UA75328C2 - Substituted benzopyran derivatives, pharmaceutical composition and a method for the treatment of inflammation, pain and cancer - Google Patents
Substituted benzopyran derivatives, pharmaceutical composition and a method for the treatment of inflammation, pain and cancer Download PDFInfo
- Publication number
- UA75328C2 UA75328C2 UA2001053378A UA2001053378A UA75328C2 UA 75328 C2 UA75328 C2 UA 75328C2 UA 2001053378 A UA2001053378 A UA 2001053378A UA 2001053378 A UA2001053378 A UA 2001053378A UA 75328 C2 UA75328 C2 UA 75328C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- group
- trifluoromethyl
- carboxylic acid
- benzopyran
- chloro
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 162
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 title claims description 19
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 title claims description 15
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 title claims description 9
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 title claims description 8
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 title claims description 6
- 239000008194 pharmaceutical composition Chemical class 0.000 title claims description 3
- 150000001562 benzopyrans Chemical class 0.000 title abstract description 8
- 238000011282 treatment Methods 0.000 title description 47
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 258
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 claims abstract description 8
- -1 methylenedioxy group Chemical group 0.000 claims description 445
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 72
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 69
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 68
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 68
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 64
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 59
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 57
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 57
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 54
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 52
- 125000004397 aminosulfonyl group Chemical group NS(=O)(=O)* 0.000 claims description 50
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 36
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 36
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 claims description 30
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 29
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 28
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 27
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 claims description 26
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 26
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 26
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 25
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 23
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 claims description 23
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 claims description 22
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 22
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 22
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 claims description 22
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 21
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 20
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 19
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 19
- 125000006340 pentafluoro ethyl group Chemical group FC(F)(F)C(F)(F)* 0.000 claims description 19
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 18
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 claims description 18
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 claims description 18
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims description 17
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 claims description 17
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 claims description 16
- 108010037462 Cyclooxygenase 2 Proteins 0.000 claims description 15
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims description 15
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 13
- 125000001028 difluoromethyl group Chemical group [H]C(F)(F)* 0.000 claims description 11
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 11
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims description 11
- 125000002816 methylsulfanyl group Chemical group [H]C([H])([H])S[*] 0.000 claims description 11
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 10
- 125000005223 heteroarylcarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000001769 aryl amino group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000005241 heteroarylamino group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000005553 heteroaryloxy group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 9
- 125000005129 aryl carbonyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000003785 benzimidazolyl group Chemical group N1=C(NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims description 8
- 125000004674 methylcarbonyl group Chemical group CC(=O)* 0.000 claims description 8
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000005135 aryl sulfinyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000000286 phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 7
- 125000005110 aryl thio group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 claims description 6
- 125000003356 phenylsulfanyl group Chemical group [*]SC1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 6
- 125000005141 aryl amino sulfonyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000004739 (C1-C6) alkylsulfonyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 4
- 125000005956 isoquinolyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000005493 quinolyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 claims description 3
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 claims description 3
- 125000004987 dibenzofuryl group Chemical group C1(=CC=CC=2OC3=C(C21)C=CC=C3)* 0.000 claims description 3
- 125000001567 quinoxalinyl group Chemical group N1=C(C=NC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims description 3
- 125000004916 (C1-C6) alkylcarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000006273 (C1-C3) alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000006727 (C1-C6) alkenyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000006728 (C1-C6) alkynyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 102000010907 Cyclooxygenase 2 Human genes 0.000 claims 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Natural products CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 196
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 190
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 176
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 127
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 125
- 239000000047 product Substances 0.000 description 125
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 124
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 122
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 117
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L magnesium sulphate Substances [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 100
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 95
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 86
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 84
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 83
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 79
- 229910001868 water Inorganic materials 0.000 description 68
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 61
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 60
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 60
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 59
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 58
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 58
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 57
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 50
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 50
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 49
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 49
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 48
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 47
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 45
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 44
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 44
- QSLSQLYQCKEGMS-UHFFFAOYSA-N 2-(trifluoromethyl)-2h-chromene-3-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=C2OC(C(F)(F)F)C(C(=O)O)=CC2=C1 QSLSQLYQCKEGMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 43
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- 125000001820 oxy group Chemical group [*:1]O[*:2] 0.000 description 38
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 37
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 33
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 33
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 33
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 32
- 239000002585 base Substances 0.000 description 32
- 235000011121 sodium hydroxide Nutrition 0.000 description 32
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 31
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- SMQUZDBALVYZAC-UHFFFAOYSA-N salicylaldehyde Chemical compound OC1=CC=CC=C1C=O SMQUZDBALVYZAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 29
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 28
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 27
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 27
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M sodium bicarbonate Substances [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 27
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 description 27
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N formaldehyde Substances O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 22
- 125000000446 sulfanediyl group Chemical group *S* 0.000 description 22
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 21
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 description 21
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 21
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 21
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 21
- DEBZQUFVQZPPLC-UHFFFAOYSA-N 2h-chromene-3-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=C2OCC(C(=O)O)=CC2=C1 DEBZQUFVQZPPLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 20
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 20
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 19
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 17
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 17
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 16
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 16
- ZKRJCMKLCDWROR-ONEGZZNKSA-N ethyl (e)-4,4,4-trifluorobut-2-enoate Chemical compound CCOC(=O)\C=C\C(F)(F)F ZKRJCMKLCDWROR-ONEGZZNKSA-N 0.000 description 15
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 15
- 102100038280 Prostaglandin G/H synthase 2 Human genes 0.000 description 14
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 14
- NDCFBPDNHOZORS-UHFFFAOYSA-N 1,2-dihydroquinoline-3-carboxylic acid Chemical class C1=CC=C2NCC(C(=O)O)=CC2=C1 NDCFBPDNHOZORS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 13
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 13
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 12
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 12
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 12
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 12
- NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N palladium;triphenylphosphane Chemical compound [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 11
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 11
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 11
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 11
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 11
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 11
- 229910052717 sulfur Chemical group 0.000 description 11
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 10
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 10
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 10
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 10
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 description 10
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 10
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 10
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 10
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- KYNSBQPICQTCGU-UHFFFAOYSA-N Benzopyrane Chemical compound C1=CC=C2C=CCOC2=C1 KYNSBQPICQTCGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Natural products OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 9
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 9
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 9
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 9
- VKYKSIONXSXAKP-UHFFFAOYSA-N hexamethylenetetramine Chemical compound C1N(C2)CN3CN1CN2C3 VKYKSIONXSXAKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- AMWRITDGCCNYAT-UHFFFAOYSA-L hydroxy(oxo)manganese;manganese Chemical compound [Mn].O[Mn]=O.O[Mn]=O AMWRITDGCCNYAT-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 9
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 description 9
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 9
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 9
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 9
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 9
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- CSCPPACGZOOCGX-WFGJKAKNSA-N acetone d6 Chemical compound [2H]C([2H])([2H])C(=O)C([2H])([2H])[2H] CSCPPACGZOOCGX-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 8
- 125000004471 alkyl aminosulfonyl group Chemical group 0.000 description 8
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 description 8
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 8
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 8
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 8
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 8
- 125000002911 monocyclic heterocycle group Chemical group 0.000 description 8
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 8
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 8
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 8
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 8
- 150000000463 2H-chromenes Chemical class 0.000 description 7
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 description 7
- 125000004448 alkyl carbonyl group Chemical group 0.000 description 7
- RWZYAGGXGHYGMB-UHFFFAOYSA-N anthranilic acid Chemical compound NC1=CC=CC=C1C(O)=O RWZYAGGXGHYGMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 150000005840 aryl radicals Chemical class 0.000 description 7
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 7
- IDGUHHHQCWSQLU-UHFFFAOYSA-N ethanol;hydrate Chemical compound O.CCO IDGUHHHQCWSQLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 7
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 7
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 7
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 7
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 description 7
- 125000000876 trifluoromethoxy group Chemical group FC(F)(F)O* 0.000 description 7
- CSCPPACGZOOCGX-KPAILUHGSA-N 1,1,1,3,3-pentadeuteriopropan-2-one Chemical compound [2H]C([2H])C(=O)C([2H])([2H])[2H] CSCPPACGZOOCGX-KPAILUHGSA-N 0.000 description 6
- 239000005909 Kieselgur Substances 0.000 description 6
- 239000000867 Lipoxygenase Inhibitor Substances 0.000 description 6
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 6
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 6
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 description 6
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 6
- 125000005099 aryl alkyl carbonyl group Chemical group 0.000 description 6
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 6
- OTAFHZMPRISVEM-UHFFFAOYSA-N chromone Chemical compound C1=CC=C2C(=O)C=COC2=C1 OTAFHZMPRISVEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000006196 drop Substances 0.000 description 6
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 6
- KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M lithium chloride Chemical compound [Li+].[Cl-] KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 6
- 150000002989 phenols Chemical class 0.000 description 6
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 6
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000011593 sulfur Chemical group 0.000 description 6
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 6
- RMVRSNDYEFQCLF-UHFFFAOYSA-N thiophenol Chemical class SC1=CC=CC=C1 RMVRSNDYEFQCLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M triflate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- FXWFZIRWWNPPOV-UHFFFAOYSA-N 2-aminobenzaldehyde Chemical compound NC1=CC=CC=C1C=O FXWFZIRWWNPPOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- NHTMVDHEPJAVLT-UHFFFAOYSA-N Isooctane Chemical compound CC(C)CC(C)(C)C NHTMVDHEPJAVLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M Sodium bisulfite Chemical compound [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000009471 action Effects 0.000 description 5
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 5
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 description 5
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 5
- 229940124599 anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 5
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 5
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 5
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 5
- JVSWJIKNEAIKJW-UHFFFAOYSA-N dimethyl-hexane Natural products CCCCCC(C)C JVSWJIKNEAIKJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 5
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 5
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 5
- 125000004438 haloalkoxy group Chemical group 0.000 description 5
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 5
- 239000004312 hexamethylene tetramine Substances 0.000 description 5
- 235000010299 hexamethylene tetramine Nutrition 0.000 description 5
- 239000013461 intermediate chemical Substances 0.000 description 5
- 229960004011 methenamine Drugs 0.000 description 5
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 5
- 230000020477 pH reduction Effects 0.000 description 5
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 5
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 5
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 5
- 235000010267 sodium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 description 5
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 5
- XTHPWXDJESJLNJ-UHFFFAOYSA-N sulfurochloridic acid Chemical compound OS(Cl)(=O)=O XTHPWXDJESJLNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000005034 trifluormethylthio group Chemical group FC(S*)(F)F 0.000 description 5
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 5
- CSCPPACGZOOCGX-MICDWDOJSA-N 1-deuteriopropan-2-one Chemical compound [2H]CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-MICDWDOJSA-N 0.000 description 4
- PDFVIWFKGYODKD-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-5-iodobenzaldehyde Chemical compound OC1=CC=C(I)C=C1C=O PDFVIWFKGYODKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KSDMMCFWQWBVBW-UHFFFAOYSA-N 2-sulfanylbenzaldehyde Chemical compound SC1=CC=CC=C1C=O KSDMMCFWQWBVBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ONJRTQUWKRDCTA-UHFFFAOYSA-N 2h-thiochromene Chemical compound C1=CC=C2C=CCSC2=C1 ONJRTQUWKRDCTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZSBDGXGICLIJGD-UHFFFAOYSA-N 4-phenoxyphenol Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 ZSBDGXGICLIJGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IRPVABHDSJVBNZ-RTHVDDQRSA-N 5-[1-(cyclopropylmethyl)-5-[(1R,5S)-3-(oxetan-3-yl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-6-yl]pyrazol-3-yl]-3-(trifluoromethyl)pyridin-2-amine Chemical compound C1=C(C(F)(F)F)C(N)=NC=C1C1=NN(CC2CC2)C(C2[C@@H]3CN(C[C@@H]32)C2COC2)=C1 IRPVABHDSJVBNZ-RTHVDDQRSA-N 0.000 description 4
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 4
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 4
- 108010037464 Cyclooxygenase 1 Proteins 0.000 description 4
- WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine hydrochloride Chemical compound Cl.ON WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KWYHDKDOAIKMQN-UHFFFAOYSA-N N,N,N',N'-tetramethylethylenediamine Chemical compound CN(C)CCN(C)C KWYHDKDOAIKMQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102100038277 Prostaglandin G/H synthase 1 Human genes 0.000 description 4
- 102000004005 Prostaglandin-endoperoxide synthases Human genes 0.000 description 4
- 108090000459 Prostaglandin-endoperoxide synthases Proteins 0.000 description 4
- LUOUCHOLMUUZBO-SVSXJNCISA-N [4-[(1e,3e)-5-[2-(4-benzhydryloxypiperidin-1-yl)ethylamino]-5-oxopenta-1,3-dienyl]-2-methoxyphenyl] ethyl carbonate Chemical compound C1=C(OC)C(OC(=O)OCC)=CC=C1\C=C\C=C\C(=O)NCCN1CCC(OC(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)CC1 LUOUCHOLMUUZBO-SVSXJNCISA-N 0.000 description 4
- WBXQXRXMGCOVHA-UHFFFAOYSA-N [methyl(nitroso)amino]methyl acetate Chemical compound O=NN(C)COC(C)=O WBXQXRXMGCOVHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 4
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 description 4
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 4
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 description 4
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 4
- 125000003435 aroyl group Chemical group 0.000 description 4
- 125000005015 aryl alkynyl group Chemical group 0.000 description 4
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 4
- 150000008371 chromenes Chemical class 0.000 description 4
- 239000012259 ether extract Substances 0.000 description 4
- 125000004995 haloalkylthio group Chemical group 0.000 description 4
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 4
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 4
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 4
- JXDYKVIHCLTXOP-UHFFFAOYSA-N isatin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)C(=O)NC2=C1 JXDYKVIHCLTXOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VYFOAVADNIHPTR-UHFFFAOYSA-N isatoic anhydride Chemical compound NC1=CC=CC=C1CO VYFOAVADNIHPTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- 239000011572 manganese Substances 0.000 description 4
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 4
- 150000002923 oximes Chemical class 0.000 description 4
- 229940094443 oxytocics prostaglandins Drugs 0.000 description 4
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 4
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical class OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 4
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 4
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 4
- 239000002594 sorbent Substances 0.000 description 4
- NVBFHJWHLNUMCV-UHFFFAOYSA-N sulfamide Chemical compound NS(N)(=O)=O NVBFHJWHLNUMCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WJKHJLXJJJATHN-UHFFFAOYSA-N triflic anhydride Chemical compound FC(F)(F)S(=O)(=O)OS(=O)(=O)C(F)(F)F WJKHJLXJJJATHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic anhydride Chemical compound FC(F)(F)C(=O)OC(=O)C(F)(F)F QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JDAUSBADDDDUKJ-UHFFFAOYSA-N 2,6-bis(trifluoromethyl)-2h-chromene-3-carboxylic acid Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=C2OC(C(F)(F)F)C(C(=O)O)=CC2=C1 JDAUSBADDDDUKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XSKBUYZVRRYHKJ-UHFFFAOYSA-N 6-(4-methoxyphenoxy)-2-(trifluoromethyl)-2h-chromene-3-carboxylic acid Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1OC1=CC=C(OC(C(=C2)C(O)=O)C(F)(F)F)C2=C1 XSKBUYZVRRYHKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YVTNZHFEWLURED-UHFFFAOYSA-N 6-methylsulfanyl-2-(trifluoromethyl)-2h-chromene-3-carboxylic acid Chemical compound O1C(C(F)(F)F)C(C(O)=O)=CC2=CC(SC)=CC=C21 YVTNZHFEWLURED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SPFFNYADAUWUJR-UHFFFAOYSA-N 7-phenoxy-2-(trifluoromethyl)-2h-chromene-3-carboxylic acid Chemical compound C1=C2OC(C(F)(F)F)C(C(=O)O)=CC2=CC=C1OC1=CC=CC=C1 SPFFNYADAUWUJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UGQHPBVUJSRYTD-UHFFFAOYSA-N 7-tert-butyl-2-(1,1,2,2,2-pentafluoroethyl)-2h-chromene-3-carboxylic acid Chemical compound C1=C(C(O)=O)C(C(F)(F)C(F)(F)F)OC2=CC(C(C)(C)C)=CC=C21 UGQHPBVUJSRYTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YROKHKFTZFIHOE-UHFFFAOYSA-N 8-bromo-6-chloro-2-(trifluoromethyl)-2h-chromene-3-carboxylic acid Chemical compound ClC1=CC(Br)=C2OC(C(F)(F)F)C(C(=O)O)=CC2=C1 YROKHKFTZFIHOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KZWVRUUEQAAFRR-UHFFFAOYSA-N 8-chloro-6-(4-chlorophenoxy)-2-(trifluoromethyl)-2h-chromene-3-carboxylic acid Chemical compound C=1C(Cl)=C2OC(C(F)(F)F)C(C(=O)O)=CC2=CC=1OC1=CC=C(Cl)C=C1 KZWVRUUEQAAFRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UNQDVTXJGNPKAY-UHFFFAOYSA-N 8-ethyl-2-(trifluoromethyl)-2h-chromene-3-carboxylic acid Chemical compound C1=C(C(O)=O)C(C(F)(F)F)OC2=C1C=CC=C2CC UNQDVTXJGNPKAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N Acetaminophen Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(O)C=C1 RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910021595 Copper(I) iodide Inorganic materials 0.000 description 3
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 3
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 3
- 101000939500 Homo sapiens UBX domain-containing protein 11 Proteins 0.000 description 3
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 3
- AYCPARAPKDAOEN-LJQANCHMSA-N N-[(1S)-2-(dimethylamino)-1-phenylethyl]-6,6-dimethyl-3-[(2-methyl-4-thieno[3,2-d]pyrimidinyl)amino]-1,4-dihydropyrrolo[3,4-c]pyrazole-5-carboxamide Chemical compound C1([C@H](NC(=O)N2C(C=3NN=C(NC=4C=5SC=CC=5N=C(C)N=4)C=3C2)(C)C)CN(C)C)=CC=CC=C1 AYCPARAPKDAOEN-LJQANCHMSA-N 0.000 description 3
- 229930040373 Paraformaldehyde Natural products 0.000 description 3
- 208000000453 Skin Neoplasms Diseases 0.000 description 3
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 102000019197 Superoxide Dismutase Human genes 0.000 description 3
- 108010012715 Superoxide dismutase Proteins 0.000 description 3
- 102100029645 UBX domain-containing protein 11 Human genes 0.000 description 3
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 3
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 3
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 3
- 150000001336 alkenes Chemical class 0.000 description 3
- 125000004644 alkyl sulfinyl group Chemical group 0.000 description 3
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 3
- 230000000340 anti-metabolite Effects 0.000 description 3
- 229940100197 antimetabolite Drugs 0.000 description 3
- 239000002256 antimetabolite Substances 0.000 description 3
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 3
- 125000005018 aryl alkenyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000001691 aryl alkyl amino group Chemical group 0.000 description 3
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 3
- 208000015114 central nervous system disease Diseases 0.000 description 3
- LSXDOTMGLUJQCM-UHFFFAOYSA-M copper(i) iodide Chemical compound I[Cu] LSXDOTMGLUJQCM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000007822 coupling agent Substances 0.000 description 3
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 3
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 3
- 238000011161 development Methods 0.000 description 3
- 125000004472 dialkylaminosulfonyl group Chemical group 0.000 description 3
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N diphenyl Chemical compound C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 3
- OROLCVQVANZPLP-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(trifluoromethyl)-2h-chromene-3-carboxylate Chemical compound C1=CC=C2OC(C(F)(F)F)C(C(=O)OCC)=CC2=C1 OROLCVQVANZPLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000004441 haloalkylsulfonyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 3
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 3
- 239000003199 leukotriene receptor blocking agent Substances 0.000 description 3
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 description 3
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 description 3
- FRIJBUGBVQZNTB-UHFFFAOYSA-M magnesium;ethane;bromide Chemical compound [Mg+2].[Br-].[CH2-]C FRIJBUGBVQZNTB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 3
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 3
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 3
- 239000012046 mixed solvent Substances 0.000 description 3
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N n-Butyllithium Substances [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 3
- 239000000041 non-steroidal anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 3
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 3
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 3
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 3
- 229920002866 paraformaldehyde Polymers 0.000 description 3
- 125000003170 phenylsulfonyl group Chemical group C1(=CC=CC=C1)S(=O)(=O)* 0.000 description 3
- 230000008569 process Effects 0.000 description 3
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 3
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 description 3
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 description 3
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 3
- CQRYARSYNCAZFO-UHFFFAOYSA-N salicyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1O CQRYARSYNCAZFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 3
- 229940083542 sodium Drugs 0.000 description 3
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 3
- 125000000475 sulfinyl group Chemical group [*:2]S([*:1])=O 0.000 description 3
- 150000003457 sulfones Chemical class 0.000 description 3
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 3
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 3
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 3
- KWGRBVOPPLSCSI-WPRPVWTQSA-N (-)-ephedrine Chemical compound CN[C@@H](C)[C@H](O)C1=CC=CC=C1 KWGRBVOPPLSCSI-WPRPVWTQSA-N 0.000 description 2
- VCGRFBXVSFAGGA-UHFFFAOYSA-N (1,1-dioxo-1,4-thiazinan-4-yl)-[6-[[3-(4-fluorophenyl)-5-methyl-1,2-oxazol-4-yl]methoxy]pyridin-3-yl]methanone Chemical compound CC=1ON=C(C=2C=CC(F)=CC=2)C=1COC(N=C1)=CC=C1C(=O)N1CCS(=O)(=O)CC1 VCGRFBXVSFAGGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JENWDDCMEATQSR-ONSKYXJOSA-N (2r)-2-[[(2s)-5-(diaminomethylideneamino)-2-[[(2s)-5-(diaminomethylideneamino)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[2-[[2-[[(2s)-3-(4-hydroxyphenyl)-2-(methylamino)propanoyl]amino]acetyl]amino]acetyl]amino]-3-phenylpropanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]pentanoyl]-met Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N(C)[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N[C@H](CC(C)C)C(=O)NCC)NC(=O)CNC(=O)CNC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC)C1=CC=CC=C1 JENWDDCMEATQSR-ONSKYXJOSA-N 0.000 description 2
- 125000006699 (C1-C3) hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- TVYLLZQTGLZFBW-ZBFHGGJFSA-N (R,R)-tramadol Chemical compound COC1=CC=CC([C@]2(O)[C@H](CCCC2)CN(C)C)=C1 TVYLLZQTGLZFBW-ZBFHGGJFSA-N 0.000 description 2
- GTADQMQBQBOJIO-UHFFFAOYSA-N 1,12-Dihydroxy-1,6,12,17-tetraazacyclodocosane-2,5,13,16-tetrone Chemical compound ON1CCCCCNC(=O)CCC(=O)N(O)CCCCCNC(=O)CCC1=O GTADQMQBQBOJIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KEIFWROAQVVDBN-UHFFFAOYSA-N 1,2-dihydronaphthalene Chemical compound C1=CC=C2C=CCCC2=C1 KEIFWROAQVVDBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IRFSXVIRXMYULF-UHFFFAOYSA-N 1,2-dihydroquinoline Chemical compound C1=CC=C2C=CCNC2=C1 IRFSXVIRXMYULF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XTFIVUDBNACUBN-UHFFFAOYSA-N 1,3,5-trinitro-1,3,5-triazinane Chemical compound [O-][N+](=O)N1CN([N+]([O-])=O)CN([N+]([O-])=O)C1 XTFIVUDBNACUBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KEQGZUUPPQEDPF-UHFFFAOYSA-N 1,3-dichloro-5,5-dimethylimidazolidine-2,4-dione Chemical compound CC1(C)N(Cl)C(=O)N(Cl)C1=O KEQGZUUPPQEDPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FCEHBMOGCRZNNI-UHFFFAOYSA-N 1-benzothiophene Chemical compound C1=CC=C2SC=CC2=C1 FCEHBMOGCRZNNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QWBBPBRQALCEIZ-UHFFFAOYSA-N 2,3-dimethylphenol Chemical compound CC1=CC=CC(O)=C1C QWBBPBRQALCEIZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UWKQJZCTQGMHKD-UHFFFAOYSA-N 2,6-di-tert-butylpyridine Chemical compound CC(C)(C)C1=CC=CC(C(C)(C)C)=N1 UWKQJZCTQGMHKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IPKBCZQPSQJLQB-UHFFFAOYSA-N 2,7-bis(trifluoromethyl)-2h-chromene-3-carboxylic acid Chemical compound C1=C(C(F)(F)F)C=C2OC(C(F)(F)F)C(C(=O)O)=CC2=C1 IPKBCZQPSQJLQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NXOVQYQJPVOXBC-UHFFFAOYSA-N 2-(hydroxymethyl)-4-iodophenol Chemical compound OCC1=CC(I)=CC=C1O NXOVQYQJPVOXBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NNCLVCFOZHJMDL-UHFFFAOYSA-N 2-(oxolan-2-yl)ethanol;hydrate Chemical compound O.OCCC1CCCO1 NNCLVCFOZHJMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ASSYTOFEDCYDMO-UHFFFAOYSA-N 2-(trifluoromethyl)-2h-thiochromene-3-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=C2SC(C(F)(F)F)C(C(=O)O)=CC2=C1 ASSYTOFEDCYDMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AQJFATAFTQCRGC-UHFFFAOYSA-N 2-Chloro-4-methylphenol Chemical compound CC1=CC=C(O)C(Cl)=C1 AQJFATAFTQCRGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IXQGCWUGDFDQMF-UHFFFAOYSA-N 2-Ethylphenol Chemical compound CCC1=CC=CC=C1O IXQGCWUGDFDQMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JECYUBVRTQDVAT-UHFFFAOYSA-N 2-acetylphenol Chemical compound CC(=O)C1=CC=CC=C1O JECYUBVRTQDVAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000006290 2-hydroxybenzyl group Chemical group [H]OC1=C(C([H])=C([H])C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- HMNKTRSOROOSPP-UHFFFAOYSA-N 3-Ethylphenol Chemical compound CCC1=CC=CC(O)=C1 HMNKTRSOROOSPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QCUNDLUTTXSPFM-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxynaphthalene-2-carbaldehyde Chemical compound C1=CC=C2C=C(C=O)C(O)=CC2=C1 QCUNDLUTTXSPFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VLJSLTNSFSOYQR-UHFFFAOYSA-N 3-propan-2-ylphenol Chemical compound CC(C)C1=CC=CC(O)=C1 VLJSLTNSFSOYQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KVCQTKNUUQOELD-UHFFFAOYSA-N 4-amino-n-[1-(3-chloro-2-fluoroanilino)-6-methylisoquinolin-5-yl]thieno[3,2-d]pyrimidine-7-carboxamide Chemical compound N=1C=CC2=C(NC(=O)C=3C4=NC=NC(N)=C4SC=3)C(C)=CC=C2C=1NC1=CC=CC(Cl)=C1F KVCQTKNUUQOELD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CFKMVGJGLGKFKI-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-m-cresol Chemical compound CC1=CC(O)=CC=C1Cl CFKMVGJGLGKFKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FEUATHOQKVGPEK-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxybenzene-1,3-dicarbaldehyde Chemical compound OC1=CC=C(C=O)C=C1C=O FEUATHOQKVGPEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QHJMMUKBGZTMMK-UHFFFAOYSA-N 5,6,7-trichloro-2-(trifluoromethyl)-2h-chromene-3-carboxylic acid Chemical compound C1=C(Cl)C(Cl)=C(Cl)C2=C1OC(C(F)(F)F)C(C(=O)O)=C2 QHJMMUKBGZTMMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UVXFRIHTEHOWRN-UHFFFAOYSA-N 5,8-dichloro-2-(trifluoromethyl)-2h-chromene-3-carboxylic acid Chemical compound C1=CC(Cl)=C2OC(C(F)(F)F)C(C(=O)O)=CC2=C1Cl UVXFRIHTEHOWRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DDFHBQSCUXNBSA-UHFFFAOYSA-N 5-(5-carboxythiophen-2-yl)thiophene-2-carboxylic acid Chemical compound S1C(C(=O)O)=CC=C1C1=CC=C(C(O)=O)S1 DDFHBQSCUXNBSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MNOULQLXILYKNV-UHFFFAOYSA-N 5-[4-(trifluoromethyl)phenyl]-1h-pyrazole Chemical group C1=CC(C(F)(F)F)=CC=C1C1=CC=NN1 MNOULQLXILYKNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RHPWOEFSQBYIMW-UHFFFAOYSA-N 6,7,8-trichloro-2-(trifluoromethyl)-2h-chromene-3-carboxylic acid Chemical compound ClC1=C(Cl)C(Cl)=C2OC(C(F)(F)F)C(C(=O)O)=CC2=C1 RHPWOEFSQBYIMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZZVIKZYEWCCOBE-UHFFFAOYSA-N 6,8-dichloro-7-methoxy-2-(trifluoromethyl)-2h-chromene-3-carboxylic acid Chemical compound C1=C(C(O)=O)C(C(F)(F)F)OC2=C(Cl)C(OC)=C(Cl)C=C21 ZZVIKZYEWCCOBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WGNXRNSEOPLAIE-UHFFFAOYSA-N 6,8-difluoro-2-(trifluoromethyl)-2h-chromene-3-carboxylic acid Chemical compound FC1=CC(F)=C2OC(C(F)(F)F)C(C(=O)O)=CC2=C1 WGNXRNSEOPLAIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XUSRBZSQUXSUFO-UHFFFAOYSA-N 6-(3-chloro-4-methoxyphenoxy)-2-(trifluoromethyl)-2h-chromene-3-carboxylic acid Chemical compound C1=C(Cl)C(OC)=CC=C1OC1=CC=C(OC(C(=C2)C(O)=O)C(F)(F)F)C2=C1 XUSRBZSQUXSUFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WCWXMYUUKIKWSD-UHFFFAOYSA-N 6-(4-chlorobenzoyl)-2-(trifluoromethyl)-2h-chromene-3-carboxylic acid Chemical compound C=1C=C2OC(C(F)(F)F)C(C(=O)O)=CC2=CC=1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 WCWXMYUUKIKWSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FKFCGUSZUMDOMH-UHFFFAOYSA-N 6-(4-chlorophenoxy)-2-(trifluoromethyl)-2h-chromene-3-carboxylic acid Chemical compound C=1C=C2OC(C(F)(F)F)C(C(=O)O)=CC2=CC=1OC1=CC=C(Cl)C=C1 FKFCGUSZUMDOMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XRCIFEVLZNDSDG-UHFFFAOYSA-N 6-(4-hydroxybenzoyl)-2-(trifluoromethyl)-2h-chromene-3-carboxylic acid Chemical compound C=1C=C2OC(C(F)(F)F)C(C(=O)O)=CC2=CC=1C(=O)C1=CC=C(O)C=C1 XRCIFEVLZNDSDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZACVSMBOYXVARY-UHFFFAOYSA-N 6-(methylsulfamoyl)-2-(trifluoromethyl)-2h-chromene-3-carboxylic acid Chemical compound O1C(C(F)(F)F)C(C(O)=O)=CC2=CC(S(=O)(=O)NC)=CC=C21 ZACVSMBOYXVARY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RPQJSOMVDSUWMP-UHFFFAOYSA-N 7-bromo-2-(trifluoromethyl)-2h-chromene-3-carboxylic acid Chemical compound C1=C(Br)C=C2OC(C(F)(F)F)C(C(=O)O)=CC2=C1 RPQJSOMVDSUWMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SGGASXVQQMWQGC-UHFFFAOYSA-N 7-methyl-2-(trifluoromethyl)-2h-chromene-3-carboxylic acid Chemical compound C1=C(C(O)=O)C(C(F)(F)F)OC2=CC(C)=CC=C21 SGGASXVQQMWQGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ABNPGORLVYQTCX-UHFFFAOYSA-N 7-phenyl-2-(trifluoromethyl)-2h-chromene-3-carboxylic acid Chemical compound C1=C2OC(C(F)(F)F)C(C(=O)O)=CC2=CC=C1C1=CC=CC=C1 ABNPGORLVYQTCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MFIJXIQKTVUZEM-UHFFFAOYSA-N 7-tert-butyl-2-(trifluoromethyl)-2h-chromene-3-carboxylic acid Chemical compound C1=C(C(O)=O)C(C(F)(F)F)OC2=CC(C(C)(C)C)=CC=C21 MFIJXIQKTVUZEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YXUOMNYUFVPXPV-UHFFFAOYSA-N 8-(1h-benzimidazol-2-yl)-6-chloro-2-(trifluoromethyl)-2h-chromene-3-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=C2NC(C=3C=C(Cl)C=C4C=C(C(OC4=3)C(F)(F)F)C(=O)O)=NC2=C1 YXUOMNYUFVPXPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HWHWDSNSWIQJMF-UHFFFAOYSA-N 8-bromo-5-fluoro-2-(trifluoromethyl)-2h-chromene-3-carboxylic acid Chemical compound C1=CC(Br)=C2OC(C(F)(F)F)C(C(=O)O)=CC2=C1F HWHWDSNSWIQJMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RUSILFUVBUFONF-UHFFFAOYSA-N 8-bromo-6-methyl-2-(trifluoromethyl)-2h-chromene-3-carboxylic acid Chemical compound O1C(C(F)(F)F)C(C(O)=O)=CC2=CC(C)=CC(Br)=C21 RUSILFUVBUFONF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DIUCLSCBUOAEQY-UHFFFAOYSA-N 8-chloro-6-methyl-2-(trifluoromethyl)-2h-chromene-3-carboxylic acid Chemical compound O1C(C(F)(F)F)C(C(O)=O)=CC2=CC(C)=CC(Cl)=C21 DIUCLSCBUOAEQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZXWQKOBWHFICH-UHFFFAOYSA-N 8-propan-2-yl-2-(trifluoromethyl)-2h-chromene-3-carboxylic acid Chemical compound C1=C(C(O)=O)C(C(F)(F)F)OC2=C1C=CC=C2C(C)C VZXWQKOBWHFICH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-M Acrylate Chemical compound [O-]C(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical class [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000001381 Arachidonate 5-Lipoxygenase Human genes 0.000 description 2
- 108010093579 Arachidonate 5-lipoxygenase Proteins 0.000 description 2
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 2
- 208000008035 Back Pain Diseases 0.000 description 2
- 208000023514 Barrett esophagus Diseases 0.000 description 2
- 206010004146 Basal cell carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 206010005003 Bladder cancer Diseases 0.000 description 2
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 206010008342 Cervix carcinoma Diseases 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 2
- UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N Cytarabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N 0.000 description 2
- 108010092160 Dactinomycin Proteins 0.000 description 2
- 201000004624 Dermatitis Diseases 0.000 description 2
- ZNZYKNKBJPZETN-WELNAUFTSA-N Dialdehyde 11678 Chemical compound N1C2=CC=CC=C2C2=C1[C@H](C[C@H](/C(=C/O)C(=O)OC)[C@@H](C=C)C=O)NCC2 ZNZYKNKBJPZETN-WELNAUFTSA-N 0.000 description 2
- DYEFUKCXAQOFHX-UHFFFAOYSA-N Ebselen Chemical compound [se]1C2=CC=CC=C2C(=O)N1C1=CC=CC=C1 DYEFUKCXAQOFHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000006107 Familial adenomatous polyposis Diseases 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000008930 Low Back Pain Diseases 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010029240 Neuritis Diseases 0.000 description 2
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 description 2
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 2
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000005107 Premature Birth Diseases 0.000 description 2
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- LOUPRKONTZGTKE-WZBLMQSHSA-N Quinine Chemical compound C([C@H]([C@H](C1)C=C)C2)C[N@@]1[C@@H]2[C@H](O)C1=CC=NC2=CC=C(OC)C=C21 LOUPRKONTZGTKE-WZBLMQSHSA-N 0.000 description 2
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 2
- 241001415849 Strigiformes Species 0.000 description 2
- 208000007097 Urinary Bladder Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 208000006105 Uterine Cervical Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 150000001252 acrylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- RJURFGZVJUQBHK-UHFFFAOYSA-N actinomycin D Natural products CC1OC(=O)C(C(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C(=O)C2CCCN2C(=O)C(C(C)C)NC(=O)C1NC(=O)C1=C(N)C(=O)C(C)=C2OC(C(C)=CC=C3C(=O)NC4C(=O)NC(C(N5CCCC5C(=O)N(C)CC(=O)N(C)C(C(C)C)C(=O)OC4C)=O)C(C)C)=C3N=C21 RJURFGZVJUQBHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OIRDTQYFTABQOQ-KQYNXXCUSA-N adenosine Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O OIRDTQYFTABQOQ-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 2
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 2
- 150000001345 alkine derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 125000004183 alkoxy alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 2
- 230000002152 alkylating effect Effects 0.000 description 2
- ANVAOWXLWRTKGA-XHGAXZNDSA-N all-trans-alpha-carotene Chemical compound CC=1CCCC(C)(C)C=1/C=C/C(/C)=C/C=C/C(/C)=C/C=C/C=C(C)C=CC=C(C)C=CC1C(C)=CCCC1(C)C ANVAOWXLWRTKGA-XHGAXZNDSA-N 0.000 description 2
- FPIPGXGPPPQFEQ-OVSJKPMPSA-N all-trans-retinol Chemical compound OC\C=C(/C)\C=C\C=C(/C)\C=C\C1=C(C)CCCC1(C)C FPIPGXGPPPQFEQ-OVSJKPMPSA-N 0.000 description 2
- 230000000172 allergic effect Effects 0.000 description 2
- WYTGDNHDOZPMIW-RCBQFDQVSA-N alstonine Chemical compound C1=CC2=C3C=CC=CC3=NC2=C2N1C[C@H]1[C@H](C)OC=C(C(=O)OC)[C@H]1C2 WYTGDNHDOZPMIW-RCBQFDQVSA-N 0.000 description 2
- JKOQGQFVAUAYPM-UHFFFAOYSA-N amifostine Chemical class NCCCNCCSP(O)(O)=O JKOQGQFVAUAYPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004103 aminoalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000033115 angiogenesis Effects 0.000 description 2
- 150000001448 anilines Chemical class 0.000 description 2
- 230000000843 anti-fungal effect Effects 0.000 description 2
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 2
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 description 2
- YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-N arachidonic acid Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCC(O)=O YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-N 0.000 description 2
- 125000005140 aralkylsulfonyl group Chemical group 0.000 description 2
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 2
- WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N benzylamine Chemical compound NCC1=CC=CC=C1 WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 2
- RYYVLZVUVIJVGH-UHFFFAOYSA-N caffeine Chemical compound CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N=CN2C RYYVLZVUVIJVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004181 carboxyalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 201000010881 cervical cancer Diseases 0.000 description 2
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 2
- 125000004218 chloromethyl group Chemical group [H]C([H])(Cl)* 0.000 description 2
- 208000029664 classic familial adenomatous polyposis Diseases 0.000 description 2
- OROGSEYTTFOCAN-DNJOTXNNSA-N codeine Chemical compound C([C@H]1[C@H](N(CC[C@@]112)C)C3)=C[C@H](O)[C@@H]1OC1=C2C3=CC=C1OC OROGSEYTTFOCAN-DNJOTXNNSA-N 0.000 description 2
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 2
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 2
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 2
- 125000004966 cyanoalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 229960000684 cytarabine Drugs 0.000 description 2
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 2
- UBAXRAHSPKWNCX-UHFFFAOYSA-N diallyl trisulfide Chemical compound C=CCSSSCC=C UBAXRAHSPKWNCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003963 dichloro group Chemical group Cl* 0.000 description 2
- 125000006003 dichloroethyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004772 dichloromethyl group Chemical group [H]C(Cl)(Cl)* 0.000 description 2
- CCAFPWNGIUBUSD-UHFFFAOYSA-N diethyl sulfoxide Chemical compound CCS(=O)CC CCAFPWNGIUBUSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000006001 difluoroethyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004982 dihaloalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- IJKVHSBPTUYDLN-UHFFFAOYSA-N dihydroxy(oxo)silane Chemical compound O[Si](O)=O IJKVHSBPTUYDLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000006263 dimethyl aminosulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])N(C([H])([H])[H])S(*)(=O)=O 0.000 description 2
- 150000002009 diols Chemical class 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 229950010033 ebselen Drugs 0.000 description 2
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 2
- DQYBDCGIPTYXML-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;hydrate Chemical compound O.CCOCC DQYBDCGIPTYXML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LBMFUDFJKIJGJB-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-oxo-2,6-bis(trifluoromethyl)chromene-3-carboxylate Chemical compound C1=C(C(F)(F)F)C=C2C(=O)C(C(=O)OCC)=C(C(F)(F)F)OC2=C1 LBMFUDFJKIJGJB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PCPVDBRLCKJFCI-UHFFFAOYSA-N ethyl 6-amino-2-(trifluoromethyl)-2h-chromene-3-carboxylate Chemical compound NC1=CC=C2OC(C(F)(F)F)C(C(=O)OCC)=CC2=C1 PCPVDBRLCKJFCI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KIADFFIAQBSTBM-UHFFFAOYSA-N ethyl 6-iodo-2-(trifluoromethyl)-2h-chromene-3-carboxylate Chemical compound IC1=CC=C2OC(C(F)(F)F)C(C(=O)OCC)=CC2=C1 KIADFFIAQBSTBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AZYKAZZXSQGNCE-UHFFFAOYSA-N ethyl 6-methylsulfanyl-2-(trifluoromethyl)-2h-chromene-3-carboxylate Chemical compound CSC1=CC=C2OC(C(F)(F)F)C(C(=O)OCC)=CC2=C1 AZYKAZZXSQGNCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DZGYIKNPAZUETF-UHFFFAOYSA-N ethyl 7-tert-butyl-2-(trifluoromethyl)-2h-chromene-3-carboxylate Chemical compound C1=C(C(C)(C)C)C=C2OC(C(F)(F)F)C(C(=O)OCC)=CC2=C1 DZGYIKNPAZUETF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PBRWMWSEZMSPHT-UHFFFAOYSA-N ethyl 8-bromo-6-chloro-2-(trifluoromethyl)-2h-chromene-3-carboxylate Chemical compound ClC1=CC(Br)=C2OC(C(F)(F)F)C(C(=O)OCC)=CC2=C1 PBRWMWSEZMSPHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 2
- 125000004216 fluoromethyl group Chemical group [H]C([H])(F)* 0.000 description 2
- 229960002949 fluorouracil Drugs 0.000 description 2
- CHPZKNULDCNCBW-UHFFFAOYSA-N gallium nitrate Chemical compound [Ga+3].[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O CHPZKNULDCNCBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 2
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 2
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 2
- 125000004692 haloalkylcarbonyl group Chemical group 0.000 description 2
- 210000003128 head Anatomy 0.000 description 2
- 125000006343 heptafluoro propyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004415 heterocyclylalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- OROGSEYTTFOCAN-UHFFFAOYSA-N hydrocodone Natural products C1C(N(CCC234)C)C2C=CC(O)C3OC2=C4C1=CC=C2OC OROGSEYTTFOCAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004093 hydrolase inhibitor Substances 0.000 description 2
- 125000002349 hydroxyamino group Chemical group [H]ON([H])[*] 0.000 description 2
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 2
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- PQNFLJBBNBOBRQ-UHFFFAOYSA-N indane Chemical compound C1=CC=C2CCCC2=C1 PQNFLJBBNBOBRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000009434 installation Methods 0.000 description 2
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 2
- 150000004694 iodide salts Chemical group 0.000 description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 201000007270 liver cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000019423 liver disease Diseases 0.000 description 2
- 208000014018 liver neoplasm Diseases 0.000 description 2
- RLSSMJSEOOYNOY-UHFFFAOYSA-N m-cresol Chemical compound CC1=CC=CC(O)=C1 RLSSMJSEOOYNOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 2
- 208000015486 malignant pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 2
- NUJOXMJBOLGQSY-UHFFFAOYSA-N manganese dioxide Chemical compound O=[Mn]=O NUJOXMJBOLGQSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 2
- 125000006216 methylsulfinyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)=O 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N morphine Chemical compound O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N 0.000 description 2
- RVXKHAITGKBBAC-SFHVURJKSA-N n-[(1s)-2-cyclohexyl-1-pyridin-2-ylethyl]-5-methyl-1,3-benzoxazol-2-amine Chemical compound C([C@H](NC=1OC2=CC=C(C=C2N=1)C)C=1N=CC=CC=1)C1CCCCC1 RVXKHAITGKBBAC-SFHVURJKSA-N 0.000 description 2
- UPBAOYRENQEPJO-UHFFFAOYSA-N n-[5-[[5-[(3-amino-3-iminopropyl)carbamoyl]-1-methylpyrrol-3-yl]carbamoyl]-1-methylpyrrol-3-yl]-4-formamido-1-methylpyrrole-2-carboxamide Chemical class CN1C=C(NC=O)C=C1C(=O)NC1=CN(C)C(C(=O)NC2=CN(C)C(C(=O)NCCC(N)=N)=C2)=C1 UPBAOYRENQEPJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000005186 naphthyloxy group Chemical group C1(=CC=CC2=CC=CC=C12)O* 0.000 description 2
- 230000003533 narcotic effect Effects 0.000 description 2
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 description 2
- LQNUZADURLCDLV-UHFFFAOYSA-N nitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC=C1 LQNUZADURLCDLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JRZJOMJEPLMPRA-UHFFFAOYSA-N olefin Natural products CCCCCCCC=C JRZJOMJEPLMPRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229950010666 ontazolast Drugs 0.000 description 2
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 2
- 201000002528 pancreatic cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000008443 pancreatic carcinoma Diseases 0.000 description 2
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960005489 paracetamol Drugs 0.000 description 2
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 2
- 125000005010 perfluoroalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentoxide Inorganic materials O1P(O2)(=O)OP3(=O)OP1(=O)OP2(=O)O3 DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000006684 polyhaloalkyl group Polymers 0.000 description 2
- 229910000343 potassium bisulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- AHGFDQXBCIASJK-UHFFFAOYSA-M potassium;2,2,3,3,3-pentafluoropropanoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C(F)(F)C(F)(F)F AHGFDQXBCIASJK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 2
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 2
- 125000004368 propenyl group Chemical group C(=CC)* 0.000 description 2
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 2
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 2
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 description 2
- 201000000849 skin cancer Diseases 0.000 description 2
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 2
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 2
- 229950006050 spiromustine Drugs 0.000 description 2
- 206010041823 squamous cell carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 description 2
- 150000003456 sulfonamides Chemical class 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- 150000007970 thio esters Chemical class 0.000 description 2
- WYWHKKSPHMUBEB-UHFFFAOYSA-N tioguanine Chemical compound N1C(N)=NC(=S)C2=C1N=CN2 WYWHKKSPHMUBEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004380 tramadol Drugs 0.000 description 2
- TVYLLZQTGLZFBW-GOEBONIOSA-N tramadol Natural products COC1=CC=CC([C@@]2(O)[C@@H](CCCC2)CN(C)C)=C1 TVYLLZQTGLZFBW-GOEBONIOSA-N 0.000 description 2
- 125000003866 trichloromethyl group Chemical group ClC(Cl)(Cl)* 0.000 description 2
- AQRLNPVMDITEJU-UHFFFAOYSA-N triethylsilane Chemical compound CC[SiH](CC)CC AQRLNPVMDITEJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OFHCXWMZXQBQMH-UHFFFAOYSA-N trifluoro(trifluoromethylsulfanyl)methane Chemical compound FC(F)(F)SC(F)(F)F OFHCXWMZXQBQMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ONDSBJMLAHVLMI-UHFFFAOYSA-N trimethylsilyldiazomethane Chemical compound C[Si](C)(C)[CH-][N+]#N ONDSBJMLAHVLMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005483 tyrosine kinase inhibitor Substances 0.000 description 2
- 201000005112 urinary bladder cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000019553 vascular disease Diseases 0.000 description 2
- CJAAPVQEZPAQNI-UHFFFAOYSA-N (2-methylphenyl)methanamine Chemical compound CC1=CC=CC=C1CN CJAAPVQEZPAQNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PQZVBIJEPVKNOZ-PCLZMVHQSA-N (2R)-2-[(1S)-1-hydroxy-1-[(5R,6R,8R,9S,10R,13S,14R,17S)-5,6,14,17-tetrahydroxy-10,13-dimethyl-1-oxo-6,7,8,9,11,12,15,16-octahydro-4H-cyclopenta[a]phenanthren-17-yl]ethyl]-4,5-dimethyl-2,3-dihydropyran-6-one Chemical class C1C(C)=C(C)C(=O)O[C@H]1[C@](C)(O)[C@@]1(O)[C@@]2(C)CC[C@@H]3[C@@]4(C)C(=O)C=CC[C@]4(O)[C@H](O)C[C@H]3[C@]2(O)CC1 PQZVBIJEPVKNOZ-PCLZMVHQSA-N 0.000 description 1
- KZMHNEBMQDBQND-LBNZKSCFSA-N (2e,5s,6r,7s,9s,10e,12e,15r,16z,18e)-17-ethyl-6-hydroxy-9-(hydroxymethyl)-3,5,7,11,15-pentamethyl-19-[(2s,3s)-3-methyl-6-oxo-2,3-dihydropyran-2-yl]-8-oxononadeca-2,10,12,16,18-pentaenoic acid Chemical compound OC(=O)/C=C(C)/C[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](C)C(=O)[C@H](CO)/C=C(\C)/C=C/C[C@@H](C)/C=C(/CC)\C=C\[C@@H]1OC(=O)C=C[C@@H]1C KZMHNEBMQDBQND-LBNZKSCFSA-N 0.000 description 1
- QJERBBQXOMUURJ-INIZCTEOSA-N (2s)-2-[(4-chlorobenzoyl)amino]-3-(1h-indol-3-yl)propanoic acid Chemical compound N([C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)O)C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 QJERBBQXOMUURJ-INIZCTEOSA-N 0.000 description 1
- YEORLXJBCPPSOC-SSDOTTSWSA-N (2s)-2-amino-5-(diaminomethylideneamino)-2-(difluoromethyl)pentanoic acid Chemical compound NC(=N)NCCC[C@@](N)(C(F)F)C(O)=O YEORLXJBCPPSOC-SSDOTTSWSA-N 0.000 description 1
- JEMVIRAQUIJOCL-XURVNGJNSA-N (3r,4ar,12bs)-4a,8,12b-trihydroxy-9-[(2r,4r,5s,6r)-4-hydroxy-6-methyl-5-[(2s,5s,6s)-6-methyl-5-[(2r,6s)-6-methyl-5-oxooxan-2-yl]oxyoxan-2-yl]oxyoxan-2-yl]-3-methyl-3-[(2s,5s,6s)-6-methyl-5-[(2r,6s)-6-methyl-5-oxooxan-2-yl]oxyoxan-2-yl]oxy-2,4-dihydrobenzo Chemical compound O([C@H]1CC[C@@H](O[C@H]1C)O[C@H]1[C@@H](C[C@@H](O[C@@H]1C)C=1C(=C2C(=O)C3=C([C@]4(C(=O)C[C@@](C)(C[C@@]4(O)C=C3)O[C@@H]3O[C@@H](C)[C@@H](O[C@@H]4O[C@@H](C)C(=O)CC4)CC3)O)C(=O)C2=CC=1)O)O)[C@H]1CCC(=O)[C@H](C)O1 JEMVIRAQUIJOCL-XURVNGJNSA-N 0.000 description 1
- DEQANNDTNATYII-OULOTJBUSA-N (4r,7s,10s,13r,16s,19r)-10-(4-aminobutyl)-19-[[(2r)-2-amino-3-phenylpropanoyl]amino]-16-benzyl-n-[(2r,3r)-1,3-dihydroxybutan-2-yl]-7-[(1r)-1-hydroxyethyl]-13-(1h-indol-3-ylmethyl)-6,9,12,15,18-pentaoxo-1,2-dithia-5,8,11,14,17-pentazacycloicosane-4-carboxa Chemical compound C([C@@H](N)C(=O)N[C@H]1CSSC[C@H](NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@@H](CC=2C3=CC=CC=C3NC=2)NC(=O)[C@H](CC=2C=CC=CC=2)NC1=O)C(=O)N[C@H](CO)[C@H](O)C)C1=CC=CC=C1 DEQANNDTNATYII-OULOTJBUSA-N 0.000 description 1
- LKBBOPGQDRPCDS-YAOXHJNESA-N (7s,9r,10r)-7-[(2r,4s,5s,6s)-4-amino-5-hydroxy-6-methyloxan-2-yl]oxy-9-ethyl-4,6,9,10,11-pentahydroxy-8,10-dihydro-7h-tetracene-5,12-dione Chemical compound O([C@H]1C[C@]([C@@H](C2=C(O)C=3C(=O)C4=CC=CC(O)=C4C(=O)C=3C(O)=C21)O)(O)CC)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 LKBBOPGQDRPCDS-YAOXHJNESA-N 0.000 description 1
- FPVKHBSQESCIEP-UHFFFAOYSA-N (8S)-3-(2-deoxy-beta-D-erythro-pentofuranosyl)-3,6,7,8-tetrahydroimidazo[4,5-d][1,3]diazepin-8-ol Natural products C1C(O)C(CO)OC1N1C(NC=NCC2O)=C2N=C1 FPVKHBSQESCIEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004454 (C1-C6) alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- FDKXTQMXEQVLRF-ZHACJKMWSA-N (E)-dacarbazine Chemical compound CN(C)\N=N\c1[nH]cnc1C(N)=O FDKXTQMXEQVLRF-ZHACJKMWSA-N 0.000 description 1
- KWTSXDURSIMDCE-QMMMGPOBSA-N (S)-amphetamine Chemical compound C[C@H](N)CC1=CC=CC=C1 KWTSXDURSIMDCE-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- 125000004504 1,2,4-oxadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004514 1,2,4-thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004506 1,2,5-oxadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004517 1,2,5-thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- MWOYRYWULKBJJA-UHFFFAOYSA-N 1,2-dihydroquinolin-2-ol Chemical class C1=CC=C2C=CC(O)NC2=C1 MWOYRYWULKBJJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RHFWLPWDOYJEAL-UHFFFAOYSA-N 1,2-oxazol-3-amine Chemical class NC=1C=CON=1 RHFWLPWDOYJEAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GEYOCULIXLDCMW-UHFFFAOYSA-N 1,2-phenylenediamine Chemical compound NC1=CC=CC=C1N GEYOCULIXLDCMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001781 1,3,4-oxadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- QUKGLNCXGVWCJX-UHFFFAOYSA-N 1,3,4-thiadiazol-2-amine Chemical compound NC1=NN=CS1 QUKGLNCXGVWCJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004520 1,3,4-thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- RAIPHJJURHTUIC-UHFFFAOYSA-N 1,3-thiazol-2-amine Chemical class NC1=NC=CS1 RAIPHJJURHTUIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CGXLVFZJJOXEDF-UHFFFAOYSA-N 1,8-naphthyridine-3-carboxylic acid Chemical compound N1=CC=CC2=CC(C(=O)O)=CN=C21 CGXLVFZJJOXEDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YJZJEQBSODVMTH-UHFFFAOYSA-N 1-(2-chloroethyl)-3-(2-hydroxyethyl)-1-nitrosourea Chemical compound OCCNC(=O)N(N=O)CCCl YJZJEQBSODVMTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RCLLNBVPCJDIPX-UHFFFAOYSA-N 1-(2-chloroethyl)-3-[2-(dimethylsulfamoyl)ethyl]-1-nitrosourea Chemical compound CN(C)S(=O)(=O)CCNC(=O)N(N=O)CCCl RCLLNBVPCJDIPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ICAYNKLSQSKOJZ-UHFFFAOYSA-N 1-(4-fluorophenyl)-4-[4-[(4-fluorophenyl)-hydroxymethyl]piperidin-1-yl]butan-1-one Chemical compound C=1C=C(F)C=CC=1C(O)C(CC1)CCN1CCCC(=O)C1=CC=C(F)C=C1 ICAYNKLSQSKOJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RTCUCQWIICFPOD-UHFFFAOYSA-N 1-naphthalen-1-ylethanamine Chemical compound C1=CC=C2C(C(N)C)=CC=CC2=C1 RTCUCQWIICFPOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VSNHCAURESNICA-NJFSPNSNSA-N 1-oxidanylurea Chemical compound N[14C](=O)NO VSNHCAURESNICA-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- VSWUWZJXMRATTF-UHFFFAOYSA-N 1-propan-2-yl-1h-pyrrolizine Chemical compound C1=CC=C2C(C(C)C)C=CN21 VSWUWZJXMRATTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AQBUFJBHZGRZRV-NCIKYIMWSA-N 10-[(2R,4S,5S,6S)-4-(dimethylamino)-5-hydroxy-4,6-dimethyloxan-2-yl]-11-hydroxy-5-methyl-2-[(2R,3S)-2-methyl-3-[(2R,3S)-3-methyloxiran-2-yl]oxiran-2-yl]naphtho[2,3-h]chromene-4,7,12-trione Chemical compound C[C@@H]1O[C@H]1[C@H]1[C@@](C=2OC3=C4C(=O)C5=C(O)C([C@@H]6O[C@@H](C)[C@@H](O)[C@](C)(C6)N(C)C)=CC=C5C(=O)C4=CC(C)=C3C(=O)C=2)(C)O1 AQBUFJBHZGRZRV-NCIKYIMWSA-N 0.000 description 1
- FPIPGXGPPPQFEQ-UHFFFAOYSA-N 13-cis retinol Natural products OCC=C(C)C=CC=C(C)C=CC1=C(C)CCCC1(C)C FPIPGXGPPPQFEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YQTCQNIPQMJNTI-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropan-1-one Chemical group CC(C)(C)[C]=O YQTCQNIPQMJNTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JVSFQJZRHXAUGT-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropanoyl chloride Chemical compound CC(C)(C)C(Cl)=O JVSFQJZRHXAUGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004869 2,2-dimethylpropylcarbonyl group Chemical group CC(CC(=O)*)(C)C 0.000 description 1
- HSQFVBWFPBKHEB-UHFFFAOYSA-N 2,3,4-trichlorophenol Chemical compound OC1=CC=C(Cl)C(Cl)=C1Cl HSQFVBWFPBKHEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OXBLVCZKDOZZOJ-UHFFFAOYSA-N 2,3-Dihydrothiophene Chemical compound C1CC=CS1 OXBLVCZKDOZZOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYJGEOAXBALSMM-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydro-1,3-thiazole Chemical compound C1NC=CS1 OYJGEOAXBALSMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JKTCBAGSMQIFNL-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydrofuran Chemical compound C1CC=CO1 JKTCBAGSMQIFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GIXSFSVVKULPEK-UHFFFAOYSA-N 2,4-dichloro-3-methylphenol Chemical compound CC1=C(Cl)C=CC(O)=C1Cl GIXSFSVVKULPEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NVWVWEWVLBKPSM-UHFFFAOYSA-N 2,4-difluorophenol Chemical compound OC1=CC=C(F)C=C1F NVWVWEWVLBKPSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WKMIGEUHEGGFTL-UHFFFAOYSA-N 2,4-dihydroxybenzaldehyde 7-propan-2-yloxy-2-(trifluoromethyl)-2H-chromene-3-carboxylic acid Chemical compound OC1=C(C=O)C=CC(=C1)O.C(C)(C)OC1=CC2=C(C=C(C(O2)C(F)(F)F)C(=O)O)C=C1 WKMIGEUHEGGFTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BOMZMNZEXMAQQW-UHFFFAOYSA-N 2,5,11-trimethyl-6h-pyrido[4,3-b]carbazol-2-ium-9-ol;acetate Chemical compound CC([O-])=O.C[N+]1=CC=C2C(C)=C(NC=3C4=CC(O)=CC=3)C4=C(C)C2=C1 BOMZMNZEXMAQQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RANCECPPZPIPNO-UHFFFAOYSA-N 2,5-dichlorophenol Chemical compound OC1=CC(Cl)=CC=C1Cl RANCECPPZPIPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HVHZEKKZMFRULH-UHFFFAOYSA-N 2,6-ditert-butyl-4-methylpyridine Chemical compound CC1=CC(C(C)(C)C)=NC(C(C)(C)C)=C1 HVHZEKKZMFRULH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BYUKOOOZTSTOOH-UHFFFAOYSA-N 2-(2-sulfoethyldisulfanyl)ethanesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)CCSSCCS(O)(=O)=O BYUKOOOZTSTOOH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XXVLKDRPHSFIIB-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(dimethylamino)ethyl]-5-nitrobenzo[de]isoquinoline-1,3-dione Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC(C(N(CCN(C)C)C2=O)=O)=C3C2=CC=CC3=C1 XXVLKDRPHSFIIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JSPUCPNQXKTYRO-LWILDLIXSA-N 2-[[(1r,2s,4as,8as)-1,2,4a,5-tetramethyl-2,3,4,7,8,8a-hexahydronaphthalen-1-yl]methyl]benzene-1,4-diol Chemical compound C([C@@]1(C)[C@H]2[C@](C(=CCC2)C)(C)CC[C@@H]1C)C1=CC(O)=CC=C1O JSPUCPNQXKTYRO-LWILDLIXSA-N 0.000 description 1
- PBUUPFTVAPUWDE-UGZDLDLSSA-N 2-[[(2S,4S)-2-[bis(2-chloroethyl)amino]-2-oxo-1,3,2lambda5-oxazaphosphinan-4-yl]sulfanyl]ethanesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)CCS[C@H]1CCO[P@](=O)(N(CCCl)CCCl)N1 PBUUPFTVAPUWDE-UGZDLDLSSA-N 0.000 description 1
- OCLZPNCLRLDXJC-NTSWFWBYSA-N 2-amino-9-[(2r,5s)-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-3h-purin-6-one Chemical compound C1=2NC(N)=NC(=O)C=2N=CN1[C@H]1CC[C@@H](CO)O1 OCLZPNCLRLDXJC-NTSWFWBYSA-N 0.000 description 1
- JCBPETKZIGVZRE-UHFFFAOYSA-N 2-aminobutan-1-ol Chemical compound CCC(N)CO JCBPETKZIGVZRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UBWLLLARQWOKIP-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-4-fluorophenol 8-bromo-6-fluoro-2-(trifluoromethyl)-2H-chromene-3-carboxylic acid Chemical compound BrC1=C(C=CC(=C1)F)O.BrC1=CC(=CC=2C=C(C(OC21)C(F)(F)F)C(=O)O)F UBWLLLARQWOKIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MTIDYGLTAOZOGU-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-4-methylphenol Chemical compound CC1=CC=C(O)C(Br)=C1 MTIDYGLTAOZOGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HUVAOAVBKOVPBZ-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-5-fluorophenol Chemical compound OC1=CC(F)=CC=C1Br HUVAOAVBKOVPBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GNVRRKLFFYSLGT-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-4-methoxyphenol Chemical compound COC1=CC=C(O)C(Cl)=C1 GNVRRKLFFYSLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ULQQGOGMQRGFFR-UHFFFAOYSA-N 2-chlorobenzenecarboperoxoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC=C1Cl ULQQGOGMQRGFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ISPYQTSUDJAMAB-UHFFFAOYSA-N 2-chlorophenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1Cl ISPYQTSUDJAMAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MOEFFSWKSMRFRQ-UHFFFAOYSA-N 2-ethoxyphenol Chemical compound CCOC1=CC=CC=C1O MOEFFSWKSMRFRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LLQSVLVDCTZNOJ-UHFFFAOYSA-N 2-ethyl-2-(trifluoromethyl)chromene-3-carboxylic acid Chemical compound C(C)C1(OC2=C(C=C1C(=O)O)C=CC=C2)C(F)(F)F LLQSVLVDCTZNOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFVKAIZITGCCDN-UHFFFAOYSA-N 2-fluoro-5-(trifluoromethyl)benzoyl chloride Chemical compound FC1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1C(Cl)=O OFVKAIZITGCCDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002941 2-furyl group Chemical group O1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- NTCCNERMXRIPTR-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-1-naphthaldehyde Chemical compound C1=CC=CC2=C(C=O)C(O)=CC=C21 NTCCNERMXRIPTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SWDNKOFGNPGRPI-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-5-iodobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(I)=CC=C1O SWDNKOFGNPGRPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HGIDRHWWNZRUEP-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxydibenzofuran Chemical compound C1=CC=C2C3=CC(O)=CC=C3OC2=C1 HGIDRHWWNZRUEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GJJVAFUKOBZPCB-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-2-(4,8,12-trimethyltrideca-3,7,11-trienyl)-3,4-dihydrochromen-6-ol Chemical compound OC1=CC=C2OC(CCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)C)(C)CCC2=C1 GJJVAFUKOBZPCB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VMZCDNSFRSVYKQ-UHFFFAOYSA-N 2-phenylacetyl chloride Chemical compound ClC(=O)CC1=CC=CC=C1 VMZCDNSFRSVYKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JTNCEQNHURODLX-UHFFFAOYSA-N 2-phenylethanimidamide Chemical compound NC(=N)CC1=CC=CC=C1 JTNCEQNHURODLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KOHRUUGYFWTXCR-UHFFFAOYSA-N 2-phenylphenol 8-phenyl-2-(trifluoromethyl)-2H-chromene-3-carboxylic acid Chemical compound C1(=CC=CC=C1)C1=C(C=CC=C1)O.C1(=CC=CC=C1)C1=CC=CC=2C=C(C(OC21)C(F)(F)F)C(=O)O KOHRUUGYFWTXCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001494 2-propynyl group Chemical group [H]C#CC([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000000175 2-thienyl group Chemical group S1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000000850 2H-chromenyl group Chemical group O1C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- YWAIEVCDLAEDNO-UHFFFAOYSA-N 2h-chromene-7-carboxylic acid Chemical compound C1=CCOC2=CC(C(=O)O)=CC=C21 YWAIEVCDLAEDNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QLEWAWKNOITQKY-UHFFFAOYSA-N 2h-thiochromene-2-carboxylic acid Chemical class C1=CC=C2C=CC(C(=O)O)SC2=C1 QLEWAWKNOITQKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BOQXSZBPNKEVNE-UHFFFAOYSA-N 2h-thiochromene-3-carboxylic acid Chemical class C1=CC=C2SCC(C(=O)O)=CC2=C1 BOQXSZBPNKEVNE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GBNHEBQXJVDXSW-UHFFFAOYSA-N 3,4,5-trichlorophenol Chemical compound OC1=CC(Cl)=C(Cl)C(Cl)=C1 GBNHEBQXJVDXSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NDMPLJNOPCLANR-UHFFFAOYSA-N 3,4-dihydroxy-15-(4-hydroxy-18-methoxycarbonyl-5,18-seco-ibogamin-18-yl)-16-methoxy-1-methyl-6,7-didehydro-aspidospermidine-3-carboxylic acid methyl ester Natural products C1C(CC)(O)CC(CC2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C(C56C(C(C(O)C7(CC)C=CCN(C67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C)C=3)OC)CN1CCC1=C2NC2=CC=CC=C12 NDMPLJNOPCLANR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RRIQVLZDOZPJTH-UHFFFAOYSA-N 3,5-di-tert-butyl-2-hydroxybenzaldehyde Chemical compound CC(C)(C)C1=CC(C=O)=C(O)C(C(C)(C)C)=C1 RRIQVLZDOZPJTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PWMYMKOUNYTVQN-UHFFFAOYSA-N 3-(8,8-diethyl-2-aza-8-germaspiro[4.5]decan-2-yl)-n,n-dimethylpropan-1-amine Chemical compound C1C[Ge](CC)(CC)CCC11CN(CCCN(C)C)CC1 PWMYMKOUNYTVQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BTXOTQXHFJFFOA-UHFFFAOYSA-N 3-(hydroxymethyl)-5-methylpyridine-4-carbaldehyde Chemical compound CC1=CN=CC(CO)=C1C=O BTXOTQXHFJFFOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ALKYHXVLJMQRLQ-UHFFFAOYSA-N 3-Hydroxy-2-naphthoate Chemical compound C1=CC=C2C=C(O)C(C(=O)O)=CC2=C1 ALKYHXVLJMQRLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QNKJFXARIMSDBR-UHFFFAOYSA-N 3-[2-[bis(2-chloroethyl)amino]ethyl]-1,3-diazaspiro[4.5]decane-2,4-dione Chemical compound O=C1N(CCN(CCCl)CCCl)C(=O)NC11CCCCC1 QNKJFXARIMSDBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WUIABRMSWOKTOF-OYALTWQYSA-N 3-[[2-[2-[2-[[(2s,3r)-2-[[(2s,3s,4r)-4-[[(2s,3r)-2-[[6-amino-2-[(1s)-3-amino-1-[[(2s)-2,3-diamino-3-oxopropyl]amino]-3-oxopropyl]-5-methylpyrimidine-4-carbonyl]amino]-3-[(2r,3s,4s,5s,6s)-3-[(2r,3s,4s,5r,6r)-4-carbamoyloxy-3,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)ox Chemical compound OS([O-])(=O)=O.N([C@H](C(=O)N[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)NCCC=1SC=C(N=1)C=1SC=C(N=1)C(=O)NCCC[S+](C)C)[C@@H](O[C@H]1[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1)O[C@@H]1[C@H]([C@@H](OC(N)=O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)C=1NC=NC=1)C(=O)C1=NC([C@H](CC(N)=O)NC[C@H](N)C(N)=O)=NC(N)=C1C WUIABRMSWOKTOF-OYALTWQYSA-N 0.000 description 1
- MIEMDQVNFRNROW-UHFFFAOYSA-N 3-[[5-[10-[4-(dimethylamino)-5-hydroxy-4,6-dimethyloxan-2-yl]-8-[4-(dimethylamino)-5-hydroxy-6-methyloxan-2-yl]-11-hydroxy-5-methyl-2-[2-methyl-3-(3-methyloxiran-2-yl)oxiran-2-yl]-4,7-dioxo-12h-naphtho[3,2-h]chromen-12-yl]-1-hydroxypyrrole-2-carbonyl]amin Chemical compound CC1OC1C1C(C=2OC3=C4C(C=5N(C(C(=O)NCCC(O)=O)=CC=5)O)C5=C(O)C(C6OC(C)C(O)C(C)(C6)N(C)C)=CC(=C5C(=O)C4=CC(C)=C3C(=O)C=2)C2OC(C)C(O)C(C2)N(C)C)(C)O1 MIEMDQVNFRNROW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JLKUMSHHQYQLSG-UHFFFAOYSA-N 3-carboxy-3,5-dihydroxy-5-oxopentanoate;dimethyl-[2-[(2-methylpyrazol-3-yl)-phenylmethoxy]ethyl]azanium Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O.C=1C=CC=CC=1C(OCCN(C)C)C1=CC=NN1C JLKUMSHHQYQLSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JBQWQBSRIAGTJT-UHFFFAOYSA-N 3-ethylmorpholine Chemical compound CCC1COCCN1 JBQWQBSRIAGTJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YLUDSYGJHAQGOD-UHFFFAOYSA-N 3-ethylpiperidine Chemical compound CCC1CCCNC1 YLUDSYGJHAQGOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003682 3-furyl group Chemical group O1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- CYEKUDPFXBLGHH-UHFFFAOYSA-N 3-tert-Butylphenol Chemical compound CC(C)(C)C1=CC=CC(O)=C1 CYEKUDPFXBLGHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001541 3-thienyl group Chemical group S1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- BPQAYMFGBGMJRY-UHFFFAOYSA-N 4,6-dimethyl-2-(6-phenylhexylamino)pyrimidin-5-ol;phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O.CC1=C(O)C(C)=NC(NCCCCCCC=2C=CC=CC=2)=N1 BPQAYMFGBGMJRY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JARCFMKMOFFIGZ-UHFFFAOYSA-N 4,6-dioxo-n-phenyl-2-sulfanylidene-1,3-diazinane-5-carboxamide Chemical compound O=C1NC(=S)NC(=O)C1C(=O)NC1=CC=CC=C1 JARCFMKMOFFIGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CORJIEYQXMZUIW-UHFFFAOYSA-N 4-(4-methoxyphenyl)phenol Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C1=CC=C(O)C=C1 CORJIEYQXMZUIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QASBCTGZKABPKX-UHFFFAOYSA-N 4-(methylsulfanyl)phenol Chemical compound CSC1=CC=C(O)C=C1 QASBCTGZKABPKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WDRJNKMAZMEYOF-UHFFFAOYSA-N 4-(trifluoromethoxy)phenol Chemical compound OC1=CC=C(OC(F)(F)F)C=C1 WDRJNKMAZMEYOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AKJHMTWEGVYYSE-AIRMAKDCSA-N 4-HPR Chemical compound C=1C=C(O)C=CC=1NC(=O)/C=C(\C)/C=C/C=C(C)C=CC1=C(C)CCCC1(C)C AKJHMTWEGVYYSE-AIRMAKDCSA-N 0.000 description 1
- HQFSNUYUXXPVKL-UHFFFAOYSA-N 4-[(4-fluorophenyl)methyl]-2-[1-(2-phenylethyl)azepan-4-yl]phthalazin-1-one Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1CC(C1=CC=CC=C1C1=O)=NN1C1CCN(CCC=2C=CC=CC=2)CCC1 HQFSNUYUXXPVKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FIKVYIRIUOFLLR-UHFFFAOYSA-N 4-[4-(2,4-difluorophenyl)phenyl]-2-methyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound C1=CC(C(=O)CC(C)C(O)=O)=CC=C1C1=CC=C(F)C=C1F FIKVYIRIUOFLLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AFPOYLCQXONCPX-UHFFFAOYSA-N 4-[4-(trifluoromethyl)phenyl]phenol Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1C1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 AFPOYLCQXONCPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PZEUAMSVHLMPBZ-UHFFFAOYSA-N 4-[[5-(carboxymethyl)-4-methyl-1,3-thiazol-2-yl]sulfanyl]butanoic acid Chemical compound CC=1N=C(SCCCC(O)=O)SC=1CC(O)=O PZEUAMSVHLMPBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ALYNCZNDIQEVRV-UHFFFAOYSA-N 4-aminobenzoic acid Chemical compound NC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 ALYNCZNDIQEVRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VIBJPUXLAKVICD-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-2-chlorophenol Chemical compound OC1=CC=C(Br)C=C1Cl VIBJPUXLAKVICD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OGMITUYZIACKHB-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-2,6-bis(hydroxymethyl)phenol Chemical compound OCC1=CC(Cl)=CC(CO)=C1O OGMITUYZIACKHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZKMUKBBWORLNLA-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-2-fluorophenol Chemical compound OC1=CC=C(Cl)C=C1F ZKMUKBBWORLNLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LWXFCZXRFBUOOR-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-2-hydroxybenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1O LWXFCZXRFBUOOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RHPUJHQBPORFGV-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-2-methylphenol Chemical compound CC1=CC(Cl)=CC=C1O RHPUJHQBPORFGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DVKVZPIRWWREJC-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-3-ethylphenol Chemical compound CCC1=CC(O)=CC=C1Cl DVKVZPIRWWREJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZXOZSQDJJNBRC-UHFFFAOYSA-N 4-chlorobenzenethiol Chemical compound SC1=CC=C(Cl)C=C1 VZXOZSQDJJNBRC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WXNZTHHGJRFXKQ-UHFFFAOYSA-N 4-chlorophenol Chemical compound OC1=CC=C(Cl)C=C1 WXNZTHHGJRFXKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YREISUDLPYCCRB-UHFFFAOYSA-N 4-ethenyl-2h-chromene-3-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=C2OCC(C(=O)O)=C(C=C)C2=C1 YREISUDLPYCCRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RVMGXWBCQGAWBR-UHFFFAOYSA-N 4-oxo-1-benzopyran-2-carboxylic acid Chemical class C1=CC=C2OC(C(=O)O)=CC(=O)C2=C1 RVMGXWBCQGAWBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ILNJBIQQAIIMEY-UHFFFAOYSA-N 4-oxo-1h-quinoline-3-carboxylic acid Chemical class C1=CC=CC2=C(O)C(C(=O)O)=CN=C21 ILNJBIQQAIIMEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000339 4-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- QHPQWRBYOIRBIT-UHFFFAOYSA-N 4-tert-butylphenol Chemical compound CC(C)(C)C1=CC=C(O)C=C1 QHPQWRBYOIRBIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZVFQQKUUGZUYJJ-UHFFFAOYSA-N 4-tert-butylphenol 6-tert-butyl-2-(trifluoromethyl)-2H-chromene-3-carboxylic acid Chemical compound C(C)(C)(C)C1=CC=C(C=C1)O.CC(C)(C)C=1C=CC2=C(C=C(C(O2)C(F)(F)F)C(=O)O)C1 ZVFQQKUUGZUYJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YBOWAHQKNFIXBD-UHFFFAOYSA-N 5,6-dichloro-2-(trifluoromethyl)-2h-chromene-3-carboxylic acid Chemical compound C1=CC(Cl)=C(Cl)C2=C1OC(C(F)(F)F)C(C(=O)O)=C2 YBOWAHQKNFIXBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KJOSDRUNXOPTEP-UHFFFAOYSA-N 5,7-dichloro-2-(trifluoromethyl)-2h-chromene-3-carboxylic acid Chemical compound C1=C(Cl)C=C2OC(C(F)(F)F)C(C(=O)O)=CC2=C1Cl KJOSDRUNXOPTEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IALAUUKEGMAATC-UHFFFAOYSA-N 5-[2-(dimethylamino)ethoxy]benzo[c]fluoren-7-one Chemical compound C12=CC=CC=C2C(OCCN(C)C)=CC2=C1C1=CC=CC=C1C2=O IALAUUKEGMAATC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBIBHCZDQPFXAY-UHFFFAOYSA-N 5-methoxy-2-(trifluoromethyl)-2h-chromene-3-carboxylic acid Chemical compound O1C(C(F)(F)F)C(C(O)=O)=CC2=C1C=CC=C2OC LBIBHCZDQPFXAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ISBUYSPRIJRBKX-UHFFFAOYSA-N 5-methyl-2-(2-naphthalen-2-yloxyethyl)-4h-pyrazol-3-one Chemical compound O=C1CC(C)=NN1CCOC1=CC=C(C=CC=C2)C2=C1 ISBUYSPRIJRBKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XMFRRJCPTOLOLV-UHFFFAOYSA-N 5-methyl-2-(trifluoromethyl)-1,2-dihydroquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound N1C(C(F)(F)F)C(C(O)=O)=CC2=C1C=CC=C2C XMFRRJCPTOLOLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HMBUMPBGRPVQME-UHFFFAOYSA-N 6,7-dichloro-2-(trifluoromethyl)-2h-chromene-3-carboxylic acid Chemical compound ClC1=C(Cl)C=C2OC(C(F)(F)F)C(C(=O)O)=CC2=C1 HMBUMPBGRPVQME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JIDNQXMLDHZNRN-UHFFFAOYSA-N 6,7-dichloro-2-(trifluoromethyl)-2h-thiochromene-3-carboxylic acid Chemical compound ClC1=C(Cl)C=C2SC(C(F)(F)F)C(C(=O)O)=CC2=C1 JIDNQXMLDHZNRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XSYDNZXQHVDCQR-UHFFFAOYSA-N 6,7-difluoro-2-(trifluoromethyl)-1,2-dihydroquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound FC1=C(F)C=C2NC(C(F)(F)F)C(C(=O)O)=CC2=C1 XSYDNZXQHVDCQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NOFBGYKGAYPDHI-UHFFFAOYSA-N 6,7-dimethyl-2-(trifluoromethyl)-2h-thiochromene-3-carboxylic acid Chemical compound S1C(C(F)(F)F)C(C(O)=O)=CC2=C1C=C(C)C(C)=C2 NOFBGYKGAYPDHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QOQKUIZOHDRLNJ-UHFFFAOYSA-N 6,8-dibromo-2-(trifluoromethyl)-2h-chromene-3-carboxylic acid Chemical compound BrC1=CC(Br)=C2OC(C(F)(F)F)C(C(=O)O)=CC2=C1 QOQKUIZOHDRLNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YCPMOEZRKIIFKJ-UHFFFAOYSA-N 6,8-dichloro-2-(trifluoromethyl)-2h-thiochromene-3-carboxylic acid Chemical compound ClC1=CC(Cl)=C2SC(C(F)(F)F)C(C(=O)O)=CC2=C1 YCPMOEZRKIIFKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PISILYOCQRGSBP-UHFFFAOYSA-N 6,8-dichloro-7-methyl-2-(trifluoromethyl)-2h-chromene-3-carboxylic acid Chemical compound C1=C(C(O)=O)C(C(F)(F)F)OC2=C(Cl)C(C)=C(Cl)C=C21 PISILYOCQRGSBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GEBRBGLNZKMQCP-UHFFFAOYSA-N 6,8-diiodo-2-(trifluoromethyl)-2h-chromene-3-carboxylic acid Chemical compound IC1=CC(I)=C2OC(C(F)(F)F)C(C(=O)O)=CC2=C1 GEBRBGLNZKMQCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UYZVEGRAOSUKSM-UHFFFAOYSA-N 6,8-ditert-butyl-2-(trifluoromethyl)-2h-chromene-3-carboxylic acid Chemical compound C1=C(C(O)=O)C(C(F)(F)F)OC2=C1C=C(C(C)(C)C)C=C2C(C)(C)C UYZVEGRAOSUKSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AAIFGFAYJSUZES-UHFFFAOYSA-N 6-(2,2,2-trifluoro-1-hydroxyethyl)-2-(trifluoromethyl)-2h-chromene-3-carboxylic acid Chemical compound O1C(C(F)(F)F)C(C(O)=O)=CC2=CC(C(O)C(F)(F)F)=CC=C21 AAIFGFAYJSUZES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RNGMQWCMPOSCTR-UHFFFAOYSA-N 6-(2-phenylethynyl)-2-(trifluoromethyl)-2h-chromene-3-carboxylic acid Chemical compound C=1C=C2OC(C(F)(F)F)C(C(=O)O)=CC2=CC=1C#CC1=CC=CC=C1 RNGMQWCMPOSCTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LSKUAYBKKSOSNA-UHFFFAOYSA-N 6-(4-bromophenyl)-2-(trifluoromethyl)-2h-chromene-3-carboxylic acid Chemical compound C=1C=C2OC(C(F)(F)F)C(C(=O)O)=CC2=CC=1C1=CC=C(Br)C=C1 LSKUAYBKKSOSNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YBJKWMFGSUXXGZ-UHFFFAOYSA-N 6-(4-fluorophenyl)-2-(trifluoromethyl)-1,2-dihydroquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound C=1C=C2NC(C(F)(F)F)C(C(=O)O)=CC2=CC=1C1=CC=C(F)C=C1 YBJKWMFGSUXXGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MBAJBOPBVPTLHH-UHFFFAOYSA-N 6-(5-chlorothiophen-2-yl)-2-(trifluoromethyl)-2h-chromene-3-carboxylic acid Chemical compound C=1C=C2OC(C(F)(F)F)C(C(=O)O)=CC2=CC=1C1=CC=C(Cl)S1 MBAJBOPBVPTLHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- USSIQXCVUWKGNF-UHFFFAOYSA-N 6-(dimethylamino)-4,4-diphenylheptan-3-one Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(CC(C)N(C)C)(C(=O)CC)C1=CC=CC=C1 USSIQXCVUWKGNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CONKBQPVFMXDOV-QHCPKHFHSA-N 6-[(5S)-5-[[4-[2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)pyrimidin-5-yl]piperazin-1-yl]methyl]-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-yl]-3H-1,3-benzoxazol-2-one Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)N1CCN(CC1)C[C@H]1CN(C(O1)=O)C1=CC2=C(NC(O2)=O)C=C1 CONKBQPVFMXDOV-QHCPKHFHSA-N 0.000 description 1
- UDYUIWXQUBNDHC-UHFFFAOYSA-N 6-[[4-(4-chlorophenoxy)phenoxy]methyl]-1-hydroxy-4-methylpyridin-2-one Chemical compound ON1C(=O)C=C(C)C=C1COC(C=C1)=CC=C1OC1=CC=C(Cl)C=C1 UDYUIWXQUBNDHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KOAWAWHSMVKCON-UHFFFAOYSA-N 6-[difluoro-(6-pyridin-4-yl-[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl)methyl]quinoline Chemical compound C=1C=C2N=CC=CC2=CC=1C(F)(F)C(N1N=2)=NN=C1C=CC=2C1=CC=NC=C1 KOAWAWHSMVKCON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KXBCLNRMQPRVTP-UHFFFAOYSA-N 6-amino-1,5-dihydroimidazo[4,5-c]pyridin-4-one Chemical compound O=C1NC(N)=CC2=C1N=CN2 KXBCLNRMQPRVTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- INQHKYYPGHLJSA-UHFFFAOYSA-N 6-cyano-2-(trifluoromethyl)-2h-chromene-3-carboxylic acid Chemical compound N#CC1=CC=C2OC(C(F)(F)F)C(C(=O)O)=CC2=C1 INQHKYYPGHLJSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LAQRXJPINUTTFN-UHFFFAOYSA-N 6-iodo-2-(trifluoromethyl)-1,2-dihydroquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound IC1=CC=C2NC(C(F)(F)F)C(C(=O)O)=CC2=C1 LAQRXJPINUTTFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DKYKEBFFKQFPAV-UHFFFAOYSA-N 6-methylsulfinyl-2-(trifluoromethyl)-2h-chromene-3-carboxylic acid Chemical compound O1C(C(F)(F)F)C(C(O)=O)=CC2=CC(S(=O)C)=CC=C21 DKYKEBFFKQFPAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TUUVNDRPGFNCAA-UHFFFAOYSA-N 6-tert-butyl-2-(trifluoromethyl)-2h-thiochromene-3-carboxylic acid Chemical compound S1C(C(F)(F)F)C(C(O)=O)=CC2=CC(C(C)(C)C)=CC=C21 TUUVNDRPGFNCAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UUHOKBLYXNTDPI-UHFFFAOYSA-N 6-thiophen-2-yl-2-(trifluoromethyl)-2h-chromene-3-carboxylic acid Chemical compound C=1C=C2OC(C(F)(F)F)C(C(=O)O)=CC2=CC=1C1=CC=CS1 UUHOKBLYXNTDPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 7-Cyan-hept-2t-en-4,6-diinsaeure Natural products C1=2C(O)=C3C(=O)C=4C(OC)=CC=CC=4C(=O)C3=C(O)C=2CC(O)(C(C)=O)CC1OC1CC(N)C(O)C(C)O1 STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PQMIPLRIRFVQJZ-QBYYVRQOSA-N 7-[2-[(2s,4s)-4-[(2r,3r,4r,5s,6s)-3-fluoro-4,5-dihydroxy-6-methyloxan-2-yl]oxy-2,5,12-trihydroxy-7-methoxy-6,11-dioxo-3,4-dihydro-1h-tetracen-2-yl]-2-oxoethoxy]-7-oxoheptanoic acid Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)COC(=O)CCCCCC(O)=O)[C@@H]1O[C@@H](C)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H]1F PQMIPLRIRFVQJZ-QBYYVRQOSA-N 0.000 description 1
- PBDRPBFECGUOAU-UHFFFAOYSA-N 7-[4-[[4-(carbamoylamino)phenyl]methyl]phenyl]heptanoic acid Chemical compound C1=CC(NC(=O)N)=CC=C1CC1=CC=C(CCCCCCC(O)=O)C=C1 PBDRPBFECGUOAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JVMZMDAWSIQQFL-UHFFFAOYSA-N 7-chloro-2-(trifluoromethyl)-2h-thiochromene-3-carboxylic acid Chemical compound C1=C(Cl)C=C2SC(C(F)(F)F)C(C(=O)O)=CC2=C1 JVMZMDAWSIQQFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZSRMQEBKMLQXMW-UHFFFAOYSA-N 7-ethyl-2-(trifluoromethyl)-2h-chromene-3-carboxylic acid Chemical compound C1=C(C(O)=O)C(C(F)(F)F)OC2=CC(CC)=CC=C21 ZSRMQEBKMLQXMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- COLRICOIAPLURA-UHFFFAOYSA-N 7-fluoro-2h-chromene Chemical compound C1=CCOC2=CC(F)=CC=C21 COLRICOIAPLURA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DKDPNHYXBOVUTJ-UHFFFAOYSA-N 7-methyl-2-(trifluoromethyl)-2h-thiochromene-3-carboxylic acid Chemical compound C1=C(C(O)=O)C(C(F)(F)F)SC2=CC(C)=CC=C21 DKDPNHYXBOVUTJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GOJJWDOZNKBUSR-UHFFFAOYSA-N 7-sulfamoyloxyheptyl sulfamate Chemical compound NS(=O)(=O)OCCCCCCCOS(N)(=O)=O GOJJWDOZNKBUSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CYJRNFFLTBEQSQ-UHFFFAOYSA-N 8-(3-methyl-1-benzothiophen-5-yl)-N-(4-methylsulfonylpyridin-3-yl)quinoxalin-6-amine Chemical compound CS(=O)(=O)C1=C(C=NC=C1)NC=1C=C2N=CC=NC2=C(C=1)C=1C=CC2=C(C(=CS2)C)C=1 CYJRNFFLTBEQSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RJXCLTHZNZATCO-UHFFFAOYSA-N 8-bromo-6-fluoro-2-(trifluoromethyl)-2h-chromene-3-carboxylic acid Chemical compound FC1=CC(Br)=C2OC(C(F)(F)F)C(C(=O)O)=CC2=C1 RJXCLTHZNZATCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QOIRIADVKVDOJQ-UHFFFAOYSA-N 8-chloro-6-fluoro-2-(trifluoromethyl)-2h-chromene-3-carboxylic acid Chemical compound FC1=CC(Cl)=C2OC(C(F)(F)F)C(C(=O)O)=CC2=C1 QOIRIADVKVDOJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JPWVMGPBBNJBBV-UHFFFAOYSA-N 8-chloro-6-methoxy-2-(trifluoromethyl)-2h-chromene-3-carboxylic acid Chemical compound O1C(C(F)(F)F)C(C(O)=O)=CC2=CC(OC)=CC(Cl)=C21 JPWVMGPBBNJBBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YLQOECMPUBPQOM-UHFFFAOYSA-N 8-ethoxy-2-(trifluoromethyl)-2h-chromene-3-carboxylic acid Chemical compound C1=C(C(O)=O)C(C(F)(F)F)OC2=C1C=CC=C2OCC YLQOECMPUBPQOM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WBQGVOBMWCRZQK-UHFFFAOYSA-N 8-fluoro-2-(trifluoromethyl)-2h-chromene-3-carboxylic acid Chemical compound C1=CC(F)=C2OC(C(F)(F)F)C(C(=O)O)=CC2=C1 WBQGVOBMWCRZQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VAOZSTIKIWWEDB-UHFFFAOYSA-N 8-methoxy-2h-chromene-3-carboxylic acid Chemical compound C1=C(C(O)=O)COC2=C1C=CC=C2OC VAOZSTIKIWWEDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RXIULNCCOATBKX-UHFFFAOYSA-N 8-methyl-2-(trifluoromethyl)-2h-thiochromene-3-carboxylic acid Chemical compound C1=C(C(O)=O)C(C(F)(F)F)SC2=C1C=CC=C2C RXIULNCCOATBKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RTRQQBHATOEIAF-UHFFFAOYSA-N AICA riboside Natural products NC1=C(C(=O)N)N=CN1C1C(O)C(O)C(CO)O1 RTRQQBHATOEIAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000002874 Acne Vulgaris Diseases 0.000 description 1
- 206010001052 Acute respiratory distress syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000004804 Adenomatous Polyps Diseases 0.000 description 1
- QMGUSPDJTPDFSF-UHFFFAOYSA-N Aldophosphamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P(=O)(N)OCCC=O QMGUSPDJTPDFSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010002329 Aneurysm Diseases 0.000 description 1
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 description 1
- 206010002388 Angina unstable Diseases 0.000 description 1
- 208000003120 Angiofibroma Diseases 0.000 description 1
- 108010029748 Angiostat Proteins 0.000 description 1
- AQBUFJBHZGRZRV-UHFFFAOYSA-N Ankinomycin Natural products CC1OC1C1C(C=2OC3=C4C(=O)C5=C(O)C(C6OC(C)C(O)C(C)(C6)N(C)C)=CC=C5C(=O)C4=CC(C)=C3C(=O)C=2)(C)O1 AQBUFJBHZGRZRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TYGJUQYJMIOZLZ-VTYVZKAMSA-N Antibiotic BU 2867TA Natural products O=C(N[C@H]1C(=O)N[C@@H](C)/C=C\C(=O)NCC[C@@H](O)C1)[C@@H](NC(=O)/C=C/C=C\CCCCCCC)[C@@H](O)C TYGJUQYJMIOZLZ-VTYVZKAMSA-N 0.000 description 1
- 208000032467 Aplastic anaemia Diseases 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 206010003210 Arteriosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 102000015790 Asparaginase Human genes 0.000 description 1
- 108010024976 Asparaginase Proteins 0.000 description 1
- 208000027496 Behcet disease Diseases 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N Benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010006654 Bleomycin Proteins 0.000 description 1
- 208000006386 Bone Resorption Diseases 0.000 description 1
- 206010005949 Bone cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000018084 Bone neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 240000004355 Borago officinalis Species 0.000 description 1
- 235000007689 Borago officinalis Nutrition 0.000 description 1
- ZOXJGFHDIHLPTG-BJUDXGSMSA-N Boron-10 Chemical compound [10B] ZOXJGFHDIHLPTG-BJUDXGSMSA-N 0.000 description 1
- 201000006474 Brain Ischemia Diseases 0.000 description 1
- 208000003174 Brain Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010048962 Brain oedema Diseases 0.000 description 1
- 206010051548 Burn infection Diseases 0.000 description 1
- 206010006811 Bursitis Diseases 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGGZCXUXASNDAC-QQNGCVSVSA-N C-1027 chromophore Chemical compound COc1cc2OC(=C)C(=O)Nc2c(c1)C(=O)O[C@H]3COC(=O)C[C@H](N)c4cc(O)c(O[C@@H]5C#C\C=C\3/C#CC6=CC=C[C@]56O[C@@H]7OC(C)(C)[C@H]([C@@H](O)[C@H]7O)N(C)C)c(Cl)c4 DGGZCXUXASNDAC-QQNGCVSVSA-N 0.000 description 1
- 239000002126 C01EB10 - Adenosine Substances 0.000 description 1
- FVLVBPDQNARYJU-XAHDHGMMSA-N C[C@H]1CCC(CC1)NC(=O)N(CCCl)N=O Chemical compound C[C@H]1CCC(CC1)NC(=O)N(CCCl)N=O FVLVBPDQNARYJU-XAHDHGMMSA-N 0.000 description 1
- GAWIXWVDTYZWAW-UHFFFAOYSA-N C[CH]O Chemical group C[CH]O GAWIXWVDTYZWAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010058019 Cancer Pain Diseases 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-N Carbamic acid Chemical class NC(O)=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 description 1
- AOCCBINRVIKJHY-UHFFFAOYSA-N Carmofur Chemical compound CCCCCCNC(=O)N1C=C(F)C(=O)NC1=O AOCCBINRVIKJHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DLGOEMSEDOSKAD-UHFFFAOYSA-N Carmustine Chemical compound ClCCNC(=O)N(N=O)CCCl DLGOEMSEDOSKAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000002177 Cataract Diseases 0.000 description 1
- 206010008120 Cerebral ischaemia Diseases 0.000 description 1
- 241000606161 Chlamydia Species 0.000 description 1
- 235000001258 Cinchona calisaya Nutrition 0.000 description 1
- WNYVPISJEYIXCH-UHFFFAOYSA-N ClC1=C2N=C(C(NC2=CC=C1)=O)S(=O)(=O)O Chemical compound ClC1=C2N=C(C(NC2=CC=C1)=O)S(=O)(=O)O WNYVPISJEYIXCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XLOFVHBTEDWULN-UHFFFAOYSA-N ClC=1C=C(C=CC1Cl)O.ClC1=C(C2=C(C=C(C(O2)C(F)(F)F)C(=O)O)C=C1)Cl Chemical compound ClC=1C=C(C=CC1Cl)O.ClC1=C(C2=C(C=C(C(O2)C(F)(F)F)C(=O)O)C=C1)Cl XLOFVHBTEDWULN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RPXKPRFDUVPIIH-UHFFFAOYSA-N ClC=1C=C(C=CC1Cl)O.ClC=1C(=CC2=C(C=C(C(O2)C(F)(F)F)C(=O)O)C1)Cl Chemical compound ClC=1C=C(C=CC1Cl)O.ClC=1C(=CC2=C(C=C(C(O2)C(F)(F)F)C(=O)O)C1)Cl RPXKPRFDUVPIIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100024066 Coiled-coil and C2 domain-containing protein 1A Human genes 0.000 description 1
- 206010009900 Colitis ulcerative Diseases 0.000 description 1
- 206010010741 Conjunctivitis Diseases 0.000 description 1
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 description 1
- 206010011703 Cyanosis Diseases 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N Cyclophosphamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)NCCCO1 CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000003883 Cystic fibrosis Diseases 0.000 description 1
- 241000701022 Cytomegalovirus Species 0.000 description 1
- 206010011831 Cytomegalovirus infection Diseases 0.000 description 1
- QXKAIJAYHKCRRA-JJYYJPOSSA-N D-arabinonic acid Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)C(O)=O QXKAIJAYHKCRRA-JJYYJPOSSA-N 0.000 description 1
- YVGGHNCTFXOJCH-UHFFFAOYSA-N DDT Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1C(C(Cl)(Cl)Cl)C1=CC=C(Cl)C=C1 YVGGHNCTFXOJCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UQBOJOOOTLPNST-UHFFFAOYSA-N Dehydroalanine Chemical class NC(=C)C(O)=O UQBOJOOOTLPNST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010012689 Diabetic retinopathy Diseases 0.000 description 1
- KYHUYMLIVQFXRI-SJPGYWQQSA-N Didemnin B Chemical compound CN([C@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]1C(=O)N[C@@H]([C@H](CC(=O)O[C@H](C(=O)[C@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N2CCC[C@H]2C(=O)N(C)[C@@H](CC=2C=CC(OC)=CC=2)C(=O)O[C@@H]1C)C(C)C)O)[C@@H](C)CC)C(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H](C)O KYHUYMLIVQFXRI-SJPGYWQQSA-N 0.000 description 1
- OIFBSDVPJOWBCH-UHFFFAOYSA-N Diethyl carbonate Chemical compound CCOC(=O)OCC OIFBSDVPJOWBCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BUDQDWGNQVEFAC-UHFFFAOYSA-N Dihydropyran Chemical compound C1COC=CC1 BUDQDWGNQVEFAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QMMFVYPAHWMCMS-UHFFFAOYSA-N Dimethyl sulfide Chemical compound CSC QMMFVYPAHWMCMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MUVMZSPKUBTGDH-UHFFFAOYSA-N Ditrisarubicin B Natural products O1C2CC(=O)C(C)OC2OC(C(C)O2)C1CC2OC(C(C)O1)C(N(C)C)CC1OC1C2=C(O)C(C(=O)C3=CC=CC(O)=C3C3=O)=C3C(O)=C2C(OC2OC(C)C(OC3OC(C)C4OC5OC(C)C(=O)CC5OC4C3)C(C2)N(C)C)CC1(O)CC MUVMZSPKUBTGDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010013935 Dysmenorrhoea Diseases 0.000 description 1
- IONAQTGMWFXHIX-UHFFFAOYSA-N E3040 Chemical compound CC1=C(O)C(C)=C2SC(NC)=NC2=C1CC1=CC=CN=C1 IONAQTGMWFXHIX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101150076104 EAT2 gene Proteins 0.000 description 1
- 241000876833 Emberizinae Species 0.000 description 1
- 208000005189 Embolism Diseases 0.000 description 1
- 201000009273 Endometriosis Diseases 0.000 description 1
- 241000283086 Equidae Species 0.000 description 1
- 208000000461 Esophageal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- 206010016654 Fibrosis Diseases 0.000 description 1
- GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N Fluorouracil Chemical compound FC1=CNC(=O)NC1=O GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005727 Friedel-Crafts reaction Methods 0.000 description 1
- 208000007882 Gastritis Diseases 0.000 description 1
- 201000003741 Gastrointestinal carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000018522 Gastrointestinal disease Diseases 0.000 description 1
- 208000010412 Glaucoma Diseases 0.000 description 1
- 201000005569 Gout Diseases 0.000 description 1
- 206010018634 Gouty Arthritis Diseases 0.000 description 1
- JEMVIRAQUIJOCL-UHFFFAOYSA-N Grincamycin Natural products CC1OC(OC2C(CC(OC2C)C=2C(=C3C(=O)C4=C(C5(C(=O)CC(C)(CC5(O)C=C4)OC4OC(C)C(OC5OC(C)C(=O)CC5)CC4)O)C(=O)C3=CC=2)O)O)CCC1OC1CCC(=O)C(C)O1 JEMVIRAQUIJOCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910004373 HOAc Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010019233 Headaches Diseases 0.000 description 1
- 241000424725 Heide Species 0.000 description 1
- 208000032843 Hemorrhage Diseases 0.000 description 1
- 208000017604 Hodgkin disease Diseases 0.000 description 1
- 208000010747 Hodgkins lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 101000910423 Homo sapiens Coiled-coil and C2 domain-containing protein 1A Proteins 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- 240000001812 Hyssopus officinalis Species 0.000 description 1
- 235000010650 Hyssopus officinalis Nutrition 0.000 description 1
- XDXDZDZNSLXDNA-TZNDIEGXSA-N Idarubicin Chemical compound C1[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1C2=C(O)C(C(=O)C3=CC=CC=C3C3=O)=C3C(O)=C2C[C@@](O)(C(C)=O)C1 XDXDZDZNSLXDNA-TZNDIEGXSA-N 0.000 description 1
- XDXDZDZNSLXDNA-UHFFFAOYSA-N Idarubicin Natural products C1C(N)C(O)C(C)OC1OC1C2=C(O)C(C(=O)C3=CC=CC=C3C3=O)=C3C(O)=C2CC(O)(C(C)=O)C1 XDXDZDZNSLXDNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000022559 Inflammatory bowel disease Diseases 0.000 description 1
- LPHGQDQBBGAPDZ-UHFFFAOYSA-N Isocaffeine Natural products CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N(C)C=N2 LPHGQDQBBGAPDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SHGAZHPCJJPHSC-NUEINMDLSA-N Isotretinoin Chemical compound OC(=O)C=C(C)/C=C/C=C(C)C=CC1=C(C)CCCC1(C)C SHGAZHPCJJPHSC-NUEINMDLSA-N 0.000 description 1
- 208000003456 Juvenile Arthritis Diseases 0.000 description 1
- 206010059176 Juvenile idiopathic arthritis Diseases 0.000 description 1
- 208000008839 Kidney Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N L-glutamine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N L-histidine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- AEFLONBTGZFSGQ-VKHMYHEASA-N L-isoglutamine Chemical compound NC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O AEFLONBTGZFSGQ-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N L-methotrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- 206010061523 Lip and/or oral cavity cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010062038 Lip neoplasm Diseases 0.000 description 1
- GQYIWUVLTXOXAJ-UHFFFAOYSA-N Lomustine Chemical compound ClCCN(N=O)C(=O)NC1CCCCC1 GQYIWUVLTXOXAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- PWHULOQIROXLJO-UHFFFAOYSA-N Manganese Chemical compound [Mn] PWHULOQIROXLJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XADCESSVHJOZHK-UHFFFAOYSA-N Meperidine Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1(C(=O)OCC)CCN(C)CC1 XADCESSVHJOZHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 1
