DE69812603T2 - Substituierte benzopyranderivate zur behandlung von entzündungen - Google Patents

Substituierte benzopyranderivate zur behandlung von entzündungen

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L. Ludwig
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Description

    Gebiet der Erfindung
  • Die vorliegende Erfindung betrifft das Gebiet von entzündungshemmenden pharmazeutischen Mitteln und betrifft speziell Verbindungen, Zusammensetzungen und Methoden zum Behandeln von Cyclooxygenase-2-bedingten Erkrankungen, wie beispielsweise Entzündungen und entzündungsbedingte Erkrankungen.
    • Hintergrund der Erfindung
  • Prostaglandine spielen eine Hauptrolle im Entzündungsprozess und bei der Hemmung der Prostaglandinerzeugung und speziell der Erzeugung von PGG&sub2;, PGH&sub2; und PGE&sub2;, und ist das allgemeine Ziel der Entdeckung von entzündungshemmenden Medikamenten gewesen. Allerdings sind die üblichen nichtsteroidalen antiinflammatorisch-wirkenden Medikamente (NSAID), die bei der Verminderung des durch Prostaglandin hervorgerufenen Schmerzes und der den Entzündungsprozess begleitenden Schwellung wirksam sind, ebenfalls bei der Einflussnahme auf andere Prostaglandin-geregelte Prozesse wirksam, die nicht im Zusammenhang mit dem Entzündungsprozess stehen. So kann die Verwendung hoher Dosismengen der meisten üblichen NSAID zu schwerwiegenden Nebenwirkungen führen, einschließlich lebensbedrohende Geschwulste, die deren therapeutisches Potential beschränken. Eine Alternative zu den NSAID ist die Verwendung von Cortikosteroiden, die noch stärkere dramatische Nebenwir¬ kungen haben und speziell dann, wenn eine lang andauernde Therapie einbezogen ist.
  • Es ist frühzeitig festgestellt worden, dass die NSAID die Erzeugung von Prostaglandinen durch Hemmung von Enzymen im menschlichen Arachidonsäure/Prostaglandin-Weg, einschließlich dem Enzym Cyclooxygenase (COX), verhindert werden kann. Die neueste Entdeckung eines induzierbaren Enzyms im Zusammenhang mit Entzündungen (bezeichnet als "Cyclooxygenase-2 (COX-2)" oder "Prostaglandin G/H-Synthase II") liefert ein ausbaufähiges Ziel für die Hemmung, die Entzündungen weitaus wirksamer vermindert und weniger dramatische Nebenwirkungen erzeugt.
  • Die nachfolgenden Literaturstellen, in denen antiinflammatorische Wirksamkeit offenbart wird, zeigen die anhaltenden Bemühungen, ein sicheres und wirksames antiinflammatorisches Mittel zu finden. Die hierin offenbarten neuartigen Derivate von Benzopyran, Dihydrochinolin, Benzothiopyran und Dihydronaphthalen sind derart sichere und ebenso wirksame antiinflammatorische Mittel, die zu weiteren Anstrengungen ermutigen. Die hierin offenbarten Derivate von substituiertem Benzopyran, Dihydrochinolin, Benzothiopyran und Dihydronaphthalen hemmen bevorzugt Cyclooxygenase-2 gegenüber Cyclooxygenase-1.
  • Die US-P-5 618 843 von Fisher et al. beschreibt generisch Säuresubstituierte bicyclische Teile als IIb/IIIA-Antagonisten. Die WO 94113659, veröffentlicht am 23. Juni, 1994, beschreibt kondensierte Benzo-Verbindungen für die Behandlung von CNS-Erkrankungen. Manrao et al. (J. Indian. Coung. Chem., 12, 38-41 (1996)) beschreiben Derivate von Carboxycumarinimid und deren antifungale Wirksamkeit. Die US-P-5 348 976 von Shibata et al. beschreibt Amid-substituierte Benzopyrane als Antimykotika.
  • Die WO 96/40110, veröffentlicht am 19. Dezember, 1996, beschreibt Benzopyran-Derivate als Modulatoren für Tyrosinkinase. Loiodice et al. (Tetrahedron, 6, 1001-11 (1995)) beschreiben die Herstellung von 6-Chlor-2,3-dihydro- 4H-1-benzopyrancarbonsäuren.
  • Clemence et al. (J. Med. Chem., 31, 1453-62, (1988)) beschreiben 4- Hydroxy-3-chinolincarbonsäuren als Ausgangsmaterial in der Herstellung von antiinflammatorischen Mitteln. Lazer, et al. (J. Med. Chem., 40, 980-89 (1997)) beschreiben Benzothiopyrancarboxylate als Ausgangsmaterial in der Herstellung von antünflammatorischen Mitteln.
  • Es sind Benzopyran-3-carbonsäuren beschrieben worden. Gupta et al. (Indian J. Chem., 21B, 344-347, (1982)) beschreiben Chromen-3-carbonsäure als ein Intermediat in der Herstellung von zentral wirksamen Muskelrelaxanzien. Rene und Royer (Eur. J. Med. Chem.-Ghim. Ther., 10, 72-78 (1975)) beschreiben die Herstellung von Chromen-3-carbonsäure. Die US-P-4 665 202 von Rimbault et al., beschreibt 2-Phenyl-substituierte Flavene und Thioflavene als 5- Lipoxygenase-Hemmer. Die US-P-5 250 547 vvn Lochead et al., beschreibt Benzopyran-Derivate als 5-Lipoxygenase-Hemmer. Satoh et al. (J. Med. Chem., 36, 3580-94 (1993)) beschreiben substituierte Chromene als 5-Lipoxygenase- Hemmer. Die US-P-5 155 130 von Stanton et al. beschreibt substituierte Chromene als 5-Lipoxygenase-Hemmer und speziell 6-Benzyloxy-2H-benzopyran-3- carbonsäure als ein Intermediat.
  • Als Cyclooxygenase-Hemmer sind die Verbindungen der vorliegenden Erfindung jedoch noch nicht beschrieben worden.
    • Beschreibung der Erfindung
  • Eine Klasse von Verbindungen, die zur Behandlung von Cyclooxygenase- 2-bedingten Erkrankungen verwendbar ist, wird durch Formel I' festgelegt:
  • worin X ausgewählt ist aus O, S, CRcRb und NRa;
  • worin Ra ausgewählt ist aus Hydrido, C&sub1;-C&sub3;-Alkyl, Phenyl-C&sub1;-C&sub3;-alkyl, (substituiert Phenyl)-C&sub1;-C&sub3;-alkyl, worin der Phenyl-Ring substituiert ist mit 1 bis 3 Substituenten, ausgewählt aus C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, Hydroxy, Halogen, Halogenalkyl, Nitro, Cyano, Alkoxy und C&sub1;-C&sub6;-Alkylamino, Acyl und Carboxy-C&sub1;-C&sub6;-alkyl;
  • worin jedes Rb und Rc unabhängig ausgewählt ist aus Hydrido, C&sub1;-C&sub3;- Alkyl, Phenyl-C&sub1;-C&sub3;-alkyl, C&sub1;-C&sub3;-Perfluoralkyl, Chloro, C&sub1;-C&sub6;-Alkylthio, C&sub1;-C&sub6;- Alkoxy, Nitro, Cyano und Cyano-C&sub1;-C&sub3;-Alkyl; oder worin CRcRb einen Cyclopropyl-Ring bilden;
  • worin R ausgewählt ist aus Carboxyl, Aminocarbonyl, C&sub1;-C&sub6;-Alkylsulfonylaminocarbonyl und C1-C&sub6;-Alkoxycarbonyl;
  • worin R" ausgewählt ist aus Hydrido, Phenyl, Thienyl und C&sub2;-C&sub6;-Alkenyl;
  • worin R¹ ausgewählt ist aus C&sub1;-C&sub3;-Perfluoralkyl, Chloro, C&sub1;-C&sub6;-Alkylthio, C&sub1;-C&sub6;-Alkoxy, Nitro, Cyano und Cyano-C&sub1;-C&sub3;-Alkyl;
  • worin R² ein oder mehrere Reste ist, unabhängig ausgewählt aus Hydrido, Halogen, C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, C&sub2;-C&sub6;-Alkenyl, C&sub2;-C&sub6;-Alkinyl, Halogen-C&sub2;-C&sub6;-alkinyl, Aryl- C&sub1;-C&sub3;-Alkyl, Aryl-C&sub2;-C&sub6;-Alkinyl, Aryl-C&sub2;-C&sub6;-alkenyl, C&sub1;-C&sub6;-Alkoxy, Methylendioxy, C&sub1;-C&sub6;-Alkylthio, C&sub1;-C&sub6;-Alkylsulfinyl, Aryloxy, Arylthio, Arylsulfinyl, Heteroaryloxy, C&sub1;-C&sub6;-Alkoxy-C&sub1;-C&sub6;-alkyl, Aryl-C&sub1;-C&sub6;-Alkyloxy, Heteroaryl-C&sub1;-C&sub6;-alkyloxy, Aryl-C&sub1;- C&sub6;-alkoxy-C&sub1;-C&sub6;-alkyl, C&sub1;-C&sub6;-Halogenalkyl, C&sub1;-C&sub6;-Halogenalkoxy, C&sub1;-C&sub6;-Halogenalkylthio, C&sub1;-C&sub6;-Halogenalkylsulfinyl, C&sub1;-C&sub6;-Halogenalkylsulfonyl, C&sub1;-C&sub3;-(Halogenalkyl-C&sub1;-C&sub3;-hydroxyalkyl, C&sub1;-C&sub6;-Hydroxyalkyl, Hydroxyimino-C&sub1;-C&sub6;-alkyl, C&sub1;-C&sub6;- Alkylamino, Arylamino, Aryl-C&sub1;-C&sub6;-alkylamino, Heteroarylamino, Heteroaryl-C&sub1;- C&sub6;-alkylamini, Nitro, Cyano, Amino, Aminosulfonyl, C&sub1;-C&sub6;-Alkylaminosulfonyl, Arylaminosulfonyl, Heteroarylaminosulfonyl, Aryl-C&sub1;-C&sub6;-alkylaminosulfonyl, Hereroaryl-C&sub1;-C&sub6;-alkylaminosulfonyl, Heterocyclylsufonyl, C&sub1;-C&sub6;-Alkylsulfonyl, Aryl-C&sub1;- C&sub6;-alkylsulfonyl, Aryl, substituiertes Aryl, wobei die Aryl-Gruppe 1 bis 3 Substituenten aufweisen kann, ausgewählt aus C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, Hydroxy, Halogen, Halogenalkyl, Nitro, Cyano, Alkoxy und C&sub1;-C&sub6;-Alkylamino, wobei Phenyl auch substituiert sein kann mit einem oder mehreren Resten, ausgewählt aus Methylthio und Methylsulfonyl, Heteroaryl, substituiertes Heteroaryl, worin die Heteroaryl-Gruppe 1 bis 3 Substituenten aufweisen kann, ausgewählt aus C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, Hydroxy, Oxo, Amino und C&sub1;-C&sub6;-Alkylamino, Aryl-C&sub1;-C&sub6;-alkylcarbonyl, Heteroaryl-C&sub1;-C&sub6;- alkylcarbonyl, Heteroarylcarbonyl, Arylcarbonyl, Aminocarbonyl, C1-C&sub6;-Alkoxycarbonyl, Formyl, C&sub1;-C&sub6;-Halogenalkylcarbonyl und C&sub1;-C&sub6;-Alkylcarbonyl; und wobei die A-Ringatome A¹, A², A³ und A&sup4; unabhängig ausgewählt sind aus Kohlenstoff und Stickstoff unter der Voraussetzung, dass mindestens zwei der A¹, A², A³ und A&sup4; Kohlenstoff sind;
  • oder worin R² gemeinsam mit Ring A einen Rest bilden, ausgewählt aus Naphthyl, Chinolyl, Isochinolyl, Chinolizinyl, Chinoxalinyl und Dibenzofuryl;
  • oder ein Isomer oder pharmazeutisch zulässiges Salz davon.
  • Eine verwandte Klasse von Verbindungen, die in der Behandlung von Cyclooxygenase-2-bedingten Erkrankungen verwendbar ist, ist durch Formel I festgelegt:
  • worin X ausgewählt ist aus O oder S oder NRa;
  • worin Ra Alkyl ist;
  • worin R ausgewählt ist aus Carboxyl, Aminocarbonyl, Alkylsulfonylaminocarbonyl und Alkoxycarbonyl;
  • worin R¹ ausgewählt ist aus Halogenalkyl, Alkyl, Aralkyl, Cycloalkyl und Aryl, wahlweise substituiert mit einem oder mehreren Resten, ausgewählt aus Alkylthio, Nitro und Alkylsulfonyl; und
  • worin R² ein oder mehrere Reste ist, ausgewählt aus Hydrido, Halogen, Alkyl, Aralkyl, Alkoxy, Aryloxy, Heteroaryloxy, Aralkyloxy, Hereroaralkyloxy, Halogenalkyl, Halogenalkoxy, Alkylamino, Arylamino, Aralkylamino, Heteroarylamino, Heteroarylalkylamino, Nitro, Amino, Aminosulfonyl, Alkylaminosulfonyl, Arylaminosulfonyl, Heteroarylaminosulfonyl, Aralkylaminosulfonyl, Heteroaralkylaminosulfonyl, Heterocyclosulfonyl, Alkylsulfonyl, Aryl, substituiertes Aryl, wobei die Aryl-Gruppe 1 bis 3 Substituenten aufweisen kann, ausgewählt aus C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, Hydroxy, Halogen, Halogenalkyl, Nitro, Cyano, Alkoxy und C&sub1;-C&sub6;-Alkylamino, Heteroaryl, substituiertes Heteroaryl, wobei die Heteroaryl-Gruppe 1 bis 3 Substituenten aufweisen kann, ausgewählt aus C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, Hydroxy, Oxo, Amino und C&sub1;-C&sub6;-Alkylamino, Aralkylcarbonyl, Heteroarylcarbonyl, Arylcarbonyl, Aminocarbonyl und Alkylcarbonyl;
  • oder worin R² gemeinsam mit dem Ring A ein Naphthyl-Rest bildet;
  • oder ein Isomer oder pharmazeutisch zulässiges Salz davon.
  • Verbindungen der vorliegenden Erfindung wären beispielsweise verwendbar, ohne auf diese Beispiele beschränkt zu sein: für die Behandlung von Entzündungen bei einem Patienten und zur Behandlung anderer Cyclooxygenase-2- bedingten Erkrankungen, wie beispielsweise als ein Analgetikum bei der Behandlung von Schmerzen und Kopfschmerzen, oder als ein Antipyretikum für die Behandlung von Fieber. Beispielsweise sind die erfindungsgemäßen Verbindungen verwendbar zur Behandlung von Arthritis, einschließlich rheumatoider Arthritis, ohne darauf beschränkt zu sein; Spondylarthropathien, Gichtarthritis, Osteoarthrose, systemischer Lupus erythematosus und juvenile Arthritis. Diese Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind verwendbar in der Behandlung von: Asthma, Bronchitis, Menstrualkrämpfen, Frühgeburtswehen, Sehnenentzündung, Schleimbeutelentzündung, Lebererkrankung, einschließlich Hepatitis, Hauterkrankungen, wie beispielsweise Psoriasis, Ekzem, Verbrennungen und Dermatitis sowie postoperative Entzündung, einschließlich ophthalmische Chirurgie, wie beispielsweise Kataraktchirurgie und refraktive Chirurgie. Die Verbindungen der Erfindung sind auch verwendbar für die Behandlung gastrointestinaler Erkrankungen, wie beispielsweise Darmentzündung, Morbus Crohn, Gastritis, Reizdarm und ulzerierende Colitis. Die Verbindungen der Erfindung sind verwendbar bei der Behandlung von Entzündungen bei Erkrankungen wie beispielsweise Migränekopfschmerzen, Periarteritis nodosa, Entzündung der Schilddrüsen, aplastische Anämie, Morbus Hodgkin, Sklerödem, rheumatisches Fieber, Diabetes Typ I, Erkrankung der neuromuskulären Verbindung, einschließlich Myasthenia gravis, Erkrankung des Kleinhirnmarkes, einschließlich multiple Sklerose, Sarkoidose, nephrotisches Syndrom, Behcet-Krankheit, Polymyositis, Gingivitis, Nephritis, Reizüberempfindlichkeit, nach Verletzungen auftretende Schwellungen, einschließlich Gehirnödem, Myokardischämie und dergleichen. Die Verbindungen sind auch verwendbar bei der Behandlung ophthalmischer Erkrankungen, wie beispielsweise Retinitis, Konjunktivitis, Retinopathien, Uveitis, okulare Photophobie und akute Verletzung des Augengewebes. Die Verbindungen sind auch verwendbar in der Behandlung von Lungenentzündung, wie beispielsweise im Zusammenhang mit viralen Infektionen und cystischer Fibrose. Die Verbindungen sind ebenfalls verwendbar für die Behandlung bestimmter Erkrankungen des zentralen Nervensystems, wie beispielsweise kortikale Demenz, einschließlich Alzheimerkrankheit und Schädigung des zentralen Nervensystems, wie sie aus einem Schlaganfall resultiert, Ischämie und Trauma. Die Verbindungen der Erfindung sind verwendbar als antiinflammatorische Mittel, wie beispielsweise für die Behandlung von Arthritis mit dem zusätzlichen Vorteil, dass sie weniger schädliche Nebenwirkungen haben. Diese Verbindungen sind ebenfalls verwendbar in der Behandlung allergischer Rhinitis, des respiratorischen Spannungssyndroms, Endotoxin-Schocksyndrom und Lebererkrankung. Die Verbindungen sind ebenfalls verwendbar in der Behandlung von Schmerz, nicht jedoch beschränkt auf postoperativen Schmerz, Zahnschmerz, Muskelschmerz und Schmerz, der aus Krebs resultiert. Die Verbindungen sind verwendbar für die Behandlung von Demenzerkrankungen. Der Begriff "Behandlung" schließt die teilweise oder vollständige Hemmung der Demenz ein, einschließlich Alzheimerkrankheit, vaskuläre Demenz, Multiinfarktdemenz, präsenile Demenz, Alkoholdemenz und senile Demenz.
  • Die vorstehend ausgeführte Methode ist anwendbar, jedoch nicht beschränkt auf die Behandlung und Verhütung entzündungsbedingter kardiovaskulärer Erkrankungen bei einem Patienten. Die Methode ist auch anwendbar für die Behandlung und Verhütung vaskulärer Erkrankungen, koronarer Arterienerkrankung, Aneurysma, Arteriosklerose, Atherosklerose, einschließlich Herztransplantationsartherosklerose, Myokardinfarkt, Embolie, Herzschlag, Thrombose, einschließlich Venenthrombose, Angina, einschließlich instabile Angina, koronäre Plaqueentzündung, bakteriell erzeugte Entzündung, einschließlich Chlamydia-erzeugte Entzündung, viral erzeugte Entzündung und Entzündung im Zusammenhang mit chirurgischen Eingriffen, wie beispielsweise Gefäßverpflanzung, einschließlich koronäre Arterienbypasschirurgie, Revaskularisierungseingriffe, einschließlich Angioplasie, Einsetzen von Stents, metallische Gefäßprothese, Endoarteriektomie oder andere invasive Eingriffe, bei denen die Arterien, Venen und Kapillaren beteiligt sind.
  • Die Verbindungen sind verwendbar, jedoch nicht beschränkt für die Behandlung von Angiogenese-bedingten Erkrankungen bei einem Patienten. Die Verbindungen nach der vorliegenden Erfindung können einem Patienten bei notwendiger Gefäßhemmung verabreicht werden. Die Methode ist anwendbar für die Behandlung von Neoplasie, einschließlich Metastasen; bei ophthalmologischen Erkrankungen, wie beispielsweise Abstoßung des Kornea-Transplantats, bei okularer Neovaskularisierung, retinaler Neovaskularisierung, einschließlich Neovaskularisierung nach Verletzung oder Infektion, diabetische Retinopathie, Makuladegeneration, Frühgeborenenretinopathie und neovaskulares Glaukom; ulzerative Erkrankungen, wie beispielsweise Magengeschwür, pathologische, nichtmaligne Erkrankungen, wie beispielsweise Hämangiom, einschließlich invantiles Hämangiom, Angiofibrom des Nasen-Rachen-Raums und avaskuläre Nekrose des Knochens; sowie Erkrankungen des Geschlechtssystems der Frau, wie beispielsweise Endometriose.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind verwendbar für die Verhütung oder Behandlung von Neoplasie, einschließlich Karzinom, wie beispielsweise das kolorektale Karzinom, Gehirnkarzinom, Knochenkarzinom, Epithelzellenderivierte Neoplasie (Epithelzellenkarzinom), wie beispielsweise Basalzellenkarzinom, Adenokarzinom, gastrointestinales Karzinom, wie beispielsweise Lippenkarzinom, Mundkarzinom, Ösophaguskarzinom, Dünndarmkarzinom und Magenkarzinom, Dickdarmkarzinom, Leberkarzinom, Blasenkarzinom, Pankreaskarzinom, Ovarialkarzinom, Zervixkarzinom, Lungenkarzinom, Brustkarzinom und Hautkarzinom, wie beispielsweise Plattenepithelkarzinom und Basalzellenkarzinom, Prostatakarzinom, Nierenzellkarzinom und andere bekannte Karzinome, die die Epithelzellen des gesamten Körpers befallen. Von den Neoplasien bevorzugt sind gastrointestinales Karzinom, Leberkarzinom, Blasenkarzinom, Pankreaskarzinom, Ovarialkarzinom, Prostatakarzinom, Zervixkarzinom, Lungenkarzinom, Brustkarzinom und Hautkarzinom, wie beispielsweise Epithelzellen- und Basalzellenkarzinome. Die Verbindungen können ebenfalls verwendet werden zur Behandlung der Fibrose, die im Zusammenhang mit der Strahlentherapie auftritt. Die Methode kann verwendet werden zur Behandlung von Patienten mit adenomatösen Polypen, einschließlich solche Patienten mit familiärer Polypose (FAP). Darüber hinaus kann die Methode angewendet werden, um die Bildung von Polypen bei Patienten mit FAP-Risiko zu verhüten.
  • Die Verabreichung von Verbindungen der vorliegenden Erfindung kann allein oder in Verbindung mit zusätzlichen, dem Fachmann auf dem Gebiet bekannten Therapien zur Verhütung oder Behandlung von Neoplasie erfolgen. Alternativ können die hierin beschriebenen Verbindungen in Verbindung mit einer Verbundtherapie verwendet werden. Beispielsweise lassen sich die Verbindungen allein oder in Verbindung mit anderen antineoplastischen Mitteln oder anderen wuchshemmenden Mitteln oder anderen Medikamenten oder Nährstoffen verabreichen.
  • Es gibt eine große Zahl von antineoplastischen Mitteln, die für den kommerziellen Gebrauch, in der klinischen Bewertung und in der vorklinischen Entwicklung verfügbar sind und für die Behandlung von Neoplasie durch eine Kombinationschemotherapie ausgewählt werden könnten. Derartige antineoplastische Mittel lassen sich in mehrere Hauptkategorien unterteilen, nämlich Mittel vom antibiotischen Typ, alkylierende Mittel, antimetabolische Mittel, Hormonmittel, immunologische Mittel, Mittel vom Interferontyp und die Kategorie der sonstigen Mittel. Alternativ können andere antineoplastische Mittel verwendet werden, wie beispielsweise Metallomatrix-Proteasen (MMP), Superoxiddismutase-Mimetika (SOD) oder αvβ&sub3;-Hemmer.
  • Die erste Familie von antineoplastischen Mitteln, die in Kombination mit Verbindungen der vorliegenden Erfindung verwendet werden kann, besteht aus antineoplastischen Mitteln vom Antimetabolit-Typ. Geeignete antineoplastische Mittel vom Antimetabolit-Typ lassen sich aus der Gruppe auswählen, bestehend aus 5-FU-Fibrinogen, Akanthifolsäure, Aminothiadiazol, Brequinar-Natrium, Carmofur, Ciba-Geigy CGP-30694, Cyclopentylcytosin, Cytarabinphosphatstearat, Cytarabin-Konjugate, Lilly DATHF, Merrel Dow DDFC, Dezaguanin, Didesoxycytidin, Didesoxyguanosin, Didox, Yoshitomi DMDC, Doxifluridin, Wellcome EHNA, Merck & Co. EX-015, Fazarabin, Floxuridin, Fludarabinphosphat, 5-Fluoruracil, N-(2'-Furanidyl)-5-fluoruracil, Dalichi Seiyaku FO-152, Isopropylpyrrolizin, Lilly LY-188011, Lilly LY-264618, Methobenzaprim, Methotrexat, Wellcome MZPES, Norspermidin, NCI NSC-127716, NCI NSC-264880, NCI NSC-39661, NCI NSC-612567, Warner-Lambert PALA, Pentosfatin, Piritrexim, Plicamycin, Asahi Chemical PL-AC, Takeda TAC-788, Thioguanin, Tiazofurin, Erbamont TIF, Trimetrexat, Tyrosinkinasehemmer, Tyrosinproteinkinasehemmer, Taiho UFT und Uricytin.
  • Eine zweite Familie von antineoplastischen Mitteln, die in Kombination mit den Verbindungen der vorliegenden Erfindung verwendet werden kann, besteht aus antineoplastischen Mitteln vom alkylierenden Typ. Geeignete antineoplastische Mittel vom alkylierenden Typ können ausgewählt werden aus der Gruppe, bestehend aus: Shionogi 254-S, Aldophosphamid-Analogsubstanzen, Altretamin, Anaxiron, Boehringer Mannheim BBR-2207, Bestrabucil, Budotitan, Wakunaga CA-102, Carboplatin, Carmustin, Chinoin-139, Chinoin-153, Chlorambucil, Cisplatin, Cyclophosphamid, American Cyanamid CL-286558, Sanofi CY-233, Cyplatat, Degussa D-19-384, Sumimoto DACHP (Myr)2, Diphenylspiromustin, Diplatin-cytostatische, Erba-Distamycin-Derivate, Chugai DWA-2114R, ITI E09, Elmustin, Erbamont FCE-24517, Estramustinphosphat-Natrium, Fotemustin, Unimed G-6-M, Chinoin GYKI-17230, Hepsulfam, Ifosfamid, Iproplatin, Lomustin, Mafosfamid, Mitolactol, Nippon Kayaku NK-121, NTI NSC-264395, NCI NSC- 342215, Oxaliplatin, Upjohn PCNU, Prednimustin, Proter PTT-119, Ranimustin, Semustin, SmithKline SK&F-101772, Yakult Honsha SN-22, Spiromustine, Tanabe Seiyaku TA-077, Tauromustine, Temozolomid, Teroxiron, Tetraplatin und Trimelamol.
  • Eine dritte Familie von antineoplastischen Mitteln, die in Kombination mit den Verbindungen der vorliegenden Erfindung verwendet werden kann, besteht aus antineoplastischen Mitteln vom antibiotischen Typ. Geeignete antineoplastische Mittel vom antibiotischen Typ können ausgewählt werden aus der Gruppe, bestehend aus: Taiho 4181-A, Aclarubicin, Actinomycin D, Actinoplanon, Erbamont ADR-456, Aeroplysinin-Derivat, Ajinomoto AN-201-II, Ajinomoto AN-3, Nippon Soda-Anisomycine, Anthracyclin, Azinomycin-A, Bisucaberin, Bristol- Myers BL-6859, Bristol-Myers BMY-25067, Bristol-Myers BMY-25551, Bristol- Myers BMY-26605, Bristol-Myers BMY-27557, Bristol-Myers BMY-28438, Bleomycinsulfat, Bryostatin-1, Taiho C-1027, Calichemycin, Chromoximycin, Dactinomycin, Daunorubicin, Kyowa Hakko DC-102, Kyowa Hakko DC-79, Kyowa Hakko DC-88A, Kyowa Hakko DC89-A1, Kyowa Hakko DC92-B, Ditrisarubicin B, Shionogi DOB-41, Doxorubicin, Doxorubicin-Fibrinogen, Elsamicin-A, Epirubicin, Erbstatin, Esorubicin, Esperamicin-A1, Esperamicin-A1b, Erbamont FCE-21954, Fujisawa FK-973, Fostriecin, Fujisawa FR-900482, Glidobactin, Gregatin-A, Grincamycin, Herbimycin, Idarubicin, Illudins, Kazusamycin, Kesarirhodin, Kyowa Hakko KM-5539, Kirin Brewery KRN-8602, Kyowa Hakko KT-5432, Kyowa Hakko KT-5594, Kyowa Hakko KT-6149, American Cyanamid LL-D49194, Meiji Seika ME 2303, Menogaril, Mitomycin, Mitoxantron, SmithKline M-TAG, Neoenactin, Nippon Kayaku NK-313, Nippon Kayaku NKT- 01, SRI International NSC-357704, Oxalysin, Oxaunomycin, Peplomycin, Pilatin, Pirarubicin, Porothramycin, Pyrindamycin A, Tobishi RA-I, Rapamycin, Rhizoxin, Rodorubicin, Sibanomicin, Siwenmycin, Sumitomo SM-5887, Snow Brand SN- 706, Snow Brand SN-07, Sorangicin-A, Sparsomycin, SS Pharmaceutical SS- 21020, SS Pharmaceutical SS-7313B, SS Pharmaceutical SS-9816B, Steffimycin B, Taiho 4181-2, Talisomycin, Takeda TAN-868A, Terpentecin, Thrazin, Tricrozarin A, Upjohn U-73975, Kyowa Hakko UCN-10028A, Fujisawa WF-3405, Yoshitomi Y-25024 und Zorubicin.
  • Eine vierte Familie von antineoplastischen Mitteln, die in Kombination mit den Verbindungen der vorliegenden Erfindung verwendet werden kann, besteht aus einer gemischten Familie von antineoplastischen Mitteln, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus: alpha-Caroten, alpha-Difluormethylarginin, Acitretin, Biotec AD-5, Kyorin AHC-52, Alstonin, Amonafide, Amphethinil, Amsacrin, Angiostat, Ankinomycin, Antineoplaston A10, Antineoplaston A2, Antineoplaston A3, Antineoplaston A5, Antineoplaston AS2-1, Henkel APD, Aphidicolinglycinat, Asparaginase, Avarol, Baccharin, Batracylin, Benfluron, Benzotript, Ipsen- Beaufour BIM-23015, Bisantren, Bristo-Myers BMY-40481, Vestar Boron-10, Bromofosfamid, Wellcome BW-502, Wellcome BW-773, Caracemid, Carmethizol- Hydrochlorid, Ajinomoto CDAF, Chlorsulfachinoxalon, Chemes CHX-2053, Chemex CHX-100, Warner-Lambert CI-921, Warner-Lambert CI-937, Warner- Lambert CI-941, Warner-Lambert CI-958, Clanfenur, Claviridenon, ICN- Verbindung 1259, ICN-Verbindung 4711, Contracan, Yakult Honsha CPT-11, Crisnatol, Curaderm, Cytochalasin B, Cytarabin, Cytocytin, Merz D-609, DABIS- Maleat, Dacarbazin, Datelliptinium, Didemnin-B, Dihämatoporphyrinether, Dihydrolenperon, Dinalin, Distamycin, Toyo Pharmar DM-341, Toyo Pharmar DM-75, Dalichi Seiyaku DN-9693, Elliprabin, Elliptiniumacetat, Tsumura EPMTC, Ergotamin, Etoposid, Etretinat, Fenretinid, Fujisawa FR-57704, Galliumnitrat, Genkwadaphnin, Chugai GLA-43, Glaxo GR-63178, Grifolan NMF-5N, Hexadecylphosphocholin, Green Cross HO-221, Homoharringtonin, Hydroxyharnstoff, BTG ICRF-187, Ilmofosin, Isoglutamin, Isotretinoe, Otsuka JI-36, Ramot K-477, Otsuak K-76COONa, Kureha Chemical K-AM, MECT Corp KI-8110, American Cyanamid L-623, Leukoregulin, Lonidamin, Lundbeck LU-23-112, Lilly LY- 186641, NCI (US) MAP, Marycin, Merrel Dow MDL-27048, Medco MEDR-340, Merbaron, Merocyanin-Derivate, Methylanilinoacridin, Molecular Genetics MGI- 136, Minactivin, Mitonafid, Mitochidon, Mopidamol, Motretinid, Zenyaku Kogyo MST-16, N-(Retinoyl)aminosäuren, Nisshin Flour Milling N-021, N-acylierte Dehydroalanine, Nafazatrom, Taisho NCU-190, Nocodazol-Derivat, Normosang, NCI NSC-145813, NCI NSC-361456, NCI NSC-604782, NCI NSC-95580, Octreotid, Ono ONO-112, Ochizanocin, Akzo Org-10172, Pancratistatin, Pazelliptin, Warner-Lambert PD-111707, Warner-Lambert PD-115934, Warner- Lambert PD-131141, Pierre Fabre PE-1001, ICRT Peptid D, Piroxantron, Polyhämatoporphyrin, Polypreinsäure, Efamol-Porphyrin, Probiman, Procarbazin, Proglumid, Invitronproteasenexin I, Tobishi RA-700, Razoxan, Sapporo Breweries RBS, Restrictin-P, Retelliptin, Retinoesäure, Rhone-Poulenc RP-49532, Rhone-Poulenc RP-56976, SmithKline SK&F-104864, Sumitomo SM-108, Kuraray SMANCS, SeaPharm SP-10094, Spatol, Spirocyclopropan-Derivate, Spirogermanium, Unimed, SS Pharmaceutical SS-554, Styrpoldinon, Stypoldion, Suntory SUN 0237, Suntory SUN 2071, Superoxiddismutase, Toyama T-506, Toyama T-680, Taxol, Teijin TEI-0303, Teniposid, Thaliblastin, Eastman Kodak TJB-29, Tocotrienol, Topostin, Teijin TT-82, Kyowa Hakko UCN-01, Kyowa Hakko UCN-1028, Ukrain, Eastman Kodak USB-006, Vinblastinsulfat, Vincristin, Vindesin, Vinestramid, Vinorelbin, Vintriptol, Vinzolidin, Withanolide und Yamanouchi YM-534.
  • Beispiele für Strahlenschutzmittel, die in Kombination mit den Verbindungen der vorliegenden Erfindung verwendet werden können sind: AD-5, Adchnon, Amifostin-Analogsubstanzen, Detox, Dimesna, 1-102, MM-159, N- acylierte Dehydroalanine, TGF-Genentech, Tiprofimod, Amifostin, WR-151327, FUT-187, Ketoprofen-transdermal, Nabumeton, Superoxiddismutase (Chiron) und Superoxiddismutase (Enzon).
  • Abgesehen von der Anwendbarkeit dieser Verbindungen bei der Human- Behandlung sind diese auch bei der veterinären Behandlung von Haustieren, exotischen Tieren und landwirtschaftlichen Nutztieren anwendbar, einschließlich Säugetiere, Nagetiere und dergleichen. Von den Tieren besonders bevorzugt sind Pferde, Hunde und Katzen einbezogen.
  • Diese Verbindungen können auch in Co-Therapien verwendet werden und teilweise oder vollständig andere konventionelle entzündungshemmende Mittel ersetzen, wie beispielsweise zusammen mit Steroiden, NSAID-Substanzen, iNOS-Hemmern, 5-Lipoxygenase-Hemmern, LTB&sub4;-Rezeptorantagonisten und LTA&sub4;-Hydrolase-Hemmern.
  • Geeignete LTA&sub4;-Hydrolase-Hemmer schließen ein: RP-64944, (S,S)-3- Amino-4-(benzyloxyphenyl)-2-hydroxybutansäurebenzylester (Scripps Res. Inst.), N-(2(R)-(Cyclohexylmethyl)-3-(hydroxycarbamoyl)propionyl)-L-alanin (Searle), 7- (4-(4-Ureidobenzyl)phenyl)heptansäure (Rhone-Poulenc Rorer) und 3-(3-(1E,3E- Tetradecadienyl)-2-oxiranyl)benzoesäure-Lithiumsalz (Searle).
  • Geeignete LTB&sub4;-Rezeptorantagonisten schließen unter anderen ein: Ebselen, Linazolast, Ontazolast, Bayer Bay-x-1005, die Ciba Geigy-Verbindung CGS-25019C, die Leo Denmark-Verbindung ETH-615, die Merck-Verbindung MAFP, die Terumo-Verbindung TMK-688, die Tanabe-Verbindung T-0757, die Lilly-Verbindungen LY-213024, LY-210073, LY223982, LY233469 und LY255283, LY-293111, 264086 und 292728, die ONO-Verbindungen ONO- LB457, ONO-4057 und ONO-LB-448, Shionogi-Verbindung S-2474, Calcitrol, LB- 457, ONO-4057 und ONO-LB-448, die Shionogi-Verbindung S-2474, Calcitrol, die Lilly-Verbindungen, die Searle-Verbindungen SC-53228, SC-41930, SC- 50605 und SC-51146, die Warner Lambert-Verbindung BPC 15, die SmithKline Beecham-Verbindung SB-209247 und die SK&F-Verbindung SKF-104493. Vorzugsweise werden die LTB&sub4;-Rezeptorantagonisten ausgewählt aus: Calcitrol, Ebselen, Bayer Bay-x-1005, die der Ciba Geigy-Verbindung CGS-25019C, die Leo Denmark-Verbindung ETH-615, die Lilly-Verbindung LY-293111, die Ono- Verbindung ONO-4057 und die Terumo-Verbindung TMK-688.
  • Geeignete 5-LO-Hemmer schließen unter anderem ein: die Abbott- Verbindungen A-76745, 78773 und ABT761, Bayer Bay-x-1005, Cytomed CMI- 392, Eisai E-3040, Scotia Pharmaceutica EF-40, Fujirebio F-1322, Merckle ML- 3000, Purdue Frederick PF-5901, 3M Pharmaceuticals R-840, Rilopirox, Flobufen, Linasolast, Lonapolen, Masoprocol, Ontasolast, Tenidap, Zileuton, Pranlukast, Tepoxalin, Rilopirox, Flezelastin-Hydrochlorid, Enazadrem-Phosphat und Bunaprolast.
  • Die vorliegenden Verbindungen können auch in Kombinationstherapien mit Opioiden und anderen Analgetika verwendet werden, einschließlich narkotischen Analgetika, Mu-Rezeptorantagonisten, Kappa-Rezeptorantagonisten, nichtnarkotischen (nichtadditiven) Analgetika, Monoamin-Aufnahmehemmer, Adenosin-regulierende Mittel, Cannabinoid-Derivate, Substanz P-Ahtagonisten, Neurokinin-1-Rezeptorantagonisten und Natriumkanalblocker unter anderem. Mehr bevorzugt wären Kombinationen mit Verbindungen, die ausgewählt sind aus: Morphin, Meperidin, Codein, Pentazocin, Buprenorphin, Butorphanol, Dezocin, Meptazinol, Hydrokodon, Oxykodon, Methadon, Tramadol [(+) Enantiomer], DuP 747, Dynorphin A, Enadolin, RP-60180, HN-11608, E-2078, ICI-204448, Acetominophen (Paracetamol), Propoxyphen, Nalbuphin, E-4018, Filenadol, Mirfentanil, Amitriptylin, DuP631, Tramadol [(-) Enantiomer], GP-531, Acadesin, AKI-1, AKI-2, GP-1683, GP-3269, 4030W92, Tramadol-Racemat, Dynorphin A, E-2078, AXC3742, SNX-111, ADL2-1294, ICI-204448, CT-3, CP- 99.994 und CP-99.994.
  • Die Verbindungen können in Kombination mit einem oder mehreren Antihistaminen, abschwellenden Mitteln, Diuretika, hustenstillenden Mitteln oder mit anderen Mitteln verwendet werden, von denen bereits bekannt ist, dass sie in Kombination mit entzündungshemmenden Mitteln wirksam sind.
  • Der Begriff "Verhütung" schließt entweder die Verhütung des Einsetzens klinisch offenkundiger kardiovaskulärer Erkrankungen insgesamt ein oder die Verhütung des Einsetzens einer vorklinisch offensichtlichen Stufe einer kardiovaskulären Erkrankung von Patienten. Dieses schließt die prophylaktische Behandlung derjenigen ein, bei denen das Risiko der Entwicklung einer kardiovaskulären Erkrankung besteht.
  • Der Begriff "therapeutisch wirksam" soll die Menge des jeweiligen Mittels näher bezeichnen, dass die Aufgabe der Verbesserung der Schwere der Erkrankung erzielt sowie dis Häufigkeit des Auftretens über die Behandlung durch das Mittel selbst, während nachteilige Nebenwirkungen vermieden werden, die im typischen Fall im Zusammenhang mit alternativen Therapien stehen.
  • In die vorliegende Erfindung sind bevorzugt Verbindungen einbezogen, die selektiv Cyclooxygenase-2 gegenüber Cyclooxygenase-1 hemmen. Vorzugsweise haben die Verbindungen einen IC&sub5;&sub0;-Wert von Cyclooxygenase-2 von kleiner als etwa 0,5 uM und haben auch ein Selektivitätsverhältnis der Cyclooxygenase-2-Hemmung gegenüber der Cyclooxygenase-1-Hemmung von mindestens 50 und mehr bevorzugt mindestens 100. Noch mehr bevorzugt haben die Verbindungen einen IC&sub5;&sub0;-Wert der Cyclooxygenase-1 größer als etwa 5 uM. Eine derart bevorzugte Selektivität kann kennzeichnend sein für die Fähigkeit, das Auftreten der üblichen NSAID-bedingten Nebenwirkungen herabzusetzen.
  • Eine bevorzugte Klasse von Verbindungen besteht aus solchen Verbindungen der Formel I, worin X Sauerstoff oder Schwefel ist; worin R ausgewählt ist aus Carboxyl, niederem Alkyl, niederem Aralkyl und niederem Alkoxycarbonyl; worin R¹ ausgewählt ist aus niederem Halogenalkyl, niederem Cycloalkyl und Phenyl; und worin R² ein oder mehrere Reste darstellt, die ausgewählt sind aus: Hydrido, Halogen, niederem Alkyl, niederem Alkoxy, niederem Halogenalkyl, niederem Halogenalkoxy, niederem Alkylamino, Nitro, Amino, Aminosulfonyl, niederem Alkylaminosulfonyl, 5- oder 6-gliedrigem Heteroarylalkylaminosulfonyl, niederem Aralkylaminosulfonyl, 5- oder 6-gliedrigem, Stickstoff enthaltenen Heterocyclosulfonyl, niederem Alkylsulfonyl, wahlweise substituiertem Phenyl, niederem Aralkylcarbonyl und niederem Alkylcarbonyl; oder worin R² zusammen mit Ring A einen Naphthyl-Rest bildet; oder ein Isomer oder pharmazeutisch zulässiges Salz davon.
  • Eine mehr bevorzugte Klasse von Verbindungen besteht aus solchen Verbindungen der Formel I, worin X Sauerstoff oder Schwefel ist; worin R ausgewählt ist aus Carboxyl; worin R¹ ausgewählt ist aus niederem Halogenalkyl; und worin R² ein oder mehrere Reste darstellt, ausgewählt aus Hydrido, Halogen, niederem Alkyl, niederem Halogenalkyl, niederem Halogenalkoxy, niederem Alkylamino, Amino, Aminosulfonyl, niederem Alkylaminosulfonyl, 5- oder 6- gliedrigem Heteroarylalkylaminosulfonyl, niederem Aralkylaminosulfonyl, niederem Alkylsulfonyl, 6-gliedrigem, Stickstoff-enthaltenden Heterocyclosulfonyl, wahlweise substituiertem Phenyl, niederem Aralkylcarbonyl und niederem Alkylcarbonyl; oder worin R² zusammen mit Ring A einen Naphthyl-Rest bildet; oder ein Isomer oder pharmazeutisch zulässiges Salz davon.
  • Eine noch mehr bevorzugte Klasse von Verbindungen besteht aus solchen Verbindungen der Formel I, worin R Carboxyl ist; worin R¹ ausgewählt ist aus Fluormethyl, Chlormethyl, Dichlormethyl, Trichlormethyl, Pentafluorethyl, Heptafluorpropyl, Difluorethyl, Difluorpropyl, Dichlorethyl, Dichlorpropyl, Difluormethyl und Trifluormethyl; und worin R² ein oder mehrere Rest darstellt, ausgewählt aus Hydrido, Chloro, Fluoro, Bromo, Iodo, Methyl, Ethyl, Isopropyl, tert-Butyl, Butyl, Isobutyl, Pentyl, Hexyl, Methoxy, Ethoxy, lsopropyloxy, tert-Butyloxy, Trifluormethyl, Difluormethyl, Trifluormethoxy, Amino, N,N-Dimethylamino, N,N-Diethylamino, N-Phenylmethylaminosulfonyl, N-Phenylethylaminosulfonyl, N-(2- Furylmethyl)aminosulfonyl, Nitro, N,N-Dimethylaminosulfonyl, Aminosulfonyl, N- Methylaminosulfonyl, N-Ethylsulfonyl, 2,2-Dimethylethylaminosulfonyl, N-(2- Methylpropyl)aminosulfonyl; N-Morpholinosulfonyl, Methylsulfonyl, Benzylcarbonyl, 2,2-Dimethylpropylcarbonyl, Phenylacetyl und Phenyl; oder R² zusammen mit Ring A einen Naphthyl-Rest bildet; oder ein Isomer oder pharmazeutisch zulässiges Salz davon.
  • Eine noch mehr bevorzugte Klasse von Verbindungen besteht aus solchen Verbindungen der Formel I, worin R Carboxyl ist; worin R¹ Trifluormethyl oder Pentafluorethyl ist; und worin R² ausgewählt ist aus einem oder mehreren Resten wie Hydrido, Chloro, Fluoro, Bromo, lodo, Methyl, Ethyl, Isopropyl, tert-Butyl, Methoxy, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, N-Phenylmethylaminosulfonyl, N- Phenylethylaminosulfonyl, N-(2-Furylmethyl)aminosulfonyl, N,N-Dimethylaminosulfonyl, N-Methylaminosulfonyl, N-(2,2-Dimethylethyl)aminosulfonyl, 2-Methylpropylaminosulfonyl, N-Morpholinosulfonyl, Methylsulfonyl, Benzylcarbonyl und Phenyl; oder worin R² zusammen mit Ring A einen Naphthyl-Rest bildet; oder ein Isomer oder pharmazeutisch zulässiges Salz davon.
  • Eine bevorzugte Klasse von Verbindungen besteht aus solchen Verbindungen der Formel I', worin X ausgewählt ist aus O, S, CRcRb und NRa; worin Ra ausgewählt ist aus Hydrido, C&sub1;-C&sub3;-Alkyl(wahlweise substituiertes Phenyl)-C&sub1;-C&sub3;- Alkyl, Acyl und Carboxy-C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, worin jedes Rc und Rb unabhängig ausgewählt ist aus Hydrido, C&sub1;-C&sub3;-Alkyl, Phenyl-C&sub1;-C&sub3;-Alkyl, C&sub1;-C&sub3;-Perfluoralkyl, Chlor, C&sub1;-C&sub6;-Alkylthio, C1-C&sub6;-Alkoxy, Nitro, Cyano und Cyano-C&sub1;-C&sub3;-Alkyl; worin R ausgewählt ist aus Carboxyl, Aminocarbonyl, C&sub1;-C&sub6;-Alkylsulfonylaminocarbonyl und C&sub1;-C&sub6;-Alkoxycarbonyl; worin R" ausgewählt ist aus Hydrido, Phenyl, Thienyl und C&sub2;-C&sub6;-Alkenyl; worin R¹ ausgewählt ist aus C&sub1;-C&sub3;-Perfluoralkyl, Chloro, C&sub1;- C&sub6;-Alkylthio, C&sub1;-C&sub6;-Alkoxy, Nitro, Cyano und Cyano-C&sub1;-C&sub3;-alkyl; worin R² ein oder mehrere Reste darstellt, unabhängig ausgewählt aus Hydrido, Halogen, C&sub1;-C&sub6;- Alkyl, C&sub2;-C&sub6;-Alkenyl, C&sub2;-C&sub6;-Alkinyl, Halogen-C&sub2;-C&sub6;-alkinyl, Aryl-C&sub1;-C&sub3;-alkyl, Aryl- C&sub2;-C&sub6;-alkinyl, Aryl-C&sub2;-C&sub6;-alkenyl, C1-C&sub6;-Alkoxy, Methylendioxy, C&sub1;-C&sub6;-Alkylthio, C&sub1;-C&sub6;-Alkylsulfinyl, Aryloxy, Arylthio, Arylsulfinyl, Heteroaryloxy, C&sub1;-C&sub6;-Alkoxy-C&sub1;- C&sub6;-alkyl, Aryl-C&sub1;-C&sub6;-alkyloxy, Heteroaryl-C&sub1;-C&sub6;-alkyloxy, Aryl-C&sub1;-C&sub6;-alkoxy-C&sub1;-C&sub6;- alkyl, C&sub1;-C&sub6;-Halogenalkyl, C&sub1;-C&sub6;-Halogenalkoxy, C&sub1;-C&sub6;-Halogenalkylthio, C&sub1;-C&sub6;- Halogenalkylsulfinyl, C&sub1;-C&sub6;-Halogenalkylsulfonyl, C&sub1;-C&sub3;-Halogenalkyl-C&sub1;-C&sub3;- hydroxyalkyl, C&sub1;-C&sub6;-Hydroxyalkyl, Hydroxyimino-C&sub1;-C&sub6;-alkyl, C&sub1;-C&sub6;-Alkylamino, Arylamino, Aryl-C&sub1;-C&sub6;-alkylamino, Heteroarylamino, Heteroaryl-C&sub1;-C&sub6;-alkylamino, Nitro, Cyano, Amino, Aminosulfonyl, C&sub1;-C&sub6;-Alkylaminosulfonyl, Arylaminosulfonyl, Heteroarylaminosulfonyl, Aryl-C&sub1;-C&sub6;-alkylaminosulfonyl, Heteroaryl-C&sub1;- C&sub6;-alkylaminosulfonyl, Heterocyclylsulfonyl, C&sub1;-C&sub6;-Alkylsulfonyl, Aryl-C&sub1;-C&sub6;-alkylsulfonyl wahlweise substituiertes Aryl, wahlweise substituiertes Heteroaryl, Aryl- C&sub1;-C&sub6;-alkylcarbonyl, Heteroaryl-C&sub1;-C&sub6;-alkylcarbonyl, Heteroarylcarbonyl, Arylcarbonyl, Aminocarbonyl, C&sub1;-C&sub6;-Alkoxycarbonyl, Formyl, C&sub1;-C&sub6;-Halogenalkylcarbonyl und C&sub1;-C&sub6;-Alkylcarbonyl; und worin die A-Ringatome A¹, A², A³ und A&sup4; unabhängig ausgewählt sind aus Kohlenstoff und Stickstoff unter der Voraussetzung, dass mindestens drei der A¹, A², A³ und A&sup4; Kohlenstoff sind; oder worin R² zusammen mit Ring A einen Naphthyl- oder Chinolyl-Rest bildet; oder ein Isomer oder pharmazeutisch zulässiges Salz davon.
  • Eine mehr bevorzugte Klasse von Verbindungen besteht aus solchen Verbindungen der Formel I', worin X ausgewählt ist aus O, S und NRa; worin Ra ausgewählt ist aus Hydrido, C&sub1;-C&sub3;-Alkyl und (wahlweise substituiertes Phenyl)- methyl; worin R" ausgewählt ist aus Hydrido und C&sub2;-C&sub6;-Alkenyl; worin R Carboxyl ist; worin R¹ ausgewählt ist aus C&sub1;-C&sub3;-Perfluoralkyl; worin R² ein oder mehrere Reste darstellt, unabhängig ausgewählt aus Hydrido, Halogen, C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, C&sub2;- C&sub6;-Alkenyl, C&sub2;-C&sub6;-Alkinyl, Halogen-C&sub2;-C&sub6;-alkinyl, Phenyl-C&sub1;-C&sub6;-alkyl, Phenyl-C&sub2;- C&sub6;-alkinyl, Phenyl-C&sub2;-C&sub6;-alkenyl, C&sub1;-C&sub3;-Alkoxy, Methylendioxy, C&sub1;-C&sub3;-Alkoxy-C&sub1;- C&sub3;-alkyl, C&sub1;-C&sub3;-Alkylthio, C&sub1;-C&sub3;-Alkylsulfinyl, Phenyloxy, Phenylthio, Phenylsulfinyl, C&sub1;-C&sub3;-Halogenalkyl-C&sub1;-C&sub3;-hydroxyalkyl, Phenyl-C&sub1;-C&sub3;-alkyloxy-C&sub1;-C&sub3;- alkyl, C&sub1;-C&sub3;-Halogenalkyl, C&sub1;-C&sub3;-Halogenalkoxy, C&sub1;-C&sub3;-Halogenalkylthio, C&sub1;-C&sub3;- Hydroxyalkyl, Hydroxyimino-C&sub1;-C&sub3;-alkyl, C&sub1;-C&sub6;-Alkylamino, Nitro, Cyano, Amino, Aminosulfonyl, N-Alkylaminosulfonyl, N-Arylaminosulfonyl, N-Heteroarylaminosulfonyl, N-(Phenyl-C&sub1;-C&sub6;-alkyl)aminosulfonyl, N-(Heteroaryl-C&sub1;-C&sub6;-alkyl)aminosulfonyl, Phenyl-C&sub1;-C&sub3;-alkylsulfonyl, 5- bis 8-gliedriges Heterocyclylsulfonyl, C&sub1;- C&sub6;-Alkylsulfonyl, wahlweise substituiertes Phenyl, wahlweise substituiertes 5- bis 9-gliedriges Heteroaryl, Phenyl-C&sub1;-C&sub6;-alkylcarbonyl, Phenylcarbonyl, 4-Chlorphenylcarbonyl, 4-Hydroxyphenylcarbonyl, 4-Trifluormethylphenylcarbonyl, 4- Methoxyphenylcarbonyl, Aminocarbonyl, Formyl und C&sub1;-C&sub6;-Alkylcarbonyl; worin die A-Ringatome A¹, A², A³ und A&sup4; unabhängig ausgewählt sind aus Kohlenstoff und Stickstoff unter der Voraussetzung, dass mindestens drei der A¹, A², A³ und A&sup4; Kohlenstoff sind; oder worin R² zusammen mit dem Ring-A einen Naphthyl-, Benzofurylphenyl- oder Chinolyl-Rest bildet; oder ein Isomer oder pharmazeutisch zulässiges Salz davon.
  • Eine noch mehr bevorzugte Klasse von Verbindungen besteht aus solchen Verbindungen der Formel I', worin X ausgewählt ist aus O, S und NRa; worin Ra ausgewählt ist aus Hydrido, Methyl, Ethyl, (4-Trifluormethyl)benzyl, (4-Chlormethyl)benzyl, (4-Methoxy)benzyl und (4-Cyano)benzyl, (4-Nitro)benzyl, worin R Carboxyl ist; worin R" ausgewählt ist aus Hydrido und Ethenlyl; worin R¹ ausgewählt ist aus Trifluormethyl und Pentafluorethyl; worin R² ein oder mehrere Reste darstellt, unabhängig ausgewählt aus Hydrido, Chloro, Bromo, Fluoro, lodo, Methyl, tert-Butyl, Ethenyl, Ethinyl, 5-Chlor-1-pentinyl, 1-Pentinyl, 3,3- Dimethyl-1-butinyl, Benzyl, Phenylethyl, Phenylethinyl, 4-Chlorphenylethinyl, 4- Methoxyphenylethinyl, Phenylethenyl, Methoxy, Methylthio, Methylsulfinyl, Phenyloxy, Phenylthio, Phenylsulfinyl, Methylendioxy, Benzyloxymethyl, Trifluormethyl, Difluormethyl, Pentafluorethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylthio, Hydroxymethyl, Hydroxytrifluorethyl, Methoxymethyl, Hydroxyiminomethyl, N- Methylamino, Nitro, Cyano, Amino, Aminosulfonyl, N-Methylaminosulfonyl, N- Phenylaminosulfonyl, N-Furylaminosulfonyl, N-(Benzyl)aminosulfonyl, N-(Furylmethyl)aminosulfonyl, Benzylsulfonyl, Phenylethylaminosulfonyl, Furylsulfonyl, Methylsulfonyl, Phenyl, Phenyl substituiert mit einem oder mehreren Resten, ausgewählt aus Chloro, Fluoro, Bromo, Methoxy, Methylthio und Methylsulfonyl, Benzimidazolyl, Thienyl, Thienyl substituiert mit Chloro, Furyl, Furyl substituiert mit Chloro, Benzylcarbonyl, wahlweise substituiertes Phenylcarbonyl, Aminocarbonyl, Formyl und Methylcarbonyl; worin die A-Ringatome A¹, A², A³ und A&sup4; unabhängig ausgewählt sind aus Kohlenstoff und Stickstoff unter der Voraussetzung, dass mindestens drei der A¹, A², A³ und A&sup4; Kohlenstoff sind; oder worin R² zusammen mit dem Ring-A einen Naphthyl- oder Chinolyl-Rest bildet; oder ein Isomer oder pharmazeutisch zulässiges Salz davon.
  • Innerhalb der Formel I' gibt es eine Unterklasse von Chromen-Verbindungen, worin X O ist; worin R Carboxyl ist; worin R" ausgewählt ist aus Hydrido und C&sub2;-C&sub6;-Alkenyl; worin R¹ ausgewählt ist aus C&sub1;-C&sub3;-Perfluoralkyl; worin R² ein oder mehrete Reste darstellt, unabhängig ausgewählt aus Hydrido, Halogen, C&sub1;- C&sub6;-Alkyl, Phenyl-C&sub1;-C&sub6;-alkyl, Phenyl-C&sub2;-C&sub6;-alkinyl, Phenyl-C&sub2;-C&sub6;-alkenyl, C&sub1;-C&sub6;- Alkoxy, Phenyloxy, 5- oder 6-gliedrigem Heteroaryloxy, Phenyl-C&sub1;-C&sub6;-alkoxy, 5- oder 6-gliedrigem Heteroaryl-C&sub1;-C&sub6;-alkyloxy, C&sub1;-C&sub6;-Halogenalkyl, C&sub1;-C&sub6;-Halogenalkoxy, N-(C&sub1;-C&sub6;-Alkyl)amino, N,N-di-(C&sub1;-C&sub6;-Alkyl)amino, N-Phenylamino, N- (Phenyl-C&sub1;-C&sub6;-alkyl)amino, N-Heteroarylamino, N-Heteroaryl-C&sub1;-C&sub6;-alkylamino, Nitro, Amino, Aminosulfonyl, N-(C&sub1;-C&sub6;-Alkyl)aminosulfonyl, N,N-di-(C&sub1;-C&sub6;-alkyl)- aminosulfonyl, N-Arylaminosulfonyl, N-Heteroarylaminosulfonyl, N-(Phenyl-C&sub1;-C&sub6;- alkyl)aminosulfonyl, N-(Heteroaryl-C&sub1;-C&sub6;-alkyl)aminosulfonyl, 5- bis 8-gliedriges Heterocyclylsulfonyl, C&sub1;-C&sub6;-Alkylsulfonyl, wahlweise substituiertes Phenyl, wahlweise substituiertes 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl, Phenyl-C&sub1;-C&sub6;-alkylcarbonyl, Heteroarylcarbonyl, Phenylcarbonyl, Aminocarbonyl und C&sub1;-C&sub6;-Alkylcarbonyl; worin die A-Ringatome A¹, A², A³ und A&sup4; unabhängig ausgewählt sind aus Kohlenstoff und Stickstoff unter der Voraussetzung, dass mindestens drei der A¹, A², A³ und A&sup4; Kohlenstoff sind; oder ein Isomer oder pharmazeutisch zulässiges Salz davon.
  • Eine noch mehr bevorzugte Klasse von Verbindungen besteht aus solchen Verbindungen der Formel I', worin X O ist; worin R Carboxyl ist; worin R" ausgewählt ist aus Hydrido und Ethenyl; worin R¹ ausgewählt ist aus Trifluormethyl und Pentafluorethyl; worin R² ein oder mehrere Reste darstellt, unabhängig ausgewählt aus Hydrido, Chloro, Bromo, Fluoro, lodo, Methyl, tert- Butyl, Ethenyl, Ethinyl, 5-Chlor-1-pentinyl, 1-Pentinyl, 3,3-Dimethyl-1-butinyl, Benzyl, Phenylethyl, Phenylethinyl, 4-Chlorphenylethinyl, 4-Methoxyphenylethinyl, Phenylethenyl, Methoxy, Methylthio, Methylsulfinyl, Phenyloxy, Phenylthio, Phenylsulfinyl, Pyridyloxy, Thienyloxy, Furyloxy, Phenylmethoxy, Methylendioxy, Benzyloxymethyl, Trifluormethyl, Difluormethyl, Pentafluorethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylthio, Hydroxymethyl, Hydroxytrifluorethyl, Methoxymethyl, Hydroxyiminomethyl, N-Methylamino, N-Phenylamino, N-(Benzyl)amino, Nitro, Cyano, Amino, Aminosulfonyl, N-Methylaminosulfonyl, N-Phenylaminosulfonyl, N- Furylaminosulfonyl, N-(Benzyl)aminosulfonyl, N-(Furylmethyl)aminosulfonyl, Benzylsulfonyl, Phenylethylaminosulfonyl, Furylsulfonyl, Methylsulfonyl, Phenyl, Phenyl substituiert mit einem oder mehreren Resten, ausgewählt aus Chlor, Fluor, Brom, Methoxy, Methylthio und Methylsulfonyl, Benzimidazolyl, Thienyl, Thienyl, substituiert mit Chlor, Furyl, Furyl substituiert mit Chlor, Benzylcarbonyl, Furylcarbonyl, Phenylcarbonyl, Aminocarbonyl, Formyl und Methylcarbonyl; und worin eines der A-Ringatome A¹, A², A³ und A&sup4; Stickstoff ist und die anderen der drei Kohlenstoff sind; oder ein Isomer oder pharmazeutisch zulässiges Salz davon.
  • Eine andere noch mehr bevorzugte Klasse von Verbindungen besteht aus solchen Verbindungen der Formel I', worin X O ist; worin R Carboxyl ist; worin R" ausgewählt ist aus Hydrido und Ethenyl; worin R¹ ausgewählt ist aus Trifluormethyl und Pentafluorethyl; worin R² ein oder mehrere Reste darstellt, unabhängig ausgewählt aus Hydrido, Chloro, Bromo, Fluoro, lodo, Methyl, tert- Butyl, Ethenyl, Ethinyl, 5-Chlor-1-pentinyl, 1-Pentinyl, 3,3-Dimethyl-1-butinyl, Benzyl, Phenylethyl, Phenylethinyl, 4-Chlorphenylethinyl, 4-Methoxyphenylethinyl, Phenylethenyl, Methoxy, Methylthio, Methylsulfinyl, Phenyloxy, Phenylthio, Phenylsulfinyl, Pyridyloxy, Thienyloxy, Furyloxy, Phenylmethoxy, Methylendioxy, Benzyloxymethyl, Trifluormethyl, Difluormethyl, Pentafluorethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylthio, Hydroxymethyl, Hydroxytrifluorethyl, Methoxymethyl, Hydroxyiminomethyl, N-Methylamino, N-Phenylamino, N-(Benzyl)amino, Nitro, Cyano, Amino, Aminosulfonyl, N-Methylaminosulfonyl, N-Phenylaminosulfonyl, N-Furylaminosulfonyl, N-(Benzyl)aminosulfonyl, N-(Furylmethyl)aminosulfonyl, Benzylsulfonyl, Phenylethylaminosulfonyl, Furylsulfonyl, Methylsulfonyl, Phenyl, Phenyl substituiert mit einem oder mehreren Resten, ausgewählt aus Chlor, Fluor, Brom, Methoxy, Methylthio und Methylsulfonyl, Benzimidazolyl, Thienyl, Thienyl, substituiert mit Chlor, Furyl, Furyl substituiert mit Chlor, Benzylcarbonyl, Furylcarbonyl, Phenylcarbonyl, Aminocarbonyl, Formyl und Methylcarbonyl; worin die A-Ringatome A¹, A², A³ und A&sup4; Kohlenstoff sind; oder ein Isomer oder pharmazeutisch zulässiges Salz davon.
  • Innerhalb der Formel I' gibt es eine weitere Unterklasse von Benzothiopyran-Verbindungen, worin X S ist; worin R Carboxyl ist; worin R¹ ausgewählt ist aus C&sub1;-C&sub3;-Perfluoralkyl; worin R² ein oder mehrere Reste darstellt, unabhängig ausgewählt aus Hydrido, Halogen, C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, Phenyl-C&sub1;-C&sub6;-alkyl, Phenyl-C&sub2;-C&sub6;- alkinyl, Phenyl-C&sub2;-C&sub6;-alkenyl, C&sub1;-C&sub6;-Alkoxy, Phenyloxy, 5- oder 6-gliedriges Heteroaryloxy, Phenyl-C&sub1;-C&sub6;-alkyloxy, 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl-C&sub1;-C&sub6;- alkyloxy, C&sub1;-C&sub6;-Halogenalkyl, C&sub1;-C&sub6;-Halogenalkoxy, C&sub1;-C&sub6;-Alkylamino, N-Phenylamino, N-(Phenyl-C&sub1;-C&sub6;-alkyl)amino, N-Heteroarylamino, N-(Heteroaryl-C&sub1;-C&sub6;- alkylamino, Nitro, Amino, Aminosulfonyl, N-Alkylaminosulfonyl, N-Arylaminosulfonyl, N-Heteroarylaminosulfonyl, N-(Phenyl-C&sub1;-C&sub6;-alkyl)aminosulfonyl, N- (Heteroaryl-C&sub1;-C&sub6;-alkyl)aminosulfonyl, 5- bis 8-gliedrigem Heterocyclylsulfonyl, C&sub1;-C&sub6;-Alkylsulfonyl, wahlweise substituiertes Phenyl, wahlweise substituiertes 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl, Phenyl-C&sub1;-C&sub6;-alkylcarbonyl, Heteroarylcarbonyl, Phenylcarbonyl, Aminocarbonyl und C&sub1;-C&sub6;-Alkylcarbonyl; worin die A-Ringatome A¹, A², A³ und A&sup4; unabhängig ausgewählt sind aus Kohlenstoff und Stickstoff unter der Voraussetzung, dass mindestens drei der A¹, A², A³ und A&sup4; Kohlenstoff sind; oder ein Isomer oder pharmazeutisch zulässiges Salz davon.
  • Eine noch mehr bevorzugte Klasse von Verbindungen besteht aus solchen Verbindungen der Formel I', worin X S ist; worin R Carboxyl ist; worin R" ausgewählt ist aus Hydrido und Ethenyl; worin R¹ ausgewählt ist aus Trifluormethyl und Pentafluorethyl; worin R² ein oder mehrere Reste darstellt, unabhängig ausgewählt aus Hydrido, Chloro, Bromo, Fluoro, lodo, Methyl, tert-Butyl, Ethenyl, Ethinyl, 5-Chlor-1-pentinyl, 1-Pentinyl, 3,3-Dimethyl-1-butinyl, Benzyl, Phenylethyl, Phenylethinyl, 4-Chlorphenylethinyl, 4-Methoxyphenylethinyl, Phenylethenyl, Methoxy, Methylthio, Methylsulfinyl, Phenyloxy, Phenylthio, Phenylsulfinyl, Pyridyloxy, Thienyloxy, Furyloxy, Phenylmethoxy, Methylendioxy, Benzyloxymethyl, Trifluormethyl, Difluormethyl, Pentafluorethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylthio, Hydroxymethyl, Hydroxytrifluorethyl, Methoxymethyl, Hydroxyiminomethyl, N-Methylamino, N-Phenylamino, N-(Benzyl)amino, Nitro, Cyano, Amino, Aminosulfonyl, N-Methylaminosulfonyl, N-Phenylaminosulfonyl, N- Furylaminosulfonyl, N-(Benzyl)aminosulfonyl, N-(Furylmethyl)aminosulfonyl, Benzylsulfonyl, Phenylethylaminosulfonyl, Furylsulfonyl, Methylsulfonyl, Phenyl, Phenyl substituiert mit einem oder mehreren Resten, ausgewählt aus Chloro, Fluoro, Bromo, Methoxy, Methylthio und Methylsulfonyl, Benzimidazolyl, Thienyl, Thienyl, substituiert mit Chlor, Furyl, Furyl substituiert mit Chlor, Benzylcarbonyl, Furylcarbonyl, Phenylcarbonyl, Aminocarbonyl, Formyl und Methylcarbonyl; worin die A-Ringatome A¹, A², A³ und A&sup4; Kohlenstoff sind; oder ein Isomer oder pharmazeutisch zulässiges Salz davon.
  • Innerhalb der Formel I' gibt es eine dritte Unterklasse von Dihydrochinolin- Verbindungen, worin X NRa ist; worin Ra ausgewählt ist aus Hydrido, C&sub1;-C&sub3;-Alkyl, Phenyl-C&sub1;-C&sub3;-alkyl, Acyl und Carboxy-C&sub1;-C&sub3;-alkyl; worin R Carboxyl ist; worin R¹ ausgewählt ist aus C&sub1;-C&sub3;-Perfluoralkyl; worin R² ein oder mehrere Reste darstellt, unabhängig ausgewählt aus Hydrido, Halogen, C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, Phenyl-C&sub1;-C&sub6;-alkyl, Phenyl-C&sub2;-C&sub6;-alkinyl, Phenyl-C&sub2;-C&sub6;-alkenyl, C&sub1;-C&sub6;-Alkoxy, Phenyloxy, 5- oder 6- gliedrigem Heteroaryloxy, Phenyl-C&sub1;-C&sub6;-alkyloxy, 5- oder 6-gliedrigem Heteroaryl-C&sub1;-C&sub6;-alkyloxy, C&sub1;-C&sub6;-Halogenalkyl, C&sub1;-C&sub6;-Halogenalkoxy, C&sub1;-C&sub6;-Alkylamino, N-Phenylamino, N-(Phenyl-C&sub1;-C&sub6;-alkyl)amino, N-Heteroarylamino, N-(Heteroaryl- C&sub1;-C&sub6;-alkylamino, Nitro, Amino, Aminosulfonyl, N-Alkylaminosulfonyl, N-Arylaminosulfonyl, N-Heteroarylaminosulfonyl, N-(Phenyl-C&sub1;-C&sub6;-alkyl)aminosulfonyl, N-(Heteroaryl-C&sub1;-C&sub6;-alkyl)aminosulfonyl, 5- bis 8-gliedrigem Heterocyclylsulfonyl, C&sub1;-C&sub6;-Alkylsulfonyl, wahlweise substituiertes Phenyl, wahlweise substituiertes 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl, Phenyl-C&sub1;-C&sub6;-alkylcarbonyl, Heteroarylcarbonyl, Phenylcarbonyl, Aminocarbonyl und C&sub1;-C&sub6;-Alkylcarbonyl; worin die A-Ringatome A¹, A², A³ und A&sup4; unabhängig ausgewählt sind aus Kohlenstoff und Stickstoff unter der Voraussetzung, dass mindestens drei der A¹, A², A³ und A&sup4; Kohlenstoff sind; oder ein Isomer oder pharmazeutisch zulässiges Salz davon.
  • Eine noch mehr bevorzugte Klasse von Verbindungen besteht aus solchen Verbindungen der Formel I', worin X NRa ist; worin Ra ausgewählt ist aus Hydrido, Methyl, Ethyl, (4-Trifluormethyl)benzyl, (4-Chlormethyl)benzyl, (4- Methoxy)benzyl, (4-Cyano)benzyl und (4-Nitro)benzyl; worin R Carboxyl ist; worin R" ausgewählt ist aus Hydrido und Ethenyl; worin R¹ ausgewählt ist aus Trifluormethyl und Pentafluorethyl; worin R² ein oder mehrere Reste darstellt, unabhängig ausgewählt aus Hydrido, Chloro, Bromo, Fluoro, lodo, Methyl, tert- Butyl, Ethenyl, Ethinyl, 5-Chlor-1-pentinyl, 1-Pentinyl, 3,3-Dimethyl-1-butinyl, Benzyl, Phenylethyl, Phenylethinyl, 4-Chlorphenylethinyl, 4-Methoxyphenylethinyl, Phenylethenyl, Methoxy, Methylthio, Methylsulfinyl, Phenyloxy, Phenylthio, Phenylsulfinyl, Pyridyloxy, Thienyloxy, Furyloxy, Phenylmethoxy, Methylendioxy, Benzyloxymethyl, Trifluormethyl, Difluormethyl, Pentafluorethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylthio, Hydroxymethyl, Hydroxytrifluorethyl, Methoxymethyl, Hydroxyiminomethyl, N-Methylamino, N-Phenylamino, N-(Benzyl)amino, Nitro, Cyano, Amino, Aminosulfonyl, N-Methylaminosulfonyl, N-Phenylaminosulfonyl, N-Furylaminosulfonyl, N-(Benzyl)aminosulfonyl, N-(Furylmethyl)aminosulfonyl, Benzylsulfonyl, Phenylethylaminosulfonyl, Furylsulfonyl, Methylsulfonyl, Phenyl, Phenyl substituiert mit einem oder mehreren Resten, ausgewählt aus Chloro, Fluoro, Bromo, Methoxy, Methylthio und Methylsulfonyl, Benzimidazolyl, Thienyl, Thienyl, substituiert mit Chlor, Furyl, Furyl substituiert mit Chlör, Benzylcarbonyl, Furylcarbonyl, Phenylcarbonyl, Aminocarbonyl, Formyl und Methylcarbonyl; worin die A-Ringatome A¹, A², A³ und A&sup4; Kohlenstoff sind; oder ein Isomer oder pharmazeutisch zulässiges Salz davon.
  • Innerhalb der Formel I' gibt es vier Unterklassen von Verbindungen, worin X ausgewählt ist aus O, S und NRa; worin Ra ausgewählt ist aus Hydrido, C&sub1;-C&sub3;- Alkyl, Phenyl-C&sub1;-C&sub3;-alkyl, Acyl und Carboxy-C&sub1;-C&sub3;-alkyl; worin R ausgewählt ist aus Carboxyl; worin R¹ ausgewählt ist aus C&sub1;-C&sub3;-Perfluoralkyl; worin die A- Ringatome A¹, A², A³ und A&sup4; unabhängig ausgewählt sind aus Kohlenstoff und Stickstoff unter der Voraussetzung, dass mindestens drei der A¹, A², A³ und A&sup4; Kohlenstoff sind; und worin R² zusammen mit Ring-A einen Naphthyl- oder Chinolyl-Rest bildet; oder ein Isomer oder pharmazeutisch zulässiges Salz davon.
  • Eine noch mehr bevorzugte Klasse von Verbindungen besteht aus solchen Verbindungen der Formel I', worin X ausgewählt ist aus O, S und NRa; worin Ra ausgewählt ist aus Hydrido, Methyl, Ethyl, (4-Trifluormethyl)benzyl, (4-Chlormethyl)benzyl, (4-Methoxy)benzyl, (4-Cyano)benzyl und (4-Nitro)benzyl; worin R Carboxyl ist; worin R" ausgewählt ist aus Hydrido und Ethenyl; worin R¹ ausgewählt ist aus Trifluormethyl und Pentafluorethyl; worin die A-Ringatome A¹ A², A³ und A&sup4; unabhängig ausgewählt sind aus Kohlenstoff und Stickstoff unter der Voraussetzung, dass mindestens drei der A¹, A², A³ und A&sup4; Kohlenstoff sind; oder worin R² zusammen mit Ring-A einen Naphthyl- oder Chinolyl-Rest bildet; oder ein Isomer oder pharmazeutisch zulässiges Salz davon.
  • Innerhalb der Formel I gibt es eine Unterklasse von Verbindungen von hohem Interesse, die dargestellt sind durch Formel II:
  • worin X ausgewählt ist aus O, NRa und S;
  • worin R¹ niederes Halogenalkyl ist;
  • worin R³ ausgewählt ist aus Hydrido und Halogen;
  • worin R&sup4; ausgewählt ist aus Hydrido, Halogen, niederem Alkyl, niederem Halogenalkoxy, niederem Alkoxy niederem Aralkylcarbonyl, niederem Dialkylaminosulfonyl, niederem Alkylaminosulfonyl, niederem Aralkylaminosulfonyl, niederem Heteroaralkylaminosulfonyl und 5- oder 6-gliedrigem, Stickstoff enthaltenden Heterocyclosulfonyl;
  • worin R&sup5; ausgewählt ist aus Hydrido, niederem Alkyl, Halogen, niederem Alkoxy und Aryl; und
  • worin R&sup6; ausgewählt ist aus Hydrido, Halogen, niederem Alkyl, niederem Alkoxy und Aryl;
  • oder ein Isomer oder pharmazeutisch zulässiges Salz davon.
  • Eine Klasse von Verbindungen von besonderem Interesse besteht aus solchen Verbindungen der Formel II, worin R² Trifluormethyl oder Pentafluorethyl ist; worin R³ ausgewählt ist aus Hydrido, Chloro und Fluoro; worin R&sup4; ausgewählt ist aus Hydrido, Chloro, Bromo, Fluoro, Iodo, Methyl, tert-Butyl, Trifluormethoxy, Methoxy, Benzylcarbonyl, Dimethylaminosulfonyl, Isopropylaminosulfonyl, Methylaminosulfonyl, Benzylaminosulfonyl, Phenylethylaminosulfonyl, Methylpropylaminosulfonyl, Methylsulfonyl und Morpholinosulfonyl, worin R&sup5; ausgewählt ist aus Hydrido, Methyl, Ethyl, Isopropyl, tert-Butyl, Chloro, Methoxy, Diethylamino und Phenyl; und worin R&sup6; ausgewählt ist aus Hydrido, Chloro, Bromo, Fluoro, Methyl, Ethyl, tert-Butyl, Methoxy und Phenyl; oder ein Isomer oder pharmazeutisch zulässiges Salz davon.
  • Innerhalb der Formel I gibt es eine Unterklasse von Verbindungen von hohem Interesse, dargestellt durch Formel IIa:
  • worin R³ ausgewählt ist aus Hydrido, niederem Alkyl, niederem Hydroxyalkyl, niederem Alkoxy und Halogen;
  • worin R&sup4; ausgewählt ist aus Hydrido, Halogen, niederem Alkyl, niederem Alkylthio, niederem Halogenalkyl, Amino, Aminosulfonyl, niederem Alkylsulfonyl, niederem Alkylsulfinyl, niederem Alkoxyalkyl, niederem Alkylcarbonyl, Formyl, Cyano, niederem Halogenalkylthio, substituiertem oder unsubstituiertem Phenylcarbonyl, niederem Halogenalkoxy, niederem Alkoxy, niederem Aralkylcarbonyl, niederem Dialkylaminosulfonyl, niederem Alkylaminosulfonyl, niederem Aralkylaminosuifonyl, niederem Heteroaralkylaminosulfonyl, 5- oder 6-gliedrigem Heteroaryl, niederem Hydroxyalkyl, wahlweise substituiertem Phenyl und 5- oder 6-gliedrigem, Stickstoff-enthaltenden Heterocyclosulfonyl;
  • worin R&sup5; ausgewählt ist aus Hydrido, niederem Alkyl, Halogen, niederem Halogenalkyl, niederem Alkoxy und Phenyl; und
  • worin R&sup6; ausgewählt ist aus Hydrido, Halogen, Cyano, Hydroxyiminomethyl, niederem Hydroxyalkyl, niederem Alkinyl, Phenylalkinyl, niederem Alkyl, niederem Alkoxy, Formyl und Phenyl;
  • oder ein Isomer oder pharmazeutisch zulässiges Salz davon.
