KR20040066866A - 벤즈옥사진 및 벤조티아진 유도체 및 이들을 포함하는약제학적 조성물 - Google Patents

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구람 랑가 마드하반
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Abstract

본 발명은 신규의 과혈당증, 고지혈증, 비만치료제, 고콜레스테롤증 치료에 유용한 식 (I)의 화합물, 이들의 유도체, 이들의 유사체, 이들의 호변이체, 이들의 입체이성질체, 이들의 동질이상체, 이들의 약제학적으로 수용가능한 염, 이들의 약제학적으로 수용가능한 용매화합물 및 그 제조방법에 관한 것이다. 보다 상세하게는 알킬카르복실산, 이들의 유도체, 이들의 유사체, 이들의 호변이체, 이들의 입체이성질체, 이들의 동질이상체, 이들의 약제학적으로 수용가능한 염, 이들의 약제학적으로 수용가능한 용매화합물 및 그 제조방법에 관한 것이다. 본 발명은 또한 식 (I)의 화합물의 제조방법, 그 중간체, 그 제조방법, 상기 화합물 제조용 용도 및 혈당감소,지혈감소, 비만치료, 콜레스테롤감소제로서의 용도에 관한 것이다.

Description

벤즈옥사진 및 벤조티아진 유도체 및 이들을 포함하는 약제학적 조성물{NEW COMPOUNDS AND THEIR USE IN MEDICINE, PROCESS FOR THEIR PREPARATION AND PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS CONTAINING THEM}
동맥경화증 및 다른 주변 혈관 질환은 다수 인구의 생활의 질에 영향을 끼친다. 따라서, 고콜레스테롤증, 고지혈증에 대한 이해와 주의가 기울여져야 하며 효과적인 치료정책이 필요하다.
고콜레스테롤증은 플라즈마 콜레스테롤이 정상치보다 높은 것을 말한다. 최근에, 이상적인 콜레스테롤의 플라즈마 수치는 일반인들의 정상 콜레스테롤 수치보다 훨씬 낮으며, 최적(이상적인) 콜레스테롤 수치 이상으로 콜레스테롤 수치가 올라가면 CAD(관상 동맥 질환)의 위험이 높아지는 것으로 알려졌다. 콜레스테롤과 CAD는 확실한 연관관계가 있다. 대부분의 콜레스테롤은 LDL(저밀도 지단백질),IDL(중간밀도 지단백질), 및 HDL(고밀도 지단백질)과 에스테르화된 형태로 존재하며, 일부는, VLDL(극 저밀도 지단백질)과 에스테르화 된 형태로 존재한다. CAD 및 동맥경화증은 HDL(고밀도 지단백질) 콜레스테롤 농도와 역-상관관계를 갖는다(N. Engl. J. Med., 325(1991), 373-381). CAD는 LDL(저밀도 지단백질) 및 VLDL(극 저밀도 지단백질)이 높을수록 잘 걸리게 된다
CAD에서는, 일반적으로 경동맥, 관상동맥 및 뇌 혈관에서, 주로 유리되고 에스테르화된 콜레스테롤인 지방색이 발견된다. HDL 입자의 증가는 인체의 동맥에서 협착 부위의 수를 감소시키고 높은 HDL 수치는 동맥경화의 진행을 저지시킨다(Med. J., 282(1981), 1741-1744). 시험관 실험에서는 HDL이 세포로부터 콜레스테롤을 제거한다는 것이 밝혀졌다(Arteriosclerosis 6(1986) 434-441). HDL은 과다한 유리 콜레스테롤을 조직으로부터 이탈시켜 간으로 이송한다(J. Biol. Chem. 261(1986), 2548-2552). 따라서, HDL을 증가시키는 제제는 고콜레스테롤증 및 관상 심장 질환(CHD)의 치료에 현저한 효과를 나타낼 수 있다.
비만은 사회가 발전하면서 만연해지는 질환이고 성인질병과 사망의 주 원인이다. 비만의 원인은 명확하지 않으나, 유전적 원인 또는 유전형과 환경과의 상호작용에 의해 촉진되는 것으로 여겨진다. 원인에 관계 없이, 결과는 에너지 흡수와 발산의 불균형으로 인한 지방 축적으로 나타난다. 다이어트, 운동 및 식이요법이 비만 치료의 일부가 되어 왔다. 비만은 관상 심장 질환, 당뇨, 고지혈증, 발작, 통풍, 골관절염, 영양 부족 및 많은 다른 신체적 및 사회적 문제를 일으키므로 효과적인 치료가 필요하다.
당뇨병은 다수 인구의 생활의 질에 극심한 영향을 끼친다. 인슐린 내성은 넓은 범위의 농도에 걸쳐 생물학적 활성을 발휘하는 인슐린의 성능을 감소시킨다. 인슐린 내성에서, 신체는 이러한 결점을 보충하기 위해 비정상적으로 많은 양의 인슐린을 분비하게 되고, 이것이 실패하게 되면 플라즈마 글루코즈 불가피하게 증가하여 당뇨를 생기게 한다. 선진국에서, 당뇨병은 흔한 질병이 되었고 고혈압, 비만증, 고지혈증 및 신장병 합병증을 포함하는 여러가지 이상들과 연관되어 있다(J.Clin. Invest, (1985) 75 : δ09-817; N. Engl, J. Med. (1987) 317 : 350-357; J.Clin. Endocrinol. Metab., (1988) δ 6 : δ80-583 ; J.Clin. Invest, (1975) δ 8 : 957-969 및 국제특허공개공보 WO 95/21608 참조). 인슐린 내성 및 상대적인 고인슐린증이 비만증, 고혈압, 동맥경화증 및 형태 2의 당뇨병에 기여한다는 인식이 높아지고 있다. 비만증, 고혈압, 및 앙기나와 인슐린 내성의 연관성은 증후군 X 와 같이 인슐린 내성을 갖는 증후군으로 설명된다.
고지혈증은 심장혈관 질환(CVD) 및 다른 주변 혈관 질환의 주 원인이다. 높은 위험도의 CVD는 고지혈증에서 나타나는 높은 LDL(저밀도 지단백질) 및 VLDL(극 저밀도 지단백질)과 연관이 있다. 고지혈증 외에 글루코즈 비내성/인슐린 내성 을 갖는 환자들은 CVD 위험이 더 높다. 종래의 여러가지 연구는 플라즈마 트리글리세라이드와 전체 콜레스테롤, 특히 LDL 및 VLDL을 낮추고 HDL(고밀도 지단백질) 콜레스테롤을 높이는 것이 관상동맥 질환을 방지하는데 도움을 준다는 것을 보여준다.
퍼옥시솜 증식체 활성화 수용체(PPAR)는 리간드 활성화된 전사 인자의 스테로이드/레티노이드 수용체에 속하는 기관 수용체의 일원이다(Wilsion T.M. andWahli W., Curr. Opin. Chem. Biol., 1997, Vol. 1, 235-241). 세 개의 포유동물의 퍼옥시솜 증식체 활성화 수용체(PPAR)는 PPARα, PPARγ 및 PPARδ이다. 이들 PPAR은 DNA 시퀀스 요소에 결합하여 타겟 유전자의 발현을 조절한다.
하나 이상의 PPAR과 상호작용하거나 PPAR을 활성화시키는 몇 화합물이 동물 모델에서 트리글리세라이드와 콜레스테롤을 조절하는데 사용되어 왔다(미국 특허 제 5,847,008 호 및 5,895,051호 그리고 PCT 공개공보 WO 97/28149 호 및 WO 99/04815호).
심장병 위험에 대한 PPAR α 촉진제의 영향에 대한 정보가 있는데, 예를 들어 피브래이트류의 화합물이 약한 PPARa 촉진제로서 동맥경화를 경감시킬 수 있다는 것이다. 동맥경화의 진행에 대해 이들 약제는 유리한 효과를 가지고 이로 인한 1차 및 2차 효능으로 인해 관상동맥 질환을 예방하는 것이다(Ricote M. and Glass C. K.; Trends in Pharmacological Sciences; 2001; 22(9); 441-443)
피브래이트가 약한 PPAR-α 활성화제로 플라즈마 트리글리세라이드 레벨을 경감시키고 동시에 HDL-C 레벨을 상승시킨다는 사실에도 불구하고, 이들 약제는 고 용량의 낮은 효능으로 환자에게 부담을 주고 특히 임산부 등에 부작용의 우려가 있어 선택되지 못하였다.
그러나, 지질에 대한 효과 뿐 아니라 여러가지 조건상에 PPAR-α의 기능에 대한 이해는 빠른 진보가 있어 왔다. 동맥경화의 상징인 부드러운 근육세포의 염증 활성화는 증강된 PPAR- α 활성에 의해 저해된다(Vamecq J. and Latruffe N; Lancet; 1999; 354; 141-148).
최근의 연구결과는 PPAR-α 수용체가 인슐린 감도를 향상시킨다고 제시하였다. 이것은 예를 들어 주커-쥐, 고지방 식이 쥐 및 당-라아드 식이 쥐 모델에서 인슐린 내성에서 지질을 낮추어주고, PPAR-α 리간드가 인슐린 감도를 향상시킨다는 것을 의미한다. 또한 스탄틴의 지질 저하 활성을 PPAR-α 수용체와 연관되고 제한된 콜레스테롤을 이용하게 된다. 피브래이트를 사용하는, 몇몇 치료 시험에서 인슐린 감도에 대한 향상이 있었다(Guerre-Millo M, Rounalt C. and Poulain P; Diabetes; 2001; 50; 2809-2814, Muoio D. M., Way J. M. and Tanner C. J.; Diabetes; 2002; 51; 901-9095 Ye J,Doyle P. J. and Iglesias M. A.; Diabetes; 2001; 50; 411-417, and Roglans N, Sanguino E. and Peris C; JPET; 2002; 302; 232-239).
따라서, PPAR-α 촉진제가 지질 조절과 인슐린 내성에 사용될 수 있다는 것을 알 수 있다. 현재 사용되는 약제의 제한된 효능으로 인해 지질 이상에 사용할 수 있는 보다 강력하고 안전한 PPAR-α 촉진제가 요구되어 왔다. 본 발명자들의 PPAR-α 촉진제에 대한 지속적인 연구결과(미국 특허 제 5,885,997; 6,054,453; 6,265,401; PCT 출원 PCT/IB02/04275)일련의 화합물들이 합성되었으며, 본 발명에도 이를 게시한다.
몇 알킬 카르복실산, 이들의 유도체 및 이들의 유사체가 고혈당증, 고지혈증 및 고콜레스테롤혈증의 치료에 유용한 것으로 보고되었다. 선행 기술의 그러한 몇몇 화합물은 하기와 같다:
i) 미국특허 제 5,306,726 호, WO 91/19702 호 에는 하기 일반식 (IIa), 및(IIb)의 몇몇 3-아릴-2-히드록시프로피온산 유도체가 지방 및 글리세라이드 저하제로서 게시되어 있다.
이들 화합물의 일례로 식(IIc)의 화합물 및 식(IId)의 화합물이 있다.
ii) 국제 특허 출원 번호 WO 95/03038 및 WO 96/04260 에는 하기 일반식(IIe)의 화합물이 게시되어 있다.
이들 화합물의 일례를 하기 식(IIf)에 도시하였다.
iii) 국제 특허 출원 번호 WO 94/13650, WO 94/01420 및 95/17394 에는 하기일반식(IIg)의 화합물이 게시되어 있다.
이들 화합물의 일례를 하기 식(IIh)에 도시하였다.
iv) 국제특허공개공보 제 WO 00/49005 호에는 일반식 (IIi)의 화합물이 게시되어 있다.
이들 화합물의 예로는 식 (IIj)가 있다.
v) 국제특허공개공보 제 WO 94/12181 호에는 일반식 (IIk)의 화합물이 게시되어 있다.
이들 화합물의 예로는 식 (IIl)이 있다.
vi) 국제특허공개공보 제 WO 93/16697 호 및 미국특허 제 5,227,490 호에는 일반식 (IIm)의 화합물이 게시되어 있다.
이들 화합물의 예로는 식 (IIn)이 있다.
vii) 국제특허공개공보 제 WO 99/62871 호에는 일반식 (IIo)의 화합물이 게시되어 있다.
A는 오르쏘, 메타, 파라 위치일 수 있고
또는
를 나타낸다.
이들 화합물의 예로는 식 (IIp)이 있다.
viii) 국제특허공개공보 제 WO 00/64888 호에는 일반식 (IIq)의 화합물이 게시되어 있다.
이들 화합물의 예로는 식 (IIr)이 있다.
ix) 국제특허공개공보 제 WO 99/62872 호에는 일반식 (IIs)의 화합물이 게시되어 있다.
x) 국제특허공개공보 제 WO 00/63153 호에는 일반식 (IIt)의 화합물이 게시되어 있다.
이들 화합물의 예로는 식 (IIu)이 있다.
xi) 국제특허공개공보 제 WO 01/55085 호에는 일반식 (IIv)의 화합물이 게시되어 있다.
이들 화합물의 예로는 식 (IIw)이 있다.
몇몇 P-페닐 α-히드록시 치환된 프로피온산 유도체는 목적하는 분자의 합성 중간체로 사용되는 것으로 보고되어 있다.
공지 기술에 게시된 몇 화합물은 다음과 같다.
i) 유럽 특허 출원 EP0816316 호에는 식 (va)의 화합물이 게시되어 있다.
식 (va)의 화합물은 식 (vb)의 1,2-에탄디올 유도체로 전환되었다.
이들 1,2-에탄디올 유도체는 제약 및 농약 중간체로 유용하다.
ii) 일본 특허 출원 JP 10017540호에는 식 (vc)의 의 화합물이 게시되어 있다.
식 (vc)의 화합물은 식 (vd)의 화합물로 전환되었다.
본 발명은, 신규의 비만증, 고지혈증, 과혈당증 및 고콜레스테롤증 치료 화합물 치료 화합물, 이들의 유도체, 이들의 유사체, 이들의 호변이체, 이들의 입체이성질체, 이들의 동질이상체, 이들의 약제학적으로 수용가능한 염, 이들의 약제학적으로 수용가능한 용매화합물, 및 이들을 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
특히, 본 발명은 PPARα 촉진제로 우수한 일반식 (I)의 화합물, 이들의 유도체, 이들의 유사체, 이들의 호변이체, 이들의 입체이성질체, 이들의 동질이상체, 이들의 약제학적으로 수용가능한 염, 이들의 약제학적으로 수용가능한 용매화합물, 및 이들을 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
상기식에서, R1은 수소, 할로겐, 히드록시, 직쇄 또는 측쇄의 (C1-C12)알킬,직쇄 또는 측쇄의 (C1-C12)알콕시, 니트로, 치환되거나 비치환된 아릴알킬 그룹 또는 인접한 그룹 R2와 결합을 형성하고;
R2는 수소, 할로겐, 직쇄 또는 측쇄의 (C1-C12)알킬, 직쇄 또는 측쇄의 (C1-C12)알콕시, (C1-C12)알카노일, 아로일, 아르알카노일, 치환되거나 비치환된 아릴알킬 그룹 또는 인접한 그룹 R1와 결합을 형성하고;
R3는 수소 원자 또는 치환되거나 비치환된, 직쇄 또는 측쇄의 (C1-C12)알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 사이클로알케닐, 아릴, (C1-C12)알카노일, 아로일, 아릴알킬, 아르알카노일, 헤테로사이클일, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 알콕시알킬, 알콕시카르보닐, 아릴옥시카르보닐, 알킬아미노카르보닐 또는 아릴아미노카르보닐 그룹;
R4는 수소, 치환되거나 비치환된, 직쇄 또는 측쇄의 (C1-C12)알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로사이클일, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬 그룹;
Y는 산소 또는 NR7또는 N(R7)0, 여기서 R7는 수소 또는 치환되거나 비치환된, 직쇄 또는 측쇄의 (C1-C12)알킬, 아릴, 아릴알킬, 히드록시알킬, 알카노일, 아로일, 아르알카노일, 헤테로사이클일, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 알콕시카르보닐또는 아릴알콕시카르보닐 그룹; R4와 R7는 함께 치환되거나 비치환된, 탄소원자, 질소원자를 포함하고 임의로 산소, 황 또는 질소로부터 선택된 하나 이상의 헤테로 원자를 포함하는 5원 또는 6원환을 형성하고;
R5은 수소 또는 치환되거나 비치환된, 알킬, 알케닐, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 아릴, 아릴알킬, 아로일 또는 아르알카노일 그룹;
Ar은 비치환되거나 치환된, 이가의 페닐렌, 나프틸렌, 피리딜, 퀴놀린일, 벤조푸릴, 디히드로벤조푸릴, 벤조옥사졸일, 벤조티아졸일, 인돌일, 인돌린일, 아자인돌일, 아자인돌린일, 벤조티아졸일, 벤조옥사졸일, 디히드로벤조푸란일, 벤조피란일, 디히드로벤조피란일, 피라졸일 등이다.
X는 -C(=O)-, -C(=S)-, -C(=S)-O-, -C(=O)-O-, -C(=O)-S-, -O-(CH2)d-, NH-(CH2)d-, -O-C(=O)-, -C(O)CH2-, -CRa=CRb-CH2-, -CRa=CRb-CO-, 여기서 Ra및 Rb는 같거나 다르고 수소 또는 (C1-C6)알킬, d는 1내지 4의 정수 또는 X가 결합을 나타내고;
R6는 치환되거나 비치환된, 아릴옥시카르보닐, 알킬카르보닐옥시, 알콕시카르보닐아미노 또는 아릴옥시카르보닐아미노, 아릴알콕시카르보닐아미노, 플루오레닐메톡시카르보닐(Fmoc), 플루오레닐메톡시카르보닐아미노(N-Fmoc), -OSO2R8-, -OCONR8R9-, -NR8COOR9-, -NR8COR9-, -NR8SO2R9-, -NR8COR9R10-, -NR8CSNR8R9-, -SO2R8-, -OSOR8-, -SR8-, -SO2NR8R9-, -SO2OR8-, -COOR9-, -COR9-, 또는 -CONR8R9-, 여기서 R8, R9및 R10는 같거나 다르고 각각 수소 또는 치환되거나 비치환된, 알킬, 아릴, 아릴알킬, 알콕시카르보닐 또는 아릴알콕시카르보닐; R8와 R9는 함께 치환되거나 비치환된, 탄소원자를 포함하고 임의로 산소, 황 또는 질소로부터 선택된 하나 이상의 헤테로 원자를 포함하는 5원 또는 6원환을 형성하고; R13이 페닐 고리의 세 번째 위치에 있고 수소가 아닌 경우 R6는 수소이다.
R13은 수소, 할로겐, 니트로, 시아노, 아미노, 할로알킬, 히드록시 또는 치환되거나 비치환된, 직쇄 또는 측쇄의 (C1-C12)알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로사이클일, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 알콕시, 노모알킬아미노, 디알킬아미노, 알콕시카르보닐, 아릴옥시카르보닐, 아릴알콕시카르보닐, 아릴옥시, 아릴알콕시, 알킬카르보닐옥시, 알콕시카르보닐아미노, 아릴옥시카르보닐아미노, 아릴알콕시카르보닐아미노, 플루오레닐메톡시카르보닐(Fmoc), 플루오레닐메톡시카르보닐아미노(N-Fmoc), -OSO2R8-, -OCONR8R9-, -NR8COOR9-, -NR8COR9-, -NR8SO2R9-, -NR8COR9R10-, -NR8CSNR8R9-, -SO2R8-, -OSOR8-, -SR8-, -SO2NR8R9-, -SO2OR8-, -COOR9-, -COR9-, 또는 -CONR8R9-, 여기서 R8, R9및 R10는 같거나 다르고 각각 수소 또는 치환되거나 비치환된, 알킬, 아릴, 아릴알킬, 알콕시카르보닐 또는 아릴알콕시카르보닐; R8와 R9는 함께 치환되거나 비치환된, 탄소원자를 포함하고 임의로 산소, 황 또는 질소로부터 선택된 하나 이상의 헤테로 원자를 포함하는 5원 또는 6원환을 형성한다.
m과 n은 0-6의 정수이다.
본 발명은, 또한 상기 화합물, 이들의 유도체, 이들의 유사체, 이들의 호변이체, 이들의 입체이성질체, 이들의 동질이상체, 이들의 약제학적으로 수용가능한 염, 이들의 약제학적으로 수용가능한 용매화합물, 및 이들을 포함하는 약제학적 조성물의 제조방법에 관한 것이다.
본 발명은 또한, 신규의 중간체, 그 제조방법, 상기 화합물의 제조에 사용되는 이들의 용도, 및 비만증 고지혈증, 과혈당증 및 고콜레스테롤증 치료 화합물 치료 화합물로서의 이들의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 화합물은 총 콜레스테롤(TC)을 낮추고; 고밀도 지단백질(HDL) 을 높이고 LDL(저밀도 지단백질)을 높여 심장 질환 및 동맥경화증에 유용한 효과를 나타낸다.
본 발명의 화합물은 체중을 감소시키고, 고혈압, 비만증, 인슐린 내성, 동맥경화증, 고지혈증, 관상 동맥 질환 및 다른 이상과 같은 질병의 치료 및 예방에 유용하다. 본 발명의 화합물은 또한, LDL과 VLDL(극저밀도 지단백질)을 낮추어 전적인 고콜레스테롤증, 고트리글리세라이드증의 치료에 유용하다. 본 발명의 화합물은 사구체 신염, 사구체 경화증, 신증 증후군, 고혈압성 신장 경화증의 치료에 유용하다. 상기 화합물은 또한, 형태 2의 당뇨병, 손상된 글루코즈 내성, 지혈이상증, 그리고 고혈압, 비만증, 인슐린 내성, 동맥경화증, 고지혈증, 관상 동맥 질환 및 다른 심장혈관 이상과 같은 X증후군과 관련된 이상의 치료에 유용하다. 이 들 화합물은 또한 치매에서 인식기능의 향상, 당뇨성 합병증, 내피 세포 활성과 관련된 이상, 건선, 다낭포성 난소 증후군(PCOS), 감염성 장 질환, 위축성 근경직증, 골다공증, 췌장염, 동맥경화증, 황색종 및 암의 치료를 위한 알도즈 환원효소 저해제로 유용하다. 본 발명의 화합물은 또한 하나 이상의 HMG CoA 환원효소 저해제, 콜레스테롤 흡수 저해제, 비만방지제, 지단백 이상 치료제, 글리세라이드 강하제, 인슐린, 비구아나이드, 티아졸리딘 디온, PPARγ 및 PPARα 촉진제 또는 이들의 혼합물을 함께 사용하여 상기 질병을 치료할 수 있다.
본 발명의 목적은 높은 지질 수준과 관련된 질병, 동맥경화, 관상 동맥 질환, X증후군, 손상된 글루코즈 내성, 인슐린 내성, 형태 2의 당뇨병을 일으키는 인슐린 내성 및 당뇨병 합병증의 치료 및 예방에 효과가 있는 콜레스테롤 저하 및 체중 감소; 인슐린 내성이 병생리학적 메카니즘인 질병의 치료; 고혈압, 동맥경화, 및 관상 혈관 질환의 치료를 보다 고효율, 저독성으로 하기 위한 PPARα 촉진제 활성을 가지고 PPARγ 활성과 관련된 현저하게 감소된 독성을 갖는 신규의 화합물을 제공하는 것이다. 상기 목적을 위해 노력한 결과 신규의 화합물을 개발하게 되었다.
따라서, 본 발명의 주 목적은 신규의 β-아릴-α-옥시치환된 알킬카르복실산, 이들의 유도체, 이들의 유사체, 이들의 호변이체, 이들의 입체이성질체, 이들의 동질이상체, 이들의 약제학적으로 수용가능한 염, 이들의 약제학적으로 수용가능한 용매화합물, 및 이들을 포함하는 약제학적 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 PPARα 및/또는 PPARγ에 대한 촉진 활성을 가지고, 임의로 HMG CoA 환원효소를 저해하는, 신규의 β-아릴-α-옥시치환된 알킬카르복실산, 이들의 유도체, 이들의 유사체, 이들의 호변이체, 이들의 입체이성질체, 이들의 동질이상체, 이들의 약제학적으로 수용가능한 염, 이들의 약제학적으로 수용가능한 용매화합물, 및 이들을 포함하는 약제학적 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 상기의 식 (1)의 알킬카르복실산, 이들의 유도체, 이들의 유사체, 이들의 호변이체, 이들의 입체이성질체, 이들의 동질이상체, 이들의 약제학적으로 수용가능한 염, 이들의 약제학적으로 수용가능한 용매화합물을 제조하는 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 상기의 식 (1)의 알킬카르복실산, 이들의 유도체, 이들의 유사체, 이들의 호변이체, 이들의 입체이성질체, 이들의 동질이상체, 이들의 염, 이들의 용매화합물을 제조하는데 이용되는 중간체를 제공하는 것이다.
본 발명은 식(I)의 신규의 β-아릴-α-옥시치환된 프로피온산, 이들의 유도체, 이들의 유사체, 이들의 호변이체, 이들의 입체이성질체, 이들의 동질이상체, 이들의 약제학적으로 수용가능한 염, 이들의 약제학적으로 수용가능한 용매화합물에 관한 것이다:
상기식에서, R1은 수소, 할로겐, 히드록시, 직쇄 또는 측쇄의 (C1-C12)알킬, 직쇄 또는 측쇄의 (C1-C12)알콕시, 니트로, 치환되거나 비치환된 아릴알킬 그룹 또는 인접한 그룹 R2와 결합을 형성하고;
R2는 수소, 할로겐, 직쇄 또는 측쇄의 (C1-C12)알킬, 직쇄 또는 측쇄의 (C1-C12)알콕시, (C1-C12)알카노일, 아로일, 아르알카노일, 치환되거나 비치환된 아릴알킬 그룹 또는 인접한 그룹 R1와 결합을 형성하고;
R3는 수소 원자 또는 치환되거나 비치환된, 직쇄 또는 측쇄의 (C1-C12)알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 사이클로알케닐, 아릴, (C1-C12)알카노일, 아로일, 아릴알킬, 아르알카노일, 헤테로사이클일, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 알콕시알킬, 알콕시카르보닐, 아릴옥시카르보닐, 알킬아미노카르보닐 또는 아릴아미노카르보닐 그룹;
R4는 수소, 치환되거나 비치환된, 직쇄 또는 측쇄의 (C1-C12)알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로사이클일, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬 그룹;
Y는 산소 또는 NR7또는 N(R7)0, 여기서 R7는 수소 또는 치환되거나 비치환된, 직쇄 또는 측쇄의 (C1-C12)알킬, 아릴, 아릴알킬, 히드록시알킬, 알카노일, 아로일, 아르알카노일, 헤테로사이클일, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 알콕시카르보닐또는 아릴알콕시카르보닐 그룹; R4와 R7는 함께 치환되거나 비치환된, 탄소원자, 질소원자를 포함하고 임의로 산소, 황 또는 질소로부터 선택된 하나 이상의 헤테로 원자를 포함하는 5원 또는 6원환을 형성하고;
R5은 수소 또는 치환되거나 비치환된, 알킬, 알케닐, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 아릴, 아릴알킬, 아로일 또는 아르알카노일 그룹;
m과 n은 0-6의 정수이고;
Ar은 비치환되거나 치환된, 이가의 페닐렌, 나프틸렌, 피리딜, 퀴놀린일, 벤조푸릴, 디히드로벤조푸릴, 벤조옥사졸일, 벤조티아졸일, 인돌일, 인돌린일, 아자인돌일, 아자인돌린일, 벤조티아졸일, 벤조옥사졸일, 디히드로벤조푸란일, 벤조피란일, 디히드로벤조피란일, 피라졸일 등이다. Ar 상의 치환기는 직쇄 또는 측쇄의 임의로 할로겐화된 (C1-C6)알킬, 임의로 할로겐화된 (C1-C3)알콕시, 할로겐, 아세틸, COC2H5, 부타노일, 펜타노일, 프로피오닐, 벤조일 등과 같은 아실, 아미노, NHCOCH3, NHCOC2H5, NHCOC3H7및 NHCOC6H5등과 같은 아실아미노, 티오 또는 카르복실 또는 술폰 산 및 그 유도체이다. 카르복실산 및 술폰산 유도체는 아미드, 클로라이드, 에스테르 및 무수물이다.
X는 -C(=O)-, -C(=S)-, -C(=S)-O-, -C(=O)-O-, -C(=O)-S-, -O-(CH2)d-, NH-(CH2)d-, -O-C(=O)-, -C(O)CH2-, -CRa=CRb-CH2-, -CRa=CRb-CO-, 여기서 Ra및 Rb는 같거나 다르고 수소 또는 (C1-C6)알킬, d는 1내지 4의 정수 또는 X가 결합을 나타내고;
R6는 치환되거나 비치환된, 아릴옥시카르보닐, 알킬카르보닐옥시, 알콕시카르보닐아미노 또는 아릴옥시카르보닐아미노, 아릴알콕시카르보닐아미노, 플루오레닐메톡시카르보닐(Fmoc), 플루오레닐메톡시카르보닐아미노(N-Fmoc), -OSO2R8-, -OCONR8R9-, -NR8COOR9-, -NR8COR9-, -NR8SO2R9-, -NR8COR9R10-, -NR8CSNR8R9-, -SO2R8-, -OSOR8-, -SR8-, -SO2NR8R9-, -SO2OR8-, -COOR9-, -COR9-, 또는 -CONR8R9-, 여기서 R8, R9및 R10는 같거나 다르고 각각 수소 또는 치환되거나 비치환된, 알킬, 아릴, 아릴알킬, 알콕시카르보닐 또는 아릴알콕시카르보닐; R8와 R9는 함께 치환되거나 비치환된, 탄소원자를 포함하고 임의로 산소, 황 또는 질소로부터 선택된 하나 이상의 헤테로 원자를 포함하는 5원 또는 6원환을 형성하고; R13이 페닐 고리의 세 번째 위치에 있고 수소가 아닌 경우 R6는 수소이다.
R13은 수소, 할로겐, 니트로, 시아노, 아미노, 할로알킬, 히드록시 또는 치환되거나 비치환된, 직쇄 또는 측쇄의 (C1-C12)알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로사이클일, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 알콕시, 노모알킬아미노, 디알킬아미노, 알콕시카르보닐, 아릴옥시카르보닐, 아릴알콕시카르보닐, 아릴옥시, 아릴알콕시, 알킬카르보닐옥시, 알콕시카르보닐아미노, 아릴옥시카르보닐아미노, 아릴알콕시카르보닐아미노, 플루오레닐메톡시카르보닐(Fmoc), 플루오레닐메톡시카르보닐아미노(N-Fmoc), -OSO2R8-, -OCONR8R9-, -NR8COOR9-, -NR8COR9-, -NR8SO2R9-, -NR8COR9R10-, -NR8CSNR8R9-, -SO2R8-, -OSOR8-, -SR8-, -SO2NR8R9-, -SO2OR8-, -COOR9-, -COR9-, 또는 -CONR8R9-, 여기서 R8, R9및 R10는 같거나 다르고 각각 수소 또는 치환되거나 비치환된, 알킬, 아릴, 아릴알킬, 알콕시카르보닐 또는 아릴알콕시카르보닐; R8와 R9는 함께 치환되거나 비치환된, 탄소원자를 포함하고 임의로 산소, 황 또는 질소로부터 선택된 하나 이상의 헤테로 원자를 포함하는 5원 또는 6원환을 형성한다.
적합한 R1으로는 수소, 할로겐, 히드록시, 직쇄 또는 측쇄의 (C1-C12)알킬, 예를 들어 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, t-부틸; 직쇄 또는 측쇄의 (C1-C6)알콕시, 특히 메톡시, 에톡시, 프로필옥시, 부톡시, 이소프로폭시 등; 벤질, 펜에틸등의 치환되거나 비치환된 아릴알킬; 또는 R1은 인접한 그룹 R2와 결합을 형성한다. 아릴알킬은 (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시 또는 히드록시 그룹에 의해 치환될 수 있다.
적합한 R2로는 수소, 할로겐, 직쇄 또는 측쇄의 (C1-C12)알킬, 바람직하게는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필 또는 t-부틸과 같은 (C1-C6)알킬; 직쇄 또는 측쇄의 (C1-C12)알콕시, 특히 메톡시, 에톡시, 프로필옥시, 부톡시, 이소프로폭시 등의 직쇄 또는 측쇄의 (C1-C6)알콕시; (C1-C12)알카노일, 예를 들어 아세틸, 프로파노일, 부타노일, 펜타노일 등; 벤조일 등의 아로일; 아르알카노일, 예를 들어, 페닐 아세틸, 페닐 프로파노일 등 또는 치환되거나 비치환된 아릴알킬, 예를 들어 벤질,펜에틸 등이거나 또는 R2는 인접한 그룹 R1과 결합을 형성한다. 아릴알킬은 (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시 또는 히드록시 그룹에 의해 치환될 수 있다.
적합한 R3로는 수소, 치환되거나 비치환된된, 직쇄 또는 측쇄의 (C1-C12)알킬, 예를 들어 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필 n-부틸, 이소부틸, t-부틸, 펜틸, 헥실, 헵틸, 옥틸 등; (C1-C12)알카노일, 바람직하게는 아세틸, 프로파노일, 부타노일, 펜타노일 등의 (C2-C8)알카노일 ; 벤조일 등의 아로일, 이 그룹은 치환가능하고; 아르알카노일, 예를 들어, 페닐 아세틸, 페닐 프로파노일 등, 이 그룹은 치환가능하고; (C3-C7)사이클로알킬 그룹, 예를 들어 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 등, 이 그룹은 치환가능하고; (C3-C7)사이클로알킬알킬 그룹, 예를 들어 사이클로헥실메틸, 사이클로헥실에틸, 사이클로헥실프로필, 사이클로헥실부틸 등, 이 그룹은 치환가능하고; (C3-C7)사이클로알케닐 그룹, 예를 들어 사이클로프로페닐, 사이클로부테닐, 사이클로펜테닐, 사이클로헥세닐 등, 이 그룹은 치환가능하고; 페닐, 나프틸 등의 아릴 그룹, 이 그룹은 치환가능하고; 아릴알킬, 예를 들어 벤질, 펜에틸, C6H5CH2CH2CH2, 나프틸메틸 등, 이 그룹은 치환가능하고; 아지리디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐 등의 치환되거나 비치환된 헤테로사이클일; 피리딜, 티에닐, 푸릴 등의 치환되거나 비치환된 헤테로아릴; 푸란메틸, 피리딘메틸, 옥사졸메틸, 옥사졸에틸 등의 치환되거나 비치환된 헤테로아릴알킬; 메톡시메틸, 에톡시메틸, 메톡시에틸, 에톡시프로필 등의 치환되거나 비치환된 (C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬; 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 프로폭시카르보닐 등의 치환되거나 비치환된 (C1-C6)알콕시카르보닐; 페녹시카르보닐, 나프틸옥시카르보닐 등의 치환되거나 비치환된 아릴옥시카르보닐; 메틸아미노카르보닐, 에틸아미노카르보닐, 프로필아미노카르보닐 등의 치환되거나 비치환된 (C1-C6)알킬아미노카르보닐; PhNHCO, 나프틸아미노카르보닐 등의 치환되거나 비치환된 아릴아미노카르보닐이다.
R3상의 치환기로는 할로겐, 히드록시, 시아노 또는 니트로 또는 치환되거나 비치환된 알킬, 사이클로알킬, 알콕시, 사이클로알콕시, 예를 들어 사이클로프로폭시, 사이클로부톡시, 사이클로펜톡시, 사이클로헥실옥시 등; 아릴알콕시알킬, 예를 들어 벤질옥시-CH2,벤질옥시-CH2-CH2, 나프틸옥시-CH2, 2-펜에틸옥시-CH2등; 아릴, 아릴알킬, 헤테로사이클일, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 아실, 아실옥시, 예를 들어 OOCMe, OOCEt, OOCPh 등; 히드록시알킬, 아미노, 아실아미노, 예를 들어 NHCOCH3, NHCOC2H5등; 아릴아미노, 예를 들어 HNC6H5, CH3NC6H5, HNC6H4CH3, HNC6H4-Hal 등; 아미노알킬, 아릴옥시, 알콕시카르보닐, 알킬아미노, 예를 들어 NHCH3, NH(C2H5), NHC3H7, N(CH3)2, NCH3(C2H5), N(C2H5)2등; 알콕시알킬, 알킬티오, 예를 들어 티오메틸, 티오에틸, 티오프로필 등; 카르복실산 또는 그 유도체, 또는 술폰산 또는 그 유도체이다. 카르복실산 및 술폰산 유도체는 아미드, 클로라이드, 에스테르 및 무수물이다.
