HRP20040485A2 - New compounds and their use in medicine, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them - Google Patents
New compounds and their use in medicine, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing themInfo
- Publication number
- HRP20040485A2 HRP20040485A2 HR20040485A HRP20040485A HRP20040485A2 HR P20040485 A2 HRP20040485 A2 HR P20040485A2 HR 20040485 A HR20040485 A HR 20040485A HR P20040485 A HRP20040485 A HR P20040485A HR P20040485 A2 HRP20040485 A2 HR P20040485A2
- Authority
- HR
- Croatia
- Prior art keywords
- compound
- formula
- phenyl
- salts
- image
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims description 341
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 102
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 74
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims description 28
- 230000008569 process Effects 0.000 title description 6
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title description 3
- -1 cycloakenyl Chemical group 0.000 claims description 120
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 116
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 116
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 110
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 104
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 89
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 85
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 65
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 63
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 claims description 62
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 58
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 55
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 50
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 claims description 50
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 49
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 48
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 45
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 45
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims description 43
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 42
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 42
- 206010022489 Insulin Resistance Diseases 0.000 claims description 41
- 125000004400 (C1-C12) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 40
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 33
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 33
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims description 32
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 30
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 29
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 29
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical group N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 28
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 28
- 108091008725 peroxisome proliferator-activated receptors alpha Proteins 0.000 claims description 27
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 claims description 25
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 25
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 25
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 25
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 claims description 25
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims description 24
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 24
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 24
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 claims description 23
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 23
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 23
- 208000029078 coronary artery disease Diseases 0.000 claims description 23
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 claims description 23
- 125000004446 heteroarylalkyl group Chemical group 0.000 claims description 23
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 claims description 23
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 23
- 125000003088 (fluoren-9-ylmethoxy)carbonyl group Chemical group 0.000 claims description 21
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 claims description 21
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 claims description 21
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 claims description 21
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 claims description 21
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 claims description 21
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 20
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 19
- 125000006308 propyl amino group Chemical group 0.000 claims description 19
- 239000008280 blood Substances 0.000 claims description 18
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 claims description 18
- 239000000556 agonist Substances 0.000 claims description 17
- 125000005098 aryl alkoxy carbonyl group Chemical group 0.000 claims description 17
- 125000005518 carboxamido group Chemical group 0.000 claims description 17
- 208000002705 Glucose Intolerance Diseases 0.000 claims description 16
- 125000003435 aroyl group Chemical group 0.000 claims description 16
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 16
- 206010018429 Glucose tolerance impaired Diseases 0.000 claims description 15
- 208000031226 Hyperlipidaemia Diseases 0.000 claims description 15
- 102000023984 PPAR alpha Human genes 0.000 claims description 15
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 15
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 15
- 208000035150 Hypercholesterolemia Diseases 0.000 claims description 14
- 102000004895 Lipoproteins Human genes 0.000 claims description 14
- 108090001030 Lipoproteins Proteins 0.000 claims description 14
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 claims description 14
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 125000005161 aryl oxy carbonyl group Chemical group 0.000 claims description 14
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 14
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 14
- 239000011593 sulfur Chemical group 0.000 claims description 14
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 claims description 14
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 claims description 13
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 claims description 12
- 229940121710 HMGCoA reductase inhibitor Drugs 0.000 claims description 12
- 229940100389 Sulfonylurea Drugs 0.000 claims description 12
- 229940123464 Thiazolidinedione Drugs 0.000 claims description 12
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 12
- 239000003472 antidiabetic agent Substances 0.000 claims description 12
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 12
- 239000002471 hydroxymethylglutaryl coenzyme A reductase inhibitor Substances 0.000 claims description 12
- 208000017169 kidney disease Diseases 0.000 claims description 12
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 12
- 201000010065 polycystic ovary syndrome Diseases 0.000 claims description 12
- 230000009467 reduction Effects 0.000 claims description 12
- ZOBPZXTWZATXDG-UHFFFAOYSA-N 1,3-thiazolidine-2,4-dione Chemical compound O=C1CSC(=O)N1 ZOBPZXTWZATXDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 229940123208 Biguanide Drugs 0.000 claims description 11
- 239000000883 anti-obesity agent Substances 0.000 claims description 11
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 claims description 11
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 claims description 11
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 11
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 claims description 11
- YROXIXLRRCOBKF-UHFFFAOYSA-N sulfonylurea Chemical class OC(=N)N=S(=O)=O YROXIXLRRCOBKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 125000006272 (C3-C7) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- XNCOSPRUTUOJCJ-UHFFFAOYSA-N Biguanide Chemical compound NC(N)=NC(N)=N XNCOSPRUTUOJCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 102000016267 Leptin Human genes 0.000 claims description 10
- 108010092277 Leptin Proteins 0.000 claims description 10
- 125000005162 aryl oxy carbonyl amino group Chemical group 0.000 claims description 10
- 230000037396 body weight Effects 0.000 claims description 10
- 239000000945 filler Substances 0.000 claims description 10
- 201000001421 hyperglycemia Diseases 0.000 claims description 10
- NRYBAZVQPHGZNS-ZSOCWYAHSA-N leptin Chemical compound O=C([C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC(C)C)CCSC)N1CCC[C@H]1C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CS)C(O)=O NRYBAZVQPHGZNS-ZSOCWYAHSA-N 0.000 claims description 10
- 229940039781 leptin Drugs 0.000 claims description 10
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 claims description 9
- 125000004466 alkoxycarbonylamino group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000005196 alkyl carbonyloxy group Chemical group 0.000 claims description 9
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 claims description 9
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 claims description 9
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 claims description 9
- 230000001906 cholesterol absorption Effects 0.000 claims description 9
- 125000001316 cycloalkyl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 239000008103 glucose Substances 0.000 claims description 9
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 239000000725 suspension Substances 0.000 claims description 9
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 claims description 9
- 125000004642 (C1-C12) alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 8
- ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N Guanidine Chemical compound NC(N)=N ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 claims description 8
- 229940126904 hypoglycaemic agent Drugs 0.000 claims description 8
- 229940096701 plain lipid modifying drug hmg coa reductase inhibitors Drugs 0.000 claims description 8
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 8
- 206010003210 Arteriosclerosis Diseases 0.000 claims description 7
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 claims description 7
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 208000011775 arteriosclerosis disease Diseases 0.000 claims description 7
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 claims description 6
- 206010018364 Glomerulonephritis Diseases 0.000 claims description 6
- 208000022559 Inflammatory bowel disease Diseases 0.000 claims description 6
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 6
- 206010029164 Nephrotic syndrome Diseases 0.000 claims description 6
- 206010033645 Pancreatitis Diseases 0.000 claims description 6
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 claims description 6
- 208000017442 Retinal disease Diseases 0.000 claims description 6
- 206010038923 Retinopathy Diseases 0.000 claims description 6
- 206010048214 Xanthoma Diseases 0.000 claims description 6
- 206010048215 Xanthomatosis Diseases 0.000 claims description 6
- 239000003288 aldose reductase inhibitor Substances 0.000 claims description 6
- 125000004183 alkoxy alkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000004618 benzofuryl group Chemical group O1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims description 6
- 125000004619 benzopyranyl group Chemical group O1C(C=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims description 6
- 125000001164 benzothiazolyl group Chemical group S1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims description 6
- 125000004541 benzoxazolyl group Chemical group O1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims description 6
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 6
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 6
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 6
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 6
- 210000002889 endothelial cell Anatomy 0.000 claims description 6
- 206010061989 glomerulosclerosis Diseases 0.000 claims description 6
- 230000001631 hypertensive effect Effects 0.000 claims description 6
- 230000002218 hypoglycaemic effect Effects 0.000 claims description 6
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000004957 naphthylene group Chemical group 0.000 claims description 6
- 201000009925 nephrosclerosis Diseases 0.000 claims description 6
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims description 6
- 125000000843 phenylene group Chemical group C1(=C(C=CC=C1)*)* 0.000 claims description 6
- 125000002943 quinolinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims description 6
- JGRUTDMBWZFNHW-UHFFFAOYSA-N 2-ethoxy-3-[3-[3-(4-methylsulfonyloxyphenyl)propylamino]phenyl]propanoic acid Chemical compound CCOC(C(O)=O)CC1=CC=CC(NCCCC=2C=CC(OS(C)(=O)=O)=CC=2)=C1 JGRUTDMBWZFNHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- JDOFRWATVVBIPW-UHFFFAOYSA-N 2-ethoxy-3-[4-[(4-methylsulfonyloxyphenyl)methylamino]phenyl]propanoic acid Chemical compound C1=CC(CC(OCC)C(O)=O)=CC=C1NCC1=CC=C(OS(C)(=O)=O)C=C1 JDOFRWATVVBIPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- ZKRPLJCBWXTZSX-UHFFFAOYSA-N 2-ethoxy-3-[4-[3-(3-methylsulfonyloxyphenyl)propylamino]phenyl]propanoic acid Chemical compound C1=CC(CC(OCC)C(O)=O)=CC=C1NCCCC1=CC=CC(OS(C)(=O)=O)=C1 ZKRPLJCBWXTZSX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- YHDWKIRNQIKJJS-UHFFFAOYSA-N 2-ethoxy-3-[4-[3-(4-methylsulfonyloxyphenyl)propylamino]phenyl]propanoic acid Chemical compound C1=CC(CC(OCC)C(O)=O)=CC=C1NCCCC1=CC=C(OS(C)(=O)=O)C=C1 YHDWKIRNQIKJJS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 5
- 208000032928 Dyslipidaemia Diseases 0.000 claims description 5
- 206010068871 Myotonic dystrophy Diseases 0.000 claims description 5
- CHJJGSNFBQVOTG-UHFFFAOYSA-N N-methyl-guanidine Natural products CNC(N)=N CHJJGSNFBQVOTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 5
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 claims description 5
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 claims description 5
- 125000005334 azaindolyl group Chemical group N1N=C(C2=CC=CC=C12)* 0.000 claims description 5
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 claims description 5
- 239000002775 capsule Substances 0.000 claims description 5
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 5
- 230000020411 cell activation Effects 0.000 claims description 5
- 125000004598 dihydrobenzofuryl group Chemical group O1C(CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims description 5
- 125000004586 dihydrobenzopyranyl group Chemical group O1C(CCC2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims description 5
- SWSQBOPZIKWTGO-UHFFFAOYSA-N dimethylaminoamidine Natural products CN(C)C(N)=N SWSQBOPZIKWTGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000003387 indolinyl group Chemical group N1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims description 5
- 230000008289 pathophysiological mechanism Effects 0.000 claims description 5
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 239000003826 tablet Substances 0.000 claims description 5
- SLCPAPBWPWWLKU-UHFFFAOYSA-N 2-ethoxy-3-[4-[2-(4-methylsulfonyloxyphenyl)ethylamino]phenyl]propanoic acid Chemical compound C1=CC(CC(OCC)C(O)=O)=CC=C1NCCC1=CC=C(OS(C)(=O)=O)C=C1 SLCPAPBWPWWLKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- SOIJBXGCFNZWTD-UHFFFAOYSA-N 2-ethoxy-3-[4-[3-(4-methylsulfonyloxyphenyl)propoxycarbonylamino]phenyl]propanoic acid Chemical compound C1=CC(CC(OCC)C(O)=O)=CC=C1NC(=O)OCCCC1=CC=C(OS(C)(=O)=O)C=C1 SOIJBXGCFNZWTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 7H-purine Chemical compound N1=CNC2=NC=NC2=C1 KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229940122502 Cholesterol absorption inhibitor Drugs 0.000 claims description 4
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 208000017170 Lipid metabolism disease Diseases 0.000 claims description 4
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 claims description 4
- 102000004316 Oxidoreductases Human genes 0.000 claims description 4
- 108090000854 Oxidoreductases Proteins 0.000 claims description 4
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000004442 acylamino group Chemical group 0.000 claims description 4
- 229940090865 aldose reductase inhibitors used in diabetes Drugs 0.000 claims description 4
- 125000004457 alkyl amino carbonyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 230000003579 anti-obesity Effects 0.000 claims description 4
- 125000005100 aryl amino carbonyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N benzylamine Chemical compound NCC1=CC=CC=C1 WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- RYYVLZVUVIJVGH-UHFFFAOYSA-N caffeine Chemical compound CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N=CN2C RYYVLZVUVIJVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- INJSZNCBLWFKFQ-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-ethoxy-3-[4-[2-(4-methylsulfonyloxyphenyl)ethylamino]phenyl]propanoate Chemical compound C1=CC(CC(OCC)C(=O)OCC)=CC=C1NCCC1=CC=C(OS(C)(=O)=O)C=C1 INJSZNCBLWFKFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- IGOFWMYIGFHNER-VOTSOKGWSA-N ethyl 2-ethoxy-3-[4-[[(e)-3-(4-methylsulfonyloxyphenyl)prop-2-enyl]amino]phenyl]propanoate Chemical compound C1=CC(CC(OCC)C(=O)OCC)=CC=C1NC\C=C\C1=CC=C(OS(C)(=O)=O)C=C1 IGOFWMYIGFHNER-VOTSOKGWSA-N 0.000 claims description 4
- KWIUHFFTVRNATP-UHFFFAOYSA-N glycine betaine Chemical compound C[N+](C)(C)CC([O-])=O KWIUHFFTVRNATP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims description 4
- 229910052705 radium Inorganic materials 0.000 claims description 4
- ATHGHQPFGPMSJY-UHFFFAOYSA-N spermidine Chemical compound NCCCCNCCCN ATHGHQPFGPMSJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000006188 syrup Substances 0.000 claims description 4
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 claims description 4
- YAPQBXQYLJRXSA-UHFFFAOYSA-N theobromine Chemical compound CN1C(=O)NC(=O)C2=C1N=CN2C YAPQBXQYLJRXSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- NEDQEYORDIFVQL-UHFFFAOYSA-N 2-ethoxy-3-[4-[3-[4-(methanesulfonamido)-4-[(2-methylpropan-2-yl)oxy]cyclohexa-1,5-dien-1-yl]propylamino]phenyl]propanoic acid Chemical compound C1=CC(CC(OCC)C(O)=O)=CC=C1NCCCC1=CCC(NS(C)(=O)=O)(OC(C)(C)C)C=C1 NEDQEYORDIFVQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- FUEUYPMOEQMXNB-SNAWJCMRSA-N 2-ethoxy-3-[4-[[(e)-3-(4-methylsulfonyloxyphenyl)prop-2-enyl]amino]phenyl]propanoic acid Chemical compound C1=CC(CC(OCC)C(O)=O)=CC=C1NC\C=C\C1=CC=C(OS(C)(=O)=O)C=C1 FUEUYPMOEQMXNB-SNAWJCMRSA-N 0.000 claims description 3
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 claims description 3
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 claims description 3
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 230000004913 activation Effects 0.000 claims description 3
- 125000005099 aryl alkyl carbonyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000002102 aryl alkyloxo group Chemical group 0.000 claims description 3
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 3
- OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N choline Chemical compound C[N+](C)(C)CCO OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229960001231 choline Drugs 0.000 claims description 3
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- SCIKBZIOECHHMA-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-ethoxy-3-[3-[3-(4-methylsulfonyloxyphenyl)propylamino]phenyl]propanoate Chemical compound CCOC(=O)C(OCC)CC1=CC=CC(NCCCC=2C=CC(OS(C)(=O)=O)=CC=2)=C1 SCIKBZIOECHHMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910052701 rubidium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229960000281 trometamol Drugs 0.000 claims description 3
- MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N (2S)-2-Amino-3-hydroxypropansäure Chemical compound OC[C@H](N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N 0.000 claims description 2
- 125000006273 (C1-C3) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- HMBHAQMOBKLWRX-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydro-1,4-benzodioxine-3-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=C2OC(C(=O)O)COC2=C1 HMBHAQMOBKLWRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- NWYYWIJOWOLJNR-UHFFFAOYSA-N 2-Amino-3-methyl-1-butanol Chemical compound CC(C)C(N)CO NWYYWIJOWOLJNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- MSWZFWKMSRAUBD-IVMDWMLBSA-N 2-amino-2-deoxy-D-glucopyranose Chemical compound N[C@H]1C(O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O MSWZFWKMSRAUBD-IVMDWMLBSA-N 0.000 claims description 2
- MWGATWIBSKHFMR-UHFFFAOYSA-N 2-anilinoethanol Chemical compound OCCNC1=CC=CC=C1 MWGATWIBSKHFMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- BFSVOASYOCHEOV-UHFFFAOYSA-N 2-diethylaminoethanol Chemical compound CCN(CC)CCO BFSVOASYOCHEOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229940013085 2-diethylaminoethanol Drugs 0.000 claims description 2
- VARIDTBIEATNER-UHFFFAOYSA-N 2-ethoxy-3-[4-[3-[4-(4-methylphenyl)sulfonyloxyphenyl]propylamino]phenyl]propanoic acid Chemical compound C1=CC(CC(OCC)C(O)=O)=CC=C1NCCCC(C=C1)=CC=C1OS(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1 VARIDTBIEATNER-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- UPHOPMSGKZNELG-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxynaphthalene-1-carboxylic acid Chemical class C1=CC=C2C(C(=O)O)=C(O)C=CC2=C1 UPHOPMSGKZNELG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- BMQRLHZDUOGPLC-UHFFFAOYSA-N 2-methoxy-3-[4-[3-(3-methylsulfonyloxyphenyl)propylamino]phenyl]propanoic acid Chemical compound C1=CC(CC(OC)C(O)=O)=CC=C1NCCCC1=CC=CC(OS(C)(=O)=O)=C1 BMQRLHZDUOGPLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- HFRCAKXUSHNVLY-UHFFFAOYSA-N 2-methoxy-3-[4-[3-(4-methylsulfonyloxyphenyl)propylamino]phenyl]propanoic acid Chemical compound C1=CC(CC(OC)C(O)=O)=CC=C1NCCCC1=CC=C(OS(C)(=O)=O)C=C1 HFRCAKXUSHNVLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- HJARKBICBDQHAR-UHFFFAOYSA-N 3-[4-[3-(4-methylsulfonyloxyphenyl)propylamino]phenyl]-2-propan-2-yloxypropanoic acid Chemical compound C1=CC(CC(OC(C)C)C(O)=O)=CC=C1NCCCC1=CC=C(OS(C)(=O)=O)C=C1 HJARKBICBDQHAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- HVCNXQOWACZAFN-UHFFFAOYSA-N 4-ethylmorpholine Chemical compound CCN1CCOCC1 HVCNXQOWACZAFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 claims description 2
- XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N Dicyclohexylamine Chemical compound C1CCCCC1NC1CCCCC1 XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 208000030814 Eating disease Diseases 0.000 claims description 2
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 208000019454 Feeding and Eating disease Diseases 0.000 claims description 2
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 claims description 2
- QMXOFBXZEKTJIK-UHFFFAOYSA-N Glycinol Natural products C1=C(O)C=C2OCC3(O)C4=CC=C(O)C=C4OC3C2=C1 QMXOFBXZEKTJIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- PMMYEEVYMWASQN-DMTCNVIQSA-N Hydroxyproline Chemical compound O[C@H]1CN[C@H](C(O)=O)C1 PMMYEEVYMWASQN-DMTCNVIQSA-N 0.000 claims description 2
- LPHGQDQBBGAPDZ-UHFFFAOYSA-N Isocaffeine Natural products CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N(C)C=N2 LPHGQDQBBGAPDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N L-Cysteine Chemical compound SC[C@H](N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N 0.000 claims description 2
- ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N L-Proline Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 claims description 2
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 claims description 2
- 150000000994 L-ascorbates Chemical class 0.000 claims description 2
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 claims description 2
- LEVWYRKDKASIDU-IMJSIDKUSA-N L-cystine Chemical compound [O-]C(=O)[C@@H]([NH3+])CSSC[C@H]([NH3+])C([O-])=O LEVWYRKDKASIDU-IMJSIDKUSA-N 0.000 claims description 2
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 claims description 2
- HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N L-histidine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N 0.000 claims description 2
- AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N L-isoleucine Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N 0.000 claims description 2
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 claims description 2
- FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N L-methionine Chemical compound CSCC[C@H](N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N 0.000 claims description 2
- COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N L-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N 0.000 claims description 2
- AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N L-threonine Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N 0.000 claims description 2
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 claims description 2
- KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N L-valine Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N 0.000 claims description 2
- ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N Leucine Natural products CC(C)CC(N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- UEEJHVSXFDXPFK-UHFFFAOYSA-N N-dimethylaminoethanol Chemical compound CN(C)CCO UEEJHVSXFDXPFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- HTLZVHNRZJPSMI-UHFFFAOYSA-N N-ethylpiperidine Chemical compound CCN1CCCCC1 HTLZVHNRZJPSMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- BHHGXPLMPWCGHP-UHFFFAOYSA-N Phenethylamine Chemical compound NCCC1=CC=CC=C1 BHHGXPLMPWCGHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N Proline Natural products OC(=O)C1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N Serine Natural products OCC(N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- JZRWCGZRTZMZEH-UHFFFAOYSA-N Thiamine Natural products CC1=C(CCO)SC=[N+]1CC1=CN=C(C)N=C1N JZRWCGZRTZMZEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N Threonine Natural products CC(O)C(N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000004473 Threonine Substances 0.000 claims description 2
- KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N Valine Natural products CC(C)C(N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 claims description 2
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 claims description 2
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000003927 aminopyridines Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000005005 aminopyrimidines Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 claims description 2
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 claims description 2
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 claims description 2
- UPABQMWFWCMOFV-UHFFFAOYSA-N benethamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCCC1=CC=CC=C1 UPABQMWFWCMOFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000001558 benzoic acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 2
- MSWZFWKMSRAUBD-UHFFFAOYSA-N beta-D-galactosamine Natural products NC1C(O)OC(CO)C(O)C1O MSWZFWKMSRAUBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229960003237 betaine Drugs 0.000 claims description 2
- 150000001642 boronic acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 2
- 229960001948 caffeine Drugs 0.000 claims description 2
- VJEONQKOZGKCAK-UHFFFAOYSA-N caffeine Natural products CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1C=CN2C VJEONQKOZGKCAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 229940075419 choline hydroxide Drugs 0.000 claims description 2
- 150000001860 citric acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 2
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 claims description 2
- XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N cysteine Natural products SCC(N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 235000018417 cysteine Nutrition 0.000 claims description 2
- 229960003067 cystine Drugs 0.000 claims description 2
- 125000005265 dialkylamine group Chemical group 0.000 claims description 2
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 235000014632 disordered eating Nutrition 0.000 claims description 2
- PMMYEEVYMWASQN-UHFFFAOYSA-N dl-hydroxyproline Natural products OC1C[NH2+]C(C([O-])=O)C1 PMMYEEVYMWASQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229960002442 glucosamine Drugs 0.000 claims description 2
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 claims description 2
- 150000002357 guanidines Chemical class 0.000 claims description 2
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- XGIHQYAWBCFNPY-AZOCGYLKSA-N hydrabamine Chemical compound C([C@@H]12)CC3=CC(C(C)C)=CC=C3[C@@]2(C)CCC[C@@]1(C)CNCCNC[C@@]1(C)[C@@H]2CCC3=CC(C(C)C)=CC=C3[C@@]2(C)CCC1 XGIHQYAWBCFNPY-AZOCGYLKSA-N 0.000 claims description 2
- 229960002591 hydroxyproline Drugs 0.000 claims description 2
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 229960000310 isoleucine Drugs 0.000 claims description 2
- AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N isoleucine Natural products CCC(C)C(N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N isopropylamine Chemical compound CC(C)N JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000002688 maleic acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 2
- 229910052748 manganese Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 229960003194 meglumine Drugs 0.000 claims description 2
- XZWYZXLIPXDOLR-UHFFFAOYSA-N metformin Chemical compound CN(C)C(=N)NC(N)=N XZWYZXLIPXDOLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229960003105 metformin Drugs 0.000 claims description 2
- 229930182817 methionine Natural products 0.000 claims description 2
- 150000002823 nitrates Chemical class 0.000 claims description 2
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical class OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N phenylalanine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 claims description 2
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N procaine Chemical compound CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229960004919 procaine Drugs 0.000 claims description 2
- 150000003873 salicylate salts Chemical class 0.000 claims description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 229940063673 spermidine Drugs 0.000 claims description 2
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 150000003890 succinate salts Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000000446 sulfanediyl group Chemical group *S* 0.000 claims description 2
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000003892 tartrate salts Chemical class 0.000 claims description 2
- 229960004559 theobromine Drugs 0.000 claims description 2
- 235000019157 thiamine Nutrition 0.000 claims description 2
- KYMBYSLLVAOCFI-UHFFFAOYSA-N thiamine Chemical compound CC1=C(CCO)SCN1CC1=CN=C(C)N=C1N KYMBYSLLVAOCFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229960003495 thiamine Drugs 0.000 claims description 2
- 239000011721 thiamine Substances 0.000 claims description 2
- FGMPLJWBKKVCDB-UHFFFAOYSA-N trans-L-hydroxy-proline Natural products ON1CCCC1C(O)=O FGMPLJWBKKVCDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000005270 trialkylamine group Chemical group 0.000 claims description 2
- YFTHZRPMJXBUME-UHFFFAOYSA-N tripropylamine Chemical compound CCCN(CCC)CCC YFTHZRPMJXBUME-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N tyrosine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000004474 valine Substances 0.000 claims description 2
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims 19
- 230000009977 dual effect Effects 0.000 claims 5
- 235000021588 free fatty acids Nutrition 0.000 claims 4
- 208000030212 nutrition disease Diseases 0.000 claims 3
- 229940118148 Aldose reductase inhibitor Drugs 0.000 claims 2
- MNQZXJOMYWMBOU-UHFFFAOYSA-N glyceraldehyde Chemical group OCC(O)C=O MNQZXJOMYWMBOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- OTDZQRRYRDOFCM-ONEGZZNKSA-N 2-methoxy-3-[4-[[(e)-3-(4-methylsulfonyloxyphenyl)prop-2-enyl]amino]phenyl]propanoic acid Chemical compound C1=CC(CC(OC)C(O)=O)=CC=C1NC\C=C\C1=CC=C(OS(C)(=O)=O)C=C1 OTDZQRRYRDOFCM-ONEGZZNKSA-N 0.000 claims 1
- 241000412565 Argentina sphyraena Species 0.000 claims 1
- AILDTIZEPVHXBF-UHFFFAOYSA-N Argentine Natural products C1C(C2)C3=CC=CC(=O)N3CC1CN2C(=O)N1CC(C=2N(C(=O)C=CC=2)C2)CC2C1 AILDTIZEPVHXBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- LRQKBLKVPFOOQJ-YFKPBYRVSA-N L-norleucine Chemical compound CCCC[C@H]([NH3+])C([O-])=O LRQKBLKVPFOOQJ-YFKPBYRVSA-N 0.000 claims 1
- 235000016594 Potentilla anserina Nutrition 0.000 claims 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical class OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229940125388 beta agonist Drugs 0.000 claims 1
- 229960002433 cysteine Drugs 0.000 claims 1
- QUBBVIGINLRLTL-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-methoxy-3-[4-[3-(4-methylsulfonyloxyphenyl)propylamino]phenyl]propanoate Chemical compound C1=CC(CC(C(=O)OCC)OC)=CC=C1NCCCC1=CC=C(OS(C)(=O)=O)C=C1 QUBBVIGINLRLTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229960002885 histidine Drugs 0.000 claims 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M methanesulfonate group Chemical class CS(=O)(=O)[O-] AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 1
- 229960004452 methionine Drugs 0.000 claims 1
- ACTNHJDHMQSOGL-UHFFFAOYSA-N n',n'-dibenzylethane-1,2-diamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CN(CCN)CC1=CC=CC=C1 ACTNHJDHMQSOGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- WNYIBZHOMJZDKN-UHFFFAOYSA-N n-(2-acetamidoethyl)acetamide Chemical compound CC(=O)NCCNC(C)=O WNYIBZHOMJZDKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229960002429 proline Drugs 0.000 claims 1
- 229960004441 tyrosine Drugs 0.000 claims 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 221
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 192
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 148
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 94
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 85
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 84
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 75
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 65
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 59
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 56
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 54
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 46
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 42
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 41
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 34
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 34
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 32
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 29
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 28
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 27
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 27
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 27
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 27
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 27
- 239000002585 base Substances 0.000 description 25
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 24
- 239000007832 Na2SO4 Substances 0.000 description 23
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 21
- 235000017550 sodium carbonate Nutrition 0.000 description 21
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 18
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 18
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 18
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- XLYOFNOQVPJJNP-ZSJDYOACSA-N heavy water Substances [2H]O[2H] XLYOFNOQVPJJNP-ZSJDYOACSA-N 0.000 description 17
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 16
- 102100038831 Peroxisome proliferator-activated receptor alpha Human genes 0.000 description 15
- 239000000047 product Substances 0.000 description 15
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 15
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 14
- 108010010234 HDL Lipoproteins Proteins 0.000 description 14
- 102000015779 HDL Lipoproteins Human genes 0.000 description 14
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 14
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 14
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 13
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 13
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 108010007622 LDL Lipoproteins Proteins 0.000 description 12
- 102000007330 LDL Lipoproteins Human genes 0.000 description 12
- GLXDVVHUTZTUQK-UHFFFAOYSA-M lithium;hydroxide;hydrate Chemical compound [Li+].O.[OH-] GLXDVVHUTZTUQK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 11
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 11
- 108010062497 VLDL Lipoproteins Proteins 0.000 description 11
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 11
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 11
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 11
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 11
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 11
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 11
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 11
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 11
- OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N Deuterated methanol Chemical compound [2H]OC([2H])([2H])[2H] OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N 0.000 description 10
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 10
- 229910052734 helium Inorganic materials 0.000 description 10
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 description 10
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 10
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 10
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 9
- YSMNMUQGLPOPBO-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-(4-aminophenyl)-2-ethoxypropanoate Chemical compound CCOC(=O)C(OCC)CC1=CC=C(N)C=C1 YSMNMUQGLPOPBO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 9
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 9
- 235000016709 nutrition Nutrition 0.000 description 9
- 230000035764 nutrition Effects 0.000 description 9
- 235000015320 potassium carbonate Nutrition 0.000 description 9
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 8
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 8
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 8
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 150000002466 imines Chemical class 0.000 description 8
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 8
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 8
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 8
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 8
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 7
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 7
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 7
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 7
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 7
- ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N lithium diisopropylamide Chemical compound [Li+].CC(C)[N-]C(C)C ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 7
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 7
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- JRMUNVKIHCOMHV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium bromide Chemical compound [Br-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC JRMUNVKIHCOMHV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 description 6
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-N L-arginine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 6
- 229930064664 L-arginine Natural products 0.000 description 6
- 235000014852 L-arginine Nutrition 0.000 description 6
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 150000001483 arginine derivatives Chemical class 0.000 description 6
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 6
- YSMNMUQGLPOPBO-LBPRGKRZSA-N ethyl (2s)-3-(4-aminophenyl)-2-ethoxypropanoate Chemical compound CCOC(=O)[C@@H](OCC)CC1=CC=C(N)C=C1 YSMNMUQGLPOPBO-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 6
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 6
- HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N iodoethane Chemical compound CCI HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 6
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 6
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 6
- 229940086542 triethylamine Drugs 0.000 description 6
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 108010016731 PPAR gamma Proteins 0.000 description 5
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 5
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 5
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 5
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 5
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 5
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 5
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 5
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 5
- 150000004679 hydroxides Chemical class 0.000 description 5
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 5
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 5
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 5
- VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L magnesium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Mg+2] VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- 239000000347 magnesium hydroxide Substances 0.000 description 5
- 229910001862 magnesium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 5
- 235000012254 magnesium hydroxide Nutrition 0.000 description 5
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 5
- 239000003444 phase transfer catalyst Substances 0.000 description 5
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 5
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 5
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 5
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 5
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 5
- UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N triformin Chemical compound O=COCC(OC=O)COC=O UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide Substances CCN=C=NCCCN(C)C LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NJCVPQRHRKYSAZ-UHFFFAOYSA-N 3-(4-Hydroxyphenyl)-1-propanol Chemical compound OCCCC1=CC=C(O)C=C1 NJCVPQRHRKYSAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 4
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102100039556 Galectin-4 Human genes 0.000 description 4
- 102000004286 Hydroxymethylglutaryl CoA Reductases Human genes 0.000 description 4
- 108090000895 Hydroxymethylglutaryl CoA Reductases Proteins 0.000 description 4
- 108060001084 Luciferase Proteins 0.000 description 4
- 208000018262 Peripheral vascular disease Diseases 0.000 description 4
- 102100038825 Peroxisome proliferator-activated receptor gamma Human genes 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DFJHZYRRDKPHSM-UHFFFAOYSA-N [3-(3-methylsulfonyloxypropyl)phenyl]methanesulfonic acid Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCC1=CC=CC(CS(O)(=O)=O)=C1 DFJHZYRRDKPHSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KWQHCGZXHASESN-UHFFFAOYSA-N [4-(3-methylsulfonyloxypropyl)phenyl]methanesulfonic acid Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCC1=CC=C(CS(O)(=O)=O)C=C1 KWQHCGZXHASESN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 4
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 description 4
- 230000001270 agonistic effect Effects 0.000 description 4
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 description 4
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 4
- 230000003178 anti-diabetic effect Effects 0.000 description 4
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 4
- 125000004069 aziridinyl group Chemical group 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M bisulphate group Chemical group S([O-])(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 4
- GZUXJHMPEANEGY-UHFFFAOYSA-N bromomethane Chemical compound BrC GZUXJHMPEANEGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 4
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 4
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 4
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 4
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000000392 cycloalkenyl group Chemical group 0.000 description 4
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 4
- DNBJTJQSYPCNOM-AREMUKBSSA-N ethyl (2r)-3-[4-(dibenzylamino)phenyl]-2-ethoxypropanoate Chemical compound C1=CC(C[C@@H](OCC)C(=O)OCC)=CC=C1N(CC=1C=CC=CC=1)CC1=CC=CC=C1 DNBJTJQSYPCNOM-AREMUKBSSA-N 0.000 description 4
- CQTKHHFNFURJMA-NSHDSACASA-N ethyl (2s)-3-(4-aminophenyl)-2-methoxypropanoate Chemical compound CCOC(=O)[C@@H](OC)CC1=CC=C(N)C=C1 CQTKHHFNFURJMA-NSHDSACASA-N 0.000 description 4
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 4
- 230000000055 hyoplipidemic effect Effects 0.000 description 4
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 4
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- 125000002347 octyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 4
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 4
- 239000013612 plasmid Substances 0.000 description 4
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- 235000011149 sulphuric acid Nutrition 0.000 description 4
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000004001 thioalkyl group Chemical group 0.000 description 4
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M triflate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 4
- SLCPAPBWPWWLKU-IBGZPJMESA-N (2s)-2-ethoxy-3-[4-[2-(4-methylsulfonyloxyphenyl)ethylamino]phenyl]propanoic acid Chemical compound C1=CC(C[C@H](OCC)C(O)=O)=CC=C1NCCC1=CC=C(OS(C)(=O)=O)C=C1 SLCPAPBWPWWLKU-IBGZPJMESA-N 0.000 description 3
- JVSFQJZRHXAUGT-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropanoyl chloride Chemical compound CC(C)(C)C(Cl)=O JVSFQJZRHXAUGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CBLURUVVHKBIPR-UHFFFAOYSA-N 2-(4-methylsulfonyloxyphenyl)ethyl methanesulfonate Chemical compound CS(=O)(=O)OCCC1=CC=C(OS(C)(=O)=O)C=C1 CBLURUVVHKBIPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropyl carbonochloridate Chemical compound CC(C)COC(Cl)=O YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960000549 4-dimethylaminophenol Drugs 0.000 description 3
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZHGNHOOVYPHPNJ-UHFFFAOYSA-N Amigdalin Chemical compound FC(F)(F)C(=O)OCC1OC(OCC2OC(OC(C#N)C3=CC=CC=C3)C(OC(=O)C(F)(F)F)C(OC(=O)C(F)(F)F)C2OC(=O)C(F)(F)F)C(OC(=O)C(F)(F)F)C(OC(=O)C(F)(F)F)C1OC(=O)C(F)(F)F ZHGNHOOVYPHPNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000002249 Diabetes Complications Diseases 0.000 description 3
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108010023302 HDL Cholesterol Proteins 0.000 description 3
- 102000040945 Transcription factor Human genes 0.000 description 3
- 108091023040 Transcription factor Proteins 0.000 description 3
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 3
- 150000004703 alkoxides Chemical class 0.000 description 3
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 3
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 3
- 230000000923 atherogenic effect Effects 0.000 description 3
- RDHPKYGYEGBMSE-UHFFFAOYSA-N bromoethane Chemical compound CCBr RDHPKYGYEGBMSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 238000004296 chiral HPLC Methods 0.000 description 3
- 208000037998 chronic venous disease Diseases 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 3
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 3
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 3
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 3
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- CJLHCTHKUZYIKM-JTQLQIEISA-N ethyl (2s)-2-hydroxy-3-(4-nitrophenyl)propanoate Chemical compound CCOC(=O)[C@@H](O)CC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 CJLHCTHKUZYIKM-JTQLQIEISA-N 0.000 description 3
- DNBJTJQSYPCNOM-SANMLTNESA-N ethyl (2s)-3-[4-(dibenzylamino)phenyl]-2-ethoxypropanoate Chemical compound C1=CC(C[C@H](OCC)C(=O)OCC)=CC=C1N(CC=1C=CC=CC=1)CC1=CC=CC=C1 DNBJTJQSYPCNOM-SANMLTNESA-N 0.000 description 3
- RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroformate Chemical compound CCOC(Cl)=O RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940125753 fibrate Drugs 0.000 description 3
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 3
- 230000006870 function Effects 0.000 description 3
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 3
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 3
- 125000003187 heptyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 230000000871 hypocholesterolemic effect Effects 0.000 description 3
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 3
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 3
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 3
- SPAKMVQVTSVXES-UHFFFAOYSA-N methanol;oxolane;hydrate Chemical compound O.OC.C1CCOC1 SPAKMVQVTSVXES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 3
- 125000004923 naphthylmethyl group Chemical group C1(=CC=CC2=CC=CC=C12)C* 0.000 description 3
- 125000006678 phenoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 3
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 3
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 3
- 238000011160 research Methods 0.000 description 3
- MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N rhodium atom Chemical compound [Rh] MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 3
- 238000001890 transfection Methods 0.000 description 3
- 239000012096 transfection reagent Substances 0.000 description 3
- 125000003774 valeryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- BMQRLHZDUOGPLC-IBGZPJMESA-N (2s)-2-methoxy-3-[4-[3-(3-methylsulfonyloxyphenyl)propylamino]phenyl]propanoic acid Chemical compound C1=CC(C[C@H](OC)C(O)=O)=CC=C1NCCCC1=CC=CC(OS(C)(=O)=O)=C1 BMQRLHZDUOGPLC-IBGZPJMESA-N 0.000 description 2
- ONGYHNLSGFHZEK-UHFFFAOYSA-N (4-formylphenyl) methanesulfonate Chemical compound CS(=O)(=O)OC1=CC=C(C=O)C=C1 ONGYHNLSGFHZEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ADFXKUOMJKEIND-UHFFFAOYSA-N 1,3-dicyclohexylurea Chemical compound C1CCCCC1NC(=O)NC1CCCCC1 ADFXKUOMJKEIND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YCCILVSKPBXVIP-UHFFFAOYSA-N 2-(4-hydroxyphenyl)ethanol Chemical compound OCCC1=CC=C(O)C=C1 YCCILVSKPBXVIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QTOQTPBCDMNMCK-UHFFFAOYSA-N 2-(4-methylsulfonyloxyphenyl)acetic acid Chemical compound CS(=O)(=O)OC1=CC=C(CC(O)=O)C=C1 QTOQTPBCDMNMCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HRUFSRNDFLZZRI-UHFFFAOYSA-N 2-[ethylperoxy(hydroxy)phosphoryl]acetic acid Chemical compound CCOOP(O)(=O)CC(O)=O HRUFSRNDFLZZRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TVQDIGAZKJXXLX-UHFFFAOYSA-N 3-(3-hydroxypropyl)phenol Chemical compound OCCCC1=CC=CC(O)=C1 TVQDIGAZKJXXLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IIPURNWXORPFKN-UHFFFAOYSA-N 3-(4-aminophenyl)-2-ethoxypropanoic acid Chemical compound CCOC(C(O)=O)CC1=CC=C(N)C=C1 IIPURNWXORPFKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VTHAHSYNSNZPSI-UHFFFAOYSA-N 3-(4-aminophenyl)propan-1-ol Chemical compound NC1=CC=C(CCCO)C=C1 VTHAHSYNSNZPSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JIVAIPRDORXNHK-UHFFFAOYSA-N 3-(4-methylsulfonyloxyphenyl)propanoic acid Chemical compound CS(=O)(=O)OC1=CC=C(CCC(O)=O)C=C1 JIVAIPRDORXNHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BJAUSWATFXROHF-UHFFFAOYSA-N 3-[4-amino-4-[(2-methylpropan-2-yl)oxy]cyclohexa-1,5-dien-1-yl]propan-1-ol Chemical compound CC(C)(C)OC1(N)CC=C(CCCO)C=C1 BJAUSWATFXROHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XSRQFRQBEGWPDU-UHFFFAOYSA-N 4-[[4-[3-(4-methylphenyl)sulfonyloxypropyl]phenyl]methyl]benzenesulfonic acid Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)OCCCC(C=C1)=CC=C1CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 XSRQFRQBEGWPDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NGSWKAQJJWESNS-UHFFFAOYSA-N 4-coumaric acid Chemical compound OC(=O)C=CC1=CC=C(O)C=C1 NGSWKAQJJWESNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NITWSHWHQAQBAW-UHFFFAOYSA-N 4-coumaric acid methyl ester Chemical compound COC(=O)C=CC1=CC=C(O)C=C1 NITWSHWHQAQBAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BXRFQSNOROATLV-UHFFFAOYSA-N 4-nitrobenzaldehyde Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(C=O)C=C1 BXRFQSNOROATLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 2
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010003211 Arteriosclerosis coronary artery Diseases 0.000 description 2
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 2
- 230000004568 DNA-binding Effects 0.000 description 2
- 206010012655 Diabetic complications Diseases 0.000 description 2