  • Eine Klasse von Verbindungen von besonderem Interesse besteht aus solchen Verbindungen der Formel IIa, worin R³ ausgewählt ist aus Hydrido und Chloro; worin R&sup4; ausgewählt ist aus Chlor, Methyl, tert-Butyl, Methylthio, Trifluormethyl, Difluormethyl, Pentafluormethyl, Trifluormethylsulfid, Trifluormethoxy, Cyano, substituiertem oder unsubstituiertem Phenylcarbonyl und substituiertem oder unsubstituiertem Phenyl; worin R&sup5; ausgewählt ist aus Hydrido, Methyl, tert-Butyl, Chlor; und worin R&sup6; ausgewählt ist aus Hydrido, Chlor, Thienyl, Hydroxyiminomethyl, substituiertem oder unsubstituiertem Phenylethinyl und substituiertem oder unsubstituiertem Phenyl; oder ein Isomer oder pharmazeutisch zulässiges Salz davon.
  • Innerhalb der Formel I gibt es eine Unterklasse von Verbindungen von hohem Interesse, dargestellt durch Formel IIb:
  • worin R³ ausgewählt ist aus Hydrido, niederem Alkyl, niederem Hydroxyalkyl, niederem Alkoxy und Halogen;
  • worin R&sup4; ausgewählt ist aus Hydrido, Halogen, niederem Alkyl, niederem Alkylthio, niederem Halogenalkyl, Amino, Aminosulfonyl, niederem Alkylsulfonyl, niederem Alkylsulfinyl, niederem Alkoxyalkyl, niederem Alkylcarbonyl, Formyl, Cyano, niederem Halogenalkylthio, substituiertem oder unsubstituiertem Phenylcarbonyl, niederem Halogenalkoxy, niederem Alkoxy, niederem Aralkylcarbonyl, niederem Dialkylaminosulfonyl, niederem Alkylaminosulfonyl, niederem Aralkylaminosulfonyl, niederem Heteroaralkylaminosulfonyl, 5- oder 6-gliedrigem Heteroaryl, niederem Hydroxyalkyl, wahlweise substituiertem Phenyl und 5- oder 6-gliedrigem, Stickstoff enthaltendem Heterocyclosulfonyl;
  • worin R&sup5; ausgewählt ist aus Hydrido, niederem Alkyl, Halogen, niederem Halogenalkyl, niederem Alkoxy und Phenyl; und
  • worin R&sup6; ausgewählt ist aus Hydrido, Halogen, Cyano, Hydroxyiminomethyl, niederem Hydroxyalkyl, niederem Alkinyl, Phenylalkinyl, niederem Alkyl, niederem Alkoxy, Formyl und Phenyl;
  • oder ein Isomer oder pharmazeutisch zulässiges Salz davon.
  • Eine Klasse von Verbindungen von besonderem Interesse besteht aus solchen Verbindungen der Formel IIb, worin R³ ausgewählt ist aus Hydrido und Chloro; worin R&sup4; ausgewählt ist aus Chloro, Methyl, tert-Butyl, Methylthio, Trifluormethyl, Difluormethyl, Pentafluormethyl, Trifluormethylsulfid, Trifluormethoxy, Cyano, substituiertem oder unsubstituiertem Phenylcarbonyl und substituiertem oder unsubstituiertem Phenyl; worin R&sup5; ausgewählt ist aus Hydrido, Methyl, tert-Butyl, Chlor; und worin R&sup6; ausgewählt ist aus Hydrido, Chlor, Thienyl, Hydroxyiminomethyl, substituiertem oder unsubstituiertem Phenylethinyl und substituiertem oder unsubstituiertem Phenyl; oder ein Isomer oder pharmazeutisch zulässiges Salz davon.
  • Innerhalb der Formel I gibt es eine Unterklasse von Verbindungen von hohem Interesse, dargestellt durch Formel IIc:
  • worin Ra ausgewählt ist aus Hydrido und niederem Aralkyl;
  • worin R³ ausgewählt ist aus Hydrido, niederem Alkyl, niederem Hydroxyalkyl, niederem Alkoxy und Halogen;
  • worin R&sup4; ausgewählt ist aus Hydrido, Halogen, niederem Alkyl, niederem Alkylthio, niederem Halogenalkyl, Amino, Aminosulfonyl, niederem Alkylsulfonyl, niederem Alkylsulfinyl, niederem Alkoxyalkyl, niederem Alkylcarbonyl, Formyl, Cyano, niederem Halogenalkylthio, substituiertem oder unsubstituiertem Phenylcarbonyl, niederem Halogenalkoxy, niederem Alkoxy, niederem Aralkylcarbonyl, niederem Dialkylaminosulfonyl, niederem Alkylaminosulfonyl, niederem Aralkylaminosulfonyl, niederem Heteroaralkylaminosulfonyl, 5- oder 6-gliedrigem, Heteroaryl, niederem Hydroxyalkyl, wahlweise substituiertem Phenyl und 5- oder 6-gliedrigem, Stickstoff enthaltendem Heterocyclosulfonyl;
  • worin R&sup5; ausgewählt ist aus Hydrido, niederem Alkyl, Halogen, niederem Halogenalkyl, niederem Alkoxy und Phenyl; und
  • worin R&sup6; ausgewählt ist aus Hydrido, Halogen, Cyano, Hydroxyiminomethyl, niederem Hydroxyalkyl, niederem Alkinyl, Phenylalkinyl, niederem Alkyl, niederem Alkoxy, Formyl und Phenyl;
  • oder ein Isomer oder pharmazeutisch zulässiges Salz davon.
  • Eine Klasse von Verbindungen von besonderem Interesse besteht aus solchen Verbindungen der Formel IIc, worin R³ ausgewählt ist aus Hydrido und Chloro; worin R&sup4; ausgewählt ist aus Chloro, Methyl, tert-Butyl, Methylthio, Trifluormethyl, Difluormethyl, Pentafluormethyl, Trifluormethylsulfid, Trifluormethoxy, Cyano, substituiertem oder unsubstituiertem Phenylcarbonyl und substituiertem oder unsubstituiertem Phenyl; worin R&sup5; ausgewählt ist aus Hydrido, Methyl, tert-Butyl, Chlor; und worin R&sup6; ausgewählt ist aus Hydrido, Chlor, Thienyl, Hydroxyiminomethyl, substituiertem oder unsubstituiertem Phenylethinyl und substituiertem oder unsubstituiertem Phenyl; oder ein Isomer oder pharmazeutisch zulässiges Salz davon.
  • Eine Familie spezieller Verbindungen von besonderem Interesse innerhalb der Formel I besteht aus Verbindungen und pharmazeutisch zulässigen Salzen davon wie folgt:
  • 6-Chlor-2-trifluormethyl-2H-1-benzopyran-3-carbonsäure;
  • 7-Ethyl-2-trifluormethyl-2H-1-benzopyran-3-carbonsäure;
  • 7-Methyl-2-trifluormethyl-2H-1-benzopyran-3-carbonsäure;
  • 2,7-Bis-(trifluormethyl)-2H-1-benzopyran-3-carbonsäure;
  • 7-Brom-2-trifluormethyl-2H-1-benzopyran-3-carbonsäure;
  • 6-Chlor-7-methyl-2-trifluormethyl-2H-1-benzopyran-3-carbonsäure;
  • 8-(1-Methylethyl)-2-trifluormethyl-2H-1-benzopyran-3-carbonsäure;
  • 6-Chlor-7-(1,1-dimethylethyl)-2-trifluormethyl-2H-1-benzopyran-3-Carbonsäure;
  • 6-Chlor-8-(1-methylethyl)-2-trifluormethyl-2H-1-benzopyran-3 carbonsäure;
  • 2-Trifluormethyl-2H-1-benzopyran-3-carbonsäure;
  • 8-Ethoxy-2-trifluormethyl-2H-1-benzopyran-3-carbonsäure;
  • 7-(1,1-Dimethylethyl)-2-trifluormethyl-2H-1-benzopyran-3-carbonsäure;
  • 6-Brom-2-trifluormethyl-2H-1-benzopyran-3-carbonsäure;
  • 8-Chlor-2-trifluormethyl-2H-1-benzopyran-3-carbonsäure;
  • 8-Brom-6-chlor-2-trifluormethyl-2H-1-benzopyran-3-carbonsäure;
  • 6-Trifluormethoxy-2-trifluormethyl-2H-1-benzopyran-3-carbonsäure;
  • 8-Fluor-2-trifluormethyl-2H-1-benzopyran-3-carbonsäure;
  • 5,7-Dichlor-2-trifluormethyl-2H-1-benzopyran-3-carbonsäure;
  • 7,8-Dichlor-2-trifluormethyl-2H-1-benzopyran-3-carbonsäure;
  • 7-Isopropyloxy-2-trifluormethyl-2H-1-benzopyran-3-carbonsäure;
  • 8-Phenyl-2-trifluormethyl-2H-1-benzopyrari-3-carbonsäure;
  • 7,8-Dimethyl-2-trifluormethyl-2H-1-benzopyran-3-carbonsäure;
  • 6,8-Bis(1,1-dimethylethyl)-2-trifluormethyl-2H-1-benzopyran-3-carbonsäure;
  • 7-Chlor-2-trifluormethyl-2H-1-benzopyran-3-carbonsäure;
  • 7-(1-Methylethyl)-2-trifluormethyl-2H-1-benzopyran-3-carbonsäure;
  • 7-Phenyl-2-trifluormethyl-2H-1-benzopyran-3-carbonsäure;
  • 6-Chlor-7-ethyl-2-trifluormethyl-2H-1-benzvpyran-3-carbonsäure;
  • 8-Ethyl-2-trifluormethyl-2H-1-benzopyran-3-carbonsäure;
  • 6-Chlor-8-ethyl-2-trifluormethyl-2H-1-benzopyran-3-carbonsäure;
  • 6-Chlor-7-phenyl-2-trifluormethyl-2H-1-benzopyran-3-carbonsäure;
  • 6,7-Dichlor-2-trifluormethyl-2H-1-benzopyran-3-carbonsäure;
  • 6,8-Dichlor-2-trifluormethyl-2H-1-benzopyran-3-carbonsäure;
  • 6,8-Dibrom-2-triftuormethyl-2H-1-benzopyran-3-carbonsäure;
  • 6,8-Dimethoxy-2-trifluormethyl-2H-1-benzopyran-3-carbonsäure;
  • 6-Nitro-2-trifluormethyl-2H-1-benzopyran-3-carbonsäure;
  • 6-Amino-2-trifluormethyl-2H-1-benzopyran-3-carbonsäure;
  • Ethyl-6-amino-2-trifluormethyl-2H-1-benzopyran-3-carboxylat;
  • 6-Chlor-8-methyl-2-trifluormethyl-2H-1-benzoparan-3-carbonsäure;
  • 8-Chlor-6-methyl-2-trifluormethyl-2H-1-benzopyran-3-carbonsäure;
  • 8-Chlor-6-methoxy-2-trifluormethyl-2H-1-benzopyran-carbonsäure;
  • 6,8-Difluor-2-trifluormethyl-2H-1-benzopyran-3-carbonsäure;
  • 6-Brom-8-chlor-2-trifluormethyl-2H-1-benzopyran-3-carbonsäure;
  • 8-Brom-6-fluor-2-trifluormethyl-2H-1-benzopyran-3-carbonsäure;
  • 8-Brom-6-methyl-2-trifluormethyl-2H-1-benzopyran-3-carbonsäure;
  • 8-Brom-5-fluor-2-trifluormethyl-2H-1-benzopyran-3-carbonsäure;
  • 6-Chlor-8-fluor-2-trifluormethyl-2H-1-benzopyran-3-carbonsäure;
  • 6-Brom-8-methoxy-2-trifluormethyl-2H-1-benzopyran-3-carbonsäure;
  • 7-(N,N-Diethylamino)-2-trifluormethyl-2H-1-benzopyran-3-carbonsäure;
  • 6-[[(Phenylmethyl)amino]sulfonyl]-2-trifluormethyl-2H-1-benzopyran-3- carbonsäure;
  • 6-[(Dimethylamino)sutfonyl]-2-trifluormethyl-2H-1-benzopyran-3-carbonsäure;
  • 6-Aminosulfonyl-2-trifluormethyl-2H-1-benzopyran-3-carbonsäure;
  • 6-(Methylamino)sulfonyl-2-trifluormefhyl-2H-1-benzopyran-3-carbonsäure;
  • 6-[(4-Morpholino)sulfonyl]-2-trifluormethyl-2H-1-benzopyran-3-carbonsäure;
  • 6-[(1,1-Dimethylethyl)aminosulfonyl]-2-trifluormethyl-2H-1-benzopyran-3- carbonsäure;
  • 6-[(2-Methylpropyl)aminosulfonyl]-2-trifluormethyl-2H-1-benzopyran-3- carbonsäure;
  • 6-Methylsulfonyl-2-trifluormethyl-2H-1-benzopyran-3-carbonsäure;
  • 8-Chlor-6-[[(phenylmethyl)amino]sulfonyl]-2-trifluormethyl-2H-1-benzopyran-3- carbonsäure;
  • 6-N,N-Diethylaminosulfonyl-2-trifluormethyl-2H-1-benzopyran-3-carbonsäure;
  • 6-Phenylacetyl-2-trifluormethyl-2H-1-benzopyran-3-carbonsäure;
  • 6-(2,2-Dimethylpropylcarbonyl)-2-trifluormethyl-2H-1-benzopyran-3-carbonsäure;
  • 6,8-Dichlor-7-methoxy-2-trifluormethyl-2H-1-benzopyan-3-carbonsäure;
  • 6-Chlor-2-trifluormethyl-2H-1-benzothiopyran-3-carbonsäure;
  • 6-[[(2-Furanylmethyl)amino]sulfonyl]-2-(trifluormethyl)-2H-1-benzopyran-3- carbonsäure;
  • 6-[(Phenylmethyl)sufonyl]-2-(trifluormethyl)-2H-1-benzopyran-3-carbonsäure;
  • 6-[[(Phenylethyl)amino]sulfonyl]-2-(trifluormethyl)-2H-1-benzopyran-3- carbonsäure;
  • 6-Iod-2-trifluormethyl-2H-1-benzopyran-3-carbonsäure;
  • 6-Chlor-8-iod-2-(trifluormethyl)-2H-1-benzopyran-3-carbonsäure;
  • 8-Brom-6-chlor-2-trifluormethyl-2H-1-benzopyran-3-carbonsäure;
  • 6-Formyl-2-(trifluormethyl)-2H-1-benzopyran-3-carbonsäure;
  • 6-Chlor-8-formyl-2-(trifluormethyl)-2H-1-benzopyran-3-carbonsäure;
  • 6-Brom-7-(1,1-dimethylethyl)-2-(trifluormethyl)-2H-1-benzopyran-3-carbonsäure;
  • 5,6-Dichlor-2-(trifluormethyl)-2H-1-benzopyran-3-carbonsäure;
  • 6-Cyano-2-(trifluormethyl)-2H-1-benzopyran-3-carbonsäure
  • 6-Hydroxymethyl-2-(trifluormethyl)-2H-1-benzopyran-3-carbonsäure;
  • 6-(Difluormethyl)-2-(trifluormethyl)-2H-1-benzopyran-3-carbonsäure;
  • 2,6-Bis(trifluormethyl)-2H-1-benzopyran-3-carbonsäure;
  • 5,6,7-Trichlor-2-(trifluromethyl)-2H-1-benzopyran-3-carbonsäure;
  • 6,7,8-Trichlor-2-(trifluormethyl)-2H-1-benzopyran-3-carbonsäure;
  • 6-(Methylthio)-2-(trifluormethyl)-2H-1-benzopyran-3-carbonsäure;
  • 6-(Methylsulfinyl)-2-(trifluormethyl)-2H-1-benzopyran-3-carbönsäure;
  • 5,8-Dichlor-2-(trifluormethyl)-2H-1-benzopyran-3-carbonsäure;
  • 6-(Pentafluorethyl)-2-(trifluormethyl)-2H-1-benzopyran-3-carbonsäure;
  • 6-(1,1-Dimethylethyl)-2-(Trifluormethyl)-2H-1-benzopyran-3-carbonsäure;
  • 2-(Trifluormethyl)-6-[(trifluormethyl)thio]-2H-1-benzopyran-3-carbonsäure;
  • 6,8-Dichlor-7-methyl-2-(trifluormethyl)-2H-1-benzopyran-3-carbonsäure;
  • 6-Chlor-2,7-bis(trifluormethyl)-2H-1-benzopyran-3-carbonsäure;
  • 5-Methoxy-2-(trifluormethyl)-2H-1-benzopyran-3-carbonsäure;
  • 6-Benzoyl-2-(trifluormethyl)-2H-1-benzopyran-3-carbonsäure;
  • 6-(4-Chlorbenzoyl)-2-(trifluormethyl)-2H-1-benzopyran-3-carbonsäure;
  • 6-(4-Hydroxybenzoyl)-2-(trifluormethyl)-2H-1-benzopyran-3-carbonsäure;
  • 6-Phenoxy-2-(trifluormethyl)-2H-1-benzopyran-3-carbonsäure;
  • 8-Chlor-6-(4-chlorphenoxy)-2-trifluormethyl)-2H-1-benzopyran-3-carbonsäure;
  • 2-(Trifluormethyl)-6-[4-(trifluormethyl)phenoxy]-2H-1-benzopyran-3-carbonsäure;
  • 6-(4-Methoxyphenoxy)-2-(trifluormethyl)-2H-1-benzopyran-3-carbonsäure;
  • 6-(3-Chlor-4-methoxyphenoxy)-2-(trifluormethyl)-2H-1-benzopyran-3- carbonsäure;
  • 6-(4-Chlorphenoxy)-2-(trifluormethyl)-2H-1-benzopyran-3-carbonsäure;
  • 8-Chlor-2-(trifluormethyl)-6-[4-(trifluormethyl)phenoxy]-2H-1-benzopyran-3- carbonsäure;
  • 6-Chlor-8-cyano-2-(trifluormethyl)-2H-1-benzopyran-3-carbonsäure;
  • 6-Chlor-8-[(hydroxyimino)methyl]-2-(trifluormethyl)-2H-1-benzopyran-3- carbonsäure;
  • 6-Chlor-8-(hydroxymethyl)-2-(trifluormethyl)-2H-1-benzopyran-3-carbonsäure;
  • 8-(1H-Benzimidazol-2-yl)-6-chlor-2-(trifluormethyl)-2H-1-benzopyran-3- carbonsäure;
  • 7-(1,1-Dimethylethyl)-2-(pentafluorethyl)-2H-1-benzopyran-3-carbonsäure;
  • 6-Chlor-8-(methoxymethyl)-2-(trifluormethyl)-2H-1-benzopyran-3-carbonsäure;
  • 6-Chlor-8-(benzyloxymethyl)-2-(trifluormethyl)-2H-1-benzopyran-3-carbonsäure;
  • 6-Chlor-8-ethenyl-2-(trifluormethyl)-2H-1-benzopyran-3-carbonsäure;
  • 6-Chlor-8-ethinyl-2-(trifluormethyl)-2H-1-benzopyran-3-carbonsäure;
  • 6-Chlor-8-(2-thienyl)-2-(trifluormethyl)-2H-1-benzopyran-3-carbonsäure;
  • 6-Chlor-8-(2-furanyl)-2-(trifluormethyl)-2H-1-benzopyran-3-carbonsäure;
  • 6-Chlor-8-(5-chlor-1-pentinyl)-2-(trifluormethyl)-2H-1-benzopyran-3-carbonsäure;
  • 6-Chlor-8-(1-pentinyl)-2-(trifluormethyl)-2H-1-benzopyran-3-carbonsäure;
  • 6-Chlor-8-(phenylethinyl)-2-(trifluormethyl)-2H-1-benzopyran-3-carbonsäure;
  • 6-Chlor-8-(3,3-dimethyl-1-butinyl)-2-(trifluormethyl)-2H-1-benzopyran-3- carbonsäure;
  • 6-Chlor-8-[(4-chlorphenyl)ethinyl]-2-(trifluormethyl)-2H-1-benzopyran-3- carbonsäure;
  • 6-Chlor-8-[(4-methoxyphenyl)ethinyl]-2-(trifluormethyl)-2H-1-benzopyran-3- carbonsäure;
  • 6-(Phenylethinyl)-2-(trifluormethyl)-2H-1-benzopyran-3-carbonsäure;
  • 6-Chlor-8-(4-chlorphenyl)-2-(trifluormethyl)-2H-1-benzopyran-3-carbonsäure;
  • 6-Chlor-8-(3-methoxyphenyl)-2-(trifluormethyl)-2H-1-benzopyran-3-carbonsäure;
  • 6-Chlor-8-[(4-methylthio)phenyl]-2-(trifluormethyl)-2H-1-benzopyran-3- carbonsäure;
  • 6-Chlor-8-[(4-methylsulfonyl)phenyl]-2-(trifluormethyl)-2H-1-benzopyran-3- carbonsäure;
  • 6-Chlor-8-phenyl-2-(trifluormethyl)-2H-1-benzopyran-3-carbonsäure;
  • 6-Brom-8-fluor-2-(trifluormethyl)-2H-1-benzopyran-3-carbonsäure;
  • 6-(4-Fluorphenyl)-2-(trifluormethyl)-2H-1-benzopyran-3-carbonsäure;
  • 6-Phenyl-2-(trifluormethyl)-2H-1-benzopyran-3-carbonsäure;
  • 8-Chlor-6-fluor-2-(trifluormethyl)-2H-1-benzopyran-3-carbonsäure;
  • 6,8-Diiod-2-(trifluormethyl)-2H-1-benzopyran-3-carbonsäure;
  • 6-(5-Chlor-2-thienyl)-2-(trifluormethyl)-2H-1-benzopyran-3-carbonsäure;
  • 6-(2-Thienyl)-2-(trifluormethyl)-2H-1-benzopyran-3-carbonsäure;
  • 6-(4-Chlorphenyl)-2-(trifluormethyl)-2H-1-benzopyran-3-carbonsäure;
  • 6-(4-Bromphenyl)-2-(trifluormethyl)-2H-1-benzopyran-3-carbonsäure;
  • 6-(Ethinyl-2-(trifluormethyl)-2H-1-benzopyran-3-carbonsäure;
  • 6-Methyl-2-(trifluormethyl)-2H-1-benzopyran-3-carbonsäure;
  • 6-Chlor-8-(4-methoxyphenyl)-2-trifluormethyl-2H-1-benzopyran-3-carbonsäure;
  • 6-Chlor-2-(trifluormethyl)-4-ethenyl-2H-1-benzopyran-3-carbonsäure;
  • 6-Chlor-2-(trifluormethyl)-4-phenyl-2H-1-benzopyran-3-carbonsäure;
  • 6-Chlor-4-(2-thienyl)-2-(trifluormethyl)-2H-1-benzopyran-3-carbonsäure;
  • 6-(2,2,2-Trifluor-1-hydroxyethyl)-2-(trifluormethyl)-2H-1-benzopyran-3- carbonsäure;
  • 6-Methyl-2-(trifluormethyl)-2H-1-benzothiopyran-3-carbonsäure;
  • 6,8-Dimethyl-2-(trifluormethyl)-2H-1-benzothiopyran-3-carbonsäure;
  • 6-(1,1-Dimethylethyl)-2-(trifluormethyl)-2H-1-benzothiopyran-3-carbonsäure;
  • 7-Methyl-2-(trifluormethyl)-2H-1-benzothiopyran-3-carbonsäure;
  • 6,7-Dimethyl-2-(trifluormethyl)-2H-1-benzothiopyran-3-carbonsäure;
  • 8-Methyl-2-(trifluormethyl)-2H-1-benzothiopyran-3-carbonsäure;
  • 2-(Trifluormethyl)-2H-1-benzothiopyran-3-carbonsäure;
  • 6-Chlor-7-methyl-2-(trifluormethyl)-2H-1-benzothiopyran-3-carbonsäure;
  • 7-Chlor-2-(trifluormethyl)-2H-1-benzothiopyran-3-carbonsäure;
  • 6,7-Dichlor-2-(trifluormethyl)-2H-1-benzothiopyran-3-carbonsäure;
  • 2-(Trifluormethyl)-6-[(trifluormethyl)thio]-2H-1-benzopyran-3-carbonsäure;
  • 6,8-Dichlor-2-trifluormethyl-2H-1-benzothiopyran-3-carbonsäure;
  • 6-Chlor-1,2-dihydro-2-(trifluormethyl)-3-chinolincarbonsäure;
  • 6,8-Dichlor-1,2-dihydro-2-(trifluormethyl)-3-chinolincarbonsäure;
  • 6,7-Difluor-1,2-dihydro-2-(trifluormethyl)-3-chinolincarbonsäure;
  • 6-Iod-1,2-dihydro-2-(trifluormethyl)-3-chinolincarbonsäure;
  • 6-Brom-1,2-dihydro-2-(trifluormethyl)-3-chinolincarbonsäure;
  • 1,2-Dihydro-6-(trifluormethoxy)-2-(trifluormethyl)-3-chinolincarbonsäure;
  • 6-(Trifluormethyl)-1,2-dihydro-2-(trifluormethyl)-3-chinolincarbonsäure;
  • 6-Cyano-1,2-dihydro-2-(trifluormethyl)-3-chinolincarbonsäure;
  • 6-Chlor-1,2-dihydro-1-methyl-2-(trifluormethyl)-3-chinolincarbonsäure;
  • 6-Chlor-1,2-dihydro-2-(trifluormethyl)-1-[[4-(trifluormethyl)phenyl]methyl]-3- chinolincarbonsäure;
  • 6-Chlor-1-[(4-chlorphenyl)methyl]-1,2-dihydro-2-(trifluormethyl)-3-chinolincarbonsäure;
  • 6-Chlor-1,2-dihydro-2-(trifluormethyl)-1-[[4-(methoxy)phenyl]methyl]-3-chinolincarbonsäure;
  • 6-Chlor-1-[(4-cyanophenyl)methyl]-1,2-dihydro-2-(trifluormethyl)-3-chinolincarbonsäure;
  • 6-Chlor-1,2-dihydro-1-[(4-nitrophenyl)methyl]-2-(trifluormethyl)-3-chinolincarbonsäure;
  • 6-Chlor-1,2-dihydro-1-ethyl-2-(trifluormethyl)-3-chinolincarbonsäure;
  • 6-Chlor-2-(trifluormethyl)-1,2-dihydro[1.8]napthyridin-3-carbonsäure;
  • 2-Trifluormethyl-2H-naphtho[1.2-b)pyran-3-carbonsäure;
  • 2-Trifluormethyl-3H-naphtho[2.1-b]pyran-3-carbonsäure;
  • 2-Trifluormethyl-2H-naphtho[2.3-b]pyran-3-carbonsäure;
  • 5-(Hydroxymethyl)-8-methyl-2-(trifluormethyl)-2H-pyrano[2.3-c]-3-carbonsäure;
  • 6-Trichfluormethyl)-6h-1,3-dioxolo[4.5-g][1]benzopyran-7-carbonsäure; und
  • 3-(Trifluormethyl)-3H-benzofuro[3.2-f][1]benzopyran-2-carbonsäure.
  • Eine bevorzugte Familie von speziellen Verbindungen von besonderem Interesse innerhalb der Formeln I und I' besteht aus den folgenden Verbindungen:
  • (S)-6-Chlor-2-trifluormethyl-2H-1-benzopyran-3-carbonsäure;
  • (S)-7-Ethyl-2-trifluormethyl-2H-1-benzopyran-3-carbonsäure;
  • (S)-7-Methyl-2-trifluormethyl-2H-1-benzopyran-3-carbonsäure;
  • (S)-2,7-Bis-(trifluormethyl)-2H-1-benzopyran-3-carbonsäure;
  • (S)-7-Brom-2-trifluormethyl-2H-1-benzopyran-3-carbonsäure;
  • (S)-6-Chlor-7-methyl-2-trifluormethyl-2H-1-benzopyran-3-carbonsäure;
  • (S)-8-(1-Methylethyl)-2-trifluormethyl-2H-1-benzopyran-3-carbonsäure;
  • (S)-6-Chlor-7-(1,1-dimethylethyl)-2-trifluormethyl-2H-1-benzopyran-3- Carbonsäure;
  • (S)-6-Chlor-8-(1-methylethyl)-2-trifluormethyl-2H-1-benzopyran-3 carbonsäure;
  • (S)-2-Triffuormethyl-2H-1-benzopyran-3-carbonsäure;
  • (S)-8-Ethoxy-2-trifluormethyl-2H-1-benzopyran-3-carbonsäure;
  • (S)-7-(1,1-Dimethylethyl)-2-trifluormethyl-2H-1-benzopyran-3-carbonsäure;
  • (S)-6-Brom-2-trifluormethyl-2H-1-benzopyran-3-carbonsäure;
  • (S)-8-Chlor-2-trifluormethyl-2H-1-benzopyran-3-carbonsäure;
  • (S)-8-Brom-6-chlor-2-trifluormethyl-2H-1-benzopyran-3-carbonsäure;
  • (S)-6-Trifluormethoxy-2-trifluormethyl-2H-1-benzopyran-3-carbonsäure;
  • (S)-8-Fluor-2-trifluormethyl-2H-1-benzopyran-3-carbonsäure;
  • (S)-5,7-Dichlor-2-trifluormethyl-2H-1-benzopyran-3-carbonsäure;
  • (S)-7,8-Dichlor-2-trifluormethyl-2H-1-benzopyran-3-carbonsäure;
  • (S)-7-Isopropyloxy-2-trifluormethyl-2H-1-benzopyran-3-carbonsäure;
  • (S)-8-Phenyl-2-trifluormethyl-2H-1-benzopyran-3-carbonsäure;
  • (S)-7,8-Dimethyl-2-trifluormethyl-2H-1-benzopyran-3-carbonsäure;
  • (S)-6,8-Bis(1,1-dimethylethyl)-2-trifluormethyl-2H-1-benzopyran-3-carbonsäure;
  • (S)-7-Chlor-2-trifluormethyl-2H-1-benzopyran-3-carbonsäure;
  • (S)-7-(1-Methylethyl)-2-trifluormethyl-2H-1-benzopyran-3-carbonsäure;
  • (S)-7-Phenyl-2-trifluormethyl-2H-1-benzopyran-3-carbonsäure;
  • (S)-6-Chlor-7-ethyl-2-trifluormethyl-2H-1-benzopyran-3-carbonsäure;
  • (S)-8-Ethyl-2-trifluormethyl-2H-1-benzopyran-3-carbonsäure;
  • (S)-6-Chlor-8-ethyl-2-trifluormethyl-2H-1-benzopyran-3-carbonsäure;
  • (S)-6-Chlor-7-phenyl-2-trifluormethyl-2H-1-benzopyran-3-carbonsäure;
  • (S)-6,7-Dichlor-2-trifluormethyl-2H-1-benzopyran-3-carbonsäure;
  • (S)-6,8-Dichlor-2-trifluormethyl-2H-1-benzopyran-3-carbonsäure;
  • (S)-6,8-Dibrom-2-trifluormethyl-2H-1-benzopyran-3-carbonsäure;
  • (S)-6,8-Dimethoxy-2-trifluormethyl-2H-1-benzopyran-3-carbonsäure;
  • (S)-6-Nitro-2-trifluormethyl-2H-1-benzopyran-3-carbonsäure;
  • (S)-6-Amino-2-trifluormethyl-2H-1-benzopyran-3-carbonsäure;
  • (S)-Ethyl-6-amino-2-trifluormethyl-2H-1-benzopyran-3-carboxylat;
  • (S)-6-Chlor-8-methyl-2-trifluormethyl-2H-1-benzoparan-3-carbonsäure;
  • (S)-8-Chlor-6-methyl-2-trifluormethyl-2H-1-benzopyran-3-carbonsäure;
  • (S)-8-Chlor-6-methoxy-2-trifluormethyl-2H-1-benzopyran-carbonsäure;
  • (S)-6,8-Difluor-2-trifluormethyl-2H-1-benzopyran-3-carbonsäure;
  • (S)-6-Brom-8-chlor-2-trifluormethyl-2H-1-benzopyran-3-carbonsäure;
  • (S)-8-Brom-6-fluor-2-trifluormethyl-2H-1-benzopyran-3-carbonsäure;
  • (S)-8-Brom-6-methyl-2-trifluormethyl-2H-1-benzopyran-3-carbonsäure;
  • (S)-8-Brom-5-fluor-2-trifluormethyl-2H-1-benzopyran-3-carbonsäure;
  • (S)-6-Chlor-8-fluor-2-trifluormethyl-2H-1-benzopyran-3-carbonsäure;
  • 6-Brom-8-methoxy-2-trifluormethyl-2H-1-benzopyran-3-carbonsäure;
  • (S)-7-(N,N-Diethylamino)-2-trifluormethyl-2H-1-benzopyran-3-carbonsäure;
  • (S)-6-[[(Phenylmethyl)amino]sulfonyl]-2-trifluormethyl-2H-1-benzopyran-3- carbonsäure;
  • (S)-6-[(Dimethylamino)sulfonyl]-2-trifluormethyl-2H-1-benzopyran-3-carbonsäure;
  • (S)-6-Aminosulfonyl-2-trifluormethyl-2H-1-benzopyran-3-carbonsäure;
  • (S)-6-(Methylamino)sulfonyl-2-trifluormethyl-2H-1-benzopyran-3-carbonsäure;
  • (S)-6-[(4-Morpholino)sulfonyl]-2-trifluormethyl-2H-1-benzopyran-3-carbonsäure;
  • (S)-6-[(1,1-Dimethylethyl)aminosulfonyl]-2-trifluormethyl-2H-1-benzopyran-3- carbonsäure;
  • (S)-6-[(2-Methylpropyl)aminosulfonyl]-2-trifluormethyl-2H-1-benzopyran-3- carbonsäure;
  • (S)-6-Methylsulfonyl-2-trifluormethyl-2H-1-benzopyran-3-carbonsäure;
  • (S)-8-Chlor-6-[[(phenylmethyl)amino]sulfonyl]-2-trifluormefhyl-2H-1-benzopyran- 3-carbonsäure;
  • (S)-6-N,N-Diethylaminosulfonyl-2-trifluormethyl-2H-1-benzopyran-3-carbonsäure;
  • (S)-6-Phenylacetyl-2-trifluormethyl-2H-1-benzopyran-3-carbonsäure;
  • (S)-6-(2,2-Dimethylpropylcarbonyl)-2-trifluormethyl-2H-1-benzopyran-3- carbonsäure;
  • (S)-6,8-Dichlor-7-methoxy-2-trifluormethyl-2H-1-benzopyan-3-carbonsäure;
  • (S)-6-Chlor-2-trifluormethyl-2H-1-benzothiopyran-3-carbonsäure;
  • (S)-6-[[(2-Furanylmethyl)amino]sulfonyl]-2-(trifluormethyl)-2H-1-benzopyran-3- carbonsäure;
  • (S)-6-[(Phenylmethyl)sufonyl]-2-(trifluormethyl)-2H-1-benzopyran-3-carbonsäure;
  • (S)-6-[[(Phenylethyl)amino]sulfonyl]-2-(trifluormethyl)-2H-1-benzopyran-3- carbonsäure;
  • (S)-6-Iod-2-trifluormethyl-2H-1-benzopyran-3-carbonsäure;
  • (S)-6-Chlor-8-iod-2-(trifluormethyl)-2H-1-benzopyran-3-carbonsäure;
  • (S)-8-Brom-6-chlor-2-trifluormethyl-2H-1-benzopyran-3-carbonsäure;
  • (S)-6-Formyl-2-(trifluormethyl)-2H-1-benzopyran-3-carbonsäure;
  • (S)-6-Chlor-8-formyl-2-(trifluormethyl)-2H-1-benzopyran-3-carbonsäure;
  • (S)-6-Brom-7-(1,1-dimethylethyl)-2-(trifluormethyl)-2H-1-benzopyran-3- carbonsäure;
  • (S)-5,6-Dichlor-2-(trifluormethyl)-2H-1-benzopyran-3-carbonsäure;
  • (S)-6-Cyano-2-(trifluormethyl)-2H-1-benzopyran-3-carbonsäure;
  • (S)-6-Hydroxymethyl-2-(trifluormethyl)-2H-1-benzopyran-3-carbonsäure;
  • (S)-6-(Difluormethyl)-2-(trifluormethyl)-2H-1-benzopyran-3-carbonsäure;
  • (S)-2,6-Bis(trifluormethyl)-2H-1-benzopyran-3-carbonsäure;
  • (S)-5,6,7-Trichlor-2-(trifluromethyl)-2H-1-benzopyran-3-carbonsäure;
  • (S)-6,7,8-Trichlor-2-(trifluormethyl)-2H-1-benzopyran-3-carbonsäure;
  • (S)-6-(Methylthio)-2-(trifluormethyl)-2H-1-benzopyran-3-carbonsäure;
  • (S)-6-(Methylsulfinyl)-2-(trifluormethyl)-2H-1-benzopyran-3-carbonsäure;
  • (S)-5,8-Dichfor-2-(trifluormethyl)-2H-1-benzopyran-3-carbonsäure;
  • (S)-6-(Pentafluorethyl)-2-(trifluormethyl)-2H-1-benzopyran-3-carbonsäure;
  • (S)-6-(1,1-Dimethylethyl)-2-(Trifluormethyl)-2H-1-benzopyran-3-carbonsäure;
  • (S)-2-(Trifluormethyl)-6-[(trifluormethyl)thio]-2H-1-benzopyran-3-carbonsäure;
  • (S)-6,8-Dichlor-7-methyl-2-(trifluormethyl)-2H-1-benzopyran-3-carbonsäure;
  • (S)-6-Chlor-2,7-bis(trifluormethyl)-2H-1-benzopyran-3-carbonsäure;
  • (S)-5-Methoxy-2-(trifluormethyl)-2H-1-benzopyran-3-carbonsäure;
  • (S)-6-Benzoyl-2-(trifluormethyl)-2H-1-benzopyran-3-carbonsäure;
  • (S)-6-(4-Chlorbenzoyl)-2-(trifluormethyl)-2H-1-benzopyran-3-carbonsäure;
  • (S)-6-(4-Hydroxybenzoyl)-2-(trifluormethyl)-2H-1-benzopyran-3-carbonsäure;
  • (S)-6-Phenoxy-2-(trifluormethyl)-2H-1-benzopyran-3-carbonsäure;
  • (S)-8-Chlor-6-(4-chlorphenoxy)-2-trifluormethyl)-2H-1-benzopyran-3-carbonsäure;
  • (S)-2-(Trifluormethyl)-6-[4-(trifluormethyl)phenoxy]-2H-1-benzopyran-3- carbonsäure;
  • (S)-6-(4-Methoxyphenoxy)-2-(trifluormethyl)-2H-1-benzopyran-3-carbonsäure;
  • (S)-6-(3-Chlor-4-methoxyphenoxy)-2-(trifluormethyl)-2H-1-benzopyran-3- carbonsäure;
  • (S)-6-(4-Chlorphenoxy)-2-(trifluormethyl)-2H-1-benzopyran-3-carbonsäure;
  • (S)-8-Chlor-2-(trifluormethyl)-6-(4-(trifluormethyl)phenoxy]-2H-1-benzopyran-3- carbonsäure;
  • (S)-6-Chlor-8-cyano-2-(trifluormethyl)-2H-1-benzopyran-3-carbonsäure;
  • (S)-6-Chlor-8-[(hydroxyimino)methyl]-2-(trifluormethyl)-2H-1-benzopyran-3- carbonsäure;
  • (S)-6-Chlor-8-(hydroxymethyl)-2-(trifluormethyl)-2H-1-benzopyran-3-carbonsäure;
  • (S)-8-(1H-Benzimidazol-2-yl)-6-chlor-2-(trifluormethyl)-2H-1-benzopyran-3- carbonsäure;
  • (S)-7-(1,1-Dimethylethyl)-2-(pentafluorethyl)-2H-1-benzopyran-3-carbonsäure;
  • (S)-6-Chlor-8-(methoxymethyl)-2-(trifluormethyl)-2H-1-benzopyran-3- carbonsäure;
  • (S)-6-Chlor-8-(benzyloxymethyl)-2-(trifluormethyl)-2H-1-benzopyran-3- carbonsäure;
  • (S)-6-Chlor-8-ethenyl-2-(trifluormethyl)-2H-1-benzopyran-3-carbonsäure;
  • (S)-6-Chlor-8-ethinyl-2-(trifluormethyl)-2H-1-benzopyran-3-carbonsäure;
  • (S)-6-Chlor-8-(2-thienyl)-2-(trifluormethyl)-2H-1-benzopyran-3-carbonsäure;
  • (S)-6-Chlor-8-(2-furanyl)-2-(trifluormethyl)-2H-1-benzopyran-3-carbonsäure;
  • (S)-6-Chlor-8-(5-chlor-1-pentinyl)-2-(trifluormethyl)-2H-1-benzopyran-3- carbonsäure;
  • (S)-6-Chlor-8-(1-pentinyl)-2-(trifluormethyl)-2H-1-benzopyran-3-carbonsäure;
  • (S)-6-Chlor-8-(phenylethinyl)-2-(trifluormethyl)-2H-1-benzopyran-3-carbonsäure;
  • (S)-6-Chlor-8-(3,3-dimethyl-1-butinyl)-2-(trifluormethyl)-2H-1-benzopyran-3- carbonsäure;
  • (S)-6-Chlor-8-[(4-chlorphenyl)ethinyl]-2-(trifluormethyl)-2H-1-benzopyran-3- carbonsäure;
  • (S)-6-Chlor-8-[(4-methoxyphenyl)ethinyl]-2-(trifluormethyl)-2H-1-benzopyran-3- carbonsäure;
  • (S)-6-(Phenylethinyl)-2-(trifluormethyl)-2H-1-benzopyran-3-carbonsäure;
  • (S)-6-Chlor-8-(4-chlorphenyl)-2-(trifluormethyl)-2H-1-benzopyran-3-carbonsäure;
  • (S)-6-Chlor-8-(3-methoxyphenyl)-2-(trifluormethyl)-2H-1-benzopyran-3- carbonsäure;
  • (S)-6-Chlor-8-[(4-methylthio)phenyl]-2-(trifluormethyl)-2H-1-benzopyran-3- carbonsäure;
  • (S)-6-Chlor-8-[(4-methylsulfonyl)phenyl]-2-(trifluormethyl)-2H-1-benzopyran-3- carbonsäure;
  • (S)-6-Chlor-8-phenyl-2-(trifluormethyl)-2H-1-benzopyran-3-carbonsäure;
  • (S)-6-Brom-8-fluor-2-(trifluormethyl)-2H-1-benzopyran-3-carbonsäure;
  • (S)-6-(4-Fluorphenyl)-2-(trifluormethyl)-2H-1-benzopyran-3-carbonsäure;
  • (S)-6-Phenyl-2-(trifluormethyl)-2H-1-benzopyran-3-carbonsäure;
  • (S)-8-Chlor-6-fluor-2-(trifluormethyl)-2H-1-benzopyran-3-carbonsäure;
  • (S)-6,8-Diiod-2-(trifluormethyl)-2H-1-benzopyran-3-carbonsäure;
  • (S)-6-(5-Chlor-2-thienyl)-2-(trifluormethyl)-2H-1-benzopyran-3-carbonsäure;
  • (S)-6-(2-Thienyl)-2-(trifluormethyl)-2H-1-benzopyran-3-carbonsäure;
  • (S)-6-(4-Chlorphenyl)-2-(trifluormethyl)-2H-1-benzopyran-3-carbonsäure;
  • (S)-6-(4-Bromphenyl)-2-(trifluormethyl)-2H-1-benzopyran-3-carbonsäure;
  • (S)-6-(Ethinyl-2-(trifluormethyl)-2H-1-benzopyran-3-carbonsäure;
  • (S)-6-Methyl-2-(trifluormethyl)-2H-1 -benzopyran-3-carbonsäure;
  • (S)-6-Chlor-8-(4-methoxyphenyl)-2-trifluormethyl-2H-1-benzopyran-3- carbonsäure;
  • (S)-6-Chlor-2-(trifluormethyl)-4-ethenyl-2H-1-benzopyran-3-carbonsäure;
  • (S)-6-Chlor-2-(trifluormethyl)-4-phenyl-2H-1-benzopyran-3-carbonsäure;
  • (S)-6-Chlor-4-(2-thienyl)-2-(trifluormethyl)-2H-1-benzopyran-3-carbonsäure;
  • (S)-6-(2,2,2-Trifluor-1-hydroxyethyl)-2-(trifluormethyl)-2H-1-benzopyran-3- carbonsäure;
  • (S)-6-Methyl-2-(trifluormethyl)-2H-1-benzothiopyran-3-carbonsäure;
  • (S)-6,8-Dimethyl-2-(trifluormethyl)-2H-1-benzothiopyran-3-carbonsäure;
  • (S)-6-(1,1-Dimethylethyl)-2-(trifluormethyl)-2H-1-benzothiopyran-3-carbonsäure;
  • (S)-7-Methyl-2-(trifluormethyl)-2H-1-benzothiopyran-3-carbonsäure;
  • (S)-6,7-Dimethyl-2-(trifluormethyl)-2H-1-benzothiopyran-3-carbonsäure;
  • (S)-8-Methyl-2-(trifluormethyl)-2H-1-benzothiopyran-3-carbonsäure;
  • (S)-2-(Trifluormethyl)-2H-1-benzothiopyran-3-carbonsäure;
  • (S)-6-Chlor-7-methyl-2-(trifluormethyl)-2H-1-benzothiopyran-3-carbonsäure;
  • (S)-7-Chlor-2-(trifluormethyl)-2H-1-benzothiopyran-3-carbonsäure;
  • (S)-6,7-Dichlor-2-(trifluormethyl)-2H-1-benzothiopyran-3-carbonsäure;
  • (S)-2-(Trifluormethyl)-6-[(trifluormethyl)thio]-2H-1-benzopyran-3-carbonsäure;
  • (S)-6,8-Dichlor-2-trifluormethyl-2H-1-benzothiopyran-3-carbonsäure;
  • (S)-6-Chlor-1,2-dihydro-2-(trifluormethyl)-3-chinolincarbonsäure;
  • (S)-6,8-Dichlor-1,2-dihydro-2-(trifluormethyl)-3-chinolincarbonsäure;
  • (S)-6,7-Difluor-1,2-dihydro-2-(trifluormethyl)-3-chinolincarbonsäure;
  • (S)-6-Iod-1,2-dihydro-2-(trifluormethyl)-3-chinolincarbonsäure;
  • (S)-6-Brom-1,2-dihydro-2-(trifluormethyl)-3-chinolincarbonsäure;
  • (S)-1,2-Dihydro-6-(trifluormethoxy)-2-(trifluormethyl)-3-chinolincarbonsäure;
  • (S)-6-(Trifluormethyl)-1,2-dihydro-2-(trifluormethyl)-3-chinolincarbonsäure;
  • (S)-6-Cyano-1,2-dihydro-2-(trifluormethyl)-3-chinolincarbonsäure;
  • (S)-6-Chlor-1,2-dihydro-1-methyl-2-(trifluormethyl)-3-chinolincarbonsäure;
  • (S)-6-Chlor-1,2-dihydro-2-(trifluormethyl)-1-[[4-(trifluormethyl)phenyl]methyl]-3- chinolinearbonsäure;
  • (S)-6-Chlor-1-[(4-chlorphenyl)methyl]-1,2-dihydro-2-(trifluormethyl)-3-chinolincarbonsäure;
  • (S)-6-Chlor-1,2-dihydro-2-(trifluormethyl)-1-[[4-(methoxy)phenyl]methyl]-3- chinolincarbonsäure;
  • (S)-6-Chlor-1-[(4-cyanophenyl)methyl]-1,2-dihydro-2-(trifluormethyl)-3-chinolincarbonsäure;
  • (S)-6-Chlor-1,2-dihydro-1-[(4-nitrophenyl)methyl]-2-(trifluormethyl)-3-chinolincarbonsäure;
  • (S)-6-Chlor-1,2-dihydro-1-ethyl-2-(trifluormethyl)-3-chinolincarbonsäure;
  • (S)-6-Chlor-2-(trifluormethyl)-1,2-dihydro[1.8]napthyridin-3-carbonsäure;
  • (S)-2-Trifluormethyl-2H-naphtho[1.2-b]pyran-3-carbonsäure;
  • (S)-2-Trifluormethyl-3H-naphtho[2.1-b]pyran-3-carbonsäure
  • (S)-2-Trifluormethyl-2H-naphtho[2.3-b]pyran-3-carbonsäure;
  • (S)-5-(Hydroxymethyl)-8-methyl-2-(trifluormethyl)-2H-pyrano[2.3-c]-3- carbonsäure;
  • Der Begriff "Hydrido" bezeichnet ein einzelnes Wasserstoffatom (H). Dieser Hydrido-Rest kann beispielsweise an ein Sauerstoffatom angebracht sein, um einen Hydroxy-Rest zu erzeugen, oder es können zwei Hydrido-Reste an einem Kohlenstoffatom unter Erzeugung eines Methylen(-CH&sub2;-)-Restes angebracht sein. Bei Verwendung des Begriffes "Alkyl" entweder allein oder zusammen mit anderen Begriffen, wie beispielsweise "Halogenalkyl" und "Alkylsulfonyl", umfasst dieser lineare oder verzweigte Reste mit 1 bis 20 Kohlenstoffatomen oder vorzugsweise 1 bis 12 Kohlenstoffatomen. Mehr bevorzugt sind Alkyl-Reste "niedere Alkyl"-Reste mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen. Beispiele für derartige Reste schließen ein: Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n- Butyl, Isobutyl, sec-Butyl, tert Butyl, Pentyl, Isoamyl, Hexyl und dergleichen. Am meisten bevorzugt sind niedere Alkyl-Reste mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen. Der Begriff "Alkenyl" umfasst lineare oder verzweigte Reste mit mindestens einer Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindung von 2 bis 20 Kohlenstoffatomen oder vorzugsweise 2 bis 12 Kohlenstoffatomen. Mehr bevorzugt haben "niedere Alkenyl"-Reste 2 bis 6 Kohlenstoffatome. Beispiele für Alkenyl-Reste schließen ein: Ethenyl, Propenyl, Allyl, Propenyl, Butenyl und 4-Methylbutenyl. Der Begriff "Alkinyl" bezeichnet lineare oder verzweigte Reste mit 2 bis 20 Kohlenstoffatomen oder vorzugsweise 2 bis 12 Kohlenstoffatome. Mehr bevorzugt sind Alkinyl-Reste "niedere Alkinyl"-Reste mit 2 bis 10 Kohlenstoffatomen. Am meisten bevorzugt haben niedere Alkinyl-Reste 2 bis 6 Kohlenstoffatome. Beispiele für derartige Reste schließen Propargyl, Butinyl und dergleichen ein. Die Begriffe "Alkenyl" und "niederes Alkenyl" umfassen Reste mit "cis"- und "trans"- Orientierungen oder alternativ "E"- und "Z"-Orientierungen. Der Begriff "Halogen" bedeutet Halogene, wie beispielsweise Fluor-, Chlor-, Brom- oder Iodatome. Der Begriff "Halogenalkyl" umfasst Reste, bei denen ein oder mehrere der Alkylkohlenstoffatome substituiert sind mit Halogen entsprechend der vorstehenden Festlegung. Besonders einbezogen sind Monohalogenalkyl-, Dihalogenalkyl- und Polyhalogenalkyl-Reste. Ein Monohalogenalkyl-Rest kann beispielsweise innerhalb des Restes entweder Iod-, Brom-, Chlor- oder Fluoratome aufweisen. Dihalogen- und Polyhalogen-Reste können zwei oder mehr gleiche Halogenatome oder eine Kombination von unterschiedlichen Halogen-Resten aufweisen. "Niederes Halogenalkyl" umfasst Reste mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen. Beispiele für Halogenalkyl-Reste schließen ein: Fluormethyl, Difluormethyl, Trifluormethyl, Chlormethyl, Dichlormethyl, Trichlormethyl, Pentafluorethyl, Heptafluorpropyl, Difluorchlormethyl, Dichlorfluormethyl, Difluorethyl, Difluorpropyl, Dichlorethyl und Dichlorpropyl. "Perfluoralkyl" bedeutet Alkyl-Reste, bei denen alle Wasserstoffatome durch Fluoratome ersetzt sind. Beispiele schließen Trifluormethyl und Pentafluorethyl ein. Der Begriff "Hydroxyalkyl" umfasst lineare oder verzweigte Alkyl-Reste, die ein bis etwa 10 Kohlenstoffatome aufweisen, von denen jedes beliebige mit einem oder mehreren Hydroxyl-Resten substituiert sein kann. Mehr bevorzugte Hydroxyalkyl-Reste sind "niedere Hydroxyalkyl"-Reste mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und einem oder mehreren Hydroxyl-Resten. Beispiele für derartige Reste schließen Hydroxymethyl, Hydroxyethyl, Hydroxypropyl, Hydroxybutyl und Hydroxyhexyl ein. Der Begriff "Cyanoalkyl" umfasst lineare oder verzweigte Alkyl-Reste mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, von denen jedes beliebige mit einem Cyano-Rest substituiert sein kann. Mehr bevorzugt sind die Cyanoalkyl-Reste "niedere Cyanoalkyl"-Reste mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und einem Cyano-Rest. Beispiele für derartige Reste schließen Cyanomethyl ein. Die Begriffe "Alkoxy" umfassen lineare oder verzweigte, Sauerstoff-enthaltende Reste, die jedes Alkylanteile mit einem bis 10 Kohlenstoffatome aufweisen. Mehr bevorzugt sind Alkoxy-Reste "niederer Alkoxy"-Reste, die 1 bis 6 Kohlenstoffatome haben. Beispiele für derartige Reste schließen Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Butoxy und tert-Butoxy ein. Die "Alkoxy"-Reste können weiter mit einem oder mehreren Halogenatomen substituiert sein, wie beispielsweise Fluor, Chlor oder Brom, um "Halogenalkoxy"-Reste zu schaffen. Beispiele für derartige Reste schließen Fluormethoxy, Chlormethoxy, Trifluormethoxy, Trifluorethoxy, Fluorethoxy und Fluorpropoxy ein. Der Begriff "Aryl" bedeutet allein oder in Kombination ein carbocyclisches aromatisches System, das einen oder zwei Ringe enthält, wobei derartige Ringe miteinander in einer verketteten Form verbunden sein können oder kondensiert sein können. Der Begriff "Aryl" umfasst aromatische Reste, wie beispielsweise Phenyl, Naphthyl, Tetrahydronaphthyl, Indan und Biphenyl. Die genannte "Aryl"-Gruppe kann 1 bis 3 Substituenten aufweisen, wie beispielsweise niederes Alkyl, Hydroxy, Halogen, Halogenalkyl, Nitro, Cyano, Alkoxy und niederes Alkylamino. Der Begriff "Heterocyclyl" umfasst gesättigte, teilweise gesättigte und ungesättigte, Heteroatome enthaltende ringförmige Reste, wobei die Heteroatome ausgewählt sein können aus Stickstoff, Schwefel und Sauerstoff. Beispiele für gesättigte heterocyclische Reste schließen ein: eine gesättigte 3- bis 6-gliedrige heteromonocyclische Gruppe, die 1 bis 4 Stickstoffatome enthält (z. B. Pyrrolidinyl, Imidazolidinyl, Piperidino, Piperazinyl); eine gesättigte 3- bis 6-gliedrige heteromonocyclische Gruppe, die 1 bis 2 Sauerstoffatome und 1 bis 3 Stickstoffatome enthält (z. B. Morpholinyl); eine gesättigte 3- bis 6-gliedrige heteromonocyclische Gruppe, die 1 bis 2 Schwefelatome und 1 bis 3 Stickstoffatome enthält (z. B. Thiazolidinyl). Beispiele für teilweise gesättigte Heterocyclyl-Reste schließen Dihydrothiophen, Dihydropyran, Dihydrofuran und Dihydrothiazol ein. Beispiele für ungesättigte heterocyclische Reste, die auch bezeichnet werden als "Heteroaryl"-Reste, schließen eine ungesättigte 5- bis 6-gliedrige Heteromonocyclyl-Gruppe ein, dis 1 bis 4 Stickstoffatome enthält, z. B. Pyrrolyl, Pyrrolinyl, Imidazolyl, Pyrazolyl, 2- Pyridyl, 3-Pyridyl, 4-Pyridyl, Pyrimidyl, Pyrazinyl, Pyridazinyl, Triazolyl (z. B. 4H- 1,2,4-Triazolyl, 1H-1,2,3-Triazolyl, 2H-1,2,3-Triazolyl); eine ungesättigte, kondensierte heterocyclische Gruppe, die 1 bis 5 Stickstoffatome enthält, z. B. Indolyl, Isoindolyl, Indolizinyl, Benzimidazolyl, Chinolyl, Isochinolyl, Indazolyl, Benzotriazolyl, Tetrazolopyridazinyl (z. B. Tetrazolo-[1,5-b]pyridazinyl); eine ungesättigte 3- bis 6-gliedrige heteromonocyclische Gruppe, die ein Sauerstoffatom enthält, 3 z. B. Pyranyl, 2-Furyl, 3-Furyl, usw.; eine ungesättigte 5- bis 6-gliedrige heteromonocyclische Gruppe, die ein Schwefelatom enthält, z. B. 2-Thienyl, 3- Thienyl, usw.; eine ungesättigte 5- bis 6-gliedrige heteromonocyclische Gruppe, die 1 bis 2 Sauerstoffatome und 1 bis 3 Stickstoffatome enthält, z. B. Oxazolyl, Isoxazolyl, Oxadiazolyl (z. B. 1,2,4-Oxadiazolyl, 1,3,4-Oxadiazolyl, 1,2,5- Oxadiazolyl); eine ungesättigte, kondensierte heterocyclische Gruppe, die 1 bis 2 Sauerstoffatome und 1 bis 3 Stickstoffatome enthält, (z. B. Benzoxazolyl, Benzoxadiazolyl); eine ungesättigte 5- bis 6-gliedrige heteromonocyclische Gruppe, die 1 bis 2 Schwefelatome und 1 bis 3 Stickstoffatome enthält, z. B. Thiazolyl, Thiadiazolyl (z. B. 1,2,4-Thiadiazolyl, 1,3,4-Thiadiazolyl, 1,2,5- Thiadiazolyl); eine ungesättigte, kondensierte heterocyclische Gruppe, die 1 bis 2 Schwefelatome und 1 bis 3 Stickstoffatome enthält (z. B. Benzothiazolyl, Benzothiadiazolyl) und dergleichen. Der Begriff umfasst außerdem Reste, bei denen heterocyclische Reste mit Aryl-Resten kondensiert sind. Beispiele für derartige kondensierte bicyclische Reste schließen Benzofuran, Benzothiophen und dergleichen ein. Die genannte "Heterocyclyl"-Gruppe kann 1 bis 3 Substituenten haben, wie beispielsweise niederes Alkyl, Hydroxy, Oxo, Amino und niederes Alkylamino. Bevorzugte heterocyclische Reste schließen 5- bis 10- gliedrige, kondensierte oder nichtkondensierte Reste ein. Mehr bevorzugte Beispiele von Heteroaryl-Resten schließen ein: Benzofuryl, 2,3-Dihydrobenzofuryl, Benzothienyl, Indolyl, Dihydroindolyl, Chromanyl, Benzopyran, Thiochromanyl, Benzothiopyran, Benzodioxolyl, Benzodioxanyl, Pyridyl, Thienyl, Thiazolyl, Oxazolyl, Furyl und Pyrazinyl. Der Begriff "Sulfonyl" bezeichnet, sowohl in Verwendung allein oder verknüpft mit anderen Begriffen, wie beispielsweise Alkylsulfonyl, jeweils zweiwertige Reste -SO&sub2;-. "Alkylsulfonyl" umfasst Alkyl- Reste, die sich an einem Sulfonyl-Rest befinden, wobei der Begriff Alkyl wie vorstehend festgelegt ist. Mehr bevorzugt sind Alkylsulfonyl-Reste "niedere Alkylsulfonyl"-Reste mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen. Beispiele für derartige niedere Alkylsulfonyl-Reste schließen Methylsulfonyl, Ethylsulfonyl und Propyl¬ sulfonyl ein. "Halogenalkylsulfonyl" umfasst Halogenalkyl-Reste, die sich an einem Sulfonyl-Rest befinden, wobei der Begriff Halogenalkyl wie vorstehend festgelegt ist. Mehr bevorzugt sind Halogenalkylsulfonyl-Reste "niedere Halogenalkylsulfonyl"-Reste mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen. Beispiele für derartige niedere Halogenalkylsulfonyl-Reste schließen Trifluormethylsulfonyl ein. Der Begriff "Arylalkylsulfonyl" umfasst Aryl-Reste entsprechend der vorstehenden Festlegung die sich an einem Alkylsulfonyl-Rest befinden. Beispiele für derartige Reste schließen Benzylsulfonyl und Phenylethylsulfonyl ein. Die Begriffe "Sulfamyl", "Aminosulfonyl" und "Sulfonamidyl" bezeichnen, bei Verwendung allein oder in Verbindung mit Begriffen, wie beispielsweise "N-Alkylaminosulfonyl", "N-Arylaminosulfonyl", "N,N-Dialkylaminosulfonyl" und "N-Alkyl-N-arylaminosulfonyl" einen Sulfonyl-Rest, der mit einem Amin-Rest unter Erzeugung eines Sulfonamids (-SO&sub2;NH&sub2;) substituiert ist. In dem Begriff "Alkylaminosulfonyl" sind "N-Alkylaminosulfonyl" und "N,N-Dialkylaminosulfonyl" einbezogen, wobei die Sulfamyl-Reste jeweils mit einem Alkyl-Rest oder zwei Alkyl-Resten substituiert sind. Mehr bevorzugte Alkylaminosulfonyl-Reste sind "niedere Alkylaminosulfonyl"-Reste mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen. Beispiele für derartige niedere Alkylaminosulfonyl-Reste schließen N-Methylaminosulfonyl ein, N-Ethylaminosulfonyl und N-Methyl-N-ethylaminosulfonyl. Die Begriffe "N-Arylaminosulfonyl" und "N-Alkyl-N-arylaminosulfonyl" bezeichnen Sulfamyl-Reste, die jeweils mit einem Aryl-Rest oder einem Alkyl- und einem Aryl-Rest substituiert sind. Mehr bevorzugt sind N-Alkyl-N-arylaminosulfonyl-Reste "niedere N-Alkyl-N-arylsulfonyl"-Reste, die Alkyl-Reste mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen aufweisen. Beispiele für derartige niedere N-Alkyl-N-arylaminosulfonyl-Reste schließen N-Methyl-N- phenylaminosulfonyl ein und N-Ethyl-N-phenylaminosulfonyl. Beispiele für N- Arylaminosulfonyl-Reste schließen N-Phenylaminosulfonyl ein. Der Begriff "Arylalkylaminosulfonyl" umfasst Aralkyl-Reste entsprechend der vorstehenden Beschreibung, die sich an einem Aminosulfonyl-Rest befinden. Der Begriff "Heterocyclylaminosulfonyl" umfasst Heterocyclyl-Reste entsprechend der vorstehenden Beschreibung, die sich an einem Aminosulfonyl-Rest befinden. Die Begriffe "Carboxy" oder "Carboxyl" bei Verwendung allein oder mit anderen Begriffen, wie beispielsweise "Carboxyalkyl", bezeichnet -CO&sub2;H. Der Begriff "Carboxyalkyl" umfasst Reste mit einem Carboxy-Rest entsprechend der vorstehenden Festlegung, die sich an einem Alkyl-Rest befinden. Der Begriff "Carbonyl" bezeichnet bei Verwendung allein oder mit anderen Begriffen, wie beispielsweise "Alkylcarbonyl", -(C=O)-. Der Begriff "Acyl" bezeichnet einen Rest, der nach Entfernung des Hydroxyls von einer organischen Säure verbleibt. Beispiele für derartige Acyl-Reste schließen Alkanoyl- und Aroyl-Reste ein. Beispiele für derartige niedere Alkanoyl-Reste schließen Formyl, Acetyl, Propionyl, Butyryl, Isobutyryl, Valeryl, Isovaleryl, Pivaloyl, Hexanoyl, Trifluoracetyl ein. Der Begriff "Aroyl" umfasst Aryl-Reste mit einem Carbonyl-Rest entsprechend der vorstehenden Festlegung. Beispiele für Aroyl schließen Benzoyl, Naphthoyl und dergleichen ein wobei das Aryl in dem Aroyl zusätzlich substituiert sein kann. Der Begriff "Alkylcarbonyl" umfasst Reste, die einen Carbonyl-Rest aufweisen, der mit einem Alkyl-Rest substituiert ist. Mehr bevorzugt sind die Alkylcarbonyl-Reste "niedere Alkylcarbonyl"-Reste mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Beispiele für derartige Reste schließen Methylcarbonyl und Ethlycarbonyl ein. Der Begriff "Halogenalkylcarbonyl" umfasst Reste, die einen Carbonyl-Rest aufweisen, der mit einem Halogenalkyl-Rest substituiert ist. Mehr bevorzugt sind Halogenalkylcarbonyl-Reste "niedere Halogenalkylcarbonyl"- Reste mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen. Beispiele für derartige Reste schließen Trifluormethylcarbonyl ein. Der Begriff "Arylcarbonyl" umfasst Reste, die einen Carbonyl-Rest aufweisen, der mit einem Aryl-Rest substituiert ist. Mehr bevorzugt schließen Arylcarbonyl-Reste Phenylcarbonyl ein. Der Begriff "Heteroarylcarbonyl" umfasst Reste, die einen Carbonyl-Rest aufweisen, der substituiert ist mit einem Heteroaryl-Rest. Der Begriff "Arylalkylcarbonyl" umfasst Reste, die einen Carbonyl-Rest aufweisen, der mit einem Arylalkyl-Rest substituiert ist. Mehr bevorzugte Arylcarbonyl-Reste schließen Benzylcarbonyl ein. Der Begriff "Heteroarylalkylcarbonyl" umfasst Reste, die einen Carbonyl-Rest aufweisen, der substituiert ist mit einem Heteroarylalkyl-Rest. Der Begriff "Alkoxycarbonyl" bedeutet einen Rest, der einen Alkoxy-Rest entsprechend der vorstehenden Festlegung enthält, der über ein Sauerstoffatom an einem Carbonyl-Rest angebracht ist. Bevorzugt umfasst "niederes Alkoxycarbonyl" Alkoxy-Reste, die 1 bis 6 Kohlenstoffatome haben. Beispiele für derartige "niedere Alkoxycarbonyl"- Esterreste schließen substituiertes oder unsubstituiertes Methoxycarbonyl ein, Ethoxycarbonyl, Propoxycarbonyl, Butoxycarbonyl und Hexyloxycarbonyl. Der Begriff "Aminocarbonyl" bezeichnet bei alleiniger Verwendung oder mit anderen Begriffen, wie beispielsweise "Aminocarbonylalkyl", "N-Alkylaminocarbonyl", "N- Arylaminocarbonyl", "N,N-Dialkylaminocarbonyl", "N-Alkyl-N-arylaminocarbonyl", "N-Alkyl-N-hydroxyaminocarbonyl" und "N-Alkyl-N-hydroxyaminocarbonylalkyl", eine Amid-Gruppe der Formel -C(=O)NH&sub2;. Die Begriffe "N-Alkylaminocarbonyl" und "N,N-Dialkylaminocarbonyl" bezeichnen Aminocarbonyl-Reste, die mit einem bzw. 2 Alkyl-Resten substituiert sind. Mehr bevorzugt sind "niederes Alkylaminocarbonyl", bei denen niedere Alkyl-Reste entsprechend der vorstehenden Beschreibung an einem Aminocarbonyl-Rest angebracht sind. Die Begriffe "N- Arylaminocarbonyl" und "N-Alkyl-N-arylaminocarbonyl" bezeichnen Aminocarbonyl-Reste, die jeweils mit einem Aryl-Rest oder einem Alkyl- und einem Aryl-Rest substituiert sind. Der Begriff "N-Cycloalkylaminocarbonyl" bezeichnet Aminocarbonyl-Reste, die mit mindestens einem Cycloalkyl-Rest substituiert worden sind. Mehr bevorzugt sind "niederes Cycloalkylaminocarbonyl", die niedere Cycloalkyl-Reste mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen haben und an einem Aminocarbonyl-Rest angebracht sind. Der Begriff "Aminoalkyl" umfasst Alkyl-Reste, die mit Amino-Resten substituiert sind. Der Begriff "Alkylaminoalkyl" umfasst Aminoalkyl-Reste, deren Stickstoffatom mit einem Alkyl-Rest substituiert ist. Der Begriff "Heterocyclylalkyl" umfasst heterocyclisch substituierte Alkyl-Reste. Mehr 5 bevorzugt sind Heterocyclylalkyl-Reste "5- oder 6-gliedrige Heteroarylalkyl"- Reste, die Alkyl-Teile mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen aufweisen, und einen 5- oder 6-gliedrigen Heteroaryl-Rest. Beispiele schließen Reste wie Pyridylmethyl und Thienylmethyl ein. Der Begriff "Aralkyl" umfasst Aryl-substituierte Alkyl-Reste. Bevorzugte Aralkyl-Reste sind "niedere Aralkyl"-Reste, die Aryl-Reste aufweisen, die an den Alkyl-Resten angebracht sind und 1 bis 6 Kohlenstoffatome haben. Beispiele für derartige Reste schließen Benzyl, Diphenylmethyl und Phenylethyl ein. Das Aryl in dem Aralkyl kann zusätzlich substituiert sein mit Halogen, Alkyl, Alkoxy, Halogenalkyl und Halogenalkoxy. Der Begriff "Arylalkenyl" umfasst Aryl- substituierte Alkenyl-Reste. Bevorzugte Arylalkenyl-Reste sind "niedere Arylalkenyl"-Reste, die Aryl-Reste aufweisen, die an den Alkenyl-Resten angebracht sind und die 2 bis 6 Kohlenstoffatome haben. Beispiele für derartige Reste schließen Phenylethenyl ein. Das Aryl in dem Arylalkenyl kann zusätzlich substituiert sein mit Halogen, Alkyl, Alkoxy, Halogenalkyl und Halogenalkoxy. Der Begriff "Arylalkinyl" umfasst Aryl-substituierte Alkinyl-Reste. Bevorzugte Arylalkinyl-Reste sind "niedere Arylalkinyl"-Reste, die Aryl-Reste aufweisen, die an Alkinyl-Resten angebracht sind und 2 bis 6 Kohlenstoffatome haben. Beispiele für derartige Reste schließen Phenylethinyl ein. Das Aryl in dem Aralkyl kann zusätzlich substituiert sein mit Halogen, Alkyl, Alkoxy, Halogenalkyl und Halogenalkoxy. Die Begriffe Benzyl und Phenylmethyl sind untereinander austauschbar. Der Begriff "Alkylthio" umfasst Reste, die einen linearen oder verzweigten Alkyl- Rest mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen enthalten, die an einem zweiwertigen Schwefelatom angebracht sind. Ein Beispiel für "Alkylthio" ist Methylthio, (CH&sub3;-S- ). Der Begriff "Halogenalkylthio" umfasst Reste, die einen Halogenalkyl-Rest mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen enthalten, der angebracht ist an einem zweiwertigen Schwefelatom. Ein Beispiel für "Halogenalkylthio" ist Trifluormethylthio. Der Begriff "Alkylsulfinyl" umfasst Reste, die einen linearen oder verzweigten Alkyl- Rest mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen enthalten, der angebracht ist an ein zweiwertiges Schwefelatom (-S(=O)-). Der Begriff "Arylsulfinyl" umfasst Reste, die einen Aryl-Rest enthalten, der an ein zweiwertiges Schwefelatom angebracht ist (-S(=O)-). Der Begriff "Halogenalkylsulfinyl" umfasst Reste, die einen Halogenalkyl-Rest mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen enthalten, der angebracht ist an einem zweiwertigen S-Atom (-S(=O)). Die Begriffe "N-Alkylamino" und "N,N- Dialkylamino" bezeichnen Amino-Gruppen, die substituiert worden sind mit einem Alkyl-Rest bzw. mit 2 Alkyl-Resten. Mehr bevorzugte Alkylamino-Reste sind "niedere Alkylamino"-Reste mit 1 oder 2 Alkyl-Resten mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, die sich an einem Stickstoffatom befinden. Ein geeignetes "Alkylamino" kann ein Mono- oder Dialkylamino sein, wie beispielsweise N-Methylamino, N- Ethylamino, N,N-Dimethylamino, N,N-Diethylamino oder dergleichen. Der Begriff "Arylamino" bezeichnet Amino-Gruppen, die mit 1 oder 2 Aryl-Resten, wie beispielsweise N-Phenylamino, substituiert worden sind. Die "Arylamino"-Reste können an dem Aryl-Ringteil des Restes weiter substituiert sein. Der Begriff "Heteroarylamino" bezeichnet Amino-Gruppen, die mit 1 oder 2 Heteroaryl- Resten substituiert worden sind, wie beispielsweise N-Thienylamino. Die "Heteroarylamino"-Reste können an dem Heteroaryl-Ringteil des Restes weiter substituiert sein. Der Begriff "Aralkylamino" bezeichnet Amino-Gruppen, die mit 1 oder 2 Aryl-Resten substituiert worden sind, wie beispielsweise N-Benzylamino. Die "Aralkylamino"-Reste können an dem Aryl-Ringteil des Restes weiter substituiert sein. Die Begriffe "N-Alkyl-N-arylamino" und "N-Aralkyl-N-alkylamino" bezeichnen Amino-Gruppen, die mit 1 Aralkyl- und 1 Alkyl-Rest oder 1 Aryl- und 1 Alkyl-Rest an einer Amino-Gruppe substituiert worden sind. Der Begriff "Arylthio" umfasst Aryl-Reste mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen, die sich an einem zweiwertigen Schwefelatom befinden. Ein Beispiel für "Arylthio" ist Phenylthio. Der Begriff "Aralkylthio" umfasst Aralkyl-Reste entsprechend der vorstehenden Beschreibung, die sich an einem zweiwertigen Schwefelatom befinden. Ein Beispiel für "Aralkylthio" ist Benzylthio. Der Begriff "Aralkylsulfonyl" umfasst Aralkyl-Reste entsprechend der vorstehenden Beschreibung, die sich an einem zweiwertigen Sulfonyl-Rest befinden. Der Begriff "Heterocyclylsulfonyl" umfasst Heterocyclyl-Reste entsprechend der vorstehenden Beschreibung, die sich an einem zweiwertigen Sulfonyl-Rest befinden. Der Begriff "Aryloxy" umfasst Aryl- Reste entsprechend der vorstehenden Beschreibung, die sich an einem Sauer¬ stoffatom befinden. Beispiele für derartige Reste schließen Phenoxy ein. Der Begriff "Aralkoxy" umfasst Sauerstoff-enthaltende Aralkyl-Reste, die über ein Sauerstoffatom an anderen Resten angebracht sind. Mehr bevorzugte Aralkoxy- Reste sind "niedere Aralkoxy"-Reste, die Phenyl-Reste aufweisen, die entsprechend der vorstehenden Beschreibung an einem niederen Alkoxy-Rest angebracht sind.
  • Die vorliegende Erfindung umfasst eine pharmazeutische Zusammensetzung, die eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung der Formel I zusammen mit mindestens einem pharmazeutisch zulässigen Träger, einer Adjuvans oder einem Streckmittel aufweist.
  • Die vorliegende Erfindung umfasst ebenfalls ein Verfahren zum Behandeln von Cyclooxygenase-2-bedingten Erkrankungen, wie beispielsweise eine Entzündung, bei einem Patienten, wobei das Verfahren die Behandlung des Patienten umfasste, der eine derartige Erkrankung hat oder für diese anfällig ist, und zwar mit einer therapeutisch wirksamen Menge einer Verbindung der Formel I.
  • Ebenfalls einbezogen in die Familie der Verbindungen der Formel I sind deren Stereoisomere. Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können ein oder mehrere asymmetrische Kohlenstoffatome besitzen und sind damit in der Lage, in Form optischer Isomere sowie in Form racemischer oder nichtracemischer Gemische davon aufzutreten. Dementsprechend können einige der Verbindungen der vorliegenden Erfindung in racemischen Gemischen vorliegen, die ebenfalls in die vorliegende Erfindung einbezogen sind. Die optischen Iso¬ mere können durch Auflösung der racemischen Gemische nach konventionellen Verfahren erhalten werden, wie beispielsweise durch Erzeugung von diastereomeren Salzen durch Behandlung mit einer optisch aktiven Base und anschließender Trennung der Mischung der Diastereomere durch Kristallisation, gefolgt von einem Freisetzen der optisch aktiven Basen aus diesen Salzen. Beispiele für geeignete Basen sind Brucin, Strychnin, Dehydroabietylamin, Chinin, Cinchonidin, Ephedrin, α-Methylbenzylamin, Amphetamin, Desoxyphedrin, Chloramphenicol-Intermediat, 2-Amino-1-butanol und 1-(1-Naphthyl)- ethylamin. Ein anderer Prozess zur Trennung optischer Isomere umfasst die Anwendung einer chiralen Chrormatographiesäule, die optimal derart ausgewählt ist, dass die Trennung der Enantiomere zu einem Maximum erfolgt. Eine andere verfügbare Methode umfasst die Synthese von kovalenten diastereomeren Molekülen. Die synthetisierten Diastereomere können mit konventionellen Mitteln getrennt werden, wie beispielsweise Chromatographie, Destillation, Kristallisation oder Sublimation, und werden danach hydrolysiert, um die enantiomerreine Verbindung zu liefern. Die optisch aktiven Verbindungen der Formel I können in ähnlicher Weise unter Nutzung optischer aktiver Ausgangsmaterialien erhalten werden. Diese Isomere können in Form einer freien Säure, einer freien Base eines Esters oder eines Salzes vorliegen. Zusätzliche Methoden zum Auflösen optischer Isomere, die dem Fachmann auf dem Gebiet bekannt sind, können ebenfalls zur Anwendung gelangen, wie sie beispielsweise von J. Jaques et al. in "Enantiomers, Racemates and Resolutions", John Wiley and Sons, New York (1981) diskutiert wurden.
  • Ebenfalls einbezogen in die Familie der Verbindungen der Formel I und I' sind die Amid-geschützten Säuren davon. So können primere und sekundäre Amine mit den Chromen-3-carbonsäuren der Formel I und I' unter Erzeugung von Amiden umgesetzt werden, die als Arzneimittelvorstufen verwendbar sein können. Bevorzugte Amine sind heterocyclische Amine, einschließlich wahlweise substituierte Aminothiazole, wahlweise substituierte Aminoisoxazole und wahlweise substituierte Aminopyridine; Anilin-Derivate; Sulfonamide; Aminocarbonsäuren; und dergleichen. Zusätzlich können 1-Acyldihydrochinoline Arzneimittelvorstufen für die 1H-Dihydrochinoline darstellen.
  • Ebenfalls einbezogen in die Familie der Verbindungen der Formel I und I' sind deren pharmazeutisch zulässigen Salze. Der Begriff "pharmazeutisch zulässige Salze" umfasst Salze, die üblicherweise zur Erzeugung von Alkalimetallsalzen und zur Erzeugung von Additionssalzen freier Säuren oder freier Basen verwendet werden. Die Beschaffenheit des Salzes ist unter der Voraussetzung nicht entscheidend, dass es pharmazeutisch zulässig ist. Geeignete pharmazeutisch zulässige Säure-Additionssalze von Verbindungen der Formel I können aus einer anorganischen Säure oder einer organischen Säure hergestellt werden. Beispiele für derartige anorganische Säuren sind Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Iodwasserstoffsäure, Salpetersäure, Kohlensäure, Schwefelsäure und Phosphorsäure. Geeignete organische Säuren können auch ausgewählt werden aus aliphatischen, cycloaliphatischen, aromatischen, araliphatischen, heterocyclischen, carbocyclischen und Sulfonsäure-Klassen von organischen Säuren, von denen die Folgenden Beispiele sind: Ameisensäure, Essigsäure, Propansäure, Succinsäure, Glykolsäure, Gluconsäure, Milchsäure, Äpfelsäure, Weinsäure, Citronensäure, Ascorbinsäure, Glucuronsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Pyruvinsäure, Asparaginsäure, Glutaminsäure, Benzoesäure, Anthranilsäure, Methansulfonsäure, Salicylsäure, 4-Hydroxybenzoesäure, Phenylessigsäure, Mandelsäure, Embonsäure (Pamoasäure), Methansulfonsäure, Ethansulfonsäure, Benzolsulfonsäure, Pantothensäure, 2-Hydroxyethansulfonsäure, Toluolsulfonsäure, Sulfanilsäure, Cyclohexylaminosulfonsäure, Stearinsäure, Alginsäure, α-Hydroxybuttersäure, Saucylsäure, Schleimsäure und Galacturonsäure. Geeignete pharmazeutisch zulässige Base-Additionssalze der Verbindungen der Formel I oder I' schließen Metallsalze ein, wie beispielsweise Salze, die aus Aluminium, Calcium, Lithium, Magnesium, Kalium, Natrium und Zink erzeugt werden, oder Salze, die aus organischen Basen erzeugt werden, einschließlich primäre, sekundäre und tertiäre Amine, substituierte Amine, einschließlich cyclische Amine, wie beispielsweise Coffein, Arginin, Diethylamin, N-Ethylpipecidin, Histidin, Glucamin, Isopropylamin, Lysin, Morpholin, N-Ethylmorpholin, Piperazin, Piperidin, Triethylamin, Trimethylamin. Alle diese Salze können mit konventionellen Mitteln aus der entsprechenden Verbindung der Erfindung hergestellt werden, indem die entsprechende Säure oder Base beispielsweise mit der Verbindung der Formel I oder I' umgesetzt wird.
