули (І), де Б? позначає атом гідрогену, може бути одержана шляхом гідролізу, з використанням звичайних методів, сполуки формули (І), де Б 7 позначає всі визначені раніше групи, за винятком гідрогену. Гідроліз може бути проведений у присутності основи, такої як Ма»СОз, КоСОз, маон, кон,
ЦОН Її т.п., та придатного розчинника, такого як метанол, етанол, вода і т.п. чи їхні суміші. Реакція може щі бути проведена в інтервалі температур 20 - 12020. Час реакції може складати від 2 до 48год., краще, від2 до «З 12год. со
Сполука загальної формули (І), де У позначає оксиген і В" позначає гідроген чи нижчу алкільну групу, може бути перетворена на сполуку формули (І), де У позначає МЕ", за реакцією з відповідними амінами формули се
МНК, де В та В" мають вказані вище значення, з утворенням сполуки формули (І), де У позначає МЕ 7, а с всі інші символи мають вказані вище значення. За іншим варіантом втілення, сполука формули" (І), де УВ 7 позначає ОН, може бути перетворена на галоїдангідрид кислоти, краще, УВ7-СІ, шляхом проведення реакції з відповідними реагентами, такими як оксалілхлорид, тіонілхлорид і т.п., з наступною обробкою амінами формули «
МНЕ", де ВЕ та КЕ" мають вказані вище значення. За іншим варіантом втілення, змішані ангідриди можуть бути т0 одержані зі сполуки формули (І), де УК? позначає ОН, а всі інші символи мають вказані вище значення, шляхом З с обробки галоїдангідридами кислот, такими як ацетилхлорид, ацетилбромід, півалоїлхлорид,
Із» дихлорбензоїлхлорид і т.п. Реакція може бути проведена у присутності піридину, триетиламіну, діізопропілетиламіну і т.п. Для активації кислоти можуть бути також використані агенти сполучення, такі як
ОСС/ЮМАР, ОСС/НОВІ, ЕОСІ/НОВТ, етилхлорформіат, ізобутилхлорформіат. Можуть бути використані розчинники, такі як галогеновані вуглеводні, наприклад, СНСІз чи СНоСі»; вуглеводні, такі як бензол, толуол, со ксилол і т.п. Реакція може бути проведена в інтервалі температур від -402С до 402С, краще, при температурі в
Го) інтервалі від 09 до 202С. Галоїдангідрид кислоти чи змішаний ангідрид чи активована кислота, одержана за допомогою агентів сполучення, як описано вище, можуть бути оброблені далі відповідними амінами формули со МНА"А", де ЕК" та В і Й 20 ;,де та мають вказані вище значення, з утворенням сполуки формули (І), де ХМ позначає МК", а бо всі інші символи мають вказані вище значення. с Ще інший варіант втілення даного винаходу передбачає нову проміжну сполуку формули (Ша) 5 '
Кк о І з хУ х-Муху Аг СНО (Ша) во в'З-п НІ що т б
Кк б5
(Ша) її похідні, її аналоги, її таутомерні форми, її стереоізомери, її солі, її сольвати, де К? позначає гідроген або 75 заміщену чи незаміщену групу, вибрану з алкільної, алкенільної, циклоалкільної, циклоалкілалкільної, арильної чи арилалкільної груп; п та т є цілими чилами в інтервалі 0 - б; Аг позначає заміщені чи незаміщені групи, вибрані з двовалентного фенілену, нафтилену, піридилу, хінолінілу, бензофурилу, дигідробензофурилу, бензопіранілу, дигідробензопіранілу, індолілу, індолінілу, азаіндолілу, азаіндолінілу, піразолілу, бензотіазолілу, бензоксазолілу і т.п; Х позначає С-О, С-5, -СЧО)СНо-, -«СНАСН-СНо-; -СНАСН-СО- або Х позначає зв'язок; Б 5 позначає заміщену чи незаміщену групу, вибрану з арилоксикарбонілу, арилалкоксикарбонілу, алкіл карбонілоксигрупи, алкоксикарбоніламіногрупи, арилоксикарбоніламіногрупи, арилалкоксикарбоніламіногрупи, флуоренілметоксикарбонілу (Етос), флуоренілметоксикарбоніламіногрупи (М-Етос), О50О288, «ОСОМЕЗеУ, МАЗСОоОвУ, -«МАЗСОвУ, -МА850289, МАЗСОМе во, -МмЕ саме ее», -50588,. -вов8, -328, -502М889, -302088, -СООМУ, -«СОВЗ чи -СОМА8Р, де 28, ВУ та ВО можуть бути однаковими чи ЄМ різними і незалежно позначають гідроген або заміщений чи незаміщений алкіл, арил, арилалкіл, алкоксикарбоніл ге) чи арилалкоксикарбоніл; КЗ та КУ, коли вони знаходяться на атомі нітрогену, можуть разом утворювати 5- чи б-членну циклічну структуру, що містить атоми карбону та один чи кілька гетероатомів, вибраних з оксигену, сульфуру чи нітрогену, або КЗ позначає гідроген, якщо Б "З знаходиться у положенні З фінільного кільця і не позначає гідроген. о
Зо ВЗ позначає гідроген, галоген, нітрогрупу, ціаногрупу, аміногрупу, галоїдалкіл, гідроксил або заміщену «9 чи незаміщену групу, вибрану з лінійного чи розгалуженого (С.4-С12)-алкілу, арилу, арилалкілу, гетероарилу, со гетероарилалкілу, одновалентного гетероциклічного радикала, алкоксигрупи, моноалкіламіногрупи, діалкіламіногрупи, алкоксикарбонілу, арилоксикарбонілу, арилалкоксикарбонілу, арилоксигрупи, Є з5 арилалкоксигрупи, алкілкарбонілоксигрупи, алкоксикарбоніламіногрупи, арилоксикарбоніламіногрупи, со арилалкоксикарбоніламіногрупи, флуоренілметоксикарбонілу (Етос), флуоренілметоксикарбоніламіногрупи (М-Етос), -050288, -ОСОМАЗея, МЕС, -МеЕЗСОовУ, -«МеЗе9, -Ме850289, МАЗСОоМе во, -МЕ саме, -50288, -8ОК8, -588, -502Ме8вЕУ, -5050К8, -СООВУ, -СОВУ, «СОМ, де К8, КО та К'О можуть бути однаковими чи різними і незалежно позначають гідроген або заміщений чи незаміщений алкіл, арил, арилалкіл, « алкоксикарбоніл чи арилалкоксикарбоніл; КЗ та КУ, коли вони знаходяться на атомі нітрогену, можуть разом шщ с утворювати 5- чи б-членну циклічну структуру, що містить атоми карбону та один чи кілька гетероатомів, ц вибраних з оксигену, сульфуру чи нітрогену. є» Замісники груп, представлених Аг, 2, 29, К8, КЗ, КО та ВК", мають значення, вказані для сполуки формули ()Х. т позначає ціле число від 0 до 6, і п позначає ціле число від О до 6. со За ще іншим варіантом втілення даного винаходу, сполука формули (Ша), де Б У позначає гідроген; Х т позначає С(О)СНо-, -«СНАСН-СНо-; або Х позначає зв'язок; т дорівнює О, Аг позначає феніл, а всі інші символи мають вказані вище значення, може бути одержана у спосіб, описаний на Схемі І нижче: со со «сл
Ф) ко 60 б5 ов" ов? ов: 5 12 вих, і ов в З п - ОоНе х х/М де - те --»-ь- К-т й Сл в - пю (хо) К (Шо)
І в -х «М уюАт- сно диня (Ша)
Схема
Реакція сполуки формули (ІК), де всі символи визначені вище, зі сполукою формули (ПІ І), де К7"2 позначає гідроген чи (С4-Св)-алкільну групу, з утворенням сполуки формули (Пт), у якій всі символи мають вказані вище значення, може бути проведена у дві стадії - першою стадією є утворення іміну, а потім відновлення.
Утворення іміну може бути проведене у розчинниках, таких як МеонН, ЕЮН, 1-РГОН і т.п. Реакція може бути проведена у присутності промотора, такого як МаОАс, КОАс і т.п. чи їхніх сумішей. Температура реакції може СМ 259 змінюватися в інтервалі від кімнатної температури до температури кипіння зі зворотним холодильником о використаного розчинника. Час реакції може складати від 2год. до 24год., краще, від 2год. до 12год.
Імін може бути також одержаний за реакцією сполуки загальної формули (ІК) зі сполукою формули (І І) з використанням розчинників, таких як СН 2Сі», СНСЇІз, хлорбензол, бензол, ТГФ, у присутності каталізатора, такого як п-толуолсульфонова кислота, метансульфонова кислота, ТЕА, ПОН 5 ВЕ5-ОЕБ і т.п. Реакція може іс) також бути проведена у присутності активованихмолекулярних сит. Температура реакції може змінюватися в с інтервалі від 1023 до 1002С, краще, в-інтервалі від 102 до 602С. Час реакції може складати від год. до 48год.
Іміновий продукт, одержаний, як описано вище, може бути відновлений за допомогою МакссмМ)ВнН 5-НСЇ (див.: со
Нийспіпв, МК. О. еї аї., 9). Огу. Спет. 1983, 48, 3433), Мавну;, Н2-РОУС, Нг-РУС, НІ-КИ/С і т.п. у розчинниках, с таких як метанол, етанол і т.п. 3о Гідроліз сполуки формули (Пт), у якій всі символи мають вказані вище значення, з утворенням сполуки (ге) формули (Ша), може бути проведений у присутності основи чи кислоти, причому вибір основи чи кислота не є критичним. Можуть бути використані такі основи, як гідроксиди металів, наприклад, МасонН чи КОН, у водному розчиннику чи кислотах, таких як водна НСІ чи ТЕА у розчинниках, таких як СН Сі», ТГФ, ацетон, метанол, « етанол, пропанол, вода і т.д. Реакція може бути проведена в інтервалі температур від 09С до температури кипіння зі зворотним холодильником використаного розчинника, краще, в інтервалі температур від 09Сб до т с температури кипіння зі зворотним холодильником використаного розчинника. Тривалість реакції може "» змінюватися від 0,25 до 48год. п
За ще іншим варіантом втілення даного винаходу, сполука формули (Ша), де КУ позначає гідроген чи 15 алкільну групу; т дорівнює 0, а всі інші символи мають вказані вище значення, може бути одержана у спосіб, со який включає проведення реакції сполуки формули (Па) ке (Ша) со 4 я із ХЕ (шов) зв Кк о з де всі символи мають вказані вище значення, зі сполукою формули (Пп) 60 б5
(піп) ов"? 5 12
Кк ок ! (Шп) 70 н- т де ВК"? позначає гідроген чи алкільну групу, і К? має вказані вище значення, т позначає ціле число в інтервалі 0 - 6.
Реакція сполуки формули (Ша) зі сполукою формули (Пп) може бути проведена у присутності розчинників, таких як ТГФ, ДМФ, ДМСО, ОМЕ, толуол, бензол, ацетон, ацетонітрил і т.п. чи їхніх сумішей. Реакція може бути проведена у інертній атмосфері, яку підтримують шляхом використання інертних газів, таких як М »5, Аг, Не і т.п. Реакція може бути проведена у присутності основи, такої як К СОз, Ма»СОз, Ман і т.п. чи їхніх сумішей.
Температура реакції може змінюватися в інтервалі від 202 до 1202С, краще, в інтервалі 302С - 8020. Тривалість реакції може змінюватися від 1 до 24 годин, краще, від 1 до 12 годин.
Проміжна сполука (ПІ) за даним винаходом та спосіб її одержання є предметом нашої |заявки РСТ
МоРєРСТ/ЛВО2/042741. с
Передбачається, що в будь-якій із зазначених вище реакцій, будь-яка реакційноздатна група у молекулі г) субстрата може бути захищена згідно до звичайної хімічної практики. Придатними захисними групами у будь-якій із згаданих вище реакцій є трет-бутилдиметилсиліл, метоксиметил, трифенілметил, бензилоксикарбоніл, ТНР і т.д. для захисту гідроксильної чи фенольної гідроксильної групи; н-«Вос, н-СЬ7, М-Етос, бензофенонімін і т.д., для захисту аміногрупи чи аніліногрупи, ацетальний захист для альдегіду, кетальний захист для кетону і т.п. юю
Способи утворення та видалення таких захисних груп є звичайними способами, які залежать від молекули, що с потребує захисту.
Фармацевтично прийнятні солі одержують шляхом проведення реакції сполуки формули (І) з 1 - 4 со еквівалентами основи, такої як гідроксид натрію, метоксид натрію, гідрид натрію, гідроксид калію, т-бутоксид с калію, гідроксид кальцію, гідроксид магнію і т.п., у розчинниках, таких як діетиловий ефір, ТГФ, метанол, т-бутанол, діоксан, ізопропанол, етанол і т.д. Можуть бути використані суміші розчинників. Можуть бути со використані також органічні основи, такі як лізин, аргінін, діетаноламін, холін, гуанідин, трометамін та їхні похідні і т.д. За іншим варіантом, у належних випадках одержують кислотно-адитивні солі шляхом обробки кислотами, такими як хлористоводнева кислота, бромистоводнева кислота, азотна кислота, сірчана кислота, « фосфорна кислота, п-толуолсульфонова кислота, метансульфонова кислота, оцтова кислота, лимонна кислота, малеїнова кислота, фумарова кислота, саліцилова кислота, оксинафтойна кислота, аскорбінова кислота, т с пальмітинова кислота, бурштинова кислота, бензойна кислота, бензолсульфонова кислота, винна кислота і т.п., з» у розчинниках, таких як етилацетат, діетиловий ефір, спирти, ацетон, ТГФ, діоксан і т.д. Можуть бути використані також суміші розчинників.
Стереоізомери сполук, що утворюють частину даного винаходу, можуть бути одержані шляхом використання у способі, якщо це можливо, реагентів у формі окремих енантіомерів, або шляхом проведення реакції у со присутності реагентів чи каталізаторів у формі їхніх окремих енантіомерів, або шляхом розділення суміші з стереоізомерів звичайними методами. Деякі з кращих методів включають використання мікробного розділення, розділення діастереомерних солей, утворених з хіральними кислотами, такими як мигдалева кислота, со камфорсульфонова кислота, винна кислота, молочна кислота і т.п., якщо це можливо, або з хіральними с 50 основами, такими як бруцин, алкалоїди хінного дерева та їхні похідні і т.п. Звичайно використовувані методи описані |(Чадцез оейг аж. у книзі "Епапійтег5, Касетайевз апа КезоіЇшіоп" (УУПеу Іпіегзсіепсе, 1981)|. с Конкретніше, сполука формули (І), де ХК" позначає ОН, може бути перетворена на 1:1 суміш діастереомерних амідів шляхом обробки хіральними амінами, амінокислотами, аміноспиртами, похідними від амінокислот; для перетворення кислоти на амід можуть бути використані звичайні умови реакції; діастереомери можуть бути 59 розділені за допомогою фракційної кристалізації чи хроматографії, і стереоізомери сполуки формули (І) можуть
Ф! бути одержані шляхом гідролізу чистого діастереомерного аміду.
Різні поліморфи сполуки загальної формули (І), що утворюють частину даного винаходу, можуть бути де одержані шляхом кристалізації сполуки формули (І) в різних умовах. Наприклад, використовують для перекристалізації звичайно використовувані розчинники чи їхні суміші; проводять кристалізацію при різних бо температурах; використовують різні режими охолодження, від дуже швидкого до дуже повільного охолодження під час кристалізації. Поліморфи можуть бути одержані також шляхом нагрівання чи плавління сполуки з наступним поступовим чи швидким охолодженням. Присутність поліморфів може бути визначена методами твердофазової ЯМР-спектроскопії, ІЧ-спектроскопії, диференційної скануючої калориметрії, порошкової рентгенівської дифракції чи іншими подібними методами. бо Даний винахід пропонує фармацевтичну композицію, що містить сполуки загальної формули (І), визначеної вище, їхні похідні, їхні аналоги, їхні таутомерні форми, їхні стереоізомери, їхні поліморфи, їхні фармацевтично прийнятні солі чи їхні фармацевтично прийнятні сольвати у комбінації із звичайними фармацевтично застосовними носіями, розріджувачами і т.п., придатну для лікування та/або профілактики хвороб, таких як гіпертензія, ішемічна хвороба серця, атеросклероз, інсульт, периферичні судинні захворювання та споріднені розлади. (Ці сполуки є придатними для лікування сімейної гіперхолестеринемії, гіпертригліцеридемії, зниження атерогенних ліпопротеїдів, МІ ОЇ та! СО.
Сполуки за даним винаходом можуть бути використані для лікування деяких " ниркових захворювань, включаючи гломерулонефрит, гломерулосклероз, нефротичний синдром, гіпертензивний нефросклероз, /о нефропатію. Сполуки загальної формули (І) є також придатними для лікування/профілактики інсулінорезистентності (діабет типу І), порушеної толерантності до глюкози, лептинорезистентності, дисліпідемії, розладів, пов'язаних із синдромом Х, таких як гіпертензія, ожиріння, інсулінорезистентність, ішемічна хвороба серця, та інших серцево-судинних розладів.
Сполуки за даним винаходом можуть також бути корисними як інгібітори альдозоредуктази, для поліпшення пізнавальних функцій при деменції, як запальні агенти, для лікування діабетичних ускладнень, розладів, пов'язаних з активацією ендотеліальних клітин, псоріазу, синдрому полікістозних яєчників (РСО5), запальних хвороб кишечнику, остеопорозу, міотонічної дистрофії, панкреатиту, ретинопатії, артеріосклерозу, ксантоми та для лікування раку.
Сполуки за даним винаходом є придатними для лікування та/або профілактики вказаних вище хвороб у комбінації/супутно з одним чи кількома інгібіторами НМО СоА-редуктази; інгібіторами всмоктування холестерину; засобами для лікування ожиріння; засобами для лікування ліпопротеїдних розладів; гіпоглікемічними агентами: інсуліном; бігуанідом; сульфонілсечовиною; тіазолідиндіоном; подвійними агоністами РРАКА та у чи їхньою сумішшю. Сполуки за даним винаходом у комбінації з інгібіторами НМО СоА-редуктази, інгібіторами всмоктування холестерину, засобами для лікування ожиріння, гіпоглікемічними агентами можуть вводитися сч ов одночасно чи протягом такого періоду часу, щоб забезпечити їхню синергічну дію.
Даний винахід пропонує також фармацевтичну композицію, яка містить сполуки загальної формули (1), (8) визначеної вище, їхні похідні, їхні аналоги, їхні таутомерні форми, їхні стереоізомери, їхні поліморфи, їхні фармацевтично прийнятні солі чи їхні фармацевтично прийнятні сольвати та один чи кілька інгібіторів НМО
СоА-редуктази; інгібіторів всмоктування холестерину; засобів проти ожиріння; засобів для лікування ю зо ліпопротеїдних розладів; гіпоглікемічних агентів; інсулін; бігуанід; сульфонілсечовину; тіазолідиндіон; подвійні РРАКА та у чи їхню суміш у комбінації із звичайними фармацевтично застосовними носіями, со розріджувачами і т.п. со
Фармацевтична композиція може знаходитися у звичайно застосовуваних формах, таких як таблетки, капсули, порошки, сиропи, розчини, суспензії і т.п., може містити смакові агенти, підсолоджувачі і т.д. у с з5 придатних твердих чи рідких носіях чи розріджувачах, чи у придатному стерильному середовищі для утворення со розчинів чи суспензій для ін'єкцій. Такі композиції типово містять від 1 до 2095, краще, від 1 до 1095 мас., активної сполуки, а решта композиції складається з фармацевтично прийнятних носіїв, розріджувачів чи розчинників.
Придатні фармацевтично прийнятні носії включають тверді наповнювачі чи розріджувачі та стерильні водні « чи органічні розчини. Активний інгредієнт входить до складу таких фармацевтичних композицій у кількості, з с достатній для забезпечення бажаної дози в указаному вище інтервалі значень. Так, для орального введення, сполука формули (І) може бути поєднана з придатним твердим чи рідким носієм чи розріджувачем з утворенням з капсул, таблеток, порошків, сиропів, розчинів, суспензій і т.п. Фармацевтичні композиції можуть, якщо бажано, містити додаткові компоненти, такі як смакові агенти, підсолоджувачі, ексципієнти і т.п. Для парентерального введення, сполуки можуть бути поєднані зі стерильним водним чи органічним середовищем для одержання со розчинів чи суспензій для ін'єкцій. Наприклад, можуть бути використані розчини у кунжутній чи арахісовій олії, водному пропіленгліколі і т.п., а також водні розчини водорозчинних фармацевтично прийнятних ко кислотно-адитивних солей чи солей основних форм сполук. У розчинах для ін'єкцій можуть також бути о використані водні розчини з активними інгредієнтом, розчиненим у полігідроксилованій рициновій олії. Розчини 5р для ін'єкцій, виготовлені у такий спосіб, можуть бути потім введені внутрішньовенно, внутрішньочеревинно, со підшкірно чи внутрішньом'язово, причому кращим для людей є внутрішньом'язове введення. сл Для назального введення, препарат може містити сполуки за даним винаходом, розчинені чи суспендовані у рідкому носії, зокрема, у водному носії, для аерозольного застосування. Носій може містити добавки, такі як солюбілізатори, наприклад, пропіленгліколь, поверхнево-активні речовини, засоби, що посилюють всмоктування, ов такі як лецитин (фосфатидилхолін) чи циклодекстрин, або консерванти, такі як парабени.
Особливо придатними для будь-якого орального застосування є таблетки, драже чи капсули, що містять
ГФ) зв'язуючий носій на основі тальку та/або вуглеводу і т.п. Краще, носії для таблеток, драже чи капсул т включають лактозу, кукурудзяний крохмаль та/або картопляний крохмаль. У випадках, коли може бути застосований підсолоджений носій, можуть бути використані сироп чи еліксир. во Сполуку (сполуки) формули (І), визначеної вище, клінічно вводять ссавцям, включаючи людину, оральним чи парентеральним шляхами. Кращим є введення оральним шляхом, як більш зручне та таке, що дозволяє уникнути болю та подразнення, можливих при ін'єкції. Однак, якщо пацієнт не може проковтнути лікарський засіб або при порушеному всмоктуванні після орального введення, наприклад, внаслідок хвороби чи іншої аномалії, лікарський засіб має бути введений парентерально. При будь-якому шляху введення, дозу, що знаходиться в 65 інтервалі від близько 0,01 до близько 10Омг/кг ваги тіла суб'єкта на добу, чи, краще, від близько 0,01 до близько 5Омг/кг ваги тіла на добу, вводять як разову чи кратні дози. Однак, оптимальну схему дозування для кожного суб'єкта, що отримує лікування, визначає особа, відповідальна за лікування, причому звичайно спочатку вводять менші дози, які потім поступово збільшують для визначення найбільш придатної дози.
Сполуки за даним винаходом знижують рівень цукру крові у довільний момент часу, тригліцериди, загальний
Холестерин, ГО, МОЇ їі підвищують НОЇ за агонісличним механізмом. Це можна продемонструвати експериментами на тваринах як іп міїго, так і іп мімо.
Винахід пояснюється детальніше у наведених нижче прикладах, які даються лише для ілюстрації і тому не повинні тлумачитися як такі, що обмежують обсяг винаходу.
Синтез 1 4-(3-Метансульфонілоксипропіл)ренілметансульфонат 70 Стадія (ї) о, о «9 тв? и тк
Ме о
До суспензії ГАН (22,1г, 2,Бекв., 58З3ммоль) у сухому ТГФ (1,07), додають по краплях розчин метил-3-(4-гідроксифеніл)пропіонату (21г, 71,О0екв., 11бммоль) у ТГФ (5Омл) при кімнатній температурі.
Реакційну суміш нагрівають до кипіння зі зворотним холодильником протягом 4 - 5год. її доопрацьовують шляхом гасіння надлишком етилацетату з наступним доданням води (2Змл), 1595-ного водн. Маон (2Змл) та води (7Омл) при контрольованому перемішуванні та підтримуванні кімнатної температури. До доопрацьованої суміші додають «Ф конц. НСІ для доведення рН до 7,0. Потім її фільтрують крізь целіт та промивають етилацетатом. Об'єднаний о фільтрат осушають (Ма»зО),) та конденсують. Одержаний залишок піддають хроматографії (етилацетат/гексани), одержуючи 3-(4-гідроксифеніл)пропанол (17г, 10095) у вигляді білої твердої речовини.
Т.пл.: 52-54960.
