NO325249B1 - Substituerte benzopyranderivater som antiinflammatoriske, farmasoytiske midler, samt fremgangsmater for fremstilling derav - Google Patents

Substituerte benzopyranderivater som antiinflammatoriske, farmasoytiske midler, samt fremgangsmater for fremstilling derav Download PDF

Info

Publication number
NO325249B1
NO325249B1 NO19995113A NO995113A NO325249B1 NO 325249 B1 NO325249 B1 NO 325249B1 NO 19995113 A NO19995113 A NO 19995113A NO 995113 A NO995113 A NO 995113A NO 325249 B1 NO325249 B1 NO 325249B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
trifluoromethyl
benzopyran
carboxylic acid
acid
chloro
Prior art date
Application number
NO19995113A
Other languages
English (en)
Other versions
NO995113D0 (no
NO995113L (no
Inventor
Suzanne Metz
John J Talley
Jr Donald J Rogier
Jeffery S Carter
Mark G Obukowicz
Matthew J Graneto
Stephen R Bertenshaw
Srinivasan Raj Nagarajan
Cathleen E Hanau
Susan J Hartmann
Cindy L Ludwig
David L Brown
Balekudru Devadas
Original Assignee
Searle Llc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=21932646&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=NO325249(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Searle Llc filed Critical Searle Llc
Publication of NO995113D0 publication Critical patent/NO995113D0/no
Publication of NO995113L publication Critical patent/NO995113L/no
Publication of NO325249B1 publication Critical patent/NO325249B1/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D335/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D335/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D335/06—Benzothiopyrans; Hydrogenated benzothiopyrans
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C07D215/54—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/22—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/58—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/78—Ring systems having three or more relevant rings
    • C07D311/92—Naphthopyrans; Hydrogenated naphthopyrans
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
    • C07D407/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings
    • C07D407/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
    • C07D407/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings
    • C07D407/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D493/00—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system
    • C07D493/02—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D493/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

Denne oppfinnelsen er på området antiinflammatoriske, far-masøytiske midler og vedrører spesifikt forbindelser som angitt i krav 1, sammensetninger ifølge krav 30 og anvendelser ifølge krav 25 av slike for fremstilling av medikamenter egnet for å behandle syklooksygenase-2-medierte forstyrrelser, så som inflammasjon og inflammasjonsrelaterte forstyrrelser. Oppfinnelsen angår også fremgangsmåter for fremstilling av slike forbindelser som angitt i krav 31.
Oppfinnelsens bakgrunn
Prostaglandiner spiller en viktig rolle i inflammasjonsprosessen, og inhiberingen av prostaglandinproduksjon, spesielt produksjon av PGG2, PGH2 og PGE2, har vært et vanlig mål for forskningen omkring antiinflammatoriske medikamenter. Imidlertid er vanlige ikke-steroide, antiinflammatoriske medikamenter (NSAID-stoffer) som er aktive når det gjelder å redusere prostaglandinindusert smerte og hevelse forbundet med den inflammatoriske prosess, også aktive når det gjelder å påvirke andre prostaglandinregulerte prosesser som ikke er forbundet med inflammasjonsprosessen. Således kan anvendelse av høye doser av de fleste vanlige NSAID-stoffer frembringe alvorlige bivirkninger, inklusive livstruende ulcus, som begrenser deres terapeutiske poten-sial. Et alternativ til NSAID-stoffer er å anvende kortiko-steroider, som har til og med mer drastiske bivirkninger, spesielt når langtidsterapi er involvert.
Tidligere NSAID-stoffer viste seg å forhindre produksjon av prostaglandiner ved å inhibere enzymer i den humane arakidonsyre-/prostaglandinstoffskiftesyklus, inklusive enzymet syklooksygenase (COX). Den senere tids oppdagelse av et induserbart enzym forbundet med inflammasjon (kalt "syklooksygenase-2 (COX-2)" eller "prostaglandin G/H-syntase II") tilveiebringer et mulig mål for inhibisjon som mer effektivt reduserer inflammasjon og frembringer færre og mindre drastiske bivirkninger.
Referansene nedenfor, som beskriver inflammatorisk aktivitet, viser kontinuerlige anstrengelser for å finne et trygt og effektivt antiinflammatorisk middel. De nye benzopyran-, dihydrokinolin-, benzotiopyran- og dihydronaftalenderivater beskrevet heri er slike trygge og også effektive inflammatoriske midler som fremmer slike anstrengelser. De substituerte benzopyran-, dihydrokinolin-, benzotiopyran- og di-hydronaf talenderivater beskrevet heri inhiberer fortrinnsvis selektivt syklooksygenase-2 fremfor syklooksygenase-1.
US-patent nr. 5 618 843, utstedt til Fisher et al., beskriver generisk syresubstituerte bisykliske grupper som Ilb/IIIA-antagonister. WO 94/13659, publisert 23. juni 1994, beskriver kondenserte benzoforbindelser for behandling av CNS-forstyrrelser. Manrao et al. (J. Indian. Counc. Chem., 12, 38-41 (1996)) beskriver karboksykumarinimidderi-vater og deres antifungale aktivitet. US-patent nr. 5 348 976 beskriver amidsubstituerte benzopyraner som antifungale midler.
WO 96/40110, publisert 19. desember 1996, beskriver benzopyranderivater som tyrosinkinasemodulatorer. Loiodice et al. (Tetrahedron, 6, 1001-11 (1995)) beskriver fremstillingen av 6-klor-2,3-dihydro-4H-l-benzopyrankarboksylsyrer.
Clemence et al. (J. Med. Chem., 31, 1453-62 (1988)) beskriver 4-hydroksy-3-kinolinkarboksylsyrer som utgangsmaterial ved fremstillingen av antiinflammatoriske midler. Lazer et al. (J. Med. Chem., 40, 980-89 (1997)) beskriver benzotio-pyrankarboksylater som utgangsmaterial ved fremstilling av antiinflammatoriske midler.
Benzopyran-3-karboksylsyrer er blitt beskrevet. Gupta et al. (Indian J. Chem., 21B, 344-347 (1982)) beskriver kro-men-3-karboksylsyre som et mellomprodukt ved fremstilling av sentralt virkende, muskelrelakserende midler. Rene og Royer (Eur. J. Med. Chem. - Chim. Ther., 10, 72-78 (1975)) beskriver fremstillingen av kromen-3-karboksylsyre. US-patent nr. 4 665 202, til Rimbault et al., beskriver 2-fenylsubstituerte flavener og tioflavener som 5-lipoksygenaseinhibitorer. US-patent nr. 5 250 547, til Lochead et al., beskriver benzopyranderivater som 5-lipoksygenaseinhibitorer. Satoh et al. [J. Med. Chem., 36, 3580-94 (1993)] beskriver substituerte kromener som 5-lipoksygenaseinhibitorer. US-patent nr. 5 155 130, til Stanton et al., beskriver substituerte kromener som 5-lipoksygenaseinhibitorer, og spesifikt 6-benzyloksy-2H-benzopyran-3-karboksylsyre som et mellomprodukt.
Imidlertid er forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse ikke blitt beskrevet som syklooksygenaseinhibitorer.
Beskrivelse av oppfinnelsen
En klasse av forbindelser som er nyttige for å behandle syklooksygenase-2-medierte forstyrrelser, er definert ved formel I':
hvor X er valgt fra 0 eller S;
hvor R er valgt fra karboksyl og Ci-C6-alkoksykarbonyl;
hvor R" er valgt fra hydrogen, fenyl, tienyl og C2-C6~alkenyl;
hvor R<1> er valgt fra Ci-C3-perfluoralkyl,
hvor R2 er ett eller flere radikaler hver uavhengig valgt fra hydrogen, halogen, Ci-C6-alkyl, C2-C6-alkenyl, Ci_ 6alkyltio, Ci_3alkoksy, Ci-3alkoksymetyl, trifluormetoksy, trifluormetyltio, amino, N,N-diCi-6alkylamino, metylsulfonyl, N,N-dimetylaminosulfonyl, N-Ci-6alkylaminosulfonyl, morfolinosulfonyl, N-f urylmetylaminosul f onyl, N-f enyl (CH2) naminosulfonyl, Ci-6alkylkarbonyl, fenyl(CH2) nkar-bonyl, formyl, cyano, nitro, hydroksyimin, hydrokymetyl, trifluormetyl, pentafluoretyl, benzimidazol, benzyloksymetyl, tienyl, Ci-6alkynyl, fenyl, fenoksy, hvor: Ci-6alkynyl eventuelt kan være substituert med halogen, Ci-4alkyl, fenyl;
fenoksy og fenyl kan være eventuelt substituert med halogen, trifluormetyl, metoksy, metyltio, metylsulfonyl;
tienyl kan være substituert med halogen
n = 0 - 2
R2 kan også sammen med ring A danne dibenzfuryl og naftyl,
og hvor A-ringatomene A<1>, A<2>, A<3> og A<4> hver uavhengig er valgt fra karbon og nitrogen,
eller en isomer eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
En beslektet klasse av forbindelser som er nyttige for å behandle syklooksygenase-2-medierte forstyrrelser er definert ved formel I:
hvor X er valgt fra 0 eller S;
hvor R er valgt fra karboksyl og Ci-6alkoksykarbonyl;
hvor R<1> er valgt fra Ci-3perfluoralkyl; og
hvor R2 er ett eller flere radikaler valgt fra hydrogen, halogen, Ci-6alkyl, Ci-3alkoksy, trifluormetoksy, N,N-diCi-6alkylamino, amino, N-Ci-6alkylaminosulfonyl, morfolinosulfonyl, N-furylmetylaminosulfonyl, N-fenyl (H2) o-2aminosulfonyl, formyl, cyano, nitro, hydroksyimin, hydroksymetyl, tri fluormetyl, pentafluoretyl, benzimidazol, benzyloksymetyl, tienyl,
eller hvor R2 sammen med ringen A danner et naftylradikal;
eller en isomer eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse vil være nyttige for, men ikke begrenset til, behandling av inflammasjon hos en person, og for behandling av andre syklooksygenase-2-medierte forstyrrelser, f.eks. som et analgetisk middel for behandling av smerte og hodepine, eller som et antipyretisk middel for behandling av feber. For eksempel vil forbindelsene ifølge oppfinnelsen kunne være nyttige for å behandle artritt, inklusive, men ikke begrenset til, reumatoid artritt, spondyloartropatier, gikt, osteoartritt, systemisk lupus erythematosus og ungdomsartritt. Slike forbindelser ifølge oppfinnelsen vil kunne være nyttige i behandlingen av astma, bronkitt, menstruasjonskramper, for tidlige veer, tendinitt, bursitt, leversykdom, inklusive hepatitt, hudrelaterte tilstander, så som psor>iasis, eksem, brannsår og dermatitt, og fra postoperativ inflammasjon, inklusive fra oftalmisk kirurgi, så som katarakt-kirurgi og refraktiv kirurgi. Forbindelsene ifølge oppfinnelsen vil også kunne være nyttige for å behandle gastro-intestinale tilstander, så som inflammatorisk tarmsykdom, Crohns sykdom, gastritt, irritabelt tarmsyndrom og ulcera-tiv kolitt. Forbindelsene ifølge oppfinnelsen vil kunne være nyttige for å behandle inflammasjon i slike sykdommer som migrenehodepine, periarteritis nodosa, tyreoiditt, aplastisk anemi, Hodgkins sykdom, sklerodoma, reumatisk feber, type I diabetes, neuromuskulær leddsykdom, inklusive myasthenia gravis, hvitsubstanssykdom, inklusive multippel sklerose, sarkoidose, nefrotisk syndrom, Behcets syndrom, polymyositt, gingivitt, nefritt, hypersensitivitet, hevelse som opptrer etter skade, inklusive hjerneødem, myokardial iskemi og lignende. Forbindelsene vil også kunne være nyttige i behandlingen av oftalmiske sykdommer, så som reti-nitt, konjunktivitt, retinopatier, uveitt, okular fotofobi og akutt skade på øyevevet. Forbindelsene vil også kunne være nyttige i behandlingen av pulmonal inflammasjon som er forbundet med f.eks. virale infeksjoner og cystisk fibrose. Forbindelsene vil også kunne være nyttige for behandlingen av visse sentralnervesystemforstyrrelser, så som kortikal demens, inklusive Alzheimers sykdom, og sentralnervesystem-skade som er et resultat av slag, iskemi og traume. Forbindelsene ifølge oppfinnelsen er nyttige som antiinflammatoriske midler, så som for behandling av artritt, med den ytterligere fordel at de har betydelig mindre skadelige bivirkninger. Disse forbindelser vil også kunne være nyttige i behandlingen av allergisk rhinitt, respiratorisk distressyndrom, endotoksisk sjokksyndrom og leversykdom. Forbindelsene vil også kunne være nyttige i behandlingen av smerte, men ikke begrenset til, postoperativ smerte, den-talsmerte, muskelsmerte og smerte som er et resultat av cancer. Forbindelsene vil kunne være nyttige for behandling av demens. Uttrykket "behandling" innbefatter partiell eller total inhibering av demens, inklusive Alzheimers sykdom, vaskulær demens, multiinfarktdemens, presenildemens, alkoholisk demens og senildemens.
Metoden ovenfor vil kunne være nyttig for, men ikke begrenset til, å behandle og forebygge inflammasjonsrelaterte kardiovaskulære forstyrrelser hos en person. Metoden vil kunne være nyttig for behandling og forebyggelse av vasku-lære sykdommer, koronar arteriesykdom, aneurisme, arterio-sklerose, aterosklerose, inklusive kardial transplanta-sjonsaterosklerose, myokardialt infarkt, embolisme, slag, trombose, inklusive venøs trombose, angina, inklusive usta-bil angina, koronar plakkinflammasjon, bakterieindusert inflammasjon, inklusive Chlamydia-indusert inflammasjon, virusindusert inflammasjon og inflammasjon forbundet med kirurgiske prosedyrer, så som vaskulær transplantasjon, inklusive koronar, arteriell bypasskirurgi, revaskularisa-sjonsprosedyrer, inklusive angioplasti, stentanbringelse, endarterektomi eller andre invasive prosedyrer innbefat-tende arterier, årer og kapillarer.
Forbindelsene vil kunne være nyttige for, men ikke begrenset til, behandlingen av angiogeneserelaterte forstyrrelser hos en person. Forbindelsene kan administreres til en person i behov av angiogeneseinhibering, og vil kunne være nyttige for behandling av neoplasi, inklusive metastase; oftalmologiske tilstander, så som korneal transplantatrejeksjon, okular neovaskularisasjon, retinal neovaskularisasjon, inklusive neovaskularisasjon etter skade eller infeksjon, diabetisk retinopati, makular degenerering, retrolental fibroplasi og neovaskulært glaukom, ulcerative sykdommer, så som gastrisk ulcus; patologiske, men ikke maligne, tilstander, så som hemangiom, inklusive infantilhemangiom, angiofibrom i naso-farynks og avaskulær nekrose i bensubstansen; og forstyrrelser i det kvinnelige reproduktive system, så som endo-metriose.
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen vil kunne være nyttige for forebyggelse eller behandling av neoplasi, inklusive cancer, så som kolorektal cancer, hjernecancer, bencancer, epitelisk, celleavledet neoplasi (epitelisk karsinom), så som basalcellekarsinom, adenokarsinom, gastrointestinal cancer, så som leppecancer, munncancer, øsofageal cancer, tynntarmscancer og magecancer, coloncancer, levercancer, blærecancer, pankreascancer, ovariecancer, cervikalcancer, lungecancer, brystcancer og hudcancer, så som skvamuscelle-og basalcellecancer, prostatacancer, renalcellekarsinom og andre kjente cancerarter som fremkaller epitelceller i hele kroppen. Fortrinnsvis er neoplasi valgt fra gastrointestinal cancer, levercancer, blærecancer, pankreascancer, ovariecancer, prostatacancer, cervikalcancer, lungecancer, brystcancer og hudcancer, så som skvamuscelle- og basalcellecancer. Forbindelsene kan også anvendes til fremstilling av medikamenter egnet for å behandle fibrose som opptrer ved stråleterapi. Og som kan anvendes for å behandle personer som har adenomatøse polypper, inklusive de som har familiær adenomatøs polypose (FAP). I tillegg kan forbindelsene anvendes til fremstilling av medikamenter egnet for å forhindre at polypper dannes hos pasienter med risiko for FAP.
Administrasjonen av forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse kan utføres alene eller sammen med ytterligere terapier som er kjent for fagkyndige personer, for å forhindre eller behandle neoplasi. Alternativt kan forbindelsene beskrevet heri anvendes i konjunktiv terapi. For eksempel kan forbindelsene anvendes alene eller sammen med andre antineoplastiske midler eller andre veksthemmende midler eller andre medikamenter eller næringsstoffer.
Det fins et stort antall antineoplastiske midler som er tilgjengelige i kommersiell anvendelse, i klinisk evaluering og i preklinisk utvikling, og disse kan velges for behandling av neoplasi ved kombinerende medikamentkjemo-terapi. Slike antineoplastiske midler inndeles i flere hovedkategorier, nemlig antibiotiske midler, alkylerende midler, antimetabolske midler, hormonmidler, immunologiske midler, midler av typen interferon og en kategori av forskjellige midler. Alternativt kan andre antineoplastiske midler, så som metallomatriksproteaser (MMP), SOD-mimetiske midler eller avP3-inhibitorer, anvendes.
En første familie av antineoplastiske midler som kan anvendes i kombinasjon med forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse, består av antineoplastiske midler av antimeta-bolittypen. Egnede antimetabolske, antineoplastiske midler kan velges fra gruppen bestående av 5-FU-fibrinogen, akan-tifolinsyre, aminotiadiazol, brekinarnatrium, carmofur, Ciba-Geigy CGP-30694, syklopentylcytosin, cytarabinfosfat-stearat, cytarabinkonjugater, Lilly DATHF, Merrel Dow DDFC, dezaguanin, dideoksycytidin, dideoksyguanosin, didox, Yoshitomi DMDC, doxifluridin, Wellcome EHNA, Merck & Co. EX-015, fazarabin, floxuridin, fludarabinfosfat, 5-fluor-uracil, N-(2'-furanidyl)-5-fluoruracil, Daiichi Seiyaku FO-152, isopropylpyrrolizin, Lilly LY-188011, Lilly LY-264618, metobenzaprim, metotrexat, Wellcome MZPES, norspermidin, NCI NSC-127716, NCI NSC-264880, NCI NSC-39661, NCI NSC-612567, Warner-Lambert PALA, pentostatin, piritrexim, pli-camycin, Asahi Chemical PL-AC, Takeda TAC-788, tioguanin, tiazofurin, Erbamont TIF, trimetrexat, tyrosinkinaseinhibi-torer, tyrosinproteinkinasinhibitorer, Taiho UFT og uri-cytin.
En andre familie av antineoplastiske midler som kan anvendes i kombinasjon med forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse, består av alkylerende antineoplastiske midler. Egnede alkylerende antineoplastiske midler kan velges fra gruppen bestående av Shionogi 254-S, aldofosfamidanaloger, altretamin, anaxiron, Boehringer Mannheim BBR-2207, bestra-bucil, budotitan, Wakunaga CA-102, carboplatin, carmustin, Chinoin-139, Chinoin-153, klorambucil, cisplatin, syklo-fosfamid, American Cyanamid CL-286558, Sanofi CY-233, cyplatat, Degussa D-19-384, Sumimoto DACHP(Myr)2, difenyl-spiromustin, diplatinum cytostatic, Erba distamycinderi-vater, Chugai DWA-2114R, ITI E09, elmustin, Erbamont FCE-24517, estramustinfosfatnatrium, fotemustin, Unimed G-6-M, Chinoin GYKI-17230, hepsul-fam, ifosfamid, iproplatin, lomustin, mafosfamid, mitolactol, Nippon Kayaku NK-121, NCI NSC-264395, NCI NSC-342215, oksaliplatin, Upjohn PCNU, prednimustin, Proter PTT-119, ranimustin, semustin, SmithKline SK&F-101772, Yakult HonshA SN-22, spiromustin, Tanabe Seiyaku TA-077, tauromustin, temozolomid, teroxiron, tetra-platin og trimelamol.
En tredje familie av antineoplastiske midler som kan anvendes i kombinasjon med forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse, består av antibiotiske, antineoplastiske midler. Egnede antibiotiske antineoplastiske midler kan velges fra gruppen bestående av Taiho 4181-A, aclarubicin, actino-mycin D, actinoplanon, Erbamont ADR-45 6, aeroplysininderi-vater, Ajinomoto AN-201-II, Ajinomoto AN-3, Nippon Soda anisomyciner, antrasyklin, azino-mycin-A, bisucaberin, Bristol-Myers BL-6859, Bristol-Myers BMY-25067, Bristol-Myers BMY-25551, Bristol-Myers BMY-26605, Bristol-Myers BMY-27557, Bristol-Myers BMY-28438, bleomycinsulfat, bryo-statin-1, Taiho C-1027, calichemycin, kromoksimycin, dac-tinomycin, daunorubicin, Kyowa Hakko DC-102, Kyowa Hakko DC-79, Kyowa Hakko DC-88A, Kyowa Hakko DC89-A1, Kyowa Hakko DC92-B, ditrisarubicin B, Shionogi DOB-41, doxorubicin, doxorubicin-fibrinogen, elsamicin-A, epirubicin, erbstatin, esorubicin, esperamicin-Al, esperamicin-Alb, Erbamont FCE-21954, Fujisawa FK-973, fostriecin, Fujisawa FR-900482, glidobactin, gregatin-A, grincamycin, herbimycin, idarubi-cin, illudiner, kazusamycin, kesarirhodiner, Kyowa Hakko KM-5539, Kirin Brewery KRN-8 602, Kyowa Hakko KT-5432, Kyowa Hakko KT-5594, Kyowa Hakko KT-6149, American Cyanamid LL-D49194, Meiji Seika ME 2303, menogaril, mitomycin, mito-xantron, SmithKline M-TAG, neoenactin, Nippon Kayaku NK-313, Nippon Kayaku NKT-01, SRI International NSC-357704, oksalysin, oksaunomycin, peplomycin, pilatin, pirarubicin, porothramycin, pyrindamycin A, Tobishi RA-I, rapamycin, rhizoxin, rodorubicin, sibanomicin, siwenmycin, Sumitomo SM-5887, Snow Brand SN-706, Snow Brand SN-07, sorangicin-A, sparsomycin, SS Pharmaceutical SS-21020, SS Pharmaceutical SS-7313B, SS Pharmaceutical SS-9816B, steffimycin B, Taiho 4181-2, talisomycin, Takeda TAN-868A, terpentecin, thrazin, tricrozarin A, Upjohn U-73975, Kyowa Hakko UCN-10028A, Fujisawa WF-3405, Yoshitomi Y-25024 og zorubicin.
En fjerde familie av antineoplastiske midler som kan anvendes i kombinasjon med forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse, består av en blandet familie av antineoplastiske midler valgt fra gruppen bestående av alfa-karoten, alfa-difluorpmetylarginin, acitretin, Biotec AD-5, Kyorin AHC-52, alstonin, amonafid, amfetinil, amsacrin, Angiostat, ankinomycin, anti-neoplaston A10, antineoplaston A2, anti-neoplaston A3, antineoplaston A5, antineoplaston AS2-1, Henkel APD, afidikolinglysinat, asparaginase, Avarol, baccharin, batracylin, benfluron, benzotript, Ipsen-Beau-four BIM-23015, bisantren, Bristol-Myers BMY-40481, Vestar boron-10, bromfosfamid, Wellcome BW-502, Wellcome BW-773, caracemid, carmetizol, hydroklorid, Ajinomoto CDAF, klor-sulfakinoksalon, Chemes CHX-2053, Chemex CHX-100, Warner-Lambert CI-921, Warner-Lambert CI-937, Warner-Lambert CI-941, Warner-Lambert CI-958, clanfenur, claviridenon, ICN-forbindelse 1259, ICN-forbindelse 4711, Contracan, Yakult Honsha CPT-11, crisnatol, curaderm, cytochalasin B, cytara-bin, cytocytin, Merz D-609, DABIS-maleat, dacarbazin, datelliptinium, didemnin-B, dihematoporfyrineter, dihydro-lenperon, dinalin, distamycin, Toyo Pharmar DM-341, Toyo Pharmar DM-75, Daiichi Seiyaku DN-9693, elliprabin, ellip-tiniumacetat, Tsumura EPMTC, ergotamin, etoposid, etreti-nat, fenretinid, Fujisawa FR-57704, galliumnitrat, genkwa-dafnin, Chugai GLA-43, Glaxo GR-63178, grifolan MF-5N, heksadecylfosfocholin, Green Cross HO-221, homoharringto-nin, hydroksyurea, BTG ICRF-187, ilmofosin, isoglutamin, isotretinoin, Otsuka JI-36, Ramot K-477, Otsuak K-76COONa, Kureha Chemical K-AM, MECT Corp KI-8110, American Cyanamid L-623, leukoregulin, lonidamin, Lundbeck LU-23-112, Lilly LY-186641, NCI (US) MAP, marycin, Merrel Dow MDL-27048, Medco MEDR-340, merbaron, merocyaninderivater, metylani-linoakridin, Molecular Genetics MGI-136, minactivin, mito-nafid, mitokidon, mopidamol, motretinid, Zenyaku Kogyo MST-16, N-(retinoyl)aminosyrer, Nisshin Flour Milling N-021, N-acylerte dehydroalaniner, nafazatrom, Taisho NCU-190, noco-dazolderivater, Normosang, NCI NSC-145813, NCI NSC-361456, NCI NSC-604782, NCI NSC-95580, octreotid, Ono 0N0-112, okizanocin, Akzo Org-10172, pancratistatin, pazelliptin, Warner-Lambert PD-111707, Warner-Lambert PD-115934, Warner-Lambert PD-131141, Pierre Fabre PE-1001, ICRT-peptid-D, piroxantron, polyhematoporfyrin, polypreinsyre, Efamol-porfyrin, probiman, procarbazin, proglumid, Invitron prote-asenexin I, Tobishi RA-700, razoxan, Sapporo Breweries RBS, restrictin-P, retelliptin, retinosyre, Rhone-Poulenc RP-49532, Rhone-Poulenc RP-56976, SmithKline SK&F-104864, Sumitomo SM-108, Kuraray SMANCS, SeaPharm SP-10094, spatol, spirosyklopropanderivater, spirogermanium, Unimed, SS Pharmaceutical SS-554, strypoldinon, Stypoldion, Suntory SUN 0237, Suntory SUN 2071, superoksiddismutase, Toyama T-506, Toyama T-680, taxol, Teijin TEI-0303, teniposid, taliblas-tin, Eastman Kodak TJB-29, tocotrienol, Topostin, Teijin TT-82, Kyowa Hakko UCN-01, Kyowa Hakko UCN-1028, ukrain, Eastman Kodak USB-006, vinblastinsulfat, vincristin, vin-desin, vinestramid, vinorelbin, vintriptol, vinzolidin, withanolider og Yamanouchi YM-534.
Eksempler på røntgenbeskyttende midler som kan anvendes i kombinasjon med forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse, er AD- 5, adchnon, amifostinanaloger, detox, di-mesna, 1-102, MM-159, N-acylerte dehydroalaniner, TGF-Genentech, tiprotimod, amifostin, WR-151327, FUT-187, keto-profen-transdermal, nabumeton, superoksiddismutase (Chiron) og superoksiddismutase Enzon.
I tillegg til å være nyttige for anvendelse på mennesker er disse forbindelser også nyttige for veterinærmedisinsk behandling av kjæledyr, eksotiske dyr og husdyr, inklusive pattedyr, gnagere og lignende. Mer foretrukne dyr innbefatter hester, hunder og katter.
Foreliggende forbindelser kan også anvendes i koterapier, delvis eller fullstendig, istedenfor andre konvensjonelle antiinflammatoriske midler, så som sammen med steroider, NSAID-stoffer, iNOS-inhibitorer, 5-lipoksygenaseinhibitorer, LTB4-reseptorantagonister og LTTLj-hydrolaseinhibi-torer.
Egnede LTA4-hydrolaseinhibitorer innbefatter RP-64966, (S,S)-3-amino-4-(4-benzyloksyfenyl)-2-hydroksysmørsyre-benzylester (Scripps Res. Inst.), N-(2(R)-(sykloheksyl-metyl)-3-(hydroksykarbamoyl)propionyl)-L-alanin (Searle), 7-(4-(4-ureidobenzyl)fenyl)heptansyre (Rhone-Poulenc Rorer) og 3-(3-(lE,3E-tetradekadienyl)-2-oksiranyl)benzosyreliti-umsalt (Searle).
Egnede LTB4-reseptorantagonister innbefatter blant annet ebselen, linazolast, ontazolast, Bayer Bay-x-1005, Ciba Geigy-forbindelse CGS-25019C, Leo Denmark-forbindelse ETH-615, Merck-forbindelse MAFP, Terumo-forbindelse TMK-688, Tanabe-forbindelse T-0757, Lilly-forbindelser LY-213024, LY-210073, LY223982, LY233469 og LY255283, LY-293111, 264086 og 292728, ONO-forbindelser ONO-LB457, ONO-4057 og ONO-LB-448, Shionogi-forbindelse S-2474, calcitrol, Lilly-forbindelser, Searle-forbindelser SC-53228, SC-41930, SC-50605 og SC-51146, Warner Lambert-forbindelse BPC-15, SmithKline Beecham-forbindelse SB-209247 og SK&F-forbindelse SKF-104493. Fortrinnsvis velges LTB4-reseptorantagonis-tene fra calcitrol, ebselen, Bayer Bay-x-1005, Ciba Geigy-forbindelse CGS-25019C, Leo Denmark-forbindelse ETH-615, Lilly-forbindelse LY293111, Ono-forbindelse ONO-4057 og Terumo-forbindelse TMK-688.
Egnede 5-LO-inhibitorer innbefatter blant annet Abbott-forbindelser A-76745, 78773 og ABT761, Bayer Bay-x-1005, Cyto-med CMI-392, Eisai E-3040, Scotia Pharmaceutica EF-40, Fujirebio F-1322, Merckle ML-3000, Purdue Frederick PF-5901, 3M Pharmaceuticals R-840, rilopirox, flobufen, lina-solast, lonapolen, masoprocol, ontasolast, tenidap, zileu-ton, pranlukast, tepoksalin, rilopirox, flezelastinhydro-klorid, enazadremfosfat og bunaprolast.
Foreliggende forbindelser kan også anvendes i kombinasjons-terapier med opioider og andre analgetiske midler, inklusive narkotiske analgetiske midler, Mu-reseptorantagonister, Kappa-reseptorantagoniser, ikke-narkotiske (det vil si ikke-addiktive) analgetiske midler, monoaminopptaksinhibi-torer, adenosinregulerende midler, cannabinoidderivater, substans P-antagonister, neurokinin-l-reseptorantagonister og natriumkanalblokkerere blant andre. Mer foretrukket ville være kombinasjoner med forbindelser valgt fra morfin, meperidin, kodein, pentazocin, buprenorfin, butorfanol, dezocin, meptazinol, hydrokodon, oksykodon, metadon, Tramadol [(+)-enantiomer], DuP 747, Dynorfin A, Enadolin, RP60180, HN-11608, E-2078, ICI-204448, acetominofen (para-cetamol), propoksyfen, nalbufin, E-4018, filenadol, mirfen-tanil, amitriptylin, DuP631, Tramadol [(-)-enantiomer], GP-531, acadesin, AKI-1, AKI-2, GP-1683, GP-3269, 403OW92, tramadolracemat, Dynorfin A, E-2078, AXC3742, SNX-111, ADL2-1294, ICI-204448, CT-3, CP-99,994 og CP-99,994.
Forbindelsene kan anvendes i kombinasjon med ett eller flere antihistaminer, dekongestanter, diuretiske midler, antitussive midler eller med andre midler som tidligere er kjent for å være effektive i kombinasjon med antiinflammatoriske midler.
Uttrykket "forebyggelse" innbefatter enten å forebygge utbrudd av klinisk åpenbare kardiovaskulære forstyrrelser overhodet eller å forebygge utbrudd av et preklinisk åpen-bart stadium av kardiovaskulær forstyrrelse i individer. Dette innbefatter profylaktisk behandling av personer som står i fare for å utvikle en kardiovaskulær forstyrrelse. Uttrykket "terapeutisk effektiv" er ment å angi mengden av hvert middel som vil oppnå målet å forbedre forstyrrelsens alvor og hyppigheten av dens opptreden i forhold til behandling av hvert middel i seg selv, samtidig som skadelige bivirkninger som normalt er forbundet med alternative terapier, unngås.
Foreliggende oppfinnelse innbefatter fortrinnsvis forbindelser som selektivt inhiberer syklooksygenase-2 i forhold til syklooksygenase-1. Fortrinnsvis har forbindelsene en syklooksygenase-2-IC5o_verdi på mindre enn ca. 0,5 nM, og har også et selektivitetsforhold mellom syklooksygenase-2-inhibisjon og syklooksygenase-l-inhibisjon på minst 50, og mer foretrukket på minst 100. Enda mer foretrukket har forbindelsene en syklooksygenase-l-IC5o_verdi på mer enn ca. 5 HM. En slik foretrukket selektivitet kan indikere en evne til å redusere antallet av vanlige NSAID-induserte bivirkninger .
En foretrukket klasse av forbindelser består av de forbindelser med formel I hvor X er oksygen eller svovel; hvor R er valgt fra karboksyl, lavere alkyl, lavere aralkyl og lavere alkoksykarbonyl; hvor R<1> er valgt fra lavere halogenalkyl, lavere sykloalkyl og fenyl; og hvor R<2> er ett eller flere radikaler valgt fra hydrido, halogen, lavere alkyl, lavere alkoksy, lavere halogenalkyl, lavere halogenalkoksy, lavere alkylamino, nitro, amino, aminosulfonyl, lavere alkylaminosulfonyl, 5- eller 6-leddet heteroarylalkylaminosulfonyl, lavere aralkylaminosulfonyl, 5- eller 6-leddet, nitrogenholdig heterosyklosulfonyl, lavere alkylsulfonyl, eventuelt substituert fenyl, lavere aralkylkarbo-nyl og lavere alkylkarbonyl; eller hvor R<2> sammen med ring A danner et naftylradikal; eller en isomer eller et farma-søytisk akseptabelt salt derav.
En mer foretrukket klasse av forbindelser består av de forbindelser med formel I hvor X er oksygen eller svovel; hvor R er valgt fra karboksyl; hvor R<1> er valgt fra C1-C3- per fluoralkyl; og hvor R<2> er ett eller flere radikaler valgt fra hydrogen, halogen, C1-C6 alkyl, tri fluormetoksy, amino, morfolinosulfonyl, C1-C6 alkylkarbonyl; eller hvor R<2> sammen med ring A danner dibenzfenyl eller naftyl; eller en isomer eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
En enda mer foretrukket klasse av forbindelser består av de forbindelser med formel I hvor R er karboksyl; hvor R<1> er valgt fra fluormetyll, pentalfluoretyl, heptafluorpropyl, difluoretyl, difluorpropyl, difluormetyl og trifluormetyl; og hvor R<2> er ett eller flere radikaler valgt fra hydrogen, klor, fluor, brom, jod, metyl, etyl, isopropyl, tert.-butyl, butyl, isobutyl, pentyl, heksyl, metoksy, etoksy, isopropyloksy, tert.-butyloksy, tri fluormetyl, difluormetyl, trifluormetoksy, amino, N,N-dimetylamino, N,N-dietylamino, N-fenylmetylaminosulfonyl, N-fenyletylaminosulfonyl, N-(2-furylmetyl)aminosulfonyl, nitro, morfolinosulfonyl; eller hvor R<2> sammen med ring A danner et naftylradikal; eller en isomer eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
En enda mer foretrukket klasse av forbindelser består av de forbindelser med formel I hvor R er karboksyl; hvor R<1> er trifluormetyl eller pentafluormetyl; og hvor R<2> er valgt fra ett eller flere radikaler som er hydrido, klor, fluor, brom, jod, metyl, etyl, isopropyl, tert.-butyl, metoksy, trifluormetyl, tri fluormetoksy, N-fenylmetylaminosulfonyl, N-fenyletylaminosulfonyl, N-(2-furylmetyl)aminosulfonyl, N,N-dimetylaminosulfonyl, N-metylaminosulfonyl, N-(2,2-dimetyletyl)aminosulfonyl, dimetylaminosulfonyl, 2-metylpropylaminosulfonyl, N-morfolinosulfonyl, metylsulfonyl, benzylkarbonyl og fenyl; eller hvor R<2> sammen med ring A danner et naftylradikal; eller en isomer eller et farma-søytisk akseptabelt salt derav.
En foretrukket klasse forbindelser består av de forbindelser hvor X er valgt fra 0, S, hvor R er valgt fra karboksyl og Ci-C6-alkoksykarbonyl;
hvor R" er valgt fra hydrogen, fenyl, tienyl og C2-C6-alkenyl;
hvor R<1> er valgt fra Ci-C3-perf luoralkyl;
hvor R<2> er ett eller flere radikaler hver uavhengig valgt fra hydrogen, halogen, Ci-C6-alkyl, C2-C6-alkenyl, Ci_ 6alkyltio, Ci-3alkoksy, Ci-3alkoksymetyl, trif luormetoksy, trifluormetyltio, amino, N,N-diCi-6alkylamino, metylsulfonyl, N,N-dimetylaminosulfonyl, N-Ci-6alkylaminosulfonyl, morfolinosulfonyl, N-f urylmetylaminosul f onyl, N-f enyl (CH2) naminosulf onyl, Ci-6alkylkarbonyl, fenyl(CH2) nkar-bonyl, formyl, cyano, nitro, hydroksyimin, hydrokymetyl, trifluormetyl, pentafluoretyl, benzimidazol, benzyloksymetyl, tienyl, Ci-6alkynyl, fenyl, fenoksy, hvor: Ci-6alkynyl eventuelt kan være substituert med halogen, Ci-4alkyl, fenyl;
fenoksy og fenyl kan være eventuelt substituert med halogen, trifluormetyl, metoksy, metyltio, metylsulfonyl;
tienyl kan være substituert med halogen
n = 0 - 2
R2 kan også smmen med ring A danne dibenzfuryl og naftyl,
og hvor A-ringatomene A<1>, A<2>, A<3> og A<4> hver uavhengig er valgt fra karbon og nitrogen
eller en isomer eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
En mer foretrukket klasse av forbindelser består av de forbindelser med formel I' ifølge krav 2, hvor X er valgt fra 0 eller S;
hvor R er karboksyl;
hvor R" er valgt fra hydrogen og C2-C6_alkenyl;
hvor R<1> er valgt fra Ci-C3-perf luoralkyl;
hvor R<2> er ett eller flere radikaler hver uavhengig valgt fra hydrogen, halogen, Ci-C6-alkyl, C2-C6-alkenyl, Ci_ 6alkyltio, Ci-3alkoksy, Ci-3alkoksymetyl, trif luormetoksy, trifluormetyltio, amino, N,N-diCi-6alkylamino, metylsulfonyl, N,N-dimetylaminosulfonyl, N-Ci-6alkylaminosulfonyl, morfolinosulfonyl, N-f urylmetylaminosul f onyl, N-f enyl (CH2) naminosulf onyl, Ci-6alkylkarbonyl, fenyl(CH2) nkarbonyl, formyl, cyano, nitro, hydroksyimin, hydrokymetyl, trifluormetyl, pentafluoretyl, benzimidazol, benzyloksymetyl, tienyl, Ci-6alkynyl, fenyl, fenoksy, hvor: Ci-6alkynyl eventuelt kan være substituert med halogen, Ci-4alkyl, fenyl;
fenoksy og fenyl kan være eventuelt substituert med halogen, trifluormetyl, metoksy, metyltio, metylsulfonyl;
tienyl kan være substituert med halogen
n = 0 - 2
R<2> kan også smmen med ring A danne dibenzfuryl og naftyl,
og hvor A-ringatomene A<1>, A<2>, A<3> og A<4> hver uavhengig er valgt fra karbon og nitrogen,
eller en isomer eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
En enda mer foretrukket klasse av forbindelser består av de forbindelser med formel I' ifølge krav 3, hvor X er valgt fra 0 eller S;
hvor R er karboksyl;
hvor R" er valgt fra hydrogen og etenyl;
hvor R<1> er valgt fra trifluormetyl og pentafluoretyl;
hvor R2 er ett eller flere radikaler hver uavhengig valgt fra hydrogen, halogen, Ci-C6-alkyl, C2-C6-alkenyl, Ci-6alkyltio, Ci-3alkoksy, Ci-3alkoksymetyl, trif luormetoksy, trifluormetyltio, amino, N,N-diCi-6alkylamino, metylsulfonyl, N,N-dimetylaminosulfonyl, N-Ci-6alkylaminosulfonyl, morfolinosulfonyl, N-f urylmetylaminosul f onyl, N-f enyl (CH2) naminosulf onyl, Ci-6alkylkarbonyl, fenyl(CH2) nkar-bonyl, formyl, cyano, nitro, hydroksyimin, hydrokymetyl, trifluormetyl, pentafluoretyl, benzimidazol, benzyloksymetyl, tienyl, Ci-6alkynyl, fenyl, fenoksy, hvor: Ci-6alkynyl eventuelt kan være substituert med halogen, Ci-4alkyl, fenyl;
fenoksy og fenyl kan være eventuelt substituert med halogen, trifluormetyl, metoksy, metyltio, metylsulfonyl;
tienyl kan være substituert med halogen
n = 0 - 2
R2 kan også sammen med ring A danne dibenzfuryl og naftyl, og hvor A-ringatomene A<1>, A<2>, A<3> og A<4> hver uavhengig er valgt fra karbon og nitrogen,
eller en isomer eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
Innenfor formel I' er det en underklasse av kromenforbin-delser hvor X er 0; hvor R er karboksyl; hvor R" er valgt fra hydrogen og C2-C6-alkenyl; hvor R<1> er valgt fra C1-C3-perfluoralkyl; hvor R2 er ett eller flere radikaler uavhengig valgt fra hydrogen, halogen, Ci-C6-alkyl, C1-C3-alkoksy, nitro, N-(Ci-C6-alkyl)aminosulfonyl, Naminosulfonyl, N-heteroarylaminosulfonyl, C1-C6-alkylkarbonyl; hvor A-ringatomene A<1>, A<2>, A<3> og A<4> er uavhengig valgt fra karbon og nitrogen, er karbon; eller en isomer eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
En enda mer foretrukket klasse av forbindelser består av de forbindelser med formel I' hvor X er 0; hvor R er karboksyl; hvor R" er valgt fra hydrogen og etenyl; hvor R<1> er valgt fra trifluormetyl og pentafluoretyl; hvor R2 er ett eller flere radikaler uavhengig valgt fra hydrogen, klor, brom, fluor, jod, metyl, tert.-butyl, etenyl, fenyloksy og hvor ett av A-ringatomene A1, A<2>, A<3> og A<4> er nitrogen, og de andre tre er karbon; eller en isomer eller et farma-søytisk akseptabelt salt derav.
En annen enda mer foretrukket klasse av forbindelser består av de forbindelser med formel I' hvor X er 0; hvor R er karboksyl; hvor R" er valgt fra hydrogen og etenyl; hvor R<1 >er valgt fra trifluormetyl og pentafluoretyl; hvor R2 er ett eller flere radikaler uavhengig valgt fra hydrogen, klor, brom, fluor, jod, metyl, tert.-butyl, etenyl, hvor A-ringatomene A1, A<2>, A<3> og A<4> er karbon; eller en isomer eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
Innenfor formel I' er det en annen underklasse av benzotio-pyranforbindelser hvor X er S; hvor R er karboksyl; hvor R<1 >er valgt fra Ci-C3-per f luoralkyl; hvor R<2> er ett eller flere radikaler uavhengig valgt fra hydrogen, halogen, C1-C6-alkyl, fenyl-Ci-Ce-alkyl, C1-C3 -alkoksy, N-Ci-C6-alkylaminosulfonyl, N-f enyl (CH2) aminosulf onyl; hvor A-ringatomene A1, A<2>, A<3> og A<4> er uavhengig valgt fra karbon og nitrogen, med det forbehold at minst tre av A<1>, A<2>, A<3> og A<4> er karbon; eller en isomer eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
En enda mer foretrukket klasse av forbindelser består av de forbindelser med formel I' hvor X er S; hvor R er karboksyl; hvor R'' er valgt fra hydrido og etenyl; hvor R<1> er valgt fra trifluormetyl og pentafluoretyl; hvor R<2> er ett eller flere radikaler uavhengig valgt fra hydrogen, klor, brom, fluor, jod, metyl, tert.-butyl, etenyl; hvor A-ringatomene A1, A<2>, A<3> og A<4> er karbon; eller en isomer eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
Innenfor formel I er det en underklasse av forbindelser av høy interesse representert ved formel II:
hvor X er valgt fra 0, og S;
hvor X er 0 eller S; hvor R<1> er Ci-C6-perfluoralkyl; hvor R<3 >er valgt fra hydrogen og halogen; hvor R4 er valgt fra hydrogen, halogen, Ci-C6-alkyl, Ci-C6-halogenalkoksy, Ci-C6-alkoksy, aryl-Ci-C6-alkylkarbonyl, di-Ci-C6-alkylaminosulfonyl, Ci-C6-al kyl amino sul f onyl, ar y 1 -Ci -C6- al kyl amino sul f onyl, heteroaryl-Ci-C6-alkylaminosulfonyl og 5- eller 6-leddet
nitrogenholdig heterocyklosulfonyl; hvor R<5> er valgt fra hydrogen, Ci-C6-alkyl, halogen, Ci-C6-alkoksy og aryl; og hvor R<6> er valgt fra hydrogen, halogen, Ci-C6-alkyl, C1-C6-alkoksy og aryl; eller en isomer eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
En klasse av forbindelser av spesiell interesse omfatter forbindelser med formel II; hvor R3 er valgt fra hydrogen, klor og fluor; hvor R<4> er valgt fra hydrogen, klor, brom, fluor, jod, metyl, tert-butyl, trifluormetoksy, dimetylaminosulfonyl, i sopropylaminosulfonyl, metylaminosulfonyl, benzylaminosulfonyl, fenyletylaminosulfonyl, metylpropylaminosulfonyl, metylsulfonyl og morfolinosulfonyl; hvor R<5> er valgt fra hydrogen, metyl, etyl, isopropyl, tert-butyl, klor, metoksy, dietylamino og fenyl; og hvor R<6> er valgt fra hydrogen, klor, brom, fluor, metyl, etyl, tert-butyl, metoksy og fenyl; eller an isomer eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
Med formel I finnes det en delklasse av forbindelser som er høyt interessante, og disse representeres ved formel Ila:
hvor R<3> er valgt fra hydrogen, d-C6-alkyl, Ci-C6-hydroksyalkyl, Ci-C6-alkoksy og halogen;
hvor R<4> er valgt fra hydrogen, halogen, Ci-C6-alkyl, Ci-C6-alkyltio, amino, metylsulfonyl, Ci-C3-alkoksymetyl, C1-C6-alkylkarbonyl, formyl, cyano, trifluormetyltio, C1-C3-alkoksy, nitro, hydroksylmin, hydroksymetyl, trifluormetyl,
pentafluoretyl, benzimidazol, benzyloksymetyl, tiemyl, fenyl, fenoksy, hvor fenyl og fenoksy eventuelt kan være substituert med halogen, tri fluormetyl, metoksy, metyltio og metylsulfonyl;
hvor R<5> er valgt fra hydrogen, Ci-C6-alkyl, halogen, C1-C6-halogenalkyl, Ci-C6-alkoksy og fenyl;
og hvor R<6> er valgt fra hydrogen, halogen, cyano, hydroksyiminometyl, Ci-C6-hydroksyalkyl, C2-C6-alkynyl, fenylalkynyl, Ci-C6-alkyl, Ci-C6-alkoksy, formyl og fenyl;
eller en isomer eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
En klasse av forbindelser av spesiell interesse omfatter forbindelser med formel Ila hvor R<3> er valgt fra hydrogen og klor; hvor R<4> er valgt fra klor, metyl, tert-butyl, metyltio, trifluormetyl, difluormetyl, pentafluormetyl, trifluormetylsulfid, trifluormetoksy; hvor R5 er valgt fra hydrogen, metyl, tert-butyl, klor; og hvor R6 er valgt fra hydrogen, klor, tienyl, hydroksyiminometyl; eller en isomer eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
Med formel I finnes det en underklasse av forbindelser som er høyt interessante, og disse representeres ved formel Ilb
hvor R<3> er valgt fra hydrogen, Ci-C6-alkyl, Ci-C6-hydroksyalkyl, Ci-C6-alkoksy og halogen;
hvor R4 er valgt fra hydrogen, halogen, Ci-C6-alkyl, C1-C6-alkyltio, amino, metylsulfonyl, Ci-C3-alkoksymetyl, C1-C6-alkylkarbonyl, formyl, cyano, trifluormetyltio, C1-C3-alkoksy, nitro, hydroksylmin, hydroksymetyl, trifluormetyl, pentafluoretyl, benzimidazol, benzyloksymetyl, tienyl, fenyl, hvor fenyl og fenoksy eventuelt kan være substituert med halogen, trifluormetyl, metoksy, metyltio og metylsulfonyl;
hvor R5 er valgt fra hydrogen, Ci-C6-alkyl, halogen, C1-C6-halogenalkyl, Ci-C6-alkoksy og fenyl;
og hvor R6 er valgt fra hydrogen, halogen, cyano, hydroksyiminometyl, Ci-C6-hydroksyalkyl, C2-C6-alkynyl, fenylalkynyl, Ci-C6-alkyl, Ci-C6-alkoksy, formyl og fenyl; eller
en isomer eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
En klasse av forbindelser som er av spesiell interesse, omfatter forbindelser med formel Ilb hvor R<3> er valgt fra hydrogen og klor; hvor R4 er valgt fra klor, metyl, tert-butyl, metyltio, trifluormetyl, difluormetyl, pentafluormetyl, trifluormetylsulfid, trifluormetoksy; hvor R<5> er valgt fra hydrogen, metyl, tert-butyl, klor; og hvor R6 er valgt fra hydrogen, klor; eller en isomer eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
En familie av bestemte forbindelser med formel I som er av spesiell interesse, omfatter forbindelser og farmasøytisk akseptable salter derav som følger: 6- klor-2-trifluormetyl-2H-l-benzopyran-3-karboksylsyre; 7- etyl-2-trifluormetyl-2H-l-benzopyran-3-karboksylsyre; 7-metyl-2-trifluormetyl-2H-1-benzopyran-3-karboksylsyre; 2,7-bis(trifluormetyl)-2H-l-benzopyran-3-karboksylsyre; 7-brom-2-trifluormetyl-2H-l-benzopyran-3-karboksylsyre;
6-chlor-7-metyl-2-trifluormetyl-2H-1-benzopyran-3-karboksyl syre ;
8-(1-metyletyl)-2-trifluormetyl-2H-l-benzopyran-3-karboksyl syre;
6-klor-7-(1,1-dimetyletyl)-2-trifluormetyl-2H-l-benzopyran-3-karboksylsyre;
6- klor-8-(1-metyletyl)-2-trifluormetyl-2H-l-benzopyran-3-karboksylsyre;
2-trifluormetyl-2H-1-benzopyran-3-karboksylsyre; 8-etoksy-2-trifluormetyl-2H-1-benzopyran-3-karboksylsyre; 7- (1,1-dimetyletyl)-2-trifluormetyl-2H-l-benzopyran-3-karboksylsyre;
6-brom-2-trifluormetyl-2H-1-benzopyran-3-karboksylsyre; 8- klor-2-trifluormetyl-2H-1-benzopyran-3-karboksylsyre; 8-brom-6-klor-2-trifluormetyl^H-l-benzopyran-S-karboksylsyre ;
6- trifluormetoksy-2-trifluormetyl-2H-l-benzopyran-3-karboksyl syre ;
8-fluor-2-trifluormetyl-2H-1-benzopyran-3-karboksylsyre; 5.7- diklor-2-trifluormetyl-2H-l-benzopyran-3-karboksylsyre; 7.8- diklor-2-trifluormetyl-2H-l-benzopyran-3-karboksylsyre; 7- isopropyloksy-2-trifluormetyl-2H-1-benzopyran-3-karboksyl syre ;
8- fenyl-2-trifluormetyl-2H-l-benzopyran-3-karboksylsyre; 7,8-dimetyl-2-trifluormetyl-2H-l-benzopyran-3-karboksylsyre ;
6,8-bis(1,1-dimetyletyl)-2-trifluormetyl-2H-1-benzopyran-3-karboksylsyre;
7-klor-2-trifluormetyl-2H-1-benzopyran-3-karboksylsyre; 7-(1-metyletyl)-2-trifluormetyl-2H-1-benzopyran-3-karboksyl syre;
7- fenyl-2-trifluormetyl-2H-l-benzopyran-3-karboksylsyre; 6-klor-7-etyl-2-trifluormety1-2H-1-benzopyran-3-karboksylsyre;
8- etyl-2-trifluormetyl-2H-1-benzopyran-3-karboksylsyre; 6-klor-8-etyl-2-trifluormetyl-2H-1-benzopyran-3-karboksylsyre;
6-klor-7-fenyl-2-trifluormetyl-2H-1-benzopyran-3-karboksylsyre;
6.7- diklor-2-trifluormetyl-2H-l-benzopyran-3-karboksylsyre; 6.8- diklor-2-trifluormetyl-2H-l-benzopyran-3-karboksylsyre; 6,8-dibrom-2-trifluormetyl-2H-l-benzopyran-3-karboksylsyre; 6,8-dimetoksy-2-trifluormetyl-2H-1-benzopyran-3-karboksylsyre;
6-nitro-2-trifluormetyl-2H-1-benzopyran-3-karboksylsyre; 6-amino-2-trifluormetyl-2H-1-benzopyran-3-karboksylsyre; etyl-6-amino-2-tri fluormetyl-2H-1-benzopyran-3-karboksylat; 6-klor-8-metyl-2-trifluormetyl-2H-1-benzopyran-3-karboksylsyre;
8-klor-6-metyl-2-trifluormetyl-2H-1-benzopyran-3-karboksylsyre;
8-klor-6-metoksy-2-trifluormetyl-2H-1-benzopyran-3-karboksyl syre ;
6,8-difluor-2-trifluormetyl-2H-l-benzopyran-3-karboksylsyre ;
6-brom-8-klor-2-trifluormetyl^H-l-benzopyran-S-karboksylsyre ;
8-brom-6-fluor-2-trifluormety1-2H-1-benzopyran-3-karboksylsyre ;
8-brom-6-metyl-2-trifluormetyl-2H-1-benzopyran-3-karboksylsyre ;
8-brom-5-fluor-2-trifluormetyl-2H-1-benzopyran-3-karboksylsyre ;
6-klor-8-fluor-2-trifluormety1-2H-1-benzopyran-3-karboksylsyre ;
6- brom-8-metoksy-2-trifluormetyl-2H-1-benzopyran-3-karboksyl syre ;
7- (N,N-dietylamino)-2-trifluormetyl-2H-l-benzopyran-3-karboksylsyre;
6-[[(fenylmetyl)amino]sulfonyl]-2-trifluormetyl-2H-l-benzopyran-3-karboksylsyre;
6-[(dimetylamino)sulfonyl]-2-trifluormetyl-2H-l-benzopyran-3-karboksylsyre;
6-aminosulfonyl-2-trifluormetyl-2H-1-benzopyran-3-karboksyl syre ;
6-(metylamino)sulfonyl-2-trifluormetyl-2H-l-benzopyran-3-karboksylsyre;
6-[(4-morfolino)sulfonyl]-2-trifluormetyl-2H-1-benzopyran-3-karboksylsyre;
6-[(1,1-dimetyletyl)aminosulfonyl]-2-trifluormetyl-2H-l-benzopyran-3-karboksylsyre ;
6-[(2-metylpropyl)aminosulfonyl]-2-trifluormetyl-2H-l-benzopyran-3-karboksylsyre ;
6-metylsulfonyl-2-trifluormetyl-2H-1-benzopyran-3-karboksyl syre ;
8-klor-6-[[(fenylmetyl)amino]sulfonyl]-2-trifluormetyl-2H-1-benzopyran-3-karboksylsyre;
6-N,N-dietylaminosulfonyl-2-trifluormetyl-2H-1-benzopyran-3-karboksylsyre;
6-fenylacetyl-2-trifluormetyl-2H-1-benzopyran-3-karboksylsyre ;
6-(2,2-dimetylpropylkarbonyl)-2-trifluormetyl-2H-l-benzopyran-3-karboksylsyre;
6,8-diklor-7-metoksy-2-trifluormetyl-2H-l-benzopyran-3-karboksylsyre;
6-klor-2-trifluormetyl-2H-l-benzotiopyran-3-karboksylsyre; 6-[[(2-furanylmetyl)amino]sulfonyl]-2-(trifluormetyl)-2H-1-benzopyran-3-karboksylsyre;
6-[(fenylmetyl)sulfonyl]-2-(trifluormetyl)-2H-l-benzopyran-3-karboksylsyre;
6-[[(fenyletyl)aminosulfonyl]-2-(trifluormetyl)-2H-l-benzopyran- 3 -karboksyl syre ;
6-j od-2-trifluormetyl-2H-l-benzopyran-3-karboksylsyre; 6-klor-8-jod-2-(trifluormetyl)-2H-l-benzopyran-3-karboksylsyre ;
8-brom-6-klor-2-trifluormetyl-2H-1-benzopyran-3-karboksylsyre ;
6-formyl-2-(trifluormetyl)-2H-l-benzopyran-3-karboksylsyre; 6-klor-8-formyl-2-(trifluormetyl)-2H-l-benzopyran-3-karboksyl syre;
6-brom-7-(1,1-dimetyletyl)-2-(trifluormetyl)-2H-l-benzopyran-3-karboksylsyre;
5,6-diklor-2-(trifluormetyl)-2H-l-benzopyran-3-karboksylsyre ;
6-cyano-2-(trifluormetyl)-2H-l-benzopyran-3-karboksylsyre; 6-hydroksymetyl-2-(trifluormetyl)-2H-l-benzopyran-3-karboksyl syre;
6-(difluormetyl)-2-(trifluormetyl)-2H-l-benzopyran-3-karboksylsyre;
2,6-bis(trifluormetyl)-2H-l-benzopyran-3-karboksylsyre; 5.6.7- triklor-2-(trifluormetyl)-2H-l-benzopyran-3-karboksyl syre;
6.7.8- triklor-2-(trifluormetyl)-2H-1-benzopyran-3-karboksyl syre;
6-(metyltio)-2-(trifluormetyl)-2H-l-benzopyran-3-karboksylsyre ;
6-(metylsulfinyl)-2-(trifluormetyl)-2H-l-benzopyran-3-karboksylsyre;
5,8-diklor-2-(trifluormetyl)-2H-l-benzopyran-3-karboksylsyre ;
6-(pentafluoretyl)-2-(trifluormetyl)-2H-l-benzopyran-3-karboksylsyre;
6-(1,1-dimetyletyl)-2-(trifluormetyl)-2H-l-benzopyran-3-karboksylsyre;
2-(trifluormetyl)- 6-[(trifluormetyl)tio]-2H-l-benzopyran-3-karboksylsyre;
6,8-diklor-7-metyl-2-(trifluormetyl)-2H-l-benzopyran-3-karboksylsyre;
6-klor-2,7-bis(trifluormetyl)-2H-1-benzopyran-3-karboksylsyre ;
5- metoksy-2-(trifluormetyl)-2H-l-benzopyran-3-karboksylsyre ;
6- benzoyl-2-(trifluormetyl)-2H-l-benzopyran-3-karboksylsyre ;
6-(4-klorbenzoyl)-2-(trifluormetyl)-2H-l-benzopyran-3-karboksylsyre;
6-(4-hydroksybenzoyl)-2-(trifluormetyl)-2H-l-benzopyran-3-karboksylsyre;
6-fenoksy-2-(trifluormetyl)-2H-l-benzopyran-3-karboksylsyre;
8-klor-6-(4-klorfenoksy)-2-trifluormetyl)-2H-1-benzopyran-3-karboksylsyre;
2-(trifluormetyl)-6-[4-(trifluormetyl)fenoksy)-2H-l-benzopyran-3-karboksylsyre ;
6-(4-metoksyfenoksy)-2-(trifluormetyl)-2H-l-benzopyran-3-karboksylsyre;
6-(3-klor-4-metoksyfenoksy)-2-(trifluormetyl)-2H-l-benzopyran-3-karboksylsyre ;
6-(4-klorfenoksy)-2-(trifluormetyl)-2H-l-benzopyran-3-karboksylsyre;
8-klor-2-(trifluormetyl)-6-[4-(trifluormetyl)fenoksy]-2H-1-benzopyran-3-karboksylsyre ;
6-klor-8-cyano-2-(trifluormetyl)-2H-l-benzopyran-3-karboksyl syre;
6-klor-8-[(hydroksyimino)metyl]-2-(tri fluormetyl)-2H-1-benzopyran-3-karboksylsyre;
6- klor-8-(hydroksymetyl)-2-(trifluormetyl)-2H-l-benzopyran-3-karboksylsyre;
8-(lH-benzimidazol-2-yl)-6-klor-2-(trifluormetyl)-2H-1-benzopyran-3-karboksylsyre ;
7- (1,1-dimetyletyl)-2-(pentafluoretyl)-2H-l-benzopyran-3-karboksylsyre;
6-klor-8-(metoksymetyl)-2-(trifluormetyl)-2H-1-benzopyran-3-karboksylsyre;
6-klor-8-(benzyloksymetyl)-2-(trifluormetyl)-2H-l-benzopyran-3-karboksylsyre ;
6-klor-8-etenyl-2-(trifluormetyl)-2H-l-benzopyran-3-karboksyl syre;
6-klor-8-etynyl-2-(trifluormetyl)-2H-l-benzopyran-3-karboksyl syre;
6-klor-8-(2-tienyl)-2-(trifluormetyl)-2H-l-benzopyran-3-karboksylsyre;
6-klor-8-(2-furanyl)-2-(trifluormetyl)-2H-l-benzopyran-3-karboksylsyre;
6-klor-8-(5-klor-l-pentynyl)-2-(trifluormetyl)-2H-l-benzopyran-3-karboksylsyre;
6-klor-8-(1-pentynyl)-2-(trifluormetyl)-2H-l-benzopyran-3-karboksylsyre;
6-klor-8-(fenyletynyl)-2-(trifluormetyl)-2H-l-benzopyran-3-karboksylsyre;
6-klor-8-(3,3-dimetyl-l-butynyl)-2-(trifluormetyl)-2H-1-benzopyran-3-karboksylsyre ;
6-klor-8-[(4-klorfenyl)etynyl]-2-(trifluormetyl)-2H-1-benzopyran-3-karboksylsyre;
6-klor-8-[(4-metoksyfenyl)etynyl]-2-(trifluormetyl)-2H-1-benzopyran-3-karboksylsyre;
6-(fenyletynyl)-2-(trifluormetyl)-2H-l-benzopyran-3-karboksyl syre;
6-klor-8-(4-klorfenyl)-2-(trifluormetyl)-2H-l-benzopyran-3-karboksylsyre;
6-klor-8-(3-metoksyfenyl)-2-(trifluormetyl)-2H-l-benzopyran-3-karboksylsyre;
6-klor-8-[(4-metyltio)fenyl]-2-(trifluormetyl)-2H-l-benzopyran-3-karboksylsyre;
6-klor-8-[(4-metylsulfonyl)fenyl]-2-(trifluormetyl)-2H-1-benzopyran-3-karboksylsyre;
6-klor-8-fenyl-2-(trifluormetyl)-2H-l-benzopyran-3-karboksyl syre;
6-brom-8-fluor-2-(trifluormetyl)-2H-l-benzopyran-3-karboksyl syre;
6-(4-fluorfenyl)-2-(trifluormetyl)-2H-l-benzopyran-3-karboksylsyre;
6-fenyl-2-(trifluormetyl)-2H-l-benzopyran-3-karboksylsyre; 8-klor-6-fluor-2-(trifluormetyl)-2H-l-benzopyran-3-karboksyl syre;
6,8-dijod-2-(trifluormetyl)-2H-l-benzopyran-3-karboksylsyre ;
6-(5-klor-2-tienyl)-2-(trifluormetyl)-2H-l-benzopyran-3-karboksylsyre;
6-(2-tienyl)-2-(trifluormetyl)-2H-l-benzopyran-3-karboksylsyre ;
6-(4-klorfenyl)-2-(trifluormetyl)-2H-l-benzopyran-3-karboksyl syre;
6-(4-bromfenyl)-2-(trifluormetyl)-2H-l-benzopyran-3-karboksyl syre;
6-(etynyl)-2-(trifluormetyl)-2H-l-benzopyran-3-karboksylsyre ;
6-metyl-2-(trifluormetyl)-2H-l-benzopyran-3-karboksylsyre; 6-klor-8-(4-metoksyfenyl)-2-trifluormetyl-2H-1-benzopyran-3-karboksylsyre;
6-klor-2-(trifluormetyl)-4-etenyl-2H-l-benzopyran-3-karboksyl syre;
6-klor-2-(trifluormetyl)-4-fenyl-2H-l-benzopyran-3-karboksyl syre;
6-klor-4-(2-tienyl)-2-(trifluormetyl)-2H-l-benzopyran-3-karboksylsyre;
6-(2,2,2-trifluor-l-hydroksyetyl)-2-(trifluormetyl)-2H-1-benzopyran-3-karboksylsyre ;
6-metyl-2-(trifluormetyl)-2H-l-benzotiopyran-3-karboksylsyre;
6,8-dimetyl-2-(trifluormetyl)-2H-l-benzotiopyran-3-karboksyl syre;
6- (1,1-dimetyletyl)-2-(trifluormetyl)-2H-l-benzotiopyran-3-karboksylsyre;
7- metyl-2-(trifluormetyl)-2H-l-benzotiopyran-3-karboksylsyre ;
6,7-dimetyl-2-(trifluormetyl)-2H-l-benzotiopyran-3-karboksyl syre;
8- metyl-2-(trifluormetyl)-2H-l-benzotiopyran-3-karboksylsyre ;
2-(trifluormetyl)-2H-l-benzotiopyran-3-karboksylsyre; 6- klor-7-metyl-2-(trifluormetyl)-2H-l-benzotiopyran-3-karboksylsyre;
7- klor-2-(trifluormetyl)-2H-l-benzotiopyran-3-karboksylsyre ;
6.7- diklor-2-(trifluormetyl)-2H-l-benzotiopyran-3-karboksyl syre;
2-(trifluormetyl)- 6-[(trifluormetyl)tio]-2H-l-benzotiopyran-3-karboksyl syre ;
6.8- diklor-2-trifluormetyl-2H-l-benzotiopyran-3-karboksylsyre ;
6-klor-1,2-dihydro-2-(trifluormetyl)-3-kinolinkarboksylsyre;
6,8-diklor-1,2-dihydro-2-(trifluormetyl)-3-kinolinkarbok-syl syre;
6,7-difluor-l,2-dihydro-2-(trifluormetyl)-3-kinolinkarbok-syl syre;
6-jod-l,2-dihydro-2-(trifluormetyl)-3-kinolinkarboksylsyre; 6-brom-1,2-dihydro-2-(trifluormetyl)-3-kinolinkarboksylsyre;
1,2-dihydro-6-(tri fluormetoksy)-2-(tri fluormetyl)-3-kinolinkarboksylsyre ;
6-(trifluormetyl)-1,2-dihydro-2-(trifluormetyl)-3-kinolinkarboksylsyre ;
6-cyano-l,2-dihydro-2-(trifluormetyl)-3-kinolinkarboksylsyre;
6-klor-1,2-dihydro-1-metyl-2-(trifluormetyl)-3-kinolinkarboksylsyre ;
6-klor-1,2-dihydro-2-(trifluormetyl)-1-[[4-(trifluormetyl)-fenyl]metyl]-3-kinolinkarboksylsyre;
6-klor-l-[(4-klorfenyl)metyl]-1,2-dihydro-2-(trifluormetyl) -3-kinolinkarboksylsyre;
6-klor-l,2-dihydro-2-(trifluormetyl)-1-[[4-(metoksy)fenyl]-metyl]-3-kinolinkarboksylsyre;
6-klor-l-[(4-cyanofenyl)metyl]-1,2-dihydro-2-(trifluormetyl) -3-kinolinkarboksylsyre;
6-klor-l,2-dihydro-1-[(4-nitrofenyl)metyl]-2-(trifluormetyl) -3-kinolinkarboksylsyre;
6-klor-l,2-dihydro-l-etyl-2-(trifluormetyl)-3-kinolinkarboksylsyre ;
6-klor-2-(trifluormetyl)-1,2-dihydro[1,8]naftyridin-3-karboksylsyre;
2-trifluormetyl-2H-nafto[1,2-b]pyran-3-karboksylsyre; 2-trifluormetyl-3H-nafto[2,1-b]pyran-3-karboksylsyre; 2- trifluormetyl-2H-nafto[2,3-b]pyran-3-karboksylsyre; 5- (hydroksymetyl)-8-metyl-2-(trifluormetyl)-2H-pyrano-[2,3-c]pyridin-3-karboksylsyre ;
6- (trifluormetyl)-6h-l,3-dioksolo[4,5-g][1]benzopyran-7-karboksylsyre; og
3- (trifluormetyl)-3H-benzofuro[3,2-f][1]benzopyran-2-karboksylsyre.