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical class OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010001515 Galectin 4 Proteins 0.000 description 2
- 101000608765 Homo sapiens Galectin-4 Proteins 0.000 description 2
- 108010046315 IDL Lipoproteins Proteins 0.000 description 2
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 2
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 2
- 238000008214 LDL Cholesterol Methods 0.000 description 2
- 229910013698 LiNH2 Inorganic materials 0.000 description 2
- 102100024640 Low-density lipoprotein receptor Human genes 0.000 description 2
- 239000005089 Luciferase Substances 0.000 description 2
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- NITWSHWHQAQBAW-QPJJXVBHSA-N Methyl 4-hydroxy cinnamate Natural products COC(=O)\C=C\C1=CC=C(O)C=C1 NITWSHWHQAQBAW-QPJJXVBHSA-N 0.000 description 2
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N Niacin Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010028924 PPAR alpha Proteins 0.000 description 2
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 240000004808 Saccharomyces cerevisiae Species 0.000 description 2
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010069201 VLDL Cholesterol Proteins 0.000 description 2
- JDDZYILPXOVGFU-NSCUHMNNSA-N [4-[(e)-3-chloroprop-1-enyl]phenyl] methanesulfonate Chemical compound CS(=O)(=O)OC1=CC=C(\C=C\CCl)C=C1 JDDZYILPXOVGFU-NSCUHMNNSA-N 0.000 description 2
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 238000005882 aldol condensation reaction Methods 0.000 description 2
- 229910000102 alkali metal hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000008046 alkali metal hydrides Chemical class 0.000 description 2
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 description 2
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 2
- 230000002152 alkylating effect Effects 0.000 description 2
- 125000004103 aminoalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000009697 arginine Nutrition 0.000 description 2
- 239000007961 artificial flavoring substance Substances 0.000 description 2
- 125000001769 aryl amino group Chemical group 0.000 description 2
- PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N benzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC=C1 PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N benzyl bromide Chemical compound BrCC1=CC=CC=C1 AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 2
- 125000004063 butyryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N carbonic acid Chemical compound OC(O)=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 2
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 2
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 229940114081 cinnamate Drugs 0.000 description 2
- 230000003920 cognitive function Effects 0.000 description 2
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 2
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 2
- 210000004351 coronary vessel Anatomy 0.000 description 2
- 239000006184 cosolvent Substances 0.000 description 2
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 2
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 2
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 2
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 2
- 125000004210 cyclohexylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 2
- 150000008050 dialkyl sulfates Chemical class 0.000 description 2
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 2
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 2
- DENRZWYUOJLTMF-UHFFFAOYSA-N diethyl sulfate Chemical compound CCOS(=O)(=O)OCC DENRZWYUOJLTMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940008406 diethyl sulfate Drugs 0.000 description 2
- VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N dimethyl sulfate Chemical compound COS(=O)(=O)OC VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 2
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 2
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 2
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 2
- YSMNMUQGLPOPBO-GFCCVEGCSA-N ethyl (2r)-3-(4-aminophenyl)-2-ethoxypropanoate Chemical compound CCOC(=O)[C@H](OCC)CC1=CC=C(N)C=C1 YSMNMUQGLPOPBO-GFCCVEGCSA-N 0.000 description 2
- HHZUMTWHYNIFOC-PPHPATTJSA-N ethyl (2s)-2-amino-3-(4-nitrophenyl)propanoate;hydrochloride Chemical compound Cl.CCOC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 HHZUMTWHYNIFOC-PPHPATTJSA-N 0.000 description 2
- INJSZNCBLWFKFQ-NRFANRHFSA-N ethyl (2s)-2-ethoxy-3-[4-[2-(4-methylsulfonyloxyphenyl)ethylamino]phenyl]propanoate Chemical compound C1=CC(C[C@H](OCC)C(=O)OCC)=CC=C1NCCC1=CC=C(OS(C)(=O)=O)C=C1 INJSZNCBLWFKFQ-NRFANRHFSA-N 0.000 description 2
- IGOFWMYIGFHNER-WMWRJIBUSA-N ethyl (2s)-2-ethoxy-3-[4-[[(e)-3-(4-methylsulfonyloxyphenyl)prop-2-enyl]amino]phenyl]propanoate Chemical compound C1=CC(C[C@H](OCC)C(=O)OCC)=CC=C1NC\C=C\C1=CC=C(OS(C)(=O)=O)C=C1 IGOFWMYIGFHNER-WMWRJIBUSA-N 0.000 description 2
- YXFSWGGCTPTVLA-NRFANRHFSA-N ethyl (2s)-2-methoxy-3-[4-[3-(3-methylsulfonyloxyphenyl)propylamino]phenyl]propanoate Chemical compound C1=CC(C[C@@H](C(=O)OCC)OC)=CC=C1NCCCC1=CC=CC(OS(C)(=O)=O)=C1 YXFSWGGCTPTVLA-NRFANRHFSA-N 0.000 description 2
- FCZCIXQGZOUIDN-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-diethoxyphosphinothioyloxyacetate Chemical compound CCOC(=O)COP(=S)(OCC)OCC FCZCIXQGZOUIDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BTFWJUWTUFTFQZ-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-ethoxy-3-[4-[3-(3-methylsulfonyloxyphenyl)propylamino]phenyl]propanoate Chemical compound C1=CC(CC(OCC)C(=O)OCC)=CC=C1NCCCC1=CC=CC(OS(C)(=O)=O)=C1 BTFWJUWTUFTFQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XCCLZIFPWVNBMP-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-ethoxy-3-[4-[3-[4-(methanesulfonamido)-4-[(2-methylpropan-2-yl)oxy]cyclohexa-1,5-dien-1-yl]propylamino]phenyl]propanoate Chemical compound C1=CC(CC(OCC)C(=O)OCC)=CC=C1NCCCC1=CCC(NS(C)(=O)=O)(OC(C)(C)C)C=C1 XCCLZIFPWVNBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UVVCVMAXJFZYTE-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-(2-ethoxy-4-nitrophenyl)prop-2-enoate Chemical compound CCOC(=O)C=CC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1OCC UVVCVMAXJFZYTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OYILPGLEYAWUIB-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-(4-aminophenyl)-2-propan-2-yloxypropanoate Chemical compound CCOC(=O)C(OC(C)C)CC1=CC=C(N)C=C1 OYILPGLEYAWUIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XHFDYPIKCHAFST-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-[4-[3-(4-methylsulfonyloxyphenyl)propylamino]phenyl]-2-propan-2-yloxypropanoate Chemical compound C1=CC(CC(C(=O)OCC)OC(C)C)=CC=C1NCCCC1=CC=C(OS(C)(=O)=O)C=C1 XHFDYPIKCHAFST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000013604 expression vector Substances 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AFRJJFRNGGLMDW-UHFFFAOYSA-N lithium amide Chemical compound [Li+].[NH2-] AFRJJFRNGGLMDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IHLVCKWPAMTVTG-UHFFFAOYSA-N lithium;carbanide Chemical compound [Li+].[CH3-] IHLVCKWPAMTVTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052987 metal hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000004681 metal hydrides Chemical class 0.000 description 2
- 229910000000 metal hydroxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000004692 metal hydroxides Chemical class 0.000 description 2
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 2
- GBMDVOWEEQVZKZ-UHFFFAOYSA-N methanol;hydrate Chemical compound O.OC GBMDVOWEEQVZKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 2
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 2
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 2
- NVXKMHUNXMXXDM-QPJJXVBHSA-N methyl (e)-3-(4-nitrophenyl)prop-2-enoate Chemical compound COC(=O)\C=C\C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 NVXKMHUNXMXXDM-QPJJXVBHSA-N 0.000 description 2
- XGDZEDRBLVIUMX-UHFFFAOYSA-N methyl 2-(4-hydroxyphenyl)acetate Chemical compound COC(=O)CC1=CC=C(O)C=C1 XGDZEDRBLVIUMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PPTCIWWEUPKQIQ-UHFFFAOYSA-N methyl 2-(4-methylsulfonyloxyphenyl)acetate Chemical compound COC(=O)CC1=CC=C(OS(C)(=O)=O)C=C1 PPTCIWWEUPKQIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LRYMWBCMNVMSMW-UHFFFAOYSA-N methyl 3-(4-aminophenyl)-2-ethoxypropanoate Chemical compound CCOC(C(=O)OC)CC1=CC=C(N)C=C1 LRYMWBCMNVMSMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LXHNQRGWWMORLQ-UHFFFAOYSA-N methyl 3-(4-aminophenyl)propanoate Chemical compound COC(=O)CCC1=CC=C(N)C=C1 LXHNQRGWWMORLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XRAMJHXWXCMGJM-UHFFFAOYSA-N methyl 3-(4-hydroxyphenyl)propionate Chemical compound COC(=O)CCC1=CC=C(O)C=C1 XRAMJHXWXCMGJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940102396 methyl bromide Drugs 0.000 description 2
- 230000003228 microsomal effect Effects 0.000 description 2
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 2
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 2
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008063 pharmaceutical solvent Substances 0.000 description 2
- NIXKBAZVOQAHGC-UHFFFAOYSA-M phenylmethanesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)CC1=CC=CC=C1 NIXKBAZVOQAHGC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- NMHMNPHRMNGLLB-UHFFFAOYSA-N phloretic acid Chemical compound OC(=O)CCC1=CC=C(O)C=C1 NMHMNPHRMNGLLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000008092 positive effect Effects 0.000 description 2
- SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M potassium acetate Chemical compound [K+].CC([O-])=O SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000004742 propyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 2
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 2
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 2
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 239000010948 rhodium Substances 0.000 description 2
- 229910000108 silver(I,III) oxide Inorganic materials 0.000 description 2
- WRIKHQLVHPKCJU-UHFFFAOYSA-N sodium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound C[Si](C)(C)N([Na])[Si](C)(C)C WRIKHQLVHPKCJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 2
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 2
- LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M sodium nitrite Chemical compound [Na+].[O-]N=O LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 2
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 2
- 150000003458 sulfonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N tert-butoxycarbonyl anhydride Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)OC(=O)OC(C)(C)C DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004014 thioethyl group Chemical group [H]SC([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000004055 thiomethyl group Chemical group [H]SC([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000004035 thiopropyl group Chemical group [H]SC([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 2
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 2
- PTNLHDGQWUGONS-OWOJBTEDSA-N trans-p-coumaryl alcohol Chemical compound OC\C=C\C1=CC=C(O)C=C1 PTNLHDGQWUGONS-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N triflic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052727 yttrium Inorganic materials 0.000 description 2
- QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N (2R)-2-hydroxy-2-phenylacetic acid Chemical compound O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1.O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1 QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N 0.000 description 1
- XNGNJBLJJHMQRL-JHOUSYSJSA-N (2r)-3-[4-(dibenzylamino)phenyl]-2-ethoxy-n-[(1s)-1-phenylpropyl]propanamide Chemical compound C([C@@H](OCC)C(=O)N[C@@H](CC)C=1C=CC=CC=1)C(C=C1)=CC=C1N(CC=1C=CC=CC=1)CC1=CC=CC=C1 XNGNJBLJJHMQRL-JHOUSYSJSA-N 0.000 description 1
- WXPAPRGGTVVURP-XMMPIXPASA-N (2r)-3-[4-(dibenzylamino)phenyl]-2-ethoxypropanoic acid Chemical compound C1=CC(C[C@@H](OCC)C(O)=O)=CC=C1N(CC=1C=CC=CC=1)CC1=CC=CC=C1 WXPAPRGGTVVURP-XMMPIXPASA-N 0.000 description 1
- YHDWKIRNQIKJJS-FQEVSTJZSA-N (2s)-2-ethoxy-3-[4-[3-(4-methylsulfonyloxyphenyl)propylamino]phenyl]propanoic acid Chemical compound C1=CC(C[C@H](OCC)C(O)=O)=CC=C1NCCCC1=CC=C(OS(C)(=O)=O)C=C1 YHDWKIRNQIKJJS-FQEVSTJZSA-N 0.000 description 1
- FUEUYPMOEQMXNB-SGSXCFNPSA-N (2s)-2-ethoxy-3-[4-[[(e)-3-(4-methylsulfonyloxyphenyl)prop-2-enyl]amino]phenyl]propanoic acid Chemical compound C1=CC(C[C@H](OCC)C(O)=O)=CC=C1NC\C=C\C1=CC=C(OS(C)(=O)=O)C=C1 FUEUYPMOEQMXNB-SGSXCFNPSA-N 0.000 description 1
- HFRCAKXUSHNVLY-IBGZPJMESA-N (2s)-2-methoxy-3-[4-[3-(4-methylsulfonyloxyphenyl)propylamino]phenyl]propanoic acid Chemical compound C1=CC(C[C@H](OC)C(O)=O)=CC=C1NCCCC1=CC=C(OS(C)(=O)=O)C=C1 HFRCAKXUSHNVLY-IBGZPJMESA-N 0.000 description 1
- XNGNJBLJJHMQRL-LQJZCPKCSA-N (2s)-3-[4-(dibenzylamino)phenyl]-2-ethoxy-n-[(1s)-1-phenylpropyl]propanamide Chemical compound C([C@H](OCC)C(=O)N[C@@H](CC)C=1C=CC=CC=1)C(C=C1)=CC=C1N(CC=1C=CC=CC=1)CC1=CC=CC=C1 XNGNJBLJJHMQRL-LQJZCPKCSA-N 0.000 description 1
- WXPAPRGGTVVURP-DEOSSOPVSA-N (2s)-3-[4-(dibenzylamino)phenyl]-2-ethoxypropanoic acid Chemical compound C1=CC(C[C@H](OCC)C(O)=O)=CC=C1N(CC=1C=CC=CC=1)CC1=CC=CC=C1 WXPAPRGGTVVURP-DEOSSOPVSA-N 0.000 description 1
- AMZMHZTYDCAKLV-QFIPXVFZSA-N (2s)-3-[4-(dibenzylamino)phenyl]-2-hydroxypropanoic acid Chemical compound C1=CC(C[C@H](O)C(O)=O)=CC=C1N(CC=1C=CC=CC=1)CC1=CC=CC=C1 AMZMHZTYDCAKLV-QFIPXVFZSA-N 0.000 description 1
- 125000000008 (C1-C10) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004454 (C1-C6) alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N (S)-camphorsulfonic acid Chemical compound C1C[C@@]2(CS(O)(=O)=O)C(=O)C[C@@H]1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N 0.000 description 1
- PAAZPARNPHGIKF-UHFFFAOYSA-N 1,2-dibromoethane Chemical compound BrCCBr PAAZPARNPHGIKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 1
- HGUFODBRKLSHSI-UHFFFAOYSA-N 2,3,7,8-tetrachloro-dibenzo-p-dioxin Chemical compound O1C2=CC(Cl)=C(Cl)C=C2OC2=C1C=C(Cl)C(Cl)=C2 HGUFODBRKLSHSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YBONBWJSFMTXLE-UHFFFAOYSA-N 2,3-dichlorobenzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1Cl YBONBWJSFMTXLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YEDUAINPPJYDJZ-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxybenzothiazole Chemical compound C1=CC=C2SC(O)=NC2=C1 YEDUAINPPJYDJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KPGXRSRHYNQIFN-UHFFFAOYSA-N 2-oxoglutaric acid Chemical class OC(=O)CCC(=O)C(O)=O KPGXRSRHYNQIFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UHFFFAOYSA-N 2-{[3,4-dihydroxy-2,5-bis(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]oxy}-6-(hydroxymethyl)oxane-3,4,5-triol Chemical compound OCC1OC(CO)(OC2OC(CO)C(O)C(O)C2O)C(O)C1O CZMRCDWAGMRECN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JMTMSDXUXJISAY-UHFFFAOYSA-N 2H-benzotriazol-4-ol Chemical compound OC1=CC=CC2=C1N=NN2 JMTMSDXUXJISAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SCJHPUGWYHCYAZ-UHFFFAOYSA-N 3,5-diethyl-2-propylpyridine Chemical compound CCCC1=NC=C(CC)C=C1CC SCJHPUGWYHCYAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LJGHYPLBDBRCRZ-UHFFFAOYSA-N 3-(3-aminophenyl)sulfonylaniline Chemical group NC1=CC=CC(S(=O)(=O)C=2C=C(N)C=CC=2)=C1 LJGHYPLBDBRCRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WXPAPRGGTVVURP-UHFFFAOYSA-N 3-[4-(dibenzylamino)phenyl]-2-ethoxypropanoic acid Chemical compound C1=CC(CC(OCC)C(O)=O)=CC=C1N(CC=1C=CC=CC=1)CC1=CC=CC=C1 WXPAPRGGTVVURP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WURMIDIPEYDWSD-UHFFFAOYSA-N 3-[4-(methanesulfonamido)-4-[(2-methylpropan-2-yl)oxy]cyclohexa-1,5-dien-1-yl]propyl methanesulfonate Chemical compound CC(C)(C)OC1(NS(C)(=O)=O)CC=C(CCCOS(C)(=O)=O)C=C1 WURMIDIPEYDWSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FWXAUDSWDBGCMN-UHFFFAOYSA-N 3-diphenylphosphanylbutan-2-yl(diphenyl)phosphane Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)C(C)C(C)P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 FWXAUDSWDBGCMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZETIVVHRRQLWFW-UHFFFAOYSA-N 3-nitrobenzaldehyde Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC(C=O)=C1 ZETIVVHRRQLWFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-N 3-phenylpropionic acid Chemical compound OC(=O)CCC1=CC=CC=C1 XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BTJIUGUIPKRLHP-UHFFFAOYSA-N 4-nitrophenol Chemical compound OC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 BTJIUGUIPKRLHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GTVVZTAFGPQSPC-UHFFFAOYSA-N 4-nitrophenylalanine Chemical compound OC(=O)C(N)CC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 GTVVZTAFGPQSPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XMTSXDCOKOURGE-UHFFFAOYSA-N 9H-fluoren-9-ylmethyl N-benzhydrylidenecarbamate Chemical compound C12=CC=CC=C2C2=CC=CC=C2C1COC(=O)N=C(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 XMTSXDCOKOURGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 description 1
- 206010006002 Bone pain Diseases 0.000 description 1
- DJWDMFRMVKWYLD-DEOSSOPVSA-N C1=CC(C[C@H](O)C(=O)OCC)=CC=C1N(CC=1C=CC=CC=1)CC1=CC=CC=C1 Chemical compound C1=CC(C[C@H](O)C(=O)OCC)=CC=C1N(CC=1C=CC=CC=1)CC1=CC=CC=C1 DJWDMFRMVKWYLD-DEOSSOPVSA-N 0.000 description 1
- 125000004648 C2-C8 alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 101100294115 Caenorhabditis elegans nhr-4 gene Proteins 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920001268 Cholestyramine Polymers 0.000 description 1
- KPSRODZRAIWAKH-JTQLQIEISA-N Ciprofibrate Natural products C1=CC(OC(C)(C)C(O)=O)=CC=C1[C@H]1C(Cl)(Cl)C1 KPSRODZRAIWAKH-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 241000699800 Cricetinae Species 0.000 description 1
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 206010061818 Disease progression Diseases 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100134929 Gallus gallus COR9 gene Proteins 0.000 description 1
- HEMJJKBWTPKOJG-UHFFFAOYSA-N Gemfibrozil Chemical compound CC1=CC=C(C)C(OCCCC(C)(C)C(O)=O)=C1 HEMJJKBWTPKOJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004366 Glucose oxidase Substances 0.000 description 1
- 108010015776 Glucose oxidase Proteins 0.000 description 1
- 206010060378 Hyperinsulinaemia Diseases 0.000 description 1
- 208000000563 Hyperlipoproteinemia Type II Diseases 0.000 description 1
- 238000004566 IR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 238000012404 In vitro experiment Methods 0.000 description 1
- 239000007836 KH2PO4 Substances 0.000 description 1
- 108010028554 LDL Cholesterol Proteins 0.000 description 1
- 108010001831 LDL receptors Proteins 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 108010052285 Membrane Proteins Proteins 0.000 description 1
- 241000699673 Mesocricetus auratus Species 0.000 description 1
- 201000002481 Myositis Diseases 0.000 description 1
- KWYHDKDOAIKMQN-UHFFFAOYSA-N N,N,N',N'-tetramethylethylenediamine Chemical compound CN(C)CCN(C)C KWYHDKDOAIKMQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091028043 Nucleic acid sequence Proteins 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000000536 PPAR gamma Human genes 0.000 description 1
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 1
- 208000031481 Pathologic Constriction Diseases 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- 102000003992 Peroxidases Human genes 0.000 description 1
- 108090000029 Peroxisome Proliferator-Activated Receptors Proteins 0.000 description 1
- 102100038824 Peroxisome proliferator-activated receptor delta Human genes 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N R-2-phenyl-2-hydroxyacetic acid Natural products OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 1
- KJTLSVCANCCWHF-UHFFFAOYSA-N Ruthenium Chemical compound [Ru] KJTLSVCANCCWHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052772 Samarium Inorganic materials 0.000 description 1
- 244000000231 Sesamum indicum Species 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010085012 Steroid Receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000007451 Steroid Receptors Human genes 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DHXVGJBLRPWPCS-UHFFFAOYSA-N Tetrahydropyran Chemical compound C1CCOCC1 DHXVGJBLRPWPCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010045261 Type IIa hyperlipidaemia Diseases 0.000 description 1
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 1
- LVYWIPBTFVKUSD-OWOJBTEDSA-N [4-[(E)-3-chloroprop-1-enyl]phenyl]methanesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)CC1=CC=C(\C=C\CCl)C=C1 LVYWIPBTFVKUSD-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- XJLXINKUBYWONI-DQQFMEOOSA-N [[(2r,3r,4r,5r)-5-(6-aminopurin-9-yl)-3-hydroxy-4-phosphonooxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl] [(2s,3r,4s,5s)-5-(3-carbamoylpyridin-1-ium-1-yl)-3,4-dihydroxyoxolan-2-yl]methyl phosphate Chemical compound NC(=O)C1=CC=C[N+]([C@@H]2[C@H]([C@@H](O)[C@H](COP([O-])(=O)OP(O)(=O)OC[C@@H]3[C@H]([C@@H](OP(O)(O)=O)[C@@H](O3)N3C4=NC=NC(N)=C4N=C3)O)O2)O)=C1 XJLXINKUBYWONI-DQQFMEOOSA-N 0.000 description 1
- 230000005856 abnormality Effects 0.000 description 1
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 1
- 239000002250 absorbent Substances 0.000 description 1
- 230000002745 absorbent Effects 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N acetaldehyde Diethyl Acetal Natural products CCOC(C)OCC DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001241 acetals Chemical class 0.000 description 1
- FXXACINHVKSMDR-UHFFFAOYSA-N acetyl bromide Chemical compound CC(Br)=O FXXACINHVKSMDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 1
- 239000012190 activator Substances 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 210000000577 adipose tissue Anatomy 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 239000003905 agrochemical Substances 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 1
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001414 amino alcohols Chemical class 0.000 description 1
- VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N ammonium formate Chemical compound [NH4+].[O-]C=O VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RNLQIBCLLYYYFJ-UHFFFAOYSA-N amrinone Chemical compound N1C(=O)C(N)=CC(C=2C=CN=CC=2)=C1 RNLQIBCLLYYYFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002105 amrinone Drugs 0.000 description 1
- 125000002490 anilino group Chemical group [H]N(*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 239000003524 antilipemic agent Substances 0.000 description 1
- 210000003433 aortic smooth muscle cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000011260 aqueous acid Substances 0.000 description 1
- 239000008365 aqueous carrier Substances 0.000 description 1
- 125000005127 aryl alkoxy alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005126 aryl alkyl carbonyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 238000011914 asymmetric synthesis Methods 0.000 description 1
- 230000003143 atherosclerotic effect Effects 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N benzathine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCCNCC1=CC=CC=C1 JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FLIBMGVZWTZQOM-UHFFFAOYSA-N benzene;sulfuric acid Chemical class OS(O)(=O)=O.C1=CC=CC=C1 FLIBMGVZWTZQOM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000499 benzofuranyl group Chemical group O1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- HSJKGGMUJITCBW-UHFFFAOYSA-N beta-hydroxybutyraldehyde Natural products CC(O)CC=O HSJKGGMUJITCBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004283 biguanides Chemical class 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- RRKTZKIUPZVBMF-IBTVXLQLSA-N brucine Chemical compound O([C@@H]1[C@H]([C@H]2C3)[C@@H]4N(C(C1)=O)C=1C=C(C(=CC=11)OC)OC)CC=C2CN2[C@@H]3[C@]41CC2 RRKTZKIUPZVBMF-IBTVXLQLSA-N 0.000 description 1
- RRKTZKIUPZVBMF-UHFFFAOYSA-N brucine Natural products C1=2C=C(OC)C(OC)=CC=2N(C(C2)=O)C3C(C4C5)C2OCC=C4CN2C5C31CC2 RRKTZKIUPZVBMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004744 butyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L calcium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ca+2] AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000920 calcium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001861 calcium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019577 caloric intake Nutrition 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 1
- 210000001715 carotid artery Anatomy 0.000 description 1
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 1
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 210000001627 cerebral artery Anatomy 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- WORJEOGGNQDSOE-UHFFFAOYSA-N chloroform;methanol Chemical compound OC.ClC(Cl)Cl WORJEOGGNQDSOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002174 ciprofibrate Drugs 0.000 description 1
- KPSRODZRAIWAKH-UHFFFAOYSA-N ciprofibrate Chemical compound C1=CC(OC(C)(C)C(O)=O)=CC=C1C1C(Cl)(Cl)C1 KPSRODZRAIWAKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 1
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 208000026758 coronary atherosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 239000007822 coupling agent Substances 0.000 description 1
- 125000000000 cycloalkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000596 cyclohexenyl group Chemical group C1(=CCCCC1)* 0.000 description 1
- 125000002433 cyclopentenyl group Chemical group C1(=CCCC1)* 0.000 description 1
- 125000000298 cyclopropenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 206010061428 decreased appetite Diseases 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 1
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 235000021004 dietary regimen Nutrition 0.000 description 1
- 238000005906 dihydroxylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000005750 disease progression Effects 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 1
- 125000006232 ethoxy propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])OC([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000005745 ethoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 1
- WONRYEAJPKLIPB-JTQLQIEISA-N ethyl (2S)-3-(4-aminophenyl)-2-hydroxypropanoate Chemical compound CCOC(=O)[C@@H](O)CC1=CC=C(N)C=C1 WONRYEAJPKLIPB-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- BNIKYBDDYIQCEB-JTQLQIEISA-N ethyl (2s)-2-amino-3-(4-nitrophenyl)propanoate Chemical compound CCOC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 BNIKYBDDYIQCEB-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- NSNXLHLWGRMOAX-LBPRGKRZSA-N ethyl (2s)-2-ethoxy-3-(4-nitrophenyl)propanoate Chemical compound CCOC(=O)[C@@H](OCC)CC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 NSNXLHLWGRMOAX-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- WMFIZJIRWITWBY-QFIPXVFZSA-N ethyl (2s)-2-ethoxy-3-[4-[3-(4-methylsulfonyloxyphenyl)propylamino]phenyl]propanoate Chemical compound C1=CC(C[C@H](OCC)C(=O)OCC)=CC=C1NCCCC1=CC=C(OS(C)(=O)=O)C=C1 WMFIZJIRWITWBY-QFIPXVFZSA-N 0.000 description 1
- VSFSGFMOWGBDPZ-NSHDSACASA-N ethyl (2s)-2-methoxy-3-(4-nitrophenyl)propanoate Chemical compound CCOC(=O)[C@@H](OC)CC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 VSFSGFMOWGBDPZ-NSHDSACASA-N 0.000 description 1
- QUBBVIGINLRLTL-NRFANRHFSA-N ethyl (2s)-2-methoxy-3-[4-[3-(4-methylsulfonyloxyphenyl)propylamino]phenyl]propanoate Chemical compound C1=CC(C[C@@H](C(=O)OCC)OC)=CC=C1NCCCC1=CC=C(OS(C)(=O)=O)C=C1 QUBBVIGINLRLTL-NRFANRHFSA-N 0.000 description 1
- TUXFJGKOYAVSOP-LYSGITKLSA-N ethyl (2s)-2-methoxy-3-[4-[[(e)-3-(4-methylsulfonyloxyphenyl)prop-2-enyl]amino]phenyl]propanoate Chemical compound C1=CC(C[C@@H](C(=O)OCC)OC)=CC=C1NC\C=C\C1=CC=C(OS(C)(=O)=O)C=C1 TUXFJGKOYAVSOP-LYSGITKLSA-N 0.000 description 1
- FFORASSEGUMJJY-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-ethoxy-3-[4-[3-(4-methylsulfonyloxyphenyl)propoxycarbonylamino]phenyl]propanoate Chemical compound C1=CC(CC(OCC)C(=O)OCC)=CC=C1NC(=O)OCCCC1=CC=C(OS(C)(=O)=O)C=C1 FFORASSEGUMJJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WMFIZJIRWITWBY-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-ethoxy-3-[4-[3-(4-methylsulfonyloxyphenyl)propylamino]phenyl]propanoate Chemical compound C1=CC(CC(OCC)C(=O)OCC)=CC=C1NCCCC1=CC=C(OS(C)(=O)=O)C=C1 WMFIZJIRWITWBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZGOAXIOMHLMCRM-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-ethoxy-3-[4-[3-[4-(4-methylphenyl)sulfonyloxyphenyl]propylamino]phenyl]propanoate Chemical compound C1=CC(CC(OCC)C(=O)OCC)=CC=C1NCCCC(C=C1)=CC=C1OS(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1 ZGOAXIOMHLMCRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ARYVKCIZHRGHPS-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-(3-aminophenyl)-2-ethoxypropanoate Chemical compound CCOC(=O)C(OCC)CC1=CC=CC(N)=C1 ARYVKCIZHRGHPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OVQBDRZLOJPPNY-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-(4-nitrophenyl)-2-propan-2-yloxypropanoate Chemical compound CCOC(=O)C(OC(C)C)CC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 OVQBDRZLOJPPNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006260 ethylaminocarbonyl group Chemical group [H]N(C(*)=O)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 201000001386 familial hypercholesterolemia Diseases 0.000 description 1
- YMTINGFKWWXKFG-UHFFFAOYSA-N fenofibrate Chemical compound C1=CC(OC(C)(C)C(=O)OC(C)C)=CC=C1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 YMTINGFKWWXKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002297 fenofibrate Drugs 0.000 description 1
- 231100000502 fertility decrease Toxicity 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 1
- 229960003627 gemfibrozil Drugs 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 229940116332 glucose oxidase Drugs 0.000 description 1
- 235000019420 glucose oxidase Nutrition 0.000 description 1
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 1
- 125000004438 haloalkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 239000001307 helium Substances 0.000 description 1
- SWQJXJOGLNCZEY-UHFFFAOYSA-N helium atom Chemical compound [He] SWQJXJOGLNCZEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004404 heteroalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006038 hexenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 230000000260 hypercholesteremic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003345 hyperglycaemic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003451 hyperinsulinaemic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000910 hyperinsulinemic effect Effects 0.000 description 1
- 201000008980 hyperinsulinism Diseases 0.000 description 1
- 208000006575 hypertriglyceridemia Diseases 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 229910052738 indium Inorganic materials 0.000 description 1
- APFVFJFRJDLVQX-UHFFFAOYSA-N indium atom Chemical compound [In] APFVFJFRJDLVQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 239000003999 initiator Substances 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N iron Substances [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- OWFXIOWLTKNBAP-UHFFFAOYSA-N isoamyl nitrite Chemical compound CC(C)CCON=O OWFXIOWLTKNBAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N isopropanol acetate Natural products CC(C)OC(C)=O JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940011051 isopropyl acetate Drugs 0.000 description 1
- GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N isovaleric acid Chemical compound CC(C)CC(O)=O GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 150000002642 lithium compounds Chemical class 0.000 description 1
- 229960002510 mandelic acid Drugs 0.000 description 1
- 201000000083 maturity-onset diabetes of the young type 1 Diseases 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- MJGFBOZCAJSGQW-UHFFFAOYSA-N mercury sodium Chemical compound [Na].[Hg] MJGFBOZCAJSGQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910044991 metal oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004706 metal oxides Chemical class 0.000 description 1
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 description 1
- GMYIMQYYTKDWNE-UHFFFAOYSA-N methyl 2-(3-hydroxyphenyl)propanoate Chemical compound COC(=O)C(C)C1=CC=CC(O)=C1 GMYIMQYYTKDWNE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RUZLIIJDZBWWSA-INIZCTEOSA-N methyl 2-[[(1s)-1-(7-methyl-2-morpholin-4-yl-4-oxopyrido[1,2-a]pyrimidin-9-yl)ethyl]amino]benzoate Chemical group COC(=O)C1=CC=CC=C1N[C@@H](C)C1=CC(C)=CN2C(=O)C=C(N3CCOCC3)N=C12 RUZLIIJDZBWWSA-INIZCTEOSA-N 0.000 description 1
- SHDBPGDWHBPJPI-UHFFFAOYSA-N methyl 2-ethoxy-3-[4-[(4-methylsulfonyloxyphenyl)methylamino]phenyl]propanoate Chemical compound C1=CC(CC(OCC)C(=O)OC)=CC=C1NCC1=CC=C(OS(C)(=O)=O)C=C1 SHDBPGDWHBPJPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004458 methylaminocarbonyl group Chemical group [H]N(C(*)=O)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 230000000813 microbial effect Effects 0.000 description 1
- 229910000402 monopotassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019796 monopotassium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- 201000006938 muscular dystrophy Diseases 0.000 description 1
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 1
- NOUUUQMKVOUUNR-UHFFFAOYSA-N n,n'-diphenylethane-1,2-diamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1NCCNC1=CC=CC=C1 NOUUUQMKVOUUNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004370 n-butenyl group Chemical group [H]\C([H])=C(/[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000003880 negative regulation of appetite Effects 0.000 description 1
- 229930027945 nicotinamide-adenine dinucleotide Natural products 0.000 description 1
- 235000001968 nicotinic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960003512 nicotinic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011664 nicotinic acid Substances 0.000 description 1
- 230000001019 normoglycemic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 150000002900 organolithium compounds Chemical class 0.000 description 1
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 description 1
- 125000005968 oxazolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000004963 pathophysiological condition Effects 0.000 description 1
- 230000007310 pathophysiology Effects 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 239000003614 peroxisome proliferator Substances 0.000 description 1
- 108091008765 peroxisome proliferator-activated receptors β/δ Proteins 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- WTJKGGKOPKCXLL-RRHRGVEJSA-N phosphatidylcholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCCC=CCCCCCCCC WTJKGGKOPKCXLL-RRHRGVEJSA-N 0.000 description 1
- 150000003003 phosphines Chemical class 0.000 description 1
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- GNSKLFRGEWLPPA-UHFFFAOYSA-M potassium dihydrogen phosphate Chemical compound [K+].OP(O)([O-])=O GNSKLFRGEWLPPA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 201000009104 prediabetes syndrome Diseases 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000009862 primary prevention Effects 0.000 description 1
- 150000004672 propanoic acids Chemical class 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000004053 quinones Chemical class 0.000 description 1
- HCWPIIXVSYCSAN-UHFFFAOYSA-N radium atom Chemical compound [Ra] HCWPIIXVSYCSAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011552 rat model Methods 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 238000006268 reductive amination reaction Methods 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 102000027483 retinoid hormone receptors Human genes 0.000 description 1
- 108091008679 retinoid hormone receptors Proteins 0.000 description 1
- 230000004141 reverse cholesterol transport Effects 0.000 description 1
- 229910052703 rhodium Inorganic materials 0.000 description 1
- YNWSXIWHOSSPCO-UHFFFAOYSA-N rhodium(2+) Chemical class [Rh+2] YNWSXIWHOSSPCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ITDJKCJYYAQMRO-UHFFFAOYSA-L rhodium(2+);diacetate Chemical compound [Rh+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O ITDJKCJYYAQMRO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910052707 ruthenium Inorganic materials 0.000 description 1
- KZUNJOHGWZRPMI-UHFFFAOYSA-N samarium atom Chemical compound [Sm] KZUNJOHGWZRPMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N schardinger α-dextrin Chemical compound O1C(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(O)C2O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC2C(O)C(O)C1OC2CO HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009863 secondary prevention Effects 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 238000010583 slow cooling Methods 0.000 description 1
- 229910001023 sodium amalgam Inorganic materials 0.000 description 1
- NRHMKIHPTBHXPF-TUJRSCDTSA-M sodium cholate Chemical compound [Na+].C([C@H]1C[C@H]2O)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC([O-])=O)C)[C@@]2(C)[C@@H](O)C1 NRHMKIHPTBHXPF-TUJRSCDTSA-M 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 235000010288 sodium nitrite Nutrition 0.000 description 1
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 1
- 238000013222 sprague-dawley male rat Methods 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 238000012144 step-by-step procedure Methods 0.000 description 1
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 1
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 150000001467 thiazolidinediones Chemical class 0.000 description 1
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- NGSWKAQJJWESNS-ZZXKWVIFSA-N trans-4-coumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C1=CC=C(O)C=C1 NGSWKAQJJWESNS-ZZXKWVIFSA-N 0.000 description 1
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 1
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 239000013585 weight reducing agent Substances 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
- 238000011684 zucker rat (obese) Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/35—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom
- A61K31/352—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings, e.g. methantheline
- A61K31/353—3,4-Dihydrobenzopyrans, e.g. chroman, catechin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
- A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
- A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
- A61K31/454—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pimozide, domperidone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
- A61K31/4709—Non-condensed quinolines and containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
- A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
- A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
- A61K31/541—Non-condensed thiazines containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/06—Antipsoriatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
- A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
- A61P21/04—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system for myasthenia gravis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/06—Antihyperlipidemics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C205/00—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton
- C07C205/06—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton having nitro groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C211/00—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
- C07C211/43—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
- C07C211/44—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton having amino groups bound to only one six-membered aromatic ring
- C07C211/45—Monoamines
- C07C211/46—Aniline
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C309/00—Sulfonic acids; Halides, esters, or anhydrides thereof
- C07C309/63—Esters of sulfonic acids
- C07C309/64—Esters of sulfonic acids having sulfur atoms of esterified sulfo groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C309/65—Esters of sulfonic acids having sulfur atoms of esterified sulfo groups bound to acyclic carbon atoms of a saturated carbon skeleton
- C07C309/66—Methanesulfonates
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C309/00—Sulfonic acids; Halides, esters, or anhydrides thereof
- C07C309/63—Esters of sulfonic acids
- C07C309/72—Esters of sulfonic acids having sulfur atoms of esterified sulfo groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
- C07C309/73—Esters of sulfonic acids having sulfur atoms of esterified sulfo groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton to carbon atoms of non-condensed six-membered aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
- C07C311/50—Compounds containing any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom
- C07C311/52—Y being a hetero atom
- C07C311/53—X and Y not being nitrogen atoms, e.g. N-sulfonylcarbamic acid
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Pregnancy & Childbirth (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Child & Adolescent Psychology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Gynecology & Obstetrics (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
Description
Područje izuma
Predstavljeni izum se odnosi na nove antidijabetične i hipolipidemične spojeve, spojeve protiv pretilosti i hipokolesterolemične spojeve formule (I), njihove derivate, analoge, tautomerične oblike, njihove stereoizomere, polimorfe, farmaceutski prihvatljive soli, farmaceutski prihvatljive otopine i farmaceutski prihvatljive smjese koje ih sadrže.
Još preciznije, predstavljeni izum se odnosi na spojeve opće formule (I) koji su pretežno PPAR α agonisti, njihove derivate, analoge, tautomerične oblike, njihove stereoizomere, polimorfe, farmaceutski prihvatljive soli, farmaceutski prihvatljive otopine i farmaceutski prihvatljive smjese koje ih sadrže
[image]
gdje R1 predstavlja vodik, hidroksi, halogen, linearni ili razgranati (C1-C12) alkil, linearni ili razgranati (C1-C12) alkoksi, supstituiranu ili nesupstituiranu arilalkil grupu ili oblikuje vezu sa susjednom grupom R2.
R2 predstavlja vodik; halogen; linearni ili razgranati (C1-C12) alkil, linearni ili razgranati (C1-C12) alkoksi, (C1-C12) alkanoil, aroil, arilalkanoil, supstituirani ili nesupstituiranl arilalkil ili R2 oblikuje vezu sa R1;
R3 predstavlja vodikov atom ili jednu od supstituiranih ili nesupstituiranih grupa kao što su linearni ili razgranati (C1-C12) alkil, cikloalKil, cikloalkilalkil, cikloalkenil, aril, (C1-C12) alkanoil, aroil, arilalkil, arilalkanoil, heterociklil, heteroaril, heteroarilalkil, alkoksialkil, alkoksikarbonil, ariloksikarbonil, alkilaminokarbonil ili arilaminokarbonil.
R4 predstavlja vodik ili jednu od supstituiranih ili nesupstituiranih grupa kao što su linearni ili razgranati (C1-C12) alkil, ctkloalkil, aril, arilalkil, heterociklil, heteroaril ili heteroarilalkil;
Y predstavlja kisik ili NR7 ili N(R7)O, gdje je R7 vodik ili supstituirane ili nesupstituirane grupe kao što su linearni ili razgranati (C1-C12) alkil, aril, arilalkil, hidroksialkil, alkanoil, aroil, arilalkanoil, heterociklil, heteroaril, heteroarilalkil, alkoksikarbonil ili arilalkoksi karbonil; R4 i R7 zajedno mogu formirati supstituirane ili nesupstituirane pet- ili šest-eročlane prstenaste strukture koje sadrže atome ugljika i dušika, a mogu sadržavati i neke heteroatome kao što su kisik, sumpor, ili dušik;
R5 predstavlja vodik ili supstituirane ili nesupstituirane grupe među kojima su alkil, alkenil, cikloalkil, cikloalkilalkil, aril, arilalkil, aroil ili aralkanoil;
Ar mogu biti supstituirane ili nesupstituirane grupe kao što su divalentni fenilen, naftilen, piridil, kinolinil, benzofuril, dihidrobenzofuril, benzopiranil, dihidrobenzopiranil, indolil, indolinil, azaindolil, azaindolinil, pirazolil, benzotiazolil, benzoksazolil i slično.
X predstavlja -C(=OK -C(=S)-, -C(=S)-O-, -C(=O)-O-, -C(=O)-S-, -O-(CH2)d-,-NH-(CH2)d, -O-C-(=O)-, -C(O)CH2-, -CRa=CRb-CHr; -CRa=CRb- CO- gdje Ra i Rb mogu biti isti ili različiti i predstavljaju vodik ili (C1-C6)alkil, d je cijeli broj od 1 do 4 ili X predstavlja vezu.
R6 predstavlja supstituiranu ili nesupstituiranu grupu kao što su ariloksikarbonil, arilalkoksikarbonil, alkilkarboniloksi, alkoksikarbonilamino, ahloksikarbonilamino, arilalkoksikarbonilamino, fluorenilmetoksikarbonil (Fmoc), fluorenilmetoksikarbonilamino (N-Fmoc), -OSO2R8, -OCONR8R9, NR8COOR9, NR8COR9, - NR8SO2R9, NR8CONR9R10, NR8CSNR8R9, -SO2R8, -SOR8, SR8, -SO2 NR8R9, -SO2OR8, -COOR9, -COR9 ili -CONR8R9 gdje R8, R9 i R10 mogu biti isti ili različiti i predstavljaju vodik ili supstituirani ili nesupstituirani alkil, aril, arilalkil, alkoksikarbonil ili arilalkoksikarbonil; Kada su R8 i R9 predstavljeni atomom dušika mogu formirati pet- ili šest-eročlane prstenaste strukture koje sadrže ugljikove atome i jedan ili više heteroatoma kao što su kisik, sumpor ili dušik. R6 je vodik, kada je R13 na trećem položaju fenilnog prstena i ne predstavlja vodik.
R13 predstavlja vodik, halogen, nitro, cijano, amino, haloalkil, hidroksi ili supstituiranu ili nesupstituiranu grupu kao što je linearni ili razgranati (C1-C12) alkil, aril, arilalkil, heteroaril, heteroarilalkil, heterociklil, alkoksi, monoalkilamino, dialkilamino, alkoksikarbonil, ariloksikarbonil, arilalkoksikarbonil, ariloksi, arilalkoksi, alkilkarboniloksi, alkoksikarbonilamino, ariloksikarbonilamino, arilalkoksikarbonilamino, fluorenilmetoksikarbonil(Fmoc), fluorenilmetoksikarbonilamino (N-Fmoc), -OSO2R8, OCONR8R9, NR8COOR9, -NR8COR9, -NR8R9, - NR8SO2R9, NR8CONR9R10, NR8CSNR8R9, -SO2R8, -SOR8, SR8, SO2 NR8R9, -SO2OR8, -COOR9, -COR9 , CONR8R9, gdje R8, R9, i R10 mogu biti isti ili različiti i predstavljaju vodik ili supstituirani ili nesupstituirani alkil, aril, arilalkil, alkoksikarbonil ili arilalkoksikarbonil; kada su R8 i R9 prisutni na atomu dušika, zajedno mogu formirati pet- ili šest-eročlanu prstenastu strukturu koja sadrži ugljikove atome i jedan ili više heteroatoma, kao što su kisik, sumpor ili dušik.
m je cijeli broj od 0 do 6, i n je cijeli broj od 0 do 6.
Predstavljeni izum također opisuje procese pripreme gore spomenutih spojeva, njihovih analoga, derivata, tautomeričnih oblika, njihovih stereoizomera, polimorfa, farmaceutski prihvatljivih soli, farmaceutski prihvatljivih otopina i farmaceutski prihvatljivih sastava koji ih sadrže.
Izum se također odnosi na nove intermedijere, procese njihovog dobivanja, njihovu upotrebu u pripremi spojeva formule (I) i njihovu upotrebu kao antldijabetičnih i hipolipidemičnih spojeva, spojeva protiv pretilosti i hipokolesterolemičnih spojeva.
Spojevi izloženog izuma snižavaju glukozu u plazmi, trigliceride, inzulin, snižavaju ukupni kolesterol (TC) i dižu nivo lipoproteina visoke gustoće (HDL) a snižavaju nivo lipoproteina male gustoće (LDL) što sve zajedno ima povoljan učinak na koronama srčana oboljenja i aterosklerozu.
Spojevi formule (I) su korisni u smanjenju tjelesne težine, i za tretman ili profilaksu bolesti kao što su ateroskleroza, moždani udar, periferna vaskularna oboljenja i slični poremećaji. Ovi spojevi su korisni za liječenje hiperiipidemije, hiperglikemije, hiperkolesterolemije, sniženje aterogenih lipoproteina, VLDL (lipoproteini vrlo niske gustoće) i LDL. Ovi spojevi se mogu koristiti za liječenje bubrežnih oboljenja, uključujući glomerulonefritis, glomerulosklerozu, nefrotski sindrom, hipertenzivnu nefrosklerozu i nefropatiju. Spojevi formule (I) su također korisni za liječenje i/ili profilaksu leptin rezistencije, smanjene tolerancije glukoze, poremećaja povezanih sa sindromom X, kao što su hipertenzija, gojaznost, inzulinska rezistencija, koronarne srčane bolesti i drugi kardiovaskularni poremećaji. Ovi spojevi mogu biti korisni kao inhibitori aldoza reduktaze, za poboljšanje kognitivnih funkcija kod demencije, liječenje komplikacija dijabetesa, kod poremećaja aktivacije endotelnih stanica, psorijaze, policističnog ovarijalnog sindroma (PCOS), inflamatornih crijevnih oboljenja, osteoporoze, mišićne distrofije, pankreatitisa, arterioskleroze, retinopatije, ksantoma, poremećaja ishrane, upala i za liječenje karcinoma. Spojevi izuma su također korisni u liječenju i/ili profilaksi gore navedenih oboljenja u kombinaciji sa jednim ili više HMG CoA reduktaza inhibitorom; inhibitorom apsorpcije kolesterola; lijekovima protiv gojaznosti; lijekovima za liječenje poremećaja lipoproteina; hipoglikemičnim spojevima: inzulinom, bigvanidima, sulfonilureom, tiazolidindionima; PPAR α i γ agonistima ili njihovom mješavinom.
Pozadina izuma
Ateroskleroza i druga periferna vaskularna oboljenja remete kvalitetu života milijunima ljudi. Zbog toga je značajna pažnja usmjerena na razumijevanje etiologije hiperkolesterolemije i hiperlipidemije i poboljšanje učinaka terapijske strategije.
Hiperkolesterolemija se definira kao razina kolesterola u plazmi koja prelazi arbitrarno određenu vrijednost nazvanu "normalna" razina. U posljednje vrijeme je prihvaćeno da je "idealna" razina kolesterola u plazmi mnogo manja od "normalne" razine kolesterola u općoj populaciji i da se rizik od koronarnih arterijskih oboljenja (CAD) povećava sa porastom razine kolesterola iznad "optimalne" (ili "idealne") vrijednosti. Sasvim je sigurna uzročno-posljedična veza između hiperkolesterolemije i koronarnih arterijskih oboljenja, posebno kod osoba sa više rizičnih faktora. Kolesterol je uglavnom prisutan u obliku estera sa različitim lipoproteinima kao što su lipoprotein niske gustoće (LDL), lipoprotein srednje gustoće (IDL), lipoprotein visoke gustoće (HDL) i djelomično lipoprotein vrlo male gustoće (VLDL). Studije jasno pokazuju da postoji obrnut odnos između CAD i ateroskleroze sa koncentracijom serumskog HDL kolesterola (Stampfer et.al.,N.Engl. J. Med., 325 (1991), 373-381). Rizik od CAD raste sa povećanjem razine LDL i VLDL.
U CAD je utvrđeno da se "masne naslage" u karotidama, koronarnim i cerebralnim arterijama primamo sastoje od slobodnog i esterificiranog kolesterola. Miller et al., (Br. Med. J., 282(1981), 1741-1744) su dokazali da porast učešća HDL kolesterola može smanjiti broj mjesta stenoze u koronarnim arterijama kod ljudi, i da visoka razina HDL kolesterola može zaštititi od progresije ateroskleroze. Picardo et al., Arteriosclerosis 6 (1986) 434-441 je pokazao u in vitro eksperimentu da je HDL sposoban ukloniti kolesterol iz stanica. Oni su ukazali da HDL može zaštititi tkiva od porasta slobodnog kolesterola i transportirati ga u jetru, što je poznato kao reverzni transport kolesterola, (Macikinnon et al., J. Biol. Chem. 261 (1986), 2548-2552). Zbog toga su sredstva koja povećavaju razinu HDL značajni za liječenje hiperkolesterolemije i koronarne srčane bolesti (CHD).
Gojaznost je bolest sa visokom prevalencijom u bogatim društvima i u razvijenom svijetu i glavni je uzrok morbiditeta i mortaliteta.To je stanje gdje postoji višak masnog tkiva u tijelu. Uzroci gojaznosti nisu sasvim jasni. Vjeruje se da je genetskog porijekla ili je izazvana interakcijom između genotipa i okoline. Bez obzira na uzrok, rezultat je nakupljanje masti zbog neravnoteže između unosa i potrošnje energije. U liječenju gojaznosti se koriste dijeta, fizičko vježbanje i supresija apetita. Neophodna je učinkovita terapija u borbi protiv ove bolesti, zbog toga što izaziva bolesti kao što su koronarna srčana bolest, dijabetes, moždani udar, hiperlipidemija, kostobolja, osteoartritis, smanjen fertilitet, i mnoge psihološke i socijalne probleme.
Dijabetes i/ili inzulinska rezistencija je još jedna bolest koja ozbiljno ugrožava kvalitetu života mnogih ljudi. Inzulinska rezistencija je smanjena mogućnost inzulina da izvršava svoje biološke efekte u širokom rasponu koncentracija. U inzulinskoj rezistenciji organizam luči abnormalno visoke količine inzulina da kompenzira ovo stanje; usprkos tome koncentracija glukoze u plazmi raste i na kraju dovodi do dijabetesa. U bogatim zemljama, dijabetes je čest problem i povezan je sa različitim poremećajima, uključujući gojaznost, hipertenzlju, hiperlipidemiju (J. Clin. Invest, 75 (1985) 809-817; N. Engl. J. Med 317 81987) 350-357; J. Clin Endocrinol. Metab., 66 (1988) 580-583; J. Clin. Invest, 68 (1975) 957-969) i druge renalne komplikacije (patent WO 95/21608). Sa sve većom sigurnošću se može tvrditi da inzulinska rezistencija i relativna hiperinzulinemija imaju noseću ulogu u gojaznosti, hipertenziji, aterosklerozi i dijabetes melitusu tip 2. Povezanost inzulinske rezistencije sa gojaznošću, hipertenzijom i anginom pektoris je opisana kao sindrom koji ima inzulinsku rezistenciju kao glavni patogenetski uzrok Sindroma X.
Hiperlipidemija je primami uzrok kardiovaskularnih (CVD) i drugih perifernih vaskulamih oboljenja. Visoki rizik od CVD je povezan sa povišenim LDL (lipoprotein niske gustoće) i VLDL (lipoprotein vrlo niske gustoće), što je slučaj kod hiperlipidemije. Pacijenti koji imaju intoleranciju glukoze/inzulinsku rezistenciju zajedno sa hiperfipidemijom imaju još veći rizik od CVD. Brojne studije u prošlosti su pokazale da snižavanje plazma triglicerida i ukupnog kolesterola, posebno LDL i VLDL i povišenje HDL kolesterola pomažu u prevenciji kardiovaskularnih oboljenja.