ТН ЯМР (СОСІЗ, 200МГЦ) 5: 1,78-1,86 (м, 2Н); 2,63 (т, 9У-7,9Гц, 2Н); 3,67 (т, У-6,3Гц, 2Н); 6,74 (д, М у8,8Гц, 2Н); 7,05 (д, 9У-8,8Гц, 2Н). ІЧ (чиста речовина) см": 3485, 3029, 2940, 1505. Маса т/: (СІ) (хімічна се
Іонізація): 152 ІМ'-1).
Стадія (ії) со
До розчину 3-(4-гідроксифеніл)упропанолу (17г, 1,Оекв., 111,8ммоль), одержаного на стадії (ії), та су триетиламіну (93,З3мл, б,Оекв., 670,8ммоль) у ДХМ (550мл) додають по краплях метансульфонілхлорид (2бмл,
З,Оекв., 335,4ммоль) при 02С. Реакційну суміш перемішують при кімнатній температурі протягом 16год., після со чого її доопрацьовують шляхом розведення надлишком ДХМ та промивання органічного шару розв. НСІ, водою та розсолом. Органічний шар осушають (Ма»зО)) та концентрують. Бажаний продукт очищають з сирової маси перекристалізацією з дізопропілового ефіру. Решту маточного розчину конденсують та піддають хроматографії « (етилацетат/гексани), одержуючи додаткову кількість бажаної сполуки (загальний вихід 20,8г, 6195) у вигляді 70 білої твердої речовини. З с Т.пл.: 80-625С. з "ІН ЯМР (СОСІЗ, 200МГц): 5 2,00-2,18 (м, 2Н); 2,77 (т, 9-7,8Гц, 2Н); 3,00 (с, ЗН); 3,13 (с, ЗН); 4,23 (т, 9-6,З3Гц, 2Н); 7,22 (ароматичне ядро, 4Н):
ІЧ (чиста речовина) см": 3029, 2935, 1504.
Го! Маса т/ (СІ): 309 ІМ'-11.
Синтез 2 де 3-(3-Метансульфонілоксипропіл)френілметансульфонат со о о, 00 сл Ме, си0 Я 57 ом
Гожаку о о о Одержують за типовою процедурою Синтезу 1.
КкЗз Стадія (ї)
З метил-3-гідроксифенілпропіонату одержують 3-(3-гідроксифеніл)пропанол у вигляді рідкої маси (100965). 60 "ЯН ЯМР (СОСІв, 200МГЦ): 5 1,80-1,88 (м, 2Н); 2,64 (т, 9-7,9Гц, 2Н); 3,49 (шир.с, -ОН); 3,67 (т, 9-6,5ГЦ, 2Н); 6,65-6,76 (ароматичне ядро, ЗН); 7,09-7,17 (ароматичне ядро, 1Н).
ІЧ (чиста речовина) см": 3353, 2932, 2859, 1590. Маса т/г (СІ): 152 (М-Н1І.
Стадія (ії)
З 3-(З-гідроксифеніл)упропанолу (90Омг, 1,О0екв., 5,92ммоль), одержаного на стадії (і), одержують бо 3-(3-метансульфонілоксипропіл)фенілметансульфонат (5290) у вигляді білої твердої речовини. Т.пл.: 60-62960.
ТН ЯМР (СОСІЗ, 200МГц): 5 2,00-2,18 (м, 2Н); 2,79 (т, 9-7,8Гц, 2Н); 3,00 (с, ЗН); 3,15 (с, ЗН); 4,22 (т,
У-6,4Гу, 2Н); 7,10-7,20 (ароматичне ядро, ЗН); 7,21-7,40 (м, 1Н). ІЧ (чиста речовина) см"!: 3030, 2941,1586.
Масат/2(СІ):309|М -11.
Синтез З 4-(3-"Толуол-4-сульфонілокси)пропіл)уфенілтолуол-4-сульфонат
Осо щк м) о,
З. о
До розчину 3-(4-гідроксифеніл)пропанолу (2,5г, 1,0екв., 16,44ммоль), одержаного на стадії (і) Синтезу 1 у
ДХМ (82мл) та триетиламіні (11,4мл, 5,О0екв., 82,2ммоль), додають по краплях толуол-4-сульфонілхлорид (9 4"г,
З,Оекв., 49,Зммоль) при 02С Реакційну суміш перемішують при кімнатній температурі протягом 16год., після чого її доопрацьовують шляхом розведення надлишком ДХМ та промивання органічного шару водою та розсолом.
Сировий залишок, одержаний після сушіння (Ма 550,) та конденсування, піддають хроматографії (етилацетат/гексани), одержуючи бажану сполуку (5,1г, 67,790) у вигляді в'язкої рідини.
ТН ЯМР (СОСІз, 200МГЦ): 5 1,90 (квінтет, У-7,9ГЦ, 2Н); 2,44 (с, 6Н); 2,61 (т, 9-6,8ГЦ, 2Н); 3,98 (т, с 6,3Гц, 2Н); 683 (д, уУ-8,8Гц, 2Н); 6,97 (д, уУ-8,68Гц, 2Н); 7,32 (т, 9д-7,5Гц, 2Н); 7,67 (д, 9У-8,9Гц, 2Н); 7,76 (д, 9-8,3Гц, 2Н). о
ІЧ (чиста речовина) см"!: 2926,1597, 1502, 1364.
Маса т/з (СІ): 461 ІМ'-1).
Синтез 4 Іо) 2-(4-Нітрофенокси)етилбромід со
ВГ сч со
ОМ
Суміш 4-нітрофенолу (1,0г, 1,Оекв., 7,19ммоль), 1,2-диброметану (3,8Бмл, б,Оекв., 43, ммоль) та « безводного КСО» (3,0г, Зекв., 21,5ммоль) у сухому ацетоні (Збмл) перемішують при кімнатній температурі протягом 16бгод. Реакційну суміш фільтрують і фільтрат конденсують. Конденсовану масу знов розчиняють у - с етилацетаті та промивають водн. розчином бікарбонату натрію. Органічний шар осушають (Ма»5О, конденсують "» і залишок піддають хроматографії з використанням етилацетату та гексанів, одержуючи названу у заголовку " сполуку у вигляді твердої речовини (54Омг, 32905).
Т.пл.: 16820. 75 ТН ЯМР (СОСІЗ, 200МГц): 5 3,67 (т, 9-6,1Ггц, 2Н); 4,38 (т, У-6,1Гц, 2Н); 6,97 (д, У-8,7Гц, 2Н); 8,20 (д, со ч-8,7ГЦ, ?Н). ке ІЧ (чиста речовина) см": 2925, 1592, 1511, 1330. со Маса ті/з (СІ): 245 М(В)), 246 (М(УВг1І, 247 (М(З'Вп), 248 ІМ(З'Вг1І.
Синтез 5 со Етил-2-етокси-3-(4-амінофеніл)пропіонат (л
СОЇ о Нм ОЕЇ ще 2 60 Стадія (ї)
Готують сіль Віттіга з триетил-2-етоксифосфоноацетату (26,5г, 1,5екв., 99,Зммоль) та Ман (5095 у маслі) (5,3г, 2екв., 132,4ммоль) у ТГФ (З5Омл) при 02С. Додають до неї порціями твердий 4-нітробензальдегід (10Гг,
Текв., 66,2ммоль) при 02С і одержаний розчин перемішують при кімнатній температурі протягом 16бгод. Реакційну суміш розводять етилацетатом та промивають водним МН о СІ. о Сировий продукт містить б5 етил-п-нітро-2-етоксицинамат у формі 2- та Е-стереоізомерів (11г).
Стадія (ії)
Етил-п-нітро-2-етоксицинамат, одержаний на стадії (і), гідрують з використанням 1095 Ра-С - Н» (414кПа) (борзі) (11г) у етилацетаті (15О0мл) при кімнатній температурі та піддають хроматографії з використанням етилацетату/гексану, одержуючи названу у заголовку сполуку у вигляді в'язкої маслянистої рідини (9,41г, 6090).
ТН ЯМР (СОСІї, 200МГЦ): 85 1,16 (т, 9-7,0ГЦ, ЗН), 1,22 (т, 9-7,0Гц, ЗН), 2,90 (д, 9-6,3Гц, 2Н), 3,30 (шир.с, 2Н, МН»), 3,35 (м, 1Н), 3,55 (м, 1), 3,94 (т, 9У-6,3ГцЦ, 1), 4,15 (кв. 9-7,0ГцЦ, 2Н), 6,62 (д, -8,ЗГЦ, 2Н), 7,03 (д, У-8,0Гц, 2Н).
ІЧ (чиста речовина) см": 3372,1738.
Маса т/з (СІ): 238 (М.-1), 192 (М - ОСЬНБ).
Синтез 6
Метил-2-етокси-3-(4-амінофеніл)пропіонат
СсОоМе т
ОЕЇ
НОМ
Стадія (ї)
Готують сіль Віттіга з триетил-2-етоксифосфоноацетату (34,Змл, 2екв., 132ммоль) та Ман (5095 у маслі) (6,28г, 2екв., 132ммоль) у ТГФ (3З5О0мл) при 09С. Додають до неї твердий п-нітробензальдегід (10г, Текв., С ббммоль) порціями при 02С. Одержаний розчин перемішують при кімнатній температурі протягом 16год. о
Реакційну суміш розводять етилацетатом та промивають водним МН СІ. Сировий продукт містить етил-п-нітро-2-етоксицинамат у формі 2- та Е- стереоізомерів (15г, 8690).
Стадія (ії)
Сирову сполуку (15г, Текв., 56,6ммоль), одержану на стадії (ї), розчиняють у метанолі (250мл). Додають до юю неї форміат амонію (35,6бг, 10екв., 5б6бммоль) та 1095 Ра-С (40г) і реакційну суміш перемішують при кімнатній со температурі протягом 1бгод. Каталізатор відокремлюють на фільтрі і фільтрат конденсують на обертовому випарнику. Залишок розводять етилацетатом та промивають водою і розсолом. Сирову масу піддають (ге) хроматографії, одержуючи етил-2-етокси-п-аміноцинамат у формі (Е)- та (2)-ізомерів (10г, 7590). с
Стадія (її)
Зо Етил-2-етокси-п-аміноцинамат (1Ог, Текв., 42,5ммоль), одержаний на стадії (і), обробляють магнієм ге) (20,4г, 2б0екв., 8560ммоль) та сухим метанолом (500мл). Реакційну суміш нагрівають до кипіння зі зворотним холодильником протягом 2-Згод., та залишають при перемішуванні при кімнатній температурі протягом 16год.
Реакційну суміш розводять етилацетатом та гасять холодним водним хлоридом амонію. Органічний шар « промивають водою та розсолом. Залишок піддають хроматографії з використанням етилацетату та гексану, одержуючи названу у заголовку сполуку у вигляді в'язкої рідини (8,06г, 80905). - с "ІН ЯМР (200МГЦц, СОСІ»в): 5 1,64 (т, 9У-6,8Гц, ЗН), 2,90 (д, У-6,3Гц, 2Н)4 3,22-3,42 (м, 1Н), 3,42-3,65 (м, 2Н),
Із» 3,70 (с, ЗН), 3,96 (т, У-6.8Гц, 1Н), 6,61 (д, У-8,3Гц, 2Н); 7,00 (д, У-8,3Гц, 2Н).
ІЧ (чиста речовина) см": 3350 (шир.), 1735.
Маса т/:СІ):224|М1)
Синтез 7 со Етил-2-етокси-3-(3-амінофеніл)пропіонат ко
Фо НОМ СОЇ з сл ої
Починаючи з З-нітробензальдегіду та використовуючи типову процедуру Синтезу 5, одержують названу у заголовку сполуку у вигляді в'язкої маслянистої рідини (6095 для двох стадій). (Ф. ТН ЯМР (200МГЦц, СОСІ8): 5 1,17 (с, уУ-7Гц, ЗН); 1,22 (т, 9У-7Гц, ЗН); 2,91 (д, 9У-6,7Гц, 2Н); 3,30-3,48 (м,
Го) 1Н); 3,48-3,62 (м, 1); 4,00 (т, 9-6,7ГЦц, 1Н); 4,17 (кв, У-7Гц, 2Н); 6,50-6,70 (ароматичне ядро, ЗН); 7,06 (т, 9-7,5Гц, 1Н). 60 ІЧ (чиста речовина) см"!: 3374, 2978, 1738, 1606.
Маса т/ (СІ): 238 |М'-1).
Синтез 8
Етил-2-ізопропокси-3-(4-нітрофеніл)пропіонат б5 а жов
ОМ т
Стадія (ї) 4-Нітрофенілаланін (5г, Текв., 23,788ммоль) додають порціями до розчину сухого етанолу (5Омл) та тіонілхлориду (мл) при -52С. Суміш перемішують при цій температурі протягом ще години, а потім перемішують при кімнатній температурі протягом 1бгод. Реакційну суміш конденсують на обертовому випарнику, піддають 75 азеотропній перегонці з толуолом, а потім висушують за допомогою високовакуумної помпи, одержуючи хлористоводневу сіль етилового складного ефіру 4-нітрофенілаланіну у вигляді білої твердої речовини (кількісний вихід).
Стадія (ії)
Хлористоводневу сіль етилового складного ефіру 4-нітрофенілаланіну (2г, 1,Оекв., 7,28ммоль), одержану на стадії (і), розчиняють у етилацетаті (150мл). Додають до неї Ма»СО»з (З8бмг, О,5екв., З,б4ммоль) і перемішують протягом 15хв. Реакційну суміш промивають водн. Мансо з. Органічний шар осушають кімнатній температурі протягом З - 4год. Бажаний продукт виділяють після фільтрації реакційної суміші та концентрування фільтрату при зниженому тиску. Хроматографія на колонці сирової маси з використанням етилацетату та гексанів дає бажану сполуку етил-2-ізопропокси-3-(4-амінофеніл)пропіонат (1,16г, загальний вихід 8690). с "ЯН ЯМР (200МГЦц, СОСІв) 8: 0,97 (5, У-5,8Гц, ЗН)Х 1,15 (д, У-5,8Гц, ЗН), 1,23 (т, 9У-7,0Гц, ЗН), 2,80-2,95 о (м, 2Н), 3,49 (квінтет, 1Н), 3,98 (дд, 9У-8,1 та 5,7ГЦ, 1Н), 4,16 (КВ, 92-7,0Гц, 2Н), 6,61 (д, У-8,3Гц, 2Н), 7,03 (д, У-8,3Гц, 2Н).
ІЧ (чиста речовина) см": 3455, 3371, 2975, 2929, 1737, 1626, 1519.
Маса. пт/2 (СІ): 252 |М'-1). юю
Синтез 10 со 4-Метансульфонілоксибензальдегід (ге) сно с со зно (СТ и
Ме о «
Суміш 4-гідроксибензальдегіду (5,0г, 1,0екв., 40,98ммоль), безводного КСО» (17г, Зекв., 12З3ммоль) та - с метансульфонілхлориду (4,7бмл, 1,бекв., 61,37ммоль) у сухому ДМФ (200мл) перемішують при кімнатній м температурі протягом 16бгод. Реакційну суміш розводять етилацетатом (200мл) та промивають водою і розсолом. я Органічний шар осушають (Ма»5О)), конденсують, і одержаний залишок піддають хроматографії з використанням етилацетату та гексанів, одержуючи названу у заголовку сполуку у вигляді білої твердої речовини (2,0г, 2596). со Т.пл.: 60-6226. з Т"Н ЯМР (СОС, 200МГЦ) 5: 3,21 (с, ЗН); 7,45 (д, У-8,8Гц, 2Н); 7,95 (д, У-8,8Гц, 2Н); 10,01 (с, 1Н).
ІЧ (чиста речовина) см"!: 3024, 2932, 1701, 1591, 1502. со Маса т/ (СІ): 201 ІМ'-1).
Гек) Синтез 11 2-(4-Гідроксифеніл)-1-етанол (л
ІЙ но
Ф) хе) он 60
Розчин метил-2-(4-гідроксифеніл)ацетату (З3,0г, 18,07ммоль) у ТГФ (20мл) додають до перемішуваної суспензії І АН (0,89г, 23,49ммоль) у ТГФ (20мл) при 02. Перемішування продовжують при кімнатній температурі протягом 4год. Надлишок АН гасять насиченим розчином Ма 550, і осад, що утворюється, збирають на фільтрі. Фільтрат екстрагують етилацетатом і органічний екстракт промивають розсолом, осушають (Ма»ЗОд) 65 та упарюють до сухого залишку. Очищення на колонці з використанням 5095 етилацетату-петролейного ефіру дає названу у заголовку сполуку (1,1г, 4495) у вигляді білої твердої речовини.
Т.пл.: 88-92260.
ТН ЯМР (200МГц, СОСІз-ДМСО-йв): 5 2,75 (с, у-7,1Ггц, 2Н); 3,75 (т, У-6,3Гц, 2Н); 6,75 (д, У-8,3Гц, 2Н); 7,03 (д, У-8,3Гц, 2Н).
Маса т/з (СІ): 138 МІ.
Синтез 12 4--2-Метилсульфонілоксіетил)фенілметансульфонат
Й Ме со
Е а ОО о
Ме
Названу у заголовку сполуку (2г, 9495) одержують з 2-(4-гідроксифеніл)-1-етанолу (1,0г, 7,25мМмоль), одержаного у Синтезі 11, у ДХМ (20мл) з використанням триетиламіну (2,52мл, 16б,ммоль) та метансульфонілхлориду (0,8З3мл, 15,9ммоль) при кімнатній температурі протягом 2год. у відповідності до процедури, аналогічної до описаної у Синтезі 1, стадія (ії).
ТН яЯМР (200МГЦц, СОСІв): 5 2,91 (р, ЗН); 3,08 (т, 9У-6,8Гц, 2Н); 3,15 (с, ЗН); 4,42 (т, у-6,8Гц, 2Н); 720-734 (м, 4Н).
Маса пт/ (СІ): 199 М - ОБО2Меї|.
Синтез 13
Метил-2-(4-метилсульфонілоксифеніл)ацетат сч о. о СсОоОМе о те й о
Ме о ю с
Названу у заголовку сполуку (1,7г, 7790) одержують з метил-2-(4-гідроксифеніл)ацетату (1,5г, 9,04ммоль) у
ДХМ (20мл) з використанням триетиламіну (3,14мл, 22,59ммоль) та метансульфонілхлориду (0,84мл, с 10,в64ммоль) при кімнатній температурі протягом 2год. у відповідності до процедури, аналогічної до описаної у
Синтевзі 1, стадія (ії). с
ІН ЯМР (200МГу, СОСІ»з): 5 3,14 (р, ЗН); 3,64 (с, 2Н); 3,71 (с, ЗН); 7,24 (д, У-8,8Гц, 2Н); 7,34 (д, У-8,8Гц, 2Н). с
Маса т/: 244 |МІ.
Синтез 14 2-(4-Метилсульфонілоксифеніл)оцтова кислота « - с оо СсоОон . ди ,» 5 ке.
Ме ; со До розчину метил-2-(4-метилсульфонілоксифеніл)ацетату (0,95г, З3,89Уммоль), одержаного у Синтезі 13, у ко метанолі (ЛОмл) додають Ма»СО»з (2,06бг, 19,48ммоль) у воді (бмл) і реакційну суміш перемішують при кімнатній температурі протягом 24год. Метанол упарюють і залишок розводять у воді та промивають со етилацетатом для видалення з нього домішок, якщо вони є. Водний шар підкислюють до рН -2, після чого оз 50 виділяють названу у заголовку сполуку (0,55г, 61,4965) у вигляді білої твердої речовини.
Т.пл.: 158-16226. с Т"Н ЯМР (200МГЦц, ДМСО-а): 5 3,32 (с, ЗН); 3,62 (с, 2Н); 7,28 (д, У-8,9Гц, 2Н); 7,37 (д, У-8,6Гц, 2Н).
Маса т/з (СІ): 231 (М.-11; 230 (МІ.
Синтез 15
Метил-4-нітроцинамат
Ф) юю -- а СООМе 60
ОМ
Розчин 4-нітрокоричної кислоти (Зг, 15,54ммоль) у метанолі (мл) охолоджують до 102С, повільно додають бо конц. НО, (мл), а потім нагрівають до кипіння зі зворотним холодильником протягом ЗОгод. Метанол упарюють при зниженому тиску. Додають до залишку етилацетат (15Омл) і розчин промивають водою, насич. розчином МанНсо»з, водою та розсолом, відповідно. Органічний шар осушають (Ма»5О)) та упарюють, одержуючи названу у заголовку сполуку (Зг, 93905) у вигляді білуватої твердої речовини.
Т.пл.: 158-16026.
ТН ЯМР (200МГу, СОСІ»): 5 3,84 (с, ЗН); 6,56 (д, У-15,9Гц, 1Н); 7,64-7,78 (м, ЗН); 8,25 (д, 9У-8,9Гц, 2Н).
Маса т/з (СІ): 208 |М--11; 194 (М - СНУ).
Синтез 16
Метил-3-(4-амінофеніл)пропіонат
НМ
До розчину метил 4-нітроцинамату, одержаного у Синтезі 15 (1,5г, 7,25ммоль), у діоксані (25мл) додають 1096 Ра-С (0,бг) та гідрують при кімнатній температурі при 414кПа (бОрзі) протягом 20год. Реакційну суміш фільтрують крізь целіт та концентрують при зниженому тиску. Сировий залишок очищають хроматографією на колонці з використанням 5095 Е(Ас-петролейного ефіру, одержуючи чисту названу у заголовку сполуку (1,07г, 82,590) у вигляді білуватої твердої речовини.
Т.пл.: 142-14496. "ЯН ЯМР (200МГЦц, СОСІв8): 5 2,57 (т, 9-7,5Гц, 2Н); 2,85 (т, 9-7,8Гц, 2Н); 3,66 (с, ЗН); 6,64 (д, У-8,3ГцЦ, с гв 2Н); 7,00 (д, У-8,9Гц, 2Н).
Маса т/з (СІ): 180 І(М'-1). і)
Синтез 17 3-(4-Амінофеніл)-1-пропанол ів) он со (ге)
ІНЬ сч
Холодний розчин метил-3-(4-амінофеніл)пропіонату (0,48г, 2,7ммоль), одержаного у Синтезі 16, у ТГФ(10мл) Фо повільно додають по краплях до суспензії Г АН (132мг, З3,49ммоль) у ТГФ (1Омл) при 02С і перемішують протягом ночі при кімнатній температурі. Непрореагований (АН гасять насич. розчином Ма 250, та фільтрують крізь целіт, а шар фільтруючого матеріалу ретельно промивають етилацетатом. Фільтрат та промивну рідину « об'єднують і органічний шар осушають (Ма»зО)) та упарюють. Залишок дає після очищення названу у заголовку сполуку (0,27г, 66,79У0) у вигляді твердої речовини жовтого кольору. - с Т.пл.: 54-5626. » ТН яЯМР (200МГгЦц, СОСІв): 5 1,88-1,92 (ш 2Н); 2,60 (т, У-7,5Гц, 2Н); 3,66 (т, У-6,3Гц, 2Н); 6,63 (д,
У81Гц, 2Н); 6,99 (д, У-81ГцЦ, 2Н).
Маса т/з (СІ): 152 ІМ'-1). 35 Синтез 18 со 3-(4-Аміно-4-трет-бутоксифеніл)-1-пропанол
Як он со с ос, (л Н
До охолодженого (022) розчину 3-(4-амінофеніл)-1-пропанолу, одержаного у Синтезі 17 (0,5г, З,Зммоль), у дихлорметані (15мл) додають ЕБМ (1,4мл), а потім Вос-ангідрид (0,84мл, З,б4ммоль) і суміш перемішують
ГФ) протягом 72год. при кімнатній температурі. Реакційну суміш розводять ДХМ (5Омл) і органічний шар промивають т водою та розсолом, осушають (Ма»зО)) та упарюють до сухого залишку. Хроматографія залишку на колонці дає названу у заголовку сполуку (0,4г, 4890) у вигляді безбарвної маслянистої рідини. во "ЯН ЯМР (200МГЦц, СОСІв): 5 1,44-1,53 (ш 9Н); 1,78-1,93 (м, 2Н); 2,64 (т, У-7,6Гц, 2Н); 3,64 (т, У-6,6Гу, 2Н); 6,41 (шир.с, 1Н, Ф2О-обмінний); 7,10 (д, У-8,3Гц, 2Н); 7,25 (д, У-8,3Гц, 2Н).
Маса т/ (СІ): 252 |М'Н11; 152 |М - Восі).
Синтез 19 3-(4-трет-Бутокси-4-метилсульфонамідофеніл)пропілметансульфонат б5 о М.