En foretrukken familie av bestemte forbindelser med formel I og I' som er av spesiell interesse, omfatter de følgende forbindelser: (S)-6-klor-2-trifluormetyl-2H-l-benzopyran-3-karboksylsyre; (S)-7-etyl-2-trifluormetyl-2H-1-benzopyran-3-karboksylsyre; (S)-7-metyl-2-trifluormetyl-2H-l-benzopyran-3-karboksyl syre; 5(S)-2,7-bis(trifluormetyl)-2H-l-benzopyran-3-karboksyl syre ; (S)-7-brom-2-trifluormetyl-2H-l-benzopyran-3-karboksylsyre; (S)-6-klor-7-metyl-2-trifluormetyl-2H-1-benzopyran-3-kar boksylsyre; (S)-8-(1-metyletyl)-2-trifluormetyl-2H-l-benzopyran-3-kar boksylsyre; (S)-6-klor-7-(1,1-dimetyletyl)-2-trifluormetyl-2H-l-benzo pyran-3-karboksylsyre; (S)-6-klor-8-(1-metyletyl)-2-trifluormetyl-2H-l-benzopyran- 3-karboksylsyre; (S)-2-trifluormetyl-2H-1-benzopyran-3-karboksylsyre; (S)-8-etoksy-2-tri fluormetyl-2H-1-benzopyran-3-karboksyl syre; (S)-7-(1,1-dimetyletyl)-2-trifluormetyl-2H-l-benzopyran-3- karboksylsyre; (S)-6-brom-2-trifluormetyl-2H-l-benzopyran-3-karboksylsyre; (S)-8-klor-2-trifluormetyl-2H-1-benzopyran-3-karboksylsyre; (S)-8-brom-6-klor-2-trifluormetyl-2H-1-benzopyran-3-karbok syl syre ; (S)-6-trifluormetoksy-2-trifluormetyl-2H-1-benzopyran-3- karboksylsyre; (S)-8-fluor-2-trifluormetyl-2H-l-benzopyran-3-karboksyl syre ; (S)-5,7-diklor-2-trifluormetyl-2H-l-benzopyran-3-karboksyl syre; (S)-7,8-diklor-2-trifluormetyl-2H-l-benzopyran-3-karboksyl syre ; (S)-7-isopropyloksy-2-trifluormetyl-2H-1-benzopyran-3-kar boksylsyre; (S)-8-fenyl-2-trifluormetyl-2H-l-benzopyran-3-karboksyl syre; (S)-7,8-dimetyl-2-trifluormetyl-2H-1-benzopyran-3-karbok syl syre; (S)-6,8-bis(1,1-dimetyletyl)-2-trifluormetyl-2H-l-benzo pyran-3-karboksylsyre; (S)-7-klor-2-trifluormetyl-2H-1-benzopyran-3-karboksylsyre; (S)-7-(1-metyletyl)-2-trifluormetyl-2H-l-benzopyran-3-kar boksylsyre; (S)-7-fenyl-2-trifluormetyl-2H-l-benzopyran-3-karboksyl syre; (S)-6-klor-7-etyl-2-trifluormetyl-2H-l-benzopyran-3-karbok syl syre ; (S)-8-etyl-2-trifluormetyl-2H-1-benzopyran-3-karboksylsyre; (S)-6-klor-8-etyl-2-trifluormetyl-2H-l-benzopyran-3-karbok syl syre ; (S)-6-klor-7-fenyl-2-trifluormetyl-2H-1-benzopyran-3-kar boksylsyre; (S)-6,7-diklor-2-trifluormetyl-2H-l-benzopyran-3-karboksyl syre ; (S)-6,8-diklor-2-trifluormetyl^H-l-benzopyran-S-karboksyl syre ; (S)-6,8-dibrom-2-trifluormetyl-2H-l-benzopyran-3-karboksyl syre ; (S)-6,8-dimetoksy-2-trifluormetyl-2H-l-benzopyran-3-karbok syl syre; (S)-6-nitro-2-trifluormetyl-2H-l-benzopyran-3-karboksyl syre ; (S)-6-amino-2-trifluormetyl-2H-l-benzopyran-3-karboksyl syre ; (S)-etyl-6-amino-2-trifluormetyl-2H-1-benzopyran-3-karbok syl at ; (S)-6-klor-8-metyl-2-trifluormetyl-2H-1-benzopyran-3-kar boksylsyre; (S)-8-klor-6-metyl-2-trifluormetyl-2H-1-benzopyran-3-kar boksylsyre; (S)-8-klor-6-metoksy-2-trifluormety1-2H-l-benzopyran-3-kar boksylsyre; (S)-6,8-difluor-2-trifluormetyl-2H-1-benzopyran-3-karbok syl syre; (S)-6-brom-8-klor-2-trifluormetyl-2H-1-benzopyran-3-karbok syl syre ; (S)-8-brom-6-fluor-2-trifluormetyl-2H-1-benzopyran-3-kar boksylsyre; (S)-8-brom-6-metyl-2-trifluormetyl-2H-1-benzopyran-3-kar boksylsyre; (S)-8-brom-S-fluor-2-trifluormetyl-2H-l-benzopyran-3-kar boksylsyre; (S)-6-klor-8-fluor-2-trifluormetyl-2H-1-benzopyran-3-kar boksylsyre; (S)-6-brom-8-metoksy-2-trifluormetyl-2H-1-benzopyran-3-kar boksylsyre; (S)-7-(N,N-dietylamino)-2-trifluormetyl-2H-l-benzopyran-3- karboksylsyre; (S)-6-[[(fenylmetyl)amino]sulfonyl]-2-trifluormetyl-2H-1- benzopyran-3-karboksylsyre ; (S)-6-[(dimetylamino)sulfonyl]-2-trifluormetyl-2H-l-benzo pyran-3-karboksylsyre ; (S)-6-aminosulfonyl-2-trifluormetyl-2H-1-benzopyran-3-kar boksylsyre; (S)-6-(metylamino)sulfonyl-2-trifluormetyl-2H-l-benzopyran- 3-karboksylsyre; (S)-6-[(4-morfolino)sulfonyl]-2-trifluormetyl-2H-l-benzo pyran-3-karboksylsyre ; (S)-6-[(1,1-dimetyletyl)aminosulfonyl]-2-trifluormetyl-2H- 1-benzopyran-3-karboksylsyre ; (S)-6-[(2-metylpropyl)aminosulfonyl]-2-trifluormetyl-2H-l- benzopyran-3-karboksylsyre ; (S)-6-metylsulfonyl-2-trifluormetyl-2H-1-benzopyran-3-kar boksylsyre; (S)-8-klor-6-[(fenylmetyl)amino]sulfonyl]-2-trifluormetyl- 2H-1-benzopyran-3-karboksylsyre; (S)-6-N,N-dietylaminosulfonyl-2-tri fluormetyl-2H-1-benzo- pyr an-3-karboksylsyre; (S)-6-fenylacetyl-2-trifluormetyl-2H-l-benzopyran-3-karbok syl syre; (S)-6-(2,2-dimetylpropylkarbonyl)-2-trifluormetyl-2H-l- benzopyran-3-karboksylsyre; (S)-6,8-diklor-7-metoksy-2-trifluormetyl-2H-l-benzopyran-3- karboksylsyre; (S)-6-klor-2-trifluormetyl-2H-1-benzotiopyran-3-karboksyl syre ; 5(S)-6-[[(2-furanylmetyl)amino]sulfonyl]-2-(trifluormetyl)- 2H-1-benzopyran-3-karboksylsyre; (S)-6-[(fenylmetyl)sulfonyl]-2-(trifluormetyl)-2H-l-benzo pyran-3-karboksylsyre; (S)-6-[[(fenyletyl)amino]sulfonyl]-2-(trifluormetyl)-2H-1- benzopyran-3-karboksylsyre (S)-6-j od-2-trifluormetyl-2H-l-benzopyran-3-karboksylsyre; (S)-6-klor-8-jod-2-(trifluormetyl)-2H-l-benzopyran-3-kar boksylsyre; 5(S)-8-brom-6-klor-2-trifluormetyl-2H-l-benzopyran-3-kar boksylsyre; (5)-6-formyl-2-(trifluormetyl)-2H-l-benzopyran-3-karboksyl syre;
(S)-6-klor-8-formyl-2-(trifluormetyl)-2H-l-benzopyran-3-karboksylsyre;
(S)-6-brom-7-(1,1-dimetyletyl)-2-(trifluormetyl)-2H-1-benzopyran-3-karboksylsyre ;
(S)-5,6-diklor-2-(trifluormetyl)-2H-l-benzopyran-3-karboksyl syre;
5(S)-6-cyano-2-(trifluormetyl)-2H-l-benzopyran-3-karboksylsyre ;
(S)-6-hydroksymetyl-2-(trifluormetyl)-2H-l-benzopyran-3-karboksylsyre;
(S)-6-(difluormetyl)-2-(trifluormetyl)-2H-l-benzopyran-3-karboksylsyre;
(S)-2,6-bis(trifluormetyl)-2H-l-benzopyran-3-karboksylsyre; (S)-5,6,7-triklor-2-(trifluormetyl)-2H-l-benzopyran-3-karboksylsyre;
(S)-6,7,8-triklor-2-(trifluormetyl)-2H-l-benzopyran-3-karboksylsyre;
(S)-6-(metyltio)-2-(trifluormetyl)-2H-l-benzopyran-3-karboksylsyre;
(S)-6-(metylsulfinyl)-2-(trifluormetyl)-2H-l-benzopyran-3-karboksylsyre;
(S)-5,8-diklor-2-(trifluormetyl)-2H-l-benzopyran-3-karboksyl syre;
(S)-6-(pentafluoretyl)-2-(trifluormetyl)-2H-l-benzopyran-3-karboksylsyre;
(S)-6-(1,1-dimetyletyl)-2-(trifluormetyl)-2H-l-benzopyran-3-karboksylsyre;
(S)-2-(trifluormetyl)-6-[(trifluormetyl)tio]-2H-l-benzotiopyran-3-karboksylsyre;
(S)-6,8-diklor-7-metyl-2-(trifluormetyl)-2H-l-benzopyran-3-karboksylsyre;
(S)-6-klor-2,7-bis(trifluormetyl)-2H-l-benzopyran-3-karboksyl syre;
(S)-5-metoksy-2-(trifluormetyl)-2H-1-benzopyran-3-karboksyl syre;
(S)-6-benzoyl-2-(trifluormetyl)-2H-1-benzopyran-3-karboksyl syre;
(S)-6-(4-klorbenzoyl)-2-(trifluormetyl)-2H-l-benzopyran-3-karboksylsyre;
5(S)- 6-(4-hydroksybenzoyl)-2-(trifluormetyl)-2H-l-benzopyran-3-karboksyl syre ;
(S)-6-fenoksy-2-(trifluormetyl)-2H-1-benzopyran-3-karboksyl syre;
(S)-8-klor-6-(4-klorfenoksy)-2-trifluormetyl)-2H-l-benzopyran-3-karboksylsyre ;
(S)-2-(trifluormetyl)-6-[4-(trifluormetyl)fenoksy]-2H-1-benzopyran-3-karboksylsyre ;
(S)-6-(4-metoksyfenoksy)-2-(trifluormetyl)-2H-l-benzopyran-3-karboksylsyre;
(S)-6-(3-klor-4-metoksyfenoksy)-2-(trifluormetyl)-2H-1-benzopyran-3-karboksylsyre ;
(S)-6-(4-klorfenoksy)-2-(trifluormetyl)-2H-l-benzopyran-3-karboksylsyre;
(S)-8-klor-2-(trifluormetyl)-6-[4-(trifluormetyl)fenoksy]-2H-1-benzopyran-3-karboksylsyre;
(S)-6-klor-8-cyano-2-(trifluormetyl)-2H-l-benzopyran-3-karboksylsyre;
(S)-6-klor-8-[(hydroksyimino)metyl]-2-(trifluormetyl)-2H-1-benzopyran-3-karboksylsyre ;
(S)-6-klor-8-(hydroksymetyl)-2-(trifluormetyl)-2H-l-benzopyran-3-karboksylsyre;
(S)-8-(lH-benzimidazol-2-yl)-6-klor-2-(trifluormetyl)-2H-1-benzopyran-3-karboksylsyre;
(S)-7-(1,1-dimetyletyl)-2-(pentafluoretyl)-2H-l-benzopyran-3-karboksylsyre;
(S)-6-klor-8-(metoksymetyl)-2-(trifluormetyl)-2H-l-benzopyran-3-karboksylsyre;
(S)-6-klor-8-(benzyloksymetyl)-2-(trifluormetyl)-2H-1-benzopyran-3-karboksylsyre ;
(S)-6-klor-8-etenyl-2-(trifluormetyl)-2H-l-benzopyran-3-karboksylsyre;
(S)-6-klor-8-etynyl-2-(trifluormetyl)-2H-l-benzopyran-3-karboksylsyre;
(S)-6-klor-8-(2-tienyl)-2-(trifluormetyl)-2H-1-benzopyran-3-karboksylsyre;
(S)-6-klor-8-(2-furanyl)-2-(trifluormetyl)-2H-l-benzopyran-3-karboksylsyre;
(S)-6-klor-8-(5-klor-l-pentynyl)-2-(trifluormetyl)-2H-1-benzopyran-3-karboksylsyre ;
(S)-6-klor-8-(1-pentynyl)-2-(trifluormetyl)-2H-l-benzopyran-3-karboksylsyre;
(S)-6-klor-8-(fenyletynyl)-2-(trifluormetyl)-2H-l-benzopyran-3-karboksylsyre;
(S)-6-klor-8-(3,3-dimetyl-l-butynyl)-2-(trifluormetyl)-2H-1-benzopyran-3-karboksylsyre;
(S)-6-klor-8-[(4-klorfenyl)etynyl]-2-(trifluormetyl)-2H-1-benzopyran-3-karboksylsyre ;
(S)-6-klor-8-[(4-metoksyfenyl)etynyl]-2-(trifluormetyl)-2H-1-benzopyran-3-karboksylsyre;
(S)-6-(fenyletynyl)-2-(trifluormetyl)-2H-l-benzopyran-3-karboksylsyre;
(S)-6-klor-8-(4-klorfenyl)-2-(trifluormetyl)-2H-l-benzopyran-3-karboksylsyre;
(S)-6-klor-8-(3-metoksyfenyl)-2-(trifluormetyl)-2H-l-benzopyran-3-karboksylsyre;
(S)-6-klor-8-[(4-metyltio)fenyl]-2-(trifluormetyl)-2H-1-benzopyran-3-karboksylsyre ;
(S)-6-klor-8-[(4-metylsulfonyl)fenyl]-2-(trifluormetyl)-2H-1-benzopyran-3-karboksylsyre;
(S)-6-klor-8-fenyl-2-(trifluormetyl)-2H-l-benzopyran-3-karboksylsyre;
(S)-6-brom-8-fluor-2-(trifluormetyl)-2H-l-benzopyran-3-karboksylsyre;
(S)-6-(4-fluorfenyl)-2-(trifluormetyl)-2H-l-benzopyran-3-karboksylsyre;
(S)-6-fenyl-2-(trifluormetyl)-2H-l-benzopyran-3-karboksylsyre ;
(S)-8-klor-6-fluor-2-(trifluormetyl)-2H-l-benzopyran-3-karboksylsyre;
(S)-6,8-dijod-2-(trifluormetyl)-2H-1-benzopyran-3-karboksyl syre;
(S)-6-(5-klor-2-tienyl)-2-(trifluormetyl)-2H-1-benzopyran-3-karboksylsyre;
(S)-6-(2-tienyl)-2-(trifluormetyl)-2H-l-benzopyran-3-karboksylsyre;
(S)-6-(4-klorfenyl)-2-(trifluormetyl)-2H-l-benzopyran-3-karboksylsyre;
(S)-6-(4-bromfenyl)-2-(trifluormetyl)-2H-l-benzopyran-3-karboksylsyre;
(S)-6-(etynyl)-2-(trifluormetyl)-2H-l-benzopyran-3-karboksyl syre;
(S)-6-metyl-2-(trifluormetyl)-2H-l-benzopyran-3-karboksylsyre ;
(S)-6-klor-8-(4-metoksyfenyl)-2-trifluormetyl-2H-l-benzopyran-3-karboksylsyre;
(S)-6-klor-2-(trifluormetyl)-4-etenyl-2H-l-benzopyran-3-karboksylsyre;
(S)-6-klor-2-(trifluormetyl)-4-fenyl-2H-l-benzopyran-3-karboksylsyre;
(S)-6-klor-4-(2-tienyl)-2-(trifluormetyl)-2H-1-benzopyran-3-karboksylsyre;
(S)-6- (2,2,2-trifluor-l-hydroksyetyl)-2-(trifluormetyl)-2H-1-benzopyran-3-karboksylsyre;
(S)-6-metyl-2-(trifluormetyl)-2H-l-benzotiopyran-3-karboksyl syre;
(S)-6,8-dimetyl-2-(trifluormetyl)-2H-l-benzotiopyran-3-karboksylsyre;
(S)-6-(1,1-dimetyletyl)-2-(trifluormetyl)-2H-1-benzotiopyran-3-karboksylsyre ;
(S)-7-metyl-2-(trifluormetyl)-2H-l-benzotiopyran-3-karboksyl syre;
(S)-6,7-dimetyl-2-(trifluormetyl)-2H-l-benzotiopyran-3-karboksylsyre;
(S)-8-metyl-2-(trifluormetyl)-2H-l-benzotiopyran-3-karboksyl syre;
(S)-2-(trifluormetyl)-2H-l-benzotiopyran-3-karboksylsyre; (S)-6-klor-7-metyl-2-(trifluormetyl)-2H-l-benzotiopyran-3-karboksylsyre;
(S)-7-klor-2-(trifluormetyl)-2H-l-benzotiopyran-3-karboksyl syre;
(S)-6,7-diklor-2-(trifluormetyl)-2H-l-benzotiopyran-3-karboksylsyre;
(S)-2-(trifluormetyl)-6-[(trifluormetyl)tio)-2H-l-benzopyran-3-karboksylsyre;
(S)-6,8-diklor-2-trifluormetyl-2H-l-benzotiopyran-3-karboksyl syre;
(S)-6-klor-l,2-dihydro-2-(trifluormetyl)-3-kinolinkarboksylsyre ;
(S)-6,8-diklor-.1,2-dihydro-2-(trifluormetyl)-3-kinolinkarboksylsyre ;
(S)-6,7-difluor-l,2-dihydro-2-(trifluormetyl)-3-kinolinkarboksylsyre ;
(S)-6-jod-l,2-dihydro-2-(tri fluormetyl)-3-kinolinkarboksylsyre ;
(S)-6-brom-l,2-dihydro-2-(trifluormetyl)-3-kinolinkarboksylsyre ;
(S)-1,2-dihydro-6-(trifluormetoksy)-2-(trifluormetyl)-3-kinolinkarboksylsyre;
(S)-6-(trifluormetyl)-1,2-dihydro-2-(trifluormetyl)-3-kinolinkarboksylsyre ;
(S)-6-cyano-l,2-dihydro-2-(trifluormetyl)-3-kinolinkarboksylsyre ;
(S)-6-klor-l,2-dihydro-l-metyl-2-(trifluormetyl)-3-kinolinkarboksylsyre ;
(S)-6-klor-l,2-dihydro-2-(trifluormetyl)-1-[[4-(trifluormetyl) fenyl]metyl]-3-kinolinkarboksylsyre; (S)-6-klor-l-[(4-klorfenyl)metyl]-1,2-dihydro-2-(trifluormetyl) -3-kinolinkarboksylsyre;
(S)-6-klor-l,2-dihydro-2-(trifluormetyl)-1-[[4-(metoksy)-fenyl]metyl]-3-kinolinkarboksylsyre;
(S)-6-klor-l-[(4-cyanofenyl)metyl]-1,2-dihydro-2-(trifluormetyl) -3-kinolinkarboksylsyre;
(S)-6-klor-l,2-dihydro-1-[(4-nitrofenyl)metyl]-2-(trifluormetyl) -3-kinolinkarboksylsyre;
(S)-6-klor-l,2-dihydro-l-etyl-2-(trifluormetyl)-3-kinolinkarboksylsyre ;
(S)-6-klor-2-(trifluormetyl)-1,2-dihydro[1,8]naftyridin-3-karboksylsyre;
(S)-2-trifluormetyl-2H-nafto[1,2-b]pyran-3-karboksylsyre; (S)-2-trifluormetyl-3H-naptho[2,1-b]pyran-3-karboksylsyre; (S)-2-trifluormetyl-2H-nafto[2,3-b]pyran-3-karboksylsyre;
og
(S)-5-(hydroksymetyl)-8-metyl-2-(trifluormetyl)-2H-pyrano-[2,3-c]pyridin-3-karboksylsyre.
Uttrykket "hydrogen" betegner ett enkelt hydrogenatom (H). Dette hydridoradikal kan være bundet f.eks. til et oksygenatom og danner et hydroksylradikal, eller to hydridoradi-kaler kan være bundet til et karbonatom og danner et mety-lenradikal (-CH2-) . Hvor uttrykket "alkyl" er anvendt, enten alene eller i andre uttrykk, så som "halogenalkyl" og "alkylsulfonyl", omfatter det lineære eller forgrenede radikaler som har 1 til ca. 20 karbonatomer eller fortrinnsvis 1 til ca. 12 karbonatomer. Mer foretrukne alkylradikaler er "lavere alkyl"-radikaler som har 1 til 6 karbonatomer. Eksempler på slike radikaler innbefatter metyl, etyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sek.-butyl, tert.-butyl, pentyl, isoamyl, heksyl og lignende. Mest foretrukket er lavere alkylradikaler som har 1-3 karbonatomer. Uttrykket "alkenyl" omfatter lineære eller forgrenede radikaler som har minst én karbon-karbondobbelt-binding som har 2 til 6 karbonatomer. Eksempler på alkenylradikaler innbefatter etenyl, propenyl, allyl, butenyl og 4-metylbutenyl. Uttrykket "alkynyl" betegner lineære eller forgrenede radikaler som har 2 til 6 karbonatomer. Eksempler på slike radikaler innbefatter propargyl, butynyl og lignende. Uttrykkene "alkenyl" og "lavere alkenyl" omfatter radikaler som har "cis"- og "trans"-orientering eller alternativt "E"- og '^"-orienter-ing. Uttrykket "halogen" betyr halogener, så som fluor-, klor-, brom- eller jodatomer. Uttrykket "halogenalkyl" omfatter radikaler hvor ett eller flere av alkylkarbonatomene er substituert med halogen, som definert ovenfor. Spesifikt omfattet er monohalogenalkyl-, dihalogenalkyl- og polyhalogenalkylradikaler. Et monohalogenalkylradikal kan f.eks. ha enten et jod-, brom-, klor- eller fluoratom i radikalet. Dihalogen- og polyhalogenalkylradikaler kan ha to eller flere av de samme halogenatomer eller en kombinasjon av forskjellige halogenradikaler. "Lavere halogenalkyl" omfatter radikaler som har 1-6 karbonatomer. Eksempler på halogenalkylradikaler innbefatter fluormetyl, difluormetyl, trifluormetyl, klormetyl, diklormetyl, triklormetyl, pentafluoretyl, heptafluorpropyl, difluorklormetyl, diklorfluor-metyl, difluoretyl, difluorpropyl, dikloretyl og diklorpropyl. "Perfluoralkyl" betyr radikaler som har alle hydro-genatomer erstattet med fluoratomer. Eksempler innbefatter trifluormetyl og pentafluoretyl. Uttrykket "hydroksyalkyl" omfatter lineære eller forgrenede alkylradikaler som har 1-6 karbonatomer og ett eller flere hydroksylradikaler. Eksempler på slike radikaler innbefatter hydroksymetyl, hydroksyetyl, hydroksypropyl, hydroksybutyl og hydroksy-heksyl. Uttrykket "cyanoalkyl" omfatter lineære eller forgrenede alkylradikaler som har 1-6 karbonatomer og ett cyanoradikal. Eksempler på slike radikaler innbefatter cyanometyl. Uttrykket "alkoksy" omfatter lineære eller forgrenede, oksyholdige radikaler som hvert har alkylgrupper på 1-6 karbonatomer. Eksempler på slike radikaler omfatter metoksy, etoksy, propoksy, butoksy og tert.-butoksy. "Alkoksy"-radikalene kan være ytterligere substituert med ett eller flere halogenatomer, så som fluor, klor eller brom, og tilveiebringer "halogenalkoksy"-radikaler. Eksempler på slike radikaler innbefatter fluormetoksy, klormetoksy, trifluormetoksy, trifluoretoksy, fluoretoksy og fluorpropoksy. Uttrykket "aryl", alene eller i kombinasjon, betyr et karbosyklisk, aromatisk system inneholdende 1 eller 2 ringer hvor disse ringer kan være bundet sammen på en overhengende måte eller kan være kondensert. Uttrykket "aryl" omfatter aromatiske radikaler, så som fenyl, naftyl, tetrahydronaftyl, indan og bifenyl. Nevnte "aryl"-gruppe kan ha 1-3 substituenter, så som lavere alkyl, hydroksy, halogen, halogenalkyl, nitro, cyano, alkoksy og lavere alkylamino. Uttrykket "heterosyklyl" omfatter mettede, partielt mettede og umettede heteroatom-holdige, ringformede radikaler, hvor heteroatomene kan være valgt fra nitrogen, svovel og oksygen. Eksempler på mettede, heterosykliske radikaler innbefatter mettede 3-til 6-leddede, heteromonosykliske grupper inneholdende 1-4 nitrogenatomer [f.eks. pyrrolidinyl, imidazolidinyl, piperidino, piperazinyl]; mettede 3- til 6-leddede, heteromonosykliske grupper inneholdende 1-2 oksygenatomer og 1-3 nitrogenatomer [f.eks. morfolinyl]; mettede 3- til 6-leddede, heteromonosykliske grupper inneholdende 1-2 svovelatomer og 1-3 nitrogenatomer [f.eks. tiazolidinyl]. Eksempler på delvis mettede, heterosykliske radikaler innbefatter dihydrotiofen, dihydropyran, dihydrofuran og dihydrotiazol. Eksempler på umettede, heterosykliske radikaler, også kalt "heteroaryl"-radikaler, innbefatter umettede, 5- til 6-leddede, heteromonosykliske grupper inneholdende 1-4 nitrogenatomer, f.eks. pyrrolyl, pyrrolinyl, imi-dazolyl, pyrazolyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, pyri-midyl, pyrazinyl, pyridazinyl, triazolyl [f.eks. 4H-1,2,4-triazolyl, 1H-1,2,3-triazolyl, 2H-1,2,3-triazolyl]; umettede, kondenserte, heterosykliske grupper inneholdende 1-5 nitrogenatomer, f.eks. indolyl, isoindolyl, indolizinyl, benzimidazolyl, kinolyl, isokinolyl, indazolyl, benzo-triazolyl, tetrazolopyridazinyl [f.eks. tetrazolo[1,5-b]-pyridazinyl; umettede, 3- til 6-leddede, heteromonosykliske grupper inneholdende et oksygenatom, f.eks. pyranyl, 2-furyl, 3-furyl etc; umettede, 5- til 6-leddede, heteromonosykliske grupper inneholdende et svovelatom, f.eks. 2-tienyl, 3-tienyl etc; umettede, 5- til 6-leddede, heteromonosykliske grupper inneholdende 1-2 oksygenatomer og 1-3 nitrogenatomer, f.eks. oksazolyl, isoksazolyl, oksadiazolyl [f.eks. 1,2,4-oksadiazolyl, 1,3,4-oksadiazolyl, 1,2,5-oksadiazolyl]; umettede, kondenserte, heterosykliske grupper inneholdende 1-2 oksygenatomer og 1-3 nitrogenatomer [f.eks. benzoksazolyl, benzoksadiazolyl]; umettede, 5- til 6-leddede, heteromonosykliske grupper inneholdende 1-2 svovelatomer og 1-3 nitrogenatomer, f.eks. tiazolyl, tiadiazolyl [f.eks. 1,2,4-tiadiazolyl, 1,3,4-tiadiazolyl, 1,2,5-tiadiazolyl]; umettede, kondenserte, heterosykliske grupper inneholdende 1-2 svovelatomer og 1-3 nitrogenatomer [f.eks. benzotiazolyl, benzotiadiazolyl] og lignende. Uttrykket omfatter også radikaler hvor heterosykliske radikaler er kondensert med arylradikaler. Eksempler på slike kondenserte, bisykliske radikaler innbefatter benzofuran, benzo-tiofen og lignende. Nevnte "heterosyklyl"-gruppe kan ha 1-3 substituenter, så som lavere alkyl, hydroksy, okso, amino og lavere alkylamino. Foretrukne heterosykliske radikaler innbefatter 5- til 10-leddede, kondenserte eller ukonden-serte radikaler. Mer foretrukne eksempler på heteroaryl-radikaler innbefatter benzofuryl, 2,3-dihydrobenzofuryl, benzotienyl, indolyl, dihydroindolyl, kromanyl, benzopyran, tiokromanyl, benzotiopyran, benzodioksolyl, benzodioksanyl, pyridyl, tienyl, tiazolyl, oksazolyl, furyl og pyrazinyl. Uttrykket "sulfonyl", anvendt alene eller bundet til andre uttrykk, så som alkylsulfonyl, betegner respektive tover-dige radikaler -SO2-. "Alkylsulfonyl" omfatter alkylradikaler bundet til et sulfonylradikal, hvor alkyl er definert som ovenfor. Mer foretrukne alkylsulfonylradikaler er "lavere alkylsulfonyl"-radikaler som har 1-6 karbonatomer. Eksempler på slike lavere alkylsulfonylradikaler innbefatter metylsulfonyl, etylsulfonyl og propylsulfonyl. "Halo-genalkylsulfonyl" omfatter halogenalkylradikaler bundet til et sulfonylradikal, hvor halogenalkyl er definert som ovenfor. Mer foretrukne halogenalkylsulfonylradikaler er
"lavere halogenalkylsulfonyl"-radikaler som har 1-6 karbonatomer. Eksempler på slike lavere halogenalkylsulfonylradikaler innbefatter trifluormetylsulfonyl. Uttrykket "aryl-alkylsulfonyl" omfatter arylradikaler, som definert ovenfor, bundet til et alkylsulfonylradikal. Eksempler på slike radikaler innbefatter benzylsulfonyl og fenyletylsulfonyl. Uttrykkene "sulfamyl", "aminosulfonyl" og "sulfonamidyl", enten alene eller anvendt sammen med uttrykk som "N-alkylaminosulfonyl", "N-arylaminosulfonyl", "N,N-dialkylamino-sulfonyl" og "N-alkyl-N-arylaminosulfonyl", betegner et sulfonylradikal substituert med et aminradikal, og utgjør et sulfonamid (-SO2- NH2). Uttrykket "alkylaminosulfonyl" innbefatter "N-alkylaminosulfonyl" og "N,N-dialkylamino-sulfonyl", hvor sulfamylradikalene er substituert henholdsvis med ett alkylradikal eller to alkylradikaler. Mer foretrukne alkylaminosulfonylradikaler er "lavere alkylaminosulfonyl "-radikaler som har 1-6 karbonatomer. Eksempler på slike lavere alkylaminosulfonylradikaler omfatter N-metylaminosulfonyl, N-etylaminosulfonyl og N-metyl-N-etylaminosulfonyl. Uttrykkene "N-arylaminosulfonyl" og "N-alkyl-N-arylaminosulfonyl" betegner sulfamylradikaler substituert henholdsvis med ett arylradikal eller ett alkyl- og ett arylradikal. Mer foretrukne N-alkyl-N-arylaminosulfonylradikaler er "lavere N-alkyl-N-arylsulfonyl"-radikaler som har alkylradikaler på 1-6 karbonatomer. Eksempler på slike lavere N-alkyl-N-arylaminosulfonylradikaler omfatter N-metyl-N-fenylaminosulfonyl og N-etyl-N-fenylaminosulfonyl. Eksempler på slike N-arylaminosulfonylradikaler omfatter N-fenylaminosulfonyl. Uttrykket "arylalkylaminosulfonyl" omfatter aralkylradikaler, som beskrevet ovenfor, bundet til et aminosulfonylradikal. Uttrykket "heterosyklylamino-sulfonyl" omfatter heterosyklylradikaler, som beskrevet ovenfor, bundet til et aminosulfonylradikal. Uttrykket "karboksy" eller "karboksyl", anvendt alene eller med andre
uttrykk, så som "karboksyalkyl", betegner -CO2H. Uttrykket "karboksyalkyl" omfatter radikaler som har et karboksy-radikal, som definert ovenfor, bundet til et alkylradikal. Uttrykket "karbonyl", anvendt alene eller med andre uttrykk, så som "alkylkarbonyl", betegner -(C=0)-. Uttrykket "acyl" betegner et radikal fremkommet ved resten etter fjerning av hydroksyl fra en organisk syre. Eksempler på slike acylradikaler omfatter alkanoyl- og aroylradikaler. Eksempler på slike lavere alkanoylradikaler innbefatter formyl, acetyl, propionyl, butyryl, isobutyryl, valeryl, isovaleryl, pivaloyl, heksanoyl, trifluoracetyl. Uttrykket "aroyl" omfatter arylradikaler med et karbonylradikal, som definert ovenfor. Eksempler på aroyl omfatter benzoyl, naftoyl og lignende, og arylet i nevnte aroyl kan være ytterligere substituert. Uttrykket "alkylkarbonyl" omfatter radikaler som har et karbonylradikal substituert med et alkylradikal. Mer foretrukne alkylkarbonylradikaler er "lavere alkylkarbonyl"-radikaler som har 1-6 karbonatomer. Eksempler på slike radikaler innbefatter metylkarbonyl og etylkarbonyl. Uttrykket "halogenalkylkarbonyl" omfatter radikaler som har et karbonylradikal substituert med et halogenalkylradikal. Mer foretrukne halogenalkylkarbonyl-radikaler er "lavere halogenalkylkarbonyl"-radikaler som har 1-6 karbonatomer. Eksempler på slike radikaler innbefatter trifluormetylkarbonyl. Uttrykket "arylkarbonyl" omfatter radikaler som har et karbonylradikal substituert med et arylradikal. Mer foretrukne arylkarbonylradikaler omfatter fenylkarbonyl. Uttrykket "heteroarylkarbonyl" omfatter radikaler som har et karbonylradikal substituert med et heteroarylradikal. Uttrykket "arylalkylkarbonyl" omfatter radikaler som har et karbonylradikal substituert med et arylalkylradikal. Mer foretrukne arylkarbonylradikaler omfatter benzylkarbonyl. Uttrykket heteroarylalkyl-karbonyl" omfatter radikaler som har et karbonylradikal substituert med et heteroarylalkylradikal. Uttrykket "alkoksykarbonyl" betyr et radikal inneholdende et alkoksyradikal, som definert ovenfor, bundet via et oksygenatom til et karbonylradikal. Fortrinnsvis omfatter "lavere alkoksykarbonyl" alkoksyradikaler som har 1-6 karbonatomer. Eksempler på slike "lavere alkoksykarbonyl"-esterradikaler omfatter substituert eller usubstituert metoksykarbonyl, etoksykarbonyl, propoksykarbonyl, butoksykarbonyl og hek-syloksykarbonyl. Uttrykket "aminokarbonyl", når det anvendes alene eller med andre uttrykk, så som "aminokarbonyl-alkyl", "N-alkylaminokarbonyl", "N-arylaminokarbonyl", "N,N-dialkylaminokarbonyl", "N-alkyl-N-arylaminokarbonyl", "N-alkyl-N-hydroksyaminokarbonyl" og "N-alkyl-N-hydroksy-aminokarbonylalkyl", betegner en amidgruppe med formel -C-(=0)NH2. Uttrykkene "N-alkylaminokarbonyl" og "N,N-dialkyl-aminokarbonyl " betegner aminokarbonylradikaler som er blitt substituert med ett alkylradikal henholdsvis med to alkylradikaler. Mer foretrukket er "lavere alkylaminokarbonyl" med lavere alkylradikaler, som beskrevet ovenfor, bundet til et aminokarbonylradikal. Uttrykkene "N-arylaminokarbonyl" og "N-alkyl-N-arylaminokarbonyl" betegner aminokarbonylradikaler substituert henholdsvis med ett arylradikal eller ett alkyl- og ett arylradikal. Uttrykket "N-sykloalkylaminokarbonyl" betegner aminokarbonylradikaler som er blitt substituert med minst ett sykloalkylradikal. Mer foretrukket er "lavere sykloalkylaminokarbonyl" som har lavere sykloalkylradikaler på 3-7 karbonatomer, knyttet til et aminokarbonylradikal. Uttrykket "aminoalkyl" omfatter alkylradikaler substituert med aminoradikaler. Uttrykket "alkylaminoalkyl" omfatter aminoalkylradikaler som har nitrogenatomet substituert med et alkylradikal. Uttrykket "heterosyklylalkyl" omfatter heterosykliske substituerte alkylradikaler. Mer foretrukne heterosyklylalkylradikaler er "5- eller 6-leddede heteroarylalkyl"-radikaler som har alkylgrupper på 1-6 karbonatomer og et 5- eller 6-leddet heteroarylradikal. Eksempler omfatter slike radikaler som pyridylmetyl og tienylmetyl. Uttrykket "aralkyl" omfatter arylsubstituerte alkylradikaler. Foretrukne aralkylradikaler er "lavere aralkyl"-radikaler med arylradikaler bundet til alkylradikaler som har 1-6 karbonatomer. Eksempler på slike radikaler omfatter benzyl, difenylmetyl og fenyletyl. Arylet i nevnte aralkyl kan være ytterligere substituert med halogen, alkyl, alkoksy, halogenalkyl og halogenalkoksy. Uttrykket "arylalkenyl" omfatter arylsubstituerte alkenylradikaler. Foretrukne arylalkenylradikaler er "lavere arylalkenyl"-radikaler som har arylradikaler bundet til alkenylradikaler som har 2-6 karbonatomer. Eksempler på slike radikaler omfatter fenyletenyl. Arylet i nevnte arylalkenyl kan være ytterligere substituert med halogen, alkyl, alkoksy, halogenalkyl og halogenalkoksy. Uttrykket "arylalkynyl" omfatter arylsubstituerte alkynylradikaler. Foretrukne arylalkynylradikaler er "lavere arylalkynyl"-radikaler som har arylradikaler bundet til alkynylradikaler med 2-6 karbonatomer. Eksempler på slike radikaler omfatter fenyletynyl. Arylet i nevnte aralkyl kan være ytterligere substituert med halogen, alkyl, alkyl, alkoksy, halogenalkyl og halogenalkoksy. Uttrykkene benzyl og fenylmetyl kan anvendes om hverandre. Uttrykket "alkyltio" omfatter radikaler som inneholder et lineært eller forgrenet alkylradikal på 1-10 karbonatomer, bundet til et toverdig svovelatom. Et eksempel på "alkyltio" er metyltio, (CH3-S-).
Uttrykket "halogenalkyltio" omfatter radikaler som inneholder et halogenalkylradikal på 1-10 karbonatomer, bundet til et toverdig svovelatom. Et eksempel på "halogenalkyltio" er trifluormetyltio. Uttrykket "alkylsulfinyl" omfatter radikaler som inneholder et lineært eller forgrenet alkylradikal på 1-10 karbonatomer, bundet til et toverdig -S(=0)-atom. Uttrykket "arylsulfinyl" omfatter radikaler som inneholder et arylradikal, bundet til et toverdig -S(=0)-atom. Uttrykket "halogenalkylsulfinyl" omfatter radikaler som inneholder et halogenalkylradikal på 1-10 karbonatomer, bundet til et toverdig -S(=0)-atom. Uttrykkene "N-alkylamino" og "N,N-dialkylamino" betegner aminogrupper som er blitt substituert med ett alkylradikal henholdsvis med to alkylradikaler. Mer foretrukne alkylaminoradikaler er "lavere alkylamino"-radikaler som har ett eller to alkylradikaler på 1-6 karbonatomer, bundet til et nitrogenatom. Passende "alkylamino" kan være mono- eller dialkylamino, så som N-metylamino, N-etylamino, N,N-dimetylamino, N,N-dietylamino og lignende. Uttrykket "arylamino" betegner aminogrupper som er blitt substituert med ett eller to arylradikaler, så som N-fenylamino. "Arylamino"-radikalene kan være ytterligere substituert på arylringgruppen av radikalet. Uttrykket "heteroarylamino" betegner aminogrupper som er blitt substituert med ett eller to heteroaryl-radikaler, så som N-tienylamino. "Heteroarylamino"-radika-lene kan være ytterligere substituert på heteroarylring-gruppen av radikalet. Uttrykket "aralkylamino" betegner aminogrupper som er blitt substituert med ett eller to aralkylradikaler, så som N-benzylamino. "Aralkylamino"-radikalene kan være ytterligere substituert på arylringgruppen av radikalet. Uttrykkene "N-alkyl-N-arylamino" og "N-aralkyl-N-alkylamino" betegner aminogrupper som er blitt substituert med ett aralkyl- og ett alkylradikal eller ett aryl- henholdsvis ett alkylradikal til en aminogruppe. Uttrykket "aryltio" omfatter arylradikaler på 6-10 karbonatomer, bundet til et toverdig svovelatom. Et eksempel på "aryltio" er fenyltio. Uttrykket "aralkyltio" omfatter aralkylradikaler, som beskrevet ovenfor, bundet til et toverdig svovelatom. Et eksempel på "aralkyltio" er benzyl-tio. Uttrykket "aralkylsulfonyl" omfatter aralkylradikaler, som beskrevet ovenfor, bundet til et toverdig sulfonylradikal. Uttrykket "heterosyklylsulfonyl" omfatter heterosyklylradikaler, som beskrevet ovenfor, bundet til et toverdig sulfonylradikal. Uttrykket "aryloksy" omfatter arylradikaler, som definert ovenfor, bundet til et oksygenatom. Eksempler på slike radikaler omfatter fenoksy. Uttrykket "aralkoksy" omfatter oksyholdige aralkylradikaler bundet via et oksygenatom til andre radikaler. Mer foretrukne aralkoksyradikaler er "lavere aralkoksy"-radikaler som har fenylradikaler bundet til et lavere alkoksyradikal, som beskrevet ovenfor.
Foreliggende oppfinnelse omfatter en farmasøytisk sammensetning omfattende en forbindelse med formel I i kombinasjon med minst én farmasøytisk akseptabel bærer, et adjuvans eller en diluent.
Også innbefattet i familien av forbindelser med formel I er stereoisomerene derav. Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse kan inneha ett eller flere asymmetriske karbonatomer og er således i stand til å forekomme i form av optiske isomerer samt i form av racemiske eller ikke-racemiske blandinger derav. Følgelig kan noen av forbindelsene ifølge denne oppfinnelsen foreligge i racemiske blandinger, som også er innbefattet i denne oppfinnelsen. De optiske isomerer kan erholdes ved resolusjon av de racemiske blandinger ifølge konvensjonelle prosesser, f.eks. ved å danne diastereoisomere salter ved behandling med en optisk aktiv base og deretter separere blandingen av diastereoisomerer ved krystallisering, etterfulgt av frigjørelse av de optisk aktive baser fra disse salter. Eksempler på egnede baser er brucin, stryknin, dehydroabietylamin, kinin, cinkonidin, efedrin, a-metylbenzylamin, amfetamin, deoksyfedrin, klor-amfenikolmellomprodukt, 2-amino-l-butanol og 1-(1-naftyl)-etylamin. En forskjellig prosess for å separere optiske isomerer innbefatter anvendelsen av en kiral kromatografisk kolonne som er optimalt valgt for å maksimalisere separa-sjonen av enantiomerene. En annen tilgjengelig metode innbefatter syntese av kovalente diastereoisomere molekyler. De syntetiserte diastereomerer kan separeres på konvensjonell måte, så som kromatografi, destillasjon, krystallisasjon eller sublimasjon, og deretter hydrolyseres for å gi den enantiomert rene forbindelse. De optisk aktive forbindelser med formel I kan likeledes erholdes ved å utnytte optisk aktive utgangsmaterialer. Disse isomerer kan være i form av en fri syre, en fri base, en ester eller et salt. Ytterligere metoder for å oppløse optiske isomerer, kjent av fagkyndige personer, kan anvendes, f.eks. metodene som er omtalt av J. Jaques et al. i Enantiomers, Racemates, and Resolutions, John Wiley and Sons, New York (1981).
Også innbefatter i familien av forbindelser med formlene I og I' er de farmasøytisk akseptable salter derav. Uttrykket "farmasøytisk akseptable salter" omfatter salter som vanligvis anvendes for å danne alkalimetallsalter og for å danne addisjonssalter av frie syrer eller frie baser. Sal-tets natur er ikke kritisk, forutsatt at det er farmasøy-tisk akseptabelt. Egnede farmasøytisk akseptable syreaddi-sjonssalter av forbindelsene med formel I kan fremstilles fra en uorganisk syre eller fra en organisk syre. Eksempler på slike uorganiske syrer er saltsyre, hydrobromsyre, hydrojodsyre, salpetersyre, karbonsyre, svovelsyre og fos-forsyre. Egnede organiske syrer kan velges fra alifatiske, sykloalifatiske, aromatiske, aralifatiske, heterosykliske, karbosykliske og sulfoniske klasser av organiske syrer, og eksempler på disse er maursyre, eddiksyre, propionsyre, ravsyre, glykolsyre, glukonsyre, melkesyre, eplesyre, vin-syre, sitronsyre, askorbinsyre, glukuronsyre, maleinsyre, fumarsyre, pyrodruesyre, asparaginsyre, glutaminsyre, ben-zosyre, antranilsyre, mesylsyre, salisylsyre, 4-hydroksy-benzosyre, fenyleddiksyre, mandelsyre, embonsyre (pamoic acid), metansulfonsyre, etansulfonsyre, benzensulfonsyre, pantotensyre, 2-hydroksyetansulfonsyre, toluensulfonsyre, sulfanilsyre, sykloheksylaminosulfonsyre, stearinsyre, algensyre, p-hydroksysmørsyre, salisylsyre, galaktarsyre og galakturonsyre. Egnede farmasøytisk akseptable baseaddi-sjonssalter av forbindelsene med formel I eller I' innbefatter metallsalter, så som salter fremstilt av aluminium, kalsium, litium, magnesium, kalium, natrium og sink, eller salter fremstilt fra organiske baser inklusive primære, sekundære og tertiære aminer, substituerte aminer inklusive sykliske aminer, så som kaffein, arginin, dietylamin, N-etylpiperidin, histidin, glukamin, isopropylamin, lysin, morfolin, N-etylmorfolin, piperazin, piperidin, trietylamin, trimetylamin. Alle disse salter kan fremstilles på konvensjonell måte fra de tilsvarende forbindelser ifølge oppfinnelsen ved å omsette f.eks. den passende syre eller base med forbindelsen med formel I eller I'.
Generelle syntetiske prosedyrer
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan syntetiseres i hen-hold til følgende prosedyrer i skjemaene 1-15, hvor R<1->R<6->substituentene er som definert for formlene I-II ovenfor, unntatt hvor noe annet er angitt.
Synteseskjerna 1 illustrerer den generelle metode for å fremstille et stort antall substituerte 2H-l-benzopyranderivater 3 og 4. I trinn 1 kondenseres et representativt ortohydroksybenzaldehydderivat 1 (salisylaldehyd) med et akrylatderivat 2 i nærvær av en base, så som kaliumkarbonat, i et løsningsmiddel, så som dimetylformamid, hvilket gir den ønskede 2H-l-benzopyranester 3. En alternativ base-løsningsmiddelkombinasjon for denne kondensasjon innbefatter en organiske base, så som trietylamin, og et løsnings-middel, så som dimetylsulfoksid. I trinn 2 hydrolyseres esteren til den tilsvarende syre, f.eks. ved behandling med en vandig base (natriumhydroksid) i et egnet løsningsmid-del, så som etanol, hvilket gir etter surgjøring den substituerte 2H-l-benzopyran-3-karboksylsyre 4.
Synteseskjerna 2 viser den generelle metode for å funksjo-nalisere utvalgte 2H-l-benzopyraner. Behandling av 2H-1-benzopyrankarboksylsyren 4 eller esteren 3 med et elektrofilt middel gir et 6-substituert 2H-l-benzopyran 5. Et stort antall elektrofile midler reagerer selektivt med 2H-1-benzopyranene 4 i 6-stillingen og tilveiebringer nye analoger i høyt utbytte. Elektrofile reagenser, så som halogen (klor eller brom), gir 6-halogenderivatene. Klorsulfonsyre reagerer og gir 6-stillingens sulfonylklorid, som videre kan omdannes til et sulfonamid eller sulfon. Friedel-Crafts-acylering av 4 gir 6-acylerte 2H-l-benzopyraner i godt til utmerket utbytte. Et antall andre elektrofile stoffer kan anvendes for å reagere selektivt med disse 2H-1-benzopyraner på lignende måte. Et 6-stillings substituert 2H-l-benzopyran kan reagere med et elektrofilt reagens ved 8-stillingen under anvendelse av lignende kjemiske metoder, som beskrevet for elektrofil substitusjon av 6-stillingen. Dette gir et 2H-l-benzopyran som er substituert ved både 6-og 8-stillingen.
Synteseskjerna 3 illustrerer en annen generell syntese av substituerte 2H-l-benzopyran-3-karboksylsyrer som muliggjør substitusjon ved stilling 4 i 2H-l-benzopyranet. I dette tilfellet behandles et kommersielt eller syntetisk tilgjengelig, substituert ortohydroksyacetofenon 6 med to eller flere ekvivalente mengder av en sterk base, så som litium-bis(trimetylsilyl)amid i et løsningsmiddel, så som tetrahydrofuran (THF), etterfulgt av omsetning av dietylkarbonat for å gi beta-ketoesteren 7. Esteren 7 kondenseres med et syreklorid eller anhydrid i nærvær av en base, så som kaliumkarbonat, i et løsningsmiddel, så som toluen, med oppvarming, hvilket gir 4-okso-4H-l-benzopyran 8. Reduksjon av olefinet kan utføres med mange forskjellige midler, inklusive natriumborhydrid (NaBH,j), i løsningsmiddelblandinger, så som etanol og tetrahydrofuran (THF), eller ved å anvende trietylsilan i et løsningsmiddel, så som trifluoreddiksyre, eller ved katalytisk reduksjon under anvendelse av palladium på karbon og hydrogengass i et løsningsmiddel, så som etanol, hvilket gir den nye beta-ketoester 9 (to tautomere strukturer er vist). Acylering av oksygenet i ketonenolatet i nærvær av en base, så som 2,6-di-tert.-butyl-4-metylpyri-din, et acyleringsmiddel, så som trifluormetansulfonan-hydrid, og anvende et løsningsmiddel, så som metylenklorid, gir enoltriflatet 10. Triflatet 10 kan reduseres med reagenser, så som tri-n-butyltinnhydrid, litiumklorid og en palladium(0)katalysator, så som tetrakis(trifenylfosfin)-palladium(0), i et løsningsmiddel, så som tetrahydrofuran, for å gi 2H-l-benzopyranesteren 11 hvor R'' er hydrogen. Esteren 11 kan forsåpes med en base, så som 2,5 N natriumhydroksid, i et blandet løsningsmiddel, så som tetrahydrofuran-etanol-vann (7:2:1) for å gi den ønskede substituerte 2H-1-benzopyran-3-karboksylsyre.