    • Allgemeine synthetische Prozeduren
  • Die Verbindungen der Erfindung können nach den folgenden Prozeduren der Reaktionsschemen 1 bis 15 synthetisch hergestellt werden, worin die R¹ ... R&sup6;- Substituenten wie vorstehend in den Formel I-II festgelegt sind, sofern nicht anders angegeben wird. Reaktionsschema 1
  • Das Syntheseschema 1 veranschaulicht das allgemeine für die Herstel¬ 3 lung einer großen Vielzahl substituierter 2H-1-Benzopyran-Derivate 3 und 4. In Schritt 1 wird ein repräsentatives ortho-Hydroxybenzaldehyd (Salicylaldehyd)- Derivat 1 mit einem Acrylat-Derivat 2 in Gegenwart einer Base kondensiert, wie beispielsweise Kaliumcarbonat in einem Lösemittel, wie beispielsweise Dimethylformamid, um den gewünschten 2H-1-Benzopyranester zu erhalten. Eine alternative Kombination von Base-Lösemittel für diese Kondensation schließt eine organische Base ein, wie beispielsweise Triethylamin, und ein Lösemittel, wie beispielsweise Dimethylsulfoxid. In Schritt 2 wird der Ester zu der entsprechenden Säure hydrolysiert, wie beispielsweise durch Behandlung mit wässriger Base (Natriumhydroxid) in einem geeigneten Lösemittel, wie beispielsweise Ethanol, um nach Ansäuerung die substituierte 2H-1-Benzopyran-3-carbonsäure 4 zu erhalten. Reaktionsschema 2
  • Syntheseschema 2 zeigt das allgemeine Verfahren für die Funktionalisierung ausgewählter 2H-1-Benzopyrane. Die Behandlung der 2H-1-Benzopyrancarbonsäure 4 oder des Esters 3 mit einem elektrophilen Mittel erzeugt ein 6-substituiertes 2H-1-Benzopyran 5. Eine große Vielzahl elektrophiler Mittel reagiert selektiv mit 2H-1-Benzopyranen 4 in der 6-Stellung, um neue Analogsubstanzen mit hoher Ausbeute zu liefern. Elektrophile Reagenzien, wie beispielsweise Halogen (Chlor oder Brom), liefern die 6-Halogen-Derivate. Chlorsulfonsäure reagiert, um das Sulfonylchlorid in 6-Stellung zu ergeben, das sich weiter zu einem Sulfonamid oder Sulfon umwandeln lässt. Die Friedet-Crafts-Acylierung von 4 liefert 6-acylierte 2H-1-Benzopyrane in guter bis hervorragender Ausbeute. Eine Reihe anderer elektrophiler Substanzen können verwendet werden, um selektiv mit diesen 2H-1-Benzopyranen in ähnlicher Weise zu reagieren. Ein 2H-1-Benzopyran, das in 6-Stellung substituiert ist, kann mit einem elektrophilen Reagens an der 8-Stellung unter Anwendung einer ähnlichen Chemie reagieren, wie sie für die elektrophile Substitution der 6-Stellung beschrieben wurde. Dieses liefert ein 2H-1-Benzopyran, das sowohl in 6-Stellung als auch in 8-Stellung substituiert ist. Reaktionsschema 3
  • Syntheseschema 3 veranschaulicht eine zweite allgemeine Synthese von substituierten 2H-1-Benzopyran-3-carbonsäuren, mit dem die Substitution in 4- Stellung des 2H-1-Benzopyrans möglich ist. In diesem Fall wird ein kommerziell verfügbares oder synthetisch zu erhaltendes, substituiertes ortho-Hydroxyacetophenon 6 mit 2 oder mehreren Äquivalenten einer starken Base behandelt, wie beispielsweise Lithium-bis(trimethylsilyl)amid in einem Lösemittel, wie beispielsweise Tetrahydrofuran (THF), gefolgt von einer Reaktion mit Diethylcarbonat, um den beta-Ketoester 7 zu ergeben. Ester 7 wird kondensiert mit einem Säurechlorid oder Säureanhydrid in Gegenwart einer Base, wie beispielsweise Kaliumcarbonat, in einem Lösemittel, wie beispielsweise Toluol, und zwar mit Hitze, um 4-Oxo-4H-1-benzopyran 8 zu ergeben. Die Reduktion des Olefins kann mit Hilfe einer Vielzahl von Mitteln erreicht werden, einschließlich Natriumborhydrid (NaBH&sub4;) in Lösemittelgemischen, wie beispielsweise Ethanol und Tetrahydrofuran (THF), oder unter Verwendung von Triethylsilan in einem Lösemittel, wie beispielsweise Trifluoressigsäure, oder durch katalytische Reduktion unter Verwendung von Palladium-auf-Aktivkohle und Wasserstoffgas in einem Lösemittel, wie beispielsweise Ethanol, um den neuen beta-Ketoester 9 zu erhalten (es sind 2 tautomere Strukturen dargestellt). Die Acylierung des Sauerstoffs an dem Ketonenolat in Gegenwart einer Base, wie beispielsweise 2,6-Di-tert-butyl-4- methylpyridin, ein Acylierungsmittel, wie beispielsweise Trifluormethansulfonsäureanhydrid, und unter Verwendung eines Lösemittels, wie beispielsweise Dichlormethan, liefert das Enoltriflat 10. Triflat 10 kann mit Reagenzien reduziert werden, wie beispielsweise Tri-n-butylzinnhydrid, Lithiumchlorid und Palladium (0)-Katalysator, wie beispielsweise Tetrakis(triphenylphosphin)-palladium (0) in einem Lösemittel, wie beispielsweise Tetrahydrofuran, um 2H-1-Benzopyranester 11 zu liefern, worin R" Wasserstoff ist. Der Ester 11 kann mit einer Base, wie beispielsweise 2,5 N Natriumhydroxid in einem gemischten Lösemittel, wie beispielsweise Tetrahydrofuran-Ethanol-Wasser (7 : 2 : 1), verseift werden, um die gewünschte substituierte 2H-1-Benzopyran-3-carbonsäure zu ergeben.
  • Um ein Kohlenstofffragment, R", einzubauen, kann man Triflat 10 mit Reagenzien behandeln, von denen bekannt ist, dass sie eine Kreuzkopplung eingehen, wie beispielsweise Tributylethenylzinn, Lithiumchlorid, und ein Palladium(0)- Katalysator, wie beispielsweise Tetrakis(triphenylphosphin)-palladium(0) in einem Lösemittel, wie beispielsweise Tetrahydrofuran, um 2H-1-Benzopyranester 11 zu ergeben, worin R³ ein Vinyl-Teil ist. Der Ester 6 kann mit einer Base verseift werden, wie beispielsweise 2,5 N Natriumhydroxid in einem gemischten Lösemittel, wie beispielsweise Tetrahydrofuran-Ethanol-Wasser (7 : 2 : 1), um die gewünschte 4-Vinyl-2H-1-benzopyran-3-carbonsäure (12, R"=CH&sub2;CH-) zu ergeben. In ähnlicher Weise kann Triflat 10 unter ähnlichen BedingCingen unter Verwendung von Tri-n-butylphenylzinn zu 2H-1-Benzopyran umgewandelt werden, worin R³ Phenyl ist, wobei durch Hydrolyse der Ester umgewandelt wird zu der Carbonsäure 12, worin R³ Phenyl ist. Unter Anwendung einer ähnlichen Strategie können Substituenten, die als Substituent R³ eingebaut werden, substituierte Olefine sein, substituierte Aromaten, substituiertes Heteroaryl, Acetylene und substituierte Acetylene. Reaktionsschema 4
  • Syntheseschema 4 zeigt eine alternative allgemeine Prozedur für die Herstellung von 4-Oxo-4H-1-benzopyran 8. Die Behandlung eines ortho-Fluorbenzoylchlorids mit einem geeignet substituierten beta-Ketoester 14 mit einer Base, wie beispielsweise Kaliumcarbonat, in einem Lösemittel, wie beispielsweise Toluol, liefert 4-Oxo-4H-1-benzopyran 8. Das 4-Oxo-4H-1-benzopyran 8 kann entsprechend der Beschreibung in Reaktionsschema 3 in 2H-1-Benzopyran 12 umgewandelt werden. Reaktionsschema 5
  • Y = Br, I, CF&sub3;SO&sub3;
  • Syntheseschema 5 zeigt ein allgemeines Verfahren für die Substitution des aromatischen Ringes des 2H-1-Benzopyrans. Diese Substitution kann durch Organopalladium vermittelte Kreuzkopplung unter Verwendung eines Palladium (0)-Katalysators erhalten werden, um Benzopyran 15 in Stellung Y zu koppeln, worin Y Iodid ist, Bromid oder Triflat, und zwar mit Acetylen, Olefin, Nitril oder Aryl als Kupplungsmittel. Substituierte Acetylene als das Kupplungsmittel liefern das entsprechend substituierte Acetylen. Substituierte Aryl-Teile lassen sich unter Verwendung von Arylborsäuren oder -ester einbauen; Nitrile können unter Ver¬ wendung von Zink(II)-cyanid eingebaut werden. Der resultierende Ester 16 kann entsprechend der Beschreibung in Reaktionsschema 1 in die Carbonsäure 17 überführt werden.
  • Ein anderes Vorgehen zur Substitution des Aryl-Teils des Benzopyran 15 ist die Umwandlung von Y, worin Y Iodid oder Bromid ist, in einen Perfluoralkyl- Teil. Beispielhaft für diese Umwandlung ist die Überführung von 15 (Y = Iodid) in 16 (R² = Pentafluorethyl) unter Verwendung eines Kaliumpentafluorpropionats und von Kupfer(I)-iodid in Hexamethylphosphoramid (HMPA). Der resultierende Ester 16 kann in die Carbonsäure 15 entsprechend der Beschreibung in Reaktionsschema 1 umgewandelt werden.
  • Mit einer ähnlichen Methode wird die Substitution an dem aromatischen Ring in den Dihydrochinolin-3-carboxylaten angefügt. Dieses kann erfolgen durch Kopplungen mit Organopalladium mit Aryliodiden, -bromiden oder Triflaten und verschiedenen Kupplungsmitteln (R. F. Heck, Palladium Reagents in Organic Synthesis. Academic Press 1985). Bei Verwendung eines geeigneten Palladium- Katalysators, wie beispielsweise Tetrakis(triphenylphosphin)-palladium(0) in dieser Reaktion, von Kupplungsmitteln, wie beispielsweise Alkine, werden disubstituierte Alkine geschaffen, Phenylborsäuren liefern Biphenyl-Verbindungen und Cyanide erzeugen Arylcyano-Verbindungen. Eine Reihe anderer Palladiumkatalysatoren und Kupplungsreagenzien können zum Einsatz gelangen, um selektiv mit entsprechend substituierten Dihydrochinolin-3-carboxylaten in einer ähnlichen Weise zu reagieren. Reaktionsschema 6
  • Syntheseschema 6 zeigt einen allgemeinen Syntheseweg für die Umwandlung eines kommerziell verfügbaren oder synthetisch herstellbaren substituierten Phenols in ein substituiertes Salicylaldehyd. Nachfolgend werden detailliert mehrere verschiedene Methoden beschrieben, bei denen Formaldehyd oder ein chemisch äquivalentes Reagens zum Einsatz gelangen.
  • Die Reaktion eines geeignet substituierten Phenols 18 im basischen Medium mit Formaldehyd (oder einem chemischen Äquivalent) liefert das entsprechende Salicylaldehyd 1. Das Intermediat, ortho-Hydroxymethylphenol 19, wird unter geeigneten Reaktionsbedingungen zu Salicylaldehyd 1 in situ oxidiert. Bei der Reaktion wird üblicherweise Ethylmagnesiumbromid oder Magnesiummethoxid (ein Äquivalent) als die Base eingesetzt, Toluol als das Lösemittel eingesetzt, Paraformaldehyd (2 oder mehrere Äquivalente) als das Ausgangsmaterial des Formaldehyds und Hexamethylphoramid (HMPA) oder N,N,N',N'-Tetramethylethylendiamin (TMEDA). (Siehe hierzu Casiraghi, G. et al., J. C. S. Perkin I, 1978, 318-321).
  • Alternativ kann ein entsprechend substituiertes Phenol 18 mit Formaldehyd unter wässrigen basischen Bedingungen reagieren, um den substituierten ortho-Hydroxybenzylalkohol 19 zu erzeugen (siehe hierzu: a) J. Leroy und C.
  • Wakselman, J. Fluorine Chem., 40, 23-32 (1988) b) A. A. Moshfegh, et al., Helv. Chim. Acta., 65, 1229-1232 (1982)). Die üblicherweise verwendeten Basen schließen wässriges Kaliumhydroxid oder Natriumhydroxid ein. Als Ausgangsstoff für das Formaldehyd wird üblicherweise Formalin eingesetzt (38% Formaldehyd in Wasser). Der resultierende ortho-Hydroxybenzylalkohol 19 kann zu dem Salicylaldehyd 1 durch ein Oxidationsmittel umgesetzt werden, wie beispielsweise Mangan(IV)-dioxid in einem Lösemittel, wie beispielsweise Dichlormethan oder Chloroform (siehe hierzu: R-G. Xie, et al., Synthetic Commun. 24, 53-58 (1994)).
  • Ein geeignet substituiertes Phenol 18 kann unter sauren Bedingungen mit Hexamethylentetramin (HMTA) behandelt werden, um das Salicylaldehyd 1 darzustellen (Duff-Reaktion); siehe hierzu: Y. Suzuki, und H. Takahashi, Chem. Pharm. Bull., 31, 1751-1753 (1983)). Bei dieser Reaktion werden üblicherweise Säuren eingesetzt, wie beispielsweise Essigsäure, Borsäure, Methansulfonsäure oder Trifluormethansulfonsäure. Als das Ausgangsmaterial für das Formaldehyd wird üblicherweise Hexamethylentetramin verwendet. Reaktionsschema 7
  • Das Syntheseschema 7 zeigt die Reimer-Tiemann-Reaktion, bei der ein kommerziell oder synthetisch verfügbares geeignetes substittiiertes Phenol 18 unter basischen Bedingungen mit Chloroform reagiert, um eine substituiertes Salicylaldehyd 1 zu Liefern (siehe hierzu: Cragoe, E. J.; Schultz, E. M., US-P-3 794 734, 1974). Reaktionsschema 8
  • Das Syntheseschema 8 zeigt die Umwandlung einer kommerziell oder synthetisch verfügbaren geeignet substituierten Salicylsäure 21 in ihr entsprechendes Salicylaldehyd 1 über das Intermediat 2-Hydroxybenzylalkohol 19. Die Reduktion der Salicylsäure 21 kann mit einem Hydrid-Reduktionsmittel erreicht werden, wie beispielsweise Boran in einem Lösemittel, wie beispielsweise Tetrahydrofuran. Die Behandlung des Intermediats 2-Hydroxybenzylalkohol 19 mit einem oxidierenden Mittel, wie beispielsweise Mangan(IV)-oxid in einem Lösemittel, wie beispielsweise Dichlormethan oder Chloroform liefert Salicylaldehyd 1. Reaktionsschema 9
  • Das Syntheseschema 9 veranschaulicht ein allgemeines Syntheseverfahren zur Herstellung einer großen Vielzahl substituierter 2-(Trifluormethyl)-2H- 1-benzothiopyran-3-carbonsäuren 25. In Schritt 1 wird ein kommerziell oder synthetisch verfügbares, geeignet substituiertes Thiophenol 22 in ortho-Stellung metalliert mit einer Base, wie beispielsweise n-Butyllithium, wobei TMEDA eingesetzt wird (N,N,N',N'-Tetramethylethylendiamin), gefolgt von einer Behandlung mit Dimethylformamid, um das 2-Mercaptobenzaldehyd 23 zu schaffen. Die Kondensation des 2-Mercaptobenzaldehyds 23 mit einem Acrylat 2 in Gegenwart von Base liefert den Ester 24, der in Gegenwart einer wässrigen Base verseift werden kann, um die substituierten 2H-1-Benzothiopyran-3-carbonsäuren 25 zu ergeben. Reaktionsschema 10
  • Das Syntheseschema 10 zeigt ein Verfahren zum Herstellen eines substituierten 2-Mercaptobenzaldehyds aus einem kommerziell oder synthetisch verfügbaren, geeignet substituierten Salicylaldehyd. In Schritt 1 wird phenolisches Hydroxyl von Salicylaldehyd 1 umgewandelt ist das entsprechende O- Arylthiocarbamat 26 durch Acylierung mit einem geeignet substituierten Thiocarbamoylchlorid, wie beispielsweise N,N-Dimethylthiocarbamoylchlorid, in einem Lösemittel, wie beispielswiese Dimethylformamid, und zwar unter Verwendung einer Base, wie beispielsweise Triethylamin. In Schritt 2 wird O-Arylthiocarbamat 26 umgeordnet zu S-Arylthiocarbamat 27 bei ausreichendem Erhitzen, wie beispielsweise bis zu 200ºC, indem entweder kein Lösemittel verwendet wird oder ein Lösemittel, wie beispielsweise N,N-Dimethylanilin (siehe hierzu: A. Levai und P. Sebok, Synth. Commun., 22 1735-1750 (1992)). Die Hydrolyse von S- Arylthiocarbamat 27 mit einer Base, wie beispielsweise 2,5 N Natriumhydroxid in einem Lösemittelgemisch, wie beispielsweise Tetrahydrofuran und Ethanol, liefert das substituierte 2-Mercaptobenzaldehyd 23, das in die substituierten 2H-1-Benzothiopyran-3-carbonsäuren 25 entsprechend der Beschreibung in Reaktionsschema 9 umgewandelt werden kann. Reaktionsschema 11
  • Das Syntheseschema 11 veranschaulicht das allgemeine Verfahren für die Herstellung einer großen Vielzahl von Dihydrochinolin-3-carbonsäure-Derivate 30. R² stellt die aromatische Substitution von kommerziell und synthetisch verfügbaren 2-Aminobenzaldehyden 28 dar. Das 2-Aminobenzaldehyd-Derivat 28, worin R² verschiedene Substitutionen darstellt, wird mit einem Acrylat-Derivat 2 in Gegenwart einer Base kondensiert, wie beispielsweise Kaliumcarbonat, Triethylamin oder Diazbicyclo[2.2.2]undec-7-en, und zwar in Lösemitteln, wie beispielsweise Dimethylformamid, um das Dihydrochinolin-3-carboxylatester 29 zu ergeben. Der Ester 29 kann in die entsprechende Säure verseift werden, wie beispielsweise durch Behandlung mit einer wässrigen anorganischen Base, wie beispielsweise 2,5 N Natriumhydroxid in einem geigneten Lösemittel, wie beispielsweise Ethanol, um nach Ansäuerung die gewünschte Dihydrochinolin-3- carbonsäure 30 zu ergeben. Reaktionsschema 12
  • Das Syntheseschema 12 veranschaulicht die Herstellung von Dihydrochinolin-3-carbonsäure 30 aus 2 Aminobenzoesäuren 31. R² stellt die aromatische Substitution von kommerziell und synthetisch verfügbaren 2- Aminobenzoesäuren 31 dar. Die Reduktion der repräsentativen 2-Aminobenzoesäure 31 zu dem gewünschten 2-Aminobenzylalkohol 32 wurde mit einem Hydrid als reduzierendes Mittel erzielt, wie beispielsweise Boran in einem Lösemittel, wie beispielsweise Tetrahydrofuran. Die Behandlung des gewünschten 2- Aminobenzylalkohols 32 mit einem oxidierenden Mittel, wie beispielsweise Mangan(IV)-oxid, in einem Lösemittel, wie beispielsweise Dichlormethan, lifert die repräsentativen 2-Aminobenzaldehyde 28. (C. T. Alabaster, et al. J. Med. Chem. 31, 2048-2056 (1988)). Die 2-Aminobenzaldehyde wurden in die gewünschte Dihydrochinolin-3-carbonsäure 30 entsprechend der Beschreibung in Schema 11 umgewandelt. Reaktionsschema 13
  • Das Syntheseschema 13 veranschaulicht das allgemeine Verfahren für die Herstellung einer großen Vielzahl von Dihydrochinolin-3-carbonsäure-Derivaten 30 aus Isatinen 33. R² stellt die aromatische Substitution von kommerziell und synthetisch verfügbaren Isatinen 33 dar. Ein repräsentatives Isatin 33 wurde mit basischem Peroxid behandelt, das aus Wasserstoffperoxid erzeugt wurde, und einer Base, wie beispielsweise Natriumhydroxid, um die gewünschten repräsentativen 2-Aminobenzoesäure 31 zu ergeben. (M. S. Newman and M. W. Lougue, J. Org. Chem., 36, 1398-1401 (1971)). Die 2-Aminobenzoesäuren 31 wurden danach in die gewünschten Dihydrochinolin-3-carbonsäure-Derivate 30 entsprechend der Beschreibung in Syntheseschema 12 umgewandelt. Reaktionsschema 14
  • Das Syntheseschema 14 ist eine weitere allgemeine Methode für die Herstellung von Dihydrochinolin-3-carbonsäure-Derivaten 30. In Schritt 1 kann ein geeignetes, kommerziell oder synthetisch verfügbares, substituiertes Anilin 34 mit einem Acylierungsmittel behandelt werden, wie beispielsweise Pivaloylchlorid, das ein Amid 35 liefert. Das ortho-Dianion des Amids von 35 wird dargestellt durch Behandeln von Amid 35 mit Organolithium-Basen, wie beispielsweise n- Butyllithium oder tert-Butyllithium in Tetrahydrofuran bei niedriger Temperatur. Das Dianion wird mit Dimethylformamid abgeschreckt, um die acyliert-2- Aminobenzaldehyde 36 zu ergeben. (J. Turner, J. Org. Chem., 48, 3401-3408 (1983)). Die Reaktion dieser Aldehyde in Gegenwart von Basen, wie beispielsweise Lithiumhydrid, mit einem Acrylat, gefolgt von einer Aufarbeitung mit wässrigen anorganischen Basen und Hydrolyse, wie beispielsweise durch Behandlung mit einer wässrigen Base (Natriumhydroxid) in einem geeigneten Lösemittel, wie beispielsweise Ethanol, liefert nach Ansäuerung eine Dihydrochinolin-3-carbonsäure 30. Reaktionsschema 15
  • Das Syntheseschema 15 zeigt ein allgemeines Verfahren für die Alkylierung des Stickstoffes von Dihydrochinolin-3-carboxylatester-Derivaten 29. Der Schritt umfasst die Behandlung von Dihydrochinolin-3-carboxylatester-Derivaten 29 mit Alkylhalogeniden, wie beispielsweise lodethan, in Gegenwart von Phasenumkehrkatalysatoren, wie beispielsweise Tetrabutylammoniumiodid, und einer Base, wie beispielsweise Ätznatron (50% wässriges Natriumhydroxid) in einem Lösemittel, wie beispielsweise Dichlormethan. Diese Bedingungen ergeben die N-alkylierten Dihydrochinolin-3-carboxylatester 37. Die Verseifung von 37 mit wässriger Base liefert N-alkyliert-Dihydrochinolin-3-carbonsäure-Derivate 38.
  • Die folgenden Beispiele enthalten detaillierte Beschreibungen der Verfah¬ ren zur Herstellung von Verbindungen der Formeln I bis II. Diese detaillierten Beschreibungen liegen innerhalb des Geltungsbereichs der Erfindung und dienen zum Exemplifizieren der vorstehend beschriebenen "allgemeinen Syntheseprozeduren", die Bestandteil der Erfindung sind. Diese detaillierten Beschreibungen werden ausschließlich für die Zwecke der Veranschaulichung geboten und sind nicht als eine Einschränkung des Geltungsbereichs der Erfindung auszulegen. Sofern nicht anders angegeben, sind alle Anteile auf Gewicht bezogen und die Temperaturen in Grad Celsius angegeben. Alle Verbindungen lieferten NMR-Spektren, die in Übereinstimmung mit den ihnen zugewiesenen Strukturen standen.
  • Es wurden die folgenden Abkürzungen verwendet:
  • HCl Salzsäure
  • MgSO&sub4; Magnesiumsulfat
  • Na&sub2;SO&sub4; Natriumsulfat
  • DMF Dimethylformamid
  • THF Tetrahydrofuran
  • NaOH Natriumhydroxid
  • EtOH Ethanol
  • K&sub2;CO&sub3; Kaliumcarbonat
  • CDCl&sub3; deuteriertes Chloroform
  • CD&sub3;OD deuteriertes Methanol
  • Et&sub2;O Diethylether
  • EtOAc Ethylacetat
  • NaHCO&sub3; Natriumhydrogencarbonat
  • KHSO&sub4; Kaliumsulfat
  • NaBH&sub4; Natriumborhydrid
  • TMEDA Tetramethylethylendiamin
  • HMTA Hexamethylentetraamin
  • DMSO Dimethylsulfoxid
  • HMPA Hexamethylphosphorsäuretriamid. Beispiel 1 6-Chlor-2-trifluormethyl-2H-1-benzopyran-3-carbonsäure
    • Schritt 1: Herstellung von Ethyl-6-chlor-2-trifluormethyl-2H-1-benzopyran- 3-carboxylat
  • Es wurde eine Mischung von 5-Chlorsalicylaldehyd (20,02 g, 0,128 Mol) und Ethyl-4,4,4-trifluorcrotonat (23,68 g, 0,14 Mol) in wasserfreiem DMF aufgelöst, bis 60ºC angewärmt und mit wasserfreiem K&sub2;CO&sub3; (17,75 g, 0,128 Mol) behandelt. Die Lösung wurde für 20 Stunden bei 60ºC gehalten, bis Raumtemperatur gekühlt und mit Wasser verdünnt. Die Lösung wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit Salzlösung gewaschen, über wasserfreiem MgSO&sub4; getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt, um 54,32 g eines Öls zu ergeben. Das Öl wurde in 250 ml Methanol und 100 ml Wasser aufgelöst, wonach sich ein weißer Feststoff bildete, der durch Filtration abgetrennt, mit Wasser gewaschen und im Vakuum getrocknet wurde, um den Ester als einen gelben Feststoff zu ergeben (24,31 g, 62%): Fp 62-64ºC. ¹H NMR (CDCl&sub3;/90 MHz) 7,64 (s, 1H), 7,30-7,21 (m, 2H), 6,96 (d, 1H, J = Hz), 5,70 (q, 1H, J = Hz), 4,30 (q, 2H, J = 7,2 Hz), 1,35 (t, 3H, J = 7,2 Hz).
    • Schritt 2: Herstellung von 6-Chlor-2-trifluormethyl-2H-1-benzopyran-3- carbonsäure
  • Es wurde eine Lösung des Esters von Schritt 1 (13,02 g, 42 mMol) aufgelöst in 200 ml Methanol und 20 ml Wässer, behandelt mit Lithiumhydroxid (5,36 g, 0,128 Mol) und bei Raumtemperatur für 16 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit 1,2 N HCl angesäuert, wonach ein Feststoff gebildet wurde, der durch Filtration abgetrennt wurde. Der Feststoff wurde mit 200 ml Wasser und 200 ml Hexanen gewaschen und im Vakuum getrocknet, um die Titelverbindung als einen gelben Feststoff zu ergeben (10,00 g, 85%): Fp 181-184ºC. Beispiel 2 6-(Methylthylthio)-2-(trifluormethyl)-2H-1-benzopyran-3-carbonsäure
    • Schritt 1: Herstellung von 5-(Methylthio)salicylaldehyd
  • Es wurde Ethylmagnesiumbromid (38 ml einer 3,0 M Lösung in Diethylether, 113,8 mMol) abgeschreckt mit einem Eis/Wasser-Bad. Zu der abgeschreckten Lösung wurde eine Lösung von 4-(Methylthio)phenol (15,95 g, 113,8 mMol) in Diethylether (30 ml) über 0,15 Stunden gegeben, währenddessen sich Gas entwickelte. Die Reaktion hielt man für 0,5 Stunden bei 0ºC und für 0,5 Stunden bei Raumtemperatur und ersetzte den Zugabetrichter durch einen Destillationskopf. Es wurde Toluol (250 ml) und Diethylether aus dem Reaktionsapparat abdestilliert. Das Reaktionsgemisch wurde gekühlt, Toluol (250 ml) und Hexamethylphosphoramid (HMPA) (19,8 ml, 20,4 g, 113,8 mMol) zugesetzt und die resultierende Mischung für 0,25 Stunden gerührt. Der Destillationskopf wurde gegen einen Kühler ausgewechselt und Formaldehyd (8,5 g, 284,4 mMol) zugesetzt. Die Reaktion wurde für 3 Stunden bis 90ºC erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur gekühlt, mit 1 N HCl angesäuert und die Schichten getrennt. Die organische Phase wurde mit Wasser und mit Salzlösung gewaschen, über MgSO&sub4; getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt, um einen Feststoff zu ergeben. Dieser Feststoff wurde mit Hilfe der Silicagelchromatographie gereinigt (Hexane : Ethylacetat, 5 : 1), womit das Salicylaldehyd als ein gelber kristalliner Feststoff (6,01 g) geeigneter Reinheit erhalten wurde, der in der nächsten Reaktion ohne weitere Reinigung verwendet wurde.
    • Schritt 2: Herstellung von Ethyl-6-(methylthio)-2-(trifluormethyl)-2H-1- benzopyran-3-carboxylat
  • Es wurde 5-Methylthiosalicylaldehyd (Schritt 1) (2,516 g, 14,96 mMol) zu Dimethylformamid (3,5 ml), Kaliumcarbonat (2,27 g, 16,45 mMol) und Ethyl-4,4,4- trifluorcrotonat (3,3 ml, 3,8 g, 22,4 mMol) zugesetzt. Die Mischung wurde für 3 Stunden bis 65ºC erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde bis Raumtemperatur gekühlt, in H&sub2;O (50 ml) gegossen und mit Diethylether (2 · 75 ml) extrahiert. Die vereinigten Etherphasen wurden mit wässriger NaHCO&sub3;-Lösung (3 · 50 ml), wässriger 2 N HCl-Lösung (3 · 50 ml) und Salzlösung (3 · 50 ml) gewaschen, über MgSO&sub4; getrocknet, filtriert, mit Isooctan verdünnt und teilweise im Vakuum eingeengt, um dis Ausfällung des Ethylesters (2,863 g, 60%) als ein gelbes Pulver herbeizuführen: Fp 87,8-89,6ºC. Dieser Ester hatte eine ausreichende Reinheit für die Verwendung ohne weitere Reinigung.
    • Schritt 3: Herstellung von 6-(Methylthio)-2-(trifluormethyl)-2H-1- benzopyran-3-carbonsäure
  • Der Ester (Schritt 2) wurde unter Erzeugung der Carbonsäure über eine ähnliche Methode hydrolysiert, wie sie in Beispiel 1, Schritt 2 beschrieben wurde: Fp 166,3-167,9ºC. ¹H NMR (Aceton-d&sub6;/300 MHz) 7,87 (s, 1H), 7,43 (d, 1H, J = 2,2 Hz), 7,33 (dd, 1H, J = 8,5, 2,4 Hz), 6,98 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 5,79 (q, 1H, J = 7,0 Hz), 2,48 (s, 3H). FABLRMS m/z 291 (M + H). ESHRMS m/z 289,0152 (M-H, berechnet 289,0146). Anal. berechnet für C&sub1;&sub2;H&sub9;F&sub3;O&sub3;S&sub1;: C, 49,66; H, 3,13; S, 11,05. Gefunden: C, 49,57; H, 3,02; S, 11,37. Beispiel 3 7-Methyl-2-trifluormethyl-2H-1-benzopyran-3-carbonsäure
  • Es wurde 3-Methylphenol in die Titelverbindung mit Hilfe einer ähnlichen Prozedur umgewandelt, wie sie in Beispiel 2 beschrieben wurde: Fp 202,1- 203,1ºC. ¹H NMR (CDCl&sub3;/300 MHz) 7,84 (s, 1H), 7,12 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 6,82 (m, 2H), 5,65 (q, 1H, J = 6,8 Hz), 2,35 (s, 3H), FABLRMS m/z 259 (M + H). FABHRMS m/z 259,0576 (M + H, berechnet 259,0582). Anal. berechnet für C&sub1;&sub2;H&sub9;F&sub3;O&sub3;: C, 55,82; H, 3,51. Gefunden: C, 55,93; H, 3,59. Beispiel 4 2,7-Bis(trifluormethyl)-2H-1-benzopyran-3-carbonsäure
  • Es wurde 3-(Trifluormethyl)phenol in die Titelverbindung mit Hilfe einer ähnlichen Prozedur umgewandelt, wie sie in Beispiel 2 beschrieben wurde: Fp 190,3-193,5ºC. ¹H NMR (Aceton-d&sub6;/300 MHz) 7,98 (s, 1H), 7,73 (d, 1H, J = 7,9 Hz), 7,46 (d, 1H, J = 7,9 Hz), 7,36 (s, 1H), 5,93 (q, 1H, J = 7,1 Hz), FABLRMS m/z 313 (M + H). FABHRMS m/z 313,0267 (M + H, berechnet 313,0299). Anal. berechnet für C&sub1;&sub2;H&sub6;F&sub6;O&sub3;: C, 46,17; H, 1,94. Gefunden: C, 46,25; H, 2,00. Beispiel 5 7-Brom-2-trifluormethyl-2H-1-benzopyran-3-carbonsäure
  • Es wurde 3-Bromphenol in die Titelverbindung mit Hilfe einer ähnlichen Prozedur umgewandelt, wie sie in Beispiel 2 beschrieben wurde: Fp 198,4- 199,5ºC. ¹H NMR (Aceton-d&sub6;/300 MHz) 7,89 (s, 1H), 7,43 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 7,31 (s, 1H), 7,30 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 5,84 (q, 1H, J = 7,1 Hz), FABLRMS m/z 323 (M + H). Anal. berechnet für C&sub1;&sub1;H&sub6;BrF&sub3;O&sub3;: C, 40,90; H, 1,87. Gefunden: C, 41,00; H, 1,85. Beispiel 6 6-Chlor-7-methyl-2-trifluormethyl-2H-1-benzopyran-3-carbonsäure
  • Es wurde 4-Chlor-3-methylphenol in die Titelverbindung mit Hilfe einer ähnlichen Prozedur umgewandelt, wie sie in Beispiel 2 beschrieben wurde: Fp 207,5-209,3ºC. ¹H NMR (CDCl&sub3;/300 MHz) 7,77 (s, 1H), 7,23 (s, 1H), 6,90 (s, 1H), 5,65 (q, 1H, J = 6,8 Hz), 2,37 (s, 3H), FABLRMS m/z 292 (M + H). FABHRMS m/z 299,0287 (M + Li, berechnet 299,0274). Anal. berechnet für C&sub1;&sub2;H&sub8;ClF&sub3;O&sub3;: C, 49,25; H, 2,76; Cl, 12,11. Gefunden: C, 49,37; H, 2,82; Cl, 12,17. Beispiel 7 6-(4-Methoxyphenoxy)-2-(trifluormethyl)-2H-1-benzopyran-3-carbonsäure
  • Es wurde 4-(4-Methoxyphenyl)phenol in die Titelverbindung mit Hilfe einer ähnlichen Prozedur umgewandelt, wie sie in Beispiel 2 beschrieben wurde: Fp 181,7-182,9ºC. ¹H NMR (Aceton-d&sub6;/300 MHz) 7,87 (s, 1H), 7,11 (m, 1H), 7,02 (m, 2H), 6,98 (m, 4H), 5,81 (q, 1H, J = 7,0 Hz), 3,80 (s, 3H). FABLRMS m/z 365 (M-H). FABHRMS m/z 367,0809 (M + H, berechnet 367,0793). Anal. berechnet für C&sub1;&sub8;H&sub2;&sub3;F&sub3;O&sub5;: C, 59,02; H, 3,58. Gefunden: C, 59,10; H, 3,61. Beispiel 8 6-Chlor-7-(1,1-dimethylethyl)-2-trifluormethyl-2H-1-benzopyran-3- carbonsäure
    • Schritt 1: Herstellung von 4-tert-Butylsalicvlaldehyd
  • Es wurde ein 5 l-Dreihalsrundkolben, der mit einem Überkopfrührwerk und einem Kühler ausgestattet war, mit Trifluoressigsäure (2,4 l) beladen. Es wurde portionsweise eine Mischung von 3-tert-Butylphenol (412 g, 2,8 Mol) und HMTA (424 g, 3,0 Mol) zugesetzt, um einen exothermen Ablauf zu bewirken. Unter Kühlen wurde die Temperatur unterhalb von 80ºC gehalten. Das Reaktionsgemisch wurde für 1 Stunde bei 80ºC erhitzt, anschließend gekühlt und Wasser (2 l) zugesetzt. Nach 0,5 Stunden wurde weiteres Wasser (4 l) zugesetzt und die Mischung mit Ethylacetat (6 l) extrahiert. Der organische Extrakt wurde mit Wasser und Salzlösung gewaschen. Die resultierende organische Phase wurde in 2 l-Volumina unterteilt und jedes mit Wasser (1 l) verdünnt und festes NaHCO&sub3; so lange zugesetzt, bis die Mischung neutralisiert war. Die organischen Phasen wurden abgetrennt und vereinigt über MgSO&sub4; getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt, um ein Öl zu ergeben. Dieses Öl wurde bei 95ºC (0,8 mmHg) destilliert, um das gewünschte Salicylaldehyd als ein Öl (272,9 g, 56%) als ein Öl zu ergeben, das ausreichend rein war, um ohne weitere Reinigung verwendet zu werden.
    • Schritt2: Herstellung von Ethyl-7-(1,1-dimethylefhyl)-2-(trifluormethyl)-2H- 1-benzopyran-3-carboxylat
  • In einen 1 l-Dreihalskolben wurde 4-tert-Butylsalicylaldehyd (Schritt 1) (100,0 g, 0,56 Mol), Dimethylformamid (110 ml) und Kaliumcarbonat (79,9 g, 0,58 Mol) gegeben, wodurch ein Temperaturanstieg der Mischung auf 40ºC bewirkt wurde. Es wurde Ethyl-4,4,4-trifluorcrotonat (118,0 g, 0,70 Mol) in Dimethylformamid (110 ml) zugesetzt und die Mischung bis 60ºC erhitzt, wonach die Reaktionstemperatur bis 70ºC anstieg. Das Reaktionsgemisch wurde bis 60ºG gekühlt, bei 60ºC für 8,5 Stunden (unter zusätzlichem Erhitzen) gehalten und bis Raumtemperatur gekühlt. Es wurde Ethylacetat (600 ml) und 3 N HCl (600 ml) zugesetzt, dieses gemischt und die Schichten getrennt. Die wässrige Phase wurde mit Ethylacetat extrahiert und die organischen Phasen vereinigt. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit Salzwasser/Wasser (1 : 1), Salzwasser, gewaschen, über MgSO&sub4; getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt, um einen halbfesten Stoff zu ergeben. Es wurde Hexan (600 ml) unter Mischen zugesetzt und die Mischung filtriert. Das Filtrat wurde mit Salzwasser gewaschen, über MgSO&sub4; getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt, um einen Feststoff zu ergeben. Dieser Feststoff wurde in heißem Ethanol (600 ml) aufgelöst. Es wurde Wasser (190 ml) zugesetzt, wodurch eine Kristallisation ausgelöst wurde. Die Filtration der Mischung und das Trocknen des Produktes lieferten den gewünschten Ester als einen kristallinen Feststoff (131,3 g, 71%): Fp 91,0-94,9ºC. Dieses Material hatte eine geeignete Reinheit, um in den nachfolgenden Schritten ohne weitere Reinigung verwendet zu werden.
    • Schritt 3: Herstellung von Ethyl-6-chlor-7-(1,1 -dimethylethyl)-2- (trifluormethyl)-2H-1-benzopyran-3-carboxylat
  • In einen 1 l-Dreihalskolben, der mit einem Rührwerk und einem Gaseinlassrohr ausgestattet war, wurde der Ester (Schritt 2) (100 g, 0,3 Mol) und Essigsäure (300 ml) gegeben. Während des Kühlens (Wasserbad) wurde dem Reaktionsgemisch Chlorgas (37,6 g, 0,53 Mol) zugesetzt, das zu einem Temperaturanstieg bis 48ºC führte. Nach dem Rühren für 2 Stunden wurde das Reaktionsgemisch in einem Eis/Wasser-Bad bis 15ºC gekühlt. Es wurde in einer Portion Zinkpulver (19,5 g, 0,3 Mol) zugesetzt, was zu einem Temperaturanstieg bis 72ºC führte. Nach dem Kühlen auf Raumtemperatur wurde weiteres Zinkpulver (5,0 g, 0,08 Mol) zugegeben und die Mischung für weitere 0,5 Stunden s gerührt. Die rohe Mischung wurde durch Kieselgur filtriert und im Vakuum eingeengt, um ein Öl zu ergeben. Das Öl wurde in Ethylacetat (700 ml) aufgelöst, mit Salzwasser-Wasser (1 : 1, 1 l) und Salzwasser (0,5 l) gewaschen. Die resultierende wässrige Phase wurde mit Ethylacetat (700 ml) extrahiert. Diese Ethylacetat-Phase wurde mit Salzwasser-Wasser (1 : 1, 1 l) und Salzwasser (0,5 l) gewaschen. Die vereinigten organischen Phasen wurden über MgSO&sub4; getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt, um die Titelverbindung als ein gelbes Öl (116 g, 106%) zu ergeben. Dieses Material, das etwas eingeschlossenes Ethylacetat enthielt, hatte eine geeignete Reinheit, um in den nachfolgenden Schritte ohne weitere Reinigung verwendet zu werden.
    • Schritt 4: Herstellung von 6-Chlor-7-(1,1 -dimethylethyl)-2-(trifluormethyl)- 2H-1-benzopyran-3-carbonsäure
  • Zu einer Lösung des Esters (Schritt 3) (116 g, 0,3 Mol) in Methanol (500 ml) und Tetrahydrofuran (500 ml) in einem 1 l-Kolben wurde wässriges Natriumhydroxid (2,5 N, 240 ml, 0,6 Mol) gegeben. Nach dem Rühren über Nacht wurde der pH-Wert der Lösung mit konzentrierter Salzsäure auf 1 eingestellt und die Lösung mit Ethylacetat extrahiert. Die Ethylacetat-Phase wurde über MgSO&sub4; getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt, um einen Feststoff zu ergeben. Dieser Feststoff wurde in heißem Ethanol (500 ml) aufgelöst. Es wurde Wasser (500 ml) zugesetzt, wonach sich beim Kühlen bis Raumtemperatur Kristalle bildeten, die durch Vakuumfiltration aufgenommen wurden. Die Kristalle wurden mit Ethanol-Wasser (3 : 7, 3 · 200 ml) gewaschen und getrocknet und lieferten die Titelsäure als einen kristallinen Feststoff (91,6 g, 91%): Fp 194,9-196,6ºC. ¹H NMR (Aceton-d&sub6;/300 MHz) 7,86 (s, 1H), 7,52 (s, 1H), 7,12 (s, 1H), 5,83 (q, 1H, J = 7,1 Hz), 1,48 (s, 9H). Anal. berechnet für C&sub1;&sub5;H&sub1;&sub4;ClF&sub3;O&sub3;: C, 53,83; H, 4,22; Cl, 10,59. Gefunden: C, 53,92; H, 4,24; Cl, 10,50. Beispiel 9 6-(3-Chlor-4-methoxyphenoxy)-2-(trifluormethyl)-2H-1-benzopyran-3- carbonsäure
  • Zu einer gerührten Lösung von Chlor in Essigsäure (3,5 ml von 0,24 M Lösung, 0,84 mMol) wurde 6-(4-Methoxyphenoxy)-2-(trifluormethyl)-2H-1-benzopyran-3-carbonsäure (0,31 g, 0,85 mMol) (Beispiel 7) gegeben. Nach 1 Stunde wurde weiteres Chlor in Essigsäure (1,5 ml von 0,24 M Lösung, 0,36 mMol) zugesetzt. Nach 3 weiteren Stunden wurde weiteres Chlor in Essigsäure (0,25 ml von 0,25 M Lösung, 0,06 mMol) zugesetzt. Nach 2,5 Stunden wurde das Reaktionsgemisch mit einer wässrigen 10%igen Natriumhydrogensulfif-Lösung abgeschreckt und das resultierende Gemisch mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde mit Wasser, Salzwasser gewaschen, über MgSO&sub4; getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt, um ein braunes Öl zu ergeben. Das Öl wurde in einem Minimum von Hexanen aufgelöst, die eine Kristallisation einleiteten. Die Vakuumfiltration der Mischung lieferte die Titelverbindung als gelbe Kristalle (0,18 g, 53%): Fp 205-207ºC. ¹H NMR (Aceton-d&sub6;/300 MHz) 7,89 (s, 1H), 6,97-7,18 (m, 6H), 5,83 (q, 1H, J = 7,0 Hz), 3,90 (s, 3H). FABLRMS m/z 400 (M+). FABHRMS m/z 399,0249 (M-H, berechnet 399,0247). Anal. berechnet für C&sub1;&sub8;H&sub1;&sub2;CIF&sub3;O&sub5;: C, 53,95; H, 3,02; Cl, 8,85. Gefunden: C, 53,78; H, 3,08; Cl, 8,98. Beispiel 10 2-Trifluormethyl-2H-1-benzopyran-3-carbonsäure
    • Schritt 1: Herstellung von Ethyl-2-(trifluormethyl)-2H-1-benzopyran-3- carboxylat
  • Der Ester wurde aus dem Salicylaldehyd nach einer Prozedur hergestellt, die ähnlich der Methode war, wie sie in Beispiel 1, Schritt 1 beschrieben wurde: Sp 107ºC, 2 mmHg. ¹H NMR (Aceton-d&sub6;/300 MHz) 7,89 (s, 1H), 7,52-7,38 (m, 2H), 7,09 (dt, 1 J = 1,0, 7,7 Hz), 7,03 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 5,84 (q, 1H, J = 7,3 Hz), 4,39-4,23 (m, 2H), 1,33 (t, 3H, J = 7,0 Hz). FABLRMS m/z 273 (M + H). ESHRMS m/z 273,0720 (M + H, berechnet 273,0739).
    • Schritt 2: Herstellung von 2-(Trifluormethyl)-2H-1-benzopyran-3- carbonsäure
  • Die Säure wurde aus dem Ethylester (Schritt 1) nach einer Prozedur hergestellt, die ähnlich der Methode war, wie sie in Beispiel 1, Schritt 2 beschrieben wurde: Fp 152,2-153,3ºC. ¹H NMR (Aceton-d&sub6;/300 MHz) 7,89 (s, 1H), 7,39-7,49 (m, 2H), 7,11-7,01 (m, 2H), 5,81 (qH-F, 1H, J = 7,2 Hz). FABHRMS m/z 245,0422 (M + H, berechnet 245,0426). Anal. Berechnet für C&sub1;&sub1;H&sub7;F&sub3;O&sub3;: C, 54,11; H, 2,89. Gefunden: C, 54,22; H, 2,97. Beispiel 11 6,8-Dichlor-7-methyl-2-(trifluormethyl)-2H-1-benzopyran-3-carbonsäure
    • Schritt 1: Herstellung von 3,5-Dichlor-4-methylsalicylaldehyd
  • Es wurde 2,4-Dichlor-3-methylphenol (25,0 g, 141,2 mMol) zu Methansulfonsäure (100 ml) zugesetzt. Unter Rühren wurde Hexamethylentetramin (HMTA) (39,8 g, 282,4 mMol) und weitere Methansulfonsäure (100 ml) portionsweise zugesetzt, währenddessen die Reaktion aufschäumte und exotherm verlief. Das resultierende Gemisch wurde für 3 Stunden bis 100ºC erhitzt. Die rohe ocker gefärbte Suspension wurde bis 50ºC gekühlt und über eine mechanisch gerührte Mischung von Eis/Wasser (2 l) gegossen. Es bildete sich ein gelber Niederschlag, der durch Vakuumfiltration aufgenommen wurde. Der Feststoff wurde mit Hilfe der Flash-Chromatographie (Siliciumdioxid, Hexane-Dichlormethan, 9 : 10) gereinigt und lieferte das Salicylaldehyd als ein blassgelbes Pulver (6,17 g, 21%); Fp 94,0-95,1ºC) mit geeigneter Reinheit zur Verwendung ohne weitere Reinigung.
    • Schritt 2: Herstellung von Ethyl-6,8-dichlor-7-methyl-2-(trifluormethyl)-2H- 1-benzopyran-3-carboxylat
  • Es wurde eine Mischung von 3,5-Dichlor-4-methylsalicylaldehyd (Schritt 1) (5,94 g, 29,0 mMol) und Ethyl-4,4,4-trifluorcrotonat (7,67 g, 45,6 mMol) in wasserfreiem DMSO (10 ml) aufgelöst und mit Triethylamin (5,88 g, 58,1 mMol) behandelt. Das Reaktionsgemisch wurde für 49 Stunden bei 85ºC gerührt und anschließend in Eis gekühlt und filtriert, um einen orange farbenen Feststoff zu ergeben. Der Feststoff wurde in Ethylacetat (100 ml) aufgelöst, mit 3 N HCl (2 · 50 ml), gesättigter NaHCO&sub3; gewaschen, mit Salzlösung gewaschen, über MgSO&sub4; getrocknet und unter Vakuum eingeengt, um einen gelben Feststoff zu ergeben (8,63 g, 84%): Fp 117,1-119,5ºC. ¹H NMR (CDCl&sub3;/300 MHz) 7,63 (s, 1H), 7,17 (s, 1H), 5,80 (q, 1H, J = 6,6 Hz), 4,33 (m, 2H), 2,48 (s, 3H), 1,35 (t, 3H, J = 7,1 Hz).
    • Schritt 3: Herstellung von 6,8-Dichlor-7-methyl-2-(trifluormethyll-2H-1- benzopyran-3-carbonsäure
  • Der Ester von Schritt 2 (8,39 g, 23,6 mMol) wurde in THF (30 ml) und Ethanol (20 ml) aufgelöst, mit 2,5 N Natriumhydroxid (20 ml, 50 mMol) behandelt und bei Raumtemperatur für 3,5 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde im Vakuum eingeengt, mit 3 N HCl angesäuert, filtriert und aus Ethanol/Wasser umkristallisiert, um einen gelben Feststoff zu ergeben (6,0 g, 78%): Fp 229,0- 230,9ºC. ¹H NMR (Aceton-d&sub6;/300 MHz) 7,90 (s, 1H), 7,58 (s, 1H), 6,00 (q, 1H, J = 6,8 Hz), 2,50 (s, 3H). FABLRMS m/z 325 (M-H). FABHRMS m/z 324,9636 (M - H, berechnet 324,9646). Anal. Berechnet für C&sub1;&sub2;H&sub7;Cl&sub2;F&sub3;O&sub3;: C, 44,07; H, 2,16; Cl, 21,68. Gefunden: C, 44,06; H, 2,21; Cl, 21,74. Beispiel 12 Ethyl-7-(1,1-Dimethylethyl)-2-trifluormethyl-2H-1-benzopyran-3- carbonsäure
  • Es wurde Ethyl-7-(1,1-dimethylethyl)-2-(trifluormethyl)-2H-1-benzopyran-3- carboxylat (Beispiel 8, Schritt 2) zu der Carbonsäure über eine ähnliche Prozedur hydrolysiert, wie sie in Beispiel 1, Schritt 2 beschrieben wurde: Fp 165,6-166,8ºC. ¹H NMR (Aceton-d&sub6;/300 MHz) 7,86 (s, 1H), 7,38 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 7,15 (dd, 1H, J = 1,8 Hz und J = 7,8 Hz), 7,05 (bs, 1H), 5,79 (qH-F, 1H, J = 7,2 Hz), 1,32 (s, 9H). FABHRMS m/z 301,1033 (M + H, berechnet 301,1051). Anal. Berechnet für C&sub1;&sub5;H&sub1;&sub5;F&sub3;O&sub3;: C, 60,00; H, 5,04. Gefunden: C, 59,80; H, 5,10. Beispiel 13 6-Brom-2-trifluormethyl-2H-1-benzopyran-3-carbonsäure
  • Es wurde 5-Bromsalicylaldehyd in die Titelverbindung mit einer ähnlichen Prozedur umgewandelt, wie sie in Beispiel 1 beschrieben wurde: Fp 189,6- 190,9ºC. ¹H NMR (Aceton-d&sub6;/300 MHz) 7,89 (s, 1H), 7,70 (d, 1H, J = 2,1 Hz), 7,55 (dd, 1H, J = 2,4 Hz und J = 8,7 Hz), 7,02 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 5,86 (qH-F, 1H, J = 7,2 Hz). FABHRMS m/z 322,9519 (M + H, berechnet 322,9531). Anal. Berechnet für C&sub1;&sub1;H&sub6;BrF&sub3;O&sub3;: C, 40,90; H, 1,87; Br, 24,73. Gefunden: C, 40,87; H, 1,92; Br, 24,80. Beispiel 14 8-Chlor-2-trifluormethyl-2H-1-benzopyran-3-carbonsäure
  • Es wurde 2-Chlorphenol in die Titelverbindung mit einer ähnlichen Prozedur umgewandelt, wie sie in Beispiel 2 beschrieben wurde: Fp 224,5- 225,6ºC. ¹H NMR (Aceton-d&sub6;/300 MHz) 7,91 (s, 1H), 7,49 (m, 2H), 7,11 (t, 1H, J = 7,8 Hz), 5,96 (qH-F, 1H, J = 7,2 Hz). FABHRMS m/z 279,0027 (M + H, berechnet 279,0036). Anal. Berechnet für C&sub1;&sub1;H&sub6;ClF&sub3;O&sub3;: C, 47,42; H, 2,17. Gefunden: C, 47,33; H, 2,17. Beispiel 15 8-Brom-6-chlor-2-trifluormethyl-2H-1-benzopyran-3-carbonsäure
  • Es wurde 2-Brom-4-chlorsalicylaldehyd in die Titelverbindung mit einer ähnlichen Prozedur umgewandelt, wie sie in Beispiel 1 beschrieben wurde: Fp 227,8-228,9ºC. ¹H NMR (Aceton-d&sub6;/300 MHz) 7,90 (s, 1H), 7,65 (dd, 2H, J = 2,4 und J = 28,8 Hz), 6,0 (qH-F, 1H, J = 7,2 Hz). FABHRMS m/z 356,9134 (M + H, berechnet 356,9141). Anal. Berechnet für C&sub1;&sub1;H&sub5;BrClF&sub3;O&sub3;: C, 36,96; H, 1,41. Gefunden: C, 37,05; H, 1,33. Beispiel 16 6-Trifluormethoxy-2-trifluormethyl-2H-1-benzopyran-3-carbonsäure
  • Es wurde 5-(Trifluormethoxy)salicylaldehyd in die Titelverbindung mit einer ähnlichen Prozedur umgewandelt, wie sie in Beispiel 1 beschrieben wurde: Fp 118,4-119,5ºC. ¹H NMR (Aceton-d&sub6;/300 MHz) 7,95 (s, 1H), 7,54 (d, 1H, J = 2,1 Hz), 7,39 (dd, 1H, J = 2,4 Hz und J = 9,0 Hz), 7,02 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 5,88 (qH-F, 1H, J = 7,2 Hz). FABHRMS m/z 329,0228 (M + H, berechnet 329,0249). Anal. Berechnet für C&sub1;&sub2;H&sub6;F&sub6;O&sub4;: C, 43,92; H, 1,84. Gefunden: C, 43,84; H, 1,87. Beispiel 17 8-Fluor-2-trifluormethyl-2H-1-benzopyran-3-carbonsäure
  • Es wurde 3-Fluorsalicylaldehyd in die Titelverbindung mit einer ähnlichen Prozedur umgewandelt, wie sie in Beispiel 1 beschrieben wurde: Fp 197,7- 210,1ºC. ¹H NMR (Aceton-d&sub6;/300 MHz) 7,94 (s, 1H), 7,30 (m, 2H), 7,11 (m, 1H), 5,93 (qH-F, 1H, J = 7,2 Hz). FABHRMS m/z 263,0341 (M + H, C&sub1;&sub1;H&sub6;F&sub4;O&sub3; berechnet 263,0331). Anal. berechnet für C&sub1;&sub1;H&sub6;F&sub4;O&sub3;: C, 50,40; H, 2,31. Gefunden: C, 50,48; H, 2,25. Beispiel 18 5,7-Dichlor-2-trifluormethyl-2H-1-benzopyran-3-carbonsäure
  • Es wurde 4,6-Dichlorsalicylaldehyd in die Titelverbindung mit einer ähnlichen Prozedur umgewandelt, wie sie in Beispiel 1 beschrieben wurde: Fp 190,1-191,2ºC. ¹H NMR (Aceton-d&sub6;/300 MHz) 8,01 (s, 1H), 7,3 (bs, 1H), 7,16 (bs, 1H), 5,94 (qH-F, 1H, J = 7,2 Hz). FABHRMS m/z 312,9636 (M + H, berechnet 312,9646). Anal. berechnet für C&sub1;&sub1;H&sub5;Cl&sub2;F&sub3;O&sub3;: C, 42,20; H, 1,61. Gefunden: C, 42,27; H, 1,56. Beispiel 19 7,8-Dichlor-2-trifluormethyl-2H-1-benzopyran-3-carbonsäure
  • Es wurde 3,4-Dichlorphenol in die Titelverbindung mit einer ähnlichen Prozedur umgewandelt, wie sie in Beispiel 2 beschrieben wurde: Fp 219,5- 220,9ºC. ¹H NMR (Aceton-d&sub6;/300 MHz) 7,94 (s, 1H), 7,51 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 7,34 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 6,02 (qH-F, 1H, J = 7,2 Hz). FABHRMS m/z 318,9709 (M + Li, C&sub1;&sub1;H&sub5;Cl&sub2;F&sub3;O&sub3; berechnet 318,9728). Anal. berechnet für C&sub1;&sub1;H&sub5;Cl&sub2;F&sub3;O&sub3;: C, 42,20; H, 1,61. Gefunden: C, 42,15; H, 1,68. Beispiel 20 7-Isopropyloxy-2-trifluormethyl-2H-1-benzopyran-3-carbonsäure
  • Es wurde 2,4-Dihydroxybenzaldehyd alkyliert, um 4-(1-Methylethyloxy)salicylaldehyd herzustellen. Dieses Salicylaldehyd wurde in die Titelverbindung mit einer ähnlichen Prozedur umgewandelt, wie sie in Beispiel 1 beschrieben wurde: Fp 161-163ºC. ¹H NMR (CDCl&sub3;/300 MHz) 7,73 (s, 1H), 7,21 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 6,57 (dd, 1H, J = 8,5, 2,2 Hz), FABHRMS m/z 301,0688 (M-H&spplus;, C&sub1;&sub1;H&sub1;&sub2;F&sub3;O&sub4; erfordert 301,0687). Anal. berechnet für C&sub1;&sub1;H&sub1;&sub3;F&sub3;O&sub4;: C, 55,63; H, 4,34. Gefunden: C, 55,72; H, 4,34. Beispiel 21 8-Phenyl-2-trifluormethyl-2H-1-benzopyran-3-carbonsäure
  • Es wurde 2-Phenylphenol in die Titelverbindung mit einer ähnlichen Prozedur umgewandelt, wie sie in Beispiel 2 beschrieben wurde: Fp 171,6- 175,0ºC. ¹H NMR (Aceton-d&sub6;/300 MHz) 7,95 (s, 1H), 7,46 (m, 7H), 7,18 (t, 1H, J = 7,5 Hz), 5,81 (qH-F, 1H, J = 7,2 Hz). FABHRMS m/z 327,0816 (M + Li, berechnet 327,0820). Anal. berechnet für C&sub1;&sub7;H&sub1;&sub1;F&sub3;O&sub3;: C, 63,76; H, 3,46. Gefunden: C, 63,52; H, 3, 55. Beispiel 22 7,8-Dimethyl-2-trifluormethyl-2H-1-benzopyran-3-carbonsäure
  • Es wurde 2,3-Dimethylphenol in die Titelverbindung mit einer ähnlichen Prozedur umgewandelt, wie sie in Beispiel 2 beschrieben wurde: Fp 245,2- 247,3ºC. ¹H NMR (Aceton-d&sub6;/300 MHz) 7,83 (s, 1H), 7,17 (d, 1H, J = 7,8 Hz), 6,89 (d, 1H, J7,8 Hz), 5,82 (qH-F, 1H, J = 7,2 Hz), 2,30 (s, 3H), 2,17 (s, 3H). Anal. berechnet für C&sub1;&sub3;H&sub1;&sub1;F&sub3;O&sub3; + 1,56% H&sub2;O: C, 56,46; H, 4,18. Gefunden: C, 56,46; H, 4,15. Beispiel 23 6,8-bis(1,1-Dimethylethyl)-2-trifluormethyl-2H-1-benzopyran-3- carbonsäure
  • Es wurde 3,5-Di-tert-butylsalicylaldehyd in die Titelverbindung mit einer ähnlichen Prozedur umgewandelt, wie sie in Beispiel 1 beschrieben wurde: Fp 171,6-175,0ºC. ¹H NMR (Aceton-d&sub6;/300 MHz) 7,65 (s, 1H), 7,34 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 7,15 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 6,02 (qH-F, 1H, J = 7,2 Hz). FABHRMS m/z 363,1743 (M + Li, berechnet 363,1759). Anal. berechnet für C&sub1;&sub9;H&sub2;&sub3;BrF&sub3;O&sub3;: C, 64,03; H, 6,50. Gefunden: C, 64,13; H, 6,49. Beispiel 24 6-Iod-2-trifluormethyl-2H-1-benzopyran-3-carbonsäure
    • Schritt 1: Herstellung von 2-Hydroxy-5-iodbenzylalkohol
  • Es wurde eine Lösung von 5-Iodsalicylsäure (25,0 g, 94,6 mMol) in Tetrahydrofuran (500 ml) bis 0ºC gekühlt. Unter heftigem Mischen wurde ein Boran-Methylsulfid-Komplex (15,1 ml von 10 M Lösung, 151,0 mMol) tropfenweise über 0,25 Stunden zugesetzt. Die Lösung wurde bis Raumtemperatur erwärmt und anschließend am Rückfluss für 4 Stunden erhitzt. Während des Rückflusses bildete sich ein weißer Niederschlag. Die Lösung wurde bis Raumtemperatur gekühlt und über 15 min 10%ige wässrige Salzsäure (100 ml) zugesetzt und die Lösung bei Raumtemperatur für 2 Stunden gerührt. Der Niederschlag wurde aufgelöst und das Lösemittel im Vakuum bis zu einem Volumen von näherungsweise 200 ml eingeengt. Die Lösung wurde in Ethylacetat (300 ml) gegossen und mit Wasser (2 · 200 ml), gesättigtem Natriumhydrogencarbonat (2 · 200 ml) und gesättigtem Ammoniumchlorid (2 · 200 ml) gewaschen. Die organische Schicht wurde über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der 2- Hydroxy-5-iodbenzylalkohol wurde als ein weißer Feststoff abgetrennt (21,3 g, 85,2 mMol) von Hexanen (90% Ausbeute): Fp 105-110ºC. ¹H NMR (CDCl&sub3;/300 MHz) 8,21 (s, 1H), 7,30-7,33 (M, 2H), 6,57 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 4,97 (bs, 1H), 4,62 (s, 2H). EIHRMS m/z = 249,9492 (M+, berechnet 249,9491).
    • Schritt 2: Herstellung von 2-Hydroxy-5-iodbenzaldehyd
  • Zu einer gerührten Lösung von 2-Hydroxy-5-iodbenzylalkohol (43,5 g, 174,0 mMol) in Aceton (700 ml) wurde 85%iges aktiviertes Mangan(IV)-oxid (5 um, 50 g, 494,0 mMol) zugegeben und die Lösung bei Raumtemperatur für 16 Stunden gerührt. Das Manganoxid wurde durch Filtration durch Kieselgur entfernt und das Filtrat im Vakuum eingeengt. Das Produkt wurde mit Hilfe der Flash- Silicagelchromatographie (0-20% Ethylacetat in Hexanen) gereinigt. Das 2- Hydroxy-5-iodbenzaldehyd wurde als ein grünlich-gelber Feststoff (24,3 g, 58%) erhalten. Eine geringe Menge des 2-Hydroxy-5-iodbenzaldehyds wurde aus Methanol/Wasser umkristallisiert, um eine analytische Probe zu erhalten, während der Rest der Verbindung ohne weitere Reinigung verwendet wurde: Fp 99-101ºC. ¹H NMR (CDCl&sub3;/300 MHz) 9,83 (s, 1H), 7,79 (d, 1H, J = 2,2 Hz), 7,77 (dd, 1H, J = 8,7 Hz, J = 2,2 Hz), 6,81 (d, 1H, J = 8,7 Hz). ESHRMS 246,9229 (M-H berechnet 246,9256).
    • Schritt 3: Herstellung von Ethyl-6-iod-2-trifluormethyl-2H-1-benzopyran-3- carboxylat
  • Es wurde eine Mischung von 5-Iodsalicylaldehyd (16,2 g, 65,3 mMol), Ethyl- 4,4,4-trifluorcrotonat (22,4 g, 133 mMol) und Triethylamin (50 ml, 395 mMol) vereint, für 8 Stunden bei 70ºC gerührt und anschließend am Rückfluss für 48 Stunden erhitzt. Die Lösung wurde in Ethylacetat (300 ml) gegossen und mit 1 N Salzsäure (3 · 200 ml) gewaschen. Die wässrigen Schichten wurden vereint und mit Ethylacetat (1 · 100 ml) extrahiert. Die vereinten Ethylacetat-Extrakte wurden mit gesättigtem Ammoniumchlorid (2 · 200 ml) gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt, um ein dunkelrotes Öl zu ergeben. Dieses Öl wurde mit Hilfe der Flash-Chromatographie unter Verwendung von Ethylacetat-Hexanen (3 : 7) gereinigt, um ein rotes Öl zu ergeben. Die Kristallisation dieses Öls aus Hexanen lieferte die Titelverbindung als hellrote Kristalle (8,3 g, 31%): Fp 105-106ºC. ¹H NMR (CDCl&sub3;/300 MHz) 7,63 (s, 1H), 7,58 (dd, 2H, J = 8,6, J = 2,1 Hz), 7,54 (d, 1H, J = 2,1 Hz), 6,77 (d, 1H, J = 8,6 Hz), 5,70 (q, 1H, J = 6,7 Hz), 4,20-4,38 (m, 2H), 1,35 (t, 3H, J = 7,2 Hz). ESHRMS 415,9926 (M + NH4* berechnet 396, 9746).
    • Schritt 4: Herstellung von 6-Iod-2-(trifluormethyl)-2H-1-benzopyran-3- carbonsäure
  • Die Hydrolyse des Esters (Schritt 3) unter Anwendung einer ähnlichen Prozedur wie in Beispiel 1, Schritt 2, lieferte die Carbonsäure: Fp 168-170ºC. ¹H NMR (CDCl&sub3;/300 MHz) 7,57 (s, 1H), 7,70 (d, 1H, J = 2,2 Hz), 7,64 (dd, 1H, J = 8,5, 2,2 Hz), 6,79 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 5,78 (q, 1H, J = 7,0 Hz). ESHRMS 368,9222 (berechnet für M-H 368,9235). Anal. berechnet für C&sub1;&sub1;H&sub6;F&sub3;IO&sub3;: C, 35,70; H, 1,63. Gefunden: C, 35,67; H, 1,63. Beispiel 25 7-(1-Methylethyl)-2-trifluormethyl-2H-1-benzopyran-3-carbonsäure
  • Es wurde 3-(1-Methylethyl)phenol in die Titelverbindung mit Hilfe einer ähnlichen Prozedur umgewandelt, wie sie in Beispiel 2 beschrieben wurde: Fp 158,3-159,7ºC. ¹H NMR (Aceton-d&sub6;/300 MHz) 7,86 (s, 1H), 7,37 (d, 1H, J = 7,8 Hz), 7,00 (d, 1H, J = 7,8 Hz), 6,91 (s, 1H), 5,78 (q, 1H, J = 6,9 Hz), 2,93 (m, 1H), 1,24 (d, 6H, J = 6,9 Hz). FABLRMS m/z 287 (M + H). Anal. berechnet für C&sub1;&sub4;H&sub1;&sub3;F&sub3;O&sub3;: C, 58,74; H, 4,58. Gefunden: C, 57,37; H, 4,49. Beispiel 26 7-Phenyl-2-trifluormethyl-2H-1-benzopyran-3-carbonsäure
  • Es wurde 3-Phenylphenol in die Titelverbindung mit Hilfe einer ähnlichen Prozedur umgewandelt, wie sie in Beispiel 2 beschrieben wurde: Fp 209,4- 211,7ºC. ¹H NMR (Aceton-d&sub6;/300 MHz) 7,94 (s, 1H), 7,74 (m, 2H), 7,47 (m, 5H), 7,33 (s, 1H), 5,86 (q, 1H, J = 7,2 Hz). FABLRMS m/z 321 (M + H). Anal. berechnet für C&sub1;&sub7;H&sub1;&sub1;F&sub3;O&sub3;: C, 63,76; H, 3,46. Gefunden: C, 64,17; H, 3,61. Beispiel 27 6-Chlor-7-ethyl-2-trifluormethyl-2H-1-benzopyran-3-carbonsäure
  • Es wurde 4-Chlor-3-ethylphenol in die Titelverbindung mit Hilfe einer ähnlichen Prozedur umgewandelt, wie sie in Beispiel 2 beschrieben wurde: Fp 170,7-172,1ºC. ¹H NMR (CDCl&sub3;/300 MHz) 7,78 (s, 1H), 7,26 (s, 1H), 6,90 (s, 1H), 5,67 (q, 1H, J = 6,9 Hz), 2,73 (q, 2H, J = 7,8 Hz), 1,24 (t, 3H, J = 7,8 Hz). FABLRMS m/z 307 (M + H). Anal. berechnet für C&sub1;&sub3;H&sub1;&sub0;F&sub3;O&sub3;: C, 50,92; H, 3,29. Gefunden: C, 51,00; H, 3,33. Beispiel 28 8-Ethyl-2-trifluormethyl-2H-1-benzopyran-3-carbonsäure
  • Es wurde 2-Ethylphenol in die Titelverbindung mit Hilfe einer ähnlichen Prozedur umgewandelt, wie sie in Beispiel 2 beschrieben wurde: Fp 185,4- 186,8ºC. ¹H NMR (Aceton-d&sub6;/300 MHz) 7,85 (s, 1H), 7,28 (d, 2H, J = 7,5 Hz), 7,00 (t, 1H, J = 7,5 Hz), 5,84 (q, 1H, J = 7,2 Hz), 2,65 (m, 2H), 1,18 (t, 3H, J = 7,5 Hz).
  • FABLRMS m/z 273 (M + H). Anal. berechnet für C&sub1;&sub3;H&sub1;&sub1;F&sub3;O&sub3;: C, 57,36; H, 4,07. Gefunden: C, 57,15; H, 4,11. Beispiel 29 6-Chlor-8-ethyl-2-trifluormethyl-2H-1-benzopyran-3-carbonsäure
  • Es wurde 8-Ethyl-2-(trifluormethyl)-2H-1-benzopyran-3-carbonsäure (Beispiel 28) (0,68 g, 2,5 mMol) in Trimethylphosphat (5 ml) aufgelöst und mit Sulfurylchlorid (0,35 g, 2,62 mMol) bei 0ºC behandelt. Nach dem Rühren für 45 min bei 0ºC und 1 Stunde bei Raumtemperatur wurde das Reaktionsgemisch mit kaltem Wasser (15 ml) verdünnt. Die resultierende ölige Mischung wurde mit Hexanen-Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde mit Salzlösung gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingeengt, um die Titelverbindung als einen Feststoff (0,9 g, 117%) zu ergeben: Fp 197,2-199,1ºC. ¹H NMR (Aceton- d&sub6;/300 MHz) 7,86 (s, 1H), 7,38 (d, 1H, J = 2,7 Hz), 7,30 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 5,88 (q, 1H, J = 7,2 Hz), 2,65 (m, 2H), 1,19 (t, 3H, J = 7,5 Hz). FABLRMS m/z 307 (M + H). Anal. berechnet für C&sub1;&sub3;H&sub1;&sub0;F&sub3;O&sub3;: C, 50,92; H, 3,29. Gefunden: C, 51,00; H, 3,23. Beispiel 30 6-Chlor-7-phenyl-2-trifluormethyl-2H-1-benzopyran-3-carbonsäure
  • Es wurde 7-Phenyl-2-(trifluormethyl)-2H-1-benzopyran-3-carbonsäure (Beispiel 26) in die Titelverbindung mit Hilfe einer ähnlichen Prozedur umgewandelt, wie sie in Beispiel 29 beschrieben wurde: Fp 185,3-187,8ºC. ¹H NMR (Aceton-d&sub6;/300 MHz) 7,94 (s, 1H), 7,68 (s, 1H), 7,47 (m, 5H), 7,06 (s, 1H), 5,87 (q, 1H, J = 6,9 Hz). FABLRMS m/z 355 (M + H). Anal. berechnet für C&sub1;&sub7;H&sub1;&sub0;ClF&sub3;O&sub3;: C, 57,56; H, 2,84. Gefunden: C, 58,27; H, 3,11. Beispiel 31 6,7-Dichlor-2-trifluormethyl-2H-1-benzopyran-3-carbonsäure
  • Es wurde 3,4-Dichlorphenol in die Titelverbindung mit Hilfe einer ähnlichen Prozedur umgewandelt, wie sie in Beispiel 2 beschrieben wurde: Fp 196,1- 198,3ºC. ¹H NMR (Aceton-d&sub6;/300 MHz) 7,90 (s, 1H), 7,74 (s, 1H), 7,30 (s, 1H), 5,88 (q, 1H, J = 6,9 Hz). FABLRMS m/z 314 (M + H). Anal. berechnet für C&sub1;&sub1;H&sub5;Cl&sub2;F&sub3;O&sub3;: C, 42,20; H, 1,61. Gefunden: C, 42,31; H, 1,65. Beispiel32 6,8-Dichlor-2-trifluormethyl-2H-1-benzopyran-3-carbonsäure
  • Es wurde 3,5-Dichlorsalicylaldehyd in die Titelverbindung mit Hilfe einer ähnlichen Prozedur umgewandelt, wie sie in Beispiel 11, Schritte 2 und 3, beschrieben wurde: Fp 212,8-216,8ºC. ¹H NMR (CDCl&sub3;/300 MHz) 7,77 (s, 1H), 7,41 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 7,18 (d, 1H, J = 2,2 Hz), 5,82 (q, 1H, J = 6,7 Hz). FABLRMS m/z 311 (M-H). FABHRMS m/z 312,9644 (M + H, berechnet 312,9646). Anal. berechnet für C&sub1;&sub1;H&sub5;F&sub3;Cl&sub2;O&sub3;: C, 42,20; H, 1,61. Gefunden: C, 42,50; H, 1,71. Beispiel 33 6,8-Dibrom-2-trifluormethyl-2H-1-benzopyran-3-carbonsäure
  • Es wurde 3,5-Dibromsalicylaldehyd in die Titelverbindung mit Hilfe einer ähnlichen Prozedur umgewandelt, wie sie in Beispiel 1 beschrieben wurde: Fp 225-226ºC. ¹H NMR (CD&sub3;OD/300 MHz) 7,76 (s, 1H), 7,74 (d, 1H, J = 2,2 Hz), 7,55 (d, 1H, J = 2,2 Hz), 5,91 (qH-F, 1H, J = 7,2 Hz). FABHRMS m/z 400,8648 (M + H&spplus;, berechnet 400,8636). Anal. berechnet für C&sub1;&sub1;H&sub5;Br&sub2;F&sub3;O&sub3;: C, 32,87; H, 1,25. Gefunden: C, 33,47; H, 1,38. Beispiel 34 6,8-Dimethoxy-2-trifluormethyl-2H-1-benzopyran-3-carbonsäure
  • Es wurde 4,6-Dimethoxysalicylaldehyd in die Titelverbindung mit Hilfe einer ähnlichen Prozedur umgewandelt, wie sie in Beispiel 1 beschrieben wurde: Fp 215-217ºC. ¹H NMR (CD&sub3;OD/300 MHz) 7,95 (s, 1H), 6,18-6,20 (m, 2H), 5,65 (qH-F, 1H, J = 7,2 Hz), 3,87 (s, 1H), 3,81 (s, 1H). FABHRMS m/z 303,0497 (M-H&spplus;, berechnet 303,0380). Anal. berechnet für C&sub1;&sub3;H&sub1;&sub1;F&sub3;O&sub5;: C, 51,33; H, 3,64. Gefunden: C, 51,19; H, 3,71. Beispiel 35 Ethyl-6-amino-2-trifluormethyl-2H-1-benzopyran-3-carboxylat
    • Schritt 1: Herstellung von Ethyl-6-nitro-2-(trifluormethyl)-2H-1-benzopyran- 3-carboxylat
  • Es wurde eine Mischung von 5-Nitrosalicylaldehyd (4,80 g, 28,7 mMol) und Ethyl-4,4,4-trifluorcrotonat (6,6 g, 39,4 mMol) in wasserfreiem DMF bis 60ºC erwärmt und mit wasserfreiem K&sub2;CO&sub3; (3,90 g, 28,9 Mol) behandelt. Die Lösung wurde für 20 Stunden bei 60ºC gehalten, bis Raumtemperatur gekühlt, mit Wasser verdünnt und mit Ethylacetat extrahiert. Die organischen Extrakte wurden mit Salzlösung gewaschen, über wasserfreiem MgSO&sub4; getrocknet, filtriert und unter Vakuum eingeengt, um ein Öl zu ergeben. Das Öl wurde in Dietyhlether (5 ml) aufgelöst. Es wurden Hexane der Lösung zugesetzt, bis diese sich trübte. Beim Stehenlassen bei Raumtemperatur über Nacht wurde der Ester in Form von gelben Kristallen erhalten (0,856 g, 7% Ausbeute). Dieses Material hatte eine ausreichende Reinheit, um in den anschließenden Schritten ohne weitere Reinigung verwendet zu werden. ¹H NMR (CDCL&sub3;/300 MHz) 8,15-8,19 (m, 2H), 7,74 (s, 1H), 7,09 (d, 1H, J = 8,9 Hz), 5,81 (q, 1H, J = 5,8 Hz), 4,29-4,39 (m, 2H), 1,35 (t, 3H, J = 6,0 Hz).
