CZ20011424A3 - Substituované benzopyranové analogy pro léčení zánětů - Google Patents

Substituované benzopyranové analogy pro léčení zánětů Download PDF

Info

Publication number
CZ20011424A3
CZ20011424A3 CZ20011424A CZ20011424A CZ20011424A3 CZ 20011424 A3 CZ20011424 A3 CZ 20011424A3 CZ 20011424 A CZ20011424 A CZ 20011424A CZ 20011424 A CZ20011424 A CZ 20011424A CZ 20011424 A3 CZ20011424 A3 CZ 20011424A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
trifluoromethyl
chloro
benzopyran
carboxylic acid
alkyl
Prior art date
Application number
CZ20011424A
Other languages
English (en)
Inventor
Jeffrey S. Carter
Balekudru Devadas
John J. Talley
David L. Brown
Matthew J. Graneto
Donald J. Rogier Jr.
Srinivasan R. Nagarajan
Cathleen E. Hanau
Susan J. Hartmann
Cindy L. Ludwig
Suzanne Metz
Donald KORTE
Stephen R. Bertenshaw
Mark G. Obukowicz
Original Assignee
G. D. Searle & Co.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=22640811&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=CZ20011424(A3) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by G. D. Searle & Co. filed Critical G. D. Searle & Co.
Publication of CZ20011424A3 publication Critical patent/CZ20011424A3/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C07D215/54—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/22—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/58—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/78—Ring systems having three or more relevant rings
    • C07D311/92—Naphthopyrans; Hydrogenated naphthopyrans
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D335/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D335/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D335/06—Benzothiopyrans; Hydrogenated benzothiopyrans
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
    • C07D407/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings
    • C07D407/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
    • C07D407/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings
    • C07D407/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D493/00—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system
    • C07D493/02—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D493/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pyrane Compounds (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
  • Medicines Containing Plant Substances (AREA)