Во 5 оо
До охолодженого (022) розчину 3-(4-аміно-4-трет-бутоксифеніл)-1-пропанолу, одержаного у Синтезі 18 (0,5г, З,Зммоль), у дихлорметані (1ІОмл) додають ЕБМ (1,4мл), а потім мезилхлорид (0,27мл, З,5ммоль) і суміш перемішують протягом 4год. при кімнатній температурі. Реакційну суміш розводять ДХМ (5Омл) і органічний шар промивають водою та розсолом, осушають (Ма»5О)) та упарюють до сухого залишку, одержуючи названу у заголовку сполуку (0,61г, 9496). "ЯН ЯМР (200МГЦц, СОСІв): 5 1,50 (с, 9Н); 1,95-2,10 (м, 2Н); 2,68 (т, У-7,5Гц, 2Н); 2,97 (с, ЗН); 3,13 (с, 1Н); 3,66 (с, 2Н); 4,19 (т, У-6,3Гц, 2Н); 7,08 (д, У-8,3Гц, 2Н); 7,27 (д, У-8,3Гц, 2Н).
Маса т/з (СІ): 329 |М - БОоМе).
Синтез 20
Метил-4-гідроксицинамат с 5 Но о
Ї ре нн М
СОоОМе ю
Названу у заголовку сполуку одержують у вигляді твердої речовини коричневого кольору з 4-оксикоричної со кислоти (2г, 12,18ммоль) з використанням метанолу (25мл) та конц. Н»зО) (0,8мл) протягом 20год. за такою саме процедурою, як описано у Синтезі 15. со
Т.пл.: 144-14626. с
ІН ЯМР (200МГц, СОСІз): 5 3,80 (р, ЗН); 5,69 (шир.с, 020 обмінний); 6,30 (д, уУ-15,8Гц, 1Н); 6,85 (д, 39 )-8,6ГЦ, 2Н); 7,43 (д, У-8,6ГЦ, ?Н); 7,64 (д, 9-16,1Гц, 1Н). со
Маса т/ (СІ): 179 (М.-1).
Синтез 21 (Е)-3-(4-Гідроксифеніл)-2-пропен-1-ол « - с но ;» " ж ОН оо Розчин метил-4-гідроксицинамату, одержаного у Синтезі 20 (1,5г, 8,4З3ммоль), у ТГФ (15мл) додають по краплях до суспензії ГАН (416 мг) у сухому ТГФ (10мл) при 02С і реакційну суміш перемішують при кімнатній де температурі протягом 2год. Надлишок ГАН гасять насич. розчином Ма 25035. Суміш фільтрують крізь шар целіту
Го! і фільтрат осушають (Ма»зО)) та упарюють до сухого залишку. Залишок очищають хроматографією на колонці, використовуючи 20956 ЕОАс у петролейному ефірі, одержуючи названу у заголовку сполуку (0,4г, 31,690). у се вигляді білуватої твердої речовини. сп Т.пл.: 1116-1186. "ЯН ЯМР (200МГЦц, СО500) 5: 4,17 (5, 9-5,9Гц, 2Н); 6,15 (тд, У-5,9 та 15,8Гц, 1Н); 6,50 (д, 9У-5,9ГЦ, 1Н); 6,71 (д, У-8,3Гц, 2Н); 7,23 (д, У-8,6Гц, 2Н). оо Маса ті/з (СІ): 151 (М--11.
Синтез 22 і) 4-КЕ)-3-Хлор-1-пропеніл|фенілметансульфонат ко 60 Тв79 ке б5
Названу у заголовку сполуку одержують (0,47г, 6490) з (Е)-3-(4-гідроксифеніл)-2-пропен-1-олу, одержаного у
Синтезі 21 (0,36г, 2,4ммоль), ДХМ (10мл), ЕБМ (0,8Змл) та метансульфонілхлориду (0,41мл) у такий саме спосіб, як описано у Синтезі 19.
ТН ЯМР (200МГЦц, СОСІ8): 5 3,14 (с, ЗН); 4,24 (д, 9-7,0Гц, 2Н); 6,21-6,4 (м, 1Н); 6,65 (д, 9У-15,8Гц, 1Н); 7,25 (д, У-8,6Гц, 2Н); 7,43 (д, У-8,8Гц, 2Н).
Маса т/ (СІ): 247 |М-1).
Синтез 23 (Е)-3--4-Метилсульфонілоксифеніл)-2-пропенова кислота о
ПІ су ого
Названу у заголовку сполуку одержують (0,53г, З6бУо) з (Е)-4-оксикоричної кислоти (1,0г, б, 1ммоль), ДХМ (20мл), ЕБМ (2,12мл, 15,24ммоль) та метансульфонілхлориду (0,57мл, 7,32ммоль) у такий саме спосіб, як описано у Синтезі 19.
ІН ЯМР (200МГЦц, СОСІз): 5 3,20 (р, ЗН); 6,51 (д, 9-15,8Гц, 1Н); 7,36 (д, У-8,6Гц, 2Н); 7,64 (д, 9-8,3ГЦ, 2Н); 7,81 (д, У-15,8Гц, 1Н).
Маса т/з (СІ): 243 |М'-1).
Синтез 24 с 3-(4-Метилсульфонілоксифеніл)пропіонова кислота о
ПІ іс) й ого Фо (ге)
Названу у заголовку сполуку одержують (1,02г, 69490) з 3-(4-гідроксифеніл)пропіонової кислоти (1,07, су 6,02ммоль), ДХМ (15мл), ЕБМ (2,1мл, 15,0бммоль) та метансульфонілхлориду (0,5бмл, 7,2З3ммоль) у такий саме 3о спосіб, як описано у Синтезі 19. со
ІН ЯМР (200МГу, СОСІ»з): 5 2,74 (с, 9-7 ,4Гу, 2Н); 3,00-3,09 (м, 2Н); 3,14 (с, ЗН); 7,14-7,37 (М, 4Н).
Маса т/з (СІ): 245 |М.-1).
Синтез 25 « 20 Етил-(25)-3-(4-амінофеніл)-2-етоксипропіонат та етил-(2К)-3-(4-амінофеніл)-2-етоксипропіонат З с о о з 7 со ОБ Нм ов 2 ко НьЬМ
Стадія (ї): Етил-3-(4-дибензиламінофеніл)-2-етоксипропіонат з 7 ле м) удооса
Ф) ко ОС 60 До охолодженого розчину етил-2-етокси-3-(4-амінофеніл)пропіонату (2,0г, 8,44ммоль), одержаного у Синтезі 5, у сухому ДМФ (ЗОмл) додають Ма»СО» (2,68г, 25,3ммоль) і перемішують протягом 15хв. Потім до розчину додають по краплях бензилбромід (2,0мл, 16,88ммоль) і реакційну суміш перемішують протягом 16бгод. при кімнатній температурі. Реакційну суміш розводять водою (5Омл) і екстрагують етилацетатом (Зх5Омл). Об'єднані в органічні шари промивають розсолом, осушають (Ма»зО)) та упарюють до сухого залишку, одержуючи названу у заголовку сполуку у вигляді жовтої маслянистої рідини (3,42г, 9790), яку використовують на наступній стадії без очищення. "Н ЯМР (200МГЦц, СОСІв): 5 1,06-1,32 (д, 6Н), 2,89 (д, У-6,4Гц, 2Н); 3,28-3,48 (м, 1Н); 3,52-3,70 (м, 1Н); 3,95 (т, У-6,6ГЦ, 1Н); 4,12 (кв, У-7,0Гц, 2Н); 4,63 (с, 4Н); 6,67 (д, 9У-7,0Гц, 2Н); 7,03 (д, 9У-8,3ГцЦ, 2Н); 007,15-7,43 (м, ТОН).
Маса т/з (СІ): 418 (М.-1).
Стадія (ії): 3--4-ДибензиламіноФеніл)-2-етоксипропіонова кислота
І Сх У '
ОСьне
До розчину сполуки, одержаної на стадії (ї) (0,5г, 1,2ммоль), у метанолі (МОмл) додають Ма»СО»з (З80мгГ,
З,бммоль) у воді (2мл) і реакційну суміш перемішують протягом З днів при кімнатній температурі. Потім метанол видаляють і реакційну суміш розводять водою (1Омл). Водний шар екстрагують етилацетатом для видалення будь-яких небажаних неполярних домішок. Потім водний шар підкислюють за допомогою 2Н розчину НСІ до рн -4 та екстрагують етилацетатом. Об'єднані етилацетатні шари промивають розсолом (Зх1Омл), осушають (Ма»50)) та концентрують, одержуючи названу у заголовку сполуку (0,340г, 7495). "Н ЯМР (200МГЦц, СОСІ»в): 5 с 2501,17 (с, УТ гц, ЗН); 2,82-3,05 (м, 2Н); 3,29-3,67 (м, 2Н); 3,97-4,09 (м, 1Н); 4,63 (с, 4Н); 6,67 (д, о -8,8Гц, 2Н); 7,03 (д, 9-8,3Гц, 2Н); 7,13-7,42 (м, ТОН).
Маса т/ (СІ): 390 ІМ'-11.
Стадія (І): М1-К15)-1-Фенілпропіл)-(25)-3-(4-дибензиламінофеніл)-2-етоксипропанамід (іа) та
М1-К15)-1-Фенілпропіл)|-(2К)-3-(4-дибензиламінофеніл)-2-етоксипропанамід (іїїБ) ІС) со
С | 9 Сх 9 Щ
М он к-5-ЖХ он сч со е
ОСонЬ ОсСоне іа а) «
До охолодженого розчину сполуки, одержаної на стадії (її) (1,0г, 2,57ммоль), у сухому ДХМ додають 73 с 5-гідроксибензотриазол (172мг, 1,28бммоль) та 1-(3--диметиламіно)пропіл)-3З-етилкарбодіїмід (ЕОСІ) (592мг, й З3,0в8ммоль) і реакційну суміш перемішують при 09 протягом ЗОхв. (поки вона не стане прозорим розчином). "» Додають до розчину 2-І -фенілетаноламін (0,37г, 2,69ммоль) і перемішують при кімнатній температурі протягом 1бгод. Реакційну суміш розводять ДХМ (25мл), промивають водою (3 х25мл), осушають (Ма»5О);) та концентрують. Діастереомери розділяють на колонці з силікагелем, використовуючи 10-4595 етилацетату у (се) петролейному ефірі. ко Вихід ійа: 42Омг (3295); біла тверда речовина, т.пл.: 110-11296.
Вихід ійр: ЗвОмг (2996). со їїа: "Н ЯМР (200МГц, СОС): 85 1,18 (с, 9У-7,1гц, ЗН); 2,74-3,12 (м, 2Н); 3,46-3,64 (м, 2Н); 3,87 (д, с 20 де5А4ГгЦ, 2Н); 3,98 (дд, 4У-6,9 та 3,7ГЦ, 1Н); 4,64 (с, 4Н); 4,93-5,05 (м, 1Н); 6,64 (д, У-84ГцЦ, 2Н); 7,02 (д,
У-8,ЗГц, 2Н); 7,12-7,46 (м, 15Н). сп Маса т/з (СІ): 509 ІМ'-1). їйр: "ЯН ЯМР (200МГц, СОСІв): 85 1,13 (с, 9У-7,6Гц, ЗН); 2: 80-3,16 (м, 2Н); 3,39-3,68 (м, 4Н); 3,96 (дд, ря 3-3,9 та 5,5Гц, 1Н); 4,64 (с, 4Н); 4,85-5,00 (м, 1Н); 6,67 (д, 9У-6,8Гц, 2Н); 6,97 (д, У-6,8Гц, 2Н); 7,06 (д,
У-8,ЗГц, 2Н); 7,12-7,42 (м, 1ЗН).
Ф! Маса т/з (СІ): 509 ІМ'-1). з Стадія (ім): (25)-3--4-Дибензиламінофеніл)-2-етоксипропіонова кислота (іма) 60 б5 о С Осо
До розчину сполуки ійа (410мг, О,вммоль) у діоксані (бмл) додають 1М НьЗзО, (4мл) і реакційну суміш нагрівають до кипіння зі зворотним холодильником протягом 24год. Діоксан видаляють при зниженому тиску і /5 Залишок розводять водою (10мл). Водний шар екстрагують етилацетатом (З х25мл) і об'єднані органічні шари промивають розсолом, осушають (Ма»5О;) та упарюють до сухого залишку. Сирову масу очищають на силікагелі, використовуючи 4095 етилацетату у петролейному ефірі, одержуючи названу у заголовку сполуку (180мг, 5896).
ІАТо29-1,82 (с 0,5, МеОН).
ІН ЯМР (200МГц, СОСІв): 5 1,16 (с, 9-7,6Гц, ЗН); 2,80-3,07 (м, 2Н); 3,43-3,68 (м, 2Н); 4,16 (дд, 9-7,3 та 4,АГЦ, 1Н); 4,61 (с, 4Н); 6,65 (д, У-8,93Гц, 2Н); 7,04 (д, У-8,8Гц, 2Н); 7,12-7,39 (м, ТОН).
Маса т/ (СІ): 390 ІМ'-11. (2к)-3--4-Дибензиламінофеніл)-2-етоксипропіонова кислота (імб) с й З й «- М ою 9 н о гу ООН Ф ях (ге)
ОСьЬне с
Сполуку іме одержують (152мг, 6090) зі сполуки їй (0,5г, О0,98ммоль), використовуючи 1М НьзО, (5мл) У Фо діоксані при кип'ятінні зі зворотним холодильником протягом 24год. з використанням такої саме процедури, як описано для синтезу сполуки іма.
ІН ЯМР (200МГц, СОСІв): 5 1,18 (с, 9-7,0Гц, ЗН); 2,83-3,05 (м, 2Н); 3,40-3,67 (м, 2Н); 4,03 (дд, 9-7,3 та « 4,3ГцЦ, 1Н); 4,63 (с, 4Н); 6,67 (д, У-8,6Гц, 2Н); 7,03 (д, У-8,6Гц, 2Н); 7,15-7,40 (м, ТОН).
Маса т/ (СІ): 390 (М'Н1). - с Стадія (м): Етил-(25)-3-(4-дибензиламінофФеніл)-2-етоксипропіонат (ма) ;» га! со , - ще М со о: с 50
Осн (л
До охолодженого розчину сполуки іма (1,2г, З, 08ммоль) у сухому ДМФ (ЗОмл) додають КоСОз (1,277г, 9,25ммоль) і перемішують протягом 15хв. при низькій температурі. Додають етилйодид (0,75мл, 9,25ммоль) і реакційну суміш залишають при перемішуванні на Згод. при кімнатній темепратурі. Додають воду і реакційну (Ф) суміш екстрагують етилацетатом (3"ЗОмл). Об'єднані органічні шари промивають (розеол), осушають (Ма»зо,)) ка та концентрують, одержуючи названу у заголовку сполуку (1,1г, 85965).
ТН яЯМР (200 ЗМГЦц, СОСІв): 5 1,09-1,30 (шо 6Н); 2,90 (д, У-6,5ГцЦ, 2Н); 3,27-3,67 (м, 2Н); 3,96 (т, бо д-6,7Гц, 1Н); 4,14 (кв, У-7,3Гц, 2Н); 4,63 (с, АН); 6,65 (д, У-8,6Гц, 2Н); 7,03 (д, 9-8,3Гц, 2Н); 7,15-7,42 (м, ТОН).
Маса т/з (СІ): 418 (М.-1).
Етил (2К)-3--4-ДибензиламінофФеніл)-2-етоксипропіонат (мб) б5
Й і У в о це
ГУ : но
Осо Нв
Сполуку мь (120мг, 7495) одержують зі сполуки імЬ (15Омг, 0,39ммоль), КоСО»з (156бмг, 1,17ммоль), етилиодиду (0,09мл, 1,17ммоль) у сухому ДМФ з використанням такої саме процедури, як описано для синтезу ма. "ЯН ЯМР (200МГЦц, СОСІв8): 5 1,08-1,30 (ш бН); 2,89 (д, У-6,4Гуц, 2Н); 3,28-3,67 (м, 2Н); 3,95 (Т, У-10Гу, т 1Н); 4,13 (кв, У-7,0Гц, 2Н); 4,62 (с, 4Н); 6,64 (д, У-8,6Гц, 2Н); 7,02 (д, У-8,6Гц, 2Н); 7,19-7,40 (м, ТОН).
Маса т/з (СІ): 418 (М.-1).
Стадія (мі): Етил-(25)-3-(4-амінофеніл)-2-етоксипропіонат (міа) ня ОБ сч е (о)
До розчину ма (1,0г, 2,4ммоль) у метанолі (2О0мл) додають 1095 Ра-С (0,2г, 20905 мас/мас.) і суміш гідрують у гідрогенізаторі Раїгтг при 414кПа (бОрзі) протягом 24год. при кімнатній температурі. Реакційну суміш фільтрують крізь целіт та промивають фільтрувальний шар метанолом. Об'єднані шари упарюють до сухого залишку і ю зо залишок очищають на силікагелі з використанням 2095 ЕОАс у петролейному ефірі, одержуючи названу у заголовку сполуку (З0Омг, 5390). «о
ТН ЯМР (200МГЦц, СОСІ»): 5 1,17 (с, 9-6,8Гц, ЗН); 1,23 (т, У-7,0Гц, ЗН); 2,91 (д, У-6,8Гц, 2Н); 3,25-3,79 со (м, 2Н); 3,95 (т, У-6,8ГцЦ, 1Н); 4,13 (кв, У-7,6Гц, 2Н); 6,62 (д, У-8,93Гц, 2Н); 7,03 (д, У-8,3Гц, 2Н).
Маса т/ (СІ): 238 |М'-1). с
Етил-(2Кк)-3-(4-аміноФеніл)-2-етоксипропіонат(мів) с -7 ТОЕ їх
І -
І» 2
Сполуку мів одержують (1,6бг, 8490) зі сполуки мб (1,6г, З,89Уммоль), використовуючи 10956 Ра-С (0,32г, 2090 мас/мас.) у метанолі (20мл) протягом 24год. з використанням такої саме процедури, як описано для синтезу со сполуки міа.
Ккз ТН ЯМР (200МГЦц, СОСІя): 5 1,17 (т, 9-7,0Гц, ЗН); 1,23 (т, 9-7,0Гц, ЗН); 2,90 (д, У-6,7Гц, 2Н); 3,25-3,80 со (м, 2Н); 3,94 (т, У-6,7ГЦ, 1Н); 4,16 (кв, У-7,1Гц, 2Н); 6,61 (д, У-8,93Гц, 2Н); 7,03 (д, У-8,1Гц, 2Н).
Маса т/ (СІ): 238 |М'-1).
Ое Синтез 26 сл (5)-Етил-2-етокси-3-(4-амінофеніл)пропіонат
СОЇ
- о нм но юю 2 60 Стадія (ї)
До розчину (5)-(4-нітрофеніл)гліцину (10г, 47,б6ммоль) у суміші води (50Омл), НьзО,) (1М, бОмл) та ацетону (15Омл) при -59С додають по краплях при перемішуванні розчин нітриту натрію (9,85г, 142, 8ммоль) у воді (40мл) протягом ЗОхв. Реакційну суміш перемішують при температурі від -5 до 09С протягом ще 1,5год., а потім перемішують при кімнатній температурі протягом 1бгод. Ацетон видаляють, а реакційну суміш розводять 500мл бо етилацетату. Органічний шар промивають розсолом, осушають над безводним Ма»5О, та концентрують. Сирову масу очищають кристалізацією з ізопропілацетату (9,0г, 96965).
Т.пл.: 134-13626.
ІАІр: -25 «(с 1,0, МеОН). 'Н ЯМР (СОСІв): 5 3,04 (5д, 4-14, 7,8ГЦ, 1Н), 3,24 (дд, 9-14, 4,Гц, 1Н), 4,39 (дд, 4-73, 41Ггц, 1Н), 7,42 (д, -8,7ГЦ, 2Н), 8,16 (д, У-8,7Гц, 2Н).
ІЧ (чиста речовина) см"!: 3485, 3180, 2927, 1715, 1515, 1343.
Маса ті/з (СІ): 212 (М-н1).
Стадія (ії) (5)-2-Окси-3-(4-нітрофеніл)пропіонову кислоту (9,0г, 42,бммоль), одержану на стадії () вище, розчиняють у сухому ЕЮН (ЗООмл). До цього розчину додають конц. НьзО, (326 мкл, 5,9ммоль), та кип'ятять зі зворотним холодильником протягом 5-бгод. Реакційну суміш нейтралізують водним бікарбонатом натрію. Етанол конденсують на обертовому випарнику, і залишок розчиняють у етилацетаті. Органічний шар промивають водним бікарбонатом натрію, водою, розсолом, а потім осушають над безводним Ма»зО, та концентрують. 72 Бажаний продукт одержують з сирової маси кристалізацією з діїзопропілового ефіру (8,0г, 78,5905).
Т.пл.: 74-7690,
ІАІр:-132 (с 1,0, МеОнН).
ТН ЯМР (СОСІв): 5 1,30 (с, 9-7Гц, ЗН), 3,06 (дд, 9-14, 7,Гц, 1Н), 3,25 (дд, 9-14, 4,3,Гц, 1Н), 4,25 (кв.
УЕ7Гц, 2Н), 4,25 (дд, 9-7, 4,3Гц, 1Н), 7,42 (д, У-8,7Гц, 2Н), 8,16 (д, 9У-8,7Гц, 2Н).
ІЧ (чиста речовина) см": 3432, 2924, 1736, 1518, 1347.
Маса п/з: (СІ): 240-(М-н1).
Стадія (її)
До суміші (5)-етил-2-гідрокси-3-(4-нітрофеніл)пропіонату (4,77г, 19,95ммоль), одержаного на стадії (ії) с об Вище, молекулярних сит (ДА) (5,0г) та порошкоподібного Ад2О (13,8г, 59,8ммоль) у сухому ацетонітрилі (100мл) додають етилиодид (б,4мл, 79,8ммоль) при кімнатній температурі. Реакційну суміш нагрівають при 609С (о) протягом 16бгод. Реакційну суміш фільтрують крізь целіт та концентрують. Сирову масу піддають хроматографії з використанням етилацетату та гексанів, одержуючи бажаний продукт у вигляді в'язкої рідини (3,5г, вихід окремої стадії 6795). Видобувають непрореагований вихідний матеріал (90Омг), який може бути використаний ю зо повторно.
ІАТо: -262 (с 1,0, МеОН). со
ТН ЯМР (СОСІВ): 8 1,15 (с, 9-7Гц, ЗН); 1,26 (т, У-7,1гц, ЗН); 310 (д, 9-3,8Гц, 1); 313 (с, 1); со
З,16-3,35 (м, 1Н); 3,45-3,65 (м, 1Н); 4,03 (дд, 9У-7,5, 554Гц, 1Н); 4,21 (кв. У-7,2Гц, 2Н); 7,43 (д, 9У-8,6Гц, 2Н); 8,15 (д, У-8,6Гц, 2Н). с 3 ІЧ (чиста речовина) см": 2980, 1747, 1604, 1521, 1347. ге)
Маса ті/з (СІ): 268 (М--1).
Стадія (ім) (5)-Етил-2-етокси-3-(4-нітрофеніл)пропіонат (6,0, 25,3ммоль), одержаний на стадії (ії) вище, розчиняють « у сухому метанолі (100мл). До цього розчину додають 1095 Ра/сС (2,Ог) і гідрують з використанням газоподібного водню (138кПа, 2Орві) протягом З - 4год. Реакційну суміш фільтрують крізь целіт і фільтрат концентрують, - с одержуючи сиропоподібну масу. Продукт одержують з кількісним виходом. "» ІАІр:-14,22 (с 1,0, МеОнН). " Хіральна ВЕРХ: е.н. (енантіомерний надлишок) 298905. "ІН ЯМР (СОСІ»в): 5 1,16 (т, 9У-7,0Гц, ЗН), 1,22 (т, 9У-7,0Гц, ЗН), 2,90 (д, У-6,3Гц, 2Н)4 3,30 (шир.с, 2Н, МН»), 395 3,24-3,42 (м, 71Н), 3,50-3,70 (м, 71Н), 3,94 (т, 9У-6,3ГЦ, 1Н), 4,15 (кв. 9У-7,0Гц, 2Н), 6,62 (д, 9У-8,3Гц, 2Н), со 7,03 (д, 9-8,0ГЦ, ?Н).
Ккз ІЧ (чиста речовина) см": 3372, 1738.