적합한 R4로는 수소, 치환되거나 비치환된된, 직쇄 또는 측쇄의 (C1-C12)알킬, 예를 들어 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필 n-부틸, 이소부틸, t-부틸, 펜틸, 헥실, 헵틸, 옥틸 등; (C3-C7)사이클로알킬 그룹, 예를 들어 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 등, 이 그룹은 치환가능하고; 페닐, 나프틸 등의 아릴 그룹, 이 그룹은 치환가능하고; 아릴알킬, 예를 들어 벤질, 펜에틸, C6H5CH2CH2CH2, 나프틸메틸 등, 이 그룹은 치환가능하고; 아지리디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐 등의 치환되거나 비치환된 헤테로사이클일; 피리딜, 티에닐, 푸릴 등의 치환되거나 비치환된 헤테로아릴; 푸란메틸, 피리딘메틸, 옥사졸메틸, 옥사졸에틸 등의 치환되거나 비치환된 헤테로아릴알킬이다.
R4상의 치환기는 사이클로알킬, 예를 들어 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 등; 아릴알콕시알킬, 예를 들어 벤질옥시-CH2,벤질옥시-CH2-CH2, 나프틸옥시-CH2, 2-펜에틸옥시-CH2등; 아릴, 아릴알킬, 헤테로사이클일, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 아실, 아실옥시, 예를 들어 OOCMe, OOCEt, OOCPh 등; 히드록시알킬, 아미노, 아실아미노, 예를 들어 NHCOCH3, NHCOC2H5등; 아릴아미노, 예를 들어 HNC6H5, CH3NC6H5, HNC6H4CH3, HNC6H4-Hal 등; 아미노알킬, 아릴옥시, 알콕시카르보닐, 알킬아미노, 예를 들어 NHCH3, NH(C2H5),NHC3H7, N(CH3)2, NCH3(C2H5), N(C2H5)2등; 알콕시알킬, 알킬티오, 예를 들어 티오메틸, 티오에틸, 티오프로필 등; 카르복실산 또는 그 유도체, 또는 술폰산 또는 그 유도체이다.
적합한 R5는 수소 또는 치환되거나 비치환된, 직쇄 또는 측쇄의 (C1-C16)알킬, 바람직하게는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필 n-부틸, 이소부틸, t-부틸, 펜틸, 헥실, 헵틸, 옥틸 등의 (C1-C12)알킬 ; 치환되거나 비치환된, 직쇄 또는 측쇄의 (C2-C8)알케닐 그룹, 예를 들어 에테닐, n-프로페닐, n-부테닐, 이소 부테닐, n-펜테닐, 헥세닐, 헵테닐 등; (C3-C7)사이클로알킬 그룹, 예를 들어 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 등, 이 그룹은 치환가능하고; (C3-C7)사이클로알킬(C1-C10)알킬, 예를 들어 사이클로헥실메틸, 사이클로헥실에틸, 사이클로헥실프로필, 사이클로헥실부틸 등, 이 그룹은 치환가능하고; 페닐, 나프틸 등의 아릴 그룹, 이 그룹은 치환가능하고; 아릴알킬, 예를 들어 벤질, 펜에틸, C6H5CH2CH2CH2, 나프틸메틸 등, 이 그룹은 치환가능하고; 벤조일 등의 아로일; 아르알카노일, 예를 들어, 페닐 아세틸, 페닐 프로파노일 등, 이 그룹은 치환가능하다.
R5상의 치환기는 할로겐, 히드록시, 니트로, 알킬, 사이클로알킬, 알콕시, 아릴, 아릴알킬, 아릴알콕시알킬, 예를 들어 벤질옥시-CH2,벤질옥시-CH2-CH2, 나프틸옥시-CH2, 2-펜에틸옥시-CH2등; 헤테로사이클일, 헤테로아릴, 및 아미노이다.
적합한 R6는 치환되거나 비치환된, 아릴옥시카르보닐그룹, 예를 들어 치환되거나 비치환된 벤질옥시카르보닐, 펜에틸옥시카르보닐, 나프틸옥시카르보닐 등; 알킬카르보닐옥시, 예를 들어 치환되거나 비치환된 메틸카르보닐옥시, 에틸카르보닐옥시, 프로필카르보닐옥시 등; 알콕시카르보닐아미노, 예를 들어 치환되거나 비치환된 메톡시카르보닐아미노, 에톡시카르보닐아미노, 프로폭시카르보닐아미노, t-부톡시카르보닐아미노 등; NHCOOC6H5, NCH3COOC6H5, NC2H5COOC6H5, NHCOOC6H4CH3, NHCOOC6H4OCH3등의 치환되거나 비치환된 아릴옥시카르보닐아미노 그룹; NHCOOCH2C6H5, NHCOOCH2CH2C6H5, NCH3COOCH2C6H5, NC2H5COOCH2C6H5, NHCOOCH2C6H4CH3, NHCOOCH2C6H4OCH3등의 치환되거나 비치환된 아릴알콕시카르보닐아미노 그룹; 플루오레닐메톡시카르보닐(Fmoc), 플루오레닐메톡시카르보닐아미노(N-Fmoc), -OSO2R8-, -OCONR8R9-, -NR8COOR9-, -NR8COR9-, -NR8SO2R9-, -NR8COR9R10-, -NR8CSNR8R9-, -SO2R8-, -OSOR8-, -SR8-, -SO2NR8R9-, -SO2OR8-, -COOR9-, -COR9-, 또는 -CONR8R9-이다. R13이 페닐 고리의 세번째 위치에 있고 수소가 아닌 경우 R6는 수소이다.
R6가 치환되는 경우, 치환기는 할로겐, 히드록시, 니트로, 알킬, 사이클로알킬, 알콕시, 아릴, 아릴알킬 또는 아미노이다.
적합한 R13은 수소, 불소, 염소, 브롬, 요오드와 같은 할로겐; 히드록시, 니트로, 시아노, 아미노, 치환되거나 비치환된, 직쇄 또는 측쇄의(C1-C12)알킬, 예를 들어 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필 n-부틸, 이소부틸, t-부틸, 펜틸, 헥실, 헵틸, 옥틸; 트리플루오로메틸 등의 할로알킬; 메톡시, 에톡시, 프로폭시 등의 치환되거나 비치환된 (C1-C6)알콕시; 페닐, 나프틸 등의 아릴 그룹, 이 그룹은 치환가능하고; 아릴알킬, 예를 들어 벤질, 펜에틸, C6H5CH2CH2CH2, 나프틸메틸 등, 이 그룹은 치환가능하고; 피리딜, 티에닐, 푸릴 등의 치환되거나 비치환된 헤테로아릴; 푸란메틸, 피리딘메틸, 옥사졸메틸, 옥사졸에틸 등의 치환되거나 비치환된 헤테로아릴알킬; 아지리디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐 등의 치환되거나 비치환된 헤테로사이클일; NHCH3, NH(C2H5), NHC3H7, NHC6H13등의 치환되거나 비치환된 모노알킬아미노; N(CH3)2, NCH3(C2H5), N(C2H5)2등의 치환되거나 비치환된 디알킬아미노; 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 프로폭시카르보닐 등의 치환되거나 비치환된 알콕시카르보닐; 페녹시카르보닐, 나프틸옥시카르보닐 등의 치환되거나 비치환된 아릴옥시카르보닐; 벤질옥시카르보닐, 펜에틸옥시카르보닐, 나프틸메톡시카르보닐 등의 치환되거나 비치환된 아릴알콕시카르보닐; 펜옥시, 나프틸옥시 등의 치환되거나 비치환된 아릴옥시; 벤질옥시, 펜에틸옥시, 나프틸메틸옥시, 페닐프로필옥시 등의 치환되거나 비치환된 아릴알콕시; 알킬카르보닐옥시, 예를 들어 치환되거나 비치환된메틸카르보닐옥시, 에틸카르보닐옥시, 프로필카르보닐옥시 등; 알콕시카르보닐아미노, 예를 들어 치환되거나 비치환된 메톡시카르보닐아미노, 에톡시카르보닐아미노, 프로폭시카르보닐아미노, t-부톡시카르보닐아미노 등; NHCOOC6H5, NCH3COOC6H5, NC2H5COOC6H5, NHCOOC6H4CH3, NHCOOC6H4OCH3등의 치환되거나 비치환된 아릴옥시카르보닐아미노 그룹; NHCOOCH2C6H5, NHCOOCH2CH2C6H5, NCH3COOCH2C6H5, NC2H5COOCH2C6H5, NHCOOCH2C6H4CH3, NHCOOCH2C6H4OCH3등의 치환되거나 비치환된 아릴알콕시카르보닐아미노 그룹; 플루오레닐메톡시카르보닐(Fmoc), 플루오레닐메톡시카르보닐아미노(N-Fmoc), -OSO2R8-, -OCONR8R9-, -NR8COOR9-, -NR8COR9-, -NR8SO2R9-, -NR8COR9R10-, -NR8CSNR8R9-, -SO2R8-, -OSOR8-, -SR8-, -SO2NR8R9-, -SO2OR8-, -COOR9-, -COR9-, 또는 -CONR8R9-이다.
R13이 치환되는 경우, 치환기는 할로겐, 히드록시, 니트로, 알킬, 사이클로알킬, 알콕시, 아릴, 아릴알킬 또는 아미노이다.
적합한 R8, R9및 R10는 수소 또는 치환되거나 비치환된, 직쇄 또는 측쇄의 (C1-C12)알킬, 예를 들어 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필 n-부틸, 이소부틸, t-부틸, 펜틸, 헥실, 헵틸, 옥틸; 페닐, 나프틸 등의 아릴 그룹, 이 그룹은 치환가능하고; 아릴알킬, 예를 들어 벤질, 펜에틸, C6H5CH2CH2CH2, 나프틸메틸 등, 이 그룹은 치환가능하고; t-부톡시카르보닐(BOC) 등의 치환되거나 비치환된 알콕시카르보닐; 벤질옥시카르보닐(CBZ) 등의 치환되거나 비치환된 아릴알콕시카르보닐이다. R8와 R9는 함께 치환되거나 비치환된, 탄소원자를 포함하고 임의로 산소, 황 또는 질소로부터 선택된 하나 이상의 헤테로 원자를 포함하는 5원 또는 6원환을 형성한다.
R8, R9및 R10상의 치환기는 할로겐, 히드록시, 시아노, 니트로, 알킬, 사이클로알킬, 알콕시, 아릴, 아릴알킬, 아실, 아실옥시, 히드록시알킬, 아미노, 아릴옥시, 알킬티오 또는 티오알킬 그룹이다.
적합한 R7은 수소 또는 치환되거나 비치환된, 직쇄 또는 측쇄의 (C1-C12)알킬, ; 페닐, 나프틸 등의 아릴 그룹, 이 그룹은 치환가능하고; 치환가능한 히드록시 (C1-C6)알킬; 아릴알킬, 예를 들어 벤질, 펜에틸 등, 이 그룹은 치환가능하고; 아지리디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐 등의 치환되거나 비치환된 헤테로사이클일; 피리딜, 티에닐, 푸릴 등의 치환되거나 비치환된 헤테로아릴; 푸란메틸, 피리딘메틸, 옥사졸메틸, 옥사졸에틸 등의 치환되거나 비치환된 헤테로아릴알킬; 직쇄 또는 측쇄의 (C2-C8)알카노일, 예를 들어 아세틸, 프로파노일, 부타노일, 펜타노일 등, 이 그룹은 치환가능하고; 벤조일 등의 치환되거나 비치환된 아로일; 페닐아세틸, 페닐 프로파노일 등의 치환되거나 비치환된 아일알카노일; t-부톡시카르보닐 등의 치환되거나 비치환된 알콕시카르보닐; 벤질옥시카르보닐 등의 치환되거나 비치환된아릴알콕시카르보닐이다.
R7상의 치환기는 할로겐, 히드록시, 시아노, 니트로, 알킬, 사이클로알킬, 알콕시, 아릴, 아릴알킬, 아실, 아실옥시, 히드록시알킬, 아미노, 아릴옥시, 알킬티오 또는 티오알킬 그룹이다.
R4및 R7로 형성되는 적합한 고리는 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 피페라지닐, 옥사졸리닐 등이다.
R4및 R7로 형성되는 고리 상의 치환기는 히드록시, 알킬, 옥소, 아릴알킬 등이다.
적합한 Ar은 치환되거나 비치환된 이가의 페닐렌, 나프틸렌, 피리딜, 퀴놀린일, 벤조푸릴, 벤즈옥사졸일, 벤조티아졸일, 인돌일, 인돌린일, 아자인돌일, 아자인돌린일, 벤조티아졸일, 벤조옥사졸일 등을 포함한다. Ar 그룹상의 치환기는 알킬, 할로알킬, 메톡시 또는 할로알콕시이다.
적합한 n 및 m은 0 또는 6의 정수이다.
적합한 X는 -C(=O)-, -O-(CH2)d-(여기서 d는 1 내지 4의 정수), -C(=S)-, -O-C(=O)-, -C(O)CH2-, -CH=CH-CH2-, -CH=CH-CO- 또는 X는 결합을 나타낸다.
바람직한 본 발명의 화합물은 하기의 치환기를 갖는 식(I)의 화합물이다:
R1은 수소, 직쇄 또는 측쇄의 (C1-C6)알킬, 또는 인접한 그룹 R2와 결합을 형성하고;
R2는 수소, 직쇄 또는 측쇄의 (C1-C6)알킬, 또는 인접한 그룹 R1과 결합을 형성하며;
R3는 수소, 직쇄 또는 측쇄의 (C1-C12)알킬, (C3-C7)사이클로알킬 그룹, 페닐, 나프틸 등의 아릴 그룹, 또는 아릴알킬 그룹;
R4는 수소, 직쇄 또는 측쇄의 (C1-C12)알킬, (C3-C7)사이클로알킬 그룹, 페닐, 나프틸 등의 아릴 그룹, 또는 아릴알킬 그룹;
R5는 수소, (C1-C12)알킬 또는 (C3-C7)사이클로알킬 그룹;
R6는 플루오레닐메톡시카르보닐(Fmoc), 플루오레닐메톡시카르보닐아미노(N-Fmoc), -OSO2R8-, -OCONR8R9-, -NR8COOR9-, -NR8COR9-, 또는 -NR8SO2R9-;
R8는 수소, 치환가능한 직쇄 또는 측쇄의 (C1-C6)알킬 또는 아릴그룹;
R9는 수소, 치환가능한 직쇄 또는 측쇄의 (C1-C6)알킬, t-부톡시카르보닐 또는 벤질옥시카르보닐;
R13은 수소 또는 -OSO2R8-;
X는 -C(=O)-, -O-(CH2)d-(여기서 d는 1 내지 4의 정수), -O-C(=O)-, -C(=S)-, -CH=CH-CH2-, -CH=CH-CO- 또는 X는 결합을 나타내고;
Y는 산소 또는 NR7;
R7은 수소, 치환되거나 비치환된, 직쇄 또는 측쇄의 (C1-C12)알킬 또는 아릴 그룹;
d는 1 내지 4의 정수;
m은 0 또는 1의 정수;
n은 0 내지 2의 정수이다.
보다 바람직한 본 발명의 화합물은 하기의 치환기를 갖는 식(I)의 화합물이다:
R1은 수소 또는 인접한 그룹 R2와 결합을 형성하고;
R2는 수소 또는 인접한 그룹 R1과 결합을 형성하며;
R3는 수소, 직쇄 또는 측쇄의 (C1-C12)알킬;
R4는 수소, 직쇄 또는 측쇄의 (C1-C12)알킬;
R5는 수소 또는 (C1-C12)알킬;
R6는 -OSO2R8- 또는 -NR8SO2R9-;
R8는 수소, 직쇄 또는 측쇄의 (C1-C6)알킬 또는 직쇄 또는 측쇄의 (C1-C6)알킬 치환기를 갖는 아릴그룹;
R9는 수소, 직쇄 또는 측쇄의 (C1-C6)알킬, t-부톡시카르보닐 또는 벤질옥시카르보닐;
R13은 수소 또는 -OSO2R8-;
X는 -C(=O)-, -O-(CH2)d-(여기서 d는 1 내지 4의 정수), -O-C(=O)-, -CH=CH-CH2-, -CH=CH-CO- 또는 X는 결합을 나타내고;
Y는 산소이다.
R7은 수소, 치환되거나 비치환된, 직쇄 또는 측쇄의 (C1-C12)알킬 또는 아릴 그룹;
d는 1 내지 4의 정수;
m은 0 또는 1의 정수;
n은 0 내지 2의 정수이다.
본 발명의 약제학적으로 수용가능한 염은 Li, Na, K, Ca, Mg Fe, Cu, Zn, Mn등의 무기염기의 염; N, N'-디아세틸에틸렌디아민, 베타인, 카페인, 2-디에틸아미노에탄올, 2-디메틸아미노에탄올, N-에틸모르폴린, N-에틸피페리딘, 글루카민, 글루코자민, 히드라바아민 이소프로필아민, 메틸글루카민, 모르폴린, 피페라진, 피페리딘, 프로카인, 푸린, 테오브로민, 글리시몰, 디에틸아민, 트리에틸아민, 트리메에틸아민, 트리프로필아민, 트로메타민, 마다멘틸아민, 디에탄올아민, 메글루민, 에틸렌디아민, N,N'-디페닐에틸렌디아민, N,N'-디벤질에틸렌디아민, N-벤질 페닐에틸아민, 콜린, 수산화 콜린, 디사이클로헥실아민, 메트포르민, 벤질아민, 페닐에틸아민, 디알킬아민, 트리알킬아민, 티아민, 아미노피리미딘, 아미노피리딘, 푸린, 스페르미딘 등의 유기 염기 ; 알킬페닐아민, 페닐 글리시놀 등의 카이랄 염기 염, 글리신, 알라닌, 발린, 로이신, 이소로이신, 노르로이신, 티로신, 시스틴, 시스테인, 메티오닌, 프로린, 히드록시 프롤린, 히스티딘, 오르니틴, 리신, 아르기닌, 세린, 트레오닌, 페닐알라닌 등의 천연 아미노산; 아미노산의 D-이성질체 또는 치환된 아미노 산; 구아니딘, 니트로, 아미노, 알킬, 알케닐, 알키닐로부터 선택된 치환기로 치환된 구아니딘과 같은 비-천연 아미노산 염; 암모늄염 또는 치환된 암모늄염, 알루미늄 염등이다.
염은 산부가염을 포함할 수 있고, 적합한 것으로는, 황산염, 질산염, 인산염, 과염소산염, 붕산염, 할로겐화수소염, 아세트산염, 타르타르산염, 말레인산염, 메탄술폰산염, 벤조산염, 살리실산염, 구연산염, 숙신산염, 벤젠술폰산염, 히드록시나프톤산염, 아스코르빈산염, 글리세로인산염, 케토글루타르산염, 벤조나프토산염, 팔모산염 등이 있다. 약제학적으로 수용가능한 용매화합물은 수화물이거나 알콜과 같은 다른 결정화 용매를 포함할 수 있다.
본 발명에 특히 유용한 화합물은 다음의 화합물을 포함한다:
에틸 2-메톡시-3-[4-{3-(4-메탄술포닐옥시페닐)프로필아미노}페닐]프로피오네이트 또는 그 염(단일 거울상 이성질체 또는 라세미체);
에틸 2-에톡시-3-[4-{3-(4-메탄술포닐옥시페닐)프로필아미노}페닐]프로피오네이트 또는 그 염(단일 거울상 이성질체 또는 라세미체);
에틸 2-에톡시-3-[4-{3-(4-메탄술포닐옥시페닐)프로필옥시카르보닐아미노}페닐]프로피오네이트 또는 그 염(단일 거울상 이성질체 또는 라세미체);
에틸 2-에톡시-3-[4-{3-(3-메탄술포닐옥시페닐)프로필아미노}페닐]프로피오네이트 또는 그 염(단일 거울상 이성질체 또는 라세미체);
에틸 2-에톡시-3-[4-{3-(4-(톨루엔-4-술포닐옥시)페닐)프로필아미노}페닐]프로피오네이트 또는 그 염(단일 거울상 이성질체 또는 라세미체);
에틸 2-에톡시-3-[3-{3-(4-메탄술포닐옥시페닐)프로필아미노}페닐]프로피오네이트 또는 그 염(단일 거울상 이성질체 또는 라세미체);
에틸 2-이소프로폭시-3-[4-{3-(4-메탄술포닐옥시페닐)프로필아미노}페닐]프로피오네이트 또는 그 염(단일 거울상 이성질체 또는 라세미체);
에틸 2-에톡시-3-[4-(4-메틸술포닐옥시페닐아미노)페닐]프로피오네이트 또는 그 염(단일 거울상 이성질체 또는 라세미체)
에틸 2-에톡시-3-{4-[(E)-3-(4-메틸술포닐옥시페닐)-2-프로페닐아미노]페닐}프로피오네이트 또는 그 염(단일 거울상 이성질체 또는 라세미체);
메틸 2-에톡시-3-[4-(4-메탄술포닐옥시벤질아미노)페닐]프로피오네이트 또는 그염(단일 거울상 이성질체 또는 라세미체);
2-메톡시-3-[4-{3-(4-메탄술포닐옥시페닐)프로필아미노}페닐]프로피오네이트 또는 그 염(단일 거울상 이성질체 또는 라세미체);
2-에톡시-3-[4-{3-(4-메탄술포닐옥시페닐)프로필아미노}페닐]프로피오네이트 또는 그 염(단일 거울상 이성질체 또는 라세미체);
2-에톡시-3-[4-{3-(4-메탄술포닐옥시페닐)프로필옥시카르보닐아미노}페닐]프로피오네이트 또는 그 염(단일 거울상 이성질체 또는 라세미체);
2-에톡시-3-[4-[3-(3-메탄술포닐옥시페닐)프로필아미노페닐]프로피온산 또는 그 염 (단일 거울상 이성질체 또는 라세미체);
2-에톡시-3-[4-{3-(4-(톨루엔-4-술포닐옥시)페닐)프로필아미노페닐]프로피오네이트 또는 그 염(단일 거울상 이성질체 또는 라세미체);
2-에톡시-3-[3-{3-(4-메탄술포닐옥시페닐)프로필아미노페닐]프로피온산 또는 그 염 (단일 거울상 이성질체 또는 라세미체);
2-이소프로폭시-3-[4-{3-(4-메탄술포닐옥시페닐)프로필아미노l페닐]프로피온산 또는 그 염 (단일 거울상 이성질체 또는 라세미체);
2-에톡시-3-[4-(4-메탄술포닐옥시벤질아미노)페닐]프로피온산 또는 그 염(단일 거울상 이성질체 또는 라세미체);
2-에톡시-3-[4-(4-메틸술포닐옥시펜에틸아미노)페닐]프로피온산 또는 그 염(단일 거울상 이성질체 또는 라세미체);
2-에톡시-3-{4-[(E)-3-(4-메틸술포닐옥시페닐)-2-프로페닐아미노]페닐]프로피온산또는 그 염(단일 거울상 이성질체 또는 라세미체);
에틸 2-에톡시-3-[4-(4-메틸술포닐옥시벤질카르복스아미도)페닐]-프로피오네이트 또는 그 염(단일 거울상 이성질체 또는 라세미체);
2-에톡시-3-[4-(4-메틸술포닐옥시벤질카르복스아미도)페닐]프로피온산 또는 그 염 (단일 거울상 이성질체 또는 라세미체);
에틸 2-에톡시-3-[4-{3-(4-t-부톡시-4-메틸술폰아미도페닐)프로필아미노}페닐]프로피오네이트 또는 그 염(단일 거울상 이성질체 또는 라세미체);
2-에톡시-3-[4-{3-(4-t-부톡시-4-메틸술폰아미도페닐)프로필아미노}페닐]프로피온산 또는 그 염 (단일 거울상 이성질체 또는 라세미체);
에틸 2-에톡시-3-{4-[(E)-2-(4-메틸술포닐옥시페닐)-l-에테닐카르복스아미도]페닐}프로피오네이트 또는 그 염(단일 거울상 이성질체 또는 라세미체);
2-에톡시-3-{4-[(E)-2-(4-메틸술포닐옥시페닐)-l-에테닐카르복스아미도]페닐}프로피온산 또는 그 염 (단일 거울상 이성질체 또는 라세미체);
에틸 2-에톡시-3-[4-(4-메틸술포닐옥시펜에틸카르복스아미도)페닐]-프로피오네이트 또는 그 염(단일 거울상 이성질체 또는 라세미체);
2-에톡시-3-[4-(4-메틸술포닐옥시펜에틸카르복스아미도)페닐]프로피온산 또는 그 염(단일 거울상 이성질체 또는 라세미체);
에틸 2-메톡시-3-[4-{(E)-3-(4-메틸술포닐옥시페닐)-2-프로페닐아미노}페닐]프로피오네이트 또는 그 염(단일 거울상 이성질체 또는 라세미체);
2-메톡시-3-[4-{(E)-3-(4-메틸술포닐옥시페닐)-2-프로페닐아미노}페닐]프로피온산또는 그 염 (단일 거울상 이성질체 또는 라세미체);
에틸 2-메톡시-3-[4-{3-(3-메탄술포닐옥시페닐)프로필아미노}페닐] 프로파노에이트 또는 그 염(단일 거울상 이성질체 또는 라세미체);
2-메톡시-3-[4-{3-(3-메탄술포닐옥시페닐)프로필아미노}페닐]프로파노산 또는 그 염(단일 거울상 이성질체 또는 라세미체);
에틸 2-에톡시-3-{4-[(E)-3-(4-메틸술포닐옥시페닐)프로페닐(페닐)카르복스아미도]페닐}프로파노에이트 또는 그 염(단일 거울상 이성질체 또는 라세미체);
2-에톡시-3-{4-[(E)-3-(4-메틸술포닐옥시페닐)프로페닐(페닐)카르복스아미도]페닐}프로파노산 또는 그 염 (단일 거울상 이성질체 또는 라세미체);
메틸 2-메톡시-3-{4-[(E)-3-(4-메틸-술포닐옥시페닐)프로페닐(페닐)카르복스아미도]페닐}프로파노에이트 또는 그 염(단일 거울상 이성질체 또는 라세미체);
2-메톡시-3-{4-[(E)-3-(4-메틸-술포닐옥시페닐)프로페닐(페닐)카르복스아미도]페닐}프로파노산 또는 그 염(단일 거울상 이성질체 또는 라세미체).
본 발명에 따라, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R13, X, Y, n, m 및 Ar이 상기한 바와 같은 식 (I)의 화합물을 하기 화학반응식-I에 도시된 어느 경로로 제조할 수 있다.
화학반응식-I
경로(1): 모든 치환기의 정의는 상기와 같은 일반식 (IIIa)의 화합물과 Y 가 NH를 제외하고는 상기와 같고, R11은 직쇄 또는 측쇄의(C1-C6)알킬이며, 다른 모든 치환기의 정의는 상기와 같은 일반식 (IIIb)의 화합물을 NaH 또는 KH와 같은 알칼리금속의 수소화물; CH3Li, BuLi, LDA, TMEDA와 같은 유기리튬; NaOMe, NaOEt, K+BuO- 등의 알콕사이드 또는 이들의 혼합물과 같은 염기 존재하에 반응시켜 Y 가 NH를 제외하고는 상기와 같고, 다른 모든 치환기의 정의는 상기와 같은 일반식 (I)의 화합물을 얻는다. 반응은 디에틸에테르, THF, 디옥산, DMF, DMSO, DME, 톨루엔, 벤젠 등또는 이들의 혼합물과 같은 용매존재하에 수행된다. HMPA가 보조용매로 사용될 수 있다. 반응 온도는 -78 내지 50 ℃, 바람직하게는 -10 내지 30 ℃이다. 반응은 무수조건 하에서 보다 효과적으로 수행된다. 일반식 (IIIb)의 화합물은 아부조브 반응에 의해 제조될 수 있다(Annalen. Chemie, 1996, 53, 699).
혹은, 모든 치환기의 정의는 상기와 같은 일반식 (IIIa)의 화합물을 위티그 시약, 예를 들어 R3,R4가 상기한 바와 같은 4Hal-Ph3P+CH-(OR3)CO2R4과 상기 조건과 유사한 조건에서 반응시켜 일반식 (I)의 화합물을 얻을 수도 있다.
경로(2): R6는 상기한 바와 같고, NR8R9, Y는 NH를 제외하고는 상기와 같고, 다른 모든 치환기의 정의는 상기와 같은 일반식 (IIId)의 화합물을 R3가 수소를 제외하고는 상기한 바와 같고, L1은 할로겐 원자, p-톨루엔술포네이트, 메탄술포네이트, 트리플루오로메탄술포네이트 등의 이탈기인 식 (IIIc)의 화합물과 디에틸에테르, THF, 디옥산, DMF, DMSO, DME, 톨루엔, 벤젠 등 또는 이들의 혼합물과 같은 용매 존재하에 반응시켜 일반식 (I)의 화합물을 얻는다. N2, Ar, He 등의 불활성 가스를 사용하여 불활성 대기를 얻을 수 있다. 반응은 염기, 예를 들어 KOH, NaOH, NaOMe, t-BuO-K+, NaH. KH, LDA, NaHMDS, K2CO3, Na2CO3등의 존재하에서 더욱 촉진된다. 상전이 촉매 예를 들어 테트라알킬암모늄 할라이드, 히드록사이드 또는 비술패이트를사용할 수 있다. 반응 온도는 -20 ℃ 내지 200 ℃, 바람직하게는 0 ℃ 내지 150 ℃ 이다. 반응 시간은 1 내지 72 시간, 바람직하게는 1 내지 12 시간이다. 반응은 알킬화제 예를 들어 디에틸 술패이트 또는 디메틸술패이트 등의 디알킬술패이트; 요오드화메틸, 브롬화메틸 요오드화에틸, 브롬화에틸 등의 알킬 할라이드를 사용하여 행할 수 있다.
경로(3): 모든 치환기의 정의는 상기와 같은 일반식 (IIIa)의 화합물과 R2는 수소 원자이고, Y는 NH를 제외하고는 상기와 같고, 다른 모든 치환기의 정의는 상기와 같은 식 (IIIe)의 화합물을 염기 존재하에 반응시킨다. 염기의 성질은 중요하지 않다. 알돌 축합반응이 가능한 어떤 염기라도 사용가능하며; 금속 수소화물, 예를 들어 NaH, KH; 금속 알콕사이드, 예를 들어 NaOMe, t-BuO-K+, NaOEt; 금속 아미드, 예를 들어 LiNH2, LiN(ipr)2등을 사용가능하다. 비친수성 용매, 예를 들어 THF, 에테르, 디옥산 등을 사용할 수 있다. 반응은 불활성 대기하에서 수행할 수 있고, 불활성 대기는 불활성 가스, 예를 들어 N2, Ar, 또는 He 등에 의해 유지된다. 반응은 무수조건 하에서 보다 효과적으로 수행된다. 온도는 -80 ℃ 내지 35 ℃범위에서 사용할 수 있다.
처음에 생성된 β-히드록시 생성물은 일반적인 탈수조건, 예를 들어 p-TSA 로 벤젠 또는 톨루엔 용매중에서 처리하는 것으로 탈수된다. 용매와 탈수제는 중요하지 않다. 온도 범위는 20 ℃ 내지 용매의 환류온도가 사용되고, 바람직하게는 용매의 환류온도에서 딘-스탁 물 분리기를 사용하여 연속적으로 물을 제거한다.
경로(4): R6, R13, X, n은 상기한 바와 같고, L1은 염소, 브롬, 요오드와 같은 할로겐 원자, p-톨루엔술포네이트, 메탄술포네이트, 트리플루오로메탄술포네이트 등의 이탈기, 바람직하게는 할로겐 원자인 식 (IIIg)의 화합물을 R1과 R2가 결합을 나타내고, 다른 모든 치환기의 정의는 상기와 같은 일반식 (IIIf)의 화합물과 비친수성 용매,예를 들어 디에틸에테르, THF, DMF, DMSO, DME, 톨루엔, 벤젠, 아세톤, 아세토니트릴 등 또는 이들의 혼합물 존재하에 반응시켜 일반식 (I)의 화합물을 얻는다. 반응은 불활성 대기하에서 수행할 수 있고, 불활성 대기는 불활성 가스, 예를 들어 N2, Ar, 또는 He 등에 의해 유지된다. 반응은 염기, 예를 들어 K2CO3, Na2CO3또는 NaH 또는 이들의 혼합물 존재하에서 보다 효과적으로 수행된다. 반응 온도는 -20 ℃ - 120 ℃, 바람직하게는 0 ℃ - 120 ℃ 이다. 반응 시간은 1 내지 48 시간이다. 상전이 촉매, 예를 들어 테트라알킬암모늄 할라이드, 히드록사이드 또는 비술패이트를 사용할 수 있다.
경로(5): R6, R13, X, n이 상기한 바와 같은 일반식 (II1H)의 화합물을 R1과 R2가 결합을 나타내고, R5는 수소 원자이고, 다른 모든 치환기의 정의는 상기와 같은 일반식 (IIIf)과 적당한 커플링제, 예를 들어 이소부틸 클로로포르메이트, 에틸 클로로포르메이트/Et3N, 피발로일 클로라이드/Et3N, 디사이클로헥실 우레아, 트리아릴포스핀/ 디알킬아자디카르복실래이트, 예를 들어 PPh3/DEAD 등을 사용하여 반응시킨다. 반응은 용매, 예를 들어 THF, DME,, CH2Cl2, CHCl3, 톨루엔, 아세토니트릴, 사염화탄소 등의 존재하에 수행된다. 불활성 대기는 불활성 가스, 예를 들어 N2, Ar, 또는 He 등에 의해 유지된다. 반응은 DMAP, HOBt 존재하에서 보다 효과적으로 수행되고, 이들은 0.05 내지 2 당량,, 바람직하게는 0.25 내지 1 당량, 사용된다. 반응 온도는 0 ℃ 내지 100 ℃, 바람직하게는 20 ℃ 내지 80 ℃이다. 반응 시간은 0.5 내지 48 시간, 바람직하게는 0.5 내지 24 시간이다.
경로(6): 모든 치환기의 정의는 상기와 같은 식 (IIIi)의 화합물을 Y는 산소이고, R3, R4가 수소를 제외하고는 상기한 바와 같은 식 (111j)의 화합물과 NaH 또는 KH와 같은 알칼리금속의 수소화물; CH3Li, BuLi와 같은 유기리튬; NaOMe, NaOEt, t-BuO-K+등의 알콕사이드 또는 이들의 혼합물과 같은 염기 존재하에 반응시켜 R1과 R2가 결합을 나타내고 Y 는 산소인 일반식 (I)의 화합물을 얻는다. 반응은 비친수성 용매 예를 들어 THF, 디옥산, DMF, DMSO, DME 등 또는 이들의 혼합물의 존재하에 수행될 수 있다. HMPA를 보조용매로 사용할 수 있다. 반응 온도는 -78 ℃ 내지 100℃, 바람직하게는 -10 ℃ 내지 50 ℃이다. 반응 시간은 1 내지 48 시간이다.
본 발명의 다른 예에서, R1이 수소 원자, 히드록시, 알콕시, 할로겐, 저급알킬, 치환되거나 비치환된 아릴알킬 그룹; R2는 수소 원자, 할로겐, 저급알킬, 알카노일, 아로일, 아릴알카노일, 치환되거나 비치환된 아릴알킬 그룹; R3, R4, R5, R6, R13, X, Y, n, m 및 Ar이 상기한 바와 같은 식 (I)의 화합물을 하기 화학반응식-II에 도시된 어느 경로로 제조할 수 있다.
화학반응식-II
경로(7): 화학반응식 (I)에서 얻은, R1과 R2가 결합을 나타내고 Y 는 산소이며,다른 모든 치환기의 정의는 상기와 같은 식 (I)의 화합물을 나타내는 식 (IVa)의 화합물을 수소 가스와 촉매, 예를 들어 Pd/C, Rh/C, Pt/C, 등의 존재하에 환원시켜 R1과 R2가 수소를 나타내고 다른 모든 치환기의 정의는 상기와 같은 식 (I)의 화합물을 얻는다. 촉매 혼합물을 사용할 수도 있다. 반응은 용매, 예를 들어 디옥산, 아세트산, 에틸 아세테이트, 메탄올, 에탄올 등의 알코올 존재하에 수행할 수 있다. 압력은 대기압과 40 내지 80 psi 사이에서 사용할 수 있다. 촉매는 바람직하게는 5 - 10% Pd/C이고 사용되는 촉매 양은 5 - 100% w/w이다.