Description

Vynález se týká substituovaných benzopyranových analogů, kompozic s jejich obsahem a léčení poruch zprostředkovaných cyklooxygenázou-2, jako jsou záněty a poruchy vztahující se k zánětům.
Dosavadní stav techniky
Předložená přihláška je částečnou pokračovací přihláškou přihlášky č. 09/062,537, podané 17. dubna 1998, která je částečnou pokračovací přihláškou přihlášky č. 60/044,485, podané 21. dubna 1997.
Prostaglandiny hrají velmi významnou roli při zánětlivých procesech a inhibice tvorby prostaglandinů, obzvláště tvorby PGG2, PGH2 a PGE2, je běžným cílem vývoje protizánětlivých léčiv.
Běžná nesteroidální protizánětlivá léčiva (NSAID), která jsou účinná pro snižování prostaglandiny indukované bolesti a otoků spojených se zánětlivým procesem, jsou však také účinná při ovlivňování dalších prostaglandiny regulovaných procesů, které nejsou spojeny se zánětlivým procesem. Používání velkých dávek nejběžnějších NSAID proto může vyvolat závažné vedlejší účinky, které zahrnují život ohrožující vředy, což omezuje terapii.
jejich terapeutický potenciál. Alternativou pro NSAID je používání kortikosteroidů, které má ještě drastičtější vedlejší účinky, obzvláště pokud se jedná o dlouhodobou • ·
Bylo zjištěno, že dosavadní NSAID zamezuji tvorbě prostaglandinů inhibicí enzymů v lidské dráze kyseliny arachidonové a prostaglandinů, mezi něž patří enzym cyklooxygenáza (COX). Nedávný objev indukovatelného enzymu, souvisejícího se záněty (nazvaného cyklooxygenáza-2 (COX-
2) nebo prostaglandin G/H syntáza II, představuje výhodný cíl pro inhibici, který účinněji omezuje záněty a přináší méně drastické vedlejší účinky.
V nedávné době došlo k významnému výzkumu týkajícího se některých rolí cyklooxygenázy-2. Bylo zjištěno, že COX-2 je zvýšeně exprimovaná u benigních a maligních nádorů (K. Subbaramaiah a kol., Proč. Soc. Exp. Biol. Med., 216, 201 (1997)) včetně rakoviny plic (T. Hida a kol., Anticancer Res., 18, 775-82 (1998)), Barrettova jícnu (K. Wilson, Rakovina Res., 58, 2929-34 (1998)) a rakoviny kůže (S. Buckman a kol., Carcinogenesis, 19, 723-29 (1998)). Enzym je exprimován v buňkách dýchacích cest s implikací při astmatu (P. Barnes a kol., Lung Biol. Health Dis., 114, 111-27 (1998)). Cox-2 hraje také významnou roli mezi jiným při předčasném porodu, angiogenesi (M. Tsujii a kol., Cell, 93, 705-16 (1998)), vaskulárním rejekci (M. Bustos, J. Clin. Invest., 100, 1150-58 (1997)), HIV indukované apoptóze (G. Bagetta a kol., Biochem. Biophys. Res. Commun., 244, 819-24 (1998)), neurodegeneraci (T. Sandhya a kol., Brain Res., 788, 223-31 (1998)), zánětlivém střevním onemocnění, kolitidě, (I. Singer a kol., Gastroenterology, 115, 297-306 (1998)), cerebrální ischemií (S. Nogawa a kol., Proč. Nati. Acad. Sci. , 95, 10966-71 (1998)), hypertenzi (A. Nasjletti, Hypertension, 31, 194-200
(1997) ) .
Léčiva, která inhibuji cyklooxygenázu, ovlivňuji mezi jiným rakovinu trakčniku (T. Kawamori a kol., Cancer Res., 58, 909-12 (1998)), alergickou neuritidu (K. Miyamoto a kol., Neuro Report, 9, 2331-4 (1998)), demenci, infekce popálenin (M. Shoup, J. Trauma: Inj., Infec., Crit. care, 45, 215-21 (1998)), cytomegalovirovou infektivitu (E. Speir a kol., Circ. Res., 83, 210-16 (1998)), lumbago (H. Bosch, Curr. Med. Res. Opin., 14, 29-38 (1997)).
Níže uvedené reference popisující protizánětlivý účinek, ukazují pokračující úsilí nalézt bezpečná a účinná protizánětlivá činidla. Nové benzopyranové, dihydrochinolinové, benzothiopyranové a dihydronaftalenové deriváty, které jsou zde popsány jako bezpečná a také účinná protizánětlivá jsou také výsledkem uvedeného výzkumu.
Substituované benzopyranové, dihydrochinolinové, benzothiopyranové a dihydronaftalenové deriváty, které jsou zde popsány, selektivně inhibuji cyklooxygenázu-2 ve srovnání s cyklooxygenázou-1.
US patent č. 5,618,843, Fisher a kol., obecně popisuje kyselé substituované bicyklické skupiny jako antagonisty Ilb/IIIA, WO 94/13659, publikovaná 23. června 1994, popisuje fúzované benzo sloučeniny pro léčbu poruch CNS. Manrao a kol. (J. Indián. Counc. Chem., 12, 38-41 (1996)) popisuje karboxy kumarinimidové deriváty a jejich antifungální účinek. US patent č. 5,348,976, Shibata a kol., popisuje amidově substituované benzopyrany jako antifungální činidla.
W096/40110, publikovaná 19.
prosince
1996, popisuj e benzopyranové deriváty jako modulátory
Loiodice a kol. (Tetrahedron, 6, 1001-11 tyrosin kinázy.
(1995)) popisuje přípravu 6-chlor-2,3-dihydro-4H-l-benzopyran karboxylové kyseliny.
Clemence a kol. (J. Med. Chem., 31, 1453-62, (1988)) popisuje 4-hydroxy-3-chinolinkarboxylové kyseliny jako výchozí materiál pro přípravu protizánětlivých léčiv.
Lazer, a kol. (J. Med. Chem., 40, 980-89 (1997)) popisuje benzothiopyran karboxyláty jako výchozí materiál pro přípravu protizánětlivých léčiv.
US 5,281,720, Young a kol., popisuje naftoové kyseliny jako inhibitory lipoxygenázy. US 5,348,976, Shibata a popisuje amidově substituované benzopyrany antifungální činidla. US 5,004,744, Weissmiller a popisuj e 2H-benzopyran-3-karboxylovou meziprodukt pro přípravu pesticidů. US kol. , popisuj e
5-lipoxygenázy. US 4-oxo-benzopyrany 4,609,744, karboxylové 5,082,849, antagonisty 1996, popisuje 2H-benzopyran-3-karboxylovou kyselinu jako meziprodukty. W088/04654, publikovaná 30. června 1988, popisuje 2H-benzopyran-3-karboxylovou kyselinu meziprodukt. EP412,939, publikovaná 13. února 1991, popisuje
Young kol. , jako kol. , jako kyselinu
4,814,346, Albert a jako inhibitory
Rokách, popisuje leukotrienů. US
4-oxo-benzopyranleukotrienů. US
3-fenylbenzopyrany
4,761,425, Girard jako antagonisty a kol., popisuje kyseliny jako antagonisty
Huang a kol., popisuje 4-oxo-benzopyrany jako leukotrienů. W095/07274, publikovaná 16. března 2H-benzopyran-3-karboxylovou kyselinu
W088/04654, publikovaná 30. června
substituované chromeny jako inhibitory 5-lipoxygenázy. JP2-22272 popisuje benzopyran-3-karboxylové kyseliny. JP59-29681 popisuje 8-methoxy-benzopyran-3-karboxylovou kyselinu jako meziprodukt. Bunting a kol. (Can. J. Chem., 62, 1301-07 (1984)) popisuje syntézu 2-hydroxy-l,2-dihydro chinolinů. Ukhin a kol. (Izv. Akad. Nauk. Ser. Khim., 5, 1222-28 (1996)) popisují syntézu [2-morfolino6-nitrobenzopyran)-3-karboxylátu. Gupta a kol. (Indián J. Chem., 21B, 344-347 (1982)) popisují chromen-3-karboxylovou kyselinu jako meziprodukt pro přípravu centrálně působících svalových relaxantů. Rene a Royer (Eur. J. Med. Chem.
Chim. Ther., 10, 72-78 (1975)) popisují přípravu chromen3-karboxylové kyseliny. US patent č. 4,665,202, Rimbault a kol., popisuje 2-fenyl substituovaný flaveny a thioflaveny jako inhibitory 5-lipoxygenázy. U.S. patent č. 5,250,547,
Lochead a kol., popisuje benzopyranové deriváty jako inhibitory 5-lipoxygenázy. Satoh a kol. (J. Med. Chem., 36, 3580-94 (1993)) popisují substituované chromeny jako inhibitory
Stanton a inhibitory
5-lipoxygenázy. kol., popisuj e 5-lipoxygenázy
U.S. patent substituované a konkrétně
č. 5,155,130, chromeny jako
6-benzyloxy-2Hbenzopyran-3-karboxylová kyselina ve formě meziprodukt.
Sloučeniny podle předloženého vynálezu však nebyly popsány jako protizánětlivé inhibitory cyklooxygenázy.
Podstata vynálezu
Předložený vynález se týká třídy sloučenin, použitelných při léčení poruch zprostředkovaných cyklooxygenázou-2, která je definovaná obecným vzorcem I
R
ve kterém
X je zvolen ze souboru, zahrnujícího 0, S, CRcRb a NRa;
Ra je zvolen ze souboru, zahrnujícího hydrido, C1-C3-alkyl,
(popřípadě substituovaný karboxy-Ci-C6-alkyl; fenyl)-Ci-C3-alkyl, acyl a
ve kterém každý z Rb a Rc je nezávisle zvolen ze souboru,
zahrnujícího hydrido, Ci- -C3-alkyl, f enyl-Ci-C3-alkyl,
Ci-C3-per fluor alkyl, atom chloru, Ci-C6-alkylthio,
Ci-C6-alkoxy, nitro, kyano a kyano-Ci-C3-alkyl;
nebo CRbRc vytváří 3-6 členný cykloalkylový kruh;
ve kterém R je zvolen ze souboru, zahrnujícího karboxyl, aminokarbonyl, Ch-Cg-alkylsulfonylaminokarbonyl a
Ci-Cg-alkoxykarbonyl;
ve kterém R je zvolen ze souboru, zahrnujícího hydrido, fenyl, thienyl, Ci-Cg--alkyl a C2-Cg-alkenyl;
ve kterém R1 je zvolen ze souboru, zahrnujícího
Ci-C3-perf luoralkyl, atom chloru, Ci-Ce-alkylthio,
Ci-Cg-alkoxy, nitro, kyano a kyano-Ci-C3-alkyl;
ve kterém R2 je jeden nebo více zbytků nezávisle zvolených ze souboru, zahrnujícího hydrido, atom halogenu, Ci-C6-alkyl, C2-C6-alkenyl, C2-C6-alkinyl, halogenC2-C6-alkinyl, aryl-Ci-C3-alkyl, aryl-C2-C6-alkinyl, arylC2-C6-alkenyl, Ci-C6-alkoxy, methylendioxy, Ci-C6-alkylthio, Ci-C6-alkylsulfinyl, aryloxy, arylthio, arylsulfinyl, heteroaryloxy, Ci-Cg-alkoxy-Ci-Cg-alkyl, aryl-Ci-C6-alkyloxy, heteroaryl-Ci-C6-alkyloxy, aryl-Ci-C6-alkoxy-Ci-C6-alkyl, Ci-C6-halogenalkyl, Ci-C6-halogenalkoxy, Ci-C5-halogenalkylthio, Ci-C6-halogenalkylsulfinyl, Ci-C6-halogenalkylsulfonyl, C1-C3-(halogenalkylCi-C3-hydroxyalkyl, Ci-C6-hydroxyalkyl, hydroxyiminoCi-C6-alkyl, Ci~C6-alkylamino, arylamino, aryl-Ci-C6-alkylamino, heteroarylamino, heteroaryl-Ci-C6-alkylamino, nitro, kyano, amino, aminosulfonyl, Ci-C6-alkylaminosulfonyl, arylaminosulfonyl, heteroarylaminosulfonyl, aryl-Ci-Cg-alkylaminosulfonyl, heteroaryl-Ci-C6-alkylaminosulfonyl, heterocyklylsulfonyl, Ci-Cg-alkylsulfonyl, aryl-Ci-Cg-alkylsulfonyl, popřípadě substituovaný aryl, popřípadě substituovaný heteroaryl, aryl-Ci-Cg-alkylkarbonyl, heteroaryl-Ci-C6~alkylkarbony1, heteroarylkarbony1, arylkarbonyl, aminokarbonyl, Ci-Cg-alkoxykarbonyl, formyl, Ci-C6-halogenalkylkarbonyl a Ci-Cg-alkylkarbonyl; a ve kterém atomy A kruhu, označené A1, A2, A3 a A4, jsou nezávisle zvoleny ze souboru, zahrnujícího atom uhlíku a atom dusíku, s podmínkou, že alespoň dva z atomů A1, A2, A3 a A4 představují atom uhlíku;
nebo R2 společně s kruhem A vytváří zbytek, zvolený ze souboru, který zahrnuje naftyl, chinolyl, isochinolyl, chinolizinyl, chinoxalinyl a dibenzofuryl;
nebo jejich isomery nebo farmaceuticky přijatelné soli.
Související třída sloučenin, použitelných pro léčení poruch zprostředkovaných cyklooxygenázou-2, je definována obecným vzorcem I':
ve kterém
X je zvolen ze souboru, zahrnujícího 0, S, CRcRb a NRa;
Ra je zvolen ze souboru, zahrnujícího hydrido, Ci-C3-alkyl, (popřípadě substituovaný fenyl)-Ci-C3-alkyl, alkylsulfonyl, fenylsulfonyl, benzylsulfonyl, acyl a karboxy-Ci-Cg-alkyl;
ve kterém každý z Rb a Rc je nezávisle zvolen ze souboru, zahrnujícího hydrido, Ci-C3-alkyl, fenyl-Ci-C3-alkyl, Ci~C3-perf luoralkyl, atom chloru, Ci-Cg-alkylthio, Ci-Cg-alkoxy, nitro, kyano a kyano-Ci-C3-alkyl;
nebo CRcRb vytváří cyklopropylový kruh;
···· ··· ··· • · ····· ·· ve kterém R je zvolen ze souboru, zahrnujícího karboxyl, aminokarbonyl, Ci~C6-alkylsulfonylaminokarbonyl a
C i-C6-alkoxykarbonyl;
ve kterém R je zvolen ze souboru, zahrnujícího hydrido, fenyl, thienyl, C2-C6-alkinyl a C2-C6-alkenyl;
ve kterém R1' je zvolen ze souboru, zahrnujícího Ci-C3-perf luoralkyl, atom chloru, Ci-C6-alkylthio,
Ci~C6-alkoxy, nitro, kyano a kyano-Ci-C3-alkyl ve kterém R2 je jeden nebo více zbytků nezávisle zvolených ze souboru, zahrnujícího hydrido, atom halogenu, Ci-C6-alkyl, C2-C6-alkenyl, C2-C6-alkinyl, halogenC2-C6-alkinyl, aryl-Ci-C3-alkyl, aryl-C2-C6-alkinyl, arylC2-C6-alkenyl, Ci-Cg-alkoxy, methylendioxy, Ci-Cg-alkylthio, Ci~C6-alkylsulfinyl, -O(CF2)-2O-, aryloxy, arylthio, arylsulfinyl, heteroaryloxy, Ci-Cg-alkoxy-Cy-Ce-alkyl, arylCi-C6-alkyloxy, heteroaryl-Ci-Cg-alkyloxy, aryl-Ci-C6-alkoxyCi-C6-alkyl, Ci-C6-halogenalkyl, Ci-Cg-halogenalkoxy, Ci-C6-halogenalkylthio, Ci-C6-halogenalkylsulfinyl, Ci-C6-halogenalkylsulfonyl, C1-C3- (halogenalkylCi-C3-hydroxyalkyl, Ci-Cg-hydroxyalkyl, hydroxyiminoCi-C6-alkyl, Ci-C6-alkylamino, arylamino, aryl-Ch-Cg-alkylamino, heteroarylamino, heteroaryl-Ci-Cg-alkylamino, nitro, kyano, amino, aminosulfonyl, Ci-Cg-alkylaminosulfonyl, arylaminosulfonyl, heteroarylaminosulfonyl, arylCi-C6-alkylaminosulfonyl, heteroaryl-Ci-Cg-alkylaminosulfonyl, heterocyklylsulfonyl, Ci-Cg-alkylsulfonyl, arylCi-C6-alkylsulfonyl, popřípadě substituovaný aryl, popřípadě substituovaný heteroaryl, aryl• · • ·
CT-Cg-alkylkarbonyl, heteroaryl-Ci~C6-alkylkarbonyl, heteroarylkarbonyl, arylkarbonyl, aminokarbonyl, Ci-Cg-alkoxykarbonyl, formyl, Ci-C6-halogenalkylkarbonyl a Ci-Cg-alkylkarbonyl; a ve kterém atomy A kruhu, označené A1, A2, A3 a A4, jsou nezávisle zvoleny ze souboru, zahrnujícího atom uhlíku a atom dusíku, s podmínkou, že alespoň dva z atomů A1, A2, A3 a A4 představují atom uhlíku;
nebo R2 společně s kruhem A vytváří zbytek, zvolený ze souboru, který zahrnuje naftyl, chinolyl, isochinolyl, chinolizinyl, chinoxalinyl a dibenzofuryl;
nebo jejich isomery nebo farmaceuticky přijatelné soli.
Vztahující se třída sloučenin, použitelných pro léčení poruch zprostředkovaných cyklooxygenázou-2, je definována obecným vzorcem I:
ve kterém X je zvolen ze souboru, zahrnujícího 0 nebo S nebo NRa;
Ra je alkyl;
···· · · · ·«· • · ····· · · ve kterém R je zvolen ze souboru, zahrnujícího karboxyl, aminokarbonyl, alkylsulfonylaminokarbonyl a alkoxykarbonyl;
ve kterém R1 je zvolen ze souboru halogenalkyl, alkyl, aralkyl, cykloalkyl a aryl popřípadě substituovaný jedním nebo více zbytky, zvolenými ze souboru, zahrnujícího alkylthio, nitro a alkylsulfonyl; a ve kterém R2 je jeden nebo více zbytků, zvolených ze souboru, zahrnujícího hydrido, atom halogenu, alkyl, aralkyl, alkoxy, aryloxy, heteroaryloxy, aralkyloxy, heteroaralkyloxy, halogenalkyl, halogenalkoxy, alkylamino, arylamino, aralkylamino, heteroarylamino, heteroarylalkylamino, nitro, amino, aminosulfonyl, alkylaminosulfonyl, arylaminosulfonyl, heteroarylaminosulfonyl, aralkylaminosulfonyl, heteroaralkylaminosulfonyl, heterocyklosulfonyl, alkylsulfonyl, popřípadě substituovaný aryl, popřípadě substituovaný heteroaryl, aralkylkarbonyl, heteroarylkarbonyl, arylkarbonyl, aminokarbonyl, a alkylkarbonyl;
nebo R2 společně s kruhem A vytváří zbytek naftyl;
nebo jejich isomery nebo farmaceuticky přijatelné soli.
Sloučeniny podle předloženého vynálezu jsou neomezujícím způsobem použitelné pro léčbu zánětů a pro léčbu dalších poruch zprostředkovaných cyklooxygenázou-2, jako jsou analgetika pro léčbu bolesti včetně bolesti hlavy nebo jako antipyretika pro léčbu horečky. Sloučeniny podle předloženého vynálezu mohou být použity pro léčbu
artritidy, zahrnující neomezujícím způsobem revmatoidní artritidu, spondyloartropatií, artritidu typu dny, osteoartritidu, systemický lupus erythematosus a juvenilní artritidu. Sloučeniny podle předloženého vynálezu mohou být použity pro léčbu astmatu, bronchitidy, menstruačních křečí, předčasného porodu, tendinitidy, bursitidy, alergické neuritidy, cytomegalovirových infekcí, apoptózy včetně HIV indukované apoptózy, lumbaga, jaterních onemocnění včetně hepatitidy, kožních stavů jako je psoriáza, ekzém, akné, poškození UV zářením, popáleniny a dermatitida a pooperačních zánětů včetně zánětů v oční chirurgii, jako je chirurgie šedého zákalu a refrakční chirurgie. Sloučeniny podle předloženého vynálezu je také možno použít pro léčení gastrointestinálních stavů, jako je zánětlivé střevní onemocnění, Crohnova nemoc, gastritida, syndrom střevního podráždění a vředová kolitida. Sloučeniny podle předloženého vynálezu mohou být použitelné pro léčení zánětů při takových nemocích jako jsou migrénové bolesti, periarteritis nodosa, tyroiditida, aplastická anemie, Hodgkinova nemoc, sklerodoma, revmatická horečka, diabetes typu I, onemocnění nervosvalových plotének včetně myasthenia gravis, onemocnění bílé hmoty včetně roztroušené sklerózy, sarkoidózy, nefrotického syndromu, Behcetova syndromu, polymyositidy, gingivitidy, nefritidy, hypersenzitivity, otoků vznikajících po zranění, včetně otoků mozku, ischemie myokardu a podobně. Sloučeniny mohou být také použity pro léčení očních onemocnění jako je retinitida, konjunktivitida, retinopatie, uveitida, oční fotofobie a akutní poranění oční tkáně. Sloučeniny mohou být také použity pro léčení zánětů plic, jako jsou záněty související s virovými infekcemi a cystické fibrózy a při • · · » ··· · * · « · ····· ·« • · ······ ······· · · ·· ·· · resorpci kostní hmoty související s osteoporózou.
Sloučeniny mohou být také použity pro léčení jistých poruch centrálního nervového systému, jako jsou kortikální demence včetně Alzheimerovy nemoci, neurodegenerace a poškození centrálního nervového systému, vzniklého v důsledku mrtvice, ischemie a traumatu. Výraz léčení zahrnuje částečnou nebo úplnou inhibici demence, včetně Alzheimerovy nemoci, vaskulární demence, multiinfarktové demence, presenilní demence, alkoholické demence a senilní demence.
Sloučeniny podle předloženého vynálezu jsou použitelné jako protizánětlivá činidla, jako například pro léčbu artritidy, s dodatečným příznivým efektem způsobeným významně menším množstvím vedlejších účinků. Tyto sloučeniny mohou být také použity pro léčení alergické rinitidy, respiračního distress syndromu, endotoxinového šoku a jaterních onemocnění. Sloučeniny mohou být také použity pro léčení bolesti, zahrnující neomezujícím způsobem pooperační bolest, zubní bolest, svalovou bolest a bolest vznikající při rakovině.
Výše uvedené způsoby mohou být použity neomezujícím způsobem pro léčbu a prevenci se záněty souvisejících kardiovaskulárních poruch. Způsoby mohou být použity pro léčbu a prevenci vaskulárních onemocnění, koronárního arteriálního onemocnění, aneurysmatu, vaskulárního rejekce, arteriosklerózy, aterosklerózy včetně aterosklerózy srdečního transplantátu, infarktu myokardu, embolie, mrtvice, trombózy, včetně cévní trombózy, angíny včetně nestabilní angíny pectoris, zánětu koronárních plátů,
• · · · · · · • · · · · · · · ·· · bakteriálně-indukovaných zánětů včetně
Chlamydiaindukovaných zánětů, viry indukovaných zánětů a zánětů souvisejících s chirurgickými zákroky jako jsou vaskulární štěpy včetně chirurgie bypassů koronárních arterií, revaskularizačních procedur včetně angioplastiky, vkládání stentů, endarterektomie, nebo dalších invazivních procedur týkajících se arterií, cév a kapilár.
Sloučeniny mohou být neomezujícím způsobem použity pro léčení poruch souvisejících s angiogenesí.
Podle předloženého vynálezu mohou být sloučeniny podávány subjektu, který má potřebu inhibice angiogenese. Způsoby mohou být použity pro léčení neoplasie, včetně metastáz; oftalmologických stavů jako je rejekce štěpu rohovky, oční neovaskularizace, retinální neovaskularizace včetně neovaskularizace po zranění nebo infekci, diabetické retinopatie, makulární degenerace, retrolentikulární fibroplasie a neovaskulárního glaukomu; vředových onemocnění jako jsou žaludeční vředy; patologických ale nemaligních stavů jako jsou hemangiomy, včetně infantilních hemaginomů, angiofibromů nosohltanu a vaskulární nekrózy kosti; a poruch ženského reprodukčního systému jako je endometrióza.
Sloučeniny podle předloženého vynálezu mohou být použity pro prevenci nebo léčení benigních a maligních nádorů/neoplasií včetně rakoviny, jako je kolorektální rakovina, rakovina mozku, rakovina kosti, epiteliální buněčné neoplasie (epiteliální karcinom) jako je karcinom z bazálních buněk, adenokarcinom, gastrointestinální rakovina • 4 jako je rakovina rtu, rakovina úst, rakovina j icnu, rakovina tenkého střeva a rakovina žaludku, rakovina trakčniku, rakovina jater, rakovina močového měchýře, rakovina slinivky břišní, rakovina vaječníků, rakovina děložního čípku, rakovina plic, rakovina prsu rakovina kůže, jako je rakovina dlaždicobuněčného epitelu a bazálních buněk, rakovina prostaty, karcinom ledvinných buněk a další známé rakoviny, které se týkají epiteliálnich buněk v těle. Výhodně je neoplasie zvolena ze souboru, zahrnujícího gastrointestinální rakovinu, Barrettův jícen, rakovinu jater, rakovinu močového měchýře, rakovinu slinivky břišní, rakovina vaječníků, rakovinu prostaty, rakovinu děložního čípku, rakovinu plic, rakovinu prsu a rakovinu, jako je rakovina dlaždicobuněčného epitelu a bazálních buněk. Sloučeniny mohou být použity pro léčení fibrózy, ke které dochází po léčbě ozařováním. Způsob může být použit u subjektů s adenomatózními polypy, včetně pacientů s familiální adenomatózní polypóza (FAP). Kromě toho mohou být způsoby podle předloženého vynálezu použity pro prevenci vytváření polypů u pacientů s rizikem FAP.
Podávání sloučenin podle předloženého vynálezu může být prováděno samostatně nebo v kombinaci s dalšími terapiemi, známými odborníkům v oboru pro prevenci nebo léčení neoplasií. Alternativně mohou být sloučeniny podle předloženého vynálezu použity v konjunktivní terapii. Jako příklad mohou být sloučeniny podávány samostatně nebo spolu s dalšími antineoplastickými činidly nebo dalšími inhibičními činidly nebo dalšími léčivy nebo živinami.
Existuje velké množství antineoplastických činidel, která jsou komerčně dostupná, v klinickém ověřováni nebo v preklinickém vývoji a mohou být zvolena pro léčeni neoplasii v kombinované chemoterapii. Taková antineoplastická činidla se děli do několika hlavních kategorii, konkrétně činidla antibiotického typu, alkylační činidla, antimetabolická činidla, hormonální činidla, imunologická činidla, činidla typu interferonů a ostatní činidla. Alternativně mohou být použita další antineoplastická činidla jako jsou proteázy s kovovou matricí (MMP), SOD mimetika nebo ανβ inhibitory.
První skupina antineoplastických činidel, která může být použita v kombinaci se sloučeninami podle předloženého vynálezu sestává z antineoplastických činidel antimetabolického typu. Vhodná antineoplastická činidla antimetabolického typu mohou být zvolena ze souboru, zahrnujícího S-FU-fibrinogen, kyselinu akanthifolovou, aminothiadiazol, sodnou sůl brekvinaru, carmofur, CibaGeigy CGP-30694, cyklopentyl cytosin, cytarabin fosfát stearát, cytarabinové konjugáty, Lilly DATHF, Merrel Dow DDFC, dezaguanin, dideoxycytidin, dideoxyguanosin, didox, Yoshitomi DMDC, doxifluridin, Wellcome EHNA, Měrek and Co. EX-015, fazarabin, floxuridin, fludarabin fosfát, 5-fluoruracil, N-(2'-furanidyl)-5-fluoruracil, Daiichi Seiyaku FO-152, isopropyl pyrrolizin, Lilly LY-188011, Lilly LY-264618, methobenzaprim, methotrexát, Wellcome MZPES, norspermidin, NCI NSC-127716, NCI NSC-264880, NCI NSC-39661, NCI NSC-612567, Warner-Lambent PALA, pentostatin, piritrexim, plicamycin, Asahi Chemical PL-AC, Takeda TAC-788, thioguanin, tiazofurin, Erbamont TIF, trimetrexát, inhibitory tyrosin kinázy, inhibitory proteinu tyrosin kinázy, Taiho UFT a uricytin.
Druhá třída antineoplastických činidel, která mohou být použita v kombinaci se sloučeninami podle předloženého vynálezu zahrnuje antineoplastická činidla alkylačního typu. Vhodná antineoplastická činidla alkylačního typu mohou být zvolena ze souboru, zahrnujícího Shionogi 254-5, aldo-fosfamidové analogy, altretamin, anaxiron, Boehringer Mannheim BBR-2207, bestrabucil, budotitan, Wakunaga CA-102, carboplatin, carmustin, Chinoin-139, Chinoin-153, chlorambucil, cisplatin, cyklofosfamid, Američan Cyanamid CL-286558, Sanofi CY-233, cyplatate, Degussa D-19-384,
Sumimoto DACHP(Myr)-2, difenylspiromustin, diplatinová cytostatika, deriváty
Erba distamycinu, Chugai
DWA-2114R,
ITI E09, elmustin,
Erbamont FCE-24517, sodná sůl estramustin fosfátu, fotemustin, Unimed G-6-M,
Chinoin
GYKI-17230, hepsul-fam, ifosfamid, iproplatin, lomustin, mafosfamid, mitolactol, Nippon Kayaku NK-121,
NCI NSC264395,
NCI NSC-342215, oxaliplatin,
Upjohn PCNU, prednimustin, Proter PTT-119, ranimustin, semustin,
SmithKline SK&F-101772, Yakult Honsha SN-22, spiromustin,
Tanabe Seiyaku TA-077, tauromustin, temozolomid, teroxiron, tetraplatin a trimelamol.
Třetí třída antineoplastických činidel, která mohou být použita v kombinaci se sloučeninami podle předloženého vynálezu zahrnuje antineoplastická činidla antibiotického typu. Vhodná antineoplastická činidla antibiotického typu mohou být zvolena ze souboru, zahrnujícího Taiho 4181-A, aclarubicin, actinomycin D, aktinoplanon, Erbamont ADR-456, deriváty aeroplysininu, Ajinomoto AN-201-II, Ajinomoto
AN-3, Nippon Soda anisomyciny, anthracyklin, azino-mycin-A, bisucabezin, Bristol-Myers BL-6859, Bristol-Myers BMY25067, Bristol-Myers BMY-25551, Bristol-Myers BMY-26605, Bristol-Myers BMY-27557, Bristol-Myers BMY-28438, bleomycin sulfát, bryostatin-1, Taiho C-1027, calichemycin, chromoximycin, dactinomycin, daunorubicin, Kyowa Hakko DC102, Kyowa Hakko DC-79, Kyowa Hakko DC-88A, Kyowa Hakko DC89-A1, Kyowa Hakko DC92-B, ditrisarubicin B, Shionogi DOB-41, doxorubicin, doxorubicin-fibrinogen, elsamicin-A, epirubicin, erbstatin, esorubicin, esperamicin-Al, esperamicin-Alb, Erbamont FCE-21954, Fujisawa FK-973, fostriecin, Fujisawa FR-900482, glidobaktin, gregatin-A, grincamycin, herbimycin, idarubicin, illudiny, kazusamycin, kesarirhodiny, Kyowa Hakko KM-5539, Kirin Brewery KRN-8602, Kyowa Hakko KT-5432, Kyowa Hakko KT-5594, Kyowa Hakko KT6149, Američan Cyanamid LL-D49194, Meiji Seika ME 2303, menogaril, mitomycin, mitoxantron, SmithKline M-TAG, neoenaktin, Nippon Kayaku NK-313, Nippon Kayaku NKT-01, SRI
Internátional
NSC-357704, oxalysin, oxaunomycin, peplomycin, pilatin, pirarubicin, porothramycin, pyrindamycin A,
Tobishi
RA-I, rapamycin, rhizoxin, rodorubicin, sibanomicin, siwenmycin, Sumitomo SM-5887,
Snow Brand
SN-706,
Snow Brand SN-07, sorangicin-A, sparsomycin, SS Pharmaceutical SS-21020, SS Pharmaceutical
SS-73138, SS Pharmaceutical SS-9816B, steffimycin B, Taiho
4181-2, talisomycin, Takeda TAN-868A, terpentecin, thrazin, tricrozarin A, Upjohn U-73975, Kyowa Hakko UCN-10028A, Fujisawa WF-3405, Yoshitomi Y-25024 a zorubicin.
Čtvrtá třída antineoplastických činidel, která mohou být použita v kombinaci se sloučeninami podle předloženého • · * · • · • · · · vynálezu zahrnuje třídu dalších antineoplastických činidel, zvolených ze souboru, zahrnujícího alfa-karoten, alfadifluormethyl-arginin, acitretin, Biotec AD-5, Kyorin AHC52, alstonin, amonafid, amfethinil, amsacrin, Angiostat, ankinomycin, anti-neoplaston A10, antineoplaston A2, antineoplaston A3, antineoplaston A5, antineoplaston AS2-1, Henkel APD, afidicolin glycinát, asparaginázu, Avarol, baccharin, batracylin, benfluron, benzotript, IpsenBeaufour BIM-23015, bisantren, Bristo-Myers BMY-40481, Vestar boron-10, bromfosfamid, Wellcome BW-502. Wellcome BW-773, caracemid, hydrochlorid carmethizolu, Ajinomoto CDAF, chlorsulfachinoxalon, Chemes CHX-2053, Chemex CHX100, Warner-Lambent CI-921, Warner-Lambent CI-937, Warner
Lambent CI-941,
Warner-Lambent
CI-958, clanfenur, claviridenon,
ICN sloučeninu 1259,
ICN sloučeninu 4711,
Contracan,
Yakult Honsha CPT-11, crisnatol, curaderm, cytochalasin B, cytarabin, cytocytin, Merz D-609, DABIS maleát, dacarbazin, datelliptinium, didemnin-B, dihaematoporfyrin ether, dihydrolenperon, dinalin, distamycin, Toyo Pharmar DM-341, Toyo Pharmar DM-75,
Daiichi Seiyaku DN-9693, elliprabin, elliptinium acetát,
Tsumura EPMTC, ergotamin, etoposid, etretinát, fenretinid, Fujisawa FR-57704, gallium nitrát, genkwadafnin, Chugai GLA-43, Glaxo GR-63178, grifolan NMF-5N, hexadecylfosfocholin, Green Cross HO-221, homoharringtonin, hydroxymočovinu, BTG ICRF-187, ilmofosin, isoglutamin, isotretinoin, Otsuka JI-36, Ramot K-477, Otsuak K-76COONa, Kureha Chemical K-AM, MECT Corp KI-8110, Američan Cyanamid 1-623, leukoregulin, lonidamin, Lundbeck LU-23-112, Lilly LY-186641, NCI (US) MAP, marycin, Merrel Dow MDL-27048, Médeo MEDR-340, merbaron, merokyaninové deriváty, methylanilinoacridin, minactivin, mitonafid,
Zenyaku Kogyo MST-16,
Molecular Genetics MGI-136, mitochidon, mopidamol, motretinid, N-(retinoyl)aminokyseliny, Nisshin
Flour Milling N-021,
N-acylované dehydroalaniny, nafazatrom, Taisho NCU-190, nocodazolové deriváty,
Normosang, NCI NSC-145813, NCI NSC-361456, NCI NSC-604782,
NCI NSC-95580, oktreotid, Ono ONO-112, oquizanocin, Akzo
Org-10172, pancratistatin, pazelliptin, Warner-Lambent PD
111707, Warner-Lambent PD-115934, Warner-Lambent PD-131141,
Pierre Fabre PE-1001, ICRT peptid D, piroxantron, polyhaematoporfyrin, kyselinu polypreovou, Efamol porfyrin, probiman, procarbazin, proglumid, Invitron Protease nexin I, Tobishi RA-700, razoxan, Sapporo Breweries RBS, restrictin-P, retelliptin, kyselinu zetinovou, RhonePoulenc RP-49532, Rhone-Poulenc RP-56976, SmithKline SK&F104864, Sumitomo SM-108, Kuraray SMANCS, SeaPharm SP-10094, spatol, spirocyklopropanové deriváty, spirogermanium, Unimed, SS Pharmaceutical SS-554, strypoldinon, Stypoldion, Suntory SUN 0237, Suntory SUN 2071, superoxid dismutázu, Toyama T-506, Toyama T-680, taxol, Teijin TEI-0303, teniposid, thaliblastin, Eastman Kodak TJB-29, tocotrienol, Topostin, Teijin TT-82, Kyowa Hakko UCN-O1, Kyowa Hakko UCN-1028, ukrain, Eastman Kodak USB-006, vinblastin sulfát, vincristin, vindesin, vinestramid, vinorelbin, vintriptol, vinzolidin, withanolidy a Yamanouchi YM-534.
Příklady radioprotekčních činidel, která mohou být použita v kombinaci se sloučeninami podle předloženého vynálezu jsou AD-5, adchnon, amifostinové analogy, detox, dimesna, 1-102, MM-159, N-acylované dehydroalaniny, TGF-Genentech, tiprotimod, amifostin, WR-151327, FUT-187, ketoprofen transdermal, nabumeton, superoxide dismutáza (Chiron) a superoxide dismutáza Enzon.
Kromě použitelnosti v humánní medicíně jsou tyto sloučeniny také použitelné pro veterinární léčbu domácích zvířat, exotických zvířat a užitkových zvířat, jako jsou savci, hlodavci a podobně. Výhodná zvířata zahrnují koně, psy a kočky.
Sloučeniny podle předloženého vynálezu mohou být také použity v souběžné léčbě částečně nebo úplně spolu s dalšími protizánětlivými činidly jako společně se steroidy, NSAID, inhibitory iNOS, inhibitory p-38, inhibitory TNF, inhibitory 5-lipoxygenázy, antagonisty receptorů LTB4 a inhibitory LTA4 hydrolázy.
Vhodné LTA4 inhibitory LTA4 hydrolázy zahrnují RP-64966, benzyl ester kyseliny (S,S)-3-amino-4-(4-benzyloxyfenyl) 2-hydroxymáselné (Scripps Res. Inst.), N-(2 (R)~ (cyklohexylmethyl)-3-(hydroxycarbamoyl)propionyl)-1-alanin (Searle), kyselinu 7-(4-(4-ureidobenzyl)fenyl)heptanovou (Rhone-Poulenc Rorer) a lithnou sůl kyseliny 3-(3-(lE,3Etetradekadienyl)-2-oxiranyl)benzoové (Searle).
Vhodní antagonisté receptorů LTB4 zahrnují mezi jiným ebselen, linazolast, ontazolast, Bayer Bay-x-1005, Ciba Geigy sloučeninu CGS-25019C, Leo Denmark sloučeninu ETH615, Měrek sloučeninu MAFP, Terumo sloučeninu TMK-688, Tanabe sloučeninu T-0757, Lilly sloučeniny LY-213024, LY210073, LY223982, LY233469 a LY255283, LY-293111, 264086 a 292728, ONO sloučeniny ONO-LB457, ONO-4057 a ONO-LB-448, • · · · • · • · • ·
Shionogi sloučeninu 5-2474, calcitrol, Lilly sloučeniny Searle sloučeniny SC-53228, SC-41930, SC-50605 a SC-51146, Warner Lambert sloučeninu BPC 15, SmithKline Beecham sloučeninu SB-209247 a SK&F sloučeninu SKF-104493. Výhodně jsou antagonisté receptorů LTB4 voleni ze souboru, zahrnujícího calcitrol, ebselen, Bayer Bay-x-1005, Ciba Geigy sloučeninu CGS-25019C, Leo Denmark sloučeninu ETH615, Lilly sloučeninu LY-293111, Ono sloučeninu ONO-4057 a Terumo sloučeninu TMK-688.
Vhodné 5-LO inhibitory zahrnují mezi jiným Abbott sloučeniny A-76745, 78773 a ABT761, Bayer Bay-x-1005,
Cytomed CMZ-392, Eisai E-3040, Scotia Pharmaceutica EF-40,
Fujirebio F-1322, Merckle ML-3000,
5901, 3M Pharmaceuticals R-840, linasolast, lonapolen, masoprocol,
Purdue Frederick PFrilopirox, flobufen, ontasolast, tenidap, zileuton, pranlukast, tepoxalin, rilopirox, flezelastin hydrochlorid, enazadrem fosfát a bunaprolast.
Sloučeniny podle předloženého vynálezu mohou být použity mezi jiným v kombinaci s opioidy a dalšími analgetiky včetně narkotických analgetik, antagonisty Mu receptorů, antagonisty Kappa receptorů, nenarkotickými (to jest nenávykovými) analgetiky, inhibitory vychytávání monoaminu, adenosinových regulačních činidel, cannabinoidových derivátů, antagonisty Látky P, antagonisty receptorů neurokininu-1 a blokery sodíkových kanálů. Výhodnější je použití se sloučeninami, zvolenými ze souboru, zahrnujícího morfin, meperidin, kodein, pentazocin, buprenorfin, butorfanol, dezocin, meptazinol, hydrokodon, oxykodon, methadon, Tramadol [ ( + ) enantiomer], DuP 747, Dynorfin A,
Enadolin, RP-60180, HN-11608, E-2078, ICI-204448, acetominofen (paracetamolů), propoxyfen, nalbufin, E-4018, filenadol, mirfentanil, amitriptylin, DuP631, Tramadol [(-) enantiomer], GP-531, acadesin, AKI-1, AKI-2, GP-1683, GP3269, 4030W92, tramadol racem8t, Dynorfin A, E-2078, AXC3742, SNX-111, ADL2-1294, ICI-204448, CT-3, CP-99,994 a CP-99,994.
Sloučeniny mohou být použity v souběžné terapii namísto jiných obvyklých protizánětlivých látek a v kombinaci s jedním nebo více antihistaminiky, dekongestanty, diuretiky, antitusivními činidly nebo s dalšími činidly, o kterých je již známo, že jsou účinné v kombinaci s protizánětlivými látkami.
Výraz prevence zahrnuje buď prevenci vypuknutí klinicky evidentních kardiovaskulárních poruch nebo prevenci vypuknutí preklinicky evidentní etapy kardiovaskulární poruchy. To zahrnuje profylaktické působení na jednotlivce, u kterých je riziko vývinu takového onemocnění, jako je například kardiovaskulární onemocnění, demence nebo rakovina.
Výraz terapeuticky účinný má za cíl určení množství každého činidla, které bude vhodné pro dosažení cíle zlepšení závažnosti poruchy a frekvence výskytu při léčbě každým činidlem samostatně, přičemž je současně vyloučen výskyt vedlejších účinků, spojených s alternativní léčbou.
Předložený vynález se výhodně týká sloučenin, které selektivně inhibuji cyklooxygenázu-2 ve srovnání s • · • · • · · · cyklooxygenázou-1. Výhodně sloučeniny mají IC50 pro cyklooxygenázu-2 méně než přihližně 0,5 μΜ a mají také poměr selektivity inhibice cyklooxygenázy-2 vzhledem k inhibici cyklooxygenázy-1 alespoň 50 a výhodněji alespoň 100. Ještě výhodněji mají sloučeniny IC50 pro cyklooxygenázu-1 více než asi 5 μΜ. Taková výhodná selektivita může indikovat schopnost snížení výskytu obvyklých vedlejších účinků spojených s používáním obvyklých NSAID.
Výhodná třída sloučenin zahrnuje sloučeniny obecného vzorce I ve kterém
X je kyslík nebo síra;
R je zvolen ze souboru, zahrnujícího karboxyl, nižší alkyl, nižší aralkyl a nižší alkoxykarbonyl;
R1 je zvolen ze souboru, zahrnujícího nižší halogenalkyl, nižší cykloalkyl a fenyl; a
R2 je jeden nebo více zbytků, zvolených ze souboru, zahrnujícího hydrido, atom halogenu, nižší alkyl, nižší alkoxy, nižší halogenalkyl, nižší halogenalkoxy, nižší alkylamino, nitro, amino, aminosulfonyl, nižší alkylaminosulfonyl, 5- nebo 6-členný heteroarylalkylaminosulfonyl, nižší aralkylaminosulfonyl, 5- nebo 6- členný heterocyklosulfonyl obsahující dusík, nižší alkylsulfonyl, popřípadě substituovaný fenyl, nižší aralkylkarbonyl a nižší alkylkarbonyl; nebo R2 společně s kruhem A vytváří zbytek naftyl; nebo jejich isomery nebo farmaceuticky přijatelné ·· ·· ·· ·· • · · · · · · • * · * · · · · • · · · · · · ······· · · «· · · soli .
Výhodnější třída sloučenin zahrnuje ty sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém
X je kyslík nebo síra;
R je zvolen ze souboru, zahrnujícího karboxyl;
R' je zvolen ze souboru, zahrnujícího nižší halogenalkyl; a
R2 je jeden nebo více zbytků, zvolených ze souboru, zahrnujícího hydrido, atom halogenu, nižší alkyl, nižší halogenalkyl, nižší halogenalkoxy, nižší alkylamino, amino, aminosulfonyl, nižší alkylaminosulfonyl, 5- nebo 6- členný heteroarylalkylaminosulfonyl, nižší alkylsulfonyl, 6obsahující dusík, popřípadě nižší aralkylaminosulfonyl, členný heterocyklosulfonyl substituovaný fenyl, nižší aralkylkarbonyl, a nižší alkylkarbonyl; nebo R2 společně s kruhem A vytváří zbytek naftyl; nebo jejich isomery nebo farmaceuticky přijatelné soli.
Ještě výhodnější třída sloučenin zahrnuje ty sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém
R je karboxyl,
R1 je zvolen ze souboru, zahrnujícího fluormethyl, chlormethyl, dichlormethyl, trichlormethyl, pentafluorethyl, heptafluorpropyl, difluorethyl, difluorpropyl, dichlorethyl, dichlorpropyl, difluormethyl a • · ·
trifluormethyl; a
R2 je jeden nebo více zbytků, zvolených ze souboru, zahrnujícího hydrido, atom chloru, atom fluoru, atom bromu, atom jodu, methyl, ethyl, isopropyl, terč.-butyl, butyl, isobutyl, pentyl, hexyl, hexyl, ethoxy, isopropyloxy, terč.-butyloxy, trifluormethyl, difluormethyl, trifluormethoxy, amino, N,N-dimethylamino, N,N-diethylamino, N-fenylmethylaminosulfonyl, N-fenylethylaminosulfonyl, N-(2-furylmethyl)aminosulfonyl, nitro,
N,N-dimethylaminosulfonyl, aminosulfonyl,
N-methylaminosulfonyl, N-ethylsulfonyl,
N,N-dimethylaminosulfonyl,
2,2-dimethylethylaminosulfonyl,
N-(2-methylpropyl)aminosulfonyl,
N-morfolinosulfonyl, methylsulfonyl, benzylkarbonyl,
2,2-dimethylpropylkarbonyl, fenylacetyl a fenyl;
nebo R2 společně s kruhem A vytváří zbytek naftyl;
nebo jejich isomery nebo farmaceuticky přijatelné soli.
Ještě výhodnější třída sloučenin zahrnuje ty sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém
R je karboxyl;
R1 je trifluormethyl nebo pentafluorethyl; a
R2 je zvolen ze souboru, zahrnujícího jeden nebo více zbytků hydrido, atom chloru, atom fluoru, atom bromu, atom jodu, methyl, ethyl, isopropyl, terč.-butyl, methoxy, trifluormethyl, trifluormethoxy, N-fenylmethylamino27
sulfonyl, N-fenylethylaminosulfonyl, N-(2-furylmethyl)aminosulfonyl, N,N-dimethylaminosulfonyl, N-methylaminosulfonyl, N-(2,2-dimethylethyl)aminosulfonyl, dimethylaminosulfonyl, 2-methylpropylaminosulfonyl, N-morfolinosulfonyl, methylsulfonyl, benzylkarbonyl, a fenyl;
nebo R2 společně s kruhem A vytváří zbytek naftyl;
nebo jejich isomery nebo farmaceuticky přijatelné soli.
Výhodná třída sloučenin zahrnuje ty sloučeniny obecného vzorce I', ve kterém
X je zvolen ze souboru, zahrnujícího 0, S, CRcRb a NRa;
Ra je zvolen ze souboru, zahrnujícího hydrido, Ci-C3-alkyl,
(popřípadě substituovaný karboxy-Ci-C6~alkyl; fenyl)-Ci-C3-alkyl, acyl a
ve kterém každý z Rb a Rc je nezávisle zvolen ze souboru,
zahrnujícího hydrido, Ci-C3-alkyl, f enyl-Ci-C3-alkyl,
Ci-C3-perfluoralkyl, atom chloru, Ci-Cg-alkylthio,
Ci~C6-alkoxy, nitro, kyano a kyano-Ci~C3-alkyl;
R je zvolen ze souboru, zahrnujícího karboxyl, aminokarbonyl, Ci-Cg-alkylsulfonylaminokarbonyl a
Ci-Cg-a lkoxy karbonyl ;
R' je zvolen ze souboru, zahrnujícího hydrido, fenyl, thienyl a C2-Cg-alkenyl;
• · ve kterém R1 je zvolen ze souboru, zahrnujícího Ci-C3-perfluoralkyl, atom chloru, Ci-C6~alkylthio,
Ci-C6-alkoxy, nitro, kyano a kyano-CJ-Cs-alkyl;
ve kterém R2 je jeden nebo více zbytků nezávisle zvolených ze souboru, zahrnujícího hydrido, atom halogenu, Ci-C6-alkyl, C2-C6-alkenyl, C2-C6-alkinyl, halogenC2-C6-alkinyl, aryl-Ci-C3-alkyl, aryl-C2-C6-alkinyl, arylC2-C6-alkenyl, Ci-C6-alkoxy, methylendioxy, Cý-Cg-alkylthio, Ci-Cg-alkylsulfinyl, aryloxy, arylthio, arylsulfinyl, heteroaryloxy, Ci-C6-alkoxy-Ci-C6-alkyl, aryl-Ci-C6-alkyloxy, heteroaryl-Ci-C6-alkyloxy, aryl-Ci-C6-alkoxy-Ci-C6-alkyl, Ci-Cg-halogenalkyl, Ci-C6-halogenalkoxy, Ci-Cg-halogenalkylthio, Cj.-C6-halogenalkylsulf inyl, Ci-C6-halogenalkylsulfonyl, C1-C3-(halogenalkylCi-C3-hydroxyalkyl, Ci-Cg-hydroxyalkyl, hydroxyiminoCi-C6-alkyl, Ci-Cg-alkylamino, arylamino, aryl-Ci-C6-alkylamino, heteroarylamino, heteroaryl-Ci-C6~alkylamino, nitro, kyano, amino, aminosulfonyl, Ci-C6-alkylaminosulfonyl, arylaminosulfonyl, heteroarylaminosulfonyl, arylCi-C6~alkylaminosulfonyl, heteroaryl-Ci-C6-alkylaminosulfonyl, heterocyklylsulfonyl, Ci-C6-alkylsulfonyl, arylCi-C6-alkylkarbonyl, popřípadě substituovaný aryl, popřípadě substituovaný heteroaryl, arylC2-C6-alkylkarbonyl, heteroaryl-Ci-C6~alkylkarbony1, heteroarylkarbonyl, arylkarbonyl, aminokarbonyl,
Ci-C6-alkoxykarbonyl, formyl, Ci-Cg-halogenalkylkarbonyl a Ci-Cg-alkylkarbonyl; a atomy A kruhu, označené A1, A2, A3 a A4, jsou nezávisle zvoleny ze souboru, zahrnujícího atom uhlíku a atom dusíku, • · ·· ·· · · • · · · · · · • · ···· · · • · · · · · ····· ·· · · ·· s podmínkou, že alespoň tři z atomů A1, A2, A3 a A4 představují atom uhlíku;
nebo R2 společně s kruhem A vytváří naftylový nebo chinolylový zbytek;
nebo jejich isomery nebo farmaceuticky přijatelné soli.
Výhodnější třída sloučenin zahrnuje ty sloučeniny obecného vzorce I', ve kterém
X je zvolen ze souboru, zahrnujícího 0, S a NRa;
Ra je zvolen ze souboru, zahrnujícího hydrido, Ci-C3-alkyl a (popřípadě substituovaný fenyl)methyl;
R' je zvolen ze souboru, zahrnujícího hydrido a C2-C6-alkenyl;
R je karboxyl;
R1 je zvolen ze souboru, zahrnujícího Ci~C3-perfluoralkyl;
R2 je jeden nebo více zbytků nezávisle zvolených ze souboru, zahrnujícího hydrido, atom halogenu, Ci-Cg-alkyl, C2-C6-alkenyl, C2-C6-alkinyl, halogen-C2-C6-alkinyl, fenylCi-C6~alkyl, fenyl-C2-Cg-alkinyl, fenyl-C2-C6-alkenyl, Ci-C3-alkoxy, methylendioxy, Ci-C3-alkoxy-Ci-C3-alkyl, Ci-C3-alkylthio, Ci-C3-alkylsulfinyl, fenyloxy, fenylthio, fenylsulfinyl, Ci-C3-halogenalkyl-C1-C3-hydroxyalkyl, fenylCi-C3-alkyloxy-Ci-C3-alkyl, Ci~C3-halogenalkyl, • « • ·
Ci-C3~halogenalkoxy, Ci-C3-halogenalkylthio, Ci-C3-hydroxyalkyl, Ci-C3-alkoxy-Ci-C3-alkyl, hydroxyiminoC1-C3-alkyl, Ci-C6-alkylamino, nitro, kyano, amino, aminosulfonyl, N-alkylaminosulfonyl, N-arylaminosulfonyl, N-heteroarylaminosulfonyl, N-(fenyl-Ci-C6-alkyl)aminosulfonyl, N-(heteroaryl-Ci~C6-alkyl)aminosulfonyl, fenylCi-C6-alkylsulfonyl, 5- až 8-členný heterocyklylsulfonyl, Ci-C6_alkylsulfonyl, popřípadě substituovaný fenyl, popřípadě substituovaný 5- až 9-členný heteroaryl, fenylCi-C6-alkylkarbonyl, fenylkarbonyl, 4-chlorfenylkarbonyl,
4-hydroxyfenylkarbony1, 4-trifluormethylfenylkarbony1, 4-methoxyfenylkarbonyl, aminokarbonyl, formyl, a Ci-C6-alkylkarbonyl;
ve kterém atomy A kruhu, označené A1, A2, A3 a A4, jsou nezávisle zvoleny ze souboru, zahrnujícího atom uhlíku a atom dusíku, s podmínkou, že alespoň tři z atomů A1, A2, A3 a A4 představují atom uhlíku; nebo
R2 společně s kruhem A vytváří naftylový, benzofurylfenylový, nebo chinolylový zbytek;
nebo jejich isomery nebo farmaceuticky přijatelné soli.
Ještě výhodnější třída sloučenin zahrnuje ty sloučeniny obecného vzorce I', ve kterém
X je zvolen ze souboru, zahrnujícího O, S a NRa;
Ra je zvolen ze souboru, zahrnujícího hydrido, methyl, ethyl, (4-trifluormethyl)benzyl, (4-chlormethyl)benzyl, ·· ·· ·· ·· • · ··· · · · • · · · · · · · ·· ···· ·· ······· ·· · · ·· · (4-methoxy)benzyl, a (4-kyano)benzyl, (4-nitro)benzyl;
R je karbonyl;
R' je zvolen ze souboru, zahrnujícího hydrido a ethenyl;
R1 je zvolen ze souboru, zahrnujícího trifluormethyl a pentafluorethyl;
R2 je jeden nebo více zbytků nezávisle zvolených ze souboru, zahrnujícího hydrido, atom chloru, atom bromu, atom fluoru, atom jodu, methyl, terc.-butyl, ethenyl, ethinyl, 5-chlor-l-pentinyl, 1-pentinyl, 3,3-dimethyl1-butinyl, benzyl, fenylethyl, fenyl-ethinyl, 4-chlorfenylethinyl, 4-methoxyfenyl-ethinyl, fenylethenyl, methoxy, methylthio, methylsulfinyl, fenyloxy, fenylthio, fenylsulfinyl, methylendioxy, benzyloxymethyl, trifluormethyl, difluormethyl, pentafluorethyl, trifluormethoxy, trifluormethylthio, hydroxymethyl, hydroxy-trifluorethyl, methoxymethyl, hydroxyiminomethyl, N-methylamino, nitro, kyano, amino, aminosulfonyl, N-methylaminosulfonyl, N-fenylaminosulfonyl, N-furylaminosulfonyl, N-(benzyl)aminosulfonyl, N-(furylmethyl)aminosulfonyl, benzylsulfonyl, fenylethylaminosulfonyl, furylsulfonyl, methylsulfonyl, fenyl, fenyl substituovaný jedním nebo více zbytky, zvolenými ze souboru, zahrnujícího atom chloru, atom fluoru, atom bromu, methoxy, methylthio a methylsulfonyl, benzimidazolyl, thienyl, thienyl substituovaný atomem chloru, furyl, furyl substituovaný atomem chloru, benzylkarbonyl, popřípadě substituovaný fenylkarbonyl, aminokarbonyl, formyl a methylkarbonyl;
·« ·· ·· • · · · · • · · · · · • · ······* ··· ·«·· ·· ·· ·· ·♦· atomy A kruhu, označené A1, A2, A3 a A4, jsou nezávisle zvoleny ze souboru, zahrnujícího atom uhlíku a atom dusíku, s podmínkou, že alespoň tři z atomů A1, A2, A3 a A4 představují atom uhlíku; nebo R2 společně s kruhem A vytváří naftylový nebo chinolylový zbytek;
nebo jejich isomery nebo farmaceuticky přijatelné soli.
V rámci obecného vzorce 1' existuje podtřída chromenových sloučenin, ve kterých
X je 0;
R je karboxyl;
R je zvolen ze souboru, zahrnujícího hydrido a C2-C6-alkenyl ;
R1 je zvolen ze souboru, zahrnujícího Ci-C3-perfluoralkyl;
R2 je jeden nebo více zbytků nezávisle zvolených ze souboru, zahrnujícího hydrido, atom halogenu, Ci-Cg-alkyl, fenyl-Ci-C6-alkyl, fenyl-C2~C6-alkinyl, fenyl-C2-C6-alkenyl, Ci-C6~alkoxy, fenyloxy, 5- nebo 6-členný heteroaryloxy, fenyl-Ci-C6-alkyloxy, 5-nebo 6-členný heteroarylCi-C6~alkyloxy, Ci-C6-halogenalkyl, Ci-C6-halogenalkoxy, N- (Ci-C6-alkyl) amino, N, N-di-(Ci-Cg-alkyl) amino, N-fenylamino, N-(fenyl-Ci-Cg-alkyl)amino, N-heteroarylamino, N-(heteroaryl-Ci-C6~alkylamino, nitro, amino, aminosulfonyl, N-(Ci-C6-alkyl)aminosulfonyl, N,N-di33 « ·« ♦ · ·· ·· • « · 9 ··««·· • · *«*·· · · • 9 »· » » ···· • · ···« 99 ····»·· 9 9 99 999 (Ci-C6-alkyl)aminosulfonyl, N-arylaminosulfonyl, N-heteroarylaminosulfonyl, N-(fenyl-Ci-C6-alkyl)aminosulfonyl, N-(heteroaryl-Ci-C6-alkyl) aminosulfonyl, 5- až 8-členný heterocyklylsulfonyl, Ci-Cg-alkylsulfonyl, popřípadě substituovaný fenyl, popřípadě substituovaný 5nebo 6-členný heteroaryl, fenyl-Ci-C6-alkylkarbonyl, heteroarylkarbonyl, fenylkarbonyl, aminokarbonyl, a Ci-C6-alkylkarbonyl;
atomy A kruhu, označené A1, A2, A3 a A4, jsou nezávisle zvoleny ze souboru, zahrnujícího atom uhlíku a atom dusíku, s podmínkou, že alespoň tři z atomů A1, A2, A3 a A4 představují atom uhlíku; nebo jejich isomery nebo farmaceuticky přijatelné soli.
Ještě výhodnější třída sloučenin zahrnuje ty sloučeniny obecného vzorce I', ve kterém
X je 0;
R je karboxyl;
R je zvolen ze souboru, zahrnujícího hydrido a ethenyl;
R1 je zvolen ze souboru, zahrnujícího trifluormethyl a pentafluorethyl;
R2 je jeden nebo více zbytků nezávisle zvolených ze souboru, zahrnujícího hydrido, atom chloru, atom bromu, atom fluoru,atom jodu, methyl, terc.-butyl, ethenyl, ethinyl, 5-chlor-l-pentinyl, 1-pentinyl, 3,3-dimethyl- 34
1-butinyl, benzyl, fenylethyl. fenyl-ethinyl, 4-chlorfenylethinyl. 4-methoxyfenyl-ethinyl, fenylethenyl, methoxy, methylthio, methylsulfinyl, fenyloxy, fenylthio, fenylsulfinyl, pyridyloxy, thienyloxy, furyloxy, fenylmethoxy, methylendioxy, benzyloxymethyl, trifluormethyl, difluormethyl, pentafluorethyl. trifluormethoxy, trifluormethylthio, hydroxymethyl, hydroxy-trifluorethyl, methoxymethyl, hydroxyiminomethyl, N-methylamino, N-fenylamino, N-(benzyl)amino, nitro, kyano, amino, aminosulfonyl, N-methylaminosulfonyl, N-fenylaminosulfonyl, N-furylaminosulfonyl, N-(benzyl)aminosulfonyl, N-(furylmethyl)aminosulfonyl, benzylsulfonyl, fenylethylaminosulfonyl, furylsulfonyl, methylsulfonyl, fenyl, fenyl substituovaný jedním nebo více zbytky, zvolenými ze souboru, zahrnujícího atom chloru, atom fluoru, atom bromu, methoxy, methylthio a methylkarbonyl, benzimidazolyl, thienyl, thienyl substituovaný atomem chloru, furyl, furyl substituovaný atomem chloru, benzylkarbonyl, furylkarbonyl, fenylkarbonyl, aminokarbonyl, formyl, a methylkarbonyl; a jeden z atomů A kruhu, označených A1, A2, A3 a A4, je atom dusíku a další tři představují atom uhlíku; nebo jejich isomery nebo farmaceuticky přijatelné soli.
Další ještě výhodnější třída sloučenin zahrnuje ty sloučeniny obecného vzorce I', ve kterém
X je 0;
R je karboxyl;
R je zvolen ze souboru, zahrnujícího hydrido a ethenyl;
R1 je zvolen ze souboru, zahrnujícího trifluormethyl a pentafluorethyl;
R2 je jeden nebo více zbytků nezávisle zvolených ze souboru, zahrnujícího hydrido, atom chloru, atom bromu, atom fluoru, atom jodu, methyl, terc.-butyl, ethenyl, ethinyl, 5-chlor-l-pentinyl, 1-pentinyl, 3,3-dimethyl1-butinyl, benzyl, fenylethyl, fenyl-ethinyl, 4-chlorfenylethinyl, 4-methoxyfenyl-ethinyl, fenylethenyl, methoxy, methylthio, methylsulfinyl, fenyloxy, fenylthio, fenylsulfinyl, pyridyloxy, thienyloxy, furyloxy, fenylmethoxy, methylendioxy, benzyloxymethyl, trifluormethyl, difluormethyl, pentafluorethyl, trifluormethoxy, trifluormethylthio, hydroxymethyl, hydroxy-trifluorethyl, methoxymethyl, hydroxyiminomethyl, N-methylamino, N-fenylamino, N-(benzyl)amino, nitro, kyano, amino, aminosulfonyl, N-methylaminosulfonyl, N-fenylaminosulfonyl, N-furylaminosulfonyl, N-(benzyl)aminosulfonyl, N-(furylmethyl)aminosulfonyl, benzylsulfonyl, fenylethylaminosulfonyl, furylsulfonyl, methylsulfonyl, fenyl. fenyl substituovaný jedním nebo více zbytky, zvolenými ze souboru, zahrnujícího atom chloru, atom fluoru, atom bromu, methoxy, methylthio a methylkarbonyl, benzimidazolyl, thienyl, thienyl substituovaný atomem chloru, furyl, furyl substituovaný atomem chloru, benzylkarbonyl, furylkarbonyl, fenylkarbonyl, aminokarbonyl, formyl, a methylkarbonyl;
atomy A kruhu, označené A1, A2, A3 a A4, představují atom uhlíku;
nebo jejich isomery nebo farmaceuticky přijatelné soli.
V rámci obecného vzorce 1' existuje další podtřída benzothiopyranových sloučenin, ve kterých
X je S;
R je karboxyl;
R' je zvolen ze souboru, zahrnujícího Ci-C3-perfluoralkyl;
R2 je jeden nebo více zbytků nezávisle zvolených ze souboru, zahrnujícího hydrido, atom halogenu, Ci-C6-alkyl, fenyl-Ci-Cg-alkyl, f enyl-C2-C6-alkinyl, fenyl-C2-C6-alkenyl, Ci-Cg-alkoxy, fenyloxy, 5- nebo 6-členný heteroaryloxy, fenyl-Ci-C6-alkyloxy, 5- nebo 6-členný heteroarylCi-C6-alkyloxy, Cj-Cg-halogenalkyl, C!-C6-halogenalkoxy, Ci-Cg-alkylamino, N-fenylamino, N-(fenyl-Ci-Cg-alkyl)amino, N-heteroarylamino, N-(heteroaryl-Ci-C6-alkylamino, nitro, amino, aminosulfonyl, N-alkylaminosulfonyl, N-arylaminosulfonyl, N-heteroarylaminosulfonyl, N-(fenyl-Ci-C6-alkyl)aminosulfonyl, N-(heteroaryl-Ci-C6-alkyl)aminosulfonyl, 5až 8-členný heterocyklylsulfonyl, Ci-Cg-alkylsulfonyl, popřípadě substituovaný fenyl, popřípadě substituovaný 5nebo 6-členný heteroaryl, fenyl-Ci-C6-alkylkarbonyl, heteroarylkarbonyl, fenylkarbonyl, aminokarbonyl, a Ci-C6-alkylkarbonyl;
atomy A kruhu, označené A1, A2, A3 a A4, jsou nezávisle zvoleny ze souboru, zahrnujícího atom uhlíku a atom dusíku, s podmínkou, že alespoň tři z atomů A1, A2, A3 a A4 představují atom uhlíku; nebo jejich isomery nebo farmaceuticky přijatelné soli.
Ještě výhodnější třída sloučenin zahrnuje ty sloučeniny obecného vzorce Τ', ve kterém
X je S;
R je karboxyl;
R je zvolen ze souboru, zahrnujícího hydrido a ethenyl;
R1 je zvolen ze souboru, zahrnujícího trifluormethyl a pentafluorethyl;
R2 je jeden nebo více zbytků nezávisle zvolených ze souboru, zahrnujícího hydrido, atom chloru, atom bromu, atom fluoru,atom jodu, methyl, terc.-butyl, ethenyl, ethinyl, 5-chlor-l-pentinyl, 1-pentinyl, 3,3-dimethyl1-butinyl, benzyl, fenylethyl, fenyl-ethinyl, 4-chlorfenylethinyl, 4-methoxyfenyl-ethinyl, fenylethenyl, methoxy, methylthio, methylsulfinyl, fenyloxy, fenylthio, fenylsulfinyl, pyridyloxy, thienyloxy, furyloxy, fenylmethoxy, methylendioxy, benzyloxymethyl, trifluormethyl, difluormethyl, pentafluorethyl, trifluormethoxy, trifluormethylthio, hydroxymethyl, hydroxy-trifluorethyl, methoxymethyl, hydroxyiminomethyl, N-methylamino, N-fenylamino, N-(benzyl)amino, nitro, kyano, amino, aminosulfonyl, N-methylaminosulfonyl, N-fenylaminosulfonyl, N-furylaminosulfonyl, N-(benzyl)aminosulfonyl,
N-(furylmethyl)aminosulfonyl, benzylsulfonyl, fenylethylaminosulfonyl, furylsulfonyl, methylsulfonyl, fenyl, fenyl substituovaný jedním nebo více zbytky, zvolenými ze souboru, zahrnujícího atom chloru, atom fluoru, atom bromu, methoxy, methylthio a methylkarbonyl, benzimidazolyl, thienyl, thienyl substituovaný atomem chloru, furyl, furyl substituovaný atomem chloru, benzylkarbonyl, furylkarbonyl, fenylkarbonyl, aminokarbonyl, formyl, a methylkarbonyl;
atomy A kruhu, označené A1, A2, A3 a A4, představuji atom uhlíku; nebo jejich isomery nebo farmaceuticky přijatelné soli.
V rámci obecného vzorce 1' existuje třetí podtřída dihydrochinolinových sloučenin, ve kterých
X je NRa;
Ra je zvolen ze souboru, zahrnujícího hydrido, Ci-C3~alkyl, fenyl-Ci-C2-alkyl, acyl a karboxy-Ci~C3-alkyl;
R je karboxyl;
R1 je zvolen ze souboru, zahrnujícího Ci-C3-perfluoralkyl;
R3 je jeden nebo více zbytků nezávisle zvolených ze souboru, zahrnujícího hydrido, atom halogenu, Ci-Ce-alkyl, fenyl-Ci~C6-alkyl, f enyl-C2-C6-alkinyl, f enyl-C2-C6-alkenyl, Ci-C6-alkoxy, fenyloxy, 5- nebo β-členný heteroaryloxy, fenyl-Ci~C6-alkyloxy, 5- nebo 6-členný heteroarylCi-C6-alkyloxy, Ci-C6-halogenalkyl, Ci-C6-halogenalkoxy,
Ci-C6-alkylamino, N-fenylamino, N-(fenyl-Ci-C6-alkyl)amino, N-heteroarylamino, N-(heteroaryl-Ci-C6-alkylamino, nitro, amino, aminosulfonyl, N-alkylaminosulfonyl, N-arylaminosulfonyl, N-heteroarylaminosulfonyl, N-(fenyl-Ci-C6-alkyl)aminosulfonyl, N-(heteroaryl-Ci-C6-alkyl)aminosulfonyl, 5až 8-členný heterocyklylsulfonyl, Ci~C6-alkylsulfonyl, popřípadě substituovaný fenyl, popřípadě substituovaný 5nebo 6-členný heteroaryl, fenyl-Ci-Cg-alkylkarbonyl, heteroarylkarbonyl, fenylkarbonyl, aminokarbonyl, a Ci-C6-alkylkarbony1;
atomy A kruhu, označené A1, A2, A3 a A4, jsou nezávisle zvoleny ze souboru, zahrnujícího atom uhlíku a atom dusíku, s podmínkou, že alespoň tři z atomů A1, A2, A3 a A4 představují atom uhlíku;
nebo jejich isomery nebo farmaceuticky přijatelné soli.
Ještě výhodnější třída sloučenin zahrnuje ty sloučeniny obecného vzorce I', ve kterém
X je NRa;
Ra je zvolen ze souboru, zahrnujícího hydrido, methyl, ethyl, (4-trifluormethyl)benzyl, (4-chlormethyl)benzyl, (4-methoxy)benzyl, (4-kyano)benzyl, a (4-nitro)benzyl;
R je karboxyl;
R je zvolen ze souboru, zahrnujícího hydrido a ethenyl;
R1 je zvolen ze souboru, zahrnujícího trifluormethyl a pentafluorethyl;
R2 je jeden nebo více zbytků nezávisle zvolených ze souboru, zahrnujícího hydrido, atom chloru, atom bromu, atom fluoru,atom jodu, methyl, terč.-butyl, ethenyl, ethinyl, 5-chlor-l-pentinyl, 1-pentinyl, 3,3-dimethyl1-butinyl, benzyl, fenylethyl, fenyl-ethinyl, 4-chlorfenylethinyl, 4-methoxyfenyl-ethinyl, fenylethenyl, methoxy, methylthio, methylsulfinyl, fenyloxy, fenylthio, fenylsulfinyl, pyridyloxy, thienyloxy, furyloxy, fenylmethoxy, methylendioxy, benzyloxymethyl, trifluormethyl, difluormethyl, pentafluorethyl, trifluormethoxy, trifluormethylthio, hydroxymethyl, hydroxy-trifluorethyl, methoxymethyl, hydroxyiminomethyl, N-methylamino, N-fenylamino, N-(benzyl)amino, nitro, kyano, amino, aminosulfonyl, N-methylaminosulfonyl, N-fenylaminosulfonyl, N-furylaminosulfonyl, N-(benzyl)aminosulfonyl, N-(furylmethyl)aminosulfonyl, benzylsulfonyl, fenylethylaminosulfonyl, furylsulfonyl, methylsulfonyl, fenyl, fenyl substituovaný jedním nebo více zbytky, zvolenými ze souboru, zahrnujícího atom chloru, atom fluoru, atom bromu, methoxy, methylthio a methylkarbonyl, benzimidazolyl, thienyl, thienyl substituovaný atomem chloru, furyl, furyl substituovaný atomem chloru, benzylkarbonyl, furylkarbonyl, fenylkarbonyl, aminokarbonyl, formyl, a methylkarbonyl;
atomy A kruhu, označené A1, A2, A3 a A4, představují atom uhlíku; nebo jejich isomery nebo farmaceuticky přijatelné soli.
V rámci obecného vzorce 1' existuje čtvrtá podtřída sloučenin, ve kterých
X je zvolen ze souboru, zahrnujícího 0, S a NRa;
Ra je zvolen ze souboru, zahrnujícího hydrido, Ci-C3-alkyl, fenyl-Ci-C3-alkyl, acyl a karboxy-Ci-C3-alkyl;
R je zvolen ze souboru, zahrnujícího karboxyl;
R'je zvolen ze souboru, zahrnujícího Ci-C3-perfluoralkyl;
atomy A kruhu, označené A1, A2, A3 a A4, jsou nezávisle zvoleny ze souboru, zahrnujícího atom uhlíku a atom dusíku, s podmínkou, že alespoň tři z atomů A1, A2, A3 a A4 představují atom uhlíku; a
R2 společně s kruhem A vytváří naftylový nebo chinolylový zbytek;
nebo jejich isomery nebo farmaceuticky přijatelné soli.
Ještě výhodnější třída sloučenin zahrnuje ty sloučeniny obecného vzorce I', ve kterém
X je zvolen ze souboru, zahrnujícího 0, S a NRa;
Ra je zvolen ze souboru, zahrnujícího hydrido, methyl, ethyl, (4-trifluormethyl)benzyl, (4-chlormethyl)benzyl, (4-methoxy)benzyl, a (4-kyano)benzyl, (4-nitro)benzyl;
R je karboxyl;
R' je zvolen ze souboru, zahrnujícího hybrido a ethenyl;
R1 je zvolen ze souboru, zahrnujícího trifluormethyl a pentafluorethyl;
atomy A kruhu, označené A1, A2, A3 a A4, jsou nezávisle zvoleny ze souboru, zahrnujícího atom uhlíku a atom dusíku, s podmínkou, že alespoň tři z atomů A1, A2, A3 a A4 představují atom uhlíku; nebo R2 společně s kruhem A vytváří naftylový nebo chinolylový zbytek;
nebo jejich isomery nebo farmaceuticky přijatelné soli.
Výhodná třída sloučenin zahrnuje ty sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém
X je zvolen ze souboru, zahrnujícího 0, S, CRcRb a NRa;
Ra je zvolen ze souboru, zahrnujícího hydrido, Ci-C3-alkyl, (popřípadě substituovaný fenyl)-Ci-C3-alkyl, acyl a karboxy-Ci-C6-alkyl ;
každý z Rb a Rc je nezávisle zvolen ze souboru, zahrnujícího hydrido, Ci-C3-alkyl, f enyl-Ci-C3-alkyl, Ci-C3-perf luoralkyl, atom chloru, Ci-Cg-alkylthio,
Ci-Cg-alkoxy, nitro, kyano a kyano-Ci-C3-alkyl; nebo CRbRc vytváří cyklopropylový kruh;
R je zvolen ze souboru, zahrnujícího karboxyl, aminokarbonyl, Ci-Cg-alkylsulfonylaminokarbonyl a
Ci-Cg-alkoxykarbonyl;
R je zvolen ze souboru, zahrnujícího hydrido, fenyl, thienyl, Cl-C4-alkyl a C2-C4-alkenyl;
R1 je zvolen ze souboru, zahrnujícího Ci-C3-perfluoralkyl, atom chloru, Ci-C6-alkylthio, Ci-C6-alkoxy, nitro, kyano a kyano-Ci-C3-alkyl;
R2 je jeden nebo více zbytků nezávisle zvolených ze souboru, zahrnujícího hydrido, atom halogenu, Ci-C6-alkyl, C2-C6-alkenyl, C2-C6-alkinyl, halogen-C2-Cg-alkinyl, arylCi-C3-alkyl, aryl-C2~C6-alkinyl, aryl-C2-C6-alkenyl, Ci-C6-alkoxy, methylendioxy, Ci-C6-alkylthio,
Ci-C6-alkylsulfinyl, aryloxy, arylthio, arylsulfinyl, heteroaryloxy, Ci-C6-alkoxy-Ci-C6-alkyl, aryl-Ci~C6-alkyloxy, heteroaryl-Ci-C6-alkyloxy, aryl-Ci~C6-alkoxy-Ci-C6-alkyl, Ci-Cg-halogenalkyl, Ci-Cg-halogenalkoxy,
Ci-C6-halogenalkylthio, Ci-C6-halogenalkylsulfinyl,
Ci-Cg-halogenalkylsulfonyl, C1-C3-(halogenalkylCi-C3-hydroxyalkyl, Ci-Cg-hydroxyalkyl, hydroxyiminoCi-C6-alkyl, Ci-C6-alkylamino, arylamino, aryl-Ci-Cg-alkylamino, heteroarylamino, heteroaryl-Ci-Cg-alkylamino, nitro, kyano, amino, aminosulfonyl, Ci-Cg-alkylaminosulfonyl, arylaminosulfonyl, heteroarylaminosulfonyl, arylCi-Cg-a1kylaminosulfonyl, heteroaryl-Ci-C6-alkylaminosulfonyl, heterocyklylsulfonyl, Ci-Cg-alkylsulfonyl, arylCi-C6-alkylsulfonyl, popřípadě substituovaný aryl, popřípadě substituovaný heteroaryl, arylCi-C6-alkylkarbony1, heteroaryl-Ci~C6-alkylkarbonyl, • · • · heteroarylkarbonyl, arylkarbonyl, aminokarbonyl, Ci-C6-alkoxykarbonyl, formyl, Ci~C6-halogenalkylkarbonyl a Ci-C6-alkylkarbonyl; a atomy A kruhu, označené A1, A2, A3 a A4, jsou nezávisle zvoleny ze souboru, zahrnujícího atom uhlíku a atom dusíku, s podmínkou, že alespoň tři z atomů A1, A2, A3 a A4 představují atom uhlíku; nebo R2 společně s kruhem A vytváří naftylový nebo chinolylový zbytek;
nebo jejich isomery nebo farmaceuticky přijatelné soli.
Výhodnější třída sloučenin obecného vzorce I sestává ze sloučenin, ve kterých
X je zvolen ze souboru, zahrnujícího 0, S a NRa;
Ra je zvolen ze souboru, zahrnujícího hydrido, Ci-C3-alkyl a (popřípadě substituovaný fenyl)methyl;
R je karboxyl;
R je zvolen ze souboru, zahrnujícího hydrido, Ci-C3-alkyl a C2-C3-alkenyl;
R1 je zvolen ze souboru, zahrnujícího Ci-C3-perfluoralkyl;
R2 je jeden nebo více zbytků nezávisle zvolených ze souboru, zahrnujícího hydrido, atom halogenu, Ci-C6-alkyl, C2-C6-alkenyl, C2-C6~alkinyl, halogen-C2-C6-alkinyl, popřípadě substituovaný fenyl-Ci-Cfí-alkyl, popřípadě • · * · · · 4» · · ···· · · · · · · • · ····· ·· substituovaný fenyl-C2-C6~alkinyl, fenyl-C2-C6-alkenyl, Ci-C3-alkoxy, methylendioxy, Ci-C3-alkoxy-Ci-C3-alkyl, Ci-C3-alkylthio, Ci-C3-alkylsulfinyl, popřípadě substituovaný fenyloxy, popřípadě substituovaný fenylthio, popřípadě substituovaný fenylsulfinyl, Ci-C3-halogenalkylCi-C3-hydroxyalkyl, fenyl-Ci-C3-alkyloxy-Ci-C3-alkyl, Ci-C3-halogenalkyl, Ci~C3-halogenalkoxy,
Ci-C3-halogenalkylthio, Ci~C3-hydroxyalkyl, Ci-C3-alkoxyCi-C3-alkyl, hydroxyimíno-Ci-C3-alkyl, Ci-Cg-alkylamino, nitro, kyano, amino, aminosulfonyl, N-alkylaminosulfonyl, N-arylaminosulfonyl, N-heteroarylaminosulfonyl, N-(fenylCi-C6-alkyl) aminosulfonyl, N- (heteroaryl-Ci-C6-alkyl) aminosulfonyl, f enyl-Ci-C3-alkylsulf onyl, 5- až 8-členný heterocyklylsulfonyl, Ci-Cg-alkylsulfonyl, popřípadě substituovaný fenyl, popřípadě substituovaný 5-to 9-členný heteroaryl, fenyl-Ci-Cg-alkylkarbonyl, fenylkarbonyl,
4-chlorfenylkarbony1, 4-hydroxyfenylkarbonyl,
4-trifluormethylfenylkarbonyl, 4-methoxyfenylkarbony1, aminokarbonyl, formyl, a Ci-Cg-alkylkarbonyl;
atomy A kruhu A1, A2, A3 a A4 jsou nezávisle zvolených ze souboru, zahrnujícího atom uhlíku a atom dusíku, s podmínkou, že alespoň tři z atomů A1, A2, A3 a A4 představují atom uhlíku; nebo R2 společně s kruhem A vytváří naftylový, benzofurylfenylový nebo chinolylový zbytek; nebo jejich isomery nebo farmaceuticky přijatelné soli.
Ještě výhodnější třída sloučenin obecného vzorce I sestává ze sloučenin, ve kterých X je zvolen ze souboru, zahrnujícího 0, S a NRa;
Ra je zvolen ze souboru, zahrnujícího hydrido, methyl, ethyl, (4-trifluormethyl)benzyl, (4-chlormethyl)benzyl, (4-methoxy)benzyl, a (4-kyano)benzyl, (4-nitro)benzyl;
R je karboxyl;
R je zvolen ze souboru, zahrnujícího hydrido, ethyl a ethenyl;
R1 je zvolen ze souboru, zahrnujícího trifluormethyl a pentafluorethyl;
R2 je jeden nebo více zbytků nezávisle zvolených ze souboru, zahrnujícího hydrido, atom chloru, atom bromu, atom fluoru,atom jodu, methyl, terc.-butyl, ethenyl, ethinyl, 5-chlor-l-pentinyl, 1-pentinyl, 3,3-dimethyl1-butinyl, benzyl, fenylethyl, fenyl-ethinyl, 4-chlorfenylethinyl, 4-methoxyfenyl-ethinyl, fenylethenyl, methoxy, methylthio, methylsulfinyl, fenyloxy, fenylthio, fenylsulfinyl, methylendioxy, benzyloxymethyl, trifluormethyl, difluormethyl, pentafluorethyl, trifluormethoxy, trifluormethylthio, hydroxymethyl, hydroxy-trifluorethyl, methoxymethyl, hydroxyiminomethyl, N-methylamino, nitro, kyano, amino, aminosulfonyl, N-methylaminosulfonyl, N-fenylaminosulfonyl, N-furylaminosulfonyl, N-(benzyl)aminosulfonyl, N-(furylmethyl)aminosulfonyl, benzylsulfonyl, fenylethylaminosulfonyl, furylsulfonyl, methylsulfonyl, fenyl, fenyl substituovaný jedním nebo více zbytky, zvolenými ze souboru, zahrnujícího atom chloru, atom fluoru, atom bromu, methoxy, methylthio a methylkarbonyl, benzimidazolyl, thienyl, thienyl substituovaný atomem chloru, furyl, furyl substituovaný atomem chloru, benzylkarbonyl, popřípadě substituovaný fenylkarbonyl, aminokarbonyl, formyl a methylkarbonyl;
atomy A kruhu, označené A1, A2, A3 a A4, jsou nezávisle zvoleny ze souboru, zahrnujícího atom uhlíku a atom dusíku, s podmínkou, že alespoň tři z atomů A1, A2, A3 a A4 představují atom uhlíku; nebo R2 společně s kruhem A vytváří naftylový nebo chinolylový zbytek; nebo jejich isomery nebo farmaceuticky přijatelné soli.
V rámci obecného vzorce I existuje podtřída vysoce zajímavých sloučenin představovaných obecným vzorcem II:
ve kterém X je zvolen ze souboru, zahrnujícího 0, NRa a S;
ve kterém R2 je nižší halogenalkyl;
ve kterém R3 je zvolen ze souboru, zahrnujícího hydrido a atom halogenu;
ve kterém R4 je zvolen ze souboru, zahrnujícího hydrido, atom halogenu, nižší alkyl, nižší halogenalkoxy, nižší alkoxy, nižší aralkylkarbonyl, nižší dialkylaminosulfonyl, nižší alkinyl, fenyl-nižší alkinyl, nižší alkylaminosulfonyl, nižší aralkylaminosulfonyl, nižší heteroaralkylaminosulfonyl, a 5- nebo 6-členný heterocyklosulfonyl obsahující dusík;
ve kterém R5 je zvolen ze souboru, zahrnujícího hydrido, nižší alkyl, nižší hydroxyalkyl, atom halogenu, nižší alkenyl, nižší alkinyl, nižší alkoxy, fenyloxy, a aryl; a ve kterém R6 je zvolen ze souboru, zahrnujícího hydrido, atom halogenu, nižší alkyl, nižší alkoxy, a aryl;
nebo jejich isomery nebo farmaceuticky přijatelné soli.
Obzvlášě zajímavá třída sloučenin zahrnuje ty sloučeniny obecného vzorce II, ve kterém
R2 je trifluormethyl nebo pentafluorethyl;
R3 je zvolen ze souboru, zahrnujícího hydrido, atom chloru, a fluor;
R4 je zvolen ze souboru, zahrnujícího hydrido, atom chloru, atom bromu, atom fluoru,atom jodu, methyl, terc.-butyl, trifluormethoxy, methoxy, ethinyl, fenylethinyl, benzylkarbonyl, dimethylaminosulfonyl, isopropylamino sulfonyl, methylaminosulfonyl, benzylaminosulfonyl, fenylethylaminosulfonyl, methylpropylaminosulfonyl, methylsulfonyl, a morfolinosulfonyl;
R5 je zvolen ze souboru, zahrnujícího hydrido, methyl, ethyl, isopropyl, terč.-butyl, atom chloru, methoxy, diethylamino, ethinyl, ethenyl, 2-hydroxy-
1,1-dimethylethyl, fenyloxy a fenyl; a
R6 je zvolen ze souboru, zahrnujícího hydrido, atom chloru, atom bromu, atom fluoru, methyl, ethyl, terč.-butyl, methoxy, a fenyl; nebo jejich isomery nebo farmaceuticky přijatelné soli.
V rámci obecného vzorce I existuje podtřida vysoce zajímavých sloučenin představovaných obecným vzorcem Ila:
ve kterém R3 je zvolen ze souboru, zahrnujícího hydrido, Ci-C3-alkyl, Ci-C3-hydroxyalkyl, Ci-C3-alkoxy a atom halogenu;
ve kterém R4 je zvolen ze souboru, zahrnujícího hydrido, atom halogenu, Cl-C4-alkyl, Ci-C3-alkylthio,
Cx-Cs-halogenalkyl, amino, aminosulfonyl, Ci~C3-alkylsulfonyl, Ci-C3-alkylsulf inyl, Ci-C3-alkoxy-Ci-C3-alkyl, Ci~C3-alkylsulfonyl, formyl, kyano, Ci-C3-halogenalkylthio, substituovaný nebo nesubstituovaný fenylsulfonyl, Ci-C3-halogenalkoxy, Ci-C3-alkoxy, aryl-Ci-C3-alkylsulfonyl, di-Ci-C3-alkylaminosulfonyl, Ci-C3-alkylaminosulfonyl, aryl50 • ·Β ·· »4·· ·· 4 · · · * A ·· • 9 ··«····
9 · » · ··· ··· ···· ♦· ·· ·· ·
Ci-C3-alkylaminosulfonyl, 5- nebo 6-heteroaryl-C1-C3-alkylaminosulfonyl, 5- nebo β-členný heteroaryl,
Ci-C3-hydroxyalkyl, substituovaný nebo nesubstituovaný fenyl a 5- nebo 6-členný dusík obsahující heterocyklosulfonyl;
R5 je zvolen ze souboru, zahrnujícího hydrido, Ci-C3-alkyl, atom halogenu, Ci-C3-halogenalkyl, Cl-C4-hydroxyalkyl, C2-C3-alkinyl, C2-C3-alkenyl, Ci-C3-alkoxy, fenoxy, fenoxy nezávisle substituovaný jedním nebo více zbytky, zvolenými ze souboru, zahrnujícího Ci-C3-halogenalkyl, nitro,
Ci-C3-halogenalkoxy, halogenu, nebo více karboxy,
Ci-C3-alkyl a atom substituovaný jedním fenylthio, fenylthio halogenovými zbytky, substituovaný jedním nebo sulfonyl, fenylsulfonyl halogenovými substituovaný kyano, naftyloxy zbytky, více zbytky, jedním nebo
Ci~C3-alkoxy, naftyloxy, halogenovými substituovaný jedním nebo fenylsulfinyl, fenylsulfinyl více halogenovými zbytky, fenylsubstituovaný jedním nebo více pyridinyloxy, pyridinyloxy více halogenovými zbytky, a fenyl; a
R je zvolen ze souboru, zahrnujícího hydrido, atom halogenu, kyano, hydroxyiminomethyl, Cj.-C3-hydroxyalkyl,
C2-C3-alkinyl, f enyl-C2-C3-alkinyl,
Ci-C3-alkyl,
Cx-C3-alkoxy, formyl a fenyl;
nebo jejich isomery nebo farmaceuticky přijatelné soli.
Obzvlášě zajímavá třída sloučenin zahrnuje ty sloučeniny obecného vzorce Ha ve kterém • · · · · • · • · • ·
R3 je zvolen ze souboru, zahrnujícího hydrido a atom chloru;
R4 je zvolen ze souboru, zahrnujícího atom chloru, methyl, terc.-butyl, methylthio, trifluormethyl, difluormethyl, pentafluormethyl, trifluormethylthio, trifluormethoxy, kyano, substituovaný nebo nesubstituovaný fenylkarbonyl, a substituovaný nebo nesubstituovaný fenyl;
R5 je zvolen ze souboru, zahrnujícího hydrido, methyl, terc.-butyl, 2,2,2-trifluorethoxy, 2-hydroxy-
1,1-dimethylethyl, fenoxy, 4-methoxyfenoxy, 4-chlorfenoxy,
3- chlorfenoxy, 2-chlorfenoxy, 4-kyanofenoxy,
2,6-dimethylfenoxy, 2,4-dichlorfenoxy, 3,4-difluorfenoxy,
4- chlor-3-fluorfenoxy, 4-(trifluormethyl)fenoxy,
4-nitrofenoxy, 4-karboxyfenoxy, 3-karboxyfenoxy, 2-chlor4-karboxyfenoxy, 4-(trifluormethoxy)fenoxy, 2-brom4-chlorfenoxy, (6-brom-2-naftalenyl)oxy, fenylthio, (4-methoxyfenyl)thio, (4-chlorfenyl)thio, (4-chlorfenyl)sulfinyl, (4-chlorfenyl)sulfonyl, (6-chlor-2-pyridinyl)oxy, (2-chlor-3-pyridinyl)oxy, (3-pyridinyl)oxy, (2-pyridinyl)oxy, atom jodu, ethenyl, ethinyl, atom chloru; a
R6 je zvolen ze souboru, zahrnujícího hydrido, atom chloru, thienyl, hydroxyiminomethyl, nesubstituovaný fenylethinyl, nesubstituovaný fenyl; nebo farmaceuticky přijatelné soli.
substituovaný a substituovaný isomery jejich nebo nebo nebo
Třída zajímavějších sloučenin zahrnuj e ty sloučeniny ·· ·· ·· ·· • · · · · · * · ···· · · ·· ···»·· ······· ·· · · ·· · obecného vzorce Ha, ve kterých
R3 je hydrido;
R4 je chlor nebo hydrido; a
R6 je hydrido; nebo jejich isomery nebo farmaceuticky přijatelné soli.
Ještě výhodnější třída sloučenin obecného vzorce Ha sestává ze sloučenin, ve kterých R5 je zvolen ze souboru, zahrnujícího 2,2,2-trifluorethoxy, 2-hydroxy-
1,1-dimethylethyl, fenoxy, 4-methoxyfenoxy, 4-chlorfenoxy,
3- chlorfenoxy, 2-chlorfenoxy, 4-kyanofenoxy,
2,6-dimethylfenoxy, 2,4-dichlorfenoxy, 3,4-difluorfenoxy,
4- chlor-3-fluorfenoxy, 4-(trifluormethyl)fenoxy,
4-nitrofenoxy, 4-karboxyfenoxy, 3-karboxyfenoxy, 2-chlor4-karboxyfenoxy, 4-(trifluormethoxy)fenoxy, 2-brom4-chlorfenoxy, (6-brom-2-naftalenyl)oxy, fenylthio, (4-methoxyfenyl)thio, (4-chlorfenyl)thio, (4-chlorfenyl)sulfinyl, (4-chlorfenyl)sulfonyl, (6-chlor-2-pyridinyl)oxy, (2-chlor-3-pyridinyl)oxy, (3-pyridinyl)oxy, a (2-pyridinyl)oxy; nebo jejich isomery nebo farmaceuticky přijatelné soli.
V rámci obecného vzorce I existuje podtřída vysoce zajímavých sloučenin představovaných obecným vzorcem lib
lib ve kterém R3 je zvolen ze souboru, zahrnujícího hydrido, nižší alkyl, nižší hydroxyalkyl, nižší alkoxy a atom halogenu;
ve kterém R4 je zvolen ze souboru, zahrnujícího hydrido, atom halogenu, nižší. alkyl, nižší alkylthio, nižší halogenalkyl, amino, aminosulfonyl, nižší alkylsulfonyl, nižší alkylsulfinyl, nižší alkoxyalkyl, nižší alkylsulfonyl, formyl, kyano, nižší halogenalkylthio, substituovaný nebo nesubstituovaný fenylsulfonyl, nižší halogenalkoxy, nižší alkoxy, nižší aralkylsulfonyl, nižší dialkylaminosulfonyl, nižší alkylaminosulfonyl, nižší aralkylaminosulfonyl, nižší heteroaralkylaminosulfonyl, 5nebo 6- členný heteroaryl, nižší hydrooxyalkyl, popřípadě substituovaný fenyl a 5- nebo 6- členný heterocyklosulfonyl obsahující dusík;
ve kterém R5 je zvolen ze souboru, zahrnujícího hydrido, nižší alkyl, atom halogenu, nižší halogenalkyl, nižší alkoxy, a fenyl; a ve kterém R6 je zvolen ze souboru, zahrnujícího hydrido, atom halogenu, kyano, hydrooxyiminomethyl, nižší hydroxyalkyl, nižší alkinyl, fenylalkinyl, nižší alkyl, nižší alkoxy, formyl a fenyl;
nebo jejich isomery nebo farmaceuticky přijatelné soli.
Obzvlášě zajímavá třída sloučenin zahrnuje ty sloučeniny obecného vzorce lib, ve kterém
R5 je zvolen ze souboru, zahrnujícího hydrido, a chlor;
R6 je zvolen ze souboru, zahrnujícího atom chloru, methyl, terc.-butyl, methylthio, trifluormethyl, difluormethyl, pentafluormethyl, trifluormethylsulfid, trifluormethoxy, kyano, substituovaný nebo nesubstituovaný fenylkarbonyl a substituovaný nebo nesubstituovaný fenyl;
R5 je zvolen ze souboru, zahrnujícího hydrido, methyl, terc.-butyl, chlor; a
R6 je zvolen ze souboru, zahrnujícího hydrido, atom chloru, thienyl, hydroxyiminomethyl, substituovaný nebo nesubstituovaný fenylethinyl, a substituovaný nebo nesubstituovaný fenyl;
nebo jejich isomery nebo farmaceuticky přijatelné soli.
V rámci obecného vzorce I existuje podtřída vysoce zajímavých sloučenin představovaných obecným vzorcem líc:
ve kterém Ra je zvolen ze souboru, zahrnujícího hydrido a nižší aralkyl;
ve kterém R3 je zvolen ze souboru, zahrnujícího hydrido, nižší alkyl, nižší hydroxyalkyl, nižší alkoxy a atom halogenu;
ve kterém R4 je zvolen ze souboru, zahrnujícího hydrido, atom halogenu, nižší alkyl, nižší alkylthio, nižší halogenalkyl, amino, aminosulfonyl, nižší alkylsulfonyl, nižší alkylsulfinyl, nižší alkoxyalkyl, nižší alkylkarbonyl, formyl, kyano, nižší halogenalkylthio, substituovaný nebo nesubstituovaný fenylkarbonyl, nižší halogenalkoxy, nižší alkoxy, nižší alkinyl, fenyl-nižší alkinyl, nižší aralkylkarbonyl, nižší dialkylaminosulfonyl, nižší alkylaminosulfonyl, nižší aralkylaminosulfonyl, nižší heteroaralkylaminosulfonyl, 5- nebo 6- členný heteroaryl, nižší hydroxyalkyl, popřípadě substituovaný fenyl a 5- nebo 6- členný heterocyklosulfonyl obsahující dusík;
ve kterém R5 je zvolen ze souboru, zahrnujícího hydrido, nižší alkyl, atom halogenu, nižší halogenalkyl, nižší alkoxy, a fenyl; a
R6 je zvolen ze souboru, zahrnujícího hydrido, atom halogenu, kyano, hydroxyiminomethyl, nižší hydroxyalkyl, nižší alkinyl, fenylalkinyl, nižší alkyl, nižší alkoxy, formyl a fenyl;
nebo jejich isomery nebo farmaceuticky přijatelné soli.
Obzvlášě zajímavá třída sloučenin zahrnuje ty sloučeniny obecného vzorce líc, ve kterém
R3 je zvolen ze souboru, zahrnujícího hydrido, a chlor;
R4 je zvolen ze souboru, zahrnujícího atom chloru, methyl, terc.-butyl, methylthio, trifluormethyl, difluormethyl, pentafluormethyl, trifluormethylsulfid, trifluormethoxy, ethinyl, fenylethinyl, substituovaný nebo nesubstituovaný fenylkarbonyl, a substituovaný nebo nesubstituovaný fenyl;
R5 je zvolen ze souboru, zahrnujícího hydrido, methyl, terc.-butyl, chlor; a
R6 je zvolen ze souboru, zahrnujícího hydrido, atom chloru, thienyl, hydroxyiminomethyl, substituovaný nebo nesubstituovaný fenylethinyl, a substituovaný nebo nesubstituovaný fenyl;
nebo jejich isomery nebo farmaceuticky přijatelné soli.
Třída zajímavějších sloučenin zahrnuje ty sloučeniny obecného vzorce líc, ve kterém
R3 je hydrido nebo chlor;
R4 je zvolen ze souboru, zahrnujícího ethinyl, a popřípadě substituovaný fenylethinyl;
nebo jejich isomery nebo farmaceuticky přijatelné soli.
Skupina specifických obzvláště zajímavých sloučenin v rámci obecného vzorce I sestává ze sloučenin a farmaceuticky přijatelných soli následujících sloučenin:
6-chlor-7-[(2-pyridyl-N-oxid)thio]-2-(trifluormethyl)-2H-
1- benzopyran-3-karboxylová kyselina;
6-chlor-7-[(3-chlor-2-pyridyl-(N-oxid))thio]-
2- (trifluormethyl)-2H-l-benzopyran-3-karboxylová kyselina; 6-chlor-l,2-dihydro-7-[(2-pyridyl-N-oxid)oxy]-
2-(trifluormethyl)-2H-chinolin-3-karboxylová kyselina; 6-chlor-7-[(3-chlor-2-pyridyl-(N-oxid))oxy]-1,2-dihydro2-(trifluormethyl)-2H-chinolin-3-karboxylová kyselina; β-chlor-l,2-dihydro-7-[(2-pyridyl-N-oxid)thio]2-(trifluormethyl)-2H-chinolin-3-karboxylová kyselina; 6-chlor-7-[(3-chlor-2-pyridyl-(N-oxid))thio]-1,2-dihydro2-(trifluormethyl)-2H-chinolin-3-karboxylová kyselina; 6-chlor-7-[(2-pyridyl-N-oxid)oxy]-2-(trifluormethyl)-2H-
1- benzothiopyran-3-karboxylová kyselina;
6-chlor-7-((3-chlor-2-pyridyl-(N-oxid))oxy]-
2- (trifluormethyl)-2H-l-benzothiopyran-3-karboxylová kyselina;
6-chlor-7-((2-pyridyl-N-oxid)thio]-2-(trifluormethyl)-2H- l-benzothiopyran-3-karboxylová kyselina;
• ·
6-chlor-7-[(3-chlor-2-pyridyl-(N-oxid))thio]-
2-(trifluormethyl)-2H-l-benzothiopyran-3-karboxylová kyselina;
6-chlor-7-(3,4-dichlorfenoxy)-2-(trifluormethyl)-2H- l-benzopyran-3-karboxylová kyselina;
6-chlor-7-(3-brom-4-chlorfenoxy)-2-(trifluormethyl)-2H-
1-benzopyran-3-karboxylová kyselina;
6-chlor-7-(4-brom-3-chlorfenoxy)-2-(trifluormethyl)-2H- l-benzopyran-3-karboxylová kyselina;
6-chlor-7-(3,4-dibromfenoxy)-2-(trifluormethyl)-2H-
1- benzopyran-3-karboxylová kyselina;
6-chlor-7-[4-chlor-3-(trifluormethyl)fenoxy]-
2- (trifluormethyl)-2H-l-benzopyran-3-karboxylová kyselina;
6-chlor-7-[3-chlor-4-(trifluormethyl)fenoxy]-
2-(trifluormethyl)-2H-l-benzopyran-3-karboxylová kyselina;
6-chlor-7-(2,β-dichlorfenoxy)-2-(trifluormethyl)-2H-
1-benzopyran-3-karboxylová kyselina;
6-chlor-7-(2,6-dibromfenoxy)-2-(trifluormethyl)-2H-
1-benzopyran-3-karboxylová kyselina;
6-chlor-7-(2,6-difluorfenoxy)-2-(trifluormethyl)-2H1-benzopyran-3-karboxylová kyselina;
6-chlor-7-(2,5-dichlorfenoxy)-2-(trifluormethyl)-2H1-benzopyran-3-karboxylová kyselina;
6-chlor-7-(2,5-dibromfenoxy)-2-(trifluormethyl)-2H1-benzopyran-3-karboxylová kyselina;
6-chlor-7-(2,5-difluorfenoxy)-2-(trifluormethyl)-2H1-benzopyran-3-karboxylová kyselina;
6-chlor-7-(2,3-dichlorfenoxy)-2-(trifluormethyl)-2H1-benzopyran-3-karboxylová kyselina;
6-chlor-7-(2,3-dibromfenoxy)-2-(trifluormethyl)-2Hl-benzopyran-3-karboxylová kyselina;
6-chlor-7-(2,3-difluorfenoxy)-2-(trifluormethyl)-2Hl-benzopyran-3-karboxylová kyselina;
6-chlor-7-(4-chlor-3-kyanofenoxy)-2-(trifluormethyl)-2Hl-benzopyran-3-karboxylová kyselina;
6-chlor-7-(3-terc.-butylfenoxy)-2-(trifluormethyl)-2Hl-benzopyran-3-karboxylová kyselina;
6-chlor-7-(2-terc.-butylfenoxy)-2-(trifluormethyl)-2Hl-benzopyran-3-karboxylová kyselina;
5- chlor-7-(4-chlor-3-terc.-butylfenoxy)-2-(trifluormethyl)2H-l-benzopyran-3-karboxylová kyselina;
6- chlor-7-(4-chlor-2-terc.-butylfenoxy)-2-(trifluormethyl)2H-l-benzopyran-3-karboxylová kyselina;
6- chlor-7-(2-chlor-3-terc.-butylfenoxy)-2-(trifluormethyl)2H-l-benzopyran-3-karboxylová kyselina;
7- fenoxy-2-(trifluormethyl)-2H-l-benzopyran-3-karboxylová kyselina;
6-chlor-7-fenoxy-2-(trifluormethyl)-2H-l-benzopyran-
3-karboxylová kyselina;
6- chlor-7-(2-hydroxy-l,1-dimethylethyl)-2-(trifluormethyl)2H-l-benzopyran-3-karboxylová kyselina;
7- (2-hydroxy-l,1-dimethylethyl)-2-(trifluormethyl)-2Hl-benzopyran-3-karboxylová kyselina;
6-chlor-7-jod-2-(trifluormethyl)-2H-l-benzopyran3-karboxylová kyselina;
6-chlor-7-ethinyl-2-(trifluormethyl)-2H-l-benzopyran3-karboxylová kyselina;
6-chlor-7-ethenyl-2-(trifluormethyl)-2H-l-benzopyran3-karboxylová kyselina;
6-chlor-7-(4-methoxyfenoxy)-2-(trifluormethyl)-2Hl-benzopyran-3-karboxylová kyselina;
6-chlor-7-(4-chlorfenoxy)-2-(trifluormethyl)-2H60 • ·· ♦· ·♦ ·· ···· ··· · · • · ····· ··
1-benzopyran-3-karboxylová kyselina;
6-chlor-7-(4-chlorfenoxy)-2-(trifluormethyl)-2Hl-benzopyran-3-karboxylová kyselina;
6-chlor-7-(4-kyanofenoxy)-2-(trifluormethyl)-2Hl-benzopyran-3-karboxylová kyselina;
6-chlor-7-[4-(trifluormethyl)fenoxy]-2-(trifluormethyl)-2H1-benzopyran-3-karboxylová kyselina;
6-chlor-7-[4-(trifluormethoxy)fenoxy]-2-(trifluormethyl)2H-l-benzopyran-3-karboxylová kyselina;
6-chlor-7-(2-brom-4-chlorfenoxy)-2-(trifluormethyl)-2Hl-benzopyran-3-karboxylová kyselina;
6-chlor-7-[(6-brom-2-naftyl)oxy]-2-(trifluormethyl) -2Hl-benzopyran-3-karboxylová kyselina;
6-chlor-7-(2,6-dimethylfenoxy)-2-(trifluormethyl)-2Hl-benzopyran-3-karboxylová kyselina;
6-chlor-7-[(4-methoxyfenyl)thio]-2-(trifluormethyl)-2H1-benzopyran-3-karboxylová kyselina;
6-chlor-7-[(4-chlorfenyl)thio]-2-(trifluormethyl)-2H1-benzopyran-3-karboxylová kyselina;
6-chlor-7-[(4-chlorfenyl)sulfinyl]-2-(trifluormethyl)-2H1-benzopyran-3-karboxylová kyselina;
6-chlor-7-[(4-chlorfenyl)sulfonyl]-2-(trifluormethyl) -2H1-benzopyran-3-karboxylová kyselina;
6-chlor-7-fenylthio-2-(trifluormethyl)-2H-l-benzopyran3-karboxylová kyselina;
6-chlor-7-(3-chlorfenoxy)-2-(trifluormethyl)-2H1-benzopyran-3-karboxylová kyselina;
6-chlor-7-(2,4-dichlorfenoxy)-2-(trifluormethyl)-2H1-benzopyran-3-karboxylová kyselina;
6-chlor-7-(3,4-difluorfenoxy)-2-(trifluormethyl)-2H1-benzopyran-3-karboxylová kyselina;
• · · · · ······· ··
6-chlor-7-[(6-chlor-2-pyridinyl)oxy]-2-(trifluormethyl)-2Hl-benzopyran-3-karboxylová kyselina;
6-chlor-7-[(2-chlor-3-pyridinyl)oxy]-2-(trifluormethyl)-2Hl-benzopyran-3-karboxylová kyselina;
6-chlor-7-[(3-pyridinyl)oxy]-2-(trifluormethyl)-2Hl-benzopyran-3-karboxylová kyselina;
6-chlor-7-[(2-pyridinyl)oxy]-2-(trifluormethyl)-2Hl-benzopyran-3-karboxylová kyselina;
6-chlor-7-(4-nitrofenoxy)-2-(trifluormethyl)-2Hl-benzopyran-3-karboxylová kyselina;
6-chlor-7-(2-chlorfenoxy)-2-(trifluormethyl;-2Hl-benzopyran-3-karboxylová kyselina;
6-chlor-7-(4-chlor-3-fluorfenoxy)-2-(trifluormethyl)-2Hl-benzopyran-3-karboxylová kyselina;
6-chlor-7-(4-karboxyfenoxy)-2-(trifluormethyl)-2Hl-benzopyran-3-karboxylová kyselina;
6-chlor-7-(2-chlor-4-karboxyfenoxy)-2-(trifluormethyl)-2Hl-benzopyran-3-karboxylová kyselina;
6-chlor-7-(3-karboxyfenoxy)-2-(trifluormethyl)-2Hl-benzopyran-3-karboxylová kyselina;
6-chlor-7-(2,2,2-trifluorethoxy)-2-(trifluormethyl)-2Hl-benzopyran-3-karboxylová kyselina;
6-chlor-l,2-dihydro-8-methyl-2-(trifluormethyl)-
3-chinolinkarboxylová kyselina;
1.2- dihydro-5-methyl-2-(trifluormethyl)-
3-chinolinkarboxylová kyselina;
1.2- dihydro-6-(4-fluorfenyl)-2-(trifluormethyl)-
3-chinolinkarboxylová kyselina;
1.2- dihydro-6-ethinyl-2-(trifluormethyl)-
3-chinolinkarboxylová kyselina;
8-brom-1,2-dihydro-6-methyl-2-(trifluormethyl)• ·
3-chinolinkarboxylová kyselina;
1,2-dihydro-6-fenylethinyl-2-(trifluormethyl)3-chinolinkarboxylová kyselina;
6-chlor-7-[(3-pyridyl-N-oxid)oxy]-2-(trifluormethyl)-2Hl-benzopyran-3-karboxylová kyselina;
6-chlor-7-((2-pyridyl-N-oxid)oxy]-2-(trifluormethyl)-2Hl-benzopyran-3-karboxylová kyselina;
6-chlor-7-[(3-chlor-2-pyridyl-(N-oxid))oxy]-
2-(trifluormethyl)-2H-l-benzopyran-3-karboxylová kyselina;
6-chlor-7-[(4-chlor-2-pyridyl-(N-oxid))oxy]-
2-(trifluormethyl)-2H-l-benzopyran-3-karboxylová kyselina;
6-chlor-7-[(5-chlor-2-pyridyl-(N-oxid))oxy]-
2-(trifluormethyl)-2H-l-benzopyran-3-karboxylová kyselina;
6-chlor-7-[(6-chlor-2-pyridyl-(N-oxid))oxy]-
2-(trifluormethyl)-2H-l-benzopyran-3-karboxylová kyselina;
6-chlor-2-trifluormethyl-2H-l-benzopyran-3-karboxylová kyselina;
7-ethyl-2-trifluormethyl-2H-l-benzopyran-3-karboxylová kyselina;
7-methyl-2-trifluormethyl-2H-l-benzopyran-3-karboxylová kyselina;
2,7-bis-(trifluormethyl)-2H-l-benzopyran-3-karboxylová kyselina;
7- brom-2-trifluormethyl-2H-l-benzopyran-3-karboxylová kyselina;
6-chlor-7-methy1-2-trifluormethyl-2H-l-benzopyran-
3-karboxylová kyselina;
8- (1-methylethyl)-2-trifluormethyl-2H-l-benzopyran-
3-karboxylová kyselina;
6-chlor-7-(1,1-dimethylethyl)-2-trifluormethyl-2H1-benzopyran-3-karboxylová kyselina;
• 0ΐ» «ν · »♦ « • · · · · · « · ·» • · · » a ♦ · »9 • » ······ «·«··· 9· · * **
8-ethyl-2-trifluormethyl-2H-l-benzopyran-3-karboxylová kyselina;
6-chlor-8-ethyl-2-trifluormethyl-2H-l-benzopyran-
3-karboxylová kyselina;
6-chlor-7-fenyl-2-trifluormethyl-2H-1-benzopyran-
3-karboxylová kyselina;
6.7- dichlor-2-trifluormethyl-2H-l-benzopyran-3-karboxylová kyselina;
6.8- dichlor-2-trifluormethyl-2H-l-benzopyran-3-karboxylová kyselina;
6.8- dibrom-2-trifluormethyl-2H-l-benzopyran-3-karboxylová kyselina;
6.8- dimethoxy-2-trifluormethyl-2H-l-benzopyran3-karboxylová kyselina;
6-nitro-2-trifluormethyl-2H-l-benzopyran-3-karboxylová kyselina;
6-amino-2-trifluormethyl-2H-l-benzopyran-3-karboxylová kyselina;
ethyl-6-amino-2-trifluormethyl-2H-l-benzopyran3-karboxylát;
6-chlor-8-methyl-2-trifluormethyl-2H-l-benzopyran3-karboxylová kyselina;
8-chlor-6-methyl-2-trifluormethyl-2H-l-benzopyran-
3-karboxylová kyselina;
8-chlor-6-methoxy-2-trifluormethyl-2H-l-benzopyran3-karboxylová kyselina;
6.8- difluor-2-trifluormethyl-2H-l-benzopyran-3-karboxylová kyselina;
6-brom-8-chlor-2-trif1uormethy1-2H-l-benzopyran3-karboxylová kyselina;
8-brom-6-fluor-2-trifluormethyl-2H-l-benzopyran64 • ·· <L·· ·* ·* ·· f · * « * «»· • · · · · · ·«· *<· ···· ·· ·» *♦ t»t
3-karboxylová kyselina;
8-brom-6-methyl-2-trifluormethyl-2H-l-benzopyran3-karboxylová kyselina;
8-brom-6-fluor-2-trifluormethyl-2H-l-benzopyran3-karboxylová kyselina;
6-chlor-8-fluor-2-trifluormethyl-2H-l-benzopyran3-karboxylová kyselina;
6- brom-8-methoxy-2-trifluormethyl-2H-l-benzopyran-
3-karboxylová kyselina;
7- (N,N-diethylamino)-2-trifluormethyl-2H-l-benzopyran-
3-karboxylová kyselina;
6-[[(fenylmethyl)amino]sulfonyl]-2-trifluormethyl-2H~
1-benzopyran-3-karboxylová kyselina;
6-[(dimethylamino)sulfonyl]-2-trifluormethyl-2H-
1-benzopyran-3-karboxylová kyselina;
6-aminosulfonyl-2-trif1uormethyl-2H-1-benzopyran3-karboxylová kyselina;
6-(methylamino)sulfonyl-2-trifluormethyl-2H-l-benzopyran3-karboxylová kyselina;
6-[(4-morfolino)sulfonyl]-2-trifluormethyl-2H-l-benzopyran3-karboxylová kyselina;
6-[(1,1-dimethylethyl)aminosulfonyl]-2-trifluormethyl-2H1-benzopyran-3-karboxylová kyselina;
6-[(2-methylpropyl)aminosulfonyl]-2-trifluormethyl-2H1-benzopyran-3-karboxylová kyselina;
6-methylsulfonyl-2-trifluormethyl-2H-1-benzopyran3-karboxylová kyselina;
8- chlor-6-[[(fenylmethyl)amino]sulfonyl]-2-trifluormethyl2H-1-benzopyran-3-karboxylová kyselina;
6-N,N-diethylaminosulfonyl-2-trifluormethyl-2Hl-benzopyran-3-karboxylová kyselina;
6-fenylacetyl-2-trifluormethyl-2H-1-benzopyran-
3-karboxylová kyselina;
6-(2,2-dimethylpropylkarbonyl)-2-trifluormethyl-2H1-benzopyran-3-karboxylové kyselina;
6,8-dichlor-7-methoxy-2-trifluormethyl-2H-l-benzopyran-
3-karboxylová kyselina;
6-chlor-2-trifluormethyl-2H-l-benzothiopyran-3-karboxylové kyselina;
6-([(2-furanylmethyl)amino]sulfonyl]-2-(trifluormethyl)-2H1-benzopyran-3-karboxylové kyselina;
6-[(fenylmethyl)sulfonyl]-2-(trifluormethyl)-2H1-benzopyran-3-karboxylové kyselina;
6-([(fenylethyl)amino]sulfonyl]-2-(trifluormethyl)-2H1-benzopyran-3-karboxylové kyselina;
6-j od-2-trifluormethyl-2H-l-benzopyran-3-karboxylové kyselina;
6-chlor-8-jod-2-(trifluormethyl)-2H-l-benzopyran3-karboxylová kyselina;
8-brom-6-chlor-2-trifluormethyl-2H-l-benzopyran3-karboxylová kyselina;
6-formyl-2-(trifluormethyl)-2H-l-benzopyran-3-karboxylová kyselina;
6-chlor-8-formyl-2-(trifluormethyl)-2H-l-benzopyran3-karboxylová kyselina;
6-brom-7-(1,1-dimethylethyl)-2-(trifluormethyl)-2H1-benzopyran-3-karboxylové kyselina;
5,6-dichlor-2-(trifluormethyl)-2H-l-benzopyran-
3-karboxylová kyselina;
6-kyano-2-(trifluormethyl)-2H-l-benzopyran-3-karboxylová kyselina;
6-hydroxymethyl-2-(trifluormethyl)-2H-l-benzopyran66 • · · ·· ·· ·· ···· ··· ··· • · ····· ·· • · ···· · · ······· · · ·· · · ·
3-karboxylová kyselina;
6-(difluormethyl)-2-(trifluormethyl)-2H-l-benzopyran3-karboxylová kyselina;
2, 6-bis-(trifluormethyl)-2H-l-benzopyran-3-karboxylová kyselina;
5.6.7- trichlor-2-(trifluormethyl)-2H-l-benzopyran3-karboxylová kyselina;
6.7.8- trichlor-2-(trifluormethyl)-2H-l-benzopyran3-karboxylová kyselina;
6-(methylthio)-2-(trifluormethyl)-2H-l-benzopyran3-karboxylová kyselina;
6-(methylsulfinyl)-2-(trifluormethyl)-2H-l-benzopyran3-karboxylová kyselina;
5, B-dichlor-2-(trifluormethyl)-2H-l-benzopyran-
3-karboxylová kyselina;
6-(pentafluorethyl)-2-(trifluoromethyl)-2H-l-benzopyran3-karboxylová kyselina;
6-(1,1-dimethylethyl)-2-(trifluormethyl)-2H-l-benzopyran3-karboxylová kyselina;
6- [ [(fenylethyl)amino]sulfonyl]-2-(trifluormethyl)-2H1-benzopyran-3-karboxylová kyselina;
6-j od-2-trifluormethyl-2H-l-benzopyran-3-karboxylová kyselina;
6-chlor-8-jod-2-(trifluormethyl)-2H-l-benzopyran3-karboxylová kyselina;
8-brom-6-chlor-2-trifluormethyl-2H-l-benzopyran3-karboxylová kyselina;
6-formyl-2-(trifluormethyl)-2H-l-benzopyran-3-karboxylová kyselina;
6-chlor-8-formyl-2-(trifluormethyl)-2H-l-benzopyran3-karboxylová kyselina;
• ·· ·· · » ·· ···· · · · ··· • · ··*·· · ·
6-brom-7-(1,1-dimethylethyl)-2-(trifluormethyl)-2H-
1- benzopyran-3-karboxylová kyselina;
5.6- dichlor-2-(trifluormethyl)-2H-l-benzopyran-
3-karboxylová kyselina;
6-kyano-2-(trifluormethyl)-2H-l-benzopyran-3-karboxylová kyselina;
6-hydroxymethyl-2-(trifluormethyl)-2H-l-benzopyran3-karboxylová kyselina;
6-(difluormethyl)-2-(trifluormethyl)-2H-l-benzopyran3-karboxylová kyselina;
2.6- bis-(trifluormethyl)-2H-l-benzopyran-3-karboxylová kyselina;
5.6.7- trichlor-2-(trifluormethyl)-2H-l-benzopyran3-karboxylová kyselina;
6.7.8- trichlor-2-(trifluormethyl)-2H-l-benzopyran-
3-karboxylová kyselina;
6-(methylthio)-2-(trifluormethyl)-2H-l-benzopyran3-karboxylová kyselina;
6-(methylsulfinyl)-2-(trifluormethyl)-2H-l-benzopyran3-karboxylová kyselina;
5.8- dichlor-2-(trifluormethyl)-2H-l-benzopyran-
3-karboxylová kyselina;
6-(pentafluorethyl)-2-(trifluormethyl)-2H-l-benzopyran3-karboxylová kyselina;