For å innlemme et karbonfragment R<3> kan man behandle triflatet 10 med reagenser som er kjent for å undergå "krysskoblende" kjemiske reaksjoner, så som tributyletenyl-tinn, litiumklorid og en palladium(0)katalysator, så som tetrakis(trifenylfosfin)palladium(0), i et løsningsmiddel, så som tetrahydrofuran, for å gi 2H-l-benzopyranesteren 11 hvor R3 er en vinylgruppe. Esteren 6 kan forsåpes med en base, så som 2,5 N natriumhydroksid, i et blandet løsnings-middel, så som tetrahydrofuran-etanol-vann (7:2:1) for å gi den ønskede 4-vinyl-2H-l-benzopyran-3-karboksylsyre (12, R'' = CH2CH-). På lignende måte kan triflat 10 omdannes under lignende betingelser under anvendelse av tri-n-butyl-fenyltinn til 2H-l-benzopyran hvor R<3> = fenyl, og ved hydrolyse av esteren omdannes til karboksylsyre 12 hvor R<3> = fenyl. Under anvendelse av lignende strategi kan substituenter som kan innlemmes som substituent R3, være substituerte olefiner, substituerte aromatiske stoffer, substituert heteroaryl, acetylener og substituerte acetylener. Synteseskjerna 4 viser en alternativ generell prosedyre for fremstilling av 4-okso-4H-l-benzopyran 8. Behandling av et ortofluorbenzoylklorid med en passende substituert beta-ketoester 14 med en base, så som kaliumkarbonat, i et løs-ningsmiddel, så som toluen, tilveiebringer 4-okso-4H-l-benzopyran 8. 4-okso-4H-l-benzopyran 8 kan omdannes til 2H-1-benzopyran 12, som beskrevet i skjema 3.
Synteseskjerna 5 viser en generell metode for substitusjon av den aromatiske ring i 2H-1-benzopyranet. Dette kan oppnås ved organopalladiummediert, "krysskoblende" kjemiske metoder under anvendelse av en palladium(0)katalysator for å koble benzopyran 15 ved posisjon Y, hvor Y er jodid, bromid eller triflat, med et acetylen-, olefin-, nitril- eller arylkoblende middel. Substituerte acetylener som det kob-lende middel vil tilveiebringe det tilsvarende substituerte acetylen. Substituerte arylgrupper kan innlemmes under anvendelse av arylborsyrer eller estere; nitriler kan innlemmes ved å anvende sink(II)cyanid. Den resulterende ester 16 kan omdannes til karboksylsyre 17, som beskrevet i skjema 1.
En annen måte å substituere arylgruppen i benzopyran 15 på, er å omdanne Y, hvor Y er jodid eller bromid, til en per-fluoralkylgruppe. Eksempler på denne transformasjon er omdannelsen av 15 (Y = jodid) til 16 (R<2>' = pentafluoretyl) under anvendelse av et kaliumpentafluorpropionat og kobber-(I)jodid i heksametylfosforamid (HMPA). Den resulterende ester 16 kan omdannes til karboksylsyre 15, som beskrevet i skjema 1.
En lignende metode adderer substitusjon av den aromatiske ring i dihydrokinolin-3-karboksylater. Dette kan oppnås ved organopalladiumkoblinger med aryljodider, bromider eller triflater og forskjellige koblingsmidler (R.F. Heck, Pal-ladum Reagents in Organic Synthesis, Academic Press, 1985) . Under anvendelse av en egnet palladiumkatalysator, så som tetrakis(trifenylfosfin)palladium(0), i denne reaksjon tilveiebringer koblingsmidler, så som alkyner, disubstituerte alkyner, fenylborsyre tilveiebringer difenylforbindelser, og cyanider tilveiebringer arylcyanoforbindelser. Et antall andre palladiumkatalysatorer og koblingsreagenser vil kunne anvendes for selektivt å reagere med passende substituerte dihydrokinolin-3-karboksylater på lignende måte.
Synteseskjerna 6 viser en generell syntetisk rute for å omdanne en kommersielt eller syntetisk tilgjengelig, substituert fenol til et substituert salisylaldehyd. Flere forskjellige metoder som utnytter formaldehyd eller et kjemisk ekvivalent reagens, er beskrevet i detalj nedenfor.
Omsetning av en passende substituert fenol 18 i et basisk medium med formaldehyd (eller en kjemisk ekvivalent) vil gi det tilsvarende salisylaldehyd 1. Mellomproduktet, orto-hydroksymetylfenol 19, vil under passende reaksjonsbetin-gelser oksideres til salisylaldehydet 1 in situ. Reaksjonen anvender vanligvis etylmagnesiumbromid eller magnesium-metoksid (én ekvivalent) som base, toluen som løsningsmid-del, paraformaldehyd (to eller flere ekvivalenter) som kilde for formaldehyd, og anvender heksametylforamid (HMPA) eller N,N,N',N'-tetrametyletylendiamin (TMEDA) (se: Casi-raghi, G. et al., J.C.S. Perkin I, 1978, 318-321).
Alternativt kan en passende substituert fenol 18 reagere med formaldehyd under vandige basiske betingelser og danner den substituerte ortohydroksybenzylalkohol 19 (se: a) J. Leroy og C. Wakselman, J. Fluorine Chem., 40, 23-32 (1988),
b) A.A. Moshfegh et al., Heiv. Chim. Acta., 65, 1229-1232
(1982)). Vanligvis anvendte baser innbefatter vandig kaliumhydroksid eller natriumhydroksid. Formalin (38 % formaldehyd i vann) anvendes vanligvis som formaldehydkilde. Den resulterende ortohydroksybenzylalkohol 19 kan omdannes til salisylaldehydet 1 med et oksidasjonsmiddel, så som mangan-(IV)dioksid, i et løsningsmiddel, så som metylenklorid eller kloroform (se R.-G. Xie et al., Synthetic Commun., 24, 53-58 (1994)).
En passende substituert fenol 18 kan omdannes under sure betingelser med heksametylentetraamin (HMTA) for å fremstille salisylaldehydet 1 (Duff-reaksjon; se: Y. Suzuki og H. Takahashi, Chem. Pharm. Bull., 31, 1751-1753 (1983)). Denne omsetning anvender vanligvis syrer, så som eddiksyre, borsyre, metansulfonsyre eller trifluormetansulfonsyre. Formaldehydkilden som vanligvis anvendes, er heksametylentetraamin .
Synteseskjema 7 viser Reimer-Tiemann-reaksjonen hvor en kommersielt eller syntetisk tilgjengelig, passende substituert fenol 18 under basiske betingelser vil reagere med kloroform for å gi et substituert salisylaldehyd 1 (se: Cragoe, E.J., Schultz, E.M., US-patent 3 794 734, 1974).
Synteseskjema 8 viser omdannelsen av en kommersielt eller syntetisk tilgjengelig, passende substituert salisylsyre 21 til dens respektive salisylaldehyd 1 via en intermediær 2-hydroksybenzylalkohol 19. Reduksjon av salisylsyren 21 kan oppnås med et hydridreduserende middel, så som boran, i et løsningsmiddel, så som tetrahydrofuran. Behandling av den intermediære 2-hydroksybenzylalkohol 19 med et oksidasjonsmiddel, så som mangan(IV)oksid, i et løsningsmiddel, så som metylenklorid eller kloroform, gir salisylaldehyd 1. Synteseskjerna 9 illustrerer en generell syntetisk metode for fremstilling av flere forskjellige substituerte 2-(trifluormetyl)-2H-l-benzotiopyran-3-karboksylsyrer (25). I trinn 1 ortometalleres en passende kommersielt eller syntetisk tilgjengelig, substituert tiofenol 22 med en base, så som n-butyllitium, under anvendelse av TMEDA (N,N,N',N'-tetrametyletylendiamin), etterfulgt av behandling av dimetylformamid for å tilveiebringe 2-merkaptobenzaldehydet 23. Kondensasjon av 2-merkaptobenzaldehydet 23 med et akrylat 2 i nærvær av en base gir esteren 24, som kan forsåpes i nærvær av en vandig base, hvilket gir de substituerte 2H-1-benzotiopyran-3-karboksylsyrer 25.
Synteseskjema 10 viser en metode for å fremstille et substituert 2-merkaptobenzaldehyd fra et passende kommersielt eller syntetisk tilgjengelig, substituert salisylaldehyd. I trinn 1 omdannes det fenoliske hydroksyl i salisylaldehyd 1 til det tilsvarende O-aryltiokarbamat 26 ved acylering med et passende substituert tiokarbamoylklorid, så som N,N-dimetyltiokarbamoylklorid, i et løsningsmiddel, så som dimetylformamid, under anvendelse av en base, så som trietylamin. I trinn 2 omdannes O-aryltiokarbamat 26 til S-aryltiokarbamat 27 når det oppvarmes tilstrekkelig, så som til 200 °C, under anvendelse av enten ikke noe løsningsmid-del eller et løsningsmiddel som N,N-dimetylanilin (se: A. Levai og P. Sebok, Synth. Commun., 22, 1735-1750 (1992)). Hydrolyse av S-aryltiokarbamat 27 med en base, så som 2,5 N natriumhydroksid, i en løsningsmiddelblanding, så som tetrahydrofuran og etanol, gir det substituerte 2-merkaptobenzaldehyd 23, som kan omdannes til de substituerte 2H-1-benzotiopyran-3-karboksylsyrer 25, som beskrevet i skjema 9.
Synteseskjerna 11 illustrerer den generelle metode for å fremstille flere forskjellige dihydrokinolin-3-karboksyl-syrederivater 30. R2 representerer den aromatiske substitusjon av kommersielt og syntetisk tilgjengelige 2-aminobenzaldehyder 28. 2-aminobenzaldehydderivatet 28, hvor R<2 >representerer forskjellige substitusjoner, kondenseres med et akrylatderivat 2 i nærvær av en base, så som kaliumkarbonat, trietylamin eller diazabisyklo[2.2.2]undek-7-en, i løsningsmidler, så som dimetylformamid, hvilket gir dihydrokinolin-3-karboksylatestere 29. Esteren 29 kan forsåpes til den tilsvarende syre, så som ved behandling med en vandig, uorganisk base, så som 2,5 N natriumhydroksid, i et egnet løsningsmiddel, så som etanol, hvilket gir etter surgjøring den ønskede dihydrokinolin-3-karboksylsyre 30. Synteseskjerna 12 illustrerer fremstillingen av dihydrokinolin-3-karboksylsyre 30 fra 2-aminobenzosyrer 31. R<2> representerer den aromatiske substitusjon av kommersielt og syntetisk tilgjengelige 2-aminobenzosyrer 31. Reduksjon av den representative 2-aminobenzosyre 31 til den ønskede 2-aminobenzylalkohol 32 ble oppnådd med et hydridreduserende middel, så som boran, i et løsningsmiddel, så som tetrahydrofuran. Behandling av den ønskede 2-aminobenzylalkohol 32 med et oksidasjonsmiddel, så som mangan(IV)oksid, i et løs-ningsmiddel, så som metylenklorid, gir de representative 2-aminobenzaldehyder 28 (C.T. Alabaster et al., J. Med. Chem., 31, 2048-2056 (1988)). 2-aminobenzaldehydene ble omdannet til den ønskede dihydrokinolin-3-karboksylsyre 30, som beskrevet i skjema 11.
Synteseskjerna 13 illustrerer den generelle metode for å fremstille flere forskjellige dihydrokinolin-3-karboksyl-syrederivater 30 fra isatiner 33. R<2> representerer den aromatiske substitusjon av kommersielt og syntetisk tilgjengelige isatiner 33. Et representativt isatin 33 ble behandlet med basisk peroksid generert fra hydrogenperoksid og en base, så som natriumhydroksid, hvilket ga de ønskede representative 2-aminobenzosyrer 31 (M.S. Newman og M.W. Lougue, J. Org. Chem., 36, 1398-1401 (1971)). 2-aminobenzosyrene 31 omdannes deretter til de ønskede dihydrokinolin-3-karbok-sylsyrederivater 30, som beskrevet i synteseskjerna 12.
Synteseskjerna 14 er en annen generell metode for å fremstille dihydrokinolin-3-karboksylsyrederivater 30. I trinn 1 kan et passende kommersielt eller syntetisk tilgjengelig, substituert anilin 34 behandles med et acylerende reagens, så som pivaloylklorid, hvilket gir et amid 35. Ortodianio-net av amid 35 fremstilles ved å behandle amid 35 med orga-nolitiumbaser, så som n-butyllitium eller tert.-butyllitium, i tetrahydrofuran ved lav temperatur. Dianionet undertrykkes med dimetylformamid, hvilket gir de acylerte 2-aminobenzaldehyder 36 (J. Turner, J. Org. Chem., 48, 3401-3408 (1983)). Reaksjonen av disse aldehyder i nærvær av baser, så som litiumhydrid, med et akrylat, etterfulgt av opparbeidelse med vandige, uorganiske baser og hydrolyse, så som ved behandling med en vandig base (natriumhydroksid) i et passende løsningsmiddel, så som etanol, gir etter surgjøring en dihydrokinolin-3-karboksylsyre 30.
Synteseskjerna 15 viser en generell metode for å alkylere
nitrogenet i dihydrokinolin-3-karboksylatesterderivater 29. Trinnet involverer behandling av dihydrokinolin-3-karboksy-latesterderivatene 29 med alkylhalogenider, så som jodetan, i nærvær av faseoverføringskatalysatorer, så som tetra-butylammoniumjodid, og en base, så som kaustisk soda (50 % vandig natriumhydroksid), i et løsningsmiddel, så som diklormetan. Disse betingelser gir de N-alkylerte dihydrokinolin-3-karboksylatestere 37. Forsåpning av 37 med vandig
base gir N-alkylerte dihydrokinolin-3-karboksylsyrederi-vater 38.
Følgende eksempler inneholder detaljerte beskrivelser av metodene for å fremstille forbindelser med formlene I-II. Disse detaljerte beskrivelser faller innenfor omfanget og tjener til å eksemplifisere de ovenfor beskrevne generelle syntetiske prosedyrer som utgjør en del av oppfinnelsen. Disse detaljerte beskrivelser er angitt bare for å beskrive oppfinnelsen og er ikke ment å skulle være en begrensning av omfanget av oppfinnelsen. Alle andeler er ifølge vekt, og temperaturene er i grader Celsius hvis intet annet er angitt. Alle forbindelser viste NMR-spektra som var i over-ensstemmelse med deres tilegnede strukturer.
Følgende forkortelser er anvendt:
HC1 - saltsyre
MgSC>4 - magnesiumsulfat
Na2SC"4 - natriumsulfat
DMF - dimetylformamid
THF - tetrahydrofuran
NaOH - natriumhydroksid
EtOH - etanol
K2CO3 - kaliumkarbonat
CDCI3- deuterisert kloroform
CD3OD- deuterisert metanol
Et20 - dietyleter
EtOAc - etylacetat
NaHCC"3 - natriumbikarbonat
KHSO4- kaliumsulfat
NaBH4- natriumborhydrid
TMEDA - tetrametyletylendiamin
HMTA - heksametylentetraamin
DMSO - dimetylsulfoksid
HMPA - heksametylfosfortriamid.
EKSEMPEL 1
6- klor- 2- trifluormetyl- 2H- 1- benzopyran- 3- karboksylsyre
Trinn 1. Fremstilling av etyl- 6- klor- 2- trifluormetyl- 2H- l-benzopyran- 3- karboksylat
En blanding av 5-klorsalisylaldehyd (20,02 g, 0,128 mol) og etyl-4,4,4-trifluorkrotonat (23,68 g, 0,14 mol) ble oppløst i vannfritt DMF, oppvarmet til 60 °C og behandlet med vannfritt K2C03 (17,75 g, 0,128 mol). Løsningen ble holdt ved 60 °C i 20 timer, avkjølt til romtemperatur og fortynnet med vann. Løsningen ble ekstrahert med etylacetat. De kombinerte ekstrakter ble vasket med saltvann, tørket over vannfritt MgSC^, filtrert og konsentrert i vakuum, hvilket ga 54,32 g av en olje. Oljen ble oppløst i 250 ml metanol og 100 ml vann, hvoretter et hvitt, fast stoff ble dannet, som ble isolert ved filtrering, vasket med vann og tørket i vakuum, hvilket ga esteren som et gult, fast stoff (24,31 g, 62 %): smp. 62-64 °C.
<1>H-NMR (CDCla/90 MHz) 7,64 (s, 1 H) , 7,30-7,21 (m, 2 H), 6,96 (d, 1 H, J = Hz), 5,70 (q, 1 H, J = Hz), 4,30 (q, 2 H, J = 7,2 Hz), 1,35 (t, 3 H, J = 7,2 Hz).
Trinn 2. Fremstilling av 6- klor- 2- trifluormetyl- 2H- l- benzopyran- 3- karboksylsyre
En løsning av esteren fra trinn 1 (13,02 g, 42 mmol) ble
oppløst i 200 ml metanol og 20 ml vann, behandlet med litiumhydroksid (5,36 g, 0,128 mol) og omrørt ved romtemperatur i 16 timer. Reaksjonsblandingen ble surgjort med 1,2 N HC1, hvoretter et fast stoff ble dannet, som ble isolert ved
filtrering. Det faste stoff ble vasket med 200 ml vann og 200 ml heksaner og tørket i vakuum for å gi tittelforbin-
deisen som et gult, fast stoff (10,00 g, 85 %): smp. 181-184 °C.
EKSEMPEL 2
6-( metyltio)- 2-( trifluormetyl)- 2H- l- benzopyran- 3- karboksylsyre
Trinn 1. Fremstilling av 5-( metyltio) salisylaldehyd
Etylmagnesiumbromid (38 ml av en 3,0 M løsning i dietyleter, 113,8 mmol) ble avkjølt med et is-vannbad. Til den avkjølte løsning ble det tilsatt en løsning av 4-(metyltio) fenol (15,95 g, 113,8 mmol) i dietyleter (30 ml) i løpet av 0,15 time, og i løpet av denne tid ble gass utvik-let. Reaksjonen ble holdt ved 0 °C i 0,5 time, ved romtemperatur i 0,5 time, og tilsetningstrakten ble erstattet med et destillasjonshode. Toluen (100 ml) ble satt til, og dietyleteren ble destillert ut av reaktoren. Reaksjonsblandingen ble avkjølt, toluen (250 ml) og heksametylfosforamid (HMPA) (19,8 ml, 20,4 g, 113,8 mmol) ble tilsatt, og den resulterende blanding ble omrørt i 0,25 time. Destilla-sjonshodet ble erstattet med en kjøler, og paraformaldehyd (8,5 g, 284,4 mmol) ble tilsatt. Reaksjonsblandingen ble oppvarmet til 90 °C i 3 timer. Reaksjonsblandingen ble av-kjølt til romtemperatur, ble surgjort med 1 N HC1, og lagene ble separert. Den organiske fase ble vasket med vann og med saltvann, tørket over MgSO-j, filtrert og konsentrert i vakuum, hvilket ga et fast stoff. Dette faste stoff ble renset ved silikakromatografi (heksaner-etylacetat, 5:1), hvilket ga salisylaldehydet som et gult, krystallinsk, fast stoff (6,01 g) av passende renhet til å anvendes i neste reaksjon uten ytterligere rensing.
Trinn 2. Fremstilling av etyl- 6-( metyltio)- 2-( trifluormetyl )- 2H- l- benzopyran- 3- karboksylat
5-metyltiosalisylaldehyd (trinn 1) (2,516 g, 14,96 mmol) ble tilsatt til dimetylformamid (3,5 ml), kaliumkarbonat (2,27 g, 16,45 mmol) og etyl-4,4,4-tri fluorkrotonat (3,3 ml, 3,8 g, 22,4 mmol). Blandingen ble oppvarmet til 65 °C i 3 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til romtemperatur, helt i H2O (50 ml) og ekstrahert med dietyleter (2 x 75 ml). De kombinerte eteriske faser ble vasket med vandig NaHCCb-løsning (3 x 50 ml) vandig 2 N HCl-løsning (3 x 50 ml) og saltvann (3 x 50 ml), tørket over MgSC^, filtrert, fortynnet med isooktan og delvis konsentrert i vakuum, hvilket fremkalte utfelling av etylesteren (2,863 g, 60 %) som et gult pulver: smp. 87, 8-89, 6 °C. Denne ester var av passende renhet til å kunne anvendes uten videre rensing.
Trinn 3. Fremstilling av 6-( metyltio)- 2-( trifluormetyl)- 2H-1- benzopyran- 3- karboksylsyre
Esteren (trinn 2) ble hydrolysert for å gi karboksylsyren ved en prosedyre som lignet metoden beskrevet i eksempel 1, trinn 2: smp. 166,3-167,9 °C.
<1>H-NMR (aceton-de/300 MHz) 7,87 (s, 1 H) , 7,43 (d, 1 H, J = 2,2 Hz), 7,33 (dd, 1 H, J = 8,5, 2,4 Hz), 6,98 (d, 1 H, J = 8,5 Hz), 5,79 (q, 1 H, J = 7,0 Hz), 2,48 (s, 3 H).
FABLRMS m/ z 291 (M+H). ESHRMS m/ z 289,0152 (M-H, beregnet 289,0146).
Anal. beregnet for C12H9F3O3S1: C 49, 66; H 3,13; S 11,05. Funnet: C 49,57; H 3,02; S 11,37.
EKSEMPEL 3
7- metyl- 2- trifluormetyl- 2H- 1- benzopyran- 3- karboksylsyre
3-metylfenol ble omdannet til tittelforbindelsen ved en prosedyre som lignet den som er beskrevet i eksempel 2: smp. 202, 1-203, 1 °C .
<1>H-NMR (CDCl3/300 MHz) 7,84 (s, 1 H), 7,12 (d, 1 H, J = 8,3
Hz), 6,82 (m, 2 H), 5,65 (q, 1 H, J = 6,8 Hz), 2,35 (s, 3 H) .
FABLRMS m/ z 259 (M+H). FABHRMS m/ z 259,0576 (M+H, beregnet 259,0582).
Anal beregnet for C12H9F3O3: C 55, 82; H 3,51. Funnet:
C 55,93; H 3,59.
EKSEMPEL 4
2, 7- bis( trifluormetyl)- 2H- 1- benzopyran- 3- karboksylsyre
3-(trifluormetyl)fenol ble omdannet til tittelforbindelsen ved en prosedyre som lignet den som er beskrevet i eksempel 2: smp. 190, 3-193, 5 °C.
<1>H-NMR (aceton-de/300 MHz) 7,98 (s, 1 H) , 7,73 (d, 1 H, J = 7,9 Hz), 7,46 (d, 1 H, J = 7,9 Hz), 7,36 (s, 1 H), 5,93 (q, 1 H, J = 7,1 Hz).
FABLRMS m/ z 313 (M+H). FABHRMS m/ z 313,0267 (M+H, beregnet 313,0299).
Anal. beregnet for C^HeFeCb: C 4 6,17; H 1,94. Funnet: C 46,25; H 2,00.
EKSEMPEL 5
7- brom- 2- trifluormetyl- 2H- 1- benzopyran- 3- karboksylsyre
3-bromfenol ble omdannet til tittelforbindelsen ved en prosedyre som lignet den som er beskrevet i eksempel 2: smp. 198,4-199,5 °C.
<1>H-NMR (aceton-de/300 MHz) 7,89 (s, 1 H), 7,43 (d, 1 H, J = 8,1 Hz), 7,31 (s, 1 H), 7,30 (d, 1 H, J = 8,1 HZ), 5,84 (q, 1 H, J = 7,1 Hz).
FABLRMS m/ z 323 (M+H).
Anal. beregnet for CiiH6Br303: C 40, 90; H 1,87. Funnet: C 41,00; H, 1,85.
EKSEMPEL 6
6- klor- 7- metyl- 2- trifluormetyl- 2H- 1- benzopyran- 3- karboksylsyre
4-klor-3-metylfenol-3-bromfenol ble omdannet til tittelforbindelsen ved en prosedyre som lignet den som er beskrevet i eksempel 2: smp. 207,5-209, 3 °C.
<1>H-NMR (CDCl3/300 MHz) 7,77 (s, 1 H), 7,23 (s, 1 H), 6,90 (s, 1 H), 5,65 (q, 1 H, J = 6,8 Hz), 2,37 (s, 3H).
FABLRMS m/ z 292 (M+H). FABHRMS m/ z 299,0287 (M+Li, beregnet 299,0274).
Anal. beregnet for Ci2H8ClF303: C 49,25; H 2,76; Cl 12,11. Funnet: C 49,37; H 2,82; Cl 12,17.
EKSEMPEL 7
6-( 4- metoksyfenoksy)- 2- trifluormetyl- 2H- l- benzopyran- 3-karboksylsyre
4-(4-metoksyfenyl)fenol ble omdannet til tittelforbindelsen ved en prosedyre som lignet den som er beskrevet i eksempel 2: smp. 181,7-182,9 °C .
<1>H-NMR (aceton-de/300 MHz) 7,87 (s, 1 H), 7,11 (m, 1 H), 7,02 (m, 2 H), 6,98 (m, 4 H), 5,81 (q, 1 H, J = 7,0 Hz), 3,80 (s, 3 H).
FABLRMS m/ z 365 (M+H). FABHRMS m/ z 367,0809 (M+H, beregnet 367,0793).
Anal. beregnet for Ci8Hi3F305: C 59,02; H 3,58. Funnet: C 59,10; H, 3,61.
EKSEMPEL 8
6- klor- 7-( 1, 1- dimetyletyl)- 2- trifluormetyl- 2H- l- benzopyran-3- karboksylsyre
Trinn 1. Fremstilling av 4- tert.- butylsalisylaldehyd
En 5 liters, trehalset, rundbunnet kolbe utstyrt med en mekanisk omrører ovenfra og en kjøler ble fylt med trifluoreddiksyre (2,4 1). En blanding av 3-tert.-butylfenol (412 g, 2,8 mol) og HMTA (424 g, 3,0 mol) ble tilsatt porsjonsvis og fremkalte en eksoterm reaksjon. Med avkjøling ble temperaturen holdt under 80 °C. Reaksjonsblandingen ble oppvarmet ved 80 °C i 1 time og deretter avkjølt, og vann (2 1) ble tilsatt. Etter 0,5 time ble ytterligere vann (4 1) tilsatt, og blandingen ble ekstrahert med etylacetat (6 1). Den organiske ekstrakt ble vasket med vann og saltvann. Den resulterende organiske fase ble oppdelt i 2 liter volu-mer, og hvert volum ble fortynnet med vann (1 1), og fast NaHCC"3 ble tilsatt inntil blandingen var nøytralisert. De organiske faser ble isolert og slått sammen, tørket over MgS04, filtrert og konsentrert i vakuum, hvilket ga en olje. Denne olje ble destillert ved 95 °C (0,8 mm), hvilket ga det ønskede salisylaldehyd som en olje (272,9 g, 56 %), som var tilstrekkelig rent til å anvendes uten ytterligere rensing.
Trinn 2. Fremstilling av etyl- 7-( 1, 1- dimetyletyl)- 2-( trifluormetyl )- 2H- 1- benzopyran- 3- karboksylat
En 1 liters, trehalset kolbe ble fylt med 4-tert.-butylsalisylaldehyd (trinn 1) (100,0 g, 0,56 mol), dimetylformamid (110 ml) og kaliumkarbonat (79,9 g, 0,58 mol), hvilket fikk temperaturen i blandingen til å stige til 40 °C. Etyl-4,4,4-trifluorkrotonat (118,0 g, 0,70 mol) i dimetylformamid (110 ml) ble tilsatt, og blandingen ble oppvarmet til 60 °C, og ved dette tidspunkt steg reaksjonstemperaturen til 70 °C. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til 60 °C, holdt ved 60 °C (ved hjelp av oppvarming) i 8,5 timer og avkjølt til romtemperatur. Etylacetat (600 ml) og 3 N HC1 (600 ml) ble tilsatt og blandet, og lagene ble separert. Den vandige fase ble ekstrahert med etylacetat, og de organiske faser ble slått sammen. De sammenslåtte organiske faser ble vasket med saltvann-vann (1:1), saltvann, tørket over MgSC^, filtrert og konsentrert i vakuum, hvilket ga et halvfast stoff. Heksan (600 ml) ble tilsatt under omrøring, og blandingen ble filtrert. Filtratet ble vasket med saltvann, tørket over MgSC^, filtrert og konsentrert i vakuum, hvilket ga et fast stoff. Dette faste stoff ble oppløst i varm etanol (600 ml). Vann (190 ml) ble tilsatt, og dette induserte krystallisasjon. Filtrering av blandingen og tørking av produktet ga den ønskede ester som et krystallinsk, fast stoff (131,3 g, 71 %) : smp. 91,0-94,9 °C. Dette materialet var av passende renhet til å brukes i påfølgende trinn uten ytterligere rensing.
Trinn 3. Fremstilling av etyl- 6- klor- 7-( 1, 1- dimetyletyl)- 2-( trifluormetyl)- 2H- l- benzopyran- 3- karboksylat
En 1 liters, trehalset kolbe utstyrt med mekanisk rører og et gasstilførselsrør ble fylt med esteren (trinn 2) (100 g, 0,3 mol) og eddiksyre (300 ml). Under avkjøling (vannbad) av reaksjonsblandingen ble klorgass (37,6 g, 0,53 mol) tilsatt, og dette fikk temperaturen til å stige til 48 °C. Etter omrøring i 2 timer ble reaksjonsblandingen avkjølt i et isbad til 15 °C. Sinkpulver (19,5 g, 0,3 mol) ble tilsatt i én porsjon, og dette fikk temperaturen til å stige til 72 °C. Etter avkjøling til romtemperatur ble ytterligere sinkpulver (5,0 g, 0,08 mol) tilsatt, og blandingen ble omrørt i ytterligere 0,5 time. Råblandingen ble filtrert gjennom diatoméjord og ble konsentrert i vakuum, hvilket ga en olje. Oljen ble oppløst i etylacetat (700 ml) vasket med saltvann-vann (1:1, 1 1) og saltvann (0,5 1). Den resulterende vandige fase ble ekstrahert med etylacetat (700 ml). Denne etylacetatfase ble vasket med saltvann-vann (1:1, 1 1) og saltvann (0,5 1). De sammenslåtte organiske faser ble tørket over MgS04, filtrert og konsentrert i vakuum, hvilket ga tittelforbindelsen som en gul olje (116 g, 106 %). Dette materialet, som inneholdt noe iblan-det etylacetat, var av passende renhet til å brukes i påfølgende trinn uten ytterligere rensing.
Trinn 4. Fremstilling av 6- klor- 7-( 1, 1- dimetyletyl)- 2-( trifluormetyl)- 2H- 1- benzopyran- 3- karboksylsyre
Til en løsning av esteren (trinn 3) (116 g, 0,3 mol) i metanol (500 ml) og tetrahydrofuran (500 ml) i en 1 liters kolbe ble det tilsatt vandig natriumhydroksid (2,5 N, 240 ml, 0,6 mol). Etter omrøring over natten ble pH-verdien i løsningen innstilt til 1 med konsentrert saltsyre, og løsningen ble ekstrahert med etylacetat. Etylacetatfasen ble tørket over MgSC^, filtrert og konsentrert i vakuum, hvilket ga et fast stoff. Dette faste stoff ble oppløst i varm etanol (500 ml). Vann (500 ml) ble tilsatt, og ved avkjøling til romtemperatur ble det dannet krystaller som ble oppsamlet ved vakuumfiltrering. Krystallene ble vasket med etanol-vann (3:7, 3 x 200 ml) og tørket, hvilket ga tittelsyren som et krystallinsk, fast stoff (91,6 g, 91 %): smp. 194, 9-196, 5 °C.
<1>H-NMR (aceton-de/300 MHz) 7,86 (s, 1 H), 7,52 (s, 1 H), 7,12 (s, 1 H), 5,83 (q, 1 H, J = 7,1 Hz), 1,48 (s, 9 H). Anal. beregnet for C15H14CIF3O3: C 53, 83; H 4,22; Cl 10,59. Funnet: C 53,92; H, 4,24; Cl 10,50.
EKSEMPEL 9
6-( 3- klor- 4- metoksyfenoksy)- 2-( trifluormetyl)- 2H- l- benzopyran- 3- karboksylsyre
Til en omrørt løsning av klor i eddiksyre (3,5 ml av en 0,24 M løsning, 0,84 mmol) ble tilsatt 6-(4-metoksyfenok-sy) -2-trifluormetyl-2H-l-benzopyran-3-karboksylsyre (0,31 g, 0,85 mmol) (eksempel 7). Etter 1 time ble ytterligere klor i eddiksyre (1,5 ml av en 0,24 M løsning, 0,36 mmol) tilsatt. Etter 3 ytterligere timer ble mer klor i eddiksyre (0,25 ml av en 0,25 M løsning, 0,06 mmol) tilsatt. Etter 2,5 timer ble reaksjonen undertrykt med vandig 10 % natri-umbisulfittløsning, og den resulterende blanding ble ekstrahert med etylacetat. Den organiske fase ble vasket med vann, saltvann, tørket over MgSC-4, filtrert og konsentrert i vakuum, hvilket ga en brun olje. Oljen ble oppløst i et minimum av heksaner, og dette induserte krystallisering. Vakuumfiltrering av blandingen ga tittelforbindelsen som gule krystaller (0,18 g, 53 %): smp. 205-207 °C.
<1>H-NMR (aceton-de/300 MHz) 7,89 (s, 1 H), 6,97-7,18 (m, 6 H) , 5,83 (q, 1 H, J = 7,0 Hz), 3,90 (s, 3 H) .
FABLRMS m/ z 400 (M+). FABHRMS m/ z 399,0249 (M-H, beregnet 399,0247).
Anal. beregnet for Ci8Hi2ClF305: C 53, 95; H 3,02; Cl 8,85. Funnet: C 53,78; H, 3,08, Cl, 8,98.
EKSEMPEL 10
2- trifluormetyl- 2H- 1- benzopyran- 3- karboksylsyre
Trinn 1. Fremstilling av etyl- 2-( trifluormetyl)- 2H- l- benzopyran- 3- karboksylat
Esteren ble fremstilt fra salisylaldehyd ved en prosedyre som lignet metoden beskrevet i eksempel 1, trinn 1: kp.
107 °C, 2 mm.
<1>H-NMR (aceton-de/300 MHz) 7,89 (s, 1 H), 7,52-7,38 (m,
2 H), 7,09 (dt, 1, J = 1,0, 7,7 Hz), 7,03 (d, 1 H, J =
8,3 Hz), 5,84 (q, 1 H, J = 7,3 Hz), 4, 39-4,23 (m, 2 H) , 1,33 (t, 3 H, J = 7,0 Hz).
FABLRMS m/ z 273 (M+H). ESHRMS m/ z 273,0720 (M+H, beregnet 273,0739).
Trinn 2. Fremstilling av 2-( trifluormetyl)- 2H- l- benzopyran-3- karboksylsyre
Syren ble fremstilt fra etylesteren (trinn 1) ved en prosedyre som lignet metoden beskrevet i eksempel 1, trinn 2: smp. 152,2-153, 3 °C.
<1>H-NMR (aceton-de/300 MHz) 7,89 (s, 1 H), 7,39-7,49 (m, 2 H), 7,11-7,01 (m, 2 H) , 5,81 (qH-F, 1 H, J = 7,2 Hz). FABHRMS m/ z 245,0422 (M+H, beregnet 245,0426).
Anal. beregnet for CiiH7F303: C 54,11; H 2,89. Funnet:
C 54,22; H 2,97.
EKSEMPEL 11
6, 8- diklor- 7- metyl- 2-( trifluormetyl)- 2H- l- benzopyran- 3- karboksylsyre
Trinn 1. Fremstilling av 3, 5- diklor- 4- metylsalisylaldehyd
2,4-diklor-3-metylfenol (25,0 g, 141,2 mmol) ble tilsatt til metansulfonsyre (100 ml). Under omrøring ble heksametylentetraamin (HMTA) (39,8 g, 282,4 mmol) og ytterligere metansulfonsyre (100 ml) tilsatt porsjonsvis, og i løpet av denne tid begynte reaksjonen å skumme og ble eksoterm. Den resulterende blanding ble oppvarmet til 100 °C i 3 timer. Den urensede okerfargede suspensjon ble avkjølt til 50 °C og helt over en mekanisk omrørt blanding av isvann (2 1). En gul felling ble dannet, og denne ble oppsamlet ved vakuumfiltrering. Dette faste stoff ble renset ved flashkromatografi (silika, heksaner-metylenklorid, 9:10), hvilket ga salisylaldehydet som et lysegult pulver (6,17 g, 21 %; smp. 94,0-95,1 °C) av passende renhet til å brukes uten ytterligere rensing.
Trinn 2. Fremstilling av etyl- 6, 8- diklor- 7- metyl- 2-( trifluormetyl )- 2H- 1- benzopyran- 3- karboksylat
En blanding av 3,5-diklor-4-metylsalisylaldehyd (trinn 1)
(5,94 g, 29,0 mmol) og etyl-4,4,4-trifluorkrotonat (7,67 g, 45,6 mmol) oppløst i vannfritt DMSO (10 ml) ble behandlet med trietylamin (5,88 g, 58,1 mmol). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved 85 °C i 49 timer, deretter avkjølt i is og filtrert, hvilket ga et oransje, fast stoff. Det faste stoff ble oppløst i etylacetat (100 ml), vasket med 3 N HC1 (2 x 50 ml), mettet NaHCCb, vasket med saltvann, tørket over MgS04 og konsentrert i vakuum, hvilket ga et gult, fast stoff (8,63 g, 84 %) : smp. 117,1-119,5 °C.
<1>H-NMR (CDCl3/300 MHz) 7,63 (s, 1 H), 7,17 (s, 1 H), 5,80 (q, 1 H, J = 6,6 Hz), 4,33 (m, 2 H), 2,48 (s, 3 H), 1,35 (t, 3 H, J = 7,1 Hz).
Trinn 3. Fremstilling av 6, 8- diklor- 7- metyl- 2-( trifluormetyl) - 2H- l- benzopyran- 3- karboksylsyre
Esteren fra trinn 2 (8,39 g, 23,6 mmol) ble oppløst i THF (30 ml) og etanol (20 ml), behandlet med 2,5 N natriumhydroksid (20 ml, 50 mmol) og omrørt ved romtemperatur i 3,5 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert i vakuum, surgjort med 3 N HC1, filtrert og omkrystallisert fra etanol/vann, hvilket ga et gult, fast stoff (6,0 g, 78 %): smp. 229, 9-230, 9 °C .
<1>H-NMR (aceton-de/300 MHz) 7,90 (s, 1 H) , 7,58 (s, 1 H), 6,00 (q, 1 H, J = 6,8 Hz), 2,50 (s, 3 H).
FABLRMS m/ z 325 (M-H). FABHRMS m/ z 324,9636 (M-H, beregnet 324,9646).
Anal. beregnet for C12H7CI2F3O3: C 44, 07; H 2,16; Cl 21,68. Funnet: C 44,06; H 2,21; Cl 21,74.
EKSEMPEL 12
7-( 1, 1- dimetyletyl)- 2- trifluormetyl- 2H- l- benzopyran- 3- karboksylsyre
Etyl-7-(1,1-dimetyletyl)-2-(trifluormetyl)-2H-l-benzopyran-3-karboksylat (eksempel 8, trinn 2) ble hydrolysert til karboksylsyren ved en prosedyre som lignet den som er beskrevet i eksempel 1, trinn 2: smp. 165, 6-166, 8 °C. <1>H-NMR (aceton-de/300 MHz) 7,86 (s, 1 H), 7,38 (d, 1 H, J = 8,1 Hz), 7,15 (dd, 1 H, J = 1,8 Hz, og J = 7,8 Hz), 7,05 (bs, 1 H), 5,79 (qH-F, 1 H, J = 7,2 Hz), 1,32 (s, 9 H) . FABHRMS m/ z 301,1033 (M+H, beregnet 301,1051).
Anal. beregnet for C15H15F3O3: C 60,00; H 5,04. Funnet:
C 59,80; H 5,10.
EKSEMPEL 13
6- brom- 2- trifluormetyl- 2H- 1- benzopyran- 3- karboksylsyre
5-bromsalisylaldehyd ble omdannet til tittelforbindelsen ved en prosedyre som lignet den som er beskrevet i eksempel 1: smp. 189, 6-190, 9 °C .
<1>H-NMR (aceton-de/300 MHz) 7,89 (s, 1 H), 7,70 (d, 1 H, J = 2,1 Hz), 7,55 (dd, 1 H, J = 2,4 Hz, og J = 8,7 Hz), 7,02 (d, 1 H, J = 8,7 Hz), 5,8 6 (qH-F, 1 H, J = 7,2 Hz). FABHRMS m/ z 322,9519 (M+H, beregnet 322,9531).
Anal. beregnet for CiiH6BrF303: C 40, 90; H 1,87; Br 24, 73. Funnet: C 40,87; H 1,92; Br 24,80.
EKSEMPEL 14
8- klor- 2- trifluormetyl- 2H- 1- benzopyran- 3- karboksylsyre
2-klorfenol ble omdannet til tittelforbindelsen ved en prosedyre som lignet den som er beskrevet i eksempel 2: smp. 224,5-225,6 °C.
<1>H-NMR (aceton-de/300 MHz) 7,91 (s, 1 H), 7,49 (m, 2 H), 7,11 (t, 1 H, J = 7,8 Hz), 5,96 (qH-r, 1 H, J = 7,2 Hz). FABHRMS m/ z 279,0027 (M+H, beregnet 279,0036).
Anal. beregnet for CiiH6ClF303: C 47, 42; H 2,17. Funnet:
C 47,33; H 2,17.
EKSEMPEL 15
8- brom- 6- klor- 2- trifluormetyl- 2H- 1- benzopyran- 3- karboksylsyre
2-brom-4-klorsalisylaldehyd ble omdannet til tittelforbindelsen ved en prosedyre som lignet den som er beskrevet i eksempel 1: smp. 227,8-228,9 °C.
<1>H-NMR (aceton-de/300 MHz) 7,90 (s, 1 H), 7,65 (dd, 2 H, J = 2,4, og J = 28,8 Hz), 6,00 (qH-F, 1 H, J = 7,2 Hz).
FABHRMS m/ z 356,9134 (M+H, beregnet 356,9141).
Anal. beregnet for CiiH5BrClF303: C 36, 96; H 1,41. Funnet: C 37,05; H 1,33.
EKSEMPEL 16
6- trifluormetoksy- 2- trifluormetyl- 2H- l- benzopyran- 3- karboksylsyre
5-(trifluormetoksy)salisylaldehyd ble omdannet til tittelforbindelsen ved en prosedyre som lignet den som er beskrevet i eksempel 1: smp. 118,4-119,5 °C.
<1>H-NMR (aceton-de/300 MHz) 7,95 (s, 1 H), 7,54 (d, 1 H, J = 2,1 Hz), 7,39 (dd, 1 H, J = 2,4 Hz, og J = 9,0 Hz), 7,02 (d, 1 H, J = 9,0 Hz), 5,88 (qH-F, 1 H, J = 7,2 Hz). FABHRMS m/ z 329,0228 (M+H, beregnet 329,0249).
Anal. beregnet for Ci2H6F604 : C 43, 92; H 1,84. Funnet:
C 43,84; H 1,87.
EKSEMPEL 17
8- fluor- 2- trifluormetyl- 2H- l- benzopyran- 3- karboksylsyre
3-fluorsalisylaldehyd ble omdannet til tittelforbindelsen ved en prosedyre som lignet den som er beskrevet i eksempel 1: smp. 197,7-210,1 °C .
<1>H-NMR (aceton-de/300 MHz) 7,94 (s, 1 H), 7,30 (m, 2 H),
7,11 (m, 1 H) , 5,93 (qH-r, 1 H, J = 7,2 Hz).
FABHRMS m/ z 263, 0341 (M+H, CiiH6F403 beregnet 263, 0331). Anal. beregnet for CiiH6F403 : C 50, 40; H 2,31. Funnet: C 50,48; H 2,25.
EKSEMPEL 18
5, 7- diklor- 2- trifluormetyl- 2H- l- benzopyran- 3- karboksylsyre
4,6-diklorsalisylaldehyd ble omdannet til tittelforbindelsen ved en prosedyre som lignet den som er beskrevet i eksempel 1: smp. 190,1-191,2 °C.
<1>H-NMR (aceton-de/300 MHz) 8,01 (s, 1 H), 7,3 (bs, 1 H), 7,16 (bs, 1 H), 5,94 (qH-F, 1 H, J = 7,2 Hz).
FABHRMS m/ z 312,9636 (M+H, beregnet 312,9646).
Anal. beregnet for CnH5Cl2F303: C 42,20; H 1,61. Funnet:
C 42,27; H 1,56.
EKSEMPEL 19
7, 8- diklor- 2- trifluormetyl- 2H- l- benzopyran- 3- karboksylsyre
3,4-diklorfenol ble omdannet til tittelforbindelsen ved en prosedyre som lignet den som er beskrevet i eksempel 2: smp. 219, 5-220, 9 °C .
<1>H-NMR (aceton-de/300 MHz) 7,94 (s, 1 H), 7,51 (d, 1 H, J =
8,4 Hz), 7,34 (d, 1 H, J = 8,4 Hz), 6,02 (qH-F, 1 H, J = 7,2 Hz) .
FABHRMS m/ z 318, 9709 (M+Li, C11H5CI2F3O3 beregnet 318, 9728). Anal. beregnet for C11H5CI2F3O3: C 42,20; H 1,61. Funnet: C 42,15; H 1,68. EKSEMPEL 20
7- isopropoksy- 2- trifluormety1- 2H- 1- benzopyran- 3- karboksylsyre
2,4-dihydroksybenzaldehyd ble alkylert for å fremstille 4-(1-metyletyloksy)salisylaldehyd. Dette salisylaldehyd ble omdannet til tittelforbindelsen ved en prosedyre som lignet den som er beskrevet i eksempel 1: smp. 161-163 °C.
<1>H-NMR (CD3OD/3OO MHz) 7,73 (s, 1 H), 7,21 (d, 1 H, J = 8,5 Hz), 6,57 (dd, 1 H, J = 8,5, 2,2 Hz).
FABHRMS m/ z 301, 0688 (M-H+, C11H12F3O4 krever 301,0687). Anal. beregnet for C11H13F3O4: C 55, 63; H 4,34. Funnet: C 55,72; H 4,34.
EKSEMPEL 21
8- fenyl- 2- trifluormetyl- 2H- l- benzopyran- 3- karboksylsyre
2-fenylfenol ble omdannet til tittelforbindelsen ved en prosedyre som lignet den som er beskrevet i eksempel 2: smp. 171,6-175,0 °C .
<1>H-NMR (aceton-de/300 MHz) 7,95 (s, 1 H), 7,46 (m, 7 H), 7,18 (t, 1 H, J = 7,5 Hz), 5,81 (qH-F, 1 H, J = 7,2 Hz). FABHRMS m/ z 327,0816 (M+Li, beregnet 327,0820).
Anal. beregnet for C17H11F3O3: C 63,76; H 3,46. Funnet:
C 63,52; H 3,55. EKSEMPEL 22
7, 8- dimetyl- 2- trifluormetyl- 2H- l- benzopyran- 3- karboksylsyre
2,3-dimetylfenol ble omdannet til tittelforbindelsen ved en prosedyre som lignet den som er beskrevet i eksempel 2: smp. 245,2-247, 3 °C.
<1>H-NMR (aceton-de/300 MHz) 7,83 (s, 1 H), 7,17 (d, 1 H, J = 7,8 Hz), 6,89 (d, 1 H, J = 7,8 Hz), 5,82 (qH-F, 1 H, J = 7,2 Hz), 2,30 (s, 3 H), 2,17 (s, 3 H).
Anal. beregnet for C13H11F3O3 + 1,56 % H20: C 56, 46; H 4,18. Funnet: C 56,46; H 4,15.
EKSEMPEL 23
6, 8- bis( 1, 1- dimetyletyl)- 2- trifluormetyl- 2H- 1- benzopyran- 3-karboksylsyre
3,5-di-tert.-butylsalisylaldehyd ble omdannet til tittelforbindelsen ved en prosedyre som lignet den som er beskrevet i eksempel 1: smp. 171,6-175,0 °C.
<1>H-NMR (aceton-de/300 MHz) 7,65 (s, 1 H), 7,34 (d, 1 H, J = 2,4 Hz), 7,15 (d, 1 H, J = 2,4 Hz), 6,02 (qH-F, 1 H, J = 7,2 Hz) .
FABHRMS m/ z 363,1743 (M+Li, beregnet 363,1759).
Anal. beregnet for Ci9H23BrF303: C 64, 03; H 6,50. Funnet:
C 64,13; H 6,49.
EKSEMPEL 24
6- j od- 2- trifluormetyl- 2H- l- benzopyran- 3- karboksylsyre Trinn 1. Fremstilling av 2- hydroksy- 5- jodbenzylalkohol
En løsning av 5-jodsalisylsyre (25,0 g, 94,6 mmol) i tetra-hydrof uran (500 ml) ble avkjølt til 0 °C. Under kraftig omrøring ble boran-metylsulfidkompleks (15,1 ml av en 10 M løsning, 151,0 mmol) tilsatt dråpevis i løpet av 0,25 time. Løsningen ble oppvarmet til romtemperatur og deretter oppvarmet under tilbakeløp i 4 timer. En hvit felling ble dannet under tilbakeløpskokingen. Løsningen ble avkjølt til romtemperatur, og 10 % vandig saltsyre (100 ml) ble tilsatt i løpet av 15 minutter, og løsningen ble omrørt ved romtemperatur i 2 timer. Fellingen ble oppløst, og løsnings-midlet ble konsentrert i vakuum til et volum på ca. 200 ml. Løsningen ble helt i etylacetat (300 ml) og vasket med vann (2 x 200 ml), mettet natriumbikarbonat (2 x 200 ml) og mettet ammoniumklorid (2 x 200 ml). Det organiske lag ble tør-ket over natriumsulfat og konsentrert i vakuum. 2-hydroksy-5-jodbenzylalkoholen ble isolert som et hvitt, fast stoff (21,3 g, 85,2 mmol) fra heksaner (90 % utbytte): smp. 105-110 °C.
<1>H-NMR (CDCl3/300 MHz) 8,21 (s, 1 H), 7,30-7,33 (m, 2 H), 6,57 (d, 1 H, J = 8,3 Hz), 4,97 (bs, 1 H), 4,62 (s, 2 H). EIHRMS m/ z = 249,9492 (M+, beregnet 249,9491).
Trinn 2. Fremstilling av 2- hydroksy- 5- jodbenzaldehyd
Til en omrørt løsning av 2-hydroksy-5-jodbenzylalkohol (43,5 g, 174,0 mmol) i aceton (700 ml) ble det tilsatt 85 % aktivert mangan(IV)oksid (5 mikron, 50 g, 494,0 mmol), og løsningen ble omrørt ved romtemperatur i 16 timer. Mangan-oksidet ble fjernet ved filtrering gjennom diatoméjord, og filtratet ble konsentrert i vakuum. Produktet ble renset ved flashsilikakromatografi (0-20 % etylacetat i heksaner). 2-hydroksy-5-jodbenzaldehydet ble erholdt som et grønnak-tig, gult, fast stoff (24,3 g, 58 %). En liten mengde av 2-hydroksy-5-jodbenzaldehydet ble omkrystallisert fra metanol/vann, hvilket ga en analytisk prøve, og resten av forbindelsen ble anvendt uten ytterligere rensing: smp. 99-101
°C.
<1>H-NMR (CDCI3/3OO MHz) 9,83 (s, 1 H), 7,79 (d, 1 H, J = 2,2 Hz), 7,77 (dd, 1 H, J = 8,7 Hz, J = 2,2 Hz), 6,81 (d, 1 H, J = 8,7 Hz) .
ESHRMS 246,9229 (M-H, beregnet 246,9256).
Trinn 3. Fremstilling av etyl- 6- jod- 2- trifluormetyl- 2H- 1-benzopyran- 3- karboksylat
En blanding av 5-jodsalisylaldehyd (16,2 g, 65,3 mmol), etyl-4,4,4-trifluorkrotonat (22,4 g, 133 mmol) og trietylamin (50 ml, 395 mmol) ble slått sammen, omrørt ved 70 °C i 8 timer og deretter oppvarmet under tilbakeløp i 48 timer. Løsningen ble helt i etylacetat (300 ml) og vasket med 1 N saltsyre (3 x 200 ml). De vandige lag ble slått sammen og ekstrahert med etylacetat (1 x 200 ml). De sammenslåtte etylacetatekstrakter ble vasket med mettet ammoniumklorid (2 x 200 ml), tørket over magnesiumsulfat og konsentrert i vakuum, hvilket ga en mørkerød olje. Denne olje ble renset ved flashkromatografi under anvendelse av etylacetat-heksaner (3:7), hvilket ga en rød olje. Krystallisasjon av denne olje fra heksaner ga tittelforbindelsen som lyserøde krystaller (8,3 g, 31 %) : smp. 105-106 °C.
<1>H-NMR (CDCl3/300 MHz) 7,63 (s, 1 H), 7,58 (dd, 2 H, J = 8,6, J = 2,1 Hz), 7,54 (d, 1 H, J = 2,1 Hz), 6,77 (d, 1 H, J = 8,6 Hz), 5,70 (q, 1 H, J = 6,7 Hz), 4,20-4,38 (m, 2 H) , 1,35 (t, 3 H, J = 7,2 Hz)
ESHRMS 415, 9926 (M+NH4<+>, beregnet 396, 9746).
Trinn 4. Fremstilling av 6- jod- 2-( trifluormetyl)- 2H- 1-benzopyran- 3- karboksylsyre
Hydrolyse av esteren (trinn 3) under anvendelse av en prosedyre som lignet den i eksempel 1, trinn 2, ga karboksylsyren: smp. 168-170 °C.
<1>H-NMR (CD3OD/3OO MHz) 7,57 (s, 1 H), 7,70 (d, 1 H, J = 2,2 Hz), 7,64 (dd, 1 H, J = 8,5, 2,2 Hz), 6,79 (d, 1 H, J = 8,5 Hz), 5,78 (q, 1 H, J = 7,0 Hz).
ESHRMS m/ z 368,9222 (beregnet for M-H 368,9235).
Anal. beregnet for CiiH6F3I03: C 35,70; H 1,63. Funnet:
C 35, 67; H 1, 63.
EKSEMPEL 25
7-( 1- metyletyl)- 2- trifluormetyl- 2H- 1- benzopyran- 3- karboksylsyre
3-(1-metyletyl)fenol ble omdannet til tittelforbindelsen ved en prosedyre som lignet den som er beskrevet i eksempel 2: smp. 158, 3-159, 7 °C.
<1>H-NMR (aceton-de/300 MHz) 7,86 (s, 1 H), 7,37 (d, 1 H, J = 7,8 Hz), 7,00 (d, 1 H, J = 7,8 Hz), 6,91 (s, 1 H), 5,78 (q, 1H, J = 6,9 Hz), 2,93 (m, 1H), 1,24 (d, 6H, J = 6,9 Hz). FABLRMS m/ z 2 87 (M+H).
Anal. beregnet for C14H13F3O3: C 58,74; H 4,58. Funnet:
C 57,37; H 4,49.
EKSEMPEL 2 6
7- fenyl- 2- trifluormetyl- 2H- l- benzopyran- 3- karboksylsyre
3-fenylfenol ble omdannet til tittelforbindelsen ved en prosedyre som lignet den som er beskrevet i eksempel 2: smp. 209, 4-211, 7 °C.
<1>H-NMR (aceton-de/300 MHz) 7,94 (s, 1 H), 7,74 (m, 2 H), 7,47 (m, 5 H), 7,33 (s, 1 H), 5,86 (q, 1 H, J = 7,2 Hz). FABLRMS m/ z 321 (M+H).
Anal. beregnet for C17H11F3O3: C 63,76; H 3,46. Funnet:
C 64,17; H 3,61. EKSEMPEL 27
6- klor- 7- etyl- 2- trifluormety1- 2H- 1- benzopyran- 3- karboksylsyre
4-klor-3-etylfenol ble omdannet til tittelforbindelsen ved en prosedyre som lignet den som er beskrevet i eksempel 2: smp. 170, 7-172, 1 °C .
<1>H-NMR (CDCl3/300 MHz) 7,78 (s, 1 H), 7,26 (s, 1 H), 6,90 (s, 1 H), 5,67 (q, 1 H, J = 6,9 Hz), 2,73 (q, 2 H, J = 7,8 Hz).
FABLRMS m/ z 307 (M+H).
Anal. beregnet for C13H10F3O3: C 50, 92; H 3,29. Funnet:
C 51,00; H 3,33.
EKSEMPEL 28
8- etyl- 2- trifluormetyl- 2H- 1- benzopyran- 3- karboksylsyre
2-etylfenol ble omdannet til tittelforbindelsen ved en prosedyre som lignet den som er beskrevet i eksempel 2: smp. 185,4-186,8 °C.
<1>H-NMR (aceton-de/300 MHz) 7,85 (s, 1 H), 7,28 (d, 2 H, J = 7,5 Hz), 7,00 (t, 1 H, J = 7,5 Hz), 5,84 (q, 1 H, J =
7,2 Hz), 2,65 (m, 2 H), 1,18 (t, 3 H, J = 7,5 Hz).
FABLRMS m/ z 2 73 (M+H).
Anal. beregnet for C13H11F3O3: C 57,3 6; H 4,07. Funnet: C 57,15; H 4,11.
EKSEMPEL 2 9
6- klor- 8- etyl- 2- trifluormety1- 2H- 1- benzopyran- 3- karboksylsyre
8-etyl-2-(trifluormetyl)-2H-l-benzopyran-3-karboksylsyre (eksempel 28) (0,68 g, 2,5 mmol) ble oppløst i trimetyl-fosfat (5 ml) og ble behandlet med sul furylklorid (0,35 g, 2,62 mmol) ved 0 °C. Etter omrøring ved 0 °C i 45 minutter og 1 time ved romtemperatur ble reaksjonsblandingen fortynnet med kaldt vann (15 ml). Den resulterende oljeaktige blanding ble ekstrahert med heksaner-etylacetat. Den organiske fase ble vasket med saltvann, tørket og konsentrert i vakuum, hvilket ga tittelforbindelsen som et fast stoff (0,9 g, 117 %) : smp. 197, 2-199, 1 °C.
<1>H-NMR (aceton-de/300 MHz) 7,86 (s, 1 H), 7,38 (d, 1 H, J = 2,7 Hz), 7,30 (d, 1 H, J = 2,4 Hz), 5,88 (q, 1 H, J =
7,2 Hz), 7,30 (d, 1 H, J = 2,4 Hz), 5,88 (q, 1 H, J =
7,2 Hz), 2,65 (m, 2 H), 1,19 (t, 3 H, J = 7,5 Hz).
FABLRMS m/ z 307 (M+H).
Anal. beregnet for Ci3Hi0ClF3O3: C 50, 92; H 3,29. Funnet:
C 51,00; H 3,23. EKSEMPEL 30
6- klor- 7- fenyl- 2- trifluormetyl- 2H- 1- benzopyran- 3- karboksylsyre
7- fenyl-2-(trifluormetyl)-2H-l-benzopyran-3-karboksylsyre (eksempel 26) ble omdannet til tittelforbindelsen ved en prosedyre som lignet den som er beskrevet i eksempel 29: smp. 185, 3-187, 8 °C.
<1>H-NMR (aceton-de/300 MHz) 7,94 (s, 1 H), 7,68 (s, 1 H), 7,47 (m, 5 H), 7,06 (s, 1 H), 5,87 (q, 1 H, J = 6,9 Hz). FABLRMS m/ z 355 (M+H).
Anal. beregnet for C17H10CIF3O3: C 57, 56; H 2,84. Funnet:
C 58,27; H 3,11.
EKSEMPEL 31
6, 7- diklor- 2- trifluormetyl- 2H- l- benzopyran- 3- karboksylsyre
3,4-diklorfenyl ble omdannet til tittelforbindelsen ved en prosedyre som lignet den som er beskrevet i eksempel 2: smp. 196, 1-198, 3 °C.
<1>H-NMR (aceton-de/300 MHz) 7,90 (s, 1 H), 7,74 (s, 1 H), 7,30 (s, 1 H) , 5,88 (q, 1 H, J = 6,9 Hz).
FABLRMS m/ z 314 (M+H).
Anal. beregnet for C11H5CI2F3O3: C 42,20; H 1,61. Funnet: C 42,31; H 1,65.
EKSEMPEL 32
6, 8- diklor- 2- trifluormetyl- 2H- l- benzopyran- 3- karboksylsyre
3,5-diklorsalisylaldehyd ble omdannet til tittelforbindelsen ved en prosedyre som lignet den som er beskrevet i eksempel 11, trinnene 2 & 3: smp. 212,8-216,8 °C.