    • Schritt 2: Herstellung von Ethyl-6-amino-2-(trifluormethyl)-2H-1- benzopyran-3-carboxylat
  • Der Ester (Schritt 1) (0,345 g, 1,08 mMol) wurde in Ethanol (10,0 ml) mit 10% Palladium-auf-Holzkohle (15 mg) mit Wasserstoff bei 1 Atmosphäre für 1 Stunde gerührt. Der Katalysator wurde durch Filtration entfernt und das Lösemittel im Vakuum abgetrieben, um die Titelverbindung als einen orangegelben Feststoff zu ergeben (0,298 g, 95%): Fp 111-115ºC. ¹H NMR (CD&sub3;OD/300 MHz) 7,69 (s, 1H), 6,69-6,74 (m, 3H), 5,65 (qH-F, 1H, J = 7,2 Hz), 4,26- 4,37 (m, 2H), 1,34 (t, 3H, J = 7 Hz). FABHRMS m/z 288,0860 (M + H&spplus;, C&sub1;&sub3;H&sub1;&sub3;F&sub3;NO&sub3; erfordert 288,0847). Anal. berechnet für C&sub1;&sub3;H&sub1;&sub3;F&sub3;NO&sub3;: C, 54,36; H, 4,21; N, 4,88. Gefunden: C, 54,66; H, 4,27; N, 4,83. Beispiel 36 6-Amino-2-trifluormethyl-2H-1-benzopyran-3-carbonsäure
  • Es wurde Ethyl-6-amino-2-(trifluormethyl)-2H-1-benzopyran-3-carboxylat (Beispiel 35, Schritt 2) zu der Carbonsäure (Titelverbindung) mit Hilfe einer ähnlichen Prozedur hydrolysiert, wie sie in Beispiel 1, Schritt 2 beschrieben wurde: Fp 126-133ºC. ¹H NMR (CD&sub3;OD/300 MHz) 6,81-6,90 (m, 3H), 5,66 (qH-F, 1H, J = 7,2 Hz). FABHRMS m/z 260,0535 (M + H&spplus;, C&sub1;&sub1;H&sub9;F&sub3;NO&sub5; erfordert 260,0534. Beispiel 37 6-Nitro-2-trifluormethyl-2H-1-benzopyran-3-carbonsäure
  • Es wurde Ethyl-6-nitro-2-(trifluormethyl)-2H-1-benzopyran-3-carboxylat (Beispiel 35, Schritt 1) zu der Carbonsäure (Titelverbindung) mit Hilfe einer ähnlichen Prozedur hydrolysiert, wie sie in Beispiel 1, Schritt 2 beschrieben wurde: Fp 187-189ºC. ¹H NMR (CD&sub3;OD/300 MHz) 8,34 (d, 1H, J = 2,6 Hz), 8,27 (dd, 1H, J = 8,7, 2,6 Hz), 7,90 (s, 1H), 7,09 (s, 1H, J = 8,7 Hz), 5,81 (qH-F, 1H, J = 7,2 Hz). EIHRMS m/z 289,0177 (berechnet 289,0198). Anal. berechnet für C&sub1;&sub1;H&sub6;F&sub3;NO&sub5;: C, 45,69; H, 2,09; N, 4,84. Gefunden: C, 45,71; H, 2,08; N, 4,75. Beispiel 38 6-Chlor-8-methyl-2-trifluormethyl-2H-1-benzopyran-3-carbonsäure
  • Es wurde 4-Chlor-2-methylphenol in die Titelverbindung mit Hilfe einer ähnlichen Prozedur umgewandelt, wie sie in Beispiel 2 beschrieben wurde: Fp 231,9-233,2ºC. ¹H NMR (CDCL&sub3;/300 MHz) 7,76 (s, 1H), 7,19 (d, 1H, J = 1,8 Hz), 7,09 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 5,72 (q, 1H, J = 6,9 Hz), 2,24 (s, 3H). ¹&sup9;F NMR (CDCL&sub3;/282 MHz) -79,2 (d, J = 6,5 Hz). FABLRMS m/z 299 (M + Li). FABHRMS m/z 293,0196 (M + H, berechnet 293,0192). Anal. berechnet für C&sub1;&sub2;H&sub8;ClF&sub3;O&sub3;: C, 49,25; H, 2,76. Gefunden: C, 49,37; H, 2,86. Beispiel 39 8-Chlor-6-methyl-2-triffuormethyl-2H-1-benzopyran-3-carbonsäure
  • Es wurde 2-Chlor-4-methylphenol in die Titelverbindung mit Hilfe einer ähnlichen Prozedur umgewandelt, wie sie in Beispiel 2 beschrieben wurde: Fp 226,4-227,4ºC. ¹H NMR (CDCL&sub3;/300 MHz) 7,79 (s, 1H), 7,23 (d, 1H, J = 1,4 Hz), 6,97 (d, 1H, J = 1,4 Hz), 5,77 (q, 1H, J = 6,8 Hz), 2,29 (s, 3H). ¹&sup9;F NMR (CDCL&sub3;/282 MHz) -79,1 (d, J = 7,3 Hz). FABLRMS m/z 291 (M-H). EIHRMS m/z 292,0118 (M+, C&sub1;&sub2;H&sub8;ClF&sub3;O&sub3; berechnet 292,0114). Beispiel 40 8-Chlor-6-methoxy-2-trifluormethyl-2H-1-benzopyran-3-carbonsäure
  • Es wurde 2-Chlor-4-methoxyphenol in die Titelverbindung mit Hilfe einer ähnlichen Prozedur umgewandelt, wie sie in Beispiel 2 beschrieben wurde: Fp 204,5-206,9ºC. ¹H NMR (CDCL&sub3;/300 MHz) 7,78 (s, 1H), 6,98 (d, 1H, J = 2,8 Hz), 6,71 (d, 1H, J = 2,8 Hz), 5,74 (q, 1H, J = 6,9 Hz), 3,79 (s, 3H). FABLRMS m/z 326 (M + NH&sub4;). EIHRMS m/z 308,0053 (M+, berechnet 308,0063). Anal. berechnet für C&sub1;&sub2;H&sub8;ClF&sub3;O&sub4;: C, 46,70; H, 2,61. Gefunden: C, 46,60; H, 2,68. Beispiel 41 6,8-Difluor-2-trifluormethyl-2H-1-benzopyran-3-carbonsäure
  • Es wurde 2,4-Difluorphenol in die Titelverbindung mit Hilfe einer ähnlichen Prozedur umgewandelt, wie sie in Beispiel 2 beschrieben wurde: Fp 207-211ºC. ¹H NMR (CDCL&sub3;) 7,63 (s, 1H), 6,89-6,72 (m, 2H), 5,69 (q, 1H, J = 6,7 Hz). Anal. berechnet für C&sub1;&sub1;H&sub5;O&sub3;F&sub5;: C, 47,16; H, 1,80. Gefunden: C, 47,28; H, 1,87. Beispiel 42 6-Brom-8-chlor-2-trifluormethyl-2H-1-benzopyran-3-carbonsäure
  • Es wurde 4-Brom-2-chlorphenol in die Titelverbindung mit Hilfe einer ähnlichen Prozedur umgewandelt, wie sie in Beispiel 2 beschrieben wurde: Fp 220,7-221,7ºC. ¹H NMR (CDCL&sub3;/300 MHz) 7,58 (s, 1H), 7,44 (d, 1H, J = 2,2 Hz), 7,22 (d, 1H, J = 2,2 Hz), 5,74 (q, 1H, J = 6,8 Hz). Anal. berechnet für C&sub1;&sub1;H&sub5;O&sub3;F&sub3;BrCl: C, 36,96; H, 1,41. Gefunden: C, 37,03; H, 1,44. Beispiel 43 8-Brom-6-fluor-2-trifluormethyl-2H-1-benzopyran-3-carbonsäure
  • Es wurde 2-Brom-4-fluorphenol in die Titelverbindung mit Hilfe einer ähnlichen Prozedur umgewandelt, wie sie in Beispiel 2 beschrieben wurde: Fp > 300ºC. ¹H NMR (CDCL&sub3;) 7,58 (s, 1H), 7,22 (dd, 1H, J = 6,3, 3 Hz), 6,88 (dd, 1H, J = 6,1, 3,1 Hz), 5,72 (q, 1H, J = 6,7 Hz). Anal. berechnet für C&sub1;&sub1;H&sub5;O&sub3;F&sub4;Br: C, 38,74; H, 1,48. Gefunden: C, 38,82; H, 1,56. Beispiel 44 8-Brom-6-methyl-2-trifluormethyl-2H-1-benzopyran-3-carbonsäure
  • Es wurde 2-Brom-4-methylphenol in die Titelverbindung mit Hilfe einer ähnlichen Prozedur umgewandelt, wie sie in Beispiel 2 beschrieben wurde: Fp 237-238ºC. ¹H NMR (CDCL&sub3;) 7,59 (s, 1H), 7,27 (m, 1H), 6,91 (d, 1H, J = 1,4 Hz), 5,69 (q, 1H, J = 6,9 Hz), 2,20 (s, 3H). Anal. berechnet für C&sub1;&sub2;H&sub8;O&sub3;F&sub3;Br: C, 42,76; H, 2,39. Gefunden: C, 43,34; H, 2,56. Beispiel 45 8-Brom-5-fluor-2-trifluormethyl-2H-1-benzopyran-3-carbonsäure
  • Es wurde 2-Brom-5-fluorphenol in die Titelverbindung mit Hilfe einer ähnlichen Prozedur umgewandelt, wie sie in Beispiel 2 beschrieben wurde: Fp 221,7-223,3ºC. ¹H NMR (CDCL&sub3;) 7,81 (s, 1H), 7,38 (dd, 1H, J = 7,3, 5,8 Hz), 6,58 (t, 1H, J = 8,9 Hz), 5,71 (q, 1H, J = 6,7 Hz). Anal. berechnet für C&sub1;&sub1;H&sub5;O&sub3;F&sub4;Br: C, 38,74; H, 1,48. Gefunden: C, 38,70; H, 1,54. Beispiel 46 6-Chlor-8-fluor-2-trifluormethyl-2H-1-benzopyran-3-carbonsäure
  • Es wurde 4-Chlor-2-fluorphenol in die Titelverbindung mit Hilfe einer ähnlichen Prozedur umgewandelt, wie sie in Beispiel 2 beschrieben wurde: Fp 190,8-193,0ºC. ¹H NMR (CDCL&sub3;/300 MHz) 7,77 (s, 1H), 7,19 (dd, 1H, J = 2,2 und 9,7 Hz), 7,07 (t, 1H, J = 1,8 Hz), 5,76 (q, 1H, J = 6,7 Hz). FABLRMS m/z 295 (M-H). EIHRMS m/z 295,9876 (M+ berechnet 295,9863). Anal. berechnet für C&sub1;&sub1;H&sub5;ClF&sub4;O&sub3;: C, 44,54; H, 1,70. Gefunden: C, 44,36; H, 1,85. Beispiel 47 6-Brom-8-methoxy-2-trifluormethyl-2H-1-benzopyran-3-carbonsäure
  • Es wurde 4-Brom-2-methoxysalicylaldehyd in dis Titelverbindung mit Hilfe einer ähnlichen Prozedur umgewandelt, wie sie in Beispiel 1 beschrieben wurde: Fp, zers. bei 244ºC. ¹H NMR (CD&sub3;OD/300 MHz) 7,71 (s, 1H), 7,18 (d, 1H, J = 2,2 Hz), 7,11 (d, 1H, J = 2,2 Hz), 5,77 (qH-F, 1H, J = 7,2 Hz), 3,84 (s, 3H). FABLRMS m/z 351 (m - H). Anal. berechnet für C&sub1;&sub2;H&sub8;BrF&sub3;O&sub5;: C, 40,82; H, 2,28. Gefunden: C, 40,83; H, 2,30. Beispiel 48 7-(N,N-Diethylamino)-2-trifluormethyl-2H-1-benzopyran-3-carbonsäure
  • Es wurde 4-(N,N-Diethylamino)salicylaldehyd in die Titelverbindung mit Hilfe einer ähnlichen Prozedur umgewandelt, wie sie in Beispiel 1 beschrieben wurde: Fp 214,4-215,4ºC. ¹H NMR (CD&sub3;OD/300 MHz) 7,67 (s, 1H), 7,06 (d, 1H, J = 8,6 Hz), 6,34 (dd, 1H, J = 8,6, 2,3 Hz), 5,60 (qH-F, 1H, J = 7,2 Hz), 3,38 (q, 4H, J = 7,1 Hz), 1,16 (t, 6H, J = 7,1 Hz). ESLRMS m/z 316 (M + H). FABHRMS m/z 316,1145 (M + H&spplus;, berechnet 316,1161). Anal. berechnet für C&sub1;&sub5;H&sub1;&sub6;F&sub3;NO&sub3;: C, 57,14; H, 5,11; N, 4,44. Gefunden: C, 57,14; H, 5,08; N, 4,44. Beispiel 49 6-[[(Phenylmethyl)amino]sulfonyl]-2-trifluormethyl-2H-1-benzopyran-3- carbonsäure
    • Schritt 1: Herstellung von Ethyl-6-chlorsulfonyl-2-trifluormethyl-2H-1- benzopyran-3-carboxylat
  • Es wurde Chiorsulfonsäure (50,0 ml) bis 15ºC gekühlt und Ethyl-2-trifluormethyl-2H-1-benzopyran-3-carboxylat (Beispiel 10, Schritt 2) (6,21 g, 22,83 mMol) zugesetzt. Nach dem Rühren für 1 Stunde bei -15ºC wurde die Lösung bis Raumtemperatur angewärmt und für 16 Stunden weiter gerührt. Die Lösung wurde tropfenweise unter heftigem Rühren auf Eis (500 ml) gegeben und mit Diethylether (2 · 250 ml) extrahiert. Die Ether-Schichten wurden vereint, gewaschen mit Wasser (2 · 250 ml), gesättigtem Natriumhydrogencarbonat (2 · 250 ml) und Salzlösung (2 · 250 ml). Es wurden Hexane (50 ml) zugesetzt und die Lösung über Natriumsulfat getrocknet. Das Lösemittel wurde im Vakuum abgetrieben, um den Ester als einen gelben Feststoff zu ergeben (7,41 g, 87%): Fp 97,2-98,4ºC. ¹H NMR (CDCL&sub3;/300 MHz) 7,97 (dd, 1H, J = 8,6, 2,2 Hz), 7,92 (d, 1H, J = 2,2), 7,73 (s, 1H), 7,17 (d, 1H, J = 2,2 Hz), 5,82 (qH-F, 1H, J = 7,2 Hz), 4,28- 4,39 (m, 2H), 1,35 (t, 3H, J = 7,0 Hz). FABLRMS m/z 376 (M + Li&spplus;).
    • Schritt 2: Herstellung von Ethyl-6-[[(phenylmethyl)amino]sulfonyl]-2- trifluormethyl-2H-1-benzopyran-3-carboxylat
  • Das Sulfonylchlorid von Schritt 1 (451,0 mg, 1,22 mMol) und Benzylamin (600 mg, 5,62 mMol) wurden in Diethylether (25 ml) für 1 Stunde bei Raumtemperatur gemischt. Die Lösung wurde mit 1 N HCl (2 · 25 ml), gesättigtem Natriumhydrogencarbonat (2 · 25 ml) und Salzlösung (2 · 25 ml) gewaschen. Die Lösung wurde über Natriumsulfat und im Vakuum getrocknet. Das Aminosulfonyl wurde durch Kristallisation aus Hexanen (431 mg, 84%) erhalten: Fp 128,2- 131,9ºC. ¹H NMR (CDCL&sub3;/300 MHz) 7,76 (dd, 1H, J = 8,4, 2,2 Hz), 7,70 (d, 1H, J = 2,2 Hz), 7,73 (s, 1H), 7,67 (s, 1H), 7,12-7,30 (m, 5H), 7,05 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 5,78 (qH-F, 1H, J = 7,2 Hz), 4,68 (m, 2H), 4,19-4,32 (m, 2H), 1,37 (t, 3H, J = 7,0 Hz) FABLRMS m/z 442 (M + H&spplus;). FABHRMS m/z 442,0936 (M + H&spplus;, C&sub2;&sub0;H&sub1;&sub9;F&sub3;NO&sub5;S berechnet 442,0916).
    • Schritt 3: Herstellung von 6-[[(Phenylmethyl)amino]sulfonyl]-2- trifluormethyl-2H-1-benzopyran-3-carbonsäure
  • Die Säure wurde aus dem Ester (Schritt 2) mit einer ähnlichen Methode umgewandelt, wie sie in Beispiel 1, Schritt 2, beschrieben wurde: Fp 223,3- 224,4ºC. ¹H NMR (CD&sub3;OD/300 MHz) 7,31-7,80 (m, 3H), 7,15-7,25 (m, 5H), 7,06 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 5,87 (qH-F, 1H, J = 7,2 Hz), 4,11 (s, 2H). FABLRMS m/z 420 (M + Li&spplus;). FABHRMS m/z 414,0589 (M + H&spplus;, berechnet 414,0623). Anal. berechnet für C&sub1;&sub8;H&sub1;&sub4;F&sub3;NO&sub5;S: C, 52,30; H, 3,41; N, 3,39. Gefunden: C, 5,16; H, 3,44; N, 3,32. Beispiel 50 6-[(Dimethylamino)sulfonyl]-2-trifluormethyl-2H-1-benzopyran-3- carbonsäure
  • Die Titelverbindung wurde mit Hilfe einer ähnlichen Prozedur hergestellt, wie sie in Beispiel 49 beschrieben wurde: Fp 201,2-202,5ºC. ¹H NMR (CD&sub3;OD/300 MHz) 7,90 (s, 1H), 7,82 (d, 1H, J = 2,2 Hz), 7,76 (dd, 1H, J = 8,6, 2,2 Hz), 7,19 (d, 1H, J = 8,6 Hz), 5,91 (qH-F, 1H, J = 7,2 Hz), 2,70 (s, 6H). FABLRMS m/z 352 (M +H &spplus;). FABHRMS m/z 352,0466 (M + H&spplus;, berechnet 352,0467). Anal. berechnet für C&sub1;&sub3;H&sub1;&sub2;F&sub3;NO&sub5;S: C, 44, 45; H, 3,44; N, 3,99. Gefunden: C, 4,42; H, 3,45; N, 3,96. Beispiel 51 6-Aminosulfonyl-2-trifluormethyl-2H-1-benzopyran-3-carbonsäure
  • Die Titelverbindung wurde mit Hilfe einer ähnlichen Prozedur hergestellt, wie sie in Beispiel 49 beschrieben wurde: Fp 187,9-189,9ºC. ¹H NMR (CD&sub3;OD/300 MHz) 7,58-7,88 (m, 3H), 7,12 (d, J = 8,3 Hz), 5,8 (qH-F, 1H, J = 7,2 Hz). FABLRMS m/z 324 (M + H&spplus;). FABHRMS m/z 324,0156 (M + H&spplus;, berechnet 324,0154). Anal. berechnet für C&sub1;&sub1;H&sub8;F&sub3;NO&sub5;S·0,74 H&sub2;O: C, 39,26; H, 2,84; N, 4,16. Gefunden: C, 39,33; H, 2,82; N, 4,11. Beispiel 52 6-(Methylamino)sulfonyl-2-trifluormethyl-2H-1-benzopyran-3-carbonsäure
  • Die Titelverbindung wurde mit Hilfe einer ähnlichen Prozedur hergestellt, wie sie in Beispiel 49 beschrieben wurde: Fp 207,6-208,6ºC. ¹H NMR (CD&sub3;OD/300 MHz) 7,83-7,97 (m, 3H), 7,19 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 5,91 (qH-F, 1H, J = 7,2 Hz), 3,11 (s, 3H). FABLRMS m/z 338 (M + H&spplus;). FABHRMS m/z 338,0331 (M + H&spplus;, berechnet 338,0310). Anal. berechnet für C&sub1;&sub2;H&sub1;&sub1;F&sub3;NO&sub5;S: C, 42,73; H, 2,99; N, 4,15. Gefunden: C, 42,91; H, 3,06; N, 4,04. Beispiel 53 6-[(4-Morpholino)sulfonyl]-2-trifluormethyl-2H-1-benzopyran-3-carbonsäure
  • Die Titelverbindung wurde mit Hilfe einer ähnlichen Prozedur hergestellt, wie sie in Beispiel 49 beschrieben wurde: Fp 215,2-219,3ºC. ¹H NMR (CD&sub3;OD/300 MHz) 7,88 (s, 1H), 7,81 (d, 1H, J = 2,2 Hz), 7,74 (dd, 1H, J = 8,6, 2,2 Hz), 5,90 (qH-F, 1H, J = 7,2 Hz), 3,54-3,70 (m, 4H), 2,94-2,97 (m, 4H). FABLRMS m/z 394 (M + H&spplus;). FABHRMS 394,0567 (M + H&spplus;, C&sub1;&sub5;H&sub1;&sub5;F&sub3;NO&sub6;S berechnet 394,0572). Beispiel 54 6-[(1,1-Dimethylethyl)aminosulfonyl]-2-trifluormethyl-2H-1-benzopyran-3- carbonsäure
  • Die Titelverbindung wurde mit Hilfe einer ähnlichen Prozedur hergestellt, wie sie in Beispiel 49 beschrieben wurde: Fp 229,3-233,5ºC. ¹H NMR (CD&sub3;OD/300 MHz) 7,82-7,87 (m, 3H), 7,12 (d, 1H, J = 8,6 Hz), 5,87 (qH-F, 1H, J = 7,2 Hz), 1,18 (s, 9H). FABLRMS m/z 380 (M + H&spplus;). Anal. berechnet für C&sub1;&sub5;H&sub1;&sub6;F&sub3;NO&sub5;S: C, 47,49; H, 4,25; N, 3,69. Gefunden: 47,95; H, 4,48; N, 3,55. Beispiel 55 6-[(2-Methylpropyl)aminosulfonyl]-2-trifluormethyl-2H-1-benzopyran-3- carbonsäure
  • Die Titelverbindung wurde mit Hilfe einer ähnlichen Prozedur hergestellt, wie sie in Beispiel 49 beschrieben wurde: Fp 190,6-192,4ºC. ¹H NMR (CD&sub3;OD/300 MHz) 7,77-7,84 (m, 3H), 7,13 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 5,86 (qH-F, 1H, J = 7,2 Hz), 2,64 (d, 2H, J = 6,8 Hz), 1,66 (sept, 1H, J = 6,6 Hz), 0,84 (d, 6H, J = 6,6 Hz). FABLRMS m/z 380 (M + H&spplus;). Anal. berechnet für C&sub1;&sub5;H&sub1;&sub6;F&sub3;NO&sub5;S: C, 47,49; H, 4,25; N, 3,69. Gefunden: C, 47,61; H, 3,34; N, 3,55. Beispiel 56 6-Methylsulfonyl-2-trifluormethyl-2H-1-benzopyran-3-carbonsäure
    • Schritt 1: Herstellung von 6-Chlorsulfonyl-2-(trifluormethyl)-2H-1- benzopyran-3-carbonsäure
  • Zu Chlorsulfonsäure (50,0 ml) wurde gekühlt bis -15ºC 2-(Trifluormethyl)- 2H-1-benzopyran-3-carbonsäure (Beispiel 10) (4,0 g, 16,7 mMol) zugesetzt. Nach dem Rühren für 1 Stunde bei -15ºC wurde die Lösung bis Raumtemperatur erwärmt und füc 16 Stunden gerührt. Die resultierende Lösung wurde tropfenweise auf Eis (100 ml) mit 2 Exfraktionen mit Diethylether (2 · 75 ml) gegeben. Die Diethylether-Schichten wurden vereint, mit Wasser (2 · 75 ml) und Salzlösung (2 · 75 ml) gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Die resultierenden Feststoffe wurden mit Hexan-Ethylacetat (9 : 1, 100 ml) angerieben. Die 6-Chlorsulfonyl-2-trifluormethyl-2H-1-benzopyran-3-carbonsäure wurde als ein weißer Feststoff abgetrennt: Fp 169-174ºC. ¹H NMR (CD&sub3;OD/300 MHz) 8,18 (d, 1H, J = 2,7 Hz), 8,06 (dd, 1H, J = 8,7, 2,7 Hz), 7,93 (s, 1H), 7,28 (d, 2H, J = 8,7 Hz), 6,00 (q, 1H, J = 6,6 Hz). EIHRMS m/z 324,9977 (M+, berechnet 324,9994).
    • Schritt 2: Herstellung von 6-Methylsulfonyl-2-(trifluormethyl)-2H-1- benzopyran-3-carbonsäure
  • Es wurde eine Aufschlämmung des Chlorsulfonyl-Intermediats (Beispiel 49, Schritt 1) (493 mg, 1,44 mMol), Natriumhydrogencarbonat (362 mg, 4,32 mMol) und Natriumhydrogensulfit (181 mg, 1,44 mMol) in Wasser (1,5 ml) für 1,5 Stunden bis 60ºC erhitzt, gefolgt von einer Zugabe von Bromessigsäure (212 mg, 1,55 mMol). Die resultierende Suspension wurde bis zum Rückfluss erhitzt, gefolgt von einer Zugabe einer Natriumhydroxid-Lösung (50% NaOH-Lösung, 0,10 ml) und Wasser (3,0 ml). Die Lösung wurde für 8 Stunden refluxiert, bis Raumtemperatur gekühlt und mit 1 N wässriger Salzsäure auf pH 1 angesäuert. Die Lösung wurde mit Ethylacetat (2 · 25 ml) extrahiert. Die vereinten Ethylacetat- Schichten wurden mit 1 N wässriger Salzsäure (2 · 25 ml), Wasser (2 · 25 ml) und Salzlösung (2 · 25 ml) gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt, um die Titelverbindung als einen weißlichen Feststoff zu ergeben (231 mg, 50% Ausbeute): Fp 208,3-212,4ºC. ¹H NMR (CD&sub3;OD/300 MHz) 7,97 (d, 1H, J = 2,2 Hz), 7,91 (1H, dd, J = 8,7, 2,2 Hz), 7,19 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 5,91 (qH-F, 1H, J = 7,2 Hz), 3,11 (s, 1H). HRLRMS m/z 321 (M-H) FABLRMS m/z 321 (M-H). Anal. berechnet für C&sub1;&sub2;H&sub9;F&sub3;O&sub5;S·0,61 H&sub2;O: C, 43,26; H, 3,09. Gefunden. C, 43,24; H, 3,09. Beispiel 57 8-Chlor-6-[[(phenylmethyl)amino]sulfonyl]-2-trifluormethyl-2H-1- benzopyran-3-carbonsäure
  • Die Titelverbindung wurde mit Hilfe einer ähnlichen Prozedur hergestellt, wie sie in Beispiel 49 beschrieben wurde: Fp 167,0-173,8ºC. ¹H NMR (CD&sub3;OD/300 MHz) 7,78 (s, 1H), 7,72 (d, 1H, J = 2,0 Hz), 7,64 (d, 1H, J = 2,0 Hz), 7,44 (s, 1H), 7,15-7,23 (m, 5H), 6,01 (qH-F, 1H, J = 7,2 Hz), 4,08-4,15 (m, 2H). FABLRMS m/z 454 (M + Li&spplus;). Anal. berechnet für C&sub1;&sub6;H&sub1;&sub3;ClF&sub3;NO&sub5;S: C, 48,28; H, 2,93; N, 3,13. Gefunden. C, xx; H, xx; N, xx. Beispiel 58 6-N,N-Diethylaminosulfonyl-2-trifluormethyl-2H-1-benzopyran-3- carbonsäure
  • Die Titelverbindung wurde mit Hilfe einer ähnlichen Prozedur hergestellt, wie sie in Beispiel 49 beschrieben wurde: Fp 238-240ºC. ¹H NMR (CD&sub3;OD/300 MHz) 7,88 (s, 1H), 7,85 (d, 1H, J = 2,2 Hz), 7,79 (dd, 1H, J = 8,5, 2,2 Hz), 7,14 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 5,88 (qH-F, 1H, J = 7,2 Hz), 3,24 (q, 2H, J = 7,3 Hz), 1,11 (t, 3H, J = 7,3 Hz). FABHRMS m/z 380,0763 (M + H&spplus; berechnet 380,0780). Anal. berechnet für C&sub1;&sub5;H&sub1;&sub6;F&sub3;NO&sub4;S: C, 47,49; H, 4,25; H?, 3,69. Gefunden. C, 47,62; H, 4,30; N, 3,72. Beispiel 59 6-Phenylacetyl-2-trifluormethyl-2H-1-benzopyran-3-carbonsäure
    • Schritt 1: Herstellung von Ethyl-6-phenylacetyl-2-trifluormethyl-2H-1- benzopyran-3-carboxylat
  • Es wurde 2-Trifluormethyl-2H-1-benzopyran-3-carbonsäure (Beispiel 10) (1,32 g, 4,85 mMol) bis 0ºC in Dichlormethan (50 ml) gekühlt. Es wurde Aluminiumchlorid (2,58 g, 19,5 mMol) zugesetzt und eine dunkelrote Lösung erhalten. Es wurde über 40 min tropfenweise eine Lösung von Phenylacetylchlorid (1,8 g, 12,1 mMol) in Dichlormethan (10,0 ml) zugesetzt. Die Lösung wurde bis Raumtemperatur erwärmt und für 16 Stunden gerührt. Die Lösung wurde auf Eis (200 ml) gegossen und mit Diethylether (2 · 100 ml) extrahiert. Die Diethylether- Schichten wurden vereint, extrahiert mit Wasser (1 · 100 ml), 1 N HCl (2 · 100 ml) und gesättigtem Natriumhydrogencarbonat (3 · 100 ml). Es wurden Hexane (20 ml) zugesetzt und die Lösung mit Salzlösung (1 · 100ml) extrahiert. Die Lösung wurde über Natriumsulfat getrocknet und das Lösemittel im Vakuum abgetrieben. Der rohe Ester wurde mit Hilfe der Flash-Chromatographie über Silicagel (mit Ethylacetat als Eluierungsmittel) gereinigt, um den Ester zu ergeben, der aus Diethylether/Hexanen (830 mg, 44%) kristallisiert wurde: Fp 136,2- 138,0ºC. ¹H NMR (CDCL&sub3;/300 MHz) 7,98 (dd, 2H, J = 8,4, 2,2 Hz), 7,90 (d, 1H, J = 2,0 Hz), 7,29 (s, 1H), 7,22-7,38 (m, 5H), 7,02 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 5,75 (qH-F, 1H, J = 7,2 Hz), 4,25-4,40 (m, 2H), 4,21 (s, 2H), 1,34 (t, 3H, J = 7,0 Hz). FABLRMS m/z 391 (M + H&spplus;).
    • Schritt 2: Herstellung von 6-Phenylacetyl-2-trifluormethyl-2H-1- benzopyran-3-carbonsäure
  • Die Säure wurde aus dem Ester (Schritt 1) über eine ähnliche Methode umgewandelt, wie sie in Beispiel 1, Schritt 2 beschrieben wurde: Fp 159,0- 164,0ºC. ¹H NMR (CD&sub3;OD/300 MHz) 8,04-8,16 (m, 3H), 7,87 (s, 1H), 7,05-7,30 (m, 5H), 5,86 (qH-F, 1H, J = 7,2 Hz), 4,31 (s, 2H). FABLRMS m/z 363 (M + H&spplus;). Anal. berechnet für C&sub1;&sub9;H&sub1;&sub3;F&sub3;O&sub4;·0,29 H&sub2;O: C, 62,08; H, 3,73. Gefunden. C, 62,04; H, 4,03. Beispiel 60 6-(2,2-Dimethylpropylcarbonyl)-2-trifluocmethyl-2H-1-benzopyran-3- carbonsäure
  • Die Titelverbindung wurde mit Hilfe einer ähnlichen Prozedur hergestellt, wie sie in Beispiel 59 beschrieben wurde: Fp 198-200ºC. ¹H NMR (CD&sub3;OD/300 MHz) 7,98-8,06 (m, 2H), 7,88 (s, 1H), 7,07 (d, 1H, J = 8,9 Hz), 5,86
  • (qH-F, 1H, J = 7,2 Hz), 2,88 (s, 2H), 1,05 (s, 9H). FABHRMS m/z 343,1175 (M + H&spplus;, C&sub1;&sub7;H&sub1;&sub8;F&sub3;O&sub4; erfordert 343,1157). Anal. berechnet für C&sub1;&sub7;H&sub1;&sub7;F&sub3;O&sub4;: C, 59,65; H, 5,01. Gefunden. C, 59,70; H, 4,97. Beispiel 61 6,8-Dichlor-7-methoxy-2-trifluormethyl-2H-1-benzopyran-3-carbonsäure
    • Schritt 1: Herstellung von Ethyl-7-methoxy-2-trifluormethyl-benzopyran-2H- 3-carbonsäure
  • Es wurden 4-Methoxysalicylaldehyd (2,38 g, 15,64 mMol), K&sub2;CO&sub3; (2,16 g, 15,64 mMol) und Ethyl-4,4,4-trifluorcrotonat (2,8 ml, 3,16 g, 18,77 mMol) in DMF (10 ml) aufgelöst. Das Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur für 24 Stunden gerührt, mit Wasser verdünnt und mit Et&sub2;O extrahiert. Die vereinten Et&sub2;O-Phasen wurden mit Wasser gewaschen, über MgSO&sub4; getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt, um ein Öl zu ergeben. Das Anreiben mit Hexanen löste eine Kristallisation aus. Die Aufnahme des Feststoffes durch Vakuumfiltration lieferte den Ester als einen hellbraunen kristallinen Feststoff (1,80 g, 38%): Fp 78- 80ºC. ¹H NMR (CDCL&sub3;/300 MHz) δ 7,69 (s, 1H), 7,14 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 6,59-6,50 (m, 2H), 5,68 (q, 1H, J = 7,1 Hz), 4,39-4,24 (m, 2H), 3,82 (s, 3H), 1,34 (t, 3H, J = 7,3 Hz). FABLRMS m/z 303 (M + H). FABHRMS m/z 303,0849 (M + H berechnet 303,0844). Anal. berechnet für C&sub1;&sub4;H&sub1;&sub3;F&sub3;O&sub4;: C, 55,63; H, 4,34. Gefunden: C, 55,47; H, 4,31.
    • Schritt 2: Herstellung von Ethyl-6,8-dichlor-7-methoxy-2-trifluormethylbenzopyran-2H-3-carboxylat
  • Es wurde Chlorgas (Überschuss) einer gerührten Lösung des Esters (Schritt 1) (1,35 g, 4,47 mMol) in HOAc (30 ml) zugegeben, bis die gelbe Farbe beständig blieb. Nach 20 min wurde das Reaktionsgemisch mit Stickstoff gespült, was dazu führte, dass das Reaktiongemisch strohgelb gefärbt war. Dieser Lösung wurde unter heftigem Rühren Zink (0,86 g, 13,40 mMol) zugesetzt. Nach 45 min wurde weiteres Zink (0,86 g, 13,40 mMol) zugesetzt und die Reaktion über Nacht gerührt. Die rohe Mischung wurde mit EtOH verdünnt und durch Kieselgur filtriert. Das Filtrat wurde unter Vakuum eingeengt, um eine kristalline Masse zu ergeben. Dieser Feststoff wurde in EtOAc aufgelöst, gewaschen mit 2 N HCl, Salzlösung, über MgSO&sub4; getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt, um ein Öl zu ergeben. Das Öl wurde in einem Minimum von Isooctan aufgelöst, was eine Kristallisation auslöste. Die Vakuumfiltration der Suspension lieferte gelbbraune Nadeln (1,078 g), die aus Isooctan umkristallisiert wurden und den Dichlorester als gelbbraune Kristalle (0,71 g, 43%) geeigneter Reinheit ergab, um in dem nächsten Schritt weiter verwendet zu werden: Fp 113,3-115,1ºC. ¹H NMR (Aceton-d&sub6;/300 MHz) 7,88 (s, 1H), 7,63 (s, 1H), 6,02 (q, 1H, J = 6,8 Hz), 4,38-4,22 (m, 2H), 3,93 (s, 3H), 1,31 (t, 3H, J = 7,1 Hz). ¹&sup9;F NMR (Aceton-d&sub6;/282 MHz) -80,00 (d, J = 7,2 Hz).
    • Schritt 3: Herstellung von 6,8-Dichlor-7-methoxy-2-trifluormethylbenzopyran-2H-3-carbonsäure
  • Zu einer gerührten Lösung des Dichlor-Esters von Schritt 2 (0,686 g, 1,848 mMol) in THF (10 ml) und EtOH (3 ml) wurde NaOH (0,81 ml einer 2,5 M wässrigen Lösung, 2,03 mMol) in einer Portion zugegeben. Nach dem Rühren über Nacht wurde das Reaktionsgemisch teilweise eingeengt, mit H&sub2;O verdünnt und mit Diethylether gewaschen. Die resultierende wässrige Phase wurde mit Stickstoff gespült und mit 2 N HCl-Lösung angesäuert, was zu einer Trübung der Lösung führte. Die Filtration dieser Suspension lieferte die Titelverbindung als ein weißes Pulver (0,559 g, 88%): Fp 195,6-199,1ºC. ¹H NMR (CDCL&sub3;/300 MHz) 7,90 (s, 1H), 7,64 (s, 1H), 6,01 (q, 1H, J = 6,8 Hz), 3,94 (s, 3H). ¹&sup9;F NMR (CDCL&sub3;/282 MHz) -79,63 (d, J = 7,1 Hz). FABLRMS m/z 349 (M + Li). EIHRMS m/z 341,9681 (M+, berechnet 341,9673). Anal. berechnet für C&sub1;&sub2;H&sub7;Cl&sub2;F&sub3;O&sub4;: C, 42,01; H, 2,06. Gefunden: C, 41,76; H, 2,14. Beispiel 62 2-Trifluormethyl-2H-naphtho[1,2-b]pyran-3-carbonsäure
    • Schritt 1: Herstellung von Ethyl-2-trifluormethyl-3H- naphthopyrancarboxylat
  • Es wurde eine Mischung von 2-Hydroxy-1-naphthaldehyd (8,6 g, 0,050 Mol) und Ethyl-4,4,4-trifluorcrotonat (9,2 g, 0,055 Mol) in wasserfreiem Dimethylformamid (DMF) aufgelöst und mit wasserfreiem K&sub2;CO&sub3; (13,8 g, 0,100 Mol) behandelt. Die Lösung wurde für 50 Stunden bei Raumtemperatur gehalten und mit Wasser verdünnt. Die Lösung wurde mit Ethylacetat extrahiert und die vereinten Extrakte mit Salzlösung gewaschen, über wasserfreiem MgSO&sub4; getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt, um 4,8 g eines Öls zu ergeben. Das Öl wurde mit Hilfe der HPLC unter Elution mit Hexanen : Ethylacetat (30 : 1) gereinigt. Die entsprechenden Fraktionen wurden eingeengt, um 1,6 g (10%) des Naphthopyranesters als einen gelben Feststoff zu ergeben.
    • Schritt 2: Herstellung von 2-Trifluormethyl-3H-naphthopyrancarbonsäure
  • Es wurde eine Lösung des Esters von Schritt 1 (0,8 g, 2,5 mMol) in 40 ml Ethanol und 10 ml Tetrahydrofuran aufgelöst, mit Natriumhydroxid (2,5 N, 10 ml, 25 mMol) behandelt und für 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit 1,0 N HCl angesäuert, wonach sich ein Feststoff bildete, der durch Filtration abgetrennt wurde. Der Feststoft wurde mit 20 ml Wasser gewaschen, um 0,7 g (95%) der Titelverbindung als einen gelben Feststoff zu ergeben: Fp 245,9-248,6ºC. ¹H NMR (Aceton-d&sub6;/300 MHz) 8,57 (s, 1H), 8,28 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 8,03 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 7,93 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 7,67 (m, 1H), 7,50 (m, 1H), 7,28 (d, 1H, J = 9,0), 5,96 (qH-F, 1H, J = 7,2 Hz). FABHRMS m/z 295,0561 (M + H, berechnet 295,0582). Anal. berechnet für C&sub1;&sub5;H&sub9;O&sub3;F&sub3; + 3,31% H&sub2;O: C, 59,21; H, 3,35. Gefunden: C, 59,17; H, 3,07. Beispiel 63 2-Trifluormethyl-3H-naphtho[2,1-b]pyran-3-carbonsäure
  • Es wurde 2-Hydroxy-naphth-1-aldehyd in die Titelverbindung mit Hilfe einer ähnlichen Prozedur umgewandelt, wie sie in Beispiel 1 beschrieben wurde: Fp 244,7-249,8ºC. ¹H NMR (CDCL&sub3;/300 MHz) 8,61 (s, 1H), 8,09 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 7,90 (d, 1H, J = 8,9 Hz), 7,82 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 7,63 (t, 1H, J = 8,1 Hz), 7,47 (t, 1H, J = 8,1 Hz), 7,23 (d, 1H, J = 9,1 Hz), 5,84 (q, 1H, J = 6,8 Hz). ¹&sup9;F NMR (CDCL&sub3;/282 MHz) -79,56 (d, J = 7,3 Hz). FABLRMS m/z 259 (M + H). FABHRMS m/z 295,0560 (M + H, berechnet 295,0582). Anal. berechnet für C&sub1;&sub5;H&sub9;F&sub3;O&sub3;: C, 61,23; H, 3,08. Gefunden: C, 60,85; H, 3,12. Beispiel 64 2-Trifluormethyl-2H-naphtho[2,3-b]pyran-3-carbonsäure
  • Es wurde 3-Hydroxynaphthalen-2-carbonsäure in 3-Hydroxynaphthalen-2- carboxaldehyd mit Hilfe einer ähnlichen Prozedur umgewandelt, wie sie in Beispiel 24, Schritte 1 und 2, beschrieben wurde. Das 3-Hydroxynaphthalen-2- carboxaldehyd wurde in die Titelverbindung mit Hilfe einer ähnlichen Prozedur umgewandelt, wie sie in Beispiel 1 beschrieben wurde: Fp, zers. > 300ºC. ¹H NMR (CD&sub3;OD/300 MHz) 7,99 (s, 1H), 7,90 (s 1H), 7,84 (d, 1H, J = 8,2 Hz), 7,74 (d, 1H, J = 8,2 Hz), 7,50 (t, 1H, J = 8,2 Hz), 7,39 (t, 1H, J = 8,2 Hz), 7,34 (s, 1H), 5,77 (q, 1H, J = 6,6 Hz). EIHRMS m/z 294,0474 (M+, berechnet 294,0504). Beispiel 65 6-Chlor-2-trifluormethyl-2H-1-benzothiopyran-3-carbonsäure
    • Schritt 1: Synthese von 5-Chlor-thiosalicylaldehyd
  • Es wurde Tetramethylethylendiamin (TMEDA) (10,44 ml, 8,035 g, 69,15 mMol) mit Hilfe einer Spritze in n-BuLi (43,22 ml von 1,6 M in Hexanen, 69,15 mMol) gegeben und die Lösung auf 0ºC abgeschreckt. Es wurde unter Rühren über eine Stunde eine Lösung von 4-Chlorthiophenol (5,00 g, 34,57 mMol) in Cyclohexan (25 ml) zugesetzt. Die resultierende gelb-braune Aufschlämmung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt, bis 0ºC abgeschreckt und mit Hilfe einer Spritze über 2 min DMF (2,94 ml, 2,78 g, 38,03 mMol) zugesetzt. Die resultierende gummiartige Aufschlämmung wurde bei Raumtemperatur für 30 Stunden gerührt und wurde zu einer pulverförmigen Suspension. Dem Reaktionsgemisch wurde eine Mischung von 2 N HCl und Eis zugesetzt, bis der pH-Wert sauer wurde (pH = 1). Während dieser Zugabe wurde das Gemisch angewärmt und wurde zuerst rot und anschließend blassgelb. Diese Mischung wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden mit Salzlösung gewaschen, über MgSO&sub4; getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt, um ein klares rotbraunes Öl zu ergeben. Dieses Öl wurde mit Hexanen angerieben, um einen halbfesten rotbraunen Feststoff zu ergeben. Dieser halbfeste Feststoff wurde mit Hilfe der Flash-Chromatographie über Silicagel und Eluieren mit 1 : 1 Hexanen : Dichlormethan gereinigt, um 5-Chlorthiosalicylaldehyd (0,858 g, 14%) als einen intensiv gelb gefärbten Feststoff zu ergeben, der ohne weitere Reinigung zur Verwendung geeignet war.
    • Schritt 2: Herstellung von Ethyl-6-chlor-2-trifluormethyl-benzo-1-thiopyran- 2-H-3-carboxylat
  • Es wurde 5-Chlorthiosalicylaldehyd (Schritt 1) (0,84 g, 4,86 mMol) zugesetzt zu DMF (3 ml) und Ethyl-4,4,4-trifluorcrotonat (1,10 ml, 1,22 g). Unter Rühren wurde K&sub2;CO&sub3; (0,67 g, 4,86 mMol) zugesetzt und bewirkte, dass das Reaktionsgemisch tiefrot wurde. Nach dem Rühren über Nacht bei Raumtemperatur wurde das Reaktionsgemisch mit Diethylether verdünnt und mit Wasser, gesättigter NaHCO&sub3;-Lösung, wässriger KHSO&sub4;-Lösung (0,25 M), Salzlösung gewaschen, über MgSO&sub4; getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt, um ein Öl zu ergeben. Das Öl wurde mit Hilfe der Flash-Chromatographie (5 : 1; Hexanen : Ethylacetat) gereinigt, um bei Einengung Ethyl-6-chlor-2-trifluormethyl-benzo-1-thiopyran-2-H- 3-carboxylat als einen hellorangenen Feststoff (0,492 g, 31%) zu ergeben: Fp 94,6-97,4ºC. ¹H NMR (Aceton-d&sub6;/300 MHz) δ 8,01 (s, 1H), 7,71 (d, 1H, J = 2,2 Hz), 7,50 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 7,44 (d von d, 1H, J = 2,3, 8,3 Hz), 5,07 (q, 1H, J = 8,5 Hz), 4,42-4,23 (m, 2H), 1,35 (t, 3H, J = 7,1 Hz). FABLRMS m/z 329 (M + Li).
    • Schritt 3: Herstellung von 6-Chlor-2-trifluormethyl-benzo-1-thiopyran-2-H- 3-carbonsäure
  • Zu einer Lösung des Esters aus Schritt 2 (0,413 g, 1,280 mMol) in THF : EtoH : H&sub2;O (7 : 2 : 1, 10 ml) wurde unter Rühren eine NaOH-Lösung (0,56 ml 2,5 N Lösung, 1,408 mMol) zugesetzt. Nach dem Rühren über Nacht wurde das Reaktionsgemisch teilweise im Vakuum eingeengt, um die organischen Lösemittel zu entfernen, mit H&sub2;O verdünnt und mit mehreren Portionen Diethylether gewaschen. Die Ansäuerung der gerührten wässrigen Phase mit konzentrierter HCl bewirkte eine Ausfällung eines flockigen gelben Niederschlags. Die Vakuumfiltration der Suspension lieferte 6-Chlor-2-trifluormethyl-benzo-1-thiopyran-2H-3-carbonsäure als ein gelbes Pulver (0,25 g, 66%): Fp 188,8-198,7ºC. ¹H NMR (Aceton-d&sub6;/300 MHz) δ 8,02 (s, 1H), 7,71 (d, 1H, J = 2,22 Hz), 7,50 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 7,44 (d von d, 1H, J = 2,2, 8,5 Hz), 5,05 (q, 1H, J = 8,6 Hz). ¹&sup9;F NMR (Aceton d&sub6;/282 MHz) d -75,22 (d, J = 8,7 Hz). FABLRMS m/z 301 (M + Li); ESLRMS (neg. Ion) m/z 293 (M-H). Beispiel 66 (S)-6-Chlor-2-trifluormethyl-2H-1-benzopyran-3-carbonsäure
  • Zu einer Lösung von 6-Chlor-2-trifluormethyl-2H-1-benzopyran-3-carbonsäure (Beispiel 1, Schritt 2) (12,00 g, 43,07 mMol) und (S) (-)-α-Methylbenzylamin (2,61 g, 21,54 mMol) in Methyl-tert-butylether (30 ml) wurde langsam n-Heptan (200 ml) zugesetzt, bis sich die Mischung trübte. Die Mischung wurde bis zum Sieden (Dampfbad) erhitzt und für 24 Stunden beiseite gestellt, währenddessen sich Kristalle bildeten. Die Filtration der Suspension lieferte ein kristallines Produkt (5,5 g), das aus Methyl-tert-butylether (30 ml) und n-Heptan (200 ml) umkristallisiert wurde, um bei Filtration einen weißen Feststoff (3,1 g) zu ergeben. Dieser Feststoff wurde in EtOAc (100 ml) aufgelöst und mit 1 N Salzsäure (50 ml) und Salzlösung (2 · 50 ml) gewaschen, über MgSO&sub4; getrocknet und im Vakuum eingeengt, um einen weißen Feststoff zu ergeben. Die Umkristallisation dieses Feststoffes aus Methyl-tert-butylether/n-Heptan lieferte die Titelverbindung als ein stark angereichertes Isomer in Form eines weißen Feststoffes (2,7 g, 45%): Fp 126,7-128,9ºC. ¹H NMR (CDCL&sub3;/300 MHz) 7,78 (s, 1H), 7,3-7,1 (m, 3H), 6,94 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 5,66 (q, 1H, J = 6,9 Hz). Anal. berechnet für C&sub1;&sub1;H&sub6;O&sub3;F&sub3;Cl: C, 47,42; H, 2,17; N, 0,0. Gefunden: C, 47,53; H, 2,14; N, 0,0. Für diese Verbindung wurde eine optische Reinheit von größer als 90% ee ermittelt.
    • Prozedur zur Bestimmung der optischen Reinheit
  • Zu einer Lösung der freien Säure (Titelverbindung) (0,005 g, 0,017 mMol) in Ethylacetat (1,5 ml) in einem Reagensglas wurde (Trimethylsilyl)diazomethan (30 ul einer 2,0 N Lösung in Hexanen, 60 mMol) zugesetzt. Die resultierende gelbe Lösung wurde angewärmt, bis die Lösung leicht zu sieden begann und wurde dann stehen gelassen, um auf Raumtemperatur abzukühlen und stand 0,08 Stunden. Unter heftigem Mischen wurde die Lösung mit wässriger 1 N HCl (1,5 ml) abgeschreckt. Die Schichten wurden separiert und eine Probe der Ethylacetat- Fraktion (0,3 ml) in ein Fläschchen gegeben, unter einem Strom von Stickstoff eingeengt, mit Hexan verdünnt (insgesamt 1 ml) und eine Probe (10 ul) mit Hilfe der Chiral-Chromatographie analysiert. Bei der HPLC wurde eine Daicel ChiralPak AD-Säule unter Eluieren mit 10% Isopropanol-Hexan bei 0,5 ml/min und Verwendung eines UV-Detektors eingesetzt, der bei 254 nm eingestellt war. Beispiel 67 (S)-6-Trifluormethoxy-2-trifluormethyl-2H-1-benzopyran-3-carbonsäure
  • Zu einer Lösung von 6-Trilfuormethoxy-2-(trifluormethyl)-2H-1-benzopyran-3-carbonsäure (Beispiel 16) (17,72 g, 54,00 mMol) und (-)-Cinchonidin (7,95 g, 27,04 mMol) in Methyl-tert butylether (100 ml) wurde erhitzt auf einem Dampfbad n-Heptan (200 ml) zugegeben. Die Mischung wurde auf dem Dampfbad bis zum Sieden erhitzt und für Stunden abkühlen gelassen, währenddessen sich Kristalle bildeten. Die Filtration der Suspension lieferte einen kristallinen Feststoff (18,7 g). Dieser Feststoff wurde in 2-Butanon (30 ml) aufgelöst, gefolgt von der Zugabe von n-Heptan (500 ml). Nach dem Stehenlassen für 16 Stunden wurde die resultierende Suspension filtriert, um einen weißen Feststoff (10,3 g) zu ergeben. Dieser Feststoff wurde in Ethylacetat (150 ml) aufgelöst, mit 1 N Salzsäure (100 ml) und Salzlösung (2 · 50 ml) gewaschen, über MgSO&sub4; getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt, um ein viskoses gelbes Öl (5,2 g, 59%) zu ergeben: ¹H NMR (Aceton-d&sub6;/300 MHz) 7,16 (s, 1H), 6,77 (d, 1H, J = 2,7 Hz), 6,94 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 6,64 (m, 1H), 6,39 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 5,13 (q, 1H, J = 7,2 Hz). Anal. berechnet für C&sub1;&sub2;H&sub6;O&sub4;F&sub6;: C, 43,92; H, 1,84; N, 0,0. Gefunden: C, 43,79; H, 1,83; N, 0,0. Von dieser Verbindung wurde eine optische Reinheit größer äls 90% ee ermittelt. Die chirale Reinheit wurde entsprechend der Beschreibung in Beispiel 66 ermittelt. Beispiel 68 (S)-6-Chlor-7-(1,1-dimethylethyl)-2-(trifluormethyl)-2H-1-benzopyran-3- carbonsäure
  • Zu einer Lösung von 6-Chlor-7-(1,1-dimethylethyl)-2-trifluormethyl-2H-1- benzopyran-3-carbonsäure (Beispiel 8) (11,4 g, 34,1 mMol) und (S)(-)-2-Amino-3- phenyl-1-propanol (2,57 g, 17,00 mMol) wurde n-Heptan (200 ml) zugesetzt und die Mischung für 16 Stunden beiseite gestellt. Die resultierende Suspension wurde filtriert und lieferte einen Feststoff (3,8 g). Dieser Feststoff wurde aus 2- Butanon (20 ml) und n-Heptan (200 ml) umkristallisiert, um bei Filtration einen weißen Feststoff (3,0 g) zu ergeben. Dieser Feststoff wurde in Ethylacetat (100 ml) aufgelöst und gewaschen mit 1 N Salzsäure (50 ml) und Salzlösung (2 · 50 ml), getrocknet über MgSO&sub4; und eingeengt im Vakuum, um einen weißen Feststoff zu ergeben. Dieser Feststoff wurde aus n-Heptan umkristallisiert um die Titelverbindung mit hoher optischer Reinheit als einen kristallinen Feststoff zu ergeben (1,7 g, 30%): Fp 175,4-176,9ºC. ¹H NMR (Aceton-d&sub6;/300 MHz) 7,86 (s, 1H), 7,52 (s, 1H), 7,12 (s, 1H), 5,83 (q, 1H, J = 7,1 Hz), 1,48 (s, 9H). Anal. berechnet für C&sub1;&sub5;H&sub1;&sub4;O&sub3;F&sub3;Cl: C, 53,83; H, 4,22; N, 0,0; Cl, 10,59. Gefunden: C, 53,78; H, 4,20; N, 0,0; Cl, 10,65. Von dieser Verbindung wurde eine optische Reinheit größer als 90% ee ermittelt. Die chirale Reinheit wurde entsprechend der Beschreibung in Beispiel 66 ermittelt. Beispiel 69 6-[[(2-Furanylmethyl)amino]sulfonyl]-2-(trifluormethyl)-2H-1-benzopyran-3- carbonsäure
  • Die Titelverbindung wurde nach einer ähnlichen Prozedur hergestellt, wie sie in Beispiel 49 beschrieben wurde: Fp 170-173ºC. ¹H NMR (CD&sub3;OD/300 MHz) 7,78 (s, 1H), 7,66-7,76 (m, 2H), 7,18-7,22 (m, 1H), 7,00-7,08 (m, 1H), 6,12-6,18 (m, 1H), 6,02-6,06 (m, 1H), 5,85 (q, 1H, J = 7,0 Hz), 4,13 (s, 2H). EIHRMS m/z 403,0332 (M+, berechnet 403,0337). Beispiel 70 6-[(Phenylmethyl)sulfonyl]-2-(trifluormethyl)-2H-1-benzopyran-3- carbonsäure
  • Die 2H-1-Benzopyran-3-carbonsäure wurde analog der Prozedur hergestellt, wie sie in Beispiel 56 beschrieben wurde: Fp 172-176ºC. ¹H NMR (CD&sub3;OD/300 MHz) 7,73 (s, 1H), 7,43-7,56 (m, 2H), 7,21-7,33 (m, 3H), 7,20-7,21 (m, 3H), 5,88 (q, 1H, J = 7,0 Hz), 4,83 (s, 2H). EIHRMS m/z 398,0399 (M+, berechnet 398,0436). Beispiel 71 6-[[(Phenylethyl)amino]sulfonyl]-2-(trifluormethyl)-2H-1-benzopyran-3- carbonsäure
  • Die 2H-1-Benzopyran-3-carbonsäure wurde analog der Prozedur hergestellt, wie sie in Beispiel 49 beschrieben wurde: Fp 187-190ºC. ¹H NMR (CD&sub3;OD/300 MHz) 7,82 (s, 1H), 7,74-7,90 (m, 2H), 7,08-7,29 (m, 6H), 5,89 (q, 1H, J = 6,8), 3,12 (t, 2H, J = 7,3 Hz), 2,72 (t, J = 7,3 Hz). EIHRMS m/z 427,0675 (M+, berechnet 427,0701). Beispiel 72 7-Chlor-2-trifluormethyl-2H-1-benzopyran-3-carbonsäure
  • Die 4-Chlorsalicylsäure wurde zu 3-Chlorsalicylaldehyd nach einer ähnlichen Prozedur umgewandelt, wie sie in Beispiel 24, Schritte 1 und 2, beschrieben wurde. Das 3-Chlorsalicylaldehyd wurde in die Titelverbindung nach einer ähnlichen Prozedur wie Beispiel 1 umgewandelt: Fp 175,2-177,6ºC. ¹H NMR (Aceton-d&sub6;/300 MHz) 7,90 (s, 1H), 7,51 (d, 1H, J = 7,8 Hz), 7,12 (m, 2H), 5,86 (qH-F, 1H, J = 7,2 Hz). FABHRMS m/z 285,0114 (M + Li, berechnet 285,0118). Anal. berechnet für C&sub1;&sub1;H&sub6;ClF&sub3;O&sub3;: C, 47,42; H, 2,17; Cl, 12,72. Gefunden: C, 47,54; H, 2,37; Cl, 12,85. Beispiel 73 6-Chlor-8-iod-2-(trifluormethyl)-2M-1-benzopyran-3-carbonsäure
    • Schritt 1: Herstellung von 3-Iod-5-chlorsalicylaldehyd
  • Es wurde N-Iodsuccinimid (144,0 g, 0,641 Mol) zu einer Lösung von 5-Chlorsalicylaldehyd (100 g, 0,638 Mol) in Dimethylformamid (400 ml) zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde für 2 Tage bei Raumtemperatur gerührt. Es wurde zusätzliches Iodsuccinimid (20 g, 0,089 Mol) zugesetzt und mit dem Rühren für weitere 2 Tage fortgefahren. Das Reaktionsgemisch wurde mit Ethylacetat (1 l) verdünnt, mit Salzsäure (300 ml, 0,1 N), Wasser (300 ml), Natriumthiosulfat (300 ml, 5%) und Salzlösung (300 ml) gewaschen. Dieses wurde über MgSO&sub4; getrocknet und bis zur Trockene eingeengt, um das gewünschte Aldehyd als einen blassgelben Feststoff zu ergeben (162 g, 90%): Fp 84,8-86,7ºC. ¹H NMR (CDCL&sub3;/300 MHz) 11,67 (s, 1H), 9,71 (s, 1H), 7,92 (d, 1H, J = 2,5 Hz), 7,54 (d, 1H, J = 2,6 Hz). FABLRMS m/z 281,0 (M-H). ESHRMS m/z 280,8851 (M-H, berechnet 280,88630).
    • Schritt 2: Herstellung von Ethyl-6-chlor-8-iod-2-(trifluormeth)-2H-1- benzopyran-3-carboxylat
  • Es wurden 5-Chlor-3-iodsalicylaldehyd (20 g, 70, 8 mMol), Ethyl-4,4,4- trifluorcrotonat (17,85 g, 106 mMol) und Triethylamin (14,33 g, 142 mMol) im DMSO (200 ml) aufgelöst. Das Reaktionsgemisch wurde bei 90ºC für 3 Tage gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in Ethylacetat (800 ml) gegossen. Dieses wurde mit 10% HCl (2 · 200 ml), gesättigter wässriger NaHCO&sub3; (2 · 200 ml) und Wasser (2 · 200 ml) extrahiert. Die Ethylacetat-Phase wurde über MgSO&sub4; getrocknet, filtriert und eingedampft, um einen braunen Feststoff zu ergeben. Dieses wurde sodann durch ein Pfropfen aus Siliciumdioxid mit Ethylacetat-Hexan (1 : 20) gegeben. Das Lösemittel wurde abgedampft, um einen gelben Feststoff zu ergeben, der in Hexan umkristallisiert wurde und den Ester als einen weißen Feststoff (19,61 g, 64%) ergab: Fp 92,1-93,9ºC. ¹H NMR (CDCL&sub3;/300 MHz) 7,71 (d, 1H, J = 2,2 Hz), 7,56 (s, 1H), 7,20 (d, 1H, J = 2,2 Hz), 5,81 (q, 1H, J = 6,7 Hz), 4,37-4,29 (m, 2H), 1,35 (t, 3H, J = 7,2 Hz). FABLRMS m/z 431,9 (M-H). ESHRMS m/z 431,9269 (M-H, berechnet 431,9237).
    • Schritt 3: Herstellung von 6-Chlor-8-Iod-2-(trifluormethyl)-2H-1- benzopyran-3-carbonsäure
  • Der Ester (Schritt 2) wurde in die Säure mit einer Prozedur umgewandelt, die ähnlich der Methode war, wie sie in Beispiel 1, Schritt 2 beschrieben wurde: Fp 220-223ºC. ¹H NMR (CD&sub3;OD/300 MHz) 7,77 (d, 1H, J = 2,2 Hz), 7,71 (s, 1H), 7,41 (d, 1H, J = 2,2 Hz), 5,87 (q, 1H, J = 7,0 Hz). EIHRMS m/z 403,8893 (M-H, berechnet 403,8924). Berechnet für C&sub1;&sub1;H&sub6;ClF&sub3;IO&sub3;: C, 32,66; H, 125. Gefunden: C, 33,13; H, 1,29. Beispiel 74 8-Brom-6-chlor-2-trifluormethyl-2H-1-benzopyran-3-carbonsäure
    • Schritt 1: Herstellung von Ethyl-8-brom-6-chlor-2-trifluormethyl-2H-1- benzopyran-3-carboxylat
  • Es wurde eine Mischung von 3-Brom-5-chlorsalicylaldehyd (1,9 g, 4,2 mMol), Kaliumcarbonat (0,58 g, 4,2 mMol) und Ethyl-4,4,4-trifluorcrotonat (0,79 g, 4,7 mMol) in N,N-Dimethylformamid (5 ml) bei 95ºC für 18 Stunden gerührt. Sodann wurde Wasser (100 ml) zugesetzt und die Mischung mit Ether (3 · 50 ml) extrahiert. Die vereinten organischen Extrakte wurden gewaschen mit Natriumhydroxid (10 ml) und Wasser (2 · 50 ml). Nach dem Trocknen über MgSO&sub4; und dem Einengen wurde die Mischung durch einen Pfropfen aus Siliciumdioxid filtriert und mit Ethylacetat-Hexanen (1 : 4) eluiert. Das Eluierungsmittel wurde eingeengt und ein hellgelber Feststoff aus kaltem Hexan (0,43 g, 26%) auskristallisiert: Fp 101,0-102,2. ¹H NMR (Aceton-d&sub6;/300 MHz) 7,90 (s, 1H), 7,65 (d, H, J = 2,4 Hz), 7,61 (d, H, J = 2,4 Hz), 6,03 (qH-F, 1H, J = 6,9 Hz), 4,34 (m, 2H), 1,33 (t, 3H, J = 7,5 Hz). ESHRMS m/z 384,9435 (M-H, berechnet 384,9454). Anal. berechnet für C&sub1;&sub3;H&sub9;BrClF&sub3;O&sub3;: C, 40,50; H, 2,35. Gefunden: C, 40,61; H, 2,40.
    • Schritt 2: Herstellung von 8-Brom-6-chlor-2-trifluormethyl-2H-1- benzopyran-3-carbonsäure
  • Es wurde Ethyl-8-brom-6-chlor-2-trifluormethyl-2H-1-benzopyran-3-carboxylat (0,3 g), Ethanol (15 ml), Tetrahydrofuran (10 ml) und Natriumhydroxid- Lösung (10 ml, 2,5 N) bei Raumtemperatur für 16 Stunden gerührt. Danach wurde Salzsäure (1 N) zugesetzt, bis die Mischung gegen Reagenspapier sauer war. Der Zusatz von Wasser (50 ml) bewirkte die Erzeugung eines Niederschlags, der durch Filtration aufgenommen wurde und die Titelverbindung als einen weißen Feststoff ergab (0,2 g, 72%): Fp 227,8-228,9ºC. ¹H NMR (Aceton-d&sub6;/300 MHz) 7,90 (s, 1H), 7,65 (dd, 2H, J = 2,4 und J = 28,8 Hz), 6,00 (qH-F, 1H, J = 7,2 Hz). FABHRMS m/z 356,9134 (M + H, berechnet 356,9141). Anal. berechnet für C&sub1;&sub1;H&sub5;BrClF&sub3;O&sub3;: C, 36,96; H, 1,41. Gefunden: C, 37,05; H, 1,33. Beispiel 75 6-Formyl-2-(trifluormethyl)-2H-1-benzopyran-3-carbonsäure
    • Schritt 1: Herstellung von Ethyl-6-formyl-2-(trifluormethyl)-2H-1- benzopyran-3-carboxylat
  • In einen 50 ml-Rundkolben wurden 5-Formylsalicylaldehyd (3,21 g, 21,39 mMol), Ethyl-4,4,4-trifluorcrotonat (3,50 ml, 3,96 g, 23,53 mMol), Dimethylformamid (15 ml) und Kaliumcarbonat (2,95 g, 21,39 mMol) gegeben und für 12 Stunden bis 60ºC erhitzt. Zusätzlich wurde Ethyl-4,4,4-trifluorerotonat (3,50 ml, 3,96 g, 23,53 mMol) zugesetzt und das Reaktionsgemisch für 16 Stunden bei 75ºC erhitzt. Nach dem Kühlen bis Raumtemperatur wurde das Reaktionsgemisch zwischen H&sub2;O und Diethylether aufgeteilt. Die organische Phase wurde mit gesättigter NaHCO&sub3;-Lösung, KHSO&sub4;-Lösung (0,25 M), Salzlösung gewaschen und mit entfärbendem Kohlenstoff (leicht angewärmt) behandelt. Die resultierende schwarze Suspension wurde über MgSO&sub4; getrocknet, durch Kieselgur vakuumfiltriert und im Vakuum eingeengt, um eine orange farbene kristalline Masse zu ergeben. Dieses Material wurde umkristallisiert aus heißen Hexanen und lieferte den Ester (1,51 g, 24%) als orange farbene Kristalle: Fp 84,3-86,2. ¹H NMR (Aceton-d&sub6;/300 MHz) 9,96 (s, 1H), 8,06 (d, 1H, J = 2 Hz), 8,02 (s, 1H), 7,99 (dd, 1H, J = 8,5, 2,0 Hz), 7,24 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 5,99 (q, 1H, J = 7,1 Hz), 4,43-4,25 (m, 2H), 1,34 (t, 3H, J = 7,3 Hz). FABLRMS m/z 301 (M + H). EIHRMS m/z 300,0605 (M+, berechnet 300,0609). Anal. berechnet für C&sub1;&sub4;H&sub1;&sub1;F&sub3;O&sub4;: C, 56,01; H, 3,69. Gefunden: C, 56,11; H, 3,73.
    • Schritt 2: Herstellung von 6-Formyl-2-(trifluormethyl)-2H-1-benzopyran-3- carbonsäure
  • Der Ester (Schritt 1) wurde in die Säure mit einer ähnlichen Methode umgewandelt, wie sie in Beispiel 1, Schritt 2 beschrieben wurde: Fp 211,3- 215,7ºC. ¹H NMR (Aceton-d&sub6;/300 MHz) 9,97 (s, 1H), 8,07 (d, 1H, J = 2,0 Hz), 8,03 (s, 1H), 8,00 (dd, 1H, J = 8,3, 2,0 Hz), 7,25 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 5,98 (q, 1H, J = 6,9 Hz). FABLRMS m/z 273 (M + H). EIHRMS m/z 272,0266 (M+, berechnet 272,0296). Anal. berechnet für C&sub1;&sub2;H&sub7;F&sub3;O&sub4;: C, 52,95; H, 2,59. Gefunden: C, 52,62; H, 2,58. Beispiel 76 6-Chlor-8-formyl-2-(trifluormethyl)-2H-1-benzopyran-3-carbonsäure
    • Schritt 1: Herstellung von 4-Chlor-2,6-bis(hydroxymethyl)phenol
  • Es wurde Kaliumhydroxid (84,82 g, 1,30 Mol) in H&sub2;O (200 ml) in einem 21- Dreihalsrundkolben aufgelöst, der ausgestattet war mit einem Thermoelement, Rührwerk und einem Stopfen. Unter Rühren wurde 4-Chlorphenol (128,56 g, 1,0 Mol) zugesetzt, indem in einem Eisbad gekühlt wurde, was zu einem Temperaturanstieg bis 26ºC führte. Durch portionsweisen Zusatz von Formalin (230 ml einer 37%igen wässrigen Lösung, 2,83 Mol) wurde die Temperatur unterhalb von 25ºC gehalten. Das Reaktionsgemisch wurde für 48 Stunden bis 35ºC erwärmt. Zu dieser Lösung wurde wässrige Essigsäure (80,0 ml, 84,1 g, 1,40 Mol in 800 ml H&sub2;O) zugegeben, was zu einer Trübung der Lösung führte. Die Vakuumfiltration der Suspension lieferte einen gelb-braunen Feststoff. Der Feststoff wurde mit Aceton (100 ml) angerührt und das unlösliche Produkt durch Vakuumfiltration aufgenommen. Die Lösung wurde mit Hexanen verdünnt und ergab mehrere Ausbeuten des Diols in Form feiner gelbbrauner Nadeln (35,0 g, 19%). Fp 160,6-163,3ºC. ¹H NMR (Aceton-d&sub6; NaOD, D&sub2;O/300 MHz) 6,69 (s, 2H), 4,48 (s, 4H), 7,88 (d, 1H, J = 2,6 Hz), 7,75 (d, 1H, J = 2,6 Hz), 6,08 (q, 1H, J = 6,9 Hz). ESLRMS m/z 206 (M + NH&sub4;&spplus;). ESHRMS m/z 187,0131 (M-H, berechnet 187,0162).
    • Schritt 2: Herstellung von 5-Chlor-3-formyl-salicylaldehyd
  • Zu einer gerührten Suspension des Diols (Schritt 1) (33,0 g, 0,18 Mol) in Chloroform (1,5 l) in einem 21-Rundkolben wurde Mangandioxid (139 g, 1,60 Mol) gegeben und die resultierende Suspension für 10 Stunden bis zum leichten Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch ließ man bis Raumtemperatur kühlen und filtrierte durch Kieselgur, wonach unter Vakuum eingeengt wurde auf Silicagel präsorbiert und mit Hilfe der Flash-Chromatographie (Hexan/Ethylacetat) gereinigt wurde, um ein senffarbenes pulverförmiges Dialdehyd (22,42 g, 67%) zu ergeben: Fp 120,7-122,8ºC. Dieser Feststoff hatte eine geeignete Reinheit, um in dem nächsten Schritt ohne weitere Reinigung verwendet zu werden.
    • Schritt 3: Herstellung von Ethyl-6-chlor-8-formyl-2-(trifluormethyl)-2H-1- benzopyran-3-carboxylat
  • Es wurde eine Lösung des Dialdehyds (Schritt 2) (1,13 g, 6,14 mMol), Dimethylsulfoxid (6 ml), Ethyl-4,4,4-trifluorcrotonat (1,37 ml, 1,55 g, 9,21 mMol) und Triethylamin (1,71 ml, 1,24 g, 12,28 mMol) in einem Rundkolben, der mit einem Kühler ausgestattet war, unter Rühren für 8 Stunden bis 80ºC erhitzt. Nach dem Kühlen bis Raumtemperatur wurde das Reaktionsgemisch mit Diethylether (100 ml) verdünnt und die resultierende Mischung gewaschen mit wässrigem Natriumhydrogencarbonat (3 · 75 ml), 1 N HCl-Lösung (3 · 70 ml) und Salzlösung (1 · 75 ml), über MgSO&sub4; getrocknet, filtriert und unter Vakuum eingeengt, um ein gelbbraunes Pulver zu ergeben. Dieses Pulver wurde in heißem Hexan- Ethylacetat aufgenommen und filtriert, um unlösliche Substanz zu entfernen. Nach dem Kühlen des Filtrats lieferte eine Kristallisation, gefolgt von einer Vakuumfiltration, den gewünschten Ester in Form von gelb-braunen Kristallen (0,726 g, 35%): Fp 118,1-119,7ºC. Dieses Material hatte eine geeignete Reinheit, um ohne weitere Reinigung verwendet zu werden.
    • Schritt 4: Herstellung von 6-Chlor-8-formyl-2-(trifluormethyl)-2H-1- benzopyran-3-carbonsäure
  • Zu einer gerührten Lösung des Esters (Schritt 3) (0,284 g, 0,849 mMol) in THF : EtOH :H&sub2;O (7 : 2 : 1, 5 ml) wurde eine wässrige NaOH-Lösung (0,41 ml von 2,5 M, 1,02 mMol) zugesetzt. Nach dem Rühren für 40 Stunden wurde das Reaktionsgemisch teilweise im Vakuum eingeengt, um die organischen Lösemittel zu entfernen, mit H&sub2;O verdünnt, gewaschen mit Diethylether, gespült mit Stickstoff zur Entfernung von Spurenmengen an Diethylether und angesäuert mit konzentrierter HCl, um eine Suspension zu ergeben. Die Vakuumfiltration der Suspension lieferte die Titelverbindung als ein blassgelbes Pulver (0,160 g, 23%). Fp 243,3-252,4ºC. ¹H NMR (Aceton-d&sub6;/300 MHz) 10,39 (s, 1H), 7,98 (s, 1H), 7,88 (d, 1H, J = 2,6 Hz), 7,75 (d, 1H, J = 2,6 Hz), 6,08 (q, 1H, J = 6,9 Hz). FABLRMS m/z 307 (M + H). ESHRMS m/z 304,9839 (M-H, berechnet 304,9828). Anal. berechnet für C&sub1;&sub2;H&sub6;Cl&sub1;F&sub3;O&sub4;: C, 47,01; H, 1,97. Gefunden: C, 46,64; H, 1,86. Beispiel 77 6-Brom-7-(1,1-dimethylethyl)-2-(trifluormethyl)-2H-1-benzopyran-3- carbonsäure
  • Es wurden 7-(1,1-Dimethylethyl-2-(trifluormethyl)-2H-1-benzopyran-3-cabonsäure (Beispiel 12) (0,6 g, 2 mMol), Chloroform (50 ml), Eisenfeilspäne (0,01 g, 0,2 mMol) und Bromin (0,48 g, 3,00 mMol) für 16 Stunden am Rückfluss gerührt. Die Mischung ließ man kühlen und wusch mit Salzlösung (2 · 50 ml). Nach dem Trocknen über MgSO&sub4; wurde die Mischung filtriert, im Vakuum eingeengt und der Rückstand aus Ether-Hexanen kristallisiert, um die Titelverbindung als einen weißen Feststoff zu liefern (0,5 g, 66%): Fp 198,6-199,9ºC. ¹H NMR (Aceton- d&sub6;/300 MHz) 7,85 (s, 1H), 7,72 (s, 1H), 7,13 (s, 1H), 5,83 (q, 1H, J = 7,2 Hz), 1,5 (s, 9H). Anal. berechnet für C&sub1;&sub5;H&sub1;&sub4;O&sub3;F&sub3;Br; C, 47,52; H, 3,72; N, 21,07. Gefunden: C, 47,42; H, 3,86; N, 21,15. Beispiel 78 5,6-Dichlor-2-(trifluormethyl)-2H-1-benzopyran-3-carbonsäure
  • Es wurde 5,6-Dichlorsalicylaldehyd mit Hilfe der Prozedur hergestellt, die beschrieben wurde von Cragoe, E. J.; Schultz, E. M.; US-P-3 794 734, 1974. Dieses Salicylaldehyd wurde in die Titelverbindung nach einer ähnlichen Prozedur umgewandelt, wie sie in Beispiel 1 beschrieben wurde: Fp 211,5-213,5. ¹H NMR (Aceton-d&sub6;/300 MHz) 8,09 (s, 1H), 7,63 (d, 1H, J = 8,9 Hz), 7,12 (d, 1H, J = 8,9 Hz), 5,94 (q, 1H, J = 7,0 Hz). ESLRMS m/z 311 (M-H). EIHRMS m/z 311,9583 (M+, berechnet 311,9568). Anal. berechnet für C&sub1;&sub1;H&sub5;Cl&sub2;F&sub3;O&sub3;: C, 42,20; H, 1,61. Gefunden: C, 42, 33; H, 1,67. Beispiel 79 6-Cyano-2-(trifluormethyl)-2H-1-benzopyran-3-carbonsäure
    • Schritt 1: Herstellung von Ethyl-6-[(hydroxyimino)methyl]-2-(trifluormethyl)- 2H-1-benzopyran-3-carboxylat
  • Es wurde ein 50 ml-Rundkolben mit Hydroxylamin-HCl (0,255 g, 3,67 mMol), Ethyl-6-formyl-2-(trifluormethyl)-2H-1-benzopyran-3-carboxylat(Beispiel 75, Schritt 1), (1,00 g, 3,34 mMol), Natriumacetat (0,301 g, 3,67 mMol), Ethanol (10 ml) und H&sub2;O (2 ml) gefüllt. Das Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur für 18 Stunden gerührt und anschließend mit H&sub2;O und Diethylether verdünnt. Die Schichten wurden getrennt und die organische Phase mit H&sub2;O und Salzlösung gewaschen, über MgSO&sub4; getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt, um eine orange farbene halbkristalline Masse zu liefern. Die Umkristallisation dieses Feststoffes aus heißem Ethylacetat und Isooctan lieferte das Oxim (0,578 g, 55%): Fp 113,0-116,2ºC. ¹H NMR (Aceton-d&sub6;/300 MHz) 10,46 (s, ca. 1 Austausch.), 8,11 (s, 2H), 7,92 (s, 1H), 7,72 (d, 1H, J = 2 Hz), 7,68 (dd, 1H, J = 8,5, 2,0 Hz), 7,07 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 5,89 (q, 1H, J = 7,1Hz), 4,43-4,22 (m, 2H), 1,34 (t, 3H, J = 7,3 Hz). FABLRMS m/z 316 (M + H). EIHRMS m/z 315,0719 (M+, berechnet 315,0733). Anal. berechnet für C&sub1;&sub4;H&sub1;&sub2;F&sub3;N&sub1;O&sub4;: C, 53,34; H, 3,84; N, 4,44. Gefunden: C, 53,85; H, 3,90; N, 4,19.
    • Schritt 2: Herstellung von Ethyl-6-cyano-2-(trifluormethyl)-2H-1- benzopyran-3-carboxylat
  • Zu einer gerührten Lösung des Oxims (Schritt 1) (0,264 g, 0,840 mMol) in Dioxan (4,5 ml) in einen birnenförmigen 25 ml-Kolben wurden Trifluoressigsäureanhydrid (0,130 ml, 0,194 g, 0,924 mMol) und Triethylamin (0,140 ml, 0,102 g, 1,008 mMol) gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde für 12 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und anschließend für 4 Stunden bis 85ºC erhitzt. Nach dem Kühlen bis Raumtemperatur wurde wässrige HCl (50 ml, 1 N HCl) zugesetzt und die resultierende Mischung mit Ethylacetat extrahiert. Die Ethylacetat-Phase wurde mit kalter wässriger HCl (1 N), Salzlösung gewaschen, über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet, filtriert, im Vakuum eingeengt und lieferte ein blassgelbes Öl. Dieses Öl wurde erneut ähnlichen Reaktionsbedingungen unterworfen. Nach der Auflösung des blassgelben Öls in Dioxan (4,5 ml) wurden Trifluoressigsäureanhydrid (0,130 ml, 0,194 g, 0,924 mMol) und Triethylamin (0,140 ml, 0,102 g, 1,008 mMol) zugesetzt. Nach dem Rühren für 3 Stunden bei Raumtemperatur wurden wieteres Triethylamin (0,50 ml, 0,36 g, 3,6 mMol) zugesetzt und anschließend für 3 Stunden bis 85ºC erhitzt. Nach dem Kühlen bis Raumtemperatur wurde wässrige HCl (50 ml, 1 N HCl) zugesetzt und die resultierende Mischung mit Ethylacetat extrahiert. Die Ethylacetat-Phase wurde gewaschen mit kalter wässriger HCl (1 N), Salzlösung und wurde über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet, filtriert, im Vakuum eingeengt und ergab ein blassgelbes Öl. Der Zusatz von Hexanen löste eine Kristallisation aus, gefolgt von einer Vakuumfiltration, die die Titelverbindung (0,101 g, 40%) als ein gelbes Pulver ergab: Fp 101,6-106,1ºC. ¹H NMR (Aceton- d&sub6;/300 MHz) 7,97 (d, 1H, J = 2,2 Hz), 7,95 (s, 1H), 7,82 (dd, 1H, J = 8,5, 2,0 Hz), 7,24 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 6,01 (q, 1H, J = 7,1 Hz), 4,38-4,24 (m, 2H), 1,34 (t, 3H, J = 7,3 Hz). FABLRMS m/z 298 (M + H). EIHRMS m/z 297,0575 (M+, berechnet 297,0613).