Маса т/з (СІ): 238 (М.-1), 192 (М - ОСЬНБ). со Синтез 27
ОО (5)-Етил-2-метокси-3-(4-амінофеніл)пропіонат (л
СО
У й Н ОМе
Ф) ном ко во Стадія (ї)
До суміші (5)-етил-2-гідрокси-3-(4-нітрофеніл)пропіонату (12,5г, 52,3ммоль), одержаного на стадії (ії)
Синтезу 26, та порошкоподібного АдоО (36,3г, 157ммоль) у сухому ацетонітрилі (260мл) додають метил йодид (1Змл, 209,2ммоль) при кімнатній температурі. Додають активованімолекулярні сита (4А) (12,5г), а потім реакційну суміш перемішують при кімнатній температурі протягом 16бгод. Реакційну суміш фільтрують крізь целіт в5 та концентрують. Сирову масу піддають хроматографії з використанням етилацетату та гексанів, одержуючи бажаний продукт у вигляді в'язкої рідини (10,0г, 7590).
ІАІр:-30,12 (с 1,0, МеонН).
ІН ЯМР (СОСІв): 5 1,24 (с, У-7,1гц, ЗН); 3,09 (д, У-5,4Гц, 1Н); 3,12 (д, 9-2,7ГЦ, 1Н); 3,35 (с, ЗН); 3,96 (дд, 97,5, 5,1Гц, 1Н); 4,19 (кв, У-7,1Гц, 2Н); 7,39 (д, У-8,6Гцу, 2Н); 8,13 (д, У-8,6Гц, 2Н).
ІЧ (чиста речовина) см"!: 2995, 1747, 1604, 1521, 1343.
Маса ті/з (СІ): 254 (М--1).
Стадія (ії) (5)-Етил-2-метокси-3-(4-нітрофеніл)пропіонат (8,0, 31,бммоль), одержаний на стадії (ї) вище, розчиняють у сухому метанол (200мл). До цього розчину додають 1095 Ра/с (2,5г) та гідрують з використанням газоподібного 70 водню (138кПа, 2Орвзі) протягом З - 4год. Реакційну суміш фільтрують крізь целіт та концентрують до сиропоподібної маси. Після хроматографії на колонці з використанням етилацетату/гексанів виділяють бажаний продукт у вигляді в'язкої рідини (7,0г, кількісний вихід).
ІАІр:-14,12 (с 1,0, Мен).
Хіральна ВЕРХ: е.н. 298905. 19 ІН ЯМР (СОСІ»в): 5 1,23 (с, 9-7,2Гц, ЗН), 2,91 (д, 9У-6,1Гц, 2Н), 3,30 (шир.с, 2Н, МН»), 3,34 (с, ЗН), 3,88 (т,
У-6,2ГЦ, 1Н), 4,17 (кв, У-7,2Гц, 2Н). 6,62 (д, У-8,3Гц, 2Н), 7,01 (д, У-8,1ГцЦ, 2Н).
ІЧ (чиста речовина) см"!: 3372, 2985, 2932, 1739, 1627, 1519.
Маса т/з (СІ): 223 (М), 234 (М--1), 192 (М - ОоМе).
Синтез 28 (5)-Етил2-етокси-3-(4-амінофеніл)пропіонат
СО, сч й Я Ов ?
Но ів)
Стадія (і) (5)-Етил-2-гідрокси-3-(4-нітрофеніл)пропіонат (9,6бг, 40, ммоль), одержаний на стадії (і) Сийтезу 26, Бк розчиняють у етилацетаті (250мл). До цього розчину додають 1095 Ра/С (7,0г) та гідрують з використанням с о) газоподібного водню (138кПа, 2Орві) протягом З - 4год. Реакційну суміш фільтрують крізь целіт та концентрують, одержуючи сиропоподібну масу. Після хроматографіє на колонці з використанням с етилацетату/гексанів виділяють бажаний продукт у вигляді в'язкої рідини (6,1г, 7290). со
ІАІр: 16,52 (с 1,0, МеОнН).
ТН ЯМР (СОСІ»): 5 1,25 (с, 9-7,2Гц, ЗН), 2,83 (дд, 9-14, 6,5Гц, 1Н)4 2,98 (дд, 9-14, 4,6Гц, 1Н), 3,35 (шир.с, 2Н, МН»), 4,17 (кв, У-7,2Гц, 2Н), 4.33 (дд, У-6,5, 4,6Гц, 1Н), 6,58 (д, У-8,4Гц, 2Н), 6,97 (д, У-8.1Гц, 2Н). «
ІЧ (чиста речовина) см"!: 3372, 2985, 2932, 1739, 1627, 1519. 70 Маса т/» (СІ): 209 (М1х 210 (М--1). З с Стадія (ії) "з Суміш (5)-етил-2-гідрокси-3-(4-амінофеніл)пропіонату (4,0г, 19,1ммоль), одержаного на стадії (ї) вище, бензилброміду (4,7мл, 40,19ммоль) та безводного Ма»СО»з (6,07г, 57,3ммоль) у сухому ДМФ (100мл) перемішують при кімнатній температурі протягом 1бгод. Реакційну суміш розводять етилацетатом (З0Омл), 395 промивають 10956-ною водною лимонною кислотою, осушають над безводним Ма»5О) та концентрують. Після со хроматографії на колонці з використанням етилацетату/гексанів виділяють бажаний продукт у вигляді в'язкої ко рідини (4,5г, 6190).
ІАІр:-122 (с 0,1, МеОнН). бо 50 ІН ЯМР (СОСІз): 5 1,25 (с, У-7,2Гц, ЗН), 2,16 (с, ОН); 2,84 (дд, 9-14, 6,5,Гц, 1Н), 2,99 (дд, У-14, 4ДГЦ, со 1Н), 4,19 (кв, У-7,2ГцЦ, 2Н), 4,31-4,37 (м, 1Н), 4,62 (с, 4Н), 6,66 (д, У-8.8Н2, 2Н), 7,01 (д, У-8,8Гц, 2Н); сл 7,21-7,35 (ароматичне ядро, 10Н).
ІЧ (чиста речовина) см"!: 3497, 3062, 3028, 1733, 1615, 1521.
Маса т/ (СІ): 390 |М'-11.
Стадія (іїї) (5)-Етил-2-гідрокси-3-(4-дибензиламінофеніл)пропіонат (4,5г, 1,0екв., 11,57ммоль), одержаний на стадії (Ф) (її) вище, гідролізують у МеонН-ТГФ-воді за допомогою ГІОН.НЬО (972мг, 2екв., 23,1ммоль) при кімнатній ка температурі. Реакційну суміш концентрують і доводять до рНЗ3. Бажана кислота випадає до осаду, який потім збирають на фільтрі (4,Ог, вихід 96 9б). во Т.пл.: 114-11626.
ТН ЯМР (СОСІв): 5 2,83 (вд, 4-14, 7Гц, 1Н); 3,09 (дд, 3-14, 3,5Гц, 1Н), 4,35-4,44 (м, 1Н), 4,62 (с, 4Н); 6,68 (д, У-8,9Гц, 2Н), 7,03 (д, У-8,3Гц, 2Н); 7,21-7,35 (ароматичне ядро, 10ОН).
ІЧ (чиста речовина) см"!: 3450, 3028, 2923, 1725, 1615, 1521.
Маса т/з (СІ): 362 |М'-11. бо Стадія (ім)
До розчину (5)-2-окси-3-(4-дибензиламінофеніл)пропіонової кислоти (4,0г, 11,1ммоль), одержаної на стадії (ії), у сухому ДМФ (5бмл) додають порціями Ман (6095 у маслі, 88бмг, 22,2ммоль) при кімнатній температурі.
Одержану суміш перемішують при 509С протягом 2год. Реакційну суміш знов охолоджують до кімнатної температури і додають етилиодид (2,67мл, 33,Зммоль). Одержану суміш перемішують при кімнатній температурі протягом 16бгод. Реакційну суміш розводять етилацетатом та промивають водою та розсолом. Органічний шар осушають над безводним Ма»5О); та концентрують. Залишок очищають хроматографією на колонці з використанням етилацетату/гексанів, одержуючи бажаний продукт у вигляді в'язкої рідини (2,65г, вихід 57905).
ІАІр:-3,52 (с 1,0 Меон).
ІН ЯМР (СОСІв): 5 1,18 (с, у-7,0Гц, ЗН), 1,20 (т, 9-7,3Гц, ЗН), 2,91 (д, 9У-6,7Гц, 2Н), 3,30-3,48 (М, 1Н), 3,52-3,70 (м, 1Н), 3,97 (т, 9-6,7ГЦ, 1Н), 4,15 (кв, У-7,2Гц, 2Н), 4,62 (с, 4Н), 6,67 (д, У-8,3Гц, 2). 7,04 (д, у8,О0Гц, 2Н), 7,23-7,36 (ароматичне ядро, 10ОН).
ІЧ (чиста речовина) см": 3027, 2978, 1744, 1616, 1521.
Маса ті/з (СІ): 418 (М--1).
Стадія (м) (5)-Етил-2-етокси-3-(4-дибензиламінофеніл)пропіонат, одержаний на стадії (ім) вище, гідрують за допомогою
Ра/сС (1095) та газоподібного водню (138-207кПа, 20-ЗОрзі) у етилацетатному розчиннику протягом З - 4год.
Бажаний продукт одержують з реакційної суміші концентруванням фільтрату одразу після відокремлення каталізатора фільтрацією.
ІАІр:-14,22 (с 1,0, МеОнН).
Хіральна ВЕРХ: е.н. 298905.
ІН ЯМР (СОСІ»): 5 1,16 (с, У-7,0Гц, ЗН), 1,22 (т, 9-7,0Гц, ЗН), 2,90 (д, 9У-6,3Гц, 2Н), 3,30 (шир.с, 2Н, МН»), 3,24-3,42 (м, 1Н), 3,50-3,70 (м, 1Н), 3,94 (т, 9-6,3ГЦ, 1Н), 4,15 (кв. У-7,0Гц, 2Н), 6,62 (д, У-8,3Гц, 2Н)4 7,03 (д, -8,ОГц, 2Н). см » ІЧ (чиста речовина) см": 3372, 1738. (о)
Маса т/з (СІ): 238 (М.-1), 192 (М - ОСЬНБ).
Приклад 1 (5)-Етил-2-метокси-3-І4-3-(4-метансульфонілоксифеніл)пропіламіно)-феніл|пропіонат ю со з СОЇ со
Я ОМе сч о о М со зв, я и
Ме. о « 70 Суміш 4-(3-метансульфонілоксипропіл)ренілметансульфонату (5,5г, 1,0екв., 17,0ммоль), одержаного у о, с Синтезі 1, (5)-етил-2-метокси-3-(4-амінофеніл)пропіонату (4,0г, 1,0екв., 17,ро0ммоль), одержаного у Синтезі 27, "з тетрабутиламонійброміду (2,8г, О,бекв., 9 Оммоль) та безводного КоСОз (7,4г, З,О0екв., 53,7ммоль) у сухому " толуолі (9Омл) нагрівають при перемішуванні до 902С протягом 7-9год. Реакційну суміш розводять етилацетатом (З00мл) та промивають водою і розсолом. Органічний шар осушають (Ма»5ЗО)), конденсують і залишок піддають 395 хроматографії з використанням етилацетату та гексанів, одержуючи названу у заголовку сполуку у вигляді со в'язкої рідини (З,4г, 44906). кз ІАТ129 д:-6,52(с1,0, меон). со ТН ЯМР (СОСІз, 200МГЦ): 85 1,26 (т, 9-7,0Гц, ЗН); 1,98 (квінтет, У-7,2Гц, 2Н); 2,75 (т, 9-7,6Гц, 2Н); 502,93 (д, 9У-5,9ГЦ, 2Н); 3,02-3,22 (м, 5Н); 3,37 (с, ЗН); 3,91 (т, 9У-6,4ГЦ, 1Н); 4,20 (кв, 9У-7,0Гц, 2Н); 6,65 о (д, У-8,0Гцу, 2Н); 7,08 (д, У-8,3Гц, 2Н); 7,15-7,3 (ароматичне ядро, 4Н). сп ІЧ (чиста речовина) см"!: 3405, 2934, 2934, 1739, 1617, 1522, 1367.
Маса т/ (СІ): 435 |МІ, 436 |М'н11.
Приклад 2
Етил-2-етокси-3-І4-13--4-метансульфонілоксифеніл)пропіламіно)феніл|-пропіонат
Ф) й ще
Мі уро сут с - в ме о
Починаючи з 4-(3-метансульфонілоксипропіл)уренілметансульфонату, одержаного у Синтезі 1, та етил-2-етокси-3-(4-амінофеніл)пропіонату, одержаного у Синтезі 5, одержують названу у заголовку сполуку у вигляді в'язкої рідини (вихід 4095) за процедурою Прикладу 1.
ТН ЯМР (СОСІї, 200МГЦ): 85 1,16 (т, 9-5,8Гц, ЗН); 1,21 (т, У-5,8Гц, ЗН); 1,91 (квінтет, У-7,2Гц, 2Н); 2,712 (т, 9У7,3ГЦ, 2Н); 2,88 (д, 9У-6,3ГцЦ, 2); 3,02-3,18 (м, 5Н); 3,22-3,42 (м, 1Н); 3,42-3,62 (м, 1Н); 3,93 (т, у-6,5ГЦ, 1Н); 4,15 (кв, 9У-7,3Гц, 2Н); 6,51 (д, 9У-8,3Гц, 2Н); 7,10 (д, 9У-8,3Гц, 2Н); 7,15-7,24 (ароматичне ядро, 4Н).
ІЧ (чиста речовина) см": 3400, 2978, 2934, 1738, 1616, 1502.
Маса т/ (СІ): 449 |МІ, 450 |(М'н11.
Приклад З (5)-Етил-2-етокси-3-І4--3--4-метансульфонілоксифеніл)пропіламідо)-феніл|пропіонат 5 СО! як -
НН ОєЕї о, і "є Н че ке.
Ме с
З 4-(3-метансульфонілоксипропіл)фенілметансульфонату, одержаного у Синтезі 1, та о (5)-етил-2-етокси-3-(4-амінофеніл)пропіонату, одержаного у Синтезі 26, одержують названу у заголовку сполуку за процедурою Прикладу 1.
ІА?» д:-6,39 (1,0, меОн). ю зо "ЯН ЯМР (СОСІ5, 200МГЦ): 5 1,16 (т, 9-5,8Гц, ЗН); 1,21 (т, 9У-5,8Гц, ЗН); 1,91 (квінтет, 7,2Гц, 2Н); 2,72 (т, 9-7,3ГЦ, 2Н); 2,88 (д, 9-6,3ГЦ, 2Н); 3,02-3,18 (м, 5Н); 3,22-3,42 (м, 1Н); 3,42-3,62 (м, 1Н); 3,93 (т, «
У-6,5ГцЦ, 1Н); 4,15 (кв, 9У-7,3Гц, 2Н); 6,51 (д, У-8,3Гц, 2Н); 7,10 (д, У-8,3Гц, 2Н); 7,15-7,24 (ароматичне ядро, 4Н). со
ІЧ (чиста речовина) см"!: 3400, 2978, 2934, 1738, 1616, 1502.
Маса т/ (СІ): 449 |МІ, 450 |(М'н11. с
Приклад 4 с
Етил-2-етокси-3-І4-73--4-метансульфонілоксифеніл)пропілокси-карбоніламіно)феніл|пропіонат о СО « - - до ОБ . » з
Ме" о со з Названу у заголовку сполуку одержують як побічний продукт під час синтезу за Прикладом 2 (вихід 2096).
ІН ЯМР (СОСІз, 200МГц): 5 1,14 (с, У-7Гц, ЗН); 1,22 (т, 9-7Гц, ЗН); 1,98 (квінтет, У-7ГЦ, 2Н); 292 (т, со У-8Гц, 2); 2,95 (д, 9У-61Гц, 2Н); 3,10 (с, ЗН); 3,25-3,45 (м, 1Н); 3,50-3,70 (м, 1Н); 3,97 (т, У-6,4ГцЦ, 1); со 20 4,05-4,24 (м, АН); 6,68 (с, МН); 7,10-7,30 (ароматичне ядро, «8Н).
ІЧ (чиста речовина) см"!: 3357, 2978, 1730, 1530. сл Маса т/з (СІ): 494 |М'-1).
Приклад 5 ря Етил-2-етокси-3-І4-3-(3-метансульфонілоксифеніл)пропіламіно)феніл|-пропіонат ко й Ме-е ;/0 м ог ее н б5
З 3-(3-метансульфонілоксипропіл)френілметансульфонату, одержаного у Синтезі 2, та етил-2-етокси-3-(4-амінофеніл)пропіонату, одержаного у Синтезі 5, одержують названу у заголовку сполуку у вигляді в'язкої рідини (4495) за процедурою Прикладу 1.
ТН ЯМР (СОСІї, 200МГЦ): 85 1,19 (т, 9-7,0Гц, ЗН); 1,25 (т, 9У-7,0Гц, ЗН); 1,91 (квінтет, У-7,3ГЦ, 2Н); 52,18 (т, уУ-7,8ГцЦ, 2); 2,92 (д, 9У-6,ИГц, 2Н); 3,02-3,20 (м, 5); 3,22-3,42 (м, 1Н); 3,42-3,62 (м, 1Н); 3,97 (т, уУ-6,7ГЦ, 1Н); 4,19 (кв, 9У-7,2Гц, 2Н); 6,58 (д, 9У-8,4Гц, 2Н); 6,64 (д, 9У-84Гц, 2Н); 7,00-7,20 (ароматичне ядро, ЗН); 7,22-7,40 (ароматичне ядро, 1Н).
ІЧ (чиста речовина) см": 3379, 2978, 2934,1739, 1616, 1521.
Маса т/ (СІ): 449 |МІ, 450 |(М'н11.
Приклад 6
Етил-2-етокси-3-І4-13-(4--толуол-4-сульфонілокси)феніл)пропіламіно)-феніл|пропіонат
СОЕї » М Оєї 5. о Н
З 4-(3-(толуол-4-сульфонілокси)пропіл)уфенілтолуол-4-сульфонату, одержаного у Синтезі 3, та етил-2-етокси-3-(4-амінофеніл)пропіонату, одержаного у Синтезі 5, одержують названу у заголовку сполуку у с вигляді в'язкої рідини (7790) за процедурою Прикладу 1. ге)
ТН ЯМР (СОС, 200МГЦ): 85 1,16 (т, 9-7,0Гц, ЗН); 1,22 (т, 9У-7,2Гц, ЗН); 1,88 (квінтет, У-7,3ГЦ, 2Н); 2,43 (с, ЗН); 2,67 (т, У-74Гц, 2Н); 2,89 (д, 9У-64Гц, 2Н); 3,08 (т, 9У-7,0Гц, 2Н); 3,25-3,45 (м, 1Н); 3,45-3,65 (м, 1Н); 3,94 (т, 9-6,ИГЦц, 1); 4,15 (т, 9У-7,2Гц, 2Н); 648 (д, У-8,3ГцЦ, 2Н); 6,87 (д, 9-8,3ГцЦ, ою зо 2Н); 6,95-7,15 (ароматичне ядро, 4Н); 7,28 (д, У-8,93Гц, 2Н); 7,68 (д, 9У-8,3Гцу, 2Н).
ІЧ (чиста речовина) см": 3407, 2927, 1741, 1616, 1521, 1502. «о
Маса т/ (СІ): 526 ІМ'-1). (ге)
Приклад 7
Етил-2-етокси-3-І3-13-(4-метансульфонілоксифеніл)пропіламіно)феніл|-пропіонат се со
ОБ « - - оо М СО! "з і еще ' и 5 Н « Ко!
Ме
З 4-(3-метансульфонілоксипропіл)фенілметансульфонату, одержаного у Синтезі 1, та іо) етил-2-етокси-3-(3-амінофеніл)пропіонату, одержаного у Синтезі 7, одержують названу у заголовку сполуку у со вигляді в'язкої рідини (3595) за процедурою Прикладу 1. "ЯН ЯМР (СОСІв, 200МГЦ): 5 1,16 (т, У-7,0Гц, ЗН); 1,22 (т, 9-7,0Гц, ЗН); 1,92 квінтет, У-7,3Гц, 2Н); 2,73 се (т, 9У-7,ГЦ, 2); 2,92 (д, 9У-6,5Гц, 2); 3,02-322 (м, Н); 3,22-342 (м, 1Н); 3,42-3,62 (м, 1Н); 4,00 (т, сп У-6,5Гцу, 1Н); 4,16 (кв, У-7,0Гц, Н); 6,40-6,62 (ароматичне ядро, ЗН); 7,00-7,30 (ароматичне ядро, 5Н).
ІЧ (чиста речовина) см"!: 3406, 2978, 2934, 1740, 1606, 1503.
Маса т/ (СІ): 450 (М'-11, 449 |МІ. 5Б Приклад 8 о Етил-2-ізопропокси-3-(4-3--4-метансульфонілоксифеніл)пропіламіно)-феніл|пропіонат ко 60 б5 -БО0-
ва о)
М оно р ;В. н о
Ме
З 4-(3-метансульфонілоксипропіл)фенілметансульфонату, одержаного у Синтезі 1, та етил-2-ізопропокси-3-(4-амінофеніл)пропіонату, одержаного у Синтезі 9, одержують названу у заголовку сполуку 75 у вигляді в'язкої рідини (4795) за процедурою Прикладу 1.
ТН яЯМР (СОСІЗ, 200МГц): 5 0,99 (д, У-6,0Гц, ЗН); 1,16 (д, 9У-6,3Гц, ЗН); 1,24 (т, 9-7,3Гц, ЗН); 1,93 (квінтет, 9У-7,3Гц, 2Н); 2,74 (т, 9У-7,8Гц, 2Н); 2,80-2,90 (м, 2Н); 3,02-3,20 (м, 5Н); 3,50 (уявний квінтет, 3-6,ОГЦ, 1Н); 3,99 (дд, 9-7,8 та 5,3Гц, 1Н); 4,17 (кв, У-7,ЗГц, 2Н); 6,52 (д, У-8,3Гц, 2Н); 7,05 (д, У-8,3Гц, 2Н).
ІЧ (чиста речовина) см"!: 3406, 2974, 2939, 1739, 1616, 1522.
Маса ті/а (СІ): 464 |М-11.
Приклад 9
Етил-2-етокси-3-І(4--4-метилсульфонілоксифенетиламіно)феніл|-пропіонат с
Ме. 2-29 СоОБІ о вх оо ОЇ ою
М с
Суміш етил-2-етокси-3-(4-амінофеніл)пропіонату (одержаного у Синтезі 5) (0,3г, 1,27ммоль) та безводного со карбонату калію (0,437г, З,1бммоль) перемішують у толуолі (1Омл) при кімнатній температурі протягом ЗОхв. с
Додають до зазначеної вище реакційної суміші по краплях 4-(2-метилсульфонілоксіетил)-фенілметансульфонат (0,484г, 1,6бммоль), одержаний у Синтезі 12, у толуолі (бБмл), а потім тетрабутиламонійбромід (81мг, со 0,25ммоль). Реакційну суміш перемішують при 902С протягом ЗбОгод. Реакційну суміш охолоджують до кімнатної температури і розводять етилацетатом (5Омл) та промивають водою. Водний шар екстрагують етилацетатом (2х5Омл). Об'єднані органічні шари промивають розсолом, осушають (Ма»5О);) та концентрують. Залишок « 20 очищають на колонці з силікагелем з використанням 2095 етилацетату у петролейному ефірі, одержуючи названу З у заголовку сполуку (0,24г, 4495) у вигляді маслянистої рідини світло-жовтого кольору. с ІН ЯМР (200МГЦц, СОСІз): 5 1,17 (с, у-7,1Ггц, ЗН); 1,24 (т, у-6,4Гуц, ЗН); 2,91 (д, 9У-6,8Гц, 2Н); 2,93 (т, з У-7,1ГЦ, 2Н); 3,15 (с, ЗН); 3,32-3,44 (м, ЗН); 3,50-3,67 (м, 1Н); 3,96 (т, У-6,6ГЦц, ІН); 4,18 (кв, 9У-7,ЗГЦ, 2Н); 6,59 (д, У-8,3Гц, 2Н); 7,08 (д, У-8,3Гц, 2Н); 7,19-7,30 (м, 4Н).
Маса т/з (СІ): 436 ІМ'-1). со Приклад 10 (5)-Етил-2-етокси-3-І4-(4-метилсульфонілоксифенетиламіно)феніл|-пропіонат ко со о Ме. 9 сооЕ " бо Іво /щя
ОБ їв о Суміш (5)-етил-2-етокси-3-(4-амінофеніл)пропіонату, одержаного у Синтезі 26 (2,5г, 10,55ммоль) та ко безводного карбонату калію (4,37г, 31,6бммоль) перемішують у толуолі (2О0мл) при кімнатній температурі протягом ЗОхв. Додають по краплях до зазначеної вище реакційної суміші 60 4-(2-метилсульфонілоксіетил)-фенілметансульфонат (4,03г, 13,71ммоль), одержаний у Синтезі 12, у толуолі (1Омл), а потім тетрабутиламонійбромід (0,34г, 1,055ммоль). Реакційну суміш перемішують при 90-1002С протягом ЗОгод. Реакційну суміш охолоджують до кімнатної температури і розводять етилацетатом (10Омл) та промивають водою. Водний шар екстрагують етилацетатом (2х5Омл). Об'єднані органічні шари промивають розсолом, осушають (Ма»5О)) та концентрують. Залишок очищають на колонці з силікагелем з використанням б2 2095 етилацетату у петролейному ефірі, одержуючи названу у заголовку сполуку (0,31г, 6,790) у вигляді маслянистої рідини жовтого кольору.