6-(1,1-dimethylethyl)-2-(trifluormethyl)-2H-l-benzopyran3-karboxylová kyselina;
2- (trifluormethyl)-6-[(trifluormethyl)thio]-2H- l-benzopyran-3-karboxylová kyselina;
6.8- dichlor-7-methyl-2-(trifluormethyl)-2H-l-benzopyran-
3- karboxylová kyselina;
6-chlor-2,7-bis-(trifluormethyl)-2H-l-benzopyran• · ♦ · · · · · • · · · · ··· • · ···· · ·
- 68 • · · · · · · • · · · · · · · « · · ·
3-karboxylová kyselina;
5- methoxy-2-(trifluormethyl)-2H-l-benzopyran-3-karboxylová kyselina;
6- benzoyl-2-(trifluormethyl)-2H-l-benzopyran-3-karboxylová kyselina;
6-(4-chlorbenzoyl)-2-(trifluormethyl)-2H-l-benzopyran3-karboxylová kyselina;
6-(4-hydroxybenzoyl)-2-(trifluormethyl)-2H-l-benzopyran3-karboxylová kyselina;
6-fenoxy-2-(trifluormethyl)-2H-l-benzopyran-3-karboxylová kyselina;
8-chlor-6-(4-chlorfenoxy)-2-trifluormethyl)-2H-
1- benzopyran-3-karboxylová kyselina;
2- (trifluormethyl)-6-[4-(trifluormethyl)fenoxy)-2H-
1-benzopyran-3-karboxylová kyselina;
6-(4-methoxyfenoxy)-2-(trifluormethyl)-2H-l-benzopyran-
3- karboxylová kyselina;
6-(3-chlor-4-methoxyfenoxy)-2-(trifluormethyl)-2H-
1-benzopyran-3-karboxylová kyselina;
6-(4-chlorfenoxy)-2-(trifluormethyl)-2H-l-benzopyran3-karboxylová kyselina;
8-chlor-2-(trifluormethyl)-6-[4-(trifluormethyl)fenoxy]-2H1-benzopyran-3-karboxylová kyselina;
6-chlor-8-kyano-2-(trifluormethyl)-2H-l-benzopyran3-karboxylová kyselina;
6-chlor-8-[(hydroxyimino)methyl]-2-(trifluormethyl)-2H1-benzopyran-3-karboxylová kyselina;
6-chlor-8-(hydroxymethyl)-2-(trifluormethyl)-2H1-benzopyran-3-karboxylová kyselina;
8-(lH-benzimidazol-2-yl)-6-chlor-2-(trifluormethyl)-2H1-benzopyran-3-karboxylová kyselina;
• ·· ·· ♦· ·· ··«· · · · ···
7-(1,1-dimethylethyl)-2-(pentafluorethyl)-2H-l-benzopyran3-karboxylová kyselina;
6-chlor-8-(methoxymethyl)-2-(trifluormethyl)-2H- l-benzopyran-3-karboxylová kyselina;
6-chlor-8-(benzyloxymethyl)-2-(trifluormethyl)-2H- l-benzopyran-3-karboxylová kyselina;
6-chlor-8-ethenyl-2-(trifluormethyl)-2H-l-benzopyran3-karboxylová kyselina;
6-chlor-8-ethinyl-2-(trifluormethyl)-2H-l-benzopyran3-karboxylová kyselina;
6-chlor-8-(2-thienyl)-2-(trifluormethyl)-2H-l-benzopyran3-karboxylová kyselina;
6-chlor-8-(2-furanyl)-2-(trifluormethyl)-2H-l-benzopyran3-karboxylová kyselina;
6-chlor-8-(5-chlor-l-pentinyl)-2-(trifluormethyl)-2H- l-benzopyran-3-karboxylová kyselina;
6-chlor-8-(1-pentinyl)-2-(trifluormethyl)-2H-l-benzopyran3-karboxylová kyselina;
6-chlor-8-(fenylethinyl)-2-(trifluormethyl)-2H- l-benzopyran-3-karboxylová kyselina;
6-chlor-8-(3,3-dimethyl-l-butinyl)-2-(trifluormethyl)-2H- l-benzopyran-3-karboxylová kyselina;
6-chlor-8-[(4-chlorfenyl)ethinyl]-2-(trifluormethyl)-2H- l-benzopyran-3-karboxylová kyselina;
6-chlor-8-[(4-methoxyfenyl)ethinyl]-2-(trifluormethyl)-2Hl-benzopyran-3-karboxylová kyselina;
6-(fenylethinyl)-2-(trifluormethyl)-2H-l-benzopyran3-karboxylová kyselina;
6-chlor-8-(4-chlorfenyl)-2-(trifluormethyl)-2Hl-benzopyran-3-karboxylová kyselina;
6-chlor-8-(3-methoxyfenyl)-2-(trifluormethyl)-2H70 l-benzopyran-3-karboxylová kyselina;
6-chlor-8-[(4-methylthio)fenyl]-2-(trifluormethyl)-2Hl-benzopyran-3-karboxylová kyselina;
6-chlor-8-[(4-methylsulfonyl)fenyl]-2-(trifluormethyl)-2Hl-benzopyran-3-karboxylová kyselina;
6-chlor-8-fenyl-2-(trifluormethyl)-2H-l-benzopyran3-karboxylová kyselina;
6-brom-8-fluor-2-(trifluormethyl)-2H-l-benzopyran3-karboxylová kyselina;
6-(4-fluorfenyl)-2-(trifluormethyl)-2H-l-benzopyran3-karboxylová kyselina;
6-fenyl-2-(trifluormethyl)-2H-l-benzopyran-3-karboxylová kyselina;
8-chlor-6-fluor-2-(trifluormethyl)-2H-l-benzopyran3-karboxylová kyselina;
6,8-dijod-2-(trifluormethyl)-2H-l-benzopyran-3-karboxylová kyselina;
6-(5-chlor-2-thienyl)-2-(trifluormethyl)-2H-l-benzopyran3-karboxylová kyselina;
6-(2-thienyl)-2-(trifluormethyl)-2H-l-benzopyran3-karboxylová kyselina;
6-(4-chlorfenyl)-2-(trifluormethyl)-2H-l-benzopyran3-karboxylová kyselina;
6-(4-bromfenyl)-2-(trifluormethyl)-2H-l-benzopyran3-karboxylová kyselina;
6-(ethinyl)-2-(trifluormethyl)-2H-l-benzopyran3-karboxylová kyselina;
6-methyl-2-(trifluormethyl)-2H-l-benzopyran-3-karboxylová kyselina;
6-chlor-8-(4-methoxyfenyl)-2-trifluormethyl-2Hl-benzopyran-3-karboxylová kyselina;
6-chlor-2-(trifluormethyl)-4-ethenyl-2H-l-benzopyran3-karboxylová kyselina;
6-chlor-2-(trifluormethyl)-4-fenyl-2H-l-benzopyran3-karboxylová kyselina;
6-chlor-4- (2-thienyl)-2-(trifluormethyl)-2H-l-benzopyran3-karboxylová kyselina;
6-(2,2,2-trifluor-l-hydroxyethyl)-2-(trifluormethyl)-2Hl-benzopyran-3-karboxylová kyselina;
6-methyl-2-(trifluormethyl)-2H-l-benzothiopyran3-karboxylová kyselina;
6,8-dimethyl-2-(trifluormethyl)-2H-l-benzothiopyran-
3-karboxylová kyselina;
6- (1,1-dimethylethyl)-2-(trifluormethyl)-2H-
1- benzothiopyran-3-karboxylová kyselina;
7- methyl-2-(trifluormethyl)-2H-l-benzothiopyran-
3-karboxylová kyselina;
6.7- dimethyl-2-(trifluormethyl)-2H-l-benzothiopyran-
3-karboxylová kyselina;
8- methyl-2-(trifluormethyl)-2H-l-benzothiopyran-
3-karboxylová kyselina;
2- (trifluormethyl)-2H-l-benzothiopyran-3-karboxylová kyselina;
6- chlor-7-methyl-2-(trifluormethyl)-2H-l-benzothiopyran-
3- karboxylová kyselina;
7- chlor-2-(trifluormethyl)-2H-l-benzothiopyran-
3-karboxylová kyselina;
6.7- dichlor-2-(trifluormethyl)-2H-l-benzothiopyran-
3-karboxylová kyselina;
2-(trifluormethyl)-6-[(trifluormethyl)thio]-2H-
1-benzothiopyran-3-karboxylová kyselina;
6.8- dichlor-2-trifluormethyl-2H-l-benzothiopyran72 «· · · · · · · ·· ··· · · · • · ···· · · • · · · · · · · · ······· ·· ·· ·· ···
3-karboxylová kyselina;
6-chlor-l,2-dihydro-2-(trifluormethyl)3-chinolinkarboxylová kyselina;
6,8-dichlor-l,2-dihydro-2-(trifluormethyl)-
3-chinolinkarboxylová kyselina;
6,7-difluor-l,2-dihydro-2-(trifluormethyl)-
3-chinolinkarboxylová kyselina;
6-jod-l,2-dihydro-2-(trifluormethyl)-3-chinolinkarboxylová kyselina;
6-brom-l, 2-dihydro-2-(trifluormethyl)-3-chinolinkarboxylová kyselina;
1, 2-dihydro-6-(trifluormethoxy)-2-(trifluormethyl)3-chinolinkarboxylová kyselina;
6-(trifluormethyl)-1,2-dihydro-2-(trifluormethyl)3-chinolinkarboxylová kyselina;
6-kyano-l,2-dihydro-2-(trifluormethyl)3-chinolinkarboxylová kyselina;
β-chlor-l,2-dihydro-l-methyl-2-(trifluormethyl)3-chinolinkarboxylová kyselina;
6-chlor-l,2-dihydro-2-(trifluormethyl) -
1- ((4-(trifluormethyl)fenyl]methyl]-3-chinolinkarboxylová kyselina;
6-chlor-l-[(4-chlorfenyl)methyl]-1,2-dihydro-
2- (trifluormethyl)-3-chinolinkarboxylová kyselina;
6-chlor-l,2-dihydro-2-(trifluormethyl)-1-([4-(methoxy)fenyl]methyl]-3-chinolinkarboxylová kyselina;
6-chlor-l-[(4-kyanofenyl)methyl]-1,2-dihydro-
2-(trifluormethyl)-3-chinolinkarboxylová kyselina;
6-chlor-l,2-dihydro-l-((4-nitrofenyl)methyl]-
2-(trifluormethyl)-3-chinolinkarboxylová kyselina;
6-chlor-l,2-dihydro-l-ethyl-2-(trifluormethyl)73 • · · · • ·
3-chinolinkarboxylová kyselina;
6-chlor-2-(trifluormethyl)-1,2-dihydro[1,8]naftyridin-
3-karboxylová kyselina;
6-chlor-7-[(3-pyridyl-N-oxid)oxy]-2-(trifluormethyl)-2H- l-benzopyran-3-karboxylová kyselina;
6-chlor-7-((2-pyridyl-N-oxid)oxy]-2-(trifluormethyl)-2Hl-benzopyran-3-karboxylová kyselina;
6-chlor-7-[(3-chlor-2-pyridyl-(N-oxid))oxy]-
2-(trifluormethyl)-2H-l-benzopyran-3-karboxylová kyselina;
6-chlor-7-[(4-chlor-2-pyridyl-(N-oxid))oxy]-
2-(trifluormethyl)-2H-l-benzopyran-3-karboxylová kyselina;
6-chlor-7-[(5-chlor-2-pyridyl-(N-oxid))oxy]-
2-(trifluormethyl)-2H-l-benzopyran-3-karboxylová kyselina;
6-chlor-7-[(6-chlor-2-pyridyl-(N-oxid))oxy]-
2-(trifluormethyl)-2H-l-benzopyran-3-karboxylová kyselina;
6-chlor-7-[(2-pyridyl-N-oxid)thio]-2-(trifluormethyl)-2H-
1- benzopyran-3-karboxylová kyselina;
6-chlor-7-[(3-chlor-2-pyridyl-(N-oxid))thio]-
2- (trifluormethyl)-2H-l-benzopyran-3-karboxylová kyselina;
6-chlor-7-((2-pyridyl-N-oxid)oxy]-2-(trifluormethyl)-2Hl-dihydrochinolin-3-karboxylová kyselina;
6-chlor-7-[(3-chlor-2-pyridyl-(N-oxid))oxy]-
2-(trifluormethyl)-2H-l-hydrochinolin-3-karboxylová kyselina;
6-chlor-7-[(2-pyridyl-N-oxid)thio]-2-(trifluormethyl)-2H-
1- dihydrochinolin-3-karboxylová kyselina;
6-chlor-7-((3-chlor-2-pyridyl-(N-oxid))thio]-
2- (trifluormethyl)-2H-l-dihydrochinolin-3-karboxylová kyselina;
6-chlor-7-[(2-pyridyl-N-oxid)oxy]-2-(trifluormethyl)-2Hl-benzothiopyran-3-karboxylová kyselina;
• · · · · ·· ·· • · « · · · · ··· • · ····· ·· « · «·«· · · ······· · · ·· · · ·
6-chlor-7-[(3-chlor-2-pyridyl-(N-oxid))oxy]2-(trifluormethyl)-2H-l-benzothiopyran-3-karboxylová kyselina;
6-chlor-7-[(2-pyridyl-N-oxid)thio]-2-(trifluormethyl)-2H-
1- benzothiopyran-3-karboxylová kyselina;
6- chlor-7-[(3-chlor-2-pyridyl-(N-oxid))thio]-
2- (trifluormethyl)-2H-l-benzothiopyran-3-karboxylová kyselina;
7- fenoxy-2-(trifluormethyl)-2H-l-benzopyran-3-karboxylová kyselina;
6-chlor-7-fenoxy-2-(trifluormethyl)-2H-l-benzopyran-
3- karboxylová kyselina;
6- chlor-7-(2-hydroxy-l,1-dimethylethyl)-2-(trifluormethyl)2H-l-benzopyran-3-karboxylová kyselina;
7- (2-hydroxy-l,1-dimethylethyl)-2-(trifluormethyl)-2Hl-benzopyran-3-karboxylová kyselina;
6-chlor-7-jod-2-(trifluormethyl)-2H-l-benzopyran-
3-karboxylová kyselina;
6-chlor-7-ethinyl-2-(trifluormethyl)-2H-l-benzopyran-
3-karboxylová kyselina;
6-chlor-7-ethenyl-2-(trifluormethyl)-2H-l-benzopyran-
3-karboxylová kyselina;
6-chlor-7-(4-methoxyfenoxy)-2-(trifluormethyl)-2Hl-benzopyran-3-karboxylová kyselina;
6-chlor-7-(4-chlorfenoxy)-2-(trifluormethyl)-2Hl-benzopyran-3-karboxylová kyselina;
6-chlor-7-(4-chlorfenoxy)-2-(trifluormethyl)-2Hl-benzopyran-3-karboxylová kyselina;
6-chlor-7-(4-kyanofenoxy)-2-(trifluormethyl)-2Hl-benzopyran-3-karboxylová kyselina;
6-chlor-7-[4-(trifluormethyl)fenoxy]-2-(trifluormethyl)-2H75 • · · · 9 9 99 9
9 9 9 9 9 9 9 99
9 9 9 9 9 9 99
9 9 9 9 9 99
999 99 99 99 99 999 l-benzopyran-3-karboxylová kyselina;
6-chlor-7-[4-(trifluormethoxy)fenoxy]-2-(trifluormethyl)2H-l-benzopyran-3-karboxylová kyselina;
6-chlor-7-(2-brom-4-chlorfenoxy)-2-(trifluormethyl)-2H- l-benzopyran-3-karboxylová kyselina;
6-chlor-7-[(6-brom-2-naftyl)oxy]-2-(trifluormethyl)-2H- l-benzopyran-3-karboxylová kyselina;
6-chlor-7-(2,6-dimethylfenoxy)-2-(trifluormethyl)-2H- l-benzopyran-3-karboxylová kyselina;
6-chlor-7-[(4-methoxyfenyl)thio]-2-(trifluormethyl)-2Hl-benzopyran-3-karboxylová kyselina;
6-chlor-7-[(4-chlorfenyl)thio]-2-(trifluormethyl)-2Hl-benzopyran-3-karboxylová kyselina;
6-chlor-7-[(4-chlorfenyl)sulfinyl]-2-(trifluormethyl)-2Hl-benzopyran-3-karboxylová kyselina;
6-chlor-7-[(4-chlorfenyl)sulfonyl]-2-(trifluormethyl)-2Hl-benzopyran-3-karboxylová kyselina;
6-chlor-7-fenylthio-2-(trifluormethyl)-2H-l-benzopyran-
3-karboxylová kyselina;
6-chlor-7-(3-chlorfenoxy)-2-(trifluormethyl)-2Hl-benzopyran-3-karboxylová kyselina;
6-chlor-7-(2,4-dichlorfenoxy)-2-(trifluormethyl)-2Hl-benzopyran-3-karboxylová kyselina;
6-chlor-7-(3,4-difluorfenoxy)-2-(trifluormethyl)-2Hl-benzopyran-3-karboxylová kyselina;
6-chlor-7-[(6-chlor-2-pyridinyl)oxy]-2-(trifluormethyl)-2Hl-benzopyran-3-karboxylová kyselina;
6-chlor-7-[(2-chlor-3-pyridinyl)oxy]-2-(trifluormethyl)-2Hl-benzopyran-3-karboxylová kyselina;
6-chlor-7-[(3-pyridinyl)oxy]-2-(trifluormethyl)-2Hl-benzopyran-3-karboxylová kyselina;
• 9 9 ·· ·9· · • · · · · · 9 9 9·
9 ·»«·«í. «
9 9 « 9 99
9 9 9 9 9 9 99 9 9 9 99
6-chlor-7-[(2-pyridinyl)oxy]-2-(trifluormethyl)-2H-
1-benzopyran-3-karboxylové kyselina;
6-chlor-7-(4-nitrofenoxy)-2-(trifluormethyl)-2H-
1-benzopyran-3-karboxylové kyselina;
6-chlor-7-(2-chlorfenoxy)-2-(trifluormethyl)-2H-
1-benzopyran-3-karboxylové kyselina;
6-chlor-7-(4-chlor-3-fluorfenoxy)-2-(trifluormethyl)-2H1-benzopyran-3-karboxylové kyselina;
6-chlor-7-(4-karboxyfenoxy)-2-(trifluormethyl)-2H1-benzopyran-3-karboxylové kyselina;
6-chlor-7-(2-chlor-4-karboxyfenoxy)-2-(trifluormethyl)-2H1-benzopyran-3-karboxylové kyselina;
6-chlor-7-(3-karboxyfenoxy)-2-(trifluormethyl)-2H1-benzopyran-3-karboxylové kyselina;
6-chlor-7-(2,2,2-trifluorethoxy)-2-(trifluormethyl)-2H1-benzopyran-3-karboxylové kyselina;
1.2- dihydro-6-ethiny1-2-(trifluormethyl)-
3-chinolinkarboxylová kyselina;
1.2- dihydro-6-fenylethinyl-2-(trifluormethyl)-
3-chinolinkarboxylová kyselina;
6-chlor-7-(3,4-dichlorfenoxy)-2-(trifluormethyl)-2H1-benzopyran-3-karboxylové kyselina;
6-chlor-7-(3-brom-4-chlorfenoxy)-2-(trifluormethyl)-2H1-benzopyran-3-karboxylové kyselina;
6-chlor-7-(4-brom-3-chlorfenoxy)-2-(trifluormethyl)-2H1-benzopyran-3-karboxylové kyselina;
6-chlor-7-(3,4-dibromfenoxy)-2-(trifluormethyl)-2H-
1- benzopyran-3-karboxylové kyselina;
6-chlor-7-[4-chlor-3-(trifluormethyl)fenoxy] -
2- (trifluormethyl)-2H-l-benzopyran-3-karboxylová kyselina;
6-chlor-7-[3-chlor-4-(trifluormethyl)fenoxy]77
2-(trifluormethyl)-2H-l-benzopyran-3-karboxylová kyselina;
6-chlor-7-(2,β-dichlorfenoxy)-2-(trifluormethyl)-2H-
1-benzopyran-3-karboxylová kyselina;
6-chlor-7-(2,6-dibromfenoxy)-2-(trifluormethyl)-2H-
1-benzopyran-3-karboxylová kyselina;
6-chlor-7-(2,6-difluorfenoxy)-2-(trifluormethyl)-2H1-benzopyran-3-karboxylová kyselina;
6-chlor-7-(2,5-dichlorfenoxy)-2-(trifluormethyl)-2H1-benzopyran-3-karboxylová kyselina;
6-chlor-7-(2,5-dibromfenoxy)-2-(trifluormethyl)-2H1-benzopyran-3-karboxylová kyselina;
6-chlor-7-(2,5-difluorfenoxy)-2-(trifluormethyl)-2H1-benzopyran-3-karboxylová kyselina;
6-chlor-7-(2,3-dichlorfenoxy)-2-(trifluormethyl)-2H1-benzopyran-3-karboxylová kyselina;
6-chlor-7-(2,3-dibromfenoxy)-2-(trifluormethyl)-2H1-benzopyran-3-karboxylová kyselina;
6-chlor-7-(2,3-difluorfenoxy)-2-(trifluormethyl)-2H1-benzopyran-3-karboxylová kyselina;
6-chlor-7-(4-chlor-3-kyanofenoxy)-2-(trifluormethyl)-2H1-benzopyran-3-karboxylová kyselina;
6-chlor-7-(3-terč.-butylfenoxy)-2-(trifluormethyl) -2H1-benzopyran-3-karboxylová kyselina;
6-chlor-7-(2-terc.-butylfenoxy)-2-(trifluormethyl)-2H1-benzopyran-3-karboxylová kyselina;
6-chlor-7-(4-chlor-3-terc.-butylfenoxy)-2-(trifluormethyl)2H-l-benzopyran-3-karboxylová kyselina;
6-chlor-7-(4-chlor-2-terc.-butylfenoxy)-2-(trifluormethyl)2H-l-benzopyran-3-karboxylová kyselina;
6-chlor-7-(2-chlor-3-terc.-butylfenoxy)-2-(trifluormethyl)2H-l-benzopyran-3-karboxylová kyselina;
* ·· ♦· «· ·· ···· · · · · · · • · ····· ·· ·· · · · · ·· ······· · · · · · · ·
6-chlor-7-(3-chlor-2-terc.-butylfenoxy)-2-(trifluormethyl)2H-l-benzopyran-3-karboxylová kyselina;
6-chlor-7-(3-thienyloxy)-2-(trifluormethyl)-2H1-benzopyran-3-karboxylová kyselina;
6-chlor-7-(2-chlor-3-thienyloxy)-2-(trifluormethyl)-2H1-benzopyran-3-karboxylová kyselina;
6-chlor-7-(4-chlor-3-thienyloxy)-2-(trifluormethyl)-2H1-benzopyran-3-karboxylová kyselina;
6-chlor-7-(5-chlor-3-thienyloxy)-2-(trifluormethyl)-2H1-benzopyran-3-karboxylová kyselina;
6-chlor-7-(2,5-dichlor-3-thienyloxy)-2-(trifluormethyl)-2H1-benzopyran-3-karboxylová kyselina;
6-chlor-7-(2,4-dichlor-3-thienyloxy)-2-(trifluormethyl)-2H1-benzopyran-3-karboxylová kyselina;
6-chlor-7-[(3-chlor-2-pyridyl)oxy]-2-(trifluormethyl)-2H1-benzopyran-3-karboxylová kyselina;
6-chlor-7-[(4-chlor-2-pyridyl)oxy]-2-(trifluormethyl)-2H1-benzopyran-3-karboxylová kyselina;
6-chlor-7-[(3-chlor-2-pyridyl)oxy]-2-(trifluormethyl)-2Hl-benzopyran-3-karboxylová kyselina;
6-chlor-7-[(5-chlor-2-pyridyl)oxy]-2-(trifluormethyl)-2H1-benzopyran-3-karboxylová kyselina;
6-chlor-7-[(6-chlor-2-pyridyl)oxy]-2-(trifluormethyl)-2H1-benzopyran-3-karboxylová kyselina;
6-chlor-7-[(5,6-dichlor-2-pyridyl)oxy]-2-(trifluormethyl)2H-l-benzopyran-3-karboxylová kyselina;
6-chlor-7-[(3,4-dichlor-2-pyridyl)oxy]-2-(trifluormethyl)2H-l-benzopyran-3-karboxylová kyselina;
6-chlor-7-[(4,5-dichlor-2-pyridyl)oxy]-2-(trifluormethyl)2H-l-benzopyran-3-karboxylová kyselina;
6-chlor-7-[(3,5-dichlor-2-pyridyl)oxy]-2-(trifluormethyl)- 79 -
2H-l-benzopyran-3-karboxylová kyselina;
6-chlor-7-[(3,6-dichlor-2-pyridyl)oxy]-2-(trifluormethyl)2H-l-benzopyran-3-karboxylová kyselina;
6-chlor-7-[ (4,5-dichlor-2-pyridyl)oxy]-2-(trifluormethyl)2H-l-benzopyran-3-karboxylová kyselina;
6-chlor-7-[(4,6-dichlor-2-pyridyl)oxy]-2-(trifluormethyl)2H-l-benzopyran-3-karboxylová kyselina;
6-chlor-7-[(5,6-dichlor-2-pyridyl)oxy]-2-(trifluormethyl)2H-l-benzopyran-3-karboxylová kyselina;
6-chlor-7-[(2-chinolyl)oxy]-2-(trifluormethyl)-2H-
1- benzopyran-3-karboxylová kyselina;
2- trifluormethyl-2H-nafto[1,2-b]pyran-3-karboxylová kyselina;
2-trifluormethyl-3H-nafto[2,1-b]pyran-3-karboxylová kyselina;
2- trifluormethyl-2H-nafto[2,3-b]pyran-3-karboxylová kyselina;
5- (hydroxymethyl)-8-methyl-2-(trifluormethyl)-2Hpyrano[2,3-c]pyridin-3-karboxylová kyselina;
6- (trifluormethyl)-6H-1,3-dioxolo[4,5-g][1]benzopyran-
7- karboxylová kyselina; a
3- (trifluormethyl)-3H-benzofuro[3,2-f][1]benzopyran-
2- karboxylová kyselina.
Výhodná třída specifických obzvláště zajímavých sloučenin v rámci obecných vzorců I-I sestává z následujících sloučenin:
(S)-7-fenoxy-2-(trifluormethyl)-2H-l-benzopyran-
3- karboxylová kyselina;
(S)-6-chlor-7-fenoxy-2-(trifluormethyl)-2H-l-benzopyran80
3-karboxylová kyselina;
(S)-6-chlor-7-(2-hydroxy-l,1-dimethylethyl)-
2- (trifluormethyl)-2H-l-benzopyran-3-karboxylová kyselina;
(S)-7-(2-hydroxy-l,1-dimethylethyl)-2-(trifluormethyl)-2H1-benzopyran-3-karboxylová kyselina;
(S)-6-chlor-7-jod-2-(trifluormethyl)-2H-l-benzopyran-
3- karboxylová kyselina;
(S)-6-chlor-7-ethinyl-2-(trifluormethyl)-2H-l-benzopyran-
3-karboxylová kyselina;
(S)-6-chlor-7-ethenyl-2-(trifluormethyl)-2H-l-benzopyran-
3-karboxylová kyselina;
(S)-6-chlor-7-(4-methoxyfenoxy)-2-(trifluormethyl)-2H1-benzopyran-3-karboxylová kyselina;
(S)-6-chlor-7-(4-chlorfenoxy)-2-(trifluormethyl)-2H1-benzopyran-3-karboxylová kyselina;
(S)-6-chlor-7-(4-chlorfenoxy)-2-(trifluormethyl)-2H1-benzopyran-3-karboxylová kyselina;
(S)-6-chlor-7-(4-kyanofenoxy)-2-(trifluormethyl)-2H-
1- benzopyran-3-karboxylová kyselina;
(S)-6-chlor-7-[4-(trifluormethyl)fenoxy]-
2- (trifluormethyl)-2H-l-benzopyran-3-karboxylová kyselina;
(S)-6-chlor-7-[4-(trifluormethoxy)fenoxy]-
2-(trifluormethyl)-2H-l-benzopyran-3-karboxylová kyselina;
(S)-6-chlor-7-(2-brom-4-chlorfenoxy)-2-(trifluormethyl)-2H1-benzopyran-3-karboxylová kyselina;
(S)-6-chlor-7-[(6-brom-2-naftyl)oxy]-2-(trifluormethyl)-2H1-benzopyran-3-karboxylová kyselina;
(S)-6-chlor-7-(2,6-dimethylfenoxy)-2-(trifluormethyl)-2H1-benzopyran-3-karboxylová kyselina;
(S)-6-chlor-7-((4-methoxyfenyl)thio]-2-(trifluormethyl)-2H1-benzopyran-3-karboxylová kyselina;
(S)-6-chlor-7-[(4-chlorfenyl)thio]-2-(trifluormethyl)-2Hl-benzopyran-3-karboxylová kyselina;
(S)-6-chlor-7-((4-chlorfenyl)sulfinyl]-2-(trifluormethyl)2H-l-benzopyran-3-karboxylová kyselina;
(S)-6-chlor-7-[(4-chlorfenyl)sulfonyl]-2-(trifluormethyl)2H-l-benzopyran-3-karboxylová kyselina;
(S)-6-chlor-7-fenylthio-2-(trifluormethyl)-2H-l-benzopyran-
3-karboxylová kyselina;
(S)-6-chlor-7-(3-chlorfenoxy)-2-(trifluormethyl)-2Hl-benzopyran-3-karboxylová kyselina;
(S)-6-chlor-7-(2,4-dichlorfenoxy)-2-(trifluormethyl)-2Hl-benzopyran-3-karboxylová kyselina;
(S)-6-chlor-7-(3,4-difluorfenoxy)-2-(trifluormethyl)-2H-
1- benzopyran-3-karboxylová kyselina;
(S)—6—chlor—7—[(6-chlor-2-pyridinyl)oxy] -
2- (trifluormethyl)-2H-l-benzopyran-3-karboxylová kyselina;
(S)-6-chlor-7-[(2-chlor-3-pyridinyl)oxy]-
2-(trifluormethyl)-2H-l-benzopyran-3-karboxylová kyselina;
(S)-6-chlor-7-[(3-pyridinyl)oxy]-2-(trifluormethyl)-2Hl-benzopyran-3-karboxylová kyselina;
(S)-6-chlor-7-[(2-pyridinyl)oxy]-2-(trifluormethyl)-2Hl-benzopyran-3-karboxylová kyselina;
(S)-6-chlor-7-(4-nitrofenoxy)-2-(trifluormethyl)-2Hl-benzopyran-3-karboxylová kyselina;
(S)-6-chlor-7-(2-chlorfenoxy)-2-(trifluormethyl)-2Hl-benzopyran-3-karboxylová kyselina;
(S)-6-chlor-7-(4-chlor-3-fluorfenoxy)-2-(trifluormethyl)2H-l-benzopyran-3-karboxylová kyselina;
(S)-6-chlor-7-(4-karboxyfenoxy)-2-(trifluormethyl)-2Hl-benzopyran-3-karboxylová kyselina;
(S)-6-chlor-7-(2-chlor-4-karboxyfenoxy)-2-(trifluormethyl)- 82 • · • · • ·
2H-l-benzopyran-3-karboxylová kyselina;
(S)-6-chlor-7-(3-karboxyfenoxy)-2-(trifluormethyl)-2H-
1-benzopyran-3-karboxylová kyselina;
(S)-6-chlor-7-(2,2,2-trifluorethoxy)-2-(trifluormethyl)-2H-
1-benzopyran-3-karboxylová kyselina;
(S)-6-chlor-l,2-dihydro-6-methyl-2-(trifluormethyl)-
3-chinolinkarboxylová kyselina;
(S)-1,2-dihydro-5-methyl-2-(trifluormethyl)-
3-chinolinkarboxylová kyselina;
(S) -1,2-dihydro-6-(4-fluorfenyl)-2-(trifluormethyl)-
3-chinolinkarboxylová kyselina;
(S)-1,2-dihydro-6-ethinyl-2-(trifluormethyl)-
3-chinolinkarboxylová kyselina;
(S)-8-brom-l,2-dihydro-6-methyl-2-(trifluormethyl)3-chinolinkarboxylová kyselina;
(S)-1,2-dihydro-6-fenylethinyl-2-(trifluormethyl)3-chinolinkarboxylová kyselina;
(S)-6-chlor-2-trifluormethyl-2H-l-benzopyran-3-karboxylová kyselina;
(S)-7-ethyl-2-trifluormethyl-2H-l-benzopyran-3-karboxylová kyselina;
(S)-7-methyl-2-trifluormethyl-2H-l-benzopyran-3-karboxylová kyselina;
(S)-2,7-bis-(trifluormethyl)-2H-l-benzopyran-3-karboxylová kyselina;
(S)-7-brom-2-trifluormethyl-2H-l-benzopyran-3-karboxylová kyselina;
(S)-6-chlor-7-methy1-2-trifluormethyl-2H-l-benzopyran3-karboxylová kyselina;
(S)-8-(1-methylethyl)-2-trifluormethyl-2H-l-benzopyran3-karboxylová kyselina;
(S)-6-chlor-7-(1,1-dimethylethyl)-2-trifluormethyl-2H1-benzopyran-3-karboxylové kyselina;
(S)-6-chlor-8-(1-methylethyl)-2-trifluormethyl-2H1-benzopyran-3-karboxylové kyselina;
(S)-2-trifluormethyl-2H-l-benzopyran-3-karboxylové kyselina;
(S)-8-ethoxy-2-trifluormethyl-2H-l-benzopyran-3-karboxylové kyselina;
(S)-7-(1,1-dimethylethyl)-2-trifluormethyl-2H-l-benzopyran3-karboxylová kyselina;
(S)-6-brom-2-trifluormethyl-2H-l-benzopyran-3-karboxylové kyselina;
(S)-8-chlor-2-trifluormethy1-2H-l-benzopyran-3-karboxylové kyselina;
(S)-8-brom-6-chlor-2-trifluormethyl-2H-l-benzopyran3-karboxylová kyselina;
(S)-6-trifluormethoxy-2-trifluormethyl-2H-l-benzopyran3-karboxylová kyselina;
(S)-8-fluor-2-trifluormethyl-2H-l-benzopyran-3-karboxylová kyselina;
(S)-5,7-dichlor-2-trifluormethyl-2H-l-benzopyran3-karboxylová kyselina;
(S)-7, 8-dichlor-2-trifluormethyl-2H-l-benzopyran3-karboxylová kyselina;
(S)-7-isopropyloxy-2-trifluormethyl-2H-1-benzopyran3-karboxylová kyselina;
(S)-8-fenyl-2-trifluormethyl-2H-l-benzopyran-3-karboxylové kyselina;
(S)-7,8-dimethyl-2-trifluormethyl-2H-l-benzopyran3-karboxylová kyselina;
(S)-6,8-bis-(1,1-dimethylethyl)-2-trifluormethyl-2H l-benzopyran-3-karboxylová kyselina;
(S)-7-chlor-2-trifluormethyl-2H-l-benzopyran-3-karboxylová kyselina;
(S)-7-(1-methylethyl)-2-trifluormethyl-2H-l-benzopyran3-karboxylová kyselina;
(S)-7-fenyl-2-trifluormethyl-2H-l-benzopyran-3-karboxylová kyselina;
(S)-6-chlor-7-ethyl-2-trifluormethyl-2H-l-benzopyran3-karboxylová kyselina;
(S)-8-ethyl-2-trifluormethyl-2H-l-benzopyran-3-karboxylová kyselina;
(S)-6-chlor-8-ethyl-2-trifluormethyl-2H-l-benzopyran3-karboxylová kyselina;
(S)-6-chlor-7-feny1-2-trifluormethyl-2H-l-benzopyran3-karboxylová kyselina;
(S)-6,7-dichlor-2-trifluormethyl-2H-l-benzopyran3-karboxylová kyselina;
(S)-6,8-dichlor-2-trifluormethyl-2H-l-benzopyran3-karboxylová kyselina;
(S)-6,8-dibrom-2-trifluormethyl-2H-l-benzopyran3-karboxylová kyselina;
(S)-6,8-dimethoxy-2-trifluormethyl-2H-l-benzopyran3-karboxylová kyselina;
(S)-6-nitro-2-trifluormethyl-2H-l-benzopyran-3-karboxylová kyselina;
(S)-6-amino-2-trifluormethyl-2H-l-benzopyran-3-karboxylová kyselina;
(S) -ethyl-6-amino-2-trifluormethyl-2H-l-benzopyran3-karboxylát;
(S)-6-chlor-8-methyl-2-trifluormethyl-2H-l-benzopyran3-karboxylová kyselina;
(S)-8-chlor-6-methy1-2-trifluormethyl-2H-l-benzopyran3-karboxylová kyselina;
(S)-8-chlor-6-methoxy-2-trifluormethyl-2H-l-benzopyran3-karboxylová kyselina;
(S)-6, 8-difluor-2-trifluormethyl-2H-l-benzopyran3-karboxylová kyselina;
(S)-6-brom-8-chlor-2-trifluormethyl-2H-l-benzopyran3-karboxylová kyselina;
(S)-8-brom-6-fluor-2-trifluormethyl-2H-l-benzopyran3-karboxylová kyselina;
(S)-8-brom-6-methyl-2-trifluormethyl-2H-l-benzopyran3-karboxylová kyselina;
(S)-8-brom-5-fluor-2-trifluormethyl-2H-l-benzopyran3-karboxylová kyselina;
(S)-6-chlor-8-fluor-2-trifluormethyl-2H-l-benzopyran3-karboxylová kyselina;
(S)-6-brom-8-methoxy-2-trifluormethyl-2H-l-benzopyran3-karboxylová kyselina;
(S)-7-(N,N-diethylamino)-2-trifluormethyl-2H-l-benzopyran3-karboxylová kyselina;
(S)-6-(((fenylmethyl)amino)sulfonyl)-2-trifluormethyl-2H1-benzopyran-3-karboxylová kyselina;
(S)-6-[(dimethylamino)sulfonyl]-2-trifluormethyl-2H1-benzopyran-3-karboxylová kyselina;
(S)-6-aminosulfonyl-2-trifluormethyl-2H-l-benzopyran3-karboxylová kyselina;
(S)-6-(methylamino)sulfonyl-2-trifluormethyl-2H1-benzopyran-3-karboxylová kyselina;
(S)-6-[(4-morfolino)sulfonyl]-2-trifluormethyl-2H1-benzopyran-3-karboxylová kyselina;
(S)-6-[(1,1-dimethylethyl)aminosulfonyl]-2-trifluormethyl86
······· ·· · ·
2H-l-benzopyran-3-karboxylová kyselina;
(S)-6-[(2-methylpropyl)aminosulfonyl]-2-trifluormethyl-2H-
1- benzopyran-3-karboxylová kyselina;
(S)-6-methylsulfonyl-2-trifluormethyl-2H-l-benzopyran3-karboxylová kyselina;
(S)-8-chlor-6-[[(fenylmethyl)amino]sulfonyl]-
2- trifluormethyl-2H-l-benzopyran-3-karboxylová kyselina;
(S)-6-N,N-diethylaminosulfonyl-2-trifluormethyl-2H1-benzopyran-3-karboxylová kyselina;
(S)-6-fenylacety1-2-trifluormethyl-2H-l-benzopyran-
3- karboxylová kyselina;
(S)-6-(2,2-dimethylpropylkarbonyl)-2-trifluormethyl-2H-
1- benzopyran-3-karboxylová kyselina;
(S)-6, 6-dichlor-7-methoxy-2-trifluormethyl-2H-l-benzopyran3-karboxylová kyselina;
(S)-6-chlor-2-trifluormethyl-2H-l-benzothiopyran3-karboxylová kyselina;
(S)-6-[[(2-furanylmethyl)amino]sulfonyl]-
2- (trifluormethyl)-2H-l-benzopyran-3-karboxylová kyselina;
(S)-6-[(fenylmethyl)sulfonyl]-2-(trifluormethyl)-2H1-benzopyran-3-karboxylová kyselina;
(S)-6-[[(fenylethyl)amino]sulfonyl]-2-(trifluormethyl)-2H1-benzopyran-3-karboxylová kyselina;
(S)-6-j od-2-trifluormethyl-2H-l-benzopyran-3-karboxylová kyselina;
(S)-6-chlor-8-jod-2-(trifluormethyl)-2H-l-benzopyran-
3- karboxylová kyselina;
(S)-8-brom-6-chlor-2-trifluormethyl-2H-l-benzopyran3-karboxylová kyselina;
(S)-6-formyl-2-(trifluormethyl)-2H-l-benzopyran3-karboxylová kyselina;
(S)-6-chlor-8-formyl-2-(trifluormethyl)-2H-l-benzopyran3-karboxylová kyselina;
(S)-6-brom-7-(1,1-dimethylethyl)-2-(trifluormethyl)-2Hl-benzopyran-3-karboxylová kyselina;
(S)-5, 6-dichlor-2-(trifluormethyl)-2H-l-benzopyran3-karboxylová kyselina;
(S)-6-kyano-2-(trifluormethyl)-2H-l-benzopyran3-karboxylová kyselina;
(S)-6-hydroxymethyl-2-(trifluormethyl)-2H-l-benzopyran3-karboxylová kyselina;
(S)-6-(difluormethyl)-2-(trifluormethyl)-2H-l-benzopyran3-karboxylová kyselina;
(S)-2,6-bis-(trifluormethyl)-2H-l-benzopyran-3-karboxylová kyselina;
(S)-5,6,7-trichlor-2-(trifluormethyl)-2H-l-benzopyran3-karboxylová kyselina;
(S)-6,7,8-trichlor-2-(trifluormethyl)-2H-l-benzopyran3-karboxylová kyselina;
(S)-6-(methylthio)-2-(trifluormethyl)-2H-l-benzopyran3-karboxylová kyselina;
(S)-6-(methylsulfinyl)-2-(trifluormethyl)-2H-l-benzopyran3-karboxylová kyselina;
(S)-5,8-dichlor-2-(trifluormethyl)-2H-l-benzopyran3-karboxylová kyselina;
(S)-6-(pentafluorethyl)-2-(trifluormethyl)-2H-l-benzopyran3-karboxylová kyselina;
(S)-6-(1,1-dimethylethyl)-2-(trifluormethyl)-2Hl-benzopyran-3-karboxylová kyselina;
(S)-2-(trifluormethyl)-6-[(trifluormethyl)thio]-2Hl-benzothiopyran-3-karboxylová kyselina;
(S)-6,8-dichlor-7-methyl-2-(trifluormethyl)-2H- 88 - l-benzopyran-3-karboxylová kyselina;
(S)-6-chlor-2,7-bis-(trifluormethyl)-2H-l-benzopyran3-karboxylová kyselina;
(S)-5-methoxy-2-(trifluormethyl)-2H-l-benzopyran3-karboxylová kyselina;
(S)-6-benzoyl-2-(trifluormethyl)-2H-l-benzopyran3-karboxylová kyselina;
(S)-6-(4-chlorbenzoyl)-2-(trifluormethyl)-2H-l-benzopyran3-karboxylová kyselina;
(S)-6-(4-hydroxybenzoyl)-2-(trifluormethyl)-2H-
1-benzopyran-3-karboxylová kyselina;
(S)-6-fenoxy-2-(trifluormethyl)-2H-l-benzopyran3-karboxylová kyselina;
(S)-8-chlor-6-(4-chlorfenoxy)-2-trifluormethyl)-2H1-benzopyran-3-karboxylová kyselina;
(S)-2-(trifluormethyl)-6-[4-(trifluormethyl)fenoxy)-2H1-benzopyran-3-karboxylová kyselina;
(S)-6-(4-methoxyfenoxy)-2-(trifluormethyl)-2H-l-benzopyran3-karboxylová kyselina;
(S)-6-(3-chlor-4-methoxyfenoxy)-2-(trifluormethyl)-2H1-benzopyran-3-karboxylová kyselina;
(S)-6-(4-chlorfenoxy)-2-(trifluormethyl)-2H-l-benzopyran3-karboxylová kyselina;
(S)-8-chlor-2-(trifluormethyl)-6-[4-(trifluormethyl)fenoxy]-2H-l-benzopyran-3-karboxylová kyselina;
(S)-6-chlor-8-kyano-2-(trifluormethyl)-2H-l-benzopyran3-karboxylová kyselina;
(S)-6-chlor-8-[(hydroxyimino)methyl]-2-(trifluormethyl)-2H1-benzopyran-3-karboxylová kyselina;
(S)-6-chlor-8-(hydroxymethyl)-2-(trifluormethyl)-2Hl-benzopyran-3-karboxylová kyselina;
• »· · · ·· ·· «· · · * · · ··· • · · · · · · ··
4* ·«·· · · ······· · · · · ·· (S)-8-(lH-benzimidazol-2-yl)-6-chlor-2-(trifluormethyl)-2H-
1-benzopyran-3-karboxylová kyselina;
(S)-7-(1,1-dimethylethyl)-2-(pentafluorethyl)-2H1-benzopyran-3-karboxylová kyselina;
(S)-6-chlor-8-(methoxymethyl)-2-(trifluormethyl)-2H1-benzopyran-3-karboxylová kyselina;
(S)-6-chlor-8-(benzyloxymethyl)-2-(trifluormethyl)-2H1-benzopyran-3-karboxylová kyselina;
(S)-6-chlor-8-ethenyl-2-(trifluormethyl)-2H-l-benzopyran3-karboxylová kyselina;
(S) -6-chlor-8-ethinyl-2-(trifluormethyl)-2H-l-benzopyran3-karboxylová kyselina;
(S)-6-chlor-8-(2-thienyl)-2-(trifluormethyl)-2H1-benzopyran-3-karboxylová kyselina;
(S)-6-chlor-8-(2-furanyl)-2-(trifluormethyl)-2Hl-benzopyran-3-karboxylová kyselina;
(S)-6-chlor-8-(5-chlor-l-pentinyl)-2-(trifluormethyl)-2H1-benzopyran-3-karboxylová kyselina;
(S)-6-chlor-8-(1-pentinyl)-2-(trifluormethyl)-2H1-benzopyran-3-karboxylová kyselina;
(S)-6-chlor-8-(fenylethinyl)-2-(trifluormethyl)-2H1-benzopyran-3-karboxylová kyselina;
(S)-6-chlor-8-(3,3-dimethyl-l-butinyl)-2-(trifluormethyl)2H-1-benzopyran-3-karboxylová kyselina;
(S)-6-chlor-8-[(4-chlorfenyl)ethinyl]-2-(trifluormethyl)2H-l-benzopyran-3-karboxylová kyselina;
(S)-6-chlor-8-[(4-methoxyfenyl)ethinyl]-2-(trifluormethyl)2H-1-benzopyran-3-karboxylová kyselina;
(S)-6-(fenylethinyl)-2-(trifluormethyl)-2H-l-benzopyran3-karboxylová kyselina;
(S)-6-chlor-8-(4-chlorfenyl)-2-(trifluormethyl)-2H- 90 l-benzopyran-3-karboxylová kyselina;
(S)-6-chlor-8-(3-methoxyfenyl)-2-(trifluormethyl)-2Hl-benzopyran-3-karboxylová kyselina;
(S)-6-chlor-8-[(4-methylthio)fenyl]-2-(trifluormethyl)-2Hl-benzopyran-3-karboxylová kyselina;
(S)-6-chlor-8-[(4-methylsulfonyl)fenyl]-2-(trifluormethyl)2H-l-benzopyran-3-karboxylová kyselina;
(S)-6-chlor-8-fenyl-2-(trifluormethyl)-2H-l-benzopyran3-karboxylová kyselina;
(S)-6-brom-8-fluor-2-(trifluormethyl)-2H-l-benzopyran3-karboxylová kyselina;
(S)-6-(4-fluorfenyl)-2-(trifluormethyl)-2H-l-benzopyran3-karboxylová kyselina;
(S)-6-fenyl-2-(trifluormethyl)-2H-l-benzopyran3-karboxylová kyselina;
(S)-8-chlor-6-fluor-2-(trifluormethyl)-2H-l-benzopyran3-karboxylová kyselina;
(S)-6,8-dijod-2-(trifluormethyl)-2H-l-benzopyran3-karboxylová kyselina;
(S)-6-(5-chlor-2-thienyl)-2-(trifluormethyl)-2Hl-benzopyran-3-karboxylová kyselina;
(S)-6-(2-thienyl)-2-(trifluormethyl)-2H-l-benzopyran3-karboxylová kyselina;
(S)-6-(4-chlorfenyl)-2-(trifluormethyl)-2H-l-benzopyran3-karboxylová kyselina;
(S)-6-(4-bromfenyl)-2-(trifluormethyl)-2H-l-benzopyran3-karboxylová kyselina;
(S)-6-(ethinyl)-2-(trifluormethyl)-2H-l-benzopyran3-karboxylová kyselina;
(S)-6-methyl-2-(trifluormethyl)-2H-l-benzopyran3-karboxylová kyselina;
• ·9 9« ···· ·· 9 · «99 * ·· • · ····«·· • 9 9 · · 999
Í»Í9 ·* ···· (S)-6-chlor-8-(4-methoxyfenyl)-2-trifluormethyl-2H1-benzopyran-3-karboxylová kyselina;
(S)-6-chlor-2-(trifluormethyl)-4-ethenyl-2H-l-benzopyran3-karboxylová kyselina;
(S)-6-chlor-2-(trifluormethyl)-4-fenyl-2H-l-benzopyran3-karboxylová kyselina;
(S)-6-chlor-4-(2-thienyl)-2-(trifluormethyl)-2Hl-benzopyran-3-karboxylová kyselina;
(S)-6-12,2,2-trifluor-l-hydroxyethyl)-2-(trifluormethyl)2H-1-benzopyran-3-karboxylová kyselina;
(S)-6-methyl-2-(trifluormethyl)-2H-l-benzothiopyran3-karboxylová kyselina;
(S)-6,8-dimethyl-2-(trifluormethyl)-2H-l-benzothiopyran3-karboxylová kyselina;
(S)-6-(1,1-dimethylethyl)-2-(trifluormethyl)-2H1-benzothiopyran-3-karboxylová kyselina;
(S)-7-methyl-2-(trifluormethyl)-2H-l-benzothiopyran3-karboxylová kyselina;
(S)-6,7-dimethyl-2-(trifluormethyl)-2H-l-benzothiopyran3-karboxylová kyselina;
(S)-8-methyl-2-(trifluormethyl)-2H-l-benzothiopyran3-karboxylová kyselina;
(S)-2-(trifluormethyl)-2H-l-benzothiopyran-3-karboxylová kyselina;
(S)-6-chlor-7-methyl-2-(trifluormethyl)-2H1-benzothiopyran-3-karboxylová kyselina;
(S)-7-chlor-2-(trifluormethyl)-2H-l-benzothiopyran3-karboxylová kyselina;
(S)-6,7-dichlor-2-(trifluormethyl)-2H-l-benzothiopyran3-karboxylová kyselina;
(S)-2-(trifluormethyl)-6-[(trifluormethyl)thio]-2H92 ···· ··· · · · • · ····· ·· ·· ···· ··· ······· ·· ·· ·· · 3 ♦ l-benzopyran-3-karboxylová kyselina;
(S)-6,8-dichlor-2-trifluormethyl-2H-l-benzothiopyran3-karboxylová kyselina;
(S)-6-chlor-l,2-dihydro-2-(trifluormethyl)3-chinolinkarboxylová kyselina;
(S)-6,8-dichlor-l,2-dihydro-2-(trifluormethyl)3-chinolinkarboxylová kyselina;
(S)-6,7-difluor-l,2-dihydro-2-(trifluormethyl)3-chinolinkarboxylová kyselina;
(S)-6-jod-l,2-dihydro-2-(trifluormethyl)3-chinolinkarboxylová kyselina;
(S)-6-brom-l,2-dihydro-2-(trifluormethyl)3-chinolinkarboxylová kyselina;
(S)-1,2-dihydro-6-(trifluormethoxy)-2-(trifluormethyl)3-chinolinkarboxylová kyselina;
(S)-6-(trifluormethyl)-1,2-dihydro-2-(trifluormethyl)3-chinolinkarboxylová kyselina;
(S)-6-kyano-l,2-dihydro-2-(trifluormethyl)3-chinolinkarboxylová kyselina;
(S)-6-chlor-l,2-dihydro-l-methyl-2-(trifluormethyl)3-chinolinkarboxylová kyselina;
(S)-6-chlor-l,2-dihydro-2-(trifluormethyl)-
1- [[4-(trifluormethyl)fenyl)methyl]-3-chinolinkarboxylová kyselina;
(S)-6-chlor-l-[(4-chlorfenyl)methyl)-1,2-dihydro-
2- (trifluormethyl)-3-chinolinkarboxylová kyselina;
(S)-6-chlor-l,2-dihydro-2-(trifluormethyl)-1-[[4-(methoxy)fenyl)methyl]-3-chinolinkarboxylová kyselina;
(S)-6-chlor-l-[(4-kyanofenyl)methyl]-1,2-dihydro-
2-(trifluormethyl)-3-chinolinkarboxylová kyselina;
(S)-6-chlor-l,2-dihydro-l-[(4-nitrofenyl)methyl]93
4» ·· ·· ·· ·· • · · · · · · ·*· • · · · · · · · · ·· ···· ··· ······· ·· ·· ·· ·o·
2- (trifluormethyl)-3-chinolinkarboxylová kyselina;
(S)-6-chlor-l,2-dihydro-l-ethyl-2-(trifluormethyl)-
3- chinolinkarboxylová kyselina;
(S)-6-chlor-2-(trifluormethyl)-1,2-dihydro[1,8]naftyridin-
3-karboxylová kyselina;
(S)-2-trifluormethyl-2H-nafto[1,2-b]pyran-3-karboxylová kyselina;
(S)-2-trifluormethyl-3H-nafto[2,1-b]pyran-3-karboxylová kyselina;
(S)-2-trifluormethyl-2H-nafto[2,3-b]pyran-3-karboxylová kyselina; a (S)-5-(hydroxymethyl)-8-methyl-2-(trifluormethyl)-2Hpyrano[2, 3-c]pyridin-3-karboxylová kyselina.
Výraz hydrido označuje jednoduchý atom vodíku (H). Tento zbytek hydrido může být například vázán k atomu kyslíku a vytvářet zbytek hydroxyl nebo dva zbytky hydrido mohou být vázány k atomu uhlíku a vytvářet zbytek methylen (-CH2-) . Pokud je použit výraz alkyl, buď samostatně nebo v rámci jiného výrazu jako je halogenalkyl a alkylsulfonyl, zahrnuje lineární nebo rozvětvené zbytky, které mají od jednoho do přibližně dvaceti atomů uhlíku nebo, výhodně, od jednoho do přibližně dvanácti atomů uhlíku. Výhodnější alkylové zbytky jsou zbytky označované jako nižší alkyl, které mají od jednoho do přibližně šesti atomů uhlíku. Příklady takových zbytků zahrnují methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sek.-butyl, terc.-butyl, pentyl, iso-amyl, hexyl a podobně. Ještě výhodnější jsou nižší alkylové zbytky mají od jednoho do tří atomů uhlíku. Výraz alkenyl zahrnuje lineární nebo rozvětvené zbytky, které mají alespoň jednu dvojnou vazbu uhlík-uhlík a «
obsahuji od dvou do přibližně dvaceti atomů uhlíku nebo, výhodně, dvou do přibližně dvanácti atomů uhlíku. Výhodnější alkenylové zbytky jsou zbytky označované jako nižší alkenyl, které obsahují od dvou do přibližně šesti atomů uhlíku. Příklady alkenylových zbytků zahrnují ethenyl, propenyl, allyl, propenyl, butenyl a
4-methylbutenyl. Výraz alkinyl zahrnuje lineární nebo rozvětvené zbytky, které obsahují od dvou do přibližně dvaceti atomů uhlíku nebo, výhodně, dvou do přibližně dvanácti atomů uhlíku. Výhodnější alkinylové zbytky jsou zbytky označované jako nižší alkinyl, které obsahují od dvou do přibližně deseti atomů uhlíku. Nejvýhodnější jsou nižší alkinylové zbytky, které obsahují od dvou do přibližně šesti atomů uhlíku. Příklady takových zbytků zahrnují propargyl, butinyl a podobně. Výrazy alkenyl a nižší alkenyl zahrnují zbytky, které mají cis a trans orientace nebo, alternativně, halogen nebo atom jsou fluor, chlor, zahrnuje zbytky, ve atomů uhlíku halogenu brom nebo kterých je substituováno
E a Z orientace. Výraz znamená atomy halogenů jako j od.
j eden atomem
Výraz nebo více definován halogenu, j sou dihalogenalkýlové zbytky.
zbytek chloru nebo
Konkrétně může mít
Jako fluoru.
halogenalkyl alkylových jak byl zahrnuty příklad, v sobě zahrnut atom
Dihalogenalkylové a mohou obsahovat dva nebo více výše. monohalogenalkýlové, polyhalogenalkýlové monohalogenalkýlový jodu, bromu, polyhalogenalkylové zbytky stejných halogenových atomů nebo kombinaci různých halogenových zbytků. Nižší halogenalkyl zahrnuje zbytky, zbytků zahrnují fluormethyl, difluormethyl, trifluormethyl, které mají 1-6 atomů uhlíku. Příklady halogenalkylových • · · · · « · chlormethyl, pentafluorethyl, dichlorfluormethyl, dichlormethyl, heptafluorpropyl, difluorethyl, trichlormethyl, difluorchlormethyl, difluorpropyl, dichlorethyl a dichlorpropyl. Perfluoralkyl znamená alkylové zbytky, které máji všechny atomy vodíku nahrazeny atomy fluoru.
Příklady zahrnují trifluormethyl a pentafluorethyl.
Výraz hydroxyalkyl zahrnuje lineární nebo rozvětvené alkylové zbytky, které obsahují od jednoho do deseti atomů uhlíku, z nichž každý může být substituován jedním nebo více hydroxylovými zbytky. Výhodnější hydroxyalkylové zbytky jsou nižší hydroxyalkyl zbytky, které mají od jednoho do šesti atomů uhlíku a jeden nebo více hydroxylových zbytků. Příklady takových zbytků zahrnují hydroxymethyl, hydroxyethyl, hydroxypropyl, hydroxybutyl a hydroxyhexyl. Ještě výhodnější jsou nižší hydroxyalkylové zbytky, které obsahují od jednoho do tří atomů uhlíku. Výraz kyanoalkyl zahrnuje lineární nebo rozvětvené alkylové zbytky, které mají od jednoho do přibližně deseti atomů uhlíku, z nichž každý může být substituován jedním zbytkem kyano. Výhodnější kyanoalkylové zbytky jsou zbytky, označované jako nižší kyanoalkyl, které mají od jednoho do šesti atomů uhlíku a jeden kyano zbytek. Ještě výhodnější jsou nižší kyanoalkylové zbytky které mají od jednoho do tří atomů uhlíku. Příklady takových zbytků zahrnují kyanomethyl. Výrazy alkoxy zahrnují lineární nebo rozvětvené zbytky, obsahující skupinu oxy, které mají v alkylové části od jednoho do přibližně deseti atomů uhlíku. Výhodnější alkoxy zbytky jsou zbytky nižší alkoxy, které mají od jednoho do šesti atomů uhlíku. Příklady takových zbytků zahrnují methoxy, ethoxy, propoxy, butoxy a terč.-butoxy. Ještě výhodnější • · jsou nižší alkoxy zbytky, které mají od jednoho do tří atomů uhlíku. Zbytky alkoxy mohou být dále substituovány jedním nebo více atomy halogenu jako jsou atomy fluoru, chloru nebo bromu, pro získání zbytků halogenalkoxy. Ještě výhodnější jsou nižší halogenalkoxy zbytky, které mají od jednoho do zbytků zahrnují trifluormethoxy, fluorpropoxy. Výraz znamená karbocyklický tří atomů uhlíku.
fluormethoxy, trifluorethoxy, aryl, samotný aromatický systém,
Příklady takových chlormethoxy, fluorethoxy a nebo v kombinaci, obsahující jeden nebo dva kruhy, ve kterém takové kruhy mohou být navzájem vázány blízkým způsobem nebo mohou být kondenzovány. Výraz aryl zahrnuje aromatické zbytky jako je fenyl, naftyl, tetrahydronaftyl, indan a bifenyl. Výhodnější aryl je fenyl. Uvedená skupina aryl může nést od Ido 3 substituentů jako je nižší alkyl, hydroxy, atom halogenu, halogenalkyl, nitro, kyano, alkoxy a nižší alkylamino. Výraz heterocyklyl zahrnuje nasycený, částečně nasycený a nenasycený zbytek, obsahující heteroatomy a tvořený kruhy, ve kterém heteroatomy mohou být zvoleny ze souboru, zahrnujícího dusík, síru a kyslík. Příklady nasycených heterocyklických zbytků zahrnují nasycené 3 až 6-členné heteromonocyklické skupiny obsahující od 1 do 4 atomů dusíku [například pyrrolidinyl, imidazolidinyl, piperidino, piperazinyl]; nasycené 3 až 6-členné heteromonocyklické skupiny, obsahující 1 až 2 atomy kyslíku a 1 až 3 atomy dusíku [například morfolinyl]; nasycené 3 až 6-členné heteromonocyklické skupiny, obsahující 1 až 2 atomy síry a dihydrothiofen, dihydropyran, dihydrofuran a až 3 atomy dusíku [například thiazolidinyl). Příklady částečně nasycených heterocyklických zbytků zahrnují • · • · · · dihydrothiazol. Příklady nenasycených heterocyklických zbytků, také označovaných jako zbytky heteroaryl, zahrnují nenasycené 5 až 6 členné heteromonocyklické skupiny, obsahující 1 až 4 atomů dusíku, například pyrrolyl, pyrrolinyl, imidazolyl, pyrazolyl, 2-pyridyl,
3-pyridyl, 4-pyridyl, pyrimidyl, pyrazinyl, pyridazinyl, triazolyl [například, 4H-1,2,4-triazolyl, 1H1,2,3-triazolyl, 2H-1,2,3-triazolyl] ; nenasycené kondenzované heterocyklické skupiny, obsahující 1 až 5 atomů dusíku, například indolyl, isoindolyl, indolizinyl, benzimidazolyl, chinolyl, isochinolyl, indazolyl, benzotriazolyl, tetrazolopyridazinyl [například, tetrazolo [1,5-b]pyridazinyl);
nenasycené až
6-členné heteromonocyklické skupiny, obsahující atom kyslíku, například pyranyl, 2-furyl, 3-furyl a podobně; nenasycené 5 až 6-členné heteromonocyklické skupiny, obsahující atom síry, například 2-thienyl, 3-thienyl a podobně; nenasycené
5- až 6-členné heteromonocyklické skupiny, obsahující 1 až atomy kyslíku a 1 až 3 atomy dusíku, například oxazolyl, isoxazolyl, oxadiazolyl [například, 1,2,4-oxadiazolyl, 1,3,4-oxadiazolyl, 1,2,5-oxadiazolyl]; nenasycené kondenzované heterocyklické skupiny, obsahující 1 až 2 atomy kyslíku a 1 až 3 atomy dusíku, (například benzoxazolyl, benzoxadiazolyl); nenasycené 5 až 6-členné heteromonocyklické skupiny, obsahující 1 až 2 atomy síry a 1 až 3 atomy dusíku například thiazolyl, thiadiazolyl [například 1,2,4- thiadiazolyl, 1,3,4-thiadiazolyl, 1,2, 5-thiadiazolyl]; nenasycené kondenzované heterocyklické skupiny, obsahující 1 až 2 atomy síry a 1 až 3 atomy dusíku, [například benzothiazolyl, benzothiadiazolyl] a podobně. Výraz také zahrnuje zbytky, ve kterých jsou • · • · · · heterocyklické zbytky kondenzovány Příklady takových kondenzovaných zahrnují benzofuran, benzothiofen skupina heterocyklyl může mít 1 až nižší alkyl, hydroxy, oxo, amino
Výhodné heterocyklické zbytky zahrnují pěti až kondenzované nebo nekondenzované zbytky, zbytků zahrnuji benzothienyl, s arylovými bicyklických a podobně.
substituenty alkylamino.
desetičlenné a nižší příklady heteroarylových
2,3-dihydrobenzofuryl, zbytky. zbytků Uvedená jako je
Výhodněj ši benzofuryl, indolyl, dihydroindolyl, chromanyl, benzopyran, thiochromanyl, benzothiopyran, benzodioxolyl, benzodioxanyl, pyridyl, thienyl, thiazolyl, oxazolyl, furyl a pyrazinyl. Ještě výhodnější heteroarylové zbytky jsou 5- nebo 6-členné heteroaryly, obsahující jeden nebo dva heteroatomy, zvolené ze souboru, zahrnujícího síru, dusík a kyslík, které jsou zvoleny se souboru zahrnujícího thienyl, furanyl, pyrrolyl, thiazolyl, oxazolyl, imidazolyl, pyrazolyl, isoxazolyl, isothiazolyl, pyridyl, piperidinyl a pyrazinyl. Výraz sulfonyl, pokud je použit sám o sobě nebo vázán s dalšími výrazy jako je alkylsulfonyl, označuje dvouvazné zbytky SO2—. Alkylsulfonyl zahrnuje alkylové zbytky, vázané ke sulfonylovému zbytku, kde alkyl je definován výše uvedeným způsobem. Výhodnější alkylsulfonylové zbytky jsou zbytky, označované jako nižší alkylsulfonyl, které mají od jednoho do šesti atomů uhlíku. Ještě výhodnější jsou nižší alkylsulfonylové zbytky, které mají od jednoho do tří atomů uhlíku.
Příklady takových nižších alkylsulfonylových zbytků zahrnují methylsulfonyl, ethylsulfonyl a propylsulfonyl.
Halogenalkylsulfonyl zahrnuje halogenalkylové zbytky,
vázané ke sulfonylovému zbytku, kde halogenalkyl je definován výše uvedeným způsobem. Výhodnější halogenalkylsulfonylové zbytky jsou zbytky, označované jako nižší halogenalkylsulfonyl, které mají od jednoho do šesti atomů uhlíku. Ještě výhodnější jsou nižší halogenalkylsulfonylové zbytky, které mají od jednoho do tří atomů uhlíku. Příklady takových nižších halogenalkylsulfonylových zbytků zahrnují trifluormethylsulfonyl. Výraz arylalkylsulfonyl zahrnuje arylové zbytky, jak bylo definováno výše, vázané k alkylsulfonylovému zbytku. Příklady takových zbytků zahrnují benzylsulfonyl a fenylethylsulfonyl. Výraz heterocyklosulfonyl zahrnuje heterocyklo zbytky, jak bylo definováno výše, vázané ke sulfonylovému zbytku. Výhodnější heterocyklosulfonylové zbytky obsahují 5-7 členné heterocyklo zbytky obsahující jeden nebo dva heteroatomy. Příklady takových zbytků zahrnují tetrahydropyrrolyl sulfonyl, sulfamyl, samostatně sulfonyl, sulfonyl sulfonylový vytvářej ice sulfonyl zahrnuje aminosulfonyl, kde azepinylsulfonyl. Výrazy sulfonamidyl, použity jako je N-alkylaminoN,N-dialkylaminooznačuj í zbytkem, alkylaminoN,N-dialkylsubstítuovány morfolinylsulfonyl a aminosulfonyl a nebo ve výrazech
N-arylaminosulfonyl,
N-alkyl-N-arylaminosulfonyl, zbytek, substituovaný aminovým sulfonamid (-SO2NH2) . Výraz N-alkylaminosulfonyl a sulfamylové zbytky jsou odpovídajícím způsobem jedni alkylovým zbytkem nebo dvěma alkylovými zbytky. Výhodnější alkylaminosulfonylové zbytky jsou zbytky, označované jako nižší alkylaminosulfonyl, které mají od jednoho do šesti atomů uhlíku. Ještě výhodnější jsou nižší alkylaminosulfonylové zbytky, které mají od jednoho do tří atomů uhlíku. Příklady takových nižších alkylaminosulfonylových zbytků zahrnují N-methylaminosulfonyl, N-ethylaminosulfonyl a N-methyl-N-ethylaminosulfonyl. Výrazy N-arylaminosulfonyl a N-alkylN-arylaminosulfonyl označují sulfamylovézbytky substituovaný jedním arylovým zbytkem zbytek nebo jedním alkylovým a jedním arylovým zbytkem. Výhodnější N-alkylN-arylaminosulfonylové zbytky jsou zbytky, označované jako nižší N-alkyl-N-arylsulfonyl, které mají alkylové zbytky od jednoho do šesti atomů uhlíku. Ještě výhodnější jsou nižší N-alkyl-N-arylsulfonylové zbytky, které mají od jednoho do tří atomů uhlíku. Příklady takových nižších N-alkyl-N-aryl-aminosulfonylových zbytků zahrnují N-methylN-fenylaminosulfonyl a N-ethyl-N-fenylaminosulfonyl. Příklady takových N-aryl-aminosulfonylových zbytků zahrnují N-fenylaminosulfonyl. Výraz arylalkylaminosulfonyl zahrnuje aralkylové zbytky, jak byly definovány výše, vázané k aminosulfonylovému zbytku. Výhodnější jsou nižší arylalkylaminosulfonylové zbytky, které mají od jednoho do tří atomů uhlíku. Výraz heterocyklylaminosulfonyl zahrnuje heterocyklové zbytky, jak byly popsány výše, vázané k aminosulfonylovému zbytku. Výrazy karboxy nebo karboxyl, použity samostatně nebo spolu s dalšími výrazy jako je karboxyalkyl, označují -CO2H. Výraz karboxyalkyl zahrnuje zbytky, které obsahují karboxy zbytek, jak bylo definováno výše, vázaný k alkylovému zbytku. Výraz karbonyl”, použity samostatně nebo spolu s dalšími výrazy jako je alkylkarbonyl, označuje -(C=0)-. Výraz acyl označuje zbytek vzniklý z residua odstraněním hydroxylu z organické kyseliny. Příklady takových acylových zbytků zahrnují alkanoylové a aroylové zbytky. Příklady takových nižší alkanoylových zbytků zahrnují formyl,
101 acetyl, propionyl, butyryl, isovaleryl, pivaloyl, hexanoyl,
isobutyryl, valeryl, trifluoracetyl.
Výraz aroyl zahrnuje arylové zbytky s karbonylovým zbytkem, jak bylo definováno výše. Příklady aroylových zbytků zahrnují benzoyl, naftoyl a podobně a aryl v uvedeném aroylu může být dostatečně substituovaný. Výraz alkylkarbonyl zahrnuje zbytky, které mají karbonylový zbytek substituovaný alkylovým zbytkem. Výhodnější alkylkarbonylové zbytky jsou zbytky, označované jako nižší alkylkarbonyl, které mají od jednoho do šesti atomů uhlíku.
Ještě výhodnější jsou nižší alkylkarbonylové zbytky, které mají od jednoho do tří atomů uhlíku. Příklady takových zbytků zahrnují methylkarbonyl a ethylkarbonyl. Výraz halogenalkylkarbonyl zahrnuje zbytky, které obsahují karbonylový zbytek substituovaný halogenalkylovým zbytkem. Výhodnější halogenalkylkarbonylové zbytky jsou zbytky, označované jako nižší halogenalkylkarbonyl, které mají od jednoho do šesti atomů uhlíku. Ještě výhodnější jsou nižší halogenalkylkarbonylové zbytky, které mají od jednoho do tří atomů uhlíku. Příklady takových zbytků zahrnují trifluormethylkarbonyl. Výraz arylkarbonyl zahrnuje zbytky, které obsahují karbonylový zbytek, substituovaný arylovým zbytkem. Výhodnější arylkarbonylové zbytky zahrnují fenylkarbonyl. Výraz heteroarylkarbonyl zahrnuje zbytky, které mají karbonylový zbytek substituovaný heteroarylovým zbytkem. Ještě výhodnější jsou 5- nebo
6-členné heteroarylkarbonylové zbytky. Výraz arylalkylkarbonyl zahrnuje zbytky, které mají karbonylový zbytek substituovaný arylalkylovým zbytkem. Výhodnější
102
zbytky jsou f enyl-Ci-C3-alkylkarbonyl, v to počítaje benzylkarbonyl. Výraz heteroarylalkylkarbonyl zahrnuje zbytky, které obsahují karbonylový zbytek substituovaný heteroarylalkylovým zbytkem. Ještě výhodnější jsou nižší heteroarylalkylkarbonylové zbytky, které obsahují 5-6-členný heteroarylové zbytky, vázán k alkylové části, které mají od jednoho do tří atomů uhlíku. Výraz alkoxykarbonyl znamená zbytek, obsahující alkoxy zbytek, jak byl definován výše, vázaný přes atom kyslíku ke karbonylovému zbytku. Výhodně nižší alkoxykarbonyl zahrnuje alkoxy zbytky, které mají od jednoho do šesti atomů uhlíku.
Příklady takových nižší alkoxykarbonyl esterových zbytků zahrnují substituovaný nebo nesubstituovaný methoxykarbonyl, ethoxykarbonyl, propoxykarbonyl, butoxykarbonyl a hexyloxykarbonyl. Ještě výhodnější jsou nižší alkoxykarbonylové zbytky, které obsahují alkoxy část tvořenou jedním až třemi atomy uhlíku. Výraz aminokarbonyl, pokud je používán samostatně nebo s dalšími výrazy jako je aminokarbonylalkyl, N-alkylaminokarbonyl, N-arylaminokarbonyl, N,N-dialkylaminokarbonyl, N-alkyl-N-arylaminokarbonyl, N-alkylN-hydroxyaminokarbonyl a N-alkylN-hydroxyaminokarbonylalkyl, označuje amidovou skupinu obecného vzorce -C(=O)NH2. Výrazy N-alkylaminokarbonyl a N,N-dialkylaminokarbonyl označují aminokarbonylové zbytky, které byly substituovány jedním alkylovým zbytkem respektive dvěma alkylovými zbytky. Výhodnější jsou zbytky, označované jako nižší alkylaminokarbonyl, které obsahují nižší alkylové zbytky, jak byly popsány výše, vázané k
103
aminokarbonylovému zbytku. Výrazy N-arylaminokarbonyl a N-alkyl-N-arylaminokarbonyl označuji aminokarbonylové zbytky substituovaný, jedním arylovým zbytkem, respektive jedním alkylovým a jedním arylovým
N-cykloalkylaminokarbony1 označuj e zbytky, které byly substituovány zbytkem. Výraz aminokarbonylové alespoň jedním cykloalkylovým zbytkem. Výhodnější jsou zbytky, označované jako nižší cykloalkylaminokarbonyl, které mají nižší cykloalkylové zbytky od tří do sedmi atomů uhlíku, vázané k aminokarbonylovému zbytku. Výraz aminoalkyl zahrnuje alkylové zbytky substituovaný zbytky amino. Výraz alkylaminoalkyl zahrnuje aminoalkylové zbytky, které obsahují atom dusíku substituovaný alkylovým zbytkem. Ještě výhodnější jsou nižší alkylaminoalkylové zbytky, které mají od jednoho do tří atomů uhlíku. Výraz heterocyklylalkyl zahrnuje heterocyklické substituované alkylové zbytky. Výhodnější heterocyklylalkylové zbytky jsou zbytky, označované jako 5- nebo 6- členný heteroarylalkyl, které mají alkylové části, obsahující od jednoho do šesti atomů uhlíku a 5- nebo 6- členný heteroarylový zbytek. Ještě výhodnější jsou nižší heteroarylalkylové zbytky, které obsahují alkylové části, obsahující od jednoho do tří atomů uhlíku. Příklady zahrnují takové zbytky jako je pyridylmethyl a thienylmethyl. Výraz aralkyl zahrnuje arylově substituované alkylové zbytky. Výhodné aralkylové zbytky jsou zbytky, označované jako nižší aralkyl, které mají arylové zbytky vázané k alkylovým zbytkům, které mají od jednoho do šesti atomů uhlíku. Ještě výhodnější nižší aralkylové zbytky mají fenyl vázán k alkylové části, obsahující od jednoho do tří atomů uhlíku. Příklady takových zbytků zahrnují benzyl, difenylmethyl a • ·
- 104 fenylethyl. Aryl v uvedeném aralkylu může být dodatečně substituován atomem halogenu, skupinami alkyl, alkoxy, halkoalkyl a halogenalkoxy. Výraz arylalkenyl zahrnuje arylově substituované alkenylové zbytky. Výhodně jsou arylalkenylové zbytky představovány zbytky, které jsou označovány jako nižší arylalkenyl a mají arylové zbytky vázané k alkenylovým zbytkům, které mají od dvou do šesti atomů uhlíku.
Příklady takových zbytků zahrnuj i fenylethenyl.
Aryl v uvedeném aralkylu může být dodatečně substituován atomem halogenu, skupinou alkyl, alkoxy, halkoalkyl a halogenalkoxy.
Výraz arylalkinyl zahrnuj e arylově substituované alkinylové zbytky.
Výhodné arylalkinylové zbytky jsou zbytky, které jsou označovány jako nižší arylalkinyl a mají arylové zbytky vázané k alkinylovým zbytkům, obsahujícím od dvou do šesti atomů uhlíku. Příklady takových zbytků zahrnují fenylethinyl. Aryl v uvedeném aralkylu může být dodatečně substituován atomem halogenu, skupinou alkyl, alkoxy, halkoalkyl a halogenalkoxy.
Výrazy benzyl a fenylmethyl jsou zaměnitelné. Výraz alkylthio zahrnuje zbytky obsahující lineární nebo rozvětvený alkylový zbytek, obsahující od jednoho do šesti atomů uhlíku, vázaný k dvouvaznému atomu siry. Ještě výhodnější jsou nižší alkylthio zbytky, které mají od jednoho do tří atomů uhlíku. Přiklad skupiny alkylthio je methylthio, (CH3-S-). Výraz halogenalkylthio zahrnuje zbytky, obsahující halogenalkylový zbytek obsahující od jednoho do deseti atomů uhlíku, vázané k dvouvaznému atomu síry. Ještě výhodnější jsou nižší halogenalkylthio zbytky, které máji od jednoho do tří atomů uhlíku. Příklad zbytku
105 halogenalkylthio je trifluormethylthio. Výraz alkylsulfinyl zahrnuje zbytky, obsahující lineární nebo rozvětvený alkylový zbytek, obsahující jeden až deset atomů uhlíku, vázaný k dvouvazné skupině -S(=O)-. Výhodnější jsou nižší alkylsulfinylové zbytky, které mají od jednoho do tří atomů uhlíku. Výraz arylsulfinyl zahrnuje zbytky, obsahující arylový zbytek, S(=0)-. Ještě výhodnější fenylsulfinylové zbytky.
vázaný k dvouvazné skupině jsou popřípadě substituované Výraz halogenalkylsulfinyl zahrnuje zbytky, obsahující halogenalkylový zbytek, obsahující jeden až deset atomů uhlíku, vázaný k dvouvazné skupině -S(=O)-. Ještě výhodnější jsou nižší halogenalkylsulfinylové zbytky, které mají od jednoho do tří atomů uhlíku. Výrazy N-alkylamino a N,N-dialkylamino označují amino skupiny, které byly substituovány jedním alkylovým zbytkem respektive dvěma alkylovými zbytky. Výhodnější alkylamino zbytky jsou zbytky, označované jako nižší alkylamino, které mají jeden nebo dva alkylové zbytky obsahující od jednoho do šesti atomů uhlíku vázané k atomu dusíku. Ještě výhodnější jsou nižší alkylamino zbytky, které mají od jednoho do tří atomů uhlíku. Vhodné skupiny alkylamino” mohou být mono nebo dialkylamino, jako je N-methylamino, N-ethylamino, N,N-dimethylamino, N,N-diethylamino a podobně. Výraz aryl amino označuje aminovou skupinu, která byla substituována jedním nebo dvěma arylovými zbytky jako je N-fenylamino. Zbytky arylamino mohou být dále substituovány na arylovém kruhu zbytku. Výraz heteroarylamino označuje aminovou skupinu, která byla substituována jedním nebo dvěma heteroarylovými zbytky jako je N-thienylamino. Zbytky heteroarylamino mohou být dále substituovány na
106 heteroarylovém kruhu zbytku. Výraz aralkylamino označuje aminovou skupinu, která byla substituována jedním nebo dvěma aralkylovými zbytky. Výhodnější jsou fenylCi-C3-alkylaminové zbytky jako je N-benzylamino. Zbytky aralkylamino mohou být dále substituovány na arylovém kruhu zbytku. Výrazy N-alkyl-N-arylamino a N-aralkylN-alkylamino označují aminové skupiny, které byly substituovány jedním aralkylovým a jedním alkylovým zbytkem respektive jedním arylovým a jedním alkylovým zbytek na aminové skupině. Výraz arylthio zahrnuje arylové zbytky, obsahující od šesti do deseti atomů uhlíku, vázané k dvouvaznému atomu síry. Příklad zbytku arylthio je fenylthio. Výraz aralkylthio zahrnuje aralkylové zbytky, jak byly popsány výše, vázané ke dvouvaznému atomu síry. Výhodnější jsou zbytky fenyl-Ci-C3-alkylthio. Příklad zbytku aralkylthio je benzylthio. Výraz aralkylsulfonyl zahrnuje aralkylové zbytky, jak byly popsány výše, vázané k dvouvaznému sulfonylovému zbytku. Výhodnější jsou zbytky fenyl-Ci-C3-alkylsulfonyl. Výraz aryloxy zahrnuje popřípadě substituované arylové zbytky, jak byly definovány výše, vázané k atomu kyslíku. Příklady takových zbytků zahrnují fenoxy. Výraz aralkoxy zahrnuje aralkylové zbytky, obsahující skupinu oxy a vázané prostřednictvím atomu kyslíku k dalším zbytkům. Výhodnější zbytky aralkoxy jsou zbytky, označované jako nižší aralkoxy, které mají popřípadě substituované fenylové zbytky vázány k nižšímu alkoxy zbytku, jak bylo popsáno výše.
Předložený vynález se také týká farmaceutické kompozice, obsahující terapeuticky účinné množství sloučeniny obecných vzorců I-I spolu s alespoň jedním farmaceuticky ♦ «
- 107 přijatelným nosičem, adjuvans nebo ředidlem.
Předložený vynález se také týká způsobu léčeni cyklooxygenázou-2 mediovaných poruch jako je zánět u subjektu, který zahrnuje působeni na subjekt, který má nebo je náchylný k takové poruše, terapeuticky účinným množstvím sloučeniny obecného vzorce I-I.
Do třídy sloučenin obecného vzorce I-I jsou také zahrnuty jejich stereoisomery. Sloučeniny podle předloženého vynálezu mohou obsahovat jeden nebo více asymetrických atomů uhlíku a jsou tedy schopné existovat ve formě optických isomerů stejně tak jako ve formě jejich racemických nebo neracemických směsí. V souladu s tím se mohou některé sloučeniny podle předloženého vynálezu nacházet v racemických směsích, které také spadají do rozsahu předmětu předloženého vynálezu. Optické isomery mohou být získány rozdělením racemických směsí obvyklými způsoby, například vytvářením diastereoisomerických solí působením opticky aktivní báze a následnou separací směsi diastereoisomerů krystalizací, následovanou uvolněním opticky aktivních bází z těchto solí. Příklady vhodných bází jsou brucin, strychnin, dehydroabietylamin, chinin, cinchonidin, efedrin, oc-methylbenzylamin, amfetamin, deoxyfedrin, chloramfenicolový meziprodukt, 2-amino-
1-butanol a 1-(1-naftyl)ethylamin. Odlišný způsob separace optických isomerů zahrnuje použití chirální chromatografické kolony, optimálně volené pro maximalizaci separace enantiomerů. Ještě další dostupné způsoby zahrnují syntézu kovalentních diastereoisomerických molekul. Syntetizované diastereoisomery mohou být separovány
108 obvyklými způsoby, jako je chromatografie, destilace, krystalizace nebo sublimace a potom hydrolýzou pro získání enantiomericky čisté sloučeniny. Opticky aktivní sloučeniny obecného vzorce I mohou také být získány použitím opticky aktivních výchozích materiálů. Tyto isomery mohou vytvářet volnou kyselinu, volnou bázi, ester nebo sůl. Mohou být použity i další způsoby separace optických isomerů, které jsou známy odborníkovi v oboru, jako například, způsoby popsané v J. Jaques a kol., v Enantiomers, Racemates, a Resolutions, John Wiley a Sons, New York (1981).
Vynález se také týká třídy sloučenin obecného vzorce I-I, kterými jsou jejich chráněné kyseliny, jako jsou například estery, hydroxyaminové deriváty, amidy a sulfonamidy. Primární a sekundární aminy mohou být ponechány reagovat s chromen-3-karboxylovými kyselinami obecného vzorce I-I pro vytváření amidů, které mohou být použitelné jako prekurzory. Výhodné aminy jsou heterocyklické aminy, zahrnující popřípadě substituované aminothiazoly, popřípadě substituované amino-isoxazoly a popřípadě substituované aminopyridiny; anilinové deriváty; sulfonamidy; aminokarboxylové kyseliny; a podobně. Kromě toho se 1-acyldihydrochinoliny mohou chovat jako prekurzory pro 1Hdihydrochinoliny. Estery, hydroxyaminové deriváty a sulfonamidy mohou být připraveny z kyselin způsoby známými odborníkům v oboru.
Do třídy sloučenin obecného vzorce I-I také spadají jejich farmaceuticky přijatelné sole. Výraz farmaceuticky přijatelné sole zahrnuje sole obvykle používané pro vytváření solí alkalických kovů a pro vytváření adičních • · soli volných kyselin nebo volných bází. Povaha soli není kritická za předpokladu, že je farmaceuticky přijatelná. Vhodné farmaceuticky přijatelné adiční sole kyselin sloučenin obecného vzorce
I-I mohou anorganických kyselin nebo takových anorganických chlorovodíková, uhličitá, sírová a fosforečná, mohou být zvoleny ze souboru, z organických kyselin bromovodíková,
Příklady kyselina dusičná, kyseliny být připraveny z kyselin.
j sou j odovodíková,
Vhodné organické zahrnujícího alifatické, cykloalifatické, aromatické, aralifatické, heterocyklické, karboxylové a sulfonové třídy organických kyselin, jejichž příkladem jantarová, citrónová, hroznová, mesylová, fenyloctová, mandlová, j sou glykolová, askorbová, aspartová, salicylová, kyselina mravenčí, octová, propionová, glukonová, mléčná, maleinová, vinná, glukuronová, maleinová, fumarová, glutamová, benzoová, anthranilová, salicyklová, 4-hydroxybenzoová, embonová (pamoová), methansulfonová, ethansulfonová, benzensulfonová, pantothenová,
2-hydroxyethansulfonová, toluensulfonová, sulfanilová, cyklohexylaminosulfonová, stearová, algenová, β hydroxymáselná, salicyklová, galaktarová a galakturonová. Vhodné farmaceuticky přijatelné adiční sole bází sloučenin obecného vzorce I-I” zahrnují sole kovů, jako jsou sole odvozené od hliníku, vápníku, lithia, hořčíku, draslíku sodíku a zinku nebo sole vytvořené z organických bází zahrnujících primární, sekundární a terciární aminy, substituované aminy zahrnující cyklické aminy jako je kofein, arginin, diethylamin, N-ethylpiperidin, histidin, glukamin, isopropylamin, lysin, morfolin, N-ethylmorfolin, piperazin, piperidin, triethylamin, trimethylamin. Všechny tyto sole mohou být připraveny obvyklými způsoby z
110 odpovídajících sloučenin podle předloženého vynálezu reakcí například vhodné kyseliny nebo báze se sloučeninou obecného vzorce I-I.
Obecné syntetické procedury
Sloučeniny podle předloženého vynálezu mohou být syntetizovány postupem podle následujících způsobů, popsaných ve Schématech 1-16, ve kterých substituenty R1-R6 mají stejný význam, jako bylo definováno pro obecné vzorce I-II uvedené výše, pokud není uvedeno jinak.
Schéma 1
Schéma syntézy 1 ilustruje obecný způsob přípravy široké škály substituovaných 2H-l-benzopyranových derivátů 3 a 4. V kroku 1 se reprezentativní ortho-hydroxybenzaldehydový (salicylaldehydový) derivát 1 kondenzuje s akrylátovým derivátem 2 v přítomnosti báze jako je uhličitan draselný v rozpouštědle jako je dimethylformamid, pro získání požadovaného 2H-l-benzopyranového esteru 3. Alternativní
111 kombinace báze-rozpouštědlo pro tuto kondenzaci zahrnuje organické báze jako je triethylamin a rozpouštědla jako je dimethylsulfoxid. V kroku 2 se ester hydrolyzuje na odpovídající kyselina jako je působení vodnou bází (hydroxid sodný) ve vhodném rozpouštědle jako je ethanol pro získání po okyselení substituované 2H-l-benzopyran-
3-karboxylové kyseliny 4.
Schéma 2
^co2h
IU.
R2^ o R1
4
E, E' - halogen, acyl, sulfonyl
Schéma syntézy 2 ukazuje obecný způsob funkcionalizace vybraných 2H-l-benzopyranů. Působení na 2H1-benzopyrankarboxylovou kyselinu 4 nebo ester 3 elektrofilním činidle vytváří 6-substituovaný 2H1-benzopyran 5. Široká škála elektrofilních činidel reaguje selektivně s 2H-l-benzopyrany 4 v poloze 6 a vytváří nové analogy s vysokým výtěžkem. Elektrofilní reagenty jako jsou halogeny (chlor nebo brom) dává 6-halogenové deriváty, kyselina chlorsulfonová reaguje pro získání sulfonylchlorid v poloze 6, který může být dále přeměněn na sulfonamid nebo sulfon. Friedel-Craftova acylace sloučeniny 4 dává 6-acylované 2H-l-benzopyrany s dobrým až vynikajícím výtěžkem. Může být použita řada dalších elektrofilů pro selektivní reakci 2H-l-benzopyranů provedenou obdobným způsobem.
• · • *
112
V poloze 6 substituované 2H-l-benzopyrany mohou reagovat s elektrofilnim reagentem v poloze 8 použitím podobných chemických postupů, jako je elektrofilní substituce v poloze 6. Tím se získá 2H-l-benzopyran, který je substituovaný v polohách 6 i 8.
Schéma 3
Syntetické schéma 3 ilustruje druhou obecnou syntézu substituovaných 2H-l-benzopyran-karboxylových kyselin, která dovoluje substituci v poloze 4 2H-benzopyranu. V tomto případě je komerčně nebo synteticky dostupný orthohydroxy acetofenon 6 zpracováván dvěma nebo více ekvivalenty silné báze, jako je bis(trimethylsilyl)amid « ·
- 113 lithný v rozpouštědle jako je tetrahydrofuran (THF) a následuje reakce s diethylkarbonátem pro získáni ketoesteru 7. Ester 7 se kondenzuje s chloridem nebo anhydridem kyseliny v přítomnosti báze jako je uhličitan draselný v rozpouštědle jako je toluen se zahříváním pro získání
4-oxo-4H-l-penzopyranu 8. Redukce olefinu může být dosažena řadou činidel včetně borhydridu sodného (NaBH4) ve směsích rozpouštědel jako je ethanol nebo teterahydrofuran (THF), nebo použitím triethylsilanu v rozpouštědle jako je kyselina trifluoroctová nebo katalytickou redukcí použitím paládia na uhlí a plynného vodíku v rozpouštědle jako je ethanol, což dává nový beta-keto ester 9 (jsou ukázány dvě tautomerní struktury). Acylace kyslíku v ketonovém enolátu v přítomnosti báze jako je 2,6-di-terc.-butyl4-methylpyridin, acylačního činidla jako je anhydrid kyseliny trifluormethansulfonové a použitím rozpouštědla jako je methylenchlorid dává enol-triflát 10. Triflát 10 může být redukován použitím reagentů jako je hydrid tri-nbutylcinu, chlorid lithný a paládiového(O) katalyzátoru jako je tetrakis(trifenylfosfin)paládium (O) v rozpouštědle jako je tetrahydrofuran, což dává 2H-l-benzopyranový ester 11, ve kterém R je atom vodíku. Ester 11 může být saponifikován bází jako je 2,5 N hydroxid sodný ve směsi rozpouštědel jako je směs tetrahydrofuran-ethanol-voda (7:2:1), což dává požadovanou substituovanou 2Hl-benzopyran-3-karboxylovou kyselinu.
114 • * ·
Pro vložení uhlíkového fragmentu R' je možno působit na triflát 10 reagenty známými v cross-kopulační chemii, jako je tributylethylenylcín, chlorid lithný a paládium(O) katalyzátor jako je tetrakis(trifenylfosfin)paládium (O) v rozpouštědle jako je tetrahydrofuran, což dává 2H1-benzopyranový ester 11, ve kterém R' je vinylová skupina. Ester 6 může být saponifikován bází jako je 2,5 N hydroxid sodný ve smíšeném rozpouštědlo jako je tetrahydrofuranethanol-voda (7:2:1), což dává požadovanou 4-vinyl-2Hl-benzopyran-3-karboxylovou kyselinu (12, R = CH2CH-). Podobně může být triflát 10 Přeměněn za podobných podmínek použitím tri-n-butylfenylcínu na 2H-l-benzopyran, kde R3 = fenyl a hydrolýzou esteru přeměněn na karboxylovou kyselinu, 12 kde R3 = fenyl. Použitím podobné strategie substituenty, které mohou být vloženy jako substitutent R3, mohou být substituované olefiny, substituované aromatické
skupiny, substituované substituované acetyleny. heteroaryly, acetyleny a
Schéma 4
Schéma syntézy 4 ukazuje alternativní obecný způsob přípravy 4-oxo-4H-l-benzopyranu 8. Zpracování ortho- 115 fluorbenzoylchloridu vhodným substituovaným beta-keto esterem 14 bázi jako je uhličitan draselný v rozpouštědle jako je toluen dává 4-oxo-4H-l-benzopyran 8. 4-oxo-4H1-benzopyran 8 může být přeměněn na 2H-l-benzopyran 12 způsobem popsaným ve Schématu 3.
Schéma 5
Y « Br. I, CFjSO,
Schéma syntézy ukazuj e obecný způsob substituce aromatického kruhu 2H-l-benzopyranu. Toho může být dosaženo organo-paládiově mediovaného cross-kopulace použitím paládiového (0) katalyzátoru pro kopulaci benzopyranu 15 v poloze Y, kde Y je jodid, bromid nebo triflát, acetylenovým, olefinovým, nitrilovým nebo arylovým kopulačním činidlem. Substituované acetyleny jako kopulační činidlo dávají odpovídající substituovaný acetylen. Substituované arylové skupiny mohou být vloženy použitím kyseliny arylborité nebo esterů; nitrily může být vloženy použitím kyanidu zinečnatého.
Výsledný ester 16 může být přeměněn na karboxylovou kyselinu 17 způsobem popsaným ve Schématu
Jiný přistup k substituci arylové skupiny benzopyranu 15 je přeměna Y, kde Y je jodid nebo bromid, na perfluoralkylovou
116 skupinu. Příkladem této transformace je přeměna 15 (Y j odid) pentafluorpropionátu hexamethylfosforamidu přeměněn
Schématu na (R2'=pentaf luorethyl) draselného a jodidu použitím měďného (HMPA). Výsledný na karboxylovou kyselinu 15 1.
ester jak je může popsáno být ve
Podobný způsob přidává substituci aromatického kruhu v díhydrochínolín-3-karboxylátech. Toho může být dosaženo pomocí organopaládiové kopulace aryl jodidy, bromidy nebo trifláty a použitím různých kopulačních činidel (R. F. Heck, Palladium Reagents in Organic Synthesis, Academie Press 1985). Při použití vhodného paládiového katalyzátoru jako je tetrakis(trifenyl-fosfin)paládium(0) v této reakci dávají kopulační činidla jako jsou alkiny, disubstituované alkiny a kyselina fenylboritá bifenylové sloučeniny a kyanidy dávají arylkyanové sloučeniny. Řada dalších paládiových katalyzátorů a kopulačních reagentů může být použita pro selektivní reakci s odpovídajícím způsobem substituovanými dihydrochinolin-3-karboxyláty podobným způsobem.
i
117 • ♦ • ♦
Schéma 6
zdroj H2CO báze nebo kyselina
Schéma syntézy 6 ukazuje obecnou cestu syntézy pro přeměnu komerčně nebo synteticky dostupného substituovaného fenolu na substituovaný salicylaldehyd. Několik různých způsobů, které používají formaldehyd nebo chemicky ekvivalentní reagenty je podrobněji popsáno dále.
Reakce odpovídajícím způsobem substituovaného fenolu 18 v bázickém prostředí s formaldehydem (nebo chemickým ekvivalentem) dává odpovídající salicylaldehyd 1. Meziprodukt, ortho-hydroxymethylfenol 19, se za odpovídajících reakčních podmínek oxiduje na salicylaldehyd 1 in šitu. Reakce obvykle používá ethylbromid hořečnatý nebo methoxid hořečnatý (jeden ekvivalent) jako bázi, toluen jako rozpouštědlo, paraformaldehyd (dva nebo více ekvivalentů) jako zdroj formaldehydu a používá hexamethylforamid (HMPA) nebo Ν,Ν,Ν',Ν'tetramethylethylendiamin (TMEDA). (Viz: Casiraghi, G. a kol., J.C.S.Perkin I, 1978, 318-321.)
Alternativně může odpovídající substituovaný fenol 18 reagovat s formaldehydem za vodných bázických podmínek pro vytvoření substituovaného ortho-hydroxybenzyl alkoholu 19
118
(Viz: a) J. Leroy a C. Wakselman, J. Fluorine Chem. , 40, 23-32 (1988). b) A. A. Moshfegh, a kol., Helv. Chim. Acta., 65, 1229-1232 (1982)).
Obvykle používané báze zahrnuji vodný hydroxid draselný nebo hydroxid sodný. Formalin (38 % formaldehydu ve vodě) je se obvykle používá jako zdroj formaldehydu. Výsledný ortho-hydroxybenzyl alkohol 19 může být přeměněn na salicylaldehyd 1 oxidačním činidlem jako je oxid manganičitý v rozpouštědle jako je methylenchlorid nebo chloroform (Viz: R-G. Xie, a kol., Synthetic Commun. 24, 53-58 (1994)).
Odpovídájicím způsobem substituovaný fenol 18 může být zpracován za kyselých podmínek hexamethylentetraminem (HMTA) pro přípravu salicylaldehydu 1 (Duff Reaction; Viz: Y. Suzuki, a H. Takahashi, Chem. Pharm. Bull., 31, 1751-1753 (1983)). Tato reakce obvykle používá kyselinu jako je kyselina octová, kyselina boritá, kyselina methansulfonová nebo kyselina trifluormethansulfonová. Obvykle používaný zdroj formaldehyd je hexamethylentetramin.
Schéma 7
119
Schéma syntézy 7 ukazuje Reimer-Tiemannovu reakci, ve které komerčně nebo synteticky dostupný a vhodně substituovaný substituovaný fenol 18 za bázických podmínek reaguje s chloroformem, což dává substituovaný salicylaldehyd 1 (Viz: Cragoe, E.J.; Schultz, E.M., U.S. Patent 3 794 734, 1974).
Schéma 8
Schéma syntézy 8 ukazuje přeměnu komerčně nebo synteticky dostupné odpovídajícím způsobem substituované salicylové kyseliny 21 na odpovídající salicylaldehyd 1 přes meziprodukt 2-hydroxybenzyl alkohol 19. Redukce salicylové kyseliny 21 může být dosažena hydridovým redukčním činidlem jako je boritan v rozpouštědle jako je tetrahydrofuran. Zpracování meziproduktu 2-hydroxybenzyl alkoholu 19 oxidačním činidlem jako je/jsou oxid manganičitý v rozpouštědle jako je methylenchlorid nebo chloroform dává salicylaldehyd 1.
- 120
Schéma 9
Schéma syntézy 9 ilustruje obecný způsob syntézy pro přípravu široké škály substituovaných 2-(trifluormethyl)2H-l-benzothiopyran-3-karboxylových kyselin (25). V kroku 1 se odpovídajícím způsobem komerčně nebo synteticky dostupný substituovaný thiofenol 22 ortho-metaluje bází jako je nbutyllithium, používajíce TMEDA (Ν,Ν,Ν',Ν'tetramethylethylendiamin) následovaný zpracováním dimethylformamidem pro získání 2-merkaptobenzaldehydu 23.
Kondenzace 2-merkaptobenzaldehydu 23 s akrylátem 2 v přítomnosti báze dává ester 24, který může být saponifikován v přítomnosti vodné báze pro získání substituované 2H-l-benzothiopyran-3-karboxylové kyseliny 25.
121
Schéma 10
Schéma syntézy 10 ukazuje způsob přípravy substituovaného 2-merkaptobenzaldehydu z vhodného komerčně nebo synteticky dostupného substituovaného salicylaldehydu. V kroku 1 se fenolový hydroxyl salicylaldehydu 1 přeměnění na odpovídající O-aryl thiokarbamát 26 acylací odpovídajícím způsobem substituovaným thiokarbamoylchloridem jako je N,N-dimethylthiokarbamoyl chlorid v rozpouštědle jako je dimethylformamid, použitím báze jako je triethylamin. V kroku 2 se O-aryl thiokarbamát 26 přesmykne na Sarylthiokarbamát 27 za dostatečného zahřívání jako je teplota do 200 °C a to buď bez použití rozpouštědla nebo s rozpouštědlem jako je N,N-dimethylanilin (Viz: A. Levai, a P. Sebok, Synth. Commun., 22 1735-1750 (1992)). Hydrolýza S-arylthiokarbamátu 27 bází jako je 2,5 N hydroxid sodný ve směsi rozpouštědel jako je tetrahydrofuran a ethanol dává substituovaný 2-merkaptobenzaldehyd 23, který může být
122 přeměněn na substituovanou 2H-l-benzothiopyran3-karboxylovou kyselinu 25 jak je popsáno ve Schématu 9.
Schéma 11
Schéma syntézy 11 ilustruje obecný způsob příprava velkého množství derivátů dihydrochinolin-3-karboxylových kyselin
30. R2 představuje aromatickou substituci komerčně nebo synteticky dostupných 2-aminobenzaldehydů 2B. 2-aminobenzaldehydový derivát 28, kde R2 představuje různé substituenty, je kondenzovaný s akrylátovým derivátem 2 v přítomnosti báze jako je uhličitan draselný, triethylamin, nebo diazbicyklo[2.2.2]undec-7-en v rozpouštědlech jako je dimethylformamid 3-karboxylátových saponifikován na působením vodnou sodný ve vhodném po acidifikaci kyseliny 30.
získání dihydrochinolin29 odpovídající kyselinu, anorganickou bází jako je rozpouštědle požadované jako
2,5 může být například N hydroxid jako je ethanol pro získání dihydrochinolin-3-karboxylové
- 123
Schéma 12
přípravu dihydrochinolin3-karboxylové kyseliny 30 z 2-aminobenzoových kyselin 31. R2 představuje aromatickou substituci komerčně a dostupných 2-aminobenzoových kyselin 31. reprezentativní 2-aminobenzoové kyseliny 31 na 2-aminobenzylalkohol činidlem jako je tetrahydrofuran. 2-aminobenzylalkohol
Schéma syntézy 12 ilustruj e synteticky
Redukce se dosáhne hydridovým boritan v rozpouštědle
Zpracování oxidačním činidlem požadovaný redukčním jako je požadovaného jako je oxid manganičitý v rozpouštědle jako je methylenchlorid dává reprezentativní 2-aminobenzaldehydy 28. (C. T. Alabaster, a kol. J. Med. Chem. 31, 2048-2056 (1988)) 2-aminobenzaldehydy se přemění na požadovanou dihydrochinolin-3-karboxylovou kyselinu 30 jak je popsáno ve Schématu 11.
• · • · • ·
- 124 Schéma 13
pro přípravu velkého množství derivátů dihydrochinolin3-karboxylové kyseliny 30 z isatinů 33. R2 představuje aromatickou substituci komerčně a synteticky dostupných isatinů 33. Reprezentativní isatin 33 se zpracovává bázickým peroxidem generovaným z peroxidu vodíku a báze jako je hydroxid sodný pro získání požadovaných reprezentativních 2-aminobenzoových kyselin 31. (M. S. Newman.a M. W. Lougue. J. Org. Chem., 36, 1398-1401 (1971)) 2-aminobenzoové kyseliny 31 se následně přemění na požadované deriváty dihydrochinolin-3-karboxylové kyseliny 30 jak je popsáno ve Schématu syntézy 12.
- 125
Schéma 14
Schéma syntézy 14 je další obecný způsob přípravy derivátů dihydrochinolin-3-karboxylové kyseliny 30. V kroku 1 odpovídáj ící komerčně nebo synteticky dostupný substituovaný anilin 34 může být chlorid, který dává amid
35. Ortho-dianion amidu 35 se připraví zpracováním amid 35 organo-lithiovou bází jako je n-butyllithium nebo terc.butyllithium v tetrahydrofuranu za nízké teploty. Reakce díanionu se zastaví dimethylformamidem pro získání acylovaných 2-amino-benzaldehydů 36. (J. Turner, J. Org. Chem., 98, 3401-3408 (1983)). Reakce těchto aldehydů v přítomnosti báze jako je/jsou hydrid lithný s akrylátem, následovaná zpracováním vodnou anorganickou bází a hydrolýzou, jako je působení vodnou bází (hydroxid sodný)
126
ve vhodném rozpouštědle jako je ethanol dává po okyselení dihydrochinolin-3-karboxylovou kyselinu 30.
Schéma 15
Schéma syntézy 15 ukazuje obecný způsob alkylace dusíku dihydrochinolin-3-karboxylátových esterových derivátů 29. Krok zahrnuje zpracování dihydrochinolin-3-karboxylátových esterových derivátů 29 alkylhalogenidy jako je jodoethan v přítomnosti katalyzátorů přenosu fáze jako je tetrabutylamonium jodid a báze jako je soda (50 % vodný hydroxid sodný) v rozpouštědle jako je dichlormethan. Tyto podmínky poskytují N-alkylované dihydrochinolin3-karboxylátové estery 37. Saponifikace 37 vodnou bází přináší deriváty N-alkylované dihydrochinolin-3-karboxylové kyseliny 38.
• ·
- 127 Schéma 16
syntézy 16 uk nebo thioether způsob přípravy obecný substituovaného esteru
7-ether kyseliny způsobem hydroxy-heterocykl, alkylthiol může být použitím báze jako je jako je diethysulfoxid okolí, jako je 100 °C,
7-fluorbenzopyranovým ether nebo thioether.
Odpovídáj ícím thiofenol,
Schéma (Z1=0) benzopyran-3-karboxylové. substituovaný fenol, merkaptoheterocykl, alkohol nebo kondenzován za bázických podmínek rozpouštědle je teplota substituovaným odpovídáj ící bází jako je směsi uhličitan draselný v při teplotě vyšší než odpovídajícím způsobem
30, což dává ester vodnou derivátem
Hydrolýzy hydroxid sodný ve nebo je to hydroxid rozpouštědel tetrahydrofuran-ethanol-voda dává kyselinu, vhodné, thioether =S) muže být oxidován na sulfoxid nebo sulfon (Z2=SO2) oxidantem jako je OXONE® buď před nebo po hydrolýze esteru, zahrnovat aryl, heteroaryl, rozvětvenou nebo lineární lithný jako
Je-li 2=SO2) nebo m-CPBA V tomto způsobu Rd může heterocyklickou, alicyklickou, alifatickou perfluor-alifatickou skupinu.
128 • ·· ·· ·» · ·
9 9 9 9 9 9 9 99 · 9 9 4 · 9 99
9 9 9 9 9 99
999 9999 99 9* 99·
Následující příklady přinášejí detailní popis způsobů přípravy sloučenin obecných vzorců I-II. Tyto detailní popisy spadají do rozsahu předmětu vynálezu a slouží jako příklady provedení předloženého vynálezu popsaných v obecných způsobech syntézy. Tyto detailní popisy jsou předloženy jenom jako příklady pro ilustraci a nejsou zamýšleny jako omezení rozsahu předloženého vynálezu. Všechny uváděné části znamenají hmotnostní části a teploty jsou uvedeny ve stupních Celsia, pokud není uvedeno jinak. Všechny sloučeniny vykazují NMR spektra, která jsou v souladu s jejich předpokládanou strukturou.
Jsou použity následující zkratky:
HC1 - kyselina chlorovodíková
MgSO4 - síran hořečnatý
Na2SO4 - síran sodný
DMF - dimethylformamid
THF - tetrahydrofuran
NaOH - hydroxid sodný
EtOH - ethanol
K2CO3 - uhličitan draselný
CDCI3 - deuterovaný chloroform
CD3OD - deuterovaný methanol
Et2O - diethylether
EtOAc - ethylacetát
NaHCO3 - hydrogenuhličitan sodný
khso4 - síran draselný
NaBH4 - borhydrid sodný
129
TMEDA - tetrametylethylendiamin
HMTA - hexamethylentetraamin
DMSO - dimethylsulfoxid
HMPA - hexamethyl fosfortriamid
h - hodina
p2o5 - oxid fosforečný
HOAc - kyselina octová
NaOD - deuterovaný hydroxid sodný
n-BuLi - n-butyllithium
CH2C12 - methylenchlorid
TFA - kyselina trifluoroctová
OXONE - peroxymonosulfát draselný
Přiklad 1
6-chlor-2-trifluormethyl-2H-l-benzopyran-3-karboxylová kyselina
Krok 1. Příprava ethyl-6-chlor-2-trifluormethyl-2Hl-benzopyran-3-karboxylátu.
Směs 5-chlorsalicylaldehydu (20,02 g, 0,128 molů) a ethyl4,4,4-trifluorkrotonátu (23,68 g, 0,14 molů) byla rozpuštěna v bezvodém DMF, zahřáta na teplotu 60 °C a zpracována bezvodým K2CO3 (17,75 g, 0,128 molů). Roztok byl udržován na teplotě 60 °C po dobu 20 hodin, ochlazen na teplotu okolí a zředěn vodou. Roztok byl extrahován
130 • »· ·· ·· ·· ·· 9 9 f ♦ * · ♦· • · 9 9 999 9· • 9 99 9 · · * ·· «· 9 · 9 999 >·· 9999 99 ·· ··· ethylacetátem. Spojené extrakty byly promývány solankou, sušeny nad bezvodým MgSO4, filtrovány a koncentrován ve vakuu pro získání 54,32 g oleje. Olej byl rozpuštěn v 250 ml methanolu a 100 ml vody a potom se vytvořila bílá pevná látka, která byla izolována filtrací, promývána vodou a sušen ve vakuu pro získání esteru ve formě žluté pevné látky (24,31 g, 62 %). Teplota tání 62-64 °C.
TH NMR (CDC13/9O MHz) 7,64 (s, 1H), 7,30-7,21 (m, 2H), 6,96 (d, 1H, J = Hz), 5,70 (q, 1H, J = Hz), 4,30 (q, 2H, J = 7,2 Hz), 1,35 (t, 3H, J =7,2 Hz).
Krok 2. Příprava 6-chlor-2-trifluormethyl-2H-l-benzopyran3-karboxylové kyseliny.
Roztok esteru z kroku 1 (13,02 g, 42 mmolů) byl rozpuštěn v 200 ml methanolu a 20 ml vody, zpracován hydroxidem lithným (5,35 g, 0,128 molů) a míchán při teplotě okolí po dobu 16 hodin. Reakční směs byla okyselena 1,2 N HC1 a potom se vytvořila pevná látka, která byla izolován filtrací. Pevná látka byla promývána 200 ml vody a 200 ml hexanů a sušena ve vakuu pro získání sloučeniny z názvu ve formě žluté pevné látky (10,00 g, 85 %).
Teplota tání 181-184 °C.
- 131
Přiklad 2 w
6-(methylthio)-2-(trifluormethyl)-2H-l-benzopyran3-karboxylová kyselina
Krok 1. Příprava 5-(methylthio)salicylaldehydu.
Ethylbromid hořečnatý (38 ml 3,0 M roztoku v diethyletheru, 113,8 mmolů) byl chlazen v lázni led-voda. Do ochlazeného roztoku byl přidán roztok 4-(methylthio)fenolu (15,95 g, 113,8 mmolů) v diethyletheru (30 ml) v průběhu 0,15 hodiny a během této doby se vyvíjel plyn. Reakce byla udržována při teplotě 0 °C po dobu 0,5 hodiny, při teplotě okolí po dobu 0,5 hodiny a přídavná nálevka byla nahrazena destilační hlavou. Toluen (250 ml) a diethylether byly oddestilovány z reaktoru. Reakční směs byla ochlazena, byly přidány toluen (250 ml) a hexamethylfosforamid (HMPA) (19,8 ml, 20,4 g, 113,8 mmolů) a výsledná směs byla míchána po dobu 0,25 hodin. Destilační hlava byla nahrazena kondenzátorem a byl přidán paraformaldehyd (8,5 g, 284,4 mmolů). Reakční směs byla zahříván na teplotu 90 °C po dobu 3 hodin. Reakční směs byla ochlazena na teplotu okolí, byla okyselen IN HCl a vrstvy byly separovány. Organická fáze byla promývána vodou a solankou, sušena nad MgSOo filtrována a koncentrována ve vakuu což dalo pevnou látku. Tato pevná látka byl čištěn chromatografii na oxidu • ·
- 132 křemičitém (hexany-ethylacetát, 5:1), čímž se získal salicylaldehyd ve formě žluté krystalické pevné látky (6,01
g) dostatečné čistoty pro použiti v následující reakci bez dalšího čištění.
Krok 2. Příprava ethyl-6-(methylthio)-2-(trifluormethyl)2H-l-benzopyran-3-karboxylátu.
5-methylthiosalicylaldehyd (krok 1) (2,516 g, 14,96 mmolů) byl přidán do směsi dimethylformamidu (3,5 ml), uhličitanu draselného (2,27 g, 16,45 mmolů) a ethyl4,4,4-trifluorkrotonátu (3,3 ml, 3,8 g, 22,4 mmolů). Směs byla zahřívána na teplotu 65 °C po dobu 3 hodin. Reakční směs byla ochlazena na teplotu okolí, vlita do H2O (50 ml) a extrahována diethyletherem (2 X 75 ml). Zkombinované etherové fáze byly promývány vodným roztokem NaHCCb (3 X 50 ml), vodným roztokem 2 N HC1 (3 X 50 ml) a solankou (3 X 50 ml), sušeny nad MgSO4, filtrovány, zředěn isooktanem a částečně koncentrovány ve vakuu což vedlo k precipitaci ethylesteru (2,863 g, 60 %) ve formě žlutého prášku, teplota tání 87,8-89,6 °C. Tento ester byl dostatečné čistoty pro použití bez dalšího čištění.
Krok 3. Příprava 6-(methylthio)-2-(trifluormethyl)-2Hl-benzopyran-3-karboxylové kyseliny.
Ester (krok 2) byl hydrolyzován pro vytváření karboxylové kyseliny způsobem podobným způsobu popsanému v Příkladu 1, krok 2.
Teplota tání 166,3-167,9 °C.
1H NMR (aceton-dg/300 MHz) 7,87 (s, 1H) , 7,43 (d, 1H, J =
2,2 Hz), 7,33 (dd, 1H, J = 8,5, 2,4 Hz), 6,98 (d, 1H, J =
8,5 Hz), 5,79 (q, 1H, J = 7,0 Hz), 2,48 (s, 3H).
FABLRMS m/z 291 (M+H).
ESHRMS m/z 289,0152 (M-H, vypočteno 289,0146).
Analýza: vypočteno pro C12H9F3O3S1: C, 49, 66; H, 3,13; S, 11,05.
Nalezeno: C, 49,57; H,3,02; S, 11,37.
Příklad 3
7-methyl-2-trifluormethyl-2H-l-benzopyran-3-karboxylová kyselina
3-methylfenol byl přeměněn na sloučeninu z názvu způsobem podobným způsobu, popsanému v Příkladu 2.
Teplota tání 202,1-203,1 °C.
XH NMR (CDCI3/3OO MHz) 7,84 (s, 1H) , 7,12 (d, 1H, J = 8,3
Hz), 6,82 (m, 2H), 5,65 (q, 1H, J = 6,8 Hz), 2,35 (s, 3H).
FABLRMS m/z 259 (M+H).
FABHRMS m/z 259,0576 (M+H, vypočteno 259,0582).
Analýza: vypočteno pro C12H9F3O3: C, 55,82; H, 3,51.
Nalezeno: C, 55,93; H, 3,59.
Příklad 4 • ·
2,7-bis(trifluormethyl)-2H-l-benzopyran-3-karboxylová kyselina
3-(trifluoromethyl)fenol byl přeměněn na sloučeninu z názvu způsobem podobným způsobu, popsanému v Příkladu 2.
Teplota tání 190,3-193,5 °C.
XH NMR (aceton-dg/300 MHz) 7,98 (s, 1H) , 7,73 (d, 1H, J = 7,9 Hz), 7,46 (d, 1H, J = 7,9 Hz), 7,36 (s, 1H), 5,93 (q, 1H, J = 7,1 Hz) .
FABLRMS m/z 313 (Μ + H).
FABHRMS m/z 313,0267 (Μ + H, vypočteno 313,0299).
Analýza: vypočteno pro Ci2H6F6O3: C, 46,17; H, 1,94. Nalezeno: C, 46,25; H, 2,00.
Příklad 5
7-brom-2-trifluormethyl-2H-3-benzopyran-3-karboxylová kyselina
3-Bromfenol byl přeměněn na sloučeninu z názvu způsobem podobným způsobu popsanému v Příkladu 2.
135 • · · · ·
Teplota táni 198,4-199,5 °C.
NMR (aceton-dg/300 MHz) 7,89 (s, 1H) , 7,43 (d, 1H, J =
B.l Hz), 7,31 (s, 1H) , 7,30 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 5,84 (q,
1H, J = 7,1 Hz) .
FABLRMS m/z 323 (M + H) •
Analýza: vypočteno pro CuH6BrF3O3: C, 40,90; H, 1,87.
Nalezeno: C, 41,00; 1 H, 1,85.
Příklad 6
4-chlor-3-methylfenol byl přeměněn na sloučeninu z názvu způsobem podobným způsobu popsanému v Příkladu 2.
Teplota táni 207,5 - 209,3 °C.
NMR (CDCl3/300 MHz) 7,77 (s, 1H), 7,23 (s,lH), 6,90 (s,
1H), 5,65 (q, 1H, J = 6,8 Hz), 2,37 (s, 3H).
FABLRMS m/z 292 (Μ + H).
FABHRMS m/z 299,0287 (M + Li, vypočteno 299,0274).
Analýza: vypočteno pro Ci2H8ClF3O3: C, 49,25; H, 2,76; Cl 12,11.
Nalezeno: C, 49,37; H, 2,82; Cl 12,17.
Přiklad 7
σ '0 cf3 • ·
136 • ·
4-(4-methoxyfenol) fenol byl přeměněn na sloučeninu z názvu způsobem podobným způsobu popsanému v Příkladu 2.
Teplota táni 181,7 - 182,9 °C.
XH NMR (aceton-d6/300 MHz) 7,87 (s, 1H), 7,11 (m,1H) , 7,02 (m, 2H) , 6,98 (m, 4H) , 5,81 (q, 1H, J = 7,0 Hz), 3,80 (s,
3H) .
FABLRMS m/z 365 (Μ + H) .
FABHRMS m/z 367,0809 (Μ + H, vypočteno 367,0793).
Analýza: vypočteno pro C18H13F3O5: C, 59,02; H, 3,58. Nalezeno: C, 59,10; H, 3,61.
Příklad 8
6-chlor-7-(1,1-dimethylethyl)-2-trifluormethyl-2H-
1-benzopyran-3-karboxylová kyselina
Krok 1. Příprava 4-terc.-butylsalicylaldehydu.
Pětilitrová třihrdlá baňka, vybavená mechanickým míchačem a kondenzátorem byla naplněna kyselinou trifluoroctovou (2,4 1). Byla přidána směs 3-terc.-butylfenolu (412 g, 2,8 molů) a HMTA (424 g, 3,0 molů) po částech za vzniku exothermie. S chlazením byla teplota udržován pod 80 °C. Reakční směs byla zahřívána na teplotu 80 °C po dobu jedné hodiny, potom ochlazena a byla přidána voda (2 1). Po uplynutí 0,5 hodiny byla přidána dodatečná voda (4 1) a směs byla extrahována • ·