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 description 1
- 229930192392 Mitomycin Natural products 0.000 description 1
- 208000003445 Mouth Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000000112 Myalgia Diseases 0.000 description 1
- NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N Mytomycin Chemical compound C1N2C(C(C(C)=C(N)C3=O)=O)=C3[C@@H](COC(N)=O)[C@@]2(OC)[C@@H]2[C@H]1N2 NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N 0.000 description 1
- QJMCKEPOKRERLN-UHFFFAOYSA-N N-3,4-tridhydroxybenzamide Chemical compound ONC(=O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 QJMCKEPOKRERLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N N-phenyl amine Natural products NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BLXXJMDCKKHMKV-UHFFFAOYSA-N Nabumetone Chemical compound C1=C(CCC(C)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 BLXXJMDCKKHMKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010028851 Necrosis Diseases 0.000 description 1
- 229930190254 Neoenactin Natural products 0.000 description 1
- 206010029164 Nephrotic syndrome Diseases 0.000 description 1
- KYRVNWMVYQXFEU-UHFFFAOYSA-N Nocodazole Chemical class C1=C2NC(NC(=O)OC)=NC2=CC=C1C(=O)C1=CC=CS1 KYRVNWMVYQXFEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QMGVPVSNSZLJIA-UHFFFAOYSA-N Nux Vomica Natural products C1C2C3C4N(C=5C6=CC=CC=5)C(=O)CC3OCC=C2CN2C1C46CC2 QMGVPVSNSZLJIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012425 OXONE® Substances 0.000 description 1
- 108010016076 Octreotide Proteins 0.000 description 1
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 1
- 206010030155 Oesophageal carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 206010031264 Osteonecrosis Diseases 0.000 description 1
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 description 1
- LKBBOPGQDRPCDS-UHFFFAOYSA-N Oxaunomycin Natural products C12=C(O)C=3C(=O)C4=C(O)C=CC=C4C(=O)C=3C(O)=C2C(O)C(CC)(O)CC1OC1CC(N)C(O)C(C)O1 LKBBOPGQDRPCDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BRUQQQPBMZOVGD-XFKAJCMBSA-N Oxycodone Chemical compound O=C([C@@H]1O2)CC[C@@]3(O)[C@H]4CC5=CC=C(OC)C2=C5[C@@]13CCN4C BRUQQQPBMZOVGD-XFKAJCMBSA-N 0.000 description 1
- 239000012826 P38 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 description 1
- VREZDOWOLGNDPW-ALTGWBOUSA-N Pancratistatin Chemical compound C1=C2[C@H]3[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3NC(=O)C2=C(O)C2=C1OCO2 VREZDOWOLGNDPW-ALTGWBOUSA-N 0.000 description 1
- VREZDOWOLGNDPW-MYVCAWNPSA-N Pancratistatin Natural products O=C1N[C@H]2[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H]2c2c1c(O)c1OCOc1c2 VREZDOWOLGNDPW-MYVCAWNPSA-N 0.000 description 1
- 108010057150 Peplomycin Proteins 0.000 description 1
- 102000035195 Peptidases Human genes 0.000 description 1
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 1
- 101710117971 Peptide Y Proteins 0.000 description 1
- 206010034960 Photophobia Diseases 0.000 description 1
- KMSKQZKKOZQFFG-HSUXVGOQSA-N Pirarubicin Chemical compound O([C@H]1[C@@H](N)C[C@@H](O[C@H]1C)O[C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1CCCCO1 KMSKQZKKOZQFFG-HSUXVGOQSA-N 0.000 description 1
- 208000037062 Polyps Diseases 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HFVNWDWLWUCIHC-GUPDPFMOSA-N Prednimustine Chemical compound O=C([C@@]1(O)CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)[C@@H](O)C[C@@]21C)COC(=O)CCCC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 HFVNWDWLWUCIHC-GUPDPFMOSA-N 0.000 description 1
- 206010036631 Presenile dementia Diseases 0.000 description 1
- 239000004365 Protease Substances 0.000 description 1
- 108090000412 Protein-Tyrosine Kinases Proteins 0.000 description 1
- 102000004022 Protein-Tyrosine Kinases Human genes 0.000 description 1
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 1
- AHHFEZNOXOZZQA-ZEBDFXRSSA-N Ranimustine Chemical compound CO[C@H]1O[C@H](CNC(=O)N(CCCl)N=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O AHHFEZNOXOZZQA-ZEBDFXRSSA-N 0.000 description 1
- 208000015634 Rectal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010038389 Renal cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000013616 Respiratory Distress Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000017442 Retinal disease Diseases 0.000 description 1
- 206010038910 Retinitis Diseases 0.000 description 1
- 206010038923 Retinopathy Diseases 0.000 description 1
- 206010038933 Retinopathy of prematurity Diseases 0.000 description 1
- 206010039085 Rhinitis allergic Diseases 0.000 description 1
- OWPCHSCAPHNHAV-UHFFFAOYSA-N Rhizoxin Natural products C1C(O)C2(C)OC2C=CC(C)C(OC(=O)C2)CC2CC2OC2C(=O)OC1C(C)C(OC)C(C)=CC=CC(C)=CC1=COC(C)=N1 OWPCHSCAPHNHAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 1
- 241000159610 Roya <green alga> Species 0.000 description 1
- 206010039966 Senile dementia Diseases 0.000 description 1
- 206010040070 Septic Shock Diseases 0.000 description 1
- 108010005113 Serpin E2 Proteins 0.000 description 1
- 102000005821 Serpin E2 Human genes 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000006045 Spondylarthropathies Diseases 0.000 description 1
- 208000005718 Stomach Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000007107 Stomach Ulcer Diseases 0.000 description 1
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 1
- 241000779819 Syncarpia glomulifera Species 0.000 description 1
- BPEGJWRSRHCHSN-UHFFFAOYSA-N Temozolomide Chemical compound O=C1N(C)N=NC2=C(C(N)=O)N=CN21 BPEGJWRSRHCHSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000000491 Tendinopathy Diseases 0.000 description 1
- 206010043255 Tendonitis Diseases 0.000 description 1
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 1
- 206010067584 Type 1 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- GBOGMAARMMDZGR-UHFFFAOYSA-N UNPD149280 Natural products N1C(=O)C23OC(=O)C=CC(O)CCCC(C)CC=CC3C(O)C(=C)C(C)C2C1CC1=CC=CC=C1 GBOGMAARMMDZGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000006704 Ulcerative Colitis Diseases 0.000 description 1
- 208000007814 Unstable Angina Diseases 0.000 description 1
- 206010046851 Uveitis Diseases 0.000 description 1
- 206010047249 Venous thrombosis Diseases 0.000 description 1
- JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N Vinblastine Natural products O=C(O[C@H]1[C@](O)(C(=O)OC)[C@@H]2N(C)c3c(cc(c(OC)c3)[C@]3(C(=O)OC)c4[nH]c5c(c4CCN4C[C@](O)(CC)C[C@H](C3)C4)cccc5)[C@@]32[C@H]2[C@@]1(CC)C=CCN2CC3)C JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N 0.000 description 1
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 description 1
- JAVFSUSPBIUPLW-QEWGJZFKSA-N Withanolide Natural products O=C1[C@@H](C)[C@H](C)C[C@H]([C@@H](C)[C@@H]2[C@@]3(C)[C@H]([C@@H]4[C@@H]([C@]5(C)[C@@H](CC4)CCCC5)CC3)CC2)O1 JAVFSUSPBIUPLW-QEWGJZFKSA-N 0.000 description 1
- WREGKURFCTUGRC-POYBYMJQSA-N Zalcitabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)CC1 WREGKURFCTUGRC-POYBYMJQSA-N 0.000 description 1
- JVVXZOOGOGPDRZ-SLFFLAALSA-N [(1R,4aS,10aR)-1,4a-dimethyl-7-propan-2-yl-2,3,4,9,10,10a-hexahydrophenanthren-1-yl]methanamine Chemical compound NC[C@]1(C)CCC[C@]2(C)C3=CC=C(C(C)C)C=C3CC[C@H]21 JVVXZOOGOGPDRZ-SLFFLAALSA-N 0.000 description 1
- PBRHVAKBKPQZAF-CMMHMAGGSA-N [(1s)-2-[[(1e)-1-[(1s,2r,3r)-3-acetyloxy-2-hydroxy-5-azabicyclo[3.1.0]hexan-4-ylidene]-2-oxo-2-(2-oxopropylamino)ethyl]amino]-1-[(2s)-2-methyloxiran-2-yl]-2-oxoethyl] 3-methoxy-5-methylnaphthalene-1-carboxylate Chemical compound C[C@@]1([C@@H](C(=O)N\C(C(=O)NCC(C)=O)=C/2N3C[C@H]3[C@@H](O)[C@@H]\2OC(C)=O)OC(=O)C=2C=C(C=C3C(C)=CC=CC3=2)OC)CO1 PBRHVAKBKPQZAF-CMMHMAGGSA-N 0.000 description 1
- VUPBDWQPEOWRQP-RTUCOMKBSA-N [(2R,3S,4S,5R,6R)-2-[(2R,3S,4S,5S,6S)-2-[(1S,2S)-3-[[(2R,3S)-5-[[(2S,3R)-1-[[2-[4-[4-[[4-amino-6-[3-(4-aminobutylamino)propylamino]-6-oxohexyl]carbamoyl]-1,3-thiazol-2-yl]-1,3-thiazol-2-yl]-1-[(2S,3R,4R,5S,6S)-5-amino-3,4-dihydroxy-6-methyloxan-2-yl]oxy-2-hydroxyethyl]amino]-3-hydroxy-1-oxobutan-2-yl]amino]-3-hydroxy-5-oxopentan-2-yl]amino]-2-[[6-amino-2-[(1S)-3-amino-1-[[(2S)-2,3-diamino-3-oxopropyl]amino]-3-oxopropyl]-5-methylpyrimidine-4-carbonyl]amino]-1-(1H-imidazol-5-yl)-3-oxopropoxy]-4,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-3-yl]oxy-3,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl] carbamate Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](NC(=O)C[C@H](O)[C@@H](C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)c1nc(nc(N)c1C)[C@H](CC(N)=O)NC[C@H](N)C(N)=O)[C@H](O[C@@H]1O[C@@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H]1O[C@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](OC(N)=O)[C@@H]1O)c1cnc[nH]1)C(=O)NC(O[C@@H]1O[C@@H](C)[C@@H](N)[C@@H](O)[C@H]1O)C(O)c1nc(cs1)-c1nc(cs1)C(=O)NCCCC(N)CC(=O)NCCCNCCCCN VUPBDWQPEOWRQP-RTUCOMKBSA-N 0.000 description 1
- IFJUINDAXYAPTO-UUBSBJJBSA-N [(8r,9s,13s,14s,17s)-17-[2-[4-[4-[bis(2-chloroethyl)amino]phenyl]butanoyloxy]acetyl]oxy-13-methyl-6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-decahydrocyclopenta[a]phenanthren-3-yl] benzoate Chemical compound C([C@@H]1[C@@H](C2=CC=3)CC[C@]4([C@H]1CC[C@@H]4OC(=O)COC(=O)CCCC=1C=CC(=CC=1)N(CCCl)CCCl)C)CC2=CC=3OC(=O)C1=CC=CC=C1 IFJUINDAXYAPTO-UUBSBJJBSA-N 0.000 description 1
- ODEDPKNSRBCSDO-UHFFFAOYSA-N [2-(hexadecylsulfanylmethyl)-3-methoxypropyl] 2-(trimethylazaniumyl)ethyl phosphate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCSCC(COC)COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C ODEDPKNSRBCSDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XACUEDCHPANNRH-UHFFFAOYSA-L [Ag+2].[O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F.[O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F Chemical compound [Ag+2].[O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F.[O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F XACUEDCHPANNRH-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- SQLZSKGTQPXVGJ-UHFFFAOYSA-N [Pb].C(CCC)[Sn] Chemical compound [Pb].C(CCC)[Sn] SQLZSKGTQPXVGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MHVFYGIQJNFWGQ-UHFFFAOYSA-N [[4,6-bis[hydroxymethyl(methyl)amino]-1,3,5-triazin-2-yl]-methylamino]methanol Chemical compound OCN(C)C1=NC(N(C)CO)=NC(N(C)CO)=N1 MHVFYGIQJNFWGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003000 acadesine Drugs 0.000 description 1
- RTRQQBHATOEIAF-UUOKFMHZSA-N acadesine Chemical compound NC1=C(C(=O)N)N=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 RTRQQBHATOEIAF-UUOKFMHZSA-N 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 150000000475 acetylene derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 229960005339 acitretin Drugs 0.000 description 1
- USZYSDMBJDPRIF-SVEJIMAYSA-N aclacinomycin A Chemical compound O([C@H]1[C@@H](O)C[C@@H](O[C@H]1C)O[C@H]1[C@H](C[C@@H](O[C@H]1C)O[C@H]1C[C@]([C@@H](C2=CC=3C(=O)C4=CC=CC(O)=C4C(=O)C=3C(O)=C21)C(=O)OC)(O)CC)N(C)C)[C@H]1CCC(=O)[C@H](C)O1 USZYSDMBJDPRIF-SVEJIMAYSA-N 0.000 description 1
- 229960004176 aclarubicin Drugs 0.000 description 1
- 206010000496 acne Diseases 0.000 description 1
- 229930183665 actinomycin Natural products 0.000 description 1
- RJURFGZVJUQBHK-IIXSONLDSA-N actinomycin D Chemical compound C[C@H]1OC(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C(=O)[C@@H]2CCCN2C(=O)[C@@H](C(C)C)NC(=O)[C@H]1NC(=O)C1=C(N)C(=O)C(C)=C2OC(C(C)=CC=C3C(=O)N[C@@H]4C(=O)N[C@@H](C(N5CCC[C@H]5C(=O)N(C)CC(=O)N(C)[C@@H](C(C)C)C(=O)O[C@@H]4C)=O)C(C)C)=C3N=C21 RJURFGZVJUQBHK-IIXSONLDSA-N 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 208000009956 adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 229960005305 adenosine Drugs 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003973 alkyl amines Chemical class 0.000 description 1
- 125000000278 alkyl amino alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004457 alkyl amino carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005189 alkyl hydroxy group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001356 alkyl thiols Chemical class 0.000 description 1
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- IHUNBGSDBOWDMA-AQFIFDHZSA-N all-trans-acitretin Chemical compound COC1=CC(C)=C(\C=C\C(\C)=C\C=C\C(\C)=C\C(O)=O)C(C)=C1C IHUNBGSDBOWDMA-AQFIFDHZSA-N 0.000 description 1
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 1
- 201000010105 allergic rhinitis Diseases 0.000 description 1
- 239000011795 alpha-carotene Substances 0.000 description 1
- 235000003903 alpha-carotene Nutrition 0.000 description 1
- ANVAOWXLWRTKGA-HLLMEWEMSA-N alpha-carotene Natural products C(=C\C=C\C=C(/C=C/C=C(\C=C\C=1C(C)(C)CCCC=1C)/C)\C)(\C=C\C=C(/C=C/[C@H]1C(C)=CCCC1(C)C)\C)/C ANVAOWXLWRTKGA-HLLMEWEMSA-N 0.000 description 1
- 229960000473 altretamine Drugs 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009435 amidation Effects 0.000 description 1
- 238000007112 amidation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 description 1
- 229960001097 amifostine Drugs 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 229960004050 aminobenzoic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000005097 aminocarbonylalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003927 aminopyridines Chemical class 0.000 description 1
- KRMDCWKBEZIMAB-UHFFFAOYSA-N amitriptyline Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2C(=CCCN(C)C)C2=CC=CC=C21 KRMDCWKBEZIMAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000836 amitriptyline Drugs 0.000 description 1
- 229940025084 amphetamine Drugs 0.000 description 1
- 229960001220 amsacrine Drugs 0.000 description 1
- XCPGHVQEEXUHNC-UHFFFAOYSA-N amsacrine Chemical compound COC1=CC(NS(C)(=O)=O)=CC=C1NC1=C(C=CC=C2)C2=NC2=CC=CC=C12 XCPGHVQEEXUHNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 238000002399 angioplasty Methods 0.000 description 1
- 230000000954 anitussive effect Effects 0.000 description 1
- 229940045799 anthracyclines and related substance Drugs 0.000 description 1
- 230000001754 anti-pyretic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003429 antifungal agent Substances 0.000 description 1
- 229940124623 antihistamine drug Drugs 0.000 description 1
- 108010005272 antineoplaston A2 Proteins 0.000 description 1
- 239000002221 antipyretic Substances 0.000 description 1
- 229940125716 antipyretic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003434 antitussive agent Substances 0.000 description 1
- 229940124584 antitussives Drugs 0.000 description 1
- IOASYARYEYRREA-LQAJYKIKSA-N aphidicolin glycinate Chemical compound C1[C@]23[C@]4(C)CC[C@H](O)[C@](C)(CO)[C@H]4CC[C@@H]3C[C@@H]1[C@@](COC(=O)CN)(O)CC2 IOASYARYEYRREA-LQAJYKIKSA-N 0.000 description 1
- 229940114079 arachidonic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000021342 arachidonic acid Nutrition 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000011775 arteriosclerosis disease Diseases 0.000 description 1
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 1
- 125000004659 aryl alkyl thio group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002102 aryl alkyloxo group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001543 aryl boronic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000001499 aryl bromides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001503 aryl iodides Chemical class 0.000 description 1
- 229960003272 asparaginase Drugs 0.000 description 1
- DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-M asparaginate Chemical compound [O-]C(=O)C(N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- TXJPJZWNYUQWCP-UHFFFAOYSA-N avarol Natural products CC1CCC2(C)C(=CCCC2(C)C1(C)Cc3cc(O)ccc3O)C TXJPJZWNYUQWCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VSRXQHXAPYXROS-UHFFFAOYSA-N azanide;cyclobutane-1,1-dicarboxylic acid;platinum(2+) Chemical compound [NH2-].[NH2-].[Pt+2].OC(=O)C1(C(O)=O)CCC1 VSRXQHXAPYXROS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PBRHVAKBKPQZAF-UHFFFAOYSA-N azinomycin A Natural products C=12C=CC=C(C)C2=CC(OC)=CC=1C(=O)OC(C(=O)NC(C(=O)NCC(C)=O)=C1N2CC2C(O)C1OC(C)=O)C1(C)CO1 PBRHVAKBKPQZAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010080 azinomycin A Proteins 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 210000000270 basal cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- RFRXIWQYSOIBDI-UHFFFAOYSA-N benzarone Chemical compound CCC=1OC2=CC=CC=C2C=1C(=O)C1=CC=C(O)C=C1 RFRXIWQYSOIBDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005605 benzo group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002047 benzodioxolyl group Chemical group O1OC(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004618 benzofuryl group Chemical group O1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- WXBLLCUINBKULX-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1.OC(=O)C1=CC=CC=C1 WXBLLCUINBKULX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001164 benzothiazolyl group Chemical group S1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004196 benzothienyl group Chemical group S1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000003354 benzotriazolyl group Chemical group N1N=NC2=C1C=CC=C2* 0.000 description 1
- 229950006062 benzotript Drugs 0.000 description 1
- 125000004541 benzoxazolyl group Chemical group O1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N benzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC=C1 PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 description 1
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 description 1
- OTBHHUPVCYLGQO-UHFFFAOYSA-N bis(3-aminopropyl)amine Chemical compound NCCCNCCCN OTBHHUPVCYLGQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010014245 bisucaberin Proteins 0.000 description 1
- 229960004395 bleomycin sulfate Drugs 0.000 description 1
- 230000024279 bone resorption Effects 0.000 description 1
- KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N boric acid Chemical compound OB(O)O KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004327 boric acid Substances 0.000 description 1
- 229910052796 boron Inorganic materials 0.000 description 1
- MOOAHMCRPCTRLV-UHFFFAOYSA-N boron sodium Chemical compound [B].[Na] MOOAHMCRPCTRLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 208000006752 brain edema Diseases 0.000 description 1
- SXDBWCPKPHAZSM-UHFFFAOYSA-N bromic acid Chemical compound OBr(=O)=O SXDBWCPKPHAZSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010006451 bronchitis Diseases 0.000 description 1
- RRKTZKIUPZVBMF-IBTVXLQLSA-N brucine Chemical compound O([C@@H]1[C@H]([C@H]2C3)[C@@H]4N(C(C1)=O)C=1C=C(C(=CC=11)OC)OC)CC=C2CN2[C@@H]3[C@]41CC2 RRKTZKIUPZVBMF-IBTVXLQLSA-N 0.000 description 1
- RRKTZKIUPZVBMF-UHFFFAOYSA-N brucine Natural products C1=2C=C(OC)C(OC)=CC=2N(C(C2)=O)C3C(C4C5)C2OCC=C4CN2C5C31CC2 RRKTZKIUPZVBMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MJQUEDHRCUIRLF-TVIXENOKSA-N bryostatin 1 Chemical compound C([C@@H]1CC(/[C@@H]([C@@](C(C)(C)/C=C/2)(O)O1)OC(=O)/C=C/C=C/CCC)=C\C(=O)OC)[C@H]([C@@H](C)O)OC(=O)C[C@H](O)C[C@@H](O1)C[C@H](OC(C)=O)C(C)(C)[C@]1(O)C[C@@H]1C\C(=C\C(=O)OC)C[C@H]\2O1 MJQUEDHRCUIRLF-TVIXENOKSA-N 0.000 description 1
- 229960005539 bryostatin 1 Drugs 0.000 description 1
- RMRJXGBAOAMLHD-IHFGGWKQSA-N buprenorphine Chemical compound C([C@]12[C@H]3OC=4C(O)=CC=C(C2=4)C[C@@H]2[C@]11CC[C@]3([C@H](C1)[C@](C)(O)C(C)(C)C)OC)CN2CC1CC1 RMRJXGBAOAMLHD-IHFGGWKQSA-N 0.000 description 1
- 125000004369 butenyl group Chemical group C(=CCC)* 0.000 description 1
- IFKLAQQSCNILHL-QHAWAJNXSA-N butorphanol Chemical compound N1([C@@H]2CC3=CC=C(C=C3[C@@]3([C@]2(CCCC3)O)CC1)O)CC1CCC1 IFKLAQQSCNILHL-QHAWAJNXSA-N 0.000 description 1
- 229960001113 butorphanol Drugs 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004744 butyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000480 butynyl group Chemical group [*]C#CC([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004063 butyryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229960001948 caffeine Drugs 0.000 description 1
- VJEONQKOZGKCAK-UHFFFAOYSA-N caffeine Natural products CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1C=CN2C VJEONQKOZGKCAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229960005069 calcium Drugs 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229930003827 cannabinoid Natural products 0.000 description 1
- 239000003557 cannabinoid Substances 0.000 description 1
- 210000001736 capillary Anatomy 0.000 description 1
- 208000001969 capillary hemangioma Diseases 0.000 description 1
- NBYQXBYMEUOBON-UHFFFAOYSA-N carbamothioyl chloride Chemical class NC(Cl)=S NBYQXBYMEUOBON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 1
- 235000011089 carbon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 239000011203 carbon fibre reinforced carbon Substances 0.000 description 1
- 229960004562 carboplatin Drugs 0.000 description 1
- 229960003261 carmofur Drugs 0.000 description 1
- 229960005243 carmustine Drugs 0.000 description 1
- 235000019994 cava Nutrition 0.000 description 1
- 210000003710 cerebral cortex Anatomy 0.000 description 1
- 206010008118 cerebral infarction Diseases 0.000 description 1
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- JCKYGMPEJWAADB-UHFFFAOYSA-N chlorambucil Chemical compound OC(=O)CCCC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 JCKYGMPEJWAADB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004630 chlorambucil Drugs 0.000 description 1
- WIIZWVCIJKGZOK-RKDXNWHRSA-N chloramphenicol Chemical compound ClC(Cl)C(=O)N[C@H](CO)[C@H](O)C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 WIIZWVCIJKGZOK-RKDXNWHRSA-N 0.000 description 1
- 229960005091 chloramphenicol Drugs 0.000 description 1
- 238000011097 chromatography purification Methods 0.000 description 1
- KMPWYEUPVWOPIM-KODHJQJWSA-N cinchonidine Chemical compound C1=CC=C2C([C@H]([C@H]3[N@]4CC[C@H]([C@H](C4)C=C)C3)O)=CC=NC2=C1 KMPWYEUPVWOPIM-KODHJQJWSA-N 0.000 description 1
- KMPWYEUPVWOPIM-UHFFFAOYSA-N cinchonidine Natural products C1=CC=C2C(C(C3N4CCC(C(C4)C=C)C3)O)=CC=NC2=C1 KMPWYEUPVWOPIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LOUPRKONTZGTKE-UHFFFAOYSA-N cinchonine Natural products C1C(C(C2)C=C)CCN2C1C(O)C1=CC=NC2=CC=C(OC)C=C21 LOUPRKONTZGTKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 description 1
- DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L cisplatin Chemical compound N[Pt](N)(Cl)Cl DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000004140 cleaning Methods 0.000 description 1
- 229960004126 codeine Drugs 0.000 description 1
- 206010009887 colitis Diseases 0.000 description 1
- 208000029078 coronary artery disease Diseases 0.000 description 1
- 230000001054 cortical effect Effects 0.000 description 1
- 239000003246 corticosteroid Substances 0.000 description 1
- 229960001334 corticosteroids Drugs 0.000 description 1
- 238000006880 cross-coupling reaction Methods 0.000 description 1
- JEVCWSUVFOYBFI-UHFFFAOYSA-N cyanyl Chemical compound N#[C] JEVCWSUVFOYBFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005167 cycloalkylaminocarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960004397 cyclophosphamide Drugs 0.000 description 1
- GBOGMAARMMDZGR-TYHYBEHESA-N cytochalasin B Chemical compound C([C@H]1[C@@H]2[C@@H](C([C@@H](O)[C@@H]3/C=C/C[C@H](C)CCC[C@@H](O)/C=C/C(=O)O[C@@]23C(=O)N1)=C)C)C1=CC=CC=C1 GBOGMAARMMDZGR-TYHYBEHESA-N 0.000 description 1
- GBOGMAARMMDZGR-JREHFAHYSA-N cytochalasin B Natural products C[C@H]1CCC[C@@H](O)C=CC(=O)O[C@@]23[C@H](C=CC1)[C@H](O)C(=C)[C@@H](C)[C@@H]2[C@H](Cc4ccccc4)NC3=O GBOGMAARMMDZGR-JREHFAHYSA-N 0.000 description 1
- 239000000824 cytostatic agent Substances 0.000 description 1
- KWGRBVOPPLSCSI-UHFFFAOYSA-N d-ephedrine Natural products CNC(C)C(O)C1=CC=CC=C1 KWGRBVOPPLSCSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003901 dacarbazine Drugs 0.000 description 1
- 229960000640 dactinomycin Drugs 0.000 description 1
- 229960000975 daunorubicin Drugs 0.000 description 1
- STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N daunorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(C)=O)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N 0.000 description 1
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 1
- OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N deuterated methanol Substances [2H]OC([2H])([2H])[2H] OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N 0.000 description 1
- 229960004193 dextropropoxyphene Drugs 0.000 description 1
- XLMALTXPSGQGBX-GCJKJVERSA-N dextropropoxyphene Chemical compound C([C@](OC(=O)CC)([C@H](C)CN(C)C)C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 XLMALTXPSGQGBX-GCJKJVERSA-N 0.000 description 1
- 229950010621 dezaguanine Drugs 0.000 description 1
- 229960003461 dezocine Drugs 0.000 description 1
- VTMVHDZWSFQSQP-VBNZEHGJSA-N dezocine Chemical compound C1CCCC[C@H]2CC3=CC=C(O)C=C3[C@]1(C)[C@H]2N VTMVHDZWSFQSQP-VBNZEHGJSA-N 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- RMKCQUWJDRTEHE-UHFFFAOYSA-N diallyl tetrasulfane Natural products C=CCSSSSCC=C RMKCQUWJDRTEHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004774 dichlorofluoromethyl group Chemical group FC(Cl)(Cl)* 0.000 description 1
- KYHUYMLIVQFXRI-UHFFFAOYSA-N didemnin B Natural products CC1OC(=O)C(CC=2C=CC(OC)=CC=2)N(C)C(=O)C2CCCN2C(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)C(=O)C(C(C)C)OC(=O)CC(O)C(C(C)CC)NC(=O)C1NC(=O)C(CC(C)C)N(C)C(=O)C1CCCN1C(=O)C(C)O KYHUYMLIVQFXRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010061297 didemnins Proteins 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XYYVYLMBEZUESM-UHFFFAOYSA-N dihydrocodeine Natural products C1C(N(CCC234)C)C2C=CC(=O)C3OC2=C4C1=CC=C2OC XYYVYLMBEZUESM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001070 dihydroindolyl group Chemical group N1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000005044 dihydroquinolinyl group Chemical class N1(CC=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 229950009278 dimesna Drugs 0.000 description 1
- UXGNZZKBCMGWAZ-UHFFFAOYSA-N dimethylformamide dmf Chemical compound CN(C)C=O.CN(C)C=O UXGNZZKBCMGWAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005982 diphenylmethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])(*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N diphosphonate Chemical compound O=P(=O)OP(=O)=O YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 239000002934 diuretic Substances 0.000 description 1
- 229940030606 diuretics Drugs 0.000 description 1
- CETRZFQIITUQQL-UHFFFAOYSA-N dmso dimethylsulfoxide Chemical compound CS(C)=O.CS(C)=O CETRZFQIITUQQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 238000007336 electrophilic substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 229950000549 elliptinium acetate Drugs 0.000 description 1
- 229950003860 elmustine Drugs 0.000 description 1
- 238000013171 endarterectomy Methods 0.000 description 1
- 229960002179 ephedrine Drugs 0.000 description 1
- 208000037828 epithelial carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 210000002919 epithelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 208000010932 epithelial neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 210000000981 epithelium Anatomy 0.000 description 1
- OFKDAAIKGIBASY-VFGNJEKYSA-N ergotamine Chemical compound C([C@H]1C(=O)N2CCC[C@H]2[C@]2(O)O[C@@](C(N21)=O)(C)NC(=O)[C@H]1CN([C@H]2C(C3=CC=CC4=NC=C([C]34)C2)=C1)C)C1=CC=CC=C1 OFKDAAIKGIBASY-VFGNJEKYSA-N 0.000 description 1
- 229960004943 ergotamine Drugs 0.000 description 1
- XCGSFFUVFURLIX-UHFFFAOYSA-N ergotaminine Natural products C1=C(C=2C=CC=C3NC=C(C=23)C2)C2N(C)CC1C(=O)NC(C(N12)=O)(C)OC1(O)C1CCCN1C(=O)C2CC1=CC=CC=C1 XCGSFFUVFURLIX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000004101 esophageal cancer Diseases 0.000 description 1
- IIUMCNJTGSMNRO-VVSKJQCTSA-L estramustine sodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].ClCCN(CCCl)C(=O)OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)OP([O-])([O-])=O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 IIUMCNJTGSMNRO-VVSKJQCTSA-L 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 1
- TVXKPFYVKYDPGT-UHFFFAOYSA-N ethyl 2,6-bis(trifluoromethyl)-2h-chromene-3-carboxylate Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=C2OC(C(F)(F)F)C(C(=O)OCC)=CC2=C1 TVXKPFYVKYDPGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OCJKUQIPRNZDTK-UHFFFAOYSA-N ethyl 4,4,4-trifluoro-3-oxobutanoate Chemical compound CCOC(=O)CC(=O)C(F)(F)F OCJKUQIPRNZDTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OIAFJKAMCULVJE-UHFFFAOYSA-N ethyl 4,4,5,5,5-pentafluoro-3-hydroxypentanoate Chemical compound CCOC(=O)CC(O)C(F)(F)C(F)(F)F OIAFJKAMCULVJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MWGSZQXKIYWSFS-UHFFFAOYSA-N ethyl 4,4,5,5,5-pentafluoro-3-oxopentanoate Chemical compound CCOC(=O)CC(=O)C(F)(F)C(F)(F)F MWGSZQXKIYWSFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PEFMMBKOPDHJBA-UHFFFAOYSA-N ethyl 4,4,5,5,5-pentafluoropent-2-enoate Chemical compound CCOC(=O)C=CC(F)(F)C(F)(F)F PEFMMBKOPDHJBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GNBJDLQEUVOJDU-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-oxo-2,6-bis(trifluoromethyl)-2,3-dihydrochromene-3-carboxylate Chemical compound C1=C(C(F)(F)F)C=C2C(=O)C(C(=O)OCC)C(C(F)(F)F)OC2=C1 GNBJDLQEUVOJDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SWIYOZNHYIMDTQ-UHFFFAOYSA-N ethyl 6,8-dichloro-7-methyl-2-(trifluoromethyl)-2h-chromene-3-carboxylate Chemical compound ClC1=C(C)C(Cl)=C2OC(C(F)(F)F)C(C(=O)OCC)=CC2=C1 SWIYOZNHYIMDTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VDMUQNZYCVYKMP-UHFFFAOYSA-N ethyl 6-chloro-8-formyl-2-(trifluoromethyl)-2h-chromene-3-carboxylate Chemical compound ClC1=CC(C=O)=C2OC(C(F)(F)F)C(C(=O)OCC)=CC2=C1 VDMUQNZYCVYKMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIOHMRKYODCPQF-UHFFFAOYSA-N ethyl 6-chloro-8-iodo-2-(trifluoromethyl)-2h-chromene-3-carboxylate Chemical compound ClC1=CC(I)=C2OC(C(F)(F)F)C(C(=O)OCC)=CC2=C1 IIOHMRKYODCPQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UXDXMUDNBPWPFF-UHFFFAOYSA-N ethyl 6-cyano-2-(trifluoromethyl)-2h-chromene-3-carboxylate Chemical compound N#CC1=CC=C2OC(C(F)(F)F)C(C(=O)OCC)=CC2=C1 UXDXMUDNBPWPFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FMBKNZRDFKOREA-UHFFFAOYSA-N ethyl 6-formyl-2-(trifluoromethyl)-2h-chromene-3-carboxylate Chemical compound O=CC1=CC=C2OC(C(F)(F)F)C(C(=O)OCC)=CC2=C1 FMBKNZRDFKOREA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BHURGMWUELEXNM-UHFFFAOYSA-N ethyl 7-tert-butyl-2-(1,1,2,2,2-pentafluoroethyl)-2h-chromene-3-carboxylate Chemical compound C1=C(C(C)(C)C)C=C2OC(C(F)(F)C(F)(F)F)C(C(=O)OCC)=CC2=C1 BHURGMWUELEXNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OEJRTZYHEJBAPI-UHFFFAOYSA-N ethyl 8-(1h-benzimidazol-2-yl)-6-chloro-2-(trifluoromethyl)-2h-chromene-3-carboxylate Chemical compound C1=CC=C2NC(C=3C=C(Cl)C=C4C=C(C(OC4=3)C(F)(F)F)C(=O)OCC)=NC2=C1 OEJRTZYHEJBAPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QVTBYJTWSJQLKH-UHFFFAOYSA-N ethyl 8-chloro-6-(4-chlorophenoxy)-2-(trifluoromethyl)-2h-chromene-3-carboxylate Chemical compound C=1C(Cl)=C2OC(C(F)(F)F)C(C(=O)OCC)=CC2=CC=1OC1=CC=C(Cl)C=C1 QVTBYJTWSJQLKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004672 ethylcarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 125000006125 ethylsulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960005420 etoposide Drugs 0.000 description 1
- VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N etoposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@H](C)OC[C@H]4O3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N 0.000 description 1
- 229960002199 etretinate Drugs 0.000 description 1
- HQMNCQVAMBCHCO-DJRRULDNSA-N etretinate Chemical compound CCOC(=O)\C=C(/C)\C=C\C=C(/C)\C=C\C1=C(C)C=C(OC)C(C)=C1C HQMNCQVAMBCHCO-DJRRULDNSA-N 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000010265 fast atom bombardment Methods 0.000 description 1
- NMUSYJAQQFHJEW-ARQDHWQXSA-N fazarabine Chemical compound O=C1N=C(N)N=CN1[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 NMUSYJAQQFHJEW-ARQDHWQXSA-N 0.000 description 1
- 229950005096 fazarabine Drugs 0.000 description 1
- 229950003662 fenretinide Drugs 0.000 description 1
- 229940012952 fibrinogen Drugs 0.000 description 1
- 230000004761 fibrosis Effects 0.000 description 1
- KFSXLIJSXOJBCB-HZMBPMFUSA-N filenadol Chemical compound N1([C@@H]([C@@H](O)C)C=2C=C3OCOC3=CC=2)CCOCC1 KFSXLIJSXOJBCB-HZMBPMFUSA-N 0.000 description 1
- 229950003056 filenadol Drugs 0.000 description 1
- 229950006000 flezelastine Drugs 0.000 description 1
- ODKNJVUHOIMIIZ-RRKCRQDMSA-N floxuridine Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(F)=C1 ODKNJVUHOIMIIZ-RRKCRQDMSA-N 0.000 description 1
- 229960000961 floxuridine Drugs 0.000 description 1
- GIUYCYHIANZCFB-FJFJXFQQSA-N fludarabine phosphate Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC(F)=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(O)=O)[C@@H](O)[C@@H]1O GIUYCYHIANZCFB-FJFJXFQQSA-N 0.000 description 1
- 229960005304 fludarabine phosphate Drugs 0.000 description 1
- 125000004785 fluoromethoxy group Chemical group [H]C([H])(F)O* 0.000 description 1
- 238000005187 foaming Methods 0.000 description 1
- 229960004783 fotemustine Drugs 0.000 description 1
- YAKWPXVTIGTRJH-UHFFFAOYSA-N fotemustine Chemical compound CCOP(=O)(OCC)C(C)NC(=O)N(CCCl)N=O YAKWPXVTIGTRJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052730 francium Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 229940044658 gallium nitrate Drugs 0.000 description 1
- 229940083124 ganglion-blocking antiadrenergic secondary and tertiary amines Drugs 0.000 description 1
- 206010017758 gastric cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000007565 gingivitis Diseases 0.000 description 1
- 229930189446 glidobactin Natural products 0.000 description 1
- 239000003966 growth inhibitor Substances 0.000 description 1
- 125000004440 haloalkylsulfinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 231100000869 headache Toxicity 0.000 description 1
- 210000002216 heart Anatomy 0.000 description 1
- 201000011066 hemangioma Diseases 0.000 description 1
- 208000006454 hepatitis Diseases 0.000 description 1
- 231100000283 hepatitis Toxicity 0.000 description 1
- MCAHMSDENAOJFZ-BVXDHVRPSA-N herbimycin Chemical compound N1C(=O)\C(C)=C\C=C/[C@H](OC)[C@@H](OC(N)=O)\C(C)=C\[C@H](C)[C@@H](OC)[C@@H](OC)C[C@H](C)[C@@H](OC)C2=CC(=O)C=C1C2=O MCAHMSDENAOJFZ-BVXDHVRPSA-N 0.000 description 1
- 229930193320 herbimycin Natural products 0.000 description 1
- 125000004446 heteroarylalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- UUVWYPNAQBNQJQ-UHFFFAOYSA-N hexamethylmelamine Chemical compound CN(C)C1=NC(N(C)C)=NC(N(C)C)=N1 UUVWYPNAQBNQJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003104 hexanoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000005935 hexyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000004896 high resolution mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940125697 hormonal agent Drugs 0.000 description 1
- LLPOLZWFYMWNKH-CMKMFDCUSA-N hydrocodone Chemical compound C([C@H]1[C@H](N(CC[C@@]112)C)C3)CC(=O)[C@@H]1OC1=C2C3=CC=C1OC LLPOLZWFYMWNKH-CMKMFDCUSA-N 0.000 description 1
- 229960000240 hydrocodone Drugs 0.000 description 1
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000043 hydrogen iodide Inorganic materials 0.000 description 1
- TUJKJAMUKRIRHC-UHFFFAOYSA-N hydroxyl Chemical compound [OH] TUJKJAMUKRIRHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009610 hypersensitivity Effects 0.000 description 1
- 229960000908 idarubicin Drugs 0.000 description 1
- 229960001101 ifosfamide Drugs 0.000 description 1
- HOMGKSMUEGBAAB-UHFFFAOYSA-N ifosfamide Chemical compound ClCCNP1(=O)OCCCN1CCCl HOMGKSMUEGBAAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950006905 ilmofosine Drugs 0.000 description 1
- 125000002632 imidazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000677 immunologic agent Substances 0.000 description 1
- 229940124541 immunological agent Drugs 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 125000003453 indazolyl group Chemical group N1N=C(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000003406 indolizinyl group Chemical group C=1(C=CN2C=CC=CC12)* 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 238000009776 industrial production Methods 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 1
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 201000004332 intermediate coronary syndrome Diseases 0.000 description 1
- 201000002313 intestinal cancer Diseases 0.000 description 1
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N iodoethane Chemical compound CCI HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 229950010897 iproplatin Drugs 0.000 description 1
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000002551 irritable bowel syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 description 1
- 125000000904 isoindolyl group Chemical group C=1(NC=C2C=CC=CC12)* 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000006262 isopropyl amino sulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N isopropylamine Chemical compound CC(C)N JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001786 isothiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960005280 isotretinoin Drugs 0.000 description 1
- 102000048260 kappa Opioid Receptors Human genes 0.000 description 1
- DKYWVDODHFEZIM-UHFFFAOYSA-N ketoprofen Chemical compound OC(=O)C(C)C1=CC=CC(C(=O)C=2C=CC=CC=2)=C1 DKYWVDODHFEZIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000991 ketoprofen Drugs 0.000 description 1
- 201000010982 kidney cancer Diseases 0.000 description 1
- BIOSTZMAOGCGSC-CYUGEGSCSA-N kt6149 Chemical compound C1N2C(C(C(C)=C(NCCSSCCNC(=O)CC[C@H](N)C(O)=O)C3=O)=O)=C3[C@@H](COC(N)=O)[C@@]2(OC)[C@@H]2[C@H]1N2 BIOSTZMAOGCGSC-CYUGEGSCSA-N 0.000 description 1
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 1
- 201000006721 lip cancer Diseases 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N lithium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound [Li+].C[Si](C)(C)[N-][Si](C)(C)C YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000103 lithium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910003002 lithium salt Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000002 lithium salts Chemical class 0.000 description 1
- UBJFKNSINUCEAL-UHFFFAOYSA-N lithium;2-methylpropane Chemical compound [Li+].C[C-](C)C UBJFKNSINUCEAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002247 lomustine Drugs 0.000 description 1
- 238000011866 long-term treatment Methods 0.000 description 1
- 229960003538 lonidamine Drugs 0.000 description 1
- WDRYRZXSPDWGEB-UHFFFAOYSA-N lonidamine Chemical compound C12=CC=CC=C2C(C(=O)O)=NN1CC1=CC=C(Cl)C=C1Cl WDRYRZXSPDWGEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- MKARNSWMMBGSHX-UHFFFAOYSA-N m-xylylamine Natural products CC1=CC(C)=CC(N)=C1 MKARNSWMMBGSHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000002780 macular degeneration Diseases 0.000 description 1
- 229950000547 mafosfamide Drugs 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- CRGZYKWWYNQGEC-UHFFFAOYSA-N magnesium;methanolate Chemical compound [Mg+2].[O-]C.[O-]C CRGZYKWWYNQGEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052748 manganese Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 238000010907 mechanical stirring Methods 0.000 description 1
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 description 1
- 229960000365 meptazinol Drugs 0.000 description 1
- JLICHNCFTLFZJN-HNNXBMFYSA-N meptazinol Chemical compound C=1C=CC(O)=CC=1[C@@]1(CC)CCCCN(C)C1 JLICHNCFTLFZJN-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 1
- DZVCFNFOPIZQKX-LTHRDKTGSA-M merocyanine Chemical class [Na+].O=C1N(CCCC)C(=O)N(CCCC)C(=O)C1=C\C=C\C=C/1N(CCCS([O-])(=O)=O)C2=CC=CC=C2O\1 DZVCFNFOPIZQKX-LTHRDKTGSA-M 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 description 1
- 229960001797 methadone Drugs 0.000 description 1
- HZVOZRGWRWCICA-UHFFFAOYSA-N methanediyl Chemical compound [CH2] HZVOZRGWRWCICA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GBMDVOWEEQVZKZ-UHFFFAOYSA-N methanol;hydrate Chemical compound O.OC GBMDVOWEEQVZKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000485 methotrexate Drugs 0.000 description 1
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 1
- BOGFADYROAVVTF-MZHQLVBMSA-N methyl (2r,8s)-8-(chloromethyl)-4-hydroxy-2-methyl-1-oxo-6-(5,6,7-trimethoxy-1h-indole-2-carbonyl)-7,8-dihydro-3h-pyrrolo[3,2-e]indole-2-carboxylate Chemical compound COC1=C(OC)C(OC)=C2NC(C(=O)N3C[C@@H](CCl)C=4C5=C(C(=CC=43)O)N[C@@](C5=O)(C)C(=O)OC)=CC2=C1 BOGFADYROAVVTF-MZHQLVBMSA-N 0.000 description 1
- 125000006261 methyl amino sulfonyl group Chemical group [H]N(C([H])([H])[H])S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 125000000250 methylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- ZGEGCLOFRBLKSE-UHFFFAOYSA-N methylene hexane Natural products CCCCCC=C ZGEGCLOFRBLKSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 description 1
- 229960003775 miltefosine Drugs 0.000 description 1
- PQLXHQMOHUQAKB-UHFFFAOYSA-N miltefosine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCOP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C PQLXHQMOHUQAKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010087673 minactivin Proteins 0.000 description 1
- BJZZDOLVVLWFHN-UHFFFAOYSA-N mirfentanil Chemical compound C=1C=COC=1C(=O)N(C=1N=CC=NC=1)C(CC1)CCN1CCC1=CC=CC=C1 BJZZDOLVVLWFHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950002136 mirfentanil Drugs 0.000 description 1
- VFKZTMPDYBFSTM-GUCUJZIJSA-N mitolactol Chemical compound BrC[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CBr VFKZTMPDYBFSTM-GUCUJZIJSA-N 0.000 description 1
- 229950010913 mitolactol Drugs 0.000 description 1
- 229960004857 mitomycin Drugs 0.000 description 1
- 229950001745 mitonafide Drugs 0.000 description 1
- 229960001156 mitoxantrone Drugs 0.000 description 1
- KKZJGLLVHKMTCM-UHFFFAOYSA-N mitoxantrone Chemical compound O=C1C2=C(O)C=CC(O)=C2C(=O)C2=C1C(NCCNCCO)=CC=C2NCCNCCO KKZJGLLVHKMTCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006682 monohaloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960005181 morphine Drugs 0.000 description 1
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- IYIYMCASGKQOCZ-DJRRULDNSA-N motretinide Chemical compound CCNC(=O)\C=C(/C)\C=C\C=C(/C)\C=C\C1=C(C)C=C(OC)C(C)=C1C IYIYMCASGKQOCZ-DJRRULDNSA-N 0.000 description 1
- 229960005406 motretinide Drugs 0.000 description 1
- 102000051367 mu Opioid Receptors Human genes 0.000 description 1
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 208000013465 muscle pain Diseases 0.000 description 1
- 206010028417 myasthenia gravis Diseases 0.000 description 1
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 1
- 208000031225 myocardial ischemia Diseases 0.000 description 1
- 239000003158 myorelaxant agent Substances 0.000 description 1
- 230000001670 myorelaxant effect Effects 0.000 description 1
- FGNGTWFJQFTFGN-UHFFFAOYSA-N n,n,n',n'-tetramethylethane-1,2-diamine Chemical compound CN(C)CCN(C)C.CN(C)CCN(C)C FGNGTWFJQFTFGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WKXWMGOTZJGIIK-UHFFFAOYSA-N n-[[4-(5-bromopyrimidin-2-yl)oxy-3-chlorophenyl]carbamoyl]-2-nitrobenzamide Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC=C1C(=O)NC(=O)NC(C=C1Cl)=CC=C1OC1=NC=C(Br)C=N1 WKXWMGOTZJGIIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCQCBQCTDOVRSL-UHFFFAOYSA-N n-[bis(dimethylamino)phosphoryl]-n-methylmethanamine;phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O.CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C ZCQCBQCTDOVRSL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NEJNGXMIDTXQPE-UHFFFAOYSA-N n-ethyl-n-methoxyethanamine Chemical compound CCN(CC)OC NEJNGXMIDTXQPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MYWUZJCMWCOHBA-UHFFFAOYSA-N n-methyl-1-phenylpropan-2-amine Chemical compound CNC(C)CC1=CC=CC=C1 MYWUZJCMWCOHBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004270 nabumetone Drugs 0.000 description 1
- 229950011492 nafazatrom Drugs 0.000 description 1
- 229960000805 nalbuphine Drugs 0.000 description 1
- NETZHAKZCGBWSS-CEDHKZHLSA-N nalbuphine Chemical compound C([C@]12[C@H]3OC=4C(O)=CC=C(C2=4)C[C@@H]2[C@]1(O)CC[C@@H]3O)CN2CC1CCC1 NETZHAKZCGBWSS-CEDHKZHLSA-N 0.000 description 1
- 150000005209 naphthoic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000001038 naphthoyl group Chemical group C1(=CC=CC2=CC=CC=C12)C(=O)* 0.000 description 1
- 210000001989 nasopharynx Anatomy 0.000 description 1
- 230000017074 necrotic cell death Effects 0.000 description 1
- 230000009826 neoplastic cell growth Effects 0.000 description 1
- 201000003142 neovascular glaucoma Diseases 0.000 description 1
- 201000008383 nephritis Diseases 0.000 description 1
- 239000002742 neurokinin 1 receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 208000018360 neuromuscular disease Diseases 0.000 description 1
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000236 nitric oxide synthase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 1
- YVPOTNAPPSUMJX-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid;phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O YVPOTNAPPSUMJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002700 octreotide Drugs 0.000 description 1
- 229940005483 opioid analgesics Drugs 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 125000001979 organolithium group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002524 organometallic group Chemical group 0.000 description 1
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 description 1
- 125000001715 oxadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- DWAFYCQODLXJNR-BNTLRKBRSA-L oxaliplatin Chemical compound O1C(=O)C(=O)O[Pt]11N[C@@H]2CCCC[C@H]2N1 DWAFYCQODLXJNR-BNTLRKBRSA-L 0.000 description 1
- 229960001756 oxaliplatin Drugs 0.000 description 1
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 description 1
- RUNIEFCRNHEYJO-UHFFFAOYSA-N oxolane;sodium Chemical compound [Na].C1CCOC1 RUNIEFCRNHEYJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002085 oxycodone Drugs 0.000 description 1
- 125000006505 p-cyanobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1C#N)C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000006503 p-nitrobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1[N+]([O-])=O)C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 description 1
- VREZDOWOLGNDPW-UHFFFAOYSA-N pancratistatine Natural products C1=C2C3C(O)C(O)C(O)C(O)C3NC(=O)C2=C(O)C2=C1OCO2 VREZDOWOLGNDPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- VOKSWYLNZZRQPF-GDIGMMSISA-N pentazocine Chemical compound C1C2=CC=C(O)C=C2[C@@]2(C)[C@@H](C)[C@@H]1N(CC=C(C)C)CC2 VOKSWYLNZZRQPF-GDIGMMSISA-N 0.000 description 1
- 229960005301 pentazocine Drugs 0.000 description 1
- 229960002340 pentostatin Drugs 0.000 description 1
- FPVKHBSQESCIEP-JQCXWYLXSA-N pentostatin Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(N=CNC[C@H]2O)=C2N=C1 FPVKHBSQESCIEP-JQCXWYLXSA-N 0.000 description 1
- QIMGFXOHTOXMQP-GFAGFCTOSA-N peplomycin Chemical compound N([C@H](C(=O)N[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)NCCC=1SC=C(N=1)C=1SC=C(N=1)C(=O)NCCCN[C@@H](C)C=1C=CC=CC=1)[C@@H](O[C@H]1[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1)O[C@@H]1[C@H]([C@@H](OC(N)=O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)C=1NC=NC=1)C(=O)C1=NC([C@H](CC(N)=O)NC[C@H](N)C(N)=O)=NC(N)=C1C QIMGFXOHTOXMQP-GFAGFCTOSA-N 0.000 description 1
- 229950003180 peplomycin Drugs 0.000 description 1
- 150000002978 peroxides Chemical class 0.000 description 1
- 239000000575 pesticide Substances 0.000 description 1
- 229960000482 pethidine Drugs 0.000 description 1
- 239000003444 phase transfer catalyst Substances 0.000 description 1
- HXITXNWTGFUOAU-UHFFFAOYSA-N phenylboronic acid Chemical class OB(O)C1=CC=CC=C1 HXITXNWTGFUOAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000011007 phosphoric acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000003016 phosphoric acids Chemical class 0.000 description 1
- FGNPPWFDUWSHQL-UPEPMZDMSA-N pilatin Chemical compound O=CC1=C[C@]2(O)[C@H](OC(=O)/C=C/CCC)C(C)(C)C[C@@H]2[C@]23C(=O)O[C@H](O)[C@@]21C3 FGNPPWFDUWSHQL-UPEPMZDMSA-N 0.000 description 1
- 239000001739 pinus spp. Substances 0.000 description 1
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960001221 pirarubicin Drugs 0.000 description 1
- KDRKQBMPDQDAJW-UHFFFAOYSA-N piroxantrone Chemical compound OCCNCCN1NC2=C3C(=O)C=CC(=O)C3=C(O)C3=C2C1=CC=C3NCCCN KDRKQBMPDQDAJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950001746 piroxantrone Drugs 0.000 description 1
- 201000006292 polyarteritis nodosa Diseases 0.000 description 1
- 208000005987 polymyositis Diseases 0.000 description 1
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 1
- 230000002980 postoperative effect Effects 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010259 potassium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 description 1
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical class [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- UAJUXJSXCLUTNU-UHFFFAOYSA-N pranlukast Chemical compound C=1C=C(OCCCCC=2C=CC=CC=2)C=CC=1C(=O)NC(C=1)=CC=C(C(C=2)=O)C=1OC=2C=1N=NNN=1 UAJUXJSXCLUTNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004583 pranlukast Drugs 0.000 description 1
- 238000012910 preclinical development Methods 0.000 description 1
- 229960004694 prednimustine Drugs 0.000 description 1
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 description 1
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 1
- CPTBDICYNRMXFX-UHFFFAOYSA-N procarbazine Chemical compound CNNCC1=CC=C(C(=O)NC(C)C)C=C1 CPTBDICYNRMXFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000624 procarbazine Drugs 0.000 description 1
- 229960003857 proglumide Drugs 0.000 description 1
- 125000004742 propyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002599 prostaglandin synthase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 210000003456 pulmonary alveoli Anatomy 0.000 description 1
- ONQBBCUWASUJGE-UHFFFAOYSA-N putrebactin Natural products ON1CCCCNC(=O)CCC(=O)N(O)CCCCNC(=O)CCC1=O ONQBBCUWASUJGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004309 pyranyl group Chemical group O1C(C=CC=C1)* 0.000 description 1
- NYTYZDCZVDUJIS-UHFFFAOYSA-N pyridin-2-yl hypoiodite Chemical compound IOC1=CC=CC=N1 NYTYZDCZVDUJIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005344 pyridylmethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C(=N1)C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000005554 pyridyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- BOGFADYROAVVTF-UHFFFAOYSA-N pyrindamycin A Natural products COC1=C(OC)C(OC)=C2NC(C(=O)N3CC(CCl)C=4C5=C(C(=CC=43)O)NC(C5=O)(C)C(=O)OC)=CC2=C1 BOGFADYROAVVTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001422 pyrrolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960000948 quinine Drugs 0.000 description 1
- 239000000718 radiation-protective agent Substances 0.000 description 1
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 1
- 229960002185 ranimustine Drugs 0.000 description 1
- ZAHRKKWIAAJSAO-UHFFFAOYSA-N rapamycin Natural products COCC(O)C(=C/C(C)C(=O)CC(OC(=O)C1CCCCN1C(=O)C(=O)C2(O)OC(CC(OC)C(=CC=CC=CC(C)CC(C)C(=O)C)C)CCC2C)C(C)CC3CCC(O)C(C3)OC)C ZAHRKKWIAAJSAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000460 razoxane Drugs 0.000 description 1
- BMKDZUISNHGIBY-UHFFFAOYSA-N razoxane Chemical compound C1C(=O)NC(=O)CN1C(C)CN1CC(=O)NC(=O)C1 BMKDZUISNHGIBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 230000008707 rearrangement Effects 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 206010038038 rectal cancer Diseases 0.000 description 1
- 201000001275 rectum cancer Diseases 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000001850 reproductive effect Effects 0.000 description 1
- 210000001525 retina Anatomy 0.000 description 1
- 229960003471 retinol Drugs 0.000 description 1
- 235000020944 retinol Nutrition 0.000 description 1
- 239000011607 retinol Substances 0.000 description 1
- 201000003068 rheumatic fever Diseases 0.000 description 1
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 1
- OWPCHSCAPHNHAV-LMONGJCWSA-N rhizoxin Chemical compound C/C([C@H](OC)[C@@H](C)[C@@H]1C[C@H](O)[C@]2(C)O[C@@H]2/C=C/[C@@H](C)[C@]2([H])OC(=O)C[C@@](C2)(C[C@@H]2O[C@H]2C(=O)O1)[H])=C\C=C\C(\C)=C\C1=COC(C)=N1 OWPCHSCAPHNHAV-LMONGJCWSA-N 0.000 description 1
- 229950006862 rilopirox Drugs 0.000 description 1
- 235000002020 sage Nutrition 0.000 description 1
- 201000000306 sarcoidosis Diseases 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 1
- 229960003440 semustine Drugs 0.000 description 1
- XGVXKJKTISMIOW-ZDUSSCGKSA-N simurosertib Chemical compound N1N=CC(C=2SC=3C(=O)NC(=NC=3C=2)[C@H]2N3CCC(CC3)C2)=C1C XGVXKJKTISMIOW-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- QFJCIRLUMZQUOT-HPLJOQBZSA-N sirolimus Chemical compound C1C[C@@H](O)[C@H](OC)C[C@@H]1C[C@@H](C)[C@H]1OC(=O)[C@@H]2CCCCN2C(=O)C(=O)[C@](O)(O2)[C@H](C)CC[C@H]2C[C@H](OC)/C(C)=C/C=C/C=C/[C@@H](C)C[C@@H](C)C(=O)[C@H](OC)[C@H](O)/C(C)=C/[C@@H](C)C(=O)C1 QFJCIRLUMZQUOT-HPLJOQBZSA-N 0.000 description 1
- 229960002930 sirolimus Drugs 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003195 sodium channel blocking agent Substances 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L sodium thiosulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=S AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000019345 sodium thiosulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000008279 sol Substances 0.000 description 1
- XKLZIVIOZDNKEQ-CLQLPEFOSA-N sparsomycin Chemical compound CSC[S@](=O)C[C@H](CO)NC(=O)\C=C\C1=C(C)NC(=O)NC1=O XKLZIVIOZDNKEQ-CLQLPEFOSA-N 0.000 description 1
- 229950009641 sparsomycin Drugs 0.000 description 1
- XKLZIVIOZDNKEQ-UHFFFAOYSA-N sparsomycin Natural products CSCS(=O)CC(CO)NC(=O)C=CC1=C(C)NC(=O)NC1=O XKLZIVIOZDNKEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MFIWRSIQAIKKEY-DSQGJUKISA-N spatol Chemical compound O([C@H]1[C@H]2O[C@@H]2C(=C)[C@H]2[C@H]3[C@H]4[C@@H]([C@]3([C@H](O)C2)C)CC[C@H]4C)C1(C)C MFIWRSIQAIKKEY-DSQGJUKISA-N 0.000 description 1
- MFIWRSIQAIKKEY-UHFFFAOYSA-N spatol Natural products CC1CCC(C2(C(O)C3)C)C1C2C3C(=C)C1OC1C1OC1(C)C MFIWRSIQAIKKEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950006315 spirogermanium Drugs 0.000 description 1
- 201000005671 spondyloarthropathy Diseases 0.000 description 1
- 208000017572 squamous cell neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 108010042747 stallimycin Proteins 0.000 description 1
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 1
- 201000011549 stomach cancer Diseases 0.000 description 1
- 238000000859 sublimation Methods 0.000 description 1
- 230000008022 sublimation Effects 0.000 description 1
- 239000003890 substance P antagonist Substances 0.000 description 1
- 238000000967 suction filtration Methods 0.000 description 1
- 125000005864 sulfonamidyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 1
- YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N sulfuryl dichloride Chemical compound ClS(Cl)(=O)=O YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 238000011477 surgical intervention Methods 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 description 1
- 201000000596 systemic lupus erythematosus Diseases 0.000 description 1
- 229950002687 talisomycin Drugs 0.000 description 1
- 108700003774 talisomycin Proteins 0.000 description 1
- 229950010168 tauromustine Drugs 0.000 description 1
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 description 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 1
- 229960004964 temozolomide Drugs 0.000 description 1
- 201000004415 tendinitis Diseases 0.000 description 1
- LXIKEPCNDFVJKC-QXMHVHEDSA-N tenidap Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2N(C(=O)N)C(=O)\C1=C(/O)C1=CC=CS1 LXIKEPCNDFVJKC-QXMHVHEDSA-N 0.000 description 1
- 229960003676 tenidap Drugs 0.000 description 1
- NRUKOCRGYNPUPR-QBPJDGROSA-N teniposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@@H](OC[C@H]4O3)C=3SC=CC=3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 NRUKOCRGYNPUPR-QBPJDGROSA-N 0.000 description 1
- 229960001278 teniposide Drugs 0.000 description 1
- XYKWNRUXCOIMFZ-UHFFFAOYSA-N tepoxalin Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1N1C(C=2C=CC(Cl)=CC=2)=CC(CCC(=O)N(C)O)=N1 XYKWNRUXCOIMFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950009638 tepoxalin Drugs 0.000 description 1
- 125000004213 tert-butoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(O*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- DPKBAXPHAYBPRL-UHFFFAOYSA-M tetrabutylazanium;iodide Chemical compound [I-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC DPKBAXPHAYBPRL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WHRNULOCNSKMGB-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran thf Chemical compound C1CCOC1.C1CCOC1 WHRNULOCNSKMGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001712 tetrahydronaphthyl group Chemical group C1(CCCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- ZCTJIMXXSXQXRI-KYJUHHDHSA-N thalicarpine Chemical compound CN1CCC2=CC(OC)=C(OC)C3=C2[C@@H]1CC1=C3C=C(OC)C(OC2=C(C[C@H]3C4=CC(OC)=C(OC)C=C4CCN3C)C=C(C(=C2)OC)OC)=C1 ZCTJIMXXSXQXRI-KYJUHHDHSA-N 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 125000001113 thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001984 thiazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005301 thienylmethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(S1)C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000005297 thienyloxy group Chemical group S1C(=CC=C1)O* 0.000 description 1
- 150000003568 thioethers Chemical class 0.000 description 1
- 206010043778 thyroiditis Diseases 0.000 description 1
- 229960003087 tioguanine Drugs 0.000 description 1
- 229950004047 tiprotimod Drugs 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 230000000451 tissue damage Effects 0.000 description 1
- 231100000827 tissue damage Toxicity 0.000 description 1
- 229930003802 tocotrienol Natural products 0.000 description 1
- 239000011731 tocotrienol Substances 0.000 description 1
- 235000019148 tocotrienols Nutrition 0.000 description 1
- 208000004371 toothache Diseases 0.000 description 1
- LLPOLZWFYMWNKH-UHFFFAOYSA-N trans-dihydrocodeinone Natural products C1C(N(CCC234)C)C2CCC(=O)C3OC2=C4C1=CC=C2OC LLPOLZWFYMWNKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 1
- 230000008733 trauma Effects 0.000 description 1
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- BXDAOUXDMHXPDI-UHFFFAOYSA-N trifluoperazine hydrochloride Chemical compound [H+].[H+].[Cl-].[Cl-].C1CN(C)CCN1CCCN1C2=CC(C(F)(F)F)=CC=C2SC2=CC=CC=C21 BXDAOUXDMHXPDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004044 trifluoroacetyl group Chemical group FC(C(=O)*)(F)F 0.000 description 1
- WVLBCYQITXONBZ-UHFFFAOYSA-N trimethyl phosphate Chemical compound COP(=O)(OC)OC WVLBCYQITXONBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NOYPYLRCIDNJJB-UHFFFAOYSA-N trimetrexate Chemical compound COC1=C(OC)C(OC)=CC(NCC=2C(=C3C(N)=NC(N)=NC3=CC=2)C)=C1 NOYPYLRCIDNJJB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001099 trimetrexate Drugs 0.000 description 1
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 1
- 229940036248 turpentine Drugs 0.000 description 1
- 229940121358 tyrosine kinase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 231100000397 ulcer Toxicity 0.000 description 1
- JABYJIQOLGWMQW-UHFFFAOYSA-N undec-4-ene Chemical compound CCCCCCC=CCCC JABYJIQOLGWMQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003774 valeryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
- KDQAABAKXDWYSZ-PNYVAJAMSA-N vinblastine sulfate Chemical compound OS(O)(=O)=O.C([C@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(=O)OC)N3C)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1NC1=CC=CC=C21 KDQAABAKXDWYSZ-PNYVAJAMSA-N 0.000 description 1
- 229960004982 vinblastine sulfate Drugs 0.000 description 1
- OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N vincristine Chemical compound C([N@]1C[C@@H](C[C@]2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C([C@]56[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]7(CC)C=CCN([C@H]67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)C[C@@](C1)(O)CC)CC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 1
- 229960004528 vincristine Drugs 0.000 description 1
- OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N vincristine Natural products C1C(CC)(O)CC(CC2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C(C56C(C(C(OC(C)=O)C7(CC)C=CCN(C67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)CN1CCC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UGGWPQSBPIFKDZ-KOTLKJBCSA-N vindesine Chemical compound C([C@@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(N)=O)N3C)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1N=C1[C]2C=CC=C1 UGGWPQSBPIFKDZ-KOTLKJBCSA-N 0.000 description 1
- 229960004355 vindesine Drugs 0.000 description 1
- GBABOYUKABKIAF-GHYRFKGUSA-N vinorelbine Chemical compound C1N(CC=2C3=CC=CC=C3NC=22)CC(CC)=C[C@H]1C[C@]2(C(=O)OC)C1=CC([C@]23[C@H]([C@]([C@H](OC(C)=O)[C@]4(CC)C=CCN([C@H]34)CC2)(O)C(=O)OC)N2C)=C2C=C1OC GBABOYUKABKIAF-GHYRFKGUSA-N 0.000 description 1
- 229960002066 vinorelbine Drugs 0.000 description 1
- IQDSXWRQCKDBMW-NSFJATOBSA-N vintriptol Chemical compound C([C@@H](C[C@@](O)(CC)C1)C[C@@]2(C3=C(OC)C=C4N(C)[C@H]5[C@@]([C@@H]([C@]6(CC)C=CCN7CC[C@]5([C@H]67)C4=C3)O)(O)C(=O)N[C@@H](CC=3C4=CC=CC=C4NC=3)C(=O)OCC)C(=O)OC)N1CCC1=C2NC2=CC=CC=C12 IQDSXWRQCKDBMW-NSFJATOBSA-N 0.000 description 1
- 229950003415 vintriptol Drugs 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 description 1
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 1
- 210000004885 white matter Anatomy 0.000 description 1
- 229960000523 zalcitabine Drugs 0.000 description 1
- MWLSOWXNZPKENC-SSDOTTSWSA-N zileuton Chemical compound C1=CC=C2SC([C@H](N(O)C(N)=O)C)=CC2=C1 MWLSOWXNZPKENC-SSDOTTSWSA-N 0.000 description 1
- 229960005332 zileuton Drugs 0.000 description 1
- GTLDTDOJJJZVBW-UHFFFAOYSA-N zinc cyanide Chemical compound [Zn+2].N#[C-].N#[C-] GTLDTDOJJJZVBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBTUMDXHSRTGRV-ALTNURHMSA-N zorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(\C)=N\NC(=O)C=1C=CC=CC=1)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 FBTUMDXHSRTGRV-ALTNURHMSA-N 0.000 description 1
- 229960000641 zorubicin Drugs 0.000 description 1
- 108020001588 κ-opioid receptors Proteins 0.000 description 1
- 108020001612 μ-opioid receptors Proteins 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
- C07D215/54—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
- C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
- C07D311/22—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
- C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
- C07D311/58—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
- C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D311/78—Ring systems having three or more relevant rings
- C07D311/92—Naphthopyrans; Hydrogenated naphthopyrans
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D335/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D335/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D335/06—Benzothiopyrans; Hydrogenated benzothiopyrans
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
- C07D407/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings
- C07D407/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
- C07D407/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings
- C07D407/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D491/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D493/00—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system
- C07D493/02—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D493/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Immunology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pyrane Compounds (AREA)
- Quinoline Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
- Medicines Containing Plant Substances (AREA)
Description
Опис винаходу
Ця заявка являє собою часткове продовження заявки Мо09/062,537, поданої 17 квітня 1998р., яка є частковим продовженням заявки Моб0/044,485, поданої 21 квітня 1997р.
Цей винахід стосується галузі протизапальних фармацевтичних засобів і, конкретно, сполук, композицій і способів лікування розладів, опосередкованих циклооксигеназою-2, таких як запалення і розлади, пов'язані із запаленням.
Простагландини грають головну роль при запальних процесах, і інгібування вироблення простагландинів, 70 зокрема, вироблення РОС», РОН» і РОЕ», є звичайною метою створення протизапальних лікарських засобів.
Однак звичайні нестероїдні протизапальні засоби (НСПЗ3), які виявляють активність відносно індукованих простагландинами больових відчуттів і набряків, пов'язаних із запальним процесом, активні також і відносно впливу на інші процеси, регульовані простагландинами, але не пов'язані із запаленням. Таким чином, застосування найбільш поширених НСПЗЗ у великих дозах може викликати сильні побічні ефекти, в тому числі 72 небезпечні для життя виразки, що обмежує їхній терапевтичний потенціал. Альтернативою НСПЗЗ є застосування кортикостероїдів, які викликають ще більш сильні негативні ефекти, особливо при тривалому лікуванні.
Виявлено, що НСПЗЗ запобігають виробленню простагландинів шляхом придушення ферментів, які беруть участь в реакціях перетворення арахідонової кислоти в простагландини в організмі людини, в тому числі ферменту, званого циклооксигеназою (ЦОГ). Недавнє відкриття індукованого ферменту, пов'язаного із запаленнями (названого "циклооксигеназою-2 (ЦОГ-2)" або "простагландин (/Н-синтазою 1"), вказує на практично досяжну мішень для інгібування, який забезпечує більш ефективне придушення запалення і пом'якшення побічних ефектів.
Останнім часом значні зусилля були затрачені на дослідження певних аспектів дії циклооксигенази-2. с
Встановили, що циклооксигеназа-2 активована в доброякісних і злоякісних пухлинах ІК. Суббарамайя (К. Ге) зЗГТррагатаїйан) і інші, Ргос. бос. Ехр. Віої. Мед., 216, 201 (1997)), в тому числі при ракові легень |. Хайде (Т. Ніда ) їі інші, Апііїсапсег Кев., 18, 775-82 (1998)), синдромі Барретта ІК Уїлсон (К.М/ізоп), Сапсег Кезв., 58, 2929-34 (1998)| і ракові шкіри (С. Бакмен (5. ВисКтап) і інші, Сагсіподепевіз, 19, 723-29 (1998)). Це знаходить своє вираження в легеневих альвеолах з причетністю до астми (П. Барнес (Р. Вагпев) і інші, І спад со
Вісі. Неаіт Оів., 114, 111-27 (1998)). Циклооксигеназа задіяна також, нарівні з іншим, при передчасних с родах, ангіогенезі М. Цуджії (М. Твції) і інші, Сеїї, 93, 7005-16 (1998)), відторганні судин |М. Бастос (М.
Вивіов), 9. Сііп. Іпмеві,, 100, 1150-58 (1997)), ВІЛ-індукованому апоптозі |Г. Багетта (0. Вадейца) і інші, о
Віоспет. Віорпуз. Кевз. Соттип., 244, 819-24 (1998)), нейродегенерації |Т. Сандья (Т. ЗапанНуа) і інші, Вгаїп ою
Кевз., 788, 2233-31 (1998)) запальному захворюванні кишечника, коліті (|. Зингер (І. Зіпдег) і інші, 3о Савзігоепіегоіоду, 115, 297-306 (1998)), церебральній ішемії (С. Ногава (5. Модамжа) і інші, Ргос. Май). Асад. в
Зсі., 95, 10966-71 (1998)), гіпертензії (А. Населетті (А. МазіІейці), Нурегіепвіоп, 31, 194-200 (1997)|.
Лікарські препарати, які пригноблюють циклооксигеназу, надають вплив, нарівні з іншим, на рак товстої кишки ІТ. Каваморі (Т. Кажатогі) і інші, Сапсег Кев., 58, 409-12 (1988)), алергічний неврит |К. Міямото (К. «
Міуатоїйо) і інші, Мецго Кероп, 9, 2331-4 (1998)), слабоумство, опікові інфекції М. Шоуп (М. Зпоишр), 9. З
Тгата: Іп).,, Іпїес, Стій саге, 45, 215-21 (1998)), інфективність цитомегаловіруса |Е. Спір (Е. 5Зреїг) і с інші, Сігс. Кез., 83, 210-16 (1988)), люмбаго |Г. Бош (Н. Возсі), Сигт. Мей. Кев. Оріп., 14, 29-38 (1997).
Із» Нижченаведені літературні посилання, які відносяться до протизапальної активності, ілюструють безперервні зусилля, направлені на пошук безпечних і ефективних протизапальних агентів. Нові похідні бензопірана, дигідрохіноліна, бензтіопірана і дигідронафталіна, запропоновані в цих роботах, є саме такими безпечними і одночасно ефективними протизапальними агентами, які сприяють ефективності цих зусиль. Запропоновані це. заміщені похідні бензопірана, дигідрохіноліна, бензтіопірана і дигідронафталіна переважно селективно 4! інгібують циклооксигеназу-2 в порівнянні з циклооксигеназою-1.
У патенті США Мо5,618,843 на ім'я Фішера і інших (Різпег еї аЇ.-) описані як клас сполуки, які містять о біциклічні фрагменти, заміщені кислотними групами, як антагоністи ПрЛіа. У документі УУО 94/13659, ка 20 опублікованому 23 червня 1994р., описані конденсовані бензосполуки для лікування розладів центральної нервової системи. Манрао і інші |Мапгао еї аї., 9. Іпаіап. Соцпс. Спет. 12, 38-41 (1996)| описують похідні со карбоксикумариніміду і їхню протигрибкову активність. У патенті США Мо5,348,976, виданому Шибата і іншим (Зпібаїйа еї а!.), описані амідозаміщені бензопірани як протигрибкові засоби.
Документ УУО 96/40110, опублікований 19 грудня 1996р., описує похідні бензопірана як модулятори 29 тирозинкінази. Лойодис і інші (І оіодісе ей аїЇ., Тейапедгоп б, 1001-11 (19953) описують отримання
ГФ) б-хлор-2,3-дигідро-4Н-1-бензопіранкарбонових кислот.
Клеменс і інші (Сіетепсе еї аїЇ., У. Мей. Спет. 31, 1453-62 (1988))| описують 4-гідрокси-3-хінолінкарбонові о кислоти як вихідні матеріали для отримання протизапальних препаратів. Лейзер і інші (І агег еї аї., У. Меа.
Спет. 40, 980-89 (1997)| також описують бензтіопіранкарбоксилати як вихідні матеріали для отримання 60 протизапальних засобів. У патенті США Мо5,281,720, виданому на ім'я Юнга (Моишпо) і інших, описані нафтойні кислоти як інгібітори ліпоксигенази. У патенті США Мо5,348,976, виданому на ім'я Шибата (ЗпПівайа) і інших, описані амідозаміщені бензопірани як протигрибкові препарати. У патенті США Мо5,004,744, виданому на ім'я
Вейссміллера (У/еіззтіїег) і інших, описана 2Н-бензопіран-3-карбонова кислота як проміжна хімічна сполука для отримання пестицидів. У патенті США Мо4,814,346, виданому на ім'я Альберт (АїЇрегі) і інших, описані бо З-фенілбензопірани як інгібітори 5-ліпоксигенази. У патенті США Мо4,761,425, виданому на ім'я Жірард (Сігага)
і Рокач (Кокасі)), описані 4-оксобензопірани як антагоністи лейкотрієна. У патенті США Мо4,609,744, виданому на ім'я Юнг (Хоипо) і інших, описані 4-оксобензопіран-карбонові кислоти як антагоністи лейкотрієна. У патенті
США Мо5,082,849, виданому на ім'я Хуанг (Ниапо) і інших, описані 4-оксобензопірани як антагоністи лейкотрієна.
У заявці Мо УУО 95/07274, опублікованій 16 березня 1996р., описана 2Н-бензопіран-З-карбонова кислота як проміжні хімічні сполуки. У заявці Мо МУУО 88/04654, опублікованій 30 червня 1988р., описана 2Н-бензопіран-3-карбонова кислота як проміжна хімічна сполука. У патенті ЕР 412,939, опублікованому 13 лютого 1991р., описані заміщені хромени як інгібітори 5-ліпоксигенази. У патенті Японії Мо2-22272 описані бензопіран-3-карбонові кислоти. У патенті Японії Мо59-29681 описана 8-метокси-бензопіран-3-карбонова кислота /0 як проміжна хімічна сполука. Бантінг (Випіпо) ії інші (Сап. У. Спет., 62, 1301-07 (1984)| описує синтез 2-гідрокси-1,2-дигідрохінолінів. Ухін (ОКАїп) і інші (2у. АКай. Мак бег. Кпіт., 5, 1222-28 (1996)) описує синтез (2-морфоліно-б-нітробензопіран|-3-карбоксилату. Гупта (Сиріа) і інші (паїап 9. Спет., 218, 344-347 (1982)) описує хромен-З-карбонову кислоту як проміжну хімічну сполуку для отримання міорелаксантів, які впливають на кору головного мозку. Рене і Руайе |(Кепе апа Коуег, Еиг. У. Мед. Спет. - Спіт. Тег. 10, 72-78 75. А1975)) описали спосіб отримання хромен-3-карбонової кислоти. У патенті США Мо4,665,202, виданому Рембо і іншим (Кітбвашції ек аіІ.), описані 2-фенілзаміщені флавени і тіофлавени як інгібітори 5-ліпоксигенази. Похідні бензопірана як інгібітори 5-ліпоксигенази описані також в патенті США Мо5,250,547 на ім'я Локхіда і інших (Госпеай еї а). У роботі Сато і інших ІЗайй еї аїЇ., ). Мей. Спет. 36, 3580-94 (1993)| описані заміщені хромени як інгібітори 5-ліпоксигенази. У патенті США Мо5,155,130, виданому Стентону і іншим (Зіапіоп еї аї.), 2о описані заміщені хромени як інгібітори 5-ліпоксигенази і конкретно б-бензилокси-2Н-бензопіран-3-карбонова кислота як проміжний продукт.
Однак сполуки відповідно до цього винаходу не були описані як інгібітори циклооксигенази.
Клас сполук, корисних при лікуванні розладів, опосередкованих циклооксигеназою-2, включає сполуки, які визначаються формулою І": сч т о р іх со що д2 в 4» сч
Ав я й ії їм- бе х к 7 де Х обирають із групи, яка складається з О, 5, Ссеев і Ма; « де К? обирають із групи, яка включає водень, С .-Сз-алкіл, (факультативно заміщений феніл)-С.4-Сз-алкіл, з с ацил і карбокси-С.-Сев-алкіл; ц де кожний з ВК? і Ко незалежно від іншого обирають із групи, яка включає водень, С 4-Сз-алкіл, "» феніл-С.-С.-алкіл, С.--Сз-перфторалкіл, хлор, С.--Св-алкілтіогрупу, С--Сев-алкоксигрупу, нітрогрупу, ціан і ціан-С4-Сз-алкіл; або де СЕРЕ: утворює 3-6--ленне циклоалкільне кільце; де К обирають із групи, яка включає карбоксил, амінокарбоніл, С 4-Св-алкілсульфоніламінокарбоніл. і - С.-Св-алкоксикарбоніл; с де К" обирають із групи, яка включає водень, феніл, тієніл, С--Св-алкіл і Со-Св-алкеніл; де К' обирають із групи, яка включає С .-Сз-перфторалкіл, хлор, С.4-Св-алкілтіогрупу, С--Св-алкоксигрупу, о нітрогрупу, ціан і ціан-С.4-Сз-алкіл; ка 250 де К? являє собою один або кілька радикалів, обраних незалежно один від одного із групи, яка включає со водень, гало! ід, С.-Сев-алкіл, Со-Св-ал кеніл, Со-Св-алкініл, галоїд-Со-Се-алкініл, арил-С. "Сз-алкіл, арил-Сь-Св-алкініл, арил-Со-Св-алкеніл, С.-Св-алкоксигрупу, метилендіоксигрупу, С.-Св-алкілтіогрупу,
С.4-Св-алкілсульфініл, арилоксигрупу, арилтіогрупу, арилсульфініл, гетероарилоксигрупу,
С4-Св-алкокси-С.4-Св-алкіл, арил-С.-Св-алкілоксигрупу, гетероарил-С.-Св-алкілоксигрупу, 25 арил-С.-Св-алкокси-С.і-Св-алкіл, С.-Св-галоїдний алкіл, С.-Св-галоїдалюкоксигрупу, С.-Сев-галоїдалкілтіогрупу,
ГФ) С.1-Се-галоїдалкілсульфініл, С.-Св-галоїдалкілсульфоніл, С.-Сз-галоїдалкіл-С 4-Са-гідроксіалкіл, кю С.1-Се-гідроксіалкіл, гідроксіїміно-С.4-Сев-алкіл, С.4-Св-алкіламіногрупу, ариламіногрупу, арил-С.--Св-алкіламіногрупу, гетероариламіногрупу, гетероарил-С.--Св-алкіламіногрупу, нітрогрупу, ціан, аміногрупу, аміносульфоніл, С.--Св-алкіламіносульфоніл, ариламіносульфоніл, гетероариламіносульфоніл, 60 арил-С.-Св-алкіламіносульфоніл, гетероарил-С.4-Св-алкіламіносульфоніл, гетероциклілсульфоніл,
С.-Св-алкілсульфоніл, арил-С--Се-алкілсульфоніл, факультативно заміщений арил, факультативно заміщений гетероарил, арил-С.--Со-алкілкарбоніл, гетероарил-С.-С.-алкілкарбоніл, гетероарилкарбоніл, арилкарбоніл, амінокарбоніл, Сі-Со-алкоксикарбоніл, форміл, С4-Св-галоїдалкілкарбоніл і С.-Сев-алкілкарбоніл; і де атоми циклу А - А", А?, АЗ і Д7 - незалежно один від одного обирають із групи, яка включає вуглець і б5 азот, за умови, що не менш двох з атомів А", А?, АЗ і А? є атомами вуглецю;
або де В? спільно з циклом А утворює радикал, обраний із групи, яка включає нафтил, хіноліл, ізохіноліл, хінолізиніл, хіноксалініл і дибензофурил; або ізомери або фармацевтично прийнятні солі таких сполук.
Аналогічний клас сполук, корисних при лікуванні розладів, опосередкованих циклооксигеназою-2, включає сполуки, які визначаються формулою ІГ:
КЕ
А! Кк дв 4 2 І б | 3 т -Щ-- А 7 2 ді 7 хв ю їч х є ? де Х обирають із групи, яка включає 0, 5, Свв і ма; де К? обирають із групи, яка включає гідрид, С 4-Сз-алкіл, (факультативно заміщений феніл)-С.4-Сз-алкіл, Га алкілсульфоніл, фенілсульфоніл, бензилсульфоніл, ацил і карбокси-С4-Св-алкіл; де кожний з КО і Ко незалежно обирають із групи, яка включає гідрид, С 4-Сз-алкіл, феніл-С.-Сз-алкіл, о
С.-Су-перфторалкіл, хлор, С4-Св-алкілтіо, С--Св-алкоксигрупу, нітро, ціано і ціано-С4-Сз-алкіл; або де СЕС? утворює циклопропільне кільце; де К обирають із групи, яка включає карбоксил, амінокарбоніл, С 4-Св-алкілсульфоніламінокарбоніл. і со сС.-Св-алкоксикарбоніл; сч де К" обирають із групи, яка включає гідрид, феніл, тієніл, Со-Св-алкініл і Со-Св-алкеніл; де К' обирають із групи, яка включає С .-Сз-перфторалкіл, хлор, Сі-Св-алкілтіо, С--Св-алкоксигрупу, нітро, о ціано і ціано-С.4-Сз-алкіл; ю де КВК? являє собою один або кілька радикалів, які незалежно обирають із групи, яка включає гідрид, | ! си Ще ! ще і - галоген, С--Св-алкіл, Со-Св-алкеніл, Со-Св-алкініл, галоген-Со-Св-алкініл, арил-С4-Сз-алкіл, арил-Со-Св-алкініл, арил-Со-Св-алкеніл, С.-Св-алкоксигрупу, метилендіокси, С.--Сев-алкілтіою, С.-Св-алкілсульфініл, -О(СЕ2)20-, арилокси, арилтіо, арилсульфініл, гетероарилокси, С.--Св-алкокси-С.-Св-алкіл, арил-С.і-Св-алкілокси, гетероарил-С 1-Св-алкілокси, арил-С--Св-алкокси-С.-Св-алкіл, С.-Св-галогеналкіл, С.-Св-галогеналкокси, « дю С.-Св-талогеналкілтіо, | шо Сі-Св-галогеналкілсульфініл, що Сі -Св-галогеналкілсульфоніл, з
С.1-Сз-галогеналкіл-С 1-Са-гідроксіалкіл, С.-Св-гідроксіалкіл, гідроксіїміно-С.4-Св-алкіл, С.-Св-алкіламіно, с ариламіно, арил-С.--Со-алкіламіно, гетероариламіно, гетероарил-С.-Со-алкіламіно, нітро, ціано, аміно, ; з» аміносульфоніл, С.-Св-алкіламіносульфоніл, ариламіносульфоніл, гетероариламіносульфоніл, арил-С.-Св-алкіламіносульфоніл, гетероарил-С.4-Св-алкіламіносульфоніл, гетероциклілсульфоніл,
С.-Св-алкілсульфоніл, арил-С--Се-алкілсульфоніл, факультативно заміщений арил, факультативно заміщений - 15 гетероарил, арил-С.--Со-алкілкарбоніл, гетероарил-С.-С.-алкілкарбоніл, гетероарилкарбоніл, арилкарбоніл, амінокарбоніл, Сі-Со-алкоксикарбоніл, форміл, С4-Св-галогеналкілкарбоніл і С.-Св-алкілкарбоніл; і о де атоми А", А?, АЗ і А" кільця А незалежно обирають із групи, яка включає вуглець і азот, за умови, що як с мінімум два із зазначених атомів А", А?, АЗ і А? є вуглецем; або де В? разом з кільцем А утворюють радикал, який обирають із групи, яка включає нафтил, хіноліл, де ізохіноліл, хінолізиніл, хіноксалініл і дибензофурил; со або їхній ізомер або фармацевтично прийнятна сіль.
Аналогічний клас сполук, корисних при лікуванні розладів, опосередкованих циклооксигеназою-2, включає сполуки, які визначаються формулою І: о Кк й оси В 7 2 я 1 1 б5 Хх Кк 7 де Х обирають із групи, яка включає О, 5 і МКУ; де КУ - алкіл; де КК обирають із групи, яка включає карбоксил, амінокарбоніл, алкілсульфоніламінокарбоніл і алкоксикарбоніл; де В" обирають із групи, яка включає галоїдний алкіл, алкіл, аралкіл, циклоалкіл і арил, факультативно заміщений одним або кількома радикалами, обраними із групи, яка включає алкілтіогрупу, нітрогрупу і алкілсульфоніл; і де БВ? - один або кілька радикалів, обраних із групи, яка включає водень, галоїд, алкіл, аралкіл, 70 алкоксигрупу, арилоксигрупу, гетероарилоксигрупу, аралкілоксигрупу, гетероаралкілоксигрупу, галоїдний алкіл, галоїдалкоксигрупу, алкіламіногрупу, ариламіногрупу, аралкіламіногрупу, гетероариламіногрупу, гетероарилалкіламіногрупу, нітрогрупу, аміногрупу, аміносульфоніл, алкіламіносульфоніл, ариламіносульфоніл, гетероариламіносульфоніл, аралкіламіносульфоніл, гетероаралкіламіносульфоніл, гетероциклосульфоніл, алкілсульфоніл, факультативно заміщений арил, факультативно заміщений гетероарил, аралкілкарбоніл, 72 гетероарилкарбоніл, арилкарбоніл, амінокарбоніл і алкілкарбоніл; або де В? спільно з циклом А утворює радикал нафтил; або ізомери або фармацевтично прийнятні солі таких сполук.
Сполуки відповідно до цього винаходу можуть бути корисні, не обмежуючись цим, для лікування у пацієнта запальних процесів і для лікування інших розладів, опосередкованих циклооксигеназою-2, при лікуванні больових симптомів і головних болів як аналгетики або при лікуванні станів з підвищеною температурою як антипіретики. Наприклад, сполуки відповідно до цього винаходу можуть бути корисні при лікуванні артритів, включаючи, але не обмежуючись цим, ревматоїдного артриту, спондилоартропатії, подагричного артриту, остеоартриту, системного червоного вовчака і ювенільного артриту. Такі сполуки відповідно до цього винаходу можуть бути корисні при лікуванні астми, бронхіту, менструальних судом, при передчасних пологах, при с лікуванні тендиніту, бурситу, алергічного невриту, інфективності цитомегаловіруса, апоптозу, включаючи (3
ВІЛ-індукований апоптоз, люмбаго, захворювань печінки, в тому числі гепатиту, хворобливих станів шкіри, наприклад, псоріазу, екземи, вугрів, УХ-ураження, опіків і дерматитів, а також післяопераційних запалень, в тому числі після офтальмологічних операцій, включаючи видалення катаракти і хірургічні операції на кришталику. Сполуки відповідно до цього винаходу можуть бути корисні також при лікуванні шлунково-кишкових со розладів, наприклад, запальних процесів в кишечнику, хвороби Крона, гастриту, синдрому подразнення с кишечника і виразкового коліту. Сполуки відповідно до цього винаходу можуть бути корисні при лікуванні запальних процесів, пов'язаних з такими захворюваннями, як мігрень, вузликовий періартеріїт, тироїдит, о апластична анемія, хвороба Ходжкіна, склеродома, ревматична лихоманка, діабет типу І, захворювання ою нервово-м'язових сполучень, в тому числі міастенія, захворювання білої речовини мозку, в тому числі розсіяний склероз, саркоїдоз, нефротичний синдром, синдром Бехчета, поліміозит, гінгівіт, нефрит, гіперчутливість, - набряки після пошкоджень, в тому числі набряк мозку, ішемія міокарда і інші. Ці сполуки можуть бути корисні також при лікуванні офтальмологічних захворювань, наприклад, ретиніту, кон'юнктивіту, ретинопатії, увеїту, світлобоязні і гострих пошкоджень тканин ока. Вони можуть бути корисні також при лікуванні запальних процесів « в легенях, наприклад, пов'язаних з вірусними інфекціями, і кістозного фіброзу, резорбції кістки, наприклад, - 70 пов'язаної з остеопорозом. с Ці сполуки можуть також бути корисні при лікуванні розладів центральної нервової системи, наприклад, з» кортикального слабоумства, в тому числі хвороби Альцгеймера, нейродегенерації і порушень діяльності центральної нервової системи внаслідок удару, ішемії і травм. Термін "лікування" охоплює часткове або повне зняття симптомів слабоумства, в тому числі хвороби Альцгеймера, слабоумства внаслідок судинних розладів, слабоумства, пов'язаного з множинними крововиливами, пресенільного слабоумства, алкогольного слабоумства і старечого слабоумства. ос Сполуки відповідно до цього винаходу корисні як протизапальні засоби, наприклад, при лікуванні артриту, з додатковою перевагою, яка полягає в значному послабленні побічних ефектів. Ці сполуки можуть бути також
Мамі корисні при лікуванні алергічного риніту, синдрому розладу дихання, синдрому ендотоксинного шоку і ка 20 захворювань печінки. Вони можуть бути корисні також для зняття больових відчуттів, наприклад (але не тільки) післяопераційних болів, зубного болю, м'язових болів і болів, які виникають при раку. со Вищеописаний спосіб може бути корисний, але не обмежуючись цим, для лікування і попередження пов'язаних із запальними процесами серцево-судинних розладів у пацієнта. Спосіб може бути корисний при лікуванні і попередженні судинних розладів, захворювань коронарних артерій, аневризм, відторгання судин, 25 артеріосклерозу, атеросклерозу, в тому числі атеросклерозу серцевих трансплантатів, інфаркту міокарда,
ГФ) емболій, нападів, тромбозу, в тому числі венозного тромбозу, стенокардії, в тому числі нестійкої стенокардії, запалення коронарних бляшок, запальних процесів бактерійної етіології, в тому числі, такими які викликаються о хламідіями, запальних процесів вірусної етіології а також запальних процесів, пов'язаних з хірургічними втручаннями, наприклад, з трансплантацією судин, в тому числі аорто-коронарним шунтуванням; з операціями 60 по відновленню судин, в тому числі ангіопластикою; з установкою розширювачів (стентів), ендартеректомією і з іншими втручаннями, які зачіпають артерії, вени і капіляри.
Сполуки можуть бути корисні, але не обмежуючись цим, для лікування у пацієнта розладів, пов'язаних з розвитком кровоносних судин (ангіогенезом). Згідно з цим винаходом, сполуки призначають пацієнту у разі необхідності інгібування розвитку кровоносних судин. Цей спосіб може бути корисним при лікуванні пухлин, в бо тому числі метастазів; офтальмологічних хворобливих станів, наприклад, відторгання трансплантату рогівки,
утворення нових судин в тканинах ока, розростання судин в сітківці, в тому числі розростання внаслідок пошкодження або інфекції, діабетичної ретинопатії, дегенерації жовтої плями, ретролентальної фіброплазвії і неоваскулярної глаукоми; виразкових захворювань, включаючи виразку шлунка; патологічних, але не злоякісних станів, наприклад, гемангіом, в тому числі інвантильних гемангіом, ангіофіброми носоглотки і аваскулярного некрозу кістки; і розладів жіночих репродуктивних органів, наприклад, ендометріозу.
Сполуки, відповідні цьому винаходу, можуть бути придатні для запобігання або лікування доброякісних і злоякісних пухлин/неоплазій, включаючи рак, наприклад, рак прямої кишки, рак головного мозку, рак кістки, пухлин, які виникають в епітеліальних тканинах (епітеліальних карцином), наприклад, базально-клітинної 7/0 епітеліоми, аденокарциноми, раку травного тракту, наприклад, раку губи, раку ротової порожнини, раку стравоходу, раку тонкої кишки, раку шлунка, раку товстої кишки, раку печінки, раку сечового міхура, раку підшлункової залози, раку яєчників, раку шийки матки, раку легень, раку грудей і раку шкіри, наприклад, плоскоклітинного раку і базально-клітинної епітеліоми, раку простати, раку нирки і інших видів раку, які вражають епітеліальні клітини організму. Переважно пухлини обираються із групи, яка включає рак травного 7/5 тракту, синдром Барретта, рак печінки, рак сечового міхура, рак підшлункової залози, рак яєчників, рак простати, рак шийки матки, рак легень, рак грудей і рак шкіри, наприклад, плоскоклітинний рак і базально-клітинна епітеліому. Сполуки можуть бути застосовані для лікування фіброзу, пов'язаного з променевою терапією. Цей спосіб може бути застосований при лікуванні пацієнтів, які страждають на аденоматозні поліпи, в тому числі пов'язані з сімейним аденоматозним поліпозом (САП). Крім того, цей спосіб го може бути використаний для попередження розвитку поліпів у пацієнтів, які входять до групи ризику по САП.
Приймання сполук відповідно до цього винаходу може бути застосоване саме по собі або в поєднанні з іншими видами лікування, відомими фахівцям в галузі попередження і лікування пухлин. У альтернативному варіанті сполуки, описані в цьому описі, можуть бути використані при комбінованій терапії. Наприклад, ці сполуки можуть бути застосовані самі по собі або в поєднанні з іншими протипухлинними агентами або іншими с інгібіторами росту, або з іншими лікарськими засобами або поживними речовинами.
У промисловому виробництві, в процесі клінічних випробувань і доклінічної розробки знаходиться велика і) кількість протипухлинних препаратів, які можна обрати для лікування пухлин методами комбінованої лікарської хіміотерапії. Такі протипухлинні засоби поділяються на кілька основних категорій, а саме: засоби типу антибіотиків, алкілувальні засоби, антиметаболіти, гормональні препарати, імунологічні засоби, препарати типу со зо інтерферону і інші препарати змішаної дії. Як альтернативні варіанти можуть бути застосовані інші протипухлинні засоби, наприклад, металоматричні протеази (ММП), імітатори ОО або інгібітори смВз: с
Перше сімейство протипухлинних засобів, які можуть бути застосовані в поєднанні із сполуками, со відповідними цьому винаходу, складається з протипухлинних засобів типу антиметаболітів. Придатні для цієї мети протипухлинні засоби типу антиметаболітів можуть бути обрані із групи, яка складається з о
З-БО-фібриногену, акантифолієвої кислоти, амінотіадіазолу, брекінар-натрію, кармофура, препарату СОР- 30694 Кк. (фірма Сіра-сеїду), циклопентилцитозину, цитарабін-фосфатстеарату, спряжених цитарабінів, препарату ОАТНЕ (фірма І Шу), ПОЕС (фірма Ме!їте! бом), дезагуаніну, дидеоксицитидину, дидеоксигуанозину, дидоксу, препарату
ОМОС (фірма Мозпійоті), доксифлуридину, препарату ЕНМА (фірма УУеїсоте), ЕХ-015 (фірма МегсК Кб Со.), фазарабіну, флоксуридину, флударабін-фосфату, 5-фторурацилу, М-(2'-фуранідил)-5-фторурацилу, препарату «
БО-152 (фірма Оаїїсні Зеїуаки), ізо-пропілпіролізину, препаратів І/М-188011 і 1У-264618 (фірма ШУ, Щ-д с метобензаприму, метотрексату, препарату МАРЕЗ (фірма Уу/еПсоте), норспермідину, препаратів МЗСО-127716, й МЗО-264880, МЗСОС-39661, М5С-612567 (фірма МС), РАГА (фірма У/агпег-І атрегі), пентостатину, піритрексиму, «» плікаміцину, препарату РІ-АС (фірма Авзайпі Спетіса!), препарату ТАС-788 (фірма ТакКеда), тіогуаніну, тіазофурину, препарату ТІБ (фірма Егратопі), триметрексату, інгібіторів тирозинкінази, інгібіторів тирозин-протеїнкінази, препарату ОРТ (фірма Таїпо) і урицитину. -і Друга група протипухлинних засобів, які можуть бути застосовані в поєднанні із сполуками, відповідними цьому винаходу, складається з протипухлинних препаратів алкілувального типу. Придатні для цієї мети іні протипухлинні препарати алкілувального типу можуть бути обрані із групи, яка складається з препарату 254-5
Ге) (фірма Зпіоподі), аналогів альдо-фосфаміду, альтретаміну, анаксирону, препарату ВВК-2207 (фірма Военгіпдег Мапппеїт), бестрабуцилу, будотитану, препарату СА-102 (фірма УУаКипада), карбоплатину, кармустину, де препаратів Спіпоіп-139, Спіпоіп-153, хлорамбуцилу, цисплатину, циклофосфаміду, препарату СІ -286558 (фірма со Атегісап Суапатід), препарату СУ-233 (фірма Запоїї), циплатату, препарату О-19-384 (фірма Оедизвза), препарату ОАСНР(Муг)2 (фірма Зитітоїйо), дифеніл-спіромустину, диплатинум-цитостатика, похідних дистаміцину (фірма Егра), препарату ЮМУА-2114К (фірма Спидаї), Е0О9 (фірма І!ТІ), ельмустину, препарату
ЕСЕ-24517 (фірма Егратопі), естрамустин-фосфату натрію, фотемустину, препарату 5-6-М (фірма Опітеа), препарату ОУКІ-17230 (фірма СпВіпоіїп), гепсульфаму, іфосфаміду, іпроплатину, ломустину, мафосфаміду, іФ) мітолактолу, препарату МК-121 (фірма Мірроп Кауаки), препарату М5С-264395 (фірма МС), препарату ко МЗО-342215 (фірма МС), оксаліплатину, препарату РСОМО (фірма Оріопп), преднімустину, препарату РРТ-119 (фірма Ргоїег), ранімустину, семустину, препарату ЗКЕЕ-101772 (фірма ЗтіййКіїпе), препарату 5М-22 (фірма бо Хакшї Нопена), спіромустину, препарату ТА-077 (фірма Тапаре зЗеїуаки), тауромустину, темозоломіду, тероксирону, тетраплатину і тримеламолу.
Третє сімейство протипухлинних засобів, які можуть бути застосовані в поєднанні із сполуками, відповідними цьому винаходу, складається з протипухлинних препаратів типу антибіотиків. Придатні для цієї мети протипухлинні препарати типу антибіотиків можуть бути обрані із групи, яка складається із препарату 65 4181-А (фірма Таїйо), акларубіцину, актиноміцину О, актинопланону, препарату АОМК-456 (фірма Егратоп)), похідної аероплізиніну, препарату АМ-201-ІЇ (фірма Аїііпотоїйо), препарату АМ-3 (фірма А|іпотоїйо), анізоміцинів
(фірма Мірроп Зода), антрацикліну, азиноміцину А, бісукаберину, препаратів ВІ -6859 (фірма ВгізісІ-Муегв), вВМм-25067 (фірма ВгівісІі-Муегв), ВМУ-25551 (фірма ВгізіоІ-Муегв), ВМУ-26605 (фірма ВгівісІ-Муегв), ВМУ-27557 (фірма ВгізіоІ-Муегв), ВМУ-28438 (фірма ВгізіоІ-Муегз), блеоміцин-сульфату, бріостатину-1, препарата С-1027 (фірма Таїйо), каліхеміцину, хромоксиміцину, дактиноміцину, даунорубіцину, препаратів ОС-102 (фірма Куожма
Накко), 0С-79 (фірма Куожа Накко), ОС-88А (фірма Кусжа Накко), ОС89-А1 (фірма Кусжа Накко), 0С92-8 (фірма Куожа Накко), дитрисарубіцину В, препарату 0008-41 (фірма ЗпПіоподі), доксорубіцин, доксорубіцину-фібриногену, ельсаміцину-А, епірубіцину, ербстатину, езорубіцину, еспераміцину-А1, еспераміцину-АТЬ, препарату ЕСЕ-21954 (фірма Егратопі), препарату ЕК-973 (фірма Рцізамжа), фострієцину, /о препарату РК-900482 (фірма Рцізам/а), глідобактину, грегатину-А, гринкаміцину, гербіміцину, ідарубіцину, ілюдину, казусаміцину, кесариродинів, препарату КМ-5539 (фірма Кусула Накко), препарату ККМ-8602 (фірма
Кігіп Вгежегу), препаратів КТ-5432 (фірма Куосоута Накко), КТ-5594 (фірма Куосожа НакКкКо), КТ-6149 (фірма Кусжма
Накко), препарату 11 -049194 (фірма Атегісап Суапатід), препарату МЕ 2303 (фірма Меї) ЗеїКа), меногарилу, мітоміцину, мітоксантрону, препарату М-ТАС (фірма ЗтіййКіїпе), неоенактину, препаратів МК-313 (фірма Мірроп 7/5 Каїуаки), МКТ-01 (фірма Мірроп Каїуаки), препарату МЗС-357704 (фірма ЗК! Іпіегпайопаї!), оксалізину, оксауноміцину, пепломіцину, пілатину, пірарубіцину, поротраміцину, піриндаміцину А, препарату КА-1 (фірма
Торізпї), рапаміцину, ризоксину, родорубіцину, сибаноміцину, сивенміцину, препарату 5М-5887 (фірма
З йитйото), препаратів 5М-706 (фірма Зпом/ Вгапа), 5М-07 (фірма Зпом/ Вгапа), сорангіцину-А, спарсоміцину, препаратів 55-21020 (фірма 55 РНаптасешііса!), 55-7313В (фірма 55 РНаптасеціїса!), 55-98168 (фірма 55 РПагтасеціїса!), стефіміцину В, препарату 4181-2 (фірма Таїпо), талісоміцину, препарату, ТАМ-868А (фірма
ТаКеда), терпентецину, тразину, трикрозарину А, препарату О-73975 (фірма Оріопп), препарату ОСМ-10028А (фірма Куожа НакКко), препарату МУЕ-3405 (фірма Ецдіізаула), препарату У-25024 (фірма Мозпіюті) і зорубіцину.
Четверте сімейство протипухлинних засобів, які можуть бути застосовані в поєднанні із сполуками, відповідними цьому винаходу, включає різні протипухлинні препарати. Придатні для цієї мети протипухлинні сч ов препарати можуть бути обрані із групи, яка складається з альфа-каротену, альфа-дифторметиларгініну, ацитретину, препарату АО-5 (фірма Віоїес) АНС-52 (фірма Куогіп), альстоніну, амонафіду, амфетинілу, і) амсакрину, препарату "Ангіостат", анкіноміцину, антинеопластону АТО, антинеопластону А2, антинеопластону
АЗ, антинеопластону АБб5, антинеопластону АБ2-1, препарату АРО (фірма Непкеї), афідиколіну-гліцинату, аспарагінази, препарату "Аварол", бахарину, батрациліну, бенфлурону, бензотрипту, препарату ВІМ-23015 со зо (фірма Ірзеп-Веашомиг), бісантрену, препарату ВМУ-40481 (фірма ВгівіоІ-Муегв), борону-10 (фірма Мевзіаг), бромфосфаміду, препаратів ВМУ-502 (фірма УУейЙсоте), ВМУ-773 (фірма УУеїсоте), карацеміду, карметизолу с гідрохлориду, препарату СОАР (фірма А|)іпотоїо), хлорсульфохіноксалону, препаратів СНХ-2053 (фірма «93
Спетех), СНХ-100 (фірма Спетех), препаратів СІ-921 (фірма УУагпег- атрег), СІ-937 (фірма УУагпег-І атрего),
СІ-941 (фірма У/агпег-І атбегі), СІ-958 (фірма У/агпег-І атбегі), кланфенура, клавіриденону, сполук 1259 (фірма о
ІСМ) ї 4711 (фірма ІСМ), препарату "Контракан'"'; препарату СРТ-11 (фірма Маки Нопгепа), криснатолу, ї- курадерму, цитохалазину В, цитарабіну, цитоцитину, препарату О0-609 (фірма Мегг), ДАБІС-малеату, дакарбазину, дателіптиніуму, дидемніну-В, дигематопорфіринового ефіру, дигідроленперону, диналіну, дистаміцину, препаратів ОМ-341 (фірма Тоуо РІагптаїг) і ОМ-75 (фірма Тсуо Ріагтаг), препарату ОМ-9693 (фірма
Оаїїснпі ЗеїуаКу), еліпрабіну, еліптиніуму ацетату, препарату ЕРМТС (фірма Твитига), ерготаміну, етопозиду, « етретинату, фенретиніду, препарату ЕК-57704 (фірма Рцзама), нітрату галію, генквадафніну, препарату СІ А-43 п) с (фірма Спидаї), препарату СК-63178 (фірма Сіахо), грифолану ММЕ-5М, гексадецилу-фосфохоліну, препарату . НО-221 (фірма Огееп Стговзв), гомохарингтоніну, гідроксисечовини, препарату ІСКЕ-187 (фірма ВТС), и?» ільмофозину, ізоглутаміну, ізотретиноїну, препарату 9І-36 (фірма Оїзика), препарату К-477 (фірма Катої)), препарату К-76СО0ОМа (фірма Оївика), препарату К-АМ (фірма Кигепа Спетіса!), препарату КІ-8110 (фірма
МЕСТ Согр.), препарату І-623 (фірма Атегісап Суапатіа), лейкорегуліну, лонідамін, препарату 1 Ш0-23-112 -І (фірма І опареск), препарату І У-186641 (фірма І Шу), препарату МАР (фірма МСІ (05)), марицину, препарату
МО -27048 (фірма Меїтеі ЮОом/), препарату МЕЮОК-340 (фірма Медсо), мербарону, похідних мероціаніну, о метиланілінакридину, препарату МоОІ-136 (фірма Моїіесціаг Сепеїйісв), мінактивіну, мітонафіду, мітохідону, 2) мопідамолу, мотретиніду, препарату М5Т-16 (фірма 7епуаки Кодус), М-ретиноїламінокислот, препарату М-021 5о (фірма Міззпіп Ріоиг Міййпо), М-ацилованих дегідроаланіну, нафазатрому, препарату МСО-190 (фірма Таїзно), ю похідних нокодазолу, препарату "Нормосанг", препаратів М5С-145813 (фірма МС), М5СОС-361456 (фірма МС), с МЗО-604782 (фірма МС), М5С-95580 (фірма МС), октреотиду, препарату ОМО-112 (фірма Опо), охізаноцину, препарату Ог9-10172 (фірма АКкг20о), панкратистатину, пазеліптину, препаратів РО-111707 (фірма
УУагпег-атрег, РО-115934 (фірма УУагпег- атрег), РО-131141 (фірма УУагпег- атрег), препарату РЕ-1001 дв (фірма Ріете Рабге), пептиду Ю (фірма ІСКТ), піроксантрону, полігематопорфірину, поліпреїнової кислоти, ефамол-порфірину, пробіману, прокарбазину, проглюміду, інвітрон-протеази нексину І, препарату КА-700 (фірма
Ф) Торівпї), разоксану, препарату КВ5 (фірма Заррого Вгемегіев), рестриктину-Р, ретеліптину, ретинолової ка кислоти, препаратів КР-49532 і КР-56976 (фірма Кпопе-Рошепс), препарату ЗКУЕ-104864 (фірма ЗтіййКіїпе), препарату 5М-108 (фірма БЗ!йитйото), препарату ЗМАМОСЗ5 (фірма Кигагау), препарату 5Р-10094 (фірма бо ЗеаРпагт), спатолу, похідних спіроциклопропану, спірогерманію, препарату "Юнімед", препарату З5-554 (фірма
ЗО РПпаптасеціїса!), стриполдинону, препарату "Стиполдіон", препаратів БОМ 0237 (фірма Зипіогу) і БОМ 2071 (фірма Зипіогу), супероксиддисмутази, препаратів Т-506 (фірма Тоуата) і Т-680 (фірма Тоуата), таксолу, препарату ТЕЇ!І-0О303 (фірма Теїйіп), теніпозиду, талібластину, препарату 7988-29 (фірма Еавзітап Кодак), токотрієнолу, препарату "Топостін", препарату ТТ-82 (фірма Теїйіп), препаратів ОСМ-01 (фірма Куосжа НаккКо) і 65 ОСМ-1028 (фірма Куосула НакКкКо), україна, препарату ОЗВ-006 (фірма Еазітап КодакК), вінбластин-сульфату, вінкристину, віндесину, вінестраміду, вінорельбіну, вінтриптолу, вінзолідину, вітанолідів і препарату, УМ-534
(фірма Матапоисні).
Прикладами радіопротекторних агентів, які можуть бути застосовані в поєднанні із сполуками, відповідними цьому винаходу, є АЮ-5, адхнон, аналоги аміфостину, детокс, димесна, 1-102, ММ-159, М-ациловані дегідроаланіни, ТОБЕ-Сепепіеспй, типротимод, аміфостин, МУК-151327, РИТ-187, кетопрофен підшкірно, набуметон, супероксиддисмутаза (фірми Спігоп) і супероксиддисмутаза (Ензон).
Нарівні з корисністю для лікування людини, ці сполуки корисні також у ветеринарії для лікування домашніх тварин, екзотичних тварин і сільськогосподарських тварин, в тому числі ссавців, гризунів тощо. Більш переважне застосування їх для лікування коней, собак і кішок. 70 Сполуки, відповідні цьому винаходу, можуть також використовуватися при допоміжному лікуванні, частково або повністю, нарівні з іншими протизапальними лікарськими препаратами, наприклад, разом зі стероїдними лікарськими препаратами, нестероїдними протизапальними лікарськими препаратами, інгібіторами оксид-азот-синтетази, інгібіторами р-38, інгібіторами фактора некротизації пухлинних клітин, інгібіторами 5-ліпоксигенази, антагоністами рецептора І ТВ, і інгібіторами І ТА,-гідролази.
Придатні для цієї мети інгібітори ТА /-гідролази включають КР-64966, бензиловий ефір (5,5)-3-аміно-4-(4-бензилоксифеніл)-2-гідрокси-масляної кислоти (Зстгірр5 Кез. Іп5О,
М-(2К)-(циклогексилметил)-3-(гідроксикарбамоїл)пропіоніл)-І -аланін (Зеагіє), 7-(4-(4-уреїдобензил)феніл)-гептанову кислоту (КПпопе-Рошепс Когег) і літієву сіль 3-(3-"1Е,ЗЕ-тетрадекадієніл)-2-оксираніл)бензойної кислоти (Зеагіє).