ТН ЯМР (200МГЦц, СОСІв): 5 1,17 (с, 9-6,8Гц, ЗН); 1,26 (т, 9-7,0Гц, ЗН); 2,88-3,02 (м, 4Н); 3,15 (с, ЗН); 3,28-3,3,45 (м, ЗН); 3,50-3,70 (м, 1Н); 37295 (т, 9У-6,6Гц, 1Н); 4,17 (КВ, 9-7,2Гц, 2Н); 6,67 (д, У-8,3Гц, 2Н); 570 (д, У-8,0Гц, 2Н); 7,18-7,30 (м, 4Н).
Маса т/з (СІ): 436 ІМ'-1).
Приклад 11
Етил-2-етокси-3-44-(Е)-3--4-метилсульфонілоксифеніл)-2-пропеніл-аміно|феніл)пропіонат то ОО "й ох Нн ще М ог
СсоОЕї
Названу у заголовку сполуку (15Омг, 28,495) одержують у такий саме спосіб, як описано у Прикладі 9, з 4-КЕ)-3-хлор-1-пропеніл|ренілметансульфонату, одержаного у Синтезі 22 (043г, 1,41ммоль), та етил-2-етокси-3-(4-амінофеніл)пропіонату, одержаного у Синтезі 5 (0,28г, 1,18ммоль), з використаням карбонату калію (489мг, 3,54ммоль), тетрабутиламонійброміду (З8мг, 0,118ммоль) та толуолу (25мл) протягом ЗОгод.
ІН ЯМР (200МГЦц, СОСІз): 5 1,17 (с, 9д-7,1гц, ЗН); 1,22 (т, у-7,1Ггц, ЗН); 2,91 (д, 9-6,3Гц, 2Н); 3,14 (с,
ЗН); 3,26-3,44 (м, 1Н); 3,51-3,68 (м, 1Н); 3,93 (д, 9У-6,93Гц, 2Н); 3,95 (т, У-6,6Гуц, 1Н); 4,16 (кв, У-7 Гц, 2Н); 6,23-6,39 (м, 1Н); 6,56-6,64 (м, ЗН); 7,07 (д, У-8,3Гц, 2Н); 7,22 (д, У-8,3Гц, 2Н); 7,40 (д, У-8,3Гц, 2Н). сч 29 Маса ті/» (СІ): 402. |М--1-ОЕО. о
Приклад 12 (5)-Етил-2-етокси-3-14-((Е)-3-(4-метилсульфонілоксифеніл)-2-пропеніламіно|феніліпропіонат ів) : с (ге)
Ж ОБ ч й Со й
Названу у заголовку сполуку (5,2г, 31,895) одержують у такий саме спосіб, як описано у Прикладі 10, з « 40. 4А-КЕ)-3-хлор-1-пропеніл|фенілметансульфонату, одержаного у Синтезі 22 (15,90, 52,ммоль), та у с (5)-етил-2-етокси-3-(4-амінофеніл)упропіонату, одержаного у Синтезі 26 (9,5г, 40,1ммоль), з використанням й карбонату калію (16,6бг, 120,25ммоль) та тетрабутиламонійброміду (1,29г, 4,01ммоль) і толуолу (150мл) протягом и"? 24год.
ІН ЯМР (200МГЦц, СОСІз): 5 1,17 (с, 9-7,2Гц, ЗН); 1,22 (т, 9у-7,3Гц, ЗН); 2,90 (д, 9-6,4Гц, 2Н); 3,13 (с,
ЗН); 3,26-3,44 (м, 1Н); 3,51-3,68 (м, 1Н); 3,90-4,00 (м, ЗН); 4,26 (КВ, 9 -7,2ГцЦ, 2Н); 6,28 (тд, У-5,4 та со 16,1ГцЦ, 1Н); 6,57-6,64 (м, ЗН); 7,06 (д, 9У-8,3Гц, 2Н); 7,21 (д, У-8,6Гц, 2Н); 7,39 (д, У-8,6Гц, 2Н).
Ф Маса ті/з (СІ): 448 |М'-1); 402 (М-А1-ОЕЦ).
Приклад 13 со Метил-2-етокси-3-І4--4-метансульфонілоксибензиламіно)феніл|-пропіонат з (л
СОоМе 59 М о
Ф) о, 0 тв н ко и» о
Ме 60
Суміш 4-метансульфонілоксибензальдегіду (50О0мг, Лекв., 2,бммоль), одержаного у Синтезі 10, метил-2-етокси-3-(4-амінофеніл)пропіонату /(557мг, Текв., 2,5мМмоль), одержаного у / Синтезі б, активованихмолекулярних сит (4А) та п-Т8ОН (4Змг, О,Текв., О0,25ммоль) у сухому ДХМ (15мл) перемішують при кімнатній температурі протягом 1бгод. Реакційну суміш розводять етилацетатом (10Омл), промивають водн. бо бікарбонатом натрію, осушають (Ма»5О)), конденсують (обертовий випарник) та висушують під високим вакуумом. Сирову масу розчиняють у сухому метанолі (15мл) і додають конц. НСІ (25Омкл) при 02С, а потім
Ммав(смМ)Н» (188мг, 1,2екв., З Оммоль) порціями. Реакційну суміш перемішують при 02С протягом Згод., після чого її розводять етилацетатом (10Омл,). Органічний шар промивають водн. бікарбонатом натрію, осушають (Ма»зО)) та конденсують. Залишок піддають хроматографії з використанням етилацетату та гексанів, одержуючи названу у заголовку сполуку у вигляді в'язкої маслянистої рідини (95Омг, 37905).
ТН ЯМР (СОСІв, 200МГц): 5 1,16 (с, 9У-6,9Гц, ЗН); 2,90 (д, 9У-6,8Гц, 2Н); 3,14 (с, ЗН); 3,22-3,41 (м, 1Н); 3,44-3,62 (м, 1Н); 3,70 (с, ЗН); 3,97 (т, 9У-66ГЦц, 1); 4,33 (с, 2Н); 6,54 (д, У .- 8,3ГцЦ, 2Н); 7,04 (д, уУ-8,ЗГЦ, 2Н); 7,25 (д, У-8,3Гц, 2Н); 7,41 (д, У-8,3Гц, 2Н).
ІЧ (чиста речовина) см7!: 3412, 2932,1744, 1616, 1522, 1503.
Маса т/ (СІ): 408 (М'-11, 407 (МІ.
Приклад 14 (5)-2-Метокси-3-(4-3--4-метансульфонілоксифеніл)пропіламіно)феніл|-пропіоснова кислота
Ів Со с
М н'оМе
О.О ! та Н "о
Ме (5)-Етил-2-метокси-3-І4-3-(4-метансульфонілоксифеніл)пропіламіно)феніл|-пропіонат (3,4г, 1,Оекв., сч 7,8ммоль), одержаний у Прикладі 1, гідролізують шляхом обробки ГІОН .НЬО (492мг, 1,5бекв., 11,7ммоль) у суміші розчинників МеОонН-ТГФ-вода при кімнатній температурі протягом З - 4год. Реакційну суміш конденсують, і) розводять водою та підкислюють (до рНЗ) за допомогою водн. НСІ. Бажана кислота випадає з водного шару до осаду, який потім збирають на фільтрі. Якщо кислота, що випала до осаду, є не досить чистою за даними ТШХ, то її піддають хроматографії з використанням як елюентів МеонН та СНСЇІз, одержуючи чисту кислоту у вигляді ю зо білої твердої речовини (2,5г, 7990).
Т.пл.: 90-922С. ІАЇр:-162 (с 1,0, меон). Ме,
ТН ЯМР (СОСІз, 200МГЦ): 5 1,25 (с, 1Н, М-Н); 1,94 (квінтет, 7,2Гц, 2Н); 2,72 (т, 9-7,8Гц, 2Н); 2,82-3,02. ФО (м, 2Н); 3,02-3,18 (м, 5Н); 3,38 (с, ЗН); 3,97 (т, У-4,8Гц, 1Н); 4,90 (шир.с, СО2Н); 6,58 (д, 9У-8,1ГцЦ, 2Н); 7,05 (д, у8,3Гц, 2Н); 7,15-7,24 (ароматичне ядро, 4Н). с
Зо 136 ЯМР (СОС, 5ОМГЦ) 5: 29,53, 32,34, 37,15 (2С), 46,48, 57,58, 82,07, 116,31, 121,90, 129,75, 130,39, ФО 140,57, 142,48, 147,33, 175,87.
ІЧ (чиста речовина) см": 3046, 2932, 1732, 1615, 1520, 1365.
Маса т/ (СІ): 408 (М'-11, 407 (МІ. «
Приклад 15 с т0 2-Етокси-3-І4-13-(4-метансульфонілоксифеніл)пропіламіно)феніл|-пропіонова кислота З г» сон я М Ос о, Кв; ' з 5 Нн со ме о е со Названу у заголовку сполуку одержують шляхом гідролізу сл етил-2-етокси-3-(4--3--4-метансульфонілоксифеніл)пропіламіно)феніл|Іпропіонату, одержаного у Прикладі 2, з використанням ГІОН.НоО за процедурою, описаною у Прикладі 14.
Т.пл.: 120-12296. 29 "ЯН яЯМР (СОСІ5, 200МГЦ): 5 1,18 (т, 9У-7,1гц, ЗН); 1,25 (с, 1Н, М-Н); 1,93 (квінтет, 6,9ГЦ, 2Н); 2,74 (т, о У-7,5Гц, 2Н); 2,80-3,02 (м, 2Н); 3,02-3,18 (м, 5Н); 3,40-3,62 (м, 2Н); 4,03 (дд, 9У-6,9, 4,4Гц, 1Н); 4,07 (шир.с,
СОН); 7,05 (д, 9У-8,ЗГц, 2Н); 7,22 (д, У-8,3Гц, 2Н); 7,15-7,24 (ароматичне ядро, 4Н). ко ІЧ (чиста речовина) см"!: 3389, 2925, 1616, 1502.
Маса т/з (СІ): 422 |М--1). бо Приклад 16 2-Етокси-3-(4-13-(4-метансульфонілоксифеніл)пропілоксикарбоніл-аміно)феніл|пропіонова кислота б5 о сон 9 ох М ОЕЇ
Од і, у
Ме о
Названу у заголовку сполуку одержують шляхом гідролізу етил-2-етокси-3-І4-73-(4-метансульфонілоксифеніл)пропілоксикарбоніламіно)феніл|Іпропіонату, одержаного у
Прикладі 4, з використанням ГІОН.НоО за процедурою, описаною у Прикладі 14, у вигляді в'язкої рідини.
ІН ЯМР (СОСІз, 200МГц): 5 1,19 (с, У-7Гц, ЗН); 2,01 (кв, У-7Гц, 2Н); 2,75 (т, У-7,5Гц, 2Н); 2,90-3,10 (м, 75 2Н); 3,13 (с, ЗН); 3,35-3,55 (м, 1Н); 3,55-3,75 (м, 1 Н); 4,08 (дд, 9У-7, 4,8Гц, 1); 4,21 (т, 9У-6,3Гц, 2Н), 6,85 (шир.с, МН); 7,10-7,35 (ароматичне ядро, 8Н); 8,4 (шир.с, -СООН).
ІЧ (чиста речовина) см"!: 3334, 3021, 2935, 1723, 1528.
Приклад 17 (5)-2-Етокси-3-І(4--3-(4-метансульфонілоксифеніл)пропіламіно)феніл|-пропіонова кислота
Сон -
Я ок сч
М й ут о
КА "о
Ма ів)
Бажану сполуку синтезують з є (5)-етил-2-етокси-3-І4-13--4-метансульфонілоксифеніл)пропіламіно)феніл|пропіонату, одержаного у Прикладі 3, со шляхом гідролізу ГІОН.НоО за процедурою, описаною у Прикладі 14.
ІА1о29: -162 (1,0, МеОН). се
ТН яЯМР (СОСІЗ, 200МГц): 5 1,18 (т, 9-7,1Гц, ЗН); 1,25 (с, 1Н, М-Н); 1,93 (квінтет, 6,9Гц, 2Н); 2,74 (т; ФО
У-7,5Гц, 2Н); 2,80-3,02 (м, 2Н); 3,02-3,18 (м, 5Н); 3,40-3,62 (м, 2Н); 4,03 (дд, 9У-6,9, 4,4Гц, 1Н); 4,07 (шир.с,
СОН); 7,05 (д, 9У-8,ЗГц, 2Н); 7,22 (д, У-8,3Гц, 2Н); 7,15-7,24 (ароматичне ядро, 4Н).
ІЧ (чиста речовина) см"!: 3389, 2925, 1616, 1502. «
Маса т/з (СІ): 422 |М--1).
Приклад 18 - с 2-Етокси-3-І4-13-(3-метансульфонілоксифеніл)пропіламіно)феніл|-пропіонова кислота з сон со Ме. виО М ог ко о іс ' со о н з
З етил-2-етокси-3-(4-3--3-метансульфонілоксифеніл)пропіламіно)феніл|-пропіонату (245мг, 1,Оекв., сл О,54ммоль), одержаного у Прикладі 5, одержують названу у заголовку сполуку у вигляді в'язкої рідини (7390) шляхом гідролізу ГІОН.НоО за процедурою, описаною у Прикладі 14.
ТН ЯМР (СОСІв, 200МГц): 5 1,19 (с, 9д-27,1гц, ЗН); 1,25 (с, 1Н, М-Н); 1,90-2,02 (квінтет, 6,9Гц, 2Н); 2,76 (т, 9-7,9Гц, 2Н); 2,80-3,05 (м, 2Н); 3,05-3,20 (м, 5Н); 3,40-3,62 (Мі 2Н); 4,03 (дд, У-6,9 та 4,4Гц, 1Н); 4,60
ГФ) (шир.с, СО2Н); 6,58 (д, 9У-8,З3Гц, 2Н); 7,00-7,20 (ароматичне ядро, 5Н); 7,22-7,29 (ароматичне ядро, 1Н). т ІЧ (чиста речовина) см": 3406, 2931, 1613, 1521.
Маса т/з (СІ): 422 |М--1). 60 Приклад 19 2-Етокси-3-І4-13-(4-(толуол-4-сульфонілокси)феніл)пропіламіно)-феніл|пропіонат б5 -Б4-
со»
М ОБ оо ' та Н - о
З етил-2-етокси-3-І4-13-(4--толуол-4-сульфонілокси)феніл)пропіламіно)-феніл|Іпропіонату (45Омг, 1,Оекв., 0О,в85ммоль), одержаного у Прикладі 6, одержують названу у заголовку сполуку у вигляді білої твердої речовини (310мг, 72905) шляхом гідролізу ГІОН.НоО за процедурою, описаною у Прикладі 14.
Т.пл.: 98-100260, "ЯН ЯМР (СОСІЗ, 200МГЦ) 5: 1,16 (т, У-6,8Гц, ЗН); 1,88 (квінтет, У-7,3ГЦ, 2Н); 2,42 (с, ЗН); 2,66 (т,
У-6,9Гц, 2Н); 2,80-3,30 (м, 4Н); 3,35-3,65 (м, 2Н); 4,01 (дд, 9У-7,1, 4,4Гц, 1Н); 4,40 (шир.с, ОН, МН); 6,53 (д, -8,93Гц, 2Н); 6,86 (д, 9У-8,3Гц, 2Н); 7,00-7,10 (ароматичне ядро, 4Н); 7,28 (д, 9У-8,3Гц, 2Н); 7,68 (д, У-8,93ГцЦ, 2Н).
ІЧ (чиста речовина) см7!: 3411, 2925, 1731, 1618, 1525, 1502.
Маса т/з (СІ): 498 М'-1).
Приклад 20 2-Етокси-3-І3-13--4-метансульфонілоксифеніл)пропіламіно)феніл|-пропіонова кислота с (8)
ОБ: ів)
КУЩ , ,;/3- НН со ме 0 сч
З етил-2-етокси-3-(3-73--4-метансульфонілоксифеніл)пропіламіно)феніл|-пропіонату (80Омг, 1,0екв.,, 99 1,7в8ммоль), одержаного у Прикладі 7, одержують названу у заголовку сполуку у вигляді в'язкої рідини (5О0Омг, 6796) шляхом гідролізу ГІОН.НоО за процедурою, описаною у Прикладі 14.
ТН ЯМР (СОСІЗ, 200МГц) 8: 1,16 (т, 9-7,0Гц, ЗН); 1,92 (квінтет, 7,3Гц, 2Н); 2,73 (т, 9-7,6Гц, 2Н); 2,90 « 20 (дд, 9-14 та 7,5ГЦ, 1Н); 3,08 (дд, 9-14, 4,3ГцЦ, 1Н); 3,02-3,20 (М, 5Н); 3,32-3,50 (м, 1Н); 3,50-3,68 (м, 1Н); З 4,07 (дд, 9У-7,5, 4,3Гц, 1Н); 4,16 (кв, 9У-7,0Гц, 2Н); 6,42-6,62 (ароматичне ядро, ЗН); 7,00-7,30 (ароматичне с ядро, 5Н). :з» ІЧ (чиста речовина) см"!: 3500, 3021, 2936, 1723, 1607, 1504.
Маса т/з (СІ): 422 |М--1).
Приклад 21 оо 2-Ізопропокси-3-(4--3--4-метансульфонілоксифеніл)пропіламіно)феніл|-пропіонова кислота м сон со о М о сп б / в т "7 її з ме, 0
ГФ) З етил-2-ізопропокси-3-(4--3--4-метансульфонілоксифеніл)пропіламіно)-феніл|Іпропіонату (ЗООмг, 1,Оекв., т 0,б5ммоль), одержаного у Прикладі 8, одержують названу у заголовку сполуку у вигляді білої твердої речовини (7496) шляхом гідролізу ГІОН-НоО за процедурою, описаною у Прикладі 14. во Т.пл.: 143-14596.
ТН ЯМР (СОСІв, 200МГЦ) 5: 1,04 (д, У-6,3Гц, ЗН); 1,16 (д, 9У-6,0Гц, ЗН); 1,25 (с, ІН, МН); 1,93 (квінтет, 7,3Гц, 2Н); 2,74 (т, 9У-7,8ГЦ, 2Н); 2,87 (дд, 9У-14,2 та 7,9ГЦ, 1Н); 3,01 (дд, 9У-14,1, 3,4ГЦ, 1); 3,05-3,20 (м, 5Н); 3,55 (уявний квінтет, У-6,0Гц, 1Н); 4,07 (дд, 9У-7,9 та 3,4Гц, 1Н); 4,17 (кв, 9У-7,3Гц, 2Н); 4,90 (шир.с,
СОН); 6,52 (д, У-8,3Гц, 2Н); 7,04 (д, У-8,3Гц, 2Н). 65 ІЧ (чиста речовина) см"!: 3406, 2974, 2939, 1739, 1616, 1522.
Маса т/з (СІ): 436 ІМ'-1).
Приклад 22 2-Етокси-3-(4-(4-метансульфонілоксибензиламіно)феніл|пропіонова кислота сон
М ог 16 Ми Н - Мо:
Ме
З метил-2-етокси-3-І4-(4-метансульфонілоксибензиламіно)феніл|Іпропіонату (5О0Омг, 1,О0екв., 1,2мМмоль), одержаного у Прикладі 13, одержують названу у заголовку сполуку у вигляді в'язкої рідини (40Омг, 8395) шляхом т гідролізу ГІОН.НоО за процедурою, описаною у Прикладі 14.
ІН ЯМР (СОСІЗ, 200МГЦ): 5 1,16 (с, У-6,8Гц, ЗН); 2,87 (дд, 9-14,1 та 7,3Гц, 1Н); 2,99 (дд, У-14,1 та 4,4ГЦ, 1Н); 3,11 (с, ЗН); 3,28-3,62 (м, 2Н); 4,00 (дд, 9У-7,3, 44ГЦ, 1Н); 4,30 (с, 2Н); 5,23 (шир.с, МН); 6,53 (д, 9У-8,3Гц, 2Н); 7,03 (д, У-8,3Гц, 2Н); 7,22 (д, 9У-8,3Гц, 2Н); 7,39 (д, 9У-8,3Гц, 2Н).
ІЧ (чиста речовина) см"!: 3397, 2977, 2932, 1730, 1615, 1522, 1503.
Маса т/:: 393 |МІ.
Приклад 23 2-Етокси-3-І(4-(4-метилсульфонілоксифенетиламіно)феніл|пропіонова кислота с (8)
Ме. «о сон оо ів) о
М с н со
До розчину етил-2-етокси-3-І4--4-метилсульфонілоксифенетиламіно)-феніл|Іпропіонату (0,22г, О,5іммоль),, ЄМ з5 одержаного у Прикладі 9, у метанолі (1Омл) додають карбонат натрію (268мг, 2,53ммоль) у воді (мл) при со кімнатній температурі та перемішують протягом Збгод. при кімнатній температурі. Метанол упарюють при зниженому тиску і залишок розводять водою (20мл). Водний шар промивають етилацетатом (5О0мл). Водний шар підкислюють за допомогою 2Н НСЇІ до рН -4 та екстрагують етилацетатом (2х5Омл). Органічний шар промивають розсолом, осушають (Ма»зО)) та концентрують. Залишок очищають хроматографією на колонці з використанням « 5095 етилацетату у петролейному ефірі, одержуючи названу у заголовку сполуку (8Омг, 39905). - с "ІН ЯМР (200МГЦц, СОСІз): 5 1,19 (т, У-6,8Гц, ЗН); 2,82-3,05 (м, 4Н); 3,15 (с, ЗН); 3,40 (т, 9-7,2Гц, ЗН); й 3,45-3,62 (м, 1Н); 4,01-4,10 (м, 1Н); 6,63 (д, У-8,3Гц, 2Н); 7,08 (д, У-8,4Гц, 2Н); 7,18-7,30 (м, 4Н). "» Маса т/з (СІ): 408 М'-1).
Приклад 24 (5)-2-Етокси-3-(4--4-метилсульфонілоксифенетиламіно)феніл|-пропіонова кислота со по) Ме. ам соОон со 07 ме о м ок (л Нн
Названу у заголовку сполуку одержують (180мг, 56,690) Кк) 99 етил-(5)-2-етокси-3-І4-(4-метилсульфонілоксифенетиламіно)феніл|пропіонату (0,34г, 0,78ммоль), одержаного у
ГФ! Прикладі 10, шляхом гідролізу у метанолі (мл) з використанням карбонату натрію (414мг, З,9їммоль) у воді (бмл) при кімнатній температурі протягом 24год. за такою саме процедурою, як описана у Прикладі 23. дні ТН яЯМР (200МГЦц, СОСІв): 5 1,19 (т, 9У-7,0Ггц, ЗН); 2,84-3,03 (м, 4Н); 3,14 (с, ЗН); .3,39 (т. 9У-7,0ГЦ, во ЗН); 3,42-3,61 (м, 2Н); 4,04 (дд, У-4,4 та 7,1Гц, 1Н); 6,55 (д, У-8,3Гц, 2Н); 7,05 (д, У-8,3Гц, 2Н); 7,22-7,27 (м, 4Н).
Маса т/з (СІ): 408 М'-1).
Приклад 25 (5)-2-Етокси-3-14-КЕ)-3--4-метилсульфонілоксифеніл)-2-пропеніламіно|-феніліпропіонова кислота б5 -58в-
Одно
Й о т - М
Названу у заголовку сполуку синтезують шляхом гідролізу етил-2-етокси-3-14-К(Е)-3--4-метилсульфонілоксифеніл)-2-пропеніламіно|феніл)пропіонату, одержаного у
Прикладі 12 (4г, 8,95ммоль), у метанолі-ТГФ-воді (45:4:9, 5вмл) з використанням гідроксиду літію (563Змг, /5 13,42ммоль) за такою саме процедурою, як описано у Прикладі 14 (1,2г, 32905).
ІА1о29--182 (с 0,1, МеОН).
Т.пл.: 156-15826.