<1>H-NMR (CDCI3/3OO MHz) 7,77 (s, 1 H), 7,41 (d, 1 H, J = 2,4 Hz), 7,18 (d, 1 H, J = 2,2 Hz), 5,82 (q, 1 H, J = 6,7 Hz). FABLRMS m/ z 311 (M-H). FABHRMS m/ z 312,9644 (M+H, beregnet 312,9646).
Anal. beregnet for C11H5F3CI2O3: C 42,20; H 1,61. Funnet:
C 42,50; H 1,71.
EKSEMPEL 33
6, 8- dibrom- 2- trifluormetyl- 2H- l- benzopyran- 3- karboksylsyre
3,5-dibromsalisylaldehyd ble omdannet til tittelforbindelsen ved en prosedyre som lignet den som er beskrevet i eksempel 1: smp. 225-226 °C.
<1>H-NMR (CD3OD/3OO MHz) 7,76 (s, 1 H), 7,74 (d, 1 H, J = 2,2
Hz), 7,55 (d, 1 H, J = 2,2 Hz), 5,91 (qH-F, 1 H, J = 7,2 Hz).
FABHRMS m/ z 400,8648 (M+H<+>, beregnet 400,8636).
Anal. beregnet for CiiH5Br2F303: C 32, 87; H 1,25. Funnet: C 33,47; H 1,38.
EKSEMPEL 34
6, 8- dimetoksy- 2- trifluormetyl- 2H- 1- benzopyran- 3- karboksylsyre
4,6-dimetoksysalisylaldehyd ble omdannet til tittelforbindelsen ved en prosedyre som lignet den som er beskrevet i eksempel 1: smp. 215-217 °C.
<1>H-NMR (CD3OD/300 MHz) 7,95 (s, 1 H) , 6,18-6,20 (m, 2 H) , 5,65 (qH-r, 1 H, J = 7,2 Hz), 3,87 (s, 1 H) , 3,81 (s, 1 H) . FABHRMS m/ z 303,0497 (M-H+, beregnet 303,0380).
Anal. beregnet for C13H11F3O5: C 51,33; H 3,64. Funnet:
C 51,19; H 3,71.
EKSEMPEL 35
Etyl- 6- amino- 2- tri fluormetyl- 2H- 1- benzopyran- 3- karboksylat
Trinn 1. Fremstilling av etyl- 6- nitro- 2-( trifluormetyl)- 2H-1- benzopyran- 3- karboksylat
En blanding av 5-nitrosalisylaldehyd (4,80 g, 28,7 mmol) og etyl-4,4,4-trifluorkrotonat (6,6 g, 39,4 mol) i vannfritt DMF ble oppvarmet til 60 °C og behandlet med vannfritt K2CO3 (3,90 g, 28,9 mol). Løsningen ble holdt ved 60 °C i 20 timer, avkjølt til romtemperatur, fortynnet med vann og ekstrahert med etylacetat. De organiske ekstrakter ble vasket med saltvann, tørket over vannfritt MgSO,j, filtrert og konsentrert i vakuum, hvilket ga en olje. Oljen ble oppløst i dietyleter (5 ml). Heksaner ble tilsatt inntil løsningen ble uklar. Ved henstand ved romtemperatur over natten ble esteren erholdt som gule krystaller (0,856 g, 7 % utbytte). Dette materialet var av tilstrekkelig renhet til å brukes i påfølgende trinn uten ytterligere rensing.
<1>H-NMR (CDCI3/3OO MHz) 8,15-8,19 (m, 2 H), 7,74 (s, 1 H), 7,09 (d, 1 H, J = 8,9 Hz), 5,81 (q, 1 H, J = 5,8 Hz), 4,29-4,39 (m, 2 H), 1,35 (t, 3 H, J = 6,0 Hz).
Trinn 2. Fremstilling av etyl- 6- amino- 2-( trifluormetyl)- 2H-1- benzopyran- 3- karboksylat
Esteren (trinn 1) (0,345 g, 1,08 mmol) ble omrørt i etanol (10,0 ml) med 10 % palladium på karbon (15 mg) med hydrogen ved 1 atmosfære i 1 time. Katalysatoren ble fjernet ved filtrering, og løsningsmidlet ble fjernet i vakuum for å tilveiebringe tittelforbindelsen som et oransjegult, fast stoff (0,298 g, 95 %): smp. 111-115 °C.
(CD3OD/3OO MHz) 7,69 (s, 1 H) , 6, 69-6, 74 (m, 3 H) , 5,65 (qH-f, 1 H, J = 7,2 Hz), 4,26-4,37 (m, 2 H), 1,34 (t, 3 H, J =
7 Hz) .
FABHRMS m/ z 288, 0860 (M+H<+>, C13H13F3NO3 krever 288, 0847). Anal. beregnet for C13H12F3NO3: C 54, 36; H 4,21; N 4,88. Funnet: C 54,46; H 4,27; N 4,83.
EKSEMPEL 3 6
6- amino- 2- trifluormetyl- 2H- 1- benzopyran- 3- karboksylsyre
Etyl-6-amino-2-(trifluormetyl)-2H-l-benzopyran-3-karboksylat (eksempel 35, trinn 2) ble hydrolysert til karboksylsyren (tittelforbindelsen) ved en prosedyre som lignet den som er beskrevet i eksempel 1, trinn 2: smp. 126-133 °C. <1>H-NMR (CD3OD/300 MHz) 6,81-6,90 (m, 3 H) , 5,66 (qH-F, 1 H, J = 7,2 Hz).
FABHRMS m/ z 260, 0535 (M+H<+>, C11H9F3NO5 krever 260, 0534).
EKSEMPEL 37
6- nitro- 2- trifluormetyl- 2H- 1- benzopyran- 3- karboksylsyre
Etyl-6-nitro-2-(trifluormetyl)-2H-l-benzopyran-3-karboksylat (eksempel 35, trinn 1) ble hydrolysert til karboksylsyren (tittelforbindelsen) ved en prosedyre som lignet den som er beskrevet i eksempel 1, trinn 2: smp. 187-189 °C. <1>H-NMR (CD3OD/3OO MHz) 8,34 (d, 1 H, J = 2,6 Hz), 8,27 (dd, 1 H, J = 8,7, 2,6 Hz), 7,90 (s, 1 H) , 7,09 (s, 1 H, J = 8,7 Hz), 5,81 (qH-F r 1 H, J = 7,2 Hz).
EIHRMS m/ z 289,0177 (beregnet 289,0198).
Anal. beregnet for CiiH6F3N05: C 45, 69; H 2,09; N 4,84. Funnet: C 45,71; H 2,08; N 4,75.
EKSEMPEL 38
6- klor- 8- metyl- 2- trifluormetyl- 2H- 1- benzopyran- 3- karboksylsyre
4-klor-2-metylfenol ble omdannet til tittelforbindelsen ved en prosedyre som lignet den som er beskrevet i eksempel 2: smp. 231, 9-233, 2 °C.
<1>H-NMR (CDCla/300 MHz) 7,76 (s, 1 H), 7,19 (d, 1 H, J = 1,8 Hz), 7,09 (d, 1 H, J = 2,4 Hz), 5,72 (q, 1 H, J = 1,8 Hz), 2,24 (s, 3 H).
<19>F-NMR (CDCl3/282 MHz) -79,2 (d, J = 6,5 Hz).
FABLRMS m/ z 299 (M+Li). FABHRMS m/ z 293,0196 (M+H, beregnet 293,0192).
Anal. beregnet for Ci2H8ClF303: C 49,25; H 2,76. Funnet:
C 49,37; H 2,86.
EKSEMPEL 39
6- klor- 8- metyl- 2- trifluormetyl- 2H- 1- benzopyran- 3- karboksylsyre
2-klor-4-metylfenol ble omdannet til tittelforbindelsen ved en prosedyre som lignet den som er beskrevet i eksempel 2: smp. 226, 4-227, 4 °C.
1H-NMR (CDCl3/300 MHz) 7,79 (s, 1 H), 7,23 (d, 1 H, J = 1,4
Hz), 6,97 (d, 1 H, J = 1,4 Hz), 5,77 (q, 1 H, J =
6,8 Hz), 2,29 (s, 3H).
<19>F-NMR (CDCl3/282 MHz) -79,1 (d, J = 7,3 Hz).
FABLRMS m/ z 291 (M-H). EIHRMS m/ z 292, 0118 (M+, Ci2H8ClF303 beregnet 292,0114).
EKSEMPEL 40
8- klor- 6- metoksy- 2- trifluormetyl- 2H- 1- benzopyran- 3- karboksylsyre
2-klor-4-metoksyfenol ble omdannet til tittelforbindelsen ved en prosedyre som lignet den som er beskrevet i eksempel 2: smp. 204, 5-206, 9 °C .
<1>H-NMR (CDCI3/3OO MHz) 7,78 (s, 1 H), 6,98 (d, 1 H, J = 2,8 Hz), 6,71 (d, 1 H, J = 2,8 Hz), 5,74 (q, 1 H, J = 6,9 Hz), 3,79 (s, 3 H).
FABLRMS m/ z 326 (M+NH4). EIHRMS m/ z 308, 0053 (M+, beregnet 308,0063).
Anal. beregnet for Ci2H8ClF304: C 46, 70; H 2,61. Funnet:
C 46,60; H 2,68. EKSEMPEL 41
6, 8- difluor- 2- trifluormetyl- 2H- l- benzopyran- 3- karboksylsyre
2,4-difluorfenol ble omdannet til tittelforbindelsen ved en prosedyre som lignet den som er beskrevet i eksempel 2: smp. 2 07-211 °C.
<1>H-NMR (CDCl3/300 MHz) 7,63 (s, 1 H), 6,98-6,72 (m, 2 H), 5, 69 (q, 1 H, J = 6,7 Hz) .
Anal. beregnet for CiiH503F5: C 47,16; H 1,80. Funnet:
C 47,28; H 1,87.
EKSEMPEL 42
6- brom- 8- klor- 2- trifluormetyl- 2H- 1- benzopyran- 3- karboksylsyre 4-bromfenol ble omdannet til tittelforbindelsen ved en prosedyre som lignet den som er beskrevet i eksempel 2: smp. 220,7-221,7 °C. <1>H-NMR (CDCl3/300 MHz) 7,58 (s, 1 H), 7,44 (d, 1 H, J = 2,2 Hz), 7,22 (d, 1 H, J = 2,2 Hz), 5,74 (q, 1 H, J = 6,8 Hz). Anal. beregnet for CiiH503F3BrCl: C 36, 96; H 1,41. Funnet: C 37,03; H 1,44. EKSEMPEL 43
8- brom- 6- fluor- 2- trifluormetyl- 2H- 1- benzopyran- 3- karboksylsyre
2-brom-4-fluorfenol ble omdannet til tittelforbindelsen ved en prosedyre som lignet den som er beskrevet i eksempel 2: smp. > 3 00 °C.
<1>H-NMR (CDCl3/300 MHz) 7,58 (s, 1 H) , 7,22 (dd, 1 H, J = 6,3, 3 Hz), 6,88 (dd, 1 H, J = 6,1, 3,1 Hz), 5,72 (q, 1 H, J = 6,7 Hz) .
Anal. beregnet for CiiH503F4Br: C 38, 74; H 1,48. Funnet:
C 38,82; H 1,56.
EKSEMPEL 44
8- brom- 6- metyl- 2- trifluormetyl- 2H- 1- benzopyran- 3- karboksylsyre 2-brom-4-metylfenol ble omdannet til tittelforbindelsen ved en prosedyre som lignet den som er beskrevet i eksempel 2: smp. 237-238 °C. <1>H-NMR (CDC13) 7,59 (s, 1 H) , 7,27 (m, 1 H), 6,91 (d, 1 H, J = 1,4 Hz), 5,69 (q, 1 H, J = 6,9 Hz), 2,20 (s, 3 H) . Anal. beregnet for Ci2H803F3Br: C 42, 76; H 2,39. Funnet: C 43,34; H 2,56. EKSEMPEL 45
8- brom- 5- fluor- 2- trifluormetyl- 2H- 1- benzopyran- 3- karboksylsyre
2-brom-5-fluorfenol ble omdannet til tittelforbindelsen ved en prosedyre som lignet den som er beskrevet i eksempel 2: smp. 221, 7-223, 3 °C.
<1>H-NMR (CDC13) 7,81 (s, 1 H) , 7,38 (dd, 1 H, J = 7,3,
5,8 Hz), 6,58 (t, 1 H, J = 8,9 Hz), 5,71 (q, 1 H, J =
6,7 Hz) .
Anal. beregnet for CiiH503F4Br: C 38, 74; H 1,48. Funnet:
C 38,70; H 1,54.
EKSEMPEL 4 6
6- klor- 8- fluor- 2- trifluormetyl- 2H- 1- benzopyran- 3- karboksylsyre
4-klor-2-fluorfenol ble omdannet til tittelforbindelsen ved en prosedyre som lignet den som er beskrevet i eksempel 2: smp. 190, 8-193, 0 °C.
<1>H-NMR (CDCI3/3OO MHz) 7,77 (s, 1 H) , 7,19 (d av d, 1 H, J = 2,2 og 9,7 Hz), 7,07 (t, 1 H, J = 1,8 Hz), 5,76 (q, 1 H, J = 6,7 Hz) .
FABLRMS m/ z 2 95 (M-H).
Anal. beregnet for CiiH503F4Br: C 38, 74; H 1,48. Funnet: C 38,70; H 1,54.
EIHRMS m/ z 295,9876 (M+, beregnet 295,9863).
Anal. beregnet for CiiH5ClF403: C 44, 54; H 1,70. Funnet: C 44,36; H 1,85.
EKSEMPEL 47
6- brom- 8- metoksy- 2- trifluormetyl- 2H- 1- benzopyran- 3- karboksylsyre
4-brom-2-metoksysalisylaldehyd ble omdannet til tittelforbindelsen ved en prosedyre som lignet den som er beskrevet i eksempel 1: smp. dek. ved 244 °C.
<1>H-NMR (CD3OD/300 MHz) 7,71 (s, 1 H), 7,18 (d, 1 H, J = 2,2 Hz), 7,11 (d, 1 H, J = 2,2 Hz), 5,77 (qH-F, 1 H, J = 7,2 Hz), 3,84 (s, 3 H).
FABLRMS m/ z 351 (M-H).
Anal. beregnet for Ci2H8BrF305: C 40, 82; H 2,28. Funnet:
C 40,83; H 2,30.
EKSEMPEL 48
7-( N, N- dietylamino)- 2- trifluormetyl- 2H- l- benzopyran- 3- karboksylsyre
4-(N,N-dietylamino)salisylaldehyd ble omdannet til tittelforbindelsen ved en prosedyre som lignet den som er beskrevet i eksempel 1: smp. 214,4-215,4 °C.
<1>H-NMR (CD3OD/300 MHz) 7,67 (s, 1 H), 7,06 (d, 1 H, J = 8,6
Hz), 6,34 (dd, 1 H, J = 8,6, 2,3 Hz), 5,60 (qH-F, 1 H, J = 7,2 Hz), 3,38 (q, 4 H, J = 7,1 Hz), 1,16 (t, 6 H, J = 7,1 Hz) .
ESLRMS m/ z 316 (M+H). FABHRMS m/ z 316,1145 (M+H<+>' beregnet 316,1161).
Anal. beregnet for Ci5Hi6F3N03: C 57,14; H 5,11; N 4,44. Funnet: C 57,14; H 5,08; N 4,44.
EKSEMPEL 4 9
6-[[( fenylmetyl) amino] sulfonyl]- 2- trifluormetyl- 2H- l- benzopyran- 3- karboksylsyre
Trinn 1. Fremstilling av etyl- 6- klorsulfonyl- 2- trifluor-me tyl- 2H- 1- benzopyr an- 3 - karboks yl at
Klorsulfonsyre (50,0 ml) ble avkjølt til 15 °C, og etyl-2-trifluormetyl-2H-l-benzopyran-3-karboksylat (eksempel 10, trinn 2) (6,21 g, 22,83 mmol) ble tilsatt. Etter omrøring ved -15 °C i 1 time ble løsningen oppvarmet til romtemperatur og omrørt i 16 timer. Løsningen ble tilsatt dråpevis til is (500 ml) med kraftig omrøring og omrørt med dietyleter (2 x 250 ml). Eterlagene ble slått sammen, vasket med vann (2 x 250 ml), mettet natriumbikarbonat (2 x 250 ml) og saltvann (2 x 250 ml). Heksaner (50 ml) ble tilsatt, og løsningen ble tørket over natriumsulfat. Løsningsmidlet ble fjernet i vakuum, hvilket ga esteren som et gult, fast stoff (7,41 g, 87 %): smp. 97,2-98,4 °C.
<1>H-NMR (CDC13, 300 MHz) 7,97 (dd, 1 H, J = 8,6, 2,2 Hz), 7,92 (d, 1 H, J = 2,2 Hz), 7,73 (s, 1 H), 7,17 (d, 1 H, J = 2,2 Hz), 5,82 (qH-F, 1 H, J = 7,2 Hz), 4,28-4, 39 (m, 2 H) , 1,35 (t, 3 H, J = 7,0 Hz).
FABLRMS m/ z 37 6 (M+Li+) .
Trinn 2. Fremstilling av etyl- 6-[[( fenylmetyl) amino] sulfonyl ]- 2- trifluormetyl- 2H- l- benzopyran- 3- karboksylat
Sulfonylkloridet fra trinn 1 (451,0 mg, 1,22 mmol) og ben-zylamin (600 mg, 5,62 mmol) ble blandet i dietyleter (25 ml) i 1 time ved romtemperatur. Løsningen ble vasket med 1 N HC1 (2 x 25 ml), mettet natriumbikarbonat (2 x 25 ml) og saltvann (2 x 25 ml). Løsningen ble tørket over natriumsulfat og tørket i vakuum. Aminosulfonylet ble erholdt ved krystallisasjon fra heksaner (431 mg, 84 %): smp. 128,2-131,9 °C .
<1>H-NMR (CDCI3, 300 MHz) 7,76 (dd, 1 H, J = 8,4, 2,2 Hz), 7,70 (d, 1 H, J = 2,2 Hz), 7,67 (s, 1 H) , 7,12-7,30 (m,
5 H), 7,05 (d, 1 H, J = 8,4 Hz), 5,78 (qH-F, 1 H, J =
7,2 Hz), 4,68 (m, 2 H), 4,19-4,32 (m, 2 H), 1,37 (t, 3 H, J = 7,0 Hz) .
FABLRMS m/ z 442 (M+H+) . FABHRMS m/ z 442, 0936 (M+H<+>, C20H19F3NO5S beregnet 442,0916).
Trinn 3. Fremstilling av 6-[[( fenylmetyl) amino] sulfonyl]- 2-trifluormetyl- 2H- l- benzopyran- 3- karboksylsyre
Syren ble omdannet fra esteren (trinn 2) via metoden som lignet den som er beskrevet i eksempel 1, trinn 2: smp. 223,3-224,4 °C.
<1>H-NMR (CD3OD/3OO MHz) 7,31-7,80 (m, 3 H), 7,15-7,25 (m,
5 H), 7,06 (d, 1 H, J = 8,3 Hz), 5,87 (qH-F, 1 H, J =
7,2 Hz), 4,11 (s, 2 H).
FABLRMS m/ z 420 (M+Li+) . FABHRMS m/ z 414,0589 (M+H<+>, beregnet 414, 0623) .
Anal. beregnet for Ci8Hi4F3N05S: C 52, 30; H 3,41; N 3,39. Funnet: C 5,16; H 3,44, N 3,32.
EKSEMPEL 50
6-[( dimetylamino) sulfonyl]- 2- trifluormetyl- 2H- l- benzopyran-3- karboksylsyre
Tittelforbindelsen ble fremstilt ved en lignende prosedyre som den som er beskrevet i eksempel 49: smp. 201,2-
202,5 °C.
<1>H-NMR (CD3OD/300 MHz) 7,90 (s, 1 H), 7,82 (d, 1 H, J = 2,2 Hz), 7,76 (dd, 1 H, J = 8,6, 2,2 Hz), 7,19 (d, 1 H, J = 8,6 Hz), 5,91 (qH-r, 1 H, J = 7,2 Hz), 2,70 (s, 6 H) .
FABLRMS m/ z 352 (M+H+) . FABHRMS m/ z 352, 0466 (M+H<+>, beregnet 352, 0467) .
Anal. beregnet for C13H12F3NO5S: C 44, 45; H 3,44; N 3,99. Funnet: C 4,42; H 3,45, N 3,96.
EKSEMPEL 51
6- aminosulfonyl- 2- trifluormetyl- 2H- 1- benzopyran- 3- karboksylsyre
Tittelforbindelsen ble fremstilt ved en lignende prosedyre som den som er beskrevet i eksempel 49: smp. 187,9-
189,8 °C.
<1>H-NMR (CD3OD/300 MHz) 7,58-7,88 (m, 3 H), 7,12 (d, J = 8,3 Hz), 5,87 (qH-r, 1 H, J = 7,2 Hz).
FABLRMS m/ z 324 (M+H+) . FABHRMS m/ z 324, 0156 (M+H<+>, beregnet 324, 0154) .
Anal. beregnet for CiiH8F3N05S <*> 0,74 H20: C 39,26; H 2,84; N 4,16. Funnet: C 39,33; H 2,82, N 4,11.
EKSEMPEL 52
6-( metylamino) sulfonyl- 2- trifluormetyl- 2H- l- benzopyran- 3-karboksylsyre Tittelforbindelsen ble fremstilt ved en lignende prosedyre som den som er beskrevet i eksempel 49: smp. 207,6-2 0 8, 6 °C.
<1>H-NMR (CD3OD/3OO MHz) 7,83-7,97 (m, 3 H), 7,19 (d, 1 H, J = 8,5 Hz), 5,91 (qH-r, 1 H, J = 7,2 Hz), 3,11 (s, 3 H) . FABLRMS m/ z 338 (M+H+) . FABHRMS m/ z 338, 0331 (M+H<+>, beregnet 338, 0310) .
Anal. beregnet for C12H11F3NO5S: C 42, 73; H 2,99; N 4,15. Funnet: C 42,91; H 3,06, N 4,04.
EKSEMPEL 53
6-[( 4- morfolino) sulfonyl]- 2- trifluormetyl- 2H- 1- benzopyran-3- karboksylsyre
Tittelforbindelsen ble fremstilt ved en lignende prosedyre som den som er beskrevet i eksempel 49: smp. 215,2-
219,3 °C.
<1>H-NMR (CD3OD/300 MHz) 7,88 (s, 1 H), 7,81 (d, 1 H, J = 2,2 Hz), 7,74 (dd, 1 H, J = 8,6, 2,2 Hz), 5,90 (qH-F, 1 H, J = 7,2 Hz), 3,54-3,70 (m, 4 H), 2,94-2,97 (m, 4 H).
FABLRMS m/ z 394 (M+H+) . FABHRMS m/ z 394, 0567 (M+H<+>, C15H15F3NO6S beregnet 394,0572).
EKSEMPEL 54
6-[( 1, 1- dimetyletyl) aminosulfonyl]- 2- trifluormetyl- 2H- l-benzopyran- 3- karboksylsyre
Tittelforbindelsen ble fremstilt ved en lignende prosedyre som den som er beskrevet i eksempel 49: smp. 229,3-
233,5 °C.
<1>H-NMR (CD3OD/3OO MHz) 7, 82-7, 87 (m, 3 H) , 7,12 (d, 1 H, J = 8,6 Hz), 5,87 (qH-r, 1 H, J = 7,2 Hz), 1,18 (s, 9 H) . FABLRMS m/ z 380 (M+H+) .
Anal. beregnet for Ci5Hi6F3N05S: C 47, 49; H 4,25; N 3,69. Funnet: C 4 7,95; H 4,48, N 3,55.
EKSEMPEL 55
6-[( 2- metylpropyl) aminosulfonyl]- 2- trifluormetyl- 2H- 1-benzopyran- 3- karboksylsyre
Tittelforbindelsen ble fremstilt ved en lignende prosedyre som den som er beskrevet i eksempel 49: smp. 190,6-
192,4 °C.
<1>H-NMR (CD3OD/300 MHz) 7,77-7,84 (m, 3 H), 7,13 (d, 1 H, J = 8,4 Hz), 5,86 (qH-F, 1 H, J = 7,2 Hz), 2,64 (d, 2 H, J = 6,8 Hz), 1,66 (sept, 1 H, J = 6,6 Hz), 0,84 (d, 6 H, J = 6,6 Hz) .
FABLRMS m/ z 380 (M+H+) .
Anal. beregnet for Ci5Hi6F3N05S: C 47, 49; H 4,25; N 3,69. Funnet: C 47,61; H 3,34, N 3,55.
EKSEMPEL 5 6
6- metylsulfonyl- 2- trifluormetyl- 2H- 1- benzopyran- 3- karboksylsyre
Trinn 1. Fremstilling av 6- klorsulfonyl- 2-( trifluormetyl)-2H- 1- benzopyran- 3- karboksylsyre
Til klorsulfonsyre (50,0 ml) avkjølt til -15 °C ble det tilsatt 2-(trifluormetyl)-2H-l-benzopyran-3-karboksylsyre (eksempel 10) (4,0 g, 16,7 mmol). Etter omrøring ved -15 °C i 1 time ble løsningen oppvarmet til romtemperatur og omrørt i 16 timer. Den resulterende løsning ble tilsatt dråpevis over is (100 ml) med to dietyleterekstraksjoner (2 x 75 ml). Dietyleterlagene ble slått sammen, vasket med vann (2 x 75 ml) og saltvann (2 x 75 ml), tørket over natriumsulfat og konsentrert i vakuum. De resulterende faste stoffer ble triturert med heksan-etylacetat (9:1,
100 ml). 6-klorsulfonyl-2-trifluormetyl-2H-l-benzopyran-3-karboksylsyre ble isolert som et hvitt, fast stoff: smp. 169-174 °C.
<1>H-NMR (CD3OD/300 MHz) 8,18 (d, 1 H, J = 2,7 Hz), 8,06 (dd, 1 H, J = 8,7, 2,7 Hz), 7,93 (s, 1 H), 7,28 (d, 1 H, J = 8,7 Hz), 6,00 (q, 1 H, J = 6,6 Hz).
EIHRMS m/ z 324,9977 (M+, beregnet 324,9994).
Trinn 2. Fremstilling av 6- metylsulfonyl- 2-( trifluormetyl)-2H- 1- benzopyran- 3- karboksylsyre
En oppslemming av klorsulfonylmellomproduktet (eksempel 49, trinn 1) (493 mg, 1,44 mmol), natriumbikarbonat (362 mg, 4,32 mmol) og natriumbisulfitt (181 mg, 1,44 mmol) i vann (1,5 ml) ble oppvarmet til 60 °C i 1,5 time, etterfulgt av tilsetning av bromeddiksyre (212 mg, 1,55 mmol). Den resulterende suspensjon ble oppvarmet til tilbakeløp, etterfulgt av tilsetning av natriumhydroksidløsning (50 % NaOH-løs-ning, 0,10 ml) og vann (3,0 ml). Løsningen ble oppvarmet under tilbakeløp i 8 timer, avkjølt til romtemperatur og surgjort til pH 1 med 1 N vandig saltsyre. Løsningen ble ekstrahert med etylacetat (2 x 25 ml). De sammenslåtte etylacetatlag ble vasket med 1 N vandig saltsyre (2 x 25 ml), vann (2 x 25 ml) og saltvann (2 x 25 ml), tørket over natriumsulfat, filtrert og konsentrert i vakuum, hvilket ga tittelforbindelsen som et hvitaktig, fast stoff (231 mg, 50 % utbytte): smp. 208,3-212,4 °C.
<1>H-NMR (CD3OD, 300 MHz) 7,97 (d, 1 H, 2,2 Hz), 7,91 (1 H, dd, J = 8,7, 2,2 Hz), 7,19 (d, 1 H, J = 8,7 Hz), 5,91 (qH-F r 1 H, J = 7,2 Hz), 3,11 (s, 1 H).
HRLRMS m/ z 321 (M-H). FABLRMS m/ z 321 (M-H).
Anal. beregnet for C12H9F3O5S* 0, 61 H20: C 43,26; H 3,09. Funnet: C 43,24; H 3,09.
EKSEMPEL 57
8- klor- 6-[[( fenylmetyl) amino] sulfonyl]- 2- trifluormetyl- 2H-1- benzopyran- 3- karboksylsyre
Tittelforbindelsen ble fremstilt ved en lignende prosedyre som den som er beskrevet i eksempel 49: smp. 167,0-
173,8 °C.
<1>H-NMR (CD3OD/3OO MHz) 7,78 (s, 1 H), 7,72 (d, 1 H, J = 2,0 Hz), 7,64 (d, 1 H, J = 2,0 Hz), 7,44 (s, 1 H), 7,15-7,23 (m, 5 H) , 6,01 (qH-r, 1 H, J = 7,2 Hz), 4,08-4,15 (m, 2 H) . FABLRMS m/ z 4 54 (M+Li+) .
Anal. beregnet for C16H13CIF3NO5S: C 48,28; H 2,93; N 3,13. Funnet: C xx; H xx, N xx.
EKSEMPEL 58
6- N, N- dietylaminosulfonyl- 2- trifluormetyl- 2H- 1- benzopyran-3- karboksylsyre
Tittelforbindelsen ble fremstilt ved en lignende prosedyre som den som er beskrevet i eksempel 49: smp. 238-240 °C. <1>H-NMR (CD3OD/300 MHz) 7,88 (s, 1 H), 7,85 (d, 1 H, J = 2,2 Hz), 7,79 (dd, 1 H, J = 8,5, 2,2 Hz), 7,14 (d, 1 H, J = 8,5 Hz), 5,88 (qH-F, 1 H, J = 7,2 Hz), 3,24 (q, 2 H, J = 7,3 Hz), 1,11 (t, 3 H, J = 7,3 Hz).
FABHRMS m/ z 380,0763 (M+H<+>, beregnet 380,0780).
Anal. beregnet for Ci5Hi6F3N04S: C 47, 49; H 4,25; N 3,69. Funnet: C 47,62; H 4,30, N 3,72.
EKSEMPEL 59
6- fenylacetyl- 2- trifluormetyl- 2H- 1- benzopyran- 3- karboksylsyre
Trinn 1. Fremstilling av etyl- 6- fenylacetyl- 2- trifluor-me tyl- 2H- 1- benzopyran- 3- karboksylat
2-trifluormetyl-2H-1-benzopyran-3-karboksylsyre (eksempel 10) (1,32 g, 4,85 mmol) ble avkjølt til 0 °C i diklormetan (50 ml). Aluminiumklorid (2,58 g, 19,5 mmol) ble tilsatt, og en mørkerød løsning fremkom. En løsning av fenylacetyl-klorid (1,8 g, 12,1 mmol) i diklormetan (10,0 ml) ble tilsatt dråpevis i løpet av 40 minutter. Løsningen ble oppvarmet til romtemperatur og omrørt i 16 timer. Løsningen ble helt i is (200 ml) og ekstrahert med dietyleter (2 x 100 ml). Dietyleterlagene ble slått sammen, ekstrahert med vann (2 x 100 ml) 1 N HC1 (2 x 100 ml) og mettet natriumbikarbonat (3 x 100 ml). Heksaner (20 ml) ble tilsatt, og
løsningen ble ekstrahert med saltvann (1 x 100 ml). Løsnin-gen ble tørket over natriumsulfat, og løsningsmidlet ble fjernet i vakuum. Den urensede ester ble renset ved flashkromatografi over silikagel (med etylacetat som eluent), hvilket ga esteren, som ble krystallisert fra dietyleter/heksaner (830 mg, 44 %): smp. 136,2-138,0 °C.
<1>H-NMR (CDCl3/300 MHz) 7,98 (dd, 2 H, J = 8,4, 2,0 Hz), 7,90 (d, 1 H, J = 2,0 Hz), 7,29 (s, 1 H), 7,22-7,38 (m,
5 H), 7,02 (d, 1 H, J = 8,4 Hz), 5,75 (qH-F, 1 H, J =
7,2 Hz), 4,25-4,40 (m, 2 H), 4,21 (s, 2 H), 1,34 (t, 3 H, J = 7,0 Hz) .
FABLRMS m/ z 3 91 (M+H+) .
Trinn 2. Fremstilling av 6- fenylacetyl- 2- trifluormetyl- 2H-1- benzopyran- 3- karboksylsyre
Syren ble omdannet fra esteren (trinn 1) ved en metoden som lignet den som er beskrevet i eksempel 1, trinn 2: smp. 159,0-164,0 °C.
<1>H-NMR (CD3OD/3OO MHz) 8,04-8,16 (m, 3 H), 7,87 (s, 1 H), 7, 05-7,30 (m, 5 H) , 5,86 (qH-F, 1 H, J = 7,2 Hz), 4,31 (s, 2
H) .
FABLRMS m/ z 3 63 (M+H+) .
Anal. beregnet for Ci9Hi3F3O4S<*>0,29 H20: C 62,08; H 3,73. Funnet: C 62,04; H 4,03.
EKSEMPEL 60
6-( 2, 2- dimetylpropylkarbonyl)- 2- trifluormetyl- 2H- l- benzopyran- 3- karboksylsyre
Tittelforbindelsen ble fremstilt ved en lignende prosedyre som den som er beskrevet i eksempel 59: smp. 198-200 °C. <1>H-NMR (CD3OD/300 MHz) 7,98-8,06 (m, 2 H), 7,88 (s, 1 H), 7,07 (d, 1 H, J = 8,9 Hz), 5,86 (qH-F, 1 H, J = 7,2 Hz), 2,88 (s, 2 H), 1,05 (s, 9 H).
FABHRMS m/ z 343, 1175 (M+H<+>, Ci7Hi8F304 krever 343, 1157). Anal. beregnet for C17H17F3O4: C 59, 65; H 5,01. Funnet: C 59,70; H 4,97.
EKSEMPEL 61
6, 8- diklor- 7- metoksy- 2- trifluormetyl- 2H- l- benzopyran- 3-karboksylsyre
Trinn 1. Fremstilling av etyl- 7- metoksy- 2- trifluormetyl-benzopyran- 2H- 3- karboksylat
4-metoksysalisylaldehyd (2,38 g, 15,64 mmol), K2CO3
(2,16 g, 15,64 mmol) og etyl-4,4,4-tri fluorkrotonat (2,8 ml, 3,16 g, 18,77 mmol) ble oppløst i DMF (10 ml). Reaksjonen ble omrørt ved romtemperatur i 24 timer, fortynnet med vann og ekstrahert med Et20. De sammenslåtte Et20-faser ble vasket med vann, tørket over MgSC^, filtrert og konsentrert i vakuum, hvilket ga en olje. Triturering med heksaner fremkalte krystallisasjon. Oppsamling av det faste stoff ved vakuumfiltrering ga esteren som et lysebrunt, krystallinsk, fast stoff (1,80 g, 38 %): smp. 78-80
<1>H-NMR (CDCI3/3OO MHz) 8 7,69 (s, 1 H), 7,14 (d, 1 H, J = 8.1 Hz), 6, 59-6,50 (m, 2 H) , 5,68 (q, 1 H, J = 7,1 Hz), 4, 39-4,24 (rn, 2 H), 3,82 (s, 3 H) , 1,34 (t, 1 H, J =
7,3 Hz).
FABLRMS m/ z 303 (M+H). FABHRMS m/ z 303,0849 (M+H, beregnet 303,0844).
Anal beregnet for C14H13F3O4: C 55, 63; H 4,34. Funnet:
C 55,47; H 4,31.
Trinn 2. Fremstilling av etyl- 6, 8- diklor- 7- metoksy- 2- tri-fluormetylbenzopyran- 2H- 3- karboksylat
Klorgass (i overskudd) ble tilsatt til en omrørt løsning av esteren (trinn 1) (1,35 g, 4,47 mmol) i HOAc (30 ml) inntil den gule farge ble bestående. Etter 20 minutter ble reaksjonsblandingen gjennomskylt med nitrogen, hvilket fikk blandingen til å bli stråfarget. Sink (0,86 g, 13,40 mmol) ble tilsatt til denne løsning under kraftig omrøring. Etter 45 minutter ble ytterligere sink (0,86 g, 13,40 mmol) tilsatt, og reaksjonsblandingen ble omrørt over natten. Den urensede blanding ble fortynnet med EtOH og filtrert gjennom diatoméjord. Filtratet ble konsentrert i vakuum, hvilket ga en krystallinsk masse. Dette faste stoff ble oppløst i EtOAc, vasket med 2 N HC1, saltvann, tørket over MgSC^, filtrert og konsentrert i vakuum, hvilket ga en olje. Oljen ble oppløst i et minimum av isooktan, hvilket induserte krystallisasjon. Vakuumfiltrering av suspensjonen ga beigefargede nåler (1,078 g), som ble omkrystallisert fra isooktan, hvilket ga dikloresteren som beigefargede krystaller (0,71 g, 43 %) av passende renhet til å kunne brukes i neste trinn: smp. 113,3-115,1 °C.
<1>H-NMR (aceton-de/300 MHz) 7,88 (s, 1 H), 7,63 (s, 1 H), 6.02 (q, 1 H, J = 6,8 Hz), 4,38-4,22 (m, 2 H), 3,93 (s, 3 H), 1,31 (t, 3 H, J = 7,1 Hz).
<19>F-NMR (aceton-de/282 MHz) -80, 00 (d, J = 7,2 Hz).
Trinn 3. Fremstilling av 6, 8- diklor- 7- metoksy- 2- trifluor-me tylbenzopyr an- 2H- 3- karboks yl syre
Til en omrørt løsning av dikloresteren fra trinn 2
(0,686 g, 1,848 mmol) i THF (10 ml) og EtOH (3 ml) ble det tilsatt NaOH (0,81 ml av en 2,5 M vandig løsning,
2,03 mmol) i én porsjon. Etter omrøring over natten ble reaksjonsblandingen delvis konsentrert, fortynnet med H2O og vasket med dietyleter. Den resulterende vandige fase ble gjennomskylt med nitrogen og surgjort med 2 N HCl-løsning, hvilket fikk løsningen til å bli uklar. Filtrering av denne suspensjon ga tittelforbindelsen som et hvitt pulver
(0, 559 g, 88 %): smp. 195, 6-199, 1 °C.
<1>H-NMR (CDCI3/3OO MHz) 7,90 (s, 1 H) , 7,64 (s, 1 H) , 6,01 (q, 1 H, J = 6,8 Hz), 3,94 (s, 3 H) .
<19>F-NMR (CDCl3/282 MHz) -79, 63 (d, J = 7,1 Hz).
FABLRMS m/ z 349 (M+Li). EIHRMS m/ z 341,9681 (M+, beregnet 341,9673).
Anal beregnet for C12H7CI2F3O4: C 42,01; H 2,06. Funnet:
C 41,7 6; H 2, 14 .
EKSEMPEL 62
2- trifluormetyl- 2H- nafto[ 1, 2- b] pyran- 3- karboksylsyre
Trinn 1. Fremstilling av etyl- 2- trifluormetyl- 3H- nafto-pyrankarboksylat
En blanding av 2-hydroksy-l-naftaldehyd (8,6 g, 0,050 mol) og etyl-4,4,4-trifluorkrotonat (9,2 g, 0,055 mol) ble opp-løst i vannfritt dimetylformamid (DMF) og behandlet med vannfritt K2CO3 (13,8 g, 0,100 mol). Løsningen ble holdt ved romtemperatur i 50 timer og ble fortynnet med vann. Løsningen ble ekstrahert med etylacetat, og de sammenslåtte ekstrakter ble vasket med saltvann, tørket over vannfritt MgS04, filtrert og konsentrert i vakuum, hvilket ga 4,8 g av en olje. Oljen ble renset ved HPLC, idet man eluerte med heksaner:etylacetat (30:1). De passende fraksjoner ble konsentrert, hvilket ga 1,6 g (10 %) av naftopyranesteren som et gult, fast stoff.
Trinn 2. Fremstilling av 2- trifluormetyl- 3H- naftopyran-karboksylsyre
En løsning av esteren fra trinn 1 (0,8 g, 2,5 mmol) ble oppløst i 40 ml etanol og 10 ml tetrahydrofuran, behandlet med natriumhydroksid (2,5 N, 10 ml, 25 mmol) og omrørt ved romtemperatur i 16 timer. Reaksjonsblandingen ble surgjort med 1,0 N HC1, hvoretter et fast stoff ble dannet, som ble isolert ved filtrering. Det faste stoff ble vasket med 20 ml vann, hvilket ga 0,7 g (95 %) av tittelforbindelsen som et gult, fast stoff: smp. 245,9-248,6 °C.
<1>H-NMR (aceton-de/300 MHz) 8,57 (s, 1 H), 8,28 (d, 1 H, J = 8,7 Hz), 8,03 (d, 1 H, J = 9,0 Hz), 7,93 (d, 1 H, J = 8,7), 7,67 (m, 1 H), 7,50 (m, 1 H), 7,28 (d, 1 H, J = 9,0), 5,96 (qH-F, 1 H, J = 7,2 Hz) .
FABHRMS m/ z 295,0561 (M+H, beregnet 3295,0582).
Anal beregnet for C15H9O3F3 + 3,31 % H20: C 59,21; H 3,35. Funnet: C 5 9,17; H 3,07.
EKSEMPEL 63
2- trifluormetyl- 3H- nafto[ 2, 1- b] pyran- 3- karboksylsyre
2-hydroksynaft-1-aldehyd ble omdannet til tittelforbindelsen ved en prosedyre som lignet den som er beskrevet i eksempel 1: smp. 244,7-249,8 °C.
<1>H-NMR (CDCl3/300 MHz) 8,61 (s, 1 H), 8,09 (d, 1 H, J = 8,3 Hz), 7,90 (d, 1 H, J = 8,9 Hz), 7,82 (d, 1 H, J = 8,3 Hz), 7,63 (t, 1 H, J = 8,1 Hz), 7,47 (t, 1 H, J = 8,1 Hz), 7,23 (d, 1 H, J = 9,1 Hz), 5,84 (q, 1 H, J = 6,8 Hz).
<19>F-NMR (CDCl3/282 MHz) -79,56 (d, J = 7,3 Hz) .
FABLRMS m/ z 295 (M+H). FABHRMS m/ z 295,0560 (M+H, beregnet 295,0582).
Anal. beregnet for C15H9F3O3: C 61,23; H 3,08. Funnet:
C 60,85; H 3,12.
EKSEMPEL 64
2- trifluormetyl- 2H- nafto[ 2, 3- b] pyran- 3- karboksylsyre 3- hydroksynaftalen-2-karboksylsyre ble omdannet til 3-hydroksynaftalen-2-karboksaldehyd ved en prosedyre som lignet den som er beskrevet i eksempel 24, trinnene 1 & 2. 3-hydroksynaftalen-2-karboksaldehydet ble omdannet til tittelforbindelsen ved en prosedyre som lignet den som er beskrevet i eksempel 1: smp. spalting > 300 °C. <1>H-NMR (CD3OD/3OO MHz) 7,99 (s, 1 H), 7,90 (s, 1 H), 7,84 (d, 1 H, J = 8,2 Hz), 7,74 (d, 1 H, J = 8,2 Hz), 7,50 (t, 1 H, J = 8,2 Hz), 7,39 (t, 1 H, J = 8,2 Hz), 7,34 (s, 1 H), 5,77 (q, 1 H, J = 6,6 Hz).
EIHRMS m/ z 294,0474 (M+, beregnet 294,0504).
EKSEMPEL 65
6- klor- 2- trifluormetyl- 2H- l- benzotiopyran- 3- karboksylsyre Trinn 1. Syntese av 5- klortiosalisylaldehyd
Tetrametyletylendiamin (TMEDA) (10,44 ml, 8,035 g,
69,15 mmol) ble tilsatt ved hjelp av en sprøyte til n-BuLi (43,22 ml 1,6 M i heksaner, 69,15 mmol), og løsningen ble avkjølt til 0 °C. En løsning av 4-klortiofenol (5,00 g, 34,57 mmol) i sykloheksan (25 ml) ble tilsatt under omrø-ring i løpet av 1 time. Den resulterende beigefargede oppslemming ble omrørt over natten ved romtemperatur, avkjølt til 0 °C, og DMF (2,94 ml, 2,78 g, 38,03 mmol) ble tilsatt via en sprøyte i løpet av 2 minutter. Den resulterende gummiaktige oppslemming ble omrørt ved romtemperatur i 30 timer og ble en pulveraktig suspensjon. En blanding av 2 N HC1 og is ble tilsatt til reaksjonsblandingen inntil pH-verdien ble sur (pH = 1). Under denne tilsetning ble blandingen oppvarmet og ble først rød og deretter lysegul. Denne blanding ble ekstrahert med etylacetat. De sammenslåtte organiske lag ble vasket med saltvann, tørket over MgS04, filtrert og konsentrert i vakuum, hvilket ga en klar, rødbrun olje. Denne olje ble triturert med heksaner, hvilket ga et rødbrunt, halvfast stoff. Dette halvfaste stoff ble renset ved pluggflashkromatografi over kiselgel, idet man eluerte med 1:1, heksaner:diklormetan, hvilket ga
5-klortiosalisylaldehyd (0,858 g, 14 %) som et intenst gult, fast stoff som egnet seg for anvendelse uten ytterligere rensing.
Trinn 2. Fremstilling av etyl- 6- klor- 2- trifluormetylbenzo-l- tiopyran- 2H- 3- karboksylat
5-klortiosalisylaldehyd (trinn 1) (0,84 g, 4,86 mmol) ble tilsatt til DMF (3 ml) og etyl-4,4,4-trifluorkrotonat (1,10 ml, 1,22 g). Med omrøring ble K2C03 (0,67 g,
4,86 mmol) tilsatt, hvilket fikk reaksjonsblandingen til å bli mørkerød. Etter omrøring over natten ved romtemperatur ble blandingen fortynnet med dietyleter og vasket med vann, mettet NaHC03-løsning, vandig KHSC>4-løsning (0,25 M) , saltvann, tørket over MgSO-j, filtrert og konsentrert i vakuum, hvilket ga en olje. Oljen ble renset ved flashkromatografi (5:1, heksaner:etylacetat), hvilket ved konsentrering ga etyl-6-klor-2-trifluormetylbenzo-l-tiopyran-2H-3-karboksylat som et klart, oransje, fast stoff (0,492 g, 31 %): smp. 94,6-97,4 °C.
<1>H-NMR (aceton-de/300 MHz) 8 8,01 (s, 1 H), 7,41 (d, 1 H, J = 2,2 Hz), 7,50 (d, 1 H, J = 8,5 Hz), 7,44 (d av d, 1 H, J = 2,3, 8,3 Hz), 5,07 (q, 1 H, J = 8,5 Hz), 4,42-4,23 (m, 2 H) , 1, 35 (t, 3 H, J = 7, 1 Hz) .
FABLRMS m/ z 32 9 (M+Li).
Trinn 3. Fremstilling av 6- klor- 2- trifluormetylbenzo- l- tio-pyran- 2H- 3- karboksylsyre
Til en omrørt løsning av esteren fra trinn 2 (0,413 g, 1,280 mmol) i THF:EtOH:H20 (7:2:1, 10 ml) ble det tilsatt NaOH-løsning (0,56 ml av en 2,5 N løsning, 1,408 mmol) med omrøring. Etter omrøring over natten ble reaksjonsblandingen delvis konsentrert i vakuum for å fjerne de organiske løsningsmidler, fortynnet med H20 og vasket med flere porsjoner av dietyleter. Surgjøring av den omrørte vandige fase med konsentrert HC1 fremkalte felling av en dunaktig, gul utfelling. Vakuumfiltrering av suspensjonen ga 6-klor-2-trifluormetylbenzo-l-tiopyran-2H-3-karboksylsyre som et gult pulver (0,25 g, 66 %): smp. 188, 8-198, 7 °C.
<1>H-NMR (aceton-de/300 MHz) 8 8,02 (s, 1 H), 7,71 (d, 1 H, J = 2,22 Hz), 7,50 (d, 1 H, J = 8,5 Hz), 7,44 (d av d, 1 H, J = 2,2, 8,5 Hz), 5,05 (q, 1 H, J = 8,6 Hz).
<19>F-NMR (aceton-de/282 MHz) d -75,22 (d, J = 8,7 Hz). FABLRMS m/ z 301 (M+Li). ESLRMS (neg. ion) m/ z 293 (M+H).
EKSEMPEL 66
( S)- 6- klor- 2- trifluormetyl- 2H- l- benzopyran- 3- karboksylsyre
Til en løsning av 6-klor-2-trifluormetyl-2H-l-benzopyran-3-karboksylsyre (eksempel 1, trinn 2) (12,00 g, 43,07 mmol) og (S)(-)-a-metylbenzylamin (2,61 g, 21,54 mmol) i metyl-tert.-butyleter (30 ml) ble det langsomt tilsatt n-heptan (200 ml) inntil blandingen ble uklar. Blandingen ble oppvarmet (dampbad) til kokepunktet og satt til side i 24 timer, og i løpet av denne tid ble det dannet krystaller. Filtrering av suspensjonen ga et krystallinsk produkt (5,5 g), som ble omkrystallisert fra metyl-tert.-butyleter (30 ml) og n-heptan (200 ml), hvilket ved filtrering ga et hvitt, fast stoff (3,1 g). Dette faste stoff ble oppløst i EtOAc (100 ml) og vasket med 1 N saltsyre (50 ml) og saltvann (2 x 50 ml), tørket over MgSCM og konsentrert i vakuum, hvilket ga et hvitt, fast stoff. Omkrystallisasjon av dette faste stoff fra metyl-t-butyleter/n-heptan ga tittelforbindelsen som den meget berikede isomer, et hvitt fast stoff (2,7 g, 45 %): smp. 126, 7-128, 9 °C.
<1>H-NMR (CDCl3/300 MHz) 7,78 (s, 1 H), 7,3-7,1 (m, 3 H), 6,94 (d, 1 H, J = 8,7 Hz), 5,66 (q, 1 H, J = 6,9 Hz). Anal. beregnet for CnHeOaFaCl: C 47, 42; H 2,17; N 0,0. Funnet: C 4 7,53; H 2,14; N 0,0.
Denne forbindelsen viste seg å ha en optisk renhet på mer enn 90 % ee.
Prosedyre for å bestemme optisk renhet
Til en løsning av den frie syre (tittelforbindelsen)
(0,005 g, 0,017 mmol) i etylacetat (1,5 ml) i et prøverør ble det tilsatt (trimetylsilyl)diazometan (30 ul av en 2,0 N løsning i heksaner, 60 mmol). Den resulterende gule løsning ble oppvarmet inntil løsningen begynte å koke forsiktig, og deretter fikk den anta romtemperatur og fikk stå i 0,08 time. Med kraftig omrøring ble reaksjonen undertrykt med vandig 1 N HC1 (1,5 ml). Lagene ble separert, og en prøve av etylacetatfraksjonen (0,3 ml) ble overført til en liten flaske, konsentrert under en strøm av nitrogen, ble fortynnet med heksan (totalt 1 ml), og en prøve (10 ul) ble analysert ved kiralkromatografi. HPLC-metoden benyttet en Daicel ChiralPak AD-kolonne under eluering med 10 % iso-propanol-heksan ved 0,5 ml pr. minutt under anvendelse av en UV-detektor innstilt ved 254 nM.
EKSEMPEL 67
( S)- 6- trifluormetoksy- 2- trifluormetyl- 2H- 1- benzopyran- 3-karboksylsyre Til en løsning av 6-trifluormetoksy-2-(trifluormetyl)-2H-1-benzopyran-3-karboksylsyre (eksempel 16) (17,72 g, 54,00 mmol) og (-)-cinkonidin (7,95 g, 27,04 mmol) i metyl-tert.-butyleter (100 ml) oppvarmet på et dampbad ble det tilsatt n-heptan (200 ml). Blandingen ble oppvarmet på dampbadet til kokepunktet og fikk stå og avkjøles i 4 timer, og i løpet av denne tid ble det dannet krystaller. Filtrering av suspensjonen ga et krystallinsk, fast stoff (18,7 g). Dette faste stoff ble oppløst i 2-butanon (30 ml), etterfulgt av tilsetning av n-heptan (500 ml). Etter å ha stått i 16 timer ble den resulterende suspensjon filtrert, hvilket ga et hvitt, fast stoff (10,3 g). Dette faste stoff ble oppløst i etylacetat (150 ml), vasket med 1 N saltsyre (100 ml) og saltvann (2 x 50 ml), tørket over MgS04, filtrert og konsentrert i vakuum, hvilket ga en viskøs, gul olje (5,2 g, 59 %): <1>H-NMR (aceton-de/300 MHz) 7,16 (s, 1 H) , 6,77 (d, 1 H, J = 2,7 Hz), 6,94 (d, 1 H, J = 8,7 Hz), 6,64 (m, 1 H) , 6,39 (d, 1 H, J = 8,7 Hz), 5,13 (q, 1 H, J = 7,2 Hz).
Anal. beregnet for C^HeCUFe: C 43, 92; H 1,84; N 0,0. Funnet: C 43,79; H 1,83; N 0,0.
Denne forbindelsen viste seg å ha en optisk renhet på mer enn 90 % ee. Den kirale renhet ble bestemt som beskrevet i eksempel 66.
EKSEMPEL 68
( S)- 6- klor- 7-( 1, 1- dimetyletyl)- 2-( trifluormetyl)- 2H- 1-benzopyran- 3- karboksylsyre
Til en løsning av 6-klor-7-(1,1-dimetyletyl)-2-trifluormetyl-2H-l-benzopyran-3-karboksylsyre (eksempel 8) (11,4 g, 34,1 mmol) og (S)-(-)-2-amino-3-fenyl-l-propanol (2,57 g,
17,00 mmol) ble det tilsatt n-heptan (200 ml), og blandingen ble satt til side i 16 timer. Den resulterende suspensjon ble filtrert og ga et fast stoff (3,8 g). Dette faste
stoff ble omkrystallisert fra 2-butanon (20 ml) og n-heptan (200 ml), hvilket ved filtrering ga et hvitt, fast stoff (3,0 g). Dette faste stoff ble oppløst i etylacetat (100 ml) og vasket med 1 N saltsyre (50 ml) og saltvann (2 x 50 ml), tørket over MgSCU og konsentrert i vakuum, hvilket ga et hvitt, fast stoff. Dette faste stoff ble omkrystallisert fra n-heptan, hvilket ga tittelforbindelsen med høy optisk renhet som et krystallinsk, fast stoff (1,7 g, 30 %): smp. 175,4-176,9 °C.
<1>H-NMR (aceton-de/300 MHz) 7,86 (s, 1 H), 7,52 (s, 1 H), 7,12 (s, 1 H), 5,83 (q, 1 H, J = 7,1 Hz), 1,48 (s, 9 H). Anal. beregnet for C15H14O3F3CI: C 53, 83; H 4,22; N 0,0; Cl 10,59. Funnet: C 53,78; H 4,20; N 0,0.
Denne forbindelsen viste seg å ha en optisk renhet på mer enn 90 % ee. Den kirale renhet ble bestemt som beskrevet i eksempel 66.
EKSEMPEL 69
6-[[( 2- furanylmetyl) amino] sulfonyl]- 2-( trifluormetyl)- 2H- 1-benzopyran- 3- karboksylsyre
Tittelforbindelsen ble fremstilt ved en lignende prosedyre som den som er beskrevet i eksempel 49: smp. 170-173 °C. <1>H-NMR (CD3OD/3OO MHz) 7,78 (s, 1 H), 7,66-7,76 (m, 2 H), 7,18-7,22 (m, 1 H), 7,00-7,08 (m, 1 H), 6,12-6,18 (m, 1 H), 6,02-6,06 (m, 1 H), 5,85 (q, 1 H, J = 7,0 Hz), 4,13 (s,
2 H) .
EIHRMS m/ z 403,0332 (M+, beregnet 403,0337).
EKSEMPEL 70
6-[( fenylmetyl) sulfonyl]- 2-( trifluormetyl)- 2H- l- benzopyran-3- karboksylsyre
2H-l-benzopyran-3-karboksylsyren ble fremstilt analogt med prosedyren beskrevet i eksempel 56: smp. 172-176 °C.
<1>H-NMR (CD3OD/300 MHz) 7,73 (s, 1 H), 7,43-7,56 (m, 2 H), 7,21-7,33 (m, 3 H), 7,20-7,21 (m, 3 H), 5,88 (q, 1 H, J = 7,0 Hz), 4,83 (s, 2 H).
EIHRMS m/ z 398,0399 (M+, beregnet 398,0436).
EKSEMPEL 71
6-[[( fenyletyl) amino] sulfonyl]- 2-( trifluormetyl)- 2H- 1-benzopyran- 3- karboksylsyre
2H-l-benzopyran-3-karboksylsyren ble fremstilt analogt med prosedyren beskrevet i eksempel 49: smp. 187-190 °C. <1>H-NMR (CD3OD/3OO MHz) 7,82 (s, 1 H), 7,74-7,90 (m, 2 H), 7,08-7,29 (m, 6 H), 5,89 (q, 1 H, J = 6,8 Hz), 3,12 (t,
2 H, J = 7,3 Hz), 2,72 (t, 1 H, J = 7,3 Hz).
EIHRMS m/ z 427,0675 (M+, beregnet 427,0701).
EKSEMPEL 72
7- klor- 2- trifluormetyl- 2H- 1- benzopyran- 3- karboksylsyre
4-klorsalisylsyre ble omdannet til 3-klorsalisylaldehyd ved en prosedyre som lignet den som er beskrevet i eksempel 24, trinnene 1 & 2. 3-klorsalisylaldehydet ble omdannet til tittelforbindelsen ved en prosedyre som lignet den i eksempel 1: smp. 175,2-177, 6 °C.
<1>H-NMR (aceton-d6OD/300 MHz) 7,90 (s, 1 H), 7,51 (d, 1 H, J = 7,8 Hz), 7,12 (m, 2 H) , 5,86 (qH-F, 1 H, J = 7,2 Hz). FABHRMS m/ z 285,0114 (M+Li, beregnet 285,0118).
Anal beregnet for CiiH6ClF303: C 47, 42; H 2,17; Cl 12,72. Funnet: C 47,54; H 2,37; Cl 12,85.
EKSEMPEL 73
6- klor- 8- jod- 2-( trifluormetyl)- 2H- l- benzopyran- 3- karboksylsyre
Trinn 1. Fremstilling av 3- jod- 5- klorsalisylaldehyd
N-jodsuksinimid (144,0 g, 0,641 mol) ble tilsatt til en løsning av 5-klorsalisylaldehyd (100 g, 0,638 mol) i dimetylformamid (400 ml). Reaksjonsblandingen ble omrørt i 2 dager ved romtemperatur. Ytterligere N-jodsuksinimid (20 g, 0,089 mol) ble tilsatt, og omrøringen fortsatte i ytterligere 2 dager. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med etylacetat (1 liter), vasket med saltsyre (300 ml, 0,1 N), vann (300 ml), natriumtiosulfat (300 ml, 5 %) og saltvann (300 ml). Blandingen ble tørket over MgSC^ og ble konsentrert til tørrhet, hvilket ga det ønskede aldehyd som et lysegult, fast stoff (162 g, 90 %): smp. 84,8-86,7 °C.
<1>H-NMR (CDCl3/300 MHz) 11,67 (s, 1 H), 9,71 (s, 1 H), 7,92 (d, 1 H, J = 2,5 Hz), 7,54 (d, 1 H, J = 2,6 Hz).
FABLRMS m/ z 281,0 (M-H). ESHRMS m/ z 280,8851 (M-H, beregnet 280,88630).
Trinn 2. Fremstilling av etyl- 6- klor- 8- jod- 2-( trifluormetyl )- 2H- l- benzopyran- 3- karboksylat
5-klor-3-jodsalisylaldehyd (20 g, 70,8 mmol), etyl-4,4,4-trifluorkrotonat (17,85 g, 106 mmol) og trietylamin
(14,33 g, 142 mmol) ble oppløst i DMSO (200 ml) Reaksjonsblandingen ble omrørt ved 90 °C i 3 dager. Reaksjonsblandingen ble helt i etylacetat (800 ml). Den ble ekstrahert med 10 % HC1 (2 x 200 ml), mettet, vandig NaHC03 (2 x 200 ml) og vann (2 x 200 ml). Etylacetatfasen ble tørket over MgSC>4, filtrert og inndampet, hvilket ga et brunt, fast stoff. Dette ble deretter kjørt gjennom en propp av silika med etylacetat-heksan (1:20) . Løsningsmidlet ble inndampet, hvilket ga et gult, fast stoff, som ble omkrystallisert i heksan, hvilket ga esteren som et hvitt, fast stoff (19,61 g, 64 %) : smp. 92, 1-93, 9 °C.