Peroksisom Proliferator Aktivirajući Receptori (PPARs) su izdvojeni receptori koji pripadaju steroid/retinoid receptorskoj super porodici ligand aktivirajućih transkripcijskih faktora. (VVilson T.M. i Wahli W., Curr.Opin. Chem. Biol., 1997, Vol 1, 235-241). Kod sisavca su izdvojene tri vrste PPARs i nazvane su PPAR-α, PPAR-γ i PPAR-δ. Ovi PPARs reguliraju ekspresiju ciljnih gena vezivanjem za DNA sekvence.
Određeni spojevi koji aktiviraju ili na drugi način reagiraju sa jednim ili više PPARs zbog toga utječu na regulaciju razina triglicerida i kolesterola kod životinjskih modela. (U.S. patenti 5,847,008; 5,859,051 i PCT publikacije WO 97/28149; WO 99/04815).
Postoji mnogo informacija o utjecaju PPAR-α agonista na kardiovaskularni rizik, na primer spojevi fibrata koji su slabi PPAR-α agonisti poboljšavaju aterogeničnu dislipoproteinemiju. Nekoliko angiografskih ispitivanja je pokazalo pozitivan utjecaj ovih lijekova na progresiju aterosklerotičnih oštećenja, a rezultati ispitivanja primarne i sekundarne prevencije pokazuju smanjenje incidencije kardiovaskularnih oboljenja. (Ricote M. i Glass C. K.; Trends in Pharmacological Sciences; 2001; 22(9); 441-443).
Usprkos činjenici da fibrati, koji su slabi PPAR-α aktivatori, smanjuju razinu plazma triglicerida i istovremeno povećavaju razinu HDL-C, oni nisu lijek izbora iz više razloga: niska efikasnost usprkos visokim dozama, povećana incidencija miozitisa i kontraindicirani su kod pacijenata sa poremećajem funkcije bubrega i jetre te kod trudnica i dojilja.
Međutim, došlo je do napretka u razumijevanju uloge PPAR-α u različitim patofiziološkim stanjima, osobito njihovog učinka na profil lipida. čini se da je upala glatkih mišićnih stanica aorte, što je glavno obilježje ateroskleroze, inhibirana povećanom PPAR-α aktivnošću. (Vamecg J. l Latruffe N; Lancet; 1999; 354; 141-148).
Noviji dokazi ukazuju na ulogu PPAR-α receptora u povećanju osjetljivosti na inzulin. Dokazano je da smanjenjem cirkulatornih i mišićnih lipida kod inzulin rezistentnih glodavaca, kao što su gojazni Zucker štakori, miševi hranjeni mašću i štakori hranjeni saharozom i mašću, PPAR-α ligandi pozitivno utječu na inzulinsku senzitivnost i gojaznost. Još veće smanjenje lipida, statinima, je u vezi sa PPAR-α receptorima uz smanjenje dostupnog kolesterola. Neka klinička ispitivanja su pokazala poboljšanje inzulinske senzitivnosti pri korištenju fibrata. (Guerre-Millo, Rounalt C. And Poulain P; Diabetes; 2001; 50; 2809-2814, Muoio D.M.,Way J. M. And TannerC.J.; Diabetas; 2002 51; 901-909, Ye J. Doyle P.J. and Iglesias M. A.; Diabetes; 2001; 50; 411-417, and Roglans N., Sanguino E. And Peris C; JPET; 2002; 302; 232-239).
Prema tome postoje zanimljivi dokazi za korištenje PPAR-α agonista u kontroli lipida i, prema novijim dokazima, kod inzulinske rezistencije. Ograničene mogućnosti trenutno dostupnih lijekova, kao i činjenica da su poremećaji lipida u u porastu širom svijeta, zahtijevaju otkriće mnogo potentnijih i sigurnijih PPAR-α agonista. U tom cilju kao rezultat naših istraživanja na PPAR agonistima (U.S. Patents 5,885,997; 6,054,453; 6,265,401: PCT application PCT/IB02/04275) sintetizirana je serija spojeva koji će biti prikazani u predstavljenom izumu.
Prethodno stanje
Utvrđeno je da neke alkil karboksilne kiseline, njihovi derivati i analozi imaju pozitivne učinke u liječenju hiperglikemrje i hiperkolesterolemije. Neki od tih spojeva su dalje opisani u kratkim crtama:
i) U.S. Pat. 5,306,726, WO 91/19702 otkriva nekoliko 3-aril-2-hidroksipropionrčnih kiselina dobivenih iz općih formula (IIa) i (IIb) kao hipolipidemične i hipoglikemične tvari.
[image]
Primjeri ovih spojevi su prikazani u formulama (IIc) i (IId)
[image]
ii) Međunarodne publikacije No. WO 95/03038 i WO 96/04260 otkrivaju spojeve formule (IIe)
[image]
Primjer ovih spojeva je prikazan u formuli (II f)
[image]
iii) Međunarodna publikacija No. WO 94/13650, WO 94/01420 i VVO95/17394 prikazuju spojeve opće formule (IIg)
A1─X─(CH2)n─O─A2─A3─Y R2 (IIg)
Primjer ovih spojeva je prikazan u formuli (IIh)
[image]
iv) Međunarodna publikacija No. WO 00/49005 otkriva spojeve opće formule (II i)
[image]
Primjer ovih spojeva je pokazan u formuli (II j)
[image]
v) Međunarodna publikacija No. WO 94/12181 otkriva spojeve opće formule (IIk)
[image]
Primjer ovih spojeva je pokazan u formuli (II l)
[image]
vi) Međunarodna publikacija No. WO 93/16697 i US patent No. 5,227,490 prikazuju spojeve opće formule (II m)
[image]
Primjer ovih spojeva je pokazan u formuli (II n)
[image]
vii) Međunarodna publikacija No. WO 99/62871 prikazuje spojeve opće formule (IIo)
[image]
gdje A može biti u orto, meta ili para položaju i predstavlja
[image]
Primjer ovih spojeva je prikazan u formuli (II p)
[image]
viii) Međunarodna publikacija No. WO 00/64888 prikazuje spojeve opće formule (IIq)
[image]
Primjer ovih spojeva je prikazan u formuli (II r)
[image]
ix) Međunarodna publikacija No. WO 99/62872 prikazuje spojeve opće formule (IIs)
[image]
x) Međunarodna publikacija No. WO 00/63153 prikazuje spojeve opće formule (II t)
[image]
Primjer ovih spojeva je prikazan u formuli (II u)
[image]
xi) Međunarodna publikacija No. WO 01/55085 prikazuje spojeve opće formule (IIv)
[image]
Primjer ovih spojeva je prikazan u formuli (II w)
[image]
Nekoliko izvedenih β-fenil-hidroksisupstltuiranih propionskih kiselina koje su korištene kao intermedijeri za sintezu ciljnih molekula je bilo zapaženo. Neki od tih spojeva su u daljem tekstu opisani u kratkim crtama:
i) European Patent Application EP0816316 prikazuje spoj formule (Va)
[image]
Spoj formule (Va) je dalje preveden u 1,2-etandiaol derivat formule (Vb)
[image]
Ovaj 1,2-etandiaol derivat je koristan za farmaceutske i poljoprivredne kemikalije,
ii) Japanese Patent Application JP 10017540 prikazuje spoj formule (Vc)
[image]
Spoj formule (Vc) je zatim preveden u spoj formule (Vd)
[image]
Sažetak izuma
Cilj sadašnjeg izuma je da se dobiju novi spojevi opće formule (I) koji imaju pretežno PPAR-α agonističku aktivnost sa značajno smanjenom toksičnošću, koja je povezana sa PPAR- γ aktivacijom, koja će imati ulogu u smanjenju šećera u krvi, razina lipida, smanjenju kolesterola i redukciji tjelesne težine sa pozitivnim učincima na liječenje i/ili profilaksu oboljenja povezanih sa povećanom razinom lipida, aterosklerozom, koronarnom arterijskom bolešću, Sindromom-X, smanjenom tolerancijom glukoze, inzulinskom rezistencijom, inzulinskom rezistencijom koja dovodi do dijabetesa tip 2 i dijabetičnih komplikacija, za liječenje oboljenja gdje je inzulinska rezistencija patofiziološki mehanizam, za liječenje hipertenzije, sa boljom efikasnošću, jačinom i manjom toksičnošću, tako da smo usmjerili naše istraživanje na poboljšanje učinaka novih spojeva u liječenju gore spomenutih oboljenja. Pokušaji u tom smjeru su nas doveli do spojeva opće formule (I).
Glavni aspekt sadašnjeg izuma je da dobijemo nove alkil karboksilne kiseline opće formule (I), njihove derivate, anafoge, tautomerične oblike, stereoizomere, polimorfe, farmaceutski prihvatljive soli, farmaceutski prihvatljive otopine i farmaceutske smjese koje ih sadrže, ili njihove mješavine.
Drugi aspekt sadašnjeg izuma je da dobijemo nove alkil karboksilne kiseline opće formule (I), njihove derivate, analoge, tautomerične oblike, stereoizomere, polimorfe, farmaceutski prihvatljive soli, farmaceutski prihvatljive otopine i farmaceutske smjese koji ih sadrže ili njihove mješavine koji mogu imati agonističku aktivnost na PPAR-α i/ili PPAR-γ i, ako je moguće, inhibiraju HMG CoA reduktazu, kao dopunu agonističkoj aktivnosti na PPAR-α i/ili PPAR-γ.
Još jedan cilj sadašnjeg izuma je osigurati postupak za dobivanje novih alkil karboksilnih kiselina opće formule (I), njihove derivate, analoge, tautomerične oblike, stereoizomere, polimorfe, farmaceutski prihvatljive soli i farmaceutski prihvatljive otopine.
Slijedeći cilj sadašnjeg izuma je usavršiti farmaceutske smjese koje sadrže spojeve opće formule (I), njihove analoge, derivate, tautomere, stereoizomere, polimorfe, soli, otopine ili njihove mješavine u kombinaciji sa pogodnim nosačima, otapalima, razrjeđivačima i drugim supstancama koje se uobičajeno koriste u pripremanju takvih sastava.
Također je cilj sadašnjeg izuma usavršiti nove intermedijere, postupke za njihovo dobivanje i njihovu upotrebu u postupcima za pripremanje alkil karboksilnih kiselina opće formule (I), njihovih derivata, analoga, tautomera, stereoizomera i njihovu upotrebu kao antidijabetičnih i hipolipidemičnih spojeva, spojeva protiv pretilosti i hipokolesterolemičnih spojeva.
Detaljan opis izuma
U novim β-aril α-oksisupstituiranim propionskim kiselinama sa općom formulom (I)
[image]
njihovim derivatima, njihovim analozima, njihovim tautomemim oblicima, njihovim stereoizomerima, njihovim pollmorfima, njihovim farmaceutski prihvatljivim solima, njihovim farmaceutski prihvatljivim otopinama:
R1 predstavlja vodik, hidroksi, halogen, linearni ili razgranati (C1-C12) alkil, linearni ili razgranati (C1-C12) alkoksi, supstituiranu ili nesupstituiranu arilalkil grupu ili tvori vezu zajedno sa susjednom grupom R2.
R2 predstavlja vodik, halogen, linearni ili razgranati (C1-C12) alkil, linearni ili razgranati (C1-C12) alkoksi, (C1-C12) alkanoil, aroil, arilalkanoil, supstituiranu ili nesupstituiranu arilalkil grupu ili R2 tvori vezu zajedno sa R1.
R3 predstavlja atom vodika ili supstituirane ili nesupstituirane grupe kao što su linearni ili razgranati (C1-C12) alkil, cikloalkil, cikloalkilalkil, cikloalkenil, aril, (C1-C12) alkanoil, aroil, arilalkil, arilalkanoil, heterociklll, heteroaril, heteroarilalkil, alkoksialkil.alkoksikarbonil, ariloksikarbonil, alkilaminokarbonil ili arilaminokarbonil.
R4 predstavlja vodik ili supstituirane ili nesupstituirane grupe kao što su linearni ili razgranati (C1-C12) alkil, cikloalkil, aril, arilalkil, heterociklil, heteroaril ili heteroarilalkil;
Y predstavlja vodik ili NR7 ili N(R7)O, gdje R7 predstavlja vodik ili supstituirane ili nesupstituirane grupe kao što su linearni ili razgranati (C1-C12) alkil, aril, arilalkil, hidroksialkil, alkanoil, aroil, arilalkanoil, heterociklil, heteroaril, heteroarilalkil, alkoksikarbonil ili arilalkoskikarbonil; R4 i R7 zajedno mogu formirati supstituirane ili nesupstituirane pet- ili šest-eročlane ciklične strukture koje sadrže ugljikove atome, dušikov atom, koje mogu također sadržavati jedan ili više heteroatoma kao što su kisik, sumpor ili dušik;
R5 predstavlja vodik ili supstituirane ili nesupstituirane grupe kao što su alkil, alkenil, cikloalkil, cikloalkilalkil, aril, arilalkil, aroil ili aralkanoil;
n i m su cijeli brojevi od 0-6;
Ar predstavlja supstituirane ili nesupstituirane grupe kao što su bivalentni fenilen, naftilen, piridil, kinolinil, benzofuril, dihidrobenzofuril, benzopiranil, dihidrobenzopiranil, indolil, indolinil, azaindolil, azaindolinil, pirazolil, benzotiazolil, benzoksazolil i slično. Supstituent na grupi označenoj sa Ar može biti izabran iz linearnih ili razgranatih po izboru halogeniziranih (C1-C6) alkila, po izboru halogeniziranih (C1-C3) alkosila, halogena, acrla kao što je acetil, COC2H5, butanoil, pentanoil, propionil, benzoil i slično; amino, acilamino kao što su NHCOCH3, NHCOC2H5, NHCOC3H7 i NHCOC6H5 i slično; tio ili kartonska kiselina ili sulfokiselina i njihovi derivati. Derivati karbonske kiseline i sulfokiseline uključuju amide, kloride, estere i anhidride karbonske kiseline i sulfokiseline.
X predstavlja -C(O)-, -C(=S)-, -C(=S)-O, -C(=O)-O-, -C(=O)-S-, -O- (CH2)d-, -NH-(CH2)d, -O-C(=O)-, -C(O)CH2-, -CRa=CRb-CH2-, -CRa=CRb-CO-, gdje Ra i Rb mogu biti isti ili različiti i predstavljaju vodik ili (C1-C6) alkil; d je od 1-4; ili X predstavlja vezu.
R6 predstavlja supstituirane ili nesupstituirane grupe kao što su, ariloksikarbonil, arilalkoksikarbonil, alkilkarboniloksi, alkoksikarbonilamino, arilokslkarbonilamino, arilalkoksikarbonilamino, fluorenilmetoksikarbonil (Fmoc), fluorenilmetoksikarbonilamino (N-Fmoc), -OSO2R8, -OCONR8R9, NR8COOR9 NR8COR9, -NR8SO2R9, NR8CONR9R10, -NR8CSNR8R9, -SO2R8, -SOR8, SR8, -SO2NR8R9, -SO2OR8, -COOR9, -COR9, -CONR8R9, gdje R8, R9 i R10 mogu biti isti ili različiti i predstavljaju vodik ili supstituirani ili ne supstituirani alkil, aril, arflalkil, alkoksi karbonil, ili arilalkoksikarbonil; kada se R8 i R9 nalaze na dušikovom atomu zajedno mogu formirati pet- ili šest-eročlane ciklične strukture koje sadrže ugljikove atome i jedan ili više heteroatoma kao što su kisik, sumpor ili dušik. R6 je vodik kada je R13 na trećem položaju fenilnog prstena i ne predstavlja vodik.
R13 predstavlja vodik, halogen, nitro, cljano, amino, haloalkil, hidroksi ili supstituiranu ili nesupstituiranu grupu kao što je linearni ili razgranati (C1-C12) alkil, aril, arilalkil, heteroaril, heteroarilalkil, heterociklil, alkoksi, monoalkilamino, dialkilamino, alkoksikarbonil, ariloksikarbonil, arilalkoksikarbonil, ariloksl, arilalkoksi, alkilkarboniloksi, alkoksikarbonilamino, ariloksikarbonilamino, arilalkoksikarbonilamino, fluorenilmetoksikarbonil (Fmoc), fluorenilmetoksikarbonilamino (N-Fmoc), -OSO2R8, -OCONR8R9, NR8COOR9, -, NR8COR9, - NR8R9, - NR8SO2R9, NR8CONR9R10, -NR8CSNR8R9, -SO2R8, -SOR8, -SR8, -SO2NR8RS, -SO2OR8, -COOR9, -COR9, -CONR8R9, gdje R8, R9 i R10 mogu biti isti ili različiti i predstavljaju vodik ili supstituirani ili nesupstituiranl alkil, aril, arilalkil, alkoksikarbonil, ili arilalkoksikarbonil; kada se R8 i R9 nalaze na dušikovom atomu zajedno mogu formirati pet ili šest-eročlane ciklične strukture koje sadrže u g Ij i kove atome i jedan ili više heteroatoma kao što su kisik, sumpor ili dušik.
Pogodne grupe koje predstavljaju R1 mogu biti vodik, hidroksi, halogen, linearna ili razgranala (C1-C12) alkil grupa, pretežno (C1-C6) alkil grupe kao što su metil, etil, propil, izopropil ili t-butil; linearna ili (C1-C12) alkoksl, pretežno linearna ili razgranala (C1-C6) alkoksi kao što su metoksi, etoksi, propoksi, izopropoksi i slično; supstituirani ili nesupstituirani arilalkil kao što je benzil, fenetil i slično ili R1 zajedno sa R2 može formirati vezu. Arilalkil može biti supstituiran (C1-C6) alkilom, (C1-C6) alkoksi ili hidroksilnom grupom.
Pogodne grupe koje predstavljaju R2 mogu biti vodik, halogen, linearna ili razgranala (C1-C12) alkil grupa, pretežno linearne ili razgranate (C1-C6) alkil grupe kao što su metil, etil, propil, izopropil ili t-butil; linearna ili razgranala (C1-C12) alkoksi, pretežno linearna ili razgranala (C1-C6) alkoksi kao što su metoksi, etoksi, propoksi, izopropoksi i slično; (C1-C12) alkanoil kao što su acetil, propanoil, bulanoil, pentanoil i slično; aroil kao što je benzoil i slično; arilalkanoil kao što je fenil acetil, fenil propanoil i slično ili supstiluirani ili nesupstituirani arilalkil kao što je benzil, fenetil i slično ili R2 zajedno sa R1 može formirati vezu. Arifalkil može biti supstituiran (C1-C6) alkilom, (C1-C6) alkoksi ili hidroksilnom grupom.
Pogodne grupe koje predstavljaju R3 mogu biti vodik, supsliluirana ili nesupstituirana, linearna ili razgranala (C1-C12) alkil grupa, kao šio je metil, etil. n-propil, izopropil, n-bulil, izobutil, t-butil, penlil, heksil, heplil, oklil i slično; supstituirana ili nesupstituirana (C1-C12) alkanoil grupa, pretežno (C2-C8) alkanoil grupa kao šio je acetil, propanoil, bulanoil, penlanoil i slično; aroil grupa kao šio je benzoil i slične koje mogu bili supstituirane; arilalkanoil grupa kao šio je fenil acetil, fenil propanoil i slično, koje mogu bili supslituirane; (C3-C7) ciktoalkil grupa kao što je ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil, i slično, cikloalkil grupe mogu bili supstituirane; (C3-C7) cikloalkilalkil grupa kao šio je cikloheksilmetil, cikloheksilelil, cikloheksilpropil, cikloheksilbutil i slično, koji mogu biti supstituirani; (C3-C7) cikloalkenil grupa kao šio je ciklopropenil, ciklobulenil, ciklopentenil, cikloheksenil, i slično, cikloalkenil grupe mogu bili supstituirane; aril grupa kao šio je fenil, naftil i slično, aril grupe mogu biti supslituirane; arilalkil kao šio je benzil, fenetil, C6H5CH2CH2CH2, naftilmelil i slično, arilalkil grupa može bili supstituirana; helerociklil grupa kao što je aziridinil, pirolidinil, piperidinil, i slično, helerociklil grupa može bili supslituirana; heteroaril grupa kao šio je piridil, lienil, furil i slično, heteroaril grupa može bili supsliluirana; heleroarilalkil grupa kao što su furanmetil, piridinmelil, oksazolmetil, oksazoletil i slično, heteroarilalkil grupa može biti supstituirana; (C1-C6)alkoksi(C1-C6)alkil grupa kao što su meto ks i m etil, etoksirnetil, metoksietil, etoksipropil i slično, alkoksialkil grupa može biti supstituirana; (C1-C6)alkoksikarbonil kao što su metoksikarbonil, etoksikarbonil, propoksikarbonil i slično koje mogu biti supstituirane; ariloksikarbonil kao što su fenoksikarbonil, naftiloksikarbonil i slično, koje mogu biti supstituirane; (C1-C6) alkilaminokarbonil kao što su metilaminokarbonil, etilaminokarbonil, propilaminokarbonil i slične, koje mogu biti supstituirane; i arilaminokarbonil kao što su PhNHCO, naftilaminokarbonil i slično koje mogu biti supstituirane. Supstituenti na grupi R3 mogu biti izabrani od vodika, hidroksi, cijano ili nitro ili supstituirane ili nesupstituirane grupe izabrane od alkil, cikloalkil, alkoksi, cikloalkoksi, kao što su ciklopropiloksi, ciklobutiloksi, ciklopentiloksi, cikloheksiloksi i slično; arilalkoksialkil kao što su benziloksi-CH2, benziloksi-CH2-CH2, naftiloksi-CH2-, 2- fenetiloksi- CH2 - i slično; aril, arilalkil, heterociklil, heteroaril, heteroarilalkil, acil, aciloksi kao što su OCOMe, OCOEt, OCOPh i slično; hidroksialkil, amino, acilamino, kao što su NHCOCH3, NHCOC2H5 i slično; arilamino kao što su HNC6H5, NCH3(C6H5), NHC6H4CH3, NHC6H4-Hal i slično; aminoalkil, ariloksl, alkoksikarbonil, alkilamino, kao što su NHCH3, NHC2H5, NHC3H7, N(CH3)2, NCH3(C2H5), N(C2H5)2 i slično; alkoksialkil, alkiltio, kao što su metiltio, etiltio, propiltio, izopropiltio i slično; tioalkil kao što su tiometil, tioetil, tiopropil i slično, karbonska kiselina ili njeni derivati ili sulfonska kiselina ili njeni derivati. Derivati karbonske kiseline i sulfonske kiseline uključuju amide, kloride, estere i anhidride karbonske kiseline i sulfonske kiseline.
Pogodne grupe koje predstavljaju R4 mogu biti izabrane od vodika, supstituiranih ili nesupstitulranih, linearnih ili razgranatih (C1-C12)alkil grupa, kao što je metil, etil, n-propil, izopropil, n-butil, izo-butil, pentil, heksil, heptil, oktil i slično; (C3-C7)cikloalkil grupa kao što je ciklopropil, ciklopentil, cikloheksil, i slično, cikloalkil grupe mogu biti supstituirane; aril grupe kao što su fenil, naftil i slično, aril grupa može biti supstituirana; arilalkil grupa kao što je benzil i fenetil, arilalkil grupa može biti supstituirana; heterociklil grupa kao što je aziridinii, pirolidinil, piperidinil i slične, heterociklil grupa može biti supstituirana; heteroaril grupa kao što je piridil, tienil, furil i slične heteroaril grupe mogu biti supstituirane; heteroarilalkil grupa kao što je furanmetil, piridinmetil, oksazolmetil, oksazoletil i slične, heteroarilalkil grupe mogu biti supstituirane. Supstituenti na grupi predstavljenoj sa R4 mogu biti ciklopropiloksi, ciklobutiloksi, ciklopentiloksi, cikloheksiloksi i slično; arilalkoksialkil, kao što su benziloksl-CH2-, benziloksi-CH2 -CH2, naftiloksi- CH2 -, 2-fenetiloksi- CH2 - i slično; aril, arilalkil, heterociklit, heteroaril, heteroarilalkil, acil, aciloksi kao što su OCOMe, OCOEt, OCOPh i slično; hidroksialkil, amino, acilamino, kao što su NHCOCH3, NHCOC2H5 i slično; arilamino kao što su HNC6H5, NCH3(C6H5), NHC6H4CH3, NHC6H4-Hal i slično; aminoalkil, ariloksi, alkoksikarbonil, alkilamino, kao što su NHCH3, NHC2H5, NHC3H7, N(CH3)2, NCH3(C2H5), N(C2H5)2 i slično; alkoksialkil, alkiltio, kao što su metiltio, etiitio, propiltio, izopropiltio i slično; tioalkil kao što su tiometil, tioetil, tiopropil i slično, kartonska kiselina ili njeni derivati ili sulfonska kiselina ili njeni derivati.
Pogodne grupe koje predstavljaju R5 mogu biti izabrane od vodika, supstituiranih ili nesupstituiranih, linearnih ili razgranatih (C1-C16)alkil grupa, pretežno (C1-C12)alkil grupe, kao što je metil, etil, n-propil, izopropil, n-butil, izo-butil, pentil, heksil, heptil, oktil i slično; Supstituirani ili nesupstituirani, linearni ili razgranati (C2-C8)alkenil, kao što je etenil, n-propenil, n- butenil, izo-butenil, n-pentenil, heksenil, heptenll i slično; (C3-C7) cikloalkil grupa, kao što je ciklopropil, cilobutil, cikolopentil, cikloheksil i slično, cikloalkil grupa može biti supstituirana; (C3-C7)cikloalkil(C1-C10)alkil grupa, kao što je cikloheksilmetil, cikloheksiletil, ciklohecilpropil, clkloheksilbutil i slično, koja može biti supstituirana; aril grupa kao što je fenil, naftil i slično, aril grupa može biti supstituirana; arilalkil kao što je benzil, fenetil, C6H5CH2CH2 CH2, naftilmetil i slično, arilalkil grupa može biti supstituirana; aroil, kao što je benzoil i slično, koji može biti supstituiran; aralkanoil, kao što je fenil acetil, fenil propanoil i slično, koji može biti supstituiran; Supstituenti na grupi R5 mogu biti izabrani od vodika, hidroksi, nitro, alkil, cikloalkil, alkoksi, aril, arilalkil, arilalkoksialkil, kao što je C6H5CH2OCH2-, C6H5CH2OCH2CH2-, C6H5CH2CH2OCH2CH2-, C6H5CH2CH2OCH2- i slično; heterociklil, heteroaril i amino.
Pogodne grupe koje predstavljaju R6 mogu biti izabrane od supstituirane ili nesupstituirane ariloksikarbonil grupe, kao što je fenoksikarbonil, naftiloksikarbonil i slično; arilalkoksikarbonil grupa, kao što je benziloksikarbonil, fenetiloksikarbonil, naftilmetoksikarbonil i slično, koja može biti supstituirana; alkilkarboniloksi grupa, kao stoje metilkarboniloksi, etilkarboniloksi, propilkarboniloksi i slično, koja može biti supstituirana; alkoksikarbonilamino grupa, kao što je metoksikarbonilamino, etoksikarbonilamino, propoksikarbonilamino, butoksikarbonilamino, t- butoksikarbonilamino i slično, koja može biti supstituirana; ariloksikarbonilamino grupa, kao što je NHCOOC6H5. N(CH3)COOC6H5. N(C2H5) COOC6H5, NHCOOC6H4CH3, NHCOOC6H4OCH3 i slično, koja može biti supstituirana; arilalkoksikarbonilamino grupa, kao što je NHCOOCH2C6H5, NHCOOCH2CH2C6H5, N(CH3)COOCH2C6H5, N(C2H5)COOCH2C6H5, NHCOOCH2C6H4CH3, NHCOOCH2C6H4OCH3 i slično, koja može biti supstituirana; fluorenllmetoksi karbonil (Fmoc), fluorenilmetoksikarbonilamino (N-Fmoc), -OSO2R8, -OCONR8R9, NR8COOR9, -NR8COR9, -NR8SO2R9, NR8CONR9R10, -NR8CSNR8R9, -SO2R8, -SOR8, -SR8, -SO2NR8R9, SO2OR8, -COOR9, -COR9 ili -CONR8R9. R6 je vodik kada je R13 na trećem položaju fenilnog prstena i ne predstavlja vodik.
Kada su grupe predstavljene sa R6 supstituirane, supstituenti mogu biti izabrani od halogena, hidroksi, nitro, alkil, cikloalkil, alkoksi, aril, arilalkil ili amino.
Pogodne grupe koje predstavljaju R13 mogu biti izabrane od vodika, atoma halogena kao što su fluor, klor, brom ili jod: hidroksi, amino, nitro, cijano ili nesupstituirane ili supstituirane, linearne ili razgranate (C1-C12)alkil grupe, kao što su metil, etil, n-propil, izopropil, n-butil, izo-butil, t-butil, pentil, heksil, heptil, oktil i slično; haloalkil kao što je trifluorometi! i slično; (C1-C6)alkoksi kao što su metoksi, etoksi, propoksi i slično, koje mogu biti supstituirane; aril grupe kao što su fenil, naftil i slično, aril grupe mogu biti supstituirane; arilalkil, kao što je benzil, fenetil, C6H5CH2CH2CH2, naftilmetil i slično, arilalkil grupe mogu biti supstituirane; heteroaril grupe, kao što su piridil, tienil, furil, pirolil, oksazolil, tiazolil, imidazolil, oKsadlazolil, tetrazolil, benzopiranil, benzofuranil i slično, heteroaril grupe mogu biti supstituirane; heteroarilalkil grupe kao što su furanmetil, piridinmetil, oksazolmetil, oksazoletil i slično, heteroarilalkil grupe mogu biti supstituirane; heterociklil grupe kao što su aziridinil, pirolidinil, morfolinil, piperidinil, prperazllin i slično, heterociklil grupe mogu biti supstituirane; monoalkilamino grupa kao što je NHCH3, NHC2H5, NHC3H7, NHC6H13 i slično, koje mogu biti supstituirane; dialkilamino grupa kao što je N(CH3)2, NCH3(C2H5), N(C2H5)2 i slične, koje mogu biti supstituirane; alkoksikarbonil, kao što je metoksikarbonil, etoksikarbonil, propoksikarbonil, butoksikarbonil, t-butoksikarbonii i slično, koje mogu biti supstituirane; ariloksikarbonil grupe kao što su fenoksikarboni), naftiloksikarbonil i slične, koje mogu biti supstituirane; arilaikoksikarbonil grupe kao što su benziloksikarbonil, fenetiloksikarbonil, naftilmetoksikarbonil i slično, koje mogu biti supstituirane; ariloksi grupe kao što su fenoksi, naftiloksi i slično, ariloksi grupe mogu biti supstituirane; arilalkoksi grupe kao što su benziloksi, fenetiloksi, naftilmetiloksi, fenilpropiloksi i slične, koje mogu biti supstituirane; alkilkarboniloksi gnjpa, kao što je metilkarboniloksi, etilkarboniloksi, propilkarboniloksi i slično, koja može biti supstituirana; alkoksikarbonilamino grupa, kao što je metoksikarbonilamino, etoksikarbonilamino, propoksikarbonilamino, butoksikarbonilamino, t- butoksikarbonilamino i slično, koja može biti supstituirana; ariloksikarbonilamfno grupa, kao što je NHCOOC6H5, N(CH3)COOC6H5. N(C2H5)COOC6H5, NHCOOC6H4CH3, NHCOOC6H4OCH3 i slično, koja može biti supstituirana; arilalkokslkarbonilamino grupa, kao što je NHCOOCH2C6H5, NHCOOCH2CH2C6H5, N(CH3)COOCH2C6H5, N(C2H5)COOCH2C6H5, NHCOOCH2C6H4CH3, NHCOOCH2C6H4OCH3 i slično, koja može biti supstituirana; fluorenilmetoksikarbonil (Fmoc), fluorenllmetoksikarbonilamino (N-Fmoc), -OSO2R8, -OCONR8R9, NR8COOR9, -NR8COR9, -NR8R9, -NR8SO2R9, NR8CONR9R10, -NR8CSNR8R9, -SO2R8, -SOR8, -SR8, -SO2NR8R9, SO2OR8, -COOR9, -COR9 ili -CONR8R9.
Kada su grupe predstavljene sa R13 supstituirane, supstituenti mogu biti izabrani od halogena, hidroksi, nitro, alkil.cikloalkil, alkoksi, aril, arilalkil, ili amino.
Pogodne grupe koje predstavljaju R8, R9, R10 mogu biti izabrane od vodika, supstituiranih ili nesupstituiranih, linearnih ili razgranatih (C1-C12)alkil grupa kao što je metil, etil, n-propil, izopropil, n-butil, izo-butil, t-butil, pentil, heksll, oktil i slično; aril grupa kao što je fenil, naftil l slično, aril grupa može biti supstituirana; arilalkil kao što je benzil, fenetil, C6H5CH2CH2CH2, naftilmetil i slično, arilalkil grupa može biti supstituirana; alkoksikarbonil grupa kao što je t-butiloksikarbonil (BOC) i slično; arilalkoksikarbonII grupa kao što je benziloksikarbonil (CBZ) i slično. Kada su R8 i R9 prisutni na atomu dušika zajedno mogu formirati pet ili šest-eročlani ciklični prsten koji sadrži ugljikove atome, najmanje jedan dušikov atom i po izboru jedan ili više heteroatoma izabranih od kisika, sumpora ili dušika, ciklični prsten može imati jednu ili dvije dvostruke veze ili može biti aromatični. Supstituenti na grupama predstavljenim sa R8, R9, R10 mogu biti izabrani od halogena, hidroksi, alkoksi, cijano, nitro, alkil, cikloalkil, aril, arilalkil, acil, aciloksi, hidroksialkil, amino, ariloksi, alkiltio ili tioalkil grupe.
Pogodne grupe koje predstavljaju R7 mogu biti izabrane od vodika, supstituiranih ili nesupstituiranih, linearnih ili razgranatih (C1-C12)alkila; aril grupa kao što je fenil, naftil i slično, aril grupa može biti supstituirana; hidroksi (C1-C6)alkil, koji može biti supstituiran; arilalkil kao što je benzil, fenetil i slično, arilalkil grupa može biti supstituirana; heterociklil grupe kao što su aziridinil, pirolidlnil, piperidinil i slično, heterociklil grupe mogu biti supstituirane; heteroaril grupe, kao što su piridil, tienil, f uri 11 slično, heteroaril grupe mogu biti supstituirane; heteroarilalkil grupe kao što su furanmetil, piridinmetil, oksazolmetil, oksazoletil i slično, heteroarilalkil grupe mogu biti supstituirane; linearna ili razgranala (C2-C8)alkanoil grupa kao što je acetil, propanoil, butanoil, pentanoil i slično, koje mogu biti supstituirane; aroil grupa kao što je benzoil i slične koje mogu biti supstituirane; aritalkanoil grupa kao što je fenilacetil, fenilpropanoil i slično, koje mogu biti supstituirane; alkoksikarbonil grupa kao što je t-butiloksi karbonil i slično; arilalkoskikarbonil grupa kao što je benziloksikarbonil i slično. Supstituenti na grupama predstavljenim sa R7 mogu biti izabrani od halogena, hidroksi, alkoksi, čija no, nitro, alkil, cikloalkil, aril, arilalkil, acil, aciloksi, hidroksialkil, amino, ariloksi, alkiltio ili tioalkil grupe.
Pogodne prstenaste strukture formirane od R4 i R7 mogu biti izabrane od pirolidinila, piperidinila, morfolinila, piperazinila, oksazolinila i slično.
Pogodni supstituenti na cikličnim strukturama formiranim od R4 i R7 mogu biti izabrani od hidroksi, alkil, okso, arilalkil i slično.
Pogodne grupe koje su predstavljene sa Ar mogu biti izabrane od supstituiranog ili nesupstituiranog bivalentnog fenilena, naftilena, benzofurila, indolila, indolinila, kinolinila, azaindolila, azaindolinila, benzotiazolila ili benzoksazolil grupa koje mogu biti supstituirane ili nesupstituirane alkil, haloalkil, metoksi ili haloalkoksi grupama.
n i m su cijeli brojevi od 0-6.
X predstavlja -C(=O)-, -O(CH2)d, (gdje d može biti cijeli broj od 1-4), -C(=S)-, O-C(=O)-, -C(O)CH2-, -CH=CH-CH2-, -CH=CH-CO- ili X predstavlja vezu.
Prioritetni spojevi ovog izuma formule (I) su oni gdje:
R1 je vodik, linearna ili razgranala (C1-C6)alkil grupa ili tvori vezu sa R2.
R2 je vodik, linearna ili razgranata (C1-C6)alkil grupa ili tvori vezu sa R1.
R3 je vodik, linearna ili razgranata (C1-C12)alkil grupa, (C3-C7)cikloalkil grupa, aril grupa kao što je fenil, naftil ili aril alkil grupa.
R4 je vodik, linearna ili razgranata (C1-C12)alkil grupa, (C3-C7)cikloalkil grupa, aril grupa kao što je fenil, naftil ili arilalkil grupa.
R5 je vodik, (C1-C12)alkil grupa ili (C3-C7)cikloalkil grupa.
R6 je fluorenilmetoksikarbonil (Fmoc), fluorenilmetoksikarbonilamino (N-Fmoc), -OSO2R8, -OCONR8R9, NR8COOR9, - NR8COR9, -NR8SO2R9.
R8 je vodik, linearna ili razgranata (C1-C6)alkil grupa ili aril grupa koja može biti supstituirana.
R9 je vodik, linearna ili razgranata (C1-C6)alkil grupa, t-butiloksi karbonil ili benziloksikarbonil grupa.
R13 je vodik ili-OSO2R8.
X je -C(=O)-, O-C(=O), -O(CH2)d, (gdje d može biti cijeli broj od 1-4), -C(=S)-, -CH=CH-CH2-, -CH=CH-CO- ili X predstavlja vezu.
Y je kisik ili NR7.
R7 je vodik, supstituirana ili nesupstituirana, linearna ili razgranata (C1-C6)alkil grupa ili aril grupa, aril grupa može biti supstituirana;
d je cijeli broj od 1-4.
m je cijeli broj od 0-1.
n je cijeli broj od 0-2.
Još prioritetniji spojevi ovog izuma formule (I) su oni gdje:
R1 je vodik ili tvori vezu sa R2.
R2 je vodik ili tvori vezu sa R1.
R3 je vodik, linearna ili razgranala (C1-C12)alkil grupa.
R4 je vodik, linearna ili razgranala (C1-C12)alkil grupa.
R5 je vodik ili (C1-C12)alkil grupa.
R6 je -OSO2R8 ili -NR8SO2R9.
R8 je ili linearna ili razgranata (C1-C6)alkil grupa ili supstituirana ari! grupa gdje je supstituent linearna ili razgranata (C1-C6)alkil grupa.
R9 je linearna ili razgranata (C1-C6)alkil grupa, t-butiloksi karboni l ili benziloksikarbonil grupa.
R13 je vodikili-OSO2R8.
X je -C(=O)-, O-C(=O), -O(CH2)d, (gdje d može biti cijeli broj od 1-4),-CH=CH-CH2-, -CH=CH-CO- ili X predstavlja vezu.
Y je kisik.
Farmaceutski prihvatljive sofi koje čine dio ovog izuma uključuju soli Li, Na, K, Ca, Mg, Fe, Cu, Zn, Al, Mn dobivene od anorganskih baza; soli organskih baza kao što N.N'-diacetiletilendiamin, betain, kofein, 2-dietilaminoetanol, 2-dimetilaminoetanol, N-etilmorfolin, N-etilpiperidin, glukamin, glukozamin, hidrabamin, izopropilamin, metilglukamin, morfolin, piperazin, piperidin, prokain, teobromin, valinol, dietilamin, trietilamin, trimetilamin, tripropilamin, trometamin, adamentil amin, dietanolamin, meglumin, etilendiamin, N,N'-difenifetilendiamin, N,N'-dibenziletilendiamin, N-benzilfeniletilamin, kolin, kolinhldroksid, dicikloheksilamtn, metformin, benzilamin, feni leti lami n, dialkilamin, trialkilamin, tiamin, aminopirimidin, aminopiridin, purin, pirimidin, spermidin, i slične; kiralne baze kao što su alkilfenilamin, glicinol, fenil glicinol i slične; soli prirodnih aminokiselina, kao što su glicin, alanin, valin, leucin, izoleucin, norieucin, tirozin, cistin, cistein, metionin, prolin, hidroksiprolin, histidin, omitin, lizin, arginin, serin, treonin, fenilalanin; neprirodne aminokiseline kao što su D-izomeri ili supstituirane aminokiseline; soli kiselih aminokiselina kao što su asparaginska kiselina, glutaminska kiselina; gvanidin, supstituirani gvanidin, gdje su supstituenti izabrani od nitro, amino, alkil, alkenil, alkinil, amonij ili supstituirane amonij soli. Također obuhvaćaju kisele soli od kojih su najpogodnije sulfati, nitrati, fosfati, perklorati, borati, hidrohalogenidi (HCl, HBr, HJ), acetati, tartarati, maleati, citrati, sukcinati, palmoati, metansulfonat, benzoati, salicilati, hidroksinaftoati, benzen sulfati, askorbati, glicerfosfati, ketoglutarati i slične. Farmaceutski prihvatljivi solvati mogu biti hidrati ili mogu uključivati druga otapala kristalizacije, kao što su alkoholi.
Osobito korisni spojevi za ovaj izum uključuju:
Etil 2-metoksi-3-[4-{3-(4-metansulfoniloksifenil)propilamino}fenil] propionat ili njegove soli u svom pojedinačnom enantiomerskom obliku ili kao racemati.
Etil 2-etoksi-3-[4-{3-(4-metansulfoniloksifenil)propilamino}fenil] propionat ili njegove soli u svom pojedinačnom enantiomerskom obliku ili kao racemati.
Etil 2-etoksi-3-[4-{3-(4-metansulfoniloksifenil}propiloksikarbonilamino}fenil] propionat ili njegove soli u svom pojedinačnom enantiomerskom obliku ili kao racemati.
Etil 2-etoksi-3-[4-{3-(3-metansulfoniloksifenil)propilamino}fenil] propionat ili njegove soli u svom pojedinačnom enantiomerskom obliku ili kao racemati.
Etil 2-etoksi-3-[4-{3-(4-(toluen-4-sulfoniloksi)fenil)propilamino}fenil] propionat ili njegove soli u svom pojedinačnom enantiomerskom obliku ili kao racemati.
Etil 2-etoksi-3-[3-{3-(4-metansulfonilokstfenil)propilamino}fenil] propionat ili njegove soli u svom pojedinačnom enantiomerskom obliku ili kao racemati.
Etil 2-izopropoksi-3-[4-{3-(4-metansulfoniloksifenil)propilamino}fenil] propionat ili njegove soli u svom pojedinačnom enantiomerskom obliku ili kao racemati.
Etil 2-etoksi-3-[4-(4-metilsulfoniloksifenetilamino)fenil] propionat ili njegove soli u svom pojedinačnom enantiomerskom obliku ili kao racemati.
Etil 2-etoksi-3-{4-[(E)-3-(4-metilsulfoniloksifenil)-2-propenilamino]fenil}propionat ili njegove soli u svom pojedinačnom enantiomerskom obliku ili kao racemati.
Metil 2-etoksi-3-[4-(4-metansulfoniloksibenzilaminojfenil]propionat ili njegove soli u svom pojedinačnom enantiomerskom obliku ili kao racemati.
2-Metoksi-3-[4-{3-(4-metansulfoniloksifenil)propilamino}fenil]propionska kiselina ili njene soli u svom pojedinačnom enantiomerskom obliku ili kao racemati.
2-Etoksi-3-[4-{3-{4-metansulfoniloksifenil)propilamino}fenil]propionska kiselina ili njene soli u svom pojedinačnom enantiomerskom obliku ili kao racemati.
2-Etoksi-3-[4-{3-(4-metansulfoniloksifenil)propiloksikarbonilamino}fenil]propionska kiselina ili njene soli u svom pojedinačnom enantiomerskom obliku ili kao racemati.
2-Etoksi-3-[4-{3-(3-metansulfoniloksifenil)propilamino}fenil]propionska kiselina ili njene soli u svom pojedinačnom enantiomerskom obliku ili kao racemati.
2-etoksi-3-[4-{3-(4-(toluen-4-sulfoniloksi)fenil)propilamino}fenil] propionat ili njegove soli u svom pojedinačnom enantiomerskom obliku ili kao racemati.
2-Etoksi-3-[3-{3-(4-metansutfoniloksifenil)propilamino}fenil]propionska kiselina ili njene soli u svom pojedinačnom enantiomerskom obliku ili kao racemati.
2-izopropoksi-3-[4-{3-(4-metansulfoniloksifenil)propilamino}fenil]propionska kiselina ili njene soli u svom pojedinačnom enantiomerskom obliku ili kao racemati.
2-etoksi-3-[4-(4-metansulfoniloksibenzilamino)fenil] propionska kiselina ili njene soli u svom pojedinačnom enantiomerskom obliku ili kao racemati.
2-etoksi-3-[4-(4-metilsulfoniloksifenetilamino)fenil] propionska kiselina ili njene soli u svom pojedinačnom enantiomerskom obliku ili kao racemati.
2-etoksi-3-{4-[(E)-3-{4-metilsulfoniloksifenil)-2-propenilamino]fenil}propionska kiselina ili njene soli u svom pojedinačnom enantiomerskom obliku ili kao racemati.
Etil 2-etoksi-3-[4-(4-metilsulfoniloksibenzilkarbokslamido)fenil]propionat ili njegove soli u svom pojedinačnom enantiomerskom obliku ili kao racemati.
2-etoksi-3-[4-(4-metilsulfoniloksibenzilkarboksamido)fenil] propionska kiselina ili njene soli u svom pojedinačnom enantiomerskom obliku ili kao racemati.
Etil 2-etoksi-3-[4-{3-(4-tert-butoksi-4-metilsulfonamidofenil)propilamino}fenil] propionat ili njegove soli u svom pojedinačnom enantiomerskom obliku ili kao racemati.
2-etoksi-3-[4-{3-(4-tert-butoksi-4-metilsulfonamidofenil)propilamino}fenil] propionska kiselina ili njene soli u svom pojedinačnom enantiomerskom obliku ili kao racemati.
Etil 2-etoksi-3-{4-[(E)-2-(4-metilsulfoniloksifenil)-1-etenilkarboksamido]fenil}propionat ili njegove soli u svom pojedinačnom enantiomerskom obliku ili kao racemati.
2-etoksi-3-{4-[(E)-2-(4-metilsulfoniloksifenil)-1-etenilkarboksamido]fenil}proplonska kiselina ili njene soli u svom pojedinačnom enantiomerskom obliku ili kao racemati.
Etil 2-etoksi-3-[4-(4-metilsulfoniloksifenetilkarboksamido)fenil] propionat ili njegove soli u svom pojedinačnom enantiomerskom obliku ili kao racemati.
2-etoksi-3-[4-(4-metilsulfoniloksifenetenilkarboksamido)fenil] propionska kiselina ili njene soli u svom pojedinačnom enantiomerskom obliku ili kao racemati.
Etil 2-metoksi-3-[4-{(E)-3-(4-metilsulfoniloksifenil)-2-propenilamino}fenil]propionat ili njegove soli u svom pojedinačnom enantiomerskom obliku ili kao racemati.
2-metoksi-3-l4-{(E)-3-(4-metilsulfoniloksifenil)-2-propenilamino}fenil]propionska kiselina ili njene soli u svom pojedinačnom enantiomerskom obliku ili kao racemati.
Etil 2-metoksi-3-[4-{3-(3-metansulfonilokslfenil)propilamino}fenil]propanoat ili njegove soli u svom pojedinačnom enantiomerskom obliku ili kao racemati.
2-metoksi-3-[4-{3-(3-metansulfoniloksifenil)propilamino}fenil] propionska kiselina ili njene soli u svom pojedinačnom enantiomerskom obliku ili kao racemati.