반응은 또한 금속 용매 환원, 예를 들어 알코올 중의 마그네슘 또는 사마리움 또는 알코올, 바람직하게는 메탄올 중의 소듐 아말감을 사용하여 행해질 수도 있다.
수소화는 카이랄 리간드를 포함하는 금속 촉매 존재하에서 수행하여 광학 활성인 식 (I)의 화합물을 얻는다. 카이랄 리간드는 로듐, 루테늄, 이리듐 등을 포함한다. 카이랄 리간드는, 바람직하게는 카이랄 포스핀, 예를 들어 광학적으로 순수한 거울상 이성질체인 2,3-비스(디페닐포스피노)부탄, 2,3-이소프로필리덴-2,3-디히드록시-1,4-비스(디페닐포스피노)부탄 등이다. 적당한 카이랄 촉매를 사용하여 광학적으로 순수한 생성물 (I)을 얻을 수도 있다 (Principles of Asymmetric Synthesis, Tetrahedron Series Vol 14, pp3ll-316, Ed. Baldwin J. E. 참조).
경로(8): R6가 상기한 바와 같고, R4는 수소를 제외하고는 상기한 바와 같으며, 다른 모든 치환기의 정의는 상기와 같고, L1은 염소, 브롬, 요오드와 같은 할로겐 원자, p-톨루엔술포네이트, 메탄술포네이트, 트리플루오로메탄술포네이트 등의 이탈기인 식 (IVb)의 화합물을 R3는 수소를 제외하고는 상기한 바와 같은 일반식 (IVc)의 알코올과, 용매, 예를 들어 디에틸에테르, THF, DMF, DMSO, DME, 디에틸에테르, 톨루엔, 벤젠 등 또는 이들의 혼합물 존재하에 반응시켜 상기 식 (I)의 화합물을 얻는다. 반응은 불활성 대기하에서 수행할 수 있고, 불활성 대기는 불활성 가스, 예를 들어 N2, Ar, 또는 He 등에 의해 유지된다. 반응은 염기, 예를 들어 KOH, NaOH, NaOMe, NaOEt, t-BuO-K+, NaH, KH 또는 이들의 혼합물 존재하에서 더욱 촉진된다. 상전이 촉매 예를 들어 테트라알킬암모늄 할라이드, 히드록사이드 또는 비술패이트를 사용할 수 있다. 반응 온도는 -20 ℃ 내지 120 ℃, 바람직하게는 0 ℃ 내지 100 ℃이다 . 반응 시간은 1 내지 48 시간, 바람직하게는 1 내지 24 시간이다.
경로(9): 상기 식 (IIIg)의 화합물을 모든 치환기의 정의는 상기와 같은 식 (IIIf) 의 화합물과 용매, 예를 들어 디에틸에테르, THF, DMF, DMSO, DME, 톨루엔, 벤젠, 아세톤, 아세토니트릴 등 또는 이들의 혼합물존재하에 반응시켜 상기 식 (I)의 화합물을 얻는다. 반응은 불활성 대기하에서 수행할 수 있고, 불활성 대기는 불활성 가스, 예를 들어 N2, Ar, 또는 He 등에 의해 유지된다. 반응은 염기, 예를 들어 K2CO3, Na2CO3, NaH 또는 이들의 혼합물 존재하에서 더욱 촉진된다. 반응 온도는 -20℃ 내지 120 ℃, 바람직하게는 0 ℃ 내지 100 ℃이다 . 반응 시간은 1 내지 48 시간, 바람직하게는 1 내지 24 시간이다. 상전이 촉매, 예를 들어 테트라알킬암모늄 할라이드 또는 히드록사이드를 사용할 수 있다.
경로(10): 상기 일반식 (II1H)의 화합물을 모든 치환기의 정의는 상기와 같은 일반식 (IIIf)의 화합물과 적당한 커플링제, 예를 들어 이소부틸 클로로포르메이트, 에틸 클로로포르메이트/Et3N, 피발로일 클로라이드/Et3N, 디사이클로헥실 우레아, 트리아릴포스핀/ 디알킬아자디카르복실래이트, 예를 들어 PPh3/DEAD 등을 사용하여 반응시킨다. 반응은 용매, 예를 들어 THF, DME, CH202, CHCl3, 톨루엔, 아세토니트릴, 사염화탄소 등의 존재하에 수행된다. 불활성 대기는 불활성 가스, 예를 들어 N2, Ar, 또는 He 등에 의해 유지된다. 반응은 DMAP, HOBt 존재하에서 보다 효과적으로 수행되고, 이들은 0.05 내지 2 당량,, 바람직하게는 0.25 내지 1 당량, 사용된다. 반응 온도는 0 ℃ 내지 100 ℃, 바람직하게는 20 ℃ 내지 80 ℃이다. 반응 시간은 0.5 내지 48 시간, 바람직하게는 6 내지 24 시간이다.
경로(11): 모든 치환기의 정의는 상기와 같은 식 (I)의 화합물을 나타내는, 일반식 (IIId)의 화합물을, R3가 수소를 제외하고는 상기한 바와 같고, L1은 할로겐 원자, p-톨루엔술포네이트, 메탄술포네이트, 트리플루오로메탄술포네이트 등의 이탈기인식 (IIIc)의 화합물과 디에틸에테르, THF, 디옥산, DMF, DMSO, DME, 톨루엔, 벤젠 아세톤, 아세토니트릴 등 또는 이들의 혼합물과 같은 용매 존재하에 반응시킨다. N2, Ar, He 등의 불활성 가스를 사용하여 불활성 대기를 얻을 수 있다. 반응은 염기, 예를 들어 KOH, NaOH, NaOMe, t-BuO-K+, NaH. KH, LDA, NaHMDS, K2CO3, Na2CO3등의 존재하에서 더욱 촉진된다. 상전이 촉매 예를 들어 테트라알킬암모늄 할라이드, 히드록사이드 또는 비술패이트를 사용할 수 있다. 반응 온도는 -20 ℃ 내지 200 ℃, 바람직하게는 0 ℃ 내지 150 ℃ 이다. 반응 시간은 1 내지 72 시간, 바람직하게는 1 내지 12 시간이다. 반응은 알킬화제 예를 들어 디에틸 술패이트 또는 디메틸술패이트 등의 디알킬술패이트; 요오드화메틸, 브롬화메틸 요오드화에틸, 브롬화에틸 등의 알킬 할라이드를 사용하여 행할 수 있다.
경로(12): 모든 치환기의 정의는 상기와 같은 일반식 (IIIa)의 화합물과 R2는 수소 원자이고, Y는 NH를 제외하고는 상기와 같고, 다른 모든 치환기의 정의는 상기와 같은 식 (IIIe)의 화합물을 일반적인 조건하에 반응시킨다. 염기의 성질은 중요하지 않다. 알돌 축합반응이 가능한 어떤 염기라도 사용가능하며; 금속 수소화물, 예를 들어 NaH, KH; 금속 알콕사이드, 예를 들어 NaOMe, t-BuO-K+, NaOEt; 금속 아미드, 예를 들어 LiNH2, LiN(ipr)2등을 사용가능하다. 비친수성 용매, 예를 들어 THF, DMF 또는 디에틸에테르 등을 사용할 수 있다. 반응은 불활성 대기하에서 수행할 수 있고, 불활성 대기는 불활성 가스, 예를 들어 아르곤 등에 의해 유지된다. 반응은 무수조건 하에서 보다 효과적으로 수행된다. 온도는 -80 ℃ 내지 25 ℃범위에서 사용할 수 있다. 처음에 생성된 β-히드록시 생성물은 일반적인 탈수조건, 예를 들어 트리알킬실란으로 트리플루오로아세트산 존재하에 처리하는 것으로 탈수된다. 용매는 CH2Cl2를 사용할 수 있다. 바람직하게, 반응은 25 ℃에서 수행되고 반응이 느린 경우 더 높은 온도가 사용된다. 탈히드록실화는 바톤의 탄산소화 방법으로 수행될수도 있다. (D.H.R. Barton et al J. Chein. S℃., Perkin Trans 1, 1975, 1574; F.S. Martin et al Tetrahedron Lett., 1992, 33, 1839 참조).
경로(13): 식 (IVd)의 화합물을 Y 는 산소이며, 다른 모든 치환기의 정의는 상기와 같은 식 (I)의 화합물로 염기 또는 산 존재하에 전환시키는데, 염기 또는 산의 선택은 중요하지 않다. 니트릴을 산으로 가수분해하는데 일반적으로 사용되는 염기, 수성 용매 중의 수산화 금속, 예를 들어 NaOH 또는 KOH 또는 니트릴을 에스테르로 가수분해하는데 일반적으로 사용되는 산, 과량의 알코올, 예를 들어 메탄올, 에탄올, 프로판올 등, 중의 HCl이 사용된다. 반응 온도는 0 ℃ 내지 용매의 환류온도, 바람직하게는 25 ℃ 내지 용매의 환류온도가 사용된다. 반응 시간은 0.25 내지 48 시간이다.
경로(14): R4는 수소를 제외하고는 상기한 바와 같으며, 다른 모든 치환기의 정의는 상기와 같은 식 (IVe)의 화합물을, R3는 수소를 제외하고는 상기한 바와 같은 일반식 (IVc)의 화합물과 로듐 (II) 염, 예를 들어 로듐 (II) 아세테이트 존재하에 반응시켜 식 (I)의 화합물을 얻는다(로듐 카르베노이드 매개된 삽입 반응에 의해). 반응은 용매 예를 들어 벤젠, 톨루엔, 디옥산, 에테르, THF 등 또는 이들의 홉합물의 존재하에 수행되거나 용매로 R30H를 사용하는 경우 온도는 필요한 생성물로의 전환에 편리한 속도를 제공하는 온도, 일반적으로 상승된 온도, 예를 들어 용매의 환류온도를 사용한다. 불활성 대기는 불활성 가스, 예를 들어 N2, Ar, He 등에 의해 유지된다. 반응 시간은 0.5 내지 24 시간, 바람직하게는 0.5 내지 6시간이다.
경로(15): 식 (IVg)의 화합물을 G1및 G2가 다르고 각각 독립적으로 NH2또는 CHO, q 는 0-6의 정수이고 다른 모든 치환기의 정의는 상기와 같은 식 (IVf)의 화합물과 이민 형성과 환원으로 이루어지는 2단계 반응으로 R5는 수소이고 다른 모든 치환기의 정의는 상기와 같은 식 (I)의 화합물을 얻는다. 이민 형성은 용매, 예를 들어 MeOH, EtOH, i-PrOH 등의 존재하에 수행된다. 반응은 염기, 예를 들어 NaOAc, KOAc 등, 또는 이들의 혼합물 존재하에 더욱 촉진된다. 반응 온도는 실온 내지 용매의 환류온도가 사용된다. 반응 시간은 2 내지 24 시간, 바람직하게는 2 내지 12 시간이다.
이민은 또한, (IVg)의 화합물을 G1및 G2가 다르고 각각 독립적으로 NH2또는 CHO, q 는 0-6의 정수이고 다른 모든 치환기의 정의는 상기와 같은 식 (IVf)의 화합물과 용매, 예를 들어 CH2Cl2, CHCl3, 클로로벤젠, 벤젠, THF 중에서 촉매, 예를 들어 p-톨루엔술폰산, 메탄술폰산, TFA, TfOH, BF3-OEt2등을 사용하여 얻어진다. 반응은 또한 활성화된 분자체의 존재하에 수행될수도 있다. 반응 온도는 10 내지100 ℃, 바람직하게는 10 ℃ 내지 60 ℃이다 . 반응 시간은 1 내지 48시간이다.
얻어진 이민 생성물은 용매, 예를 들어 메탄올, 에탄올 등, 중의, Na(CN)BH3-HCl(Hutchins,. R. 0. et al. J Org. Chenz. 1983, 48, 3433참조), NaBH4, H2-Pd/C, H2-Pt/C, H2-Rh/C 등을 사용하여 환원된다.
R5가 수소인 식 (I)의 화합물은, 식 (IVg) 및 (IVf)의 화합물을 환원제로 수소를 사용하여 단일단게로 환원적 아민화하여 제조할 수 있다. 수소 존재하에 가압하에서 식 (IVg) 및 (IVf)의 화합물을 축합하여 식 (I)의 화합물을 얻는다. 압력은 10 내지 90 psi, 바람직하게는 20 내지 60 psi 사이이다. 용매는 MeOH, EtOH, EtOAc, 디옥산, 톨루엔 등에서 선택된다. 온도는 실온 내지 50 ℃, 바람직하게는 실온 내지 40 ℃이다 . 사용되는 촉매는 예를 들어 Pd/C, Rh/C, Pt/C 등이다.
R4가 수소인 식 (I)의 화합물은 R4가 수소를 제외한 상기 그룹인 식 (I) 의 화합물을 일반적인 방법으로 가수분해하여 얻을 수 있다. 가수분해는 염기, 예를 들어 K2CO3, Na2CO3, NaOH, KOH, LiOH 등의 존재하에 적당한 용매, 예를 들어 메탄올, 에탄올, 물 등 또는 이들의 혼합물을 사용하여 수행된다. 반응 온도는 20-120 ℃이고, 반응 시간은 2 내지 48 시간, 바람직하게는 2 내지 12 시간이다.
Y가 산소이고 R4가 수소 또는 저급알킬인 식 (I)의 화합물을 R4, R7이 상기한 바와 같은 식 NHR4R7의 적당한 아민과 반응시켜 Y가 NR7인 식 (I)의 화합물로 전환시켜 Y가 NR7이고 다른 모든 치환기의 정의는 상기와 같은 식 (I)의 화합물을 얻는다. 혹은, YR4가 OH인 식 (I)의 화합물을 적당한 시약, 예를 들어 옥살일 클로라이드, 티오닐 클로라이드 등과 반응시키고, R4, R7이 상기한 바와 같은 식 NHR4R7의 아민으로 처리하여 산 할라이드, 바람직하게는 YR4=Cl로 전환시킨다. 또는, YR4가 OH이고 다른 모든 치환기의 정의는 상기와 같은 식 (I)의 화합물을 산 할라이드, 예를 들어 아세틸 클로라이드, 아세틸 브로마이드, 피발로일 클로라이드, 디클로로벤조일 클로라이드 등과 혼합된 무무물을 얻는다. 반응은 피리딘, 트리에틸아민, 디이소프로필 에틸아민 등의 존재하에 행해진다. 커플링제, 예를 들어 DCC/DMAP DCC/HOBt, EDCI/HOBT, 에틸클로로포르메이트, 이소부틸클로로포르메이트가 산을 활성화시키는데 사용될 수 있다. 용매, 예를 들어 CH2Cl2, CHCl3와 같은 할로겐화된 탄화수소; 예를 들어 벤젠, 톨루엔, 크실렌 등의 탄화수소 등을 사용할 수 있다. 반응 온도는 -40 ℃ 내지 40 ℃, 바람직하게는 0 ℃ 내지 20 ℃이다. 커플링제에 의해 얻어진 산 할라이드 또는 혼합된 무수물 또는 활성화된 산은 R4, R7이 상기한 바와 같은, 식 NHR4R7의 아민으로 처리하여 Y가 NR7이고 다른 모든 치환기의 정의는 상기와 같은 식 (I)의 화합물을 얻는다.
본 발명은 또한 식 (IIIa)의 중간체, 이들의 유도체, 이들의 유사체, 이들의 호변이체, 이들의 입체이성질체, 이들의 염, 및 이들의 용매화합물에 관한 것이다:
R5은 수소 또는 치환되거나 비치환된, 알킬, 알케닐, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 아릴 또는 아릴알킬 그룹;
Ar은 비치환되거나 치환된, 이가의 페닐렌, 나프틸렌, 피리딜, 퀴놀린일, 벤조푸릴, 디히드로벤조푸릴, 벤조옥사졸일, 벤조티아졸일, 인돌일, 인돌린일, 아자인돌일, 아자인돌린일, 벤조티아졸일, 벤조옥사졸일, 디히드로벤조푸란일, 벤조피란일, 디히드로벤조피란일, 피라졸일 등이고;
X는 -C(=O)-, -C(=S)-, -C(O)CH2-, -CH=CH-CH2-, -CH=CH-CO- 또는 X가 결합을 나타내고;
R6는 치환되거나 비치환된, 아릴옥시카르보닐, 알킬카르보닐옥시, 알콕시카르보닐아미노 또는 아릴옥시카르보닐아미노, 아릴알콕시카르보닐아미노, 플루오레닐메톡시카르보닐(Fmoc), 플루오레닐메톡시카르보닐아미노(N-Fmoc), -OSO2R8-, -OCONR8R9-, -NR8COOR9-, -NR8COR9-, -NR8SO2R9-, -NR8COR9R10-, -NR8CSNR8R9-, -SO2R8-, -OSOR8-, -SR8-, -SO2NR8R9-, -SO2OR8-, -COOR9-, -COR9-, 또는 -CONR8R9-, 여기서 R8, R9및 R10는 같거나 다르고 각각 수소 또는 치환되거나 비치환된, 알킬, 아릴, 아릴알킬, 알콕시카르보닐 또는 아릴알콕시카르보닐; R8와 R9는 함께 치환되거나 비치환된, 탄소원자를 포함하고 임의로 산소, 황 또는 질소로부터 선택된 하나 이상의 헤테로 원자를 포함하는 5원 또는 6원환을 형성하고; R13이 페닐 고리의 세번째 위치에 있고 수소가 아닌 경우 R6는 수소이다.
R13은 수소, 할로겐, 니트로, 시아노, 아미노, 할로알킬, 히드록시 또는 치환되거나 비치환된, 직쇄 또는 측쇄의 (C1-C12)알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로사이클일, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 알콕시, 노모알킬아미노, 디알킬아미노, 알콕시카르보닐, 아릴옥시카르보닐, 아릴알콕시카르보닐, 아릴옥시, 아릴알콕시, 알킬카르보닐옥시, 알콕시카르보닐아미노, 아릴옥시카르보닐아미노, 아릴알콕시카르보닐아미노, 플루오레닐메톡시카르보닐(Fmoc), 플루오레닐메톡시카르보닐아미노(N-Fmoc), -OSO2R8-, -OCONR8R9-, -NR8COOR9-, -NR8COR9-, -NR8SO2R9-, -NR8COR9R10-, -NR8CSNR8R9-, -SO2R8-, -OSOR8-, -SR8-, -SO2NR8R9-, -SO2OR8-, -COOR9-, -COR9-, 또는 -CONR8R9-, 여기서 R8, R9및 R10는 같거나 다르고 각각 수소 또는 치환되거나 비치환된, 알킬, 아릴, 아릴알킬, 알콕시카르보닐 또는 아릴알콕시카르보닐; R8와 R9는 함께 치환되거나 비치환된, 탄소원자를 포함하고 임의로 산소, 황 또는 질소로부터 선택된 하나 이상의 헤테로 원자를 포함하는 5원 또는 6원환을 형성한다.
m과 n은 0-6의 정수이다.
치환기 Ar, R5, R6, R8, R9, R10및 R13은 식 (I)에 대한 치환기와 동일하다.
본 발명의 다른 예에서, R5가 수소이고; X는 -C(O)CH2-, -CH=CH-CH2- 또는 X가 결합을 나타내고; m은 0이고, Ar은 페닐이며 다른 치환기는 상기한 바와 같은 식 (IIIa)의 화합물은 하기 화학반응식-III에 의해 제조될 수 있다
화학반응식-III
모든 치환기는 상기한 바와 같은 식 (IIIk)의 화합물을 R12가 수소 또는 (C1-C12)알킬인 식 (IIIl)의 화합물과 이민 형성 후 환원시키는 2단계 반응으로 반응시켜 모든 치환기는 상기한 바와 같은 식 (IIIm)의 화합물을 제조한다. 이민 형성은 용매, 예를 들어 MeOH, EtOH, i-PrOH 등의 존재하에 수행된다. 반응은 염기, 예를 들어 NaOAc, KOAc 등, 또는 이들의 혼합물 존재하에 더욱 촉진된다. 반응 온도는 실온 내지 용매의 환류온도가 사용된다. 반응 시간은 2 내지 24 시간, 바람직하게는 2 내지 12 시간이다.
이민은 또한, (IIIk)의 화합물을 식 (IIIl)의 화합물과 용매, 예를 들어 CH2Cl2, CHCl3, 클로로벤젠, 벤젠, THF 중에서 촉매, 예를 들어 p-톨루엔술폰산, 메탄술폰산, TFA, TfOH, BF3-OEt2등을 사용하여 얻어진다. 반응은 또한 활성화된 분자체의 존재하에 수행될수도 있다. 반응 온도는 10 내지100 ℃, 바람직하게는 10 ℃ 내지 60 ℃이다 . 반응 시간은 1 내지 48시간이다.
얻어진 이민 생성물은 용매, 예를 들어 메탄올, 에탄올 등, 중의, Na(CN)BH3-HCl(Hutchins,. R. 0. et al. J Org. Chenz. 1983, 48, 3433참조), NaBH4, H2-Pd/C, H2-Pt/C, H2-Rh/C 등을 사용하여 환원된다.
모든 치환기의 정의는 상기와 같은 식 (IIIm)의 화합물을 염기 또는 산 존재하에 가수분해하여 식 (IIIa)의 화합물을 제조하는데, 염기 또는 산의 선택은 중요하지 않다. 염기는, 수성 용매 중의 수산화 금속, 예를 들어 NaOH 또는 KOH, 산은 용매, 예를 들어 메탄올, 에탄올, 프로판올, 물, THF, 아세톤, CH2Cl2등, 중의 HCl 또는 TFA가 사용된다. 반응 온도는 0 ℃ 내지 용매의 환류온도, 바람직하게는 25 ℃ 내지 용매의 환류온도가 사용된다. 반응 시간은 0.25 내지 48 시간이다.
본 발명의 다른 예에서, R5가 수소 또는 알킬 그룹이고, m은 0이고 다른 모든 치환기의 정의는 상기와 같은 식 (IIIa)의 화합물은, 모든 치환기의 정의는 상기와 같은 식 (IIIg)의 화합물을
R12가 수소 또는 알킬 그룹이고 R5가 상기와 같으며, m은 0-6의 정수인 식 (IIIn)의화합물과
반응시켜 얻는다
식 (IIIg)의 화합물과 식 (IIIn)의 화합물의 반응은 용매, 예를 들어 THF, DMF, DMSO, DME, 톨루엔, 벤젠, 아세톤, 아세토니트릴 등 또는 이들의 혼합물에서 수행된다. 반응은 불활성 대기하에서 수행할 수 있고, 불활성 대기는 N2, Ar, He 등의 불활성 가스를 사용하여 유지된다. 반응은 염기, 예를 들어 NaH, K2CO3, Na2CO3등의 존재하에서 더욱 촉진된다. 반응 온도는 20 ℃ 내지 120 ℃, 바람직하게는 30 ℃-80 ℃이다. 반응 시간은 1 내지 24 시간, 바람직하게는 1 내지 12 시간이다.
본 발명의 중간체(IIIf) 및 그 제조방법은 본 출원인의 PCT출원 제 PCT/IB02/04274에 게시되어 있다.
상기 반응에서, 분자 중의 반응기는 일반적인 화학적 실시방법에 의해 보호될 수 있다. 적합한 보호기로는 히드록실 또는 페놀성 히드록시 그룹을 보호하기 위한 3차부틸디메틸실일, 메톡시메틸, 트리페닐 메틸, 벤질옥시 카르보닐, THP 등; 아미노 또는 아닐리노 그룹을 보호하기 위한 N-Boc, N-Cbz, N-Fmoc, 벤조페논이민 등, ; 알데히드를 위한 아세탈 보호, 케톤을 위한 케탈 보호 등이 있다. 보호되는 분자에 적당한 그러한 보호기의 형성 및 제거는 공지되어 있다.
식(I)의 화합물의 약제학적으로 수용가능한 염은 메탄올, 부탄올, 디옥산, 이소프로판올, 에탄올 또는 이들의 혼합물과 같은 용매 존재하에, 1-4당량,의 염기, 예를 들어, 수산화나트륨, 소듐 메톡사이드, 수소화 나트륨, 포타슘 부톡사이드, 수산화 칼슘, 수산화 마그네슘 등과 반응시켜 제조할 수 있다. 유기염기, 예를 들어, 라이신, 아르기닌, 디에탄올아민, 콜린, 구아닌 등을 사용할 수도 있다. 또, 에틸 아세테이트, 에테르, 알콜, 아세톤, THF, 디옥산 또는 그 혼합물과 같은 용매 존재하에 염산, 브롬산, 질산, 황산, 인산, p-톨루넨 술폰산, 메탄술폰산, 아세트산, 구연산, 말레산, 살리실산, 히드록시나프톤산, 아스코르빈산,팔미트산, 숙신산, 벤조산, 벤젠술폰산, 타르타르산 등의 산으로 처리하여 산부가염을 제조할 수도 있다.
본 발명의 화합물의 입체이성질체는 단일 대장체 형태의 반응물을 단일 대장체 형태의 촉매나 제제의 존재하에 반응시킨 다음 입체이성질체 혼합물을 공지의 방법으로 분리해서 제조할 수 있다. 바람직한 방법으로는, 미생물에 의한 분리, 만델산, 캄포술폰산, 타르타르산, 젖산 등의 카이랄 산과 염을 형성하거나 브루산, 킨코나 알코이드와 같은 염기 및 그 유도체와 염을 형성하여 분리시키는 방법이 있다. 일반적으로 이용되는 방법들은 "Enatiomer and Racemates and Re용액"(1981)에 기재되어 있다. 특히, YR8이 OH인 일반식(I)의 화합물은, 카이랄 아민, 아미노산, 아미노산에서 유도된 아미노알콜로 처리하여 부분입체이성질체 아미드의 1:1혼합물을 만들 수 있고; 산을 아미드로 전환시키는 데는 공지 방법을 사용할 수 있으며; 부분 입체이성질체는 분별결정 또는 크로마토그래피로 분리시키고 부분입체이성질체 아미드를 수화시켜 일반식(I)의 화합물의 입체이성질체를 제조할 수 있다.
본 발명의 일반식(I)의 화합물의 용매화합물은 일반식(I)의 화합물을 물, 메탄올, 에탄올, 바람직하게는 물인 용매에 용해하고 여러가지 재결정 기술에 의해 재결정하는 일반적인 방법으로 제조될 수 있다.
일반식(I)의 화합물의 다양한 동질이상체는 다른 조건하에서 일반식(I)의 화합물을 결정화시켜 제조할 수 있다. 예를 들어, 재결정에 다른 용매나 그 혼합물을 사용할 수 있고; 결정화 온도를 달리할 수 있으며; 다양한 형태의 냉각, 매우빠른 냉각에서 매우 느린 냉각까지, 을 이용할 수 있다. 동질이상체는 가열 또는 용융된 화합물을 점차적으로 냉각시키거나 빨리 냉각시켜 얻을수도 있다. 동질이상체의 존재는 고체 프로브 NMR 스펙트로스코피, IR 스펙트로스코피, 시차주사열량계, 분말 X-선 회절 등의 기술을 이용하여 측정할 수 있다.
본 발명은 식(I)의 화합물, 이들의 유도체, 이들의 유사체, 이들의 호변이체, 이들의 입체이성질체, 이들의 동질이상체, 이들의 약제학적으로 수용가능한 염, 이들의 약제학적으로 수용가능한 용매화합물을 포함하는 약제학적 조성물을 제공하며, 이 조성물은 체중을 감소시키고, 고혈압, 비만증, 인슐린 내성, 동맥경화증, 고지혈증, 관상 동맥 질환 및 다른 이상과 같은 질병의 치료 및 예방에 유용하다. 본 발명의 화합물은 또한, LDL과 VLDL(극저밀도 지단백질)을 낮추어 전적인 고콜레스테롤증, 고트리글리세라이드증의 치료에 유용하다. 본 발명의 화합물은 사구체 신염, 사구체 경화증, 신증 증후군, 고혈압성 신장 경화증의 치료에 유용하다.
일반식 (I)의 화합물은 인슐린 내성(당뇨병 형태 2), 렙틴 내성, 손상된 글루코즈 내성, 지혈이상증, 그리고 고혈압, 비만증, 인슐린 내성, 동맥경화증, 고지혈증, 관상 동맥 질환 및 다른 심장혈관 이상과 같은 X증후군과 관련된 이상의 치료 및 예방에 유용하다. 이들 화합물은 또한 치매에서 인식기능의 향상, 당뇨성 합병증, 내피 세포 활성과 관련된 이상, 건선, 다낭포성 난소 증후군(PCOS), 감염성 장 질환, 위축성 근경직증, 골다공증, 췌장염, 동맥경화증, 황색종 및 암의 치료를 위한 알도즈 환원효소 저해제로 유용하다.
또한 하나 이상의 HMG CoA 환원효소 저해제, 콜레스테롤 흡수 저해제, 비만방지제, 지단백 이상 치료제, 글리세라이드 강하제, 인슐린, 비구아나이드, 티아졸리딘 디온, PPARγ 및 PPARα 촉진제 또는 이들의 혼합물을 함께 사용하여 상기 질병을 치료할 수 있다. 본 발명의 화합물과 HMG CoA 환원효소 저해제, 콜레스테롤 흡수 저해제, 비만방지제, 글리세라이드 강하제는 동시에 또는 상승 작용을 일으킬 수 있는 기간내에 투여될 수 있다.
본 발명은 또한 하나 이상의 일반식(I)의 화합물, 이들의 호변이체, 이들의 입체이성질체, 이들의 동질이상체, 이들의 약제학적으로 수용가능한 염, 이들의 약제학적으로 수용가능한 용매화합물 및 일반적으로 제약에 사용되는 담체, 희석제 등을 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
약제학적 조성물은 일반적으로 사용되는 제제 형태, 예를 들어, 정제, 캡슐,분말, 용액, 시럽, 현탁액 등의 형태를 가질 수 있으며, 향료, 감미제, 고체 또는 액체 담체 또는 희석제, 주사제나 현탁액 제조에 적당한 매질 등을 포함할 수 있다. 그러한 조성물은 일반적으로 1 내지 20중량%, 바람직하게는 1 내지 10중량%의 활성 화합물을 포함하고 나머지는 약제학적으로 수용가능한 담체, 희석제 또는 용매로 이루어진다.
약제학적으로 수용가능한 담체는 고체 충전제 또는 희석제, 멸균 수용액 또는 유기 용액을 포함할 수 있다. 활성 화합물은 약제학적 조성물에서 상기 투여량 범위로 존재한다. 따라서, 경구 투여를 위해, 화합물은 적당한 고체 또는 액체 담체 또는 희석제와 결합되어 캡슐, 정제, 분말, 시럽, 용액, 현탁액 등으로 제조될 수 있다. 필요한 경우, 향료나 감미제, 부형제 등을 부가할 수도 있다. 주사 투여를 위해서는, 화합물은 멸균 수성 매질 또는 유기 매질과 결합되어 주사가능한 용액이나 현탁액으로 제조될 수 있다. 예를 들어, 참기름 또는 콩기름 용액, 수성 프로필렌글리콜 등이 사용될 수 있으며, 화합물의 약제학적으로 수용가능한 산부가염이나 염기와의 염 등을 사용할 수도 있다. 이러한 방식으로 제조된 주사 용액은 정맥, 피하, 근육 등에 주입될 수 있다.
비강 투여를 위해, 제형은 액체 담체, 특히 수용성 담체에 현탁시킨 다형상을 함유하는 에어로졸로 제조될 수 있다. 담체는 프로필렌 글리콜과 같은 용제, 계면활성제, 레시틴(포스파티딜콜린) 또는 사이클로덱스트린과 같은 흡착 증가제 또는 파라벤과 같은 보존제 등의 첨가제를 포함할 수 있다.
탈크 및/또는 탄수화물을 포함하는 정제, 당의정 또는 캡슐이 경구투여에 특히 적합하다. 바람직하게는, 정제, 당의정 또는 캡슐을 위한 담체는 락토즈, 옥수수 전분 및/또는 감자 전분을 포함한다. 시럽 또는 엘릭시르가 사용되는 경우 감미된 부형제가 사용될 수 있다.
일반식(I)의 화합물은 사람을 포함한 포유동물에 경구 또는 주사 경로로 투여될 수 있다. 경구투여가 주사로 인한 고통 등을 피할 수 있어 보다 바람직하다. 그러나, 환자가 질병 또는 다른 비정상적인 상태로 인해 삼킬 수 없는 경우, 주사 투여가 필수적이다. 어떠한 경로를 사용하든, 하루에 0.01 내지 100mg/㎏ 체중, 바람직하게는 0.01 내지 30mg/㎏ 체중이고, 한번에 투여하거나 나누어서 투여할 수 있다. 그러나, 최적의 투여량은 처치될 환자의 상태에 따라 결장되고, 초기에는 소량으로 투여한 다음 차차 양을 증가시킬 수도 있다.
본 발명을 하기 실시예에 의해 상세하게 설명한다. 하기 실시예는 단지 설명을 위한 것이며, 본 발명의 범위를 제한하는 것은 아니다.
제조예 1
4-(3-메탄술포닐옥시프로필)페닐메탄술포네이트.
단계 (i) 건조 THF (1.0 L) 중의 LAH (22.1 g, 2.5 당량, 583 mmol) 현탁액에, 메틸 3-(4-히드록시페닐)프로피오네이트(21 g, 1.0 당량, 116 mmol)의 THF (50 mL) 용액 을 실온에서 적가하였다. 반응 혼합물을 4-5 시간 환류시켰다. 과량의 에틸 아세테이트로 급냉하고 물 (23 mL), 15% aq을 부가하였다. NaOH (23 mL) 및 물 (70 mL)을 부가하고 교반하면서 실온에서 유지하였다. HCl을 부가하여 pH를 7.0으로 조절하였다. 셀라이트를 통과시켜 여과하고 에틸아세테이트로 세척하였다. 여과액을 모아 건조하고(Na2SO4) 농축하였다. 얻어진 잔류물을 크로마토그래피하여(에틸 아세테이트/헥산) 3-(4-히드록시페닐)프로판올(17 g, 100%)를 흰색고체로 얻었다.
Mp: 52-54 ℃.
1H NMR (CDC13, 200 MHz): δ 1.78-1.86 (m, 2H); 2.63 (t, J = 7.9 Hz, 2H); 3.67 (t, J = 6.3 Hz, 2H); 6.74 (d, J=8.8 Hz, 2H); 7.05 (d, J=8.8 Hz, 2H).
IR (neat) cm-1: 3485, 3029, 2940,1505.
Mass m/z (Cl): 152 [M + 1].
단계 (ii) 단계 (i)에서 얻은 3-(4-히드록시페닐)프로판올 (17 g, 1.0 당량,111.8 mmol) 및 트리에틸아민 (93.3 mL, 6.0 당량, 670.8 mmol)의 DCM (550 mL) 용액에 메탄술포닐 클로라이드 (26 mL, 3.0 eq5 335.4 mmol)를 0 ℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 16 시간동안 실온에서 교반하고, 과량의 DCM으로 희석하고 유기층을 HCl, 물 및 식염수로 세척하였다. 유기층을 건조하고(Na2SO4) 농축하였다. 조 생성물을 디이소프로필에테르로 재결정하여 정제하였다. 잔류 모액을 농축하여 농축하고 크로마토그래피하여(에틸 아세테이트/헥산) 필요한 화합물을(전체 수율 20.8 g, 61 %) 흰색고체로 얻었다.
Mp: 60-62 ℃.
1H NMR (CDC13, 200 MHz: δ 2.00-2.18 (m, 2H); 2.77 (t, J = 7.8 Hz, 2H); 3.00 (s, 3H); 3.13 (s, 3H); 4.23 (t, J = 6.3 Hz, 2H); 7.22 (방향족, 4H).
IR (neat) cm-1: 3029, 2935, 1504.
Mass m/z (Cl): 309 [M + 1].
제조예 2 3-(3-메탄술포닐옥시프로필)페닐메탄술포네이트.
제조예 1 의 일반적인 방법으로 제조하였다.
단계 (i) 메틸 3 -히드록시페닐프로피오네이트로부터; 3-(3-히드록시페닐)프로판올을 액체로 얻었다 (100%).