ТН ЯМР (СО3001 200МГц): 5 1,11 (т. 9-6,8Гц, 2Н); 2,74-2,98 (м, 2Н); 3,19 (с, ЗН); 3,25-3,70 (М, 2Н); 3,88-4,02 (м, ЗН); 6,36 (тд, 9У-16,1 та 54Гц, 71Н); 6,62-6,75 (м, ЗН); 7,02 (д, 9У-7,8Гц, 2Н); 7,24 (д, 4-8,3ГЦ, 2Н); 7,45 (д, У-8,8Гц, 2Н).
Маса т/2 (електророзпилювання, Е5): 420 |М'-11.
Приклад 26
Етил-2-етокси-3-І4-(4-метилсульфонілоксибензилкарбоксамідо)феніл|-пропіонат с
Н о 0,0 ОБ! з» /в. о їй мебТо СООЕЇ с
До охолодженого розчину 2-(4-метилсульфонілоксифеніл)оцтової кислоти (0,53г, 2,3ммоль), одержаної у
Синтезі 14, у дхмМ (25мл) додають повільно нові (311мг, 2,30ммоль), а потім Се 1-"3-диметиламінопропіл)-З-етилкарбодіїмід (ЕЮС) (442мг, 2,30ммоль) і суміш перемішують протягом 10хв. со
Додають до зазначеної вище реакційної суміші розчин етил-2-етокси-3-(4-амінофеніл)пропіонату (бО1мг, 2,535ммоль), одержаного у Синтезі 5, у ДХМ (5мл) і перемішують при кімнатній температурі протягом 18год.
Реакційну суміш розводять ДХМ та промивають насиченим розчином МансСо»з, водою та розсолом, осушають (Ма»2ЗО)) та концентрують. Залишок очищають хроматографією на колонці з використанням « етилацетату-петролейного ефіру (1:3), одержуючи названу у заголовку сполуку (71Омг, 69965). - с ІН ЯМР (200МГЦц, СОСІз): 5 1,13 (с, 9д-7,1гц, ЗН); 1,23 (т, У-7,1Гц, ЗН); 2,95 (д, 9-5,9Гц, 2Н); 3,16 (с, й ЗН); 3,21-3,41 (м, 1Н); 3,51-3,67 (м, 1Н); 3,71 (с, 2Н); 3,95 (т, У-6,6ГцЦ, 1Н); 4,16 (кв. У-6,8Гц, 2Н); 7,09-7,43 (м, 8Н). "» Маса т/з (СІ): 450 ІМ'-1).
Приклад 27 2-Етокси-3--4-КЕ)-3-(4-метилсульфонілоксифеніл)-2-пропеніламіно|-феніліупропіонова кислота со юю ОдиО со й
Я лька є (л
Ге) Названу у заголовку сполуку синтезують шляхом гідролізу етил-2-етокси-3-14-К(Е)-3--4-метилсульфонілоксифеніл)-2-пропеніламіно|феніліпропіонату (14Омг, 0,31З3ммоль), ко одержаного у Прикладі 11, у метанолі-воді (2:11, бмл) з використанням гідроксиду літію (17мг, 0,407ммоль) за такою саме процедурою, як описано у Прикладі 14 (4Омг, 30,5905). 80 тлу 146-1480С,
ТН ЯМР (200МГЦц, СОСІ5): 85 1,12 (с, 9У-6,6Гц, ЗН); 2,72-3,00 (м, 2Н); 3,20 (с, ЗН); 3,25-3,42 (м, 2Н); 3,50-3,68 (м, 71Н); 3,88-4,00 (м, 2Н); 6,30-6,48 (м, 1Н); 6,60-6,70 (м, ЗН); 7,04 (д, 9У-7,3ГЦ, 2Н); 7,25 (д,
У-7,8Гц, 2Н); 7,47 (д, 9-8,3ГцЦ, 2Н).. 65 Приклад 28 2-Етокси-3-І(4-(4-метилсульфонілоксибензилкарбоксамідо)феніл|-пропіонова кислота о о о тв о ч-
Названу у заголовку сполуку одержують (220мг, 33,595) у вигляді білої твердої речовини з етил-2-етокси-3-І4--4-метилсульфонілоксибензилкарбокс-амідо)феніл|Іпропіонату, одержаного у Прикладі 26 (0,7г, 1,5бммоль), шляхом гідролізу у метанолі-воді (3:1, 20мл) з використанням карбонату натрію протягом богод. при.кімнатній температурі за методикою, описаною у Прикладі 23.
Т.пл.: 162-164296. т ТН ЯМР (200МГуц, СОСІз-ДМСО-й в): 6 1,14 (с, 9-7,0Гц, ЗН); 2,84-3,10 (м, 2Н); 3,15 (с, ЗН); 3,25-3,40 (м, 1Н); 3,55-3,67 (м, 1Н); 3,70 (с, 2Н); 3,95 (дд, У-4,7 та 7,9Гц, 1Н); 7,18-7,52 (м, 8Н).
Маса т/з (СІ): 422 |М--1).
Приклад 29
Етил-2-етокси-3-І4-13-(4-трет-бутокси-4-метилсульфонамідофеніл)-пропіламіно)феніл|пропіонат
СОБІ, с
М ОБ о во, у/ф:
В ю оо ій со
Етил-2-етокси-3-(4-амінофеніл)пропіонат (0,29г, 1,22ммоль), одержаний у Синтезі 5, та карбонат калію. с (50бмг, 3,67ммоль) перемішують у толуолі (20мл) при кімнатній температурі протягом ЗОхв. Додають по краплях 3-(4-трет-бутокси-4-метилсульфонамідофеніл)пропілметансульфонат (0,6бг, 1,47ммоль), одержаний у Синтезі 19, со у толуолі (1Омл), а потім тетрабутиламоній бромід (ЗОмг, 0,122ммоль). Реакційну суміш перемішують протягом 4Огод. при 90-1002С. Реакційну суміш охолоджують до кімнатної температури і розводять ЕЮАс (100Омл) та промивають водою. Водний шар екстрагують етилацетатом і об'єднані органічні шари промивають розсолом, «5 0 бсушають (Ма»5О4) та упарюють. Залишок очищають на силікагелі, одержуючи названу у заголовку сполуку З с (190мг, 28,395). "Н ЯМР (200МГЦц, СОСІв): 5 1,16 (с, 9-6,8Гц, ЗН); 1,26 (т, 9-7,2Гц, ЗН); 1,50 (с, 9Н);
Й 1,64-1,82 (м, 2Н); 2,59 (т, 9У-7,бгод., 2Н); 2,84 (с, ЗН); 3,02 (д, 9-6,7Гц, 2Н); 3,26-3,42 (м, 1Н); 3,55-3,70 ит (м, ЗН); 4,02 (т, 9У-6,6Гц, 1Н); 4,19 (кв, У-6,2Гц, 2Н); 6,39 (шир.с, ІН, Ю»О-обмінний); 7,00 (д, У-8,3Гц, 2Н); 7,20-7,34 (м, 6Н).
Маса т/з (СІ): 548 МІ. оо Приклад 30 2-Етокси-3-(4-(3-(4-трет-бутокси-4-метилсульфонамідофеніл)-пропіламіно)феніл|Іпропіонова кислота ко со сон т оє! (л М
Вос,
М ь о 5 й пи то оо бо Етил-2-етокси-3-І4-13-(4-трет-бутокси-4-метилсульфонамідофеніл)пропіл-аміно)феніл|Іпропіонат (18Омг,
О,ЗЗммоль), одержаний у Прикладі 29, гідролізують шляхом обробки ІОН .НЬО (18мг, 0,4Зммоль) у суміші розчинників МеОН-вода (2:1) (бмл) при кімнатній температурі протягом ночі. Реакційну суміш конденсують, розводять водою та підкислюють до рН -4 водною НОСІЇ. Зрештою, сирову кислоту екстрагують етилацетатом. 65 Етил ацетатний шар осушають (Ма»5О)), конденсують та піддають хроматографії з використанням етилацетату - петролейного ефіру (1:1), одержуючи бажану сполуку (14Омг, 8290) у вигляді білої твердої речовини.
Т.пл.: 78-8096. "ІН ЯМе (200МГЦц, СОСІв8). 5 1,21 (с, У-6,8Гц, ЗН); 1,51 (с, 9Н); 1,70-1,88 (м, 2Н); 2,60 (т, 9У-7,93Гц, 2Н); 2,85 (с, ЗН); 3,00-3,22 (м, 2Н); 3,38-3,70 (м, 4Н); 4,08-4,20 (м, 1Н); 6,48 (шир.с, ІН, Ю»О-обмінний); 7,97 (д, уБ8,ЗГЦ, 2Н); 7,20-7,35 (м, 6Н).
Приклад 31
Етил-2-етокси-3-14-КЕ)-2-(4-метилсульфонілоксифеніл)-1-етеніл-карбоксамідо|феніл)іпропіонат о Ди и 5 н ото
Названу у заголовку сполуку одержують (0,24г, 25,290) з (Е)-3--4-метилсульфонілоксифеніл)-2-пропенової кислоти (0,5г, 2,07ммоль), одержаної у Синтезі 23, НОВІ (279мг, 2,07ммоль), ЕОС (396бмг, 2,07ммоль) та етил-2-етокси-3-(4-амінофеніл)пропіонату (539мг, 2,27З3ммоль), одержаного у Синтезі 5, з використанням ДХМ (25мл) при кімнатній температурі протягом 48год. за такою саме процедурою, як описано у Прикладі 26.
ТН ЯМР (200МГц, СОСІв): 5 1,17 (с, 9-7,0Гц, ЗН); 1,27 (т, уе7,1гц, ЗН); 3,00 (д, 9-6,2Гц, 2Н); 3,19 (с,
ЗН); 3,28-3,45 (м, 71Н); 3,55-3,70 (м, 1Н); 4,01 (т, 9У-6,6Гц, 1Н); 4,16 (кв. У-6,3Гц, 2Н); 6,54 (д, 9У-15,3Гц, с бо 1Н); 7,20-7,35 (м, 4Н); 7,50-7,60 (м, 4Н); 7,72 (д, У-15,6Гу, 1Н).
Маса т/з (СІ): 462 |М'-1). о)
Приклад 32 2-Етокси-3-14-КЕ)-2-(4-метилсульфонілоксифеніл)-1-етенілкарбокс-амідо|феніл|пропіонова кислота й сон ю о со о; М сч
І нн
Й ого й
Названу у заголовку сполуку одержують у вигляді білої твердої речовини (З5мг, 18,65, т.пл.: 178-180 25); « шляхом гідролізу етил-2-етокси-3-4-(Е)-2-(4-метилсульфонілоксифеніл)-1-етенілкарбоксамідо|феніл)пропіонату, -в с одержаного у Прикладі 31, у метанолі (1Омл) з використанням карбонату натрію (23Омг, 2,17ммоль) у воді (мл) . при кімнатній температурі протягом 48год. за такою саме методикою, як описано у Прикладі 23. "» "Н ЯМР (200МГЦц, СОСІВ): 5 1,15 (с, У-7,0Гц, ЗН); 2,84-3,10 (м, 2Н); 3,22 (с, ЗН); 3,22-3,42 (Мі 1Н); 3,55-3,72 (м, 1Н); 3,97 (дд, У-4,8 та 8,0Гц, 1Н); 6,80 (д, 9У-15,6Гц, 1Н); 7,20-7,35 (м, 4Н); 7,50-7,70 (м, 5Н).
Маса т/з (СІ): 434 |М'-1). (о е| Приклад 33 з Етил-2-етокси-3-І4-(4-метилсульфонілоксифенетилкарбоксамідо)-феніл|пропіонат
Фо СООЕЇ оз о с ОЕгї и" й 28 й пий о оо
Названу у заголовку сполуку одержують у вигляді білої твердої речовини (0,5г, 52,795, т.пл.: 90-92 25) з 6о /3-(4-метилсульфонілоксифеніл)пропіонової кислоти (0,5г, 2,049ммоль), одержаної у Синтезі 24, НОВІ (277мг, 2,049ммоль), ЕОС (39Змг, 2,049ммоль) та етил-2-етокси-3-(4-амінофеніл)пропіонату (534мг, 2,254мМмоль), одержаного у Синтезі 5, з використанням ДХМ (25мл) при кімнатній температурі протягом 20год. за такою саме процедурою, як описано у Прикладі 26.
ТН ЯМеР (200МГЦц, СОСІв8): 5 1,15 (с, 9-7,0Гц, ЗН); 1,24 (т, 9-7,5Гц, ЗН); 2,64 (т, 9У-7,5Гц, 2Н); 2,96 (д, 65 4-6,4ГцЦ, 2Н); 3,07 (т, У9-7,5ГцЦ, 2Н); 3,12 (с, ЗН); 3,25-3,42 (М, 1Н); 3,52-3,66 (Мі 1Н); 3,«97 (т, 9У-6,4ГцЦ, 1Н); 4,17 (кв, У9-7,2Гц, 2Н); 7,18-7,42 (м, 8Н).
Маса т/з (СІ): 464 |М'-1).
Приклад 34 2-Етокси-3-І(4-(4-метилсульфонілоксифенетенілкарбоксамідо)феніл|-пропіонова кислота / ще що й о м ОБ! : Н сей оо
Названу у заголовку сполуку одержують у вигляді білої твердої речовини (7Омг, 23905, т.пл.: 164-166 2) шляхом гідролізу етил-2-етокси-3-І4--4-метилсульфонілоксифенетенілкарбоксамідо)феніл|пропіонату, одержаного у Прикладі 33, у метанолі (1Омл) з використанням карбонату натрію (372мг, З,51ммоль) у воді (5мл) при кімнатній температурі протягом 24год. за такою саме методикою, як описано у Прикладі 23.
ТН ЯМР (200МГЦц, СОСІ): 85 1,13 (с, 9У-7,1гц, ЗН); 2,54-2,70 (м, 2Н); 2,88-3,10 (м, 4Н); 3,12 (с, ЗН); 3,22-3,40 (м, 1Н); 3,52-3,72 (м, 1Н); 3,94 (дд, 9У-4,9 та 7,8Гц, 1Н); 7,12-7,50 (м, 8Н).
Приклад 35
Аргінінова сіль 2-етокси-3-І(4--3--4-метансульфонілоксифеніл)-пропіламіно)феніл|пропіонової кислоти о сон см со н 2
Ов! у Мне о, о М ФМН2 з ;5-о н о
Ме с 2-Етокси-3-І4-13-(4-метансульфонілоксифеніл)пропіламіно)феніл|пропіонову кислоту (10Омг, ЗТекв., со 0,237ммоль), одержану у Прикладі 15, та І -аргінін (41,2мг, Текв., 0,237ммоль) розводять у сухому метанолі сч (Змл) і перемішують при кімнатній температурі протягом 2 - Згод. Розчинник видаляють на обертовому випарнику | залишок піддають азеотропній перегонці з бензолом. Залишок висушують за допомогою високовакуумної со помпи, одержуючи названу у заголовку сполуку у вигляді вільно текучої твердої речовини (вихід 100905).
Т.пл.: 85-8720. "ІН ЯМР (ДМСО-йв, 200МГц): 5 1,02 (т, У-6,8Гц, ЗН); 1,24 (с, ІН, М-Н); 1,50-1,90 (м, 6Н); 2,55-3,22 (м, «ХК 20 10Н); 3,32 (с, ЗН); 3,42-3,65 (м, 2Н); 6,43 (д, У-81Гц, 2Н); 6,92 (д, уУ-8,1Гц, 2Н); 7,24 (д, У-8,6Гц, 2Н); З с 7,32 (д, У-8,6Гц, 2Н); 8,18 (шир.с, Ю2О-обмінний).
Приклад 36 :з» Аргінінова сіль /2-етокси-3-І4--3--4-метансульфонілоксифеніл)-пропілоксикарбоніламіно)феніл|пропіонової кислоти о Н сон со о СО нм Я. и у мн; з А ог! Н о. ,0 Ом чне о -е ' 5. н я ше) о Ме (л Н азвану у заголовку сполуку одержують Кк! 2-етокси-3-(4-13-(4-метансульфонілоксифеніл)пропілоксикарбоніламіно)феніл|Іпропіонової кислоти, одержаної у
Прикладі 16, та І -аргініну за процедурою Прикладу 35.
Т.пл.: 180-826.
ГФ) Приклад 37 т Аргінінова сіль 2-етокси-3-І(4--3-(3-метансульфонілоксифеніл)-пропіламіно)феніл|пропіонової кислоти о сон бо со, НьМ н 2 2 М ин
Ме, о в) й 2
З М Мне «то ' оо Нн б5
З 2-етокси-3-І4--3-(3-метансульфонілоксифеніл)пропіламіно)феніл|-пропіонової кислоти (95мг, 0,22мМмоль), одержаної у Прикладі 18, та І -аргініну (39,3мг, 0,22ммоль) одержують названу у заголовку сполуку у вигляді вільно текучої твердо речовини (10095) за процедурою Прикладу 35.
Т.пл.: 80-8220. "Н ЯМР (ДМСО-ав, 200МГц): 5 0,99 (т, У-6,8Гц, ЗН); 1,50-1,90 (м, 7Н); 2,55-3,30 (М, ТОН); 3,35 (с, ЗН); 3,42-3,65 (м, 2Н); 5,36 (шир.с, ОоО-обмінний); 6,43 (д, 9У-8,1ГцЦ, 2Н); 6,92 (д, 9У-81Гц, 2Н); 7,10-7,30 (ароматичне ядро, ЗН); 7,30-7,40 (ароматичне ядро, 1Н); 8,18 (шир.с, О2О-обмінний).
Приклад 38
Аргінінова сіль 2-етокси-3-(4-(4-метансульфонілоксибензиламіно)-феніл|пропіонової кислоти
Нам М. и ж Я Мн;
ОЕЇ дО о М МН те Нн о
Ме
З 2-етокси-3-І4--4-метансульфонілоксибензиламіно)феніл|пропіонової кислоти (14Омг, О0,Зб5ммоль), одержаної у Прикладі 22, та І -аргініну (бвмг, О,35ммоль) одержують названу у заголовку сполуку у вигляді вільно текучої твердої речовини (вихід 10095) за процедурою Прикладу 35. с
Т.пл.: 138-14026.
ТН ЯМР (ДМСО-йв, 200МГц): 5 0,98 (с, 9-6,7Гц, ЗН); 1,42-1,82 (м, 4Н); 2,55-3,60 (м, 8Н); 3,34 (с, ЗН); о 4,23 (с, 1Н); 4,26 (с, 1Н); 6,06 (шир.с, 1Н); 6,45 (д, У-8Гц, 2Н); 6,90 (д, 9У-81Гц, 2Н); 7,28 (д, У-8,6Гц, 2Н); 7,45 (д, У-8,6Гц, 2Н); 8,18 (шир.с, 02О-обмінний).
Приклад 39 юю
Аргінінова сіль 2-етокси-3-(3-13--4-метансульфонілоксифеніл)пропіл-аміно)феніл|пропіонової кислоти Фо сон о ог НМ М и Ж ее Мн сч о. о М Со» (ФМН» со ен ;/в- Їх НИ
Ме о я и
З 2-етокси-3-(3-13--4-метансульфонілоксифеніл)пропіламіно)феніл|-пропіонової кислоти (200мг, 0,475ммоль), « одержаної у Прикладі 20, та І-аргініну (8Змг, 0,475ммоль) одержують названу у заголовку сполуку У вигляді -в с вільно текучої твердої речовини (вихід 10095) за процедурою Прикладу 35.
Й Т.пл.: 162-164296. и? Приклад 40
Магнієва сіль 2-етокси-3-І4-(4-метилсульфонілоксифенетиламіно)-феніл|пропіонової кислоти со ко тх
Ме. 20 оо со г х о о со ОЇ Ма сл я
Ф) ю 2 во До розчину 2-етокси-3-І(4--4-метилсульфонілоксифенетиламіно)феніл|-пропіонової кислоти (7Омг, 171мкмоль), одержаної у Прикладі 23, у метанолі (бмл) додають Ма(ОН)» (5мг) та кип'ятять зі зворотним холодильником протягом 24год. Метанол упарюють і залишок промивають толуолом, одержуючи названу у заголовку сполуку (5Омг, 6890) у вигляді білої твердої речовини.
Т.пл.: 130-13496. 65 ТН яЯМР (200МГц, СО30О0): 5 1,10 (с, 9-6,8Гц, ЗН); 2,70-2,96 (м, 4Н); 3,18 (с, ЗН); 3,22-3,40 (М, ЗН); 3З,50-3,66 (м, 1Н); З3,78-3,91 (м, 1Н); 6,58 (д, 9У-8,3Гц, 2Н); 7,05 (д, 9У-8,3Гц, 2Н); 7,23 (д, уУ-8,8Гц, 2Н);
7,32 (д, У-8,3Гц, 2Н).
Приклад 41
Магнієва сіль (5)-2-етокси-3-І(4--4-метилсульфонілоксифенетиламіно)-феніл|пропіонової кислоти
Ме. 80 соо оо й се): мо
До розчину /(5)-2-етокси-3-(4--4-метилсульфонілоксифенетиламіно)феніл|-пропіонової кислоти (17Омг, дАі8мкмоль), одержаної у Прикладі 24, у метанолі (10мл) додають Ма(ОН)» (12мг) та кип'ятять зі зворотним холодильником протягом 20год. Метанол упарюють і залишок промивають струменем толуолу, одержуючи названу у заголовку сполуку (135мг) у вигляді білої твердої речовини.
Т.пл.: 134-1382С. (А)|529--26,89 (с 0,5, МЕеОН). ря ТН ЯМР (200МГгц, СО300): 5 1,10 (с, у-7,0Гц, ЗН); 2,70-2,95 (м, 4Н); 3,18 (с, ЗН); 3,22-3,40 (м, ЗН); с 3З,50-3,70 (м, 1Н); З3,78-3,90 (м, 1Н); 6,57 (д, 9У-8,1Гц, 2Н); 7,05 (д, 9У-8,3Гц, 2Н); 7,23 (д, У-8,6Гц, 2Н); (о) 7,32 (д, У-8,3Гц, 2Н).
Маса т/з (Е5): 837,2 |М'-1).
Приклад 42 ю зо (5)-Етил-2-метокси-3-І4-(Е)-3--4-метилсульфонілоксифеніл)-2-пропеніламіно)феніл|пропіонат
СООє їй (ге) --- ОМе їй о о І | со тв н 4 -о
Ме о « 40 . - с Названу у заголовку сполуку одержують за процедурою Прикладу У шляхом проведення реакції сполуки, одержаної у Синтезі 22 (892мг, 2,9їммоль) та (5)-етил-2-метокси-3-(4-амінофеніл)пропіонату, одержаного у :з» Синтезі 27 (500мг, 2,24ммоль) з використанням КСО» (928мг, 6,72ммоль) та тетрабутиламонійброміду (72мг, 0,22ммоль) при нагріванні у толуолі протягом 16год. (вихід ЗООмг, 31905).
ТН яЯМР (200МГЦц, СОСІв): 85 1,23 (т, 9У-7,2Гц, ЗН); 2,91 (д, У-64Гц, 2Н); 3,13 (с, ЗН); 3,52 (с, ЗН);
Го! 3,82-3,98 (м, 2Н); 4,03-421 (м, ЗН); 6,30 (тд, 9-54 та 15,8Гц, 1Н); 6,54-6,65 (м, ЗН); 7,05 (д, 9У-8,3Гц, 2Н); 7,22 (д, У-8,9Гц, 2Н); 7,40 (д, У-8,6Гц, 2Н). де Маса т/з (СІ): 434 |М'-1). о Приклад 43 (5)-2-Метокси-3-І4-(Е)-3--4-метилсульфонілоксифеніл)-2-пропеніл-аміно)феніл|Іпропіонова кислота з сл сон ж М ОоМе
Ф) о, ра; І о о Н
Ме 60
Названу у заголовку сполуку одержують у вигляді твердої речовини блідо-жовтого кольору зі сполуки, одержаної у Прикладі 42 (З0Омг, 0,б9ммоль), з використанням ІОН .НЬО (44мг, 1,04ммоль) у метанолі-воді (3,5мл) при кімнатній температурі на протязі 5год. за процедурою, описаною у Прикладі 14 (620Омг, 5195). в Т.пл.: 116-11826.
ТН яЯМР (200МГц, ДМСО-йв): 5 2,75 (с, У-7,3Гц, 2Н); 3,20 (с, ЗН); 3,34 (с, ЗН); 3,75-3,92 (М, ЗН);
6,40-6,63 (м, 4Н); 6,92 (д, У-8,3Гц, 2Н); 7,28 (д, У-8,6Гц, 2Н); 7,51 (д, У-8,6Гц, 2Н).
Маса т/з (Е5): 406 |М'-11.