Etil 2-etoksi-3-{4-[(E)-3-(4-metilsulfoniloksifenil)-2-propenil(fenil)karboksamido]fenil} propanoat ili njegove soli u svom pojedinačnom enantiomerskom obliku ili kao racemati.
2-etoksi-3-{4-[(E)-3-(4-metilsulfonil-okslfenil)-2-propenil(fenil)karboksamido]fenil}proplonska kiselina ili njene soli u svom pojedinačnom enantiomerskom obliku ili kao racemati.
Metil 2-metoksi-3-{4-[(E)-3-(4-metilsulfoniloksifenil)2propenil(fenil)karboksamido]fenil} propanoat ili njegove soli u svom pojedinačnom enantiomerskom obliku ili kao racemati.
2-metoksi-3-{4-[(E)-3-(4-metilsulfoniloksifenil)-2-propenil(fenil)karboksamido]fenil} propionska kiselina ili njene soli u svom pojedinačnom enantiomerskom obliku ili kao racemati.
U skladu sa prikazom sadašnjeg izuma, spojevi opće formule (I), gdje su R1, R2, R3, R4, R5, R6, R13, X, Y, n, m i Ar definirani ranije, mogu se dobiti na bilo koji od slijedećih načina prikazanih u Shemi-I niže.
[image]
Način (Routel (1): Reakcija spoja opće formule (IIIa) u kojoj su svi simboli određeni ranije sa spojem formule (IIIb) u kojoj je Y definiran ranije, isključujući NH, R11 predstavlja linearni ili razgranati (C1-C6)alkil i svi ostali simboli su definirani ranije da bi se dobio spoj opće formule (I) gdje je Y definiran ranije isključujući NH i svi ostali simboli su kao Što su ranije definirani, može se izvršiti u prisutnosti baze, kao što su hidridi alkalnih metala, recimo NaH ili K H; organski spojevi liti ja kao što su CH3Li, BuLi, LDA, TMEDA i slično; alkoksidi kao što je NaOMe, NaOEt, K+BuO- i slično ili njihove mješavine. Reakcija se može izvršiti u prisutnosti otapala kao što su dietil eter, THF, dioksan, DMF, DMSO, DME, toluen, benzen i slično ili njihove mješavine. HMPA se može koristiti kao suotapalo. Temperatura reakcije može varirati od -78°C do 50°C, poželjno je na temperaturi od –10°C do 30°C. Reakcija je uspješnija u bezvodnim uvjetima. Spojevi opće formule (IIIb) se mogu dobiti Arbuzovom reakcijom (Annaien. Chemie, 1996, 53,699).
Alternativno, spoj formule (I) se može dobiti reakcijom spoja formule (IIIa), u kojoj su svi simboli kao što su ranije definirani, sa Witigovim reagensom, kao što je Hal- Ph3P+CH-(OR3)CO2R4 pod sličnim uvjetima kao što je već opisano, gdje su R3 i R4 definirani ranije.
Način (2): Reakcija spoja formule (IIId) u kojoj je R6 definiran ranije, NR8R9, Y je također definiran, isključujući NH i svi ostali simboli su definirani ranije, sa spojem formule (IIIc) gdje je R3 definiran ranije isključujući vodik i L1 je odlazeća grupa kao što je atom halogena, p- toluensulfonat, metansulfonat, trifluorometansulfonat i slično da bi se dobio spoj formule (I) može biti izvršena u prisutnosti otapala kao što su dietil eter, THF, DMF, DMSO, DME, toluen, benzen i slično. Inertna atmosfera se može održavati korištenjem inertnih plinova, kao što su Na, Ar, He i slično. Reakcija se može ostvariti u prisutnosti baze kao što su KOH, NaOH, NaOMe, t-BuO-K+, Nah, KH, LDA, NaHMDS, K2CO3, Na2CO3 i slično. Mogu se koristiti fazni transfer katalizatori kao što su tetraalkilamonij halogenidi, hidroksidi ili bisulfati. Temperatura reakcije može varirati od -20°C do 200°C, poželjno je na temperaturi od 0°C do 150°C. Trajanje reakcije može biti između 1 i 72 sati, uglavnom od 1 do 12 sati. Reakcija se također može izvršiti koristeći alkilirajuće tvari, recimo dialkilsulfate kao što su dietil sulfat ili dimetil sulfat; alkil halogenidi kao što su metil jodid, metilbromid, etil jodid, etilbromid i slično.
Način (3): Reakcija spoja opće formule (IIIa) u kojoj su svi simboli određeni ranije sa spojem formule (IIIe) u kojoj R2 predstavlja vodikov atom, Y je definiran ranije, isključujući NH, i svi ostali simboli su definirani ranije, može se izvršiti u prisutnosti baze. Priroda baze nije odlučujuća. Može se upotrijebiti bilo koja baza koja se koristi za aldolnu kondenzaciju; mogu se koristiti baze kao što su metalni hidridi, recimo NaH, KH, atkoksidi metala kao što su NaOMe, t-BuO-K+, NaOEt, amidi metala kao što su LiNH2, LiN(ipr)2. Mogu se koristiti aprotonska otapala, kao što su THF, eter ili dioksan. Reakcija se može odigrati u inertnoj atmosferi koja se može osigurati korištenjem inertnih plinova, kao što su N2, Ar ili He i uspješnije se odigrava u bezvodnim uvjetima. Mogu se koristiti temperature od -80°C do 35°C. β- hidroksi proizvod koji se prvobitno dobiva može se dehidratirati uobičajenim dehtdratacijskim postupcima kao što je tretiranje sa p-TSA u otapalu kao što je benzen ili toluen. Priroda otapala i dehidrirajuća sredstva nisu odlučujuća. Mogu se koristiti temperature u rasponu od 20°C do refluks temperature otapala, pretežno refluks temperatura otapala sa stalnim uklanjanjem vode koristeći Din Starkov vodeni separator.
Način (4): Reakcija spoja formule (IIIg) u kojoj su R6, R13, X, n definirani ranije i L1 je odlazeća grupa kao što je atom halogena, recimo klor, brom ili jod, p- toluensulfonat, metansulfonat, trifluorometansulfonat i slično, pretežno atom halogena, sa spojem formule (IIIf) u kojoj su R1 i R2 povezani međusobno i ostali simboli su kao što su definirani ranije, da bi se dobio spoj formule (I) definiran ranije, može se odigrati u prisutnosti aprotonskih otapala kao što su dietil eter, THF, DMF, DMSO, DME, toluen, benzen, aceton, acetonitril i slično ili njihove mješavine. Reakcija se može odigrati u inertnoj atmosferi koja se može osigurati korištenjem inertnih plinova, kao Što su Nj, Ar, He i slično. Reakcija može biti uspješnija u prisutnosti baza kao što su K2CO3, Na2CO3 ili NaH ili njihove mješavine. Reakcija se može odigrati na temperaturama od –20°C do -120°C, pretežno na 0°C do -120°C. Trajanje reakcije može biti između 1 i 48 sati. Mogu se koristiti fazni transfer katalizatori kao što su tetraalkilamonij halogenidi, hidroksidi ili bisulfati.
Način (5): Reakcija spoja opće formule (IIIh) u kojoj su R6, R13, X, n definirani ranije sa spojem formule (IIIf) u kojoj su R1 i R2 povezani međusobno, R5 je vodik i ostali simboli su kao što su definirani ranije, može se odigrati koristeći pogodne povezujuće tvari, kao što su izobutil kloroformat, ili etil kloroformat/Et3N, pivaloil klorid/Et3N, dicikloheksil urea, triarilfosfin/dialkilazadikarboksilat kao što je PPrVDEAD i slično. Reakcija se može odigrati u prisutnosti otapala kao što su THF, DME, CH2Cl2, CHCl3, toluen, acetonitril, ugljik tetraklorid i slično. Reakcija se može odigrati u inertnoj atmosferi koja se može osigurati korištenjem inertnih plinova, kao što su N2, Ar, He i slično. Reakcija se može poboljšati prisustvom DMAP, HOBt, koji se mogu koristiti u količinama od 0,05 do 2 eq, pretežno 0,25 do 1 eq. Reakcija se može odigrati na temperaturama od 0°C do 100°C, pretežno na 20°C do 80°C. Trajanje reakcije može biti između 0,5 i 48 sati, uglavnom 0,5 do 24 sata.
Način (6): Reakcija spoja formule (IIIi) u kojoj su svi simboli definirani ranije sa spojem formule (IIIj) u kojoj Y predstavlja kisik, R3=R4 i definirani su ranije isključujući vodik, da bi se dobio spoj formule (I) gdje su R1 i R2 povezani, Y predstavlja kisikov atom, može se odigrati u prisutnosti baza kao što su hidridi alkalnih metala, recimo NaH, KH, ili organski spojevi litija kao što su CH3Li, BuLi i slično ili alkoksidi metala kao što su NaOMe, NaOEt, t-BuO-K+, i slično ili njihove mješavine. Reakcija se može odigrati u prisutnosti aprotonskih otapala kao što su THF, dioksan, DMF, DMSO, DME i slično ili njihove mješavine. HMPA se može upotrijebiti kao suotapalo. Reakcija se može odigrati na temperaturama od -78°C do 100°C, pretežno na -10°C do 50°C. Trajanje reakcije može biti između 1 i 48 sati.
Prema još jednom ostvarenju izuma, spoj opće formule (I), gdje R1 predstavlja vodikov atom, hidroksi, alkoksi, halogen, niže alkile, supstituiranu ili nesupstituiranu arilalkil grupu; R2 predstavlja vodik, halogen, niže alkile, alkanoil, aroil, arilalkanoil, supstituirani ili nesupstituirani arilalkil; R3, R4, R5, R6, R13, X, Y, Ar, m i n su definirani ranije, se može pripremiti sa jednim ili više postupaka koji su prikazani dalje u Shemi-II.
[image]
Način (7): Redukcija spoja formule (IVa) koji predstavlja spoj formule (I) gdje su R1 i R2 međusobno vezani, Y predstavlja kisikov atom i svi ostali simboli su definirani ranije, kao što je već opisano u Shemi-I, da bi se dobio spoj formule (I) gdje R1 i R2 predstavljaju vodikov atom i svi simboli su definirani ranije, može biti izvedena u prisutnosti plinovitog vodika i katalizatora kao što su Pd/C, Rh/C, Pt/C i slično. Mogu se koristiti i mješavine katalizatora. Reakcija također može biti provedena i u prisutnosti otapala kao što su dioksan, octena kiselina, etil acetat, alkohol kao što su metanol, etanol i slično. Pritisak može biti između atmosferskog i 40-80 psi. Postotak katalizatora je uglavnom 5-10% Pd/C, a može biti od 5-100% w/w. Reakcija se također može izvesti pomoću redukcijskih otopina metala, kao što je magnezij ili samarij u alkoholu ili natrij amalgam u alkoholu, uglavnom metanolu. Hidrogenizacija se može odigrati u prisutnosti metalnih katalizatora koji sadrže kiralne ligande, da bi se dobilo spoj formule (I) u optički aktivnoj formi. Metalni katalizatori mogu sadržavati Rodij, Rutenij, Indij i slično. Kiralni ligandi su uglavnom kirafni fosfini kao sto su optički čisti enanttomeri 2,3-bis(difenilfosfino)butan, 2,3-izopropfliden-2,3-dihidraksi-1,4-bis(difenilfosfino)butan i slično. Može se koristiti bilo koji kiraini katalizator koji daje potrebnu optičku čistoću proizvoda (I) (Ref: Principles of Assimmetric Synthesis, Tetrahedron Series Vol 14, pp311-316, Ed. Baldwin J.E.).
Način (8): Reakcija spoja formule (IVb) gdje je R6 definiran ranije, R4 je definiran ranije izuzimajući vodik i svi ostali simboli su definirani ranije, L1 je odlazeća grupa kao što je atom halogena, recimo klor, brom ili jod; metan sulfonat, p-toluen sulfonat, trifluorometan sulfonat sa alkoholom opće formule (IVc), gdje je R3 definiran ranije izuzimajući vodik, da bi se dobilo spoj formule (I) definiran ranije, može se izvesti u prisutnosti otapala kao što je dietil eter, THF, DMF, DMSO, DME, dietil eter, toluen, benzen i slično ili njihove mješavine. Reakcija se može odigrati u inertnoj atmosferi koja se može osigurati korištenjem inertnih plinova, kao što su N2, Ar, He i slično. Reakcija se može poboljšati u prisutnosti baza kao što su KOH, NaOH, NaOMe, NaOEt, t-BuO-K+, NaH, KH ili njihove mješavine. Mogu se koristiti fazni transfer katalizatori kao što su tetraalkilamonij halogenidi, bisulfati ili hidroksidi. Reakcija se može odigrati na temperaturama od -20°C do 120°C, pretežno na 0°C do 100°C. Trajanje reakcije može biti između 1 i 48 sati, uglavnom 1 do 24 sata.
Način (9): Reakcija spoja formule (Mig) definirane ranije sa spojem (IIIf) u kojoj su svi simboli definirani ranije da bi se dobio spoj formule (I) definirane ranije, može se odigrati u prisutnosti otapala kao što su dietileter, THF, DMF, DMSO, DME, toluen, benzen, aceton, acetonitril i slično.Reakcija se može odigrati u inertnoj atmosferi, korištenjem inertnih plinova kao što su N2, Ar, He i slično. Reakcija može biti uspješnija u prisutnosti baza kao što su K2aCO3, Na2CO3 ili NaH ili njihove mješavine. Reakcija se može odigrati na temperaturama od -20°C do 120°C, pretežno na 0°C do -120°C. Trajanje reakcije može biti između 1 i 48 sati pretežno od 1-24 sata. Mogu se koristiti fazni transfer katalizatori kao što su tetraalkilamonij halogenidi ili hidroksidi.
Način (10): Reakcija spoja formule (IIIh) definirane ranije sa spojem (IIIf) u kojoj su svi simboli definirani ranije može se izvesti koristeći pogodne povezujuće tvari kao što su izobutil kloroformat, etil kloroformat/Et3N, pivaloil klorid/Et3N, dicikloheksil urea, triarilfosfin/dialkilazadikarboksilat kao što je PPha/DEAD i slično. Reakcija se može odigrati u prisutnosti otapala kao što su THF, DME, CH2Cl2, CHCl3, toluen, acetonitril, ugljik tetraklorid i slično. Reakcija se može odigrati u inertnoj atmosferi koja se može osigurati korištenjem inertnih plinova, kao što su N2, Ar, He i slično. Reakcija se može poboljšati prisustvom DMAP, HOBt, koji se mogu koristiti u količinama od 0,05 do 2 eq, pretežno 0,25 do 1 eq. Reakcija se može odigrati na temperaturama od 0°C do 100°C, pretežno na 20°C do 80°C. Trajanje reakcije može biti između 0,5 i 48 sati, uglavnom 0,5 do 24 sata.
Način (11): Reakcija spoja formule (IIId) koja predstavlja spoj formule (I) gdje su svi simboli definirani ranije, sa spojem formule (IIIe) gdje je R3 definiran ranije izuzimajući vodik i L1 je odlazeća grupa kao što je atom halogena, recimo klor, brom ili jod; metan sulfonat, p- toluen sulfonat, trifluorometan sulfonat i slično, može se izvesti u prisutnosti otapala kao što je dietil eter, THF, DMF, DMSO, DME, toluen, benzen, aceton, acetonitril i slično. Reakcija se može odigrati u inertnoj atmosferi koja se može osigurati korištenjem inertnih plinova, kao Što su N2, Ar, He i slično. Reakcija se može poboljšati u prisutnosti baza kao što su KOH, NaOH, NaOMe, t-BuO-K+, NaH, KH, LDA, NaHMDS, K2CO3, Na2CO3 i slično. Mogu se koristiti fazni transfer katalizatori kao što su tetraalkilamonij halogenidi, bisulfati ili hidroksidi. Reakcija se može odigrati na temperaturama od -20°C do 200°C, pretežno na 0°C do 150°C. Trajanje reakcije može bit! između 1 i 72 sata, uglavnom 1 do 12 sati. Reakcija se također može izvesti koristeći alkilirajuće tvari, kao što su dialkilsulfat, recimo dietilsilfat ili dimetilsulfat; alikl halogenide kao što je metil jodid, metil bromid, etil jodid, etil bromid i slično.
Način (12): Reakcija spoja opće formule (IIIa) definirane ranije sa spojem formule (IIIe) u kojoj R2 predstavlja vodikov atom, Y je definirano ranije, isključujući NH, i svi ostali simboli su definirani ranije, može se izvesti pod uobičajenim uvjetima. Može se iskoristiti bilo koja baza koja se koristi za reakciju aldolne kondenzacije, hidridi metala kao što su NaH ili KH; alkoksidi metala kao što su NaOMe, t-BuO-K+ ili NaOEt; amidi metala kao što su LiNH2, LiN(iPr)2. Mogu se koristiti aprotička otapala kao što su THF, DMF ili dietileter.
Inertna atmosfera se može osigurati argonom i reakcija se bolje izvodi pod bezvodnim uvjetima. Reakcija se može odigrati na temperaturama od -80°C do 25°C. β- hidroksi aldol produkt može biti dehidroksiliran koristeći uobičajene postupke, obično tehniku ionske hidrogenacije kao što je tretiranje trialkilsilanom u prisutnosti kiseline recimo trifluorooctene kiseline. Može se koristiti otapalo kao što je CH2Cl2. Poželjno je da se reakcija odvija na 25°C. Više temperature se mogu koristiti ako je reakcija spora. Dehidroksilacija se također može izvesti koristeći Bartonovu dioksigenacijsku proceduru (ref. D.H.R. Barton et al J. Chem. Soc., Perkin Trans l, 1975, 1574; F.S. Martin et al Tetrahedron Lett, 1992, 33, 1839).
Način (13): Konverzija spoja formule (IVd) gdje su svi simboli definirani ranije u spoj formule (I) gdje Y predstavlja kisikov atom i svi ostali simboli su definirani ranije, može se odigrati bilo u prisutnosti baze ili kiseline i selekcija baze ili kiseline nije kritična. Može se koristiti bilo koja baza koja se uobičajeno koristi za hidrolizu nitrila u kiselin, hidroksidi metala kao što su NaOH ili KOM u vodenoj otopini ili bilo koja kiselina koja se uobičajeno koristi za hidrolizu nitrila u estere kao što je HCl u višku alkohola kao što su metanol, etanol, propanol itd. Reakcija se može odigrati u rasponu 0°C do refluks temperature upotrebljenog otapala, poželjno je na temperaturi od 25C° do refluks temperature upotrebljenog otapala. Trajanje reakcije može biti od 0.25 do 48 sati.
Način (14): Reakcija spoja opće formule (IVe) u kojoj je R4 definiran ranije, isključujući vodik i u kojoj su svi simboli definirani ranije, sa spojem formule (IVc) u kojoj je R3 definiran ranije, isključujući vodik, da bi se dobio spoj formule (I) (reakcijom posredovanja radij karbenoida) može se izvesti u prisutnosti rodij(II) soli kao što je rodij(II)acetat. Reakcija se može izvesti u prisutnosti otapala kao što su benzen, toluen, dioksan, eter, THF i slično ili njihovom kombinacijom ili kada je moguće u prisutnosti R3OH kao otapala na bilo kojoj temperaturi koja dovodi do pogodne brzine formiranja traženog proizvoda, uglavnom na povišenoj temperaturi kao što je refluks temperatura otapala. Inertna atmosfera se može održavati koristeći inertne plinove kao što su N2, Ar, He i slično. Trajanje reakcije može biti od 0.5 do 24 sata pretežno od 0.5 do 6 sati.
Način (15): Reakcija spoja formule (IVg) sa spojem formule (IVf) gdje su G1 i G2 različiti i mogu biti NH2 ili CHO, q je cijeli broj od 0-6 i svi ostali simboli su definirani ranije da bi se dobilo spoj formule (I) u kome R5 predstavlja vodik i svi ostali simboli su definirani ranije, može se izvesti u dva koraka, prvi korak je formiranje imina, zatim slijedi redukcija. Formiranje imina se može izvesti u otapalima kao što su MeOH, EtOH, i-PrOH i slično. Reakcija može biti poboljšana u prisutnosti baze kao što je NaOAc, KOAc i slično ili njihove mješavine. Raspon temperature može biti od sobne temperature do refluks temperature korištenog otapala. Vrijeme reakcije može biti od 2 do 24 sata, uglavnom od 2 do 12 sati.
Imin se također može dobiti reakcijom spoja opće formule (IVg) sa spojem formule (IV f), gdje su G1 i G2 različiti i mogu biti NH2 ili CHO, q je cijeli broj od 0-6 i svi ostali simboli su definirani ranije, koristeći otapala kao što su CH2Cl2, CHCl3, klorobenzen, benzen, THF, u prisutnosti katalizatora kao što je p-toluensulfo kiselina, metansulfo kiselina, TFA, TfOH, BF3-Oet2 i slično. Reakcija se također može izvesti u prisutnosti aktivnog molekularnog sita. Reakcija se može odigrati na temperaturama od 10"C do 100°C, pretežno od 10°C do 6u°C. Trajanje reakcije može biti između 1 i 48 sati.
Imin tako dobiven može biti reduciran korištenjem Na(CN)BH3-HCl (ref: Hutchins, R. O. Et al J. Org. Chem. 1983, 48, 3433) NaBH4, H2-Pd]/C, HrPt/C, H2-Rh/C i slično u otapalima kao što su metanol, etanol i slično.
Spoj formule (I) gdje R5 predstavlja vodik može se također dobiti koristeći korak po korak procedure, koristeći spojeve formule (IVg) i (IVf) gdje su svi simboli definirani ranije, redukcijskom aminacijom koristeći vodik kao redukcijsko sredstvo. Spojevi formule (IVg) i (IVf) pri kondenzaciji pod pritiskom u prisutnosti vodika mogu dati veće količine spoja formule (I). Pritisak može varirati od 10 do 90 psi, uglavnom između 20 i 60 psi. Mogu se koristiti otapala kao što su MeOH, EtOH, EtOAc, dioksan, toluen i slično. Reakcija se može odigrati na temperaturama od Rt do 50°C, pretežno od Rt do 40°C. Može se koristiti katalizator kao što je Pd/C, Rh/C, Pt/C i slično.
Spoj formule (I) gdje R4 predstavlja vodik može biti dobiven hidrolizom korištenjem uobičajenih postupaka, spoj formule (I) gdje R4 predstavlja sve grupe definirane ranije osim vodika. Hidroliza se može izvesti u prisutnosti baza kao što su Na2CO3, K2CO, NaOH, KOH, LiOH i slične i pogodno otapalo kao što je metanol, etanol, voda i slično ili njihove mješavine. Reakcija se može odigrati na temperaturama od 20°C do 120°C. Trajanje reakcije može biti između od 2 do 48 sati, pretežno od 2 do 12 sati.
Spoj formule (I) gdje Y predstavlja kisik i R4 predstavlja vodik ili nižu alkil grupu može biti preveden u spoj formule (I) gdje Y predstavlja NR7 reakcijom pogodnih amina formule NHR4R7, gdje su R4 i R7 definirani ranije, da bi se dobilo spoj formule (I) gdje Y predstavlja NR7 i svi ostali simboli su definirani ranije. Alternativno, spoj formule (I) gdje YR4 predstavlja OH može biti preveden u halogenu kiselinu, uglavnom YR4=Cl, reakcijom pogodnih reagenasa kao što je oksalil klorid, tionil klorid i slično, čemu slijedi tretiranje aminima formule NHR4R7, gdje su R4 i R7 definirani ranije. Alternativno, miješani anhidridi mogu biti dobiveni od spoja formule (I) gdje YR4 predstavlja OH i svi ostali simboli su definirani ranije, tretiranjem halogenim kiselinama kao što su acetil klorid, acetil bromid, pivaloil klorid, diklorobenzoilklorid i slično. Reakcija se može izvesti u prisutnosti piridina, trietilamina, diizopropil etil amina i slično. Reagensi za spajanje kao što su DCC/DMAP, DCC/HOBt, EDCI/HOBT, etilkloroformat, izobutilkloroformat mogu također biti upotrebljeni za aktivaciju kiseline. Otapala kao što su halogenirani ugljikovodici kao što su CHCl3 ili CH2Cl2; mogu se koristiti i ugljikovodici kao što su benzen, toluen, ksllen i slično. Reakcija se može odigrati na temperaturama od -40°C do 40°C, pretežno od 0°C do 20°C. Halogena kiselina, miješani anhidrid ili aktivirana kiselina dobiveni pomoću kupling reagensa opisanog gore, mogu dalje biti tretirani odgovarajućim aminima formule NHR4R7, gdje su R4 i R7 definirani ranije, da bi se dobilo spoj formule (I) gdje Y predstavlja NR7 i svi ostali simboli su definirani ranije.
Još jedan novi intermedijer formule (IIIa) ovog izuma
[image]
njegovi derivati, analozi, tautomerične forme, stereoizomeri, soli, otopine gdje R5 predstavlja vodik ili supstituiranu ili nesupstituiranu grupu izabranu od alkila. alkenila, cikloalkila, cikloalkilalkila, aril ili arilalkil grupa; n i m su cijeli brojevi od 0-6; Ar predstavlja supstituirane ili nesupstituirane grupe izabrane od divalentnog fenilena, naftilena, piridila, kinolinila, benzofurila, dihidrobenzofurila, benzopiranila, dihidrobenzopiranila, indolila, indollnila, azaindolila, azaindolinila, pirazolila, benzotiazolila, benzoksazolila i slično; X predstavlja C=O, C=S, -C(O)CH2, -CH=CH-CH2, -CH=CH-CO- ili X predstavlja vezu; R6 predstavlja supstituirane ili nesupstituirane grupe kao što su ariloksikarbonil, arilalkoksi karbonil, alkilkarboniloksi, alkoksi karbonilamino, ariloksikarbonilamino, arilalkoksikarbonilamino, fluorenilmetoksikarbonil (Fmoc), fluorenitmetoksikarbonilamino (N-Fmoc), -OSO2R8, -OCONR8R9, NR8COOR9 NR8COR9, -NR8SO2R9, NR8CONR9R10, -NR8CSNR8R9, -SO2R8, -SOR8, SR8, -SO2NR8R9, -SO2OR8, -COOR9, -COR9, -CONR8R9, gdje R8, R9 i R10 mogu biti isti ili različiti i predstavljaju vodik ili supstituirani ili nesupstituirani alkil, aril, arilalkil, alkoksikarbonil, ili arilalkoksikarbonit; kada se R8 i R9 nalaze na dušikovom atomu zajedno mogu formirati pet- ili šest-eročlane ciklične strukture koje sadrže ugljikove atome i jedan ili više heteroatoma kao što su kisik, sumpor ili dušik ili je R6 vodik; kada je R13 na trećem položaju fenilnog prstena i ne predstavlja vodik.
R13 predstavlja vodik, halogen, nitro, cijano, amino, haloalkil, hidroksi ili nesupstituiranu ili supstituiranu, linearnu ili razgranatil (C1-C12)alkil, aril, arilalkil.heteroaril, heteroahlalkil, heterociklil, alkoksi, monoalkilamino, dialkilamino, alkoksikarbonil, ariloksikarbonil, arilalkoksikarbonil, ariloksi, arilalkoksi, alkilkarboniloksi, alkoksikarbonilamino, ariloksikarbonilamino, arialkoksikarbonilamino, fluorenilmetoksikarbonil (Fmoc), fluorenilmetoksikarbonilamino (N-Fmoc), -OSO2R8, -OCONR8R9, NR8COOR9, -NR8COR9, -NR8R9, - NR8SO2R9, NR8CONR9R10, -NR8CSNR8R9, -SO2R8, -SOR8, -SR8, -SO2NR8R9, -SO2OR8, -COOR9, -COR9, -CONR8R9, gdje R8, R9 i R10 mogu biti isti ili različiti i predstavljaju vodik ili supstituirani ili nesupstituirani alkil, aril, arilalkil, alkoksikarbonil, ili arilalkoksikarbonil; kada se R8 i R9 nalaze na dušikovom atomu zajedno mogu formirati pet- ili šest-eročlane ciklične strukture koje sadrže ugljikove atome i jedan ili više heteroatoma kao što su kisik, sumpor ili dušik.
Supstituenti na grupama predstavljenim sa Ar, R5, R6, R8, R9, R10 i R13 su kao što su definirani za spoj formule (I).
m je cijeli broj od 0-6 i n je cijeli broj od 0-6.
Prema još jednom ostvarenju izuma, spoj formule (IIIa) gdje R5 predstavlja vodik; X predstavlja C(O)CH2-, -CH=CH-CH2-; ili X predstavlja vezu; m je 0, Ar predstavlja fenil i svi ostali simboli su definirani u tekstu gore, može se pripremiti slijedeći postupak opisan u Shemi-III:
[image]
Reakcija spoja formule (IIIk) u kojoj su svi simboli definirani u tekstu gore sa spojem formule (III I) gdje R12 predstavlja vodik ili (C1-C6)alkil grupu da bi se dobilo spoj formule (IIIm) u kojoj su svi simboli definirani u tekstu gore može se izvesti u dva koraka, prvi korak je formiranje imina, a zatim slijedi redukcija. Formiranje imina može se izvesti u otopinama kao što su MeOH, EtOH, i-PrOH i slično. Reakcija može biti efikasnija u prisutnosti pokretača kao što su NaOAc, KOAc, i slično, ili njihovih mješavina. Temperatura reakcije može biti u rasponu od sobne temperature do refluks temperature upotrijebljenog otapala. Vrijeme reakcije može biti od 2 do 24 sata uglavnom od 2 do 12 sati.
Imin se također može dobiti reakcijom spoja opće formule (IIIk) sa spojem formule (III l) koristeći otapala kao što su CH2CI2, CHCl3, klorobenzen, benzen, THF, u prisutnosti katalizatora kao Što je p-toluensulfo kiselina, metansulfo kiselina, TFA, TfOH, BF3-Oet2 i slično. Reakcija se također može izvesti u prisutnosti aktiviranog molekularnog sita. Reakcija se može odigrati na temperaturama od 10°C do 100°C, pretežno od 10°C do 60°C. Trajanje reakcije može biti između 1 i 48 sati.
Imin tako dobiven može biti reduciran korištenjem Na(CN)BH3-HCl (ref: Hutchins, R. O. Et al J. Org. Chem. 1983, 48, 3433) NaBH4, H2-Pd]/C, H2-Pt/C, H2-Rh/C i slično u otapalima kao što su metanol, etanol i slično.
Hidroliza spoja formule (III m) gdje su svi simboli definirani gore u navedenom tekstu da bi se dobilo spoj formule (III a) može se izvesti bilo u prisutnosti baze ili kiseline, selekcija baze ili kiseline nije značajna. Mogu se koristiti baze kao što su hidroksidi metala, NaOH ili KOH u vodenoj otopini ili kiseline kao što je vodena otopina HCl ili TFA u otapalu kao što su CH2Cl2, THF, aceton, metanol, etanol, propanol, voda i slično. Reakcija se može odigrati na temperaturama od 0°C do refluks temperature upotrebljenog otapala, pretežno od 0°C do refluks temperature upotrijebljenog otapala. Trajanje reakcije može biti između 0,25 148 sati.
Slijedeći način za dobivanje spoja formule (IIIa) ovog izuma gdje R5 predstavlja vodik ili alkil grupu; m je 0, i svi ostali simboli su definirani ranije u tekstu, je predstavljen postupkom koji uključuje reakciju spoja formule (IIIg)
[image]
gdje su svi simboli definirani u tekstu gore, sa spojem formule (III n)
[image]
gdje R12 predstavlja vodik ili alkil grupu i R5 je definiran gore u tekstu, m je cijeli broj od 0-6.
Reakcija spoja formule (IIIg) sa spojem formule (Min) može se izvesti u prisutnosti otapala kao što je THF, DMF, DMSO, DME, toluen, benzen, aceton, acetonitrii i slično ili njihove mješavine. Reakcija se može izvesti u inertnoj atmosferi, koja se može održavati upotrebom inertnih plinova kao što su N2, Ar, helij i slično. Reakcija može biti efikasnija u prisutnosti baze kao što je K2CO3, Na2CO3, NaH i slično ili njihove mješavine. Reakcija se može odigrati na temperaturi od 20°C do 120°C, pretežno od 30°C do 80°C. Trajanje reakcije može biti između 1 i 24 sata, pretežno između 1 112 sati.
Intermedijer (IIIf) ovog izuma će biti predmet razmatranja u PCT aplikaciji no. PCT/IB02/04274.
Razumljivo je da u gore spomenutim reakcijama, sve reaktivne grupe u supstrat molekuli se mogu zaštititi u skladu sa uobičajenom kemijskom praksom. Pogodne zaštitne grupe u bilo kojoj od gore spomenutih reakcija su terciaributildimetilsilil, metoksimetil, trifenil metil, benziloksikarbonil, THP itd, za zaštitu hidroksil ili fenolhidroksi grupe; N-Boc, N-Cbz, N-Fmoc, benzofenoneimin itd., za zaštitu amino ili anilin grupe, acetal za zaštitu aldehida, ketal za zaštitu ketona i slično. Postupci za formiranje i uklanjanje ovih zaštitnih grupa su uobičajeni postupci prema zaštićenim molekulama.
Farmaceutski prihvatljive soli su dobivene reakcijom spoja formule (I) sa 1 do 4 ekvivalenta baze kao što je natrij hidroksid, natrij metoksid, natrij hidrid, kalij hidroksid, kalij t-butoksid, kalcij hidroksid, magnezij hidroksid, i slično, u otapalima kao što su eter, THF, metanoi, t-butanol, dioksan, izopropanol, etanol itd. Mogu se koristiti mješavine ili otopine. Također se mogu koristiti organske baze kao što su lizin, arginin, dietanolamin, kolin, gvanidin, trometamin i njihovi derivati, itd. Alternativno, kisele soli se dobivaju, kada je moguće, tretiranjem sa kiselinama kao što su klorovodična, bromovodična, dušična, sumporna, fosforna, p-toluensulfonska kiselina, metansulfonska kiselina, octena, limunska kiselina, maleinska, fumarna kiselina, salicilna kiselina, hidroksinaftalinska kiselina, askorbinska kiselina, palmitinska kiselina, jantama kiselina, benzojeva kiselina, benzensutfonska kiselina, vinska kiselina i slične, u otapalima kao što su etil acetat, eter, alkohol, aceton, THF, dioksin, itd. Također se mogu koristiti i smjese otapala.
Stereoizomeri spojeva, koji čine dio ovog izuma se mogu dobiti korištenjem reaktanata u njihovoj pojedinačnoj enantiomeričnoj formi kada god je to moguće ili provođenjem reakcije u prisutnosti reagensa ili katalizatora u njihovoj pojedinačnoj enantiomeričnoj formi ili razdvajanjem smjese stereoizomera uobičajenim postupcima. Neke od prioritetnih postupaka obuhvaćaju korištenje mikrobnog razlaganja, otapanje dijastereomeričkih soli formiranih sa kiralnim kiselinama kao što je bademova kiselina, kamforsulfonska kiselina, vinska kiselina, mliječna kiselina, i slično kad god je moguće, ili kiralne baze kao što je brucin, cinon alkaloidi, i njihovi derivati i slično. Obično korišteni postupci su objavljeni od strane Jaques et al „ Enantiomers, Racemates, and Resolution" (Wiley Interscience, 1981). Specifičnije spoj formule (I) gdje YR10 predstavlja OH može biti preveden u 1:1 mješavinu dijastereomeričkih amida tretiranjem kiralnim aminima, aminokiselinama, aminoalkoholima dobivenim od aminokiseltna; uobičajeni uvjeti reakcije se mogu iskoristiti za konverziju kiselina u amide; dijastereomeri se mogu izdvojiti bilo frakcijskom kristalizacijom ili kromatografijom i Stereoizomeri spoja formule (I) se mogu dobiti hidrolizom čistih dijastereomeričkih amida.
Različiti polimorfi spoja opće formule (I) koji čine dio ovog izuma mogu biti dobiveni kristalizacijom spoja formule (I) pod različitim uvjetima. Na primjer, upotrebom najčešće korištenih otapala ili njihovih smjesa za rekristalizaciju; kristalizacija na različitim temperaturama; različiti oblici hlađenja, od vrlo brzog do vrlo sporog hlađenja za vrijeme kristalizacije. Polimorfi se mogu također dobiti grijanjem ili taljenjem spoja, a zatim postepenim ili brzim hlađenjem. Prisutnost polimorfa se može odrediti NMR spektroskopijom, IR spektroskopijom, različitim kalorimetrijskim ispitivanjima, difrakcijom X-zrakama ili drugim tehnikama.
Ovaj izum omogućuje farmaceutsku smjesu, koja se sastoji od spojeva opće formule (I) kako je definirano u tekstu ranije, njihovih derivata, analoga, tautomeričnih oblika, stereoizomera, polimorfa, farmaceutski prihvatljivih soli ili farmaceutski prihvatljivih otopina u kombinaciji sa uobičajenim farmaceutskim nosačima, otapalima i slično, koji su korisni za liječenje i/ili profilaksu oboljenja kao Što su hipertenzija, koronarna srčana bolest, ateroskleroza, moždani udar, periferna vaskularna oboljenja i slični poremećaji. Ovi spojevi su korisni u liječenju obiteljske hiperkolesterolemije, hipertrigliceridemije, sniženju aterogenlčklh lipoproteina, VLDL i LDL.
Spojevi ovog izuma se mogu koristiti i za liječenje bubrežnih oboljenja, uključujući glomerulonefritis, glomerufosklerozu, nefrotskl sindrom, hipertenzivnu nefrosklerozu, nefropatiju. Spojevi opće formule (I) su također korisni u liječenju ili profilaksi inzulinske rezistencije (dijabetes tip II), poremećaja tolerancije glukoze, leptin rezistencije, dislipidemije, poremećaja povezanih sa sindromom X, kao što su hipertenzija, gojaznost, inzulinska rezistencija, koronama srčana bolest, i drugih kardiovaskularnih poremećaja.
Spojevi sadašnjeg izuma mogu biti također korisn kao inhibitori aldoza reduktaze, za poboljšanje kognitivnih funkcija kod demencije, kao inflamatoma sredstva, za liječenje dijabetičnih komplikacija, poremećaja povezanih sa aktivacijom endotelnih stanica, psorijaze, policističnog ovarijalnog sindroma (PCOS), inflamatornih crijevnih bolesti, osteoporoze, miotonične distrofije, pankreatitisa, retinopatije, arterioskleroze, ksantoma i za liječenje karcinoma.
Spojevi ovog izuma su korisni u liječenju i/ili profilaksi spomenutih oboljenja u kombinaciji/prateći jedan ili više HMG CoA reduktaza inhibitora; inhibitori ma apsorpcije kolesterola; lijekovima protiv gojaznosti, lijekovima protiv poremećaja lipoproteina, hipoglikemičnim sredstvama: inzulin; bigvanid; sulfonilurea; tiazolidindion; PPARα i γ agonisti ili njihove mješavine. Spojevi ovog izuma u kombinaciji sa HMG CoA reduktaza inhibitorima, inhibitorima apsorpcije kolesterola; lijekovima protiv gojaznosti, hipoglikemičnim sredstvama, mogu se davati zajedno ili u određenom periodu tako da djeluju sinergistički.
Ovaj izum se također sastoji od farmaceutske smjese, koja se sastoji od spoja opće formule (I) kako je definirano u tekstu ranije, njegovih derivata, analoga, tautomeričmih oblika, stereoizomera, polimorfa, farmaceutski prihvatljivih soli ili farmaceutski prihvatljivih otopina i jednog ili više HMG CoA reduktaza inhibitora; inhibitora apsorpcije kolesterola; lijekova protiv gojaznosti, hipoglikemičnih agenasa: inzulin; bigvanid; sulfonilurea; tiazolidindion; PPARα i γ agonista ili njihovih mješavina u kombinaciji sa uobičajenim farmaceutskim nosačima, otapalima i slično.
Farmaceutske smjese mogu biti dostupne u uobičajenim oblicima, kao što su tablete, kapsule, prah, sirup, otopina, suspenzije i slično, mogu sadržavati umjetne arome, zaslađivače itd. u pogodnim čvrstim ili tekućim nosačima ili otapalima, iti u pogodnim sterilnim medijima da bi se dobili otopine ili suspenzije za injekcije. Takve smjese uglavnom sadrže od 1 do 20%, pretežno 1 do 10% aktivnog spoja, ostatak smjese čine farmaceutski prihvatljivi nosači, razrjeđivači ili otapala.
Pogodni farmaceutski prihvatljivi nosači mogu biti čvrsta punila ili razrjeđivači i sterilne vodene ili organske otopine. Aktivni sastojak u takvim farmaceutskim smjesama će biti prisutan u količinama dovoljnim da osigura željeno doziranje u rasponu koji je opisan ranije. Recimo, za oralno davanje, spojevi mogu biti kombinirana sa pogodnim čvrstim ili tekućim nosačima ili razrjeđivačima da bi se dobile kapsule, tablete, prah, sirup, otopine, suspenzije i slično. Farmaceutske smjese mogu, po želji, sadržavati dodatne komponente kao što su umjetne arome, zaslađivači, inertni punioci i slično. Za parenteralno davanje, spojevi mogu biti kombinirani sa sterilnim vodenim ili organskim medijima da bi se dobile otopine ili suspenzije za injekcije. Na primjer, otopine u sezamovom ili ulju kikirikija, vodena otopina propilen glikola i slično se mogu koristiti, kao i vodene otopine farmaceutski prihvatljivih kiselih soli ili baznih soli ovog spoja. Vodena otopine sa aktivnim sastojkom otopljenim u polihidroksiliranom ricinusovom ulju se mogu također koristiti, za otopine za injekcije. Injekcijske otopine pripremljene na ovaj način se zatim mogu davati intravenski, intraperitonealno, subkutano ili intramuskulamo, sa preporukom za intramuskulamo davanje kod ljudi.
Za nazalno davanje, preparat može sadržavati spojeve ovog izuma otopljene ili suspendirane u tekućem nosaču, osobito vodenom nosaču za aerosolnu aplikaciju. Nosač može sadržavati aditive kao što su sredstva za solubilizaciju, kao što je propilen glikol, surfaktanti, absorbensi kao što su lecitin (fosfatidilkolin), ciklodekstrin ili konzervanse kao što su parabeni.
Tablete, dražeje ili kapsule sadrže talk i/ili ugljikohidratne nosače, veziva ili druge koji su pogodni za bilo koju vrstu oralne aplikacije. Nosači za tablete, dražeje ili kapsule su uglavnom laktoza, kukuruzni škrob i/ili krumpirov škrob. Sirup ili eliksir se može koristiti u slučajevima gdje se mogu koristiti zaslađivači.
Spojevi formule (I) koji su definirana u gore navedenom tekstu su klinički davani sisavcima, uključujući čovjeka, bilo oralno ili parenteralno. Davanje oralnim putem je češće korišteno zbog svoje pogodnosti i izbjegavanja moguće boli i iritacije poslije injekcije. Međutim, u slučajevima kada pacijent ne može progutati lijek ili je apsorpcija poslije oralnog davanja umanjena zbog bolesti ili drugih abnormalnosti, neophodno je dati lijek parenteralno. Bilo kojim putem, doziranje je u rasponu od oko 0.01 do oko 100mg/kg tjelesne težine na dan, uglavnom 0.01 do 50 mg/kg tjelesne težine na dan, dato u jednoj ili podijeljeno u više doza. Međutim, optimalno doziranje za određenu osobu koja se liječi će biti određeno reagiranjem te osobe na liječenje, uglavnom se počinje sa manjim dozama koje se zatim postepeno povećavaju da bi se odredila najpogodnija doza.
Spojevi ovog izuma snižavaju razinu šećera u krvi, trigliceride, ukupni kolesterol, LDL, VLDL i povećavaju HDL agonističkim mehanizmom. Ovo se može demonstrirati in vitro kao i in vivo životinjskim eksperimentima.
Ovaj izum je detaljno objašnjen u primjerima ispod koji su dani samo ilustrativno i zbog toga se ne mogu smatrati kao granica područja ovog izuma.
Priprema 1
4-(3-metansulfoniloksipropil)fenilmatansulfonat:
[image]
Korak (i)
U suspenziju LAH (22.1 g, 2.5 eq, 583 mmol) u suhom THF (1.0 L), dodan je kap po kap THF (50 mL) otopina metil 3-(4-hidroksifenil)propionata (21 g, 1.0 eq, 116 mmol) u RT.
Reakcijska smjesa je refluksirana 4-5 sati. Upotrijebljeno je hlađenje sa viškom etit acetata praćeno dodavanjem vode (23 mL), 15 % aq. NaOH (23 mL) i vode (70 mL) uz kontrolirano miješanje i održavanje RT. U radnu smjesu dodana je koncentrirana HCl da podesi pH na 7.0. Poslije je filtrirano kroz celit i isprano sa etil acetatom. Sjedinjeni filtrat je sušen (Na2CO3) i kondenziran. Dobiveni ostatak Je kromatografiran (etil acetat/heksan) da bi se dobio 3-{4-hidroksifenil)propanol (17 g, 100%) kao bijela čvrsta tvar.
Mp: 52-54°C.
1H NMR (CDCl3, 200 MHz: δ 1.78-1.86 (m, 2H); 2.63 (t, J= 7.9 Hz, 2H); 3.67 (t, J=6.3 Hz, 2H); 6.74 (d, J=8.8 Hz, 2H); 7.05 (d, J=8.8 Hz, 2H).
IR (neat) cm-1: 3485, 3029, 2940, 1505.
Mass m/z(Cl): 152[M+1].
Korak (ii)
U DCM (550 mL) otopinu 3-(4-hidroksifenil)propanola (17 g, 1.0 eq, 111.8 mmol), dobivenom u koraku (i) i trietilaminu (93.3 mL, 6.0 eq, 670.8 mmol) dodan je kap po kap metansulfonil klorid (26 mL, 3.0 eq, 335.4 mmol) na 0°C. Reakcijska smjesa je miješana pri RT 16 sati, poslije čega je razrijeđena sa viškom DCM i organski sloj je ispran sa razrijeđenom HCl, vodom i slanom otopinom. Organski sloj je sušen (Na2CO3) i koncentriran. Željeni proizvod pročišćen je iz sirove mase rekristalizacijom iz diizopropil etera. Ostatak matične tekućine je kondenziran i kromatografiran (etil acetat/heksan) da bi se dobila slijedeća količina željenog spoja (ukupan dobitak 20.8 g, 61%) kao bijela čvrsta tvar.
Mp: 60-62°C.
1H NMR (CDCl3, 200 MHz: δ 2.00-2.18 (m, 2H); 2.77 (t, J= 7.8 Hz, 2H); 3.00 (s. 3H); 3.13 (s, 3H); 4.23 (t, J=6.3 Hz, 2H); 7.22 (aromatics, 4H).
IR (neat) cm-1: 3029,2935, 1504.
Mass m/z (Cl):309 [M+1].
Priprema 2
3-(3-metansulfoniloksipropil)fenilmatansulfonat:
[image]
Dobiven istim postupkom pripreme 1
Korak (i)
Iz metil 3-hidroksifenilpropionata;
3-{3-hidroksifenil)propanol je dobiven kao tekuća tvar (100%).
1H NMR (CDCl3, 200 MHz: δ 1.80-1.88 (m, 2H); 2.64 (t, J= 7.9 Hz, 2H); 3.49 (bs,-OH); 3.67 (t, J=6.5 Hz, 2H); 6.85-6.76 (aromatics, 3H); 7.09-7.17 (aromatics, 1H). IR (neat) cm-1: 3353,2932,2859,1590.
Mass m/z (Cl): 152 [M+1].
Korak (ii)
Iz 3-{3-hidroksifenil)propanola (900 mg, 1.0 eq, 5.92 mmol), dobivenom u koraku (i);
3-(3-metansulfoniloksipropil)fenilmatansulfonat je dobiven (52%) kao bijela čvrsta tvar.
Mp: 60-62°C.