1H NMR (CDC13, 200 MHz: δ 1.80-1.88 (m, 2H); 2.64 (t, T = 7.9 Hz, 2H); 3.49 (bs, -OH); 3.67 (t,J = 6.5 Hz, 2H); 6.65-6.76 (방향족, 3H); 7.09-7.17 (방향족, 1H).
IR (neat) cm-1: 3353, 2932, 2859, 1590.
Mass m/z (CI): 152 [M + 1].
단계 (ii) 단계 (i)에서 얻은 3-(3-히드록시페닐)프로판올 (900 mg, 1.0 당량, 5.92 mmol)로부터; 3-(3-메탄술포닐옥시프로필)페닐메탄술포네이트를(52%) 흰색고체로 얻었다.
Mp: 60-62 ℃ .
1H NMR (CDC13, 200 MHz: δ 2.00-2.18 (m, 2H); 2.79 (t, J = 7.8 Hz, 2H); 3.00 (s, 3H); 3.15 (s, 3H); 4.22 (t, J = 6.4 Hz, 2H); 7.10- 7.20 (방향족, 3H); 7.21-7.40 (m, I H).
IR (neat) cm-1: 3030, 2941, 1586.
Mass m/z (CI): 309 [M + 1].
제조예 3 4-(3-(톨루엔 술포닐옥시)프로필)페닐톨루엔 술포네이트.
DCM (82 mL) 중의 제조예 1의 단계 (i) 에서 얻은 3-(4-히드록시페닐)프로판올 (2.5 g, 1.0 당량, 16.44 mmol) 및 트리에틸아민 (I 1.4 mL, 5.0 당량, 82.2 mmol)에 톨루엔 술포닐클로라이드 ( 9.4 g, 3.0 당량, 49.3 mm ol) 0 ℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간동안 교반하였다. 과량의 DCM으로 희석하고 유기층을 물과 식염수로 세척하였다. 잔류물을 건조하고(Na2SO4) 농축하였다. 크로마토그래피하여(에틸 아세테이트 / 헥산) 화합물 (5.1 g, 67.7%)을 농후한 액체로 얻었다.
1H NMR (CDC13, 200 MHz: δ 1.90 (quintet, J = 7.9 Hz, 2H); 2.44 (s, 6H); 2.61 (t, J = 6.8 Hz, 2H); 3.98 (t, J = 6.3 Hz, 2H); 6.83 (d, J = 8.8 Hz, 2H); 6.97 (d, J 8.8 Hz, 2H); 7.32 (t, J = 7.5 Hz, 2H); 7.67 (d, J = 8.3 Hz, 2H); 7.76 (d, J = 8.3 Hz, 2H).
IR (neat) cm-1: 2926, 1597, 1502, 1364.
Mass m/z (CI): 461 [M + 1].
제조예 4 2-(4-니트로페녹시)에틸브로마이드
4-니트로페놀 (1.0 g, 1.0 당량, 7.19 mmol), 1,2-디브로모에탄 (3.85 mL, 6.0 당량, 43.1 mmol), 및 무수 K2CO3(3.0 g, 3 당량, 21,.5 mmol) 혼합물을 건조 아세톤 (36 mL) 중에서 실온에서 16시간동안 교반하고, 반응 혼합물을 여과하고 여과액을 농축하였다. 농축물을 에틸 아세테이트에 다시 용해하고 중탄산나트륨 용액으로 세척하였다. 유기층을 건조하고(Na2SO4) 농축하였다. 잔류물을 크로마토그래피하여(에틸 아세테이트/ 헥산) 제목의 화합물을 고체로 얻었다 (540 mg, 32%).
Mp: 168 ℃
1H NMR (CDC13, 200 MHz): δ 3.67 (t, J = 6.1 Hz, 2H); 4.38 (t, J = 6.1 Hz, 2H); 6.97 (d, J = 8.7 Hz, 2H); 8.20 (d, J = 8.7 Hz, 2H).
IR (neat) cm-1: 2925, 1592, 1511, 1330.
Mass m/z (Cl): 245[M(79Br)], 246 [M(79Br)+1], 247[M(81Br)], 248 [M(81Br) + 1].
제조예 5 에틸 2-에톡시-3-(4-아미노페닐)프로피오네이트
단계 (i) 트리에틸 2-에톡시포스포노아세테이트 (26.5 g, 1.5 당량, 99.3 mmol) 및 NaH (오일 중의 50%) (5.3 g, 2 당량, 132.4 mmol)로부터 위티그 염을 THF (350 mL)중에서 0 ℃에서 제조하였다. 여기에 고체 4-니트로벤즈알데히드 (10 g, 1 당량, 66.2 mmol)를 0 ℃에서 나누어 부가하고 생성된 용액을 실온에서 16시간 교반하였다. 반응 혼합물 에틸 아세테이트로 희석하고 NH4Cl 수용액으로 세척하였다. 조 생성물은 에틸 p-니트로-2-에톡시시나메이트를 Z 및 E 입체이성질체로 얻었다(11 g).
단계 (ii) 단계 (i) 에서 얻은 에틸 p-니트로-2-에톡시시나메이트를 1O% Pd-C-H2(60 psi) (11 g)를 사용하여 에틸 아세테이트 (150 mL)중에서 실온에서 수소화하고 에틸 아세테이트/헥산을 사용하여 제목의 화합물을 점성 오일로 얻었다(9.41 g, 60%).
1H NMR (CDC13, 200 MHz): δ 1.16 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 1.22 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 2.90 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 3.30 (bs, 2H, NH2), 3.35 (m, 1H), 3.55 (m, 1H), 3.94 (t, J = 6.3 Hz, 1H), 4.15 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 6.62 (d, J = 8.3 Hz,2H), 7.03 (d, J = 8.OHz, 2H).
IR (neat) cm-1: 3372, 1738.
Mass m/z (Cl): 238 (M+1), 192 (M - OC2H5).
제조예 6 메틸 2-에톡시-3-(4-아미노페닐)프로피오네이트
단계 (i) 트리에틸 2-에톡시포스포노아세테이트 (34.3 ml, 2 당량, 132 mmol) 및 NaH (오일 중의 50%) (6-28 g, 2 당량, 132 mmol)로부터 THF (350 mL)중에서 0 ℃에서 위티그 염을 제조하였다. 여기에 고체 p-니트로벤즈알데히드 (1O g, 1 당량, 66 mmol) 0 ℃에서 나누어 부가하였다. 생성된 용액 실온에서 16시간동안 교반하였다. 반응 혼합물 에틸 아세테이트로 희석하고 NH4Cl 수용액으로 세척하였다. 조 생성물은 에틸 p-니트로-2-에톡시시나메이트를 Z 및 E 입체이성질체로 얻었다(15 g, 86%).
단계 (ii) 단계 (i)에서 얻은 조 화합물 (15 g, 1 당량, 56.6 mmol)을 메탄올 (250 mL)에 용해시켰다. 여기에 암모늄 포르메이트 (35.6 g, 10 당량, 566 mmol) 및 10% Pd-C (40 g)를 부가하고 반응 혼합물을 실온에서 16시간동안 교반하였다. 촉매를 여과하고 여과액을 회전증발기상에서 농축하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트로 희석하고 물과 식염수로 세척하였다. 조생성물을 크로마토그래피하여 에틸 2-에톡시 p-아미노 시나메이트를 (E) 및 (Z) 이성질체(10 g, 75%)로 얻었다.
단계 (iii) 단계 (ii)에서 얻은 에틸 2-에톡시 p-아미노 시나메이트 (10 g, 1 당량, 42.5 mmol)를 마그네슘(20.4 g, 20 당량, 850 mmol) 및 건조메탄올 (500 mL)로 처리하였다. 반응 혼합물을 2-3시간동안 환류시키고, 실온에서 16시간동안 교반하였다.
반응 혼합물 에틸 아세테이트로 희석하고 찬 수용성 암모늄 클로라이드로 냉각하였다. 유기층을 물과 식염수로 세척하였다. 잔류물을 크로마토그래피하여(에틸 아세테이트/헥산) 제목의 화합물을 점성 액체로 얻었다 (8.06 g, 80%).
1H NMR (CDC13, 200 MHz): δ 1.64 (t, J = 6.8 Hz, 3H), 2.90 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 3.22-3.42 (m, 1H), 3.42-3.65 (m. 2H), 3.70 (s,3H),3.96 (t,J = 6.8 Hz, 1H), 6.61 (d, J = 8.3 Hz, 2H); 7.00 (d, J = 8.3 Hz, 2H);
IR (neat) cm-1: 3350 (br), 1735.
Mass m/z (CI): 224 [M+1].
제조예 7 에틸 2-에톡시-3-(3-아미노페닐)프로피오네이트
제조예 5의 방법에 따라 3-니트로 벤즈알데히드로부터 제목의 화합물 농후한오일로 얻었다(60% 2 단계).
1H NMR (CDC13, 200 MHz): δ 1.17 (t, J = 7 Hz, 3H); 1.22 (t, J = 7 Hz, 3H); 2.91 (d, J = 6.7 Hz, 2H); 3.30-3.48 (m, 1H); 3.48-3.62 (m, 1H); 4.00 (t, J = 6.7 Hz, 1H); 4.17 (q, J = 7 Hz, 2H); 6.50-6.70 (방향족, 3H); 7.06 (t, J = 7.5 Hz, 1H).
IR (neat) cm-1: 3374, 2978, 1738, 1606
Mass m/z (Cl): 238 [M+1]
제조예 8 에틸 2-이소프로폭시-3-(4-니트로페닐)프로피오네이트
단계 (i) 4-니트로페닐알라닌 (5 g, 1 당량, mmol)을 건조에탄올 (50 mL) 및 티오닐클로라이드 (5 mL) 용액에 -5 ℃에서 나누어 부가하였다. 동일 온도에서 1시간 더 교반하고, 실온에서 16시간동안 교반하였다. 반응 혼합물 회전증발기에서 농축하고, 톨루엔과 공비증류시켜, 고진공 펌프로 건조하여 4-니트로페닐알라닌 에틸 에스테르 염산염을 흰색고체로 얻었다 (정량적 수율).
단계 (ii).
단계(i)에서 얻은 4-니트로페닐알라닌 에틸 에스테르 염산염(2 g, 1.0 당량,7.28 mmol)을 에틸 아세테이트 (150 mL)에 용해시켰다. Na2CO3(386 mg, 0.5 당량, 3.64 mmol)를 부가하고 15분간 교반하였다. 반응 혼합물을 NaHCO3수용액으로 세척하였다. 유기층을 건조하고(Na2SO4), 농축하여 4-니트로페닐알라닌 에틸 에스테르 를 농후한 오일로 얻었다 (1.55 g, 89%).
단계 (iii).
단계(ii)에서 얻은 4-니트로페닐알라닌 에틸 에스테르 (1.55 g, 1.0 당량, 6.51 mmol)를 클로로포름 (33 mL)에 용해시켰다. 빙초산 (20 μL, 0.05 당량, 0.33 mmol), and 이소아밀니트리트 (958 gL, 1.1 당량, 7.16 mmol)를 부가하고 반응 혼합물을 환류온도에서 30분간 가열하였다. 반응 혼합물을 클로로포름으로 희석하여, NaHCO3수용액으로 세척하였다. 유기층을 건조하고(Na2SO4) 농축하여 노란 액체를 얻었다.
단계 (iv).
단계 (iii)에서 얻은 액체 (1.54 g, 1.0 당량, 6.18 mmol)를 건조 이소프로판올 (31 mL)에 녹이고, 여기에 촉매량의 Rh2(OAC)4.2H20 (38 mg, 0.02 당량, 0. 12 mmol) 부가하고 반응 혼합물 실온에서 16시간동안 교반하였다.
이소프로판올을 농축하고, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 유기층을 물과 식염수로 세척하였다. 유기층을 건조하고(Na2SO4), 농축하였다. 칼럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트/ 헥산)로 에틸 2-이소프로폭시-3-(4-니트로페닐)프로피오네이트 (1.25 g, 61% 전체)를 얻었다.
1H NMR (CDC13, 200 MHz) : δ 0.92 (d, J = 5.8 Hz, 3H), 1.16 (d, J = 5.8 Hz, 3H), 1.27 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 3.00-3.10 (m, 2H), 3.52 (quintet, 1H); 4.08 (dd, J = 8.7 및 4.8 Hz, 1H), 4.21 (q, J = 7.4 Hz, 2H), 7.43 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 8.16 (d, J 8.7 Hz, 2H).
IR (neat) cm-1: 2975, 1747, 1602, 1522, 1347.
Mass m/z (CI): 282 [M+1]
제조예 9 에틸 2-이소프로폭시-3-(4-아미노페닐)프로피오네이트
제조예 8에서 얻은 에틸 2-이소프로폭시-3-(4-니트로페닐)프로피오네이트 (1.52 g, 5.4 mmol)를 10 psi의 븐자 수소 압력과 10% Pd/C (700 mg) 촉매를 사용하여 에틸 아세테이트 (200 mL)중의 실온에서 3-4시간동나 수소화시켰다. 생성물 을 여과하여 분리하고, 감압하에서 농축하였다. 조생성물을 칼럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/ 헥산)하여 화합물 에틸 2-이소프로폭시-3-(4-아미노페닐)프로피오네이트 (1.16 g, 86% 전체)를 얻었다.
1H NMR (CDC13, 200 MHz) : δ 0.97 (d, J = 5.8 Hz, 3H), 1.15 (d, J 5.8 Hz, 3H), 1.23 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 2.80-2.95 (m, 2H), 3.49 (quintet, 1H); 3.98 (dd, J= 8.1 및 5.7 Hz, 1H), 4.16 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 6.61 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.03 (d, J = 8.3 Hz, 2H).
IR (neat) cm-1: 3455, 3371, 2975, 2929, 1737, 1626, 1519.
Mass m/z (CI): 252 [M+I]
제조예 10 4-메탄술포닐옥시벤즈알데히드
4-히드록시벤즈알데히드 (5.0 gm, 1.0 당량, 40.98 mmol), 무수K2CO3 (17 g, 3 당량, 123 mmol), 및 메탄술포닐클로라이드 (4.76 mL, 1.5 당량, 61.37 mmol) 혼합물을 건조 DMF (200 mL)중에서 실온에서 16시간동안 교반하였다. 반응 혼합물 에틸 아세테이트로 희석하고 (200 mL) 및 물과 식염수로 세척하였다. 유기층을 건조하고(Na2SO4), 농축하였다. 잔류물을 크로마토그래피하여(에틸 아세테이트/ 헥산) 제목의 화합물흰색고체로 얻었다 (2.0 g, 25%).
Mp: 60-62 ℃.
1H NMR (CDC13, 200 MHz) 5: 3.21 (s, 3H); 7.45 (d, J = 8-.8 Hz, 2H); 7.95 (d, J = 8.8 Hz, 2H); 10.01 (s, 1H).
IR (neat) cm-1: 3024, 2932,1701, 1591, 1502.
Mass m/z(CI): 201 [M + 1].
제조예 11 2-(4-히드록시페닐)-l-에탄올
THF (20 mL) 중의 메틸 2-(4-히드록시페닐)아세테이트 (3.0 g, 18.07 mmol), 용액을 THF (20 mL) 중의 LAH (0.89 g, 23.49 mmol)의 교반된 현탁엑에 0 ℃에서 부가하였다. 교반을 실온에서 4시간 더 계속하고, 과량의 LAH를 포화 Na2SO4용액 으로 급ㅂ냉시켜 형성된 침전을 여과하였다. 여과액을 에틸 아세테이트로 추출하고 유기 추출물을 식염수로 세척하고, 건조하고(Na2SO4), 농축하였다. 50% 에틸 아세테이트-석유 에테르로 칼럼 정제하여 제목의 화합물(1.1g, 44%)을 흰색 고체로 얻었다.
Mp: 68-92 ℃ .
1H NMR (CDC13+DMSO-d6, 200 MHz): δ 2.75 (t, J = 7.1 Hz, 2H); 3.75 (t,J 6.3 Hz, 2H); 6.75 (d, J = 8.3 Hz, 2H); 7.03 (d, J = 8.3 Hz, 2H).
Mass m/z (CI): 138 [M].
제조예 12 4-(2-메틸술포닐옥시에틸)페닐 메탄술포네이트
제조예 1, 단계 (ii)의 방법에 따라, 제목의 화합물(2 g, 94%)을 제조에 11에서 얻은 2-(4-히드록시페닐)-l-에탄올 (1.0 g, 7.25 mmol)로부터 얻었다, 용매로 DCM (20 mL)을 사용하고 트리에틸 아민 (2.52 mL, 16.1 mmol) 및 메탄술포닐 클로라이드 (0.83 mL, 15.9 mmol)를 사용하여 실온에서 2시간동안 반응시켰다.
1H NMR (CDC13, 200 MHz): δ 2.91 (s, 3H); 3.08 (t, J = 6.8 Hz, 2H); 3.15 (s, 3H); 4.42 (t, J = 6.8 Hz, 2H); 7.20-7.34 (m, 4H).
Mass m/z (Cl): 199 [M -OS02Me].
제조예 13 메틸 2-(4-메틸술포닐옥시페닐)아세테이트
제조예 1, 단계 (ii)의 방법에 따라, 제목의 화합물을 메틸 2-(4-히드록시페닐) 아세테이트 (1.5 g, 9.04 mmol)로부터 얻었다, 용매로 DCM (20 mL)을 사용하고 트리에틸 아민 (3.14 mL, 22.59 mmol) 및 메탄술포닐 클로라이드 (0.84 mL, 10.84 mmol)를 사용하여 실온에서 2시간동안 반응시켰다.
1H NMR (CDC13, 200 MHz): δ 3.14 (s, 3H); 3.64 (s, 2H); 3.71 (s, 3H); 7.24 (d, J = 8.8 Hz, 2H); 7.34 (d, J = 8.8 Hz, 2H).
Mass m/z: 244 [M].
제조예 14 2-(4-메틸술포닐옥시페닐)아세트산
메탄올 (10 mL) 중의, 제조예 13에서 얻은, 메틸 2-(4-메틸술포닐옥시페닐)아세테이트 (0.95 g, 3.89 mmol) 용액을, 물 (5 mL) 중의 Na2CO3(2.06 g, 19.48 mmol)에 부가하고 반응 혼합물을 실온에서 24시간 교반하였다. 메탄올을 증발시키고 잔류물을 물에 부어 에틸아세테이트로 세척하였다. 물 층을 pH -2로 산성화하여 제목의 화합물을 (0.55 g, 61.4%) 흰색 고체로 분리하였다.
Mp: 158-162 ℃ .
1H NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ 3.32 (s, 3H); 3.62 (s, 2H); 7.28 (d, J = 8.9 Hz, 2H); 7.37 (d3 J = 8.6 Hz, 2H).
Mass m/z (CI): 231 [M+1]; 230 [M].
제조예 15 메틸 4-니트로 시나메이트
메탄올 (50 mL)중의 4-니트로 시남산(3 g, 15.54 mmol)용액을 10 ℃로 냉각하여 진한 H2SO4(1 mL)을 서서히 부가하고 30 시간동안 환류시켰다. 메탄올 감압하에 증발시키고, 에틸 아세테이트 (150 mL)를 부가하여 용액을 물, 포화 NaHCO3용액, 물 및 식염수로 각각 세척하였다. 유기층을 건조하고(Na2SO4), 농축하여 제목의 화합물(3 g, 93%)을 흰색 고체로 얻었다.
Mp: 158-160 ℃ .
1H NMR (CDC13, 200 MHz): δ 3.84 (s, 3H); 6.56 (d, J = 15.9 Hz, 1H); 7 7.78 (m, 3H); 8.25 (d, J = 8.9 Hz, 2H).
Mass m/z (Cl): 208 [M+I]; 194 [M-CH31
제조예 16 메틸 3-(4-아미노페닐)프로피오네이트
디옥산 (25 mL) 중의 제조예 15에서 얻은 메틸 4-니트로시나메이트 (1.5 g, 7.25 mmol)용액에 10% Pd-C (0.6 g)을 부가하고 실온에서 60 psi로 20 시간동안 수소화시켰다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고 감압하에서 농축하였다. 조 잔류물을 칼럼 크로마토그래피로 50% EtOAc-석유 에테르를 사용하여 순수한 제목의 화합물 (1.07 g, 82.5%)을 흰색 고체로 얻었다.
Mp: 142-144 ℃ .
1H NMR (CDC13, 200 MHz): δ 2.57 (t, J = 7.5 Hz, 2H); 2.85 (t, J = 7.8 Hz, 2H); 3.66 (s, 3H); 6.64 (d9 J = 8.3 Hz, 2H); 7.00 (d, J = 8.3 Hz, 2H).
Mass m/z (CI): 180 [M+1].
제조예 17 3-(4-아미노페닐)-l-프로판올
THF (10 mL) 중의 제조예 16에서 얻은 메틸 3-(4-alpino페닐)프로피오네이트 (0.48 g, 2.7 mmol)의 찬 용액을 THF (10 mL) 중의 LAH (132 mg, 3.49 mmol) 현탁액에 0 ℃에서 서서히 적가하고 실온에서 밤새 교반하였다. 미반응 LAH를 포화 Na2SO4용액으로 급냉하고 셀라이트를 통해 여과하고 베드를 에틸아세테이트로 세척하였다. 여과액과 세척액을 모아 유기층을 건조하고(Na2SO4), 농축하였다. 잔류물을 정제하여 제목의 화합물(0.27 g, 66.7%) 노란색 고체로 얻었다.
Mp: 64-56 ℃ .
1H NMR (CDC13, 200 MHz): δ 1 1.92 (m, 2H); 2.60 (t, J = 7.5 Hz, 2H); 3.66 (t, J = 6.3 Hz, 2H); 6.63 (d, J = 8.1 Hz, 2H); 6.99 (d, J = 8.1 Hz, 2H).
Mass m/z (CI): 152 [M+11.
제조예 18 3-(4-아미노-4-t-부톡시페닐)-l-프로판올
디클로로메탄 (15 mL) 중의 제조예 17에서 얻은 3-(4-아미노페닐)-l-프로판올(0. 5 g, 3.3 mmol)의 냉각용액에 Et3N (1.4 mL)와 Boc-무수물(0.84 mL, 3.64 mmol)을 부가하고 혼합물을 실온에서 72시간 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM (50 mL)으로 희석하고 유기층을 물과 식염수로 세척한 다음, 건조하고(Na2SO4), 농축하였다.
칼럼 크로마토그래피로 잔류물을 정제하여 제목의 화합물(0.4 g, 48%) 무색 오일로 얻었다
1H NMR (CDC13, 200 MHz): δ 1.44-1.53 (m, 9H); 1.78-1.93 (m, 2H); 2,64 (t, J = 7.6 Hz, 2H); 3.64 (t, J = 6.6 Hz, 2H); 6.41 (bs, 1H, D20 exchangeable); 7.10 (d, J = 8.3 Hz, 2H); 7.25 (d, J = 8.3 Hz, 2H).
Mass m/z (Cl): 252 [M+1]; 152 [M-Boc].
제조예 19 3-(4-t-부톡시-4-메틸술폰아미도페닐)프로필 메탄술포네이트
제조예 18에서 얻은 3-(4-아미노-4-t-부톡시페닐)-l-프로판올(0.5 g, 3.3 mmol)의 디클로로메탄 (10 mL) 용액에 Et3N (1.4 mL)와 메실클로라이드 (0.27 mL, 3.5 mmol)를 부가하고 혼합물을 4시간동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM (50 mL)으로 희석하고 유기층을 물과 식염수로 세척하고, 건조하고(Na2SO4), 농축하여 제목의 화합물을 얻었다(0.61 g, 94%).
1H NMR (CDC13, 200 MHz): δ 1.50 (s, 9H); 1.95-2.10 (m, 2H); 2.68 (t, J = 7.5 Hz, 2H); 2.97 (s, 3H); 3.13 (s, 1H); 3.66 (s, 2H); 4.19 (t, J = 6.3 Hz, 2H); 7.08 (d, J = 8.3 Hz, 2H); 7.27 (d, S = 8.3 Hz, 2H).
Mass m/z (CI): 329 [M-SO2Me].
제조예 20 메틸 4-히드록시시나메이트
4-히드록시시남산 (2 g, 12.18 mmol), 메탄올 (25 mL) 및 진한 H2SO4(0.8 mL)을 사용하여 제조예 15와 동일한 방법으로 20시간 반응시켜 제목의 화합물을 갈색 고체로 얻었다.
Mp: 144-146 ℃ .
1H NMR (CDC13, 200 MHz): δ 3.80 (s, 3H); 5.69 (bs, D20 exchangeable); 6.30 (d, J 15. 8 Hz, I H); 6.85 (d, J = S. 6 Hz, 2H); 7.43 (d, J = 8.6 Hz, 2H); 7.64 (d, J = 16.1 Hz, I H).
Mass m/z (CI): 179 [M+ I].
제조예 21 (E)-3-(4-히드록시페닐)2-프로펜-1-올
THF (15 mL) 중의 제조예 20에서 얻은 메틸 4-히드록시시나메이트(1.5 g, 8.43 mmol) 용액을 건조 THF (10 mL) 중의 LAH (416 mg) 현탁액에 0 ℃에서 적가하였다. 반응 혼합물 실온에서 2시간 교반하였다. 과량의 LAH를 포화 Na2SO4용액으로 급냉시키고 셀라이트를 통해 여과하여 건조하고(Na2SO4), 농축하였다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피로 석유 에테르 중의 20% EtOAc를 사용하여 정제하여 제목의 화합물을 (0.4 g, 31.6%)흰색 고체로 얻었다.
Mp: 116-118℃ .
1H NMR (CDC13, 200 MHz) : 4.17 (d, J = 5.9 Hz, 2H); 6.15 (td, J = 5.9 and 15.8 Hz, 1H); 6.50 (d, J = 5.9 Hz, 1H); 6.71 (d, J = 8.3 Hz, 2H); 7.23 (d, J = 8.6 Hz, 2H)
Mass m/z (Cl): 151 [M+l]
제조예 22 4-[(E)-3-클로로-l-프로페닐]페닐메탄술포네이트
제조예 19와 동일한 방법으로, 제조예 21에서 얻은 (E)-3-(4-히드록시페닐)-2-프로펜-1-올 (0.36 g, 2.4 mmol), DCM (10 mL), Et3N (0.83 mL) 및 메탄술포닐 클로라이드 (0.41 mL)를 사용하여 제목의 화합물을 얻었다(0.47 g, 64%).
1H NMR (CDC13, 200 MHz): δ 3.14 (s, 3H); 4.24 (d, J = 7.0 Hz, 2H); 6 6.4 (m, 1H); 6.65 (d, J = 15.8 Hz, 1H); 7.25 (d, J = 8.6 Hz, 2H); 7.43 (d, J = 8.8 Hz, 2H).
Mass m/z (Cl): 247 [M+1].
제조예 23 (E)-3-(4-메틸술포닐옥시페닐)-2-프로펜산
제조예 19와 동일한 방법으로, (E)-4-히드록시시남산(1.0 g, 6.1 mmol), DCM (20 mL), Et3N (2.12 mL, 15.24 mmol) 및 메탄술포닐 클로라이드 (0.57 mL, 7.32 mmol)로부터 제목의 화합물을 얻었다 (0.53 g, 36%)
1H NMR (CDC13, 200 MHz)): δ 3.20 (s, 3H); 6.51 (d, J=15.8 Hz, 1H); 7.36 (d, J=8.6, 2H); 7.64 (d, J = 8.3 Hz, 2H); 7.81 (d, J = 15.8 Hz, 1H).
Mass m/z (CI): 243 [M+1].
제조예 24 3-(4-메틸술포닐옥시페닐)프로피온산
제조예 19와 동일한 방법으로, 3-(4-히드록시페닐)프로피온산(1.0 g, 6.02 mmol), DCM (15 mL), Et3N (2.1 mL, 15.06 mmol) 및 메탄술포닐 클로라이드 (0.56 mL, 7.23 mmol)로부터 제목의 화합물을 얻었다(1.02 g, 69.4%).
1H NMR (CDC13, 200 MHz): δ 2.74 (t, J 7.4 Hz, 2H); 3.00-3.09 (m, 2H); 3.14 (s, 3H); 7.14-7.37 (m, 4H).
Mass m/z (Cl): 245 [M+1].
제조예 25 에틸 (2S)-3-(4-아미노페닐)-2-에톡시프로파노에이트 및 에틸 (2R)-3-(4-아미노페닐)-2-에톡시프로파노에이트
단계 (i): 에틸 3-(4-디벤질아미노페닐)-2-에톡시 프로파노에이트
건조 DMF (30 mL) 중의, 제조예 5에서 얻은, 에틸 2-에톡시 (4-아미노페닐)프로파노에이트 (2.0 g, 8.44 mmol) 냉각 용액에, Na2CO3(2.68 g, 25.3 mmol)를 부가하고 15분간 교반하였다. 벤질 브로마이드 (2.0 mL, 16.88 mmol)를 용액에 적가하고 반응 혼합물을 실온에서 16시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (50 mL)로 희석하여 에틸 아세테이트로 추출하고 (3x5O mL), 모아진 유기층을 식염수로 세척하여, 건조하고(Na2SO4), 농축하여 제목의 화합물을 노란 오일로 얻어(3.42 g, 97%), 다음단계에 정제없이 사용하였다.
1H NMR (CDC13, 200 MHz): δ 1.06-1.32 (m, 6H); 2.89 (d, J = 6.4 Hz,2H); 3.28-3.48 (m, 1H); 3.52-3.70 (m, 1H); 3.95 (t, J = 6.6 Hz, 1H); 4.12 (q, J = 7.0 Hz, 2H); 4.63 (s, 4H); 6.67 (d, J = 7.0 Hz, 2H); 7.03 (d, J = 8.3 Hz, 2H); 7.15-7.43 (m, 10H).
Mass m/z (CI): 418 [M+1].
단계 (ii): 3-(4-디벤질아미노페닐)-2-에톡시프로피온산
단계 (i) (0.5 g, 1.2 mmol)에서 얻은 화합물의 메탄올 (10 mL)용액에 Na2CO3(380 mg, 3.6 mmol)와 물 (2 mL)을 부가하고 반응 혼합물을 3일간 실온에서 교반하였다. 메탄올을 제거하고 반응 혼합물을 물 (10 mL)로 희석하였다. 물 층을 에틸 아세테이트로 추출하여 비-극성 불순물을 제거하였다. 물 층을 2N HCl 용액 으로 pH - 4로 조절하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 모아진 에틸 아세테이트 층을 식염수 (3xlO mL)로 세척하고, 건조하고(Na2SO4), 농축하여 제목의 화합물을 얻었다(0.340 g, 74%).
1H NMR (CDC13, 200 MHz): δ 1.17 (t, J = 7.1 Hz, 3H); 2.82-3.05 (m, 2H); 3.29-3.67 (m, 2H); 3.97-4.09 (m, 1H); 4.63 (s, 4H); 6.67 (d, J = 8.8 Hz, 2H); 7.03 (d, J = 8.3 Hz, 2H); 7.13-7.42 (m, 10H).
Mass m/z (CI): 390 [M+1].
단계 (iii): Nl-[(1S)-l-페닐프로필]-(2S)-3-(4-디벤질아미노페닐) 에톡시프로판아미드(iiia) 및 Nl-[(1S)-l-페닐프로필]-(2R)-3-(4-디벤질아미노페닐) 에톡시프로판아미드(iiib)
단계 (ii)에서 얻은 화합물의 (1.0 g5 2.57 mmol) 건조 DCM 냉각 용액에 5-히드록시벤조트리아졸 (172 mg, 1.286 mmol) 및 EDCl (592 mg, 3.08 mmol)를 부가하고, 반응 혼합물을 0 ℃에서 30 분간(맑은 용액이 될때까지) 교반하였다. 2-L-페닐 글리시놀 (0.37 g, 2.69 mmol)을 용액에 부가하고 실온에서 16시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM (25 mL)으로 희석하고, 물 (3x25 mL)로 세척하여, 건조하고(Na2SO4), 농축하였다. 석유 에테르 중의 10-45% 에틸 아세테이트를 사용하는 실리카겔 칼럼으로 이성질체를 분리하였다 .
iiia 수율: 420 mg (3 2%); 흰색 고체, mp: 110- 112 ℃ .
iiib 수율: 380 mg (29%).
iiia :1H NMR (CDC13, 200 MHz): δ 1.18 (t, J = 7.1 Hz, 3H); 2.74-3.12(m, 2H); 3.46-3.64 (m, 2H); 3.87 (d, J = 5.4 Hz, 2H); 3.98 (dd, J = 6.9 및 3.7 Hz, 1H); 4.64 (s, 4H); 4 93-5.05 (m, 1H); 6.64 (d, J = 8.4 Hz, 2H); 7.02 (d, J = 8.3 Hz, 2H); 7.12-7.46 (m, 15H).
Mass m/z (CI): 509 [M+I].
iiib:1H NMR (CDC13, 200 MHz): δ 1.13 (t, J = 7.6 Hz, 3H); 2,80-3.16 (m, 2H); 3.39-3.68 (m, 4H); 3.96 (dd, J = 3.9 및 5.5 Hz, 1H); 4.64 (s, 4H); 4 5.00 (m, 1H); 6.67 (d, J = 6.8 Hz, 2H); 6.97 (d, J = 6.8 Hz, 2H); 7.06 (d, J = 8.3 Hz, 2H); 7.12-7.42 (m, 13H).
Mass m/z (Cl): 509 [M+I].
단계 (iv): (2S)-3-(4-디벤질아미노페닐)-2-에톡시프로파노산 (iva)
화합물 iiia (410 mg, 0.8 mmol)의 디옥산 (6 mL)용액에 1M H2SO4(4 mL)을 부가하고 반응 혼합물을 24시간동안 환류시켰다. 디옥산을 감압하에서 제거하고 잔류물을 물 (1O mL)로 희석하였다. 물 층을 에틸 아세테이트로 추출하고 (3x25 mL) 모아진 유기층을 식염수로 세척하고, 건조하고(Na2SO4), 농축하였다. 조생성물을 w석유 에테르 중의 40% 에틸 아세테이트를 사용하는 실리카겔 칼럼으로 정제하여 제목의 화합물을 얻었다(180 mg, 58%).
[α]D 25= 1.8° (C 0. 5, MeOH).
1H NMR (CDC13, 200 MHz): δ 1.16 (t, J = 7.6 Hz, 3H); 2.80-3.07 (m, 2H); 3.43-3.68 (m, 2H); 4.16 (dd, J = 7.3 및 4.4 Hz, 1H); 4.61 (s, 4H); 6.65 (d, J = 8.3 Hz, 2H); 7.04 (d, J= 8.9 Hz, 2H); 7 7.39 (m, 10H).
Mass m/z (Cl): 390 [M+1].
(2R) (4-디벤질아미노페닐) 에톡시프로파노산 (ivb)
화합물 iva의 제조예와 동일한 방법으로 화합물 ivb를 얻었고 (152 mg, 60%) 이때 화합물 iiib (0.5 g, 0.98 mmol), 1M H2SO4(5 mL)을 사용하여 디옥산중에서 24시간 환류시켰다.
1H NMR (CDC13, 200 MHz): δ 1.18 (t, J = 7.0 Hz, 3H); 2.83-3.05 (m, 2H); 3.40-3.67 (m, 2H); 4.03 (dd, J = 7.3 및 4.3 Hz, 1H); 4.63 (s, 4H); 6.67 (d, J = 8.6 Hz, 2H); 7.03 (d, J = 8.6 Hz, 2H); 7.15-7.40 (m, 10H).
Mass m/z (CI): 390 [M+1].
단계 (v): 에틸 (2S)-3-(4-디벤질아미노페닐)-2-에톡시프로파노에이트 (va)
화합물 iva (1.2 g, 3.08 mmol)의 건조 DMF (30 mL) 냉각용액에 K2CO3(1.277 g, 9.25 mmol)를 부가하고 저온에서 15분간 교반하였다. 요오드화에틸 (0.75 mL, 9.25 mmol)을 부가하고 반응 혼합물 3시간동안 실온에서 교반하였다. 물 을 가하고 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고 (300 mL), 모아진 유기층을 세척하고(식염수), 건조하고(Na2SO4), 농축하여 제목의 화합물을 얻었다(1.1 g, 85%).
1H NMR (CDC13, 200 MHz): δ 1,09-1.30 (m, 6H); 2.90 (d, J = 6.5 Hz, 2H); 3.27-3.67 (m, 2H); 3.96 (t, J = 6.7 Hz, 1H); 4.14 (q, J = 7.3 Hz, 2H); 4.63 (s, 4H); 6.65 (d, J 8.6 Hz, 2H); 7.03 (d, J = 8.3 Hz, 2H); 7.15-7.42 (m, 10H).