Приклад 44 (5)-Етил-2-метокси-3-І4-3-(3-метансульфонілоксифеніл)пропіламіно)-феніл|пропіонат -Е
Ме. М нн ОМе оо '
Починаючи з /3-(З-метансульфонілоксипропіл)уфенілметансульфонату (91їмг, 2,95ммоль, 1,Текв.), одержаного у Синтезі 2, та (5)-етил-2-метокси-3-(4-амінофеніл)пропіонату (бООмг, 2,69Уммоль, 1,Оекв.), одержаного у Синтезі 27, одержують названу у заголовку сполуку у вигляді в'язкої рідини (220Омг, 35 9) за процедурою, описаною у Прикладі 1. "ЯН ЯМР (СОС, 200МГц): 5 1,23 (т, 9-7,2Гц, ЗН); 1,92 (квінтет, 7,0Гц, 2Н); 2,75 (т, 9У-7,0Гц, 2Н); 2,90 (д, 9У-6,ИГцЦ, 2Н); 3,02-3,20 (м, 5Н); 3,34 (с, ЗН); 3,89 (т, 9У-6,ИГцЦ, 1Н); 4,17 (кв. 9У-7,2Гц, 2Н); 6,50 (д, у8,3Гц, 2Н); 7,02 (д, 9У-8,3Гц, 2Н); 7,10-7,40 (ароматичне ядро, 4Н).
ІЧ (чиста речовина) см": 3405, 2935, 1739, 1615, 1376. сч ре Маса т/з (СІ): 436 ІМ'-1).
Приклад 45 Го) (5)-2-Метокси-3-І4-3-(3-метансульфойілоксифеніл)пропіламіно)-феніл|Іпропіонова кислота сон ю щі со т ОМ е
Ме. 87? м н со о я |! с о н со (5)-Етил-2-метокси-3-І4-3-(3-метансульфонілоксифеніл)пропіламіно)феніл|-пропіонат (22Омг, 1,Оекв., 0О,5Оммоль), одержаний у Прикладі 44, гідролізують за процедурою прикладу 14, одержуючи бажану кислоту « (17Омг, 8395) у вигляді в'язкої рідини після очищення з використанням методу хроматографії на колонці. "ЯН ЯМР (СОСІ5, 400МГЦ): 5 1,94 (квінтет, 7,0Гц, 2Н); 2,75 (т, 9-7,0Гц, 2Н); 2,92 (дд, 9-14, 7,3Гц, 1Н); - с 3,03 (дд, У-14, 4,3Гц, 1Н); 3,10-3,18 (м, 5Н); 3,40 (с, ЗН); 3,96 (дд, У-7,3, 4,3ГЦ, 1Н); 4,40 (шир.с, МН, СО5Н); 6,53 "» (д, У-8,3Гц, 2Н); 7,04 (д, У-8,3Гц, 2Н); 7,11-7,35 (ароматичне ядро, 4Н). " ІЧ (чиста речовина) см"!: 3380, 2924, 1739, 1611, 1522, 1364.
Маса т/ (Е5): 408 |М-н1), 430 |М--Ма"), 815 |Мо1). со Приклад 46
Аргінінова сіль (5)-2-метокси-3-І(4-43-(3-метансульфонілоксифеніл)-пропіламіно)феніл|пропіонової кислоти т о со со; Н сон о Ме, о Н ОМе у й МН» сл оо М (мно н 5Б Названу у заголовку сполуку одержують Кк! (5)-2-метокси-3-(4--3-(3-метансульфонілоксифеніл)пропіламіно)феніл|пропіонової кислоти (17Омг, ЗТекв.,
ГФ) О,41ммоль), одержаної у Прикладі 45, та І -аргініну (/Змг, Текв., 0,41ммоль) у вигляді вільно текучої твердої з речовини (вихід 10095) за процедурою, описаною у Прикладі 35.
Т.пл.: 110-11296, во Приклад 47 (5)-Етил-2-етокси-3-4-(Е)-3--4-метилсульфонілоксифеніл)-2-пропеніл-(феніл)карбоксамідо|феніл)іпропіонат б5 й ки ОБ! бе о -- оо
До розчину / (5)-етил-2-етокси-3-14-КЕ)-3--4-метилсульфонілоксифеніл)-2-пропеніламіно|феніл)пропіонату (0,2г, 0,447ммоль), одержаного у Прикладі 12, та карбонату калію (0,185г, 1,34ммоль) у сухому ДМФ (Змл) при кімнатній температурі додають по краплях бензоїлхлорид (б2мкл, 0,537ммоль) і перемішують протягом 20год. 72 Реакційну суміш розводять водою, екстрагують етилацетатом, промивають водою, розсолом, осушають над сульфатом натрію та упарюють. Залишок піддають хроматографії на силікагелі з використанням суміші 2090 етилацетату-петролейний ефір, одержуючи названу у заголовку сполуку (0,2г, 8196). "ІН яЯМР гООМГц, СОСІВ): 5 7,41-7,05 (ш 11Н), 6,94 (д, У-8,3Гцу, 2Н), 6,45-6,534 (м, 2Н), 4,65 (д, У-5,4Гу, 2Н), 4,11 (кв, У-6,8ГЦ, 2Н), 3,89 (дд, 9-5, та 7,9ГЦ, 1Н), 3,68-3,46 (м, 1Н), 3,35-3,19 (м, 1Н), 3,13 (с,
ЗН), 3,02-2,85 (м, 2Н), 1,18 (т, У-12Гц, ЗН), 1,06(9-7,0Гц, ЗН).
Маса: т/2 (СІ): 552 (М"-1,100).
Приклад 48 (5)-2-Етокси-3-14-(Е)-3-(4-метилсульфонілоксифеніл)-2-пропеніл-(феніл)карбоксамідо|феніл)іпропіонова сч дб Кислота (8) ів) хх / ве
Ох ї о ш- оо о со с со
До розчину « (5)-етил-2-етокси-3-4-(Е)-3--4-метилсульфонілоксифеніл)-2-пропеніл(феніл)карбоксамідо|феніл)пропіонату, одержаного у Прикладі 47 (0,2г, 0,36Зммоль) у метанолі (4Амл) додають по краплях розчин карбонату натрію ші с (0,192г, 1,82ммоль) у воді (2мл) та перемішують при кімнатній температурі протягом 72год. Метанол видаляють "» при зниженому тиску. Залишок розводять водою та екстрагують етилацетатом. Водний шар охолоджують до " 02С, підкислюють за допомогою 2Н НСІ до рН -2, екстрагують етилацетатом. Органічний шар промивають розсолом, осушають над сульфатом натрію та упарюють. Сирову масу піддають хроматографії на силікагелі з со 15 використанням суміші 296 метанолу-хлороформ, одержуючи названу у заголовку сполуку (10Омг, 5390). "Но яЯМР ІгООМГЦц, СОСІІ: 5 7,40-7,04 (м, 11Н), 6,96 (д, У-8,3ГЦ, 2Н), 6,46-6,37 (м, 2Н), 4,66 (д, ко У-5,6ГЦ, 2Н), 4,02-3,92 (м, 1Н), 3,60-3,41 (м, 1Н), 3,39-3,20 (м, 71Н), 3,13 (с, ЗН), 3,05-2,80 (м, 2Н), 1,06 со (т, у5-7,0Гц, ЗН). 20 Приклад 49 со Магнієва сіль с (5)-2-етокси-3-14-КЕ)-3-(4-метилсульфонілоксифеніл)-2-пропеніл(феніл)карбоксамідо|феніліпрошонової кислоти не)
Ф, п о
М Я- хе) а пря о Ма
У» бо оо б5
До розчину (5)-2-етокси-3-14-КЕ)-3-(4-метилсульфоніл-оксифеніл)-2-пропеніл(феніл)карбоксамідо|феніліпропіонової кислоти (7Омг, О,134ммоль), одержаної у Прикладі 48, у метанолі (мл) додають гідроксид магнію (4мг, 0,0б65ммоль) та
Кип'ятять зі зворотним холодильником протягом ночі. Метанол упарюють при зниженому тиску, двічі промивають струменем толуолу та тритурують з петролейним ефіром, одержуючи продукт у вигляді твердої речовини (б5мг, 8990); т.пл. 225090.
ТН ЯМР (2г00МГгЦц, СОЗО01: 5 7,44 (5, У-8,6Гц, 2Н), 7,35-7,10 (м, 9Н), 7,04 (д, 9У-8,1Гц, 2Н), 6,50-6,39 (м, 2Н), 4,66 (д, 9У-54ГЦ, 2Н), 3,78-3,68 (м, 1Н), 3,60-3,40 (м, 1Н), 3,19 (с, ЗН), 3,18-3,02 (м, 1Н), 3,00-2,84 70 (м, 1Н), 2,82-2,65 (м, 1Н), 0,94 (т, 9-7,0Гц, ЗН). Маса: т/з2 (Е5): 1069 (М, 24).
Приклад 50 (5)-Метил-2-метокси-3-14-КЕ)-3-(4-метилсульфонілоксифеніл)-2-пропеніл(феніл)карбоксамідо|феніл)пропіона т соОМе х-- дух
ОО в . ого с
Розчин (8)-етил-2-метокси-3-І4-(Е)-3--4-метилсульфонілоксифеніл)-2-пропеніламіно)феніл|пропіонату о (0,650г, 1,5О0ммоль), одержаного у Прикладі 42, та карбонату калію (0,621г, 4, 50ммоль) у сухому ДМФ (1Омл) перемішують при кімнатній температурі протягом 20хв. Додають по краплях бензоїлхлорид (0,21мл, 1,80ммоль) та перемішують при кімнатній температурі протягом 1бгод. Реакційну суміш розводять водою та екстрагують етилацетатом, промивають водою, розсолом, осушають над сульфатом натрію та упарюють на обертовому М) випарнику до сухого залишку. Залишок піддають хроматографії на силікагелі з використанням суміші 2090 с етилацетату-петролейний ефір, одержуючи названу у заголовку сполуку (372мг, 47905).
ТН ЯМР |гооМГуц, СОС: 5 7,48-7,18 (ш, 9Н), 7,10 (д, У-8,9Гц, 2Н), 6,98 (д, У-8,3Гц, 2Н), 6,52-6,32 (М. 2Н), со 4,69 (д, 9У-5,4ГцЦ, 2Н), 3,91 (т, У-6,4ГцЦ, 1Н), 3,65 (с, ЗН), 3,32 (с, ЗН), 3,16 (с, ЗН), 3,02-2,88 (м, 2Н). с
Маса: т/2 (СІ): 524 (М'1).
Зо Приклад 51 со (5)-2-Метокси-3-14-КЕ)-3--4-метилсульфонілоксифеніл)-2-пропеніл-(феніл)карбоксамідо|феніл)іпропіонова кислота , « 7 соон щі ня ше роя
Й Ос /ошща й со опо о - со з
До розчину сл (5)-метил-2-метокси-3-4-(Е)-3--4-метилсульфонілоксифеніл)-2-пропеніл(феніл)карбоксамідо|феніл)пропіонату, одержаного у Прикладі 50 (0,318г, О,б0в8ммоль) у метанолі (бмл) додають по краплях розчин карбонату натрію (0,322г, З,04ммоль) у воді (мл) і перемішують при кімнатній температурі протягом 18год. Метанол видаляють при зниженому тиску і залишок розводять водою та екстрагують етилацетатом. Водний шар охолоджують до
ГФ) 02С, підкислюють за допомогою 2Н НОСІЇ до рН -2 та екстрагують етилацетатом. Органічний шар промивають водою, розсолом, осущають над сульфатом натрію та концентрують. Залишок піддають хроматографії на о силікагелі з використанням суміші 4095 етилацетату-петролейний ефір, одержуючи названу у заголовку сполуку во (220мг, 73960).
ТН яЯМР І200МГц, СОСІВІ: 8 7,44-7,20 (ш 7), 7,16 (д, 9У-7,5Гц, 2Н), 7,08 (д, 9У-8,3Гц, 2Н), 6,96 (д, уЕВГгу, 2Н), 6,50-6,28 (м, 2Н), 4,66 (д, У-56Гц, 2Н), 3,92 (дд, 9У-4,2 та 7,4Гц, 1Н), 3,31 (с, ЗН),3,13 (с,
ЗН), 3,10-2,85 (м, 2Н).
Маса: т/з (СІ): 510 (М'-1). 65 Приклад 52
Магнієва сіль
(5)-2-метокси-3-4-((85)-3--4-метилсульфонілоксифеніл)-2-пропеніл(феніл)карбоксамідо|феніліпропіонової кислоти со в роя - ог ДЗ й Мо 70 Что 2
До розчину (5)-2-метокси-3-4-(Е)-3--4-метилсульфонілоксифеніл)-2-пропеніл(феніл)карбоксамідо|феніл)пропіонової кислоти (0,175г, 0,354ммоль), одержаної у Прикладі 51, у метанолі (Змл) додають гідроксид магнію (1Омг, 0,175ммоль) та кип'ятять зі зворотним холодильником протягом 1бгод. Метанол видаляють при зниженому тиску та двічі промивають струменем толуолу і залишок тритурують з петролейним ефіром, одержуючи продукт (18Омг, 9996); т.пл. 225096.
ТН ЯМР гОоО0МГгЦц, СОзО0І: 5 7,40 (5, 9-8,8Гц, 2Н)4 7,36-6,96 (м, 11), 6,44-6,24 (М. 2Н), 4,62 (д, У-5,4Гу, 2Н), 3,27 (с, ЗН), 3,16 (с, ЗН). 3,12-2,99 (м, 2Н).
Маса: т/з: (Е5): 1041 (М"--1). с 29 Демонстрація ефективності сполук А) Іп міго: Ге) а) Визначення активності ПРРАКА
Ліганд-зв'язуючий домен ПРРАКА зливають з ДНК-зв'язуючим доменом фактора транскрипції дріжджів Са! 4 в еукаріотичному векторі експресії. Клітини НЕК-293 піддають трансфекції цією плазмідою та репортерною плазмідою, що містить ген люциферази, керований САЇ 4-специфічним промотором, використовуючи З!ирепесі юю (Оіадеп, Септапу) як реагент для трансфекції. Сполуку додають у різних концентраціях після 42год. трансфекції со і проводять інкубування протягом ночі. Активність люциферази як функцію здатності сполуки до зв'язування/активації РРАКА вимірюють за допомогою аналітичного набору Раскага І исійе (Раскага, О5А) у Тор со
Соципі (мап зЗайдомузкі, Вгепдап Веїї, Ребег Вгоад апа Меїмуп Ноїв. Сепе. 1992. 118: 137-141; Зурепйесї су
Тгапетесіоп Кеадепі Напарсок. Рергоагу 1997. діадеп, Сегтапу).
Б) Визначення активності ПРРАКГ со
Ліганд-зв'язуючий домен ПРРАКГ1 зливають з ДНК-зв'язуючим доменом фактора транскрипції дріжджів СА 4 в еукарютичному векторі експресії. Використовуючи ліпофектамін (Сбірсо ВКІ, ОБА) як реагент для трансфекування, проводять трансфекцію клітин НЕК-293 цією плазмідою та репортерною плазмідою, що містить « ген люциферази, керований САЇ -4-специфічним промотором. Сполуку додають у концентрації їмкМ після 48год. т0 трансфекції та інкубують протягом ночі. Активність люциферази як функцію здатності лікарського засобу до З с зв'язування/активації РРАКГІ вимірюють з використанням аналітичного набору Раскага І исійе (Раскага, ОА) у
Із» пристрої Раскага Тор Сошпі (мап Задомузкі, Вгепдап ВеїЇ, Ребег Вгогад апа Меїмуп Ноїїїв. Сепе. 1992. 118: 137-141; Сціде ю ЕиКкагуоїїс Тгапетесіопе м/йй Сайопіс І ірід Кеадепів. І бе ТесппоЇІодіез, ОПІВСО ВК, ОА. з со м (Приклад 27, вомемо | 85 | мм ов со 20 с) Визначення інгібуючої активності щодо НМО СоА-редуктази о Редуктазу, зв'язану мікросомами печінки, одержують зі щурів, яких годують 295 холестираміну, у «середині ( циклу темряви. Спектрофотометричні аналізи проводять у 100мММ КНоРО,, 4мМ ОТ, 0,2ММ МАОРН, 03мМ НМО
СоА та 125мкг мікросомального фермента печінки. Загальний об'єм реакційної суміші підтримують рівним мл.
Реакцію розпочинають додаванням НМО СоА. Реакційну суміш інкубують при 372С протягом ЗОхв. та реєструють 22 зменшення оптичної густини на З4О0нм. Реакційну суміш без субстрату використовують як холостий дослід о ІСоїадвівїпй, У. апа Вгомуп, М.5. Ргодгезв іп ипдегвіапаіпд ї(ШТте ОЇ гесеріог апа НМО СоА гедисіазе, йо тетбгапе ргоївеіпе (паї гедшіайе (Ше ріазта сПпоіевіегоЇ. У. Ііріій Кев., 1984, 25; 1450-1461). Тестові сполуки іо) інгібують фермент НМО СоА редуктазу.
В) Іп мімо 60 а) Ефективність у генетичних моделях
Мутації у колоніях лабораторних тварин та різні чутливості до режимів годування зробили можливим розробку тваринних моделей з інсуліннезалежним діабетом та гіперліпідемією, асоційованою з ожирінням та інсулінорезистентністю. Різними лабораторіями були створені генетичні моделі для розуміння патофізіології хвороби та випробування ефективності нових антидіабетичних сполук, такі як миші аБ/45 та ор/оь (Оіабейез, бо (1982) 31(1): 1-6) і щури 2!исКег Ттале |Оіарейез, (1983) 32: 830-838; Аппи. Кер. Запкуо Кев. І ар. (1994). 46: 1-57). Гомозиготні тварини - миші С57 Ві/Кв.у-ар/45, виведені дасквоп Іарогагу (США), є ожирілими,
гіперглікемічними, гіперінсулінемічними та інсулінорезистентними |У. Сіїп. Іпмеві,, (1990) 85: 962-967), тоді як гетерозиготні є тощими та нормоглікемічними. У ар/а4б-моделі у мишей з віком поступово розвивається інсулінопенія, яка є ознакою, що звичайно спостерігається на пізніх стадіях діабету типу Ї людини при недостатньому контролі рівнів цукру у крові. Стан підшлункової залози та перебіг процесу змінюються у залежності від моделі. Оскільки ця модель нагадує цукровий діабет типу ІІ, сполуки за даним винаходом будуть випробувані на здатність знижувати цукор крові та тригліцериди.
Для експерименту використовували самців мишей С57ВІ /Кз».)-др/дЬ у віці від 8 до 14 тижнів, з вагою тіла в інтервалі від 35 до 60 грамів, яких розводять у тваринному розпліднику Ог. Кедауз Кезеагсп Рошпаайоп (ОКЕ). 7/0 Миши одержували стандартний корм (Маїййопа! Іпзійше ої Миїгйіоп (МІМ), Нудегабад, Іпаїа) та підкислену воду ай Ірішт. Для випробувань використовують тварин, які мають більш ніж З5Омг цукру/дл крові. Кількість тварин у кожній групі дорівнює 4.
Тестові сполуки суспендують у 0,2595 карбоксиметилцелюлозі і вводять дослідній групі в дозі від О,1мг до
ЗОмг/кг перорально за допомогою шлункового зонду протягом б днів. Контрольна група одержує носій (доза 7/5 Омл/кг). На 6-й день відбирають зразки крові через одну годину після введення тестової сполуки/носія для визначення біологічної активності.
Рівні цукру у крові та тригліцеридів у довільний момент часу можуть бути виміряні шляхом узяття крові (100мкл) через орбітальний синус за допомогою гепаринізованого капіляра до пробірок, що містять ЕДТА, які потім центрифугують, одержуючи плазму. Рівні глюкози та тригліцеридів у плазмі можуть бути виміряні спектрометрично, за методиками З використанням глюкозооксидази та фермента гліцерол-3-РО /-оксидази/пероксидази (Ог. Кедауз І аб. Оіадповіїс Оімівіоп Кіїв, Нудегабаад, Іпаїа), відповідно.
Активність тестових сполук щодо зниження цукру та тригліцеридів крові обчислюють за формулою. сч щі о ів)
Б) Активність щодо зниження тригліиеридів плазми та холестерину у гіперхолестеринемічних щурячих с моделях
Самців щурів Зргадцие Юамеу (лінія МІМ) розводять у розпліднику ОКЕ. Тварин утримують з 12-годинним со циклом світло-т-емрява при температурі 25 -12С. Для експерименту використовують щурів з вагою тіла в сч інтервалі 180-200 грамів. Тварин роблять гіперхолестеринемічними шляхом годування стандартним
Зо лабораторним кормом (|Майопа! Іпвійше ої Миїгйоп (МІМ), Нудегабаай, Іпаїга), змішаним з 295 холестерину та со 195 холату натрію, протягом 6 днів. Протягом періоду експерименту тварин утримують на одному й тому самому раціоні (Рей, ЮО., Воппеїїв, М. Т., Кеу, С, апа Іптапівг, К. ЄЕпПесів ої сіргоїйргаїе оп Іїмег Іріаз апа
Гроргоїеіп зупіпевзів іп погто- апа пурегіірідетіс гаїв. А(Ппегозсіеговів. 1988. 74: 215-225). «
Тестові сполуки можуть вводитися орально в дозі від 0,1 до ЗОмг/кг/добу протягом З днів. Контрольна група т0 одержує самий лише носій (0,2595 карбоксиметилцелюлоза; доза 1Омл/кг). З с Зразки крові збирають у нагодованому стані через 1 годину після введення лікарського засобу в дні 0 та З
Із» курсу введення сполук. Кров беруть з ретроорбітального синуса через гепаринізований капіляр до пробірок, що містять ЕДТА. Після центрифугування, зразок плазми поділяють для проведення аналізів на загальний холестерин, НОЇ та тригліцериди. Вимірювання тригліцеридів плазми, загального холестерину та НОЇ. здійснюють з використанням комерційних наборів реагентів (Ог. Кедауз Іарогайгу, Оіадповіїс Оімізвіоп, со Іпаіа). Значення холестерину ГО. та МІ ОЇ. обчислюють з даних, отриманих для загального холестерину, НОЇ та ка тригліцеридів. Зниження різних досліджуваних параметрів обчислюють у відповідності до формули. й (мг/кг) холестерину (95) тригліцеридів (95) | високої густини (95) густини (95) я сл 43 99 с) Активність щодо зниження тригліцеридів плазми та загального холестерину у мишей-альбіносів Зм/із5
ГФ! Самців мишей-альбіносів Зм/ізз (ЗАМ) одержують від МІМ та утримують у розпліднику ОКЕ. Всіх цих тварин утримують при 12-годинному циклі світло-темрява при температурі 25-10. Тварини одержують стандартний кі лабораторний корм (МІМ, Нуадегабад, Іпаїа) та воду ай Ірішт. Використовують ЗАМ з вагою тіла в інтервалі 20 - 25: та морських свинок з вагою тіла 500 - 7О0Ог (|Оїїмег, Р., Ріапске, М.О., Маггіп, О., Сіамеу, М., 60 Зацйгіеге5, У. апа Ргаспагії, 9.С. ЕПесів ої Тепоїїбгайє, дептіїргогі апа пісоїіпіс асій оп ріазта Ііроргоїеіп
Іемеїв іп погтаї! апа Ппурегіїрідетіс тісе. А(пегозсіеговів. 1988. 70:107-1141.
Тестові сполуки вводять перорально мишам-апьбіносам Зм/ізз у дозі від 0,3 до ЗОмг/кг/добу протягом 6 днів.
Контрольні миші одержують носій (0,2595 карбоксиметилцелюлоза; доза 1Омл/кг). Тестові сполуки вводять перорально морським свинкам у дозі від 0,3 до ЗОмг/кг/добу протягом 6 днів. Контрольні тварини одержують 65 носій (0,2590 карбоксиметилцелюлоза; доза 5мл/кг).
Зразки крові беруть у нагодованому стані через 1 годину після введення лікарського засобу в дні 0 та 6 курсу лікування. Кров відбирають з ретроорбітального синуса через гепаринізований капіляр до пробірок, що містять ЕДТА. Після центрифугування відбирають зразок плазми для проведення аналізу на тригліцериди
ГМУ/іеїапа, ОО. Меїйоаз ої Епгутаїйіс апаїузів. Вегдептеуег, Н. О., Ед., 1963. 211-214; Ттіпдег, Р. Апп. Сііп.