До придатних для цієї мети антагоністів рецепторів І ТВ. відносяться, нарівні з іншими сполуками, ебселен, ліназоласт, онтазоласт і нижчеперелічені сполуки, які виробляються фірмами, зазначеними в дужках: Вау-х-1005 (Вауег), СО5-25019С (Сіра Сеїду), ЕТН-615 (І ео ЮОептагк), МАЕРР (Метгск), ТМК-688 (Тегито), Т-0757 (Тапабе),
ЇМ-213024, І У-210073, І У-223982, І М-233469 і 1 у-255283, І ї- 293111, 264086 і 292728 (І Шу), ОМО-І 8457,
ОМО-4057 і ОМО-1 8448 (Опо), 5-2474 (ЗПіоподі), кальцитрол, 5С-53228, 5С-41930, 5С-50605 і 50С-51146 (Зеапіе), с дв ВРСО 15 (УУатег Гатбрег), 5В-209247 (ЗтНрКіпе Вееспат) і ЗКЕ-104493 (З5К8УР). Переважно антагоністи рецепторів І ТВ. обирають із групи, яка включає кальцитрол, ебселен, сполуки Вау-х-1005 (Вауег), СО5-250190 і) (Сіра Сеїду), ЕТН-615 (І ео Оептакгк), І М-293111 (Шу), ОМО-4057 (Опо) і ТМК-688 (Тегито).
До придатних для цієї мети інгібіторів 5-ГО відносяться, нарівні з іншими сполуками, нижчеперелічені сполуки, які виробляються фірмами, зазначеними в дужках: А-76745, 78773 і АВТ761 (Арроф), Вау-х-1005 со зо (Вауегр), СМІ-392 (Суютеа), Е-3040 (БЕїва), ЕР-40 (Зсоба РВнагтасеціїса), Р-1322 (Риігеріо), МІ/-3000 (Мегскіе), РЕ-5901 (Ригаце Егедегіск), К-840 (ЗМ РНагтасеціїсаІв), а також рилопірокс, флобуфен, ліназоласт, с лонаполен, мазопрокол, онтазоласт, тенідап, зилеутон, пранлукаст, тепоксалін, флезеластин-гідрохлорид, (у еназадрем-фосфат і бунапропласт.
Сполуки відповідно до цього винаходу можуть також бути застосовані при комбінованій терапії з опіоїдами і о з5 іншими аналгетиками, в тому числі з наркотичними аналгетиками, антагоністами мю-рецепторів, антагоністами М. капа-рецепторів, ненаркотичними (тобто такими, що не спричиняють звикання) аналгетиками, інгібіторами засвоєння моноамінів, регулювальниками аденозину, похідними канабіноїдів, антагоністами речовини Р, антагоністами рецепторів нейрокініну-1 і блокаторами натрієвого каналу. Більш переважним є їх поєднання із сполуками, обраними із групи, яка включає морфін, меперидин, кодеїн, пентазоцин, бупренофін, буторфанол, « 70 дезоцин, мептазинол, гідрокодон, оксикодон, метадон, препарати "Трамадол" ((к)-енантіомер) ОР 747, - с "ДінорфінА", "Енадолін", КР-60О180, НМ-11608, Е-2078, ІСІ-204448, ацетомінофен (парацетамол), пропоксифен, налбуфін, препарат Е-4018, філенадол, мірфентаніл, амітриптилін, БР 631, "Трамадол" (-ДІ-енантіомері, з СР-531, акадезин, АКІ-1, АКІ-2, ОР-1683, ОР-3269, 4030Уу92, трамадол-рацемат, "ДінорфінА", Е-2078, АХОЗ742,
ЗМХ-111, АОІ 2-1294, ІСІ-204448, СТ-3 і СР-99,994.
Зазначені сполуки можуть використовуватися при допоміжному лікуванні, замість інших традиційних -І протизапальних лікарських препаратів, в поєднанні з одним або кількома антигістамінними лікарськими засобами, протизастійними лікарськими засобами, сечогінними засобами, противокашльовими засобами або 1 разом з іншими лікарськими засобами, які мають, як було відомо раніше, ефективність в поєднанні з оо протизапальними лікарськими препаратами.
Термін "попередження" охоплює як запобігання виникненню у пацієнта клінічно очевидних серцево-судинних де розладів взагалі, так і запобігання виникненню доклінічно очевидних стадій серцево-судинних розладів. Він с охоплює також профілактичне лікування пацієнтів, які входять до груп ризику розвитку захворювань, наприклад, таких як серцево-судинні розлади, слабоумство або рак.
Вислів "терапевтично ефективне" застосовується для позначення кількості кожного засобу, яка забезпечує боб досягнення мети зниження важкості розладу і частоти виникнення його симптомів при лікуванні одним цим засобом, за умови відсутності негативних побічних ефектів, звичайно пов'язаних з альтернативними способами
Ф) лікування. ка Цей винахід переважно стосується сполук, які селективно інгібували циклооксигеназу-2 в порівнянні з циклооксигеназою-1. Переважно сполуки мають значення ІСьо по циклооксигеназі-2 менш приблизно 0,5мкМ, а бо також мають відношення селективності інгібування циклооксигенази-2 до інгібування циклооксигенази-1 не менше за 50, більш переважно не менше за 100. Ще більш переважно, щоб сполуки мали значення ІС во по циклооксигеназі-1, яке б перевищувало приблизно 5мкМ. Така переважна селективність може служити ознакою здатності до зниження негативних побічних ефектів, які викликаються звичайними нестероїдними протизапальними засобами. 65 Переважний клас сполук складається із сполук формули І, в яких Х являє собою кисень або сірку; К обирають із групи, яка включає карбоксил, нижчий алкіл, нижчий аралкіл і нижчий алкоксикарбоніл; В обирають із групи, яка включає нижчий галоїдний алкіл, нижчий циклоалкіл і феніл; і 22 - один або кілька радикалів, обраних із групи, яка включає водень, галоїд, нижчий алкіл, нижчу алкоксигрупу, нижчий галоїдний алкіл, нижчу галоїдалкоксигрупу, нижчу алкіл аміногрупу, нітрогрупу, аміногрупу, аміносульфоніл, нижчий алкіл аміносульфоніл, 5- або б-членний гетероарилалкіламіносульфоніл, нижчий аралкіламіносульфоніл, 5- або б--ленний азотвмісний гетероциклілсульфоніл, нижчий алкіл сульфоніл, факультативно заміщений феніл, нижчий аралкілкарбоніл і нижчий алкіл карбоніл; або БК? спільно з циклом А утворює радикал нафтил; або ізомерів або фармацевтично прийнятних солей таких сполук.
Більш переважний клас сполук складається із сполук формули І, в яких Х являє собою кисень або сірку; К 70 являє собою карбоксил; БК ! являє собою нижчий галоїдний алкіл; і К 2 - один або кілька радикалів, обраних із групи, яка включає водень, галоїд, нижчий алкіл, нижчий галоїдний алкіл, нижчу галоїдалкоксигрупу, нижчу алкіламіногрупу, аміногрупу, аміносульфоніл, нижчий оалкіл аміносульфоніл, 5- або б-членний гетероарилалкіламіносульфоніл, нижчий аралкіламіносульфоніл, нижчий алкіл сульфоніл, б-членний азотвмісний гетероциклосульфоніл, факультативно заміщений феніл, нижчий аралкілкарбоніл і нижчий 75 алкілкарбоніл; або В? спільно з циклом А утворює радикал нафтил; або ізомерів або фармацевтично прийнятних солей таких сполук.
Ще більш переважний клас сполук складається із сполук формули І, в яких В є карбоксил; Б обирають із групи, яка включає фторметил, хлорметил, дихлорметил, трихлорметил, пентафторетил, гептафторпропіл, 20 дифторетил, дифторпропіл, дихлоретил, дихлорпропіл, дифторметил Й трифторметил; ів - один або кілька радикалів, обраних із групи, яка включає водень, хлор, фтор, бром, йод, метил, етил, ізопропіл, трет-бутил, бутил, ізобутил, пентил, гексил, метоксигрупу, етоксигрупу, ізопропілоксигрупу, трет-бутилоксигрупу, трифторметил, дифторметил, трифторметоксигрупу, аміногрупу, М,М-диметиламіногрупу, М,М-діетиламіногрупу,
М-фенілметиламіносульфоніл, М-фенілетиламіносульфоніл, М-(2-фурилметил)аміносульфоніл, нітрогрупу, 25 М,М-диметиламіносульфоніл, аміносульфоніл, М-метиламіносульфоніл, М-етилсульфоніл, сч 2,2-диметилетиламіносульфоніл, М,М-диметиламіносульфоніл, М-(2-метилпропіл)аміносульфоніл, (3
М-морфоліносульфоніл, метил сульфоніл, бензилкарбоніл, 2,2-диметилпропілкарбоніл, фенілацетил і феніл; або
В2 спільно з циклом А утворює радикал нафтил; або ізомерів або фармацевтично прийнятних солей таких сполук. со зо Ще більш переважний клас сполук складається із сполук формули І, в яких Б являє собою карбоксил; К 1. - трифторметил або пентафторетил; і К2 - один або кілька радикалів, обраних з групи, яка включає водень, с хлор, фтор, бром, йод, метил, етил, ізопропіл, трет-бутил, метоксигрупу, трифторметил, трифторметоксигрупу, «З
М-фенілметиламіносульфоніл, М-фенілетиламіносульфоніл, М-(2-фурилметил)аміносульфоніл,
М,М-диметиламіносульфоніл, М-метиламіносульфоніл, М-(2,2-диметилетил)аміносульфоніл, о 35 диметиламіно-сульфоніл, 2-метилпропіламіносульфоніл, М-морфоліносульфоніл, метилсульфоніл, бензилкарбоніл і феніл; або К2 спільно з циклом А утворює радикал нафтил; або ізомерів або фармацевтично прийнятних солей таких сполук.
Переважний клас сполук складається із сполук формули !, в яких Х обирають із групи, яка складається з 0, « 5, СВО? і Мега, де Ка обирають із групи, яка включає водень, С 4-Сз-алкіл, (факультативно заміщений 40 феніл)-С.-Сз-алкіл, ацил і карбокси-С.4-Св-алкіл; кожний з В? ї В незалежно від іншого обирають із групи, яка З с включає водень, С.-Сз-алкіл, феніл-С--Сз-алкіл, С.--Сз-перфторалкіл, хлор, С.-Св-алкілтіогрупу, з» С.і-Св-алкоксигрупу, нітрогрупу, ціан і ціан-С--Сз-алкіл; К обирають із групи, яка включає карбоксил, амінокарбоніл, С.-Св-алкілсульфоніламінокарбоніл і С.-Св-алкоксикарбоніл; К' обирають із групи, яка включає водень, феніл, тієніл і Со-Св-алкеніл; К' обирають із групи, яка включає С --Сз-перфторалкіл, хлор, - С.-С -алкілтіогрупу, Сі-Св-алкоксигрупу, нітрогрупу, ціан і ціан-С.-Сз-алкіл; ВК? являє собою один або кілька радикалів, обраних незалежно один від одного із групи, яка включає водень, галоїд, С 4-Се-алкіл, о Со-Св-алкеніл, Со-Сев-алкініл, галоїд-Со-Св-алкініл, арил-С.--Сз-алкіл, арил-Со-Св-алкініл, арил-Со-Св-алкеніл, 2) С.4-Св-алкоксигрупу, метилендіоксигрупу, С.-Се-алкілтіогрупу, С.і-Св-алкілсульфініл, арилоксигрупу, 5о арилтіогрупу, арилсульфініл, гетероарилоксигрупу, Сі-Св-алкокси-Сі-Св-алкіл, арил-С.-Св-алкілоксигрупу, о гетероарил-С -Св-алкілоксигрупу, арил-С.4-Св-алкокси-С4-Св-алкіл, С.-Св-галоїдний алкіл, с С.і-Св-галоїдалкокси-групу, С.-Св-галоїдалкілтіогрупу, С.-Се-галоїдалкілсульфініл,
С.і-Св-галоїдалкілсульфоніл, С.-Сз-галоїдалкіл-С4-Сз-гідроксіалкіл, С.-Св-гідроксіалкіл, гідроксіїміно-С -Св-алкіл, С.-Св-алкіламіногрупу, ариламіногрупу, арил-С.-Св-алкіламіногрупу, дв Гетероариламіногрупу, гетероарил-С.-Св-алкіламіно-групу, нітрогрупу, ціан, аміногрупу, аміносульфоніл,
С4-Св-алкіламіносульфоніл, ариламіносульфоніл, гетероариламіносульфоніл, арил-С.-Сь-алкіламіносульфоніл,
Ф) гетероарил-С 1-Св-алкіламіносульфоніл, гетероциклілсульфоніл, С.4-Св-алкілсульфоніл, ка арил-С.-Св-алкілсульфоніл, факультативно заміщений арил, факультативно заміщений гетероарил, арил-С.-Се-алкілкарбоніл, гетероарил-С.4-Се-алкілкарбоніл, гетероарилкарбоніл, арилкарбоніл, во амінокарбоніл, С.-Св-алкоксикарбоніл, форміл, С.--Св-галоїдалкілкарбоніл і. С.-С.-алкілкарбоніл; і атоми циклу
А- А, А2, АЗ і Д? - незалежно один від одного обрані із групи, яка включає вуглець і азот, за умови, що не менш трьох з атомів А", А?2, АЗ ії А? є атомами вуглецю; або К2 спільно з циклом А утворює радикал нафтил або хіноліл, або ізомерів або фармацевтично прийнятних солей таких сполук.
Більш переважний клас сполук складається із сполук формули Г, в яких Х обирають із групи, яка б5 складається з О, 5 і МКУ, де К? обирають із групи, яка включає водень, С.4-Сз-алкіл і (факультативно заміщений феніл)метил; ЕК" обирають із групи, яка включає водень і Со-Св-алкеніл; В є карбоксил; БК - С1-Сз-перфторалкіл;
В2 є один або кілька радикалів, обраних незалежно один від одного із групи, яка включає водень, галоїд,
С.-Ссалкіл, Со-Св-алкеніл, Со-Св-алкініл, галоїд-Со-Сев-алкініл, феніл-Со-Св-алкіл, феніл-Со-Св-алкініл, феніл-Со-Св-алкеніл, С.--Сз-алкоксигрупу, метилендіоксигрупу, С.4-Сз-алкокси-С.4-Сз-алкіл, С.-Сз-алкілтіогрупу,
Сі1-Сз-алкілсульфініл, фенілоксигрупу, фенілтіогрупу, феніл сульфініл, С.4-Сз-галоїдалкіл-С4-Са-гідроксіалкіл, феніл-С1-Сз-алкілокси-С4-Сз-алкіл, С.-Сз-галоїдний алкіл, С.4-Сз-галоїдалкоксигрупу,
С.1-Сз-галоїдалкілтіогрупу, С.-Сз-гідроксіалкіл, С.-Сз-алкокси-С4-Сз-алкіл, гідроксіїміно-С.4-Сз-алкіл,
С.4-Св-алкіламіногрупу, нітрогрупу, ціан, аміногрупу, аміносульфоніл, М-алкіламіносульфоніл,
М-ариламіносульфоніл, М-гетероариламіносульфоніл, М-(феніл-С.4-Св-алкіл)-аміносульфоніл, 70 М-(гетероарил-С.-Св-алкіл)уаміносульфоніл, феніл-С.4-С-алкілсульфоніл, гетероциклілсульфоніл з числом членів в циклі від 5 до 8, С.-Св-алкілсульфоніл, факультативно заміщений феніл, факультативно заміщений гетероарил з числом членів від 5 до 9, феніл-С--Св-алкілкарбоніл, фенілкарбоніл, 4-хлорфенілкарбоніл, 4-гідроксифенілкарбоніл, 4-трифторметил феніл карбоніл, 4-метоксифенілкарбоніл, амінокарбоніл, форміл і
С.-Св-алкілкарбоніл; і атоми циклу А - А", А?, АЗ ії д7 - незалежно один від одного обирають із групи, яка 75 включає вуглець і азот, за умови, що не менш трьох з атомів А", А2, АЗ і А? є атомами вуглецю; або БК? спільно з циклом А утворює радикал нафтил, бензофурилфеніл або хіноліл, або ізомерів або фармацевтично прийнятних солей таких сполук.
Ще більш переважний клас сполук складається із сполук формули І, в яких Х обирають із групи, яка складається з 0, 5 і МКУ, де КУ обирають із групи, яка включає водень, метил, етил, (4--рифторметил)бензил, (4-хлорметил)бензил, (4-метокси)бензил, 4-ціанбензил і 4-нітробензил; К являє собою карбоксил; К' обирають із групи, яка включає водень і етеніл; Б" - трифторметил або пентафторетил; Б? - один або кілька радикалів, обраних незалежно один від одного із групи, яка включає водень, хлор, бром, фтор, йод, метил, трет-бутил, етеніл, етиніл, 5-хлор-1-пентиніл, 1-пентиніл, З,З-диметил-1-бутиніл, бензил, фенілетил, фенілетиніл, 4-хлорфенілетиніл, 4-метоксифеніл етиніл, фенілетеніл, метоксигрупу, метилтіогрупу, метилсульфініл, сч фенілоксигрупу, фенілтіогрупу, фенілсульфініл, метилендіоксигрупу, бензилоксиметил, трифторметил, (3 дифторметил, пентафторетил, трифторметоксигрупу, трифторметилтіогрупу, гідроксиметил, гідрокситрифторетил, метоксиметил, гідроксімінометил, М-метиламіногрупу, нітрогрупу, ціан, аміногрупу, аміносульфоніл, М-метиламіносульфоніл, М-феніламіносульфоніл, М-фуриламіносульфоніл,
М-(бензил)аміносульфоніл, М-(фурилметил)аміносульфоніл, бензилсульфоніл, фенілетиламіносульфоніл, со 3о фурилсульфоніл, метил сульфоніл, феніл, феніл, заміщений одним або кількома радикалами, обраними ізгрупи, СМ яка включає хлор, фтор, бром, метоксигрупу, метилтіогрупу і метилсульфоніл, бензимідазоліл, тієніл, хлорзаміщений тієніл, фурил, хлорзаміщений фурил, бензил карбоніл, факультативно заміщений фенілкарбоніл, о амінокарбоніл, форміл і метилкарбоніл; і атоми циклу А - А", А?2, АЗ і А? - незалежно один від одного обирають із ІФ) зв Групи, яка включає вуглець і азот, за умови, що не менш трьох з атомів А", А?, АЗ і А? є атомами вуглецю; або В? ї- спільно з циклом А утворює радикал нафтил або хіноліл, або ізомерів або фармацевтично прийнятних солей таких сполук.
Серед сполук формули ! існує підклас сполук хромену, в яких Х являє собою О; К являє собою карбоксил; К" обирають із групи, яка включає водень і Со-Св-алкеніл; Б обирають із групи, яка включає С.4-Сз-перфторалкіли; «
В? являє собою один або кілька радикалів, обраних незалежно один від одного із групи, яка включає водень, - с галоїд, С.--Св-алкіл, феніл-С--Св-алкіл, феніл-Со-Св-алкініл, феніл-Со-Св-алкеніл, С.і-Св-алкоксигрупу, а фенілоксигрупу, 5- або б--ленну гетероарилоксигрупу, феніл-С--Св-алкілоксигрупу, 5- або б-членну "» гетероарил-С.-Св-алкілоксигрупу, С--Св-галоїдний алкіл, С.і-Св-галоїдалкоксигрупу, М-(С4-Св-алкіл)аміногрупу,
М, М-ди-(С4-Св-алкіл)аміногрупу, М-феніламіногрупу, М-(феніл-С4-Сев-алкіл)аміногрупу, М-гетероариламіногрупу,
М-(гетероарил-С1-Св-алкіл)аміногрупу, нітрогрупу, аміногрупу, аміносульфоніл, М(С.4-Св-алкіл)міносульфоніл, -і М, М-ди-(С4-Св-алкіл)яаміносульфоніл, М-ариламіносульфоніл, М-гетероариламіносульфоніл, сл М-(феніл-С.4-Сев-алкіл)яаміносульфоніл, М-(гетероарил-С4-Са-алкіл)я'аміносульфоніл, гетероциклілсульфоніл. з кількістю членів від 5 до 8, Сі-Св-алкілсульфоніл, факультативно заміщений феніл, факультативно заміщений 5- (95) або б-членний гетероарил, феніл-С.--Св-алкілкарбоніл, гетероарилкарбоніл, фенілкарбоніл, амінокарбоніл і з 50 С.і-Се-алкілкарбоніл; атоми циклу А - А", А?, АЗ і А? - незалежно один від одного обирають із групи, яка включає вуглець і азот, за умови, що не менш трьох з атомів А", А?, АЗ ії А? є атомами вуглецю; або ізомери або со фармацевтично прийнятні солі таких сполук.
Ще більш переважний клас сполук складається із сполук формули !, в яких Х являє собою О; К являє собою карбоксил; КЕ" обирають із групи, яка включає водень і етеніл; К" обирають із групи, яка включає трифторметил і 59 пентафторетил; В2 є один або кілька радикалів, обраних незалежно один від одного із групи, яка включає
ГФ) водень, хлор, бром, фтор, йод, метил, трет-бутил, етеніл, етиніл, 5-хлор-1-пентиніл, 1-пентиніл, 7 3,3-диметил-1-бутиніл, бензил, фенілетил, фенілетиніл, 4-хлорфенілетиніл, 4-метоксифенілетиніл, фенілетеніл, метоксигрупу, метилтіогрупу, метилсульфініл, фенілоксигрупу, фенілтіогрупу, фенілсульфініл, піридилоксигрупу, тієнілоксигрупу, фурилоксигрупу, фенілметоксигрупу, метилендіоксигрупу, бензилоксиметил, трифторметил, 60 дифторметил, пентафторетил, трифторметоксигрупу, трифторметилтіогрупу, гідроксиметил, гідрокситрифторетил, метоксиметил, гідроксіїмінометил, М-метиламіногрупу, М-феніламіногрупу,
М-бензиламіногрупу, нітрогрупу, ціан, аміногрупу, аміносульфоніл, М-метиламіносульфоніл,
М-феніламіносульфоніл, М-фуриламіносульфоніл, М-(бензил)аміносульфоніл, М-(фурилметил)аміносульфоніл, бензилсульфоніл, фенілетиламіносульфоніл, фурилсульфоніл, метилсульфоніл, феніл, феніл, заміщений одним 62 або кількома радикалами, обраними із групи, яка включає хлор, фтор, бром, метоксигрупу, метилтіогрупу і метилсульфоніл, бензимідазоліл, тієніл, хлорзаміщений тієніл, фурил, хлорзаміщений фурил, бензилкарбоніл, фурилкарбоніл, фенілкарбоніл, амінокарбоніл, форміл і метилкарбоніл; один з атомів циклуА - А", А? АЗІ АХ - є атомом азоту, а інші три - атомами вуглецю; або ізомери або фармацевтично прийнятні солі таких сполук.
Інший ще більш переважний клас сполук складається із сполук формули Г!, в яких Х є О; К є карбоксил; К" обирають із групи, яка включає водень і етеніл; Б " обирають із групи, яка включає трифторметил і пентафторетил; В? являє собою один або кілька радикалів, обраних незалежно один від одного із групи, яка включає водень, хлор, бром, фтор, йод, метил, трет-бутил, етеніл, етиніл, 5-хлор-1-пентиніл, 1-пентиніл, 3,3-диметил-1-бутиніл, бензил, фенілетил, фенілетиніл, 4-хлорфенілетиніл, 4-метоксифенілетиніл, фенілетеніл, 70 метоксигрупу, метилтіогрупу, метилсульфініл, фенілоксигрупу, фенілтіогрупу, фенілсульфініл, піридилоксигрупу, тієнілоксигрупу, фурилоксигрупу, фенілметоксигрупу, метилендіоксигрупу, бензилоксиметил, трифторметил, дифторметил, пентафторетил, трифторметоксигрупу, трифторметилтіогрупу, гідроксиметил, гідрокситрифторетил, метоксиметил, гідроксіїмінометил, М-метиламіногрупу, М-феніламіногрупу,
М-бензиламіногрупу, нітрогрупу, ціан, аміногрупу, аміносульфоніл, М-метиламіносульфоніл,
М-феніламіносульфоніл, М-фуриламіносульфоніл, М-(бензил)-аміносульфоніл, М-(фурилметил)-аміносульфоніл, бензил сульфоніл, фенілетиламіносульфоніл, фурилсульфоніл, метилсульфоніл, феніл, феніл, заміщений одним або кількома радикалами, обраними із групи, яка включає хлор, фтор, бром, метоксигрупу, метилтіогрупу і метил сульфоніл, бензимідазоліл, тієніл, хлорзаміщений тієніл, фурил, хлорзаміщений фурил, бензилкарбоніл, фурилкарбоніл, фенілкарбоніл, амінокарбоніл, форміл і метилкарбоніл; атоми циклу А - А", А? АЗІ А? - є атомами вуглецю; або ізомерів або фармацевтично прийнятних солей таких сполук.
Серед сполук формули Г існує інший підклас сполук бензотіопірану, в яких Х являє собою 5; К є карбоксил; К7 обирають із групи, яка включає С.4-Сз-перфторалкіли; В? є один або кілька радикалів, обраних незалежно один від одного із групи, яка включає водень, галоїд, С 4-Св-алкіл, феніл-С--Св-алкіл, феніл-Со-Се-алкініл, феніл-Со-Св-алкеніл, С.-Св-алкоксигрупу, фенілоксигрупу, 5- або б--ленну с 29 гетероарилоксигрупу, феніл-С.--Св-алкілоксигрупу, 5- або б-членну гетероарил-С.і-С.-алкілоксигрупу, Ге)
С.-Се-галоїдний алкіл, С.-Св-галоїдалкоксигрупу, С.-Се-алкіламіногрупу, М-феніламіногрупу,
М-(феніл-С.4-Сев-алкіл)аміногрупу, М-гетероариламіногрупу, М-(гетероарил-С.-Св-алкіл)аміногрупу, нітрогрупу, аміногрупу, аміносульфоніл, М-алкіламіносульфоніл, М-ариламіносульфоніл, М-гетероариламіносульфоніл,
М-(феніл-С.4-Сев-алкіл)-аміносульфоніл, М-(гетероарил-С.4-Сев-алкіл)міносульфоніл, гетероциклілсульфоніл. з со кількістю членів від 5 до 8, Сі-Се-алкілсульфоніл, факультативно заміщений феніл, факультативно заміщений 5- С або б--ленний гетероарил, феніл-С.--Св-алкілкарбоніл, гетероарилкарбоніл, феніл карбоніл, амінокарбоніл і
С.-Св-алкілкарбоніл; атоми циклу А - А", А?, АЗ і А? - незалежно один від одного обирають із групи, яка включає о вуглець і азот, за умови, що не менш трьох з атомів А", А?2, АЗ і А? є атомами вуглецю; або ізомерів або МО фармацевтично прийнятних солей таких сполук. чн
Ще більш переважний клас сполук складається із сполук формули !, в яких Х є 5; К являє собою карбоксил;
В" обирають із групи, яка включає водень і етеніл; БК " обирають із групи, яка включає трифторметил і пентафторетил; К? являє собою один або кілька радикалів, обраних незалежно один від одного із групи, яка « включає водень, хлор, бром, фтор, йод, метил, трет-бутил, етеніл, етиніл, 5-хлор-1-пентиніл, 1-пентиніл, 3,3-диметил-1-бутиніл, бензил, фенілетил, фенілетиніл, 4-хлорфенілетиніл, 4-метоксифенілетиніл, фенілетеніл, - с метоксигрупу, метилтіогрупу, метилсульфініл, фенілоксигрупу, фенілтіогрупу, фенілсульфініл, піридилоксигрупу, ц тієнілоксигрупу, фурилоксигрупу, фенілметоксигрупу, метилендіоксигрупу, бензилоксиметил, трифторметил, "» дифторметил, пентафторетил, трифторметоксигрупу, трифторметилтіогрупу, гідроксиметил, гідрокситрифторетил, метоксиметил, гідроксіїмінометил, М-метиламіногрупу, М-феніламіногрупу,
М-бензиламіногрупу, нітрогрупу, ціан, аміногрупу, аміносульфоніл, М-метиламіносульфоніл, -І М-феніламіносульфоніл, М-фуриламіносульфоніл, М-(бензил)аміносульфоніл, М-(фурилметил)аміносульфоніл, бензилсульфоніл, фенілетиламіносульфоніл, фурилсульфоніл, метилсульфоніл, феніл, феніл, заміщений одним і-й або кількома радикалами, обраними із групи, яка включає хлор, фтор, бром, метоксигрупу, метилтіогрупу і (4) метилсульфоніл, бензимідазоліл, тієніл, хлорзаміщений тієніл, фурил, хлорзаміщений фурил, бензилкарбоніл, 7 50 фурилкарбоніл, феніл карбоніл, амінокарбоніл, форміл і метилкарбоніл; атоми циклу А - А", А? АЗІАЙ - є атомами вуглецю; або ізомерів або фармацевтично прийнятних солей таких сполук. со Серед сполук формули Г! існує третій підклас сполук дигідрохіноліну, в яких Х являє собою МКУ; Ка обирають із групи, яка включає водень, С 4-Сз-алкіл, феніл-С.--Сз-алкіл, ацил і карбокси-С.і-Сз-алкіл; К являє собою карбоксил; В! обирають із групи, яка включає С.4-Сз-перфторалкіли; В? являє собою один або кілька радикалів, 59 обраних незалежно один від одного із групи, яка включає водень, галоїд, С 41-Св-алкіл, феніл-С.--Се-алкіл,
Ф! феніл-С.-Се-алкініл, феніл-Со-Св-алкеніл, С.-Св-алкоксигрупу, фенілоксигрупу, 5- або б--ленну гетероарилоксигрупу, феніл-С--Св-алкілоксигрупу, 5- або б--ленну гетероарил-С.4-Св-алкілоксигрупу, о С.-Се-галоїдний алкіл, С.-Св-галоїдалкоксигрупу, С.-Се-алкіламіногрупу, М-феніламіногрупу,
М-(феніл-С.4-Сев-алкіл)міногрупу, М-гетероариламіногрупу, М-(гетероарил-С.-Се-алкіл)аміногрупу, нітрогрупу, 60 аміногрупу, аміносульфоніл, М-алкіламіносульфоніл, М-ариламіносульфоніл, М-гетероариламіносульфоніл,
М-(феніл-С.4-Св-алкіл)-аміносульфоніл, М-(гетероарил-С.4-Св-алкіл)у-аміносульфоніл, гетероциклілсульфоніл. з кількістю членів від 5 до 8, Сі-Св-алкілсульфоніл, факультативно заміщений феніл, факультативно заміщений 5- або б-членний гетероарил, феніл-С.--Св-алкілкарбоніл, гетероарилкарбоніл, фенілкарбоніл, амінокарбоніл і
С.-Св-алкілкарбоніл; атоми циклу А - А", А?2, АЗ і А7 - незалежно один від одного обирають із групи, яка включає 65 вуглець і азот, за умови, що не менш трьох з атомів А", А2, АЗ і А? є атомами вуглецю; або ізомери або фармацевтично прийнятні солі таких сполук.
Ще більш переважний клас сполук складається із сполук формули !, в яких Х являє собою МКУ; Кк? обирають із групи, яка включає водень, метил, етил, (4-трифторметил)бензил, (4-хлорметил)бензил, (4-метокси)бензил, (4-ціан)бензил і (4-нітро)бензил; В. являє собою карбоксил; В" обирають із групи, яка включає водень і етеніл; В! обирають із групи, яка включає трифторметил і пентафторетил; Б? являє собою один або кілька радикалів, обраних незалежно один від одного із групи, яка включає водень, хлор, бром, фтор, йод, метил, трет-бутил, етеніл, етиніл, 5-хлор-1-пентиніл, 1-пентиніл, З,З-диметил-1-бутиніл, бензил, фенілетил, фенілетиніл, 4-хлорфенілетиніл, 4-метоксифенілетиніл, фенілетеніл, метоксигрупу, метилтіогрупу, метилсульфініл, 70 фенілоксигрупу, фенілтіогрупу, фенілсульфініл, піридилоксигрупу, тієнілоксигрупу, фурилоксигрупу, фенілметоксигрупу, метилендіоксигрупу, бензилоксиметил, трифторметил, дифторметил, пентафторетил, трифторметоксигрупу, трифторметилтіогрупу, гідроксиметил, гідрокситрифторетил, метоксиметил, гідроксімінометил, М-метиламино-групу, М-феніламіногрупу, М-бензиламіногрупу, нітрогрупу, ціан, аміногрупу, аміносульфоніл, М-метиламіносульфоніл, М-феніламіносульфоніл, М-фуриламіносульфоніл, 75 М-(бензил)-аміносульфоніл, М-(фурилметил)-аміносульфоніл, бензилсульфоніл, фенілетиламіносульфоніл, фурилсульфоніл, метилсульфоніл, феніл, феніл, заміщений одним або кількома радикалами, обраними із групи, яка включає хлор, фтор, бром, метоксигрупу, метилтіогрупу і метилсульфоніл, бензимідазоліл, тієніл, хлорзаміщений тієніл, фурил, хлорзаміщений фурил, бензилкарбоніл, фурилкарбоніл, фенілкарбоніл, амінокарбоніл, форміл і метилкарбоніл; атоми циклу А - А", А?, АЗ і А? - є атомами вуглецю; або ізомерів або 20 фармацевтично прийнятних солей таких сполук.
Існує четвертий підклас сполук формули !, в яких Х обирають із групи, яка складається з О, 5 і МЕ 2, де КУ? обирають із групи, яка включає водень, С 4-Сз-алкіл, феніл-С4-Сз-алкіл, ацил і карбокси-С.4-Сз-алкіл; К являє собою карбоксил; К! обирають із групи, яка включає С .-Сз-перфторалкіли; атоми циклу А - А", А? АЗІЇ АХ - незалежно один від одного обирають із групи, яка включає вуглець і азот, за умови, що не менш трьох з с 75 атомів Ат, А?, АЗ | А? є атомами вуглецю; БК? спільно з циклом А утворює радикал нафтил або хіноліл; або (3 ізомери або фармацевтично прийнятні солі таких сполук.
Ще більш переважний клас сполук складається із сполук формули І, в яких Х обирають із групи, яка складається з 0, 5 і МКУ, де КУ обирають із групи, яка включає водень, метил, етил, (4--рифторметил)бензил, с зо (4-хлорметил)бензил, (4-метокси)бензил, (4-ціан)бензил і (4-нітро)бензил; К являє собою карбоксил; К обирають із групи, яка включає водень і етеніл; Б " обирають із групи, яка включає трифторметил і с пентафторетил; атоми циклу А - А", А?2, АЗ і А? - незалежно один від одного обирають із групи, яка включає со вуглець і азот, за умови, що не менш трьох з атомів А", А2, АЗ і А? є атомами вуглецю; або БК? спільно з циклом ю
А утворює радикал нафтил або хіноліл; або ізомерів або фармацевтично прийнятних солей таких сполук. 3 Переважний клас сполук включає ті сполуки Формули !/", де Х обирають із числа 0, 5, СВ ї Маг; де Ка в. обирають із групи, яка включає гідрид, С 4-Сз-алкіл, (факультативно заміщений феніл)-С.і-Сз-алкіл, ацил і карбокси-С.-Св-алкіл; де кожний з В? ї 9 незалежно обирають із групи, яка включає гідрид, С 4-Сз-алкіл, феніл-С.-Сз-алкіл, С.і-Сз-перфторалкіл, хлор, С.і-Св-алкілтіюо, С.і-Св-алкоксигрупу, нітро, ціано (КІ « ціано-С.4-Сз-алкіл; або де СЕУ? утворює циклопропільне кільце; де В обирають із групи, яка включає карбоксил, З7З амінокарбоніл, С.-Св-алкілсульфоніламінокарбоніл і С.-Св-алкоксикарбоніл; де К" обирають із групи, яка с включає гідрид, феніл, тієніл, С.-С,-алкіл і Со-С,-алкеніл; де в обирають із групи, яка включає :з» С.-С.-перфторалкіл, хлор, С.-Св-алкілтіо, С4-Сев-алкоксигрупу, нітро, ціано і ціано-С.4-Сз-алкіл; де Ко являє собою один або кілька радикалів, які незалежно обирають із групи, яка включає гідрид, галоген, С 4-Св-алкіл, 45 Со-Св-алкеніл, Со-Св-алкініл, галоген-Со-Св-алкініл, арил-Сі-Сз-алкіл, арил-Со-Св-алкініл, арил-Со-Св-алкеніл, -1 Сі-Св-алкоксигрупу, метилендіокси, С.4-Св-алкілтіо, С.--Св-алкілсульфініл, арилокси, арилтіо, арилсульфініл, гетероарилокси, С.-Св-алкокси-С.4-Сев-алкіл, арил-С.і-Св-алкілокси, гетероарил-С.-Св-алкілокси, 1 арил-С.-Св-алкокси-С.4-Св-алкіл, сС.-Св-галогеналкіл, сС.-Сев-галогеналкокси, сС.і-Се-галогеналкілтіо, с С.і-Св-галогеналкілсульфініл, сС.і-Се-галогеналкілсуль-фоніл, С.-Сз-галогеналкіл-С 4-Сз-гідроксіалкіл,
С.1-Се-гідроксіалкіл, гідроксіїміно-С.4-Сев-алкіл, С.-Св-алкіламіно, ариламіно, арил-С.4-Сев-алкіламіно, іме) гетероариламіно, гетероарил-С.-Сев-алкіламіно, нітро, ціано, аміно, аміносульфоніл, С.і-Свя-алкіламіносульфоніл, со ариламіносульфоніл, гетероариламіносульфоніл, арил-С.4-Св-алкіламіносульфоніл, гетероарил-С 1-Св-алкіламіносульфоніл, гетероциклілсульфоніл, С.і-Св-алкілсульфоніл, арил-С.-Св-алкілсульфоніл, факультативно заміщений арил, факультативно заміщений гетероарил, арил-С.-Св-алкілкарбоніл, гетероарил-С.--Св-алкілкарбоніл, гетероарилкарбоніл, арилкарбоніл, амінокарбоніл, С4-Св-алкоксикарбоніл, форміл, С.4-Св-галогеналкілкарбоніл і С.і-Сь-алкілкарбоніл; і де атоми А", і) А?, АЗ і А? кільця А незалежно обирають із групи, яка включає вуглець і азот, за умови, що як мінімум три з їмо) зазначених атомів А", А2, АЗ і А? є вуглецем; або де К2 разом з кільцем А утворює нафтильний або хінолільний радикал; або їх ізомер або фармацевтично прийнятну сіль. бо Більш переважний клас сполук Формули І" включає сполуки, де Х обирають із числа О, 5 і МКУ; де Ка обирають із групи, яка включає гідрид, С.4-Сз-алкіл і (факультативно заміщений феніл)метил; де К являє собою карбоксильну групу; де В" обирають із групи, яка включає гідрид, С.4-Сз-алкіл і Со-Сз-алкеніл; де В" обирають із групи, яка включає С.-Сз-перфторалкіл; де В? являє собою один або кілька радикалів, які незалежно обирають із групи, яка включає гідрид, галоген, С 4-Св-алкіл, Со-Св-алкеніл, Со-Св-алкініл, галоген-Со-Св-алкініл, бо факультативно заміщений феніл-С.-Св-алкіл, факультативно заміщений феніл-Со-Св-алкініл,
феніл-Со-Св-алкеніл, С.-Сз-алкоксигрупу, метил ендіокси, Сі-Сз-алкокси-С.--Сз-алкіл, С.і-Сз-алкілтіо,
С.-Сз-алкілсульфініл, факультативно заміщений фенілокси, факультативно заміщений фенілтіо, факультативно заміщений /фенілсульфініл, /С.-Сз-галогеналкіл-С.-Са-гідроксіалкілкил, феніл-С.4-Сз-алкілокси-С.-Сз-алкіл, 50 С1-Сз-галогеналкіл, сС.-Сз-галогеналкоксил, С.-Сз-галогеналкілтіо, С.-Сз-гідроксіалкіл,
С.4-Сз-алкокси-С.4-Сз-алкіл, гідроксіїміно-С--Сз-алкіл, С.-Св-алкіламіно, нітро, ціано, аміно, аміносульфоніл,
М-алкіламіносульфоніл, М-ариламіносульфоніл, М-гетероариламіносульфоніл, М-(феніл-С4-Св-алкіл) аміносульфоніл, М-(гетероарил-С.-Св-алкіл)аміносульфоніл, феніл-С.4-Сз-алкілсульфоніл, 5-8--ленний гетероциклілсульфоніл, С.-Св-алкілсульфоніл, факультативно заміщений феніл, факультативно заміщений 7/0. 9-9--ленний гетероарил, феніл-С.-Се-алкілкарбоніл, фенілкарбоніл, 4-хлорфенілкарбоніл, 4-гідроксифенілкарбоніл, 4-трифторметилфенілкарбоніл, 4-метоксифенілкарбоніл, амінокарбоніл, форміл і
С.-С.-алкілкарбоніл; де атоми А", А?, АЗ ії А? кільця А незалежно обирають із групи, яка включає вуглець і азот, за умові, що як мінімум три з зазначених атомів А", А?, АЗ і А? є вуглецем; або де К2 разом з кільцем А утворює нафтильний, бензофурилфенільний або хінолільний радикал; або їх ізомер або фармацевтично 75 прийнятну сіль.
Ще більш переважний клас сполук Формули І" включає сполуки, де Х обирають із числа О, 5 і МКУ; де КЗ обирають із групи, яка включає гідрид, метил, етил, (4-трифторметил)бензил, (4-хлорметил)бензил, (4-метокси)бензил і (4-ціано)бензил, (4-нітро)бензил; де К являє собою карбоксильну групу; де К" обирають із групи, яка включає гідрид, етил і етеніл; де К! обирають із групи, яка включає трифторметил і пентафторетил; де 20 р являє собою один або кілька радикалів, які незалежно обирають із групи, яка включає гідрид, хлор, бром, фтор, йод, метил, трет-бутил, етеніл, етиніл, 5-хлор-1-пентиніл, 1-пентиніл, З,З-диметил-1-бутиніл, бензил, фенілетил, фенілетиніл, 4-хлорфеніл-етиніл, 4-метоксифеніл-етиніл, фенілетеніл, метокси, метилтіо, метилсульфініл, фенілокси, фенілтіо, фенілсульфініл, метилендіокси, бензилоксиметил, трифторметил, дифторметил, пентафторетил, трифторметокси, трифторметилтіо, гідроксиметил, гідрокситрифторетил, с 25 метоксиметил, гідроксіїмінометил, М-метиламіно, нітро, ціано, аміно, аміносульфоніл, М-метиламіносульфоніл, Ге)
М-феніламіносульфоніл, М-фуриламіносульфоніл, М-(бензил)аміносульфоніл, М-(фурилметил)аміносульфоніл, бензилсульфоніл, фенілетиламіносульфоніл, фурилсульфоніл, метилсульфоніл, феніл, феніл, заміщений одним або кількома радикалами, обраними із групи, яка включає хлор, фтор, бром, метоксигрупу, метилтіо і метилсульфоніл, бензимідазоліл, тієніл, тієніл, заміщений хлором, фурил, фурил, заміщений хлором, бензил со 30 карбоніл, факультативно заміщений фенілкарбонілом, амінокарбонілом, формілом і метил карбонілом; деатоми «с
А", А?, АЗ і А? кільця А незалежно обирають із групи, яка включає вуглець і азот, за умови, що як мінімум три со з зазначених атомів А", А?, АЗ і А? є вуглецем; або де К?2 разом із кільцем А утворює нафтильний або хінолільний радикал; або їхній ізомер або фармацевтично прийнятну сіль. ів) 35 Серед сполук формули І є підклас сполук, які представляють значний інтерес, представлених формулою ІІ: їч- в? « і п Кк ж С Ссо.н З с є д | З ІЇ
І 7 - в? Х в? 1 (95) з 50 ке з со де Х обирають із групи, яка включає О, МК і 5; де К2 - нижчий галоїдний алкіл; де КЗ обирають із групи, яка включає водень і галоїд; де 87 обирають із групи, яка включає водень, галоїд, нижчий алкіл, нижчу галоїдалкоксигрупу, нижчу (Ф) алкоксигрупу, нижчий аралкілкарбоніл, нижчий діалкіламіносульфоніл, нижчий алкініл, феніл-нижчий алкініл,
ГІ нижчий алкіламіносульфоніл, нижчий аралкіламіносульфоніл, нижчий гетероаралкіламіносульфоніл і 5- або б--ленний азотвмісний гетероциклосульфоніл; во де В? обирають із групи, яка включає водень, нижчий алкіл, нижчий гідроксіалкіл, галоїд, нижчий алкеніл, нижчий алкініл, нижчу алкоксигрупу, фенілокси і арил; і де 89 обирають із групи, яка включає водень, галоїд, нижчий алкіл, нижчу алкоксигрупу і арил; або ізомерів або фармацевтично прийнятних солей цих сполук.
Клас сполук, які представляють особливий інтерес, складається із сполук формули ІІ, де К2 - трифторметил 65 або пентафторетил; де ЕЗ обирають із групи, яка включає водень, хлор і фтор; де К"7 обирають із групи, яка включає водень, хлор, бром, фтор, йод, метил, трет-бутил, трифторметоксигрупу, метоксигрупу, етиніл,
фенілетиніл, бензилкарбоніл, диметиламіносульфоніл, ізопропіламіносульфоніл, метиламіносульфоніл, бензиламіносульфоніл, фенілетиламіносульфоніл, метилпропіламіносульфоніл, метилсульфоніл і морфоліносульфоніл; де ВЗ обирають із групи, яка включає гідрид, метил, етил, ізопропіл, трет-бутил, хлор, метоксигрупу, діетиламін, етиніл, етеніл, 2-гідрокси-1,1-диметилетил, фенілокси і феніл; і де по обирають із групи, яка включає гідрид, хлор, бром, фтор, метил, етил, трет-бугил, метоксил і феніл; або їх ізомер або фармацевтично прийнятну сіль.
У межах сполук Формули І існує підклас сполук великого інтересу, представлених Формулою Іа: 3
В. 4
В со,н
З лах
З їта 2 1 5 в о СЕЗ
Во о (8) 1 де КЗ обирають із групи, яка включає гідрид, С4-Сз-алкіл, С4-Сз-гідроксіалкіл, Сі-Сз-алкоксигрупу і галоген; де В" обирають із групи, яка включає гідрид, галоген, С.4-С.-алкіл, С4-Сз-алкілтіо, С4-Сз-галогеналкіл, аміно, зо аміносульфоніл, С4-Сз-алкілсульфоніл, С4-Сз-алкілсульфініл, Сі-Сз-алкокси-С1-Сз-алкіл, С.-Сз-алкілкарбоніл, со форміл, ціано, С.-Сз-галогеналкілті»), заміщений або незаміщений фенілкарбоніл, С.-Сз-галогеналкокси, Ге
С.і-Сз-алкокси, арил-С.-Сз-алкілкарбоніл, ди-С4-Сз-алкіламіносульфоніл, С.4-Сз-алкіламіносульфоніл, арил-С.-Сз-алкіламіносульфоніл, 5- або б-гетероарил-С.4-Сз-алкіламіносульфоніл, 5- або б--ленний гетероарил, о
С.-Сз-гідроксіалкіл, заміщений або незаміщений феніл і 5- або б--ленний азотвмісний гетероциклосульфоніл; де М
ВО обирають із групи, яка включає гідрид, С 4-Саз-алкіл, галоген, С4-Са-галогеналкіл, С4-Са-гідроксіалкіл, їч-
С.-С.-алкініл, Со-Сз-алкеніл, С.--Сз-алкокси, фенокси, фенокси, незалежно заміщений одним або кількома радикалами, обраними із групи, яка включає С /-Сз-галогеналкіл, нітро, карбокси, С.-Сз-галогеналкокси,
С.-Сз-алкокси, ціано, С.і-Сз-алкіл і галоген, нафтилокси, нафтилокси, заміщений одним або кількома галогеновими радикалами, фенілтіо, фенілтіо, заміщений одним або кількома галогеновими радикалами, феніл « бульфініл, фенілсульфініл, заміщений одним або кількома галогеновими радикалами, фенілсульфоніл, пт») с фенілсульфоніл, заміщений одним або кількома галогеновими радикалами, піридинілокси, піридинілокси, ц заміщений одним або кількома галогеновими радикалами, і феніл; і де во обирають із групи, яка включає и"? гідрид, галоген, ціано, гідроксіїмінометил, С.-Сз-гідроксіалкіл, Со-Сз-гідроксіалкіл, Со-Сз-алкініл, феніл-Со-Сз-алкініл, С4-Сз-алкіл, С4-Сз-алкоксигрупу, форміл і феніл; або їх ізомером або фармацевтично прийнятною сіллю. -і Клас сполук особливого інтересу включає ті сполуки Формули Па, де ВЗ обирають із групи, яка включає с гідрид і хлор; де БК? обирають із групи, яка включає хлор, метил, трет-бутил, метилтіо, трифторметил, дифторметил, пентафторметил, трифторметилтіо, трифторметокси, ціано, заміщений або незаміщений о фенілкарбонілом і заміщений або незаміщений феніл; де КЕ? обирають із групи, яка включає гідрид, метил, ко 20 трет-бутил, 2,2,2-трифторетокси, 2-гідрокси-1,1-диметилетил, фенокси, 4-метоксифенокси, 4-хлорфенокси,
З-хлорфенокси, 2-хлорфенокси, 4-ціанофенокси, 2,6-диметилфенокси, 2,4-дихлорфенокси, З3,4-дифторфенокси, со 4-хлор-3-фторфенокси, 4-(трифторметил)фенокси, 4-нітрофенокси, 4-карбоксифенокси, З-карбоксифенокси, 2-хлор-4-карбоксифенокси, 4-(трифторметокси)фенокси, 2-бром-4-хлорфенокси, (6-бром-2-нафталініл)окси, фенілтіо, (4-метоксифеніл)тіо, (4-хлорфеніл)тіо, (4-хлорфеніл)сульфініл, (4-хлорфеніл)сульфоніл, 29 (6-хлор-2-піридиніл)окси, (2-хлор-З-піридиніл)окси, (З-піридиніл)окси, (2-піридиніл)окси, йод, етеніл,
ГФ) етиніл, хлор; і де о обирають із групи, яка включає гідрид, хлор, тієніл, гідроксімінометил, заміщений або незаміщений фенілетинілом і заміщений або незаміщений фенілом; або їхній ізомер або фармацевтично о прийнятну сіль.
Клас сполук ще більш особливого інтересу включає ті сполуки Формули На, де КЗ являє собою гідрид; де 7 являє собою хлор або гідрид; і де 2? являє собою гідрид; або їх ізомер або фармацевтично прийнятну сіль.
Ще більш переважний клас сполук Формули Па включає сполуки, де ВЕ? обирають із групи, яка включає 2,2,2-трифторетокси, 2-гідрокси-1,1-диметилетил, фенокси, 4-метоксифенокси, 4-хлорфенокси, З-хлорфенокси, 2-хлорфенокси, 4-ціанофенокси, 2,6-диметилфенокси, 2,4-дихлорфенокси, З,4-дифторфенокси, 65 4-хлор-3-фторфенокси, 4-(трифторметил)фенокси, 4-нітрофенокси, 4-карбоксифенокси, З-карбоксифенокси, 2-хлор-4-карбоксифенокси, 4-(трифторметокси)фенокси, 2-бром-4-хлорфенокси, (6-бром-2-нафталініл)окси,
фенілтіо, (4-метоксифеніл)тіо, (4-хлорфеніл)тіо, (4-хлорфеніл)сульфініл, (4-хлорфеніл)сульфоніл, (б-хлор-2-піридиніл)окси, (2-хлор-З-піридиніл)окси, (З-піридиніл)уокси і (2-піридиніл)окси; або їхній ізомер або фармацевтично прийнятну сіль.
Серед сполук формули І є підклас сполук, які представляють значний інтерес, представлених формулою Ір: 0 4 У 2 1 й Во ' х де КЗ обирають із групи, яка включає водень, нижчий алкіл, нижчий гідроксіалкіл, нижчу алкоксигрупу і галоїд; де 7 обирають із групи, яка включає водень, галоїд, нижчий алкіл, нижчу алкілтіогрупу, нижчий галоїдний с алкіл, аміногрупу, аміносульфоніл, нижчий алкілсульфоніл, нижчий алкілсульфініл, нижчий алкоксіалкіл, нижчий г) алкіл карбоніл, форміл, ціан, нижчу галоїдалкілтіогрупу, заміщений або незаміщений фенілкарбоніл, нижчу галоїдалкоксигрупу, нижчу алкоксигрупу, нижчий аралкілкарбоніл, нижчий діалкіламіносульфоніл, нижчий алкіл аміносульфоніл, нижчий аралкіламіносульфоніл, нижчий гетероаралкіламіносульфоніл, 5- або б-членний гетероарил, нижчий гідроксіалкіл, факультативно заміщений феніл і 5- або б-членний азотвмісний со тетероциклосульфоніл; сч де Во обирають із групи, яка включає водень, нижчий алкіл, галоїд, нижчий галоїдний алкіл, нижчу алкоксигрупу і феніл; і о де КЗ обирають із групи, яка включає водень, галоїд, ціан, гідроксімінометил, нижчий гідроксіалкіл, юю нижчий алкініл, фенілалкініл, нижчий алкіл, нижчу алкоксигрупу, форміл і феніл; м або ізомерів або фармацевтично прийнятних солей цих сполук.
Клас сполук, які представляють особливий інтерес, складається із сполук формули ІБ, де БК З обирають із групи, яка включає водень і хлор; де В" обирають із групи, яка включає хлор, метил, трет-бутил, метилтіогрупу, трифторметил, дифторметил, пентафторметил, трифторметилсульфід, трифторметоксигрупу, ціан, заміщений « 420 або незаміщений фенілкарбоніл і заміщений або незаміщений феніл; де К? обирають із групи, яка включає ШЕ с водень, метил, трет-бутил і хлор; де во обирають із групи, яка включає водень, хлор, тієніл, "з гідроксімінометил, заміщений або незаміщений фенілетиніл і заміщений або незаміщений феніл; або ізомерів " або фармацевтично прийнятних солей таких сполук.
Серед сполук формули І є підклас сполук, які представляють значний інтерес, представлених формулою Іс: - в! ій 4 сон о Кк 2 а т З ІмїС со й 5 Е о 54 На СЕЗ ко бо Е т де КУ обирають із групи, яка включає водень і нижчий аралкіл; де ВЗ обирають із групи, яка включає водень, нижчий алкіл, нижчий гідроксіалкіл, нижчу алкоксигрупу і галоїд; де В? обирають із групи, яка включає водень, галоїд, нижчий алкіл, нижчу алкілтіогрупу, нижчий галоїдний бо алкіл, аміногрупу, аміносульфоніл, нижчий алкілсульфоніл, нижчий алкілсульфініл, нижчий алкоксіалкіл, нижчий алкілкарбоніл, форміл, ціан, нижчу галоїдалкілтіогрупу, заміщений або незаміщений фенілкарбоніл, нижчу галоїдалкоксигрупу, нижчу алкоксигрупу, нижчий алкініл, феніл-нижчий алкініл, нижчий аралкілкарбоніл, нижчий діалкіламіносульфоніл, нижчий алкіламіносульфоніл, нижчий аралкіламіносульфоніл, нижчий гетероаралкіламіносульфоніл, 5- або б--ленний гетероарил, нижчий гідроксіалкіл, факультативно заміщений феніл і 5- або б--ленний азотвмісний гетероциклосульфоніл; де В? обирають із групи, яка включає водень, нижчий алкіл, галоїд, нижчий галоїдний алкіл, нижчу алкоксигрупу і феніл; і де Кб обирають із групи, яка включає водень, галоїд, ціан, гідроксімінометил, нижчий гідроксіалкіл, 70 нижчий алкініл, фенілалкініл, нижчий алкіл, нижчу алкоксигрупу, форміл і феніл; або ізомерів або фармацевтично прийнятних солей цих сполук.
Клас сполук, які представляють особливий інтерес, складається із сполук формули Не, де Б З обирають із групи, яка включає водень і хлор; де В" обирають із групи, яка включає хлор, метил, трет-бутил, метилтіогрупу, трифторметил, дифторметил, пентафторметил, трифторметилсульфід, трифторметоксигрупу, етиніл, 19 фенілетиніл, заміщений або незаміщений фенілкарбоніл і заміщений або незаміщений феніл; КЕ? обирають із групи, яка включає водень, метил, трет-бутил і хлор; КЗ обирають із групи, яка включає водень, хлор, тієніл, гідроксімінометил, заміщений або незаміщений феніл етиніл і заміщений або незаміщений феніл; або ізомерів або фармацевтично прийнятних солей таких сполук.
Клас сполук, які представляють більш конкретний інтерес, включає ті сполуки Формули Іс, де К З являє собою гідрид або хлор; де КЕ" обирають із групи, яка включає етиніл або факультативно заміщений феніл етиніл; або їхній ізомер або фармацевтично прийнятну сіль.
Сімейство конкретних сполук особливого інтересу в межах сполук Формули | включає такі сполуки і їхні фармацевтично прийнятні солі: сч б-хлор-7-К2-піридил-п-оксид)тіо|-2-"трифторметил)-2Н-1-бензопіран-3-карбонова кислота; б-хлор-7-(З-хлор-2-піридил-/М-оксид))тіо|-2-(трифторметил)-2Н-1-бензопіран-З-карбонова кислота; і) б-хлор-1,2-дигідро-7-(2-піридил-М-оксид)окси|-2-(трифторметил)-2Н-хінолін-З-карбонова кислота; б-хлор-7-(З-хлор-2-піридил-/М-оксидПокси|-1,2-дигідро-2-(трифторметил)-2Н-хінолін-3-карбонова кислота; б-хлор-1,2-дигідро-7-(2-піридил-М-оксид)тіо|-2-(трифторметил)-2Н-хінолін-3-карбонова кислота; со зо б-хлор-7-(З-хлор-2-піридил-/М-оксид) тіо|-1,2-дигідро-2-«(трифторметил)-2Н-хінолін-3-карбонова кислота; б-хлор-7-К2-піридил-М-оксид)окси|-2-(трифторметил)-2Н-1-бензотіопіран-З-карбонова кислота; с б-хлор-7-(З-хлор-2-піридил-"М-оксидМокси|-2-(трифторметил)-2Н-1-бензотіопіран-З-карбонова кислота; с б-хлор-7-К2-піридил-М-оксид)тіо|-2-(трифторметил)-2Н-1-бензотіопіран-З-карбонова кислота; б-хлор-7-(З-хлор-2-піридил-/М-оксид))тіо|-2-(трифторметил)-2Н-1-бензотіопіран-З-карбонова кислота; о б-хлор-7-(3,4-дихлорфенокси)2-(трифторметил)-2Н-1-бензопіран-З-карбонова кислота; ї- б-хлор-7-(3-бром-4-хлорфенокси)2-(трифторметил)-2Н-1-бензопіран-З-карбонова кислота; б-хлор-7-(4-бром-3-хлорфенокси)2-(трифторметил)-2Н-1-бензопіран-З-карбонова кислота; б-хлор-7-(3,4-дибромфенокси)2-(трифторметил)-2Н-1-бензопіран-З-карбонова кислота; б-хлор-7-І4-хлор-3-(трифторметил)фенокси|-2-(трифторметил)-2Н-1-бензопіран-З-карбонова кислота; « б-хлор-7-(З-хлор-4-(-трифторметил)фенокси|-2-(трифторметил)-2Н-1-бензопіран-З-карбонова кислота; з с б-хлор-7-(2,6-дихлорфенокси)2-(трифторметил)-2Н-1-бензопіран-З-карбонова кислота; . б-хлор-7-(2,6-дибромфенокси)2-(трифторметил)-2Н-1-бензопіран-З-карбонова кислота; и?» б-хлор-7-(2,6-дифторфенокси)2-(трифторметил)-2Н-1-бензопіран-З-карбонова кислота; б-хлор-7-(2,5-дихлорфенокси)2-(трифторметил)-2Н-1-бензопіран-З-карбонова кислота; б-хлор-7-(2,5-дибромфенокси)2-(трифторметил)-2Н-1-бензопіран-З-карбонова кислота; -І б-хлор-7-(2,5-дифторфенокси)2-(трифторметил)-2Н-1-бензопіран-З-карбонова кислота; б-хлор-7-(2,3-дихлорфенокси)2-(трифторметил)-2Н-1-бензопіран-З-карбонова кислота; о б-хлор-7-(2,3-дибромфенокси)2-(трифторметил)-2Н-1-бензопіран-З-карбонова кислота; 2) б-хлор-7-(2,3-дифторфенокси)2-(трифторметил)-2Н-1-бензопіран-З-карбонова кислота; б-хлор-7-(4-хлор-3-ціанофенокси)2-(трифторметил)-2Н-1-бензопіран-3-карбонова кислота; ю б-хлор-7-(З-трет-бутилфенокси)2-(трифторметил)-2Н-1-бензопіран-З-карбонова кислота; с б-хлор-7-(2-трет-бутилфенокси)2-(трифторметил)-2Н-1-бензопіран-З-карбонова кислота; б-хлор-7-(4-хлор-3-трет-бутилфенокси)2-(трифторметил)-2Н-1-бензопіран-З-карбонова кислота; б-хлор-7-(4-хлор-2-трет-бутилфенокси)2-(трифторметил)-2Н-1-бензопіран-З-карбонова кислота; б-хлор-7-(2-хлор-3-трет-бутилфенокси)2-(трифторметил)-2Н-1-бензопіран-З-карбонова кислота; 7-фенокси-2-(трифторметил)-2Н-1-бензопіран-3-карбонова кислота;
Ф) б-хлор-7-фенокси-2-(трифторметил)-2Н-1-бензопіран-З-карбонова кислота; ка б-хлор-7-(2-гідрокси-1,1-диметилетил)-2-«трифторметил)-2Н-1-бензопіран-З-карбонова кислота; 7-(2-гідрокси-1,1-диметилетил)-2-"«трифторметил)-2Н-1-бензопіран-З3-карбонова кислота; во б-хлор-7-йод-2-«трифторметил)-2Н-1-бензопіран-3-карбонова кислота; б-хлор-7-етиніл-2--трифторметил)-2Н-1-бензопіран-3-карбонова кислота; б-хлор-7-етеніл-2-(трифторметил)-2Н-1-бензопіран-З-карбонова кислота; б-хлор-7-(4-метоксифенокси)-2-(трифторметил)-2Н-1-бензопіран-3-карбонова кислота; б-хлор-7-(4-хлорфенокси)-2-"'трифторметил)-2Н-1-бензопіран-3-карбонова кислота; 65 б-хлор-7-(4-хлорфенокси)-2-"'трифторметил)-2Н-1-бензопіран-3-карбонова кислота; б-хлор-7-(4-ціанофенокси)-2-(трифторметил)-2Н-1-бензопіран-3-карбонова кислота;
б-хлор-7-І(4-(трифторметил)фенокси)|-2-"«трифторметил)-2Н-1-бензопіран-З-карбонова кислота; б-хлор-7-І(4-(трифторметокси)фенокси)|-2-(трифторметил)-2Н-1-бензопіран-З-карбонова кислота; б-хлор-7-(2-бром-4-хлорфенокси)-2-(трифторметил)-2Н-1-бензопіран-З-карбонова кислота; б-хлор-7-(6-бром-2-нафтил)окси)|-2-(трифторметил)-2Н-1-бензопіран-З-карбонова кислота; б-хлор-7-(4-хлор-2-трет-бутилфенокси)2-(трифторметил)-2Н-1-бензопіран-З-карбонова кислота; б-хлор-7-(2-хлор-3-трет-бутилфенокси)2-(трифторметил)-2Н-1-бензопіран-З-карбонова кислота; 7-фенокси-2-(трифторметил)-2Н-1-бензопіран-3-карбонова кислота; б-хлор-7-фенокси-2-(трифторметил)-2Н-1-бензопіран-З-карбонова кислота; 70 б-хлор-7-(2-гідрокси-1,1-диметилетил)-2-«трифторметил)-2Н-1-бензопіран-З-карбонова кислота; 7-(2-гідрокси-1,1-диметилетил)-2-"«трифторметил)-2Н-1-бензопіран-З3-карбонова кислота; б-хлор-7-йод-2-«трифторметил)-2Н-1-бензопіран-3-карбонова кислота; б-хлор-7-етиніл-2--трифторметил)-2Н-1-бензопіран-3-карбонова кислота; б-хлор-7-етеніл-2-(трифторметил)-2Н-1-бензопіран-З-карбонова кислота; б-хлор-7-(4-метоксифенокси)-2-(трифторметил)-2Н-1-бензопіран-3-карбонова кислота; б-хлор-7-(4-хлорфенокси)-2-"'трифторметил)-2Н-1-бензопіран-3-карбонова кислота; б-хлор-7-(4-хлорфенокси)-2-"'трифторметил)-2Н-1-бензопіран-3-карбонова кислота; б-хлор-7-(4-ціанофенокси)-2-(трифторметил)-2Н-1-бензопіран-3-карбонова кислота; б-хлор-7-І(4-(трифторметил)фенокси)|-2-"«трифторметил)-2Н-1-бензопіран-З-карбонова кислота; б-хлор-7-І(4-(трифторметокси)фенокси)|-2-(трифторметил)-2Н-1-бензопіран-З-карбонова кислота; б-хлор-7-(2-бром-4-хлорфенокси)-2-(трифторметил)-2Н-1-бензопіран-З-карбонова кислота; б-хлор-7-(6-бром-2-нафтил)окси)|-2-(трифторметил)-2Н-1-бензопіран-З-карбонова кислота; б-хлор-7-(2,6-диметилфенокси)-2-(трифторметил)-2Н-1-бензопіран-З-карбонова кислота; б-хлор-7-К4-метоксифеніл)тіо|-2-(трифторметил)-2Н-1-бензопіран-З-карбонова кислота; сч б-хлор-7-К4-хлорфеніл)тіо|-2-(трифторметил)-2Н-1-бензопіран-З-карбонова кислота; б-хлор-7-К4-хлорфеніл)сульфініл|-2-(трифторметил)-2Н-1-бензопіран-З-карбонова кислота; і) б-хлор-7-К4-хлорфеніл)сульфоніл|-2-(трифторметил)-2Н-1-бензопіран-З-карбонова кислота; б-хлор-7-фенілтіо-2--(трифторметил)-2Н-1-бензопіран-3-карбонова кислота; б-хлор-7-(З-хлорфенокси)-2-"'трифторметил)-2Н-1-бензопіран-3-карбонова кислота; со зо б-хлор-7-(2,4-дихлорфенокси)-2-(трифторметил)-2Н-1-бензопіран-З-карбонова кислота; б-хлор-7-(3,4-дихлорфенокси)-2-(трифторметил)-2Н-1-бензопіран-З-карбонова кислота; с б-хлор-7-(б-хлор-2-піридиніл)окси|-2-(трифторметил)-2Н-1-бензопіран-З-карбонова кислота; с б-хлор-7-(2-хлор-3-піридиніл)окси|-2-(трифторметил)-2Н-1-бензопіран-З-карбонова кислота; б-хлор-7-К(З-піридиніл)окси|-2-(трифторметил)-2Н-1-бензопіран-З-карбонова кислота; о б-хлор-7-К2-піридиніл)окси|-2-(трифторметил)-2Н-1-бензопіран-З-карбонова кислота; ї- б-хлор-7-(4-нітрофенокси)-2-(трифторметил)-2Н-1-бензопіран-3-карбонова кислота; б-хлор-7-(2-хлорфенокси)-2-"'трифторметил)-2Н-1-бензопіран-3-карбонова кислота; б-хлор-7-(4-хлор-3-фторфенокси)-2-(трифторметил)-2Н-1-бензопіран-3-карбонова кислота; б-хлор-7-(4-карбоксифенокси)-2-(трифторметил)-2Н-1-бензопіран-З-карбонова кислота; « б-хлор-7-(2-хлор-4-карбоксифенокси)-2-(трифторметил)-2Н-1-бензопіран-З-карбонова кислота; з с б-хлор-7-(3-карбоксифенокси)-2-(трифторметил)-2Н-1-бензопіран-З-карбонова кислота; . б-хлор-7-(2,2,2-трифторетокси)-2-(трифторметил)-2Н-1-бензопіран-З-карбонова кислота; и?» б-хлор-1,2-дигідро-8-метил-2-(трифторметил)-3-хінолінкарбонова кислота; 1,2-дигідро-5-метил-2-(трифторметил)-3-хінолінкарбонова кислота; 1,2-дигідро-6-(4-фторфеніл)-2-(трифторметил)-3-хінолінкарбонова кислота; -І 1,2-дигідро-б6-етиніл-2--трифторметил)-3-хінолінкарбонова кислота; 8-бром-1,2-дигідро-б-метил-2-(трифторметил)-3-хінолінкарбонова кислота; о 1,2-дигідро-б-фенілетиніл-2--трифторметил)-3-хінолінкарбонова кислота; 2) б-хлор-7-КЗ-піридил-М-оксид)окси|-2-(трифторметил)-2Н-1-бензопіран-3-карбонова кислота; б-хлор-7-К2-піридил-М-оксид)окси|-2-(трифторметил)-2Н-1-бензопіран-3-карбонова кислота; ю б-хлор-7-(З-хлор-2-піридил-/М-оксидПокси1|-2-(трифторметил)-2Н-1-бензопіран-3-карбонова кислота; с б-хлор-7-К(4-хлор-2-піридил-/М-оксидПокси1|-2-(трифторметил)-2Н-1-бензопіран-3-карбонова кислота; б-хлор-7-К(5-хлор-2-тридил-/М-оксид окси|-2-(трифторметил)-2Н-1-бензопіран-З3-карбонова кислота; б-хлор-7-(б-хлор-2-піридил-/М-оксидПокси1|-2-(трифторметил)-2Н-1-бензопіран-3-карбонова кислота; б-хлор-2-трифторметил-2Н-1-бензопіран-3-карбонова кислота; 7-етил-2-трифторметил-2Н-1-бензопіран-3-карбонова кислота;
Ф) 7-метил-2-трифторметил-2Н-1-бензопіран-3-карбонова кислота; ка 2,7-біс(трифторметил)-2Н-1-бензопіран-3-карбонова кислота; 7-бром-2-трифторметил-2Н-1-бензопіран-3-карбонова кислота; во б-хлор-7-метил-2-трифторметил-2Н-1-бензопіран-З-карбонова кислота; 8-(1-метилетил)-2-трифторметил-2Н-1-бензопіран-3-карбонова кислота; б-хлор-7-(1,1-диметилетил)-2-трифторметил-2Н-1-бензопіран-3З-карбонова кислота; 8-етил-2-трифторметил-2Н-1-бензопіран-3-карбонова кислота; б-хлор-8-етил-2-трифторметил-2Н-1-бензопіран-3-карбонова кислота; 65 б-хлор-7-феніл-2-трифторметил-2Н-1-бензопіран-З-карбонова кислота; 6,7-дихлор-2-трифторметил-2Н-1-бензопіран-3-карбонова кислота;
6,в-дихлор-2-трифторметил-2Н-1-бензопіран-З-карбонова кислота; 6,8-дибром-2-трифторметил-2Н-1-бензопіран-З-карбонова кислота; 6,в8-диметокси-2-трифторметил-2Н-1-бензопіран-3-карбонова кислота; б-нітро-2-трифторметил-2Н-1-бензопіран-3-карбонова кислота; б-аміно-2-трифторметил-2Н-1-бензопіран-3З-карбонова кислота; етил-6-аміно-2-трифторметил-2Н-1-бензопіран-3-карбоксилат; б-хлор-8-метил-2-трифторметил-2Н-1-бензопіран-З-карбонова кислота; 8-хлор-6-метил-2-трифторметил-2Н-1-бензопіран-З-карбонова кислота; 70 8-хлор-6-метокси-2-трифторметил-2Н-1-бензопіран-3-карбонова кислота; 6,8-дифтор-2-трифторметил-2Н-1-бензопіран-3-карбонова кислота; б-бром-8-хлор-2-трифторметил-2Н-1-бензопіран-З3-карбонова кислота; 8-бром-6-фтор-2-трифторметил-2Н-1-бензопіран-3-карбонова кислота; 8-бром-6-метил-2-трифторметил-2Н-1-бензопіран-3-карбонова кислота; 8-бром-5-фтор-2-трифторметил-2Н-1-бензопіран-3-карбонова кислота; б-хлор-8-фтор-2-трифторметил-2Н-1-бензопіран-3-карбонова кислота; б-бром-8-метокси-2-трифторметил-2Н-1-бензопіран-3-карбонова кислота; 7-(М,М-діетиламіно)-2-трифторметил-2Н-1-бензопіран-3-карбонова кислота; 6-Кфенілметиламіно)сульфоніл|-2-трифторметил-2Н-1-бензопіран-З-карбонова кислота; 6-К(диметиламіно)сульфоніл|-2-трифторметил-2Н-1-бензопіран-З-карбонова кислота; б-аміносульфоніл-2-трифторметил-2Н-1-бензопіран-З-карбонова кислота; 6-(метиламіно)сульфоніл-2-трифторметил-2Н-1-бензопіран-3-карбонова кислота; 6-(4-морфоліно)сульфоніл|-2-трифторметил-2Н-1-бензопіран-3-карбонова кислота; 6-(1,1-диметилетил)аміносульфоніл|-2-трифторметил-2Н-1-бензопіран-З-карбонова кислота; сч 6-(2-метилпропіл)аміносульфоніл|-2-трифторметил-2Н-1-бензопіран-З-карбонова кислота; б-метилсульфоніл-2-трифторметил-2Н-1-бензопіран-З-карбонова кислота; і) 8-хлор-6-Кфенілметил)аміно)сульфоніл|-2-трифторметил-2Н-1-бензопіран-3-карбонова кислота; 6-М,М-діетиламіносульфоніл-2-трифторметил-2Н-1-бензопіран-З-карбонова кислота; б-фенілацетил-2-трифторметил-2Н-1-бензопіран-3З-карбонова кислота; со зо 6-2,2-диметилпропілкарбоніл)-2-трифторметил-2Н-1-бензопіран-3-карбонова кислота; 6,8-дихлор-7-метокси-2-трифторметил-2Н-1-бензопіран-З-карбонова кислота; с б-хлор-2-трифторметил-2Н-1-бензотіопіран-3-карбонова кислота; с 6-(І(2-фуранметил)аміно|сульфоніл|-2-трифторметил-2Н-1-бензопіран-З-карбонова кислота; 6-Кфенілметил)сульфоніл|-2-трифторметил-2Н-1-бензопіран-3-карбонова кислота; о 6-І(фенілетил)аміно|сульфоніл|-2-трифторметил-2Н-1-бензопіран-З-карбонова кислота; ї- 6-йод-2-трифторметил-2Н-1-бензопіран-3-карбонова кислота; б-хлор-8-йод-2-трифторметил-2Н-1-бензопіран-З-карбонова кислота; 8-бром-6-хлор-2-трифторметил-2Н-1-бензопіран-3-карбонова кислота; б-форміл-2-трифторметил-2Н-1-бензопіран-3З-карбонова кислота; « б-хлор-8-форміл-2-трифторметил-2Н-1-бензопіран-З-карбонова кислота; з с б-бром-7-(1,1-диметилетил)-2-трифторметил-2Н-1-бензопіран-3-карбонова кислота; . 5,6-дихлор-2-трифторметил-2Н-1-бензопіран-З-карбонова кислота; и?» б-ціан-2-трифторметил-2Н-1-бензопіран-3-карбонова кислота; б-гідроксиметил-2-трифторметил-2Н-1-бензопіран-3-карбонова кислота; б-дифторметил-2-трифторметил-2Н-1-бензопіран-3-карбонова кислота; -І 2,6-біс(трифторметил)-2Н-1-бензопіран-3-карбонова кислота; 5,6,7-трихлор-2-трифторметил-2Н-1-бензопіран-3-карбонова кислота; о 6,7, 8-трихлор-2-трифторметил-2Н-1-бензопіран-3-карбонова кислота; 2) 6-(метилтіо)-2-трифторметил-2Н-1-бензопіран-3-карбонова кислота; 6-(метилсульфініл)-2-трифторметил-2Н-1-бензопіран-3-карбонова кислота; ю 5,8-дихлор-2-трифторметил-2Н-1-бензопіран-З-карбонова кислота; с б-пентафторетил-2-трифторметил-2Н-1-бензопіран-3З-карбонова кислота; 6-(1,1-диметилетил)-2-трифторметил-2Н-1-бензопіран-3З-карбонова кислота; 2-трифторметил-6-(трифторметил)тіо|-2Н-1-бензопіран-3-карбонова кислота; 6,в-дихлор-7-метил-2-трифторметил-2Н-1-бензопіран-3-карбонова кислота; б-хлор-2,7-біс(трифторметил)-2Н-1-бензопіран-3-карбонова кислота;
Ф) 5-метокси-2-трифторметил-2Н-1-бензопіран-3-карбонова кислота; ка б-бензоїл-2-трифторметил-2Н-1-бензопіран-3-карбонова кислота; 6-(4-хлорбензоїл)-2-трифторметил-2Н-1-бензопіран-З3-карбонова кислота; во 6-(4-гідроксибензоїл)-2-трифторметил-2Н-1-бензопіран-З3-карбонова кислота; б-фенокси-2-трифторметил-2Н-1-бензопіран-3З-карбонова кислота; 8-хлор-6-(4-хлорфенокси)-2-трифторметил-2Н-1-бензопіран-З-карбонова кислота; 2-трифторметил-6-І4--трифторметил)фенокси)|-2Н-1-бензопіран-3З-карбонова кислота; 6-(4-метоксифенокси)-2-трифторметил-2Н-1-бензопіран-3-карбонова кислота; 65 6-(3-хлор-4-метоксифенокси)-2-трифторметил-2Н-1-бензопіран-З-карбонова кислота; 6-(4-хлорфенокси)-2-трифторметил-2Н-1-бензопіран-3-карбонова кислота;
8-хлор-2-трифторметил-6-І4-"-«трифторметил)фенокси|-2Н-1-бензопіран-3-карбонова кислота; б-хлор-8-ціан-2-трифторметил-2Н-1-бензопіран-З-карбонова кислота; б-хлор-8-Кгідроксіїміно)метил|-2-трифторметил-2Н-1-бензопіран-З-карбонова кислота;
б-хлор-8-гідроксиметил-2-трифторметил-2Н-1-бензопіран-З-карбонова кислота; 8-(1Н-бензімідазол-2-іл)-6-хлор-2-трифторметил-2Н-1-бензопіран-З-карбонова кислота; 7-(1,1-диметилетил)-2-пентафторетил-2Н-1-бензопіран-3-карбонова кислота; б-хлор-8-метоксиметил-2-трифторметил-2Н-1-бензопіран-З-карбонова кислота; б-хлор-8-(бензилоксиметил)-2-трифторметил-2Н-1-бензопіран-3-карбонова кислота;
70 б-хлор-8-етеніл-2-трифторметил-2Н-1-бензопіран-З-карбонова кислота; б-хлор-8-етиніл-2-трифторметил-2Н-1-бензопіран-3-карбонова кислота; б-хлор-8-(2-тієніл)-2-трифторметил-2Н-1-бензопіран-3-карбонова кислота; б-хлор-8-(2-фураніл)-2-трифторметил-2Н-1-бензопіран-З-карбонова кислота; б-хлор-8-(5-хлор-1-пентиніл)-2-трифторметил-2Н-1-бензопіран-З-карбонова кислота;
б-хлор-8-(1-пентиніл)-2-трифторметил-2Н-1-бензопіран-З-карбонова кислота; б-хлор-8-(фенілетиніл)-2-трифторметил-2Н-1-бензопіран-З-карбонова кислота; б-хлор-8-(3,3-диметил-1-бутиніл)-2-трифторметил-2Н-1-бензопіран-3-карбонова кислота; б-хлор-8-(4-хлорфеніл)етиніл|-2-трифторметил-2Н-1-бензопіран-З-карбонова кислота; б-хлор-8-(4-метоксифеніл)етиніл|-2-трифторметил-2Н-1-бензопіран-З-карбонова кислота;
6-(фенілетиніл)-2-трифторметил-2Н-1-бензопіран-3-карбонова кислота; б-хлор-8-(4-хлорфеніл)-2-трифторметил-2Н-1-бензопіран-З-карбонова кислота; б-хлор-8-(З-метоксифеніл)-2-трифторметил-2Н-1-бензопіран-З-карбонова кислота; б-хлор-8-К(4-метилтіо)феніл|-2-трифторметил-2Н-1-бензопіран-З-карбонова кислота; б-хлор-8-(4-метилсульфоніл)феніл|-2-трифторметил-2Н-1-бензопіран-3-карбонова кислота; сч б-хлор-8-феніл-2-трифторметил-2Н-1-бензопіран-З-карбонова кислота; б-бром-8-фтор-2-трифторметил-2Н-1-бензопіран-3-карбонова кислота; і) 6-(4-фторфеніл)-2-трифторметил-2Н-1-бензопіран-3З-карбонова кислота; б-феніл-2-трифторметил-2Н-1-бензопіран-3-карбонова кислота; 8-хлор-6-фтор-2-трифторметил-2Н-1-бензопіран-3-карбонова кислота; со зо 6,8-дийод-2-трифторметил-2Н-1-бензопіран-3-карбонова кислота; 6-(5-хлор-2-тієніл)-2-трифторметил-2Н-1-бензопіран-3-карбонова кислота; с 6-(2-тієніл)-2-трифторметил-2Н-1-бензопіран-3-карбонова кислота; с 6-(4-хлорфеніл)-2-трифторметил-2Н-1-бензопіран-3З-карбонова кислота; 6-(4-бромфеніл)-2-трифторметил-2Н-1-бензопіран-3-карбонова кислота; о б-етиніл-2-трифторметил-2Н-1-бензопіран-3-карбонова кислота; ї- б-метил-2-трифторметил-2Н-1-бензопіран-3-карбонова кислота; б-хлор-8-(4-метоксифеніл)-2-трифторметил-2Н-1-бензопіран-З-карбонова кислота; б-хлор-2-трифторметил-4-етеніл-2Н-1-бензопіран-З-карбонова кислота; б-хлор-2-трифторметил-4-феніл-2Н-1-бензопіран-З3-карбонова кислота; «
б-хлор-4-(2-тієніл)-2-трифторметил-2Н-1-бензопіран-3-карбонова кислота; з с 6-(2,2,2-трифтор-1-гідроксіетил)-2-трифторметил-2Н-1-бензопіран-З-карбонова кислота;
. б-метил-2-трифторметил-2Н-1-бензотіопіран-3-карбонова кислота;
и?» 6,в8-диметил-2-трифторметил-2Н-1-бензотіопіран-З-карбонова кислота; 6-(1,1-диметилетил)-2-трифторметил-2Н-1-бензотіопіран-3-карбонова кислота;
7-метил-2-трифторметил-2Н-1-бензотіопіран-3-карбонова кислота;
-І 6,7-диметил-2-трифторметил-2Н-1-бензотіопіран-З-карбонова кислота; 8-метил-2-трифторметил-2Н-1-бензотіопіран-3-карбонова кислота;
о 2-трифторметил-2Н-1-бензотіопіран-3-карбонова кислота;
2) б-хлор-7-метил-2-трифторметил-2Н-1-бензотіопіран-3-карбонова кислота;
7-хлор-2-трифторметил-2Н-1-бензотіопіран-3-карбонова кислота;
ю 6,7-дихлор-2-трифторметил-2Н-1-бензотіопіран-3-карбонова кислота;
с 2-трифторметил-6-(трифторметил)тіо|-2Н-1-бензотіопіран-3-карбонова кислота; 6,8-дихлор-2-трифторметил-2Н-1-бензотіопіран-3-карбонова кислота; б-хлор-1,2-дигідро-2-трифторметил-З3-хінолінкарбонова кислота;
6,в8-дихлор-1,2-дигідро-2-трифторметил-3-хінолінкарбонова кислота; 6,7-дифтор-1,2-дигідро-2-трифторметил-3-хінолінкарбонова кислота;
(Ф) 6-йод-1,2-дигідро-2-трифторметил-З3-хінолінкарбонова кислота;
ка б-бром-1,2-дигідро-2-трифторметил-З3-хінолінкарбонова кислота; 1,2-дигідро-б6-трифторметокси-2-трифторметил-З3-хінолінкарбонова кислота;
во б-трифторметил-1,2-дигідро-2-трифторметил-З3-хінолінкарбонова кислота; б-ціан-1,2-дигідро-2-трифторметил-3-хінолінкарбонова кислота; б-хлор-1,2-дигідро-1-метил-2-трифторметил-3-хінолінкарбонова кислота; б-хлор-1,2-дигідро-2-трифторметил-1-(4-(трифторметил)у||феніл|метилі|-З-хінолінкарбонова кислота; б-хлор-1-(4-хлорфеніл)метилі-1,2-дигідро-2-трифторметил-3-хінолінкарбонова кислота;
65 б-хлор-1,2-дигідро-2-трифторметил-1-(4-метокси)|феніл|метил/)-3-хінолінкарбонова кислота; б-хлор-1-К4-ціанфеніл)метилі-1,2-дигідро-2-трифторметил-3-хінолінкарбонова кислота;
б-хлор-1,2-дигідро-1-(4-нітрофеніл)метил|-2-трифторметил-3-хінолінкарбонова кислота; б-хлор-1,2-дигідро-1-етил-2-трифторметил-З3-хінолінкарбонова кислота; б-хлор-2-трифторметил-1,2-дигідро|!1,8)нафтиридин-З-карбонова кислота; б-хлор-7-КЗ-піридил-М-оксид)окси|-2-(трифторметил)-2Н-1-бензопіран-3-карбонова кислота; б-хлор-7-К2-піридил-М-оксид)окси|-2-(трифторметил)-2Н-1-бензопіран-3-карбонова кислота; б-хлор-7-(З-хлор-2-піридил-/М-оксидПокси1|-2-(трифторметил)-2Н-1-бензопіран-3-карбонова кислота; б-хлор-7-К(4-хлор-2-піридил-/М-оксидПокси1|-2-(трифторметил)-2Н-1-бензопіран-3-карбонова кислота; б-хлор-7-К5-хлор-2-піридил-/М-оксидПокси1|-2-(трифторметил)-2Н-1-бензопіран-3-карбонова кислота; 70 б-хлор-7-(б-хлор-2-піридил-/М-оксидПокси1|-2-(трифторметил)-2Н-1-бензопіран-3-карбонова кислота; б-хлор-7-К2-піридил-М-оксид)тіо|-2-(трифторметил)-2Н-І-бензопіран-3-карбонова кислота; б-хлор-7-(З-хлор-2-піридил-/М-оксид))тіо|-2-(трифторметил)-2Н-1-бензопіран-З-карбонова кислота; б-хлор-7-К2-піридил-М-оксид)окси|-2-(трифторметил)-2Н-1-дигідрохінолін-3-карбонова кислота; б-хлор-7-(З-хлор-2-піридил-/М-оксидПокси1|-2-(трифторметил)-2Н-1-дигідрохінолін-3-карбонова кислота; б-хлор-7- (2-піридил-М-оксид)тіо) -2-(трифторметил)-2Н-1-дигідрохінолін-3-карбонова кислота; б-хлор-7-(З-хлор-2-піридил-/М-оксид))тіо|-2-«(трифторметил)-2Н-1-дигідрохінолін-3-карбонова кислота; б-хлор-7-К2-піридил-М-оксид)окси|-2-(трифторметил)-2Н-1-бензотіопіран-З-карбонова кислота; б-хлор-7-(З-хлор-2-піридил-"М-оксидМокси|-2-(трифторметил)-2Н-1-бензотіопіран-З-карбонова кислота; б-хлор-7-К2-піридил-М-оксид)тіо|-2-(трифторметил)-2Н-1-бензотіопіран-З-карбонова кислота; б-хлор-7-(З-хлор-2-піридил-/М-оксид))тіо|-2-(трифторметил)-2Н-1-бензотіопіран-З-карбонова кислота; 7-фенокси-2-(трифторметил)-2Н-1-бензопіран-3-карбонова кислота; б-хлор-7-фенокси-2-(трифторметил)-2Н-1-бензопіран-З-карбонова кислота; б-хлор-7-(2-гідрокси-1,1-диметилетил)-2-«трифторметил)-2Н-1-бензопіран-З-карбонова кислота; 7-(2-гідрокси-1,1-диметилетил)-2-"«трифторметил)-2Н-1-бензопіран-З3-карбонова кислота; сч б-хлор-7-йод-2-«трифторметил)-2Н-1-бензопіран-3-карбонова кислота; б-хлор-7-етиніл-2--трифторметил)-2Н-1-бензопіран-3-карбонова кислота; і) б-хлор-7-етеніл-2-(трифторметил)-2Н-1-бензопіран-З-карбонова кислота; б-хлор-7-(4-метоксифенокси)-2-(трифторметил)-2Н-1-бензопіран-3-карбонова кислота; б-хлор-7-(4-хлорфенокси)-2-"'трифторметил)-2Н-1-бензопіран-3-карбонова кислота; со зо б-хлор-7-(4-хлорфенокси)-2-"'трифторметил)-2Н-1-бензопіран-3-карбонова кислота; б-хлор-7-(4-ціанофенокси)-2-(трифторметил)-2Н-1-бензопіран-3-карбонова кислота; с б-хлор-7-І(4-(трифторметил)фенокси)|-2-"«трифторметил)-2Н-1-бензопіран-З-карбонова кислота; с б-хлор-7-І(4-(трифторметокси)фенокси)|-2-(трифторметил)-2Н-1-бензопіран-З-карбонова кислота; б-хлор-7-(2-бром-4-хлорфенокси)-2-(трифторметил)-2Н-1-бензопіран-З-карбонова кислота; о б-хлор-7-(6-бром-2-нафтил)окси)|-2-(трифторметил)-2Н-1-бензопіран-З-карбонова кислота; ї- б-хлор-7-(2,6-диметилфенокси)-2-(трифторметил)-2Н-1-бензопіран-З-карбонова кислота; б-хлор-7-К4-метоксифеніл)тіо|-2-(трифторметил)-2Н-1-бензопіран-З-карбонова кислота; б-хлор-7-К4-хлорфеніл)тіо|-2-(трифторметил)-2Н-1-бензопіран-З-карбонова кислота; б-хлор-7-К4-хлорфеніл)сульфініл|-2-(трифторметил)-2Н-1-бензопіран-З-карбонова кислота; « б-хлор-7-К4-хлорфеніл)сульфоніл|-2-(трифторметил)-2Н-1-бензопіран-З-карбонова кислота; з с б-хлор-7-фенілтіо-2--(трифторметил)-2Н-1-бензопіран-3-карбонова кислота; . б-хлор-7-(З-хлорфенокси)-2-"'трифторметил)-2Н-1-бензопіран-3-карбонова кислота; и?» б-хлор-7-(2,4-дихлорфенокси)-2-(трифторметил)-2Н-1-бензопіран-З-карбонова кислота; б-хлор-7-(3,4-дихлорфенокси)-2-(трифторметил)-2Н-1-бензопіран-З-карбонова кислота; б-хлор-7-(б-хлор-2-піридиніл)окси|-2-(трифторметил)-2Н-1-бензопіран-З-карбонова кислота; -І б-хлор-7-(2-хлор-3-піридиніл)окси|-2-(трифторметил)-2Н-1-бензопіран-З-карбонова кислота; б-хлор-7-К(З-піридиніл)окси|-2-(трифторметил)-2Н-1-бензопіран-З-карбонова кислота; о б-хлор-7-К2-піридиніл)окси|-2-(трифторметил)-2Н-1-бензопіран-З-карбонова кислота; 2) б-хлор-7-(4-нітрофенокси)-2-(трифторметил)-2Н-1-бензопіран-3-карбонова кислота; б-хлор-7-(2-хлорфенокси)-2-"'трифторметил)-2Н-1-бензопіран-3-карбонова кислота; ю б-хлор-7-(4-хлор-3-фторфенокси)-2-(трифторметил)-2Н-1-бензопіран-3-карбонова кислота; с б-хлор-7-(4-карбоксифенокси)-2-(трифторметил)-2Н-1-бензопіран-З-карбонова кислота; б-хлор-7-(2-хлор-4-карбоксифенокси)-2-(трифторметил)-2Н-1-бензопіран-З-карбонова кислота; б-хлор-7-(3-карбоксифенокси)-2-(трифторметил)-2Н-1-бензопіран-З-карбонова кислота; б-хлор-7-(2,2,2-трифторетокси)-2-(трифторметил)-2Н-1-бензопіран-З-карбонова кислота; 1,2-дигідро-б6-етиніл-2--трифторметил)-3-хінолінкарбонова кислота;
Ф) 1,2-дигідро-б-фенілетиніл-2--трифторметил)-3-хінолінкарбонова кислота; ка б-хлор-7-(3,4-дихлорфенокси)2-(трифторметил)-2Н-1-бензопіран-З-карбонова кислота; б-хлор-7-(3-бром-4-хлорфенокси)2-(трифторметил)-2Н-1-бензопіран-З-карбонова кислота; во б-хлор-7-(4-бром-3-хлорфенокси)2-(трифторметил)-2Н-1-бензопіран-З-карбонова кислота; б-хлор-7-(3,4-дибромфенокси)2-(трифторметил)-2Н-1-бензопіран-З-карбонова кислота; б-хлор-7-І4-хлор-3-(трифторметил)фенокси|-2-(трифторметил)-2Н-1-бензопіран-З-карбонова кислота; б-хлор-7-(З-хлор-4-(-трифторметил)фенокси|-2-(трифторметил)-2Н-1-бензопіран-З-карбонова кислота; б-хлор-7-(2,6-дихлорфенокси)2-(трифторметил)-2Н-1-бензопіран-З-карбонова кислота; 65 б-хлор-7-(2,6-дибромфенокси)2-(трифторметил)-2Н-1-бензопіран-З-карбонова кислота; б-хлор-7-(2,6-дифторфенокси)2-(трифторметил)-2Н-1-бензопіран-З-карбонова кислота;
б-хлор-7-(2,5-дихлорфенокси)2-(трифторметил)-2Н-1-бензопіран-З-карбонова кислота; б-хлор-7-(2,5-дибромфенокси)2-(трифторметил)-2Н-1-бензопіран-З-карбонова кислота; б-хлор-7-(2,5-дифторфенокси)2-(трифторметил)-2Н-1-бензопіран-З-карбонова кислота; б-хлор-7-(2,3-дихлорфенокси)2-(трифторметил)-2Н-1-бензопіран-З-карбонова кислота; б-хлор-7-(2,3-дибромфенокси)2-(трифторметил)-2Н-1-бензопіран-З-карбонова кислота; б-хлор-7-(2,3-дифторфенокси)2-(трифторметил)-2Н-1-бензопіран-З-карбонова кислота; б-хлор-7-(4-хлор-3-ціанофенокси)2-(трифторметил)-2Н-1-бензопіран-3-карбонова кислота; б-хлор-7-(З-трет-бутилфенокси)2-(трифторметил)-2Н-1-бензопіран-З-карбонова кислота; 70 б-хлор-7-(2-трет-бутилфенокси)2-(трифторметил)-2Н-1-бензопіран-З-карбонова кислота; б-хлор-7-(4-хлор-3-трет-бутилфенокси)2-(трифторметил)-2Н-1-бензопіран-З-карбонова кислота; б-хлор-7-(4-хлор-2-трет-бутилфенокси)2-(трифторметил)-2Н-1-бензопіран-З-карбонова кислота; б-хлор-7-(2-хлор-3-трет-бутилфенокси)2-(трифторметил)-2Н-1-бензопіран-З-карбонова кислота; б-хлор-7-(3-хлор-2-трет-бутилфенокси)2-(трифторметил)-2Н-1-бензопіран-З-карбонова кислота; б-хлор-7-(3-тієнілокси)-2-(трифторметил)-2Н-1-бензопіран-З-карбонова кислота; б-хлор-7-(2-хлор-3-тієнілокси)-2-(трифторметил)-2Н-1-бензопіран-З-карбонова кислота; б-хлор-7-(4-хлор-3-тієнілокси)-2-(трифторметил)-2Н-1-бензопіран-З-карбонова кислота; б-хлор-7-(5-хлор-3-тієнілокси)-2-(трифторметил)-2Н-1-бензопіран-З-карбонова кислота; б-хлор-7-(2,5-дихлор-3-тієнілокси)-2-"-трифторметил)-2Н-1-бензопіран-3-карбонова кислота; б-хлор-7-(2,4-дихлор-3-тієнілокси)2-(трифторметил)-2Н-1-бензопіран-З-карбонова кислота; б-хлор-7-(З-хлор-2-піридил)окси|-2-"трифторметил)-2Н-1-бензопіран-3-карбонова кислота; б-хлор-7-(4-хлор-2-піридил)окси|-2-"трифторметил)-2Н-1-бензопіран-3-карбонова кислота; б-хлор-7-(З-хлор-2-піридил)окси|-2-"трифторметил)-2Н-1-бензопіран-3-карбонова кислота; б-хлор-7-(5-хлор-2-піридил)окси|-2-"трифторметил)-2Н-1-бензопіран-3-карбонова кислота; сч б-хлор-7-(б-хлор-2-піридил)окси|-2-"трифторметил)-2Н-1-бензопіран-3-карбонова кислота; б-хлор-7-(5,6-дихлор-2-піридил)окси|-2-(трифторметил)-2Н-1-бензопіран-З-карбонова кислота; і) б-хлор-7-((3,4-дихлор-2-піридил)окси|-2-(трифторметил)-2Н-1-бензопіран-З-карбонова кислота; б-хлор-7-К4,5-дихлор-2-піридил)окси|-2-(трифторметил)-2Н-1-бензопіран-З-карбонова кислота; б-хлор-7-(3,5-дихлор-2-піридил)окси|-2-(трифторметил)-2Н-1-бензопіран-З-карбонова кислота; со зо б-хлор-7-(3,б-дихлор-2-піридил)окси|-2-(трифторметил)-2Н-1-бензопіран-З-карбонова кислота; б-хлор-7-К4,5-дихлор-2-піридил)окси|-2-(трифторметил)-2Н-1-бензопіран-З-карбонова кислота; с б-хлор-7-К4,б-дихлор-2-піридил)окси)|-2-"трифторметил)-2Н-1-бензопіран-3-карбонова кислота; с б-хлор-7-(5,6-дихлор-2-піридил)окси|-2-(трифторметил)-2Н-1-бензопіран-З-карбонова кислота; б-хлор-7-(2-хінолін)окси|-2-(трифторметил)-2Н-1-бензопіран-З-карбонова кислота; о 2-трифторметил-2Н-нафто!|1,2-в|піран-3-карбонова кислота; ї- 2-трифторметил-ЗН-нафто!|1,2-в|піран-3-карбонова кислота; 2-трифторметил-2Н-нафто!|2,3-в|піран-3-карбонова кислота; 5-гідроксиметил-8-метил-2-трифторметил-2Н-пірано|2,3-с|Іпірідин-3-карбонова кислота; б-трифторметил-бН-1,3-діоксоло|4,5-91/1|бензопіран-7-карбонова кислота; і «
З-трифторметил-ЗН-бензофурої|3,2-П(1)|бензопіран-2-карбонова кислота. з с Сімейство конкретних сполук формул І-І", які представляють особливий інтерес, складається з таких сполук: . (5)-7-фенокси-2-«трифторметил)-2Н-1-бензопіран-3-карбонова кислота; и?» (5)-6-хлор-7-фенокси-2-(трифторметил)-2Н-1-бензопіран-3-карбонова кислота; (5)-6-хлор-7-(2-гідрокси-1,1-диметилетил)-2-«трифторметил)-2Н-1-бензопіран-3-карбонова кислота; (5)-7-(2-гідрокси-1,1-диметилетил)-2-(трифторметил)-2Н-1-бензопіран-3-карбонова кислота; -І (5)-6-хлор-7-йод-2-(трифторметил)-2Н-1-бензопіран-3-карбонова кислота; (5)-6-хлор-7-етиніл-2-(трифторметил)-2Н-1-бензопіран-3-карбонова кислота; о (5)-6-хлор-7-етеніл-2--трифторметил)-2Н-1-бензопіран-З3-карбонова кислота; 2) (5)-6-хлор-7-(4-метоксифенокси)-2-(трифторметил)-2Н-1-бензопіран-3-карбонова кислота; (5)-6-хлор-7-(4-хлорфенокси)-2-(трифторметил)-2Н-1-бензопіран-3-карбонова кислота; ю (5)-6-хлор-7-(4-хлорфенокси)-2-(трифторметил)-2Н-1-бензопіран-3-карбонова кислота; с (5)-6-хлор-7-(4-ціанофенокси)-2-(трифторметил)-2Н-1-бензопіран-3-карбонова кислота; (5)-6-хлор-7-І4-«трифторметил)фенокси)|-2-(трифторметил)-2Н-1-бензопіран-3-карбонова кислота; (5)-6-хлор-7-І4-(трифторметокси)фенокси)|-2-(трифторметил)-2Н-1-бензопіран-З-карбонова кислота; (5)-6-хлор-7-(2-бром-4-хлорфенокси)-2-(трифторметил)-2Н-1-бензопіран-З-карбонова кислота; (5)-6-хлор-7-((6-бром-2-нафтил)окси|-2-(трифторметил)-2Н-1-бензопіран-З-карбонова кислота;
Ф) (5)-6-хлор-7-(2,6-диметилфенокси)-2-(трифторметил)-2Н-1-бензопіран-3-карбонова кислота; ка (5)-6-хлор-7-(4-метоксифеніл)тіо|-2-(трифторметил)-2Н-1-бензопіран-З-карбонова кислота; (5)-6-хлор-7-(4-хлорфеніл)тіо|-2-(трифторметил)-2Н-1-бензопіран-З-карбонова кислота; во (5)-6-хлор-7-(4-хлорфеніл)сульфініл|-2-(трифторметил)-2Н-1-бензопіран-З-карбонова кислота; (5)-6-хлор-7-(4-хлорфеніл)сульфоніл|-2-"-трифторметил)-2Н-1-бензопіран-З-карбонова кислота; (5)-6-хлор-7-фенілтіо-2-(трифторметил)-2Н-1-бензопіран-3-карбонова кислота; (5)-6-хлор-7-(З-хлорфенокси)-2-(трифторметил)-2Н-1-бензопіран-3-карбонова кислота; (5)-6-хлор-7-(2,4-дихлорфенокси)-2-(трифторметил)-2Н-1-бензопіран-З-карбонова кислота; 65 (5)-6-хлор-7-(3,4-дихлорфенокси)-2-(трифторметил)-2Н-1-бензопіран-З-карбонова кислота; (5)-6-хлор-7- ((б-хлор-2-піридиніл)окси)|-2-(трифторметил)-2Н-1-бензопіран-3-карбонова кислота;
(5)-6-хлор-7-((2-хлор-З-піридиніл)окси|-2-"«трифторметил)-2Н-1-бензопіран-3-карбонова кислота; (5)-6-хлор-7-((З-піридиніл)окси|-2-"трифторметил)-2Н-1-бензопіран-3-карбонова кислота; (5)-6-хлор-7-(2-піридиніл)окси|-2-"трифторметил)-2Н-1-бензопіран-З3-карбонова кислота; (5)-6-хлор-7-(4-нітрофенокси)-2-(трифторметил)-2Н-1-бензопіран-З-карбонова кислота; (5)-6-хлор-7-(2-хлорфенокси)-2-(трифторметил)-2Н-1-бензопіран-3-карбонова кислота; (5)-6-хлор-7-(4-хлор-3-фторфенокси)-2-(трифторметил)-2Н-1-бензопіран-3-карбонова кислота; (5)-6-хлор-7-(4-карбоксифенокси)-2-(трифторметил)-2Н-1-бензопіран-3-карбонова кислота; (5)-6-хлор-7-(2-хлор-4-карбоксифенокси)-2-«трифторметил)-2Н-1-бензопіран-З-карбонова кислота; 70 (5)-6-хлор-7-(3-карбоксифенокси)-2-"трифторметил)-2Н-1-бензотран-З-карбонова кислота; (5)-6-хлор-7-(2,2,2-трифторетокси)-2-«трифторметил)-2Н-1-бензопіран-З-карбонова кислота; (5)-6-хлор-1,2-дигідро-8-метил-2-(трифторметил)-3-хінолінкарбонова кислота; (5)-1,2-дигідро-5--метил-2-(трифторметил)-3-хінолінкарбонова кислота; (5)-1,2-дигідро-6-(4-фторфеніл)-2-(трифторметил)-3-хінолінкарбонова кислота; (5)-1,2-дигідро-б6-етиніл-2--трифторметил)-3-хінолінкарбонова кислота; (5)-8-бром-1,2-дигідро-б6-метил-2-(трифторметил)-3-хінолінкарбонова кислота; (5)-1,2-дигідро-б-фенілетиніл-2-«трифторметил)-3-хінолінкарбонова кислота; (5)-6-хлор-2-трифторметил-2Н-1-бензопіран-3З-карбонова кислота; (5)-7-етил-2-трифторметил-2Н-1-бензопіран-3-карбонова кислота; (5)-7-метил-2-трифторметил-2Н-1-бензопіран-3-карбонова кислота; (5)-2,7-біс(трифторметил)-2Н-1-бензопіран-3-карбонова кислота; (5)-7-бром-2-трифторметил-2Н-1-бензопіран-3-карбонова кислота; (5)-6-хлор-7-метил-2-трифторметил-2Н-1-бензопіран-3-карбонова кислота; (5)-8-(1-метилетил)-2-трифторметил-2Н-1-бензопіран-3-карбонова кислота; сч (5)-6-хлор-7-(1,1-диметилетил)-2-трифторметил-2Н-1-бензопіран-3-карбонова кислота; (5)-6-хлор-5-(1-метилетил)-2-трифторметил-2Н-1-бензопіран-3-карбонова кислота; і) (5)-2-трифторметил-2Н-1-бензопіран-3З-карбонова кислота; (5)-8-етокси-2-трифторметил-2Н-1-бензопіран-3-карбонова кислота; (5)-7-(1,1-диметилетил)-2-трифторметил-2Н-1-бензопіран-3-карбонова кислота; со зо (5)-6-бром-2-трифторметил-2Н-1-бензопіран-3-карбонова кислота; (5)-8-хлор-2-трифторметил-2Н-1-бензопіран-3З-карбонова кислота; с (5)-8-бром-6-хлор-2-трифторметил-2Н-1-бензопіран-3-карбонова кислота; с (5)-6-трифторметокси-2-трифторметил-2Н-1-бензопіран-3-карбонова кислота; (5)-8-фтор-2-трифторметил-2Н-1-бензопіран-3-карбонова кислота; о (5)-5,7-дихлор-2-трифторметил-2Н-1-бензопіран-3-карбонова кислота; ї- (5)-7,8-дихлор-2-трифторметил-2Н-1-бензопіран-3-карбонова кислота; (5)-7-ізопропілокси-2-трифторметил-2Н-1-бензопіран-3З-карбонова кислота; (5)-8-феніл-2-трифторметил-2Н-1-бензопіран-3-карбонова кислота; (5)-7,8-диметил-2-трифторметил-2Н-1-бензопіран-3-карбонова кислота; « (5)-6,8-біс(1,1-диметилетил)-2-трифторметил-2Н-1-бензопіран-3-карбонова кислота; з с (5)-7-хлор-2-трифторметил-2Н-1-бензопіран-3З-карбонова кислота; . (5)-7-(1-метилетил)-2-трифторметил-2Н-1-бензопіран-3-карбонова кислота; и?» (5)-7-феніл-2-трифторметил-2Н-1-бензопіран-3-карбонова кислота; (5)-6-хлор-7-етил-2-трифторметил-2Н-1-бензопіран-З-карбонова кислота; (5)-8-етил-2-трифторметил-2Н-1-бензопіран-3-карбонова кислота; -І (5)-6-хлор-8-етил-2-трифторметил-2Н-1-бензопіран-З-карбонова кислота; (5)-6-хлор-7-феніл-2-трифторметил-2Н-1-бензопіран-3-карбонова кислота; о (5)-6,7-дихлор-2-трифторметил-2Н-1-бензопіран-3-карбонова кислота; 2) (5)-6,8-дихлор-2-трифторметил-2Н-1-бензопіран-3-карбонова кислота; (5)-6,8-дибром-2-трифторметил-2Н-1-бензопіран-3З-карбонова кислота; ю (5)-6,8-диметокси-2-трифторметил-2Н-1-бензопіран-3-карбонова кислота; с (5)-6-нітро-2-трифторметил-2Н-1-бензопіран-3-карбонова кислота; (5)-6-аміно-2-трифторметил-2Н-1-бензопіран-3-карбонова кислота; (5)-етил-6-аміно-2-трифторметил-2Н-1-бензопіран-3-карбоксилат; (5)-6-хлор-8-метил-2-трифторметил-2Н-1-бензопіран-3-карбонова кислота; (5)-8-хлор-6-метил-2-трифторметил-2Н-1-бензопіран-3-карбонова кислота;
Ф) (5)-8-хлор-6-метокси-2-трифторметил-2Н-1-бензопіран-З-карбонова кислота; ка (5)-6,8-дифтор-2-трифторметил-2Н-1-бензопіран-3-карбонова кислота; (5)-6-бром-8-хлор-2-трифторметил-2Н-1-бензопіран-3-карбонова кислота; во (5)-8-бром-6-фтор-2-трифторметил-2Н-1-бензопіран-3-карбонова кислота; (5)-8-бром-6-метил-2-трифторметил-2Н-1-бензопіран-3З-карбонова кислота; (5)-8-бром-5-фтор-2-трифторметил-2Н-1-бензопіран-3-карбонова кислота; (5)-6-хлор-8-фтор-2-трифторметил-2Н-1-бензопіран-З-карбонова кислота; (5)-6-бром-8-метокси-2-трифторметил-2Н-1-бензопіран-3-карбонова кислота; 65 (5)-7-(М,М-діетиламіно)-2-трифторметил-2Н-1-бензопіран-3-карбонова кислота; (5)-6-Кфенілметил)аміносульфоніл|-2-трифторметил-2Н-1-бензопіран-З-карбонова кислота;
(5)-6-Кдиметиламіно)сульфоніл|-2-трифторметил-2Н-1-бензопіран-З3-карбонова кислота; (5)-6-аміносульфоніл-2-трифторметил-2Н-1-бензопіран-З-карбонова кислота; (5)-6--"метиламіно)сульфоніл-2-трифторметил-2Н-1-бензопіран-3-карбонова кислота; (5)-6-К4-морфоліно)сульфоніл|-2-трифторметил-2Н-1-бензопіран-3-карбонова кислота; (5)-6-К1,1-диметилетил)аміносульфоніл|-2-трифторметил-2Н-1-бензопіран-З-карбонова кислота; (5)-6-(2-метилпропіл)аміносульфоніл|-2-трифторметил-2Н-1-бензопіран-З-карбонова кислота; (5)-6-метилсульфоніл-2-трифторметил-2Н-1-бензопіран-3-карбонова кислота; (5)-8-хлор-6-((фенілметил)аміно)сульфоніл|-2-трифторметил-2Н-1-бензопіран-3-карбонова кислота; 70 (5)-6-М,М-діетиламіносульфоніл-2-трифторметил-2Н-1-бензопіран-3З-карбонова кислота; (5)-6-фенілацетил-2-трифторметил-2Н-1-бензопіран-3-карбонова кислота; (5)-6-(2,2-диметилпропілкарбоніл)-2-трифторметил-2Н-1-бензопіран-3-карбонова кислота; (5)-6,8-дихлор-7-метокси-2-трифторметил-2Н-1-бензопіран-3-карбонова кислота; (5)-6-хлор-2-трифторметил-2Н-1-бензотіопіран-3-карбонова кислота; (5)-6-І(2-фуранметил)аміно|сульфоніл|-2-трифторметил-2Н-1-бензопіран-3-карбонова кислота; (5)-6-Кфенілметил)сульфоніл|-2-трифторметил-2Н-1-бензопіран-3-карбонова кислота; (5)-6-І(фенілетил)аміно)сульфоніл|-2-трифторметил-2Н-1-бензопіран-З-карбонова кислота; (5)-6-йод-2-трифторметил-2Н-1-бензопіран-3-карбонова кислота; (5)-6-хлор-8-йод-2-трифторметил-2Н-1-бензопіран-3-карбонова кислота; (5)-8-бром-6-хлор-2-трифторметил-2Н-1-бензопіран-3-карбонова кислота; (5)-6-форміл-2-трифторметил-2Н-1-бензопіран-3З-карбонова кислота; (5)-6-хлор-8-форміл-2-трифторметил-2Н-1-бензопіран-З-карбонова кислота; (5)-6-бром-7-(1,1-диметилетил)-2-трифторметил-2Н-1-бензопіран-З-карбонова кислота; (5)-5,6-дихлор-2-трифторметил-2Н-1-бензопіран-3-карбонова кислота; сч (5)-6-ціан-2-трифторметил-2Н-1-бензопіран-3-карбонова кислота; (5)-6-гідроксиметил-2-трифторметил-2Н-1-бензопіран-3-карбонова кислота; і) (5)-6-дифторметил-2-трифторметил-2Н-1-бензопіран-3-карбонова кислота; (5)-2,6-біс(трифторметил)-2Н-1-бензопіран-3-карбонова кислота; (5)-5,6,7-трихлор-2-трифторметил-2Н-1-бензопіран-З-карбонова кислота; со зо (5)-6,7,8-трихлор-2-трифторметил-2Н-1-бензопіран-З-карбонова кислота; (5)-6-(метилтіо)-2-трифторметил-2Н-1-бензопіран-3-карбонова кислота; с (5)-6--(метилсульфініл)-2-трифторметил-2Н-1-бензопіран-3-карбонова кислота; с (5)-5,8-дихлор-2-трифторметил-2Н-1-бензопіран-3-карбонова кислота; (5)-6-пентафторетил-2-трифторметил-2Н-1-бензопіран-3-карбонова кислота; о (5)-6-(1,1-диметилетил)-2-трифторметил-2Н-1-бензопіран-3-карбонова кислота; ї- (5)-2-трифторметил-б6-Ктрифторметил)/тіо|-2Н-1-бензопіран-3-карбонова кислота; (5)-6,8-дихлор-7-метил-2-трифторметил-2Н-1-бензопіран-3З-карбонова кислота; (5)-6-хлор-2,7-біс(трифторметил)-2Н-1-бензопіран-3-карбонова кислота; (5)-5-метокси-2-трифторметил-2Н-1-бензопіран-3З-карбонова кислота; « (5)-6-бензоїл-2-трифторметил-2Н-1-бензопіран-3З-карбонова кислота; з с (5)-6-(4-хлорбензоїл)-2-трифторметил-2Н-1-бензопіран-3-карбонова кислота; . (5)-6-(4-гідроксибензоїл)-2-трифторметил-2Н-1-бензопіран-3-карбонова кислота; и?» (5)-6-фенокси-2-трифторметил-2Н-1-бензопіран-3-карбонова кислота; (5)-8-хлор-6-(4-хлорфенокси)-2-трифторметил-2Н-1-бензопіран-3-карбонова кислота; (5)-2-трифторметил-6-І(4-«-трифторметил)фенокси)|-2Н-1-бензопіран-3З-карбонова кислота; -І (5)-6--4-метоксифенокси)-2-трифторметил-2Н-1-бензопіран-3-карбонова кислота; (5)-6-(3-хлор-4-метоксифенокси)-2-трифторметил-2Н-1-бензопіран-3-карбонова кислота; о (5)-6-(4-хлорфенокси)-2-трифторметил-2Н-1-бензопіран-3-карбонова кислота; 2) (5)-8-хлор-2-трифторметил-6-(4-(трифторметил)фенокси|-2Н-1-бензопіран-З-карбонова кислота; (5)-6-хлор-8-ціан-2-трифторметил-2Н-1-бензопіран-З-карбонова кислота; ю (5)-6-хлор-8-Кгідроксіїміно)метил|-2-трифторметил-2Н-1-бензопіран-З-карбонова кислота; с (5)-6-хлор-8-гідроксиметил-2-трифторметил-2Н-1-бензопіран-3-карбонова кислота; (5)-8-(1Н-бензімідазол-2-іл)-6-хлор-2-трифторметил-2Н-1-бензопіран-3-карбонова кислота; (5)-7-(1,1-диметилетил)-2-пентафторетил-2Н-1-бензопіран-3-карбонова кислота; (5)-6-хлор-8-метоксиметил-2-трифторметил-2Н-1-бензопіран-3-карбонова кислота; (5)-6-хлор-8-(бензилоксиметил)-2-трифторметил-2Н-1-бензопіран-З-карбонова кислота;
Ф) (5)-6-хлор-8-етеніл-2-трифторметил-2Н-1-бензопіран-З-карбонова кислота; ка (5)-6-хлор-8-етиніл-2-трифторметил-2Н-1-бензопіран-3-карбонова кислота; (5)-6-хлор-8-(2-тієніл)-2-трифторметил-2Н-1-бензопіран-3-карбонова кислота; во (5)-6-хлор-8-(2-фураніл)-2-трифторметил-2Н-1-бензопіран-З-карбонова кислота; (5)-6-хлор-8-(5-хлор-1-пентиніл)-2-трифторметил-2Н-1-бензопіран-З-карбонова кислота; (5)-6-хлор-8-(1-пентиніл)-2-трифторметил-2Н-1-бензопіран-З-карбонова кислота; (5)-6-хлор-8-(фенілетиніл)-2-трифторметил-2Н-1-бензопіран-З3-карбонова кислота; (5)-6-хлор-8-(3,3-диметил-1-бутиніл)-2-трифторметил-2Н-1-бензопіран-З-карбонова кислота; 65 (5)-6-хлор-8-(4-хлорфеніл)етиніл|-2-трифторметил-2Н-1-бензопіран-3-карбонова кислота; (5)-6-хлор-8-((4-метоксифеніл)етиніл|-2-трифторметил-2Н-1-бензопіран-3-карбонова кислота;
(5)-6-(фенілетиніл)-2-трифторметил-2Н-1-бензопіран-3-карбонова кислота; (5)-6-хлор-8-(4-хлорфеніл)-2-трифторметил-2Н-1-бензопіран-З-карбонова кислота; (5)-6-хлор-8-(З3-метоксифеніл)-2-трифторметил-2Н-1-бензопіран-3З-карбонова кислота; (5)-6-хлор-8-(4-метилтіо)феніл|-2-трифторметил-2Н-1-бензопіран-З3-карбонова кислота; (5)-6-хлор-8-(4-метилсульфоніл)феніл|-2-трифторметил-2Н-1-бензопіран-З-карбонова кислота; (5)-6-хлор-8-феніл-2-трифторметил-2Н-1-бензопіран-3-карбонова кислота; (5)-6-бром-8-фтор-2-трифторметил-2Н-1-бензопіран-3-карбонова кислота; (5)-6-(4-фторфеніл)-2-трифторметил-2Н-1-бензопіран-3З-карбонова кислота; 70 (5)-6-феніл-2-трифторметил-2Н-1-бензопіран-3-карбонова кислота; (5)-8-хлор-6-фтор-2-трифторметил-2Н-1-бензопіран-З-карбонова кислота; (5)-6,8-дийод-2-трифторметил-2Н-1-бензопіран-3-карбонова кислота; (5)-6-(5-хлор-2-тієніл)-2-трифторметил-2Н-1-бензопіран-3-карбонова кислота; (5)-6-(2-тієніл)-2-трифторметил-2Н-1-бензопіран-3-карбонова кислота; (5)-6-(4-хлорфеніл)-2-трифторметил-2Н-1-бензопіран-З-карбонова кислота; (5)-6-(4-бромфеніл)-2-трифторметил-2Н-1-бензопіран-3-карбонова кислота; (5)-6-етиніл-2-трифторметил-2Н-1-бензопіран-3-карбонова кислота; (5)-6-метил-2-трифторметил-2Н-1-бензопіран-3-карбонова кислота; (5)-6-хлор-8-(4-метоксифеніл)-2-трифторметил-2Н-1-бензопіран-3З-карбонова кислота; (5)-6-хлор-2-трифторметил-4-етеніл-2Н-1-бензопіран-3-карбонова кислота; (5)-6-хлор-2-трифторметил-4-феніл-2Н-1-бензопіран-3-карбонова кислота; (5)-6-хлор-4-(2-тієніл)-2-трифторметил-2Н-1-бензопіран-3-карбонова кислота; (5)-6-(2,2,2-трифтор-1-гідроксіетил)-2-трифторметил-2Н-1-бензопіран-3-карбонова кислота; (5)-6-метил-2-трифторметил-2Н-1-бензотіопіран-З-карбонова кислота; сч (5)-6,8-диметил-2-трифторметил-2Н-1-бензотіопіран-3-карбонова кислота; (5)-6-(1,1-диметилетил)-2-трифторметил-2Н-1-бензотіопіран-3-карбонова кислота; і) (5)-7-метил-2-трифторметил-2Н-1-бензотіопіран-З-карбонова кислота; (5)-6,7-диметил-2-трифторметил-2Н-1-бензотіопіран-3-карбонова кислота; (5)-8-метил-2-трифторметил-2Н-1-бензотіопіран-З-карбонова кислота; со зо (5)-2-трифторметил-2Н-1-бензотіопіран-3-карбонова кислота; (5)-6-хлор-7-метил-2-трифторметил-2Н-1-бензотіопіран-3-карбонова кислота; с (5)-7-хлор-2-трифторметил-2Н-1-бензотіопіран-3-карбонова кислота; с (5)-6,7-дихлор-2-трифторметил-2Н-1-бензотіопіран-З-карбонова кислота; (5)-2-трифторметил-б6-Ктрифторметил)/тіо|-2Н-1-бензопіран-3-карбонова кислота; о (5)-6,8-дихлор-2-трифторметил-2Н-1-бензотіопіран-З-карбонова кислота; ї- (5)-6-хлор-1,2-дигідро-2-трифторметил-3-хінолінкарбонова кислота; (5)-6,8-дихлор-1,2-дигідро-2-трифторметил-З3-хінолінкарбонова кислота; (5)-6,7-дифтор-1,2-дигідро-2-трифторметил-З3-хінолінкарбонова кислота; (5)-6-йод-1,2-дигідро-2-трифторметил-З3-хінолінкарбонова кислота; « (5)-6-бром-1,2-дигідро-2-трифторметил-З3-хінолінкарбонова кислота; з с (5)-1,2-дигідро-б6-трифторметокси-2-трифторметил-З3-хінолінкарбонова кислота; . (5)-6-трифторметил-1,2-дигідро-2-трифторметил-3-хінолінкарбонова кислота; и?» (5)-6-ціан-1,2-дигідро-2-трифторметил-3-хінолінкарбонова кислота; (5)-6-хлор-1,2-дигідро-1-метил-2-трифторметил-З3-хінолінкарбонова кислота; (5)-6-хлор-1,2-дигідро-2-трифторметил-1-І((4-«трифторметил)|(феніл|метил|/|-3-хінолінкарбонова кислота; -І (5)-6-хлор-1-(4-хлорфеніл)метилі|-1,2-дигідро-2-трифторметил-3-хінолінкарбонова кислота; (5)-6-хлор-1,2-дигідро-2-трифторметил-1-((4-метокси)|феніл|метилі|-З-хінолінкарбонова кислота; о (5)-6-хлор-1-(4-ціанфеніл)метил|д|-1,2-дигідро-2-трифторметил-3-хінолінкарбонова кислота; 2) (5)-6-хлор-1,2-дигідро-1-К4-нітрофеніл)метил|-2-трифторметил-З3-хінолінкарбонова кислота; (5)-6-хлор-1,2-дигідро-1-етил-2-трифторметил-3-хінолінкарбонова кислота; ю (5)-6-хлор-2-трифторметил-1,2-дигідро/1,8)нафтиридин-3З-карбонова кислота; с (5)-2-трифторметил-2Н-нафто|1,2-в|піран-3-карбонова кислота; (5)-2-трифторметил-ЗН-нафтої|1,2-в|Іпіран-3-карбонова кислота; (5)-2-трифторметил-2Н-нафто|2,3-в|піран-3-карбонова кислота; і (5)-5-гідроксиметил-8-метил-2-трифторметил-2Н-піраної|2,3-с|Іпірідин-3-карбонова кислота.