<1>H-NMR (CDCI3/3OO MHz) 7,71 (d, 1 H, J = 2,2 Hz), 7,56 (s,
1 H) , 7,20 (d, 1 H, J = 2,2 Hz), 5,81 (q, 1 H, J = 6,7 Hz), 4,37-4,29 (m, 2 H), 1,35 (t, 3 H, J = 7,2 Hz).
FABLRMS m/ z 431,9 (M-H). EIHRMS m/ z 431,9269 (M-H, beregnet 431,9237).
Trinn 3. Fremstilling av 6- klor- 8- jod- 2-( trifluormetyl)- 2H-1- benzopyran- 3- karboksylsyre
Esteren (trinn 2) ble omdannet til syren ved en prosedyre som lignet den som er beskrevet i eksempel 1, trinn 2: smp.
220-223 °C.
<1>H-NMR (CD3OD/3OO MHz) 7,77 (d, 1 H, J = 2,2 Hz), 7,71 (s,
1 H), 7,41 (d, 1 H, J = 2,2 Hz), 5,87 (q, 1 H, J = 7,0 Hz). EIHRMS m/ z 403,8893 (M-H, beregnet 403,8924).
Anal beregnet for C11H5CIF3IO3: C 32, 66; H 1,25. Funnet:
C 33,13; H 1,29.
EKSEMPEL 74
8- brom- 6- klor- 2- trifluormetyl- 2H- 1- benzopyran- 3- karboksylsyre
Trinn 1. Fremstilling av etyl- 8- brom- 6- klor- 2- trifluor-me tyl- 2H- 1- benzopyr an- 3 - karboks yl at
En blanding av 3-brom-5-klorsalisylaldehyd (1,9 g,
4,2 mmol), kaliumkarbonat (0,58 g, 4,2 mmol) og etyl-4,4,4-trifluorkrotonat (0,79 g, 4,7 mmol) ble omrørt i N,N-dimetylformamid (5 ml) ved 95 °C i 18 timer. Vann (100 ml) ble tilsatt, og blandingen ble ekstrahert med eter (3 x 50 ml). De kombinerte organiske ekstrakter ble vasket med natriumhydroksid (10 ml) og vann (2 x 50 ml). Etter tørking over MgS04 og konsentrering ble blandingen filtrert gjennom en pute av silika under eluering med etylacetat-heksaner (1:4). Eluenten ble konsentrert, og et lysegult, fast stoff ble krystallisert fra kaldt heksan (0,43 g, 26 %): smp. 101,0-102,2 °C.
<1>H-NMR (aceton-de/300 MHz) 7,90 (s, 1 H), 7,65 (d, 1 H, J = 2,4 Hz), 7,61 (d, 1 H, J = 2,4 Hz), 6,03 (qH-F, 1 H, J = 6,9 Hz), 4,34 (m, 2 H), 1,33 (t, 3 H, J = 7,5 Hz).
ESHRMS m/ z 384,9435 (M-H, beregnet 384,9454).
Anal. beregnet for Ci3H9BrClF303: C 40,50; H 2,35. Funnet: C 40,61; H 2,40.
Trinn 2. Fremstilling av 8- brom- 6- klor- 2- trifluormetyl- 2H-1- benzopyran- 3- karboksylsyre
Etyl-8-brom-6-klor-2-trifluormetyl-2H-1-benzopyran-3-karboksylat (0,3 g), etanol (15 ml), tetrahydrofuran (10 ml) og natriumhydroksidløsning (10 ml, 2,5 N) ble omrørt ved romtemperatur i 16 timer. Saltsyre (1 N) ble tilsatt inntil blandingen var sur i forhold til pH-papir. Tilsetning av vann (50 ml) fremkalte dannelse av en felling, som ble oppsamlet ved filtrering, hvilket ga tittelforbindelsen som et hvitt, fast stoff (0,2 g, 72 %) : smp. 227, 8-228, 9 °C. 1H-NMR (aceton-de/300 MHz) 7,90 (s, 1 H), 7,65 (dd, 2 H, J = 2,4 og J = 28,8 Hz), 6,00 (qH-F, 1 H, J = 7,2 Hz). FABHRMS m/ z 356,9134 (M+H, beregnet 356,9141).
Anal. beregnet for CiiH5BrClF303: C 36, 96; H 1,41. Funnet: C 37,05; H 1,33.
EKSEMPEL 75
6- formyl- 2-( trifluormetyl)- 2H- l- benzopyran- 3- karboksylsyre
Trinn 1. Fremstilling av 6- formyl- 2-( trifluormetyl)- 2H- 1-benzopyran- 3- karboksylat
En 50 ml rundbunnet kolbe ble fylt med 5-formylsalisylaldehyd (3,21 g, 21,39 mmol), etyl-4,4,4-trifluorkrotonat (3,50 ml, 3,96 g, 23,53 mmol), dimetylformamid (15 ml) og kaliumkarbonat (2,95 g, 21,39 mmol) og oppvarmet til 60 °C i 12
timer. Ytterligere etyl-4,4,4-trifluorkrotonat (3,50 ml,
3,96 g, 23,53 mmol) ble tilsatt, og reaksjonsblandingen ble oppvarmet i 16 timer ved 7 5 °C. Etter avkjøling til romtemperatur ble blandingen fordelt mellom H2O og dietyleter. Den organiske fase ble vasket med mettet NaHC03-løsning, KHS04-løsning (0,25 M) og saltvann og behandlet med avfar-gende karbon (oppvarmet forsiktig). Den resulterende sorte suspensjon ble tørket over MgSC>4, vakuumfiltrert gjennom diatoméjord og konsentrert i vakuum, hvilket ga en oransje, krystallinsk masse. Dette materialet ble omkrystallisert fra varme heksaner, hvilket ga esteren (1,51 g, 24 %) som oransje krystaller: smp. 84, 3-86,2 °C.
<1>H-NMR (aceton-de/300 MHz) 9,96 (s, 1 H), 8,06 (d, 1 H, J = 2 Hz), 8,02 (s, 1 H), 7,99 (dd, 1 H, J = 8,5, 2,0 Hz), 7,24 (d, 1 H, J = 8,5 Hz), 5,99 (q, 1 H, J = 7,1 Hz), 4,43-4,25 (m, 2 H), 1,34 (t, 3 H, J = 7,3 Hz).
FABLRMS m/ z 301 (M+H). EIHRMS m/ z 300,0605 (M+, beregnet 300,0609).
Anal. beregnet for C14H11F3O4: C 56,01; H 3,69. Funnet: C 56,11; H 3,73.
Trinn 2. Fremstilling av 6- formyl- 2-( trifluormetyl)- 2H- 1-benzopyran- 3- karboksylsyre
Esteren (trinn 1) ble omdannet til syren via en metode som lignet den som er beskrevet i eksempel 1, trinn 2: smp. 211,3-215,7 °C.
<1>H-NMR (aceton-deOD/300 MHz) 9,97 (s, 1 H), 8,07 (d, 1 H, J = 2,0 Hz), 8,03 (s, 1 H), 8,00 (dd, 1 H, J = 8,3, 2,0 Hz), 7,25 (d, 1 H, J = 8,5 Hz), 5,98 (q, 1 H, J = 6,9 Hz). FABLRMS m/ z 273 (M+H). EIHRMS m/ z 272,0266 (M+, beregnet 272,0296).
Anal beregnet for C12H7F3O4: C 52, 95; H 2,59. Funnet:
C 52, 62; H 2,58 . EKSEMPEL 7 6
6- klor- 8- formyl- 2-( trifluormetyl)- 2H- l- benzopyran- 3- karboksylsyre
Trinn 1. Fremstilling av 4- klor- 2, 6- bis( hydroksymetyl) fenol
Kaliumhydroksid (84,82 g, 1,30 mol) ble oppløst i H20
(200 ml) i en 2 liters, trehalset, rundbunnet kolbe utstyrt med termokobling, mekanisk rører og en stoppanordning. Med omrøring ble 4-klorfenol (128,56 g, 1,0 mol) tilsatt med avkjøling (isbad), hvilket resulterte i at temperaturen steg til 26 °C. Formalin (230 ml i 37 % vandig løsning, 2,83 mol) ble tilsatt porsjonsvis, idet man holdt temperaturen under 25 °C. Reaksjonsblandingen ble oppvarmet til 35 °C i 48 timer. Til denne løsning ble det tilsatt vandig eddiksyre (80,0 ml, 84,1 g, 1,40 mol i 800 ml H20) , hvilket fikk løsningen til å bli uklar. Vakuumfiltrering av suspensjonen ga et lysebrunt, fast stoff. Det faste stoff ble omrørt med aceton (100 ml), og det uløselige produkt ble oppsamlet ved vakuumfiltrering. Løsningen ble fortynnet med heksaner, hvilket ga flere utbytter av diolen som fine, beigefargede nåler (35,0 g, 19 %): smp. 160, 6-163,3 °C. <1>H-NMR (aceton-de, NaOD, D2O/300 MHz) 6,69 (s, 2 H) , 4,48 (s, 4 H), 7,88 (d, 1 H, J = 2,6 Hz), 7,75 (d, 1 H, J = 2,6 Hz), 6,08 (q, 1 H, J = 6,9 Hz).
ESLRMS m/ z 206 (M+NH4+) . ESHRMS m/ z 187,0131 (M-H, beregnet 187,0162).
Trinn 2. Fremstilling av 5- klor- 3- formylsalisylaldehyd
Til en omrørt suspensjon av diol (trinn 1) 33,0 g,
0,18 mol) i kloroform (1,5 1) i en 2 liters, rundbunnet
kolbe ble det tilsatt mangandioksid (139 g, 1,60 mol), og den resulterende suspensjon ble oppvarmet til forsiktig tilbakeløp i 10 timer. Reaksjonsblandingen fikk avkjøles til romtemperatur, ble filtrert gjennom diatoméjord, konsentrert i vakuum, presorbert på silikagel og renset ved flashkromatografi (heksan/etylacetat), hvilket ga dialde-hydet som et sennepsfarget pulver (22,42 g, 67 %): smp. 120,7-122,8 °C. Dette faste stoff var av passende renhet til å kunne anvendes i det neste trinn uten ytterligere rensing.
Trinn 3. Fremstilling av etyl- 6- klor- 8- formyl- 2-( trifluormetyl )- 2H- l- benzopyran- 3- karboksylat
En omrørt løsning av aldehydet (trinn 2) (1,13 g,
6,14 mmol), dimetylsulfoksid (6 ml), etyl-4,4,4-trifluor-krotonat (1,37 ml, 1,55 g, 9,21 mmol) og trietylamin (1,71 ml, 1,24 g, 12,28 mmol) i en rundbunnet kolbe utstyrt med kjøler ble oppvarmet til 80 °C i 8 timer. Etter avkjø-ling til romtemperatur ble reaksjonsblandingen fortynnet med dietyleter (100 ml), og den resulterende blanding ble vasket med vandig natriumbikarbonatløsning (3 x 75 ml), 1 N HCl-løsning (3 x 70 ml) og saltvann (1 x 75 ml), tørket over MgS04, filtrert og konsentrert i vakuum, hvilket ga et beigefarget pulver. Dette pulver ble tatt opp i varmt heksan-etylacetat og filtrert for å fjerne uløselig stoff. Etter avkjøling av filtratet ga krystallisasjon etterfulgt av vakuumfiltrering den ønskede ester som beigefargede krystaller (0,726 g, 35 %): smp. 118,1-119,7 °C. Dette materialet var av passende renhet for å anvendes uten ytterligere rensing.
Trinn 4. Fremstilling av 6- klor- 8- formyl- 2-( trifluormetyl)-2H- 1- benzopyran- 3- karboksylsyre
Til en omrørt løsning av esteren (trinn 3) (0,284 g,
0,849 mmol) i THF:EtOH:H20 (7:2:1, 5 ml) ble det tilsatt vandig NaOH-løsning (0,41 ml 2,5 M, 1,02 mmol). Etter omrø-
ring i 40 timer ble reaksjonsblandingen delvis konsentrert i vakuum for å fjerne de organiske løsningsmidler, fortynnet med H2O, vasket med dietyleter, gjennomstrømmet med nitrogen for å fjerne spor av dietyleter, og surgjort med konsentrert HC1, hvilket ga en suspensjon. Vakuumfiltrering av suspensjonen ga tittelforbindelsen som et lysegult pulver (0,160 g, 23 %) : smp. 243,3-252, 4 °C.
<1>H-NMR (aceton-de/300 MHz) 10,39 (s, 1 H) , 7,98 (s, 1 H) , 7,88 (d, 1 H, J = 2,6 Hz), 7,75 (d, 1 H, J = 2,6 Hz), 6,08 (q, 1 H, J = 6, 9 Hz) .
FABLRMS m/ z 307 (M+H). ESHRMS m/ z 304,9839 (M-H, beregnet 304,9828).
Anal. beregnet for C12H6CI1F3O4: C 47,01; H 1,97. Funnet:
C 46,64; H 1,86.
EKSEMPEL 77
6- brom- 7-( 1, 1- dimetyletyl)- 2- trifluormetyl- 2H- l- benzopyran-3- karboksylsyre
7- (1,1-dimetyletyl)-2-(trifluormetyl)-2H-l-benzopyran-3-karboksylsyre (eksempel 12) (0,6 g, 2 mmol), kloroform (50 ml), jernfilspon (0,01 g, 0,2 mol) og brom (0,48 g, 3,00 mmol) ble omrørt under tilbakeløp i 16 timer. Blandingen fikk avkjøles og ble vasket med saltvann (2 x 50 ml). Etter tørking over MgSC^ ble blandingen filtrert, konsentrert i vakuum, og residuet ble krystallisert fra eter-heksaner, hvilket ga tittelforbindelsen som et hvitt, fast stoff (0,5 g, 66 %): smp. 198, 6-199, 9 °C.
<1>H-NMR (aceton-de/300 MHz) 7,85 (s, 1 H), 7,72 (s, 1 H), 7,13 (s, 1 H), 5,83 (q, 1 H, J = 7,2 Hz), 1,5 (s, 9 H).
Anal. beregnet for Ci5Hi403F3Br: C 47, 52; H 3,72; N 21,07. Funnet: C 47,42; H 3,68; N 21,15.
EKSEMPEL 78
5, 6- diklor- 2-( trifluormetyl)- 2H- l- benzopyran- 3- karboksylsyre
5,6-diklorsalisylaldehyd ble fremstilt ved hjelp av prosedyren beskrevet av Cragoe, E.J., Schultz, E.M., US-patent 3 794 734, 1974. Dette salisylaldehyd ble omdannet til tittelforbindelsen ved en lignende prosedyre som beskrevet i eksempel 1: smp. 211,5-213,5 °C.
<1>H-NMR (aceton-de/300 MHz) 8,09 (s, 1 H), 7,63 (d, 1 H, J = 8,9 Hz), 7,12 (d, 1 H, J = 8,9 Hz), 5,94 (q, 1 H, J =
7,0 Hz).
ESLRMS m/ z 311 (M-H). EIHRMS m/ z 311,9583 (M+, beregnet 311,9568).
Anal. beregnet for C11H5CI2F3O3: C 42,20; H 1,61. Funnet:
C 42,33; H 1,67.
EKSEMPEL 7 9
6- cyano- 2-( trifluormetyl)- 2H- l- benzopyran- 3- karboksylsyre Trinn 1. Fremstilling av etyl- 6-[( hydroksyimino) metyl]- 2-( trifluormetyl)- 2H- l- benzopyran- 3- karboksylat En 50 ml rundbunnet kolbe ble fylt med hydroksylamin-HCl (0,255 g, 3,67 mmol), etyl-6-formyl-2-(trifluormetyl)-2H-1-benzopyran-3-karboksylat (eksempel 75, trinn 1) (1,00 g, 3,34 mmol), natriumacetat (0,301 g, 3,67 mmol), etanol (10 ml) og H2O (2 ml). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 18 timer, deretter fortynnet med H2O og dietyleter. Lagene ble separert, og den organiske fase ble vasket med H2O, saltvann, tørket over MgSC>4, filtrert og konsentrert i vakuum, hvilket ga en oransje, semikrystal-linsk masse. Omkrystallisering av dette faste stoff fra varmt etylacetat og isooktan ga oksimet (0,578 g, 55 %): smp. 113,0-116,2 °C. <1>H-NMR (aceton-de/300 MHz) 10,46 (s, ca. 1 utbytting), 8,11 (s, 2 H), 7,92 (s, 1 H), 7,72 (d, 1 H, J = 2 Hz), 7,68 (dd, 1 H, J = 8,5, 2,0 Hz), 7,07 (d, 1 H, J = 8,5 Hz), 5,89 (q, 1 H, J = 7,1 Hz), 4,43-4,22 (m, 2 H), 1,34 (t, 3 H, J = 7,3 Hz) .
FABLRMS m/ z 316 (M+H). EIHRMS m/ z 315,0719 (M+, beregnet 315,0733).
Anal. beregnet for C14H12F3N1O4: C 53, 34; H 3,84; N 4,44. Funnet: C 53,85; H 3,90; N 4,19.
Trinn 2. Fremstilling av etyl- 6- cyano- 2-( trifluormetyl)- 2H-1- benzopyran- 3- karboksylat
Til en omrørt løsning av oksim (trinn 1) (0,264 g,
0,840 mmol) i dioksan (4,5 ml) i en 25 ml pæreformet kolbe ble det tilsatt trifluoreddiksyreanhydrid (0,130 ml,
0,194 g, 0,924 mmol) og trietylamin (0,140 ml, 0,102 g, 1,008 mmol). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 12 timer, deretter oppvarmet til 85 °C i 4 timer. Etter avkjøling til romtemperatur ble vandig HC1 (50 ml,
1 N HC1) tilsatt, og den resulterende blanding ble ekstrahert med etylacetat. Etylacetatfasen ble vasket med av-kjølt, vandig HC1 (1 N) , saltvann, tørket over Na2SC>4, filtrert og konsentrert i vakuum, hvilket ga en lysegul olje. Denne olje ble igjen utsatt for lignende reaksjonsbetingel-ser. Etter oppløsning av den lysegule olje i dioksan (4,5 ml) ble deretter trifluoreddiksyreanhydrid (0,130 ml, 0,194 g, 0,924 mmol) og trietylamin (0,140 ml, 0,102 g, 1,008 mmol) tilsatt. Etter omrøring i 3 timer ved romtemperatur ble mer trietylamin (0,50 ml, 0,36 g, 3,6 mmol) tilsatt og deretter oppvarmet til 85 °C i 3 timer. Etter avkjøling til romtemperatur ble vandig HC1 (50 ml, 1 N HC1) tilsatt, og den resulterende blanding ble ekstrahert med etylacetat. Etylacetatfasen ble vasket med avkjølt, vandig HCl (1 N), saltvann, tørket over Na2S04, filtrert og konsentrert i vakuum, hvilket ga en lysegul olje. Tilsetning av heksaner induserte krystallisering, og etterfulgt av vakuumfiltrering fremkom tittelforbindelsen (0,101 g, 40 %) som et gult pulver: smp. 101,6-106,1 °C.
<1>H-NMR (aceton-de/300 MHz) 7,97 (d, 1 H, J = 2,2 Hz), 7,95 (s, 1 H), 7,82 (dd, 1 H, J = 8,5, 2,0 Hz), 7,24 (d, 1 H, J = 8,5 Hz), 6,01 (q, 1 H, J = 7,1 Hz), 4,38-4,24 (m, 2 H), 1,34 (t, 3 H, J = 7,3 Hz).
FABLRMS m/ z 298 (M+H). EIHRMS m/ z 297,0575 (M+, beregnet 297,0613).
Trinn 3. Fremstilling av 6- cyano- 2-( trifluormetyl)- 2H- 1-benzopyran- 3- karboksylsyre
Til en omrørt løsning av esteren (trinn 2) (0,077 g,
0,259 mmol) i THF-EtOH-H20 (7:2:1, 2 ml) i en 5 ml pæreformet kolbe ble det tilsatt vandig NaOH (0,13 ml, 2,5 N løs-ning) i én porsjon. Etter omrøring i 6 timer ved romtemperatur ble løsningen delvis konsentrert i vakuum for å fjerne mesteparten av THF og EtOH. Den resulterende løsning ble fortynnet med H2O og vasket med dietyleter. Den resulterende vandige fase ble gjennomstrømmet med nitrogen for å fjerne spor av dietyleter, og løsningen ble surgjort med konsentrert HCl, hvilket ga en klebende suspensjon. Suspen-
sjonen ble ekstrahert med dietyleter, og eteren ble tørket over MgS04, filtrert og konsentrert i vakuum, hvilket ga en lysegulolje. Denne olje ble krystallisert fra metylenklorid-heksaner, hvilket ga tittelforbindelsen (0,041 g,
59 %) som et beige pulver: smp. 185,1-186,1 °C.
<1>H-NMR (aceton-de/300 MHz) 7,99-7,94 (m, 2 H), 7,83 (dd,
1 H, J = 2,22 Hz), 7,50 (d, 1 H, J = 8,5 Hz), 7,44 (dd, 1 H, J = 8,5, 2,0 Hz), 7,25 (d, 1 H, J = 8,5 Hz), 5,99 (q,
1 H, J = 7,0 Hz).
FABLRMS m/ z 270 (M+H). EIHRMS m/ z 269,0316 (M+, beregnet 269,0300).
EKSEMPEL 80
6- hydroksymetyl- 2-( trifluormetyl)- 2H- l- benzopyran- 3- karboksylsyre
Til en avkjølt (isbad), omrørt løsning av 6-formyl-2-(trifluormetyl) -2H-l-benzopyran-3-karboksylsyre (eksempel 75, trinn 2) (0,133 g, 0,489 mmol) i THF (1 ml) og etanol (1 ml) i en 10 ml rundbunnet kolbe ble det tilsatt NaBH4 (0,020 g, 0,528 mmol) i to porsjoner. Reaksjonsblandingen fikk anta romtemperatur, og mer NaBH4 (0,050 g, 1,322 mmol) ble tilsatt. Den totale reaksjonstid var 3 timer. Reaksjonen ble undertrykt med vandig HCl (1 N løsning), og blandingen ble ekstrahert med kloroform. Den organiske fase ble tørket over MgSC^, filtrert og konsentrert i vakuum, hvilket ga et skum. Dette råprodukt ble renset ved flashkromatografi (silikagel 60, eluent 1:1, heksan-etylacetat med 2 % eddiksyre). Produktet oppsamlet fra kromatografien ble omkrystallisert fra heksaner og etylacetat og oppsamlet ved vakuumfiltrering, hvilket ga tittelforbindelsen (0,042 g, 31 %) som et meget lyst, gult pulver: smp. 177,5-180,8 °C. <1>H-NMR (aceton-de/300 MHz) 7,89 (s, 1 H), 7,44 (s, 1 H), 7,41 (d, 1 H, J = 8,3 Hz), 6,99 (d, 1 H, J = 8,3 Hz), 5,80 (q, 1 H, J = 7,3 Hz), 4,59 (s, 2 H).
FABLRMS m/ z 275 (M+H). EIHRMS m/ z 274,0417 (M+, beregnet 274,0453) .
Anal. beregnet for C12H9F3O4: C 52, 57; H 3,31. Funnet:
C 52,43; H 3,34.
EKSEMPEL 81
6-( difluormetyl)- 2-( trifluormetyl)- 2H- l- benzopyran- 3- karboksylsyre
Trinn 1. Fremstilling av etyl- 6-( difluormetyl)- 2-( trifluormetyl ) - 2H- l- benzopyran- 3- karboksylat
Etyl-6-formyl-2-trifluormetyl-2H-1-benzopyran-3-karboksylat (eksempel 75, trinn 1) (1,672 g, 5,569 mmol) i metylenklorid (1,5 ml) ble tilsatt til metylenklorid (1,5 ml) og dietylaminosvoveltrifluorid (DAST) (0,74 ml, 0,898 g, 5,569 mmol) i løpet av 0,07 time med en sprøyte. Etter omrøring i 20 timer ble reaksjonsblandingen helt i vandig HCl (2,0 N), og blandingen ble ekstrahert med dietyleter. Den eteriske fase ble vasket med fortynnet, vandig HCl
(2,0 N) , mettet NaHCC>3-løsning, saltvann, tørket over MgS04, filtrert og konsentrert i vakuum, hvilket ga en klar, fargeløs olje. Denne olje ble renset ved flashkromatografi (silikagel 60, eluent 5:1, heksaner:etylacetat), hvilket ga etyl-6-(difluormetyl)-2-trifluormetyl-2H-l-benzopyran-3-karboksylat (0,96 g, 54 %) som en olje som stivnet ved henstand. Dette produkt var av tilstrekkelig renhet til å anvendes i neste trinn uten ytterligere rensing .
<1>H-NMR (aceton-de/300 MHz) 7,97 (s, 1 H), 7,74 (s, 1 H), 7,65 (d, 1 H, J = 8,5 Hz), 7,18 (d, 1 H, J = 8,5 Hz), 6,90
(t, 1 H, J = 56,0 Hz), 5,94 (q, 1 H, J = 7,0 Hz), 4,40-4,25 (m, 2 H), 1,34 (t, 3 H, J = 7,0 Hz).
Trinn 2. Fremstilling av 6-( difluormetyl)- 2-( trifluormetyl )- 2H- l- benzopyran- 3- karboksylsyre
Vandig NaOH (1,31 ml, 3,277 mmol, 2,5 M løsning) ble tilsatt i én porsjon til esteren (trinn 1) (0,880 g,
2,731 mmol) i THF:EtOH:H20 (7:2:1, 10 ml). Den resulterende løsning ble omrørt i 60 timer. Reaksjonsblandingen ble delvis konsentrert i vakuum for å fjerne de organiske løs-ningsmidler og ble fortynnet med H2O. Den resulterende vandige løsning ble vasket med dietyleter, gjennomstrømmet med nitrogen for å fjerne spor av dietyleter, og surgjort med konsentrert HCl. Den resulterende oljeaktige suspensjon ble ekstrahert med dietyleter. De kombinerte organiske faser ble tørket over MgSCj, filtrert og konsentrert i vakuum, hvilket ga tittelforbindelsen (0,483 g, 60 %) som en olje som stivnet som en hvit, krystallinsk masse: smp. 134,7-136,2 °C.
<1>H-NMR (aceton-de/300 MHz) 7,97 (s, 1 H), 7,73 (s, 1 H), 7,67 (dd, 1 H, J = 8,5, 1,0 Hz), 7,17 (d, 1 H, J = 8,5 Hz), 6,89 (t, 1 H, J = 56,2 Hz), 5,90 (q, 1 H, J = 7,1 Hz). FAB-ESLRMS m/ z 293 (M-H). EIHRMS m/ z 293,0235 (M-H, beregnet 293,0237).
Anal beregnet for C12H7F5O3: C 49, 00; H 2,40. Funnet:
C 48,78; H 2,21.
EKSEMPEL 82
2, 6- bis( trifluormetyl)- 2H- l- benzopyran- 3- karboksylsyre
Trinn 1. Fremstilling av etyl- 2, 6- bis( trifluormetyl)- 4-okso- 4H- 1- benzopyran- 3- karboksylat
Til en omrørt løsning av etyl-4,4,4-trifluorkrotonat
(3,22 ml, 4,06 g, 22,07 mmol) i toluen (100 ml) ble det tilsatt porsjonsvis natriumhydrid (0,971 g av et 60 % olje-dispersjonsreagens, 22,07 mmol), hvilket fremkalte gass-utvikling. Etter at gassutviklingen hadde opphørt, ble 2-fluor-5-(trifluormetyl)benzoylklorid (5,00 g, 22,07 mmol) tilsatt. Reaksjonen ble omrørt ved romtemperatur i 24 timer, deretter oppvarmet til 105 °C i 24 timer. Etter avkjøling til romtemperatur ble reaksjonen fortynnet med dietyleter, og den resulterende løsning ble vasket med H2O og saltvann, tørket over MgSCM, filtrert og konsentrert i vakuum, hvilket ga et noe klebende, hvitt, fast stoff. Dette faste stoff ble triturert med heksaner, hvilket ga den ønskede ester (3,05 g, 39 %) som et hvitt pulver: smp. 116-120,1 °C.
<1>H-NMR (CDCI3/3OO MHz) 8,52 (d, 2 H, J = 1,6 Hz), 8,03 (dd, 1 H, J = 8,9, 2,2 Hz), 7,71 (d, 1 H, J = 8,9 Hz), 4,48 (q,
2 H, J = 7,3 Hz), 1,39 (t, 3 H, J = 7,3 Hz).
FABLRMS m/ z 355 (M+H).
Anal. beregnet for Ci4H8F604 : C 47, 45; H 2,28. Funnet:
C 47,59; H 2,43.
Trinn 2. Fremstilling av etyl- 2, 6- bis( trifluormetyl)- 4-okso- dihydrobenzopyran- 3- karboksylat
En 250 ml rundbunnet kolbe ble fylt med etyl-2,6-bis(trifluormetyl ) benzopyran-4-on-3-karboksylat (trinn 1)
(2,307 g, 6,513 mmol) og THF (20 ml), hvilket ga en lysegul løsning. Etanol (20 ml) ble tilsatt, og reaksjonsblandingen ble avkjølt i et is-saltbad. Mens reaksjonstemperaturen ble holdt under 9 °C, ble NaBH4 (0,246 g, 6,513 mmol) tilsatt i to porsjoner, og blandingen ble omrørt i 1 time. Råproduk-tet ble helt i en kraftig omrørt blanding av is (200 ml) og
konsentrert HCl (12 N, 5 ml), hvilket ga en felling. Vaku-umf iltrering av den resulterende suspensjon ga den ønskede ketoester (2,204 g, 87 %) som et svakt lyserødt pulver med passende renhet til å kunne brukes i neste trinn uten ytterligere rensing: smp. 71,8-76,9 °C.
<1>H-NMR (aceton-de/300 MHz) 12,71 (br s, 1 H utbytting), 8,01 (d, 1 H, J = 2,0 Hz), 7,88 (dd, 1 H, J = 8,7, 1,8 Hz), 7,31 (d, 1 H, J = 8,7 Hz), 5,98 (q, 1 H, J = 6,6 Hz), 4,51-4,28 (m, 2 H), 1,35 (t, 3 H, J = 7,0 Hz).
FABLRMS m/ z 355 (M-H). ESHRMS m/ z 355,0394 (M-H, beregnet 355,0405).
Anal. beregnet for Ci4HioF6Ni04: C 47,21; H 2,83. Funnet:
C 47,31; H 2,97.
Trinn 3. Fremstilling av etyl- 2, 6- bis( trifluormetyl)- 4- tri-fluormetansulfonato- 2H- 1- benzopyran- 3- karboksylat
En 50 ml trehalset Morton-kolbe utstyrt med tilsetningstrakt, to propper, ble fylt med 2,6-di-tert.-butylpyridin (1,576 g, 1,50 mmol), metylenklorid (12 ml), og deretter ble det tilsatt med en sprøyte trifluormetansulfonsyreanhydrid (1,08 ml, 1,80 g, 1,25 mmol). Til denne løsning ble det tilsatt dråpevis en løsning av ketoesteren (trinn 2) (1,822 g, 5,115 mmol) i metylenklorid (10 ml) i løpet av 0,33 time, og reaksjonsblandingen ble omrørt i 48 timer. Den resulterende hvitaktige suspensjon ble overført til en 100 ml rundbunnet kolbe og ble konsentrert i vakuum. Residuet ble suspendert i dietyleter (50 ml) og vakuumfiltrert for å fjerne saltene. Filtratet ble videre fortynnet med dietyleter (50 ml) og ble vasket med iskald HCl-løsning
(2 N) og saltvann, og tørket over Na2CC>3, filtrert og konsentrert i vakuum, hvilket ga det ønskede triflat (1,64 g, 66 %) som et beige, klumpete pulver som var tilstrekkelig rent til å anvendes i neste trinn uten ytterligere rensing.
Trinn 4. Fremstilling av etyl- 2, 6- bis( trifluormetyl)- 2H- 1-benzopyran- 3- karboksylat
En 25 ml pæreformet kolbe ble fylt med LiCl (0,136 g, 3,219 mmol), festet til en høyvakuumledning og oppvarmet med en varmepistol under fjerning av overflødig vann. Kolben fikk avkjøles til romtemperatur, og tetrakis(trifenylfosfin)palladium(O) (0,124 g, 0,107 mmol) og THF (2 ml) ble tilsatt. En tilbakeløpskjøler ble festet til kolben, og apparatet ble gjennomstrømmet med nitrogen. En løsning av triflatet (trinn 3) (0,524 g, 1,073 mmol) i THF (2 ml) og tri-n-butyltinnhydrid (0,32 ml, 0,34 g, 1,18 mmol) ble tilsatt sekvensielt med en sprøyte. Den resulterende lyseoran-sje løsning ble oppvarmet til 50 °C under omrøring i 1 time, 60 °C i 1 time og 65 °C i 1 time. Reaksjonsblandingen fikk avkjøles til romtemperatur og ble helt i 2 N HCl, omrørt og ekstrahert med heksaner. Heksanfasen ble tørket over MgSC>4, filtrert og konsentrert, hvilket ga en lysebrun olje. Oljen ble oppløst i heksan og ble vasket med vandig ammoniumfluoridløsning. Den resulterende heksanfase ble tørket over MgS04, filtrert og konsentrert i vakuum, hvilket ga et matt, gult, oljeaktig, fast stoff som stivnet som et flakaktig pulver (0,443 g). Dette faste stoff ble renset ved flashsilikakromatografi (eluent: heksaner-metylenklorid, 4:1), hvilket ga etyl-2,6-di-trifluormetyl-2H-l-benzopyran-3-karboksylat (0,069 g, 19 %) som et hvitt, krystallinsk, fast stoff som var passende rent til å tas videre i neste trinn.
Trinn 5. Fremstilling av 2, 6- bis( trifluormetyl)- 2H- l- benzopyran- 3- karboksylsyre
Til en omrørt løsning av esteren (trinn 4) (0,065 g,
0,191 mmol) i THF-EtOH-H20 (7:2:1, 1 ml) ble det tilsatt NaOH-løsning (0,084 ml, 0,210 mmol) i én porsjon ved romtemperatur, og løsningen ble omrørt over natten. Reaksjonen ble delvis konsentrert i vakuum, hvilket ga en lysegul, klar sirup. Sirupen ble fortynnet med vann (5 ml) og salt-
vann (1 ml) og ble vasket med dietyleter (3x5 ml). Den resulterende vandige fase ble gjennomskylt med nitrogen for å fjerne spor av eter. Med omrøring ble konsentrert HCl tilsatt til den vandige fase, og dette fremkalte dannelse
av en meget fin, hvit felling. Denne suspensjon ble ekstrahert med dietyleter, og eteren ble tørket over Na2SC>4, filtrert og konsentrert ved langsom inndamping ved atmosfærisk trykk. Det resulterende produkt ble omkrystallisert fra heksaner og etylacetat, hvilket ga tittelforbindelsen (0,038 g, 64 %) som et fint, beige pulver: smp. 143,5-145,2 °C.
<1>H-NMR (aceton-de/300 MHz) 11,97-11,67 (br s, 1 H), 8,03
(s, 1 H), 7,92 (s, 1 H), 7,77 (d, 1 H, J = 8,5 Hz), 7,26 (d, 1 H, J = 8,7 Hz), 5,96 (q, 1 H, J = 7,0 Hz).
FABLRMS m/ z 311 (M-H). ESHRMS m/ z 311,0107 (M-H, beregnet 311,0143).
EKSEMPEL 83
5, 6, 7- triklor- 2-( trifluormetyl)- 2H- l- benzopyran- 3- karboksylsyre
3,4,5-triklorfenol ble omdannet til 4,5,6-triklorsalisyl-aldehyd ved hjelp av en prosedyre som lignet den som er beskrevet i eksempel 11, trinn 1. 4,5,6-triklorsalisylaldehydet ble omdannet til tittelforbindelsen ved hjelp av en prosedyre som lignet den som er beskrevet i eksempel 1: smp. 236,2-239, 3 °C.
<1>H-NMR (aceton-de/300 MHz) 8,05 (s, 1 H), 7,40 (s, 1 H), 5,99 (q, 1 H, J = 7,0 Hz).
ESLRMS m/ z 345 (M-H). ESHRMS m/ z 344,9133 (M-H, beregnet 344,9100).
Anal. beregnet for C11H4CI3F3O3 + 0,89 vekt% H20: C 37, 68; H 1,25; Cl 30,33. Funnet: C 37,48; H 1,25; Cl 30,33.
EKSEMPEL 84
6, 7, 8- triklor- 2-( trifluormetyl)- 2H- 1- benzopyran- 3- karboksylsyre
2,3,4-triklorfenol ble omdannet til 3,4,5-triklorsalisyl-aldehyd via en prosedyre som lignet den som er beskrevet i eksempel 11, trinn 1. 3,4,5-triklorsalisylaldehydet ble omdannet til tittelforbindelsen ved hjelp av en prosedyre som lignet den som er beskrevet i eksempel 1: smp. 222,0-225,3
<1>H-NMR (aceton-de/300 MHz) 7,94 (s, 1 H), 7,78 (s, 1 H), 6,07 (q, 1 H, J = 7,0 Hz).
ESLRMS m/ z 345 (M-H). EIHRMS m/ z 344,9117 (M-H, beregnet 344,9100).
Anal. beregnet for C11H4CI3F3O3 + 1,56 vekt% H20: C 37, 43; H 1,32; Cl 30,13. Funnet: C 37,79; H 0,93; Cl 29,55.
EKSEMPEL 85
7- etyl- 2- trifluormetyl- 2H- 1- benzopyran- 3- karboksylsyre 3-etylfenol ble omdannet til tittelforbindelsen ved en prosedyre som lignet den som er beskrevet i eksempel 2: smp. 167, 0-168, 6 °C .
<1>H-NMR (CDCI3/3OO MHz) 7,84 (s, 1 H), 7,15 (d, 1 H, J = 7,5 Hz), 6,84 (m, 2 H) , 5,66 (q, 1 H, J = 6,8 Hz), 2,63 (q, 2
H, J = 7,7 Hz), 1,24 (t, 3 H, J = 7,7 Hz).
Anal beregnet for C13H11F3O3: C 57, 36; H 4,07. Funnet: C 57,25; H 4,10.
EKSEMPEL 8 6
6-( metylsulfinyl)- 2-( trifluormetyl)- 2H- l- benzopyran- 3- karboksylsyre
Trinn 1. Fremstilling av etyl- 6-( metylsulfinyl)- 2-( trifluormetyl )- 2H- 1- benzopyran- 3- karboksylat
Etyl-6-(metyltio)-2-(trifluormetyl)-2H-l-benzopyran-3-karboksylat (eksempel 2, trinn 2) (1,014 g, 3,18 mmol) i metylenklorid ble avkjølt til -50 °C (tørris-aceton). Med omrø-ring ble metaklorperbenzosyre (0,91 g av et 60 % reagens, 3,18 mmol) tilsatt, og reaksjonen fikk fortsette i 3 timer. Vandig NaHS03-løsning (40 ml 0,25 M) ble helt i reaksjonsblandingen. Mer metylenklorid ble tilsatt, og lagene ble blandet, deretter separert. Den organiske fase ble vasket med vandig NaHS03-løsning, vandig, mettet NaHC03-løsning, saltvann, tørket over MgS04, filtrert og konsentrert, hvilket ga en olje. Oljen ble fortynnet med isooktan (2 ml) og konsentrert, hvilket ga en olje som ved henstand krystalliserte. Heksaner ble tilsatt, løsningen ble oppvarmet, og metylenklorid ble tilsatt inntil partiell oppløsning opp-trådte. Etter avkjøling og henstand over natten ble suspensjonen vakuumfiltrert, hvilket ga den sulfoksidsubstituerte etylester (0,753 g, 71 %) som hvite nåler: smp. 92,2-98,4 °C. Denne ester var av tilstrekkelig renhet til å kunne brukes uten ytterligere rensing.
Trinn 2. Fremstilling av 6-( metylsulfinyl)- 2-( trifluormetyl )- 2H- l- benzopyran- 3- karboksylsyre
Til en omrørt løsning av esteren (trinn 1) (0,683 g,
2,043 mmol) i THF:EtOH:H20 (7:2:1, 4 ml) ble det tilsatt vandig NaOH-løsning (0,98 ml 2,5 M, 2,4 5 mmol). Etter omrø-ring i 12 timer ble reaksjonsblandingen delvis konsentrert i vakuum for å fjerne de organiske løsningsmidler. Residuet ble fortynnet med H20, vasket med dietyleter, gjennomstrøm-met med nitrogen for å fjerne spor av dietyleter, og surgjort med konsentrert HCl, hvilket ga en oljeaktig suspensjon. Suspensjonen ble ekstrahert med dietyleter, og den resulterende organiske fase ble tørket over MgSCU, filtrert og fortynnet med heksaner. Ved konsentrering i vakuum ble tittelsyren oppnådd som et klebende, hvitt pulver (0,425 g, 68 %) : smp. 148,3-151,0 °C.
<1>H-NMR (aceton-de/300 MHz) 7,99 (s, 1 H), 7,82 (s, 1 H), 7,78-7,68 (m, 1 H), 7,24 (d, 1 H, J = 8,3 Hz), 5,92 (q, 1 H, J = 7,1 Hz), 2,73 (s, 3 H).
FABLRMS m/ z 307 (M+H). ESHRMS m/ z 305,0098 (M-H, beregnet 305,0095).
Anal beregnet for Ci2H9F304Si: C 47, 06; H 2,96; S 10,47. Funnet: C 46,69; H 2,86; S 10,45.
EKSEMPEL 87
5, 8- diklor- 2-( trifluormetyl)- 2H- l- benzopyran- 3- karboksylsyre
2,5-diklorfenol ble omdannet til 3,6-diklorsalisylaldehyd via en prosedyre som lignet den som er beskrevet i eksempel 2, trinn 1. 3,6-diklorsalisylaldehydet ble omdannet til
tittelforbindelsen ved en prosedyre som lignet den som er beskrevet i eksempel 11, trinnene 2 & 3: smp. 205,7-
207, 1 °C.
<1>H-NMR (aceton-de/300 MHz) 8,02 (s, 1 H), 7,53 (d, 1 H, J = 8,7 Hz), 7,22 (d, 1 H, J = 8,7 Hz), 6,04 (q, 1 H, J =
7,1 Hz) .
FABLRMS m/ z 311 (M-H). ESHRMS m/ z 310,9506 (M-H, beregnet 310,9490).
Anal. beregnet for C11H5CI2F3O3 + 0,63 vekt% H20: C 41,94; H 1,67. Funnet: C 41,54; H 1,27.
EKSEMPEL 88
6-( pentafluoretyl)- 2-( trifluormetyl)- 2H- l- benzopyran- 3- karboksylsyre
Trinn 1. Fremstilling av etyl- 6-( pentafluoretyl)- 2-( trifluormetyl )- 2H- 1- benzopyran- 3- karboksylat
Kaliumpentafluorpropionat (0,476 g, 2,35 mmol) ble oppløst i toluen (6 ml) og DMF (6 ml). Karet ble utstyrt med et destillasjonshode, og Cul (0,471 g, 2,474 mmol) ble tilsatt med omrøring. Reaksjonsblandingen ble oppvarmet til 120 °C, og toluenet ble fjernet ved destillasjon. Etyl-6-jod-2-(trifluormetyl)-2H-l-benzopyran-3-karboksylat (eksempel 72, trinn 3) (0,469 g, 1,178 mmol) ble tilsatt, og reaksjonsblandingen ble oppvarmet til 150 °C i 2 timer. Reaksjonsblandingen fikk avkjøles til romtemperatur og ble fordelt mellom dietyleter og H2O. Den organiske fase ble tørket over MgS04, filtrert og konsentrert i vakuum. Det resulterende residuum ble renset ved flashkromatografi (silikagel 60, eluent: heksaner-etylacetat, 8:1), hvilket ga ved konsentrering av løsningen den ønskede ester (0,096 g, 21 %) som en beige, fast masse av passende renhet til å anvendes uten ytterligere rensing.
<1>H-NMR (aceton-de/300 MHz) 8,04 (s, 1 H), 7,91 (d, 1 H, J = 2,2 Hz), 6,00 (q, 1 H, J = 7,1 Hz), 4,42-4,24 (m, 2 H), 1,34 (t, 3 H, J = 7,3 Hz).
Trinn 2. Fremstilling av 6-( pentafluoretyl)- 2-( trifluormetyl )- 2H- l- benzopyran- 3- karboksylsyre
Til en omrørt løsning av etylesteren (trinn 1) (0,090 g, 0,231 mmol) i THF:EtOH:H20 (7:2:1) (4 ml) ble det tilsatt vandig NaOH-løsning (0,11 ml 2,5 M). Etter omrøring i 16 timer ble reaksjonsblandingen delvis konsentrert i vakuum for å fjerne de organiske løsningsmidler, fortynnet med H2O og vasket med dietyleter. Den resulterende vandige fase ble surgjort med konsentrert HCl, ekstrahert med dietyleter, tørket over MgSC>4, filtrert og konsentrert i vakuum, hvilket ga en olje. Oljen ble renset ved flashkromatografi (silika, heksaner-etylacetat, 3:1, med 5 % eddiksyre). Denne prosedyre ga tittelforbindelsen (0,020 g, 24 %) som et hvitt pulver: smp. 162,3-164,7 °C.
<1>H-NMR (aceton-de/300 MHz) 8,05 (s, 1 H), 7,90 (s, 1 H), 7,74 (d, 1 H, J = 8,7 Hz), 7,29 (d, 1 H, J = 8,7 Hz), 5,97 (q, 1 H, J = 6, 8 Hz) .
FABLRMS m/ z 361 (M-H). ESHRMS m/ z 361,0111 (M-H, beregnet 361,0094).
EKSEMPEL 8 9
6-( 1, 1- dimetyletyl)- 2- trifluormetyl- 2H- l- benzopyran- 3-karboksylsyre
4-tert.-butylfenol ble omdannet til tittelforbindelsen ved en prosedyre som lignet den som er beskrevet i eksempel 2: smp. 170, 6-173, 2 °C .
<1>H-NMR (aceton-de/300 MHz) 7,89 (s, 1 H), 7,5-7,4 (m, 2 H), 6,93 (d, 1 H, J = 8,4 Hz), 5,76 (q, 1 H, J = 7,2 Hz), 1,3 (s, 9 H) .
Anal. beregnet for C15H15O3F3: C 60,00; H 5,04. Funnet:
C 59,93; H 5,12. EKSEMPEL 90
5-( hydroksymetyl)- 8- metyl- 2-( trifluormetyl)- 2H- l- pyrano-[ 2, 3- c] pyridin- 3- karboksylsyre
3-hydroksylmetyl-5-metyl-4-formylpyridin ble omdannet til tittelforbindelsen ved en prosedyre som lignet den som er beskrevet i eksempel 1: smp. 76,1-80,1 °C.
<1>H-NMR (aceton-de/300 MHz) 8,15 (s, 2 H) , 5,93 (q, 1 H, J = 7,2 Hz), 1,3 (s, 9 H), 5,30 (br s, 1 H), 4,79 (br s, 1 H), 2,41 (s, 3 H).
ESHRMS m/ z 288,0485 (M+H, beregnet 288,0483).
EKSEMPEL 91
2-( trifluormetyl)- 6-[ ( trifluormetyl) tio]- 2H- l- benzopyran- 3-karboksylsyre
4-(trifluormetoksy)fenol ble omdannet til 5-(trifluormetoksy) salisylaldehyd via en prosedyre som lignet den som er beskrevet i eksempel 2, trinn 1. 5-(trifluormetoksy)salisylaldehydet ble omdannet til tittelforbindelsen ved en prosedyre som lignet den som er beskrevet i eksempel 11, trinnene 2 & 3: smp. 139, 1-143,2 °C.
<1>H-NMR (aceton-de/300 MHz) 7,95 (s, 1 H), 7,88 (d, 2 H, J = 2,4 Hz), 7,71-7,75 (m, 1 H), 6,93 (d, 1 H, J = 8,7 Hz), 5,91 (q, 1 H, J = 6,9 Hz).
Anal. beregnet for C12H6O3F3S: C 41,87; H 1,76. Funnet:
C 41,94; H 1,84.
EKSEMPEL 92
6-( trifluormetyl)- 6H- 1, 3- dioksolo[ 4, 5- g][ 1] benzopyran- 7-karboksylsyre
4-tert.-butylfenol ble omdannet til tittelforbindelsen ved en prosedyre som lignet den som er beskrevet i eksempel 2: smp. 245, 8-247, 8 °C.
<1>H-NMR (aceton-de/300 MHz) 7,77 (s, 1 H), 6,95 (s, 1 H), 6,12 (s, 1 H) , 6,05 (d, 2 H, J = 0,90 Hz), 5,91 (q, 1 H, J = 7,2 Hz) .
Anal. beregnet for C12H7O5F3: C 50,01; H 2,45. Funnet:
C 50, 02; H 2,50 . EKSEMPEL 93
8- etoksy- 2- trifluormetyl- 2H- 1- benzopyran- 3- karboksylsyre
2-etoksyfenol ble omdannet til 3-etoksysalisylaldehyd via
en prosedyre som lignet den som er beskrevet i eksempel 11, trinn 1. 3-etoksysalisylaldehydet ble omdannet til tittelforbindelsen ved en prosedyre som lignet den som er beskrevet i eksempel 1: smp. 159,4-160, 9 °C.
<1>H-NMR (aceton-de/300 MHz) 7,86 (s, 1 H), 6,97-7,14 (m,
3 H), 5,83 (qH-F, 1 H, J = 7,2 Hz), 4,12 (q, 2 H, J =
7,2 Hz), 1,38 (t, 3 H, J = 7,2 Hz).
FABHRMS m/ z 289,0656 (M+H, beregnet 289,0686).
Anal. beregnet for Ci3HiiF304 : C 54,17; H 3,85. Funnet:
C 54,06; H 3,83.
EKSEMPEL 94
6- klor- 2, 7- bis( trifluormetyl)- 2H- 1- benzopyran- 3- karboksylsyre
4-klor-3-(trifluormetyl)fenol ble omdannet til tittelforbindelsen ved en prosedyre som lignet den som er beskrevet i eksempel 11: smp. 180,9-182,4 °C.
<1>H-NMR (aceton-de/300 MHz) 7,96 (s, 1 H), 7,84 (s, 1 H), 7,47 (s, 1 H), 5,96 (q, 1 H, J = 6,8 Hz), 2,50 (s, 3 H). FABLRMS m/ z 345 (M-H). FABHRMS m/ z 344,9767 (M-H, beregnet
344,9753).
Anal. beregnet for Ci2H5ClF603: C 41,58; H 1,45; Cl 10,23. Funnet: C 41,57; H 1,50; Cl 10,33.
EKSEMPEL 95
5- metoksy- 2-( trifluormetyl)- 2H- l- benzopyran- 3- karboksylsyre
6- metoksysalisylaldehyd ble omdannet til tittelforbindelsen ved en prosedyre som lignet den som er beskrevet i eksempel 11, trinnene 2 & 3: smp. 204,5-206,7 °C.
<1>H-NMR (aceton-de/300 MHz) 8,08 (s, 1 H), 7,38 (dd, 1 H, J = 8,5 Hz, 8,3 Hz), 6,74 (d, 1 H, J = 8,5 Hz), 6,65 (d, 1 H, J = 8,3 Hz), 5,80 (q, 1 H, J = 7,2 Hz), 3,94 (s, 3 H) . FABLRMS m/ z 273 (M-H). EIHRMS m/ z 274,0444 (M+, beregnet 274,0453).
Anal. beregnet for C12H9F3O4: C 52, 57; H 3,31. Funnet:
C 52,47; H 3,34.
EKSEMPEL 96
6- benzoyl- 2-( trifluormetyl)- 2H- l- benzopyran- 3- karboksylsyre
Trinn 1. Fremstilling av etyl- 6- benzoyl- 2-( trifluormetyl)-2H- 1- benzopyran- 3- karboksylsyre
Etyl-2-(trifluormetyl)-2H-l-benzopyran-3-karboksylat (eksempel 10, trinn 1) (1,59 g, 5,8 mmol) ble oppløst i 1,2-dikloretan (3 ml) og tilsatt til en 0 °C suspensjon av aluminiumklorid (2,59 g, 19,4 mmol) i 1,2-dikloretan (3 ml). En løsning av benzoylklorid (1,01 g, 7,2 mmol) i 1,2-dikloretan (3 ml) ble tilsatt, og reaksjonsblandingen ble oppvarmet til 80 °C og omrørt i 4 timer. Løsningen ble helt i 3 N HCl og is og ekstrahert med etylacetat. Etyl-acetatlagene ble slått sammen, vasket med 3 N HCl, mettet natriumbikarbonat, saltvann, tørket over MgSC-4 og konsentrert i vakuum. Den urensede ester ble renset ved flashkromatografi over silikagel (med 1:9 etylacetat/heksan som eluent), hvilket ga esteren som et hvitt, krystallinsk, fast stoff (0,26 g 12 %): smp. 114,7-116,1 °C.
<1>H-NMR (CDCl3/300 MHz) 7,82 (dd, 1 H, J = 8,5 Hz, 2,0 Hz), 7,76 (m, 4 H), 7,61 (m, 1 H), 7,50 (m, 2 H), 7,09 (d, 1 H, J = 8,7 Hz), 5,79 (q, 1 H, J = 6,8 Hz), 4,34 (m, 2 H) , 1,36 (t, 3 H, J = 7,2 Hz).
Trinn 2. Fremstilling av 6- benzoyl- 2-( trifluormetyl)- 2H- 1-benzopyran- 3- karboksylsyre
Esteren fra trinn 1 (0,24 g, 0,64 mmol) ble oppløst i THF (2 ml) og etanol (2 ml), behandlet med 2,5 N natriumhydroksid (1,5 ml, 3,8 mmol) og omrørt ved romtemperatur i 4,3 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert i vakuum, surgjort med 3 N HCl, hvilket ga et fast stoff. Det faste stoff ble oppsamlet ved filtrering og ble omkrystallisert fra etanol-vann, hvilket ga et hvitt, fast stoff (0,14 g, 64 %) : smp. 269, 8-270, 8 °C.
<1>H-NMR (aceton-de/300 MHz) 8,04 (s, 1 H) , 7,99 (d, 1 H, J = 2,0 Hz), 7,88 (dd, 1 H, J = 8,5 Hz, 2,0 Hz), 7,79 (m, 2 H), 7,68 (m, 1 H), 7,57 (m, 1 H), 7,23 (d, 1 H, J = 8,6 Hz),
5,98 (q, 1 H, J = 7,0 Hz), 4,42-4,24 (m, 2 H), 1,34 (t, 3 H, J = 7,3 Hz).
FABLRMS m/ z 347 (M-H). ESHRMS m/ z 347,0560 (M-H, beregnet 347,0531) .
Anal. beregnet for Ci8HiiF304 : C 62,08; H 3,18. Funnet:
C 61,48; H 3,22. EKSEMPEL 97
6-( 4- klorbenzoyl)- 2-( trifluormetyl)- 2H- l- benzopyran- 3- karboksylsyre
2H-l-benzopyran-3-karboksylsyren ble fremstilt analogt med prosedyren beskrevet i eksempel 96: smp. 268, 3-269, 4 °C. <1>H-NMR (aceton-de/300 MHz) 8,03 (s, 1 H), 7,99 (d, 1 H, J = 2,0 Hz), 7,89 (dd, 1 H, J = 8,5 Hz, 2,0 Hz), 7,81 (d, 2 H, J = 8,5 Hz), 7,62 (d, 2 H, J = 8,5 Hz), 7,23 (d, 1 H, J = 8,5 Hz), 5,98 (q, 1 H, J = 7,1 Hz).
FABLRMS m/ z 381 (M-H). ESHRMS m/ z 381,0135 (M-H, beregnet 381,0141).
Anal. beregnet for Ci8Hi0ClF3O4: C 56, 49; H 2,63; Cl 9,26. Funnet: C 56,35; H 2,66; Cl 9,34.
EKSEMPEL 98
6-( 4- hydroksybenzoyl)- 2-( trifluormetyl)- 2H- l- benzopyran- 3-karboksylsyre
2H-l-benzopyran-3-karboksylsyren ble fremstilt analogt med prosedyren beskrevet i eksempel 96: smp. 234,0-239,5 °C. <1>H-NMR (aceton-de/300 MHz) 8,03 (s, 1 H), 7,92 (d, 1 H, J = 2,0 Hz), 7,83 (dd, 1 H, J = 8,5 Hz, 2,0 Hz), 7,74 (d, 2 H, J = 8,7 Hz), 7,20 (d, 1 H, J = 8,5 Hz), 7,00 (d, 1 H, J = 8,7 Hz), 5,94 (q, 1 H, J = 7,1 Hz).
ESHRMS m/ z 363,0471 (M-H, beregnet 363,0480).
EKSEMPEL 99
6- fenoksy- 2-( trifluormetyl)- 2H- l- benzopyran- 3- karboksylsyre
4-fenoksyfenol ble omdannet til 5-fenoksysalisylaldehyd ved en prosedyre som lignet den som er beskrevet i eksempel 2, trinn 1. 5-fenoksysalisylaldehyd ble omdannet til tittelforbindelsen ved en prosedyre som lignet den som er beskrevet i eksempel 11, trinnene 2 & 3: smp. 184,9-186,4 °C. <1>H-NMR (aceton-de/300 MHz) 7,90 (s, 1 H), 7,39 (m, 2 H), 7,20 (d, 1 H, J = 2,0 Hz), 7,08 (m, 3 H), 7,02 (m, 2 H), 5, 98 (q, 1 H, J = 7,2 Hz) .
FABLRMS m/ z 335 (M-H). FABHRMS m/ z 337,0663 (M+H, beregnet 337,0687).
Anal. beregnet for Ci7HiiF304 : C 60,72; H 3,30. Funnet:
C 60,62; H 3,29. EKSEMPEL 100
8- klor- 6-( 4- klorfenoksy)- 2-( trifluormetyl)- 2H- l- benzopyran-3- karboksylsyre
Trinn 1. Fremstilling av 5- fenoksysalisylaldehyd
Etylmagnesiumbromid (67,5 ml av en ca. 3,0 M løsning i dietyleter, 202,5 mmol) ble tilsatt til toluen (50 ml). En løsning av 4-fenoksyfenol (25,00 g, 134,26 mmol) i dietyleter (35 ml) ble tilsatt, hvilket resulterte i gassutvik-ling. Reaksjonsblandingen ble oppvarmet til 80 °C, hvilket fikk dietyleteren til å destillere. Toluen (300 ml), HMPA (23,4 ml, 24,059 g, 134,26 mmol) og paraformaldehyd (10,07 g, 335,65 mmol) ble tilsatt, og reaksjonsblandingen ble oppvarmet til 85 °C i 4 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til romtemperatur og ble surgjort med 2 N HCl. De resulterende lag ble separert, og den organiske fase ble oppsamlet. Den organiske fase ble vasket med saltvann. De sammenslåtte vandige faser ble ekstrahert med metylenklorid. De organiske faser ble slått sammen, tørket over MgS04, filtrert og konsentrert i vakuum, hvilket ga en gul olje. Oljen ble renset ved silikaflashkromatografi (heksaner-etylacetat, 95:5). Konsentrering i vakuum av de ønskede fraksjoner ga salisylaldehydet som et lysegult pulver (12,0 g, 42 %) av passende renhet til å brukes i de påfølgende trinn.
Trinn 2. Fremstilling av 3- klor- 5-( 4- klorfenoksy) salisylaldehyd
Til en omrørt løsning av salisylaldehydet (trinn 1)
(0,981 g, 4,58 mmol) i eddiksyre (20 ml) ble det tilsatt klorgass via et rør inntil den gule fargen på klor ble bestående. Etter omrøring i 4 timer ved romtemperatur ble reaksjonsblandingen gjennomskylt med nitrogen og fortynnet med vann (50 ml). Den resulterende oljeaktige suspensjon ble ekstrahert med metylenklorid. Metylenkloridfasen ble vasket med natriumbisulfittløsning, tørket over MgSO-j, filtrert og konsentrert i vakuum, hvilket ga det diklorerte salisylaldehyd som en gul olje (0,66 g, 51 %) av passende renhet til å brukes i de påfølgende trinn uten ytterligere rensing.