Mass m/z (Cl): 418 [M+1].
에틸 (2R) (4-디벤질아미노페닐) 에톡시프로파노에이트 (vb)
화합물 vb (120 mg, 74%)를 화합물 ivb (150 mg, 0.39 mmol), K2CO3(156 mg, 1.17 mmol), 요오드화에틸 (0.09 mL, 1.17 mmol), 건조 DMF를 사용하여 va의 제조예를 따라 제조하였다.
1H NMR (CDC13, 200 MHz): δ 1.08-1.30 (m, 6H); 2.89 (d, J = 6.4 Hz, 2H); 3.28-3.67 (m, 2H); 3.95 (t, J = 10 Hz, 1H); 4.13 (q, J = 7.0 Hz, 2H); 4.62 (s, 4H); 6.64 (d, J = 8.6 Hz, 2H); 7.02 (d, J = 8.6 Hz, 2H); 7.19-7.40 (m, 1OH).
Mass m/z (Cl): 418 [M+1].
단계 (vi): 에틸 (2S)-3-(4-아미노페닐)-2-에톡시프로파노에이트(via)
va (1.0 g, 2.4 mmol)의 메탄올 (20 mL) 용액에 10% Pd-C (0.2 g, 20% w/w) 를 부가하고 혼합물을 60 psi에서 24시간 실온에서 수소화시켰다. 반응 혼합물을셀라이트를 통해 여과하고 베드를 메탄올로 세척하였다. 모아진 층을 증발건조하고 잔류물을 석유 에테르 중의 20% EtOAc를 사용하는 실리카겔상에서 정제하여 제목의 화합물을 얻었다(300 mg, 53%).
1H NMR (CDC13, 200 MHz): δ 1.17 (t, J = 6.8 Hz, 3H); 1.23 (t, J = 7.0 Hz, 3H); 2.91 (d, J = 6.8 Hz, 2H); 3.25-3.79 (m, 2H); 3.95 (t, J = 6.8 Hz, 1H); 4.13 (q, J = 7.6 Hz, 2H); 6.62 (d, J = 8.3 Hz, 2H); 7.03 (d, J = 8.3 Hz, 2H).
Mass m/z (Cl): 238 [M+1].
에틸 (2R) (4-아미노페닐) 에톡시프로파노에이트 (vib)
화합물 vb (1.6 g, 3.89 mmol), 1O% Pd-C (0.32 g, 20% w/w), 메탄올 (20 mL)을 사용하여 24 시간동안 화합물 via의 제조예를 따라 화합물 vib(1.6 g, 84%)를 얻었다.
1H NMR (CDC13, 200 MHz) : δ 1.17 (t, J = 7.0 Hz, 3H); 1.23 (t, J = 7.0 Hz, 3H); 2.90 (d, J = 6.7 Hz, 2H); 3.25-3.80 (m, 2H); 3.94 (t, J = 6.7 Hz, 1H); 4.16 (q, J = 7.1 Hz, 2H); 6.61 (d, J = 8.3 Hz, 2H); 7.03 (d, J = 8.1 Hz,2H).
Mass m/z (Cl): 238 [M+11.
제조예 26 (S)-에틸 2-에톡시-3-(4-아미노페닐)프로피오네이트
단계 (i) (S)-(4-니트로페닐)글리신(10g, 47.6 mmol), 물(50 mL), H2SO4(1 M, 60 mL) 및 아세톤 (1 50 mL) 혼합물을 -5 ℃에서 교반하면서 소듐 니트리트 (9.85g, 142.8 mmol)의 물 (40 mL)용액을 30분에 걸쳐 적가하였다. 반응 혼합물 을 -5 내지 0 ℃ 에서 1.5 시간 더 교반하고, 실온에서 16시간 교반하였다. 아세톤을 제거하고 반응 혼합물을 5.00 mL 에틸 아세테이트로 희석하였다. 유기층을 식염수로 세척하고, 건조하고(Na2SO4), 농축하였다. 조생성물을 이소프로필 아세테이트 로 재결정하였다(9.0 g, 96%)
Mp: 134-136℃
[α]D:-25°(c 1.0, MeOH)
1H NMR (CDC13): δ 3.04 (dd, J = 14, 7.8 Hz, 1H), 3.24 (dd, J = 14,4. Hz, 1H), 4.39 (dd, J = 7.3, 4.1 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 8.16 (d, J = 8.7 Hz, 2H).
IR (neat) cm-1: 3485, 3180, 2927, 1715, 1515, 1343.
Mass m/z (CI): 212 (M+1).
단계 (ii) 단계 (i)에서 얻은 (S)-2-히드록시-3-(4-니트로페닐)프로피온산 (9.0 g, 42.6 mmol)를 건조 EtOH (300 mL)에 용해시켰다. 이 용액에 진한 H2SO4(326 mL, 5.9 mmol)을 가하고, 5 내지 6 시간 환류시켰다. 반응 혼합물을 중탄산나트륨 수용액으로 중화하였다. 에탄올을 회전증발기 상에서 농축하고, 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해시켰다. 유기층을 중탄산나트륨 수용액, 물, 식염수로 세척하고, 건조하고(Na2SO4), 농축하였다. 조생성물을 디이소프로필에테르로 재결정하여 생성물을 얻었다(8.0 g, 78.5%)
Mp: 74-76 ℃ .
[α]D:-13°(c 1.0, MeOH)
1H NMR (CDC13): δ 1.30 (t, J = 7 Hz, 3H), 3.06 (dd, J = 14, 7, Hz, 1H), 3.25 (dd, J = 14, 4.3, Hz, 1 H), 4.25 (q, J = 7 Hz, 2H), 4.25 (dd, J = 7, 4.3 Hz, I H), 7.42 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 8.16 (d, J = 8.7 Hz, 2H).
IR (neat) cm-1: 3432, 2924, 1736,1518, 1347.
Mass m/z (CI): 240 (M+1).
단계 (iii) 단계 (ii)에서 얻은 (S)-에틸 2-히드록시(4-니트로페닐)프로피오네이트 (4.77g, 19.95 mmol), 분자체(4 A) (5.0 g) 및 분말 Ag2O (13.8g, 59.8 mmol) 의 건조아세토니트릴 (100 mL) 용액에, 요오드화에틸 (6.4 mL, 79.8 mmol)를 실온에서 부가하였다. 반응 혼합물을 60 ℃에서 16 시간 가열하였다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 농축하였다. 조생성물을 크로마토그래피하여(에틸 아세테이트/ 헥산) 생성물을 점성 액체로 얻었다 (3.5g, 67% isolated yield). 미반응 출발 물질을 회수하여 (900 mg) 재사용하였다.
[α]D:-26° (c 1.0, MeOH)
1H NMR (CDC13, 200 MHz): δ 1. 15 (t, J = 7 Hz, 3H); 1.26 (t, J = 7.1 Hz, 3H); 3.1 0 (d, J = 3.8 Hz, 1H); 3.13 (s, 1H); 3 3.35 (m, 1H); 3 3.65 (m, 1H); 4.03 (dd, J = 7.5, 5.4 Hz, 1H); 4.21 (q, J = 7.2 Hz, 2H); 7.43 (d, J = 8.6 Hz, 2H); 8.15 (d, J = 8.6 Hz, 2H).
IR (neat) cm-1: 2980, 1747, 1604, 1521, 1347.
Mass m/z (Cl): 268 (M+l).
단계 (iv) 단계 (iii)에서 얻은 (S)-에틸 2-에톡시-3-(4-니트로페닐)프로피오네이트 (6.0, 25.3 mmol)를 건조 메탄올 (100 mL)에 용해시켰다. 이 용액에 10% Pd/C (2.0 g)를 부가하고, 수소 가스(20 psi)를 사용하여 3-4 시간 수소화시켰다.반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 여과액을 농축하여 시럽을 얻었다. 생성물은 정량적 수율로 얻어졌다.
[α]D:-14.2°(c 1.0, MeOH).
Chiral HPLC: >98 % ee.
1H NMR (CDC13): δ 1.16 (t, J = 7.OHz, 3H), 1.22 (t, J = 7.OHz, 3H), 2.90 (d, J = 6.3Hz, 2H), 3.30 (bs, 2H, NH2), 3.24-3.42(m, 1H), 3.50-3.70 (m, 1H), 3.94 (t,J 6.3Hz, 1H), 4.15 (q, J = 7.OHz, 2H), 6.62 (d, J = 8.3Hz, 2H), 7.03 (d, J = 8.OHz, 2H).
IR (neat) cm-1: 3372, 1738.
Mass m/z (CI): 238 (M+I),192 (M - OC2H5)
제조예 27 (S)-에틸 2-메톡시 (4-아미노페닐)프로피오네이트
단계 (i) 제조예 26의 단계 (ii)에서 얻은 (S)-에틸 2-히드록시-3-(4-니트로페닐)프로피오네이트 (12.5 g, 52.3 mmol), 분말 Ag20 (36.3 g, 157 mmol)의 건조 아세토니트릴 (260 mL)용액에 요오드화메틸 (13 mL, 209.2 mmol)을 실온에서 부가하였다. 활성화된 분자체(4 A) (12.5 g)를 부가하고 반응 혼합물을 실온에서 16 시간 교반하였다. 반응 반응혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 농축하였다. 조생성물을 크로마토그래피하여(에틸 아세테이트/ 헥산) 생성물을 점성 액체로 얻었다 (1 0.0 g, 75%).
[α]D:-30.1°(c 1 .0, MeOH)
1H NMR (CDC13): δ 1.24 (t, J = 7.1 Hz, 3H); 3.09 (d, J = 5.4 Hz, 1H); 3.12 (d, J = 2.7 Hz, 1H); 3.35 (s, 3H); 3.96 (dd, J = 7.5, 5.1 Hz, 1H); 4.19 (q, J = 7.1 Hz, 2H); 7.39 (d3 J = 8.6 Hz, 21-1); 8.13 (d, J = 8.6 Hz, 2H).
IR (neat) cm-1: 2995, 1747, 1604, 1521, 1343.
Mass m/z (Cl): 254 (M+1).
단계 (ii) 단계 (i)에서 얻은 (S)-에틸 2-메톡시-3-(4-니트로페닐)프로피오네이트 (8.0, 31.6 mmol)를 건조 메탄올 (200 mL)에 용해시켰다. 이 용액에 10% Pd/C (2.5 g)를 가해, 수소 가스(20 psi)를 사용해 3-4 시간 수소화시켰다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 시럽상태로 농축하였다. 칼럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산)하여 생성물을 농후한 액체 (7.0 g, 정량)로 분리하였다.
[α]D:-14.1°(c 1.0, MeOH).
Chiral HPLC: >98 % ee.
1H NMR (CDC13): δ 1.23 (t,J = 7.2Hz, 3H), 2.91 (d, J 6.lHz, 2H), 3.30(bs, 2H, NH2), 3.34 (s, 3H), 3.88 (t, J = 6.2Hz, 1H), 4.17 (q, J = 7.2Hz, 2H), 6.62 (d, J=8.3Hz, 2H), 7.01 (d, J = S. 1 Hz, 2H).
IR (neat) cm-1: 3372, 2985, 2932, 1739, 1627, 1519,.
Mass m/z (Cl): 223 (M), 234 (M+1), 192 (M - OMe).
제조예 28 (S)-에틸 2-에톡시-3-(4-아미노페닐)프로피오네이트
단계 (i) 제조예 26의 단계 (ii)에서 얻은 (S)-에틸 2-히드록시-3-(4-니트로페닐)프로피오네이트(9.6 g, 40.1 mmol)를 에틸 아세테이트 (250 mL)에 용해시켰다. 이 용액에 10% Pd/C (7.0 g)를 가해 수소 가스(20 psi)를 사용해 3-4 시간 수소화시켰다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 시럽상태로 농축하였다. 칼럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산)하여 생성물을 농후한 액체 (6.1 g, 72%)로 분리하였다.
[α]D: +6.5°(c 1.0, MeOH)
1H NMR (CDC13): δ 1.25 (t, J = 7.2Hz, 3H), 2.83 (dd, J = 14, 6 Hz, 1H), 2.98 (dd, J 14,4.6, Hz, 1H), 3.35 (bs, 2H, NH2), 4.17 (q, J = 7.2Hz, 2H), 4.33 (dd, J = 6.5, 4.6 Hz, 1H),6.58 (d, J = 8.4Hz, 2H), 6.97 (d, J = 8.lHz,2H).
IR (neat) cm-1:3372,2985,2932,1739,1627,1519.
Mass m/z (CI): 209 [M], 210 [M+1].
단계 (ii) 단계 (i)에서 얻은 (S)-에틸 2-히드록시-3-(4-아미노페닐)프로피오네이트 (4.0 g, 19.1 mmol), 벤질 브로마이드 (4.7 mL, 40.19 mmol) 및 무수 Na2CO3(6.07 & 57.3 mmol)를 건조DMF (100 mL)중에서 실온에서 16 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고 (300 mL), 10% 구연산 수용액으로 새척하고, 건조하고(Na2SO4), 농축하였다. 칼럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트 / 헥산)로 생성물을 농후한 액체로 분리하였다(4.5 g, 61 %).
[α]D: -12°(c 0.1, MeOH)
1H NMR (CDC13): δ 1.25 (t, J = 7.2Hz, 3H), 2.16 (s, OH); 2.84 (dd, J = 14,65Hz, 1H), 2.99 (dd, J = 14.46 Hz, 1H), 4.19 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 4 4.37 (m, 1H), 4.62 (s, 4H); 6.66 (d, J = 8.8Hz, 2H), 7.01 (d, J = 8.8Hz, 2H); 7.21-7.35 (방향족, 10H).
IR (neat) cm-1:3497, 3062, 3028,1733,1615,1521.
Mass m/z (Cl): 390 [M+1].
단계 (iii) 단계 (ii)에서 얻은 (S)-에틸 2-히드록시-3-(4-디벤질아미노페닐)프로피오네이트 (4.5 g, 1.0 당량, 11.57 mmol)를 MeOH-THF-물중에서 LiOH.H2O (972 mg, 2 당량, 23.1 mmol)를 사용하여 실온에서 가수분해하였다. 반응 혼합물 을 농축하고 농축하고 pH를 3으로 조절하였다. 산을 침전시켜 여과하였다(4.0 g, 96 % 수율).
Mp: 114-116 ℃ .
1H NMR (CDC13): δ 2.83 (dd, J = 14, 7 Hz, 1H); 3.09 (dd, J = 14, 3.5 Hz, 1H), 4 4.44 (m, 1H), 4.62 (s, 4H); 6.68 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.03 (d, J 8.3 Hz, 2H); 7 7.35 (방향족, 1 OH).
IR (neat) cm-1: 3450,3028,2923,1725,1615,1521.
Mass m/z (CI): 362 [M+1].
단계 (iv) 단계 (iii)에서 얻은 (S)- 2-히드록시-3-(4-디벤질아미노페닐)프로피온산(4.0 g, 1 1. 1 mmol)의 건조 DMF (56 mL)용액에 NaH (오일 중의 60%, 886 mg, 22.2 mmol)를 실온에서 나누어 부가하였다. 혼합물을 50 ℃에서 2 시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 다시 실온으로 내리고 요오드화에틸(2.67 mL, 33.3 mmol)을 부가하였다. 혼합물을 실온에서 16 시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고 물과 식염수로 세척하였다. 유기층을 건조하고(Na2SO4), 농축하였다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 생성물을 점성 액체로 얻었다 (2.65 g, 57 % 수율).
[α]D : -3.5° (c, 1, MeOH).
1H NMR (CDC13): δ 1.18 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 1.20 (t, J 7.3 Hz, 3H), 2.91 (d, J = 6.7 Hz, 2H), 3.30-3.48 (m, 1H), 3.52-3.70 (m, 1H), 3.97 (t, J 6.7Hz, 1H), 4.15 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 4.62 (s, 4 H), 6.67 (d, J = 8.3Hz, 2H), 7.04 (d, J = 8.OHz, 2H), 7.23-7.36 (방향족, 1 OH).
IR (neat) cm-1: 3027, 2978, 1744, 1616, 1521.
Mass m/z (Cl): 418 (M+1).
단계 (v) 단계 (iv)에서 얻은 (S)-에틸 2-에톡시-3-(4-디벤질아미노페닐)프로피오네이트를 Pd/C (10%) 및 수소 가스(20-30 psi)를 사용하여 에틸 아세테이트 용매 중에서 3-4 시간 수소화시켰다. 촉매를 여과하고 여과액을 농축하여 반응 혼합물로부터 생성물을 얻었다.
[α]D : -14.2°(c 1.0, MeOH).
Chiral HPLC: >98 % ee.
1H NMR (CDC13): δ 1.16 (t, J = 7.OHz, 3H), 1.22 (t, J = 7.OHz, 3H),2.90 (d, J = 6.3Hz, 2H), 3.30 (bs, 2H, NH2), 3.24-3.42(m, 1H), 3.50-3.70 (m, 1H), 3.94 (t, J = 6.3Hz, 1H), 4.15 (q, J = 7.OHz, 2H), 6.62 (d, J = 8.3Hz, 2H), 7.03 (d, J = 8.OHz, 2H).
IR (neat) cm-1: 3372, 1738,
Massm/z(CI):238(M+1),192(M-OC2H5).
실시예 1 (S)-에틸 2-메톡시-3-[4-{3-(4-메탄술포닐옥시페닐)프로필아미노}페닐]프로피오네이트
4-(3-메탄술포닐옥시프로필)페닐메탄술포네이트(5.5 g, 1.0 당량, 17.9 mmol)(제조예 1), (S) 에틸 2-메톡시-3-(4-아미노페닐)프로피오네이트 (4.0 g, 1.0 당량, 17.9 mmol)(제조예 27), 테트라부틸암모늄 브로마이드 ( 2.8 g, 0.5 당량, 9.0 mmol) 및 무수 K2CO3(7.4 g, 3.0 당량, 53.7 mmol)를 톨루엔 (90 mL) 중에서 90 ℃로 7-9 시간 가열하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고 (300 mL) 및 물과 식염수로 세척하였다. 유기층을 건조하고(Na2SO4), 농축하였다. 잔류물을 크로마토그래피하여(에틸 아세테이트/ 헥산)제목의 화합물을 점성 액체로 얻었다 (3.4 g, 44%).
[α]D 25: -6.5°(c, 1.0, MeOH).
1H NMR (CDC13, 200 MHz): δ 1.26 (t, J = 7.0 Hz, 3H); 1.98 (quintet, J = 7.2 Hz, 2H); 2.75 (t, J = 7.6 Hz, 2H); 2.93 (d, J = 5.9 Hz, 2H); 3.02-3.22 (m, 5H); 3.37 (s, 3H); 3.91 (t, J = 6.4 Hz, 1H); 4.20 (q, J = 7.0 Hz, 2H); 6.65 (d, J = 8.0 Hz, 2H); 7.08 (d, J = 8.3 Hz, 2H); 7.15-7.3 (방향족, 4H).
IR (neat) cm-1: 3405, 2934, 2934, 1739, 1617, 1522, 1367.
Mass m/z (CI): 435 [M], 436 [M + 1].
실시예 2 에틸 2-에톡시-3-[4-{3- (4-메탄술포닐옥시페닐)프로필아미노}페닐]프로피오네이트
4-(3-메탄술포닐옥시프로필)페닐메탄술포네이트(제조예 1) 및 에틸 2-에톡시 -3-(4-아미노페닐)프로피오네이트(제조예 5)로부터 실시에 1의 방법으로 제목의 화합물을 점성액체 (40% 수율)로 얻었다.
1H NMR (CDC13, 200 MHz): δ 1.16 (t, J = 5.8 Hz, 3H); 1.21 (t, J = 5.8 Hz, 311): 1.91 (quintet, J = 7.2 Hz, 2H); 2.72 (t, J = 7.3 Hz, 2H); 2.88 (d,J = 6.3 Hz, 2H); 3.02-3.18 (m, H); 3 3.42 (m, 1H); 3.42-3.62 (m, 1H); 3.93 (t, J = 6.5 Hz, 1H); 4.15 (q,J = 7.3 Hz, 2H); 6.51 (d, J = 9.3 Hz, 2H); 7.10 (d, J = 8.3 Hz, 2H); 7.15-7.24 (방향족, 4H).
IR (neat) cm-1: 3400, 2978, 2934, 1738, 1616, 1502.
Mass m/z (CI): 449 [M], 450 [M + 1].
실시예 3 (S)-에틸 2-에톡시 [4 (4-메탄술포닐옥시페닐)프로필아미노j페닐] 프로피오네이트
4-(3-메탄술포닐옥시프로필)페닐메탄술포네이트(제조예 1) 및 (S)-에틸 2-에톡시-3-(4-아미노페닐)프로피오네이트(제조예 26)로부터 제목의 화합물을 실시예의 방법으로 얻었다. 1.
[α]D 25: -6.3°(1.0, MeOH).
1H NMR (CDC13, 200 MHz): δ 1.16 (t, J = 5.8 Hz, 3H); 1.21 (t, J = 5.8 Hz, 3H); 1.91 (quintet, 7.2 Hz, 2H); 2.72 (t, J = 7.3 Hz, 2H); 2.88 (d, J = 6.3 Hz, 2H); 3.02-3.18 (m, 5H); 3.22-3.42 (m, 1H); 3.42-3.62 (m, 1H); 3.93(t, J = 6.5 Hz, 1H); 4.15 (q, J = 7.3 Hz, 2H); 6.51 (d, J = 8.3 Hz, 2H); 7.10 (d, J = 8.3 Hz, 2H); 7.15-7.24 (방향족, 4H).
IR (neat) cm-1: 3400, 2978, 2934, 1738, 1616, 1502.
Mass m/z, (CI): 449 [M], 450 [M + 1].
실시예 4 에틸 2-에톡시-3-[4-{3-(4-메탄술포닐옥시페닐)프로필옥시카르보닐아미노}페닐]프로피오네이트
제목의 화합물을 실시예 2의 합성에서 부 생성물로 얻었다(20% 수율)
1H NMR (CDC13, 200 MHz): δ 1.14 (t, J = 7 Hz, 3H); 1.22 (t, J 7 Hz, 3H); 1.98 (quintet, J = 7 Hz, 2H); 2.72 (t, J = 8 Hz, 2H); 2.95 (d, J = 6.1 Hz, 2H); 3.10 (s, 3H); 3 3.45 (m, 1H); 3 3.70 (m, 1H); 3.97 (t, J = 6.4 Hz, 1H); 4.05-4.24 (m, 4H); 6.68 (s, NH); 7.10-7.30 (방향족, 8H);
IR (neat) cm-1: 3357, 2978, 1730, 1530
Mass m/z (CI): 494 [M+l]
실시예 5 에틸 2-에톡시-3-[4-{3-(3-메탄술포닐옥시페닐)프로필아미노}페닐]프로피오네이트
3-(3-메탄술포닐옥시프로필)페닐메탄술포네이트(제조예 2) 및 에틸 2-에톡시 (4-아미노페닐)프로피오네이트(제조예 5)로부터 실시예 1의 방법으로 제목의 화합물을 점성액체 (44%)로 얻었다.
1H NMR (CDC13, 200 MHz): δ 1.19 (t, J = 7.0 Hz, 3H); 1.25 (t, J = 7.0 Hz, 3H); 1.91 (quintet, J = 7.3 Hz, 2H); 2.78 (t, J = 7.8 Hz, 2H); 2.92 (d, J = 6.7 Hz, 2H); 3.02-3.20 (m, SH); 3.22-3.42 (m, 1H); 3.42-3.62 (m, 1H); 3.97 (t, J = 6.7 Hz, 1H); 4.19 (q, J = 7.2 Hz, 2H); 6.58 (d, J = 8.4 Hz, 21-1); 6.64 (d, J = 8.4 Hz, 2H); 7.00-7.20 (방향족, 3H); 7.22-7.40 (방향족, 1H).
IR (neat) cm-1: 3379, 2978, 2934, 1739, 1616, 1521.
Mass m/z (CI): 449 [M], 450 [M + 1].
실시예 6 에틸 2-에톡시-3-[4-{3-(4-(톨루엔 술포닐옥시)페닐)프로필아미노아미노}페닐]프로피오네이트
4-(3-(톨루엔-4-술포닐옥시)프로필)페닐톨루엔술포네이트(제조예 3) 및 에틸 2-에톡시-3-(4-아미노페닐)프로피오네이트(제조예 5)로부터 제목의 화합물을 점성액체 (77%)로 실시예 1의 방법에 의해 얻었다.
1H NMR (CDC13, 200 MHz): δ 1.16 (t, J = 7.0 Hz, 3H); 1.22 (t, J = 7.2 Hz, 3H); 1.88 (quintet, J = 7.3 Hz, 2H); 2.43 (s, 3H); 2.67 (t,J = 7.4 Hz, 2H); 2.89 (d, J = 6.4 Hz, 2H); 3.08 (t, J 7.0 Hz, 2H); 3.25-3.45 (m, 1H); 3.45-3.65 (m5 1H); 3.94 (t, J = 6.7 Hz, 1H); 4.15 (t, J 7.2 Hz, 2H); 6.48 (d, J = 8.3 Hz, 2H); 6.87 (d, J = 8.3 Hz, 2H); 6.95-7.15 (방향족, 4H); 7.28 (d, J = 8.3 Hz, 2H); 7.68 (d, J = 8.3 Hz, 2H).
IR (neat) cm-1:3407,2927,1741,1616,1521
Mass m/z (CI): 526 [M + 1]
실시예 7 에틸 2-에톡시-3-[3-{3-(4-메탄술포닐옥시페닐)프로필아미노}페닐]프로피오네이트
4-(3-메탄술포닐옥시프로필)페닐메탄술포네이트 (제조예 1) 및 에틸 2-에톡시-3-(3-아미노페닐)프로피오네이트 (제조예 7)로부터 제목의 화합물을 점성 액체 (35%)로 실시예 1의 방법으로 얻었다.
1H NMR (CDC13, 200 MHz): δ 1.16 (t, J = 7.0 Hz, 3H); 1.22 (t, J = 7.0 Hz, 3H); 1.92 (quintet, J = 7.3 Hz, 2H); 2.73 (t, J = 7.6 Hz, 2H); 2.92 (d, J = 6.5 Hz, 2H); 3.02-3.22 (m, 5H); 3.22-3.42 (m, 1H); 3.42-3.62 (m, 1H); 4.00 (t, J = 6.5 Hz, 1H); 4.16 (q, J = 7.0 Hz, 2H); 6.40-6.62 (방향족, 3H); 7.00-7.30 (방향족, 5H).
IR (neat) cm-1: 3406, 2978, 2934, 1740, 1606, 1503.
Mass m/z (Cl): 450 [M + 1], 449 [M].
실시예 8 에틸 2-이소프로폭시-3-[4-{3-(4-메탄술포닐옥시페닐)프로필아미노}페닐]프로피오네이트
4-(3-메탄술포닐옥시프로필)페닐메탄술포네이트 (제조예 1) 및 에틸 2-이소프로폭시-3-(4-아미노페닐)프로피오네이트 (제조예 9)로부터 제목의 화합물을 점성 액체 (47%)로서 실시예 1의 방법으로 얻었다.
1H NMR (CDC13, 200 MHz): δ 0.99 (d, J = 6.0 Hz, 3H); 1.16 (d, J = 6.3 Hz, 3H); 1.24 (t, J = 7.3 Hz, 3H); 1.93 (quintet, J = 7.3 Hz, 2H); 2.74 (t, J = 7.8 Hz, 2H); 2.80-2.90 (m, 2H); 3.02-3.20 (m, 5H); 3.50 (apparent quintet, J = 6.0 Hz, 1H); 3.99 (dd, J = 7.8 및 5.3 Hz, 1H); 4.17 (q,J = 7.3 Hz, 2H); 6.52 (d, J = 8.3 Hz, 2H); 7.05 (d, J = 8.3 Hz, 2H).
IR (neat) cm-1: 3406, 2974, 2939, 1739,1616, 1522.
Mass m/z (CI): 464 [M + 1 ].
실시예 9 에틸 2-에톡시-3-[4-(4-메틸술포닐옥시펜에틸아미노)페닐]프로피오네이트
에틸 2-에톡시-3-(4-아미노페닐)프로피오네이트 (제조예 5) (0.3 g, 1.27 mmol) 및 무수 탄산칼륨 (0.437 g, 3.16 mmol)을 톨루엔 (1O mL)중에서 실온에서 30분 교반하였다. 4-(2-메틸술포닐옥시에틸)페닐 메탄술포네이트 (0.484 g, 1.65 mmol)(제조예 12)의 톨루엔 (5 mL) 용액을 상기 반응 혼합물에 적가하고 테트라부틸 암모늄 브로마이드 (81 mg, 0.25 mmol)를 부가하였다. 반응 혼합물을 90 ℃에서 30 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고 에틸 아세테이트로 희석하고 (50 mL) 물로 세척하였다. 물 층을 에틸 아세테이트로 추출하고 (2 x 50 mL), 모아진 유기층을 식염수로 세척하고, 건조하고(Na2SO4), 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 칼럼에서 석유 에테르 20% 에틸 아세테이트를 사용하여 정제하여 제목의 화합물을 (0.24 g, 44%) 엷은 노란색 오일로 얻었다
1H NMR (CDC13, 200 MHz): δ 1.17 (t, J = 7.1 Hz, 3H); 1.24 (t, J = 6.4 Hz, 3H); 2.91 (d, J = 6.8 Hz, 2H); 2.93 (t, J = 7.1 Hz, 2H); 3.15 (s, 3H); 3 3 44 (m, 3H); 3.50-3.67 (m, 1H); 3.96 (t, J = 6.6 Hz, 1H); 4.18 (q, J = 7.3 Hz, 2H); 6.59 (d, J = 8.3 Hz, 2H); 7.08 (d, J = 8.3 Hz, 2H); 7.19-7.30 (m, 4H).
Mass m/z (Cl): 436 [M+I].
실시예 10 (S) 에틸 2-에톡시-3-[4-(4-메틸술포닐옥시펜에틸아미노) 페닐]프로파노에이트
(S) 에틸 2-에톡시-3-(4-아미노페닐)프로피오네이트(제조예 26) (2.5 g, 10.55 mmol) 및 무수 탄산칼륨 (4.37 g, 31.65 mmol)을 톨루엔 (20 mL)중에서 실온에서 30분간 교반하였다. 4-(2-메틸술포닐옥시에틸)페닐 메탄술포네이트 (4.03 g, 1 3.71 mmol)(제조예 12)의 톨루엔 (1O mL) 용액을 상기 반응 혼합물에 적가하고 테트라부틸 암모늄 브로마이드 (0.34 g, 1.055 mmol)를 부가하였다. 반응 혼합물을 90-100 ℃에서 30시간 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고 에틸 아세테이트로 희석하고 (100 mL) 물로 세척하였다. 물 층을 에틸 아세테이트로 추출하고 (2 x 50 mL), 모아진 유기층을 식염수로 세척하여, 건조하고(Na2SO4), 농축하였다.잔류물을 실리카겔 칼럼에서 석유 에테르 중의 20% 에틸 아세테이트를 사용하여 정제하여 제목의 화합물을(0.31 g, 6.7%) 노란 오일로 얻었다
1H NMR (CDC13, 200 MHz): δ 1.17 (t, J = 6.8 Hz, 3H); 1.26 (t, J 7.0 Hz, 3H); 2 3.02 (m, 4H); 3.15 (s, 3H); 3.28-3 45 (m, 3H); 3.50-3.70 (m, 1H); 3.95 (t, J = 6.6 Hz, 1H); 4.17 (q, J = 7.2 Hz, 2H); 6.67 (d, J 8.3 Hz, 2H); 7. 10 (d, J 8.0 Hz, 2H); 7.18-7.30 (m, 4H).
Mass m/z(CI): 436 [M+1].
실시예 11 에틸 2-에톡시-3{4-[(E)-3-(4-메틸술포닐옥시페닐)-2-프로페닐아미노]페닐}프로피오네이트
제목의 화합물(150 mg, 28.4%)을 실시예 9의 방법에 의해 4-[(E)-3-클로로-l-프로페닐]페닐 메탄술포네이트(제조예 22) (0.43 g, 1.41 mmol) 및 에틸 2-에톡시-3-(4-아미노페닐)프로피오네이트(제조예 5 )(0.29 g, 1.18 mmol), 탄산칼륨 (489 mg, 3.54 mmol), 테트라부틸 암모늄 브로마이드 (3 8 mg, 0. 1 18 mmol) 및 톨루엔 (25 mL)을 사용하여 30시간 반응으로 얻었다.
1H NMR (CDC13, 200 MHz): δ 1.17 (t, J = 7.1 Hz, 3H); 1.22 (t, J = 7.1 Hz, 3H); 2.91 (d, J 6.3 Hz, 2H); 3.14 (s, 3H); 3.26-3.44 (m, 1H); 3.51-3.68 (m, 1H); 3.93 (d, J = 6.3 Hz, 2H); 3.95 (t, J = 6.6 Hz, 1H); 4.16 (q, J = 7.1 Hz, 2H); 6.23-6.39 (m, 1H); 6 6.64 (m, 3H); 7.07 (d, J = 8.3 Hz, 2H); 7.22 (d, J = 8.3 Hz, 2H); 7.40 (d, J = 8.3 Hz, 2H).
Mass m/z (Cl): 402 [M+ I -OEt]
실시예 12 (S) 에틸 2-에톡시-3{4-[(E)-3-(4-메틸술포닐옥시페닐)-2-프로페닐아미노]페닐}프로피오네이트
제목의 화합물(5.2 g, 31.8%)을 실시예 10의 방법에 의해, 4-[(E)-3- 클로로-l-프로페닐]페닐 메탄술포네이트(제조예 22) (15.90 g, 52.1 mmol) 및 (S)에틸 2-에톡시-3-(4-아미노페닐)프로피오네이트(제조예 26) (9.5 g, 40.1 mmol), 탄산칼륨 (16.6 g, 120.25 mmol) 및 테트라부틸 암모늄 브로마이드 (1.29 g, 4.01 mmol) 및 톨루엔 (150 mL)을 사용하여 24 시간 반응시켜 얻었다.
1H NMR (CDC13, 200 MHz): δ 1.17 (tq J = 7.2 Hz, 3H); 1.22 (t, J = 7.3 Hz, 3H); 2.90 (d, J = 6.4 Hz, 2H); 3.13 (s, 3H); 3.26-3.44 (m, 1H); 3.51-3.68 (m, 1H); 3.90-4,00 (m, 3H); 4.16 (q, J = 7.2 Hz, 2H); 6.28 (td, J = 5.4 and 1 1 Hz, 1H); 6.57-6.64 (m, 3H); 7.06 (d, J 8.3 Hz, 2H); 7.21 (d, J = 8.6 Hz, 2H); 7.39 (d, J = 8.6 Hz, 2H).
Mass m/z (CI): 448 [M++l]; 402 [M+1-OEt].
실시예 13 메틸 2-에톡시-3-[4-(4-메탄술포닐옥시벤질아미노)페닐]프로피오네이트
4-메탄술포닐옥시벤즈알데히드 (500 mg, 1 당량, 2.5 mmol) (제조예 10), 메틸 2-에톡시-3-(4-아미노페닐)프로피오네이트 (557 mg, I 당량, 2.5 mmol), (제조예 6), 활성화된 분자체 (4 A), 및 p-TsOH (43 mg, 0.1 당량, 0.25mmol)를 건조 DCM (15 ml)중에서 실온에서 16시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸아세테이트 (100 ml)로 희석하고, 중탄산 나트륨 수용액으로 세척하여, 건조하고(Na2SO4), 고진공하에서 농축하였다. 조생성물을 건조메탄올 (15 ml)에 용해시키고 진한 HCl (250 μL)을 0 ℃에서 부가하고 , NaB(CN)H3(188 mg, 1.2 당량, 3.0 mmol) in p를 나누어 부가하였다. 반응 혼합물을 0 ℃에서 3 시간동안 교반하였다. 에틸 아세테이트로 희석하고 (100 ml), 유기층을 중탄산 나트륨 수용액으로 세척하여, 건조하고(Na2SO4), 농축하였다. 잔류물을 크로마토그래피하여(에틸 아세테이트/ 헥산) 제목의 화합물을 농후한 오일로 얻었다 (950 mg, 37%).