Термін "водень" означає одиночний водневий атом (Н). Цей атом водня може бути сполучений, наприклад, з (Ф, атомом кисня, утворюючи радикал гідроксилу, або два водневих атоми можуть бути приєднані до атома ка вуглецю, утворюючи радикал метилен (-СНо-). Термін "алкіл", вжитий сам по собі або в поєднанні з іншими термінами, наприклад, "галоїдний алкіл", "алкілсульфоніл", охоплює радикали лінійної або розгалуженої будови, во які містять від 1 атома до приблизно 20 атомів вуглецю або, переважно, від 1 атома до приблизно 12 атомів вуглецю. Більш переважними алкільними радикалами є "нижчі алкільні" радикали, які містять від 1 атома до приблизно б вуглецевих атомів. Прикладами таких радикалів є метил, етил, п-пропіл, ізопропіл, п-бутил, ізобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, ізоаміл, гексил тощо. Ще більш переважними є нижчі алкільні радикали, які мають від одного атому до трьох атомів вуглецю. Зазначений термін "алкеніл" означає 65 нерозгалужені або розгалужені радикали, які мають як мінімум один вуглець-вуглецевий подвійний зв'язок від двох атомів до приблизно двадцяти атомів вуглецю або в переважному варіанті від двох атомів до приблизно дванадцяти атомів вуглецю. Більш переважними алкенільними радикалами є "нижчі алкенільні" радикали, які мають від двох атомів до приблизно шести атомів вуглецю. Прикладами алкенільних радикалів є етеніл, пропеніл, аліл, пропеніл, бутеніл і 4-метилбутеніл. Зазначений термін "алкініл" означає нерозгалужені або розгалужені радикали, які мають від двох атомів до приблизно двадцяти атомів вуглецю або в переважному варіанті від двох атомів до приблизно дванадцяти атомів вуглецю. Більш переважними алкінільними радикалами є "нижчі алкінільні" радикали, які мають від двох до атомів приблизно десяти атомів вуглецю. Найбільш переважними є нижчі алкінільні радикали, які мають від двох атомів до приблизно шести атомів вуглецю.
Прикладами таких радикалів є пропаргіл, бутиніл тощо. Зазначені терміни "алкеніл" і "нижчий алкеніл" /о означають радикали, які мають "цис" і "транс" орієнтації або, згідно з альтернативним варіантом, "Е" і 72" орієнтації. Зазначений термін "галоген" означає галогени, наприклад, атоми фтору, хлору, брому або йоду.
Зазначений термін "галогеналкіл" означає радикали, один або кілька алкілвуглецевих атомів яких заміщені галогеном, відповідно до визначення, представленого раніше. Зокрема, зазначений термін означає моногалогеналкільні, дигалогеналкільні і полігалогеналкільні радикали. Моногалогеналкільний радикал, як один /5 З прикладів, може мати у своєму складі атом йоду, брому, хлору або фтору. До складу дигалоген- і полігалогеналкільних радикалів можуть входити два або кілька однакових атомів галогену або комбінація різних галогенових радикалів. Зазначений термін "нижчий галогеналкіл" означає радикали, які мають 1-6 атомів вуглецю. Прикладами галогеналкільних радикалів є фторметил, дифторметил, трифторметил, хлорметил, дихлорметил, трихлорметил, пентафторетил, гептафторпропіл, дифторхлорметил, дихлорфторметил, 2о дифторетил, дифторпропіл, дихлоретил і дихлорпропіл. Зазначений термін "перфторалкіл" означає алкільні радикали, всі атоми водня в яких заміщені атомами фтору. Прикладами їх є трифторметил і пентафторетил.
Термін "гідроксіалкіл" охоплює алкільні радикали лінійної або розгалуженої будови, які містять від 1 атома до приблизно 10 атомів вуглецю, будь-який з яких може мати як замісників один або кілька гідроксильних радикалів. Більш переважними є "нижчі гідроксіалкільні" радикали, які містять від 1 атома до б атомів вуглецю сч і один або кілька гідроксильних радикалів. Прикладами таких радикалів є гідроксиметил, гідроксіетил, гідроксипропіл, гідроксибутил і гідроксигексил. Ще більш переважними є нижчі гідроксіалкільні радикали, які і) мають від одного атому до трьох атомів вуглецю. Термін "ціаналкіл" охоплює алкільні радикали лінійної або розгалуженої будови, які містять від 1 атому до приблизно 10 атомів вуглецю, будь-який з яких може мати як замісник радикал ціан. Більш переважними є "нижчі ціаноалкільні" радикали, які містять від 1 атому до 6 со зо атомів вуглецю і один ціан. Ще більш переважними є нижчі ціаноалкільні радикали, які мають від одного атому до трьох атомів вуглецю. Прикладом такого радикала є ціанметил. Термін "алкокси(група)" охоплює радикали с лінійної або розгалуженої будови, які містять оксигрупи, кожний з яких має в алкільній частині від 1 атома до с приблизно 10 атомів вуглецю. Більш переважними алкоксильними радикалами є "нижчі алкоксигрупи", які містять від 1 атома до б вуглецевих атомів. Прикладами таких радикалів є метокси-, етокси-, пропокси-, бутокси- і Щео, трет-бутоксигрупи. Ще більш переважними є нижчі алкоксильні радикали, які мають від одного атома до трьох ча атомів вуглецю. Алкоксильні радикали можуть бути додатково заміщені одним або декількома атомами галогену, наприклад, фтору, хлору або брому, при цьому утворюються галоїдалкоксигрупи. Ще більш переважними є нижчі галогеналкоксильні радикали, які мають від одного атома до трьох атомів вуглецю. Прикладами таких радикалів є фторметокси-, хлорметокси-, трифтометокси-, трифторетокси-, фторетокси- і фторпропоксигрупи. Термін « "арил", вжитий сам по собі або в поєднанні, означає карбоциклічну ароматичну систему, яка містить одне або -плтв) с два кільця, в якій зазначені кільця можуть бути сполучені між собою проміжними зв'язками або конденсовані.
Термін "арил" охоплює ароматичні радикали, наприклад, феніл, нафтил, тетрагідронафтил, індан і біфеніл. ;» Більш переважним арилом є феніл. Зазначена "арильна група" може мати від 1 замісника до З замісників, наприклад, нижчих алкілів, гідроксилів, галоїдів, галоїдних алкілів, нітрогруп, ціанів, алкоксигруп і нижчих алкіламінів. Термін "гетероцикліл" охоплює насичені, частково ненасичені і ненасичені циклічні -І (кільцеподібні) радикали, які містять гетероатоми, причому останні можуть бути обрані із групи, яка складається з азоту, сірки і кисня. Прикладами насичених гетероциклілів є насичені гетеромоноциклічні групи, 1 які містять від З членів до б членів і які включають від 1 атома до 4 атомів азоту (наприклад, піролідиніл, 2) імідазолідиніл, піперидиніл, піперазиніл); насичені гетеромоноциклічні групи, які містять від З членів до 6 членів і які включають від 1 атома до 2 атомів кисня і від 1 атома до З атомів азоту (наприклад, морфолініл); де насичені гетеромоноциклічні групи, які містять від З членів до б членів і які включають від 1 атома до 2 с атомів сірки і від 1 атома до З атомів азоту (наприклад, тіазолідиніл). Прикладами частково ненасичених гетероциклілів є дигідротіофен, дигідропіран, дигідрофуран і дигідротіазол. Приклади ненасичених гетероциклілів, званих також "гетероарилами", включають ненасичені гетеромоноциклічні групи, які містять 5 членів або 6 членів і які включають від 1 атома до 4 атомів азоту, наприклад, піроліл, піролініл, імідазоліл, піразоліл, 2-піридил, З-піридил, 4-піридил, піримідил, піразиніл, піридазиніл, триазоліли (наприклад, (Ф) 4Н-1,2,4-триазоліл, 1Н-1,2,3-триазоліл, 2Н-1,2,3-триазоліл); ненасичені конденсовані гетероциклічні групи, ка які містять від 1 атома до 5 атомів азоту, наприклад, індоліл, ізоіндоліл, індолізиніл, бензимідазоліл, хіноліл, ізохіноліл, індазоліл, бензотриазоліл, тетразолпіридазиніли (наприклад, тетразолі1,5-Б1 во піридазиніл); ненасичені гетеромоноциклічні групи, які містять від З до 6 членів і які включають один атом кисня, наприклад, піраніл, 2-фурил, З-фурил тощо; ненасичені гетеромоноциклічні групи, які містять 5 членів або б членів і які включають один атом сірки, наприклад, 2-тієніл, З-тієніл тощо; ненасичені гетеромоноциклічні групи, які містять 5 членів або 6 членів і які включають 1 атом або 2 атоми кисня і від 1 атома до З атомів азоту, наприклад, оксазоліл, ізоксазоліл, оксадіазоліли (наприклад, 1,2,4-оксадіазоліл, 65 1,3,4-оксадіазоліл, 1,2,5-оксадіазоліл); ненасичені конденсовані гетероциклічні групи, які містять 1 атом або 2 атоми кисня і від 17 атома до З атомів азоту (наприклад, бензоксазоліл, бензоксадіазоліл); ненасичені гетеромоноциклічні групи, які містять 5 членів або 6 членів і які включають 1 атом або 2 атоми сірки і від 1 атома до З атомів азоту, наприклад, тіазоліл, тіадіазоліл (наприклад, 1,2,4-тіадіазоліл, 1,3,4-тіадіазоліл, 1,2,5-тіадіазоліл); ненасичені конденсовані гетероциклічні групи, які містять 1 атом або 2 атоми сірки і від 1 атома до З атомів азоту (наприклад, бензтіазоліл, бензтіадіазоліл) і інші. Цей термін охоплює також радикали, в яких гетероцикліли конденсовані з арилами. Прикладами таких конденсованих біциклічних радикалів є бензофуран, бензотіофен і інші. Зазначені "гетероцикліли" можуть нести від 1 замісника до З замісників, наприклад, нижчих алкілів, гідроксилів, оксогруп, аміногруп і нижчих алкіл аміногруп. Переважні гетероциклічні радикали включають конденсовані або неконденсовані радикали з кількістю членів від 5 до 10. 7/0 Більш переважними прикладами гетероарильних радикалів є бензофурил, 2,3-дигідробензофурил, бензотієніл, індоліл, дигідроіндоліл, хроманіл, бензопіран, тіохроманіл, бензотіопіран, бензодіоксоліл, бензодіоксаніл, піридил, тієніл, тіазоліл, оксазоліл, фурил і піразиніл. Ще більш переважними гетероарильними радикалами є 5- або б-членні гетероарили, до складу яких входить один або два гетероатоми, які обирають із групи, яка включає сірку, азот або кисень, а також тієніл, фураніл, піроліл, тіазоліл, оксазоліл, імідазоліл, піразоліл, ізоксазоліл, ізотіазоліл, піридил, піперидиніл і піразиніл. Термін "сульфоніл", вжитий сам по собі або в поєднанні з іншими термінами (наприклад, алкіл сульфоніл), означає двовалентний радикал -505-. Термін "алкілсульфоніл" охоплює алкільні радикали, приєднані до сульфонільної групи, де алкіл відповідає вищенаведеному визначенню. Більш переважними алкіл сульфоніл ами є "нижчі алкілсульфоніли", які містять від 1 атома до 6 атомів вуглецю. Ще більш переважними є нижчі алкілсульфонільні радикали, які мають від одного 2о до трьох атомів вуглецю. Прикладами таких нижчих алкіл сульфонілів є метил сульфоніл, етил сульфоніл і пропілсульфоніл. Термін "галоїдалкілсульфоніл" охоплює галоїдалкільні радикали, відповідні вищенаведеному визначенню, приєднані до сульфонільної групи. Більш переважними є "нижчі галоїдалкілсульфоніли", які містять від 1 атома до 6 атомів вуглецю. Ще більш переважними є нижчі галогеналкілсульфонільні радикали, які мають від одного до трьох атомів вуглецю. Прикладом такого нижчого гал оїдалкіл сульфонілу є трифторметил сч ов сульфоніл. Термін "арилалкілсульфоніл" охоплює арильні радикали відповідно до вищенаведеного визначення, приєднані до алкілсульфонільного радикала. Прикладами таких радикалів є бензилсульфоніл и (|і і) фенілетилсульфоніл. Зазначений термін "гетероциклосульфонільні" означає гетероциклічні радикали, відповідно до визначення, яке було приведене раніше, приєднані до сульфонільного радикала. До складу більш переважних гетероциклосульфонільних радикалів входять 5-7-ч-ленні гетероциклічні радикали, які включають со зо один або два гетероатоми. Прикладами таких радикалів є тетрагідропіролілсульфоніл, морфолінілсульфоніл і азепінілсульфоніл. Терміни " сульфамід", "аміносульфоніл" і "сульфонамідил", вжиті самостійно або в с поєднаннях, наприклад, "М-алкіламіносульфоніл", "М-ариламіносульфоніл", "М,М-діалкіламіносульфоніл" і с "М-алкіл-М-ариламіносульфоніл", означають сульфонільний радикал, заміщений амінним радикалом з утворенням сульфамідної групи (-5О МН.) Термін "алкіламіносульфоніл" охоплює терміни о "М-алкіламіносульфоніл" і "М,М-діалкіламіносульфоніл", де сульфамільний радикал заміщений відповідно одним ї- або двома алкілами. Більш переважними алкіламіносульфонілами є "нижчі алкіламіносульфоніли", які містять від 1 атома до 6 атомів вуглецю. Ще більш переважними є нижчі алкіламіносульфонільні радикали, які мають від одного до трьох атомів вуглецю. Прикладами таких нижчих алкіламіносульфонілів є М-метиламіносульфоніл,
М-етиламіносульфоніл і М-метил-М-етиламіносульфоніл. Терміни "М-ариламіносульфоніл" і « "М-алкіл-М-ариламіносульфоніл" означають сульфамільний радикал, заміщений відповідно одним арилом або п) с одним о алкілом і одним арилом. Більш переважними М-алкіл-М-ариламіносульфонілами є "нижчі
М-алкіл-М-ариламіносульфоніли", які містять алкільні радикали з кількістю атомів вуглецю від 1 до 6. Ще більш ;» переважними є нижчі М-алкіл-М-арилсульфонільні радикали, які мають від одного до трьох атомів вуглецю.
Прикладами таких нижчих / М-алкіл-М-арил-аміносульфонілів є М-метил-М-феніламіносульфоніл («|і
М-етил-М-феніламіносульфоніл. Прикладом М-арил-аміносульфонілу є М-феніламіносульфоніл. Термін -І "арилалкіламіносульфоніл" охоплює аралкільні радикали відповідно до вищенаведеного визначення, приєднані до аміносульфонільної групи. Більш переважними є нижчі арилалкіламіносульфонільні радикали, які мають від о одного до трьох атомів вуглецю. Термін "гетероцикліламіносульфоніл" охоплює гетероцикліли відповідно до 2) вищенаведеного визначення, приєднані до аміносульфонільної групи. Терміни "карбокси(група)" або "карбоксил", 5р Вжиті самі по собі або в поєднаннях з іншими термінами, наприклад, "карбоксіалкіл", означають групу -СО2Н. де Термін "карбоксіалкіл" охоплює групи, які містять карбоксил відповідно до вищенаведеного визначення, с приєднаний до алкільного радикала. Термін "карбоніл", вжитий сам по собі або в поєднанні з іншими термінами, наприклад, "алкілкарбоніл", означає групу -(С-0)-. Термін "ацил" означає радикал, який утворюється як залишок після відщеплення гідроксилу від органічної кислоти. Прикладами ацильних радикалів є алканоїли і ароїли. в Прикладами нижчих алканоїлів є форміл, ацетил, пропіоніл, бутирил, ізобутирил, валерил, ізовалерил, півалоїл, гексаноїл, трифторацетил. Термін "ароїл" охоплює арильні радикали, які містять карбоніл відповідно до
Ф) вищенаведеного визначення. Прикладами ароїлів є бензоїл, нафтоїл тощо, причому арил в зазначеному ароїлі ка може бути додатково заміщений. Термін "алкілкарбоніл" охоплює радикали, які містять карбонільний радикал, заміщений алкілом. Більш переважними алкілкарбонільними радикалами є "нижчі алкілкарбоніли", які містять від во 1 атома до 6 атомів вуглецю. Ще більш переважними є нижчі алкілкарбонільні радикали, які мають від одного до трьох атомів вуглецю. Прикладами таких радикалів є метилкарбоніл і етилкарбоніл. Термін "галоїдалкілкарбоніл" охоплює радикали, які містять карбонільну групу, заміщену галоїдалкілом. Більш переважними галоїдалкілкарбонільними радикалами є "нижчі галоїдалкілкарбоніли", які містять від 1 атома до 6 атомів вуглецю. Ще більш переважними є нижчі галогеналкілкарбонільні радикали, які мають від одного атома до трьох 65 атомів вуглецю. Прикладом такого радикала є трифторметил карбоніл. Термін "арилкарбоніл" охоплює радикали, які містять карбонільну групу, заміщену арилом. Більш переважні арилкарбоніли включають фенілкарбоніл. Термін "гетероарилкарбоніл" охоплює радикали, які містять карбонільну групу, заміщену гетероарилом. Ще більш переважними є 5- або 6б-ч-ленні гетероарилкарбонільні радикали. Зазначений термін "арил алкіл карбонільний" означає радикали, карбонільний радикал яких заміщений арилалкільним радикалом.
Більш переважними радикалами є феніл-С.4-Сз-алкілкарбоніл, в тому числі, бензилкарбоніл. Зазначений термін "гетероарилалкілкарбонільний" означає радикали, карбонільний радикал яких заміщений гетероарилалкільним радикалом. Ще більш переважними є нижчі гетероарилалкілкарбонільні радикали, які мають 5-6-членні гетероарильні радикали, приєднані до алкільних складових, які мають від одного до трьох атомів вуглецю.
Термін "алкоксикарбоніл" означає радикал, який містить алкоксигрупу відповідно до вищенаведеного /о визначення, приєднану до карбонілу через атом кисня. Переважні "нижчі алкоксикарбоніли" містять алкоксигрупи з кількістю вуглецевих атомів від 1 до 6. Прикладами таких "нижчих алкоксикарбонільних" складноефірних радикалів є заміщені або незаміщені метоксикарбоніл, етоксикарбоніл, пропоксикарбоніл, бутоксикарбоніл і гексилоксикарбоніл. Ще більш переважними є нижчі алкоксикарбонільні радикали, які мають алкоксильні складові, до складу яких входить від одного до трьох атомів вуглецю. Термін "амінокарбоніл", вжитий сам по собі або в поєднанні з іншими термінами, наприклад, "амінокарбонілалкіл", "М-алкіламінокарбоніл", "М-ариламінокарбоніл", "М,М-діалкіламінокарбоніл", "М-алкіл-М-ариламінокарбоніл", "М-алкіл-М-гідроксіамінокарбоніл" і "М-алкіл-М-гідроксіамінокарбонілалкіл", означає амідну групу формули -ФЩ(5О)МН». Терміни "М-алкіламінокарбоніл" і "М,М-діалкіламінокарбоніл" означають амінокарбоніл, заміщений відповідно одним або двома алкільними радикалами. Більш переважними є "нижчі алкіламінокарбоніли", які містять приєднані до амінокарбонілу нижчі алкіли відповідно до вищенаведеного визначення. Терміни "М-ариламінокарбоніл" їі //"М-алкіл-М-ариламінокарбоніл" означають амінокарбонільні радикали, заміщені відповідно одним арильним радикалом або одним алкільним і одним арильним радикалами. Термін "М-циклоалкіламінокарбоніл" означає амінокарбоніл, заміщений принаймні одним циклоалкілом. Більш переважні "нижчі циклоалкіламінокарбоніли", які містять приєднаний до амінокарбонілу нижчий циклоалкіл з кількістю сч ов Вуглецевих атомів від З до 7/7. Термін "аміноалкіл" охоплює алкіли, заміщені аміногрупами. Термін "алкіламіноалкіл" охоплює аміноалкіли, в яких атом азоту заміщений алкілом. Ще більш переважними є нижчі і) алкіламіноалкільні радикали, які мають від одного до трьох атомів вуглецю. Термін "гетероциклілалкіл" охоплює алкіли, заміщені гетероциклічними радикалами. Більш переважними гетероциклілалкілами є "5- або б-членні гетероарилалкіли", які містять від 1 атома до б атомів вуглецю в алкілі і 5- або б--ленний гетероарильний со зо радикал. Ще більш переважними є нижчі гетероарилалкільні радикали, які мають алкільні складові, до складу яких входить від одного атома до трьох атомів вуглецю. До прикладів відносяться такі радикали, як с піридилметил і тієнілметил. Термін "аралкіл" охоплює арилзаміщені алкіли. Переважними аралкільними У радикалами є "нижчі аралкіли", в яких арил приєднаний до алкілу з кількістю атомів вуглецю від 1 до 6. Ще більш переважними є нижчі аралкільні радикали, приєднані за допомогою фенілу до алкільних складових, які Щео,
Зв мають від одного до трьох атомів вуглецю. Прикладами таких радикалів є бензил, дифенілметил і фенілетил. ї-
Арильний фрагмент в аралкілі може бути додатково заміщений галоїдом, алкілом, алкоксигрупою, галоїдним алкілом і галоїдалкоксигрупою. Термін "арилалкеніл" охоплює арилзаміщені алкеніли. Переважними арилалкенільними радикалами є "нижчі арилалкеніли"7 в яких арил приєднаний до алкеніла з кількістю вуглецевих атомів від 2 до 6. Прикладом такого радикала може служити фенілетеніл. Арильний фрагмент в « арилалкенілі може бути додатково заміщений галоїдом, алкілом, алкоксигрупою, галоїдним алкілом і ств) с галоїдалкоксигрупою. Термін "арилалкініл" охоплює арилзаміщені алкініли. Переважними арилалкінільними . радикалами є "нижчі арилалкініли", в яких арил приєднаний до алкініла з кількістю вуглецевих атомів від 2 до и?» б. Прикладом такого радикала може служити феніл етиніл. Арильний фрагмент в арилалкініл і може бути додатково заміщений галоїдом, алкілом, алкоксигрупою, галоїдним алкілом і галоїдалкоксигрупою. Терміни "бензил" і "фенілметил" є взаємозамінними. Термін "алкілтіо(група)" охоплює радикали, які містять алкіл -І лінійної або розгалуженої будови, який містить від 1 до 10 вуглецевих атомів, приєднаний до двовалентного атома сірки. Ще більш переважними є нижчі алкілтіорадикали, які мають від одного до трьох атомів вуглецю. о Прикладом алкілтіогрупи є метилтіогрупа (СНаз5-). Термін "галоїдалкілтіогрупа" охоплює радикали, які містять 2) галоїдалкіл з кількістю атомів вуглецю від 1 до 10, приєднаний до двовалентного атома сірки. Ще більш 5ор переважними є нижчі галогеналкілтіорадикали, які мають від одного до трьох атомів вуглецю. Прикладом ю галоїдалкілтіогрупи є трифторметилтіогрупа. Термін "алкілсульфініл" охоплює радикали, які містять алкіл с лінійної або розгалуженої будови, який містить від 1 атома до 10 атомів вуглецю, приєднаний до двовалентної групи -5(-0)-. Більш переважними є нижчі алкілсульфінільні радикали, які мають від одного атома до трьох атомів вуглецю. Термін "арил сульфініл" охоплює радикали, які містять арил, приєднаний до двовалентної групи вв (0). Ще більш переважними є факультативно заміщені феніл сул ьфінільні радикали. Термін "галоїдалкілсульфініл" охоплює радикали, які містять галоїдний алкіл лінійної або розгалуженої будови, який
Ф) містить від 1 атома до 10 атомів вуглецю, приєднаний до двовалентної групи -5(-0)-. Ще більш переважними є ка нижчі галогеналкілсульфінільні радикали, які мають від одного до трьох атомів вуглецю. Терміни "М-алкіламіно-(група)" і "М,М-діалкіл-аміно(група) означають аміногрупу, заміщену відповідно одним або двома во алкільними радикалами. Переважними є "нижчі алкіламіногрупи", які містять один або два алкільних радикали з кількістю атомів вуглецю від 1 до 6. Ще більш переважними є нижчі алкіламінорадикали, які мають від одного до трьох атомів вуглецю. Переважні нижчі алкіламіногрупи можуть являти собою моно- або діалкіламіногрупи, наприклад, М-метиламіногрупу, М-етиламіногрупу, М,М-диметиламіногрупу, М,М-діетиламіногрупу тощо. Термін "ариламіно(група)" означає аміногрупу, заміщену одним або двома арильними радикалами, наприклад, 65 М-феніламіногрупу. Ариламіногрупи можуть мати в арильному фрагменті додаткові замісники. Термін "гетероариламіно(група)" означає аміногрупу, заміщену одним або двома гетероарильними радикалами,
наприклад, М-тієніламіногрупу. Гетероариламіногрупи можуть мати в гетероарильному фрагменті додаткові замісники. Термін "аралкіламіно(групауу означає аміногрупу, заміщену одним або двома аралкільними радикалами. Більш переважними є феніл-С.4-Сз-алкіламінорадикали, наприклад, М-бензиламіно.
Аралкіламіногрупи можуть мати в арильному фрагменті додаткові замісники. Терміни "М-алкіл-М-ариламіно(група)" і "М-аралкіл-М-алкіламіно (групауу означають аміногрупу, заміщену відповідно одним арильним і одним алкільним радикалами або одним аралкільним і одним арильним радикалами. Термін "арилтідо(група)" охоплює арильні радикали з кількістю атомів вуглецю від б до 10, приєднані до двовалентного атома сірки. Більш переважними є феніл-С.--Сз-алкілтіорадикали. Прикладом "аралкілтіо" є бензилтіо. 70 Зазначений термін " аралкілсульфоніл" означає аралкільні радикали, відповідно до опису, який був приведений раніше, приєднані до двовалентного сульфонільного радикала. Більш переважними є феніл-С.-Сз-алкілсульфонільні радикали. Зазначений термін "арилокси" означає факультативно заміщені арильні радикали, відповідно до визначення, яке було представлене раніше, приєднані до атома кисня.
Прикладами таких радикалів є фенокси. Зазначений термін "аралкокси" означає аралкільні радикали, до складу /5 яких входить оксигрупа, приєднані через атом окисня до інших радикалів. Більш переважними аралкоксирадикалами є "нижчі аралкокси" радикали, які мають факультативно заміщені фенільні радикали, приєднані до нижчого алкоксирадикала відповідно до опису, який був приведений раніше.
Цей винахід охоплює фармацевтичну композицію, яка містить терапевтично ефективну кількість сполуки формули І-І" в поєднанні з принаймні одним фармацевтично прийнятним носієм, ад'ювантом (допоміжним 2о засобом) або розріджувачем.
Цей винахід пропонує також спосіб лікування розладів, в яких циклооксигеназа-2 є посередником, наприклад, запальних захворювань, який включає введення до організму пацієнта, який страждає на такий розлад або схильний до нього, терапевтично активної кількості сполуки формули І-І".
Сімейство сполук формули І-І" включає також стереоізомерні форми цих сполук. Сполуки відповідно до цього сч ов винаходу можуть містити один або декілька асиметричних атомів вуглецю і, отже, можуть існувати у вигляді оптичних ізомерів, а також в формі рацемічних або нерацемічних сумішей таких ізомерів. Відповідно, певні і) сполуки відповідно до цього винаходу можуть бути присутніми в рацемічних сумішах, які також включені в обсяг винаходу. Оптичні ізомери можна отримати шляхом розділення рацемічних сумішей із застосуванням відомих способів, наприклад, способом отримання діастереоїзомерних солей шляхом оброблення оптично активною со зо основою з подальшим розділенням суміші діастереоізомерів методом кристалізації і виділенням з отриманих солей оптично активних сполук. Прикладами основ, які можна застосувати для цієї мети, є бруцин, стрихнін, с дегідроабіетиламін, хінін, цинхонідин, ефедрин, о -метилбензиламін, амфетамін, деоксифедрин, проміжний с продукт отримання хлорамфеніколу, 2-аміно-1-бутанол і 1-(1-нафтил)етиламін. Іншим способом розділення оптичних ізомерів є застосування хроматографії з хіральним сорбентом, оптимально підібраним для о забезпечення максимального ступеня розділення енантіомерів. Ще один практично можливий спосіб полягає в че синтезі ковалентних діастереоїзомерних молекул. Синтезовані діастереоїзомери можна розділити відомими способами, наприклад, хроматографією, дистиляцією, кристалізацією або сублімацією, а потім гідролізувати для отримання енантіомерно чистої сполуки. Оптично активні сполуки формули | можна отримати також, використовуючи оптично активні вихідні матеріали. Ці ізомери можуть мати форму вільних кислот, вільних основ, « складного ефіру або солей. Можна застосовувати інші способи розділення оптичних ізомерів, відомі фахівцям, шщ с наприклад, ті, які описані в монографії Жака і інших |). дадез еї аї.,, Епапітегве. Касетай(евз апа й Кезоїшіопв, допп УМіеу апа бопз, Мем Хогк (1981)). «» До сімейства сполук формул І-І" включені ті форми їх, в яких кислотні групи захищені амідуванням, наприклад, ефір, гідроксіамінопохідні, аміди і сульфонаміди. Так, первинні і вторинні аміни можуть реагувати 3 хромен-З-карбоновими кислотами формул І-І", утворюючи аміди, які можуть бути корисні як проліки. -і Переважним є використання для цієї мети гетероциклічних амінів, в тому числі факультативно заміщені амінотіазоли, факультативно заміщені аміноіїзоксазоли і факультативно заміщені амінопіридини, похідні аніліну, іні сульфаміди, амінокарбонові кислоти тощо. Крім того, 1-ацилдигідрохіноліни можуть служити проліками для
Ге) 1Н-дигідрохінолінів. Зазначені ефір, гідроксіамінопохідні і сульфонаміди можуть бути отримані із зазначених
КИСЛОТ способами, відомими фахівцеві в даній галузі. де До сімейства сполук формул І-І" включені також їхні фармацевтично прийнятні солі. Термін "фармацевтично со прийнятні солі" охоплює солі лужних металів, які звичайно застосовуються, і солі, які утворюються при приєднанні вільних кислот або вільних основ. Природа солі не має істотного значення за умови, що вона фармацевтично прийнятна. Придатні для цілей цього винаходу фармацевтично прийнятні солі, які утворюються при приєднанні кислот до сполук формули І-І", можуть бути отримані з використанням неорганічних або органічних кислот. Прикладами таких неорганічних кислот є хлористоводнева, бромистоводнева, іФ) йодистоводнева, азотна, вугільна, сірчана і фосфорна кислоти. Придатні органічні кислоти можуть бути обрані з ко класів аліфатичних, циклоаліфатичних, ароматичних, араліфатичних, гетероциклічних карбонових і сульфонових кислот, прикладами яких є мурашина, оцтова, пропіонова, бурштинова, гліколева, глюконова, молочна, яблучна, бо винна, лимонна, аскорбінова, глюкуронова, малеїнова, фумарова, піровиноградна, аспарагінова, глутамінова, бензойна, антранілова, мезилова, 4-гідроксибензойна, феніл оцтова, мигдалева, ембонова (памова), метансульфонова, етансульфонова, бензолсульфонова, пантотенова, 2-гідроксіетансульфонова, толуолсульфонова, сульфанілова, циклогексиламіносульфонова, стеаринова, альгенова, р -гідроксимасляна, саліцилова, галактарова і галактуронова кислоти. Придатні для цілей цього винаходу фармацевтично прийнятні 65 солі, які утворюються при приєднанні основ до сполук формули І-І" включають солі металів, наприклад, алюмінію, кальцію, літію, магнію, калію, натрію і цинку або солі органічних основ, в тому числі первинних,
вторинних і третинних амінів, заміщених амінів, в тому числі циклічних амінів, наприклад, кофеїну, аргініну, діетиламіну, М-етилпіперидину, гістидину, глюкаміну, ізопропіламіну, лізину, морфоліну, М-етилморфоліну, піперазину, піперидину, триетиламіну, триметиламіну. Всі ці солі можуть бути отримані відомими способами з відповідних сполук відповідно до цього винаходу шляхом реакції, наприклад, відповідної кислоти або основи із сполукою формули І-І".
Загальні методики синтезу
Сполуки відповідно до цього винаходу можна синтезувати за нижченаведеними методиками, представленими на Схемах 1-16, в яких мається на увазі, що, за винятком випадків, які спеціально 70 оговорюються, замісники 2-25 відповідають визначенням, даним вище при описуванні формул І-ІІ.
Схема І ; ' ди СНО Сон сов: основа й ч8х 2
Уж а | пн же 1 гу в: он 2; х- в2 осв і 2 З | он сон сч й СС о
УА о в? осв (ее) 4 с
Схема 1 ілюструє загальний спосіб отримання широкої різноманітності заміщених похідних З і 4 со 2Н-1-бензопірану. На стадії 1 відповідну похідну 1 орто-оксибензальдегіду (саліцилового альдегіду) конденсують з похідною акрилату 2 в присутності основи, наприклад, карбонату калію, в розчиннику, наприклад, М) диметилформаміді, для отримання складного ефіру З 2Н-1-бензопірану. Альтернативне поєднання основи і їч- розчинника для цієї конденсації включає органічну основу, наприклад, триетиламін, і диметилсульфоксид як розчинник. На стадії 2 складний ефір гідролізують для отримання відповідної кислоти, наприклад, шляхом оброблення водним розчином основи (гидроксиду натрію) у придатному розчиннику, наприклад, в етанолі, з отриманням після підкислення заміщеної 2Н-1-бензопіран-3-карбонової кислоти 4. « ю Схема 2 2 с " Сон Е СОН анна ння и 1 Кз с в! - в? ов вг с Е 4 Б (95) й .
Е, Е"-галоген, ацил, сульфоніл іме) Схема 2 ілюструє загальний спосіб введення функціональних груп в 2Н-1-бензопірани. Оброблення «со 2Н-1-бензопіранкарбонової кислоти 4 або її складного ефіру З електрофільним агентом дає заміщений в положенні 6 2Н-1-бензопіран 5. Існує широка різноманітність електрофільних агентів, які селективно реагують з 2Н-1-бензопіранами 4 в положенні 6, утворюючи нові аналоги з високим виходом. Електрофільні реагенти типу галоїдів (наприклад, хлор або бром) дають б-галоїдпохідні. Хлорсульфонова кислота реагує з утворенням в положенні б сульфохлориду, який може бути перетворений в сульфамід або сульфон. Ацилювання 4 за (Ф; Фріделем-Крафтсом дає б-ациловані 2Н-1-бензопірани з хорошими, а іноді з відмінними виходами. Для г проведення селективних реакцій з цими 2Н-1-бензопіранами можна використовувати аналогічним чином велику кількість інших електрофільних сполук. Заміщений в положенні б 2Н-1-бензопіран може реагувати з во електрофільним реагентом в положенні 8, для цього застосовують способи, аналогічні описаним для електрофільного заміщення в положенні 6. При цьому отримують 2Н-1-бензопірани, заміщені в обох положеннях бів. б5
Схема 3 о (а) (в: й й сн» 4 СОН всосі ак пк й | - їх | кує
Он З Он або (АСОФО т. о вн в в в? б 7 В |'. 10 . | віднов- лення
О5О5СЕз он (є;
Орос" (СЕ55ОДО в п су 2,6-ди-пірет-бутил- | |. з й їх ій в дзюонлиридин ух їх в! ук а я! в в ве й РКО) о в де ' ук в! ук д! сч т 2 11 12 (8)
Схема З ілюструє другий загальний метод синтезу заміщених 2Н-1-бензопіран-З-карбонових кислот, який дозволяє вводити замісники в положення 4 2Н-1-бензопірану. У цьому випадку наявний в продажу або спеціально синтезований орто-гідроксіацетофенон б обробляють двома або більш еквівалентами сильної со основи, наприклад, біс(триметилсилил)аміду літію, в розчиннику, наприклад, тетрагідрофурані (ТГФ), з с подальшим реагуванням з діетилкарбонатом для отримання складного бета-кетоефіру 7. Складний ефір 7 конденсують при нагріванні з хлорангідридом або ангідридом кислоти в присутності основи, наприклад, о карбонату калію, в розчиннику, наприклад, в толуолі, отримуючи 4-оксо-4Н-1-бензопіран 8. Відновлення олефіну ю можна здійснити із застосуванням різноманітних агентів, в тому числі бор гідр йду натрію (Мавн,), в сумішевому
Зо розчиннику, наприклад, в суміші етанолу з тетрагідрофураном (ТГФ), або використовуючи триетилсилан в ї- розчиннику типу, наприклад, трифтороцтової кислоти, або каталітично із застосуванням паладію на активному вугіллі і газоподібного водню в розчиннику типу етанолу; таким чином отримують новий складний бета-кетоефір 9 (на схемі показані дві його таутомерні структури). Ацилювання кето-енолату по кисню в присутності основи, « наприклад, 2,6-ди-трет-бутил-4-метилпіридину, ацилувального агента, наприклад, ангідриду трифторметансульфокислоти, в середовищі розчинника, наприклад, хлористого метилену, дає єнол-трифлат З с (трифторметансульфонат) 10. Трифлат 10 можна відновити різними способами, наприклад, дією гідриду "» три-п-бутилолова, хлориду літію і каталізатора на основі паладію (0), наприклад, " тетракіс(трифенілфосфін)паладію (0) в розчиннику, наприклад, в тетрагідрофурані, отримавши таким чином складний ефір 11 2Н-1-бензопіран-карбонової кислоти, в якому К" - водень. Складний ефір 11 можна омилити, використовуючи основу, наприклад, 2,5М розчин гідроксиду натрію в сумішевому розчиннику, наприклад, суміші - тетрагідрофуран-етанол-вода (7:2:1), і отримати необхідну заміщену 2Н-1-бензопіран-3-карбонову кислоту. ос Для введення вуглеводневого фрагменту В можна обробити трифлат 10 реагентами, відомими як здатні до "перехресного поєднання", наприклад, трибутилетенілоловом, хлоридом літію і каталізатором на основі паладію о (0), наприклад, тетракіс(трифенілфосфін)паладію (0) в розчиннику, наприклад, в тетрагідрофурані, отримавши ко 50 таким чином складний ефір 11 2Н-1-бензопіран-карбонової кислоти, в якому КЗ представляє собою вінільне со угрупування. Складний ефір 11 можна омилити, використовуючи основу, наприклад, 2,5М розчин гидроксиду натрію в сумішевому розчиннику, наприклад, суміші тетрагідрофуран-етанол-вода (7:2:1), і отримати необхідну 4-вініл-2Н-1-бензопіран-3-карбонову кислоту (12, де К" - група СНЬСН-). Подібним же чином трифлат 10 можна за аналогічних умов перетворити дією три-п-бутилфенілолова в 2Н-1-бензопіран, де ЕЗ представляє собою феніл, і гідролізом складного ефіру перетворити останній в карбонову кислоту 12, де КЗ - феніл. Застосовуючи той же
Ф, принцип, можна вводити як замісник Б З заміщені олефіни, заміщені ароматичні фрагменти, заміщені ко гетероарили, ацетилени і заміщені ацетилени. 60 б5
Схема 4
Іо) о й 2 тк: сов: р. сов
Х ше Ло 2 й осв зе '
Іі о Ін! 13 в 70 14 а
Схема 4 ілюструє альтернативний загальний метод синтезу 4-оксо-4Н-1-бензопірану 8. Оброблення орото-фторбензоїлхлориду відповідним заміщеним складним бета-кетоефіром 14 в присутності основи, наприклад, карбонату калію, в розчиннику, наприклад, в толуолі, дає 4-оксо-4Н-1-бензопіран 8. Останній можна т перетворити в 2Н-1-бензопіран 12 способом, описаним в Схемі 3.
Схема 5 сан: Огн у булу о дян рук увОзН «ОКА дути -я и 2 х в" й х І: Бе. 1 в ве 2 х іх! в 16 17 с
УВГ, І, СЕз5О»з
Схема 5 представляє загальний метод введення замісника в ароматичний цикл 2Н-1-бензопірану. Це і) заміщення можна здійснити через паладійорганічні сполуки, застосовуючи спосіб "перехресного поєднання" з використанням каталізатора на основі паладію (0) для поєднання бензопірану 15 в положенні У, де М - йодид, бромід або трифлат, з ацетиленом, олефіном, нітрилом або арилом. Заміщені ацетилени як агенти поєднання со зо дають відповідні заміщені ацетиленові похідні. Заміщені арильні фрагменти можна ввести, використовуючи арилборні кислоти або їхній складний ефір; нітрили можна ввести, використовуючи ціанід цинку (ІІ). Отриманий с складний ефір 16 можна перетворити в карбонову кислоту 17 за способом, описаним в Схемі 1. с
Інший спосіб заміщення арильного фрагмента бензопірану 15 полягає в перетворенні замісника М (де У - йодид або бромід) в перфторалкільну групу. Прикладом застосування такого способу є перетворення 15 (де У - о йодид) в 16 (де 2 - пентафторетил) з використанням пентафторпропіонату калію і йодистої міді (І) в - гексаметилфосфораміді (ГМФА). Отриманий складний ефір 16 можна перетворити в карбонову кислоту 15 за способом, описаним в Схемі 1.
Аналогічний спосіб забезпечує заміщення ароматичного циклу в дигідрохінолін-3-карбоксилатах. Воно може « бути виконане шляхом поєднання паладійорганічних сполук з арил йодидами, арил бромідами або арилтрифлатами і різними реагентами поєднання |дивись К.Р. НескК, РаїЇадіит Кеадепів іп Огдапіс Зупіпевів, - с Асадетіс Ргезз 1985). Використовуючи в цій реакції відповідний паладієвий каталізатор, наприклад, ц тетракіс(трифенілфосфін)-паладій (0), можна отримати дизаміщені алкіни, застосовуючи алкіни як агенти "» поєднання; фенілборні кислоти дають сполуки біфенілу, а ціаніди - ціанарили. Для селективного проведення реакції із заміщеними дигідрохінолін-3-карбоксилатами можна аналогічним чином застосовувати велику кількість інших паладієвих каталізаторів і агентів поєднання. - Схема 6 щі 50 С НЬСО джерело Се т; потом «КО оо п---- - в й основа або о А со в 4 ОН //скислота в он в он 18 18 1 о Схема 6 ілюструє в загальному вигляді спосіб перетворення наявних в продажу або спеціально синтезованих заміщених фенолів в заміщені саліцилові альдегіди. Кілька різних методів, в яких використовується ко формальдегід або хімічно еквівалентний йому реагент, детальніше описані нижче.
Реакція відповідного заміщеного фенолу 18 в основному середовищі з формальдегідом (або його хімічним 60 еквівалентом) дає заміщений саліциловий альдегід 1. Проміжний продукт - орто-гідроксиметилфенол 19 - за відповідних умов реакції можна окислити до саліцилальдегіду 1 іп зйш. Як основу звичайно використовують етилмагнійбромід або метилат магнію (Текв.), як розчинник - толуол, як джерело формальдегіду - параформальдегід (2екв. або більше), а також гексаметилфосфорамід (ГМФА) або
М,М,М',М'-тетраметилетилендіамін (ТМЕДА) Ідивись Савігаоднпі еї а/!., У.С.5. Регкіп І, 1978, 318-3211. 65 В альтернативному варіанті можна вводити в реакцію з формальдегідом відповідний заміщений фенол 18 у водному основному середовищі, отримуючи заміщений орто-гідроксибензиловий спирт 19 |дивись: а) у. І егоу апа С. УУаКкзеї!тап, -). Ріоогіпе Спет. 40, 23-32 (1988); В) А.А. Мозптеоді еї аї., Нем. Спіт. Асіа 65, 1229-1332 (1982)). Як основи звичайно застосовують водні розчини гідроксиду калію або гідроксиду натрію. Джерелом формальдегіду звичайно служить формалін (3890-ний водний розчин формальдегіду). 81
Отриманий орто-гідроксибензиловий спирт можна перетворити в саліциловий альдегід 1 дією окислювача, наприклад, діоксиду марганцю (ІМ), в розчиннику, наприклад, хлористому метилені або хлороформі |дивись К.-0.
Хіє ега!., Зупіпейс Соттип. 24, 53-58 (1994))|.
Відповідний заміщений фенол 18 можна обробити в кислому середовищі гексаметилентетраміном (ГМТА) і 7/0 отримати таким чином саліциловий альдегід 1 реакція Даффа; дивись У. Зиг2икі апа Н. Такапагзпрі, Спет. Рнагт.
Ви. 31, 1751-1753 (1983)). При проведенні цієї реакції звичайно використовують такі кислоти, як оцтова, борна, метансульфонова або трифторметансульфонова. Джерелом формальдегіду є звичайно гексаметилен-тетрамін.
Схема 7
Сі о
С СНО ех сі | хх Нн -- тт Ж - - -- ль :
Й не основа и Ки 18 20 1
Схема 7 представляє реакцію Раймера-Тімана, при якій наявний в продажу або спеціально синтезований відповідний заміщений фенол 18 реагує в основному середовищі з хлороформом, утворюючи заміщений сч саліциловий альдегід 1 |дивись Стадое Е.)., спи Е.М., патент США Мо3,794,734, 19741. Го)
Схема 8
Ко) . с зе СОН вна | 7-х Он Мпо; | чх н сч і, - - 2-й зон со в: Он я он в
ІС) 19 1 21 ї-
Схема 8 ілюструє перетворення наявної в продажу або спеціально синтезованої заміщеної саліцилової кислоти 21 у відповідний саліциловий альдегід 1 через проміжний 2-гідроксибензиловий спирт 19. Відновлення саліцилової кислоти 21 можна здійснити, використовуючи відновник типу гідриду, наприклад, бороводень, в « розчиннику, наприклад, тетрагідрофурані. Оброблення проміжного продукту - 2-гідроксибензилового спирту 19 - окислювачем, наприклад, оксидом марганцю (ІМ), в розчиннику, наприклад, в хлористому метилені або З с хлороформі, дає саліциловий альдегід 1. з» Схема 9 в) - ЗУ 1. п-Вибі Сов сл | ТМЕбА рон 54 2. ОМЕ д й 2 . А 1 з 50 22 23 2 со | основа - ' в Ду лк оН ДЕ у зх Сов «ИЙ тп адініььниня о щу щу юю в? 57 в? в'я 7 25 24
Схема 9 ілюструє загальний спосіб отримання широкої різноманітності заміщених 2-трифторметил-2Н-1-бензотіопіран-3-карбонових кислот (25). На стадії 1 в відповідний наявний в продажу або спеціально синтезований заміщений тіофенол 22 вводять в орто-положення металоорганічну групу, б5 ік вищ використовуючи як основу ТМЕДА (М,М,М',М'-тетраметилетилендіамін", з подальшим обробленням диметилформамідом для отримання 2-меркаптобензальдегіду 23. Конденсація 2-меркаптобензальдегіду 23 з акрилатом 2 в присутності основи дає складний ефір 24, який можна омилити в присутності водного розчину основи, отримуючи заміщену 2Н-1-бензотіопіран-3-карбонову кислоту 25.
Схема 19 о о 70 чяуЩХ
З Н й: НН сісв-меА, полін ПО он інь Боно Ди м ОН ще ж ря в2 з в" се) є МАХ 1 26 | А о о сч о ч н основа Ше: н ---
Ж вн аа З со в2 в а сч о мА,
І со 23 27
ІС)
Схема 10 ілюструє спосіб отримання заміщеного 2-меркапто-бензальдегіду з відповідного заміщеного 3о саліцилового альдегіду, наявного в продажу або спеціально синтезованого. На стадії 1 фенольний гідроксил ї- саліцилового альдегіду 1 перетворюють у відповідний О-арилтіокарбамат 26 шляхом ацилювання відповідним заміщеним тіокарбамоїлхлоридом, наприклад, М,М-диметилтіокарбамоїлхлоридом, в розчиннику, наприклад, диметилформаміді, в присутності основи, наприклад, триетиламіну. На стадії 2 О-арилтіокарбамат 26 піддають « перегрупуванню в 5-арилтіокарбамат 27 шляхом нагрівання до досить високої температури, наприклад, 2002С, - 740 або без застосування розчинника, або в присутності розчинника, наприклад, М,М-диметиланіліну (дивись А. І емаї с апа Р. Зерок, Зупій. Соттип. 22, 1735-1750 (19923). Гідроліз 5-арилтіокарбамату 27 в присутності основи, "» наприклад, 2,5М розчину гідроксиду натрію, в сумішевому розчиннику, наприклад, суміші тетрагідрофурану з " етанолом, дає заміщений 2-меркаптобензальдегід 23, який може бути перетворений в заміщену 2Н-1-бензопіран-3-карбонову кислоту 25, як описано в Схемі 9. 175 Схема 11 -І «сл о сов
Мн й н 2 с со, | | основа й: ко - ; )
А : ---Шшж
Мн Кк роя с З 2 ві к ві й 28 2 29
Ф) 1 - ж во Ж 1 ра 3 В Кк ві
Е в? Й в5 Схема 11 ілюструє загальний метод отримання широкої різноманітності похідних 30 дигідрохінолін-З-карбонової кислоти. На схемі К? представляє заміщення в ароматичному циклі наявного в продажу або спеціально синтезованого 2-амінобензальдегіду 28. Похідну 28 2-амінобензальдегіду, де 82 представляє різні замісники, конденсують з похідною 2 акрилату в присутності основи, наприклад, карбонату калію, триетиламіну або діазабіцикло|2.2.2)ундец-7-ену, в розчиннику, наприклад, диметилформаміді, отримуючи складний ефір 29 дигідрохінолін-З3-карбонової кислоти. Складний ефір 29 можна омилити до відповідної кислоти, наприклад, шляхом оброблення водним розчином неорганічної основи, наприклад, 2,5М гідроксидом натрію, у відповідному розчиннику, наприклад, в етанолі; після підкислення отримують необхідну дигідрохінолін-3-карбонову кислоту 30. ю Схема 12 о сон в й Нз | й: оно 00 Мпбо хо Н а Ми МН -- 2 2 2 2 МН,
Е ):3 2
Е зі з2 28 о сон чу те: 2
Ше н | с
Ка у М тк о
МН. в? н 2 вЕ 28 30 с сч
Схема 12 ілюструє отримання дигідрохінолін-З3-карбонової кислоти 30 із 2-амінобензойної кислоти 31. На схемі Б? представляє заміщення в ароматичному циклі наявної в продажу або спеціально синтезованої о 2-амінобензойної кислоти 31. Відновлення амінобензойної кислоти 31 до необхідного 2-амінобензилового спирту ІС о) 32 здійснюють за допомогою відновника типу гідриду, наприклад, бороводня, в розчиннику, наприклад, в м тетрагідрофурані. Оброблення отриманого 2-амінобензилового спирту 32 окислювачем, наприклад, оксидом марганцю (ІМ), в розчиннику, наприклад, хлористому метилені, дає необхідний 2-амінобензальдегід 28 дивись
С.Т. АїІаразіег еї аїЇ., 9. Мед. Спет. 31, 2048-2056 (1988). 2-амінобензальдегід перетворюють у відповідну дигідрохінолін-3-карбонову кислоту 30, як описано в Схемі 11. « ю Схема 13 - - ? со.в п сон 2 є» й но; й: | М: М: се | о основа | -И- КК ле гу Н М» М в -І в? н Е. в? НН с З3 31 зо о Схема 13 ілюструє загальний спосіб отримання широкої різноманітності похідних 30 ка 20 дигідрохінолін-З-карбонової кислоти з ізатинів 33. На схемі В? представляє заміщення в ароматичному циклі наявного в продажу або спеціально синтезованого ізатину 33. Ізатин 33 обробляють основним пероксидом, який со отримується з пероксиду водня і основи, наприклад, гідроксиду натрію, отримуючи відповідну 2-амінобензойну кислоту 31 |дивись М.5. Мем/тап апа М.М. І оцдие, 9. Огд. Спет. 36, 1398-1401 (1971)). 2-амінобензойні кислоти 31 перетворюють потім в необхідні похідні ЗО дигідрохінолін-3-карбонової кислоти, як описано в Схемі 12.
Ф) іме) 60 б5
Схема 14
Ге) й с я лу ті ДЖ 1. ви гг 3 кн і МОВ. оМЕ а - в В н в? н ко 34і 35 зв «Ж 1) ше ТОВ 2) гідроліз га!
В а: см в? нн о зо
Схема 14 ілюструє інший загальний спосіб отримання похідних ЗО дигідрохінолін-3-карбонової кислоти. На стадії 1 відповідний наявний в продажу або спеціально синтезований заміщений анілін 34 піддають обробленню со ацилувальним агентом, наприклад, півалоїлхлоридом, отримуючи амід 35. Орто-діаніон аміду 35 отримують, с обробляючи амід 35 літій-органічними основами, наприклад, п-бутиллітієм або трет-бутиллітієм, в тетрагідрофурані при зниженій температурі. Діаніон нейтралізують диметилформамідом, отримуючи ацилований ме) 2-амінобензальдегід 36 |дивись у. Тигпег, У. Ог9у. Спет. 48, 3401-3408 (1983)). Проводячи реакцію цього ю альдегіду в присутності основи, наприклад, гідриду літію, з акрилатом з подальшим обробленням водним
Зо розчином органічної основи і гідролізом, наприклад, обробленням водним розчином гідроксиду натрію, в ї- розчиннику, наприклад, в етанолі, отримують після підкислення відповідну похідну ЗО дигідрохінолін-3-карбонової кислоти.
Схема 15 « о о ші с а 1) ВехуРтТо ДЕ ух їз» д- з ов: пи | ок грон ц у : ; в в вні н в? ї. -і Кк сл 29 37
Мамі о з 50 42) й | Ше: ов у 1
Ї Кк 2 о і й зв іме)
Схема 15 ілюструє загальний спосіб алкілування похідної 29 складного ефіру дигідрохінолін-3-карбонової 60 кислоти у атома азоту. Стадія 1 передбачає оброблення похідної 29 складного ефіру дигідрохінолін-3-карбонової кислоти галоїдним алкілом, наприклад, йодетаном, в присутності каталізатора фазового перенесення, наприклад, тетрабутиламоній-йодиду, і основи, наприклад, їдкого натру (5095-ного водного гідроксиду натрію) в розчиннику, наприклад, хлористому метилені. За цих умов отримують М-алкіловані складні ефіри 37 дигідрохінолін-3-карбонової кислоти. Омилювання сполук 37 водним розчином основи дає М-алкіловані похідні 65 38 дигідрохінолін-3-карбонової кислоти.
СХЕМА 16 соон они орні рокли 4 ес ч в аа кон 7 св ю , 2. ОН 4 39
На Схемі синтезу 16 показаний загальний спосіб отримання 7-ефір (7 17-0)- або тіоефір 1-5)-заміщеного бензопіран-З-карбонового ефіру. Відповідним чином заміщений фенол, тіофенол, гідроксильний гетероцикл, /5 Меркаптогетероцикл, спирт або алкілтіол може конденсуватися в основних умовах з використанням основи, наприклад, карбонату калію, в розчиннику, наприклад, діетилсульфоксиді, при температурі, яка перевищує кімнатну температуру, наприклад, 1002С, з відповідним чином заміщеною похідною 30 7-фторбензопірану з отриманням відповідного ефіру або тіоефіру. За допомогою гідролізу зазначеного ефіру за допомогою водного розчину основи, наприклад, гідроксиду літію або гідроксиду натрію, в суміші розчинників, наприклад, 2о тетрагідрофурану-етанолу-води, отримують кислоту, після чого відповідний тіоефір 2-8) може оксидуватися до сульфоксиду 2-50) або сульфону (727-805) за допомогою окислювача, наприклад, ОХОМЕФ або т-СРВА (хлорпероксибензойна кислота) до або після гідролізу ефіру. У цій схемі БУ може включати арил, гетероарил, гетероциклічну, алілциклічну, розгалужену або нерозгалужену аліфатичну, розгалужену або нерозгалужену перфтораліфатичну складову. Ге
Нижчеприведені приклади містять докладні описи способів отримання сполук формул І-ІІ. Ці докладні описи о охоплюються вищеописаними загальними методиками синтезу, які є складовою частиною цього винаходу, і служать прикладами їх здійснення. Ці докладні описи представлені тільки в ілюстративних цілях і не обмежують межі винаходу. За винятком випадків, які спеціально оговорюються, всі співвідношення дані в масових частках, а температури - в градусах стоградусної шкали. ЯМР-спектри всіх сполук відповідають приписаним ним 9 структурам. сч
Використані такі скорочення:
НОЇ - хлористоводнева кислота со
Мао, - сульфат магнію ою
Ма»зо), - сульфат натрію
ДМФ - диметилформамід ї-
ТГФ - тетрагідрофуран
Маон - гідроксид натрію
ЕЮН - етанол «
КоСО» - карбонат калію
СОС» - дейтерований хлороформ - с СОзО0 - дейтерований метанол ч ЕСО - діетиловий ефір -» ЕЮОАс - етилацетат
Мансо» - бікарбонат натрію
КНБЗО, - бісульфат калію -і Мавн, - боргідрид натрію сл ТМЕДА - тетраметилетилендіамін
ГМТА - гексаметилентетрамін (95) ДМСО - диметилсульфоксид 7 50 ГМФА - гексаметилтриамід фосфорної кислоти (гексаметилфосфорамід) петодина і42) Р»ОБ5-пентоксид фосфору
НОАс-оцтова кислота
МаОО-дейтерований гідроксид натрію п-Виї і-п-бутиллітій о СНоСІ»г-метиленхлорид
ТРА:-трифтороцтова кислота ко ОХОМЕ-пероксимоносульфат калію
Приклад 1 60 б5
ПРИКЛАД 1
І сон б чули
Щі ве о СЕз б-хлор-2-трифторметил-2Н-1-бензопіран-3З-карбонова кислота
Стадія 1. Отримання етил-б6-хлор-2-трифторметил-2Н-1-бензопіран-3-карбоксилату т Суміш 5-хлорсаліцилового альдегіду (20,02г, 0,128моль) і етил-4,4,4-трифторкротонату (23,68г, 0,14моль) розчиняли в безводному диметилформаміді, нагрівали до 602 і обробляли безводним карбонатом калію (17,75г, 0,12в8ммоль). Розчин витримували при 602С протягом 20год, охолоджували до температури приміщення і розбавляли водою. Екстрагували масу етилацетатом. Об'єднані екстракти промивали розсолом, сушили над безводним сульфатом магнію, фільтрували і концентрували у вакуумі. Було отримано 54,32г масла. Це масло розчиняли в 250мл метанолу і 100мл води, при цьому утворювався білий твердий продукт, який відділяли фільтруванням, промивали водою і сушили у вакуумі. Був отриманий складний ефір у вигляді жовтої твердої речовини (24,31г, вихід 6296). Т.пл. 62-642С. "Н ЯМР (СОСІз, 90МГц) 7,64 (в, 1Н), 7,30-7,21 (т, 2Н), 6,96 (а, 1Н,9-Гц), 5,70 (а, 1Н, 9-Гцу), 4,30 (а, 2Н, 9-7,2Гуц), 1,35 (ї, ЗН, 9-7,2Гц). сч
Стадія 2. Отримання 6б-хлор-2-трифторметил-2Н-1-бензопіран-3-карбонової кислоти
Розчин складного ефіру, отриманого на стадії 1 (13,02г, 42ммоль) в 200мл метанолу і 20мл води обробляли і) гідроксидом літію (5,36бг, 0,128моль) і перемішували при температурі приміщення протягом 1бгод. Реакційну суміш підкисляли 1,2М хлористоводневою кислотою, твердий продукт, який утворився при цьому, відділяли фільтруванням. Промивали осад 200мл води і 200мл гексану і сушили у вакуумі. Отримано зазначену в со зр заголовку сполуку у вигляді жовтої твердої речовини (10,00г, вихід 85905). Т.пл. 181-18420.
Приклад 2 с
ПРИКЛАД 2 їй
ІС) т пев ї- « ші - ОО Тов . я 6-(метилтіо)-2-трифторметил-2Н-1-бензопіран-3-карбонова кислота
Стадія 1. Отримання 5-(метилтіо)саліцилового альдегіду
Етилмагнійбромід (Звмл 3, М розчину в діетиловому ефірі, 113,вммоль) охолоджували в бані з крижаною - водою. До охолодженого розчину додавали розчин 4-(метилтіо)фенолу (15,95г, 113, вммоль) в діетиловому ефірі сл (ЗОмл) протягом 0,15год, при цьому відбувалося виділення газу. Реакційну суміш витримували протягом 0,5год при 09С, потім при температурі приміщення протягом О,5бгод, після чого замінювали краплинну воронку о дистиляційною насадкою. Відганяли з реакційної судини толуол (250мл) і діетиловий ефір. Охолоджували
Ге 250 реакційну масу, додавали толуол (250мл) і гексаметилфосфорамід (19,вмл, 20,4г, 113,вммоль) і перемішували отриману суміш протягом 0,25год. Замінювали дистиляційну насадку конденсатором і додавали со параформальдегід (8,5г, 284,4ммоль). Нагрівали реакційну суміш при 902С протягом Згод. Охолоджували реакційну масу до температури приміщення, підкисляли 1М хлористоводневою кислотою і розділяли шари.
Органічний шар промивали водою, потім розсолом, сушили над сульфатом магнію, фільтрували і концентрували 22 у вакуумі. Отриманий твердий продукт очищали хроматографією на двоокису кремнію (елюент - суміш гексану з
ГФ) етилацетатом, 5:11). Отримували саліциловий альдегід у вигляді жовтої кристалічної речовини (6,01г) з чистотою, достатньою для використання на наступній стадії без додаткового очищення. де Стадія 2. Отримання етил-6-(метилтіо)-2-трифторметил-2Н-1-бензопіран-3-карбоксилату
Б-метилтіосаліциловий альдегід, отриманий на стадії 1 (2,516г, 14,9бммоль) додавали до суміші 60 диметилформаміду (3,5мл), карбонату калію (2,27г, 16,45ммоль) і етил-4,4,4-трифторкротонату (3,Змл, З,8г, 22,4ммоль). Суміш нагрівали при 659С протягом Згод. Охолоджували реакційну масу до температури приміщення, виливали у воду (5Омл) і екстрагували діетиловим ефіром (2х 7БбБмл). Об'єднані ефірні екстракти промивали водним розчином бікарбонату натрію (Зх 5О0мл), 2М водним розчином хлористоводневої кислоти (Зх
БОмл) і розсолом (Зх 5Омл), сушили над сульфатом магнію, фільтрували, розбавляли ізооктаном і частково 65 концентрували у вакуумі, при цьому осаджувався етиловий складний ефір (2,863г, вихід 60905) у вигляді жовтого порошку. Т.пл. 87,8-89,62С. Ступінь чистоти ефіру була достатньою для подальшого використання без додаткового очищення.
Стадія 3. Отримання 6-(метилтіо)-2-трифторметил-2Н-1-бензопіран-3-карбонової кислоти
Складний ефір, отриманий на стадії 2, гідролізували для виділення карбонової кислоти способом, аналогічним описаному в Прикладі 1, стадія 2. Т.пл. отриманої кислоти 166,3-167,9 90. тн яЯМР (ацетон-а/З00МГц) 7,87 (в, 1Н), 7,43 (а, їн, 9У-7,22Гц), 7,33 (аа, їн, 9-85, 2,4Гц), 6,98 (а, тн, У-8,5Гц), 5,79 (а, тн, 9-7,0Гц), 2,48 (85, ЗН). РАВІКМ5З5 (мас-спектрометрія низької роздільної здатності при бомбардуванні швидкими атомами) т/2 291 (МАН). ЕЗНАКМЗ5 (мас-спектрометрія високої роздільної здатності при 70 пружному розсіюванні) т/2 289,0152 (М-Н, розраховано 289,0146). Анал. розраховано для С 42НоЕРзОз54: С, 49,66; Н, 3,13; 5, 11,05. Встановлено: С, 49,57; Н, 3,02; 5, 11,37.
Приклад З й ПРИКЛАД 3
Й Фе нс о Ссе с 7-метил-2-трифторметил-2Н-1-бензопіран-3-карбонова кислота Го)
З-метилфенол був перетворений в сполуку, зазначену в заголовку, за методикою, аналогічною описаній в
Прикладі 2. Т.пл. продукту 202,1-203,120. "Н ЯМР (СОСІУ/ЗООМГЦ) 7,84 (в, 1Н), 7,12 (а, 1Н, 9-8,3Гц), 6,82 (т, 2Н), 5,65 (а, 1Н, У-6,8Гц), 2,35 (в, ЗН). ЕАВІ КМ5 т/2 259 (МАН). РАВНКМ5 т/2 259,0576 (МАН, розраховано со 259,0582). Анал. розраховано для С42НоЕз3Оз: С, 55,82; Н, 3,51. Встановлено: С, 55,93; Н, 3,59.
Приклад 4 Ге!
ПРИКЛАД 4 о
ІС) чх СОН те
Ж З
Е о с З о св ;» " 2,7-біс(трифторметил)-2Н-1-бензопіран-3-карбонова кислота
З-(«трифторметил)фенол був перетворений в сполуку, зазначену в заголовку, за методикою, аналогічною описаній в Прикладі 2. Т.пл. продукту 190,3-193,590. "Н ЯМР (ацетон-аб/З0ОМГц) 7,98 (в, 1Н), 7,73 (а, 1Н, і У-7,9Гуц), 7,46 (а, тн, 2-7,9Гц), 7,36 (в, 1Н), 5,93 (а, 1Н, 2-7,1Гц). РАВІ КМ т/2 313 (МАН). РЕАВНАКМ5 т/2 с 313,0267 (МАН, розраховано 313,0299). Анал. розраховано для С.42НеРевОз: С, 46,17; Н, 1,94. Встановлено: С, 46,25; Н, 2,00. о Приклад 5 з ПРИКЛАД 5
ІЧ е) ч пл ТОН
Ф) їх бо му че 7-бром-2-трифторметил-2Н-1-бензопіран-3-карбонова кислота 65 З-бромфенол був перетворений в сполуку, зазначену в заголовку, за методикою, аналогічною описаній в
Прикладі 2. Т.пл. продукту 198,4-199,5960. ІН ЯМР (ацетона;/з00МГц) 7,89 (в, 1Н), 7,43 (а, тн, 9У-8,1Гц), 7,31
(в, 1), 7,30 (а, їн, 0-8,1Гц), 5,84 (а, їн, 9-7,1гц). БАВІКМ5 т/2 323 (МН). Анал. розраховано для
С.44НеВгЕ3О3: С, 40,90; Н, 1,87. Встановлено: С, 41,00; Н, 1,85.
Приклад 6 б с. плн ОН ; щої СА, СЕЗ б-хлор-7-метил-2-трифторметил-2Н-1-бензопіран-3-карбонова кислота 4-хлор-3-метилфенол був перетворений в сполуку, зазначену в заголовку, за методикою, аналогічною описаній в Прикладі 2. Т.пл. продукту 207,5-209,396. ІН яЯМР (СОСІЗ/ЗООМГц) 7,77 (в, 1Н), 7,23 (в, 1Н), 6,90 (5, 1Н), 5,65 (а, 1Н, У-6,8ГцЦ), 2,37 (8, ЗН). РАВ КМ5 т/: 292 (М--Н). РАВНАМ5 т/2 299,0287 (Мі, розраховано 299,0274). Анал. розраховано для С .42НаСіІРзОз: С, 49,25; Н, 2,76; СІ, 12,11. Встановлено: С, 49,37; Н, 2,82;
СІ, 12,17.
Приклад 7 с
ПРИКЛАД 7 о о со й о сч у тон й
ІС) "то й 6-(4-метоксифенокси)-2-(трифторметил)-2Н-1-бензопіран-3-карбонова кислота « 4-(4-метоксифеніл)фенол був перетворений в сполуку, зазначену в заголовку, за методикою, аналогічною (ЩО с описаній в Прикладі 2. Т.пл. продукту 181,7-182,990. "Н ЯМР (ацетон-дб/З0О0МГц) 7,87 (в, 1Н), 7,11 (т, 1Н), а 7,02 (т, 2Н), 6,98 (т, 2Н), 5,81 (а, 1Н, 9У-7,0Гц), 3,80 (5, ЗН). РАВ КМ5 т/2 365 (М-Н). РЕРАВНАКМ5 т/2 367,0809 ,» (МАН, розраховано 367,0793). Анал. розраховано для С .8Н4ізРзОв: С, 59,02; Н, 3,58. Встановлено: С, 59,10;
Н, 3,61.
Приклад 8 -І
ПРИКЛАД 5 1 (95) ще С с лу СОН
Й ХХ. ? о Ез
Ф) іме) б-хлор-7-(1,1-диметилетил)-2-трифторметил-2Н-1-бензопіран-3-карбонова кислота
Стадія 1. Отримання 4-треш-бутилсалщилового альдегіду 60 У тригорлу круглодонну колбу місткістю бл, споряджену механічною мішалкою і конденсатором, завантажували трифтороцтову кислоту (2,4л). Додавали частинами суміш З-трет-бутилфенолу (412г, 2,8моль) і гексаметилентетраміну (424г, З, Омоль), при цьому відбувалася екзотермічна реакція. Шляхом охолоджування підтримували в колбі температуру не вище за 802С. Витримували реакційну масу при 802С протягом год, потім охолоджували і додавали воду (2л). Через півгодини додавали додаткову кількість води (4л) і екстрагували масу 65 етилацетатом (бл). Органічний екстракт промивали водою і розсолом. Отриману органічну фазу розділяли на порції об'ємом по 2л і кожну розбавляли водою (1л) і додавали твердий бікарбонат натрію до нейтралізації.
Відділяли органічні шари, об'єднували їх, сушили над сульфатом магнію, фільтрували і концентрували у вакуумі, отримуючи масло. Це масло переганяли при 952С при залишковому тиску 0,вмм рт.ст., отримуючи необхідний альдегід у вигляді масла (272,9г, вихід 5695) з чистотою, достатньою для подальшого застосування без додаткового очищення.
Стадія 2. Отримання етил-7-(1,1-диметилетил)-2-трифторметил-2Н-1-бензопіран-3-карбоксилату
У тригорлу колбу місткістю їл завантажували 4-трет-бутилсаліциловий альдегід, отриманий на стадії 1 (100,0г, О,5бмоль), диметилформамід (11Омл) і карбонат калію (79,9г, 0,58моль), при цьому температура суміші підвищувалася до 402С. Додавали етил-4,4,4-трифторкротонат (118,0г, 0,7Омоль) в диметилформаміді (11Омл) і 70 нагрівали суміш до 602С, при цьому температура реакційної маси мимовільно зростала до 7020. Охолоджували суміш до 602, витримували при цій температурі (з додатковим підігріванням) протягом 8,5год і охолоджували до температури приміщення. Додавали етилацетат (бООмл) і ЗМ хлористоводневу кислоту (бООмл), перемішували і розділяли шари. Водний шар екстрагували етилацетатом і з'єднували органічні фази. Об'єднані органічні розчини промивали сумішшю розсолу з водою (1:1), розсолом, сушили над сульфатом магнію, 75 фільтрували і концентрували у вакуумі, отримуючи напіврідку масу. Додавали при перемішуванні гексан (бООмл) і фільтрували суміш. Фільтрат промивали розсолом, сушили над сульфатом магнію і концентрували у вакуумі, отримуючи твердий продукт. Цей продукт розчиняли в гарячому етанолі (ббОомл). Додавали воду (19Омл), спричиняючи тим самим кристалізацію. Відфільтровували і сушили твердий продукт, отримуючи необхідний складний ефір у вигляді кристалічної речовини (131,3г, вихід 7195) з т.пл. 91,0-94,92С. Чистота продукту була 20 достатньою для застосування його на подальших стадіях без додаткового очищення.
Стадія 3. Отримання етил-6б-хлор-7-(1,1-диметилетил)-2-трифторметил-2Н-1-бензопіран-3-карбоксилату
У тригорлу колбу місткістю т7л, обладнану механічною мішалкою і трубкою для подавання газу, завантажували отриманий на стадії 2 складний ефір (100г, О,Змоль) і оцтову кислоту (З0Омл). Пропускали через суміш газоподібний хлор (37,бг, О0,5Змоль) при перемішуванні і охолоджуванні на водяній бані; при цьому с 25 температура маси підвищувалася до 482С. Після перемішування протягом 2год реакційну суміш охолоджували в о бані з крижаною водою до температури 1523. Додавали однією порцією порошкоподібний цинк (19,5г, О,Змоль), при цьому температура зростала до 7220. Після охолодження до температури приміщення додавали додаткову кількість порошкоподібного цинку (5,0г, О0,08моль) і перемішували масу ще на протязі півгодини. Фільтрували суміш через шар діатомової землі і концентрували у вакуумі, отримуючи масло. Це масло розчиняли в со 30 етилацетаті (/б0Омл), промивали сумішшю розсолу з водою (1:1, Тл) і розсолом (0,5л). Водну фазу, яка с утворилася, екстрагували етилацетатом (/0Омл). Екстракт промивали сумішшю розсолу з водою (1:1, Іл) |і розсолом (0,5л). Об'єднані органічні екстракти сушили над сульфатом магнію, фільтрували і концентрували у о вакуумі, отримуючи зазначений в заголовку продукт у вигляді жовтого масла (116г, вихід 10695). Цей продукт, ю який містить певну кількість залишкового етилацетату, був досить чистим для подальшого застосування без 35 додаткового очищення. -
Стадія 4. Отримання 6б-хлор-7-(1,1-диметилетил)-2-трифторметил-2Н-1-бензопіран-3-карбонової кислоти
До розчину складного ефіру, отриманого на стадії З (116г, О,Змоль), в метанолі (5ООмл) і тетрагідрофурані (5Б0О0мл) додавали в колбі місткістю їл водний розчин гідроксиду натрію (2,5М, 240О0мл, 0О,бмоль). Після « перемішування протягом ночі за допомогою концентрованої хлористоводневої кислоти доводили рН розчину до З 40 лі екстрагували розчин етилацетатом. Екстракт сушили над сульфатом магнію, фільтрували і концентрували у с вакуумі, отримуючи твердий продукт. Цей продукт розчиняли в гарячому етанолі (500мл). Додавали воду
Із» (500мл), і при охолодженні до температури приміщення утворювалися кристали, які відділяли фільтруванням при відсмоктуванні. Кристали промивали водно-етанольною сумішшю (7:3, Зх 200мл) і сушили, отримуючи зазначену в заголовку кислоту у вигляді кристалічної речовини (91,6г, вихід 91965) з т.пл. 194,9-196,52С. "ЯН ЯМР -1 (ацетон-д6/ЗООМГц) 7,86 (85, 1Н), 7,52 (в, 1Н), 7,12 (8, 1Н), 5,83 (а, 71Н, 9У-7,1Гц), 1,48 (в, 9Н). Анал. розраховано для С45Н44СІЕзОз: С, 53,83; Н, 4,22; СІ, 10,59. Встановлено: С, 53,92; Н, 4,24; СІ, 10,50. 1 Приклад 9 шій ПРИКЛАД 9 іме)
ІЧ е) о в) о й: он іме) - во о ОО овз
Фі 65 6-(3-хлор-4-метоксифенокси)-2-трифторметил-2Н-1-бензопіран-З-карбонова кислота
До розчину хлору в оцтовій кислоті (З3,бмл 0,24М розчину, О0,84ммоль) додавали при перемішуванні
6-(4-метоксифенокси)-2-трифторметил-2Н-1-бензопіран-3-карбонову кислоту (0,31г, 0,85ммоль), отриману за методикою, описаною в Прикладі 7. Через 1год додавали додаткову кількість розчину хлору в оцтовій кислоті (1,5мл 0,24М розчину, 0,3бммоль). Ще через Згод знов додавали додаткову кількість розчину хлору в оцтовій кислоті (0,25мл 0,25М розчину, О,О0бммоль). Через 2,5год реакцію зупиняли додаванням 1095-ного водного розчину бісульфіту натрію і екстрагували отриману суміш етилацетатом. Органічний шар промивали водою, розсолом, сушили над сульфатом магнію, фільтрували і концентрували у вакуумі, отримуючи коричневе масло.
Це масло розчиняли в мінімальній кількості гексану, при цьому ініціювалася кристалізація. Після фільтрування при відсмоктуванні отримували зазначену в заголовку сполуку у вигляді жовтого кристалічного продукту (0,18Гг, 70 вихід 53965) з т.пл. 205-207. "Н ЯМР (ацетон-дб/ЗООМГц) 7,89 (в, 1Н), 6,97-7,18 (т, 6Н), 5,83 (4, 1Н,
У-7,0ГЦ), 3,90 (в, ЗН). ЕАВІ КМ т/2 400 (М'ю). ЕАВНКМ5 т/2 399,0249 (М-Н, розраховано 399,0247). Анал. розраховано для Сч8Н4іоСіРзОБ: С, 53,95; Н, 3,02; СІ, 8,85. Встановлено: С, 53,78; Н, 3,08; СІ, 8,98.
Приклад 10 ї5 ПРИКЛАД 10 - с о; СЕз о 2-трифторметил-2Н-1-бензопіран-3-карбонова кислота
Стадія 1. Отримання етил-2-(трифторметил)-2Н-1-бензопіран-3-карбоксилату ее)
Складний ефір був отриманий з саліцилового альдегіду за методикою, аналогічною описаній в Прикладі 1, стадія 1. Т.кип. продукту 1072С (2мм). "Н ЯМР (ацетон-аб/З00МГц) 7,89 (з, 1Н), 7,52-7,38 (т, 2Н), 7,09 (а, 1 см -1,0, 7,7Гц), 7,03 (а, ЯН, 2-8,3ГЦ), 5,84 (а, ЯН, 9У-7,3ГЦ), 4,39-4,23 (т, 2Н), 1,33 (5 ЗН, У-7,0Г3)). «о
ЕАВІ КМ5 т/2 273 (МАН). ЕЗНАКМ5 т/2 273,0720 (МАН, розраховано 273,0739). ою
Стадія 2. Отримання етил-2-(трифторметил)-2Н-1-бензопіран-3-карбонової кислоти
Кислота була отримана зі складного ефіру, отриманого на стадії 1, за методикою, аналогічною описаній в -
Прикладі 1, стадія 2. Т.пл. продукту 152,2-153,396. ІН яЯМР (ацетон-а;/ЗООМГц) 7,89 (в, 1Н), 7,39-7,49 (т, 2Н), 7,11-7,01 (т, 2Н), 5,81 (дн, 1Н, 9У-7,2Гц). БЕАВНКМ5 т/2 245,0422 (МЕН, розраховано 245,0426). Анал. розраховано для С44НУРзОз: С, 54,11; Н, 2,89. Встановлено: С, 54,22; Н, 2,97. «
Приклад 11 ші с ПРИКЛАД 11 з ; з у тон (95) з 50 со о Стз (Ф) 6,8-дихлор-7-метил-2-трифторметил-2Н-1-бензопіран-З-карбонова кислота
ГІ Стадія 1. Отримання 3,5-дихлор-4-метилсаліцилового альдегіду 2,4-дихлор-3-метилфенол (25,0г, 141,2ммоль) додавали до метансульфокислоти (100мл). При перемішуванні во додавали по частинах гексаметилентетрамін (ГМТА) (39,8г, 2824ммоль) і додаткову кількість метансульфокислоти (100Омл); під час додавання починалося пінення реакційної маси і виділення тепла реакції.
Отриману суміш нагрівали при 1002 протягом Згод. Суспензію червонувато-жовтого кольору, яка утворилася, охолоджували до 502 і виливали в суміш льоду з водою (2л) при механічному перемішуванні. Утворювався жовтий осад, який відділяли фільтруванням з відсмоктуванням. Цей твердий продукт очищали методом б5 флеш-хроматографії (сорбент - двоокис кремнію, елюент - суміш гексану з хлористим метиленом, 9:10).
Отримували необхідний саліциловий альдегід у вигляді блідо-жовтого порошку (6,17г, вихід 21905; т.пл.
94,0-95,122); продукт був досить чистим для подальшого застосування без додаткового очищення.
Стадія 2. Отримання етил-6,8-дихлор-7-метил-2-(трифторметил)-2Н-1-бензопіран-3-карбоксилату
Суміш 3,5-дихлор-4-метилсаліцилового альдегіду, отриманого на стадії 1 (5,94г, 29,Оммоль) і етил-4,4,4-трифторкротонату (7,67г, 45,бммоль) розчиняли в безводному диметилсульфоксиді (1Омл) і обробляли триетиламіном (5,88г, 58,1ммоль). Реакційну суміш перемішували при 85923 протягом 49год, потім охолоджували льодом і фільтрували, відділяючи таким чином твердий продукт оранжевого кольору. Цей продукт розчиняли в етилацетаті (10Омл), промивали розчин ЗМ хлористоводневою кислотою (2 х 50Омл), насиченим розчином бікарбонату натрію, розсолом, сушили над сульфатом магнію і концентрували у вакуумі. Отримували 70 твердий продукт жовтого кольору (8,63г, вихід 8496) з т.пл. 117,1-119,52С. "ІН ЯМР (СОСІЗ/ЗООМГц) 7,63 (в, 1Н), 7,17 (в, 1Н), 5,80 (а, 1Н, У-6,6Гц), 4,33 (т, 2Н), 2,48 (з, ЗН), 1,35 (ї, ЗН, 9-7 1Гц).
Стадія 3. Отримання 6,8-дихлор-7-метил-2-«(трифторметил)-2Н-1-бензопіран-3-карбонової кислоти
Складний ефір, отриманий на стадії 2 (8,39г, 23,6ммоль), розчиняли в тетрагідрофурані (ЗОмл) і етанолі (20мл), обробляли 2,5М гідроксидом натрію (20мл, 5Оммоль) і перемішували при температурі приміщення 75 протягом З3,5Бгод. Концентрували реакційну суміш у вакуумі, підкисляли ЗМ хлористоводневою кислотою, фільтрували і перекристалізовували продукт з етанольно-водної суміші, отримуючи тверду речовину жовтого кольору (6,0г, вихід 7896) з т.пл. 229,9-230,99С. "Н ЯМР (ацетон-дв/ЗО0МГц) 7,90 (в, 1Н), 7,58 (в, 1Н), 6,00 (ад, 1Н, 9-6,8Гу), 2,50 (85, ЗН). РАВІ КМ5 т/2 325 (М-Н). ЕАВНАКМ5 т/2 324,9636 (М-Н, розраховано 324,9646). Анал. розраховано для С42НУСіІ»ЕзОз: С, 44,07; Н, 2,16; СІ 21,68. Встановлено: С, 44,06; Н, 2,21; СІ, 21,74.
Приклад 12 с (8) он со сч со но | о СЕЗ ю м. 7-(1,1-диметилетил)-2-трифторметил-2Н-1-бензопіран-3-карбонова кислота
Етил-7-(1,1-диметилетил)-2-трифторметил-2Н-1-бензопіран-3-карбоксилат (дивись Приклад 8, стадія 2) гідролізували з отриманням карбонової кислоти за методикою, аналогічною описаній в Прикладі 1, стадія 2. « 20 Т.пл. отриманого продукту 165,6-166,890. "Н ЯМР (ацетон-ав/ЗООМГц) 7,86 (з, 1Н), 7,38 (4, 1Н, У-81Гц), -о с 7,15 (аа, їн, 92-1,8Гц, ії 9-7,8Гуц), 7,05 (рев, 1Н), 5,79 (дн.г, 1Н, 9У-7,2ГЦ), 1,32 (в, 9Н). ЕАВНАКМ5 т/2 301,1033 (МАН, розраховано 301,1051). Анал. розраховано для С .5Ні5ЕзОз: С, 60,00; Н, 5,04. Встановлено: С, 59,80; :з» Н, 5,10.
Приклад 13 - ПРИКЛАД 1ІЗ 1 (95) з Ві с со ОН о о СЕз іме) б-бром-2-трифторметил-2Н-1-бензопіран-3-карбонова кислота во 5-бромсаліциловий альдегід перетворювали в сполуку, зазначену в заголовку, за методикою, аналогічною описаній в Прикладі 1. Т.пл. отриманого продукту 189,6-190,92С. "Н ЯМР (ацетон-дв/З00МГц) 7,89 (в, 1Н), 7,70 (д, тн, 0-2,1Гц), 7,55 (аа, 1Н, 9У-2,4ГцЦ, і 9-8,7Гц), 7,02 (а, 1Н, У-8,7Гц), 5,86 (ан-є, 1Н, 9У-7,2Гц). ЕАВНКМ5 т/2 322,9519 (МН, розраховано 322,9531). Анал. розраховано для С .44НеВгРзОз: С, 40,90; Н, 1,87; Вг, 24,73.
Встановлено: С, 40,87; Н, 1,92; Вг, 24,80. 65 Приклад 14 о
І ва
СІ
8-хлор-2-трифторметил-2Н-1-бензопіран-3З-карбонова кислота 2-хлорфенол перетворювали в сполуку, зазначену в заголовку, за методикою, аналогічною описаній в Прикладі 2. Т.пл. отриманого продукту 224,5-225,62С. "Н ЯМР (ацетон-дв/ЗО0МГц) 7,91 (в, 1Н), 7,49 (т, 2Н), 7,11 (5 ЯН, 9-72ГЦ). РГАВНКМ5 т/2 279,0027 (МАН, розраховано 279,0036). Анал. розраховано для
С44НеСІвЕзО»: С, 47,42; Н, 2,17. Встановлено: С, 47,33; Н, 2,17.
Приклад 15 й ПРИКЛАД 15 сч (8) не ра со о нт ю з ОО св м
Вг « 8-бром-6-хлор-2-трифторметил-2Н-1-бензопіран-3-карбонова кислота - т0 2-бром-4-хлорсаліциловий альдегід перетворювали в сполуку, зазначену в заголовку, за методикою, с аналогічною описаній в Прикладі 2. Т.пл. отриманого продукту 227,8-228,92С. "Н ЯМР (ацетон-а5/З00МГц) 7,90 :з» (85, 1Н), 7,65 (ад, 2Н, 9У-2,4Гц і 9У-28,8Гуц), 6,00 (дн, 1Н 9У-7,2Гц). РЕАВНАКМ5 т/2 356,9134 (МАН, розраховано 356,9141). Анал. розраховано для С.44Н5ВгСІЕзОз: С, 36,96; Н, 1,41. Встановлено: С, 37,05; Н, 1,33.
Приклад 16 -І
ПРИКЛАД 16 1 з СЕЗ о іме)
ІЧ е) о ч-х - он | шт о ОО СсЕз іме) б-трифторметокси-2-трифторметил-2Н-1 -бензопіран-3-карбонова кислота во 5-(трифторметокси)саліциловий альдегід перетворювали в сполуку, зазначену в заголовку, за методикою, аналогічною описаній в Прикладі 1. Т.пл. отриманого продукту 118,4-119,520. "Н ЯМР (ацетон-д5/3З00МГц) 7,95 (85, 1Н), 7,54 (й, тн, 2-2,1Гу), 7,39 (аа, тн, 2-2,4Гц і 9У-9,0Гц), 7,02 (а, їн, 9У-9,0Гц), 5,88 (ан-г, 1Н, 9У-7,2Гц).
ЕАВНКМ5 т/2 329,0228 (МАН, розраховано 329,0249). Анал. розраховано для С.42НеРеОд: С, 43,92; Н, 1,84.
Встановлено: С, 43,84; Н, 1,87. 65 Приклад 17 о
І ей
Е І
8-фтор-2-трифторметил-2Н-1-бензопіран-3-карбонова кислота
З-фторсаліциловий альдегід перетворювали в сполуку, зазначену в заголовку, за методикою, аналогічною описаній в Прикладі 1. Т.пл. отриманого продукту 197,7-210,12С. "Н ЯМР (ацетон-д6/З00МГц) 7,94 (в, 1Н), 7,30 (т, 2Н), 7,11 (т, 1Н), 5,93 (дн.є, 1Н, 9-7 ,2ГцЦ). РАВНКМЗ5 п/з 263,0341 (МАН, С44НеЕ2Оз: розраховано 263,0331).
Анал. розраховано для С44НеЕ4Оз: С, 50,40; Н, 2,31. Встановлено: С, 50,48; Н, 2,25.
Приклад 18 с 5 ПРИКЛАД 18 (8) с "а Он с со й ю з» КС о СЕЗ м 5,7-дихлор-2-трифторметил-2Н-1-бензопіран-3-карбонова кислота 4,6-дихлорсаліциловий альдегід перетворювали в сполуку, зазначену в заголовку, за методикою, « аналогічною описаній в Прикладі 1. Т.пл. отриманого продукту 190,1-191,22С. "Н ЯМР (ацетон-ав/З300МГц) 8,01 з с (85, 1Н), 7,3 (рев, 1Н), 7,16 (рве, 1Н), 5,94 (анг, 1Н, 9У-7,2ГцЦ). ЕАВНКМ5 т/2 312,9636 (МАН, розраховано 312,9646). . Анал. розраховано для С.44Н5СіоРзОз: С, 42,20; Н, 1,61. Встановлено: С, 42,27; Н, 1,56. и? Приклад 19 й ПРИКЛАД 19 -І с о (95) з 50 ше й: он
ІЧ е) | Ж з сі Об ОТОвз
Ф) ю Сі 60 7,8-дихлор-2-трифторметил-2Н-1-бензопіран-3-карбонова кислота 3,4-дихлорфенол перетворювали в сполуку, зазначену в заголовку, за методикою, аналогічною описаній в
Прикладі 2. Т.пл. отриманого продукту 219,5-220,992 "Н ЯМР (ацетон-д6/З300МГц) 7,94 (в, 1Н), 7,51 (а, МН,
У-8,4Гу), 7,34 (а, 1Н, У-8,4Гц), 6,02 (дн.г, 1Н, 9-7, 2Гц). РАВНКМ5 т/2 318,9709 (Мн, С44Н5СІ2ЕзО3з розраховано
НЕ 1152 зО з 301,1051). Анал. розраховано для С.44Н5СіІ»ЕРзОз: С, 42,20; Н, 1,61. Встановлено: С, 42,15; Н, 1,68. 65 Приклад 20 о
І ра ев о Ос. 7-ізопропілокси-2-трифторметил-2Н-1-бензопіран-З3-карбонова кислота 2,4-дигідроксибензальдегід алкілували для отримання 4-(1-метилетилокси)саліцилового альдегіду. Цей саліциловий альдегід перетворювали в сполуку, зазначену в заголовку, за методикою, аналогічною описаній в
Прикладі 1. Т.пл. отриманого продукту 161-1632С. "Н ЯМР (СОЗОБ/З0ОМГц) 7,73 (в, 1Н), 7,21 (9, 1Н, уУ-8,5Гц), 6,57 (аа, 1Н, 9У-8,5, 8,2ГЦ). ЕАВНАКМ5 т/2 301,0688 (М-Н, вимагає С44Н42Е3О0, розраховано 301,0687). Анал. розраховано для С44Н42Ез3О, С, 55,63; Н, 4,34. Встановлено: С, 55,72; Н, 4,34.
Приклад 21
ПРИКЛАД 21 сч о с й и ли Тон сч о СЕЗ й і - « ші с ;» 8-феніл-2-трифторметил-2Н-1-бензопіран-3-карбонова кислота 2-фенілфенол перетворювали в сполуку, зазначену в заголовку, за методикою, аналогічною описаній в Прикладі 2. Т.пл. отриманого продукту 171,6-175,090. "Н ЯМР (ацетон-ав/ЗООМГц) 7,95 (в, 1Н), 7,46 (т, 7Н), -і 7,18 (Б 1Н, 92-7,5ГЦ), 5,81 (дане, 1Н, 9У-7,2ГЦ). ЕАВНКМ5 т/2 327,0816 (Мі, розраховано 327,0820). Анал. сл розраховано для С.47Н.14ЕзОз: С, 63,76; Н, 3,46. Встановлено: С, 63,52; Н, 3,55.
Приклад 22 (95) юю ПРИКЛАД 22
ІЧ е) о 5 ра о пи тон іме) 60
Нзе ОО 00 св бо 7,8-диметил-2-трифторметил-2Н-1-бензопіран-3З-карбонова кислота
2,3-диметилфенол перетворювали в сполуку, зазначену в заголовку, за методикою, аналогічною описаній в
Прикладі 2. Т.пл. отриманого продукту 245,2-247,32С. "Н ЯМР (ацетон-д6/300МГц) 7,83 (в, 1Н), 7,17 (а, МН,
У-7,8Гц), 6,89 (а, тн, 0-7,8Гц), 5,82 (ане, 1Н, 9У-7,2ГЦ), 2,30 (в, ЗН), 2,17 (в, ЗН). Анал. розраховано для
Сі3НіЕзОз в 1,5695 НьО: С, 56,46; Н, 4,18. Встановлено: С, 56,46; Н, 4,15.