1H NMR (CDCl3, 200 MHz): δ 2.00-2.18 (m, 2H); 2.79 (t, J= 7.8 Hz, 2H); 3.00 (s, 3H); 3.15 (s, 3H); 4.22 (t, J=6.4 Hz, 2H); 7.10-7.20 (aromatics, 3H); 7.21-7.40 (m,1H).
IR (neat) cm-1: 3030, 2941,1586.
Mass m/z (Cl):309 [M+1].
Priprema 3
4-(3-(toluen-4-sulfoniloksi)propil}feniltoluen-4-sulfonat:
[image]
U otopinu 3-{4-hidroksifenil)propanola (2.5 g, 1.0 eq, 16.44 mmol), dobivenog u koraku (i) pripreme 1 u DCM (82 mL) i trietilaminu (11.4 ml, 5.0 eq, 82.2 mmol), dodan je kap po kap toluen-4-sulfonilklorid (9.4 g, 3.0 eq, 49.3 mmol) na 0°C. Reakcijska smjesa je miješana u RT 16 sati, poslije čega je razrijeđena sa viškom DCM i organski sloj je ispran sa vodom i slanom otopinom. Sirov ostatak dobiven poslije sušenja (Na2CO3) i kondenzacije je kromatografiran (etil acetat/heksan) da bi se dobio željeni spoj (5.1 g, 67.7%) kao gusta tekućina.
1H NMR (CDCl3, 200 MHz: δ 1.90 (quintet, J= 7.9 Hz, 2H); 2.44 (s, 6H); 2.61 (t, J=6.8 Hz, 2H); 3.98 (t, J=6.3 Hz, 2H); 6.83 (d, J=8.8 Hz, 2H); 6.97 (d, J=8.8 Hz, 2H); 7.32 (t, J=7.5 Hz, 2H); 7.67 (d, J=8.3 Hz, 2H); 7.76 (d, J=8.3 Hz, 2H); IR (neat) cm-1: 2926, 1597, 1502,1363.
Mass m/z (Cl):461 [M+1].
Priprema 4
2-(4-(nitrofenoksi)etilbromid:
[image]
Mješavina 4-nitrofenola (1.0 g, 1.0 eq, 7.19 mmol), 1,2- dibrometana (3.85ml, 6.0 eq, 43.1 mmol), i bezvodnog K2CO3 (3.0 g, 3 eq, 21.5 mmol) u suhom acetonu (36 ml) je miješana u RT 16 sati. Reakcijska smjesa je filtrirana, i filtrat je kondenziran. Kondenzirana masa je ponovo otopljena u etil acetatu i isprana vodenom otopinom natrij karbonata. Organski sloj je sušen (Na2SO4), kondenziran, i ostatak je kromatografiran koristeći etil acetat i heksan da bi se dobio imenovani spoj kao krutina (540 mg, 32%).
Mp: 168°C.
1H NMR (CDCl3, 200 MHz): δ 3.67 (t, J=6.1 Hz, 2H); 4.38 (t, J= 6.1 Hz, 2H); 6.97 (d, J=8.7 Hz, 2H); 8.20 (d, J=8.7 Hz, 2H).
IR(neat)cm-1:2925, 1592, 1511,1330.
Mass m/z (Cl): 245[M(79Br)], 246 [M(79Br)+1], 247[M(81Br)], 248 [M(81Br)+1].
Priprema 5
Etil 2-etoksi-3-(4-aminofenil)propionat
[image]
Korak (i)
Vitigova sol iz trietil 2- etokstfosfonoacβtata (26.5 g, 1.5 eq, 99.3 mmol) i NaH (50% u ulju) (5.3 g, 2 eq, 132.4 mmol) je dobivena u THF (350 ml) na 0°C. U ovu sol dodavan je 4-nitrobenzaldehid (10 g, 1 eq, 66.2 mmol) u porcijama na 0°C i dobivena otopina je miješana u RT 16 sati. Reakcijska smjesa je razrijeđena sa etil acetatom i ispirana je sa vodenom otopinom NH4Cl. Nepročišćena smjesa sadrži etil p-nitro-2-etoksicinamat u oba oblika Z i E stereoizomera (11 g).
Korak (ii)
Etil p-nitro-2-etoksicinamat dobiven u koraku (i) je hidrogenizovan koristeći 10% Pd-C-H2 (60 psi) {11 g) u etil acetatu (150 mL) na sobnoj temperaturi i kromatografiran koristeći etil acetat/heksan da bi se dobio imenovani spoj kao viskozno ulje (9.41 g, 60%).
1H NMR (CDCl3, 200 MHz): δ 1.16 (t, J=7.0 Hz, 3H); 1.22 (t, J= 7.0 Hz, 3H); 2.90 (d, J=6.3 Hz, 2H); 3.30 (bs, 2H, NH2), 3.35 (m, 1 H), 3.55 (m, 1 H), 3.94 (t, J= 6.3 Hz, 1 H), 4.15 (q, J= 7.0 Hz, 2H), 6.62 (d, J=8.3 Hz, 2H); 7.03 (d, J=8.0 Hz, 2H).
IR(neat)cm-1:3372, 1738.
Mass m/z (Cl): 238 (M+1), 192 (M-OC2H5).
Priprema 6
Metil 2-etoksl-3-(4-aminofenil)propionat
[image]
Korak (i)
Vitigova sol iz trietil 2- etoksifosfonoacetata (34.3 ml, 2 eq, 132 mmol) i NaH (50% u ulju) (6.28 g, 2 eq, 132 mmol) je dobivena u THF (350 mL) na 0°C. U ovu sol dodavan je p-nitrobenzaldehid (10 g, 1 eq, 66 mmol) u porcijama na 0°C i dobivena otopina je miješana u RT 16 sati. Reakcijska smjesa je razrijeđena sa etil acetatom i ispirana je sa vodenom otopinom NH4Cl. Nepročišćena smjesa sadrži etil p- nitro-2- etoksictnamat u oba oblika Z i E stereoizomera (15 g, 86%).
Korak (ii)
Nepročišćeni spoj (15 g, 1 eq, 56.6 mmol) dobiven u koraku (i) je otopljen u metanolu (250 mL). U ovo je dodan amonij format (35.6 g, 10 eq, 566 mmol) i 10% Pd-C (40 g) i reakcijska smjesa je miješana u RT 16 sati. Katalizator je profiltriran i filtrat je kondenziran u rotacijskom isparivaču. Ostatak je otopljen etil acetatom i ispran vodom i slanom otopinom. Sirova masa je kromatografirana da bi se dobio etil 2-etoksi p-amino cinamat kao (E) i (Z) izomer (10 g, 75%).
Korak (iil)
Etil 2-etoksi p-amino cinamat (10 g, 1 eq, 42.5 mmol) dobiven u koraku (ii) je tretiran magnezijom (20.4 g, 20 eq, 850 mmol) i suhim metanolom (500 mL). Reakcijska smjesa je refluksirana 2 do 3 sata i stavljena da se miješa na sobnoj temperaturi 16 sati.
Reakcijska smjesa je razrijeđena etil acetatom i hlađena hladnom otopinom amonij klorida. Organski sloj je ispran vodom i slanom otopinom. Ostatak je kromatografiran etil acetatom i heksanom da bi se dobio imenovani spoj kao viskozna tekućina (8.06 g, 80%).
1H NMR (CDCl3, 200 MHz): δ 1.64 (t, J=6.8 Hz, 3H); 2.90 (d, J= 6.3 Hz, 2H); 3.22-3.42 (m, 1H); 3.42-3.65 (m, 2H), 3.70 (s, 3H), 3.96 (t,J=6.8 Hz, 1H), 6.61 (d, J= 8.3 Hz, 2H), 7.00 (d, J= 8.3 Hz, 2H).
IR (neat) cm-1: 3350 (br), 1735.
Mass m/z (Cl):224[M+1].
Priprema 7
Etil 2-etoksi-3-(3-aminofenil)propionat
[image]
Počevši sa 3-nitro benzaldehidom i slijedeći postupak za dobivanje pripreme 5 imenovani spoj je dobiven kao gusto ulje (60% korak dva).
1H NMR (CDCl3, 200 MHz): δ 1.17 (t, J=7 Hz, 3H); 1.22 (t, J= 7 Hz, 3H); 2.91 (d, J=6.7Hz, 2H); 3.30-3.48 (m, 1H), 3.48-3.62 (m, 1H), 4.00 (t, J=6.7 Hz, 1H), 4.17 (q, J= 7 Hz, 2H), 6.50-6.70 (aromatics, 3H), 7.06 (t, J=7.5 Hz, 1H).
IR(neat)cm-1: 3374, 2978, 1738, 1606.
Mass m/z (Cl):238[M-H].
Priprema 8
Etil 2-izopropoksi-3-(4-nitrofenilpropionat
[image]
Korak (i)
4-nitrofenilalanln (5 g, 1 eq, mmol) je dodan dio po dio u otopinu suhog etanola (50 mL) i tionilklorid (5 mL) na -5°C. To je miješano na datoj temperaturi još sat vremena, a zatim je miješano na RT 16 sati. Reakcijska smjesa je kondenzirana na rotacijskom isparivaću, azeotropirana toluenom, a zatim sušena u vakuum pumpi do dobivanja 4-nitrofenilalanin etil estera hidroklorida kao bijele čvrste supstance (kvantitativno dobivanje).
Korak (ii)
4-nitrofenilalanin etil ester hidroktorid (2 g, 1.0 eq, 7.28 mmol) dobiven u koraku (i) je otopljen u etil acetatu (150 mL). U to je dodan Na2CO3 (386 mg, 0.5 eq, 3.64 mmol) i miješano je 15 minuta. Reakcijska smjesa je isprana sa vodenom otopinom NaHCO3. Organski sloj je sušen (Na2SO4) i kondenziran do dobivanja 4-nitrofenilalanin etil estera kao gustog ulja (1.55 g, 89%).
Korak (iii)
4-nitrafenilalanin etil βster (1.55 g, 1.0 eq, 6.51 mmol) dobiven u koraku (ii) je otopljen kloroformom (33 mL). U to su dodani ledena octena kiselina (20 μL, 0.05 eq, 0.33 mmol) i izoamilnitrit (958 μL, 1.1 eq, 7.16 mmol) i reakcijska smjesa je zagrijavana u refluksu 30 minuta. Reakcijska smjesa je razrijeđena sa kloroformom, i isprana sa vodenom otopinom NaHCO3. Organski sloj je sušen (Na2SO4) i kondenziran (oprezno!) u žućkastu tekućinu.
Korak (iv)
Tekućina (1.54 g, 1.0 eq, 618 mmol) dobivena u koraku (iii) je otopljena u suhom izopropanolu (31 mL) i u to je dodan katalizator Rh2(OAc)4.2H2O (38 mg, 0.02 eq, 0.12 mmol) i reakcijska smjesa je miješana na sobnoj temperaturi 16 sati. Izopropanol je kondenziran, reakcijska smjesa je razrijeđena sa etil acetatom. Organski sloj je ispran vodom i slanom otopinom, sušen (Na2SO4) i koncentriran. Kromatografijom u koloni, koristeći etilacetat i heksan, se dobiva željeni spoj etil 2-izopropoksi-3-(4-nitrofenil)propionat (1.25 g, preko 61%).
1H NMR (CDCl3, 200 MHz): δ 0.92 (d, J=5.8 Hz, 3H); 1.16 (d, J= 5.8 Hz, 3H); 1.27 (t, J=7.4 Hz, 3H); 3.00-3.10 (m, 2H), 3.52 (quintet, 1H), 4.08 (dd, J=8.7 Hz, 1H), 4.21 (q, J= 7.4 Hz, 2H), 7.43 (d, J=8.7 Hz, 2H), 8.16 (d, J=8.7 Hz, 2H).
IR (neat)cm-1: 2975,1747, 1602,1522, 1347.
Mass m/z (Cl):282[M+1].
Priprema 9
Etil 2-izopropoksi-3-(4-aminofeni]propionat
[image]
Etil 2-izopropoksi-3-(4-nitrofenil)propionat (1.52 g, 5.4 mmol) dobiven u pripremi 8 je hidrogeniziran pod pritiskom od 10 psi molekularnog vodika koristeći 10% Pd/C (700 mg) kao katalizator u etil acetatu (200 mL) na sobnoj temperaturi 3-4 sata. Željeni spoj je dobiven poslije filtriranja reakcijske smjese i koncentriranja filtrata pod smanjenim pritiskom. Kromatografijom u koloni nepročišćene mase koristeći etil acetat i heksan dobiven je željeni spoj etil 2-izopropoksi-3-(4-aminofenil)propionat (1.16 g, preko 86%).
1H NMR (CDCl3, 200 MHz): δ 0.97 (d, J=5.8 Hz, 3H); 1.15 (d, J= 5.8 Hz, 3H); 1.23 (t, J=7.0 Hz, 3H); 2.80-2.95 (m, 2H), 3.49 (guintet, 1H), 3.98 (dd, J=8.1 i 5.7 Hz, 1H), 4.16 (q, J= 7.0 Hz, 2H), 6.61 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.03 (d, J=8.3 Hz, 2H).
IR (neat) cm-1: 3455, 3371, 2975, 2929,1737, 1626, 1519.
Mass m/z (Cl):252[M+1]
Priprema 10
4-metansulfoniloksibenzaldehid
[image]
Smjesa 4-benzaldehida (5.0 gm, 1.0 eq, 40.98 mmol), bezvodnog K2CO3 (17 g, 3 eq, 123 mmol) i metansulfonilklorida (4.76mL, 1.5 eq, 61.37 mmol) u suhom DMF (200 ml) je miješana u RT 16 sati. Reakcijska smjesa je razrijeđena sa etil acetatom (200 mL) i ispirana vodom i slanom otopinom. Organski sloj je sušen (Na2SO4), kondenziran i dobiveni ostatak je kromatografiran koristeći etil acetat i heksan do dobivanja imenovanog spoja kao bijele čvrste supstance (2.0 g, 25%).
Mp: 60- 62°C.
1H NMR (CDCl3, 200 MHz): δ 3.21 (s, 3H); 7.45 (d, J= 8.8 Hz, 2H); 7.95 (t, J=8.8 Hz, 2H); 10.01 (s, 1H).
IR (neat) cm-1: 3024, 2932, 1701,1591,1502.
Mass m/z (Cl): 201 [M+1].
Priprema 11
2-(4-Hidroksifenil)-1-etanol
[image]
Otopina metil 2-(4-hidroksifenil) acetata (3.0 g, 18.07 mmol), u THF (20 mL) je dodana u miješanu suspenziju LAH (0.89 g, 23.49 mmol) u THF (20 mL) na 0°C. Miješanje je nastavljeno u RT 4 sata. Višak LAH je hlađen sa zasićenom otopinom Na2SO4 i talog je isfiltriran. Filtrat je ekstrahiran sa etil acetatom i organski ekstrakt je ispran slanom otopinom, sušen (Na2SO4) i isparavan do suhog. Kolonskim pročišćavanjem sa 50% etil acetatom se također dobiva imenovani spoj (1.1 g, 44%) kao bijela čvrsta supstanca.
Mp: 88- 92°C.
1H NMR (200 MHz, CDCl3+ DMSO-d6): δ 2.75 (t, J= 7.1 Hz, 2H); 3.75 (t, J= 6.3 Hz, 2H); 6.75 (d, J=8.3 Hz, 2H); 7.03 (d, J= 8.3 Hz, 2H).
Mass m/z (Cl):138[M].
Priprema 12
4-(2-Metilsulfoniloksletil)fenil metansulfonat
[image]
Imenovani spoj (2 g, 94%) je dobiven iz 2-(4-hidroksifenil)-1-etanola (0.1 g, 7.25 mmol) koji je dobiven u pripremi 11, u DCM (20 mL) koristeći trietil amin (2.52 mL, 16.1 mmol) i metansulfonil klorid (0.83 mL, 15.9 mmol) na sobnoj temperaturi za dva sata prateći sličan postupak opisan u pripremi 1, korak(ii).
1H NMR (200 MHz, CDCl3): δ 2.91 (s, 3H); 3.08 (t, J= 6.8 Hz, 2H); 3.15 (s, 2H); 4.42 (t, J= 6.8 Hz, 2H) 7.20-7.34 (m, 4H).
Mass m/z (Cl): 199 [M-OSO2Me].
Priprema 13
Metil 2-(4-metilsulfoniloksifenil)acetat
Imenovani spoj (1.7 g, 77%) je dobiven iz metil 2-(4-hidroksifenil)acetata (1.5 g, 9.04 mmol) u DCM (20 mL) koristeći trietil amin (3.14 mL, 22.59 mmol) i metansulfonil klorid (0.84 mL, 10.84 mmol) na sobnoj temperaturi za dva sata prateći sličan postupak opisan u pripremi 1, korak(ii).
[image]
1H NMR (200 MHz, CDCl3): δ 3.14 (s, 3H); 3.64 (s, 2H); 3.71 (s, 3H); 7.24 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 7.34 (d, J=8.8 Hz, 2H).
Mass m/z : 244 [M].
Priprema 14
2-(4-Metilsulfoniloksifenil)octena kiselina
[image]
U otopinu metil 2-(4-metilsulfoniloksifenil)acetata (0.95 g, 3.89 mmol) dobivene u pripremi 13 u metanolu (10 mL) je dodan Na2CO3 (2.06 g, 19.48 mmol) u vodi (5 mL) i reakcijska smjesa miješana u RT 24 sata. Metanol je ispario i ostatak je ubačen u vodu i ispran sa etil acetatotn da odvoji nečistoće, ako ih ima. Vodeni sloj je zakiseljen do pH-2 i tada je imenovani spoj izdvojen (0.55 g, 61.4%) kao bijela čvrsta supstanca.
Mp: 158-162°C.
1H NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ 3.32 (s, 3H); 3.62 (s,2H); 7.28 (d, J=8.9 Hz, 2H); 7.37 (d,J=8.6Hz,2H).
Mass m/z (Cl): 231 [M+1]; 230 [M].
Priprema 15
Metil 4-nitro cinamat
[image]
Otopina 4- nitro cimetne kiseline (3 g, 15.54 mmol) u metanolu (50 mL) je hlađena do 10°C, u nju je polako dodavana koncentrirana H2SO4 (1mL) i onda je refluksirana 30 sati. Metanol je ispario pod smanjenim pritiskom. Etil acetat (150 mL) je dodan u ostatak i otopina je ispirana vodom, zasićenom otopinom NaHCO3, vodom i slanom otopinom, respektivno. Organski sloj je sušen (Na2SO4) i isparavan da bi se dobio imenovani spoj (3 g, 93%) kao čvrsta supstanca skoro bijele boje.
Mp: 158-160°C.
1H NMR (200 MHz, CDCl3): δ 3.84 (s, 3H); 6.56 (d, J=15.9 Hz, 1H); 7.64- 7.78 (m, 3H); 8.25 (d, J=8.9Hz, 2H).
Mass m/z (Cl): 208 [M+1]; 194 [M-CH3].
Priprema 16
Metil 3-(4-aminofenil)propionat
[image]
U otopinu metil 4-nitrocinamata dobivene u pripremi 15 (1.5 g, 7.25 mmol) u dioksanu (25 mL) dodan je 10% Pd-C (0.6 g) i hidrogeniziran je na sobnoj temperaturi pod pritiskom od 60 psi u toku 20 sati. Reakcijska smjesa je filtrirana kroz celit i koncentrirana pod smanjenim pritiskom. Sirovi ostatak je pročišćen kolon kromatografijom koristeći 50% EtOAc-pet da bi se dobio čisti imenovani spoj (1.07 g, 82.5%), supstanca skoro bijele boje.
Mp:142-144°C.
1H NMR (200 MHz, CDCl3): δ 2.57 (t, J= 7.5 Hz, 2H); 2.85 (t, J=7.8 Hz, 2H); 3.66 (s, 3H); 6.64 (d, J= 8.3 Hz, 2H); 7.00 (d, J= 8.3 Hz, 2H). Mass m/z (Cl): 180 [M+1].
Priprema 17
3-(4-Aminofenil)-1-propanol
[image]
Hladna otopina metil 3-(4-aminofenil)propionata dobivena u pripremi 16 (0.48 g, 2.7 mmol) u THF (10 mL) dodavana je kap po kap u suspenziju LAH (132 mg, 3.49 mmol) u THF (10 mL) na 0°C i miješana je preko noći na sobnoj temperaturi. Neizreagirana LHA je hlađena zasićenom otopinom Na2SO4 i filtrirana kroz celit i temeljno je isprano etil acetatom. Filtrat i dio koji je ispran su sjedinjeni i organski sloj je sušen (Na2SO4) i isparavan. Ostatak je pročišćen da bi se dobio imenovani spoj (0.27 g, 66.7%) kao čvrsta žuta supstanca.
Mp: 54- 56°C.
1H NMR (200 MHz, CDCl3): δ 1.88- 1.92 (m, 2H); 2.60 (t, J=7.5 Hz, 2H); 3.66 (t, J= 6.3 Hz, 2H); 6.63 (d, J= 8.1 Hz, 2H); 6.99 (d, J= 8.1 Hz, 2H).
Mass m/z (Cl): 152[M+1].
Priprema 18
3-(4-Amino-4-tert-butoksifenil)-1-propanol
[image]
U hlađenu (0°C) otopinu 3-(4-aminofenil)-1-propanola dobivenu u pripremi 17 (0.5. g, 3.3 mmol) u diklorometanu(15 mL), dodan je Et3N (1.4 mL) čemu slijedi dodavanje Boc-anhidrida (0.84 mL, 3.64 mmol) i smjesa je miješana 72 sata na sobnoj temperaturi. Reakcijska smjesa je razrijeđena sa DCM (50 mL) i organski sloj je ispran vodom i slanom otopinom, sušen (Na2SO4) i isparavan do suhoga. Kolon kromatografijom ostatka dobiva se imenovani spoj (0.4 g, 48%) kao bezbojno ulje.
1H NMR (200 MHz, CDCl3): δ 1.44-1.53 (m, 9H); 1.78-1.93 (m, 2H); 2.64 (t, J= 7.6 Hz, 2H); 3.64 (t, J= 6.6 Hz, 2H); 6.41 (bs, 1H, D2O razmenljivo); 7.10 (d, J=8.3 Hz, 2H); 7.25 (d, J=8.3, 2H).
Mass m/z (Cl): 252 [M+1]; 152[M-Boc].
Priprema 19
3-(4-tert-Butoksi-4-metilsulfonamidofenil)propil metansulfonat
[image]
U hlađenu (0°C) otopinu 3-(4-Amino-4-tert-butoksifenil)-1-propanola dobivenu u pripremi 18 (0.5. g, 3.3 mmol) u diklorometanu (10 mL), dodan je EtaN (1.4 mL) čemu slijedi dodavanje mezilklorida (0.27 mL, 3.5 mmol) i smjesa je miješana 4 sata na sobnoj temperaturi. Reakcijska smjesa je razrijeđena sa DCM (50 mL) i organski sloj je ispran vodom l slanom otopinom, sušen (Na2SO4) i isparavan do sušenja da bi se dobio imenovani spoj (0.61 g, 94%).
1H NMR (200 MHZ, CDCl3): δ 1.50 (s, 9H); 195-2.10 (m, 2H); 2.68 (t, J= 7.5 Hz, 2H); 2.97 (s, 3H); 3.13 (s, 1H); 3.66 (s, 2H); 4.19 (t, J=6.3, 2H); 7.08 (d, J=8.3 Hz, 2H); 7.27 (d, J=8.3 Hz, 2H.
Mass m/z (Cl): 329 [M-SO2Me];
Priprema 20
Metil 4-hldroksi cinamat
[image]
Imenovani spoj je dobiven kao smeđe obojena čvrsta supstanca iz 4-hidroksi cimetne kiseline (2 g, 12.18 mmol) koristeći metanol (25 mL) i koncentriranu H2SO4 (0.8 mL) za 20 sati koristeći istu proceduru kao kod pripreme 15.
Mp: 144-146°C.
1H NMR (200 MHz, CDCl3): δ 3.80 (s, 3H); 5.69 (bs,D2O. razmenljivo); 6.30 (d, J= 15.8 Hz, 1H); 6.85 (d, J=8.6, 2H); 7.43 (d, J=8.6 Hz, 2H); 7.64 (d, J=16.1 Hz, 1H).
Mass m/z (Cl): 179 [M+1];
Priprema 21
(E)-3-(4-Hidroksifenil)-2-propen-1-ol
[image]
Otopina metil 4- hidroksi cinamata dobivena u pripremi 20 (1.5 g, 8.43 mmol) u THF (15 mL) je dodavana kap po kap u suspenziju LAH (416 mg) u suhom THF (10 mL) na 0°C i reakcijska smjesa je miješana na sobnoj temperaturi 2 sata. Višak LAH je hlađen zasićenom otopinom Na2SO4. To je filtrirano kroz celit i filtrat je sušen (Na2SO4) i isparavan do sušenja. Ostatak je pročišćen kromatografijom u koloni koristeći 20% EtOAc u pet eteru do dobivanja imenovanog spoja (0,4 g, 31.6%) kao supstanca skoro bijele boje.
Mp:116-118°C.
1H NMR (200 MHz, CD3OD): δ 4.17 (d, J= 5.9 Hz, 2H); 6.15 (td, J=5.9 i 15.8 Hz, 1H); 6.50 (d, J= 5.9 Hz, 1H); 6.71 (d, J==8.3, 2H); 7.23 (d, J=8.6 Hz, 2H).
Mass m/z (Cl): 151 [M+1];
Priprema 22
4-[(E)-3-kloro-1-propenil]fenilmetan sulfonat
[image]
Imenovani spoj je dobiven (0.47 g, 64%) iz (E)3-(4-Hidraksifenil)-2-propen-1-ola dobivene u pripremi 21 (0.36 g, 2.4 mmol), DCM (10 mL), Et3N (0.83 mL) i metansulfonil klorida (0.41 mL) na isti način koji je opisan u pripremi 19.
1H NMR (200 MHz, CDCl3): δ 3.14 (s, 3H); 4.24 (d, J= 7.0Hz, 2H); 6.21- 6.4(m, 1H); 6.65 (d, J=15.8 Hz, 1H); 7.25 (d, J=8.6 Hz, 2H); 7.43 (d, J= 8.8 Hz, 2H).
Mass m/z (Cl): 247 [M+1];
Priprema 23
(E)-3-(4-Metilsulfoniloksifenil)-2-akrilna kiselina
[image]
Imenovani spoj je dobiven (0.53 g, 36%) iz (E)-4-hidroksi cimetne kiseline (1.0 g, 61 mmol), DCM (20 mL), Et3N (2.12 mL, 15.24 mmol) i metanlsulfonil klorida (0.57 mL, 7.32 mmol) na isti način koji je opisan u pripremi 19.
1H NMR (200 MHz, CDCl3): δ 3.20 (s, 3H); 6.51 (d, J= 15.8 Hz, 1H); 7.36 (d, J=8.6 Hz, 2H); 7.64 (d, J=8.3 Hz, 2H); 7.81 (d, J=15.8 Hz, 1H).
Mass m/z (Cl): 243 [M+1];
Priprema 24
3-(4-Metilsulfoniloksifenil)propionska kiselina
[image]
Imenovani spoj je dobiven (1.02 g, 69.4%) iz 3-(4- hidrokstfenil)propionske kiseline (1.0 g, 6.02 mmol), DCM (15 mL), Et3N (2.1 mL, 15.06 mmol) i metanlsulfonil klorida (0.56 mL, 7.23 mmol) na isti način koji je opisan u pripremi 19.
1H NMR (200 MHz, CDCl3): δ 2.74 (t, J=7.4 Hz, 2H); 3.00-3.09 (m, 2H); 3.14 (s, 3H); 7.14-7.37 (m, 4H).
Mass m/z (Cl):245[M+1];
Priprema 25
Etil (2S)-3-(4-aminofenil)-2-etoksipropanoat i Etil (2R)-3-(4-aminofenil)-2-etoksipropanoat
[image]
Korak (i): Etil 3-(4-dibenzilaminofenil)-2-etoksi propanoat
[image]
U hladnu otopinu etil 2-etoksi-3-(4-aminofenil)propanoata (2.0 g, 8.44 mmol) dobivenu u pripremi 5, u suhom DMF (30 mL) dodan je Na2CO3 (2.68 g, 25.3 mmol) i miješano je 15 minuta. Poslije toga je u otopinu dodavan kap po kap benzil bromid (2.0 mL, 16.88 mmol) i reakcijska smjesa je miješana 16 sati u RT. Reakcijska smjesa je razrijeđena vodom (50 mL) i ekstrahirana etil acetatom (3x 50 mL). Kombinirani organski slojevi su isprani slanom otopinom, sušeni(Na2SO4) i isparavani su do suhog da bi se dobio imenovani spoj kao žuto ulje (3.42 g, 97%) koje je korišteno za slijedeći korak bez pročišćavanja.
1H NMR (200 MHz, CDCl3): δ 1.06-1.32 (m, 6H); 2.89 (d, J= 6.4 Hz, 2H); 3.28- 3.48 (m, 1H); 3.52-3.70 (m, 1H); 3.95 (t, J=6.6 Hz, 1H); 4.12 (q, J= 7.0 Hz, 2H); 4.63 (s, 4H); 6.67 (d, J= 7.0 Hz, 2H); 7.03 (d, J= 8.3 Hz, 2H); 7.15-7.43 (m, 10H):
Mass m/z (Cl):418[M+1];
Korak (ii): 3-(4-Dibenzilaminofenil)-2-etoksipropionska kiselina
[image]
U otopinu spoja dobivenog u koraku (i) (0.5 g, 1.2 mmol) u metanolu (10 mL) dodan je Na2CO3 (380 mg, 3.6 mmol) u vodi (2 mL) i reakcijska smjesa Je miješana 3 dana u RT. Metanol je uklonjen i reakcijska smjesa je razrijeđena vodom (10 mL). Vodeni sloj je ekstrahiran etil acetatom da bi se otklonile sve neželjene nepolarne nečistoće. Onda je vodeni sloj zakiseljen sa 2N HCl otopinom do pH 4 i ekstrahiran etilacetatom. Kombinirani etil acetat slojevi su ispirani slanom otopinom (3x10 mL), sušeni (Na2SO4) i koncentrirani da bi se dobio imenovani spoj (0.340 g, 74%).
1H NMR (200 MHz, CDCl3): δ 1.17(t, J= 7.1 Hz, 3H); 2.82- 3.05 (m, 2H); 3.29- 3.67 (m, 2H); 3.97-4.09 (m, 1H); 4.63 (s, 4H); 6.67 (d, J= 8.8 Hz, 2H); 7.03 (d, J= 8.3 Hz, 2H); 7.13-7.42 (m, 10H).
Mass m/z (Cl):390[M+1];
Korak (iii): N1-[(1S)-1-fenilpropil]-(2S)-3-(4-dibenzilaminofenil)-2-etoksipropan-amid
(iiia) i N1-[(1S)-1-fenilpropil]-(2R)-3-(4-dibenzilaminofenil)-2-etoksipropan-amid (IIIb)
[image]
U hladnu otopinu spoja dobivenog u (ii) (1.0 g, 2.57 mmol) u hladnom DCM, dodavani su hidroksibenzotriazol (172 mg, 1.286 mmol) i EDCl (592 mg, 3.08 mmol) i reakcijska smjesa je miješana na 0°C 30 minuta (dok otopina nije postala bistra). 2-L-fenil glicinol (0.37 g, 2.69 mmol) je dodan u otopinu i miješano u RT 16 sati. Reakcijska smjesa je razrijeđena sa DCM (25 mL), ispirana vodom (3x25 mL), sušena (Na2SO4) i koncentrirana. Dijastereoizomeri su izdvojeni na silikagel koloni koristeći 10-45 % etil acetata u pet eteru.
Prinos iiia: 420 mg (32%); bijela čvrsta supstanca, mp: 110-112°C.
Prinos iiib: 380 mg (29%).
iiia:1H NMR (200 MHz, CDCl3): δ 1.18 (t, J= 7.1 Hz, 3H); 2.74-3.12 (m, 2H); 3.46- 3.64 (m, 2H); 3.87 (d, J= 5.4 Hz, 2H); 3.98 (dd, J=6.9 i 3.7 Hz, 1H); 4.64 (s, 4H); 4.93-5.05 (m, 1H); 6.64 (d, J= 8.4 Hz, 2H); 7.02 (d, J= 8.3 Hz, 2H); 7.12-7.46 (m, 15H).
Mass m/z(Cl):509[M+1];
iiib:1H NMR (200 MHz, CDCl3): δ 1.13 (t, J= 7.6 Hz, 3H); 2.80-3.16 (m, 2H); 3.49- 3.68 (m, 4H); 3.96 (dd, J= 3.9 i 5.5 Hz, 1H); 4.64 (s, 4H); 4.85-5.00 (m, 1H); 6.67 (d, J= 6.8 Hz, 2H); 6.97 (d, J= 6.8 Hz, 2H); 7.06 (d, J= 8.3 Hz, 2H); 7.12-7.42 (m, 13H).
Mass m/z(Cl):509[M+1];
Korak (iv): (2S)-3-{4-Dibenzilaminofenil)-2-etokslpropionska kiselina (iva)
[image]
U otopinu spoja iiia (410 mg, 0.8 mmol) u dioksanu je dodan 1 M H2SO4 (4 mL) i reakcijska smjesa je refluksirana 24 sata. Dioksan je uklonjen pod smanjenim pritiskom i ostatak je razrijeđen vodom (10 mL). Vodeni sloj je ekstrahiran etil acetatom (3x25 mL) i kombinirani organski slojevi su isprani slanom otopinom, sušeni (Na2SO4) i isparavani do sušenja. Sirova masa je pročišćena na silika gelu koristeći 40% etil acetat i pet eter da bi se dobio imenovani spoj (180 mg, 58%).
[α]D25 = 1.8°(c0.5, MeOH).
1H NMR (200 MHz, CDCl3): δ 1.16 (t, J= 7.6 Hz, 3H); 2.80-3.07 (m, 2H); 3.43- 3.68 (m, 2H); 4.16 (dd, J= 7.3 i 4.4 Hz, 1H); 4.61 (s, 4H); 6.65 (d, J= 8.3HZ, 2H); 7.04 (d, J= 8.8 Hz, 2H); 7.12-7.39 (m, 10H).
Mass m/z(Cl):390[M+1];
(2R)-3-(4-Dibenzilaminofenil)-2-etoksiproplonska kiselina (ivb)
[image]
Spoj (ivb) je dobiven (152 mg, 60%) iz spoja iiib (0.5 g, 0.98 mmol) koristeći 1M H2SO4 (5 mL) u dioksanu u refluksu 24 sata slijedeći istu proceduru koja je opisana u pripremi iva.
1H NMR (200 MHz, CDCl3): δ 1.18 (t, J= 7.0 Hz, 3H); 2.83-3.05 (m, 2H); 3.40- 3.67 (m, 2H); 4.03 (dd, J= 7.3 i 4.3 Hz, 1H); 4.63 (s, 4H); 6.67 (d, J= 8.6Hz, 2H); 7.03 (d, J= 8.6 Hz, 2H); 7.15-7.40 (m, 10H).
Mass m/z(Cl):390[M+1];
Korak (v): Etil (2S)-3-(4-Dibenzilaminofenil)-2-etoksipropanoat (va)
[image]
U hladnu otopinu spoja iva (1.2 g, 3.08 mmol) u suhom DMF (30 mL) dodan je K2CO3 (1.277 g, 9.25 mmol) i to je miješano 15 minuta na niskoj temperaturi. Dodan je etil jodid (0.75 mL, 9.25 mmol) i reakcijska smjesa je ostavljena da se miješa 3 sata u RT. Dodana je voda i reakcijska smjesa je ekstrahirana etil acetatom (3x30 mL). Kombinirani organski slojevi su isprani slanom otopinom, sušeni (Na2SO4) i koncentrirani da bi se dobio imenovani spoj (1.1 g, 85%).
1H NMR (200 MHz, CDCl3): δ 1.09-1.30 (m, 6H); 2.90 (d, J= 6.5 Hz, 2H); 3.27- 3.67 (m, 2H); 3.96 (t, J= 6.7 Hz, 1H); 4.14 (q, J= 7.3 Hz, 2H); 4.63 (s, 4H); 6.65 (d, J= 8.6 Hz, 2H); 7.03 (d, J= 8.3Hz, 2H); 7.15-7.42 (m, 10H).
Mass m/z(Cl):418[M+1];
Etil (2R)-3-(4-Dibenzilaminofenil)-2-etoksipropanoat (vb)
[image]
Spoj vb (120 mg, 74%) je dobiven iz spoja Ivb (150 mg, 0.39 mmol), K2CO3(156mg, 1.17 mmol), etil jodida (0.09 mL, 1.17 mmol) u suhom DMF, prateći istu proceduru kao za pripremu va.
1H NMR (200 MHz, CDCl3): δ 1.08-1.30 (m, 6H); 2.89 (d, J= 6.4 Hz, 2H); 3.28- 3.67 (m, 2H); 3.95 (t, J= 10 Hz, 1H); 4.13 (q, J= 7.0 Hz, 2H); 4.62 (s, 4H); 6.64 (d, J= 8.6 Hz, 2H); 7.02 (d, J= 8.6Hz, 2H); 7.19-7.40 (m, 10H).
Mass m/z(Cl):418[M+1];
Korak (vi):
Etil (2S)-3-(4-aminofenil)-2-etoksipropanoat (via)
[image]
U otopinu va (1.0 g, 2.4 mmol) u metanolu (20 mL) dodan je 10% Pd-C (0.2 g, 20% w/w) i smjesa je hidrogenizirana na par hidrogenatoru na 60 psi u toku 24 sata u RT. Reakcijska smjesa je filtrirana kroz celit i sloj je ispran metanolom. Kombinirani slojevi su isparavani do sušenja i ostatak Je pročišćen na silika gelu koristeći 20% EtOAc u pet eteru do dobivanja imenovanog spoja (300 mg, 53%).
1H NMR (200 MHz, CDCl3): δ 1.17 (t, J= 6.8 Hz, 3H); 1.23 (t, J= 7.0 Hz, 3H); 2.91 (d, J= 6.8Hz, 2H); 3.25- 3.79 (m,1H); 3.95 (t, J= 6.8 Hz, 1H); 4.13 (q. J= 7.6Hz, 2H); 6.62 (d, J= 8.3 Hz, 2H); 7.03 (d, J= 8.3Hz, 2H).
Mass m/z(Cl):238[M+1];
Etil (2R)-3-(4-aminofenil)-2-etoksipropanoat (vib)
[image]
Spoj vib je dobiven (1.6 g, 84%) iz spoja vb (1.6 g, 3.89 mmol) koristeći 10% Pd-C (0.32 g, 20% w/w) u metanolu (20 mL) za 24 sata prateći istu proceduru koje je opisana za dobivanje spoja via.
1H NMR (200 MHz, CDCl3): δ 1.17 (t, J= 7.0 Hz, 3H); 1.23 (t, J= 7.0 Hz, 3H); 2.90 (d, J=6.7HZ, 2H); 3.25- 3.80 (m,2H); 3.94 (t, J= 6.8 Hz, 1H); 4.16 (q, J= 7.1Hz, 2H); 6.61 (d, J=8.3 Hz, 2H); 7.03 (d, J= 8.1 Hz, 2H).
Mass m/z(Cl):238[M+1];
Priprema 26
(S)-Etil 2-etoksi-3-(4-aminofenil)propionat
[image]
Korak (i)
U otopinu (S)-(4-nitrofenil)gličina (10 g, 47.6 mmol) u mješavini vode (50 mL), H2SO4 (1m, 60 mL) i acetona, na -5°C, je miješajući dodavana otopina natrij nitrita (9.85g, 142.8 mmol) u vodi, kap po kap u toku 30 minuta. Reakcijska smjesa je miješana slijedećih 1,5 sati na temperaturi -5 do 0°C, a zatim je miješana na sobnoj temperaturi još 16 sati. Aceton je uklonjen l reakcijska smjesa je otopljena sa 500 mL etil acetata. Organski sloj je ispran slanom otopinom, osušen bezvodnim Na2SO4 i koncentriran. Sirova masa je pročišćena kristalizacijom iz izopropil acetata. (9.0 g, 96%).
Mp: 134-136°C. [α]D= -25° (c 1.0, MeOH).
1H NMR (CDCl3): δ 3.04 (dd, J=14, 7.8 Hz, 1H); 3.24 (dd, J= 14,4, Hz, 1H); 4.39 (dd, J= 7.3, 4.1 Hz, 1H); 7.42 (d, J=8.7, 2H); 8.16 (d, J=8.7 Hz, 2H).
IR (neat) cm-1: 3485, 3180, 2927, 1715, 1515, 1343.
Mass m/z(Cl):212[M+1];
Korak (ii)
(S)-2-Hidroksi-3-(4-nitrofenol)propionska kiselina (9.0 g, 42.6 mmol), dobivena u koraku i gore, je otopljena u suhom EtOH (300 mL). U ovu otopinu je dodana koncentrirana H2SO4 (326 μL, 5.9 mmol) i refluksirano je 5 do 6 sati. Reakcijska smjesa je neutralizirana vodenom otopinom natrij bikarbonata. Etanol je kondenziran u rotacijskom isparivaču, i ostatak je otopljen u etil acetatu. Organski sloj je ispran vodenom otopinom natrij bikarbonata, vodom, slanom otopinom, i onda sušen preko bezvodnog Na2SO4, i koncentriran. Željeni proizvod je dobiven iz sirove mase kristalizacijom iz diizopropiletera (8.0 g, 78.5%).
Mp: 74-76°C.
[α]D = -13°(c1.0, MeOH).
1H NMR (CDCl3): δ 1.30 (t, J= 7 Hz, 3H); 3.06 (dd, J= 14.7 Hz, 1H); 3.25 (dd, J= 14, 4.3 Hz, 1H); 4.25 (q, J=7, 2H); 4.25 (dd, J= 7, 4.3 Hz, 1H); 7.42 (d, J= 8.7 Hz, 2H), 8.16 (d, J=8.7 Hz, 2H).
IR(neat)cm-1: 3432, 2924, 1736, 1518, 1347.
Mass m/z(Cl):240[M+1];
Korak (iii)
U smjesu (S)-Etil 2-Hidroksi-3-(4-nitrofenil)propionata (4.77 g, 19.95 mmol), dobivenu u koraku ii gore, molekularnog sita (4A) (5.0 g) i Ag2O u prahu (13.8 g, 59-8 mmol) u suhom acetonitrilu (100 mL), je dodan etil jodid (6.4 mL, 79.8 mmol) na sobnoj temperaturi. Reakcijska smjesa je zagrijavana na 60°C 16 sati. Reakcijska smjesa je filtrirana kroz celit, i koncentrirana. Sirova masa je kromatografirana koristeći etil acetat i heksan da bi se dobio željeni spoj kao viskozna tekućina (3.5 g, 67% Izoliranog prinosa). Neizreagirana početna tvar je regenerirana (900 mg) da bi se mogla ponovo koristiti.
[α]D = -26°(c1.0, MeOH).
1HNMR(CDCl3):δ1.15(t, J= 7 Hz, 3H); 1.26 (t, J= 7.1 Hz, 3H); 3.10 (d, J= 3.8 Hz, 1H); 3.13 (s, 1H); 3.16-3.35 (m, 1H); 3.45-3.65 (m, 1H), 4.03 (dd, J= 7.5, 5.4 Hz, 1H); 4.21 (q, J= 7.2 Hz, 2H); 7.43 (d, J= 8.6 Hz, 2H); 8.15 (d, J= 8.6 Hz, 2H).
IR (neat) cm-1: 2980, 1747, 1604, 1521, 1347.
Mass m/z (Cl):268[M+1];
Korak (iv)
(S)-Etil 2-etoksi-3-(4-nitrofenil)propionat (6.0, 25.3 mmol) dobiven u koraku iii gore je otopljen u suhom metanolu (100 mL). U ovu otopinu je dodan 10% Pd/C (2.0 g), zatim je hidrogeniziran koristeći plinoviti vodik (20 psi) 3 do 4 sata. Reakcijska smjesa je filtrirana kroz celit, i filtrat je koncentriran da bi se dobila sirupasta masa. Proizvod je dobiven u kvantitativnom prinosu.
[α]D = -14.2°(c1.0, MeOH).
Kiral HPLC: > 98% ee.
1H NMR (CDCl3): δ 1.16 (t, J= 7.0 Hz, 3H); 1.22 (t, J= 7.0 Hz, 3H); 2.90 (d, J= 6.3 Hz, 2H); 3.30 (bs, 2H, NH2); 3.24-3,42 (m, 1H); 3.50-3.70 (m, 1H), 3.94 (t, J= 6.3 Hz, 1H); 4.15 (q, J= 7.0 Hz, 2H); 6.62 (d, J= 8-3 Hz, 2H); 7.03 (d, J= 8.0 Hz, 2H).
IR(neat)cm-1:3372, 1738.
Mass m/z (Cl): 268 [M+1], 192 (M-OC2H5).
Priprema 27
(S)-Etil 2-metoksi-3-(4-aminofenil)propionat
[image]
Korak(i)
U smjesu (S)-Etil 2-hidroksi-3-(4-nitrofenil)propionata (12.5 g, 52.3 mmol) dobivenu u koraku (ii) pripreme 26, i praškastog Ag2O (36.3 g, 157 mmol) u suhom acetonrtrilu (260 mL) je dodan metil jodid (13 mL, 209.2 mmol) na sobnoj temperaturi. Dodano je aktivno molekularno sito (4A) (12,5 g) i reakcijska smjesa je miješana na sobnoj temperaturi 16 sati. Reakcijska smjesa je filtrirana kroz celit i koncentrirana. Sirova masa je kromatografirana koristeći etil acetat i heksan da bi se dobio željeni proizvod kao viskozna tekućina (10.0 g, 75%).
[α]D =-30.1° (c 1.0, MeOH).
1H NMR (CDCl3): δ 1.24 (t, J= 7.1 Hz, 3H); 3.09 (d, J= 5.4 Hz, 1H); 3.12 (d, J= 2.7 Hz, 1H); 3.35 (s, 3H); 3.96 (ddt, J= 7.5, 5.1 Hz, 1H); 4.19 (q, J= 7.1 Hz, 2H); 7.39 (d, J= 8.6 Hz, 2H);8.13(d,J=8.6Hz, 2H).
IR (neat) cm-1: 2995, 1747, 1604, 1521, 1343.
Mass m/z (Cl): 254 [M+1].
Korak (ii)
(S)-Etil 2-metoksi-3-(4-nitrofenil)propionat (8.0, 31.6 mmol), dobiven u koraku (i) gore, je razrijeđen u suhom metanolu (200 mL). U ovu otopinu je dodan 10% Pd/C (2.5 g), i hidrogeniziran je koristeći plinoviti vodik (20 psi) u toku 3-4 sata. Reakcijska smjesa je filtrirana kroz celit i koncentrirana do sirupaste mase. Kromatografijom u koloni koristeći etil acetat/heksan, dobiven je željeni proizvod kao gusta tekućina (7.0 g, kvantitativno).
[α]D=-14.1°(c1.0, MeOH).
Kiral HPLC: > 98% ee.
1H NMR (CDCl3): δ 1.23 (t, J= 7.2 Hz, 3H); 2.91 (d, J= 6.1 Hz, 2H); 3.30 (bs, 2H, NH2); 3.34 (s, 3H); 3.88 (t, J= 6.2 Hz, 1H), 4.17 (q, J= 7.2 Hz, 2H); 6.62 (d, J= 8.3 Hz, 2H); 7.01 (d,J=8.1 Hz,2H).
IR(neat)cm-1:3372, 2985, 2932, 1739, 1627, 1519.
Mass m/z (Cl): 223 (M), 234 (M+1), 192 (M-OMe).