- 137 ethylacetátem (6 1). Organický extrakt byl promýván vodou a solankou. Výsledná organická fáze byla rozdělena do 2 1 objemů a každý byl zředěn vodou (1 1) , byl přidán pevný NaHCO3 dokud směs nebyla neutralizována. Organické fáze byly izolovány a zkombinovány, sušeny nad MgSO4, filtrovány a koncentrovány ve vakuu, čímž se získal olej. Tento olej byl destilován při teplotě 95 °C (0,8 mm), čímž se získal požadovaný salicylaldehyd ve formě oleje (272,9 g, 56 %), který měl dostatečnou čistotu pro použití bez dalšího čištění.
Krok 2. Příprava ethyl-7-(1,1-dimethylethyl)-
2-(trifluormethyl)-2H-l-benzopyran-3-karboxylátu.
Jednolitrová tříhrdlá baňka byla naplněna 4-terc.butylsalicylaldehydu (krok 1) (100,0 g, 0,56 molů), dimethylformamidem (110 ml) a uhličitanem draselným (79,9 g, 0,58 molů) což vedlo k zvýšení teploty směsi na 90 °C. Byl přidán ethyl-4,4,4-trifluorkrotonát (118,0 g, 0,70 molů) v dimethylformamidu (110 ml) a směs byla zahřívána na teplotu 60 °C zatímco reakční teplota vzrostla na 70 °C. Reakční směs byla ochlazena na teplotu 60 °C, udržována při teplotě 60 °C (s dodatečným zahříváním) po dobu 8,5 hodin a ochlazena na teplotu okolí. Byly přidány ethylacetát (600 ml) a 3 N HC1 (600 ml), míchány a vrstvy byly separovány. Vodná fáze byla extrahována ethylacetátem a organické fáze byly zkombinovány. Zkombinované organické fáze byly promýván solankou-vodou (1:1), solankou, sušeny nad MgSO4, filtrovány a koncentrovány ve vakuu, čímž se získaly polotuhá látka. Hexan (600 ml) byl přidán s mícháním a směs byla filtrována. Filtrát byl promýván solankou, sušen nad • ···
- 138
MgSO4, filtrován a koncentrován ve vakuu, čímž se získala pevná látka. Tato pevná látka byla rozpuštěna v horkém ethanolu (600 ml) . Byla přidána voda (190 ml) , což indukovalo krystalizaci. Filtrace směsi a sušení produktu poskytlo požadovaný ester ve formě krystalické pevné látky (131,3 g, 71g).
Teplota tání 91,0-94,9 °C. Tento materiál měl dostatečnou čistotu pro použití v následujících krocích bez dalšího čištění.
Krok 3. Příprava ethyl-6-chlor-7-(1,1-dimethylethyl)2-(trifluormethyl)-2H-l-benzopyran-3-karboxylátu.
Jednolitrová tříhrdlá baňka, vybavená mechanickým míchačem a trubicí přívodu plynu byla naplněna esterem (krok 2) (100 g, 0,3 molů) a kyselina octová (300 ml). S chlazením (vodní lázeň) reakční směsi byl přidán plynný chlor (37,6 g, 0,53 molů), což způsobilo vzrůst teploty na 48 °C. Po míchání po dobu dvou hodin byla reakční směs ochlazena v lázni ledvoda na teplotu 15 °C. Práškový zinek (19,5 g, 0,3 molů) byl přidán v jedné dávce, což způsobilo vzrůst teploty na 72 °C. Po ochlazení na teplotu okolí byl přidán dodatečný práškový zinek (5,0 g, 0,08 molů) a směs byla míchána po dobu další 0,5 hodiny. Surový směs byla filtrována přes křemelinu a byla koncentrována ve vakuu, čímž se získal olej . Olej byl rozpuštěn v ethylacetátu (700 ml), promýván solankou-vodou (1:1, 1 1) a solankou (0,5 1). Výsledná vodná fáze byla extrahována ethylacetátem (700 ml) . Tato ethylacetátová fáze byla promývána solankou-vodou (1:1, 1 1) a solankou (0,5 1). Zkombinované organické fáze byly sušeny nad MgSO4, filtrovány a koncentrovány ve vakuu, čímž
- 139 se získal sloučenina z názvu ve formě žlutého oleje (116 g, 106 %). Tento materiál, který obsahoval jisté množství ethylacetátu, byl dostatečné čistoty pro použití v následujících krocích bez dalšího čištění.
Krok 4. Příprava 6-chlor-7-(1,1-dimethylethyl)2-(trifluormethyl)-2H-l-benzopyran-3-karboxylové kyseliny.
Do roztoku esteru (krok 3) (116 g, 0,3 molů) v methanolu (500 ml) a tetrahydrofuranu (500 ml) v jednolitrové baňce byl přidán vodný hydroxid sodný (2,5 N, 240 ml, 0,6 molů). Po míchání přes noc bylo pH roztoku upraveno na hodnotu 1 koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou a roztok byl extrahován ethylacetátem. Ethylacetátová fáze byla sušena nad MgSO4, filtrována a koncentrována ve vakuu, čímž se získala pevná látka. Tato pevná látka byla rozpuštěna v horkém ethanolu (500 ml) . Voda (500 ml) byl přidán a po ochlazení na teplotu okolí se vytvořily krystaly, které byly izolovány vakuovou filtrací. Krystaly byly promýván směsí ethanol-voda (3:7, 3 X 200 ml) a sušeny, což dalo kyselinu z názvu ve formě krystalické pevné látky (91,6 g, 91 %) .
Teplota tání 194,9-196,5 °C.
1H NMR (aceton-d6/300 MHz) 7,86 (s, 1H) , 7,52 (s, 1H), 7,12 (s, 1H), 5,83 (q. 1H, J = 7,1 Hz), 1,48 (s, 9H).
Analýza: vypočteno pro C15H14CIF3O3: C, 53,83; H, 4,22; Cl. 10,59.
Nalezeno: C, 53,92; H, 4,24; Cl, 10,50.
Příklad 9 « e
- 140
6-(3-chlor-4-methoxyfenoxy)-2-(trifluormethyl)-2H- l-benzopyran-3-karboxylová kyselina
Do míchaného roztoku chloru v kyselině octové (3,5 ml 0,24 M roztoku, 0,84 mmolů) byla přidána 6-(4-methoxyfenoxy) -
2-(trifluormethyl)-2H-l-benzopyran-3-karboxylová kyselina (0,31 g, 0,85 mmolů) (Příklad 7). Po 1 hodině byl přidán dodatečný chlor v kyselině octové (1,5 ml 0,24 M roztoku, 0,36 mmolů). Po třech dodatečných hodinách byl přidán dodatečný chlor v kyselině octové (0,25 ml 0,25 M roztoku, 0,06 mmolů). Po uplynutí 2,5 hodin byla reakce zastavena vodným 10 % roztoku hydrogensiřičitanu sodného a výsledná směs byla extrahován ethylacetátem. Organická fáze byla promývána vodou, solankou, sušen nad MgSO4, filtrována a koncentrována ve vakuu, čímž se získal hnědý olej. Olej byl rozpuštěn v minimu hexanů, což indukovalo krystalizaci. Vakuová filtrace směsi poskytla sloučeninu z názvu ve formě
žlutých krystalů (0,18 g, 53 %) .
Teplota tání 205-207 °C.
3h nmr (aceton-d6/300 MHz) 7,89 (s, 1H), 6,97-7,18 (m, 6H),
5,83 (q , 1H, J = 7,0 Hz) , 3,90 (s, 3H) .
FABLRMS m/z 400 (M+).
FABHRMS m/z 399,0249 (M-H, vypočteno 399,0247).
Analýza: vypočteno pro C18H12CIF3O5: C, 53, 95; H, 3,02; Cl,
8,85.
Nalezeno: C, 53,78; H, 3,08; Cl, 8,98.
141 ···· * · · ·
Přiklad 10
2-trifluormethyl-2H-l-benzopyran-3-karboxylová kyselina
Krok 1. Příprava ethyl-2-(trifluormethyl)-2H-l-benzopyran-
3-karboxylátu.
Ester byl připraven z salicylaldehydu způsobu popsanému v Příkladu 1, Teplota tání 107 °C 2mm..
1H NMR (aceton-dg/300 MHz) 7,89 krok 1:
(s, 1H),
7,09
7,03 (d,
5,84 = 7,0 způsobem
7,52-7,38
1H, J (dt, 1 J = 1,0, 7,7 Hz) ,
Hz), 4,39-4,23 (m, 2H), 1,33 (q, 1H, J = 7,3
FABLRMS
Hz) .
m/2
ESHRMS (m/z
273 (M +
273,0720
H) .
(Μ + H, vypočteno 273,0739) podobným (m, 2H)
8,3 Hz)
Příprava 2- (trifluormethyl)-2H-l-benzopyran3-karboxylové kyseliny.
Krok
2.
Kyselina byla připravena z ethylesteru podobným způsobu popsanému v Příkladu 1, Teplota tání 152,2-153,3 °C.
1H NMR (aceton-dg/300 MHz) 7,89 (s, 1H), (krok 1) způsobem krok 2.
7,39-7,49 (m, 2H),
7,11-7,01 (m, 2H) , 5,81 (qH_F, 1H, J = 7,2 Hz).
• · ·
142
FABHRMS m/z 245,0422 (Μ + H, vypočteno 245,0426).
Analýza: vypočteno pro C11H7F3O3: C, 54,11; H, 2,89.
Nalezeno: C, 54,22; H, 2,97.
Příklad 11
6,8-dichlor-7-methyl-2-(trifluormethyl)-2H-l-benzopyran3-karboxylová kyselina
Krok 1. Příprava 3,5-dichlor-4-methylsalicylaldehydu.
2,4-dichlor-3-methylfenol (25,0 g, 141,2 mmolů) byl přidán do methansulfonové kyseliny (100 ml). S mícháním byl přidán po částech hexamethylentetramin (HMTA) (39,8g, 282,4 mmolů) a dodatečná methansulfonové kyselina (100 ml) a během této doby reakční směs začala pěnit a došlo k exothermii. Výsledná směs byla zahřívána na teplotu 100 °C po dobu 3 hodin. Surový okrově zbarvená suspenze byla ochlazena na teplotu 50 °C a vlita na mechanicky míchanou směs led-voda (2 1). Vytvořil se žlutý precipitát, který byl izolován vakuovou filtrací. Tato pevná látka byla čištěn mžikovou chromatografií (oxid křemičitý, hexany-methylenchlorid,
9:10), čímž se získal salicylaldehyd ve formě bledě žlutého prášku (6,17 g, 21 %; teplota tání 94,0-95,1 °C) dostatečné čistoty pro použití bez dalšího čištění.
143
Krok 2. Příprava ethyl-6,8-dichlor-7-methyl-
2-(trifluormethyl)-2H-l-benzopyran-3-karboxylátu.
Směs 3,5-dichlor-4-methylsalicylaldehydu (krok 1) (5,94 g,
29,0 mmolů) a ethyl-4,4,4-trifluorkrotonátu (7,67 g, 45,6 mmolů), rozpuštěná v bezvodém DMSO (10 ml), byla zpracována triethylaminem (5,88 g, 58,1 mmolů). Reakčni směs byla míchána při teplotě 85 °C po dobu 49 hodin a potom ochlazena v ledu a filtrována pro získání oranžové pevné látky. Pevná látka byla rozpuštěna v ethylacetátu (100 ml), promývána 3 N HC1 (2 x 50 ml) , nasyceným NaHCO3, promývána solankou, sušena nad MqSC>4 a koncentrována ve vakuu pro získání žluté pevné látky (8,63 g, 84 %) .
Teplota tání 117,1-119,5 °C.
XH NMR (CDCl3/300 MHz) 7,63 (s, 1H), 7,17 (s, 1H), 5,80 (q, 1H, J = 6,6 Hz), 4,33 (m, 2H), 2,48 (s, 3H), 1,35 (t, 3H, J = 7,1 Hz).
Krok 3. Příprava 6,8-dichlor-7-methyl-2-ftrifluormethyl)2H-l-benzopyran-3-karboxylové kyseliny.
Ester z kroku 2 (8,39 g 23,6 mmolů) byl rozpuštěn v THF (30 ml) a ethanolu (20 ml), zpracován 2,5 N hydroxidem sodným (20 ml, 50 mmolů) a míchán při teplotě okolí po dobu 3,5 hodin. Reakčni směs byla koncentrována ve vakuu, okyselena 3 N HC1, filtrována a rekrystalizována ze směsi ethanol/ voda což dalo žlutou pevnou látku (6,0 g, 78 %).
Teplota tání 229,9-230,9 °C.
1H NMR (aceton-d6/300 MHz) 7,90 (s, 1H) , 7,58 (s, 1H) , 6,00 (q, 1H, J = 6,8 Hz), 2,50 (s, 3H).
- 144
FABLRMS m/z 325 (M-H).
FABHRMS m/z 324,9636 (M-H, vypočteno 324,9646).
Analýza: vypočteno pro CI2H7CI2F3O3: C, 44,07; H, 2,16; Cl,
21,68.
Nalezeno: C, 44,06; H, 2,21; Cl, 21,74.
Příklad 12
7-(1,1-dimethylethyl)-2-trifluormethyl-2H-l-benzopyran-
3-karboxylová kyselina
Ethyl-7-(1,1-dimethylethyl)-2-(trifluormethyl)-2H- l-benzopyran-3-karboxylát (Příklad 8, krok 2) byl hydrolyzován na karboxylovou kyselinu způsobem podobným způsobu popsanému v Příkladu 1, krok 2.
Teplota tání 165,6-166,8 °C.
1H NMR (aceton-d6/300 MHz) 7,86 (s, 1H) , 7,38 (d. 1H, J =
8,1 Hz), 7,15 (dd, 1H, J = 1,8 Hz, a J = 7,8 Hz), 7,05 (bs, 1H ), 5,79 (qH-F, 1H, J = 7,2 Hz), 1,32 (s, 9H) .
FABHRMS m/z 301,1033 (Μ + H, vypočteno 301,1051).
Analýza: vypočteno pro C15H15F3O3: C, 60,00; H, 5,04. Nalezeno: C, 59,80; H, 5,10.
Příklad 13
- 145
O
6-brom-2-trifluormethyl-2H-l-benzopyran-3-karboxylová kyselina
5-Bromsalicylaldehyd byl přeměněn na sloučeninu z názvu způsobem podobným způsobu popsanému v Příkladu 1.
Teplota tání 189,6-190,9 °C.
XH NMR (aceton-de/300 MHz) 7,89 (s, 1H) , 7,70 (d, 1H, J =
2,1 Hz), 7,55 (dd, 1H, J = 2,4 Hz, a J = 8,7 Hz), 7,02 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 5,86 (qH-F, 1H, J = 7,2 Hz).
FABHRMS m/z 322,9519 (Μ + H, vypočteno 322,9531).
Analýza: vypočteno pro CuH6BrF3O3: C, 40,90; H, 1,87; Br, 24,73.
Nalezeno: C, 40,87; H, 1,92; Br, 24,80.
Příklad 14
8-chlor-2-trifluormethyl-2H-l-benzopyran-3-karboxylová kyselina
2-chlorfenol byl přeměněn na sloučeninu z názvu způsobem
146 ···· ··· ··· • · ····· ·· ·· ···· ··· ······· ·· ·· ·· ··· podobným způsobu popsanému v Přikladu 2.
Teplota tání 224,5-225,6 °C.
1H NMR (aceton-46/300 MHz) 7,91 (s, 1H) , 7,49 (m, 2H) ,
7,11 (t, 1H, J = 7,8 Hz), 5,96 (qH-F, 1H, J = 7,2 Hz).
FABHRMS m/z 279,0027 (M + H, vypočteno 279,0036).
Analýza: vypočteno pro CnH6ClF3O3: C, 47,42; H, 2,17. Nalezeno: C, 47,33; H, 2,17.
Příklad 15
8-brom-6-chlor-2-trifluormethyl-2H-l-benzopyran-
3-karboxylová kyselina
2-brom-4-chlorsalicylaldehyd byl přeměněn na sloučeninu z názvu způsobem podobným způsobu popsanému v Příkladu 1. Teplota tání 227,8-228,9 °C.
’h NMR (aceton-d6/300 MHz) 7,90 (s, 1H), 7,65 (dd, 2H, J =
2,4 a J = 28,8 Hz), 6,00 (qH_F 1H, J = 7,2 Hz).
FABHRMS m/z 356,9134 (Μ + H, vypočteno 356,9141).
Analýza: vypočteno pro CnH5BrClF3O3: C, 36, 96; H, 1,41. Nalezeno: C, 37,05; H, 1,33.
Příklad 16
- 147 -
6-trifluormethoxy-2-trifluormethyl-2H-l-benzopyran-
3-karboxylová kyselina
5-(trifluormethoxy)salicylaldehyd byl přeměněn na sloučeninu z názvu způsobem podobným způsobu popsanému v Příkladu 1.
Teplota táni 118,4-119,5 °C.
XH NMR (aceton-d6/300 MHz) 7,95 (s, 1H) , 7,54 (d, 1H, J =
2,1 Hz), 7,39 (dd, 1H, J = 2,4 Hz, a J = 9,0 Hz) , 7,02 (d,
1H, J = 9,0 Hz), 5,88 (qH_F 1H, J = 7,2 Hz).
FABHRMS m/z 329,0228 (Μ + H, vypočteno 329,0249).
Analýza: vypočteno pro C^HgFgCU: C, 43, 92; H, 1,84. Nalezeno: C, 43,84; H, 1,87.
Příklad 17
8-Fluor-2-trifluormethyl-2H-l-benzopyran-3-karboxylová kyselina
148 • ♦ · · · · · ♦ · ···· ··· ··· • · ····· · · • · · · · · ·· ······· · · ·· ·· ·
3-Fluorsalicylaldehyd byl přeměněn na sloučeninu z názvu způsobem podobným způsobu popsanému v Přikladu 1.
Teplota tání 197,7-210,1 °C.
XH NMR (aceton-de/300 MHz) 7,94 (s, 1H) , 7,30 (m, 2H) ,
7,11 (m 1H) , 5,93 (qH-F, 1H, J = 7,2 Hz).
FABHRMS m/z 263,0341 (Μ + H, CnH6F4O3 Vypočteno 263, 0331).
Analýza: vypočteno pro CnH6F4O3: C, 50, 40; H, 2,31. Nalezeno: C, 50,48; H, 2,25.
Příklad 18
5,7-dichlor-2-trifluormethyl-2H-l-benzopyran-3-karboxylová kyselina
4,6-dichlorsalicylaldehyd byl přeměněn na sloučeninu z názvu způsobem podobným způsobu popsanému v Příkladu 1. Teplota tání 190,1-191,2 °C.
2Η NMR (aceton-d6/300 MHz) 8,01 (s, 1H) , 7,3 (bs, 1H) ,
7,16 (bs, 1H) , 5,94 (qH-F, 1H, J = 7,2 Hz).
FABHRMS m/z 312,9636 (Μ + H) Vypočteno 312,9646).
Analýza: vypočteno pro CnH5Cl2F3O3: C, 42,20; H, 1,61. Nalezeno: C, 42,27; H, 1,56.
Příklad 19
149 • 44 4 4 ··4 4
4·· 4*4444 • · 4····44 • · 4444444 • 4 · 4 · 4 4 44 4 4 44444
7,8-dichlor-2-trifluormethyl-2H-l-benzopyran-3-karboxylová kyselina
3,4-dichlorfenol byl přeměněn na sloučeninu z názvu způsobem podobným způsobu popsanému v Příkladu 2.
Teplota tání 219,5-220,9 °C.
XH NMR (aceton-d6/300 MHz) 7,94 (s, 1H) , 7,51 (d, 1H, J -
8,4 Hz) , 7,34 (d, 1H, J = 8,4 Hz) , 6,02 (qH-F, 1H, J = 7,2 Hz) .
FABHRMS m/z 318,97 09 (M+Li. C11H5CI2F3O3 Vypočteno 318,9728).
Analýza: vypočteno pro C11H5CI2F3O3: C, 42,20; H, 1,61.
Nalezeno: C, 42:15; H, 1,68.
Příklad 20 0 Π
1 n
' O O CF.
7-Isopropyloxy-2-trifluormethyl-2H-l-benzopyran3-karboxylová kyselina
2,4-dihydroxybenzaldehyd byl alkylován pro přípravu
150
4-(1-methylethyloxy)-salicylaldehydu. Tento salicylaldehyd byl přeměněn na sloučeninu z názvu způsobem podobným způsobu popsanému v Přikladu 1.
Teplota tání 161-163 °C.
XH NMR (CD3OD/300 MHz) 7,73 (s, 1H) , 7,21 (d, 1H, J = 8,5
Hz), 6,57 (dd, 1H, J = 8,5, 2,2 Hz).
FABHRMS m/z 301, 0688 (M-H+, CuHi2F3O4 vyžaduje 301,0687). Analýza: vypočteno pro C11H13F3O4: C, 55, 63; H, 4,34.
Nalezeno: C, 55,72; H, 4,34.
Příklad 21
8-Fenyl-2-trifluormethyl-2H-l-benzopyran-3-karboxylová kyselina
2-Fenylfenol byl přeměněn na sloučeninu z názvu způsobem podobným způsobu popsanému v Příkladu 2;
Teplota tání 171,6-175,0 °C.
2Η NMR (aceton-d6/300 MHz) 7,95 (s, 1H) , 7,46 (m, 7H), 7,18 (t, 1H, J = 7,5 Hz) , 5,81 (qH-F 1H, J = 7,2 Hz).
FABHRMS m/z 327,0816 (M+Li, vypočteno 327,0820).
Analýza: vypočteno pro C17H11F3O3: C, 63, 76; H, 3,46. Nalezeno: C, 63,52; H, 3,55.
151
Přiklad 22
7,8-dimethyl-2-trifluormethyl-2H-l-benzopyran-3-karboxylová kyselina
2,3-dimethylfenol byl přeměněn na sloučeninu z názvu způsobem podobným způsobu popsanému v Přikladu 2.
Teplota táni 245,2-247,3 °C.
1H NMR (aceton-dg/300 MHz) 7,83 (s, 1H) , 7,17 (d, 1H, J = 7,8 Hz), 6,89 (d, 1H, J = 7,8 Hz), 5,82 (qH-F 1H, J = 7,2 Hz), 2,30 (s, 3H), 2,17 (s, 3H).
Analýza: vypočteno pro C13H11F3O3 + 1,56 . H2O: C, 56,46; H, 4,18.
Nalezeno: C, 56,46; H, 4,15.
Přiklad 23
6,8-bis-(1,1-dimethylethyl)-2-trifluormethyl-2H1-benzopyran-3-karboxylové kyselina
152 • · · · « · • ·
3, 5-di-terc.-butylsalicylaldehyd byl přeměněn na sloučeninu z názvu způsobem podobným způsobu popsanému v Přikladu 1. Teplota tání 171,6-175,0 °C.
XH NMR (aceton-d6/300 MHz) 7,65 (s, 1H) , 7,34 (d, 1H, J =
2,4 Hz), 7,15 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 6,02 (qH-F, 1H, J = 7,2 Hz) .
FABHRMS m/z 363,1743 (M+Li, vypočteno 363,1759).
Analýza: vypočteno pro Ci9H23BrF3O3: C, 64,03; H, 6,50. Nalezeno: C, 64,13; H, 6,49.
Příklad 24
6-Jod-2-trifluormethyl-2H-l-benzopyran-3-karboxylová kyselina
Krok 1: Příprava 2-hydroxy-5-jodbenzylalkoholu.
Roztok 5-jodsalicylové kyseliny (25,0 q, 94,6 mmolů) v tetrahydrofuranu (500 ml) byl ochlazen na teplotu 0 °C. Za intenzivního míchání byl přidán po kapkách komplex bormethylsulfid (15,1 ml 10 M roztoku, 151,0 mmolů) v průběhu 0,25 hodin. Roztok byl zahřát na teplotu okolí a potom zahříván na teplotu zpětného toku po dobu 4 hodin. Vzniklý bily precipitát byl ochlazen na teplotu okolí a byla přidána 10 % vodná kyselina chlorovodíková (100 ml) v
153 • · · · · průběhu 15 minut a roztok byl míchán při teplotě okolí po dobu 2 hodin. Precipitát byl rozpuštěn a rozpouštědlo bylo koncentrován ve vakuu na objem přibližně 200 ml. Roztok byl vlit do ethylacetátu (300 ml) a promýván vodou (2 x 200 ml), nasyceným hydrogenuhličitanem sodným (2 x 200 ml) a nasyceným chloridem amonným ( 2 x 200 ml). Organická vrstva byla sušena nad síranem sodným a koncentrována ve vakuu.
2-hydroxy-5-jodbenzyl alkohol byl izolován ve formě bílé pevné látky (21,3 g, 85,2 mmolů) z hexanů (90 % výtěžek). Teplota tání 105-110 °C.
XH NMR (CDCl3/300 MHz) 8,21 (s, 1H) , 7,30-7,33 (Μ, 2H) ,
6,57 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 4,97 (bs, 1H), 4,62 (s, 2H). EIHRMS m/z = 249,9492 (M+, vypočteno 249,9491).
Krok 2: Příprava 2-hydroxy-5-jodbenzaldehydu
Do míchaného roztoku 2-hydroxy-5-jodbenzyl alkoholu (43,5 g, 174,0 mmolů) v acetonu (700 ml) byl přidán 85 % aktivovaný oxid manganičitý (5 mikronů, 50 g, 494,0 mmolů) a roztok byl míchán při teplotě okolí po dobu 16 hodin. Oxid manganičitý byl odstraněn filtrací přes křemelinu a filtrát byl koncentrován ve vakuu. Produkt byl čištěn mžikovou chromatografii na oxidu křemičitém (0-20 % ethylacetát v hexanech). 2-hydroxy-5-jodbenzaldehyd byl získán ve formě zelenavě-žluté pevné látky (24,3 g, 58 %) . Malé množství 2-hydroxy-5-jodbenzaldehydu bylo rekrystalizováno ze směsi methanol/voda pro získání analytického vzorku a zbytek sloučeniny byl používán bez dalšího čištění. Teplota tání 99-101 °C. 1H NMR (CDCI3/3OO MHz)
9,83 (s, 1H), 7,79 (d, 1H, J = 2,2
154 « ·
Hz), 7,77 (dd, 1H, J = 8,7 Hz, J = 2,2 Hz), 6,81 (d, 1H, J = 8,7 Hz).
ESHRMS 246,9229 (M-H Vypočteno 246,9256).
Krok 3: Příprava ethyl-6-jod-2-trifluormethyl-2H-
1-benzopyran-3-karboxylátu.
Směsi 5-jodsalicylaldehydu (16,2 g, 65,3 mmolů), ethyl4,4,4-trifluorkrotonátu (22,4 g, 133 mmolů) a triethylaminu (50 ml, 395 mmolů) byly zkombinovány, míchány při teplotě 70 °C po dobu 8 hodin a potom zahřívány na teplotu zpětného toku po dobu 48 hodin. Roztok byl vlit do ethylacetátu (300 ml) a promýván 1N kyselinou chlorovodíkovou (3 x 200 ml) . Vodné vrstvy byly zkombinovány a extrahovány ethylacetátem (1 x 100 ml). Zkombinované ethylacetátové extrakty byly promývány nasyceným chloridem amonným (2 x 200 ml), sušeny nad síranem horečnatým a koncentrovány ve vakuu, čímž se získal tmavě červený olej. Tento olej byl čištěn mžikovou chromatografii použitím směsi ethylacetát-hexany (3:7), čímž se získal červený olej. Krystalizace tohoto oleje ze směsi hexanů dala sloučeninu z názvu ve formě světle červených krystalů (8,3 g, 31 %).
Teplota tání 105-106 °C.
XH NMR (CDCl3/300 MHz) 7,63 (s, 1H), 7,58 (dd, 2H, J = 8,6, J = 2,1 Hz, 7,54 (d, 1H, J = 2,1 Hz), 6,77 (d, 1H, J = 8,6
Hz), 5,70 (q, 1H, J = 6,7 Hz), 4,20-4,38 (m 2H), 1,35 (t,
3H, J =7,2 Hz) .
ESHRMS 415,9926 (M+NH4 + Vypočteno 396,9746)
Krok 4: Příprava 6-jod-2-(trifluormethyl)-2H-l-benzopyran3-karboxylové kyseliny.
155 ···· ··· ··· • · ····· · · ·· ···· · · ······· ·· · · ·· ·
Hydrolýza esteru (krok 3), používajíce způsobu podobného Příkladu 1, krok 2, poskytlo karboxylovou kyselinu;
Teplota tání 168-170 °C.
XH NMR (CD3OD/300 MHz) 7,57 (s, 1H) , 7,70 (d, 1H, J = 2,2 Hz), 7,64 (dd, 1H, J = 8,5, 2,2 Hz), 6,79 (d, 1H, J = 8,5 Hz) 5,78 (q, 1H, J a 7,0 Hz).
ESHRMS m/z 368,9222 (Vypočteno pro M-H 368,9235).
Analýza: vypočteno pro C11H6F3IO3: C, 35,70; H, 1,63. Nalezeno: C, 35,67; H, 1,63.
Příklad 25
7-(1-Methylethyl)-2-trifluormethyl-2H-l-benzopyran-
3-karboxylová kyselina
3-(1-Methylethyl)fenol byl přeměněn na sloučeninu z názvu způsobem podobným způsobu popsanému v Příkladu 2.
Teplota tání 158,3-159,7 °C.
XH NMR (aceton-dg/300 MHz) 7,86 (s, 1H) , 7,37 (d, 1H, J =
7,8 Hz), 7,00 (d, 1H, J = 7,8 Hz), 6,91 (s, 1H), 5-78 (q, 1H, J = 6,9 Hz), 2,93 (m, 1H), 1,24 (d, 6H, J = 6,9 Hz). FABLRMS m/z 287 (Μ + H).
Analýza: vypočteno pro C14H13F3O3: C, 58,74; H, 4,58. Nalezeno: C, 57,37; H, 4,49.
156
Přiklad 26
7-Fenyl~2-trifluormethyl-2H-1-benzopyran-3-karboxylová kyselina
3-Fenylfenol byl přeměněn na sloučeninu z názvu způsobem podobným způsobu popsanému v Příkladu 2.
Teplota tání 209,4-211,7 °C.
XH NMR (aceton-d6/300 MHz) 7,94 (s, 1H) , 7,74 (m, 2H) ,
7,47 (m, 5H) , 7,33 (s, 1H) , 5,86 (q, 1H, J = 7,2 Hz). FABLRMS m/z 321 (Μ + H).
Analýza: vypočteno pro C17H11F3O3: C, 63,76; H, 3,46. Nalezeno: C, 64,17; H, 3,61.
Příklad 27
6-chlor-7-ethyl-2-trifluormethyl-2H-l-benzopyran3-karboxylová kyselina
4-chlor-3-ethylfenol byl přeměněn na sloučeninu z názvu
- 157 způsobem podobným způsobu popsanému v Přikladu 2.
Teplota tání 170,7-172,1 °C.
4H NMR (CDCl3/300 MHz) 7,78 (s, 1H) , 7,26 (s, 1H) , 6, 90
(s, 1H) , 5,67 (q, 1H, J - 6,9 Hz) , 2,73 (q, 2H, J = 7, 8
Hz) , 1,24 (t, 3H, J = 7,8 Hz).
FABLRMS m/z 307 (M + H) •
Analýza: vypočteno pro C13H10F3O3: C, 50,92; H, 3,29.
Nalezeno: C, 51,00; H, 3,33.
Příklad 28
8-Ethyl-2-trifluormethyl-2H-1-benzopyran-3-karboxylová kyselina
2-Ethylfenol byl přeměněn na sloučeninu z názvu způsobem podobným způsobu popsanému v Příkladu 2.
Teplota tání 185,9-186,8 °C.
XH NMR (aceton-de/300 MHz) 7,85 (s, 1H) , 7,28 (d, 2H, J =
7,5 Hz), 7,00 (t, 1H, J = 7,5 Hz), 5,84 (q, 1H, J = 7,2
Hz), 2,65 (m, 2H), 1,18 (t, 3H, J = 7,5 Hz).
FABLRMS m/z 273 (Μ + H).
Analýza: vypočteno pro C13H11F3O3: C, 57,36; H, 4,07.
Nalezeno: C, 57,15; H, 4,11.
Příklad 29
- 158 -
6-chlor-8-ethy1-2-trifluormethyl-2H-l-benzopyran-
3-karboxylová kyselina
8-Ethyl-2-(trifluormethyl)-2H-l-benzopyran-3-karboxylová kyselina (Přiklad 28) (0,68 g, 2,5 mmolů) byla rozpuštěna v trimethylfosforečnanu (5 ml) a byla zpracována sulfurylchloridem (0,35 g, 2,62 mmolů) při teplotě 0 °C. Po míchání při teplotě 0 °C po dobu 45 minut a 1 hodinu při teplotě okolí byla reakční směs zředěna studenou vodou (15 ml). Výsledná olejovitá směs byla extrahována hexanyethylacetátem. Organická fáze byla promývána solankou, sušena a koncentrována ve vakuu, čímž se získala sloučenina
z názvu ve formě pevné látky (0,9 g, 117 %).
Teplota tání 197,2-199,1 °C.
XH NMR (aceton-d6/300 MHz) 7,86 (s, 1H) , 7,38 (d, 1H, J =
2,7 Hz) , 7,30 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 5,88 (q, 1H, J = 7,2
Hz), 2, 65 (m, 2H), 1,19 (t, 3H, J = 7,5 Hz).
FABLRMS m/z 307 (Μ + H).
Analýza : vypočteno pro C13H10CIF3O3: C, 50,92; H, 3,29.
Nalezeno: C, 51,00; H, 3,23.
Příklad 30
- 159
6- chlor-7-fenyl-2-trifluormethyl-2H-l-benzopyran-
3-karboxylová kyselina
7- Fenyl-2-(trifluormethyl)-2H-l-benzopyran-3-karboxylová kyselina (Příklad 26) byla přeměněn na sloučeninu z názvu způsobem podobným způsobu popsanému v Příkladu 29.
Teplota tání 185,3-187,8 °C.
4Η NMR (aceton-d6/300 MHz) 7,94 (s, 1H), 7,68 (s, 1H), 7,47 (m, 5H), 7,06 (s, 1H), 5,87 (q, 1H, J = 6,9 Hz).
FABLRMS m/z 355 (Μ + H) .
Analýza: vypočteno pro C17H10CIF3O3: C, 57,56; H, 2,84. Nalezeno: C, 58,27; H, 3,11.
Příklad 31
O
6,7-dichlor-2-trifluormethyl-2H-l-benzopyran-3-karboxylová kyselina
3,4-dichlorfenol byl přeměněn na sloučeninu z názvu
160
způsobem podobným způsobu popsanému v Přikladu 2.
Teplota táni 196,1-198,3 °C.
*H NMR (aceton-d6/300 MHz) 7,90 (s, 1H), 7,74 (s, 1H), 7,30 (s, 1H), 5,88 (q, 1H, J = 6,9 Hz).
FABLRMS m/z 314 (Μ + H).
Analýza: vypočteno pro C11H5CI2F3O3: C, 42,20; H, 1,61.
Nalezeno: C, 42,31; H, 1,65.
Příklad 32
6,8-dichlor-2-trifluormethyl-2H-l-benzopyran-3-karboxylová kyselina
3,5-dichlorsalicylaldehyd byl přeměněn na sloučeninu z názvu způsobem podobným způsobu popsanému v Příkladu 11, kroky 2 a 3.
Teplota táni 212,8-216,8 °C.
XH NMR (CDCI3/3OO MHz) 7,77 (s, 1H) , 7,41 (d. 1H, J = 2,4
Hz) , 7,18 (d, 1H, J = 2,2 Hz), 5,82 (q, 1H, J = 6,7 Hz). FABLRMS m/z 311 (M-H).
FABHRMS m/z 312,9644 (Μ + H, vypočteno 312,9646).
Analýza: vypočteno pro C11H5F3CI2O3: C, 42,20; H, 1,61. Nalezeno: C, 42,50; H, 1,71.
Příklad 33
- 161
6,8-dibrom-2-trifluormethy1-2H-1-benzopyran-3-karboxylová kyselina
3,5-dibromsalicylaldehyd byl přeměněn na sloučeninu z názvu způsobem podobným způsobu popsanému v Příkladu 1.
Teplota tání 225-226 °C.
’H NMR (CD3OD/300 MHz) 7,76 (s, 1H) , 7,74 (d, 1H, J = 2,2
Hz), 7,55 (d, 1H, J = 2,2 Hz), 5,91 (qH-F 1H, J = 7,2 Hz). FABHRMS m/z 400,8648 (M + H+, vypočteno 400,8636).
Analýza: vypočteno pro CiiH5Br2F3O3: C, 32,87; H, 1,25. Nalezeno: C, 33,47; H, 1,38.
Příklad 34
6,8-dimethoxy-2-trifluormethy1-2H-1-benzopyran-
3-karboxylová kyselina
162
4,6-dimethoxysalicylaldehyd byl přeměněn na sloučeninu z názvu způsobem podobným způsobu popsanému v Příkladu 1. Teplota tání 215-217 °C.
ΧΗ NMR (CD3OD/3OO MHz) 7,95 (s, 1H) , 6,18-6,20 (m, 2H) ,
5,65 (qH-F 1H, J = 7,2 Hz), 3,87 (s, 1H) , 3,81 (s, 1H) . FABHRMS m/z 303,0497 (M-H+, vypočteno 303,0380).
Analýza: vypočteno pro Ci3HiiF3O5:
Nalezeno: C, 51,19; H, 3,71.
C, 51,33; H, 3,64.
Přiklad 35
Ethyl-6-amino-2-trifluormethyl-2H-l-benzopyran-3-karboxylát
Krok 1. Příprava ethyl-6-nitro-2-(trifluormethyl)-2H- l-benzopyran-3-karboxylátu.
Směs 5-nitrosalicylaldehydu (4,808, 28,7 mmolů) a ethyl4,4,4-trifluorkrotonátu (6,6 g, 39,4 molů) v bezvodém DMF byla zahřáta na teplotu 60 °C a zpracována bezvodým K2CO3 (3,90 g, 28,9 molů). Roztok byl udržován při teplotě 60 °C po dobu 20 extrahován
28,9 molů). Roztok byl udržován při teplotě 60 hodin, ochlazen na teplotu okolí, zředěn vodou a ethylacetátem.
sušeny nad koncentrovány ve vakuu
Organické extrakty byly promývány bezvodým MgSO4, filtrovány a pro získání oleje. Olej byl solankou,
- 163
rozpuštěn v diethyletheru (5 ml). Byly přidány hexany dokud se roztok nezakalil. Po ponecháni v klidu při teplotě okolí přes noc byl ester získán ve formě žlutých krystalů (0,856 g, 7 % výtěžek). Tento materiál měl dostatečnou čistotu pro použití v následujících krocích bez dalšího čištění.
XH NMR (CDCl3/300 MHz) 8,15-8,19 (m, 2H) , 7,74 (s, 1H) , 7,09 (d. 1H, J = 8,9 Hz), 5,81 (q, 1H, J = 5,8 Hz), 4,29-4,39 (m, 2H), 1,35 (t, 3H, J = 6,0 Hz),
Krok 2.
Příprava ethyl-6-amino-2-(trifluormethyl)-2H- l-benzopyran-3-karboxylátu.
Ester (krok 1) (0,345 g, 1,08 mmolů) byl míchán v ethanolu (10,0 ml) s 10 % paládiem na uhlí (15 mg) s vodíkem pod tlakem 1 atmosféry po dobu 1 hodiny. Katalyzátor byl odstraněn filtrací a rozpouštědlo bylo odstraněn ve vakuu pro získání sloučeniny z názvu ve formě oranžově-žluté pevné látky (0,298 g, 95 %).
Teplota tání 111-115 °C. (CD3OD/300 MHz) 7,69 (s, 1H) ,
6, 69-6, 74 (m, 3H) , 5,65 (qH-F 1H, J = 7,2 Hz) , 4,26-4,37 (m, 2H) , 1,34 (t, 3H, J = 7 Hz).
FABHRMS m/z 288,0860 (M + H+, C13H13F3NO3 vyžaduje 288,0847). Analýza: vypočteno pro CU3H12F3NO3: C, 54,36; H, 4,21; N, 4,88.
Nalezeno: C, 54,46; H, 4,27; N, 4,83.
Příklad 36
164
O
OH
6-Amino-2-trifluormethy1-2H-1-benzopyran-3-karboxylová kyselina
Ethyl-6-amino-2-(trifluormethyl)-2H-l-benzopyran3-karboxylát (Příklad 35, krok 2) byl hydrolyzován na karboxylovou kyselinu (sloučenina z názvu) způsobem podobným způsobu, popsanému v Příkladu 1, krok 2.
Teplota tání 126-133 °C.
XH NMR (CD3OD/300 MHz) 6,81-6,90 (m, 3H) , 5,66 (qH_F, 1H,
J=7,2 Hz) .
FABHRMS m/z 260,0535 (M + H+, CnH8F3NO5 vyžaduje 260,0534).
Příklad 37
O
6-Nitro-2-trifluormethy1-2H-1-benzopyran-3-karboxylová kyselina ♦
165
Ethyl-6-nitro-2-(trifluormethyl)-2H-l-benzopyran3-karboxylát (Přiklad 35, krok 1) byl hydrolyzován na karboxylovou kyselinu (sloučenina z názvu) způsobem podobným způsobu popsanému v Příkladu 1, krok 2.
Teplota tání 187-189 °C.
XH NMR (CD3OD/300 MHz) 8,34 (d, 1H, J = 2,6 Hz), 8,27 (dd,
1H, J = 8,7, 2,6 Hz), 7,90 (s, 1H) , 7,09 (s, 1H, J = 8,7
Hz), 5,81 (qH-F 1H, J = 7,2 Hz).
EIHRMS m/z 289,0177 (Vypočteno 289,0198).
Analýza: vypočteno pro C11H6F3NO5: C, 45, 69; H, 2,09; N 4,84 Nalezeno: C, 45,71; H, 2,08; N 4,75.
Příklad 38
6-chlor-8-methy1-2-trifluormethyl-2H-l-benzopyran-
3- karboxylová kyselina
4- chlor-2-methylfenol byl přeměněn na sloučeninu z názvu
způsobem podobným způsobu popsanému v Příkladu 2.
Teplota tání 231,9-233,2 °C.
TH NMR (CDCI3/3OO MHz) 7,76 (s,lH), 7,19 (d, 1H, J = 1,8
Hz) , 7,09 (d, 1H, J = 2,4 Hz) , 5, 72 (q, 1H, J = 6,9 Hz) ,
2,24 (s, 3H).
19F NMR (CDCl3/282 MHz) -79,2 (d, J = 6,5 Hz) .
FABLRMS m/z 299 (M+Li).
166
FABHRMS m/z 293,0196 (Μ + H, vypočteno 293,0192).
Analýza: vypočteno pro C12H8CIF3O3: C, 49,25; H, 2,76.
Nalezeno: C, 49,37; H, 2,86.
Příklad 39
8-chlor-6-methyl-2-trifluormethyl-2H-l-benzopyran3-karboxylová kyselina
2-chlor-4-methylfenol byl přeměněn na sloučeninu z názvu
způsobem podobným způsobu popsanému v Příkladu 2.
Teplota tání 226,4-227,4 °C.
XH NMR (CDCI3/3OO MHz) 7,79 (s, 1H) , 7,23 (d, 1H, J = 1,4
Hz), 6,97 (d, 1H, J = 1,4 Hz), 5,77 (q, 1H, J = 6,8 Hz) ,
2,29 (s, 3H).
19F NMR (CDCl3/282 MHz) -79,1 (d, J = 7,3 Hz).
FABLRMS m/z 291 (M-H).
EIHRMS m/z 292,0118 (M+) C12H8C1F3O3 Vypočteno 292,0114).
Příklad 40
167 • a · · · o
OH
Cl
8-chlor-6-methoxy-2-trifluormethyl-2H-l-benzopyran-
3-karboxylová kyselina
2-chlor-4-methoxyfenol byl přeměněn na sloučeninu z názvu způsobem podobným způsobu popsanému v Příkladu 2.
Teplota tání 204,5-206,9 °C.
NMR (CDCl3/300 MHz) 7,78 (s, 1H) , 6,98 (d, 1H, J = 2,8 Hz), 6,71 (d, 1H, J = 2,8 Hz), 5,74 (q, 1H, J = 6,9 Hz), 3,79 (s, 3H).
FABLRMS m/z 326 (M+NH4) .·
EIHRMS m/z 308,0053 (M+ Vypočteno 308,0063).
Analýza: vypočteno pro Ci2H8ClF3O4: C, 46,70; H, 2,61. Nalezeno: C, 46,60; H, 2,68.
Příklad 41
COOH
6,8-difluor-2-trifluormethyl-2H-l-benzopyran-3-karboxylová kyselina
168 • ·· 9« ··a· ea · » ř ♦ · * ·· • · · · ·«· 9·
9·· 9» 9 · 99 • 9 9 · · 9 99
9999999 99 99 ··9
2,4-difluorfenol byl přeměněn na sloučeninu z názvu způsobem podobným způsobu popsanému v Příkladu 2.
Teplota tání 207-211 °C.
XH NMR (CDC13) 7,63 (s, 1H) , 6, 89-6,72 (m, 2H) , 5,69(q,
1H, J = 6,7 Hz).
Analýza: vypočteno pro C11H5O3F5: C, 47,16; H, 1,80. Nalezeno: C, 47,28; H, 1,87.
Příklad 42
Cl
COOH cf3
6-brom-8-chlor-2-trifluormethyl-2H-l-benzopyran-
3- karboxylová kyselina
4- brom-2-chlorfenol byl přeměněn na sloučeninu z názvu způsobem podobným způsobu popsanému v Příkladu 2.
Teplota tání 220,7-221,7 °C.
XH NMR (CDCI3) 7,58 (s, 1H), 7,44 (d, 1H, J =2,2 Hz), 7,22 (d, 1H, J =2,2 Hz), 5,74 (q, 1H, J =6,8 Hz).
Analýza: vypočteno pro CnH5o3F3BrCl: C, 36, 96; H, 1,41. Nalezeno: C, 37,03; H, 1,44.
Příklad 43
169
cf3
Br
COOH
8-brom-6-fluor-2-trifluormethyl-2H-l-benzopyran3-karboxylová kyselina
2-brom-4-fluorfenol byl přeměněn na sloučeninu z názvu způsobem podobným způsobu popsanému v Příkladu 2.
Teplota tání >300 °C.
NMR (CDC13) 7,58 (s, 1H), 7,22 (dd, 1H, J =6,3, 3 Hz),
6,88 (dd, 1H, J =6,1, 3,1 Hz), 5,72 (q, 1H, J =6,7 Hz). Analýza: vypočteno pro CiiH503F4Br: C, 38,74; H, 1,48. Nalezeno: C, 38,82; H, 1,56.
Příklad 44
8-brom-6-methyl-2-trifluormethyl-2H-l-benzopyran-
3-karboxylová kyselina
2-brom-4-methylfenol byl přeměněn na sloučeninu z názvu způsobem podobným způsobu popsanému v Příkladu 2.
Teplota tání 237-238 °C.
XH NMR (CDCI3) 7,59 (s, 1H) , 7,27 (m, 1H) , 6,91 (d, 1H, J
170
=1,4 Hz), 5,69 (q, 1H, J = 6,9 Hz), 2,20 (s, 3H).
Analýza: vypočteno pro Ci2H8O3F3Br: C, 42,76; H, 2,39. Nalezeno: C, 43,34; H, 2,56.
Přiklad 45
8-brom-5-fluor-2-trifluormethyl-2H-l-benzopyran3-karboxylová kyselina
2-brom-5-fluorfenol byl přeměněn na sloučeninu z názvu způsobem podobným způsobu popsanému v Příkladu 2.
Teplota táni 221,7-223,3 °C.
T NMR (CDC13) 7,81 (s, 1H), 7,38 (dd, 1H, J =7,3, 5,8 Hz), 6,58 (t, 1H, J =8,9 Hz), 5,71 (q, 1H, J =6,7 Hz).
Analýza: vypočteno pro CnH5o3F4Br: C, 38,74; H, 1,48.
Nalezeno: C, 38,70; H, 1,54.
Příklad 46
171
6-chlor-8-fluor-2-trifluormethyl-ŽH-l-benzopyranS-karboxylová kyselina
4-chlor-2-fluorfenol byl přeměněn na sloučeninu z názvu způsobem podobným způsobu popsanému v Přikladu 2.
Teplota tání 190,8-193,0 °C.
NMR (CDCl3/300 MHz) 7,77 (s, 1H) , 7,19 (dd, 1H, J = 2,2 a 9,7 Hz), 7,07 (t, 1H, J = 1,8 Hz), 5,76 (q, 1H, J = 6,7 Hz) .
FABLRMS m/z 295 (M-H).
EIHRMS m/z 295,9876 (M+ Vypočteno 295,9863).
Analýza: vypočteno pro CHH5CIF4O3: C, 44,54; H, 1,70. Nalezeno: C, 44,36; H, 1,85.
Příklad 47
6-brom-8-methoxy-2-trifluormethyl-2H-l-benzopyran-
3- karboxylová kyselina
4- brom-2-methoxysalicylaldehyd byl přeměněn na sloučeninu z názvu způsobem podobným způsobu popsanému v Příkladu 1. Teplota tání: dekompozice při teplotě 244 °C.
XH NMR (CD3OD/3OO MHz) 7,71 (s, 1H) , 7,18 (d, 1H, J = 2,2
Hz), 7,11 (d, 1H, J = 2,2 Hz), 5,77 (qH_F 1H, J=7,2 Hz),
172
3,84 (s. 3H).
FABLRMS m/z 351 (m-H).
Analýza: vypočteno pro Ci2H8BrF3O5: C, 40,82; H, 2,28.
Nalezeno: C, 40,83; H, 2,30.
Přiklad 48
OH
7-(N,N-diethylamino)-2-trifluormethyl-2H-l-benzopyran~
3- karboxylová kyselina
4- (N,N-diethylamino)salicylaldehyd byl přeměněn na sloučeninu z názvu způsobem podobným způsobu popsanému v Příkladu 1.
Teplota tání 214,4-215,4 °C.
4Η NMR (CD3OD/300 MHz) 7,67 (s, 1H) , 7,06 (d, 1H, J = 8,6
Hz), 6,34 (dd, 1H, J = 8,6, 2,3 Hz), 5,60 (qH-F 1H, J=7,2
Hz), 3,38 (q, 4H, J = 7,1 Hz), 1,16 (t, 6H, J = 7,1 Hz). ESLRMS m/z 316 (Μ + H).
FABHRMS m/z 316,1145 (M + H+, vypočteno 316,1161).
Analýza: vypočteno pro C15H16F3NO3: C, 57,14; H, 5,11; N, 4,44.
Nalezeno: C, 57,14; H, 5,08; N, 4,44.
Příklad 49
- 173
6-[[(fenylmethyl)amino]sulfonyl]-2-trifluormethyl-2H-
1-benzopyran-3-karboxylová kyselina
Krok 1. Příprava ethyl-6-chlorsulfonyl-2-trifluormethyl-2H- l-benzopyran-3-karboxylátu.
Chlorsulfonová kyselina (50,0 ml) byla ochlazena na teplotu 15 °C a byl přidán ethyl-2-trifluormethyl-2H-l-benzopyran3-karboxylát (Příklad 10, krok 2) (6,21 g, 22,83 mmolů). Po míchání při teplotě -15 °C po dobu 1 hodiny byl roztok zahřát na teplotu okolí a míchán po dobu 16 hodin. Roztok byl přidán po kapkách na led (500 ml) za intenzivního míchání a extrahován diethyletherem ( 2 x 250 ml). Etherové vrstvy byly zkombinovány, promýván vodou (2 x 250 ml) , nasyceným hydrogenuhličitanem sodným (2 x 250 ml) a solankou (2 x 250 ml). Byly přidány hexany (50 ml) a roztok byl sušen nad síranem sodným. Rozpouštědlo bylo odstraněno za vakua pro získání esteru ve formě žluté pevné látky (7,41 g, 87 %).
Teplota tání 97,2-98,4 °C.
XH NMR (CDC13, 300 MHz) 7,97 (dd, 1H, J = 8,6, 2,2. Hz),
7,92 (d, 1H, J = 2,2 Hz), 7,73 (s, 1H) , 7,17 (d, 1H, J =
2,2 Hz) , 5,82 (qH-F, 1H, J=7,2 Hz), 4,28-4,39 (m, 2H) , 1,35 • · ·
174 (t, 3H, J = 7,0 Hz) .
FABLRMS m/z 376 (M+LÍ+).
Krok 2. Příprava ethyl-6-[[(fenylmethyl)amino]sulfonyl]-
2-trifluormethyl-2H-l-benzopyran-3-karboxylátu.
Sulfonylchlorid z kroku 1 (451,0 mg, 1,22 mmolů) a benzylamin (600 mg, 5,62 mmolů) byly míchány v diethyletheru (25 ml) po dobu 1 hodiny při teplotě okolí. Roztok byl promýván IN HC1 (2 x 25 ml), nasyceným hydrogenuhličitanem sodným (2 x 25 ml) a solankou (2 x 25 ml). Roztok byl sušen nad síranem sodným a sušen ve vakuu. Aminosulfonyl byl získán krystalizací z hexanů (431 mg, 84 %) ·
Teplota tání 128,2-131,9 °C.
XH NMR (CDCI3, 300 MHz) 7,76 (dd, 1H, J = 8,4, 2,2. Hz),
7,70 (d , 1H, J = 2, 2 Hz)' , 7, 67 (s, 1H) , 7,12-7, 30 (m, 5H)
, 7,05 (d, 1H, J = = 8,4 Hz) , 5,78 (h-f 1H, J=7,2 Hz), 4,68
(m, 2H) , 4,19-4,32 (m, 2H), 1 ,37 (t , 3H, J = 7,0 Hz) .
FABLRMS m/z 442 (M + H+) .
FABHRMS m/z 442, 0936 (M + H+, C20H19F3NO5S Vypočteno
442,0916).
Krok 3. Příprava 6-[((fenylmethyl)amino]sulfonyl]-
2-trifluormethyl-2H-l-benzopyran-3-karboxylové kyseliny.
Kyselina byla přeměněna z esteru (krok 2) způsobem podobným způsobu popsanému v Příkladu 1, krok 2.
Teplota tání 223,3-224,4 °C XH NMR (CD3OD/3OO MHz) 7,31-7,80 (m, 3H), 7,15-7,25 (m, 5H) , 7,06 (d, 1H, J = 8,3 Hz) , 5,87 (qH-F 1H, J=7,2 Hz), 4,11
175 (s, 2H).
FABLRMS m/z 420 (M + LÍ+).
FABHRMS m/z 414,0589 (M + H+ Vypočteno 414,0623). Analýza: vypočteno pro C18H14F3NO5S: C, 52,30; H, 3,39.
Nalezeno: C, 5,16; H, 3,44; N, 3,32.
Příklad 50
3,41; N,
6-[(dimethylamino)sulfonyl]-2-trifluormethyl-2H1-benzopyran-3-karboxylová kyselina
Sloučenina z názvu byla připravena způsobem způsobu popsanému v Příkladu 49.
Teplota tání 201,2-202,5 °C.
bH NMR (CD3OD/3OO MHz) 7,90 (s. 1H) , 7,82 (d, 1H, Hz), 7,76 (dd, 1H, J = B.6, 2,2 Hz), 7,19 (d, 1H. Hz), 5,91 (qH_F 1H, J=7,2 Hz), 2,70 (s, 6H) .
FABLRMS m/z 352 (M + H+) .
FABHRMS m/z 352,0466 (M + H+ Vypočteno 352,0467). Analýza: vypočteno pro C13H12F3NO5S: C, 44,45; H, 3, 99.
Nalezeno: C, 4,42; H, 3,45; N, 3,96.
podobným
J = 2,2
J = 8,6
3,44; N,
Příklad 51
- 176 -
6-aminosulfonyl-2-trifluormethyl-2H-l-benzopyran-
3-karboxylová kyselina
Sloučenina z názvu byla připravena způsobem podobným způsobu popsanému v Příkladu 49.
Teplota tání 187,9-189,8 °C.
XH NMR (CD3OD/300 MHz) 7,58-7,88 (m, 3H) , 7,12 (d. J = 8,3
Hz), 5,87 (qH_F, 1H, J=7,2 Hz).
FABLRMS m/z 324 (M + H+) .
FABHRMS m/z 324,0156 (M + H+ Vypočteno 324,0154).
Analýza: vypočteno pro C11H8F3NO5S . 0,74 H2O: C, 39,26; H,
2,84; N, 4,16.
Nalezeno: C. 39,33; H, 2,82; N, 4,11.
Příklad 52
6-(Methylamino)sulfonyl-2-trifluormethyl-2H-l-benzopyran-
3-karboxylová kyselina • ·
- 177
Sloučenina z názvu byla připravena způsobem podobným způsobu popsanému v Příkladu 49.
Teplota tání 207,6-208,6 °C.
XH NMR (CD3OD/300 MHz) 7,83-7,97 (m, 3H), 7,19 (d, 1H, J =
8,5 Hz), 5,91 (qH-r 1H, J=7,2 Hz), 3,11 (s, 3H) .
FABLRMS m/z 338 (M + H+) .
FABHRMS m/z 338,0331 (M + H+ Vypočteno 338,0310).
Analýza: vypočteno pro C12H11F3NO5S: C, 42,73; H, 2,99; N, 4,15.
Nalezeno: C, 42,91; H, 3,06; N, 4,04.
Příklad 53
6-[(4-morfolino)sulfonyl]-2-trifluormethyl-2H-l-benzopyran3-karboxylová kyselina
Sloučenina z názvu byla připravena způsobem podobným způsobu popsanému v Příkladu 49.
Teplota tání 215,2-219,3 °C
NMR (CD3OD/3OO MHz) 7,88 (s, 1H) , 7,81 (d, 1H, J = 2,2
Hz), 7,74 (dd, 1H, J = 8,6, 2,2 Hz), 5,90 (qH-F 1H, J=7,2
Hz), 3,54-3,70 (m, 4H) , 2,94-2,97 (m, 4H) .
FABLRMS m/z 394 (M + H+) .
FABHRMS 394,0567 (M + H+) Ci5Hi5F3NO6S Vypočteno 394,0572).
- 178
Přiklad 54
6-[(1,1-dimethylethyl)aminosulfonyl ]-2-trifluormethyl-2H- l-benzopyran-3-karboxylová kyselina
Sloučenina z názvu byla připravena způsobem podobným způsobu popsanému v Příkladu 49.
Teplota tání 229,3-233,5 °C XH NMR (CD3OD/300 MHz) 7y82-7,87 (m, 3H), 7,12 (d, 1H, J =
8,6 Hz), 5,87 (qH_F 1H. J=7,2 Hz), 1,18 (s, 9H) .
FABLRMS m/z 380 (M + H+) .
Analýza: vypočteno pro C15H16F3NO5S: C, 47,49; H, 4,25; N,
3, 69.
Nalezeno: C, 47,95; H, 4,48; N, 3,55.
Příklad 55
179 « · *» · ·
6-[(2-methylpropyl)aminosulfonyl]-2-trifluormethyl-2H-
1-benzopyran-3-karboxylová kyselina
Sloučenina z názvu byla připravena způsobem podobným způsobu popsanému v Příkladu 49.
Teplota tání 190,6-192,4 °C.
XH NMR (CD3OD/300 MHz) 7,77-7,84 (m, 3H) , 7,13 (d, 1H, J =
8,9 Hz), 5,86 (qH-F 1H, J=7,2 Hz), 2,64 (d, 2H, J = 6,8 Hz), 1,66 (sept, 1H, J = 6,6 Hz), 0,84 (d, 6H, J = 6,6 Hz).
FABLRMS m/z 380 (M + H+) .
Analýza: vypočteno pro CisHxgFsNOsS: C, 47,49; H, 4,25; N, 3, 69.
Nalezeno: C, 47,61; H, 3,34; N, 3,55.
Příklad 56 “OH
6-methylsulfony1-2-trifluormethyl-2H-1-benzopyran3-karboxylová kyselina
Krok 1. Příprava 6-chlorsulfonyl-2-(trifluormethyl)-2H1-benzopyran-3-karboxylové kyseliny.
Do chlorsulfonové kyseliny (50,0 ml) ochlazené na teplotu 15 °C byla přidána 2-(trifluormethyl)-2H-l-benzopyran3-karboxylová kyselina (Příklad 10) (4,0 g, 16,7 mmolů). Po • ·
- 180 mícháni při teplotě -15 °C po dobu 1 hodiny byl roztok zahřát na teplotu okolí a míchán po dobu 16 hodin. Výsledný roztok byl přidán po kapkách na led (100 ml) se dvěma diethyletherovými (2 x 75 ml) extrakcemi. Diethyletherové vrstvy byly zkombinovány, promývány vodou (2 x 75 ml) a solankou (2 x 75 ml) , sušeny nad síranem sodným a koncentrovány ve vakuu. Výsledné pevné látky byly rozetřeny se směsí hexan-ethylacetát (9:1, 100 ml). 6-chlorsulfonyl-
2-trifluormethyl-2H-l-benzopyran-3-karboxylová kyselina byla izolována ve formě bílé pevné látky.
Teplota tání 169-174.
XH NMR (CD3OD/300 MHz) 8,18 (d, 1H, J = 2,7 Hz) , 8,06 (dd, 1H, J = 8,7, 2,7 Hz), 7,93 (s, 1H) , 7,28 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 6,00 (q, 1H, J = 6,6 Hz).
EIHRMS m/z 324,9977 (M+, vypočteno 329,9994).
Krok 2. Příprava 6-methylsulfonyl-2-(trifluormethyl)-2Hl-benzopyran-3-karboxylové kyseliny
Kaše chlorsulfonylového meziproduktu (Příklad 49, krok 1) (493 mg, 1,44 mmolů), hydrogenuhličitanu sodného (362 mg, 4,32 mmolů) a hydrogensiřičitanu sodného (181 mg, 1,44 mmolů) ve vodě (1,5 ml) byla zahřívána na teplotu 60 °C po dobu 1,5 hodin a následovala adice kyseliny bromoctové (212 suspenze byla zahřívána na adice roztoku hydroxidu a voda (3,0 ml).
mg, 1,55 mmolů). Výsledná teplotu zpětného toku a následovala sodného (50 % NaOH soln., 0,10 ml)
Roztok byl zahříván na ochlazen na teplotu okolí a kyselinou chlorovodíkovou, ethylacetátem (2 x 25 ml).
toku po dobu 8 teplotu zpětného okyselen na pH 1 1N
Roztok byl extrahován hodin, vodnou
Zkombinované ethylacetátové
181
vrstvy byly promýván IN vodnou kyselinou chlorovodíkovou (2 x 25 ml), vodou (2 x 25 ml) a solankou (2 x 25 ml), sušeny nad síranem sodným, filtrovány a koncentrovány ve vakuu, čímž se získala sloučenina z názvu ve formě bělavé pevné látky. (231 mg , 50 výtěžek).
Teplota tání 208,3-212,4 °C.
XH NMR (CD3OD, 300 MHz) 7,97 (d, 1H, 2,2 Hz), 7,91 (1H, dd,
J = 8,7, 2,2 Hz) , 7,19 (d, 1H, J = 8,7 Hz) , 5,91 (qH-Fř 1H,
J=7,2 Hz) , 3,11 (s, , 1H) !
HRLRMS m/z 321 (M - H) ,
FABLRMS m/z 321 (M - H) •
Analýza: vypočteno pro C12H9F3O5S . 0,61 H2O: C, 43,26; H,
3,09.
Nalezeno: C, 43,24 ; h, 3,09.
Příklad 57
8-chlor-6-[[(fenylmethyl)amino]sulfonyl]-2-trifluormethyl2H-l-benzopyran-3-karboxylová kyselina
Sloučenina z názvu byla připravena způsobem podobným způsobu popsanému v Příkladu 49.
Teplota tání 167,0-173,8 °C XH NMR (CD3OD/300 MHz) 7,78 (s, 1H) , 7,72 (d, 1H, J = 2,0
Hz), 7,64 (d, 1H, J = 2,0 Hz), 7,44 (s, 1H), 7,15-7,23 (m,
182
5H), 6,01 (qH-F 1H, J=7,2 Hz) , 4,08-4,15 (m, 2H) .
FABLRMS m/z 454 (M + Li+) .
Analýza: vypočteno pro Ci6Hi3ClF3NO5S: C, 48,28; H, 2,93; N,
3,13.
Nalezeno: C, xx; Η, xx; N, xx
Přiklad 58
6-N,N-diethylaminosulfonyl-2-trifluormethyl-2H-
1-benzopyran-3-karboxylová kyselina
Sloučenina z názvu byla připraven a způsobem podobným
způsobu popsanému v Příkladu 49.
Teplota tání 238-240 °C.
XH NMR (CD3OD/3OO MHz) 7,88 (s, 1H) , 7,85 (d, 1H, J = 2,2
Hz), 7,79 (dd, 1H, J = 8,5, 2,2 Hz) , 7,14 (d, 1H, J = 8,5
Hz) , 5,88 (qH-F 1H, J = 7,2 Hz) , 3,24 (q, 2H, J = 7,3 Hz),
1,11 (t, 3H, J = 7,3 Hz).
FABHRMS m/z 380,0763 (M + H+, vypočteno 380,0780).
Analýza: vypočteno pro C15H16F3NO4S: C, 47,49; H, 4,25; H,
3, 69.
Nalezeno: C, 47,62; H, 4,30; N, 3,72.
183
Přiklad 59
6-fenylacetyl-2-trifluormethyl-2H-l-benzopyran-
3-karboxylová kyselina
Krok 1. Příprava ethyl-6-fenylacetyl-2-trifluormethyl-2H-
1- benzopyran-3-karboxylátu.
2- trifluormethyl-2H-1-benzopyran-3-karboxylové kyselina (Příklad 10) (1,32 g. 4,85 mmolů) byla ochlazena na teplotu °C v dichlormethanu (50 ml) . Byl přidán chlorid hlinitý (2,58 g, 19,5 mmolů) a vznikl tmavě červený roztok. Byl přidán roztok fenylacetylchloridu (1,8 g, 12,1 mmolů) v dichlormethanu (10,0 ml) po kapkách v průběhu 40 minut. Roztok byl zahřát na teplotu okolí a míchán po dobu 16 hodin Roztok byl vlit na led (200 ml) a extrahován diethyletherem ( 2 x 100 ml). Diethyletherové vrstvy byly zkombinovány, extrahovány vodou (1 x 100 ml), 1 N HC1 (2 x 100 ml) a nasyceným hydrogenuhličitanem sodným (3 x 100 ml) . Byly přidány hexany (20 ml) a roztok byl extrahován solankou (1 x 100 ml). Roztok byl sušen nad síranem sodným a rozpouštědlo bylo odstraněno ve vakuu. Surový ester byl čištěn mžikovou chromatografií přes silikagel (ethylacetát jako vymývací rozpouštědlo) pro získání esteru, který byl krystalizován ze směsi diethylether/hexany (830 mg, 44 %).
• ·
184
Teplota táni 136,2-138,0 °C.
T NMR (CDCI3/3OO MHz) 7,98 (dd, 2H, J = 8,4, 2,0 Hz), 7,90 (d, 1H, J = 2,0 Hz), 7,29 (s, 1H) , 7,22 - 7,38 (m, 5H) , 7,02 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 5,75 (qH-F 1H, J = 7,2 Hz), 4,25 4,40 (m, 2H) , 4,21 (s, 2H) , 1,34 (t, 3H, J = 7,0 Hz). FABLRMS m/z 391 (M + H+) .
Krok 2. Příprava 6-fenylacetyl-2-trifluormethyl-2H-
1-benzopyran-3-karboxylové kyseliny.
Kyselina byla přeměněna z esteru (krok 1) způsobem podobným způsobu popsanému v Příkladu 1, krok 2.
Teplota tání 159,0-164,0 °C XH NMR (CD3OD/3OO MHz) 8,04-8,16 (m, 3H) , 7,87 (s, 1H) ,
7,05-7,30 (m, 5H) , 5,86 (qH-F 1H, J=7,2 Hz), 4,31 (s, 2H) . FABLRMS m/z 363 (M + H+) .
Analýza: vypočteno pro C19H13F3O4+0,29 H2O: C, 62,08; H,
3,73.
Nalezeno: C, 62,04; H, 4,03.
Příklad 60
6-(2,2-dimethylpropylkarbonyl)-2-trifluormethyl-2H1-benzopyran-3-karboxylová kyselina
Sloučenina z názvu byla připravena způsobem podobným
185 t
způsobu popsanému v Přikladu 59.
Teplota tání 198-200 °C.
NMR (CD3OD/300 MHz) 7,98-8,06 (m, 2H) , 7,88 (s, 1H) ,
7,07 (d, 1H, J = 8,9 Hz), 5,86 (qH-F 1H, J - 7,2 Hz), 2,88 (s, 2H), 1,05 (s, 9H).
FABHRMS m/z 343,1175 (M + H+, C17H18 F3O4 vyžaduje 343,1157).
Analýza: vypočteno pro Ci7Hi7F3O4: C, 59, 65; H, 5,01. Nalezeno: C, 59,70; H, 4,97.
Příklad 61
6,8-dichlor-7-methoxy-2-trifluormethyl-2H-l-benzopyran-
3- karboxylová kyselina
Krok 1: Příprava ethyl-7-methoxy-2-trifluormethylbenzopyran-2H-3-karboxylátu.
4- Methoxysalicylaldehyd (2,38 g, 15,64 mmolů), K2CO3 (2,16 g, 15,64 mmolů) a ethyl-4,4,4-trifluorkrotonát (2,8 ml, 3,16 g, 18,77 mmolů) byly rozpuštěn v DMF (10 ml). Reakční směs byla míchán při teplotě okolí po dobu 24 hodin, zředěna vodou a extrahována Et2O. Zkombinované Et2O fáze byly promýván vodou, sušeny nad MgSO4, filtrovány a koncentrovány ve vakuu, čímž se získal olej. Rozetření s hexany indukovalo krystalizacy. Izolace pevné látky vakuovou filtrací poskytla ester ve formě světle hnědé
186 krystalické pevné látky (1,80 g, 38 %).
Teplota táni 78-80 °C.
4Η NMR (CDCl3/300 MHz) δ 7,69 (s, 1H), 7,14 (d, 1H, J = 8,1
Hz), 6,59-6,50 (m, 2H), 5,68 (q, 1H, J = 7,1 Hz), 4,39-4,24 (m, 2H), 3,82 (s, 3H), 1,34 (t, 3H, J = 7,3 Hz).
FABLRMS m/z 303 (Μ + H).
FABHRMS m/z 303,0849 (Μ + H Vypočteno 303,0844).
Analýza: vypočteno pro C14H13F3O4: C, 55, 63; H, 4,34. Nalezeno: C, 55,47; H, 4,31.
Krok 2. Příprava ethyl-6,8-dichlor-7-methoxy-
2-trifluormethyl-benzopyran-2H-3-karboxylátu.
Plynný chlor (přebytek) byl přidán do míchaného roztoku esteru (krok 1) (1,35 g,
4,47 mmolů) v HOAc (30 ml), dokud přetrvávala žlutá barva.
Po uplynutí 20 minut byla reakční směs probublávána dusíkem, což vedlo ke změně barvy reakční
směsi na slámově žlutou. Do tohoto roztoku byl přidán zinek
(0,86 g, 13,40 mmolů) ža intenzivního míchání. Po uplynutí
45 minut byl přidán dodatečný zinek (0,86 g, 13,40 mmolů) a
reakční směs byla míchána přes noc. Surová směs byla
zředěna EtOH a filtrována přes křemelinu. Filtrát byl
koncentrován ve vakuu, čímž se získala krystalická látka.
Tato pevná látka byla rozpuštěna v EtOAc, promývána 2N HC1, solankou, sušena nad MgSO4, filtrována a koncentrována ve vakuu, čímž se získal olej. Olej byl rozpuštěn v minimu isooktanu, což indukovalo krystalizaci. Vakuová filtrace suspenze poskytla snědé jehličky (1,078 g) , které byly pro použití v následujícím kroku.
rekrystalizovány z isooktanu, čímž se získal dichlorester ve formě snědých krystalů (0,71 g, 43 %) dostatečné čistoty
187
Teplota táni 113,3-115,1 °C.
NMR (aceton-d6/300 MHz) 7,88 (s, 1H) , 7,63 (s, 1H), 6,02 (q, 1H, J = 6,8 Hz), 4,38-4,22 (m, 2H), 3,93 (s, 3H), 1,31 (t, 3H, J = 7,1 Hz).
19F NMR (aceton-d6/282 MHz) -80,00 (d, J = 7,2 Hz).
Krok 3: Příprava 6,8-dichlor-7-methoxy-2-trifluormethylbenzopyran-2H-3-karboxylové kyseliny.
Do míchaného roztoku dichloresteru z kroku 2 (0,686 g,
1,848 mmolů) v THF (10 ml) a EtOH (3 ml) byl přidán NaOH (0,81 ml 2,5 M vodného roztoku, 2,03 mmolů) v jedné dávce. Po míchání přes noc reakce byla částečně koncentrována, zředěna H2O a promývána diethyletherem. Výsledná vodná fáze byla sycena dusíkem a okyselena 2N HC1 roztokem, což vedlo k zakalení roztoku. Filtrace této suspenze poskytla sloučeninu z názvu ve formě bílého prášku (0,559 g, 88 %) . Teplota tání 195,6-199,1 °C.
XH NMR (CDCI3/3OO MHz) 7,90 (s, 1H), 7,64 (s, 1H), 6,01 (q, 1H, J = 6,8 Hz), 3,94 (s, 3H).
19F NMR (CDCl3/282 MHz) -79,63 (d, J 7,1 Hz).
FABLRMS m/z 349 (M+Li).
EIHRMS m/z 341,9681 (M+, vypočteno 341,9673).
Analýza: vypočteno pro C12H7CI2F3O4: C, 42,01; H. 2,06. Nalezeno: C, 41,76; H, 2,14.
Příklad 62
188
2-trifluormethyl-2H-nafto[1,2-b]pyran-3-karboxylová kyselina
Krok 1. Příprava ethyl-2-trifluormethyl-3H-naftopyrankarboxylátu.
Směs 2-hydroxy-l-naftaldehydu (8,6 g, 0,050 molů) a ethyl4,4,4-trifluorkrotonátu (9,2 g, 0,055 molů) byla rozpuštěna v bezvodém dimethylformamidu (DMF) a zpracována bezvodým K2CO3 (13,8 g. 0,100 molů). Roztok byl udržován při teplotě okolí po dobu 50 hodin a zředěn vodou. Roztok byl extrahován ethylacetátem a spojené extrakty byly promývány solankou, sušeny nad bezvodým MgSO4, filtrovány a koncentrovány ve vakuu pro získání 4,8 g oleje. Olej byl čištěn pomocí HPLC, vymývajíce směsí hexany:ethylacetát (30:1). Odpovídající frakce byly koncentrovány pro získání 1,6 g (10 %) naftopyranového esteru ve formě žluté pevné látky.
Krok 2. Příprava 2-trifluormethyl-3H-naftopyran-karboxylové kyseliny.
Roztok esteru z kroku 1 (0,8 g, 2,5 mmolů) byl rozpuštěn v ml ethanolu a 10 ml tetrahydrofuranu, zpracován hydroxidem sodným (2,5 N, 10 ml, 25 mmolů) a míchán při teplotě okolí po dobu 16 hodin. Reakční směs byla okyselena
189 • · · · * · • · · · · · · • · ···· · · • · ······· ······· · · ·· ·· ···
1,0 N HC1 a potom se vytvořila pevná látka, která byla izolován filtrací. Pevná látka byla promývána 20 ml vody pro získání 0,7 g (95 %) sloučeniny z názvu ve formě žluté pevné látky.
Teplota tání 245,9-248,6 °C.
XH NMR (aceton-d6/300 MHz) 8,57 (s, 1H) , 8,28 (d, 1H, J =
8,7 Hz), 8,03 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 7,93 (d, 1H, J = 8,7), 7,67 (m, 1H) , 7,50 (m, 1H) , 7,28 (d, 1H, J = 9,0), 5,96 (qH_F, 1H, J = 7,2 Hz) .
FABHRMS m/z 295,0561 (Μ + H, vypočteno 295,0582).
Analýza: vypočteno pro C15H9O3F3 + 3,31 % H2O: C, 59,21; H, 3,35.
Nalezeno: C, 59,17; H, 3,07.
Příklad 63
2-trifluormethyl-3H-nafto[2,1-b]pyran-3-karboxylová kyselina
2-Hydroxy-naft-l-aldehyd byl přeměněn na sloučeninu z názvu způsobem podobným způsobu popsanému v Příkladu 1.
Teplota tání 249,7-249,8 °C
XH NMR (CDCI3/3OO MHz) 8, 61 (s, 1H) , 8,09 (d, 1H, J = = 8,3
Hz) , 7,90 (d, 1H, J = 8, 9 Hz) , 7,82 (d, 1H, J = 8,3 Hz) ,
7,63 (t, 1H, J = 8,1 Hz) t 7,47 (t, 1H, J = 8,1 Hz), 7,23
• · (d, 1H, J = 9,1 Hz), 5,84 (q, 1H, J = 6,8 Hz).
19F NMR (CDCl3/282 MHz) -79,56 (d, J = 7,3 Hz).
FABLRMS m/z 295 (Μ + H).
FABHRMS m/z 295,0560 (Μ + H, vypočteno 295,0582).
Analýza: vypočteno pro C15H9F3O3: C, 61,23; H, 3,08.
Nalezeno: C, 60,85; H, 3,12.
Přiklad 64
2- trifluormethyl-2H-nafto[2,3—b ]pyran-3-karboxylová kyselina
3- Hydroxynaftalen-2-karboxylová kyselina byla přeměněna na
3-hydroxynaftalen-2-karboxaldehyd způsobem podobným způsobu popsanému v Příkladu 24, kroky 1 a 2. 3-hydroxynaftalen2-karboxaldehyd byl přeměněn na sloučeninu z názvu způsobem podobným způsobu popsanému v Příkladu 1.
Teplota tání: dekomposice >300 °C.
4H NMR (CD3OD/3OO MHz) 7,99 (s, 1H), 7,90 (s, 1H), 7,84 (d,
1H, J = 8,2 Hz) , 7,74 (d, 1H, J = 8,2 Hz) , 7,50 (t, 1H, J = 8,2 Hz), 7,39 (t, 1H, J = 8,2 Hz), 7,34 (s, 1H) , 5,77 (q,
1H, J = 6,6 Hz) .
EIHRMS m/z 294,0474 (M+, vypočteno 294,0504).
• ·
Přiklad 65
6-chlor-2-trifluormethyl-2H-l-benzothiopyran-3-karboxylová kyselina
Krok 1: Syntéza 5-chlor-thiosalicylaldehydu.
Tetramethylethylendiamin (TMEDA) (10,44 ml, 8,035 g, 69,15 mmolů) byl přidán nálevkou do n-BuLi (43,22 ml 1,6 M v hexanech, 69,15 mmolů) a roztok byl ochlazen na teplotu 0 °C. Byl přidán roztok 4-chlorthiofenolu (5,00 g, 34,57 mmolů) v cyklohexanu (25 ml) s mícháním v průběhu 1 hodiny. Výsledný snědá kaše byla míchána přes noc při teplotě okolí, ochlazena na teplotu 0 °C a byl přidán DMF (2,94 ml, 2,78 g, 38,03 mmolů) nálevkou v průběhu 2 minut. Výsledný gumovitá kaše byla míchána při teplotě okolí po dobu 30 hodin a stala se z ní práškovitá suspenze. Směs 2 N HC1 a ledu byla přidávána do reakční směsi, dokud se pH nestalo kyselým (pH = 1). Během této adice se směs zahřála a stala se nejprve červenou a potom bledě žlutou. Tato směs byla extrahován ethylacetátem. Zkombinované organické vrstvy byly promývány solankou, sušeny nad MgSO4, filtrovány a koncentrovány ve vakuu, čímž se získal čirý červeno-hnědý olej. Tento olej byl rozetřen s hexany, čímž
192 se získala červeno-hnědá polotuhá látka. Tato polotuhá látka byla čištěna mžikovou chromatografií přes silikagel, vymývajíce směsí 1:1 hexany:dichlormethan pro získání 5-chlor-thiosalicylaldehydu (0,858 g, 14 %) ve formě intenzivně žluté pevné látky vhodné pro použití bez dalšího čištění.
Krok 2: Příprava ethyl-6-chlor-2-trifluormethyl-benzo- l-thiopyran-2-H-3-karboxylátu.
5-chlor-thiosalicylaldehyd (krok 1) (0,84 g, 4,86 mmolů) byl přidán do DMF (3 ml) a ethyl-4,4,4-trifluorkrotonátu (1,10 ml, 1,22 g) . S mícháním byl přidán K2CO3 (0,67 g, 4,86 mmolů), což vedlo k tomu, že reakční směs se stala tmavě červenou. Po míchání přes noc při teplotě okolí, byla reakční směs zředěna diethyletherem a promývána vodou, nasyceným roztokem NaHCCh, vodným roztokem KHSO4 (0,25 M) , solankou, sušena nad MgSO4, filtrována a koncentrována ve vakuu, čímž se získal olej. Olej byl čištěn mžikovou chromatografií (5:1; hexany: ethylacetát), čímž se získal po koncentraci ethyl-6-chlor-2-trifluormethyl-benzol-thiopyran-2-H-3-karboxylát ve formě jasně oranžové pevné látky (0,492 g, 31 %).
Teplota tání 94,6-97,4 °C XH NMR (aceton-de/300 MHz) δ 8,01 (s, 1H), 7,71 (d, 1H, J =
2.2 Hz), 7,50 (d, 1H, J = 8,5 Hz) , 7,44 (dd, 1H, J = 2,3,
8.3 Hz) , 5,07 (q, 1H, J = 8,5 Hz), 4,42-4,23 (m, 2H), 1,35 ( t, 3H, J = 7,1 Hz).
FABLRMS m/z 329 (M+Li).
Krok 3: Příprava 6-chlor-2-trifluormethyl-benzo• · • · • ·
- 193
l-thiopyran-2-H-3-karboxylové kyseliny.
Do míchaného roztoku esteru z kroku 2 (0,413 g, 1,280 mmolů) ve směsi THF: EtOH : H2O (7 : 2 : 1, 10 ml) byl přidán roztok NaOH (0,56 ml 2,5 N roztok, 1,408 mmolů) s mícháním. Po míchání přes noc, byla reakční směs částečně koncentrována ve vakuu pro odstranění organických rozpouštědel, zředěna H2O a promývána několika dávkami diethyletheru. Okyselení míchané vodné fáze koncentrovanou HC1 způsobilo precipitace vločkovitého žlutého precipitátu. Vakuová filtrace suspenze poskytlo 6-chlor-
2-trifluormethyl-benzo-l-thiopyran-2H-3-karboxylovou kyselinu ve formě žlutého prášku (0,25 g, 66 %). Teplota tání 188,8-198,7 °C
NMR (aceton-de/300 MHz) δ 8,02 (s, 1H) , 7 ,71 (d, 1H, J
= 2,22 Hz) , 7,50 (d, 1H, J = 8,5 Hz) , 7,44 (dd, 1 H, J =
2,2, 8, 5 Hz) , 5,05 (q, 1H, J = 8, 6 Hz) .
19F NMR (aceton-d6/282 MHz) δ -75,22 (d, J = 8, 7 Hz) .
FABLRMS m/z 301 (M+Li) f
ESLRMS (neg. ion) m/z 293 (M-H).
Příklad 66
(S)-6-chlor-2-trifluormethyl-2H-l-benzopyran-3-karboxylová
194 • · · · · kyselina
Do roztoku 6-chlor-2-trifluormethyl-2H-l-benzopyran3-karboxylové kyseliny (Příklad 1, krok 2) (12,00 g, 43,07 mmolů) a (S) (-)-a-methylbenzylaminu (2,61 g, 21,54 mmolů) v methyl-terc.-butyletheru (30 ml) byl pomalu přidán nheptan (200 ml) dokud se směs nestala kalnou. Směs byla zahřívána (parní lázeň) na teplotu varu a ponechána v klidu 24 hodin, během této doby se vytvořily krystaly. Filtrace suspenze dala krystalický produkt (5,5 g), který byl rekrystalizován ze směsi methyl-terc.-butyletheru (30 ml) a n-heptanu (200 ml), což dalo po filtraci bílou pevnou látku (3,1 g) . Tato pevná látka byla znovu rozpuštěna v EtOAc (100 ml) a promývána 1 N kyselinou chlorovodíkovou (50 ml) a solankou (2 x 50 ml), sušena nad MgSO4 a koncentrována ve vakuu, čímž se získala bílá pevná látka. Rekrystalizace této látky z methyl-terc.-butyletheru/n-heptanu dala sloučeninu z názvu jako vysoce obohacený isomer, bílou pevnou látku (2,7 g, 45 %) .
Teplota tání: 126,7 - 128,9 °C.
XH NMR (CDCl3/300 MHz) 7,78 (s, 1H), 7,3-7,1 (m, 3H), 6,94 (d, 1H, J = 8,7 Hz) , 5,66 (q, 1H, J = 6,9 Hz).
Analýza: vypočteno pro CiiH6O4F3C1: C, 47,42; H, 2,17; N, 0,0.
Nalezeno: C, 47,53; H, 2,14; N, 0,0.
Bylo zjištěno, že tato sloučenina má optickou čistotu vyšší než 90 % ee.
Způsob určování optické čistoty.
Do roztoku volné kyseliny (sloučenina z názvu) (0,005 g, • ·
- 195
0,017 mmolů) v ethylacetátu (1,5 ml) v testovací zkumavce byl přidán (trimethylsilyl)diazomethan (30 μΐ 2,0 N roztoku v hexanech, 60 mmolů). Vzniklý žlutý roztok byl zahříván dokud roztok nezačal mírně vřít a potom byl ponechán ochladnout na teplotu okolí a ponechán v klidu 0,08 hodiny. Za intenzivního míchání byla reakce zastavena vodným 1N HC1 (1,5 ml). Vrstvy byly separovány a vzorek ethylacetátové frakce (0,3 ml) byl přenesen do nádobky, koncentrován pod proudem dusíku, zředěn hexanem (celkově 1 ml) a vzorek (10 %) byl analyzován chirální chromatografií. Byla provedena HPLC použitím kolony Daicel ChiralPak AD vymývajíce směsí 10 % isopropanol-hexan 0,5 ml/min s použitím UV detektoru nastaveného na 254 nM.
Příklad 67
(S)-6-trifluormethoxy-2-trifluormethyl-2H-l-benzopyran-
3-karboxylová kyselina
Do roztoku 6-trifluormethoxy-2-(trifluormethyl)-2Hl-benzopyran-3-karboxylové kyseliny (Příklad 16) (17,72 g, 54,00 mmolů) a (-)-cinchonidinu (7,95 g, 27,04 mmolů) v methyl-terc.-butyletheru (100 ml) zahřívaných v parní lázni byl přidán n-heptan (200 ml) . Směs byla zahřívána v parní lázni na teplotu varu a ponechána chladnout po dobu 4
- 196 hodin, během této doby se vytvořily krystaly. Filtrace suspenze poskytla krystalickou pevnou látku (18,7 g) . Tato pevná látka byla rozpuštěna v 2-butanonu (30 ml) s následnou adicí n-heptanu (500 ml). Po ponechání v klidu po dobu 16 hodin byla výsledná suspenze filtrována, což poskytlo bílou pevnou látku (10,3 g). Tato pevná látka byla rozpuštěna v ethylacetátu (150 ml), promývána 1 N kyselinou chlorovodíkovou (100 ml) a solankou (2 x 50 ml), sušena nad MgSO4, filtrována a koncentrována ve vakuu, čímž se získal viskózní žlutý olej (5,2 g, 59 %):
XH NMR (aceton-d6/300 MHz) 7,16 (s, 1H) , 6,77 (d, 1H, J =
2,7 Hz) , 6,94 (d. 1H, J = 8,7 Hz) , 6,64 (m. , 1H), 6,39 (d,
1H, J = 8,7 Hz) 5,13 ( q, 1H, J = 7, 2 Hz) .
Analýza: vypočteno pro Ci2H6O4F6: C, 43,92; H, 1,84; N, 0,0.
Nalezeno: C, 43,79; H, 1,83; N, 0,0
Bylo zjištěno, že tato sloučenina má optickou čistotu vyšší než 90 % ee. Chirální čistota byla určena jak je popsáno v Příkladu 66.
Příklad 68
(S)-6-chlor-7-(1,1-dimethylethyl)-2-(trifluormethyl)-2Hl-benzopyran-3-karboxylová kyselina
Do roztoku 6-chlor-7-(1,1-dimethylethyl)-2-trifluormethyl2H-l-benzopyran-3-karboxylové kyseliny (Přiklad 8) (11,4 g,
34,1 mmolů) a (S) (-)-2-amino-3-fenyl-l-propanolu (2,57 g,
17,00 mmolů) byl přidán n-heptan (200 ml) a směs byla ponechána po dobu 16 hodin. Výsledná suspenze byla filtrována, čímž se získala pevná látka (3,8 g). Tato pevná látka byla rekrystalizována z 2-butanonu (20 ml) a nheptanu (200 ml) , čímž se získala po filtraci bílá pevná látka (3,0 g). Tato pevná látka byla rozpuštěna v ethylacetátu (100 ml) a promývána 1 N HC1 (50 ml) a solankou (2 x 50 ml), sušena nad MgSO4 a koncentrována ve vakuu, čímž se získala bílá pevná látka. Tato pevná látka byla rekrystalizována z n-heptanu, čímž se získala sloučenina z názvu vysoké optické čistoty ve formě krystalické pevné látky (1,7 g, 30 %).
Teplota tání 175,4-176,9 °C.
XH NMR (aceton-dg/300 MHz) 7,86 (s, 1H), 7,52 (s, 1H), 7,12 (s, 1H) , 5,83 (q, 1H, J = 7,1 Hz) , 1,48 (s, 9H).
Analýza: vypočteno pro Ci5H14O3F3Cl: C, 53,83; H, 4,22; N, 0,0; Cl, 10,59.
Nalezeno: C, 53,78; H, 4,20; N, 0,0; Cl, 10,65.
Bylo zjištěno, že tato sloučenina má optickou čistotu větší než 90 % ee. Chirální čistota byla určena jak je popsáno v Příkladu 66.
Příklad 69 • · • ·
- 198
6-[[(2—fluormethyl)amino]sulfonyl]-2-(trifluormethyl)-2H-
1-benzopyran-3-karboxylové kyselina
Sloučenina z názvu byla připravena způsobem podobným způsobu popsanému v Příkladu 49.
Teplota tání 170-173 °C.
XH NMR (CD3OD/300 MHz) 7,78 (s, 1H) , 7,66-7,76 (m, 2H),
7,18-7,22 (m, 1H) , 7,00 -7,08 (m, 1H) , 6,12-6,18 (m, 1H) ,
6, 02-6,06 (m, 1H) , 5,85 (q, 1H, J = = 7,0 Hz), 4,13 (s, 2H).
EIHRMS m/z 403,0332 (M+, vypočteno 403, 0337).
Příklad 70
6-((fenylmethyl)sulfonyl]-2-(trifluormethyl)-2H1-benzopyran-3-karboxylové kyselina
2H-l-benzopyran-3-karboxylová kyselina byla připravena způsobem analogickým způsobu popsanému v Přikladu 56.
• · · ·
199
Teplota táni 172-176 °C.
XH NMR (CD3OD/3OO MHz)7,73 (s, 1H) , 7,43-7,56 (m, 2H) ,
7,21-7,33 (m, 3H) , 7,20-7,21 (m, 3H) , 5,88 (q, 1H, J =
7,0 Hz) , 4,83 (s, 2H).
EIHRMS m/z 398,0399 (M+, vypočteno 398,0436).
Přiklad 71
ΌΗ
6-([(fenylethyl)amino]sulfonyl]-2-(trifluormethyl)-2H1-benzopyran-3-karboxylová kyselina
2H-l-benzopyran-3-karboxylová kyselina byla připravena způsobem analogickým způsobu popsanému v Příkladu 49. Teplota tání 187-190 °C.
XH NMR (CD3OD/3OO MHz) 7,82 (s, 1H) , 7,74-7,90 (m, 2H) ,
7,08-7,29 (m, 6H), 5,89 (q, 1H, J = 6,8) , 3,12 (t, 2H, J =
7,3 Hz) , 2,72 (t, J = 7,3 Hz).
EIHRMS m/z 427,0675 (M+, vypočteno 427,0701)
Příklad 72
- 200 O
7-chlor-2-trifluormethyl-2H-l-benzopyran-3-karboxylová kyselina
Kyselina 4-chlorsalicylová byla přeměněna na 3-chlorsalicylaldehyd způsobem podobným způsobu popsanému v Příkladu 24, kroky 1 a 2. 3-chlorsalicylaldehyd byl přeměněn na sloučeninu z názvu způsobem podobným Příkladu 1.
Teplota tání 175,2-177,6 °C.
XH NMR (aceton-d6/300 MHz) 7,90 (s, 1H) , 7,51 (d, 1H, J =
7,8 Hz), 7,12 (m, 2H) , 5,86 (qa-Fr 1H, J = 7,2 Hz).
FABHRMS m/z 285,0114 (M+Li, vypočteno 285,0118).
Analýza: vypočteno pro C11H6CIF3O3: C, 47,42; H, 2,17; Cl, 12,72.
Nalezeno: C, 47,54; H, 2,37; Cl, 12,85.
Příklad 73
6-chlor-8-jod-2-(trifluormethyl)-2H-l-benzopyran201
3-karboxylová kyselina
Krok 1. Příprava 3-jod-5-chlorsalicylaldehydu.
N-jodsukcinimid (144,0 g, 0,641 molů) byl přidán do roztoku 5-chlorsalicyaldehydu (100 g, 0,638 molů) v dimethylformamidu (400 ml) . Reakční směs byla míchána po dobu dvou dní při teplotě okolí. Byl přidán dodatečný N-jodsukcinimid (20 g, 0,089 molů) a míchání pokračovalo po dobu dodatečných dvou dní. Reakční směs byla zředěna ethylacetátem (1 litr), promývána kyselinou chlorovodíkovou (300 ml, 0,1 N) , vodou (300 ml), thiosulfátem sodným (300 ml, 5 %) a solankou (300 ml). Směs byla sušena nad MgSO4 a byla koncentrován do sucha pro získání požadovaného aldehydu ve formě bledě žluté pevné látky (162 g, 90 %). Teplota tání 84,8-86,7 °C.
XH NMR (CDCl3/300 MHz) 11,67 (s, 1H) , 9,71 (s, 1H) , 7,92 (d, 1H, J = 2,5 Hz) , 7,54 (d, 1H, J = 2,6 Hz).
FABLRMS m/z 281,0 (M-H).
ESHRMS m/z 280,8851 (M-H, vypočteno 280,88630).
Krok 2. Příprava ethyl-6-chlor-8-jod-2-(trifluormethyl)-2H1-benzopyran-3-karboxylátu
5-chlor-3-jodsalicylaldehyd (20 g, 70,8 mmolů), ethyl-
4,4,4-trifluorkrotonát (17,85 g, 106 mmolů) a triethylamin (14,33 g, 142 mmolů) byly rozpuštěny v DMSO (200 ml) . Reakční směs byla míchána při teplotě 90 °C po dobu tří dní. Reakční směs byla vlita do ethylacetátu (800 ml). Směs byla extrahována 10 % HCI (2 x 200 ml), nasyceným vodným NaHCO3 (2 x 200 ml) a vodou (2 x 200 ml) . Ethylacetátová • ·
fáze byla sušen nad MgSO4, filtrována a odpařena což dalo hnědou pevnou látku. Ta byla potom promývána přes vrstvu oxidu křemičitého směsí ethylacetátem-hexan (1:20). Rozpouštědlo bylo odpařeno pro získání žluté pevné látky, která byla rekrystalizována v hexanu pro získání esteru ve
formě bílé pevné látky (19, 61 g, 64 %) .
Teplota tání 92,1-93,9 °C.
XH NMR (CDCI3/3OO MHz) 7,71 (d, 1H, J = 2,2 Hz) , 7,56 (s,
1H) , 7,20 (d, 1H, J = 2,2 Hz) , S.B1 (q, 1H, J = 6,7 Hz),
4,37-4,29 (m, 2H), 1,35 (t, 3H, J = 7,2 Hz).
FABLRMS m/z 431,9 (M-H).
EIHRMS m/z 431,9269 (M-H, vypočteno 431,9237).
Krok 3. Příprava 6-chlor-8-jod-2-(trifluormethyl)-2Hl-benzopyran-3-karboxylové kyseliny.
Ester (krok 2) byl přeměněn na kyselinu způsobem podobným způsobu popsanému v Příkladu 1, krok 2.
Teplota tání 220-223 °C.
1H NMR (CD3OD/300 MHz) 7,77 (d, 1H, J = 2,2 Hz), 7,71 (s, 1H) , 7,41 (d, 1H, J = 2,2 Hz) , 5,87 (q, 1H, J = 7,0 Hz). EIHRMS m/z 403,8893 (M-H, vypočteno 403,8924).
Analýza: vypočteno pro CiiH5C1F3IO3: C, 32,66; H, 1,25. Nalezeno: C, 33,13; H, 1,29.
Příklad 74
203
8-brom-6-chlor-2-trifluormethyl-2H-l-benzopyran3-karboxylová kyselina
Krok 1. Příprava ethyl-8-brom-6-chlor-2-trifluormethyl-2Hl-benzopyran-3-karboxylátu.
Směs 3-brom-5-chlorsalicylaldehydu (1,9 g, 4,2 mmolů), uhličitanu draselného (0,58 g, 4,2 mmolů) a ethyl-
4,4,4-trifluorkrotonátu (0,79 g, 4,7 mmolů) byla míchána v N, N-dimethylformamidu (5 ml) při teplotě 95 °C po dobu 18 hodin. Byla přidána voda (100 ml) a směs byla extrahován etherem (3 x 50 ml). Zkombinované organické extrakty byly promýván hydroxidem sodným (10 ml) a vodou (2 x 50 ml) . Po sušení nad MgSO4 a koncentraci byla směs filtrována přes vrstvu oxidu křemičitého vymývajíce směsí ethylacetáthexany (1:4). Vymývací rozpouštědlo bylo koncentrováno a světle žlutá pevná látka byla krystalizována ze studeného hexanu (0,43 g, 26 %).
Teplota tání 101,0-102,2 °C.
XH NMR (aceton-d6/300 MHz) 7,90 (s, 1H) , 7,65 (d, H, J =
2,4 Hz), 7,61 (d, H, J = 2,4 Hz), 6,03 (qH-F 1H, J = 6,9
Hz), 4,34 (m, 2H), 1,33 (t, 3H, J = 7,5 Hz).
ESHRMS m/z 384,9435 (M-H, vypočteno 384,9454).
Analýza: vypočteno pro Ci3H9BrClF3O3: C, 40,50; H, 2,35. Nalezeno: C, 40,61; H, 2,40.
• ·
- 204 -
Krok 2. Příprava 6-brom-6-chlor-2-trifluormethyl-2Hl-benzopyran-3-karboxylové kyseliny.
Roztok ethyl-8-brom-6-chlor-2-trifluormethyl-2Hl-benzopyran-3-karboxylátu (0,3 g) , ethanolu (15 ml), tetrahydrofuranu (10 ml) a hydroxidu sodného (10 ml, 2,5 N) byly míchány při teplotě okolí po dobu 16 hodin. Byla přidána kyselina chlorovodíková (1 N) , dokud směs nereagovala kysele na pH papíru. Přidání vody (50 ml) způsobilo vytváření precipitátu, který byl izolován filtrací, čímž se získala sloučenina z názvu ve formě bílé pevné látky (0,2 g, 72 %).
Teplota tání 227,8-228,9 °C.
XH NMR (aceton-d6/300 MHz) 7,90 (s, 1H) , 7,65 (dd, 2H, J =
2,4 a J = 28,8 Hz), 6,00 (qH_F, 1H, J = 7,2 Hz).
FABHRMS m/z 356,9134 (Μ + H, vypočteno 356,9141).
Analýza: vypočteno pro CnH5BrClF3O3: C, 36, 96; H, 1,41. Nalezeno: C, 37,05; H, 1,33.
Příklad 75
O
6-formyl-2-(trifluormethyl)-2H-l-benzopyran-3-karboxylová kyselina • ·
- 205
Krok 1. Příprava ethyl-6-formyl-2-(trifluormethyl)-2Hl-benzopyran-3-karboxylátu.
ml baňka byla naplněna 5-formylsalicylaldehydem (3,21 g, 21,39 mmolů), ethyl-4,4,4-trifluorkrotonátem (3,50 ml, 3,96 g, 23,53 mmolů), dimethylformamidem (15 ml,) a uhličitanem draselným (2,95 g, 21,39 mmolů) a zahřívána na teplotu 60 °C po dobu 12 hodin. Byl přidán dodatečný ethyl-
4,4,4-trifluorkrotonát (3,50 ml, 3,96 g, 23,53 mmolů) a reakční směs byla zahřívána po dobu 16 hodin při teplotě 75 °C. Po ochlazení na teplotu okolí byla reakční směs byla rozdělena mezi H20 a diethylether. Organická fáze byla promývána nasyceným roztokem NaHCO3, roztokem KHSO4 (0,25 M) , solankou, zpracována dekolorizačním uhlím (mírné zahřívání). Výsledná černá suspenze byla sušena nad MgSO4 ve vakuu, filtrována přes křemelinu a koncentrována ve vakuu, čímž se získala oranžová krystalická hmota. Tento materiál byl rekrystalizován z horkých hexanů, čímž se získal ester (1,51 g, 24 %) ve formě oranžových krystalů.
Teplota tání 84,3-86,2 °C.
XH NMR (aceton-d6/300 MHz) 9,96 (s, 1H) , 8,06 (d, 1H, J =
2Hz), 8,02 (s, 1H) , 7,99 (dd, 1H, J = 8,5, 2,0 Hz), 7,24 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 5,99 (q, 1H, J = 7,1 Hz), 4,43-4,25 (m, 2H), 1,34 (t, 3H, J = 7,3 Hz).
FABLRMS m/z 301 (Μ + H).
EIHRMS m/z 300,0605 (M+, vypočteno 300,0609).
Analýza: vypočteno pro Ci4HuF3O4: C, 56,01; H, 3,69. Nalezeno: C, 56,11; H, 3,73.
Krok 2. Příprava 6-formyl-2-(trifluormethyl)-2Hl-benzopyran-3-karboxylové kyseliny.
t a · a
206
Ester (krok 1) byl přeměněn na kyselinu způsobem podobným
způsobu popsanému v Příkladu 1, krok 2.
Teplota tání 211,3-215,7 °C.
NMR 1 (aceton-d6/300 MHz) 9 ,97 (s, 1H) , 8,07 (d, 1H, J =
2,0 Hz) , 8,03 (s, 1H), 8,00 (dd, 1H, J = 8,3, 2,0 Hz), 7,25
(d, 1H, J = 8,5 Hz) , 5, 98 (q , 1H , J = = 6, 9 Hz) .
FABLRMS m/z 273 (Μ + H).
EIHRMS m/z 272,0266 (M+, vypočteno 272,0296).
Analýza: vypočteno pro C12H7F3O4: C, 52,95; H, 2,59.
Nalezeno: C, 52,62; H, 2,58.
Přiklad 76
CHO
6-chlor-8-formyl-2-(trifluormethyl)-2H-l-benzopyran3-karboxylová kyselina
Krok 1. Příprava 4-chlor-2,6-bis-(hydroxymethyl)fenolu.
Hydroxid draselný ( 84,82 g, 1,30 molů) byl rozpuštěn v H2O (200 ml) ve dvoulitrové tříhrdlé baňce opatřený termočlánkem, mechanickým míchačem a stoperem. S mícháním byl přidán 4-chlorfenol (128,56 g, 1,0 molů) s chlazením (ledová lázeň) což vedlo k vzrůstu teploty na 26 °C. Po částech byl přidán formalin (230 ml 37 % vodného roztoku, 2,83 molů) udržujíce teplotu pod 25 °C. Reakční směs byla
- 207 zahřívána na teplotu 35 °C po dobu 48 hodin. Do tohoto roztoku byla přidána vodná kyselina octová (80,0 ml, 84,1 g, 1,40 molu v 800 ml H2O) což vedlo k zakalení roztoku. Vakuová filtrace suspenze poskytla snědou pevnou látku. Pevná látka byla míchán s acetonem (100 ml) a nerozpustný produkt byl izolován vakuovou filtrací. Roztok byl zředěn hexany, čímž se získalo několi dávek diolu ve formě jemných snědých jehliček (35,0 g, 19 %).
Teplota tání 160,6-163,3 °C.
XH NMR (aceton-d6, NaOD, D20/300 MHz) 6,69 (s, 2H) , 4,48 (s, 4H) , 7,88 (d, 1H, J = 2,6 Hz), 7,75 (d, 1H, J = 2,6 Hz) , 6, 08 (q, 1H, J = 6,9 Hz) .
ESLRMS m/z 206 (M+NH?) .
ESHRMS m/z 187,0131 (M-H, vypočteno 187,0162).
Krok 2. Příprava 5-chlor-3-formyl-salicylaldehydu.
Do míchané suspenze diolu (krok 1) (33,0 g, 0,18 molů) v chloroformu (1,5 1) v 2 1 baňce byl přidán oxid manganičitý (139 g, 1,60 molů) a výsledná suspenze byla zahřívána pro dosažení mírného zpětného toku po dobu 10 hodin. Reakční směs byla ponechána ochladnout na teplotu okolí, byla filtrován přes křemelinu, koncentrována ve vakuu, presorbována na silikagelu a čištěna mžikovou chromatografii (hexan/ethylacetát) , čímž se získal dialdehyd ve formě hořčicově zbarveného prášku (22,42 g, 67 %) ·
Teplota tání 120,7-122,8 °C. Tato pevná látka měla dostatečnou čistotu pro použití v následujícím kroku bez dalšího čištění.
- 208 -
Krok 3. Příprava ethyl-6-chlor-8-formyl-2-(trifluormethyl)2H-l-benzopyran-3-karboxylátu.
Míchaný roztok dialdehydu (krok 2) (1,13 g, 6,14 mmolů), dimethylsulfoxidu (6 ml), ethyl-4,4,4-trifluorkrotonátu (1,37 ml, l,55g, 9,21 mmolů) a triethylaminu (1,71 ml, l,24g, 12,28 mmolů) v baňce opatřené kondenzátorem byl zahříván na teplotu 80 °C po dobu 8 hodin. Po chlazení na teplotu okolí byla reakční směs zředěna diethyletherem (100 ml) a výsledná směs byla promývána vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (3 X 75 ml), roztokem 1 N HC1 (3 X 70 ml) a solankou (1 X 75 ml), sušena nad MgSO4, filtrována a koncentrována ve vakuu, čímž se získal snědý prášek. Tento prášek byl vyjmut v horké směsi hexanethylacetát a filtrován pro odstranění nerozpustných látek. Po ochlazení filtrátu poskytla krystalizace následovaná vakuovou filtrací požadovaný ester ve formě snědých krystalů (0,726 g, 35 %); teplota tání 118,1-119,7 °C. Tento materiál měl dostatečnou čistotu pro použití bez dalšího čištění.
Krok 4. Příprava 6-chlor-8-formyl-2-(trifluormethyl)-2H-
1-benzopyran-3-karboxylově kyseliny.
Do míchaného roztoku esteru (krok 3) (0,284 g, 0,849 mmolů) ve směsi THF: EtOH: H2O (7:2:1, 5 ml) byl přidán vodný roztok NaOH (0,41 ml 2,5 M, 1,02 mmolů). Po míchání po dobu 40 hodin byla reakční směs částečně koncentrována ve vakuu pro odstranění organických rozpouštědel, zředěna H2O, promývána diethyletherem, promývána dusíkem pro odstranění stop diethyletheru a okyselena koncentrovanou HC1, čímž se • ·
- 209 získala suspenze. Vakuová filtrace suspenze poskytla sloučeninu z názvu ve formě bledě žlutého prášku (0,160 g, 23 %) .
Teplota tání 243,3-252,4 °C.
XH NMR (aceton-d6/300 MHz) 10,39 (s, 1H) , 7,98 (s, 1H) ,
7,88 (d, 1H, J = 2,6 Hz), 7,75 (d, 1H, J = 2,6 Hz), 6,08 (q, 1H, J = 6, 9 Hz) .
FABHRMS m/z 307 (Μ + H).
ESHRMS m/z 304,9839 (M-H, vypočteno 309,9828).
Analýza: vypočteno pro Ci2H6C11F3O4 : C, 47,01; H, 1,97. Nalezeno: C, 46,64; H, 1,86.
Příklad 77
6- brom-7-(1,1-dimethylethyl)-2- (trifluormethyl)-2H-
1-benzopyran-3-karboxylová kyselina
7- (1,l-dimethylethyl-2-(trifluormethyl)-2H-l-benzopyran-
3-karboxylová kyselina (Příklad 12) (0,6 g, 2 mmolů), chloroform (50 ml), železné piliny (0,01 g, 0,2 mmolů), a brom (0,48 g, 3,00 mmolů) byly míchány při teplotě zpětného toku po dobu 16 hodin. Směs byla ponechána chladnout a byla promýván solankou (2 x 50 ml) . Po sušení nad MgSO4 byla směs filtrována, koncentrována ve vakuu a residuum bylo krystalizováno ze směsi ether-hexany, čímž se získala • · • ·
210 • · · · · • · • · · sloučenina z názvu ve formě bílé pevné látky (0,5 g, 66 %).
Teplota tání 198,6-199,9 °C.
1H NMR (aceton-d6/300 MHz) 7,85 (s, 1H), 7,72 (s, 1H), 7,13 (s, 1H) , 5,83 (q, 1H, J = 7,2 Hz) , 1,5 (s, 9H) .
Analýza: vypočteno pro C15H14C>3F3Br: C, 47,52; H, 3,72; N,
21,07.
Nalezeno: C, 47,42; H, 3,68; N, 21,15.
Příklad 78
5, 6-dichlor-2-(trifluormethyl)-2H-l-benzopyran3-karboxylová kyselina
5,6-dichlorsalicylaldehyd byl připraven způsobem, který je popsán v Cragoe, E. J. ; Schultz, E.M., U.S. Patent 3 794 734, 1974. Tento salicylaldehyd byl přeměněn na sloučeninu z názvu způsobem podobným způsobu popsanému v Příkladu 1. Teplota tání 211,5-213,5 °C.
1H NMR (aceton-d6/300 MHz) 8,09 (s, 1H) , 7,63 (d, 1H, J = 8,9 Hz) , 7,12 (d, 1H, J = 8,9 Hz) , 5,94 (q, 1H, J = 7,0 Hz) .
ESLRMS m/z 311 (M-H).
EIHRMS m/z 311,9583 (M+, vypočteno 311,9568).
Analýza: vypočteno pro C11H5CI2F3O3: C, 42,20; H, 1,61. Nalezeno: C, 42,33; H, 1,67.
• ·
- 211 -
Přiklad 79 ''ΟΧ
6-kyano-2-(trifluormethyl)-2H-l-benzopyran-3-karboxylová kyselina
Krok 1. Příprava ethyl-6-[(hydroxyímino)methyl)-
2- (trifluormethyl)-2H-l-benzopyran-3-karboxylátu.
ml baňka byla naplněna hydroxylaminem HC1 (0,255 g, 3,67 mmolů), ethyl-6-formyl-2-(trifluormethyl)-2H-l-benzopyran-
3- karboxylátem (Příklad 75, krok 1) (1,00 g, 3,34 mmolů), octanem sodným (0,301 g, 3,67 mmolů), ethanolem (10 ml) a H2O (2 ml). Reakční směs byla míchána při teplotě okolí po dobu 18 hodin, potom byla zředěn a H2O a diethyletherem. Vrstvy byly separovány a organická fáze byla promývána H2O, solankou, sušena nad MgSO4, filtrována a koncentrována ve vakuu, čímž se získala oranžová semi-krystalická hmota. Rekrystalizace této pevné látky z horkého ethylacetátu a isooktanu poskytlo oxim (0, 578 g, 55 %) .
Teplota tání 113,0-116,2 °C.
XH NMR (aceton-dg/300 MHz) 10,46 (s, ca. 1 exch .), 8,11 (s,
2H), 7,92 (s, 1H), 7,72 (d, 1H, J = 2Hz) , 7,68 (dd, 1H, J =
8,5, 2,0 Hz), 7,07 (d, 1H, J = 8,5 Hz) , 5,89 (q, 1H, J =
7,1 Hz), 4,43-4,22 (m, 2H), 1,34 (t, 3H, J = 7, 3 Hz) .
FABLRMS m/z 316 (Μ + H) .
• · • ·
- 212
EIHRMS m/z 315,0719 (M+, vypočteno 315,0733).
Analýza: vypočteno pro C14H12F3N1O4: C, 53,34; H, 3,84; N, 4,44.
Nalezeno: C, 53,85; H, 3,90; N, 4,19.
Krok 2. Příprava ethyl-6-kyano-2-(trifluormethyl)-2H-
1-benzopyran-3-karboxylátu.
Do míchaného roztoku oximu (krok 1) (0,264 g, 0,840 mmolů) v dioxanu (4,5 ml) v 25 ml hruškovité baňce byl přidán anhydrid kyseliny trifluoroctové (0,130 ml, 0,194 g, 0,924 mmolů) a triethylamin (0,140 ml, 0,102 g, 1,008 mmolů). Reakční směs byla míchána při teplotě okolí po dobu 12 hodin, potom zahřívána na teplotu 85 °C po dobu 4 hodin. Po ochlazení na teplotu okolí byl přidán vodný HC1 (50 ml, 1 N HCL) a výsledná směs byla extrahována ethylacetátem. Ethylacetátová fáze byla promývána chlazeným vodným HC1 (1 N), solankou, sušena nad Na2SO4, filtrována a koncentrována ve vakuu, čímž se získal bledě žlutý olej. Tento olej byl znovu podroben podobným reakčním podmínkám. Po rozpuštění bledě žlutého oleje v dioxanu (4,5 ml) byly potom přidány anhydrid mmolů) a míchání kyseliny trifluoroctové triethylamin hodin při triethylamin (0,50 ml, zahřívána na teplotu 85 (0,140 ml, teplotě
0,36 g, 3,6 mmolů) a °C po dobu 3 hodin.
(0,130 ml, 0,194 g, 0,924
0,102 g, 1,008 mmolů). Po okolí byl přidán další směs byla potom Po ochlazení na teplotu okolí byl přidán vodný HC1 (50 ml, 1 N HCL) a výsledná směs byla extrahována ethylacetátem. Ethylacetátová fáze byla promývána chlazeným vodným HC1 (1 N) , solankou, sušena nad Na2SC>4, filtrována, koncentrována ve vakuu, čímž se získal bledě žlutý olej. Přidání hexanů • · · ·
- 213 indukovalo krystalizaci, následná vakuová filtrace poskytla sloučenina z názvu (0,101 g, 40 %) ve formě žlutého prášku. Teplota tání 101,6-106,1 °C.
XH NMR (aceton-dg/300 MHz) 7,97 (d, 1H, J = 2,2 Hz), 7,95 (s, 1H) , 7,82 (dd, 1H, J = 8,5, 2,0 Hz), 7,24 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 6,01 (q, 1H, J = 7,1 Hz), 4,38-4,24 (m, 2H) , '1,34 (t, 3H, J = 7,3 Hz).
FABLRMS m/z 298 (Μ + H).
EIHRMS m/z 297,0575 (M+, vypočteno 297,0613).
Krok 3. Příprava 6-kyano-2-(trifluormethyl)-2H- l-benzopyran-3-karboxylové kyseliny.
Do míchaného roztoku esteru (krok 2) (0,077 g, 0,259 mmolů) ve směsi THF-EtOH-H2O (7:2:1, 2 ml) v 5 ml hruškovité baňce byl přidán vodný NaOH (0,13 ml, 2,5 N roztok) v jedné dávce. Po míchání po dobu 6 hodin při teplotě okolí byl roztok částečně koncentrován ve vakuu pro odstranění většiny THF a EtOH. Výsledný roztok byl zředěn H20 a promýván diethyletherem. Výsledná vodná fáze byla promýván dusíkem pro odstranění stop diethyletheru a byla okyselena koncentrovaným HC1, čímž se získala lepivá suspenze. Suspenze byla extrahována diethyletherem a ether byl sušen nad MgSO4, filtrován a koncentrován ve vakuu, čímž se získal bledě žlutý olej. Tento olej byl krystalizován ze směsi methylenchlorid-hexany, čímž se získala sloučenina z názvu (0,041 g, 59 %) ve formě snědého prášku.
Teplota tání 185,1-186,1 °C.
XH NMR (aceton-d6/300 MHz) 7,99-7,94 (m, 2H), 7,83 (dd. 1H,
J = 8,5, 2,0 Hz), 7,25 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 5,99 (q, 1H, J = 7,0 Hz) .
- 214 -
FABLRMS m/z 270 (Μ + H) .
EIHRMS m/z 269,0316 (M+, vypočteno 269,0300).
Přiklad 80
6-hydroxymethyl-2-(trifluormethyl)-2H-l-benzopyran3-karboxylová kyselina
Do chlazeného (ledová lázeň) míchaného roztoku 6-formyl-
2-(trifluormethyl)-2H-l-benzopyran-3-karboxylové kyseliny (Příklad 75, krok 2) (0,133 g, 0,489 mmolů) v THF (1 ml) a ethanolu (1 ml) v 10 ml baňce byl přidán NaBH4 (0,020 g, 0,528 mmolů) ve dvou dávkách. Reakční směs byla ponechána zahřát se na teplotu okolí a byl přidán další NaBH4 (0,050 g, 1,322 mmolů). Celková reakční doba byla 3 hodiny. Reakce byla zastavena vodným HC1 (1 N roztok) a reakční směs byla extrahována chloroformem. Organická fáze byla sušena nad MgSO4, filtrována a koncentrována ve vakuu, čímž se získala pěna. Tento surový produkt byl čištěn mžikovou chromatografií (silikagel 60, vymývací rozpouštědlo 1:1 hexan-ethylacetát s 2 % kyseliny octové). Produkt izolovaný chromatografií byl rekrystalizován ze směsi hexanů a ethylacetátu a izolován vakuovou filtrací, čímž se získala sloučenina z názvu (0,042 g, 31 %) ve formě velmi bledě žlutého prášku.
Teplota tání 177,5-180,8 °C.
• ·
- 215
XH NMR l ;aceton-d6/300 MHz) 7,89 (s, 1H), 7,44 (s, 1H), 7,41
(d. 1H, J = 8,3 Hz) , 6, 99 (d, 1H, J = 8,3Hz), 5,80 (q, 1H,
J = 7,3 Hz), 4,59 (s, 2H) .
FABLRMS m/z 275 (M + H) .
EIHRMS m/z 274,0417 (M+, vypočteno 274,0453).
Analýza: vypočteno pro C12H9F3O4: C, 52,57; H, 3,31.
Nalezeno: C, 52,43; H, 3,34.
Příklad 81
6-(Difluormethyl)-2-(trifluormethyl)-2H-l-benzopyran-
3-karboxylová kyselina
Krok 1. Příprava ethyl-6-(difluormethyl)-
2- (trifluormethyl)-2H-l-benzopyran-3-karboxylátu.
Ethyl-6-formyl-2-trifluormethyl-2H-l-benzopyran-
3- karboxylát (Příklad 75, krok 1) (1,672 g, 5,569 mmolů) v methylenchloridu (1,5 ml) byl přidán do methylenchloridu (1,5 ml) a diethylaminosíran trifluoridu (DAST) (0,74 ml, 0,898 g, 5,569 mmolů) v průběhu 0,07 hodin nálevkou. Po míchání po dobu 20 hodin byla reakční směs vlita do vodného HC1 (2,0 N) a směs byla extrahována diethyletherem. Etherická fáze byla promývána zředěným vodným HC1 (2,0 N), nasyceným roztokem NaHCO3, solankou, sušena nad MgSO4, filtrována a koncentrována ve vakuu, čímž se získal čirý • «
- 216 bezbarvý olej . Tento olej byl čištěn mžikovou chromatografii (Silikagel 60, vymývaci rozpouštědlo směs 5:1 hexany-ethylacetát), čímž se získal ethyl6-difluormethyl-2-trifluormethyl-2H-l-benzopyran3-karboxylát (0,96 g, 54 %) ve formě oleje, který v klidu tuhnul. Tento produkt měl dostatečnou čistotu pro použití v následujícím kroku bez dalšího čištění:
1H NMR (aceton-d6/300 MHz) 7,97 (s, 1H), 7,74 (s, 1H), 7,65 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 7,18 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 6,90 (t, 1H, J = 56,0 Hz), 5,94 (q, 1H, J = 7,0 Hz), 4,40-4,25 (m, 2H) , 1,34 (t, 3H, J = 7,0 Hz).
Krok 2. Příprava 6-(difluormethyl)-2-(trifluormethyl)-2Hl-benzopyran-3-karboxylové kyseliny.
Vodný NaOH (1,31 ml, 3,277 mmol, 2,5 M roztok) byl přidán v jedné dávce do esteru (krok 1) (0,880 g, 2,731 mmolů) v
THF:EtOH:H2O (7:2:1, 10 ml). Výsledný roztok byl míchán po dobu 60 hodin. Reakční směs byla částečně koncentrována ve vakuu pro odstranění organických rozpouštědel a byla zředěna H2O. Výsledný vodný roztok byl promýván diethyletherem, promýván dusíkem pro odstranění stop etheru a okyselen koncentrovaným HC1. Výsledná olejovitá suspenze byla extrahována diethyletherem. Zkombinované organické fáze byly sušeny nad MgSO4, filtrovány a koncentrovány ve vakuu, čímž se získala sloučenina z názvu (0,483 g, 60 %) ve formě oleje, který tuhnul na bílou krystalickou hmotu. Teplota tání 134,7-136,2 °C.
4H NMR (aceton-de/300 MHz) 7,97 (s, 1H), 7,73 (s, 1H), 7,67 (dd, 1H, J = 8,5, 1,0 Hz), 7,17 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 6,89( t, 1H, J = 56,2 Hz), 5,90 (q. 1H, J = 7,1 Hz). FAB-ESLRMS
217
m/z 293 (M-H).
EIHRMS m/z 293,0235 (M-H, vypočteno 293,0237).
Analýza: vypočteno pro Ci2H7F5O3: C, 49,00; H, 2,40. Nalezeno: C, 48,78; H, 2,21.
Příklad 82
2,6-bis-(trifluormethyl)-2H-l-benzopyran-3-karboxylová kyselina
Krok 1. Příprava ethyl-2,6-bis-(trifluormethyl)-4-oxo-4Hl-benzopyran-3-karboxylátu.
Do míchaného roztoku ethyl-4,4,4-trifluoracetoacetátu (3,22 ml, 4,06 g, 22,07 mmolů) v toluenu (100 ml) byl přidán po částech hydrid sodný (0,971 g, 60 % olejová disperze, 22,07 mmolů) což vedlo k vývinu plynu. Poté, co vývin plynu ustal, byl přidán 2-fluor-5-(trifluormethyl)benzoylchlorid (5,00 g, 22,07 mmolů). Reakční směs byla míchána při teplotě okolí po dobu 24 hodin, potom zahřívána na teplotu 105 °C po dobu 24 hodin. Po ochlazení na teplotu okolí byla reakční směs zředěna diethyletherem a výsledný roztok byl promýván H2O a solankou, sušen nad MgSO4, filtrován a koncentrován ve vakuu, čímž se získala mírně lepivá bílá pevná látka. Tato pevná látka byla rozetřena s hexany, čímž se získal požadovaný ester (3,05 g, 39 %) ve formě bílého • <
- 218 prášku.
Teplota tání 116-120,1 °C.
XH NMR (CDCI3/3OO MHz) 8,52. (d, 2H, J =1,6 Hz), 8,03 (dd,
1H, J = 8,9, 2,2Hz), 7,71 (d, 1H, J = 8,9 Hz), 4,48 (q, 2H, J = 7,3 Hz), 1,39 (t, 3H, J = 7,3 Hz). FABLRMS m/z 355 (Μ + H).
Analýza: vypočteno pro CuHgFgCú: C, 47,45; H, 2,28. Nalezeno: C, 47,59; H, 2,43.
Krok 2. Příprava ethyl-2,6-bis-(trifluormethyl)-4-oxodihydrobenzopyran-3-karboxylátu.
250 ml baňka byla naplněna ethyl-2,6-bis-(trifluormethyl)benzopyran-4-on-3-karboxylátem (krok 1) (2,307 g, 6,513 mmolů) a THF (20 ml), čímž se získal bledě žlutý roztok. Byl přidán ethanol (20 ml) a reakční směs byla chlazena v lázni ledu a soli. Udržujíce reakční teplotu při teplotě pod 9 °C, byl přidán ve dvou dávkách NaBH4 (0,246 g, 6,513 mmolů) a směs byla míchána 1 hodinu. Surová reakční směs byla vlita do intenzívně míchané směsi ledu (200 ml) a koncentrovaného HC1 (12 N, 5 ml), čímž se získal precipitát. Vakuová filtrace výsledné suspenze poskytla požadovaný keto ester (2,204 g, 87 %) ve formě slabě růžového prášku dostatečné čistoty pro použití v následujícím kroku bez dalšího čištění.
Teplota tání 71,8-76,9 °C.
XH NMR (aceton-dg/300 MHz) 12,71 (br s, 1H exch) , 8,01 (d, 1H, J = 2,0 Hz), 8,01 (d, 1H, J = 2,0 Hz), 7,88 (dd, 1H, J = 8,7, 1,8 Hz), 7,31 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 5,98 (q, 1H, J = 6,6 Hz), 4,51-4,28 (m, 2H), 1,35 (t, 3H, J = 7,0 Hz). FABLRMS m/z 355 (M-H).
- 219
ESHRMS m/z 355,0394 (M-H, vypočteno 355,0405).
Analýza: vypočteno pro Ci4Hi0F6O4: C, 47,21; H, 2,83.
Nalezeno: C, 47,31; H, 2,97.
Krok 3. Příprava ethyl-2,6-bis-(trifluormethyl)-
4-trifluormethansulfonato-2H-l-benzopyran-3-karboxylátu.
ml 3-hrdlá Mortonova baňka opatřená dodatečnou nálevkou a 2 stopery byla naplněna 2,6-di-terc.-butylpyridinem (1,576 g, 1,50 mmolů), methylenchloridem (12 ml) a potom byl nálevkou přidán anhydrid kyseliny trifluoromethansulfonové (1,08 ml, 1,80 g, 1,25 mmolů). Do tohoto roztoku byl přidán po kapkách roztok keto esteru (krok 2) (1,822 g, 5,115 mmolů) v methylenchloridu (10 ml) v průběhu 0,33 hodin a reakční směs byla míchán po dobu 48 hodin. Výsledná bělavá suspenze byla přenesena do 100 ml baňky a byla koncentrována ve vakuu. Residuum bylo suspendováno v diethyletheru (50 ml) a vakuově filtrováno pro odstranění solí. Filtrát byl dále zředěn diethyletherem (50 ml) a byl promýván ledově studeným roztokem HCI (2 N), solankou a sušen nad Na2CO3, filtrován a koncentrován ve vakuu, čímž se získal požadovaný triflát (1,64 g, 66 %) ve formě snědého prášku dostatečné čistoty pro použití v následujícím kroku bez dalšího čištění.
Krok 4. Příprava ethyl-2,6-bis-(trifluormethyl)-2H1-benzopyran-3-karboxylátu.
ml hruškovitá baňka byla naplněna HCI (0,136 g, 3,219 mmolů), připojena k vakuovému potrubí a zahřívána tepelnou pistolí pro odstranění přebytečné vody. Baňka byla • · • ·
- 220 ponechána ochladnout na teplotu okolí a byly přidány tetrakis(trifenylfosfin)paládium(O) (0,124 g, 0,107 mmolů) a THF (2 ml). Refluxní kondenzátor byl připojen k baňce a zařízení bylo promýváno dusíkem. Postupně byly přidány roztok triflátu (krok 3) (0,524 g, 1,073 mmolů) v THF (2 ml) a hydridu tri-n-butylcínu (0,32 ml, 0,34 g, 1,18 mmolů) nálevkou. Výsledný světle oranžový roztok byl zahříván na teplotu 50 °C s mícháním po dobu jedné hodiny, 60 °C po dobu jedné hodiny a 65 °C po dobu jedné hodiny. Reakční směs byla ponechána chladnout na teplotu okolí a byla vlita do 2 N HCl, míchána a extrahována hexany. Hexanová fáze byla sušena nad MgSO4, filtrována a koncentrována, čímž se získal světle hnědý olej. Olej byl rozpuštěn v hexanu a byl promýván vodným roztokem amoniumfluoridu. Výsledná hexanová fáze byla sušena nad MgSO4, filtrována a koncentrována ve vakuu, čímž se získala matně žlutá olejovitá pevná látka, která tuhnula ve formě vločkovitého prášku (0,443 g) . Tato pevná látka byla čištěna mžikovou chromatografií na oxidu křemičitém (vymývací rozpouštědlo: hexany-methylenchlorid, 4:1), čímž se získal ethyl-2,6-di-trifluormethyl-2H- l-benzopyran-3-karboxylát (0,069 g, 19 %) ve formě bílé krystalické pevné látky dostatečné čistoty pro vstup do dalšího kroku.
Krok 5. Příprava 2,6-bis-(trifluormethyl)-2H-l-benzopyran3-karboxylové kyseliny.
Do míchaného roztoku esteru (krok 4) (0,065 g, 0,191 mmolů) ve směsi THF-EtOH-H2O (7:2:1, 1 ml) byl přidán NaOH roztok (0,084 ml, 0,210 mmolů) v jedné dávce při teplotě okolí a ponechán za míchání přes noc. Reakční směs byla částečně * *