Приклад 23 й о | ХД Он с 6,8-біс(1,1-диметилетил)-2-трифторметил-2Н-1-бензопіран-3-карбонова кислота 3,5-ди-трет-бутилсаліциловий альдегід перетворювали в сполуку, зазначену в заголовку, за методикою, і) аналогічною описаній в Прикладі 1. Т.пл. отриманого продукту 171,6-175,02С. "Н ЯМР (ацетон-а5/З00МГц) 7,65 (85, 1), 7,34 (а, тн, 0-2,4ГЦ), 7,15 (а, тн, 9-2,4Гуц), 6,02 (дн-є, 1Н, 9-7, 2Гц). ЕАВНКМ5 т/2 363,1743 (Мт, розраховано 363,1759). Анал. розраховано для С49Н2зВгЕзОз: С, 64,03; Н, 6,50. Встановлено: С, 64,13; Н, 6,49. (ее)
Приклад 24 р д сч
ПРИКЛАД 24 с
Я ів) - ші с - я О св п б-йод-2-трифторметил-2Н-1-бензопіран-3-карбонова кислота -І Стадія 1. Отримання 2-гідрокси-5-йодбензилового спирту
Розчин 5-йодсаліцилової кислоти (25,0г, 94,бммоль) в тетрагідрофурані (500мл) охолоджували до 09. При іні інтенсивному перемішуванні додавали крапля за краплею протягом 0,25год комплекс бороводня з
Ге) метилсульфідом (15,1мл 10М розчину, 151,0ммоль). Нагрівали суміш до температури приміщення, а потім 5р нагрівали із зворотним холодильником протягом 4год. У цей час утворювався білий осад. Охолоджували суміш о до температури приміщення, додавали протягом 15хв 1095-ний водний розчин хлористоводневої кислоти со (10О0мл) і перемішували масу при температурі приміщення протягом 2год. Осад розчинявся. Упарювали розчинник у вакуумі до об'єму маси приблизно 200мл. Виливали масу в етилацетат (З0Омл) і промивали водою (2х 200мл), насиченим розчином бікарбонату натрію (2х 200мл) і насиченим розчином хлористого амонію (2х 5Б 200мл). Органічний шар сушили над сульфатом натрію і оконцентрували у вакуумі. Виділяли о 2-гідрокси-5-йодбензиловий спирт у вигляді твердої речовини білого кольору (21,3г, 85,ж2ммоль) з гексану (вихід 90965); т.пл. 105-1102С. "Н ЯМР (СОСІЗ/ЗООМГц) 8,21 (з, 1Н), 7,30-7,33 (М, 2Н), 6,57 (0, 1Н, 9У-8,3Гу), їмо) 4,97 (Бв, 1Н), 4,62 (в, 2Н). ЕІНКМ5 п/з 249,9492 (Мк, розраховано 249,9491).
Стадія 2. Отримання 2-гідрокси-5-йодбензальдегіду 60 До розчину 2-гідрокси-5-йодбензилового спирту (43,5г, 174,О0ммоль) в ацетоні (/0О0мл) додавали оксид марганцю (ІМ) 85905-ної активності (розмір частинок 5мкм, 50г, 494 Оммоль) і перемішували масу при температурі приміщення протягом 1бгод. Оксид марганцю видаляли шляхом фільтрування через діатомову землю і концентрували фільтрат у вакуумі. Продукт очищали методом флеш-хроматографії (сорбент - діоксид кремнію, градієнтне елюювання етилацетатом (0-2090) в гексані). 2-гідрокси-5-йодбензальдегід отриманий у вигляді 65 твердої речовини зеленувато-жовтого кольору (24,3г, вихід 5896). Невелика кількість 2-гідрокси-5-йодбензальдегіду перекристалізовували з метанольно-водної суміші для отримання зразка для аналізу, а іншу кількість використовували без додаткового очищення. Т.пл. 99-1012С. "Н ЯМР (СОСІЗ/ЗО0МГц) 9,83 (в, 1Н), 7,79 (а, їн, 9-2,2Гщ), 7,77 (аа, тн, у-8,7Гц, 9У-2,2Гц), 6,81 (а, 1Н, У-8,7Гц). ЕЗНКМ5 246,9229 (М-Н розраховано 246,9256).
Стадія 3. Отримання етил-6-йод-2-трифторметил-2Н-1-бензопіран-3-карбоксилату
Суміш 5-йодсаліцилового альдегіду (16,2г, 65,Зммоль), етил-4,4,4-трифторкротонату (22,4г, 13Зммоль) і триетиламіну (ХОмл, З9О5ммоль) перемішували при температурі 709С протягом год, а потім нагрівали із зворотним холодильником протягом 48год. Виливали суміш в етилацетат (З0Омл) і промивали 1М хлористоводневою кислотою (Зх 20Омл). Водні шари об'єднували і екстрагували етилацетатом (1О00мл). 70 Об'єднані розчини в етилацетаті промивали насиченим розчином хлористого амонію (2х 200мл), сушили над сульфатом магнію і концентрували у вакуумі; отримано масло темно-червоного кольору. Це масло очищали методом флеш-хроматографії (елюент - суміш етилацетату з гексаном, З3:7), отримуючи масло червоного кольору. Кристалізація цього масла з гексану дала сполуку, зазначену в заголовку, у вигляді кристалів червоного кольору (8,3г, вихід 3195) з т.пл. 105-10620. "Н ЯМР (СОСІЗ/ЗООМГц) 7,63 (в, 1Н), 7,58 (49, 2Н, 79 дЕ8,6 Гц, 9У-2,1гц), 7,54 (а, МН, 9-2,1гц), 6,77 (а, їн, 9У-8,6Гц), 5,70 (ад, 1Н, 9-6,7Гц), 4,20-4,38 (т, 2Н), 1,35 (5 ЗН, 9-7,2Гц). ЕЗНАКМ5 415,9926 (М.АМНАч розраховано 396,9746).
Стадія 4. Отримання 6б-йод-2-трифторметил-2Н-1-бензопіран-3-карбонової кислоти
Шляхом гідролізу складного ефіру, отриманого на стадії З, з використанням методики, аналогічної описаній в Прикладі 1, стадія 2, отримана карбонова кислота з т.пл. 168-1702С. "Н ЯМР (СОЗО0Б/З0ОМГц) 7,57 (8, 1Н), 7,70 (а, їн, 9-2,2Гц), 7,64 (да, їн, 9-8,5, 2,2Гц), 6,79 (а, ІН, 9У-8,5Гц) 5,78 (д, ІН, У-7,0Гц). ЕЗНЕМ5 т/г 368,9222 (розраховано для М-Н 368,9235). Анал. розраховано для С 44НеЕзіОз: С, 35,70; Н, 1,63. Встановлено:
С, 35,67; Н, 1,63.
Приклад 25 с й ПРИКЛАД 25 о с сч зу тон й
ІС) м. « 7-(1-метилетил)-2-трифторметил-2Н-1-бензопіран-3З-карбонова кислота ші с 3-(1-метилетил)фенол перетворювали в сполуку, зазначену в заголовку, за методикою, аналогічною описаній "» в Прикладі 2. Т.пл. отриманого продукту 158,3-159,72С. "Н ЯМР (ацетон-дб/З00МГц) 7,86 (в, 1Н), 7,37 (4, МН, " У-7,8Гц), 7,00 (а, їн, 9-7,8ГЦ), 6,91 (в, 71Н), 5,78 (а, їн, 9У-6,9ГцЦ), 2,93 (т, 1Н), 1,24 (а, бнН, 9У-6,9Гц).
ЕАВІ КМ5 п/з 287 (МАН). Анал. розраховано для С.4АНізЕзОз: С, 58,74; Н, 4,58. Встановлено: С, 57,37; Н, 4,49.
Приклад 26 -І сл ПРИКЛАД 26 ці о; з 50
ІЧ е) Ш- Ех | -
Ф) ще о СЕз 60 7-феніл-2-трифторметил-2Н-1-бензопіран-3-карбонова кислота
З-феніл фенол перетворювали в сполуку, зазначену в заголовку, за методикою, аналогічною описаній в ве Прикладі 2. Т.пл. отриманого продукту 209,4-211,720. "Н ЯМР (ацетон-д5/З00МГц) 7,94 (в, 1Н), 7,74 (т, 2Н), 7,47 (т, 5Н), 7,33 (в, 1Н), 5,86 (ад, 1Н, 9-7,2Гц). ЕАВІ КМ т/2 321 (МАН). Анал. розраховано для С47Н44ЕзОз: С,
63,76; Н, 3,46. Встановлено: С, 64,17; Н, 3,61.
Приклад 27
ПРИКЛАД 27
Об шо чх Х ів о Сез б-хлор-7-етил-2-трифторметил-2Н-1-бензопіран-3-карбонова кислота 4-хлор-З-етилфенол перетворювали в сполуку, зазначену в заголовку, за методикою, аналогічною описаній в
Прикладі 2. Т.пл. отриманого продукту 170,7-172,120. "ЯН ЯМР (СОСІЗ/ЗООМГц) 7,78 (в, 1Н), 7,26 (з, 1Н), 6,90 (в, 1Н), 5,67 (а, 1Н, 9У-6,9Гц), 2,73 (а, 2Н, 9-7,8Гц), 1,24 (Ії, ЗН, 9-7,8Гц). РГАВІКМ5 т/2 307 (МАН). Анал. розраховано для С43НіовзОз: С, 50,92; Н, 3,29. Встановлено: С, 51,00; Н, 3,33.
Приклад 28 с в ПРИКЛАД 28 (8) с в: он їй со т ів) о СЕЗ - « 70 8-етил-2-трифторметил-2Н-1 -бензопіран-3-карбонова кислота 8 с 2-етилфенол перетворювали в сполуку, зазначену в заголовку, за методикою, аналогічною описаній в :з» Прикладі 2. Т.пл. отриманого продукту 185,4-186,860. "Н ЯМР (ацетон-д6/300МГц) 7,85 (з, 1Н), 7,28 (а, 2Н, 9У-7,5ГЦ), 7,00 (5 1Н, 9-7,5Гц), 5,84 (а, 1Н, 9У-7,2ГЦ), 2,65 (т, 2Н), 1,18 (5 ЗН, 2-7,5Гц). РАВІ КМ т/2 273 (МАН). Анал. розраховано для С.45Н44ЕзОз: С, 57,36; Н, 4,07. Встановлено: С, 57,15; Н, 4,11. - 75 Приклад 29 с ПРИКЛАД 29 (95) ма 70 о
Ф) у о о СЕЗ 60 б-хлор-8-етил-2-трифторметил-2Н-1-бензопіран-3-карбонова кислота 8-етил-2-трифторметил-2Н-1-бензопіран-3-карбонову кислоту, отриману за методикою, описаною в Прикладі 65 28 (0,68г, 2,5ммоль) розчиняли в триметилфосфаті (бмл) і обробляли хлористим сульфурилом (0,35Гг, 2,62ммоль) при 02С. Після перемішування при 02 протягом 45хв, а потім при температурі приміщення протягом -БО0-
1год реакційну суміш розбавляли холодною водою (15мл). Отриману маслянисту масу екстрагували сумішшю гексану з етилацетатом. Органічний шар промивали розсолом, сушили і концентрували у вакуумі, отримуючи сполуку, зазначену в заголовку, у вигляді твердої речовини (0,9г, вихід 11790). Т.пл. 197,2-199,1 96. ТН яЯМР
С(ацетон-аб/300МГц) 7,86 (в, 1Н), 7,38 (а, їн, 9-2,7Гц), 7,30 (а, їн, 9У-2,4Гц), 5,08 (ад, 1Н, 9У-7,2Гц), 2,65 (т, 2Н), 1,19 (5 ЗН, 9У-7,5Гц). РАВ КМЗ т/2 307 (МАН). Анал. розраховано для С .43НіоСіІРзОз: С, 50,92; Н, 3,29. Встановлено: С, 51,00; Н, 3,23.
Приклад 30 я ПРИКЛАД 50 й о! й й фі 07 ССЕ с , й б-хлор-7-феніл-2-трифторметил-2Н-1 -бензопіран-3-карбонова кислота (о) 7-феніл-2-трифторметил-2Н-1-бензопіран-3-карбонову кислоту, отриману, як описано в Прикладі 26, перетворювали в сполуку, зазначену в заголовку, за методикою, аналогічною описаній в Прикладі 29. Т.пл. отриманого продукту 185,3-187,82С. "Н ЯМР (ацетон-дб/З0ОМГц) 7,94 (в, 1Н), 7,68 (в, 1Н), 7,47 (т, 5Н), 7,06 со зо (8, 1Н), 5,87 (а, 1Н, У-6,9ГЦ). РАВ КМЗ т/2 355 (МАН). Анал. розраховано для С 47Н.оСіІРз3Оз: С, 57,56; Н, 2,84. Встановлено: С, 58,27; Н, 3,11. с
Приклад 31 с
ПРИКЛАД 31 о м.
Сі и АХ « й и и СОН 7 я ;» т й сі о ссв -І с 6,7-дихлор-2-трифторметил-2Н-1-бензопіран-3-карбонова кислота 3,4-дихлорфенол перетворювали в сполуку, зазначену в заголовку, за методикою, аналогічною описаній в о Прикладі 2. Т.пл. отриманого продукту 196,1-198,320. "Н ЯМР (ацетон-дв/З300МГц) 7,90 (в, 1Н), 7,74 (8, 1Н), ка 20 7,30 (в, 1Н), 5,88 (да, 1Н, У-6,9ГЦ). ЕАВІ КМ5 т/2 314 (МАН). Анал. розраховано для С.44Н5Сі»ЕРзОз: С, 42,20; Н, 1,61. Встановлено: С, 42,31; Н, 1,65. со Приклад 32
Ф) іме) 60 б5 о й он 0 оз й СІ 6,в-дихлор-2-трифторметил-2Н-1-бензопіран-3-карбонова кислота 3,5-дихлорсаліциловий альдегід перетворювали в сполуку, зазначену в заголовку, за методикою, аналогічною описаній в Прикладі 11, стадія 2 і стадія 3. Т.пл. отриманого продукту 212,8-216,8 26. їн яЯМР (СОСІ//ЗООМГЦ) 7,77 (8, 1Н), 7,41 (а, тн, уУ-24гц), 718 (а, 1Н, уУн2,2Гц), 5,82 (а, 1Н, 9У-6,7Гу). РАВ КМЗ т/2 311 (М-Н). РАВНКМ5 п/з: 312,9644 (МАН, розраховано 312,9646). Анал. розраховано для С.4Н5РзСі»Оз: С, 42,20; Н, 1,61. Встановлено: С, 42,50; Н, 1,71.
Приклад 33 Ге!
ПРИКЛАД 33 о с сч с Фо в й: он о м. о СЕЗ їх ші с ї :» в 6,8-дибром-2-трифторметил-2Н-1-бензопіран-3З-карбонова кислота -1 15 3,5-дибромсаліциловий альдегід перетворювали в сполуку, зазначену в заголовку, за методикою, аналогічною описаній в Прикладі 1. Т.пл. отриманого продукту 225-2262С. "Н ЯМР (СОзО0Б/ЗООМГЦ) 7,76 (в, 1Н), о 7,74 (8, ІН, 20-2,2Гу), 7,55 (а, 1Н, 9У-2,2Гц), 5,91 (дн.є, 1Н, 9-7,2Гц). ЕАВНЕМ5 п/: 400,8648 (МАН", розраховано 2) 400,8636). Анал. розраховано для С.44НьВгоЕзОз: С, 32,87; Н, 1,25. Встановлено: С, 33,47; Н, 1,38.
Приклад 34 з 50
ІЧ е)
Ф) іме) 60 б5 ува. т о СЕЗ 6,в8-диметокси-2-трифторметил-2Н-1-бензопіран-3-карбонова кислота 4,6-диметоксисаліциловий альдегід перетворювали в сполуку, зазначену в заголовку, за методикою, аналогічною описаній в Прикладі 1. Т.пл. отриманого продукту 215-2172С. "Н ЯМР (СОЗО0Б/ЗООМГЦ) 7,95 (в, 1Н), 6,18-6,20 (т, 2Н), 5,65 (ан-.є, 1Н, 9У-7,2Гц), 3,87 (8, 1Н), 3,81 (в, 1Н). РАВНЕМ5 т/ 303,0497 (М-Н", розраховано 303,0380). Анал. розраховано для С43Н44ЕзОБ: С, 51,33; Н, 3,64. Встановлено: С, 51,19; Н, 3,71. с
Приклад 35 о о щі сч
Н.М о й: ОБЄ ї і -
О 0 СсСвз «
Етил-6-аміно-2-трифторметил-2Н-1-бензопіран-3-карбоксилат з с Стадія 1. Отримання етил-б-нітро-2-трифторметил-2Н-1-бензопіран-3-карбоксилату . Суміш 5-нітросаліцилового альдегіду (4,80г, 28,7ммоль) і етил-4,4,4-трифторкротонату (6,бг, 394ммоль) в и? безводному диметилформаміді нагрівали до 602С і обробляли безводним карбонатом калію (3,90г, 28,9ммоль).
Розчин витримували при температурі 6029 протягом 20год, охолоджували до температури приміщення, розбавляли водою і екстрагували етилацетатом. Органічні екстракти промивали розсолом, сушили над -І безводним сульфатом магнію, фільтрували і концентрували у вакуумі, отримуючи масло. Це масло розчиняли в сл діетиловому ефірі (бмл) і додавали гексан до помутніння розчину. Після відстоювання протягом ночі при температурі приміщення був отриманий складний ефір у вигляді жовтих кристалів (0,856г, вихід 795). Продукт (95) був досить чистим для застосування на подальших стадіях без додаткового очищення. ІН ЯМР (СОСІЗ/ЗООМГц) 8,15-8,19 (т, 2Н), 7,74 (в, 1Н), 7,09 (а, 1н, У-8,9ГцЦ), 5,81 (ад, 1Н, У-5,8Гц), 4,29-4,39 (т, 2Н), 1,35 (ї, ЗН, 9У-6,0Гц).
Стадія 2. Отримання етил-б-аміно-2-трифторметил-2Н-1-бензопіран-3-карбоксилату
ІЧ е) Складний ефір, отриманий на стадії 1 (0,345г, 1,08ммоль), перемішували в етанолі (10,Омл) в присутності 1096-ного паладію на активному вугіллі (15мг) під тиском водню Татм протягом год. Каталізатор відділяли фільтруванням, розчинник випаровували у вакуумі. Отримували сполуку, зазначену в заголовку, у вигляді оранжево-жовтої твердої речовини (0,298г, вихід 9596) з т.пл. 111-1159С. "Н ЯМР (СОЗ3О0/ЗООМГЦ) 7,69 (в, 1Н),
ГФ) 6,69-6,74 (т, ЗН), 5,65 (анев, 1Н, 9У-7,2Гц), 4,26-4,37 (т, 2Н), 1,34 (6 ЗН, 9У-7Гц). ЕАВНКМ5 т/:2 288,0860 юю (МН, С.і3Ніз3ЕЗМОз вимагає 288,0847). Анал. розраховано для С 453Н42РаМО»з: С, 54,36; Н, 4,21; М, 4,88.
Встановлено: С, 54,46; Н, 4,27; М, 4,83.
Приклад 36 60 б5
ОО Ссв. т б-аміно-2-трифторметил-2Н-1-бензопіран-3-карбонова кислота
Етил-6-аміно-2-трифторметил-2Н-1-бензопіран-3З-карбоксилат (Приклад 35, стадія 2) гідролізували для отримання карбонової кислоти (сполуки, зазначеної в заголовку) за методикою, аналогічною описаній в Прикладі 1, стадія 2. Т.пл. отриманого продукту 126-1332С. "Н ЯМР (СОЗО0/З00МГц) 6,81-6,90 (т, ЗН), 5,66 (дн.є, 1Н, 20. -7,2Гц). РАВНКМ5 т/2 260,0535 (МН, С.4НоГзМО» вимагає 260,0534).
Приклад 37 с 2 Г о с з ки с ох Ф
ІС) м. с ч - с б-нітро-2-трифторметил-2Н-1-бензопіран-3-карбонова кислота "» Етил-б-нітро-2-трифторметил-2Н-1-бензопіран-З-карбоксилат (Приклад З5, стадія 1) гідролізували для " отримання карбонової кислоти (сполуки, зазначеної в заголовку) за методикою, аналогічною описаній в Прикладі 1, стадія 2. Т.пл. отриманого продукту 187-1892С. "Н ЯМР (СОзО0Б/ЗООМГЦ) 8,34 (а, 1Н, У-2,6Гц) 8,27 (ад, МН,
ВТ, 2,6Гц), 7,90 (в, 1Н), 7,09 (в, 1Н, 9У-8,7Гц), 5,81 (дн.є, 1Н, 9У-7,2Гц). ЕІНКМ5 т/2 289,0177 (розраховано і 289,0198). Анал. розраховано для С.44НеЕзМоО»Б: С, 45,69; Н, 2,09; М, 4,84. Встановлено: С, 45,71; Н, 2,08; М, 4,75. ос Приклад 38 о ПРИКЛАД 35 з 50
ІЧ е) й пи сон
Ф) іме) 60 | : б-хлор-8-метил-2-трифторметил-2Н-1-бензопіран-3-карбонова кислота 65 4-хлор-2-метилфенол перетворювали в сполуку, зазначену в заголовку, за методикою, аналогічною описаній в Прикладі 2. Т.пл. отриманого продукту 231,9-233,22С. "Н ЯМР (СОСІЗ/ЗООМГц) 7,76 (в, 1Н), 7,19 (а, 1Н, -Б4-
9-1,8Гц), 7,09 (а, 1Н, 9У-2,4Гц), 5,72 (да, 1Н, 9У-6,9Гц), 2,24 (в, ЗН). УЕ ЯМР (СОСІв/282МГц) -79,2 (а, 9У-6,5Гц).
ЕАВІ КМ т/2 299 (МА). РАВНКМ т/2 293,0196 (МАН, розраховано 293,0192). Анал. розраховано для
С.42НасСІЕзО»: С, 49,25; Н, 2,76. Встановлено: С, 49,37; Н, 2,86.
Приклад 39
З ЗИ сон й с 8-хлор-6-метил-2-трифторметил-2Н-1-бензопіран-3-карбонова кислота 2-хлор-4-метилфенол перетворювали в сполуку, зазначену в заголовку, за методикою, аналогічною описаній в Прикладі 2. Т.пл. отриманого продукту 226,4-227,42С. "Н ЯМР (СОСІЗ/ЗООМГЦ) 7,79 (в, 1Н), 7,23 (а, 1Н, сч 4-1,4Гц), 6,97 (а, 1Н, 9-1,4Гу), 5,77 (4, 1Н, У-6,8Гц), 2,29 (в, ЗН). "ЗЕ ЯМР (СОСІз/282МГц) -79,1 (а, 9-7,3ГЦ).
ЕАВІ КМ5 т/ 291 (М-Н). ЕІНКМ5 т/2 292,0118 (Мк, С12НасСіІЕзОз розраховано 292,0114). о
Приклад 40
ПРИКЛАД 40 со сч со о й
Рай б-ее -
Нзс й: он йо СЕ4 їх ші с бі ;» " 8-хлор-6-метокси-2-трифторметил-2Н-1-бензопіран-3З-карбонова кислота 2-хлор-4-метоксифенол перетворювали в сполуку, зазначену в заголовку, за методикою, аналогічною - 15 описаній в Прикладі 2. Т.пл. отриманого продукту 204,5-206,92С. "Н ЯМР (СОСІЗ/ЗО0МГЦ) 7,78 (в, 1Н), 6,98 (а, 1Н, 2-2,8Гц), 6,71 (а, 1Н, 9У-2,8Гц), 5,74 (а, 1Н, У-6,9Гу), 3,79 (в, ЗН). ЕАВІ КМ5 т/2 326 (МАМН.). ЕІНКМ5 т/2 1 308,0053 (М' розраховано 308,0063). Анал. розраховано для С12НаСіІЕзОу: С, 46,70; Н, 2,61. Встановлено: С, с 46,60; Н, 2,68.
Приклад 41 з ПРИКЛАД 41
ІЧ е) я 2 сООН
Ф) іме) 60 | З 6,8-дифтор-2-трифторметил-2Н-1-бензопіран-3-карбонова кислота 65 2,4-дифторфенол перетворювали в сполуку, зазначену в заголовку, за методикою, аналогічною описаній в
Прикладі 2. Т.пл. отриманого продукту 207-21120. "Н ЯМР (СОСІ5) 7,63 (в, 1Н), 6,89-6,72 (т, 2Н), 5,69 (4,
1Н, 9-6,7Гц). Анал. розраховано для С.44НьОзЕв: С, 47,16; Н, 1,80. Встановлено: С, 47,28; Н, 1,87.
Приклад 42 й ПРИКЛАД 42 23 о ра СоОН
Я Стз б-бром-8-хлор-2-трифторметил-2Н-1-бензопіран-3-карбонова кислота 4-бром-2-хлорфенол перетворювали в сполуку, зазначену в заголовку, за методикою, аналогічною описаній в
Прикладі 2. Т.пл. отриманого продукту 220,7-221,726. ІН яЯМР (СОСІЗ) 7,58 (в, 1Н), 7,44 (а, 1н, 9-22Гу), 7,22 (а, тн, 00-2,2ГЦ), 5,74 (да, 1Н, 9У-6,8 Гц). Анал. розраховано для С 44Н5О3ЕзВІСІ: С, 36,96; Н, 1,41.
Встановлено: С, 37,03; Н, 1,44.
Приклад 43 с
ПРИКЛАД 43 о юю в Ху Соон со се
Ге)
ОО СсСЕз й -
Вг 8-бром-6-фтор-2-трифторметил-2Н-1-бензопіран-3-карбонова кислота « 2-бром-4-фторфенол перетворювали в сполуку, зазначену в заголовку, за методикою, аналогічною описаній З 70 в Прикладі 2. Т.пл. отриманого продукту вище за 3002С. "Н ЯМР (СОСІв) 7,58 (в, 1Н), 7,22 (49, 1Н, 9-63, с ЗГц), 6,88 (ад, 1нН, 9-61, 3,1Гц), 5,72 (а, 1Н, У-6,7Гц). Анал. розраховано для С.44Н5БОзЕ,Вг: С, 38,74; Н, 1,48. :з» Встановлено: С, 38,82; Н, 1,56.
Приклад 44 -І
ПРИКЛАД 44 1
Фо На соон
Шк. ко со | З о Ве ко 8-бром-6-метил-2-трифторметил-2Н-1 -бензопіран-3-карбонова кислота 60 2-бром-4-метилфенол перетворювали в сполуку, зазначену в заголовку, за методикою, аналогічною описаній в Прикладі 2. Т.пл. отриманого продукту 237-2382С. "Н ЯМР (СОСІВ) 7,59 (в, 1Н), 7,27 (т, 1Н), 6,91 (а, тн, уУ1,4Гц), 5,69 (д, їн, 9-6,9ГЦ), 2,20 (в, ЗН). Анал. розраховано для С 42НеОзЕзВі: С, 42,76; Н, 2,39.
Встановлено: С, 43,34; Н, 2,56.
Приклад 45 б5 -58в-
й Е
І ОСх
Ве 8-бром-5-фтор-2-трифторметил-2Н-1-бензопіран-3-карбонова кислота 2-бром-5-фторфенол перетворювали в сполуку, зазначену в заголовку, за методикою, аналогічною описаній в Прикладі 2. Т.пл. отриманого продукту 221,7-223,390. ІН яЯМР (СОС) 7,81 (в, 1Н), 7,38 (аа, тн, 9-73, 5,8Гц), 6,58 (ї, 1Н, У-8,9ГЦ), 5,71 (а, 1Н, 9У-6,7Гц). Анал. розраховано для С 44Н5ОзЕАВг: С, 38,74; Н, 1,48.
Встановлено: С, 38,70; Н, 1,54.
Приклад 46 с
ПРИКЛАД 46 о с зо СІ ХУ см он с
ІС) м. о св
Е « б-хлор-8-фтор-2-трифторметил-2Н-1-бензопіран-3-карбонова кислота - с 4-хлор-2-фторфенол перетворювали в сполуку, зазначену в заголовку, за методикою, аналогічною описаній в "з Прикладі 2. Т.пл. отриманого продукту 190,8-193,020. ІН яЯМР (СОС15) 7,77 (в, 1н), 7,19 (а з а, 1Н, 2-2,2 ї " 9,7Гц), 7,07 (Б МН, 2-1,8Гц), 5,76 (д, 1Н, 9У-6,7Гц). ГАВІКМ5 т/2 295 (М-Н). ЕІНКМ5 т/2 295,9876 (М" розраховано 295,9863). Анал. розраховано для С.44НБСІЕ;Оз: С, 44,54; Н, 1,70. Встановлено: С, 44,36; Н, 1,85.
Приклад 47 й ПРИКЛАД 47 1 що о іме) со Ве о сх м | 09 сез я ОСН з б-бром-8-метокси-2-трифторметил-2Н-1-бензопіран-3-карбонова кислота 4-бром-2-метоксисаліциловий альдегід перетворювали в сполуку, зазначену в заголовку, за методикою, 65 аналогічною описаній в Прикладі 1. Т.пл. отриманого продукту 2442С (плавиться з розкладанням). ТН яЯМР (С03О0/З0ОМГц) 7,71 (в, 1Н), 7,18 (а, 1Н, У-2,2Гц), 7,11 (а, 1Н, У-2,2Гуц), 5,77 (дн-г, 1Н, У-7,2Гц), 3,84 (в, ЗН).
ЕАВІ КМ5 п/з 351 (М-Н). Анал. розраховано для С42НаВгЕзОрБ: С, 40,82; Н, 2,28. Встановлено: С, 40,83; Н, 2,30.
Приклад 48 р, 7-(М,М-діетиламіно)-2-трифторметил-2Н-1-бензопіран-3-карбонова кислота 4-(М,М-діетиламіно)саліциловий альдегід перетворювали в сполуку, зазначену в заголовку, за методикою, сч аналогічною описаній в Прикладі 1. Т.пл. отриманого продукту 214,4-215,42С. "Н ЯМР (СО3О0/ЗО00МГц) 7,67 (в, (о) 1Н), 7,06 (а, 1н, У-8,6Гц), 6,34 (аа, 1нН, уУ-8,6, 2,3Гц), 5,60 (дн-є, 1Н, 9У-7,2Гц), 3,38 (а, 4Н, 9-7,1Гц), 1,16 (ї, 6Н, 9-7,1гц). ЕЗНЕМ5 т/2 316 (МАН). БАВІВМ5 т/2 316,1145 (МН", розраховано 316,1161). Анал. розраховано для С45НівЕзМОз: С, 57,14; Н, 5,11; М, 4,44. Встановлено: С, 57,14; Н, 5,08; М, 4,44. со
Приклад 49 сч
ПРИКЛАД 49 с о о с ) і - о:
Р і н а он « ші - о -І 1 6-І(фенілметил)аміно|сульфоніл|-2-трифторметил-2Н-1-бензопіран-3-карбонова кислота о Стадія 1. Отримання етил-б6-хлорсульфоніл-2-трифторметил-2Н-1-бензопіран-3-карбоксилату ко 20 Хлорсульфонову кислоту (50,Омл) охолоджували до -15965 і додавали етил-2-трифторметил-2Н-1-бензопіран-3-карбоксилат (Приклад 10, стадія 2) (6,21г, 22,8З3ммоль). Після со перемішування протягом ігод при температурі -145 С масу підігрівали до температури приміщення і перемішували протягом 1бгод. Отриманий розчин крапля за краплею виливали на лід (500мл) при інтенсивному перемішуванні і екстрагували діетиловим ефіром (2х 250О0мл). Об'єднані ефірні екстракти промивали водою (2х 59 25Омл), насиченим розчином бікарбонату натрію (2х 25Омл) і розсолом (2х 250мл). Додавали гексан (5Омл) і
ГФ) сушили розчин над сульфатом натрію. Видаляли розчинник у вакуумі і отримували складний ефір у вигляді ко твердої речовини жовтого кольору (7,41г, вихід 8795) з т.пл. 97,2-98,420. "Н ЯМР (СОСІЗ/ЗООМГц) 7,97 (ад, тн,
У-8,6, 2,2Гц), 7,92 (а, 1нН, 2-2,2ГЦ), 7,73 (в, 1Н), 7,17 (а, 1Н, 9-2,2Гц), 5,82 (анг, 7ТН, 9У-7,2Гц), 4,28-4,39 (т, во 2Н), 1,35 (Б, ЗН, 9У-7,0Гуц). РАВІ КМ т/а 376 (МН і").
Стадія 2. Отримання 6-Кфенілметил)(аміноїсульфоніл1-2-трифторметил-2Н-1-бензопіран-3-карбоксилату
Сульфохлорид, отриманий на стадії 1 (451,Омг, 1,22ммоль), і бензиламін (бО0Омг, 5,62ммоль) перемішували в діетиловому ефірі (25мл) протягом год при температурі приміщення. Промивали розчин 1М хлористоводневою кислотою (двічі по 25мл), насиченим розчином бікарбонату натрію (2х 25мл) і розсолом (2х 25мл), сушили над 65 сульфатом натрію і випаровували розчинник досуха у вакуумі. Аміносульфоніл отримували шляхом кристалізації з гексану (431мг, вихід 8495). Т.пл. 128,2-131,926С. "Н ЯМР (СОСІЗ/ЗООМГц) 7,76 (ад, 1Н, 9-84, 2,2Гц), 7,70 (а,
1Н, 9-2,2Гцщ), 7,67 (в, 1Н), 7,12-7,30 (т, 5Н), 7,05 (а, їн, уУ-8,4ГЦ), 5,78 (дн, 1Н, 9У-7,2Гц), 4,68 (т, 2Н), 4,19-4,32 (т, 2Н), 1,37 (ї, ЗН, 9У-7,0Гц). ЕАВІ КМ5 ті/з 442 (М.--Н"). ЕАВНЕМ5 т/ 442,0936 (МАН, СооНлоБз МО розраховано 442,0916).
Стадія 3. Отримання 6-(фенілметил)(аміноїсульфоніл1-2-трифторметил-2Н-1-бензопіран-3-карбонової кислоти
Кислоту отримували шляхом омилювання складного ефіру, отриманого на стадії 2, за методикою, аналогічною описаній в Прикладі 1, стадія 2. Т.пл. отриманого продукту 223,3-224,42С. "ІН ЯМР (СОЗОБ/ЗООМГЦ) 7,31-7,80 (т, ЗН), 7,15-7,25 (т, 5Н), 7,06 (а, 1Н, У-8,3Гц), 5,87 (дн-є, 1Н, 9У-7,2ГЦ), 4,11 (в, 2Н). ЕАВІ КМ5 т/: 70..420 (МН і"). ЕАВНЕМ5 т/ 414,0589 (Мен, розраховано 414,0623). Анал. розраховано для С 8Н4АЕзМОБО: С, 52,30; Н, 3,41; М, 3,39. Встановлено: С, 5,16; Н, 3,44; М, 3,32.
Приклад 50 чи і
І Щі С у щі р УА сч
СЕЗ о 6-К(диметиламіно)сульфоніл|-2-трифторметил-2Н-1-бензопіран-3-карбонова кислота
Сполуку, зазначену в заголовку, отримували за методикою, аналогічною описаній в Прикладі 49. Т.пл. зо отриманого продукту 201,2-202,560. "ЯН ЯМР (СО5О0/З00МГЦ) 7,90 (в, 1Н), 7,82 (а, 1Н, 9-2,2Гц), 7,76 (аа, 09 1Н, 2-86, 2,2ГЦ), 7,19 (9, 1Н, У-8,6Гц), 5,91 (ан-г, 1Н, 9-7,2Гц), 2,70 (в, БН). ЕАВІ ЕМ5 т/2 352 (МАН). ГЕАВНЕМ5 М т/2 352,0466 (МАН", розраховано 352,0467). Анал. розраховано для С 43Н42Е43МОБ8: С, 44,45; Н, 344; М, с 3,99. Встановлено: С, 4,42; Н, 3,45; М, 3,96.
Приклад 51 Щео, і -
ПРИКЛАД 51 о о « -
Ще о :» БМ і и тон о о й СЕ сл З о б-аміносульфоніл-2-трифторметил-2Н-1-бензопіран-3З-карбонова кислота ко 20 Сполуку, зазначену в заголовку, отримували за методикою, аналогічною описаній в Прикладі 49. Т.пл. со отриманого продукту 187,9-189,82С. "Н ЯМР (СОЗО0/ЗООМГЦ) 7,58-7,88 (т, ЗН), 7,12 (а, 9-8,3Гц), 5,87 (дн, 1Н,
У-7,2Гц). ЕАВІ ЕМ. т/2 324 (МАН"). ЕАВНЕМ5 пт/з 324,0156 (МАН", розраховано 324,0154). Анал. розраховано для С44НаЕзМО»55.0,74Н20: С, 39,26; Н, 2,84; М, 4,16. Встановлено: С, 39,33; Н, 2,82; М, 4,11. 5 Приклад 52
Ф) іме) 60 б5 о о о рас рани ль
Н чи он
Зито
СЕЗ
6-(метиламіно)сульфоніл-2-трифторметил-2Н-1-бензопіран-3-карбонова кислота
Сполуку, зазначену в заголовку, отримували за методикою, аналогічною описаній в Прикладі 49. Т.пл. отриманого продукту 207,6-208,620. ІН яЯМР (СО5Ор/ЗоОМгц) 7,83-7,97 (т, ЗН), 7,19 (а, 1Н, 9У-8,5Гц), 5,91 (ан, 1Н, 9-7,2ГЦ), 3,11 (в, ЗН). ЕАВІ ЕМО т/2 338 (М--Н"). ЕАВНАМ5 т/2 338,0331 (МеН", розраховано 338,0310).
Анал. розраховано для С.42Н44ЕзМОБа: С, 42,73; Н, 2,99; М, 4,15. Встановлено: С, 42,91; Н, 3,06; М, 4,04.
Приклад 53 с о о о- б (с ще и он со сч ча со о о ссв о і - 6-(4-морфоліно)сульфоніл|-2-трифторметил-2Н-1-бензопіран-3-карбонова кислота
Сполуку, зазначену в заголовку, отримували за методикою, аналогічною описаній в Прикладі 49. Т.пл. отриманого продукту 215,2-219,39С. "Н ЯМР (СОЗО0/З00МГц) 7,88 (з, 1), 7,81 (9, 1Н, 9-2,2Гц), 7,74 (да, « 1Н, 9У-8,6, 2,2Гц), 5,90 (дн.є, 1Н, 9У-7,2Гц), 3,54-3,70 (т, 4Н), 2,94-2,97 (т, 4Н). ЕАВІКМ5 т/2 394 (МН). З 70 ЕАВНЕМЗ5 394,0567 (МАН, Сі5НІ5ЕЗМО65 розраховано 394,0572). с Приклад 54 . » і ПРИКЛАД 54 з о о с Ос во 7 у | ОН со кч і .
З
(Ф) 6-((1,1-диметилетил)аміносульфоніл|-2-трифторметил-2Н-1-бензопіран-З-карбонова кислота
ГІ Сполуку, зазначену в заголовку, отримували за методикою, аналогічною описаній в Прикладі 49. Т.пл. отриманого продукту 229,3-233,590. ІН яЯМР (СО5Ор/ЗоОМгц) 7,82-7,87 (т, ЗН), 7,12 (а, 1Н, 2-8,6Гцу), 5,87 (ан.е, во 1Н, 9-7,2Гу), 1,18 (5, 9Н). ЕАВІ КМ5 т/2 380 (МАН). Анал. розраховано для С.5НівРзМО5: С, 47,49; Н, 4,25;
М, 3,69. Встановлено: С, 47,95; Н, 4,48; М, 3,55.
Приклад 55 б5
«і т с Х й я з 6-(2-метилпропіл)аміносульфоніл|-2-трифторметил-2Н-1-бензопіран-З-карбонова кислота
Сполуку, зазначену в заголовку, отримували за методикою, аналогічною описаній в Прикладі 49. Т.пл. отриманого продукту 190,6-192,490, ІН яЯМР (сб3Ор/ЗоОМгц) 7,77-7,84 (т, ЗН), 7,13 (а, 1Н, 9-8,4Гцу), 5,86 (анеє, 1Н, 9-7,2Гц), 2,64 (а, 2Н, 9У-6,8ГЦ), 1,66 (зері, 1Н, 9У-6,6Гц), (а, 6Н, 9У-6,6 Гц). БАВІКМ5 т/2 380 (МАН).
Анал. розраховано для С45Нів6ЕзМОБ: С, 47,49; Н, 4,24; М, 3,69. Встановлено: С, 47,61; Н, 3,34; М, 3,55.
Приклад 56 с зв ПРИКЛАД 56 (8)
Ох Фо - й: он й со
ІС) о СЕЗ м. б-метилсульфоніл-2-трифторметил-2Н-1-бензопіран-З-карбонова кислота
Стадія 1. Отримання б-хлорсульфоніл-2-трифторметил-2Н-1-бензопіран-3-карбонової кислоти « 20 Хлорсульфонову кислоту (50,Омл) охолоджували до -15965 і додавали -3 с 2-трифторметил-2Н-1-бензопіран-3-карбонову кислоту, отриману, як описано в Прикладі 10 (4,0г, 16,7ммоль).
Після перемішування протягом їгод при температурі -15 С масу підігрівали до температури приміщення і . а перемішували протягом 1бгод. Отриманий розчин крапля за краплею виливали на лід (10Омл) при інтенсивному перемішуванні і екстрагували діетиловим ефіром (2х 75мл). Об'єднані ефірні екстракти промивали водою (2х
Томл) і розсолом (2х 75мл). Сушили розчин над сульфатом натрію, видаляли розчинник у вакуумі і розтирали -І твердий залишок з сумішшю гексану і етилацетату (9:1, 100мл). Отримували сл б-хлорсульфоніл-2-трифторметил-2Н-1-бензопіран-3-карбонову кислоту у вигляді твердої речовини білого кольору з т.пл. 169-1742С. "Н ЯМР (СО53О0/300МГц) 8,18 (а, 1Н, 9У-2,7Гуц), 8,06 (ад, 1Н, 9-8,7, 2,7Гц), 7,93 і (8, 1Н), 7,28 (а, 1Н, 2-8,7Гц), 6,00 (д, 1Н, 9-6,6Гц). ЕІНЕМ5 т/з: 324,9977 (М", розраховано 324,9994).
Ге 50 Стадія 2. Отримання б-метилсульфоніл-2-трифторметил-2Н-1-бензопіран-З-карбонової кислоти
Суспензію проміжного продукту - сульфохлориду, отриманого, як описано в Прикладі 49, стадія 1 (493Змг, со 1,44ммоль), бікарбонату натрію (362мг, 4,32ммоль) і бісульфіту натрію (181мг, 1,44ммоль) у воді (1,б5мл) нагрівали при 602 протягом 1,5год, після чого додавали бромоцтову кислоту (212мг, 1,55ммоль). Отриману суспензію нагрівали до кипіння із зворотним холодильником, потім додавали розчин гідроксиду натрію (5095-ний 29 розчин, 0,1Омл) і воду (3,0мл). Масу нагрівали із зворотним холодильником протягом 8год, охолоджували до
ГФ) температури приміщення і підкисляли 1М водним розчином хлористоводневої кислоти до рН 1. Екстрагували суміш етилацетатом (2х 25мл). Об'єднані екстракти промивали ІМ хлористоводневою кислотою (2х 25мл), водою о (2х 25мл) і розсолом (2х 25бмл), сушили над сульфатом натрію, фільтрували і концентрували у вакуумі, отримуючи сполуку, зазначену в заголовку, у вигляді майже білої твердої речовини (231мг, вихід 5090) з т.пл. бо 208,3-212,42с. "Н ЯМР (СО5О0/З00МГц) 7,97 (9, МН, 9-2,2Гц), 7,91 (ІН, аа, 9-87, 2,2Гц), 7,19 (й, МН,
У-8,7ГЦЩ), 5,91 (дане, 1Н, 9У-7,2ГцЦ), 3,11 (в, 18). НКІКМ5 т/2 321 (М-Н). БАВІ КМ т/2 321 (М-Н). Анал. розраховано для С42НоРз3О55.0,61Н20: С, 43,26; Н, 3,09. Встановлено: С, 43,24; Н, 3,09.
Приклад 57 б5 т о- 5 "ой 170 Й Н С Ше ОН -- 4 СтЕз 8-хлор-6-Кфенілметил)(аміно|сульфоніл|-2-трифторметил-2Н-1-бензопіран-3-карбонова кислота
Сполуку, зазначену в заголовку, отримували за методикою, аналогічною описаній в Прикладі 49. Т.пл. отриманого продукту 167,0-173,8260. "ІН яЯМР (СО5О0/З0ОМГц) 7,78 (в, 1Н), 7,72 (а, 1нН, 9У-2,0Гц), 7,64 (а, тн, у22,0Гц), 7,44 (в, 1Н), 7,15-7,23 (т, 5Н), 6,01 (ан-вг, 1Н, 9У-7,2Гц, 4,08-4,15 (т, 2Н). ЕАВІ ЕМ т/: 454 (Мі).
Анал. розраховано для С.6Н4ізСІРзМОБ5: С, 48,28; Н, 2,93; М, 3,13. Встановлено: С, хх; Н, хх; М, хх. сч
Приклад 58 о с й о г
М и, о
ІС) я сук є « ші с ;»
З
-І 1 6-М,М-діетиламіносульфоніл-2-трифторметил-2Н-1-бензопіран-З-карбонова кислота с Сполуку, зазначену в заголовку, отримували за методикою, аналогічною описаній в Прикладі 49. Т.пл. 5р Отриманого продукту 238-24020. "Н ЯМР (СО5О0/З00МГц) 7,88 (в, 1Н), 7,85 (9, 1Н, 9У-2,2Гц), 7,79 (аа, МН, їмо) 9У-8,5, 2,2ГЦ), 7,14 (а, тн, 9-8,5ГЦ), 5,88 (дане, 1Н, 9У-7,2Гц), 3,24 (а, 2Н, 9-7,3Гц), 1,11 (Б ЗН, 9-7,3ГЦ). с ЕАВНЕМ5 т/2 380,0763 (МеН", розраховано 380,0780). Анал. розраховано для С «5Н/6РзМО,5: С, 47,49; Н, 4,25; М 3,69. Встановлено: С, 47,62; Н, 4,30; М, 3,72.
Приклад 59
Ф) іме) 60 б5
Ф В щі є О св, б-фенілацетил-2-трифторметил-2Н-1-бензопіран-3-карбонова кислота
Стадія 1. Отримання етил-б6-фенілацетил-2-трифторметил-2Н-1-бензопіран-3-карбоксилату 2-трифторметил-2Н-1-бензопіран-3-карбонову кислоту, отриману за методикою, описаною в Прикладі 170 (1,32г, 4,85ммоль), в хлористому метилені (ббмл) охолоджували до 09. Додавали хлористий алюміній (2,58Гг, 19,5ммоль), при цьому утворювався розчин темно-червоного кольору. Додавали крапля за краплею протягом 4Охв розчин феніл ацетилхлориду (1,8г, 12,1ммоль) в 1Омл хлористого метилену. Нагрівали масу до температури приміщення і перемішували протягом 16бгод. Виливали реакційну масу на лід (200мл) і екстрагували сч ре діетиловим ефіром (2х 100мл). Об'єднували ефірні екстракти, екстрагували водою (їх 10Омл), ІМ розчином хлористоводневої кислоти (2х 100мл) і насиченим розчином бікарбонату натрію (Зх 100мл). Додавали гексан (о) (20мл) і екстрагували розчин розсолом (їх 100мл). Сушили розчин над сульфатом натрію і випаровували розчинник у вакуумі. Сирий продукт очищали флеш-хроматографуванням на силікагелі (елюент - етилацетат) і отримували складний ефір, який кристалізували з суміші діетилового ефіру і гексану (83Омг, вихід 4490). Т.пл. Ге) отриманого продукту 136,2-138,090. "Н ЯМР (СО5О0р/З00МГц) 7,98 (аЯ, 2Н, 9-84, 2,0Гцщ), 7,90 (4, 1Н,
У-2,0ГуЦ), 7,29 (в, 1Н), 7,22-7,38 (т, 5Н), 7,02 (а, 1Н, У-8,4ГЦ), 5,75 (дн.є, 1Н, 9У-7,2Гц), 4,25-4,40 (т, 2Н), 4,21 сч (в, 2Н), 1,34 (ї, ЗН, 9У-7,0Гц). ЕАВІ КМ5 т/з2 391 (МАН). со
Стадія 2. Отримання б-фенілацетил-2-трифторметил-2Н-1-бензопіран-3-карбонової кислоти ю
Карбонова кислота була отримана зі складного ефіру, отриманого на стадії 1, за методикою, аналогічною описаній в Прикладі 1, стадія 2. Т.пл. отриманого продукту 159,0-164,020. "Н ЯМР (СОЗО0/3З00МГц) 8,04-8,16 (т, ї-
ЗН), 7,87 (в, 1Н), 7,05-7,30 (т, 5Н), 5,86 (дн, 1Н, 9У-7,2Гц), 4,31 (в, 2Н). РАВІКМ5 т/2 363 (МАН). Анал. розраховано для С.19Н43Е53О,.0,29Н250: С, 62,08; Н, 3,73. Встановлено: С, 62,04; Н, 4,03.
Приклад 60 « з0 ПРИКЛАД 60 з с . » 0; ' о; -І сл й: он (95) зі ОО св.
ІЧ е) 6-2,2-диметилпропілкарбоніл)-2-трифторметил-2Н-1-бензопіран-3-карбонова кислота
Сполуку, зазначену в заголовку, отримували за методикою, аналогічною описаній в Прикладі 59. Т.пл. отриманого продукту 198-2002С. "Н ЯМР (СОСІЗ/ЗООМГц) 7,98-8,06 (т, 2Н), 7,88 (з, 71Н), 7,07 (а, МН,
ГФ) у8,9Гц), 5,86 (дн.є, 1Н, 9-7,2Гц), 2,88 (в, 2Н), 1,05 (з, 9Н). ЕАВНЕМ5 т/з 343,1175 (М-Н", С47Ні8Ез3О, вимагає 7 343,1157). Анал. розраховано для С.7Н.7ЕРзОу: С, 59,65; Н, 5,01. Встановлено: С, 59,70; Н, 4,97.
Приклад 61 60 б5
ПРИКЛАД 61
С
Ше
Й Он то о7 Тс
З
СІ
6,8-дихлор-7-метокси-2-трифторметил-2Н-1-бензопіран-3-карбонова кислота
Стадія 1. Отримання етил-7-метокси-2-трифторметил-бензопіран-2Н-3-карбоксилату 4-метоксисаліциловий альдегід /(2,38Гг, 15,64ммоль), карбонат калію /(2,16г, 15,64ммоль) і етил-4,4,4-трифторкротонат (2,вмл, 3,16г, 18,77ммоль) розчиняли в диметилформаміді (1Омл). Реакційну суміш перемішували протягом 24год при температурі приміщення, розбавляли водою і екстрагували діетиловим ефіром. Об'єднані ефірні екстракти промивали водою, сушили над сульфатом магнію, фільтрували і концентрували у вакуумі, отримуючи масло. Це масло розтирали з гексаном, при цьому починалася кристалізація. Відділяли тверду фазу шляхом фільтрування з відсмоктуванням і отримували складний ефір у сч » вигляді кристалічної речовини ясно-коричневого кольору (1,80г, вихід 3895) з т.пл. 78-80 С. НО яЯМР о (СОСІ//ЗООМГц) 5 7,69 (в, 1Н), 7,14 (а, тн, 9У-8,1Гу) 6,59-6,50 (т, 2Н), 5,68 (а, 1Н, 9У-7,1Гу), 4,39-4,24 (т, 2Н), 3,82 (8, ЗН), 1,34 (ї, ЗН, 9У-7,3Гц). ЕАВІ КМ т/2 303 (МАН). ЕАВНКМ5 т/2 303,0849 (МАН, розраховано 303,0844). Анал. розраховано для С44НізЕзОу: С, 55,63; Н, 4,34. Встановлено: С, 55,47; Н, 4,31. со зо Стадія 2. Отримання етил-6,8-дихлор-7-метокси-2-трифторметил-бензопіран-2Н-3-карбоксилату
Через розчин складного ефіру, отриманого на стадії 1 (1,35г, 4,47ммоль), в оцтовій кислоті (ЗОмл) с пропускали при перемішуванні надлишок газоподібного хлору до отримання стійкого жовтого забарвлення со розчину. Через 20хв продували реакційну суміш азотом, при цьому вона набувала солом'яно-жовтого забарвлення. При інтенсивному перемішуванні додавали до суміші цинк (0,86г, 13,4Оммоль). Через 45хХв о
Ззв5 додавали додаткову кількість цинку (0,8бг, 13,44Оммоль) і перемішували реакційну масу протягом ночі. ї-
Розбавляли суміш етанолом і фільтрували через діатомову землю. Концентрували фільтрат у вакуумі і отримували кристалічну масу. Цей продукт розчиняли в етилацетаті, промивали 2М хлористоводневою кислотою, розсолом, сушили над сульфатом магнію, фільтрували і концентрували у вакуумі, отримуючи масло.
Масло розчиняли в мінімальній кількості ізооктану, викликаючи кристалізацію. Після фільтрування отриманої « суспензії з відсмоктуванням отримували продукт у вигляді голчатих кристалів жовтувато-коричневого кольору в с (1,078г), який перекристалізовували з ізооктану. Таким чином отримували дихлорзаміщений складний ефір у . вигляді жовтувато-коричневих кристалів (0,71г, вихід 4395) з чистотою, достатньою для застосування на и"? наступній стадії без додаткового очищення: т.пл. 113,3-115,1 96. ІН яЯМР (ацетон-а;/ЗООМГц) 7,88 (в, 1Н), 7,63 (в, 1Н), 6,02 (4, 1Н, уУ-6,8Гц), 4,38-4,22 (т, 2Н), 3,93 (в, ЗН), 1,31 (ї, ЗН, 9У-7,1Гц). Е ЯМР (ацетон-ав/282МГц) -80,00 (а, 9-7,2ГЦ). -і Стадія 3. Отримання 6,8-дихлор-7-метокси-2-трифторметил-бензопіран-2Н-3-карбонової кислоти сл До розчину дихлорзаміщеного складного ефіру, отриманого на стадії 2 (0,686г, 1,848ммоль), в тетрагідрофурані (1Омл) і етанолі (Змл) додавали однією порцією гідроксид натрію (0О,щ8їмл 2,5М водного (95) розчину, 2,03ммоль). Після перемішування протягом ночі реакційну суміш частково концентрували, розбавляли т 50 водою і промивали діетиловим ефіром. Отриману водну фазу продували азотом і підкисляли 2М розчином хлористоводневої кислоти; при цьому розчин мутнів. Фільтруванням цієї суспензії отримували сполуку, со зазначену в заголовку, у вигляді порошку білого кольору (0,559г, вихід 8895) з т.пл. 195,6-199,12С. "Н ЯМР (СОСІ/З00МГц) 7,90 (в, 1Н), 7,64 (в, 1Н), 6,01 (ад, 1Н, У-6,8Гц), 3,94 (в, ЗН). 19Е ЯМР (СОСІЗ/282М Гц) -79,63 (а,
У7,1Гц). ЕАВІ ЕМО т/2 349 (Мі). ЕІНЕМ5 т/2 341,9681 (М', розраховано 341,9673). Анал. розраховано 59 для С12Н7СЬЕзОу: С, 42,01; Н, 2,06. Встановлено: С, 41,76; Н, 2,14.
ГФ) Приклад 62 іме) 60 б5 й о 70 фі Х он о СЕЗ 15 2-трифторметил-2Н-нафто!|1,2-б|піран-3-карбонова кислота
Стадія 1. Отримання етил-2-трифторметил-ЗН-нафтопіран-карбоксилату 20 Суміш 2-гідрокси-1-нафтойного альдегіду (8,6г, О,05Омоль) і етил-4,4,4-трифторкротонату (9,2г, 0,055моль) розчиняли в безводному диметилформаміді (ДМФ) і обробляли безводним карбонатом калію (13,8г, 0,10Омоль).
Суміш витримували протягом 5Огод при температурі приміщення і розбавляли водою. Екстрагували суміш етилацетатом, промивали об'єднані екстракти розсолом, сушили над безводним сульфатом магнію, фільтрували 25 і концентрували у вакуумі отримуючи масло (4,8г) Масло очищали високоефективною рідинною сч хроматографією (елюент - суміш гексану з етилацетатом, 30:1). Відповідні фракції концентрували і отримували (3 1,6г (вихід 1095) складного ефіру нафтопірану у вигляді твердої речовини жовтого кольору.
Стадія 2. Отримання 2-трифторметил-ЗН-нафтопіран-карбонової кислоти
Розчин складного ефіру, отриманого на стадії 1 (0,8г, 2,5ммоль), розчиняли в 4Омл етанолу і 1Омл со зо тетрагідрофурану, обробляли гідроксидом натрію (2,5М розчин, 1О0мл, 25ммоль) і перемішували при температурі приміщення протягом 1бгод. Реакційну суміш підкисляли 1,0М хлористоводневою кислотою, при цьому Ге утворювався осад, який відділяли фільтруванням. Твердий продукт промивали водою (2Омл) і отримували 0,7г со (вихід 9595) сполуку, зазначену в заголовку, у вигляді твердої речовини жовтого кольору з т.пл. 245,9-248,620. "Н
ЯМР (ацетон-аб/ЗО0О0МГц) 8,57 (в, 1), 8,28 (а, 71Н, 9У-8,7Гц), 8,3 (а, їн, 2-9,0Гц), 7,93 (а, їн, 9-8,7Гц), 35 7,67 (т, 1Н), 7,50 (т, 1Н), 7,28 (а, 1Н, 9-9,0Гцщ), 5,96 (дан-є, 1Н, 9У-7,2Гц). ЕАВНКМ5 т/2 295,0561 (МН, їм розраховано 295,0582). Анал. розраховано для С .45НоРзОзЕз - 3,31956 НоО: С, 59,21; Н, 3,35. Встановлено: С, 59,17; Н, 3,07.
Приклад 63 «
ПРИКЛАД 63 но с ;» -І си и Сон ій (95) о во о. СЕ
З
ІЧ е) 2-трифторметил-ЗН-нафтої2,1-в|піран-3-карбонова кислота 2-гідрокси-1-нафтойний альдегід перетворювали в сполуку, зазначену в заголовку, за методикою, 52 аналогічною описаній в Прикладі 1. Т.пл. отриманого продукту 244,7-249,820. "Н ЯМР (СОСІЗ/ЗООМГц) 8,61 (в,
ГФ) 1), 8,09 (а, тн, 0-8,3Гц), 7,90 (а, їн, 2-8,9Гу), 7,82 (а, їн, 9-8,3Гщ), 7,63 (ї, тн, 9У-8,1Гц), 7,47 ( 1Н, юю У-8,1Гц), 7,23 (д, 1Н, 9-9,1Гу), 5,84 (д, 1Н, 9-6,8Гц). ЕЕ ЯМР (СОСІз/282МГЦ) -79,56 (а, 9-7,3Гц). ЕАВІ ЕМ5 т/2 295 (МАН). РЕАВНКМ5 т/2 295,0560 (МАН, розраховано 295,0582). Анал. розраховано для С.45НоЕзОз: С, 61,23;
Н, 3,08. Встановлено: С, 60,85; Н, 3,12. бо Приклад 64 б5 б
І 9 я СЕЗ 2-трифторметил-2Н-нафтої|2,3-б|піран-3-карбонова кислота
З-гідроксинафталін-2-карбонову кислоту перетворювали в З-гідроксинафталін-2-карбоксальдегід за ЄМ методикою, аналогічною описаній в Прикладі 24, стадія 1 і стадія 2. З-гідроксинафталін-2-карбоксальдегід г) перетворювали в сполуку, зазначену в заголовку, за методикою, аналогічною описаній в Прикладі 1. Отриманий продукт плавиться з розкладанням при температурі понад 300 «С. "Н ЯМР (СО5О0/З00МГц) 7,99 (в, 1Н), 7,90 (5, 1), 7,84 (а, їн, 20-8,2Гц), 7,74 (а, їн, 0-8,2Гщ), 7,50 (Б МН, 9-8,2ГЦ), 7,39 (Б МН, 9У-8,2ГЦ), 7,34 (в, 1Н), 5,77 (а, 1Н, У-6,6Гц). ЕІНЕМ5 т/2 294,0474 (М", розраховано 294,0504). со
Приклад 65 с со
ПРИКЛАД 65 й ї - ші с ек
І» | о. -І 1 с СЕЗ ю б-хлор-2-трифторметил-2Н-1-бензотіопіран-3-карбонова кислота с Стадія 1. Синтез 5-хлортіосаліцилового альдегіду
Тетраметилетилендіамін (ТМЕДА) (10,44мл, 8,035г, 69,15ммоль) додавали за допомогою шприца до розчину п-бутиллітію (43,22мл 1,6М розчину в гексані, 69,15ммоль) і суміш швидко охолоджували до 02. Додавали при перемішуванні протягом год розчин 4-хлортіофенолу (5,00г, 34,57ммоль) в циклогексані (25мл). Отриману суспензію жовтувато-коричневого кольору перемішували протягом ночі при температурі приміщення, (Ф, охолоджували до 09 і додавали за допомогою шприца протягом 2хв диметилформамід (2,94мл, 2,78Гг, ко 38,03ммоль). Отриману клейку масу перемішували при температурі приміщення протягом ЗбОгод і отримували суспензію порошку. Додавали до реакційної маси суміш 2М хлористоводневої кислоти з льодом до досягнення бор кислої реакції (рН-1). У процесі підкислення маса нагрівалася і набувала спочатку червоного забарвлення, а потім блідо-жовтого. Цю суміш екстрагували етилацетатом. Об'єднані органічні екстракти промивали розсолом, сушили над сульфатом магнію, фільтрували і концентрували у вакуумі, отримуючи прозоре червоно-коричневе масло. Це масло розтирали з гексаном, отримуючи червоно-коричневий напівтвердий продукт. Цей продукт очищали методом флеш-хроматографії на силікагелі (елюент - суміш гексану з хлористим метиленом, 1:1) і 65 отримували 5-хлортіосаліциловий альдегід (0,858г, вихід 1495) у вигляді інтенсивно забарвленої жовтої твердої речовини, придатної для подальшого застосування без додаткового очищення.
Стадія 2. Отримання етил-б-хлор-2-трифторметил-бензо-1-тіопіран-2-Н-3-карбоксилату 5Б-хлортіосаліциловий альдегід, отриманий на стадії 1 (0,84г, 4,8бммоль), додавали до диметилформаміду (Змл) і етил-4,4,4-трифторкротонату (1,10мл, 1,22г). При перемішуванні додавали карбонат калію (0,67тг, 4,8бммоль), при цьому реакційна маса набувала темно-червоне забарвлення. Після перемішування протягом ночі при температурі приміщення масу розбавляли діетиловим ефіром і промивали послідовно водою, насиченим розчином бікарбонату калію, 0,25М водним розчином бісульфіту калію і розсолом, сушили над сульфатом магнію, фільтрували і концентрували у вакуумі, отримуючи масло. Це масло очищали методом флеш-хроматографії (елюент - суміш гексану з етилацетатом, 5:1) і після концентрування отримували 70 етил-6-хлор-2-трифторметил-бензо-1-тіопіран-2-Н-3-карбоксилат у вигляді яскраво-оранжевої твердої речовини (0,492г, вихід 3195) з т.пл. 94,6-97,42С. "Н ЯМР (ацетон-ав/ЗО0МГц) 5 8,01 (в, 1Н), 7,71 (9, 1Н, 9-2,2Гц), 7,50 (4, їн, 9-8,5Гц), 7,44 (а з а, їн, 2-2,3, 8,3ГЦ), 5,07 (4, 71Н, 9У-8,5Гц), 442-423 (т, 2Н), 1,35 (ї ЗН,
У-7,1Гуц). РАВІ КМ5 т/» 329 (М).
Стадія 3. Отримання б-хлор-2-трифторметил-бензо-1-тіопіран-2-Н-3-карбонової кислоти
До розчину складного ефіру, отриманого на стадії 2 (0,413г, 1,280ммоль), в суміші тетрагідрофурану, етанолу і води (7:2:1, 1ТОмл) додавали при перемішуванні розчин гідроксиду натрію (О0,5бмл 2,5М розчину, 1,408ммоль). Після перемішування протягом ночі реакційну масу частково концентрували у вакуумі для видалення органічних розчинників, розбавляли водою і промивали кількома порціями діетилового ефіру. Водну фазу підкисляли при перемішуванні концентрованою хлористоводневою кислотою, при цьому випадав пластівчастий осад жовтого кольору. Після фільтрування суспензії з відсмоктуванням отримували б-хлор-2-трифторметил-бензо-1-тіопіран-2Н-3-карбонову кислоту у вигляді жовтого порошку (0,25г, вихід 6690) з т.пл. 188,8-198,722С. "Н ЯМР (ацетон-дб/ЗО0МГц) 5 8,02 (в, 1Н), 7,71 (а, МН, у-2,22Гц), 7,50 (а, МН, 4-8,5ГЦ), 7,44 (й з а, 1Н, 9-22, 8,5Гц), 5,05 (д, 1Н, У-8,6Гц). "Е ЯМР (ацетон-дв/282МГц) 5 -75,22 (4, 9У-8,7ГЦ).
ЕАВІ КМ5 т/ 301 (М Її); ЕБІ КМ (негативний іон) т/2 293 (М-Н). с 29 Приклад 66 Ге)
ПРИКЛАД 66 о г) сч сь ж о он ю і - о СЕ з « (5)-6-хлор-2-трифторметил-2Н-1-бензопіран-3-карбонова кислота ші с До розчину б-хлор-2-трифторметил-2Н-1-бензопіран-З3-карбонової кислоти, отриманої за методикою, "з описаною в Прикладі 1, стадія 2 (12,00г, 43,07ммоль), і (5)-(-)- 5 -метилбензиламіну (2,61г, 21,54ммоль) в " метш-трет-бутиловому ефірі (ЗОмл) повільно додавали п-гептан (200мл) до помутніння суміші. Нагрівали суміш на паровій бані до кипіння і залишали стояти на 24год, за цей час утворювалися кристали. Фільтруванням суспензії виділяли кристалічний продукт (5,5г), який перекристалізовували з метил-трет-бутилового ефіру і (ЗОмл) і п-гептану (200мл), отримуючи після фільтрування тверду речовину білого кольору (3,1г). Цей продукт с розчиняли в етилацетаті (10Омл) і промивали 1М хлористоводневою кислотою (5Омл) і розсолом (2 х 5О0мл), сушили над сульфатом магнію і концентрували у вакуумі, отримуючи тверду білу речовину. Після о перекристалізації з метил-трет-бутилового ефіру і п-гептану отримували зазначену в заголовку сполуку у ко 20 вигляді ізомеру високого ступеня збагачення - твердої речовини білого кольору (2,7г, вихід 4595) з т.пл. 126,7-128,922. "Н ЯМР (СОСІз /ЗО00МГц) 7,78 (в, 1Н), 7,3-7,1 (т, ЗН), 6,94 (а, ІН, 9У-8,7Гц), 5,66 (4, 1Н, со 3-6,9Гуц). Анал. розраховано для С.44НьОзЕзсІ: С, 47,42; Н, 2,17; М, 0,0. Встановлено: С, 47,53; Н, 2,14; М, 0,0.
Згідно з визначенням, оптична чистота цієї сполуки перевищує 9095.
Методика визначення оптичної чистоти
До розчину вільної кислоти (сполуки, зазначеної в заголовку) (0,005г, 0,017ммоль) в етилацетаті (1,5мл)
ГФ) додавали в пробірці (триметилсиліл)діазометан (ЗОмкл 2,0М розчину в гексані, ббммоль). Отриманий жовтий розчин нагрівали до початку слабкого кипіння, давали охолодитися до температури приміщення і потім о залишали стояти на 0,08год. При інтенсивному перемішуванні додавали до розчину 1М водний розчин хлористоводневої кислоти (1,5мл). Розділяли шари, пробу етилацетатного шару (0,Змл) переносили в пробірку, 60 концентрували в потоку азоту, розбавляли гексаном (до загального об'єму мл) і аналізували пробу (1Омкл) методом хроматографії на хіральному сорбенті. Для високоефективної рідинної хроматографії використовували колонку фірми ОаїсеІ типу СпігаїРак АЮ з елююванням 1095 ізопропанолу в гексані при швидкості потоку
О,5мл/хв; детектор УХ (254нм).
Приклад 67 б5 й о (5)-6-трифторметокси-2-трифторметил-2Н-1-бензопіран-3-карбонова кислота
До розчину б-трифторметокси-2-трифторметил-2Н-1-бензопіран-З-карбонової кислоти, отриманої за методикою, описаною в Прикладі 16 (17,72г, 54,0О0ммоль), і (--цинхонідину (7,95г, 27,04ммоль) в метил-трет-бутиловому ефірі (100мл), нагрітому на паровій бані, додавали п-гептан (200мл). Нагрівали суміш на паровій бані до кипіння і залишали стояти на 4год, за цей час утворювалися кристали. Фільтруванням суспензії виділяли кристалічний продукт (18,7г), який розчиняли в 2-бутаноні (ЗОмл) і додавали п-гептан (50Омл). Після стояння протягом 16бгод суспензію фільтрували, відділяючи тверду речовину білого кольору (10,3г). Цей продукт розчиняли в етилацетаті (15О0мл), промивали 1М хлористоводневою кислотою (100Омл) і розсолом (2 х 5О0мл), сушили над сульфатом магнію, фільтрували і концентрували у вакуумі. Було отримане в'язке масло жовтого Ге 259 кольору (5,2г, вихід 5990). ТН яЯМР (ацетон-аб/ЗО0ОМГц) 7,16 (85, 1Н), 6,77 (а, тн, 9-2,7Гц), 6,94 (а, тн, Ге) 38,7Гу) 6,64 (т, 1Н), 6,39 (а, 1нН, 9У-8,7Гуц), 5,13 (а, 1Н, 9У-7,2Гу). Анал. розраховано для С42НеОдЕв: С, 43,92;
Н, 1,684; М, 0,0. Встановлено: С, 43,79; Н, 1,83; СІ, 0,0. Згідно з визначенням, оптична чистота цього сполуку перевищує 9095. Оптичну чистоту визначали за методикою, описаною в Прикладі 66.
Приклад 68 со
ПРИКЛАД 68 см со о ів) і - - с 75 (5)-6-хлор-7-(1,1-диметилетил)-2-трифторметил-2Н-1-бензопіран-3-карбонова кислота
До розчину б-хлор-7-(1,1-диметилетил)-2-трифторметил-2Н-1-бензопіран-3-карбонової кислоти, отриманої за с методикою, описаною в Прикладі 8 (114г, З34,ммоль), і (5)-(-)-2-аміно-3-феніл-1-пропанолу (2,57г, с 17,00ммоль) додавали п-гептан (200мл) і залишали суміш стояти на 1бгод. Отриману суспензію фільтрували, відділяючи тверду речовину (3,8г). Цей продукт перекристалізовували з 2-бутанона (2Омл) і п-гептана (200мл), ко 50 отримуючи після фільтрування білу тверду речовину (3,0г). Цю речовину розчиняли в етилацетаті (10Омл), со промивали 1М хлористоводневою кислотою (5Омл) і розсолом (2х 50Омл), сушили над сульфатом магнію і концентрували у вакуумі, отримуючи твердий продукт білого кольору. Цей продукт перекристалізовували з п-гептану і отримували зазначену в заголовку сполуку у вигляді білих кристалів високого ступеня оптичної чистоти (1,7г, вихід 3090) з т.пл. 175,4-176,990, ІН яЯМР (ацетон-а;/ЗО0МГц) 7,86 (8, 1Н), 7,52 (в, 1Н), 7,12 (в, 1Н), 5,83 (а, 1Н, 9У-7,1Гу), 1,48 (в, 9Н). Анал. розраховано для С .45Н44Оз3РзСі: С, 53,83; Н, 4,22; М, 0,0; СІ, (Ф; 10,59. Встановлено: С, 53,78; Н, 4,20; М, 0,0; СІ, 10,65. Оптична чистота продукту, згідно з визначенням, ко перевищує 9095. Оптичну чистоту визначали за методикою, описаною в Прикладі 66.
Приклад 69 60 б5 ї он
СЕЗ
6-(І(2-фуранілметил)аміно|)сульфоніл|-2-трифторметил-2Н-1-бензопіран-3-карбонова кислота
Сполуку, зазначену в заголовку, отримували за методикою, аналогічною описаній в Прикладі 49. Т.пл. отриманого продукту 170-173. "Н ЯМР (СОЗО0/З00МГц) 7,78 (в, 1Н), 7,66-7,76 (т, 2Н), 7,18-7,22 (т, 1Н), 7,00-7,08 (т, 1Н), 6,12-6,18 (т, 1Н), 6,02-6,06 (т, 1Н), 5,85 (ад, 1Н, 9У-7,0Гц), 4,13 (в, 2Н). ЕІНКМ5 т/: 403,0332 (Му, розраховано 403,0337).
Приклад 70 с з ПРИКЛАД 70 і ха со й й зиозон ій со о
СЕЗ і - « 6-Кфенілметил)сульфоніл|-2-трифторметил-2Н-1-бензопіран-3-карбонова кислота
Цю похідну 2Н-1-бензопіран-З3-карбонової кислоти отримували за методикою, аналогічною описаній в т с Прикладі 56. Т.пл. отриманого продукту 172-1762С. "Н ЯМР (СОЗО0Б/З00МГц) 7,73 (в, 1Н), 7,43-7,56 (т, 2Н),
Із» 7,21-7,33 (т, ЗН), 7,20-7,21 (т, ЗН), 5,88 (да, 1Н, 9У-7,0Гц), 4,83 (з, 2Н). ЕІНЕМ5 т/: 398,0436 (М", розраховано 398,0436).
Приклад 71 в. ПРИКЛАД 71 1 » ше 9 ю 7 У ший со НМ - ОН ! о СЕЗ іме) 60 6-(І(фенілетил)аміно|сульфоніл|-2-трифторметил-2Н-1-бензопіран-З-карбонова кислота бо Цю похідну 2Н-1-бензопіран-З3-карбонової кислоти отримували за методикою, аналогічною описаній в
Прикладі 49. Т.пл. отриманого продукту 187-1902С. "Н ЯМР (СОЗО0Б/ЗО0МГц) 7,82 (8, 1Н), 7,74-7,90 (т, 2Н), 7,08-7,29 (т, 6Н), 5,89 (а, 1Н, 9У-6,8Гц), 3,12 (6 2Н, 9-7,3Гц), 2,72 (5 9-7,3Гц). ЕІНЕМ5 т/2 427,0675 (М", розраховано 427,0701).
Приклад 72
ПРИКЛАД 72 о он о овз 7-хлор-2-трифторметил-2Н-1-бензопіран-3З-карбонова кислота 4-хлорсаліцилову кислоту перетворювали в З-хлорсаліциловий альдегід за методикою, аналогічною описаній в Прикладі 24, стадія 1 і стадія 2. З-хлорсаліциловий альдегід був перетворений в сполуку, зазначену в заголовку, за методикою, аналогічною описаній в Прикладі 1. З-хлорсаліциловий альдегід був перетворений в сполуку, зазначену в заголовку, за методикою, аналогічною описаній в Прикладі 1. Т.пл. отриманого продукту 175,2-177,6260. "Н ЯМР (ацетон-дб/З0ОМГц) 7,90 (в, 1Н), 7,51 (а, 1Н, 9У-7,8Гц), 7,12 (т, 2Н), 5,86 (дне, 1Н, сч 3-7,2Гц). ЕАВНКМ5 т/2 285,0114 (Мі, розраховано 285,0118). Анал. розраховано для С.44НеСіІРзОз: С, 47,42;
Н, 2,17; СІ, 12,72. Встановлено: С, 47,54; Н, 2,37; СІ, 12,85. о
Приклад 73
ПРИКЛАД 73 щ сі Сон Їй 2 -х со
ІС) о СЕ і -
З
« б-хлор-8-йод-2-трифторметил-2Н-1-бензопіран-3-карбонова кислота т с Стадія 1. Отримання 3-йод-5-хлорсаліцилового альдегіду ч» До розчину 5-хлорсаліцилового альдегіду (100г, 0,638моль) в диметилформаміді (40О0мл) додавали " М-йодсукцинімід (144,0г, 0,641моль). Реакційну суміш перемішували на протязі двох діб при температурі приміщення. Додавали додаткову кількість М-йодсукциніміду (20г, О,089моль) і продовжували перемішування ще на протязі двох діб. Розбавляли реакційну масу етилацетатом (1л), промивали хлористоводневою кислотою - (З00мл, 0,1М розчин), водою (З0Омл), тіосульфатом натрію (З0Омл, 59о-ний розчин) і розсолом (З0Омл). Після сл промивання сушили суміш над сульфатом магнію і упарювали розчинник досуха, отримуючи необхідний альдегід у вигляді твердої речовини блідо-жовтого кольору (162г, вихід 9095) з т.пл. 84,8-86,72С. "Н ЯМР (СОСІ/ЗООМГц) о 11,67 (8, 1Н), 9,71 (в, 1Н), 7,92 (а, 1Н, 9У-2,5Гц), 7,54 (а, 1Н, 9У-2,6Гц). ЕАВІ КМ т/2 281,0 (М-Н). ЕБНКМ5
Ма 070 т/х 280,8851 (М-Н, розраховано 280,88630).
Стадія 2. Отримання етил-б6-хлор-8-йод-2-трифторметил-2Н-1-бензопіран-3-карбоксилату со Б-хлор-З3-йодсаліциловий альдегід, отриманий на стадії 1 (20г, 70,вммоль), етил-4,4,4-трифторкротонат (17,85г, 10бммоль) і триетиламін (14,33г, 142ммоль) розчиняли в дим етил сульфоксиді (200мл). Перемішували реакційну масу протягом З діб при температурі 902С. Потім реакційну суміш виливали в етилацетат (8О0О0мл) і 29 екстрагували 10956-ною хлористоводневою кислотою (2х 200мл), насиченим водним розчином бікарбонату натрію
ГФ) (2х 200мл) і водою (2х 200мл). Розчин в етилацетаті сушили над сульфатом магнію, фільтрували і упарювали, т отримуючи тверду речовину коричневого кольору. Продукт очищали пропусканням через шар діоксиду кремнію, вимиваючи його сумішшю етилацетату з гексаном (1:20). Після випаровування розчинника отримували твердий продукт жовтого кольору, який перекристалізовували з гексану і отримували зазначений в заголовку складний ефір у вигляді білої твердої речовини (19,61г, вихід 6496) з т.пл. 92,1-93,92С. "Н ЯМР (СОСІЗ/ЗООМГЦ) 7,71 (а, 1Н, 9у-2,2ГЦ), 7,56 (в, 71Н), 7,20 (й, ЯН, 9-2,2Гц), 5,81 (а, л1Н, 9У-6,7Гц), 4,37-4,29 (т, 2Н), 1,35 (ї ЗН,
У-7,2Гц). РЕАВІ КМ5 п/з» 431,9 (М-Н). ЕІНКМ5 т/: 431,9269 (М-Н, розраховано 431,9237).
Стадія 3. Отримання 6б-хлор-8-йод-2-трифторметил-2Н-1-бензопіран-3-карбонової кислоти ве Складний ефір, отриманий на стадії 2, перетворювали в кислоту за методикою, аналогічною описаній в
Прикладі 1, стадія 2. Т.пл. отриманого продукту 220-2232С. "Н ЯМР (СОЗОБ/ЗООМГц) 7,77 (9, 1Н, 9У-2,2Гц), 7,71
(85, 1), 7,41 (а, 1нН, 9-2,2Гц), 5,87 (а, 1Н, У-7,0ГцЦ). ЕІНКМ5 т/2 403,8893 (М-Н, розраховано 403,8924). Анал. розраховано для С.44Нь5СІіРзіІОз: С, 32,66; Н, 1,25. Встановлено: С, 33,13; Н, 1,29.
Приклад 74
ПРИКЛАД 74 о 70 сі. У он осв
ВЕ
8-бром-6-хлор-2-трифторметил-2Н-1-бензопіран-3-карбонова кислота
Стадія 1. Отримання етил-8-бром-6б-хлор-2-трифторметил-2Н-1-бензопіран-3-карбоксилату
Суміш 3-бром-5-хлорсаліцилового альдегіду (1,9г, 4,2ммоль), карбонату калію (0,58г, 4,2ммоль) і етил-4,4,4-трифторкротонату (0,79г, 4,7ммоль) перемішували в М,М-диметилформаміді (мл) при температурі 9597 протягом 18год. Додавали воду (100мл) і екстрагували масу ефіром (З х Б5Омл). Об'єднані органічні екстракти промивали гідроксидом натрію (1Омл) і водою (2х 5Омл). Після висушування над сульфатом магнію і концентрування суміш фільтрували через шар діоксиду кремнію, вимиваючи сумішшю етилацетату з гексаном (1:4). Елюат концентрували і отриманий ясно-жовтий твердий продукт кристалізували з холодного гексану (0,43Гг, сч вихід 26965). Т.пл. продукту 101,0-102,296. "ІН яЯМР (ацетон-а;/ЗО0МГц) 7,90 (в, 1Н), 7,65 (а, Н, 9У-2,4ГцЦ), 7,61 Го) (9, Н, 9-2,4Гу), 6,03 (дн.є, 1Н, У-6,9Гц), 4,34 (т, 2Н), 1,33 (5 ЗН, 9У-7,5Гц). ЕЗНАКМ5 384,9435 (М-Н розраховано 384,9454). Анал. розраховано для С.43НоВгСІЕзОз: С, 40,50; Н, 2,35. Встановлено: С, 40,61; Н, 2,40.
Стадія 2. Отримання 8-бром-6б-хлор-2-трифторметил-2Н-1-бензопіран-3-карбонової кислоти со зо Етил-8-бром-6-хлор-2-трифторметил-2Н-1-бензопіран-3-карбоксилат (0,3г), етанол (15мл), тетрагідрофуран (1Омл) і розчин гідроксиду натрію (1Омл, 2,5М розчин) перемішували при температурі приміщення протягом се 16год. Додавали хлористоводневу кислоту (1М розчин) до кислої реакції маси по універсальному індикаторному с паперу. При додаванні води (ббмл) випадав осад, який відділялли фільтруванням і отримували сполуку, зазначену в заголовку, у вигляді твердої речовини білого кольору (0,2г, вихід 7296) з т.пл.227,8-228,990. НН ЯМР М (ацетон-д/ЗООМГЦ) 7,90 (в, 1Н), 7,65 (да, 2Н, 9-2,4Гц і 9У-28,8Гц), 6,00 (ан.є, 1Н, 9У-7,2Гц). РАВНКМ5 т/» 356,9134 їч- (МАН, розраховано 356,9141). Анал. розраховано для С 44Н5ВІСІРз3О53: С, 36,96; Н, 1,41. Встановлено: С, 37,05; Н, 1,33.
Приклад 75 «
ПРИКЛАД 75 - с ;» о хх СОН - н 1 (95)
Се» іме)
ІЧ е) т б-форміл-2-трифторметил-2Н-1-бензопіран-3-карбонова кислота
Стадія 1. Отримання етил-б6-форміл-2-трифторметил-2Н-1-бензопіран-3-карбоксилату
У круглодонну колбу місткістю 5Омл завантажували 5-форміл-саліциловий альдегід (3,21г, 21,39ммоль), етил-4,4,4-трифторкротонат (3,5Омл, 3,96г, 23,53ммоль), диметилформамід (1бмл) і карбонат калію (2,95г, (Ф) 21,3У9ммоль). Суміш нагрівали при 609С протягом 12год. Додавали додаткову кількість ка етил-4,4,4-трифторкротонату (3,50мл, 3,96г, 23,53ммоль) і нагрівали реакційну масу при 7593 протягом 16год.
Після охолоджування до температури приміщення суміш розподіляли між водою і діетиловим ефіром. Органічну бо фазу промивали насиченим розчином бікарбонату натрію, розчином бісульфату калію (0,25М) і розсолом, після чого обробляли знебарвлюючим вугіллям (при обережному підігріванні). Отриману суспензію чорного кольору сушили над сульфатом магнію, фільтрували з відсмоктуванням через шар діатомової землі і концентрували у вакуумі, отримуючи кристалічну масу оранжевого кольору. Цей продукт перекристалізовували з гарячого гексану і отримували складний ефір (1,51г, вихід 2495) у вигляді оранжевих кристалів з т.пл. 84,3-86,2 20. "Н ЯМР 65 (ацетон-д5/300МГц) 9,96 (в, 1Н), 8,06 (а, МН, 0-2ГЦ), 8,02 (в, 1Н), 7,99 (да, тн, 2у-8,2, 2,0Гщ), 7,24 (а, 1Н, 9У-8,5Гц), 5,99 (ад, 1Н, 9У-7,1Гц), 4,43-4,25 (т, 2Н), 1,34 (Б ЗН, 2-7,3Гц). РАВІ КМ5 т/2 301 (МАН). ЕІНКМ5 т/2 300,0605 (М", розраховано 300,0609). Анал. розраховано для С 44Н44ЕзОд: С, 56,01; Н, 3,69. Встановлено:
С, 56,11; Н, 3,73.
Стадія 2. Отримання 6б-форміл-2-трифторметил-2Н-1-бензопіран-3-карбонової кислоти
Складний ефір, отриманий на стадії 1, перетворювали в кислоту за методикою, аналогічною описаній в
Прикладі 1, стадія 2. Т.пл. отриманого продукту 211,3-215,72С. "Н ЯМР (ацетон-дв/З00МГц) 9,97 (в, 1Н), 8,07 (4, їн, 2-2,0Гц), 8,03 (в, 1Н), 8,00 (аа, ян, 9-8,3, 2,0Гц), 7,25 (а, їн, 9-8,5Гц), 5,98 (а, 1Н, 9У-6,9Гц).
ЕАВІВМ5 т/2 273 (МАН). ЕІНЕМ5 т/2 272,0266 (М', розраховано 272,0296). Анал. розраховано для
С.2Н.РаО,: С, 52,95; Н, 2,59. Встановлено: С, 52,62; Н, 2,58.
Приклад 76
ПРИКЛАД 76 во зо у СОН сно с б-хлор-8-форміл-2-трифторметил-2Н-1-бензопіран-З-карбонова кислота о
Стадія 1. Отримання 4-хлор-2,6-біс(гідроксиметил)фенолу
Гідроксид калію (84,82г, 1,3б0моль) розчиняли у воді (200мл) в тригорлій круглодонній колбі місткістю 2л спорядженою термопарою, механічною мішалкою і пробкою. Додавали при перемішуванні 4-хлорфенол (128,56Гг, 1,О0моль), охолоджуючи колбу в крижаній бані; температура маси при цьому підвищувалася до 262С. Додавали 00 частинами формалін (230мл 3795-ного водного розчину, 2,83моль), підтримуючи температуру маси не вище за сч 2590. Потім реакційну суміш витримували при температурі 359 протягом 48год. Додавали до маси водний розчин оцтової кислоти (80,Омл, 84,1г, 14Омоль в 800мл води), при цьому маса мутніла. Фільтруванням з о відсмоктуванням відділялли жовтувато-кюоричневу тверду речовину. Цю речовину розмішували з ацетоном ю (100мл) і відділяли нерозчинний залишок фільтруванням з відсмоктуванням. Розчин розбавляли гексаном і отримували послідовно декілька порцій діолу у вигляді тонких голок жовтувато-коричневого кольору (З35,0Ог, в. вихід 19965). Т.пл. 160,6-163,32С. "Н ЯМР (ацетон-ав, Мас, 0оО/300МГц) 6,69 (з, 2Н), 4,48 (в, 4Н), 7,88 (а, 1Н, 9-2,6Гц), 7,75 (а, 1Н, 9У-2,6Гц), 6,08 (а, 1Н, 9У-6,9Гц). ЕБІВМ5 206 (МАМН./"). ЕЗНАМ5 187,0131 (М-Н розраховано 187,0162). «
Стадія 2. Отримання 5-хлор-3-формілсаліцилового альдегіду З т0 До суспензії діолу, отриманого на стадії 1 (33,0г, О0,18моль), в хлороформі (1,5л) в кругл одонній колбі с місткістю 2л додавали при перемішуванні діоксид марганцю (139г, 1,6О0моль) і отриману суміш нагрівали при "з слабкому кипінні із зворотним холодильником протягом 10год. Залишали масу для мимовільного охолоджування до температури приміщення, фільтрували через шар діатомової землі, концентрували у вакуумі, сорбували на силікагелі і очищали флеш-хроматографією (елюент - суміш гексану з етилацетатом), отримуючи діальдегід у 35 вигляді порошку гірчичного кольору (22,42г, вихід 67905) з т.пл. 120,7-122,82С. Речовина мала достатню ступінь їх чистоти для використання на наступній стадії без додаткового очищення. (9) Стадія 3. Отримання етил-6-хлор-8-форміл-2-трифторметил-2Н-1-бензопіран-3-карбоксилату о Суміш діальдегіду, отриманого на стадії 2 (1,13г, б, 14ммоль) диметилсульфоксиду (бмл), етил-4,4,4-трифторкротонату (1,37мл, 1,55г, 9,21ммоль) і триетиламіну (1,71мл, 1,24г, 12,28ммоль) нагрівали ко 50 при перемішуванні при 809С протягом 8год в круглодонній колбі із зворотним холодильником. Після со охолоджування до температури приміщення реакційну масу розбавляли діетиловим ефіром (100мл) і промивали отриману суміш водним розчином бікарбонату натрію (Зх 75мл), 1М розчином хлористоводневої кислоти (Зх 7Омл) і розсолом (їх 75мл). Сушили розчин над сульфатом магнію, фільтрували і концентрували у вакуумі, в отримуючи жовтувато-коричневий порошок. Цей продукт розчиняли в гарячій суміші гексану з етилацетатом і фільтрували для відділення нерозчинного залишку. При охолоджуванні фільтрату відбувалася кристалізація, і (Ф. після фільтрування з відсмоктуванням отримували необхідний складний ефір у вигляді жовтувато-коричневих ко кристалів (0,726г, вихід 35905). Т.пл. 118,1-119,72С. Продукт був досить чистим для використання на наступній стадії без додаткового очищення. 60 Стадія 4. Отримання 6б-хлор-8-форміл-2-трифторметил-2Н-1-бензопіран-3-карбонової кислоти
До розчину складного ефіру, отриманого на стадії З (0,284г, 0,849Уммоль), в суміші тетрагідрофурану, етанолу і води (7:21, 5мл) додавали при перемішуванні водний розчин гідроксиду натрію (0,4їмл 2,5М розчину, 1,02ммоль). Після перемішування протягом 40год суміш частково концентрували у вакуумі для видалення органічних розчинників, розбавляли водою, промивали діетиловим ефіром, продували азотом для видалення б5 залишкового діетилового ефіру і підкисляли концентрованою хлористоводневою кислотою; при цьому утворювалася суспензія. Після фільтрування з відсмоктуванням отримували сполуку, зазначену в заголовку, у вигляді блідо-жовтого порошку (0,160г, вихід 23905). Т.пл. 243,2-252,426. "ІН яЯМР (ацетон-аб/ЗООМГцЦ) 10,39 (в, 1Н), 7,98 (в, тн), 7,88 (а, тн, 0-2,6Гц), 7,75 (а, 1Н, 9-2,6Гц), 6,08 (4, 1Н, У-6,9ГЦ). РАВІ КМЗ т/72 307 (МАН). ЕЗНАКМ5 т/2 304,9839 (М-Н, розраховано 304,98280). Анал. розраховано для С.42НеСіІ/РзОу: С, 47,01;
Н, 1,97. Встановлено: С, 46,64; Н, 1,86.
Приклад 77 ве хх й он
Е 3 б-бром-7-(1,1-диметилетил)-2-трифторметил-2Н-1-бензопіран-3-карбонова кислота
Суміш 7-(1,1-диметилетил)-2-трифторметил-2Н-1-бензопіран-3-карбонової кислоти, отриманої за методикою, описаною в Прикладі 12 (0,6г, 2ммоль), хлороформу (5Омл), залізних ошурок (0,01г, О,2ммоль) і брому (0,48г,; С
ЗООммоль) нагрівали при перемішуванні із зворотним холодильником протягом 1бгод. Давали суміші о охолодитися і промивали її розсолом (2х 5Омл). Після висушування над сульфатом магнію суміш фільтрували, концентрували у вакуумі і кристалізували залишок із суміші ефіру з гексаном, отримуючи зазначену в заголовку сполуку у вигляді твердої речовини білого кольору (0,5г, вихід 6695) з т.пл. 198,6-199,9 гС. "НН ЯМР (ацетон-а /З00МГц) 7,85 (в, 1Н), 7,72 (в, 1Н), 7,13 (в, 1Н), 5,3 (а, 1Н, 9-7,2Гц), 1,5 (в, 9Н). Анал. со розраховано для С45Н445О5РзВг: С, 47,52; Н, 3,72; М, 21,07. Встановлено: С, 47,42; Н, 3,68; М, 21,15. Ге!
Приклад 78 р д с
ПРИКЛАД 75 ю сі і - с хо у Сон « ші с ;» п 07 свв - 5,6-дихлор-2-трифторметил-2Н-1-бензопіран-3-карбонова кислота с 5,6-дихлорсаліциловий альдегід отримували за методикою, описаною в патенті США Моз,794,734 (1974). Цей саліциловий альдегід перетворювали в сполуку, зазначену в заголовку, за методикою, аналогічною описаній в о Прикладі 1. Т.пл. отриманого продукту 211,5-213,52С. "Н ЯМР (ацетон-дв/З00МГц) 8,09 (в, 1Н), 7,63 (4, 1Н, ко 50 У8,9Гц), 7,12 (а, 1Н, У-8,9Гц), 5,94 (д, 1Н, 9У-7,0Гц). ЕЗНЕМЗ5 311 (М-Н). ЕІНКМ5 т/: 311,9583 (М", розраховано со 311,9568). Анал. розраховано для С44НьСіоРзОз: С, 42,20; Н, 1,61. Встановлено: С, 42,33; Н, 1,67.
Приклад 79 зв ПРИКЛАД 79 ю М з з СОН бо ефе б5 б-ціан-2-трифторметил-2Н-1-бензопіран-3-карбонова кислота
Стадія 1. Отримання етил-6-(гідроксіїміно)уметил1-2-трифторметил-2Н-1-бензопіран-3-карбоксилату
У круглодонну колбу місткістю 50 мл завантажували солянокислий гідроксиламін (0,255г, З,б7ммоль), етил-6-форміл-2-трифторметил-2Н-1-бензопіран-3-карбоксилат, отриманий за методикою, описаною в Прикладі 75, стадія 1 (1,00г, 3,34ммоль), ацетат натрію (0,301г, З,67ммоль), етанол (1Омл) і вода (2мл). Перемішували реакційну масу при температурі приміщення протягом 18год, потім розбавляли її водою і діетиловим ефіром.
Розділяли шари і промивали органічну фазу водою, розсолом, сушили над сульфатом магнію, фільтрували і концентрували у вакуумі, отримуючи напівкристалічну масу оранжевого кольору. Перекристалізацією цього продукту з гарячого етилацетату і ізооктану отримували необхідний оксим (0,578г, вихід 5590). Т.пл. 70. 113,0-116,22С. "Н ЯМР (ацетон-д/З00МГц) 10,46 (з, са. 1 ехсп.), 8,11 (з, 2Н), 7,92 (в, 1Н), 7,72 (9, 1Н,
У-2Гц), 7,68 (аа, ян, 0-8,5, 2,0Гц), 7,07 (а, ЯН, 9-8,5ГЦ), 5,89 (ад, ТН, 9У-7,1Гу), 4,43-4,22 (т, 2Н), 1,34 (96 ЗН, 9У-7,3Гц). БАВІКМ5 т/2 316 (МАН). ЕІНЕМ5 т/2 315,0719 (М", розраховано 315,0733). Анал. розраховано для С44Н412ЕзМ4О,у: С, 53,34; Н, 3,84; М, 4,44. Встановлено: С, 53,85; Н, 3,90; М, 4,19.
Стадія 2. Отримання етил-6-ціан-2-трифторметил-2Н-1-бензопіран-3-карбоксилату
До розчину оксиму, отриманого на стадії 1 (0,264г, 0,840ммоль), в діоксані (4,5мл) в грушоподібній колбі місткістю 25бмл додавали при перемішуванні трифтороцтовий ангідрид (0,13Омл, 0,194г, 0,924ммоль) і триетиламін (0,14Омл, 0,102г, 1,008ммоль). Перемішували масу при температурі приміщення протягом 12год, а потім нагрівали при 859 протягом 4год. Після охолодження до температури приміщення додавали водний розчин хлористоводневої кислоти (5Омл, 1М розчин) і екстрагували отриману суміш етилацетатом. Екстракт промивали охолодженою 1М хлористоводневою кислотою, розсолом, сушили над сульфатом натрію, фільтрували і концентрували у вакуумі, отримуючи масло блідо-жовтого кольору. Це масло знову вводили в реакцію за аналогічних умов. Після розчинення масла в діоксані (4,5мл) додавали трифтороцтовий ангідрид (0,13Омл, 0,194г, 0,924ммоль) і триетиламін (0,14Омл, 0,102г, 1,008ммоль). Після перемішування при температурі приміщення протягом Згод додавали додаткову кількість триетиламіну (0,5Омл, 0,З6бг, З,бммоль) і с нагрівали масу при 8593 протягом Згод. Після охолоджування до температури приміщення додавали водний о розчин хлористоводневої кислоти (5Омл, 1М розчин) і екстрагували отриману суміш етилацетатом. Екстракт промивали охолодженою 1М хлористоводневою кислотою, розсолом, сушили над сульфатом натрію, фільтрували і концентрували у вакуумі, отримуючи масло блідо-жовтого кольору. При додаванні гексану відбувалася кристалізація, і шляхом фільтрування з відсмоктуванням отримували зазначену в заголовку сполуку со (0,101г, вихід 40965) у вигляді порошку жовтого кольору з т.пл. 101,6-106,12С. "Н ЯМР (ацетон-д5/З00МГц) 7,97 с (4, їн, 0-2,2ГЦ), 7,95 (в, 1Н), 7,82 (аа, ЯН, 9-8,5, 2,0Гц), 7,24 (а, їн, 9-8,5Гц), 6,01 (а, 1Н, 9-7 1Гу), 4,38-4,24 (т, 2Н), 1,34 (Б ЗН, 9-7,3Гц). ЕАВІ ЕМО т/2 298 (МН). ЕІНВМ5 т/2 297,0575 (М", розраховано о 297,0613). юю
Стадія 3. Отримання 6-ціан-2-трифторметил-2Н-1-бензопіран-3-карбонової кислоти
До розчину складного ефіру, отриманого на стадії 2 (0,077г, 0,259Уммоль), в суміші тетрагідрофурану, - етанолу і води (7:21, 2мл) в грушоподібній колбі місткістю бмл додавали однією порцією при перемішуванні водний розчин гідроксиду натрію (0,1Змл, 2,5М розчин). Після перемішування протягом бгод при температурі приміщення розчин частково концентрували у вакуумі для видалення більшої частини тетрагідрофурану і « дю етанолу. Розчин, що залишився, розбавляли водою і промивали діетиловим ефіром. Водну фазу продували -о азотом для видалення залишкового діетилового ефіру і підкисляли концентрованою хлористоводневою с кислотою, отримуючи клейку суспензію. Цю суспензію екстрагували діетиловим ефіром, екстракт сушили над :з» сульфатом магнію, фільтрували і концентрували у вакуумі, отримуючи блідо-жовте масло. Масло кристалізували з суміші хлористого метилену з гексаном, отримуючи сполуку, зазначену в заголовку (0,041г, вихід 5995) у 415 вигляді жовтувато-коричневого порошку з т.пл. 185,1-186,12С. "Н ЯМР (ацетон-ав/ЗО0МГц) 7,99-7,94 (т, 2Н), -1 7,83 (аа, тн, 90-8,5, 2,0Гц), 7,25 (а, 1Н, 9У-8,5Гц), 5,99 (ад, 1Н, 9У-7,0Гц). РЕАВІКМ5 т/2 270 (МН). ЕІНКМ5 т/2 269,0316 (М", розраховано 269,0300). о Приклад 80
Фо ПРИКЛАД 80 з 50 й но рано
Ф)
По) о СЕЗ 6о б-гідроксиметил-2-трифторметил-2Н-1-бензопіран-3-карбонова кислота
До охолодженого на крижаній бані розчину б6-форміл-2-трифторметил-2Н-1-бензопіран-3-карбонової кислоти, отриманої за методикою, описаною в Прикладі 75, стадія 2 (0,133г, 0,489Уммоль), в тетрагідрофурані (мл) і етанолі (мл) в круглодонній колбі місткістю 1Омл додавали при перемішуванні двома порціями боргідрид натрію (0,020г, 0,528ммоль). Давали реакційній масі нагрітися до температури приміщення і додавали додаткову бо кількість боргідриду натрію (0,050г, 1,322ммоль). Загальний час реакції становив Згод. Зупиняли реакцію додаванням водного 1М розчину хлористоводневої кислоти і екстрагували масу хлороформом. Органічну фазу сушили над сульфатом магнію, фільтрували і концентрували у вакуумі, отримуючи пінисту масу. Цю масу очищали флеш-хроматографією (силікагель-60, елюент - суміш гексану з етилацетатом (1:1) з додаванням 290 оцтової кислоти). Продукт, отриманий після хроматографічного очищення, перекристалізовували з гексану і етилацетату і відділяли від рідини фільтруванням з відсмоктуванням, отримуючи зазначену в заголовку сполуку (0,042г, вихід 3195) у вигляді жовтуватого порошку з т.пл. 177,5-180,82С. "Н ЯМР (ацетон-дв/З00МГц) 7,89 (з, 1Н), 7,44 (в, 1), 7,41 (а, тн, 2-8,3Гу), 6,99 (а, 1Н, уУ-8,3Гц), 5,80 (ад, 1Н, 9У-7,3ГЦ), 4,59 (в, 2Н). ЕАВІ КМ т/2 275 (М--Н). ЕІНЕМЗ т/ 274,0417 (М", розраховано 274,0453). Анал. розраховано для С42НоЄзОд: С, 52,57;
Н, 3,31. Встановлено: С, 52,43; Н, 3,34. 70 Приклад 81
ПРИКЛАД 51
НЕ б » 07 Оз б-дифторметил-2-трифторметил-2Н-1-бензопіран-3-карбонова кислота
Стадія 1. Отримання етил-б6-дифторметил-2-трифторметил-2Н-1-бензопіран-3-карбоксилату
До розчину діеєтиламінотрифториду сірки (ДАТС) (0,74мл, 0,898г, 5,569ммоль) в хлористому метилені (1,5мл) ЄМ додавали протягом 0,07год за допомогою шприца розчин о етил-6-форміл-2-трифторметил-2Н-1-бензопіран-З3-карбоксилату, отриманого за методикою, описаною в
Прикладі 75, стадія 1 (1,672г, 5,р569ммоль), в хлористому метилені (1,5мл). Після перемішування протягом 20год реакційну масу виливали в 2М розчин хлористоводневої кислоти і екстрагували отриману суміш діетиловим ефіром. Ефірну фазу промивали розбавленим (2М) водним розчином хлористоводневої кислоти, насиченим со розчином бікарбонату натрію, розсолом, сушили над сульфатом магнію, фільтрували і концентрували у вакуумі, с отримуючи безбарвне прозоре масло. Це масло очищали флеш-хроматографією (силікагель-60, елюент -суміш гексану з етилацетатом, 5:1) і отримували етил-б6-дифторметил-2-трифторметил-2Н-1-бензопіран-3-карбоксилат ме) (0,96г, вихід 54905) у вигляді масла, яке кристалізувалося при стоянні. Чистота продукту була достатньою для ю його застосування на наступній стадії без додаткового очищення. "Н ЯМР (ацетон-аб/ЗО0МГц) 7,97 (в, 1Н), тА (5, 1), 7,65 (й, тн, 2-8,5Гц), 7,18 (а, їн, 9У-8,5ГЦ), 6,90 (ї, їн, 9У-56,0ГцЦ), 5,94 (ад, 71Н, 9У-7,0Гу), - 4,40-4,25 (т, 2Н), 1,34 (ї, ЗН, 9-7,0Гц).
Стадія 2. Отримання б-дифторметил-2-трифторметил-2Н-1-бензопіран-3-карбонової кислоти
До розчину складного ефіру, отриманого на стадії 1 (0,880г, 2,73іммоль), в суміші тетрагідрофурану, « етанолу і води (7:2:1, 1ТОмл) додавали водний розчин гідроксиду натрію (1,31мл, 3,277ммоль, 2,5М розчин). - 70 Після перемішування протягом боОгод при температурі приміщення реакційну суміш частково концентрували у с вакуумі для видалення органічних розчинників і розбавляли залишок водою. Отриманий водний розчин з» промивали діетиловим ефіром, продували азотом для видалення залишкового ефіру і підкисляли концентрованою хлористоводневою кислотою. Отриману маслянисту суспензію екстрагували діетиловим ефіром. Об'єднані органічні розчини сушили над сульфатом магнію, фільтрували і концентрували у вакуумі.
Отримували сполуку, зазначену в заголовку (0,483г, вихід бО9Уо) у вигляді масла, яке застигає в кристалічну їх масу білого кольору. Т.пл. отриманого продукту 134,7-136,22С. "Н ЯМР (ацетон-дб/ЗО0МГц) 7,97 (в, 1Н), 7,73 1 (в, 71), 7,67 (аа, їн, 9-85, 1,0Гц), 7,17 (а, їн, 9-8,5ГЦ), 6,89 (Б ЯН, 9-56,2ГЦ), 5,90 (а, 1Н, 9-7 1Гу). с ЕАВ-ЕЗНКМ т/2 293 (М-Н). ЕІНКМ5 т/2 293,0235 (М-Н, розраховано 293,0237). Анал. розраховано для
С42НУР5О»: С, 49,00; Н, 2,40. Встановлено: С, 48,78; Н, 2,21. ко 50 Приклад 82 й ПРИКЛАД 82 "7 я Сон (Ф) ч 2 іме) 60
ОТО се 2,6-біс(трифторметил)-2Н-1-бензопіран-3-карбонова кислота
Стадія 1. Отримання етил-2,6-біс(трифторметил)-4-оксо-4Н-1-бензопіран-3-карбоксилату бо До розчину етил-4,4,4-трифторацетоацетату (3,22мл, 4,06бг, 22,07ммоль) в толуолі (10Омл) додавали частинами при перемішуванні гідрид натрію (0,971г, бОбо-на дисперсія в маслі, 22,07ммоль), при цьому відбувалося виділення газу. Після припинення газовиділення додавали 2-фтор-5-трифторметилбензоїл-хлорид (5,00г, 22,07ммоль). Реакційну масу перемішували при температурі приміщення протягом 24год, а потім нагрівали при 1059 протягом 24год. Після охолодження до температури приміщення реакційну масу розбавляли діетиловим ефіром і промивали отриманий розчин водою і розсолом, сушили над сульфатом магнію, фільтрували і концентрували у вакуумі, отримуючи клейку масу білого кольору. Цей продукт розтирали з гексаном і отримували необхідний складний ефір (3,05г, вихід 39905) у вигляді білого порошку з т.пл. 116-120,16с, 7"Н ЯМР (СОСІЗ/ЗО0МГЦ) 8,52 (4, 2Н, 9-1,6Гц), 8,03 (аа, ЯН, У-8,9, 2,2Гц), 7,71 (а, МН, 70 3-8,9Гц), 4,48 (а, 2Н, 9-7,3Гщ), 1,39 (5 ЗН, У-7,3Гц). РАВІКМ5 т/2 355 (МАН). Анал. розраховано для
С3АНаЕвОХ: С, 47,45; Н, 2,28. Встановлено: С, 47,59; Н, 2,43.