Віоспет. 1969. 6: 24-27). Вимірювання тригліцеридів плазми здійснюють з використанням комерційних наборів реагентів (Ог. Кедауз Оіадповіїс Оімівіоп, Нудегабаа, Іпаїа). а а) Ефект зниження ваги тіла у хом'ячків, яких годують холестерином Самці сирійських хом'ячків були придбані у МІМ, Нуаегабаад (Індія). Тварин утримували у розпліднику ОКЕ при 12-годинному циклі світло-темрява при температурі 25-13 з вільним доступом до корму та води. Тварини одержують стандартний лабораторний корм (МІМ), який містить 195 холестерину, з дня початку застосування лікарських засобів.
Тестові сполуки можуть бути введені перорально у дозіх від 1 до ЗОмг/кг/добу протягом 15 днів. Контрольна група тварин одержує носій (вода Мії| СО), доза 1Омл/кг/добу). Вагу тіла вимірюють кожного 3-го дня. с
Формули для розрахунків: (5) 1. Процент зниження цукру/гтригліцеридів/загального холестерину у крові обчислюють за формулою:
Процент зниження (90)- тісот
Ї тові по тстас . й ів) зо ОС - Значення для контрольної групи в нульовий день
ОТ - Значення для дослідної групи в нульовий день «о
ТО - Значення для контрольної групи в день проведення аналізу со
ТТ - Значення для дослідної групи в день проведення аналізу 2. Рівні холестерину ГО. та МІ ОЇ. обчислюють за формулами: с
Холестерині ОО умг/дл-|Загапьний холестерин- : (ге) -ХолестеринНоЇ - Тригліцириди |мг/дл ні
Холестерин МІ 0. у мг/дл-|Загальний холестерин- -Холестерин НОЇ -Холестерин І Сі |мг/дл. « - с

Claims (1)

  1. Формула винаходу ;»
    1. Сполука формули (І) ве 1 (І ро | е щі () со -- з Аг оо ее що за оз 50 де К' - гідроген, гідроксил, галоген, лінійний чи розгалужений (С4-С12)-алкіл, лінійний чи розгалужений
    (С.-С.5)-алкокси, заміщений чи незаміщений арилалкіл, с В2 - гідроген, галоген, лінійний чи розгалужений (С4-С12)-алкіл, лінійний чи розгалужений (С.4-С-42)-алкокси,
    (С.-С.42)-алканоїл, ароїл, арилалканоїл, заміщений чи незаміщений арилалкіл, ВЗ - гідроген, заміщений чи незаміщений лінійний чи розгалужений (С.-С.і2)-алкіл, циклоалкіл, циклоалкілалкіл, циклоалкеніл, арил, (С4-С12)-алканоїл, ароїл, арилалкіл, арилалканоїл, одновалентний Ф) гетероцикл, гетероарил, гетероарилалкіл, алкоксіалкіл, алкоксикарбоніл, арилоксикарбоніл, алкіламінокарбоніл ко чи ариламінокарбоніл, В" - гідроген або заміщений чи незаміщений лінійний чи розгалужений (С.4-С-42)-алкіл, циклоалкіл, арил, бо арилалкіл, одновалентний гетероцикл, гетероарил чи гетероарилалкіл, У - оксиген, В - гідроген або заміщений чи незаміщений алкіл, алкеніл, циклоалкіл, циклоалкілалкіл, арил чи арилалкіл, Аг - заміщений чи незаміщений двовалентний фенілен, нафтилен, піридил, хінолініл, бензофурил, дигідробензофурил, бензопіраніл, дигідробензопіраніл, індоліл, індолініл, азаїіндоліл, азаіндолініл, бо піразоліл, бензотіазоліл чи бензоксазоліл, Х - -Ф(55)-О0, -0(-0)-0-, -(50)-5-, -(5)-0-, -0О-(СНа)д-, -МН-(СНо)д-, де а знаходиться в інтервалі 1-4,
    -0-5(-0)-, -сва-св-снНь-, де ВЗ та БЕ? є однаковими чи різними і позначають гідроген чи (С.--Св)-алкіл, або Х позначає зв'язок, З - заміщений чи незаміщений арилоксикарбоніл, арилалкоксикарбоніл, алкілкарбонілокси, алкоксикарбоніламіно, арилоксикарбоніламіно, арилалкоксикарбоніламіно, флуоренілметоксикарбоніл. (Гтос), флуоренілметоксикарбоніламіно (М-Етос), -0502885, -ОСОоМАЗвУ, МАфЗСОоОВУ, -МЗСОвУ, -Ме880в, маесОоМмАв о, -Ма сем, -50288, -ВОКУ, -588, -О2МАве, -502О8, -СООК?, -СОК? чи -«СОМАЯКУ, де 28, З та ВО є однаковими чи різними і незалежно позначають гідроген або заміщений чи незаміщений алкіл, арил, арилалкіл, алюоксикарбоніл чи арилалкоксикарбоніл, або КЗ? позначає гідроген, якщо В "З знаходиться у то положенні З фенільного кільця і не позначає гідроген, ВЗ - гідроген, галоген, нітрогрупа, ціаногрупа, аміногрупа, галоїдалкіл, гідроксил або заміщений чи незаміщений лінійний чи розгалужений (С.-С.і2)-алкіл, арил, арилалкіл, гетероарил, гетероарилалкіл, одновалентний гетероциклічний радикал, алкоксигрупа, моноалкіламіногрупа, діалкіламіногрупа, 75 алкоксикарбоніл, арилоксикарбоніл, арилалкоксикарбоніл, арилоксигрупа, арилалкоксигрупа, алкілкарбонілоксигрупа, алкоксикарбоніламіногрупа, арилоксикарбоніламіногрупа, арилалкоксикарбоніламіногрупа, флуоренілметоксикарбоніл (Етос), флуоренілметоксикарбоніламіногрупа (М-Етос), -050288, -ОСОМАЗея, МЕС, -МеЕЗСОовУ, -«МеЗе9, -Ме850289, МАЗСОоМе во, -МЕ саме, -50288, -вВОв8, -588, -ВО2МАв?, -502028, -СООК?, -СОК?, -«СОМеЗЕУ, де КУ, Кк? та БО є однаковими чи різними і незалежно позначають гідроген або заміщений чи незаміщений алкіл, арил, арилалкіл, алкоксикарбоніл чи арилалкоксикарбоніл, п має значення від 1 до 6 і т має значення від 0 до 6, та її таутомерні форми, її стереоізомери, її поліморфи, її фармацевтично прийнятні солі, її рбармацевтично прийнятні сольвати.
    2. Сполука за п. 1, вибрана з: сеч етил-2-метокси-3-І4-13-(4-метансульфонілоксифеніл)пропіламіно)феніл|пропіонату чи його солей у формі окремих енантіомерів чи рацемату, о етил-2-етокси-3-(4--3--4-метансульфонілоксифеніл)пропіламіно)феніл|пропіонату чи його солей у формі окремих енантіомерів чи рацемату, етил-2-етокси-3-І4-73-(4-метансульфонілоксифеніл)пропілоксикарбоніламіно)-феніл|пропіонату юю чи його солей у формі окремих енантіомерів чи рацемату, етил-2-етокси-3-І(4--3--3-метансульфонілоксифеніл)пропіламіно)феніл|пропіонату о чи його солей у формі окремих енантіомерів чи рацемату, с етил-2-етокси-3-І4-13-(4-(толуол-4-сульфонілокси)феніл)пропіламіно)феніл|пропіонату чи його солей у формі окремих енантіомерів чи рацемату, се етил-2-етокси-3-(3--3--4-метансульфонілоксифеніл)пропіламіно)феніл|пропіонату со чи його солей у формі окремих енантіомерів чи рацемату, етил-2-ізопропокси-3-(4-13--4-метансульфонілоксифеніл)пропіламіно)феніл|пропіонату чи його солей у формі окремих енантіомерів чи рацемату, етил-2-етокси-3-(4-(4-метилсульфонілоксифенетиламіно)феніл|пропіонату « чи його солей у формі окремих енантіомерів чи рацемату, - с етил-2-етокси-3-14-(Е)-3--4-метилсульфонілоксифеніл)-2-пропеніламіно|феніл)пропіонату й чи його солей у формі окремих енантіомерів чи рацемату, «» метил-2-етокси-3-(4--4-метансульфонілоксибензиламіно)феніл|пропіонату чи його солей у формі окремих енантіомерів чи рацемату, 2-метокси-3-І4-43--4-метансульфонілоксифеніл)пропіламіно)феніл|пропіонової кислоти Го! чи її солей у формі окремих енантіомерів чи рацемату, 2-етокси-3-І4-3--4-метансульфонілоксифеніл)пропіламіно)феніл|пропіонової кислоти де чи її солей у формі окремих енантіомерів чи рацемату, Го! 2-етокси-3-(4-13-(4-метансульфонілоксифеніл)пропілоксикарбоніламіно)феніл|пропіонової кислоти чи її солей у формі окремих енантіомерів чи рацемату, се 2-етокси-3-І4-13-(3-метансульфонілоксифеніл)пропіламіно)феніл|пропіонової кислоти с чи її солей у формі окремих енантіомерів чи рацемату, 2-етокси-3-І4-13-(4-(толуол-4-сульфонілокси)феніл)пропіламіно)феніл|пропіонату чи його солей у формі окремих енантіомерів чи рацемату, 2-етокси-3-І3-3--4-метансульфонілоксифеніл)пропіламіно)феніл|пропіонової кислоти чи її солей у формі окремих енантіомерів чи рацемату, (Ф) 2-ізопропокси-3-І(4-13--4-метансульфонілоксифеніл)пропіламіно)феніл|пропіонової кислоти з чи її солей у формі окремих енантіомерів чи рацемату, 2-етокси-3-(4-(4-метансульфонілоксибензиламіно)феніл|пропіонової кислоти во чи її солей у формі окремих енантіомерів чи рацемату, 2-етокси-3-І(4--4-метилсульфонілоксифенетиламіно)феніл|пропіонової кислоти чи її солей у формі окремих енантіомерів чи рацемату, 2-етокси-3--4-КЕ)-3-(4-метилсульфонілоксифеніл)-2-пропеніламіно|фенілуіпропіонової кислоти чи її солей у формі окремих енантіомерів чи рацемату, 65 етил-2-етокси-3-І4-73-(4-трет-бутокси-4-метилсульфонамідофеніл)пропіламіно)феніл|пропіонату чи його солей у формі окремих енантіомерів чи рацемату,
    2-етокси-3-І(4-13-(4-трет-бутокси-4-метилсульфонамідофеніл)пропіламіно)феніл|пропіонової кислоти чи її солей у формі окремих енантіомерів чи рацемату, етил-2-метокси-3-І4-(Е)-3-(4-метилсульфонілоксифеніл)-2-пропеніламіно)феніл|пропіонату чи його солей у формі окремих енантіомерів чи рацемату, 2-метокси-3-І4-(Е)-3-(4-метилсульфонілоксифеніл)-2-пропеніламіно)феніл|пропіонової кислоти чи її солей у формі окремих енантіомерів чи рацемату, етил-2-метокси-3-І4-13-(3-метансульфонілоксифеніл)пропіламіно)феніл|пропіонату чи його солей у формі окремих енантіомерів чи рацемату, 70 2-метокси-3-І4-43-(3-метансульфонілоксифеніл)пропіламіно)феніл|пропіонової кислоти чи її солей у формі окремих енантіомерів чи рацемату.
    З. Сполука за п. 1, у якій фармацевтично прийнятна сіль вибрана з групи, що складається з солей іі, Ма, К, Са, Ма, Бе, Си, 2п, А, Мп, М,М'-діацетилетилендіаміну, бетаїну, кофеїну, 2-діетиламіноетанолу, 2-диметиламіноетанолу, н-етилморфоліну, н-етилпіперидину, глюкаміну, глюкозаміну, гідрабаміну, 7/5 ізопропіламіну, метилглюкаміну, морфоліну, піперазину, піперидину, прокаїну, теоброміну, валінолу, діетиламіну, триетиламіну, триметиламіну, трипропіламіну, трометаміну, адамантиламіну, діетаноламіну, меглуміну, етилендіаміну, М,М'-дифенілетилендіаміну, М,М'-дибензилетилендіаміну, М-бензилфенілетиламіну, холіну, холіну гідроксиду, дициклогексиламіну, метформіну, бензиламіну, фенілетиламіну, діалкіламіну, триалкіламіну, тіаміну, амінопіримідину, амінопіридину, пурину, піримідину, спермідину, алкілфеніламіну, етаноламіну, фенілетаноламіну, гліцину, аланіну, валіну, лейцину, ізолейцину, норлейцину, тирозину, цистину, цистеїну, метіоніну, проліну, гідроксипроліну, гістидину, орнітину, лізину, аргініну, серину, треоніну, фенілаланіну, неприродних амінокислот, О-ізомерів чи заміщених амінокислот, солей кислотних амінокислот, вибраних з аспарагінової кислоти чи глутамінової кислоти, гуанідину, заміщеного гуанідину, у якому замісники вибрані з нітрогрупи, аміногрупи, алкілу, алкенілу чи алкінілу, амонію, заміщених амонієвих солей, сульфатів, с нітратів, фосфатів, перхлоратів, боратів, гідрогалогенідів (НС, НВг, НІ), ацетатів, тартратів, малеатів, цитратів, сукцинатів, пальмоаатів, метансульфонатів, бензоатів, саліцилатів, гідроксинафтоатів, (8) бензолсульфонатів, аскорбатів, гліцерофосфатів чи кетоглутаратної солі.
    4. Фармацевтична композиція, яка включає сполуку формули (І) о В! ЩО) юю зо еЗ | р: о ую Пт їй ' чв со ІІ ее їй за Й НИ | | с визначену у будь-якому з пп. 1-3, та фармацевтично прийнятний носій, розріджувач, ексципієнт чи сольват. Зо со Офіційний бюлетень "Промислова власність". Книга 1 "Винаходи, корисні моделі, топографії інтегральних мікросхем", 2008, М 10, 26.05.2008. Державний департамент інтелектуальної власності Міністерства освіти і науки України. « -
    с . и? со ко со о (л ко 60 б5
UA20040705344A 2001-12-03 2002-02-12 ?-aryl-?-oxysubstituted propionuc acid derivatives and pharmaceutical composition based thereon UA82835C2 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
IN971MA2001 2001-12-03
PCT/IB2002/005064 WO2003048116A2 (en) 2001-12-03 2002-12-02 Esters and amides as ppar-alpha agonists ____________

Publications (1)

Publication Number Publication Date
UA82835C2 true UA82835C2 (en) 2008-05-26

Family

ID=29596806

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
UA20040705344A UA82835C2 (en) 2001-12-03 2002-02-12 ?-aryl-?-oxysubstituted propionuc acid derivatives and pharmaceutical composition based thereon

Country Status (21)

Country Link
US (2) US7314889B2 (uk)
EP (1) EP1453795A2 (uk)
JP (1) JP2005511686A (uk)
KR (1) KR20040066866A (uk)
CN (1) CN1697828A (uk)
AU (1) AU2002351069A1 (uk)
BR (1) BR0214675A (uk)
CA (1) CA2469227A1 (uk)
CO (1) CO5580760A2 (uk)
EA (1) EA008947B1 (uk)
HR (1) HRP20040485A2 (uk)
HU (1) HUP0402550A3 (uk)
IL (1) IL162185A0 (uk)
MX (1) MXPA04005257A (uk)
NO (1) NO20042805L (uk)
NZ (1) NZ533311A (uk)
PL (1) PL370554A1 (uk)
RS (1) RS48104A (uk)
UA (1) UA82835C2 (uk)
WO (1) WO2003048116A2 (uk)
ZA (1) ZA200404261B (uk)

Families Citing this family (29)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP4411275B2 (ja) * 2002-10-21 2010-02-10 ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ 置換テトラリンおよびインダンそしてこれらの使用
NZ539510A (en) * 2002-10-21 2008-01-31 Janssen Pharmaceutica Nv Substituted tetralin and indane derivatives
EA200500517A1 (ru) * 2002-10-21 2005-10-27 Янссен Фармацевтика Н. В. Лечение синдрома х замещёнными тетралинами и инданами
GB0314075D0 (en) * 2003-06-18 2003-07-23 Astrazeneca Ab Therapeutic agents
WO2005040102A2 (en) * 2003-10-28 2005-05-06 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. Novel compounds and their use as antidiabetic and hypolipidemic agents, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
WO2005051945A1 (en) * 2003-11-20 2005-06-09 Eli Lilly And Company Heterocyclic compounds as modulators of peroxisome proliferator activated receptors, useful for the treatment and/or prevention of disorders modulated by a ppar
US20080125403A1 (en) 2004-04-02 2008-05-29 Merck & Co., Inc. Method of Treating Men with Metabolic and Anthropometric Disorders
US20090088367A1 (en) * 2004-05-10 2009-04-02 Burnham Institute For Medical Research Treatment of Insulin Resistance/Metabolic Syndrome to Alleviate the Risks of Dementia
CA2570820A1 (en) * 2004-06-10 2006-01-05 Dr. Reddy's Laboratories Limited Basic salts and monohydrates of certain alpha, beta-proprionic acid derivative
FR2875805B1 (fr) * 2004-09-27 2006-12-29 Genfit S A Composes derives de n-(benzyl) phenylacetamide substitues, preparation et utilisations
ITRM20050389A1 (it) 2005-07-22 2007-01-23 Giuliani Spa Composti e loro sali specifici per i recettori ppar ed i recettori per l'egf e loro uso in campo medico.
ITRM20050390A1 (it) 2005-07-22 2007-01-23 Giuliani Spa Composti e loro sali specifici per i recettori ppar ed i recettori per l'egf e loro uso in campo medico.
KR100852962B1 (ko) * 2007-11-12 2008-08-20 주식회사 뉴로테크 2-하이드록시-5-페닐알킬아미노벤조산 유도체 및 이의 염의제조방법
UA107562C2 (uk) 2008-12-05 2015-01-26 Спосіб лікування псоріазу
JP5715070B2 (ja) 2009-02-16 2015-05-07 ノグラ ファーマ リミテッド アルキルアミド化合物およびその使用
EP2571502B1 (en) 2010-05-19 2016-04-27 Unilever N.V. Theobromine for increasing hdl-cholesterol
US8815265B2 (en) * 2010-06-30 2014-08-26 Avon Products, Inc. Cosmetic use of N-substituted sulfonyloxybenzylamines and related compounds
US9132294B2 (en) 2010-06-30 2015-09-15 Avon Products, Inc. Compositions and methods for stimulation MAGP-1 to improve the appearance of skin
US20130156720A1 (en) 2010-08-27 2013-06-20 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for treating or preventing metabolic syndrome and related diseases and disorders
US8455518B2 (en) * 2010-12-28 2013-06-04 Avon Products, Inc. Method of treating skin with microRNA modulators
JP6301844B2 (ja) 2012-02-09 2018-03-28 ノグラ ファーマ リミテッド 線維症の処置方法
MX2014012652A (es) 2012-04-18 2014-11-25 Nogra Pharma Ltd Metodo de tratamiento de la intolerancia a la lactosa.
WO2014022291A1 (en) * 2012-07-28 2014-02-06 The Regents Of The University Of Colorado, A Body Corporate Compounds reducing the production of sorbitol in the eye and methods of using the same
BR112021015609A2 (pt) * 2019-02-08 2021-10-05 Nogra Pharma Limited Processo de fabricação de ácido 3-(4?-aminofenil)-2-metoxipropiônico, e análogos e intermediários do mesmo
CN110590615A (zh) * 2019-10-03 2019-12-20 南京施倍泰生物科技有限公司 一类新型阿魏酸磺酸酯衍生物及其制备方法和应用
CN110627690A (zh) * 2019-10-03 2019-12-31 南京施倍泰生物科技有限公司 一类新型对香豆酸磺酸酯衍生物及其制备方法和应用
CN113968781A (zh) * 2021-11-11 2022-01-25 上海吉奉生物科技有限公司 一种(s)-2-羟基-3-邻甲基丙酸的合成方法
CN114773238B (zh) * 2022-04-24 2023-03-24 南京大学 一类苯丙烯酰化的对氯苯磺酰阿魏酸酯衍生物及其制备方法和应用
CN114685323B (zh) * 2022-04-24 2023-01-06 南京大学 一类基于肉桂酰胺结构的磺酸酚酯衍生物及其制备方法和应用

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SE9801990D0 (sv) 1998-06-04 1998-06-04 Astra Ab New 3-aryl propionic acid derivatives and analogs
SE9801992D0 (sv) 1998-06-04 1998-06-04 Astra Ab New 3-aryl-2-hydroxypropionic acid derivative I
MA26634A1 (fr) 1998-06-04 2004-12-20 Astra Ab Nouveaux derives de l'acide 3-aryl propionique et analogues
JP4598278B2 (ja) 1999-04-28 2010-12-15 サノフィ−アベンティス・ドイチュラント・ゲゼルシャフト・ミット・ベシュレンクテル・ハフツング Ｐｐａｒ受容体リガンドとしてのジアリール酸誘導体
TWI262185B (en) 1999-10-01 2006-09-21 Eisai Co Ltd Carboxylic acid derivatives having anti-hyperglycemia and anti-hyperlipemia action, and pharmaceutical composition containing the derivatives
SE9904421D0 (sv) 1999-12-03 1999-12-03 Astra Ab New compounds

Also Published As

Publication number Publication date
IL162185A0 (en) 2005-11-20
CA2469227A1 (en) 2003-06-12
BR0214675A (pt) 2004-10-19
HUP0402550A3 (en) 2009-04-28
ZA200404261B (en) 2005-09-08
EA200400762A1 (ru) 2004-12-30
HUP0402550A2 (hu) 2005-07-28
MXPA04005257A (es) 2004-10-11
HRP20040485A2 (en) 2005-08-31
JP2005511686A (ja) 2005-04-28
US20070142470A1 (en) 2007-06-21
PL370554A1 (en) 2005-05-30
WO2003048116A3 (en) 2004-06-10
EP1453795A2 (en) 2004-09-08
US7314889B2 (en) 2008-01-01
NO20042805L (no) 2004-07-02
US7598293B2 (en) 2009-10-06
US20030229083A1 (en) 2003-12-11
EA008947B1 (ru) 2007-10-26
CO5580760A2 (es) 2005-11-30
AU2002351069A1 (en) 2003-06-17
RS48104A (en) 2007-02-05
WO2003048116A2 (en) 2003-06-12
KR20040066866A (ko) 2004-07-27
CN1697828A (zh) 2005-11-16
NZ533311A (en) 2007-05-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
UA82835C2 (en) ?-aryl-?-oxysubstituted propionuc acid derivatives and pharmaceutical composition based thereon
KR100294381B1 (ko) 헤테로아세트산유도체
US11912667B2 (en) Morphic forms of hexadecyloxypropyl-phosphonate esters and methods of synthesis thereof
JP2005527480A (ja) ベンゾキサジンおよびベンゾチアジン誘導体、ならびにそれを含有する医薬組成物
JP2002507543A (ja) 二環系化合物、その製造方法およびそれらを含有する薬学的組成物
ZA200104026B (en) New esters derived from substituted phenyl-cyclohexyl compounds.
RU2278114C2 (ru) Замещенные бициклические гетероциклические соединения, способ их получения (варианты) и применение в качестве средств против ожирения и гиперхолестеринемии
NO149660B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktiv (r,r) optisk isomer av labetalol
CN109651208B (zh) N-芳基磺酰胺类化合物，其药物组合物及其用途
FR2533564A1 (fr) Derives de la piperazine presentant une activite anticholinergique et/ou antihistaminique
JPH0495025A (ja) アルドースリダクターゼ阻害剤
JP2007509921A (ja) 新規化合物、および薬剤におけるそれらの使用：それらを調製する方法およびそれらを含有する薬学的組成物
US20080033207A1 (en) Preparation of R-5- (2-(2-Ethoxyphenoxyetylamino) -2-Methoxybenzen-Sulphonamide Hydrochloride of High Chemical
JP2008512384A (ja) Ｐｐａｒアゴニスト活性を有するフィブラート化合物
US20050277693A1 (en) Basic salts and monohydrates of certain alpha, beta-propionic acid derivative
WO2010132663A1 (en) Pegylated azapeptide derivatives as hiv protease inhibitors
CN112940009A (zh) 一种磺酸多环化合物及其药物组合物和用途
UA78522C2 (en) Benzoxasine and benzothiasine derivatives, method for synthesis thereof and pharmaceutical composition (variants)
JPH03141275A (ja) 置換アリルアミン誘導体及びその用途
EP1753716A1 (en) Basic salts and monohydrates of certain alpha, beta-proprionic acid derivative
FR2507474A1 (en) Benzene, thiophene and pyrimidine sulphonamido alkanoic acid derivs. - are normolipaemic cpds. with good therapeutic index, have low toxicity
UA73917C2 (en) Novel tricyclic compounds and use thereof in the medicine; a method for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing such compounds