- 221 koncentrována ve vakuu, čímž se získal bledě žlutý čirý sirup. Sirup byl zředěn vodou (5 ml) a solankou (1 ml) a byl promýván diethyletherem (3x5 ml). Výsledná vodná fáze byla promýván dusíkem pro odstranění stop etheru. S mícháním byl přidán do vodné fáze koncentrovaný HC1 , což vedlo k vytvářeni velmi jemného bílého precipitátu. Tato suspenze byla extrahována diethyletherem a ether byl sušen nad Na2SO4, filtrován a koncentrován pomalým odpařováním za atmosférického tlaku. Výsledný produkt byl rekrystalizován ze směsi hexany a ethylacetát, čímž se získala sloučenina z názvu (0,038 g, 64 %) ve formě jemného snědého prášku. Teplota tání 143,5-145,2 °C.
XH NMR (aceton-d6/300 MHz) 11,97-11,67 (br s, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,92 (s, 1H), 7,77 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 7,26 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 5,96 (q, 1H, J = 7,0 Hz).
FABLRMS m/z 311 (M-H).
ESHRMS m/z 311,0107 (M-H) Vypočteno 311,0143).
Příklad 83
5,6,7-trichlor-2-(trifluormethyl)-2H-l-benzopyran3-karboxylová kyselina
3.4.5- trichlorfenol byl přeměněn na 3-ethoxysalicylaldehyd způsobem podobným způsobu popsanému v Příkladu 11, krok 1.
4.5.6- trichlrorsalicylaldehyd byl přeměněn na sloučeninu z
222
názvu způsobem podobným způsobu popsanému v Přikladu 1. Teplota tání 236,2-239,3 °C.
XH NMR (aceton-dg/300 MHz) 8,05 (s, 1H) , 7,40 (s. 1H) ,
5,99 (q, 1H, J = 7,0 Hz).
ESLRMS m/z 345 (M-H).
ESHRMS m/z 344,9113 (M-H, vypočteno 344,9100).
Analýza: vypočteno pro C11H4CI3F3O3 + 0,89 % hmot. H2O: C, 37,68; H, 1,25; Cl, 30,33.
Nalezeno: C, 37,48; H, 1,25; Cl, 30,33.
Příklad 84
6,7,8-trichlor-2-(trifluormethyl)-2H-l-benzopyran3-karboxylová kyselina
2.3.4- trichlorfenol byl přeměněn na 3-ethoxysalicylaldehyd způsobem podobným způsobu popsanému v Příkladu 11, krok 1.
3.4.5- trichlrorsalicylaldehyd byl přeměněn na sloučeninu z názvu způsobem podobným způsobu popsanému v Příkladu 1. Teplota tání 222,0-225,3 °C.
1H NMR (aceton-ds/300 MHz) 7,94 (s, 1H), 7,7B (s, 1H), 6,07 (q, 1H, J = 7,0 Hz).
ESLRMS m/z 345 (M-H).
EIHRMS m/z 344,9117 (M-H, vypočteno 344,9100).
Analýza: vypočteno pro C11H4CI3F3O3 + 1,56 % hmot. H2O: C, 37,43; H, 1,32; Cl, 30,13.
- 223
Nalezeno: C, 37,79; H, 0,93; Cl, 29,55.
Přiklad 85
7-ethyl-2-trifluormethyl-2H-l-benzopyran-3-karboxylová kyselina
3-ethylfenol byl přeměněn na sloučeninu z názvu způsobem podobným způsobu popsanému v Příkladu 2.
Teplota tání 167,0-168,6 °C.
3Η NMR (CDCl3/300 MHz) 7,84 (s, 1H) , 7,15 (d, 1H, J = 7,5
Hz) , 6,84 (m, 2H) , 5,66 (q, 1H, J = 6,8 Hz), 2,63 (q, 2H, J = 7,7 Hz, J = 7,7 Hz), 1,24 (t, 3H, J = 7,7 Hz).
Analýza: vypočteno pro C13H11F3O3: C, 57,36; H, 4,07. Nalezeno: C, 57,25; H, 4,10.
Příklad 86
6-(methylsulfinyl)-2-(trifluormethyl)-2H-l-benzopyran3-karboxylová kyselina
224 • ·
Krok 1. Příprava ethyl-6-(methylsulfinyl)-
2- (trifluormethyl)-2H-l-benzopyran-3-karboxylátu.
Ethyl-β-(methylthio)-2-(trifluormethyl)-2H-l-benzopyran-
3- karboxylát (Příklad 2, krok 2) (1,014 g, 3,18 mmolů) v methylenchlorid byl ochlazen na -50 °C (suchý led a aceton). S mícháním byla přidána kyselina metachlorperbenzoová (0,91 g 60 % reagentu, 3,18 mmolů) a reakce byla ponechána probíhat po dobu 3 hodin. Vodný
NaHSO4 roztok (40 ml 0,25 M) byl vlit do reakční směsi.
Byl přidán další methylenchlorid a vrstvy byly míchány a potom separovány. Organická fáze byla promývána vodným roztokem NaHSO4, vodným nasycený roztokem NaHCO3, solankou, sušena nad MgSO4, filtrována a koncentrován, čímž se získal olej. Olej byl zředěn isooktanem (2 ml) a koncentrován, čímž se získal olej, který v klidu krystalizoval. Byla přidány hexany, roztok byl zahříván a byl přidáván methylenchlorid dokud nedošlo k částečnému rozpuštění. Po ochlazení a ponechání v klidu přes noc suspenze byla vakuově filtrována, čímž se získal sulfoxidem substituovaný ethylester (0,753 g, 71 %) ve formě bílých jehliček, teplota tání 92,2-98,4 °C. Tento ester měl dostatečnou čistotu pro použití bez dalšího čištění.
Krok 2. Příprava 6-(methylsulfinyl)-2-(trifluormethyl)-2H- l-benzopyran-3-karboxylové kyseliny.
Do míchaného roztoku esteru (krok 1) (0,683 g, 2,043 mmolů) ve směsi THF:EtOH:H2O (7:2:1, 4 ml) byl přidán vodný NaOH roztok (0,98 ml, 2,5 M, 2,45 mmolů) . Po míchání 12 hodin • *
225 byla reakční směs částečně koncentrována ve vakuu pro odstranění organických rozpouštědel. Residuum bylo zředěno promýváno diethyletherem, promýváno stop diethyletheru a okyseleno se získala olejovitá suspenze.
h2o, odstranění
HC1, čímž byla extrahována sušena nad dusíkem pro koncentrovaným Suspenze diethyletherem a výsledná organická fáze filtrována a zředěna hexany.
názvu ve :
MgSO4, ve vakuu byla získána kyselina z lepivého bílého prášku (0,425 g, 68 %). Teplota tání 148,3-151,0 °C.
XH NMR (aceton-d6/300 MHz) 7,99 (s, 1H) , koncentraci
7,82 (s,
5, 92 (q, byla
Po formě
1H) ,
1H, J = 7,1 Hz), 2,73 (s, 3H).
FABLRMS m/z 307 (Μ + H).
ESHRMS m/z 305,0098
Analýza: vypočteno
10,47.
(M-H, vypočteno 305,0095). pro C12H9F3O4S1: C, 47,06; H,
2,96; S,
Nalezeno: C, 46,69;
H, 2,86; S,
10,45.
Přiklad 87
5,8-dichlor-2-(trifluormethyl)-2H-l-benzopyran3-karboxylová kyselina
2,5-dichlorfenol byl přeměněn na 3,6-dichlorsalicylaldehyd
226
způsobem podobným způsobu popsanému v Přikladu 2, krok 1.
3,6-dichlorsalicylaldehyd byl přeměněn na sloučeninu z
názvu způsobem podobným způsobu popsanému v Příkladu 11,
kroky 2 a 3.
Teplota tání 205,7-207,1 °C.
1H NMR (aceton-dg/300 MHz) 8,02 (s, 1H) , 7 , 53 (d, 1H, J =
8,7 Hz) , 7,22 (d, 1H, J = 8,7 Hz) , 6,04 (q, 1H, J = 7,1
Hz) .
FABLRMS m/z 311 (M-H).
ESHRMS ] m/z 310,9506 (M-H, vypočteno 310,9490).
Analýza : vypočteno pro CnH5Cl2F3O3 + 0,63 % hmot. H2O: c,
41,94; H, 1,67.
Nalezeno: C, 41,54; H, 1,27.
Příklad 88
FjCFjC
6-(Pentafluormethyl)-2-(trifluormethyl)-2H-l-benzopyran3-karboxylová kyselina
Krok 1. Příprava ethyl-6-(pentafluorethyl) -
2-(trifluormethyl)-2H-l-benzopyran-3-karboxylátu.
Pentafluorpropionát draselný (0,476 g, 2,35 mmolů) byl rozpuštěn v toluenu (6 ml) a DMF (6 ml). Nádoba byla opatřena destilační hlavou a byl přidán za míchání Cul (0,471 g, 2,474 mmolů). Reakční směs byla zahřívána na
227 teplotu 120 °C, odstraňujíce toluen destilaci. Byl přidán ethyl-6-jod-2-(trifluormethyl)-2H-l-benzopyran-3-karboxylát (Příklad 72, krok 3) (0,469 g, 1,178 mmolů) a reakční směs byla zahřívána na teplotu 150 °C po dobu 2 hodin. Reakční směs byla ponechána ochladnout na teplotu okolí a byla rozdělena mezi diethylether a H2O. Organická fáze byla sušena nad MgSO4, filtrována a koncentrována ve vakuu. Výsledné residuum bylo čištěno mžikovou chromatografií (silikagel 60, vymývací rozpouštědlo: hexany-ethylacetát, 8:1), čímž se získal po koncentraci roztoku požadovaný ester (0,096 g, 21 %) ve formě snědé pevné látky vhodné čistoty pro použití bez dalšího čištění:
XH NMR (aceton -d6/300 MHz) 8,04 (s, 1H) , . 7,91 (d, 1H,
2, 2 Hz), 7,74 (dd, 1H, J = = 8,7, 2,2 Hz) , 6,00 (q, 1H,
7, 1 Hz), 4,42- 4,24 (m, 2H), 1,34 (t, 3H, J = 7, 3 Hz) .
Krok 2. Příprava 6-(pentafluorethyl)-2-(trifluormethyl)-2H- l-benzopyran-3-karboxylové kyseliny.
Do míchaného roztoku ethylesteru (krok 1) (0,090 g, 0,231 mmolů) ve směsi THF:EtOH:H2O (7:2:1) (4 ml) byl přidán vodný roztok NaOH (0,11 ml, 2,5 M) . Po míchání 16 hodin byla reakční směs částečně koncentrována ve vakuu pro odstranění organických rozpouštědel, zředěna H2O a promývána diethyletherem. Výsledná vodná fáze byla okyselen koncentrovaným HC1, extrahována diethyletherem, sušena nad MgSO4, filtrována a koncentrována ve vakuu, čímž se získal olej . Olej byl čištěn mžikovou chromatografií (oxid křemičitý, hexany-ethylacetát, 3:1 s 5 % kyselinou octovou). Tato procedura poskytla kyselinu z názvu (0,020 g, 24 %) ve formě bílého prášku.
228 • ·· «Ί 9· · · ···· · < · «·· • · · · · · · ·· • · ···· ·· ««····« · · · 4 · · ·
Teplota táni 162,3-164,7 °C.
1H NMR (aceton-de/300 MHz) 8,05 (s, 1H) , 7,90 (s, 1H) , 7,74 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 7,29 (d. 1H. J = 8,7 Hz), 5,97 (q, 1H, J = 6,8 Hz).
FABHRMS m/z 361 (M-H).
ESHRMS m/z 361,0111 (M-H, vypočteno 361,0094).
Příklad 89
6-(1,1-dimethylethyl)-2-(trifluormethyl)-2H-l-benzopyran-
3- karboxylová kyselina ·
4- terc.-butylfenol byl přeměněn na sloučeninu z názvu způsobem podobným způsobu popsanému v Příkladu 2.
Teplota tání 170,6 - 173,2 °C.
XH NMR (aceton-dg/300 MHz) 7,89 (s, 1H), 7,5 - 7,4 (m, 2H), 6,93 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 5,76 (q, 1H, J = 7,2 Hz), 1,3 (s, 9H) .
Analýza: vypočteno pro C15H15O3F3: C, 60,00; H, 5,04.
Nalezeno: C, 59,93; H, 5,12.
Příklad 90
5-(hydroxymethyl)-8-methyl-2-(trifluormethyl)-2Hpyrano[2,3-c]pyridin-3-karboxylová kyselina
3-Hydroxymethyl-5-methyl-4-formylpyridin byl přeměněn na sloučeninu z názvu způsobem podobným způsobu popsanému v Příkladu 1.
Teplota tání 76,1-80,1 °C.
XH NMR (aceton-d6/300 MHz) 8,15 (s, 2H) , 5,93 (q, 1H, J =
7,2 Hz), 1,3 (s, 9H) 5,30 (br s, 1H), 4,79 (br s, 1H), 2,41 (s, 3H).
ESHRMS m/z 288,0485 (Μ + H, vypočteno 288,0483).
Příklad 91
2-(trifluormethyl)-6-((trifluormethyl)thio]-2H-
1-benzopyran-3-karboxylová kyselina
4-(trifluormethoxy)fenol byl přeměněn na • ·
230
5-(trifluormethoxy)salicylaldehyd způsobem podobným způsobu popsanému v Přikladu 2, krok 1. 5-(trifluormethoxy)salicylaldehyd byl přeměněn na sloučeninu z názvu způsobem podobným způsobu popsanému v Příkladu 11, kroky 2 a 3. Teplota tání 139,1-143,2 °C.
1H NMR (aceton-dg/300 MHz) 7,95 (s, 1H) , 7,88 (d, 2H, J =
2,4 Hz), 7,71-7,75 (m, 1H), 6,93 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 5,91 (q, 1H, J = 6,9 Hz) .
Analýza: vypočteno pro C12H6O3F3S: C, 41,87; H, 1,76. Nalezeno: C, 41,94; H, 1,84.
Příklad 92
6- (trifluormethyl)-6H-1,3-dioxolo[4,5—g][1]benzopyran-
7- karboxylová kyselina
4-terc.-butylfenol byl přeměněn na sloučeninu z názvu způsobem podobným způsobu popsanému v Příkladu 2.
Teplota tání 245,8-247,8 °C
XH NMR (aceton-dg/300 MHz) 7,77 (s, 1H), 6,95 (s, 1H) , 6,12
(s, 1H), 6,05 (d, 2H, J = 0,90 Hz ), 5,91 (q, 1H, J = 7,2
Hz) .
Analýza: vypočteno pro C12H7O5F3: c, 50,01; H, 2,45.
Nalezeno: : C, 50,02; H, 2,50.
• · · · · · • · · · · · • · ···· · · • · ···· · · · ··· ···· ·· ·· ·· ···
Příklad 93
8-ethoxy-2-trifluormethyl-2H-l-benzopyran-3-karboxylová kyselina
2- ethoxyfenol byl přeměněn na 3-ethoxysalicylaldehyd způsobem podobným způsobu popsanému v Příkladu 11, krok 1.
3- ethoxysalicylaldehyd byl přeměněn na sloučeninu z názvu způsobem podobným způsobu popsanému v Příkladu 1.
Teplota tání 159,4-160,9 °C.
XH NMR (aceton-d6/300 MHz) 7,86 (s, 1H), 6,97-7,14 (m, 3H),
5,83 (qH-F, 1H, J = 7,2 Hz), 4,12 (q, 2H, J = 7,2 Hz), 1,38 (t, 3H, J = 7,2 Hz) .
FABHRMS m/z 289,0656 (Μ + H, vypočteno 289,0686).
Analýza: vypočteno pro C13H11F3O4: C, 54,17; H, 3,85. Nalezeno: C, 54,06; H, 3,83.
Příklad 94
Ό'
232
6-chlor-2,7-bis-(trifluormethyl)-2H-l-benzopyran-
3- karboxylová kyselina
4- chlor-3-(trifluormethyl)fenol byl přeměněn na sloučeninu z názvu způsobem podobným způsobu popsanému v Příkladu 11. Teplota tání 180,9-182,4 °C.
XH NMR (aceton-dg/300 MHz) 7,96 (s, 1H), 7,84 (s, 1H), 7,47 (s, 1H), 5,96 (q, 1H, J = 6,8 Hz), 2,50 (s, 3H).
FABLRMS m/z 345 (M-H).
FABHRMS m/z 344,9767 (M-H, vypočteno 344,9753).
Analýza: vypočteno pro C^HgClFgCh: C, 41,58; H, 1,45; Cl, 10,23.
Nalezeno: C, 41,57; H, 1,50; Cl, 10,33.
Příklad 95
5-methoxy-2-(trifluormethyl)-2H-l-benzopyran-3-karboxylová kyselina β-methoxysalicylaldehyd byl přeměněn na sloučeninu z názvu způsobem podobným způsobu popsanému v Příkladu 11, kroky 2 a 3.
Teplota tání 204,5-206,7 °C.
XH NMR (aceton-dg/300 MHz) 8,08 (s, 1H) , 7,38 (dd, 1H, J = 8,5 Hz 8,3 Hz), 6,74 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 6,65 (d, 1H, J =
233
8,3 Hz), 5,80 (q, 1H, J = 7,2 Hz), 3,94 (s, 3H).
FABLRMS m/z 273 (M-H).
EIHRMS m/z 274,0444 (M+, vypočteno 274,0453).
Analýza: vypočteno pro C12H9F3O4: C, 52,57; H, 3,31.
Nalezeno: C, 52,47; H, 3,34.
Příklad 96
O
O
6-benzoyl-2-(trifluormethyl)-2H-l-benzoopyran-3-karboxylová kyselina
Krok 1. Příprava ethyl-6-benzoyl-2-(trifluormethyl)-2Hl-benzopyran-3-karboxylátu.
Ethyl-2-(trifluormethyl)-2H-l-benzopyran-3-karboxylát (Příklad 10, krok 1) (1,59 g, 5,8 mmolů) byl rozpuštěn v
1.2- dichloroethanu (3 ml) přidán do suspenze chloridu hlinitého (2,59 g, 19,4 mmolů), ochlazené na 0°C, v
1.2- dichlorethanu (3 ml). Byl přidán roztok benzoylchloridu (1,01 g, 7,2 mmolů) v 1,2-dichlorethanu (3 ml) a reakční směs byla zahřívána na teplotu 80 °C míchána po dobu 4 hodin. Roztok byl vlit do 3 N HCl a ledu a extrahován ethylacetátem. Ethylacetátové vrstvy byly zkombinovány, promývány 3N HCl, nasyceným hydrogenuhličitanem sodným, solankou, sušeny nad MgSO4 a koncentrovány ve vakuu. Surový
234
ester byl čištěn mžikovou chromatografii na silikagelu (se směsí 1:9 ethylacetát/hexan jako vymývacím rozpouštědlem) pro získání esteru ve formě bílé krystalické látky (0,26 g, 12 %) .
Teplota tání: 114,7-116,1 °C.
XH NMR (CDCl3/300MHz) 7,82 (dd, 1H, J = 8,5 Hz 2,0 Hz), 7,76 (m, 4H), 7,61 (m, 1H), 7,50 (m, 2H) , 7,09 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 5,79 (q, 1H, J = 6,8 Hz), 4,34 (m, 2H), 1,36 (t, 3H, J = 7,2 Hz).
Krok 2. Příprava 6-benzoyl-2-trifluormethyl-2H- l-benzopyran-3-karboxylové kyseliny.
Ester z kroku 1 (0,24 g, 0,64 mmolů) byl rozpuštěn v THF (2 ml) a ethanolu (2 ml), zpracován 2,5 N hydroxidem sodným (1,5 ml, 3,8 mmolů) a míchán při teplotě okolí po dobu 4,3 hodin. Reakční směs byla koncentrována ve vakuu, okyselena 3N HC1, čímž se získala pevná látka. Pevná látka byl izolována filtrací a byla rekrystalizována ze směsi
ethanol-voda, což dalo bílou pev nou látku (0,14 9/ 64 %) .
Teplota tání: 269,8-270,8 °C.
XH NMR (aceton -d6/300 MHz) 8,04 (s, 1H), 7,99 (d, 1H, J =
2,0 Hz), 7,88 (dd, 1H, J = 8,5 Hz 2,0 Hz), 7, 79 (m, 2H),
7,68 (m, 1H) , 7,57 (m, 1H) , 7,23 (d, 1H, J = 8,6 Hz),
5,98 (q, 1H, J = 7,0 Hz).
FABLRMS m/z 347 (M-H).
ESHRMS m/z 347,0560 (M-H, vypočteno 347,0531).
Analýza: vypočteno pro C18H11F3O4: C, 62,08; H, 3,18.
Nalezeno: C, 61,48; H, 3,22.
Příklad 97
235
6-(4-chlorbenzoyl)-2-(trifluormethyl)-2H-l-benzopyran3-karboxylová kyselina
2H-l-benzopyran-3-karboxylová kyselina byla připravena způsobem analogickým způsobu popsanému v Příkladu 96.
Teplota tání 268,3-269,4 °C.
XH NMR (aceton-dg/300 MHz) 8,03 (s, 1H) , 7,99 (d, 1H, J =
2,0 Hz), 7,89 (dd, 1H, J = 8,5 Hz, 2,0 Hz), 7,81 (d, 2H, J = 8,5 Hz), 7,62 (d, 2H, J = 8,5 Hz) , 7,23 (d, 1H, J = 8,5 Hz) , 5, 98 (q, 1H, J = 7,1 Hz) .
FABLRMS m/z 381 (M-H).
ESHRMS m/z 381,0135 (M-H, vypočteno 381,0141).
Analýza: vypočteno pro C18H1OCIF3O4: C, 56, 49; H, 2,63; Cl, 9,26.
Nalezeno: C, 56,35; H, 2,66; Cl, 9,34.
Příklad 98
Ό CF3
HO‘
236
6-(4-hydroxybenzoyl)-2-(trifluormethyl)-2H-l-benzopyran3-karboxylová kyselina
2H-l-benzopyran-3-karboxylová kyselina byla připravena způsobem analogickým způsobu popsanému v Přikladu 96.
Teplota tání 234,0-239,5 °C.
XH NMR (aceton-d6/300 MHz ) 8,03 (s, 1H), 7,92 (d, 1H, J =
2,0 Hz) , 7,83 (dd, 1H, J = 8,5 Hz 2,0 Hz), 7,74 (d, 2H, J =
8,7 Hz) , 7,20 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 7,00 (d, 1H, J = 8,7
Hz) , 5, 94 (q, 1H, J = 7,1 Hz) .
ESHRMS m/z 363,0471 (M-H, vypočteno 363,0480).
Příklad 99
6-fenoxy-2-(trifluormethyl)-2H-l-benzopyran-3-karboxylová kyselina
4-Fenoxyfenol byl přeměněn na 5-fenoxysalicylaldehyd způsobem podobným způsobu popsanému v Příkladu 2, krok 1,5. Fenoxysalicylaldehyd byl přeměněn na sloučeninu z názvu způsobem podobným způsobu popsanému v Příkladu 11, kroky 2
- 3.
Teplota tání 184,9-186,4 °C.
XH NMR (aceton-d6/300 MHz) 7,90 (s, 1H) , 7,39 (m, 2H), 7,20 (d, 1H, J = 2,0 Hz), 7,08 (m, 3H) , 7,02 (m, 2H), 5,98 (q,
237
1H, J = 7,2 Hz).
FABLRMS m/z 335 (M-H).
FABHRMS m/z 337,0663 (Μ + H, vypočteno 337,0687).
Analýza: vypočteno pro C17H11F3O4: C, 60,72; H, 3,30. Nalezeno: C, 60,62; H, 3,29.
Přiklad 100
8-chlor-6-(4-chlorfenoxy)-2-trifluormethyl)-2H- l-benzopyran-3-karboxylová kyselina
Krok 1. Příprava 5-fenoxysalicylaldehydu.
Ethylmagnesiumbromid (67,5 ml přibližně 3,0 M roztoku v diethyletheru, 202,5 mmolů) byl přidán do toluenu (50 ml). Byl přidán roztok 4-fenoxyfenolu (25,00 g, 134,26 mmolů) v diethyletheru (35 ml), což vedlo k vývinu plynů. Reakčni směs byla zahřívána na teplotu 80 °C, což vedlo k destilaci diethylether. Byly přidány toluen (300 ml), HMPA (23,4 ml, 24,059 g, 134,26 mmolů) a paraformaldehyd (10,07 g, 335,65 mmolů) a reakčni směs byla zahřívána na teplotu 85 °C po dobu 4 hodin. Reakčni směs byla ochlazena na teplotu okolí a byla okyselena 2N HC1. Výsledné vrstvy byly separovány a organická fáze byla izolována. Organická fáze byla promývána solankou. Zkombinované vodné fáze byly
238
extrahovány methylenchloridem. Organické fáze byly zkombinovány, sušeny nad MgSO4, filtrovány a koncentrovány ve vakuu, čímž se získal žlutý olej . Olej byl čištěn mžikovou chromatografií na oxidu křemičitém (hexanyethylacetát, 95:5). Koncentrace ve vakuu požadovaných frakcí poskytla salicylaldehyd ve formě bledě žlutého prášku (12,0 g, 42 %) dostatečné čistoty pro použití v následujících krocích.
Krok 2. Příprava 3-chlor-5-(4-chlorfenoxy)salicylaldehydu.
Do míchaného roztoku salicylaldehydu (krok 1) ( 0,981 g, 4,58 mmolů) v kyselině octové (20 ml) byl trubicí přidáván plynný chlor, dokud přetrvávala žlutá barva chloru. Po míchání po dobu čtyř hodin při teplotě okolí byla reakční směs promývána dusíkem a zředěna vodou (50 ml) . Výsledná olejovitá suspenze byla extrahována methylenchloridem. Methylenchloridová fáze byla promývána roztokem hydrogensiřičitanu sodného, sušena nad MgSO4, filtrována a koncentrována ve vakuu, což dalo dichlorovaný salicylaldehyd ve formě žlutého oleje (0,66 g, 51 %) dostatečné čistoty pro použití v následujících krocích bez dalšího čištění.
Krok 3. Příprava ethyl-8-chlor-6-(4-chlorfenoxy)-
2-(trifluormethyl)-2H-l-benzopyran-3-karboxylátu.
Směs dichlorovaného salicylaldehydu (krok 2) (0,66 g, 2,3 mmolů), triethylaminu (0,49 g, 4,8 mmolů), ethyl4,4,4-trifluorkrotonátu (0,59 g, 3,5 mmolů) v dimethylsulfoxidu (5 ml) byla zahřívána na teplotu 85 °C po
239
dobu 3,5 hodin. Reakční směs byla ponechána zchladnout na teplotu okolí a byla zředěna ethylacetátem (50 ml) . Výsledná směs byla promývána 3 N HC1 (50 ml), vodným roztokem uhličitanu draselného (10 % hmot., 2 x 30 ml) a solankou. Organická fáze byla sušena nad MgSO4, filtrována a koncentrována ve vakuu, čímž se získal hnědý olej. Tento olej byl čištěn mžikovou chromatografií na oxidu křemičitém (hexany-ethylacetát, 9:1), což poskytlo substituovaný 2H-
1- benzopyran (0,39 g, 39 %) dostatečné čistoty pro použití v následujících krocích bez dalšího čištěni.
Krok 4. Příprava 8-chlor-6-(4-chlorfenoxy)-
2- (trifluormethyl)-2H-l-benzopyran-3-karboxylové kyseliny.
Do roztoku substituovaného 2H-l-benzopyranového ethylesteru (krok 3) (0,37 g, 0,85 mmolů) ve směsi ethanol-THF (4 ml,
1:1) byl přidán roztok hydroxidu sodného (2 ml 2,5 N, 5 mmolů) . Po míchání po dobu šesti hodin směs byla koncentrována ve vakuu. Okyselení směsi 3 N HCI poskytlo pevnou látku, která byla izolována vakuovou filtrací. Tato pevná látka byl rekrystalizována ze směsi ethanol-voda, čímž se získala sloučenina z názvu ve formě žlutých krystalů (0,134 g, 38 %).
Teplota tání 227,8-228,9 °C.
2H NMR (aceton-d6/300 MHz) 7,93 (s, 1H) , 7,42 (d, 2H, J = 8,9 Hz), 7,24 (s, 2H) , 7,12 (d, 2H, J = 8,9 Hz), 5,97 (q, 1H, J = 7,1 Hz) .
FABLRMS m/z 403 (M-H) .
FABHRMS m/z 405,9790 (Μ + H, vypočteno 405,9801).
Analýza: vypočteno pro Ci7H9Cl2F3O4 + 2,33 % H2O: C, 49,22; H, 2,45.
240
Nalezeno: C, 49,19; H, 2,27.
Přiklad 101
O
2-(trifluormethyl)-6-(4-(trifluormethyl)fenoxy)-2H- l-benzopyran-3-karboxylová kyselina
4- (4-trifluormethylfenyl)fenol byl přeměněn na
5-(4-trifluormethylfenyl)salicylaldehyd způsobem podobným způsobu popsanému v Přikladu 2, krok 1.
5-(4-trifluormethylfenyl)salicylaldehyd byl přeměněn na sloučeninu z názvu způsobem podobným způsobu popsanému v
Příkladu 11, kroky 2 a 3.
Teplota tání 153,5-154,4 °C.
XH NMR (aceton-dg/300 MHz) 7,91 (s, 1H) , 7,71 (d, 2H, J =
8,9 Hz), 7,33 (s, 1H, J = 2,8 Hz), 7,15 (m, 4H)
5,86 (q,
1H, J = 7,1 Hz).
FABLRMS m/z 403 (M-H).
ESHRMS m/z 403,0399 (M-H, vypočteno 403,0405).
Analýza: vypočteno pro Ci8HioF6O4: C, 53,48; H, 2,49.
Nalezeno: C, 53,52; H, 2,55.
Příklad 102
- 241
8-(1-methylethyl)-2-trifluormethyl-2H-l-benzopyran-
3- karboxylová kyselina
4- (4-methoxyfenyl)fenol byl přeměněn na sloučeninu z názvu způsobem podobným způsobu popsanému v Přikladu 2.
Teplota tání 210,5-211,5 °C.
XH NMR (aceton-d6/300 MHz) 7,86 (s, 1H) , 7,35 (d, 1H, J =
7,7 Hz), 7,28 (s, 1H, J = 7,5 Hz), 7,04 (t, 1H, J = 7,7 Hz), 5,85 (q, 1H, J = 7,2 Hz), 3,33 (sept, 1H, J = 7,1 Hz), 1,25 (d, 6H, J = 7,1 Hz).
Analýza: vypočteno pro C14H13F3O3: C, 58,74; H, 4,58. Nalezeno: C, 58,65; H, 4,60.
Příklad 103
6-chlor-8-(1-methylethyl)-2-trifluormethyl-2H-l-benzopyran-
3-karboxylová kyselina
8-(1-methylethyl)-2-(trifluormethyl)-2H-l-benzopyran9 ·
242
3-karboxylová kyselina (Příklad 6) byl přeměněn na sloučeninu z názvu způsobem podobným způsobu popsanému v Příkladu 9.
Teplota tání 185,4-189,2 °C.
XH NMR (aceton-d6/300 MHz) 7,87 (s, 1H) , 7,38 (d, 1H, J =
2,4 Hz), 7,34 (d, 1H, J = 2,4 Hz) , 5,90 (q, 1H, J = 7,3 Hz) , 3,31 (m, 1H), 1,24 (d, 6H, J = 6,8 Hz).
Analýza: vypočteno pro C15H14CIF3O3: C, 52,43; H, 3,77; Cl, 11,05.
Nalezeno: C, 52,58; H, 3,79; Cl, 10,96.
Příklad 104
6-(4-chlorfenoxy)-2-(trifluormethyl)-2H-l-benzopyran3-karboxylová kyselina
2H-l-benzopyran-3-karboxylová kyselina byla připravena z 6-fenoxy-2-(trifluormethyl)-2H-l-benzopyran-3-karboxylové kyseliny (Příklad 99), použité jako výchozí materiál, způsobem podobným způsobu popsanému v Příkladu 9.
Teplota tání 140,5-142,5 °C.
XH NMR (aceton-d6/300 MHz) 7,90 (s, 1H) , 7,39 (d, 2H, J =
9,1 Hz), 7,25 (d, 1H, J = 2,6 Hz) 7,01-7,15 (m, 4H) , 5,85 (q, 1H, J = 7,2 Hz).
FABLRMS m/z 370 (M+).
ESHRMS m/z 369,0130 (M-H, vypočteno 369,0141).
243
Analýza: vypočteno pro C17H10CIF3O4 + 0,96 % H20: C, 54,55;
H, 2,80.
Nalezeno: C, 54,38; H, 2,90.
Příklad 105
8-chlor-2-(trifluormethyl)-6-[4-(trifluormethyl)fenoxy]-2H-
1- benzopyran-3-karboxylová kyselina
Benzopyran-3-karboxylová kyselina byla připravena použitím
2- (trifluormethyl)-6-[4-(trifluormethyl)fenoxy)-2Hl-benzopyran-3-karboxylová kyselina (Příklad 101) jako výchozího materiálu způsobem podobným způsobu popsanému v Příkladu 100.
Teplota tání 223,7-226,0 °C.
XH NMR (aceton-d6/300 MHz) 7,94 (s, 1H) , 7,74 (d, 2H, J =
8,5 Hz), 7,35 (m, 2H) 7,25 (d, 2H, J = 8,5 Hz), 6,00 (q,
1H, J = 7,0 Hz).
FABLRMS m/z 437 (M-H).
ESHRMS m/z 437,0000 (M-H, vypočteno 437,0015).
Analýza: vypočteno pro CigHgClFgCů: C, 49,28; H, 2,07; Cl, 8,08.
Nalezeno: C, 49,42; H, 2,12; Cl, 8,17.
Příklad 106
• ·» 4« 4« • · 4 >* * » · • · 4 «44« 4 4 4 • 4 4 4 4 4 4
244 - « · «444 4444444 44 44 4 4 • 4 4 4
3-(trifluormethyl)-3H-benzofuro[3,2-f][1]benzopyran-
2-karboxylová kyselina
2-hydroxydibenzofuran byl přeměněn na sloučeninu z názvu způsobem podobným způsobu popsanému v Příkladu 2.
Teplota tání 253,5-254,6 °C.
XH NMR (aceton-46/300 MHz) 8,54 (s, 1H), 8,23 (d, 1H, J =
7,5 Hz), 7,71 (s, 1H), 7,62 (m, 1H) , 7,50 (m, 1H) , 7,23 (d, 1H, J = 8,9 Hz) , 5,95 (q, 1H, J = 7,3 Hz).
FABLRMS m/z 333 (M-H).
ESHRMS m/z 333,0401 (M-H, vypočteno 333,0375).
Analýza: vypočteno pro C17H9F3O4: C, 61,09; H, 2,71. Nalezeno: C, 60,95; H, 2,80.
Příklad 107
6-chlor-8-kyano-2-(trifluormethyl)-2H-l-benzopyran-
3-karboxylová kyselina
Krok 1. Příprava ethyl-6-chlor-8-(hydroxyiminomethyl)• · • · • ·
- 245
2-(trifluormethyl)-2H-l-benzopyran-3-karboxylátu.
Hydrochlorid hydroxylaminu (1,30 g, 18,7 mmolů), octan sodný (1,50 g, 19,4 mmolů) a směs ethanol-voda (80:20, 15 ml) byly míchány při teplotě okolí po dobu 0,4 hodin. Aldehyd (Příklad 76, krok 3) (3,07 g, 9,0 mmolů) byl rozpuštěn v roztoku ethanol-voda (4:1, 25 ml) a přidán do této směsi a míchán při teplotě 100 °C po dobu 1 hodiny. Reakce byla filtrován za horka a filtrát byl ponechána zchladnout na teplotu okolí. Oranžový pevná látka, která krystalizovala ve filtrátu, byl izolována vakuovou filtrací. Pevná látka byla rozpuštěna v ethylacetátu a roztok byl promýván vodou, solankou, sušen nad MgSO4 a koncentrován ve vakuu. Výsledná pevná látka byla rekrystalizována ze směsi ethylacetát-hexan, čímž se získal oxim ve formě snědého prášku (1,50 g, 47 %).
Teplota tání 186,6-187,6 °C.
XH NMR (aceton-dg/300 MHz) 10,87 (s, 1H) , 8,34 (s, 1H) ,
7,90 (s, 1H) , 7,77 (d, 1H, J = 2,6 Hz), 7,60 (d, 1H, J =
2,6 Hz) , 6,02 (q, 1H, J = 7,1 Hz) , 4,35 (m, 2H) , 1,34 (t, 3H, J = 7,0 Hz) .
Krok 2. Příprava ethyl-6-chlor-8-kyano-2-trifluormethyl-2H- l-benzopyran-3-karboxylátu.
Oxim z kroku 1 (0,61 g, 1,7 mmolů) a acetanhydrid (6 ml) byly míchány při teplotě 140 °C po dobu 6,3 hodin. Reakční směs byla vlita do vody, extrahována ethylacetátem, promývána nasyceným NaHCOa, solankou, sušena nad MgSO4 a koncentrována ve vakuu pro získání hnědého oleje (1,09 g). Olej byl čištěn mžikovou chromatografii (10:1; hexany:
- 246 :
ethylacetát), čímž se získala po koncentraci sloučenina z názvu ve formě bílé pevné látky (0,51 g, 88 %).
Teplota tání 114,6-115,6 °C.
XH NMR (CDCl3/300 MHz) 7,65 (s, 1H) , 7,53 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 7,44 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 5,87 (q, 1H, J = 6,4 Hz), 4,36 (m, 2H), 1,37 (t, 3H, J = 6,5 Hz).
Krok 3. Příprava 6-chlor-8-kyano-2-(trifluormethyl)-2H1-benzopyran-3-karboxylové kyseliny.
Ester z kroku 2 (0,51 g 1,5 mmolů) byl rozpuštěn v THF (5 ml) a ethanolu (5 ml), zpracován 2,5N hydroxidem sodným (1,2 ml, 3,0 mmolů) a míchán při teplotě okolí po dobu 1,5 hodin. Reakční směs byla koncentrována ve vakuu, okyselena 3N HC1, extrahována ethylacetátem, promývána vodou,
solankou, sušena nad MgSO4, koncentrována ve vakuu a
rekrystalizován ze směsi diethylether/hexan pro získání
bílého prášku (0,10 g, 21 %) ·
Teplota tání 238,1-239,7 0 C.
1H NMR (aceton-d6/300 MHz) 7,97 (s, 1H) , 7,92 (d, 1H, J =
2,4 Hz), 7,89 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 6,14 (q, 1H, J = 6,6
Hz) .
FABLRMS m/z 302 (M-H).
ESHRMS m/z 301,9819 (M-H, vypočteno 301,9832).
Analýza: vypočteno pro Ci 2H5CIF3NO3: C, 47,47; H, 1,66; N,
4,61.
Nalezeno: C, 47,41; H, 1,70; N, 4,55.
Příklad 108 « ·
- 247
6-chlor-8-[(hydroxyimino)methyl]-2-(trifluormethyl)-2H- l-benzopyran-3-karboxylová kyselina
2H-l-benzopyran-3-karboxylová kyselina byla připravena z ethylesteru (Příklad 107, krok 2) způsobem podobným způsobu popsanému v Příkladu 1, krok 2.
Teplota tání 246,9-247,9 °C.
NMR (aceton-d6/300 MHz) 10,90 (brs, 1H) , B. 35 (s, 1H) , 7,92 (s, 1H) , 7,78 (d, 1H, J = 2,6 Hz), 7,61 (d, 1H, J =
2,6 Hz), 5,98 (q, 1H, J = 7,0 Hz).
FABLRMS m/z 320 (M-H).
ESHRMS m/z 319,9959 (M-H, vypočteno 319,9937).
Analýza: vypočteno pro Ci2H7C1F3NO4 : C, 44,81; H, 2,19; N, 4,35.
Nalezeno: C, 44,92; H, 2,25; N, 4,26.
Příklad 109
6-chlor-8-(hydroxymethyl)-2-(trifluormethyl)-2H• ·
- 248 -
1-benzopyran-3-karboxylové kyselina
2H-l-benzopyran-3-karboxylová kyselina byla připravena způsobem podobným způsobu popsanému v Příkladu 80 za použití karboxylové kyselina (Příklad 76, krok 4) jako výchozího materiálu.
Teplota tání 174,6-178,9 °C.
XH NMR (aceton-dg/300 MHz) 7,90 (s, 1H) , 7,57 (d, 1H, J =
2,6 Hz), 7,47 (d, 1H, J = 2,6 Hz), 5,87 (q, 1H, J = 7,0 Hz), 4,70 (s, 2H).
FABLRMS m/z 309 (Μ + H).
ESHRMS m/z 306,9981 (M-H, vypočteno 306,9985).
Analýza: vypočteno pro C12H8C1F3O3 (3,81 % hmot. H2O) : C,
47,37; H, 3,08.
Nalezeno: C, 47,33; H, 2,82.
Příklad 110
8- (lH-benzimidazol-2-yl)-6-chlor-2-(trifluormethyl) -2H-
1- benzopyran-3-karboxylové kyselina
Krok 1. Příprava ethyl-8-(lH-benzimidazol-2-yl)-6-chlor-
2- (trifluormethyl)-2H-l-benzopyran-3-karboxylátu.
249
Roztok aldehydu (Příklad 76, krok 3) (0,33 g, 0,99 mmolů) a
1,2-fenylendiaminu (0,11 g, 1,02 mmolů) v nitrobenzenu (20 ml) byl zahříván na teplotu 150 °C po dobu 1,8 hodin. Reakční směs byla extrahována ethylacetátem, promývána solankou, sušena nad MgSO4 a koncentrována ve vakuu a čištěna mžikovou chromatografii přes silikagel (se směsí 1:9 ethylacetát/hexan jako vymývací rozpouštědlo) pro získání esteru ve formě hnědé pevné látky (0,18 g, 43 %), která byla používána v následujícím kroku bez dalšího čištění.
Krok 2. Příprava 8-(lH-enzimidazol-2-yl)-6-chlor2-trifluormethyl-2H-l-benzopyran-3-karboxylové kyseliny.
Ester z kroku 1 (0,18 g 1,5 mmolů) byl rozpuštěn v THF (5 ml) a ethanolu (5 ml), zpracován 2,5 N hydroxidem sodným (2,6 ml, 6,5 mmolů) a míchán při teplotě okolí po dobu 1,7 hodin. Reakční směs byla koncentrována ve vakuu, okyselena 3 N HC1, filtrována a rekrystalizována ze směsi ethanolvoda pro získání snědé pevné látky (0,09 g, 52 %).
Teplota tání >300 °C.
1H NMR (aceton-dg/300MHz) 8,59 (d, 1H, J = 2,6 Hz), 8,03 (s, 1H) , 7,73 (d, 1H, J = 2,6 Hz), 7,67 (brs, 2H) , 7,28 (m, 2H) , 6,13 (q, 1H, J = 6,8 Hz).
FABLRMS m/z 395 (M-H (37C1) ) .
ESHRMS m/z 393,0262 (M-H, vypočteno 393,0254).
Analýza: vypočteno pro C18H10CIF3N2O3 (2,88 % hmot. H2O) : C, 53,19; H, 2,80; N, 6,89.
Nalezeno: C, 53,22; H, 2,90; N, 6,80.
Příklad 111 ·
- 250 -
7-(1,1-dimethylethyl)-2-(pentafluorethyl)-2H-l-benzopyran-
3-karboxylová kyselina
Krok 1. Příprava ethyl-3-hydroxy4,4,5,5,5-pentafluorpentanoátu.
Roztok ethyl-4,4,5,5,5-pentafluor-3-oxo-pentanoátu (41,32 g, 0,18 molů) v diethyletheru (70 ml) byl ochlazen na teplotu 0 °C a zpracován NaHB4 (7,09 g, 0,19 molů). Reakční směs byla ponechána zahřát se na teplotu okolí a byla míchána po dobu 2 hodin před ukončením reakce pomocí 1 N HCl (200 ml) . Vrstvy byly separovány a vodná vrstva byla extrahována diethyletherem. Zkombinované organické vrstvy byly promývány 1 N HCl, solankou, sušeny nad MgSO4 a koncentrovány ve vakuu pro získání hydroxy esteru ve formě čirého oleje (46, 40 g) , který byl používán v následujícím kroku bez dalšího čištění.
Krok 2. Příprava ethyl-4,4,5,5,5-pentafluor-2-pentenoátu.
Hydroxy ester z kroku 1 (46,40 g, 0,18 molů) byl míchán při teplotě 120 °C s P2O5 (25, 59 g, 0,09 molů) po dobu 2,6 hodin a potom vakuově destilována (95 torr, 45-64 °C) pro získání esteru ve formě čirého oleje (13,70 g, 35 %) :
XH NMR (CDCI3/3OO MHz) 6,78 (m, 1H), 6,57 (dt, 1H, J = 15,9 • ·
- 251 -
Hz 2,0 Hz), 4,30 (q, 2H, J = 7,3 Hz), 1,34 (t, 3H, J = 7,1 Hz) .
Krok 3. Příprava ethyl-7-(1,1-dimethylethyl)-
2-(pentafluorethyl)-2H-l-benzopyran-3-karboxylátu.
Směs 4-terc.-butylsalicylaldehydu z Přikladu 8, krok 1 (1,15 g, 6,4 mmolů) a ethylesteru z kroku 2 (1,59 g, 7,3 mmolů) byla rozpuštěna v bezvodém DMF (4 ml) . Za mícháni byl přidán K2CO3 (1,10 g, 9,0 mmolů), což vedlo k tomu, že se reakční směs stala sytě červenou. Reakční směs byla míchána při teplotě okolí po dobu 100 hodin, okyselena 3 N HC1, zředěna ethylacetátem a promývána nasyceným roztokem NaHCO3, solankou, sušena nad MgSCů, filtrován a koncentrován ve vakuu, čímž se získal hnědý olej. Tento olej byl čištěn mžikovou chromatografií přes silikagel, vymývajíce směsí 10 % ethylacetát/hexany pro získání žlutého oleje (1,2 g, 70 %):
XH NMR (CDCl3/300 MHz) 7,76 (s, 1H), 7,14 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 7,04 (dd, 1H, J = 8,1 Hz 1,8 Hz) , 6,94 (s, 1H) , 5,92 (dd, 1H, J = 22,4 Hz 3,0 Hz), 4,32 (m, 2H), 1,35 (t, 3H, J = 7,2 Hz) , 1,30 (s, 9H).
Krok 4. Příprava 7-(1,1-dimethylethyl)-2-(pentafluorethyl)2H-l-benzopyran-3-karboxylové kyseliny.
Ester z kroku 3 (1,58 g 4,20 mmolů) byl rozpuštěn v THF (3 ml) a ethanolu (3 ml), zpracován 2,5 N hydroxidem sodným (2 ml, 5 mmolů) a míchán při teplotě okolí po dobu 23,3 hodin. Reakční směs byla koncentrována ve vakuu, okyselena 3 N HC1, čímž se získala suspenze. Pevná látka byla izolována
- 252 -
filtraci a byla rekrystalizována ze směsi ethanol-voda, což dalo žlutou pevnou látku (0,76 g, 52 %).
Teplota tání 171,0-173,5 °C.
XH NMR (aceton-dg/300 MHz) 7,93 (s, 1H) ; 7,39 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 7,18 (dd, 1H, J = 8,1 Hz 1,8 Hz), 7,02 (s, 1H) , 6,01 (dd, 1H, J = 23,1 Hz 3,2 Hz), 1,32 (s, 9 H).
FABLRMS m/z 351 (Μ + H).
EIHRMS m/z 350,0945 (M+, vypočteno 350,0941).
Analýza: vypočteno pro C16H15F5O3: C, 54,86; H, 4,32. Nalezeno: C, 54,88; H, 4,32.
Příklad 112
6-chlor-8-(methoxymethyl)-2-(trifluormethyl)-2H-
1- benzopyran-3-karboxylová kyselina
Krok 1. Příprava ethyl-6-chlor-8-(hydroxymethyl)-
2- (trifluormethyl)-2H-l-benzopyran-3-karboxylátu.
Suspenze aldehydu (Příklad 75, krok 1) (4,78 g, 14,3 mmolů) byla ochlazen na teplotu 0 °C a zpracována NaBH4 (0,33 g, 4,8 mmolů). Roztok byl míchán po dobu 10 minut a potom byla reakce zastavena 3N HC1, extrahována ethylacetátem, promývána nasyceným NaHCCh, solankou, sušena nad MgSO4 a koncentrována ve vakuu pro získání hnědé pevné látky, která • ·
- 253
byla filtrována přes vrstvu silikagelu pro získáni alkoholu ve formě hnědé pevné látky (3,60 g, 75 %).
NMR (CDCl3/300 MHz) 7,66 (s, 1H) , 7,41 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 7,17 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 5,75 (q, 1H, J = 6,8 Hz), 4,71 (s, 2H), 4,33 (m, 2H), 1,85 (brs, 1H), 1,36 (t, 3H, J = 7,1) .
Tato pevná látka byl používán v následujícím kroku bez dalšího čištění.
Krok 2. Příprava ethyl-6-chlor-8-(methoxymethyl)-
2-(trifluormethyl)-2H-l-benzopyran-3-karboxylátu.
Alkohol z kroku 1 (0,44 g, 1,3 mmolů), triflát stříbrný (0,36 g, 1,4 mmolů) a 2,6-di-terc.-butylpyridin (0,37 g, 1,9 mmolů) byly rozpuštěny v methylenchloridu (3 ml) ochlazeném na 0 °C a zpracován methyljodidem (0,40 g, 2,8 mmolů). Reakční směs byla ponechán zahřát se a byla míchána při teplotě okolí po dobu 4,6 hodin. Reakční směs byla filtrována přes křemelinu a filtrát byl promýván 3N HC1, nasyceným NaHCO3, solankou, sušen nad MgSO4 a koncentrován ve vakuu, čímž se získal hnědý olej. Tento olej byl čištěn mžikovou chromatografií přes silikagel, vymývajíce směsí 10 % ethylacetát-hexany pro získání substituovaného 2H-
1-benzopyranu (0,19 g, 41 %) ve formě bílé olejovité pevné látky vhodné.
ESHRMS m/z 321,0141 (M-H, vypočteno 321,0141).
Analýza: vypočteno pro C13H10CIF3O4: C, 48,39; H, 3,12. Nalezeno: C, 48,45; H, 3,11.
Příklad 113
- 254 -
6-chlor-8-(benzyloxymethyl)-2-(trifluormethyl)-2H1-benzopyran-3-karboxylová kyselina
2H-l-benzopyran-3-karboxylová kyselina byla připravena způsobem podobným způsobu popsanému v Příkladu 112.
Teplota tání 133,8-135,4 °C.
XH NMR (aceton-d6/300 MHz) 7,90 (s, 1H) , 7,54 (d, 1H, J = 2,6), 7,51 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 7,42 (m, 5H), 5,91 (q, 1H, J = 7,1 Hz), 4,68 (s, 2H), 4,63 (s, 2H).
FABLRMS m/z 399 (Μ + H).
ESHRMS m/z 397,0454 (M-H, vypočteno 397,0461).
Analýza: vypočteno pro C19H13CIF3O4: C, 57,23; H, 3,54; Cl, 8,89.
Nalezeno: C, 57,34; H, 3,63; Cl, 8,77.
Příklad 114
6-chlor-8-ethenyl-2-(trifluormethyl)-2H-l-benzopyran-
3-karboxylová kyselina • ·
- 255
Krok 1. Příprava ethenyl-6-chlor-8-ethenyl-
2-(trifluormethyl)-2H-l-benzopyran-3-karboxylátu.
V 100 ml kulaté baňce pod N2 byl rozpuštěn ethyl-8-brom6-chlor-2-trifluormethyl-2H-benzopyran-3-karboxylát (Příklad 74, krok 1) (2,21 g, 5,73 mmolů) v toluenu (30 ml bezvodého reagentu).
Tetrakis(trifenylfosfin)paládium(O) (0,132 g, 0,115 mmolů) bylo přidáno následováno tributylethenylcínanem (2,0 g, 6,31 mmolů). Výsledný roztok byl zahříván na teplotu zpětného toku po dobu 5 hodin. Reakční směs byla ponechána zchladnout na teplotu okolí, byla vlita do 50 ml 20 % roztoku fluoridu amonného a míchána po dobu jedné hodiny. Byl přidán diethylether (100 ml) a směs byla promývána vodou (2 x 50 ml) . Organická fáze byla sušena nad MgSO4, filtrována a odpařena což dalo žlutý olej. Surový materiál byl čištěn mžikovou chromatografií (0,5 % ethylacetát v hexanech) pro získání esteru ve formě žluté pevné látky (0,86 g. 45 %).
Teplota tání 75,9-77,2 °C.
XH NMR (CDCI3/3OO MHz) 7,64 (s, 1H), 7,45 (d, 1H, J = 2,5
Hz) , 7,12 (d, 1H, J = 2,6 Hz) , 6,92 (dd, 1H, J = 17,7 Hz,
11, 3 Hz) , 5,81 (d , 1H , J = 17,7 Hz), 5,76 (q, ih, J = 6, 8
Hz) , 5,41 (d, 2H, J = 11,1 Hz) , 4,36-4,29 (m, 2Η), 1,36 (t,
3H, J = 7,3 Hz).
FABLRMS m/z 350,1 (M+NH4 +) .
ESHRMS m/z 350,0796 (M+NH4 +, vypočteno 350,0771).
3,94 .
Analýza: vypočteno pro Ci5Hi2C1F3O3 + 4,07 H2O: C, 51,95; H,
Nalezeno: C, 51,67; H, 3,69.
Krok 2. Příprava 6-chlor-8-ethenyl-2-(trifluormethyl)-2H- l-benzopyran-3-karboxylové kyseliny.
Ester (krok 1) (0,350 g, 1,05 mmolů) byl rozpuštěn v roztoku THF:ethanol:voda (7:2:1; 10 ml), byl zpracován hydroxidem sodným (0,46 ml, 1,05 mmol 2,5 N roztoku) a míchán při teplotě okolí po dobu 18 hodin. Rozpouštědlo bylo odstraněno ve vakuu a residuum bylo rozpuštěno ve vodě (10 ml) . Byl přidán diethylether (10 ml) a směs byla okyselena koncentrovaným HC1. Vrstvy byly separovány a vodná fáze byla extrahována diethyletherem (2 x 10 ml) . Organické fáze byly zkombinovány, sušeny nad MgSO4, filtrovány a odpařeny což dalo žlutou pevnou látku, která byla rekrystalizována ve směsi diethylether-hexan pro získání sloučeniny z názvu ve formě žluté pevné látky (0,288 g, 90 %) .
Teplota tání 183,2-185,8 °C.
XH NMR (CDCI3/3OO MHz) 7,77 (s, 1H) , 7,49 (d, 1H, J = 2,2
Hz), 7,16 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 6,93 (dd, 1H, J = 11,3, 17,7 Hz), 5,82 (d, 1H, J = 17,7 Hz), 5,74 (q, 1H, J = 6,9 Hz), 5,43 (d, 1H, J = 11,1 Hz).
FABLRMS m/z 303 (M-H).
ESHRMS m/z 303,0014 (M-H, vypočteno 303,003582).
Analýza: vypočteno pro C13H8C1F3O3 + 1,58 H2O: C, 50,44; H,
2,78.
Nalezeno: C, 50,42; H, 2,65.
Příklad 115
- 257
6-chlor-8-ethinyl-2-(trifluormethyl)-2H-l-benzopyran-
3-karboxylová kyselina
2H-l-benzopyran-3-karboxylová kyselina byla připravena způsobem podobným způsobu popsanému v Příkladu 119.
Teplota tání 186,2-189,0 °C.
XH NMR (aceton-dg/300 MHz) 7,87 (s, 1H) , 7,60 (d, 1H, J =
2,4 Hz) , 7,51 (d, 1H, J = 2,4 Hz) , 5,95 (q, 1H, J = 7,0 Hz), 4,02 (s, 1H).
FABLRMS m/z 301 (M-H). ESHRMS m/z 300,9875 (M-H, vypočteno 300,9879).
Analýza: vypočteno pro C13H6CIF3O3: C, 51,59; H, 2,00; Cl, 11,71.
Nalezeno: C, 51,26; H, 2,06; Cl, 11,40.
Příklad 116
6-chlor-8-(2-thienyl)-2-(trifluormethyl)-2H-l-benzopyran• t • ·
258
3-karboxylová kyselina
2H-l-benzopyran-3-karboxylová kyselina byla připravena způsobem podobným způsobu popsanému v Příkladu 114.
Teplota tání 257,5-258,8 °C.
XH NMR (aceton-d6/300 MHz) 7,91 (s, 1H) , 7,79 (d, 1H, J =
2,4 Hz), 7,74-7,72 (m, 1H), 7,62-7,61 (m, 1H), 7,51 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 7,19-7,16 (m, 1H), 6,04 (q, 1H, J = 7,1 Hz). FABLRMS m/z 359 (M-H).
ESHRMS m/z 358,9747 (M-H, vypočteno 358,9756).
Analýza: vypočteno pro C15H8CIF3O3S: C, 49,94; H, 2,24; Cl, 9,83; S, 8,89.
Nalezeno: C, 50,26; H, 2,45; Cl, 9,72; S, 9,00.
Příklad 117
6-chlor-8-(2-furanyl)-2-(trifluormethyl)-2H-l-benzopyran3-karboxylová kyselina
2H-l-benzopyran-3-karboxylová kyselina byla připravena způsobem podobným způsobu popsanému v Příkladu 114.
Teplota tání 171,5-173,3 °C.
XH NMR (aceton-d6/300 MHz) 7,93 (s, 1H) , 7,82 (d, 1H, J =
2,6 Hz), 7,72-7,71 (m, 1H) , 7,50 (d, 1H, J = 2,6 Hz), 7,16 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 6,65-6, 63 (m, 1H) , 6,11 (q, 1H, J = « ·
- 259
7,1 Hz).
FABLRMS m/z 343 (M-H).
ESHRMS m/z 342,9995 (M-H, vypočteno 342,9985).
Analýza: vypočteno pro C15H8CIF3O4+ 1,31 % H20: C, 51,59; H, 2,46; Cl, 10,15.
Nalezeno: C, 51,57; H, 2,33; Cl, 10,14.
Příklad 118
Cl
II
6-chlor-8-(5-chlor-l-pentinyl)-2-(trifluormethyl)-2H-
1- benzopyran-3-karboxylová kyselina
Krok 1. Příprava ethyl-6-chlor-4-(5-chlor-l-pentinyl)-
2- (trifluormethyl)-2H-l-benzopyran-3-karboxylátu.
Ethyl-6-chlor-8-j od-2-trifluormethyl-2H-l-benzopyran-
3- karboxylát (Příklad 73, krok 2) (1,50 g, 3,47 mmolů), tetrakis-(trifenylfosfin)paládium(O) (0,2 g, 0,174 mmolů), jodid měďný (0,066 g, 0,347 mmolů) a triethylamine (1,05 g,
10,4 mmolů) byly rozpuštěny v toluenu (50 ml). Nálevkou byl přidán 5-chlor-l-pentin (0,53 g, 5,20 mmolů) a směs byla míchána po dobu 18 hodin při teplotě okolí. Reakčni směs
- 260
byla zředěna diethyletherem (50 ml), extrahovaná 0,5 N HC1 (2 x 25 ml) a vodou (2 x 25 ml). Organická fáze byla sušena nad MgSO4, filtrována a odpařena, což dalo oranžový olej . Surový materiál byl čištěn mžikovou chromatografii v 2 % ethylacetátu v hexanu. Rekrystalizace z hexanu přinesla ester ve formě bílé pevné látky (0,96 g, 68 %).
Teplota tam 84,8-85,9 C.
XH NMR (CDCl3/300 MHz) 7,61 Hz) , 7,14 (d, 1H, J = 2, 6
4,37-4,29 (m, 2H), 3,75 (t, =6,7 Hz), 2,11-2,03 (m, 2H FABLRMS m/z 424,1 (M+NH4 +) . ESHRMS m/z 424,0694 (M+NH4 +, Analýza: Vypočteno po dobu , Cl, 17,41.
Nalezeno: C, 53,02; H, 3,90 (s, 1H) , 7,33 (d, 1H, J = 2, 6
Hz), 5,79 (q, 1H, J = 6,7 Hz),
2H, J = 6,7 Hz), 2,67 (t, 2H, J ), 1,35 (t, 3H, J = 7,2 Hz).
vypočteno 424,0694).
C19H15C12F3O3: C, 53,09; H, 3,71;
Cl, 17,63.
Krok 2. Příprava 6-chlor-8-(5-chlor-l-pentinyl)-
2-(trifluormethyl)-2H-l-benzopyran-3-karboxylové kyseliny.
mmolů) byl rozpuštěn ve směsi ml) .
Po bylo (10
1,23 dobu
Poté byl zpracován N roztoku) a Rozpouštědlo vodě (10 ml) .
okyselena separována a (2 x 10 ml) . filtrovány a která byla získání mmol 2,5 hodin.
rozpuštěno ve ml) a směs byla
Ester (krok 1) (0,500 g, 1,23
THF-ethanol-voda(7:2:1; 10 hydroxidem sodným (0,49 ml, míchán při teplotě okolí bylo odpařeno a residuum Byl přidán diethylether koncentrovaným HC1. Organická vrstva byla vodná fáze byla extrahována diethyletherem Spojené extrakty byly sušeny nad MgSO4, odpařeny, což dalo žlutou pevnou látku, rekrystalizována ve směsi diethylether-hexan pro
261
sloučeniny z názvu ve formě žluté pevné látky (0,371 g, 80 %) ·
Teplota táni 154,4-156,4 °C.
XH NMR (aceton-dg/300 MHz) 7,88 (s, 1H) , 7,53 (d, 1H, J =
2,4 Hz) , 7,44 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 5,94 (q, 1H. J = 7,1
Hz) , 3,83 (t, 2H, J = 6,5 Hz) , 2,68 (t, 2H, J = 6,8 Hz),
2,12 -2,04 (m, 2H) .
ESLRMS m/z 377 (M-H).
ESHRMS m/z 376,9930 (M-H, vypočteno 376,9959).
Analýza: vypočteno pro C16H11CI2F3O3+ 1,18 % H2O: C, 50,08;
H, 3,02; Cl, 18,48.
Nalezeno: C, 50,11; H, 2,73; Cl, 18,28.
Příklad 119
6-chlor-8-(1-pentinyl)-2-(trifluormethyl)-2H-l-benzopyran-
3-karboxylová kyselina
2H-l-benzopyran-3-karboxylová kyselina byla připravena způsobem podobným způsobu popsanému v Příkladu 118.
Teplota tání 168,1-171,2 °C.
XH NMR (CDC13/300 MHz) 7,75 (s, 1H) , 7,37 (d, 1H, J = 2,6
Hz), 7,15 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 5,77 (1, 1H, J =
6,7 Hz), • · • · · ·
- 262 2,44 (t, 2H, J = 6,9 Hz), 1,68-1,61 (m, 2H), 1,07 (t, 3H, J = 7,25 Hz.
FABLRMS m/z 345 (Μ + H).
ESHRMS m/z 343,0373 (M-H, vypočteno 343,0349).
Analýza: vypočteno pro C16H12CIF3O3 + 0,69 H2O: C, 55,36; H, 3,56.
Nalezeno: C, 55,21; H, 3,62.
Přiklad 120
6-chlor-8-(fenylethinyl)-2-(trifluormethyl)-2H1-benzopyran-3-karboxylová kyselina
2H-l-benzopyran-3-karboxylová kyselina byla připravena způsobem podobným způsobu popsanému v Příkladu 118.
Teplota tání 190,1-192,1 °C.
XH NMR (CDCI3/3OO MHz) 7,92 (s, 1H) , 7,61-7,57 (m, 4H) ,
7,47-7,44 (m, 3H), 6,01 (q, 1H, J = 7,0 Hz).
ESHRMS m/z 377 (M-H).
ESHRMS m/z 377,0167 (M-H, vypočteno 377,0192).
Analýza: vypočteno pro C19H10CIF3O3: C, 60,26; H, 2,66; Cl, 9, 36.
Nalezeno: C, 60,09; H, 2,73; Cl, 9,09.
263
Přiklad 121
6-chlor-8-(3,3-dimethyl-l-butinyl)-2-(trifluormethyl)-2H- l-benzopyran-3-karboxylová kyselina
2H-l-benzopyran-3-karboxylová kyselina byla připravena způsobem podobným způsobu popsanému v Příkladu 118.
Teplota tání 218,3-222,4 °C.
XH NMR (aceton-d6/300 MHz) 7,87 (s, 1H) , 7,51 (d, 1H, J 2,4 Hz), 7,38 (d, 1H, J = 2,6 Hz), 5,92 (q, 1H, J = 6,9 Hz),
1,32 (s, 9H).
FABLRMS m/z 359 (Μ + H).
ESHRMS m/z 357,0490 (M-H, vypočteno 357,0505).
Analýza: vypočteno pro C17H14CIF3O3: C, 56, 92; H, 3,93; Cl, 9,88 .
Nalezeno: C. 56,63; H, 3,94; Cl, 10,03.
Příklad 122
264 • »· ·· · Λ · · • * · · ··· ···
Cl
6-chlor-8-[(4-chlorfenyl)ethinyl)-2-(trifluormethyl)-2H1-benzopyran-3-karboxylová kyselina
2H-l-benzopyran-3-karboxylová kyselina byla připravena způsobem podobným způsobu popsanému v Příkladu 118.
Teplota tání 210,4-211,4 °C.
XH NMR (CDCl3/300 MHz) 7,75 (s, 1H) , 7,48-7,43 (m, 3H) , 7,36 (s, 1H), 7,33 (s, 1H), 7,22 (d, 1H, J = 2,6 Hz), 5,82 (q, 1H, J = 6,6 Hz) .
FABHRMS m/z 411 (M-H).
ESHRMS m/2 410,9802 (M-H, vypočteno 410,980259).
Analýza: vypočteno pro C20H12CI2F3O3: C, 55, 23; H, 2,20; Cl, 17,16.
Nalezeno: C, 55,22; H, 2,07; Cl, 17,39.
Příklad 123
265
6-chlor-8-[(4-methoxyfenyl)ethinyl]-2-(trifluormethyl)-2H-
1-benzopyran-3-karboxylové kyselina
2H-l-benzopyran-3-karboxylová kyselina byla připravena způsobem podobným způsobu popsanému v Příkladu 118.
Teplota tání 217,7-218,7 °C.
XH NMR (CDCl3/300 MHz)- 7,75 (s, 1H) , 7,51-7,47 (m, 3H) ,
7,18 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 6,91-6,88 (m, 2H), 5,82 (1, 1H, J - 6,7 Hz).
ESLRMS m/z 407 (M-H).
ESHRMS m/z 407,0293 (M-H, vypočteno 407,0298).
Analýza: vypočteno pro C20H12CIF3O4: C, 58,77; H, 2,96; Cl, 8,67 .
Nalezeno: C, 58,68; H, 2,85; Cl, 9,15.
Příklad 124
Ό CF3 • · • ·
266
6-(fenylethinyl)-2-(trifluormethyl)-2H-l-benzopyran3-karboxylová kyselina
2H-l-benzopyran-3-karboxylová kyselina byla připravena způsobem podobným způsobu popsanému v Přikladu 118 použitím ethyl-6-jod-2-(trifluormethyl)-2H-l-benzopyran3-karboxylátu (Příklad 24, krok 3) jako výchozího materiálu.
Teplota tání 240,1-241,3 °C.
XH NMR (aceton-d6/300 MHz) 7,94 (s, 1H), 7,70-7,69 (m, 1H),
7,61-7,53 (m, 3H) , 7,44-7,41 (m, 3H), 7,10 (d, 1H, J = 7,1 Hz) .
ESHRMS m/z 343,0550 (M-H, vypočteno 343,0582).
Analýza: vypočteno pro C19H11F3O3: C, 66,29; H, 3,22. Nalezeno: C, 66,26; H, 3,29.
Příklad 125
6-chlor-8-(4-chlorfenyl)-2-(trifluormethyl)-2H1-benzopyran-3-karboxylová kyselina
Krok
1.
Příprava ethyl-6-chlor-8-(4-chlorfenyl)267
2- (trifluormethyl)-2H-l-benzopyran-3-karboxylátu.
Ethyl-6-chlor-8-jod-2-(trifluormethyl)-2H-l-benzopyran-
3- karboxylát (Přiklad 73, krok 2) (1,3 g, 3,02 mmolů) , uhličitan draselný (1,25 g, 9,06 mmolů), 4-chlorfenylborová kyselina (0,52 g, 3,33 mmolů) a tetrakis(trifenylfosfin)paládium(O) (0,174 g, 0,151 mmolů) byly přidány do toluenu (30 ml) a výsledný roztok byl zahříván na teplotu zpětného toku po dobu 18 hodin. Po ochlazení na teplotu okolí byla reakční směs vlita do ethylacetátu (50 ml). Roztok byl promýván 1 N HC1 (2 x 2 5 ml) , nasyceným vodným hydrogenuhličitanem sodným (2 x 25 ml) a vodou (2 x 25 ml). Organická fáze byla sušena nad MgSO4, filtrována a koncentrována ve vakuu, což dalo hnědý olej. Surový materiál byl čištěn mžikovou chromatografii použitím 1 % ethylacetátu v hexanu, čímž se získala bílá pevná látka. Rekrystalizace z hexanu poskytla ester ve formě bílé pevné látky (0,79 g, 64 %).
Teplota tání 114,2-115,9 °C.
XH NMR (CDCl3/300 MHz) 7,69 (s, 1H), 7,41 (s, 4H), 7,30 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 7,22 (d, 1H, J = 2,6 Hz), 5,70 (q, 1H, J = 6,9 Hz), 4,37-4,29 (m, 2H), 1,35 (t, 3H, J = 7,1 Hz). ESLRMS m/z 434 (M+NH4 +) .
FABHRMS m/z 434,0574 (M+NH4 +, vypočteno 434,0538).
Analýza: vypočteno pro Ci9H13C12F3O3: C, 54,70; H, 3,14; Cl, 17,00.
Nalezeno: C, 54,79; H, 3,18; Cl, 16,65.
Krok 2. Příprava 6-chlor-8-(4-chlorfenyl)2-(trifluormethyl)-2H-l-benzopyran-3-karboxylové kyseliny.
268
Ester z kroku 1 (0,500 g, 1,20 mmolů) byl rozpuštěn v roztoku THF:ethanol:voda (7:2:1; 10 ml), zpracován hydroxidem sodným (0,48 ml, 1,20 mmol 2,5 N roztoku) a míchán při teplotě okolí po dobu 18 hodin. Rozpouštědlo bylo odstraněno ve vakuu a residuum bylo rozpuštěno ve vodě (10 ml) . Byl přidán diethylether (10 ml) a směs byla okyselena koncentrovaným HC1. Organická vrstva byla separována a vodná fáze byla extrahována diethyletherem (2 x 10 ml) . Spojené extrakty byly sušeny nad MgSO4, filtrovány a odpařeny, což dalo bílou pevnou látku, která byla rekrystalizována ve směsi diethylether-hexan pro získání sloučeniny z názvu ve formě bílé pevné látky (0,40 g, 86 %).
Teplota tání 205,5-207,3 °C.
XH NMR (CDCl3/300 MHz) 7,81 (s, 1H), 7,42 (s, 4H), 7,34 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 7,25 (s, 1H), 5,69 (q, 1H, J = 6,8 Hz). FABLRMS m/z 387 (M-H).
ESHRMS m/z 386,9788 (M-H, vypočteno 386,980259).
Analýza: vypočteno pro C17H9CI2F3O3: C, 52,47; H, 2,33; Cl, 18,22.
Nalezeno: C, 52,38; H, 2,47; Cl, 18,20.
Příklad 126
Cl
och3 co2h cf3 • ·
- 269
6-chlor-8-(3-methoxyfenyl)-2-(trifluormethyl)-2H-
1- benzopyran-3-karboxylové kyselina
Krok 1. Příprava ethyl-6-chlor-8-(3-methoxyfenyl)-
2- (trifluormethyl)-2H-l-benzopyran-3-karboxylátu.
V 100 ml kulaté baňce a pod dusíkem byly ethyl-6-chlor8-jod-2-(trifluormethyl)-2H-l-benzopyran-3-karboxylát (Příklad 73, krok 2) (1,00 g, 2,31 mmolů) a
3- methoxyfenylborová kyselina (0,369 g, 2,43 mmolů) rozpuštěny v 1-propanolu (50 ml) . Směs byla míchána při teplotě okolí po dobu 0,5 hodin, což umožnilo, aby se pevné látky rozpustily. Výsledný roztok byl zpracován octanem paladnatým (0,016 g, 0,0693 mmolů), trifenylfosfinem (0,055 g, 0,208 mmolů), uhličitanem sodným (0,294 g, 2,77 mmolů) a deionizovanou vodou (10 ml). Reakční směs byla zahřívána na teplotu zpětného toku po dobu 3 hodin. Po ochlazení na teplotu okolí směs byla extrahována ethylacetátem (1 x 150 ml, 2 x 25 ml). Zkombinované organické fáze byly promývány nasyceným vodným NaHCCL (50 ml) a solankou (2 x 50 ml), sušeny nad MgSO4, filtrovány a koncentrovány ve vakuu, což dalo žlutý olej. Surový materiál byl čištěn mžikovou chromatografii v 0,5 % ethylacetátu hexanu, čímž se získala bílá pevná látka. Pevná látka byla rekrystalizována z hexanu, čímž se získal požadovaný ester ve formě bílé pevné látky (0,60 g, 63 %).
Teplota tání 93,7-95,1 °C.
XH NMR (CDCl3/300 MHz) 7,69 (s, 1H) , 7,35-7,32 (m, 2H) ,
7,22 (d, 1H, J = 2,6 Hz), 7,05-7,03 (m, 2H), 6,96-6,93 (m, 1H) , 5,72 (q, 1H, J = 6,7 Hz), 4,34-4,31 (m, 2H), 1,35 (t, 3H, J = 7,1 Hz).
270
FABLRMS m/z 413 (Μ + H) .
ESHRMS m/z 413,0765 (Μ + H, vypočteno 413,076797).
Analýza: Vypočteno pro C2OH16CIF3O4: C, 58,19; H, 3,91; Cl, 8,59.
Nalezeno: C, 58,33; H, 4,10; Cl, 8,61.
Krok 2. Příprava 6-chlor-8-(3-methoxyfenyl)2-(trifluormethyl)-2H-l-benzopyran-3-karboxylové kyseliny.
Ester z kroku 1 (0,300 g, 0,727 mmolů) byl rozpuštěn ve směsi THF-ethanol-voda (7:2:1, 10 ml). Poté byl zpracován hydroxidem sodným (0,29 ml 2,5 N roztok, 0,727 mmolů) a míchán při teplotě okolí po dobu 18 hodin. Rozpouštědlo bylo odpařeno a residuum bylo rozpuštěno ve vodě (10 ml) . Byl přidán ether (10 ml), následovaný několika kapkami koncentrovaného HCI. Etherová vrstva byla separována a vodná fáze byla extrahována etherem (2 x 10 ml) . Etherové extrakty byly zkombinovány, sušeny nad MgSO4, filtrovány a koncentrovány za vakua, což dalo bílou pevnou látku, která byla rekrystalizována ve směsi diethylether-hexan pro získání sloučeniny z názvu ve formě bílé pevné látky (0,23 g, 81 %) .
Teplota tání 173,1-177,4 °C.
XH NMR (CDCI3/3OO MHz) 7,81 (s, 1H) , 7,39-7,37 (m, 2H) ,
7,05-7,04 (m, 2H) , 6, 97-6, 94 (m, 1H) , 5,71 (q, 1H, J = 6,7
Hz), 3,85 (s, 3H).
ESHRMS m/a 383,0278 (M-H, vypočteno 383,029796).
Analýza: vypočteno pro Ci8Hi2ClF3O4: C, 56,20; H, 3,14; Cl, 9,21.
Nalezeno: C, 55,90; H, 3,11; Cl, 9,48.
271
Přiklad 127
6-chlor-8-[(4-methylthio)fenyl]-2-(trifluormethyl)-2Hl-benzopyran-3-karboxylová kyselina
2H-l-benzopyran-3-karboxylová kyselina byla připravena způsobem podobným způsobu popsanému v Příkladu 126.
Teplota tání 211,4 - 212,5 °C.
XH NMR (aceton-d6/300 MHz) 7,94 (s, 1H) , 7,57 (d, 1H, J =
2,6 Hz), 7,53-7,50 (m, 2H) , 7,45 (d, 1H, J = 2,6 Hz), 7,39-7,36 (m, 2H), 5,87 (q, 1H, J = 7,1 Hz), 2,55 (s, 3H). ESHRMS m/z 399,0051 (M-H, vypočteno 399,0069).
Analýza: vypočteno pro C18H12CIF3O3S: C, 53, 94; H, 3,02; Cl, 8,84; S, 8,00.
Nalezeno: C, 53,86; H, 2,82; Cl, 8,91; S, 8,21.
Příklad 128
SO2CH3
272
4« 4 4 4 444 • 4 · · · 44 • · ···· 44 • · 4 4 4 44
444·· »4 444«
6-chlor-8-[(4-methylsulfonyl)fenyl]-2-(trifluormethyl)-2H1-benzopyran-3-karboxylová kyselina
Krok 1. Příprava ethyl-6-chlor-8-[(4-methyl-sulfonyl)fenyl]-2-(trifluormethyl)-2H-l-benzopyran-3-karboxylátu.
Oxone™ (1,44 g, 2,34 mmolů) byl rozpuštěn v H2O (10 ml) a potom ochlazen na teplotu 5 °C. Do reakční směsi byl pomalu přidán roztok ethyl-6-chlor-8-[(4-methylthio)fenyl]2-(trifluormethyl)-2H-l-benzopyran-3-karboxylát 127, ethylester) (0,5 g, 1,17 mmolů) v methanolu roztok byl míchán při teplotě okolí po dobu
Methanol byl potom odstraněn ve vakuu. Zbývající roztok byl extrahován (Přiklad (20 ml) a hodin.
organické odpařeny, byla sulfonu methylenchloridem (2 x 50 ml) . Zkombinované vrstvy byly sušeny nad což dalo žlutou
Teplota XH NMR
2H, J rekrystalizována ve : ve formě bílé pevné tání 139,2-146,2 °C.
(CDCl3/300 MHz) = 2,4
Hz), 7,28
6,9
Hz) ,
4,35-4,32 = 7,2
FABLRMS m/z pevnou směsi látky
MgSO4, filtrovány a látku. Tato pevná látka pro získání %) · ether-hexan (0,46 g, 84
8,03(s, 1H), 8,00 (s,
1H, J = 2,6 Hz) ,
7,70 (d, (d, (m,
467 (M+Li).
ESHRMS m/z 478,0707 (M+NH
Analýza: vypočteno pro
7,69.
Nalezeno: C, 52,17; H,
Krok 2. Příprava
5,71
1,35 (q, 1H, J (t, 3H, J 4 +, vypočteno 478,070281).
C20Hi6ClF3O5S: C, 52,12; H, 3,50;
3,36; Cl, 7,77.
Cl,
6-chlor-8-[(4-methylsulfonyl)fenyl]2-(trifluormethyl)-2H-l-benzopyran-3-karboxylové kyseliny.
273 • · · · ·
Sulfon z kroku 1 (0,300 g, 0,651 mmolů) byl rozpuštěn v roztoku THF:ethanol:voda (7:2:1; 10 ml). Poté byl zpracován hydroxidem sodným (0,26 ml, 0,651 mmol 2,5 N roztoku) a míchán při teplotě okolí po dobu 18 hodin. Rozpouštědlo bylo odstraněno ve vakuu a residuum bylo rozpuštěno ve vodě (10 ml). Byl přidán diethylether (10 ml) a směs byla okyselena koncentrovaným HC1. Organická vrstva byla separována a vodná fáze byla extrahována diethyletherem (2 x 10 ml). Zkombinované organické extrakty byly sušeny nad MgSO4, filtrovány a odpařeny, což dalo bílou pevnou látku. Rekrystalizace této pevné látky ve směsi ether-hexan poskytla sloučeninu z názvu ve formě bílé pevné látky (0,20 g, 73 %).
Teplota tání 286,5-287,8 °C.
XH NMR (aceton-d6/300 MHz) 8,07 (d, 2H, J = 6,7 Hz), 7,97 (s, 1H), 7,84 (d, 2H, J = 6,7 Hz), 7,67 (d, 1H, J = 2,6 Hz), 7,55 (d, 1H, J = 2,6 Hz), 5,92 (q, 1H, J = 7,1 Hz), 3,20 (s, 1H).
ESHRMS m/z 430,9947 (M-H, vypočteno 430,996782).
Analýza: vypočteno pro C18H12CIF3O5S: C, 49, 95; H, 2,80; Cl, 8,19.
Nalezeno: C, 50,04; H, 2,80; Cl, 8,25.
Příklad 129
O
ΌΗ
ČF3
Ό' • ·
- 274
6-chlor-8-fenyl-2-(trifluormethyl)-2H-l-benzopyran3-karboxylová kyselina
Krok 1. Příprava ethyl-6-chlor-8-fenyl-2-(trifluormethyl)2H-l-benzopyran-3-karboxylátu.
Směs
5,2 tetrakis(trifenylfosfin)paládia(O) trifenylfosfinu (1,9 ml,
5,7
110
1,7 ml)
Reakční byla %
(2,15 g, (0,013 g, 0,05 mmolů) mmolů) v toluenu °C po dobu 3 dní. na teplotu okolí silikagelu, vymývajíce směsí
Filtrát byl koncentrován ve (silikagel, požadovaný vakuu. Pro ethyl-6-chlor-8-brom-2-(trifluormethyl)-2Hl-benzopyran-3-karboxylátu (Příklad 74, krok 1) (2,0 g, mmolů), mmolů), tributylfenylcínu byla zahřívána na teplotu směs byla ponechána zchladnout filtrována přes vrstvu ethylacetátu v hexanech, a potom čištěn mžikovou chromatografii ethylacetát-hexany, 1:9). Frakce obsahující produkt byly zkombinovány a koncentrovány ve odstranění zbývajících cínových nečistot byla směs vyjmuta v THF vakuu (10 ml) a vodném roztoku fluoridu amonného (10 % hmot., ml)
Roztok a míchána při teplotě okolí po dobu 2 extrahován ethylacetátem.
nad MgSO4, filtrovány esteru ve formě oleje
7,67
7,18
2H) , sušeny získání byl zkombinovány, ve vakuu pro XH NMR(CDCl3/300 MHz) (d, 1H, J = 6,8 19F NMR (d, (s, 1H),7,47-7,36 (m, 1H, J
1,33 (t, (CDCl3/282 MHz) d -78,27 (d, m/z 383 (Μ + H).
hodin.
Extrakty a koncentrovány (1,30 g, 65 %) .
5H), 7,31 = 2,4 Hz), 5,69 (q, 1H, 3H, J = 7,1 Hz).
byly
J = 7,2 Hz).
FABLRMS
ESHRMS m/z 400,0937 (M+NH4 + Vypočteno 400,0927)
275
Krok 2. Příprava 6-chlor-8-fenyl-2-trifluormethyl-2Hl-benzopyran-3-karboxylové kyseliny.
Roztok esteru z kroku 1 (1,0 g, 2,6 mmolů) byl rozpuštěn v THF (5 ml) a methanolu (5 ml) a byl zpracován 2,5 N NaOH roztokem (4,0 ml, 10,4 mmolů). Výsledná směs byla míchána při teplotě okolí po dobu 18 hodin. Rozpouštědlo bylo odstraněno ve vakuu a residuum bylo vyjmuto v ethylacetátu a okyseleno 3 N HC1. Roztok byl extrahován ethylacetátem. Extrakty byly zkombinovány, sušeny nad MgSO4, filtrovány a koncentrovány ve vakuu, čímž se získala žlutá pevná látka. Rekrystalizace ze směsi ethylacetát-hexany poskytla sloučenina z názvu ve formě bledě žluté pevné látky ( 0,42 g, 4 6 %) .
Teplota tání 196,3-197,7 °C.
XH NMR (CDCI3/3OO MHz) δ 7,65 (s, 1H) , 7,40-7,23 (m, 6H) ,
7,15 (s, 1H) , 5,63 (q, 1H, J = 6,5 Hz), 3,35 (široký s,
1H) .
19F NMR (CDCl3/282 MHz) δ -78,71 (d, J = 5,8 Hz).
FABLRMS m/z 355 (Μ + H).
ESHRMS m/z 353,0198 (M-H, vypočteno 353,0192).
Příklad 130
F
- 276 6-brom-8-fluor-2-(trifluormethyl)-2H-l-benzopyran-
3- karboxylová kyselina
4- brom-2-fluorfenol byl přeměněn na sloučeninu z názvu způsobem podobným způsobu popsanému v Příkladu 2.
Teplota tání 206 - 208 °C.
XH NMR (CD3OD/300 MHz) 7,78 (s, 1H) , 7,36-7,48 (m, 2H) ,
5,87 (q, 1H, J = 6,8 Hz).
EIHRMS m/z 339,9349 (vypočteno 339,9358).
Analýza: vypočteno pro CnH5BrF43O3: C, 38,74; H, 1,48.
Nalezeno: C, 38,97; H, 1,60.
Příklad 131
6-(4-fluorfenyl)-2-(trifluormethyl)-2H-l-benzopyran3-karboxylová kyselina
2H-l-benzopyran-3-karboxylová kyselina byla připravena způsobem podobným způsobu popsanému v Příkladu 125 použitím ethyl-6-jod-2-(trifluormethyl)-2H-l-benzopyran3-karboxylátu (Příklad 24, krok 3) jako výchozího materiálu.
Teplota tání 207 - 210 °C.
XH NMR (CDaOD/300 MHz) 7,87 (s, 1H) , 7,54-7,64 (m, 4H) ,
7,10 - 7,20 (m, 2H), 7,03 (d, 1H, J = 9,4 Hz), 5,77 (q, 1H,
277
J = 7,0 Hz).
EIHRMS m/z 338,0573 (vypočteno 338,0566).
Analýza: vypočteno pro ChH6iIO3 + 1,25 % H2O: C, 59, 62; H,
3,08.
Nalezeno: C, 59,61; H, 3,09.
Přiklad 132
6-fenyl-2-(trifluormethyl)-2H-l-benzopyran-3-karboxylová kyselina
2H-l-benzopyran-3-karboxylová kyselina byla připravena způsobem podobným způsobu popsanému v Příkladu 125 použitím ethyl-6-jod-2-(trifluormethyl)-2H-l-benzopyran-
3-karboxylátu (Příklad 24, krok 3) jako výchozího
materiálu.
Teplota tání 197-198 °C.
XH NMR (CD3OD/3OO MHz) 7,87 (s, 1H), 7,28-7,64 (m, 7H),
7,03 (d, 1H, J = 6,8 Hz) , 5,76 (q, 1H, J = 7,0 Hz).
EIHRMS m/z 320,0604 (M+, vypočteno 320,0660).
Analýza: vypočteno pro C17H11F3O3: C, 63,75; H, 3,46.
• «
278
Nalezeno: C, Příklad 133 63,56; H, 3,46.
o
ηΓχ>Η
XoxAscf3
Cl
8-chlor-6-fluor-2-(trifluormethyl)-2H-l-benzopyran3-karboxylová kyselina
2-chlor-4-fluorfenol byl přeměněn na sloučeninu z názvu způsobem podobným způsobu popsanému v Příkladu 2.
Teplota tání 240-241 °C..
3Η NMR (CD3OD/300 MHz) 7,77 (s, 1H), 7,26 (dd, 1H, J = 8,3,
2,9) , 7,14 (dd, 1H, J = 8,1, 2,9), 5,87 (q< 1H, J = 6,8
Hz) .
EIHRMS m/z 295,9836 (Vypočteno 295,9863).
Analýza: vypočteno pro Nalezeno: C, 44,70; H, C11H5CIF4O3 : C, 44,54; H, 1,70 1,73.
Příklad 134
I
279
6,8-dijod-2-(trifluormethyl)-2H-l-benzopyran-3-karboxylová kyselina
2H-l-benzopyran-3-karboxylová kyselina byla připravena způsobem podobným způsobu popsanému v Příkladu 1.
Teplota tání 243-244 °C.
XH NMR (CD3OD/300 MHz) 8,07 (d, 1H, J = 2,0 Hz), 7,71 (s,
1H), 7,70 (d, 1H, J = 2,0 Hz), 5,89 (q, 1H, J = 6,8 Hz). ESHRMS m/z 494,8174 (Vypočteno pro M-H 494,8202)
Analýza: vypočteno pro C11H5F3I2O3: C, 26, 64; H, 1,02. Nalezeno: C, 26,75; H, 1,06.
Příklad 135
6-(5-chlor-2-thienyl)-2-(trifluormethyl)-2H-l-benzopyran3-karboxylová kyselina
2H-l-benzopyran-3-karboxylová kyselina byla připravena způsobem podobným způsobu popsanému v Příkladu 125 použitím ethyl-6-jod-2-(trifluormethyl)-2H-l-benzopyran3-karboxylátu (Příklad 72, krok 3) jako výchozího materiálu.
Teplota tání 205-206 °C.
XH NMR (CD3OD/3OO MHz) 7,83 (s, 1H) , 7,50-7,58 (m, 2H) ,
7,14 (d, 1H, J = 4,0 Hz), 7,00 (d, 1H, J = 8,86 Hz), 6,93
280 (d, 1H, J - 4,0 Hz), 5,77 (q, 1H, J = 7,0 Hz).
EIHRMS m/z 359,9810 (M+, vypočteno 359,9835).
Analýza: vypočteno pro C15H8CIF3O3S: C, 49, 94; H, 2,24.
Nalezeno: C, 50,14; H, 2,29.
Příklad 136
6-(2-thienyl)-2-(trifluormethyl)-2H-l-benzopyran3-karboxylová kyselina
2H-l-benzopyran-3-karboxylová kyselina byla připravena způsobem podobným způsobu popsanému v Příkladu 125 použitím ethyl-6-jod-2-(trifluormethyl)-2H-l-benzopyran-
3-karboxylátu (Příklad 24, krok 3) jako výchozího
materiálu.
Teplota tání 209-212 °C.
XH NMR (CD3OD/3OO MHz) 7,83 (s, 1H), , 7,58-7,62 (m, 2H) ,
7,30-7,38 (m, 2H), 6,80- •7,09 (m, 2H), 5,76 (q, 1H, J = 7,0
Hz)
FABHRMS m/z 325,0153 (Vypočteno pro M-H 325,0146)
Příklad 137 • · • ·
- 281
6-(4-chlorfenyl)-2-(trifluormethyl)-2H-l-benzopyran3-karboxylová kyselina
2H-l-benzopyran-3-karboxylová kyselina byla připravena způsobem podobným způsobu popsanému v Příkladu 125 použitím ethyl-6-jod-2-(trifluormethyl)-2H-l-benzopyran-3-karboxylát (Příklad 24, krok 3) jako výchozího materiálu.
Teplota tání 212-213 °C.
XH NMR (CDsOD/300 MHz) 7,89 (s, 1H) , 7,56-7,66 (m, 4H) ,
7,40-7, 48 (m, 2H) , 7,04-7,10 (m, 1H), 5,77 (q, 1H, J = 7,0
Hz) .
ESHRMS m/z 353,0190 (Vypočteno pro M-H 353,0192).
Analýza: vypočteno pro 017Ηιο01Ε3θ3: C, 57,56; H, 2,84. Nalezeno: C, 57,41; H, 2,82.
Příklad 138
6-(4-bromfenyl)-2-(trifluormethyl)-2H-l-benzopyran282
3-karboxylová kyselina
2H-l-benzopyran-3-karboxylová kyselina byla připravena způsobem podobným způsobu popsanému v Přikladu 126 použitím ethyl-6-jod-2-(trifluormethyl)-2H-l-benzopyran3-karboxylátu (Příklad 24, krok 3) jako výchozího materiálu.
Teplota tání 215-216 °C.
XH NMR (CD3OD/300 MHz)7,89 (s, 1H), 7,06-7,71 (m, 6H),
7,04-7,06 (m, 1H), 5,78 (q, 1H, J = 6,8 Hz).
ESHRMS m/z 396,9681 (Vypočteno pro M-H 396,9687).
Příklad 139
6-(ethinyl)-2-(trifluormethyl)-2H-l-benzopyran3-karboxylová kyselina
2H-l-benzopyran-3-karboxylová kyselina byla připravena způsobem podobným způsobu popsanému v Příkladu 118 použitím ethyl-6-jod-2-(trifluormethyl)-2H-l-benzopyran3-karboxylátu (Příklad 24, krok 3) jako výchozího materiálu.
Teplota tání 198-200 °C.
XH NMR (CD3OD/3OO MHz) 7,80 (s, 1H), 7,47 (dd, 1H, J = 8,5,
2,0 Hz) , 7,41 (d, 1H, J = 2,0 Hz), 6,97 (d, 1H, J = 8,5
Hz), 5,71 (q, 1H, J = 6,8 Hz), 3,06 (s, 1H).
283 • · · ♦ · · • · · · · · • · · · · · · • · · · · · · ····· · · ·· ·· ·
ESHRMS m/z 267,0271 (Vypočteno pro
M-H 267,0269)
Analýza: vypočteno
2,72.
pro C13H7F3O3
1,06 H2O: C, 57,60; H,
Nalezeno: C, 57,59;
H, 2,62.
Příklad 140
6-methyl-2-(trifluormethyl)-2H-l-benzopyran-3-karboxylová kyselina
4-methylsalicylaldehyd byl přeměněn na sloučeninu z názvu způsobem podobným způsobu popsanému v Příkladu 1.
Teplota tání 191,8-193,0 °C.
XH NMR (aceton-d6/300 MHz) 7,80 (s, 1H), 7,72-7,73 (m, 2H) , 6,90 (d, 1H, J = 8,4 Hz) , 5,91 (q, 1H, J = 7,2 Hz). Analýza: vypočteno pro C12H9O3F3: C, 55, 82; H, 3,51. Nalezeno: C, 55,89; H, 3,49.
Příklad 141
- 284 • 99 · · 9 9
9 ·
9
6-chlor-8-(4-methoxyfenyl)-2-trifluormethyl-2H1-benzopyran-3-karboxylová kyselina
2H-l-benzopyran-3-karboxylová kyselina byla připravena způsobem podobným způsobu popsanému v Příkladu 126.
Teplota tání 199,0-196,0 °C.
XH NMR (CDCl3/300 MHz) 7,81 (s, 1H), 7,44 (s, 1H), 7,41 (s, 1H) , 7,34 (d, 1H, J = 2,4 Hz) , 7,21 (d, 1H, J = 2,4 Hz) , 6,99 (s, 1H) , 6,96 (s, 1H) , 5,69 (q, 1H, J = 6,7 Hz), 3,86 (s, 3H).
FABLRMS m/z 402,2 (M+NH4 +) .
ESHRMS m/z 383,0267 (M-H, vypočteno 383,029796).
Analýza: vypočteno pro Ci8H12C1F3O4 : C, 56,20; H, 3,14; Cl, 9,21.
Nalezeno: C, 56,08; H, 3,11; Cl, 9,13.
Příklad 142
285 • · ♦ ·· · · ·· • · · · ··· · ♦ · ·· ···· ··· ··· ···· ·· ·· ·· ···
6-chlor-2-(trifluormethyl)-4-ethenyl-2H-l-benzopyran3-karboxylová kyselina
Krok 1: Příprava ethyl-3-(5-chlor-2-hydroxyfenyl)-3-oxopropionátu.
Roztok hexamethyldisilazidu lithného (800 ml 1,0 M roztoku v THF, 800,0 mmolů) byl ochlazen na teplotu -78 °C pod dusíkovou atmosférou. Do míchaného roztoku byl přidán po kapkách v průběhu 0,5 hodiny roztok 5-chlor2-hydroxyacetofenonu (45,493 g, 266,67 mmolů) v THF (130 ml). Reakční směs byla udržována při teplotě -78 °C po dobu 1 hodiny, zahřáta na teplotu -10 °C po dobu 2 hodin, zahřáta na teplotu 0 °C po dobu 1 hodiny, potom ochlazena na teplotu -78 °C. Diethylkarbonát (35,54 ml, 34,65 g,
29,34 mmolů) byl přidán nálevkou v jedné dávce. Teplota byla udržován na -78 °C po dobu 0,5 hodiny, pak směs byla zahřáta na teplotu okolí v průběhu 0,5 hodiny a míchán po dobu 3 hodin. Surová reakční směs byl opatrně vlita na směs rychle míchaného ledu (1200 ml) v HC1 (222 ml). Vrstvy byly separovány a vodná fáze byla extrahována ethylacetátem. Zkombinovaná organická fáze byla promývána solankou, sušena nad Na2SO4, filtrována a koncentrována ve vakuu, čímž se získal olej, která začal krystalizovat. Byly přidány hexany (150 ml) a krystalizace pokračovala. Krystalické produkty byly izolovány vakuovou filtrací pro získání sloučeniny z názvu (29,04 g, 45 %) ve formě snědých krystalických j ehliček.
Teplota tání 71,8-73,1 °C.
1H NMR (CDCl3/300 MHz) 7,63 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 7,45 (dd,
1H, J = 8,9, 2,6) , 6,98 (d, 1H, J = 8,9 Hz), 4,25 (q, 2 H,
286 • · c · · · · · · · • · · · · · · ·· • · ······· ··« ···· ·· ·· ·· ···
J = 7,3 Hz), 3,98 (s, 2H), 1,29 (t, 3H, 7,3 Hz).
FABLRMS m/z 249 (M+Li).
EIHRMS m/z 242,0346 (M+, vypočteno 242,0346).
Analýza: vypočteno pro: CnHnC104: C, 54,45; H, 4,57. Nalezeno: C, 54,48; H, 4,62.
Krok 2. Příprava ethyl-2-(trifluormethyl)-6-chlor-4-oxo-4H- l-benzopyran-3-karboxylátu.
Keto-ester (krok 1) (19,2 g, 79,1 mmolů) byl přidán k anhydridu kyseliny trifluoroctové (67,2 ml, 49,9 %, 475,8 mmolů), uhličitanu draselnému (44 g, 318 mmolů) a toluenu (400 ml) . Tato suspenze byla míchána při teplotě okolí po dobu 36 hodin, potom zahřívána na teplotu zpětného toku po dobu 4 hodin. Po ochlazení na teplotu okolí byla suspenze vlit do rychle míchané (mechanický míchač) směsi ledu (300 ml) a vodného HCI (12 N, 50 ml) . Výsledná organická fáze byla separována z čiré směsi, byla promývána vodou ( 5 X 500 ml), solankou (1 X 500 ml), sušena nad MgSO4, filtrována a koncentrována ve vakuu, čímž se získala snědá pevná látka, která byla sušena za vysokého vakua. Tento vzorek byl částečně rozpuštěn v heptanu (100 ml) a ethylacetátu (12 ml) za zahřívání v parní lázni, byl filtrován pro odstranění nerozpustného materiálu. Filtrát byl ponechána zchladnout na teplotu okolí, čímž se získal požadovaný 4-oxo-4H-l-benzopyran ve formě lehké snědé pevné látky (14,17 g, 56 %), teplota tání 106,7-108,6 °C. Tento materiál byl dostatečné čistoty pro použití v následujícím kroku bez dalšího čištění.
Krok 3. Příprava ethyl-2-(trifluormethyl)-4-oxo-dihydro287 • «· ·♦ ·φ«* • · » · · · · ·f • · «···· ·· • · ··«**· • · 9 · · ♦ · · · 4 ·· · l-benzopyran-3-karboxylátu.
Míchaný a chlazený (O °C) roztok ketonu (krok 2) (6,92 g, 21,58 mmolů) v tetrahydrofuranu (40 ml) a ethanolu (50 ml) byl zpracován po částech borhydridem sodným (NaBH4 0,41 g, 10,79 mmolů). Po uplynutí 3 hodin byl přidán po částech v průběhu 1 hodiny dodatečný borhydrid sodný (0,30 g, 7,93 mmolů). Reakční směs byla vlita do rychle míchaného studeného vodný HC1 (15 ml 12 N HC1 zředěného na 300 ml). V průběhu adice se vytvořil precipitát, který byl izolován vakuovou filtrací a sušen za vysokého vakua, čímž se získal požadovaný substituovaný 4-oxo-dihydro-l-benzopyran ve formě bílého prášku (6,92 g, 99 %).
Teplota táni 80,2-84,9 °C.
TH NMR (CDCl3/300 MHz) 12,60 (br s, 1H) , 7,69 (d, 1H, J =
2,6 Hz) , 7,34 (dd, 1H, J = 2, 6, 8,7 Hz) , 6, 93 (d, 1H, J
= 8,7 Hz) , 5,59 (q, 1H, 6,6 Hz) , 4,46-4,23 (m, 2H), 1,35
(t, 3H, J = 7,0 Hz).
FABLRMS m/z 329 (M+Li).
EIHRMS m/z 322,0213 (M+, vypočteno 322,0220).
Analýza: vypočteno pro Ci3Hi0C1iF3O4: s 3,57 % vody: C,
46,67; H, 3,41.
Nalezeno: C, 46,62; H, 3,14.
Krok 4. Příprava ethyl-6-chlor-4-(trifluormethansulfonoxy)-
2-(trifluormethyl)-2H-l-benzopyran-3-karboxylátu.
ml Mortonova baňka opatřená šeptem a dodatečnou nálevkou byla naplněna 2,6-di-terc.-butylpyridinem (1,782 g, 8,679 mmolů), methylenchloridem (15 ml) a anhydridem kyseliny trifluormethansulfonové (1,22 ml, 2,04 g, 7,23 mmolů),
288 • 4« ·* · 4 «· « · · · · · · ·«· » · ····· · · • · · · · « ··· «4« ··«· ♦· ·· ·· ··· následovanými přidáním po kapkách chroman-4-on (krok 3) (2,145 g, 5,786 mmolů) v methylenchloridu (12 ml) v průběhu 0,33 hodiny. Po míchání po dobu 16 hodin při teplotě okolí byla reakční směs koncentrován ve vakuu a zředěna diethyletherem (50 ml), čímž se získala suspenze. Suspenze byla vakuově filtrována a filtrát byl promýván studeným 2 N HC1 a solankou, sušen nad MgSO4, filtrován a koncentrován ve vakuu, čímž se získal požadovaný triflát ve formě světle žlutého prášku (1,45 g, 55 %) dostatečné čistoty pro použití bez dalšího čištění.
Teplota tání 79,2-80,4 °C.
XH NMR (CDCI3/3OO MHz) 7,40 (s, 1H) , 7,37 (d, 1H, J = 2,4
Hz), 7,02-6,99 (m, 1H), 5,92 (q, 1H, J = 6,6 Hz), 4,47-4,32 (m, 2H), 1,39 (t, 3H, J = 7,2 Hz).
Krok 5. Příprava ethyl-6-chlor-4-ethenyl-
2-(trifluormethyl)-2H-l-benzopyran-3-karboxylátu.
Ethyl-6-chlor-4-trifluormethansulfoxy-2-(trifluormethyl)2H-l-benzopyran-3-karboxylát (krok 4) (1,50 g, 3,30 mmolů) byl rozpuštěn v bezvodém THF (40 ml) v 100 ml kulaté baňce pod dusíkem.
Byly přidány tetrakis(trifenylfosfin)paládium(O) (0,267 g,
0,231 mmolů) a chlorid lithný (0,140 g, 3,3 mmolů), následované tributylethenylstanátem (1,15 g, 3,6 mmolů). Výsledný roztok byl zahříván na teplotu zpětného toku po dobu 18 hodin. GCMS analýza ukázala, že výchozí materiál byl spotřebován. Reakční směs byla ponechána zchladnout na teplotu okolí a byla vlit do 20 % roztoku fluoridu amonného (50 ml). Po míchání po dobu jedné hodiny byl přidán diethylether (100 ml) a směs byla promývána vodou (2 x 50
289 ml) . Organická fáze byla sušena nad MgSO4, filtrována a koncentrován ve vakuu, čímž se získal hnědý olej. Surový materiál byl čištěn mžikovou sloupcovou chromatografii (hexan) pro získání esteru ve formě žlutého oleje, který v klidu krystalizoval (0,760 g, 69 %).
Teplota tání 51,9-53,2 °C.
XH NMR (CDCl3/300 MHz) 7,46 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 7,28-7,14 (m, 2H), 6,96 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 5,77-5,71 (m, 2H) , 5,38 (dd, J = 1,2, 17,9 Hz), 4,32-4,26 (m, 2H), 1,33 (t, 2H, J = 7,1 Hz).
FABLRMS m/z 333,2 (Μ + H).
ESHRMS m/z 333,0510 (Μ + H, vypočteno 333,0505320.
Analýza: vypočteno pro C15H12CIF3O3: (1,14 % hmot. H2O) : C,
53,53; H, 3,72; Cl, 10,53.
Nalezeno: C, 53,46; H, 3,42; Cl, 10,70.
Krok 6. Příprava 6-chlor-4-ethenyl-2-trifluormethyl-2H- l-benzopyran-3-karboxylové kyseliny.
Ester z kroku 5 (0,300 g, 0,902 mmolů) byl rozpuštěn ve směsi THF-EtOH-H2O (10 ml, 7:2:1) a zpracován hydroxidem sodným (0,360 ml, 0,902 mmol 2,5 N roztoku). Tento roztok byl míchán při teplotě okolí po dobu 18 hodin. Rozpouštědlo bylo odpařeno a residuum bylo rozpuštěno ve vodě (10 ml) . Byl přidán diethylether (10 ml) a směs byla okyselena přidáním koncentrovaného HC1. Organický vrstva byla separována a vodná fáze byla extrahována diethyletherem (2 x 10 ml). Etherové extrakty byly zkombinovány, sušeny nad MgSO4, filtrovány a koncentrovány ve vakuu, čímž se získala žlutá pevná látka, která byla rekrystalizována ve směsi diethylether-hexan pro získání sloučeniny z názvu ve formě • ·
- 290
bílé pevné látky (0,163 g, 59 %).
Teplota tání 143,0-145,0 °C.
XH NMR (CDC13/3OO MHz 7,49 (d, 1H, J = 2,6 Hz), 7,33-7,17 (m, 2H) , 6,99 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 5.B2-5,72 (m, 2H), 5,42 (d, 1H, J = 17,9 Hz).
ESHRMS m/z 303,00207 (M-H, vypočteno 303,003582).
Analýza: Vypočteno pro Ci3H8ClF3O3: (1,10 % hmot. H2O) : C, 50,69; H, 2,74; Cl, 11,51.
Nalezeno: C, 50,57; H, 2,37; Cl, 11,75.
Příklad 143
6-chlor-2-(trifluormethyl)-4-fenyl-2H-l-benzopyran-
3-karboxylová kyselina
2H-l-benzopyran-3-karboxylová kyselina byla připravena z ethyl-6-chlor-4-(trifluormethansulfonoxy)-
2-(trifluormethyl)-2H-l-benzopyran-3-karboxylátu (Příklad 142, krok 4) používajíce způsobu podobného způsobu popsanému v Příkladu 142, kroky 5-6.
Teplota tání 225,5-226,6 °C XH NMR (DMSO-dg/300 MHz), 7,46-7,39 (m, 4H) , 7,20-7,13 (m,
3H) , 6,52 (d, 1H, J = 2,42 Hz) , 6,12 (q, 1H, J = 7,1 Hz). FABLRMS m/z 355,1 (Μ + H).
291
ESHRMS m/z 353,0215 (M-H, vypočteno 353,019232).
Analýza: vypočteno pro Ci7HioC1F303 : C, 57,56; H, 2,84; Cl,
10,17.
Nalezeno: C, 57,18; H, 2,66; Cl, 10,17.
Přiklad 144
6-chlor-4-(2-thienyl)-2-(trifluormethyl)-2H-l-benzopyran-
3-karboxylová kyselina
2H-l-benzopyran-3-karboxylová kyselina byla připravena z ethyl-6-chlor-4-(trifluormethansulfonoxy)2-(trifluormethyl)-2H-l-benzopyran-3-karboxylát (Příklad 142, krok 4) používajíce způsobu podobného způsobu popsanému v Příkladu 142, kroky 5-6.
Teplota tání 200,8-206,7 °C.
XH NMR (CDCl3/300 MHz) 7,52(dd, 1H, J = 1,21, 5,04 Hz),
7,28 (dd, 1H, J = 2,42, 8,67 Hz), 7,15 (dd, 1H, J = 1,21,
3,42 Hz), 6,98-6,93 (m, 2H), 5,83 (q, 1H, J = 6,9 Hz). FABLRMS m/z 378 (M+NH,).
Analýza: vypočteno pro C15H8C1F3O3S: C, 49, 94; H, 2,24; Cl, 9,83; S, 8,89.
Nalezeno: C, 50,02; H, 1,98; Cl, 9,34; S, 8,89.
292
Přiklad 145
6-methyl-2-(trifluormethyl)-2H-l-benzothiopyran-
3-karboxylová kyselina
Krok 1. Příprava 5-methyl-2-merkaptobenzaldehydu.
Tetramethylethylendiamin (TMEDA) (12,6 ml, 83,5 mmolů) byl přidán nálevkou do n-BuLi (33 ml 1, 6 M v hexanech, 82,5 mmolů) a roztok byl ochlazen na teplotu 0 °C. S mícháním byl v průběhu 5 minut přidán roztok p-thiokresolu (4,53 g,
36.5 mmolů) v cyklohexanu (40 ml). Výsledná snědá kaše byla míchána přes noc při teplotě okolí, ochlazena na teplotu 0 °C a nálevkou byl během 2 minut přidán DMF (4,0 ml, 3,77 g,
51.6 mmolů). Výsledná gumovitá kaše byla míchána při teplotě okolí po dobu 1,3 hodin. Reakční směs byla přidána do 3 N HC1 (150 ml) . Tato směs byla extrahována ethylacetátem. Zkombinované organické vrstvy byly promývány solankou, sušeny nad MgSO4, filtrovány a koncentrovány ve vakuu, čímž se získal hnědý olej. Tento olej byl čištěn mžikovou chromatografii přes silikagel, vymývajíce směsí 10 % ethyl
292a • · · · • · · • · • · acetát-hexany pro získáni 5-methyl-2-merkaptobenzaldehydu (4,47 g, 69 %) ve formě intenzívně žluté pevné látky, vhodné pro použil bez dalšího čištění.
Krok 2. Příprava ethyl-6-methyl-2-(trifluormethyl)-2H-1benzopyran-3-karboxylátu.
5-methyl-merkaptobenzaldehyd (Krok 1) (3,25 g, 21,3 mmolů) byl přidán k DMF (5 ml) a ethyl-4,4,4-trifluorkrotonátu (4,32 g, 25,7 mmolů). Za míchání byl přidán K2CO3 (3,78 g, 27,3 mmolů), který způsobil změnu barvy reakčni směsi na tmavě červenou. Reakčni směs byla míchána za teploty okolí po 20 hodin, okyselena 3N HC1, zředěna ethylacetátem a promývána vodou, nasyceným roztokem NaHCO3, solankou, sušen nad MgSO4, filtrován a koncentrován ve vakuu pro získání oleje. Olej byl krystalizován ze směsi diethyletherpetroleum ether pro získání ethyl-6-methyl-2(trifluormethyl)-2H-l-benzopyran-3-karboxylátu ve formě světle žluté pevné látky (4,47 g, 69 %).
Teplota tání 93,1 - 94,7 °C XH NMR (aceton-dg/300 MHz) 7,94 (s, 1H), 7,41 (s, 1H), 7,31 (d, 1H, J = 7,9 Hz), 7,25 (d, 1H, J = 7,9 Hz), 4,96 (q, 1H, J = 8,5 Hz), 4,33 (m, 2H) , 2,34 (s, 3H) , 1,35 (t, 3H, J = 7,0 Hz).
FABLRMS m/z 309 (M+Li).
Krok 3. Příprava 6-methyl-2-(trifluormethyl)-2H-1benzopyran-3-karboxylové kyseliny.
Ester z krroku 2 (0,55 g, 1,8 mmolů) byl rozpuštěn v THF (1,5 ml) a ethanolu (1,5 ml), zpracováván 2,5 N hydroxidem
292b sodným (1,5 ml, 3,8 mmolů) a míchán za teploty okolí po dobu 88 hodin. Reakční směs byla koncentrována za vakua, okyselena 3 N HC1, filtrována a rekrystalizována ze směsi diethylether-petroleum ether pro získání sloučeniny z názvu
ve formě žluté pevné látky (0,14 g, 28 %) .
Teplota tání 180,8 - 184,2 °C
XH NMR (aceton-dg/300 MHz) 7,95 (s, 1H), 7,42 (s, 1H), 7,31
(d, 1H, J = 8,1 Hz) , 7,25 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 4,94 (q, 1H,
J = 8,7 Hz), 2,34 (s, 3H) .
FABLRMS m/z 281 (M+Li).
EIHRMS m/z 274,0250 (M+, vypočteno 274,0275).
Analýza: vypočteno pro C12H9F3O2S: C, 52,55; H, 3,31.
Nalezeno: C, 52,54; H, 3,35.
Příklad 146
6,8-dimethyl-2-(trifluormethyl)-2H-l-benzothiopyran-3karboxylová kyselina • ·
293
2H-l-benzothiopyran-3-karboxylová kyselina byla připravena způsobem podobným způsobu popsanému v Příkladu 145.
Teplota tání 220-225 °C (dek.).
XH NMR (aceton-d6/300 MHz) 11,5 (brs, 1H) , 7,94 (s, 1H) , 7,26 (s, 1H) 7,14 (s, 1H), 4,98 (q, 1H, J = 8,7 Hz) , 2,34 (s, 3H), 2,31 (s, 3H).
FABLRMS m/z 295 (M+Li).
EIHRMS m/z 288,0431 (M+, vypočteno 288,0432).
Analýza: vypočteno pro C13H11F3O2S: C, 54,16; H, 3,85.
Nalezeno: C, 54,10; H, Příklad 147 3,91.
X. 1 y
ΑΛ,
6-(1,1-dimethylethyl)-2-(trifluormethyl)-2H- l-benzothiopyran-3-karboxylová kyselina
2H-l-benzothiopyran-3-karboxylová kyselina byla připravena způsobem podobným způsobu popsanému v Příkladu 145.
Teplota tání 183,8-184,6 °C.
XH NMR (aceton-d6/300 MHz) 8,04 (s, 1H) , 7,68 (d, 1H, J =
2.2 Hz), 7,46 (dd, 1H, J = 8,3 Hz 2,2 Hz), 7,37 (d, 1H, J =
8.3 Hz), 4,94 (q, 1H, J = 8,7 Hz) , 1,34 (s, 9H).
FABLRMS m/z 334 (M+NH4 +) .
ESHRMS m/z 334,1087 300 MHz) 7,52(dd, 1H, J = 1,21, 5,04
Hz), 7,28 (dd, 1H, J a 2,42, 8,67 Hz), 7,15 (dd, 1H, J =
294 • ·
1,21, 3,42 Hz), 6, 98-6, 93 (m, 2H) , 5,83 (q, 1H, J = 6,9
Hz) .
FABLRMS m/z 378 (M+NH,).
Analýza: vypočteno pro C15H8CIF3O3S: C, 49, 94; H, 2,24; Cl, 9,83; S, 8,89.
Nalezeno: C, 50,02; H, 1,98; Cl, 9,34; S, 8,89. (M+NH? Vypočteno 334,1089).
Analýza: vypočteno pro Ci5Hi5F3O2S: C, 56,95; H, 4,78.
Nalezeno: C, 57,03; H, 4,83.
Přiklad 148
O
7-methyl-2-(trifluormethyl)-2H-l-benzothiopyran3-karboxylová kyselina
2H-l-benzothiopyran-3-karboxylová kyselina byla připravena způsobem podobným způsobu popsanému v Příkladu 195.
Teplota tání 186,6-191,9 °C.
1H NMR (aceton-d6/300 MHz) 7,96 (s, 1H) , 7,49 (dd, 1H, J =
7,6 Hz 2,82 Hz), 7,27 (s, 1H) , 7,14 (d, 1H, J = 7,6 Hz) , 4,96 (q, 1H, J = 5,3 Hz), 2,36 (s, 3H) .
ESHRMS m/z 273,0204 (M-H, vypočteno 273,0197).
Analýza: Vypočteno pro Ci2HgF3O2S (3,32 % hmot. H2O) : C,
50,81; H, 3,57.
Nalezeno: C, 50,79; H, 3,44.
295
Příklad 149
ΎΊ 0
6,7-dimethyl-2-(trifluormethyl)-2H-l-benzothiopyran3-karboxylová kyselina
2H-l-benzothiopyran-3-karboxylová kyselina byla připravena způsobem podobným způsobu popsanému v Příkladu 145.
Teplota tání 235-237 °C.
4H NMR (aceton-d6/300 MHz) 7,90 (s, 1H) , 7,33 (s, 1H), 7,19 (s, 1H), 4,91 (q, 1H, J = 8,7 Hz), 2,28 (s, 3H), 2,26 (s,
3H) .
FABLRMS m/z 295 (M+Li).
EIHRMS m/z 288,0439 (M+, vypočteno 288,0432).
Analýza: vypočteno pro C13H11F3O2S: C, 54,16; H, 3,85. Nalezeno: C, 54,13; H, 3,85.
Příklad 150
296
8-Methyl-2-(trifluormethyl)-2H-l-benzothiopyran3-karboxylová kyselina
2H-l-benzothiopyran-3-karboxylová kyselina byla připravena způsobem podobným způsobu popsanému v Příkladu 145.
Teplota tání 224-225 °C.
XH NMR (aceton-dg/300 MHz) 11,60 (br s, 1H), 8,00 (s, 1H), 7,44 (d, 1H, J = 6,7 Hz), 7,31 (d, 1H, J = 6,8 Hz), 7,21 (m, 1H), 5,05 (q, 1H, J = 8,5 Hz), 2,38 (s, 3H).
FABLRMS m/z 292 (M+NH4 +) .
ESHRMS m/z 292,0591 (M+NH4 +, vypočteno 292,0 619).
Analýza: Vypočteno pro C12H9F3O2S : C, 52,55; H, 3,31. Nalezeno: C, 52,63; H, 3,38.
Příklad 151
O
2-(trifluormethyl)-2H-l-benzothiopyran-3-karboxylová kyselina
2H-l-benzothiopyran-3-karboxylová kyselina byla připravena způsobem podobným způsobu popsanému v Příkladu 145.
Teplota tání 187-190 °C.
XH NMR (aceton-d6/300 MHz) 8,01 (s, 1H) , 7,60 (d, 1H, J = 7,5 Hz), 7,45 (m, 2H), 7,31 (m, 1H), 4,98 (q, 1H, J = 8,7 Hz) .
ESHRMS m/z 259,0070 (M-H, vypočteno 259,0041).
297
Analýza: vypočteno pro C11H7F3O2S: Nalezeno: C, 50,75; H, 2,78. C, 50,77; H, 2,71
Příklad 152 O II
Vpr ^OH
cf3
6-chlor-7-methyl-2-(trifluormethyl)-2H-l-benzothiopyran-
3-karboxylová kyselina
Krok 1. Příprava N,N-dimethyl-O-(4-chlor-2-formyl5-methylfenyl)thiokarbamátu.
Směs 5-chlor-4-methylsalicylaldehydu (12,96 g, 76,0 mmolů) a triethylaminu (11,58 g, 114,4 mmolů) byla rozpuštěna v bezvodém DMF (15 ml) a zpracována
N,N-dimethylthiokarbamoylchloridem (11,25 g, 91,0 mmolů) a míchána při teplotě okolí po dobu 16 hodin. Reakční směs byla zpracována 3 N HC1 (50 ml) a filtrována pro získání oranžové pevné látky. Pevná látka byla rozpuštěna v ethylacetátu, promývaném 3 N HC1, vodou, solankou, sušena nad bezvodým MgSO4, filtrována a koncentrována ve vakuu pro získání hnědé pevné látky (16,79 g), která byla rekrystalizována ze směsi diethylether/hexan pro získání 0aryl thiokarbamátu ve formě snědé pevné látky (4,92 g, 25 %) :
XH NMR (aceton-d6/300 MHz) 9,96 (s, 1H), 7,80 (s, 1H), 7,19 (s, 1H), 3,46 (s, 3H), 3,42 (s, 3H), 2,43 (s, 3H).
• · • ·
298 ·· • · • · · ·· ··
Krok 2. Příprava N,N-dimethyl-S-(4-chlor-2-formyl5-methylfenyl)thiokarbamátu.
O-aryl thiokarbamát (krok 1) (4,92 g, 19,1 mmolů) byl
rozpuštěn v N,N-dimethylanilinu (25 ml) a míchán při
teplotě 200 °C po dobu 1,5 hodin. Reakční směs byla
ochlazena na teplotu okolí a vlita do směsi 3 N HC1 (200
ml) a ledu. Filtrace dala hnědou polotuhou látku, která
byla rozpuštěna v ethylacetátu, promývána 3 N HC1,
solankou, sušena nad bezvodým MgSO4, filtrována a koncentrována ve vakuu pro získání
S-arylthiokarbamátu ve formě hnědého oleje (3,80 g, 77 %), který byl používán v následujícím kroku bez dalšího čištění.
Krok 3. Příprava ethyl-6-chlor-7-methyl-2-(trifluormethyl)2H-l-benzothiopyran-3-karboxylátu.
S-arylthiokarbamát (krok 2) (3,80 g, 14,7 mmolů) byl rozpuštěn v THF (10 ml) a ethanolu (10 ml), zpracován 2,5 N hydroxidem sodným (16,5 ml, 34,2 mmolů) a míchán při teplotě okolí po dobu 0,9 hodin. Reakční směs byla zředěna diethyletherem a promývána 3 N HC1, solankou, sušena nad MgSO4, filtrována a koncentrována ve vakuu, což dalo surový substituovaný 2-merkaptobenzaldehyd ve formě hnědého oleje (2,82 g) . Tento olej byl přidán k DMF (10 ml) a ethyl4,4,4-trifluorkrotonátu (3,89 g, 23,1 mmolů). S mícháním byl přidán K2CO3 (3,23 g, 23,4 mmolů), což vedlo k tomu, že se reakční směs stala sytě červenou. Reakční směs byla míchána při teplotě okolí po dobu 14,5 hodiny, okyselena 3 N HC1, extrahována ethylacetátem. Výsledná organická fáze
299 • 4» 4» · *·· « 4 « · · · ·· f · • · 4 9 Λ · ·«« ·· ···« > ♦ «444··· ♦ 4 * * 4· * byla promývána solankou, sušena nad MgSO4, filtrována a koncentrována ve vakuu pro získáni žluté pevné látky (6,36
g) , která byla používán v následujícím kroku bez dalšího čištění.
Krok 4. Příprava 6-chlor-7-methyl-2-(trifluormethyl)-2H- l-benzothiopyran-3-karboxylové kyseliny.
Ester z kroku 3 (2,02 g, 6,0 mmolů) byl rozpuštěn v THF (10 ml) a ethanolu (10 ml), zpracován 2,5 N hydroxidem sodným (5,5 ml, 13,8 mmolů) a míchán při teplotě okolí po dobu 4,8 hodin. Reakční směs byla koncentrována ve vakuu, okyselena 3 N HC1, čímž se získala suspenze. Pevná látka byla izolována filtrací a byla rekrystalizována ze směsi ethanol-voda, což dalo sloučenina z názvu ve formě žluté pevné látky (0,20 g, 11 %).
Teplota tání 240,5-241,7 °C.
3H NMR (aceton-d6/300MHz) 7,99 (s, 1H) , 7,67 (s, 1H) , 7,43 (s, 1H), 4,99 (q, 1H, J = 8,5 Hz), 2,39 (s, 3H) .
FABLRMS m/z 307 (M-H).
FABHRMS m/z 306,9831 (M-H, vypočteno 306,9807).
Analýza: vypočteno pro C12H8CIF3O2S: C, 46, 69; H, 2,61; Cl, 11,98.
Nalezeno: C, 46,78; H, 2,61; Cl, 11,41.
Příklad 153
O
Cl
300
7-chlor-2-(trifluormethyl)-2H-l-benzothiopyran3-karboxylová kyselina
2H-l-benzothiopyran-3-karboxylová kyselina byla připravena
způsobem podobným způsobu popsanému v Příkladu 152.
Teplota tání 225,7-227,3 °C.
XH NMR (aceton-d6/300 MHz ) 8,02 (s, 1H), 7,63 (d, 1H, J =
8,3 Hz) , 7,54 (d, 1H, J = 2,0 Hz) , 7,36 (dd, 1H, J = 8,3
Hz 2,0 Hz), 5,04 (q, 1H, J = 8,5 Hz).
ESHRMS m/z 292,9646 (M-H, vypočteno 292,9651).
Příklad 154
6,7-dichlor-2-(trifluormethyl)-2H-l-benzothiopyran3-karboxylová kyselina
2H-l-benzothiopyran-3-karboxylová kyselina byla připravena způsobem podobným způsobu popsanému v Příkladu 152.
Teplota tání 262,5-263,5 °C.
XH NMR (aceton-dg/300 MHz) 8,04 (s, 1H) , 7,90 (s, 1H), 7,74 (s, 1H), 5,09 (q, 1H, J = 8,5 Hz).
ESHRMS m/z 326,9242 (M-H, vypočteno 326,9261).
Příklad 155 • · • · ·
- 301 • · · · · · · ·· ·· ·· · · · o
2-(trifluormethyl)-6-[(trifluormethyl)thio]-2H-
1-benzothiopyran-3-karboxylová kyselina
2H-l-benzothiopyran-3-karboxylová kyselina byla připravena způsobem podobným způsobu popsanému v Příkladu 152.
Teplota tání 129,3-132,4 °C.
XH NMR (aceton-de/300 MHz) 8,10 (s, 2H) , 8,00 (s, 2H) , 7,71 (d, 2H, J = 8,1 Hz) , 7,65 (d, 2H, J = 8,1 Hz), 5,09 (q, 1H, J = 8,5 Hz).
ESHRMS m/z 358,9630 (M-H, vypočteno 358,9635).
Příklad 156
6,8-dichlor-2-trifluormethyl-2H-l-benzothiopyran-
3-karboxylová kyselina
2H-l-benzothiopyran-3-karboxylová kyselina byla připravena způsobem podobným způsobu popsanému v Příkladu 152.
Teplota tání 217,9-220,3 °C.
• » • ·
302
XH NMR (aceton-d6/300 MHz) 12,50-11 ,20 (br s, 1H exch.),
8,06 (s, 1H) , 7,75 (d, 1H, J = 2,0 Hz) , 7,64 (d, 1H, J =
2,2 Hz), 5,23 (q, 1H, J = 8,5 Hz).
ESLRMS m/z 327 (M-H).
ESHRMS m/z 326,9272 (M-H, vypočteno 326, 9261).
Přiklad 157
6-chlor-l,2-dihydro-2-(trifluormethyl)3-chinolinkarboxylová kyselina
Krok 1. Příprava 2-amino-5-chlorbenzaldehydu.
2-amino-5-chlorbenzyl alkohol (4,8 g, 30 mmolů) a aktivovaný oxid manganičitý (21 g, 240 mmolů) byly zahřívány na teplotu zpětného toku v chloroformu (100 ml) po dobu 1 hodiny. Obsah byl ponechán chladnout, byl filtrován přes křemelinu a koncentrován ve vakuu pro získání 2-amino-5-chlorbenzaldehydu ve formě tmavé pevné látky (4,14 g, 81 %).
Teplota táni 74-76 °C.
XH NMR (CDC13, 300 MHz) 9,80 (s, 1H) , 7,42 (s, 1H) , 7,23 (d, 1H, J = 7,0 Hz) , 6,60 (d, 1H, J = 7,0 Hz).
Krok
2.
Příprava ethyl-6-chlor-l,2-dihydro303
2-(trifluormethyl)-3-chinolinkarboxylátu.
2-amino-5-chlorbenzaldehyd z kroku 1 (15,0 g, 96 mmolů), bezvodý uhličitan draselný (27,6 g, 200 mmolů) a ethyl4,4,4-trifluorkrotonát (34 ml, 200 mmolů) byly míchány v bezvodém dimethyformamidu (60 ml) a zahřívány při teplotě 100 °C po dobu 7 hodin. Obsah byl ponechána zchladnout a rozdělen mezi ethylacetát (200 ml) a vodu (200 ml) . Vodná vrstva byla extrahován ethylacetátem (1 x 100 ml). Ethylacetátové extrakty byly zkombinovány a promývány solankou (1 x 200 ml), sušeny nad MgSO4 a koncentrovány ve vakuu, čímž vznikl tmavý olej, který v klidu tuhnul. Pevná látka byla čištěna mžikovou chromatografií (silikagel: ethylacetát-hexany. 1:9). Frakce obsahující požadovaný produkt byly zkombinovány, koncentrovány ve vakuu a residuum bylo rekrystalizováno ze směsi ethylacetát-hexany pro získání ethyl-6-chlor-l,2-dihydro-
2-(trifluormethyl)-3-chinolinkarboxylátu ve formě žluté
pevné látky (16,36 g, 56 %).
Teplota tání 132,6-134,2 °C.
XH NMR (CDCI3, 300 MHz) 7,61 (s, 1H) , 7, 10 (m, 2H), 6, 55
(d, 1H, J = 8,0 Hz), 5,10 (q, 1H, J = 6,0 Hz) , 4,55 (brs,
1H) , 4,23 (m, 2H), 1,32 (t, 3H, J = 7,0 Hz).
FABHRMS m/z 306,0468 (M + H+, vypočteno 306,0509).
Analýza: vypočteno pro C13H11NO2F3CI: C, 51,08; H, 3,63; N, 4,58.
Nalezeno: C, 50,81; H, 3,49; N, 4,72.
Krok 3. Příprava 6-chlor-l,2-dihydro-2-(trifluor-methyl)3-chinolinkarboxylové kyseliny.
304
Ester z kroku 2 (1,7 g, 5,6 mmolů) a 2,5 N hydroxid sodný (4,9 ml, 11 mmolů) byly míchány v tetrahydrofuranu (25 ml), methanolu (10 ml) a vodě (25 ml) . Po mícháni přes noc byl obsah koncentrován ve vakuu pro odstranění THF a methanolu. Zbývající vodný roztok byl extrahován diethyletherem (2 x 100 ml). Výsledná vodná vrstva byla okyselena 2 N HCI, což vedlo k precipitaci oleje. Olej byl čištěn mžikovou chromatografii na silikagelu, vymývajíce směsí ethylacetáthexan (1:1). Frakce obsahující požadovaný produkt byly zkombinovány a koncentrovány ve vakuu. Residuum bylo rozetřeno dichlormethanem a filtrováno pro získání 6-chlor-
1,2-dihydro-2-(trifluormethyl)-3-chinolinkarboxylové kyseliny ve formě žluté pevné látky (0,645 g, 41 %). Teplota tání 187,8-188,8 °C.
1H NMR (aceton-d6/300 MHz) 7,69 (s, 1H), 7,36 (s, 1H), 7,15 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 6,83 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 6,60 (brs,