Стадія 2. Отримання етил-2,6-біс(трифторметил)-4-оксо-дигідробензопіран-3-карбоксилату
У круглодонну колбу місткістю 250мл завантажували етил-2,6-біс(трифторметил)-бензопіран-4-он-3-карбоксилат, отриманий на стадії 71 (2,307г, 6,51Зммоль), і тетрагідрофуран (20мл), отримуючи розчин ясно-жовтого кольору. Додавали етанол (20мл) і охолоджували реакційну суміш в бані з льодом і сіллю. Підтримуючи температуру реакційної маси не вище за 92С, додавали в два прийоми боргідрид натрію (0,246г, 6,513ммоль) і перемішували масу протягом год. Після цього масу виливали при інтенсивному перемішуванні в суміш льоду (200мл) і концентрованої хлористоводневої кислоти (12М, Бмл), при цьому випадав осад. Фільтруючи суспензію з відсмоктуванням, отримували необхідний складний кетоефір (2,204г, вихід 8795) у вигляді порошку рожевуватого кольору з чистотою, достатньою для подальшого застосування без додаткового очищення; т.пл. 71,8-76,9 «С. "Н ЯМР (ацетон-дв/З00МГц) 12,71 (Бг 8, 1Н ехсі), 8,01 (а, тн, 2-2,0Гу), 8,01 (а, ЯН, 9-2,0Гц), 7,88 (аа, ЯН, 0-8,7, 1,8Гщ), 7,31 (а, тн, 2-8,7Гц), 5,98 (а, 1Н, 9У-6,6Гу), 4,51-4,28 (т, 2Н), 1,35 (ї, ЗН, 2-7,0Гц). РЕАВІ КМ т/2 355 (М-Н). ЕЗНАМ5 т/2 355,0394 (М-Н, розраховано 355,0405). Анал. розраховано для С44НіоРвО: С, 47,21; Н, 2,83. Встановлено: С, 47,31; Н, 2,97. с
Стадія 3. Отримання етил-2,6-біс(трифторметил)-4-трифторметансульфо-2Н-1-бензопіран-3-карбоксилату Ге)
У тригорлу колбу Мортона, споряджену краплинною воронкою і двома пробками, завантажували 2,6-ди-трет-бутилпіридин (1,576г, 1,50ммоль), хлористий метилен (12мл), а потім за допомогою шприца додавали ангідрид трифторметансульфокислоти (1,08мл, 1,80г, 1,25ммоль). До цього розчину крапля за краплею додавали розчин складного кетоефіру, отриманого на стадії 2 (1,822г, 5,115ммоль), в хлористому со метилені (1ІОмл) протягом 20хв. Перемішували реакційну масу протягом 48год. Отриману суспензію майже білого с кольору переносили в круглодонну колбу місткістю 100мл і концентрували у вакуумі. Залишок суспендували в діетиловому ефірі (бОмл) і фільтрували з відсмоктуванням для видалення солей. Фільтрат розбавляли о діетиловим ефіром (50мл) і промивали 2М хлористоводневою кислотою, охолодженою льодом, потім розсолом, ою сушили над карбонатом натрію, фільтрували і концентрували у вакуумі, отримуючи необхідний трифлат (1,64г, вихід 6ббув) у вигляді грудкованого порошку жовтувато-коричневого кольору. Чистота продукту достатня для в застосування на наступній стадії без додаткового очищення.
Стадія 4. Отримання етил-2,6-біс(трифторметил)-2Н-1-бензопіран-3-карбоксилату
У грушеподібну колбу місткістю 25мл завантажували хлорид літію (0,136г, 3,219ммоль). Колбу приєднували « до лінії високого вакууму і нагрівали пальником для видалення води, адсорбованої на поверхні солі. Давали З колбі охолодитися до температури приміщення, завантажували тетракіс(трифенілфосфін)паладій (0) (0,124г, с 0,107ммоль) і тетрагідрофуран (2мл). Приєднували до колби зворотний холодильник і продували установку
Із» азотом. Послідовно додавали за допомогою шприца розчин трифлату, отриманого на стадії З (0,524"г, 1,07Зммоль), в тетрагідрофурані (2мл) і гідрид три-п-бутилолова (0,32мл, 0,34г, 1,14ммоль). Отриманий розчин ясно-оранжевого кольору нагрівали при перемішуванні при 502 протягом год, потім при 602С протягом год і, 15 нарешті, при 65923 протягом 1год. Давали суміші охолодитися до температури приміщення і виливали її в 2М їм хлористоводневу кислоту, перемішували і екстрагували гексаном. Органічний шар сушили над сульфатом 1 магнію, фільтрували і концентрували, отримуючи масло ясно-коричневого кольору. Це масло розчиняли в гексані с і промивали водним розчином фтористого амонію. Потім гексановий розчин сушили над сульфатом магнію, фільтрували і концентрували у вакуумі. Отримували темно-жовту маслянисту тверду речовину, яка затвердівала ко 50 в пластівчастий порошок (0,443г). Цей продукт очищали флеш-хроматографією (елюент - суміш гексану з со хлористим метиленом, 4:1) і отримували етил-2,6-біс(трифторметил)-2Н-1-бензопіран-3-карбоксилат (0,069Гг, вихід 19905) у вигляді кристалічної речовини білого кольору з чистотою, достатньою для застосування на наступній стадії.
Стадія 5. Отримання 2,6-біс(трифторметил)-2Н-1-бензопіран-3-карбонової кислоти
До розчину складного ефіру, отриманого на стадії 4 (0,065г, 0,19їммоль), в суміші тетрагідрофурану,
ГФ) етанолу і води (7:21, їмл) додавали однією порцією при температурі приміщення водний розчин гідроксиду 7 натрію (0,084мл, 0,21О0ммоль) і перемішували протягом ночі. Реакційну суміш частково концентрували у вакуумі, отримуючи прозорий сироп ясно-жовтого кольору. Цей сироп розбавляли водою (бмл) і розсолом (мл) і во промивали діетиловим ефіром (Зх 5мл). Водну фазу продували азотом для видалення залишкового ефіру.
Додавали до неї при перемішуванні концентровану хлористоводневу кислоту, при цьому утворювався дуже дрібний білий осад. Суспензію екстрагували діетиловим ефіром, ефірну фазу сушили над сульфатом натрію, фільтрували і концентрували, повільно випаровуючи при атмосферному тиску. Отриманий продукт перекристалізовували з гексану і етилацетату. Отримували сполуку, вказану в заголовку (0,038г, вихід 6490) у 65 вигляді дрібнозернистого жовтувато-коричневого порошку з т.пл. 143,5-145,2 С. "Н ЯМР (ацетон-а;/З00МГц) 11,97-11,67 (рг 85, 7Н), 8,03 (85, 1Н), 7,92 (в, 1), 7,77 (а, тн, 20-8,5Гщ), 7,26 (й, тн, 9У-8,7Гц), 5,96 (а,
1Н,9-7,0ГцЦ). РАВІ КМ5 т/ 311 (М-Н). ЕЗНАМ5 т/: 311,0107 (М-Н, розраховано 311,01430).
Приклад 83
ПРИКЛАД 83 5 Сі о з 5,6,7-трихлор-2-трифторметил-2Н-1-бензопіран-3-карбонова кислота
З 3,4,5-трихлорфенолу отримували З-етоксисаліциловий альдегід за методикою, аналогічною описаній в Прикладі 11, стадія 1. 4,5,6-трихлорсаліциловий альдегід був перетворений в сполуку, вказану в заголовку, за методикою, аналогічною описаній в Прикладі 1. Т.пл. отриманого продукту 236,2-239,326. тн яЯМР (ацетон-й /ЗО00МГц) 8,05 (в, 1Н), 7,40 (в, 1Н), 5,99 (а, 1Н, У-7,0Гу). ЕБІАМЗ 345 (М-Н). ЕЗНАКМЗ т/2 344,9113 (М-Н, розраховано 344,9100). Анал. розраховано для С .44НАСізЕзОз ж- 0,89905 (мас.) НоО: С, 37,68; Н, 1,25; СІ, 30,33. Встановлено: С, 37,48; Н, 1,25; СІ, 30,33. Ге!
Приклад 84 р д о сі Щі со сі "О СЕЗ ви м. 6,7,8-трихлор-2-трифторметил-2Н-1-бензопіран-3-карбонова кислота «
З 2,3,4-трихлорфенолу отримували З-етоксисаліциловий альдегід за методикою, аналогічною описаній в Прикладі 11, стадія 1. 3,4,5-трихлорсаліциловий альдегід був перетворений в сполуку, вказану в заголовку, за - с методикою, аналогічною описаній в Прикладі 1. Т.пл. отриманого продукту 222,0-225,32С. ЕБІ НКМЗ 345 (М-Н). "з ЕІНКМ5 т/: 344,9117 (М-Н, розраховано 344,9100). Анал. розраховано для С.44Н/СіІзРзОз ж 1,5695 (мас.) НО: " С, 37,43; Н, 1,32; СІ, 30,13. Встановлено: С, 37,79; Н, 0,93; СІ, 29,55.
Приклад 85 -І
ПРИКЛАД 85 1 о Он мо Ше
ІЧ е)
З
(Ф) 7-етил-2-трифторметил-2Н-1-бензопіран-3З-карбонова кислота г) З-етилфенол перетворювали в сполуку, вказану в заголовку, за методикою, аналогічною описаній в Прикладі 2. Т.пл. отриманого продукту 167,0-168,620. ІН яЯМР (СОСІЗ/ЗООМГцЦ) 7,84 (85, 1Н), 7,15 (а, 1Н, 9-7,5Гуц), 6,84 во (т, 2Н), 5,66 (ад, 1Н, У-6,8Гц), 2,63 (а, 2Н, 9-7,7Гц, 9У-7,7Гц), 1,24 (6 ЗН, 9У-7,7Гц). Анал. розраховано для
Сі3Н4ЕзОз: С, 57,36; Н, 4,07. Встановлено: С, 57,25; Н, 4,10.
Приклад 86 б5 й о
В збо
СЕЗ б-метилсульфініл-2-трифторметил-2Н-1-бензопіран-3-карбонова кислота
Стадія 1. Отримання етил-б6-метилсульфініл-2-трифторметил-2Н-1-бензопіран-3-карбоксилату
Етил-6-метилтіо-2-трифторметил-2Н-1-бензопіран-3-карбоксилат, отриманий за методикою, описаною в
Прикладі 2, стадія 2 (1,014г, З,18ммоль), розчиняли в хлористому метилені і охолоджували до -50 С в суміші сухого льоду з ацетоном. Додавали при перемішуванні мета-хлоргідроперекис бензоїлу (0,91г бО09о-ного реактиву, З,18ммоль) і витримували протягом Згод. Додавали до реакційної маси водний розчин бісульфіту натрію (40мл, 0,25М). Додавали додаткову кількість хлористого метилену, перемішували і розділяли шари.
Органічну фазу промивали водним розчином бісульфіту натрію, насиченим водним розчином бікарбонату натрію, розсолом, сушили над сульфатом магнію, фільтрували і концентрували, отримуючи масло. Це масло розчиняли в ізооктані (2мл) і концентрували, отримуючи масло, яке кристалізується при стоянні. Додавали гексан, Ге нагрівали розчин і додавали хлористий метилен до часткового розчинення. Після охолодження і стояння (5) протягом ночі суспензію фільтрували з відсмоктуванням і отримували складний ефір, заміщений сульфоксидом (0,753г, вихід 7195), у вигляді голчатих кристалів білого кольору з т.пл. 92,2-98,42С. Чистота складного ефіру була достатньою для його застосування без додаткового очищення.
Стадія 2. Отримання б-метилсульфініл-2-трифторметил-2Н-1-бензопіран-3-карбонової кислоти со
До розчину складного ефіру, отриманого на стадії 1 (0,683г, 2,04З3ммоль), в суміші тетрагідрофурану, с етанолу і води (7:21, 4мл) додавали при перемішуванні водний розчин гідроксиду натрію (0,98мл 2,5М розчину, 2,45ммоль). Після перемішування протягом 12год суміш частково концентрували у вакуумі для видалення о органічних розчинників. Залишок розбавляли водою, промивали діетиловим ефіром, продували азотом для ю видалення залишкового діетилового ефіру і підкисляли концентрованою хлористоводневою кислотою; при цьому
Зо утворювалася масляниста суспензія. Цю суспензію екстрагували діетиловим ефіром, ефірну фазу сушили над о сульфатом магнію, фільтрували і концентрували у вакуумі. Отримували сполуку, вказану в заголовку, у вигляді білого порошку (0,425г, вихід 6896). Т.пл. 148,3-151,02С. "Н ЯМР (ацетон-ав/З00МГц) 7,99 (в, 1Н), 7,82 (в, 1Н), 7,78-7,68 (т, 1Н), 7,24 (а, 1Н, 2-8,3), 5,92 (ад, 1Н, 9-71), 2,73 (в, ЗН). ЕАВІ КМ5 т/2 307 (МАН). ЕЗНАКМ5 т/: « 305,0098 (М-Н, розраховано 305,0095). Анал. розраховано для С 42Ноб3О,51: С, 47,06; Н, 2,96; 5, 10,47.
Встановлено: С, 46,69; Н, 2,86; 5, 10,45. в) с Приклад 87 . » п
ПРИКЛАД 57 - С їй сон о р. ех іме)
ІЧ е)
О7ОССЕз сі
Ф) ка 5,8-дихлор-2-трифторметил-2Н-1-бензопіран-3-карбонова кислота
З 2,5-дихлорфенолу отримували 3,6б-дихлорсаліциловий альдегід за методикою, аналогічною описаній в бо Прикладі 2, стадія 1. З,б-дихлорсаліциловий альдегід був перетворений в сполуку, вказану в заголовку, за методикою, аналогічною описаній в Прикладі 11, стадія 2 і стадія 3. Т.пл. отриманого продукту 205,7-207,126. тн
ЯМР (ацетон-д;/300МГц) 8,02 (в, 1Н), 7,53 (а, їн, 9У-8,7Гц), 7,22 (а, їн, у-8,7Гц), 6,04 (а, 1Н, 9У-71ГЦ).
ЕАВІ КМ т/2 311 (М-Н). ЕБНАКМ5 т/2 310,9506 (М-Н, розраховано 310,9490). Анал. розраховано для
С44Нь5СІ»ЕзО»з жк 0,6396 (мас.) НьО: С, 41,94; Н, 1,67. Встановлено: С, 41,54; Н, 1,27. 65 Приклад 88
ЕСЕ. й з те й ке б-пентафторетил-2-трифторметил-2Н-1-бензопіран-3З-карбонова кислота
Стадія 1. Отримання етил-б6-пентаФторетил-2-трифторметил-2Н-1-бензопіран-3-карбоксилату
Пентафторпропіонат калію (0,476бг, 2,35ммоль) розчиняли в толуолі (бмл) і диметилформаміді (бмл).
Приєднували реакційну судину до дистиляційної головки і додавали при перемішуванні йодисту мідь (І) (0,47 1г, 2,474ммоль). Нагрівали реакційну масу до 12092С і видаляли толуол дистиляцією. Додавали етил-6-йод-2-трифторметил-2Н-1-бензопіран-3-карбоксилат, отриманий за методикою, описаною в Прикладі 72, стадія З (0,469г, 1,17в8ммоль), і нагрівали реакційну масу при 1502 протягом 2год. Давали суміші охолодитися до температури приміщення і розподіляли її між діетиловим ефіром і водою. Органічну фазу сушили над сульфатом магнію, фільтрували і концентрували у вакуумі Залишок очищали флеш-хроматографією (силікагель-6О, елюент - суміш гексану з етилацетатом, 8:1) і після концентрування розчину отримували необхідний складний ефір (0,096г, вихід 2195) у вигляді жовтувато-коричневої твердої маси зі ступенем чистоти, в достатнім для застосування на наступній стадії без додаткового очищення. "Н ЯМР (ацетон-дв/ЗО0МГц) 8,04 (в, сч 1), 7,91 (а, 1нН, 0-2,2Гуц), 7,74 (да, тн, у-8,7, 2,2Гц), 6,00 (а, 1Н, У-7,1Гц), 4,42-4,24 (т, 2Н), 1,34 (ї, ЗН, 9-7,3Гц). (о)
Стадія 2. Отримання б-пентафторетил-2-трифторметил-2Н-1-бензопіран-3-карбонової кислоти
До розчину складного ефіру, отриманого на стадії 1 (0,090г, 0,23їммоль), в суміші тетрагідрофурану, етанолу і води (7:21, 4мл) додавали при перемішуванні водний розчин гідроксиду натрію (0,11мл 2,5М розчину). со зо Після перемішування протягом 1бгод суміш частково концентрували у вакуумі для видалення органічних розчинників. Залишок розбавляли водою, промивали діетиловим ефіром. Водну фазу підкисляли се концентрованою хлористоводневою кислотою, екстрагували діетиловим ефіром, ефірну фазу сушили над со сульфатом магнію, фільтрували і концентрували у вакуумі отримуючи масло. Масло очищали флеш-хроматографією (діоксид кремнію, елюент - суміш гексану з етилацетатом, 3:1, з додаванням 595 оцтової М) кислоти). Отримували кислоту, вказану в заголовку (0,020г, вихід 2495), у вигляді білого порошку з т.пл. м 162,3-164,720. "Н ЯМР (ацетон-д6/ЗО0МГц) 8,05 (з, 1Н), 7,90 (з, 1Н), 7,74 (4, їн, уУ-8,7Гц), 7,29 (4, 1Н, у-8,7Гу), 5,97 (а, 1Н, У-6,8Гц). РЕАВІ КМ5 т/: 361 (М-Н). ЕЗНАМ5 т/: 361,0111 (М-Н, розраховано 361,0094).
Приклад 89 « - «о ПРИКЛАД 89 с ;» о ; -і шо с он (95) 50 . іме)
О 0 СсСв.
ІЧ е) 6-(1,1-диметилетил)-2-трифторметил-2Н-1-бензопіран-3-карбонова кислота 4-трет-бутилфенол перетворювали в сполуку, вказану в заголовку, за методикою, аналогічною описаній в
ГФ) Прикладі 2. Т.пл. отриманого продукту 170,6-173,22С. "Н ЯМР (ацетон-аб/ЗООМГц) 7,89 (в, 1Н), 7,5-7,4 (т, 2Н), 6,93 (а, 1Н, 9-84), 5,76 (д, 1Н, 9У-7,2), 1,3 (в, 9Н). Анал. розраховано для С 45Ні5ОзЕз: С, 60,00; Н, 5,04. де Встановлено: С, 59,93; Н, 5,12.
Приклад 90 60 б5 он в.
Мох, о св 5-гідроксиметил-8-метил-2-трифторметил-2Н-пірано|2,3-с|Іпірідин-3-карбонова кислота т З-гідроксиметил-5-метил-4-формілпіридин перетворювали в сполуку, вказану в заголовку, за методикою, аналогічною описаній в Прикладі 1. Т.пл. отриманого продукту 76,1-80,12С. "Н ЯМР (ацетон-а5/З00МГц) 8,15 (з, 2Н), 5,93 (а, 1Н, 9-7,2ГЦ), 1,3 (в, 9Н), 5,30 (рг в, 1Н), 4,79 (рг 8, 1Н), 2,41 (в, ЗНУ. ЕЗНКМ5 288,0485 (МАН розраховано 288,0483).
Приклад 91 с о (8)
ЕЗСТО ся он со сч ос й , , - 2-трифторметил-6-(трифторметил)тіо|-2Н-1-бензопіран-3З-карбонова кислота
З 4-(«трифторметокси)фенолу отримували 5-(трифторметокси)саліциловий альдегід за методикою, аналогічною описаній в Прикладі 2, стадія 1. 5-(трифторметокси)саліциловий альдегід був перетворений в сполуку, вказану в заголовку, за методикою, аналогічною описаній в Прикладі 11, стадія 2 і стадія 3. Т.пл. « отриманого продукту 139,1-143,22с. "Н ЯМР (ацетон-аб;/ЗО0МГц) 7,95 (в, 1Н), 7,88 (а, 2Н, 9-2,4ГЦ), 7,71-7,75 - с (т, 1Н), 6,93 (а, 1Н, 9-8,7Гцщ), 5,91 (да, 1Н, У-6,9Гц). Анал. розраховано для С 42НеОзЕ535: С, 41,87; Н, 1,76. . Встановлено: С, 41,94; Н, 1,84. и? Приклад 92
ПРИКЛАД 92 -І т, о (95) з 50 (8 че Он
ІЧ е) 0 Ез
Ф) 7 б-трифторметил-бН-1,3-діоксоло|4,5-91(/11|-бензопіран-7-карбонова кислота 4-трет-бутилфенол перетворювали в сполуку, вказану в заголовку, за методикою, аналогічною описаній в во Прикладі 2. Т.пл. отриманого продукту 245,8-247,820. "Н ЯМР (ацетон-д/З00МГц) 7,77 (в, 1Н), 6,95 (в, 1Н), 6,12 (в, 1Н), 6,05 (а, 2Н, У-0,90Гц), 5,91 (а, 1Н, 9У-7,2Гц). Анал. розраховано для С12НУОБЕз: С, 50,01; Н, 2,45.
Встановлено: С, 50,02; Н, 2,50.
Приклад 93 б5
? о
Ов
ОБ
8-етокси-2-трифторметил-2Н-1-бензопіран-3-карбонова кислота
З 2-етоксифенолу отримували З-етоксисаліциловий альдегід за методикою, аналогічною описаній в Прикладі 11, стадія 1. З-етоксисаліциловий альдегід був перетворений в сполуку, вказану в заголовку, за методикою, аналогічною описаній в Прикладі 1. Т.пл. отриманого продукту 159,4-160,920. "Н ЯМР (ацетон-аб/З00МГц) 7,86 (85, 1Н), 6,97-7,14 (т, ЗН), 5,83 (дн-є, 1Н, 9У-7,2Гц), 4,12 (а, 2Н, 9У-7,2Гц), 1,38 (ї, ЗН, 9-7,2Гц). РАВ КМ т/2 289,0656 (МАН, розраховано 289,0686). Анал. розраховано для С43Н.4ЕзОу: С, 54,17; Н, 3,85. Встановлено: С, 54,06; Н, 3,83.
Приклад 94 с о о (се) й сі їй
Ше: Он о
ІС) м.
ЕзС ОО 00 ССЕз б-хлор-2,7-біс(трифторметил)-2Н-1-бензопіран-3-карбонова кислота « 4-хлор-3-«-трифторметил)фенол перетворювали в сполуку, вказану в заголовку, за методикою, аналогічною описаній в Прикладі 11. Т.пл. отриманого продукту 180,9-182,42С. "Н ЯМР (ацетон-дб/З00МГц) 7,96 (з, 1Н), З с 7,84 (8, 1Н), 7,47 (в, 1Н), 5,96 (ад, 1Н, 9-68), 2,50 (в, ЗН). ЕАВІ КМ5 т/2 345 (М-Н). ЕАВНКМ5З т/2 344,9767 "» (М-Н, розраховано 344,9753). Анал. розраховано для С .42НеСіІРвОз: С, 41,58; Н, 1,45; СІ, 10,23. Встановлено: " С, 41,57; Н, 1,50; СІ, 10,33.
Приклад 95 в. ПРИКЛАД 95 1 о - ю я о
ІЧ е) о ТО се
По) З во 5-метокси-2-трифторметил-2Н-1-бензопіран-3З-карбонова кислота б-метоксисаліциловий альдегід перетворювали в сполуку, вказану в заголовку, за методикою, аналогічною описаній в Прикладі 11, стадія 2 і стадія 3. Т.пл. отриманого продукту 204,5-206,72С. "Н ЯМР (ацетон-аг/З00МГц) 8,08 (в, 1Н), 7,38 (аа, їн, у-8,5Гц 8,3ГЦ), 6,74 (а, ЯН, 2-8,5Гц), 6,65 (й, ЯН, 2-8,3Гщ), 5,80 (а, МН,
У-7,2Гц), 3,94 (в, ЗН). ЕАВІКМ5 т/2 273 (М-Н). ЕІНКМ5 т/2 274,0444 (М", розраховано 274,0453). Анал. 65 розраховано для С42НоЕзО,у: С, 52,57; Н, 3,31. Встановлено: С, 52,47; Н, 3,34.
Приклад 96
" о о о СЕз б-бензоїл-2-трифторметил-2Н-1-бензопіран-3-карбонова кислота
Стадія 1. Отримання етил-б6-бензоїл-2-трифторметил-2Н-1-бензопіран-3-карбоксилату
Етил-2-трифторметил-2Н-1-бензопіран-3-карбоксилат, отриманий за методикою, описаною в Прикладі 10, стадія 1 (1,59г, 5,8ммоль), розчиняли в 1,2-дихлоретані (Змл) і додавали до охолодженої до 0 С суспензії хлористого алюмінію (2,59г, 19,4ммоль) в 1,2-дихлоретані (Змл). Додавали розчин хлористого бензоїлу (1,01г, 7,2ммоль) в 1,2-дихлоретані (Змл), нагрівали реакційну масу до 802С і перемішували протягом 4год. Виливали суміш в ЗМ розчин хлористоводневої кислоти з льодом і екстрагували етилацетатом. Об'єднані екстракти промивали ЗМ хлористоводневою кислотою, насиченим розчином бікарбонату натрію, розсолом, сушили над сульфатом магнію і концентрували у вакуумі. Сирий продукт очищали флеш-хроматографією на силікагелі с (елюент - суміш гексану з етилацетатом, 9:11) і отримували необхідний складний ефір (0,26г, вихід 12965) у о вигляді кристалічної речовини білого кольору з т.пл. 114,7-116,19С. ЯН ЯМР (СОСІз/ЗООМГц) 7,82 (да, 1Н,
У-8,5Гц 2,0Гц), 7,76 (т, 4Н), 7,61 (т, 71Н), 7,50 (т, 2Н), 7,09 (а, їн, 9-8,7Гц), 5,79 (а, 1Н, уУ-6,8Гуц), 4,34 (т, 2Н), 1,36 (ї, ЗН, 9-7,2Гц).
Стадія 2. Отримання б-бензоїл-2-трифторметил-2Н-1-бензопіран-3-карбонової кислоти (ее)
Складний ефір, отриманий на стадії 1 (0,24г, О,б4ммоль), розчиняли в тетрагідрофурані (2мл) і етанолі сч (2мл), обробляли 2,5М водним розчином гідроксиду натрію (1,5мл, 3,8ммоль) і перемішували при температурі приміщення протягом 4,Згод. Реакційну суміш концентрували у вакуумі, підкисляли ЗМ хлористоводневою Ге) кислотою, при цьому випадав осад. Тверду фазу відділяли фільтруванням і перекристалізовували з ю етанольно-водної суміші. Отримували тверду речовину білого кольору (0,14г, вихід 6195) з т.пл. 269,8-270,82С. "Н ЯМР (ацетон-ав/ЗООМГц) 8,04 (з, 1Н), 7,99 (а, 1Н, уУ-2,0Гц), 7,88 (ад, їн, У-8,5Гц 2,0Гц), ї- 7,19 (т, 2Н), 7,68 (т, 1Н), 7,57 (т, 1), 7,23 (0, їн, У-8,6Гц), 5,98 (ад, 1Н, 9-7,0ГЦ). РАВІКМ5 т/2 347 (М-Н). ЕБНАМ5 т/2 347,0560 (М-Н, розраховано 347,0531). Анал. розраховано для С 8Н44ЕзОу: С, 62,08; Н, 3,18. Встановлено: С, 61,48; Н, 3,22. «
Приклад 97 ! ші с . ПРИКЛАД 97 и? 48 о о -І 1 «5 с он з 50 со СІ о СЕЗ 6-(4-хлорбензоїл)-2-трифторметил-2Н-1-бензопіран-3-карбонова кислота
Цю похідну 2Н-1-бензопіран-З3-карбонової кислоти отримували за методикою, аналогічною описаній в і) Прикладі 96. Т.пл. отриманого продукту 268,3-269,42С. "Н ЯМР (ацетон-дб/ЗО0МГц) 8,03 (в, 1Н), 7,99 (а, 1Н, ко 3-2,0Гц), 7,89 (аа, їн, 9-8,5Гц, 2,0Гщш, 7,81 (а, 2нН, 0-8,5Гц), 7,62 (а, 2Н, 2-8,5Гу), 7,23 (а, тн, 9у-8,5Гу), 5,98 (а, 1Н, 9-7,1Гц). РАВІКМ5 т/2 381 (М-Н). ЕЗНАМ5 т/2 381,0135 (М-Н, розраховано 381,0141). Анал. 60 розраховано для Ся8НіоСіІЕзОу: С, 56,49; Н, 2,63; СІ, 9,26. Встановлено: С, 56,35; Н, 2,66; СІ, 9,34.
Приклад 98 б5 й о
І суСсее
ОГО СЕ» 6-(4-гідроксибензоїл)-2-трифторметил-2Н-1-бензопіран-3-карбонова кислота
Цю похідну 2Н-1-бензопіран-З3-карбонової кислоти отримували за методикою, аналогічною описаній в
Прикладі 96. Т.пл. отриманого продукту 234,0-239,52С. "Н ЯМР (ацетон-аб/З00МГц) 8,03 (в, 1Н) 7,92 (а, 1Н, -2,0Гц), 7,83 (аа, їн, 9-8,5Гц 2,0Гц), 7,74 (а, 2Н, 0-8,7Гц), 7,20 (а, їн, 2-8,5Гц), 7,00 (а, їн, 9-8,7Гу), 5,94 (д, 1Н, 9У-7,1Гц). ЕБНАКМ5 363,0471 (М-Н, розраховано 363,0480).
Приклад 99
ПРИКЛАД 99 сч о о; со з» Ме: он сч со о Стз ю м. б-фенокси-2-трифторметил-2Н-1-бензопіран-3-карбонова кислота
З 4-феноксифенол отримували 5-феноксисаліциловий альдегід за методикою, аналогічною описаній в
Прикладі 2, стадія 1. 5-феноксисаліциловий альдегід був перетворений в сполуку, вказану в заголовку, за « методикою, аналогічною описаній в Прикладі 11, стадія 2 і стадія 3. Т.пл. отриманого продукту 184,9-186,4260. Ши ЯМР (ацетон-д6/ЗООМГц) 7,90 (в, 1Н), 7,39 (т, 2Н), 7,20 (а, 1Н, 9-2,0Гц), 7,08 (т, ЗН), 7,02 (т, 2Н), 5,98 З с (а, 1Н, 9-7,2Гц). БАВІКМ5 т/72 335 (М-Н). ГЕАВНКМ5 т/2 337,0663 (МАН, розраховано 337,0687). Анал. "» розраховано для С.47Н.14ЕзО,: С, 60,72; Н, 3,30. Встановлено: С, 60,62; Н, 3,29. " Приклад 100 2 ПРИКЛАД 100 -І о 8) (95) о де; й: ов
ІЧ е)
СІ о СЕЗ й сі
Ф) іме) 8-хлор-6-(4-хлорфенокси)-2-трифторметил-2Н-1-бензопіран-З-карбонова кислота
Стадія 1. Отримання 5-феноксисаліцилового альдегіду 60 До толуолу (5бмл) додавали етилмагнійбромід (67,5мл приблизно ЗМ розчину в діетиловому ефірі, 202,5ммоль). До цієї суміші додавали розчин 4-феноксифенолу (25,00г, 134,2бммоль) в діетиловому ефірі (ЗбБмл), при цьому виділявся газ. Нагрівали реакційну масу до 80 «С, при цьому відганявся діетиловий ефір.
Додавали до маси толуол (З0Омл), гексаметилфосфорамід (23,4мл, 24,059г, 134, 2бммоль) і параформальдегід (10,07г, 335,65ммоль) і нагрівали при 859 протягом 4год. Охолоджували реакційну суміш до температури 65 приміщення і підкисляли 2М хлористоводневою кислотою. Розділяли шари, збирали органічну фазу і промивали її розсолом. Об'єднані водні шари екстрагували хлористим метиленом. Об'єднували органічні розчини, сушили над сульфатом магнію, фільтрували і концентрували у вакуумі, отримуючи масло жовтого кольору. Це масло очищали флеш-хроматографією на діоксиді кремнію (елюент - суміш гексану з етилацетатом, 95:5). Після концентрації цільових фракцій у вакуумі отримували необхідний саліциловий альдегід у вигляді блідо-жовтого порошку (12,0г, вихід 42905), досить чистого для застосування на подальших стадіях.
Стадія 2. Отримання З-хлор-5-(4-хлорфенокси)саліцилового альдегіду До розчину саліцилового альдегіду, отриманого на стадії 1 (0,981г, 4,5в8ммоль), в оцтовій кислоті (2О0мл) додавали через трубку хлор до досягнення стійкого жовтого забарвлення хлору. Після перемішування протягом 4год при температурі приміщення реакційну масу продували азотом і розбавляли водою (5Омл). Отриману маслянисту суспензію екстрагували хлористим 7/0 Мметиленом. Промивали органічну фазу розчином бісульфіту натрію, сушили над сульфатом магнію, фільтрували і концентрували у вакуумі, отримуючи дихлорпохідну саліцилового альдегіду у вигляді жовтого масла (0,66г, вихід 5195), досить чистого для застосування на подальших стадіях без додаткового очищення.
Стадія 3. Отримання етил-8-хлор-6-(4-хлорфенокси)-2-трифторметил-2Н-1-бензопіран-3-карбоксилату
Суміш дихлорпохідної саліцилового альдегіду, отриманого на стадії 2 (0,66бг, 2,3ммоль), триетиламіну 7/5 (0,49г, 4,9ммоль) і етил-4,4,4-трифторкротонату (0,59г, З,5ммоль) в диметилсульфоксиді (5мл) нагрівали при 859 протягом 3,5год. Давали суміші охолодитися до температури приміщення і розбавляли її етилацетатом (5Омл). Отриману суміш промивали ЗМ хлористоводневою кислотою (50мл), водним розчином карбонату калію (1Обомас., 2х ЗОмл) і розсолом. Органічну фазу сушили над сульфатом магнію, фільтрували і концентрували у вакуумі, отримуючи масло коричневого кольору. Це масло очищали флеш-хроматографією на діоксиді кремнію (елюент - суміш гексану з етилацетатом, 9:11) і отримували заміщений 2Н-1-бензопіран (0,39г, вихід 39905), досить чистий для застосування на подальших стадіях без додаткового очищення.
Стадія 4. Отримання 8-хлор-6-(4-хлорфенокси)-2-трифторметил-2Н-1-бензопіран-3-карбонової кислоти
До розчину заміщеного етилового ефіру 2Н-1-бензопірану, отриманого на стадії З (0,37г, О,85ммоль), в суміші етанолу з тетрагідрофураном (1:1, 4мл) додавали розчин гідроксиду натрію (2мл 2,5М розчину, бммоль). с
Після перемішування протягом бгод суміш концентрували у вакуумі. При підкисленні залишку ЗМ о хлористоводневою кислотою виділявся осад, який відділяли фільтруванням з відсмоктуванням. Отриманий твердий продукт перекристалізовували з етанольно-водної суміші і отримували сполуку, вказану в заголовку, у вигляді кристалів жовтого кольору (0,134г, вихід 3896) з т.пл. 227,8-228,92С. "Н ЯМР (ацетон-дв/З00МГц) 7,93 (в, 1), 7,42 (а, 2Н, ю-8,9ГЦ), 7,24 (в, 2Н), 7,12 (а, 2Н, 9-8,9Гц), 5,97 (д, 1Н, 9-7,1Гц). РАВІВМ5 т/2 403 «0 (М-Н). РАВНКМЗ5 пт/2 405,9790 (МАН, розраховано 405,9801). Анал. розраховано для С.7НоСіІРзО, ж 2,3395 НО: сч
С, 49,22; Н, 2,45. Встановлено: С, 49,19; Н, 2,27.
Приклад 101 Ге)
ПРИКЛАД 101 ю і - о «
Ше Он - с " ї О7 СЕ
З
С З і 2-трифторметил-6-І4--трифторметил)фенокси)|-2Н-1-бензопіран-3-карбонова кислота 4! З 4-(4-трифторметилфеніл)фенолу отримували 5-(4-трифторметилфеніл)саліциловий альдегід за методикою, аналогічною описаній в Прикладі 2, стадія 1. 5-(4-трифторметилфеніл)саліциловий альдегід був перетворений в о сполуку, вказану в заголовку, за методикою, аналогічною описаній в Прикладі 11, стадія 2 і стадія 3. Т.пл. ко 50 отриманого продукту 153,5-154,420. "Н ЯМР (ацетон-аб/ЗООМГц) 7,91 (в, 1Н), 7,71 (а, 2Н, 9-8,9ГЦ), 7,33 (в, со 1Н, у-2,8ГЦ), 7,15 (т, 4Н), 5,86 (а, 1Н, 9У-7,1Гц). РГАВІКМ5 т/2 403 (М-Н). ЕЗНКМ5 т/2 403,0399 (М-Н, розраховано 403,0405). Анал. розраховано для Сі8НіоРвОл: С, 53,48; Н, 2,49. Встановлено: С, 53,52; Н, 2,55.
Приклад 102
Ф) іме) 60 б5
8-(1-метилетил)-2-трифторметил-2Н-1-бензопіран-3З-карбонова кислота 4-(4-метоксифеніл)уфенол перетворювали в сполуку, вказану в заголовку, за методикою, аналогічною описаній в Прикладі 2. Т.пл. отриманого продукту 210,5-211,52С. "Н ЯМР (ацетон-дв/З00МГц) 7,86 (в, 1Н), 7,35 (8, ЯН, 0-7, 7,28 (8, 71Н, 9-7,5Гц), 7,04 (Б МН, 9-7,7Гцщ), 5,85 (4, 1Н, У-7,2ГЦ), 3,33 (вері, 1Н,
У-7,1Гу), 1,25 (а, 6Н, 9У-7,1Гц). Анал. розраховано для С445Н.із3ЕзОз: С, 58,74; Н, 4,58. Встановлено: С, 58,65;
Н, 4,60.
Приклад 103 с
ПРИКЛАД 103 о
Ше Ше со | сч т со о СЕз ою м. б-хлор-8-(1-метилетил)-2-трифторметил-2Н-1-бензопіран-3-карбонова кислота « 8-(1-метилетил)-2-трифторметил-2Н-1-бензопіран-3-карбонову кислоту, отриману за методикою, описаною в Прикладі 6, перетворювали в сполуку, вказану в заголовку, за методикою, аналогічною описаній в Прикладі 9. -й с Т.пл. отриманого продукту 185,4-189,220. "Н ЯМР (ацетон-д6/ЗО0МГц) 7,87 (в, 1), 7,38 (й, 1Н, 9-2,4ГЦ), з» 7,34 (а, тн, 00-2,4ГЦ), 5,90 (а, 1Н, 9У-7,3ГЦ), 3,31 (т, 1Н), 1,24 (а, б6Н, У-6,8Гц). Анал. розраховано для " Сі5БНАСІЕзОз: С, 52,43; Н, 3,77; СІ, 11,05. Встановлено: С, 52,58; Н, 3,79; СІ, 10,96.
Приклад 104 щ ПРИКЛАД 104 й в; (95) з 50
І / Фі 7 он 7 о СЕ г СІ кі! іме) 6-(4-хлорфенокси)-2-трифторметил-2Н-1-бензопіран-3-карбонова кислота во Цю похідну 2Н-1-бензопіран-З3-карбонової кислоти отримували за методикою, аналогічною описаній в
Прикладі 9, застосовуючи як вихідний матеріал б-фенокси-2-трифторметил-2Н-1-бензопіран-3-карбонову кислоту (отриману за методикою, описаною в Прикладі 99). Т.пл. отриманого продукту 140,5-142,52С. "Н ЯМР (ацетон-д5/З300МГц) 7,90 (в, 1), 7,39 (а, 2Н, 2-9,1Гц), 7,25 (а, ЯН, 9У-2,6Гц), 7,01-7,15 (т, 4Н), 5,85 (4, 1Н, 9-7,2Гц). ЕАВІ КМ т/2 370 (Ме). ЕБНКМ5 т/2 369,0130 (М-Н, розраховано 369,01410). Анал. розраховано 65 для Сі17НіоСІР3Оу4 ж 0,9695 НьО: С, 54,55; Н, 2,80. Встановлено: С, 54,38; Н, 2,90.
Приклад 105 о 710 І
Ез о СЕз
СІ
8-хлор-2-трифторметил-6-І4-«-«трифторметил)фенокси|-2Н-1-бензопіран-3-карбонова кислота
Цю похідну 2Н-1-бензопіран-З3-карбонової кислоти отримували за методикою, аналогічною описаній в
Прикладі 100, застосовуючи як вихідний матеріал 2-трифторметил-6-І4-«-(трифторметил)фенокси|-2Н-1-бензопіран-3-карбонову кислоту (отриману за методикою, описаною в Прикладі 101). Т.пл. отриманого продукту 223,7-226,02С. "Н ЯМР (ацетон-аб/ЗО0МГц) 7,94 (в, 1Н), 7Т,7А (а 2Н, 0-8,5ГЦ), 7,35 (т, 2Н), 7,25 (а, 2Н, 9У-8,5Гц), 6,00 (д, 1Н, 9-7,0Гц). БАВІКМ5 т/2 437 (М-Н).
ЕЗНІАМ5 т/: 437,0000 (М-Н, розраховано 437,0015). Анал. розраховано для С 8НоСіІРеОу: С, 49,28; Н, 2,07;
СІ, 8,08. Встановлено: С, 49,42; Н, 2,12; СІ, 8,17. с
Приклад 106 о с сч со о ю в! і - » о ші с о СЕ» . » З-трифторметил-ЗН-бензофурої|3,2-П(1|бензопіран-2-карбонова кислота 2-гідроксидибензофуран перетворювали в сполуку, вказану в заголовку, за методикою, аналогічною описаній в Прикладі 2. Т.пл. отриманого продукту 253,5-254,620. "Н ЯМР (ацетон-д5/З00МГц) 8,54 (в, 1Н), 8,23 (4, 1Н, - 9У-7,5ГЦ), 7,71 (в, 1Н), 7,62 (т, 1Н), 7,50 (т, 1Н), 7,23 (а, 1Н, 2-8,9ГЦ), 5,95 (а, 1Н, 9У-7,3Гц). РЕАВІ КМ т/2 с 333 (М-Н). ЕБНАКМ5 т/2 333,0401 (М-Н, розраховано 333,0375). Анал. розраховано для С.47НоЕзОу: С, 61,09;
Н, 2,71. Встановлено: С, 60,95; Н, 2,80. і Приклад 107 з 50 со ПРИКЛАД 107
ІЙ о; о СІ т й: он 60 о Сгз й СМ б-хлор-8-ціан-2-трифторметил-2Н-1-бензопіран-3-карбонова кислота
Стадія 1. Отримання етил-б-хлор-8-(гідроксіїмінометил)-2-трифторметил-2Н-1-бензопіран-3-карбоксилату
Солянокислий гідроксиламін (1,30г, 18,7ммоль), ацетат натрію (1,50г, 19,4ммоль) і етанольно-водну суміш (80:20, 15мл) перемішували при температурі приміщення протягом О0,4год. Додавали до цієї суміші альдегід, отриманий за методикою, описаною в Прикладі 76, стадія З (3,07г, 9,О0ммоль), розчинений в суміші етанолу з водою (4:1, 25мл), і перемішували протягом год при 1002С. Відфільтровували гарячу реакційну масу і давали фільтрату охолодитися до температури приміщення. З фільтрату кристалізувалася тверда речовина оранжевого кольору, яку відділяли фільтруванням з відсмоктуванням. Розчиняли твердий продукт в етилацетаті, промивали 7/0 розчин водою і розсолом, сушили над сульфатом магнію і концентрували у вакуумі. Отриманий твердий залишок перекристалізовували з суміші етилацетату з сгексаном і отримували необхідний оксим у вигляді жовто-коричневого порошку (1,50г, вихід 4795) з т.пл. 186,6-187,62С. "Н ЯМР (ацетон-ав/ЗО0МГц) 10,87 (в, 1Н), 8,34 (85, 1Н), 7,90 (в, 1Н), 7,77 (а, їн, 0-2,6Гц), 7,60 (а, ЯН, 90-2,6Гц), 6,02 (а, 1Н, 9У-7,1Гц), 4,35 (т, 2Н), 1,34 (ї, ЗН, 9-7,0Гц).
Стадія 2. Отримання етил-6б-хлор-8-ціан-2-трифторметил-2Н-1-бензопіран-3-карбоксилату
Оксим, отриманий на стадії 1 (0,61г, 1, ммоль), перемішували з оцтовим ангідридом (бмл) протягом 6,Згод при температурі 1402. Виливали реакційну масу у воду, екстрагували етилацетатом, промивали насиченим розчином бікарбонату натрію і розсолом і концентрували у вакуумі, отримуючи коричневе масло (1,09г). Це масло очищали флеш-хроматографією (елюент - суміш гексану з етилацетатом, 10:1) і після концентрування отримували вказану в заголовку сполуку у вигляді твердої речовини білого кольору (0,51г, вихід 88905) з т.пл. 114,6-115,620. "Н ЯМР (СОСІЗ/ЗООМГЦ) 7,65 (в, 1Н), 7,53 (9, 1Н, 9-2,4ГЦ), 7,44 (9, 1Н, у-24Гц), 5,87 (9, 1Н,92-6,4Гу), 4,36 (т, 2Н), 1,37 (ї, ЗН, У-6,5ГЦ).
Стадія 3. Отримання 6б-хлор-8-ціан-2-трифторметил-2Н-1-бензопіран-3-карбонової кислоти
Складний ефір, отриманий на стадії 2 (0,51г, 1,5ммоль), розчиняли в суміші тетрагідрофурану (5мл) і с етанолу (бБмл), обробляли 2,5М розчином гідроксиду натрію (1,2мл, З,Оммоль) і перемішували при температурі о приміщення протягом 1,5год. Концентрували реакційну масу у вакуумі, підкисляли ЗМ хлористоводневою кислотою, екстрагували етилацетатом, промивали екстракт водою і розсолом, сушили над сульфатом магнію, концентрували у вакуумі і перекристалізовували залишок з суміші діетилового ефіру з гексаном, отримуючи порошок білого кольору (0,10г, вихід 2196). Т.пл. продукту 238,1-239,72С. "Н ЯМР (ацетон-ав/ЗООМГц) 7,97 (в, со 1Н), 7,92 (а, 1Н, 9-2,4Гц), 7,89 (а, 1Н, 9У-2,4Гц), 6,14 (д, 1Н, 9У-6,6Гц). РАВІ ЕМ т/2 302 (М-Н). ЕЗНЕМ5 ті/г с 301,9819 (М-Н, розраховано 301,9832). Анал. розраховано для С 42Н5СІРаМОз: С, 47,47; Н, 1,66; М, 4,61.
Встановлено: С, 47,41; Н, 1,70; М, 4,55. ме)
Приклад 108 ю щі ПРИКЛАД 105 й. о « сі ші с : й: он и? - о СЕЗ 1 щі нм з 50 І со он б-хлор-8-Кгідроксіїміно)метил|-2-трифторметил-2Н-1-бензопіран-З-карбонова кислота
Цю похідну 2Н-1-бензопіран-3-карбонової кислоти отримували з етилового ефіру (отриманого, як описано в
ГФ) Прикладі 107, стадія 1) за методикою, аналогічною описаній в Прикладі 1, стадія 2. Т.пл. отриманого продукту
ГІ 246,9-247,920. "НН ЯМР (ацетон-дб/ЗООМГц) 10,90 (рг 5, 1), 8,35 (в, 71Н), 7,92 (в, 1), 7,78 (а, тн,
У-2,6Гуц), 7,61 (а, тн, 92-2,6Гуц), 5,98 (а, 1Н, 9У-7,0Гц). ЕАВІ КМ т/2 320 (М-Н). ЕЗНАМ5 т/2 319,9959 (М-Н, бо розраховано 319,99370). Анал. розраховано для С 42Н7СІРзМО,у: С, 44,81; Н, 2,19; М, 4,35. Встановлено: С, 44,92; Н, 2,25; М, 4,26.
Приклад 109 б5 о б-хлор-8-(гідроксиметил)-2-трифторметил-2Н-1-бензопіран-3-карбонова кислота
Цю похідну 2Н-1-бензопіран-З3-карбонової кислоти отримували за методикою, аналогічною описаній в
Прикладі 80, застосовуючи як вихідний матеріал карбонову кислоту, отриману за методикою, описаною в
Прикладі 76, стадія 4. Т.пл. отриманого продукту 174,6-178,92С. "Н ЯМР (ацетон-дв/З00МГц) 7,90 (в, 1Н), 7,57 (0, їн, 9У-2,6Гц), 7,47 (а, 1Н, 2-2,6Гц), 5,87 (а, 1Н, 9У-7,0Гц), 4,70 (в, 2Н). ЕАВІ КМ т/2 309 (МН). ЕБНКМ5 т/2 306,9981 (М-Н, розраховано 306,99850). Анал. розраховано для С 412НаСіІРзОз (3,8195 (мас.) Н2О): С, 47,37; ДЦ «с
Н, 3,08. Встановлено: С, 47,33; Н, 2,82.
Приклад 110 о с сч со сі зх й он і - ші с лам 2» М -І 1 (95) іме) 8-(1нН-бензимідазол-2-іл)-6-хлор-2-трифторметил-2Н-1-бензопіран-З-карбонова кислота «со Стадія 1. Отримання етил-8-(1Н-бензимідазол-2-іл)-6-хлор-2-трифторметил-2Н-1-бензопіран-3-карбоксилату
Розчин альдегіду, отриманого, як описано в Прикладі 76, стадія З (0,33г, О,99ммоль), і 1,2-фенілендіаміну (0,11г, 1,02ммоль) в нітробензолі (2О0мл) нагрівали при 1502 протягом 1,8год. Реакційну масу екстрагували в етилацетатом, промивали розсолом, сушили над сульфатом магнію і концентрували у вакуумі. Залишок очищали флеш-хроматографією на силікагелі (елюент - суміш етилацетату з гексаном, 1:9) і отримували (Ф. необхідний складний ефір у вигляді твердої речовини коричневого кольору (0,18г, вихід 4395), яку використали ко на наступній стадії без додаткового очищення.
Стадія 2. Отримання 8-(1Н-бензимідазол-2-іл)-6-хлор-2-трифторметил-2Н-1-бензопіран-3-карбонової кислоти во Складний ефір, отриманий на стадії 1 (0,18г, 1,5ммоль), розчиняли в суміші тетрагідрофурану (5мл) і етанолу (5мл), обробляли 2,5М розчином гідроксиду натрію (2,бмл, б,5ммоль) і перемішували при температурі приміщення протягом 1,7год. Реакційну суміш концентрували у вакуумі, підкисляли ЗМ хлористоводневою кислотою, фільтрували і перекристалізовували з етанольно-водної суміші, отримуючи жовто-коричневу тверду речовину (0,09г, вихід 5295). Речовина плавиться при температурі вище за 3002. "Н ЯМР (ацетон-ав/ЗО0МГц) 65 8,59 (0, 1Н, у-2,6), 8,03 (85, 71Н), 7,73 (9, їн, 2-2,6ГЦ), 8,03 (в, 1Н), 7,73 (9, 1Н, У-2,6Гц), 7,67 (Бг в, 2Н), 7,28 (т, 2Н), 6,13 (4, 1Н, У-6,8Гц). ЕАВІ ЕМ5 т/з 395 (М-Н 73'СІ). ЕЗНЕМ5 т/ 393,0262 (М-Н, розраховано
393,0254). Анал. розраховано для С.8НІоСіІРзМ2О»з (2,8895 (мас.) НьО): С, 53,19; Н, 2,80; М, 6,89. Встановлено:
С, 53,22; Н, 2,90; М, 6,80.
Приклад 111
ПРИКЛАД ПП! о й: он й УДСО
О7 СЕ» СЕз 7-(1,1-диметилетил)-2-пентафторетил-2Н-1-бензопіран-3-карбонова кислота
Стадія 1. Отримання етил-3-гідрокси-4,4,5,5,5-пентафторпентаноату
Розчин етил-4,4,5,5,5-пентафтор-З-оксопентаноату (41,32г, 0,18моль) в діетиловому ефірі (7Омл) сч ов оХхОЛОДжували до 09С їі обробляли боргідридом натрію (7,09г, О0,19моль). Давали реакційній масі нагрітися до температури приміщення і перемішували протягом 2год, а потім зупиняли реакцію, додаючи 1М хлористоводневу о кислоту (200мл). Розділяли шари і екстрагували водний шар діетиловим ефіром. Об'єднані органічні фази промивали 1М хлористоводневою кислотою і розсолом, сушили над сульфатом магнію і концентрували у вакуумі, отримуючи необхідний гідроксилований складний ефір у вигляді прозорого масла (46,40г), яке с використали на наступній стадії без додаткового очищення.
Стадія 2. Отримання етил-4,4,5,5,5-пентафтор-2-пентеноату с
Гідроксилований складний ефір, отриманий на стадії 1 (46,40г, 0,1вмоль), перемішували при 12097 з «9 п'ятиокисом фосфору (25,59г, О,09моль) протягом 2,бгод, а потім дистилювали у вакуумі (95 Торр, 45-64 2), отримуючи необхідний ефір у вигляді прозорого масла (13,70г, вихід 3596). "Н ЯМР (СОСІЗ/ЗО0МГц) 6,78 (т, о 1Н), 6,57 (а, 1Н, 9У-15,9Гц 2,0Гцу), 4,30 (а, 2Н, 9-7,3Гуц), 1,34 (ї, ЗН, 9-7 1Гц). і -
Стадія 3. Отримання етил-7-(1,1-диметилетил)-2-пентафторетил-2Н-1-бензопіран-3-карбоксилату
Суміш 4-трет-бутилсаліцилового альдегіду, отриманого, як описано в Прикладі 8, стадія 1 (1,15г, б,4ммоль), і складного ефіру, отриманого на стадії 2 (1,59г, 7,Зммоль), розчиняли в безводному « диметилформаміді (4мл). Додавали при перемішуванні карбонат калію (1,10г, 9У,Оммоль), при цьому реакційна маса набувала темно-червоного забарвлення. Перемішували масу при температурі приміщення протягом ші с 100год, підкисляли ЗМ хлористоводневою кислотою, розбавляли етилацетатом, промивали насиченим розчином м бікарбонату натрію і розсолом, сушили над сульфатом магнію, фільтрували і концентрували у вакуумі, я отримуючи коричневе масло. Це масло очищали флеш-хроматографією на силікагелі (елюент - 1090 етилацетату в гексані) і отримували масло жовтого кольору (1,72г, вихід 70965). "Н ЯМР (СОСІЗ/ЗООМГц) 7,76 (в, 1Н), 7,14 (а, їн, 9-8,1Гц), 7,04 (аа, 1Н, 9У-8,1Гц 1,8Гц), 6,94 (в, 1Н), 5,92 (аа, їн, 9-22,4Гц 3,0Гц), 4,32
Ш- (т, 2Н), 1,95 (її, ЗН, 9У-7,2Гц), 1,30 (в, 9Н). с Стадія 4. Отримання 7-(1,1-диметилетил)-2-пентафторетил-2Н-1-бензопіран-3-карбонової кислоти
Складний ефір, отриманий на стадії З (1,58г, 4,20ммоль), розчиняли в суміші тетрагідрофурану (Змл) і і етанолу (Змл), обробляли 2,5М розчином гідроксиду натрію (2мл, 5бммоль) і перемішували при температурі
ГІ 20 приміщення протягом 23,Згод. Реакційну суміш концентрували у вакуумі, підкисляли ЗМ хлористоводневою кислотою і отримували суспензію. Тверду фазу відділяли фільтруванням і перекристалізовували з со етанольно-водної суміші, отримуючи тверду речовину жовтого кольору (0,76бг, вихід 5290). Т.пл. продукту 171,0-173,520. "Н ЯМР (ацетон-дб/З0ОМГц) 7,93 (з, 1Н), 7,39 (а, їн, 9-8,1Гц), 7,18 (аа, їн, У-8,1Гц 1,8Гу), 7,02 (в, 1Н), 6,01 (ад, 1Н, 2-23,1Гц 3,2Гц), 1,32 (в, 9Н). ЕАВІЕМ5 т/: 351 (МАН). ЕІНКМ5 т/2 350,0945 (М", 99 розраховано 350,0941). Анал. розраховано для С46Нуі5Е5Оз: С, 54,86; Н, 4,32. Встановлено: С, 54,88; Н, 4,32.
ГФ) Приклад 112 іме) 60 б5 й о
ИЙ он б-хлор-8-(метоксиметил)-2-трифторметил-2Н-1-бензопіран-3-карбонова кислота
Стадія 1. Отримання етил-б-хлор-8-(гідроксиметил)-2-трифторметил-2Н-1-бензопіран-3-карбоксилату
Суспензію альдегіду, отриманого за методикою, описаною в Прикладі 75, стадія 1 (4,78г, 14,З3ммоль), охолоджували до 09 і обробляли боргідридом натрію (0,33г, 4, 8ммоль). Перемішували масу протягом 10хв, гасили реакцію доданням ЗМ хлористоводневої кислоти, екстрагували масу етилацетатом, промивали насиченим розчином бікарбонату натрію і розсолом, сушили над сульфатом магнію і концентрували у вакуумі, СМ отримуючи тверду речовину коричневого кольору, яку фільтрували через шар силікагелю і отримували спирт у (5) вигляді твердої речовини коричневого кольору (3,б0г, вихід 7595). "Н ЯМР (СОСІЗ/ЗО0МГц) 7,66 (в, 1Н), 7,41 (0, НН, 0-2,4Гщ, 7,17 (а, тн, 9У-24ГЦ), 5,75 (а, 1Н, У-6,8ГЦ), 4,71 (в, 2Н), 4,33 (т, 2Н), 1,85 (Бг 8, 1Н), 1,36 (ї, ЗН, У-7,1Гц). Продукт застосовували на наступній стадії без додаткового очищення.
Стадія 2. Отримання етил-6б-хлор-8-(метоксиметил)-2-трифторметил-2Н-1-бензопіран-3-карбоксилату со
Спирт, отриманий на стадії 1 (0,44г, 1,3ммоль), трифторметилсульфонат (трифлат) срібла (0,36г, 1,4ммоль) с і 2,6-ди-трет-бутилпіридин (0,37г, 1,9ммоль) розчиняли в хлористому метилені (Змл), охолоджували до 02С і обробляли йодистим метилом (0,40г, 2,8ммоль). Давали суміші нагрітися і перемішували при температурі і, приміщення протягом 4,бгод. Фільтрували масу через шар діатомової землі і промивали фільтрат ЗМ ю хлористоводневою кислотою, насиченим розчином бікарбонату натрію і розсолом, сушили над сульфатом магнію і оконцентрували у вакуумі, отримуючи масло коричневого кольору. Це масло очищали - флеш-хроматографією на силікагелі (елюент - 1095 етилацетату в гексані) і отримували необхідний заміщений 2Н-1-бензопіран (0,19г, вихід 4195) у вигляді твердої маслянистої речовини білого кольору, придатної для подальшого застосування без додаткового очищення. "Н яЯМР (СОСІЗ/ЗООМГЦ) 7,63 (в, 1Н), 7,39 (а, тн, «
У-2,6Гц), 7,13 (а, ЯН, 2-2,6ГЦ), 5,72 (а, 1Н, 9У-6,8Гц), 4,44 (т, 2Н), 4,30 (т, 2Н), 3,41 (в, ЗН), 1,85 (бБг в, - 70 41Н), 1,33 (6 ЗН, 9-7 1Гц). с Стадія 3. Отримання 6б-хлор-8-(метоксиметил)-2-трифторметил-2Н-1-бензопіран-З3-карбонової кислоти "з Складний ефір, отриманий на стадії 2, піддавали гідролізу за методикою, аналогічною описаній в Прикладі 1, стадія 2. Т.пл. отриманого продукту 166,7-168 С. "Н ЯМР (ацетон-аб/З0ОМГц) 7,90 (в, 1Н), 7,50 (а, МН, 15 3-2,6Гц), 7,46 (а, їн, 90-24ГЦ), 5,92 (а, 1Н, 9У-7,1Гу), 4,49 (в, 2Н), 3,42 (5, ЗН). БАВІКМ5 т/2 321 (М-Н). - ЕЗНІАМ5 т/2 321,0141 (М-Н, розраховано 321,0141). Анал. розраховано для С.зНіоСіІРзО,: С, 48,39; Н, 3,12.
Встановлено: С, 48,45; Н, 3,11. 1 Приклад 113 (95) з 50
ІЧ е)
Ф) іме) 60 б5
ПРИКЛАД 113
І о сі 70 ее он о СЕЗ ( Я о б-хлор-8-(бензилоксиметил)-2-трифторметил-2Н-1-бензопіран-3-карбонова кислота
Цю похідну 2Н-1-бензопіран-З-карбонової кислоти отримували за методикою, аналогічною описаній в/с Прикладі 112. Т.пл. отриманого продукту 133,8-135,42С. "Н ЯМР (ацетон-дв/З00МГц) 7,90 (в, 1Н), 7,54 (а, 1Н, о
У-2,6Гуц), 7,51 (а, тн, 9-2,4Гц), 7,42 (т, 5Н), 5,91 (ад, 1Н, 9У-7,1Гуц), 4,68 (в, 2Н), 4,63 (в, 2Н). РЕАВІКМ5 т/2 399 (МАН). ЕЗНАКМ т/2 397,0454 (М-Н, розраховано 397,0461). Анал. розраховано для С 495Н43СІЕзОз: С, 57,23; Н, 3,54; СІ, 8,89. Встановлено: С, 57,34; Н, 3,63; СІ, 8,77.
Приклад 114 с
ПРИКЛАД 114 с со
С СОН ю -чх і - о Сгз « - с Ж ;» б-хлор-8-етеніл-2-трифторметил-2Н-1-бензопіран-З-карбонова кислота , , , , - Стадія 1. Отримання етеніл-б-хлор-8-етеніл-2-трифторметил-2Н-1-бензопіран-3-карбоксилату
У круглодонній колбі місткістю 100мл в атмосфері азоту розчиняли 1 етил-8-бром-6-хлор-2-трифторметил-2Н-бензопіран-3-карбоксилат, отриманий, як описано в Прикладі 74, стадія о 1 (2,21г, 5,7Зммоль), в толуолі (ЗОмл безводного реактиву). Додавали тетракіс(трифенілфосфін)паладій (0) (0,132г, 0,115ммоль), а потім трибутилетієнілстанан (2,0г, 6б,З'ммоль). Отриманий розчин нагрівали із їмо) зворотним холодильником протягом 5год. Давали реакційній масі охолодитися до температури приміщення, «со виливали її в 5Хбмл 20965-ного розчину фтористого амонію і перемішували протягом год. Додавали діетиловий ефір (100мл) і промивали суміш водою (2х 5Омл). Органічний шар сушили над сульфатом магнію, фільтрували і упарювали, отримуючи масло жовтого кольору. Сирий продукт очищали флеш-хроматографією (елюент - 0,590 етилацетату в гексані) і отримували складний ефір у вигляді твердої речовини жовтого кольору (0,86г, вихід 45965) з т.пл. 75,9-77,22С. "ЯН ЯМР (СОСІЗ/ЗООМГЦ) 7,64 (в, 1Н), 7,45 (9, 1Н, 9У-2,5ГЦ), 7,12 (9, 1Н, 9-2,6Гу), іФ) 6,92 (аа, ЯН, 9-17,7Гц, 11,3Гц), 5,1 (4, ЯН, 0-17,7ГЦ), 5,76 (а, їн, 9У-6,8Гщ), 541 (а, 2Н, 9-111гГу), іме) 4,36-4,29 (т, 2Н), 1,36 (ї ЗН, 9-7,3Гц). БГАВІ КМЗ т/2 350,1 (МАМН;"). ЕЗНАМ5 т/2 350,0796 (МАМН,", розраховано 350,07710). Анал. розраховано для С.5Н42СІРзОз ж 4,0795 НО: С, 51,95; Н, 3,94. Встановлено: С, бо 51,67; Н, 3,69.
Стадія 2. Отримання 6б-хлор-8-етеніл-2-трифторметил-2Н-1-бензопіран-3-карбонової кислоти
Складний ефір, отриманий на стадії 1 (0,350г, 1,05ммоль), розчиняли в суміші тетрагідрофурану, етанолу і води (7:2:1, 10мл), обробляли гідроксидом натрію (0,4бмл, 1,05ммоль у вигляді 2,5М розчину) і перемішували при температурі приміщення протягом 18год. Видаляли розчинник у вакуумі і розчиняли залишок у воді (1Омл). 65 Додавали діетиловий ефір (1Омл) і підкисляли масу концентрованою хлористоводневою кислотою. Розділяли шари і екстрагували водний шар діетиловим ефіром (2х 1Омл). Об'єднували органічні фази, сушили над сульфатом магнію, фільтрували і випаровували, отримуючи тверду речовину жовтого кольору, яку перекристалізовували з суміші діетилового ефіру з гексаном. Отримували сполуку, вказану в заголовку, у вигляді твердої речовини жовтого кольору (0,288г, вихід 9095) з т.пл. 183,2-185,82С. "Н ЯМР (СОСІЗ/ЗООМГц) 7,77 (8, 1), 7,49 (а, тн, 2Ю-2,2Гц), 7,16 (а, їн, 9У-2,4Гц), 6,93 (ад, їн, 9У-11,3, 17,7Гц), 5,82 (а, тн, 9-17, Гу), 5,74 (а, 1Н, У-6,9Гц), 5,43 (а, 1Н, 9У-11,1Гуц). РАВІ КМ5 т/2 303 (М-Н). ЕЗНАКМ5 т/2 303,0014 (М-Н, розраховано 303,003582). Анал. розраховано для С4з3НаСіІРзОз т 1,589 НьО: С, 50,44; Н, 2,78. Встановлено: С, 50,42; Н, 2,65.
Приклад 115 о ПРИКЛАД 115 сі и бозНн о СЕЗ б-хлор-8-етиніл-2-трифторметил-2Н-1-бензопіран-3-карбонова кислота с
Цю похідну 2Н-1-бензопіран-З3-карбонової кислоти отримували за методикою, аналогічною описаній в о
Прикладі 114. Т.пл. отриманого продукту 186,2-1892С. "Н ЯМР (ацетон-дб/З00МГц) 7,87 (з, 1Н), 7,60 (а, тн,
У-2,4Гу), 7,51 (а, 1нН, 9У-2,4Гуц), 5,95 (ад, 1Н, 9У-7,0ГЦ), 4,02 (в, 1Н). РЕАВІ КМ т/2 301 (М-Н). ЕБНКМ5 т/: 300,9875 (М-Н, розраховано 300,9879). Анал. розраховано для С 43НеСІРзОз: С, 51,59; Н, 2,00; СІ, 11,71.
Встановлено: С, 51,26; Н, 2,06; СІ, 11,40. со
Приклад 116 сч
ПРИКЛАД 116 Фо
ІС)
СІ Ж Сон о « 0 о Сгз 2 с 2» м -і іній о б-хлор-8-(2-тієніл)-2-трифторметил-2Н-1-бензопіран-3-карбонова кислота 2) Цю похідну 2Н-1-бензопіран-З3-карбонової кислоти отримували за методикою, аналогічною описаній в Прикладі 114. Т.пл. отриманого продукту 257,5-258,826. ТН ЯМРе (ацетон-дб/З00МГц) 7,91 (в, 1Н), 7,79 (4, 1Н, о У-2,4ГЦ), 7,74-7,72 (т, 1Н), 7,62-7,61 (т, 1), 7,51 (а, їн, 9У-2,4ГЦ), 7,19-7,16 (т, 7Н), 6,04 (4, 1Н, (Че у-7,1Гу). ЕАВІ КМ т/2 359 (М-Н). ЕЗНАКМ5 т/2 358,9747 (М-Н, розраховано 358,97560). Анал. розраховано для
Сі5НаСІРзОз8: С, 49,94; Н, 2,24; СІ, 9,83; 5, 8,89. Встановлено: С, 50,26; Н, 2,45; СІ, 9,72; 5, 9,00.
Приклад 117
Ф) іме) 60 б5 сі хх СОН
ОТО сов,
Я ке
Чат б-хлор-8-(2-фураніл)-2-трифторметил-2Н-1-бензопіран-З-карбонова кислота
Цю похідну 2Н-1-бензопіран-З3-карбонової кислоти отримували за методикою, аналогічною описаній в
Прикладі 114. Т.пл. отриманого продукту 171,5-173,32С. "Н ЯМР (ацетон-дб/З00МГц) 7,93 (в, 1Н), 7,82 (4, 1Н,
У-2,6ГЦ), 7,72-7,71 (т, 71), 7,50 (а, їн, 9У-2,6Гц), 7,16 (а, їн, 9У-2,4Гц), 6,65-6,63 (т, 1Н), 6,11 (а, /1Н, у-7,1Гу). ЕАВІ КМ т/2 343 (М-Н). ЕЗНАКМ5 т/2 342,9995 (М-Н, розраховано 342,99850). Анал. розраховано для
Сі5БНаСІЕзОХ ж 1,3195 НьО: С, 51,59; Н, 2,46; СІ, 10,15. Встановлено: С, 51,57; Н, 2,33; СІ, 10,14. с
Приклад 118 Ге) с с
СІ СОН
Ше со
ІС)
СЕ і - з « ші с ;» -І 1 ще с іме) «со б-хлор-8-(5-хлор-1-пентиніл)-2-трифторметил-2Н-1-бензопіран-З-карбонова кислота
Стадія 1. Отримання етил-б-хлор-8-(5-хлор-1-пентиніл)-2-трифторметил-2Н-1-бензопіран-3-карбоксилату
Етил-6-хлор-8-йод-2-трифторметил-2Н-1-бензопіран-3-карбоксилат, отриманий, як описано в Прикладі 73, стадія 2 (1,50г, 3,47ммоль), тетракіс(трифенілфосфін)паладій (0) (0,2г, 0,174ммоль), йодид міді (І) (0,066г, 0,347ммоль) і триетиламін (1,05г, 10,4ммоль) розчиняли в толуолі (бОмл). Додавали за допомогою шприца (Ф) 5-хлор-1-пентин (0,53г, 5,20ммоль) і перемішували суміш протягом 18год при температурі приміщення.
ГІ Розбавляли реакційну масу діетиловим ефіром (5Омл), екстрагували 0,5М хлористоводневою кислотою (2 х 25мл) і водою (2х 25мл). Органічну фазу сушили над сульфатом магнію, фільтрували і упарювали, отримуючи бо масло оранжевого кольору. Сирий продукт очищали флеш-хроматографією (елюент - 295 етилацетату в гексані).
Перекристалізація з гексану дала необхідний складний ефір у вигляді твердої речовини білого кольору (0,96Гг, вихід 6895) з т.пл. 84,8-85,99. "Н ЯМР (СОСІг/ЗООМГц) 7,61 (в, 1Н), 7,33 (й, МН, 9-2,6Гц), 7,14 (а, МН,
У-2,6ГЦ), 5,79 (а, ЯН, 9У-6,7Гц), 4,37-429 (т, 2Н), 3,75 (5 2Н, 9-6,7ГЦ), 2,67 (5 2Н, 9-6,7Гщ), 2,11-2,03 (т, 2Н), 1,35 (, ЗН, 9У-7,2Гц). ЕАВІКМ5 т/2 424,1 (МАМН/"). ЕЗНЕМ5 т/2 424,0694 (МАМН,./", розраховано бо 424,06940). Анал. розраховано для С 8Ня5СіІ»ЕРз3Оз: С, 53,09; Н, 3,71; СІ, 17,41. Встановлено: С, 53,02; Н, 3,90; СІ, 17,63.
Стадія 2. Отримання б-хлор-8-(5-хлор-1-пентиніл)-2-трифторметил-2Н-1-бензопіран-3-карбонової кислоти
Складний ефір, отриманий на стадії 1 (0,500г, 1,2З3ммоль), розчиняли в суміші тетрагідрофурану, етанолу і води (7:2:1, 10мл), обробляли гідроксидом натрію (0,49мл, 1,23ммоль у вигляді 2,5М розчину) і перемішували при температурі приміщення протягом 18год. Випаровували розчинник і розчиняли залишок у воді (1Омл).
Додавали діетиловий ефір (1Омл) і підкисляли масу концентрованою хлористоводневою кислотою. Відділяли органічний шар і екстрагували водний шар діетиловим ефіром (2х 1Омл). Об'єднані екстракти сушили над сульфатом магнію, фільтрували і випаровували, отримуючи тверду речовину жовтого кольору, яку перекристалізовували з суміші діетилового ефіру з гексаном. Отримували сполуку, вказану в заголовку, у 70 вигляді твердої речовини жовтого кольору (0,371г, вихід 8095) з т.пл. 154,4-156,42С. "Н ЯМР (ацетон-дв/300МГц) 7,88 (в, 1Н) 7,53 (й, тн, 9-24Гц), 7,44 (а, нн, 0Ш-24ГЦ), 5,94 (д, 1Н, 9У-7,1Гц), 3,83 (ї, 2Н, 9-6,5Гц), 2,68 (Б 2Н, 2-6,8Гц), 2,12-2,04 (т, 2Н). ЕБІ КМ5 377 (М-Н). ЕЗНАКМ5 т/: 376,9930 (М-Н, розраховано 376,9959). Анал. розраховано для С .46Н44Сі»ЕРз3Оз ж- 1,1895 НьЬО: С, 50,08; Н, 3,02; СІ, 18,48. Встановлено: С, 50,11; Н, 2,73;
СІ, 18,28.
Приклад 119 го сі хх и бОоН с о СЕ
З о сч со
ІС) : м. б-хлор-8-(1-пентиніл)-2-трифторметил-2Н-1-бензопіран-З-карбонова кислота «
Цю похідну 2Н-1-бензопіран-З3-карбонової кислоти отримували за методикою, аналогічною описаній в Прикладі 118. Т.пл. отриманого продукту 168,1-171,220. "ЯН ЯМР (СОСІЗ//ЗООМГц) 7,75 (в, 1Н), 7,37 (4, ІН, - с У-2,6Гц), 7,15 (а, 1Н, 9-2,4Гщ), 5,77 (1, ЯН, 9У-6,7ГЦ), 2,44 (Б 2Н, 2-6,9ГЦ), 1,68-1,61 (т, 2Н), 1,07 (ї, "з ЗН, 9-7,25Гц). РЕАВІ КМ5 т/2 345 (МАН). ЕБНКМ5 пп/2 343,0373 (М-Н, розраховано 343,0349). Анал. розраховано к для С46НіоСІРзОз ж 0,6995 НЬЮ: С, 55,36; Н, 3,56. Встановлено: С, 55,21; Н, 3,62.
Приклад 120 -І 1 (95) з 50
ІЧ е)
Ф) іме) 60 б5
СІ зх СОН - О7О7сСез б-хлор-8-(фенілетиніл)-2-трифторметил-2Н-1-бензопіран-3-карбонова кислота с
Цю похідну 2Н-1-бензопіран-З3-карбонової кислоти отримували за методикою, аналогічною описаній в о
Прикладі 118. Т.пл. отриманого продукту 190,1-192,12С. "ЯН ЯМР (СОСІ/ЗООМГц) 7,92 (в, 1Н), 7,61-7,57 (т, 4Н), 7,47-7,44 (т, ЗН), 6,01 (д, 1Н, 9-7,0Гц). ЕБІКМ5 377 (М-Н). ЕЗНАКМ5 т/2 377,0167 (М-Н, розраховано 377,0192). Анал. розраховано для С 49Н3оСіІЕзОз: С, 60,26; Н, 2,66; СІ, 9,36. Встановлено: С, 60,09; Н, 2,73;
СІ, 90,09. с
Приклад 121 сч
ПРИКЛАД 121 со
ІС) м. сі хх СОН « ші с о СЕ5 з -І 1 (95) з 50 «со б-хлор-8-(3,3-диметил-1-бутиніл)-2-трифторметил-2Н-1-бензопіран-3- карбонова кислота
Цю похідну 2Н-1-бензопіран-З3-карбонової кислоти отримували за методикою, аналогічною описаній в
Прикладі 118. Т.пл. отриманого продукту 218,3-222,420. "Н ЯМР (ацетон-дв/З00МГц) 7,87 (в, 1Н), 7,51 (а, 1Н, вв 2,4), Т,38 (а, 1Н, 9-26), 5,92 (а, 1Н, 9У-6,9), 1,32 (в, ЗН). РАВІКМ5 т/2 359 (МАН). ЕЗНАКМЗ т/2 357,0490 (М-Н, розраховано 357,05050). Анал. розраховано для С 47Н.АСІРз3Оз: С, 56,92; Н, 3,93; СІ, 9,88. (Ф) Встановлено: С, 56,63; Н, 3,94; СІ, 10,03. ка Приклад 122 60 б5 с з у бобН 70 фі в СЕЗ
І Фе с сі о б-хлор-8-(4-хлорфеніл)етиніл|-2--рифторметил-2Н-1-бензопіран-З-карбонова кислота со зо Цю похідну 2Н-1-бензопіран- З -карбонової кислоти отримували за методикою, аналогічною описаній в
Прикладі 118. Т.пл. отриманого продукту 210,4-211,42С. "ЯН ЯМР (СОСІЗ/ЗООМГц) 7,75 (в, 1Н), 748-743 (т, С
ЗН), 7,36 (в, 1Н), 7,33 (8, 1Н), 7,22 (а, 1Н, 2-2,6Гц), 5,82 (а, 1Н, У-6,6Гц). РАВ КМ5 т/2 411 (М-Н). ЕЗНКМ5 с т/2 410,9802 (М-Н, розраховано 410,980259). Анал. розраховано для С 20Н42СіоЕРзОз: С, 55,23; Н, 2,20; СІ, 17,16. Встановлено: С, 55,22; Н, 2,07; СІ, 17,39. Іо)
Приклад 123 їч- «
СІ СОН - с "а ;» 48 о СЕз -І 1 (95) з 50
ІЧ е)
Ф) іме) 6о ОСА» б-хлор-8-(4-метоксифеніл)етиніл|-2-трифторметил-2Н-1-бензопіран-3-карбонова кислота
Цю похідну 2Н-1-бензопіран-З3-карбонової кислоти отримували за методикою, аналогічною описаній в
Прикладі 118. Т.пл. отриманого продукту 217,7-218,72С. "ЯН ЯМР (СОСІЗ/ЗООМГц) 7,75 (в, 1Н), 7,51-7,47 (т, 65 ЗН), 7,18 (а, 1Н, 9У-2,4Гц), 6,91-6,88 (т, 2Н), 5,82 (1, 1Н, 9У-6,7Гц). ЕБІ КМ5 407 (М-Н). ЕБЕНКМ5 т/2 407,0293
(М-Н, розраховано 407,0298). Анал. розраховано для Со2о0НіоСіРз3О,: С, 58,77; Н, 2,96; СІ, 8,67. Встановлено:
С, 58,68; Н, 2,85; СІ, 9,15.
Приклад 124
ПРИКЛАД 124
І Ф
З: сон фі р
ОО сва 6-(фенілетиніл)-2-трифторметил-2Н-1-бензопіран-3-карбонова кислота
Цю похідну 2Н-1-бензопіран-З3-карбонової кислоти отримували за методикою, аналогічною описаній в
Прикладі 118, використовуючи як початковий матеріал етил-6-йод-2-трифторметил-2Н-1-бензопіран-3-карбоксилат, отриманий, як описано в Прикладі 24, стадія 3. Т.пл. СМ отриманого продукту 240,1-241,396. "Н яЯМР (ацетон-ав/ЗО0МГц) 7,94 (в, 1Н), 7,70-7,69 (т, 1Н), 7,61-7,53 (т, о
ЗН), 7,44-7,41 (т, ЗН), 7,10 (й, 1Н, 9У-7,1). ЕЗБНКМ5 343,0550 (М-Н, розраховано 343,0582). Анал. розраховано для С49Н4і4ЕзОз: С, 66,29; Н, 3,22. Встановлено: С, 66,26; Н, 3,29.
Приклад 125 с зо ПРИКЛАД 125 сч
С й ! з Сон й і - о СЕз « ші с ;» -І с с о б-хлор-8-(4-хлорфеніл)-2-трифторметил-2Н-1-бензопіран-З-карбонова кислота ка 20 Стадія 1. Отримання етил-б-хлор-8-(4-хлорфеніл)-2-трифторметил-2Н-1-бензопіран-3-карбоксилату
Етил-6-хлор-8-йод-2-трифторметил-2Н-1-бензопіран-3-карбоксилат, отриманий, як описано в Прикладі 73, со стадія 2 (1,3г, 3,02ммоль), карбонат калію (1,25г, 9,0бммоль), 4-хлорфенілборну кислоту (0,52г, 3,3Зммоль) і тетракіс(трифенілфосфін)паладій (0) (0,174г, 0,151ммоль) розчиняли в толуолі (ЗОмл) і отриманий розчин нагрівали із зворотним холодильником протягом 18год. Після охолодження до температури приміщення реакційну масу виливали в етилацетат (50Омл), промивали отриману суміш 1М хлористоводневою кислотою (2х
ГФ) 25мл), насиченим розчином бікарбонату натрію (2х 25мл) і водою (2х 2Б5мл). Органічну фазу сушили над
ГФ сульфатом магнію, фільтрували і концентрували у вакуумі, отримуючи масло коричневого кольору. Сирий продукт очищали флеш-хроматографією (елюент - 1956 етилацетату в гексані) і отримували тверду речовину во білого кольору. Після перекристалізації з гексану отримували необхідний складний ефір у вигляді твердої речовини білого кольору (0,79г, вихід 64965) з т.пл. 114,2-115,99С. "Н ЯМР (СОСІЗ/ЗООМГц) 7,69 (в, 1Н), 7,41 (в, 4Н), 7,30 (а, тн, 20-2,4Гц), 7,22 (а, тн, 0-2,6ГЦ), 5,7 0 (а, тн, 9У-6,9ГЦ), 4,37-4,29 (т, 2Н), 1,35 (ї, ЗН,
У-7,1Гц). ЕБІ ЕМ5 434 (МАМН)/7). ЕАВНеЕМ5 т/2 434,0574 (М-МН./", розраховано 434,0538). Анал. розраховано для С49НізСіоРзОз: С, 54,70; Н, 3,14; СІ, 17,00. Встановлено: С, 54,79; Н, 3,18; СІ, 16,65. 65 Стадія 2. Отримання б-хлор-8-(4-хлорфеніл)-2-трифторметил-2Н-1-бензопіран-З3-карбонової кислоти
Складний ефір, отриманий на стадії 1 (0,500г, 1,20ммоль), розчиняли в суміші тетрагідрофурану, етанолу і води (7:2:1, 10мл), обробляли гідроксидом натрію (0,48мл, 1,20ммоль у вигляді 2,5М розчину) і перемішували при температурі приміщення протягом 18год. Випаровували розчинник у вакуумі і розчиняли залишок у воді (1Омл). Додавали діетиловий ефір (1Омл) і підкисляли масу концентрованою хлористоводневою кислотою.
Відділяли органічний шар і екстрагували водний шар діетиловим ефіром (2х 1Омл). Об'єднані екстракти сушили над сульфатом магнію, фільтрували і випаровували, отримуючи тверду речовину білого кольору, яку перекристалізовували з суміші діетилового ефіру з гексаном. Отримували сполуку, вказану в заголовку, у вигляді твердої речовини білого кольору (0,40г, вихід 8695) з т.пл. 205,5-207,32С. "Н ЯМР (СОСІЗ/ЗООМГц) 7,81 (5, 1), 7,42 (в, 4Н), 7,34 (0, 1Н, 2-24ГЦ), 7,25 (8, 1Н), 5,69 (ад, 1Н, У-6,8Гц). БАВІКМ5 т/2 387 (М-Н). 70 ЕЗНАМ5 т/72 386,9788 (М-Н, розраховано 386,980259). Анал. розраховано для С 47НоСі»РзОз: С, 5247; Н, 2,33; СІ, 18,22. Встановлено: С, 52,38; Н, 2,47; СІ, 18,20.
Приклад 126
Й ПРИКЛАД 126 сі сон
Ше
ОО Ссєз с о о с
ОСН.з сч б-хлор-8-(З-метоксифеніл)-2-трифторметил-2Н-1-бензопіран-3-карбонова кислота і
Стадія 1. Отримання етил-б-хлор-8-(3-метоксифеніл)-2-трифторметил-2Н-1-бензопіран-3-карбоксилату ю
У круглодонній колбі місткістю 1ООмл в атмосфері азоту розчиняли в 1-пропанолі (5Омл)
Зо етил-6-хлор-8-йод-2-трифторметил-2Н-1-бензопіран-3-карбоксилат, отриманий, як описано в Прикладі 73, стадія в. 2 (1,00г, 2,31ммоль), і З-метоксифенілборну кислоту (0,369г, 2,4Зммоль). Суміш перемішували при температурі приміщення на протязі півгодини до розчинення твердих компонентів. Отриманий розчин обробляли ацетатом паладію (І) (0,016г, 0,069З3ммоль), трифенілфосфіном (0,055г, 0,208ммоль), карбонатом натрію (0,294г, « 2,77ммоль) і деіонізованою водою (1Омл). Нагрівали реакційну масу із зворотним холодильником протягом Згод.
Після охолодження до температури приміщення масу екстрагували етилацетатом (1 х 150мл і 2х 25Бмл). о) с Об'єднані органічні екстракти промивали насиченим розчином бікарбонату натрію (5Омл) і розсолом (2х 5Омл), з» сушили над сульфатом магнію, фільтрували і концентрували у вакуумі, отримуючи масло жовтого кольору.
Сирий продукт очищали флеш-хроматографією (елюент - 0,595 етилацетату в гексані), отримуючи тверду речовину білого кольору. Цей продукт перекристалізовували з гексану і отримували необхідний складний ефір у - 15 вигляді твердої речовини білого кольору (0,б0г, вихід 6395) з т.пл. 93,7-95,120. "Н ЯМР (СОСІЗ/З0ОМГц) 7,69 (в, 1Н)У, 7,35-7,32 (т, 2Н), 7,22 (й, тн, 2-2,6ГЦ), 7,05-7,03 (т, 2Н), 6,96-6,93 (т, 1Н), 5,72 (а, 1Н, 9У-6,7Гц), 1 4,34-4,31 (т, 2Н), 1,35 (ї, ЗН, 9У-7,1Гц). РАВ КМ5 т/2 413 (МАН). ЕЗНКМ5 т/2 413,0765 (МАН, розраховано о 413,076747). Анал. розраховано для С 20Н/6СІЕ3О,;: С, 58,19; Н, 3,91; СІ, 8,59. Встановлено: С, 58,33; Н, 4,10; СІ, 8,61. ко 50 Стадія 2. Отримання б-хлор-8-(3-метоксифеніл)-2-трифторметил-2Н-1-бензопіран-3-карбонової кислоти со Складний ефір, отриманий на стадії 1 (0,300г, 0,727ммоль), розчиняли в суміші тетрагідрофурану, етанолу і води (7:21, 1О0мл), обробляли гідроксидом натрію (0,29мл, 0,727ммоль у вигляді 2,5М розчину) і перемішували при температурі приміщення протягом 18год. Випаровували розчинник і розчиняли залишок у воді (1Омл).
Додавали діетиловий ефір (1Омл), а потім декілька крапель концентрованої хлористоводневої кислоти. 59 Відділяли органічний шар і екстрагували водний шар діетиловим ефіром (2х 1Омл). Об'єднані екстракти сушили
ГФ) над сульфатом магнію, фільтрували і концентрували у вакуумі, отримуючи тверду речовину білого кольору, яку з перекристалізовували з суміші діетилового ефіру з гексаном. Отримували сполуку, вказану в заголовку, у вигляді твердої речовини білого кольору (0,23г, вихід 8195) з т.пл. 173,1-177,420. "Н ЯМР (СОСІ/ЗООМГц) 7,81 во (85, 1Н), 7,39-7,37 (т, 2Н), 7,05-7,04 (т, 2Н), 6,97-6,94 (т, 1Н), 5,71 (а, 1Н, 9У-6,7Гц), 3,85 (в, ЗН). ЕЗНКМ5 383,0278 (М-Н, розраховано 383,029796). Анал. розраховано для С 8Н42СІРз3О,: С, 56,20; Н, 3,14; СІ, 9,21.
Встановлено: С, 55,90; Н, 3,11; СІ, 9,48.
Приклад 127 б5 сі | ху бо о СЕз
І Фф
І сна б-хлор-8-К(4-метилтіо)феніл|-2-трифторметил-2Н-1-бензопіран-3-карбонова кислота
Цю похідну 2Н-1-бензопіран-З3-карбонової кислоти отримували за методикою, аналогічною описаній в сч
Прикладі 126. Т.пл. отриманого продукту 211,4-212,52С. "Н ЯМР (ацетон-дб/З00МГц) 7,94 (в, 1Н), 7,57 (4, 1Н, 9-2,6), 7,53-7,50 (т, 2Н), 7,45 (й, їн, 2-2,6ГЦ), 7,39-7,36 (т, 2Н), 5,87 (4, 71Н, 9У-7,1ГцЦ), 2,55 (в, ЗН). о
ЕЗНІМ5 399,0051 (М-Н, розраховано 399,0069). Анал. розраховано для С.8НоСІРзОзз5: С, 53,94; Н, 3,02; СІ, 8,84; 5, 8,00. Встановлено: С, 53,86; Н, 2,82; СІ, 8,91; 5, 8,21.
Приклад 128 со й ПРИКЛАД 128 см со с сон о "хх м. о сс, їх ші с з -І 1 о 5БОСНа іме) «со б-хлор-8-(4-метилсульфоніл)феніл|-2-трифторметил-2Н-1-бензопіран-3-карбонова кислота
Стадія 1. Отримання етил-6-хлор-8-(4-метилсульфоніл)феніл|-2-трифторметил-2Н-1-бензопіран-3-карбоксилату
Оксон (Охопе) (1,44г, 2,34ммоль) розчиняли у воді (1Омл) і охолоджували розчин до 5920. Повільно додавали до реакційної маси розчин етил-б-хлор-8-(4-метилтіо)феніл|-2-трифторметил-2Н-1-бензопіран-3-карбоксилату, (Ф. отриманого, як описано в Прикладі 127 (етиловий ефір) (0,5г, 1,17ммоль), в метанол (20мл) і перемішували ко суміш при температурі приміщення протягом бгод. Відганяли метанол у вакуумі. Розчин, який залишився, екстрагували хлористим метиленом (2х 5Омл). Об'єднані органічні екстракти сушили над сульфатом магнію, бо фільтрували і випаровували, отримуючи твердий продукт жовтого кольору. Цей продукт перекристалізовували з суміші ефіру з гексаном і отримували необхідний сульфон у вигляді твердої речовини білого кольору (0,46г, вихід 8495) з т.пл. 139,2-146,290. "Н ЯМР (СОСІ/ЗО0МГц) 8,03 (з, 1Н), 8,00 (в, 1), 7,70 (9, 2Н, 9-2,4Гц), 7,28 (9, 1Н, 20-2,6ГЦ), 5,71 (а, 1Н, У-6,9Гц), 4,35-4,32 (т, 2Н), 3,11 (в, ЗН), 1,35 (ї, ЗН, 9У-7,2Гц). ЕАВІ КМ5 т/2 467 (МН) ЕВБНАМ5 т/2 470,0707 (МАМН;", розраховано 478,070281). Анал. розраховано для 65 СооН.вСІЕО, з: С, 52,12; Н, 3,50; СІ, 7,69. Встановлено: С, 52,17; Н, 3,36; СІ, 7,77.
Стадія 2. Отримання б-хлор-8-(4-метилсульфоніл)феніл1-2-трифторметил-2Н-1-бензопіран-3-карбонової кислоти
Сульфон, отриманий на стадії 1 (0,300г, 0,651ммоль), розчиняли в суміші тетрагідрофурану, етанолу і води (7:2:1, 10мл), обробляли гідроксидом натрію (0,2бмл, 0,651ммоль у вигляді 2,5М розчину) і перемішували при температурі приміщення протягом 18год. Випаровували розчинник у вакуумі і розчиняли залишок у воді (1Омл).
Додавали діетиловий ефір (1Омл) і підкисляли масу концентрованою хлористоводневою кислотою. Відділяли органічний шар і екстрагували водний шар діетиловим ефіром (2х 1Омл). Об'єднані екстракти сушили над сульфатом магнію, фільтрували і випаровували, отримуючи тверду речовину білого кольору, яку перекристалізовували з суміші діетилового ефіру з гексаном. Отримували сполуку, вказану в заголовку, у 70 вигляді твердої речовини білого кольору (0,20г, вихід 7395) з т.пл. 286,5-287,82С. "Н ЯМР (ацетон-аб/ЗО0МГц) 8,07 (а, 2Н, 20-6,7), 7,97 (в, 1Н), 7,84 (а, 2Н, 9-6,7), 7,67 (а, МН, 0-26), 7,55 (й, МН, 9-26), 5,92 (4, 1Н, -7,1), 3,20 (8, 1Н). ЕБНАМ5 430,9947 (М-Н розраховано 430,996782). Анал. розраховано для
СівН42СІгзОБ: С, 49,95; Н, 2,80; СІ, 8,19. Встановлено: С, 50,04; Н, 2,80; СІ, 8,25.
Приклад 129 й ПРИКЛАД 129 (в 20
С і Ше: ОН о 25
ОТО оЄЕз о с 30 сч со
ІС)
Зо б-хлор-8-феніл-2-трифторметил-2Н-1-бензопіран-3-карбонова кислота -
Стадія 1. Отримання етил-б6-хлор-8-феніл-2-трифторметил-2Н-1-бензопіран-3-карбоксилату
Суміш етил-6б-хлор-8-бром-2-трифторметил-2Н-1-бензопіран-З-карбоксилату, отриманого, як описано в
Прикладі 74, стадія 1 (2,0г, 5,2ммоль), тетракіс(трифенілфосфін)паладію (0) (2,15г, 1,7ммоль), « трифенілфосфіну (0,013г, О,О05ммоль) і трибутилфенілолова (1,9мл, 5,7ммоль) в толуолі (бОмл) нагрівали при 7 70 4106с протягом З діб. Давали реакційній масі охолодитися до температури приміщення і фільтрували через шар с силікагелю, елюючи сумішшю етилацетату (2590) в гексані. Фільтрат концентрували у вакуумі, після чого :з» очищали флеш-хроматографією на силікагелі (елюент - суміш етилацетату з гексаном, 1:9). Фракції, які містять необхідний продукт, об'єднували і концентрували у вакуумі. Для видалення залишкових кількостей олова суміш розчиняли в тетрагідрофурані (1Омл), додавали водний розчин фтористого амонію (10905 (мас), 2Омл) і - перемішували протягом 2год при температурі приміщення. Екстрагували розчин етилацетатом. Об'єднували екстракти, сушили над сульфатом магнію, фільтрували і концентрували у вакуумі, отримуючи складний ефір у о вигляді масла (1,30г, вихід 6595). "НН ЯМР (СОСІ/ЗО0МГц) 7,67 (в, 1Н), 7,47-7,36 (т, 5Н), 7,31 (49, МН, 2) у-2,6Гц), 7,18 (а, 1Н, 9-2,4Гц), 5,69 (д, 1Н, У-6,8Гц), 4,30 (т, 2Н), 1,33 (ї, ЗН, 9-7 ,1Гуц). УЕ ЯМР (СОСІЗ/282МГЦц) а 5о 0 -78,27 (а, 9-7,2Гц). РАВІ-КМ5 т/2 383 (МАН). ЕЗНАМ т/2 400,0937 (МАМН,, розраховано 400,0927). о Стадія 2. Отримання 6б-хлор-8-феніл-2-трифторметил-2Н-1-бензопіран-3-карбонової кислоти со Складний ефір, отриманий на стадії 1 (1,0г, 2,бммоль), розчиняли в суміші тетрагідрофурану (5мл) і метанолу (5мл), обробляли гідроксидом натрію (4,О0мл, 10,4ммоль у вигляді 2,5М розчину) і перемішували при температурі приміщення протягом 18год. Випаровували розчинник у вакуумі, розчиняли залишок в етилацетаті і в Підкисляли масу ЗМ хлористоводневою кислотою. Розчин екстрагували етилацетатом. Об'єднували екстракти, сушили над сульфатом магнію, фільтрували і випаровували у вакуумі, отримуючи тверду речовину жовтого (Ф, кольору. Після перекристалізації з суміші етилацетату з гексаном отримували сполуку, вказану в заголовку, у ко вигляді твердої речовини блідо-жовтого кольору (0,42г, вихід 4695) з т.пл. 196,3-197,72С. "Н ЯМР (СОСІ»З/З00МГц) а 7,65 (в, 1Н), 7,40-7,23 (т, 6Н), 7,15 (в, 1Н), 5,63 (д, 1Н, У-6,5Гц), 3,35 (широкий в, 1Н). "Е ЯМР (СОСІЗ/282МГЦ) во а -78,71 (а, 9-5,8Гц). ЕАВІ КМ5 т/2 355 (МАН). ЕБНАКМ5 т/:2 353,0198 (М-Н, розраховано 353,0192).
Приклад 130 б5 й в. г сх
Сгз
Е б-бром-8-фтор-2-трифторметил-2Н-1-бензопіран-3-карбонова кислота 4-бром-2-фторфенол перетворював в сполуку, вказану в заголовку, за методикою, аналогічною описаній в Прикладі 2. Т.пл. отриманого продукту 206-208. "Н ЯМР (СОЗО0/З00МГц) 7,78 (в, 1Н), 7,36-7,48 (т, 2Н), 5,87 (а, ІН, У-6,8Гц). ЕІНКМ5 т/72 339,9349 (розраховано 339,9358). Анал. розраховано для С .4Н5ВгЕОз: С, 38,74; Н, 1,48. Встановлено: С, 38,97; Н, 1,60.
Приклад 131 . с
ПРИКЛАД 131 о
Е о со сч пер зон Фо
ІС) (У СЕ і -
З
6-(4-фторфеніл)-2-трифторметил-2Н-1-бензопіран-З3-карбонова кислота «
Цю похідну 2Н-1-бензопіран-З3-карбонової кислоти отримували за методикою, аналогічною описаній в Прикладі 125, застосовуючи як вихідний матеріал етил-б6-йод-2-трифторметил-2Н-1-бензопіран-3-карбоксилат, т с отриманий, як описано в Прикладі 24, стадія 3. Т.пл. отриманого продукту 207-2102С. "Н ЯМР (СОЗО0Б/З0ОМГц) "» 7,87 (8, 1Н), 7,54-7,64 (т, 4Н), 7,10-7,20 (т, 2Н), 7,03 (й, ЯН, 9-9,4Гц), 5,77 (а, 1Н, 9У-7,0ГЦ). ЕІНКМ5 т/2 " 338,0573 (М", розраховано 338,0566). Анал. розраховано для С 44НеЕзіІОз - 1,2595 Н2О: С, 59,62; Н, 3,08.
Встановлено: С, 59,61; Н, 3,09. - 45 Приклад 132 сл ПРИКЛАД 132 (95) з о
ІЧ е)
ОН
Ф) ю о
СЕЗ
60 б-феніл-2-трифторметил-2Н-1-бензопіран-3-карбонова кислота
Цю похідну 2Н-1-бензопіран-З3-карбонової кислоти отримували за методикою, аналогічною описаній в
Прикладі 125, застосовуючи як вихідний матеріал етил-6-йод-2-трифторметил-2Н-1-бензопіран-З-карбоксилат, отриманий, як описано в Прикладі 24, стадія 3. Т.пл. отриманого продукту 197-1982С. "Н ЯМР (СОЗО0Б/З0ОМГц) 65 7,87 (в, 1Н), 7,28-7,64 (т, 7Н), 7,03 (а, 1Н, 2-6,8Гц), 5,76 (а, 1Н, 9-7,0Гц). ЕІНКМ5 т/: 320,0604 (М", розраховано 320,0660). Анал. розраховано для С.7Н.4ЕзОз: С, 63,75; Н, 3,46. Встановлено: С, 63,56; Н, 3,46.
Приклад 133 й ПРИКЛАД 133 70 ча н
СЕз 8-хлор-6-фтор-2-трифторметил-2Н-1-бензопіран-3-карбонова кислота 2-хлор-4-фторфенол перетворювали в сполуку, вказану в заголовку, за методикою, аналогічною описаній в
Прикладі 2. Т.пл. отриманого продукту 240-2412С. "Н ЯМР (СО5О0Б/З00МГц) 7,77 (8, 1Н), 7,26 (ад, 1Н, 9-83, 2,9Гц), 7,14 (аа, їн, 9-81, 2,9Гц), 5,87 (а, 1Н, У-6,8Гц). ЕІНКМ5 т/2 295,9836 (розраховано 295,9863). Анал. розраховано для С.44Н5СІРОз: С, 44,54; Н, 1,70. Встановлено: С, 44,70; Н, 1,73.
Приклад 134 сч
ПРИКЛАД 134 о о со
І сч брозон о
ІС) о і -
СЕз « 6,8-дийод-2-трифторметил-2Н-1-бензопіран-3З-карбонова кислота - с Цю похідну 2Н-1-бензопіран-З3-карбонової кислоти отримували за методикою, аналогічною описаній в а Прикладі 1. Т.пл. отриманого продукту 243-2442С. "Н ЯМР (СОзО0Б/З00МГц) 8,07 (9, 1Н, 9У-2,0), 7,71 (в, 1Н), ,» 7,70 (а, тн, 200-260), 5,89 (а, 1Н, 9У-6,8). ЕБНАКМ5 494,8174 (розраховано для М-Н 494,8202). Анал. розраховано для С44Н5Езі2Оз: С, 26,64; Н, 1,02. Встановлено: С, 26,75; Н, 1,06.
Приклад 135 -І 1
ПРИКЛАД 135 (95) з 50 со с- | о. о хх ОН
Ф) о ! 60 З 6-(5-хлор-2-тієніл)-2-трифторметил-2Н-1-бензопіран-3-карбонова кислота
Цю похідну 2Н-1-бензопіран-З3-карбонової кислоти отримували за методикою, аналогічною описаній в
Прикладі 125, застосовуючи як вихідний матеріал етил-6-йод-2-трифторметил-2Н-1-бензопіран-З-карбоксилат, 65 отриманий, як описано в Прикладі 72, стадія 3. Т.пл. отриманого продукту 205-2062С. "Н ЯМР (СОЗО0/З0ОМГц) 7,83 (в, 1Н), 7,50-7,58 (т, 2Н), 7,14 (а, їн, 2-4,0Гц), 7,00 (а, тн, о-8,86Гц), 6,93 (а, їн, 2-4,0Гу), 5,77
(а, 1Н, 9У-7,0Гц). ЕІНЕМ5 т/2 359,9810 (М", розраховано 359,9835). Анал. розраховано для С 5НаСіІЕ3О35: С, 49,94; Н, 2,24. Встановлено: С, 50,14; Н, 2,29.
Приклад 136 й 7 | є; в ОН
СЕЗ
6-(2-тієніл)-2-трифторметил-2Н-1-бензопіран-3-карбонова кислота
Цю похідну 2Н-1-бензопіран-З3-карбонової кислоти отримували за методикою, аналогічною описаній в
Прикладі 125, застосовуючи як вихідний матеріал етил-6-йод-2-трифторметил-2Н-1-бензопіран-З-карбоксилат, отриманий, як описано в Прикладі 24, стадія 3. Т.пл. отриманого продукту 209-2122С. "ЯН ЯМР (СОЗ3О0/300МГц) см 7,83 (в, 1Н), 7,58-7,62 (т, 2Н), 7,30-7,38 (т, 2Н), 6,80-7,09 (т, 2Н), 5,76 (ад, 1Н, 9У-7,0ГЦ). РЕАВНКМ5 т/2 о 325,0153 (розраховано для М-Н 325,0146).
Приклад 137
ПРИКЛАД 137 со сч
СІ Фо
ІС) о, і - ші с о СЕ
І» З 6-(4-хлорфеніл)-2-трифторметил-2Н-1-бензопіран-3З-карбонова кислота - 15 Цю похідну 2Н-1-бензопіран-З3-карбонової кислоти отримували за методикою, аналогічною описаній в
Прикладі 125, застосовуючи як вихідний матеріал етил-6-йод-2-трифторметил-2Н-1-бензопіран-З-карбоксилат, 1 отриманий, як описано в Прикладі 24, стадія 3. Т.пл. отриманого продукту 212-2132С. "Н ЯМР (СОЗО0/З0ОМГц) с 7,89 (в, 1Н), 7,56-7,66 (т, 4Н), 7,40-7,48 (т, 2Н), 7,04-7,10 (т, 1Н), 5,77 (да, 1Н, 9У-7,0ГЦ). ЕЗНКМ5 т/: 353,0190 (розраховано для М-Н 353,0192). Анал. розраховано для С 47НіоСІРз3Оз: С, 57,56; Н, 2,84. ко Встановлено: С, 57,41; Н, 2,82. «со Приклад 138
Ф) іме) 60 б5
Ве
Ф
О сез 6-(4-бромфеніл)-2-трифторметил-2Н-1 -бензопіран-3-карбонова кислота
Цю похідну 2Н-1-бензопіран-З3-карбонової кислоти отримували за методикою, аналогічною описаній в
Прикладі 126, застосовуючи як вихідний матеріал етил-6-йод-2-трифторметил-2Н-1-бензопіран-З-карбоксилат, отриманий, як описано в Прикладі 24, стадія 3. Т.пл. отриманого продукту 215-2162С. "Н ЯМР (СОЗО0Б/З0ОМГц) 7,89 (в, 1Н), 7,06-7,71 (т, 6Н), 7,04-7,06 (т, 1Н), 5,78 (а, 1Н, 9У-6,8). ЕБНКМ5 396,9681 (розраховано для М-Н 396,9687). с
Приклад 139 Ге) с то о а сч
ЕХ со ве н ІФ) і - в. СЕЗ « 70 б-етиніл-2-трифторметил-2Н-1 -бензопіран-3-карбонова кислота 8 с Цю похідну 2Н-1-бензопіран-З3-карбонової кислоти отримували за методикою, аналогічною описаній в з» Прикладі 118, застосовуючи як вихідний матеріал етил-6-йод-2-трифторметил-2Н-1-бензопіран-З-карбоксилат, отриманий, як описано в Прикладі 24, стадія 3. Т.пл. отриманого продукту 198-2002С. "Н ЯМР (СОЗОБ/ЗО0МГц) 7,80 (8, 1), 7,47 (аа, тн, О-8,5Гц, 2,0Гц), 7,41 (а, їн, 2-2,0Гц), 6,97 (а, ЯН, 9-8,5Гцщ), 5,71 (а, 1Н, - 15 3-6,8Гу), 3,06 (5, 13). ЕЗНКМ5 267,0271 (розраховано для М-Н 267,0269) Анал. розраховано для С45Н7Е3О3 Ж 1,0695 НьО: С, 57,60; Н, 2,72. Встановлено: С, 57,59; Н, 2,62. 1 Приклад 140 о ПРИКЛАД 140 іме) со о пас чх о он іме) во о С г. б-метил-2-трифторметил-2Н-1-бензопіран-3-карбонова кислота 4-метилсаліциловий альдегід перетворювали в сполуку, вказану в заголовку, за методикою, аналогічною 65 описаній в Прикладі 1. Т.пл. отриманого продукту 191,8-193,026. "ІН ЯМР (ацетон-аб/ЗООМГц) 7,80 (в, 1Н), 7,72-7,73 (т, 2Н), 6,90 (й, 1Н, У-8,4Гц), 5,91 (а, 1Н, 9-7,2Гц). Анал. розраховано для С42НоОзЕз: С, 55,82; Н,
3,51. Встановлено: С, 55,89; Н, 3,49.
Приклад 141
ПРИКЛАД 141
СІ со хх з є СЕЗ б-хлор-8-(4-метоксифеніл)-2-трифторметил-2Н-1-бензопіран-З-карбонова кислота
Цю похідну 2Н-1-бензопіран-З3-карбонової кислоти отримували за методикою, аналогічною описаній в
Прикладі 126. Т.пл. отриманого продукту 194,0-196,020. "Н ЯМР (СОСІЗ/ЗО0МГц) 7,81 (в, 1Н), 7,44 (в, 1Н), 7,А1 (в, 1), 7,34 (9, НН, 9-24Гу), 7,21 (9, ЯН, -2,4Гу), 6,99 (в, 1Н), 6,96 (в, 1Н), 5,69 (94, 1Н, су ч6,7Гц), 3,86 (5, ЗН). РАВІ КМ п/з 402,2 (МАМН)). ЕЗНАКМ5 т/: 383,0267 (М-Н, розраховано 383,029796). Анал. розраховано для С8Н.лоСІЕзО,: С, 56,20; Н, 3,14; СІ, 9,21. Встановлено: С, 56,08; Н, 3,11; СІ, 9,13. о
Приклад 142
ПРИКЛАД 142 со сч
Ш- Го) . ів) с че сон - и, "ке з с :з» б-хлор-2-трифторметил-4-етеніл-2Н-1-бензопіран-З-карбонова кислота
Стадія 1. Отримання етил-3-(5-хлор-2-гідроксифеніл)-3-оксопропіонату
Розчин гексаметилдисилазиду літію (80Омл 1,0М розчину в тетрагідрофурані, 800, О0ммоль) охолоджували до - -189С0 в атмосфері азоту. Додавали при перемішуванні крапля за краплею протягом О,5бгод розчин
Б-хлор-2-гідроксіацетофенону (45,493г, 266,67ммоль) в тетрагідрофурані (13Омл). Витримували реакційну масу 1 при -782С протягом 1год, нагрівали до -102С і витримували при цій температурі протягом 2год, потім нагрівали
Га до 02С і витримували год, після чого знову охолоджували до -782С. За допомогою шприца додавали до суміші однією порцією діетилкарбонат (35,54мл, 34,65г, 29,34ммоль). Витримували суміш при температурі -789260 о протягом О,5год, потім протягом 0О,5год нагрівали до температури приміщення і перемішували протягом Згод.