1H NMR (CDC13, 200 MHz): δ 1.16 (t, J = 6.9 Hz, 3H); 2.90 (d, J = 6.8 Hz, 2H); 3.14 (s, 3H); 3.22-3.41 (m, 1H); 3.44-3.62 (m, 1H); 3.70 (s, 3H); 3.97 (t, J = 6.6 Hz, 1H); 4.33 (s, 2H); 6.54 (d, J = 8.3 Hz, 2H); 7.04 (d, J 8.3 Hz, 2H); 7.25 (d, J = 8.3 Hz, 2H); 7.41 (d, J 8.3 Hz, 2H).
IR (neat) cm-1: 3412, 2932, 1744, 1616, 1522, 1503.
Mass m/z(CI): 408 [M + 1], 407[M].
실시예 14 (S)-2-메톡시-3-[4-{3-(4-메탄술포닐옥시페닐)프로필아미노}페닐]프로피온산
(S) 에틸 2-메톡시-3-[4-{3-(4-메탄술포닐옥시페닐)프로필아미노}페닐] 프로피오네이트 (3.4 g, 1.0 당량, 7.8 mmol)(실시예 1)을 MeOH-THF-물 용매 혼합물 중에서 LiOH.H20 (492 mg, 1.5 당량, 11.7 mmol)로 실온에서 3-4 시간 처리하여 가수분해하였다. 반응 혼합물을 농축하고, 물로 희석하고 염산 수용액으로 산성화하였다(pH at 3). 수용액 층으로부터 산을 침전시켜 여과하였다. 침전된 산이 TLC에서 충분히 순도가 높지 않으며, 크로마토그래피하여(MeOH/CHCl3) 순수 산을 흰색 고체로 얻었다 (2.5 g, 79%).
Mp: 90-92 ℃ .
[α]D: -16°(c 1.0, MeOH).
1H NMR (CDC13, 200 MHz): δ 1.25 (s, 1H, N-H); 1.94 (quintet, 7.2 Hz, 2H); 2.72 (t, J 7.8 Hz, 2H); 2.82-3.02 (m, 2H); 3.02-3.18 (m, 5H); 3.38 (s, 311); 3.97 (t, J = 4.8 Hz, 1H); 4.90 (bs, C02H)); 6.58 (d, j = 8.1 Hz, 211); 7.05 (d, J = 8.3 Hz, 2H); 7.15-7.24 (방향족, 4H).
13C NMR (CDC13, 50 MHz) : δ 29.53, 32.34, 37.15 (2C), 46.48, 57.58,82.07, 116.31, 121.90, 129.75, 130.39, 140.57, 142.48, 147.33, 175.87
IR (neat) cm-1: 3046, 2932, 1732, 1615, 1520, 1365.
Mass m/z (CI): 408 [M + 1], 407 [M].
실시예 15 2-에톡시-3-[4-{3- (4-메탄술포닐옥시페닐)프로필아미노}페닐]프로피온산
에틸 2-에톡시-3-[4-{3-(4-메탄술포닐옥시페닐)프로필아미노}페닐] 프로피오네이트(실시예 2)를 LiOH.H20를 사용하여 실시예 14의 방법으로 가수분해하여 제목의 화합물을 얻었다.
Mp: 120-122 ℃.
1H NMR (CDC13, 200 MHz): δ 1.18 (t, J = 7.1 Hz, 311); 1.25 (s, 1H, N-H); 1.93 (quintet, 3o 6.9 Hz, 2H); 2.74 (t, J = 7.5 Hz, 2H); 22.80-3.02 (m, 211); 3.02-3.18 (m, 5H); 3.40-3.62 (m, 211); 4.03 (dd, J = 6.9, 4.4 Hz, 1 H); 4.07 (bs, C02H)); 7.05 (d, J = 8.3 Hz, 211); 7.22 (d, J 8.3 Hz, 2H); 7.15- 7.24 (방향족, 4H).
IR (neat) cm-1: 3389, 2925, 1616, 1502.
Mass m/z (CI): 422 [M + 1].
실시예 16 2-에톡시-3-[4-{3-(4-메탄술포닐옥시페닐)프로필옥시카르보닐아미노} 페닐] 프로피온산
에틸 2-에톡시-3-[4-{3-(4-메탄술포닐옥시페닐) 프로필옥시카르보닐아미노}페닐] 프로피오네이트(실시예 4)를 LiOH.H20를 사용하여 실시예 14의 방법으로 가수분해하여 제목의 화합물을 농후 액체로 얻었다.
1H NMR (CDC13, 200 MHz): δ 1. 19 (t, J ,7 Hz, 3H; 2.01 (q, J = 7 Hz, 2H; 2.75 (t, J = 7.5 Hz, 2H; 2.90-3.10 (m, 2H); 3.13 (s, 3H); 3 3.55 (m, 1H); 3,55-3.75 (m, 1 H); 4.08 (dd, J = 7, 4.8 Hz, 1H); 4.21 (t, J = 6.3 Hz, 2H); 6.85 (bs, NH); 7.10-7.35 (방향족, 8H); 8.4 (bs, -COOH).
IR (neat) cm-1: 3334, 3021, 2935,1723, 1528
실시예 17 (S) 2-에톡시-3-[4-{3-(4-메탄술포닐옥시페닐)프로필아미노}페닐]프로피온산
(S) 에틸 2-에톡시-3-[4-{3-(4-메탄술포닐옥시페닐)프로필아미노}페닐]프로피오네이트(실시예 3)를 LiOH.H20를 사용하여 실시예 14의 방법으로 가수분해하여 제목의 화합물을 얻었다.
[α]D 25: -16°(1.0,MeOH).
1H NMR (CDC13, 200 MHz): δ 1.18 (t, J 7.1 Hz, 3H); 1.25 (s, I H, N-H); 1.93 (quintet, 6.9 Hz, 2H); 2.74 (t, J = 7.5 Hz, 2H); 2.80-3.02 (m, 2H); 3 3.18 (m. 5H); 3 3.62 (m, 2H); 4.03 (dd, J = 6.9, 4.4 Hz, 1H); 4.07 (bs, C02H)); 7.05 (d, J = 9.3 Hz, 2H); 7.22 (d; J=8.3 Hz, 2H); 7.15-7.24 (방향족, 4H).
IR (neat) cm-1: 3389, 2925, 1616,1502.
Mass m/z (Cl): 422 [M + 1].
실시예 18 2-에톡시-3-[4-{3-(3-메탄술포닐옥시페닐)프로필아미노}페닐]프로피온산
에틸 2-에톡시-3-[4-{3-(3-메탄술포닐옥시페닐)프로필아미노}페닐] 프로피오네이트 (245 mg, 1.0 당량, 0.54 mmol)(실시예 5)를, LiOH.H20를 사용하여 실시예 14의 방법으로 가수분해하여 제목의 화합물을 농후 액체로 얻었다(73%).
1H NMR (CDC13, 200 MHz): δ 1.19 (t, J = 7.1 Hz, 3H); 1.25 (s, 1H, N-H); 1.90-2.02 (quintet, 6.9 Hz, 2H); 2.76 (t, J = 7.9 Hz, 2H); 2.80-3.05 (m, 2H); 3.05-3.20 (m, 5H); 3.40-3.62 (m, 2H); 4.03 (dd, J = 6.9 및 4.4 Hz, 1H); 4.60 (bs, C02H); 6.58 (d, J = 8.3 Hz, 2H); 7.00-7.20 (방향족, 5H); 7.22-7.29 (방향족, 1H).
IR (neat) cm-1: 3406, 2931, 1613, 1521.
Mass m/z (CI): 422 [M + 1].
실시예 19 2-에톡시-3-[4-{3-(4-(톨루엔 -4-술포닐옥시)페닐)프로필아미노}페닐]프로피온산
2-에톡시-3-[4-{3-(4-(톨루엔 -4-술포닐옥시)페닐)프로필아미노}페닐]프로피오네이트 (450 mg, 1.0 당량, 0.85 mmol)(실시예 6)를, LiOH.H20를 사용하여 실시예 14의 방법으로 가수분해하여 제목의 화합물을 흰색 고체 (310 mg, 72%)로 얻었다.
MP: 98-100 ℃ .
1H NMR (CDC13, 200 MHz) : 1.16 (t, J = 6.8 Hz, 3H); 1.88 (quintet, J = 7.3 Hz, 2H); 2.42 (s, 3H); 2.66 (t, J = 6.9 Hz, 2H); 2.80-3.30 (m, 4H); 3.35-3.65 (m, 2H); 4.01 (dd, J= 7.1, 4.4 Hz, 1H); 4.40 (bs, OH, NH); 6.53 (d, J = 8.3 Hz, 2H); 6.86 (d, J = 8.3 Hz, 2H); 7.00-7.10 (방향족, 4H); 7.28 (d, J = 8.3 Hz, 2H); 7.68 (d, J = 8.3 Hz, 2H).
IR (neat) cm-1: 3411,2925,1731,1618,1525,1502.
Mass m/z (CI): 498 [M + 1].
실시예 20 2-에톡시-3-[3-{3-(4-메탄술포닐옥시페닐)프로필아미노}페닐]프로피온산
2-에톡시-3-[3-{3-(4-메탄술포닐옥시페닐)프로필아미노}페닐]프로피오네이트 (800 mg, 1.0 당량, 1.78 mmol)(실시예 7)를, LiOH.H20를 사용하여 실시예 14의 방법으로 가수분해하여 제목의 화합물을 농후 액체 (500 mg, 67%)로 얻었다.
1H NMR (CDC13, 200 MHz) :δ 1.16 (t, I = 7.0 Hz, 314); 1.92 (quintet, 7.3 Hz, 2H); 2.73 (t, J = 7.6 Hz, 2H); 2.90 (dd, J = 14 and 7.5 Hz, 1H); 3.08 (dd, J = 14, 4.3 Hz, 1H); 3.02-3.20 (m, 5H); 3.30-3.50 (m, 1H); 3.50-3.68 (m, 1H); 4.07 (dd, J = 7.5, 4.3 Hz, 1H); 4.16 (q, J 7.0 Hz, 2H); 6.42-6.62(방향족, 3H); 7.00-7.30 (방향족, 5H).
IR (neat) cm-1: 3500, 3021, 2936, 1723, 1607, 1504.
Mass m/z (Cl): 422 [M + 1].
실시예 21 2-이소프로폭시-3-[4-{3-(4-메탄술포닐옥시페닐)프로필아미노}페닐]프로피온산
2-이소프로폭시-3-[4-{3-(4-메탄술포닐옥시페닐)프로필아미노}페닐]프로피오네이트 (300 mg, 1.0 당량, 0.65 mmol)(실시예 8)를, LiOH.H20를 사용하여 실시예 14의 방법으로 가수분해하여 제목의 화합물을 흰색 고체 (74%)로 얻었다.
MP: 143-145 ℃
1H NMR (CDC13, 200 MHz) δ : 1.04 (d, J = 6.3 Hz, 3H); 1,16 (d, J = 6.0 Hz, 3H); 1.25 (s, 1H, NH); 1.93 (quintet, 7.3 Hz, 2H); 2.74 (t, J = 7.8 Hz, 2H); 2.87 (dd, J = 14.2 및 7.9 Hz, 111); 3.01 (dd, J 14.1, 3.4 Hz, 1H); 3 3.20 (m, 5H); 3.55 (apparent quintet, J = 6.0 Hz, 1H); 4.07(dd, J 7.9 and 3.4 Hz, 1H); 4.17 (q, J 7.3 Hz, 2H); 4.90 (bs, C02H); 6.52 (d, J = 8.3 Hz, 2H); 7.04 (d, J = 8.3 Hz, 2H).
IR (neat) cm-1: 3406, 2974, 2939, 1739, 1616, 1522.
Mass m/z(Cl): 436 [M + 1]
실시예 22 2-에톡시-3-[4-(4-메탄술포닐옥시벤질아미노)페닐]프로피온산
메틸 2-에톡시-3-[4-(4-메탄술포닐옥시벤질아미노)페닐]프로피오네이트 (500 mg, 1.0 당량, 1.2 mmol)(실시예 13)를, LiOH.H20를 사용하여 실시예 14의 방법으로가수분해하여 제목의 화합물을 점성 액체 (400 mg, 83%)로 얻었다.
1H NMR (CDC13, 200 MHz): δ 1.16 (t, J = 6.8 Hz, 3H); 2.87 (dd, J = 14.1 and 7.3 Hz, 1H); 2.99 (dd, J = 14.1 and 4.4 Hz, 1H); 3.11 (s, 3H); 3 62 (m, 2H); 4.00 (dd, J = 7.3, 4.4 Hz, 1H); 4.30 (s, 2H); 5.23 (bs, NH); 6.53 (d, J = 8.3 Hz, 2H); 7.03 (d, J = 8.3 Hz, 2H); 7.22 (d, J = 8.3 Hz, 2H); 7.39 (d, J = 8.3 Hz, 2H).
IR (neat) cm-1:3397,2977,2932,1730,1615,1522,1503.
Mass m/z: 393[M].
실시예 23 2-에톡시-3-[4-(4-메틸술포닐옥시펜에틸아미노)페닐]프로피온산
2-에톡시-3-[4-(4-메틸술포닐옥시펜에틸아미노)페닐]프로피오네이트 (0.22 g, 0.51 mmol)(실시예 9)의 메탄올 (10 mL) 용액에 탄산나트륨 (268 mg, 2.53 mmol)의 수용액(5 mL)을 부가하고 실온에서 36 시간 교반하였다. 메탄올을 감압하에 증발시키고 잔류물을 물 (20 mL)희석하였다. 수용액층을 에틸아세테이트로 세척하였다 (50 mL). 수용액층을 2N HCl로 pH -4로 조절하고 에틸 아세테이트로 추출하여(2 x 50 mL), 유기층을 식염수로 세척하고, 건조하고(Na2SO4), 농축하였다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피로 석유 에테르 50% 에틸 아세테이트를 사용하여 정제하여 제목의 화합물을 얻었다(80 mg, 39%).
1H NMR (CDC13, 200 MHz): δ 1.19 (t, J = 6.8 Hz, 3H); 2.82-3.05 (m, 4H); 3.15 (s, 3H); 3.40 (t, J = 7.2 Hz, 3H); 3.45-3.62 (m, 1H); 4 4.10 (m, 1H); 6.63 (d, J = 8.3 Hz, 2H); 7.08 (d3 J = 8.4 Hz, 2H); 7.18-7.30 (m, 4H).
Mass m/z (CI): 408 [M+I]
실시예 24 (S)-2-에톡시-3- [4-(4-메틸술포닐옥시펜에틸아미노)페닐]프로피온산
에틸 (S)-2-에톡시-3-[4-(4-메틸s술포닐옥시펜에틸아미노)-페닐]프로피오네이트 (0.34 g, 0.78 mmol)(실시예 10)를, 메탄올 (5 mL) 중에서 탄산나트륨 (414 mg, 3.91 mmol) 수용액(5 mL)을 사용하여 실온에서 24시간동안 실시예 23의 방법으로 가수분해하여 제목의 화합물을 얻었다 (180 mg, 56.6%).
1H NMR (CDC13, 200 MHz): δ 1.19 (t, J = 7.0 Hz, 3R); 2.84-3.03 (m, 4H); 3.14 (s, 3H); 3.39 (t, J = 7.0 Hz, 3H); 3.42-3.61 (m, 2H); 4.04 (dd, J = 4.4 및 7.1 Hz, 1H); 6.55 (d, J 8.3 Hz, 2H); 7.05 (d, J = 8.3 Hz, 2H); 7 7.27(m, 4H)
Mass m/z (CI): 408 [M+1].
실시예 25 (S)-2-에톡시-3-{4-[(E)-3-(4-메틸술포닐옥시페닐)-2-프로페닐아미노}페닐]프로피온산
에틸 2-에톡시-3-{4-[(E)-3-(4-메틸술포닐옥시페닐)프로페닐아미노]-페닐]프로피오네이트(실시예 12) (4 g, 8.95 mmol)를 메탄올-THF-물 (45:4:9, 58 mL) 중애서 수산화리튬(563 mg, 13.42 mmol)을 사용하여 실시예 14의 방법으로 가수분해 하여 제목의 화합물을 합성하였다(1.2 g, 32%).
[α]D 25=-1.8°(c 0. 1, MeOH)
Mp: 156-158℃ .
1H NMR (CDC13, 200 MHz): δ 1.11 (t, J = 6.8 Hz, 2H); 2.74-2.98 (m, 2H); 3.19 (s, 3H); 3.25-3.70 (m, 2H); 3.88-4.02 (m, 3H); 6.36 (td, J = 16.1 및 5.4 Hz, 1H); 6 6.75 (m, 3H); 7.02 (d, J = 7.8 Hz, 2H); 7.24 (d, J = 8.3 Hz, 2H); 7.45 (d, J8.8 Hz, 2H).
Mass m/z (ES): 420 [M + 1].
실시예 26 에틸-2-에톡시-3-[4-(4-메틸술포닐옥시벤질카르복스아미도)페닐]-프로피오네이트
2-(4-메틸술포닐옥시페닐)아세트산(0.53 g, 2.3 mmol) (제조예 14)의 DCM (25 mL) 냉각 용액에 HOBt (311 mg, 2.30 mmol)를 서서히 부가하고 EDC (442 mg, 2.30 mmol)를 부가하였다. 혼합물을 10분간 교반하였다. 에틸 2-에톡시-3-(4-아미노페닐)프로피오네이트 (601 mg, 2.535 mmol)(제조예 5)의 DCM (5 mL) 용액을 반응혼합물에 부가하고 실온에서 18시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM으로 희석하고 , 포화 NaHCO3용액, 물 및 식염수로 각각 세척하여 , 건조하고(Na2SO4), 농축하였다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피로 에틸 아세테이트-석유 에테르 (1:3)를 사용하여 정제하여 제목의 화합물을 얻었다(710 mg, 69%).
1H NMR (CDC13, 200 MHz) : δ 1.13 (t, J = 7.1 Hz, 3H); 1.23 (t, J = 7.1 Hz, 3H); 2.95 (d, J = 5.9 Hz, 2H); 3.16 (s, 3H); 3.21-3.41 (m, 1H); 3.51- 3.67 (m, 1H); 3.71 (s, 2H); 3.95 (t, J = 6.6 Hz, 1H); 4.16 (q, J = 6.8 Hz, 2H); 7.09-7.43 (m, 8H).
Mass m/z (Cl): 450 [M+1].
실시예 27 2-에톡시-3-{4-[(E)-3-(4-메틸술포닐옥시페닐) 프로페닐아미노}페닐}프로피온산
에틸 2-에톡시-3-{4-[(E)-3-(4-메틸술포닐옥시페닐)-2-프로페닐아미노]-페닐]프로피오네이트(실시예 11) (140 mg, 0.313 mmol)을 메탄올-물 (2:1, 6 mL) 중에서 수산화리튬 (17 mg, 0.407 mmol)을 사용하여 실시예 14의 방법으로 가수분해하여 제목의 화합물을 얻었다(40 mg, 30.5%).
Mp: 146-148 ℃ .
1H NMR (CDC13, 200 MHz): δ 1.12 (t, J = 6.6 Hz, 3H); 2.72-3.00 (m, 2H); 3.20 (s, 3H); 3 3.42 (m, 2H); 3.50-3.68 (m, 1H); 3.88-4.00 (m, 2H); 6.30-6.48 (m, 1H); 6.60-6.70 (m, 3H); 7.04 (d, J = 7.3 Hz, 2H); 7.25 (d, J = 7.8 Hz, 2H); 7.47 (d, J = 8.3 Hz, 2H).
실시예 28 2-에톡시-3-[4-(4-메틸술포닐옥시벤질카르복스아미도)페닐]프로피온산
2-에톡시-3-[4-(4-메틸술포닐옥시벤질카르복스아미도)페닐]프로피오네이트(실시예 26)(0.7 g, 1.56 mmol) 을 메탄올-물 (3:1, 2 mL) 중에서 수산화리튬 (17 mg, 0.407 mmol)을 사용하여 산나트륨을 사용하여 60 시간동안 실온에서 실시예 23의 방법으로 가수분해하여 제목의 화합물(220 mg, 33.5%)을 흰색고체로 얻었다 .
Mp: 162-164 ℃ .
1H NMR (CDC13+ DMSO-d6, 200 MHz) : δ 1.14 (t, J = 7.0 Hz, 3H); 2.84- 3.10 (m, 2H); 3.15 (s, 311); 3.25-3.40 (m, 1H); 3.55-3.67 (m, 1H); 3.70 (s, 2H); 3.95 (dd, J = 4.7 및 7.9 Hz, 1H); 7.18-7.52 (m, 8H).
Mass m/z (CI): 422 [M+1].
실시예 29 에틸 2-에톡시-3-[4-{3-(4-t-부톡시-4-메틸술폰아미도페닐)프로필아미노}페닐]프로피오네이트
에틸 2-에톡시-3-(4-아미노페닐)프로피오네이트(제조예 5) (0.29 g, 1.22 mmol) 및 탄산칼륨 (506 mg, 3.67 mmol)을 톨루엔 (20 mL)중에서 실온에서 30분 교반하였다. 3-(4-t-부톡시-4-메틸술폰아미도페닐) 프로필 메탄술포네이트 (제조예 19), (0.6 g, 1.47 mmol)의 톨루엔 (1O mL) 용액을 적가하고 테트라부틸 암모늄 브로마이드 (3 9 mg, 0. 122 mmol)를 부가하였다. 반응 혼합물을 40 시간동안 90-1 00 ℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고 EtOAc (100 mL)로 희석하여 물로 세척하였다. 물 층을 에틸 아세테이트로 추출하고 모아진 유기층을 식염수로 세척하고, 건조하고(Na2SO4), 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 칼럼에서 정제하여 제목의 화합물을 얻었다(190 mg, 28.3 %).
1H NMR (CDC13, 200 MHz): δ 1.16 (t, J = 6.8 Hz, 3H); 1.26 (t, J = 7.2 Hz, 3H); 1.50 (s, 9H); 1.64-1.82 (m, 2H); 2.59 (t, J = 7.6 H, 2H); 2.84 (s, 3H); 3.02 (d, J = 6.7 Hz, 2H); 3.42 (m, 1H); 3 3.70 (m, 3H); 4.02 (t, J = 6.6 Hz, 1H); 4.19 (q, J = 6.2 Hz, 2H); 6.39 (bs, 1H, D20 exchangeable); 7.00 (d, J = 8.3 Hz, 2H); 7 7.34 (m, 6H);
Mass m/z (Cl): 548 [M].
실시예 30 2-에톡시-3-[4-{3-(4-t-부톡시-4-메틸술폰아미도페닐)프로필아미노}페닐]프로피온산
에틸 2-에톡시-3-[4-{3-(4-t-부톡시-4-메틸술폰아미도페닐)프로필아미노}페닐]프로피오네이트 (180 mg, 0.33 mmol)(실시예 29)를 LiOH.H20 (18 mg, 0.43 mmol) 를 사용하여 MeOH-물 (2:1) 용매 혼합물에서 (6 mL) 실온에서 밤새 가수분해하였다. 반응 혼합물을 농축하고, 물로 희석하고 pH -4로 HCl 수용액으로 조절하였다. 조 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트 층을 건조하고(Na2SO4), 농축한 다음, 에틸 아세테이트 - 석유 에테르 (1:1)를 사용하여 크로마토그래피하여 제목의 화합물 (140 mg, 82%)을 흰색고체로 얻었다;
MP: 78-80 ℃.
1H NMR (CDC13, 200 MHz): δ 1.21 (t, J = 6.8 Hz, 3H); 1.51 (s, 9H); 1 1.88 (m, 2H); 2.60 (t, J = 7.3 H, 2H); 2.85 (s, 3H); 3.00-3.22 (m, 2H); 3 3.70 (m, 4H); 4.08-4.20 (m, 1H); 6.48 (bs, 1H, D20 exchangeable); 7.97 (d, J = 8.3 Hz, 2H); 7.20-7.35 (m, 6H).
실시예 31 에틸 2-에톡시-3-{4-[(E)-2-(4-메틸술포닐옥시페닐)-l-에테닐카르복스아미도}페닐]프로피오네이트
(E)-3-(4-메틸술포닐옥시페닐)-2-프로펜산(0.5 g, 2.07 mmol)(제조예 23), HOBt (279 mg, 2.07 mmol), EDC (396 mg, 2.07 mmol) 및 에틸 2-에톡시-3-(4-아미노페닐)프로피오네이트 (539 mg, 2.273 mmol)(제조예 5)를 DCM (25 mL)을 사용하여 실온에서 48시간동안 실시예 26의 방법으로 반응시켜 제목의 화합물을 얻었다 (0.24 g, 25.2%).
1H NMR (CDC13, 200 MHz): δ 1.17 (t, J 7.0 Hz, 3H); 1.27 (t, J = 7.1 Hz, 3H); 3.00 (d, J 6.2 Hz, 2H); 3.19 (s, 3H); 3.28-3.45 (m, 1H); 3.55-3.70 (m, 1H); 4.01 (t, J = 6.6 Hz, 1H); 4.16 (q, J = 6.3 Hz, 2H); 6.54 (d, J 15.3 Hz, 1H); 7.20-7.35 (m, 4H); 7.50-7.60 (m, 4H); 7.72 (d, J = 15.6 Hz, 1H).
Mass m/z (Cl): 462 [M+11.
실시예 32 2-에톡시-3-{4-[(E)-2-(4-메틸술포닐옥시페닐)-l-에테닐카르복스아미도}페닐]프로피온산
에틸 2-에톡시-3-{4-[(E)-2-(4-메틸술포닐옥시페닐)-l-에테닐카르복스아미도}페닐]페닐]프로피오네이트(실시예 31) 메탄올 (10 mL) 용액을 탄산나트륨 (230 mg, 2.17 mmol) 수용액 (5 mL)을 사용하여 실온에서 48시간 실시예 23의 방법으로 제목의 화합물을 흰색고체로 얻었다 (35 mg, 18.6%); mp: 178-180 ℃.
1H NMR (CDC13, 200 MHz): δ 1.15 (t, J = 7.0 Hz, 3H); 2.84-3.10 (m, 2H); 3.22 (s, 3H); 3 3.42 (m, 1H); 3.55-3.72 (m, 1H); 3.97 (dd, J = 4.8 and 8.0 Hz, 1H); 6.80 (d, J = 15.6 Hz, 1H); 7.20-7.35 (m, 4H); 7.50-7.70 (m, 5H).
Mass m/z (CI): 434 [M+1].
실시예 33 에틸 2-에톡시-3- [4-(4-메틸술포닐옥시펜에카르복스아미도)페닐] -프로피오네이트
3-(4-메틸술포닐옥시페닐)프로피온산(0.5 g, 2.049 mmol)(제조예 24), HOBt (277 mg, 2.049 mmol), EDC (393 mg, 2.049 mmol) 및 에틸 2-에톡시-3-(4-아미노페닐)프로피오네이트 (534 mg, 2.254 mmol)(제조예 5)로부터 DCM (25 mL)을 사용하여실온에서 20시간 실시예 26의 방법으로 제목의 화합물을 흰색고체로 얻었다 (0.5 g, 52.7%); mp: 90-92 ℃ ;.
1H NMR (CDC13, 200 MHz): δ 1.15 (t, J = 7.0 Hz, 3H); 1.24 (t, J = 7.5 Hz, 3H); 2.64 (t, J 7.5 Hz, 2H); 2.96 (d, J = 6.4 Hz, 2H); 3.07 (t, J = 7.5 Hz, 2H); 3.12 (s, 3H); 3.25-3.42 (m, 1H); 3.52-3.66 (m, 1H); 3.97 (t, J = 6.4 Hz, 1H); 4.17 (q, J = 7.2 Hz, 2H); 7.18-7.42 (m, 8H).
Mass m/z (Cl): 464 [M+1]
실시예 34 2-에톡시-3-[4-(4-메틸술포닐옥시펜에테닐카르복스아미도)페닐]프로파노산
에틸 2-에톡시-3-[4-(4-메틸술포닐옥시펜에테닐카르복스아미도)페닐]프로피오네이트(실시예 33)을 메탄올 (10 mL)중에서 탄산나트륨 (3 72 mg, 3.51 mmol) 수용액 (5 mL)을 사용하여 실온에서 24 시간 실시예 23의 방법으로 가수분해하여 제목의 화합물을 흰색고체로 얻었다 (70 mg, 23%); Mp: 164-166 ℃.
1H NMR (CDC13, 200 MHz): δ 1.13 (t, J = 7.1 Hz, 3H); 2.54-2.70 (m, 2H); 2.88-3.10 (m, 4H); 3.12 (s, 3H); 3.22-3.40 (m, 1H); 3.52-3.72 (m, 1H); 3.94 (dd, J = 4.9 및 7.8 Hz, 1H); 7.12-7.50 (m, 8H).
실시예 35 2-에톡시-3-[4-{3-(4-메탄술포닐옥시페닐)프로필아미노}페닐]프로피온산 아르기닌염
2-에톡시-3-[4-{3-(4-메탄술포닐옥시페닐)프로필아미노}페닐]프로피온산(100 mg, 1 당량, 0.237 mmol)(실시예 15) 및 L-아르기닌(41.2 mg, 1 당량, 0.237 mmol) 을 건조메탄올 (3 ml)에 부가하고, 실온에서 2-3 시간 교반하였다. 용매를 제거하고 벤젠 공비증류하였다. 잔류물을 고진공하에서 건조하여 제목의 화합물을 고체로 얻었다 (수율 100%).
Mp: 85-87 ℃ .
1H NMR (DMSO-d6, 200 MHz): δ 1.02 (t, J 6.8 Hz, 3H); 1.24 (s, 1H, N-H); 1 1.90 (m, 6H); 2.55-3.22 (m, 10H); 3.32 (s, 3H); 3.42-3.65 (m, 2H); 6.43 (d, J = 8.1 Hz, 2H); 6.92 (d, J = 8.1 Hz, 2H); 7.24 (d, J = 8.6 Hz, 2H); 7.32 (d, J = 8.6 Hz, 2H); 8.18 (bs, D20 exchangeable).
실시예 36 2-에톡시-3-[4-{3-(4-메탄술포닐옥시페닐)프로필옥시카르보닐아미노}페닐]프로피온산 아르기닌염
에톡시-3-[4-{3-(4-메탄술포닐옥시페닐)프로필옥시카르보닐아미노}페닐]프로피온산(실시예 16) 및 L-아르기닌으로부터 실시예 35의 방법으로 제목의 화합물을 얻었다.
Mp: 180-82 ℃
실시예 37 2-에톡시-3-[4-{3-(3-메탄술포닐옥시페닐)프로필아미노}페닐]프로피온산 아르기닌염
2-에톡시-3-[4-{3-(3-메탄술포닐옥시페닐)프로필아미노}페닐]프로피온산 (95 mg, 0.22 mmol)(실시예 18) 및 L-아르기닌(39.3 mg, 0.22 mmol)으로부터 실시예 35의 방법으로 제목의 화합물을 고체 (100%)로 얻었다.
Mp: 80-82 ℃.
1H NMR (DMSO-d6, 200 MHz): δ 0.99 (t, J = 6.8 Hz, 3H); 1.50-1.90 (m, 7H); 2.55-3.30 (m, 10H); 3.35 (s, 3H); 3.42-3.65 (m, 2H); 5.36 (bs, D20-exchangable); 6.43 (d, J = 8.1 Hz, 2H); 6.92 (d, J = 8.1 Hz, 2H); 7.10-7.30 (방향족, 3H); 7.30-7.40 (방향족, 1H); 8.18 (bs, D20 exchangeable).
실시예 38 2-에톡시-3-[4-(4-메탄술포닐옥시벤질아미노)페닐]프로피온산 아르기닌염
2-에톡시-3-[4-(4-메탄술포닐옥시벤질아미노)페닐]프로피온산(140 mg, 0.35 mmol)(실시예 22) 및 L-아르기닌(68 mg, 0.35 mmol)으로부터 실시예 35의 방법으로 제목의 화합물을 고체 (100%)로 얻었다.
Mp: 138-140 ℃.
1H NMR (DMSO-d6, 200 MHz): δ 0.98 (t, J = 6.7 Hz, 3H); 1.48-1.82 (m, 4H); 2.55-3.60 (m, 8H); 3.34 (s, 3H); 4.23 (s, 1H); 4.26 (s, 1H); 6.06 (bs, 1H); 6.45 (d, J = 8 Hz, 2H); 6.90 (d, J = 8.1 Hz, 2H); 7.28 (d, J = 8.6 Hz, 2H); 7.45 (d, J = 8.6 Hz, 21-1); 8.18 (bs, D20 exchangeable).
실시예 39 2-에톡시-3-[3-{3-(4-메탄술포닐옥시페닐)프로필아미노}페닐]프로피온산 아르기닌염
2-에톡시-3-[3-{3-(4-메탄술포닐옥시페닐)프로필아미노}페닐]프로피온산(200 mg, 0.475 mnmol) (실시예 20) 및 L-아르기닌(83 mg, 0.475 mmol)으로부터 실시예35의 방법으로 제목의 화합물을 고체 (100%)로 얻었다.
Mp : 162-164 ℃.
실시예 40 2-에톡시-3-[4-(4-메틸술포닐옥시펜에틸아미노)페닐]프로피온산의 마그네슘염
2-에톡시-3-(4-메틸술포닐옥시펜에틸아미노)페닐]프로피온산(70 mg, 171 graol)(실시예 23)의 메탄올 (5 mL)용액에 Mg(OH)2(5 mg)를 부가하고 24시간 환류시켰다. 메탄올을 증발시키고 잔류물을 톨루엔에 부어 제목의 화합물을(50 mg, 68%) 흰색 고체로 얻었다.
Mp: 130-134 ℃.
1H NMR (200 MHz, CDC13): δ 1.1O (t, J = 6.8 Hz, 3H); 2.70-2.96 (m, 4H); 3.18 (s, 3H); 3.22-3.40 (m, 3H); 3.50-3.66 (m, 1H); 3.78-3.91 (m, 1H); 6.58 (d, J = 3 Hz, 2H); 7.05 (d, J = 8.3 Hz, 2H); 7.23 (d, J = 8.8 Hz, 2H); 7.32 (d, J = 8.3 Hz, 2H).
실시예 41 (S)-2-에톡시-3-[4-(4-메틸술포닐옥시펜에틸아미노)페닐]프로피온산의 마그네슘염
(S)-2-에톡시-3-[4-(4-메틸술포닐옥시펜에틸아미노)페닐]프로피온산(170 mg, 418 μmol)(실시예 24)의 메탄올 (10 mL)용액에 Mg(OH)2(12 mg)를 부가하고 20시간 환류시켰다. 메탄올을 증발시키고 잔류물을 톨루엔에 부어 제목의 화합물을(135 mg) 흰색 고체로 얻었다.
Mp: 134-138 ℃ .
[α]D 25= 26.8°(c 0.5, MeOH)
1H NMR (200 MHz, CDC13): δ 1.10 (t, J = 7.0 Hz, 3H); 2.70-2.95 (m. 4H); 3.18 (s, 314); 3.22-3.40 (m, 3H); 3.50-3.70 (m, 1H); 3.78-3.90 (m, 1H); 6.57 (d, J = 8.1 Hz, 2H); 7.05 (d, J = 8.3 Hz, 2H); 7.23 (d, J = 8.6 Hz, 2H); 7.32 (d, J = 8.3 Hz, 2H).
Mass m/z (ES): 837.2 [M+1].
실시예 42 (S) 에틸 2-메톡시-3-[4-{(E)-3-(4-메틸술포닐옥시페닐)-2-프로페닐아미노}페닐]프로피오네이트
실시예 9의 방법으로 제조예 22의 화합물(892 mg, 2.91 mmole) 및 (S) 에틸 2-메톡시-3-(4-아미노페닐)프로피오네이트(제조예 27)(500 mg, 2.24 mmole)를 K2CO3(928 mg, 6.72 mmole) 및 테트라부틸 암모늄 브로마이드 (72 mg, 0.22 mmole) 를 사용하여 톨루엔중에서 16시간동안 교반하여 (수율 3 00 mg, 31 %) 제목의 화합물을 얻었다,
1H NMR (200 MHz, CDC13): δ 1.23 (t, J = 7.2 Hz, 3H); 2.91 (d, J = 6.4 Hz, 2H); 3.13 (s, 3H); 3.52 (s, 3H); 3.82-3.98 (m, 2H); 4.03-4.21 (m, 311); 6.30 (td, J = 5.4 및 15.8 Hz, 1H); 6.54-6.65 (m, 3H); 7.05 (d, J = 8.3 Hz, 2H); 7.22 (d, J = 8.9 Hz, 2H); 7.40 (d, J 8.6 Hz, 2H).