1H), 5,20 (m, 1H).
ESHRMS m/z 276,0040 (M-H,Vypočteno 276,0039).
Analýza: vypočteno pro C11H7NO2F3CI + 2,6 % H2O: C, 46, 39; H, 2,98; N, 4,92.
Nalezeno: C, 45,99; H, 2,54; N, 4,85.
Příklad 158
6, 8-dichlor-l,2-dihydro-2-(trifluormethyl)• Λ
- 305
3-chinolinkarboxylová kyselina
1,2-dihydro-3-chinolinkarboxylová kyselina byla připravena způsobem podobným způsobu popsanému v Příkladu 157.
Teplota tání 223,4-225,7 °C.
XH NMR (aceton-d6, 300 MHz) 7,82 (s, 1H) , 7,40 (m, 2H) ,
6,53 (brs, 1H), 5,40 (m, 1H).
ESHRMS m/z 309,9657 (M-H, vypočteno 309,9649).
Analýza: Vypočteno pro C11H6NO2F3CI2: C, 42,34; H, 1,94; N, 4,49.
Nalezeno: C, 42,20; H, 1,74; N, 4,52.
Příklad 159
6,7-difluor-l,2-dihydro-2-(trifluormethyl)3-chinolinkarboxylová kyselina
1,2-dihydro-3-chinolinkarboxylová kyselina byla připravena způsobem podobným způsobu popsanému v Příkladu 157.
Teplota tání 186,6-188,9 °C.
XH NMR (aceton-d6, 300 MHz) 7,79 (s, 1H) , 7,32 (m, 1H) ,
6,71 (m, 1H) , 6,64 (brs, 1H) , 5,21 (m, 1H) .
ESHRMS m/z 278,0262 (M-H, vypočteno 278,0240).
Analýza: Vypočteno pro CnH6NO2F5 + 1,58 % H2O: C, 46, 58; H, 2,31; N, 4,94.
Nalezeno: C, 46,20; H, 2,07; N, 4,54.
· • ·
- 306
Přiklad 160
6-jodo-l,2-dihydro-2-(trifluormethyl)-3-chinolinkarboxylová kyselina
Krok 1. Příprava ethyl-6-jod-1,2-dihydro2-(trifluormethyl)-3-chinolinkarboxylátu.
Směs 5-jod-2-aminobenzaldehydu (24,0 g, 96,7 mmolů), diazabicyklo[2.2.2]-undec-7-enu (32,2 g, 212,0 mmolů) a ethyl-4,4,4-trifluorkrotonátu (35,7 g, 212,0 mmolů) v
1,3-dimethyl-3,4,5,6-tetrahydro-2(1H)-pyrimidinonu (48 ml) byla zahřívána při teplotě 60 °C po dobu 8 hodin. Roztok byl ochlazen na teplotu okolí a byl vlit do směsi ethylacetát-hexany (1:1, 500 ml). Roztok byl extrahován 2,5 N vodnou kyselinou chlorovodíkovou (2 x 200 ml), nasyceným vodným chloridem amonným (2 x 200 ml), sušen nad síranem sodným, filtrován a koncentrován ve vakuu. Výsledný tmavě žlutý olej byl rozpuštěn v hexanech (100 ml) a v klidu se vytvořily jemně žluté krystaly. Vakuová filtrace této suspenze poskytla ethyl-6-jod-1,2-dihydro2-(trifluormethyl)-3-chinolinkarboxylát ve formě jemných žlutých krystalů (19,3 g, 50 % výtěžek):
Teplota tání 137-138 °C.
307 4Η NMR (CDCI3, 300 MHz) 7,62 (s, 1H) , 7,36-7,48 (m, 2H) ,
6,43 (d, J = 8,2 Hz), 5,36 (brs, 1H), 5,11 (q, 1H, J = 7,1 Hz) , 4,25 -4,35 (m, 2H) , 1,34 (t, 3H, J = 7,0 Hz).
ESHRMS m/z 395,9716 (M-H, vypočteno 395,9708).
Krok 2. Příprava 6-jod-l,2-dihydro-2-(trifluormethyl)3-chinolinkarboxylové kyseliny
Hydrolýza esteru (krok 1) byla prováděna způsobem podobným způsobu popsanému v Příkladu 157, krok 3, čímž se získala karboxylová kyselina.
Teplota tání 188-192 °C.
XH NMR (CD3OD/3OO MHz) 7,668 (s, 1H) , 7,46 (d, 1H, J = 2,2 Hz), 7,39 (dd, 1H, J = 8,4, 2,2 Hz), 6,52 (d, 1H, J = 8,4 Hz) , 5,01 (q, 1H, J = 7,5 Hz) .
ESHRMS m/z 367,9401 (M, vypočteno 367,9395).
Příklad 161
6-brom-l,2-dihydro-2-(trifluormethyl)-3-chinolinkarboxylová kyselina
1,2-dihydro-3-chinolinkarboxylová kyselina byla připravena způsobem podobným způsobu popsanému v Příkladu 160.
Teplota tání 185-186 °C.
308
XH NMR (CD3OD/300 M Hz) 7,68 (s, 1H) , 7,31 (d, 1H, J = 2,2
Hz) , 7,23 (dd, 1H, J = 8,7, 2,2 Hz) , 6,64 (d, 1H, J = 8,7
Hz) , 5,01 (q, 1H, J = 7,5 Hz).
EIHRMS m/2 319,9519 (M, vypočteno 319,9534 )
Analýza: Vypočteno pro CiiH7BrF3NO2: C, 41, 02; H, 2,19; N,
Z
4,35;
Nalezeno: C, 41,27, H, 2,23,
Přiklad 162
f3co-^
1,2-dihydro-6-(trifluormethoxy)-2-(trifluormethyl)3-chinolinkarboxylová kyselina
Krok 1. Příprava 2-amino-5-(trifluormethoxy)benzoové kyseliny.
5-(trifluormethoxy)isatin (15,0 g, 65 mmolů) a vločky hydroxidu draselného (4 g) byly míchány ve vodě (35 ml) a ochlazeny na teplotu 0 °C. Za intenzivního míchání byl přidán po kapkách roztok 30 % vodného peroxidu vodíku (11,7
g) , vloček hydroxidu draselného (5,8 g) a vody (80 ml)udržujíce teplotu pod 10 °C. Po míchání 1 hodiny při teplotě 0 °C byla přidána po kapkách ledová kyselina octová (22 ml), což vedlo k pěnění a vytváření precipitátu. Obsah byl míchán přes noc a filtrován pro získání kyseliny
309 • · · · · ·
• ·
2-amino-5-trifluormethoxybenzoové ve formě jantarově zbarvené pevné látky (12,5 g, 87 %). Malé množství bylo rekrystalizováno ze směsi ethylacetát-hexany pro získání jantarově zbarvených jehliček analytického vzorku a zbývající sloučenina byla používána bez dalšího čištění. Teplota tání 142,5-144,2 °C.
XH NMR (CDC13, 300 MHz) 7,98 (s, 1H) , 7,18 (d, 1H, J = 8,0 Hz) 6,62 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 6,40 (brs, 2H) .
Analýza: vypočteno pro C9H6NO3F3: C, 43,45; H, 2,73; N, 6, 33.
Nalezeno: C, 43,40; H, 2,65; N, 6,35.
Krok 2. Příprava 2-amino-5-(trifluormethoxy)benzylalkoholu.
2-amino-5-trifluormethoxybenzoová kyselina (2,0 g, 9,0 mmolů) v tetrahydrofuranu (20 ml) byla přidána po kapkách ke komplexu bor-methylsulfid (1,5 ml, 15,0 mmolů) v tetrahydrofuranu (5 ml) . Reakční směs byla zahřívána na teplotu zpětného toku přes noc a ponechána chladnout. Po kapkách byl přidán roztok 30 % vodného peroxidu vodíku (0,5 ml), 2,5 N hydroxidu sodného (0,5 ml) a vody (10 ml) a reakční směs byla míchána 0,5 hodiny. Po zředění diethyletherem (50 ml) byla organická vrstva promývána 0,1 M vodným meta-hydrogensiřičitanem sodným (2 x 10 ml) a 2,5 N vodným hydroxidem sodným (2 x 10 ml) . Organická vrstva byla dále zředěna hexany (50 ml) a promývána solankou (2 x 20 ml) , sušena nad bezvodým Na2SO4 a koncentrována ve vakuu, což zanechalo jantarově zbarvený olej (1,9 g), který tuhnul. Pevná látka byla rekrystalizována ze směsi ethylacetát-hexany pro získání 2-amino5-trifluormethoxybenzylalkoholu ve formě světle jantarově
310
zbarvené pevné látky (1,44 g, 77 %) .
Teplota tání 75,9-77,6 °C.
XH NMR (CDC13, 300 MHz) 7,00 (m, 2H) , 6,65 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 4,05 (s, 2H), 3,25 (brs, 3H).
ESHRMS m/z 208,0592 (M + H+, vypočteno 208,0585).
Analýza: vypočteno pro C8H8NO2F3: C, 46, 39; H, 3,89; N, 6,76.
Nalezeno: C, 46,61; H, 3,79; N, 6,71.
Krok 3. Příprava 2-amino-5-(trifluormethoxy)-benzaldehydu.
2-amino-5-trifluormethoxybenzylalkohol z kroku 2 (9,7 g, 47 mmolů) a oxid manganičitý (21 g, 240 mmolů) byly zahřívány na teplotu zpětného toku v chloroformu (200 ml) po dobu 1 hodiny. Obsah byl ponechána chladnout a byl filtrován. Filtrát byl koncentrován ve vakuu, což zanechalo jantarově zbarvený olej (8,2 g) , který tuhnul. Olej byl destilován (kuličkový chladič) při teplotě 50 °C (0,1 mm) pro získání žluté pevné látky (7,2 g) . Pevná látka byla rekrystalizována z hexanů pro získání požadovaného 2-amino5-(trifluormethoxy)-benzaldehydu ve formě žlutých krystalů (4,4 g, 96 %).
Teplota tání. 42-44 °C.
XH NMR (CDCI3, 300 MHz) 9,81 (s, 1H) , 7,36 (s, 1H) , 7,20 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 6,64 (d, 1H, J = 9,0 Hz).
EIHRMS m/z 205,0328 (M+, vypočteno 205,0350).
Krok 4. Příprava ethyl-1,2-dihydro-6-(trifluor-methoxy)2-(trifluormethyl)-3-chinolinkarboxylátu.
2-amino-5-(trifluormethoxy)benzaldehyd z kroku 3 (5,3 g, 26
311
mmolů), bezvodý uhličitan draselný (6,9 ethyl-4,4,4-trifluorkrotonát (7,7 ml, míchány v bezvodém dimethylfozmamidu dobu 6 hodin.
9/ při teplotě 90 °C po ponechána zchladnout na ethylacetát extrahována (50 ml)
Reakčni mmolů) a mmolů) byly a zahřívány směs
Ethylácetátové solankou (200 byla rozdělena
Vodná vrstva byla mezi byla ml) .
a promývány (100 teplotu okolí a vodu (200 ml) .
ethylacetátem zkombinovány koncentrovány ve Olej byl čištěn vymývajíce směsí požadovaný vakuu a (2 00 ml) a opakovaně extrakty byly ml) , sušeny nad MgSO4 a vakuu, čímž se získal olej (9,6 g) . mžikovou chromatografií na silikagelu, ethylacetát-hexany (1:1). Frakce obsahující produkt byly zkombinovány, koncentrovány ve residuum bylo rekrystalizováno ze směsi ethylacetát-hexany získání ethyl-1,2-dihydro-6-(trifluormethoxy)žluté pro
2-(trifluormethyl)-3-chinolinkarboxylátu ve formě pevné látky (4,05 g, 32 %).
Teplota XH NMR tání. 123-125 °C (CDC13, , 5,10 , 3H, J (m, 1H)
1,32 (t,
ESHRMS m/z 356,0698 Analýza: Vypočteno 3,94 .
Nalezeno: C, 47,37;
, 6,60
2H) ,
300 MHz) 7,65 (s, 1H) , 7,02 (m, 2H) (m, 1H) , 4,60 (brs, 1H) , 4,28 (m, = 7,0 Hz) .
(M-H, vypočteno 356,0721).
pro C14HUNO3F6: C, 47,34 ; H, 3,12; N,
H, 3,04; N, 3,93.
Krok 5. Příprava 1,2-dihydro-6-(trifluormethoxy)-
2- (trifluormethyl)-3-chinolinkarboxylové kyseliny.
Ethyl-1,2-dihydro-6-(trifluormethoxy)-2-(trifluormethyl)-
3- chinolinkarboxylát z kroku 4 (880 mg, 2,5 mmolů) a 2,5 N
312
vodný hydroxid sodný (2 ml) byly míchány v methanolu (15 ml) a vodě (15 ml) . Roztok byl zahříván v parní lázni po dobu 2 hodin. Reakční směs byla ponechána zchladnout na teplotu okolí a byla extrahována diethyletherem (50 ml). Vodná vrstva byla okyselena (pH =1) 3 N HCl a extrahována ethylacetátem (2 x 50 ml).
Zkombinované ethylacetátové extrakty byly sušeny nad MgSO4 a koncentrovány ve vakuu, čímž vzniknul olej. Olej byl krystalizován ze studené směsi dichlormethan-hexany pro získání 1, 2-dihydro-6-(trifluormethoxy)-2-(trifluormethyl)3-chinolinkarboxylové kyseliny ve formě žlutých jehliček (0,727 g, 89 %).
Teplota tání 127,7-128,9 °C.
XH NMR (CDC13, 300 MHz) 7,80 (s, 1H) , 7,05 (m, 2H) , 6,62 (d, 1H, J = 8,0 Hz) , 5,13 (m, 1H), 4,62 (brs, 1H).
ESHRMS m/z 326,0252 (M-H, vypočteno 326,0252).
Analýza: vypočteno pro Ci2H7NO3F6: C, 44,05; H, 2,16; N, 4,28.
Nalezeno: C, 43,89; H, 2,04; N, 4,24.
Příklad 163
6-(trifluormethyl)-1,2-dihydro-2-(trifluormethyl)3-chinolinkarboxylová kyselina
313 • · · · · · · ♦ · · • · ····· ·· • · ···*·· ··· ···· ·· ·· ··
Krok 1. Příprava N- (4-trifluormethylfenyl)-
2.2- dimethylpropanamid.
Roztok dichlormethanu (200 ml), 4-aminobenzotrifluoridu (32,0 g, 199 mmolů) a triethylaminu (40 g, 396 mmolů) byl ochlazen na teplotu 0 °C pod suchou dusíkovou atmosférou. Byl přidán trimethylacetylchlorid (32,9 g, 273 mmolů) po kapkách v průběhu 2 hodin, udržujíce teplotu pod 10 °C. Po ukončení adice byl obsah byl ponechán zahřát se na teplotu okolí v průběhu 2 hodin. Reakční směs byla promývána vodou (2 X 200 ml), nasyceným roztokem chloridu amonného (2 x 200 ml), sušena nad síranem sodným a filtrována. Rozpouštědlo bylo odstraněno ve vakuu pro získání bílé pevné látky, N-(4-trifluormethylfenyl)-2,2-dimethylpropanamidu (48,0 g, 98 %) .
Teplota tání 157-159 °C.
XH NMR (CDCl3/300 MHz) 7,61 (ab, 4H, J = 8,7, Δν = 28,6 Hz), 7,47 (br s, 1H), 1,33 (s, 9H).
ESHRMS m/z 246,1123 (M + H+, vypočteno 246,1106).
Analýza: vypočteno pro C12H14F3NO: C, 58,77; H, 5,75; N, 5,71.
Nalezeno: C, 58,28; H, 5,79; N, 5,65.
Krok 2. Příprava N-[2-formyl-4-(trifluormethyl)fenyl)-
2.2- dimethylpropanamidu.
litrová tříhrdlá baňka, vybavená ekvalizační adiční nálevkou, magnetickým míchadlem a zařízením pro monitorování teploty, byla naplněna
N-(4-trifluromethylfenyl)-2,2-dimethylpropanamidem (10,13 g, 41,4 mmolů) a bezvodým tetrahydrafuranem (150 ml).
314 • ·» · · ·· · · ···· · · · · · ·
Reakční směs byla chlazena na teplotu -78 °C pod dusíkem a následovala pomalá adice n-butyllithia (50 ml, 2,5 M v hexanech, 124 mmolů) v průběhu 0,5 hodiny, tak aby teplota reakce nevzrostla nad -65 °C. Obsah byl udržován při teplotě -78 °C po dobu jedné hodiny, 0 °C po dobu dvou hodin, potom ochlazen zpět na -78 °C. Byl přidán přebytek N,N-dimethylformamidu (100 ml, 1,37 molů). Obsah byl zahřát na teplotu okolí a míchán po dobu dvou hodin. Vodný 1 N HC1 byl přidáván do reakční směsi, dokud pH nedosáhlo 1.
Reakční směs byla promývána vodou (2 X 200 ml) , nasyceným roztokem chloridu amonného (2 x 200 ml), sušena nad síranem sodným a filtrována. Filtrát byl koncentrován ve vakuu pro získání žluté pevné látky. Produkt byl čištěn mžikovou chromatografii (silikagel, 10 % ethylacetát, 90 % hexany), což dalo, po koncentraci odpovídájících frakcí,
N-(2-formyl-4-trifluormethylfenyl)-2,2-dimethylpropanamid ve formě pevné látky (7,36 g, 65 %) .
Teplota tání 69-73 °C.
XH NMR (CDCl3/300 MHz) 11,5 (br s, 1H) , 9,99 (s, 1H) , 8,67 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 7,94 (d, 1H, J = 1,6 Hz), 7,83 (m, 1H,), 1,37 (s, 9H).
ESHRMS m/z 274,1060 (M + H+, vypočteno 274,1055).
Analýza: Vypočteno pro C13H14F3NO2: C, 57,14; H, 5,16; N, 5, 13.
Nalezeno: C, 57,15; H, 5,43; N, 5,01.
Krok 3. Příprava ethyl-6-(trifluormethyl)-1,2-dihydro2-(trifluormethyl)-3-chinolinkarboxylátu.
Do suspenze N-(2-formyl-4-trifluor-methylfenyl)2,2-dimethylpropanamidu (krok 2) (921 mg, 3,7 molů) a
315 hydridu lithného (115 mg, 14,5 mmolů) v dimethylsulfoxidu (10 ml) byl přidán ethyl-4,4,4-trifluorkrotonát (2,83 g, 16,8 mmolů) a obsah byl zahřát na teplotu 30 °C po dobu 4 hodin. Po adici ethylacetátu (50 ml) byla reakční směs promývána vodou (2 X 30 ml) , nasycenýn roztokem chloridm amonného (2 x 30 ml) , sušena nad síranem sodným a filtrována. Filtrát byl koncentrován ve vakuu pro získání žluté pevné látky. Produkt byl čištěn mžikovou chromatografií (silikagel, vymývací rozpouštědlo: ethylacetát-hexany, 1:9), což dalo, po koncentraci odpovídajících frakcí, ethyl-6-trifluormethyl-1,2-dihydro-
2-(trifluormethyl)-3-chinolinkarboxylát ve formě žluté
pevné látky (65 mg, 5 %).
Teplota tání 138-139 °C.
XH NMR (CDCI3/3OO MHz) 7,67 (s, 1H) , 7,26 (s, 1H)
(d, 1H, J = 6,6 Hz) , 6,62 (m, 1H, ) , 5, 14 (m, 1H) , 4,60
(brs, 1H), 4,32 (m, 2H), 1,35 (t, 3H, J = 7, 0 Hz) .
ESHRMS m/z 338,0592 (M-H, vypočteno 338,0616).
Analýza: vypočteno pro C13H11F3NO2: C, 49, 57; H, 3,27; N, 4,13;
Nalezeno: C, 49,23; H, 2,81; N, 3,93.
Krok 4. Příprava ethyl-6-trifluormethyl-1,2-dihydro-
2- (trifluormethyl)-3-chinolinkarboxylové kyseliny.
Ethyl-6-trifluormethyl-1,2-dihydro-2-(trifluormethyl)-
3- chinolinkarboxylát z kroku 3 (45 mg, 0,13 mmolů) byl suspendován ve směsi methanol-tetrahydrofuran-voda (10 ml,
7:2:1). Byl přidán hydroxid lithný (24 mg, 0,52 mmolů) a směs byla mírně zahřívána na teplotu zpětného toku po dobu dvou hodin. Reakční směs byla ochlazena na teplotu okolí a
316 • ·< · · ·· · · ···· ··· ··· • · ····· · ·
N HC1 přidáván do dosažení pH = 1. Organické rozpouštědlo bylo odstraněno ve vakuu pro získání suspenze surové žluté pevné látky. Byl přidán diethylether (20 ml) a roztok byl promýván vodou (2 X 20 ml) , nasyceným síranem amonným (2 X 20 ml), sušen nad síranem sodným a filtrován. Filtrát byl koncentrován ve vakuu, což dalo 6-trifluormethyl-
1,2-dihydro-2-(trifluormethyl)-3-chínolinkarboxylovou kyselinu ve formě žluté pevné látky, (0,041 g, 0,132 mmol, 99 %) .
Teplota tání 150-156 °C.
XH NMR (CD3OD/300 MHz) 7,78 (s, 1H), 7,48 (s, 1H), 7,40 (m, 1H) , 6,81 (m, 1H) , 5, 17 (m, 1H) .
ESHRMS m/z 310,0307 (M-H, vypočteno 310,0303).
Příklad 164
6-kyano-l,2-dihydro-2-(trifluormethyl)3-chinolinkarboxylová kyselina
Krok 1. Příprava ethyl-6-kyano-l,2-dihydro2-(trifluormethyl)-3-chinolinkarboxylátu.
N,N-dimethylformamid (5 ml) byl zbaven plynů dusíkem během třiceti minut v tříhrdlé baňce, vybavené kondenzátorem, monitorováním teploty, přívodem dusíku a zahřívacím
317 kabátem. K N,N-dimethylformamidu byly přidány ethyl-6-jod-
1,2-dihydro-2-(trifluormethyl)-3-chinolinkarboxylát (Příklad 158) (0,522 g, 1,32 mmolů) a kyanid zinečnatý (0,102 g, 0,792 mmolů) a směs byla intenzivně míchána po dobu deseti minut. Bylo přidáno tetrakis(trifenyl-fosfin)paládium(O) (0,068 g, 0,53 mmolů) a obsah byl mírně zahříván na teplotu 80 °C po dobu 2 hodin pod dusíkovou atmosférou. Byl přidán ethylacetát (20 ml), následovaný extrakcí vodným 2 N hydroxidem amonným (2 X 10 ml) , vodou (2 X 10 ml) , nasyceným chloridem amonným (2 x 10 ml) , sušením nad síranem sodným a rozpouštědlo bylo odstraněno ve vakuu, což dalo žlutou pevnou látku. Produkt byl čištěn mžikovou chromatografií (silikagel, ethylacetát-hexany,
3:1), což dalo, po koncentraci odpovídajících frakcí, ethyl-6-kyano-l,2-dihydro-2-(trifluormethyl)3-chinolínkarboxylát ve formě žluté pevné látky (188 mg, 98 %) ·
Teplota tání 211-212 °C.
XH NMR (CDCl3/300 MHz) 7,68 (s, 1H), 7,43 (m, 2H), 6,69 (d, 1H, J a 8,3 Hz), 5,22 (m, 1H) , 4,98 (br s, 1H) , 1,30 (m, 2H), 1,36 (t, 3H, J = 7,1 Hz).
EIHRMS m/z 314,1147 (M+NH4 +, vypočteno 314,1116).
Analýza: vypočteno pro Ci4HnF3N2O2: C, 56, 76; H, 3,74; N, 9,46.
Nalezeno: C, 56,44; H, 4,03; N, 9,29.
Krok 2. Příprava 6-kyano-l,2-dihydro-2-(trifluormethyl)3-chinolinkarboxylové kyseliny.
Do suspenze ethyl-6-kyano-l,2-dihydro-2-(trifluormethyl)3-chinolinkarboxylátu (140 mg, 0,45 mmolů) ve směsi
318 • 9 9·· methanol-tetrahydrofuran-voda (10 ml, 7:2:1) byl přidán hydroxid lithný (76 mg, 0,91 mmolů) a směs byla mírně zahřívána na teplotu zpětného toku po dobu dvou hodin. Obsah byl ochlazen na teplotu okolí a byla přidávána 1 N vodná kyselina chlorovodíková do dosažení pH = 1. Organické rozpouštědlo bylo odstraněno ve vakuu pro získání suspenze surové žluté pevné látky. Byl přidán diethylether (20 ml) a roztok byl promýván vodou (2 x 20 ml), nasyceným síranem amonným (2 x 20 ml), sušen nad síranem sodným a filtrován. Filtrát byl koncentrován ve vakuu, což dalo 6-kyano-
1,2-dihydro-2-(trifluormethyl)-3-chinolinkarboxylovou kyselinu ve formě žluté pevné látky, (116 mg, 95 %). Teplota tání 238-240 °C.
XH NMR (CD3OD/300 MHz) 7,75 (s, 1H), 7,56 (m, 1H), 7,43 (m, 1H), 6,79 (d, 1H, J = 8,5 Hz) 5,19 (q. 1H, J = 7,1 Hz). EIHRMS m/z 267,0405 (M-H, vypočteno 267,0381).
Analýza: vypočteno pro C14H11F3N2O2: C, 53,74; H, 2,63; N, 10,45.
Nalezeno: C, 53,99; H, 2,89; N, 10,19.
Příklad 165
6-chlor-l,2-dihydro-l-methyl-2-(trifluormethyl) 3-chinolinkarboxylová kyselina
319 • 4* ·· 4*44 ···* 4·· * ·♦ • · «···* · · • · ····· r • 4« «444 44 44 444
Krok 1. Příprava ethyl-6-chlor-l,2-dihydro-l-methyl-
2- (trifluormethyl)-3-chinolinkarboxylátu.
Ethyl-6-chlor-l,2-dihydro-2-(trifluormethyl)-
3- chinolinkarboxylát (Příklad 157, krok 2) (1,28 g, 4,21 mmolů), tetrabutylamonium jodid (0,36 g, 0,92 mmolů) a vodný NaOH (50 %, 2 ml) byly intenzívně míchány v methylenchloridu (40 ml). Do tmavě oranžové směsi byl přidán dimethylsulfát (2,12 g, 16,84 mmolů) nálevkou v průběhu 2 hodin. Byl přidán hexan (5 ml) a roztok byl promýván vodou (2 x 20 ml) , nasyceným roztokem chloridu amonného (2 x 20 ml), sušen nad síranem sodným a filtrován. Filtrát byl koncentrován ve vakuu pro získání surového esteru ve formě žluté pevné látky. Pevná látka byla čištěna mžikovou chromatografií (silikagel, 50 g; ethylacetáthexany, 1:19), což dalo, po koncentraci odpovídajících frakcí, ethyl-6-chlor-l,2-dihydro-l-methyl2-(trifluormethyl)-3-chinolin-karboxylát (1,2 g, 90 % výtěžek).
Teplota táni 118-12 0 °C.
NMR (CD3OD/300 MHz) 7,71 (s, 1H) , 7,30-7,26 (m, 2H) ,
6,77-6,74 (m, 1H), 5, 12 (q, 1H, J = 6,8 Hz), 4,44 -4,22 (m,
2H), 3,18 (s, 3H) , 1,35 (t, 3H, J = 7,0 Hz) .
EIHRMS m/z 320,0701 (M-H , vypočteno 320, 0665)
Analýza: vypočteno pro Ci4H13F3NO2Cl: C, 52,60; H, 4,10; N,
4,38 .
Nalezeno: C, 52,57; H, 4,14; N, 4,32.
Krok 2. Příprava 6-chlor-l,2-dihydro-l-methyl2-(trifluormethyl)-3-chinolinkarboxylové kyseliny.
320
Ethyl-6-chlor-l,2-dihydro-l-methyl-2-(trifluor-methyl)3-chinolinkarboxylát (1,21 g, 3,78 mmolů) byl suspendován ve směsi methanol-tetrahyrofuran-voda (20 ml, 7:2:1). Byl přidán hydroxid lithný (0,262 g, 6,24 mmolů) a směs byla mírně zahřívána na teplotu zpětného toku po dobu dvou hodin. Reakční směs byla ochlazena na teplotu okolí a 1 N HC1 byl přidáván do dosažení pH = 1. Organické rozpouštědlo bylo odstraněno ve vakuu pro získání suspenze surové žluté pevné látky. Byl přidán diethylether (20 ml) a výsledný roztok byl promýván vodou (2 x 20 ml) , nasyceným chloridem amonným (2 X 20 ml), sušen nad síranem sodným a filtrován. Filtrát byl koncentrován za vakua pro získání produktu ve formě žluté pevné látky, 6-chlor-l,2-dihydro-l-methyl2-(trifluormethyl)-3-chinolin-karboxylové kyseliny. (1,08 g, 98 % výtěžek).
Teplota tání 208-209 °C.
XH NMR (CD3OD/300 MHz) 7,69 (d, 1H, J = 2,5 Hz), 7,28-7,24
(m, 2H) , 6,73 (dd, 1H, J = 9,5, 2,5 Hz) , 5,13 (q, 1H, J =
7,0) , 3, 16 (s, 3H) .
Analýza: vypočteno pro C12H9F3NO2C1: C, 49,42; H, 3,11; N,
4,80; Cl, 12,16.
Nalezeno: C, 49,88; H, 3,29; N, 4,59; Cl , 12,42
Příklad 166 • · • · · · · ·
- 321
6-chlor-l,2-dihydro-2-(trifuormethyl)-
1-[[4-(trifluormethyl)fenyl]methyl]-3-chinolinkarboxylová kyselina
1,2-dihydro-3-chinolinkarboxylová kyselina byla připravena způsobem podobným způsobu popsanému v Příkladu 165.
Teplota tání 229-231 °C.
XH NMR (CD3OD/300 MHz) 7,77 (s, 1H) , 7,58 (d, 2H, J = 8,0
Hz), 7,39 (d, 2H, J = 8,0 Hz), 7,30 (d, 1H, J = 2,4), 7,13 (dd, 1H, J = 8,9, 2,4 Hz), 6,75 (d, 1H, J = 8,9 Hz), 5,27 (q, 1H, J = 7,0 Hz), 4,90 (ab, 2H, J = 16,7 Hz, Δν = 95,2
Hz) .
EIHRMS m/z 434,0401 (Vypočteno pro M-H 434,0383)
Analýza: vypočteno pro C19H14F6NO2CI: C, 52,13; H, 3,22; N, 3,22;
Nalezeno: C, 52,36; H, 2,91; N, 3,21.
Příklad 167
- 322
6-chlor-l-[(4-chlorfenyl)methyl]-1,2-dihydro-
2-(trifluormethyl)-3-chinolinkarboxylová kyselina
1,2-dihydro-3-chinolinkarboxylová kyselina byla připravena způsobem podobným způsobu popsanému v Přikladu 165.
Teplota tání 250-253 °C.
XH NMR (CD3OD/300 MHz) 7,74 (s, 1H) , 7,32-7,13 (m, 6H) ,
6,76 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 5,22 (q, 1H, J = 7,0 Hz), 4,81 (ab, 2H, J = 16,3 Hz, Δν = 54,7 Hz).
ESHRMS m/z 400,0105 (M-H, vypočteno 400,0119).
Příklad 168
oz \
323
6-chlor-l,2-dihydro-2-(trifluormethyl)-1-[[4-(methoxy)fenyl]methyl]-3-chinolinkarboxylová kyselina
1,2-dihydro-3-chinolinkarboxylová kyselina byla připravena způsobem podobným způsobu popsanému v Příkladu 165.
Teplota tání 196-197 °C.
XH NMR (CD3OD/3OO MHz) 7,71 (s, 1H), 7,27-7,26 (m, 1H) ,
7,18-7,12 (m, 3H), 6,85- -6, 81 (m, 3H), 5,16 (q, 1H, J = 7,1
Hz), 4,69 (ab, 2H, J = 15,3 Hz, Δν = 111,8 Hz), 3,73 (s,
3H) .
ESHRMS m/z 396,0625 (M-H, vypočteno 396,0614).
Analýza: vypočteno pro Ci9Hi4F6NO2Cl: C, 52,13; H, 3,22; N,
3,22.
Nalezeno: C, 52,36; H, 2,91; N, 3,21.
Příklad 169
6-chlor-l-[(4-kyanofenyl)methyl]-1,2-dihydro2-(trifluormethyl)-3-chinolinkarboxylová kyselina
1,2-dihydro-3-chinolinkarboxylová kyselina byla připravena způsobem podobným způsobu popsanému v Příkladu 165.
• *
- 324 Teplota tání 258-260 °C.
XH NMR (CD3OD/3OO MHz) 7,78 (s, 1H) , 7,66 (d, 2H. J = 8,2
Hz), 7,41 (d, 2H. J = 8,2 Hz) , 7,33 (d, 1H, J = 2,7 Hz), 7,15 (dd, 1H, J = 8,7, 2,7 Hz), 6,71 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 5,31 (q, 1H, J = 7,0 Hz), 4,94 (ab, 2H, J = 17,1, Δν = 91,8 Hz) .
ESHRMS m/z 391,0443 (M-H, vypočteno 391,0461).
Analýza: vypočteno pro C19H12F3N2O2CI + 0,53 % H2O: C, 57,79; H, 3,55; N, 7,09;
Nalezeno: C, 57,26; H, 3,17; N, 6,78.
Příklad 170
6-chlor-l,2-dihydro-l-[(4-nitrofenyl)methyl) 2-(trifluormethyl)-3-chinolinkarboxylová kyselina
1,2-dihydro-3-chinolinkarboxylová kyselina byla připravena
způsobem podobným způsobu popsanému v • Pří] <ladu 165.
Teplota tání 225-228 °C.
XH NMR (CD3OD-3 % TFA/300 MHz) 8,14 (d, 2H, J = 8.B Hz),
7,77 (s, 1H) , 7,42 (d, 2F [, J = 8,8 Hz) , 7,29 (d, 1H, J =
2,4 Hz) , 7,11 (dd, 1H, J = 8,9, 2,4 Hz) , 6, 67 (d, 1H, J =
• ·
- 325
8,9 Hz), 5,27 (q, 1H, J = 6,8 Hz), 4,93 (ab, 2H,
Hz, w = 95,0 Hz).
ESHRMS m/z 411,0327 (M-H, vypočteno 411,0359).
J= 17,2
Přiklad 171
6-chlor-l,2-dihydro-l-ethyl-2-(trifluormethyl)-
3-chinolinkarboxylová kyselina
1,2-dihydro-3-chinolinkarboxylová kyselina byla připravena způsobem podobným způsobu popsanému v Příkladu 165.
Teplota táni 201-202 °C.
XH NMR (CD3OD/300 MHz)7,67 (s, 1H), 7,25-7,22 (m, 2H), 6,86 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 5,21 (q, 1H, J = 7,0 Hz), 3,81-3,71 (m, 1H), 3,47-3,39 (m, 1H), 1,20 (t, 3H, J = 7,2 Hz).
ESHRMS m/z 304,0360 (M-H, vypočteno 304,0352).
Příklad 172
OH
- 326 (S)-6-chlor-l,2-dihydro-2-(trifluormethyl)3-chinolinkarboxylová kyselina
Do roztoku 6-chlor-l,2-dihydro-2-(trifluormethyl)3-chinolinkarboxylové kyseliny (Příklad 157) (6,75 g, 24,3 mmolů) v ethylacetátu (25 ml) byl přidán (S)-(-)-amethylbenzylamin (1,50 g, 12,2 mmolů). Do výsledného roztoku byly přidány hexany (50 ml) s mícháním. Míchání byl přerušeno a reakce byla ponechána staticky při teplotě okolí po dobu 16 hodin, během této doby se vytvořily žluté krystaly. Krystaly byly izolovány a promývány směsí ethylacetát-hexan (100 ml, 1:2). Výsledná žlutá pevná látka (932 mg) byla rozpuštěna v ethylacetátu (20 ml) a extrahována 1 N HC1 (3 x 10 ml) . Organická vrstva byla sušena nad síranem sodným a rozpouštědlo bylo odstraněno za sníženého tlaku. (S)-6-chlor-l,2-dihydro2-(trifluormethyl)-3-chinolinkarboxylová kyselina byla získána ve formě žluté pevné látky (648 mg, 10 % výtěžek). Teplota tání 173-176 °C.
XH NMR (aceton-d6, 300 MHz) 7,80 (s, 1H) , 7,35(d, 1H, J =
2,2 Hz), 7,18 (d, 1H, J = 8,0, J = 2,2 Hz), 6,86 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 6,60 (brs, 1H), 5,20 (m, 1H).
Analýza: vypočteno pro C11H7NO2F3CI: C, 47,40 H, 2,54; N, 5,40.
Nalezeno: C, 47,49, H, 2,60; N, 4,98.
Bylo zjištěno, že sloučenina měla optickou čistotu větší než 90 % ee. Optická čistota byla určena pomocí HPLC jak bylo popsáno v Příkladu 66.
Příklad 173
- 327 -
6-(2,2,2-trifluor-l-hydroxyethyl)-2-(trifluormethyl)-2H-
1- benzopyran-3-karboxylová kyselina
Krok 1. Příprava ethyl-6-(l-hydroxy-2,2,2-trifluorethyl)-
2- (trifluormethyl)-2H-l-benzopyran-3-karboxylátu.
(0,89 g, 3,0 mmolů) byl zpracován 0,5 M roztokem (8,4 ml, 4,2 mmolů) a byly roztoku
1,0 kapky
Reakční směs a míchána po
N HC1, směs
Aldehyd (Příklad 75, krok 1) ochlazen na teplotu 0 °C a trimethyl(trifluormethyl)sílánu přidány čtyři tetrabutylamoniumfluoridu. zahřáta na teplotu okolí Reakce byla zastavena 3 ethylacetátem, promývána vodou, solankou, a koncentrována ve vakuu pro g). Tento olej byl čištěn silikagel, vymývajíce získání hnědého oleje XH NMR (CDCl3/300 MHz) 2H) , 6, 99 (d, 1H, J =
4. B3 (q, 1H, J = 6,4 7,1 Hz), 0,11 (s, 9H) .
byla ponechána dobu 21,1 hodin.
byla extrahována sušena nad
MgSO4 (1,02 získání hnědého oleje mžikovou chromatografií směsí 10 % ethylacetát/hexany pro
3,77 g, 58 %) :
přes
FABLRMS m/z 443 (M + H).
328
Krok 2. Příprava 6-(l-hydroxy-2,2,2-trifluorethyl)2-trifluormethyl-2H-1-benzopyran-3-karboxylová kyseliny.
Ester z kroku 1 (0,15g 0,34 mmolů) byl rozpuštěn v THF (2 ml) a ethanolu (2 ml), zpracován 2,5 N NaOH (1 ml, 2,5 mmolů) a míchán při teplotě okolí po dobu 18,6 hodin. Reakční směs byla koncentrována ve vakuu, okyselena 3 N HC1, extrahována ethylacetátem, promývána 3 N HC1, solankou, sušena nad MgSO4 a koncentrována ve vakuu pro získání žlutého oleje, který byl rekrystalizován ze směsi ethylacetát/hexan, což dalo bílou pevnou látku (0,03 g, 25
Teplota tání 114-120 °C.
XH NMR (aceton-dg/300 MHz) 7,94 (s, 1H) , 7,65 (s, 1H) ,
7,60 (dd, 1H, J = 8,2 Hz 2,0 Hz), 7,11 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 5,87 (q, 1H, J = 7,0 Hz), 5,24 (q, 1H, J = 7,0 Hz).
FABLRMS m/z 341 (M-H).
ESHRMS m/z 341,0241 (M-H, vypočteno 341,0249).
Příklad 174
Cl
6-chlor-2-(trifluormethyl)-1,2-dihydro[1,8]naftyridin3-karboxylová kyselina
Krok 1. Příprava
2,2-dimethylpropanamidu.
Krok
1.
N-[5-chlorpyridin-2-yl]• ·
329
Do 2-amino-5-chlorpyridin (10,0 g, 0,078 molů) (Aldrich) a triethylaminu (12 ml, 0,086 molů) v methylenchloridu (200 ml) byl při teplotě 0 °C přidán po kapkách trimethylacetylchlorid v methylenchloridu (15 ml). Reakce byla ponechána zahřát se na teplotu okolí za mícháni přes noc. Výsledná směs byla promývána vodou, solankou a byla sušena nad MgSO4 a filtrována. Koncentrace filtrátu ve vakuu poskytla bezbarvý olej (19,2 g). Olej byl rozpuštěn v hexanech a ochlazen, což vedlo k precipitaci pevné látky. Pevná látka byl izolována filtrací a tím se získal amid ve formě bílé pevné látky (14,96 g, 90 %) .
Teplota tání 51,4 -53,9 °C.
XH NMR (CDCl3/300 MHz) 8,25-8,15(m, 2H) , 8,00 (br s, 1H) ,
7,68-7,60 (m, 1H), 1,28 (s, 9H).
Analýza: vypočteno pro C10H13N2OCI: C, 56, 47; H, 6,16; N, 13,17
Nalezeno: C, 56,72; H, 6,34; N, 12,88.
Krok 2. Příprava N-[5-chlor-3-formylpyridin-2-yl)-
2,2-dimethylpropanamidu.
Do chlazeného (-78 °C) míchaného roztoku amidu (krok 1) (5,0 g, 0,024 molů) v tetrahydrofuranu (100 ml) bylo přidáno po kapkách t-butyl-lithium (1,7M v pentanu, 32,4 ml, 0,055 molů). Po kapkách byl přidán dimethylformamid (2,3 ml, 0,03 molů) za teploty -78 °C v průběhu 3 hodin a směs byla ponechána zahřát se na teplotu okolí. Reakce byla zastavena ledovou vodou (200 ml) a byla extrahována ethylacetátem. Výsledná organická fáze byla sušena nad MgSO4 a byla koncentrována ve vakuu na objem 20 ml.
330
Precipitovala bílá pevná látka, která byla izolována filtrací, což dalo formylovaný produkt (3,24 g, 56 %). Teplota tání: 168,7-170,8 °C.
XH NMR (CDCl3/300 MHz) 10,60 (br s, 1H) , 9,88 (s, 1H) ,
8,57 (s, 1H), 8,00 (s, 1H), 1,28 (s, 9H).
Analýza: vypočteno pro C11H13N2O2CI: C, 54,89; H, 5,44; N,
11,64.
Nalezeno: C, 54,87; H, 5,42; N, 11,40.
Krok 3. Příprava 2-amino-5-chlor-3-formylpyridinu.
Produkt z kroku 2 (2,7 g, 11 mmol) a 3 N HC1 (50 ml) bylo zahříváno na teplotu zpětného toku po dobu 2 hodin. Reakční směs byla ponechána ochladit se na teplotu okolí a byla koncentrována ve vakuu, což dalo světle žlutou pevnou látku (2,1 g). Pevná látka byla rozdělena mezi ethylacetát a 2,5 N roztok NaOH. Ethylacetátová vrstva byla sušena nad MgSO4 a koncentrována ve vakuu, což dalo pevnou látku (1,7 g) . Pevná látka byla rekrystalizována z ethylacetátu pro získání požadovaného substituovaného pyridinu ve formě žlutých jehliček (1,2 g. 68 %).
Teplota tání 176,1-177,3 °C.
XH NMR (CDCI3/3OO MHz) 9,80 (s, 1H), 8,21 (s, 1H), 7,75 (s, 1H), 6,75 (br s, 2H).
Analýza: vypočteno pro C6H5N2OC1: C, 46, 03; H, 3,22; N,
17,89 .
Nalezeno: C, 45,90; H, 3,24; N, 17,80.
Krok 4. Příprava ethyl-6-chlor-2-(trifluormethyl)1,2-dihydro[1,8]naftyridin-3-karboxylátu.
331
Substituovaný pyridin z kroku 3 (1,7 g, 11 mmolů), bezvodý uhličitan draselný (3,0 g, 22 mmolů) a ethyl4,4,4-trifluorkrotonát (3,3 ml, 22 mmolů) byly míchány v bezvodém dimethylformamidu (20 ml) a zahřívány při teplotě 80 °C po dobu 2 hodin. Reakční směs byla ponechána zchladnout na teplotu okolí a byla rozdělena mezi ethylacetát (100 ml) a vodu (100 ml). Vodná vrstva byla extrahován dalším ethylacetátem (100 ml). Zkombinované organické extrakty byly promývány solankou (100 ml), sušeny nad MgSO4 a koncentrovány ve vakuu, čímž se získala voskovitá jantarově zbarvená pevná látka. Pevná látka byla rozetřena diethyletherem, což poskytlo ester ve formě žluté pevné látky (613 mg, 18 %) . Malé množství bylo rekrystalizováno z ethylacetátu pro analytická data. Teplota tání 180,1-181,9 °C.
XH NMR (CDCl3/300 MHz) 7,99 (s, 1H), 7,61 (s, 1H), 7,39 (s, 1H), 6,00 (br s, 1H), 5,33-5,20 (m, 1H), 4,40-4,23 (m, 2H), 1,40-1,30 (m, 3H).
Analýza: vypočteno pro C12H10N2O2F3CI: C, 47,00; H, 3,29; N, 9,13
Nalezeno: C, 46,83; H, 3,03; N, 9,18.
Krok 5. Příprava 6-chlor-2-(trifluormethyl)-
1,2-dihydro[1,8]naftyridin-3-karboxylové kyseliny.
Ester z kroku 4 (1,3 g, 4,4 mmolů) a 2,5 N roztok hydroxidu sodného (3,5 ml, 9 mmolů) bylo mícháno v tetrahydrofuranu (25 ml) , methanolu (10 ml) a vodě (25 ml) . Směs byla zahřívána při teplotě 50 °C po dobu 4 hodin, ponechána zchladnout na teplotu okolí a byla koncentrována ve vakuu pro odstranění tetrahydrofuranu a methanolu. Výsledný vodný • ·
• 44
332 roztok byl promýván diethyletherem (2 x 100 ml). Vodná fáze byla okyselena 3 N HC1, což vedlo k precipitaci žluté pevné látky (1,1 g) . Pevná látka byla rozetřena s ethanolem a acetonem a byla izolována vakuovou filtrací, což dalo sloučeninu z názvu ve formě žluté pevné látky (276 mg, 23 %)
Teplota tání 287,4-288,4 °C.
XH NMR (aceton-d6/300 MHz) 11,50 (br s, 1H) , 8,03 (s, 1H) ,
7,83 (s, 1H), 7,75 (s, 1H), 7,28 (br s, 1H), 5,42-5,30 (m,
1H) .
Analýza: vypočteno pro C10H6N2O2F3Cl: C, 43,11; H, 2,17; N,
10,05.
Nalezeno : C, 42,88; H, 2,03; N, 10,06.
Příklad 175
(S)-6,8-dichlor-2-(trifluormethyl)-2H-l-benzopyran3-karboxylová kyselina.
6,8-dichlor-2-(trifluormethyl)-2H-l-benzopyran3-karboxylová kyselina (Příklad 32) (300 g, 1,04 molů) byla přidána k ethylacetátu (750 ml). Směs byla míchána po dobu 5 minut, zahřáta na teplotu 70 °C a udržována při této teplotě po dobu 5 minut. Výsledný roztok byl ochlazen na teplotu 50 °C a byl přidán (S)-(-)-a-methylbenzylamin (58 g, 0,48 molů) . Byl přidán heptan (1880 ml) a směs byla
333
míchána po dobu 0,5 hodiny, potom bylo míchání přerušeno. Reakční směs byla ponechána chladnout na teplotu 22 °C a v klidu dobu 8 hodin. Během této doby krystalizovala sůl a byl izolována vakuovou filtrací. Pevná látka byla promývána směsí ethylacetát-heptan (1:3, 2 X 50 ml). Získaná pevná látka byla sušena při teplotě 40 °C za vakua (20 mm) po dobu 24 hodin pro získání soli (35 g, 16 %).
Tříhrdlá 2 1 baňka byl promývána dusíkem a byla naplněna deionizovanou voda (750 ml) a solí (103 g, 0,24 molů). Tento materiál byl získán použitím způsobu podobného způsobu popsanému výše). Do výsledné míchané suspenze byl přidán koncentrovaný HC1 (37 ml) po kapkách v průběhu 0,5 hodin za dobrého míchání při teplotě pod 20 °C, což vedlo k precipitaci volné karboxylové kyseliny. Po míchání po dobu 2 hodin byla suspenze vakuově filtrována a pevná látka byla promývána deionizovanou vodou ( 5 x 50 ml; dokud se promytá
látka nestala neutrální). Pevná látka byla sušena při
teplotě 40 °C za vakua (20 mm) PO dobu 12 hodin, čímž se
získala sloučenina z názvu ve formě pevné látky (74 g,
100%) .
Teplota tání 166,0-168,4 °C.
1H NMR (aceton-d6/300 MHz) 7,94 (s , 1H) , 7,60 (s, 2H) ,
6, 04 (q, 1H, J = 6,8 Hz) .
ESHRMS m/z 310,9489 (M-H, vypočteno 310,9450).
Bylo zjištěno, že tato sloučenina má optickou čistotu větší než 90 % ee.Optická čistota byla určena způsobem popsaným v Příkladu 66.
Příklad 176
- 334
7-fenoxy-2-(trifluormethyl)-2H-l-benzopyran-3-karboxylová kyselina
3-fenoxyfenol byl přeměněn na sloučeninu z názvu způsobem podobným způsobu popsanému v Příkladu 2.
Teplota tání 180,0-181,0 °C.
XH NMR (aceton-d6/300MHz) 7,87 (s, 1H) , 7,47 (m, 3H) , 7,26 (dt, 1H, J = 7,6 Hz, 1,4 Hz), 7,15 (d, 2H, J = 7,7 Hz), 6,68 (dd, 1H, J = 8,5 Hz 2,3 Hz) , 6,58 (s, 1H) , 5,81 (q, 1H, J = 7,1 Hz).
19F NMR (aceton-d6/282 1 MHz) -79,5 (d, J = 7,2 Hz) .
FABLRMS m/z 335 (M-H).
ESHRMS m/z 335,0542 (M -H, vypočteno 335 ,0531) •
Analýza: vypočteno pro C17H11F3O4: c, 60, 72; H, 3,30.
Nalezeno: C, 60,55; H, 3,29.
Příklad 177
6-chlor-7-fenoxy-2-(trifluormethyl)-2H-l-benzopyran335
3-karboxylová kyselina
3-fenoxyfenol byl přeměněn na sloučeninu z názvu způsobem podobným způsobu popsanému v Příkladu 100.
Teplota tání 220,2-221,8 °C.
XH NMR (aceton-d6/300MHz) 7,91 (s, 1H) , 7,72 (s, 1H) , 7,50 (m, 2H), 7,28 (t, 1H, J = 7,5 Hz), 7,15 (d, 2H, J = 7,7 Hz), 6,53 (s, 1H), 5,81 (q, 1H, J = 7,1 Hz).
19F NMR (aceton-dg/282 MHz) -79,4 (d, J = 7,2 Hz).
FABLRMS m/z 369 (M-H).
ESHRMS m/z 369,0157 (M- Ή, vypočteno 369,0141).
Analýza: vypočteno pro C17Hi0C1F3O4 : C, 55,08; H, 2,72; Cl,
9,56.
Nalezeno: C, 54,94; H, 2,60; Cl, 9, 84.
Příklad 178
6-chlor-7-(2-hydroxy-l,1-dimethylethyl)-2-(trifluormethyl)2H-l-benzopyran-3-karboxylová kyselina
Krok 1. Příprava methyl-3-methoxyfenylacetátu.
Trimethylsilylchlorid (182 g, 1,68 molů) byl přidán po kapkách do roztoku 3-methoxyfenyloctové kyseliny (127 g,
0,77 molů) v methanolu (1,0 1) v průběhu 1,1 hodiny.
Reakční směs byla míchána při teplotě okolí po dobu 17,25
336
hodin, koncentrována ve vakuu, rozpuštěna v ethylacetátu, sušena nad MgSO4 a koncentrován ve vakuu pro získání hnědého oleje (133 g, 97 %):
XH NMR (CDCl3/300MHz) 7,24 (t, 1H, J
7,5 Hz) , 6,83 (m,
3H) , 3,80 (s, 3H) , 3,69 (s, 3H)
3,60 (s, 2H) .
Krok 2. Příprava methyl-2-(3-methoxyfenyl)2-methylpropionátu.
1 baňka byla naplněna 60 % disperzí hydridu sodného v minerálním oleji (48,7 g, 1,22 molů) a THF (0,4 1). Roztok esteru z kroku 1 (73,2 g, 0,41 molů) v THF (0,2 1) byl přidán v průběhu jedné hodiny a reakční směs byla míchána po dobu dodatečných 2,67 hodin. Reakční směs byla ochlazena v ledu a byla zpracována methyljodidem (136,8 g, 0,96 molů) v průběhu 0,67 hodin a potom míchána při teplotě okolí po dobu 14,75 hodin. Reakční směs byla vlita do směsi 3N HC1 (0,3 1) a ledu (0,8 1), extrahována ethylacetátem (0,8 1), promývána 10 % NaHSO4, vodou, solankou, sušena nad MgSO4 a
koncentrována ve vakuu pro získání hnědého olej e, který byl
destilován za vakua (2,2 mm Hg, 97-112 °C) pro získání
čirého oleje (50,9 g, 60 %)
XH NMR (CDCl3/300MHz) 7,25 (t, 1H, J = 8, 0 Hz) , 6,89 (m,
2H), 6,81 (dd, 1H, J a 8,0 Hz, 2,6 Hz), 3,81 (s, 3H), 3,66 (s, 3H), 1,57 (s, 6H).
Krok 3. Příprava methyl-2-(3-hydroxyfenyl)-
2-methylpropionátu.
Ester z kroku 2 (29,1 g, 140 mmolů) byl rozpuštěn v CH2CI2 (170 ml) a ochlazen na teplotu -65 °C. Reakční směs byla
337 zpracována 1,0 M roztokem bromidu boritého v CH2C12 (180 ml, 180 mmolů) . Reakčni směs byla míchána při teplotě -65 °C po dobu 1,6 hodiny, potom byla chladicí lázeň odstraněna a reakčni směs byla zahřáta na teplotu okolí. Reakčni směs byla přidána do ledové vody a vrstvy byly separovány. Organická vrstva byla koncentrována ve vakuu, rozpuštěna v ethylacetátu, promývána nasyceným NaHCO3, solankou, sušena nad MgSO4 a koncentrován ve vakuu pro získání methyl-
2-(3-hydroxyfenyl)-2-methylpropionátu ve formě hnědého oleje (10,6 g, 42 %) :
XH NMR (CDCl3/300MHz) 7,19 (m, 1H) , 6,90 (d, 1H, J = 7,9 Hz), 6,84 (m, 1H), 6,75 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 3,66 (s, 3H), 1,56 (s, 6H).
Nasycená NaHCO3 vrstva byla okyselena koncentrovaným HC1, extrahována ethylacetátem, promývána solankou, sušena nad MgSO4 a koncentrována ve vakuu pro získání 2-(3-hydroxyfenyl)-2-methylpropionové kyseliny ve formě hnědého oleje (15,8 g, 42 %):
XH NMR (CDCl3/300MHz) 7,20 (m, 1H) , 6,97 (dd, 1H, J = 7,9 Hz, 0,8 Hz), 6,88 (m, 1H) , 6,75 (dd, 1H, J = 8,1 Hz, 0,8 Hz) , 1,57 (s, 6H).
Krok 4. Příprava 2-(3-hydroxyfenyl)-2-methylpropionové kyseliny.
Ester (krok 3) byl hydrolyzován na karboxylovou kyselinu způsobem podobným způsobu popsanému v Příkladu 1, krok 2:
ΧΗ NMR (CDCl3/300MHz) 7,20 (m, 1H) , 6,97 (dd, 1H, J = 7,9 Hz, 0,8 Hz), 6,88 (m, 1H) , 6,75 (dd, 1H, J = 8,1 Hz, 0,8 Hz) , 1,57 (s, 6H).
338
Krok 5. Příprava 3-(2-hydroxy-l,1-dimethylethyl)fenol.
Karboxylová kyselina získaná z několika dávek získaných v kroku 3 a kroku 4 (31,6 g, 175 mmolů) byla rozpuštěna v THF (150 ml) , ochlazena na teplotu 0 °C a zpracována komplexem bor-methylsulfid (33 ml, 348 mmolů) . Reakčni směs byla zahřáta na teplotu okolí a míchána po dobu 7,5 hodin. Reakčni směs byla přidána k 3N HC1, extrahována ethylacetátem, promývána solankou, sušena nad MgSO4 a koncentrována ve vakuu pro získání hnědého oleje (18,6 g, 64 %) :
XH NMR (CDCl3/300MHz) 7,21 (m, 1H) , 6,96 (d, 1H, J = 7,9 Hz), 6,86 (t, 1H, J = 2,0 Hz), 6,71 (dd, 1H, J = 7,8 Hz, 2,4 Hz), 3,60 (s, 2H) , 1,31 (s, 6H).
Krok 6. Příprava 4-(2-hydroxy-l,1-dimethylethyl)salicylaldehydu.
Fenol (krok 5) byl přeměněn na salicylaldehyd způsobem podobným způsobu popsanému v Příkladu 2, krok 1.
Teplota tání 80,4-81,9 °C.
XH NMR (CDC13/300MHz) 11,00 (s, 1H), 9,87 (s, 1H), 7,51 (d, ÍH, J = 8,3 Hz), 7,08 (dd, 1H, J = 8,3 Hz, 1,4 Hz), 7,02 (d, 1H, J = 1,4 Hz), 3,66 (s, 2H), 1,34 (s, 6H).
Krok 7. Příprava ethyl-6-chlor-7-(2-acetoxy1,1-dimethylethyl)-2-(trifluormethyl)-2H-l-benzopyran3-karboxylátu.
Salicylaldehyd (krok 6) byl chlorován způsobem podobným způsobu popsanému v Příkladu 9 a to dalo 5-chlor339 • ·· ·· »· ···· ··· · » * • · ·»··· » · « · · · · 9 ♦ «··«««· 9 9 9 9 99
4-(2-acetoxy-l,1-dimethylethyl)salicylaldehyd. Tento salicylaldehyd byl přeměněn na substituovaný ethyl-2H- l-benzopyran-3-karboxylát způsobem podobným způsobu popsanému v Příkladu 1. Krok 1:
XH NMR (CDC13/300MHz) 7,63 (s, 1H) , 7,22 (s, 1H) , 7,02 (s,
1H), 5,70 (q. 1H, J a 6,8 Hz), 4,46 (s, 2H), 4,32 (m, 2H) , 1,97 (s, 3H), 1,49 (s, 6H) , 1,36 (t, 3H, J = 7,0 Hz) 19F NMR (CDCl3/282 MHz) -78,8 (d, J = 6,5 Hz).
Krok 8. Příprava 6-chlor-7-(2-hydroxy-l,1-dimethylethyl)-
2-(trifluormethyl)-2H-l-benzopyran-3-karboxylové kyseliny.
Ester získaný z kroku 7 byl hydrolyzován na karboxylovou kyselinu způsobem podobným způsobu popsanému v Příkladu 1, krok 2.
Teplota tání 203,8-205,4 °C.
XH NMR (aceton-d6/300MHz) 7,87 (s, 1H) , 7,50 (s, 1H) , 7,21 (s, 1H) , 5,83 (q, 1H, J = 7,0 Hz), 3,90 (s, 2H) , 1,46 (s, 6H) .
19F NMR (aceton-d6/282 MHz) -79,4 (d, J = 7,2 Hz).
ESHRMS m/z 349,0443 (M-H, vypočteno 349,0454).
Analýza: vypočteno pro C15H14CIF3O4: C, 51,37; H, 4,02; Cl, 10,11.
Nalezeno: C, 51,24; H, 4,02; Cl, 10,45.
Příklad 179
OH
Ό CF3 • ·
- 340
7-(2-hydroxy-l,1-dimethylethyl)-2-(trifluormethyl)-2H1-benzopyran-3-karboxylová kyselina
Salicylaldehyd z Příkladu 178, krok 6 byl přeměněn na sloučeninu z názvu způsobem podobným způsobu popsanému v Příkladu 11, kroky 2 a 3.
Teplota tání 228,9-230,0 °C.
XH NMR (aceton-d6/300MHz) 7,86 (s, 1H) , 7,37 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 7,17 (dd, 1H, J = 8,1 Hz, 1,6 Hz) , 7,08 (s, 1H) , 5,81 (q, 1H, J = 7,2 Hz) , 3,60 (s, 2H) , 1,30 (s, 6H).
19F NMR (aceton-dg/282 MHz) -79,5 (d, J = 7,2 Hz) .
ESHRMS m/z 315,0843 (M-H, vypočteno 315,0844).
Analýza: vypočteno pro C17H10CIF3O4: C, 56, 96; H, 4,78.
Nalezeno: C, 56,91; H, 4,85.
Příklad 180 0 II
“YYv0H
6-chlor-7-jod-2-(trifluormethyl)-2H-l-benzopyran-
3-karboxylová kyselina
3-jodfenol byl přeměněn na sloučeninu z názvu způsobem podobným způsobu popsanému v Příkladu 100.
Teplota tání 224,9-225,9 °C.
XH NMR (aceton-d6/300MHz) 7,92 (s, 1H) , 7,72 (s, 1H) , 7,68 (s, 1H), 5,91 (q, 1H, J = 7,0 Hz).
341 • ·· ·· ·· ·· ···· ··· ’ · · • · ··«·· ··
9 9 9 9 9 9 9
999 9999 99 99 99 19F NMR (aceton-dg/282 MHz) -79,3 (d, J = 7,2 Hz).
FABLRMS m/z 403 (M-H).
ESHRMS m/z 402,8836 (M-H, vypočteno 402,8846).
Analýza: vypočteno pro C11H5CIF3IO3: C, 32,66; H, 1,25; Cl,
8,76.
Nalezeno: C, 32,65; H, 0,97; Cl, 8,39.
Přiklad 181
6-chlor-7-ethinyl-2-(trifluormethyl)-2H-l-benzopyran-
3-karboxylová kyselina
Sloučenina z názvu byla připravena z ethyl-6-chlor-7-jod2-(trifluormethyl)-2H-l-benzopyran-3-karboxylátu (Přiklad 180) způsobem podobným způsobu popsanému v Přikladu 118. Teplota tání >300 °C.
XH NMR (aceton-d6/300MHz) 7,91 (s, 1H) , 7,68 (s, 1H) , 7,24 (s, 1H), 5,90 (q, 1H, J = 7,0 Hz), 4,23 (s, 1H).
19F NMR (aceton-dg/282 MHz) -79,3 (d, J = 6,5 Hz).
FABLRMS m/z 301 (M-H).
ESHRMS m/z 300,9884 (M-H, vypočteno 300,9879).
Analýza: vypočteno pro C13H6CIF3O3: C, 51,59; H, 2,00; Cl, 11,71.
Nalezeno: C, 51,63; H, 2,04; Cl, 11,84.
342 • · · · · • ·
Příklad 182
6-chlor-7-ethenyl-2-(trifluormethyl)-2H-l-benzopyran-
3-karboxylová kyselina
Sloučenina z názvu byla připravena z ethyl-6-chlor-7-jod2-(trifluormethyl)-2H-l-benzopyran-3-karboxylátu (Příklad 180) způsobem podobným způsobu popsanému v Příkladu 114. Teplota tání >200 °C s dekompozicí.
4H NMR (aceton-d6/300MHz) 7,89 (s, 1H) , 7,59 (s, 1H) , 7,37 (s, 1H) , 7,07 (dd, 1H, J = 17,5 Hz, 11,1 Hz), 6,07 (d, 1H, J = 17,3 Hz), 5,87 (q, 1H, J = 7,0 Hz) , 5,57 (d,
IH, J = 11,1 Hz).
19F NMR (aceton-dg/282 MHz) -79,2 (d, J = 7,2 Hz).
FABLRMS m/z 303 (M-H).
ESHRMS m/z 303,0030 (M-H, vypočteno 303,0036).
Analýza: vypočteno pro C13H8CIF3O3: C, 51,25; H, 2,65; Cl,
II, 64 .
Nalezeno: C, 51,41; H, 2,66; Cl, 11,68.
Příklad 183
343
°ΥΊ) “ů
X^^x._/X__
O cf3
6-chlor-7-(4-methoxyfenoxy)-2-(trifluormethyl)-2Hl-benzopyran-3-karboxylová kyselina
Krok 1. Příprava 5-chlor-4-fluorsalicylaldehydu.
4-chlor-3-fluorfenol (Avocado produkt #16029) byl přeměněn na salicylaldehyd způsobem podobným způsobu popsanému v Přikladu 2, krok 1.
Teplota tání 102,7-103,7 °C.
XH NMR (CDCl3/300MHz) 11,22 (d, 1H, J = 1,6 Hz) , 9,80 (s, 1H) , 7,63 (d, 1H, J = 7,9 Hz), 6,77 (d, 1H, J = 10,3 Hz). 19F NMR (CDCl3/282 MHz) -100,3 (t) .
Krok 2. Příprava ethyl-6-chlor-7-fluor-2-(trifluormethyl)2H-l-benzopyran-3-karboxylátu.
Salicylaldehyd (krok 1) byl přeměněn na substituovaný ethyl-2H-l-benzopyran-3-karboxylát způsobem podobným způsobu popsanému v Příkladu 11 (kroky 2,3), krok 2. Teplota tání 97,6-98,6 °C.
XH NMR (CDCl3/300MHz) 7,63 (s, 1H) , 7,29 (d, 1H, J = 9,7
Hz) , 6,84 (d, 1H, J = 9,3 Hz) , 5,69 (q, 1H, J = 6,6 Hz) ,
4,32 (m, 2H) , 1,35 (t, 3H, J = 7,0 Hz).
19F NMR (CDCl3/282 MHz), -78,8 (d, J = 6,5 Hz), -106,7 (t, J = 8,7 Hz).
• · • · • ·
- 344 -
Krok 3. Příprava ethyl-6-chlor-7-(4-methoxyfenoxy)2-(trifluormethyl)-2H-l-benzopyran-3-karboxylátu.
ml baňka byla naplněna substituovaným ethyl-2Hl-benzopyran-3-karboxylátem z kroku 2 (1,44 g, 4,43 mmolů),
4-methoxyfenolem (0,62g, 9,99 mmolů), K2CO3 (0,84 g, 6,07 mmolů) a DMSO (10 ml). Reakční směs byla míchána při teplotě 105 °C po dobu 18 hodin, vlita do vody, extrahována ethylacetátem, promývána vodou, solankou, sušena nad MgSO4 a koncentrována ve vakuu pro získání hnědého oleje, který
byl nechán procházet kolonou silikagelu se směsí 5%
ethylacetát/hexany pro získání žluté pevné látky (0,7: 8 g,
41%) .
Teplota tání: 115,8-117 ,0 °C.
XH NMR (CDCI3/3OOMHZ) 7 ,66 (s, 1H) , 7,32 (s, 1H) , 7,04 (d,
2H, J = 9,3 Hz) , 6, 98 (d, 2H, J = 9,1 Hz) , 6, 38 (s, 1H) ,
5,65 (q, 1H, J = 6,8 Hz ), 4,33 (m, 2H), 3,86 (s, 3 Ή) ,
1,37 (t, 3H, J = 7,2 Hz).
19F NMR (aceton-d6/282 MHz) -78,9 (d, J = 6,5 Hz).
Krok 4. Příprava 6-chlor-7-(4-methoxyfenoxy)2-(trifluormethyl)-2H-l-benzopyran-3-karboxylové kyseliny.
Ester (Krok 3) byl hydrolyzován na karboxylovou kyselinu způsobem podobným způsobu popsanému v Příkladu 1, krok 2. Teplota tání: 213,2-214,3 °C.
XH NMR (aceton-d6/300MHz) 7,90 (s, 1H), 7,70 (s, 1H), 7,13 (d, 2H, J= 9,3 Hz), 7,09 (d, 2H, J = 8,9 Hz), 6,42 (s, 1H) , 5,83 (q, 1H, J = 7,0 Hz), 3,87 (s, 3H).
19F NMR (aceton-dg/282 MHz) -79,5 (d, J = 7,2 Hz).
FABLRMS m/z 401 (M+H.
345
ESHRMS m/z 418,0799 (M+NH4, vypočteno 418,0669).
Analýza: vypočteno pro C18H12CIF3O5: C, 53, 95; H, 3,02; Cl,
8,85.
Nalezeno: C, 54,17; H, 3,03; Cl, 8,91.
Příklad 184
6-chlor-7-(4-chlorfenoxy)-2-(trifluormethyl)-2H1-benzopyran-3-karboxylová kyselina
Sloučenina z názvu byla připravena z 4-chlorfenolu a ethyl6-chlor-7-fluor-2-(trifluormethyl)-2H-l-benzopyran3-karboxylátu (Příklad 183, krok 2) způsobem podobným způsobu popsanému v Příkladu 183, kroky 3 a 4.
Teplota tání 205,4-206,5 °C.
XH NMR (aceton-d6/300MHz) 7,93 (s, 1H) , 7,75 (s, 1H) , 7,50 (d, 2H, J = 8,9 Hz), 7,19 (d, 2H, J = 8,9 Hz) , 6,69 (s,
1H) , 5,87 (q, 1H, J = 7,0 Hz).
19F NMR (aceton-dg/282 MHz) -79,4 (d, J = 7,2 Hz).
FABLRMS m/z 403 (M-H).
ESHRMS m/z 402,9773 (M-H, vypočteno 402,9752).
Analýza: vypočteno pro Ci7H9C12F3O4 : C, 50, 40; H, 2,24; Cl, 17,50.
Nalezeno: C, 50,02; H, 1,98; Cl, 17,79.
• · • ·
346
Přiklad 185
6-chlor-7-(4-kyanofenoxy)-2-(trifluormethyl)-2H1-benzopyran-3-karboxylová kyselina
Sloučenina z názvu byla připravena z 4-kyanofenolu a ethyl6-chlor-7-fluor-2-(trifluormethyl)-2H-l-benzopyran-3karboxylátu (Příklad 183, krok 2) způsobem podobným způsobu, popsanému v Příkladu 183, kroky 3 a 4.
Teplota tání 212,5 - 215,7 °C XH NMR (aceton-d6/300 MHz.) 7,96 (s, 1H) , 7,90 (d, 2H, J =
8,9 Hz), 7,81 (s, 1H) , 7,27 (d, 2H, J = 8,9 Hz), 6,96 (s,
1H) , 5,90 (q, 1H, J = 7,0 Hz) .
19F NMR (aceton-d6/300 MHz) -79,4 (d, J = 7,2 Hz).
FABLRMS m/z 396 (M+Li).
ESHRMS m/z 413,0544
Analýza: vypočteno
3,54; Cl, 8,96.
Nalezeno: C, 54,40;
Příklad 186
Fí (M+NH4, vypočteno pro CigHgCl F3NO.1:
2,29; N,
H, 2,18;
N, 3,30; Cl, 9,20.
O‘
346a
6-chlor-2-(trifluormethyl)-1-[4-(trifluormethyl)fenoxy]-2H1-benzopyran-3-karboxylová kyselina
Sloučenina z názvu byla připravena z 4(trifluormethyl)fenolu a ethyl-6-chlor-7-fluor-2(trifluormethyl)-2H-l-benzopyran-3-karboxylátu (Příklad 183, krok 2) způsobem podobným způsobu, popsanému v Příkladu 183, kroky 3 a 4.
Teplota tání 230,9 - 232,0 °C
NMR (aceton-dg/300 MHz) 7,93 (s, 1H), 7,77 (m, 3H), 7,27 (d, 2H, J = 8,7 Hz), 6,86 (s, 1H) , 5,87 (q, 1H, J = 7,0
Hz) .
19F NMR (aceton-d6/300 MHz) -62,8 (s, 3F) , - 79,4 (d, 3F, J =7,2 Hz).
ESLRMS m/z 437 (M-H).
ESHRMS m/z 437,0008 (M-H, vypočteno 437,0015).
Analýza: vypočteno pro Ci8H9C1F6O4: C, 49,28; H, 2,07; Cl, 8,08 .
Nalezeno: C, 49,25; H, 2,08; Cl, 8,24.
Příklad 187
6-chlor-2-(trifluormethyl)-7-[4-(trifluormethoxy)fenoxy]2H-l-benzopyran-3-karboxylová kyselina
Sloučenina z názvu byla připravena z 4(trifluormethyl)fenolu a ethyl-6-chlor-7-fluor-2(trifluormethyl)-2H-l-benzopyran-3-karboxylátu (Příklad
183, krok 2) způsobem podobným způsobu, popsanému v Příkladu 183, kroky 3 a 4.
Teplota tání 198,0 - 199,2 °C.
XH NMR (aceton-d6/300 MHz) 7,91 (s, 1H) , 7,73 (s, 1H), 7,43 (d, 2H, J = 5,1 Hz), 7,25 (d, 2H, J = 9,1 Hz), 6,70 (s, 1H), 5,82 (q, 1H, J = 7,0 Hz).
19F NMR (aceton-d6/300 MHz) -59,4 (s, 3F) , - 79,4 (d, 3F, J = 7,2 Hz).
ESLRMS m/z 453 (M-H).
ESHRMS m/z 452,9950 (M-H, vypočteno 452,9964).
Analýza: vypočteno pro Ci8H9ClF6O5: C, 47,55; H, 2,00; Cl, 7,80.
Nalezeno: C, 47,47; H, 1,89; Cl, 8,02. Příklad 188
Clx
újAť' Br
7-(2-brom-4-chlorfenoxy)-6-chlor-2-(trifluormethyl)-2H-1benzopyran-3-karboxylové kyselina
Sloučenina z názvu byla připravena z 2-brom-4-chlorfenolu a ethyl-6-chlor-7-fluor-2-(trifluormethyl)-2H-l-benzopyran-3karboxylátu (Příklad 183, krok 2) způsobem podobným způsobu, popsanému v Příkladu 183, kroky 3 a 4.
Teplota tání 223,6 - 225,6 °C.
346c 1H NMR (aceton-de/300 MHz) 7,89 (s, 1H) , 7,83 (d, 1H, J =
2,6 Hz), 7,73 (s, 1H), 7,52 (dd, 1H, J = 8,7 Hz, 2,4 Hz), 7,25 (d, 1H, J = 8,9 Hz), 6,55 (s, 1H) , 5,83 (q, 1H, J = 7,0 Hz) .
19F NMR (aceton-d6/300 MHz) - 79,4 (d, J = 7,2 Hz).
FABLRMS m/z 481 (M-H).
ESHRMS m/z 480,8856 (M-H, vypočteno 480,8857).
Analýza: vypočteno pro C^HgBrC^FsCU: C, 42,18; H, 1,67; Br, 16,51; Cl, 14,65.
Nalezeno: C, 42,15; H, 1,54; Br, 16,56; Cl, 14,39.
Přiklad 189
7-[(6-brom-2-naftalenyl)oxy)]-6-chlor-2-(trifluormethyl)2H-l-benzopyran-3-karboxylová kyselina
Sloučenina z názvu byla připravena z 6-brom-2-naftolu a ethyl-6-chlor-7-fluor-2-(trifluormethyl)-2H-l-benzopyran-3karboxylátu (Příklad 183, krok 2) způsobem podobným způsobu, popsanému v Příkladu 183, kroky 3 a 4.
Teplota tání 252,6 - 254,8 °C.
XH NMR (aceton-de/300 MHz) 8,19 (s, 1H) , 8,04 (d, 1H, J =
9,1 Hz), 7,93 (s, 1H), 7,87 (d, 1H, J = 8,9 Hz), 7,75 (s,
1H), 7,65 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 7,55 (s, 1H), 7,43 (d, 1H, J = 9,1 Hz), 6,72 (s, 1H), 5,83 (q, 1H, J = 7,0 Hz).
19F NMR (aceton-d6/300 MHz) - 79,4 (d, J = 6,5 Hz).
FABLRMS m/z 497 (M-H).
• »
346d
ESHRMS m/z 496,9421 (M-H, vypočteno 496,9403).
Analýza: vypočteno pro C2iHnBrClF3O4 s 1,75 % H2O: C, 49, 60;
H, 2,38; Br, 15,71; Cl, 6,97.
Nalezeno: C, 49,55; H, 2,03; Br, 15,56; Cl, 7,22.
Přiklad 190
6-chlor-7-(2,6-dimethylfenoxy)-2-(trifluormethyl)-2H-1benzopyran-3-karboxylová kyselina
Sloučenina z názvu byla připravena z 2,β-dimethylfenol a ethyl-6-chlor-7-fluor-2-(trifluormethyl)-2H-l-benzopyran3-karboxylátu (Příklad 183, krok 2) způsobem podobným způsobu popsanému v Příkladu 183, kroky 3 a 4.
Teplota tání 252,7-258,6 °C.
XH NMR (aceton-d6/300MHz) 7,88 (s, 1H) , 7,71 (s, 1H) , 7,22 (m, 3H), 6,04 (s, 1H) , 5,77 (q, 1H, J = 7,0 Hz), 2,13 (s,
6H) .
19F NMR (aceton-d6/282 MHz) -79,6 (d, J = 7,2 Hz).
FABLRMS m/z 397 (M-H).
ESHRMS m/z 397,0450 (M-H, vypočteno 397,0454).
Analýza: vypočteno pro Ci9Hi4C1F3O4 : C, 57,23; H, 3,54; Cl, 8,89.
Nalezeno: C, 57,21; H, 3,56; Cl, 8,98.
Příklad 191 « · • · • ·
- 347 -
6-chlor-7-[(4-methoxyfenyl)thio]-2-(trifluormethyl)-2H-
1-benzopyran-3-karboxylová kyselina
Sloučenina z názvu byla připravena z 4-methoxybenzenthiolu a ethyl-6-chlor-7-fluor-2-(trifluormethyl)-2H-l-benzopyran3-karboxylátu (Příklad 183, krok 2) způsobem podobným způsobu popsanému v Příkladu 183, kroky 3 a 4.
Teplota tání 239,4-242,3 °C.
XH NMR (aceton-d6/300MHz) 7,84 (s, 1H) , 7,55 (m, 3H) , 7,16 (d, 2H, J = 8,7 Hz), 6,20 (s, 1H) , 5,75 (q, 1H, J = 7,0
Hz) , 3,90 (s, 3H).
19F NMR (aceton-d6/282 MHz) -79,4 (d, J = 6,5 Hz).
ESLRMS m/z 415 (M-H).
ESHRMS m/z 415,0005 (M-H, vypočteno 415,0019).
Analýza: vypočteno pro Ci8H12C1F3C>4S : C, 51,87; H, 2,90; Cl, 8,51; S, 7,69.
Nalezeno: C, 51,76; H, 2,83; Cl, 8,55; S, 7,77.
Příklad 192
S'
.COjH •CF3 • ·
- 348
6-chlor-7-((4-chlorfenyl)thio]-2-(trifluormethyl)-2H1-benzopyran-3-karboxylová kyselina
Sloučenina z názvu byla připravena z 4-chlorbenzenthiolu a ethyl-6-chlor-7-fluor-2-(trifluormethyl)-2H-l-benzopyran3-karboxylátu (Příklad 183, krok 2) způsobem podobným způsobu popsanému v Příkladu 183, kroky 3 a 4.
Teplota tání 251,7-253,3 °C.
XH NMR (aceton-d6/300MHz) 7,86 (s, 1H) , 7,62 (m, 5H) , 6,39 (s, 1H), 5,78 (q, 1H, J = 7,0 Hz).
19F NMR (aceton-dg/282 MHz) -79,4 (d, J = 6,5 Hz).
ESLRMS m/z 419 (M-H).
ESHRMS m/z 418,9559 (M-H, vypočteno 418,9523).
Analýza: vypočteno pro C17H19CI2F3O3S: C, 48,47; H, 2,15; Cl, 16,83; S, 7,61.
Nalezeno: C, 48,38; H, 2,12; Cl, 17,09; S, 7,75.
Příklad 193
6-chlor-7-[(4-chlorfenyl)sulfinyl]-2-(trifluormethyl)-2H-
1- benzopyran-3-karboxylová kyselina
Postupujíce způsobem podobným způsobu popsanému v Příkladu 128 byl ethyl-6-chlor-7-[(4-chlorfenyl)thio]-
2- (trifluormethyl)-2H-l-benzopyran-3-karboxylát (Příklad • * « ·
- 349
192) zpracován pomocí OXONE®, čímž se získal produkt v Příkladu 193 a Příkladu 194.
Teplota tání 213,8-217,4 °C.
XH NMR (aceton-d6/300MHz) 7,91 (s, 1H) , 7,83 (d, 2H, J =
8,7 Hz), 7,62 (m, 4H), 5,98 (q, 1H, J = 6,8 Hz).
19F NMR (aceton-dg/282 MHz) -79,3 (d, J = 7,2 Hz).
ESLRMS m/z 435 (M-H).
ESHRMS m/z 434,9470 (M-H, vypočteno 434,9472).
Analýza: vypočteno pro C17H9CI2F3O4S: C, 46, 70; H, 2,07; Cl, 16,22; S, 7,33.
Nalezeno: C, 46,80; H, 2,28; Cl, 16,75; S, 7,39.
Příklad 194
6-chlor-7-[(4-chlorfenyl)sulfonyl]-2-(trifluormethyl)-2H-
1-benzopyran-3-karboxylová kyselina
Teplota tání 240,4-241,5 °C.
XH NMR (aceton-d6/300MHz) 8,04 (d, 2H, J = 8,9 Hz), 7,92 (s, 2H), 7,75 (s, 1H) , 7,72 (d, 2H, J = 8,7 Hz) , 6,02 (q, 1H, J = 6,8 Hz).
19F NMR (aceton-de/282 MHz) -79,2 (d, J = 7,4 Hz).
ESLRMS m/z 451 (M-H).
ESHRMS m/z 450,9409 (M-H, vypočteno 450,9422).
Analýza: vypočteno pro Ci7H9Cl2F3O5S: C, 45,05; H, 2,00; Cl,
- 350
15,64.
Nalezeno: C, 45,35; H, 2,05; Cl, 16,01.
Přiklad 195
6-chlor-7-(fenylthio)-2-(trifluormethyl)-2H-l-benzopyran-
3-karboxylová kyselina
Sloučenina z názvu byla připravena z benzenthiolu a ethyl6-chlor-7-fluor-2-(trifluormethyl)-2H-l-benzopyran3-karboxylátu (Přiklad 183, krok 2) způsobem podobným způsobu popsanému v Přikladu 183, kroky 3 a 4.
Teplota táni 271,7-274,4 °C.
1H NMR (aceton-d6/300MHz) 7,86 (s, 1H) , 7,60 (m, 6H) ,
6,29 (s, 1H), 5,74 (q, 1H, J = 7,0 Hz).
19F NMR (aceton-dg/282 MHz) -79,4 (d, J = 7,2 Hz).
FABLRMS m/z 385 (M-H).
ESHRMS m/z 384,9904 (M-H, vypočteno 384,9913).
Analýza: vypočteno pro C12H10CIF3O3S: C, 52,79; H, 2,61; Cl, 9,17; S, 8,29.
Nalezeno: C, 52,80; H, 2,49; Cl, 9,71; S, 8,37.
Příklad 196 • «
- 351
6-chlor-7-(3-chlorfenoxy)-2-(trifluormethyl)-2Hl-benzopyran-3-karboxylová kyselina
Sloučenina z názvu byla připravena z 3-chlorfenolu a ethyl6-chlor-7-fluor-2-(trifluormethyl)-2H-l-benzopyran3-karboxylátu (Příklad 183, krok 2) způsobem podobným způsobu popsanému v Příkladu 183, kroky 3 a 4.
Teplota tání 174,1-176,1 °C.
XH NMR (aceton-d6/300MHz) 7,91 (s, 1H) , 7,73 (s, 1H) , 7,48 (m, 1H) , 7,29 (d, 1H, J = 7,5 Hz) , 7,17 (d, 1H, J = 2,0 Hz) , 7,08 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 6,73 (s, 1H), 5,85 (q, 1H, J = 7,0 Hz) .
19F NMR (aceton-d6/282 MHz) -79,4 (d, J = 6,5 Hz).
FABLRMS m/z 403 (M-H).
ESHRMS m/z 402,9752 (M-H, vypočteno 402,9729).
Analýza: Vypočteno pro C17H9CI2F3O4: C, 50,40; H, 2,24; Cl, 17,50.
Nalezeno: C, 50,18; H, 2,00; Cl, 17,26.
Příklad 197
Cl
352
6-chlor-7-(2,4-dichlorfenoxy)-2-(trifluormethyl)-2Hl-benzopyran-3-karboxylová kyselina
Sloučenina z názvu byla připravena z 2,4-dichlorfenolu a ethyl-6-chlor-7-fluor-2-(trifluormethyl)-2H-l-benzopyran3-karboxylátu (Příklad 183, krok 2) způsobem podobným způsobu popsanému v Příkladu 183, kroky 3 a 4.
Teplota tání 233,0-234,0 °C.
XH NMR (aceton-d6/300MHz) 7,90 (s, 1H) , 7,73 (s, 1H) , 7,69
(d, 1H, J = 2,6 Hz) , 7,47 (dd, 1H, J = 8,7 Hz, 2,6 Hz) ,
7,28 (d , 1H, J = 8,7 Hz) , 6, 57 (s, 1H), 5,81 (q, 1H, J =
7,0 Hz).
19F NMR (aceton-d6/282 MHz) -79, 4 (d, J = 6,5 Hz) .
FABLRMS m/z 437 (M-H).
ESHRMS m/z 436,9379 (M-H, vypočteno 436,9362).
Analýza: Vypočteno pro Ci7H8Cl3F3O4: C, 46, 45; H, 1,83; Cl,
24,19.
Nalezeno: C, 46,38; H, 1,59; Cl, 24,46.
Příklad 198
6-chlor-7-(3,4-difluorfenoxy)-2-(trifluormethyl)-2H l-benzopyran-3-karboxylová kyselina
Sloučenina z
názvu byla připravena z
3,4-difluorbenzenthiolu a
ethyl-6-chlor-7-fluor353
2-(trifluormethyl)-2H-l-benzopyran-3-karboxylátu (Přiklad 183, krok 2) způsobem podobným způsobu popsanému v Příkladu 183, kroky 3 a 4.
Teplota tání 191,9-193,1 °C.
1H NMR (aceton-ds/300MHz) 7,90 (s, 1H) , 7,72 (d, 1H, J =
3,0 Hz), 7,45 (q, 1H, J = 9,1 Hz) , 7,21 (m, 1H) , 7,00 (m, 1H) , 6,70 (d, 1H, J = 2,6 Hz) , 5,84 (q, 1H, J = 7,0 Hz).
19F NMR (aceton-d6/282 MHz) -79,4 (d, 3F, J = 6,5 Hz), 136,4 (m, 1F). -145,1 (m, 1F).
FABLRMS m/z 405 (M-H).
ESHRMS m/z 404,9923 (M-H, vypočteno 404,9953).
Analýza: vypočteno pro C17H8CIF5O4: C, 50,21; H, 1,98; Cl, 8,72.
Nalezeno: C, 50,14; H, 1,73; Cl, 8,93.
Příklad 199
6-chlor-7-[(6-chlor-2-pyridinyl)oxy]-2-(trifluormethyl) -2Hl-benzopyran-3-karboxylová kyselina
Sloučenina z názvu byla připravena z 6-chlor-2-pyridinolu a ethyl-6-chlor-7-fluor-2-(trifluormethyl)-2H-l-benzopyran-
3-karboxylátu (Příklad 183, krok 2) způsobem podobným způsobu popsanému v Příkladu 183, kroky 3 a 4.
Teplota tání 226,4-227,4 °C.
XH NMR (aceton-d6/300MHz) 7,99 (m, 1H) , 7,96 (s, 1H) , 7,75
354 • · · * ·
(s, 1H), 7,30 (d, 1H, J = 7,7 Hz), 7,16 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 7,10 (s, 1H), 5,90 (q, 1H, J = 7,0 Hz).
19F NMR (aceton-d6/282 MHz) -79,3 (d, J = 7,2 Hz).
FABLRMS m/z 404 (M-H).
ESHRMS m/z 405,9853 (Μ + H, vypočteno 405,9861).
Analýza: vypočteno pro Ci6H8C12F3NO+4: C, 47,32; H, 1,99; N, 3,45; Cl, 17,46.
Nalezeno: C, 47,26; H, 1,93; N, 3,35; Cl, 17,19.
Příklad 200
6-chlor-7-[(2-chlor-3-pyridinyl)oxy]-2-(trifluormethyl)-2H1-benzopyran-3-karboxylová kyselina
Sloučenina z názvu byla připravena z 2-chlor-3-pyridinolu a ethyl-6-chlor-7-fluor-2-(trifluormethyl)-2H-l-benzopyran3-karboxylátu (Příklad 183, krok 2) způsobem podobným způsobu popsanému v Příkladu 183, kroky 3 a 4.
Teplota tání 213,4-216,2 °C.
XH NMR (aceton-d6/300MHz) 8,33 (m, 1H) , 7,91 (s, 1H) , 7,76 (s, 1H), 7,64 (m, 1H), 7,53 (m, 1H), 6,67 (s, 1H), 5,85 (q, 1H, J = 7,0 Hz) .
19F NMR (aceton-de/282 MHz) -79,4 (d, J = 7,2 Hz).
ESHRMS m/z 405,9890 (Μ + H, vypočteno 405,9861).
Analýza: vypočteno pro C16H8CI2F3NO4: C, 47,32; H, 1,99; N, 3,45; Cl, 17,46.
Nalezeno: C, 47,36; H, 1,98; N, 3,40; Cl, 17,14.
Přiklad 201
355
6-chlor-7-[3-pyridinyloxy]-2-(trifluormethyl)-2Hl-benzopyran-3-karboxylová kyselina
Sloučenina z názvu byla připravena z 3-hydroxypyridinu a ethyl-6-chlor-7-fluor-2-(trifluormethyl)-2H-l-benzopyran3-karboxylátu (Příklad 183, krok 2) způsobem podobným způsobu popsanému v Příkladu 183, kroky 3 a 4.
Teplota tání 237,8-238,8 °C.
XH NMR (DMSO-d6/300MHz) 13,3 (br s, 1H), 8,42 (m, 2H), 7,87 (s, 1H), 7,83 (s, 1H), 7,48 (m, 2H), 6,72 (s, 1H), 5,93 (q, 1H, J = 7,2 Hz).
19F NMR (DMSO-d6/282 MHz) -77,8 (d, J = 7,2 Hz).
FABLRMS m/z 372 (Μ + H).
ESHRMS m/z 370,0083 (M-H, vypočteno 370,0094).
Analýza: Vypočteno pro Ci6H9ClF3NO4 : C, 51,70; H, 2,44; N, 3,77; Cl, 9,54.
Nalezeno: C, 51,49; H, 2,47; N, 3,70; Cl, 9,69.
Příklad 202 • ·
- 356
6-chlor-7-[2-pyridinyloxy]-2-(trifluormethyl)-2H-
1-benzopyran-3-karboxylové kyselina
Sloučenina z názvu byla připravena z 2-hydroxypyridinu a ethyl-6-chlor-7-fluor-2-(trifluormethyl)-2H-l-benzopyran
3-karboxylátu (Přiklad 183, krok 2) způsobem podobným způsobu popsanému v Příkladu 183, kroky 3 a 4.
Teplota tání 234,2-235,4 °C.
XH NMR (aceton-d6/300MHz) 8,14 (dd, 1H, J = 4,8 Hz, 1,4
Hz), 7,92 (m, 2H) , 7,70 (s, 1H) , 7,14 (m, 2H) , 6,99 (s,
1H) , 5,88 (q, 1H, J = 7,0 Hz).
19F NMR (aceton-d6/282 MHz) -79,4 (d, J = 7,2 Hz).
ESLRMS m/z 372 (Μ + H).
ESHRMS m/z 372,0252 (Μ + H, vypočteno 372,0250).
Analýza: vypočteno pro C16H9CIF3NO4: C, 51,70; H, 2,44; N, 3,77; Cl, 9,54.
Nalezeno: C, 51,70; H, 2,44; N, 3,71; Cl, 9,65.
Přiklad 203
6-chlor-7-(4-nitrofenoxy)-2-(trifluormethyl)-2H• Λ
357
1-benzopyran-3-karboxylová kyselina
Sloučenina z názvu byla připravena z 4-nitrofenolu a ethyl6-chlor-7-fluor-2-(trifluormethyl)-2H-l-benzopyran3-karboxylátu (Příklad 183, krok 2) způsobem podobným způsobu popsanému v Příkladu 183, kroky 3 a 4.
Teplota tání 246,4-248,3 °C.
XH NMR (aceton-d6/300MHz) 8,34 (d, 2H, J = 9,3 Hz), 7,96 (s, 1H) , 7,82 (s, 1H), 7,29 (d, 2H, J = 9,3 Hz) , 7,02 (s,
1H), 5,90 (q, 1H, J = 7,0 Hz).
19F NMR (aceton-dg/282 MHz) -79,3 (d, J = 7,2 Hz).
ESLRMS m/z 433 (M+NH,).
ESHRMS m/z 433,0463 (M+NH4 Vypočteno 433,0414).
Analýza: vypočteno pro C17H9CIF3NO6: C, 49,12; H, 2,18; N, 3,37; Cl, 8,53.
Nalezeno: C, 48,94; H, 2,05; N, 3,32; Cl, 8,72.
Příklad 204
Cl
6-chlor-7-(2-chlorfenoxy)-2-(trifluormethyl)-2H-1benzopyran-3-karboxylová kyselina
Sloučenina z názvu byla připravena z 2-chlorfenolu a ethyl6-chlor-7-fluor-2-(trifluormethyl)-2H-l-benzopyran-3karboxylátu (Příklad 183, krok 2) způsobem podobným způsobu, popsanému v Příkladu 183, kroky 3 a 4.
357a
Teplota tání 199,0 - 199,1 °C.
ςη NMR (aceton-dg/300 MHz) 7,94 (s, 1H), 7,76 (s, 1H), 7,65
(m, 1H) , 7,51 (m, 1H) , 1, 38 (m, 1H), 7,32 (m, 1H) , 6,44 (s,
1H) , 5, 85 (q, 1H, J = 7,0 Hz) .
19f NMR (aceton-dg/300 MHz ) - 79, 5 (d, J = 6,5 Hz)
ESHRMS m/z 402,9752 (M-H, vypočteno 402,9751).
Analýza: vypočteno pro C17H9CI2F3O4: C, 50,40; H, 2,24; Cl,
17,50.
Nalezeno: C, 50,42; H, 2,12; Cl, 17,72.
Příklad 205
6-chlor-7-(4-chlor-3-fluorfenoxy)-2-(trifluormethyl) -2H-1benzopyran-3-karboxylová kyselina
Sloučenina z názvu byla připravena z 4-chlor-3-fluorfenolu a ethyl-6-chlor-7-fluor-2-(trifluormethyl)-2H-l-benzopyran3-karboxylátu (Příklad 183, krok 2) způsobem podobným způsobu, popsanému v Příkladu 183, kroky 3 a 4.
Teplota tání 206,8 - 207,4 °C.
4H NMR (aceton-d6/300 MHz) 7,92 (s, 1H), 7,74 (s, 1H), 7,59 (m, 1H), 7,16 (m, 1H), 6,99 (m, 1H), 6,83 (s, 1H), 5,86 (q, 1H, J = 7,0 Hz) .
19F NMR (aceton-d6/300 MHz) - 79,5 (d, 3F, J = 6,5 Hz), 113,8 (m, 1F).
Analýza: vypočteno pro C17H8CI2F4O3: C, 48,25; H, 1,91; Cl,
357b
16,76.
Nalezeno: C, 48,20; H, 1,97; Cl, 16,92.
Příklad 206
7-(4-karboxyfenoxy)-6-chlor-2-(trifluormethyl)-2H-1benzopyran-3-karboxylová kyselina
Sloučenina z názvu byla připravena z kyseliny 4hydroxybenzoové a ethyl-6-chlor-7-fluor-2-(trifluormethyl)2H-l-benzopyran-3-karboxylátu (Příklad 183, krok 2) způsobem podobným způsobu, popsanému v Příkladu 183, kroky 3 a 4. (Poznámka: V kroku podobném kroku 3 byl přidán dodatečný ekvivalent uhličitanu draselného).
Teplota tání vyšší než 300 °C.
XH NMR (aceton-d6/300 MHz)
8,16 (d, 2H, J = 8,9 Hz), 7,96 (s, 1H), 7,79 (s, 1H), 7,20 (d, 2H, J = 8,9 Hz), 6,87 (s, 1H) , 5,90 (q, 1H, J = 7,0 Hz) .
19F NMR (aceton-d6/282 MHz) -79,4 (d, J = 7,2 Hz).
ESHRMS m/z 413,0006 (M-H, vypočteno 413,0040).
Analýza: vypočteno pro Ci8Hi0C1F3O6: C, 52,13; H, 2,43. Nalezeno: C, 51,81; H, 2,31.
Přiklad 207
- 358
7-(4-karboxy-2-chlor-fenoxy)-6-chlor-2-(trifluormethyl)-2H-
1-benzopyran-3-karboxylová kyselina
Sloučenina z názvu byla připravena z 3-chlor4-hydroxybenzoové kyseliny a ethyl-6-chlor-7-fluor-
2-(trifluormethyl)-2H-l-benzopyran-3-karboxylátu (Příklad
183, krok 2) způsobem podobným způsobu popsanému v Příkladu
183, kroky 3 a krok 3, byl draselného.)
4. (Poznámka: V kroku podobném Příkladu 183, přidán dodatečný ekvivalent uhličitanu
300 °C.
Teplota tání >
1H NMR (aceton-dg/300MHz) 8,18(d, (s, 1H) , 7,78(s,
1H), 5,87 (q,1H,
J = 6,5 Hz).
ESHRMS m/z 446,9625
Analýza: vypočteno
15,79.
(M-H, vypočteno pro C18H9CI2F3O6:
446,9650).
C, 48,13; H, 2,02;
Cl,
Nalezeno: C, 47,96;
H, 1,90; Cl, 15,65.
Příklad 208
359
7-(3-karboxyfenoxy)-6-chlor-2-(trifluormethyl)-2H-
1-benzopyran-3-karboxylová kyselina
Sloučenina z názvu byla připravena z 3-hydroxybenzoové kyseliny a ethyl-6-chlor-7-fluor-2-(trifluormethyl)-2H- l-benzopyran-3-karboxylátu (Příklad 183, krok 2) způsobem podobným způsobu popsanému v Příkladu 183, kroky 3 a 4. (Poznámka: V kroku podobném kroku 3, byl přidán dodatečný ekvivalent uhličitanu draselného.)
Teplota tání 288,1-289,2 °C.
XH NMR (aceton-d6/300MHz) 7,92 (m, 2H) , 7,75 (s, 1H) , 7,68 (d, 1H, J = 1,4 Hz), 7,62 (t, 1H, J = 7,9 Hz), 7,41 (m, 1H) , 6,72 (s, 1H) , 5,85 (q, 1H, J = 7,0 Hz).
19F NMR (aceton-d6/282 MHz) -79,4 (d, J = 6,5 Hz).
ESHRMS m/z 413,0027 (M-H, vypočteno 413,0040).
Analýza: vypočteno pro Ci8Hi0C1F3O6: C, 52,13; H, 2,43; Cl, 8,55.
Nalezeno: C, 51,88; H, 2,48; Cl, 8,65.
Příklad 209
360
6-chlor-7-(2,2,2-trifluorethoxy)-2-(trifluormethyl)-2H-
1- benzopyran-3-karboxylová kyselina
Krok 1. Příprava ethyl-6-chlor-7-(2,2,2-trifluorethoxy)-
2- (trifluormethyl)-2H-l-benzopyran-3-karboxylátu.
Roztok 2,2,2-trifluorethanolu (1,3 g, 13 mmolů) v 1,4-dioxanu (2 ml) byl přidán do kaše NaH (0,5 g, 13 mmolů) v 1,4-dioxanu (2 ml). Reakční směs byla míchána po dobu 10 minut a potom byl přidán roztok 6-chlor-7-fluor-
2-(trifluormethyl)-2H-l-benzopyran-3-karboxylátu (1,61 g, 5,0 mmolů) v 1,4-dioxanu (5 ml) a reakční směs byla zahříván na teplotu 85 °C po dobu 22 hodin. Reakční směs byla okyselena 3N HC1, extrahována ethylacetátem, promývána nasyceným NaHCO3, solankou, sušena nad MgSO4 a koncentrován ve vakuu pro získání hnědého oleje, který byl ponechán procházet kolonou silikagelu se směsí 10 % ethylacetát/hexany pro získání bílé pevné látky (0,37 g, 18 %) :
XH NMR (CDC13/300MHz) 7,62 (s, 1H) , 7,28 (s, 1H) , 6,58 (s, 1H) , 5,69 (q, 1H, J = 6,6 Hz), 4,42 (m, 2H) , 4,31 (m, 2H) , 1,34 (t, 3H, J = 7,1 Hz).
19F NMR (CDCl3/282 MHz) -74,2 (t, 3H, J = 8,0 Hz), -78,9 (d, 3F, J = 6,5 Hz) .
Krok 2. Příprava 6-chlor-7-(2,2,2-trifluorethoxy)-
2-(trifluormethyl)-2H-l-benzopyran-3-karboxylové kyseliny.
Ester (krok 1) byl hydrolyzován na karboxylovou kyselinu způsobem podobným způsobu popsanému v Přikladu 1, krok 2.
Teplota tání 174,4-176,0 °C.
361
19F NMR (aceton-d6/300MHz) 7,86 (s, 1H) , 7,62 (s, 1H) , 7,00 (s, 1H), 5,86 (q, 1H, J = 7,0 Hz), 4,90 (m, 2H).
19F NMR (aceton-dg/282 MHz) -75,1 (t, 3F, J = 8,7 Hz), -79,5 (d, 3F, J = 7,2 Hz). FABHRMS m/z 375 (M-H).
ESHRMS m/z 374,9880 (M-H, vypočteno 374,9859).
Přiklad 210
1,2-dihydro-6-ethinyl-2-(trifluormethyl)-
3-chinolinkarboxylová kyselina
Krok 1. Příprava ethyl-6-trimethylsilylethinyl-l,2-dihydro-
2- (trifluormethyl)-3-chinolinkarboxylátu.
Ethyl-6-jod-l,2-dihydro-2-(trifluormethyl)-
3- chinolinkarboxylát (Příklad 160, krok 1) (750 mg, 1,89 mmolů), trimethylsilylacetylen (925 mg, 9,44 mmolů), dichlorbis(trifenylfosfin)paládium(II) (35 mg, 0,05 mmolů), jodid měďný (9,5 mg, 0,05 mmolů) a triethylamin (953 mg, 9,44 mmolů) byly míchány při teplotě okolí po dobu 2 hodin v acetonitrilu (10 ml). Výsledná černá heterogenní směs byla vlita do ethylacetátu (50 ml) a extrahována vodou (2 x 25 ml), 1 N vodnou kyselinou chlorovodíkovou (25 ml) a nasyceným vodným chloridem amonným (2 x 25 ml). Organická vrstva byla sušena nad síranem sodným a rozpouštědlo bylo
362 odstraněno za sníženého tlaku. Produkt byl čištěn mžikovou chromatografii (0-25 % ethylacetát/hexany, silikagel) . Byla izolována černá polotuhá látka, která po rozetření hexany poskytla ethyl-6-trimethylsilylethinyl-l,2-dihydro-
2- (trifluormethyl)-3-chinolinkarboxylát ve formě žluté pevné látky (267 mg, 38 %).
Teplota tání 117-119 °C XH NMR (CDC13, 300 MHz) 7,65 (s, 1H) , 7,24-7,32 (m, 2H) , ,
6,55 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 5,08-5,18 (m, 1H) , 4,66 (brs, 1H), 4,24-4,64 (m, 2H) , 1,34 (t, 3H, J = 7,1 Hz) 0,22 (s, 9H) .
ESHRMS m/z 368,1306 (Vypočteno pro M+H 368,1293).
Krok 2: Příprava 1,2-dihydro-6-ethinyl-2-(trifluormethyl)-
3- chinolinkarboxylová kyseliny.
Hydrolýza esteru a trimethylsilylové skupiny ethyl6-trimethylsilylethinyl-l,2-dihydro-2-(trifluormethyl)-
3-chinolinkarboxylátu (krok 1) byla provedena způsobem podobným způsobu popsanému v Příkladu 157, krok 3, čímž se získala sloučenina z názvu.
Teplota tání 259-268 °C XH NMR (CD3OD, 300 MHz) 7,69 (s, 1H) , 7,21-7,28 (m, 2H) , 6,65 (d, 1H, J = 8,4 H2) , 5,11 (q, 1H, J = 7,3 Hz).
ESHRMS m/z 268,0580 (Vypočteno pro M+H 268,0586).
Příklad 211 • *
- 363
1,2-dihydro-6-(fenylethinyl)-2-(trifluormethyl)-
3-chinolinkarboxylová kyselina
Ethyl-6-jod-l,2-dihydro-2-(trifluormethyl)3-chinolinkarboxylát (Příklad 160, krok 1) byl přeměněn na sloučeninu z názvu způsobem podobným způsobu popsanému v Příkladu 210.
Teplota tání 218-219 °C XH NMR (CDCl3/DMSO-db (19:1), 400 MHz) 7,56 (s, 1H) , 7,35 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 7,18-7,24 (m, 6H) , 6,57 (d, 1H, J = 8,5 Hz) , 5,93 (bs, 1H) , 5,03-5,05 (m, 1H).
FABHRMS m/z 344,0898 (Vypočteno pro Μ + H 344,0901).
Příklad 212
6-chlor-4-ethyl-2-trifluormethyl-2H-l-benzopyran3-karboxylová kyselina
Krok 1. Příprava ethyl-6-chlor-4-ethyl-2-trifluormethyl-2H • «
- 364 l-benzopyran-3-karboxylátu.
Ethy1-6-chlor-4-ethenyl-2-trifluormethyl-2H-l-benzopyran3-karboxylát (Příklad 142,Krok 5) (0,433 g, 1,30 mmolů) byl rozpuštěn v methanolu (10 ml). Pomalu bylo přidáno paládium (5 % hmot, na aktivovaném uhlí) (0,150 g) . Reakční nádoba byla naplněna vodíkem (25 psi) a byla míchána po dobu 25 minut. Plynová chromatografická analýza ukázala, že reakce byla ukončena. Reakční směs byla filtrována přes Celit a odpařena, což dalo oranžový olej. Olej byl čištěn mžikovou
sloupcovou chromatografií (100 % hexany) , což dalo
požadovaný produkt ve formě žlutého oleje (0,282 g, 65 %) :
XH NMR (CDCl3/300 MHz) 7,43 (d, 1H, J = 2,4 Hz) , 7,25 (dd,
1H, J = 2,4, 8,7 Hz) , 6,92 (d, 1H, J = 8,7 Hz) , 5,75 (q, 1H, J = 7,0 Hz), 4,38-4,24 (m, 2H), 3, 05-2, 95 (m, 2H) , 1,35 (t, 3H, J = 7,2 Hz), 1,25, (t, 3H, J = 7,6 Hz).
Krok 2. Příprava 6-chlor-4-ethyl-2-trifluormethyl-2Hl-benzopyran-3-karboxylové kyseliny.
Ester z kroku 1 (0,282 g, 0,842 mmolů) byl rozpuštěn ve směsi THF-EtOH-H2O (10 ml, 7:2:1). Výsledný roztok byl zpracován vodným hydroxidem sodným (0,340 ml, 0,842 mmolů 2,5 N roztoku) a byl míchán při teplotě okolí po dobu 18 hodin. Rozpouštědlo bylo odstraněno ve vakuu a residuum bylo rozpuštěno ve vodě (10 ml) . Byl přidán diethylether (10 ml) a výsledná směs byla okyselena přidáním několika kapek koncentrovaného HC1. Diethyletherová vrstva byla separována a vodná fáze byla extrahována dodatečným etherem (2 x 10 ml) . Etherové extrakty byly zkombinovány, sušeny nad MgSO4, filtrovány a odpařen, což dalo čirý olej.
365 • ·· ·» ·· ·* i 9 · 9 · » »»··· • a a · · a a · ·· a ·<·<···»·· * • · a ♦ · a a ·· ··· ··«· *· ·* »· ···
Přidáni hexanu (10 ml) vedlo k vytvoření bílého precipitátu, který byl izolován vakuovou filtrací pro získání sloučeniny z názvu (0,064 g, 25 %) ve formě bílého prášku.
Teplota tání 170,9-172,1 °C XH NMR (CDC13/ 300 MHz) 7,47 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 7,30 (dd, 1H, J = 2,4, 8,7 Hz), 6,96 (d, 1H, J = 8,7 Hz) , 5,76 (q,
IH, J = 7,0 Hz) , 3,08 (q, 2H, J = 7,6 Hz), 1,27 (t, 3H, J = 7,5 Hz).
FABLRMS m/z 305,2 (M-H).
ESHRMS m/z 305,0185 (M-H, vypočteno 305,0192).
Analýza: vypočteno pro C13H8CIF3O3: C, 50,92; H, 3,29; Cl,
II, 56.
Nalezeno: C, 50,68; H, 3,18; Cl, 11,64.
366
Biologické testy
Carrageenanový test otoku polštářku tlapky u krysy Carrageenanový test otoku polštářku tlapky byl prováděn použitím materiálů, reagentů a způsobů v zásadě podle práce Winter, a kol., (Proč. Soc. Exp. Biol. Med., 111, 544 (1962)). Samci krys Sprague-Dawley byly v každé skupině vybrány tak, aby střední tělesná hmotnost byla co nejblížší. Krysy byly ponechány hladovět s volným přístupem k vodě po šestnáct hodin před provedením testu. Krysám byla orálně podávána dávka (1 ml) sloučenin, suspendovaných ve vehikulu obsahujícím 0,5 % methylcelulózy a 0,025 % povrchově aktivního činidla nebo v samotném vehikulu. Jednu hodinu později byla podána subplantárni injekce (pod chodidlo) 0,1 ml 1 % roztoku carrageenanu (koloid z puchratky kadeřavé) a sterilního 0,9 % fyziologického roztoku a objem injektované tlapky byl měřen pomocí plethysmometru připojeného na převodník tlaku spojený s digitálním měřidlem. Tři hodiny po injekci koloidu byl objem tlapky znovu měřen. Střední hodnota otoku tlapky ve skupině zvířat ošetřených zkoumanou látkou byla srovnávána se skupinou zvířat, kterým bylo podáváno placebo a bylo určeno procento inhibice otoku (Otterness a Bliven, Laboratory Models for Testing NSAIDs, v Non-steroidal AntiInflammatory Drugs, (J. Lombardino, ed. 1985)) . Inhibice ukazuje pokles ve srovnání s otokem u kontrolní skupiny, určený výše uvedeným způsobem a data pro zvolené sloučeniny podle předloženého vynálezu jsou přehledně uvedeny v Tabulce I.
- 367
Tabulka I.
Příklad Otok tlapky krysy % Inhibice 30mg/g tělesné hmotnosti Analgesie % Inhibice 30mg/g tělesné hmotnosti
1 57 58
8 43 36
12 30 37
16 48 34
24 29 25
31 39* 37*
32 59* 73*
38 47 55
39 18 8
46 59 67
65 43 32
79 45 53
81 36 44
83 56 65
84 44 24
105 75 69
115 52 62
139 42 41
156 54 66
157 44* 36*
158 45* 55*
161 53 56
165 30* 33*
172 57 67
177 59* 61*
188 57 69
★ - při 10 mpk • ·
- 368
Hodnoceni COX-1 a COX-2 aktivity in vitro
Sloučeniny podle předloženého vynálezu vykazují inhibici in vitro pro COX-2. Aktivita inhibice COX-2 sloučeninami podle předloženého vynálezu, uvedenými v Příkladech, byla určena následujícími způsoby.
a. Příprava rekombinantních COX bakulovirů
Rekombinantní COX-1 a COX-2 byly připraveny způsobem popsaným v práci Gierse a kol., (J. Biochem., 305, 479-84 (1995)). 2,0 kb fragment obsahující kódující oblast buď lidského nebo myšího COX-1 nebo lidského nebo myšího COX-2 byl klonován do místa BamH bakulovirového přenosového vektoru pVL1393 (Invitrogen) pro získání bakulovirového přenosového vektoru COX-1 a COX-2 způsobem, podobným způsobu popsanému v práci D.R. O'Reilly a kol. (Baculovirus Expression Vectors: A Laboratory Manual (1992)). Rekombinantní bakuloviry byly izolovány transfekcí 4 pg DNA bakulovirového přenosového vektoru do hmyzích buněk SF9 (2xl08) spolu s 200 ng lineárnizované bakulovirové plasmidové DNA způsobem využívajícím fosforečnan vápenatý. Viz M.D. Summers a G.E. Smith, A Manual of Methods for Baculovirus Vectors and Insect Cell Culture Procedures, Texas Agric. Exp. Station Bull. 1555 (1987). Rekombinantní viry byly čištěny třemi opakováními plakové purifikace a byly připraveny vysoké zásobní titrace virů (107-108 pfu/ml). Pro přípravu ve velkém měřítku byly hmyzí buňky SF9 infikovány v 10 litrových fermentátorech (0,5 x 106/ml) s rekombinantní bakulovirovou zásobou, tak aby multiplicita infekce byla 0,1. Po 72 hodinách byly buňky centrifugovány • ·
369 a buněčný pellet byl homogenizován v tris/sacharóza (50 mM, 25 %, pH 8,0) s obsahem 1 % 3-[(3-cholamidopropyl)dimethylamonio]-1-propansulfonátu (CHAPS). Homogenát byl centrifugován při 10,000 g po dobu 30 minut a vzniklý supernatant byl uchováván při teplotě -80 °C před použitím v testu aktivity COX.
b. Test aktivity COX-1 a COX-2
COX aktivita byl testována pomocí vytvořeného PGE2 /μρ proteinu/čas použitím ELISA pro detekci uvolněného prostaglandinu. CHAPS-solubilizované hmyzí buněčné membrány obsahující odpovídající COX enzym byly inkubovány v pufru fosforečnanu draselného (50 mM, pH 8,0) s obsahem epinefrinu, fenolu a hernu s přidáním kyseliny arachidonové (10 μΜ) . Sloučeniny byly pre-inkubovány s enzymem po dobu 10-20 minut před přidáním kyseliny arachidonové. Veškeré reakce kyseliny arachidonové a enzymu byly ukončeny po deseti minutách při teplotě 37 °C/teplotě okolí přenesením 40 μΐ reakční směsi do 160 μΐ ELISA pufru a 25 μΜ indomethacinu. Vytvořený PGE2 byl měřen standardním ELISA testem (Cayman Chemical). Výsledky jsou ukázány v Tabulce II.
c. Rychlý test na aktivitu COX-1 a COX-2
COX aktivita byla testována jako vytvořený PGE2 /μς proteinu/čas použitím ELISA testu pro detekci uvolněného prostaglandinu. CHAPS-solubilizované hmyzí buněčné membrány obsahující odpovídající COX enzym byly inkubovány v pufru fosforečnanu draselného (0,05 M fosforečnanu draselného, pH
370
7,5, 2 μΜ fenolu, 1 μΜ hernu, 300 μΜ epinefrinu) s přidáním 20 μΐ 100 μΜ kyseliny arachidonové (10 μΜ). Sloučeniny byly pre-inkubovány s enzymem po dobu 10 minut při teplotě 25 °C před přidáním kyseliny arachidonové. Veškeré reakce kyseliny arachidonové a enzymu byly ukončeny po dvou minutách při teplotě 37 °C/teplotě okolí přenesením 40 μΐ reakční směsi do 160 μΐ ELISA pufru a 25 μΜ indomethacinu. Vytvořený PGE2 byl měřen standardním ELISA testem (Cayman Chemical). Výsledky jsou ukázány v Tabulce II.
Tabulka II.
Příklad COX-2’ IC50 μΜ COX-1* IC50 μΜ COX-2 IC50 μΜ COX-1 IC50 μΜ
1 0,3 45
2 <0, 1 78 <0,1 5,0
6 <0, 1 >100
7 0,1 16 <0, 1 1,0
8 <0, 1 61 <0,1 21
9 <0, 1 1,4 <0, 1 <0, 1
12 Ί 55
13 0,3 >100
14 >100 >100
15 >0, 1 11 133, 6 44
16 <0, 1 24 1,4 51
18 12 >100
21 11 3, 5
22 >100 >100
23 7 >100 24 >100
25 >100 78
26 >100 20
27 67 >100
371 • · · ·· · · ·· ···· · · · · · · • · · · · · ·· ······· · · · · · · ·
29 <0, 1 >100
30 <0, 1 1,2 16 3,8
31 <0, 1 94
32 0,3 31 0, 3 0,7
33 <0, 1 5,7 8,2 28
35 2,2 8,9 1,7 11
38 0,2 6, 2 25, 7 57
39 0,2 45 1,3 >100
40 <0, 1 24 74 43
42 <0, 1 2,3 <0,1 11
43 99 85
44 0,3 72 21 >100
45 0,2 47 46 >100
46 0,2 24 74 43
47 1,9 31 1,7 >100
49 24 >100 31 >100
372 *·«· · · · » » · • · · · · · · * · ······· ·· ·· · · ···
Tabulka II.
Příklad COX-2* IC50 μΜ COX-Γ IC50 μΜ COX-2 IC50 μΜ COX-1 IC50 μΜ
50 79 >100
52 20 >100
53 8 13 6 >100
54 19 >100
55 46 >100 53 >100
56 12 >100 29 >100
57 21 10 21 >100
59 43 >100
63 1,4 >100
65 <0, 1 1,0
66 82 38 <0,1 16, 9
67 <0,1 30 <0, 1 6,7
81 <0, 1 10,5 <0,1 1,6
82 <0,1 16 <0,1 5, 6
83 <0, 1 9,6 <0,1 1,9
84 0,1 25 <0, 1 2, 8
88 <0, 1 12,4 <0, 1 6,4
91 <0, 1 23 0,2 36
96 0, 2 >100 0, 3 100
97 0,2 78 0,1 25
98 2,0 >100 1,5 19
99 0,2 36 <0, 1 23
101 <0, 1 18 <0, 1 16
103 36 61
104 <0, 1 24 <0, 1 θ,2
105 0,3 4,5 0,2 0,1
373
Tabulka II. Pokračování.
Příklad COX-2’ IC50 μΜ COX-1* IC50 μΜ COX-2 IC50 μΜ COX-1 IC50 μΜ
106 0, 2 21 <0, 1 5,7
114 <0, 1 <0, 1 <0, 1 <0, 1
115 <0, 1 <0,1 <0,1 <0, 1
116 <0, 1 <0, 1 <0,1 <0, 1
120 <0, 1 98 <0, 1 33
125 <0, 1 0,2 <0, 1 <0, 1
129 0,2 2,6 <0,1 0, 3
138 0,3 42,5 <0, 1 11,1
152 <0, 1 74 <0, 1 10
154 0,5 68,5 <0, 1 37
155 <0, 1 1, 6 <0, 1 <0, 1
156 <0, 1 0, 8 <0, 1 0, 1
176 <0, 1 <0, 1 2,0 3,3
177 <0, 1 <0,1 <0, 1 0,3
178 00 >100 14,7 >100
179 15, 6 >100 16, 0 >100
180 <0, 1 43, 4 <0, 1 >100
181 1,5 >100 >100 >100
182 <0, 1 >100 >100 >100
183 <0, 1 <—1 o <0, 1 i—1
184 <0, 1 <0,1 <0, 1 1,3
185 <0, 1 68,4 <0, 1 >100
186 <0, 1 10, 6 3,4 32, 8
187 2,9 48, 9 33,7 >100
188 <0,1 1,3 <0, 1 3,7
189 <0, 1 56,2 1,2 44,8
190 0,5 0,5 0, 5 37,4
191 <0,1 39, 7 42,2 >100
192 <0, 1 5,9 1,4 12,3
374
193 1,2 >100 >100 >100
195 <0, 1 0, 6 <0, 1 2, 6
196 <0, 1 10, 1 9,5 30,3
197 <0,1 0,2 <0, 1 0,4
198 <0, 1 3, 8 <0, 1 12, 4
Tabulka II. pokračováni
Příklad COX-2’ IC50 μΜ cox-Γ IC50 μΜ COX-2 IC50 μΜ COX-1 IC50 μΜ
199 <0, 1 >100
200 <0, 1 1, 6 <0,1 28,5
201 <0, 1 9,4 0,1 63, 8
202 <0, 1 42,8
203 <0, 1 78, 1
204 0, 2 >100 >100 >100
210 1,7 88,8 10,0 >100
211 1,9 1,7 2,4 3,8
* rychlý test
Předložený vynález se také týká farmaceutických kompozic zahrnujících účinné sloučeniny obecného vzorce I spolu s jedním nebo více netoxickými, farmaceuticky přijatelnými nosiči a/nebo ředidly a/nebo adjuvans (označovanými dále souhrnně jako nosič) a, je-li to požadováno, s dalšími účinnými složkami. Účinné sloučeniny podle předloženého vynálezu mohou být podávány libovolnou vhodnou cestou, výhodně ve formě farmaceutické kompozice upravené pro
375
takovou cestu podáváni a v dávce účinné pro zamýšlenou léčbu. Účinné sloučeniny a kompozice mohou být například podávány orálně, pulmonárně, mukosálně, intravaskulárně, intraperitoneálně, subkutánně, intramuskulálně nebo topicky.
Výraz koterapie (nebo kombinovaná terapie), v souvislosti s použitím inhibičního činidla cyklooxygenázy-2 a dalšího farmaceutického činidla, je zamýšlen jako zahrnutí podávání každého činidla postupně v režimu, který přináší příznivý účinek kombinace léčiv a je zamýšlen tak, aby zahrnoval společné podávání těchto činidel v zásadě současně, jako je podávání v jediné kapsli, která má pevný poměr uvedených dvou činidel.
Výraz terapeuticky účinný je zamýšlen pro kvantifikaci množství každého činidla, které vede k cíli snížení závažnosti a frekvence výskytu vzhledem k léčbě každým z činidel samostatně, při současném snížení nežádoucích vedlejších účinků, typicky spojených s jednotlivými terapiemi.
Pro orální podávání může být farmaceutická kompozice ve formě například tablety, kapsle, suspenze nebo tekutiny. Farmaceutická kompozice se výhodně vyrábí ve formě jednotkové dávky, obsahující určité množství každé účinné látky. Příklady takových dávkových jednotek jsou tablety nebo kapsle. Účinná složka může být také podávána injekcí jako kompozice, kde jako vhodný nosič může být použit fyziologický roztok, dextróza nebo voda.
376
Množství terapeuticky účinných sloučenin, které jsou podávány a dávkový režim pro léčbu onemocnění sloučeninami a/nebo kompozicemi podle předloženého vynálezu záleží na řadě faktorů, mezi které patří věk, hmotnost, pohlaví a zdravotní stav subjektu, závažnost onemocnění, cesta a frekvence podávání a konkrétní použitá sloučenina a proto se může měnit v širokých mezích. Farmaceutické kompozice mohou obsahovat účinné složky v rozmezí od přibližně 0,1 do 2000 mg, výhodně v rozmezí od přibližně 0,5 do 500 mg a nej výhodněji v rozmezí od přibližně 1 do 100 mg. Denní dávka od přibližně 0,01 do 100 mg/kg tělesné hmotnosti, výhodně v rozmezí od přibližně 0,5 do přibližně 20 mg/kg tělesné hmotnosti a nejvýhodněji v rozmezí od přibližně 0,1 do přibližně 10 mg/kg tělesné hmotnosti, může být vhodná. Denní dávka může být podávána jako jedna až čtyři dávky denně.
V případě psoriázy a dalších kožních onemocnění může být výhodné podávat topický přípravek sloučenin podle předloženého vynálezu na postiženou oblast dvakrát až čtyřikrát denně.
Při zánětech oka nebo dalších vnějších tkání, například úst a pokožky, jsou přípravky výhodně aplikovány jako topické masti nebo krémy nebo jako čípky, obsahující účinnou složku v celkovém množství například 0,075 až 30 % hmot., výhodně 0,2 až 20 % hmot, a nej výhodněji 0,4 až 15 % hmot. Pokud jsou podávány ve formě masti, účinné složky mohou být použity buď s parafinovou nebo vodou mísitelnou bází masti. Alternativně mohou být účinné složky připraveny jako krém na bázi olej-ve-vodě. Je-li to požadováno, vodná fáze báze
377
krému může zahrnovat například alespoň 30 % hmot.
polyhydrického alkoholu jako je propylenglykol, butan1,3-diol, mannitol, sorbitol, glycerol, polyethylenglykol a jejich směsi. Může být žádoucí, aby topické přípravky obsahovaly sloučeninu, která zvyšuje absorpci nebo penetraci účinné složky pokožkou nebo dalšími postiženými oblastmi. Příklady takových přípravků zvyšujících dermální penetraci zahrnují dimethylsulfoxid a vztahující se analogy. Sloučeniny podle předloženého vynálezu mohou také být podávány transdermálním zařízením. Výhodně se topické podávání provádí použitím náplasti, která je buď rezervoárového typu nebo typu porézní membrány nebo typu pevné matrice.
V každém případě je účinné činidlo je podáváno kontinuálně z rezervoáru nebo mikrokapsle membránou do náplasti propustné pro aktivní činidlo, která je v kontaktu s pokožkou nebo sliznicí příjemce.
Jestliže je účinné činidlo absorbováno pokožkou, je příjemci podáváno řízené a předem určené množství účinného činidla. V případě mikrokapslí enkapsulační činidlo může také fungovat jako membrána.
Olejová fáze emulzí podle předloženého vynálezu může sestávat ze známých složek a být připravena známým způsobem. I když fáze může sestávat pouze z emulzifikátoru, může také obsahovat směs alespoň jednoho emulzifikátoru s tukem nebo olejem nebo současně s tukem a olejem. Výhodně je použit hydrofilní emulzifikátoru spolu s lipofilním emulzifikátoru, který působí jako stabilizátor. Je také výhodné použít jak olej, tak tuk. Emulzifikátor buď s nebo bez stabilizátoru nebo stabilizátorů vytvářejí tak zvaný
378
emulzifikační vosk a vosk spolu s olejem a tukem vytvářejí tak zvanou bázi masti, která vytváří olejovou disperzní fázi krémového přípravku. Emulzifikátory a emulzní stabilizátory vhodné pro použití v přípravcích podle předloženého vynálezu zahrnují mezi jinými Tween 60, Spán 80, cetostearylalkohol, myristylalkohol, glyceryl monostearát a sodnou sůl lauryl sulfátu.
Volba vhodného oleje nebo tuku pro přípravek je založena na dosažení požadovaných kosmetických vlastností, neboť rozpustnost účinné sloučeniny ve většině olejů, které jsou pravděpodobnými složkami pro použití ve farmaceutických emulzních přípravcích je velmi malá. Proto by krém měl být výhodně nemastný, neznečišťující a vypratelný produkt s vhodnou konzistencí pro zamezení úniku z tub a dalších obalů. Mohou být použity mono- nebo dibázické alkylové estery s přímým nebo rozvětveným řetězcem, jako jsou diisoadipát, isoketylstearát, propylenglykol diester kokosových mastných kyselin, isopropyl myristát, decyloleát, isopropylpalmitát, butylstearát, 2-ethylhexylpalmitát nebo směs esterů s rozvětveným řetězcem. Tyto estery mohou být použity samostatně nebo v kombinaci v závislosti na požadovaných vlastnostech. Alternativně mohou být použity lipidy s vysokou teplotou tání jako je bílý měkký parafín a/nebo tekutý parafín nebo další minerální oleje.
Přípravky vhodné pro topické podávání do oka také zahrnují oční kapky, ve kterých jsou účinné složky rozpuštěny nebo suspendovány ve vhodném nosiči, obzvláště ve vodném rozpouštědle účinných složek. Protizánětlivé účinné složky
379 • · · · · · · · · • · 9 ♦ · · · · · · • · ····· ·· jsou výhodně v takových přípravcích přítomny v koncentracích od 0,5 do 20 %, výhodně od 0,5 do 10 % a obzvláště výhodně okolo 1,5 % hmot.
Pro terapeutické účely účinné sloučeniny v těchto kombinacích podle vynálezu jsou běžným způsobem zkombinovány s jedním nebo více adjuvans, vhodnými pro uvedenou cestu podávání. Jsou-li podávány per os, sloučeniny mohou být smíchány s laktózou, sacharózou, škrobovým práškem, celulózovými estery alkanových kyselin, celulózovými alkylestery, talkem, kyselinou stearovou, stearanem hořečnatým, oxidem hořečnatým, sodnými a vápennými solemi kyselin sírové a fosforečné, želatinou, arabskou gumou, alginátem sodným, polyvinylpyrrolidonem a/nebo polyvinylalkoholem a potom tabletovány nebo enkapsulovány pro výhodné podávání. Takové kapsle nebo tablety mohou obsahovat přípravky s řízeným uvolňováním a mohou být připraveny jako disperze účinné sloučeniny v hydroxypropylmethyl celulóze. Přípravky pro parenterální podávání mohou být ve formě vodného nebo nevodného isotonického sterilního injekčního roztoku nebo suspenze. Tyto roztoky a suspenze mohu být připraveny ze sterilních prášků nebo granulí, které mají jeden nebo více nosičů nebo ředidel, uvedených výše pro použití v přípravcích pro orální podávání. Sloučeniny mohou být rozpuštěny ve vodě, polyethylenglykolu, propylenglykolu, ethanolu, slunečnicovém oleji, oleji bavlníkového semena, podzemnicovém oleji, sezamovém oleji, benzylalkoholu, chloridu sodném a/nebo různých pufrech. Další adjuvans a způsoby podávání jsou dobře známy v oboru farmacie.
380 ·· · · • · • · · ·
Pro pulmonárni podávání mohou být farmaceutické kompozice podávány ve formě aerosolu nebo prostřednictvím inhalačního zařízení na suchý práškový aerosol.
Všechny uvedené reference jsou zde zahrnuty výslovně jako reference pokud jsou zde citovány. Prioritní přihlášky (č. 60/044,485, podaná 21. dubna 1997 a č. 09/062,537, podaná 17. dubna 1998) jsou také zahrnuty jako reference.
I když předložený vynález byl popsán s odvoláním na výhodná provedení, detaily těchto provedení nejsou zamýšleny jako omezení rozsahu předmětu předloženého vynálezu.