Trinn 3. Fremstilling av etyl- 8- klor- 6-( 4- klorfenoksy)- 2-( trifluormetyl)- 2H- l- benzopyran- 3- karboksylat
En blanding av det diklorerte salisylaldehyd (trinn 2)
(0,66 g, 2,3 mmol), trietylamin (0,49 g, 4,8 mmol), etyl-4,4,4-trifluorkrotonat (0,59 g, 3,5 mmol) i dimetylsulfoksid (5 ml) ble oppvarmet til 85 °C i 3,5 timer. Reaksjonsblandingen fikk avkjøles til romtemperatur og ble fortynnet med etylacetat (50 ml). Den resulterende blanding ble vasket med 3 N HCl (50 ml), vandig kaliumkarbonatløs-ning (10 vekt%, 2 x 30 ml) og saltvann. Den organiske fase ble tørket over MgSCj, filtrert og konsentrert i vakuum, hvilket ga en brun olje. Denne olje ble renset ved flash-kiselkromatografi (heksaner-etylacetat, 9:1), hvilket ga det substituerte 2H-l-benzopyran (0,39 g, 39 %) av passende renhet til å brukes i de påfølgende trinn uten ytterligere rensing.
Trinn 4. Fremstilling av 8- klor- 6-( 4- klorfenoksy)- 2-( trifluormetyl )- 2H- l- benzopyran- 3- karboksylsyre
Til en løsning av den substituerte 2H-l-benzopyranetylester (trinn 3) (0,37 g, 0,85 mmol) i etanol-THF (4 ml, 1:1) ble det tilsatt natriumhydroksidløsning (2 ml 2,5 N, 5 mmol). Etter omrøring i 6 timer ble blandingen konsentrert i vakuum. Surgjøring av blandingen med 3 N HCl ga et fast stoff som ble oppsamlet ved vakuumfiltrering. Dette faste stoff ble omkrystallisert med etanol-vann, hvilket ga tittelforbindelsen som gule krystaller (0,134 g, 38 %): smp. 227, 8-228, 9 °C .
<1>H-NMR (aceton-de/300 MHz) 7,93 (s, 1 H), 7,42 (d, 2 H, J = 8,9 Hz), 7,24 (s, 2 H), 7,12 (d, 2 H, J = 8,9 Hz), 5,97 (q, 1 H, J = 7,1 Hz).
FABLRMS m/ z 403 (M-H). FABHRMS m/ z 405,9790 (M+H, beregnet 405,9801).
Anal. beregnet for C17H9CI2F3O4 + 2,33 % H20: C 49, 22;
H 2,45. Funnet: C 49,19; H 2,27.
EKSEMPEL 101
2-( trifluormetyl)- 6-[ 4-( trifluormetyl) fenoksy)- 2H- l- benzopyran- 3- karboksylsyre
4-(4-trifluormetylfenyl)fenol ble omdannet til 5-(4-tri-fluormetylfenyl)salisylaldehydet via en prosedyre som lignet den som er beskrevet i eksempel 2, trinn 1. 5-(4-tri-fluormetylfenyl)salisylaldehyd ble omdannet til tittelforbindelsen ved en prosedyre som lignet den som er beskrevet i eksempel 11, trinnene 2 & 3: smp. 153,5-154,4 °C.
<1>H-NMR (aceton-de/300 MHz) 7,91 (s, 1 H), 7,71 (d, 2 H, J = 8,9 Hz), 7,33 (s, 1 H, J = 2,8 Hz), 7,15 (m, 4 H), 5,86 (q,
1 H, J = 7,1 Hz).
FABLRMS m/ z 403 (M-H). ESHRMS m/ z 403,0399 (M-H, beregnet 403,0405).
Anal. beregnet for Ci8HioF604 : C 53,48; H 2,49. Funnet:
C 53,52; H 2,55. EKSEMPEL 102
8-( 1- metyletyl)- 2- trifluormetyl- 2H- 1- benzopyran- 3- karboksylsyre
4-(4-metoksyfenyl)fenol ble omdannet til tittelforbindelsen ved en prosedyre som lignet den som er beskrevet i eksempel 2: smp. 210,5-211,5 °C.
<1>H-NMR (aceton-de/300 MHz) 7,86 (s, 1 H) , 7,35 (d, 1 H, J = 7,7 Hz), 7,28 (s, 1 H, J = 7,5 Hz), 7,04 (t, 1 H, J =
7,7 Hz), 5,85 (q, 1 H, J = 7,2 Hz), 3,33 (sept., 1 H, J = 7,1 Hz), 1,25 (d, 6 H, J = 7,1 Hz).
Anal. beregnet for C14H13F3O3: C 58,74; H 4,58. Funnet:
C 58, 65; H 4,60 .
EKSEMPEL 103
6- klor- 8-( 1- metyletyl)- 2- trifluormetyl- 2H- l- benzopyran- 3-karboksylsyre
8-(1-metyletyl)-2-(trifluormetyl)-2H-l-benzopyran-3-karboksylsyre (eksempel 6) ble omdannet til tittelforbindelsen ved en prosedyre som lignet den som er beskrevet i eksempel 9: smp. 185, 4-189, 2 °C.
<1>H-NMR (aceton-de/300 MHz) 7,87 (s, 1 H) , 7,38 (d, 1 H, J = 2,4 Hz), 7,34 (d, 1 H, J = 2,4 Hz), 5,90 (q, 1 H, J =
7,3 Hz), 3,31 (m, 1 H), 1,24 (d, 6 H, J = 6,8 Hz).
Anal. beregnet for C15H14CIF3O3: C 52, 43; H 3,77; Cl 11,05. Funnet: C 52,58; H 3,79; Cl 10,96.
EKSEMPEL 104
6-( 4- klorfenoksy)- 2-( trifluormetyl)- 2H- l- benzopyran- 3- karboksylsyre
2H-l-benzopyran-3-karboksylsyren ble fremstilt fra 6-fenoksy-2-(trifluormetyl)-2H-l-benzopyran-3-karboksylsyre
(eksempel 99) som utgangsmaterial ved en prosedyre som lignet den som er beskrevet i eksempel 9: smp. 140,5-142,5 °C. <1>H-NMR (aceton-de/300 MHz) 7,90 (s, 1 H), 7,39 (d, 2 H, J = 9,1 Hz), 7,25 (d, 1 H, J = 2,6 Hz), 7,01-7,15 (m, 4 H), 5,85 (q, 1 H, J = 7,2 Hz).
FABLRMS m/ z 370 (M+). ESHRMS m/ z 369,0130 (M-H, beregnet 369,0141).
Anal. beregnet for C17H10CIF3O4 + 0,96 % H20: C 54, 55;
H 2,80. Funnet: C 54,38; H 2,90.
EKSEMPEL 105
8- klor- 2-( trifluormetyl)- 6-[ 4-( trifluormetyl) fenoksy]- 2H- 1-benzopyran- 3- karboksylsyre
Benzopyran-3-karboksylsyren ble fremstilt under anvendelse av 2-(trifluormetyl)-6-[4-(trifluormetyl)fenoksy)-2H-1-benzopyran-3-karboksylsyre (eksempel 101) som utgangsmaterial ved en prosedyre som lignet den som er beskrevet i eksempel 100: smp. 223, 7-226, 0 °C.
<1>H-NMR (aceton-de/300 MHz) 7,94 (s, 1 H), 7,74 (d, 2 H, J = 8,5 Hz), 7,35 (m, 2 H), 7,25 (d, 2 H, J = 8,5 Hz), 6,00 (q, 1 H, J = 7,0 Hz).
FABLRMS m/ z 437 (M-H). ESHRMS m/ z 437,0000 (M-H, beregnet 437,0015).
Anal. beregnet for Ci8H9ClF604 : C 49,28; H 2,07; Cl 8,08. Funnet: C 49,42; H 2,12; Cl 8,17.
EKSEMPEL 10 6
3- ( trifluormetyl)- 3H- benzofuro[ 3, 2- f] [ 1] benzopyran- 2- karboksylsyre
2-hydroksydibenzofuran ble omdannet til tittelforbindelsen ved en prosedyre som lignet den som er beskrevet i eksempel
2: smp. 253, 5-254, 6 °C .
<1>H-NMR (aceton-de/300 MHz) 8,54 (s, 1 H) , 8,23 (d, 1 H, J = 7,5 Hz), 7,71 (s, 1 H), 7,61 (m, 1 H), 7,50 (m, 1 H), 7,23 (d, 1 H, J = 8,9 Hz), 5,95 (q, 1 H, J = 7,3 Hz).
FABLRMS m/ z 333 (M-H). ESHRMS m/ z 333,0401 (M-H, beregnet 333,0375).
Anal. beregnet for C17H9F3O4: C 61,09; H 2,71. Funnet:
C 60,95; H 2,80.
EKSEMPEL 107
6- klor- 8- cyano- 2-( trifluormetyl)- 2H- l- benzopyran- 3- karboksylsyre
Trinn 1. Fremstilling av etyl- 6- klor- 8-( hydroksyiminometyl) - 2-( trifluormetyl)- 2H- l- benzopyran- 3- karboksylat
Hydroksylaminhydroklorid (1,30 g, 18,7 mmol), natriumacetat (1,50 g, 19,4 mmol) og en blanding av etanol-vann (80:20, 15 ml) ble omrørt ved romtemperatur i 0,4 time. Aldehydet (eksempel 76, trinn 3) (3,07 g, 9,0 mmol) ble oppløst i en løsning av etanol-vann (4:1, 25 ml) og tilsatt til denne blanding og omrørt ved 100 °C i 1 time. Reaksjonsblandingen ble filtrert varm, og filtratet fikk avkjøles til romtemperatur. Et oransje, fast stoff krystalliserte i filtratet, og det ble oppsamlet ved vakuumfiltrering. Det faste stoff ble oppløst i etylacetat, og løsningen ble vasket med vann, saltvann, tørket over MgSCU og konsentrert i vakuum. Det resulterende faste stoff ble omkrystallisert fra etylacetat-heksan, hvilket ga oksimet som et lysebrunt pulver (1,50 g, 47 %) : smp. 186, 6-187, 6 °C.
<1>H-NMR (aceton-de/300 MHz) 10,87 (s, 1 H), 8,34 (s, 1 H),
7,90 (s, 1 H), 7,77 (d, 1 H, J = 2,6 Hz), 7,60 (d, 1 H, J = 2,6 Hz), 6,02 (q, 1 H, J = 7,1 Hz), 4,35 (m, 2 H), 1,34 (t, 3 H, J = 7,0 Hz).
Trinn 2. Fremstilling av etyl- 6- klor- 8- cyano- 2- trifluor-me tyl- 2H- 1- benzopyran- 3- karboksylat
Oksimet fra trinn 1 (0,61 g, 1,7 mmol) og eddiksyreanhydrid (6 ml) ble omrørt ved 140 °C i 6,3 timer. Reaksjonsblandingen ble helt i vann, ekstrahert med etylacetat, vasket med mettet NaHCCb, saltvann, tørket over MgSCU og konsentrert i vakuum, hvilket ga en brun olje (1,09 g) . Oljen ble renset ved flashkromatografi (10:1, heksaner:etylacetat), hvilket ved konsentrering ga tittelforbindelsen som et hvitt, fast stoff (0,51 g, 88 %): smp. 114,6-115,6 °C. <1>H-NMR (CDCl3/300 MHz) 7,65 (s, 1 H), 7,53 (d, 1 H, J = 2,4 Hz), 7,44 (d, 1 H, J = 2,4 Hz), 5,87 (q, 1 H, J = 6,4 Hz), 4,36 (m, 2 H), 1,37 (t, 3 H, J = 6,5 Hz).
Trinn 3. Fremstilling av 6- klor- 8- cyano- 2-( trifluormetyl)-2H- 1- benzopyran- 3- karboksylsyre
Esteren fra trinn 2 (0,51 g, 1,5 mmol) ble oppløst i THF
(5 ml) og etanol (5 ml), behandlet med 2,5 N natriumhydroksid (1,2 ml, 3,0 mmol) og omrørt ved romtemperatur i 1,5 time. Reaksjonsblandingen ble konsentrert i vakuum, surgjort med 3 N HCl, ekstrahert med etylacetat, vasket med vann, saltvann, tørket over MgSO,j, konsentrert i vakuum og omkrystallisert fra dietyleter/heksan, hvilket ga et hvitt pulver (0,10 g, 21 %): smp. 238,1-239,7 °C.
<1>H-NMR (aceton-d6/300 MHz) 7,97 (s, 1 H), 7,92 (d, 1 H, J = 2,4 Hz), 7,89 (d, 1 H, J = 2,4 Hz), 6,14 (q, 1 H, J =
6,6 Hz) .
FABLRMS m/ z 302 (M-H). ESHRMS m/ z 301,9819 (M-H, beregnet 301,9832).
Anal. beregnet for C12H5CIF3NO3: C 47, 47; H 1,66; N 4,61. Funnet: C 47,41; H 1,70; N 4,55.
EKSEMPEL 108
6- klor- 8-[( hydroksyimino) metyl]- 2-( tri fluormetyl)- 2H- 1-benzopyran- 3- karboksylsyre
2H-l-benzopyran-3-karboksylsyre ble fremstilt fra etylesteren (eksempel 107, trinn 2) ved en metode som lignet prosedyren beskrevet i eksempel 1, trinn 2: smp. 246, 9-2 4 7, 9 °C.
<1>H-NMR (aceton-de/300 MHz) 10,90 (brs, 1 H), 8,35 (s, 1 H), 7,92 (s, 1 H), 7,78 (d, 1 H, J = 2,6 Hz), 7,61 (d, 1 H, J = 2,6 Hz), 5,98 (q, 1 H, J = 7,0 Hz).
FABLRMS m/ z 320 (M-H). ESHRMS m/ z 319,9959 (M-H, beregnet 319,9937).
Anal. beregnet for C12H7CIF3NO4: C 44,81; H 2,19; N 4,35. Funnet: C 44,92; H 2,25; N 4,26.
EKSEMPEL 10 9
6- klor- 8-( hydroksymetyl)- 2-( trifluormetyl)- 2H- l- benzopyran-3- karboksylsyre
2H-l-benzopyran-3-karboksylsyre ble fremstilt ved en prosedyre som lignet metoden beskrevet i eksempel 80 under
anvendelse av karboksylsyren (eksempel 76, trinn 4) som utgangsmaterial: smp. 174, 6-178, 9 °C.
<1>H-NMR (aceton-de/300 MHz) 7,90 (s, 1 H), 7,57 (d, 1 H, J = 2,6 Hz), 7,47 (d, 1 H, J = 2,6 Hz), 5,87 (q, 1 H, J =
7,0 Hz); 4,70 (s, 2 H).
FABLRMS m/ z 309 (M+H). ESHRMS m/ z 306,9981 (M-H, beregnet 306,9985).
Anal. beregnet for C12H8CIF3O3 (3,81 vekt% H20) : C 47, 37; H 3,08. Funnet: C 47,33; H 2,82.
EKSEMPEL 110
8-( lH- benzimidazol- 2- yl)- 6- klor- 2-( trifluormetyl)- 2H- 1-benzopyran- 3- karboksylsyre
Trinn 1. Fremstilling av etyl- 8-( lH- benzimidazol- 2- yl)- 6-klor- 2-( trifluormetyl)- 2H- l- benzopyran- 3- karboksylat
En løsning av aldehydet (eksempel 76, trinn 3) (0,33 g, 0,99 mmol) og 1,2-fenylendiamin (0,11 g, 1,02 mmol) i nitrobenzen (20 ml) ble oppvarmet til 150 °C i 1,8 time. Reaksjonsblandingen ble ekstrahert med etylacetat, vasket med saltvann, tørket over MgSC^ og konsentrert i vakuum og renset ved flashkromatografi over silikagel (med 1:9 etylacetat/heksan som eluent), hvilket ga esteren som et brunt, fast stoff (0,18 g, 43 %), som ble anvendt i det neste trinn uten ytterligere rensing.
Trinn 2. Fremstilling av 8-( lH- benzimidazol- 2- yl)- 6- klor- 2-trifluormetyl- 2H- l- benzopyran- 3- karboksylsyre
Esteren fra trinn 1 (0,18 g, 1,5 mmol) ble oppløst i THF
(5 ml) og etanol (5 ml), behandlet med 2,5 N natriumhydroksid (2,6 ml, 6,5 mmol) og omrørt ved romtemperatur i 1,7 time. Reaksjonsblandingen ble konsentrert i vakuum, surgjort med 3 N HCl, filtrert og omkrystallisert fra etanol-vann, hvilket ga et lysebrunt, fast stoff (0,09 g, 52 %): smp. > 3 00 °C.
<1>H-NMR (aceton-de/300 MHz) 8,59 (d, 1 H, J = 2,6 Hz), 8,03 (s, 1 H), 7,73 (d, 1 H, J = 2,6 Hz), 7,67 (brs, 2 H), 7,28 (m, 2 H), 6,13 (q, 1 H, J = 6,8 Hz).
FABLRMS m/ z 395 (M-H{<37>Cl}). ESHRMS m/ z 393, 0262 (M-H, beregnet 393,0254).
Anal. beregnet for CieHioClFaNzOa (2,88 vekt% H20) : C 53,19; H 2,80; N 6,89. Funnet: C 53,22; H 2,90; N 6,80.
EKSEMPEL 111
7-( 1, 1- dimetyletyl)- 2-( pentafluoretyl)- 2H- l- benzopyran- 3-karboksylsyre
Trinn 1. Fremstilling av etyl- 3- hydroksy- 4, 4, 5, 5, 5- penta-fluorpentanoat
En løsning av etyl-4,4,5,5,5-pentafluor-3-oksopentanoat (41,32 g, 0,18 mol) i dietyleter (70 ml) ble avkjølt til 0 °C og behandlet med NaBH4 (7,09 g, 0,19 mol). Reaksjonsblandingen fikk oppvarmes til romtemperatur og ble omrørt i 2 timer før reaksjonen ble undertrykt med 1 N HCl (200 ml). Lagene ble separert, og det vandige lag ble ekstrahert med dietyleter. De kombinerte organiske lag ble vasket med 1 N HCl, saltvann, tørket over MgSCU og konsentrert i vakuum, hvilket ga hydroksyesteren som en klar olje (46,40 g), som ble anvendt i det neste trinn uten ytterligere rensing.
Trinn 2. Fremstilling av etyl- 4, 4, 5, 5, 5- pentafluor- 2- pente-noat
Hydroksyesteren fra trinn 1 (46,40 g, 0,18 mol) ble omrørt ved 120 °C med P205 (25, 59 g, 0,09 mol) i 2,6 timer, deretter vakuumdestillert (95 torr, 45-64 °C) , hvilket ga esteren som en klar olje (13,70 g, 35 %): <1>H-NMR (CDCl3/300 MHz) 6,78 (m, 1 H), 6,57 (dt, 1 H, J = 15,9 Hz, 2,0 Hz), 4,30 (q, 2 H, J = 7,3 Hz), 1,34 (t, 3 H, J = 7,1 Hz) . Trinn 3. Fremstilling av etyl- 7-( 1, 1- dimetyletyl)- 2-( pentafluoretyl)- 2H- l- benzopyran- 3- karboksylat En blanding av 4-tert.-butylsalisylaldehyd, eksempel 8, trinn 1 (1,15 g, 6,4 mmol) og etylesteren fra trinn 2 (1,59 g, 7,3 mmol) ble oppløst i vannfritt DMF (4 ml). Under omrøring ble K2CO3 (1,10 g, 9,0 mol) tilsatt, hvilket fikk reaksjonsblandingen til å bli dypt rød. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 100 timer, surgjort med 3 N HCl, fortynnet med etylacetat og vasket med mettet NaHCC"3-løsning, saltvann, tørket over MgSC>4, konsentrert i vakuum, hvilket ga en brun olje. Denne olje ble renset ved flashkromatografi over silikagel, idet man eluerte med 10 % etylacetat/heksaner for å tilveiebringe en gul olje (1,72 g, 70 %) : <1>H-NMR (CDCla/300 MHz) 7,76 (s, 1 H), 7,14 (d, 1 H, J = 8,1 Hz), 7,04 (dd, 1 H, J = 8,1 Hz, 1,8 Hz), 6,94 (s, 1 H) , 5,92 (dd, 1 H, J = 22,4 Hz, 3,0 Hz), 4,32 (m, 2 H) , 1,35 (t, 3 H, J = 7,2 Hz), 1,30 (s, 9 H). Trinn 4. Fremstilling av 7-( 1, 1- dimetyletyl)- 2-( pentafluoretyl ) - 2H- 1- benzopyran- 3- karboksylsyre Esteren fra trinn 3 (1,58 g, 4,20 mmol) ble oppløst i THF (3 ml) og etanol (3 ml), behandlet med 2,5 N natriumhydroksid (2 ml, 5 mmol) og omrørt ved romtemperatur i 23,3 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert i vakuum, surgjort med 3 N HCl, hvilket ga en suspensjon. Det faste stoff ble oppsamlet ved filtrering og ble omkrystallisert fra etanol-vann, hvilket ga et gult, fast stoff (0,76 g, 52 %) : smp. 171,0-173,5 °C.
<1>H-NMR (aceton-de/300 MHz) 7,93 (s, 1 H), 7,39 (d, 1 H, J = 8,1 Hz), 7,18 (dd, 1 H, J = 8,1 Hz, 1,8 Hz), 7,02 (s, 1 H), 6,01 (dd, 1 H, J = 23,1 Hz, 3,2 Hz), 1,32 (s, 9 H). FABLRMS m/ z 351 (M+H). EIHRMS m/ z 350,0945 (M+, beregnet 350,0941).
Anal. beregnet for C16H15F5O3: C 54,8 6; H 4,32. Funnet:
C 54,88; H 4,32.
EKSEMPEL 112
6- klor- 8-( metoksymetyl)- 2-( trifluormetyl)- 2H- 1- benzopyran-3- karboksylsyre
Trinn 1. Fremstilling av etyl- 6- klor- 8-( hydroksymetyl)- 2-( trifluormetyl)- 2H- l- benzopyran- 3- karboksylat
En suspensjon av aldehydet (eksempel 76, trinn 3) (4,78 g, 14,3 mmol) ble avkjølt til 0 °C og behandlet med NaBH4 (0,33 g, 4,8 mol). Løsningen ble omrørt i 10 minutter, deretter ble reaksjonen undertrykt med 3 N HCl, blandingen ble ekstrahert med etylacetat, vasket med mettet NaHCC>3, saltvann, tørket over MgSC>4 og konsentrert i vakuum, hvilket ga et brunt, fast stoff som ble filtrert gjennom en plugg av silikagel for å tilveiebringe alkoholen som et brunt, fast stoff (3,60 g, 75 %) .
<1>H-NMR (CDCl3/300 MHz) 7,66 (s, 1 H), 7,41 (d, 1 H, J = 2,4 Hz), 5,75 (q, 1 H, J = 6,8 Hz), 4,71 (s, 2 H), 4,33 (m, 2 H), 1,85 (brs, 1 H), 1,36 (t, 3 H, J =7,1 Hz).
Dette faste stoff ble anvendt i det neste trinn uten ytterligere rensing.
Trinn 2. Fremstilling av etyl- 6- klor- 8-( metoksymetyl)- 2-( trifluormetyl)- 2H- l- benzopyran- 3- karboksylat
Alkoholen fra trinn 1 (0,44 g, 1,3 mmol), sølvtriflat
(0,36 g, 1,4 mmol) og 2,6-di-tert.-butylpyridin (0,37 g, 1,9 mmol) ble oppløst i metylenklorid (3 ml), avkjølt til 0 °C og behandlet med metyljodid (0,40 g, 2,8 mmol). Reaksjonsblandingen fikk oppvarmes og ble omrørt ved romtemperatur i 4,6 timer. Reaksjonsblandingen ble filtrert gjennom diatoméjord, og filtratet ble vasket med 3 N HCl, mettet NaHCC"3, saltvann, tørket over MgSC>4 og konsentrert i vakuum, hvilket ga en brun olje. Denne olje ble renset ved flashkromatografi over kiselgel, idet man eluerte med 10 % etylacetat-heksaner for å tilveiebringe det substituerte 2H-l-benzopyran (0,19 g, 41 %) som et hvitt, oljeaktig, fast stoff som egnet seg for anvendelse uten ytterligere rensing.
<1>H-NMR (CDCI3/3OO MHz) 7,63 (s, 1 H), 7,39 (d, 1 H, J = 2,6 Hz), 7,13 (d, 1 H, J = 2,6 Hz), 5,72 (q, 1 H, J = 6,8 Hz), 4,44 (m, 2 H), 4,30 (m, 2 H), 3,41 (s, 3 H), 1,85 (brs, 1 H) , 1, 33 (t, 3 H, J =7,1 Hz) .
Trinn 3. Fremstilling av 6- klor- 8-( metoksymetyl)- 2- trifluormetyl- 2H- l- benzopyran- 3- karboksylsyre
Esteren fra trinn 2 ble hydrolysert via en prosedyre som lignet den som er beskrevet i eksempel 1, trinn 2: smp.
166,7-168,0 °C.
<1>H-NMR (aceton-de/300 MHz) 7,90 (s, 1 H) , 7,50 (d, 1 H, J = 2,6 Hz), 7,46 (d, 1 H, J = 2,4 Hz), 5,92 (q, 1 H, J =
7,1 Hz), 4,49 (s, 2 H), 3,42 (s, 3 H).
FABLRMS m/ z 321 (M-H). ESHRMS m/ z 321,0141 (M-H, beregnet 321,0141).
Anal. beregnet for C13H10CIF3O4: C 48, 39; H 3,12. Funnet:
C 48,45; H 3,11.
EKSEMPEL 113
6- klor- 8-( benzyloksymetyl)- 2-( trifluormetyl)- 2H- l- benzopyran- 3- karboksylsyre
2H-l-benzopyran-3-karboksylsyren ble fremstilt ved en prosedyre som lignet den som er beskrevet i eksempel 112: smp. 133,8-135,4 °C.
<1>H-NMR (aceton-de/300 MHz) 7,90 (s, 1 H), 7,54 (d, 1 H, J = 2,6), 7,51 (d, 1 H, J = 2,4 Hz), 7,42 (m, 5 H), 5,91 (q, 1 H, J = 7,1 Hz), 4,68 (s, 2 H) , 4,63 (s, 2 H) .
FABLRMS m/ z 399 (M+H). ESHRMS m/ z 397,0454 (M-H, beregnet 397,0461).
Anal. beregnet for C19H13CIF3O4: C 57,23; H 3,54; Cl 8,89. Funnet: C 57,34; H 3,63; Cl 8,77.
EKSEMPEL 114
6- klor- 8- etenyl- 2-( trifluormetyl)- 2H- l- benzopyran- 3- karboksylsyre
Trinn 1. Fremstilling av etenyl- 6- klor- 8- etenyl- 2-( trifluormetyl )- 2H- 1- benzopyran- 3- karboksylat
I en 100 ml rundbunnet kolbe under N2 ble etyl-8-brom-6-klor-2-trifluormetyl-2H-l-benzopyran-3-karboksylat (eksempel 74, trinn 1) (2,21 g, 5,73 mmol) oppløst i toluen (30 ml vannfritt reagens). Tetrakis(tri fenylfosfin)palladium(0)
(0,132 g, 0,115 mmol) ble tilsatt, etterfulgt av tributyletenylstannan (2,0 g, 6,31 mmol). Den resulterende løsning ble oppvarmet under tilbakeløp i 5 timer. Reaksjonsblandingen fikk anta romtemperatur, ble helt i 50 ml 20 % ammoni-umfluoridløsning og omrørt i 1 time. Dietyleter (100 ml) ble tilsatt, og blandingen ble vasket med vann (2 x 50 ml). Den organiske fase ble tørket over MgSCM, filtrert og inndampet, hvilket ga en gul olje. Råmaterialet ble renset ved flashkromatografi (0,5 % etylacetat i heksaner), hvilket ga esteren som et gult, fast stoff (0,86 g, 45 %): smp. 75,9-77.2 °C.
<1>H-NMR (CDCl3/300 MHz) 7,64 (s, 1 H), 7,45 (d, 1 H, J = 2,5 Hz), 7,12 (d, 1 H, J = 2,6 Hz), 6,92 (dd, 1 H, J = 17,7 Hz, 11.3 Hz), 5,81 (d, 1 H, J = 17,7 Hz), 5,76 (q, 1 H, J = 6,8 Hz), 5,41 (d, 2 H, J = 11,1 Hz), 4,36-4,29 (m, 2 H), 1,36 (t, 3 H, J = 7,3 Hz).
FABLRMS m/ z 350, 1 (M+NH4+) . ESHRMS m/ z 350, 0796 (M+NH4<+>, beregnet 350,0771).
Anal. beregnet for C15H12CIF3O3 + 4,07 % H20: C 51,95;
H 3,94. Funnet: C 51,67; H 3,69.
Trinn 2. Fremstilling av 6- klor- 8- etenyl- 2-( trifluormetyl)-2H- 1- benzopyran- 3- karboksylsyre
Esteren (trinn 1) (0,350 g, 1,05 mmol) ble oppløst i en løsning av THF:etanol:vann (7:2:1; 10 ml), ble behandlet med natriumhydroksid (0,46 ml, 1,05 mmol av en 2,5 N løs-ning) og omrørt ved romtemperatur i 18 timer. Løsningsmid-let ble fjernet i vakuum, og residuet ble oppløst i vann (10 ml). Dietyleter (10 ml) ble tilsatt, og blandingen ble surgjort med konsentrert HCl. Lagene ble separert, og den vandige fase ble ekstrahert med dietyleter (2 x 10 ml). De organiske faser ble slått sammen, tørket over MgSCj, filtrert og inndampet, hvilket ga et gult, fast stoff som ble omkrystallisert i dietyleter-heksan for å tilveiebringe tittelforbindelsen som et gult, fast stoff (0,288 g, 90 %): smp. 183,2-185, 8 °C.
<1>H-NMR (CDCl3/300 MHz) 7,77 (s, 1 H), 7,49 (d, 1 H, J = 2,2 Hz), 7,16 (d, 1 H, J = 2,4 Hz), 6,93 (dd, 1 H, J = 11,3, 17,7 Hz), 5,82 (d, 1 H, J = 17,7 Hz), 5,74 (q, 1 H, J = 6,9 Hz), 5,43 (d, 1 H, J = 11,1 Hz).
FABLRMS m/ z 303 (M-H). ESHRMS m/ z 303,0014 (M-H, beregnet 303,003582).
Anal. beregnet for Ci3H8ClF303 + 1, 58 % H20: C 50, 44; H 2,78. Funnet: C 50,42; H 2,65.
EKSEMPEL 115
6- klor- 8- etynyl- 2-( trifluormetyl)- 2H- l- benzopyran- 3- karboksylsyre
2H-l-benzopyran-3-karboksylsyren ble fremstilt ved en prosedyre som lignet den som er beskrevet i eksempel 114: smp.
186,2-189,0 °C.
<1>H-NMR (aceton-de/300 MHz) 7,87 (s, 1 H) , 7,60 (d, 1 H, J = 2,4 Hz), 7,51 (d, 1 H, J = 2,4 Hz), 5,95 (q, 1 H, J =
7,0 Hz), 4,02 (s, 1 H).
FABLRMS m/ z 301 (M-H). ESHRMS m/ z 300,9875 (M-H, beregnet 300,9879).
Anal. beregnet for C13H6CIF3O3: C 51,59; H 2,00; Cl 11,71. Funnet: C 51,26; H 2,06; Cl 11,40.
EKSEMPEL 116
6- klor- 8 - ( 2- tienyl)- 2-( trifluormetyl)- 2H- l- benzopyran- 3-karboksylsyre
2H-l-benzopyran-3-karboksylsyren ble fremstilt ved en prosedyre som lignet den som er beskrevet i eksempel 114: smp. 257,5-258,8 °C.
<1>H-NMR (aceton-de/300 MHz) 7,91 (s, 1 H), 7,79 (d, 1 H, J = 2,4 Hz), 7,74-7,72 (m, 1 H), 7,62-7,61 (m, 1 H), 7,51 (d, 1 H, J = 2,4 Hz), 7,19-7,16 (m, 1 H), 6,04 (q, 1 H, J =
7,1 Hz) .
FABLRMS m/ z 359 (M-H). ESHRMS m/ z 358,9747 (M-H, beregnet 358,9756).
Anal. beregnet for Ci5H8ClF303S: C 49, 94; H 2,24; Cl 9,83; S 8,89. Funnet: C 50,26; H 2,45; Cl 9,72; S 9,00.
EKSEMPEL 117
6- klor- 8-( 2- tienyl)- 2-( trifluormetyl)- 2H- l- benzopyran- 3-karboksylsyre
2H-l-benzopyran-3-karboksylsyren ble fremstilt ved en prosedyre som lignet den som er beskrevet i eksempel 114: smp. 171,5-173,3 °C.
<1>H-NMR (aceton-de/300 MHz) 7,93 (s, 1 H), 7,82 (d, 1 H, J = 2,6 Hz), 7,72-7,71 (m, 1 H), 7,50 (d, 1 H, J = 2,6 Hz), 7,16 (d, 1 H, J = 2,4 Hz), 6, 65-6, 63 (m, 1 H) , 6,11 (q,
1 H, J = 7,1 Hz).
FABLRMS m/ z 343 (M-H). ESHRMS m/ z 342,9995 (M-H, beregnet 342, 9985) .
Anal. beregnet for Ci5H8ClF304 + 1, 31 % H20: C 51,59; H 2,46; Cl 10,15. Funnet: C 51,57; H 2,33; Cl 10,14.
EKSEMPEL 118
6- klor- 8-( 5- klor- l- pentynyl)- 2-( trifluormetyl)- 2H- l- benzopyran- 3- karboksylsyre
Trinn 1. Fremstilling av etyl- 6- klor- 8-( 5- klor- l- pentynyl)-2-( trifluormetyl)- 2H- l- benzopyran- 3- karboksylat
Etyl-6-klor-8-j od-2-trifluormetyl-2H-1-benzopyran-3-karboksylat (eksempel 73, trinn 2) (1,50 g, 3,47 mmol), tetrakis-(trifenylfosfin)palladium(O) (0,2 g, 0,174 mmol), kobber-(I)jodid (0,066 g, 0,347 mmol) og trietylamin (1,05 g, 10,4 mmol) ble oppløst i toluen (50 ml). 5-klor-l-pentyn (0,53 g, 5,20 mmol) ble tilsatt via en sprøyte, og blandingen ble omrørt i 18 timer ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med dietyleter (50 ml), ekstrahert med 0,5 N HCl (2 x 25 ml) og vann (2 x 25 ml). Den organiske fase ble tørket over MgS04, filtrert og inndampet, hvilket ga en oransje olje. Råmaterialet ble renset ved flashkromatografi i 2 % etylacetat i heksan. Omkrystallisering fra heksan ga esteren som et hvitt, fast stoff (0,96 g, 68 %): smp. 84,8-85,9 °C.
<1>H-NMR (CDCl3/300 MHz) 7,61 (s, 1 H), 7,33 (d, 1 H, J = 2,6 Hz), 7,14 (d, 1 H, J = 2,6 Hz), 5,79 (q, 1 H, J = 6,7 Hz), 4,37-4,29 (m, 2 H), 3,75 (t, 2 H, J = 6,7 Hz), 2,67 (t, 2 H, J = 6,7 Hz), 2,11-2,03 (m, 2 H), 1,35 (t, 3 H, J = 7,2 Hz) ,
FABLRMS m/ z 421,4 (M+NH4+) . ESHRMS m/ z 424, 0694 (M+NH4<+>, beregnet 424,0694).
Anal. beregnet for C18H15CI2F3O3: C 53, 09; H 3,71; Cl 17,41. Funnet: C 53,02; H 3,90; Cl 17,63.
Trinn 2. Fremstilling av 6- klor- 8-( 5- klor- l- pentynyl)- 2-( trifluormetyl)- 2H- 1- benzopyran- 3- karboksylsyre
Esteren (trinn 1) (0,500 g, 1,23 mmol) ble oppløst i THF-etanol-vann (7:2:1, 10 ml). Den ble behandlet med natriumhydroksid (0,49 ml, 1,23 mmol av en 2,5 N løsning) og omrørt ved romtemperatur i 18 timer. Løsningsmidlet ble inndampet, og residuet ble oppløst i vann (10 ml). Dietyleter (10 ml) ble tilsatt, og blandingen ble surgjort med konsentrert HCl. Det organiske lag ble separert, og den vandige fase ble ekstrahert med dietyleter (2 x 10 ml). De kombinerte ekstrakter ble tørket over MgSCj, filtrert og inndampet, hvilket ga et gult, fast stoff, som ble omkrystallisert i dietyleter-heksan for å tilveiebringe tittelforbindelsen som et gult, fast stoff (0,371 g, 80 %): smp. 154,4-156,4 °C.
<1>H-NMR (aceton-de/300 MHz) 7,88 (s, 1 H), 7,53 (d, 1 H, J = 2,4 Hz), 7,44 (d, 1 H, J = 2,4 Hz), 5,94 (q, 1 H, J =
7,1 Hz), 3,83 (t, 2 H, J = 6,5 Hz), 2,68 (t, 2 H, J =
6,8 Hz), 2,12-2,04 (m, 2 H).
ESLRMS m/ z 377 (M-H). ESHRMS m/ z 376,9930 (M-H, beregnet 376,9959).
Anal. beregnet for Ci6HiiCl2F303 + 1, 18 % H20: C 50, 08;
H 2,02; Cl 18,48. Funnet: C 50,11; H 2,73; Cl 18,28.
EKSEMPEL 119
6- klor- 8-( 1- pentynyl)- 2-( trifluormetyl)- 2H- l- benzopyran- 3-karboksylsyre
2H-l-benzopyran-3-karboksylsyren ble fremstilt ved en prosedyre som lignet den som er beskrevet i eksempel 118: smp. 168,1-171,2 °C.
<1>H-NMR (CDCl3/300 MHz) 7,75 (s, 1 H) , 7,37 (d, 1 H, J = 2,6 Hz), 7,15 (d, 1 H, J = 2,4 Hz), 5,77 (1 H, J = 6,7 Hz), 2,44 (t, 2 H, J = 6,9 Hz), 1,68-1,61 (m, 2 H), 1,07 (t,
3 H, J = 7,25 Hz).
FABLRMS m/ z 345 (M+H). ESHRMS m/ z 343,0373 (M-H, beregnet 343,0349).
Anal. beregnet for C16H12CIF3O3 + 0,69 % H20: C 55, 36; H 3,56. Funnet: C 55,21; H 3,62.
EKSEMPEL 12 0
6- klor- 8-( fenyletynyl)- 2-( trifluormetyl)- 2H- l- benzopyran- 3-karboksylsyre
2H-l-benzopyran-3-karboksylsyren ble fremstilt ved en prosedyre som lignet den som er beskrevet i eksempel 118: smp. 190,1-192,1 °C.
<1>H-NMR (CDCI3/3OO MHz) 7,92 (s, 1 H), 7,61-7,57 (m, 4 H), 7,47-7,44 (m, 3 H), 6,01 (q, 1 H, J = 7,0 Hz).
ESLRMS m/ z 377 (M-H). ESHRMS m/ z 377,0167 (M-H, beregnet 377,0192).
Anal. beregnet for C19H10CIF3O3: C 60,26; H 2,66; Cl 9,36. Funnet: C 60,09; H 2,73; Cl 9,09.
EKSEMPEL 121
6- klor- 8-( 3, 3- dimetyl- l- butynyl)- 2-( trifluormetyl)- 2H- 1-benzopyran- 3- karboksylsyre
2H-l-benzopyran-3-karboksylsyren ble fremstilt ved en prosedyre som lignet den som er beskrevet i eksempel 118: smp. 218,3-222,4 °C.
<1>H-NMR (aceton-de/300 MHz) 7,87 (s, 1 H), 7,51 (d, 1 H, J = 2,4 Hz), 7,38 (d, 1 H, J = 2,6 Hz), 5,92 (q, 1 H, J = 6, 9 Hz) , 1, 32 (s, 9 H) .
FABLRMS m/ z 359 (M+H). ESHRMS m/ z 357,0490 (M-H, beregnet 357,0505).
Anal. beregnet for C17H14CIF3O3: C 56, 92; H 3,93; Cl 9,88. Funnet: C 56,63; H 3,94; Cl 10,03.
EKSEMPEL 122
6- klor- 8-[( klorfenyl) etynyl]- 2-( trifluormetyl)- 2H- l- benzopyran- 3- karboksylsyre
2H-l-benzopyran-3-karboksylsyren ble fremstilt ved en prosedyre som lignet den som er beskrevet i eksempel 118: smp. 210,4-211,4 °C.
<1>H-NMR (CDCI3/3OO MHz) 7,75 (s, 1 H), 7,48-7,43 (m, 3 H), 7,36 (s, 1 H), 7,33 (s, 1 H), 7,22 (d, 1 H, J = 2,6 Hz), 5,82 (q, 1 H, J = 6,6 Hz).
FABLRMS m/ z 411 (M-H). ESHRMS m/ z 410,9802 (M-H, beregnet 410,980259).
Anal. beregnet for C20H12C12F3O3: C 55,23; H 2,20; Cl 17,16. Funnet: C 55,22; H 2,07; Cl 17,39.
EKSEMPEL 12 3
6- klor- 8-[( metoksyfenyl) etynyl]- 2-( tri fluormetyl)- 2H- 1-benzopyran- 3- karboksylsyre
2H-l-benzopyran-3-karboksylsyren ble fremstilt ved en prosedyre som lignet den som er beskrevet i eksempel 118: smp. 217,7-218,7 °C.
<1>H-NMR (CDCI3/3OO MHz) 7,75 (s, 1 H), 7,51-7,47 (m, 3 H), 7,18 (d, 1 H, J = 2,4 Hz), 6,91-6,88 (m, 2 H), 5,82 (q,
1 H, J = 6,7 Hz).
ESLRMS m/ z 407 (M-H). ESHRMS m/ z 407,0293 (M-H, beregnet 407,0298).
Anal. beregnet for C20H12CIF3O4: C 58, 77; H 2,96; Cl 8,67. Funnet: C 58,68; H 2,85; Cl 9,15.
EKSEMPEL 12 4
6-( fenyletynyl)- 2-( trifluormetyl)- 2H- l- benzopyran- 3- karboksylsyre
2H-l-benzopyran-3-karboksylsyren ble fremstilt ved en prosedyre som lignet metoden beskrevet i eksempel 118 under anvendelse av etyl-6-jod-2-trifluormetyl-2H-l-benzopyran-3-karboksylat (eksempel 24, trinn 3) som utgangsmaterial: smp. 240, 1-241, 3 °C.
<1>H-NMR (aceton-de/300 MHz) 7,94 (s, 1 H), 7,70-7,69 (m,
1 H), 7,61-7,53 (m, 3 H), 7,44-7,41 (m, 3 H), 7,10 (d, 1 H, J = 7,1 Hz) .
ESHRMS m/ z 343,0550 (M-H, beregnet 343,0582).
Anal. beregnet for C19H11F3O3: C 66,29; H 3,22. Funnet:
C 66,26; H 3,29.
EKSEMPEL 12 5
6- klor- 8-( 4- klorfenyl)- 2-( trifluormetyl)- 2H- l- benzopyran- 3-karboksylsyre
Trinn 1. Fremstilling av etyl- 6- klor- 8-( 4- klorfenyl)- 2-( trifluormetyl)- 2H- l- benzopyran- 3- karboksylat
Etyl-6-klor-8-jod-2-(trifluormetyl)-2H-l-benzopyran-3-karboksylat (eksempel 73, trinn 2) (1,3 g, 3,02 mmol), kaliumkarbonat (1,25 g, 9,06 mmol), 4-klorfenylborsyre (0,52 g, 3,33 mmol) og tetrakis(trifenylfosfin)palladium(0) (0,174 g, 0,151 mmol) ble tilsatt til toluen (30 ml), og den resulterende løsning ble oppvarmet under tilbakeløp i 18 timer. Etter avkjøling til romtemperatur ble reaksjonsblandingen helt i etylacetat (50 ml). Den ble vasket med 1 N HCl (2 x 25 ml), mettet, vandig natriumbikarbonat (2 x 25 ml) og vann (2 x 25 ml). Den organiske fase ble tørket over MgS04, filtrert og konsentrert i vakuum, hvilket ga en brun olje. Råmaterialet ble renset ved flashkromatografi under anvendelse 1 % etylacetat i heksan, hvilket ga et hvitt, fast stoff.
Omkrystallisering fra heksan ga esteren som et hvitt, fast stoff (0,79 g, 64 %): smp. 114,2-115,9 °C.
<1>H-NMR (CDCl3/300 MHz) 7,69 (s, 1 H), 7,41 (s, 4 H), 7,30 (d, 1 H, J = 2,4 Hz), 7,22 (d, 1 H, J = 2,6 Hz), 5,70 (q, 1 H, J = 6,9 Hz), 4,37-4,29 (m, 2 H), 1,35 (t, 3 H, J = 7,1 Hz) .
ESLRMS m/ z 434 (M+NH4+) . FABHRMS m/ z 434,0574 (M+NH4<+>, beregnet 434,0538).
Anal. beregnet for C19H13CI2F3O3: C 54, 70; H 3,14; Cl 17,00. Funnet: C 54,79; H 3,18; Cl 16,65.
Trinn 2. Fremstilling av 6- klor- 8-( 4- klorfenyl)- 2-( trifluormetyl )- 2H- l- benzopyran- 3- karboksylsyre
Esteren fra trinn 1 (0,500 g, 1,20 mmol) ble oppløst i en løsning av THF:etanol:vann (7:2:1; 10 ml), behandlet med natriumhydroksid (0,48 ml, 1,20 mmol av en 2,5 N løsning) og omrørt ved romtemperatur i 18 timer. Løsningsmidlet ble fjernet i vakuum, og residuet ble oppløst i vann (10 ml). Dietyleter (10 ml) ble tilsatt, og blandingen ble surgjort med konsentrert HCl. Det organiske lag ble separert, og den vandige fase ble ekstrahert med dietyleter (2 x 10 ml). De sammenslåtte ekstrakter ble tørket over MgS04, filtrert og inndampet, hvilket ga et hvitt, fast stoff som ble omkrystallisert i dietyleter-heksan, hvilket ga tittelforbindelsen som et hvitt, fast stoff (0,40 g, 86 %): smp. 205,5-207,3 °C.
<1>H-NMR (CDCI3/3OO MHz) 7,81 (s, 1 H), 7,42 (s, 4 H), 7,34 (d, 1 H, J = 2,4 Hz), 7,25 (s, 1 H), 5,69 (q, 1 H, J =
6,8 Hz) .
FABLRMS m/ z 387 (M-H). ESHRMS m/ z 386,9788 (M-H, beregnet 386,980259).
Anal. beregnet for C17H9CI2F3O3: C 52, 47; H 2,33; Cl 18,22. Funnet: C 52,38; H 2,47; Cl 18,20.
EKSEMPEL 12 6
6- klor- 8- ( 3- metoksyfenyl)- 2-( trifluormetyl)- 2H- l- benzopyran- 3- karboksylsyre Trinn 1. Fremstilling av eetyl- 6- klor- 8-( 3- metoksyfenyl)- 2-( trifluormetyl)- 2H- l- benzopyran- 3- karboksylat 1 en 100 ml rundbunnet kolbe under nitrogen ble etyl-6-klor-8-jod-2-(trifluormetyl)-2H-l-benzopyran-3-karboksylat (eksempel 73, trinn 2) (1,00 g, 2,31 mmol) og 3-metoksy-fenylborsyre (0,369 g, 2,43 mmol) oppløst i 1-propanol (50 ml). Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 0,5 time, hvilket fikk det faste stoff til å oppløses. Den resulterende løsning ble behandlet med palladium(II)acetat (0,016 g, 0,0693 mmol), trifenylfosfin 80,055 g, 0,208 mmol), natriumkarbonat (0,294 g, 2,77 mmol) og avionisert vann (10 ml). Reaksjonsblandingen ble oppvarmet under tilbakeløp i 3 timer. Etter avkjøling til romtemperatur ble blandingen ekstrahert med etylacetat (1 x 150 ml, 2 x 25 ml). De kombinerte organiske faser ble vasket med mettet, vandig NaHC03 (50 ml) og saltvann (2 x 50 ml), tør-ket over MgSO-j, filtrert og konsentrert i vakuum, hvilket ga en gul olje. Råmaterialet ble renset ved flashkromatografi i 0,5 % etylacetat i heksan, hvilket ga et hvitt, fast stoff. Det faste stoff ble omkrystallisert fra heksan, hvilket ga den ønskede ester som et hvitt, fast stoff (0,60 g, 63 %) : smp. 93, 7-95, 1 °C.
<1>H-NMR (CDCI3/3OO MHz) 7,69 (s, 1 H) , 7, 35-7, 32 (m, 2 H) , 7,22 (d, 1 H, J = 2,6 Hz), 7,05-7,03 (m, 2 H), 6,96-6,93 (m, 1 H), 5,72 (q, 1 H, J = 6,7 Hz), 4,34-4,31 (m, 2 H), 6,92 (dd, 1 H, J = 17,7 Hz, 11,3 Hz), 5,81 (d, 1 H, J = 1,35 (t, 3 H, J = 7,1 Hz).
FABLRMS m/ z 413 (M+H). ESHRMS m/ z 413,0765 (M+H, beregnet 413,076747).
Anal. beregnet for C20H16CIF3O4: C 58,19; H 3,91; Cl 8,59. Funnet: C 58,33; H 4,10; Cl 8,61.
Trinn 2. Fremstilling av 6- klor- 8-( 3- metoksyfenyl)- 2-( trifluormetyl )- 2H- l- benzopyran- 3- karboksylsyre
Esteren fra trinn 1 (0,300 g, 0,727 mmol) ble oppløst i THF-etanol-vann (7:2:1; 10 ml). Den ble behandlet med natriumhydroksid (0,29 ml av en 2,5 N løsning, 0,727 mmol) og omrørt ved romtemperatur i 18 timer. Løsningsmidlet ble inndampet, og residuet ble oppløst i vann (10 ml). Eter (10 ml) ble tilsatt, etterfulgt av noen få dråper konsentrert HCl. Eterlaget ble separert, og den vandige fase ble ekstrahert med eter (2 x 10 ml). Eterekstraktene ble slått sammen, tørket over MgSC>4, filtrert og konsentrert i vakuum, hvilket ga et hvitt, fast stoff som ble omkrystallisert i dietyleter-heksan for å tilveiebringe tittelforbindelsen som et hvitt, fast stoff (0,23 g, 81 %): smp. 173,1-177,4 °C.
<1>H-NMR (CDCI3/3OO MHz) 7,81 (s, 1 H), 7,39-7,37 (m, 2 H), 7,05-7,04 (m, 2 H), 6,97-6,94 (m, 1 H), 5,71 (q, 1 H, J = 6,7 Hz), 3,85 (s, 3 H).
ESHRMS m/ z 383,0278 (M-H, beregnet 383,029796).
Anal. beregnet for Ci8Hi2ClF304: C 56,20; H 3,14; Cl 9,21. Funnet: C 55,90; H 3,11; Cl 9,48.
EKSEMPEL 12 7
6- klor- 8-[( 4- metyltio) fenyl]- 2-( trifluormetyl)- 2H- l- benzopyran- 3- karboksylsyre
2H-l-benzopyran-3-karboksylsyren ble fremstilt ved en prosedyre som lignet den som er beskrevet i eksempel 12 6: smp. 211,4-212,5 °C.
<1>H-NMR (aceton-de/300 MHz) 7,94 (s, 1 H), 7,57 (d, 1 H, J = 2,6 Hz), 7,53-7,50 (m, 2 H), 7,45 (d, 1 H, J = 2,6 Hz), 7,39-7,36 (m, 2 H), 5,87 (q, 1 H, J = 7,1 Hz), 2,55 (s,
3 H) .
ESHRMS m/ z 399,0051 (M-H, beregnet 399,0069).
Anal. beregnet for Ci8Hi2ClF303S: C 53, 94; H 3,02; Cl 8,84; S 8,00. Funnet: C 53,86; H 2,82; Cl 8,91; S 8,21.
EKSEMPEL 12 8
6- klor- 8-[( 4- metylsulfonyl) fenyl]- 2-( trifluormetyl)- 2H- 1-benzopyran- 3- karboksylsyre
Trinn 1. Fremstilling av etyl- 6- klor- 8-[( 4- metylsulfonyl)-fenyl]- 2-( trifluormetyl)- 2H- l- benzopyran- 3- karboksylat
Oxone™ (1,44 g, 2,34 mmol) ble oppløst i H20 (10 ml) og deretter avkjølt til 5 °C. En løsning av etyl-6-klor-8-[(4-metyltio)fenyl]-2-(trifluormetyl)-2H-l-benzopyran-3-karboksylat (eksempel 127, etylester) (0,5 g, 1,17 mmol) i metanol (20 ml) ble langsomt tilsatt til reaksjonsblandingen, og løsningen ble omrørt ved romtemperatur i 5 timer. Metanolen ble deretter fjernet i vakuum. Den gjenværende løs-ning ble ekstrahert med metylenklorid (2 x 50 ml). De kombinerte organiske lag ble tørket over MgSO-j, filtrert og inndampet, hvilket ga et gult, fast stoff. Dette faste stoff ble omkrystallisert i eter-heksan for å tilveiebringe sulfonet som et hvitt, fast stoff (0,46 g, 84 %): smp. 139,2-146,2 °C.
<1>H-NMR (CDCl3/300 MHz) 8,03 (s, 1 H), 8,00 (s, 1 H), 7,70 (d, 2 H, J = 2,4 Hz), 7,28 (d, 1 H, J = 2,6 Hz), 5,71 (q, 1 H, J = 6,9 Hz), 4,35-4, 32 (m, 2 H), 3,11 (s, 3 H) , 1,35 (t, 3 H, J = 7,2 Hz).
FABLRMS m/ z 467 (M+Li). ESHRMS m/ z 478, 0707 (M+NH4<+>, beregnet 478,070281).
Anal. beregnet for C20H16CIF3O5S: C 52,12; H 3,50; Cl 7,69. Funnet: C 52,17; H 3,36; Cl 7,77.
Trinn 2. Fremstilling av 6- klor- 8-[( 4- metylsulfonyl) fenyl]-2-( trifluormetyl)- 2H- l- benzopyran- 3- karboksylsyre
Sulfonet fra trinn 1 (0,300 g, 0,651 mmol) ble oppløst i en løsning av THF:etanol:vann (7:2:1; 10 ml). Det ble behandlet med natriumhydroksid (0,26 ml, 0,651 mmol av en 2,5 N løsning) og omrørt ved romtemperatur i 18 timer. Løsnings-midlet ble fjernet i vakuum, og residuet ble oppløst i vann (10 ml). Dietyleter (10 ml) ble tilsatt, og blandingen ble surgjort med konsentrert HCl. Det organiske lag ble separert, og den vandige fase ble ekstrahert med dietyleter (2 x 10 ml). De kombinerte organiske ekstrakter ble tørket over MgSO-j, filtrert og inndampet for å tilveiebringe et hvitt, fast stoff. Omkrystallisering av dette faste stoff i eter-heksan ga tittelforbindelsen som et hvitt, fast stoff (0,20 g, 73 %) : smp. 286, 5-287, 8 °C.
<1>H-NMR (aceton-de/300 MHz) 8,07 (d, 2 H, J = 2,6 Hz), 7,97 (s, 1 H), 7,84 (d, 2 H, J = 6,7 Hz), 7,67 (d, 1 H, J = 2,6 Hz), 7,55 (d, 1 H, J = 2,6 Hz), 5,92 (q, 1 H, J =
7,1 Hz); 3,20 (s, 1 H).
ESHRMS m/ z 430,9947 (M-H, beregnet 430,996782).
Anal beregnet for Ci8Hi2ClF305S: C 49, 95; H 2,80; Cl 8,19. Funnet: C 50,04; H 2,80; Cl 8,25.
EKSEMPEL 12 9
6- klor- 8- fenyl- 2-( trifluormetyl)- 2H- l- benzopyran- 3- karboksylsyre
Trinn 1. Fremstilling av 6- klor- 8- fenyl- 2-( trifluormetyl)-2H- 1- benzopyran- 3- karboksylat
En blanding av etyl-6-klor-8-brom-2-(trifluormetyl)-2H-1-benzopyran-3-karboksylat (eksempel 74, trinn 1) (2,0 g,
5,2 mmol), tetrakis(trifenylfosfin)palladium(0) (2,15 g,
1,7 mmol), trifenylfosfin (0,013 g, 0,05 mmol) og tributyl-fenyltinn (1,9 ml, 5,7 mmol) i toluen (60 ml) ble oppvarmet til 110 °C i 3 dager. Reaksjonsblandingen fikk avkjøles til romtemperatur og ble filtrert gjennom en plugg av silikagel under eluering med 25 % etylacetat i heksaner. Filtratet
ble konsentrert i vakuum og deretter renset ved flashkromatografi (silikagel, etylacetat-heksaner, 1:9). Fraksjonene inneholdende det ønskede produkt ble slått sammen og konsentrert i vakuum. For å fjerne de resterende tinnurenheter ble blandingen tatt opp i THF (10 ml) og vandig ammonium-fluoridløsning (10 vekt%, 20 ml) og omrørt ved romtemperatur i 2 timer. Løsningen ble ekstrahert med etylacetat. Ekstraktene ble slått sammen, tørket over MgS04, filtrert og konsentrert i vakuum for å tilveiebringe esteren som en olje (1,30 g, 65 %).
<1>H-NMR (CDC13, 300 MHz) 7,67 (s, 1 H), 7,47-7,36 (m, 5 H), 7,31 (d, 1 H, J = 2,6 Hz), 7,18 (d, 1 H, J = 2,4 Hz), 5,69 (q, 1 H, J = 6,8 Hz), 4,30 (m, 2 H), 1,33 (t, 3 H, J =
7,1 Hz) .
<19>F-NMR (CDCl3/282 MHz) -78,27 (d, J = 7,2 Hz) .
FABLRMS m/ z 383 (M+H). ESHRMS m/ z 400,0937 (M+NH4, beregnet 400,0927).
Trinn 2. Fremstilling av 6- klor- 8- fenyl- 2- trifluormetyl- 2H-1- benzopyran- 3- karboksylsyre
En løsning av esteren fra trinn 1 (1,0 g, 2,6 mmol) ble oppløst i THF (5 ml) og metanol (5 ml) og behandlet med en 2,5 N NaOH-løsning (4,0 ml, 10,4 mmol). Den resulterende løsning ble omrørt ved romtemperatur i 18 timer. Løsnings-midlet ble fjernet i vakuum, og residuet ble tatt opp i etylacetat og surgjort med 3 N HCl. Løsningen ble ekstrahert med etylacetat. Ekstraktene ble slått sammen, tørket over MgS04, filtrert og konsentrert i vakuum, hvilket ga et gult, fast stoff. Omkrystallisering fra etylacetat-heksaner ga tittelforbindelsen som et lysegult, fast stoff (0,42 g, 46 %) : smp. 196, 3-197, 7 °C.
<1>H-NMR (CDCI3, 300 MHz) d 7,65 (s, 1 H), 7,40-7,23 (m,
6 H), 7,15 (s, 1 H), 5,63 (q, 1 H, J = 6,5 Hz), 3,35 (bred s, 1 H).
<19>F-NMR (CDCl3/282 MHz) -78,71 (d, J = 5,8 Hz) .
FABLRMS m/ z 355 (M+H). ESHRMS m/ z 353,0198 (M-H, beregnet 353,0192).
EKSEMPEL 130
8- brom- 8- fluor- 2-( trifluormetyl)- 2H- l- benzopyran- 3- karboksylsyre
4-brom-2-fluorfenol ble omdannet til tittelforbindelsen ved en prosedyre som lignet den som er beskrevet i eksempel 2: smp. 206-208 °C.
<1>H-NMR (CD3OD/300 MHz) 7,78 (s, 1 H), 7,36-7,48 (m, 2 H), 5,87 (q, 1 H, J = 6,8 Hz).
EIHRMS m/ z 339,9349 (beregnet 339,9358).
Anal beregnet for CiiH5BrF403: C 38,74; H 1,48. Funnet:
C 38, 97; H 1, 60.
EKSEMPEL 131
6-( 4- fluorfenyl)- 2-( trifluormetyl)- 2H- l- benzopyran- 3- karboksylsyre
2H-l-benzopyran-3-karboksylsyren ble fremstilt ved en prosedyre som lignet den som er beskrevet i eksempel 125 under anvendelse av etyl-6-jod-2-(trifluormetyl)-2H-l-benzopyran-3-karboksylat (eksempel 24, trinn 3) som utgangsmaterial: smp. 207-210 °C.