    • Schritt 3: Herstellung von 6-Cyano-2-(trifluormethyl)-2H-1-benzopyran-3- carbonsäure
  • Zu einer gerührten Lösung des Esters (Schritt 2) (0,077 g, 0,259 mMol) in THF-EtOH-H&sub2;O (7 : 2 : 1,2 ml) in einem birnenförmigen 5 ml-Kolben wurde mit einer Portion wässrige NaOH (0,13 ml, 2,5 N-Lösung) zugesetzt. Nach dem Rühren für 6 Stunden bei Raumtemperatur wurde die Lösung teilweise im Vakuum eingeengt, um den größten Teil des THF und EtOH zu entfernen. Die resultierende Lösung wurde mit H&sub2;O verdünnt und mit Diethylether gewaschen. Die resultierende wässrige Phase wurde mit Stickstoff gespült, um Spurenmengen von Diethylether zu entfernen, wonach mit konzentrierter HCl angesäuert wurde, um eine klebrige Suspension zu ergeben. Die Suspension wurde mit Diethylether extrahiert und der Ether über MgSO&sub4; getrocknet, wonach filtriert und im Vakuum eingeengt wurde, um ein blassgelbes Öl zu ergeben. Dieses Öl wurde aus Dichlormethan-Hexanen kristallisiert, um die Titelverbindung (0,041 g, 59%) als ein gelb-braunes Pulver zu ergeben: ¹H NMR (Aceton- d&sub6;/300 MHz) 7,99-7,94 (m, 2H), 7,83 (dd, 1H, J = 8,5, 2,0 Hz), 7,25 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 5,99 (q, 1H, J = 7,0 Hz). FABLRMS m/z 270 (M + H). EIHRMS m/z 269,0316 (M+, berechnet 269,0300). Beispiel 80 6-Hydroxymethyl-2-(trifluormethyl)-2H-1-benzopyran-3-carbonsäure
  • Zu einer gekühlten (Eisbad), gerührten Lösung von 6-Formyl-2-(trifluormethyl)-2H-1-benzopyran-3-carbonsäure (Beispiel 75, Schritt 2) (0,133 g, 0,489 mMol) in THF (1 ml) und Ethanol (1 ml) in einen 10 ml-Rundkolberi wurde in 2 Portionen NaBH&sub4; (0,020 g, 0,528 mMol) zugesetzt. Das Reaktionsgemisch ließ man auf Raumtemperatur anwärmen und gab weiteres NaBH&sub4; (0,050 g, 1,322 mMol) zu. Die Gesamtdauer der Reaktion betrug 3 Stunden. Das Reaktionsgemisch wurde mit wässriger HCl (1 N Lösung) abgeschreckt und mit Chloroform extrahiert. Die organische Phase wurde über MgSO&sub4; getrocknet, wonach filtriert und im Vakuum eingeengt wurde, um einen Schaum zu erhalten. Dieses Rohprodukt wurde mit Hilfe der Flash-Chromatographie (Silicagel 60, Eluierungsmittel 1 : 1, Hexan-Ethylacetat mit 2% Essigsäure) gereinigt. Das Produkt wurde aus der Chromatographie aufgenommen und aus Hexanen und Ethylacetat umkristallisiert und durch Vakuum filtration aufgenommen, um die Titelverbindung (0,042 g, 31%) als ein sehr blassgelbes Pulver zu ergeben: Fp 177,5-180,8ºC. ¹H NMR (Aceton-d&sub6;/300 MHz) 7,89 (s, 1H), 7,44 (s, 1H), 7,41 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 6,99 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 5,80 (q, 1H, J = 7,3 Hz), 4,59 (s, 2H). FABLRMS m/z 275 (M + H). EIHRMS m/z 274,0417 (M+, berechnet 274,0453). Anal. berechnet für C&sub1;&sub2;H&sub9;F&sub3;O&sub4;: C, 52,57; H, 3,31. Gefunden: C, 52,43; H, 3,34. Beispiel 81 6-(Difluormethyl)-2-(trifluormethyl)-2H-1-benzopyran-3-carbonsäure
    • Schritt 1: Herstellung von Ethyl-6-(difluormethyl)-2-(trifluormethyl)-2H-1- benzopyran-3-carboxylat
  • Es wurde Ethyl-6-formyl-2-trifluormethyl-2H-1-benzopyran-3-carboxylat (Beispiel 75, Schritt 1) (1,672 g, 5,569 mMol) in Dichlormethan (1,5 ml) zu Dichlormethan (1,5 ml) und Diethylaminoschwefeltrifluorid (DAST) (0,74 ml, 0,898 g, 5,569 mMol) über 0,07 Stunden mit Hilfe einer Spritze zugegeben. Nach dem Rühren für 20 Stunden wurde das Reaktionsgemisch in wässrige HCl (2,0 N) gegossen und die Mischung mit Diethylether extrahiert. Die Ether-Phase wurde mit verdünnter HCl (2,0 N), gesättigter NaHCO&sub3;-Lösung, Salzlösung gewaschen, über MgSO&sub4; getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt, um ein klares farbloses Öl zu ergeben. Dieses Öl wurde mit Hilfe der Flash-Chromatographie (Silicagel 60, Eluierungsmittel (5 : 1; Hexane : Ethylacetat) gereinigt, um Ethyl-6- difluormethyl-2-trifluormethyl-2H-1-benzopyran-3-carboxylat (0,96 g, 54%) als ein Öl zu ergeben, das sich beim Stehen verfestigte. Dieses Produkt hatte eine ausreichende Reinheit, um in dem nächsten Schritt ohne weitere Reinigung verwendet zu werden: ¹H NMR (Aceton-d&sub6;/300 MHz) 7,97 (s, 1H), 7,74 (s, 1H), 7,65 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 7,18 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 6,90 (t, 1H, J = 56,0 Hz), 5,94 (q, 1H, J = 7,0 Hz), 4,40-4,25 (m, 2H), 1,34 (t, 3H, J = 7,0 Hz).
    • Schritt 2: Herstellung von 6-(Difluormethyl)-2-(trifluormethyl)-2H-1- benzopyran-3-carbonsäure
  • Es wurde in einer Portion wässrige NaOH (1,31 ml, 3,277 mMol, 2,5 M Lösung) dem Ester (Schritt 1) (0,880 g, 2,731 mMol) in THF : EtOH : H&sub2;O (7 : 2 : 1, 10 ml) gegeben. Die resultierende Lösung wurde für 60 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde teilweise im Vakuum eingeengt, um die organischen Lösemittel abzutreiben, und wurde mit H&sub2;O verdünnt. Die resultierende wässrige Lösung wurde mit Diethylether gewaschen, mit Stickstoff gespült, um Spuren an Ether zu entfernen, und mit konzentrierter HCl angesäuert. Die resultierende ölige Suspension wurde mit Diethylether extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über MgSO&sub4; getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt, um die Titelverbindung (0,483 g, 60%) als ein Öl zu ergeben, das sich zu einer weißen kristallinen Masse verfestigte: Fp 134,7-136,2ºC. ¹H NMR (Aceton- d&sub6;/300 MHz) 7,97 (s, 1H), 7,73 (s, 1H), 7,67 (dd, 1H, J = 8,5, 1,0 Hz), 7,17 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 6,89 (t, 1H, J = 56,2 Hz), 5,90 (q, 1H, J = 7,1 Hz). FAB-ESLRMS m/z 293 (M - H). EIHRMS m/z 293,0235 (M - H, berechnet 293,0237). Anal. berechnet für C&sub1;&sub2;H&sub7;F&sub5;O&sub3;: C, 49,00; H, 2,40. Gefunden: C, 48,78; H, 2,21. Beispiel 82 2,6-Bis(trifluormethyl)-2H-1-benzopyran-3-carbonsäure
    • Schritt 1: Herstellung von Ethyl-2,6-bis(trifluormethyl)-4-oxo-4H-1- benzopyran-3-carboxylat
  • Zu einer gerührten Lösung von Ethyl-4,4,4-trifluoracetoacetat (3,22 ml, 4,06 g, 22,07 mMol) in Toluol (100 ml) wurde portionsweise Natriumhydrid (0,971 g, 60% Öldispersion als Reagens, 22,07 mMol) zugesetzt, was eine Gasentwicklung hervorrief. Nach Beendiung der Gasentwicklung wurde 2-Fluor-5-(trifluormethyl)- benzoylchlorid (5,00 g, 22,07 mMol) zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur für 24 Stunden gerührt und anschließend für 24 Stunden bis 105ºC erhitzt. Nach dem Kühlen bis Raumtemperatur wurde das Reaktionsgemisch mit Diethylether verdünnt und die resultierende Lösung mit H&sub2;O und Salzlösung gewaschen, über MgSO&sub4; getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt, um einen leicht klebrigen, weißen Feststoff zu ergeben. Dieser Feststoff wurde mit Hexanen angerührt, was den gewünschten Ester (3,05 g, 39%) als ein weißes Pulver ergab: Fp 116-120,1ºC. ¹H NMR (CDCL&sub3;/300 MHz) 8,52 (d, 2H, J = 1,6 Hz), 8,03 (dd, 1H, J = 8,9, 2,2 Hz), 7,71 (d, 1H, J = 8,9 Hz), 4,48 (q, 2H, J = 7,3 Hz), 1,39 (t, 3H, J = 7,3 Hz). FABLRMS m/z 355 (M + H). Anal. berechnet für C&sub1;&sub4;H&sub8;F&sub6;O&sub4;: C, 47,45; H, 2,28. Gefunden: 47,59; H, 2,43.
    • Schritt 2: Herstellung von Ethyl-2,6-bis(trifluormethyl)-4-oxodihydrobenzopyran-3-carboxylat
  • In einen 250 ml-Rundkolben wurden Ethyl-2,6-bis(trifluormethyl)-benzopyran-4-on-3-carboxylat (Schritt 1) (2,307 g, 6,513 mMol) und THF (20 ml) gegeben, um eine blassgelbe Lösung zu ergeben. Es wurde Ethanol (20 ml) zugesetzt und das Reaktionsgemisch in einem Eis-Salz-Bad gekühlt. Unter Aufrechterhalten der Reaktionstemperatur bei unterhalb von 9ºC wurde NaBH&sub4; (0,246 g, 6,513 mMol) in 2 Portionen zugesetzt und die Mischung für 1 Stunde gerührt. Das rohe Reaktionsgemisch wurde unter heftigem Rühren in eine Mischung aus Eis (200 ml) und konzentrierter HCl (12 N, 5 ml) gegossen, um einen Niederschlag zu ergeben. Die Vakuumfiltration der resultierenden Suspension lieferte den gewünschten Ketoester (2,204 g, 87%) als ein blassrosa Pulver mit geeigneter Reinheit, um in dem nächsten Schritt ohne weitere Reinigung weiter verwendet zu werden: Fp 71,8-76,9ºC. ¹H NMR (Aceton-d&sub6;/300 MHz) 12,71 (br s, 1H exch), 8,01 (d, 1H, J = 2,0 Hz), 8,01 (d, 1H, J = 2,0 Hz), 7,88 (dd, 1H, J = 8,7, 1,8 Hz), 7,31 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 5,98 (q, 1H, J = 6,6 Hz), 4,51-4,28 (m, 2H), 1,35 (t, 3H, J = 7,0 Hz). FABLRMS m/z 355 (M - H). ESHRMS m/z 355,0394 (M - H, berechnet 355,0405). Anal. berechnet für C&sub1;&sub4;H&sub1;&sub0;F&sub6;O&sub4;: C, 47,21; H, 2,83. Gefunden: C, 47,31; H, 2,97.
    • Schritt 3: Herstellung von Ethyl-2,6-bis(trifluormethyl)-4- trifluormethansulfonat-2H-1-benzoovran-3-carboxylat
  • In einen 50 ml-Dreihalskolben nach Morton, der mit einem Zugabetrichter und zwei Stopfen ausgestattet war, wurden 2,6-Di-tert-butylpyridin (1,576 g, 1,50 mMol), Dichlormethan (12 ml) und anschließend mit Hilfe einer Spritze Trifluormethansulfonsäureanhydrid (1,08 ml, 1,80 g, 1,25 mMol) gegeben. Zu dieser Lösung wurde tropfenweise eine Lösung des Ketoesters (Schritt 2) (1,822 g, 5,115 mMol) in Dichlormethan (10 ml) über 0,33 Stunden gegeben und das Reaktionsgemisch für 48 Stunden gerührt. Die resultierende weißliche Suspension wurde in einen 100 ml-Rundkolben gegeben und unter Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde in Diethylether (50 ml) suspendiert und zur Entfernung der Salze einer Vakuumfiltration unterzogen. Das Filtrat wurde mit Diethylether (50 ml) weiter verdünnt und gewaschen mit kalter HCl-Lösung (2 N), und Salzlösung und getrocknet über Na&sub2;CO&sub3;, filtriert und eingeengt im Vakuum, um das gewünschte Triflat (1,64 g, 66%) als ein gelb-braunes klumpiges Pulver geeigneter Reinheit zu ergeben, um in dem nächsten Schritt ohne weitere Reinigung weiter verwendet zu werden.
    • Schritt 4: Herstellung von Ethyl-2,6-bis(trifluormethyl)-2H-1-benzopyran-3- carboxylat
  • Es wurde ein birnenförmiger 25 ml-Kolben mit LiCl (0,136 g, 3,219 mMol) geladen, an einer Hochvakuumleitung angeschlossen und mit einer Heißluftpistole zur Entfernung von Oberflächenwasser beheizt. Den Kolben ließ man bis Raumtemperatur kühlen und gab Tetrakis(triphenylphosphin)-Palladium(0) (0,124 g, 0,107 mMol) und THF (2 ml) zu. Auf den Kolben wurde eirt Rückflusskühler aufgesetzt und der Apparat mit Stickstoff gespült. Es wurde eine Lösung des Triflats (Schritt 3) (0,524 g, 1,073 mMol) in THF (2 ml) und Tri-n-butylzinnhydrid (0,32 ml, 0,34 g, 1,18 mMol) nacheinander mit Hilfe einer Spritze zugegeben. Die resultierende hellorange farbene Lösung wurde unter Rühren für 1 Stunde bis 50ºC erhitzt, eine Stunde bei 60ºC und eine Stunde bei 65ºC. Das Reaktionsgemisch ließ man bis Raumtemperatur kühlen, wonach es in 2 N HCl gegossen wurde, gerührt und mit Hexanen extrahiert wurde. Die Hexan-Phase wurde über MgSO&sub4; getrocknet, filtriert und eingeengt, um ein hellbraunes Öl zu ergeben. Das Öl wurde in Hexan aufgelöst und mit wässriger Ammoniumfluorid-Lösung gewaschen. Die resultierende Hexan-Phase wurde über MgSO&sub4; getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt, um einen dunkelgelben, öligen Feststoff zu ergeben, der sich als ein flockiges Pulver (0,443 g) verfestigte. Dieser Feststoff wurde mit Hilfe der Flash-Chromatographie auf Silicagel (Eluierungsmittel : Hexane-Dichlormethan, 4 : 1) gereinigt, was Ethyl-2,6-di-trifluormethyl-2H-1-benzopyran-3-carboxylat (0,069 g, 19%) als einen weißen kristallinen Feststoff geeigneter Reinheit ergab, um mit dem nächsten Schritt fortzufahren.
    • Schritt 5: Herstellung von 2,6-Bis(trifluormethyl)-2H-1-benzopyran-3- carbonsäure
  • Zu einer gerührten Lösung des Esters (Schritt 4) (0,065 g, 0,191 mMol) in THF-EtOH-H&sub2;O (7 : 2 : 1, 1 ml) wurde NaOH-Lösung (0,084 ml, 0,210 mMol) in einer Portion bei Raumtemperatur über Nacht rühren gelassen. Das Reaktionsgemisch wurde teilweise im Vakuum eingeengt, um einen blassgelben klaren Sirup zu ergeben. Der Sirup wurde mit Wasser (5 ml) und Salzlösung (1 ml) verdünnt und mit Diethylether (3 · 5 ml) gewaschen. Die resultierende wässrige Phase wurde mit Stickstoff gespült, um Spuren von Ether zu entfernen. Unter Rühren wurde der wässrigen Phase konzentrierte HCl zugesetzt, was die Erzeugung eines sehr feinen weißen Niederschlags bewirkte. Diese Suspension wurde mit Diethylether extrahiert und der Ether über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet, wonach filtriert und durch langsames Verdampfen bei Atmosphärendruck eingeengt wurde. Das resultierende Produkt wurde aus Hexanen und Ethylacetat umkristallisiert und lieferte die Titelverbindung (0,038 g, 64%) als ein feines gelb-braunes Pulver: Fp 143,5- 145,2ºC. ¹H NMR (Aceton-d&sub6;/300 MHz) 11,97-11,67 (br s, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,92 (s, 1H), 7,77 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 7,26 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 5,96 (q, 1H, J = 7,0 Hz). FABLRMS m/z 311 (M - H). ESHRMS m/z 311,0107 (M - H, berechnet 311,0143). Beispiel 83 5,6,7-Trichlor-2-(trifluormethyl)-2H-1-benzopyran-3-carbonsäure
  • Es wurde 3,4,5-Trichlorphenol zu 4,5,6-Trichlorsalicylaldehyd mit Hilfe einer ähnlichen Prozedur umgewandelt, wie sie in Beispiel 11, Schritt 1, beschrieben wurde. Das 4,5,6-Trichlorsalicylaldehyd wurde in die Titelverbindung mit Hilfe einer ähnlichen Prozedur umgewandelt, wie sie in Beispiel 1 beschrieben wurde: Fp 236,2-239,3ºC. ¹H NMR (Aceton-d&sub6;/300 MHz) 8,05 (s, 1H), 7,40 (s, 1H), 5,99 (q, 1H, J = 7,0 Hz). ESLRMS m/z 345 (M - H). ESHRMS m/z 344,9113 (M - H, berechnet 344,9100). Anal. berechnet für C&sub1;&sub1;H&sub4;Cl&sub3;F&sub3;O&sub3; + 0,89 Gew.-% H&sub2;O: C, 37,68; H, 1,25; Cl, 30,33. Gefunden: C, 37,48; H, 1,25; Cl, 30,33. Beispiel 84 6,7,8-Trichlor-2-(trifluormethyl)-2H-1-benzopyran-3-carbonsäure
  • Es wurde 2,3,4-Trichlorphenol zu 3,4,5-Trichlorsalicylaldehyd mit Hilfe einer ähnlichen Prozedur umgewandelt, wie sie in Beispiel 11, Schritt 1, beschrieben wurde. Das 3,4,5-Trichlorsalicylaldehyd wurde in die Titelverbindung mit Hilfe einer ähnlichen Prozedur umgewandelt, wie sie in Beispiel 1 beschrieben wurde: Fp 222,0-225,3ºC. ¹H NMR (Aceton-d&sub6;/300 MHz) 7,94 (s, 1H), 7,78 (s, 1H), 6,07 (q, 1H, J = 7,0 Hz). ESLRMS m/z 345 (M - H). EIHRMS m/z 344,9117 (M - H, berechnet 344, 9100). Anal. berechnet für C&sub1;&sub1;H&sub4;Cl&sub3;F&sub3;O&sub3; + 1,56 Gew.-% H&sub2;O: C, 37,43; H, 1,32; Cl, 30,13. Gefunden: C, 37,79; H, 0,93; Cl, 29,55. Beispiel 85 7-Ethyl-2-trifluormethyl-2H-1-benzopyran-3-carbonsäure
  • Es wurde 3-Ethylphenol in die Titelverbindung mit Hilfe einer ähnlichen Prozedur umgewandelt, wie sie in Beispiel 2 beschrieben wurde: Fp 167,0- 168,6ºC. ¹H NMR (CDCL&sub3;/300 MHz) 7,84 (s, 1H), 7,15 (d, 1H, J = 7,5 Hz), 6,84 (m, 2H), 5,66 (q, 2H, J = 6,8 Hz), 2,63 (q, 2H, J = 7,7 Hz, J = 7,7 Hz), 1,24 (t, 3H, J = 7,7 Hz). Anal. berechnet für C&sub1;&sub3;H&sub1;&sub1;F&sub3;O&sub3;: C, 57,36; H, 4,07. Gefunden: 57,25; H, 4,10. Beispiel 86 6-(Methylsulfinyl)-2-(trifluormethyl)-2H-1-benzopyran-3-carbonsäure
    • Schritt 1: Herstellung von Ethyl-6-(methylsulfinyl)-2-(trifluormethyl)-2H-1- benzopyran-3-carboxylat
  • Es wurde Ethyl-6-(methylthio)-2-(trifluormethyl)-2H-1-benzopyran-3-carboxylat (Beispiel 2, Schritt 2) (1,014 g, 3,18 mMol) in Dichlormethan bis -50ºC (Trockeneis/Aceton) gekühlt. Unter Rühren wurde m-Chlorperbenzoesäure (0,91 g 60% Reagens, 3,18 mMol) zugesetzt und die Reaktion für 3 Stunden ablaufen gelassen. In das Reaktionsgemisch wurde wässrige NaHSO&sub3;-Lösung (40 ml, 0,25 M) gegossen. Es wurde weiteres Dichlormethan zugesetzt und die Schichten gemischt und anschließend getrennt. Die organische Phase wurde gewaschen mit wässriger NaHSOs-Lösung, wässriger gesättigter NaHSO&sub3;- Lösung, Salzlösung, wonach über MgSO&sub4; getrocknet und filtriert und eingeengt wurde, um ein Öl zu ergeben. Das Öl wurde mit Isooctan (2 ml) verdünnt und eingeengt, um ein Öl zu ergeben, das beim Stehenlassen auskristallisierte. Es wurden Hexane zugesetzt, die Lösung erhitzt und Dichlormethan zugegeben, bis eine teilweise Auflösung erfolgte. Nach dem Kühlen und Stehenlassen über Nacht wurde die Suspension einer Vakuumfiltration unterzogen und lieferte den Sulfoxid-substituierten Ethylester (0,753 g, 71%) in Form von weißen Nadeln: Fp 92,2-98,4ºC. Dieser Ester hatte eine ausreichende Reinheit, um ohne weitere Reinigung weiter verwendet zu werden.
    • Schritt 2: Herstellung von 6-(Methylsulfinyl)-2-(trifluormethyl)-2H-1- benzopyran-3-carbonsäure
  • Zu einer gerührten Lösung des Esters (Schritt 1) (0,683 g, 2,043 mMol) in THF : EtOH : H&sub2;O (7 : 2 : 1, 4 ml) wurde eine wässrige NaOH-Lösung (0,98 ml 2,5 M, 2,45 mMol) zugesetzt. Nach dem Rühren für 12 Stunden wurde das Reaktionsgemisch teilweise im Vakuum eingeengt, um organische Lösemittel zu entfernen. Der Rückstand wurde mit H&sub2;O verdünnt, mit Diethylether gewaschen, mit Stickstoff zur Entfernung von Spuren von Diethylether gespült und mit konzentrierter HCl angesäuert, um eine ölige Suspension zu ergeben. Die Suspension wurde mit Diethylether extrahiert und die resultierende organische Phase über MgSO&sub4; getrocknet, filtriert und mit Hexanen verdünnt. Nach der Einengung im Vakuum wurde die Titel-Säure als ein klebriges weißes Pulver erhalten (0,425 g, 68%): Fp 148,3-151,0ºC. ¹H NMR (Aceton-d&sub6;/300 MHz) 7,99 (s, 1H), 7,82 (s, 1H), 7,78- 7,68 (m, 1H), 7,24 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 5,92 (q, 1H, J = 7,1 Hz), 2,73 (s, 3H). FABLRMS m/z 307 (M + H). ESHRMS m/z 305,0098 (M - H, berechnet 305,0095). Anal. berechnet für C&sub1;&sub2;H&sub9;F&sub3;O&sub4;S&sub1;: C, 47,06; H, 2,96; S, 10,47. Gefunden: C, 46, 69; H, 2, 86; S, 10, 45. Beispiel 87 5,8-Dichlor-2-(trifluormethyl)-2H-1-benzopyran-3-carbonsäure
  • Es wurde 2,5-Dichlorphenol zu 3,6-Dichlorsalicylaldehyd mit Hilfe einer ähnlichen Prozedur umgewandelt, wie sie in Beispiel 2, Schritt 1, beschrieben wurde. Das 3,6-Dichlorsalicylaldehyd wurde in die Titelverbindung mit Hilfe einer ähnlichen Prozedur umgewandelt, wie sie in Beispiel 11, Schritte 2 und 3 beschrieben wurde: Fp 205,7-207,1ºC. ¹H NMR (Aceton-d&sub6;/300 MHz) 8,02 (s, 1H), 7,53 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 7,22 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 6,04 (q, 1H, J = 7,1 Hz). FABLRMS m/z 311 (M - H). ESHRMS m/z 310,9506 (M - H, berechnet 310,9490). Anal. berechnet für C&sub1;&sub1;H&sub5;Cl&sub2;F&sub3;O&sub3; + 0,63 Gew.-% H&sub2;O: C, 41,94; H, 1,67. Gefunden: C, 41,54; H, 1,27. Beispiel 88 6-(Pentafluorethyl)-2-(trifluormethyl)-2H-1-benzopyran-3-carbonsäure
    • Schritt 1: Herstellung von Ethyl-6-(Pentafluorethyl)-2-(trifluormethyl)-2H-1- benzopyran-3-carboxylat
  • Es wurde Kaliumpentafluorpropionat (0,476 g, 2,35 mMol) in Toluol (6 ml) und DMF (6 ml) aufgelöst. Der Behälter war mit einem Destillationskopf ausgestattet, und es wurde Cul (0,471 g, 2,474 mMol) unter Rühren zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde bis 120ºC zur Entfernung des Toluols durch Destillation erhitzt. Es wurde Ethyl-6-iod-2-(trifluormethyl)-2H-1-benzopyran-3- carboxylat (Beispiel 72, Schritt 3) (0,469 g, 1,178 mMol) zugesetzt und das Reaktionsgemisch für 2 Stunden bis 150ºC erhitzt. Das Reaktionsgemisch ließ man bis Raumtemperatur kühlen und teilte es zwischen Diethylether und H&sub2;O auf. Die organische Phase wurde über MgSO&sub4; getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt. Der resultierende Rückstand wurde mit Hilfe der Flash-Chromatographie (Silicagel 60, Eluierungsmittel : Hexane-Ethylacetat, 8 : 1) gereinigt, um nach Einengung der Lösung den gewünschten Ester (0,096 g, 21%) als eine gelbbraune feste Masse geeigneter Reinheit zu ergeben, um ohne weitere Reinigung weiter verwendet zu werden: ¹H NMR (Aceton-d&sub6;/300 MHz) 8,04 (s, 1H), 7,91 (d, 1H, J = 2,2 Hz), 7,74 (dd, 1H, J = 8,7, 2,2 Hz), 6,00 (q, 1H, J = 7,1 Hz), 4,42-4,24 (m, 2H), 1,34 (t, 3H, J = 7,3 Hz).
    • Schritt 2: Herstellung von 6-(Pentafluorethyl)-2-(trifluormethyl)-2H-1- benzopyran-3-carbonsäure
  • Zu einer gerührten Lösung des Ethylesters (Schritt 1) (0,090 g, 0,231 mMol) in THF : EtOH : H&sub2;O (7 : 2 : 1) (4 ml) wurde unter Rühren eine wässrige NaOH-Lösung (0,11 ml, 2,5 M) zugesetzt. Nach dem Rühren für 16 Stunden wurde das Reaktionsgemisch teilweise unter Vakuum eingeengt, um die organischen Lösemittel zu entfernen, mit H&sub2;O verdünnt und mit Diethylether gewaschen. Die resultierende wässrige Phase wurde mit konzentrierter HCl angesäuert, mit Diethylether extrahiert, über MgSO&sub4; getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt, um ein Öl zu ergeben. Das Öl wurde mit Hilfe der Flash-Chromatographie (Siliciumdioxid, Hexane-Ethylacetat, 3 : 1 mit 5% Essigsäure) gereinigt. Diese Prozedur lieferte die Titelsäure (0,020 g, 24%) als ein weißes Pulver: Fp 162,3-164,7ºC. ¹H NMR (Aceton-d&sub6;/300 MHz) 8,05 (s, 1H), 7,90 (s, 1H), 7,74 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 7,29 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 5,97 (q, 1H, J = 6,8 Hz). FABLRMS m/z 361 (M - H). ESHRMS m/z 361,0111 (M - H, berechnet 361,0094). Beispiel 89 6-(1,1-Dimethylethyl)-2-(trifluormethyl)-2H-1-benzopyran-3-carbonsäure
  • Es wurde 4-tert-Butylphenol in die Titelverbindung mit Hilfe einer ähnlichen Prozedur umgewandelt, wie sie in Beispiel 2 beschrieben wurde: Fp 170,6- 173,2ºC. ¹H NMR (Aceton-d&sub6;/300 MHz) 7,89 (s, 1H), 7,5-7,4 (m, 2H), 6,93 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 5,76 (q, 1H, J = 7,2 Hz), 1,3 (s, 9H). Anal. berechnet für C&sub1;&sub5;H&sub1;&sub5;O&sub3;F&sub3;: C, 60,00; H, 5,04. Gefunden: C, 59,93; H, 5,12. Beispiel 90 5-(Hydroxymethyl)-8-methyl-2-(trifluormethyl)-2H-pyrano[2.3-c]pyridin-3- carbonsäure
  • Es wurde 3-Hydroxylmethyl-5-methyl-4-formylpyridin in die Titelverbindung mit Hilfe einer ähnlichen Prozedur umgewandelt, wie sie in Beispiel 1 beschrieben wurde: Fp 76,1-80,1ºC. ¹H NMR (Aceton-d&sub6;/300 MHz) 8,15 (s, 2H), 5,93 (q, 1H, J = 7,2 Hz), 1,3 (s, 9H), 5,30 (br s, 1H), 4,79 (br s, 1H), 2,41 (s, 3H). ESHRMS m/z 288,0485 (M + H, berechnet 288,0483). Beispiel 91 2-(Trifluormethyl)-6-[(trifluormethyl)thio]-2H-1-benzopyran-3-carbonsäure
  • Es wurde 4-(Trifluormethoxy)phenol umgewandelt in 5-(trifluormethoxy)- salicylaldehyd mit Hilfe einer ähnlichen Prozedur, wie sie in Beispiel 2, Schritt 1 beschrieben wurde. Das 5-(Trifluormethoxy)salicylaldehyd wurde in die Titelverbindung mit Hilfe einer ähnlichen Prozedur umgewandelt, wie sie in Beispiel 11, Schritte 2 und 3 beschrieben wurde: Fp 139,1-143,2ºC. ¹H NMR (Aceton- d&sub6;/300 MHz) 7,95 (s, 1H), 7,88 (d, 2H, J = 2,4 Hz), 7,71-7,75 (m, 1H), 6,93 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 5,91 (q, 1H, J = 6,9 Hz). Anal. berechnet für C&sub1;&sub2;H&sub4;O&sub3;F&sub3;S: C, 41,87; H, 1,76. Gefunden: C, 41,94; H, 1,84.
  • Beispiel 92
  • 6-(Trifluormethyl)-6H-1,3-dioxolo[4,5-g][1]benzopyran-7-carbonsäure
  • Es wurde 4-tert-Butylphenol die Titelverbindung mit Hilfe einer ähnlichen Prozedur umgewandelt, wie sie in Beispiel 2 beschrieben wurde: Fp 245,8- 247,8ºC. ¹H NMR (Aceton-d&sub6;/300 MHz) 7,77 (s, 1H), 6,95 (s, 1H), 6,12 (s, 1H), 6,05 (d, 2H, J = 0,90 Hz), 5,91 (q, 1H, J = 7,2 Hz). Anal. berechnet für C&sub1;&sub2;H&sub7;O&sub5;F&sub3;: C, 50,01; H, 2,45. Gefunden: C, 50,02; H, 2,50. Beispiel 93 8-Ethoxy-2-trifluormethyl-2H-1-benzopyran-3-carbonsäure
  • Es wurde 2-Ethoxyphenol in 3-Ethoxysalicylaldehyd mit Hilfe einer ähnlichen Prozedur umgewandelt, wie sie in Beispiel 11, Schritt 1, beschrieben wurde. Das 3-Ethoxysalicylaldehyd wurde in die Titelverbindung mit Hilfe einer ähnlichen Prozedur umgewandelt, wie sie in Beispiel 1 beschrieben wurde: Fp 159,4-160,9ºC. ¹H NMR (Aceton-d&sub6;/300 MHz) 7,86 (s, 1H), 6,97-7,14 (m, 3H), 5,83 (qH-F, 1H, J = 7,2 Hz), 4,12 (q, 2H, J = 7,2 Hz), 1,38 (t, 3H, J = 7,2 Hz). FABHRMS m/z 289,0656 (M + H, berechnet 289,0686). Anal. berechnet für C&sub1;&sub3;H&sub1;&sub1;F&sub3;O&sub4;: C, 54,17; H, 3,85. Gefunden: C, 54,06; H, 3,83. Beispiel 94 6-Chlor-2,7-bis(trifluormethyl)-2H-1-benzopyran-3-carbonsäure
  • Es wurde 4-Chlor-3-(trifluormethyl)phenol in die Titelverbindung mit Hilfe einer ähnlichen Prozedur umgewandelt, wie sie in Beispiel 11 beschrieben wurde: Fp 180,9-182,4ºC. ¹H NMR (Aceton-d&sub6;/300 MHz) 7,96 (s, 1H), 7,84 (s, 1H), 7,47 (s, 1H), 5,96 (q, 1H, J = 6,8 Hz), 2,50 (s, 3H). FABLRMS m/z 345 (M - H). FABHRMS m/z 344,9767 (M - H, berechnet 344,9753). Anal. berechnet für C&sub1;&sub2;H&sub5;ClF&sub6;O&sub3;: C, 41,58; H, 1,45; Cl, 10,23. Gefunden: C, 41,57; H, 1,50; Cl, 10,33. Beispiel 95 5-Methoxy-2-(trifluormethyl)-2H-1-benzopyran-3-carbonsäure
  • Es wurde 6-Methoxysalicylaldehyd in die Titelverbindung mit Hilfe einer ähnlichen Prozedur umgewandelt, wie sie in Beispiel 11, Schritte 2 und 3, beschrieben wurde: Fp 204,5-206,7ºC. ¹H NMR (Aceton-d&sub6;/300 MHz) 8,08 (s, 1H), 7,38 (dd, 1H, J = 8,5 Hz, 8,3 HZ), 6,74 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 6,65 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 5,80 (q, 1H, J = 7,2 Hz), 3,94 (s, 3H). FABLRMS m/z 273 (M - H). EIHRMS m/z 274,0444 (M+, berechnet 274,0453). Anal. berechnet für C&sub1;&sub2;H&sub9;F&sub3;O&sub4;: C, 52,57; H, 3,31. Gefunden: C, 52,47; H, 3,34. Beispiel 96 6-Benzoyl-2-(trifluormethyl)-2H-1-benzopyran-3-carbonsäure
    • Schritt 1: Herstellung von Ethyl-6-benzoyl-2-(trifluormethyl)-2H-1- benzopyran-3-carboxylat
  • Es wurde Ethyl-2-(trifluormethyl)-2H-1-benzopyran-3-carboxylat (Beispiel 10, Schritt 1) (1,59 g, 5,8 mMol) in 1,2-Dichlorethan (3 ml) aufgelöst und zu einer Suspension von Aluminiumchlorid (2,59 g, 19,4 mMol) bei 0ºC in 1,2-Dichlorethan (3 ml) gegeben. Es wurde eine Lösung von Benzoylchlorid (1,01 g, 7,2 mMol) in 1,2-Dichlorethan (3 ml) zugesetzt und das Reaktionsgemisch bis 80ºC erhitzt und für 4 Stunden gerührt. Die Lösung wurde in 3 N HCl und Eis gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Die Ethylacetat-Schichten wurden vereint, mit 3 N HCl, gesättigtem Natriumhydrogencarbonat, Salzlösung gewaschen, über MgSO&sub4; getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der rohe Ester wurde mit Hilfe der Flash- Chromatographie über Silicagel (mit 1 : 9 Ethylacetat/Hexan als Eluierungsmittel) gereinigt, um den Ester als einen weißen kristallinen Feststoff (0,26 g, 12%) zu ergeben: Fp 114,7-116,1ºC. ¹H NMR (CDCL&sub3;/300 MHz) 7,82 (dd, 1H, J = 8,5 Hz, 2,0 Hz), 7,76 (m, 4H), 7,61 (m, 1H), 7,50 (m, 2H), 7,09 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 5,79 (q, 1H, J = 6,8 Hz), 4,34 (m, 2H), 1,36 (t, 3H, J = 7,2 Hz).
    • Schritt 2: Herstellung von 6-Benzoyl-2-trifluormethyl-2H-1-benzopyran-3- carbonsäure
  • Der Ester von Schritt 1 (0,24 g, 0,64 mMol) wurde in THF (2 ml) und Ethanol (2 ml) aufgelöst, mit 2,5 N Natriumhydroxid (1,5 ml, 3,8 mMol) behandelt und für 4,3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde im Vakuum eingeengt, mit 3 N HCl angesäuert und ergab einen Feststoff. Der Feststoff wurde durch Filtration aufgenommen und aus Ethanol-Wasser umkristallisiert, um einen weißen Feststoff (0,14 g, 64%) zu ergeben: Fp 269,8-270,8ºC. ¹H NMR (Aceton- d&sub6;/300 MHz) 8,04 (s, 1H), 7,99 (d, 1H, J = 2,0 HZ), 7,88 (dd, 1H, J = 8,5 Hz, 2,0 Hz), 7,79 (m, 2H), 7,68 (m, 1H), 7,57 (m, 1H), 7,23 (d, 1H, J = 8,6 Hz), 5,98 (q, 1H, J = 7,0 Hz). FABLRMS m/z 347 (M - H). ESHRMS m/z 347,0560 (M - H, berechnet 347,0531). Anal. berechnet für C&sub1;&sub8;H&sub1;&sub1;F&sub3;O&sub4;: C, 62,08; H, 3,18. Gefunden: C, 61,48; H, 3,22. Beispiel 97 6-(4-Chlorbenzoyl)-2-(trifluormethyl)-2H-1-benzopyran-3-carbonsäure
  • Die 2H-1-Benzopyran-3-carbonsäure wurde analog der in Beispiel 96 beschriebenen Prozedur hergestellt: Fp 268,3-269,4ºC. ¹H NMR (Aceton- d&sub6;/300 MHz) 8,03 (s, 1H), 7,99 (d, 1H, J = 2,0 HZ), 7,89 (dd, 1H, J = 8,5 Hz, 2,0 Hz), 7,81 (d, 2H, J = 8,5 Hz), 7,62 (d, 2H, J = 8,5 Hz), 7,23 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 5,98 (q, 1H, J = 7,1 Hz). FABLRMS m/z 381 (M - H). ESHRMS m/z 381,0135 (M - H, berechnet 381,0141). Anal. berechnet für C&sub1;&sub8;H&sub1;&sub0;ClF&sub3;O&sub4;: C, 56,49; H, 2,63; Cl, 9,26. Gefunden: C, 56,35; H, 2,66; Cl, 9,34. Beispiel 98 6-(4-Hydroxybenzoyl)-2-(trifluormethyl)-2H-1-benzopyran-3-carbonsäure
  • Die 2H-1-Benzopyran-3-carbonsäure wurde analog der in Beispiel 96 beschriebenen Prozedur hergestellt: Fp 234,0-239,5ºC. ¹H NMR (Aceton- d&sub6;/300 MHz) 8,03 (s, 1H), 7,92 (d, 1H, J = 2,0 HZ), 7,83 (dd, 1H, J = 8,5 Hz, 2,0 Hz), 7,74 (d, 2H, J = 8,7 Hz), 7,20 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 7,00 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 5,94 (q, 1H, J = 7,1 Hz). ESHRMS m/z 363,0471 (M - H, berechnet 363,0480). Beispiel 99 6-Phenoxy-2-(trifluormethyl)-2H-1-benzopyran-3-carbonsäure
  • Es wurde 4-Phenoxyphenol zu 5-Phenoxysalicylaldehyd mit Hilfe einer ähnlichen Prozedur umgewandelt, wie sie in Beispiel 2, Schritt 1, beschrieben wurde. Es wurde 5-Phenoxysalicylaldehyd in die Titelverbindung mit Hilfe einer ähnlichen Prozedur umgewandelt, wie sie in Beispiel 11, Schritte 2 und 3 beschrieben wurde: Fp 184,9-186,4ºC. ¹H NMR (Aceton-d&sub6;/300 MHz) 7,90 (s, 1H), 7,39 (m, 2H), 7,20 (d, 1H, J = 2,0 Hz), 7,08 (m, 3H), 7,02 (m, 2H), 5,98 (q, 1H, J = 7,2 Hz). FABLRMS m/z 335 (M - H). FABHRMS m/z 337,0663 (M + H, berechnet 337,0687). Anal. berechnet für C&sub1;&sub7;H&sub1;&sub1;F&sub3;O&sub4;: C, 60,72; H, 3,30. Gefunden: C, 60,62; H, 3,29. Beispiel 100 8-Chlor-6-(4-chlorphenoxy)-2-(trifluormethyl)-2H-1-benzopyran-3- carbonsäure
    • Schritt 1: Herstellung von 5-Phenoxysalicylaldehyd
  • Es wurde Ethylmagnesiumbromid (67,5 ml einer näherungsweisen 3,0 M Lösung in Diethylether, 202,5 mMol) zu Toluol (50 ml) gegeben. Es wurde eine Lösung von 4-Phenoxyphenol (25,00 g, 134,26 mMol) in Diethylether (35 ml) zugegeben, wonach eine Gasentwicklung resultierte. Das Reaktionsgemisch wurde bis 80ºC erhitzt und bewirkte die Destillation des Diethylethers. Es wurde Toluol (300 ml), HMPA (23,4 ml, 24,059 g, 134,26 mMol) und p-Formaldehyd (10,07 g, 335,65 mMol) zugesetzt und das Reaktionsgemisch für 4 Stunden bis 85ºC erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur gekühlt und mit 2 N HCl angesäuert. Die resultierenden Schichten wurden getrennt und die organische Phase aufgenommen. Die organische Phase wurde mit Salzlösung gewaschen. Die vereinigten wässrigen Phasen wurden mit Dichlormethan extrahiert. Die organischen Phasen wurden vereint, über MgSO&sub4; getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt, um ein gelbes Öl zu ergeben. Das Öl wurde mit Hilfe der Silicagel-Flash-Chromatographie (Hexane-Ethylacetat, 95 : 5) gereinigt. Die Einengung im Vakuum der gewünschten Fraktionen lieferte das Salicylaldehyd als ein blassgelbes Pulver (12,0 g, 42%) von geeigneter Reinheit, um in den nachfolgenden Schritten weiter verwendet zu werden.
    • Schritt 2: Herstellung von 3-Chlor-5-(4-chlorphenoxy)salicylaldehyd
  • Zu einer Lösung des Salicylaldehyds (Schritt 1) (0,981 g, 4,58 mMol) in Essigsäure (20 ml) wurde unter Rühren Chlorgas über ein Rohr zugesetzt, bis die gelbe Färbung des Chlors bestehen blieb. Nach dem Rühren für 4 Stunden bei Raumtemperatur wurde das Reaktionsgemisch mit Stickstoff gespült und mit Wasser (50 ml) verdünnt. Die resultierende ölige Suspension wurde mit Dichlormethan extrahiert. Die Dichlormethan-Phase wurde mit Natriumhydrogensulfit- Lösung gewaschen, über MgSO&sub4; getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt, um das dichlorierte Salicylaldehyd als ein gelbes Öl (0,66 g, 51%) mit geeigneter Reinheit für die Verwendung in den nachfolgenden Schritten ohne weitere Reinigung zu ergeben.
    • Schritt 3: Herstellung von Ethyl-8-chlor-6-(4-chlorphenoxy)-2- (trifluormethyl)-2H-1-benzopyran-3-carboxylat
  • Es wurde eine Mischung des dichlorierten Salicylaldehyds (Schritt 2) (0,66 g, 2,3 mMol), Triethylamin (0,49 g, 4,8 mMol), Ethyl-4,4,4-trifluorcrotonat (0,59 g, 3,5 mMol) in Dimethylsulfoxid (5 ml) für 3,5 Stunden bis 85ºC erhitzt. Das Reaktionsgemisch ließ man bis Raumtemperatur kühlen und verdünnte mit Ethylacetat (50 ml). Die resultierende Mischung wurde gewaschen mit 3 N HCl (50 ml), wässriger Kaliumcarbonat-Lösung (10 Gew.-%, 2 · 30 ml) und Salzlösung. Die organische Phase wurde über MgSO&sub4; getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt, um ein braunes Öl zu ergeben. Dieses Öl wurde mit Hilfe der Flash- Silica-Chromatographie (Hexane-Ethylacetat, 9 : 1) gereinigt, um das substituierte 2H-1-Benzopyran (0,39 g, 39%) mit geeigneter Reinheit zur Weiterverwendung in den nachfolgenden Schritten ohne weitere Reinigung zu ergeben.
    • Schritt 4: Herstellung von 8-Chlor-6-(4-chlorphenoxy)-2-(trifluormethyl)-2H- 1-benzopyran-3-carbonsäure
  • Zu einer Lösung des substituierten 2H-1-Benzopyran-ethylesters (Schritt 3) (0,37 g, 0,85 mMol) in Ethanol-THF (4 ml, 1 : 1) wurde eine Natriumhydroxid- Lösung (2 ml 2,5 N, 5 mMol) zugesetzt. Nach dem Rühren für 6 Stunden wurde die Mischung im Vakuum eingeengt. Die Ansäuerung der Mischung mit 3 N HCl lieferte einen Feststoff, der durch Vakuumfiltration aufgenommen wurde. Dieser Feststoff wurde aus Ethanol-Wasser umkristallisiert, um die Titelverbindung in Form von gelben Kristallen (0,134 g, 38%) zu ergeben: Fp 227,8-228,9. ¹H NMR (Aceton-d&sub6;/300 MHz) 7,93 (s, 1H), 7,42 (d, 2H, J = 8,9 Hz), 7,24 (s, 2H), 7,12 (d, 2H, J = 8,9 Hz), 5,97 (q, 1H, J = 7,1 Hz). FABLRMS m/z 403 (M - H). FABHRMS m/z 405,9790 (M + H, berechnet 405,9801). Anal. berechnet für C&sub1;&sub7;H&sub9;Cl&sub2;F&sub3;O&sub4; + 2,33% H&sub2;O: C, 49,22; H, 2,45. Gefunden: C, 49,19; H, 2,27. Beispiel 101 2-(Trifluormethyl)-6-[4-(trifluormethyl)phenoxy)-2H-1-benzopyran-3- carbonsäure
  • Es wurde 4-(4-Trifluormethylphenyl)phenol in 5-(4-Trifluormethylphenyl)- salicylaldehyd mit Hilfe einer ähnlichen Prozedur umgewandelt, wie sie in Beispiel 2, Schritt 1, beschrieben wurde. Das 5-(4-Trifluormethylphenyl)salicylaldehyd wurde in die Titelverbindung mit Hilfe einer ähnlichen Prozedur umgewandelt, wie sie in Beispiel 11, Schritte 2 und 3 beschrieben wurde: Fp 153,5-154,4ºC. ¹H NMR (Aceton-d&sub6;/300 MHz) 7,91 (s, 1H), 7,71 (d, 2H, J = 8,9 Hz), 7,33 (s, 1H, J = 2,8 Hz), 7,15 (m, 4H), 5,86 (q, 1H, J = 7,1 Hz). FABLRMS m/z 403 (M - H). FABHRMS m/z 403,0399 (M - H, berechnet 403,0405). Anal. berechnet für C&sub1;&sub8;H&sub1;&sub0;F&sub6;O&sub4;: C, 53,48; H, 2,49. Gefunden: C, 53,52; H, 2,55. Beispiel 102 8-(1-Methylethyl)-2-trifluormethyl-2H-1-benzopyran-3-carbonsäure
  • Es wurde 4-(4-Methoxyphenyl)phenol in die Titelverbindung mit Hilfe einer ähnlichen Prozedur umgewandelt, wie sie in Beispiel 2 beschrieben wurde: Fp 210,5-211,5ºC. ¹H NMR (Aceton-d&sub6;/300 MHz) 7,86 (s, 1H), 7,35 (d, 1H, J = 7,7 Hz), 7,28 (s, 1H, J = 7,5 Hz), 7,04 (t, 1H, J = 7,7 Hz), 5,85 (q, 1H, J = 7,2 Hz), 3,33 (sept, 1H, J = 7,1 Hz), 1,25 (d, 6H, J = 7,1 Hz). Anal. berechnet für C&sub1;&sub4;H&sub1;&sub3;F&sub3;O&sub3;: C, 58,74; H, 4,58. Gefunden: C, 58,65; H, 4,60. Beispiel 103 6-Chlor-8-(1-methylethyl)-2-trifluormethyl-2H-1-benzopyran-3-carbonsäure
  • Es wurde 8-(1-Methylethyl)-2-(trifluormethyl)-2H-1-benzopyran-3-carbonsäure (Beispiel 6) in die Titelverbindung mit Hilfe einer ähnlichen Prozedur umgewandelt, wie sie in Beispiel 9 beschrieben wurde: Fp 185,4-189,2ºC. ¹H NMR (Aceton-d&sub6;/300 MHz) 7,87 (s, 1H), 7,38 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 7,34 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 5,90 (q, 1H, J = 7,3 Hz), 3,31 (m, 1H), 1,24 (d, 6H, J = 6,8 Hz). Anal. berechnet für C&sub1;&sub5;H&sub1;&sub4;ClF&sub3;O&sub3;: C, 52,43; H, 3,77; Cl, 11,05. Gefunden: C, 52,58; H, 3,79; Cl, 10,96. Beispiel 104 6-(4-Chlorphenoxy)-2-(trifluormethyl)-2H-1-benzopyran-3-carbonsäure
  • Die 2H-1-Benzopyran-3-carbonsäure wurde aus 6-Phenoxy-2-(trifluormethyl)-2H-1-benzopyran-3-carbonsäure (Beispiel 99) als Ausgangsmaterial mit Hilfe einer ähnlichen Prozedur hergestellt, wie sie in Beispiel 9 beschrieben wurde: Fp 140,5-142,5ºC. ¹H NMR (Aceton-d&sub6;/300 MHz) 7,90 (s, 1H), 7,39 (d, 2H, J = 9,1 Hz), 7,25 (d, 1H, J = 2,6 Hz), 7,01-7,15 (m, 4H), 5,85 (q, 1H, J = 7,2 Hz). FABLRMS m/z 370 (M+). ESHRMS m/z 369,0130 (M - H, berechnet 369,0141). Anal. berechnet für C&sub1;&sub7;H&sub1;&sub0;CIF&sub3;O&sub4; + 0,96% H&sub2;O: C, 54, 55; H, 2,80. Gefunden: C, 54, 38; H, 2,90. Beispiel 105 8-Chlor-2-(trifluormethyl)-6-[4-(trifluormethyl)phenoxy]-2H-1-benzopyran-3- carbonsäure
  • Die Benzopyran-3-carbonsäure wurde unter Verwendung von 2-(Trifluormethyl)-6-[4-(trifluormethyl)phenoxy]-2H-1-benzopyran-3-carbonsäure (Beispiel 101) als Ausgangsmaterial mit Hilfe einer ähnlichen Prozedur hergestellt, wie sie in Beispiel 100 beschrieben wurde: Fp 223,7-226,0ºC. ¹H NMR (Aceton- d&sub6;/300 MHz) 7,94 (s, 1H), 7,74 (d, 2H, J = 8,5 Hz), 7,35 (m, 2H), 7,25 (d, 2H, J = 8,5 Hz), 6,00 (q, 1H, J = 7,0 Hz). FABLRMS m/z 437 (M - H). ESHRMS m/z 437,0000 (M - H, berechnet 437,0015). Anal. berechnet für C&sub1;&sub8;H&sub9;ClF&sub6;O&sub4;: C, 49,28; H, 2,07; Cl, 8,08. Gefunden: C, 49,42; H, 2,12; Cl, 8,17. Beispiel 106 3-(Trifluormethyl)-3H-benzofuro[3,2-f][1]benzopyran-2-carbonsäure
  • Es wurde 2-Hydroxydibenzofuran in die Titelverbindung mit Hilfe einer ähnlichen Prozedur umgewandelt, wie sie in Beispiel 2 beschrieben wurde: Fp 253,5-254,6ºC. ¹H NMR (Aceton-d&sub6;/300 MHz) 8,54 (s, 1H), 8,23 (d, 1H, J = 7,5 Hz), 7,71 (s, 1H), 7,62 (m, 1H), 7,50 (m, 1H), 7,23 (d, 1H, J = 8,9 Hz), 5,95 (q, 1H, J = 7,3 Hz). FABLRMS m/z 333 (M - H). ESHRMS m/z 333,0401 (M - H, berechnet 333,0375). Anal. berechnet für C&sub1;&sub7;H&sub9;F&sub3;O&sub4;: C, 61,09; H, 2,71. Gefunden: C, 60,95; H, 2,80. Beispiel 107 6-Chlor-8-cyano-2-(trifluormethyl)-2H-1-benzopyran-3-carbonsäure
    • Schritt 1: Herstellung von Ethyl-6-chlor-8-(hydroxyiminomethyl)-2- (trifluormethyl)-2H-1-benzopyran-3-carboxylat
  • Es wurden Hydroxylamin-hydrochlorid (1,30 g, 18,7 mMol), Natriumacetat (1,50 g, 19,4 mMol) und eine Mischung von Ethanol-Wasser (80 : 20, 15 ml) bei Raumtemperatur für 0,4 Stunden gerührt. Das Aldehyd (Beispiel 76, Schritt 3) (3,07 g, 9,0 mMol) wurde in einer Lösung von Ethanol-Wasser (4 : 1,25 ml) aufgelöst und zu dieser Mischung zugesetzt und für 1 Stunde bei 100ºC gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde heiß filtriert und das Filtrat auf Raumtemperatur kühlen gelassen. Es kristallierte in dem Filtrat ein orange farbener Feststoff aus, der durch Vakuumfiltration aufgenommen wurde. Der Feststoff wurde in Ethylacetat aufgelöst und die Lösung gewaschen mit Wasser und Salzlösung, über MgSO&sub4; getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der resultierende Feststoff wurde aus Ethylacetat-Hexan umkristallisiert und lieferte das Oxim als ein gelbbraunes Pulver (1,50 g, 47%): Fp 186,6-187,6ºC. ¹H NMR (Aceton-d&sub6;/300 MHz) 10,87 (s, 1H), 8,34 (s, 1H), 7,90 (s, 1H), 7,77 (d, 1H, J = 2,6 Hz), 7,60 (d, 1H, J = 2,6 Hz), 6,02 (q, 1H, J = 7,1 Hz), 4,35 (m, 2H), 1,34 (t, 3H, J = 7,0 Hz).
    • Schritt 2: Herstellung von Ethyl-6-chlor-8-cyano-2-trifluormethyl-2H-1- benzopyran-3-carboxylat
  • Das Oxim aus Schritt 1 (0,61 g, 1,7 mMol) und Essigsäureanhydrid (6 ml) wurden für 6,3 Stunden bei 140ºC gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in Wasser gegossen, mit Ethylacetat extrahiert, gewaschen mit gesättigtem NaHCO&sub3;, Salzlösung, über MgSO&sub4; getrocknet und im Vakuum eingeengt, um ein braunes Öl zu ergeben (1,09 g). Das Öl wurde mit Hilfe der Flash-Chromatographie (10 : 1; Hexane : Ethylacetat) gereinigt, um bei Einengung die Titelverbindung als einen weißen Feststoff zu ergeben (0,51 g, 88%): Fp 114,6-115,6ºC. ¹H NMR (CDCl&sub3;/300 MHz) 7,65 (s, 1H), 7,53 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 7,44 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 5,87 (q, 1H, J = 6,4 Hz), 4,36 (m, 2H), 1,37 (t, 3H, J = 6,5 Hz).
    • Schritt 3: Herstellung von 6-Chlor-8-cyano-2-trifluormethyl-2H-1- benzopyran-3-carbonsäure
  • Der Ester aus Schritt 2 (0,51 g, 1,5 mMol) wurde in THF (5 ml) und Ethanol (5 ml) aufgelöst, mit 2,5 N Natriumhydroxid (1,2 ml, 3,0 mMol) behandelt und für 1,5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde im Vakuum eingeengt, mit 3 N HCl angesäuert, mit Ethylacetat extrahiert, gewaschen mit Wasser und Salzlösung, getrocknet über MgSO&sub4;, und im Vakuum eingeengt und aus Diethylether/Hexan umkristallisiert, um ein weißes Pulver (0,10 g, 21%) zu ergeben: Fp 238,1-239,7ºC. ¹H NMR (Aceton-d&sub6;/300 MHz) 7,97 (s, 1H), 7,92 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 7,89 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 6,14 (q, 1H, J = 6,6 Hz) FABLRMS m/z 302 (M - H). ESHRMS m/z 301,9819 (M - H, berechnet 301,9832). Anal. berechnet für C&sub1;&sub2;H&sub5;ClF&sub3;NO&sub3;: C, 47, 47; H, 1,66; N, 4,61. Gefunden: C, 47,41; H, 1,70; N, 4,55. Beispiel 108 6-Chlor-8-[(hydroxydroxyimino)methyl]-2-(trifluormethyl)-2H-1-benzopyran-3- carbonsäure
  • Die 2H-1-Benzopyran-3-carbonsäure wurde aus dem Ethylester (Beispiel 107, Schritt 2) nach einer ähnlichen Methode hergestellt, wie die in Beispiel 1, Schritt 2 beschriebene Prozedur: Fp 246,9-247,9ºC. ¹H NMR (Aceton- d&sub6;/300 MHz) 10,90 (brs, 1H), 8,35 (s, 1H), 7,92 (s, 1H), 7,78 (d, 1H, J = 2,6 Hz), 7,61 (d, 1H, J = 2,6 Hz), 5,98 (q, 1H, J = 7,0 Hz). FABLRMS m/z 320 (M - H). ESHRMS m/z 319,9959 (M - H, berechnet 319,9937). Anal. berechnet für C&sub1;&sub2;H&sub7;ClF&sub3;NO&sub4;: C, 44,81; H, 2,19; N, 4,35. Gefunden: C, 44,92; H, 2,25; N, 4,26. Beispiel 109 6-Chlor-8-(hydroxymethyl)-2-(trifluormethyl)-2H-1-benzopyran-3- carbonsäure
  • Die 2H-1-Benzopyran-3-carbonsäure wurde mit Hilfe einer ähnlichen Prozedur hergestellt, wie sie in Beispiel 80 beschrieben wurde, indem die Carbonsäure (Beispiel 76, Schritt 4) als Ausgangsmaterial verwendet wurde: Fp 174,6-178,9ºC. ¹H NMR (Aceton-d&sub6;/300 MHz) 7,90 (s, 1H), 7,57 (d, 1H, J = 2,6 Hz), 7,47 (d, 1H, J = 2,6 Hz), 5,87 (q, 1H, J = 7,0 Hz), 4,70 (s, 2H). FABLRMS m/z 309 (M + H). ESHRMS m/z 306,998.1 (M - H, berechnet 306,9985). Anal. berechnet für C&sub1;&sub2;H&sub8;CIF&sub3;O&sub3; (3,81 Gew.-% H&sub2;O): C, 47,37; H, 3,08. Gefunden: C, 47,33; H, 2,82. Beispiel 110 8-(1H-Benzimidazol-2-yl)-6-chlor-2-(trifluormethyl)-2H-1-benzopyran-3- carbonsäure
    • Schritt 1: Herstellung von Ethyl-8-(1H-benzimidazol-2-yl)-6-chlor-2- (trifluormethyl)-2H-1-benzopyran-3-carboxylat
  • Es wurde eine Lösung des Aldehyds (Beispiel 76, Schritt 3) (0,33 g, 0,99 mMol) und von 1,2-Phenylendiamin (0,11 g, 1,02 mMol) in Nitrobenzol (20 ml) für 1,8 Stunden bis 150ºC erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Ethylacetat extrahiert, mit Salzlösung gewaschen, über MgSO&sub4; getrocknet und im Vakuum eingeengt und mit Hilfe der Flash-Chromatographie über Silicagel (mit 1 : 9 Ethylacetat/Hexan als Eluierungsmittel) gereinigt, um den Ester als einen braunen Feststoff (0,18 g, 43%) zu ergeben, der in dem nächsten Schritt ohne weitere Reinigung verwendet wurde.
    • Schritt 2: Herstellung von 8-(1H-Benzimidazol-2-yl)-6-chlor-2- (trifluormethyl)-2H-1-benzopyran-3-carbonsäure
  • Der Ester aus Schritt 1 (0,18 g, 1,5 mMol) wurde in THF (5 ml) und Ethanol (5 ml) aufgelöst, mit 2,5 N Natriumhydroxid (2,6 ml, 6,5 mMol) behandelt und für 1,7 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde im Vakuum eingeengt, mit 3 N HCl angesäuert, filtriert und aus Ethanol-Wasser umkristallisiert, um einen gelb-braunen Feststoff (0,09 g, 52%) zu ergeben: Fp > 300ºC. ¹H NMR (Aceton-d&sub6;/300 MHz) 8,59 (d, 1H, J = 2,6 Hz), 8,03 (s, 1H), 7,73 (d, 1H, J = 2,6 Hz), 7,67 (brs, 2H), 7,28 (m, 2H), 6,13 (q, 1H, J = 6,8 Hz). FABLRMS m/z 395 (M - H{³&sup7;Cl}). ESHRMS m/z 393,0262 (M - H, berechnet 393,0254). Anal. berechnet für C&sub1;&sub8;H&sub1;&sub0;ClF&sub3;N&sub2;O&sub3; (2,88 Gew.-% H&sub2;O): C, 53,19; H, 2,80; N, 6,89. Gefunden: C, 53,22; H, 2,90; N, 6,80. Beispiel 111 7-(1,1-Dimethylethyl)-2-(pentafluorethyl)-2H-1-benzopyran-3-carbonsäure
    • Schritt 1: Herstellung von Ethyl-3-hydroxy-4,4,5,5,5 pentafluorpentanoat
  • Es wurde eine Lösung von Ethyl-4,4,5,5,5-pentafluor-3-oxo-pentanoat (41,32 g, 0,18 Mol) in Diethylether (70 ml) bis 0ºC gekühlt und mit NaBH&sub4; (7,09 g, 0,19 Mol) behandelt. Das Reaktionsgemisch ließ man bis Raumtemperatur warm werden und rührte für 2 Stunden vor dem Abschrecken mit 1 N HCl (200 ml). Die Schichten wurden getrennt und die wässrige Schicht mit Diethylether extrahiert. Die vereinten organischen Schichten wurden gewaschen mit 1 N HCl und Salzlösung, über MgSO&sub4; getrocknet und im Vakuum eingeengt, um den Hydroxyester als ein klares Öl (46,40 g) zu ergeben, das in dem nächsten Schritt ohne weitere Reinigung weiter verwendet wurde.
    • Schritt 2: Herstellung von Ethyl-4,4,5,5,5-pentafluor-2-pentenoat
  • Der Hydroxyester aus Schritt 1 (46,40 g, 0,18 Mol) wurde bei 120ºC mit P&sub2;O&sub5; (25,59 g, 0,09 Mol) für 2,6 Stunden gerührt und anschließend einer Vakuumdestillation (95 torr, 45-64ºC) unterzogen, um den Ester als ein klares Öl (13,70 g, 35%) zu ergeben: ¹H NMR (CDCl&sub3;/300 MHz) 6,78 (m, 1H), 6,57 (dt, 1H, J = 15,9 Hz, 2,0 Hz), 4,30 (q, 2H, J = 7,3 Hz), 1,34 (t, 3H, J = 7,1 Hz).
    • Schritt 3: Herstellung von Ethyl-7-(1,1-dimethylethyl)-2-(pentafluorethyl)- 2H-1-benzopyran-3-carboxylat
  • Es wurde eine Mischung von 4-tert-Butylsalicylaldehyd aus Beispiel 8, Schritt 1 (1,15 g, 6,4 mMol) und der Ethylester aus Schritt 2 (1,59 g, 7,3 mMol) in wasserfreiem DMF (4 ml) aufgelöst. Unter Rühren wurde K&sub2;CO&sub3; (1,10 g, 9,0 mMol) zugegeben und hatte zur Folge, dass das Reaktionsgemisch tiefrot wurde. Das Reaktionsgemisch wurde für 100 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, mit 3 N HCl angesäuert, mit Ethylacetat verdünnt und mit gesättigter NaHCo&sub3;-Lösung und Salzlösung gewaschen, über MgSO&sub4; getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt, um ein braunes Öl zu ergeben. Dieses Öl wurde mit Hilfe der Flash- Chromatographie über Silicagel gereinigt, mit 10% Ethylacetat/Hexanen eluiert, um ein gelbes Öl (1,72 g, 70%) zu ergeben: ¹H NMR (CDCl&sub3;/300 MHz) 7,76 (s, 1H), 7,14 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 7,04 (dd, 1H, J = 8,1 Hz, 1,8 Hz), 6,94 (s, 1H), 5,92 (dd, 1H, J = 22,4 Hz, 3,0 Hz), 4,32 (m, 2H), 1,35 (t, 3H, J = 7,2 Hz), 1,30 (s, 9H).
    • Schritt 4: Herstellung von 7-(1,1-Dimethylethyl)-2-(pentafluorethyl)-2H-1- benzopyran-3-carbonsäure
  • Der Ester von Schritt 3 (1,58 g, 4,20 mMol) wurde in THF (3 ml) und Ethanol (3 ml) aufgelöst, mit 2,5 N Natriumhydroxid (2 ml, 5 mMol) behandelt und bei Raumtemperatur für 23,3 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde im Vakuum eingeengt, mit 3 N HCl angesäuert, um eine Suspension zu ergeben. Der Feststoff wurde durch Filtration aufgenommen und aus Ethanol-Wasser umkristallisiert, um einen gelben Feststoff (0,76 g, 52%) zu ergeben: Fp 171,0- 173,5ºC. ¹H NMR (Aceton-d&sub6;/300 MHz) 7,93 (s, 1H), 7,39 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 7,18 (dd, 1H, J = 8,1 Hz, 1,8 Hz), 7,02 (s, 1H), 6,01 (dd, 1H, J = 23,1 Hz, 3,2 Hz), 1,32 (s, 9H). FABLRMS m/z 351 (M + H). EIHRMS m/z 350,0945 (M+, berechnet 350,0941). Anal. berechnet für C&sub1;&sub6;H&sub1;&sub8;F&sub5;O&sub3;: C, 54,86; H, 4,32. Gefunden: C, 54,88; H, 4,32. Beispiel 112 6-Chlor-8-(methoxymethyl)-2-(trifluormethyl)-2H-1-benzopyran-3- carbonsäure
    • Schritt 1: Herstellung von Ethyl-6-chlor-8-(hydroxymethyl)-2- (trifluormethyl)-2H-1-benzopyran-3-carboxylat
  • Es wurde eine Suspension des Aldehyds (Beispiel 76, Schritt 3) (4,78 g, 14,3 mMol) bis 0ºC gekühlt und mit NaBH&sub4; (0,33 g, 4,8 mMol) behandelt. Die Lösung wurde für 10 min gerührt und sodann mit 3 N HGI abgeschreckt, mit Ethylacetat extrahiert, gewaschen mit gesättigtem NaHCO&sub3; und Salzlösung, getrocknet über MgSO&sub4; und im Vakuum eingeengt, um einen braunen Feststoff zu ergeben, der durch einen Stopfen aus Silicagel filtriert wurde, um den Alkohol als einen braunen Feststoff zu ergeben (3,60 g, 75%). ¹H NMR (CDCl&sub3;/300 MHz) 7,66 (s, 1H), 7,41 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 7,17 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 5,75 (q, 1H, J = 6,8 Hz), 4,71 (s, 2H), 4,33 (m, 2H), 1,85 (brs, 1H), 1,36 (t, 3H, J = 7,1 Hz). Dieser Feststoff wurde im nächsten Schritt ohne weitere Reinigung weiter verwendet.
    • Schritt 2: Herstellung von Ethyl-6-chlor-8-(methoxymethyl)-2- (trifluormethyl)-2H-1-benzopyran-3-carboxylat
  • Der Alkohol von Schritt 1 (0,44 g, 1,3 mMol), Silbertriflat (0,36 g, 1,4 mMol) und 2,6-Di-teri-butylpyridin (0,37 g, 1,9 mMol) wurden in Dichlormethan (3 ml) aufgelöst, bis 0ºC gekühlt und mit Methyliodid (0,40 g, 2,8 mMol) behandelt. Das Reaktionsgemisch ließ man warm werden und rührte für 4,6 Stunden bei Raumtemperatur. Das Reaktionsgemisch wurde durch Kieselgur filtriert und das Filtrat mit 3 N HCl, gesättigtem NaHCO&sub3;, Salzlösung gewaschen, über MgSO&sub4; getrocknet und im Vakuum eingeengt, um ein braunes Öl zu ergeben. Dieses Öl wurde mit Hilfe der Flash-Chromatographie über Silicagel gereinigt, mit 10% Ethylacetat-Hexanen eluiert, um das substituierte 2H-1-Benzopyran (0,19 g, 41%) als einen weißen öligen Feststoff zu ergeben, der ohne weitere Reinigung zur Weiterverwendung geeignet war. ¹H NMR (CDCl&sub3;/300 MHz) 7,63 (s, 1H), 7,39 (d, 1H, J = 2,6 Hz), 7,13 (d, 1H, J = 2,6 Hz), 5,72 (q, 1H, J = 6,8 Hz), 4,44 (m, 2H), 4,30 (m, 2H), 3,41 (s, 3H), 1,85 (brs, 1H), 1,33 (t, 3H, J = 7,1 Hz).
    • Schritt 3: Herstellung von 6-Chlor-8-(methoxymethyl)-2-(trifluormethyl)-2H- 1-benzopyran-3-carbonsäure
  • Der Ester von Schritt 2 wurde mit Hilfe einer ähnlichen Prozedur hydrolysiert, wie sie in Beispiel 1, Schritt 2 beschrieben wurde. Fp 166,7-168,0ºC. ¹H NMR (Aceton-d&sub6;/300 MHz) 7,90 (s, 1H), 7,50 (d, 1H, J = 2,6 Hz), 7,46 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 5,92 (q, 1H, J = 7,1 Hz), 4,49 (s, 2H), 3,42 (s, 3H). FABLRMS m/z 321 (M - H). ESHRMS m/z 321,0141 (M - H, berechnet 321,0141). Anal. berechnet für C&sub1;&sub3;H&sub1;&sub0;ClF&sub3;O&sub4;: C, 48,39; H, 3,12. Gefunden: C, 48,45; H, 3,11. Beispiel 113 6-Chlor-8-(Benzyloxymethyl)-2-(trifluormethyl)-2H-1-benzopyran-3- carbonsäure
  • Die 2H-1-Benzopyran-3-carbonsäure wurde mit Hilfe einer ähnlichen Prozedur hergestellt, wie sie in Beispiel 112 beschrieben wurde: Fp 133,8- 135,4ºC. ¹H NMR (Aceton-d&sub6;/300 MHz) 7,90 (s, 1H), 7,54 (d, 1H, J = 2,6 Hz), 7,51 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 7,42 (m, 5H), 5,91 (q, 1H, J = 7,1 Hz), 4,68 (s, 2H), 4,63 (s, 2H). FABLRMS m/z 399 (M + H). ESHRMS m/z 397,0454 (M - H, berechnet 397,0461). Anal. berechnet für C&sub1;&sub9;H&sub1;&sub3;ClF&sub3;O&sub4;: C, 57,23; H, 3,54; Cl, 8,89. Gefunden: C, 57,34; H, 3,63; Cl, 8,77. Beispiel 114 6-Chlor-8-ethenyl-2-(trifluormethyl)-2H-1-benzopyran-3-carbonsäure
    • Schritt 1: Herstellung von Ethenyl-6-Chlor-8-ethenyl-2-(trifluormethyl)-2H- 1-benzopyran-3-carboxylat
  • In einen 100 ml-Rundkolben wurde unter N&sub2;, Ethyl-8-brom-6-chlor-2- trifluormethyl-2H-benzopyran-3-carboxylat (Beispiel 74, Schritt 1) (2,21 g, 5,73 mMol) in Toluol (30 ml wasserfreies Reagens) aufgelöst. Es wurde Tetrakis(triphenylphosphin)-Palladium(0) (0,132 g, 0,115 mMol) zugesetzt, gefolgt von Tributylethenylstannan (2,0 g, 6,31 mMol). Die resultierende Lösung wurde für 5 Stunden bis zum Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur kühlen gelassen, in 50 ml 20%ige Ammoniumchlorid-Lösung gegossen und für eine Stunde gerührt. Es wurde Diethylether (100 ml) zugesetzt und die Mischung mit Wasser (2 · 50 ml) gewaschen. Die organische Phase wurde über MgSO&sub4; getrocknet, filtriert und eingedampft, um ein gelbes Öl zu ergeben. Das rohe Material wurde mit Hilfe der Flash-Chromatographie (0,5% Ethylacetat in Hexanen) gereinigt, um den Ester als einen gelben Feststoff zu ergeben (0,86 g, 45%): Fp 75,9-77,2ºC. ¹H NMR (CDCl&sub3;/300 MHz) 7,64 (s, 1H), 7,45 (d, 1H, J = 2,5 Hz), 7,12 (d, 1H, J = 2,6 Hz), 6,92 (dd, 1H, J = 17,7 Hz, 11,3 Hz), 5,81 (d, 1H, J = 17,7 Hz), 5,76 (q, 1H, J = 6,8 Hz), 5,41 (d, 2H, J = 11,1 Hz), 4,36-4,29 (m, 2H), 1,36 (t, 3H, J = 7,3 Hz). FABLRMS m/z 350,1 (M + NH&sub4;&spplus;). ESHRMS m/z 350,0796 (M + NH&sub4;&spplus;, berechnet 350,0771). Anal, berechnet für C&sub1;&sub5;H&sub1;&sub2;CIF&sub3;O&sub3; + 4,07% H&sub2;O: C, 51,95; H, 3,94. Gefunden: C, 51,67; H, 3,69.
    • Schritt 2: Herstellung von 6-Chlor-8-ethenyl-2-(trifluormethyl)-2H-1- benzopyran-3-carbonsäure
  • Der Ester (Schrift 1) (0,350 g, 1,05 mMol) wurde in einer Lösung von THF : Ethanol : Wasser (7 : 2 : 1, 10 ml) aufgelöst und mit Natriumhydroxid (0,46 ml, 1,05 mMol einer 2,5 N Lösung) behandelt und bei Raumtemperatur für 18 Stunden gerührt. Das Lösemittel wurde im Vakuum entfernt und der Rückstand im Wasser (10 ml) aufgelöst. Es wurde Diethylether (10 ml) zugesetzt und die Mischung mit konzentrierter HCl angesäuert. Die Schichten wurden getrennt und die wässrige Phase mit Diethylether (2 · 10 ml) extrahiert. Die organischen Phasen wurden vereint, über MgSO&sub4; getrocknet, filtriert und eingedampft, um einen gelben Feststoff zu ergeben, der in Diethylether-Hexan umkristallisiert wurde, um die Titelverbindung als einen gelben Feststoff zu ergeben (0,288 g, 90%): Fp 183,2- 185,8ºC. ¹H NMR (CDCl&sub3;/300 MHz) 7,77 (s, 1H), 7,49 (d, 1H, J = 2,2 Hz), 7,16 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 6,93 (dd, 1H, J = 11,3 Hz, 17,7 Hz), 5,82 (d, 1H, J = 17,7 Hz), 5,74 (q, 1H, J = 6,9 Hz), 5,43 (d, 1H, J = 11,1 Hz). FABLRMS m/z 303 (M - H). ESHRMS m/z 303,0014 (M - H, berechnet 303,003582). Anal. berechnet für C&sub1;&sub3;H&sub8;CIF&sub3;O&sub3; + 1,58% H&sub2;O: C, 50,44; H, 2,78. Gefunden: C, 50,42; H, 2,65. Beispiel 115 6-Chlor-8-ethinyl-2-(trifluormethyl)-2H-1-benzopyran-3-carbonsäure
  • Die 2H-1-Benzopyran-3-carbonsäure wurde mit Hilfe einer ähnlichen Prozedur hergestellt, wie sie in Beispiel 114 beschrieben wurde: Fp 186,2- 189,0ºC. ¹H NMR (Aceton-d&sub6;/300 MHz) 7,87 (s, 1H), 7,60 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 7,51 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 5,95 (q, 1H, J = 7,0 Hz), 4,02 (s, 1H). FABLRMS m/z 301 (M - H). ESHRMS m/z 300,9875 (M - H, berechnet 300,9879). Anal. berechnet für C&sub1;&sub3;H&sub6;ClF&sub3;O&sub3;: C, 51,59; H, 2,00; Cl, 11,71. Gefunden: C, 51,26; H, 2,06; Cl, 11,40. Beispiel 116 6-Chlor-8-(2-thienyl)-2-(trifluormethyl)-2H-1-benzopyran-3-carbonsäure
  • Die 2H-1-Benzopyran-3-carbonsäure wurde mit Hilfe einer ähnlichen Prozedur hergestellt, wie sie in Beispiel 114 beschrieben wurde: Fp 257,5- 258,8ºC. ¹H NMR (Aceton-d&sub6;/300 MHz) 7,91 (s, 1H), 7,79 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 7,74- 7,72 (m, 1H), 7,62-7,61 (m, 1H), 7,51 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 7,19-7,16 (m, 1H), 6,04 (q, 1H, J = 7,1 Hz). FABLRMS m/z 359 (M - H). ESHRMS m/z 358,9747 (M - H, berechnet 358,9756). Anal. berechnet für C&sub1;&sub5;H&sub8;ClF&sub3;O&sub3;S: C, 49,94; H, 2,24; Cl, 9,83; S, 8,89. Gefunden: C, 50,26; H, 2,45; Cl, 9,72; S, 9,00. Beispiel 117 6-Chlor-8-(2-furanyl)-2-(trifluormethyl)-2H-1-benzopyran-3-carbonsäure
  • Die 2H-1-Benzopyran-3-carbonsäure wurde mit Hilfe einer ähnlichen Prozedur hergestellt, wie sie in Beispiel 114 beschrieben wurde: Fp 171,5- 173,3ºC. ¹H NMR (Aceton-d&sub6;/300 MHz) 7,93 (s, 1H), 7,82 (d, 1H, J = 2,6 Hz), 7,72- 7,71 (m, 1H), 7,50 (d, 1H, J = 2,6 Hz), 7,16 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 6,65-6,63 (m, 1H), 6,11 (q, 1H, J = 7,1 Hz). FABLRMS m/z 343 (M - H). ESHRMS m/z 342,9995 (M - H, berechnet 342,9985). Anal. berechnet für C&sub1;&sub5;H&sub8;ClF&sub3;O&sub4; + 1,31% H&sub2;O: C, 51,59; H, 2,46; Cl, 10,15. Gefunden: C, 51,57; H, 2,33; Cl, 10,14. Beispiel 118 6-Chlor-8-(5-chlor-1-pentinyl)-2-(trifluormethyl)-2H-1-benzopyran-3- carbonsäure
    • Schritt 1: Herstellung von Ethyl-6-chlor-8-(5-chlor-1-pentinyl)-2- (trifluormethyl)-2H-1-benzopyran-3-carboxylat
  • Es wurde Ethyl-6-chlor-8-iod-2-trifluormethyl-2H-1-benzopyran-1-carboxylat (Beispiel 73, Schritt 2) (1,50 g, 3,47 mMol), Tetrakis-(triphenylphosphin)- Palladium(0) (0,2 g, 0,174 mMol), Kupfer(I)-iodid (0,066 g, 0,347 mMol) und Triethylamin (1,05 g, 10,4 mMol) in Toluol (50 ml) aufgelöst. Mit Hilfe einer Spritze wurde 5-Chlor-1-pentin (0,53 g, 5,20 mMol) zugegeben und die Mischung bei Raumtemperatur für 18 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Diethylether (50 ml) verdünnt, mit 0,5 N HCl (2 · 25 ml) und Wasser (2 · 25 ml) extrahiert. Die organische Phase wurde über MgSO&sub4; getrocknet, filtriert und eingedampft, um ein orange farbenes Öl zu ergeben. Das rohe Material wurde mit Hilfe der Flash-Chromatographie in 2% Ethylacetat in Hexan gereinigt. Die Umkristallisatin aus Hexan ergab den Ester als einen weißen Feststoff (0,96 g, 68%): Fp 84,8-85,9ºC. ¹H NMR (CDCl&sub3;/300 MHz) 7,61 (s, 1H), 7,33 (d, 1H, J = 2,6 Hz), 7,14 (d, 1H, J = 2,6 Hz), 5,79 (q, 1H, J = 6,7 Hz), 4,37-4,29 (m, 2H), 3,75 (t, 2H, J = 6,7 Hz), 2,67 (t, 2H, J = 6,7 Hz), 2,11-2,03 (m, 2H), 1,35 (t, 3H, J = 7,2 Hz). FABLRMS m/z 424,1 (M + NH&sub4;&spplus;). ESHRMS m/z 424,0694 (M + NH&sub4;&spplus;, berechnet 424,0694). Anal. berechnet für C&sub1;&sub4;H&sub1;&sub5;Cl&sub2;F&sub3;O&sub3;: C, 53,09; H, 3,71; Cl, 17,41. Gefunden: C, 53,02; H, 3,90; Cl, 17,63.