Claims (15)

1. Sloučenina obecného vzorce I ve kterém X je zvolen ze souboru, zahrnujícího O, S, CRcRb a NRa;
Ra je zvolen ze souboru, zahrnujícího hydrido,
Ci-C3-alkyl,(popřípadě substituovaný fenyl) -Ci~C3-alkyl, acyl a karboxy-Ci-Cg-alkyl;
ve kterém každý z Rb a Rc je nezávisle zvolen ze souboru, zahrnujícího hydrido, Ci-C3-alkyl, fenyl-Ci-C3-alkyl, Ci-C3-perfluoralkyl, atom chloru, Ci-Cg-alkylthio, Ci-Cg-alkoxy, nitro, kyano a kyano-Ci~C3-alkyl; nebo CRbRc vytváří 3-6 členný cykloalkylový kruh;
ve kterém R je zvolen ze souboru, zahrnujícího karboxyl, aminokarbonyl, Ci-Cg-alkylsulfonylaminokarbonyl a
Ci-C6-alkoxy karbonyl;
ve kterém R je zvolen ze souboru, zahrnujícího hydrido, fenyl, thienyl, Ci-Cg-alkyl a C2-Cg-alkenyl;
382
R1 je zvolen ze souboru, zahrnujícího Ci-C3-perfluoralkyl, atom chloru, Ci-C6-alkylthio, Ci-C6-alkoxy, nitro, kyano a kyano-Ci-C3-alkyl ;
ve kterém R2 je jeden nebo více zbytků nezávisle zvolených ze souboru, zahrnujícího hydrido, atom halogenu, Ci-C6-alkyl, C2-C6-alkenyl, C2-C6-alkinyl, halogenC2-C6-alkinyl, aryl-Ci-C3-alkyl, aryl-C2-C6-alkinyl, arylC2-C6-alkenyl, Ci-C6-alkoxy, methylendioxy, Ci-C6-alkylthio, Ci-C6-alkylsulfinyl, aryloxy, arylthio, arylsulfinyl, heteroaryloxy, Ci-C6-alkoxy-Ci-C6-alkyl, aryl-Ci-C6-alkyloxy, heteroaryl-Ci-C6-alkyloxy, aryl-Ci-C6-alkoxy-Ci-C6-alkyl, Ci-C6-halogenalkyl, Ci-C6-halogenalkoxy,
Ci-C6-halogenalkylthio, Ci-C6-halogenalkylsulfinyl, Ci-C6-halogenalkylsulfonyl, Ci-C3-halogenalkylCi-C3-hydroxyalkyl, Ci-Cg-hydroxyalkyl, hydroxyiminoCi-C6-alkyl, Cx-Cg-alkylamino, arylamino, aryl-Ci-Cg-alkylamino, heteroarylamino, heteroaryl-Cx-Cg-alkylamino, nitro, kyano, amino, aminosulfonyl, Ci-Cg-alkylaminosulfonyl, arylaminosulfonyl, heteroarylaminosulfonyl, arylCi~C6-alkylaminosulfonyl, heteroaryl-Ci-C6-alkylaminosulfonyl, heterocyklylsulfonyl, Ci-C6-alkylsulfonyl, arylCi-C6-alkylsulfonyl, popřípadě substituovaný aryl, popřípadě substituovaný heteroaryl, arylCi-C6-alkylkarbonyl, heteroaryl-Ci-C6-alkylkarbony1, heteroarylkarbonyl, arylkarbonyl, aminokarbonyl, Ci-C6-alkoxykarbonyl, formyl, Ci-C6-halogenalkylkarbonyl a Ci-C6-alkylkarbonyl; a ve kterém atomy A kruhu, označené A1, A2, A3 a A4, jsou • ·
383 nezávisle zvoleny ze souboru, zahrnujícího atom uhlíku a atom dusíku, s podmínkou, že alespoň dva z atomů A1, A2, A3 a A4 představují atom uhlíku;
nebo R2 společně s kruhem A vytváří zbytek, zvolený ze souboru, který zahrnuje naftyl, chinolyl, isochinolyl, chinolizinyl, chinoxalinyl a dibenzofuryl;
nebo její isomery nebo farmaceuticky přijatelné soli.
2. Sloučenina podle nároku 1, ve které
X je zvolen ze souboru, zahrnujícího 0, S, CRcRb a NRa; kde
Ra je zvolen ze souboru, zahrnujícího hydrido, Ci-C3-alkyl, (popřípadě substituovaný fenyl)-Ci-C3-alkyl, acyl a karboxy-Ci-C6-alkyl;
každý z Rb a Rc je nezávisle zvolen ze souboru, zahrnujícího hydrido, Ci-C3-alkyl, fenyl-Ci-C3-alkyl, Cx-C3-perf luoralkyl, atom chloru, Ci-C6~alkylthio, Ci-Cg-alkoxy, nitro, kyano a kyano-Ci~C3-alkyl;
nebo CRbRc vytváří cyklopropylový kruh;
R je zvolen ze souboru, zahrnujícího karboxyl, aminokarbonyl, Ci-Cg-alkylsulfonylaminokarbonyl a Ci-Cg-alkoxykarbonyl;
R je zvolen ze souboru, zahrnujícího hydrido, fenyl, thienyl, Ci-C4-alkyl a C2-C4-alkenyl;
384
R1 je zvolen ze souboru, zahrnujícího Ci-C3-perfluoralkyl, atom chloru, Ci~C6-alkylthio, Ci-C6-alkoxy, nitro, kyano a kyano-Ci~C3-alkyl ;
R2 je jeden nebo více zbytků nezávisle zvolených ze souboru, zahrnujícího hydrido, atom halogenu, Ci-C6~alkyl, C2-C6-alkenyl, C2-C6-alkinyl, halogen-C2-C6-alkinyl, arylCi-C3-alkyl, aryl-C2-C6-alkinyl, aryl-C2-C6-alkenyl, Ci-Cg-alkoxy, methylendioxy, Ci-Cg-alkylthio,
Ci-C6-alkylsulfinyl, aryloxy, arylthio, arylsulfinyl, heteroaryloxy, Ch-Cg-alkoxy-Ci-Cg-alkyl, aryl-C!-C6-alkyloxy, heteroaryl-Ci-C6~alkyloxy, aryl-Ci-Ce-alkoxy-Ci-Cg-alkyl, Ci-Cg-halogenalkyl, Ci-C6-halogenalkoxy,
Ci-C6-halogenalkylthio, Ci-Cg-halogenalkylsulfinyl, Ci-C6-halogenalkylsulfonyl, C1-C3-(halogenalkylCi-C3-hydroxyalkyl, Ci-Cg-hydroxyalkyl, hydroxyiminoCi-C6~alkyl, Ci-C6-alkylamino, arylamino, aryl-Ci-Cg-alkylamino, heteroarylamino, heteroaryl-Ci-C6-alkylamino, nitro, kyano, amino, aminosulfonyl, Ci-Cg-alkylaminosulfonyl, arylaminosulfonyl, heteroarylaminosulfonyl, arylCi-C6-alkylaminosulfonyl, heteroaryl-Ci-C6-alkylaminosulfonyl, heterocyklylsulfonyl, Ci-Cg-alkylsulfonyl, arylCi-C6-alkylsulfonyl, popřípadě substituovaný aryl, popřípadě substituovaný heteroaryl, arylCi-C6-alkylkarbonyl, heteroaryl-Ci-C6-alkylkarbony1, heteroarylkarbonyl, arylkarbonyl, aminokarbonyl, Ci-Cg-alkoxykarbonyl, formyl, Ci-C6~halogenalkylkarbonyl a Ci-C6-alkylkarbonyl; a atomy A kruhu, označené A1, A2, A3 a A4, jsou nezávisle • · · ·
- 385 zvoleny ze souboru, zahrnujícího atom uhlíku a atom dusíku, s podmínkou, že alespoň tři z atomů A1, A2, A3 a A4 představují atom uhlíku; nebo R2 společně s kruhem A vytváří naftylový nebo chinolylový zbytek;
nebo její isomery nebo farmaceuticky přijatelné soli.
3. Sloučenina podle nároku 2, ve které X je zvolen ze souboru, zahrnujícího 0, S a NRa;
Ra je zvolen ze souboru, zahrnujícího hydrido, Ci-C3-alkyl a (popřípadě substituovaný fenyl)methyl;
R je karboxyl;
R je zvolen ze souboru, zahrnujícího hydrido, Ci-C3-alkyl a C2-C3-alkenyl;
R1 je zvolen ze souboru, zahrnujícího C!-C3-perfluoralkyl;
ve kterém R2 je jeden nebo více zbytků nezávisle zvolených ze souboru, zahrnujícího hydrido, atom halogenu, Ci-C6-alkyl, C2-C6-alkenyl, C2-C6-alkinyl, halogenC2-C6-alkinyl, popřípadě substituovaný fenyl-Ci-Cg-alkyl, popřípadě substituovaný fenyl-C2-C6~alkinyl, fenylC2-C6-alkenyl, Ci-C3-alkoxy, methylendioxy, Ci-C3-alkoxyCi~C3-alkyl, Ci-C3-alkylthio, Ci-C3-alkylsulfinyl, popřípadě substituovaný fenyloxy, popřípadě substituovaný fenylthio, popřípadě substituovaný fenylsulfinyl, Ci-C3-halogenalkylCi-C3-hydroxyalkyl, fenyl-Ci-C3-alkyloxy-Ci-C3-alkyl, Ci~C3-halogenalkyl, Ci-C3-halogenalkoxy, • · • ·
- 386
Ci-C3-halogenalkylthio, Ci-C3-hydroxyalkyl, Ci-C3-alkoxyCi-C3-alkyl, hydroxyimino-Ci-C3-alkyl, Ci-C6-alkylamino, nitro, kyano, amino, aminosulfonyl, N-alkylaminosulfonyl, N-arylaminosulfonyl, N-heteroarylaminosulfonyl, N-(fenylCi-C6-alkyl)aminosulfonyl, N-(heteroaryl-Ci~C6-alkyl) aminosulfonyl, fenyl-Ci-C3-alkylsulfonyl, 5- až 8-členný heterocyklylsulfonyl, Ci-C6-alkylsulfonyl, popřípadě substituovaný fenyl, popřípadě substituovaný 5- až 9-členný heteroaryl, f enyl-Ci-C6-alkylkarbonyl, fenylkarbonyl,
4-chlorfenylkarbony1, 4-hydroxyfenylkarbonyl,
4-trifluormethylfenylkarbonyl, 4-methoxyfenylkarbonyl, aminokarbonyl, formyl a Ci-C6-alkylkarbonyl;
atomy A kruhu, označené A1, A2, A3 a A4, jsou nezávisle zvoleny ze souboru, zahrnujícího atom uhlíku a atom dusíku, s podmínkou, že alespoň tři z atomů A1, A2, A3 a A4 představují atom uhlíku; nebo R2 společně s kruhem A vytváří naftylový, benzofurylfenylový nebo chinolylový zbytek;
nebo její isomery nebo farmaceuticky přijatelné soli.
4. Sloučenina podle nároku 3, ve které X je zvolen ze souboru, zahrnujícího 0, S a NRa;
Ra je zvolen ze souboru, zahrnujícího hydrido, methyl, ethyl, (4-trifluormethyl)benzyl, (4-chlormethyl)benzyl, (4-methoxy)benzyl, (4-kyano)benzyl a (4-nitro)benzyl;
R je karboxyl;
387
R je zvolen ze souboru, zahrnujícího hydrido, ethyl a ethenyl;
R1 je zvolen ze souboru, zahrnujícího trifluormethyl a pentafluorethyl;
R2 je jeden nebo více zbytků nezávisle zvolených ze souboru, zahrnujícího hydrido, atom chloru, atom bromu, atom fluoru, atom jodu, methyl, terč.-butyl, ethenyl, ethinyl, 5-chlor-l-pentinyl, 1-pentinyl, 3,3-dimethyl1-butinyl, benzyl, fenylethyl, fenyl-ethinyl, 4-chlorfenylethinyl, 4-methoxyfenyl-ethinyl, fenylethenyl, methoxy, methylthio, methylsulfinyl, fenyloxy, fenylthio, fenylsulfinyl, methylendioxy, benzyloxymethyl, trifluormethyl, difluormethyl, pentafluorethyl, trifluormethoxy, trifluormethylthio, hydroxymethyl, hydroxy-trifluorethyl, methoxymethyl, hydroxyiminomethyl, N-methylamino, nitro, kyano, amino, aminosulfonyl, N-methylaminosulfonyl, N-fenylaminosulfonyl, N-furylaminosulfonyl, N-(benzyl)aminosulfonyl, N-(furylmethyl)aminosulfonyl, benzylsulfonyl, fenylethylaminosulfonyl, furylsulfonyl, methylsulfonyl, fenyl, fenyl substituovaný jedním nebo více zbytky, zvolenými ze souboru, zahrnujícího atom chloru, atom fluoru, atom bromu, methoxy, methylthio a methylsulfonyl, benzimidazolyl, thienyl, thienyl substituovaný atomem chloru, furyl, furyl substituovaný atomem chloru, benzylkarbonyl, popřípadě substituovaný fenylkarbonyl, aminokarbonyl, formyl a methylkarbonyl;
atomy A kruhu, označené A1, A2, A3 a A4, jsou nezávisle zvoleny ze souboru, zahrnujícího atom uhlíku a atom dusíku, • · · ·
- 388 s podmínkou, že alespoň tři z atomů A1, A2, A3 a A4 představují atom uhlíku; nebo R2 společně s kruhem A vytváří naftylový nebo chinolylový zbytek;
nebo její isomery nebo farmaceuticky přijatelné soli.
5. Sloučenina podle nároku 4, zvolená ze souboru sloučenin a jejich isomerů a farmaceuticky přijatelných solí, který zahrnuje následující sloučeniny:
7-fenoxy-2-(trifluormethyl)-2H-l-benzopyran-3-karboxylová kyselina;
6-chlor-7-fenoxy-2-(trifluormethyl)-2H-l-benzopyran3-karboxylová kyselina;
6- chlor-7-(2-hydroxy-l,1-dimethylethyl)-2-(trifluormethyl)2H-l-benzopyran-3-karboxylová kyselina;
7- (2-hydroxy-l,1-dimethylethyl)-2-(trifluormethyl)-2Hl-benzopyran-3-karboxylová kyselina;
6-chlor-7-jod-2-(trifluormethyl)-2H-l-benzopyran3-karboxylová kyselina;
6-chlor-7-ethinyl-2-(trifluormethyl)-2H-l-benzopyran3-karboxylová kyselina;
6-chlor-7-ethenyl-2-(trifluormethyl)-2H-l-benzopyran3-karboxylová kyselina;
6-chlor-7-(4-methoxyfenoxy)-2-(trifluormethyl)-2Hl-benzopyran-3-karboxylová kyselina;
6-chlor-7-(4-chlorfenoxy)-2-(trifluormethyl)-2Hl-benzopyran-3-karboxylová kyselina;
6-chlor-7-(4-chlorfenoxy)-2-(trifluormethyl)-2Hl-benzopyran-3-karboxylová kyselina;
6-chlor-7-(4-kyanofenoxy)-2-(trifluormethyl)-2H • · • ·
- 389 l-benzopyran-3-karboxylová kyselina;
6-chlor-2-(trifluormethyl)-7-[4-(trifluormethyl)fenoxy]-2Hl-benzopyran-3-karboxylová kyselina;
6- chlor-2-(trifluormethyl)-7-[4-(trifluormethoxy)fenoxy]2H-l-benzopyran-3-karboxylová kyselina;
7- (2-brom-4-chlorfenoxy)-6-chlor-2-(trifluormethyl)-2Hl-benzopyran-3-karboxylová kyselina;
7-[(6-brom-2-naftalenyl)oxy]-6-chlor-2-(trifluormethyl) -2Hl-benzopyran-3-karboxylová kyselina;
6-chlor-7-(2,6-dimethylfenoxy)-2-(trifluormethyl)-2Hl-benzopyran-3-karboxylová kyselina;
6-chlor-7-[(4-methoxyfenyl)thio]-2-(trifluormethyl)-2Hl-benzopyran-3-karboxylová kyselina;
6-chlor-7-[(4-chlorfenyl)thio]-2-(trifluormethyl)-2Hl-benzopyran-3-karboxylová kyselina;
6-chlor-7-[(4-chlorfenyl)sulfinyl]-2-(trifluormethyl)-2Hl-benzopyran-3-karboxylová kyselina;
6-chlor-7-[(4-chlorfenyl)sulfonyl]-2-(trifluormethyl)-2Hl-benzopyran-3-karboxylová kyselina;
6-chlor-7-(fenylthio)-2-(trifluormethyl)-2H-l-benzopyran3-karboxylová kyselina;
6-chlor-7-(3-chlorfenoxy)-2-(trifluormethyl)-2Hl-benzopyran-3-karboxylová kyselina;
6-chlor-7-(2,4-dichlorfenoxy)-2-(trifluormethyl)-2Hl-benzopyran-3-karboxylová kyselina;
6-chlor-7-(3,4-difluorfenoxy)-2-(trifluormethyl)-2Hl-benzopyran-3-karboxylová kyselina;
6-chlor-7-[(6-chlor-2-pyridinyl)oxy]-2-(trifluormethyl)—2H— l-benzopyran-3-karboxylová kyselina;
6-chlor-7-[(2-chlor-3-pyridinyl)oxy]-2-(trifluormethyl)-2Hl-benzopyran-3-karboxylová kyselina;
390 ···· »·· · · · · • · ····· ·« · • ········· · ·· ···· ··· ······· ·· ·· ·· ···
6-chlor-7-[3-pyridinyloxy]-2-(trifluormethyl)-2H1-benzopyran-3-karboxylová kyselina;
6-chlor-7-[2-pyridinyloxy]-2-(trifluormethyl)-2H1-benzopyran-3-karboxylová kyselina;
6-chlor-7-(4-nitrofenoxy)-2-(trifluormethyl)-2H1-benzopyran-3-karboxylová kyselina;
6-chlor-7-(2-chlorfenoxy)-2-(trifluormethyl)-2H1-benzopyran-3-karboxylová kyselina;
6- chlor-7-(4-chlor-3-fluorfenoxy)-2-(trifluormethyl)-2H-
1-benzopyran-3-karboxylová kyselina;
7- (4-karboxyfenoxy)-6-chlor-2-(trifluormethyl)-2H-
1-benzopyran-3-karboxylová kyselina;
7-(4-karboxy-2-chlorfenoxy)-6-chlor-2-(trifluormethyl)-2Hl-benzopyran-3-karboxylová kyselina;
7-(3-karboxyfenoxy)-6-chlor-2-(trifluormethyl)-2H1-benzopyran-3-karboxylová kyselina;
6-chlor-7-(2,2,2-trifluorethoxy)-2-(trifluormethyl)-2H1-benzopyran-3-karboxylová kyselina;
1.2- dihydro-6-ethinyl-2-(trifluormethyl)-
3-chinolinkarboxylová kyselina; a
1.2- dihydro-6-fenylethinyl-2-(trifluormethyl)-
3-chinolinkarboxylová kyselina.
391
6. Sloučenina obecného vzorce Ha
Ila ve kterém
R3 je zvolen ze souboru, zahrnujícího hydrido, Ci-C3-alkyl, Ci-C3-hydroxyalkyl, Ci-C3-alkoxy a atom halogenu;
R4 je zvolen ze souboru, zahrnujícího hydrido, atom halogenu, Ci-C4-alkyl, Ci~C3-alkylthio, Ci-C3-halogenalkyl, amino, aminosulfonyl, Ci-C3-alkylsulfonyl,
Ci-C3-alkylsulf inyl, Ci-C3-alkoxy-Ci-C3-alkyl, Ci-C3-alkylkarbonyl, formyl, kyano, Ci~C3-halogenalkylthio, substituovaný nebo nesubstituovaný fenylkarbonyl, Ci-C3-halogenalkoxy, Ci-C3-alkoxy, aryl-Ci-C3-alkylkarbonyl, di-Ci-C3-alkylaminosulfonyl, Ci-C3-alkylaminosulfonyl, arylCi-C3-alkylaminosulfonyl, 5- nebo 6-heteroaryl-Ci-C3-alkylaminosulfonyl, 5- nebo 6-členný heteroaryl,
Ci-C3-hydroxyalkyl, substituovaný nebo nesubstituovaný fenyl a 5- nebo 6-členný dusík obsahující heterocyklylsulfonyl;
R5 je zvolen ze souboru, zahrnujícího hydrido, Ci-C3-alkyl, atom halogenu, Ci-C3-halogenalkyl, Ci-C4-hydroxyalkyl,
392
C2-C3-alkinyl, C2-C3-alkenyl, Ci-C3-alkoxy, fenoxy, fenoxy nezávisle substituovaný jedním nebo více zbytky, zvolenými ze souboru, zahrnujícího Ci~C3-halogenalkyl, nitro, karboxy, Ci-C3-halogenalkoxy, Ci-C3-alkoxy, kyano, Ci-C3-alkyl a atom halogenu, naftyloxy, naftyloxy substituovaný jedním nebo více halogenovými zbytky, fenylthio, fenylthio substituovaný jedním nebo více halogenovými zbytky, fenylsulfinyl, fenylsulfinyl substituovaný jedním nebo více halogenovými zbytky, fenylsulfonyl, fenylsulfonyl substituovaný jedním nebo více halogenovými zbytky, pyridinyloxy, pyridinyloxy substituovaný jedním nebo více halogenovými zbytky, a fenyl; a
R6 je zvolen ze souboru, zahrnujícího hydrido, atom halogenu, kyano, hydroxyiminomethyl, Ci-C3-hydroxyalkyl, C2-C3-alkinyl, fenyl-C2-C3-alkinyl, Ci-C3-alkyl,
Ci~C3-alkoxy, formyl a fenyl;
nebo její isomery nebo farmaceuticky přijatelné soli.
7. Sloučenina podle nároku 6 ve které
R3 je zvolen ze souboru, zahrnujícího hydrido a atom chloru;
R4 je zvolen ze souboru, zahrnujícího atom chloru, methyl, terc.-butyl, methylthio, trifluormethyl, difluormethyl, pentafluormethyl, trifluormethylthio, trifluormethoxy, kyano, substituovaný nebo nesubstituovaný fenylkarbonyl a substituovaný nebo nesubstituovaný fenyl;
393
R5 je zvolen ze souboru, zahrnujícího hydrido, methyl, terc.-butyl, 2,2,2-trifluorethoxy, 2-hydroxy1,1-dimethylethyl, fenoxy, 4-methoxyfenoxy, 4-chlorfenoxy,
3- chlorfenoxy, 2-chlorfenoxy, 4-kyanofenoxy,
2,6-dimethylfenoxy, 2,4-dichlorfenoxy, 3,4-difluorfenoxy,
4- chlor-3-fluorfenoxy, 4-(trifluormethyl)fenoxy, 4-nitrofenoxy, 4-karboxyfenoxy, 3-karboxyfenoxy, 2-chlor4-karboxyfenoxy, 4-(trifluormethoxy)fenoxy, 2-brom4-chlorfenoxy, (6-brom-2-naftalenyl)oxy, fenylthio, (4-methoxyfenyl)thio, (4-chlorfenyl)thio, (4-chlorfenyl)sulfinyl, (4-chlorfenyl)sulfonyl, (6-chlor-2-pyridinyl)oxy, (2-chlor-3-pyridinyl)oxy, (3-pyridinyl)oxy, (2-pyridinyl)oxy, atom jodu, ethenyl, ethinyl, chlor; a
R6 je zvolen ze souboru, zahrnujícího hydrido, atom chloru, thienyl, hydroxyiminomethyl, substituovaný nebo nesubstituovaný fenylethinyl a substituovaný nebo nesubstituovaný fenyl;
nebo její isomery nebo farmaceuticky přijatelné soli.
8. Sloučenina podle nároku 7, ve které
R3 je hydrido;
R4 je atom chloru nebo hydrido; a
R6 je hydrido;
nebo její isomery nebo farmaceuticky přijatelné soli.
• ·
394
9. Sloučenina podle nároku 8, ve které
R5 je zvolen ze souboru, zahrnujícího 2,2,2-trifluorethoxy, 2-hydroxy-l,1-dimethylethyl, fenoxy, 4-methoxyfenoxy, 4-chlorfenoxy, 3-chlorfenoxy, 2-chlorfenoxy, 4-kyanofenoxy, 2,6-dimethylfenoxy, 2,4-dichlorfenoxy, 3,4-difluorfenoxy, 4-chlor-3-fluorfenoxy, 4-(trifluormethyl)fenoxy,
4-nitrofenoxy, 4-karboxyfenoxy, 3-karboxyfenoxy, 2-chlor4-karboxyfenoxy, 4-(trifluormethoxy)fenoxy, 2-brom4-chlorfenoxy, (6-brom-2-naftalenyl)oxy, fenylthio, (4-methoxyfenyl)thio, (4-chlorfenyl)thio, (4-chlorfenyl)sulfinyl, (4-chlorfenyl)sulfonyl, (6-chlor-2-pyridinyl)oxy, (2-chlor-3-pyridinyl)oxy, (3-pyridinyl)oxy a (2-pyridinyl)oxy;
nebo její isomery nebo farmaceuticky přijatelné soli.
10. Sloučenina obecného vzorce líc líc ve kterém
Ra je zvolen ze souboru, zahrnujícího hydrido a nižší aralkyl;
395
R3 je zvolen ze souboru, zahrnujícího hydrido, nižší alkyl, nižší hydroxyalkyl, nižší alkoxy a atom halogenu;
R4 je zvolen ze souboru, zahrnujícího hydrido, atom halogenu, nižší alkyl, nižší alkylthio, nižší halogenalkyl, amino, aminosulfonyl, nižší alkylsulfonyl, nižší alkylsulfinyl, nižší alkoxyalkyl, nižší alkylkarbonyl, formyl, kyano, nižší halogenalkylthio, substituovaný nebo nesubstituovaný fenylkarbonyl, nižší halogenalkoxy, nižší alkoxy, nižší alkinyl, fenyl-nižší alkinyl, nižší aralkylkarbonyl, nižší dialkylaminosulfonyl, nižší alkylaminosulfonyl, nižší aralkylaminosulfonyl, nižší heteroaralkylamínosulfonyl, 5- nebo 6- členný heteroaryl, nižší hydroxyalkyl, popřípadě substituovaný fenyl a 5- nebo 6- členný heterocyklosulfonyl obsahující dusík;
R5 je zvolen ze souboru, zahrnujícího hydrido, nižší alkyl, atom halogenu, nižší halogenalkyl, nižší alkoxy, a fenyl; a
R6 je zvolen ze souboru, zahrnujícího hydrido, atom halogenu, kyano, hydroxyiminomethyl, nižší hydroxyalkyl, nižší alkinyl, fenylalkinyl, nižší alkyl, nižší alkoxy, formyl a fenyl;
nebo její isomery nebo farmaceuticky přijatelné soli.
11. Sloučenina podle nároku 10, ve které
R4 je zvolen ze souboru, zahrnujícího atom chloru, methyl, terc.-butyl, methylthio, trifluormethyl, difluormethyl, pentafluormethyl, trifluormethylthio, trifluormethoxy, ethinyl, fenylethinyl, substituovaný nebo nesubstituovaný fenylkarbonyl, a substituovaný nebo nesubstituovaný fenyl;
R5 je zvolen ze souboru, zahrnujícího hydrido, methyl, terc.-butyl, atom chloru; a
R6 je zvolen ze souboru, zahrnujícího hydrido, atom chloru, thienyl, hydroxyiminomethyl, substituovaný nebo nesubstituovaný fenylethinyl a substituovaný nebo nesubstituovaný fenyl;
nebo její isomery nebo farmaceuticky přijatelné soli.
12. Sloučenina podle nároku 11, ve které
R3 je hydrido nebo atom chloru;
R4 je zvolen ze souboru, zahrnujícího ethinyl a popřípadě substituovaný fenylethinyl;
nebo její isomery nebo farmaceuticky přijatelné soli.
13. Způsob léčení cyklooxygenázou-2 zprostředkovaných poruch, vyznačující se tím, že zahrnuje ošetřování subjekt, který má uvedenou poruchu nebo je k ní náchylný, terapeuticky účinným množstvím sloučeniny podle nároků 1-12 nebo její farmaceuticky přijatelné soli.
14. Způsob podle nároku 13, vyznačující se tím, že cyklooxygenázou-2 zprostředkovaná porucha je zánět.
- 397 -
15. Způsob podle nároku 15, vyznačující se tím, že cyklooxygenázou-2 : zprostředkovaná porucha je artritida. 16. Způsob podle nároku 15, vyznačující se tím, že cyklooxygenázou-2 : zprostředkovaná porucha je bolest. 17. Způsob podle nároku 15, vyznáčující se tím, že cyklooxygenázou-2 : zprostředkovaná porucha je rakovina.
18. Farmaceutická kompozice obsahující terapeuticky účinné množství sloučeniny zvolené ze souboru sloučenin podle nároků 1-12; nebo její farmaceuticky přijatelné soli.
CZ20011424A 1998-10-20 1999-10-15 Substituované benzopyranové analogy pro léčení zánětů CZ20011424A3 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US09/175,584 US6077850A (en) 1997-04-21 1998-10-20 Substituted benzopyran analogs for the treatment of inflammation