<1>H-NMR (CD3OD/3OO MHz) 7,87 (s, 1 H), 7,54-7,64 (m, 4 H), 7,10-7,20 (m, 2 H), 7,03 (d, 1 H, J = 9,4 Hz), 5,77 (q,
1 H, J = 7,0 Hz).
EIHRMS m/ z 338,0573 (beregnet 338,0566).
Anal beregnet for CiiH6F3I03 + 1, 25 % H20: C 59, 62; H 3,08. Funnet: C 5 9,61; H 3,09.
EKSEMPEL 132
6- fenyl- 2-( trifluormetyl)- 2H- l- benzopyran- 3- karboksylsyre
2H-l-benzopyran-3-karboksylsyren ble fremstilt ved en prosedyre som lignet den som er beskrevet i eksempel 125 under anvendelse av etyl-6-jod-2-(trifluormetyl)-2H-l-benzopyran-3-karboksylat (eksempel 24, trinn 3) som utgangsmaterial: smp. 197-198 °C.
<1>H-NMR (CD3OD/300 MHz) 7,87 (s, 1 H), 7,28-7,64 (m, 7 H), 7,03 (d, 1 H, J = 6,8 Hz), 5,76 (q, 1 H, J = 7,0 Hz). EIHRMS m/ z 320,0604 (M+, beregnet 320,0660).
Anal beregnet for Ci7HnF303: C 63, 75; H 3,46. Funnet:
C 63,5 6; H 3,46.
EKSEMPEL 133
8- klor- 6- fluor- 2-( trifluormetyl)- 2H- l- benzopyran- 3- karboksylsyre
2-klor-4-fluorfenyl ble omdannet til tittelforbindelsen ved en prosedyre som lignet den som er beskrevet i eksempel 2: smp. 240-241 °C.
<1>H-NMR (CD3OD/3OO MHz) 7,77 (s, 1 H), 7,26 (s, 1 H), 7,26 (dd, 1 H, J = 8,3, 2,9), 7,14 (dd, 1 H, J = 8,1, 2,9), 5,87 (q, 1 H, J = 6, 8 Hz) .
EIHRMS m/ z 295,9836 (beregnet 295,9863).
Anal beregnet for C11H5CIF4O3: C 44,54; H 1,70. Funnet:
C 44,70; H 1,73.
EKSEMPEL 134
6, 8- dijod- 2-( trifluormetyl)- 2H- l- benzopyran- 3- karboksylsyre
2H-l-benzopyran-3-karboksylsyren ble fremstilt ved en prosedyre som lignet metoden beskrevet i eksempel 1: smp. 243-244 °C.
<1>H-NMR (CD3OD/3OO MHz) 8,07 (d, 1 H, J = 2,0 Hz), 7,71 (s,
1 H) , 7,70 (d, 1 H, J = 2,0 Hz), 5,89 (q, 1 H, J = 6,8 Hz). ESHRMS m/ z 494,8174 (beregnet for M-H 494,8202).
Anal beregnet for C11H5F3I2O3: C 2 6, 64; H 1,02. Funnet:
C 26,75; H 1,06.
EKSEMPEL 135
6-( 5- klor- 2- tienyl)- 2-( trifluormetyl)- 2H- l- benzopyran- 3-karboksylsyre
2H-l-benzopyran-3-karboksylsyren ble fremstilt ved en prosedyre som lignet metoden beskrevet i eksempel 125 under
anvendelse av etyl-6-jod-2-(trifluormetyl)-2H-l-benzopyran-3-karboksylat (eksempel 72, trinn 3) som utgangsmaterial: smp. 205-206 °C.
<1>H-NMR (CD3OD/300 MHz) 7,83 (s, 1 H), 7,50-7,58 (m, 2 H), 7,14 (d, 1 H, J = 4,0 Hz), 7,00 (d, 1 H, J = 8,86 Hz), 6,93 (q, 1 H, J = 4,0 Hz), 5,77 (q, 1 H, J = 7,0 Hz).
EIHRMS m/ z 359,9810 (M+, beregnet 359,9835).
Anal beregnet for CisHgClFaOaS: C 49, 94; H 2,24. Funnet:
C 50,14; H 2,29. EKSEMPEL 13 6
6-( 2- tienyl)- 2-( trifluormetyl)- 2H- l- benzopyran- 3- karboksylsyre
2H-l-benzopyran-3-karboksylsyren ble fremstilt ved en prosedyre som lignet metoden beskrevet i eksempel 125 under anvendelse av etyl-6-jod-2-(trifluormetyl)-2H-l-benzopyran-3-karboksylat (eksempel 24, trinn 3) som utgangsmaterial: smp. 209-212 °C.
<1>H-NMR (CD3OD/3OO MHz) 7,83 (s, 1 H), 7,58-7,62 (m, 2 H), 7,30-7,38 (m, 2 H), 6,80-7,09 (m, 2 H), 5,76 (q, 1 H, J = 7,0 Hz).
FABHRMS m/ z 325,0153 (beregnet for M-H 325,0146).
EKSEMPEL 137
6-( 4- klorfenyl)- 2-( trifluormetyl)- 2H- l- benzopyran- 3- karboksylsyre
2H-l-benzopyran-3-karboksylsyren ble fremstilt ved en prosedyre som lignet metoden beskrevet i eksempel 125 under anvendelse av etyl-6-jod-2-(trifluormetyl)-2H-l-benzopyran-3-karboksylat (eksempel 24, trinn 3) som utgangsmaterial: smp. 212-213 °C.
<1>H-NMR (CD3OD/300 MHz) 7,89 (s, 1 H), 7,56-7,66 (m, 4 H), 7,40-7,48 (m, 2 H), 7,04-7,10 (m, 1 H), 5,77 (q, 1 H, J = 7,0 Hz).
ESHRMS m/ z 353,0190 (beregnet for M-H 353,0192).
Anal beregnet for C17H10CIF3O3: C 57, 56; H 2,84. Funnet:
C 57,41; H 2,82.
EKSEMPEL 138
6-( 4- bromfenyl)- 2-( trifluormetyl)- 2H- l- benzopyran- 3- karboksylsyre
2H-l-benzopyran-3-karboksylsyren ble fremstilt ved en prosedyre som lignet metoden beskrevet i eksempel 12 6 under anvendelse av etyl-6-jod-2-(trifluormetyl)-2H-l-benzopyran-3-karboksylat (eksempel 24, trinn 3) som utgangsmaterial: smp. 215-216 °C.
<1>H-NMR (CD3OD/3OO MHz) 7,89 (s, 1 H), 7,06-7,71 (m, 6 H), 7,04-7,06 (m, 1 H), 5,78 (q, 1 H, J = 6,8 Hz).
ESHRMS m/ z 396,9681 (beregnet for M-H 396,9687).
EKSEMPEL 13 9
6-( etynyl)- 2-( trifluormetyl)- 2H- l- benzopyran- 3- karboksylsyre
2H-l-benzopyran-3-karboksylsyren ble fremstilt ved en prosedyre som lignet metoden beskrevet i eksempel 118 under anvendelse av etyl-6-jod-2-(trifluormetyl)-2H-l-benzopyran-3-karboksylat (eksempel 24, trinn 3) som utgangsmaterial: smp. 198-200 °C.
<1>H-NMR (CD3OD/300 MHz) 7,80 (s, 1 H), 7,47 (dd, 1 H, J = 8,5, 2,0 Hz), 7,41 (d, 1 H, J = 2,0 Hz), 6,97 (d, 1 H, J = 8,5 Hz), 5,71 (q, 1 H, J = 6,8 Hz), 3,06 (s, 1 H).
ESHRMS m/ z 267,0271 (beregnet for M-H 267,0269).
Anal beregnet for C13H7F3O3 + 1,06 % H20: C 57, 60; H 2,72. Funnet: C 57,59; H 2,62.
EKSEMPEL 14 0
6- metyl- 2-( trifluormetyl)- 2H- l- benzopyran- 3- karboksylsyre 4-metylsalisylaldehyd ble omdannet til tittelforbindelsen ved en prosedyre som lignet den som er beskrevet i eksempel 1: smp. 191,8-193,0 °C. <1>H-NMR (aceton-de/300 MHz) 7,80 (s, 1 H), 7,72-7,73 (m, 2 H) , 6,90 (d, 1 H, J = 8,4 Hz), 5,91 (q, 1 H, J = 7,2 Hz). Anal beregnet for C12H9O3F3: C 55, 82; H 3,51. Funnet: C 55,89; H 3,49. EKSEMPEL 141
6- klor- 8-( 4- metoksyfenyl)- 2- trifluormetyl- 2H- 1- benzopyran-3- karboksylsyre
2H-l-benzopyran-3-karboksylsyren ble fremstilt ved en prosedyre som lignet den som er beskrevet i eksempel 12 6: smp. 194,0-196,0 °C.
<1>H-NMR (CDCl3/300 MHz) 7,81 (s, 1 H), 7,44 (s, 1 H), 7,41 (s, 1 H), 7,34 (d, 1 H, J = 2,4 Hz), 7,21 (d, 1 H, J =
2,4 Hz), 6,99 (s, 1 H) , 6,96 (s, 1 H) , 5,69 (q, 1 H, J = 6,7 Hz), 3,86 (s, 3 H).
FABLRMS m/ z 402,2 (M+NH4+) . ESHRMS m/ z 383, 0267 (M-H, beregnet 383,029796).
Anal beregnet for Ci8Hi2ClF3F4: C 56, 20; H 3,14; Cl 9,21. Funnet: C 56,08; H 3,11; Cl 9,13.
EKSEMPEL 142
6- klor- 2-( trifluormetyl)- 4- etenyl- 2H- l- benzopyran- 3- karboksylsyre
Trinn 1. Fremstilling av etyl- 3-( 5- klor- 2- hydroksyfenyl)- 3-oksopropionat
En løsning av litiumheksametyldisilazid (800 ml av en 1,0 M løsning i THF, 800,0 mmol) ble avkjølt til -78 °C under en nitrogenatmosfære. En løsning av 5-klor-2-hydroksyaceto-fenon (45,493 g, 266,67 mmol) i THF (130 ml) ble tilsatt dråpevis til den omrørte løsning i løpet av 0,5 time. Reaksjonsblandingen ble holdt ved -78 °C i 1 time, oppvarmet til -10 °C i 2 timer, oppvarmet til 0 °C i 1 time, deretter avkjølt til -78 °C. Dietylkarbonat (35,54 ml, 34,65 g, 29,34 mmol) ble tilsatt via en sprøyte i én porsjon. Temperaturen ble holdt ved -78 °C i 0,5 time, oppvarmet til romtemperatur i løpet av 0,5 time og omrørt i 3 timer. Den urensede reaksjonsblanding ble forsiktig helt over en blanding av hurtig omrørt is (1200 ml)/konsentrert HCl (222 ml). Lagene ble separert, og den vandige fase ble ekstrahert med etylacetat. Den kombinerte organiske fase ble vasket over saltvann, tørket over Na2SC>4, filtrert og konsentrert i vakuum, hvilket ga en olje som begynte å krystalli-sere. Heksaner (150 ml) ble tilsatt, og krystalliseringen fortsatte. Det krystallinske produkt ble oppsamlet ved vakuumfiltrering for å tilveiebringe tittelforbindelsen (29,04 g, 45 %) som lysebrune, krystallinske nåler: smp. 71,8-73,1 °C.
<1>H-NMR (CDCl3/300 MHz) 7,63 (d, 1 H, J = 2,4 Hz), 7,45 (dd, 1 H, J = 8,9, 2,6), 6,98 (d, 1 H, J = 8,9 Hz), 4,25 (q, 2 H, J = 7,3 Hz), 3,98 (s, 2 H), 1,29 (t, 3 H, J = 7,3 Hz). FABLRMS m/ z 249 (M+Li). EIHRMS m/ z 242,0346 (M+, beregnet 242,0246) .
Anal. beregnet for C11H11CIO4: C 54,45; H 4,57. Funnet:
C 54, 48; H 4,62 .
Trinn 2. Fremstilling av etyl- 2-( trifluormetyl)- 6- klor- 4-okso- 4H- 1- benzopyran- 3- karboksylat
Ketoesteren (trinn 1) (19,2 g, 79,1 mmol) ble tilsatt til trifluoreddiksyreanhydrid (67,2 ml, 49,9 g, 475,8 mmol), kaliumkarbonat (44 g, 318 mmol) og toluen (400 ml). Denne suspensjon ble omrørt ved romtemperatur i 3 6 timer, deretter oppvarmet under tilbakeløp i 4 timer. Etter avkjøling til romtemperatur ble suspensjonen helt over hurtig omrørt (mekanisk rører) is (300 ml) og vandig HCl (12 N, 50 ml). Den resulterende organiske fase ble separert fra den klare blanding, ble vasket med vann (5 x 500 ml), saltvann (1 x 500 ml), tørket over MgSCj, filtrert og konsentrert i vakuum, hvilket ga et lysebrunt, fast stoff som ble tørket under høyvakuum. Denne prøve ble partielt oppløst i heptan (100 ml) og etylacetat (12 ml) med oppvarming på et dampbad, og ble filtrert for å fjerne uløselig material. Filtratet fikk anta romtemperatur og ga det ønskede 4-okso-4H-1-benzopyran som et dunaktig, lysebrunt, fast stoff (14,17 g, 56 %) : smp. 106, 7-108, 6 °C. Dette materialet var av passende renhet til å kunne brukes i det neste trinn uten ytterligere rensing.
Trinn 3. Fremstilling av etyl- 2-( trifluormetyl)- 4- okso-dihydro- 1- benzopyran- 3- karboksylat
En omrørt, avkjølt (0 °C) løsning av ketonet (trinn 2)
(6,92 g, 21,58 mmol) i tetrahydrofuran (40 ml) og etanol (50 ml) ble behandlet porsjonsvis med natriumborhydrid (NaBH4, 0,41 g, 10,79 mol). Etter 3 timer ble ytterligere natriumborhydrid (0,30 g, 7,93 mmol) tilsatt porsjonsvis i løpet av 1 time. Reaksjonsblandingen ble helt i hurtig omrørt kald, vandig HCl (15 ml 12 N HCl fortynnet til 300 ml). Under tilsetningen ble det dannet en felling som ble oppsamlet ved vakuumfiltrering og tørket under høy-vakuum, hvilket ga det ønskede substituerte 4-oksodihydro-1-benzopyran som et hvitt pulver (6,92 g, 99 %): smp. 80,2-84,9 °C.
<1>H-NMR (CDCI3/3OO MHz) 12,60 (br s, 1 H), 7,69 (d, 1 H, J = 8,7 Hz), 7,34 (dd, 1 H, J = 2,6, 8,7 Hz), 6,93 (d, 1 H, J = 8,7 Hz), 5,59 (q, 1 H, 6,6 Hz), 4, 46-4, 23 (m, 2 H) , 1,35 (t, 3 H, J = 7,0 Hz).
FABLRMS m/ z 329 (M+Li). EIHRMS m/ z 322,0213 (M+, beregnet 322,0220).
Anal. beregnet for C13H10CI1F3O4 med 3,57 % vann: C 4 6, 67;
H 3,41. Funnet: C 4 6,62; H 3,14.
Trinn 4. Fremstilling av etyl- 6- klor- 4-( trifluormetan-sulfonoksy)- 2-( trifluormetyl)- 2H- l- benzopyran- 3- karboksylat
En 50 ml Morton-kolbe utstyrt med skillevegger og tilsetningstrakt ble fylt med 2,6-di-tert.-butylpyridin (1,782 g, 8,679 mmol), metylenklorid (15 ml) og trifluormetansulfonsyreanhydrid (1,22 ml, 2,04 g, 7,23 mmol), etterfulgt av dråpevis tilsetning av kroman-4-onet (trinn 3) (2,145 g, 5,786 mmol) i metylenklorid (12 ml) i løpet av 0,33 time. Etter omrøring i 16 timer ved romtemperatur ble reaksjonsblandingen konsentrert i vakuum og fortynnet med dietyleter (50 ml), hvilket ga en suspensjon. Suspensjonen ble vakuumfiltrert, og filtratet ble vasket med kald 2 N HCl og saltvann, tørket over MgSO-j, filtrert og konsentrert i vakuum,
hvilket ga det ønskede triflat som et lysegult pulver
(1,45 g, 55 %) av passende renhet til å kunne brukes uten ytterligere rensing: smp. 79,2-80,4 °C.
<1>H-NMR (CDCI3/3OO MHz) 7,40 (s, 1 H), 7,37 (d, 1 H, J = 2,4 Hz), 7,02-6,99 (m, 1 H), 5,92 (q, 1 H, J = 6,6 Hz), 4,47-4,32 (m, 2 H), 1,39 (t, 3 H, J = 7,2 Hz).
Trinn 5. Fremstilling av etyl- 6- klor- 4- etenyl- 2-( trifluormetyl )- 2H- l- benzopyran- 3- karboksylat
Etyl-6-klor-4-(trifluormetansulfonoksy)-2-(trifluormetyl)-2H-l-benzopyran-3-karboksylat (trinn 4) (1,50 g, 3,30 mmol) ble oppløst i vannfritt THF (40 ml) i en 100 ml rundbunnet kolbe under nitrogen. Tetrakis(trifenylfosfin)palladium(O)
(0,267 g, 0,231 mmol) og litiumklorid (0,140 g, 3,3 mmol)
ble tilsatt, etterfulgt av tributyletenylstannan (1,15 g, 3,6 mmol). Den resulterende løsning ble oppvarmet under tilbakeløp i 18 timer. GCMS-analyse indikerte at utgangs-materialet var blitt forbrukt. Reaksjonsblandingen fikk avkjøles til romtemperatur og ble helt i 20 % ammonium-fluoridløsning (50 ml). Etter omrøring i 1 time ble dietyleter (100 ml) tilsatt, og blandingen ble vasket med vann
(2 x 50 ml). Den organiske fase ble tørket over MgSCj, filtrert og konsentrert i vakuum, hvilket ga en brun olje. Råmaterialet ble renset ved flashkolonnekromatografi (heksan) for å tilveiebringe esteren som en gul olje, som krystalliserte ved henstand (0,760 g, 69 %): smp. 51,9-53,2 °C. <1>H-NMR (CDCl3/300 MHz) 7,46 (d, 1 H, J = 2,4 Hz), 7,28-7,14 (m, 2 H), 6,96 (d, 1 H, J = 8,7 Hz), 5,77-5,71 (m, 2 H), 6,96 (d, 1 H, J = 8,7 Hz), 5,77-5,71 (m, 2 H), 5,38 (dd, J = 1,2, 17,9 Hz), 4,32-4,26 (m, 2 H), 1,33 (t, 2 H, J = 7,1 Hz) .
FABLRMS m/ z 333,2 (M+H). ESHRMS m/ z 333,0510 (M+H, beregnet 333,050532).
Anal. beregnet for C15H12CIF3O3 (1,14 vekt% H20) : C 53, 53;
H 3,72; 10,53. Funnet: C 53,46; H 3,42; Cl 10,70.
Trinn 6. Fremstilling av 6- klor- 4- etenyl- 2- trifluormetyl-2H- 1- benzopyran- 3- karboksylsyre
Esteren fra trinn 5 (0,300 g, 0,902 mmol) ble oppløst i en THF-EtOH-H20-blanding (10 ml, 7:2:1) og behandlet med natriumhydroksid (0,360 ml, 0,902 mmol av en 2,5 N løs-ning) . Denne løsning ble omrørt ved romtemperatur i 18 timer. Løsningsmidlet ble inndampet, og residuet ble oppløst i vann (10 ml). Dietyleter (10 ml) ble tilsatt, og blandingen ble surgjort ved tilsetning av konsentrert HCl. Det organiske lag ble separert, og den vandige fase ble ekstrahert med dietyleter (2 x 10 ml). Eterekstraktene ble slått sammen, tørket over MgSCj, filtrert og konsentrert i vakuum, hvilket ga et gult, fast stoff, som omkrystalli-serte i dietyleter-heksan, hvilket ga tittelforbindelsen som et hvitt, fast stoff (0,163 g, 59 %): smp. 143,0-145,0 °C.
<1>H-NMR (CDCI3/3OO MHz) 7,49 (d, 1 H, J = 2,6 Hz), 7,33-7,17 (rn, 2 H), 6,99 (d, 1 H, J = 8,5 Hz), 5,82-5,72 (rn, 2 H), 5,42 (d, 1 H, J = 17,9 Hz).
ESHRMS m/ z 303,00207 (M-H, beregnet 303,003582).
Anal. beregnet for C13H8CIF3O3 (1,10 vekt% H20) : C 50, 69;
H 2,74; Cl 11,51. Funnet: C 50,57; H 2,37; Cl 11,75.
EKSEMPEL 14 3
6- klor- 2-( trifluormetyl)- 4- fenyl- 2H- l- benzopyran- 3- karboksylsyre
2H-l-benzopyran-3-karboksylsyren ble fremstilt fra etyl-6-klor-4-(trifluormetansulfonoksy)-2-(trifluormetyl)-2H-1-benzopyran-3-karboksylat (eksempel 142, trinn 4) under anvendelse av prosedyren som lignet den som er beskrevet i eksempel 142, trinnene 5-6: smp. 225,5-226, 6 °C.
<1>H-NMR (DMSO-de/300 MHz) 7, 46-7, 39 (m, 4 H) , 7,20-7,13 (m,
3 H), 6,52 (d, 1 H, J = 2,42 Hz), 6,12 (q, 1 H, J =
7,1 Hz) .
FABLRMS m/ z 355,1 (M+H). ESHRMS m/ z 353,0215 (M-H, beregnet 353,019232).
Anal. beregnet for C17H10CIF3O3: C 57, 56; H 2,84; Cl 10,17. Funnet: C 57,18; H 2,66; Cl 10,17.
EKSEMPEL 14 4
6- klor- 4-( 2- tienyl)- 2-( trifluormetyl)- 2H- l- benzopyran- 3-karboksylsyre
2H-l-benzopyran-3-karboksylsyren ble fremstilt fra etyl-6-klor-4-(trifluormetansulfonoksy)-2-(trifluormetyl)-2H-1-benzopyran-3-karboksylat (eksempel 142, trinn 4) under anvendelse av prosedyren som lignet den som er beskrevet i eksempel 142, trinnene 5-6: smp. 200,8-206,7 °C.
<1>H-NMR (CDCl3/300 MHz) 7,52 (dd, 1 H, J = 1,21, 5,04 Hz), 7,28 (dd, 1 H, J = 2,42, 8,67 Hz), 7,15 (dd, 1 H, J = 1,21, 3,42 Hz), 6, 98-6, 93 (m, 2 H) , 5,83 (q, 1 H, J = 6,9 Hz). FABLRMS m/ z 378 (M+NH4) .
Anal. beregnet for C15H8CIF3O3S: C 49, 94; H 2,24; Cl 9,83; S 8,89. Funnet: C 50,02; H 1,98; Cl 9,34; S 8,89.
EKSEMPEL 14 5
6- metyl- 2-( trifluormetyl)- 2H- l- benzotiopyran- 3- karboksylsyre
Trinn 1. Fremstilling av 5- metyl- 2- merkaptobenzaldehyd
Tetrametyletylendiamin (TMEDA) (12,6 ml, 83,5 mmol) ble tilsatt via en sprøyte til n-BuLi (33 ml 1,6 M i heksaner, 82,5 mmol), og løsningen ble avkjølt til 0 °C. En løsning av p-tiokresol (4,53 g, 36,5 mmol) i sykloheksan (40 ml) ble tilsatt under omrøring i løpet av 5 minutter. Den resulterende lysebrune oppslemming ble omrørt over natten ved romtemperatur, avkjølt til 0 °C, og DMF (4,0 ml,
3,77 g, 51,6 mmol) ble tilsatt med en sprøyte i løpet av 2 minutter. Den resulterende gummiaktige oppslemming ble omrørt ved romtemperatur i 1,3 time. Reaksjonsblandingen ble tilsatt til 3 N HCl (150 ml). Denne blanding ble ekstrahert med etylacetat. De sammenslåtte organiske lag ble vasket med saltvann, tørket over MgSO-j, filtrert og konsentrert i vakuum, hvilket ga en brun olje. Denne olje ble renset ved flashkromatografi over kiselgel, idet man eluerte med 10 % etylacetat-heksaner for å tilveiebringe 5-metyl-2-merkaptobenzaldehyd (4,47 g, 69 %) som et intenst gult, fast stoff som egnet seg for anvendelse uten ytterligere rensing.
Trinn 2. Fremstilling av etyl- 6- metyl- 2-( trifluormetyl) 2H-1- benzotiopyran- 3- karboksylat
5-metyl-2-merkaptobenzaldehydet (trinn 1) (3,25 g,
21,3 mmol) ble tilsatt til DMF (5 ml) og etyl-4,4,4-tri-fluorkrotonat (4,32 g, 25,7 mmol). Med omrøring ble K2CO3 (3,78 g, 27,3 mmol) tilsatt, og dette fikk reaksjonsblandingen til å bli dyprød. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 20 timer, surgjort med 3 N HCl, fortynnet med etylacetat og vasket med vann, mettet NaHC03-løsning, saltvann, tørket over MgSCj, filtrert og konsentrert i vakuum, hvilket ga en olje. Oljen ble krystallisert fra dietyleter-petroleumseter, hvilket ga etyl-6-metyl-2-(trifluormetyl) -2H-l-benzotiopyran-3-karboksylat som et lysegult, fast stoff (4,47 g, 69 %) : smp. 93, 1-94, 7 °C.
<1>H-NMR (aceton-de/300 MHz) 7,94 (s, 1 H), 7,41 (s, 1 H), 7,31 (d, 1 H, J = 7,9 Hz), 7,25 (d, 1 H, J = 7,9 Hz), 4,96 (q, 1 H, J = 8,5 Hz), 4,33 (m, 2 H), 2,34 (s, 3 H), 1,35 (t, 3 H, J = 7,0 Hz).
FABLRMS m/ z 309 (M+Li).
Trinn 3. Fremstilling av 6- metyl- 2-( trifluormetyl)- 2H- 1-benzotiopyran- 3- karboksylsyre
Esteren fra trinn 2 (0,55 g, 1,8 mmol) ble oppløst i THF (1,5 ml) og etanol (1,5 ml), behandlet med 2,5 N natriumhydroksid (1,5 ml, 3,8 mmol) og omrørt ved romtemperatur i 88 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert i vakuum, surgjort med 3 N HCl, filtrert og omkrystallisert fra dietyleter/petroleumseter, hvilket ga tittelforbindelsen som et gult, fast stoff (0,14 g, 28 %): smp. 180,8-184,2 °C. <1>H-NMR (aceton-de/300 MHz) 7,95 (s, 1 H), 7,42 (s, 1 H), 7,31 (d, 1 H, J = 8,1 Hz), 7,25 (d, 1 H, J = 8,1 Hz), 4,94 (q, 1 H, J = 8,7 Hz), 2,34 (s, 3 H).
FABLRMS m/ z 281 (M+Li). EIHRMS m/ z 274,0250 (M+, beregnet 274,0275) .
Anal. beregnet for C12H9F3O2S: C 52,55; H 3,31. Funnet:
C 52,54; H 3,35.
EKSEMPEL 14 6
6, 8- dimetyl- 2-( trifluormetyl)- 2H- l- benzotiopyran- 3- karboksylsyre
2H-l-benzotiopyran-3-karboksylsyren ble fremstilt ved en prosedyre som lignet den som er beskrevet i eksempel 145: smp. 220-225 °C (spalting).
<1>H-NMR (aceton-de/300 MHz) 11,5 (brs, 1 H), 7,94 (s, 1 H), 7,26 (s, 1 H), 7,26 (s, 1 H), 7,14 (s, 1 H), 4,98 (q, 1 H, J = 8,7 Hz), 2,34 (s, 3 H), 2,31 (s, 3 H).
FABLRMS m/ z 295 (M+Li). EIHRMS m/ z 288,0431 (M+, beregnet 288,0432).
Anal. beregnet for Ci3HiiF302S: C 54,16; H 3,85. Funnet: C 54,10; H 3,91.
EKSEMPEL 14 7
6-( 1, 1- dimetyletyl)- 2-( trifluormetyl)- 2 H- l- benzotiopyran- 3-karboksylsyre
2H-l-benzotiopyran-3-karboksylsyren ble fremstilt ved en prosedyre som lignet den som er beskrevet i eksempel 145: smp. 183, 8-184, 6 °C .
<1>H-NMR (aceton-de/300 MHz) 8,04 (s, 1 H) , 7,68 (d, 1 H, J = 2,2 Hz), 7,46 (dd, 1 H, J = 8,3 Hz, 2,2 Hz), 7,37 (d, 1 H, J = 8,3 Hz), 4,94 (q, 1 H, J = 8,7 Hz), 1,34 (s, 9 H) . FABLRMS m/ z 334 (M+NH4). ESHRMS m/ z 334, 1087 (300 MHz), 7,52 (dd, 1 H, J = 1,21, 5,04 Hz), 7,28 (dd, 1 H, J = 2,42, 8,67 Hz), 7,15 (dd, 1 H, J = 1,21, 3,42 Hz), 6,98-6,93 (m, 2 H) , 5,83 (q, 1 H, J = 6,9 Hz).
FABLRMS m/ z 378 (M+NH4) .
Anal. beregnet for CisHgCIFaOsS: C 49, 94; H 2,24; Cl 9,83; S 8,89. Funnet: C 50,02; H 1,98; Cl 9,34; S 8,89. (M+NH4, beregnet 334,1089).
Anal. beregnet for C15H15F3O2S: C 56, 95; H 4,78. Funnet:
C 57,03; H 4,83.
EKSEMPEL 14 8
7- metyl- 2-( trifluormetyl)- 2H- l- benzotiopyran- 3- karboksylsyre
2H-l-benzotiopyran-3-karboksylsyren ble fremstilt ved en prosedyre som lignet den som er beskrevet i eksempel 145: smp. 186,6-191,9 °C .
1H-NMR (aceton-de/300 MHz) 7,96 (s, 1 H), 7,49 (dd, 1 H, J = 7,6 Hz, 2,82 Hz), 7,27 (s, 1 H), 7,14 (d, 1 H, J = 7,6 Hz), 4,96 (q, 1 H, J = 5,3 Hz), 2,36 (s, 3 H) .
ESHRMS m/ z 273,0204 (M-H, beregnet 273,0197).
Anal. beregnet for C12H9F3O2S (3,32 vekt% H20) : C 50,81;
H 3,57. Funnet: C 50,79; H 3,44.
EKSEMPEL 14 9
6, 7- dimetyl- 2-( trifluormetyl)- 2H- l- benzotiopyran- 3- karboksylsyre
2H-l-benzotiopyran-3-karboksylsyren ble fremstilt ved en prosedyre som lignet den som er beskrevet i eksempel 145: smp. 235-237 °C.
<1>H-NMR (aceton-de/300 MHz) 7,90 (s, 1 H), 7,33 (s, 1 H), 7,19 (s, 1 H), 4,91 (q, 1 H, J = 8,7 Hz), 2,28 (s, 3 H); 2,26 (s, 3 H).
FABLRMS m/ z 295 (M+Li). EIHRMS m/ z 288,0439 (M+, beregnet 288,0432) .
Anal. beregnet for C13H11F3O2S: C 54,16; H 3,85. Funnet: C 54,13; H 3,85.
EKSEMPEL 150
8- metyl- 2-( trifluormetyl)- 2H- l- benzotiopyran- 3- karboksylsyre
2H-l-benzotiopyran-3-karboksylsyren ble fremstilt ved en prosedyre som lignet den som er beskrevet i eksempel 145: smp. 224-225 °C.
<1>H-NMR (aceton-de/300 MHz) 11,60 (br s, 1 H), 8,00 (s,
1 H) , 7,44 (d, 1 H, J = 6,7 Hz), 7,31 (d, 1 H, J = 6,8 Hz), 7,21 (m, 1 H), 5,05 (q, 1 H, J = 8,5 Hz), 2,38 (s, 3 H). FABLRMS m/ z 292 (M+NH4). ESHRMS m/ z 292,0591 (M+NH4, beregnet 292,0619).
Anal. beregnet for C12H9F3O2S: C 52,55; H 3,31. Funnet:
C 52, 63; H 3,38 .
EKSEMPEL 151
2-( trifluormetyl)- 2H- l- benzotiopyran- 3- karboksylsyre
2H-l-benzotiopyran-3-karboksylsyren ble fremstilt ved en prosedyre som lignet den som er beskrevet i eksempel 145: smp. 187-190 °C.
<1>H-NMR (aceton-de/300 MHz) 8,01 (s, 1 H) , 7,60 (d, 1 H, J = 7,5 Hz), 7,45 (m, 2 H), 7,31 (m, 1 H), 4,98 (q, 1 H, J = 8,7 Hz).
ESHRMS m/ z 259,0070 (M-H, beregnet 259,0041).
Anal. beregnet for CiiH7F302S: C 50,77; H 2,71. Funnet: C 50,75; H 2,78.
EKSEMPEL 152
6- klor- 7- metyl- 2-( trifluormetyl)- 2H- l- benzotiopyran- 3- karboksylsyre
Trinn 1. Fremstilling av N, N- dimetyl- O-( 4- klor- 2- formyl- 5-metylfenyl) tiokarbamat
En blanding av 5-klor-4-metylsalisylaldehyd (12,96 g,
76,0 mmol) og trietylamin (11,58 g, 114,4 mmol) ble oppløst i vannfritt DMF (15 ml), behandlet med N,N-dimetyltiokarba-moylklorid (11,25 g, 91,0 mmol) og omrørt ved romtemperatur i 16 timer. Reaksjonsblandingen ble behandlet med 3 N HCl
(50 ml) og filtrert, hvilket ga et oransje, fast stoff. Det faste stoff ble oppløst i etylacetat, vasket med 3 N HCl, vann, saltvann, tørket over vannfritt MgSCj, filtrert og konsentrert i vakuum for å tilveiebringe et brunt, fast stoff (16,79 g), som ble omkrystallisert fra dietyleter/heksan, hvilket ga O-aryltiokarbamatet som et lysebrunt, fast stoff (4,92 g, 25 %): <1>H-NMR (aceton-de/300 MHz) 9,96 (s, 1 H), 7,80 (s, 1 H), 7,80 (s, 1 H), 7,19 (s, 1 H), 3,46 (s, 3 H), 3,42 (s, 3 H) , 3,42 (s, 3 H), 2,43 (s, 3 H).
Trinn 2. Fremstilling av N, N- dimetyl- S-( 4- klor- 2- formyl- 5-metylfenyl) tiokarbamat
O-aryltiokarbamatet (trinn 1) (4,92 g, 19,1 mmol) ble opp-løst i N,N-dimetylanilin (25 ml) og nedsenket og omrørt ved 200 °C i 1,5 time. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til romtemperatur og helt i en blanding av 3 N HCl (200 ml) og is. Filtreringen ga et brunt, halvfast stoff, som ble oppløst i etylacetat, vasket med 3 N HCl, saltvann, tørket over vannfritt MgS04, filtrert og konsentrert i vakuum for å tilveiebringe S-aryltiokarbamatet som en brun olje (3,80 g, 77 %), som ble anvendt i neste trinn uten ytterligere rensing.
Trinn 3. Fremstilling av etyl- 6- klor- 7- metyl- 2-( trifluormetyl )- 2H- l- benzotiopyran- 3- karboksylat
S-aryltiokarbamatet (trinn 2) (3,80 g, 14,7 mmol) ble opp-løst i THF (10 ml) og etanol (10 ml), behandlet med 2,5 N natriumhydroksid (16,5 ml, 34,2 mmol) og omrørt ved romtemperatur i 0,9 time. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med dietyleter og vasket med 3 N HCl, saltvann, tørket over MgS04, filtrert og konsentrert i vakuum, hvilket ga det urensede substituerte 2-merkaptobenzaldehyd som en brun olje (2,82 g) . Denne olje ble tilsatt til DMF (10 ml) og etyl-4,4,4-trifluorkrotonat (3,89 g, 23,1 mmol). Med omrø-ring ble K2C03 (3,23 g, 23,4 mmol) tilsatt, hvilket fikk reaksjonsblandingen til å bli dypt rød. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 14,5 timer, surgjort med 3 N HCl og ekstrahert med etylacetat. Den resulterende organiske fase ble vasket med saltvann, tørket over MgS04, filtrert og konsentrert i vakuum, hvilket ga et gult, fast stoff (6,36 g), som ble anvendt i neste trinn uten ytterligere rensing.
Trinn 4. Fremstilling av 6- klor- 7- metyl- 2-( trifluormetyl)-2H- l- benzotiopyran- 3- karboksylsyre
Esteren fra trinn 3 (2,02 g, 6,0 mmol) ble oppløst i THF (10 ml) og etanol (10 ml), behandlet med 2,5 N natriumhydroksid (5,5 ml, 13,8 mmol) og omrørt ved romtemperatur i 4,8 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert i vakuum, surgjort med 3 N HCl, hvilket ga en suspensjon. Det faste stoff ble oppsamlet ved filtrering og ble omkrystallisert fra etanol-vann, hvilket ga tittelforbindelsen som et gult,
fast stoff (0,20 g, 11 %): smp. 240,5-241,7 °C.
<1>H-NMR (aceton-de/300 MHz) 7,99 (s, 1 H), 7,67 (s, 1 H), 7,43 (s, 1 H), 4,99 (q, 1 H, J = 8,5 Hz), 2,39 (s, 3 H). FABLRMS m/ z 307 (M-H). FABHRMS m/ z 306,9831 (M-H, beregnet 306,9807).
Anal. beregnet for Ci2H8ClF302S: C 46, 69; H 2,61; Cl 11,48. Funnet: C 46,78; H 2,61; Cl 11,41.
EKSEMPEL 153
7- klor- 2-( trifluormetyl)- 2H- l- benzotiopyran- 3- karboksylsyre
2H-l-benzotiopyran-3-karboksylsyren ble fremstilt ved en prosedyre som lignet metoden beskrevet i eksempel 152: smp. 225,7-227,3 °C.
<1>H-NMR (aceton-de/300 MHz) 8,02 (s, 1 H), 7,63 (d, 1 H, J = 8,3 Hz), 7,54 (d, 1 H, J = 2,0 Hz), 7,36 (dd, 1 H, J = 8,3 Hz, 2,0 Hz), 5,04 (q, 1 H, J = 8,5 Hz).
ESHRMS m/ z 292,9646 (M-H, beregnet 292,9651).
EKSEMPEL 154
6, 7- diklor- 2-( trifluormetyl)- 2H- l- benzotiopyran- 3- karboksylsyre
2H-l-benzotiopyran-3-karboksylsyren ble fremstilt ved en prosedyre som lignet metoden beskrevet i eksempel 152: smp. 262,5-263,5 °C.
<1>H-NMR (aceton-de/300 MHz) 8,04 (s, 1 H), 7,90 (s, 1 H), 7,74 (s, 1 H), 5,09 (q, 1 H, J = 8,5 Hz).
ESHRMS m/ z 326,9242 (M-H, beregnet 326,9261).
EKSEMPEL 155
2-( trifluormetyl)- 6, 7-[( trifluormetyl) tio]- 2H- l- benzotiopyran- 3- karboksylsyre
2H-l-benzotiopyran-3-karboksylsyren ble fremstilt ved en prosedyre som lignet metoden beskrevet i eksempel 152: smp. 129,3-132,4 °C.
<1>H-NMR (aceton-de/300 MHz) 8,10 (s, 2 H), 8,00 (s, 2 H), 7,71 (d, 2 H, J = 8,1 Hz), 7,65 (d, 2 H, J = 8,1 Hz), 5,09 (q, 1 H, J = 8,5 Hz) .
ESHRMS m/ z 358,9630 (M-H, beregnet 358,9635).
EKSEMPEL 15 6
6, 8- diklor- 2- trifluormetyl- 2H- l- benzotiopyran- 3- karboksylsyre
2H-l-benzotiopyran-3-karboksylsyren ble fremstilt ved en prosedyre som lignet metoden beskrevet i eksempel 152: smp. 217,9-220,3 °C.
<1>H-NMR (aceton-de/300 MHz) 12,50-11,20 (br s, 1 H utbytting), 8,06 (s, 1 H), 7,75 (d, 1 H, J = 2,0 Hz), 7,64 (d,
1 H, J = 2,2 Hz), 5,23 (q, 1 H, J = 8,5 Hz).
ESLRMS m/ z 327 (M-H). ESHRMS m/ z 326,9272 (M-H, beregnet 326,9261).
EKSEMPEL 157
6- klor- l, 2- dihydro- 2-( trifluormetyl)- 3- kinolinkarboksylsyre Trinn 1. Fremstilling av 2- amino- 5- klorbenzaldehyd
2-amino-5-klorbenzylalkohol (4,8 g, 30 mmol) og aktivert mangan(IV)oksid (21 g, 240 mmol) ble oppvarmet under til-bakeløp i kloroform (100 ml) i 1 time. Innholdet fikk avkjøles, ble filtrert gjennom diatoméjord og konsentrert i vakuum, hvilket ga 2-amino-5-klorbenzaldehydet som et mørkt, fast stoff (4,14 g, 81 %): smp. 74-76 °C.
<1>H-NMR (CDCI3, 300 MHz) 9,80 (s, 1 H), 7,42 (s, 1 H), 7,23 (d, 1 H, J = 7,0 Hz), 6,60 (d, 1 H, J = 7,0 Hz).
Trinn 2. Fremstilling av etyl- 6- klor- l, 2- dihydro- 2-( trifluormetyl )- 3- kinolinkarboksylat
2-amino-5-klorbenzaldehydet fra trinn 1 (15,0 g, 96 mmol), vannfritt kaliumkarbonat (27,6 g, 200 mmol) og etyl-4,4,4-trifluorkrotonat (34 ml, 200 mmol) ble blandet i vannfritt dimetylformamid (60 ml) og oppvarmet ved 100 °C i 7 timer. Innholdet fikk avkjøles og ble fordelt mellom etylacetat (200 ml) og vann (200 ml). Det vandige lag ble ekstrahert med etylacetat (1 x 100 ml). Etylacetatekstraktene ble slått sammen og vasket med saltvann (1 x 200 ml), tørket over MgS04 og konsentrert i vakuum, hvilket ga en mørk olje som stivnet ved henstand. Det faste stoff ble renset ved flashkromatografi (silikagel, etylacetat-heksaner, 1:9). Fraksjonene inneholdende det ønskede produkt ble slått sam-
men, konsentrert i vakuum, og residuet ble omkrystallisert fra etylacetat-heksaner, hvilket ga etyl-6-klor-l,2-dihydro-2-(trifluormetyl)-3-kinolinkarboksylat som et gult, fast stoff (16,36 g, 56 %): smp. 132,6-134,2 °C.
<1>H-NMR (CDC13, 300 MHz) 7,61 (s, 1 H), 7,10 (m, 2 H), 6,55 (d, 1 H, J = 8,0 Hz), 5,10 (q, 1 H, J = 6,0 Hz), 4,55 (brs, 1 H), 4,23 (m, 2 H), 1,32 (t, 3 H, J = 7,0 Hz).
FABHRMS m/ z 306,0468 (M+H<+>, beregnet 306,0509).
Anal. beregnet for C13H11NO2F3CI: C 51,08; H 3,63; N 4,58. Funnet: C 50,81; H 3,49; N 4,72.
Trinn 3. Fremstilling av 6- klor- l, 2- dihydro- 2-( trifluormetyl) - 3- kinolinkarboksylsyre
Esteren fra trinn 2 (1,7 g, 5,6 mmol) og 2,5 N natriumhydroksid (4,4 ml, 11 mmol) ble blandet i tetrahydrofuran (25 ml), metanol (10 ml) og vann (25 ml). Etter omrøring over natten ble innholdet konsentrert i vakuum for å fjerne THF og metanol. Den vandige løsning som ble igjen, ble ekstrahert med dietyleter (2 x 100 ml). Det resulterende vandige lag ble surgjort med 2 N HCl, hvilket fikk en olje til å falle ut. Oljen ble renset ved flashkromatografi på silikagel, idet man eluerte med etylacetat-heksaner (1:1). Fraksjonene som inneholdt det ønskede produkt, ble slått sammen og konsentrert i vakuum. Residuet ble triturert med diklormetan og filtrert, hvilket ga 6-klor-l,2-dihydro-2-(trifluormetyl ) -3-kinolinkarboksylsyre som et gult, fast stoff (0, 645 g, 41 %): smp. 187, 8-188, 8 °C.
<1>H-NMR (aceton-de/300 MHz) 7,69 (s, 1 H), 7,36 (s, 1 H), 7,15 (d, 1 H, J = 8,0 Hz), 6,83 (d, 1 H, J = 8,0 Hz), 6,60 (brs, 1 H), 5,20 (m, 1 H).
ESHRMS m/ z 276,0040 (M-H, beregnet 276,0039).
Anal. beregnet for CiiH7N02F3Cl + 2,6 % H20: C 46, 39; H 2,98; N 4,92. Funnet: C 45,99; H 2,54; N 4,85.
EKSEMPEL 158
6, 8- diklor- l, 2- dihydro- 2-( trifluormetyl)- 3- kinolinkarboksylsyre
1,2-dihydro-3-kinolinkarboksylsyren ble fremstilt ved en prosedyre som lignet den som er beskrevet i eksempel 157: smp. 223, 4-225, 7 °C.
<1>H-NMR (aceton-de/300 MHz) 7,82 (s, 1 H), 7,40 (m, 2 H), 6,53 (brs, 1 H), 5,40 (m, 1 H).
ESHRMS m/ z 309,9657 (M-H, beregnet 309,9649).
Anal. beregnet for CiiH6N02F3Cl2: C 42,34; H 1,94; N 4,49. Funnet: C 42,20; H 1,74; N 4,52.
EKSEMPEL 15 9
6, 7- difluor- l, 2- dihydro- 2-( trifluormetyl)- 3- kinolinkarboksylsyre
1,2-dihydro-3-kinolinkarboksylsyren ble fremstilt ved en prosedyre som lignet den som er beskrevet i eksempel 157: smp. 186, 6-188, 9 °C .
<1>H-NMR (aceton-de/300 MHz) 7,79 (s, 1 H), 7,32 (m, 1 H), 6,71 (m, 1 H), 6,64 (brs, 1 H), 5,21 (m, 1 H).
ESHRMS m/ z 278,0262 (M-H, beregnet 278,0240).
Anal. beregnet for CiiH6N02F5 + 1,58 % H20: C 46,58; H 2,31; N 4,94. Funnet: C 4 6,20; H 2,07; N 4,54.
EKSEMPEL 160
6- jod- l, 2- dihydro- 2-( trifluormetyl)- 3- kinolinkarboksylsyre
Trinn 1. Fremstilling av etyl- 6- jod- 1, 2- dihydro- 2-( trifluormetyl )- 3- kinolinkarboksylat
En blanding av 5-jod-2-aminobenzaldehyd (24,0 g,
96,7 mmol), diazabisyklo[2.2.2]undek-7-en (32,2 g,
212,0 mmol) og etyl-4,4,4-trifluorkrotonat (35,7 g,
212,0 mmol) i 1,3-dimetyl-3,4,5,6-tetrahydro-2(1H)-pyri-midinon (48 ml) ble oppvarmet ved 60 °C i 8 timer. Løsnin-gen ble avkjølt til romtemperatur, og løsningen ble helt i etylacetat-heksaner (1:1, 500 ml). Løsningen ble ekstrahert med 2,5 N vandig saltsyre (2 x 200 ml), mettet, vandig ammoniumklorid (2 x 200 ml), tørket over natriumsulfat, filtrert og konsentrert i vakuum. Den resulterende mørke-gule olje ble oppløst i heksaner (100 ml), og fine gule krystaller ble dannet ved henstand. Vakuumfiltrering av denne suspensjon ga etyl-6-jod-l,2-dihydro-2-(trifluormetyl )-3-kinolinkarboksylat som fine, gule krystaller (19,3 g, 50 % utbytte): smp. 137-138 °C.
<1>H-NMR (CDCl3/300 MHz) 7,62 (s, 1 H), 7,36-7,48 (m, 2 H), 6,43 (d, 1 H, J = 8,2 Hz), 5,36 (brs, 1 H), 5,11 (q, 1 H, J = 7,1 Hz), 4,25-4,35 (m, 2 H), 1,34 (t, 3 H, J = 7,0 Hz). ESHRMS m/ z 395,9716 (M-H, beregnet 395,9708).
Trinn 2. Fremstilling av 6- jod- l, 2- dihydro- 2-( trifluormetyl) - 3- kinolinkarboksylsyre
Hydrolyse av esteren (trinn 1) ble utført ved en prosedyre som lignet den som er beskrevet i eksempel 157, trinn 3, hvilket ga karboksylsyren: smp. 188-192 °C.
<1>H-NMR (CD3OD/3OO MHz) 7,668 (s, 1 H), 7,46 (d, 1 H, J = 2,2 Hz), 7,39 (dd, 1 H, J = 8,4, 2,2 Hz), 6,52 (d, 1 H, J = 8,4 Hz), 5,01 (q, 1 H, J = 7,5 Hz).
ESHRMS m/ z 367,9401 (M, beregnet 367,9395).
EKSEMPEL 161
6- brom- 1, 2- dihydro- 2-( trifluormetyl)- 3- kinolinkarboksylsyre
1,2-dihydro-3-kinolinkarboksylsyren ble fremstilt ved en prosedyre som lignet den som er beskrevet i eksempel 160: smp. 185-186 °C.
<1>H-NMR (CD3OD/3OO MHz) 7,68 (s, 1 H), 7,31 (d, 1 H, J = 2,2 Hz), 7,23 (dd, 1 H, J = 8,7, 2,2 Hz), 6,64 (d, 1 H, J = 8,7 Hz), 5,01 (q, 1 H, J = 7,5 Hz).
EIHRMS m/ z 319,9519 (M, beregnet 319,9534).
Anal. beregnet for CiiH7BrF3N02: C 41,02; H 2,19; N 4,35. Funnet: C 41,27; H 2,23; N 4,26.
EKSEMPEL 162
1, 2- dihydro- 6-( tri fluormetoksy)- 2-( tri fluormetyl)- 3- kinolinkarboksylsyre
Trinn 1. Fremstilling av 2- amino- 5-( trifluormetoksy) benzo-syre
5-(trifluormetoksy)isatin (15,0 g, 65 mmol) og kaliumhydroksidperler (4 g) ble blandet i vann (35 ml) og avkjølt til 0 °C. Med kraftig omrøring ble en løsning av 30 % vandig hydrogenperoksid (11,7 g), kaliumhydroksidperler (5,8
g) og vann (80 ml) tilsatt dråpevis, idet man holdt temperaturen under 10 °C. Etter omrøring i 1 time ved 0 °C ble
iseddik (22 ml) tilsatt dråpevis, hvilket fremkalte skum-ming og dannelse av en felling. Innholdet ble omrørt over natten og filtrert, hvilket ga 2-amino-5-(trifluormetoksy)-benzosyren som et ravfarget, fast stoff (12,5 g, 87 %). En liten mengde ble omkrystallisert fra etylacetat-heksaner for å gi ravfargede nåler for en analytisk prøve, og den gjenværende forbindelse ble anvendt uten ytterligere rensing: smp. 142, 5-144,2 °C.
<1>H-NMR (CDCl3/300 MHz) 7,98 (s, 1 H) , 7,18 (d, 1 H, J = 8,0 Hz), 6,62 (d, 1 H, J = 8,0 Hz), 6,40 (brs, 2 H).
Anal. beregnet for C8H6N03F3: C 43,45; H 2,73; N 6,33. Funnet: C 4 3,40; H 2,65; N 6,35.
Trinn 2. Fremstilling av 2- amino- 5-( trifluormetoksy) benzylalkohol
2-amino-5-(trifluormetoksy)benzosyren (2,0 g, 9,0 mmol) i tetrahydrofuran (20 ml) ble tilsatt dråpevis til boran-metylsulfidkompleks (1,5 ml, 15,0 mmol) i tetrahydrofuran (5 ml). Reaksjonsblandingen ble oppvarmet under tilbakeløp over natten og fikk avkjøles. En løsning av 30 % vandig hydrogenperoksid (0,5 ml), 2,5 N natriumhydroksid (0,5 ml) og vann (10 ml) ble tilsatt dråpevis, og reaksjonsblandingen ble omrørt i 0,5 time. Etter fortynning med dietyleter (50 ml) ble det organiske lag vasket med 0,1 M vandig natriummetabisulfitt (2 x 10 ml) og 2,5 N vandig natrium-
hydroksid (2 x 10 ml). Det organiske lag ble fortynnet videre med heksaner (50 ml) og vasket med saltvann (2 x 20 ml), tørket over vannfritt Na2SC>4 og konsentrert i vakuum, hvilket ga en ravfarget olje (1,9 g) som stivnet. Det faste stoff ble omkrystallisert fra etylacetat-heksaner for å tilveiebringe 2-amino-5-(trifluormetoksy)benzylalko-holen som et lyst, ravfarget, fast stoff (1,44 g, 77 %): smp. 75, 9-7 7, 6 °C .
<1>H-NMR (CDCl3/300 MHz) 7,00 (m, 2 H), 6,65 (d, 1 H, J = 8,0 Hz), 4,05 (s, 2 H), 3,25 (brs, 3 H).
ESHRMS m/ z 208,0592 (M+H<+>, beregnet 208,0585).
Anal. beregnet for C8H8N02F3: C 46,39; H 3,89; N 6,76. Funnet: C 46,61; H 3,79; N 6,71.
Trinn 3. Fremstilling av 2- amino- 5-( trifluormetoksy) benz-aldehyd
2-amino-5-trifluormetoksybenzylalkoholen fra trinn 2
(9,7 g, 47 mmol) og mangan(IV)oksid (21 g, 240 mmol) ble oppvarmet under tilbakeløp i kloroform (200 ml) i 1 time. Innholdet fikk avkjøles og ble filtrert. Filtratet ble konsentrert i vakuum, hvilket ga en ravfarget olje (8,2 g) som stivnet. Oljen ble destillert ("bulb to bulb"-apparat) ved 50 °C (0,1 mm), hvilket ga et gult, fast stoff (7,2 g). Det faste stoff ble omkrystallisert fra heksaner, hvilket ga det ønskede 2-amino-5-(trifluormetoksy)benzaldehyd som gule krystaller (4,4 g, 46 %): smp. 42-44 °C.
<1>H-NMR (CDCI3/3OO MHz) 9,81 (s, 1 H), 7,36 (s, 1 H), 7,20 (d, 1 H, J = 9,0 Hz), 6,64 (d, 1 H, J = 9,0 Hz).
ESHRMS m/ z 205,0328 (M<+>, beregnet 205,0350).
Trinn 4. Fremstilling av etyl- 1, 2- dihydro- 6-( trifluormetoksy) - 2-( trifluormetyl)- 3- kinolinkarboksylat
2-amino-5-(trifluormetoksy)benzaldehydet fra trinn 3
(5,3 g, 2 6 mmol), vannfritt kaliumkarbonat (6,9 g, 50 mmol) og etyl-4,4,4-trifluorkrotonat (7,7 ml, 50 mmol) ble blandet i vannfritt dimetylformamid (50 ml) og oppvarmet ved 90
°C i 6 timer. Reaksjonsblandingen fikk avkjøles til romtemperatur og ble fordelt mellom etylacetat (200 ml) og vann (200 ml). Det vandige lag ble ekstrahert med mer etylacetat (100 ml). Etylacetatekstraktene ble slått sammen og vasket med saltvann (200 ml) , tørket over MgSC>4 og konsentrert i vakuum, hvilket ga en olje (9,6 g). Oljen ble renset ved flashkromatografi på silikagel, idet man eluerte med etylacetat-heksaner (1:1). Fraksjonene inneholdende det ønskede produkt ble slått sammen, konsentrert i vakuum, og residuet ble omkrystallisert fra etylacetat-heksaner, hvilket ga etyl-1,2-dihydro-6-(trifluormetoksy)-2-(trifluormetyl)-3-kinolinkarboksylat som et gult, fast stoff (4,05 g, 32 %): smp. 123-125 °C.
<1>H-NMR (CDC13, 300 MHz) 7,65 (s, 1 H) , 7,02 (m, 2 H) , 6,60 (m, 1 H), 5,10 (m, 1 H), 4,60 (brs, 1 H), 4,28 (m, 2 H), 1, 32 (t, 3 H, J = 7,0 Hz) .
ESHRMS m/ z 356,0698 (M-H, beregnet 356,0721).
Anal. beregnet for Ci4HiiN03F6: C 47, 34; H 3,12; N 3,94. Funnet: C 47,37; H 3,04; N 3,93.
Trinn 5. Fremstilling av 1, 2- dihydro- 6-( trifluormetoksy)- 2-( trifluormetyl)- 3- kinolinkarboksylsyre
Etyl-1,2-dihydro-6-(trifluormetoksy)-2-(trifluormetyl)-3-kinolinkarboksylat fra trinn 4 (880 mg, 2,5 mmol) og 2,5 N vandig natriumhydroksid (2 ml) ble blandet i metanol
(15 ml) og vann (15 ml). Løsningen ble oppvarmet på et dampbad i 2 timer. Reaksjonsløsningen fikk avkjøles til romtemperatur og ble ekstrahert med dietyleter (50 ml). Det vandige lag ble surgjort (pH = 1) med 3 N HCl og ekstrahert med etylacetat (2 x 50 ml). De kombinerte etylacetatekstrakter ble tørket over MgS04 og konsentrert i vakuum, hvilket ga en olje. Oljen ble krystallisert fra kaldt diklormetan-heksan, hvilket ga 1,2-dihydro-6-(trifluormetoksy) -2- (trifluormetyl) -3-kinolinkarboksylsyren som gule nåler (0, 727 g, 89 %) : smp. 127, 7-128, 9 °C.
<1>H-NMR (CDCI3, 300 MHz) 7,80 (s, 1 H) , 7,05 (m, 2 H) , 6,62 (d, 1 H, J = 8,0 Hz), 5,13 (m, 1 H), 4,62 (brs, 1 H).
ESHRMS m/ z 326,0252 (M-H, beregnet 326,0252).
Anal. beregnet for Ci2H7N03F6: C 44,05; H 2,16; N 4,28. Funnet: C 43,89; H 2,04; N 4,24.
EKSEMPEL 163
6-( trifluormetyl)- 1, 2- dihydro- 2-( trifluormetyl)- 3- kinolinkarboksylsyre
Trinn 1. Fremstilling av N-( 4- trifluormetylfenyl)- 2, 2-dimetylpropanamid
En løsning av diklormetan (200 ml), 4-aminobenzotrifluorid (32,0 g, 199 mmol) trietylamin (40 g, 396 mmol) ble avkjølt til 0 °C under en tørr nitrogenatmosfære. Trimetylacetylklorid (32,9 g, 273 mmol) ble tilsatt dråpevis i løpet av 2 timer, idet man holdt temperaturen under 10 °C. Etter tilsetningen fikk innholdet oppvarmes til romtemperatur i løpet av 2 timer. Reaksjonsblandingen ble vasket med vann (2 x 200 ml), mettet ammoniumkloridløsning (2 x 200 ml), tørket over natriumsulfat og filtrert. Løsningsmidlet ble fjernet i vakuum, hvilket ga et hvitt, fast stoff, N-(4-trifluormetylfenyl)-2,2-dimetylpropanamid (48,0 g, 98 %): smp. 157-159 °C.
<1>H-NMR (CDCl3/300 MHz) 7,61 (ab, 5 H, J = 8,7, Av = 28,6 Hz), 7,47 (br s, 1 H), 1,33 (s, 9 H).
ESHRMS m/ z 246, 1123 (M+H<+>, beregnet 246, 1106).
Anal. beregnet for C12H14F3NO: C 58,77; H 5,75; N 5,71. Funnet: C 58,28; H 5,79; N 5,65.