Че) Обережно виливали реакційну масу в інтенсивно перемішувану суміш льоду (1200мл) і концентрованої хлористоводневої кислоти (222мл). Розділяли шари і екстрагували водний шар етилацетатом. Об'єднані органічні фази промивали розсолом, сушили над сульфатом натрію, фільтрували і концентрували у вакуумі, отримуючи масло, яке починало кристалізуватися. Додавали гексан (15Омл) і продовжували кристалізацію. о Кристалічний продукт відділяли фільтруванням з відсмоктуванням і отримували вказану в заголовку сполуку (29,04г, вихід 4596) у вигляді жовто-коричневих голчатих кристалів з т.пл. 71,8-73,12С. "Н ЯМР (СОСІЗ/ЗООМГЦц) ко 7,63 (а, тн, 0-24Гу), 7,45 (ад, тн, 2-8,9, 2,6Гц), 6,98 (а, їн, 9У-8,9ГЦ), 4,25 (а, 2Н, 9-7,3ГЦ), 3,98 (в, 2Н), 1,29 (ї, ЗН, 9-7,3Гц). РАВ КМ т/2 249 (МН). ЕІНВЕМ5 т/: 242,0346 (М", розраховано 242,0346). Анал. 60 розраховано для С.44Н44СІО,: С, 54,45; Н, 4,57. Встановлено: С, 54,48; Н, 4,62.
Стадія 2. Отримання етил-2-трифторметил-6б-хлор-4-оксо-4Н-1-бензопіран-3-карбоксилату
Складний кетоефір, отриманий на стадії 1 (19,2г, 79,1ммоль), додавали до суміші трифтороцтового ангідриду (67,2мл, 49,9г, 475,8ммоль), карбонату калію (44г, З18ммоль) і толуолу (400мл). Отриману суспензію перемішували протягом Збгод при температурі приміщення, а потім нагрівали із зворотним холодильником бо протягом 4год. Після охолодження до температури приміщення суспензію виливали в інтенсивно перемішувану (механічною мішалкою) суміш льоду (ЗбОмл) і водного розчину хлористоводневої кислоти (12М, 5Омл). Отриману органічну фазу відділяли від прозорої суміші, промивали водою (5х 500мл), розсолом (їх 50О0мл), сушили над сульфатом магнію, фільтрували і концентрували у вакуумі, отримуючи тверду речовину жовто-коричневого кольору, яку висушували в глибокому вакуумі. Цей продукт частково розчиняли в гептані (100мл) і етилацетаті (12мл) при нагріванні на паровій бані і фільтрували для відділення нерозчинного залишку. Фільтрат залишали для охолодження до температури приміщення і отримували необхідну похідну 4-оксо-4Н-1-бензопірану у вигляді легких дрібних кристалів жовто-коричневого кольору (14,17г, вихід 5695) з т.пл. 106,7-108,620. Чистота продукту була достатньою для використання його на наступній стадії без додаткового очищення.
Стадія 3. Отримання етил-2-трифторметил-4-оксо-дигідро-1-бензопіран-3-карбоксилату
Охолоджений до 02С розчин кетону, отриманого на стадії 2 (6,92г, 21,58ммоль), в тетрагідрофурані (40мл) і етанолі (Хомл) обробляли при перемішуванні боргідридом натрію (Мавн у, 0,41г, 10,79ммоль), який додавали частинами. Через Згод додавали частинами протягом год додаткову кількість боргідриду натрію (0,30ОГг, 7,9Зммоль). Реакційну суміш виливали в інтенсивно перемішувану охолоджену хлористоводневу кислоту (15мл 12М НОЇ, розбавленою водою до об'єму З0Омл). У процесі змішування виділявся осад, який відділяли 75 фільтруванням з відсмоктуванням і сушили в глибокому вакуумі. Отримували необхідну похідну 4-оксо-дигідро-1-бензопірану у вигляді білого порошку (6,92г, вихід 9995) з т.пл. 80,2-84,9 20. ТН яЯМР (СОСІ./ЗО0МГц) 12,60 (Бг 8, 1Н), 7,69 (а, їн, 9У-2,6Гц), 7,34 (аа, 1Н, 9-26, 8,7Гц), 6,93 (а, 1Н, У-8,7Гу), 5,59 (а, 1Н, У-6,6Гу), 4,46-4,23 (т, 2Н), 1,35 (І, ЗН, 9У-7,0Гц). РАВ КМ5 т/2 329 (М). ЕІНКМ5 т/2 322,0213 (М', розраховано 322,0220). Анал. розраховано для С 43Н30СІЕз3О); з 3,57956 води: С, 46,67; Н, 3,41. 20 Встановлено: С, 46,62; Н, 3,14.
Стадія 4. Отримання етил-6-хлор-4--трифторметансульфокси)-2-трифторметил-2Н-1-бензопіран-3-карбоксилату
У колбу Мортона місткістю 5Омл, споряджену діафрагмою і краплинною воронкою, завантажували 2,6-ди-трет-бутилпіридин (1,782г, 8,679ммоль), хлористий метилен (1Ббмл) і ангідрид с 29 трифторметансульфокислоти (1,22мл, 2,04г, 7,2З3ммоль), а потім крапля за краплею додавали протягом 0,3Згод Ге) розчин хроман-4-ону, отриманого на стадії З (2,145г, 5,78бммоль) в хлористому метилені (12мл). Після перемішування при температурі приміщення протягом 1бгод реакційну масу концентрували у вакуумі і розбавляли діетиловим ефіром (5Омл), при цьому утворювалася суспензія. Суспензію фільтрували з відсмоктуванням, промивали фільтрат охолодженою 2М хлористоводневою кислотою і розсолом, сушили над со 30 сульфатом магнію, фільтрували і концентрували у вакуумі, отримуючи необхідний трифлат у вигляді с ясно-жовтого порошку (1,45г, вихід 5595) з чистотою, достатньою для застосування без додаткового очищення.
Т.пл. 79,2-80,42С. "ЯН ЯМР (СОСІЗ/ЗООМГЦ) 7,40 (в, 1), 7,37 (а, їн, 9-2,4Гу), 7,02-6,99 (т, 1Н), 5,92 (4, о 1Н,9-6,6Гу), 4,47-4,32 (т, 2Н), 1,39 (ї ЗН, 9-7,2Гц). юю
Стадія 5. Отримання етил-6б-хлор-4-етеніл-2-трифторметил-2Н-1-бензопіран-3-карбоксилату 35 У круглодонній колбі місткістю 100мл розчиняли в атмосфері азоту - етил-6-хлор-4-трифторметансульфокси-2-трифторметил-2Н-1-бензопіран-3-карбоксилат, отриманий на стадії 4 (1,50г, З,ЗОммоль), в безводному тетрагідрофурані (40мл). Додавали тетракіс(трифенілфосфін)паладій (0) (0,267г, 0,231ммоль) і хлористий літій (0,140г, З,Зммоль), а потім трибутилетенілстанан (1,15г, 3,бммоль). «
Отриманий розчин нагрівали із зворотним холодильником протягом 18год. Після закінчення цього часу -о 70 газохроматографічний аналіз з мас-спектрометричним детектуванням показав, що вихідний матеріал повністю с вступив в реакцію. Давали реакційній масі охолодитися до температури приміщення і виливали її в 2095-ний :з» розчин фтористого амонію (5Омл). Після перемішування протягом год додавали діетиловий ефір (10Омл) і промивали суміш водою (2х 5О0мл). Органічну фазу сушили над сульфатом магнію, фільтрували і концентрували у вакуумі, отримуючи масло коричневого кольору. Сирий продукт очищали флеш-хроматографією (елюент - -1 гексан) і отримували необхідний складний ефір у вигляді масла жовтого кольору, яке кристалізується при стоянні (0,760г, вихід 6995). Т.пл. 51,9-53,220. "Н ЯМР (СОСІв/ЗО0МГЦ) 7,46 (а, 1Н, 9У-2,4Гц), 7,28-7,14 (т, 2Н), 1 6,96 (9, 1Н, 9-8,7Гц), 5,77-5,71 (т, 2Н), 5,38 (ад, 9-1,2, 17,9Гц), 4,32-4,26 (т, 2Н), 1,33 (5 2Н, 9-71Гц). с ЕАВІ КМ т/2 333,2 (МАН). ЕБНКМ5 т/2 333,0510 (МАН, розраховано 33,050532). Анал. розраховано для
Сі5Н42СіІЕзО»з (1,1495 (мас.) НО): С, 53,53; Н, 3,72; СІ, 10,53. Встановлено: С, 53,46; Н, 3,42; СІ, 10,70. іме) Стадія 6. Отримання 6б-хлор-4-етеніл-2-трифторметил-2Н-1-бензопіран-3-карбонової кислоти со Складний ефір, отриманий на стадії 5 (0,300г, О0,902ммоль), розчиняли в суміші тетрагідрофурану, етанолу і води (7:2:1, 10мл), обробляли гідроксидом натрію (0,3бОмл, 0,902ммоль у вигляді 2,5М розчину) і перемішували при температурі приміщення протягом 18год. Випаровували розчинник у вакуумі і розчиняли залишок у воді (1Омл). Додавали діетиловий ефір (1Омл) і підкисляли масу концентрованою хлористоводневою кислотою.
Відділяли органічний шар і екстрагували водний шар діетиловим ефіром (2х 1Омл). Об'єднані екстракти сушили (Ф, над сульфатом магнію, фільтрували і концентрували у вакуумі, отримуючи тверду речовину жовтого кольору, яку ка перекристалізовували з суміші діетилового ефіру з гексаном. Отримували сполуку, вказану в заголовку, у вигляді твердої речовини білого кольору (0,163г, вихід 5996) з т.пл. 143,0-145,02С. "Н ЯМР (СОСІЗ/ЗООМГц) 7,49 во (а, їн, 9У-2,6ГуЦ), 7,33-7,17 (т, 2Н), 6,99 (й, 1Н, 9У-8,5Гц), 5,82-5,72 (т, 2Н), 5,42 (а, 1Н, 9У-17,9Г3). ЕБНАМ5 303,00207 (М-Н розраховано 303,003582). Анал. розраховано для С 413НаСіІЕзО»з (1,1090 (мас.) НьО): С, 50,69; Н, 2,74; СІ, 11,51. Встановлено: С, 50,57; Н, 2,37; СІ, 11,75.
Приклад 143 б5 с зи ФОН
ОО ССЕ, б-хлор-2-трифторметил-4-феніл-2Н-1-бензопіран-3-карбонова кислота
Цю похідну 2Н-1-бензопіран-3-карбонової кислоти отримували з етил-6-хлор-4-трифторметансульфокси-2-трифторметил-2Н-1-бензопіран-З-карбоксилату, отриманого, як описано в Прикладі 142, стадія 4, за методикою, аналогічною описаній в Прикладі 142, стадія 5 і стадія 6.
Т.пл. отриманого продукту 225,5-226,660. "Н ЯМР (диметилсульфоксид-дв/З00МГц). 7,46-7,39 (т, 4Н), «С 7,20-7,13 (т, ЗН), 6,52 (а, 1Н, 9У-2,42ГЦ), 6,12 (а, 1Н, 9-7,1Гц). БАВІКМ5 т/2 355,1 (МАН). ЕЗНКМ5 т/7 о 353,0215 (М-Н, розраховано 353,019232). Анал. розраховано для С 47Н.оСІРз3Оз: С, 57,56; Н, 2,84; СІ, 10,17.
Встановлено: С, 57,18; Н, 2,66; СІ, 10,17.
Приклад 144 с
ПРИКЛАД 144 сч со
ІС) й і - сі сон 5 - - с 2» (о) Ез - с. ! б-хлор-4-(2-тієніл)-2-трифторметил-2Н-1-бензопіран-3-карбонова кислота 1 Цю похідну 2Н-1-бензопіран-3-карбонової кислоти отримували з о етил-6-хлор-4-трифторметансульфокси-2-трифторметил-2Н-1-бензопіран-З-карбоксилату, отриманого, як описано в Прикладі 142, стадія 4, за методикою, аналогічною описаній в Прикладі 142, стадія 5 і стадія 6. де Т.пл. отриманого продукту 200,8-206,720. ІН ЯМР (СОСІЗ/ЗООМГц) 7,52 (аа, 1Н, 9-1,21, 5,04Гу), 7,28 (аа, 1нН, с 3-2,42, 8,67ГЦ), 7,15 (аа, ЯН, 9У-1,21, 3,42ГЦ), 6,98-6,93 (т, 2Н), 5,83 (а, ІН, 9У-6,9ГЦ). БГАВІ КМЗ т/72 378 (МаАМН.)). Анал. розраховано для С 5НаСІР53О35: С, 49,94; Н, 2,24; СІ, 9,83; 5, 8,89. Встановлено: С, 50,02;
Н, 1,98; СІ, 9,34; 5, 8,89.
Приклад 145
Ф) іме) 60 б5
ПРИКЛАД 145 о чЧх 57 "Сез т б-метил-2-трифторметил-2Н-1-бензотіопіран-3-карбонова кислота
Стадія 1. Отримання 5-метил-2-меркаптобензальдегіду
До розчину п-бутиллітію (ЗЗмл, 1,6М в гексані, 82,5ммоль) додавали за допомогою шприца тетраметилетилендіамін (ТМЕДА) (12,бмл, 83,5ммоль) і охолоджували суміш до 09С. Додавали при перемішуванні протягом 5хв розчин р-тіокрезолу (4,53г, 36,5ммоль). Суспензію жовто-коричневого кольору, яка утворилася, перемішували при температурі приміщення протягом ночі, охолоджували до 0 С і за допомогою шприца додавали протягом 2хв диметилформамід (4,0мл, 3,7 г, 51,бммоль). Отриману густу суспензію перемішували при температурі приміщення протягом 1,Згод. Додавали реакційну масу до ЗМ хлористоводневої кислоти (150О0мл). Отриману суміш екстрагували етилацетатом. Об'єднані органічні шари промивали розсолом, сч ов бушили над сульфатом магнію, фільтрували і концентрували у вакуумі, отримуючи масло коричневого кольору.
Це масло очищали флеш-хроматографією на силікагелі (евлюент - 1090 етилацетату в гексані) і отримували о 5-метил-2-меркаптобензальдегід (4,47г, вихід 6995) у вигляді інтенсивно забарвленої жовтої твердої речовини, придатної для подальшого вживання без додаткового очищення.
Стадія 2. Отримання етил-б6-метил-2-трифторметил-2Н-1-бензотіопіран-3-карбоксилату со зо До суміші диметилформаміду (бмл) і 4,44--рифторкротонату (4,32г, 25,/ммоль) додавали 5-метил-2-меркаптобензальдегід, отриманий на стадії 1 (3,25г, 21,3ммоль). Додавали при перемішуванні с карбонат калію (3,78г, 27,3ммоль), при цьому реакційна маса приймала темно-червоного забарвлення. со
Перемішували суміш при температурі приміщення протягом 20год, підкисляли ЗМ хлористоводневою кислотою, розбавляли етилацетатом і промивали водою, насиченим розчином бікарбонату натрію і розсолом. Сушили над. М сульфатом магнію, фільтрували і концентрували у вакуумі, отримуючи масло. Це масло кристалізували з суміші чн діетилового ефіру з петролейним ефіром, отримуючи етил-6-метил-2-трифторметил-2Н-1-бензотіо-піран-3-карбоксилат у вигляді жовтуватої твердої речовини (4,47г, вихід 69965) з т.пл. 93,1-94,720. "Н ЯМР (ацетон-д6/З00МГц) 7,94 (в, 1Н), 7,41 (в, 1Н), 7,31 (а, 1нН, 9У-7,9ГЦ), 7,25 (а, 1Н, У-7,9Гц), 4,96 (ад, 1Н, 9У-8,5Гц), 4,33 (т, 2Н), 2,34 (в, ЗН), 1,35 (Б ЗН, 92-7,0ГЦ). РАВІ КМ т/2 « 40. 309 (МН). з с Стадія 3. Отримання б-метил-2-трифторметил-2Н-1-бензотіопіран-3-карбонової кислоти . Складний ефір, отриманий на стадії 2 (0,55г, 1,8ммоль), розчиняли в тетрагідрофурані (1,5мл) і етанолі а (1,5мл), обробляли 2,5М розчином гідроксиду натрію (1,5мл, З,Яммоль) і перемішували при температурі приміщення протягом 88год. Концентрували реакційну суміш у вакуумі, підкисляли ЗМ хлористоводневою кислотою, фільтрували і перекристалізовували твердий залишок із суміші діетилового ефіру з петролейним -і ефіром, отримуючи вказану в заголовку сполуку у вигляді твердої речовини жовтого кольору (0,14г, вихід 2890).
Т.пл. 180,8-184,22С. "Н ЯМР (ацетон-аб/ЗООМГц) 7,95 (в, 1Н), 7,42 (в, 1Н), 7,31 (а, їн, У-8,1Гц), 7,25 (а, п 1Н, 9-8,1Гц), 4,94 (д, 1Н, 9У-8,7Гц), 2,34 (в, ЗН). БАВІКМ5 т/2 281 (Мі). ЕІНКМ5 т/2 274,0250 (М, (95) розраховано 274,0275). Анал. розраховано для С42НоРзО»95: С, 52,55; Н, 3,31. Встановлено: С, 52,54; Н, 3,35. т 50 Приклад 146 со ПРИКЛАД 146 о
Ф) з ки Тон 60 5 СЕЗ б5 6,в8-диметил-2-трифторметил-2Н-1-бензотіопіран-З-карбонова кислота
Цю похідну 2Н-1-бензотіопіран-3-карбонових кислот отримували за методикою, аналогічною описаній в
Прикладі 145. Т.пл. отриманого продукту 220-2252С (плавиться з розкладанням). "Н ЯМР (ацетон-ав/3ЗО0МГц) 11,5 (рг 5, 1Н), 7,94 (в, 1Н), 7,26 (8, 1Н), 7,14 (в, 1Н), 7,14 (в, 1Н), 4,98 (ад, 1Н, 9-8,7Гц), 2,34 (в, ЗН), 552,31 (в, ЗН). ЕАВІ ЕМ5 т/з 295 (МН). ЕІНЕМ5 т/: 288,0431 (М", розраховано 288,0432). Анал. розраховано для
СізНІяЕз3О0»: С, 54,16; Н, 3,85. Встановлено: С, 54,10; Н, 3,91.
Приклад 147 море» 57 Св 6-(1,1-диметилетил)-2-трифторметил-2Н-1-бензотіопіран-3-карбонова кислота
Цю похідну 2Н-1-бензотіопіран-3-карбонових кислот отримували за методикою, аналогічною описаній в
Прикладі 145. Т.пл. отриманого продукту 183,8-184,62С. "Н ЯМР (ацетон-дв/ЗО0МГц) 8,04 (в, 1Н), 7,68 (а, 1Н, Га ч2,2Гц), 7,46 (аа, 1Н, уУ-8,3Гц 2,2Гц), 7,37 (а, їн, 9У-8,3Гц), 4,94 (д, 1Н, 9У-8,7Гц), 1,34 (з, 9Н). РАВ КМЗ т/2 334 (МАМН.). ЕЗБНАКМ5 т/2 334,1087 ЗООМГц) 7,52 (да, 1Н, 9-1,21, 5,04Гуц), 7,28 (да, 1Н, 9У-2,42, 8,67Гу), і) 7,15 (ад, ЯН, 9-1,21, 3,42Гц), 6,98-6,93 (т, 2Н), 5,83 (а, 1Н, У-6,9ГЦ). БГАВІКМ5 т/2 378 (МаАМНА). Анал. розраховано для С 5НаСІР3О535: С, 49,94; Н, 2,24; СІ, 9,83; 5, 8,89. Встановлено: С, 50,02; Н, 1,98; СІ, 9,34; 5, 8,89. (М-АМН), розраховано 334,1089). Анал. розраховано для С 45НаСІРз3Оз35: С, 56,95; Н, 4,78. ее)
Встановлено: С, 57,03; Н, 4,83.
Приклад 148 с
ПРИКЛАД 148 о
ІС) о і - й Он і ші с ;» 5 Ез 7-метил-2-трифторметил-2Н-1-бензотіопіран-3-карбонова кислота -І Цю похідну 2Н-1-бензотіопіран-3-карбонових кислот отримували за методикою, аналогічною описаній в сл Прикладі 145. Т.пл. отриманого продукту 186,6-191,92С. "Н ЯМР (ацетон-аб/ЗООМГц) 7,96 (в, 1Н), 7,49 (аа, 1Н,
У-7,6Гц, 2,82Гщ), 7,27 (в, 1Н), 7,14 (а, тн, 2-7,6Гуц), 4,96 (а, 1Н, 9У-5,3Гц), 2,36 (в, ЗН). ЕЗНКМ5 273,0204 (95) (М-Н розраховано 273,0197). Анал. розраховано для С 42НоЕзО2з (3,3295 (мас.) НьО): С, 50,81; Н, 3,57. т 50 Встановлено: С, 50,79; Н, 3,44.
Приклад 149
ІЧ е) о о іме) 60 57 Ста 65 6,7-диметил-2-трифторметил-2Н-1-бензотіопіран-З-карбонова кислота
Цю похідну 2Н-1-бензотіопіран-3-карбонових кислот отримували за методикою, аналогічною описаній в
Прикладі 145. Т.пл. отриманого продукту 235-237. "Н ЯМР (ацетон-дб/З00МГц) 7,90 (в, 1Н), 7,33 (в, 1Н), 7,19 (в, 1Н), 4,91 (д, 1Н, 9-8,7Гц), 2,28 (в, ЗН), 2,26 (в, ЗН). ЕАВІ ЕМ5 т/з 295 (Мн). ЕІНЕМ5 т/: 288,0439 (М, розраховано 288,0432). Анал. розраховано для С43Н44ЕзО»з: С, 54,16; Н, 3,85. Встановлено: С, 54,13; Н, 3,85.
Приклад 150 о о 5 Ез 8-метил-2-трифторметил-2Н-1-бензотіопіран-3-карбонова кислота
Цю похідну 2Н-1-бензотіопіран-3-карбонових кислот отримували за методикою, аналогічною описаній в
Прикладі 145. Т.пл. отриманого продукту 224-22590. "Н ЯМР (ацетон-аб/З00МГц) 11,60 (рг з, 1Н), 8,00 (в, 1Н), 7,44 (а, тн, 00-6,7Гц), 7,31 (а, 1Н, 2-6,8ГЦ), 7,21 (т, 1Н), 5,05 (а, 1Н, 9У-8,5Гц), 2,38 (в, ЗН). РАВІ КМ с 29 т/х 292 (МАМН)). ЕЗНАКМ5З т/:2 292,0591 (МАМН,, розраховано 292,0619). Анал. розраховано для С 42НоЕзО»9: Ге)
С, 52,55; Н, 3,31. Встановлено: С, 52,63; Н, 3,38.
Приклад 151 с з ПРИКЛАД 151 сч о 7
ІС) м. ше г н « 0 | СЕЗ 2 с :з» 2-трифторметил-2Н-1-бензотіопіран-3-карбонова кислота
Цю похідну 2Н-1-бензотіопіран-3-карбонових кислот отримували за методикою, аналогічною описаній в Прикладі 145. Т.пл. отриманого продукту 187-19090. ТН ЯМР (ацетон-дв/ЗО0МГц) 8,01 (з, 1), 7,60 (а, мн, -І У-7,5ГЦ), 7,45 (т, 2Н), 7,31 (т, 1Н), 4,98 (й, 1Н, 9У-8,7ГЦ). ЕЗБНКМ5 259,0070 (М-Н розраховано 259,0041).
Анал. розраховано для С.44НУРа3О»295: С, 50,77; Н, 2,71. Встановлено: С, 50,75; Н, 2,78. 1 Приклад 152 (95) юю ПРИКЛАД 152
ІЧ е) о
СІ з. й: он іме) 60 57 "се б-хлор-7-метил-2-трифторметил-2Н-1-бензотіопіран-3-карбонова кислота
Стадія 1. Отримання М,М-диметил-О-(4-хлор-2-форміл-5-метилфеніл)-тіокарбамату 65 Суміш 5-хлор-4-метилсаліцилового альдегіду (12,96г, 7б,Оммоль) і триетиламіну (11,58г, 114,4ммоль) розчиняли в безводному диметилформаміді (15мл), додавали М,М-диметилтіокарбамоїлхлорид (11,25Гг,
91,0ммоль) і перемішували при температурі приміщення протягом 1бгод. Обробляли реакційну масу ЗМ хлористоводневою кислотою (5Омл) і фільтрували, отримуючи тверду речовину оранжевого кольору. Цей продукт розчиняли в етилацетаті, промивали ЗМ хлористоводневою кислотою, водою і розсолом, сушили над безводним сульфатом магнію, фільтрували і концентрували у вакуумі, отримуючи твердий продукт коричневого кольору (16,79г), який перекристалізовували з суміші діетилового ефіру з гексаном і отримували необхідний
О-арилтіокарбамат у вигляді твердої речовини жовто-коричневого кольору (4,92г, вихід 2595). "НН ЯМР (ацетон-й /ЗО0МГц) 9,96 (в, 1Н), 7,80 (в, 1Н), 7,19 (в, 1Н), 3,46 (в, ЗН), 3,42 (в, ЗН), 2,43 (в, ЗН).
Стадія 2. Отримання М,М-диметил-5-(4-хлор-2-форміл-5-метилфеніл)-тіокарбамату 70 О-арилтіокарбамат, отриманий на стадії 1 (4,92г, 19,1ммоль), розчиняли в М,М-диметиланіліні (25мл), вміщували на водяну баню і перемішували при 2002 протягом 1,5год. Охолоджували реакційну суміш до температури приміщення і виливали в суміш ЗМ хлористоводневої кислоти (200мл) і льоду. Фільтруванням відділялли напівтвердий продукт коричневого кольору, який розчиняли в етилацетаті, промивали ЗМ хлористоводневою кислотою і розсолом, сушили над безводним сульфатом магнію, фільтрували і 75 концентрували у вакуумі, отримуючи 5-арилтіокарбамат у вигляді коричневого масла (3,80г, вихід 7790), яке застосовували на наступній стадії без додаткового очищення.
Стадія 3. Отримання етил-6б-хлор-7-метил-2-трифторметил-2Н-1-бензотіо-піран-3-карбоксилату
З-арилтіокарбамат, отриманий на стадії 2 (3,80г, 14,7ммоль), розчиняли в тетрагідрофурані (1Омл) і етанолі (1Омл), обробляли 2,5М розчином гідроксиду натрію (16,5мл, 34,2ммоль) і перемішували при температурі приміщення протягом 0,9год. Розбавляли реакційну масу діетиловим ефіром, промивали ЗМ хлористоводневою кислотою і розсолом, сушили над сульфатом магнію, фільтрували і концентрували у вакуумі, отримуючи неочищений заміщений 2-меркаптобензальдегід у вигляді коричневого масла (2,82г). Це масло додавали до суміші диметилформаміду (1Омл) і етил-4,4,4-трифторкротонату (3,89г, 23,1ммоль). Додавали при перемішуванні карбонат калію (3,23г, 23,4ммоль). При цьому реакційна маса набувала темно-червоного забарвлення. Ге Перемішували масу при температурі приміщення протягом 14,5год, підкисляли її ЗМ хлористоводневою о кислотою і екстрагували етилацетатом. Органічний екстракт промивали розсолом, сушили над сульфатом магнію, фільтрували і концентрували у вакуумі, отримуючи твердий продукт жовтого кольору (6,36бг), який застосовували на наступній стадії без додаткового очищення.
Стадія 4. Отримання 6б-хлор-7-метил-2-трифторметил-2Н-1-бензотіо-піран-3-карбонової кислоти (ее)
Складний ефір, отриманий на стадії З (2,02г, б,Оммоль), розчиняли в тетрагідрофурані (1Омл) і етанолі сч (1Омл), обробляли 2,5М розчином гідроксиду натрію (5,5мл, 13,8ммоль) і перемішували при температурі приміщення протягом 4,8год. Концентрували реакційну суміш у вакуумі і підкисляли ЗМ хлористоводневою (зе) кислотою. Отриману суспензію фільтрували і перекристалізовували твердий залишок з етанольно-водної суміші, ою отримуючи вказану в заголовку сполуку у вигляді твердої речовини жовтого кольору (0,20г, вихід 1190). Т.пл. 240,5-241,720. "Н ЯМР (ацетон-аб/ЗООМГц) 7,99 (в, 1Н), 7,67 (в, 1Н), 7,43 (в, 1Н), 4,99 (д, 1Н, 9У-8,5Гц), ї- 2,39 (в, ЗН). ЕАВІ КМ5 т/:2 307 (М-Н). ЕАВНАКМ5 п/2 306,9831 (М-Н, розраховано 306,9807). Анал. розраховано для С42НаСіІР53О.: С, 46,69; Н, 2,61; СІ, 11,48. Встановлено: С, 46,78; Н, 2,61; СІ, 11,41.
Приклад 153 « з ПРИКЛАД 153 З с ;» о 1 (95) ва 7 Сі 5. СЕЗ
ІЧ е) 7-хлор-2-трифторметил-2Н-1-бензотіопіран-З-карбонова кислота
Цю похідну 2Н-1-бензотіопіран-3-карбонової кислоти отримували за методикою, аналогічною описаній в 29 Прикладі 152. Т.пл. отриманого продукту 225,7-227,32С. "Н ЯМР (ацетон-дб/З00МГц) 8,02 (в, 1Н), 7,63 (4, 1Н,
Ф! У-8,3Гуц), 7,54 (а, їн, 9-2,0Гц), 7,36 (ад, тн, уУ-8,3Гц 2,0Гц), 5,04 (д, 1Н, 9У-8,5Гц). ЕЗНКМ5 292,9646 (М-Н розраховано 292,9651). ді Приклад 154 60 б5
? о
І ва
СІ 5 СЕЗ 6,7-дихлор-2-трифторметил-2Н-1-бензотіопіран-3-карбонова кислота
Цю похідну 2Н-1-бензотіопіран-3-карбонової кислоти отримували за методикою, аналогічною описаній в
Прикладі 152. Т.пл. отриманого продукту 262,5-263,52С. "Н ЯМР (ацетон-аб/ЗО0МГц) 8,04 (5, 1Н), 7,90 (в, 1Н), 7,74 (в, 1Н), 5,09 (д, 1Н, У-8,5Гц). ЕЗНКМ5 326,9242 (М-Н розраховано 326,9261).
Приклад 155 й ПРИКЛАД 155 о сч 8 (8) 7 й: он
ЕС с 87 "СЕЗ сч со 2-трифторметил-6-(трифторметил)тіо|-2Н-1-бензотіопіран-3-карбонова кислота ю
Цю похідну 2Н-1-бензотіопіран-3-карбонової кислоти отримували за методикою, аналогічною описаній в
Прикладі 152. Т.пл. отриманого продукту 129,3-132,42С. "Н ЯМР (ацетон-аб/ЗО0МГц) 8,10 (5, 2Н), 8,00 (в, 2Н), - 7,11 (а, 2Н, 20-8,1гцу), 7,65 (а, 2Н, 9У-8,1Гц), 5,09 (а, 1Н, У-8,5ГцЦ). ЕБНКМ5 358,9630 (М-Н розраховано 358,9635).
Приклад 156
ПРИКЛАД 156 їх ші с -І (95) іме) с 6,8-дихлор-2-трифторметил-2Н-1-бензотіопіран-3-карбонова кислота
Цю похідну 2Н-1-бензотіопіран- З-карбонової кислоти отримували за методикою, аналогічною описаній в
Прикладі 152. Т.пл. отриманого продукту 217,9-220,32С. "Н ЯМР (ацетон-дв/З00МГц) 12,50-11,20 (рг в, 1Н ехсп.), 8,06 (в, 1Н), 7,75 (а, їн, 9У-2,0Гц), 7,64 (а, їн, 9у-2,2Гщ), 5,23 (а, 1Н, 9У-8,5Гц). ЕБІКМ5 327 (М-Н).
ЕЗНАМ5 т/: 326,9272 (М-Н, розраховано 326,9261). іФ) Приклад 157 іме) 60 б5
ПРИКЛАД 157 й сі зи СОН
М СЕз н б-хлор-1,2-дигідро-2-трифторметил-3-хінолінкарбонова кислота
Стадія 1. Отримання 2-аміно-5-хлорбензальдегіду 2-аміно-5--хлорбензиловий спирт (4,8г, ЗОммоль) і активований оксид марганцю (ІМ) (21г, 240ммоль) кип'ятили із зворотним холодильником в хлороформі (100мл) протягом год. Давали масі охолодитися, фільтрували через діатомову землю і концентрували у вакуумі, отримуючи 2-аміно-5-хлорбензальдегід у вигляді темної твердої речовини (4,14г, вихід 8195) з т.пл. 74-762С. "Н ЯМР (СОСІЗ/ЗООМГц) 9,80 (в, 1Н), 7,42 (в, 1Н), 7,23 (а, їн, 2-7,0Гу), 6,60 (а, 1Н, 9-7,0Гц).
Стадія 2. Отримання етил-6б-хлор-1,2-дигідро-2-трифторметил-3-хінолінкарбоксилату 2-аміно-5--хлорбензальдегід, отриманий на стадії 1 (15,0г, Убммоль), безводний карбонат калію (27,6г, 200ммоль) і етил-4,4,4-трифторкротонат (З4мл, 200ммоль) змішували в безводному диметилформаміді (бОмл)і СМ нагрівали при 1002С протягом 7год. Давали масі охолодитися і розподіляли її між етилацетатом (200Омл) і водою о (200мл). Водний шар екстрагували етилацетатом (1 раз, 100мл). Органічні фази об'єднували, промивали один раз розсолом (200мл), сушили над сульфатом магнію і концентрували у вакуумі, отримуючи темне масло, яке затвердіває при стоянні. Застиглий продукт очищали флеш-хроматографією (силікагель, елюент - етилацетат з гексаном, 1:9). Фракції, які містять цільовий продукт, об'єднували, концентрували у вакуумі і со перекристалізовували залишок Кк! суміші етилацетату Кк! гексаном, отримуючи су етил-б-хлор-1,2-дигідро-2-трифторметил-З-хінолінкарбоксилат у вигляді твердої речовини жовтого кольору (16,36г, вихід 5695) з т.пл. 132,6-134,22С. "Н ЯМР (СОСІЗ/ЗООМГц) 7,61 (з, 1Н), 7,10 (т, 2Н), 6,55 (а, 1Н, о у-8,0Гц), 5,10 (4, 1Н, У-6,0Гуц), 4,55 (рг 8, 1Н), 4,23 (т, 2Н), 1,32 (5 ЗН, У-7,0Гц). РАВІКМ5 т/2 306,0468 (|З (МаАНя, розраховано 306,0509). Анал. розраховано для С 43Н44МО»оРаСІ: С, 51,08; Н, 3,63; М, 4,58.
Встановлено: С, 50,81; Н, 3,49; М, 4,72. -
Стадія 3. Отримання б-хлор-1,2-дигідро-2-трифторметил-З3-хінолін-карбонової кислоти
Складний ефір, отриманий на стадії 2 (1,7г, 5,бммоль), і 2,5М розчин гідроксиду натрію (4,4мл, 11ммоль) змішували з тетрагідрофураном (25мл), метанолом (1Омл) і водою (25мл). Після перемішування протягом ночі « масу концентрували у вакуумі для видалення тетрагідрофурану і метанолу. Водний розчин, який залишився, екстрагували діетиловим ефіром (2х 100мл). Водний шар підкисляли 2М хлористоводневою кислотою, при цьому не) с осаджувалось масло. Це масло очищали флеш-хроматографією на силікагелі, елюювали сумішшю гексану з "з етилацетатом (1:1). Фракції, які містять цільовий продукт, об'єднували і концентрували у вакуумі. Залишок розтирали із хлористим метиленом і фільтрували, отримуючи б-хлор-1,2-дигідро-2-трифторметил-З-хінолінкарбонову кислоту у вигляді твердої речовини жовтого кольору - 35 (0,645г, вихід 41965). Т.пл. 187,8-188,86С. "Н ЯМР (ацетон-д6/З00МГц) 7,69 (з, 1Н), 7,36 (в, 1Н), 7,15 (а, 1Н,
У-8,0Гуц), 6,83 (а, 1Н, У-8,0Гуц), 6,60 (рг 8, 1Н), 5,20 (т, 18). ЕЗНАКМ5 276,0040 (М-Н розраховано 276,0039). 1 Анал. розраховано для С 44Н7МО»РаСІ - 2,690 НьО: С, 46,39; Н, 2,98; М, 4,92. Встановлено: С, 45,99; Н, 2,54; с М, 4,85.
Приклад 158 з 50 й ПРИКЛАД 158
Ф) с сон ю й: 60
М' се
Н
СІ б5 6,8-дихлоР-1,2-дигідро-2-трифторметил-З-хінолінкарбонова кислота
Цю похідну 1,2-дигідро-3-хінолінкарбонової кислоти отримували за методикою, аналогічною описаній в
Прикладі 157. Т.пл. отриманого продукту 223,4-225,72С. "Н ЯМР (ацетон-аб/ЗООМГц) 7,82 (з, 1Н), 7,40 (т, 2Н), 6,53 (рг 85, 1Н), 540 (т, 1Н). ЕБНАКМ5 309,9657 (М-Н розраховано 309,9649). Анал. розраховано для 500 бі1НеМО»зсІ»: С, 42,34; Н, 1,94; М, 4,49. Встановлено: С, 42,20; Н, 1,74; М, 4,52.
Приклад 159 зи бо
Е
6,7-дифтор-1,2-дигідро-2-трифторметил-3-хінолінкарбонова кислота
Цю похідну 1,2-дигідро-3-хінолінкарбонової кислоти отримували за методикою, аналогічною описаній в
Прикладі 157. Т.пл. отриманого продукту 186,6-188,92С. "Н ЯМР (ацетон-аб/ЗООМГц) 7,79 (в, 1Н), 7,32 (т, 1Н), 6,71 (т, 1Н), 6,64 (рг в, 1Н), 5,21 (т, 1Н). ЕБНКМ5 278,0262 (М-Н розраховано 278,0240). Анал. розраховано для С44НеМО» 5 я 1,5895 НьО: С, 46,58; Н, 2,31; М, 4,94. Встановлено: С, 46,20; Н, 2,07; М, 4,54. сч
Приклад 160
ПРИКЛАД 160 7 о 5
І с
Ше со
Фін ю м.
Но Са « 6б-йод-1,2-дигідро-2-трифторметил-3-хінолінкарбонова кислота з й У й й й
Стадія 1. Отримання етил-6-йод-1,2-дигідро-2-трифторметил-3-хінолінкарбоксилату с Суміш 5-йод-2-амінобензальдегіду (24,0г, 96,7ммоль), діазабіцикло-(2.2.2)ундец-7-ену (32,2г, 212,0ммоль) :з» ії етил-4,4,4-трифторкротонату (35,7г, 212,О0ммоль) в 1,3-диметил-3,4,5,6-тетрагідро-2(1Н)-піримідиноні (48мл) нагрівали при 602 протягом год. Охолоджували масу до температури приміщення і виливали її в суміш 15 етилацетату з гексаном (1:11, 500мл). Розчин екстрагували 2,5М водним розчином хлористоводневої кислоти (2х -І 200мл), насиченим водним розчином хлористого амонію (2х 200мл), сушили над сульфатом натрію, фільтрували і концентрували у вакуумі. Отримане масло темно-жовтого кольору розчиняли в гексані (1ООмл). При стоянні в о розчині утворювалися дрібні кристали жовтого кольору. Після фільтрування цієї суспензії з відсмоктуванням оо отримували етил-6-йод-1,2-дигідро-2-трифторметил-3-хінолінкарбоксилат у вигляді дрібнокристалічної речовини жовтого кольору (19,3г, вихід 50965) з т.пл. 137-1382С. "Н ЯМР (СОСІЗ/ЗООМГц) 7,62 (8, 1Н), 7,36-7,48 (т, 2Н), з 50 6,43 (а, 9-8,2Гц), 5,36 (рг 85, 1Н), 5,11 (ад, 1Н, 9У-7,1Гц), 4,25-4,35 (т, 2Н), 1,34 (5 ЗН, 9У-7,0Гц). ЕБНКМ5 со 395,9716 (М-Н розраховано 395,9708).
Стадія 2. Отримання 6-йод-1,2-дигідро-2-трифторметил-3-хінолінкарбонової кислоти
Проводили гідроліз складного ефіру, отриманого на стадії 1, за методикою, аналогічною описаній в Прикладі бв 157, стадія 3, і отримували відповідну карбонову кислоту з т.пл. 188-1922С. "Н ЯМР (СОЗОБ/ЗООМГц) 7,668 (в, о 1), 7,46 (а, їн, 2-2,2Гцщ), 7,39 (ад, їн, 9-84, 2,2Гц), 6,52 (а, їн, 9-8,4ГуЦ), 5,01 (ад, 1Н, 9У-7,5Гц). ЕІНКМ5 т/2 367,9401 (М, розраховано 367,9395). ко Приклад 161 60 б5
ПРИКЛАД 161 о
Ве 70 ча ; он й Н СЕЗ б-бром-1,2-дигідро-2-трифторметил-З3-хінолінкарбонова кислота
Цю похідну 1,2-дигідро-3-хінолінкарбонової кислоти отримували за методикою, аналогічною описаній в Прикладі 160. Т.пл. отриманого продукту 185-186:0. "Н ЯМР (СО5О0/300МГц) 7,68 (в, 1), 7,31 (49, 1Н,
У-2,2Гуц), 7,23 (аа, ЯН, 9-8,7, 2,2Гц), 6,64 (а, тн, 9-8,7ГЦ), 5,01 (а, 1Н, 9У-7,5ГЦ). ЕІНКМ5 т/2 319,9519 (М, розраховано 319,9534). Анал. розраховано для С 44Н7ВгРЗМО»: С, 41,02; Н, 2,19; М, 4,35. Встановлено: С, 41,27; Н, 2,23; М, 4,26.
Приклад 162 с
ПРИКЛАД 162 о
Сон со з ЕзСО -я 2 с со
М СЕз ою н і - 1,2-дигідро-б6-трифторметокси-2-трифторметил-З3-хінолінкарбонова кислота
Стадія 1. Отримання 2-аміно-5-трифторметоксибензойної кислоти 5-трифторметоксіїзатин (15,0г, ббммоль) і « гранульований гідроксид калію (4г) змішували у воді (Збмл) і охолоджували до 02. При інтенсивному перемішуванні додавали крапля за краплею розчин 3095-ного перекису водня (11,7г) і гранульованого гідроксиду /-щ- с калію (5,8г) у воді (8ВОмл), підтримуючи температуру маси нижче за 102С. Після перемішування протягом 1год при и 02С додавали крапля за краплею крижану оцтову кислоту (22мл), при цьому відбувалося пінення маси і я утворювався осад. Масу перемішували протягом ночі і фільтрували, отримуючи 2-аміно-5-трифторметоксибензойну кислоту у вигляді твердої речовини бурштинового кольору (12,5г, вихід 87905).
Невелику кількість продукту перекристалізовували з суміші етилацетату з гексаном для отримання проби для - аналізу у вигляді голчатих кристалів бурштинового кольору, а основну кількість сполуки використали на с наступній стадії без додаткового очищення. Т.пл. 142,5-144,2 96. ІН ЯМР (СОСІЗ/ЗООМГц) 7,98 (в, 1Н), 7,18 (а, 1Н, уУ-8,0Гц) 6,62 (а, 1Н, 9У-8,0Гц), 6,40 (Бг 5, 2Н). Анал. розраховано для С 8НеМОзЕаз: С, 43,45; Н, 2,73; М, о 6,33. Встановлено: С, 43,40; Н, 2,65; М, 6,35.
ГІ 20 Стадія 2. Отримання 2-аміно-5--трифторметоксибензилового спирту 2-аміно-5--трифторметоксибензойну кислоту (2,0г, 9У,Оммоль) в тетрагідрофурані (2О0мл) додавали крапля за краплею до боран-метилсульфідного со комплексу (1,5мл, 15,О0ммоль) в тетрагідрофурані (5мл). Реакційну масу нагрівали із зворотним холодильником протягом ночі, після чого давали охолодитися. Додавали крапля за краплею розчин 3095-ного перекису водня (0,бмл) і 2,5М гідроксиду натрію (О,5мл) у воді (МОмл) і перемішували масу на протязі півгодини. Після 22 розбавлення діетиловим ефіром (5Омл) органічний шар промивали 0,1М водним розчином мета-бісульфіту
Ф! натрію (2х 1Омл) і 2,5М водним розчином гідроксиду натрію (2х 1Омл). Додатково розбавляли органічний шар гексаном (5Омл) і промивали розсолом (2х 20мл), сушили над безводним сульфатом натрію і концентрували у о вакуумі, отримуючи масло янтарного кольору (1,9г), яке затвердівало. Затверділий продукт перекристалізовували з суміші етилацетату з гексаном і отримували 2-аміно-5-трифторметоксибензиловий спирт 60 у вигляді твердої речовини ясно-янтарного кольору (1,44г, вихід 7796) з т.пл. 75,9-77,6 С. НН яЯМР (СОСІ./З00МГц) 7,00 (т, 2Н), 6,65 (а, 1Н, У-8,0Гу), 4,05 (8, 2Н), 3,25 (рг 8, ЗН). ЕЗНАМЗ 208,0592 (МН розраховано 208,0585). Анал. розраховано для С 8НаМО»оРа: С, 46,39; Н, 3,89; М, 6,76. Встановлено: С, 46,61; Н, 3,79; СІ, 6,71. 65 Стадія 3. Отримання 2-аміно-5-трифторметоксибензальдегіду 2-аміно-5--трифторметоксибензиловий спирт, отриманий на стадії 2 (9,7г, 47ммоль) і оксид марганцю (ІМ)
(21г, 240ммоль) нагрівали із зворотним холодильником в хлороформі (200мл) протягом год. Давали масі охолодитися і фільтрували. Фільтрат концентрували у вакуумі, отримували затвердіваюче масло янтарного кольору (8,2г). Це масло переганяли в двокульковому апараті при температурі 50 «С під тиском 0 мм і отримували тверду речовину жовтого кольору (7,2г). Після перекристалізації з гексану отримували необхідний 2-аміно-5-трифторметоксибензальдегід у вигляді жовтих кристалів (4,4г, вихід 46965) з т.пл. 42-442б. "ЯН ЯМР (СОСІЗ/З0ОМГЦ) 9,81 (в, 1Н), 7,36 (в, 1Н), 7,20 (а, 1Н, 2-9, Гц), 6,64 (а, 1Н, 9У-9,0 Гц). ЕІНКМ5 т/: 205,0328 (М", розраховано 205,0350).
Стадія 4. Отримання етил-1,2-дигідро-б-трифторметокси-2-трифторметил-З3-хінолінкарбоксилату 2-аміно-5--трифторметоксибензальдегід, отриманий на стадії З (5,3г, 2бммоль), безводний карбонат калію (6,9г, 5Оммоль) і етил-4,4,4-трифтор-кротонат (7,7мл, 5Оммоль) в безводному диметилформаміді (5Омл) нагрівали при 9023 протягом бгод. Давали масі охолодитися до температури приміщення і розподіляли її між етилацетатом (200мл) і водою (200мл). Водний шар екстрагували додатковою кількістю етилацетату (100мл).
Об'єднані екстракти промивали розсолом (200мл), сушили над сульфатом магнію і концентрували у вакуумі, отримуючи масло (9,6г) Це масло очищали флеш-хроматографією на силікагелі елюювати сумішшю етилацетату з гексаном (1:1). Фракції, які містять цільовий продукт, об'єднували, концентрували у вакуумі і перекристалізовували залишок Кк! суміші гексану Кк! етилацетатом, отримуючи етил-1,2-дигідро-б-трифторметокси-2-трифторметил-З3-хінолін-карбоксилат у вигляді твердої речовини жовтого кольору (4,05г, вихід 3296); т.пл. 123-1259С. "Н ЯМР (СОСІЗ/ЗООМГц) 7,65 (з, 1Н), 7,02 (т, 2Н), 6,60 (т, 1Н), 510 (т, 1Н), 4,60 (рг 5, 1Н), 4,28 (т, 2Н), 1,32 (5 ЗН, 9-7,0Гц). ЕЗНЕМУ 356,0698 (М-Н розраховано 356,0721). Анал. розраховано для С45Н44МОзЕв: С, 47,34; Н, 3,12; М, 3,94. Встановлено: С, 47,37; Н, 3,04; М, 3,93.
Стадія 5. Отримання 1,2-дигідро-б--рифторметокси-2-трифторметил-3-хінолінкарбонової кислоти
Етил-1,2-дигідро-б6-трифторметокси-2-трифторметил-3-хінолінкарбоксилат, отриманий на стадії 4 (880Омг, 2,5ммоль) і 2,5М водний розчин гідроксиду натрію (2мл) змішували з метанолом (15мл) і водою (15мл). Розчин с нагрівали на паровій бані протягом 2год. Давали реакційній суміші охолодитися до температури приміщення і Ге) екстрагували діетиловим ефіром (5Омл). Водний шар підкисляли ЗМ хлористоводневою кислотою до рНн-1 і екстрагували етилацетатом (2х 5Омл). Об'єднані розчини в етилацетаті сушили над сульфатом магнію і концентрували у вакуумі, отримуючи масло. Це масло кристалізували з холодної суміші хлористого метилену з гексаном і отримували 1,2-дигідро-б6-трифторметокси-2-трифторметил-З3-хінолінкарбонову кислоту у вигляді со 3о голчатих кристалів жовтого кольору (0,727г, вихід 8996); т.пл. 127,7-128,990. "ЯН ЯМР (СОСІЗ/ЗООМГц) 7,80 (5, СМ 1Н), 7,05 (т, 2Н), 6,62 (а, 1Н, У-8,0Гц) 5,13 (т, 1Н), 4,62 (Бг 85, 18). ЕЗНКМ5 т/: 326,0252 (М-Н розраховано 326,0252). Анал. розраховано для С42НУМОзЕв: С, 44,05; Н, 2,16; М, 4,28. Встановлено: С, 43,89; Н, 2,04; М, 4,24. Шк
Приклад 163 юю і -
ПРИКЛАД 163 о; «
ЕС ші с З . й: он и? 47 М" св, сл нн оо б-трифторметил-1,2-дигідро-2-трифторметил-З3-хінолінкарбонова кислота
Стадія 1. Отримання М-(4-трифторметилфеніл)-2,2-диметилпропанаміду ко Суміш хлористого метилену (200мл), 4-амінобензотрифториду (32,0г, 199ммоль) і триетиламіну (40Гг, с З9бммоль) охолоджували до 02С в атмосфері сухого азоту. Додавали крапля за краплею триметилацетилхлорид (32,9г, 27З3ммоль) протягом 2год, підтримуючи температуру маси нижче за 1020. Після додавання давали масі нагрітися до температури приміщення протягом 2год. Промивали реакційну масу водою (2 х 200мл) і насиченим розчином хлористого амонію (2х 200мл), сушили над сульфатом натрію і фільтрували. Видаляли розчинник у о вакуумі і отримували М-(4-трифтор-метилфеніл)-2,2-диметилпропанамід у вигляді твердої речовини білого кольору (48,0г, вихід 9896); т.пл. 157-1592С. "Н ЯМР (СОСІЗ/З0ОМГц) 7,61 (аб, 4Н, 9У-8,7, (м-28,6Гц), 7,47 (Бг ді 8, 1Н), 1,33 (5, ЗН). ЕЗНЕМ5 п/з 246,1123 (МАН" розраховано 246,1106). Анал. розраховано для С.42Н414ЕзМОз:
С, 58,77; Н, 5,75; М, 5,71. Встановлено: С, 58,28; Н, 5,79; М, 5,65. 60 Стадія 2. Отримання М-(2-форміл-4--трифторметил)феніл|-2,2-диметил-пропанаміду
У тригорлу круглодонну колбу місткістю 1л, споряджену краплинною воронкою з пристроєм для зрівнювання тиску, магнітною мішалкою і пристроєм контролю температури, завантажували
М-(4-трифтор-метилфеніл)-2,2-диметилпропанамід (10,13г, 41,4ммоль) і безводний тетрагідрофуран (15Омл).
Реакційну масу охолоджували до -782С в атмосфері азоту і повільно додавали п-бутиллітій (5Омл, 2,5М розчин бо в гексані, 124ммоль) на протязі півгодини таким чином, щоб температура маси не перевищила -65 2С.
Витримували масу при -782С7 протягом год, потім при 02С протягом 2год, після чого знов охолоджували Її до -782Сб. Додавали надлишок М,М-диметилформаміду (1ООмл, 1,37моль). Нагрівали масу до температури приміщення і перемішували протягом 2год. Додавали до маси 1М хлористоводневу кислоту до досягнення рН-1. Промивали реакційну суміш водою (2х 200мл) і насиченим розчином хлористого амонію (2х 200мл), сушили над сульфатом натрію і фільтрували. Фільтрат концентрували у вакуумі, отримуючи твердий продукт жовтого кольору. Цей продукт очищали флеш-хроматографією (силікагель, елюент - суміш етилацетату з гексаном, 1095:9090) і після концентрування відповідних фракцій отримували
ІМ-(2-форміл-4--трифторметил)феніл|-2,2-диметилпропанамід у вигляді твердої речовини (7,36бг, вихід 6590) з 70 т.пл. 69-739С. "Н ЯМР (СОСІЗ/ЗООМГЦ) 11,5 (рг 8, 1), 9,99 (в, 1Н), 8,67 (94, їн, У-8,8Гц), 7,97 (9, ІН, у-1,6Гу), 7,83 (т, 1Н), 1,37 (в, 9Н). ЕЗНАКМ5 т/2 274,1060 (МАН к, розраховано 274,1055). Анал. розраховано для
Сі3НІАБЗМО»: С, 57,14; Н, 5,16; М, 5,13. Встановлено: С, 57,15; Н, 5,43; СІ, 5,01.
Стадія 3. Отримання етил-б6-трифторметил-1,2-дигідро-2-трифторметил-3-хінолінкарбоксилату
До суспензії М-(2-форміл-4--трифторметил)феніл|-2,2-диметилпропанаміду, отриманого на стадії 2 (921мг, З/7ммоль) і гідриду літію (115мг, 14,5ммоль) в диметилсульфоксиді 1Омл) додавали етил-4,4,4-трифторкротонат (2,83г, 16б,6ммоль) і нагрівали масу при 302 протягом 4год. Додавали етилацетат (5Омл), промивали масу водою (2х ЗОмл) і насиченим розчином хлористого амонію (2х ЗОмл), сушили над сульфатом натрію і фільтрували. Фільтрат концентрували у вакуумі і отримували твердий продукт жовтого кольору. Цей продукт очищали флеш-хроматографією (силікагель, елюент - суміш етилацетату з гексаном, 1:9) і після концентрування відповідних фракцій отримували етил-б6-трифторметил-1,2-дигідро-2-трифторметил-З3-хінолінкарбоксилат у вигляді твердої речовини жовтого кольору (б5мг, вихід 595) з т.пл. 138-1392С. "Н ЯМР (СОСІЗ/ЗООМГц) 7,67 (в, 1Н)У, 7,26 (в, 1Н), 7,04 (а, їн, 92-6,6Гц), 6,62 (т, 1Н), 5,14 (т, 1Н), 4,60 (рг 5, 1Н), 4,32 (т, 2Н), 1,35 (ї,
ЗН, 9-7,0Гц). ЕЗНАМ5 т/2 338,0592 (М-Н розраховано 338,0616). Анал. розраховано для С .453Н44Р3МО»: С, 49,57; Н, 3,27; М, 4,13. Встановлено: С, 49,23; Н, 2,81; М, 3,93. с
Стадія 4. Отримання б-трифторметил-1,2-дигідро-2-трифторметил-3-хінолінкарбонової кислоти Ге)
Етил-б6-трифторметил-1,2-дигідро-2-трифторметил-З-хінолінкарбоксилат, отриманий на стадії З (45мг,
О,1Зммоль), суспендували в суміші метанолу, тетрагідрофурану і води (1Омл, 7:2:1). Додавали гідроксид літію (24мг, 0,52ммоль) і обережно нагрівали суміш із зворотним холодильником протягом 2год. Реакційну суміш охолоджували до температури приміщення і додавали 1М хлористоводневу кислоту до рН-1. Органічні со розчинники видаляли у вакуумі і отримували суспензію сирого продукту жовтого кольору. Додавали діетиловий СУ ефір (2Омл) і промивали розчин водою (2х 20мл) і насиченим розчином хлористого амонію (2х 20мл), сушили над сульфатом натрію і фільтрували. Фільтрат концентрували у вакуумі і отримували о б-трифторметил-1,2-дигідро-2-трифторметил-З-хінолінкарбонову кислоту у вигляді твердої речовини жовтого юю кольору (0,041г, 0,132ммоль, вихід 99905); т.пл. 150-15626. ІН яЯМР (СОзО0Б/ЗООМГц) 7,78 (в, 1Н), 7,48 (в, 1Н), М 7,40 (т, 1Н), 6,81 (т, 1Н), 5,17 (т, 1Н). ЕБНАКМ5 т/: 310,0307 (М-Н, розраховано 310,0303).
Приклад 164
ПРИКЛАД 164 « - с о); г» пе: 5 й: ОН -І 1 с МО Ссез з 50 Ін! со б-ціан-1,2-дигідро-2-трифторметил-3-хінолінкарбонова кислота
Стадія 1. Отримання етил-6-ціан-1,2-дигідро-2-трифторметил-3-хінолінкарбоксилату
М,М-диметилформамід (мл) знегажували, продуваючи азотом протягом ЗОхв в тригорлій круглодонній колбі, спорядженій зворотним холодильником, пристроєм контролю температури, пристроєм для продування азотом і нагрівальною оболонкою. Додавали в колбу етил-6-йод-1,2-дигідро-2-трифторметил-3-хінолінкарбоксилат (Ф, (дивись Приклад 160, Стадія 1) (0,522г, 1,32ммоль) і ціанід цинку (0,102г, 0,792ммоль) і інтенсивно ко перемішували протягом 1Охв. Додавали до маси тетракіс(трифенілфосфін)паладій (0) (0,068г, 0,5Зммоль) і обережно нагрівали суміш при 809 протягом 2год в атмосфері азоту. Додавали етилацетат (2Омл) і бо екстрагували суміш 2М водним розчином гідроксиду амонію (2х 1Омл), водою (2х 1Омл) і насиченим розчином хлористого амонію (2х 1Омл), сушили над сульфатом натрію і видаляли розчинник у вакуумі, отримуючи твердий продукт жовтого кольору. Цей продукт очищали флеш-хроматографією (силікагель, елюент - суміш етилацетату з гексаном, 3:1) і після концентрування відповідних фракцій отримували етил-6-ціан-1,2-дигідро-2-трифторметил-З-хінолінкарбоксилат у вигляді твердої речовини жовтого кольору 65 (188мг, вихід 4895) з т.пл. 211-21220. "Н ЯМР (СОСІЗ/ЗООМГЦ) 7,68 (5, 1Н), 7,43 (т, 2Н), 6,69 (4, МН,
у8,3Гц), 5,22 (т, 1Н), 4,98 (Бг 8, 1Н), 1,30 (т, 2Н), 1,36 (ї ЗН, 9У-7,1Гц). ЕІНЕМ5 т/2 314,1147 (МАМН,/", розраховано 314,1116). Анал. розраховано для С 44Н44Р53МоО»: С, 56,76; Н, 3,74; М, 9,46. Встановлено: С, 56,44; Н, 4,03; М, 9,29.
Стадія 2. Отримання 6-ціан-1,2-дигідро-2-трифторметил-3-хінолінкарбонової кислоти
До суспензії етил-6-ціан-1,2-дигідро-2-трифторметил-3-хінолінкарбоксилату, отриманого на стадії 2 (14Омг,
О,45бммоль), в суміші метанолу, тетрагідрофурану і води (1Омл, 7:2:1), додавали гідроксид літію (7бмг, 0,9їммоль) і обережно нагрівали суміш із зворотним холодильником протягом 2год. Реакційну суміш охолоджували до температури приміщення і додавали 1М хлористоводневу кислоту до рН-1. Органічні 70 розчинники видаляли у вакуумі і отримували суспензію сирого продукту жовтого кольору. Додавали діетиловий ефір (20мл) і промивали розчин водою (2х 2Омл) і насиченим розчином сульфату амонію (2х 20мл), сушили над сульфатом натрію і фільтрували. Фільтрат концентрували у вакуумі і отримували 6-ціан-1,2-дигідро-2-трифторметил-З-хінолінкарбонову кислоту у вигляді твердої речовини жовтого кольору (116мг, вихід 9596); т.пл. 238-2402С. "Н ЯМР (СОЗО0Б/З0ОМГц) 7,75 (в, 1Н), 7,56 (т, 1Н), 7,43 (т, 1Н), 6,79 (4, 1Н, 92-8,5Гц) 5,19 (да, 1Н, 9У-7,1Гц). ЕІНКМ5 т/2 267,0405 (М-Н, розраховано 267,0381). Анал. розраховано для С44НлоРзМоОз: С, 53,74; Н, 2,63; М, 10,45. Встановлено: С, 53,99; Н, 2,89; М, 10,19,
Приклад 165
ПРИКЛАД 165 о
СІ сч
Ше ан о
М'ТОЄз со зо | сч б-хлор-1,2-дигідро-1-метил-2-трифторметил-3-хінолінкарбонова кислота
Стадія 1. Отримання етил-б-хлор-1,2-дигідро-1-метил-2-трифторметил-3-хінолінкарбоксилату ІФ)
Етил-6-хлор-1,2-дигідро-2-трифторметил-3-хінолінкарбоксилат, отриманий, як описано в Прикладі 157, Стадія в в й | в . ! і - 2 (128г, 4,21ммоль), йодистий тетрабутиламоній (0,3б6г, 0,92ммоль) і водний розчин гідроксиду натрію (50956-ний, 2мл) інтенсивно перемішували в хлористому метилені (40мл). До темно-оранжевої суміші додавали протягом 2год за допомогою шприца диметилсульфат (2,12г, 16,84ммоль). Потім додавали гексан (5мл) і промивали розчин водою (2х 20мл) і насиченим розчином хлористого амонію (2х 20мл), сушили над сульфатом « 20 натрію і фільтрували. Фільтрат концентрували у вакуумі, отримуючи сирий складний ефір у вигляді твердої з с речовини жовтого кольору. Цей продукт очищали флеш-хроматографією (силікагель, 50г, елюент - суміш етилацетату з сгексаном, 1:19) і після концентрування відповідних фракцій отримували ;» етил-6б-хлор-1,2-дигідро-1-метил-2-трифторметил-3-хінолінкарбоксилат (1,2г, вихід 90965) з т.пл. 118-1202С. "Н
ЯМР (СО53О0/30ОМГц) 7,71 (в, 1Н), 7,30-7,26 (т, 2Н), 6,77-6,74 (т, 1Н), 5,12 (а, ІН, У-6,8Гу), 4,44-4,22 (т, 450 2Н), 3,18 (8, ЗН), 1,35 (Б ЗН, У-7,0Гу). ЕІНКМ5 т/2 320,0701 (М-Н, розраховано 320,0665). Анал. розраховано -і для С44НізЕЗМО»СІ: С, 52,60; Н, 4,10; М, 4,38. Встановлено: С, 52,57; Н, 4,14; М, 4,32.
Стадія 2. Отримання б-хлор-1,2-дигідро-1-метил-2-трифторметил-З3-хінолінкарбонової кислоти о Етил-6-хлор-1,2-дигідро-1-метил-2-трифторметил-З3-хінолінкарбоксилат (1,21г, 3,78ммоль) суспендували в
Га суміші метанолу, тетрагідрофурану і води (2Омл, 7:2:1). Додавали гідроксид літію (0,262г, 6,24ммоль) і
Обережно нагрівали суміш із зворотним холодильником протягом 2год. Реакційну суміш охолоджували до о температури приміщення і додавали 1М хлористоводневу кислоту до рН-1. Органічні розчинники видаляли у со вакуумі і отримували суспензію сирого продукту жовтого кольору. Додавали діетиловий ефір (20мл) і промивали розчин водою (2х 20мл) і насиченим розчином хлористого амонію (2х 20мл), сушили над сульфатом натрію і фільтрували. Фільтрат концентрували у вакуумі і отримували б-хпор-1,2-дигідро-1-метил-2-трифторметил-З-хінолінкарбонову кислоту у вигляді твердої речовини жовтого кольору (1,08г, вихід 98965); т.пл. 208-2092С. "Н ЯМР (СОЗО0Б/З0ОМГц) 7,69 (а, 1Н, 9У-2,5Гц), 7,287,24 (т, 2Н), і) 6,73 (аа, 1Н, 9У-9,5, 2,5ГЦ), 5,13 (ад, 1Н, 9У-7,0Гу), 3,16 (5, ЗН). Анал. розраховано для С .42НогзМО»сСі: С, 49,42; ко Н, 3,11; М, 4,80; СІ, 12,16. Встановлено: С, 49,88; Н, 3,29; М, 4,59; С1, 12,42.
Приклад 166 60 б5 й о
Й Фо;
М" ОТсЕа гас сч о б-хлор-1,2-дигідро-2-трифторметил-1-(4-(трифторметил)у||феніл|метилі|-З-хінолінкарбонова кислота
Цю похідну 1,2-дигідро-3-хінолінкарбонової кислоти отримували за методикою, аналогічною описаній в
Прикладі 165. Т.пл. отриманого продукту 229-23120. "Н ЯМР (СОЗО0Б/З0ОМГц) 7,77 (в, 1Н), 7,58 (а, 2Н, 3-8,0Гц), 7,39 (а, 2Н, юу-8,0Гщ), 7,30 (а, їн, 0-2,4ГЦ), 7,13 (аа, їн, 9-8,9,5 2,4Гуц), 6,75 (а, 1нН, У-8,9Гу), со 5,27 (а, 1Н, 9У-7,0Гц), 4,90 (ав. 2Н, 9-16,7ГЦц, (м-95,2Гцщ). ЕІНКМ5 т/2 434,0401 (розраховано для М-Н Ге 434,0383). Анал. розраховано для С 49Н4АР6МО»оСІ: С, 52,13; Н, 3,22; М, 3,22. Встановлено: С, 52,36; Н, 2,91; М, 3,21. со
Приклад 167 ю й КЛАД 167 й о їх - с ; с!
І» у Тон -І
МСЕ
1 (95) з 50 со (Ф) ю С во б-хлор-1-(4-хлорфеніл)метилі-1,2-дигідро-2-трифторметил-З-хінолінкарбонова кислота
Цю похідну 1,2-дигідро-З-хінолінкарбонової кислоти отримували за методикою, аналогічною описаній в
Прикладі 165. Т.пл. отриманого продукту 250-2532С. "Н ЯМР (СОЗ3О0/З00МГЦ) 7,74 (в, 1Н), 7,32-7,13 (т, 6Н), 6,76 (а, їн, 900-8,7Гц), 5,22 (а, ЯН, 9У-7,0Гц), 4,81 (ар. 2Н, 2-16,3Гц, (м-54,7Гц). ЕБНКМБ 400,0105 (М-Н розраховано 400,0119). 65 Приклад 168 й о ев
М СГз
Ф. сч » х о б-хлор-1,2-дигідро-2-трифторметил-1-((4-(метокси)|(феніл|метил|/|-3-хінолінкарбонова кислота
Цю похідну 1,2-дигідро-З-хінолінкарбонової кислоти отримували за методикою, аналогічною описаній в со
Прикладі 165. Т.пл. отриманого продукту 196-1972С. "Н ЯМР (СОЗО0Б/З0ОМГц) 7,71 (в, 1Н), 7,27-7,26 (т, 1Н), 7,18-7,12 (т, ЗН), 6,85-6,81 (т, ЗН), 5,16 (ад, 1Н, 9-7,1Гц), 4,69 (ар. 2Н, 9-15,3ГЦ, (м-111,8ГЦ), 3,73 (в, ЄМ
ЗН). ЕЗНАКМ5З т/2 396,0625 (М-Н розраховано 396,0614). Анал. розраховано для С 495Н44Р6МО»СсІі: С, 52,13; Н, со 3,22; М, 3,22. Встановлено: С, 52,36; Н, 2,91; М, 3,21.
Приклад 169 Іо) м.
ПРИКЛАД 169 « сі - с ч щ он п -1 СЕЗ 1 (95) з 50 со о ко бо . . . . . б-хлор-1-К4-ціанфеніл)метилі|-1,2-дигідро-2-трифторметил-3-хінолінкарбонова кислота
Цю похідну 1,2-дигідро-3-хінолінкарбонової кислоти отримували за методикою, аналогічною описаній в
Прикладі 165. Т.пл. отриманого продукту 258-26020. "Н ЯМР (СО5О0Б/З0ОМГц) 7,78 (з, 1Н), 7,66 (а, 2Н, 3-8,2Гц), 7,41 (а, 2нН, 2-82Гщ), 7,33 (а, їн, 0-2,7Гц), 7,15 (аа, ян, -8,7, 2,7Гц), 6,71 (а, їн, У-8,7Гу), 65 5,31 (а, 1Н, 9У-7,0Гу), 4,94 (аб. 2Н, 9-17 1Гу, (м-91,8Гц). ЕБЕНКМ5 т/2 391,0443 (М-Н розраховано 391,0461).
Анал. розраховано для С 419Н42Е3МО»оСІ - 05395 НьО: С, 57,79; Н, 3,55; М, 7,09. Встановлено: С, 57,26; Н,
3,17; М, 6,78.
Приклад 170
ПРИКЛАД 170 ев
М СЕз
І З а с зв -
З о, б-хлор-1,2-дигідро-1-(4-нітрофеніл|метил|-2-трифторметил-3-хінолінкарбонова кислота со зо Цю похідну 1,2-дигідро-3-хінолінкарбонової кислоти отримували за методикою, аналогічною описаній в
Прикладі 165. Т.пл. отриманого продукту 225-2282С. і "Н ЯМР (СО300-395 ТЕА/ЗО0МГц) 8,14 (94, 2Н, 3-8,8Гц), ЄМ 7,77 (в, 1нН), 7,42 (а, 2Н, ю-8,8Гщш, 7,29 (а, їн, 0-24Гу), 7,11 (аа, тн, 2-89, 2,4Гц), 6,67 (а, тн, с
У-8,9ГЦ), 5,27 (а, 1Н, У-6,8Гц), 4,93 (ар. 2Н, 9У-17,2ГЦ, (м-95,0 Гц). ЕБЕНКМ5 т/2 411,0327 (М-Н, розраховано 411,0359). ів)
Приклад 171 їч- о їх ші с ; сі
І» ох Н т М СЕЗ 1 (95) з 50 со б-хлор-1,2-дигідро-1-етил-2-трифторметил-З3-хінолінкарбонова кислота
Цю похідну 1,2-дигідро-3-хінолінкарбонової кислоти отримували за методикою, аналогічною описаній в
Прикладі 165. Т.пл. отриманого продукту 201-2022С. "Н ЯМР (СО53О0Б/З0ОМГц) 7,67 (8, 1Н), 7,25-7,22 (т, 2Н), 25о 8,86 (9, МН, 9у-8,7Гц), 5,21 (4, 1Н, 9У-7,0Гц), 3,81-3,71 (т, 1Н), 3,47-3,39 (т, 1Н), 1,20 (5 ЗН, 9-7,2Гц).
ГФ) ЕЗНАМ5 т/: 304,0360 (М-Н, розраховано 304,0352).
Приклад 172 іме) бо б5
ПРИКЛАД 172 о
Сі "Х
Н
М
(5)-6-хлор-1,2-дигідро-2-трифторметил-3-хінолінкарбонова кислота
До розчину 6б-хлор-1,2-дигідро-2-трифторметил-З3-хінолінкарбонової кислоти, отриманої, як описано в
Прикладі 157 (6,75г, 24,3ммоль), в етилацетаті (25мл), додавали (5)-(-)---метилбензиламін (1,50г, 12,2мМмоль).
До отриманого розчину додавали при перемішуванні гексан (бХомл). Припиняли перемішування і залишали реакційну суміш стояти на 1бгод при температурі приміщення; в цей час утворювалися кристали жовтого кольору. Ці кристали збирали і промивали сумішшю етилацетату з гексаном (100мл, 1:2). Отриману тверду речовину жовтого кольору (932мг) розчиняли в етилацетаті (2О0мл) і екстрагували 1М хлористоводневою кислотою (Зх 1Омл). Органічний шар сушили над сульфатом натрію і видаляли розчинник при зниженому тиску.
Отримували (5)-6-хлор-1,2-дигідро-2-трифторметил-З-хінолінкарбонову кислоту у вигляді твердої речовини с жовтого кольору (648мг, вихід 10965); т.пл. 173-1762С. "Н ЯМР (ацетон-ав/ЗО0МГц) 7,80 (в, 1Н), 7,35 (4, 1Н, ге) у-2,2Гщ), 7,18 (а, 1Н, 2-8,0, 90-2,2Гу), 6,86 (а, 1Н, 9-8,0Гу), 6,60 (Бг в, 1Н), 5,20 (т, 1Н). Анал. розраховано для
С414Н7УМО»ЕзСІ: С, 47,40; Н, 2,54; М, 5,40. Встановлено: С, 47,49; Н, 2,60; М, 4,98.
Оптична чистота сполуки, згідно з визначенням, перевищувала 9095. Визначення оптичної чистоти виконували методом високоефективної рідинної хроматографії за методикою, описаною в Прикладі 66. со
Приклад 173 сч
ПРИКЛАД 173 Ф
ІС)
ОН о -
Ез Ше н « - с ;» о СЕз 6-(2,2,2-трифтор-1-гідроксіетил)-2-трифторметил-2Н-1-бензопіран-3-карбонова кислота - І Стадія 1. Отримання етил-6-(1-гідрокси-2,2.2-трифторетил)-2-трифторметил-2Н-1-бензопіран-3-карбоксилату с Альдегід, отриманий, як описано в Прикладі 75, Стадія 1 (0,89г, З, Оммоль), охолоджували до 02С і додавали до нього 0,5М розчин триметил(трифторметил)силану (8,4мл, 4,2ммоль) і 4 краплі 1,0М розчину фтористого (95) тетрабутиламонію. Давали реакційній масі нагрітися до температури приміщення і перемішували протягом 7 50. 21/1год. Гасили реакцію доданням ЗМ хлористоводневої кислоти, екстрагували масу етилацетатом, промивали водою і розсолом, сушили над сульфатом магнію і концентрували у вакуумі, отримуючи коричневе масло (1,02г). с Це масло очищали флеш-хроматографією на силікагелі (евлюент - 1090 етилацетату в гексані) і отримували коричневе масло (0,77г, вихід 58905). ІН яЯМР (СОСІЗ/ЗООМГц) 7,72 (а, 1Н, У-3,4Гц), 7,34 (т, 2Н), 6,99 (а, 1Н,
У-8,5ГЦ), 5,71 (а, 1Н, 9У-6,8ГцЦ), 4,83 (а, 1Н, 9У-6,4ГцЦ), 4,33 (т, 2Н), 1,35 (5 ЗН, 9У-Гцщ), 0,11 (в, 9Н). ГАВІ КМ5 т/: 443 (М.Н). о Стадія 2. Отримання 6-(1-гідрокси-2,2Л-трифторетил)-2-трифторметил-2Н-1-бензопіран-3-карбонової кислоти
Складний ефір, отриманий на стадії 1 (0,15г, О,34ммоль), розчиняли в тетрагідрофурані (2мл) і етанолі ю (2мл), обробляли 2,5М розчином гідроксиду натрію (мл, 2,5ммоль) і перемішували при температурі приміщення протягом 18,бгод. Концентрували реакційну суміш у вакуумі, підкисляли ЗМ хлористоводневою кислотою, 60 екстрагували етилацетатом, промивали ЗМ хлористоводневою кислотою і розсолом, сушили над сульфатом магнію і концентрували у вакуумі, отримуючи масло жовтого кольору, яке перекристалізовували з суміші етилацетату з гексаном і отримували тверду речовину білого кольору (0,03г, вихід 2595). Т.пл. 114-12020. "Н
ЯМР (ацетон-д;/3З0О0МГЦц) 7,94 (в, 1Н), 7,65 (в, 1Н), 7,60 (аа, їн, 9-82Гц 2,0Гц), 7,11 (а, мн, У-8,3Гц), 5,87 (а, 1Н, 9-7,0Гу), 5,24 (а, 1Н, 9-7,0Гц). РАВ КМ5 т/2 341 (М-Н). ЕБНКМ5 т/: 341,0241 (М-Н, розраховано бо 341,0249).
Приклад 174
ПРИКЛАД 174 с лай У СО5н 70 чо
МОМ сов» б-хлор-2-трифторметил-1,2-дигідро/1,8)нафтиридин-3-карбонова кислота
Стадія 1. Отримання М-(5-хлорпіридин-2-іл)-2,2-диметилпропанаміду
До 2-аміно-5-хлорпіридину (фірми АїЇагісн) (10,0г, 0,078моль) і триетиламіну (12мл, О0,08бмоль) в хлористому метилені (200мл) додавали крапля за краплею при температурі ОС триметилацетилхлорид в хлористому метилені (15мл). Давали реакційній суміші нагріватися до температури приміщення при перемішуванні протягом ночі. Отриману суміш промивали водою і розсолом, сушили над сульфатом магнію і фільтрували. Концентрували фільтрат у вакуумі, отримуючи безбарвне масло (19,2г). Це масло розчиняли в гексані і охолоджували, викликаючи осадження твердого продукту. Продукт відділяли фільтруванням і отримували амід у вигляді твердої речовини білого кольору (14,96г, вихід 90905); т.пл. 51,4-53,4 26. ТН яЯМР (СОСІ/ЗООМГц) 8,25-8,15 (т, 2Н), 8,00 (рг 8, 1), 7,68-7,60 (т, 1Н), 1,28 (в, 9Н). Анал. розраховано для сч
СіоН4ізМоОСсІ: С, 56,47; Н, 6,16; М, 13,17. Встановлено: С, 56,72; Н, 6,34; М, 12,88. о
Стадія 2. Отримання М-(5-хлор-3-формілпіридин-2-іл)-2,2-диметилпропанаміду
До охолодженого до -7892С7 розчину аміду, отриманого на стадії 1 (5,0г, 0,024моль), в тетрагідрофурані (100мл) додавали крапля за краплею при перемішуванні трет-бутиллітій (1,7М розчин в пентані, 32,4мл, со зо О,055моль). Потім протягом Згод додавали крапля за краплею при -782С диметилформамід (2,З3мл, О,ОЗмоль) і давали суміші нагрітися до температури приміщення. Припиняли реакцію доданням крижаної води (20Омл) і с екстрагували масу етилацетатом. Отриману органічну фазу сушили над сульфатом магнію і концентрували У се вакуумі до об'єму 20мл. У осад випадала тверда речовина білого кольору, яку відділяли фільтруванням і отримували формілований продукт (3,24г, вихід 56965); т.пл. 168,7-170,82С. "Н ЯМР (СОСІЗ/З0ОМГц) 10,60 (г в, о
НН), 9,88 (в, 1Н), 8,57 (в, 1Н), 8,00 (в, 1Н), 1,28 (в, 9Н). Анал. розраховано для С 44Н43М2О»оРасСі: С, 54,89; Н, ча 5,44; М, 11,64. Встановлено: С, 54,87; Н, 5,42; М, 11,40.
Стадія 3. Отримання 2-аміно-5-хлор-3-формілпіридину
Продукт, отриманий на стадії 2 (2,7г, 11ммоль), і ЗМ хлористоводневу кислоту (5Омл) нагрівали із зворотним холодильником протягом 2год. Давали реакційній масі охолодитися до температури приміщення і « концентрували у вакуумі, отримуючи твердий продукт ясно-жовтого кольору (2,1г). Цю речовину розподіляли між й) с етилацетатом і 2,5М розчином гідроксиду натрію. Етилацетатний шар сушили над сульфатом магнію і й концентрували у вакуумі, отримуючи твердий продукт (1,7г). Цей продукт перекристалізовували з етилацетату і "» отримували необхідний заміщений пірідин у вигляді голчатих кристалів жовтого кольору (1,2г, вихід 68965); т.пл. 176,1-177,320. "Н ЯМР (СОСІЗУ/ЗООМГЦ) 9,80 (в, 1Н), 8,21 (в, 71Н), 7,75 (в, 1Н), 6,75 (рг в, 2Н). Анал. розраховано для СеНьМоОСсІі: С, 46,03; Н, 3,22; М, 17,89. Встановлено: С, 45,90; Н, 3,24; М, 17,80. -і Стадія 4. Отримання етил-б-хлор-2-трифторметил-1,2-дигідро|1,8|-нафтиридин-3-карбоксилату
Заміщений пірідин, отриманий на стадії З (1,7г, 11ммоль), безводний карбонат калію (3,0г, 22ммоль) і етил-4,4,4-трифторкротонат (3,3мл, 22ммоль) змішували з безводним диметилформамідом (2Омл) і нагрівали (95) при 802С протягом 2год. Давали реакційній масі охолодитися до температури приміщення і розподіляли її між 7 50 етилацетатом (100мл) і водою (100мл). Водний шар екстрагували додатковою кількістю етилацетату (100мл).
Об'єднані органічні екстракти промивали розсолом (100мл), сушили над сульфатом магнію і концентрували у 42) вакуумі, отримуючи воскоподібну масу бурштинового кольору. Цей продукт розтирали з діетиловим ефіром і отримували необхідний складний ефір у вигляді твердої речовини жовтого кольору (61Змг, вихід 1895). Невелику кількість продукту перекристалізовували з етилацетату для отримання зразка для аналізу. Т.пл. 52 180,1-181,9а0. "Н ЯМР (СОСІЗ/ЗООМГц) 7,99 (в, 1Н), 7,61 (5, 1Н), 7,39 (в, 1Н), 6,00 (рг в, 1Н), 5,33-5,20 (ФІ (т, 1Н), 4,40-4,23 (т, 2Н), 1,40-1,30 (т, ЗН). Анал. розраховано для С .42Ніо0М2ОоРасСі: С, 47,00; Н, 3,29; М, 9,13. Встановлено: С, 46,83; Н, 3,03; СІ, 9,18. о Стадія 5. Отримання 6б-хлор-2-трифторметил-1,2-дигідро|1,8|-нафтиридин-3-карбонової кислоти
Складний ефір, отриманий на стадії 4 (1,3г, 44ммоль) і 2,5М розчин гідроксиду натрію (3,5мл, Уммоль) бо змішували з тетрагідрофураном (25мл), метанолом (1Омл) і водою (25мл). Суміш нагрівали при 5022 протягом 4год, давали охолодитися до температури приміщення і концентрували у вакуумі для видалення тетрагідрофурану і метанолу. Водний розчин, який залишився, промивали діетиловим ефіром (2х 10Омл). Водну фазу підкисляли ЗМ хлористоводневою кислотою, при цьому в осад випадала тверда речовина жовтого кольору (1,1г). Цей продукт розтирали із сумішшю ацетону і етанолу і після фільтрування з відсмоктуванням отримували бо сполуку, вказану в заголовку, у вигляді твердої речовини жовтого кольору (27бмг, вихід 23906). Т.пл.
287,4-288,42С. "Н ЯМР (ацетон-дб/ЗО0МГц) 11,50 (рг в, 1Н), 8,03 (з, 1Н), 7,83 (з, 1Н), 7,75 (в, 1Н), 7,28 (рБг 8, 1Н), 5,42-5,30 (т, 1Н). Анал. розраховано для С .0НеМ2О»оРасСІі: С, 43,11; Н, 2,17; М, 10,05. Встановлено:
С, 42,88; Н, 2,03; М, 10,06.
Приклад 175 сі хиб й ОО Св й (5)-6,8-дихлор-2-трифторметил-2Н-1-бензопіран-3-карбонова кислота 6,8-дихлор-2-трифторметил-2Н-1-бензопіран-3-карбонову кислоту, отриману, як описано в Прикладі 32 (ЗООГг, 1,04моль), змішували з етилацетатом (7/5О0мл). Перемішували суміш протягом бхв, нагрівали до 70 29С і витримували бхв при цій температурі Охолоджували отриманий розчин до 5092С і додавали с дво (З)-(-)-(-метилбензиламін (58г, 0,48моль). Додавали гептан (1880мл) і перемішували масу на протязі півгодини, потім перемішування припиняли. Давали масі охолодитися до 22 С і залишали стояти на 8год. У цей час і) кристалізувалася сіль, яку відділяли фільтруванням з відсмоктуванням. Промивали твердий продукт сумішшю етилацетату з гептаном (1:3, 2х 5Омл). Сушили продукт при 402С у вакуумі (20мм) протягом 24год і отримували сіль (З5г, вихід 1690). (ее)
Тригорлу круглодонну колбу місткістю 2л продували азотом і завантажували в неї деіонізовану воду (75О0мл) і сіль, отриману, як описано вище (103г, 0,24моль). До отриманої суспензії додавали крапля за краплею при сч інтенсивному перемішуванні концентровану хлористоводневу кислоту (З7мл) протягом 0,5год при температурі со нижче за 202С, при цьому в осад випадала вільна карбонова кислота. Після перемішування протягом 2год ою суспензію фільтрували з відсмоктуванням і промивали осад на фільтрі деіїонізованою водою (5х 50Омл до нейтральної реакції промивної води). Продукт сушили при 402С у вакуумі (20мм) протягом 12год і отримували - сполуку, вказану в заголовку, у вигляді твердої речовини (74г, вихід 10090); т.пл. 166,0-168,4 20. ТН яЯМР (ацетон-а5/ЗООМГц) 7,94 (8, 1Н), 7,60 (в, 2Н), 6,04 (д, 1Н, У-6,8ГцЦ). ЕБНАКМ5 310,9489 (М-Н, розраховано 310,9450). «
Оптична чистота сполуки, згідно з визначенням, перевищувала 9095. Визначення оптичної чистоти виконували за методикою, описаною в Прикладі 66. в) с Приклад 176 ;» 18 ПРИКЛАД 176 -І сл о (95) ма 70 Е он
ІЧ е) о Оса о 7-фенокси-2-(трифторметил)-2Н-1-бензопіран-3-карбонова кислота
З-феноксифенол був перетворений в зазначену цільову сполуку за допомогою процедури, подібної описаній де в Прикладі 2: т.пл. 180,0-181,090. ІН яЯМР (ацетон-а5/ЗООМГЦ) 7,87 (8, 1Н), 7,47 (т, ЗН), 7,26 (а, 1нН,
У-7,6Гц, 1,4Гц), 7,15 (а, 2Н, 9У-7,7Гц), 6,68 (да, 1Н, У-8,5Гц, 2,3Гц), 6,58 (в, 1Н), 5,81 (д, 1Н, 9У-7,1Гц). "г-ЯМР 60 (ацетон-дв/282МГц) -79,5 (а, 9-7,2Гц). ЕАВІ ВМ т/2 335 (М-Н). ЕЗНЕМ5 т/2 335,0542 (М-Н, розраховано 335,0531). Анал. розраховано для С.7Н.4ЕзОу: С, 60,72; Н, 3,30. Встановлено: С, 60,55; Н, 3,29.
Приклад 177 б5
ПРИКЛАД 177 о м!
С Ї й: он
ССС о о з б-хлор-7-фенокси-2-(трифторметил)-2Н-1-бензопіран-3-карбонова кислота
З-феноксифенол був перетворений в зазначену цільову сполуку за допомогою процедури, подібної описаній 19 в Прикладі 100: т.пл. 220,2-221,86С. "Н ЯМР (ацетон-дб/З0ОМГц) 7,91 (в, 1Н), 7,72 (в, 1Н), 7,50 (т, 2Н), 7,28 (Б 1Н, 0-7,5Гц), 7,15 (а, 2Н, 9-7,7Гц), 6,53 (з, 1Н), 5,81 (д, 1Н, 9-7 ,1Гуц). "Е ЯМР (ацетон-дв/282МГц) -79,4 (а, у-7,2Гц). ЕАВІ КМ5 т/2 369 (М-Н). ЕЗНКМ5 п/2 369,0157 (М-Н, розраховано 369,0141). Анал. розраховано для
С.47НіосСІгзО,: С, 55,08; Н, 2,72; СІ, 9,56. Встановлено: С, 54,94; Н, 2,60; СІ, 9,84.
Приклад 178
ПРИКЛАД 178 с о о ок чЧЗ- он сю сч но СЕ й
ІС) б-хлор-7-(2-гідрокси-1,1 -диметилетил)-2-(трифторметил)-2Н-1-бензопіран-3-карбонова кислота ї-
Етап 1. Отримання метил З-метоксифенілацетату
Триметилсилілу хлорид (182г, 1,68моль) додавали крапля за краплею до розчину З-метоксифенілоцтової кислоти (127г, 0,77моль) в метанолі (1,0л) протягом 1,1год. Отриману реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 17,25год, концентрували іп масцо, розчиняли в етилацетаті, сушили над Мао / « 1 концентрували іп масо з отриманням масла коричневого кольору (133г, 9790): "ІН ЯМР (СОСІЗ/ЗООМГц) 724 З с (Б 1Н, 2-7,5ГЦ), 6,83 (т, ЗН), 3,80 (в, ЗН), 3,69 (в, ЗН), 3,60 (в, 2Н). ц Етап 2. Отримання метил 2-(З-метоксифеніл)-2-метилпропіонату "» У 2л колбу вносили 6095 дисперсію гідриду натрію в мінеральному маслі (48,7г, 1,22моль) і тетрагідрофурані (0,4л). Протягом год додавали розчин ефіру Етапу 1 (73,2г, 0,41моль) в тетрагідрофурані (0,2л) і отриману реакційну суміш додатково перемішували протягом 2,67год. Отриману реакційну суміш охолоджували на льоді і -І обробляли метилу йодидом (136,8г, 0,9бмоль) протягом 0,67год, після чого перемішували при кімнатній температурі протягом 14,75год. Отриману реакційну суміш виливали в суміш ЗМ НОСІ (0,Зл) і льоду (0,вл), і-й екстрагували етилацетатом (0,8л), промивали 1096 розчином МанНзОз, води, розсолу, сушили над МозоО, і о концентрували іп масио з отриманням масла коричневого кольору, яке переганяли під вакуумом (2,2мм рт.ст, з 50. 97-1122С) з отриманням прозорого масла (50,9г, 6095): "Н ЯМР (СОСІЗ/ЗО0МГц) 7,25 (ї, 1Н, 9У-8,0Гц), 6,89 (т, 2Н), 6,81 (аа, 1Н, У-8,0Гц, 2,6Гу), 3,81 (в, ЗН), 3,66 (8, ЗН), 1,57 (в, 6Н).
ІЧ е) Етап 3. Отримання метил 2-(3-гідроксифеніл)-2-метилпропіонату
Ефір Етапу 2 (29.1г, 14О0ммоль) розчиняли в СНьоСІ» (17Омл) і охолоджували до температури -659С0. Отриману реакційну суміш обробляли 1,0М розчином триброміду бору в СНьСіІ» (180мл, 180ммоль). Отриману реакційну суміш перемішували при температурі -6592С протягом 1,бгод, потім охолоджувальну ванну видаляли і отриману о реакційну суміш нагрівали до кімнатної температури. Зазначену реакційну суміш виливали в суміш води з льодом і шари розділяли. Отриманий органічний шар концентрували іп масо, розчиняли в етилацетаті, ю промивали насиченим розчином Мансоз, розсолом, сушили над МозоО, і концентрували іп масо з отриманням метил 2-(3-гідроксифеніл)-2-метилпропіонату у вигляді масла коричневого кольору (10,6г, 4295): "Н ЯМР 60 (СОСІ./ЗО0МГц) 7,19 (т, 71Н), 6,90 (а, тн, 9У-7,9Гц), 6,84 (т, 1Н), 6,75 (а, їн, 9У-8,1Гц), 3,66 (в, ЗН), 1,56 (5, 6Н). Насичений шар МансСоО»з підкисляли концентрованою НС, екстрагували етилацетатом, промивали розсолом, сушили над МазО, і концентрували іп масо з отриманням 2-(3-гідроксифеніл)-2-метилпропіонової кислоти у вигляді масла коричневого кольору (15,8г, 4296): "Я ЯМР (СОСІЗ/ЗООМГц) 7,20 (т, 1Н), 6,97 (да, МН,
У-7,9Гц, 0,8Гц), 6,88 (т, 1Н), 6,75 (да, 1нН, У-8,1Гц, 0,8Гц), 1,57 (в, 6Н). 65 Етап 4. Отримання 2-(3-гідроксифеніл)-2-метилпропіонової кислоти
Зазначений ефір (Етап 3) гідролізували до карбонової кислоти за допомогою способу, подібного описаному в
Прикладі 1, Етап 2: "Н ЯМР (СОСІЗ/ЗООМГЦ) 7,20 (т, 1Н), 6,97 (да, їн, уУ-7,9Гц, 0,8Гц), 6,88 (т, 1Н), 6,75 (аа, їн, 9-8,1Гц, 0,8Гу), 1,57 (в, 6Н).
Етап 5. Отримання 3-(2-гідрокси-1,1-диметилетил)фенолу
Карбонову кислоту, отриману з декількох партій, отриманих на Етапі З і Етапі 4 (31,6г, 175ммоль), розчиняли в тетрагідрофурані (15О0мл), охолоджували до температури 02С і обробляли комплексом метил сульфіду бору (ЗЗмл, 34в8ммоль). Отриману реакційну суміш нагрівали до кімнатної температури і перемішували протягом 7,5год. Отриману реакційну суміш додавали до ЗМ НСЇ, екстрагували етилацетатом, промивали 70 розсолом, сушили над Мо950, і концентрували іп масцо з отриманням масла коричневого кольору (18,6г, 6495): "Н ЯМР (СОСІЗ/ЗООМГЦ) 7,21 (т, 1), 6,96 (а, їн, У-7,9Гц), 6,86 (Б ЛН, 9-2,0Гц), 6,71 (аа, тн,
У-7,8Гц, 2,4ГЦ), 3,60 (8, 2Н), 1,31 (в, 6Н).
Етап 6. Отримання 4-(2-гідрокси-1Л-диметилетил)саліцилальдегіду
Зазначений фенол (Етап 5) був перетворений в саліцилальдегід за допомогою способу, подібного описаному 72 в Прикладі 2, Етап 1: т.пл. 80,4-81,99С. "Н ЯМР (СОСІзУ/ЗООМГц) 11,00 (в, 1Н), 9,87 (в, 1Н), 7,51 (а, 1Н,
У-8,3Гу), 7,08 (ад, 1Н, У-8,3Гц, 1,4Гц), 7,02 (9, 1Н, 9-1,4Гу), 3,66 (в, 2Н), 1,34 (в,6Н).
Етап 7. Отримання етил б-хлор-7-(2-ацетокси-1,1-диметилетил)-2-(трифторметил)-2Н-1-бензопіран-3-карбоксилату
Зазначений саліцилальдегід (Етап б) хлорували за допомогою способу, подібного описаному в Прикладі 9, з отриманням 5-хлор-4-(2-ацетокси-1,1-диметилетил)саліцилальдегіду. Цей саліцилальдегід перетворювали в заміщений етил 2Н-1-бензопіран-3-карбоксилат за допомогою способу, подібного описаному в Прикладі 1, Етап 1: "Н ЯМР (СОСІЗ/ЗООМГЦ) 7,63 (5, 1Н), 7,22 (8, 1Н), 7,02 (в, 1Н), 5,70 (д, ІН, уУ-6,8Гц), 4,46 (в, 2Н), 4,32 (т, 2Н), 1,97 (в, ЗН), 1,49 (з, 6Н), 1,36 (ї, ЗН, 9-7,0Гц). УЕ ЯМР (СОСІз/282МГц) -78,8 (4, У-6,5Гц). сч ре Етап 8. Отримання б-хлор-7-(2-гідрокси-1,1-диметилетил)-2-(трифторметил)-2Н-1-бензопіран-3-карбонової кислоти о
Зазначений ефір, отриманий на Етапі 7, гідролізували до карбонової кислоти за допомогою способу, подібного описаному в Прикладі 1, Етап 2: т.пл. 203,8-205,496. ІН яЯМР (ацетон-а;/ЗООМГц) 7,87 (в, 1Н), 7,50 (5, 1), 7,21 (8, 1Н), 5,83 (4, 1Н, 9-7, Гц), 3,90 (5, 2Н), 1,46 (5, 6Н). "Е ЯМР (ацетон-ав/282МГц) -79,4 (4, Ге) 9У-7,2Г4). ЕЗНАКМ5 т/: 349,0443 (М-Н, розраховано 349,0454). Анал. розраховано для С/5НіСіІРзОд: С, 51,37;
Н, 4,02; СІ, 10,11. Встановлено: С, 51,24; Н, 4,02; СІ, 10,45. с
Приклад 179 со
ПРИКЛАД 179 й і - о « дю он й: он З с :з» о СЕЗ 7-(2-гідрокси-1,1-диметилетил)-2-"«трифторметил)-2Н-1-бензопіран-3-карбонова кислота -і Зазначений саліцилальдегід Прикладу 178, Етапу б був перетворений в зазначену цільову сполуку за с допомогою процедури, подібної описаній в Прикладі 11, Етап 2 і Етап 3: т.пл. 228,9-230,096. ТН яЯМР (ацетон-а/З00МГц) 7,86 (в, 1Н), 7,37 (а, тн, 9У-81Гц), 7,17 (аа, тн, У-81Гц, 1,6Гц), 7,08 (в, 1Н), 5,81 мні (а, 1Н, 9-7,2ГЦ), 3,60 (в, 2Н), 1,30 (з, 6Н). "Е ЯМР (ацетон-дв/282МГцу) -79,5 (д, У-7,2Гц8ц). ЕЗНЕМЗ т/ 315,0843 ко 20 (М-Н, розраховано 315,0844). Анал. розраховано для С.7НіоСігзО,: С, 56,96; Н, 4,78. Встановлено: С, 56,91;
Н, 4,85. со Приклад 180
ПРИКЛАД 180
Ф) юю о
І о Ез б5 б-хлор-7-йод-2-«трифторметил)-2Н-1-бензопіран-3-карбонова кислота З-йодофенол був перетворений в зазначену цільову сполуку за допомогою процедури, подібної описаній в Прикладі 100: т.пл. 224,9-225,920. "Н
ЯМР (ацетон-дв/ЗООМГц) 7,92 (в, 1Н), 7,72 (в, 1Н), 7,68 (в, 1Н), 5,91 (а, 1Н, 9-7,0Гц). 9Е ЯМР (ацетон-дв/282МГц) -19,3 (а, 9-7,2ГЦ). РАВІКМ5 т/2 403 (М-Н). ЕЗНКМ5 т/2 402,8836 (М-Н, розраховано 402,8846).. Анал. розраховано для С44Н.5СІЕзІО»: С, 32,66; Н, 1,25; СІ, 8,76. Встановлено: С, 32,65; Н, 0,97; СІ, 8,39.
Приклад 181
СІ й: он 8 о ов б-хлор-7-етиніл-2--трифторметил)-2Н-1-бензопіран-3-карбонова кислота
Зазначену цільову сполуку було отримано Кк! етил б-хлор-7-йод-2-«трифторметил)-2Н-1-бензопіран-3-карбоксилату (Приклад 180) за допомогою процедури, подібної описаній в Прикладі 118: т.пл. 230026. ІН яЯМР (ацетон-аб/ЗООМГцЦ) 7,91 (в, 1Н), 7,68 (в, 1Н), 7,24 (в, 1Н), 5,90 (д, 1Н, 9У-7,0Гц), 4,23 (в, 1Н). "9Е ЯМР (ацетон-дв/282МГц) -79,3 (а, 9-6,5Гц). ЕАВІВМУЗ т/2 301. СМ (М-Н). ЕЗНАКМ5 т/2 300,9884 (М-Н, розраховано 300,9879). Анал. розраховано для С .43НеСіІРзОз: С, 51,59; Н, г) 2,00; СІ, 11,71. Встановлено: С, 51,63; Н, 2,04; СІ, 11,84.
Приклад 182 с зо ПРИКЛАД 1582 сч о со
ІС) сі Ше он - о СЕз « б-хлор-7-етеніл-2-(трифторметил)-2Н-1-бензопіран-3-карбонова кислота З с Зазначену цільову сполуку було отримано Кк! етил "» б-хлор-7-йод-2-«трифторметил)-2Н-1-бензопіран-3-карбоксилату (Приклад 180) за допомогою процедури, " подібної описаній в Прикладі 114: т.пл. »2002С з розкладанням. "Н ЯМР (ацетон-дв/ЗО0МГц) 7,89 (в, 1Н), 7,59 (85, 1), 7,37 (в, 1), 7,07 (аа, їн, 9У-17,5ГЦц, 11,1Гу), 6,07 (а, їн, 2-17,3Гц), 5,87 (а, 1Н, 9У-7,0ГЦ), 5,57 -1 15 (ад, 1Н, 9-11,1Гц). 9Е ЯМР (ацетон-ав/282МГц) -79,2 (а, У-7,2Гц). ЕАВІ ЕМ5 т/» 303 (М-Н). ЕЗНЕМЗ т/ 303,0030 (М-Н, розраховано 303,0036). Анал. розраховано для С .53НаСіІРз3О3: С, 51,25; Н, 2,65; СІ, 11,64. Встановлено: 1 С, 51,41; Н, 2,66; СІ, 11,68. с Приклад 183 з 50
ПРИКЛАД 183
ІЧ е) вв Ше 2
Ф) кю я (в) о Ез 6о б-хлор-7-(4-метоксифенокси)-2-(трифторметил)-2Н-1-бензопіран-3-карбонова кислота
Етап 1. Отримання 5-хлор-4-фторсаліцилальдегіду 4-хлор-3-фторфенол (продукт компанії Амосадо Мо16029) перетворювали в саліцилальдегід за допомогою способу, подібного описаному в Прикладі 2, Етап 1: т.пл. 102,7-103,796. ІН ЯМР (СОСІЗ/ЗООМГц) 11,22 (а, тн, 4-1,6Гц), 9,80 (з, 1Н), 7,63 (4, 1Н, 9-7,9Гц), 6,77 (а, 1Н, У-10,3Гц). "ЕЕ ЯМР (СОСІз/282МГЦ) -100,3 (0. бо Етап 2. Отримання етил б-хлор-7-фтор-2-«(трифторметил)-2Н-1-бензопіран-3-карбоксилату
Зазначений саліцилальдегід (Етап 1) перетворювали в заміщений етил 2Н-1-бензопіран-З-карбоксилат за допомогою способу, подібного описаному в Прикладі 11 (Етап 2 і Етап 3): т.пл. 97,6-98,626. ТН яМР (СОСІ./ЗО0МГц) 7,63 (5, 1Н), 7,29 (а, ТН, 9У-9,7Гц), 6,84 (й, 1Н, 9У-9,3Гц), 5,69 (ад, 1Н, У-6,6Гц), 4,32 (т, 2Н), 1,35 (ї, ЗН, 9-7,0Гц). "УЕ ЯМР (СОСІз/282МГЦ) -78,8 (4, 9-6,5Гц), -106,7 (6, 9-8,7 Гц).
Етап 3. Отримання етил б-хлор-7-(4-метоксифенокси)-2-(трифторметил)-2Н-1-бензопіран-3-карбоксилату
У Ббмл колбу вносили заміщений етил 2Н-1-бензопіран-З-карбоксилат Етапу 2 (1,44г, 4,4Зммоль), 4-метоксифенол (0,62г, 4,р99ммоль), КСО» (0,84г, 6,07ммоль) і диметилсульфоксид (1Омл). Отриману реакційну суміш перемішували при температурі 10597 протягом 18год, виливали у воду, екстрагували етилацетатом, 70 промивали водою, розсолом, сушили над Ма5О, і концентрували іп масио з отриманням масла коричневого кольору, яке пропускали через хроматографічну колонку з силікагелем з 5906 сумішшю етилацетату/гексану з отриманням твердої речовини жовтого кольору (0,78г, 4195): т.пл. 115,8-117,02С. "Н ЯМР (СОСІЗ//ЗООМГц) 7,66 (5, 71), 7,32 (в, 71Н), 7,04 (а, 2Н, 2-9,3Гц), 6,98 (й, 2Н, 9-9,1ГЦ), 6,38 (в, 71Н), 5,5 (а, 1Н, У-6,8Гу), 4,33 (т, 2Н), 3,86 (з, ЗН), 1,37 (Її, ЗН, 9У-7,2Гц). УЕ ЯМР (СОСІз/282МГц) -78,9 (а, У-6,5Гц). т Етап 4. Отримання б-хлор-7-(4-метоксифенокси)-2-«(трифторметил)-2Н-1-бензопіран-3-карбонової кислоти
Зазначений ефір (Етап 3) гідролізували до карбонової кислоти за допомогою способу, подібного описаному в
Прикладі 1, Етап 2: т.пл. 213,2-214,329С. "Н ЯМР (ацетон-аб/З0ОМГц) 7,90 (в, 1Н), 7,70 (в, 1Н), 7,13 (49, 2Н, 4-9,3Гц), 7,09 (9, 2Н, У-8,9ГЦ), 6,42 (в, 1Н), 5,83 (4, 1Н, У-7,0Гц), 3,87 (з, ЗН). "УЕ ЯМР (ацетон-дб/282МГц) -79,5 (а, 9-7,2ГЦ). РАВІКМ5 т/2 401 (МАН). ЕБНАКМ5 т/2 418,0799 (МаАМН., розраховано 418,0669). Анал. розраховано для С8Н.лоСіІЕзОв: С, 53,95; Н, 3,02; СІ, 8,85. Встановлено: С, 54,17; Н, 3,03; СІ, 8,91.
Приклад 184
ПРИКЛАД 1854 сч о о
СЯ сі йе: он со сч о СЕЗ со б-хлор-7-(4-хлорфенокси)-2-"-трифторметил)-2Н-1-бензопіран-3-карбонова кислота о
Зазначену цільову сполуку було отримано з 4-хлорфенолу і етил о |ч- б-хлор-7-фтор-2-(трифторметил)-2Н-1-бензопіран-З-карбоксилату (Приклад 183, Етап 2) за допомогою процедури, подібної описаній в Прикладі 183, Етап З і Етап 4: т.пл. 205,4-206,52С. "Н ЯМР (ацетон-дв/З00МГц) 7,93 (в, 1Н), 7,75 (в, 1Н), 7,50 (а, 2Н, У-8,9Гц), 7,19 (а, 2Н, У-8,9Гц), 6,69 (з, 1Н), 5,87 (4, 1Н, 9У-7,0Гц). ЕЕ ЯМР « (ацетон-аб/282МГц) -79,4 (а, 9-7,2Гу). БАВІ КМ т/2 403 (М-Н). ЕЗНКМ5 т/2 402,9773 (М-Н, розраховано 402,9752). Анал. розраховано для С 47НоСі»оРзО;: С, 50,40; Н, 2,24; СІ, 17,50. Встановлено: С, 50,02; Н, о, с 1,98; СІ, 17,79. з» Приклад 185 й м с сл сі ху СозНн (95) м 07 ССЕз
ІЧ е) б-хлор-7-(4-ціанофенокси)-2-(трифторметил)-2Н-1-бензопіран-3-карбонова кислота
Зазначену цільову сполуку було отримано з 4-ціанофенолу і етил б-хлор-7-фтор-2-(трифторметил)-2Н-1-бензопіран-З3-карбоксилату (Приклад 183, Етап 2) за допомогою о процедури, подібної описаній в Прикладі 183, Етап З і Етап 4: т.пл. 212,5-215,72С. "Н ЯМР (ацетон-дв/З00МГц) 7,96 (в, 1Н), 7,90 (а, 2Н, 9У-8,9Гц), 7,81 (в, 1Н), 7,27 (д, 2Н, У-8,9Гц), 6,96 (в, 1Н), 5,90 (д, 1Н, 9У-7,0Гц). ЗЕ ЯМР о (ацетон-ав/282МГц) -79,4 (а, 9-7,2Гц). ЕАВІ КМ5 т/2 396 (МАН). ЕБНКМ5 т/2 413,0544 (МеАМН,, розраховано 413,0516). Анал. розраховано для С 8НоСіІРзО,: С, 54,63; Н, 2,29; М, 3,54; СІ, 8,96. Встановлено: С, 54,40; 60 Н, 2,18; М 3,30; СІ, 9,20.