    • Schritt 2: Herstellung von 6-Chlor-8-(5-chlor-1-pentinyl)-2-(trifluormethyl)- 2H-1-benzopyran-3-carbonsäure
  • Der Ester (Schritt 1) (0,500 g, 1,23 mMol) wurde in THF-Ethanol-Wasser (7 : 2 : 1, 10 ml) aufgelöst. Dieser wurde mit Natriumhydroxid (0,49 ml, 1,23 mMol einer 2,5 N Lösung) behandelt und bei Raumtemperatur für 18 Stunden gerührt. Das Lösemittel wurde abgedampft und der Rückstand in Wasser (10 ml) aufgelöst. Es wurde Diethylether (10 ml) zugegeben und die Mischung mit konzentrierter HCi angesäuert. Die organische Schicht wurde abgetrennt und die wässrige Phase mit Diethylether (2 · 10 ml) extrahiert. Die vereinten Extrakte wurden über MgSO&sub4; getrocknet, filtriert und eingedampft, um einen gelben Feststoff zu ergeben, der in Diethylether-Hexan umkristallisiert wurde und die Titelverbindung als einen gelben Feststoff (0,371 g, 80%) ergab: Fp 154,4- 156,4ºC. ¹H NMR (Aceton-d&sub6;/300 MHz) 7,88 (s, 1H), 7,53 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 7,44 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 5,94 (q, 1H, J = 7,1 Hz), 3,83 (t, 2H, J = 6,5 Hz), 2,68 (t, 2H, J = 6,8 Hz), 2,12-2,04 (m, 2H). ESLRMS m/z 377 (M - H). ESHRMS m/z 376,9930 (M - H, berechnet 376,9959). Anal. berechnet für C&sub1;&sub6;H&sub1;&sub1;Cl&sub2;F&sub3;O&sub3; + 1,18% H&sub2;O: C, 50,08; H, 3,02; Cl, 18,48. Gefunden: C, 50,11; H, 2,73; Cl, 18,28. Beispiel 119 6-Chlor-8-(1-pentinyl)-2-(trifluormethyl)-2H-1-benzopyran-3-carbonsäure
  • Die 2H-1-Benzopyran-3-carbonsäure wurde mit Hilfe einer ähnlichen Prozedur hergestellt, wie sie in Beispiel 118 beschrieben wurde: Fp 168.1- 171,2ºC. ¹H NMR (CDCl&sub3;/300 MHz) 7,75 (s, 1H), 7,37 (d, 1H, J = 2,6 Hz), 7,15 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 5,77 (1, 1H, J = 6,7 Hz), 2,44 (t, 2H, J = 6,9 Hz), 1,68-1,61 (m, 2H), 1,07 (t, 3H, J = 7,25 Hz). FABLRMS m/z 345 (M + H). ESHRMS m/z 343,0373 (M - H, berechnet 343,0349). Anal. berechnet für C&sub1;&sub6;H&sub1;&sub2;ClF&sub3;O&sub3; + 0,69% H&sub2;O: C, 55,36; H, 3,56. Gefunden: C, 55,21; H, 3,62. Beispiel 120 6-Chlor-8-(phenylethinyl)-2-(trifluormethyl)-2H-1-benzopyran-3- carbonsäure
  • Die 2H-1-Benzopyran-3-carbonsäure wurde mit Hilfe einer ähnlichen Prozedur hergestellt, wie sie in Beispiel 118 beschrieben wurde: Fp 190.1- 192,1ºC. ¹H NMR (CDCl&sub3;/300 MHz) 7,92 (s, 1H), 7,61-7,57 (m, 4H), 7,47-7,44 (m, 3H), 6,01 (q, 1H, J = 7,0 Hz). ESLRMS m/z 377 (M - H). ESHRMS m/z 377,0167 (M - H, berechnet 377,0192). Anal. berechnet für C&sub1;&sub9;H&sub1;&sub0;ClF&sub3;O&sub3;: C, 60,26; H, 2,66; Cl, 9,36. Gefunden: C, 60,09; H, 2,73; Cl, 9,09. Beispiel 121 6-Chlor-8-(3,3-dimethyl-1-butinyl)-2-(trifluormethyl)-2H-1-benzopyran-3- carbonsäure
  • Die 2H-1-Benzopyran-3-carbonsäure wurde mit Hilfe einer ähnlichen Prozedur hergestellt, wie sie in Beispiel 118 beschrieben wurde: Fp 218,3- 222,4ºC. ¹H NMR (Aceton-d&sub6;/300 MHz) 7,87 (s, 1H), 7,51 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 7,38 (d, 1H, J = 2,6 Hz), 5,92 (q, 1H, J = 6,9 Hz), 1,32 (s, 9H). FABLRMS m/z 359 (M + H). ESHRMS m/z 357,0490 (M - H, berechnet 357,0505). Anal. berechnet für C&sub1;&sub7;H&sub1;&sub4;ClF&sub3;O&sub3;: C, 56,92; H, 3,93; Cl, 9,88. Gefunden: C, 56,63; H, 3,94; Cl, 10,03. Beispiel 122 6-Chlor-8-[(4-chlorphenyl)ethinyl]-2-(trifluormethyl)-2H-1-benzopyran-3- carbonsäure
  • Die 2H-1-Benzopyran-3-carbonsäure wurde mit Hilfe einer ähnlichen Prozedur hergestellt, wie sie in Beispiel 118 beschrieben wurde: Fp 210,4- 211,4ºC. ¹H NMR (CDCl&sub3;/300 MHz) 7,75 (s, 1H), 7,48-7,43 (m, 3H), 7,36 (s, 1H), 7,33 (s, 1H), 7,22 (d, 1H, J = 2,6 Hz), 5,82 (q, 1H, J = 6,6 Hz). FABLRMS m/z 411 (M - H). ESHRMS m/z 410,9802 (M - H, berechnet 410,980259). Anal. berechnet für C&sub2;&sub0;H&sub1;&sub2;F&sub3;O&sub3;: C, 55,23; H, 2,20; Cl, 17,16. Gefunden: C, 55,22; H, 2,07; Cl, 17,39. Beispiel 123 6-Chlor-8-[(4-methoxyphenyl)ethinyl]-2-(trifluormethyl)-2H-1-benzopyran-3- carbonsäure
  • Die 2H-1-Benzopyran-3-carbonsäure wurde mit Hilfe einer ähnlichen Prozedur hergestellt, wie sie in Beispiel 118 beschrieben wurde: Fp 217,7- 218,7ºC. ¹H NMR (CDCl&sub3;/300 MHz) 7,75 (s, 1H), 7,51-7,47 (m, 3H), 7,18 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 6,91-6,88 (m, 2H), 5,82 (1, 1H, J = 6,7 Hz). ESLRMS m/z 407 (M - H). ESHRMS m/z 407,0293 (M - H, berechnet 407,0298). Anal, berechnet für C&sub2;&sub0;H&sub1;&sub2;ClF&sub3;O&sub4;: C, 58,77; H, 2,96; Cl, 8,67. Gefunden: C, 58,68; H, 2,85; Cl, 9,15. Beispiel 124 6-(Phenylethinyl)-2-(trifluormethyl)-2H-1-benzopyran-3-carbonsäure
  • Die 2H-1-Benzopyran-3-carbonsäure wurde mit Hilfe einer ähnlichen Prozedur hergestellt, wie sie in Beispiel 118 beschrieben wurde und zwar unter Verwendung von Ethyl-6-iod-2-(trifluormethyl)-2H-1-benzopyran-3-carboxylat (Beispie) 24, Schritt 3) als Ausgangsmaterial: Fp 240,1-241, 3ºC. ¹H NMR (Aceton- d&sub6;/300 MHz) 7,94 (s, 1H), 7,70-7,69 (m, 1H), 7,61-7,53 (m, 3H), 7,44-7,41 (m, 3H), 7,10 (d, 1H, J = 7,1 Hz). ESHRMS m/z 343,0550 (M - H, berechnet 343,0582). Anal. berechnet für C&sub1;&sub9;H&sub1;&sub1;F&sub3;O&sub3;: C, 66,29; H, 3,22. Gefunden: C, 66,26; H, 3,29. Beispiel 125 6-Chlor-8-(4-chlorphenyl)-2-(trifluormethyl)-2H-1-benzopyran-3- carbonsäure
    • Schritt 1: Herstellung von Ethyl-6-chlor-8-(4-chlorphenyl)-2-(trifluormethyl)- 2H-1-benzopyran-3-carboxylat
  • Es wurde Ethyl-6-chlor-8-iod-2-(trifluormethyl)-2H-1-benzopyran-3-carboxylat (Beispiel 73, Schritt 2) (1,3 g, 3,02 mMol), Kaliumcarbonat (1,25 g, 9,06 mMol), 4-Chlorphenylborsäure (0, 52 g, 3,33 mMol) und Tetrakis(triphenylphosphin)-Palladium(0) (0,174 g, 0,151 mMol) zu Toluol (30 ml) gegeben und die resultierende Lösung für 18 Stunden bis zum Rückfluss erhitzt. Nach dem Kühlen bis Raumtemperatur wurde das Reaktionsgemisch in Ethylacetat (50 ml) gegossen. Dieses wurde gewaschen mit 1 N HCl (2 · 25 ml), gesättigtem wässrigem Natriumhydrogencarbonat (2 · 25 ml) und Wassr (2 · 25 ml). Die organische Phase wurde über MgSO&sub4; getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt, um ein braunes Öl zu ergeben. Das rohe Material wurde mit Hilfe der Flash-Chromatographie unter Verwendung von 1% Ethylacetat in Hexan gereinigt, um einen weißen Feststoff zu ergeben. Die Umkristallisation aus Hexan lieferte den Ester als einen weißen Feststoff (0,79 g, 64%): Fp 114,2-115,9ºC. ¹H NMR (CDCl&sub3;/300 MHz) 7,69 (s, 1H), 7,41 (s, 4H), 7,30 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 7,22 (d, 1H, J = 2,6 Hz), 5,70 (q, 1H, J = 6,9 Hz), 4,37-4,29 (m, 2H), 1,35 (t, 3H, J = 7,1 Hz). ESLRMS m/z 434 (M + NH&sub4;&spplus;). FABHRMS m/z 434,0574 (M + NH&sub4;&spplus;, berechnet 434,0538). Anal. berechnet für C&sub1;&sub9;H&sub1;&sub3;Cl&sub2;F&sub3;O&sub3;: C, 54,70; H, 3,14; Cl, 17,00. Gefunden: C, 54,79; H, 3,18; Cl, 16,65.
    • Schritt 2: Herstellung von 6-Chlor-8-(4-chlorphenyl)-2-(trifluormethyl)-2H-1- benzopyran-3-carbonsäure
  • Der Ester aus Schritt 1 (0,500 g, 1,20 mMol) wurde in einer Lösung von THF : Ethanol : Wasser (7 : 2 : 1, 10 ml) aufgelöst, mit Natriumhydroxid (0,48 ml, 1,20 mMol einer 2,5 N Lösung) behandelt und bei Räumtemperatur für 18 Stunden gerührt. Das Lösemittel wurde im Vakuum abgetrieben und der Rückstand in Wasser (10 ml) aufgelöst. Es wurde Diethylether (10 ml) zugegeben und die Mischung mit konzentrierter HCl angesäuert. Die organische Schicht wurde abgetrennt und die wässrige Phase mit Diethylether (2 · 10 ml) extrahiert. Die vereinten Extrakte wurden über MgSO&sub4; getrocknet, filtriert und eingedampft, um einen weißen Feststoff zu ergeben, der in Diethylether-Hexan umkristallisiert wurde, um die Titelverbindung als einen weißen Feststoff (0,40 g, 86%) zu ergeben: Fp 205,5-207,3ºC. ¹H NMR (CDCl&sub3;/300 MHz) 7,81 (s, 1H), 7,42 (s, 4H), 7,34 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 7,25 (s, 1H), 5,69 (q, 1H, J = 6,8 Hz). FABLRMS m/z 387 (M - H). ESHRMS m/z 386,9788 (M - H, berechnet 386,980259). Anal. berechnet für C&sub1;&sub7;H&sub9;Cl&sub2;F&sub3;O&sub3;: C, 52,47; H, 2,33; Cl, 18,22. Gefunden: C, 52,38; H, 2,47; Cl, 18,20. Beispiel 126 6-Chlor-8-(3-methoxyphenyl)-2-(trifluormethyl)-2H-1-benzopyran-3- carbonsäure
    • Schritt 1: Herstellung von Ethyl-6-chlor-8-(3-methoxyphenyl)-2- (trifluormethyl)-2H-1-benzopvran-3-carboxylat
  • In einen 100 ml-Rundkolben wurden unter Stickstoff Ethyl-6-chlor-8-iod-2- (trifluormethyl)-2H-1-benzopyran-3-carboxylat (Beispiel 73, Schritt 2) (1,00 g, 2,31 mMol) und 3-Methoxyphenylborsäure (0,369 g, 2,43 mMol) in 1-Propanol (50 ml) aufgelöst. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur für 0,5 Stunden gerührt, so dass sich die Feststoffe auflösen konnten. Die resultierende Lösung wurde mit Palladium(II)-acetat (0,016 g, 0,0693 mMol), Triphenylphosphin (0,055 g, 0,208 mMol), Natriumcarbonat (0,294 g, 2,77 mMol) und deionisiertem Wasser (10 ml) behandelt. Das Reaktionsgemisch wurde unter dem Rückfluss für 3 Stunden erhitzt. Nach dem Kühlen bis Raumtemperatur wurde die Mischung mit Ethylacetat (1 · 150 ml, 2 · 25 ml) extrahiert. Die vereinten organischen Phasen wurden mit gesättigtem wässrigen NaHCO&sub3; (50 ml) und Salzlösung (2 · 50 ml) gewaschen, über MgSO&sub4; getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt, um ein gelbes Öl zu ergeben. Das rohe Material wurde mit Hilfe der Flash- Chromatographie in 0,5% Ethylacetat und Hexan gereinigt und lieferte einen weißen Feststoff. Der Feststoff wurde aus Hexan umkristallisiert, um den gewünschten Ester als einen weißen Feststoff zu ergeben (0,60 g, 63%): Fp 93,7- 95,1ºC. ¹H NMR (CDCl&sub3;/300 MHz) 7,69 (s, 1H), 7,35-7,32 (m, 2H), 7,22 (d, 1H, J = 2,6 Hz), 7,05-7,03 (m, 2H), 6,96-6,93 (m, 1H), 5,72 (q, 1H, J = 6,7 Hz), 4,34- 4,31 (m, 2H), 1,35 (t, 3H, J = 7,1 Hz). FABLRMS m/z 413 (M + H). ESHRMS m/z 413,0765 (M + H, berechnet 413,076747). Anal. berechnet für C&sub2;&sub0;H&sub1;&sub6;ClF&sub3;O&sub4;: C, 58,19; H, 3,91; Cl, 8,59. Gefunden: C, 58,33; H, 4,10; Cl, 8,61.
    • Schritt 2: Herstellung von 6-chlor-8-(3-methoxyphenyl)-2-(trifluormethyl)- 2H-1-benzopyran-3-carbonsäure
  • Der Ester aus Schritt 1 (0,300 g, 0,727 mMol) wurde in THF-Ethanol- Wasser (7 : 2 : 1, 10 ml) aufgelöst. Dieses wurde mit Natriumhydroxid (0,29 ml einer 2,5 N Lösung, 0,727 mMol) behandelt und bei Raumtemperatur für 18 Stunden gerührt. Das Lösemittel wurde abgedampft und der Rest in Wasser (10 ml) aufgelöst. Es wurde Ether (10 ml) zugegeben, gefolgt von einigen Tropfen konzentrierter HCl. Die Ether-Schicht wurde abgetrennt und die wässrige Phase mit Ether (2 · 10 ml) extrahiert. Die Ether-Extrakte wurden vereint, über MgSOa getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt, um einen weißen Feststoff zu ergeben, der in Diethylether-Hexan umkristallisiert wurde, um die Titelverbindung als einen weißen Feststoff zu liefern (0,23 g, 81%): Fp 173,1-177,4ºC. ¹H NMR (CDCl&sub3;/300 MHz) 7,81 (s, 1H), 7,39-7,37 (m, 2H), 7,05-7,04 (m, 2H), 6,97-6,94 (m, 1H), 5,71 (q, 1H, J = 6,7 Hz), 3,85 (s, 3H). ESHRMS m/z 383,0278 (M - H, berechnet 383,029796). Anal. berechnet für C&sub1;&sub8;H&sub1;&sub2;ClF&sub3;O&sub4;: C, 56,20; H, 3,14; Cl, 9,21. Gefunden: C, 55,90; H, 3,11; Cl, 9,48. Beispiel 127 6-Chlor-8-[(4-methylthio)phenyl]-2-(trifluormethyl)-2H-1-benzopyran-3- cärbonsäure
  • Die 2H-1-Benzopyran-3-carbonsäure wurde mit Hilfe einer ähnlichen Prozedur, hergestellt, wie sie in Beispiel 126 beschrieben: Fp 211,4-212,5ºC. ¹H NMR (Aceton-d&sub6;/300 MHz) 7,94 (s, 1H), 7,57 (d, 1H, J = 2,6 Hz), 7,53-7,50 (m, 2H), 7,45 (d, 1H, J = 2,6 Hz), 7,39-7,36 (m, 2H), 5,87 (q, 1H, J = 7,1 Hz), 2,55 (s, 3H). ESHRMS m/z 399,0051 (M - H, berechnet 399,0069). Anal. berechnet für C&sub1;&sub8;H&sub1;&sub2;ClF&sub3;O&sub3;S: C, 53,94; H, 3,02; Cl, 8,84; S, 8,00. Gefunden: C, 53,86; H, 2,82; Cl, 8,91; S. 8,21. Beispiel 128 6-Chfor-8-[(4-methylsulfonyl)phenyl]-2-(trifluormethyl)-2H-1-benzopyran-3- carbonsäure
    • Schritt 1: Herstellung von Ethyl-6-chlor-8-[(4-methylsulfonvl)phenyl]-2- (trifluormethyl)-2H-1-benzopyran-3-carboxylat
  • Es wurde OxoneTM (1,44 g, 2,34 mMol) in H2O (10 ml) aufgelöst und anschließend bis 5ºC abgeschreckt. Es wurde eine Lösung von Ethyl-6-chlor-8-[(4- methylthio)phenyl]-2-(trifluormethyl)-2H-1-benzopyran-3-carboxylat (Beispiel 127, Ethylester) (0,5 g, 1,17 mMol) in Methanol (20 ml) langsam dem Reaktionsgemisch zugesetzt und die Lösung für 5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Methanol wurde sodann im Vakuum entfernt. Die verbleibende Lösung wurde mit Dichlormethan (2 · 50 ml) extrahiert. Die vereinten organischen Schichten wurden über MgSO&sub4; getrocknet, filtriert und eingedampft, um einen gelben Feststoff zu ergeben. Dieser Feststoff wurde in Ether-Hexan umkristallisiert, um das Sulfon als einen weißen Feststoff zu ergeben (0,46 g, 84%): Fp 139,2-146,2ºC. ¹H NMR (CDCl&sub3;/300 MHz) 8,03 (s, 1H), 8,00 (s, 1H), 7,70 (d, 2H, J = 2,4 Hz), 7,28 (d, 1H, J = 2,6 Hz), 5,71 (q, 1H, J = 6,9 Hz), 4,35-4,32 (m, 2H), 3,11 (s, 3H), 1,35 (t, 3H, J = 7,2 Hz). FABLRMS m/z 467 (M + Li). ESHRMS m/z 478,0707 (M + NH&sub4;&spplus;, berechnet 478,070281). Anal. berechnet für C&sub2;&sub0;H&sub1;&sub6;ClF&sub3;O&sub5;S: C, 52,12; H, 3,50; Cl, 7,69. Gefunden: C, 52,17; H, 3,36; Cl, 7,77.
    • Schritt 2: Herstellung von 6-Chlor-8-[(4-methylsulfonyl)phenyl]-2- (trifIuormethyl)-2H-1-benzopyran-3-carbonsäure
  • Das Sulfon aus Schritt 1 (0,300 g, 0,651 mMol) wurde in einer Lösung von THF : Ethanol : Wasser (7 : 2 : 1, 10 ml) aufgelöst. Dieses wurde mit Natriumhydroxid (0,26 ml, 0,651 mMol einer 2,5 N Lösung) behandelt und für 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösemittel wurde im Vakuum entfernt und der Rückstand in Wasser (10 ml) aufgelöst. Diethylether (10 ml) wurde .... und die Mischung mit konzentrierter HCl angesäuert. Die organische Schicht wurde abgetrennt und die wässrige Phase mit Diethylether (2 · 10 ml) extrahiert. Die vereinten organischen Extrakte wurden über MgSO&sub4; getrocknet, filtriert und eingedampft, um einen weißen Feststoff zu ergeben. Die Umkristallisation dieses Feststoffes in Ether-Hexan lieferte die Titelverbindung als einen weißen Feststoff (0,20 g, 73%): Fp 286,5-287,8ºC. ¹H NMR (Aceton-d&sub6;/300 MHz) 8,07 (d, 2H, J = 6,7 Hz), 7,97 (s, 1H), 7,84 (d, 2H, J = 6,7 Hz), 7,67 (d, 1H, J = 2,6 Hz), 7,55 (d, 1H, J = 2,6 Hz), 5,92 (q, 1H, J = 7,1 Hz), 3,20 (s, 3H). ESHRMS m/z 430,9947 (M - H, berechnet 430,996782). Anal. berechnet für C&sub1;&sub8;H&sub1;&sub2;ClF&sub3;O&sub5;S: C, 49,95; H, 2,80; Cl, 8,19. Gefunden: C, 50,04; H, 2,80; Cl, 8,25. Beispiel 129 6-Chlor-8-phenyl-2-(trifluormethyl)-2H-1-benzopyran-3-carbonsäure
    • Schritt 1: Herstellung von Ethyl-6-chlor-8-phenyl-2-(trifluormethyl)-2H-1- benzopyran-3-carboxylat
  • Es wurde eine Mischung von Ethyl-6-chlor-8-brom-2-(trifluormethyl)-2H-1- benzopyran-3-carboxylat (Beispiel 74, Schritt 1) (2,0 g, 5,2 mMol), Tetrakis(triphenylphosphin)-Palladium(0) (2,15 g, 1,7 mMol), Triphenylphosphin (0,013 g, 0,05 mMol) und Tributylphenylzinn (1,9 ml, 5,7 mMol) in Toluol (60 ml) für 3 Tage bis 110ºC erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde bis Raumtemperatur gekühlt und durch einen Stopfen aus Silicagel und Eluieren mit 25% Ethylacetat in Hexanen filtriert. Das Filtrat wurde im Vakuum eingeengt und anschließend durch Flash- Chromatographie (Silicagel, Ethylacetat-Hexane, 1 : 9) gereinigt. Die Fraktionen, die das gewünschte Produkt enthielten, wurden vereint und im Vakuum eingeengt. Um die verbleibenden Zinn-Verunreinigungen zu entfernen, wurde das Gemisch in THF (10 ml) und einer wässrigen Ammoniumfluorid-Lösung (10 Gew.-%, 20 ml) aufgenommen und für 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Lösung wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die Extrakte wurden vereint, über MgSO&sub4; getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt, um den Ester als ein Öl (1,30 g, 65%) zu ergeben. ¹H NMR (CDCl&sub3;/300 MHz) 7,67 (s, 1H), 7,47-7,36 (m, 5H), 7,31 (d, 1H, J = 2,6 Hz), 7,18 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 5,69 (q, 1H, J = 6,8 Hz), 4,30 (m, 2H), 1,33 (t, 3H, J = 7,1 Hz). ¹&sup9;F NMR (CDCl&sub3;/282 MHz) d -78,27 (d, J = 7,2 Hz). FABLRMS m/z 383 (M + H). ESHRMS m/z 400,0937 (M + NH&sub4;, berechnet 400,0927).
    • Schritt 2: Herstellung von 6-Chlor-8-phenyl-2-trifluormethyl-2H-1- benzopyran-3-carbonsäure
  • Es wurde eine Lösung des Esters aus Schritt 1 (1,0 g, 2,6 mMol) in THF (5 ml) und Methanol (5 ml) aufgelöst und mit einer 2,5 N NaOH-Lösung (4,0 ml, 10,4 mMol) behandelt. Das resultierende Gemisch wurde bei Raumtemperatur für 18 Stunden gerührt. Das Lösemittel wurde im Vakuum abgetrieben und der Rückstand in Ethylacetat aufgenommen und mit 3 N HCl angesäuert. Die Lösung wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die Extrakte wurden vereint, über MgSO&sub4; getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt, um einen gelben Feststoff zu ergeben. Die Umkristallisation aus Ethylacetat-Hexanen lieferte die Titelverbindung als einen blassgelben Feststoff (0,42 g, 46%): Fp 196,3-197,7ºC. ¹H NMR (CDCl&sub3;/300 MHz) d 7,65 (s, 1H), 7,40-7,23 (m, 6H), 7,15 (s, 1H), 5,63 (q, 1H, J = 6,5 Hz), 3,35 (breites s). ¹&sup9;F NMR (CDCl&sub3;/282 MHz) d -78,71 (d, J = 5,8 Hz). FABLRMS m/z 355 (M + H). ESHRMS m/z 353,0198 (M - H, berechnet 353,0192). Beispiel 130 6-Brom-8-fluor-2-(trifluormethyl)-2H-1-benzopyran-3-carbonsäure
  • Es wurde 4-Brom-2-fluorphenol umgewandelt in die Titelverbindung mit einer ähnlichen Prozedur, wie sie in Beispiel 2 beschrieben wurde: Fp 206- 208ºC. ¹H NMR (CD&sub3;OD/300 MHz) 7,78 (s, 1H), 7,36-7,48 (m, 2H), 5,87 (q, 1H, J = 6,8 Hz). EIHRMS m/z 339,9349 (berechnet 339,9358). Anal. berechnet für C&sub1;&sub1;H&sub5;BrF&sub4;O&sub3;: C, 38,74; H, 1,48. Gefunden: C, 38,97; H, 1,60. Beispiel 131 6-(4-Fluorphenyl)-2-(trifluormethyl)-2H-1-benzopyran-3-carbonsäure
  • Die 2H-1-Benzopyran-3-carbonsäure wurde mit Hilfe einer ähnlichen Prozedur hergestellt, wie sie in Beispiel 125 beschrieben wurde, indem Ethyl-6-iod-2- (trifluormethyl)-2H-1-benzopyran-3-carboxylat (Beispiel 24, Schritt 3) als Ausgangsmaterial verwendet wurde: Fp 207-210ºC. ¹H NMR (CD&sub3;OD/300 MHz) 7,87 (s, 1H), 7,54-7,64 (m, 4H), 7,10,-7,20 (m, 2H), 7,03 (d, 1H, J = 9,4 Hz), 5,77 (q, 1H, J = 7,0 Hz). EIHRMS m/z 338,0573 (berechnet 338,0566). Anal. berechnet für C&sub1;&sub1;H&sub6;F3IO&sub3; + 1,25% H&sub2;O: C, 59,62; H, 3,08. Gefunden: C, 59,61; H, 3,09. Beispiel 132 6-Phenyl-2-(trifluormethyl)-2H-1-benzopyran-3-carbonsäure
  • Die 2H-1-Benzopyran-3-carbonsäure wurde mit Hilfe einer ähnlichen Prozedur hergestellt, wie sie in Beispiel 125 beschrieben wurde, indem Ethyl-6- iod-2-(trifluormethyl)-2H-1-benzopyran-3-carboxylat (Beispiel 24, Schritt 3) als Ausgangsmaterial verwendet wurde: Fp 197-198ºC. ¹H NMR (CD&sub3;OD/300 MHz) 7,87 (s, 1H), 7,28-7,64 (m, 7H), 7,03 (d, 1H, J = 6,8 Hz), 5,76 (q, 1H, J = 7,0 Hz). EIHRMS m/z 320,0604 (M+, berechnet 320,0660). Anal. berechnet für C&sub1;&sub7;H&sub1;&sub1;F&sub3;O&sub3;: C, 63,75; H, 3,46. Gefunden: C, 63,56; H, 3,46. Beispiel 133 8-Chlor-6-fluor-2-(trifluormethyl)-2H-1-benzopyran-3-carbonsäure
  • Es wurde 2-Chlor-4-fluorphenol in die Titelverbindung mit Hilfe einer ähnlichen Prozedur umgewandelt, wie sie in Beispiel 2 beschrieben wurde: Fp 240-241ºC. ¹H NMR (CD&sub3;OD/300 MHz) 7,77 (s, 1H), 7,26 (dd, 1H, J = 8,3, 2,9 Hz), 7,14 (dd, 1H, J = 8,1, 2,9 Hz), 5,87 (q, 1H, J = 6,8 Hz). EIHRMS m/z 295,9836 (berechnet 295,9863). Anal. berechnet für C&sub1;&sub1;H&sub5;ClF&sub4;O&sub3;: C, 44,54; H, 1,70. Gefunden: C, 44,70; H, 1,73. Beispiel 134 6,8-Diiod-2-(trifluormethyl)-2H-1-benzopyran-3-carbonsäure
  • Die 2H-1-Benzopyran-3-carbonsäure wurde mit Hilfe einer ähnlichen Prozedur hergestellt, wie sie in Beispiel 1 beschrieben wurde: Fp 243-244ºC. ¹H NMR (CD&sub3;OD/300 MHz) 8,07 (d, 1H, J = 2,0 Hz), 7,71 (s, 1H), 7,70 (d, 1H, J = 2,0 Hz), 5,89 (q, 1H, J = 6,8 Hz). ESHRMS m/z 494,8174 (berechnet für M - H 494,8202). Anal. berechnet für C&sub1;&sub1;H&sub5;F&sub3;I&sub2;O&sub3;: C, 26,64; H, 1,02. Gefunden: C, 26,75; H, 1,06. Beispiel 135 6-(5-Chlor-2-thienyl)-2-(trifluormethyl)-2H-1-benzopyran-3-carbonsäure
  • Die 2H-1-Benzopyran-3-carbonsäure wurde mit Hilfe einer ähnlichen Prozedur hergestellt, wie sie in Beispiel 125 beschrieben wurde, indem Ethyl-6- iod-2-(trifluormethyl)-2H-1-benzopyran-3-carboxylat (Beispiel 72, Schritt 3) als Ausgangsmaterial verwendet wurde: Fp 205-206ºC. ¹H NMR (CD&sub3;OD/300 MHz) 7,83 (s, 1H), 7,50-7,58 (m, 2H), 7,14 (d, 1H, J = 4,0 Hz), 7,00 (d, 1H, J = 8,86 Hz), 6,93 (d, 1H, J = 4,0 Hz), 5,77 (q, 1H; J = 7,0 Hz. EIHRMS m/z 359,9810 (M+, berechnet 359,9835). Anal. berechnet für C&sub1;&sub5;H&sub8;ClF&sub3;O&sub3;S: C, 49,94; H, 2,24. Gefunden: C, 50,14; H, 2,29. Beispiel 136 6-(2-Thienyl)-2-(trifluormethyl)-2H-1-benzopyran-3-carbonsäure
  • Die 2H-1-Benzopyran-3-carbonsäure wurde mit Hilfe einer ähnlichen Prozedur hergestellt, wie sie in Beispiel 125 beschrieben wurde, indem Ethyl-6- iod-2-(trifluormethyl)-2H-1-benzopyran-3-carboxylat (Beispiel 24, Schritt 3) als Ausgangsmaterial verwendet wurde: Fp 209-212ºC. ¹H NMR (CD&sub3;OD/300 MHz) 7,83 (s, 1H), 7,58-7,62 (m, 2H), 7,30-7,38 (m, 2H), 6,80-7,09 (m, 2H), 5,76 (q, 1H, J = 7,0 Hz). FABHRMS m/z 325,0153 (berechnet für M - H 325,0146). Beispiel 137 6-(4-Chlorphenyl)-2-(trifluormethyl)-2H-1-benzopyran-3-carbonsäure
  • Die 2H-1-Benzopyran-3-carbonsäure wurde mit Hilfe einer ähnlichen Prozedur hergestellt, wie sie in Beispiel 125 beschrieben wurde, indem Ethyl-6- iod-2-(trifluormethyl)-2H-1-benzopyran-3-carboxylat (Beispiel 24, Schritt 3) als Ausgangsmaterial verwendet wurde: Fp 212-213ºC. ¹H NMR (CD&sub3;OD/300 MHz) 7,89 (s, 1H), 7,56-7,66 (m, 4H), 7,40-7,48 (m, 2H), 7,04-7,10 (m, 1H), 5,77 (q, 1H, J = 7,0 Hz). ESHRMS m/z 353,0190 (berechnet für M - H 353,0192). Anal. berechnet für C&sub1;&sub7;H&sub1;&sub0;ClF&sub3;O&sub3;: C, 57,56; H, 2,84. Gefunden: C, 57,41; H, 2,82. Beispiel 138 6-(4-Bromphenyl)-2-(trifluormethyl)-2H-1-benzopyran-3-carbonsäure
  • Die 2H-1-Benzopyran-3-carbonsäure wurde mit Hilfe einer ähnlichen Prozedur hergestellt, wie sie in Beispiel 126 beschrieben wurde, indem Ethyl-6- iod-2-(trifluormethyl)-2H-1-benzopyran-3-carboxylat (Beispiel 24, Schritt 3) als Ausgangsmaterial verwendet wurde: Fp 215-216ºC. ¹H NMR (CD&sub3;OD/300 MHz) 7,89 (s, 1H), 7,06-7,71 (m, 6H), 7,04-7,06 (m, 1H), 5,78 (q, 1H, J = 6,8 Hz). ESHRMS m/z 396,9681 (berechnet für M - H 396,9687). Beispiel 139 6-(Ethinyl)-2-(trifluormethyl)-2H-1-benzopyran-3-carbonsäure
  • Die 2H-1-Benzopyran-3-carbonsäure wurde mit Hilfe einer ähnlichen Prozedur hergestellt, wie sie in Beispiel 118 beschrieben wurde, indem Ethyl-6- iod-2-(trifluormethyl)-2H-1-benzopyran-3-carboxylat (Beispiel 24, Schritt 3) als Ausgangsmaterial verwendet wurde: Fp 198-200ºC. ¹H NMR (CD&sub3;OD/300 MHz) 7,80 (s, 1H), 7,47 (dd, 1H, J = 8,5, 2,0 Hz), 7,41 (d, 1H, J = 2,0 Hz), 6,97 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 5,71 (q, 1H, J = 6,8 Hz), 3,06 (s, 1H). ESHRMS m/z 267,0271 (berechnet für M -H 267,0269). Anal. berechnet für C&sub1;&sub3;H&sub7;F&sub3;O&sub3; + 1,06% H&sub2;O: C, 57,60; H, 2,72. Gefunden: C, 57,59; H, 2,62. Beispiel 140 6-Methyl-2-(trifluormethyl)-2H-1-benzopyran-3-carbonsäure
  • Es wurde 4-Methylsalicylaldehyd in die Titelverbindung mit Hilfe einer ähnlichen Prozedur umgewandelt, wie sie in Beispiel 1 beschrieben wurde: Fp 191,8-193,0ºC. ¹H NMR (Aceton-d&sub6;/300 MHz) 7,80 (s, 1H), 7,72-7,73 (m, 2H), 6,90 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 5,91 (q, 1H, J = 7,2 Hz). Anal. berechnet für C&sub1;&sub2;H&sub9;O&sub3;F&sub3;: C, 55,82; H, 3,51. Gefunden: C, 55,89; H, 3,49. Beispiel 141 6-Chlor-8-(4-methoxyphenyl)-2-trifluormethyl-2H-1-benzopyran-3- carbonsäure
  • Die 2H-1-Benzopyran-3-carbonsäure wurde mit Hilfe einer ähnlichen Prozedur hergestellt, wie sie in Beispiel 126 beschrieben wurde: Fp 194,0- 196,0ºC. ¹H NMR (CDCl&sub3;/300 MHz) 7,81 (s, 1H), 7,44 (s, 1H), 7,41 (s, 1H), 7,34 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 7,21 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 6,99 (s, 1H), 6,96 (s, 1H), 5,69 (q, 1H, J = 6,7 Hz), 3,86 (s, 3H). FABLRMS m/z 402,2 (M + NH&sub4;) ESHRMS m/z 383,0267 (M - H, berechnet 383,029796). Anal. berechnet für C&sub1;&sub8;H&sub1;&sub2;ClF&sub3;O&sub4;: C, 56,20; H, 3,14; Cl, 9,21. Gefunden: C, 56, 08; H, 3,11; Cl, 9,13. Beispiel 142 6-Chlor-2-(trifluormethyl)-4-ethinyl-2H-1-benzopyran-3-carbonsäure
    • Schritt 1: Herstellung von Ethyl-3-(5-chlor-2-hydroxyphenyl)-3-oxopropionat
  • Es wurde eine Lösung von Lithiumhexamethyldisilazid (800 ml einer 1,0 M Lösung in THF, 800,0 mMol) bis -78ºC unter einer Stickstoffatmosphäre abgeschreckt. Es wurde eine Lösung von 5-Chlor-2-hydroxyacetophenon (45,493 g, 266,67 mMol) in THF (130 ml) tropfenweise unter Rühren der Lösung über 0,5 Stunden zugegeben. Die Reaktion wurde für 1 Stunde bei -78ºC gehalten, für 2 Stunden bis -10ºC angewärmt, für 1 Stunde bis 0ºC angewärmt und anschließend bis -78ºC gekühlt. Mit Hilfe einer Spritze wurde in einer Portion Diethylcarbonat (35,54 ml, 34,65 g, 29,34 mMol) zugegeben. Die Temperatur wurde für 0,5 Stunden bei -78ºC gehalten, für 0,5 Stunden bis Raumtemperatur erwärmt und für 3 Stunden gerührt. Das rohe Reaktionsgemisch wurde sorgfältig über eine Mischung von rasch gerührtem Eis (1.200 ml)/konz. HCl (222 ml) gegossen. Die Schichten wurde separiert und die wässrige Phase mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinten organischen Phasen wurden mit Salzlösung gewaschen, über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt, um ein Öl zu ergeben, das zu kristallisieren begann. Es wurden Hexane (150 ml) zugesetzt und die Umkristallisation eingeleitet. Das kristalline Produkt wurde durch Vakuumfiltration aufgenommen, um die Titelverbindung (29,04 g, 45%) als gelb-braune kristalline Nadeln zu ergeben: Fp 71,8-73,1ºC. ¹H NMR (CDCl&sub3;/300 MHz) 7,63 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 7,45 (dd, 1H, J = 8, 9, 2,6 Hz), 6,98 (d, 1H, J = 8,9 Hz), 4,25 (q, 2H, J = 7,3 Hz), 3,98 (s, 2H), 1,29 (t, 3H, J = 7,3 Hz). FABLRMS m/z 249 (M + Li). EIHRMS m/z 242,0346 (M+, berechnet 242,0346). Anal. berechnet für C&sub1;&sub1;H&sub1;&sub1;ClO&sub4;: C, 54,45; H, 4,57. Gefunden: C, 54,48; H, 4,62.
    • Schritt 2: Herstellung von Ethyl-2-(trifluormethyl)-6-chlor-4-oxo-4H-1- benzopyran-3-carboxylat
  • Der Ketoester (Schritt 1) (19,2 g, 79,1 mMol) wurde zu Trifluoracetanhydrid (67,2 ml, 49,9 g, 475,8 mMol9), Kaliumcarbonat (44 g, 318 mMol) und Toluol (400 ml) gegeben. Diese Suspension wurde bei Raumtemperatur für 36 Stunden gerührt und anschließend für 4 Stunden refluxiert. Nach dem Kühlen bis Raumtemperatur wurde die Suspension über rasch gerührtes (Rührwerk) Eis (300 ml) und wässrige HCl (12 N, 50 ml) gegossen. Die resultierende organische Phase wurde von der klaren Mischung abgetrennt, mit Wasser (5 · 500 ml) und Salzlösung (1 · 500 ml) gewaschen, über MgSO&sub4; getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt, um einen gelb-braunen Feststoff zu ergeben, der unter Hochvakuum getrocknet wurde. Diese Probe wurde teilweise in Heptan (100 ml) und Ethylacetat (12 ml) unter Erhitzen auf einem Dampfbad aufgelöst, und zur Entfernung von unlöslichem Material filtriert. Das Filtrat ließ man bis Raumtemperatur kühlen, was das gewünschte 4-Oxo-4H-1-benzopyran als einen flockigen gelb-braunen Feststoff (14,17 g, 56%) lieferte: Fp 106,7-108,6ºC. Dieses Material war von geeigneter Reinheit, um in dem nächsten Schritt ohne weitere Reinigung weiter verwendet zu werden.
    • Schritt 3: Herstellung von Ethyl-2-(trifluormethyl)-4-oxo-dihydro-1- benzopyran-3-carboxylat
  • Es wurde eine gekühlte (0ºC) Lösung des Ketons (Schritt 2) (6,92 g, 21,58 mMol) in Tetrahydrofuran (40 ml) und Ethanol (50 ml) portionsweise mit Natriumborhydrid (NaBH&sub4;, 0,41 g, 10,79 mMol) behandelt. Nach 3 Stunden wurde zusätzliches Natriumborhydrid (0,30 g, 7,93 mMol) portionsweise über 1 Stunde zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde in schnell gerührte kalte wässrige HCl (15 ml 12 N HCl verdünnt auf 300 ml) gegossen. Während der Zugabe bildete sich ein Niederschlag, der durch Vakuumfiltration aufgenommen und unter Hochvakuum getrocknet wurde, um das gewünschte substituierte 4-Oxo-dihydro-1- benzopyran als ein weißes Pulver zu ergeben (6,92 g, 99%): Fp 80,2-84,9ºC. ¹H NMR (CDCl&sub3;/300 MHz) 12,60 (br s, 1H), 7,69 (d, 1H, J = 2,6 Hz), 7,34 (dd, 1H, J = 2,6, 8,7 Hz), 6,93 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 5,59 (q, 1H, 6,6 Hz), 4,46-4,23 (m, 2H), 1,35 (t, 3H, J = 7,0 Hz). FABLRMS m/z 329 (M + Li). EIHRMS m/z 322,0213 (M+, berechnet 322,0220). Anal. berechnet für Cl&sub3;H&sub1;&sub0;Cl&sub1;F&sub3;O&sub4; mit 3,57% Wasser: C, 46,67; H, 3,41. Gefunden: C, 46,62; H, 3,14.
    • Schritt 4: Herstellung von Ethyl-6-chlor-4-(trifluormethansulfonoxy)-2- (trifluormethyl)-2H-1-benzopyran-3-carboxylat
  • Es wurde ein 50 ml-Kolben nach Morton, der mit einer Membran und einem Zugabetrichter ausgestattet war, mit 2,6-Di-tert-butylpyridin (1,782 g, 8,679 mMol), Dichlormethan (15 ml) und Trifluormethansulfonsäureanhydrid (1,22 ml, 2,04 g, 7,23 mMol) gefolgt von einer tropfenweisen Zugabe des Chroman-4-ons (Schritt 3) (2,145 g, 5,786 mMol) in Dichlormethan (12 ml) über 0,33 Stunden beladen. Nach dem Rühren für 16 Stunden bei Raumtemperatur wurde das Reaktionsgemisch in Vakuum eingeengt und mit Diethylether (50 ml) verdünnt, um eine Suspension zu ergeben. Die Suspension wurde einer Vakuumfiltration unterzogen und das Filtrat mit kalter 2 N HCl und Salzlösung gewaschen, über MgSO&sub4; getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt, um das gewünschte Triflat als ein hellgelbes Pulver (1,45 g, 55%) mit geeigneter Reinheit zur Verwendung ohne weitere Reinigung zu ergeben: Fp 79,2-80,4ºC. ¹H NMR (CDCl&sub3;/300 MHz) 7,40 (9s, 1H), 7,37 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 7,02-6,99 (m, 1H), 5,92 (q, 1H, J = 6,6 Hz), 4,47- 4,32 (m, 2H), 1,39 (t, 3H, J = 7,2 Hz).
    • Schritt 5: Herstellung von Ethyl-6-chlor-4-ethenyl-2-(trifluormethyl)-2H-1- benzonyran-3-carboxylat
  • Das Ethyl-6-chlor-4-trifluormethansulfoxy-2-(trifluormethyl)-2H-1-benzopyran-3-carboxylat (Schritt 4) (1,50 g, 3,30 mMol) wurde in wasserfreiem THF (40 ml) in einem 100 ml-Rundkolben unter Stickstoff aufgelöst. Es wurde Tetrakis(triphenylphosphin)-Palladium(0) (0,267 g, 0,231 mMol) und Lithiumchlorid (0,140 g, 3,3 mMol) zugegeben, gefolgt von Tributylethenylstannan (1,15 g, 3,6 mMol). Die resultierende Lösung wurde für 18 Stunden bis zum Rückfluss erhitzt. Die GCMS-Analyse zeigte an, wann das Ausgangsmaterial verbraucht war. Das Reaktionsgemisch ließ man bis Raumtemperatur kühlen, wonach es in eine 20%ige Ammoniumfluorid-Lösung (50 ml) gegossen wurde. Nach dem Rühren für 1 Stunde wurde Diethylether (100 ml) zugesetzt und die Mischung mit Wasser (2 · 50 ml) gewaschen. Die organische Phase wurde über MgSO&sub4; getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt, um ein braunes Öl zu ergeben. Das rohe Material wurde mit Hilfe der Flash-Säulenchromatographie (Hexan) gereinigt, um den Ester als ein gelbes Öl zu ergeben, der beim Stehen kristallisierte (0,760 g, 69%): Fp 51,9-53,2ºC. ¹H NMR (CDCl&sub3;/300 MHz) 7,46 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 7,28-7,14 (m, 2H), 6,96 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 5,77-5,71 (m, 2H), 5,38 (dd, J = 1,2, 17,9 Hz), 4,32-4,26 (m, 2H), 1,33 (t, 2H, J = 7,1 Hz). FABLRMS m/z 333,2 (M + H). ESHRMS m/z 333,0510 (M + H, berechnet 333,050532). Anal. berechnet für C&sub1;&sub5;H&sub1;&sub2;ClF&sub3;O&sub3; (1,14 Gew.-% H&sub2;O): C, 53, 53; H, 3,72; Cl, 10,53. Gefunden: C, 53,46; H, 3,42; Cl, 10,70.
    • Schritt 6: Herstellung von 6-Chlor-4-ethenyl-2-trifluormethyl-2H-1- benzoayran-3-carbonsäure
  • Der Ester aus Schritt 5 (0,300 g, 0,902 mMol) wurde in einer Mischung von THF-EtOH-H&sub2;O (10 ml, 7 : 2 : 1) aufgelöst und mit Natriumhydroxid (0,360 ml, 0,902 mMol einer 2,5 N Lösung) behandelt. Diese Lösung wurde bei Raumtemperatur für 18 Stunden gerührt. Das Lösemittel wurde abgedampft und der Rückstand in Wasser (10 ml) aufgelöst. Es wurde Diethylether (10 ml) zugesetzt und die Mischung durch Zugabe von konzentrierter HCl angesäuert. Die organische Schicht wurde abgetrennt und die wässrige Phase mit Diethylether (2 · 10 ml) extrahiert. Die Ether-Extrakte wurden vereint, über MgSO&sub4; getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt, um einen gelben Feststoff zu ergeben, der aus Diethylether-Hexan umkristallisiert wurde, um die Titelverbindung als einen weißen Feststoff (0,163 g, 59%) zu ergeben: Fp. ¹H NMR (CDCl&sub3;/300 MHz) 7,49 (d, 1H, J = 2,6 Hz), 7,33-7,17 (m, 2H), 6,99 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 5,82-5,72 (m, 2H), 5,42 (d, 1H, J = 17,9 Hz). ESHRMS m/z 303,00207 (M - H, berechnet 303,003582). Anal. berechnet für C&sub1;&sub3;H&sub8;ClF&sub3;O&sub3; (1,10 Gew.-% H&sub2;O): C, 50,69; H, 2,74; Cl, 11,51. Gefunden: C, 50,57; H, 2,37; Cl, 11,75. Beispiel 143 6-Chlor-2-(trifluormethyl)-4-phenyl-2H-1-benzopyran-3-carbonsäure
  • Die 2H-1-Benzopyran-3-carbonsäure wurde aus Ethyl-6-chlor-4-(trifluormethansulfonoxy)-2-(trifluormethyl)-2H-1-benzopyran-3-carboxylat (Beispiel 142, Schritt 4) unter Anwendung einer ähnlichen Prozedur hergestellt, wie sie in Beispiel 142, Schritte 5 und 6 beschrieben wurde: Fp 225,5-226,6ºC. ¹H NMR (DMSO-d6/300 MHz) 7,46-7,39 (m, 4H), 7,20-7,13 (m, 3H), 6,52 (d, 1H, J = 2,42 Hz), 6,12 (q, 1H, J = 7,1 Hz). FABLRMS m/z 355,1 (M + H). ESHRMS m/z 353,0215 (M - H, berechnet 353,019232). Anal. berechnet für C&sub1;&sub7;H&sub1;&sub0;ClF&sub3;O&sub3;: C, 57,56; H, 2,84; Cl, 10,17. Gefunden: C, 57,18; H, 2,66; Cl, 10,17. Beispiel 144 6-Chlor-4-(2-thienyl)-2-(trifluormethyl)-2H-1-benzopyran-3-carbonsäure
  • Die 2H-1-Benzopyran-3-carbonsäure wurde aus Ethyl-6-chlor-4-(trifluormethansulfonoxy)-2-(trifluormethyl)-2H-1-benzopyran-3-carboxylat (Beispiel 142, Schritt 4) unter Anwendung einer ähnlichen Prozedur hergestellt, wie sie in Beispiel 142, Schritte 5 und 6 beschrieben wurde: Fp 200,8-206,7ºC. ¹H NMR (CDCl&sub3;/300 MHz) 7,52 (dd, 1H, J = 1,21, 5,04 Hz), 7,28 (dd, 1H, J = 2,42, 8,67 Hz), 7,15 (dd, 1H, J = 1,21, 3,42 Hz), 6,98-6,93 (m, 2H), 5,83 (q, 1H, J = 6,9 Hz). FABLRMS m/z 378 (M + NH&sub4;). Anal. berechnet für C&sub1;&sub5;H&sub8;ClF&sub3;O&sub3;S: C, 49,94; H, 2,24; Cl, 9,83; S. 8,89. Gefunden: C, 50,02; H, 1,98; Cl, 9,34; S. 8,89. Beispiel 145 6-Methyl-2-(trifluormethyl)-2H-1-benzothiopyran-3-carbonsäure
    • Schritt 1: Herstellung von 5-Methyl-2-mercaptobenzaldehyd
  • Es wurde Tetramethylethylendiamin (TMEDA) (12,6 ml, 83,5 mMol) mit Hilfe einer Spritze in n-BuLi (33 ml einer 1,6 M in Hexan, 82,5 mMol) zugegeben und die Lösung bis 0ºC abgeschreckt. Es wurde eine Lösung von p-Thiokresol (4,53 g, 36,5 mMol) in Cyclohexan (40 ml) unter Rühren über 5 min zugesetzt. Die resultierende gelb-braune Aufschlämmung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt, bis 0ºC abgeschreckt und DMF (4,0 ml, 3,77 g, 51,6 mMol) mit Hilfe einer Spritze über 2 min zugegeben. Die resultierende gummiartige Aufschlämmung wurde bei Raumtemperatur für 1,3 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in 3 N HCl (150 ml) gegeben. Diese Mischung wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinten organischen Schichten wurden mit Salzlösung gewaschen, über MgSO&sub4; getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt, um ein braunes Öl zu ergeben. Dieses Öl wurde mit Hilfe der Flash-Chromatographie über Silicagel gereinigt, mit 10% Ethylacetat-Hexanen eluiert, um 5-Methyl-2-mercaptobenzaldehyd (4,47 g, 69%) als einen intensiv gelb gefärbten Feststoff zu ergeben, der ohne weitere Reinigung zur Weiterverwendung geeignet war.
    • Schritt 2: Herstellung von Ethyl-6-mefhyl-2-(trifluormethyl)-2H-1- benzothiopyran-3-carboxylat
  • Das 5-Methyl-2-mercaptobenzaldehyd (Schritt 1) (3,25 g, 21,3 mMol) wurde zu DMF (5 ml) und Ethyl-4,4,4-trifluorcrotonat (4,32 g, 25,7 mMol) gegeben. Unter Rühren wurde K&sub2;CO&sub3; (3,78 g, 27,3 mMol) zugesetzt, was zur Folge hatte, dass das Reaktionsgemisch tiefrot wurde. Das Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur für 20 Stunden gerührt, mit 3 N HCl angerührt, mit Ethylacetat verdünnt und gewaschen mit Wasser, gesättigter NaHCO&sub3;-Lösung, Salzlösung, getrocknet über MgSO&sub4;, filtriert und im Vakuum eingeengt, um ein Öl zu ergeben. Das Öl wurde aus Diethylether-Petrolether kristallisiert, um Ethyl-6-methyl-2- (trifluormethyl)-2H-1-benzothiopyran-3-carboxylat als einen hellgelben Feststoff (4,47 g, 69%) zu ergeben: Fp 93,1-94,7ºC. ¹H NMR (Aceton-d&sub6;/300 MHz) 7,94 (s, 1H), 7,41 (s, 1H), 7,31 (d, 1H, J = 7,9 Hz), 7,25 (d, 1H, J = 7,9 Hz), 4,96 (q, 1H, J = 8,5 Hz), 4,33 (m, 2H), 2,34 (s, 3H), 1,35 (t, 3H, J = 7,0 Hz). FABLRMS m/z 309 (M + Li).
    • Schritt 3: Herstellung von 6-Methyl-2-(trifluormethyl)-2H-1-benzothiopyran- 3-carbonsäure
  • Der Ester von Schritt 2 (0,55 g, 1,8 mMol) wurde in THF (1,5 ml) und Ethanol (1,5 ml) aufgelöst, mit 2,5 N Natriumhydroxid (1,5 ml, 3,8 mMol) behandelt und für 88 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde im Vakuum eingeengt, mit 3 N HCl angesäuert, filtriert und aus Diethylether/Petrolether umkristallisiert, um die Titelverbindung als einen gelben Feststoff (0,14 g, 28%) zu ergeben: Fp 180,8-184,2ºC. ¹H NMR (Aceton- d&sub6;/300 MHz) 7,95 (s, 1H), 7,42 (s, 1H), 7,31 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 7,25 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 4,94 (q, 1H, J = 8,7 Hz), 2,34 (s, 3H). FABLRMS m/z 281 (M + Li). EIHRMS m/z 274,0250 (M+, berechnet 274,0275). Anal. berechnet für C&sub1;&sub2;H&sub9;F&sub3;O&sub2;S: C, 52,55; H, 3,31. Gefunden: C, 52,54; H, 3,35. Beispiel 146 6,8-Dimethyl-2-(trifluormethyl)-2H-1-benzothiopyran-3-carbonsäure
  • Die 2H-1-Benzothiopyran-3-carbonsäure wurde nach einer ähnlichen Prozedur hergestellt, wie sie in Beispiel 145 beschrieben wurde: Fp 220-225ºC (zers.). ¹H NMR (Aceton-d&sub6;/300 MHz) 11,5 (brs, 1H), 7,94 (s, 1H), 7,26 (s, 1H), 7,14 (s, 1H), 4,98 (q, 1H, J = 8,7 Hz), 2,34 (s, 3H), 2,31 (s, 3H). FABLRMS m/z 295 (M + Li). EIHRMS m/z 288,0431 (M+, berechnet 288,0432). Anal. berechnet für C&sub1;&sub3;H&sub1;&sub1;F&sub3;O&sub2;S: C, 54,16; H, 3,85. Gefunden: C, 54,10; H, 3,91. Beispiel 147 6-(1,1-Dimethylethyl)-2-(trifluormethyl)-2H-1-benzothiopyran-3-carbonsäure
  • Die 2H-1-Benzothiopyran-3-carbonsäure wurde nach einer ähnlichen Prozedur hergestellt, wie sie in Beispiel 145 beschrieben wurde: Fp 183,8- 184,6ºC. ¹H NMR (Aceton-d&sub6;/300 MHz) 8,04 (s, 1H), 7,68 (d, 1H, J = 2,2 Hz), 7,46 (dd, 1H, J = 8,3 Hz, 2,2 Hz), 7,37 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 4,94 (q, 1H, J = 8,7 Hz), 1,34 (s, 9H). FABLRMS m/z 334 (M + NH&sub4;). ESHRMS m/z 334,1087 (300 MHz) 7,52 (dd, 1H, J = 1,21, 5,04 Hz), 7,28 (dd, 1H, J = 2,42, 8,67 Hz), 7,15 (dd, 1H, J = 1,21, 3,42 Hz), 6,98-6,93 (m, 2H), 5,83 (q, 1H, J = 6,9 Hz). FABLRMS m/z 378 (M + NH&sub4;). Anal. berechnet für C&sub1;&sub5;H&sub8;ClF&sub3;O&sub3;S: C, 49,94; H, 2,24; Cl, 9,83; S. 8,89. Gefunden: C, 50,02; H, 1,98; Cl, 9,34; S. 8,89. (M + NH&sub4;, berechnet 334,1089). Anal. berechnet für C&sub1;&sub5;H&sub1;&sub5;F&sub3;O&sub2;S: C, 56,95; H, 4,78. Gefunden: C, 57,03; H, 4,83. Beispiel 148 7-Methyl-2-(trifluormethyl)-2H-1-benzothiopyran-3-carbonsäure
  • Die 2H-1-Benzothiopyran-3-carbonsäure wurde nach einer ähnlichen Prozedur hergestellt, wie sie in Beispiel 145 beschrieben wurde: Fp 186,6- 191,9ºC. ¹H NMR (Aceton-d&sub6;/300 MHz) 7,96 (s, 1H), 7,49 (dd, 1H, J = 7,6 Hz, 2,82 Hz), 7,27 (s, 1H), 7,14 (d, 1H, J = 7,6 Hz), 4,96 (q, 1H, J = 5,3 Hz), 2,36 (s, 3H). ESHRMS m/z 273,0204 (M - H berechnet 273,0197). Anal. berechnet für C&sub1;&sub2;H&sub9;F&sub3;O&sub2;S (3,32 Gew.-% H&sub2;O): C, 50,81; H, 3,57. Gefunden: C, 50,79; H, 3,44. Beispiel 149 6,7-Dimethyl-2-(trifluormethyl)-2H-1-benzothiopyran-3-carbonsäure
  • Die 2H-1-Benzothiopyran-3-carbonsäure wurde nach einer ähnlichen Prozedur hergestellt, wie sie in Beispiel 145 beschrieben wurde: Fp 235-237ºC. ¹H NMR (Aceton-d&sub6;/300 MHz) 7,90 (s, 1H), 7,33 (s, 1H), 7,19 (s, 1H), 4,91 (q, 1H, J = 8,7 Hz), 2,28 (s, 3H), 2,26 (s, 3H). FABLRMS m/z 295 (M + Li). EIHRMS m/z 288,0439 (M+ berechnet 288,0432). Anal. berechnet für C&sub1;&sub3;H&sub1;&sub1;F&sub3;O&sub2;S: C, 54,16; H, 3,85. Gefunden: C, 54,13; H, 3,85. Beispiel 150 8-Methyl-2-(trifluormethyl)-2H-1-benzothiopyran-3-carbonsäure
  • Die 2H-1-Benzothiopyran-3-carbonsäure wurde nach einer ähnlichen Prozedur hergestellt, wie sie in Beispiel 145 beschrieben wurde: Fp 224-225ºC. ¹H NMR (Aceton-d&sub6;/300 MHz) 11.60 (br s, 1H), 8,00 (s, 1H), 7,44 (d, 1H, J = 6,7 Hz), 7,31 (d, 1H, J = 6,8 Hz), 7,21 (m, 1H), 5,05 (q, 1H, J = 8,5 Hz), 2,38 (s, 3H). FABLRMS m/z 292 (M + NH&sub4;). ESHRMS m/z 292,0591 (M + NH&sub4;, berechnet 292,0619). Anal. berechnet für C&sub1;&sub2;H&sub9;F&sub3;O&sub2;S: C, 52,55; H, 3,31. Gefunden: C, 52,63; H, 3,38. Beispiel 151 2-(Trifluormethyl)-2H-1-benzothiopyran-3-carbonsäure
  • Die 2H-1-Benzothiopyran-3-carbonsäure wurde nach einer ähnlichen Prozedur hergestellt, wie sie in Beispiel 145 beschrieben wurde: Fp 187-190ºC. ¹H NMR (Aceton-d&sub6;/300 MHz) 8,01 (s, 1H), 7,60 (d, 1H, J = 7,5 Hz), 7,45 (m, 2H), 7,31 (m, 1H), 4,98 (q, 1H, J = 8,7 Hz). ESHRMS m/z 259,0070 (M - H, berechnet 259,0041). Anal. berechnet für C&sub1;&sub1;H&sub7;F&sub3;O&sub2;S: C, 50,77; H, 2,71. Gefunden: C, 50,75; H, 2,78. Beispiel 152 6-Chlor-7-methyl-2-(trifluormethyl)-2H-1-benzothiopyran-3-carbonsäure
    • Schritt 1: Herstellung von N,N-Dimethyl-O-(4-chlor-2-formyl-5- methylphenyl)thiocarbamat
  • Es wurde eine Mischung von 5-Chlor-4-methylsalicylaldehyd (12, 96 g, 76,0 mMol) und Triethylamin (11,58 g, 114,4 mMol) in wasserfreiem DMF (15 ml) aufgelöst, behandelt mit N,N-Dimethylthiocarbamoylchlorid (11,25 g, 91,0 mMol) und bei Raumtemperatur für 16 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit 3 N HCl (50 ml) behandelt und filtriert, um einen orange farbenen Feststoff zu ergeben. Der Feststoff wurde in Ethylacetat aufgelöst, gewaschen mit 3 N HCl, Wasser, Salzlösung, über wasserfreiem MgSO&sub4; getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt, um einen braunen Feststoff (16,79 g) zu ergeben, der aus Diethylether/Hexan umkristallisiert wurde, um das O-Arylthiocarbamat als einen gelb-braunen Feststoff (4,92 g, 25%) zu ergeben: ¹H NMR (Aceton-d&sub6;/300 MHz) 9,96 (s, 1H), 7,80 (s, 1H), 7,19 (s, 1H), 3,46 (s, 3H), 3,42 (s, 3H), 2,43 (s, 3H).
    • Schritt 2: Herstellung von N,N-Dimethyl-S-(4-chlor-2-formyl-5- methylphenyl)thiocarbamat
  • Das O-Arylthiocarbamat (Schritt 1) (4,92 g, 19,1 mMol) wurde in N,N-Dimethylanilin (25 ml) aufgelöst und getränkt und für 1,5 Stunden bei 200ºC gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde bis Raumtemperatur gekühlt und in eine Mischung aus 3 N HCl (200 ml) und Eis gegossen. Die Filtration ergab einen braunen halbfesten Feststoff, der in Ethylacetat aufgelöst wurde, mit 3 N HCl und Salzlösung gewaschen wurde, über wasserfreiem MgSO&sub4; getrocknet wurde, filtriert wurde und im Vakuum eingeengt wurde, um das S-Arylthiocarbamat als ein braunes Öl (3,80 g, 77%) zu ergeben, das in dem nächsten Schritt ohne weitere Reinigung weiter verwendet wurde.
    • Schritt 3: Herstellung von Ethyl-6-chlor-7-methyl-2-(trifluormethyl)-2H-1- benzothiopyran-3-carboxylat
  • Das S-Arylthiocarbamat (Schritt 2) (3,80 g, 14,7 mMol) wurde in THF (10 ml) und Ethanol (10 ml) aufgelöst, behandelt mit 2,5 N Natriumhydroxid (16,5 ml, 34,2 mMol) und für 0,9 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Diethylether verdünnt und gewaschen mit 3 N HCl und Salzlösung, über MgSO&sub4; getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt, um rohes substituiertes 2-Mercaptobenzaldehyd als ein braunes Öl (2,82 g) zu ergeben. Dieses Öl wurde zu DMF (10 ml) und Ethyl-4,4,4-trifluorcrotonat (3,89 g, 23,1 mMol) gegeben. Unter Rühren wurde K&sub2;CO&sub3; (3,23 g, 23,4 mMol) zugegeben, was bewirkte, dass das Reaktionsgemisch tiefrot wurde. Das Reaktionsgemisch wurde für 14,5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, mit 3 N HCl angesäuert und mit Ethylacetat extrahiert. Die resultierende organische Phase wurde mit Salzlösung gewaschen, über MgSO&sub4; getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt, um einen gelben Feststoff (6,36 g) zu ergeben, der in dem nächsten Schritt ohne weitere Reinigung weiter verwendet wurde.
    • Schritt 4: Herstellung von 6-Chlor-7-methyl-2-(trifluormethyl)-2H-1- benzothiopyran-3-carbonsäure
  • Der Ester von Schritt 3 (2,02 g, 6,0 mMol) wurde in THF (10 ml) und Ethanol (10 ml) aufgelöst, behandelt mit 2,5 N Natriumhydroxid (5,5 ml, 13,8 mMol) und für 4,8 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde im Vakuum eingeengt, und mit 3 N HCl angesäuert und ergab eine Suspension. Der Feststoff wurde durch Filtration aufgenommen und aus Ethanol-Wasser umkristallisiert, um die Titelverbindung als einen gelben Feststoff (0,20 g, 11%) zu ergeben: Fp 240,5-241,7ºC. ¹H NMR (Aceton-d&sub6;/300 MHz) 7,99 (s, 1H), 7,67 (s, 1H), 7,43 (s, 1H), 4,99 (q, 1H, J = 8,5 Hz), 2,39 (s, 3H). FABLRMS m/z 307 (M - H). FABHRMS m/z 306,9831 (M - H, berechnet 306,9807). Anal. berechnet für C&sub1;&sub2;H&sub8;ClF&sub3;O&sub2;S: C, 46,69; H, 2,61; Cl, 11,48. Gefunden: C, 46,78; H, 2,61; Cl, 11,41. Beispiel 153 7-Chlor-2-(trifluormethyl)-2H-1-benzothiopyran-3-carbonsäure
  • Die 2H-1-Benzothiopyran-3-carbonsäure wurde mit Hilfe einer ähnlichen Prozedur hergestellt, wie sie in Beispiel 152 beschrieben wurde: Fp 225,7- 227,3ºC. ¹H NMR (Aceton-d&sub6;/300 MHz) 8,02 (s, 1H), 7,63 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 7,54 (d, 1H, J = 2,0 Hz), 7,36 (dd, 1H, J = 8,3 Hz, 2,0 Hz), 5,04 (q, 1H, J = 8,5 Hz). ESHRMS m/z 292,9646 (M - H, berechnet 292,9651). Beispiel 154 6,7-Dichlor-2-(trifluormethyl)-2H-1-benzothiopyran-3-carbonsäure
  • Die 2H-1-Benzothiopyran-3-carbonsäure wurde mit Hilfe einer ähnlichen Prozedur hergestellt, wie sie in Beispiel 152 beschrieben wurde: Fp 262,5- 263,5ºC. ¹H NMR (Aceton-d&sub6;/300 MHz) 8,04 (s, 1H), 7,90 (s, 1H), 7,74 (s, 1H), 5,09 (q, 1H, J = 8,5 Hz). ESHRMS m/z 326,9242 (M - H, berechnet 326,9261). Beispiel 155 2-(Trifluormethyl)-6-[(trifluormethyl)thio]-2H-1-benzothiopyran-3- carbonsäure
  • Die 2H-1-Benzothiopyran-3-carbonsäure wurde mit Hilfe einer ähnlichen Prozedur hergestellt, wie sie in Beispiel 152 beschrieben wurde: Fp 129,3- 132,4ºC. ¹H NMR (Aceton-d&sub6;/300 MHz) 8,10 (s, 2H), 8,00 (s, 2H), 7,71 (d, 2H, J = 8,1 Hz), 7,65 (d, 2H, J = 8,1 Hz), 5,09 (q, 1H, J = 8,5 Hz). ESHRMS m/z 358,9630 (M - H, berechnet 358,9635). Beispiel 156 6,8-Dichlor-2-trifluormethyl-2H-1-benzothiopyran-3-carbonsäure
  • Die 2H-1-Benzothiopyran-3-carbonsäure wurde mit Hilfe einer ähnlichen Prozedur hergestellt, wie sie in Beispiel 152 beschrieben wurde: Fp 217,9- 220,3ºC. ¹H NMR (Aceton-d&sub6;/300 MHz) 12,50-11,20 (br s, 1H Aust.), 8,06 (s, 1H), 7,75 (d, 1H, J = 2,0 Hz), 7,64 (d, 1H, J = 2,2 Hz), 5,23 (q, 1H, J = 8,5 Hz). ESLRMS m/z 327 (M - H). ESHRMS m/z 326,9272 (M - H, berechnet 326,9261). Beispiel 157 6-Chlor-1,2-dihydro-2-(trifluormethyl)-3-chinolincarbonsäure
    • Schritt 1: Herstellung von 2-Amino-5-chlorbenzaldehyd
  • Es wurden 2-Amino-5-chlorbenzylalkohol (4,8 g, 30 mMol) und aktiviertes Mangan(IV)-oxid (21 g, 240 mMol) in Chloroform (100 ml) für 1 Stunde refluxiert. Die Inhaltsstoffe ließ man kühlen, filtrierte durch Kieselgur und engte im Vakuum ein, um das 2-Amino-5-chlorbenzaldehyd als einen dunklen Feststoff (4,14 g, 81%) zu erhalten: Fp 74-76ºC. ¹H NMR (CDCl&sub3;/300 MHz) 9,80 (s, 1H), 7,42 (s, 1H), 7,23 (d, 1H, J = 7,0 Hz), 6,60 (d, 1H, J = 7,0 Hz).
    • Schritt 2: Herstellung von Ethyl-6-chlor-1,2-dihydro-2-(trifluormethyl)-3- chinolincarboxylat
  • Das 2-Amino-5-chlorbenzaldehyd aus Schritt 1 (15,0 g, 96 mMol), wasserfreies Kaliumcarbonat (27,6 g, 200 mMol) und Ethyl-4,4,4-trifluorcrotonat (34 ml, 200 mMol) wurden in wasserfreiem Dimethylformamid (60 ml) gemischt und für 7 Stunden bei 100ºC erhitzt. Die Inhaltsstoffe ließ man kühlen und teilte diese zwischen Ethylacetat (200 ml) und Wasser (200 ml) auf. Die wässrige Schicht wurde mit Ethylacetat (1 · 100 ml) extrahiert. Die Ethylacetat-Extrakte wurden vereint und mit Salzlösung (1 · 200 ml) gewaschen, über MgSO&sub4; getrocknet und im Vakuum eingeengt und hinterließen ein dunkles Öl, das sich beim Stehen verfestigte. Der Feststoff wurde durch Flash-Chromatographie (Silicagel; Ethylacetat-Hexane, 1 : 9) gereinigt. Die Fraktionen, die das gewünschte Produkt enthielten, wurden vereint, im Vakuum eingeengt und der Rückstand aus Ethylacetat-Hexanen umkristallisiert, um das Ethyl-6-chlor,1,2-dihydro-2-(trifluormethyl)-3-chinolincarboxylat als einen gelben Feststoff (16,36 g, 56%) zu ergeben: Fp 132,6-134,2ºC. ¹H NMR (CDCl&sub3;/300 MHz) 7,61 (s, 1H), 7,10 (m, 2H), 6,55 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 5,10 (q, 1H, J = 6,0 Hz), 4,55 (brs, 1H), 4,23 (m, 2H), 1,32 (t, 3H, J = 7,0 Hz). FABHRMS m/z 306,0468 (M + H&spplus;; berechnet 306,0509). Anal. berechnet für C&sub1;&sub3;H&sub1;&sub1;NO&sub2;F&sub3;Cl: C, 51,08; H, 3,63; N, 4,58. Gefunden: C, 50,81; H, 3,49; N, 4,72.
    • Schritt 3: Herstellung von 6-Chlor-1,2-dihydro-2-(trifluormethyl)-3- chinolincarbonsäure
  • Der Ester aus Schritt 2 (1,7 g, 5,6 mMol) und 2,5 N Natriumhydroxid (4,4 ml, 11 mMol) wurden in Tetrahydrofuran (25 ml), Methanol (10 ml) und Wasser (25 ml) gemischt. Nach dem Rühren über Nacht wurden die Inhaltsstoffe im Vakuum zur Entfernung des THF und Methanols eingeengt. Die wässrige zurückbleibende Lösung wurde mit Diethylether (2 · 100 ml) extrahiert. Die resultierende wässrige Schicht wurde mit 2 N HCl angesäuert, was die Abscheidung eines Öls bewirkte. Das Öl wurde mit Hilfe der Flash-Chromatographie auf Silicagel unter Eluieren mit Ethylacetat-Hexanen (1 : 1) gereinigt. Die Fraktionen, die das gewünschte Produkt enthielten, wurden vereint und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde mit Dichlormethan angerieben und filtriert, um die 6-Chlor-1,2-dihydro-2- (trifluormethyl)-3-chinolincarbonsäure als einen gelben Feststoff (0,645 g, 41%) zu ergeben: Fp 187,8-188,8ºC. ¹H NMR (Aceton-d&sub6;/300 MHz) 7,69 (s, 1H), 7,36 (s, 1H), 7,15 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 6,83 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 6,60 (brs, 1H), 5,20 (m, 1H). ESHRMS m/z 276,0040 (M - H, berechnet 276,0039). Anal. berechnet für C&sub1;&sub1;H&sub7;NO&sub2;F&sub3;Cl + 2,6% H&sub2;O: C, 46,39; H, 2,98; N, 4,92. Gefunden: C, 45,99; H, 2,54; N, 4,85. Beispiel 158 6,8-Dichlor-1,2-dihydro-2-(trifluormethyl)-3-chinolincarbonsäure
  • Die 1,2-Dihydro-3-chinolincarbonsäure wurde mit Hilfe einer ähnlichen Prozedur hergestellt, wie sie in Beispiel 157 beschrieben wurde: Fp 223,4- 225,7ºC. ¹H NMR (Aceton-d&sub6;/300 MHz) 7,82 (s, 1H), 7,40 (m, 2H), 6,53 (brs, 1H), 5,40 (m, 1H). ESHRMS m/z 309,9657 (M - H, berechnet 309,9649). Anal. berechnet für C&sub1;&sub1;H&sub6;NO&sub2;F&sub3;Cl&sub2;: C, 42,34; H, 1,94; N, 4,49. Gefunden: C, 42,20; H, 1,74; N, 4,52. Beispiel 159 6,7-Difluor-1,2-dihydro-2-(trifluormethyl)-3-chinolincarbonsäure
  • Die 1,2-Dihydro-3-chinolincarbonsäure wurde mit Hilfe einer ähnlichen Prozedur hergestellt, wie sie in Beispiel 157 beschrieben, wurde: Fp 186,6- 188,9ºC. ¹H NMR (Aceton-d&sub6;/300 MHz) 7,79 (s, 1H), 7,32 (m, 1H), 6,71 (m, 1H), 6,64 (brs, 1H), 5,21 (m, 1H). ESHRMS m/z 278,0262 (M - H, berechnet 278,0240). Anal. berechnet für C&sub1;&sub1;H&sub6;NO&sub2;F&sub5; + 1,58% H&sub2;O: C, 46,58; H, 2,31; N, 4,94. Gefunden: C, 46,20; H, 2,07; N, 4,54. Beispiel 160 6-Iod-1,2-dihydro-2-(trifluormethyl)-3-chinolincarbonsäure
    • Schritt 1: Herstellung von Ethyl-6-iod-1,2-dihydro-2-(trifluormethyl)-3- chinolincarboxylat
  • Es wurde eine Mischung von 5-Iod-2-aminobenzaldehyd (24,0 g, 96,7 mMol), Diazbicyclo[2.2.2]-undec-7-en (32,2 g, 212,0 mMol) und Ethyl-4,4,4- trifluorcrotonat (35,7 g, 212,0 mMol) in 1,3-Dimethyl-3,4,5,6-tetrahydro-2(1H)- pyrimidinon (48 ml) für 8 Stunden bei 60ºC erhitzt. Die Lösung wurde bis Raumtemperatur gekühlt und die Lösung in Ethylacetat-Hexane (1 : 1, 500 ml) gegossen. Die Lösung wurde mit 2,5 N wässriger Salzsäure (2 · 200 ml), gesättigtem wässrigem Ammoniumchlorid (2 · 200 ml) extrahiert, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt. Das resultierende dunkelgelbe Öl wurde in Hexanen (100 ml) aufgelöst, wonach sich beim Stehen feine gelbe Kristalle bildeten. Die Vakuumfiltration dieser Suspension lieferte Ethyl-6-iod-1,2-dihydro-2-(trifluormethyl)-3-chinolincarboxylat als feine gelbe Kristalle (19,3 g, 50% Ausbeute): Fp 137-138ºC. ¹H NMR (CDCl&sub3;/300 MHz) 7,62 (s, 1H), 7,36-7,48 (m, 2H), 6,43 (d, J = 8,2 Hz), 5,36 (brs, 1H), 5,11 (q, 1H, J = 7,1 Hz), 4,25-4,35 (m, 2H), 1,34 (t; 3H, J = 7,0 Hz). ESHRMS m/z 395,9716 (M - H, berechnet 395,9708).