Priprema 28
(S)-Etil 2-etoksi-3-(4-aminofenil)propionat
[image]
Korak (i)
(S)-etil 2-hidroksi-3-(4-nitrofenil)propionat (9.6 g, 40.1 mmol) dobiven u koraku (ii) pripreme 26, je otopljen u etil acetatu (250 mL). U ovu otopinu je dodan 10% Pd/C (7.0 g) i hidrogeniziran koristeći plinoviti vodik (20 psi) u toku 3 do 4sata. Reakcijska smjesa je filtrirana kroz celit i koncentrirana do dobivanja sirupaste mase. Poslije kromatografije u
koloni koristeći etil acetat/heksan dobiven je Željeni proizvod kao gusta tekućina. (6.1 g, 72%).
[α]D = +6.5°(c1.0, MeOH).
1H NMR (CDCl3): δ 1.25 (t, J= 7.2 Hz, 3H); 2.83 (dd, J= 14, 6.5 Hz, 1H); 2.98 (dd, J=14, 4.6 Hz, 1 H); 3.35 (bs, 2H, NH2); 4.17 (q, J= 7.2 Hz, 2H), 4.33 (dd, J= 6.5, 4.6 Hz, 1 H); 6.58 (d, J= 8.4 Hz, 2H); 6.97 (d, J= 8.1 Hz, 2H).
IR (neat) cm-1: 3372, 2985, 2932, 1739, 1627, 1519.
Mass m/z (Cl): 209 [M], 210 [M+1].
Korak (ii)
Mješavina (S)-Etil 2-hidroksi-3-(4-aminofenil)propionata (4.0 g, 19.1 mmol), dobivena u koraku (i) gore, benzil bromida (4.7mL, 40.19 mmol) i bezvodnog Na2CO3 (6.07 g, 57.3 mmol) u suhom DMF (100 mL) je miješana na sobnoj temperaturi 16 sati. Reakcijska smjesa je razrijeđena etil acetatom (300 mL), isprana sa 10% vodenom otopinom limunske kiseline, sušena preko bezvodnog Na2SO4 i koncentrirana. Poslije kromatografije u koloni koristeći etil acetat/heksan dobiven je željeni proizvod kao gusta tekućina. (4.5 g, 61%).
[α]D = -12°(c1.0, MeOH).
1H NMR (CDCl3): δ 1.25 (t, J= 7.2 Hz, 3H); 2.16 (s, OH), 2.84 (dd, J=14, 6.5 Hz, 1H); 2.99 (dd, J=14, 4.6 Hz, 1H); 4.19 (q, J= 7.2 Hz, 2H), 4.31-4.37 (m, 1H); 4.62 (s, 4H); 6.66 (d, J= 8.8 Hz, 2H); 7.01 (d, J=8.8 HZ, 2H); 7.21-7.35 (aromatics, 10H).
IR(neat) cm-1: 3497, 3062, 3028,1733,1615,1521.
Mass m/z (Cl): 390 [M+1].
Korak (iii)
(S)-Etil 2-hidroksi-3-(4-dibenzilaminofenil)propionat (4.5g,1.0eq, 11.57 mmol), dobiven u koraku (H) gore, je hidroliziran u MeOH-THF-voda koristeći LiOH.H2O (972 mg, 2 eq, 23.1 mmol) na sobnoj temperaturi. Reakcijska smjesa je koncentrirana i pH je podešen na 3.
Željena kiselina je istaložena a zatim filtrirana (4.0 g, 96% prinosa).
Mp:114-116°C.
1H NMR (CDCl3): δ 2.83 (dd, J= 14, 7 Hz, 1H); 3.09 (dd, J=14, 3.5 Hz, 1 H), 4.35-4.44 (m, 1H); 4.62 (s, 4H); 6.68 (d, J= 8.3 Hz, 2H), 7.03 (d J=8.3 Hz, 2H); 7.21-7.35 (aromatics, 10H).
IR (neat) cm-1: 3450, 3028, 2923,1725,1615,1521.
Mass m/z (Cl): 362 [M+1].
Korak (iv)
U otopinu (S)-2-hidroksi-3-(4-dibenzilaminofenil)propionske kiseline (4.0 g, 11.1 mmol), dobivene u koraku (III), u suhom DMF (54 mL) dodavan je postepeno NaH (60% u ulju, 886 mg, 22.2 mmol) na sobnoj temperaturi. Dobivena smjesa je miješana na 50°C dva sata.
Reakcijska smjesa je vraćena na sobnu temperaturu i dodan je etil jodid (2.67 mL, 33.3 mmol). Dobivena smjesa je miješana na sobnoj temperaturi 16 sati. Reakcijska smjesa je razrijeđena etil acetatom i isprana vodom i slanom otopinom. Organski sloj je zatim osušen preko bezvodnog Na2SO4 i koncentriran. Ostatak je pročišćen kromatografijom u koloni koristeći etil acetat/heksan do dobivanja željenog proizvoda u obliku viskozne tekućine (2.65 g, 57% prinosa),
[α]D=-3.5°(c1.0, MeOH).
1H NMR (CDCl3): δ 1.18 (t, J= 7.0 Hz, 3H); 1.20 (t, J=7.3 Hz, 3H), 2.21 (d, J=6.7 Hz, 2H); 3.30-3.48 (m, 1H); 3.52-3.70 (m, 1H), 3.97 (t, J=6.7 Hz, 1H); 4.15 (q, J=7.2 Hz, 2H); 4.62 (s, 4H); 6.67 (d, J=8.3 HZ, 2H); 7.04 {d, J=8.0 Hz, 2H); 7.23-7.36 (aromatics, 10H).
IR (neat) cm-1: 3027, 2978,1744,1616,1521.
Mass m/z(Cl): 418 [M+1].
Korak (v)
(S)Etil 2-etoksi-3-(4-dibenzilaminofenil)propionat dobiven u koraku (iv) gore, je hidrogenoliziran koristeći Pd/C (10%) i plinoviti vodik (20-30 psi) u etil acetatu tijekom 3-4 sata. Iz reakcijske smjese, željeni proizvod je dobiven poslije filtracije katalizatora i koncentriranja filtrata.
[α]D=-14.2°(c1.0,MeOH).
Kiral HPLC: >98% ee.
1H NMR( CDCl3): δ 1.16 (t, J= 7.0 Hz, 3H); 1.22 (t, J=7.0 Hz, 3H), 2.90 (d, J=6.3 Hz, 2H); 3.30 (bs, 2H, NH2); 3.24-3.42 (m, 1H), 3.50-3.70 (m, 1H); 3.94 (t, J=6.3 Hz, 1H); 4.15 (q, J=7.0 Hz, 2H); 6.62 (d, J=8.3 HZ, 2H); 7.03 (d, J=8.0 Hz, 2H).
IR (neat) cm-1: 3372, 1738.
Mass m/z (Cl): 238 [M+1], 192 (M-OC2H5).
Primjer 1
(S)-Etil 2-metoksi-3-[4-{3-(4-metansulfoniloksifenil)propilamino}fenil]propionat
[image]
Mješavina 4-(3-metanulfoniloksipropil)fenilmetansulfonata (5.5g,1.0eq, 17.9 mmol) dobivena u pripremi 1, (S)-etil 2-metoksi-3-(4-aminofenil)propionata (4.0 g, 1.0 eq, 17.9 mmol), dobivena u pripremi 27, teterabutilamonij bromida (2.8 g, 0.5 eq, 9.0 mmol) i bezvodnog K2CO3 (7.4 g, 3.0 eq, 53.7 mmol) u suhom toluenu (90 mL) je zagrijavana uz miješanje na 90°C u toku 7 do 9 sati. Reakcijska smjesa je razrijeđena etil acetatom (300 mL) i isprana vodom i slanom otopinom. Organski sloj je osušen (Na2SO4), kondenziran i ostatak je kromatografiran koristeći etil acetat i heksan da bi se dobio imenovani spoj u obliku viskozne tekućine (3.4 g, 44%).
[α]D=-6.5°(c1.0, MeOH).
1H NMR (CDCl3, 200MH2): δ 1.26 (t, J= 7.0 Hz, 3H); 1.98 (kvintet, J=7.2 Hz, 2H). 2.75 (t, J= 7.6 Hz, 2H); 2.93 (d, J= 5.9 Hz, 2H); 3.02-3.22 (m, 5H), 3.37 (s, 3H); 3.91 (t, J= 6.4 Hz. 1H); 4.20 (q, J= 7.0 Hz, 4H); 6.65 (d, J= 8.0 HZ, 2H); 7.08 (d, J= 8.3 Hz, 2H); 7.15-7.3 (aromatics, 4H).
IR (neat) cm-1: 3405, 2934, 2934, 1739,1617, 1522, 1367.
Mass m/z(Cl): 435 [M], 436 [M+1].
Primjer 2
Etil 2-etoksi-3-[4-{3-(4-metansulfoniloksifenil)propilamino}fenil]propionat
[image]
Imenovani spoj je dobiven od 4-(3-metansulfoniloksipropil)fenilmetansulfonata dobivenog u pripremi 1 i Etil 2-etoksi-3-(4-aminofenil)propionata, dobivenog u pripremi 5, kao viskozna tekućina (40% prinosa), prateći proceduru za primjer 1.
1H NMR (CDCl3, 200MHz): δ 1.16 (t, J= 5.8 Hz, 3H); 1.21 (t, J=5.8 Hz, 3H); 1.91 (kvintet, J=7.2 Hz, 2H), 2.72 (t, J= 7.3 Hz, 2H); 2.88 (d, J= 6.3 Hz, 2H); 3.02-3.18 (m, 5H), 3.22-3.42 (m, 1H); 3.42-3.62 (m, 1H); 3.93 (t, J= 6.5 Hz, 1H); 4.15 (q, J= 7.3 Hz, 2H); 6.51 (d, J= 8.3 Hz, 2H); 7.10 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.15-7.24 (aromatics, 4H).
IR(neat) cm-1: 3400, 2978, 2934,1738, 1616, 1502.
Mass m/z (Cl): 449 [M], 450 [M+1].
Primjer 3
(S)-Etil 2-etoksi-3-[4-{3-(4-metansulfoniloksifenil)propilamino}fenil]propionat
[image]
Imenovani spoj je dobiven od 4-(3-melansulfoniloksipropil)fenilmetansulfonata dobivenog u pripremi 1 l (S)-Etil 2-etoksi-3-(4-aminofenil)propionata, dobivenog u pripremi 26, slijedeći proceduru za primjer 1.
[α]25D = -e.3°(1.0,MeOH).
1H NMR (CDCl3, 200MHZ): δ 1.16 (t, J= 5.8 Hz, 3H); 1.21 (t, J=5.8 Hz, 3H); 1.91 (kvintet, J=7.2 Hz, 2H), 2,72 (t, J= 7.3 Hz, 2H); 2.88 (d, J= 6.3 Hz, 2H); 3.02-3.18 (m, 5H), 3.22-3.42 (m, 1H); 3.42-3.62 (m, 1H); 3.93 (t, J= 6.5 Hz, 1H); 4.15 (q, J= 7.3 Hz, 2H); 6.51 (d, J=8.3 Hz, 2H); 7.10 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.15-7.24 (aromatics, 4H).
IR (neat) cm-1: 3400, 2978, 2934, 1738, 1616, 1502.
Mass m/z (Cl): 449 [M], 450 [M+1].
Primjer 4
Etil 2-etoksi-3-[4-{3-(4-metansulfoniloksifenil) propiloksikarbonilamino}fenil]propionat
[image]
Imenovani spoj je dobiven kao sporedni proizvod prilikom sinteze primjera 2 (20% prinosa)
1H NMR (CDCl3, 200MHz): δ 1.14 (t, J= 7 Hz, 3H); 1.22 (t, J=7 Hz, 3H); 1.98 (kvintet, J=7 Hz, 2H), 2.72 (t, J= 8 Hz, 2H); 2.95 (d, J= 6.1 Hz, 2H); 3.10 (s, 3H), 3.25-3.45 (m, 1H); 3.50-3.70 (m, 1H); 3.97 (t, J= 6.4 Hz, 1H); 4.05-4.24 (m, 4H); 6.68 (s, NH); 7.10-7.30 (aromatics, 8H).
IR (neat) cm-1: 3357, 2978,1730, 1530.
Mass m/z (Cl): 494 [M+1].
Primjer 5
Etil 2-etoksi-3-[4-{3-(3-metansulfoniloksifenil)propilamino}fenil]propionat
[image]
Imenovani spoj je dobiven od 3-(3-metansutfoniloksipropil)fenilmetan8uffonata dobivenog u pripremi 2 i Etil 2-etoksi-3-(4-aminofenil)propionata, dobivenog u pripremi 5, kao viskozna tekućina (44%), slijedeći proceduru za primjer 1.
1H NMR (CDCl3, 200MHz): δ 1.19 (t, J= 7.0 Hz, 3H); 1.25 (t. J=7.0 Hz, 3H); 1.91 (kvintet, J=7.3 Hz, 2H), 2.78 (t, J= 7.8 Hz, 2H); 2.92 (d, J= 6.7 Hz, 2H); 3.02-3.20 (m, 5H), 3.22-3.42 (m, 1H); 3.42-3.62 (m, 1H); 3.97 (t, J= 6.7 Hz, 1H); 4.19 (q, J= 7.2 Hz, 2H); 6.58 (d, J= 8.4 Hz, 2H); 6.64 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.00-7.20 (aromatics, 3H); 7.22-7.40 (aromatics, 1H).
IR(neat)cm-1: 3379, 2978, 2934, 1739,1616, 1521.
Mass m/z (Cl): 449 [M], 450 [M+1].
Primjer 6
Etil 2-etoksi-3-[4-{3-{4-(toluen-4-sulfoniloksi)fenil)propilamino}fenil]propionat
[image]
Imenovani spoj je dobiven od 4-(3-(toluen-4-sulfoniloksi)propil}feniltoluen-4-sulfonata dobivenog u pripremi 3 i Etil 2-etoksi-3-(4-aminofenil)propionata, dobivenog u pripremi 5, kao viskozna tekućina (77%), slijedeći proceduru za primjer 1.
1H NMR (CDCl3, 200MHz): δ 1.16 (t, J= 7.0 Hz, 3H); 1.22 (t, J=7.2 Hz, 3H); 1.88 (kvintet, J=7.3 Hz, 2H), 2.43 (s, 3H); 2.67 (t, J= 7.4 Hz, 2H); 2.89 (d, J=6.4 Hz, 2H), 3.08 (t, J=7.0 Hz, 2H); 3.25-3.45 (m, 1H); 3.45-3.65 (m, 1H); 3.94 (t, J= 6.7 Hz, 1H); 4.15 (t, J= 7.2 Hz, 2H); 6.48 (d, J=8.3 Hz, 2H), 6.87 {d, J=8.3 Hz, 2H); 6.95-7.15 (aromatics, 4H); 7.28 (d, J=8.3 Hz, 2H); 7.68 (d, J=8.3 Hz, 2H).
IR(neat)cm-1: 3407, 2927,1741, 1616, 1521, 1502.
Mass m/z (Cl): 526 [M+1].
Primjer 7
Etil 2-etoksi-3-[3-{3-(4-metansulfonilokslfenil)propilamino}fenil]propionat
[image]
Imenovani spoj je dobiven od 4-(3-metansulfoniloksipropil)fenilmetansulfonata dobivenog u pripremi 1 i etil 2-etoksi-3-{3-aminofenil)propionata1 dobivenog u pripremi 7, kao viskozna tekućina (35%), slijedeći proceduru za primjer 1.
1H NMR (CDCl3, 200MHz): δ 1.16 (t, J= 7.0 Hz, 3H); 1.22 (t, J=7.0 Hz, 3H); 1.92 (kvintet, J=7.3 Hz, 2H), 2.73 (t, J= 7.6 Hz, 2H); 2.92 (d, J= 6.5 Hz, 2H); 3.02-3.22 (m, 5H), 3.22-3.42 (m, 1H); 3.42-3.62 (m, 1H); 4.00 (t, J= 6.5 Hz, 1H); 4.16 (q, J= 7.0 Hz, 2H); 6.40-6.62 (aromatics, 3H); 7.00-7.30 (aromatics, 5H).
IR (neat) cm-1: 3406, 2978, 2934,1740,1606,1503.
Mass m/z (Cl): 449 [M+1], 449 [M].
Primjer 8
Etil 2-izopropoksi-3-[4-(3-(4-metansulfoniloksifenil)propilamino}fenil]propionat
[image]
Imenovani spoj je dobiven od 4-(3-metansulfoniloksipropil)fenilmetansulfonata dobivenog u pripremi 1 i etil 2-izopropoksi-3-(4-aminofenil)propionata, dobivenog u pripremi 9, kao viskozna tekućina (47%), slijedeći proceduru za primjer 1.
1H NMR (CDCl3, 200MHz): δ 0.99 (d, J= 6.0 Hz, 3H); 1.16 (d, J=6.3 Hz, 3H); 1.24 (t,J= 7.3 Hz, 3H), 1.93 (guintet, J= 7.3 Hz, 2H); 2.74 (t, J= 7.8 Hz, 2H); 2.80-2.90 (m, 2H), 3.02-3.20 (m, 5H); 3.50 (apparent quintet, J=6.0 Hz, 1H); 3.99 (dd, J=7.8 i 5.3 Hz,1H); 4.17 (q, J= 7.3 Hz, 2H); 6.52 (d, J=8.3 Hz, 2H); 7.05 (d, J=8.3 Hz, 2H).
IR(neat) cm-1: 3406, 2974, 2939,1739, 1616, 1522.
Mass m/z (Cl): 464 [M+1].
Primjer 9
Etil 2-etoksl-3-[4-(4-metilsulfoniloksifenetilamino)fenil]propionat
[image]
Smjesa etil 2-etoksr-3-(4-aminofenil)propionata (dobivenog u pripremi 5) (0.3 g, 1.27 mmol) i bezvodnog kalij karbonata (0.437 g, 3.16 mmol) je miješana u toluenu (10 mL) u RT 30 min. 4-(2-metilsulfoniloksietil)fenil metansulfonat (0.484 g, 1.65 mmol), dobiven u pripremi 12, u toluenu (5 mL) je dodavan kap po kap u reakcijsku smjesu što je praćeno dodavanjem teterabutil amonij bromida (81 mg, 0.25 mmol). Reakcijska smjesa je miješana na 90"C 30 sati. Reakcijska smjesa je hlađena u RT i razrijeđena sa etil acetatom (50 mL) i ispirana sa vodom. Vodeni sloj je ekstrahiran sa etil acetatom (2x 50 mL). Sjedinjeni organski slojevi su ispirani sa slanom otopinom, sušeni (Na2SO4) i koncentrirani. Ostatak je pročišćen na silika gel koloni koristeći 20% etil acetat u pet eteru da bi se dobio imenovani spoj (0.24 g, 44%) kao svijetlo žuto ulje.
1H NMR (CDCl3, 200MHz): δ 1.17 (t, J= 7.1 Hz, 3H); 1.24 (t, J=6.4 Hz, 3H); 2.91 (d, J=6.8 Hz, 2H), 2.93 (t, J= 7.1 Hz, 2H); 3.15 (s, 3H); 3.32-3.44 (m, 3H), 3.50-3.67 (m, 1H); 3.96 (t, J=6.6Hz, 1H); 4.18 (q, J= 7.3 Hz, 2H); 6.59 (d, J= 8.3 Hz, 2H); 7.08 (s, J=8.3 Hz, 2H); 7.19-7.30 (m, 4H).
Mass m/z (Cl): 436 [M+1].
Primjer 10
(S)Etil 2-etoksi-3-[4-(4-metilsulfoniloksifenetilamino)fenil]propionat
[image]
Smjesa sastavljena od (S) etil 2-etoksi-3(4-aminofenil)proplonata dobivenog u pripremi 26 (2.5 g, 10.55 mmol), i bezvodnog kalij karbonata (4.37 g, 31.65 mmol) je miješana u toluenu (20 mL) u RT 30 min. 4-(2-Metilsulfoniloksietil)fenil metansulfonat (4.03 g, 13.71 mmol), dobiven u pripremi 12, u toluenu (10 mL) je dodavan kap po kap u reakcijsku smjesu što je praćeno dodavanjem teterabutil amonij bromida (0.34 g, 1.055 mmol). Reakcijska smjesa je miješana na 90-100°C 30 sati. Reakcijska smjesa je hlađena u RT i razrijeđena sa etil acetatom (100 m L) i ispirana sa vodom. Vodeni sloj je ekstrahiran sa etil acetatom (2x 50 mL). Sjedinjeni organski slojevi su ispirani sa slanom otopinom, sušeni (Na2SO4) i koncentrirani. Ostatak je pročišćen na silika gel koloni koristeći 20% etil acetat u pet eteru da bi se dobio imenovani spoj (0.24 g, 44%) kao žuto ulje.
1H NMR (CDCl3, 200MHz): δ 1.17 (t, J= 6.8 Hz, 3H); 1.26 (t, J=7.0 Hz, 3H); 2.88-3.02 (m, 4H), 3-15 (s, 3H); 3.28-3.45 (m, 3H); 3.50-3.70 (m, 1H), 3.95 (t, J=6.6 Hz, 1H); 4.17 (q, J=7.2 Hz, 2H); 6.67 (d, J= 8.3 Hz, 2H); 7.10 (d, J= 8.0 Hz, 2H); 7.18-7.30 (m, 4H).
MassnVz(Cl): 436 [M+1].
Primjer 11
Etil 2-etoksi-3-{4-[(E)-3-(4-metilsulfoniloksifenil)-2-propenilamino]fenil}propionat
[image]
Imenovani spoj (150 mg, 28.4%) je dobiven slijedeći postupak opisan u primjeru 9, iz 4-[(e)-3-kloro-1-propenil]fenil metansulfonata, dobivenog u pripremi 22 (0.43 g, 1.41 mmol) i etil 2-etoksi-3-(4-aminofenil)propionata dobivenog u pripremi 5 (0.28 g, 1.18 mmol), koristeći kalij karbonat (489 mg, 3.54 mmol), teterabutil amonij bromid (38 mg, 0.118 mmol) i toluen (25 mL) za 30 sati.
1H NMR( CDCl3, 200MHz): δ 1.17 (t, J= 7.1 Hz, 3H); 1.22 (t, J=7.1 Hz, 3H); 2.91 (d,J=6.3 Hz, 2H), 3.14 (s, 3H); 3.26-3.44 (m, 1H); 3.51-3.68 (m, 1H), 3.93 (d, J=6.3 Hz, 2H); 3.95 (t, J=6.6 Hz, 1H); 4.16 (q, J=7.1 Hz, 2H); 6.23-6.39 (m, 1H); 6.56-6.64 (m, 3H); 7.07 (d, J=8.3 Hz, 2H); 7.22 (d, J=8.3 Hz, 2H); 7.40 (d, J=8.3 Hz, 2H).
Mass m/z (Cl): 402 [M+1-OEt].
Primjer 12
(S)Etil 2-etoksi-3-{4-[(E)-3-(4-metilsulfoniloksifenil)-2-propenil amino]fenil}propionat
[image]
Imenovani spoj (5.2 g, 31.8%) je dobiven slijedeći postupak opisan u primjeru 10, iz 4-[(E)-3-kloro-1-propenil]fenil metansutfonata, dobivenog u pripremi 22 (15.90 g, 52.1 mmol) i (S) etil 2-etoksi-3-(4-aminofenil)propionata dobivenog u pripremi 26 (9.5 g, 40.1 mmol), koristeći kalij karbonat (16.6 g, 120.25 mmol), teterabutil amonij bromid (1.29 g, 4.01 mmol) i toluen (150 mL) za 24 sata.
1H NMR (CDCl3, 200MHZ): δ 1.17 (t, J= 7.2 Hz, 3H); 1.22 (t, J=7,3 Hz, 3H); 2.90 (d,J=6.4 Hz, 2H), 3.13 (s, 3H); 3.26-3.44 (m, 1H); 3.51-3.68 (m, 1H), 3.90-4.00 (m, 3H); 4.16 (q, J=7.2 Hz, 2H); 6.28 (td, J=5.4 i 16.1 Hz, 1H); 6.57-6.64 (m, 3H); 7.06 (d, J=8.3 Hz, 2H); 7.21 (d, J=8.6 Hz, 2H); 7.39 (d, J=8.6 Hz, 2H).
Mass m/z (Cl): 448 [M+1]; 402 [M+1-OEt].
Primjer 13
Metil 2-etoksi-3-[4-(4-metansulfoniloksibenzilamino)fenil]propionat
[image]
Mješavina 4-metansulfoniloksibenzaldehida (500 mg, 1 eq, 2.5 mmol) dobivenog u pripremi 10, metil 2-etoksi-3-(4-aminofenil)propionata (557 mg, 1 eq, 2,5 mmol), dobivenog u pripremi 6, aktiviranog molekularnog sita (4 A), p-TsOH (43 mg, 0.1 eq, 0.25 mmol) u suhom DCM (15 ml) se miješa na RT 16 sati. Reakcijska smjesa je razrijeđena etil acetatom (100 ml), isprana vodenom otopinom natrij bikarbonata, osušena (Na2SO4), kondenzirana (rotacijski isparivač) i osušena pod jakim vakuumom. Sirova masa je otopljena u suhom metanolu (15 ml) i dodana koncentrirana HCl (250 μL) na 0°C, a zatim NaB(CN)H3 (188 mg, 1.2 eq, 3.0 mmol) dio po dio. Reakcijska smjesa je miješana na 0°C 3 sata, poslije čega je razrijeđena etil acetatom (100 ml). Organski sloj je ispran vodenom otopinom natrij bikarbonata, osušen (Na2SO4) i kondenziran. Ostatak je kromatografiran koristeći etil acetat i hβksan da bi se dobio imenovani spoj kao gusto ulje (950 mg, 37%).
1H NMR (CDCl3, 200MHz): δ 1.16 (t, J= 6.9 Hz, 3H); 2.90 (d, J=6.8 Hz, 2H); 3.14 (s, 2H), 3.22-3.41 (m, 1H); 3.44-3.62 (m, 1H); 3.70 (s, 3H), 3.97 (t, J= 6.6 Hz, 1H); 4.33 (s. 2H); 6.54 (d, J= 8.3 Hz, 2H); 7.04 (d, J= 8.3 Hz, 2H); 7.25 (d, J=8.3 Hz, 2H); 7.41 (d, J=8.3 Hz, 2H)
IR (neat) cm-1: 3412, 2932, 1744, 1616, 1522, 1503.
Mass m/z (Cl): 408 [M+1]; 407 [M].
Primjer 14
(S)-2-metoksi-3-[4-{3-(4-metansulfoniloksifenil)propilamino}fenil]propionska kiselina
[image]
(S) Etil 2-metoksi-3-[4-{3-(4-metansulfoniloksifenil)propilammo}fenil]proplonat (3.4 g, 1.0 eq, 7.8 mmol), dobiven u primjeru 1, je hidroliziran sa LiOH.H2O (492 mg, 1.5 eq, 11.7 mmol) u smjesi otapala MeOH-THF-voda na RT u toku 3-4 sata. Reakcijska smjesa je kondenzirana, razrijeđena vodom i zakiseljena pomoću vodene otopine HCl (pH 3). Željena kiselina je zatim istaložena iz vodenog sloja, koji je zatim profiltriran. Ako istaložena kiselina nije dovoljno čista, onda je kromatografirana koristeći MeOH i CHCl3 kao eluens da bi se dobila čista kiselina kao bijeli, čvrsti spoj (2.5 g, 79%).
Mp: 90-92 °C. [α]D = -16°(1.0, MeOH).
1H NMR (CDCl3, 200MHz): δ 1.25 (s, 1H, N-H); 1.94 (kvintet, J=7.2 Hz, 2H), 2.72 (t, J= 7.8 Hz, 2H); 2.82-3.02 (m, 2H); 3.02-3.18 (m, 5H), 3.38 (s, 3H); 3.97 (t, J=4.8Hz, 1H); 4.90 (bs, CO2H); 6.58 (d, J= 8.1 Hz, 2H); 7.05 (d, J= 8.3 Hz, 2H); 7.15-7.24 (aromatics, 4H).
13C NMR (CDCl3, 50 MHz) δ: 29.53,32.34, 37.15 (2C), 46.48, 57.58, 82.07, 116.31, 121.90, 129.75, 130.39, 140.57, 142.48, 147.33, 175.87. IR (neat) cm-1: 3046, 2932, 1732, 1615, 1520, 1365.
Mass m/z (Cl): 408 [M+1]; 407 [M].
Primjer 15
2-Etoksi-3-[4-{3-(4-metansulfoniloksifenil}propilamino}fenil]propionska kiselina
[image]
Imenovani spoj je dobiven hidrolizom Etil 2-etoksi-3-[4-{3-(4-metansulfoni!oksifenil}propilamino}fenil] propionata dobivenog u primjeru 2 pomoću LiOH.H2O, istim postupkom kao u primjeru 14.
Mp: 120-122°C.
1H NMR (CDCl3) 200MHz): δ 1.18 (t, J= 7,1 Hz, 3H); 1.25 (s, 1H, NH), 1.93 (kvintet, 6.9 Hz, 2H); 2.74 (t, J= 7.5 Hz, 2H); 2.80-3.02 (m, 2H), 3.02-3.18 (m, 5H); 3.40-3.62 (m, 2H); 4.03 (dd, J= 6.9, 4.4 Hz, 1H }; 4.07 (bs, CO2H); 7.05 (d, J= 8.3 Hz, 2H); 7.22 (d, J= 8.3 Hz, 2H); 7.15-7.24 (aromatiks, 4H).
IR (neat) cm-1: 3389. 2925, 1616, 1502.
Mass m/z (Cl):422[M+1].
Primjer 16
2-Etoksi-3-[4-{3-(4-metansulfonilokslfenil)propiloksikarbonilamino}fenil]propionska kiselina
[image]
Imenovani spoj je dobiven hidrolizom Etil 2-etoksi-3-[4-{3-(4-metansulfoniloksifenil)propiloksikarbonilamino}fenil] propionata dobivenog u primjeru 4 pomoću LiOH.H2O, istim postupkom kao u primjeru 14, u obliku gustog ulja.
1H NMR (CDCl3, 200MHZ): δ 1.19 (t, J= 7 Hz, 3H); 2.01 (q,J= 7Hz, 2H), 2.75 (t, J= 7.5 Hz, 2H); 2.90-3.10 (m, 2H), 3.13 (s, 3H); 3.35-3.55 (m, 1H);3.55-3.75 (m, 1H); 4.08 (dd, J= 7, 4.8, 1H); 4.21 (t, J= 6.3 Hz, 2H); 6.85 (bs, NH); 7.10-7.35 (aromatiks, 8H); 8.4 (bs, -COOH)
IR (neat) cm-1: 3334, 3021, 2935, 1723, 1528.
Primjer 17
(S)2-Etoksi-3-[4-(3-(4-metansulfoniloksifenil)propilamino}fenil]propionska kiselina
[image]
Imenovani spoj je sintetiziran od (S) etil 2-etoksi-3-[4-{3-(4-metansulfoniloksifenil)propilamino}fenil]proplonata dobivenog u primjeru 3, hidrolizom pomoću LiOH.H2O, istim postupkom kao u primjeru 14.
[α]D = -16°(1.0, MeOH).
1H NMR (CDCl3, 200MHz): δ 1.18 (t, J= 7.1 Hz, 3H); 1.25 (β, 1H, NH), 1.93 (kvintet, 6.9 Hz. 2H); 2.74 (t, J= 7.5 Hz, 2H); 2.80-3.02 (m, 2H), 3.02-3.18 (m, 5H); 3.40-3.62 (m, 2H); 4.03 (dd, J= 6.9, 4.4 Hz, 1H); 4.07 (bs, CO2H); 7.05 (d, J= 8.3 Hz, 2H); 7.22 (d, J= 8.3 Hz, 2H); 7.15-7.24 (aromatiks, 4H).
IR (neat) cm-1: 3389. 2925, 1616,1502.
Mass m/z (Cl):422[M+1].
Primjer 18
2-Etoksi-3-[4-{3-(3-metansulfoniloksifenil}propilamino}fenil]propionska kiselina
Imenovani spoj je dobiven od etil 2-etoksi-3-[4-{3-(3-metansulfoniloksifenil)propilamino}fenil]propionata (245mg, 1.0eq, 0.54 mmol), dobivenog u primjeru 5, hidrolizom pomoću LiOH.H2O, istim postupkom kao u primjeru 14, kao gusta tekućina (73%).
1H NMR (CDCl3, 200MHZ): δ 1.19 (t, J= 7.1 Hz, 3H); 1.25 (s, 1H, NH), 1.90-2.02 (kvintet, 6.9 Hz, 2H); 2.76 (t, J= 7.9 Hz, 2H); 2.80-3.05 (m, 2H), 3.05-3.20 (m, 5H); 3.40-3.62 (m, 2H); 4.03 (dd. J= 6.9, 4.4 Hz, 1H); 4.60 (bs, CO2H); 6.58 (d, J= 8.3 Hz, 2H); 7.00- 7.20 (aromatics, 2H); 7.22-7.29 (aromatics, 1H).
IR(neat)cm-1: 3406,2931, 1613,1521.
Mass m/z (Cl):422[M+1].
[image]
Primjer 19
2-Etoksi-3-[4-{3-(4-(toluen-4-sulfoniloksi}fenil)propilamino}fenil]propionat
[image]
Imenovani spoj je dobiven od etil 2-etoksi-3-[4-{3-(4-toluen-4-sulfoniloksi)fenil)propilamino}fenil]propionata (450mg, 1.0eq, 0.85 mmol) dobivenog u primjeru 6, hidrolizom pomoću LiOH.H2O, istim postupkom kao u primjeru 14, kao bijela čvrsta supstanca (310 mg, 72%).
Mp:98-100°C
1H NMR (CDCl3, 200MHZ): δ 1.16 (t, J= 6.8 Hz, 3H); 1.88 (quintet, J= 7.3 Hz, 2H), 2.42 (s, 3H); 2.66 (t, J= 6.9 Hz, 2H); 2.80-3.30 (m, 4H), 3.35-3.65 (m, 2H); 4.01 (dd, J= 7.1, 4.4 Hz, 1H); 4.40 (bs, OH, NH); 6.53 (d, J= 8.3 Hz, 2H); 6.86 (d, J= 8.3 Hz, 2H); 7.00- 7.10 (aromatics, 4H); 7.28 (d, J= 8.3 Hz, 2H); 7.68 (d, J= 8.3 Hz, 2H).
IR(neat)cm-1: 3411,2925,1731,1618,1525,1502.
Mass m/z (Cl):498[M+1].
Primjer 20
2-Etoksi-3-[3-{3-(4-metansulfoniloksifenil}propilamino}fenil]propionska kiselina
[image]
Imenovani spoj je dobiven od etil 2-etoksi-3-[3-{3-(4-metansulfonilok8ifenil)propilamino}fenil]prapionata (800mg, 1.0eq, 1.78 mmol), dobivenog u primjeru 7, hidrolizom pomoću LiOH.H2O, istim postupkom kao u primjeru 14, kao gusta tekućina (500 mg, 67%).
1H NMR (CDCb, 200MHz): δ 1.16 (t, J= 7.0 Hz, 3H); 1.92 (kvintet, 7.3 Hz, 2H); 2.73 (t, J=7.6 Hz, 2H); 2.90 (dd, J= 14 i 7.5 Hz, 1H); 3.08 (dd, J= 14, 4.3 Hz, 1H); 3.02- 3.20 (m, 5H); 3.32-3.50 (m, 1H). 3.50-3.68 (m, 1H), 4.07 (dd, J= 7.5, 4.3, 1H); 4.16 (q, J= 7.0 Hz, 2H); 6.42- 6.62 (aromatics, 3H); 7.00- 7.30 (aromatics, 5H).
IR(neat) cm-1: 3500,3021,2936,1723,1607,1504.
Mass m/z (Cl):422[M+1].
Primjer 21
2-lzopropoksi-3-[4-{3-(4-metansulfoniloksifenil)propilamino}fenil]proplonska kiselina
[image]
Imenovani spoj je dobiven od etil 2-izopropoksi-3-[4-{3-(4-metansulfoniloksifenil)propilamino}fenil]propionata (300mg, 1.0eq, 0.65 mmol), dobivenog u primjeru 8, hidrolizom pomoću LiOH.H2O, istim postupkom kao u primjeru 14, kao bijela čvrsta supstanca (74%).
Mp: 143-145°C
1H NMR (CDCl3), 200MHz):δ 1.04(d, J= 6.3 Hz, 3H); 1.16 (d, J= 6.0 Hz, 3H), 1.25 (s, 1H, NH); 1.93 (guintet, 7.3Hz, 2H); 2.74 (t, J= 7.8 Hz, 2H); 2.87 (dd, J= 14.2 i 7.9 Hz, 1H); 3.01 (dd, J= 14.1, 3.4 Hz, 1H), 3.05-3.20 (m, 5H); 3.55 (apparent guintet, J= 6.0 Hz, 1H); 4.07 (dd, J= 7.9, 3.4 Hz, 1H); 4.17 (g, J= 7.3 Hz, 2H); 4.90 (bs, CO2H); 6.52 (d, J= 8.3 Hz, 2H);7.04(d,J=8.3Hz, 2H).
IR (neat) cm-1: 3406, 2974, 2939, 1739, 1616, 1522.
Mass m/z (Cl):436[M+1].
Primjer 22
2-etoksi-3-[4-(4-metansulfonilokslbenzilamino)fenil]proplonska kiselina
[image]
Imenovani spoj je dobiven od etil 2-etoksi-3-[4-(4-metansulfoniloksibenzilamino)fenil]propionata (500mg,1.0eq,1.2 mmol), dobivenog u primjeru 13, hidrolizom pomoću LiOH.H2O, istim postupkom kao u primjeru 14, kao viskozna tekućina (400 mg, 83%).
1H NMR (CDCl3, 200MHz): δ 1.16 (t, J= 6.8 Hz, 3H); 2.87 (dd, J= 14.1 i 7.3 Hz, 1H); 2.99 (dd, J= 14.1 i 4.4 Hz, 1H); 3.11 (s, 3H); 3.28- 3.62 (m, 2H); 4.00 (dd, J= 7.3, 4.4 Hz, 1H); 4.30 (s, 2H); 5.23 (bs, NH); 6.53 (d, J= 8.3 Hz, 2H); 7.03 (d, J= 8.3 Hz, 2H); 7.22 (d, J= 8.3 Hz, 2H); 7.39 (d, J= 8.3 Hz, 2H).
IR (neat) cm-1: 3397, 2977, 2932, 1730, 1615, 1522, 1503.
Mass m/z (Cl): 393 [M].
Primjer 23
2-etoksi-3-[4-(4-metilsulfoniloksifenetilamino)fenil]propionska kiselina
[image]
U otopinu etil 2-etoksi-3-[4-(4-metilsulfoniloksifenetillamino)fenil]propionata (0.22 g, 0.51 mmol), dobivenu u primjeru 9, u metanolu (10 mL), dodan je natrij karbonat (268 mg, 2.53 mmol) u vodi (5 mL) na RT i miješan 36 sati na RT. Metanol je isparen pod smanjenim pritiskom i ostatak je razrijeđen vodom (20 mL). Vodeni sloj je ispran etil acetatom (50 mL), a zatim zakiseljen sa 2N HCl do pH 4 i ekstrahiran etil acetatom (2x50 mL). Organski sloj je ispran slanom otopinom, sušen (Na2SO4) i koncentriran. Ostatak je pročišćen kromatografijom u koloni koristeći 50% etil acetat u pet eteru da bi se dobio imenovani spoj (80 mg, 39%).
1H NMR (CDCl3, 200MHZ): δ 1.19 (t, J= 6.8 Hz, 3H); 2.82-3.05 (m, 4H); 3.15 (s, 3H); 3.40 (t, J= 7.2 Hz, 3H); 3.45- 3.62 (m, 1H); 4.01-4.10 (m, 1H); 6.63 (d, J= 8.3 Hz, 2H); 7.08 (d, J=8.4Hz, 2H);7.18(m,4H).
Mass m/z (Cl):408[M+1].
Primjer 24
(S)-2-etoksl-3-[4-(4-metilsulfoniloksifenetilamino)fenil]propionska kiselina
[image]
Imenovani spoj je dobiven (180 mg, 56,6%) iz etil (S)-2-etoksi-3-[4-(4-metilsulfoniloksifenetillamino)fenil]propionata (0.34 g, 0.78 mmol), dobivenog u primjeru 10, hidrolizom u metanolu (5mL), koristeći natrij karbonat (414 mg, 3.91 mmol) u vodi (5 mL) na RT u toku 24 sata istim postupkom kao što je opisano u primjeru 23.
1H NMR (CDCl3, 200MHz): δ 1.19 (t, J= 7.0 Hz, 3H); 2.84-3.03 (m, 4H); 3.14 (s, 3H); 3.39 (t, J= 7.0 Hz, 3H); 3.42- 3.61 (m, 2H); 4.04 (dd, J= 4.4 i 7.1 Hz, 1H); 6.55 (d, J= 8.3 Hz, 2H); 7.05 (d, J= 8.3 Hz, 2H); 7.22-7.27 (m, 4H).
Mass m/z (Cl):408[M+1].
Primjer 25
(S)-2-Etoksi-3-{4-[(E)-3-(4-metilsulfoniloksifenil)-2-propenilamino]fenil}propionska kiselina
[image]
Imenovani spoj je sintetiziran hidrolizom etil 2-etoksi-3-{4-[(E)-3-(4-metilsulfoniloksifenil)-2-propenilamino]fenil}propionata dobivenog u primjeru 12 {4 g, 8.95 mmol) u metanol-THF-voda (45:4:9, 58 mL), koristeći litij hidroksid (563 mg, 13.42 mmol) istim postupkom kao što je opisano u primjeru 14 (1.2 g, 32%).
[α]D25=-18°(1.0, MeOH). Mp: 156-158°C
1H NMR( CDCl3, 200MHz): δ 1.11 (t, J= 6.8 Hz, 2H); 2.74-2.98 (m, 2H); 3.19 (s, 3H); 3.25-3.70 (m, 2H); 3.88- 4.02 (m, 3H); 6.36 (td, J= 16.1 i 5.4 Hz, 1H); 6.62-6,75 (m, 3H); 7.02 (d, J= 7.8 Hz, 2H); 7.24 (d, J= 8.8 Hz, 2H).
Mass m/z (Cl):420[M+1].
Primjer 26
Etil 2-etoksi-3-[4-(4-metilsulfoniloksibenzilkarboksamido)fenil]propionat
[image]
U ohlađenu otopinu 2-(4-metilsuifoniloksifenil)octene kiseline (0.53 g, 2.3 mmot) dobivenu u pripremi 14, u DCM (25 mL), polako je dodan HOBt (311 mg, 2.30 mmol) a zatim EDC (442 mg, 2.30 mmol) i smjesa je miješana 10 minuta. U to je dodana otopina etil 2-etoksi-3-(4-aminofenil)propionata (601 mg, 2.535 mmol), dobivena u pripremi 5, u DCM (5 mL) i smjesa je miješana na RT 18 sati. Reakcijska smjesa je razrijeđena sa DCM i isprana zasićenom otopinom NaHCO3, vodom i slanom otopinom, osušena (Na2SO4) i koncentrirana. Ostatak je pročišćen kromatografijom u koloni koristeći etil acetat-pet eter (1:3) do dobivanja imenovanog spoja (710 mg, 69%).
1H NMR (CDCl3, 200MHz): δ 1.13 (t, J= 7.1 Hz, 3H); 1.23 (t, J= 7.1 Hz, 3H); 2.95 (d, J= 5.9 Hz, 2H); 3.16 (s, 3H); 3.21- 3.41 (m, 1H); 3.51-3.67 (m, 1H); 3.71 (s, 2H); 3.95 (t, J= 6.6 Hz, 1H); 4.16 (q, J= 6.8 Hz, 2H); 7.09-7.43 (m, 8H). Mass m/z (Cl):450[M+1].
Primjer 27
2-Etoksi-3-{4-[(E)-3-(4-metilsulfoniloksifenil)-2-propenilamino]fenil}propionska kiselina
[image]
Imenovani spoj je sintetiziran hidrolizom etil 2-etoksi-3-{4-[(E)-3-(4-metilsulfoniloksifenil)-2-propenilaminolfenil}propionata dobivenog u primjeru 11 (140 mg, 0.313 mmol) u mješavini metanola i vode (2:1, 6 mL), koristeći litij hidroksid (17 mg, 0.407 mmol) istim postupkom kao što je opisan u primjeru 14 (40 mg, 30.5%). Mp: 146-148°C
1H NMR (CDCl3, 200MHz): δ 1.12 (t, J= 6.6 Hz, 3H); 2.72-3.00 (m, 2H); 3.20 (s, 3H); 3.25-3.42 (m, 2H); 3.50- 3.68 (m, 1H); 3.88-4.00 (m, 2H); 6.30-6.4875 (m, 1H); 6.60-6,70 (m, 3H); 7.04 (d,J= 7.3 Hz. 2H);7.25 (d, J= 7.8 Hz, 2H); 7.47 (d, J= 8.3 Hz, 2H).
Primjer 28
2-Etoksf-3-[4-(4-metilsulfoniloksibenzilkarboksamido)fenil]propionska kiselina
[image]
Imenovani spoj je dobiven (220 mg, 33.5%) kao bijela čvrsta supstanca iz Etil 2-etoksi-3-[4-(4-metilsulfoniloksibenzilkarboksamido)fenil]propionata dobivenog u primjeru 26 (0.7 g, 1.56 mmol) hidrolizom u metanol-vodi (3:1, 20 mL) koristeći natrij karbonat tijekom 60 sati istim postupkom koji je opisan u primjeru 23.
Mp: 162-164°C
1HNMR(CDCl3+DMSO-d6, 200MHz):δ 1.14 (t, J= 7.0 Hz, 3H); 2.84-3.10 (m, 2H); 3.15 (s, 3H); 3.25-3.40 (m, 1H); 3.55- 3.67 (m, 1H); 3.70 (s, 2H); 3.95 (dd, J= 4.7 l 7.9 Hz, 1H); 7.18-7.52 (m, 8H).
Mass m/z (Cl):422[M+1].
Primjer 29
Etil 2-etoksi-3-[4-{3-{4-tert-butoksi-4-metilsulfonamidofenil)propilamino}fenil]propionat
[image]
Etil 2-etoksi-3-(4-aminofenil)propionat dobiven u pripremi 5 (0.29 g, 1.22 mmol) i kalij karbonat (506 mg, 3.67 mmol) su miješani u toluenu (20 mL) na sobnoj temperaturi 30 minuta. 3-{4-tert-butoksi-4-metilsulfonamidofenil)propilmetansulfonat dobiven u pripremi 19, (0.6 g, 1.47 mmol) u toluenu (10 mL) je dodavan kap po kap poslije dodavanja teterabutil amonij bromida (39 mg, 0.122 mmol). Reakcijska smjesa je miješana 40 sati na 90-100°C. Zatim je hlađena na RT i razrijeđena sa EtOAc (100 mL) i isprana vodom. Vodeni sloj je ekstrahiran etil acetatom l sjedinjeni organski slojevi su isprani slanom otopinom, sušeni (Na2SO4) i isparavant. Ostatak je pročišćen na silika gelu da bi se dobio imenovani spoj (190 mg, 28.3%).
1H NMR (CDCl3, 200MHz): δ 1.16 (t, J= 6.8 Hz, 3H); 1.26 (t, J= 7.2 Hz, 3H); 1.50 (s, 9H); 1.64-1.82 (m, 2H); 2.59 (t, J= 7.6 Hz, 2H); 2.84 (s, 3H); 3.02 (d, J= 6.7 Hz, 2H); 3.26-3.42 (m, 1H); 3.55-3.70 (m, 3H); 4.02 (t, J= 6.6 Hz, 1H);4.19 (q, J= 6.2 Hz, 2H); 6.39 (bs, 1H, D2O izmenljivo); 7.00 (d, J= 8.3 Hz, 2H); 7.20-7.34 (m, 6H).
Mass m/z (Cl):548 [M].