Mass m/z (Cl): 434 [M+11.
실시예 43 (S)-2-메톡시-3-[4-{(E)-3-(4-메틸술포닐옥시페닐)-2-프로페닐아미노}페닐]프로피온산
실시예 42의 화합물로부터 (300 mg, 0.69 mmole) LiOH.H20 (44 mg, 1.04 mmole)를 사용하여 메탄올-물 (3.5 ml) 중에서 실온에서 5시간 실시예 14의 방법으로 가수분해하여 제목의 화합물을 엷은 노란색 고체로 얻었다(620 mg, 5 1 %)
Mp: 116-118℃
1H NMR (200 MHz, DMSO d,): δ 2.75 (t, J = 7.3 Hz, 2H); 3.20 (s, 3H); 3.34 (s, 3H); 3.75-3.92 (m, 3H); 6.40-6.63 (m, 4H); 6.92 (d, J = 8.3 Hz, 2H); 7.28 (d, J = 8.6 Hz, 2H); 7.51 (d, J = 8.6 Hz, 2H).
Mass m/z (ES): 406 [M+I].
실시예 44 (S) 에틸 2-메톡시-3-[4-{3-(3-메탄술포닐옥시페닐)프로필아미노}페닐]프로파노에이트
3-(3-메탄술포닐옥시프로필)페닐메탄술포네이트 (911 mg, 2.95 mmol, 1.1 당량)(제조예 2) 및 (S) 에틸 2-메톡시-3-(4-아미노페닐)프로피오네이트 (600 mg,2.69 mmol, 1.0 eq)(제조예 27)로부터 실시예 1의 방법으로 제목의 화합물을 농후한 액체 (220 mg, 35 %)로 얻었다.
1H NMR (CDC13, 200 MHz): δ 1.23 (t, J=7.2 Hz, 3H); 1.92 (quintet, 7.0 Hz, 2H); 2.75 (t, J=7.0 Hz, 2H); 2.90 (d, J= 6.7 Hz, 2H); 3.02-3.20 (m, 5H); 3.34 (s, 3H); 3.89 (t, J=6.7 Hz, 1H); 4.17 (q, J=7.2 Hz, 2H); 6.50 .(d, J=8.3 Hz, 2H); 7.02 (d, J=8.3 Hz, 2H); 7.10-7.40 (방향족, 4H).
IR (neat) cm-1: 3405, 2935, 1739, 1615, 1376.
Mass m/z(CI): 436 [M + 11.
실시예 45 (S) 2-메톡시-3-[4-{3-(3-메탄술포닐옥시페닐)프로필아미노} 페닐]프로파노산
(S) 에틸 2-메톡시-3-[4-{3-(3-메탄술포닐옥시페닐)프로필아미노}페닐]프로파노에이트 (220 mg, 1.0 당량, 0.50 mmol)(실시예 44)를 실시예 14의 방법으로 가수분해하고 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 산 (170 mg, 83 %)을 농후한 액체 로 얻었다.
1H NMR (CDC13, 400 MHz) : δ 1.94 (quintet, 7.0 Hz, 2H); 2.75 (t, J=7.0Hz, 2H); 2.92 (dd, J=14, 7.3 Hz, 1H); 3.03 (dd, J=14, 4.3 Hz, 1H); 3.10- 3.18 (m, 5H); 3.40 (s, 3H); 3.96 (dd, J=7.35 4.3 Hz, 1H); 4.40 (bs, NH, C02H)); 6.53 (d, J=8.3 Hz, 2H); 7.04 (d, J=8.3 Hz, 2H); 7.11-7.35 (방향족, 4H).
IR (neat) cm-1: 3380, 2924, 17399 1611,1522,1364.
Mass m/z(ES): 408 [M + 1], 430 [M + Na+], 815[M2+ 1].
실시예 46 (S) 2-메톡시-3-[4-{3-(3-메탄술포닐옥시페닐)프로필아미노}페닐] 프로파노산 아르기닌염
(S) 2-메톡시-3-[4-{3-(3-메탄술포닐옥시페닐)프로필아미노}페닐] 프로파노산(실시예 45) (170 mg, 1 당량, 0.41 mmol), 및 L-아르기닌(73 mg, 1 당량, 0.41 mmol)으로부터 실시예 35의 방법으로 고체 (수율 100%)인 제목의 화합물을 얻었다.
Mp: 110-112 ℃ .
실시예 47 (S) 에틸 2-에톡시-3-{4-[(E)-3-(4-메틸술포닐-옥시페닐)-2-프로페닐(페닐)카르복스아미도]페닐}프로파노에이트
(S) 에틸 2-에톡시-3-{4-[(E)-3-(4-메틸술포닐-옥시페닐)-2-프로페닐아미노]페닐}프로피오네이트(실시예 12) (0.2 g, 0.447 mmol) 및 탄산칼륨 (0.185 g, 1.34 mmol)의 건조 DMF (3 ml) 용액에 실온에서 벤조일 클로라이드 (62㎕, 0.537 mmol)를 적가하고 20 시간 교반하였다. 반응혼합물을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 물, 식염수로 세척하여 황산나트륨으로 건조하고, 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 칼럼에서 20% 에틸 아세테이트-석유 에테르로 크로마토그래피하여 제목의 화합물을 얻었다(0.2 g, 8 1 %).
H NMR (CDC13, 200 MHz): δ 7.41-7.05 (m, 11H), 6.94 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 6.45-6.34 (m, 2H), 4.65 (d, J 5.4 Hz, 2H), 4.11 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 3.89 (dd, J = 5.2 and 7.9 Hz, H), 3.68-3.46 (m, 1H), 3.35-3.19 (m, 1H), 3.13 (s, 3H), 3.02-2.85 (m. 2H), 1.18 (t, J= 7.2 Hz, 3H), 1.06 (t, J= 7.0 Hz, 3H).
Mass: m/z (Cl): 552 (M++1, 100).
실시예 48 (S) 2-에톡시-3-{4-[(E)-3-(4-메틸술포닐-옥시페닐)-2-프로페닐(페닐) 카르복스아미도]페닐}프로파노산
(S) 2-에톡시-3-{4-[(E)-3-(4-메틸술포닐-옥시페닐)-2-프로페닐(페닐) 카르복스아미도]페닐}프로파노에이트(실시예 47) (0.2 g, 0.363 mmol)의 메탄올 (4 ml) 용액에 탄산나트륨 (0.192 g, 1.82 mmol) 수용액(2 ml)을 적가하고 실온에서 72시간 교반하였다. 감압하에서 메탄올을 제거하고, 잔류물을 물로 희석하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 수용액층을 0 ℃로 냉각하고, 2N HCl로 pH -2로 조절하여, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 식염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조하고, 농축하였다. 조생성물을 실리카겔 칼럼에서 2% 메탄올-클로로포름을 사용하여 크로마토그래피하여 제목의 화합물을 얻었다(100 mg, 53%).
1H NMR (CDC13, 200 MHz): δ 7.40-7.04 (m, 1 1H), 6.96 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 6.46-6.37 (m, 2H), 4.66 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 4.02-3.92 (m, 1H), 3.60-3.41 (m, 1H), 3.39-3.20 (m, 1H), 3.13 (s, 3H), 3.05-2.80 (m, 2H), 1.06 (t, J= 7.0 Hz, 3H).
실시예 49 (S)-2-에톡시-3-{4-[(E)-3-(4-메틸술포닐-옥시페닐)-2-프로페닐(페닐)카르복스아미도]페닐}프로파노산의 마그네슘염
(S)-2-에톡시-3-{4-[(E)-3-(4-메틸술포닐-옥시페닐)-2-프로페닐(페닐)카르복스아미도]페닐}프로파노산 (실시예 48) (70 mg, 0.134 mmol)의 메탄올 (5 ml) 용액에 수산화마그네슘 (4 mg, 0.065 mmol)을 가하여 밤새 환류시켰다. 메탄올을 감압하에 증발시키고, 톨루엔으로 두번 세척하고 석유 에테르를 사용하여 생성물을 고체 (65 mg, 89%)로 얻었다; mp >250 ℃ .
1H NMR (CDC13, 200 MHz): δ 7.44 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.35-7.10 (m, 9H), 7.04 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 6.50-6.39 (m, 2H), 4.66 (d, J= 5.4 Hz, 2H), 3.78-3.68 (m, 1H), 3.60-3.40 (m, 1H), 3.19 (s, 3H), 3.02 (m, 1H), 3.00-2.84 (m, 1H), 2.82-2.65 (m, 1H), 0.94 (t, J= 7.0 Hz, 3H).
Mass: m/z (ES): 1069 (M+, 24).
실시예 50 (S) 메틸 2-메톡시-3-{4-[(E)-3-(4-메틸-술포닐옥시페닐)-2-프로페닐(페닐)카르복스아미도]페닐}프로파노에이트
(S) 에틸 2-메톡시-3-[4-{(E)-3-(4-메틸술포닐옥시페닐)-2-프로페닐아미노}페닐]프로피오네이트(실시예 42) (0.650 g, 1.50 mmol) 및 탄산칼륨 (0.621 g, 4.50 mmol)을 건조DMF (10 ml) 중에서 실온에서 20 분 교반하였다. 벤조일 클로라이드 (0.21 ml, 1.80 mmol)를 적가하고 실온에서 16시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고 에틸 아세테이트로 추출하고 물, 식염수로 세척하여, 황산나트륨으로 건조하고, 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 칼럼에서 20% 에틸 아세테이트-석유 에테르를 사용하여 크로마토그래피하여 제목의 화합물을 얻었다(372 mg, 47%).
1H NMR (CDC13, 200 MHz) : δ 7.48-7.18(m,9H), 7.10(d,J=8.3Hz,2H), 6.98(d,J= 8.3 Hz, 2H), 6.52-6.32 (m, 2H), 4.69 (d, J= 5.4 Hz, 2H), 3.91 (t, J= 6.4 Hz, 1 H), 3.65 (s, 3H), 3.32 (s, 3H), 3.16 (s, 3H), 3.02-2.88 (m, 2H).
Mass: m/z (CI): 524 (M++1).
실시예 51 (S)-2-메톡시-3-{4-[(E)-3-(4-메틸술포닐-옥시페닐)-2-프로페닐(페닐) 카르복스아미도]페닐}프로파노산
(S) 메틸 2-메톡시-3-{4-[(E)-3-(4-메틸-술포닐옥시페닐)-2-프로페닐(페닐)카르복스아미도]페닐}프로파노에이트 (실시예 50)(0.318 g, 0.608 mmol)의 메탄올 (5 ml) 용액에 탄산나트륨 (0.322 g, 3.04 mmol) 수용액 물 (1 ml)을 적가하고 실온에서 18 시간 교반하였다. 메탄올을 감압하에서 제거하고 잔류물을 물로 희석하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 수용액층을 0 ℃로 냉각하여, 2N HCl로 pH-2로 조절하여 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물, 식염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조하여 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 칼럼에서 40% 에틸 아세테이트-석유 에테르로 크로마토그래피하여 제목의 화합물을 얻었다(220 mg, 73%).
1H NMR (CDC13, 200 MHz) : δ 7.44-7.20 (m, 7H), 7.16 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 7.08 (d, J 8.3 Hz, 2H), 6.96 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 6.50-6.28 (T, 2H), 4.66 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 3.92 (dd, J= 4.2 및 7.4 Hz, 1H), 3.31 (s, 3H), 3.13 (s, 3H), 3 2.85 (m, 2H).
Mass: m/z (Cl): 510 (M++1).
실시예 52 (S)-2-메톡시-3-{4-[(E)-3-(4-메틸술포닐-옥시페닐)-2-프로페닐(페닐) 카르복스아미도]페닐}프로파노산의 마그네슘염
(S)-2-메톡시-3-{4-[(E)-3-(4-메틸술포닐-옥시페닐)-2-프로페닐(페닐) 카르복스아미도]페닐}프로파노산 (실시예 51) (0.175 g, 0. 3 54 mmol)의 메탄올 (3 ml)용액에 수산화 마그네슘(10 mg, 0.175 mmol)을 부가하고 16시간동안 교반하면서 환류시켰다. 메탄올을 감압하에서 제거하고 톨루엔으로 두번 세척하고 잔류물을 석유 에테르로 처히하여 생성물을 얻었다(180 mg, 99%); mp >250 ℃.
1H NMR (CDC13, 200 MHz): δ 7.40 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.36-6.96 (m, 11H), 6.44-6.24 (m, 2H), 4.62 (d, J= 5.4 Hz, 2H), 3.27 (s, 3H), 3.16 (s, 3H), 3.12-2.99 (m, 2H).
Mass: m/z (ES): 1041 (M++1).
화합물의 효능 실험
A) 시험관 실험
a) hPPARα 활성 시험
hPPARα의 리간드 결합 구역을 진핵성 발현 벡터에서 이스트 전사인자 GAL4의 DNA 결합구역에 융합시켰다. 감염제로 슈퍼펙트(Qiagen, 독일)를 사용하여 HEK-293 세포를 이 플라스미드 및 GAL4 특정 프로모터에 의해 유도된 루시페라제 유전자를 착생시키는 리포터 플라스미드로 감염시켰다. 감염 42시간 후 각각 다른 농도의 화합물을 부가하고 밤새 배양하였다. 루시페라제 활성을 결합 화합물/PPARα 활성화능 함수로 Top Count에서 Packard Luclite kit(Packard, 미국)을 사용하여 측정하였다(Gene.1992.118:137-141; Superfect Transfection Reagent Handbook, 1997.Qiagen, 독일).
b) hPPARγ 활성 시험
hPPARγ1의 리간드 결합 구역을 진핵성 발현 벡터에서 이스트 전사인자 GAL4의 DNA 결합구역에 융합시켰다. 감염제로 리포펙타민(GibcoBRL, 미국)를 사용하여 HEK-293 세포를 이 플라스미드 및 GAL4 특정 프로모터에 의해 유도된 루시페라제 유전자를 착생시키는 리포터 플라스미드로 감염시켰다. 감염 42시간 후 1μM 농도의 화합물을 부가하고 밤새 배양하였다. 루시페라제 활성을 결합 화합물/PPARγ1 활성화능 함수로 Top Count에서 Packard Luclite kit(Packard, 미국)을 사용하여 측정하였다(Gene.1992.118:137-141; Guide to Eukaryotic Transfection tith Cationic Lipid Reagents. Life Technologies, GibcoBRL, 미국).
실시예 번호 농도 PPARα 농도 PPARγ
실시예 14 50마이크로몰 9.4 1마이크로몰 0.7
실시예 15 50마이크로몰 6.1 1마이크로몰 0.7
실시예 27 50마이크로몰 8.5 1마이크로몰 0.8
c) HMG CoA 환원효소 저해 활성 시험
2% 톨레스티라민으로 사육한 쥐로부터 간 마이크로좀의 환원효소를 제조하였다. 100mM KH2PO4, 4mM DDT, 0.2mM NADPH, 0.3mM HMG CoA 및 125㎍의 간 마이크로좀 효소를 분광분석하였다. 전체 반응 혼합물의 부피를 1㎖로 유지하였다. HMG CoA 를 부가하여 반응을 시작하고 반응 혼합물을 37℃에서 30분간 배양하였다. 340㎚에서의 흡수 감소가 기록되었다. 기질이 없는 반응 혼합물이 대조군으로 사용되었다(J. Lipid Res. 1984, 25: 1450-1461). 시험 화합물은 HMG CoA 환원효소를 저해하였다.
B) 생체내 실험
a) 일반 모델에서의 효능
실험실 동물 집단에서의 돌연변이 및 식이 처방에 대한 다른 감도가 비-인슐린 의존성 당뇨병과 비만 및 인슐린 내성과 연관된 고지혈증을 갖는 동물 모델의 개발을 가능하게 만들었다. db/db 및 ob/ob 생쥐 및 fa/fa쥐와 같은 유전 모델(Diabetes, (1982) 31(1): 1-6)이 여러 실험실에서 개발되어 새로운 당뇨 치료제 화합물의 시험을 위해 사용되어 왔다(Diabetes, (1983) 32: δ30-838; Annu. Rep. Sankyo Res. lab. (1994) 4: δ1-57). 동형접합성 C57 BI/KsJ db/db 생쥐는 미국 잭슨 실헙실에서 개발된 것으로, 과혈당증, 과인슐린증 및 인슐린 내성을 을 갖는 반면(J. Clin. Invest., (1990) δ 5: 962-967), 이형 접합성은 날씬하고 정상적인 혈당 수치를 갖는다. db/db 모델에서, 연령이 증가하면서 점차적으로 인슐린 증가하고, 혈당이 충분히 조절되지 않으면 후반에는 사람의 형태 II 당뇨병 단게가 관찰되었다. 이자의 상태 및 그 경로는 모델에 따라 다양하다. 이 모델은 형태 II 당뇨병 증상을 닮았기 대문에, 본 발명의 화합물의 혈당 및 트리글리세라이드 저하 활성을 시험하게 되었다.
35 내지 60그램의 체중을 갖는, 8 내지 14주의 수컷 C57 BI/KsJ db/db 생쥐를 시험에 사용하였다. 생쥐는 표준 사료, 산성화된 물과 함께 제공되었다. 350㎎/ dl 이상의 혈당을 갖는 생쥐가 시험에 사용되었다. 각 그룹의 동물의 수는 4였다.
시험 화합물을 0.25% 카르복시메틸 셀루로즈에 현탁시켜 시험그룹에 0.1 내지 30㎎/㎏/일으로 6일간 경구투여하였다. 대조군은 담체를 투여받았다(10㎖/㎏). 6일째 화합물/담체 투여 1시간 후 혈액 시료를 수집하여 생물학적 활성을 분석하였다.
혈액(100㎕)을 EDTA를 포함하는 튜브에서 헤파린화된 모세관을 사용하여 수집하고 원심분리하여 플라즈마를 얻어 혈당과 트리글리세라이드 치수를 측정하였다. 플라즈마 글루코즈 및 트리글리세라이드 수치는 글루코즈 옥시다제 및 글리세롤-3-PO4옥시다제/퍼옥시다제 효소를 사용하여 분광학적으로 측정하였다.
시험 화합물의 혈당 및 트리글리세라이드 저하 활성은 식에 따라 계산되었다.
화합물 투여량(㎎/㎏) 혈중 글루코즈 수치 감소(%) 트리글리세라이드 저하(%)
실시예 16 3 15 39
실시예 39 3 56 36
실시예 42 3 63 56
* 6일후의 결과
b) 고콜레스테롤 쥐 모델에서 플라즈마 트리글리세러이드 및 콜레스테롤 저하활성
수컷 스프래그 도울리(Sprague Dawley) 쥐(NIN Stock)를 사육하였다. 동물을 25±1℃에서 12시간의 낮밤 주기하에 배양하였다. 180-200g의 체중을 갖는 쥐를 실험에 사용하였다. 동물에게 2% 콜레스테롤 및 1% 소듐 콜레이트를 표준 실험실 사료 및 물과 혼합하여 6일간 주었다. 실험기간동안 동물은 동일한 사료를 섭취하였다. (Atherosclerosis. 1988. 74 : 215-225).
시험 화합물을 3일동안 0.1 내지 30㎎/㎏/일의 투여량으로 투여하였다. 대조군의 동물은 담체(0.25% 카르복시메틸셀루로즈, 투여량 10㎖/㎏)를 경구로 투여받았다.
0 내지 3일의 처치 기간동안 각 해당일의 약제 투여 후 1시간에 혈액을 EDTA를 포함하는 튜브에서 헤파린화된 모세관을 사용하여 수집하였다. 원심분리하여 플라즈마를 얻어 총 콜레스테롤, HDL, 및 트리글리세라이드 측정을 위해 분리하였다. 총 콜레스테롤, HDL, 및 트리글리세라이드 측정은 본 출원인 회사의 상업용 키트를 이용해 행하여졌다. LDL 및 VLDL 콜레스테롤은 얻어진 총 콜레스테롤, HDL, 및 트리글리세라이드 데이타로부터 계산하였다. 여러 인자의 감소가 관찰되었고 식에 따라 계산하였다.
실시예 번호 투여량(mg/kg) 총 콜레스테롤감소(%) 트리글리세라이드감소(%) HDL 상승(%) LDL 감소(%)
실시예 43 1 53 55 77 56
* 3일후의 결과
c) 스위스 알비노 쥐 및 기니아 돼지에서 플라즈마 트리글리세라이드 및 총 콜레스테롤 저하활성
수컷 스위스 알비노 쥐를 NIN 으로부터 얻어 DRF 축사에서 사육하였다. 동물을 25±1℃에서 12시간의 낮밤 주기하에 배양하였다. 동물에게 표준 실험실 사료 및 물을 주었다. 실험기간동안 동물은 동일한 사료를 섭취하였다. 쥐는 20-25g의 체중을 갖는 것을 사용하였다(Oliver, P., Plancke, M. O., Marzin, D., Clavey, V., Sauzieres, J and Fruchart, J. C. Effects of fenofibrate, gernfibrozil and nicotinic acid on plasma lipoprotein levels in normal and hyperlipidemic mice. Atherosclerosis. 1988. 70: 107 - 114).
시험 화합물을 6일동안 0.3 내지 30㎎/㎏/일의 투여량으로 쥐에게 투여하였다. 대조군의 동물은 담체(0.25% 카르복시메틸셀루로즈, 투여량 10㎖/㎏)를 경구로 투여받았다. 시험 화합물을 6일동안 0.3 내지 30㎎/㎏/일의 투여량으로 돼지에게 투여하였다. 대조군의 동물은 담체(0.25% 카르복시메틸셀루로즈, 투여량 5㎖/㎏)를 경구로 투여받았다.
0 내지 6일의 처치 기간동안 각 해당일의 약제 투여 후 1시간에 혈액을 EDTA를 포함하는 튜브에서 헤파린화된 모세관을 사용하여 수집하였다. 원심분리하여 플라즈마를 얻어 총 콜레스테롤 및 트리글리세라이드 측정을 위해 분리하였다( Method of Enzymatic analysis. 1963. 211-214: Ann. Clin. BioChem. 1969. : δ24-27). 플라즈마 글리세라이드의 측정은 일반적인 키트(Dr. Reddy's Diagnostic Division, Hyderabad, India) 를 사용하여 행하였다.
화합물 투여량(mg/kg) 트리글리세라이드 저하(%)
실시예 19 1 39
실시예 30 3 41
실시예 38 1 41
* 6일후의 결과
d) 콜레스테롤 사육 햄스터에서 체중 감소 효과
수컷 시리아산 햄스터를 25±1℃에서 12시간의 낮밤 주기하에 먹이와 물을 주었다. 실험기간동안 동물은 처치일로부터 1% 콜레스테롤을 포함한 사료를 섭취하였다.
시험 화합물을 15일동안 1 내지 30㎎/㎏/일의 투여량으로 경구 투여하였다. 대조군의 동물은 담체를 경구로 투여받았다. 매 3일마다 체중을 측정하였다.
화합물 투여량(mg/kg) 총 콜레스테롤 저하(%) 트리글리세라이드 감소(%) 체중 감소(%)
실시예 16 3 63 77 19
계산식
1. 혈액의 당/ 총 콜레스테롤/ 트리글리세라이드 감소 %는 하기 식에 의해 계산되었다.
감소 퍼센트(%)=[1-(TT/OT)/(TC/OC)]×100
OC = 0일 대조군의 수치
OT = 0일 처치군의 수치
TC = 시험일 대조군 수치
TT = 시험일 처치군 수치
2. LDL 및 VLDL은 다음 식으로 계산되었다.
LDL 콜레스테롤(㎎/dl)= 총 콜레스테롤-HDL 콜레스테롤-트리글리세라이드
VLDL 콜레스테롤(㎎/dl)= 총 콜레스테롤-HDL 콜레스테롤-LDL 콜레스테롤
본 발명을 보다 상세하게 설명하기 위해 이상의 실시예를 사용하였으나. 본 발명을 이에 한정하는 것은 아니다. 본 발명의 사상과 특허청구범위에서 벗어나지 않는 범위에서 다양한 변형과 응용이 가능함은 자명한 사실이다.

Claims (44)

  1. 하기 식(I)의 화합물, 이들의 유도체, 이들의 유사체, 이들의 호변이체, 이들의 입체이성질체, 이들의 동질이상체, 이들의 약제학적으로 수용가능한 염, 및 이들의 약제학적으로 수용가능한 용매화합물:
    상기식에서, R1은 수소, 할로겐, 히드록시, 직쇄 또는 측쇄의 (C1-C12)알킬, 직쇄 또는 측쇄의 (C1-C12)알콕시, 니트로, 치환되거나 비치환된 아릴알킬 그룹 또는 인접한 그룹 R2와 결합을 형성하고;
    R2는 수소, 할로겐, 직쇄 또는 측쇄의 (C1-C12)알킬, 직쇄 또는 측쇄의 (C1-C12)알콕시, (C1-C12)알카노일, 아로일, 아르알카노일, 치환되거나 비치환된 아릴알킬 그룹 또는 인접한 그룹 R1와 결합을 형성하고;
    R3는 수소 원자 또는 치환되거나 비치환된, 직쇄 또는 측쇄의 (C1-C12)알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 사이클로알케닐, 아릴, (C1-C12)알카노일, 아로일, 아릴알킬, 아르알카노일, 헤테로사이클일, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 알콕시알킬, 알콕시카르보닐, 아릴옥시카르보닐, 알킬아미노카르보닐 또는 아릴아미노카르보닐 그룹;
    R4는 수소, 치환되거나 비치환된, 직쇄 또는 측쇄의 (C1-C12)알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로사이클일, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬 그룹;
    Y는 산소 또는 NR7또는 N(R7)0, 여기서 R7는 수소 또는 치환되거나 비치환된, 직쇄 또는 측쇄의 (C1-C12)알킬, 아릴, 아릴알킬, 히드록시알킬, 알카노일, 아로일, 아르알카노일, 헤테로사이클일, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 알콕시카르보닐또는 아릴알콕시카르보닐 그룹; R4와 R7는 함께 치환되거나 비치환된, 탄소원자, 질소원자를 포함하고 임의로 산소, 황 또는 질소로부터 선택된 하나 이상의 헤테로 원자를 포함하는 5원 또는 6원환을 형성하고;
    R5은 수소 또는 치환되거나 비치환된, 알킬, 알케닐, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 아릴, 아릴알킬, 아로일 또는 아르알카노일 그룹;
    Ar은 비치환되거나 치환된, 이가의 페닐렌, 나프틸렌, 피리딜, 퀴놀린일, 벤조푸릴, 디히드로벤조푸릴, 벤조옥사졸일, 벤조티아졸일, 인돌일, 인돌린일, 아자인돌일, 아자인돌린일, 벤조티아졸일, 벤조옥사졸일, 디히드로벤조푸란일, 벤조피란일, 디히드로벤조피란일, 또는 피라졸일이고;
    X는 -C(=O)-, -C(=S)-, -C(=S)-O-, -C(=O)-O-, -C(=O)-S-, -O-(CH2)d-, NH-(CH2)d-, -O-C(=O)-, -C(O)CH2-, -CRa=CRb-CH2-, -CRa=CRb-CO-, 여기서 Ra및 Rb는 같거나 다르고 수소 또는 (C1-C6)알킬, d는 1내지 4의 정수 또는 X가 결합을 나타내고;
    R6는 치환되거나 비치환된, 아릴옥시카르보닐, 알킬카르보닐옥시, 알콕시카르보닐아미노 또는 아릴옥시카르보닐아미노, 아릴알콕시카르보닐아미노, 플루오레닐메톡시카르보닐(Fmoc), 플루오레닐메톡시카르보닐아미노(N-Fmoc), -OSO2R8-, -OCONR8R9-, -NR8COOR9-, -NR8COR9-, -NR8SO2R9-, -NR8COR9R10-, -NR8CSNR8R9-, -SO2R8-, -OSOR8-, -SR8-, -SO2NR8R9-, -SO2OR8-, -COOR9-, -COR9-, 또는 -CONR8R9-, 여기서 R8, R9및 R10는 같거나 다르고 각각 수소 또는 치환되거나 비치환된, 알킬, 아릴, 아릴알킬, 알콕시카르보닐 또는 아릴알콕시카르보닐; R8와 R9는 함께 치환되거나 비치환된, 탄소원자를 포함하고 임의로 산소, 황 또는 질소로부터 선택된 하나 이상의 헤테로 원자를 포함하는 5원 또는 6원환을 형성하고; R13이 페닐 고리의 세번째 위치에 있고 수소가 아닌 경우 R6는 수소이며;
    R13은 수소, 할로겐, 니트로, 시아노, 아미노, 할로알킬, 히드록시 또는 치환되거나 비치환된, 직쇄 또는 측쇄의 (C1-C12)알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로사이클일, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 알콕시, 노모알킬아미노, 디알킬아미노, 알콕시카르보닐, 아릴옥시카르보닐, 아릴알콕시카르보닐, 아릴옥시, 아릴알콕시, 알킬카르보닐옥시, 알콕시카르보닐아미노, 아릴옥시카르보닐아미노, 아릴알콕시카르보닐아미노, 플루오레닐메톡시카르보닐(Fmoc), 플루오레닐메톡시카르보닐아미노(N-Fmoc), -OSO2R8-, -OCONR8R9-, -NR8COOR9-, -NR8COR9-, -NR8SO2R9-, -NR8COR9R10-, -NR8CSNR8R9-, -SO2R8-, -OSOR8-, -SR8-, -SO2NR8R9-, -SO2OR8-, -COOR9-, -COR9-, 또는 -CONR8R9-, 여기서 R8, R9및 R10는 같거나 다르고 각각 수소 또는 치환되거나 비치환된, 알킬, 아릴, 아릴알킬, 알콕시카르보닐 또는 아릴알콕시카르보닐; R8와 R9는 함께 치환되거나 비치환된, 탄소원자를 포함하고 임의로 산소, 황 또는 질소로부터 선택된 하나 이상의 헤테로 원자를 포함하는 5원 또는 6원환을 형성하고; n은 1내지 6의 정수이고, m은 0-6의 정수이다.
  2. 제 1 항에 있어서,
    R1은 수소, 직쇄 또는 측쇄의 (C1-C6)알킬, 또는 인접한 그룹 R2와 결합을 형성하고;
    R2는 수소, 직쇄 또는 측쇄의 (C1-C6)알킬, 또는 인접한 그룹 R1과 결합을 형성하며;
    R3는 수소, 직쇄 또는 측쇄의 (C1-C12)알킬, (C3-C7)사이클로알킬 그룹, 페닐, 나프틸 등의 아릴 그룹, 또는 아릴알킬 그룹;
    R4는 수소, 직쇄 또는 측쇄의 (C1-C12)알킬, (C3-C7)사이클로알킬 그룹, 페닐, 나프틸 등의 아릴 그룹, 또는 아릴알킬 그룹;
    R5는 수소, (C1-C12)알킬 또는 (C3-C7)사이클로알킬 그룹;
    R6는 플루오레닐메톡시카르보닐(Fmoc), 플루오레닐메톡시카르보닐아미노(N-Fmoc), -OSO2R8-, -OCONR8R9-, -NR8COOR9-, -NR8COR9-, 또는 -NR8SO2R9-;
    R8는 수소, 치환가능한 직쇄 또는 측쇄의 (C1-C6)알킬 또는 아릴그룹;
    R9는 수소, 치환가능한 직쇄 또는 측쇄의 (C1-C6)알킬, t-부톡시카르보닐 또는 벤질옥시카르보닐;
    R13은 수소 또는 -OSO2R8-;
    X는 -C(=O)-, -O-(CH2)d-(여기서 d는 1 내지 4의 정수), -O-C(=O)-, -C(=S)-, -CH=CH-CH2-, -CH=CH-CO- 또는 X는 결합을 나타내고;
    Y는 산소 또는 NR7;
    R7은 수소, 치환되거나 비치환된, 직쇄 또는 측쇄의 (C1-C12)알킬 또는 아릴 그룹;
    d는 1 내지 4의 정수;
    m은 0 또는 1의 정수;
    n은 0 내지 2의 정수인 것을 특징으로 하는 식(I)의 화합물.
  3. 제 2 항에 있어서,
    R1은 수소 또는 인접한 그룹 R2와 결합을 형성하고;
    R2는 수소 또는 인접한 그룹 R1과 결합을 형성하며;
    R3는 수소, 직쇄 또는 측쇄의 (C1-C12)알킬;
    R4는 수소, 직쇄 또는 측쇄의 (C1-C12)알킬;
    R5는 수소 또는 (C1-C12)알킬;
    R6는 -OSO2R8- 또는 -NR8SO2R9-;
    R8는 수소, 직쇄 또는 측쇄의 (C1-C6)알킬 또는 직쇄 또는 측쇄의 (C1-C6)알킬 치환기를 갖는 아릴그룹;
    R9는 수소, 직쇄 또는 측쇄의 (C1-C6)알킬, t-부톡시카르보닐 또는 벤질옥시카르보닐;
    R13은 수소 또는 -OSO2R8-;
    X는 -C(=O)-, -O-(CH2)d-(여기서 d는 1 내지 4의 정수), -O-C(=O)-, -CH=CH-CH2-, -CH=CH-CO- 또는 X는 결합을 나타내고;
    Y는 산소;
    R7은 수소, 치환되거나 비치환된, 직쇄 또는 측쇄의 (C1-C12)알킬 또는 아릴 그룹;
    d는 1 내지 4의 정수;
    m은 0 또는 1의 정수;
    n은 0 내지 2의 정수인 것을 특징으로 하는 식(I)의 화합물.