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ20011424A3 true CZ20011424A3 (cs) 2001-10-17

Family

ID=22640811

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20011424A CZ20011424A3 (cs) 1998-10-20 1999-10-15 Substituované benzopyranové analogy pro léčení zánětů

Country Status (33)

Country Link
US (4) US6077850A (cs)
EP (1) EP1123285A1 (cs)
JP (1) JP2002527512A (cs)
KR (1) KR20010086438A (cs)
CN (1) CN1150181C (cs)
AP (1) AP2001002143A0 (cs)
AR (1) AR024839A1 (cs)
AU (1) AU767655C (cs)
BG (1) BG105513A (cs)
BR (1) BR9914696A (cs)
CA (1) CA2347910A1 (cs)
CU (1) CU23029A3 (cs)
CZ (1) CZ20011424A3 (cs)
EA (1) EA005599B1 (cs)
EE (1) EE200100227A (cs)
GE (1) GEP20033027B (cs)
HK (1) HK1040397B (cs)
HR (1) HRP20010288A2 (cs)
HU (1) HUP0104316A3 (cs)
ID (1) ID30062A (cs)
IL (1) IL142667A0 (cs)
IS (1) IS5921A (cs)
MY (1) MY138238A (cs)
NO (1) NO20011940L (cs)
NZ (1) NZ511593A (cs)
OA (1) OA11912A (cs)
PL (1) PL347384A1 (cs)
SK (1) SK5412001A3 (cs)
TR (1) TR200101969T2 (cs)
TW (1) TWI250979B (cs)
UA (1) UA75328C2 (cs)
WO (1) WO2000023433A1 (cs)
ZA (1) ZA200103200B (cs)

Families Citing this family (113)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR100485642B1 (ko) * 1996-03-18 2005-09-30 에자이 가부시키가이샤 축합고리함유카르복실산유도체
US6077850A (en) * 1997-04-21 2000-06-20 G.D. Searle & Co. Substituted benzopyran analogs for the treatment of inflammation
US20030225150A1 (en) * 1997-04-21 2003-12-04 Pharmacia Corporation Method of using a COX-2 inhibitor and a topoisomerase II inhibitor as a combination therapy in the treatment of neoplasia
US20040072889A1 (en) * 1997-04-21 2004-04-15 Pharmacia Corporation Method of using a COX-2 inhibitor and an alkylating-type antineoplastic agent as a combination therapy in the treatment of neoplasia
US20040122011A1 (en) * 1998-12-23 2004-06-24 Pharmacia Corporation Method of using a COX-2 inhibitor and a TACE inhibitors as a combination therapy
US20030119895A1 (en) * 1998-12-23 2003-06-26 Pharmacia Corporation Methods using a combination of a 3-heteroaryl-2-indolinone and a cyclooxygenase-2 inhibitor for the treatment of neoplasia
US20020103141A1 (en) * 1998-12-23 2002-08-01 Mckearn John P. Antiangiogenic combination therapy for the treatment of cancer
US20030203956A1 (en) * 1998-12-23 2003-10-30 Masterrer Jaime L. Method of using a cyclooxygenase-2 inhibitor and one or more ornithine decarboxylase inhibitors as a combination therapy in the treatment of neoplasia
US6833373B1 (en) 1998-12-23 2004-12-21 G.D. Searle & Co. Method of using an integrin antagonist and one or more antineoplastic agents as a combination therapy in the treatment of neoplasia
US20040053900A1 (en) * 1998-12-23 2004-03-18 Pharmacia Corporation Method of using a COX-2 inhibitor and an aromatase inhibitor as a combination therapy
US20030013739A1 (en) * 1998-12-23 2003-01-16 Pharmacia Corporation Methods of using a combination of cyclooxygenase-2 selective inhibitors and thalidomide for the treatment of neoplasia
CO5261541A1 (es) * 1999-05-14 2003-03-31 Pfizer Prod Inc Terapia de combinacion para el tratamiento de la migrana
CO5190664A1 (es) 1999-06-30 2002-08-29 Pfizer Prod Inc Terapia de combinacion para el tratamiento de migrana administracion de un receptor 5ht, cafeina y un inhibidor de ciclooxigenasa-2
JP2003519221A (ja) * 2000-01-03 2003-06-17 ファルマシア コーポレイション シクロオキシゲナーゼ−２−媒介障害を治療するためのジヒドロベンゾピラン、ジヒドロベンゾチオピラン及びテトラヒドロキノリン
US6716829B2 (en) 2000-07-27 2004-04-06 Pharmacia Corporation Aldosterone antagonist and cyclooxygenase-2 inhibitor combination therapy to prevent or treat inflammation-related cardiovascular disorders
DE60129445T2 (de) * 2000-08-09 2008-04-24 F. Hoffmann-La Roche Ag Quinolin-derivate als antientzündungsmittel
WO2002062369A2 (en) * 2001-02-02 2002-08-15 Pharmacia Corporation Uroguanylin and cyclooxygenase-2 inhibitor combinations for inhibition of intestinal cancer
US20030008870A1 (en) * 2001-02-02 2003-01-09 Joel Krasnow Method of using a cyclooxygenase-2 inhibitor and sex steroids as a combination therapy for the treatment and prevention of dysmenorrhea
US7012098B2 (en) * 2001-03-23 2006-03-14 Pharmacia Corporation Inhibitors of inducible nitric oxide synthase for chemoprevention and treatment of cancers
WO2002078625A2 (en) * 2001-03-28 2002-10-10 Pharmacia Corporation Therapeutic combinations for cardiovascular and inflammatory indications
DE10121252A1 (de) * 2001-04-30 2002-11-07 Christos C Zouboulis Behandlung der Akne
US20030153801A1 (en) * 2001-05-29 2003-08-14 Pharmacia Corporation Compositions of cyclooxygenase-2 selective inhibitors and radiation for inhibition or prevention of cardiovascular disease
DE10129320A1 (de) * 2001-06-19 2003-04-10 Norbert Mueller Verwendung von COX-2 Inhibitoren zur Behandlung von Schizophrenie, wahnhaften Störungen, affektiven Störungen oder Ticstörungen
US20060167074A1 (en) * 2001-06-19 2006-07-27 Norbert Muller Methods and compositions for the treatment of psychiatric disorders
US20040067992A1 (en) * 2001-08-10 2004-04-08 Pharmacia Corporation Compositions of a cyclooxygenase-2 selective inhibitor and a carbonic anhydrase inhibitor for the treatment of neoplasia
US20030100594A1 (en) * 2001-08-10 2003-05-29 Pharmacia Corporation Carbonic anhydrase inhibitor
US20050101563A1 (en) * 2001-08-14 2005-05-12 Pharmacia Corporation Method and compositions for the treatment and prevention of pain and inflammation
US20030114416A1 (en) * 2001-08-14 2003-06-19 Pharmacia Corporation Method and compositions for the treatment and prevention of pain and inflammation with a cyclooxygenase-2 selective inhibitor and chondroitin sulfate
AR038957A1 (es) * 2001-08-15 2005-02-02 Pharmacia Corp Terapia de combinacion para el tratamiento del cancer
US20030236308A1 (en) * 2001-09-18 2003-12-25 Pharmacia Corporation Compositions of cyclooxygenase-2 selective inhibitors and acetaminophen for treatment and prevention of inflammation, inflammation-mediated disorders and pain
US20030114483A1 (en) * 2001-09-18 2003-06-19 Pharmacia Corporation Compositions of chromene cyclooxygenase-2 selective inhibitors and acetaminophen for treatment and prevention of inflammation, inflammation-mediated disorders and pain
KR100697482B1 (ko) 2001-09-25 2007-03-20 파마시아 코포레이션 치환된 피라졸의 제조 방법
US7057049B2 (en) * 2001-09-25 2006-06-06 Pharmacia Corporation Process for making substituted pyrazoles
KR20040072720A (ko) * 2002-01-10 2004-08-18 파마시아 앤드 업존 캄파니 항바이러스제와 함께 사용되는 유두종 바이러스 감염의치료를 위한 ｃｏｘ-2 억제제의 용도
US20030212138A1 (en) * 2002-01-14 2003-11-13 Pharmacia Corporation Combinations of peroxisome proliferator-activated receptor-alpha agonists and cyclooxygenase-2 selective inhibitors and therapeutic uses therefor
TW200403072A (en) * 2002-01-23 2004-03-01 Upjohn Co Combination therapy for the treatment of bacterial infections
MXPA04010186A (es) * 2002-04-18 2005-02-03 Pharmacia Corp Monoterapia para el tratamiento de la enfermedad de parkinson con inhibidor (es) de la ciclooxigenasa-2 (cox 2).
EP1494664A2 (en) * 2002-04-18 2005-01-12 Pharmacia Corporation Combinations of cox-2 inhibitors and other agents for the treatment of parkinson's disease
GB0209257D0 (en) * 2002-04-23 2002-06-05 Novartis Ag Organic compounds
MXPA05000259A (es) * 2002-07-02 2005-04-11 Pharmacia Corp Uso de inhibidores selectivos de ciclooxigenasa-2 y agentes tromboliticos para el tratamiento o prevencion de un evento vaso-oclusivo.
US20040082543A1 (en) * 2002-10-29 2004-04-29 Pharmacia Corporation Compositions of cyclooxygenase-2 selective inhibitors and NMDA receptor antagonists for the treatment or prevention of neuropathic pain
US20040147581A1 (en) * 2002-11-18 2004-07-29 Pharmacia Corporation Method of using a Cox-2 inhibitor and a 5-HT1A receptor modulator as a combination therapy
DE60332387D1 (de) 2002-12-13 2010-06-10 Warner Lambert Co Alpha-2-delta-ligand zur behandlung vonsymptomen der unteren harnwege
CN1726018A (zh) * 2002-12-19 2006-01-25 法玛西雅公司 使用环加氧酶－2选择性抑制剂或环加氧酶－2抑制剂联合抗病毒剂治疗疱疹病毒感染的方法和组合物
WO2004058354A1 (en) * 2002-12-20 2004-07-15 Pharmacia Corporation Compositions of cyclooxygenase-2 selective inhibitors and selective serotonin reuptake inhibitors for the treatment or prevention of a vaso-occlusive event
US20050026902A1 (en) * 2003-01-31 2005-02-03 Timothy Maziasz Methods and compositions for the treatment or prevention of human immunodeficiency virus and related conditions using cyclooxygenase-2 selective inhibitors and antiviral agents
US20040176378A1 (en) * 2003-02-12 2004-09-09 Pharmacia Corporation Compositions of a cyclooxygenase-2 selective inhibitor and an amphetamine for the treatment of reduced blood flow to the central nervous system
US20040214861A1 (en) * 2003-03-28 2004-10-28 Pharmacia Corporation Compositions of a cyclooxygenase-2 selective inhibitors and 5-HT1B1D antagonists for the treatment and prevention of migraine
US20040220155A1 (en) * 2003-03-28 2004-11-04 Pharmacia Corporation Method of providing a steroid-sparing benefit with a cyclooxygenase-2 inhibitor and compositions therewith
US7259266B2 (en) * 2003-03-31 2007-08-21 Pharmacia Corporation Benzopyran compounds useful for treating inflammatory conditions
WO2004093814A2 (en) * 2003-04-22 2004-11-04 Pharmacia Corporation Compositions of a cyclooxygenase-2 selective inhibitor and a sodium channel blocker
WO2004093896A1 (en) * 2003-04-22 2004-11-04 Pharmacia Corporation Compositions of a cyclooxygenase-2 selective inhibitor and a potassium ion channel modulator for the treatment of central nervous system damage
WO2004093811A2 (en) * 2003-04-22 2004-11-04 Pharmacia Corporation Compositions of a cyclooxygenase-2 selective inhibitor and a sodium ion channel blocker for the treatment of central nervous system damage
WO2004093813A2 (en) * 2003-04-22 2004-11-04 Pharmacia Corporation Compositions of a cyclooxygenase-2 selective inhibitor and a calcium modulating agent for the treatment of pain, inflammation or inflammation mediated disorders
US20040229803A1 (en) * 2003-04-22 2004-11-18 Pharmacia Corporation Compositions of a cyclooxygenase-2 selective inhibitor and a potassium ion channel modulator for the treatment of pain, inflammation or inflammation mediated disorders
US20050159403A1 (en) * 2003-04-22 2005-07-21 Pharmacia Corporation Compositions of a cyclooxygenase-2 selective inhibitor and a calcium modulating agent for the treatment of central nervous system damage
PL1745791T3 (pl) 2003-05-07 2013-11-29 Osteologix As Leczenie chorób chrząstki/kości za pomocą rozpuszczalnych w wodzie soli strontu
US20050107387A1 (en) * 2003-05-13 2005-05-19 Pharmacia Corporation Compositions of a cyclooxygenase-2 selective inhibitor and a peroxisome proliferator activated receptor agonist for the treatment of ischemic mediated central nervous system disorders
WO2004103283A2 (en) * 2003-05-14 2004-12-02 Pharmacia Corporation Compositions of a cyclooxygenase-2 selective inhibitor and a central nervous system stimulant for the treatment of central nervous system damage
WO2004103286A2 (en) * 2003-05-14 2004-12-02 Pharmacia Corporation Compositions of a cyclooxygenase-2 selective inhibitor and a cholimergic agent
WO2004110456A1 (en) * 2003-05-27 2004-12-23 Pharmacia Corporation Fcompositions of a cyclooxygenase-2 selective inhibitor, a xanthine compound and an alcohol for the treatment of ischemic mediated central nervous system disorders or injury
WO2004105699A2 (en) * 2003-05-28 2004-12-09 Pharmacia Corporation Compositions of a cyclooxygenase-2 selective inhibitor and a cannabinoid agent for the treatment of central nervous system damage
US20050054646A1 (en) * 2003-06-09 2005-03-10 Pharmacia Corporation Compositions of a cyclooxygenase-2 selective inhibitor and an antioxidant agent for the treatment of central nervous system disorders
US20050065154A1 (en) * 2003-06-24 2005-03-24 Pharmacia Corporation Treatment of migraine accompanied by nausea with a combination of cyclooxygenase-2 selective inhibitors and anti-nausea agents
CA2531116A1 (en) * 2003-07-01 2005-01-20 Michael Hawley Diffusion layer modulated solids
US20050080083A1 (en) * 2003-07-10 2005-04-14 Pharmacia Corporation Compositions of a cyclooxygenase-2 selective inhibitor and an angiotensin II receptor antagonist for the treatment of central nervous system damage
WO2005007106A2 (en) * 2003-07-10 2005-01-27 Pharmacia Corporation Compositions of a cyclooxygenase-2 selective inhibitor and a non-nmda glutamate modulator for the treatment of central nervous system damage
US20050080084A1 (en) * 2003-07-11 2005-04-14 Pharmacia Corporation Compositions of a cyclooxygenase-2 selective inhibitor and a serotonin-modulating agent for the treatment of central nervous system damage
WO2005016249A2 (en) * 2003-07-11 2005-02-24 Pharmacia Corporation Compositions of a chromene or phenyl acetic acid cyclooxygenase-2 selective inhibitor and an ace inhibitor for the treatment of central nervous system damage
US20050014729A1 (en) * 2003-07-16 2005-01-20 Pharmacia Corporation Method for the treatment or prevention of dermatological disorders with a cyclooxygenase-2 inhibitor alone and in combination with a dermatological treatment agent and compositions therewith
US20050075341A1 (en) * 2003-07-17 2005-04-07 Pharmacia Corporation Compositions of a cyclooxygenase-2 selective inhibitor and an IKK inhibitor for the treatment of ischemic mediated central nervous system disorders or injury
US20050119262A1 (en) * 2003-08-21 2005-06-02 Pharmacia Corporation Method for preventing or treating an optic neuropathy with a cox-2 inhibitor and an intraocular pressure reducing agent
US20050130971A1 (en) * 2003-08-22 2005-06-16 Pharmacia Corporation Compositions of a cyclooxygenase-2 selective inhibitor and phosphodiesterase inhibitor for the treatment of ischemic mediated central nervous system disorders or injury
JP2007503396A (ja) * 2003-08-22 2007-02-22 ファルマシア コーポレイション 新形成の治療のためのシクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤及びセロトニン−調節剤の組成物
US20050085478A1 (en) * 2003-08-22 2005-04-21 Pharmacia Corporation Compositions of a cyclooxygenase-2 selective inhibitor and a low-molecular-weight heparin for the treatment of central nervous system damage
US20050107350A1 (en) * 2003-08-22 2005-05-19 Pharmacia Corporation Method for the treatment or prevention of bone disorders with a cyclooxygenase-2 inhibitor alone and in combination with a bone disorder treatment agent and compositions therewith
US20050085479A1 (en) * 2003-08-27 2005-04-21 Pharmacia Corporation Mediated central nervous system compositions of a cyclooxygenase-2 selective inhibitor and a corticotropin releasing factor antagonist for the treatment of ischemic disorders or injury
US20050187278A1 (en) * 2003-08-28 2005-08-25 Pharmacia Corporation Treatment or prevention of vascular disorders with Cox-2 inhibitors in combination with cyclic AMP-specific phosphodiesterase inhibitors
WO2005023189A2 (en) * 2003-09-03 2005-03-17 Pharmacia Corporation Method of cox-2 selective inhibitor and nitric oxide-donating agent
MXPA06003663A (es) * 2003-10-03 2006-06-05 Pharmacia Corp Composiciones de un inhibidor selectivo de la ciclooxigenasa - 2 administrado en condiciones hipotermicas para el tratamiento de trastornos o lesion del sistema nervioso central mediados por isquemicos.
US20050148589A1 (en) * 2003-11-12 2005-07-07 Pharmacia & Upjohn Company Llc Compositions of a cyclooxygenase-2 selective inhibitor and a neurotrophic factor-modulating agent for the treatment of central nervous system mediated disorders
US7449462B2 (en) 2004-01-22 2008-11-11 Pfizer, Inc. Triazole derivatives which inhibit vasopressin antagonistic activity
BRPI0510340A (pt) * 2004-04-28 2007-10-30 Pfizer derivados de 3-heterociclil-4-feniltriazol como inibidores do receptor via da vasopressina
JP2008507501A (ja) * 2004-07-23 2008-03-13 ワーナー−ランバート カンパニー リミテッド ライアビリティー カンパニー ２−トリフルオロメチル−２ｈ−クロメン−３−カルボン酸誘導体の光ラセミ化
WO2006011047A1 (en) * 2004-07-23 2006-02-02 Pharmacia & Upjohn Company Llc Enantioselective method for separing substituted 2-trifluoromethyl-2h-chromene-3-carboxylic acid derivatives
WO2006011052A1 (en) * 2004-07-23 2006-02-02 Pharmacia & Upjohn Company Llc Method for the racemization of 2-trifluoro-2h-chromene-3-carboxylic acids
US7122700B2 (en) * 2004-07-30 2006-10-17 Xerox Corporation Arylamine processes
WO2006040672A1 (en) * 2004-10-12 2006-04-20 Pharmacia & Upjohn Company Llc Substituted cyclopropyl chromene compounds for use in the treatment and prevention of inflammation related conditions
WO2006040676A1 (en) * 2004-10-12 2006-04-20 Pharmacia & Upjohn Company Llc Nitrosated benzopyran compounds as novel cyclooxygenase-2 selective inhibitors
EP1814544A4 (en) * 2004-11-05 2009-12-02 Cephalon Inc CANCER TREATMENTS
KR101135574B1 (ko) 2004-12-31 2012-04-23 한국화학연구원 간섬유화 및 간경화 억제 활성을 나타내는ν-(2,2-이중치환-2η-크로멘-6-일)싸이오우레아 유도체
WO2006070984A1 (en) * 2004-12-31 2006-07-06 Sk Chemicals, Co., Ltd. Novel benzopyran derivatives having inhibitory activities against liver fibrosis and cirrhosis and their pharmaceutical uses
US8436190B2 (en) 2005-01-14 2013-05-07 Cephalon, Inc. Bendamustine pharmaceutical compositions
WO2006088246A1 (ja) * 2005-02-18 2006-08-24 Takeda Pharmaceutical Company Limited Ｇｐｒ３４受容体機能調節剤
AU2006244393B2 (en) * 2005-05-05 2012-06-21 Cook Biotech Incorporated Implantable materials and methods for inhibiting tissue adhesion formation
TW200726746A (en) * 2005-05-06 2007-07-16 Microbia Inc Processes for production of 4-biphenylylazetidin-2-ones
WO2008072801A1 (en) * 2006-12-13 2008-06-19 Seoul National University Industry Foundation Compounds with embedded benzopyran motif for core structures and preparation method thereof
RS51940B (en) 2006-12-22 2012-02-29 Recordati Ireland Limited Combined TH2δ LIGANAD THERAPY AND NSAID FOR LOWER URINARY TRACT DISORDERS
JP2010516679A (ja) * 2007-01-19 2010-05-20 マリンクロット インコーポレイテッド 診断用および治療用シクロオキシゲナーゼ−２結合リガンド
AR072777A1 (es) 2008-03-26 2010-09-22 Cephalon Inc Formas solidas de clorhidrato de bendamustina
US8426598B2 (en) * 2008-08-12 2013-04-23 Merck, Sharp & Dohme, Corp. N-heterocyclic M1 receptor positive allosteric modulators
EP2889029A1 (en) * 2008-09-25 2015-07-01 Cephalon, Inc. Liquid formulations of bendamustine
KR20110110293A (ko) * 2009-01-15 2011-10-06 세파론, 인코포레이티드 벤다무스틴 유리 염기의 신규 형태
KR101292188B1 (ko) * 2009-03-27 2013-08-02 한국생명공학연구원 벤조피란 유도체, 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 염증성 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물
WO2013058303A1 (ja) * 2011-10-18 2013-04-25 ラクオリア創薬株式会社 医薬組成物
CN102757417B (zh) 2012-06-18 2014-09-24 中国科学院广州生物医药与健康研究院 氘代苯并吡喃类化合物及其应用
CN103044477B (zh) * 2012-12-07 2015-08-05 中国科学院广州生物医药与健康研究院 三甲基硅取代苯并吡喃类化合物及其应用
TWI646091B (zh) 2012-12-28 2019-01-01 日商衛斯克慧特股份有限公司 鹽類及晶形
EP3268085A4 (en) 2015-03-13 2018-10-31 The Board of Trustees of The Leland Stanford Junior University Ltb4 inhibition to prevent and treat human lymphedema
EP3906232B1 (en) * 2019-01-22 2023-05-10 AskAt Inc. Process for the differential solubility-driven asymmetric transformation of substituted 2h-chromene-3-carboxylic acids
CA3209491A1 (en) 2021-03-15 2022-09-22 Saul Yedgar Hyaluronic acid-conjugated dipalmitoyl phosphatidyl ethanolamine in combination with non-steroidal anti-inflammatory drugs (nsaids) for treating or alleviating inflammatory disease
WO2023183406A1 (en) * 2022-03-22 2023-09-28 Regents Of The University Of Minnesota Therapeutic compound and salts
CN117384091B (zh) * 2023-12-08 2024-02-20 四川大学华西第二医院 一类酰胺衍生物、合成方法及用途

Family Cites Families (41)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4046778A (en) * 1975-08-13 1977-09-06 Warner-Lambert Company Processes for the preparation of 4-hydroxy-2H-1-benzothiopyran-3-carboxamide 1,1-dioxides
JPH0232279B2 (ja) * 1982-08-12 1990-07-19 Kowa Co Jihidorobenzopiranjioorunoseiho
US4609744A (en) * 1983-04-21 1986-09-02 Merck Frosst Canada Inc. 4-oxo-benzopyran carboxylic acids
GB8323293D0 (en) * 1983-08-31 1983-10-05 Zyma Sa Substituted flavene and thioflavene derivatives
US4761425A (en) * 1983-12-27 1988-08-02 Merck Frosst Canada, Inc. Leukotriene antagonists
US4761424A (en) * 1985-10-01 1988-08-02 Warner-Lambert Company Enolamides, pharmaceutical compositions and methods for treating inflammation
GB8626344D0 (en) * 1986-11-04 1986-12-03 Zyma Sa Bicyclic compounds
SE8605504D0 (sv) * 1986-12-19 1986-12-19 Astra Laekemedel Ab Novel chroman derivatives
US5264578A (en) * 1987-03-20 1993-11-23 Allergan, Inc. Disubstituted acetylenes bearing heterobicyclic groups and heteroaromatic or phenyl groups having retinoid like activity
US5344832A (en) * 1990-01-10 1994-09-06 The Board Of Supervisors Of Louisiana University And Agricultural And Mechanical College Method for the long term reduction of body fat stores, insulin resistance, hyperinsulinemia and hyperglycemia in vertebrates
JP2802996B2 (ja) * 1988-07-11 1998-09-24 興和株式会社 光学活性化合物の製造法
US5004744A (en) * 1988-12-13 1991-04-02 Bayer Aktiengesellschaft Pyridazinones as pesticides
US5082849A (en) * 1989-07-13 1992-01-21 Huang Fu Chich Quinolinyl-benzopyran derivatives as antagonists of leukotriene D4
EP0412939A3 (en) * 1989-08-11 1991-09-04 Ciba-Geigy Ag Certain benzopyran and benzothiopyran derivatives
US5155130A (en) * 1989-08-11 1992-10-13 Ciba-Geigy Corporation Certain benzopyran and benzothiopyran derivatives
MX9200299A (es) * 1991-02-07 1992-12-01 Roussel Uclaf Nuevos derivados biciclicos nitrogenados, su procedimiento de preparacion los nuevos compuestos intermedios obtenidos su aplicacion como medicamentos y las composiciones farmaceuticas que los contienen.
US5281720A (en) * 1991-02-28 1994-01-25 Merck Frosst Canada, Inc. Pyranylphenyl hydroxyalkylnaphthoic acids as inhibitors of leukotriene biosynthesis
US5250547A (en) * 1991-08-29 1993-10-05 Syntex (U.S.A.) Inc. Benzopyran derivatives
JP3283114B2 (ja) * 1992-09-07 2002-05-20 クミアイ化学工業株式会社 縮合ヘテロ環誘導体及び農園芸用殺菌剤
DK148392D0 (da) * 1992-12-09 1992-12-09 Lundbeck & Co As H Heterocykliske forbindelser
IS4164A (is) * 1993-06-11 1994-12-12 Ab Astra Efnasambönd sem hindra flæði magasýru
IL110172A (en) * 1993-07-22 2001-10-31 Lilly Co Eli Bicycle compounds and pharmaceuticals containing them
GB9318431D0 (en) * 1993-09-06 1993-10-20 Boots Co Plc Therapeutic agents
SE9400809D0 (sv) * 1994-03-10 1994-03-10 Pharmacia Ab New use of quinoline-3-carboxamide compounds
JP3664492B2 (ja) * 1994-05-27 2005-06-29 スミスクライン・ビーチャム・ファーマシューティチ・ソシエタ・ペル・アチオニ タチキニン ｎｋ▲下３▼ 受容体アンタゴニストとしてのキノリン誘導体
FR2731706B1 (fr) * 1995-03-14 1997-04-11 Cird Galderma Composes heterocycliques aromatiques, compositions pharmaceutiques et cosmetiques les contenant et utilisations
JPH08337583A (ja) * 1995-04-13 1996-12-24 Takeda Chem Ind Ltd 複素環化合物およびその製造法
US5763470A (en) * 1995-06-07 1998-06-09 Sugen Inc. Benzopyran compounds and methods for their use
US5869478A (en) * 1995-06-07 1999-02-09 Bristol-Myers Squibb Company Sulfonamido substituted benzopyran derivatives
WO1997004779A1 (en) * 1995-08-02 1997-02-13 Chiroscience Limited Quinolones and their therapeutic use
US5750564A (en) * 1995-09-12 1998-05-12 Hellberg; Mark Anti-oxidant esters of non-steroidal anti-inflammatory agents
CN1200114A (zh) * 1995-10-19 1998-11-25 武田药品工业株式会社 作为gnrh拮抗剂的喹啉衍生物
DE19613591A1 (de) * 1996-04-04 1997-10-09 Hoechst Ag Substituierte-Chinolin-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung
US6110960A (en) * 1996-06-07 2000-08-29 The Procter & Gamble Company Dihydrobenzopyran and related compounds useful as anti-inflammatory agents
JP3076066B2 (ja) * 1996-08-27 2000-08-14 塩野義製薬株式会社 クロメン−３−カルボン酸誘導体
US5728846A (en) * 1996-12-12 1998-03-17 Allergan Benzo 1,2-g!-chrom-3-ene and benzo 1,2-g!-thiochrom-3-ene derivatives
CA2279977A1 (en) * 1997-02-04 1998-08-06 John S. Kiely 4-substituted-quinoline derivatives and 4-substituted-quinoline combinatorial libraries
US6034256A (en) * 1997-04-21 2000-03-07 G.D. Searle & Co. Substituted benzopyran derivatives for the treatment of inflammation
US6077850A (en) * 1997-04-21 2000-06-20 G.D. Searle & Co. Substituted benzopyran analogs for the treatment of inflammation
DE19755480A1 (de) * 1997-12-13 1999-06-24 Gruenenthal Gmbh Substituierte heterocyclische Benzocycloalkene und ihre Verwendung als analgetisch wirksame Substanzen
CN1346282A (zh) * 1998-12-23 2002-04-24 G.D.西尔公司 在肿瘤的治疗中使用环加氧酶－2－抑制剂与一种或多种抗肿瘤剂作为联合治疗的方法

Also Published As

Publication number Publication date
TWI250979B (en) 2006-03-11
US6271253B1 (en) 2001-08-07
CN1150181C (zh) 2004-05-19
TR200101969T2 (tr) 2001-10-22
AU767655C (en) 2004-06-17
GEP20033027B (en) 2003-07-25
UA75328C2 (en) 2006-04-17
HK1040397B (zh) 2004-12-10
BG105513A (en) 2001-12-29
US6077850A (en) 2000-06-20
CN1329607A (zh) 2002-01-02
ID30062A (id) 2001-11-01
KR20010086438A (ko) 2001-09-12
CU23029A3 (es) 2005-02-23
CA2347910A1 (en) 2000-04-27
US20020010206A1 (en) 2002-01-24
EA005599B1 (ru) 2005-04-28
WO2000023433A8 (en) 2000-07-27
ZA200103200B (en) 2002-05-07
NZ511593A (en) 2004-02-27
OA11912A (en) 2006-04-11
NO20011940D0 (no) 2001-04-19
NO20011940L (no) 2001-06-19
IL142667A0 (en) 2002-03-10
HUP0104316A3 (en) 2002-11-28
BR9914696A (pt) 2002-02-05
AU767655B2 (en) 2003-11-20
US20040038977A1 (en) 2004-02-26
PL347384A1 (en) 2002-04-08
US6492390B2 (en) 2002-12-10
HK1040397A1 (en) 2002-06-07
EP1123285A1 (en) 2001-08-16
IS5921A (is) 2001-04-18
AP2001002143A0 (en) 2001-04-15
EE200100227A (et) 2002-10-15
US7138411B2 (en) 2006-11-21
MY138238A (en) 2009-05-29
HUP0104316A2 (hu) 2002-04-29
HRP20010288A2 (en) 2002-06-30
JP2002527512A (ja) 2002-08-27
SK5412001A3 (en) 2001-12-03
WO2000023433A1 (en) 2000-04-27
AU1092700A (en) 2000-05-08
EA200100451A1 (ru) 2001-10-22
AR024839A1 (es) 2002-10-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US6492390B2 (en) Substituted benzopyran analogs for the treatment of inflammation
DE69812603T2 (de) Substituierte benzopyranderivate zur behandlung von entzündungen
NO308725B1 (no) Endotermt reaksjonsapparat
AU2584001A (en) Dihydrobenzopyrans, dihydrobenzothiopyrans, and tetrahydroquinolines for the treatment of cox-2-mediated disorders
TW565561B (en) Substituted benzopyran derivatives for the treatment of inflammation
MXPA01003997A (en) Substituted benzopyran analogs for the treatment of inflammation
CZ367399A3 (cs) Substituované benzopyranové deriváty pro léčení zánětu
AU2004200675A1 (en) Substituted benzopyran analogs for the treatment of inflammation
MXPA99009690A (en) Substituted benzopyran derivatives for the treatment of inflammation