    • Schritt 2: Herstellung von 6-Iod-1,2-dihydro-2-(trifluormethyl)-3- chinolincarbonsäure
  • Die Hydrolyse des Esters (Schritt 1) wurde mit Hilfe einer ähnlichen Prozedur ausgeführt, wie sie in Beispiel 157, Schritt 3, beschrieben wurde, um die Carbonsäure zu liefern: Fp 188-192ºC. ¹H NMR (CD&sub3;OD/300 MHz) 7,668 (s, 1H), 7,46 (d, 1H, J = 2,2 Hz), 7,39 (dd, 1H, J = 8,4, 2,2 Hz), 6,52 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 5,01 (q, 1H, J = 7,5 Hz). ESHRMS m/z 367,9401 (M, berechnet 367,9395). Beispiel 161 6-Brom-1,2-dihydro-2-(trifluormethyl)-3-chinolincarbonsäure
  • Die 1,2-Dihydro-3-chinolincarbonsäure wurde mit Hilfe einer ähnlichen Prozedur hergestellt, wie sie in Beispiel 160 beschrieben wurde: Fp 185-186ºC. ¹H NMR (CD&sub3;OD/300 MHz) 7,68 (s, 1H), 7,31 (d, 1H, J = 2,2 Hz), 7,23 (dd, 1H, J = 8,7, 2,2 Hz), 6,64 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 5,01 (q, 1H, J = 7,5 Hz). EIHRMS m/z 319,9519 (M, berechnet 319,9534). Anal. berechnet für C&sub1;&sub1;H&sub7;BrF&sub3;NO&sub2;: C, 41,02; H, 2,19; N, 4,35. Gefunden: C, 41,27; H, 2,23; N, 4,26. Beispiel 162 1,2-Dihydro-6-(trifluormethoxy)-2-(trifluormethyl)-3-chinolincarbonsäure
    • Schritt 1: Herstellung von 2-Amino-5-(trifluormethoxy)benzoesäure
  • Es wurden 5-(Trifluormethoxy)isatin (15,0 g, 65 mMol) und Kaliumhydroxid- Pellets (4 g) in Wasser (35 ml) gemischt und bis 0ºC gekühlt. Unter heftigem Rühren wurde eine Lösung aus 30%igem Wasserstoffperoxid (11,7 g), Kaliumhydroxid-Pellets (5,8 g) und Wasser (80 ml) tropfenweise unter Aufrechterhaltung der Temperatur unterhalb von 10ºC zugesetzt. Nach dem Rühren für 1 Stunde bei 0ºC wurde tropfen Weise Eisessig (22 ml) zugegeben, was ein Aufschäumen und die Bildung eines Niederschlags bewirkte. Die Inhaltsstoffe wurden über Nacht gerührt und filtriert, um die 2-Amino-5-trifluormethoxybenzoesäure als einen bernsteinfarbenen Feststoff (12,5 g, 87%) zu ergeben. Eine geringe Menge wurde aus Ethylacetat-Hexanen umkristallisiert, um bernsteinfarbene Nadeln für eine analytische Probe zu ergeben, während der Rest der Verbindung ohne weitere Reinigung weiter verwendet wurde: Fp 142,5-144,2ºC. ¹H NMR (CDCl&sub3;/300 MHz) 7,98 (s, 1H), 7,18 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 6,62 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 6,40 (brs, 2H). Anal, berechnet für C&sub8;H&sub6;NO&sub3;F&sub3;: C, 43,45; H, 2,73; N, 6,33. Gefunden: C, 43,40; H, 2,65; N, 6,35.
    • Schritt 2: Herstellung von 2-Amino-5-(trifluormethoxy)benzylalkohol
  • Die 2-Amino-5-trifluormethoxybenzoesäure (2,0 g, 9,0 mMol) wurde in Tetrahydrofuran (20 ml) tropfenweise zu Boranmethylsulfid-Komplex (1,5 ml, 15,0 mMol) in Tetrahydrofuran (5 ml) gegeben. Die Reaktion wurde über Nacht refluxiert und das Reaktionsgemisch kühlen gelassen. Es wurde eine Lösung von 30%igem wässrigem Wasserstoffperoxid (0,5 ml), 2,5 N Natriumhydroxid (0,5 ml) und Wasser (10 ml) tropfenweise zugesetzt und das Reaktionsgemisch für 0,5 Stunden gerührt. Nach dem Verdünnen mit Diethylether (50 ml) wurde die organische Schicht gewaschen mit 0,1 M wässrigem Natriumdisulfit (2 · 10 ml) und 2,5 N wässrigem Natriumhydroxid (2 · 10 ml). Die organische Schicht wurde weiter mit Hexanen (50 ml) verdünnt und mit Salzlösung (2 · 20 ml) gewaschen, über wasserfreiem Na&sub2;SO&sub4; getrocknet und im Vakuum eingeengt, um ein bernsteinfarbenes Öl (1,9 g) zu hinterlassen, das sich verfestigte. Der Feststoff wurde aus Ethylacetat-Hexanen umkristallisiert, um den 2-Amino-5-trifluormethoxybenzylalkohol als einen hellen, bernsteinfarbenen Feststoff (1,44 g, 77%) zu ergeben: Fp 75,9-77,6ºC. ¹H NMR (CDCl&sub3;/300 MHz) 7,00 (m, 2H), 6,65 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 4,05 (s, 2H), 3,25 (brs, 3H). ESHRMS m/z 208,0592 (M + H&spplus;, berechnet 208,0585). Anal. berechnet für C&sub8;H&sub8;NO&sub2;F&sub3;: C, 46,39; H, 3,89; N, 6,76. Gefunden: C, 46,61; H, 3,79; N, 6,71.
    • Schritt 3: Herstellung von 2-Amino-5-(trifluormethoxy)benzaldehyd
  • Der 2-Amino-5-trifluormethoxybenzylalkohol aus Schritt 2 (9,7 g, 47 mMol) und Mangan(IV)-oxid (21 g, 240 mMol) wurden in Chloroform (200 ml) für 1 Stunde refluxiert. Die Inhaltsstoffe ließ man kühlen und filtrierte. Das Filtrat wurde im Vakuum eingeengt und ließ ein bernsteinfarbenes Öl (8,2 g) zurück, das sich verfestigte. Das Öl wurde bei 50ºC (0,1 mmHg) destilliert (Kolben-Kolben- Apparat) um einen gelben Feststoff (7,2 g) zu ergeben. Der Feststoff wurde aus Hexanen umkristallisiert, um das gewünschte 2-Amino-5-(trifluormethoxy)- benzaldehyd in Form von gelben Kristallen (4,4 g, 46%) zu ergeben: Fp 42-44ºC. ¹H NMR (CDCl&sub3;/300 MHz) 9,81 (s, 1H), 7,36 (s, 1H), 7,20 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 6,64 (d, 1H, J = 9,0 Hz). EIHRMS m/z 205,0328 (M+, berechnet 205,0350).
    • Schritt 4: Herstellung von Etyl-1,2-dihydro-6-(trifluormethoxy)-2- (trifluormethyl)-3-chinolincarboxylat
  • Das 2-Amino-5-(trifluormethoxy)benzaldehyd aus Schritt 3 (5,3 g, 26 mMol), wasserfreies Kaliumcarbonat (6,9 g, 50 mMol) und Ethyl-4,4,4-frifluorcrotonat (7,7 ml, 50 mMol) wurden in wasserfreiem Dimethylformamid (50 ml) gemischt und für 6 Stunden bei 90ºC erhitzt. Das Reaktionsgemisch ließ man bis Raumtemperatur kühlen, wonach zwischen Ethylacetat (200 ml) und Wasser (200 ml) ausgeschüttelt wurde. Die wässrige Schicht wurde mit weiterem Ethylacetat (100 ml) extrahiert. Die Ethylacetat-Extrakte wurden vereint und mit Salzlösung (200 ml) gewaschen, über MgSO&sub4; getrocknet und im Vakuum eingeengt, um ein Öl (9,6 g) zu ergeben. Das Öl wurde mit Hilfe der Flash-Chromatographie auf Silicagel unter Eluieren mit Ethylacetat-Hexanen (1 : 1) gereinigt. Die Fraktionen, die das gewünschte Produkt enthielten, wurden vereint, unter Vakuum eingeengt und der Rückstand aus Ethylacetat-Hexanen umkristallisiert, um das Ethyl-1,2- dihydro-6-(trifluormethoxy)-2-(trifluormethyl)-3-chinolincarboxylat als einen gelben Feststoff (4,05 g, 32%) zu ergeben: Fp 123-125ºC. ¹H NMR (CDCl&sub3;/300 MHz) 7,65 (s, 1H), 7,02 (m, 2H), 6,60 (m, 1H), 5,10 (m, 1H), 4,60 (brs, 1H), 4,28 (m, 2H), 1,32 (t, 3H, J = 7,0 Hz). ESHRMS m/z 356,0698 (M - H, berechnet 356,0721). Anal. berechnet für C&sub1;&sub4;H&sub1;&sub1;NO&sub3;F&sub6;: C, 47,34; H, 3,12; N, 3,94. Gefunden: C, 47,37; H, 3,04; N, 3,93.
    • Schritt 5: Herstellung von 1.2-Dihydro-6-(trifluormethoxy)-2-(trifluormethyl)- 3-chinolincarbonsäure
  • Das Ethyl-1,2-dihydro-6-(trifluormethoxy)-2-(trifluormethyl)-3-chinolincarboxylat aus Schritt 4 (880 mg, 2,5 mMol) und 2,5 N wässriges Natriumhydroxid (2 ml) wurden in Methanol (15 ml) und Wasser (15 ml) gemischt. Die Lösung wurde auf dem Dampfbad für 2 Stunden erhitzt. Die Reaktion ließ man bis Raumtemperaturkühlen, wonach mit Diethylether (50 ml) extrahiert wurde. Die wässrige Schicht wurde mit 3 N HCl angesäuert (pH = 1) und mit Ethylacetat (2 · 50 ml) extrahiert. Die vereinten Ethylacetat-Extrakte wurden über MgSO&sub4; getrocknet und im Vakuum eingeengt, wonach ein Öl zurück blieb. Das Öl wurde aus kalten Dichlormethan-Hexanen auskristallisiert, um die 1,2-Dihydro-6-(trifluormethoxy)- 2-(trifluormethyl)-3-chinolincarbonsäure in Form von gelben Nadeln (0,727 g, 89%) zu ergeben: Fp 127,7-128,9ºC. ¹H NMR (CDCl&sub3;/300 MHz) 7,80 (s, 1H), 7,05 (m, 2H), 6,62 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 5,13 (m, 1H), 4,62 (brs, 1H). ESHRMS m/z 326,0252 (M - H, berechnet 326,0252). Anal. berechnet für C&sub1;&sub2;H&sub7;NO&sub3;F&sub6;: C, 44,05; H, 2,16; N, 4,28. Gefunden: C, 43,89; H, 2,04; N, 4,24. Beispiel 163 6-(Trifluormethyl)-1,2-dihydro-2-(trifluormethyl)-3-chinolincarbonsäure
    • Schritt 1: Herstellung von N-(4-Trifluormethylphenyl)-2,2- dimethylpropanamid
  • Es wurde eine Lösung von Dichlormethan (200 ml), 4-Aminobenzotrifluorid (32,0 g, 199 mMol) und Triethylamin (40 g, 396 mMol) unter einer trockenen Stickstoffatmosphäre bis 0ºC gekühlt. Im Verlaufe von 2 Stunden wurde tropfenweise Trimethylacetylchlorid (32,9 g, 273 mMol) zugegeben und die Temperatur unterhalb von 10ºC gehalten. Nach der Zugabe ließ man die Inhaltsstoffe für 2 Stunden bis Raumtemperatur anwärmen. Das Reaktionsgemisch wurde mit Wasser (2 · 200 ml), gesättigter Ammoniumchlorid-Lösung (2 · 200 ml) gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet und filtriert. Das Lösemittel wurde in Vakuum abgetrieben, um einen weißen Feststoff, N-(4- Trifluormethylphenyl)-2,2-dimethylpropanamid (48,0 g, 98%), zu ergeben: Fp 157- 159ºC. ¹H NMR (CDCl&sub3;/300 MHz) 7,61 (ab, 4H, J = 8,7, Δv = 28,6 Hz), 7,47 (br s, 1H), 1,33 (s, 9H). ESHRMS m/z 246,1123 (M + H&spplus;, berechnet 246,1106). Anal. berechnet für C&sub1;&sub2;H&sub1;&sub4;F&sub3;NO: C, 58,77; H, 5,75; N, 5,71. Gefunden: C, 58,28; H, 5,79; N, 5,65.
    • Schritt 2: Herstellung von N-[2-Formyl-4-(trifluormethyl)phenyl]-2,2- dimethylpropanamid
  • Es wurde ein 11-Dreihalskolben, der mit einem Ausgleichs-Zugabetrichter, einem Magnetrührer und einer Vorrichtung zur Temperaturüberwachung ausgestattet war, mit N-(4-Trifluormethylphenyl)-2,2-dimethylpropanamid (10,13 g, 41,4 mMol) und wasserfreiem Tetrahydrofuran (150 ml) beladen. Das Reaktionsgemisch wurde unter Stickstoff bis auf -78ºC abgeschreckt, gefolgt von einer langsamen Zugabe von n-Butyllithium (50 ml, 2,5M in Hexanen, 124 mMol) über 0,5 Stunden, so dass die Temperatur der Reaktion -65ºC nicht überstieg. Die Inhaltsstoffe wurden bei -78ºC für 1 Stunde und für 2 Stunden bei 0ºC gehalten und sodann wiederum bis -78ºC abgeschreckt. Es wurde ein Überschuss an N,N-Dimethylformamid (100 ml, 1,37 Mol) zugesetzt. Die Inhaltsstoffe wurden bis Raumtemperatur erwärmt und für 2 Stunden gerührt. Dem Reaktionsgemisch wurde 1 N HCl zugegeben, bis der pH Wert 1 erreichte. Das Reaktionsgemisch wurde gewaschen mit Wasser (2 · 200 ml), gesättigter Ammoniumchlorid-Lösung (2 · 200 ml) und über Natriumsulfat getrocknet und filtriert. Das Filtrat wurde im Vakuum eingeengt, um einen gelben Feststoff zu ergeben. Das Produkt wurde mit Hilfe der Flash-Chromatographie (Silicagel, 10% Ethylacetat, 90% Hexane) gereinigt, um nach Einengung der entsprechenden Fraktionen N-(2-Formyl-4- trifluormethylphenyl)-2,2-dimethylpropanamid als einen Feststoff (7,36 g, 65%) zu ergeben: Fp 69-73ºC. ¹H NMR (CDCl&sub3;/300 MHz) 11,5 (br s, 1H), 9,99 (s, 1H), 8,67 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 7,94. (d, 1H, J = 1,6 Hz), 7,83 (m, 1H), 1,37 (s, 9H). ESHRMS m/z 274,1060 (M + H&spplus;, berechnet 274,1055). Anal. berechnet für C&sub1;&sub3;H&sub1;&sub4;F&sub3;NO&sub2;: C, 57,14; H, 5,16; N, 5,13. Gefunden: C, 57,15; H, 5,43; N, 5,01.
    • Schritt 3: Herstellung von Ethyl-6-(trifluormethyl)-1,2-dihydro-2- (trifluormethyl)-3-chinolincarboxylat
  • Zu einer Lösung von N-(2-Formyl-4-(trifluormethylphenyl)-2,2-dimethylpropanamid (Schritt 2) (921 mg, 3,7 Mol) und Lithiumhydrid (115 mg, 14,5 mMol) in Dimethylsulfoxid (10 ml) wurde Ethyl-4,4,4-trifluorcrotonat (2, 83 g, 16,8 mMol) zugegeben und die Inhaltsstoffe für 4 Stunden bis 30ºC erwärmt. Nach der Zugabe von Ethylacetat (50 ml) wurde das Reaktionsgemisch gewaschen mit Wasser (2 · 30 ml), gesättigter Ammoniumchlorid-Lösung (2 · 30 ml), über Natriumsulfat getrocknet und filtriert. Das Filtrat wurde im Vakuum eingeengt, um einen gelben Feststoff zu ergeben. Das Produkt wurde mit Hilfe der Flash- Chromatographie (Silicagel, Eluierungsmittel: Ethylacetat-Hexane, 1 : 9) gereinigt, um nach Einengung der entsprechenden Fraktionen Ethyl-6-trifluormethyl-1,2- dihydro-2-(trifluormethyl)-3-chinolincarboxylat als einen gelben Feststoff (65 mg, 5%) zu ergeben: Fp 138-139ºC. ¹H NMR (CDCl&sub3;/300 MHz) 7,67 (s, 1H), 7,26 (s, 1H), 7,04 (d, 1H, J = 6,6 Hz), 6,62 (m, 1H), 5,14 (m, 1H), 4,60 (brs, 1H), 4,32 (m, 2H), 1,35 (t, 3H, J = 7,0 Hz). ESHRMS m/z 338,0592 (M - H, berechnet 338,0616). Anal. berechnet für C&sub1;&sub3;H&sub1;&sub1;F&sub3;NO&sub2;: C, 49,57; H, 3,27; N, 4,13. Gefunden: C, 49,23; H, 2,81; N, 3,93.
    • Schritt 4: Herstellung von Ethyl-6-trifluormethyl-1,2-dihydro-2- (trifluormethyl)-3-chinolincarbonsäure
  • Es wurde Ethyl-6-trifluormethyl-1,2-dihydro-2-(trifluormethyl)-3-chinolincarboxylat aus Schritt 3 (45 mg, 0,13 mMol) in Methanol-Tetrahydrofuran-Wasser (10 ml, 7 : 2 : 1) suspendiert. Es wurde Lithiumhydroxid (24 mg, 0,52 mMol) zugegeben und die Mischung für 2 Stunden bis zum Rückfluss leicht erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde bis Raumtemperatur gekühlt und 1 N HCl bis pH = 1 zugesetzt. Das organische Lösemittel wurde im Vakuum abgetrieben, um eine Suspension eines rohen gelben Feststoffes zu ergeben. Es wurde Diethylether (20 ml) zugegeben und die Lösung gewaschen mit Wasser (2 · 20 ml), gesättigtem Ammoniumsulfat (2 · 20 ml), über Natriumsulfat getrocknet und filtriert. Das Filtrat wurde im Vakuum eingeengt, um 6-Trifluormethyl-1,2-dihydro-2-(trifluormethyl)-3-chinohincarbonsäure als einen gelben Feststoff (0,041 g, 0,132 mMol, 99%) zu ergeben: Fp 150-156ºC. ¹H NMR (CD&sub3;OD/300 MHz) 7,78 (s, 1H), 7,48 (s, 1H), 7,40 (m, 1H), 6,81 (m, 1H), 5,17 (m, 1H). ESHRMS m/z 310,0307 (M - H, berechnet 310,0303). Beispiel 164 6-Cyano-1,2-dihydro-2-(trifluormethyl)-3-chinolincarbonsäure
    • Schritt 1: Herstellung von Ethyl-6-cyano-1,2-dihydro-2- trifluormethyl)-3- chinolincarboxylat
  • Es wurde N,N-Dimethylformamid (5 ml) mit Stickstoff für 30 min in einem Dreihalskolben begast, der mit einem Kühler, einer Temperaturüberwachung, einer. Stickstoffspülung und einem Heizmantel ausgestattet war. Zu dem N,N- Dimethylformamid wurde Ethyl-6-iod-1,2-dihydro-2-(trifluormethyl)-3-chinolincarboxylat (Beispiel 158) (0,522 g, 1,32 mMol) und Zinkcyanid (0,102 g, 0,792 mMol) zugesetzt und für 10 min heftig gerührt. Es wurde Tetrakis(triphenylphosphin)- Palladium(0) (0,068 g, 0,53 mMol) zugegeben und die Inhaltsstoffe für 2 Stunden unter einer Stickstoffatmosphäre bis 80ºC leicht angewärmt. Es würde Ethylacetat (20 ml) zugesetzt, gefolgt von einer Extraktion mit wässrigem 2 N Ammoniumhydroxid (2 · 10 ml), Wasser (2 · 10 ml), gesättigtem Ammoniumchlorid (2 · 10 ml), wonach über Natriumsulfat getrocknet und das Lösemittel im Vakuum abgetrieben wurde, um einen gelben Feststoff zu ergeben. Das Produkt wurde mit Hilfe der Flash-Chromatographie (Silicagel, Ethylacetat-Hexane, 3 : 1) gereinigt, um bei Einengung die entsprechenden Fraktionen, Ethyl-6-cyano-1,2- dihydro-2-(trifluormethyl)-3-chinolincarboxylat, als einen gelben Feststoff (188 mg, 48%) zu ergeben: Fp 211-212ºC. ¹H NMR (CDCl&sub3;/300 MHz) 7,68 (s, 1H), 7,43 (m, 2H), 6,69 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 5,22 (m, 1H), 4,98 (br s, 1H), 1,30 (m, 2H), 1,36 (t, 3H, J = 7,1 Hz). EIHRMS m/z 314,1147 (M + NH&sub4;&spplus;, berechnet 314,1116). Anal. berechnet für C&sub1;&sub4;H&sub1;&sub1;F&sub3;N&sub2;O&sub2;: C, 56,76; H, 3,74; N, 9,46. Gefunden: C, 56,44; H, 4,03; N, 9,29.
    • Schritt 2: Herstellung von 6-Cyano-1,2-dihydro-2-(trifluormethyl)-3- chinolincarbonsäure
  • Zu einer Suspension von Ethyl-6-cyano-1,2-dihydro-2-(trifluormethyl)-3- chinolincarboxylat (140 mg, 0,45 mMol) in Methanol-Tetrahydrofuran-Wasser (10 ml, 7 : 2 : 1) wurde Lithiumhydroxid (76 mg, 0,91 mMol) zugesetzt und die Mischung für 2 Stunden bis zum Rückfluss leicht erhitzt. Die Inhaltsstoffe wurden bis Raumtemperatur gekühlt und 1 N wässrige Salzsäure zugesetzt bis zu einem pH-Wert 1. Das organische Lösemittel wurde im Vakuum abgetrieben, um eine Suspension von rohem gelben Feststoff zu ergeben. Es wurde Diethylether (20 ml) zugegeben und die Lösung gewaschen mit Wasser (2 · 20 ml), gesättigtem Ammoniumsulfat (2 · 20 ml) und über Natriumsulfat getrocknet und filtriert. Das Filtrat wurde im Vakuum eingeengt, um 6-Cyano-1,2-dihydro-2- (trifluormethyl)-3-chinolincarbonsäure als einen gelben Feststoff (116 mg, 95%) zu ergeben: Fp 238-240ºC. ¹H NMR (CD&sub3;OD/300 MHz) 7,75 (s, 1H), 7,56 (m, 1H), 7,43 (m, 1H), 6,79 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 5,19 (q, 1H, J = 7,1 Hz). EIHRMS m/z 267,0405 (M - H, berechnet 267,0381). Anal. berechnet für C&sub1;&sub4;H&sub1;&sub1;F&sub3;N&sub2;O&sub2;: C, 53,74; H, 2,63; N, 10,45. Gefunden: C, 53,99; H, 2,89; N, 10,19. Beispiel 165 6-Chlor-1,2-dihydro-1-methyl-2-(trifluormethyl)-3-chinolincarbonsäure
    • Schritt 1: Herstellung von Ethyl-6-chlor-1,2-dihydro-1-methyl-2- (trifluormethyl)-3-chinolincarboxylat
  • Es wurde Ethyl-6-chlor-1,2-dihydro-2-(trifluormethyl)-3-chinolincarboxylat (Beispiel 157, Schritt 2) (1,28 g, 4,21 mMol), Tetrabutylammoniumiodid (0,36 g, 0,92 mMol) und wässrige NaOH (50%, 2 ml) heftig in Dichlormethan (40 ml) gerührt. Es wurde Dimethylsulfat (2,12 g, 16,84 mMol) zu der dunkel-orangefarbenen Mischung mit Hilfe einer Spritze über 2 Stunden zugegeben. Es wurde Hexan (5 ml) zugegeben und die Lösung gewaschen mit Wasser (2 · 20 ml), gesättigter Ammoniumchlorid-Lösung (2 · 20 ml) und über Natriumsulfat getrocknet und filtriert. Das Filtrat wurde im Vakuum eingeengt, um den rohen Ester als einen gelben Feststoff zu ergeben. Der Feststoff wurde mit Hilfe der Flash-Chromatographie (Silicagel, 50 g; Ethylacetat-Hexane, 1 : 19) gereinigt, um bei Einengung der entsprechenden Fraktionen Ethyl-6-chlor-1,2-dihydro-1- methyl-2-(trifluormethyl)-3-chinolin-carboxylat (1,2 g, 90% Ausbeute) zu ergeben: Fp 118-120ºC. ¹H NMR (CD&sub3;OD/300 MHz) 7,71 (s, 1H), 7,30-7,26 (m, 2H), 6,77- 6,74 (m, 1H), 5,12 (q, 1H, J = 6,8 Hz), 4,44-4,22 (m, 2H), 3,18 (s, 3H), 1,35 (t, 3H, J = 7,0 Hz). EIHRMS m/z 320,0701 (M - H, berechnet 320,0665). Anal. berechnet für C&sub1;&sub4;H&sub1;&sub3;F&sub3;NO&sub2;Cl: C, 52,60; H, 4,10; N, 4,38. Gefunden: C, 52,57; H, 4,14; N, 4,32.
    • Schritt 2: Herstellung von 6-Chlor-1,2-dihydro-1-methyl-2-(trifluormethyl)- 3-chinolincarbonsäure
  • Es wurde Ethyl-6-chlor-1,2-dihydro-1-methyl-2-(trifluormethyl)-3-chinolincarboxylat (1,21 g, 3,78 mMol) in Methanol-Tetrahydrofuran-Wasser (20 ml, 7 : 2 : 1) suspendiert. Es wurde Lithiumhydroxid (0,262 g, 6,24 mMol) zugesetzt und die Mischung für 2 Stunden bis zum Rückfluss leicht erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde bis Raumtemperatur gekühlt und 1 N HCl bis pH = 1 zugesetzt. Das organische Lösemittel wurde im Vakuum abgetrieben, um eine Suspension von rohem gelben Feststoff zu ergeben. Es wurde Diethylether (20 ml) zugegeben und die resultierende Lösung gewaschen mit Wasser (2 · 20 ml), gesättigtem Ammoniumchlorid (2 · 20 ml) und über Natriumsulfat getrocknet und filtriert. Das Filtrat wurde im Vakuum eingeengt, um das Produkt als einen gelben Feststoff, 6- Chlor-1,2-dihydro-1-methyl-2-(trifluormethyl)-3-chinolincarbonsäure (1,08 g, 98% Ausbeute) zu ergeben: Fp 208-209ºC. ¹H NMR (CD&sub3;OD/300 MHz) 7,69 (d, 1H, J = 2,5 Hz), 7,28-7,24 (m, 2H), 6,73 (dd, 1H, J = 9,5, 2,5 Hz), 5,13 (q, 1H, J = 7,0 Hz), 3,16 (s, 3H). Anal. berechnet für C&sub1;&sub2;H&sub9;F&sub3;NO&sub2;Cl: C, 49,42; H, 3,11; N, 4,80; Cl, 12,16. Gefunden: C, 49,88; H, 3,29; N, 4,59; Cl, 12,42. Beispiel 166 6-Chlor-1,2-dihydro-2-(trifluormethyl)-1-[[4-(trifluormethyl)phenyl]methyl]-3- chinolincarbonsäure
  • Die 1,2-Dihydro-3-chinolincarbonsäure wurde mit Hilfe einer ähnlichen Prozedur hergestellt, wie sie in Beispiel 165 beschrieben wurde: Fp 229-231ºC. ¹H NMR (CD&sub3;OD/300 MHz) 7,77 (s, 1H), 7,58 (d, 2H, J = 8,0 Hz), 7,39 (d, 2H, J = 8,0 Hz), 7,30 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 7,13 (dd, 1H, J = 8, 9, 2,4 Hz), 6,75 (d, 1H, J = 8,9 Hz), 5,27 (q, 1H, J = 7,0 Hz), 4,90 (ab, 2H, J = 16,7 Hz, Δv = 95,2 Hz). EIHRMS m/z 434,0401 (berechnet für M - H 434,0383). Anal. berechnet für C&sub1;&sub9;H&sub1;&sub4;F&sub6;NO&sub2;Cl: C, 52,13; H, 3,22; N, 3,22. Gefunden: C, 52,36; H, 2,91; N, 3,21. Beispiel 167 6-Chlor-1-[(4-chlorphenyl)methyl]-1,2-dihydro-2-(trifluormethyl)-3- chinolincarbonsäure
  • Die 1,2-Dihydro-3-chinolincarbonsäure wurde mit Hilfe einer ähnlichen Prozedur hergestellt, wie sie in Beispiel 165 beschrieben wurde: Fp 250-253ºC. ¹H NMR (CD&sub3;OD/300 MHz) 7,74 (s, 1H), 7,32-7,13 (m, 6H), 6,76 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 5,22 (q, 1H, J = 7,0 Hz), 4,81 (ab, 2H, J = 16,3 Hz, Δv = 54,7 Hz). ESHRMS m/z 400,0105 (M - H, berechnet 400,0119). Beispiel 168 6-Chlor-1,2-dihydro-2-(trifluormethyl)-1-[[4-(methoxy)phenyl]methyl]-3- chinolincarbonsäure
  • Die 1,2-Dihydro-3-chinolincarbonsäure wurde mit Hilfe einer ähnlichen Prozedur hergestellt, wie sie in Beispiel 165 beschrieben wurde: Fp 196-197ºC. ¹H NMR (CD&sub3;OD/300 MHz) 7,71 (s, 1H), 7,27-7,26 (m, 1H), 7,18-7,12 (m, 3H), 6,85-6,81 (m, 3H), 5,16 (q, 1H, J = 7,1 Hz), 4,69 (ab, 2H, J = 15,3 Hz, Δv = 111,8 Hz), 3,73 (s, 3H). ESHRMS m/z 396,0625 (M - H, berechnet 396,0614). Anal. berechnet für C&sub1;&sub9;H&sub1;&sub4;F&sub6;NO&sub2;Cl: C, 52,13; H, 3,22; N, 3,22. Gefunden: C, 52,36; H, 2,91; N, 3,21. Beispiel 169 6-Chlor-1-[(4-cyanophenyl)methyl]-1,2-dihydro-2-(trifluormethyl)-3-3- chinolincarbonsäure
  • Die 1,2-Dihydro-3-chinolincarbonsäure wurde mit Hilfe einer ähnlichen Prozedur hergestellt, wie sie in Beispiel 165 beschrieben wurde: Fp 258-260ºC. ¹H NMR (CD&sub3;OD/300 MHz) 7,78 (s, 1H), 7,66 (d, 2H, J = 8,2 Hz), 7,41 (d, 2H, J = 8,2 Hz), 7,33 (d, 1H, J = 2,7 Hz), 7,15 (dd, 1H, J = 8,7, 2,7 Hz), 6,71 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 5,31 (q, 1H, J = 7,0 Hz), 4,94 (ab, 2H, J = 17,1, Δv = 91,8 Hz). ESHRMS m/z 391,0443 (M - H, berechnet 391,0461). Anal. berechnet für C&sub1;&sub9;H&sub1;&sub2;F&sub3;N&sub2;O&sub2;Cl + 0,53% H&sub2;O: C, 57,79; H, 3,55; N, 7,09. Gefunden: C, 57,26; H, 3,17; N, 6,78. Beispiel 170 6-Chlor-1,2-dihydro-1-[(4-nitrophenyl)methyl]-2-(trifluormethyl)-3- chinolincarbonsäure
  • Die 1,2-Dihydro-3-chinolincarbonsäure wurde mit Hilfe einer ähnlichen Prozedur hergestellt, wie sie in Beispiel 165 beschrieben wurde: Fp 225-228ºC. ¹H NMR (CD&sub3;OD/300 MHz) 8,14 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 7,77 (s, 1H), 7,42 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 7,29 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 7,11 (dd, 1H, J = 8, 9, 2,4 Hz), 6,67 (d, 1H, J = 8,9 Hz), 5,27 (q, 1H, J = 6,8 Hz), 4,93 (ab, 2H, J = 17,2, Δv = 95,0 Hz). ESHRMS m/z 411,0327 (M - H, berechnet 411,0359). Beispiel 171 6-Chlor-1,2-dihydro-1-ethyl-2-(trifluormethyl)-3-chinolincarbonsäure
  • Die 1,2-Dihydro-3-chinolincarbonsäure wurde mit Hilfe einer ähnlichen Prozedur hergestellt, wie sie in Beispiel 165 beschrieben wurde: Fp 201-202ºC. ¹H NMR (CD&sub3;OD/300 MHz) 7,67 (s, 1H), 7,25-7,22 (m, 2H), 6,86 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 5,21 (q, 1H, J = 7,0 Hz), 3,81-3,71 (m, 1H), 3,47-3,39 (m, 1H), 1,20 (t, 3H, J = 7,2 Hz). ESHRMS m/z 304,0360 (M - H, berechnet 304,0352). Beispiel 172 (S)-6-Chlor-1,2-dihydro-2-(trifluormethyl)-3-chinolincarbonsäure
  • Zu einer Lösung von 6-Chlor-1,2-dihydro-2-(trifluormethyl)-3-chinolincarbonsäure (Beispiel 157) (6,75 g, 24,3 mMol) in Ethylacetat (25 ml) wurde (S)-(-)- α-Methylbenzylamin (1,50 g, 12,2 mMol) zugesetzt. Zu der resultierenden Lösung wurden unter Mischen Hexane (50 ml) gegeben. Das Rühren wurde abgebrochen und die Reaktion konstant für 16 Stunden bei Raumtemperatur gehalten, währenddessen sich gelbe Kristalle bildeten. Die Kristalle wurden aufgenommen und mit Ethylacetat-Hexanen (100 ml, 1 : 2) gewaschen. Der resultierende gelbe Feststoff (932 mg) wurde in Ethylacetat (20 ml) aufgelöst und mit 1 N HCl (3 · 10 ml) extrahiert. Die organische Schicht wurde über Natriumsulfat getrocknet und bei vermindertem Druck das Lösemittel entfernt. Die (S)-6-Chlor-1,2-dihydro-2- (trifluormethyl)-3-chinolincarbonsäure wurde als ein gelber Feststoff (648 mg, 10% Ausbeute) erhalten. Fp 173-176ºC. ¹H NMR (Aceton-d&sub6;/300 MHz) 7,80 (s, 1H), 7,35 (d, 1H, J = 2,2 Hz), 7,18 (d, 1H, J = 8,0, J = 2,2 Hz), 6,86 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 6,60 (brs, 1H), 5,20 (m, 1H). Anal. berechnet für C&sub1;&sub1;H&sub7;NO&sub2;F&sub3;Cl: C, 47,40; H, 2,54; N, 5,40. Gefunden: C, 47,49; H, 2,60; N, 4,98. Für die Verbindung wurde eine optische Reinheit größer als 90% ee ermittelt. Die optische Reinheit wurde mit Hilfe der HPLC entsprechend der Beschreibung in Beispiel 66 ermittelt. Beispiel 173 6-(2,2,2-Trifluor-1-hydroxyethyl)-2-(trifluormethyl)-2H-1-benzopyran-3- carbonsäure
    • Schritt 1: Herstellung von Ethyl-6-(1-hydroxy-2,2,2-trifluorethyl)-2- (trifluormethyl)-2H-1-benzopyran-3-carboxylat
  • Der Aldehyd (Beispiel 75, Schritt 1) (0,89 g, 3,0 mMol) wurde bis 0ºC gekühlt und mit 0,5 M Lösung von Trimethyl(trifluormethyl)silan (8,4 ml, 4,2 mMol) behandelt und 4 Tropfen einer 1,0 M Lösung von Tetrabutylammoniumfluorid zugesetzt. Das Reaktionsgemisch ließ man bis Raumtemperatur warm werden und rührte für 21,1 Stunden. Das Reaktionsgemisch wurde mit 3 N HCl abgeschreckt, mit Ethylacetat extrahiert, gewaschen mit Wasser und Salzlösung, getrocknet über MgSO&sub4; und im Vakuum eingeengt, um ein braunes Öl (1,02 g) zu ergeben. Dieses Öl wurde mit Hilfe der Flash-Chromatographie über Silicagel und Eluieren mit 10% Ethylacetat/Hexanen gereinigt, um ein braunes Öl (0,77 g, 58%) zu ergeben: ¹H NMR (CDCl&sub3;/300 MHz) 7,72 (d, 1H, J = 3,4 Hz), 7,34 (m, 2H), 6,99 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 5,71 (q, 1H, J = 6,8 Hz), 4,83 (q, 1H, J = 6,4 Hz), 4,33 (m, 2H), 1,35 (t, 3H, J = 7,1 Hz), 0,11 (s, 9H). FABLRMS m/z 443 (M + H).
    • Schrift 2: Herstellung von 6-(1-Hydroxy-2,2,2-trifluorethyl)-2-trifluormethyl- 2H-1-benzopyran-3-carbonsäure
  • Der Ester aus Schritt 1 (0,15 g, 0,34 mMol) wurde in THF (2 ml) und Ethanol (2 ml) aufgelöst, mit 2,5 N NaOH (1 ml, 2,5 mMol) behandelt und bei Raumtemperatur für 18,6 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde im Vakuum eingeengt, mit 3 N HCl angesäuert, mit Ethylacetat extrahiert, gewaschen mit 3 N HCl und Salzlösung, über MgSO&sub4; getrocknet und im Vakuum eingeengt, um ein gelbes Ö) zu ergeben, das aus Ethylacetat/Hexan umkristallisiert wurde, um einen weißen Feststoff (0,03 g, 25%) zu ergeben: Fp 114-120ºC. ¹H NMR (Aceton-d&sub6;/300 MHz) 7,94 (s, 1H), 7,65 (s, 1H), 7,60 (dd, 1H, J = 8,2 Hz, 2,0 Hz), 7,11 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 5,87 (q, 1H, J = 7,0 Hz), 5,24 (q, 1H, J = 7,0 Hz). FABLRMS m/z 341 (M - H). ESHRMS m/z 341,0241 (M - H, berechnet 341,0249). Beispiel 174 6-Chlor-2-(trifluormethyl)-1,2-dihydro[1,8]napthyridin-3-carbonsäure
    • Schritt 1: Herstellung von N-[5-Chlorpyridin-2-yl]-2,2-dimethylpropanamid
  • Zu 2-Amino-5-chlorpyridin (10,0 g, 0,078 Mol) (Aldrich) und Triethylamin (12 ml, 0,086 Mol) in Dichlormethan (200 ml) wurde tropfenweise bei 0ºC Trimethylacetylchlorid in Dichlormethan (15 ml) zugesetzt. Das Reaktionsgemisch ließ man bis Raumtemperatur unter Rühren über Nacht anwärmen. Die resultierende Mischung wurde gewaschen mit Wasser und Salzlösung und über MgSO&sub4; getrocknet und filtriert. Die Einengung des Filtrats im Vakuum lieferte ein farbloses Öl (19,2 g). Das Öl wurde in Hexanen aufgelöst und gekühlt, was zu einer Ausscheidung eines Feststoffes führte. Der Feststoff wurde durch Filtration aufgenommen und ergab das Amid als einen weißen Feststoff (14,96 g, 90%): Fp 51,4-53,4ºC. ¹H NMR (CDCl&sub3;/300 MHz) 8,25-8,15 (m, 2H), 8,00 (br s, 1H), 7,68- 7,60 (m, 1H), 1,28 (s, 9H). Anal. berechnet für C&sub1;&sub0;H&sub1;&sub3;N&sub2;OCl: C, 56,47; H, 6,16; N, 13,17. Gefunden: C, 56,72; H, 6,34; N, 12,88.
    • Schritt 2: Herstellung von N-[5-Chlor-3-formylpyridin-2-yl]-2,2- dimethylpropanamid
  • Zu einer gekühlten (-78ºC) und gerührten Lösung des Amids (Schritt 1) (5,0 g, 0,024 Mol) in Tetrahydrofuran (100 ml) wurde fert-Butyllithium (1,7 M in Pentan, 32,4 ml, 0,055 Mol) tropfenweise zugegeben. Es wurde Dimethylformamid (2,3 ml, 0,03 Mol) tropfenweise über 3 Stunden bei -78ºC zugesetzt, und wonach man die Mischung bis Raumtemperatur anwärmen ließ. Das Reaktionsgemisch wurde mit Eiswasser (200 ml) abgeschreckt und mit Ethylacetat extrahiert. Die resultierende organische Phase wurde über MgSO&sub4; getrocknet und im Vakuum bis auf ein Volumen von 20 ml eingeengt. Es fiel ein weißer Feststoff aus, der durch Filtration aufgenommen wurde und das formylierte Produkt (3,24 g, 56%) ergab: Fp 168,7-170,8ºC. ¹H NMR (CDCl&sub3;/00 MHz) 10,60 (br s, 1H), 9,88 (s, 1H), 8,57 (s, 1H), 8,00 (s, 1H), 1,28 (s, 9H). Anal. berechnet für C&sub1;&sub1;H&sub1;&sub3;N&sub2;O&sub2;Cl: C, 54,89; H, 5,44; N, 11,64. Gefunden: C, 54,87; H, 5,42; N, 11,40.
    • Schritt 3: Herstellung von 2-Amino-5-chlor-3-formylpyridin
  • Das Produkt von Schritt 2 (2,7 g, 11 mMol) und 3 N HCl (50 ml) wurden für 2 Stunden am Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch ließ man auf Raumtemperatur abkühlen, wonach man im Vakuum einengte, um einen hellgelben Feststoff (2,1 g) zu erhalten. Der Feststoff wurde zwischen Ethylacetat und 2,5 N NaOH-Lösung ausgeschüttelt. Die Ethylacetat-Schicht wurde über MgSO&sub4; getrocknet und im Vakuum eingeengt, um einen Feststoff (1,7 g) zu ergeben. Der Feststoff wurde aus Ethylacetat umkristallisiert, um das gewünschte substituierte Pyridin in Form gelber Nadeln zu ergeben (1,2 g, 68%): Fp 176,1-177,3ºC. ¹H NMR (CDCl&sub3;/300 MHz) 9,80 (s, 1H), 8,21 (s, 1H), 7,75 (s, 1H), 6,75 (br s, 2H). Anal. berechnet für C&sub6;H&sub5;N&sub2;OCl: C, 46,03; H, 3,22; N, 17,89. Gefunden: C, 45,90; H, 3,24; N, 17,80.
    • Schritt 4: Herstellung von Ethyl-6-chlor-2-(trifluormethyl)-1,2- dihydro[1,8]napthyridin-3-carboxylat
  • Das substituierte Pyridin aus Schritt 3 (1,7 g, 11 mMol), wasserfreies Kaliumcarbonat (3,0 g, 22 mMol) und Ethyl-4,4,4-trifluorcrotonat (3,3 ml, 22 mMol) wurden in wasserfreiem Dimethylformamid (20 ml) gemischt und für 2 Stunden bei 80ºC erhitzt. Das Reaktionsgemisch ließ man auf Raumtemperatur abkühlen, wonach zwischen Ethylacetat (100 ml) und Wasser (100 ml) ausgeschüttelt wurde. Die wässrige Schicht wurde mit weiterem Ethylacetat (100 ml) extrahiert. Die vereinten organischen Extrakte wurden mit Salzlösung (100 ml) gewaschen, über MgSO&sub4; getrocknet und im Vakuum eingeengt, um einen wachsartigen bernsteinfarbenen Feststoff zu ergeben. Der Feststoff wurde mit Diethylether angerieben, um den Ester in Form eines gelben Feststoffes (613 mg, 18%) zu ergeben. Eine geringe Menge wurde aus Ethylacetat für die analytischen Daten umkristallisiert: Fp 180,1-181,9ºC. ¹H NMR (CDCl&sub3;/300 MHz) 7,99 (s, 1H), 7,61 (s, 1H), 7,39 (s, 1H), 6,00 (br s, 1H), 5,33-5,20 (m, 1H), 4,40-4,23 (m, 2H), 1,40- 1,30 (m, 3H). Anal. berechnet für C&sub1;&sub2;H&sub1;&sub0;N&sub2;O&sub2;F&sub3;Cl: C, 47,00; H, 3,29; N, 9,13. Gefunden: C, 46,83; H, 3,03; N, 9,18.
    • Schritt 5: Herstellung von 6-Chlor-2-(trifluormethyl)-1,2- dihydro[1,8]napthyridin-3-carbonsäure
  • Der Ester aus Schritt 4 (1,3 g, 4,4 mMol) und 2,5 N Natriumhydroxid-Lösung (3,5 ml, 9 mMol) wurden in Tetrahydrofuran (25 ml), Methanol (10 ml) und Wasser (25 ml) gemischt. Die Mischung wurde für 4 Stunden bei 50ºC erhitzt und auf Raumtemperatur abgekühlt und im Vakuum eingeengt, um das Tetrahydrofuran und Methanol zu entfernen. Die resultierende wässrige Lösung wurde mit Diethylether (2 · 100 ml) gewaschen. Die wässrige Phase wurde mit 3 N HCl angesäuert, was zur Ausfällung eines gelben Feststoffes (1,1 g) führte. Der Feststoff wurde mit Ethanol-Aceton angerieben und durch Vakuumfiltration aufgenommen, um die Titelverbindung als einen gelben Feststoff (276 mg, 23%) zu ergeben: Fp 287,4-288,4ºC. ¹H NMR (Aceton-d&sub6;/300 MHz) 11,50 (br s, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,83 (s, 1H), 7,75 (s, 1H), 7,28 (br s, 1H), 5,42-5,30 (m, 1H). Anal. berechnet für C&sub1;&sub0;H&sub6;N&sub2;O&sub2;F&sub3;Cl: C, 43,11; H, 2,17; N, 10,05. Gefunden: C, 42,88; H, 2,03; N, 10,06. Beispiel 175 (S)-6,8-Dichlor-2-(trifluormethyl)-2H-1-benzopyran-3-carbonsäure
  • Die 6, 8-Dichlor-2-(trifluormethyl)-2H-1-benzopyran-3-carbonsäure (Beispiel 32) (300 g, 1,04 Mol) wurde zu Ethylacetat (750 ml) gegeben. Die Mischung wurde für Smin gerührt, bis 70ºC erwärmt und bei dieser Temperatur für 5 min gehalten. Die resultierende Lösung wurde bis 50ºC gekühlt und (S)-(-)-α-Methylbenzylamin (58 g, 0,48 Mol) zugesetzt. Es wurde Heptan (1.880 ml) zugesetzt und die Mischung für 0,5 Stunden gerührt und das Rühren danach abgebrochen. Das Reaktionsgemisch ließ man bis auf 22ºC kühlen und ließ für 8 Stunden stehen. Während dieser Zeit kristallisierte das Salz, das durch Vakuumfiltration aufgenommen wurde. Der Feststoff wurde mit Ethylacetat-Heptan (1 : 3, 2 · 50 ml) gewaschen. Der erhaltene Feststoff wurde bei 40ºC unter Vakuum (20 mmHg) für 24 Stunden getrocknet, um das Salz (35 g, 16%) zu ergeben.
  • Es wurde ein 2 Liter-Dreihalsrundkolben mit Stickstoff gespült und mit deionisiertem Wasser (750 ml) und dem Salz (103 g, 0,24 Mol; dieses Material wurde unter Anwendung einer ähnlichen Prozedur erhalten, wie sie vorstehend beschrieben wurde). Zu der resultierenden gerührten Suspension wurde konzentrierte HGI (37 ml) tropfenweise über 0,5 Stunden unter ausreichendem Rühren unterhalb von 20ºC zugegeben, was dazu führte, dass die freie Carbonsäure ausfiel. Nach dem Rühren für 2 Stunden wurde die Suspension einer Vakuumfiltration unterzogen und der Feststoff mit deionisiertem Wasser (5 · 50ml; bis die Waschlösungen neutral waren) gewaschen. Der Feststoff wurde unter Vakuum (20 mmHg) für 12 Stunden bei 40ºC getrocknet und lieferte die Titelverbindung als einen Feststoff (74 g, 100%): Fp 166,0-168,4ºC. ¹H NMR (Aceton-d&sub6;/300 MHz) 7,94 (s, 1H), 7,60 (s, 2H), 6,04 (q, 1H, J = 6,8 Hz). ESHRMS m/z 310,9489 (M - H, berechnet 310,9450). Von dieser Verbindung wurde eine optische Reinheit größer als 90% ee ermittelt. Die optische Reinheit wurde nach der in Beispiel 66 beschriebenen Methode ermittelt.
    • Biologische Auswertung Raffen-Carrageenan-Fußballenödem-Prüfung
  • Der Test auf Carrageenan-Fußballenödem wurde mit Materialien, Reagenzien und mit Hilfe von Prozeduren ausgeführt, die im Wesentlichen von Winter et al. beschrieben wurden (Proc. Soc. Exp. Biol. Med., 111, 544 (1962)). Es wurden männliche Sprague-Dawley-Ratten für eine jeweilige Gruppe so ausgewählt, dass das mittlere Körpergewicht möglichst nahe beieinander lag. Die Ratten wurden mit freiem Zugang zu Wasser über 16 Stunden vor dem Test nüchtern gehalten. Den Ratten wurden Oralverbindungen verabreicht (1 ml), die in 0,5% Methylcellulose und 0,025% Tensid-enthaltendem Vehikel suspendiert waren, oder mit Vehikel allein. Eine Stunde später wurde eine subplantare Injektion von 0,1 ml einer 1%igen Lösung von Carrageenanlsteriler 0,9%iger Kochsalzlösung verabreicht und das Volumen des injizierten Fußes mit Hilfe des Verdrängungsplethysmometers in Verbindung mit einem Druckwandler mit Digitalanzeige gemessen. Drei Stunden nach der Injektion des Carrageenan wurde das Volumen des Fußes nochmals gemessen. Die mittlere Schwellung des Fußes in einer Gruppe von Medikamenten-behandelten Tieren wurde mit derjenigen einer Gruppe von Plazebo-behandelten Tieren verglichen und die prozentuale Hemmung des Ödems ermittelt (Otterness und Bliven, Laboratory Models for Testing NSAIDs, in Non-steroidal Anti-Inflammatory Drugs, (J. Lombardino, Herausg. 1985)). Die Hemmung zeigt die prozentuale Abnahme gegenüber der Kontrolle eines Pfotenvolumens, die bei dieser Prozedur ermittelt wurde, wobei die Daten der ausgewählten Verbindungen der vorliegenden Erfindung in Tabelle I zusammengestellt sind. Tabelle I
  • Bewertung von COX-1- und COX-2-Wirksamkeit in vitro.
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung zeigten eine Hemmung in vitro von COX-2. Die Wirksamkeit der COX-2-Hemmung der Verbindungen der vorliegenden Erfindung, die in den Beispielen veranschaulicht wurden, wurden mit Hilfe der folgenden Methoden ermittelt.
    • a. Präparat von rekombinanten COX-Baculoviren
  • Es wurden entsprechend der Beschreibung von Gierse et al. (J. Biochem., 305, 479-84 (1995)) rekombinantes COX-1 und COX-2 hergestellt. Es wurden 2,0 kb Fragment-enthaltende kodierende Region entweder von Human- oder Mäuse-COX-1 oder Human- oder Mäuse-COX-2 in eine BamH1-Stelle des Baculovirus-Transfervektors pVL1393 (Invitrogen) geklont, um die Baculovirus- Transfervektoren für COX-1 und COX-2 in einer ähnlichen Weise zu erzeugen, wie bei der Methode von D. R. O'Reilly et al (Baculovirus Expression Vectors: A Laboratory Manual (1992)). Es wurden rekombinante Baculoviren isoliert, indem 4 ug Baculovirus-Transfervektor-DNA in SF9-Insektenzellen (2 · 108) zusammen mit 200 ng linearisierter Baculovirus-Plasmid-DNA nach der Calciumphosphat- Methode transfektiert wurden. Siehe hierzu M. D. Summers und G. E. Smith, "A Manual of Methods for Baculovirus Vectors and Insect Cell Culture Procedures", Texas Agric. Exp. Station Bull. 1555 (1987). Rekombinante Viren wurden mit Hilfe von 3 Runden von Plaque-Reinigung und Hochtiter-Stämmen (10&sup7;-10&sup8; pfu/ml) von Virus hergestellt. Bei der Erzeugung im Großmaßstab wurden SF9- Insektenzellen in 10 Liter-Fermentationsreaktoren (0,5 · 10&sup6;/ml) infiziert mit dem rekombinanten Baculovirus-Stamm, so dass die Mehrzahl der Infektion 0,1 betrug. Nach 72 Stunden wurden die Zellen zentrifugiert und Zellpellets in Tris/Sucrose (50 mM: 25%, pH 8,0) homogenisiert, die 1% 3-[(3- Cholamidopropyl)dimethylammonio]-1-propansulfonat (CHAPS) enthielt. Das Homogenat wurde bei 10.000 · g für 30 min zentrifugiert und der resultierende Überstand bei -80ºC aufbewahrt, bevor die Assayierung auf COX-Wirksamkeit erfolgte.
    • b. Assay auf COX-1- und COX-2 Wirksamkeit
  • Die COX-Wirksamkeit wurde als PGE&sub2;-erzeugte/ug Protein/Zeit unter Verwendung eines ELISA's assayiert, um die Prostaglandin-Freisetzung zu ermitteln. Die CHAPS-solubilisierten Insektenzellmembranen, die das entsprechende COX-Enzym enthielten, wurden in einem Kaliumphosphat-Puffer (50 mM, pH 8,0) inkubiert, der Epinephrin, Phenol und Häm unter Zusatz von Arachidonsäure (10 uM) enthielt. Die Verbindungen wurden mit dem Enzym für 10 bis 20 min vor der Zugabe der Arachidonsäure vorinkubiert. Jede Reaktion zwischen der Arachidonsäure und dem Enzym wurde nach 10 min bei 37ºC/Raumtemperatur angehalten, indem in 40 ul des Reaktionsgemisches in 160 ul ELISA-Puffer und 25 uM Indomethacin übertragen wurden. Das gebildete PGE&sub2; wurde mit Hilfe der ELISA-Standardtechnologie (Cayman Chemical) gemessen. Die Ergebnisse sind in Tabelle II gezeigt.
    • c. Schnellassay auf COX-1- und COX-2-Wirksamkeit
  • Die COX-Wirksamkeit wurde als PGE&sub2;-erzeugte/ug Protein/Zeit unter Anwendung eines ELISA-Tests assayiert, um das freigesetzte Prostaglandin zu ermitteln. Es wurden CHAPS-solubilisierte Insektenzellmembranen, die das entsprechende COX-Enzym enthielten, in einem Kaliumphosphat-Puffer (0,05 M, Kaliumphosphat, pH 7,5, 2 uM Phenol, 1 uM Häm, 300 uM Epinephrin) unter Zugabe von 20 ul von 100 uM Arachidonsäure (10 uM) inkubiert. Die Verbindungen wurden mit dem Enzym für 10 min bei 25ºC vor der Zugabe der Arachidonsäure vorinkubiert. Jede Reaktion zwischen der Arachidonsäure und dem Enzym wurde nach 2 min bei 37ºC/Raumtemperatur angehalten, indem 40 ul des Reaktionsgemisches in 160 ul ELISA-Puffer und 25 uM Indomethacin übertragen wurden. Das gebildete PGE&sub2; wurde mit Hilfe der ELISA-Standardtechnologie (Cayman Chemical) gemessen. Die Ergebnisse sind in Tabelle II gezeigt. Tabelle II
  • * Schnellassay
  • Ebenfalls in die vorliegende Erfindung einbezogen ist eine Klasse von pharmazeutischen Zusammensetzungen, die die aktiven Verbindungen der Formel I in Verbindung mit einem oder mehreren nichttoxischen, pharmazeutisch zulässigen Trägern und/oder Streckmitteln und/oder Adjuvanzien (hierin nachfolgend zusammengenommen bezeichnet als "Träger"-Materialien) aufwies und nach Erfordernis weitere Wirkstoffe. Die aktiven Verbindungen der vorliegenden Erfindung können mit Hilfe jedes geeigneten Weges verabreicht werden und sind bevorzugt in der Form einer pharmazeutischen Zusammensetzung, die auf einen solchen Weg abgestimmt ist, sowie in einer Dosis, die für die vorgesehene Behandlung wirksam ist. Die aktiven Verbindungen und Zusammensetzungen können beispielsweise oral, intravaskulär, intraperitoneal, subkutan, intramuskulär oder topisch verabreicht werden.
  • Der Begriff "Co-Therapie" (oder "Kombinationstherapie"), der die Verwendung eines Cyclooxygenase-2-Hemmmittels und eines anderen pharmazeutischen Mittels festlegt, ist so auszulegen, dass er die Verabreichung jedes Mittels in einer sequentiellen Weise in einem Schema umfasst, das die günstigsten Wirkungen der Arzneimittelkombination herbeiführt, und ist ebenfalls so auszulegen, dass er die gemeinsame Verabreichung dieser Mittel in einer aufeinander folgenden und gleichzeitigen Weise umfasst, wie beispielsweise in einer einzigen Kapsel mit einem konstanten Verhältnis dieser aktiven Mittel oder in mehrfachen separaten Kapseln für das jeweilige Mittel.
  • Der Begriff "therapeutisch wirksam" soll die Menge des jeweiligen Mittels qualifizieren, mit dem das Ziel der Verbesserung der Schwere einer Erkrankung erreicht wird, sowie die Häufigkeit des Auftretens gegenüber einer bloßen Behandlung des jeweiligen Mittels, während nachteilige Nebenwirkungen vermieden werden, die im typischen Fall im Zusammenhang mit alternativen Therapien auftreten.
  • Bei oraler Verabreichung kann die pharmazeutische Zusammensetzung beispielsweise die Form einer Tablette, Kapsel, Suspension oder Flüssigkeit haben. Die pharmazeutische Zusammensetzung wird bevorzugt in Form einer Dosierungseinheit hergestellt, die eine spezielle Menge des aktiven Mittels enthält. Beispiele für derartige Dosierungseinheiten sind Tabletten oder Kapseln. Der aktive Wirkstoff kann auch durch Injektion einer Zusammensetzung verabreicht werden, worin beispielsweise als geeigneter Träger Kochsalzlösung, Dextrose oder Wasser verwendet werden kann.
  • Die Menge der therapeutisch wirksamen Verbindungen, die verabreicht wird und der Dosierungsplan für die Behandlung einer Erkrankung mit den Verbindungen und/oder den Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung hängt von einer Vielzahl von Faktoren ab, einschließlich Alter, Gewicht, Geschlecht und medizinische Beschaffenheit des Patienten, Schwere der Erkrankung, von dem Weg der Verabreichung und dessen Häufigkeit sowie von der speziellen Verbindung, die zum Einsatz gelangt; so dass sie stark variieren kann. Die pharmazeutischen Zusammensetzungen können Wirkstoffe im Bereich von etwa 0,1 bis 2.000 mg und bevorzugt im Bereich von etwa 0,5 bis 500 mg und am meisten bevorzugt zwischen etwa 1 und 100 mg enthalten. Eine Tagesdosis von etwa 0,01 bis 100 mg/kg Körpergewicht und vorzugsweise zwischen etwa 0,5 und etwa 20mg/kg Körpergewicht und am meisten bevorzugt zwischen etwa 0,1 bis 10mg/kg Körpergewicht kann als geeignet angesehen werden. Die tägliche Dosis kann in einer oder vier Gaben pro Tag verabreicht werden.
  • Im Fall von Psoriasis und anderen Hauterkrankungen kann die Anwendung eines topischen Präparats der Verbindungen der vorliegenden Erfindung auf dem befallenen Bereich zwei- bis viermal täglich bevorzugt sein.
  • Bei Entzündungen des Auges oder von anderen externen Geweben, z. B. Mund und Haut, werden die Zubereitungen bevorzugt als topische Salben oder Cremes aufgebracht oder als Suppositorium, die die Wirkstoffe in einer Gesamtmenge beispielsweise von 0,075% bis 30% Gewicht/Gewicht, bevorzugt. 0,2% bis 20% Gewicht/Gewicht und am meisten bevorzugt 0,4% bis 15% Gewicht/Gewicht enthalten. Sofern die Formulierung in einer Salbe erfolgt, können die Wirkstoffe entweder mit einer paraffinischen oder mit Wasser mischbaren Salbengrundlage eingesetzt werden. Alternativ können die Wirkstoffe zu einer Creme mit einer Öl-in-Wasser-Cremebasis formuliert werden. Nach Erfordernis kann die wässrige Phase der Creme beispielsweise mindestens 30% Gewicht/Gewicht eines mehrwertigen Alkohols enthalten, wie beispielsweise Propylenglykol, Butan-1,3-diol, Mannit, Sorbit, Glycerin, Polyethylenglykol sowie Mischungen davon. In die topische Formulierung kann nach Erfordernis eine Verbindung einbezogen werden, die die Aufnahme oder Einbringung des Wirkstoffes durch bzw. in die Haut oder andere befallene Bereiche verbessert. Beispiele für derartige Haut-Permeationsverstärker schließen Dimethylsulfoxid und verwandte Analogsubstanzen ein. Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können auch mit Hilfe eines transdermalen Mittels verabreicht werden. Vorzugsweise wird die topische Verabreichung unter Verwendung eines Pflasters entweder vom Typ des Reservoirs oder als poröse Membran oder einer Vielzahl einer festen Matrix erzielt. In jedem Fall wird das aktive Mittel kontinuierlich von dem Reservoir oder den Mikrokapseln durch eine Membran in das für das aktive Mittel durchlässige Klebmittel befördert, das sich im Kontakt mit der Haut oder der Schleimhaut des Empfängers befindet. Wenn das aktive Mittel durch die Haut aufgenommen wird, wird dem Empfänger ein kontrollierter und vorbestimmter Fluss des aktiven Mittels verabreicht. Im Fall von Mikrokapseln kann das Verkapselungsmittel auch die Funktion der Membran übernehmen.
  • Die Ölphase der Emulsionen der vorliegenden Erfindung kann aus bekannten Inhaltsstoffen in einer bekannten Weise aufgebaut werden. Obgleich diese Phase bloß ein Emulgiermittel aufweisen kann, kann sie auch eine Mischung von mindestens einem Emulgiermittel mit einem Fett oder einem Öl oder sowohl mit einem Fett als auch einem Öl aufweisen. Vorzugsweise wird ein hydrophiles Emulgiermittel zusammen mit einem lipophilen Emulgiermittel einbezogen, das als ein Stabilisiermittel wirkt. Ebenfalls gilt als bevorzugt, sowohl ein Öl als auch ein Fett einzubeziehen. Gemeinsam machen das/die Emulgiermittel mit oder ohne Stabilisiermittel das sogenannte emulgierende Wachs aus, während das Wachs zusammen mit dem Öl und dem Fett die sogenannten emulgierende Salbengrundlage aufbauen, die die Öl-Dispersionsphase der Cremezubereitungen bilden. Emulgiermittel und Emulsionsstäbilisatoren, die zur Verwendung in der Formulierung der vorliegenden Erfindung geeignet sind, schließen ein: Tween 60, Span 80, Cetostearylalkohol, Myristylalkohol, Glycerylmonostearat und Natriumlaurylsulfat, unter anderem.
  • Die Wahl geeigneter Öle oder Fette für die Formulierung beruht darauf, dass die gewünschten kosmetischen Eigenschaften erzielt werden, da die Löslichkeit der aktiven Verbindung in den meisten Ölen, die aller Wahrscheinlichkeit in pharmazeutischen Emulsionsformulierungen zur Anwendung gelangen, sehr gering ist. Daher sollte die Creme bevorzugt ein nicht fettes, nicht färbendes und abwaschbares Produkt mit geeigneter Konsistenz sein, um ein Auslaufen aus den Röhrchen oder anderen Behältern zu vermeiden. Hierfür können verwendet werden: gradkettige oder verzweigte mono- oder zweibasische Alkylester, wie beispielsweise Diisoadipat, Isocetylstearat, Propylenglykoldiester von Kokosfettsäuren, Isopropylmyristat, Decyloleat, Isopropylpalmitat, Butylstearat, 2- Ethylhexylpalmitat oder ein Gemisch von verzweigt kettigen Estern. Diese können allein oder in Kombination verwendet werden, was von den erforderlichen Eigenschaften abhängt. Alternativ lassen sich Lipide mit hohem Schmelzpunkt verwenden, wie beispielsweise weißes Weichparaffin und/oder Flüssigparaffin oder andere Mineralöle.
  • Formulierungen, die für die topische Verabreichung auf das Auge geeignet sind, enthalten außerdem Augentropfen, in denen die Wirkstoffe in einem geeigneten Träger und speziell einem wässrigen Lösemittel für die Wirkstoffe aufgelöst oder suspendiert sind. Die entzündungshemmenden Wirkstoffe liegen bevorzugt in derartigen Formulierungen in einer Konzentration von 0,5% bis 20 Gew.-%, vorteilhaft 0,5% bis 10 Gew.-% und besonders etwa 1,5% Gewicht/Gewicht vor.
  • Für therapeutische Zwecke werden die aktiven Verbindungen der vorliegenden Erfindung normalerweise mit einer oder mehreren Adjuvanzien kombiniert, die für den angegebenen Weg der Verabreichung geeignet sind. Bei Verabreichung per os können die Verbindungen abgemischt sein mit: Lactose, Sucrose, Stärkepulver, Celluloseester von Alkansäuren, Cellulosealkylesfer, Talkum, Stearinsäure, Magnesiumstearat, Magnesiumoxid, Natrium- und Calciumsalze von Phosphor- und Schwefelsäuren, Gelatine, Acacia gum, Natriumalginat, Polyvinylpyrrolidon und/oder Polyvinylalkohol, wonach diese zur leichten Verabreichung tablettiert oder verkapselt werden. Derartige Kapseln oder Tabletten können eine Formulierung mit verzögerter Freisetzung enthalten, wie sie in einer Dispersion von aktiver Verbindung in Hydroxypropylmethylcellulose verwendet wird. Zubereitungen für die parenterale Verabreichung können in Form einer wässrigen oder nichtwässrigen isotonischen sterilen Injektionslösung oder -suspension vorliegen. Diese Lösungen und Suspensionen können aus sterilen Pulvern oder Granalien angesetzt werden, die einen oder mehrere der Träger oder Streckmittel aufweisen, die für die Verwendung in Zubereitungen für die orale Verabreichung genannt wurden. Die Verbindungen können aufgelöst sein in Wasser, Polyethylenglykol, Propylenglykol, Ethanol, Maisöl, Baumwollöl, Erdnussöl, Sesamöl, Benzylalkohol, Natriumchlorid und/oder verschiedenen Puffern. Andere Adjuvanzien und Arten der Verabreichung sind ebenfalls gut und umfangreich auf dem pharmazeutischen Gebiet bekannt.
  • Obgleich die vorliegende Erfindung unter Bezugnahme auf die speziellen Ausführungsformen beschrieben wurde, sind die Einzelheiten dieser Ausführungsformen nicht als Beschränkungen auszulegen.

Claims (49)

1. Verbindung der Formel I':
worin X ausgewählt ist aus O, S, CRcRb und NRa;
worin Ra ausgewählt ist aus Hydrido, C&sub1;-C&sub3;-Alkyl, Phenyl-C&sub1;-C&sub3;-alkyl, (substituiert Phenyl)-C&sub1;-C&sub3;-alkyl, worin der Phenyl-Ring substituiert ist mit 1 bis 3 Substituenten, ausgewählt aus C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, Hydroxy, Halogen, Halogenalkyl, Nitro, Cyano, Alkoxy und C&sub1;-C&sub6;-Alkylamino, Acyl und Carboxy-C&sub1;-C&sub6;-alkyl;
worin jedes Rb und Rc unabhängig ausgewählt ist aus Hydrido, C&sub1;-C&sub3;- Alkyl, Phenyl-C&sub1;-C&sub3;-alkyl, C&sub1;-C&sub3;-Perfluoralkyl, Chloro, C&sub1;-C&sub6;-Alkylthio, C&sub1;-C&sub6;- Alkoxy, Nitro, Cyano und Cyano-C&sub1;-C&sub3;-Alkyl; oder worin CRcRb einen Cyclopropyl-Ring bilden;
worin R ausgewählt ist aus Carboxyl, Aminocarbonyl, C&sub1;-C&sub6;-Alkylsulfonylaminocarbonyl und C&sub1;-C&sub6;-Alkoxycarbonyl;
worin R" ausgewählt ist aus Hydrido, Phenyl, Thienyl und C&sub2;-C&sub6;-Alkenyl;
worin R¹ ausgewählt ist aus C&sub1;-C&sub3;-Perfluoralkyl, Chloro, C&sub1;-C&sub6;-Alkylthio, C&sub1;-C&sub6;-Alkoxy, Nitro, Cyano und Cyano-C&sub1;-C&sub3;-Alkyl;
worin R² ein oder mehrere Reste ist, unabhängig ausgewählt aus Hydrido, Halogen, C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, C&sub2;-C&sub6;-Alkenyl, C&sub2;-C&sub6;-Alkinyl, Halogen-C&sub2;-C&sub6;-alkinyl, Aryl- C&sub1;-C&sub3;-Alkyl, Aryl-C&sub2;-C&sub6;-Alkinyl, Aryl-C&sub2;-C&sub6;-alkenyl, C&sub1;-C&sub6;-Alkoxy, Methylendioxy, C&sub1;-C&sub6;-Alkylthio, C&sub1;-C&sub6;-Alkylsulfinyl, Aryloxy, Arylthio, Arylsulfinyl, Heteroaryloxy, C&sub1;-C&sub6;-Alkoxy-C&sub1;-C&sub6;-alkyl, Aryl-C1-C&sub6;-Alkyloxy, Heteroaryl-C&sub1;-C&sub6;-alkyloxy, Aryl-C&sub1;- C&sub6;-alkoxy-C&sub1;-C&sub6;-alkyl, C&sub1;-C&sub6;-Halogenalkyl, C&sub1;-C&sub6;-Halogenalkoxy, C&sub1;-C&sub6;-Halogenalkylthio, C&sub1;-C&sub6;-Halogenalkylsulfinyl, C&sub1;-C&sub6;-Halogenalkylsulfonyl, C&sub1;-C&sub3;-(Halogenalkyl-C&sub1;-C&sub3;-hydroxyalkyl, C&sub1;-C&sub6;-Hydroxyalkyl, Hydroxyimino-C&sub1;-C&sub6;-alkyl, C&sub1;-C&sub6;- Alkylamino, Arylamino, Aryl-C&sub1;-C&sub6;-alkylamino, Heteroarylamino, Heteroaryl-C&sub1;- C&sub6;-alkylamini, Nitro, Cyano, Amino, Aminosulfonyl, C&sub1;-C&sub6;-Alkylaminosulfonyl, Arylaminosulfonyl, Heteroarylaminosulfonyl, Aryl-C&sub1;-C&sub6;-alkylaminosulfonyl, Hereroaryl-C&sub1;-C&sub6;-alkylaminosulfonyl, Heterocyclylsufonyl, C&sub1;-C&sub6;-Alkylsulfonyl, Aryl-C&sub1;- C&sub6;-alkylsulfonyl, Aryl, substituiertes Aryl, wobei die Aryl-Gruppe 1 bis 3 Substituenten aufweisen kann, ausgewählt aus C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, Hydroxy, Halogen, Halogenalkyl, Nitro, Cyano, Alkoxy und C&sub1;-C&sub6;-Alkylamino, wobei Phenyl auch substituiert sein kann mit einem oder mehreren Resten, ausgewählt aus Methylthio und Methylsulfonyl, Heteroaryl, substituiertes Heteroaryl, worin die Heteroaryl-Gruppe 1 bis 3 Substituenten aufweisen kann, ausgewählt aus C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, Hydroxy, Oxo, Amino und C&sub1;-C&sub6;-Alkylamino, Aryl-C&sub1;-C&sub6;-alkylcarbonyl, Heteroaryl-C&sub1;-C&sub6;- alkylcarbonyl, Heteroarylcarbonyl, Arylcarbonyl, Aminocarbonyl, C&sub1;-C&sub6;-Alkoxycarbonyl, Formyl, C&sub1;-C&sub6;-Halogenalkylcarbonyl und C&sub1;-C&sub6;-Alkylcarbonyl; und wobei die A-Ringatome A¹, A², A³ und A&sup4; unabhängig ausgewählt sind aus Kohlenstoff und Stickstoff unter der Voraussetzung, dass mindestens zwei der A¹, A², A³ und A&sup4; Kohlenstoff sind;
oder worin R² gemeinsam mit Ring A einen Rest bilden, ausgewählt aus Naphthyl, Chinolyl, Isochinolyl, Chinolizinyl, Chinoxalinyl und Dibenzofuryl;
oder ein Isomer oder pharmazeutisch zulässiges Salz davon.
2. Verbindung nach Anspruch 1, worin X ausgewählt ist aus O, S, CRcRb und NRa; worin Ra ausgewählt ist aus Hydrido, C&sub1;-C&sub3;-Alkyl, Phenyl-C&sub1;-C&sub3;- alkyl, (substituiert Phenyl)-C&sub1;-C&sub3;-Alkyl, worin der Phenyl-Ring substituiert ist mit 1 bis 3 Substituenten, ausgewählt aus C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, Hydroxy, Halogen, Halogenalkyl, Nitro, Cyano, Alkoxy und C&sub1;-C&sub6;-Alkylamino, Acyl und Carboxy-C&sub1;-C&sub6;-alkyl; worin jedes Rb und Rc unabhängig ausgewählt ist aus Hydrido, C&sub1;-C&sub3;-Alkyl, Phenyl-C&sub1;-C&sub3;-alkyl, C&sub1;-C&sub2;-Perfluoralkyl, Chloro, C&sub1;-C&sub6;-Alkylthio, C&sub1;-C&sub6;-Alkoxy, Nitro, Cyano und Cyano-C&sub1;-C&sub3;-alkyl; worin R ausgewählt ist aus Carboxyl, Aminocarbonyl, C&sub1;-C&sub6;-Alkylsulfonylaminocarbonyl und C&sub1;-C&sub6;-Alkoxycarbonyl; worin R" ausgewählt ist aus Hydrido, Phenyl, Thienyl und C&sub2;-C&sub6;-Alkenyl; worin R¹ ausgewählt ist aus C&sub1;-C&sub3;-Perfluoralkyl, Chlor, C&sub1;-C&sub6;-Alkylthio, C&sub1;-C&sub6;-Alkoxy, Nitro, Cyano und Cyano-C&sub1;-C&sub6;-alkyl; worin R² ein oder mehrere Reste ist, unabhängig ausgewählt aus Hydrido, Halogen, C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, C&sub2;-C&sub6;-Alkenyl, C&sub2;-C&sub6;- Alkinyl, Halogen-C&sub2;-C&sub6;-alkinyl, Aryl-C&sub1;-C&sub3;-alkyl, Aryl-C&sub2;-C&sub6;-alkinyl, Aryl-C&sub2;-C&sub6;- alkenyl, C&sub1;-C&sub6;-Alkoxy, Methylendioxy, C&sub1;-C&sub6;-Alkylthio, C&sub1;-C&sub6;-Alkylsulfinyl, Aryloxy, Arylthio, Arylsulfinyl, Heteroaryloxy, C&sub1;-C&sub6;-Alkoxy-C&sub1;-C&sub6;-alkyl, Aryl-C&sub1;-C&sub6;- alkyloxy, Heteroaryl-C&sub1;-C&sub6;-alkyloxy, Aryl-C&sub1;-C&sub6;-alkoxy-C&sub1;-C&sub6;-alkyl, C&sub1;-C&sub6;-Halogenalkyl, C&sub1;-C&sub6;-Halogenalkoxy, C&sub1;-C&sub6;-Halogenalkylthio, C&sub1;-C&sub6;-Halogenalkylsulfinyl, C&sub1;-C&sub6;-Halogenalkylsulfonyl, C&sub1;-C&sub3;-(Halogenalkyl)-C&sub1;-C&sub3;-hydroxyalkyl, C&sub1;-C&sub6;- Hydroxyalkyl, Hydroxyimino-C&sub1;-C&sub6;-alkyl, C&sub1;-C&sub6;-Alkylamino, Arylamino, Aryl-C&sub1;- C&sub6;-Alkylamino, Heteroarylamino, Heteroaryl-C&sub1;-C&sub6;-alkylamino, Nitro, Cyano, Amino, Aminosulfonyl, C&sub1;-C&sub6;-Alkylaminosulfonyl, Arylaminosulfonyl, Heteroarylaminosulfonyl, Aryl-C&sub1;-C&sub6;-Alkylaminosulfonyl, Heteroaryl-C&sub1;-C&sub6;-alkylaminosulfonyl, Heterocyclylsulfonyl, C&sub1;-C&sub6;-Alkylsulfonyl, Aryl-C&sub1;-C&sub6;-alkylsulfonyl, wahlweise substituiertes Aryl, wahlweise substituiertes Heteroaryl, Aryl-C&sub1;-C&sub6;-alkylcarbonyl, Heteroaryl-C&sub1;-C&sub6;-alkylcarbonyl, Heteroarylcarbonyl, Arylcarbonyl, Aminocarbonyl, C&sub1;-C&sub6;-Alkoxycarbonyl, Formyl, C&sub1;-C&sub6;-Halogenalkylcarbonyl und C&sub1;-C&sub6;-Alkylcarbonyl; und worin die A-Ringatome A¹, A², A³ und A&sup4; unabhängig ausgewählt sind aus Kohlenstoff und Stickstoff unter der Voraussetzung, dass mindestens drei der A¹, A², A³ und A&sup4; Kohlenstoff sind; oder worin R² gemeinsam mit dem Ring A einen Naphthyl- oder Chinolyl-Rest bildet; oder ein Isomer oder pharmazeutisch zulässiges Salz davon.
3. Verbindung nach Anspruch 2, worin X ausgewählt ist aus O, S und NRa; worin Ra ausgewählt ist aus Hydrido, C&sub1;-C&sub3;-Alkyl, (Phenyl)-methyl und (wahlweise substituiertes Phenyl)-methyl, worin der Phenyl-Ring substituiert ist mit 1 bis 3 Substituenten, ausgewählt aus C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, Hydroxy, Halogen, Halogenalkyl, Nitro, Cyano, Alkoxy und C&sub1;-C&sub6;-Alkylamino; worin R Carboxyl ist; worin R" ausgewählt ist aus Hydrido und C&sub2;-C&sub6;-Alkenyl; worin R¹ ausgewählt ist aus C&sub1;-C&sub3;-Perfluoralkyl; worin R² ein oder mehrere Reste ist, unabhängig ausgewählt aus Hydrido, Halogen, C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, C&sub2;-C&sub6;-Alkenyl, C&sub2;-C&sub6;-Alkinyl, Halogen-C&sub2;-C&sub6;- alkinyl, Phenyl-C&sub1;-C&sub6;-alkyl, Phenyl-C&sub2;-C&sub6;-alkinyl, Phenyl-C&sub2;-C&sub6;-alkenyl, C&sub1;-C&sub3;- Alkoxy, Methylendioxy, C&sub1;-C&sub3;-Alkoxy-C&sub1;-C&sub3;-alkyl, C&sub1;-C&sub3;-Alkylthio, C&sub1;-C&sub3;-Alkylsulfinyl, Phenyloxy, Phenylthio, Phenylsulfinyl, C&sub1;-C&sub3;-Halogenalkyl-C&sub1;-C&sub3;- hydroxyalkyl, Phenyl-C&sub1;-C&sub3;-alkyloxy-C&sub1;-C&sub3;-alkyl, C&sub1;-C&sub3;-Halogenalkyl, C&sub1;-C&sub3;-Halogenalkoxy, C&sub1;-C&sub3;-Halogenkylthio, C&sub1;-C&sub3;-Hydroxyalkyl, Hydroxyimino-C&sub1;-C&sub3;-alkyl, C&sub1;-C&sub6;-Alkylamino, Nitro, Cyano, Amino, Aminosulfonyl, N-Alkylaminosulfonyl, N- Arylaminosulfonyl, N-Heteroarylaminosulfonyl, N-(Phenyl-C&sub1;-C&sub6;-alkyl)aminosulfonyl, N-(Heteroaryl-C&sub1;-C&sub6;-alkyl)aminosulfonyl, Phenyl-C&sub1;-C&sub3;-alkylsulfonyl, 5- bis 8- gliedriges Heterocyclylsulfonyl, C&sub1;-C&sub6;-Alkylsulfonyl, wahlweise substituiertes Phenyl, wahlweise substituiertes 5- bis 9-gliedriges Heteroaryl, Phenyl-C&sub1;-C&sub6;-alkylcarbonyl, Phenylcarbonyl, 4-Chlorophenylcarbonyl, 4-Hydroxyphenylcarbonyl, 4- Trifluormethylphenylcarbonyl, 4-Methoxyphenylcarbonyl, Aminocarbonyl, Formyl und C&sub1;-C&sub6;-Alkylcarbonyl; worin die A-Ringatome A¹, A², A³ und A&sup4; unabhängig ausgewählt sind aus Kohlenstoff und Stickstoff unter der Voraussetzung, dass mindestens drei der A¹, A², A³ und A&sup4; Kohlenstoff sind; oder worin R² gemeinsam mit dem Ring A ein Naphthyl-, Benzofurylphenyl- oder Chinolyl-Rest bildet; oder ein Isomer oder pharmazeutisch zulässiges Salz davon.