  4. 제 1 항 내지 제 3 항 중의 어느 한 항에 있어서, 하기에서 선택된 화합물 :
    에틸 2-메톡시-3-[4-{3-(4-메탄술포닐옥시페닐)프로필아미노}페닐]프로피오네이트 또는 그 염(단일 거울상 이성질체 또는 라세미체);
    에틸 2-에톡시-3-[4-{3-(4-메탄술포닐옥시페닐)프로필아미노}페닐]프로피오네이트 또는 그 염(단일 거울상 이성질체 또는 라세미체);
    에틸 2-에톡시-3-[4-{3-(4-메탄술포닐옥시페닐)프로필옥시카르보닐아미노}페닐]프로피오네이트 또는 그 염(단일 거울상 이성질체 또는 라세미체);
    에틸 2-에톡시-3-[4-{3-(3-메탄술포닐옥시페닐)프로필아미노}페닐]프로피오네이트 또는 그 염(단일 거울상 이성질체 또는 라세미체);
    에틸 2-에톡시-3-[4-{3-(4-(톨루엔-4-술포닐옥시)페닐)프로필아미노}페닐]프로피오네이트 또는 그 염(단일 거울상 이성질체 또는 라세미체);
    에틸 2-에톡시-3-[3-{3-(4-메탄술포닐옥시페닐)프로필아미노}페닐]프로피오네이트 또는 그 염(단일 거울상 이성질체 또는 라세미체);
    에틸 2-이소프로폭시-3-[4-{3-(4-메탄술포닐옥시페닐)프로필아미노}페닐]프로피오네이트 또는 그 염(단일 거울상 이성질체 또는 라세미체);
    에틸 2-에톡시-3-[4-(4-메틸술포닐옥시페닐아미노)페닐]프로피오네이트 또는 그 염(단일 거울상 이성질체 또는 라세미체)
    에틸 2-에톡시-3-{4-[(E)-3-(4-메틸술포닐옥시페닐)-2-프로페닐아미노]페닐}프로피오네이트 또는 그 염(단일 거울상 이성질체 또는 라세미체);
    메틸 2-에톡시-3-[4-(4-메탄술포닐옥시벤질아미노)페닐]프로피오네이트 또는 그 염(단일 거울상 이성질체 또는 라세미체);
    2-메톡시-3-[4-{3-(4-메탄술포닐옥시페닐)프로필아미노}페닐]프로피오네이트 또는 그 염(단일 거울상 이성질체 또는 라세미체);
    2-에톡시-3-[4-{3-(4-메탄술포닐옥시페닐)프로필아미노}페닐]프로피오네이트 또는 그 염(단일 거울상 이성질체 또는 라세미체);
    2-에톡시-3-[4-{3-(4-메탄술포닐옥시페닐)프로필옥시카르보닐아미노}페닐]프로피오네이트 또는 그 염(단일 거울상 이성질체 또는 라세미체);
    2-에톡시-3-[4-[3-(3-메탄술포닐옥시페닐)프로필아미노페닐]프로피온산 또는 그 염 (단일 거울상 이성질체 또는 라세미체);
    2-에톡시-3-[4-{3-(4-(톨루엔-4-술포닐옥시)페닐)프로필아미노페닐]프로피오네이트 또는 그 염(단일 거울상 이성질체 또는 라세미체);
    2-에톡시-3-[3-{3-(4-메탄술포닐옥시페닐)프로필아미노페닐]프로피온산 또는 그 염 (단일 거울상 이성질체 또는 라세미체);
    2-이소프로폭시-3-[4-{3-(4-메탄술포닐옥시페닐)프로필아미노l페닐]프로피온산 또는 그 염 (단일 거울상 이성질체 또는 라세미체);
    2-에톡시-3-[4-(4-메탄술포닐옥시벤질아미노)페닐]프로피온산 또는 그 염(단일 거울상 이성질체 또는 라세미체);
    2-에톡시-3-[4-(4-메틸술포닐옥시펜에틸아미노)페닐]프로피온산 또는 그 염(단일 거울상 이성질체 또는 라세미체);
    2-에톡시-3-{4-[(E)-3-(4-메틸술포닐옥시페닐)-2-프로페닐아미노]페닐]프로피온산 또는 그 염(단일 거울상 이성질체 또는 라세미체);
    에틸 2-에톡시-3-[4-(4-메틸술포닐옥시벤질카르복스아미도)페닐]-프로피오네이트 또는 그 염(단일 거울상 이성질체 또는 라세미체);
    2-에톡시-3-[4-(4-메틸술포닐옥시벤질카르복스아미도)페닐]프로피온산 또는 그 염 (단일 거울상 이성질체 또는 라세미체);
    에틸 2-에톡시-3-[4-{3-(4-t-부톡시-4-메틸술폰아미도페닐)프로필아미노}페닐]프로피오네이트 또는 그 염(단일 거울상 이성질체 또는 라세미체);
    2-에톡시-3-[4-{3-(4-t-부톡시-4-메틸술폰아미도페닐)프로필아미노}페닐]프로피온산 또는 그 염 (단일 거울상 이성질체 또는 라세미체);
    에틸 2-에톡시-3-{4-[(E)-2-(4-메틸술포닐옥시페닐)-l-에테닐카르복스아미도]페닐}프로피오네이트 또는 그 염(단일 거울상 이성질체 또는 라세미체);
    2-에톡시-3-{4-[(E)-2-(4-메틸술포닐옥시페닐)-l-에테닐카르복스아미도]페닐}프로피온산 또는 그 염 (단일 거울상 이성질체 또는 라세미체);
    에틸 2-에톡시-3-[4-(4-메틸술포닐옥시펜에틸카르복스아미도)페닐]-프로피오네이트 또는 그 염(단일 거울상 이성질체 또는 라세미체);
    2-에톡시-3-[4-(4-메틸술포닐옥시펜에틸카르복스아미도)페닐]프로피온산 또는 그 염(단일 거울상 이성질체 또는 라세미체);
    에틸 2-메톡시-3-[4-{(E)-3-(4-메틸술포닐옥시페닐)-2-프로페닐아미노}페닐]프로피오네이트 또는 그 염(단일 거울상 이성질체 또는 라세미체);
    2-메톡시-3-[4-{(E)-3-(4-메틸술포닐옥시페닐)-2-프로페닐아미노}페닐]프로피온산또는 그 염 (단일 거울상 이성질체 또는 라세미체);
    에틸 2-메톡시-3-[4-{3-(3-메탄술포닐옥시페닐)프로필아미노}페닐] 프로파노에이트 또는 그 염(단일 거울상 이성질체 또는 라세미체);
    2-메톡시-3-[4-{3-(3-메탄술포닐옥시페닐)프로필아미노}페닐]프로파노산 또는 그 염(단일 거울상 이성질체 또는 라세미체);
    에틸 2-에톡시-3-{4-[(E)-3-(4-메틸술포닐옥시페닐)프로페닐(페닐)카르복스아미도]페닐}프로파노에이트 또는 그 염(단일 거울상 이성질체 또는 라세미체);
    2-에톡시-3-{4-[(E)-3-(4-메틸술포닐옥시페닐)프로페닐(페닐)카르복스아미도]페닐}프로파노산 또는 그 염 (단일 거울상 이성질체 또는 라세미체);
    메틸 2-메톡시-3-{4-[(E)-3-(4-메틸-술포닐옥시페닐)프로페닐(페닐)카르복스아미도]페닐}프로파노에이트 또는 그 염(단일 거울상 이성질체 또는 라세미체);
    2-메톡시-3-{4-[(E)-3-(4-메틸-술포닐옥시페닐)프로페닐(페닐)카르복스아미도]페닐}프로파노산 또는 그 염(단일 거울상 이성질체 또는 라세미체).
  5. 제 1 항 에 있어서,
    본 발명의 약제학적으로 수용가능한 염은 Li, Na, K, Ca, Mg Fe, Cu, Zn, Mn등의 무기염기의 염; N, N'-디아세틸에틸렌디아민, 베타인, 카페인, 2-디에틸아미노에탄올, 2-디메틸아미노에탄올, N-에틸모르폴린, N-에틸피페리딘, 글루카민, 글루코자민, 히드라바아민 이소프로필아민, 메틸글루카민, 모르폴린, 피페라진, 피페리딘, 프로카인, 푸린, 테오브로민, 글리시몰, 디에틸아민, 트리에틸아민, 트리메에틸아민, 트리프로필아민, 트로메타민, 마다멘틸아민, 디에탄올아민, 메글루민, 에틸렌디아민, N,N'-디페닐에틸렌디아민, N,N'-디벤질에틸렌디아민, N-벤질 페닐에틸아민, 콜린, 수산화 콜린, 디사이클로헥실아민, 메트포르민, 벤질아민, 페닐에틸아민, 디알킬아민, 트리알킬아민, 티아민, 아미노피리미딘, 아미노피리딘, 푸린, 스페르미딘 등의 유기 염기 ; 알킬페닐아민, 페닐 글리시놀 등의 카이랄 염기 염, 글리신, 알라닌, 발린, 로이신, 이소로이신, 노르로이신, 티로신, 시스틴, 시스테인, 메티오닌, 프로린, 히드록시 프롤린, 히스티딘, 오르니틴, 리신, 아르기닌, 세린, 트레오닌, 페닐알라닌 등의 천연 아미노산; 아미노산의 D-이성질체 또는 치환된 아미노 산; 구아니딘, 니트로, 아미노, 알킬, 알케닐, 알키닐로부터 선택된 치환기로 치환된 구아니딘과 같은 비-천연 아미노산 염; 암모늄염 또는 치환된 암모늄염 또는 알루미늄 염인 것을 특징으로 하는 화합물
  6. 하기로 구성되는, 모든 치환기의 정의는 상기와 같은 일반식 (I)의 화합물,
    이들의 유도체, 이들의 유사체, 이들의 호변이체, 이들의 입체이성질체, 이들의 동질이상체, 이들의 약제학적으로 수용가능한 염, 이들의 약제학적으로 수용가능한 용매화합물, 및 이들을 포함하는 약제학적 조성물의 제조방법:
    a) 모든 치환기의 정의는 상기와 같은 일반식 (IIIa)의 화합물과
    Y 가 NH를 제외하고는 상기와 같고, R11은 직쇄 또는 측쇄의(C1-C6)알킬이며, 다른 모든 치환기의 정의는 상기와 같은 일반식 (IIIb)의 화합물을
    반응시켜 Y 가 NH를 제외하고는 상기와 같고, 다른 모든 치환기의 정의는 상기와 같은 일반식 (I)의 화합물을 얻거나,
    b) R6는 상기한 바와 같고, NR8R9, Y는 NH를 제외하고는 상기와 같고, 다른 모든 치환기의 정의는 상기와 같은 일반식 (IIId)의 화합물을
    R3가 수소를 제외하고는 상기한 바와 같고, L1은 이탈기인 식 (IIIc)의 화합물과
    반응시켜 Y는 NH를 제외하고는 상기와 같고, 다른 모든 치환기의 정의는 상기와 같은 일반식 (I)의 화합물을 얻거나,
    c) 모든 치환기의 정의는 상기와 같은 일반식 (IIIa)의 화합물과 R2는 수소 원자이고, Y는 NH를 제외하고는 상기와 같고, 다른 모든 치환기의 정의는 상기와 같은 식 (IIIe)의 화합물을
    반응시켜 Y는 NH를 제외하고는 상기와 같고, 다른 모든 치환기의 정의는 상기와 같은 일반식 (I)의 화합물을 얻거나,
    d) R6, R13, X, n은 상기한 바와 같고, L1은 이탈기인 식 (IIIg)의 화합물을
    R1과 R2가 결합을 나타내고, 다른 모든 치환기의 정의는 상기와 같은 일반식 (IIIf)의 화합물과
    반응시켜 일반식 (I)의 화합물을 얻거나,
    e) R6, R13, X, n이 상기한 바와 같은 일반식 (IIIh)의 화합물을
    R1과 R2가 결합을 나타내고, R5는 수소 원자이고, 다른 모든 치환기의 정의는 상기와 같은 일반식 (IIIf)의 화합물과 반응시켜 일반식 (I)의 화합물을 얻거나,
    f) 모든 치환기의 정의는 상기와 같은 식 (IIIi)의 화합물을
    Y는 산소이고, R3, R4가 수소를 제외하고는 상기한 바와 같은 식 (111j)의 화합물과
    반응시켜 R1과 R2가 결합을 나타내고 Y 는 산소인 일반식 (I)의 화합물을 얻거나,
    g) R1과 R2가 결합을 나타내고 Y 는 산소이며, 다른 모든 치환기의 정의는상기와 같은 식 (I)의 화합물을 나타내는 식 (IVa)의 화합물을
    환원시켜 R1과 R2가 수소를 나타내고 다른 모든 치환기의 정의는 상기와 같은 식 (I)의 화합물을 얻거나,
    h) R4는 수소를 제외하고는 상기한 바와 같으며, 다른 모든 치환기의 정의는 상기와 같고, L1은 이탈기인 식 (IVb)의 화합물을
    R3는 수소를 제외하고는 상기한 바와 같은 일반식 (IVc)의 화합물과 반응시켜 식 (I)의 화합물을 얻거나,
    i) 모든 치환기의 정의는 상기와 같은 식 (IIIg)의 화합물을
    모든 치환기의 정의는 상기와 같은 식 (IIIf) 의 화합물과
    반응시켜 모든 치환기의 정의는 상기와 같은 식 (I)의 화합물을 얻거나,
    j) 모든 치환기의 정의는 상기와 같은 일반식 (IIIh)의 화합물을
    모든 치환기의 정의는 상기와 같은 일반식 (IIIf)의 화합물과
    반응시켜 모든 치환기의 정의는 상기와 같은 식 (I)의 화합물을 얻거나,
    k) 모든 치환기의 정의는 상기와 같은 일반식 (IIId)의 화합물을,
    R3가 수소를 제외하고는 상기한 바와 같고, L1은 이탈기인 식 (IIIc)의 화합물과
    반응시켜 모든 치환기의 정의는 상기와 같은 식 (I)의 화합물을 얻거나,
    l) 모든 치환기의 정의는 상기와 같은 일반식 (IIIa)의 화합물과
    R2는 수소 원자이고, Y는 NH를 제외하고는 상기와 같고, 다른 모든 치환기의 정의는 상기와 같은 식 (IIIe)의 화합물을
    반응시켜 R2는 수소 원자이고, Y는 NH를 제외하고는 상기와 같고, 다른 모든 치환기의 정의는 상기와 같은 식 (I)의 화합물을 얻거나,
    m) 모든 치환기의 정의는 상기와 같은, 식 (IVd)의 화합물을
    염기 또는 산 존재하에 전환시켜 Y 는 산소이며, 다른 모든 치환기의 정의는 상기와 같은 식 (I)의 화합물을 얻거나,
    n) R4는 수소를 제외하고는 상기한 바와 같으며, 다른 모든 치환기의 정의는상기와 같은 식 (IVe)의 화합물을,
    R3는 수소를 제외하고는 상기한 바와 같은 일반식 (IVc)의 화합물과
    과 반응시켜 R3, R4는 는 수소를 제외하고는 상기한 바와 같으며, 다른 모든 치환기의 정의는 상기와 같은 식 (I)의 화합물을 얻거나,
    o) G2가 NH2또는 CHO이고, 다른 모든 치환기의 정의는 상기와 같은 식 (IVg)의 화합물을
    G2가 NH2인 경우 G1이 CHO, G2가 CHO인 경우 G1이 NH2이고, q 는 0-6의 정수이고 다른 모든 치환기의 정의는 상기와 같은 식 (IVf)의 화합물과
    반응시켜 R5는 수소이고 다른 모든 치환기의 정의는 상기와 같은 식 (I)의 화합물을 얻는다.
  7. 일반식(IIIa)의 신규의 중간체,이들의 유도체, 이들의 유사체, 이들의 호변이체, 이들의 입체이성질체, 이들의 동질이상체, 이들의 약제학적으로 수용가능한 염, 및 이들의 약제학적으로 수용가능한 용매화합물:
    상기 식에서,
    R5은 수소 또는 치환되거나 비치환된, 알킬, 알케닐, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 아릴 또는 아릴알킬 그룹;
    Ar은 비치환되거나 치환된, 이가의 페닐렌, 나프틸렌, 피리딜, 퀴놀린일, 벤조푸릴, 디히드로벤조푸릴, 벤조옥사졸일, 벤조티아졸일, 인돌일, 인돌린일, 아자인돌일, 아자인돌린일, 벤조티아졸일, 벤조옥사졸일, 디히드로벤조푸란일, 벤조피란일, 디히드로벤조피란일, 피라졸일 등이고;
    X는 -C(=O)-, -C(=S)-, -C(O)CH2-, -CH=CH-CH2-, -CH=CH-CO- 또는 X가 결합을 나타내고;
    R6는 치환되거나 비치환된, 아릴옥시카르보닐, 알킬카르보닐옥시, 알콕시카르보닐아미노 또는 아릴옥시카르보닐아미노, 아릴알콕시카르보닐아미노, 플루오레닐메톡시카르보닐(Fmoc), 플루오레닐메톡시카르보닐아미노(N-Fmoc), -OSO2R8-, -OCONR8R9-, -NR8COOR9-, -NR8COR9-, -NR8SO2R9-, -NR8COR9R10-, -NR8CSNR8R9-, -SO2R8-, -OSOR8-, -SR8-, -SO2NR8R9-, -SO2OR8-, -COOR9-, -COR9-, 또는 -CONR8R9-, 여기서 R8, R9및 R10는 같거나 다르고 각각 수소 또는 치환되거나 비치환된, 알킬, 아릴, 아릴알킬, 알콕시카르보닐 또는 아릴알콕시카르보닐; R8와 R9는 함께 치환되거나 비치환된, 탄소원자를 포함하고 임의로 산소, 황 또는 질소로부터 선택된 하나 이상의 헤테로 원자를 포함하는 5원 또는 6원환을 형성하고; R13이 페닐 고리의 세번째 위치에 있고 수소가 아닌 경우 R6는 수소이고;
    R13은 수소, 할로겐, 니트로, 시아노, 아미노, 할로알킬, 히드록시 또는 치환되거나 비치환된, 직쇄 또는 측쇄의 (C1-C12)알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로사이클일, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 알콕시, 노모알킬아미노, 디알킬아미노, 알콕시카르보닐, 아릴옥시카르보닐, 아릴알콕시카르보닐, 아릴옥시, 아릴알콕시, 알킬카르보닐옥시, 알콕시카르보닐아미노, 아릴옥시카르보닐아미노, 아릴알콕시카르보닐아미노, 플루오레닐메톡시카르보닐(Fmoc), 플루오레닐메톡시카르보닐아미노(N-Fmoc), -OSO2R8-, -OCONR8R9-, -NR8COOR9-, -NR8COR9-, -NR8SO2R9-, -NR8COR9R10-, -NR8CSNR8R9-, -SO2R8-, -OSOR8-, -SR8-, -SO2NR8R9-, -SO2OR8-, -COOR9-, -COR9-, 또는 -CONR8R9-, 여기서 R8, R9및 R10는 같거나 다르고 각각 수소 또는 치환되거나 비치환된, 알킬, 아릴, 아릴알킬, 알콕시카르보닐 또는 아릴알콕시카르보닐; R8와 R9는 함께 치환되거나 비치환된, 탄소원자를 포함하고 임의로 산소, 황 또는 질소로부터 선택된 하나 이상의 헤테로 원자를 포함하는 5원 또는 6원환을 형성하며;
    m과 n은 0-6의 정수이다.
  8. 하기로 구성되는 제 7 항의 일반식(IIIa)의 신규의 중간체,이들의 유도체, 이들의 유사체, 이들의 호변이체, 이들의 입체이성질체의 제조방법:
    a) i) X는 -C(O)CH2-, -CH=CH-CH2- 또는 X가 결합을 나타내고; 모든 치환기는 상기한 바와 같은 식 (IIIk)의 화합물을
    R12가 수소 또는 (C1-C6)알킬이고 m은 상기한 바와 같은 식 (IIIl)의 화합물과
    반응시켜 모든 치환기는 상기한 바와 같은 식 (IIIm)의 화합물을 제조하고;
    ii) 식 (IIIm)의 화합물을 염기 또는 산 존재하에 X는 -C(O)CH2-, -CH=CH-CH2- 또는 X가 결합을 나타내고; m은 0이고 Ar은 페닐이며, 다른 모든 치환기는 상기한 바와 같은 식 (IIIa)의 화합물로 전환하거나
    b) 모든 치환기의 정의는 상기와 같은 식 (IIIg)의 화합물을
    R12가 수소 또는 알킬 그룹이고 R5가 상기와 같으며, m은 0-6의 정수인 식(IIIn)의 화합물과
    반응시켜, R5가 수소 또는 알킬 그룹이고, m은 0이 또는 1이고 다른 모든 치환기의 정의는 상기와 같은 식 (IIIa)의 화합물을 얻는다
  9. 제 1 항 내지 제 5 항의 식 (I)의 화합물 및 약제학적으로 수용가능한 담체, 희석제, 부형제 또는 용매화합물로 구성되는 조성물.
  10. 제 1 항 내지 제 5 항식 (I)의 화합물 및 HMG CoA 환원효소 저해제, 콜레스테롤 흡수 저해제, 비만방지제, 지단백 이상 치료제, 글리세라이드 강하제, 인슐린, 비구아나이드, 티아졸리딘 디온, PPARγ 및 PPARα 촉진제 또는 이들의 혼합물 그리고 약제학적으로 수용가능한 담체, 희석제, 부형제 또는 용매화합물로 구성되는 조성물.
  11. 제 10 항 또는 제 11 항에 있어서, 조성물의 형태는 정제, 캡슐, 분말, 시럽, 용액 또는 현탁액인 것을 특징으로 하는 조성물.
  12. 제 1 항 내지 제 5 항 중의 어느 한 항의 식 (I)의 화합물 또는 제 9 항 또는 제 10 항의 약제학적 조성물을 환자에게 투여하는 것으로 구성되는, 인슐린 내성 또는 손상된 글루코즈 내성에 의해 야기되는 당뇨병의 치료 또는 예방 방법.
  13. 제 1 항 내지 제 5 항 중의 어느 한 항의 식 (I)의 화합물 또는 제 9 항 또는 제 10 항의 약제학적 조성물을 알도즈 환원효소 저해제 또는 소염제로서 환자에게 투여하는 것으로 구성되는, 인슐린 내성 또는 손상된 글루코즈 내성에 의해 야기되는 당뇨병 또는 당뇨합병증, 여기에서 당뇨합병증은 지혈이상증, 고혈압, 비만증, 동맥경화증, 고지혈증, 관상 동맥 질환 및 다른 심장혈관 이상, 사구체 신염, 사구체 경화증, 신증 증후군, 고혈압성 신장 경화증을 포함하는 신장 질병, 건선, 다낭포성 난소 증후군(PCOS), 골다공증, 감염성 장 질환, 영양실조, 췌장염, 황색종, 식이 이상, 암 또는 염증의 치료 또는 예방 방법.
  14. 제 1 항 내지 제 5 항 중의 어느 한 항의 식 (I)의 화합물 또는 제 9 항 또는 제 10 항의 약제학적 조성물을 환자에게 투여하는 것으로 구성되는, 고혈당증, 고지혈증, 고콜레스테롤증, 비만, 골다공증, 글루코즈 내성, 인슐린 내성, 또는 인슐린 내성이 병생리학적 메카니즘인 질병의 치료 또는 예방 방법.
  15. 제 1 항 내지 제 5 항 중의 어느 한 항의 식 (I)의 PPAR 작용 약 또는 제 9 항 또는 제 10 항의 약제학적 조성물을 환자에게 투여하는 것으로 구성되는, X 증후군과 연관된 이상의 치료 또는 예방 방법.
  16. 제 15 항에 있어서, 상기 이상은 고혈압, 비만, 인슐린 내성, 동맥경화, 관상 동맥 질환 및 다른 심장혈관 이상인 것을 특징으로 하는 방법.
  17. 제 1 항 내지 제 5 항 중의 어느 한 항의 식 (I)의 화합물 또는 제 10 항 또는 제 11 항의 약제학적 조성물을 환자에게 투여하는 것으로 구성되는, 체중, 혈액 플라즈마 글루코즈, 트리글리세라이드, 총 콜레스테롤, LDL, VLDL 그리고 플라즈마의 유리 지방산을 낮추거나 HDL을 증가시키는 방법.
  18. 제 1 항 내지 제 5 항식 (I)의 화합물 및 HMG CoA 환원효소 저해제, 콜레스테롤 흡수 저해제, 비만방지제, 지단백 이상 치료제, 글리세라이드 강하제, 인슐린, 비구아나이드, 티아졸리딘 디온, PPARγ 및 PPARα 촉진제 또는 이들의 혼합물을 함께 또는 상승효과가 나타날 수 있는 기간내에 순차적으로 환자에게 투여하는 것으로 구성되는, 고혈당증, 고지혈증, 고콜레스테롤증, 비만, 골다공증, 글루코즈 내성, 인슐린 내성, 또는 인슐린 내성이 병생리학적 메카니즘인 질병의 치료 또는 예방 방법.
  19. 제 1 항 내지 제 5 항식 (I)의 화합물 및 HMG CoA 환원효소 저해제, 콜레스테롤 흡수 저해제, 비만방지제, 지단백 이상 치료제, 글리세라이드 강하제, 인슐린, 비구아나이드, 티아졸리딘 디온, PPARγ 및 PPARα 촉진제 또는 이들의 혼합물을 함께 또는 상승효과가 나타날 수 있는 기간내에 순차적으로 환자에게 투여하는 것으로 구성되는, 인슐린 내성 또는 손상된 글루코즈 내성에 의해 야기되는 당뇨병 또는 당뇨합병증, 여기에서 당뇨합병증은 지혈이상증, 고혈압, 비만증, 동맥경화증, 고지혈증, 관상 동맥 질환 및 다른 심장혈관 이상, 사구체 신염, 사구체 경화증, 신증 증후군, 고혈압성 신장 경화증을 포함하는 신장 질병, 건선, 다낭포성 난소 증후군(PCOS), 골다공증, 감염성 장 질환, 영양실조, 췌장염, 황색종, 식이 이상, 암 또는 염증의 치료 또는 예방 방법.
  20. 제 1 항 내지 제 5 항식 (I)의 화합물 및 HMG CoA 환원효소 저해제, 콜레스테롤 흡수 저해제, 비만방지제, 지단백 이상 치료제, 글리세라이드 강하제, 인슐린, 비구아나이드, 티아졸리딘 디온, PPARγ 및 PPARα 촉진제 또는 이들의 혼합물을 함께 또는 상승효과가 나타날 수 있는 기간내에 순차적으로 환자에게 투여하는 것으로 구성되는, X 증후군과 연관된 이상의 치료 또는 예방 방법.
  21. 제 20 항에 있어서, 상기 이상은 고혈압, 비만, 인슐린 내성, 동맥경화, 관상 동맥 질환 및 다른 심장혈관 이상인 것을 특징으로 하는 방법.
  22. 제 1 항 내지 제 5 항식 (I)의 화합물 및 HMG CoA 환원효소 저해제, 콜레스테롤 흡수 저해제, 비만방지제, 지단백 이상 치료제, 글리세라이드 강하제, 인슐린, 비구아나이드, 티아졸리딘 디온, PPARγ 및 PPARα 촉진제 또는 이들의 혼합물을 함께 또는 상승효과가 나타날 수 있는 기간내에 순차적으로 환자에게 투여하는 것으로 구성되는, 체중, 혈액 플라즈마 글루코즈, 트리글리세라이드, 총 콜레스테롤, LDL, VLDL 그리고 플라즈마의 유리 지방산을 낮추거나 HDL을 증가시키는 방법.
  23. 제 1 항 내지 제 5 항 중의 어느 한 항의 식 (I)의 화합물 또는 제 9 항 또는 제 10 항의 약제학적 조성물로 구성되는 인슐린 내성 또는 손상된 글루코즈 내성에 의해 야기되는 당뇨병의 예방 또는 치료제.
  24. 제 1 항 내지 제 5 항 중의 어느 한 항의 식 (I)의 화합물 또는 제 9 항 또는 제 10 항의 약제학적 조성물로 구성되는, 인슐린 내성 또는 손상된 글루코즈 내성에 의해 야기되는 당뇨병 또는 당뇨합병증, 여기에서 당뇨합병증은 지혈이상증, 고혈압, 비만증, 동맥경화증, 고지혈증, 관상 동맥 질환 및 다른 심장혈관 이상, 사구체 신염, 사구체 경화증, 신증 증후군, 고혈압성 신장 경화증을 포함하는 신장 질병, 건선, 다낭포성 난소 증후군(PCOS), 골다공증, 감염성 장 질환, 영양실조, 췌장염, 황색종, 식이 이상, 암 또는 염증의 예방 또는 치료를 위한 환원효소 저해제 또는 소염제.
  25. 제 1 항 내지 제 5 항 중의 어느 한 항의 식 (I)의 화합물 또는 제 9 항 또는 제 10 항의 약제학적 조성물로 구성되는, 고혈당증, 고지혈증, 고콜레스테롤증, 비만, 골다공증, 글루코즈 내성, 인슐린 내성, 또는 인슐린 내성이 병생리학적 메카니즘인 질병의 예방 또는 치료제.
  26. 제 1 항 내지 제 5 항 중의 어느 한 항의 식 (I)의 PPAR 작용 약 또는 제 9 항 또는 제 10 항의 약제학적 조성물로 구성되는, X 증후군과 연관된 이상의 예방 또는 치료제.
  27. 제 26 항에 있어서, 상기 이상은 고혈압, 비만, 인슐린 내성, 동맥경화, 관상 동맥 질환 및 다른 심장혈관 이상인 것을 특징으로 하는 제제.
  28. 제 1 항 내지 제 5 항 중의 어느 한 항의 식 (I)의 화합물 또는 제 10 항 또는 제 11 항의 약제학적 조성물로 구성되는, 체중, 혈액 플라즈마 글루코즈, 트리글리세라이드, 총 콜레스테롤, LDL, VLDL 그리고 플라즈마의 유리 지방산 강하제 또는 HDL 증가제.
  29. 제 1 항 내지 제 5 항식 (I)의 화합물 및 이들과 함께 또는 상승효과가 나타날 수 있는 기간내에 순차적으로 환자에게 투여되는 HMG CoA 환원효소 저해제, 콜레스테롤 흡수 저해제, 비만방지제, 지단백 이상 치료제, 글리세라이드 강하제,인슐린, 비구아나이드, 티아졸리딘 디온, PPARγ 및 PPARα 촉진제 또는 이들의 혼합물로 구성되는, 고혈당증, 고지혈증, 고콜레스테롤증, 비만, 골다공증, 글루코즈 내성, 인슐린 내성, 또는 인슐린 내성이 병생리학적 메카니즘인 질병의 예방 또는 치료제.
  30. 제 1 항 내지 제 5 항식 (I)의 화합물 및 이들과 함께 또는 상승효과가 나타날 수 있는 기간내에 순차적으로 환자에게 투여되는 HMG CoA 환원효소 저해제, 콜레스테롤 흡수 저해제, 비만방지제, 지단백 이상 치료제, 글리세라이드 강하제, 인슐린, 비구아나이드, 티아졸리딘 디온, PPARγ 및 PPARα 촉진제 또는 이들의 혼합물로 구성되는, 인슐린 내성 또는 손상된 글루코즈 내성에 의해 야기되는 당뇨병 또는 당뇨합병증, 여기에서 당뇨합병증은 지혈이상증, 고혈압, 비만증, 동맥경화증, 고지혈증, 관상 동맥 질환 및 다른 심장혈관 이상, 사구체 신염, 사구체 경화증, 신증 증후군, 고혈압성 신장 경화증을 포함하는 신장 질병, 건선, 다낭포성 난소 증후군(PCOS), 골다공증, 감염성 장 질환, 영양실조, 췌장염, 황색종, 식이 이상, 암 또는 염증의 예방 또는 치료제.
  31. 제 1 항 내지 제 5 항식 (I)의 화합물 및 이들과 함께 또는 상승효과가 나타날 수 있는 기간내에 순차적으로 환자에게 투여되는 HMG CoA 환원효소 저해제, 콜레스테롤 흡수 저해제, 비만방지제, 지단백 이상 치료제, 글리세라이드 강하제, 인슐린, 비구아나이드, 티아졸리딘 디온, PPARγ 및 PPARα 촉진제 또는 이들의 혼합물로 구성되는, X 증후군과 연관된 이상의 예방 또는 치료제.
  32. 제 31 항에 있어서, 상기 이상은 고혈압, 비만, 인슐린 내성, 동맥경화, 관상 동맥 질환 및 다른 심장혈관 이상인 것을 특징으로 하는 제제.
  33. 제 1 항 내지 제 5 항식 (I)의 화합물 및 이들과 함께 또는 상승효과가 나타날 수 있는 기간내에 순차적으로 환자에게 투여되는 HMG CoA 환원효소 저해제, 콜레스테롤 흡수 저해제, 비만방지제, 지단백 이상 치료제, 글리세라이드 강하제, 인슐린, 비구아나이드, 티아졸리딘 디온, PPARγ 및 PPARα 촉진제 또는 이들의 혼합물로 구성되는, 체중, 혈액 플라즈마 글루코즈, 트리글리세라이드, 총 콜레스테롤, LDL, VLDL 그리고 플라즈마의 유리 지방산 강하제 또는 HDL을 증가제.
  34. 제 1 항 내지 제 5 항 중의 어느 한 항의 식 (I)의 화합물 또는 제 9 항 또는 제 10 항의 약제학적 조성물을 투여하는 것으로 구성되는 인슐린 내성 또는 손상된 글루코즈 내성에 의해 야기되는 당뇨병의 예방 또는 치료용 약제.
  35. 제 1 항 내지 제 5 항 중의 어느 한 항의 식 (I)의 화합물 또는 제 9 항 또는 제 10 항의 약제학적 조성물을 환원효소 저해제 또는 소염제로서 투여하는 것으로 구성되는, 인슐린 내성 또는 손상된 글루코즈 내성에 의해 야기되는 당뇨병 또는 당뇨합병증, 여기에서 당뇨합병증은 지혈이상증, 고혈압, 비만증, 동맥경화증,고지혈증, 관상 동맥 질환 및 다른 심장혈관 이상, 사구체 신염, 사구체 경화증, 신증 증후군, 고혈압성 신장 경화증을 포함하는 신장 질병, 건선, 다낭포성 난소 증후군(PCOS), 골다공증, 감염성 장 질환, 영양실조, 췌장염, 황색종, 식이 이상, 암 또는 염증의 예방 또는 치료를 위한 약제.
  36. 제 1 항 내지 제 5 항 중의 어느 한 항의 식 (I)의 화합물 또는 제 9 항 또는 제 10 항의 약제학적 조성물을 투여하는 것으로 구성되는, 고혈당증, 고지혈증, 고콜레스테롤증, 비만, 골다공증, 글루코즈 내성, 인슐린 내성, 또는 인슐린 내성이 병생리학적 메카니즘인 질병의 예방 또는 치료용 약제.
  37. 제 1 항 내지 제 5 항 중의 어느 한 항의 식 (I)의 PPAR 작용 약 또는 제 9 항 또는 제 10 항의 약제학적 조성물을 투여하는 것으로 구성되는, X 증후군과 연관된 이상의 예방 또는 치료용 약제.
  38. 제 26 항에 있어서, 상기 이상은 고혈압, 비만, 인슐린 내성, 동맥경화, 관상 동맥 질환 및 다른 심장혈관 이상인 것을 특징으로 하는 약제.
  39. 제 1 항 내지 제 5 항 중의 어느 한 항의 식 (I)의 화합물 또는 제 10 항 또는 제 11 항의 약제학적 조성물을 투여하는 것으로 구성되는, 체중, 혈액 플라즈마 글루코즈, 트리글리세라이드, 총 콜레스테롤, LDL, VLDL 그리고 플라즈마의 유리지방산 강하 또는 HDL 증가용 약제.
  40. 제 1 항 내지 제 5 항식 (I)의 화합물 및 HMG CoA 환원효소 저해제, 콜레스테롤 흡수 저해제, 비만방지제, 지단백 이상 치료제, 글리세라이드 강하제, 인슐린, 비구아나이드, 티아졸리딘 디온, PPARγ 및 PPARα 촉진제 또는 이들의 혼합물을 함께 또는 상승효과가 나타날 수 있는 기간내에 순차적으로 환자에게 투여하는 것으로 구성되는, 고혈당증, 고지혈증, 고콜레스테롤증, 비만, 골다공증, 글루코즈 내성, 인슐린 내성, 또는 인슐린 내성이 병생리학적 메카니즘인 질병의 예방 또는 치료용 약제.
  41. 제 1 항 내지 제 5 항식 (I)의 화합물 및 HMG CoA 환원효소 저해제, 콜레스테롤 흡수 저해제, 비만방지제, 지단백 이상 치료제, 글리세라이드 강하제, 인슐린, 비구아나이드, 티아졸리딘 디온, PPARγ 및 PPARα 촉진제 또는 이들의 혼합물을 함께 또는 상승효과가 나타날 수 있는 기간내에 순차적으로 환자에게 투여하는 것으로 구성되는, 인슐린 내성 또는 손상된 글루코즈 내성에 의해 야기되는 당뇨병 또는 당뇨합병증, 여기에서 당뇨합병증은 지혈이상증, 고혈압, 비만증, 동맥경화증, 고지혈증, 관상 동맥 질환 및 다른 심장혈관 이상, 사구체 신염, 사구체 경화증, 신증 증후군, 고혈압성 신장 경화증을 포함하는 신장 질병, 건선, 다낭포성 난소 증후군(PCOS), 골다공증, 감염성 장 질환, 영양실조, 췌장염, 황색종, 식이 이상, 암 또는 염증의 예방 또는 치료용 약제.
  42. 제 1 항 내지 제 5 항식 (I)의 화합물 및 HMG CoA 환원효소 저해제, 콜레스테롤 흡수 저해제, 비만방지제, 지단백 이상 치료제, 글리세라이드 강하제, 인슐린, 비구아나이드, 티아졸리딘 디온, PPARγ 및 PPARα 촉진제 또는 이들의 혼합물을 함께 또는 상승효과가 나타날 수 있는 기간내에 순차적으로 환자에게 투여하는 것으로 구성되는, X 증후군과 연관된 이상의 예방 또는 치료용 약제.
  43. 제 31 항에 있어서, 상기 이상은 고혈압, 비만, 인슐린 내성, 동맥경화, 관상 동맥 질환 및 다른 심장혈관 이상인 것을 특징으로 하는 약제.
  44. 제 1 항 내지 제 5 항식 (I)의 화합물 및 HMG CoA 환원효소 저해제, 콜레스테롤 흡수 저해제, 비만방지제, 지단백 이상 치료제, 글리세라이드 강하제, 인슐린, 비구아나이드, 티아졸리딘 디온, PPARγ 및 PPARα 촉진제 또는 이들의 혼합물을 함께 또는 상승효과가 나타날 수 있는 기간내에 순차적으로 환자에게 투여하는 것으로 구성되는, 체중, 혈액 플라즈마 글루코즈, 트리글리세라이드, 총 콜레스테롤, LDL, VLDL 그리고 플라즈마의 유리 지방산 강하 또는 HDL 증가용 약제.
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