Приклад 186 б5 й г іч сом . й - , св б-хлор-2-(трифторметил)-7-І4-(трифторметил)фенокси|-2Н-1-бензопіран-3З-карбонова кислота
Зазначену цільову сполуку було отримано з 4-(трифторметил)фенолу і етил б-хлор-7-фтор-2-(трифторметил)-2Н-1-бензопіран-З-карбоксилату (Приклад 183, Етап 2) за допомогою 7/5 процедури, подібної описаній в Прикладі 183, Етап З і Етап 4: т.пл. 230,9-232,02С. "Н ЯМР (ацетон-аб/З00МГц) 7,93 (8, 1Н), 7,77 (т, ЗН), 7,27 (а, 2Н, У-8,7Гц), 6,86 (в, 1Н), 5,87 (а, 1Н, 9У-7,0Гу), ир ЯМР (ацетон-дг/282МГц) -62,8 (в, ЗЕ), -79,4 (а, ЗЕ, 9-7 ,2ГЦ). ЕБІ КМ5 т/2 437 (М-Н). ЕЗНАКМ5 т/2 437,0008 (М-Н, розраховано 437,0015).
Анал. розраховано для С19НоСіРвОу: С, 49,28; Н, 2,07; СІ, 8,08. Встановлено: С, 49,25; Н, 2,08; СІ, 8,24.
Приклад 187
І
ПРИКЛАД 187 о 9) СЕ. с б-хлор-2-(трифторметил)-7-І4-(трифторметокси)фенокси|-2Н-1-бензопіран-3-карбонова кислота
Зазначену цільову сполуку було отримано з 4-(трифторметокси)фенолу і етил с б-хлор-7-фтор-2-(трифторметил)-2Н-1-бензопіран-3З-карбоксилату (Приклад 183, Етап 2) за допомогою «95 процедури, подібної описаній в Прикладі 183, Етап З і Етап 4: т.пл. 198,0-199,22С. "Н ЯМР (ацетон-дв/З00МГц) ою 7,91 (8, 1Н), 7,73 (в, 1Н), 7,43 (а, 2Н, У-9,1Гц), 7,25 (8, 2Н, 9У-9,1Гц), 6,70 (з, 1Н), 5,82 (4, 1Н, 9-7,0Гц). "ЯН ЯМР (ацетон-йв/282МГц) -59,4 (в, ЗЕ), -79,4 (а, ЗЕ, 9-7,2Гц). ЕБІЕМ5 т/2 453 (М-Н). ЕЗНЕМ5 т/2 452,9950 (М-Н, ї- розраховано 452,9964). Анал. розраховано для С 49НеСІБ;О5; С, 47,55; Н, 2,00; СІ, 7,80. Встановлено: С, 47,4; Н, 1,89; СІ, 8,02.
Приклад 188 «
ПРИКЛАД 1858 но с г» сі сі сон -х
В а о сс, ій В о ка 20 7-(2-бром-4-хлорфенокси)-6-хлор-2-(трифторметил)-2Н-1-бензопіран-З-карбонова кислота
Зазначену цільову сполуку було отримано з 2-бром-4-хлорфенолу і етил со б-хлор-7-фтор-2-(трифторметил)-2Н-1-бензопіран-З-карбоксилату (Приклад 183, Етап 2) за допомогою процедури, подібної описаній в Прикладі 183, Етап З і Етап 4: т.пл. 223,6-225,62С. "Н ЯМР (ацетон-дв/З00МГц) ря 7,89 (в, 1Н), 7,83 (а, 1Н, 9У-2,6ГцЦ), 7,73 (в, 1Н), 7,52 (аа, тн, 9-8,7Гц, 2,4Гц), 7,25 (а, 1нН, у-8,9Гц), 6,55 (в, 1Н), 5,83 (4, 1Н, 9-7,0Гц). "Е ЯМР (ацетон-дв/282МГц) -79,4 (а, 9-7,2Гц). ЕАВІ ЕМ т/: 481 (М-Н). ЕЗНЕМ5 (Ф; т/2 480,8856 (М-Н, розраховано 480,8857). Анал. розраховано для С 42НаВгСізБеО, С, 42,18; Н, 1,67; В,
ГІ 16,51; СІ, 14,65. Встановлено: С, 42,15; Н, 1,54; Вг, 16,56, СІ, 14,39.
Приклад 189 60 б5 его (в СЕЗ 7-(6-бром-2-нафталеніл)окси)|-6-хлор-2-(трифторметил)-2Н-1-бензопіран-З-карбонова кислота
Зазначену цільову сполуку було отримано з б-бром-2-нафтолу і етил б-хлор-7-фтор-2-(трифторметил)-2Н-1-бензопіран-З-карбоксилату (Приклад 183, Етап 2) за допомогою 75 процедури, подібної описаній в Прикладі 183, Етап З і Етап 4: т.пл. 252,6-254,826. ТН ЯМР (ацетон-а/ЗО0МГц) 8,19 (85, 1Н), 8,04 (0, їн, 9-91ГЦ), 7,93 (в, 71Н), 7,87 (а, ЯН, ОУ-8,9ГЦ), 7,75 (в, 7Н), 7,65 (а, 1нН, 4-8,8ГЦ), 7,55 (в, 1Н), 7,43 (9, 1Н, У-9,1Гц), 6,72 (в, 1Н), 5,83 (4, 1Н, У-7,0 Гц). ""Е ЯМР (ацетон-дв/282МГц) -79,4 (а, 9-6,5Гц). РЕАВІ КМ5 т/2 497 (М-Н). ЕЗНАКМ5 т/2 496,9421 (М-Н, розраховано 496,9403). Анал. розраховано для С 21Н44ВГгСІЕ3О04 з 1,7595 (мас.) НО: С, 49,60; Н. 2,38; Вг, 15,71; СІ, 6,97. Встановлено: С, 49,55; Н, 2,03; Вг, 15,56; СІ, 7,22.
Приклад 190
АД 19 ц с зо г! СЕ. сч со
ІС) б-хлор-7-(2,6-диметилфенокси)-2-"«трифторметил)-2Н-1-бензопіран-3-карбонова кислота ї-
Зазначену цільову сполуку було отримано з 2,6-диметилфенолу і етил б-хлор-7-фтор-2-(трифторметил)-2Н-1-бензопіран-З-карбоксилату (Приклад 183, Етап 2) за допомогою процедури, подібної описаній в Прикладі 183, Етап З і Етап 4: т.пл. 252,7-258,62С. "Н ЯМР (ацетон-дв/З00МГц) « 7,88 (8, 1Н), 7,71 (в, 1Н), 7,22 (т, ЗН), 6,04 (з, 1Н), 5,77 (4, 1Н, 9-7,0Гц), 2,13 (в, 6Н). "Е ЯМР (ацетон-дв/282МГц) 40-19, (0, 90-7,2ГцЦ). БАВІКМ5 т/2 397 (М-Н). ЕЗБНКМ5 т/2 397,0450 (М-Н, розраховано 397,0454). Анал. - с розраховано для С415Н44СІЕзО,у: С, 57,23; Н, 3,54; С1, 8,89. Встановлено: С, 57,21; Н, 3,56; С1, 8,98. а Приклад 191 и? -І
І сон сл щ-о с с (95) з 5 0 СЕЗ
ІЧ е) б-хлор-7-К4-метоксифеніл)тіо|-2-(трифторметил)-2Н-1-бензопіран-3-карбонова кислота
Зазначену цільову сполуку було отримано з 4-метоксибензолтіолу і етил б-хлор-7-фтор-2-(трифторметил)-2Н-1-бензопіран-З-карбоксилату (Приклад 183, Етап 2) за допомогою процедури, подібної описаній в Прикладі 183, Етап З і Етап 4: т.пл. 239,4-242,32С. "Н ЯМР (ацетон-дв/З00МГц) (Ф. 7,84 (в, 1Н), 7,55 (т, ЗН), 7,16 (а, 2Н, 9У-8,7Гц), 6,20 (в, 1Н), 5,75 (д4, 1Н, 9-7,0Гц), 3,90 (в, ЗН). "ЛЕ ЯМР іме) (ацетон-а./282МГц) -79,4 (а, 9У-6,5Гц). ЕБІКМ5 т/2 415 (М-Н). ЕЗНАКМ5 т/2 415,0005 (М-Н, розраховано 415,0019). Анал. розраховано для С 8Нл2СІР3О,5: С, 51,87; Н, 2,90; СІ, 8,51; 5, 7,69. Встановлено: С, бо 51,76; Н, 2,83; СІ 8,55; 5, 7,77.
Приклад 192 б5 й сі | Сон
Фі Фе 5 о СЕЗ б-хлор-7-К4-хлорфеніл)тіо|-2-(трифторметил)-2Н-1-бензопіран-3-карбонова кислота
Зазначену цільову сполуку було отримано з 4-хлорбензолтіолу і етил б-хлор-7-фтор-2-(трифторметил)-2Н-1-бензопіран-З-карбоксилату (Приклад 183, Етап 2) за допомогою 75 процедури, подібної описаній в Прикладі 183, Етап З і Етап 4: т.пл. 251,7-253,32С. "Н ЯМР (ацетон-ав/3О0МГц) 7,86 (в, 1Н), 7,62 (т, 5Н), 6,39 (в, 1Н), 5,78 (д, 1Н, 9У-7,0Гц). "Е ЯМР (ацетон-дв/282МГц) -79,4 (4, У-6,5Гц).
ЕБІКМ5 т/2 419 (М-Н). ЕЗБНАМ5 т/2 418,9559 (М-Н, розраховано 418,9523). Анал. розраховано для
С.7НеСіІ»РзОз8: С, 48,47; Н, 2,15; СІ, 16,83; 5, 7,61. Встановлено: С, 48,38; Н, 2,12; СІ, 17,09; 5, 7,75.
Приклад 193
Й ПРИКЛАД 193 сі сі сон сч 25 й: о о Ез
ЦІ со 30 о сч б-хлор-7-К4-хлорфеніл)сульфініл|-2-(трифторметил)-2Н-1-бензопіран-3-карбонова кислота ме)
Відповідно до процедури, подібної описаній в Прикладі 128, етил ю б-хлор-7-К4-хлорфеніл)тіо|-2-(трифторметил)-2Н-1-бензопіран-3-карбоксилат (Приклад 192) обробляли за 35 допомогою ОХОМЕЄ з отриманням продуктів, вказаних в Прикладі 193 і Прикладі 194: т.пл. 213,8-217,496. Ши -
ЯМР (ацетон-аб/ЗООМГц) 7,91 (з, 1Н), 7,83 (а, 2Н, 9-8,7Гц), 7,62 (т, 4Н), 5,98 (4, 1Н, У-6,8Гц). "ЕЕ ЯМР (ацетон-а,/282МГц) -79,3 (а, 9У-7,2Гщ). ЕЗІКМ5 т/2 435 (М-Н). ЕЗНАКМЗ т/2 434,9470 (М-Н, розраховано 434,9472). Анал. розраховано для С .47НоСі».Р3О,5: С, 46,70; Н, 2,07; СІ, 16,22; 5, 7,33. Встановлено: С, « 46,80; Н, 2,28; СІ, 16,75; 5, 7,39. -о с Приклад 194 » ПРИКЛАД 194 - Ше 1
Ф 5 о7Оосся, му Гл во
ІЧ е) б-хлор-7-К4-хлорфеніл)сульфоніл|-2-(трифторметил)-2Н-1-бензопіран-З-карбонова кислота
Т.пл. 240,4-241,59С. "Н ЯМР (ацетон-аб/ЗО0МГц) 8,04 (4, 2Н, 9-8,9ГЦ), 7,92 (в, 2Н), 7,75 (в, 1Н), 7,72 (а, 2Н, 9У-8,7ГЦ), 6,02 (4, 1Н, У-6,8Гц). УЕ ЯМР (ацетон-дв/282МГц) -79,2 (а, 9-7,4Гц). ЕВ ЕМ т/» 451 (М-Н).
ГФ) ЕЗНІАМ5 т/2 450,9409 (М-Н, розраховано 450,9422). Анал. розраховано для С.47НоСі»Рз3О58: С, 45,05; Н, 2,00;
СІ, 15,64. Встановлено: С, 45,35; Н, 2,05; СІ, 16,01. іме)
Приклад 195 60 б5 сі сон "Ех 5 о й в-хлор-7-(фенілтіо)-2-(трифторметил)-2Н-1-бензопіран-З-карбонова кислота
Зазначену цільову сполуку було отримано З бензолтіолу і етил б-хлор-7-фтор-2-(трифторметил)-2Н-1-бензопіран-З-карбоксилату (Приклад 183, Етап 2) за допомогою процедури, подібної описаній в Прикладі 183, Етап З і Етап 4: т.пл. 271,7-274,42С. "Н ЯМР (ацетон-дв/З00МГц) 7,86 (в, 1Н), 7,60 (т, 6Н), 6,29 (в, 1Н), 5,74 (4, 1Н, 9-7,0Гц). ЗЕ ЯМР (ацетон-ав/282МГц) -79,4 (4, 9-7,2Гц).
ЕАВІ КМ т/2 385 (М-Н). ЕБНАКМ5 т/2 384,9904 (М-Н, розраховано 384,9913). Анал. розраховано для
С.і7НіоСіІБзОз5: С, 52,79; Н, 2,61; СІ, 9,17; 5, 8,29. Встановлено: С, 52,80; Н, 2,49; СІ, 9,71; 5, 8,37.
Приклад 196 с з сі Н о)
ССС й сх Ф "о Ост со с б-хлор-7-(З-хлорфенокси)-2-"'трифторметил)-2Н-1-бензопіран-3-карбонова кислота с
Зазначену цільову сполуку було отримано з З-хлорфенолу і етил б-хлор-7-фтор-2-(трифторметил)-2Н-1-бензопіран-З-карбоксилату (Приклад 183, Етап 2) за допомогою о процедури, подібної описаній в Прикладі 183, Етап З і Етап 4: т.пл. 174,1-176,1960. ТН ЯМР (ацетон-а;/З00МГц) - 7,91 (8, 1Н), 7,73 (8, 71Н), 7,48 (т, 7), 7,29 (а, тн, 2-7,5Гц), 7,17 (а, тн, -2,0Гц), 7,08 (а, тн, 4-8,3Гц), 6,73 (з, 1Н), 5,85 (ад, 1Н, У-7,0Гц). Е ЯМР (ацетон-дв/282МГц) -79,4 (а, У-6,5Гц). ЕАВІ ЕМ т/2 403 (М-Н). ЕЗНАКМ5З т/: 402,9752 (М-Н, розраховано 402,9729). Анал. розраховано для С.47НоСіоРзОу: С, 50,40; Н, « 2,24; СІ, 17,50. Встановлено: С, 50,18; Н, 2,00; СІ, 17,26.
Приклад 197 - с я ПРИКЛАД 197 п -І 1 с о ОО Сва юю Сі со б-хлор-7-(2,4-дихлорфенокси)-2-(трифторметил)-2Н-1-бензопіран-З-карбонова кислота
Зазначену цільову сполуку було отримано з 2,4-дихлорфенолу і етил б-хлор-7-фтор-2-(трифторметил)-2Н-1-бензопіран-З-карбоксилату (Приклад 183, Етап 2) за допомогою процедури, подібної описаній в Прикладі 183, Етап З і Етап 4: т.пл. 233,0-234,02С. "Н ЯМР (ацетон-дв/З00МГц)
ГФ) 7,90 (8, 1Н), 7,73 (в, 1Н), 7,69 (а, тн, 9-2,6Гц), 7,47 (аа, тн, 9-8,7Гц, 2,6Гц), 7,28 (а, їн, 9-8,7Гц), 6,57 7 (в, 1Н), 5,81 (4, 1Н, У-7,0Гц). "Е ЯМР (ацетон-дв/282МГц) -79,4 (а, У-6,5Гц). ЕАВІ ЕМ т/: 437 (М-Н). ЕЗНЕМ5 т/2 436,9379 (М-Н, розраховано 436,9362). Анал. розраховано для С 47НаСізЕз3О);: С, 46,45; Н, 1,83; СІ, 24,19. Встановлено: С, 46,38; Н, 1,59; СІ, 24,46. 60
Приклад 198 б5 й СІ со
ХХ вве то Е о 0 Сез б-хлор-7-(3,4-дифторфенокси)-2-(трифторметил)-2Н-1-бензопіран-З-карбонова кислота
Зазначену цільову сполуку було отримано з 3,4-дифторбензолтіолу і етил б-хлор-7-фтор-2-(трифторметил)-2Н-1-бензопіран-З-карбоксилату (Приклад 183, Етап 2) за допомогою 19 процедури, подібної описаній в Прикладі 183, Етап З і Етап 4: т.пл. 191,9-193,12С. "Н ЯМР (ацетон-дв/З00МГц) 7,90 (в, 1), 7,72 (а, МН, 9-3,0ГЦ), 7,45 (4, 71Н, 9-9,1Гщ), 7,21 (т, 1Н), 7,00 (т, 1Н), 6,70 (а, тн, 4-2,6Гц), 5,84 (д, 1Н, 9У-7,0Гц). ЗЕ ЯМР (ацетон-дв/282МГц) -79,4 (а, ЗЕ, 9-6,5Гц), -136,4 (т, 1Р), -145,1 (т, 1є). ЕАВІКМ5 пт/2 405 (М-Н). ЕЗНКМ5 т/2 404,9923 (М-Н, розраховано 404,9953). Анал. розраховано для
С.7НасСІв5О,: С, 50,21; Н, 1,98; СІ, 8,72. Встановлено: С, 50,14; Н, 1,73; СІ, 8,93.
Приклад 199 с 2 іні СОо,Н о гай чех п со сі М" То Ос, с б-хлор-7-(б-хлор-2-піридиніл)окси|-2-(трифторметил)-2Н-1-бензопіран-З-карбонова кислота со
Зазначену цільову сполуку було отримано з б-хлор-2-піридинолу і етил ою б-хлор-7-фтор-2-(трифторметил)-2Н-1-бензопіран-З-карбоксилату (Приклад 183, Етап 2) за допомогою процедури, подібної описаній в Прикладі 183, Етап З і Етап 4: т.пл. 226,4-227 42С. "Н ЯМР (ацетон-аб/ЗО0МГц) і - 7,99 (т, 1), 7,96 (в, 1Н), 7,75 (в, 1Н), 7,30 (а, їн, 0-7,7Гцщ), 7,16 (а, їн, 9-8,0Гц), 7,10 (в, 1Н), 5,90 (а, 1Н, 9-7,0Гц). УЕ ЯМР (ацетон-дв/282МГц) -79,3 (а, 9-7,2Гц). ЕАВІ ЕМ т/2 404 (М-Н). ЕЗНЕМ5 ті/» 405,9853 (МАН, розраховано 405,9861). Анал. розраховано для С «6НаСі».РЗМО,: С, 47,32; Н, 1,99; М, 3,45; СІ, 17,46. «
Встановлено: С, 47,26; Н, 1,93; М, 3,35; СІ, 17,19.
Приклад 200 о) с - ПРИКЛАД 200 п їв де, Ві полин з п я т
З що сі з 50 со б-хлор-7-(2-хлор-2-піридиніл)окси|-2-(трифторметил)-2Н-1-бензопіран-З-карбонова кислота
Зазначену цільову сполуку було отримано з 2-хлор-З-піридинолу і етил б-хлор-7-фтор-2-(трифторметил)-2Н-1-бензопіран-З-карбоксилату (Приклад 183, Етап 2) за допомогою процедури, подібної описаній в Прикладі 183, Етап З і Етап 4: т.пл. 213,4-216,22С. "Н ЯМР (ацетон-аб/З00МГц) 8,33 (т, 1Н), 7,91 (в, 1Н), 7,76 (в, 1Н), 7,64 (т, 1Н), 7,53 (т, 1Н), 6,67 (5, 1Н), 5,85 (а, 1Н, 9-1,0Гц). ЕЕ ЯМР
Ф) (ацетон-дв/282МГц) -79,4 (а, 9-7,2Гц). ЕЗБНКМ5 т/2 405,9890 (МАН, розраховано 405,9861). Анал. розраховано ка для О46НаСіоРзМО,: С, 47,32; Н, 1,99; М, 3,45; СІ, 17,46. Встановлено: С, 47,36; Н, 1,98; М, 3,40; СІ, 17,14.
Приклад 201 60 б5 ду ВІ хи бо,н ж о осв, 70 б-хлор-7-ІЗ-піридинілокси|-2-(трифторметил)-2Н-1-бензопіран-3-карбонова кислота
Зазначену цільову сполуку було отримано з З-гідроксипіридину і етил б-хлор-7-фтор-2-(трифторметил)-2Н-1-бензопіран-З-карбоксилату (Приклад 183, Етап 2) за допомогою процедури, подібної описаній в Прикладі 183, Етап З і Етап 4: т.пл. 237,8-238,82С. "Н ЯМР (0М5О-а/З300МГц) 13,3 (рг в 1Н), 8,42 (т, 2Н), 7,87 (в, 1Н), 7,83 (в, 1Н), 7,48 (т, 2Н), 6,72 (в, 1Н), 5,93 (4, 1Н, 9-7,2Гц). ЗЕ ЯМР 79 (0М5О0-ав/282МГц) -77,8 (а, 9-7,2Гц). ЕАВІВМ5 т/2 372 (МАН). ЕЗНЕМ5 т/2 370,0083 (М-Н, розраховано 370,0094). Анал. розраховано для С «6НоСІРЗМО,: С, 51,70; Н, 2,44; М, 3,77; СІ, 9,54. Встановлено: С, 51,49; Н, 2,47; М, 3,70; СІ, 9,69.
Приклад 202
ПРИКЛАД 202 сі сон ай - с » о -- мб о Ост б-хлор-7-(2-піридинілокси|-2-(трифторметил)-2Н-1-бензопіран-3-карбонова кислота со
Зазначену цільову сполуку було отримано з 2-гідроксипіридину і етил сч б-хлор-7-фтор-2-(трифторметил)-2Н-1-бензопіран-З-карбоксилату (Приклад 183, Етап 2) за допомогою процедури, подібної описаній в Прикладі 183, Етап З і Етап 4: т.пл. 234,2-235,42С. "Н ЯМР (ацетон-дв/З00МГц) о 8,14 (ад, 1Н, У-4,8Гц, 1,4Гц), 7,92 (т, 2Н), 7,70 (в, 1Н), 7,14 (т, 2Н), 6,99 (з, 1Н), 5,88 (4, ІН, 9-7,0Гц). ЖЕ ЯМР юю (ацетон-аб/282МГц) -79,4 (а, 9У-7,2ГЦ). ЕБІ КМ т/2 372 (МАН). ЕБНКМ5 т/72 372,0252 (МАН, розраховано м 372,0250). Анал. розраховано для С 49НоСІРЗМО,: С, 51,70; Н, 2,44; М, 3,77; СІ, 9,54. Встановлено: С, 51,70; Н, 2,44; М, 3,71; СІ, 9,65.
Приклад 203
ПРИКЛАД 203 їх ші с в. о 07 СЕЗ 1 2) б-хлор-7-(4-нітрофенокси)-2-(трифторметил)-2Н-1-бензопіран-3-карбонова кислота
Зазначену цільову сполуку було отримано з 4-нітрофенолу і етил ю б-хлор-7-фтор-2-(трифторметил)-2Н-1-бензопіран-З-карбоксилату (Приклад 183, Етап 2) за допомогою (Че процедури, подібної описаній в Прикладі 183, Етап З і Етап 4: т.пл. 246,4-248,32С. "Н ЯМР (ацетон-дв/З00МГц) 8,34 (4, 2Н, уУ-9,3Гц), 7,96 (в, 1Н), 7,82 (в, 1Н), 7,29 (а, 2Н, У-9,3ГЦ), 7,02 (в, 1Н), 5,90 (д, 1Н, 9У-7,0Гц). ЕЕ ЯМР (ацетон-ав/282МГц) -79,3 (а, 9-7,2Гц). ЕБІ КМ5 т/:2 433 (МАМН.А). ЕЗНАМ5 т/7 433,0463 (МаАМН,, розраховано 433,0414). Анал. розраховано для С 47НоСІРзМОрв: С, 49,12; Н, 2,18; М, 3,37; СІ, 8,53. Встановлено: С, о 48,94; Н, 2,05; М, 3,32; СІ, 8,72.
Приклад 204 іме) 60 б5 й і с 7 від, "а 70 це є Е. б-хлор-7-(2-хлорфенокси)-2-"'трифторметил)-2Н-1-бензопіран-3-карбонова кислота
Зазначену цільову сполуку було отримано з 2-хлорфенолу і етил б-хлор-7-фтор-2-(трифторметил)-2Н-1-бензопіран-З-карбоксилату (Приклад 183, Етап 2) за допомогою процедури, подібної описаній в Прикладі 183, Етап З і Етап 4: т.пл. 199,0-199,122 "Н ЯМР (ацетон-аг/ЗО0МГц) 7,94 (в, 1Н), 7,76 (в, 1Н). 7,65 (т, 1Н), 7,51 (т, 1Н), 7,38 (т, 1Н), 7,32 (т, 1Н), 6,44 (в, 1Н), 5,85 (4, 1Н, 9-7,0
Гц). "9Е ЯМР (ацетон-ав/282МГц) -79,5 (а, У-6,5Гц). ЕЗНЕМ5 т/: 402,9752 (М-Н, розраховано 402,9751). Анал. розраховано для С.47НоСі»ЕзО,; С, 50,40; Н, 2,24; СІ, 17,50. Встановлено: С, 50,42; Н, 2,12; СІ, 17,72.
Приклад 205
ПРИКЛАД 205 сч о се с с сон с з0 Е в) се. с со б-хлор-7-(4-хлор-3-фторфенокси)-2-(трифторметил)-2Н-1-бензопіран-З-карбонова кислота
Зазначену цільову сполуку було отримано з 4-хлор-3-фторфенолу і етил. б-хлор-7-фтор-2-(трифторметил)-2Н-1-бензопіран-З-карбоксилату (Приклад 183, Етап 2) за допомогою ї- процедури, подібної описаній в Прикладі 183, Етап З і Етап 4: т.пл. 206,8-207,42С. "Н ЯМР (ацетон-дв/З00МГц) 7,92 (в, 1Н), 7,74 (в, 1Н), 7,59 (т, 1Н), 7,16 (т, 1Н), 6,99 (т, 1Н), 6,83 (в, 1Н), 5,86 (д, 1Н, 9-1,0Гц). ЗЕ ЯМР (ацетон-ав/282МГц) -79,4 (а, ЗЕ, 9У-6,5Гц), -113,8 (т, 1). Анал. розраховано для С .47НоСі»Е,О,: С, 48,25; Н, « 1,91; СІ, 16,76. Встановлено: С, 48,20; Н, 1,97; СІ, 16,92.
Приклад 206 - с
З ПРИКЛАД 206 п о - с ож сл но (95) й о се іме) со 7-(4-карбоксифенокси)-6-хлор-2-"«трифторметил)-2Н-1-бензопіран-З-карбонова кислота
Зазначену цільову сполуку було отримано з 4-гідроксибензойної кислоти і етил б-хлор-7-фтор-2-(трифторметил)-2Н-1-бензопіран-З-карбоксилату (Приклад 183, Етап 2) за допомогою процедури, подібної описаній в Прикладі 183, Етап З і Етап 4. (Примітка: на етапі, подібному Етапу З був доданий додатковий еквівалент карбонату калію). Т.пл. »3002С. "Н ЯМР (ацетон-дв/300 МГц) 8,16 (а, 2Н, о д-8,9ГЦ), 7,96 (в, 1Н), 7,79 (в, 1Н), 7,20 (д, 2Н, уУ-8,9ГЦ), 6,87 (в, 1Н), 5,90 (д, 1Н, 9У-7,0Гц). "є ЯМР ка (ацетон-а,/282МГц) -79,4 (й, 9-7,2Гу). ЕЗНАКМ5 т/2 413,0006 (М-Н, розраховано 413,0040). Анал. розраховано для Сяв8НчіоСіРзОв: С, 52,13; Н, 2,43. Встановлено: С, 51,81; Н, 2,31. во Приклад 207 б5
? о
О7ОСсЕу 7-(4-карбокси-2-хлор-фенокси)-6-хлор-2-(трифторметил)-2Н-1-бензопіран-З-карбонова кислота
Зазначену цільову сполуку було отримано з З-хлор-4-гідроксибензойної кислоти і етил б-хлор-7-фтор-2-(трифторметил)-2Н-1-бензопіран-З-карбоксилату (Приклад 183, Етап 2) за допомогою процедури, подібної описаній в Прикладі 183, Етап З і Етап 4. (Примітка: на етапі, подібному Прикладу 183,
Етап 3, був доданий додатковий еквівалент карбонату калію). Т.пл. »3002С. "ІН ЯМР (ацетон-ав/ЗО0МГц) 8,18 (а, 1Н, у-2,0Гц), 8,03 (ад, їн, 2-8,5Гц 2,0ГЦ), 7,93 (8, 1Н), 7,78 (в, 1Н), 7,23 (й, їн, 2-8,7Гц), 6,77 (в, 1Н), 5,87 (ад, 1Н, 9-7,0Гц). "ЗЕ ЯМР (ацетон-дв/282МГц) -79,4 (а, У-6,5Гц). ЕЗНЕМ5 т/» 446,9625 (М-Н, розраховано 446,9650). Анал. розраховано для С «8НоСіоРзОв: С, 48,13; Н, 2,02; СІ, 15,79. Встановлено: С, 47,96; Н, 1,80; СІ, 15,65. сч
Приклад 208 о с сі ху и бозНн сч со но. во о СЕЗ ч- 7-(3-карбоксифенокси)-6-хлор-2-«трифторметил)-2Н-1-бензопіран-З-карбонова кислота «
Зазначену цільову сполуку було отримано з З-гідроксибензойної кислоти і етило о - 70 б-хлор-7-фтор-2-(трифторметил)-2Н-1-бензопіран-З-карбоксилату (Приклад 183, Етап 2) за допомогою с процедури, подібної описаній в Прикладі 183, Етап З і Етап 4. (Примітка: на етапі, подібному Етапу З, був :з» доданий додатковий еквівалент карбонату калію). Т.пл. 288,1-289,296. ІН ЯМР (ацетон-а;/ЗООМГЦц) 7,92 (т, 2Н), 7,75 (в, 1Н), 7,68 (а, 1Н, У-1,4Гц), 7,62 (Б, 1Н, 9-7,9Гц), 7,41 (т, 1Н), 6,72 (в, 1Н), 5,85 (д, 1Н, 9-7,0Гц). ЗЕ ЯМР (ацетон-ав/282МГц) -79,4 (д, У-6,5Гц). ЕЗНАКМ5 т/2 413,0027 (М-Н, розраховано 413,0040). Анал. розраховано -І для Сяв8НіоСіЕзОв: С, 52,13; Н, 2,43; СІ, 8,55. Встановлено: С, 51,88; Н, 2,48; СІ, 8,65.
Приклад 209 1 с ПРИКЛАД 209 то сі сон вто о з
Ф) ка б-хлор-7-(2,2,2-трифторетокси)-2-(трифторметил)-2Н-1-бензопіран-З-карбонова кислота
Етап 1. Отримання етил б-хлор-7-(2,2,2-трифторетокси)-2--трифторметил)-2Н-1-бензопіран-3-карбоксилату во Розчин 2,2,2-трифторетанолу (1,3г, 1Зммоль) в 1,4-діоксані (2мл) додавали до суспензії Ман (0,5г, 1Зммоль) в 1,4-діоксані (2мл). Отриману реакційну суміш перемішували протягом 10Охв, потім додавали розчин б-хлор-7-фтор-2-(трифторметил)-2Н-1-бензопіран-З-карбоксилату (1,61г, 5БОммоль) в 1,4-діоксані (бмл) і отриману реакційну суміш нагрівали при температурі 859С протягом 22год. Отриману реакційну суміш підкисляли з допомогою ЗМ НСЇ екстрагували етилацетатом, промивали насиченим розчином Мансо з, б5 розсолом, сушили над Ма95О; і концентрували іп масио з отриманням масла коричневого кольору, яке пропускали через хроматографічну колонку з силікагелем з 10956 сумішшю етилацетату/гексану з отриманням твердої речовини білого кольору (0,37г, 1895): "Н ЯМР (СОСІЗ/ЗООМГц) 7,62 (8, 1Н), 7,28 (з, 1Н), 6,58 (5, 1Н), 5,69 (д, 1Н, 9У-6,6Гу), 4,42 (т, 2Н), 4,31 (т, 2Н), 1,34 (ї, ЗН, 9-7 ,1Гц). УЕ ЯМР (СОСІз/282МГц) -74,2 (ї, ЗЕ, -8,0Гу), -78,9 (а, ЗЕ, 9-6,5Гц).
Етап 2: Отримання б-хлор-7-(2.2,2-трифторетокси)-2-"-трифторметил)-2Н-1-бензопіран-З3-карбонової кислоти
Зазначений ефір (Етап 1) гідролізували до карбонової кислоти за допомогою способу, подібного описаному в
Прикладі 1, Етап 2: т.пл. 174,4-176,096. "Н яЯМР (ацетон-а;/ЗО00МГц) 7,86 (85, 1Н), 7,62 (85, 1Н), 7,00 (в, 1Н), 5,86 (д, 1Н, 9У-7,0Гц), 4,90 (т, 2Н). "Е ЯМР (ацетон-дв/282МГц) -75,1 (ї ЗЕ, 9У-8,7Гц), -79,5 (а, ЗЕ, 9У-7,2Гц).
ЕАВІ КМ5 т/2 375 (М-Н). ЕЗНКМ5 т/ 374,9880 (М-Н, розраховано 374,9859).
Приклад 210 с о него о сСтз 1,2-дигідро-б6-етиніл-2--трифторметил)-3-хінолінкарбонова кислота
Етап 1. Отримання етил б-триметилсилілетиніл-1,2-дигідро-2-(трифторметил)-3-хінолінкарбоксилату сч
Етил 6-йодо-1,2-дигідро-2-(трифторметил)-3-хінолінкарбоксилат (Приклад 160, Етап 1) (750мг, 1,89ммоль), (3 триметилсилілацетилен (925мг, 9,44ммоль), дихлорбіс(трифенілфосфін)паладій (ІІ) (З5мг, О,О0бммоль), йодид міді (І) (9У,5мг, О,О05ммоль) і триетиламін (953мг, 944ммоль) змішували при кімнатній температурі протягом 2год в ацетонітрилі (МОмл). Отриману неоднорідну суміш чорного кольору виливали в етилацетат (5Омл) і со зо екстрагували водою (2х 25мл), 1М водним розчином хлористоводневої кислоти (25мл) і насиченим водним розчином хлориду амонію (2х 25мл). Отриманий органічний шар сушили над сульфатом натрію і розчинник СМ видаляли при зниженому тиску. Отриманий продукт піддавали відгонці під вакуумом (0-2595 суміш со етилацетату/гексану, силікагель). Була виділена напівтверда речовина чорного кольору, з якої, після титрування гексанами, отримали етил б-триметилсилілетиніл-1,2-дигідро-2-(трифторметил)-3-хінолінкарбоксилат М
Зз5 У вигляді твердої речовини жовтого кольору (267мг, 3890): т.пл. 117-11996. ТН ЯМР (СОСІз, З0ОМГц) 7,65 (в, че 1), 7,24-7,32 (т, 2Н), 6,55 (а, 1Н, 9У-8,0ГЦ), 5,08-5,18 (т, 1Н), 4,66 (ргв, 1Н), 4,24-4,64 (т, 2Н), 1,34 (ї,
ЗН, 9-7,1Гц) 0,22 (в, 9Н). ЕБНАКМ5 т/: 368,1306 (розраховано для МАН 368,1293).
Етап 2: Отримання 1.2-дигідро-б-етиніл-2-(трифторметил)-3-хінолінкарбонової кислоти
Гідроліз зазначеного ефіру і триметилсилільної складової етил « б-триметилсилілетиніл-1,2-дигідро-2-(трифторметил)-3-хінолінкарбоксилату (Етап 1) здійснювали за допомогою Ше) с процедури, подібної описаній в Прикладі 157, Етап З, з отриманням зазначеної цільової сполуки: т.пл. ц 259-2682с. "Н ЯМР (СО3О0, ЗООМГц) 7,69 (в, 1Н), 7,21-7,28 (т, 2Н), 6,65 (94, ІН, У-84Гц), 5,11 (д, 1Н, "» у-7,3Гщ). ЕЗНКМЗ5 п/2 268,0580 (розраховано для МАН 268,0586).
Приклад 211 -І т ПРИКЛАД 211 (95) з 50
ІЧ е) о в
Фф й є
Ф) т Н Р 60 1,2-дигідро-б-(фенілетиніл)-2-(трифторметил)-3-хінолінкарбонова кислота
Етил 6-йодо-1,2-дигідро-2-(трифторметил)-3-хінолінкарбоксилат (Приклад 160, Етап 1) перетворювали в зазначену цільову сполуку за допомогою процедури, подібної описаній в Прикладі 210: т.пл. 218-21990. "ЯН ЯМР (СОСІЗ/ЮМ5О-ав (19:11), 400МГЦ) 7,56 (5, 71Н), 7,35 (а, МІН, 9-8,5Гц), 7,18-7,24 (т, 6Н), 6,57 (а, 1Н, -8,5ГЦ), 5,93 (рев, 1Н), 5,03-5,05 (т, 1Н). РАВНКМ5 т/2 344,0898 (розраховано для МАН 344,0901). 65 Приклад 212
ПРИКЛАД 212 сі Фон й:
СЕЗ б-хлор-4-етил-2-трифторметил-2Н-1-бензопіран-3-карбонова кислота
Етап 1. Отримання етил-6б-хлор-4-етил-2-трифторметил-2Н-1-бензопіран-3-карбоксилату
Етил-6б-хлор-4-етеніл-2-трифторметил-2Н-1-бензопіран-3-карбоксилат (Приклад 142, Етап 5) (0433Гг, 1,30ммоль) розчиняли в метанолі (1Омл). Повільно додавали паладій (595 (мас.) на активованому вугіллі) (0,150г). Реакційну посудину заповнювали воднем (25фунтів/дюйм2 (1,758кг/см")) і вміст перемішували протягом 25хв. Результати аналізу за допомогою газової хроматографії показали завершення реакції. Отриману реакційну суміш фільтрували через шар целіту і випаровували з отриманням масла оранжевого кольору.
Отримане масло піддавали перегонці під вакуумом (100905 гексани) з отриманням необхідного продукту у вигляді масла жовтого кольору (0,282г, 6590): "Н ЯМР (СОСІЗ/ЗООМГц) 7,43 (а, їн, 9-24Гц), 7,25 (аа, тн, 9-24, 8,7Гц), 6,92 (9, ЯН, 9-8,7ГцЦ), 5,75 (4, 1Н, 9-7,0Гц), 4,38-4,24 (т, 2Н), 3,05-2,95 (т, 2Н), 1,35 ( ЗН, М 29 дет, ?2Гу), 1,25, (Б ЗН, 9У-7,6Гц). о
Етап 2. Отримання 6б-хлор-4-етил-2-трифторметил-2Н-1-бензопіран-3-карбонової кислоти
Ефір Етапу 1 (0,282г, 0,842ммоль) розчиняли в суміші тетрагідрофурану-ЕН-Н.О (1Омл, 7:2:1). Отриманий розчин обробляли водним розчином гідроксиду натрію (0,34Омл, 0,842ммоль 2,5М розчину) і перемішували при кімнатній температурі протягом 18год. Зазначений розчинник видаляли іп масио і отриманий залишок розчиняли со у воді (10мл). Додавали діетиловий ефір (1Омл) і отриману суміш підкисляли за допомогою додання декількох с крапель концентрованої НСІ. Отриманий шар діетилового ефіру відділяли і отриману водну фазу екстрагували додатковою кількістю ефіру (2х 1Омл). Отримані ефірні екстракти змішували, сушили над МозоО),, фільтрували і ме) випаровували з отриманням прозорого масла. Наслідком додання гексану (ЛОмл) явилося отримання осаду ю білого кольору, який збирали за допомогою фільтрації під вакуумом з отриманням зазначеної цільової сполуки (0,064г, 25965) у вигляді порошку білого кольору: т.пл. 170,9-172,1 20. "ЯН ЯМР (СОСІ/ЗООМГц) 7,47 (4, 1Н, -
У-2,4Гуц), 7,30 (аа, тн, 0-24, 8,7Гц), 6,96 (а, їн, 9-8,7ГЦ), 5,76 (а, ЯН, 9У-7,0Гц), 3,08 (а, 2Н, 9У-7,6Гц), 1,27 (Б ЗН, 9-7,5Гц). РАВ КМ т/2 305,2 (М-Н). ЕЗБНАКМ5 т/2 305,0185 (М-Н, розраховано 305,0192). Анал. розраховано для С4з3НаСіІРзОз: С, 50,92; Н, 3,29; СІ, 11,56. Встановлено: С, 50,68; Н, 3,18; СІ, 11,64. «
Біологічна оцінка 7 70 Проба на карагеновий набряк подушечок кінцівок у пацюків с Проби на карагеновий набряк кінцівок були проведені з використанням матеріалів, реагентів і методик, які з в основному співпадають з описаними в роботі Вінтера і інших МУіпіег еї аІ., Ргос. бос. Ехр. Віої. Меа. 111, 544 (1962)). Самців пацюків лінії "Спраг-Доулі" (Зргадое-бСаміеу) підбирали так, щоб середні значення маси тіла в кожній групі були як можна ближче один до одного. Пацюків фіксували з вільним доступом до води на 75 період не менше ніж 1бгод перед випробуванням. Пацюкам вводили перорально випробувані сполуки (мл) у - вигляді суспензії в носії, яка містить 0,595 метилцелюлози і 0,02595 поверхово-активних речовини, або один с носій (без випробуваних сполук). Через їгод вводили шляхом ін'єкції під шкіру підошви О,їмл 195 розчину карагену в стерильному 0,996-ному сольовому розчині і вимірювали об'єм ін'єкованої кінцівки за допомогою о переміщуваного плетізмометра, з'єднаного з перетворювачем тиску і цифровим індикатором. Об'єм кінцівки ко 50 знову вимірювали через Згод після введення карагену. Середній показник набряклості кінцівки у тварин, які отримали лікарський засіб, порівнювали з аналогічним показником у тварин, які отримали плацебо, і визначали со ступінь інгібування набряку в процентах |див. Отернес і Блівен, "Лабораторні моделі для випробувань нестероїдних протизапальних засобів" в зб. "Нестероїдні протизапальні засоби" (ОЦегпезз апа Віїмеп,
І арогаюгу Модеїз їТог Тевіпд М5АїЇЮ»в, іп Моп-5(егоїда! Апіі-Іпйаттайгу ЮОгидв, у. ГотрБбагаїпо, ей. 1985)|). 59 Процент інгібування показує ступінь зменшення (виражену в процентах) об'єму лапи тварини в порівнянні з
ГФ) контрольним показником, визначену за цією методикою. Дані для деяких сполук відповідно до цього винаходу т представлені в таблиці І. во нн я ПО по бо 2А 29 25
РОМНИ ЕТ ПОП НЯ ПОЛО о
ПЕТ ПОП ОН ПОН ТО
ТИ ПЕСНИ ПОП ООН ПОЛО
ПЕТ ПОП ННЯ ПОЛО о сч | | | шо о
Оцінка активності ЦОГ-1 і ЦОГ-2 іп мйго
Сполуки відповідно до цього винаходу виявляють здатність інгібувати циклооксигеназу-2 (ЦОГ-2) іп мігго.
Активність інгібування ЦОГ-2 сполуками відповідно до цього винаходу, представленими в Прикладах, визначали нижчеописаними методами. с а) Приготування рекомбінантних бакуловірусів ЦОГ
Рекомбінанти ЦОГ-1 і ЦОГ-2 були приготовані, як описано Гірсе і іншими |Сіегве еї аї!., У. Віоспет. 305, сч 479-84 (1995)). Фрагмент 2.ОКБ, який містить кодуючу область або людської, або щурячої ЦОГ-1 чи або людської, «9 або щурячої ЦОГ-2, клонували в позицію ВатНі вектора перенесення рмі 1393 бакуловірусу (Іпуийгодеп) для генерування векторів перенесення ЦОГ-1 і ЦОГ-2 бакуловірусу за способом, аналогічним методиці Д.Р.О'Рейплі і о
Зз5 інших Ц|О.К.О'Кеїййу сеї аї., Васціомігиз Ехргеззіоп Месіогг: А Іарогаїгу Мапиа), 1992). Рекомбінантні бакуловіруси ізолювали шляхом трансфектування 4мкг ДНК вектора перенесення бакуловірусу в клітини ЗЕ9 комах (2хх 109) разом з 200нг лінеаризованої плазмідної ДНК бакуловірусу кальцій-фосфатним методом. Дивись
Самерс і Сміт М.О. бБиттегв апа с.Е. тій, А Мапиа!Ї ої Меїйодз їог Васціомігиз Месіоге апа Іпзесі Сеї| «
Сипйиге Ргоседигез, Техаз Адгіс. Ехр. Зіайоп Ви. 1555, 1987). Рекомбінантні віруси очищали трикратним очищенням на бляшках, і були приготовані культури вірусів високого титру (107-10вод/мл). Для масового - с приготування клітини 5Е9У комах інфікували в ферментаторах місткістю Ол (0,5 х 109/мл) культурою м рекомбінантного бакуловірусу так, щоб кратність інфікування дорівнювала 0,1. Через 72год клітини я центрифугували і гомогенізували осад в середовищі Тріс/Сахароза (50мММ: 25965, рН 8,0), яке містило 190
З(3-холамідопропіл/|диметиламоній|-1-пропансульфонату (ХАПС). Гомогенізовану масу центрифугували при 100009 протягом ЗОхв, і отриману надосадову рідину до випробувань на активність ЦОГ зберігали при - температурі -802С. с Б) Проба на активність ЦОГ-1 ії ЦОГ-2
Активність ЦОГ визначали як кількість утвореного РОЕ», віднесену до 1мкг протеїну і до одиниці часу. Для о визначення утвореного простагландину використали твердофазний імуноферментний аналіз (ЕЇГІЗА).
Ге 50 Солюбілізовані ХАПС клітинні мембрани комах, які містять відповідний фермент ЦОГ, інкубували в калій-фосфатному буфері (50мМ, рн 8,0), який містить епінефрин, фенол і гем, із добавкою арахідонової кислоти со (10мкМ). Перед доданням арахідонової кислоти сполуки заздалегідь інкубували з ферментом протягом 10-20хв.
Взаємодію арахідонової кислоти з ферментом припиняли після 1О0хв витримки при 372С шляхом перенесення 4Омкл реакційної суміші при температурі приміщення в 1б0мкл буфера ЕПГІЗА і 25мкМ індометацину. Кількість 52 утвореного РОЕо вимірювали за стандартною методикою ЕПІЗА (фірма Саутап СПетіса!). Результати
ГФ) експериментів представлені в Таблиці ІІ. с) Експрес-проба на активність ЦОГ-1 і ЦОГ-2 де Активність ЦОГ визначали як кількість утвореного РОЕ» віднесену до мкг протеїну і до одиниці часу. Для визначення утвореного простагландину використали метод ЕГІЗА. Солюбілізовані ХАПС клітинні мембрани 60 комах, які містять відповідний фермент ЦОГ, інкубували в калій-фосфатному буфері (0,05М фосфату калію, рН 7,5, 1МкМ гему, 2мкМ фенолу і ЗООмкМ епінефрину) з добавкою 20мкл 100-мкМ арахідонової кислоти (10мМкМ).
Перед доданням арахідонової кислоти сполуки заздалегідь інкубували з ферментом протягом 1ТОхв при температурі 2520. Взаємодію арахідонової кислоти з ферментом припиняли після 2хв витримки при 37 С шляхом перенесення при температурі приміщення 4Омкл реакційної суміші в 1б60мкл буфера ЕГІ5А і 25мМкМ бо індометацину. Кількість утвореного РОЕо вимірювали за стандартною методикою ЕЇГІЗА (фірма Саутап
Спетісаї). Результати експериментів представлені в Таблиці ІІ. в 1111 вм ром 1о МИ Ех ПО ПО я ПОТ в яюм1ля мм в в вм 111111 мм 111111 вв ром пише о Я ПО екю 1мю 11111 вм 11111 вм 11 ат 16111111 яю 1мю 11111 сч о мм м 1 5120181 со зо сч
Фо ю в 1»1в0100 з т « й З бю, 811510 - 15 яю ї» в 17781785 кю мем 111 4 - о т о в ПЕ ПО ПО с в 1ля 111111 вм 16 в 61818111 со зв вія вм щі ю 10201108 во в |з0015ю018019 в102010800015м005
Птн НЕ ЗИ ПОВ ПО НО бо 104 «01 2А «01 82 ям о яв юю 1ов 11 і 20 см 5 о со зо сч м 01961515 Фо ю з щі ле юю 1мю 111111 « ю З с 1151 5110
І» з акти 2 5 62 й " експрес-проба 1
Цей винахід охоплює також клас фармацевтичних композицій, які містять активні сполуки формули | в
Мамі поєднанні з одним або кількома нетоксичними, фармацевтично прийнятними носіями і/або розріджувачами, і/або ко 20 ад'ювантами (в сукупності званими в цьому описі "носіями") і, за бажанням, іншими активними інгредієнтами.
Активні сполуки відповідно до цього винаходу можуть бути введені в організм будь-яким придатним для цієї мети со шляхом, переважно в формі фармацевтичних композицій, адаптованих до конкретних шляхів, і в дозах, ефективних з точки зору необхідної лікувальної дії. Активні сполуки і композиції можуть вводитися, наприклад, пероральним, внутрішньосудинним, внутрішньоочеревинним, підшкірним, внутрішньом'язовим або локальним (місцевим) способами.
ГФ) Вираз "котерапія" (або "комбінована терапія") застосовно до визначення вживання |інгібітору циклооксигенази-2 і іншого фармацевтичного агента охоплює послідовне введення в організм кожного агента в о режимі, який забезпечує сприятливий вплив поєднання лікарських засобів, а також практично одночасне спільне введення цих агентів в організм, наприклад, в одній капсулі, яка містить зазначені активні агенти в певному 60 співвідношенні, або в окремих капсулах для кожного агента.
Вираження "терапевтично ефективна" призначено для визначення кількості кожного агента, яка забезпечує досягнення мети полегшення важкості захворювання або частоти його нападів в процесі лікування кожним агентом нарізно при відсутності негативних побічних ефектів, пов'язаних, як правило, з альтернативними способами лікування. бо Для перорального приймання фармацевтична композиція може мати форму, наприклад, таблетки, капсули,
суспензії або рідини. Фармацевтичну композицію переважно виготовляють у вигляді одиниці дозування, яка містить певну кількість активного інгредієнта. Прикладами таких одиниць дозування можуть служити таблетки або капсули. Активний інгредієнт можна вводити в організм також шляхом ін'єкції у вигляді композиції, в складі якої можна використати як носій, наприклад, сольовий розчин, декстрозу або воду.
Кількість терапевтично активних сполук, які вводяться в організм, і режим дозування для лікування хворобливого стану з використанням сполук і/або композицій відповідно до цього винаходу залежить від множини чинників, в тому числі від віку, маси тіла, статі і стану здоров'я пацієнта, важкості захворювання, способу і частоти введення і конкретної сполуки, яка застосовується, і, таким чином, може варіюватися в 7/0 широких межах. Фармацевтичні композиції можуть містити активні інгредієнти в кількостях від приблизно 0,1мг до 2000Омг, переважно в діапазоні від приблизно 0,5мг до 50Омг і найбільш переважно - від приблизно 1мг до 100мг. Придатними можуть бути добові дози від приблизно О,01мг/кг до 1ООмг/кг маси тіла, переважно від приблизно 0О,5мг/кг до приблизно 20Омг/кг маси тіла і найбільш переважно - від приблизно 0,1мг/кг до 1Омг/кг маси тіла. Добову дозу можна вводити в один прийом або в декілька (до чотирьох) прийомів.
У випадках псоріазу і інших шкірних захворювань переважним може виявитися місцеве нанесення препаратів сполук відповідно до цього винаходу на уражену область від двох до чотирьох разів в день.
Для лікування запалень тканин ока і інших зовнішніх тканин, наприклад, слизової рота і шкіри, композиції переважно застосовують локально у вигляді мазі або крему, або у вигляді свічок, які містять активні інгредієнти в сумарній кількості, наприклад, від 0,07595 (мас.) до 3095 (мас), переважно від 0,295 (мас.) до 2095 2о (мас.) їі найбільш переважно від 0,495 (мас.) до 1595 (мас). У формі мазей активні інгредієнти можна застосовувати в поєднанні або з парафіновою, або з водорозчинною основою. Як альтернатива активні інгредієнти можуть бути введені в крем на основі суспензії типу "масло у воді". При бажанні водна фаза основи крему може містити, наприклад, не менше за 3090 (мас.) багатоатомного спирту, наприклад, пропіл енгліколю, бутан- 1,3-діолу, маніту, сорбіту, гліцерину, поліетиленгліколю і їх сумішей. Композиція для місцевого сч ов Застосування може при бажанні містити сполуку, яка поліпшує всмоктування або проникнення активного інгредієнта через шкіру або інші уражені тканини. Прикладами таких інтенсифікаторів всмоктування через шкіру і) є диметилсульфоксид і його аналоги. Сполуки відповідно до цього винаходу можна вводити в організм також за допомогою пристроїв для введення через шкіру. Місцеве введення переважно здійснювати із застосуванням пластирів тощо або типу резервуара з пористою мембраною, або з різноманітними твердими матрицями. У со зо будь-якому випадку активний агент безперервно поступає з резервуара або мікрокапсул через мембрану в проникний для активного агента клей, який знаходиться в контакті зі шкірою або слизовою пацієнта. Якщо с активний агент поглинається через шкіру, тоді забезпечується безперервне і контрольоване надходження його в (су організм пацієнта. У разі використання мікрокапсул матеріал оболонки капсул може одночасно діяти як мембрана. о
Масляна фаза емульсій відповідно до цього винаходу може бути приготована з відомих компонентів ї- відомими способами. Хоч ця фаза може містити тільки емульгатор, вона може містити суміш, принаймні, одного емульгатора з жиром або маслом, або з обома цими матеріалами. Переважно до складу емульсії вводять гідрофільний емульгатор разом із ліпофільним емульгатором, який діє як стабілізатор. Переважно також вводити до складу масляної фази як жир, так і масло. Емульгатор (емульгатори) спільно зі стабілізатором « (стабілізаторами) утворюють так званий емульсійний віск, а цей віск спільно з маслом і жиром утворює так птш) с звану емульсійну основу мазі, яка утворює дисперсну масляну фазу композицій типу кремів. До емульгаторів і стабілізаторів емульсій, придатних для використання в композиціях відповідно до цього винаходу, відносяться, ;» нарівні з іншими матеріалами, твін-6О, спан-8О, цетостеариловий спирт, міристиловий спирт, моностеарат гліцерину і лаурилсульфат натрію.
Вибір придатних масел і жирів для композицій визначається критерієм забезпечення бажаних косметичних -І властивостей, оскільки активні сполуки дуже погано розчиняються в більшості масел, які придатні для застосування в складі фармацевтичних емульсій. Таким чином, крем повинен являти собою переважно 1 нежирний, такий, що не бруднить і легко змивається, продукт відповідної консистенції, який запобігає 2) витіканню з тюбиків або інших контейнерів. Можуть бути застосовані складні ефіри одно- або двохосновних бор КИСЛОТ, які містять алкільні радикали лінійної або розгалуженої будови, наприклад, діїзоадіпат, ю ізоцетилстеарат, діефір пропіленгліколю і жирних кислот кокосового масла, ізопропілміристат, децилолеат, с ізопропілпальмітат, бутилстеарат, 2-етил гексил пальмітат або суміш складного ефіру розгалуженої будови. Ці речовини можуть бути застосовані індивідуально або в поєднаннях, в залежності від необхідних властивостей.
Як альтернатива можуть бути застосовані високоплавкі ліпіди, наприклад, м'який білий парафін і/або рідкий ов парафін або інші мінеральні масла.
До композицій, придатних для локального застосування при лікуванні очей відносяться також очні краплі, У
Ф) складі яких активні сполуки розчинені або суспендовані у придатному носії, зокрема, в розчиннику для активних ка речовин на водній основі. Активні інгредієнти протизапальної дії присутні в таких композиціях переважно в концентраціях від 0,595 (мас.) до 2095 (мас), доцільно від 0,595 (мас.) до 1095 (мас), зокрема, приблизно 1,595 бо (мас).
Для терапевтичних цілей активні сполуки відповідно до цього винаходу звичайно поєднують з одним або кількома ад'ювантами, придатними для вказаного шляху введення. Для перорального приймання сполуки можуть бути змішані з лактозою, сахарозою, порошкоподібним крохмалем, складним ефіром целюлози з алканоловими кислотами, складним алкільним ефіром целюлози, тальком, стеариновою кислотою, стеаратом 65 магнію, натрієвими і кальцієвими солями фосфорної і сірчаної кислот, желатином, гуміарабіком, альгінатом натрію, полівінілпіролідоном і/або полівініловим спиртом, а потім таблетовані або капсульовані для зручності вживання. Такі капсули або таблетки можуть містити композицію для тривалого виділення, яке можна здійснити, наприклад, шляхом диспергування активної сполуки в гідроксипропілметилцелюлозі. Композиції для парентерального введення можуть бути виконані в формі водних або неводних стерильних ізотонічних розчинів або суспензій для ін'єкцій. Ці розчини і суспензії можуть бути приготовані зі стерильних порошків або гранул, які містять один або кілька носіїв і розріджувачів, зазначених вище як компоненти композицій для перорального вживання. Сполуки можуть бути розчинені у воді, поліетиленгліколі, пропіленгліколі, етанолі, кукурудзяному маслі, бавовняному маслі, арахісовому маслі, кунжутному маслі, бензиловому спирті, розчинах хлористого натрію і/або різних буферних розчинах. Інші домішки і способи введення в організм широко відомі в 70 фармацевтичній практиці.
При легеневому введенні, фармацевтична композиція може вводитися у вигляді аерозолю або за допомогою інгалятора, в якому знаходиться сухий порошковий аерозоль.
Всі зазначені посилальні матеріали включені в цей опис як посилання. Пріоритетні заявки (Моб0/044,485, подана 21 квітня 1997р., і Ме09/062,537, подана 17 квітня 1998р.| також включені як посилання.
Хоч цей винахід описаний застосовно до конкретних варіантів здійснення, подробиці цих варіантів не повинні розглядатися як обмеження.
Claims (10)
1. Сполука Формули І!" но й с (8) і в -- А щі 7 дг й 5 АСУ сч 2 І 6 3 о к---1 1 А о й "7 2 - А охв ї - с де Х вибирають із групи, яка складається з 0, 5, 3-6--ленного циклоалкільного кільця і МКУ; . "» де КУ вибирають із групи, яка включає водень, С .4-Сз-алкіл, (факультативно заміщений феніл)-С.4-Сз-алкіл, ацил і карбоксі-С.--Сев-алкіл; де К вибирають із групи, яка включає карбоксил, амінокарбоніл, С --Свс-алкілсульфоніламінокарбоніл. |і -І С.-Св-алкоксикарбоніл; дек" - С4-Св-алкіл; 1 1 . Я с. де К" вибирають із групи, яка включає С.-Сз-перфторалкіл, хлор, Сі-Св-алкілтіогрупу, С--Св-алкоксигрупу, (95) нітрогрупу, ціан і ціан-С.4-Сз-алкіл; 7 50 де КВ? являє собою один або кілька радикалів, вибраних незалежно один від одного із групи, яка включає водень, галоїд, С.-Сев-алкіл, Со-Св-алкеніл, Со-Св-алкініл, галоїд-Со-Св-алкініл, арил-С.-Сз-алкіл, со арил-Сь-Св-алкініл, арил-Со-Св-алкеніл, С.-Св-алкоксигрупу, метилендіоксигрупу, С.-Св-алкілтіогрупу,
С.4-Св-алкілсульфініл, арилоксигрупу, арилтіогрупу, арилсульфініл, гетероарилоксигрупу,
С.4-Св-алкоксі-С4-Св-алкіл, арил-Сі-Св-алкілоксигрупу, гетероарил-С.-Св-алкілоксигрупу, арил-С.-Св-алкоксі-Сі-Св-алкіл, С.--Св-галоїдний алкіл, С.-Св-галоїдалкоксигрупу, С.-Св-галоїдалкілтіогрупу,
о С.1-Се-галоїдалкілсульфініл, С.-Св-галоїдалкілсульфоніл, С.-Сз-галоїдалкіл-С 4-Са-гідроксіалкіл,
С.1-Се-гідроксіалкіл, гідроксіїміно-С.4-Сев-алкіл, С.4-Св-алкіламіногрупу, ариламіногрупу, іме) арил-С.--Св-алкіламіногрупу, гетероариламіногрупу, гетероарил-С.--Св-алкіламіногрупу, нітрогрупу, ціан, аміногрупу, аміносульфоніл, С.--Св-алкіламіносульфоніл, ариламіносульфоніл, гетероариламіносульфоніл, 60 арил-С4-Св-алкіламіносульфоніл, гетероарил-С.4-Св-алкіламіносульфоніл, гетероциклілсульфоніл,
С.-Св-алкілсульфоніл, арил-С--Се-алкілсульфоніл, факультативно заміщений арил, факультативно заміщений гетероарил, арил-С.--Со-алкілкарбоніл, гетероарил-С.-С.-алкілкарбоніл, гетероарилкарбоніл, арилкарбоніл, амінокарбоніл, Сі-Со-алкоксикарбоніл, форміл, С4-Св-галоїдалкілкарбоніл і С.-Сев-алкілкарбоніл; і де атоми циклу А - АТ, А?, АЗ і А? -- незалежно один від одного вибирають із групи, яка включає вуглець і бо азот, за умови, що не менше двох з атомів А", А?, АЗ ї А? є атомами вуглецю;
або де КЕ? спільно з циклом А утворює радикал, вибраний із групи, яка включає нафтил, хіноліл, ізохіноліл, хінолізиніл, хіноксалініл і дибензофурил; або ізомер або фармацевтично прийнятна сіль такої сполуки.
2. Сполука за п. 1, де Х вибирають із групи, яка складається з О, 5, циклопропільного кільця і МК 2; де Ка вибирають із групи, яка включає водень, С 4-Сз-алкіл, (факультативно заміщений феніл)-С4-Сз-алкіл, ацил і карбоксі-С--Св-алкіл; де ЖК вибирають із групи, яка включає карбоксил, амінокарбоніл,
С.-Св-алкілсульфоніламінокарбоніл і С4-Св-алкоксикарбоніл; де КВ" - С.-С.-алкіл; де КЕ! вибирають із групи, яка включає С.і-Сз-перфторалкіл, хлор, С4-Св-алкілтіогрупу, Сі-Св-алкоксигрупу, нітрогрупу, ціан і ціан-С.-Сз-алкіл; 70 де В? являє собою один або кілька радикалів, вибраних незалежно один від одного із групи, яка включає водень, галоїд, С.-Сев-алкіл, Со-Св-алкеніл, Со-Св-алкініл, галоїд-Со-Св-алкініл, арил-С.-Сз-алкіл, арил-Сь-Св-алкініл, арил-Со-Св-алкеніл, С.-Св-алкоксигрупу, метилендіоксигрупу, С.-Св-алкілтіогрупу,
С.4-Св-алкілсульфініл, арилоксигрупу, арилтіогрупу, арилсульфініл, гетероарилоксигрупу,
С.4-Св-алкоксі-С4-Св-алкіл, арил-Сі-Св-алкілоксигрупу, гетероарил-С.-Св-алкілоксигрупу, 19 арил-С.і-Св-алкоксі-Сі-Св-алкіл, С.і-Св-галоїдний алкіл, С.-Се-галоїдалкоксигрупу, С.-Св-галоїдалкілтіогрупу,
С.1-Се-галоїдалкілсульфініл, С.-Св-галоїдалкілсульфоніл, С.-Сз-галоїдалкіл-С 4-Са-гідроксіалкіл,
С.1-Се-гідроксіалкіл, гідроксіїміно-С.4-Сев-алкіл, С.4-Св-алкіламіногрупу, ариламіногрупу, арил-С.--Св-алкіламіногрупу, гетероариламіногрупу, гетероарил-С.--Св-алкіламіногрупу, нітрогрупу, ціан, аміногрупу, аміносульфоніл, С.-Св-алкіламіносульфоніл, ариламіносульфоніл, гетероариламіносульфоніл, арил-С.-Св-алкіламіносульфоніл, гетероарил-С4-Св-алкіламіносульфоніл, гетероциклілсульфоніл,
С.-Св-алкілсульфоніл, арил-С--Се-алкілсульфоніл, факультативно заміщений арил, факультативно заміщений гетероарил, арил-С.--Со-алкілкарбоніл, гетероарил-С.-С.-алкілкарбоніл, гетероарилкарбоніл, арилкарбоніл, амінокарбоніл, С.4-Св-алкоксикарбоніл, форміл, С.4-Св-галоїдалкілкарбоніл і С.-Св-алкілкарбоніл; і де атоми циклу А - А", А?, АЗ і АД? -- незалежно один від одного вибирають із групи, яка включає вуглець і азот, за с умови, що не менше трьох з атомів А", А?2, АЗ ії А? є атомами вуглецю; або де БК? спільно з циклом А утворює (3 радикал нафтил або хіноліл; або ізомер або фармацевтично прийнятна сіль такої сполуки.
3. Сполука за п. 2, де Х вибирають з 0, 5 і МКУ; де К2 вибирають із групи, яка включає водень, С.-Сз-алкіл і (факультативно заміщений феніл)метил; де КЕ являє собою карбоксильну групу; де Б - С.4-Сз-алкіл; де В! со зо вибирають із групи, яка включає С 1-Сз-перфторалкіл; де Б? являє собою один або кілька радикалів, які незалежно вибирають із групи, яка включає водень, галоген, С 4-Св-алкіл, Со-Св-алкеніл, Со-Се-алкініл, с галоген-Со-Св-алкініл, факультативно заміщений феніл-С.-Св-алкіл, факультативно заміщений «со феніл-Со-Св-алкініл, феніл-Со-Св-алкеніл, С.-Сз-алкоксигрупу, метилендіокси, С.4-Сз-алкоксі-С.4-Сз-алкіл,
С.-Сз-алкілтіо, С--Сз-алкілсульфініл, факультативно заміщений фенілокси, факультативно заміщений фенілтіо, о факультативно заміщений фенілсульфініл, С.-Сз-галогеналкіл-С 4-Сз-гідроксіалкіл, - феніл-С4-Сз-алкілоксі-Сі-Сз-алкіл, С.і-Сз-галогеналкіл, С.4-Сз-галогеналкоксигрупу, С.-Сз-галогеналкілтіо,
С.4-Сз-гідроксіалкіл, С.4-Сз-алкоксі-С.-Сз-алкіл, гідроксіїміно-Сі-Сз-алкіл, Сі-Св-алкіламіно, нітро, ціано, аміно, аміносульфоніл, М-алкіламіносульфоніл, М-ариламіносульфоніл, М-гетероариламіносульфоніл, « М-(феніл-С.4-Сев-алкіл)яаміносульфоніл, М-(гетероарил-С.4-Са-алкіл)аміносульфоніл, феніл-С.4-Сз-алкілсульфоніл, 5-8-ч-ленний гетероциклілсульфоніл, Сі-Св-алкілсульфоніл, факультативно заміщений феніл, факультативно й) с заміщений 5-9--ленний гетероарил, феніл-С.--Св-алкілкарбоніл, фенілкарбоніл, 4-хлорфенілкарбоніл, ц 4-гідроксифенілкарбоніл, 4-трифторметилфенілкарбоніл, 4-метоксифенілкарбоніл, амінокарбоніл, форміл і "» С.-Св-алкілкарбоніл; де атоми А", А?, АЗ ї А? кільця А незалежно вибирають із групи, яка включає вуглець і азот, за умови, що як мінімум три із зазначених атомів А", А?, АЗ і А? є вуглецем; або де БК? разом з кільцем А утворює нафтильний, бензофурилфенільний або хінолільний радикал; або її ізомер або фармацевтично - прийнятна сіль.
с
4. Сполука за п. 3, де Х вибирають з 0, 5 і МКУ; де КУ вибирають із групи, яка включає водень, метил, етил, (4-трифторметил)бензил, (4-хлорметил)бензил, (4-метокси)бензил і (4-ціано)бензил, (4-нітро)бензил; де К являє Мамі собою карбоксильну групу; де ВК" - етил; де К! вибирають із групи, яка включає трифторметил і пентафторетил; іме) 20 де К? являє собою один або кілька радикалів, які незалежно вибирають із групи, яка включає водень, хлор, со бром, фтор, йод, метил, трет-бутил, етеніл, етиніл, 5-хлор-1-пентиніл, 1-пентиніл, З,З-диметил-1-бутиніл, бензил, фенілетил, фенілетиніл, 4-хлорфенілетиніл, 4-метоксифенілетиніл, фенілетеніл, метокси, метилтіо, метилсульфініл, фенілокси, фенілтіо, фенілсульфініл, метилендіокси, бензилоксиметил, трифторметил, дифторметил, пентафторетил, трифторметокси, трифторметилтіо, гідроксиметил, гідрокси-трифторетил, метоксиметил, гідроксімінометил, М-метиламіно, нітро, ціано, аміно, аміносульфоніл, М-метиламіносульфоніл, ГФ) М-феніламіносульфоніл, М-фуриламіносульфоніл, М-(бензил)аміносульфоніл, М-(фурилметил)аміносульфоніл, 7 бензилсульфоніл, фенілетиламіносульфоніл, фурилсульфоніл, метилсульфоніл, феніл, феніл, заміщений одним або кількома радикалами, вибраними із групи, яка включає хлор, фтор, бром, метоксигрупу, метилтіо і метилсульфоніл, бензимідазоліл, тієніл, тієніл, заміщений хлором, фурил, фурил, заміщений хлором, 60 бензилкарбоніл, факультативно заміщений фенілкарбонілом, амінокарбонілом, формілом і метилкарбонілом; де атоми А", А?, АЗ ії А? кільця А незалежно вибирають із групи, яка включає вуглець і азот, за умови, що як мінімум три із зазначених атомів А", А2, АЗ і А" є вуглецем; або де К2 разом з кільцем А утворює нафтильний або хінолільний радикал; або її ізомер або фармацевтично прийнятна сіль. 65
5. Спосіб лікування розладу, опосередкованого циклооксигеназою-2, який включає лікування суб'єкта, який має або схильний до зазначеного розладу, при якому вводять терапевтично ефективну кількість сполуки за будь-яким з пп. 1-4 або її фармацевтично прийнятної солі.
6. Спосіб за п. 5, який відрізняється тим, що згаданим розладом є запалення.
7. Спосіб за п. 5, який відрізняється тим, що згаданим розладом є артрит.
8. Спосіб за п. 5, який відрізняється тим, що згаданим розладом є біль.
9. Спосіб за п. 5, який відрізняється тим, що згаданим розладом є рак.
10. Фармацевтична композиція, яка містить терапевтично ефективну кількість сполуки, вибраної з-посеред сполук за будь-яким з пп. 1-4, або її фармацевтично прийнятної солі. се що о (ее) сч Ге) юю м. -
с . а -І 1 (95) з 50 со ко бо б5
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US09/175,584 US6077850A (en) | 1997-04-21 | 1998-10-20 | Substituted benzopyran analogs for the treatment of inflammation |
PCT/US1999/021460 WO2000023433A1 (en) | 1998-04-17 | 1999-10-15 | Substituted benzopyran analogs for the treatment of inflammation |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
UA75328C2 true UA75328C2 (en) | 2006-04-17 |
Family
ID=22640811
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
UA2001053378A UA75328C2 (en) | 1998-10-20 | 1999-10-15 | Substituted benzopyran derivatives, pharmaceutical composition and a method for the treatment of inflammation, pain and cancer |
Country Status (33)
Country | Link |
---|---|
US (4) | US6077850A (uk) |
EP (1) | EP1123285A1 (uk) |
JP (1) | JP2002527512A (uk) |
KR (1) | KR20010086438A (uk) |
CN (1) | CN1150181C (uk) |
AP (1) | AP2001002143A0 (uk) |
AR (1) | AR024839A1 (uk) |
AU (1) | AU767655C (uk) |
BG (1) | BG105513A (uk) |
BR (1) | BR9914696A (uk) |
CA (1) | CA2347910A1 (uk) |
CU (1) | CU23029A3 (uk) |
CZ (1) | CZ20011424A3 (uk) |
EA (1) | EA005599B1 (uk) |
EE (1) | EE200100227A (uk) |
GE (1) | GEP20033027B (uk) |
HK (1) | HK1040397B (uk) |
HR (1) | HRP20010288A2 (uk) |
HU (1) | HUP0104316A3 (uk) |
ID (1) | ID30062A (uk) |
IL (1) | IL142667A0 (uk) |
IS (1) | IS5921A (uk) |
MY (1) | MY138238A (uk) |
NO (1) | NO20011940L (uk) |
NZ (1) | NZ511593A (uk) |
OA (1) | OA11912A (uk) |
PL (1) | PL347384A1 (uk) |
SK (1) | SK5412001A3 (uk) |
TR (1) | TR200101969T2 (uk) |
TW (1) | TWI250979B (uk) |
UA (1) | UA75328C2 (uk) |
WO (1) | WO2000023433A1 (uk) |
ZA (1) | ZA200103200B (uk) |
Families Citing this family (113)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
KR100485642B1 (ko) * | 1996-03-18 | 2005-09-30 | 에자이 가부시키가이샤 | 축합고리함유카르복실산유도체 |
US6077850A (en) * | 1997-04-21 | 2000-06-20 | G.D. Searle & Co. | Substituted benzopyran analogs for the treatment of inflammation |
US20030225150A1 (en) * | 1997-04-21 | 2003-12-04 | Pharmacia Corporation | Method of using a COX-2 inhibitor and a topoisomerase II inhibitor as a combination therapy in the treatment of neoplasia |
US20040072889A1 (en) * | 1997-04-21 | 2004-04-15 | Pharmacia Corporation | Method of using a COX-2 inhibitor and an alkylating-type antineoplastic agent as a combination therapy in the treatment of neoplasia |
US20040122011A1 (en) * | 1998-12-23 | 2004-06-24 | Pharmacia Corporation | Method of using a COX-2 inhibitor and a TACE inhibitors as a combination therapy |
US20030119895A1 (en) * | 1998-12-23 | 2003-06-26 | Pharmacia Corporation | Methods using a combination of a 3-heteroaryl-2-indolinone and a cyclooxygenase-2 inhibitor for the treatment of neoplasia |
US20020103141A1 (en) * | 1998-12-23 | 2002-08-01 | Mckearn John P. | Antiangiogenic combination therapy for the treatment of cancer |
US20030203956A1 (en) * | 1998-12-23 | 2003-10-30 | Masterrer Jaime L. | Method of using a cyclooxygenase-2 inhibitor and one or more ornithine decarboxylase inhibitors as a combination therapy in the treatment of neoplasia |
US6833373B1 (en) | 1998-12-23 | 2004-12-21 | G.D. Searle & Co. | Method of using an integrin antagonist and one or more antineoplastic agents as a combination therapy in the treatment of neoplasia |
US20040053900A1 (en) * | 1998-12-23 | 2004-03-18 | Pharmacia Corporation | Method of using a COX-2 inhibitor and an aromatase inhibitor as a combination therapy |
US20030013739A1 (en) * | 1998-12-23 | 2003-01-16 | Pharmacia Corporation | Methods of using a combination of cyclooxygenase-2 selective inhibitors and thalidomide for the treatment of neoplasia |
CO5261541A1 (es) * | 1999-05-14 | 2003-03-31 | Pfizer Prod Inc | Terapia de combinacion para el tratamiento de la migrana |
CO5190664A1 (es) | 1999-06-30 | 2002-08-29 | Pfizer Prod Inc | Terapia de combinacion para el tratamiento de migrana administracion de un receptor 5ht, cafeina y un inhibidor de ciclooxigenasa-2 |
JP2003519221A (ja) * | 2000-01-03 | 2003-06-17 | ファルマシア コーポレイション | シクロオキシゲナーゼ−2−媒介障害を治療するためのジヒドロベンゾピラン、ジヒドロベンゾチオピラン及びテトラヒドロキノリン |
US6716829B2 (en) | 2000-07-27 | 2004-04-06 | Pharmacia Corporation | Aldosterone antagonist and cyclooxygenase-2 inhibitor combination therapy to prevent or treat inflammation-related cardiovascular disorders |
DE60129445T2 (de) * | 2000-08-09 | 2008-04-24 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Quinolin-derivate als antientzündungsmittel |
WO2002062369A2 (en) * | 2001-02-02 | 2002-08-15 | Pharmacia Corporation | Uroguanylin and cyclooxygenase-2 inhibitor combinations for inhibition of intestinal cancer |
US20030008870A1 (en) * | 2001-02-02 | 2003-01-09 | Joel Krasnow | Method of using a cyclooxygenase-2 inhibitor and sex steroids as a combination therapy for the treatment and prevention of dysmenorrhea |
US7012098B2 (en) * | 2001-03-23 | 2006-03-14 | Pharmacia Corporation | Inhibitors of inducible nitric oxide synthase for chemoprevention and treatment of cancers |
WO2002078625A2 (en) * | 2001-03-28 | 2002-10-10 | Pharmacia Corporation | Therapeutic combinations for cardiovascular and inflammatory indications |
DE10121252A1 (de) * | 2001-04-30 | 2002-11-07 | Christos C Zouboulis | Behandlung der Akne |
US20030153801A1 (en) * | 2001-05-29 | 2003-08-14 | Pharmacia Corporation | Compositions of cyclooxygenase-2 selective inhibitors and radiation for inhibition or prevention of cardiovascular disease |
DE10129320A1 (de) * | 2001-06-19 | 2003-04-10 | Norbert Mueller | Verwendung von COX-2 Inhibitoren zur Behandlung von Schizophrenie, wahnhaften Störungen, affektiven Störungen oder Ticstörungen |
US20060167074A1 (en) * | 2001-06-19 | 2006-07-27 | Norbert Muller | Methods and compositions for the treatment of psychiatric disorders |
US20040067992A1 (en) * | 2001-08-10 | 2004-04-08 | Pharmacia Corporation | Compositions of a cyclooxygenase-2 selective inhibitor and a carbonic anhydrase inhibitor for the treatment of neoplasia |
US20030100594A1 (en) * | 2001-08-10 | 2003-05-29 | Pharmacia Corporation | Carbonic anhydrase inhibitor |
US20050101563A1 (en) * | 2001-08-14 | 2005-05-12 | Pharmacia Corporation | Method and compositions for the treatment and prevention of pain and inflammation |
US20030114416A1 (en) * | 2001-08-14 | 2003-06-19 | Pharmacia Corporation | Method and compositions for the treatment and prevention of pain and inflammation with a cyclooxygenase-2 selective inhibitor and chondroitin sulfate |
AR038957A1 (es) * | 2001-08-15 | 2005-02-02 | Pharmacia Corp | Terapia de combinacion para el tratamiento del cancer |
US20030236308A1 (en) * | 2001-09-18 | 2003-12-25 | Pharmacia Corporation | Compositions of cyclooxygenase-2 selective inhibitors and acetaminophen for treatment and prevention of inflammation, inflammation-mediated disorders and pain |
US20030114483A1 (en) * | 2001-09-18 | 2003-06-19 | Pharmacia Corporation | Compositions of chromene cyclooxygenase-2 selective inhibitors and acetaminophen for treatment and prevention of inflammation, inflammation-mediated disorders and pain |
KR100697482B1 (ko) | 2001-09-25 | 2007-03-20 | 파마시아 코포레이션 | 치환된 피라졸의 제조 방법 |
US7057049B2 (en) * | 2001-09-25 | 2006-06-06 | Pharmacia Corporation | Process for making substituted pyrazoles |
KR20040072720A (ko) * | 2002-01-10 | 2004-08-18 | 파마시아 앤드 업존 캄파니 | 항바이러스제와 함께 사용되는 유두종 바이러스 감염의치료를 위한 cox-2 억제제의 용도 |
US20030212138A1 (en) * | 2002-01-14 | 2003-11-13 | Pharmacia Corporation | Combinations of peroxisome proliferator-activated receptor-alpha agonists and cyclooxygenase-2 selective inhibitors and therapeutic uses therefor |
TW200403072A (en) * | 2002-01-23 | 2004-03-01 | Upjohn Co | Combination therapy for the treatment of bacterial infections |
MXPA04010186A (es) * | 2002-04-18 | 2005-02-03 | Pharmacia Corp | Monoterapia para el tratamiento de la enfermedad de parkinson con inhibidor (es) de la ciclooxigenasa-2 (cox 2). |
EP1494664A2 (en) * | 2002-04-18 | 2005-01-12 | Pharmacia Corporation | Combinations of cox-2 inhibitors and other agents for the treatment of parkinson's disease |
GB0209257D0 (en) * | 2002-04-23 | 2002-06-05 | Novartis Ag | Organic compounds |
MXPA05000259A (es) * | 2002-07-02 | 2005-04-11 | Pharmacia Corp | Uso de inhibidores selectivos de ciclooxigenasa-2 y agentes tromboliticos para el tratamiento o prevencion de un evento vaso-oclusivo. |
US20040082543A1 (en) * | 2002-10-29 | 2004-04-29 | Pharmacia Corporation | Compositions of cyclooxygenase-2 selective inhibitors and NMDA receptor antagonists for the treatment or prevention of neuropathic pain |
US20040147581A1 (en) * | 2002-11-18 | 2004-07-29 | Pharmacia Corporation | Method of using a Cox-2 inhibitor and a 5-HT1A receptor modulator as a combination therapy |
DE60332387D1 (de) | 2002-12-13 | 2010-06-10 | Warner Lambert Co | Alpha-2-delta-ligand zur behandlung vonsymptomen der unteren harnwege |
CN1726018A (zh) * | 2002-12-19 | 2006-01-25 | 法玛西雅公司 | 使用环加氧酶-2选择性抑制剂或环加氧酶-2抑制剂联合抗病毒剂治疗疱疹病毒感染的方法和组合物 |
WO2004058354A1 (en) * | 2002-12-20 | 2004-07-15 | Pharmacia Corporation | Compositions of cyclooxygenase-2 selective inhibitors and selective serotonin reuptake inhibitors for the treatment or prevention of a vaso-occlusive event |
US20050026902A1 (en) * | 2003-01-31 | 2005-02-03 | Timothy Maziasz | Methods and compositions for the treatment or prevention of human immunodeficiency virus and related conditions using cyclooxygenase-2 selective inhibitors and antiviral agents |
US20040176378A1 (en) * | 2003-02-12 | 2004-09-09 | Pharmacia Corporation | Compositions of a cyclooxygenase-2 selective inhibitor and an amphetamine for the treatment of reduced blood flow to the central nervous system |
US20040214861A1 (en) * | 2003-03-28 | 2004-10-28 | Pharmacia Corporation | Compositions of a cyclooxygenase-2 selective inhibitors and 5-HT1B1D antagonists for the treatment and prevention of migraine |
US20040220155A1 (en) * | 2003-03-28 | 2004-11-04 | Pharmacia Corporation | Method of providing a steroid-sparing benefit with a cyclooxygenase-2 inhibitor and compositions therewith |
US7259266B2 (en) * | 2003-03-31 | 2007-08-21 | Pharmacia Corporation | Benzopyran compounds useful for treating inflammatory conditions |
WO2004093814A2 (en) * | 2003-04-22 | 2004-11-04 | Pharmacia Corporation | Compositions of a cyclooxygenase-2 selective inhibitor and a sodium channel blocker |
WO2004093896A1 (en) * | 2003-04-22 | 2004-11-04 | Pharmacia Corporation | Compositions of a cyclooxygenase-2 selective inhibitor and a potassium ion channel modulator for the treatment of central nervous system damage |
WO2004093811A2 (en) * | 2003-04-22 | 2004-11-04 | Pharmacia Corporation | Compositions of a cyclooxygenase-2 selective inhibitor and a sodium ion channel blocker for the treatment of central nervous system damage |
WO2004093813A2 (en) * | 2003-04-22 | 2004-11-04 | Pharmacia Corporation | Compositions of a cyclooxygenase-2 selective inhibitor and a calcium modulating agent for the treatment of pain, inflammation or inflammation mediated disorders |
US20040229803A1 (en) * | 2003-04-22 | 2004-11-18 | Pharmacia Corporation | Compositions of a cyclooxygenase-2 selective inhibitor and a potassium ion channel modulator for the treatment of pain, inflammation or inflammation mediated disorders |
US20050159403A1 (en) * | 2003-04-22 | 2005-07-21 | Pharmacia Corporation | Compositions of a cyclooxygenase-2 selective inhibitor and a calcium modulating agent for the treatment of central nervous system damage |
PL1745791T3 (pl) | 2003-05-07 | 2013-11-29 | Osteologix As | Leczenie chorób chrząstki/kości za pomocą rozpuszczalnych w wodzie soli strontu |
US20050107387A1 (en) * | 2003-05-13 | 2005-05-19 | Pharmacia Corporation | Compositions of a cyclooxygenase-2 selective inhibitor and a peroxisome proliferator activated receptor agonist for the treatment of ischemic mediated central nervous system disorders |
WO2004103283A2 (en) * | 2003-05-14 | 2004-12-02 | Pharmacia Corporation | Compositions of a cyclooxygenase-2 selective inhibitor and a central nervous system stimulant for the treatment of central nervous system damage |
WO2004103286A2 (en) * | 2003-05-14 | 2004-12-02 | Pharmacia Corporation | Compositions of a cyclooxygenase-2 selective inhibitor and a cholimergic agent |
WO2004110456A1 (en) * | 2003-05-27 | 2004-12-23 | Pharmacia Corporation | Fcompositions of a cyclooxygenase-2 selective inhibitor, a xanthine compound and an alcohol for the treatment of ischemic mediated central nervous system disorders or injury |
WO2004105699A2 (en) * | 2003-05-28 | 2004-12-09 | Pharmacia Corporation | Compositions of a cyclooxygenase-2 selective inhibitor and a cannabinoid agent for the treatment of central nervous system damage |
US20050054646A1 (en) * | 2003-06-09 | 2005-03-10 | Pharmacia Corporation | Compositions of a cyclooxygenase-2 selective inhibitor and an antioxidant agent for the treatment of central nervous system disorders |
US20050065154A1 (en) * | 2003-06-24 | 2005-03-24 | Pharmacia Corporation | Treatment of migraine accompanied by nausea with a combination of cyclooxygenase-2 selective inhibitors and anti-nausea agents |
CA2531116A1 (en) * | 2003-07-01 | 2005-01-20 | Michael Hawley | Diffusion layer modulated solids |
US20050080083A1 (en) * | 2003-07-10 | 2005-04-14 | Pharmacia Corporation | Compositions of a cyclooxygenase-2 selective inhibitor and an angiotensin II receptor antagonist for the treatment of central nervous system damage |
WO2005007106A2 (en) * | 2003-07-10 | 2005-01-27 | Pharmacia Corporation | Compositions of a cyclooxygenase-2 selective inhibitor and a non-nmda glutamate modulator for the treatment of central nervous system damage |
US20050080084A1 (en) * | 2003-07-11 | 2005-04-14 | Pharmacia Corporation | Compositions of a cyclooxygenase-2 selective inhibitor and a serotonin-modulating agent for the treatment of central nervous system damage |
WO2005016249A2 (en) * | 2003-07-11 | 2005-02-24 | Pharmacia Corporation | Compositions of a chromene or phenyl acetic acid cyclooxygenase-2 selective inhibitor and an ace inhibitor for the treatment of central nervous system damage |
US20050014729A1 (en) * | 2003-07-16 | 2005-01-20 | Pharmacia Corporation | Method for the treatment or prevention of dermatological disorders with a cyclooxygenase-2 inhibitor alone and in combination with a dermatological treatment agent and compositions therewith |
US20050075341A1 (en) * | 2003-07-17 | 2005-04-07 | Pharmacia Corporation | Compositions of a cyclooxygenase-2 selective inhibitor and an IKK inhibitor for the treatment of ischemic mediated central nervous system disorders or injury |
US20050119262A1 (en) * | 2003-08-21 | 2005-06-02 | Pharmacia Corporation | Method for preventing or treating an optic neuropathy with a cox-2 inhibitor and an intraocular pressure reducing agent |
US20050130971A1 (en) * | 2003-08-22 | 2005-06-16 | Pharmacia Corporation | Compositions of a cyclooxygenase-2 selective inhibitor and phosphodiesterase inhibitor for the treatment of ischemic mediated central nervous system disorders or injury |
JP2007503396A (ja) * | 2003-08-22 | 2007-02-22 | ファルマシア コーポレイション | 新形成の治療のためのシクロオキシゲナーゼ−2選択的阻害剤及びセロトニン−調節剤の組成物 |
US20050085478A1 (en) * | 2003-08-22 | 2005-04-21 | Pharmacia Corporation | Compositions of a cyclooxygenase-2 selective inhibitor and a low-molecular-weight heparin for the treatment of central nervous system damage |
US20050107350A1 (en) * | 2003-08-22 | 2005-05-19 | Pharmacia Corporation | Method for the treatment or prevention of bone disorders with a cyclooxygenase-2 inhibitor alone and in combination with a bone disorder treatment agent and compositions therewith |
US20050085479A1 (en) * | 2003-08-27 | 2005-04-21 | Pharmacia Corporation | Mediated central nervous system compositions of a cyclooxygenase-2 selective inhibitor and a corticotropin releasing factor antagonist for the treatment of ischemic disorders or injury |
US20050187278A1 (en) * | 2003-08-28 | 2005-08-25 | Pharmacia Corporation | Treatment or prevention of vascular disorders with Cox-2 inhibitors in combination with cyclic AMP-specific phosphodiesterase inhibitors |
WO2005023189A2 (en) * | 2003-09-03 | 2005-03-17 | Pharmacia Corporation | Method of cox-2 selective inhibitor and nitric oxide-donating agent |
MXPA06003663A (es) * | 2003-10-03 | 2006-06-05 | Pharmacia Corp | Composiciones de un inhibidor selectivo de la ciclooxigenasa - 2 administrado en condiciones hipotermicas para el tratamiento de trastornos o lesion del sistema nervioso central mediados por isquemicos. |
US20050148589A1 (en) * | 2003-11-12 | 2005-07-07 | Pharmacia & Upjohn Company Llc | Compositions of a cyclooxygenase-2 selective inhibitor and a neurotrophic factor-modulating agent for the treatment of central nervous system mediated disorders |
US7449462B2 (en) | 2004-01-22 | 2008-11-11 | Pfizer, Inc. | Triazole derivatives which inhibit vasopressin antagonistic activity |
BRPI0510340A (pt) * | 2004-04-28 | 2007-10-30 | Pfizer | derivados de 3-heterociclil-4-feniltriazol como inibidores do receptor via da vasopressina |
JP2008507501A (ja) * | 2004-07-23 | 2008-03-13 | ワーナー−ランバート カンパニー リミテッド ライアビリティー カンパニー | 2−トリフルオロメチル−2h−クロメン−3−カルボン酸誘導体の光ラセミ化 |
WO2006011047A1 (en) * | 2004-07-23 | 2006-02-02 | Pharmacia & Upjohn Company Llc | Enantioselective method for separing substituted 2-trifluoromethyl-2h-chromene-3-carboxylic acid derivatives |
WO2006011052A1 (en) * | 2004-07-23 | 2006-02-02 | Pharmacia & Upjohn Company Llc | Method for the racemization of 2-trifluoro-2h-chromene-3-carboxylic acids |
US7122700B2 (en) * | 2004-07-30 | 2006-10-17 | Xerox Corporation | Arylamine processes |
WO2006040672A1 (en) * | 2004-10-12 | 2006-04-20 | Pharmacia & Upjohn Company Llc | Substituted cyclopropyl chromene compounds for use in the treatment and prevention of inflammation related conditions |
WO2006040676A1 (en) * | 2004-10-12 | 2006-04-20 | Pharmacia & Upjohn Company Llc | Nitrosated benzopyran compounds as novel cyclooxygenase-2 selective inhibitors |
EP1814544A4 (en) * | 2004-11-05 | 2009-12-02 | Cephalon Inc | CANCER TREATMENTS |
KR101135574B1 (ko) | 2004-12-31 | 2012-04-23 | 한국화학연구원 | 간섬유화 및 간경화 억제 활성을 나타내는ν-(2,2-이중치환-2η-크로멘-6-일)싸이오우레아 유도체 |
WO2006070984A1 (en) * | 2004-12-31 | 2006-07-06 | Sk Chemicals, Co., Ltd. | Novel benzopyran derivatives having inhibitory activities against liver fibrosis and cirrhosis and their pharmaceutical uses |
US8436190B2 (en) | 2005-01-14 | 2013-05-07 | Cephalon, Inc. | Bendamustine pharmaceutical compositions |
WO2006088246A1 (ja) * | 2005-02-18 | 2006-08-24 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Gpr34受容体機能調節剤 |
AU2006244393B2 (en) * | 2005-05-05 | 2012-06-21 | Cook Biotech Incorporated | Implantable materials and methods for inhibiting tissue adhesion formation |
TW200726746A (en) * | 2005-05-06 | 2007-07-16 | Microbia Inc | Processes for production of 4-biphenylylazetidin-2-ones |
WO2008072801A1 (en) * | 2006-12-13 | 2008-06-19 | Seoul National University Industry Foundation | Compounds with embedded benzopyran motif for core structures and preparation method thereof |
RS51940B (en) | 2006-12-22 | 2012-02-29 | Recordati Ireland Limited | Combined TH2δ LIGANAD THERAPY AND NSAID FOR LOWER URINARY TRACT DISORDERS |
JP2010516679A (ja) * | 2007-01-19 | 2010-05-20 | マリンクロット インコーポレイテッド | 診断用および治療用シクロオキシゲナーゼ−2結合リガンド |
AR072777A1 (es) | 2008-03-26 | 2010-09-22 | Cephalon Inc | Formas solidas de clorhidrato de bendamustina |
US8426598B2 (en) * | 2008-08-12 | 2013-04-23 | Merck, Sharp & Dohme, Corp. | N-heterocyclic M1 receptor positive allosteric modulators |
EP2889029A1 (en) * | 2008-09-25 | 2015-07-01 | Cephalon, Inc. | Liquid formulations of bendamustine |
KR20110110293A (ko) * | 2009-01-15 | 2011-10-06 | 세파론, 인코포레이티드 | 벤다무스틴 유리 염기의 신규 형태 |
KR101292188B1 (ko) * | 2009-03-27 | 2013-08-02 | 한국생명공학연구원 | 벤조피란 유도체, 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 염증성 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물 |
WO2013058303A1 (ja) * | 2011-10-18 | 2013-04-25 | ラクオリア創薬株式会社 | 医薬組成物 |
CN102757417B (zh) | 2012-06-18 | 2014-09-24 | 中国科学院广州生物医药与健康研究院 | 氘代苯并吡喃类化合物及其应用 |
CN103044477B (zh) * | 2012-12-07 | 2015-08-05 | 中国科学院广州生物医药与健康研究院 | 三甲基硅取代苯并吡喃类化合物及其应用 |
TWI646091B (zh) | 2012-12-28 | 2019-01-01 | 日商衛斯克慧特股份有限公司 | 鹽類及晶形 |
EP3268085A4 (en) | 2015-03-13 | 2018-10-31 | The Board of Trustees of The Leland Stanford Junior University | Ltb4 inhibition to prevent and treat human lymphedema |
EP3906232B1 (en) * | 2019-01-22 | 2023-05-10 | AskAt Inc. | Process for the differential solubility-driven asymmetric transformation of substituted 2h-chromene-3-carboxylic acids |
CA3209491A1 (en) | 2021-03-15 | 2022-09-22 | Saul Yedgar | Hyaluronic acid-conjugated dipalmitoyl phosphatidyl ethanolamine in combination with non-steroidal anti-inflammatory drugs (nsaids) for treating or alleviating inflammatory disease |
WO2023183406A1 (en) * | 2022-03-22 | 2023-09-28 | Regents Of The University Of Minnesota | Therapeutic compound and salts |
CN117384091B (zh) * | 2023-12-08 | 2024-02-20 | 四川大学华西第二医院 | 一类酰胺衍生物、合成方法及用途 |
Family Cites Families (41)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4046778A (en) * | 1975-08-13 | 1977-09-06 | Warner-Lambert Company | Processes for the preparation of 4-hydroxy-2H-1-benzothiopyran-3-carboxamide 1,1-dioxides |
JPH0232279B2 (ja) * | 1982-08-12 | 1990-07-19 | Kowa Co | Jihidorobenzopiranjioorunoseiho |
US4609744A (en) * | 1983-04-21 | 1986-09-02 | Merck Frosst Canada Inc. | 4-oxo-benzopyran carboxylic acids |
GB8323293D0 (en) * | 1983-08-31 | 1983-10-05 | Zyma Sa | Substituted flavene and thioflavene derivatives |
US4761425A (en) * | 1983-12-27 | 1988-08-02 | Merck Frosst Canada, Inc. | Leukotriene antagonists |
US4761424A (en) * | 1985-10-01 | 1988-08-02 | Warner-Lambert Company | Enolamides, pharmaceutical compositions and methods for treating inflammation |
GB8626344D0 (en) * | 1986-11-04 | 1986-12-03 | Zyma Sa | Bicyclic compounds |
SE8605504D0 (sv) * | 1986-12-19 | 1986-12-19 | Astra Laekemedel Ab | Novel chroman derivatives |
US5264578A (en) * | 1987-03-20 | 1993-11-23 | Allergan, Inc. | Disubstituted acetylenes bearing heterobicyclic groups and heteroaromatic or phenyl groups having retinoid like activity |
US5344832A (en) * | 1990-01-10 | 1994-09-06 | The Board Of Supervisors Of Louisiana University And Agricultural And Mechanical College | Method for the long term reduction of body fat stores, insulin resistance, hyperinsulinemia and hyperglycemia in vertebrates |
JP2802996B2 (ja) * | 1988-07-11 | 1998-09-24 | 興和株式会社 | 光学活性化合物の製造法 |
US5004744A (en) * | 1988-12-13 | 1991-04-02 | Bayer Aktiengesellschaft | Pyridazinones as pesticides |
US5082849A (en) * | 1989-07-13 | 1992-01-21 | Huang Fu Chich | Quinolinyl-benzopyran derivatives as antagonists of leukotriene D4 |
EP0412939A3 (en) * | 1989-08-11 | 1991-09-04 | Ciba-Geigy Ag | Certain benzopyran and benzothiopyran derivatives |
US5155130A (en) * | 1989-08-11 | 1992-10-13 | Ciba-Geigy Corporation | Certain benzopyran and benzothiopyran derivatives |
MX9200299A (es) * | 1991-02-07 | 1992-12-01 | Roussel Uclaf | Nuevos derivados biciclicos nitrogenados, su procedimiento de preparacion los nuevos compuestos intermedios obtenidos su aplicacion como medicamentos y las composiciones farmaceuticas que los contienen. |
US5281720A (en) * | 1991-02-28 | 1994-01-25 | Merck Frosst Canada, Inc. | Pyranylphenyl hydroxyalkylnaphthoic acids as inhibitors of leukotriene biosynthesis |
US5250547A (en) * | 1991-08-29 | 1993-10-05 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Benzopyran derivatives |
JP3283114B2 (ja) * | 1992-09-07 | 2002-05-20 | クミアイ化学工業株式会社 | 縮合ヘテロ環誘導体及び農園芸用殺菌剤 |
DK148392D0 (da) * | 1992-12-09 | 1992-12-09 | Lundbeck & Co As H | Heterocykliske forbindelser |
IS4164A (is) * | 1993-06-11 | 1994-12-12 | Ab Astra | Efnasambönd sem hindra flæði magasýru |
IL110172A (en) * | 1993-07-22 | 2001-10-31 | Lilly Co Eli | Bicycle compounds and pharmaceuticals containing them |
GB9318431D0 (en) * | 1993-09-06 | 1993-10-20 | Boots Co Plc | Therapeutic agents |
SE9400809D0 (sv) * | 1994-03-10 | 1994-03-10 | Pharmacia Ab | New use of quinoline-3-carboxamide compounds |
JP3664492B2 (ja) * | 1994-05-27 | 2005-06-29 | スミスクライン・ビーチャム・ファーマシューティチ・ソシエタ・ペル・アチオニ | タチキニン nk▲下3▼ 受容体アンタゴニストとしてのキノリン誘導体 |
FR2731706B1 (fr) * | 1995-03-14 | 1997-04-11 | Cird Galderma | Composes heterocycliques aromatiques, compositions pharmaceutiques et cosmetiques les contenant et utilisations |
JPH08337583A (ja) * | 1995-04-13 | 1996-12-24 | Takeda Chem Ind Ltd | 複素環化合物およびその製造法 |
US5763470A (en) * | 1995-06-07 | 1998-06-09 | Sugen Inc. | Benzopyran compounds and methods for their use |
US5869478A (en) * | 1995-06-07 | 1999-02-09 | Bristol-Myers Squibb Company | Sulfonamido substituted benzopyran derivatives |
WO1997004779A1 (en) * | 1995-08-02 | 1997-02-13 | Chiroscience Limited | Quinolones and their therapeutic use |
US5750564A (en) * | 1995-09-12 | 1998-05-12 | Hellberg; Mark | Anti-oxidant esters of non-steroidal anti-inflammatory agents |
CN1200114A (zh) * | 1995-10-19 | 1998-11-25 | 武田药品工业株式会社 | 作为gnrh拮抗剂的喹啉衍生物 |
DE19613591A1 (de) * | 1996-04-04 | 1997-10-09 | Hoechst Ag | Substituierte-Chinolin-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung |
US6110960A (en) * | 1996-06-07 | 2000-08-29 | The Procter & Gamble Company | Dihydrobenzopyran and related compounds useful as anti-inflammatory agents |
JP3076066B2 (ja) * | 1996-08-27 | 2000-08-14 | 塩野義製薬株式会社 | クロメン−3−カルボン酸誘導体 |
US5728846A (en) * | 1996-12-12 | 1998-03-17 | Allergan | Benzo 1,2-g!-chrom-3-ene and benzo 1,2-g!-thiochrom-3-ene derivatives |
CA2279977A1 (en) * | 1997-02-04 | 1998-08-06 | John S. Kiely | 4-substituted-quinoline derivatives and 4-substituted-quinoline combinatorial libraries |
US6034256A (en) * | 1997-04-21 | 2000-03-07 | G.D. Searle & Co. | Substituted benzopyran derivatives for the treatment of inflammation |
US6077850A (en) * | 1997-04-21 | 2000-06-20 | G.D. Searle & Co. | Substituted benzopyran analogs for the treatment of inflammation |
DE19755480A1 (de) * | 1997-12-13 | 1999-06-24 | Gruenenthal Gmbh | Substituierte heterocyclische Benzocycloalkene und ihre Verwendung als analgetisch wirksame Substanzen |
CN1346282A (zh) * | 1998-12-23 | 2002-04-24 | G.D.西尔公司 | 在肿瘤的治疗中使用环加氧酶-2-抑制剂与一种或多种抗肿瘤剂作为联合治疗的方法 |
-
1998
- 1998-10-20 US US09/175,584 patent/US6077850A/en not_active Expired - Lifetime
-
1999
- 1999-10-15 EE EEP200100227A patent/EE200100227A/xx unknown
- 1999-10-15 GE GEAP19995899A patent/GEP20033027B/en unknown
- 1999-10-15 UA UA2001053378A patent/UA75328C2/uk unknown
- 1999-10-15 CU CU20010095A patent/CU23029A3/es unknown
- 1999-10-15 WO PCT/US1999/021460 patent/WO2000023433A1/en not_active Application Discontinuation
- 1999-10-15 HU HU0104316A patent/HUP0104316A3/hu unknown
- 1999-10-15 BR BR9914696-7A patent/BR9914696A/pt not_active IP Right Cessation
- 1999-10-15 EP EP99954621A patent/EP1123285A1/en not_active Withdrawn
- 1999-10-15 IL IL14266799A patent/IL142667A0/xx unknown
- 1999-10-15 EA EA200100451A patent/EA005599B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1999-10-15 JP JP2000577161A patent/JP2002527512A/ja active Pending
- 1999-10-15 NZ NZ511593A patent/NZ511593A/xx unknown
- 1999-10-15 CN CNB998138746A patent/CN1150181C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1999-10-15 KR KR1020017005013A patent/KR20010086438A/ko not_active Application Discontinuation
- 1999-10-15 SK SK541-2001A patent/SK5412001A3/sk unknown
- 1999-10-15 ID IDW20010894A patent/ID30062A/id unknown
- 1999-10-15 AP APAP/P/2001/002143A patent/AP2001002143A0/en unknown
- 1999-10-15 PL PL99347384A patent/PL347384A1/xx not_active Application Discontinuation
- 1999-10-15 TR TR2001/01969T patent/TR200101969T2/xx unknown
- 1999-10-15 AU AU10927/00A patent/AU767655C/en not_active Ceased
- 1999-10-15 CA CA002347910A patent/CA2347910A1/en not_active Abandoned
- 1999-10-15 OA OA00100098A patent/OA11912A/en unknown
- 1999-10-15 CZ CZ20011424A patent/CZ20011424A3/cs unknown
- 1999-10-18 MY MYPI99004485A patent/MY138238A/en unknown
- 1999-10-20 AR ARP990105296A patent/AR024839A1/es unknown
-
2000
- 2000-04-19 TW TW088118137A patent/TWI250979B/zh not_active IP Right Cessation
- 2000-05-11 US US09/569,383 patent/US6271253B1/en not_active Expired - Lifetime
-
2001
- 2001-04-18 IS IS5921A patent/IS5921A/is unknown
- 2001-04-19 ZA ZA200103200A patent/ZA200103200B/en unknown
- 2001-04-19 HR HR20010288A patent/HRP20010288A2/hr not_active Application Discontinuation
- 2001-04-19 NO NO20011940A patent/NO20011940L/no unknown
- 2001-05-16 BG BG105513A patent/BG105513A/xx unknown
- 2001-05-24 US US09/865,177 patent/US6492390B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2002
- 2002-03-07 HK HK02101749.0A patent/HK1040397B/zh not_active IP Right Cessation
- 2002-11-22 US US10/303,150 patent/US7138411B2/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
UA75328C2 (en) | Substituted benzopyran derivatives, pharmaceutical composition and a method for the treatment of inflammation, pain and cancer | |
UA64746C2 (uk) | Заміщені похідні бензопірану, спосіб їх одержання (варіанти), активний інгредієнт лікарського засобу та фармацевтична композиція | |
NO308725B1 (no) | Endotermt reaksjonsapparat | |
CA2914620A1 (en) | Heterocyclic derivatives and use thereof | |
EP1701942A1 (en) | Non-nucleotide reverse transcriptase inhibitors | |
RU2153497C2 (ru) | Производные пирона, фармацевтическая композиция с антивирусной и антибактериальной активностью на их основе и способ лечения вызванных ретровирусом инфекции или заболевания | |
AU2004200675A1 (en) | Substituted benzopyran analogs for the treatment of inflammation | |
MXPA01003997A (en) | Substituted benzopyran analogs for the treatment of inflammation | |
CZ367399A3 (cs) | Substituované benzopyranové deriváty pro léčení zánětu | |
MXPA99009690A (en) | Substituted benzopyran derivatives for the treatment of inflammation |