Primjer 30
2-Etoksi-3-[4-{3-(4-tert-butoksi-4-metilsulfonamidofenil)propilamino}fenil]proplonska kiselina
[image]
Etil 2-etoksi-3-[4-{3-(4-tert-butoksi-4-metilsulfonamidofenil)propilamino}fenil] propionat (180 mg, 0.33 mmol) dobiven u primjeru 29, je hidroliziran tretiranjem sa LiOH.H2O (18 mg, 0.43 mmol) u MeOH-voda (2:1) mješavini (6 mL) na RT preko noći. Reakcijska smjesa je kondenzirana, razrijeđena vodom i zakiseljena do pH 4 vodenom otopinom HCl. Na kraju je kiselina ekstrahirana pomoću etil acetata. Etil acetat sloj je sušen (Na2SO4), kondenziran i kromatografiran koristeći etil acetat- pet eter (1:1) da bi se dobio željeni spoj (140 mg, 82%) kao bijela čvrsta supstanca.
Mp: 78-80°C
1H NMR (CDCl3, 200MHz): δ 1.21 (t, J= 6.8 Hz, 3H); 1.51 (s, 9H); 1.70-1.78 (m, 2H); 2.60 (t, J= 7.3 Hz, 2H); 2.85 (s, 3H); 3.00-3.22 (m, 2H); 3.38-3.70 (m, 4H); 4.08-4.20 (m, 1H); 6.48 (bs, 1H, D2O); 7.97 (d, J= 8.3 Hz, 2H); 7.20-7.35 (m, 6H).
Primjer 31
Etil 2-etoksl-3-{4-[(E)-2-(4-metilsulfonilokslfenil)-1-etenilkarboksamido]-fenil}propionat
[image]
Imenovani spoj (0.24 g, 25.2%) je dobiven iz (E)-3-(4-metilsulfoniloksifenil)-2-propionske kiseline (0.5 g, 2.07 mmol) dobivene u pripremi 23, HOBt (279 mg, 2.07 mmol), EDC (396 mg 2.07 mmol) i etil 2-etoksi-3-(4-aminofenil)propionata (539 mg, 2.273 mmol) dobivenog u pripremi 5, koristeći DCM (25 mL) u RT za 48 sata istim postupkom kao u primjeru 26.
1H NMR (CDCl3, 200MHz): δ 1.17 (t, J= 7.0 Hz, 3H); 1.27 (t, J= 7.1 Hz, 3H); 3.00 (d, J= 6.2 Hz, 2H); 3.19 (s, 3H); 3.28-3.45 (m, 1H); 3.55-3.70 (m, 1H); 4.01 (t, J= 6.6 Hz, 1H); 4.16 (q, J= 6.3 Hz, 2H); 6.54 (d, J= 15.3 Hz, 1H); 7.20-7.35 (m, 4H); 7.50-7.60 (m, 4H); 7.72(d,J=15.6Hz,1H).
Mass m/z (Cl):462[M+1].
Primjer 32
2-Etoksi-3-{4-[(E)-2-(4-metilsulfoniloksifenil)-1-etenilkarboksamido]fenil}proplonska kiselina
[image]
Imenovani spoj je dobiven kao čvrsta bijela supstanca (35 mg, 18.6%); mp: 178-180°C hidrolizom etil 2-etoksi-3-{4-[(E)-2-(4-metilsulfoniloksifenil)-1-etenilkarboksamido]fenil} propionata dobivenog u primjeru 31, u metanolu (10 mL) koristeći natrij karbonat (230 mg, 2.17 mmol) u vodi (5 mL) na RT za 48 sati slijedeći postupak kao u primjeru 23.
1H NMR (CDCl3, 200MHz): δ 1.15 (t, J= 7.0 Hz, 3H); 2.84-3.10 (m, 2H); 3.22 (s, 3H); 3.22-3.42 (m, 1H); 3.55-3.72 (m, 1H); 3.97 (dd, J= 4.8 i 8.0 Hz, 1H); 6.80 (d, J= 15.6 Hz, 1H); 7.20-7.35 (m, 4H); 7.50-7,70 (m, 5H).
Mass m/z (Cl):434[M+1].
Primjer 33
Etil 2-etoksi-3-[4-(4-metilsulfoniloksifenetilkarboksamido)fenil]propionat
[image]
Imenovani spoj je dobiven kao čvrsta bijela supstanca (0.5 mg, 52.7%); mp: 90-92°C iz 3-(4-metilsulfoniloksifenil)propionske kiseline (0.5 g, 2.049 mmol) dobivene u primjeru 24, HOBt (277 mg, 2.049 mmol), EDC (393 mg, 2.049 mmol) i etil 2-etoksi-3-(4-aminofenil)propionata (534 mg, 2.254 mmol) dobivenog u pripremi 5, koristeći DCM (25 mL) na RT za 20 sati istim postupkom kao u primjeru 26.
1H NMR (CDCl3, 200MHZ): δ 1.15 (t, J= 7.0 Hz, 3H); 1.24 (t, J= 7.5 Hz, 3H); 2.64 (t, J= 7.5 Hz, 2H); 2.96 (d,J= 6.4 Hz, 2H); 3.07 (t, J= 7.5 Hz, 2H); 3.12 (s, 3H); 3.25-3.42 (m, 1H); 3.52-3.66 (m, 1H); 3.97 (t,J= 6.4 Hz, 1H);4.17 (q, J= 7.2 Hz, 2H); 7.18-7.42 (m, 8H)
Mass m/z (Cl):464[M+1].
Primjer 34
2-Etoksi-3-[4-(4-metilsulfoniloksifenetenilkarboksamido)fenil]propionska kiselina
[image]
Imenovani spoj je dobiven kao čvrsta bijela supstanca (70 mg, 23%); mp: 164-166°C; hidrolizom etil 2-etoksi-3-[4-{4-metilsulfoniloksifenetenilkarboksamido)fenil] propionata dobivenog u primjeru 33, u metanolu (10 mL), koristeći natrij karbonat (372 mg, 3.51 mmol) u vodi (5 ml) na RT za 24 sata, istim postupkom kao u primjeru 23.
1H NMR (CDCl3, 200MHZ): δ 1.13 (t, J= 7.1 Hz, 3H); 2.54-2.70 (m, 2H); 2.88-3.10 (m, 4H); 3.12 (s, 3H); 3.22-3.40 (m, 1H);3.52-3.72 (m, 1H); 3.94 (dd, J= 4.9 i 7.8 Hz, 1H); 7.12-7.50 (m, 8H).
Primjer 35
Argininska sol
2-Etoksi-3-[4-{3-(4-metansulfoniloksifenil)propilamino}fenil]propionske kiseline
[image]
2-Etoksi-3-[4-{3-(4-metansulfoniloksifenil)propilamino}fenil]propionska kiselina (100 mg, 1 eq, 0.237 mmol) dobivena u primjeru 15 i L-arginin (41.2 mg, 1 eq, 0.237 mmol) su stavljeni u suhi metanol (3 ml) i miješani na RT 2-3 sata. Otapalo je uklonjeno na rotacijskom isparivaču, a zatim azeotropiran benzenom. Ostatak je osušen pod jakim vakuumom, da bi se dobio imenovani spoj kao čvrsta supstanca (prinos 100%).
Mp: 85-87°C.
1H NMR (DMSO-d6, 200MHz): δ 1.02 (t, J= 6.8 Hz, 3H); 1.24 (s, 1H, N-H); 1.50-1.90 (m, 6H); 2.55-3.22 (m, 10H); 3.32 (s, 3H);3.42-3.65 (m, 2H); 6.43 (d, J= 8.1 Hz, 2H); 6.92 (d, J= 8.1 Hz, 2H); 7.24 (d, J= 8.6 Hz, 2H); 7.32 (d, J= 8.6 Hz, 2H); 8.18 (bs, D2O izmjenljivo).
Primjer 36
Argininska sol
2-etoksi-3-[4-{3-(4-metansulfoniloksifenil)propiloksikarbonilamino}fenil]propionske kiseline
[image]
Imenovani spoj je dobiven iz 2-etoksi-3-[4-{3-(4-metansulfoniloksifenil) propiloksikarbonitamino}fenil] proplonske kiseline dobivene u primjeru 16 t L-arginina istim postupkom kao u primjeru 35. Mp: 180-182°C.
Primjer 37
Argininska sol
2-etoksi-3-[4-{3-(3-metansulfoniloksifenil)propilamino}fenil]propionske kiseline
[image]
Imenovani spoj je dobiven iz 2-etoksi-3-[4-{3-(3-metansulfoniloksifenil)propilamino}fenil]proplonske kiseline (95 mg, 0.22 mmol) dobivene u primjeru 18 l L-arginina (39.3 mg, 0.22 mmol), kao čvrsta supstanca istim postupkom kao u primjeru 35.
Mp: 80-82°C.
1H NMR (DMSO-d6, 200MHz): δ 0.99 (t, J= 6.8 Hz, 3H); 1.50-1.90 (m, 7H); 2.55-3.30 (m, 10H); 3.35 (s, 3H);3.42-3.65 (m, 2H); 5.36 (bs, D2O izmenljivo); 6.43 (d, J= 8.1 Hz, 2H); 6.92 (d, J= 8.1 Hz, 2H); 7.10-7.30 (aromatics, 3H); 7.30-7.40 (aromatics, 1H); 8.18 (bs, D2O izmjenljivo).
Primjer 38
Argininska sol
2-Etoksl-3-[4-(4-metansulfoniloksibenzllamino)fenil]propionske kiseline
[image]
Imenovani spoj je dobiven iz 2-etoksi-3-[4-(4-metansulfoniloksibenzilamino)fenil]propionske kiseline (140 mg, 0.35 mmol), dobivene u primjeru 22 i L-arginina (68 mg, 0.35 mmol), kao slobodna tekuća čvrsta supstanca (prinos 100%) istim postupkom kao u primjeru 35.
Mp: 138-140°C.
1H NMR (DMSO-d6, 200MHz): δ 0.98 (t, J= 6.7 Hz, 3H); 1.42-1.82 (m, 4H); 2.55-3.60 (m, 8H); 3.34 (s, 3H);4.23 (s, 1H); 4.26 (s, 1H); 6.06 (bs, 1H); 6.45 (d, J= 8 Hz, 2H); 6.90 (d, J= 8.1 Hz, 2H); 7.28 (d, J= 8.6 Hz, 2H); 7.45 (d, J= 8.6 Hz, 2H); 8.18 (bs, D2O izmenljivo).
Primjer 39
Argininska sol
2-Etoksi-3-[3-{3-(4-metansulfoniloksifenil)propilamino}fenil]proplonske kiseline
Imenovani spoj je dobiven iz 2-etoksi-3-[3-{3-(4-metansulfoniloksifenil)propilamino}fenil]propionske kiseline (200 mg, 0.475 mmol) dobivene u primjeru 20 i L-arginina (83 mg, 0.475 mmol), kao slobodna tekuće čvrsta supstanca (prinos 100%), istim postupkom kao u primjeru 35.
Mp: 162-164°C.
Primjer 40
Magnezijeva sol 2-etoksi-3-[4-(4-metilsulfoniloksifenetilamino}fenil]propionske kiseline
[image]
[image]
U otopinu 2-etoksi-3-[4-(4-metilsulfoniloksifenetilamino)fenillpropionske kiseline (70 mg, 171 μmol), dobivene u primjeru 23, u metanolu (5mL), dodan je Mg(OH)2 (5 mg) i to je refluksirano 24 sata. Metanol je isparen i ostatak je ispran toluenom da bi se dobio imenovani spoj (50 mg, 68%) kao bijela čvrsta supstanca.
Mp: 130-134°C.
1H NMR (200MHz, CD3OD): δ 1.10 (t, J= 6.8 Hz, 3H); 2.70-2.96 (m, 4H); 3.18 (s, 3H); 3.22-3.40 (m, 3H);3.50-3.66 (m, 1H); 3.78-3.91 (m, 1H); 6.58 (d, J= 8.3 Hz, 2H); 7.05 (d, J= 8.3 Hz, 2H);7.23 (d, J= 8.8 Hz, 2H); 7.32 (d, J= 8.3 Hz, 2H).
Primjer 41
Magnezijeva sol (S)-2-etoksi-3-[4-(4-metilsulfonilokslfenetilamino)fenil]propionske kiseline
[image]
U otopinu (S)-2-etoksi-3-[4-(4-metilsuffoniloksifenetilamino)fenil] propionske kiseline (170 mg, 418 μmol), dobivene u primjeru 24, u metanolu (10mL), dodan je Mg(OH)2 (12 mg) i to je refluksirano 20 sati. Metanol je isparen i ostatak je ispran toluenom da bi se dobio imenovani spoj (135 mg) kao bijela čvrsta supstanca.
Mp: 134-138°C. [α]D25=-26.8° (c, 0.5, MeOH)
1H NMR(200MHz, CD3OD): δ 1.10 (t. J= 7.0 Hz, 3H); 2.70-2.95 (m, 4H); 3.18 (s, 3H); 3.22-3.40 (m, 3H);3.50-3.70 (m, 1H); 3.78-3.90 (m, 1H); 6.57 (d, J= 8.1 Hz, 2H); 7.05 (d, J= 8.3 Hz, 2H);7.23 (d, J= 8.6 Hz, 2H); 7.32 (d, J= 8.3 Hz, 2H).
Mass m/z (ES): 837.2 [M+1].
Primjer 42
(S) Etil 2-metoksi-3-[4-{(E)-3-(4-metilsulfoniloksifenil)-2-propenilamino}fenil]propionat
[image]
Imenovani spoj je dobiven slijedeći proceduru iz primjera 9, reakcijom spoja dobivenog u pripremi 22 (892 mg, 2.91 mmol) i (S) etil 2-metoksi-3-(4-aminofenil)propionata dobivenog u pripremi 27 (500 mg, 2.24 mmol), koristeći K2CO3 (928 mg, 6.72 mmol) l teterabutil amonij bromid (72 mg, 0.22 mmol) zagrijavanjem u toluenu 16 sati. (Prinos 300 mg, 31%).
1H NMR (200MHz, CDCl3): δ 1.23 (t, J= 7.2 Hz, 3H); 2.91 (d, J= 6.4 Hz, 2H); 3.13 (s, 3H); 3.52 (s, 3H);3.82-3.98 (m, 2H); 4.03-4.21 (m, 3H); 6.30 (td, J= 5.4 i 15.8 Hz, 1H); 6.54-6.65 (m, 3H);7.05 (d, J= 8.3 Hz, 2H); 7.22 (d, J= 8.9 Hz, 2H); 7.40 (d, J= 8.6 Hz, 2H).
Mass m/z (ES): 434 [M+1].
Primjer 43
(S)-2-Mβtoksl-3-[4-{(E)-3-(4-metilsulfoniloksifenil)-2-propenilamino}fenil]propionska kiselina
[image]
Imenovani spoj je dobiven kao blijedo žuta čvrsta supstanca, iz spoja dobivenog u primjeru 42 (300 mg, 0.69 mmol) koristeći LiOH.H2O (44 mg, 1.04 mmol) u mješavini metanola i vode (3.5 ml) na sobnoj temperaturi u toku 5 sati istim postupkom kao u primjeru 14. (620 mg, 51%)
Mp:116-118°C.
1H NMR (DMSO-d6 , 200MHz): δ 2.75 (t, J= 7.3 Hz, 2H); 3.20 (s, 3H); 3.34 (s, 3H);3.75-3.92 (m, 3H); 6.40-6.63 (m, 4H); 6.92 (d, J= 8.3 Hz, 2H); 7.28 (d, J= 8.6 Hz, 2H); 7.51 (d, J= 8.6 Hz, 2H).
Massm/z(ES):406[M+1].
Primjer 44
(S) Etil 2-metoksl-3-[4-{-3-{3-metansulfoniloksifenil)propilamino}fenil]propionat
[image]
Počevši od 3-(3-metansulfoniloksipropil)fenilmetansulfonata (911 mg, 2.95 mmol, 1.1 eq), dobivenog u pripremi 2, i (S) etil 2-metoksi-3-(4-aminofenil)propionata, (600 mg, 2.69 mmol, 1.0 eq), dobivenog u pripremi 27, imenovani spoj je dobiven kao gusta tekućina (220 mg, 35%), slijedeći postupak opisan u primjeru 1.
1H NMR (CDCl3, 200MHz,): δ 1.23 (t, J= 7.2 Hz, 3H); 1.92 (quintet, J= 7.0 Hz, 2H); 2.75 (t, J=7.0 Hz, 2H); 2.90 (d, J=6.7 Hz, 2H); 3.02-3.20 (m, 5H); 3.34 (s, 3H); 3.89 (t, J= 6.7 Hz, 1H); 4.17 (q, J=7.2 Hz, 2H); 6.50 (d, J= 8.3 Hz, 2H); 7.02 (d, J= 8.3 Hz, 2H); 7.10-7.40 (aromatics, 4H).
IR(neat)cm-1: 3405, 2935, 1739, 1615,1376.
Mass m/z (Cl):436[M+1].
Primjer 45
(S)2-Metoksi-3-[4-{-3-(3-metansulfoniloksifenil}propilamino}fenil]propionska kiselina
[image]
(S) Etil 2-metoksi-3-[4-{3-(3-matansulfoniloksifenil)propilamino}fenil]propionat (220 mg, 1.0 eq, 0.50 mmol), dobiven u primjeru 44, je hidroliziran slijedeći postupak u primjeru 14, da bi se dobila željena kiselina (170 mg, 83%) kao gusta tekućina poslije pročišćavanja koristeći kolon kromatografiju.
1H NMR (CDCl3, 400MHZ,): δ 1.94 (quintet, J= 7.0 Hz, 2H); 2.75 (t, J=7.0 Hz, 2H); 2.92 (dd, J=14, 7.3 Hz, 1H); 3.03 (dd, J=14, 4.3 Hz, 1H); 3.10-3.18 (m, 5H); 3.40 (s, 3H); 3.96 (dd, J=7.3, 4.3 Hz, 1H); 4.40 (bs, NH, CO2H); 6.53 (d, J= 8.3 Hz, 2H); 7.04 (d,J=8.3 Hz, 2H); 7.11-7.35 (aromatics, 4H).
IR(neat)cm-1: 3380, 2924, 1739,1611, 1522, 1364.
Mass m/z(ES): 408 [M+1], 430 [M+Na+], 815 [M2+1].
Primjer 46
Argininska sol
(S) 2-Metoksi-3-[4-{-3-(3-metansulfoniloksifenil) propilamino)fenil] propionske kiseline
[image]
Imenovani spoj je dobiven iz (S) 2-metoksi-3-[4-{3-metansulfoniloksifenil)propilamino}fenil]propionske kiseline dobivene u primjeru 45 (170 mg, 1 eq, 0.41 mmol), i L-arginin (73 mg, 1 eq, 0.41 mmol) kao slobodna tekuće čvrsta supstanca (prinos 100%), slijedeći postupak opisan u primjeru 35.
Mp: 110-112°C.
Primjer 47
(S)Etil-2-etoksi-3{4-[(E)-3-(4-metilsulfoniloksifenil)-2-propenil (fenil)karboksamido]fenil}propionat
[image]
U otopinu (S) Etil 2-etoksi-3-{4-[(E)-3-(4-metilsulfoniloksifenil)-2-propenilamino]fenil}propionata dobivenog u primjeru 12 (0.2 g, 0.447 mmol) i kalij karbonata (0.185 g, 1.34 mmol) u suhom DMF (3 ml) u RT je dodan benzoil klorid (62μl, 0.537 mmol) kap po kap i otopina je miješana 20 sati. Reakcijska smjesa je razrijeđena vodom, ekstrahirana sa etil acetatom isprana vodom, slanom otopinom, sušena preko natrij sulfata i isparavana. Ostatak je kromatografrran na silika gelu koristeći 20% etil acetat-petrolej-eter da bi se dobio imenovani spoj (0.2 g, 81 %).
1H NMR (200MHz, CDCl3): δ 7.41-7.05 (m, 11H); 6.94 (d, J=8.3 Hz. 2H); 6.45-6.34 (m, 2H); 4.65 (d, J=5.4 Hz, 2H); 4.11 (q, J=6.8 Hz, 2H); 3.89 (dd,J=5.2 i 7.9 Hz, 1H); 3.68-3.46 (m, 1H); 3.35-3.19 (m, 1H); 3.13 (s, 3H); 3.02-2.85 (m, 2H); 1.18 (t, J=7.2 Hz, 3H), 1.06 (t, J=7.0 Hz, 3H).
Mass m/z (Cl): 552 (M+ +1, 100).
Primjer 48
(S)2-Etoksi-3-{4-[(E)-3-{4-metilsulfonil-oksifenil)-2-propenil (fenil)karboksamido]fenil}propionska kiselina
[image]
U otopini (S) Etil 2-etoksi-3-{4-[(E)-3-(4-metilsulfoniloksifenil)-2-propenil(fenil)karboksamido]fenil}propionata dobivenog u primjeru 47 (0.2 g, 0.363 mmol) u metanolu (4 mL) dodana je otopina natrij karbonata (0.192 g, 1.82 mmol) u vodi (2 mL) kap po kap i to je miješano na RT 72 sata. Metanol je uklonjen pod manjenim pritiskom. Ostatak je razrijeđen sa vodom i ekstrahiran sa etil acetatom. Vodena otopina je ohlađena na 0°C, zakiseljena sa 2N HCl na pH.2, ekstrahirana sa etil acetatom. Organski sloj je ispran slanom otopinom, sušen natrij sulfatom i isparavan. Sirova masa je kromatografirana na silika gelu koristeći 2% metanol-kloroform i dobio se imenovani spoj (100 mg, 53%).
1H NMR (200MHZ, CDCl3): δ 7.40-7.04 (m, 11H); 6.96 (d, J=8.3 Hz, 2H); 6.46-6.37 (m, 2H); 4.66 (d, J=5.6 Hz, 2H); 4.02-3.92 (m, 1H); 3.60-3.41 (m, 1H); 3.39-3.20 (m, 1H); 3.13 (s, 3H); 3.05-2.80 (m, 2H); 1.06 (t, J=7.0 Hz, 3H).
Primjer 49
Magnezijeva sol {S)-2-etoksi-3-{4-[(E)-3-{4-metilsulfonil-oksifenil)-2-propenil (fenil)karboksamido]fenil}propionske kiseline
[image]
U otopinu (S) 2-etoksi-3-{4-[(E)-3-(4-metilsulfonil-oksifenil}-2-propenil(fenil)karboksamido]fenil}propionske kiseline dobivene u primjeru 48 (70 mg, 0.134 mmol) u metanolu (5 mL) je dodan magnezij hidroksid (4 mg, 0.065 mmol) i refluksirano je preko noći. Metanol je isparavan pod smanjenim pritiskom, ispran pod mlazom dva puta sa toluenom i pretvoren u prašak sa petrolej eterom da bi se dobio proizvod kao čvrsta tvar (65 mg, 89%); mp>250°C.
1H NMR (200MHz, CD3OD): δ 7.44 (d, J=8.6 Hz, 2H); 7.35-7.10 (m, 9H); 7.04 (d, J=8.1 Hz, 2H); 6.50-6.39 (m, 2H); 4.66 (d, J=5.4 Hz, 2H); 3.78-3.68 (m, 1H); 3.60-3.40 (m, 1H); 3.19 (s, 3H); 3.18-3.02 (m, 1H); 3.00-2.84 (m, 1H); 2.82-2.65(m, 1H), 0.94 (t, J=7.0 Hz, 3H).
Mass m/z (ES): 1069 (M+, 24).
Primjer 50
(S)Metil-2-metoksi-3-{4-[(E)-3-(4-metil-sulfoniloksifenil)-2-propenil (fenil)karboksamido]fenil}propionat
[image]
Otopina (S) Etil 2-metok3i-3-[4-{(E)-3-(4-metilsulfoniloksifenil)-2-propenilamino}fenil] propionata dobivenog u primjeru 42 (0.650 g, 1.50 mmol) i kalij karbonata (0.621 g, 4.50 mmol) u suhom DMF (10 ml) je miješana u RT 20 minuta. Dodan je bβnzoll klorid (0.21 ml, 1.80mmol) kap po kap i otopina je miješana u RT 16 sati. Reakcijska smjesa je razrijeđena vodom, ekstrahirana sa etil acetatom isprana vodom, slanom otopinom, sušena preko natrij sulfata i rotacijske isparavana do suhog. Ostatak je kromatografiran na silika gelu koristeći 20% etil acetat-petrolej eter da bi se dobio imenovani spoj (372 mg, 47%).
1H NMR (200MHz, CDCl3): δ 7.48-7.18 (m, 9H); 7.10 (d, J=8.3 Hz, 2H); 6.98 (d, J=8.3 Hz, 2H); 6.52-6.32 (m, 2H); 4.69 (d, J=5.4 Hz, 2H); 3.91 (t,J=6.4 Hz, 1H); 3.65 (s, 3H); 3.32 (s, 3H); 3.16 (s, 3H); 3.02-2.88 (m, 2H). Mass m/z (Cl):524(M++1).
Primjer 51
(S)-2-metoksi-3-{4-[(E)-3-(4-metilsulfonil-oksifenil)-2-propenil(fenil)karboksamido]fenil}propionska kiselina
[image]
U otopinu (S) Metil 2-metoksi-3-{4-[(E)-3-(4-metil-sulfoniloksifenil)-2-propenil (fenil)karboksamido]fenil}propionata dobivenog u primjeru 50 (0.318 g, 0.608 mmol) u metanolu (5ml) dodana je otopina natrij karbonata (0.322 g, 3.04 mmol) u vodi (1 mL) kap po kap i to je miješano na RT 18 sati. Metanol je uklonjen pod smanjenim pritiskom i ostatak je razrijeđen sa vodom i ekstrahiran sa etil acetatom. Vodena otopina je ohlađena na 0°C, zakiseljena sa 2N HCl na pH-2 i ekstrahirana sa etil acetatom. Organski sloj je ispran vodom, slanom otopinom, sušen natrij sulfatom i koncentriran. Sirova masa je kromatografirana na silika gelu koristeći 40% etil acetat-petrolej eter i dobio se imenovani spoj (220 mg, 73%).
1H NMR (200MHZ, CDCl3): δ 7.44-7.20 (m, 7H); 7.16 (d, J=7.5 Hz, 2H); 7.08 (d, J=8.3 Hz, 2H); 6.96 (d, J=8.1 Hz, 2H); 6.50-6.28 (m, 2H); 4.66 (d, J=5.6 Hz, 2H); 3.92 (dd, J=4.2 i 7.4 Hz, 1H); 3.31 (s, 3H); 3.13 (s, 3H); 3.10-2.85 (m, 2H).
Mass m/z (Cl):510(M++1).
Primjer 52
Magnezijeva sol (S)-2-metoksi-3-{4-[(E)-3-(4-metilsulfonil-oksifenil)-2-propenil (fenil)karboksamido]fenil}propionske kiseline
[image]
U otopinu (S)-2-metoksi-3-{4-[(E)-3-(4-metilsulfonil-oksifenil)-2-propenil (fenil)karboksamido]fenil}propionske kiseline dobivene u primjeru 51 (0.175 g, 0.354 mmol) u metanolu (3 mL) je dodan magnezij hidroksid (10 mg, 0.175 mmol) i refluksirano je 16 sati. Metanol je uklonjen pod smanjenim pritiskom, ispran pod mlazom dva puta toluenom i pretvoren u prah pomoću petrolej etera, da bi se dobio željeni proizvod (180 mg, 99%); mp>250°C.
1H NMR (200MHz, CD3OD): δ 7.40 (d, J=8.8 Hz, 2H); 7.36-6.96 (m, 11 H); 6.44-6.24 (m, 2H); 4.62 (d, J=5.4 Hz, 2H); 3.27 (s, 3H); 3.16 (s, 3H); 3.12-2.99 (m, 2H).
Mass m/z (ES): 1041 (M++1).
Demonstracija učinkovitosti spojeva
A) In vitro;
a) Određivanje HPPARα aktivnosti
Ligand vezni dio HPPARα je vezan za DNK vezni dio kvaščevog transkripcijskog faktora Gal 4 u eukariotski ekspresijski vektor. Koristeći superfekt (Qiagen, Njemačka) kao transfekcijski reagens HEK-293 stanice su transfecirane ovim plazmidom i reporter plazmid vezujućim luciferaza genom vođenim GAL4 specifičnim promoterom. Spoj može biti dodan u različitim koncentracijama poslije 42 sata od transfekcije i inkubiran preko noći. Luciferaza aktivnost, kao funkcija spoja za vezivanje/aktivirajuću sposobnost PPARα, se određuje koristeći Packard Luclite kit (Packard, USA) in Top Count (Ivan Sadovvski, Brendan Bijeli, Peter Broag i Melvvn Hollis. Gene. 1992. 118: 137-141; Superfect Transfection Reagent Handbook. February 1997. Oiagen, Germanγ).
b) Određivanje HPPARγ aktivnosti
Ligand vezujući dio HPPARγ1 je vezan za DNK vezujući dio kvaščevog transkripcijskog faktora Gal 4 u eukariotski ekspresijski vektor. Koristeći lipofectamin (Gibco BRL, USA) kao transfekcijski reagens HEK-293 stanice su transfecirane ovim plazmidom i reporter plazmid vezujućim luciferaza genom vođenim GAL4 specifičnim promoterom. Spoj može biti dodan u koncentraciji od 1 μM poslije 48 sati od transfekcije i inkubiran preko noći. Luciferaza aktivnost, kao funkcija spoja za vezivanje/aktivirajuću sposobnost PPARγl. se određuje koristeći Packard Luclite kit (Packard, USA) in Top Count (Ivan Sadovvski, Brendan Bijeli, Peter Broag i Melvvn Hollis. Gene. 1992. 118:137-141; Guide to Eukaryotic Transfections with Cationic Lipid Reagents. Life Technologies, GIBCO BRL; USA).
[image]
c) Određivanje inhibitorne aktivnosti HMG CoA reduktaze
Jetrena mikrosomalna reduktaza je dobivena od štakora hranjenih 2% kolestiraminom u srednje- mračnom ciklusu. Spektrofotometrijski test je izveden u 100 mM KH2PO4, 4 Mm DTT, 0.2 mM NADPH, 0.3 mM HMG CoA i 125 μg mikrosomalnih enzima jetre. Ukupna zapremina reakcijske smjese je održana na 1 ml. Reakcija je početa dodavanjem HMG CoA. Reakcijska smjesa je inkubirana na 37°C u toku 30 minuta i zabilježen je pad apsorpcije na 340 nm. Reakcijska smjesa bez supstrata je korištena kao kontrola (Goldsteln, J.L. and Brown, M.S. Progress In understanding the LDL receptor i HMG CoA reductase, two membrane proteins that regulate the plasma kolesterol. J. Lipid Res. 1984,25:1450-1461). Testirani spoj će inhibirati enzim HMG CoA reduktazu.
B) In vivo
a) Učinkovitost u genetskim modelima
Mutacija u kolonijama laboratorijskih životinja i različita osjetljivost na dijetetske režime je dovela do razvoja životinjskih modela sa inzulin nezavisnim dijabetesom i hiperlipidemijom u vezi sa gojaznošću i, moguće, inzulinskom rezistencijom. Genetski modeli kao što su db/db i ob/ob (Dijabetes, (1982) 31 (1): 1-6) miševi i Zucker fa/fa štakori su razvijeni u različitim laboratorijima zbog razumijevanja patofiziologije oboljenja i testiranja učinkovitosti novih antidijabetičnih spojeva (Dijabetes, (1983) 32: 830-838; Annu. Rep. Sankyo Res. Lab. (1994). 46:1-57. Homozigotni miševi C57 BL/Ksj-db/db, dobiveni u Jackson Laboratorγ, US, su gojazni, hiperglikemični, hiperinzulinemični i inzulin rezistentni (J. Clin. Invest., (1990) 85:962-967), dok su heterozigotni mršavi i normoglikemični. U db/db modelima, miševi progresivno razvijaju inzulopeniju sa godinama, osobina koja postoji kod starijih ljudi sa dijabetesom tip II, kada je razina šećera u krvi nedovoljno kontrolirana. Stanje gušterače i razvoj bolesti variraju u zavisnosti od modela. Kako ovi modeli nalikuju na dijabetes melitus tip II, spojevi ovog izuma će biti testirani u snižavanju razina šećera u krvi i triglicerida.
U eksperimentu se koriste muški C57 BL/Ksj-db/db miševi, od 8 do 14 tjedana starosti, težine od 35 do 60 grama, razvijeni u Dr. Reddv's Research Foundation (DRF) animal house. Miševi su hranjeni standardnom hranom (National Institute of Nutrition (NIN), Hyderabad, Indija) i zakiseljenom vodom. Testirani će biti miševi koji imaju razinu šećera u krvi veću od 350 mg/dl. Broj životinja u svakoj grupi će biti 4.
Testirani spojevi su suspendirani na 0.25% karboksimetil celulozi i davani test grupi oralno u dozi od 0.1 mg do 30 mg/kg dnevno, tijekom 6 dana. Kontrolna grupa dobiva punilo (doza 10 ml/kg). Šestog dana su uzeti uzorci krvi, jedan sat poslije davanja testiranog spoja, punila, za ispitivanje biološke aktivnosti.
Vrijednosti šećera u krvi i razina triglicerida se mogu odrediti uzimanjem krvi kroz orbitalni sinus, koristeći hepariniziranu kapilarnu cjevčicu koja sadrži EDTA i centrifugirana je da bi se dobila plazma. Vrijednosti šećera i triglicerida u krvi se mogu mjeriti spektrometrijski, postupkom pomoću glukoza oksidaza i glicerol-3-PO4 oksidaza/peroksidaza enzima (Dr. Reddv's Lab. Dijagnostic Division Kits, Hγderabad, Indija), respektivno.
Aktivnost testiranog spoja na sniženje šećera i triglicerida u krvi se izračunava prema formuli.
[image]
b) Snižavanje plazma triglicerida i kolesterola kod hiperkolesterolemičnih modela štakora
Muški Sprague Dawley štakori (NIN stock) su uzgojeni u DRF animal house. Životinje su držane pod 12-satnim svijetlo tama ciklusom na 25 ± 1°C. Za eksperiment su upotrebljeni štakori težine 180-200 grama. Kolesterol im je povišen hranjenjem 2% kolesterolom i 1% natrij kolatom u standardnoj laboratorijskoj hrani (National Institute of Nutrition (NIN), Hvderabad, Indija), u toku 6 dana. Za vrijeme eksperimentalnog perioda životinje su bile na istoj ishrani (Petit, D., Bonnefis, M. T., Rey, C and infante, R. Effects of ciprofibrate on liver lipids and lipoprotein svnthesis in normo- and hyperlipidemic rats. Atherosclerosis. 1988. 74: 215- 225). Testirani spojevi se daju oralno u dozi od 0.1 do 30 mg/kg/dan, tijekom tri dana. Kontrolna grupa dobiva samo punilo (0.25% karboksimetilceluloza; doza 10 ml/kg).
Uzorci krvi se uzimaju 1 sat poslije davanja lijeka, nultog i trećeg dana eksperimenta. Krv se može uzimati iz retro orbitalnog sinusa hepariniziranom kapilarnom cjevčicom koja sadrži EDTA. Poslije centrifugiranja se izdvaja plazma za određivanje ukupnog kolesterola, HDL i triglicerida. Njihovo određivanje se vrši uobičajenim komercijalnim sredstvima (Dr. Reddy's Lab. Dijagnostic Division, Indija). LDL l VLDL kolesterol se mogu izračunati iz podataka za ukupni kolesterol, HDL i trigliceride. Smanjenje ispitivanih para m etera se izračunava prema formuli.
[image] *rezultati poslije 3 dana ;c) Snižavanje plazma triglicerida i kolesterola kod Swiss albino miševa ;Muški Swlss albino miševi (SAM) su hranjeni iz NIN l uzgajani u DRF animal house. Životinje su držane pod 12-satnim svijetlo tama ciklusom na 25 ± 1°C. Hranjene su standardnom laboratorijskom hranom (NIN, Hiderabad, Indija) i vodom, ad libitum. Upotrijebljeni su SAM od 20-25 g težine i zamorci od 500-700 g tjelesne težine. (Oliver, P., Plancke, M. O., Marzin, D., Clavey, V., Sauzieres, J and Fruchart, J. C. Effects of fenofibrate, gemfibrozil and nicotinic acid on plasma lipoprotein levels In normal and hyperlipidemic miče. Atherosclerosis. 1988. 70:107-114). ;Testirani spojevi se daju oralno Swiss albino miševima u dozi od 0.3 do 30 mg/kg/dan, tijekom 6 dana. Kontrolna grupa dobiva samo punilo (0.25% karboksimetilceluloza; doza 10 ml/kg). Testirani spojevi se daju oralno zamorcima u dozi od 0.3 do 30 mg/kg/dan, tijekom 6 dana. Kontrolna grupa dobiva samo punilo (0.25% karboksimetilceluloza; doza 10 ml/kg). ;Uzorci krvi se uzimaju 1 sat poslije davanja lijeka, nultog i šestog dana eksperimenta. Krv se može uzimati iz retro orbitalnog sinusa hepariniziranom kapilarnom cjevčicom koja sadrži EDTA. Poslije centrifugiranja se izdvaja plazma za određivanje triglicerida (VVieland, O. Methods of Enzvmatic analvsis. Bergermevuer, H. O., Ed., 1963. 211-214; Trinder, P. Ann. Clin. Biochem. 1969. 6: 24-27). Njihovo određivanje se vrši uobičajenim komercijalnim sredstvima (Dr. Reddγ's Lab. Dijagnostic Division, Hvderabad, Indija). ;[image] *rezultati poslije 6 dana
d) Smanjenje tjelesne težine hrčaka hranjenih kolesterolom:
Muški Syrian hrčci su hranjeni iz NIN, Hyderabad, Indija. Uzgajani su u DRF animal house pod 12-satnim svijetlo tama ciklusom na 25 ± 1°C, sa slobodnim pristupom hrani i vodi. Životinje su hranjene standardnom laboratorijskom hranom (NIN) sa dodatkom 1% kolesterola.
Testirani spojevi se daju oralno u dozi od 1 do 30 mg/kg/dan, tijekom 15 dana. Kontrolna grupa dobiva samo punilo (Mili Q water; doza 10 ml/kg/dan). Tjelesna težina se mjeri svaki treći dan.
[image]
Formule za izračunavanje:
1. Postotak sniženja šećera u krvi / triglicerida / ukupnog kolesterola se računa prema formuli:
[image]
OC= vrijednost nultog dana kontrolne grupe OT= vrijednost nultog dana tretirane grupe TC= vrijednost testiranog dana kontrolne grupe TT= vrijednost testiranog dana tretirane grupe
2. LDL t VLDL vrijednosti se računaju prema formuli:
LDL kolesterol (mg/dl)= [Ukupni kolesterol - HDL kolesterol - Trigliceridi/5]mg/dl
VLDL kolesterol (mg/dl)= [Ukupni kolesterol- HDL kolesterol- LDL kolesterol] mg/dl.
Claims (33)
1. Spoj formule (I)
[image]
njegovi derivati, njegovi analozi, njegovi tautomemi oblici, njegovi stereoizomeri, njegovi polimorfi, njegove farmaceutski prihvatljive soli, njegovi farmaceutski prihvatljivi otopine, naznačen time, što R1 predstavlja vodik, hidroksi, halogen, linearni ili razgranati (C1-C12)alkil, linearni ili razgranati (C1-C12)alkoksi, supstituiranu ili nesupstituiranu arilalkil grupu ili tvori vezu sa susjednom grupom R2.
R2 predstavlja vodik, halogen, linearni ili razgranati (C1-C12) alkil, linearni ili razgranati (C1-C12)alkoksi, (C1-C12)alkanoil, aroil, arilalkanoil, supstituiranu ili nesupstituiranu arilalkil grupu ili R2 tvori vezu sa R1.
R3 predstavlja atom vodika ili supstituirane ili nesupstituirane grupe kao što su linearni ili razgranati (C1-C12)alkil, cikloalkil, cikloalkilalkil, cikloaikenil, aril, (C1-C12)alkanoil, aroil, arilaikil, arilalkanoil, heterociklil, heteroaril, heteroarilalkil, alkoksialkil, alkoksikarbonil, ariloksikarbonil, alkilaminokarbonil ili arilaminokarbonil;
R4 predstavlja vodik ili supstituirane ili nesupstituirane grupe kao što su linearni ili razgranati (C1-C12)alkil, cikloalkil, aril, arilalkil, heterociklil, heteroaril ili heteroarilalkil;
Y predstavlja kisik, NR7 ili N( R7)O, gdje R7 predstavlja vodik ili supstituirane ili nesupstituirane grupe kao što su (C1-C12)alkil, aril, arilalkil. hidrokslalkil, alkanoil, aroil, arilalkanoil, heterociklil, heteroaril, heteroarilalkil, alkoksikarbonil ili arilalkoskikarbonil; ili R4
i R7 zajedno mogu formirati supstituirane ili nesupstituirane pet- ili šest-eročlane ciklične strukture koje sadrže ugljikove atome i dušikov atom, koje mogu također sadržavati jedan ili više heteroatoma kao što su kisik, sumpor ili dušik;
R5 predstavlja vodik ili supstituirane ili nesupstituirane grupe kao što su alkil, alkenil, cikloalkil, cikloalkilalkil, aril ili arilalkil;
Ar predstavlja supstituirane ili nesupstituirane grupe kao što su bivalentni fenilen, naftilen, piridil, kinolinil, benzofuril, dihidrobenzofuril, benzopiranil, dihidrobenzopiranil, indolil, indolinil, azaindolil, azaindolinil, pirazolil, benzotiazolil, benzoksazolil;
X predstavlja -C(=O)-, -C(=S)-, -C(=S)-O, -C(=O)-O-, -C(=O)-S-, -C(=S)-O-, -O-(CH2)d-, -NH-(CH2)d-, gdje je d od 1 do 4, -O-C( =O)-, -C(O)CH2-, -CRa=CRb-CH2-; -CRa=CRb-CO-, gdje Ra i Rb mogu biti isti ili različiti i predstavljaju vodik ili (C1-C6) alkil ili X predstavlja vezu.
R6 predstavlja supstituirane ili nesupstituirane grupe kao što su, ariloksikarbonII, a rilalkoksi karboni), alkilkarboniloksi, alkoksikarbonilamino, ariloksi karbonilam ino, arilalkoksikarbonilamino, fluorenilmetoksikarbonil (Fmoc), fluorenilmetoksikarbonilamino (N-Fmoc), -OSO2R8, -OCONR8R9, NR8COOR9, NR8COR9, -NR8SO2R9, NR8CONR9R10, -NR8CSNR8R9, -SO2R8, -SOR8, SR8, -SO2NR8R9, -SO2OR8, -COOR9, -COR9, -CONR8R9, gdje R8, R9 i R10 mogu biti isti ili različiti i predstavljaju vodik ili supstituirani ili nesupstituirani alkil, aril, arilalkil, alkoksikarbonil, ili arilalkoksikarbonil; kada se R8 i R9 nalaze na dušikovom atomu zajedno mogu formirati pet-člane ili šest-eročlane ciklične strukture koje sadrže ugljikove atome i jedan ili više heteroatoma kao što su kisik, sumpor ili dušik. R6 je vodik kada je R13 na trećem položaju fenilnog prstena i ne predstavlja vodik. R13 predstavlja vodik, halogen, nitro, cijano, amino, haloalkil, hidroksi ili supstituiranu ili nesupstituiranu grupu kao što je linearni ili razgranati (C1-C12) alkil, aril, arilalkil, heteroaril, heteroarilalkil, heterociklil, alkoksi, monoalkilamino, dijalkilamino, alkoksikarbonil, ariloksikarbonil, arilalkoksikarbonil, ariloksi, arilalkoksi, alkilkarboniloksi, alkoksikarbonilamino, ariloksikarbonilamino, arilalkoksikarbonilamino, fluorenilmetoksikarbonil (Fmoc), fluorenilmetoksikarbonilamino (N-Fmoc), -OSO2R8. -OCONR8R9, NR8COOR9, - NR8COR9, - NR8R9, - NR8SO2R9, NR8CONR9R10, -NR8CSNR8R9, -SO2R8, -SOR8, -SR8, -SO2NR8R9, -SO2OR8, -COOR9, -COR9, -CONR8R9, gdje R8, R9 i R10 mogu biti isti ili različiti i predstavljaju vodik ili supstituirani ili nesupstituirani alkil, aril, arilalkil, alkoksikarbonil, ili arilalkoksikarbonil; kada se R8 i R9 nalaze na dušikovom atomu zajedno mogu formirati pet- ili šest-eročlane ciklične strukture koje sadrže ugljikove atome i jedan ili više heteroatoma kao što su kisik, sumpor ili dušik; n je 1 do 6, i m je 0 do 6.
2. Spoj formule (I) u skladu sa zahtjevom 1, naznačen time, što
R1 je vodik, linearna ili razgranata (C1-C6)alkil grupa ili tvori vezu sa R2.
R2 je vodik, linearna ili razgranata (C1-C6)alkil grupa ili tvori vezu sa R1.
R3 je vodik, linearna ili razgranata (C1-C12)alkil grupa, (C3-C7)cikloalkil grupa, aril grupa ili arilalkil grupa.
R4 je vodik, linearna ili razgranata (C1-C12)alkil grupa, (C3-C7)cikloalkil grupa, aril grupa ili arilalkil grupa.
R5 je vodik, (C1-C12)alkil grupa ili (C3-C7)cikloalkil grupa.
R6 je fluorenilmetoksikarbonil (Fmoc), fluorenilmetoksikarbonilamino (N-Fmoc), -OSO2R8, -OCONR8R9, NR8COOR9, - NR8COR9, -NR8SO2R9.
R8 je vodik, linearna ili razgranala (C1-C6)alkil grupa ili supstituirana ili nesupstituirana aril grupa.
R9 je vodik, linearna ili razgranala (C1-C6)alkil grupa, t-butiloksikarbonil ili benziloksikarbonil grupa.
R13jevodikili-OSO2R8.
X je -C(=O)-, -C(=S), -C(O)CH2-, O-C(=O)-, -O( CH2)d, -CH=CH-CH2-, -CH=CH-CO- ili X predstavlja vezu.
Y je kisik.
d je cijeli broj od 1-4.
m je cijeli broj od 0-1.
n je cijeli broj od 0-2.
3. Spoj formule (I) u skladu sa zahtjevom 2, naznačen time, što
R1 je vodik ili tvori vezu sa R2.
R2 je vodik ili tvori vezu sa R1.
R3 je vodik, linearna ili razgranala (C1-C12)alkil grupa.
R4 je vodik, linearna ili razgranala (C1-C12)alkil grupa.
R5 je vodik ili (C1-C12)alkil grupa.
R6 je -OSO2R8, -NR8SO2R9.
R8 je ili linearna ili razgranala (C1-C6)alkil grupa ili supstituirana aril grupa gdje je
supstituent linearna ili razgranala (C1-C6)alkil grupa.
R9 je linearna ili razgranala (C1-C6)alkil grupa, t-butiloksikarbonil ili benziloksikarbonil grupa.
R13jevodikili-OSO2R8.
X je -C(=O)-, O-C(=O), -O(CH2)d, -CH=CH-CH2-, -CH=CH-CO- ili X predstavlja vezu i
Y je kisik.
4. Spoj prema zahtjevima od 1 do 3, naznačen time, što je izabran od:
Etil 2-metoksi-3-[4-{3-{4-metansulfoniloksifenil)propilamino}fenil] propionat ili njegove soli u svom pojedinačnom enantlomerskom obliku ili kao racemati.
Etil 2-etoksi-3-[4-{3-(4-metansulfoniloksifenil)propilamino}fenil] propionat ili njegove soli u svom pojedinačnom enantiomerskom obliku ili kao racemati.