4. Verbindung nach Anspruch 3, worin X ausgewählt aus O, S und NRa; worin Ra ausgewählt ist aus Hydrido, Methyl, Ethyl, (4-Trifluormethyl)benzyl, (4-Chlormethyl)benzyl, (4-Methoxy)benzyl und (4-Cyano)benzyl, (4-Nitro)benzyl; worin R Carboxyl ist; worin R" ausgewählt ist aus Hydrido und Ethenyl; worin R¹ ausgewählt ist aus Trifluormethyl und Pentafluorethyl; worin R² ein oder mehrere Reste ist, unabhängig ausgewählt aus Hydrido, Chlor, Brom, Fluor, Iod, Methyl, tert.-Butyl, Ethenyl, Ethinyl, 5-Chlor-1-pentinyl,1-Pentinyl, 3,3-Dimethyl-1-butinyl, Benzyl, Phenylethyl, Phenylethinyl, 4-Chlorphenylethinyl, 4-Methoxyphenylethinyl, Phenylethinyl, Methoxy, Methylthio, Methylsulfinyl, Phenyloxy, Phenylthio, Phenylsulfinyl, Methylendioxy, Benzyloxymethyl, Trifluormethyl, Difluormethyl, Pentylfluorethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylthio, Hydroxymethyl, Hydroxytrifluorethyl, Methoxymethyl, Hydroxyiminomethyl, N-Methylamino, Nitro, Cyano, Amino, Aminosulfonyl, N-Methylaminosulfonyl, N-Phenylaminosulfonyl, N-Furylaminosulfonyl, N-(Benzyl)aminosulfonyl, N-(Furylmethyl)aminosulfonyl, Benzylsulfonyl, Phenylethylaminosulfonyl, Furylsulfonyl, Methylsulfonyl; Phenyl; Phenyl, substituiert mit einem oder mehreren Resten, ausgewählt aus Chlor, Fluor, Brom, Methoxy, Methylthio und Methylsulfonyl, Benzimidazolyl, Thienyl; Thienyl, substituiert mit Chlor; Furyl; Furyl, substituiert mit Chlor; Benzylcarbonyl, wahlweise substituiertes Phenylcarbonyl, Aminocarbonyl, Formyl und Methylcarbonyl; worin die A-Ringatome A¹, A², A³ und A&sup4; unabhängig ausgewählt sind aus Kohlenstoff und Stickstoff unter der Voraussetzung, dass mindestens drei der A¹, A², A³ und A&sup4; Kohlenstoff sind; oder worin R² gemeinsam mit dem Ring A ein Naphthyl- oder Chinolyl-Rest bildet; oder ein Isomer oder pharmazeutisch zulässiges Salz davon.
5. Verbindung nach Anspruch 4, ausgewählt aus Verbindungen und ihren Isomeren und pharmazeutisch zulässigen Salzen der Gruppe, bestehend aus:
6-Chlor-2-trifluormethyl-2H-1-benzopyran-3-carbonsäure;
7-Ethyl-2-trifiuormethyl-2H-1-benzopyran-3-carbonsäure;
7-Methyl-2-trifluormethyl-2H-1-benzopyran-3-carbonsäure;
2,7-Bis-(trifluormethyl)-2H-1-benzopyran-3-carbonsäure;
7-Brom-2-trifluormethyl-2H-1-benzopyran-3-carbonsäure;
6-Chlor-7-methyl-2-trifluormethyl-2H-1-benzopyran-3-carbonsäure;
8-(1-Methylethyl)-2-trifluormethyl-2H-1-benzopyran-3-carbonsäure;
6-Chlor-7-(1,1-dimethylethyl)-2-trifluormethyl-2H-1-benzopyran-3-Carbonsäure;
6-Chlor-8-(1-methylethyl)-2-trifluormethyl-2H-1-benzopyran-3 carbonsäure;
2-Trifluormethyl-2H-1-benzopyran-3-carbonsäure;
8-Ethoxy-2-trifluormethyl-2H-1-benzopyran-3-carbonsäure;
7-(1,1-Dimethylethyl)-2-trifluormethyl-2H-1-benzopyran-3-3-carbonsäure
6-Brom-2-trifluormethyl-2H-1-benzopyran-3-carbonsäure;
8-Chlor-2-trifluormethyl-2H-1-benzopyran-3-carbonsäure;
8-Brom-6-chlor-2-trifluormethyl-2H-1-benzopyran-3-carbonsäure;
6-Trifluormethoxy-2-trifluormethyl-2H-1-benzopyran-3-carbonsäure;
8-Fluor-2-trifluormethyl-2H-1-benzopyran-3-carbonsäure;
5,7-Dichlor-2-trifluormethyl-2H-1-benzopyran-3-carbonsäure;
7,8-Dichlor 2-trifluormethyl-2H-1-benzopyran-3-carbonsäure;
7-Isopropyloxy-2-trifluormethyl-2H-1-benzopyran-3-carbonsäure;
8-Phenyl-2-trifluormethyl-2H-1-benzopyran-3-carbonsäure;
7,8-Dimethyl-2-trifluormethyl-2H-1-benzopyran-3-carbonsäure;
6,8-Bis(1,1-dimethylethyl)-2-trifluormethyl-2H-1-benzopyran-3-carbonsäure;
7-Chlor-2-trifluormethyl-2H-1-benzopyran-3-carbonsäure;
7-(1-Methylethyl)-2-trifluormethyl-2H-1-benzopyran-3-carbonsäure;
7-Phenyl-2-trifluormethyl-2H-1-benzopyran-3-carbonsäure;
6-Chlor-7-ethyl-2-trifluormethyl-2H-1-benzopyran-3-carbonsäure;
8-Ethyl-2-trifluormethyl-2H-1-benzopyran-3-carbonsäure;
6-Chlor-8-ethyl-2-trifluormethyl-2H-1-benzopyran-3-carbonsäure;
6-Chlor-7-phenyl-2-trifluormethyl-2H-1-benzopyran-3-carbonsäure;
6,7-Dichlor-2-trifluormethyl-2H-1-benzopyran-3-carbonsäure;
6,8-Dichlor-2-trifluormethyl-2H-1-benzopyran-3-carbonsäure;
6,8-Dibrom-2-trifluormethyl-2H-1-benzopyran-3-carbonsäure;
6,8-Dimethoxy-2-trifluormethyl-2H-1-benzopyran-3-carbonsäure;
6-Nitro-2-trifluormethyl-2H-1-benzopyran-3-carbonsäure;
6-Amino-2-trifluormethyl-2H-1-benzopyran-3-carbonsäure;
Ethyl-6-amino-2-trifluormethyl-2H-1-benzopyran-3-carboxylat;
6-Chlor-8-methyl-2-trifluormethyl-2H-1-benzoparan-3-carbonsäure;
8-Chlor-6-methyl-2-trifluormethyl-2H-1-benzopyran-3-carbonsäure;
8-Chlor-6-methoxy-2-trifluormethyl-2H-1-benzopyran-carbonsäure;
6,8-Difluor-2-trifluormethyl-2H-1-benzopyran-3-carbonsäure;
6-Brom-8-chlor-2-trifluormethyl-2H-1-benzopyran-3-carbonsäure;
8-Brom-6-fluor-2-trifluormethyl-2H-1-benzopyran-3-carbonsäure;
8-Brom-6-methyl-2-trifluormethyl-2H-1-benzopyran-3-carbonsäure;
8-Brom-5-fluor-2-trifluormethyl-2H-1-benzopyran-3-carbonsäure;
6-Chlor-8-fluor-2-trifluormethyl-2H-1-benzopyran-3-carbonsäure;
6-Brom-8-methoxy-2-trifluormethyl-2H-1-benzopyran-3-carbonsäure;
7-(N,N-Diethylamino)-2-trifluormethyl-2H-1-benzopyran-3-carbonsäure;
6-[[(Phenylmethyl)amino]sulfonyl]-2-trifluormethyl-2H-1-benzopyran-3- carbonsäure;
6-[(Dimethylamino)sulfonyl]-2-trifluormethyl-2H-1-benzopyran-3-carbonsäure;
6-Aminosulfonyl-2-trifluormethyl-2H-1-benzopyran-3-carbonsäure;
6-(Methylamino)sulfonyl-2-trifluormethyl-2H-1-benzopyran-3-carbonsäure;
6-[(4-Morpholino)sulfonyl]-2-trifluormethyl-2H-1-benzopyran-3-carbonsäure;
6-[(1,1-Dimethylethyl)aminosulfonyl]-2-trifluormethyl-2H-1-benzopyran-3- carbonsäure;
6-[(2-Methylpropyl)aminosulfonyl]-2-trifluormethyl-2H-1-benzopyran-3- carbonsäure;
6-Methylsulfonyl-2-trifluormethyl-2H-1-benzopyran-3-carbonsäure;
8-Chlor-6-[[(phenylmethyl)amino]sulfonyl]-2-trifluormethyl-2H-1-benzopyran-3- carbonsäure;
6-N,N-Diethylaminosulfonyl-2-trifluormethyl-2H-1-benzopyran-3-carbonsäure;
6-Phenylacetyl-2-trifluormethyl-2H-1-benzopyran-3-carbonsäure;
6-(2,2-Dimethylpropylcarbonyl)-2-trifluormethyl-2H-1-benzopyran-3-carbonsäure;
6,8-Dichlor-7-methoxy-2-trifluormethyl-2H-1-benzopyan-3-carbonsäure;
6-Chlor-2-trifluormethyl-2H-1-benzothiopyran-3-carbonsäure;
6-[[(2-Furanylmethyl)amino]sulfonyl]-2-(trifluormethyl)-2H-1-benzopyran-3- carbonsäure;
6-[(Phenylmethyl)sufonyl]-2-(trifluormethyl)-2H-1-benzopyran-3-carbonsäure;
6-[[(Phenylethyl)amino]sulfonyl]-2-(trifluormethyl)-2H-1-benzopyran-3- carbonsäure;
6-Iod-2-trifluormethyl-2H-1-benzopyran-3-carbonsäure;
6-Chlor-8-Iod-2-(trifluormethyl)-2H-1-benzopyran-3-carbonsäure;
8-Brom-6-chlor-2-trifluormethyl-2H-1-benzopyran-3-carbonsäure;
6-Formyl-2-(trifluormethyl)-2H-1-benzopyran-3-carbonsäure;
6-Chlor-8-formyl-2-(trifluormethyl)-2H-1-benzopyran-3-carbonsäure;
6-Brom-7-(1,1-dimethylethyl)-2-(trifluormethyl)-2H-1-benzopyran-3-carbonsäure;
5,6-Dichlor-2-(trifluormethyl)-2H-1-benzopyran-3-carbonsäure;
6-Cyano-2-(trifluormethyl)-2H-1-benzopyran-3-carbonsäure;
6-Hydroxymethyl-2-(trifluormethyl)-2H-1-benzopyran-3-carbonsäure;
6-(Difluormethyl)-2-(trifluormethyl)-2H-1-benzopyran-3-carbonsäure;
2,6-Bis(trifluormethyl)-2H-1-benzopyran-3-carbonsäure;
5,6,7-Trichlor-2-(trifluromethyl)-2H-1-benzopyran-3-carbonsäure;
6,7,8-Trichlor-2-(trifluormethyl)-2H-1-benzopyran-3-carbonsäure;
6-(Methylthio)-2-(trifluormethyl)-2H-1-benzopyran-3-carbonsäure;
6-(Methylsulfinyl)-2-(trifluormethyl)-2H-1-benzopyran-3-carbonsäure;
5,8-Dichlor-2-(trifluormethyl)-2H-1-benzopyran-3-carbonsäure;
6-(Pentafluorethyl)-2-(trifluormethyl)-2H-1-benzopyran-3-carbonsäure;
6-(1,1-Dimethylethyl)-2-(Trifluormethyl)-2H-1-benzopyran-3-carbonsäure;
2-(Trifluormethyl)-6-[(trifluormethyl)thio]-2H-1-benzopyran-3-carbonsäure;
6,8-Dichlor-7-methyl-2-(trifluormethyl)-2H-1-benzopyran-3-carbonsäure;
6-Chlor-2,7-bis(trifluormethyl)-2H-1-benzopyran-3-carbonsäure;
5-Methoxy-2-(trifluormethyl)-2H-1-benzopyran-3-carbonsäure;
6-Benzoyl-2-(trifluormethyl)-2H-1-benzopyran-3-carbonsäure;
6-(4-Chlorbenzoyl)-2-(trifluormethyl)-2H-1-benzopyran-3-carbonsäure;
6-(4-Hydroxybenzoyl)-2-(trifluormethyl)-2H-1-benzopyran-3-carbonsäure;
6-Phenoxy-2-(trifluormethyl)-2H-1-benzopyran-3-carbonsäure;
8-Chlor-6-(4-chlorphenoxy)-2-trifluormethyl)-2H-1-benzopyran-3-carbonsäure;
2-(Trifluormethyl)-6-[4-(trifluormethyl)phenoxy]-2H-1-benzopyran-3-carbonsäure;
6-(4-Methoxyphenoxy)-2-(trifluormethyl)-2H-1-benzopyran-3-carbonsäure;
6-(3-Chlor-4-methoxyphenoxy)-2-(trifluormethyl)-2H-1-benzopyran-3- carbonsäure;
6-(4-Chlorphenoxy)-2-(trifluormethyl)-2H-1-benzopyran-3-carbonsäure;
8-Chlor-2-(trifluormethyl)-6-[4-(trifluormethyl)phenoxy]-2H-1-benzopyran-3- carbonsäure;
6-Chlor-8-cyano-2-(trifluormethyl)-2H-1-benzopyran-3-carbonsäure;
6-Chlor-8-[(hydroxyimino)methyl)-2-(trifluormethyl)-2H-1-benzopyran-3- carbonsäure;
6-Chlor-8-(hydroxymethyl)-2-(trifluormethyl)-2H-1-benzopyran-3-carbonsäure;
8-(1H-Benzimidazol-2-yl)-6-chlor-2-(trifluormethyl)-2H-1-benzopyran-3- carbonsäure;
7-(1,1-Dimethylethyl)-2-(pentafluorethyl)-2H-1-benzopyran-3-carbonsäure;
6-Chlor-8-(methoxymethyl)-2-(trifluormethyl)-2H-1-benzopyran-3-carbonsäure;
6-Chlor-8-(benzyloxymethyl)-2-(trifluormethyl)-2H-1-benzopyran-3-carbonsäure;
6-Chlor-8-ethenyl-2-(trifluormethyl)-2H-1-benzopyran-3-carbonsäure;
6-Chlor-8-ethinyl-2-(trifluormethyl)-2H-1-benzopyran-3-carbonsäure;
6-Chlor-8-(2-thienyl)-2-(trifluormethyl)-2H-1-benzopyran-3-carbonsäure;
6-Chlor-8-(2-furanyl)-2-(trifluormethyl)-2H-1-benzopyran-3-carbonsäure;
6-Chlor-8-(5-chlor-1-pentinyl)-2-(trifluormethyl)-2H-1-benzopyran-3-carbonsäure;
6-Chlor-8-(1-pentinyl)-2-(trifluormethyl)-2H-1-benzopyran-3-carbonsäure;
6-Chlor-8-(phenylethinyl)-2-(trifluormethyl)-2H-1-benzopyran-3-carbonsäure;
6-Chlor-8-(3,3-dimethyl-1-butinyl)-2-(trifluormethyl)-2H-1-benzopyran-3- carbonsäure;
6-Chlor-8-[(4-chlorphenyl)ethinyl]-2-(trifluormethyl)-2H-1-benzopyran-3- carbonsäure;
6-Chlor-8-[(4-methoxyphenyl)ethinyl]-2-(trifluormethyl)-2H-1-benzopyran-3- carbonsäure;
6-(Phenylethinyl)-2-(trifluormethyl)-2H-1-benzopyran-3-carbonsäure;
6-Chlor-8-(4-chlorphenyl)-2-(trifluormethyl)-2H-1-benzopyran-3-carbonsäure;
6-Chlor-8-(3-methoxyphenyl)-2-(trifluormethyl)-2H-1-benzopyran-3-carbonsäure;
6-Chlor-8-[(4-methylthio)phenyl]-2-(trifluormethyl)-2H-1-benzopyran-3- carbonsäure;
6-Chlor-8-((4-mefhylsulfonyl)phenyl]-2-(trifluormethy))-2H-1-benzopyran-3- carbonsäure;
6-Chlor-8-phenyl-2-(trifluormethyl)-2H-1-benzopyran-3-carbonsäure;
6-Brom-8-fluor-2-(trifluormethyl)-2H-1-benzopyran-3-carbonsäure;
6-(4-Fluorphenyl)-2-(trifluormethyl)-2H-1-benzopyran-3-carbonsäure;
6-Phenyl-2-(trifluormethyl)-2H-1-benzopyran-3-carbonsäure;
8-Chlor-6-fluor-2-(trifluormethyl)-2H-1-benzopyran-3-carbonsäure;
6,8-Diiod-2-(trifluormethyl)-2H-1-benzopyran-3-carbonsäure;
6-(5-Chlor-2-thienyl)-2-(trifluormethyl)-2H-1-benzopyran-3-carbonsäure;
6-(2-Thienyl)-2-(trifluormethyl)-2H-1-benzopyran-3-carbonsäure;
6-(4-Chlorphenyl)-2-(trifluormethyl)-2H-1-benzopyran-3-carbonsäure;
6-(4-Bromphenyl)-2-(trifluormethyl)-2H-1-benzopyran-3-carbonsäure;
6-(Ethinyl-2-(trifluormethyl)-2H-1-benzopyran-3-carbonsäure;
6-Methyl-2-(trifluormethyl)-2H-1-benzopyran-3-carbonsäure;
6-Chlor-8-(4-methoxyphenyl)-2-trifluormethyl-2H-1-benzopyran-3-carbonsäure;
6-Chlor-2-(trifluormethyl)-4-ethenyl-2H-1-benzopyran-3-carbonsäure;
6-Chlor-2-(trifluormethyl)-4-phenyl-2H-1-benzopyran-3-carbonsäure;
6-Chlor-4-(2-thienyl)-2-(trifluormethyl)-2H-1-benzopyran-3-carbonsäure;
6-(2,2,2-Trifluor-1-hydroxyethyl)-2-(trifluormethyl)-2H-1-benzopyran-3- carbonsäure;
6-Methyl-2-(trifluormethyl)-2H-1-benzothiopyran-3-carbonsäure;
6,8-Dimethyl-2-(trifluormethyl)-2H-1-benzothiopyran-3-carbonsäure;
6-(1,1-Dimethylethyl)-2-(trifluormethyl)-2H-1-benzothiopyran-3-carbonsäure;
7-Methyl-2-(trifluormethyl)-2H-1-benzothiopyran-3-carbonsäure;
6,7-Dimethyl-2-(trifluormethyl)-2H-1-benzothiopyran-3-carbonsäure;
8-Methyl-2-(trifluormethyl)-2H-1-benzothiopyran-3-carbonsäure;
2-(Trifluormethyl)-2H-1-benzothiopyran-3-carbonsäure;
6-Chlor-7-methyl-2-(trifluormethyl)-2H-1-benzothiopyran-3-carbonsäure;
7-Chlor-2-(trifluormethyl)-2H-1-benzothiopyran-3-carbonsäure;
6,7-Dichlor-2-(trifluormethyl)-2H-1-benzothiopyran-3-carbonsäure;
2-(Trifluormethyl)-6-[(trifluormethyl)thio]-2H-1-benzopyran-3-carbonsäure;
6,8-Dichlor-2-trifluormethyl-2H-1-benzothiopyran-3-carbonsäure;
6-Chlor-1,2-dihydro-2-(trifluormethyl)-3-chinolincarbonsäure;
6,8-Dichlor-1,2-dihydro-2-(trifluormethyl)-3-chinolincarbonsäure;
6,7-Difluor-1,2-dihydro-2-(trifluormethyl)-3-chinolincarbonsäure;
6-Iod-1,2-dihydro-2-(trifluormethyl)-3-chinolincarbonsäure;
6-Brom-1,2-dihydro-2-(trifluormethyl)-3-chinolincarbonsäure;
1,2-Dihydro-6-(trifluormethoxy)-2-(trifluormethyl)-3-chinolincarbonsäure;
6-(Trifluormethyl)-1,2-dihydro-2-(trifluormethyl)-3-chinolincarbonsäure;
6-Cyano-1,2-dihydro-2-(trifluormethyl)-3-chinolincarbonsäure;
6-Chlor-1,2-dihydro-1-methyl-2-(trifluormethyl)-3-chinolincarbonsäure;
6-Chlor-1,2-dihydro-2-(trifluormethyl)-1-[[4-(trifluormethyl)phenyl]methyl]-3- chinolincarbonsäure;
6-Chlor-1-[(4-chlorphenyl)methyl]-1,2-dihydro-2-(trifluormethyl)-3-chinolincarbonsäure;
6-Chlor-1,2-dihydro-2-(trifluormethyl)-1-[(4-(methoxy)phenyl]methyl]-3-chinolincarbonsäure;
6-Chlor-1-[(4-cyanophenyl)methyl]-1,2-dihydro-2-(trifluormethyl)-3-chinolincarbonsäure;
6-Chlor-1,2-dihydro-1-[(4-nitrophenyl)methyl]-2-(trifluormethyl)-3-chinolincarbonsäure;
6-Chlor-1,2-dihydro-1-ethyl-2-(trifluormethyl)-3-chinolincarbonsäure;
6-Chlor-2-(trifluormethyl)-1,2-dihydro[1.8]napthyridin-3-carbonsäure;
2-Trifluormethyl-2H-naphtho[1.2-b)pyran-3-carbonsäure;
2-Trifluormethyl-3H-naphtho[2.1-b]pyran-3-carbonsäure;
2-Trifluormethyl-2H-naphtho[2.3-b]pyran-3-carbonsäure;
5-(Hydroxymethyl)-8-methyl-2-(trifluormethyl)-2H-pyrano[2.3-c]-3-carbonsäure;
6-Trichfluormethyl)-6h-1,3-dioxolo[4.5-g][1]benzopyran-7-carbonsäure; und
3-(Trifluormethyl)-3H-benzofuro[3.2-f][1]benzopyran-2-carbonsäure.
6. Verbindung nach Anspruch 2, wobei X O ist;
worin R Carboxyl ist; worin R" ausgewählt ist aus Hydrido und C&sub2;-C&sub6;-Alkenyl; worin R¹ ausgewählt ist aus C&sub1;-C&sub3;-Perfluoralkyl; worin R² ein oder mehrere Reste ist, unabhängig ausgewählt aus Hydrido, Halogen, C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, Phenyl-C&sub1;- C&sub6;-alkyl, Phenyl-C&sub2;-C&sub6;-alkinyl, Phenyl-C&sub2;-C&sub6;-alkenyl, C&sub1;-C&sub6;-Alkoxy, Phenyloxy, 5- oder 6-gliedriges Heteroaryloxy, Phenyl-C&sub1;-C&sub6;-alkyloxy, 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl-C&sub1;-C&sub6;-alkyloxy, C&sub1;-C&sub6;-Halogenalkyl, C&sub1;-C&sub6;-Halogenalkoxy, N-(C&sub1;-C&sub6;- Alkyl)amino, N,N-Di-(C&sub1;-C&sub6;-alkyl)amino, N-Phenylamino, N-(Phenyl-C&sub1;-C&sub6;-alkyl)- amino, N-Heteroarylamino, N-(Heteroaryl-C&sub1;-C&sub6;-alkyl)amino, Nitro, Amino, Aminosulfonyl, N-(C&sub1;-C&sub6;-Alkyl)aminosulfonyl, N,N-Di-(C&sub1;-C&sub6;-alkyl)aminosulfonyl, N- Arylaminosulfonyl, N-Heteroarylaminosulfonyl, N-(Phenyl-C&sub1;-C&sub6;-alkyl)aminosulfonyl, N-(Heteroaryl-C&sub1;-C&sub6;-alkyl)aminosulfonyl, 5- bis 8-gliedriges Heterocyclylsulfonyl, C&sub1;-C&sub6;-Alkylsulfonyl, wahlweise substituiertes Phenyl, wahlweise substituiertes, 5- bis 6-gliedriges Heteroaryl, Phenyl-C&sub1;-C&sub6;-alkylcarbonyl, Heteroarylcarbonyl, Phenylcarbonyl, Aminocarbonyl und C&sub1;-C&sub6;-Alkylcarbonyl; worin die A- Ringatome A¹, A², A³ und A&sup4; unabhängig ausgewählt sind aus Kohlenstoff und Stickstoff unter der Voraussetzung, dass mindestens drei der A¹, A², A³ und A&sup4; Kohlenstoff sind; oder ein Isomer oder pharmazeutisch zulässiges Salz davon.
7. Verbindung nach Anspruch 6, worin X O ist, worin R Carboxyl ist; worin R" ausgewählt ist aus Hydrido und Ethenyl; worin R¹ ausgewählt ist aus Trifluormethyl und Pentafluorethyl; worin R² ein oder mehrere Reste ist, unabhängig ausgewählt aus Hydrido, Chlor, Brom, Fluor, Iod, Methyl, tert-Butyl, Ethenyl, Ethinyl, 5-Chlor-1-pentinyl, 1-Pentinyl, 3,3-Dimethyl-1-butinyl, Benzyl, Phenylethyl, Phenylethinyl, 4-Chlorphenylethinyl, 4-Methoxyphenylethinyl, Phenylethenyl, Methoxy, Methylthio, Methylsulfinyl, Phenyloxy, Phenylthio, Phenylsulfinyl, Pyridyloxy, Thienyloxy, Furyloky, Phenylmethoxy, Methylendioxy, Benzyloxymethyl, Trifluormethyl, Difluormethyl, Pentafluorethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylthio, Hydroxymethyl, Hydroxytrifluorethyl, Methoxymethyl, Hydroxyiminomethyl, N-Methylamino, N-Phenylamino, N-(Benzyl)amino, Nitro, Cyano, Amino, Aminosulfonyl, N-Methylaminosulfonyl, N-Phenylaminosulfonyl, N-Furylaminosulfonyl, N-(Benzyl)aminosulfonyl, N-(Furylmethyl)aminosulfonyl, Benzyisulfonyl, Phenylethylaminosulfonyl, Furylsulfonyl, Methylsulfonyl, Phenyl, Phenyl, substituiert mit einem oder mehreren Rest, ausgewählt aus Chlor, Fluor, Brom, Methoxy, Methylthio und Methylsulfonyl, Benzimidazolyl, Thienyl, Thienyl, substituiert mit Chlor, Furyl, Furyl, substituiert mit Chlor, Benzylcarbonyl, Furylcarbonyl, Phenylcarbonyl, Aminocarbonyl, Formyl und Methylcarbonyl; und worin eines der A-Ringatome A¹, A², A³ und A&sup4; Stickstoff ist und die anderen drei Kohlenstoff sind; oder ein Isomer oder pharmazeutisch zulässiges Salz davon.
8. Verbindung nach Anspruch 7, worin X O ist; worin R Carboxyl ist; worin R" ausgewählt ist aus Hydrido und Ethenyl; worin R¹ ausgewählt ist aus Trifluormethyl und Pentafluorethyl; worin R² ein oder mehrere Reste ist, unabhängig ausgewählt aus Hydrido, Chlor, Brom, Fluor, Iod, Methyl, tert-Butyl-Ethenyl, Ethinyl, 5-Chlor-1-pentinyl, 1-Pentinyl, 3,3-Dimethyl-1-butinyl, Benzyl, Phenylethyl, Phenylethinyl, 4-Chlorphenylethinyl, 4-Methoxyphenylethinyl, Phenylethenyl, Methoxy, Methylthio, Methylsulfinyl, Phenyloxy, Phenylthio, Phenylsulfinyl, Pyridyloxy, Thienyloxy, Furyloxy, Phenylmethoxy, Methylendioxy, Benzyloxymethyl, Trifluormethyl, Difluormethyl, Pentafluorethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylthio, Hydroxymethyl, Hydroxytrifluorethyl, Methoxymethyl, Hydroxyiminomethyl, N-Methylamino, N-Phenylamino, N-(Benzyl)amino, Nitro, Cyano, Amino, Aminosulfonyl, N-Methylaminosulfonyl, N-Phenylaminosufonyl, N-Furylaminosulfonyl, N-(Benzyl)aminosulfonyl, N-(Furylmethyl)aminosulfonyl, Benzylsulfonyl, Phenylethylaminosulfonyl, Furylsulfonyl, Methylsulfonyl, Phenyl, Phenyl, substituiert mit einem oder mehreren Resten, ausgewählt aus Chlor, Fluor, Brom, Methoxy, Methylthio und Methylsulfonyl, Benzimidazolyl, Thienyl, Thienyl, substituiert mit Chlor, Furyl, Furyl, substituiert mit Chlor, Benzylcarbonyl, Furylcarbonyl, Phenylcarbonyl, Aminocarbonyl, Formyl und Methylcarbonyl; worin die A-Ringatome A¹, A², A³ und A&sup4; Kohlenstoff sind; oder ein Isomer oder pharmazeutisch zulässiges Salz davon.
9. Verbindung nach Anspruch 8, ausgewählt aus Verbindungen und ihren Isomeren und pharmazeutisch zulässigen Salzen der Gruppe, bestehend aus:
6-Chlor-2-trifluormethyl-2H-1-benzopyran-3-carbonsäure;
(S)-6-Chlor-2-trifluormethyl-2H-1-benzopyran-3-carbonsäure;
6-Chrom-7-methyl-2-trifluormethyl-2H-1-benzopyran-3-carbonsäure;
6-Chlor-7-(1,1-dimethylethyl)-2-trifluormethyl-2H-1-benzopyran-3-carbonsäure;
(S)-6-Chlor-7-(1,1-dimethylethyl)-2-trifluormethyl-2H-1-benzopyran-3-carbonsäure;
6-Chlor-8-(1-methylethyl)-2-trifluormethyl-2H-1-benzopyran-3-carbonsäure;
7-(1,1-Dimethylethyl)-2-trifluormethyl-2H-1-benzopyran-3-carbonsäure;
6-Trifluormethoxy-2-trifluormethyl-2H-1-benzopyran-3-carbonsäure;
(S)-6-Trifluormethoxy-2-trifluormethyl-2H-1-benzopyran-3-carbonsäure;
6,7-Dichlor-2-trifluormethyl-2H-1-benzopyran-3-carbonsäure;
6,8-Dichlor-2-trifluormethyl-2H-1-benzopyran-3-carbonsäure;
(S)-6,8-Dichlor-2-trifluormethyl-2H-1-benzopyran-3-carbonsäure;
6,8-Dichlor-7-methoxy-2-trifluormethyl-2H-1-benzopyran-3-carbonsäure;
6-Chlor-2-trifluormethyl -2H-1-benzothiopyran-3-carbonsäure;
(S)-6-Chlor-2-trifluormethyl-2H-1-benzothiopyran-3-carbonsäure;
6-Cyano-2-(trifluormethyl)-2H-1-benzopyran-3-carbonsäure;
(S)-6-Cyano-2-(trifluormethyl)-2H-1-benzopyran-3-carbonsäure;
6-Hydroxymethyl-2-(trifluormethyl)-2H-1-benzopyran-3-carbonsäure;
6-(Difluormethyl)-2-(trifluormefhyl)-2H-1-benzopyran-3-carbonsäure;
2,6-Bis(trifluormethyl)-2H-1-benzopyran-3-carbonsäure;
5,6,7-Trichlor-2-(trifluormethyl)-2H-1-benzopyran-3-carbonsäure;
6,7,8-Trichlor-2-(trifluormethyl)-2H-1-benzopyran-3-carbonsäure;
6-(Methylthio)-2-(trifluormethyl)-2H-1-benzopyran-3-carbonsäure;
6-(Pentafluorethyl)-2-(trifluormethyl)-2H-1-benzopyran-3-carbonsäure;
2-(Trifluormethyl)-6-[(trifluormethyl)thio]-2H-1-benzopyran-3-carbonsäure;
6,8-Dichlor-7-methyl-2-(trifluormethyl)-2H-1-benzopyran-3-carbonsäure;
6-Benzoyl-2-(trifluormethyl)-2H-1-benzopyran-3-carbonsäure;
6-(4-Chlorbenzoyl)-2-(trifluormethyl)-2H-1-benzopyran-3-carbonsäure;
6-(4-Hydroxybenzoyl)-2-(trifluormethyl)-2H-1-benzopyran-3-carbonsäure;
6-Phenoxy-2-(trifluormethyl)-2H-1-benzopyran-3-carbonsäure;
2-(Trifluormethyl)-6-[4-(trifluormethyl)phenoxy]-2H-1-benzopyran-3-carbonsäure;
(S)-2-(Trifluormethyl)-6-[4-(trifluormethyl)phenoxy]-2H-1-benzpyran-3- carbonsäure;
6-(4-Methoxyphenoxy)-2-(trifluormethyl)-2H-1-benzopyran-3-carbonsäure;
6-(3-Chlor-4-methoxyphenoxy)-2-(trifluormethyl)-2H-1-benzopyran-3- carbonsäure;
6-(4-Chlorphenoxy)-2-(trifluormethyl)-2H-1-benzopyran-3-carbonsäure;
8-Chlor-2-(frifluormethyl)-6-[4-(trifluormethyl)phenoxy]-2H-1-benzopyran-3- carbonsäure;
6-Chlor-8-cyano-2-(trifluormethyl)-2H-1-benzopyran-3-carbonsäure;
6-Chlor-8-(2-thienyl)-2-(trifluormethyl)-2H-1-benzopyran-3-carbonsäure;
6-Chlor-8-(phenylethinyl)-2-(trifluormethyl)-2H-1-benzopyran-3-carbonsäure;
6-Chlor-8-[(4-chlorphenyl)ethinyl]-2-(trifluormethyl)-2H-1-benzopyran-3- carbonsäure;
6-Chlor-8-[(4-methoxyphenyl)ethinyl]-2-(trifluormethyl)-2H-1-benzopyran-3- carbonsäure;
(S)-6-Chlor-8-[(4-methoxyphenyl)ethinyl]-2-(trifluormethyl)-2H-1-benzopyran-3- carbonsäure;
6-(Phenylethinyl)-2-(trifluormethyl)-2H-1-benzopyran-3-carbonsäure;
6-Chlor-8-(4-chlorphenyl)-2-(trifluormethyl)-2H-1-benzopyran-3-carbonsäure;
6-Chlor-8-phenyl-2-(trifluormethyl)-2H-1-benzopyran-3-carbonsäure;
6-(4-Bromphenyl)-2-(trifluormethyl)-2H-1-benzopyran-3-carbonsäure;
6-Chlor-8-(4-methoxyphenyl)-2-trifluormethyl-2H-1-benzopyran-3-carbonsäure und
6-(2,2,2-Trifluor-1-hydroxyethyl)-2-(trifluormethyl)-2H-1-benzopyran-3- carbonsäure.
10. Verbindung nach Anspruch 2, worin X S ist; worin R Carboxyl ist; worin R¹ ausgewählt ist aus C&sub1;-C&sub3;-Perfluoralkyl; worin R² ein oder mehrere Reste ist, unabhängig ausgewählt aus Hydrido, Halogen, C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, Phenyl-C&sub1;-C&sub6;- alkyl, Phenyl-C&sub2;-C&sub6;-alkinyl, Phenyl-C&sub2;-C&sub6;-alkenyl, C&sub1;-C&sub6;-Alkoxy, Phenyloxy, 5- oder 6-gliedriges Heteroaryloxy, Phenyl-C&sub1;-C&sub6;-alkyloxy, 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl-C&sub1;-C&sub6;-alkyloxy, C&sub1;-C&sub6;-Halogenalkyl, C&sub1;-C&sub6;-Halogenalkoxy, C&sub1;-C&sub6;- Alkylamino, N-Phenylamino, N-(Phenyl-C&sub1;-C&sub6;-alkyl)amino, N-Heteroarylamino, N- (Heteroaryl)-C&sub1;-C&sub6;-alkylamino; Nitro, Amino, Aminosulfonyl, N-Alkylaminosulfonyl, N-Arylaminosulfonyl, N-Heteroarylaminosulfonyl, N-(Phenyl-C&sub1;-C&sub6;-alkyl)aminosulfonyl, N-(Heteroaryl-C&sub1;-C&sub6;-alkyl)aminosulfonyl, 5- bis 8-gliedriges Heterocyclylsulfonyl; C&sub1;-C&sub6;-Alkylsulfonyl, wahlweise substituiertes Phenyl, wahlweise substituierte 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl, Phenyl-C&sub1;-C&sub6;-alkylcarbonyl, Heteroarylcarbonyl, Phenylcarbonyl, Aminocarbonyl und C&sub1;-C&sub6;-Alkylcarbonyl; worin die A- Ringatome A¹, A², A³ und A&sup4; unabhängig ausgewählt sind aus Kohlenstoff und Stickstoff unter der Voraussetzung, dass mindestens drei der A¹, A², A³ und A&sup4; Kohlenstoff sind; oder ein Isomer oder pharmazeutisch zulässiges Salz davon.
11. Verbindung nach Anspruch 10, wobei X S ist;
worin R Carboxyl ist; worin R" ausgewählt ist aus Hydrido und Ethenyl; worin R¹ ausgewählt ist aus Trifluormethyl und Pentafluroethyl; worin R² ein oder mehrere Reste ist, unabhängig ausgewählt aus Hydrido, Chlor, Brom, Fluor, Iod, Methyl, tert-Butyl, Ethenyl, Ethinyl, 5-Chlor-1-pentinyl, 1-Pentinyl, 3,3-Dimethyl-1- butinyl, Benzyl, Phenylethyl, Phenylethinyl, 4-Chlorphenylethinyl, 4-Methoxyphenylethinyl, Phenylethenyl, Methoxy, Methylthio, Methylsulfinyl, Phenyloxy, Phenylthio, Phenylsulfinyl, Pyridyloxy, Thienyloxy, Furyloxy, Phenylmethoxy, Methylendioxy, Benzyloxymethyl, Trifluormethyl, Difluormethyl, Pentafluorethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylthio, Hydroxymethyl, Hydroxytrifluorethyl, Methoxymethyl, Hydroxyiminomethyl, N-Methylamino, N-Phenylamino, N-(Benzyl)amino, Nitro, Cyano, Amino, Aminosulfonyl, N-Methylaminosulfonyl, N-Phenylaminosulfonyl, N-Furylaminosulfonyl, N-(Benzyl)aminosulfonyl, N-(Furylmethyl)aminosulfonyl, Benzylsulfonyl, Phenylethylaminosulfonyl, Furylsulfonyl, Methylsulfonyl, Phenyl, Phenyl, substituiert mit ein oder mehreren Resten, ausgewählt aus Chlor, Fluor, Brom. Methoxy, Methylthio und Methylsulfonyl, Benzimidazolyl, Thienyl, Thienyl, substituiert mit Chlor, Furyl, Furyl, substituiert mit Chlor, Benzylcarbonyl, Furylcarbonyl, Phenylcarbonyl, Aminocarbonyl, Formyl und Methylcarbonyl; worin die A-Ringatome A¹, A², A³ und A&sup4; Kohlenstoff sind oder ein Isomer oder pharmazeutisch zulässiges Salz davon.
12. Verbindung nach Anspruch 11, ausgewählt aus Verbindungen und ihren Isomeren und pharmazeutisch zulässigen Salzen der Gruppe, bestehend aus:
6-Chlor-2-trifiluormethyl-2H-1-benzothiopyran-3-carbonsäure;
6-Methyl-2-(trifluormethyl)-2H-1-benzothiopyran-3-carbonsäure;
6,8-Dimethyl-2-(trifluormethyl)-2H-1-benzothiopyran-3-carbonsäure;
6-(1,1-Dimethylethyl)-2-(trifluormethyl)-2H-1-benzothiopyran-3-carbonsäure;
7-Methyl-2-(trifluormethyl)-2H-1-benzothiopyran-3-carbonsäure;
6,7-Dimethyl-2-(trifluormethyl)-2H-1-benzothiopyran-3-carbonsäure;
8-Methyl-2-(trifluormethyl)-2H-1-benzothiopyran-3-carbonsäure
2-(Trifluormethyl)-2H-1-benzothiopyran-3-carbonsäure;
6-Chlor-7-methyl-2-(trifluormethyl)-2H-1-benzothiopyran-3-carbonsäure;
7-Chlor-2-(trifluormethyl)-2H-1-benzothiopyran-3-carbonsäure;
6,7-Dichlor-2-(trifluormethyl)-2H-1-benzothiopyran-3-carbonsäure;
2-(Trifluormethyl)-6-[(trifluormethyl)thio]-2H-1-benzopyran-3-carbonsäure; und
6,8-Dichlor-2-trifluormethyl-2H-1-benzothiopyran-3-carbonsäure.
13. Verbindung nach Anspruch 2, worin X NRa ist, worin Ra ausgewählt ist aus Hydrido, C&sub1;-C&sub3;-Alkyl, Phenyl-C&sub1;-C&sub3;-alkyl, Acyl und Carboxy-C&sub1;-C&sub3;-alkyl; worin R Carboxyl ist; worin R¹ ausgewählt ist aus C&sub1;-C&sub3;-Perfluoralkyl; worin R² ein oder mehrere Reste ist, unabhängig ausgewählt aus Hydrido, Halogen, C&sub1;- C&sub6;-Alkyl, Phenyl-C&sub1;-C&sub6;-alkyl, Phenyl-C&sub2;-C&sub6;-alkinyl, Phenyl-C&sub2;-C&sub6;-alkenyl, C&sub1;-C&sub6;- alkoxy, Phenyloxy, 5- bis 6-gliedriges Heteroaryloxy, Phenyl-C&sub1;-C&sub6;-alkyloxy, 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl-C&sub1;-C&sub6;-alkyloxy, C&sub1;-C&sub6;-Hafogenalkyl, C&sub1;-C&sub6;-Halogenalkoxy, C&sub1;-C&sub6;-Alkylamino, N-Phenylamino, N-(Phenyl-C&sub1;-C&sub6;-alkyl)amino, N-Heteroarylamino, N-(Heteroaryl)-C&sub1;-C&sub6;-alkylamino, Nitro, Amino, Aminosulfonyl, N- Alkylaminosuifonyl, N-Arylaminosulfonyl, N-Heteroarylaminosulfonyl, H-(Phenyl- C&sub1;-C&sub6;-alkyl)aminosulfonyl, N-(Heteroaryl-C&sub1;-C&sub6;-alkyl)aminosulfonyl, 5- bis 8- fliedriges Heterocyclylsufonyl, C&sub1;-C&sub6;-Alkylsulfonyl, wahlweise substituiertes Phenyl, wahlweise substituiertes 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl, Phenyl-C&sub1;-C&sub6;- alkylcarbonyl, Heteroarylcarbonyl, Phenylcarbonyl, Aminocarbonyl und C&sub1;-C&sub6;- Alkylcarbonyl; worin die A-Ringatome A¹, A², A³ und A&sup4; unabhängig ausgewählt sind aus Kohlenstoff und Stickstoff unter der Voraussetzung, dass mindestens drei der A¹, A², A³ und A&sup4; Kohlenstoff sind; oder ein Isomer oder pharmazeutisch zulässiges Salz.
14. Verbindung nach Anspruch 13, worin X NRa ist; worin Ra ausgewählt ist aus Hydrido, Methyl, Ethyl, (4-Trifluormethyl)benzyl, (4-Chlormethyl)benzyl, (4-Methoxy)benzyl, (4-Cyano)benzyl und (4-Nitro)benzyl; worin R Carboxyl ist; worin R" ausgewählt ist aus Hydrido und Ethenyl; worin R¹ ausgewählt ist aus Trifluormethyl und Pentafluorethyl; worin R² ein oder mehrere Reste ist, unabhängig ausgewählt aus Hydrido, Chlor, Brom, Fluor, Iod, Methyl, tert- Butyl, Ethenyl, Ethinyl, 5-Chlor-1-pentinyl, 1-Pentinyl, 3,3-Dimethyl-1-butinyl, Benzyl, Phenylethyl, Phenylethinyl, 4-Chlorphenylethinyl, 4-Methoxyphenylethinyl, Phenylethenyl, Methoxy, Methylthio, Methylsulfinyl, Phenyloxy, Phenylthio, Phenylsulfinyl, Pyridyloxy, Thienyloxy, Furyloxy,Phenylmethoxy, Methylendioxy, Benzyloxymethyl, Trifluormethyl, Difluormethyl, Pentafluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylthio, Hydroxymethyl, Hydroxytrifluorethyl, Methoxymethyl, Hydroxyiminomethyl, N-Methylamino, N-Phenylamino, N-(Benzyl)amino, Nitro, Cyano, Amino, Aminosulfonyl, N-Methylaminosulfonyl, N-Phenylaminosulfonyl, N- Furylaminosulfonyl, N-(Benzyl)aminosulfonyl, N-(Furylmethyl)aminosulfonyl, Benzylsulfonyl, Phenylethylaminosulfonyl, Furylsulfonyl, Methylsulfonyl, Phenyl, Phenyl, substituiert mit einem oder mehreren Resten, ausgewählt aus Chlor, Fluor, Brom, Methoxy, Methylthio und Methylsulfonyl, Benzimidazolyl, Thienyl, Thienyl, substituiert mit Chlor, Furyl, Furyl, substituiert mit Chlor, Benzylcarbonyl, Furylcarbonyl, Phenylcarbonyl, Aminocarbonyl, Formyl und Methycarbonyl; worin die A-Ringatome A¹, A², A³ und A&sup4; Kohlenstoff sind; oder ein Isomer oder pharmazeutisch zulässiges Salz davon.
15. Verbindung nach Anspruch 14, ausgewählt aus Verbindungen und ihren Isomeren und pharmazeutisch zulässigen Salzen der Gruppe, bestehen aus:
6-Chlor-1,2-Dihydro-2-(trifluormethyl)-3-chinolincarbonsäure;
6,8-Dichlor-1,2-dihydro-2-(trifluormethyl)-3-chinolincarbonsäure;
6,7-Difluor-1,2-dihydro-2-(trifluormethyl)-3-chinolincarbonsäure;
6-Iod-1,2-dihydro-2-(trifluormethyl)-3-chinolincarbonsäure;
6-Brom-1,2-dihydro-2-(trifluormethyyl)-3-chinolincarbonsäure;
1,2-Dihydro-6-(trifluormethoxy)-2-(trifluormethyl)-3-chinolincarbonsäure;
6-(Trifluormethyl)-1,2-dihydro-2-(trifluormethyl)-3-chinolincarbonsäure;
6-Cyano-1,2-dihydro-2-(trifluormethyl)-3-chinolincarbonsäure;
6-Chlor-1,2-dihydro-1-methyl-2-(trifluormethyl)-3-chinolincarbonsäure;
6-Chlor-1,2-dihydro-2-(trifluormethyl)-1-[[4-(trifluormethyl)phenyl]methyl]-3- chinolincarbonsäure;
6-Chlor-1-[(4-chlorphenyl)methyl]-1,2-dihydro-2-(trifluormethyl)-3-chinolincarbonsäure;
6-Chlor-1,2-dihydro-2-(trifluormethyl)-1-[(4-(methoxy)phenyl]methyl]-3-chinolincarbonsäure;
6-Chlor-1-[(4-Cyanophenyl)methyl]-1,2-dihydro-2-(trifluormethyl)-3-chinolincarbonsäure;
6-Chlor-1,2-dihydro-1-[(4-nitrophenyl)methyl]-2-(trifluormethyl)-3-chinolincarbonsäure;
6-Chlor-1,2-dihydro-1-ethyl-2-(trifluormethyl)-3-chinolincarbonsäure und
(S)-6-Chlor-1,2-dihydro-2-(trifluormethyl)-3-chinolincarbonsäure.
16. Verbindung nach Anspruch 2, worin X ausgewählt ist aus O, S und NRa; worin Ra ausgewählt ist aus Hydrido, C&sub1;-C&sub3;-Alkyl, Phenyl-C&sub1;-C&sub3;-alkyl, Acyl und Carboxy-C&sub1;-C&sub3;-alkyl; worin R ausgewählt ist aus Carboxyl; worin R¹ ausgewählt ist aus C&sub1;-C&sub3;-Perfluoralkyl; worin die A-Ringatome A¹, A², A³ und A&sup4; unabhängig ausgewählt sind aus Kohlenstoff und Stickstoff unter der Voraussetzung, dass mindestens drei der A¹, A², A³ und A&sup4; Kohlenstoff sind; und worin R² gemeinsam mit einem Ring A einen Naphthyl oder Chinolyl-Rest bildet; oder ein Isomer oder pharmazeutisch zulässiges Salz davon.
17. Verbindung nach Anspruch 16, worin X ausgewählt ist aus O, S und NRa; worin Ra ausgewählt ist aus Hydrido, Methyl, Ethyl, (4-Trifluormethyl)benzyl, (4-Chlormethyl)benzyl, (4-Methoxy)benzyl und (4-Cyano)benzyl, (4-Nitro)benzyl; worin R Carboxyl ist; worin R" ausgewählt ist aus Hydrido und Ethenyl; worin R¹ ausgewählt ist aus Trifluormethyl und Pentafluorethyl; worin die A-Ringatome A¹, A², A³ und A&sup4; unabhängig ausgewählt sind aus Kohlenstoff und Stickstoff unter der Voraussetzung, dass mindestens drei der A¹, A², A³ und A&sup4; Kohlenstoff sind; oder worin R² zusammen mit dem Ring A einen Naphthyl- oder Chinolyl-Rest bildet; oder ein Isomer oder pharmazeutisch zulässiges Salz davon.
18. Verbindung nach Anspruch 17, ausgewählt aus Verbindungen und ihren Isomeren und pharmazeutisch zulässigen Salzen der Gruppe, bestehend aus:
2-Trifluormethyl-2H-naphtho[1.2-b]pyran-3-carbonsäure;
2.Trifluormethyl-3H-naphtho[2.1-b]pyran-3-carbonsäure;
2-Trifluormethyl-2H-naphtho[2.3-b]pyran-3-carbonsäure;
5-(Hydroxymethyl)-8-methyl-2-(trifluormethyl)-2H-pyrano[2.3-c]pyridin-3- carbonsäure;
6-(Trifluormethyl)-6h-1,3-dioxolo[4.5-g][1]benzopyran-7-carbonsäure und
3-(Trifluormethyl)-3H-benzofuro[3.2-f][1]benzopyran-2-carbonsäure.
19. Verbindung der Formel I
worin X ausgewählt ist aus O oder S oder NRa;
worin Ra Alkyl ist;
worin R ausgewählt ist aus Carboxyl, Aminocarbonyl, Alkylsulfonylaminocarbonyl und Alkoxycarbonyl;
worin R¹ ausgewählt ist aus Halogenalkyl, Alkyl, Aralkyl, Cycloalkyl und Aryl, wahlweise substituiert mit einem oder mehreren Resten, ausgewählt aus Alkylthio, Nitro und Alkylsulfonyl; und
worin R² ein oder mehrere Reste ist, ausgewählt aus Hydrido, Halogen, Alkyl, Aralkyl, Alkoxy, Aryloxy, Heteroaryloxy, Aralkyloxy, Hereroaralkyloxy, Halogenalkyl, Halogenalkoxy, Alkylamino, Arylamino, Aralkylamino, Heteroarylamino, Heteroarylalkylamino, Nitro, Amino, Aminosulfonyl, Alkylaminosulfonyl, Arylaminosulfonyl, Heteroarylaminosulfonyl, Aralkylaminosulfonyl, Heteroaralkylaminosulfonyl, Heterocyclosulfonyl, Alkylsulfonyl, Aryl, substituiertes Aryl, wobei die Aryl-Gruppe 1 bis 3 Substituenten aufweisen kann, ausgewählt aus C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, Hydroxy, Halogen, Halogenalkyl, Nitro, Gyano, Alkoxy und C&sub1;-C&sub6;-Alkylamino, Heteroaryl, substituiertes Heteroaryl, wobei die Heteroaryl-Gruppe 1 bis 3 Substituenten aufweisen kann, ausgewählt aus C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, Hydroxy, Oxo, Amino und C&sub1;-C&sub6;-Alkylamino, Aralkylcarbonyl, Heteroarylcarbonyl, Arylcarbonyl, Aminocarbonyl und Alkylcarbonyl;
oder worin R² gemeinsam mit dem Ring A ein Naphthyl-Rest bildet;
oder ein Isomer oder pharmazeutisch zulässiges Salz davon.
20. Verbindung nach Anspruch 19, worin X Sauerstoff oder Schwefel ist; worin R ausgewählt ist aus Carboxyl, C&sub1;-C&sub6;-Alkyl; Aryl-C&sub1;-C&sub6;-alkyl und C&sub1;-C&sub6;- Alkoxycarbonyl; worin R¹ ausgewählt ist aus C&sub1;-C&sub6;-Halogenalkyl, C&sub3;-C&sub7;-Cycloalkyl und Phenyl und worin R² ein oder mehrere Reste ist, ausgewählt aus Hydrido, Halogen, C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, C&sub1;-C&sub6;-Alkoxy, C&sub1;-C&sub6;-Halogenalkyl, C&sub1;-C&sub6;-Halogenalkoxy, C&sub1;-C&sub6;-Alkylamino, Nitro, Amino, Aminosulfonyl, C&sub1;-C&sub6;-Alkylaminosulfonyl, 5- oder 6-gliedriges Heteroarylalkylaminosulfonyl, Aryl-C&sub1;-C&sub6;-Alkylaminosulfonyl, 5- oder 6-gliedriges, Stickstoff enthaltendes Heterocyclosulfonyl, C&sub1;-C&sub6;-Alkylsulfonyl, wahlweise substituiertes Phenyl, Aryl-C&sub1;-C&sub6;-alkylcarbonyl und C&sub1;-C&sub6;-Alkylcarbonyl; oder worin R² zusammen mit dem Ring A einen Naphthyl-Rest bildet; oder ein Siomer oder pharmazeutisch zulässiges Salz davon.
21. Verbindung nach Anspruch 20, worin X Sauerstoff oder Schwefel ist; worin R Carboxyl ist; worin R¹ C&sub1;-C&sub6;-Halogenalkyl ist und worin R² ein oder mehrere Reste ist, ausgewählt aus Hydrido, Halogen, C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, C&sub1;-C&sub6;-Halogenalkyl, C&sub1;-C&sub6;-Halogenalkoxy, C&sub1;-C&sub6;-Alkylamino, Amino, Aminosulfonyl, C&sub1;-C&sub6;- Alkylaminosulfonyl, 5- oder 6-gliedriges Heteroarylalkylaminosulfonyl, Aryl-C&sub1;-C&sub6;- alkylaminosulfonyl, C&sub1;-C&sub6;-Alkylsulfonyl, 6-gliedriges, Stickstoff enthaltenden Heterocyclosulfonyl, wahlweise substituiertes Phenyl, Aryl-C&sub1;-C&sub6;-alkylcarbonyl und C&sub1;-C&sub6;-Alkylcarbonyl; oder worin R² gemeinsam mit dem Ring A einen Naphthyl-Rest bildet; oder ein Isomer oder pharmazeutisch zulässiges Salz davon.
22. Verbindung nach Anspruch 21, worin R Carboxyl ist; worin R¹ ausgewählt ist aus Fluormethyl, Chlormethyl, Dichlormethyl, Trichlormethyl, Pentafluorethyl, Heptafluorpropyl, Difluorethyl, Difluorpropyl, Dichlorethyl, Dichlorpropyl, Difluormethyl und Trifluormethyl; und worin R² ein oder mehrere Reste ist, ausgewählt aus Hydrido, Chlor, Fluor, Brom, Iod, Methyl, Ethyl, Isopropyl, tert- Butyl, Butyl, Isobutyl, Pentyl, Hexyl, Methoxy, Ethoxy, Isopropyloxy, tert-Butyloxy, Trifluormethyl, Difluormethyl, Trifluormethoxy, Amino, N,N-Dimethylamino, N,N- Diethylamino, N-Phenylmethylaminosulfonyl, N-Phenylethylaminosulfonyl, N-(2- Furylmethyl)aminosulfonyl, Nitro, N,N-Dimethylaminosulfonyl, Aminosulfonyl, N- Methylaminosulfonyl, N-Ethylsufonyl, 2,2-Dimethylethylaminosulfonyl, N-(2- Methylpropyl)aminosulfonyl, N-Morpholinosulfonyl, Methylsulfonyl, Benzylcarbonyl, 2,2-Dimethylpropylcarbonyl, Phenylacetyl und Phenyl; oder worin R² gemeinsam mit dem Ring A einen Naphthyl-Rest bildet; oder ein Isomer oder pharmazeutisch zulässiges Salz davon.
23. Verbindung nach Anspruch 22, worin R Carboxyl ist; worin R¹ Trifluormethyl oder Pentafluorethyl ist; und worin R² ein oder mehrere Reste ist, ausgewählt aus Hydrido, Chlor, Fluor, Brom, Iod, Methyl, Ethyl, Isopropyl, tert- Butyl, Methoxy, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, N-Phenylmethylaminosulfonyl, N- Phenylethylaminosulfonyl, N-(2-Furylmethyl)aminosulfonyl, N,N-Dimethylaminosulfonyl, N-Methylaminosulfonyl, N-(2,2-Dimethylethyl)aminosulfonyl, 2-Methylpropylaminosulfonyl, N-Morpholinosulfonyl, Methylsulfonyl, Benzylcarbonyl und Phenyl; oder worin R² gemeinsam mit dem Ring A einen Naphthyl-Rest bildet; oder ein Isomer oder pharmazeutisch zulässiges Salz davon.
24. Verbindung nach Anspruch 23, ausgewählt aus Verbindungen und ihren Isomeren und pharmazeutisch zulässigen Salzen der Gruppe, bestehend aus:
6-Chlor-2-trifluormethyl-2H-1-benzopyran-3-carbonsäure;
6-Chlor-7-methyl-2-trifluormethyl-2H-1-benzopyran-3-carbonsäure;
8-(1-Methylethyl)-2-trifluormethyl-2H-1-benzopyran-3-carbonsäure;
6-Chlor-7-(1,1-dimethylethyl)-2-trifluormethyl-2H-1-benzopyran-3-carbonsäure;
6-Chlor-8-(1-methylethyl)-2-trifluormethyl-2H-1-benzopyran-3-carbonsäure;
2-Trifluormethyl-3H-naphthopyran-3-carbonsäure;
7-(1,1-Dimethylethyl)-2-trifluormethyl-2H-1-benzopyran-3-carbonsäure;
6-Brom-2-trifluormethyl-2H-1-benzopyran-3-carbonsäure;
8-Chlor-2-trifluormethyl-2H-1-benzopyran-3-carbonsäure;
6-Trifluormethoxy-2-trifluormethyl-2H-1-benzopyran-3-carbonsäure;
5,7-Dichlor-2-trifluormethyl-2H-1-benzopyran-3-carbonsäure;
8-Phenyl-2-trifluormethyl-2H-1-benzopyran-3-carbonsäure;
7,8-Dimethyl-2-trifluormethyl-2H-1-benzopyran-3-carbonsäure;
6,8-Bis(dimethylethyl)-2-trifluormethyl-2H-1-benzopyran-3-carbonsäure;
7-(1-Methylethyl)-2-trifluormethyl-2H-1-benzopyran-3-carbonsäure;
7-Phenyl-2-trifluormethyl-2H-1-benzopyran-3-carbonsäure;
6-Chlor-7-ethyl-2-trifluormethyl-2H-1-benzopyran-3-carbonsäure;
6-Chlor-8-ethyl-2-trifluormethyl-2H-1-benzopyran-3-carbonsäure;
6-Chlor-7-phenyl-2-trifluormethyl-2H-1-benzopyran-3-carbonsäure;
6,7-Dichlor-2-trifluormethyl-2H-1-benzopyran-3-carbonsäure;
6,8-Dichlor-2-trifluormethyl-2H-1-benzopyran-3-carbonsäure;
2-Trifluormethyl-3H-naphtho[2.1-b]pyran-3-carbonsäure;
6-Chlor-8-methyl-2-trifluormethyl-2H-1-benzopyran-3-carbonsäure;
8-Chlor-6-methyl-2-trifluormethyl-2H-1-benzopyran-3-carbonsäure;
8-Chlor-6-methoxy-2-trifluormethyl-2H-1-benzopyran-3-carbonsäure;
6-Brom-8-chlor-2-trifluormethyl-2H-1-benzopyran-3-carbonsäure;
8-Brom-6-fluor-2-trifluormethyl-2H-1-benzopyran-3-carbonsäure;
8-Brom-6-methyl-2-trifluormethyl-2H-1-benzopyran-3-carbonsäure;
8-Brom-5-fluor-2-trifluormethyl-2H-1-benzopyran-3-carbonsäure;
6-Chlor-8-fluor-2-trifluormethyl-2H-1-benzopyran-3-carbonsäure;
6-Brom-8-methoxy-2-trifluormethyl-2H-1-benzopyran-3-carbonsäure;
6-[[(Phenylmethyl)amino]sulfonyl]-2-trifluormethyl-2H-1-benzopyran-3- carbonsäure;
6-[(Dimethylamino)sulfonyl]-2-trifluormethyl-2H-1-benzopyran-3-carbonsäure;
6-[(Methylamino)-sulfonyl]-2-trifluormethyl-2H-1-benzopyran-3-carbonsäure;
6-[(4-Morpholino)sulfonyl]-2-trifluormethyl-2H-1-benzopyran-3-carbonsäure;
6-[(1,1-Dimethylethyl)aminosulfonyl]-2-trifluormethyl-2H-1-benzopyran-3- carbonsäure;
6-[(2-Methylpropyl)aminosulfonyl]-2-trifluormethyl-2H-1-benzopyran-3- carbonsäure;
6-Methylsulfonyl-2-trifluormethyl-2H-1-benzopyran-3-carbonsäure;
8-Chlor-6-[[(phenylmethyl)amino]sulfonyl]-2-trifluormethyl-2H-1-benzopyran-3- carbonsäure;
6-Phenylacetyl-2-trifluormethyl-2H-1-benzopyran-3-carbonsäure;
6,8-Dibrom-2-trifluormethyl-2H-1-benzopyran-3-carbonsäure;
8-Chlor-5,6-dimethyl-2-trifiluormethyl-2H-1-benzopyran-3-carbonsäure;
6.8-Dichlor-(S)-2-trifluormethyl-2H-1-benzopyran-3-carbonsäure;
6-Benzylsulfonyl-2-trifluormethyl-2H-1-benzopyran-3-carbonsäure;
6-[[N-(2-Furylmethyl)amino]sulfonyl]-2-trifluormethyl-2H-1-benzopyran-3- carbonsäure;
6-[[N-(2-Phenylethyl)amino]sulfonyl]-2-trifluormethyl-2H-1-benzopyran-3- carbonsäure;
6-Iod-2-trifluormethyl-2H-1-benzopyran-3-carbonsäure;
7-(1,1-Dimethylethyl)-2-pentafluorethyl-2H-1-benzopyran-3-carbonsäure und
6-Chlor-2-trifluormethyl-2H-1-benzothiopyran-3-carbonsäure.
25. Verbindung nach Anspruch 19 mit der Formel II
worin X O oder S ist;
worin R¹ C&sub1;-C&sub6;-Halogenalkyl ist;
worin R³ ausgewählt ist aus Hydrido und Halogen;
worin R&sup4; ausgewählt ist aus Hydrido, Halogen, C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, C&sub1;-C&sub6;-Halogenalkoxy, C&sub1;-C&sub6;-Alkoxy, Aryl-C&sub1;-C&sub6;-alkylcarbonyl, Di-C&sub1;-C&sub6;-alkylaminosulfonyl, C&sub1;-C&sub6;-Alkylaminosulfonyl, Aryl-C&sub1;-C&sub6;-alkylaminosulfonyl, Heteroaryl-C&sub1;-C&sub6;-alkylaminosulfonyl und 5- oder 6-gliedriges, Stickstoff enthaltendes Heterocyclosulfonyl;
worin R&sup5; ausgewählt ist aus Hydrido, Halogen, C&sub1;-C&sub6;-Alogen, C&sub1;-C&sub6;-Alkoxy und Aryl; und
worin R&sup6; ausgewählt ist aus Hydrido, Halogen, C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, C&sub1;-C&sub6;-Alkoxy und Aryl;
oder ein Isomer oder pharmazeutisch zulässiges Salz davon.
26. Verbindung nach Anspruch 1 mit der Formel IIa:
worin R³ ausgewählt ist aus Hydrido, C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, C&sub1;-C&sub6;-Hydroxyalkyl, C&sub1;- C&sub6;-Alkoxy und Halogen;
worin R&sup4; ausgewählt ist aus Hydrido, Halogen, C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, C&sub1;-C&sub6;-Alkylthio, C&sub1;-C&sub6;-halogenalkyl, Amino, Aminosulfonyl, C&sub1;-C&sub6;-Alkylsulfonyl, C&sub1;-C&sub6;-Alkylsulfinyl, C&sub1;-C&sub6;-Alkylcarbonyl, Formyl, Cyano, C&sub1;-C&sub6;-Halogenalkylthio, substituiertes oder nichtsubstituiertes Phenylcarbonyl, C&sub1;-C&sub6;-Halogenalkoxy, C&sub1;-C&sub6;-Alkoxy, Aryl-C&sub1;-C&sub6;-alkylcarbonyl, Di-C&sub1;-C&sub6;-alkylaminosulfonyl, C&sub1;-C&sub6;-Alkylaminosulfonyl, Aryl-C&sub1;-C&sub6;-alkylaminosulfonyl, Heteroaryl-C&sub1;-C&sub6;-alkylaminosulfonyl, 5- oder 6- gliedriges Heteroaryl, C&sub1;-C&sub6;-Hydroxyalkyl, wahlweise substituiertes Phenyl und 5- oder 6-gliedriges, Stickstoff enthaltendes Heterocyclosufonyl; worin R&sup5; ausgewählt ist aus Hydrido, C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, Halogen, C&sub1;-C&sub6;-Halogenalkyl, C&sub1;-C&sub6;-Alkoxy und Phenyl; und worin R&sup5; ausgewählt ist Hydrido, Halogen, Cyano, Hydroxyiminomethyl, C&sub1;-C&sub6;-HYdroxyalkyl, C&sub2;-C&sub6;-Alkinyl, Phenylalkinyl, C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, C&sub1;-C&sub6;- Alkoxy, Formyl und Phenyl;
oder ein Isomer oder pharmazeutisch zulässiges Salz davon.
27. Verbindung nach Anspruch 26, worin R³ ausgewählt ist aus Hydrido und Chlor; worin R&sup4; ausgewählt ist aus Chlor, Methyl, tert-Butyl, Methylthio, Trifluormethyl, Difluormethyl, Pentafluormethyl, Trifluormethylsulfid, Trifluormethoxy, Cyano, substituiertes oder nichtsubstituiertes Phenylcarbonyl und substituiertes oder nichtsubstituiertes Phenyl; worin R&sup5; ausgewählt ist aus Hydrido, Methyl, tert-Butyl, Chlor und worin R&sup6; ausgewählt ist aus Hydrido, Chlor, Thienyl, Hydroxyiminomethyl, substituiertes oder nichtsubstituiertes Phenylethinyl und substituiertes oder nichtsubstituiertes Phenyl; oder ein Isomer oder pharmazeutisch zulässiges Salz davon.
28. Verbindung nach Anspruch 1 mit der Formel IIb:
Worin R³ ausgewählt ist aus Hydrido, C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, C&sub1;-C&sub6;-Hydroxyalkyl; C&sub1;- C&sub6;-Alkoxy und Halogen; worin R&sup4; ausgewählt ist aus Hydrido, Halogen, C&sub1;-C&sub6;- Alkyl, C&sub1;-C&sub6;-Alkylthio, C&sub1;-C&sub6;-Halogenalkyl, Amino, Aminosulfonyl, C&sub1;-C&sub6;-Alkylsulfonyl, C&sub1;-C&sub6;-Alkylsulfinyl, C&sub1;-C&sub6;-Alkoxyalkyl, C&sub1;-C&sub6;-Alkylcarbonyl, Formyl, Cyano; C&sub1;-C&sub6;-Halogenalkylthio, substituiertes oder nichtsubstituiertes Phenylcarbonyl, C&sub1;-C&sub6;-Halogenalkoxy, C&sub1;-C&sub6;-Alkoxy, Aryl-C&sub1;-C&sub6;-alkylcarbonyl, Di-C&sub1;-C&sub6;- alkylaminosulfonyl, C&sub1;-C&sub6;-Alkylaminosulfonyl, Aryl-C&sub1;-C&sub6;-alkylaminosulfonyl, Heteroaryl-C&sub1;-C&sub6;-alkylaminosulfonyl, 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl, C&sub1;-C&sub6;- Hyroxyalkyl, wahlweise substituiertes Phenyl und 5- oder 6-gliedriges, Stickstoff enthaltendes Heterocyclosulfonyl; worin R&sup5; ausgewählt ist aus Hydrido, C&sub1;-C&sub6;- Alkyl, Halogen, C&sub1;-C&sub6;-Halogenalkyl, C&sub1;-C&sub6;-Alkoxy und Phenyl; und worin R&sup6; ausgewählt ist aus Hydrido, Halogen, Cyano, Hydroxyiminomethyl, CrCs- Hydroxyalkyl, C&sub2;-C&sub6;-Alkinyl, Phenylalkinyl, C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, C&sub1;-C&sub6;-Alkoxy, Formyl und Phenyl; oder ein Isomer oder pharmazeutisch zulässiges Salz davon.
29. Verbindung nach Anspruch 28, worin R³ ausgewählt ist aus Hydrido und Chlor; worin R&sup4; ausgewählt ist aus Chlor, Methyl, tert-Butyl, Methylthio, Trifluormethyl, Difluormethyl, Pentafluormethyl, Trifluormethylsulfid, Trifluormethoxy, Cyano, substituiertes oder nichtsubstituiertes Phenylcarbonyl und substituiertes oder nichtsubstituiertes Phenyl; worin R&sup5; ausgewählt ist aus Hydrido, Methyl, tert- Butyl, Chlor; und worin R&sup6; ausgewählt ist aus Hydrido, Chlor, Thienyl, Hydroxyiminomethyl, substituiertes oder nichtsubstituiertes Phenylethinyl und substituiertes oder nichtsubstituiertes Phenyl; oder ein Isomer oder pharmazeutisch zulässiges Salz davon.
30. Verbindung nach Anspruch 1 mit der Formel IIc:
worin Ra ausgewählt ist aus Hydrido und Aryl-C&sub1;-C&sub6;-alkyl; worin R³ ausgewählt ist aus Hydrido, C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, C&sub1;-C&sub6;-Hydroxyalkyl, C&sub1;-C&sub6;-Alkoxy und Halogen; worin R&sup4; ausgewählt ist aus Hydrido, Halogen, C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, C&sub1;-C&sub6;-Alkylthio, C&sub1;-C&sub6;-Halogenalkyl, Amino, Aminosulfonyl, C&sub1;-C&sub6;-Alkylsulfonyl, C&sub1;-C&sub6;-Alkylsulfinyl, C&sub1;-C&sub6;-Alkoxyalkyl, C&sub1;-C&sub6;-Alkylcarbonyl, Formyl, Cyano, C&sub1;-C&sub6;-Halogenalkylthio, substituiertes oder nichtsubstituiertes Phenylcarbonyl, C&sub1;-C&sub6;-Halogenalkoxy, C&sub1;-C&sub6;-Alkoxy, Aryl-C&sub1;-C&sub6;-alkylcarbonyl, Di-C&sub1;-C&sub6;-alkylaminosulfonyl, C&sub1;- C&sub6;-Alkylaminosulfonyl, Aryl-C&sub1;-C&sub6;-alkylaminosulfonyl, Heteroaryl-C&sub1;-C&sub6;-alkylaminosulfonyl, 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl, C&sub1;-C&sub6;-Hydroxyalkyl, wahlweise substituiertes Phenyl und 5- oder 6-gliedriges, Stickstoff enthaltendes Heterocyclosulfonyl; worin R&sup5; ausge wählt ist aus Hydrido, C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, Halogen, C&sub1;-C&sub6;- Halogenalkyl, C&sub1;-C&sub6;-Alkoxy und Phenyl; und worin R&sup6; ausgewählt ist aus Hydrido, Halogen, Cyano, Hydroxyiminomethyl, C&sub1;-C&sub6;-Hydroxyalkyl, C&sub2;-C&sub6;-Alkinyl, Phenylalkinyl, C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, C&sub1;-C&sub6;-Alkoxy, Formyl und Phenyl;
oder ein Isomer oder pharmazeutisch zulässiges Salz davon.
31. Verbindung nach Anspruch 30, worin Ra Hydrido ist; worin R³ ausgewählt ist aus Hydrido und Chlor; worin R&sup4; ausgewählt ist aus Chlor, Methyl, tert-Butyl, Methylthio, Trifluormethyl, Difluormethyl, Pentafluormethyl, Trifluormethylsulfid, Trifluormethoxy, Cyano, substituiertes oder nichtsubstituiertes Phenylcarbonyl und substituiertes oder nichtsubstituiertes Phenyl; worin R&sup5; ausgewählt ist aus Hydrido, Methyl, tert-Butyl, Chlor; und worin R&sup6; ausgewählt ist aus Hydrido, Chlor, Thienyl, Hydroxyiminomethyl, substituiertes oder nichtsubstituiertes Phenylethinyl und substituiertes oder nichtsubstituiertes Phenyl; oder ein Isomer oder pharmazeutisch zulässiges Salz davon.
32. Verwendung einer Verbindung nach Spruch 1 bis 31; oder ein pharmazeutisch zulässiges Salz davon für die Herstellung eines Medikaments zur Behandlung einer durch Cyclooxygenase-2 vermittelten Erkrankung bei einem Patienten.
33. Verwendung nach Anspruch 32, worin die durch Cyclooxygenase-2 vermittelte Erkrankung eine Entzündung ist.
34. Verwendung nach Anspruch 32, worin die durch Cyclooxygenase-2 vermittelte Erkrankung eine Arthritis ist.
35. Verwendung nach Anspruch 32, worin die durch Cyclooxygenase-2 vermittelte Erkrankung Schmerzen sind.
36. Verwendung nach Anspruch 32, worin die durch Cyclooxygenase-2 vermittelte Erkrankung Fieber ist.
37. Pharmazeutische Zusammensetzung, aufweisend eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung, wobei die Verbindung ausgewählt ist aus einer Gruppe von Verbindungen nach Anspruch 1 bis 31; oder ein pharmazeutisch zulässiges Salz davon.
38. Ein Verfahren zum Herstellen von Verbindungen nach Anspruch 26, welches Verfahren umfasst:
(a) Kondensieren eines ortho-Hydroxybenzaldehyd-Derivats mit einem Acrylat-Derivat in Gegenwart einer Base, um zu einem substituierten 2H-1-Benzopyranester zu gelangen; und
(b) Hydrolysieren des Esters zu der entsprechenden Säure.
39. Verfahren nach Anspruch 38, bei welchem die Base ausgewählt ist aus Kaliumcarbonat oder einer organischen Base.
40. Verfahren nach Anspruch 39, bei welchem die Base ausgewählt ist aus Kaliumcarbonat und Triethylamin.
41. Verfahren zum Herstellen von Verbindungen nach Anspruch 26, welches Verfahren umfasst:
(a) Behandeln eines substituierten ortho-Hydroxyacetophenons mit zwei oder mehreren Äquivalenten einer starken Base, gefolgt von einer Reaktion mit Diethylcarbonat, um zu einem beta-Ketoester zu gelangen;
(b) Kondensieren des beta-Ketoesters mit einem Säurechlorid oder Anhydrid in Gegenwart eine Base unter Erhitzen, um zu einem substituierten 4-oxo-4H-1-Benzopyran zu gelangen;
(c) Reduzieren des 4-oxo-4H-1-Benzopyrans, um einen beta-Ketoester zu erhalten;
(d) Acylierung des beta-Ketoesters in Base, um ein enol-Triflat zu erhalten;
(e) Reduzieren des Triflats, um einen substituierten 2H-1-Benzopyranester zu erhalten; und
(f) Verseifen des Esters, um eine substituierte 2H-1-Benzopyran-3- carbonsäure zu erhalten.
42. Verfahren nach Anspruch 41, bei welchem die starke Base Lithiumbis(trimethylsilyl)amid ist.
43. Verfahren nach Anspruch 41, bei welchem die Reduktion mit Hilfe eines Reduktionsmittels erzielt wird, ausgewählt aus Natriumborhydrid (NaBH&sub4;), Triethylsilan und einer katalytischen Reduktion.
44. Verfahren nach Anspruch 41, bei welchem das Acylierungsmittel Trifluormethansulfonsäureanhydrid ist.
45. Verfahren nach Anspruch 41, bei welchem das Triflat mit einem Reagens reduziert wird, ausgewählt aus Tri-n-butylzinnhydrid, Lithiumchlorid und Palladium(0)-Katalysator.
46. Verfahren zum Herstellen von Verbindungen nach Anspruch 28, welches Verfahren umfasst:
(a) Behandeln eines substituierten Thiophenols mit einer Base, gefolgt von einer Behandlung mit Dimethylformamid, um ein substituiertes 2- Mercaptobenzaldehyd zu schaffen;
(b) Kondensieren des 2-Mercaptobenzaldehyds mit einem Acrylat in Gegenwart einer Base, um einen 2H-1-Benzothiopyranester zu schaffen, sowie
(c) Verseifen des Esters, um eine substituierte 2H-1-Benzothiopyran-3- carbonsäure zu erhalten.
47. Verfahren nach Anspruch 46, bei welchem das Thiophenol behandelt wird mit n-Butyllithium und der Einsatz von TMEDA (N,N,N',N'- Tetramethylethylendiamin).
48. Verfahren zum Herstellen von Verbindungen nach Anspruch 30, welches Verfahren umfasst:
(a) Kondensieren eines 2-Aminobenzaldehyd-Derivats mit einem Acrylat- Derivat, um zu einem Dihydrochinokin-3-carboxylatester zu gelangen; sowie
(b) Verselfen des Esters zu der entsprechenden Dihydrochinolin-3- carbonsäure.
49. Verfahren zum Herstellen von Verbindungen nach Anspruch 30, welches Verfahren umfasst:
(a) Acylieren eines substituierten Anilins, um ein Amid zu erhalten;
(b) Behandeln des Amid mit einer organo-Lithium-Base und anschließend mit Dimethylformamid, um zu einem acylierten 2-Aminobenzaldehyd zu gelangen;
(c) Umsetzen des Benzaldehyds in Gegenwart einer Base mit einem Acrylat, um einen Ester zu erzeugen; und
(d) Behandlung des Esters mit wässriger Base, um eine Dihydrochinolin-3- carbonsäure zu erhalten.
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