Etil 2-etoksi-3-[4-{3-{4-metansulfoniloksifenil}propiloksikarbonilamino}fenil] propionat ili njegove soli u svom pojedinačnom enantiomerskom obliku ili kao racemati.
Etil 2-etoksi-3-[4-{3-(3-metansulfoniloksifenil)propilamino}fenil] propionat ili njegove soli u svom pojedinačnom enantiomerskom obliku ili kao racemati.
Etil 2-etoksi-3-[4-{3-(4-(toluen-4-sulfoniloksi)fenil)propilamino}fenil] propionat ili njegove soli u svom pojedinačnom enantiomerskom obliku ili kao racemati.
Etil 2-etoksi-3-[3-{3-(4-metansulfoniloksifenil)propilamino}fenil] propionat ili njegove soli u svom pojedinačnom enantiomerskom obliku ili kao racemati.
Etil 2-izopropoksi-3-[4-{3-(4-metansulfoniloksifenil)propilamino}fenil] propionat ili njegove soli u svom pojedinačnom enantiomerskom obliku ili kao racemati.
Etil 2-etoksi-3-[4-(4-metilsulfoniloksifenetilamino)fenil] propionat ili njegove soli u svom pojedinačnom enantiomerskom obliku ili kao racemati.
Etil 2-etoksi-3-{4-[(E)-3-{4-metilsutfoniloksifenil)-2-propenilamino]fenil}propionat ili njegove soli u svom pojedinačnom enantiomerskom obliku ili kao racemati.
Metil 2-etoksi-3-J4-(4-metansulfoniloksibenzilamino)fenil]propionat ili njegove soli u svom pojedinačnom enantiomerskom obliku ili kao racemati.
2-Metoksi-3-[4-{3-(4-metansulfoniloksifenil)propilamino}fenil] propionska kiselina ili njene soli u svom pojedinačnom enantiomerskom obliku ili kao racemati.
2-Etoksi-3-[4-{3-(4-metansulfoniloksifenil)propilamino}fenil] propionska kiselina ili njene soli u svom pojedinačnom enantiomerskom obliku ili kao racemati.
2-Etoksi-3-[4-{3-(4-metansulfoniloksifenil)propiloksikarbonilamino}fenil] propionska kiselina ili njene soli u svom pojedinačnom enantiomerskom obliku ili kao racemati.
2-Etoksi-3-[4-{3-(3-metansulfoniloksifenil)propilamino}fenil] propionska kiselina ili njene soli u svom pojedinačnom enantiomerskom obliku ili kao racemati.
2-Etoksi-3-[4-{3-(4-(toluen-4-sutfoniloksi)fenil)propilamino}fenil] propionat ili njegove soli u svom pojedinačnom enantiomerskom obliku ili kao racemati.
2-Etoksi-3-[3-{3-(4-metansulfoniloksifenil)propilamino}fenil] propionska kiselina ili njene soli u svom pojedinačnom enantiomerskom obliku ili kao racemati.
2-izopropoksi-3-[4-{3-(4-metansulfonilokslfenil)propilamino}fenil] propionska kiselina ili njene soli u svom pojedinačnom enantiomerskom obliku ili kao racemati.
2-etoksl-3-[4-(4-metansulfoniloksibenzilamino)fenil] propionska kiselina ili njene soli u svom pojedinačnom enantiomerskom obliku ili kao racemati.
2-etoksi-3-[4-(4-metilsulfoniloksifenetilamino)fenil] propionska kiselina ili njene soli u svom pojedinačnom enantiomerskom obliku ili kao racemati.
2-etoksi-3-{4-[(E)-3-(4-metilsulfoniloksifenil)-2-propenilamino]fenil}propionska kiselina ili njene soli u svom pojedinačnom enantiomerskom obliku ili kao racemati.
Etil 2-etoksi-3-[4-(4-metilsulfoniloksibenzilkarboksiamido)fenil] propionat ili njegove soli u svom pojedinačnom enantiomerskom obliku ili kao racemati.
2-etoksi-3-[4-(4-metilsulfoniloksibenzilkarboksamido)fenil] propionska kiselina ili njene soli u svom pojedinačnom enantiomerskom obliku ili kao racemati.
Etil 2-etoksi-3-I4-{3-{4-tert-butoksi-4-metilsulfonamidofenil)propilamino}fenil] propionat ili njegove soli u svom pojedinačnom enantiomerskom obliku ili kao racemati.
2-etoksi-3-[4-{3-(4-tert-butoksi-4-metilsulfonamidofenil)propilamino}fenil] propionska kiselina ili njene soli u svom pojedinačnom enantiomerskom obliku ili kao racemati.
Etil 2-etoksl-3-{4-[(E)-2-(4-metilsulfoniloksifenil)-1-etenilkarboksamido]fenil}propionat ili njegove soli u svom pojedinačnom enantiomerskom obliku ili kao racemati.
2-etoksi-3-{4-[(E)-2-(4-metilsulfoniloksifenil)-1-etenilkarboksamido]fenil}propionska kiselina ili njene soli u svom pojedinačnom enantiomerskom obliku ili kao racemati.
Etil 2-etoksi-3-[4-(4-metilsulfonifoksifenetilkarboksamido)fenil] propionat ili njegove soli u svom pojedinačnom enantiomerskom obliku ili kao racemati.
2-etoksi-3-[4-(4-mettlsulfoniloksifenetenilkarboksamido)fenil] propionska kiselina ili njene
soli u svom pojedinačnom enantiomerskom obliku ili kao racemati.
Etil 2-metoksi-3-[4-{(E)-3-(4-metilsulfoniloksifenil)-2-propenilamino}fenil] propionat ili njegove soli u svom pojedinačnom enantiomerskom obliku ili kao racemati.
2-metoksi-3-[4-{(E)-3-(4-metilsulfoniloksifenil)-2-propenilamino}fenil]propionska kiselina ili njene soli u svom pojedinačnom enantiomerskom obliku ili kao racemati.
Etil 2-metoksi-3-[4-{3-{3-metansulfoniloksifenil)propilamino}fenil] propanoat ili njegove soli u svom pojedinačnom enantiomerskom obliku ili kao racemati.
2-metoksi-3-[4-{3-(3-metansulfoniloksifenil)propilamino}fenil] propionska kiselina ili njene soli u svom pojedinačnom enantiomerskom obliku ili kao racemati.
Etil 2-etoksi-3-{4-[(E)-3-(4-metilsulfoniloksifenil)-2-propenil(fenil)karboksamido]fenil}propanoat ili njegove soli u svom pojedinačnom enantiomerskom obliku ili kao racemati.
2-etoksi-3-{4-[(E)-3-(4-metilsulfonil-oksifenil)-2-propenil(fenil)karboksamido]fenil}proplonska kiselina ili njene soli u svom pojedinačnom enantiomerskom obliku ili kao racemati.
Metil 2-metoksi-3-{4-[(E)-3-(4-metil-sulfoniloksifenii)-2-propenil(fenil)karboksamido]fenil}propanoat ili njegove soli u svom pojedinačnom enantiomerskom obliku ili kao racemati.
2-metoksi-3-{4-[(E)-3-(4-metilsulfonil-oksifenil)-2-propenil(fenil)karboksamidolfenil}propionska kiselina ili njene soli u svom pojedinačnom enantiomerskom obliku ili kao racemati.
5. Spoj prema zahtjevu 1, naznačen time, što su farmaceutski prihvatljive soli izabrane od grupe koja sadrži Li, Na, K, Ca, Mg, Fe, Cu, Zn, Al, Mn; N,N'-diacetiletilendiamin, betain, cofein, 2-dietilaminoetanol, 2-dimetilaminoetanol, N-etilmorfolin, N-etilpiperidin, glukamin, glukozamin, hidrabamin, izopropilamin, metilglukamin, morfolin, plperaztn, piperidin, prokain, teobromin, valinol, dietilamin, trietilamin, trimetilamin, tripropilamin, trometamin, adamentil amin, dietanolamin, meglumin, etilendiamin, N.N'-difeniletilendiamin, N.N'-dibenziletilendiamin, N-benzilfeniletilamin, kolin, kolinhidroksid, dicikloheksilamin, metformin, benzilamin, feniletilamin, dialkilamin, trialkilamin, tiamin, aminopirimidin, aminopiridin, purin, pirimidin, spermidin; alkilfenilamin, glicinol, fenil glicinol; glicin, alanin, valin, leucin, izoleucin, norleucin, tirozin, cistin, cistein, metionin, prolin, hidroksiprolin, histidin, omitin, lizin, argtnin, serin, treonin, fenilalanin; neprirodne aminokiseline; D-izomeri ili supstituirane aminokiseline; soli kiselih aminokiselina kao što su asparaginska kiselina ili glutaminska kiselina; gvanidin, supstituirani gvanidin, gdje su supstituenti izabrani od nitro, amino, alkit, aleknil ili atkinil; amonij, supstituirane amonijeve soli; sulfati, nitrati, fosfati, perklorati, borati, hidrohalogenidi (HCl, HBr, HJ), acetati, tartarati, maleati, citrati, sukcinati, palmoati, metansulfonati, benzoati, salicilati, hidroksinaftoati, benzensulfonati, askorbati, glicerfosfati, ketogtutaratne soli.
6. Postupak za dobivanje spoja formule (I)
[image]
njegovih derivata, analoga, tautomeričkih oblika, stereoizomera ili njegovih farmaceutski prihvatljivih soli, farmaceutski prihvatljivih otopina, u skladu sa zahtjevom 1, gdje su svi simboli definirani ranije, naznačen time, što uključuje:
a) reakciju spoja formule (IIIa)
[image]
gdje su R5, R6, R13, X i m, definirani u zahtjevu 1, sa spojem formule (IIIb)
[image]
gdje je Y definiran u zahtjevu 1, isključujući NH; R11 predstavlja linearni ili razgranati (C1-C6)alkil i svi ostali simboli su definirani u zahtjevu 1, da bi se dobio spoj formule (I) gdje je Y definiran gore u tekstu, isključujući NH, i svi ostali simboli su definirani ranije; ili
b) reakciju spoja formule (IIId)
[image]
gdje su R6, R13 definirani ranije, isključujući NR8R9; Y je definiran u zahtjevu 1, isključujući NH i svi ostali simboli su definirani ranije u tekstu, sa spojem formule (IIIe)
[image]
gdje je R3 definiran u zahtjevu 1, isključujući vodik, i L1 je odlazeća grupa, da bi se dobio spoj formule (I), u kome je Y definiran ranije, isključujući NH i svi ostali simboli su definirani gore u tekstu; ili
c) reakciju spoja formule (IIIa), gdje su svi simboli definirani ranije, sa spojem formule (IIIe)
[image]
gdje R2 predstavlja atom vodika; Y je definiran ranije, isključujući NH i svi ostali simboli su definirani gore u tekstu, da bi se dobio spoj formule (I) gdje je Y definiran gore u tekstu, isključujući NH, i svi ostali simboli su definirani ranije; ili d) reakciju spoja formule (IIIg)
[image]
gdje su R6, R13, X i n, definirani u zahtjevu 1 i L1 je odlazeća grupa, sa spojem formule (IIIf)
[image]
gdje R1 i R2 zajedno predstavljaju vezu i svi ostali simboli su definirani ranije, da bi se dobio spoj formule (I); ili
e) reakciju spoja formule (IIIh)
[image]
gdje su R6, R13, X i n, definirani u zahtjevu 1, sa spojem formule (IIIf), gdje R1 i R2 zajedno predstavljaju vezu i svi ostali simboli su definirani ranije, da bi se dobio spoj formule (I); ili
f) reakciju spoja formule (IIIi)
[image]
gdje su svi simboli definirani ranije, sa spojem formule (IIIj)
[image]
gdje Y predstavlja kisik, R3= R4 i definirani su ranije, isključujući vodik, da bi se dobio spoj formule (1) gdje R1 i R2 zajedno predstavljaju vezu, Y predstavlja kisikov atom i svi ostali simboli su definirani ranije; ili
g) redukciju spoja formule (IVa)
[image]
što predstavlja spoj formule (I), gdje R1 i R2 zajedno predstavljaju vezu, Y predstavlja kisikov atom i svi ostali simboli su definirani ranije, da bi se dobio spoj formule (I) gdje R1 i R2 oba predstavljaju vodik i svi ostali simboli su definirani ranije; ili
h) reakciju spoja formule (IVb),
[image]
u kojoj je R4 definiran gore u tekstu, isključujući vodik; L1 je odlazeća grupa i svi ostali simboli su definirani ranije, sa spojem formule (IVc)
[image]
u kojoj je R3 definirano gore u tekstu, Isključujući vodik, da bi se dobio spoj formule (I); ili
i) reakciju spoja formule (IIIg)
[image]
u kojoj su svi simboli definirani ranije, sa spojem formule (IIIf)
[image]
u kojoj su svi simboli definirani ranije, da bi se dobio spoj formule (I) gdje su svi simboli definirani ranije; ili
j) reakciju spoja formule (IIIh),
[image]
u kojoj su svi simboli definirani ranije, sa spojem formule (IIIf),
[image]
gdje su svi simboli definirani ranije, da bi se dobio spoj formule (I) gdje su svi simboli definirani ranije; ili
k) reakciju spoja formule (IIId)
[image]
u kojoj su svi simboli definirani ranije, sa spojem formule (IIIe),
[image]
gdje je R3 definirano gore u tekstu, isključujući vodik i L1 je odlazeća grupa, da bi se dobio spoj formule (I) gdje su svi simboli definirani ranije; ili
i) reakciju spoja formule (IIIa)
[image]
u kojoj su svi simboli definirani ranije, sa spojem formule (IIIe)
[image]
gdje R2 predstavlja atom vodika; Y je definiran ranije, isključujući NH i svi ostali simboli su definirani gore u tekstu, da bi se dobio spoj formule (I) gdje R2 predstavlja atom vodika; Y je definirano gore u tekstu, isključujući NH, i svi ostali simboli su definirani ranije; ili
m) pretvaranje spoja formule (IVd)
[image]
gdje su svi simboli definirani ranije, da bi se dobio spoj formule (I), gdje Y predstavlja kisikov atom i svi ostali simboli su definirani ranije, u prisutnosti kiseline ili baze; ili
n) reakciju spoja formule (IVe)
[image]
gdje je R4 definiran gore u tekstu, isključujući vodik, i svi ostali simboli su definirani ranije, sa spojem formule (IVc)
[image]
u kojoj je R3 definirano gore u tekstu, isključujući vodik, da bi se dobio spoj formule (I), u kojoj su R3 i R4 definirani ranije, isključujući vodik, i svi ostali simboli su definirani ranije; ili
o) reakciju spoja formule (IVg),
[image]
gdje G2 predstavlja NH2 ili -CHO, i svi ostali simboli su definirani ranije, sa spojem formule (IVf)
[image]
gdje G1 predstavlja NH2 kada G2 predstavlja -CHO, ili G1 predstavlja -CHO kada G2 predstavlja NH2, q je 0-6 i svi simboli su definirani ranije, da bi se dobio spoj formule (I), gdje R5 predstavlja vodik i svi ostali simboli su definirani u ranijem tekstu.
7. Intermedijarni spoj formule (IIIa)
[image]
njegovi derivati, analozi, tautomerične forme, stereoizomeri, njegove soli, otopine, naznačen time, što R5 predstavlja vodik ili supstituiranu ili nesupstrtuiranu grupu izabranu od alkila, alkenila, clkloalkila, cikloalkilalkila, arila ili arilalkila; n l m su cijeli brojevi od 0-6; Ar predstavlja supstituirane ili nesupstituirane grupe izabrane od divalentnog fenilena, naftilena, piridila, kinolinila, benzofurila, dihidrobenzofurila, benzopiranila, dihidrobenzopiranila, indolila, indolinila, azaindotila, azaindolinila, pirazolila, benzotiazolila, benzoksazolila i slično. Supstituenti na grupi predstavljenoj sa Ar mogu biti izabrani od linearnog ili razgranatog neobavezno halogeniranog (C1-C6)alkila, neobavezno halogeniranog (C1-C3)alkoksi,halogena, acila, amino, acilamino, tio ili karboksilna ili sulfokiselina ili njihovi derivati. X predstavlja C=O, C=S, -C(O)CH2, -CH=CH-CH2, -CH=CH-CO- ili X predstavlja vezu; R6 predstavlja supstituirane ili nesupstituirane grupe kao što su, ariloksikarbonil, arilalkoksikarbonil, alkilkarboniloksi, alkoksi karbon ilamino, ariloksikarbonilamino, arilalkoksikarbonilamino, fluorenilmetoksi karboni l (Fmoc), fiuorenilmetoksikarbonilamino (N-Fmoc), -OSO2R8, -OCONR8R9, NR8COOR9 -NR8COR9, -NR8SO2R9, NR8CONR9R10, -NR8CSNR8R9, -SO2R8, -SOR8, SR8, -SO2NR8R9, -SO2OR8, -COOR9, -COR9, ili -CONR8R9, gdje R8, R9 i R10 mogu biti isti ili različiti i predstavljaju vodik ili supstituirani ili nesupstituirani alkil, aril, arilalkil, alkoksikarbonil, ili arilalkoksikarbonil; kada se R8 i R9 nalaze na dušikovom atomu zajedno mogu formirati pet- ili šest-eročlane ciklične strukture koje sadrže ugljikove atome i jedan ili više heteroatoma kao što su kisik, sumpor ili dušik ili R6 je vodik kada je R13 na trećem položaju fenilnog prstena i ne predstavlja vodik.
R13 predstavlja vodik, halogen, nitro, cijano, amino, haloalkil, hidroksi ili nesupstituiranu ili supstituiranu grupu izabranu od linearne ili razgranate (C1-C12)alkil, aril, arilalkil,heteroaril, heteroarilalkil, heterociklil, alkoksi, monoalkilamino, dijalkilamino, alkoksikarbonil, ariloksikarbonil, arilalkoksikarbonil, ariloksi, arilalkoksi, alkilkarboniloksi, alkoksikarbonilamino, ariloksikarbonilamino, arialkoksikarbonilamino, fluorenilmetoksikarbonil (Fmoc), fluorenilmetoksikarbonilamino (N-Fmoc), -OSO2R8, -OCONR8R9, NR8COOR9, - NR8COR9, - NR8R9, - NR8SO2R9, NR8CONR9R10, -NR8CSNR8R9, -SO2R8, -SOR8, -SR8, -SO2NR8R9, -SO2OR8, -COOR9, -COR9, -CONR8R9, gdje R8, R9 i R10 mogu biti isti ili različiti i predstavljaju vodik ili supstituirani ili nesupstituirani alkil, aril, arilalkil, alkoksikarbonil, ili arilalkoksikarbonil; kada se R8 i R9 nalaze na dušikovom atomu zajedno mogu formirati pet- ili šest-eročlane ciklične strukture koje sadrže ugljikove atome i jedan ili više heteroatoma kao što su kisik, sumpor ili dušik.
8. Postupak za spoj formule (IIIa)
[image]
njegove derivate, njegove analoge, njegove tautomerične forme, njegove stereoizomere, kao što je definirano u zahtjevu 7, naznačen time, što uključuje: a) i)reakciju spoja formule (IIIk)
[image]
X predstavlja C(O)CH2-, -CH=CH2-CH2-; ili X predstavlja vezu i R6 i R13 su kao što su definirani u zahtjevu 6, sa spojem formule (III I)
[image]
gdje R12 predstavlja vodik ili (C1-C6)alkil grupu i m je definiran kao u gornjem tekstu, da bi se dobio spoj formule (IIIm)
[image]
gdje su svi simboli definirani ranije.
ii) spoj formule (IIIm) je preveden u spoj formule (IIIa) u prisutnosti kiseline ili baze, u kome R6predstavlja vodik; X predstavlja C(O)CH2-, -CH=CH2- CH2-; ili X predstavlja vezu; m je 0; Ar predstavlja fenil i svi ostali simboli su definirani u ranijem tekstu; ili
b) reakciju spoja formule (IIIg)
[image]
gdje su svi simboli definirani ranije, sa spojem formule (IIIn)
[image]
gdje R12 predstavlja vodik ili alkil grupu; m je cijeli broj od 0 do 6 i R5 je definiran ranije, da bi se dobio spoj formule (IIIa) gdje R5 predstavlja vodik ili alkil grupu; m je 0 ili 1, i svi ostali simboli su definirani u ranijem tekstu.
9. Smjesa, naznačena time, što sadrži spoj formule (I)
[image]
kao što je definirano u zahtjevima od 1 do 5 i farmaceutski prihvatljive nosače, razrjeđivače, inertne punioce ili otapala.
10. Smjesa, naznačena time, što sadrži spoj formule (I), kao što je definirano u zahtjevima od 1 do 5 i HMG CoA reduktaza inhibitor; inhibitor apsorpcije kolesterola; lijekove protiv gojaznosti; lijekove protiv poremećaja lipoproteina; hipoglikemične tvari: inzulin, bigvanld; sulfonilureu; tiazolidindion; PPARα i γ agoniste ili njihove mješavine i farmaceutski prihvatljive nosače, razrjeđivače, inertne punioce ili otapala.
11. Farmaceutska smjesa, prema zahtjevima 9 ili 10, naznačena time, što je u obliku tableta, kapsula, praha, sirupa, otopina ili suspenzija.
12. Spoj formule (I) kao što je definiran u zahtjevima od 1 do 5, ili farmaceutska smjesa u skladu sa zahtjevima 9 ili 10, naznačen time, što je za liječenje i/ili prevenciju dijabetesa uzrokovanog inzulinskom rezistencijom ili netolerancijom glukoze.
13. Spoj formule (I) kao što je definiran u zahtjevima od 1 do 5, ili farmaceutska smjesa u skladu sa zahtjevima 9 ili 10, naznačen time, Što je za liječenje i/ili prevenciju dijabetesa uzrokovanog inzulinskom rezistencijom ili netolerancijom glukoze ili za komplikacije dijabetesa kao što su dlsllpidemija, moždani udar, hiperlipidemija, hiperkolesterolemija, hiperglikemija, osteoporoza, ateroskleroza, leptin rezistencija, hipertenzija, gojaznost, koronama arterijska bolest, kardiovaskularni poremećaji, bubrežna oboljenja, glomerulonefritis, glomeruloskleroza, nefrotski sindrom, hipertenzivna nefroskleroza, nefropatija, retinopatija, poremećaji aktivacije endotelnih stanica, psorijaza, policistični ovarijalni sindrom (PCOS), demencija, inflamatorne bolesti crijeva, miotonična distrofija, pankreatitis, arterioskleroza, ksantom, poremećaji ishrane, karcinom ili osteoporoza, ili je inhibitor aldoza reduktaze ili antiinflamatomo sredstvo.
14. Spoj formule (I) kao što je definiran u zahtjevima od 1 do 5, ili farmaceutska smjesa u skladu sa zahtjevima 9 ili 10, naznačen time, što je za liječenje i/ili prevenciju dijabetesa uzrokovanog inzulinskom rezistencijom ili netolerancijom glukoze, za liječenje i/ili prevenciju hiperlipidemije, hiperkolesterolemije, hiperglikemije, osteoporoze, gojaznosti, netolerancije glukoze, ateroskleroze, leptin rezistencije, inzuiinske rezistencije ili oboljenja u kojima je inzulinska rezistencija glavni patofiziološki mehanizam.
15. Spoj formule (I) kao Što je definiran u zahtjevima od 1 do 5, ili farmaceutska smjesa u skladu sa zahtjevima 9 ili 10, naznačen time, što je za liječenje i/ili prevenciju dijabetesa uzrokovanog inzulinskom rezistencijom ili netolerancijom glukoze, za liječenje i/ili prevenciju poremećaja povezanih sa Sindromom X.
16. Spoj ili smjesa prema zahtjevu, naznačeni time, što je poremećaj hipertenzija, gojaznost, inzulinska rezistencija, ateroskleroza, koronama arterijska bolest ili kardiovaskularni poremećaj.
17. Spoj formule (I) kao što je definiran u zahtjevima od 1 do 5, ili farmaceutska smjesa u skladu sa zahtjevima 9 ili 10, naznačen time, što je za liječenje i/ili prevenciju dijabetesa uzrokovanog inzulinskom rezistencijom ili netolerancijom glukoze, za smanjenje ukupnog kolesterola, tjelesne težine, glukoze u krvi, inzulina, HbA1c, triglicerida, LDL, VLDL ili slobodnih masnih kiselina, ili za povećanje HDL u plazmi.
18. Smjesa koja sadrži spoj formule (I) kao što je definiran u zahtjevima od 1 do 5, naznačena time, što je kombinacija sa HMG CoA reduktaza inhibitorima; inhtbitorima apsorpcije kolesterola; lijekovima protiv gojaznosti; lijekovima protiv poremećaja lipoproteina; hipoglikemičnim sredstvima: inzulin; bigvanid; sulfonilurea; tiazolidindion; ili dualnim PPARα i γ agonistima ili njihovim smjesama ili kombinacijama, tako da su za liječenje i/ili prevenciju dijabetesa uzrokovanog inzulinskom rezistencijom ili netolerancijom glukoze, za liječenje i/ili prevenciju hiperlipidemije, hiperkolesterolemije, hiperglikemije, osteoporoze, gojaznosti, netolerancije glukoze, ateroskleroze, leptin rezistencije, inzulinske rezistencije ili oboljenja u kojima je inzulinska rezistencija glavni patofiziološki mehanizam.
19. Smjesa koja sadrži spoj formule (I) kao što je definiran u zahtjevima od 1 do 5, naznačena time, što je kombinacija sa H MG CoA reduktaza inhibitorima; inhibltorima apsorpcije kolesterola; lijekovima protiv gojaznosti; lijekovima protiv poremećaja lipoproteina; hipoglikemičnim sredstvima: Inzulin; bigvanid; sulfonilurea; tiazolidindion; ili dualnim PPARα i γ agonistima ili njihovim smjesama ili kombinacijama, tako da su za liječenje i/ili prevenciju dijabetesa uzrokovanog inzulinskom rezistencijom ili netolerancijom glukoze, za komplikacije dijabetesa kao što su dislipidemlja, moždani udar, hiperiipidemija, hiperkolesterolemija, hiperglikemija, osteoporoza, ateroskleroza, leptin rezistencija, hipertenzija, gojaznost, koronarna arterijska bolest, kardiovaskularni poremećaji, bubrežna oboljenja, glomerulonefritis, glomeruloskleroza, nefrotski sindrom, hipertenzivna nefroskleraza, nefropatija, retinopatija, poremećaji aktivacije endotelnih stanica, psorijaza, policistični ovarijalni sindrom (PCOS), demencija, inflamatome bolesti crijeva, miotonična distrofija, pankreatitis, arterioskleroza, ksantom, poremećaji ishrane, karcinom ili osteoporoza, ili kao aldoza reduktaza inhibitor, ili kao antiinflamatomo sredstvo.
20. Smjesa, naznačena time, što uključuje spoj formule (I) kako je definiran u bilo kojem od zahtjeva 1 do 5, sa HMG CoA reduktaza inhibitorom; inhibitorom apsorpcije kolesterola; lijekom protiv gojaznosti; lijekom protiv poremećaja lipoproteina; hipoglikemičnim sredstvom: inzulin; bigvanid; sulfonilurea; tiazolidindion; PPARα i γ agonlsto, ili njihovim smjesama ili kombinacijama, za liječenje i/ili prevenciju poremećaja povezanih sa Sindromom X.
21. Smjesa u skladu sa zahtjevom 20, naznačena time, što je poremećaj hipertenzija, gojaznost, inzulinska rezistencija, ateroskleroza, koronarnaj artetrijska bolest ili kardiovaskularni poremećaj.
22. Smjesa, naznačena time, što uključuje spoj formule (I) kako je definiran u bilo kojem od zahtjeva 1 do 5, sa HMG CoA reduktaza inhibitorom; inhibitorom apsorpcije kolesterola; lijekom protiv gojaznosti; lijekom protiv poremećaja lipoproteina; hipoglikemičnim sredsvom: inzulin; bigvanid; sulfonilurea; tiazolidindion; PPARα i γ agonisto, ili njihovim smjesama ili kombinacijama za smanjenje ukupnog kolesterola, tjelesne težine, glukoze u plazmi, inzulina, HbAic, triglicerida, LDL, VLDL ili slobodnih masnih kiselina, ili za povećanje HDL u plazmi.
23. Upotreba spoja formule (I) prema zahtjevima od 1 do 5 ili farmaceutskih smjesa u skladu sa zahtjevima 9 ili 10, naznačena time, što je za pripremu lijeka za liječenje i/ili prevenciju dijabetesa uzrokovanog inzulinskom rezistencijom ili netolerancijom glukoze.
24. Upotreba spoja formule (1) prema zahtjevima od 1 do 5 ili farmaceutskih smjesa u skladu sa zahtjevima 9 ili 10, naznačena time, što je za pripremu lijeka za liječenje i/ili prevenciju dijabetesa uzrokovanog inzulinskom rezistencijom ili netolerancijom glukoze ili komplikacija dijabetesa kao što su dislipidemija, moždani udar, hiperlipidemija, hiperkolesterolemija, hiperglikemija, osteoporoza, ateroskleroza, leptin rezistencija, hipertenzija, gojaznost, koronama arterijska bolest, kardiovaskularni poremećaji, bubrežna oboljenja, glomerulonefritis, glomeruloskleroza, nefrotski sindrom, hipertenzivna nefroskleroza, nefropatija, retinopatija, poremećaji aktivacije endotelnih stanica, psorijaza, policistični ovarijalni sindrom (PCOS), demencija, inflamatorne bolesti crijeva, miotonična distrofija, pankreatitis, arterioskleroza, ksantom, poremećaji ishrane, karcinom ili osteoporoza, ili kao aldoza reduktaza inhibitora ili antiinflamatomih sredstava.
25. Upotreba spoja formule (I) prema zahtjevima od 1 do 5 ili farmaceutskih smjesa u skladu sa zahtjevima 9 ili 10, naznačena time, što je za pripremu lijeka za liječenje i/ili prevenciju hiperlipidemije, hiperkolesterolemije, hipergtikemije, osteoporoze, gojaznosti, netolerancije glukoze, ateroskleroze, leptin rezistencije, inzulinske rezistencije ili oboljenja u kojima je inzulinska rezistencija glavni patofiziološki mehanizam.
26. Upotreba spoja formule (I) prema zahtjevima od 1 do 5 ili farmaceutskih smjesa u skladu sa zahtjevima 9 ili 10, naznačena time, što je za pripremu lijeka za liječenje i/ili prevenciju poremećaja povezanih sa Sindromom X, a uključuje davanje PPARα i/ili γ ago ništa.
27. Upotreba spoja u skladu sa zahtjevom 26, naznačena time, što je poremećaj hipertenzija, gojaznost, inzulinska rezistencija, ateroskleroza, koronama arterijska bolest ili kardiovaskularni poremećaj.
28. Upotreba spoja formule (I) prema zahtjevima od 1 do 5 ili farmaceutskih smjesa u skladu sa zahtjevima 9 ili 10, naznačena time, što je za pripremu lijeka za smanjenje ukupnog kolesterola, tjelesne težine, glukoze u krvi, inzulina, HbAic, triglicerida, LDL, VLDL ili slobodnih masnih kiselina, ili za povećanje HDL u plazmi.
29. Upotreba spoja formule (I) prema zahtjevima od 1 do 5 ili farmaceutskih smjesa u skladu sa zahtjevima 9 ili 10, naznačena time, što je u kombinaciji, prateći sa HMG CoA reduktaza inhibitorima; inhibitorima apsorpcije kolesterola; lijekovima protiv gojaznosti; lijekovima protiv poremećaja lipoproteina; hipoglikemičnim sredstvima: inzulin; bigvanid; sulfonilurea; tiazolidindion; dualnim PPARα i β agonistima ili njihovim kombinacijama za pripremu lijeka za liječenje i/ili prevenciju dijabetesa uzrokovanog inzulinskom rezistencijom ili netolerancijom glukoze, za liječenje i/ili prevenciju hipertipldemije, hiperkolesterolemije, hiperglikemije, osteoporoze, gojaznosti, netolerancije glukoze, ateroskleroze, leptin rezistencije, inzutinske rezistencije ili oboljenja u kojima je inzulinska rezistencija glavni patofiziološki mehanizam.
30. Upotreba spoja formule (I) prema zahtjevima od 1 do 5 ili farmaceutskih smjesa u skladu sa zahtjevima 9 ili 10, naznačena time, što je u kombinaciji sa HMG CoA reduktaza inhibitorima; inhibitorima apsorpcije kolesterola; lijekovima protiv gojaznosti; lijekovima protiv poremećaja lipoproteina; hipoglikemičnim sredstvima: inzulin; bigvanid; sulfonilurea; tiazolidindion; dualnim PPARα i γ agonistima ili njihovim smjesama ili kombinacijama za pripremu lijeka za liječenje i/ili prevenciju dijabetesa uzrokovanog inzulinskom rezistencijom ili netolerancijom glukoze ili za komplikacije dijabetesa kao što su dislipidemija, moždani udar, hiperlipidemija, hiperkolesterolemija, hiperglikemija, osteoporoza, ateroskleroza, leptin rezistencija, hipertenzija, gojaznost, koronama arterijska bolest, kardiovaskularni poremećaji, bubrežna oboljenja, glomerulonefritis, glomeruloskleroza, nefrotski sindrom, hipertenzivna nefroskleroza, nefropatija, retinopatija, poremećaji aktivacije endotelnih stanica, psorijaza, policistični ovarijalni sindrom (PCOS), demencija, inflamatorne bolesti crijeva, miotonična distrofija, pankreatitis, arterioskleroza, ksantom, poremećaji ishrane, karcinom ili osteoporoza, ili kao aldoza reduktaza inhibitora ili antiinflamatomih sredstava.
31. Upotreba spoja formule (I) prema zahtjevima od 1 do 5 ili farmaceutskih smjesa u skladu sa zahtjevima 9 ili 10, naznačena time, što je u kombinaciji sa H MG CoA reduktaza inhibitorima; inhibitorima apsorpcije kolesterola; lijekovima protiv gojaznosti; lijekovima protiv poremećaja lipoproteina; hipoglikemičnim sredstvima: inzulin; bigvanid; sulfonilurea; tiazolidindion; duatnim PPARα i γ agonistima ili njihovim kombinacijama za pripremu lijeka za liječenje i/ili prevenciju poremećaja povezanih sa Sindromom X.
32. Upotreba spoja u skladu sa zahtjevom 31, naznačena time, što je poremećaj hipertenzija, gojaznost, inzulinska rezistencija, ateroskleroza, koronama arterijska bolest ili kardiovaskularni poremećaj.
33. Upotreba spoja formule (I) prema zahtjevima od 1 do 5 ili farmaceutskih smjesa u skladu sa zahtjevima 9 ili 10, naznačena time, što je u kombinaciji sa HMG CoA reduktaza inhibitorima; inhibitorima apsorpcije kolesterola; lijekovima protiv gojaznosti; lijekovima protiv poremećaja lipoproteina; hipoglikemičnim sredstvima: inzulin; bigvanid; sulfonilurea; tiazolidindion; dualnlm PPARα i γ agonistima ili njihovim smjesama za pripremu lijeka za smanjenje ukupnog kolesterola, tjelesne težine, glukoze u krvi, inzulina, HbA1c, triglicerida, LDL, VLDL ili slobodnih masnih kiselina, ili za povećanje HDL u plazmi.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
IN971MA2001 | 2001-12-03 | ||
PCT/IB2002/005064 WO2003048116A2 (en) | 2001-12-03 | 2002-12-02 | Esters and amides as ppar-alpha agonists ____________ |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
HRP20040485A2 true HRP20040485A2 (en) | 2005-08-31 |
Family
ID=29596806
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
HR20040485A HRP20040485A2 (en) | 2001-12-03 | 2004-05-31 | New compounds and their use in medicine, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
Country Status (21)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US7314889B2 (hr) |
EP (1) | EP1453795A2 (hr) |
JP (1) | JP2005511686A (hr) |
KR (1) | KR20040066866A (hr) |
CN (1) | CN1697828A (hr) |
AU (1) | AU2002351069A1 (hr) |
BR (1) | BR0214675A (hr) |
CA (1) | CA2469227A1 (hr) |
CO (1) | CO5580760A2 (hr) |
EA (1) | EA008947B1 (hr) |
HR (1) | HRP20040485A2 (hr) |
HU (1) | HUP0402550A3 (hr) |
IL (1) | IL162185A0 (hr) |
MX (1) | MXPA04005257A (hr) |
NO (1) | NO20042805L (hr) |
NZ (1) | NZ533311A (hr) |
PL (1) | PL370554A1 (hr) |
RS (1) | RS48104A (hr) |
UA (1) | UA82835C2 (hr) |
WO (1) | WO2003048116A2 (hr) |
ZA (1) | ZA200404261B (hr) |
Families Citing this family (29)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP4411275B2 (ja) * | 2002-10-21 | 2010-02-10 | ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ | 置換テトラリンおよびインダンそしてこれらの使用 |
NZ539510A (en) * | 2002-10-21 | 2008-01-31 | Janssen Pharmaceutica Nv | Substituted tetralin and indane derivatives |
EA200500517A1 (ru) * | 2002-10-21 | 2005-10-27 | Янссен Фармацевтика Н. В. | Лечение синдрома х замещёнными тетралинами и инданами |
GB0314075D0 (en) * | 2003-06-18 | 2003-07-23 | Astrazeneca Ab | Therapeutic agents |
WO2005040102A2 (en) * | 2003-10-28 | 2005-05-06 | Dr. Reddy's Laboratories Ltd. | Novel compounds and their use as antidiabetic and hypolipidemic agents, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
WO2005051945A1 (en) * | 2003-11-20 | 2005-06-09 | Eli Lilly And Company | Heterocyclic compounds as modulators of peroxisome proliferator activated receptors, useful for the treatment and/or prevention of disorders modulated by a ppar |
US20080125403A1 (en) | 2004-04-02 | 2008-05-29 | Merck & Co., Inc. | Method of Treating Men with Metabolic and Anthropometric Disorders |
US20090088367A1 (en) * | 2004-05-10 | 2009-04-02 | Burnham Institute For Medical Research | Treatment of Insulin Resistance/Metabolic Syndrome to Alleviate the Risks of Dementia |
CA2570820A1 (en) * | 2004-06-10 | 2006-01-05 | Dr. Reddy's Laboratories Limited | Basic salts and monohydrates of certain alpha, beta-proprionic acid derivative |
FR2875805B1 (fr) * | 2004-09-27 | 2006-12-29 | Genfit S A | Composes derives de n-(benzyl) phenylacetamide substitues, preparation et utilisations |
ITRM20050389A1 (it) | 2005-07-22 | 2007-01-23 | Giuliani Spa | Composti e loro sali specifici per i recettori ppar ed i recettori per l'egf e loro uso in campo medico. |
ITRM20050390A1 (it) | 2005-07-22 | 2007-01-23 | Giuliani Spa | Composti e loro sali specifici per i recettori ppar ed i recettori per l'egf e loro uso in campo medico. |
KR100852962B1 (ko) * | 2007-11-12 | 2008-08-20 | 주식회사 뉴로테크 | 2-하이드록시-5-페닐알킬아미노벤조산 유도체 및 이의 염의제조방법 |
UA107562C2 (uk) | 2008-12-05 | 2015-01-26 | Спосіб лікування псоріазу | |
JP5715070B2 (ja) | 2009-02-16 | 2015-05-07 | ノグラ ファーマ リミテッド | アルキルアミド化合物およびその使用 |
EP2571502B1 (en) | 2010-05-19 | 2016-04-27 | Unilever N.V. | Theobromine for increasing hdl-cholesterol |
US8815265B2 (en) * | 2010-06-30 | 2014-08-26 | Avon Products, Inc. | Cosmetic use of N-substituted sulfonyloxybenzylamines and related compounds |
US9132294B2 (en) | 2010-06-30 | 2015-09-15 | Avon Products, Inc. | Compositions and methods for stimulation MAGP-1 to improve the appearance of skin |
US20130156720A1 (en) | 2010-08-27 | 2013-06-20 | Ironwood Pharmaceuticals, Inc. | Compositions and methods for treating or preventing metabolic syndrome and related diseases and disorders |
US8455518B2 (en) * | 2010-12-28 | 2013-06-04 | Avon Products, Inc. | Method of treating skin with microRNA modulators |
JP6301844B2 (ja) | 2012-02-09 | 2018-03-28 | ノグラ ファーマ リミテッド | 線維症の処置方法 |
MX2014012652A (es) | 2012-04-18 | 2014-11-25 | Nogra Pharma Ltd | Metodo de tratamiento de la intolerancia a la lactosa. |
WO2014022291A1 (en) * | 2012-07-28 | 2014-02-06 | The Regents Of The University Of Colorado, A Body Corporate | Compounds reducing the production of sorbitol in the eye and methods of using the same |
BR112021015609A2 (pt) * | 2019-02-08 | 2021-10-05 | Nogra Pharma Limited | Processo de fabricação de ácido 3-(4?-aminofenil)-2-metoxipropiônico, e análogos e intermediários do mesmo |
CN110590615A (zh) * | 2019-10-03 | 2019-12-20 | 南京施倍泰生物科技有限公司 | 一类新型阿魏酸磺酸酯衍生物及其制备方法和应用 |
CN110627690A (zh) * | 2019-10-03 | 2019-12-31 | 南京施倍泰生物科技有限公司 | 一类新型对香豆酸磺酸酯衍生物及其制备方法和应用 |
CN113968781A (zh) * | 2021-11-11 | 2022-01-25 | 上海吉奉生物科技有限公司 | 一种(s)-2-羟基-3-邻甲基丙酸的合成方法 |
CN114773238B (zh) * | 2022-04-24 | 2023-03-24 | 南京大学 | 一类苯丙烯酰化的对氯苯磺酰阿魏酸酯衍生物及其制备方法和应用 |
CN114685323B (zh) * | 2022-04-24 | 2023-01-06 | 南京大学 | 一类基于肉桂酰胺结构的磺酸酚酯衍生物及其制备方法和应用 |
Family Cites Families (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
SE9801990D0 (sv) | 1998-06-04 | 1998-06-04 | Astra Ab | New 3-aryl propionic acid derivatives and analogs |
SE9801992D0 (sv) | 1998-06-04 | 1998-06-04 | Astra Ab | New 3-aryl-2-hydroxypropionic acid derivative I |
MA26634A1 (fr) | 1998-06-04 | 2004-12-20 | Astra Ab | Nouveaux derives de l'acide 3-aryl propionique et analogues |
JP4598278B2 (ja) | 1999-04-28 | 2010-12-15 | サノフィ−アベンティス・ドイチュラント・ゲゼルシャフト・ミット・ベシュレンクテル・ハフツング | Ppar受容体リガンドとしてのジアリール酸誘導体 |
TWI262185B (en) | 1999-10-01 | 2006-09-21 | Eisai Co Ltd | Carboxylic acid derivatives having anti-hyperglycemia and anti-hyperlipemia action, and pharmaceutical composition containing the derivatives |
SE9904421D0 (sv) | 1999-12-03 | 1999-12-03 | Astra Ab | New compounds |
-
2002
- 2002-02-12 UA UA20040705344A patent/UA82835C2/uk unknown
- 2002-11-27 US US10/306,898 patent/US7314889B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2002-12-02 KR KR10-2004-7008538A patent/KR20040066866A/ko not_active Application Discontinuation
- 2002-12-02 IL IL16218502A patent/IL162185A0/xx unknown
- 2002-12-02 HU HU0402550A patent/HUP0402550A3/hu unknown
- 2002-12-02 WO PCT/IB2002/005064 patent/WO2003048116A2/en active Application Filing
- 2002-12-02 JP JP2003549308A patent/JP2005511686A/ja active Pending
- 2002-12-02 AU AU2002351069A patent/AU2002351069A1/en not_active Abandoned
- 2002-12-02 RS YUP-481/04A patent/RS48104A/sr unknown
- 2002-12-02 NZ NZ533311A patent/NZ533311A/en unknown
- 2002-12-02 EA EA200400762A patent/EA008947B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2002-12-02 BR BR0214675-4A patent/BR0214675A/pt not_active IP Right Cessation
- 2002-12-02 MX MXPA04005257A patent/MXPA04005257A/es not_active Application Discontinuation
- 2002-12-02 CA CA002469227A patent/CA2469227A1/en not_active Abandoned
- 2002-12-02 PL PL02370554A patent/PL370554A1/xx not_active Application Discontinuation
- 2002-12-02 CN CNA028266234A patent/CN1697828A/zh active Pending
- 2002-12-02 EP EP02785781A patent/EP1453795A2/en not_active Withdrawn
-
2004
- 2004-05-31 ZA ZA200404261A patent/ZA200404261B/en unknown
- 2004-05-31 HR HR20040485A patent/HRP20040485A2/hr not_active Application Discontinuation
- 2004-05-31 CO CO04050434A patent/CO5580760A2/es unknown
- 2004-07-02 NO NO20042805A patent/NO20042805L/no not_active Application Discontinuation
-
2007
- 2007-02-13 US US11/674,465 patent/US7598293B2/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
IL162185A0 (en) | 2005-11-20 |
CA2469227A1 (en) | 2003-06-12 |
BR0214675A (pt) | 2004-10-19 |
UA82835C2 (en) | 2008-05-26 |
HUP0402550A3 (en) | 2009-04-28 |
ZA200404261B (en) | 2005-09-08 |
EA200400762A1 (ru) | 2004-12-30 |
HUP0402550A2 (hu) | 2005-07-28 |
MXPA04005257A (es) | 2004-10-11 |
JP2005511686A (ja) | 2005-04-28 |
US20070142470A1 (en) | 2007-06-21 |
PL370554A1 (en) | 2005-05-30 |
WO2003048116A3 (en) | 2004-06-10 |
EP1453795A2 (en) | 2004-09-08 |
US7314889B2 (en) | 2008-01-01 |
NO20042805L (no) | 2004-07-02 |
US7598293B2 (en) | 2009-10-06 |
US20030229083A1 (en) | 2003-12-11 |
EA008947B1 (ru) | 2007-10-26 |
CO5580760A2 (es) | 2005-11-30 |
AU2002351069A1 (en) | 2003-06-17 |
RS48104A (en) | 2007-02-05 |
WO2003048116A2 (en) | 2003-06-12 |
KR20040066866A (ko) | 2004-07-27 |
CN1697828A (zh) | 2005-11-16 |
NZ533311A (en) | 2007-05-31 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
HRP20040485A2 (en) | New compounds and their use in medicine, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
US6130214A (en) | Benzothiazin and benzoxazin derivatives; their preparation and uses | |
US6440961B1 (en) | Tricyclic compounds and their use in medicine: process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
JP2005527480A (ja) | ベンゾキサジンおよびベンゾチアジン誘導体、ならびにそれを含有する医薬組成物 | |
JP2002507543A (ja) | 二環系化合物、その製造方法およびそれらを含有する薬学的組成物 | |
RU2278114C2 (ru) | Замещенные бициклические гетероциклические соединения, способ их получения (варианты) и применение в качестве средств против ожирения и гиперхолестеринемии | |
US7157581B2 (en) | Monocyclic compounds and their use in medicine: process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
US6265401B1 (en) | Bicyclic compounds and their use in medicine, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
US6809095B2 (en) | Bicyclic compounds and their use in medicine; process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
AU2002341289A1 (en) | Benzoxazine and benzothiazine derivatives and pharmaceutical compositions containing them | |
KR20040052242A (ko) | 벤즈옥사진 및 벤조티아진 유도체 및 이들을 포함하는약제학적 조성물 | |
WO2003006022A1 (en) | Tetrahydroquinoline derivatives and their use in medicine, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
CZ20001540A3 (cs) | Bicyklické sloučeniny, způsob jejich přípravy a farmaceutické kompozice s jejich obsahem |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A1OB | Publication of a patent application | ||
AIPI | Request for the grant of a patent on the basis of a substantive examination of a patent application | ||
ODRP | Renewal fee for the maintenance of a patent |
Payment date: 20071126 Year of fee payment: 6 |
|
OBST | Application withdrawn |