Trinn 2. Fremstilling av N-[ 2- formyl- 4-( trifluormetyl)-fenyl]- 2, 2- dimetylpropanamid
En 1 liters trehalset, rundbunnet kolbe utstyrt med utjev-nende tilsetningstrakt, magnetisk omrører og en tempera-turovervåkende anordning ble fylt med N-(4-trifluormetyl-fenyl)-2,2-dimetylpropanamid (10,13 g, 41,4 mmol) og vannfritt tetrahydrofuran (150 ml). Reaksjonsblandingen ble av-kjølt til -78 °C under nitrogen, etterfulgt av langsom tilsetning av n-butyllitium (50 ml, 2,5 M i heksaner,
124 mmol) i løpet av 0,5 time, slik at temperaturen i reaksjonsblandingen ikke overskred -68 °C. Innholdet ble holdt ved -78 °C i 1 time, 0 °C i 2 timer, deretter avkjølt til-bake til -78 °C. Et overskudd av N,N-dimetylformamid (100 ml, 1,37 mol) ble tilsatt. Innholdet ble oppvarmet til romtemperatur og omrørt i 2 timer. Vandig 1 N HCl ble tilsatt til reaksjonsblandingen inntil pH-verdien nådde 1. Reaksjonsblandingen ble vasket med vann (2 x 200 ml), mettet ammoniumkloridløsning (2 x 200 ml), tørket over natriumsulfat og filtrert. Filtratet ble konsentrert i vakuum, hvilket ga et gult, fast stoff. Produktet ble renset ved flashkromatografi (silikagel, 10 % etylacetat, 90 % heksaner) , hvilket ga ved konsentrering av de egnede fraksjoner N-(2-formyl-4-trifluormetylfenyl)-2,2-dimetylpropanamid som et fast stoff (7,36 g, 65 %) : smp. 69-73 °C.
<1>H-NMR (CDCl3/300 MHz) 11,5 (br s, 1 H), 9,99 (s, 1 H), 8,67 (d, 1 H, J = 8,8 Hz), 7,94 (d, 1 H, J = 1,6 Hz), 7,83 (m, 1 H), 1,37 (s, 9 H).
ESHRMS m/ z = 274,1060 (M+H<+>, beregnet 274,1055).
Anal. beregnet for C13H14F3NO2: C 57,14; H 5,16; N 5,13. Funnet: C 57,15; H 5,43; N 5,01.
Trinn 3. Fremstilling av etyl- 6-( trifluormetyl)- 1, 2- dihydro- 2-( trifluormetyl)- 3- kinolinkarboksylat
Til en suspensjon av N-(2-formyl-4-trifluormetylfenyl)-2,2-dimetylpropanamid (trinn 2) (921 mg, 3,7 mol) og litiumhydrid (115 mg, 14,5 mmol) i dimetylsulfoksid (10 ml) ble
det tilsatt etyl-4,4,4-trifluorkrotonat (2,83 g,
16,8 mmol), og innholdet ble oppvarmet til 30 °C i 4 timer. Etter tilsetning av etylacetat (50 ml) ble reaksjonsblandingen vasket med vann (2 x 30 ml), mettet ammoniumklorid-løsning (2 x 30 ml), tørket over natriumsulfat og filtrert. Filtratet ble konsentrert i vakuum for å tilveiebringe et gult, fast stoff. Produktet renset ved flashkromatografi (silikagel, eluent: etylacetat-heksaner, 1:9), hvilket ga ved konsentrering av de egnede fraksjoner, etyl-6-(trifluormetyl) -1,2-dihydro-2-(trifluormetyl)-3-kinolinkarbok-sylat som et gult, fast stoff (65 mg, 5 %): smp. 138-139
<1>H-NMR (CDC13, 300 MHz) 7,67 (s, 1 H) , 7,26 (s, 1 H) , 7,04 (d, 1 H, J = 6,6 Hz), 6,62 (m, 1 H) , 5,14 (m, 1 H) , 4,60 (brs, 1 H), 4,32 (m, 2 H), 1,35 (t, 3 H, J = 7,0 Hz). ESHRMS m/ z 338,0592 (M-H, beregnet 338,0616).
Anal. beregnet for C13H11F3NO2: C 4 9, 57; H 3,27; N 4,13. Funnet: C 49,23; H 2,81; N 3,93.
Trinn 4. Fremstilling av etyl- 6- trifluormetyl- 1, 2- dihydro-2-( trifluormetyl)- 3- kinolinkarboksylsyre
Etyl-6-trifluormetyl-1,2-dihydro-2-(trifluormetyl)-3-kino-linkarboksylat fra trinn 3 (45 mg, 0,13 mmol) ble suspendert i metanol-tetrahydrofuran-vann (10 ml, 7:2:1). Litiumhydroksid (24 mg, 0,52 mmol) ble tilsatt, og blandingen ble forsiktig oppvarmet til tilbakeløp i 2 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til romtemperatur, og 1 N HCl ble tilsatt inntil pH = 1. Det organiske løsningsmiddel ble fjernet i vakuum for å tilveiebringe en suspensjon av et urenset gult, fast stoff. Dietyleter (20 ml) ble tilsatt, og løsningen ble vasket med vann (2 x 20 ml), mettet ammoniumsulfat (2 x 20 ml), tørket over natriumsulfat og filtrert. Filtratet ble konsentrert i vakuum, hvilket ga 6-trifluormetyl-1,2-dihydro-2-(trifluormetyl)-3-kinolinkarboksylsyre som et gult, fast stoff (0,041 g, 0,132 mmol, 99 %) : smp. 150-156 °C.
<1>H-NMR (CD3OD/3OO MHz) 7,78 (s, 1 H), 7,48 (s, 1 H), 7,40
(m, 1 H), 6,81 (m, 1 H), 5,17 (m, 1 H).
ESHRMS m/ z 310,0307 (M-H, beregnet 310,0303).
EKSEMPEL 164
6- cyano- l, 2- dihydro- 2-( trifluormetyl)- 3- kinolinkarboksylsyre
Trinn 1. Fremstilling av etyl- 6- cyano- l, 2- dihydro- 2-( trifluormetyl )- 3- kinolinkarboksylat
N,N-dimetylformamid (5 ml) ble utgasset med nitrogen i
30 minutter i en trehalset, rundbunnet kolbe utstyrt med en kjøler, temperaturovervåkning, nitrogenspyler og oppvarm-ingsmantel. etyl-6-jod-1,2-dihydro-2-(trifluormetyl)-3-kinolinkarboksylat (eksempel 158) (0,522 g, 1,32 mmol) ble tilsatt til N,N-dimetylformamidet og omrørt kraftig i 10 minutter. Tetrakis(trifenylfosfin)palladium(0) (0,068 g, 0,53 mmol) ble tilsatt, og innholdet ble forsiktig oppvarmet til 80 °C i 2 timer under en nitrogenatmosfære. Etylacetat (20 ml) ble tilsatt, etterfulgt av ekstraksjon med vandig 2 N ammoniumhydroksid (2 x 10 ml), vann (2 x 10 ml), mettet ammoniumklorid (2 x 10 ml) og tørket over natrium-sulf at, og løsningsmidlet ble fjernet i vakuum, hvilket ga et gult, fast stoff. Produktet ble renset ved flashkromatografi (silikagel, etylacetat-heksaner, 3:1), hvilket ga etter konsentrering av de egnede fraksjoner etyl-6-cyano-1,2-dihydro-2-(tri fluormetyl)-3-kinolinkarboksylat som et gult, fast stoff (188 mg, 48 %): smp. 211-212 °C.
<1>H-NMR (CDCl3/300 MHz) 7,68 (s, 1 H), 7,43 (m, 2 H), 6,69 (d, 1 H, J = 8,3 Hz), 5,22 (m, 1 H), 4,98 (br s, 1 H), 1,30 (m, 2 H), 1,36 (t, 3 H, J = 7,1 Hz).
EIHRMS m/ z 314,1147 (M+NH4<+>, beregnet 314,1116).
Anal. beregnet for C14H11F3N2O2: C 56, 76; H 3,74; N 9,46. Funnet: C 56,44; H 4,03; N 9,29.
Trinn 2. Fremstilling av 6- cyano- l, 2- dihydro- 2-( trifluormetyl) - 3- kinolinkarboksylsyre
Til en suspensjon av etyl-6-cyano-l,2-dihydro-2-(trifluormetyl )-3-kinolinkarboksylat (140 mg, 0,45 mmol) i metanol-tetrahydrofuran-vann (10 ml, 7:2:1) ble det tilsatt litiumhydroksid (76 mg, 0,91 mmol), og blandingen ble forsiktig oppvarmet under tilbakeløp i 2 timer. Innholdet ble avkjølt til romtemperatur, og 1 N vandig saltsyre ble tilsatt inntil pH = 1. Det organiske løsningsmidlet ble fjernet i vakuum for å tilveiebringe en suspensjon av urenset gult, fast stoff. Dietyleter (20 ml) ble tilsatt, og løsningen ble vasket med vann (2 x 20 ml), mettet ammoniumsulfat (2 x 20 ml), tørket over natriumsulfat og filtrert. Filtratet ble konsentrert i vakuum, hvilket ga 6-cyano-l,2-dihydro-2-(trifluormetyl)-3-kinolinkarboksylsyre som et gult, fast stoff (116 mg, 95 %): smp. 238-240 °C.
<1>H-NMR (CD3OD/3OO MHz) 7,75 (s, 1 H), 7,56 (m, 1 H), 7,43 (m, 1 H), 6,79 (d, 1 H, J = 8,5 Hz), 5,19 (q, 1 H, J =
7,1 Hz) .
EIHRMS m/ z 267,0405 (M-H, beregnet 267,0381).
Anal. beregnet for C14H11F3N2O2: C 53, 74; H 2,63; N 10,45. Funnet: C 53,99; H 2,89; N 10,19.
EKSEMPEL 165
6- klor- l, 2- dihydro- 1- metyl- 2-( trifluormetyl)- 3- kinolinkarboksylsyre
Trinn 1. Fremstilling av etyl- 6- klor- l, 2- dihydro- l- metyl- 2-( trifluormetyl)- 3- kinolinkarboksylat
Etyl-6-klor-l,2-dihydro-2-(trifluormetyl)-3-kinolinkarbok-sylat (eksempel 157, trinn 2) (1,28 g, 4,21 mmol), tetra-butylammoniumjodid (0,36 g, 0,92 mmol) og vandig NaOH (50 %, 2 ml) ble omrørt kraftig i metylenklorid (40 ml). Di-metylsulfat (2,12 g, 16,84 mmol) ble tilsatt til den mørke-oransje blanding med en sprøyte i løpet av 2 timer. Heksan (5 ml) ble tilsatt, og blandingen ble vasket med vann (2 x 20 ml), mettet ammoniumkloridløsning (2 x 20 ml), tørket over natriumsulfat og filtrert. Filtratet ble konsentrert i vakuum for å tilveiebringe den urensede ester som et gult, fast stoff. Det faste stoff ble renset ved flashkromatografi (silikagel, 50 g; etylacetat-heksaner, 1:19), hvilket ga etter konsentrering av de egnede fraksjoner etyl-6-klor-1,2-dihydro-l-metyl-2-(trifluormetyl)-3-kinolinkarbok-sylat (1,2 g, 90 % utbytte): smp. 118-120 °C.
<1>H-NMR (CD3OD/300 MHz) 7,71 (s, 1 H), 7,30-7,26 (m, 2 H), 6,77-6,74 (m, 1 H), 5,12 (q, 1 H, J = 6,8 Hz), 4,44-4,22 (m, 2 H), 3,18 (s, 3 H), 1,35 (t, 3 H, J = 7,0 Hz).
EIHRMS m/ z 320,0701 (M-H, beregnet 320,0665).
Anal. beregnet for C14H13F3NO2CI: C 52, 60; H 4,10; N 4,38. Funnet: C 52,57; H 4,14; N 4,32.
Trinn 2. Fremstilling av 6- klor- l, 2- dihydro- l- metyl- 2-( trifluormetyl )- 3- kinolinkarboksylsyre
Etyl-6-klor-l,2-dihydro-l-metyl-2-(tri fluormetyl)-3-kino-linkarboksylat (1,21 g, 3,78 mmol) ble suspendert i metanol-tetrahydrofuran-vann (20 ml, 7:2:1). Litiumhydroksid (0,262 g, 6,24 mmol) ble tilsatt, og blandingen ble forsiktig oppvarmet under tilbakeløp i 2 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til romtemperatur, og 1 N HCl ble tilsatt inntil pH = 1. Det organiske løsningsmiddel ble fjernet i vakuum for å tilveiebringe en suspensjon av et urenset gult, fast stoff. Dietyleter (20 ml) ble tilsatt, og den resulterende oppløsning ble vasket med vann (2 x 20 ml), mettet ammoniumklorid (2 x 20 ml), tørket over natriumsulfat og filtrert. Filtratet ble konsentrert i vakuum for å tilveiebringe produktet som et gult, fast stoff, 6-klor-1,2-dihydro-l-metyl-2-(trifluormetyl)-3-kinolinkarboksylsyre (1,08 g, 98 % utbytte): smp. 208-209 °C.
<1>H-NMR (CD3OD/300 MHz) 7,69 (d, 1 H, J = 2,5 Hz), 7,28-7,24 (m, 2 H) , 6,73 (dd, 1 H, J = 9,5, 2,5 Hz), 5,13 (q, 1 H, J = 7,0 Hz), 3,16 (s, 3 H).
Anal. beregnet for C12H9F3NO2CI: C 4 9, 42; H 3,11; N 4,80; Cl 12,16. Funnet: C 49,88; H 3,29; N 4,59; Cl 12,42.
EKSEMPEL 166
6- klor- l, 2- dihydro- 2-( trifluormetyl)- 1-[[ 4-( trifluormetyl)-fenyl] metyl]- 3- kinolinkarboksylsyre
1,2-dihydro-3-kinolinkarboksylsyren ble fremstilt ved en prosedyre som lignet den som er beskrevet i eksempel 165: smp. 229-231 °C.
<1>H-NMR (CD3OD/3OO MHz) 7,77 (s, 1 H), 7,58 (d, 2 H, J = 8,0 Hz), 7,39 (d, 2 H, J = 8,0 Hz), 7,30 (d, 1 H, J = 2,4), 7,13 (dd, 1 H, J = 8,9, 2,4 Hz), 6,75 (d, 1 H, J = 8,9 Hz), 5,27 (q, 1 H, J = 7,0 Hz), 4,90 (ab, 2 H, J = 16,7 Hz, Av = 95,2 Hz).
EIHRMS m/ z 434,0401 (beregnet for M-H 434,0383).
Anal. beregnet for Ci9Hi4F6N02Cl: C 52,13; H 3,22; N 3,22. Funnet: C 52,36; H 2,91; N 3,21.
EKSEMPEL 167
6- klor- l-[( 4- klorfenyl) metyl]- 1, 2- dihydro- 2-( trifluormetyl) - 3- kinolinkarboksylsyre
1,2-dihydro-3-kinolinkarboksylsyren ble fremstilt ved en prosedyre som lignet den som er beskrevet i eksempel 165: smp. 250-253 °C.
<1>H-NMR (CD3OD/300 MHz) 7,74 (s, 1 H), 7,32-7,13 (m, 6 H), 6,76 (d, 1 H, J = 8,7 Hz), 5,22 (q, 1 H, J = 7,0 Hz), 4,98 (ab, 2 H, J = 16,3 Hz, Av = 54,7 Hz).
ESHRMS m/ z 400,0105 (M-H, beregnet 400,0119).
EKSEMPEL 168
6- klor- l, 2- dihydro- 2-( trifluormetyl)- 1-[[ 4-( metoksy) fenyl]-metyl]- 3- kinolinkarboksylsyre
1,2-dihydro-3-kinolinkarboksylsyren ble fremstilt ved en prosedyre som lignet den som er beskrevet i eksempel 165: smp. 196-197 °C.
<1>H-NMR (CD3OD/300 MHz) 7,71 (s, 1 H), 7,27-7,26 (m, 1 H), 7,18-7,12 (m, 3 H), 6,85-6,81 (m, 3 H), 5,16 (q, 1 H, J = 7,1 Hz), 4,69 (ab, 2 H, J = 15,3, Av = 111,8 Hz), 3,73 (s, 3 H) .
ESHRMS m/ z 396,0625 (M-H, beregnet 396,0614).
Anal. beregnet for Ci9Hi4F6N02Cl: C 52,13; H 3,22; N 3,22. Funnet: C 52,36; H 2,91; N 3,21.
EKSEMPEL 169
6- klor- l-[( 4- cyanofenyl) metyl]- 1, 2- dihydro- 2-( trifluormetyl) - 3- kinolinkarboksylsyre
1,2-dihydro-3-kinolinkarboksylsyren ble fremstilt ved en prosedyre som lignet den som er beskrevet i eksempel 165: smp. 258-260 °C.
<1>H-NMR (CD3OD/3OO MHz) 7,78 (s, 1 H), 7,66 (d, 2 H, J = 8,2 Hz), 7,41 (d, 2 H, J = 8,2 Hz), 7,33 (d, 1 H, J = 2,7 Hz), 7,15 (dd, 1 H, J = 8,7, 2,7 Hz), 6,71 (d, 1 H, J = 8,7 Hz), 5,31 (q, 1 H, J = 7,0 Hz), 4,94 (ab, 2 H, J = 117,1, Av = 91,8 Hz).
ESHRMS m/ z 391,0443 (M-H, beregnet 391,0461).
Anal. beregnet for C19H12F3N2O2CI + 0,53 H20: C 57,79; H 3,55; N 7,09. Funnet: C 57,26; H 3,17; N 6,78.
EKSEMPEL 17 0
6- klor- l, 2- dihydro- 1-[( 4- nitrofenyl) metyl]- 2-( trifluormetyl) - 3- kinolinkarboksylsyre
1,2-dihydro-3-kinolinkarboksylsyren ble fremstilt ved en prosedyre som lignet den som er beskrevet i eksempel 165: smp. 225-228 °C.
<1>H-NMR (CD3OD-3 % TFA/300 MHz) 8,14 (d, 2 H, J = 8,8 Hz),
7,77 (s, 1 H), 7,42 (d, 2 H, J = 8,8 Hz), 7,29 (d, 1 H, J = 2,4 Hz), 7,11 (dd, 1 H, J = 8,9, 2,4 Hz), 6,67 (d, 1 H, J = 8,9 Hz), 5,27 (q, 1 H, J = 6,8 Hz), 4,93 (ab, 2 H, J = 17,2 Hz, Av = 95,0 Hz).
ESHRMS m/ z 411,0327 (M-H, beregnet 411,0359).
EKSEMPEL 171
6- klor- l, 2- dihydro- l- etyl- 2-( trifluormetyl)- 3- kinolinkarboksylsyre
1,2-dihydro-3-kinolinkarboksylsyren ble fremstilt ved en prosedyre som lignet den som er beskrevet i eksempel 165: smp. 201-202 °C.
<1>H-NMR (CD3OD/300 MHz) 7,67 (s, 1 H), 7,25-7,22 (m, 2 H), 6,86 (d, 1 H, J = 8,7 Hz), 5,21 (q, 1 H, J = 7,0 Hz), 3,81-3,71 (m, 1 H), 3,47-3,39 (m, 1 H), 1,20 (t, 3 H, J =
7,2 Hz).
ESHRMS m/ z 304,0360 (M-H, beregnet 304,0352).
EKSEMPEL 172
( S)- 6- klor- l, 2- dihydro- 2-( trifluormetyl)- 3- kinolinkarboksylsyre
Til en løsning av 6-klor-l,2-dihydro-2-(trifluormetyl)-3-kinolinkarboksylsyre (eksempel 157) (6,75 g, 24,3 mmol) i etylacetat (25 ml) ble det tilsatt (S)(-)-a-metylbenzylamin (1,50 g, 12,2 mmol). Til den resulterende løsning ble det tilsatt heksaner (50 ml) med miksing. Omrøringen ble avbrutt, og reaksjonsblandingen ble holdt statisk ved romtemperatur i 16 timer, og under denne tid ble det dannet gule krystaller. Krystallene ble oppsamlet og vasket med etylacetat-heksaner (100 ml, 1:2). Det resulterende gule, faste stoff (932 mg) ble oppløst i etylacetat (20 ml) og ekstrahert med 1 N HCl (3 x 10 ml). Det organiske lag ble tørket over natriumsulfat, og løsningsmidlet ble fjernet ved redusert trykk. (S)-6-klor-1,2-dihydro-2-(tri fluormetyl)-3-kinolinkarboksylsyren ble erholdt som et gult, fast stoff (648 mg, 10 % utbytte): smp. 173-176 °C.
<1>H-NMR (aceton-de/300 MHz) 7,80 (s, 1 H) , 7,35 (d, 1 H, J = 2,2 Hz), 7,18 (d, 1 H, J = 8,0, J = 2,2 Hz), 6,86 (d, 1 H, J = 8,0 Hz), 6,60 (brs, 1 H) , 5,20 (m, 1 H) .
Anal. beregnet for CiiH7N02F3Cl: C 47, 40; H 2,54; N 5,40. Funnet: C 47,49; H 2,60; N 4,98.
Forbindelsen viste seg å ha en optisk renhet på mer enn
90 % ee. Den optiske renhet ble bestemt ved HPLC, som beskrevet i eksempel 66.
EKSEMPEL 17 3
6- ( 2, 2, 2- trifluor- l- hydroksyetyl)- 2-( trifluormetyl) - 2H- 1-benzopyran- 3- karboksylsyre
Trinn 1. Fremstilling av etyl- 6-( l- hydroksy- 2, 2, 2- trifluor-etyl)- 2-( trifluormetyl)- 2H- l- benzopyran- 3- karboksylat
Aldehydet (eksempel 75, trinn 1) (0,89 g, 3,0 mmol) ble avkjølt til 0 °C og behandlet med en 0,5 M løsning av tri-metyl(trifluormetyl)silan (8,4 ml, 4,2 mmol), og fire dråper av en 1,0 M løsning av tetrabutylammoniumfluorid ble tilsatt. Reaksjonsblandingen fikk oppvarmes til romtemperatur og ble omrørt i 21,1 timer. Reaksjonen ble undertrykt med 3 N HCl, og blandingen ble ekstrahert med etylacetat, vasket med vann, saltvann, tørket over MgSC^ og konsentrert 1 vakuum, hvilket ga en brun olje (1,02 g) . Denne olje ble renset ved flashkromatografi over silikagel, idet man eluerte med 10 % etylacetat/heksaner for å tilveiebringe en brun olj e (0,77 g, 58 %) :
<1>H-NMR (CDCl3/300 MHz) 7,72 (d, 1 H, J = 3,4 Hz), 7,34 (m,
2 H), 6,99 (d, 1 H, J = 8,5 Hz), 5,71 (q, 1 H, J = 6,8 Hz), 4,83 (q, 1 H, J = 6,4 Hz), 4,33 (m, 2 H), 1,35 (t, 3 H, J = 7,1 Hz), 0,11 (s, 9 H).
FABLRMS m/ z 4 43 (M+H).
Trinn 2. Fremstilling av 6-( l- hydroksy- 2, 2, 2- trifluor-etyl )- 2- trifluormetyl- 2H- l- benzopyran- 3- karboksylsyre
Esteren fra trinn 1 (0,15 g, 0,34 mmol) ble oppløst i THF (2 ml) og etanol (2 ml), behandlet med 2,5 N NaOH (1 ml, 2,5 mmol) og omrørt ved romtemperatur i 18,6 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert i vakuum, surgjort med 3 N HCl, ekstrahert med etylacetat, vasket med 3 N HCl, saltvann, tørket over MgS04 og konsentrert i vakuum, hvilket ga en gul olje, som ble omkrystallisert fra etylacetat/heksan, hvilket ga et hvitt, fast stoff (0,03 g, 25 %): smp. 114-120 °C.
<1>H-NMR (aceton-de/300 MHz) 7,94 (s, 1 H), 7,65 (s, 1 H), 7,65 (s, 1 H), 7,60 (dd, 1 H, J = 8,2 Hz, 2,0 Hz), 7,11 (d, 1 H, J = 8,3 Hz), 5,87 (q, 1 H, J = 7,0 Hz), 5,24 (q, 1 H, J = 7,0 Hz) .
FABLRMS m/ z 341 (M-H). ESHRMS m/ z 341,0241 (M-H, beregnet 341,0249).
EKSEMPEL 17 4
6- klor- 2 - ( trifluormetyl)- 1, 2- dihydro[ 1, 8] naftyridin- 3- karboksylsyre
Trinn 1. Fremstilling av N-[ 5- klorpyridin- 2- yl]- 2, 2- di-metylpropanamid
2-Amino-5-klorpyridin (10,0 g, 0,078 mol) (Aldrich) og trietylamin (12 ml, 0,086 mol) i metylenklorid (200 ml) ved
0°C ble satt dråpevis til trimetylacetylklorid (10,60 ml, 0,09 mmol) i metylenklorid (15 ml). Reaksjonsblandingen fikk oppvarmes til romtemperatur under omrøring over natten. Den resulterende blanding ble vasket med vann, saltvann og ble tørket over MgSCU og filtrert. Konsentrering av filtratet i vakuum ga en fargeløs olje (19,2 g). Oljen ble oppløst i heksaner og avkjølt, hvilket fremkalte utfelling av et fast stoff. Det faste stoff ble oppsamlet ved filtrering, hvilket ga amidet som et hvitt, fast stoff (14,96 g, 90 %): smp. 51,4-53,4 °C.
<1>H-NMR (CDCl3/300 MHz) 8,25-8,15 (m, 2 H), 8,00 (br s,
1 H), 7,68-7,60 (m, 1 H), 1,28 (s, 9 H).
Anal. beregnet for Ci0Hi3N2OCl: C 56, 47; H 6,16; N 13,17. Funnet: C 56,72; H 6,34; N 12,88.
Trinn 2. Fremstilling av N-[ 5- klor- 3- formylpyridin- 2- yl]-2, 2- dimetylpropanamid
Til en avkjølt (-78 °C) , omrørt oppløsning av amidet (trinn 1) (5,0 g, 0,024 mol) i tetrahydrofuran (100 ml) ble det tilsatt t-butyllitium (1,7 M i pentan, 32,4 ml, 0,055 mol) dråpevis. Dimetylformamid (2,3 ml, 0,03 mol) ble tilsatt dråpevis ved -78 °C i løpet av 3 timer, og blandingen fikk oppvarmes til romtemperatur. Reaksjonen ble undertrykt med isvann (200 ml), og blandingen ble ekstrahert med etylacetat. Den resulterende organiske fase ble tørket over MgS04 og ble konsentrert i vakuum til et volum på 20 ml. Et hvitt, fast stoff falt ut og ble oppsamlet ved filtrering, hvilket ga det formylerte produkt (3,24 g, 56 %): 168,7-170,8 °C.
<1>H-NMR (CDCI3/3OO MHz) 10,60 (br s, 1 H), 9,88 (s, 1 H), 8,57 (s, 1 H), 8,00 (s, 1 H), 1,28 (s, 9 H).
Anal. beregnet for CiiHi3N202Cl: C 54, 89; H 5,44; N 11,64. Funnet: C 54,87; H 5,42; N 11,40.
Trinn 3. Fremstilling av 2- amino- 5- klor- 3- formylpyridin
Produktet fra trinn 2 (2,7 g, 11 mmol) og 3 N HCl (50 ml) ble oppvarmet under tilbakeløp i 2 timer. Reaksjonsblandingen fikk avkjøles til romtemperatur og ble konsentrert i vakuum, hvilket ga et lysegult, fast stoff (2,1 g). Det faste stoff ble fordelt mellom etylacetat og 2,5 N NaOH-løsning. Etylacetatlaget ble tørket over MgSCM og konsentrert i vakuum, hvilket ga et fast stoff (1,7 g). Det faste stoff ble omkrystallisert fra etylacetat, hvilket ga det ønskede substituerte pyridin som gule nåler (1,2 g, 68 %): smp. 176, 1-177, 3 °C.
<1>H-NMR (CDCl3/300 MHz) 9,80 (s, 1 H), 8,21 (s, 1 H), 7,75 (s, 1 H) , 6,75 (br s, 2 H) .
Anal. beregnet for C6H5N20C1: C 46,03; H 3,22; N 17,89. Funnet: C 45,90; H 3,24; N 17,80.
Trinn 4. Fremstilling av etyl- 6- klor- 2-( trifluormetyl)- 1, 2-dihydro[ 1, 8] naftyridin- 3- karboksylat
Det substituerte pyridin fra trinn 3 (1,7 g, 11 mmol), vannfritt kaliumkarbonat (3,0 g, 22 mmol) og etyl-4,4,4-trifluorkrotonat (3,3 ml, 22 mmol) ble blandet i vannfritt dimetylformamid (20 ml) og oppvarmet ved 80 °C i 2 timer. Reaksjonsblandingen fikk avkjøles til romtemperatur og ble fordelt mellom etylacetat (100 ml) og vann (100 ml). Det vandige lag ble ekstrahert med mer etylacetat (100 ml). De kombinerte organiske ekstrakter ble vasket med saltvann (100 ml), tørket over MgSC^ og konsentrert i vakuum, hvilket ga et voksaktig, ravfarget, fast stoff. Det faste stoff ble triturert med dietyleter, hvilket ga esteren som et gult, fast stoff (613 mg, 18 %). En liten mengde ble omkrystallisert fra etylacetat for analytiske data: smp. 180,1-181,9 °C.
<1>H-NMR (CDCI3, 300 MHz) 7,99 (s, 1 H) , 7,61 (s, 1 H) , 7,39 (s, 1 H), 6,00 (br s, 1 H), 5,35-5,20 (m, 1 H), 4,40-4,23 (m, 2 H), 1,40-1,30 (m, 3 H).
Anal. beregnet for C12H10N2O2F3CI: C 47,00; H 3,29; N 9,13. Funnet: C 46,83; H 3,03; N 9,18.
Trinn 5. Fremstilling av 6- klor- 2-( tri fluormetyl)- 1, 2-dihydro[ 1, 8] naftyridin- 3- karboksylsyre
Esteren fra trinn 4 (1,3 g, 4,4 mmol) og 2,5 N natriumhyd-roksidløsning (3,5 ml, 9 mmol) ble blandet i tetrahydrofuran (25 ml), metanol (10 ml) og vann (25 ml). Blandingen ble oppvarmet ved 50 °C i 4 timer, fikk avkjøles til romtemperatur og ble konsentrert i vakuum for å fjerne tetra-hydrof uranet og metanolen. Den resulterende vandige løsning ble vasket med dietyleter (2 x 100 ml). Den vandige fase ble surgjort med 3 N HCl, hvilket fremkalte utfelling av et gult, fast stoff (1,1 g). Det faste stoff ble triturert med etanol-aceton og oppsamlet ved vakuumfiltrering, hvilket ga tittelforbindelsen som et gult, fast stoff (276 mg, 23 %): smp. 287, 4-288, 4 °C.
<1>H-NMR (aceton-de/300 MHz) 11,50 (br s, 1 H) , 8,03 (s,
1 H), 7,83 (s, 1 H), 7,75 (s, 1 H), 7,28 (br s, 1 H), 5,42-5,30 (m, 1 H).
Anal. beregnet for C10H6N2O2F3CI: C 43,11; H 2,17; N 10,05. Funnet: C 42,88; H 2,03; N 10,06.
EKSEMPEL 17 5
( S)- 6, 8- diklor- 2-( trifluormetyl)- 2H- l- benzopyran- 3- karboksylsyre
6,8-diklor-2-(trifluormetyl)-2H-l-benzopyran-3-karboksylsyre (eksempel 32) (300 g, 1,04 mol) ble tilsatt til etylacetat (750 ml). Blandingen ble omrørt i 5 minutter, oppvarmet til 70 °C og holdt ved denne temperatur i
5 minutter. Den resulterende oppløsning ble avkjølt til
50 °C, og (S)-(-)-a-metylbenzylamin (58 g, 0,48 mol) ble tilsatt. Heptan (1880 ml) ble tilsatt, og blandingen ble omrørt i 0,5 time, og deretter ble omrøringen avsluttet. Reaksjonsblandingen fikk avkjøles til 22 °C og fikk stå i 8 timer. Saltet krystalliserte under denne tid og ble oppsamlet ved vakuumfiltrering. Det faste stoff ble vasket med etylacetat-heptan (1:3, 2 x 50 ml). Det erholdte faste stoff ble tørket ved 40 °C under vakuum (20 mm) i 24 timer, hvilket ga saltet (35 g, 16 %).
En trehalset, 2 liters, rundbunnet kolbe ble gjennomstrøm-met med nitrogen og ble fylt med avionisert vann (750 ml) og saltet (103 g, 0,24 mol). Dette materialet ble erholdt under anvendelse av en prosedyre som lignet den som er beskrevet ovenfor. Til den resulterende omrørte suspensjon ble det tilsatt konsentrert HCl (37 ml) dråpevis i løpet av 0,5 time med god omrøring under 20 °C, hvilket fikk den frie karboksylsyre til å utfelles. Etter omrøring i 2 timer ble suspensjonen vakuumfiltrert, og det faste stoff ble vasket med avionisert vann (5 x 50 ml; inntil vaskeløsnin-gene var nøytrale). Det faste stoff ble tørket ved 40 °C under vakuum (50 ml) i 12 timer, hvilket ga tittelforbindelsen som et fast stoff (74 g, 100 %): smp. 166,0-168,4
°C.
<1>H-NMR (aceton-de/300 MHz) 7,94 (s, 1 H), 7,60 (s, 2 H) , 6,04 (q, 1 H, J = 6,8 Hz).
ESHRMS m/ z 310,9489 (M-H, beregnet 310,9450).
Denne forbindelsen viste seg å ha en optisk renhet på mer enn 90 % ee. Den optiske renhet ble bestemt ved hjelp av metoden beskrevet i eksempel 66.
Biologisk vurdering
Fotputeødemtest med carrageenan på rotter
Fotputeødemtesten med carrageenan ble utført med materia-ler, reagenser og prosedyrer hovedsakelig som beskrevet av Winter et al. (Proe. Soc. Exp. Biol. Med., 111, 544
(1962)). Sprague-Dawley-hannrotter ble valgt i hver gruppe, slik at den gjennomsnittlige kroppsvekt var så lik som mulig. Rottene fikk faste med fri adgang til vann i 16 timer før testen. Rottene ble dosert oralt (1 ml) med forbindelser suspendert i et vehikkel som inneholdt 0,5 % metylcellulose og 0,025 % surfaktant, eller bare med vehik-let. Én time senere ble en subplantar injeksjon av 0,1 ml av en 1 % løsning av carrageenan/sterilt 0,9 % saltvann administrert, og volumet av den injiserte fot ble målt med et skyvepletysmometer forbundet med en trykktransduktor med en digital indikator. Tre timer etter injeksjonen av carrageenan ble volumet av foten målt igjen. Den gjennomsnittlige fothevelse i en gruppe av medikamentbehandlede dyr ble sammenlignet med fotsvellingen i en gruppe av placebo-behandlede dyr, og den prosentuelle hemming av ødemet ble bestemt (Otterness og Bliven, Laboratory Models for Testing NSAIDs, i Non-steroidal Anti-Inflammatory Drugs (J. Lombar-dino, red. 1985)). Den prosentuelle hemming viser den prosentuelle reduksjon i potevolumet i forhold til kontrollene bestemt i denne prosedyre, og dataene for de utvalgte forbindelser ifølge denne oppfinnelsen er oppsummert i tabell
I.
Evaluering av COX- 1- og C0X- 2- aktivitet in vitro
Forbindelsene ifølge denne oppfinnelsen oppviste inhibisjon in vitro av COX-2. C0X-2-inhibisjonsaktiviteten av forbindelsene ifølge denne oppfinnelsen illustrert i eksemplene ble bestemt ved hjelp av følgende metoder.
a. Fremstilling av rekombinante COX- baculovirus
Rekombinant COX-1 og COX-2 ble fremstilt som beskrevet av Gierse et al. [J. Biochem., 305, 479-84 (1995)]. Et 2,0 kb fragment inneholdende det kodende området av enten humant eller murint COX-1 eller humant eller murint COX-2 ble klo-net i et BamHI-sete av den baculovirale overføringsvektor pVL1393 (Invitrogen) for å generere de baculovirale overfø-ringsvektorer for COX-1 og COX-2 på en måte som lignet metoden beskrevet av D.R. 0'Reilly et al. (Baculovirus Expression Vectors: A Laboratory Manual (1992)). Rekombinante baculovirus ble isolert ved å transfisere 4 ug av det baculovirale overføringsvektor-DNA i SF9-insektceller (2 x IO<8>) sammen med 200 ng linearisert baculoviralt plasmid-DNA ved hjelp av kalsiumfosfatmetoden. Se M.D. Summers og G.E. Smitn, A Manual of Methods for Baculovirus Vectors and Insect Cell Culture Procedures, Texas Agric. Exp. Station Bull. 1555 (1987). Rekombinante virus ble renset ved hjelp av tre omganger av plakkrensing, og høytiteriske (10<7->10<8 >pfu/ml) stampreparater av virus ble fremstilt. For fremstilling i stor skala ble SF9-insektceller infisert i 10 1 fermenteringstanker (0,5 x 10<6>/ml) med det rekombinante baculovirale stampreparat, slik at multiplisiteten av infeksjonen var 0,1. Etter 72 timer ble cellene sentrifugert, og cellebunnfallet ble homogenisert i Tris/sukrose (50 mM: 25 %, pH 8,0) inneholdende 1 % 3-[(3-kolamido-propyl)dimetylammonio]-1-propansulfonat (CHAPS). Homogena-tet ble sentrifugert ved 10 000 x g i 30 minutter, og den resulterende supernatant ble lagret ved -80 °C før den ble undersøkt med hensyn til COX-aktivitet.
b. Undersøkelse med hensyn til COX- 1- og C0X- 2- aktivitet
COX-aktiviteten ble undersøkt som PGE2 som ble dannet/ng protein/tid under anvendelse av en ELISA-undersøkelse for å påvise det frigitte prostaglandin. CHAPS-oppløste insekt-cellemembraner inneholdende det egnede COX-enzym ble inku-bert i en kaliumfosfatbuffer (50 mM, pH 8,0) inneholdende epinefrin, fenol og hem med tilsetning av arakidonsyre (10 n.M) . Forbindelsene ble forhåndsinkubert med enzymet i 10-20 minutter før tilsetningen av arakidonsyre. Enhver reaksjon mellom arakidonsyren og enzymet ble stoppet etter 10 minutter ved 37 °C/romtemperatur ved å overføre 4 0 ul av reaksjonsblandingen til 160 ^.1 ELISA-buffer og 25 nM indo-metacin. Det dannede PGE2 ble målt ved hjelp av standard ELISA-teknologi (Cayman Chemical). Resultatene er vist i tabell II. c. Hurtigundersøkelse med hensyn til COX- 1- og C0X- 2- aktivitet COX-aktiviteten ble undersøkt som PGE2 som ble dannet/ng protein/tid under anvendelse av en ELISA-undersøkelse for å påvise det frigitte prostaglandin. CHAPS-oppløste insekt-cellemembraner inneholdende det egnede COX-enzym ble inku-bert i en kaliumfosfatbuffer (0,05 M kaliumfosfat, pH 7,5), 2 \ M fenol, 1 ^M hem, 300 nM epinefrin) med tilsetning av 20 [ il av en 100 ^M arakidonsyreløsning (10 ^M) . Forbindelsene ble forhåndsinkubert med enzymet i 10 minutter ved 25 °C før tilsetningen av arakidonsyre. Enhver reaksjon mellom arakidonsyren og enzymet ble stoppet etter 2 minutter ved 37 °C/romtemperatur ved å overføre 40 ^.1 av reaksjonsblandingen til 160 ^.1 ELISA-buffer og 25 ^M indometa-cin. Det dannede PGE2 ble målt ved hjelp av standard ELISA-teknologi (Cayman Chemical). Resultatene er vist i tabell II.
Også innbefattet innenfor denne oppfinnelsen er en klasse av farmasøytiske sammensetninger omfattende de aktive forbindelser med formel I, sammen med én eller flere ikke-tok-siske, farmasøytisk akseptable bærere og/eller diluenter og/eller adjuvanser (kollektivt omtalt her som "bærer"-materialer) og, hvis ønskelig, andre aktive ingredienser. De aktive forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse kan administreres via enhver passende rute, fortrinnsvis i form av en farmasøytisk sammensetning som er tilpasset ruten, og i en dose som er effektiv for den tiltenkte behandling. De aktive forbindelser og sammensetninger kan f.eks. administreres oralt, intravaskulært, intraperitonealt, subkutant, intramuskulært eller topisk.
Frasen "koterapi" (eller "kombinasjonsterapi") for å defi-nere anvendelsen av et syklooksygenase-2-inhibitorisk middel og et annet farmasøytisk middel er ment å skulle omfatte administrasjon av hvert middel sekvensielt i en kur som vil tilveiebringe velgjørende virkninger av medikament-kombinasjonen, og er også ment å skulle omfatte koadminis-trasjon av disse midler hovedsakelig samtidig, så som i en enkelt kapsel med et fast forhold mellom disse aktive midler, eller i multiple, separate kapsler for hvert middel.
Frasen "terapeutisk effektiv" er ment å angi mengden av hvert middel som vil oppnå målet å forbedre sykdommens alvor og dens hyppighet i forhold til behandling av hvert middel i seg selv, mens skadelige bivirkninger som normalt forbindes med alternative terapier, unngås.
For oral administrasjon kan den farmasøytiske sammensetning være i form av f.eks. en tablett, kapsel, suspensjon eller væske. Den farmasøytiske sammensetning er fortrinnsvis fremstilt i form av en doseringsenhet inneholdende en spesiell mengde av den aktive ingrediens. Eksempler på slike doseringsenheter er tabletter eller kapsler. Den aktive ingrediens kan også administreres ved injeksjon som en sammensetning hvor f.eks. saltvann, dekstrose eller vann kan anvendes som en passende bærer.
Mengden av terapeutisk aktive forbindelser som administreres og doseringen for å behandle en sykdomstilstand med forbindelsene og/eller sammensetningene ifølge denne oppfinnelse, avhenger av flere forskjellige faktorer, inklusive pasientens alder, vekt, kjønn og medisinsk tilstand, sykdommens alvor, administrasjonsruten og dens hyppighet og den spesielle forbindelse som anvendes, og dette kan vari-ere i høy grad. De farmasøytiske sammensetninger kan inneholde aktive ingredienser i området ca. 0,1-2000 mg, fortrinnsvis i området ca. 0,5-500 mg, og mest foretrukket mellom ca. 1 og 100 mg. En daglig dose på ca. 0,01-100 mg/kg kroppsvekt, fortrinnsvis mellom ca. 0,5 og ca. 20 mg/kg kroppsvekt, og mest foretrukket mellom ca. 0,1 og 10 mg/kg kroppsvekt, kan være passende. Den daglige dose kan administreres i 1-4 doser pr. dag.
Vedrørende psoriasis og andre hudtilstander kan det være fordelaktig å påføre et topisk preparat av forbindelser ifølge denne oppfinnelsen for å påvirke området 2-4 ganger om dagen.
For inflammasjoner i øynene eller andre ytre vev, f.eks. munnen og huden, påføres formuleringene fortrinnsvis som en topisk salve eller krem, eller som et suppositorium inneholdende de aktive ingredienser i en total mengde på f.eks. 0,075-30 % w/w, fortrinnsvis 0,2-20 % w/w, og mest foretrukket 0,4-15 % w/w. Når de aktive ingredienser formuleres i en salve, kan de anvendes med enten parafinisk eller vannblandbar salvebase. Alternativt kan de aktive ingredienser formuleres i en olje-i-vann-krembase. Hvis ønskelig kan den vandige fase i krembasen innbefatte f.eks. minst 30 % w/w av en polyhydrisk alkohol, så som propylenglykol, butan-1,3-diol, mannitol, sorbitol, glyserol, polyetylenglykol og blandinger derav. En topisk formulering kan med fordel innbefatte en forbindelse som forsterker absorpsjo-nen eller penetreringen av den aktive ingrediens gjennom huden eller andre angrepne områder. Eksempler på slike der-male penetreringsforsterkere innbefatter dimetylsulfoksid og beslektede analoger. Forbindelsene ifølge denne oppfinnelsen kan også administreres ved hjelp av en transdermal anordning. Fortrinnsvis vil topisk administrasjon oppnås under anvendelse av et plaster enten av typen reservoar eller porøs membran eller som en fast matriks. I hvert til-felle leveres det aktive middel kontinuerlig fra reservoa-ret eller mikrokapslene gjennom en membran inn i klebestof-fet som er gjennomtrengelig for det aktive middel, hvilket klebestoff er i kontakt med resipientens hud eller mukosa. Hvis det aktive middel absorberes gjennom huden, administreres en kontrollert og forhåndsbestemt strøm av det aktive middel til resipienten. Vedrørende mikrokapsler kan det innkapslede middel også fungere som membran.
Den oljeaktige fase av emulsjonene ifølge denne oppfinnelsen kan utgjøres av kjente ingredienser på kjent måte. Mens fasen kan utgjøre bare et emulgeringsmiddel, kan den omfatte en blanding av minst ett emulgeringsmiddel og et fettstoff eller en olje, eller med både et fettstoff og en olje. Fortrinnsvis er et hydrofilt emulgeringsmiddel innbefattet sammen med et lipofilt emulgeringsmiddel som vir-ker som stabiliserende stoff. Det er også foretrukket å innbefatte både en olje og et fettstoff. Sammen utgjør emulgeringsmidlet (-midlene) med eller uten stabiliserings-middel (-midler) den såkalte emulgerende voks, og voksen sammen med oljen og fettet utgjør den såkalte emulgerende salvebase som danner den oljeaktige dispergerte fase av kremformuleringene. Emulgeringsmidler eller emulsjonsstabi-liserende midler som er egnet for anvendelse i formuleringene ifølge foreliggende oppfinnelse, innbefatter blant annet Tween 60, Span 80, cetostearylalkohol, myristylalko-hol, glyserylmonostearat og natriumlaurylsulfat.
Valget av egnede oljer eller fettstoffer for formuleringen er basert på å oppnå de ønskede kosmetiske egenskaper, siden oppløseligheten av den aktive forbindelse i de fleste oljer som er sannsynlige å anvende i farmasøytiske formuleringer, er meget lav. Således bør kremen fortrinnsvis være et ikke-klebende, ikke-flekkdannende og vaskbart produkt med egnet konsistens, slik at den ikke lekker ut fra tuber eller andre beholdere. Rettkjedede eller forgrenede mono- eller dibasiske alkylestere, så som diisoadipat, isocetylstearat, propylenglykoldiester av kokosnøttfett-syrer, isopropylmyristat, decyloleat, isopropylpalmitat, butylstearat, 2-etylheksylpalmitat eller en blanding av forgrenede estere kan anvendes. Disse kan anvendes alene eller i kombinasjon, avhengig av de ønskede egenskaper. Alternativt kan lipider med høyt smeltepunkt, så som hvit, bløt parafin og/eller flytende parafin eller andre mineral-oljer, anvendes.
Formuleringer som er egnet for topisk administrasjon til øynene, innbefatter også øyendråper hvor de aktive ingredienser er oppløst eller suspendert i en egnet bærer, spesielt et vandig løsningsmiddel for de aktive ingredienser. De antiinflammatoriske aktive ingredienser foreligger fortrinnsvis i slike formuleringer i en konsentrasjon på 0,5-20 %, med fordel 0,5-10 %, og spesielt ca. 1,5 % w/w.
For terapeutiske formål er de aktive forbindelser ifølge foreliggende sammensetninger vanligvis i kombinasjon med ett eller flere adjuvanser som egner seg for den tiltenkte administrasjonsrute. Hvis forbindelsene administreres per os, kan de blandes med laktose, sukrose, stivelsespulver, celluloseestere av alkansyrer, cellulosealkylestere, tal-kum, stearinsyre, magnesiumstearat, magnesiumoksid, natrium- og kalsiumsalter av fosfor- og svovelsyre, gelatin, akasiegummi, natriumalginat, polyvinylpyrrolidon og/eller polyvinylalkohol, og tabletteres deretter eller innkapsles for bekvem administrasjon. Slike kapsler eller tabletter kan inneholde en kontrollert frigivende formulering som kan foreligge i en dispersjon av aktiv forbindelse i hydroksy-propylmetylcellulose. Formuleringer for parenteral administrasjon kan være i form av vandige eller ikke-vandige, isotoniske, sterile injeksjonsløsninger eller suspensjoner. Disse løsninger og suspensjoner kan fremstilles fra sterile pulvere eller granuler som har én eller flere av bærerne eller diluentene som er nevnt for anvendelse i formuleringene for oral administrasjon. Forbindelsene kan oppløses i vann, polyetylenglykol, propylenglykol, etanol, maisolje, bomullsfrøolje, jordnøttolje, sesamolje, benzylalkohol, natriumklorid og/eller forskjellige buffere. Andre adjuvanser og administrasjonsmoduser er vel kjent i det farmasøy-tiske fag.

Claims (41)

1. Forbindelse med formel I' hvor X er valgt fra 0 eller S; hvor R er valgt fra karboksyl og Ci-C6-alkoksykarbonyl; hvor R" er valgt fra hydrogen, fenyl, tienyl og C2-C6-alkenyl; hvor R<1> er valgt fra Ci-C3-perfluoralkyl, hvor R<2> er ett eller flere radikaler hver uavhengig valgt fra hydrogen, halogen, Ci-C6-alkyl, C2-C6-alkenyl, Ci_ 6alkyltio, Ci-3alkoksy, Ci-3alkoksymetyl, trifluormetoksy, trifluormetyltio, amino, N,N-diCi-6alkylamino, metylsulfonyl, N,N-dimetylaminosulfonyl, N-Ci-6alkylaminosulfonyl, morfolinosulfonyl, N-f urylmetylaminosul f onyl, N-f enyl (CH2) naminosulf onyl, Ci-6alkylkarbonyl, fenyl(CH2) nkar-bonyl, formyl, cyano, nitro, hydroksyimin, hydrokymetyl, trifluormetyl, pentafluoretyl, benzimidazol, benzyloksymetyl, tienyl, Ci-6alkynyl, fenyl, fenoksy, hvor: Ci-6alkynyl eventuelt kan være substituert med halogen, Ci-4alkyl, fenyl; fenoksy og fenyl kan være eventuelt substituert med halogen, trifluormetyl, metoksy, metyltio, metylsulfonyl; tienyl kan være substituert med halogen n = 0 - 2 R<2> kan også sammen med ring A danne dibenzfuryl og naftyl, og hvor A-ringatomene A1, A2, A3 og A<4> hver uavhengig er valgt fra karbon og nitrogen, eller en isomer eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
2. Forbindelse ifølge krav 1 hvor X er valgt fra 0, S, hvor R er valgt fra karboksyl og Ci-C6-alkoksykarbonyl; hvor R" er valgt fra hydrogen, fenyl, tienyl og C2-C6-alkenyl; hvor R<1> er valgt fra Ci-C3-perf luoralkyl; hvor R<2> er ett eller flere radikaler hver uavhengig valgt fra hydrogen, halogen, Ci-C6-alkyl, C2-C6-alkenyl, Ci_ 6alkyltio, Ci-3alkoksy, Ci-3alkoksymetyl, trifluormetoksy, trifluormetyltio, amino, N,N-diCi-6alkylamino, metylsulfonyl, N,N-dimetylaminosulfonyl, N-Ci-6alkylaminosulfonyl, morfolinosulfonyl, N-f urylmetylaminosul f onyl, N-f enyl (CH2) naminosulf onyl, Ci-6alkylkarbonyl, fenyl(CH2) nkar-bonyl, formyl, cyano, nitro, hydroksyimin, hydrokymetyl, trifluormetyl, pentafluoretyl, benzimidazol, benzyloksymetyl, tienyl, Ci-6alkynyl, fenyl, fenoksy, hvor: Ci-6alkynyl eventuelt kan være substituert med halogen, Ci-4alkyl, fenyl; fenoksy og fenyl kan være eventuelt substituert med halogen, trifluormetyl, metoksy, metyltio, metylsulfonyl; tienyl kan være substituert med halogen n = 0 - 2 R<2> kan også smmen med ring A danne dibenzfuryl og naftyl, og hvor A-ringatomene A<1>, A2, A3 og A<4> hver uavhengig er valgt fra karbon og nitrogen eller en isomer eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
3. Forbindelse ifølge krav 2, hvor X er valgt fra 0 eller S; hvor R er karboksyl; hvor R" er valgt fra hydrogen og C2-C6_alkenyl; hvor R<1> er valgt fra Ci-C3-perf luoralkyl; hvor R<2> er ett eller flere radikaler hver uavhengig valgt fra hydrogen, halogen, Ci-C6-alkyl, C2-C6-alkenyl, Ci_ 6alkyltio, Ci-3alkoksy, Ci-3alkoksymetyl, trifluormetoksy, trifluormetyltio, amino, N,N-diCi-6alkylamino, metylsulfonyl, N,N-dimetylaminosulfonyl, N-Ci-6alkylaminosulfonyl, morfolinosulfonyl, N-f urylmetylaminosul f onyl, N-f enyl (CH2) naminosulf onyl, Ci-6alkylkarbonyl, fenyl(CH2) nkarbonyl, formyl, cyano, nitro, hydroksyimin, hydrokymetyl, trifluormetyl, pentafluoretyl, benzimidazol, benzyloksymetyl, tienyl, Ci-6alkynyl, fenyl, fenoksy, hvor: Ci-6alkynyl eventuelt kan være substituert med halogen, Ci-4alkyl, fenyl; fenoksy og fenyl kan være eventuelt substituert med halogen, trifluormetyl, metoksy, metyltio, metylsulfonyl; tienyl kan være substituert med halogen n = 0 - 2 R2 kan også smmen med ring A danne dibenzfuryl og naftyl, og hvor A-ringatomene A<1>, A2, A3 og A<4> hver uavhengig er valgt fra karbon og nitrogen, eller en isomer eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
4. Forbindelse ifølge krav 3, hvor X er valgt fra 0 eller S; hvor R er karboksyl; hvor R" er valgt fra hydrogen og etenyl; hvor R<1> er valgt fra trifluormetyl og pentafluoretyl; hvor R2 er ett eller flere radikaler hver uavhengig valgt fra hydrogen, halogen, Ci-C6-alkyl, C2-C6-alkenyl, Ci_ 6alkyltio, Ci-3alkoksy, Ci-3alkoksymetyl, trifluormetoksy, trifluormetyltio, amino, N,N-diCi-6alkylamino, metylsulfonyl, N,N-dimetylaminosulfonyl, N-Ci-6alkylaminosulfonyl, morfolinosulfonyl, N-f urylmetylaminosul f onyl, N-f enyl (CH2) naminosulf onyl, Ci-6alkylkarbonyl, fenyl(CH2) nkar-bonyl, formyl, cyano, nitro, hydroksyimin, hydrokymetyl, trifluormetyl, pentafluoretyl, benzimidazol, benzyloksymetyl, tienyl, Ci-6alkynyl, fenyl, fenoksy, hvor: Ci-6alkynyl eventuelt kan være substituert med halogen, Ci-4alkyl, fenyl; fenoksy og fenyl kan være eventuelt substituert med halogen, trifluormetyl, metoksy, metyltio, metylsulfonyl; tienyl kan være substituert med halogen n = 0 - 2 R2 kan også sammen med ring A danne dibenzfuryl og naftyl, og hvor A-ringatomene A1, A2, A3 og A<4> hver uavhengig er valgt fra karbon og nitrogen, eller en isomer eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
5. Forbindelse ifølge krav 4 valgt fra forbindelser og deres isomere og farmasøytisk akseptable salter, av gruppen bestående av
6- klor-2-trifluormetyl-2H-1-benzopyran-3-karboksylsyre;
7- etyl-2-trifluormetyl-2H-1-benzopyran-3-karboksylsyre; 7-metyl-2-trifluormetyl-2H-1-benzopyran-3-karboksylsyre; 2,7-bis(trifluormetyl)-2H-1-benzopyran-3-karboksylsyre;
7- brom-2-trifluormetyl-2H-1-benzopyran-3-karboksylsyre; 6-klor-7-metyl-2-trifluormetyl-2H-1-benzopyran-3-karboksyl syre ;
8- (1-metyletyl)-2-trifluormetyl-2H-1-benzopyran-3-karbok syl syre; 6-klor-7-(1,1-dimetyletyl)-2-trifluormetyl-2H-l-benzopyran- 3-karboksylsyre;
6- klor-8-(1-metyletyl)-2-trifluormetyl-2H-l-benzopyran-3- karboksylsyre; 2-trifluormetyl-2H-1-benzopyran-3-karboksylsyre; 8-etoksy-2-trifluormetyl-2H-1-benzopyran-3-karboksylsyre;
7- (1,1-dimetyletyl)-2-triflucrometyl-2H-l-benzopyran-3-kar boksylsyre; 6-brom-2-trifluormetyl-2H-1-benzopyran-3-karboksylsyre;
8- klor-2-trifluormetyl-2H-1-benzopyran-3-karboksylsyre; 8-brom-6-klor-2-trifluormetyl-2H-1-benzopyran-3-karboksyl syre;
6- trifluormetoksy-2-trifluormetyl-2H-l-benzopyran-3-karbok syl syre ; 8-fluor-2-trifluormetyl-2H-l-benzopyran-3-karboksylsyre;
5.7- diklor-2-trifluormetyl-2H-l-benzopyran-3-karboksylsyre;
7.8- diklor-2-trifluormetyl-2H-l-benzopyran-3-karboksylsyre;
7- isopropyloksy-2-trifluormetyl-2H-1-benzopyran-3-karboksyl syre ;
8- fenyl-2-trifluormetyl-2H-l-benzopyran-3-karboksylsyre; 7,8-dimetyl-2-trifluormetyl-2H-l-benzopyran-3-karboksyl syre; 6,8-bis(1,1-dimetyletyl)-2-trifluormetyl-2H-1-benzopyran-3- karboksylsyre; 7-klor-2-trifluormetyl-2H-1-benzopyran-3-karboksylsyre; 7-(1-metyletyl)-2-trifluormetyl-2H-l-benzopyran-3-karbok syl syre;
7- fenyl-2-trifluormetyl-2H-l-benzopyran-3-karboksylsyre; 6-klor-7-etyl-2-trifluormety1-2H-1-benzopyran-3-karboksyl syre;
8- etyl-2-trifluormetyl-2H-1-benzopyran-3-karboksylsyre; 6-klor-8-etyl-2-trifluormety1-2H-1-benzopyran-3-karboksyl syre ; 6-klor-7-fenyl-2-trifluormetyl-2H-1-benzopyran-3-karboksyl syre ;
6.7- diklor-2-trifluprometyl-2H-1-benzopyran-3-karboksylsyre;
6.8- diklor-2-trifluormetyl-2H-l-benzopyran-3-karboksylsyre; 6,8-dibrom-2-trifluormetyl-2H-l-benzopyran-3-karboksylsyre; 6,8-dimetoksy-2-trifluormetyl-2H-1-benzopyran-3-karboksyl syre ; 6-nitro-2-trifluormetyl-2H-1-benzopyran-3-karboksylsyre; 6-amino-2-trifluormetyl-2H-1-benzopyran-3-karboksylsyre; etyl-6-amino-2-tri fluormetyl-2H-1-benzopyran-3-karboksylat; 6-klor-8-metyl-2-trifluormetyl-2H-1-benzopyran-3-karboksyl syre ; 8-klor-6-metyl-2-trifluormetyl-2H-1-benzopyran-3-karboksyl syre ; 8-klor-6-metoksy-2-trifluormetyl-2H-1-benzopyran-3-karbok syl syre ; 6,8-difluor-2-trifluormetyl-2H-l-benzopyran-3-karboksyl syre; 6-brom-8-klor-2-trifluormetyl-2H-1-benzopyran-3-karboksyl syre ; 8-brom-6-fluor-2-trifluormetyl-2H-1-benzopyran-3-karboksyl syre ; 8-brom-6-metyl-2-trifluormetyl-2H-1-benzopyran-3-karboksyl syre ; 8-brom-5-fluor-2-trifluormety1-2H-1-benzopyran-3-karboksyl syre ; 6-klor-8-fluor-2-trifluormety1-2H-1-benzopyran-3-karboksyl syre ;
6- brom-8-metoksy-2-trifluormetyl-2H-1-benzopyran-3-karboksyl syre ;
7- (N,N-dietylamino)-2-trifluormetyl-2H-l-benzopyran-3-kar boksylsyre; 6-[[(fenylmetyl)amino]sulfonyl]-2-trifluormetyl-2H-l-benzo pyran-3-karboksylsyre; 6-[(dimetylamino)sulfonyl]-2-trifluormetyl-2H-l-benzopyran- 3-karboksylsyre; 6-aminosulfonyl-2-trifluormetyl-2H-1-benzopyran-3-karbok syl syre ; 6-(metylamino)sulfonyl-2-trifluormetyl-2H-l-benzopyran-3- karboksylsyre; 6-[(4-morfolino)sulfonyl]-2-trifluormetyl-2H-1-benzopyran- 3-karboksylsyre; 6-[(1,1-dimetyletyl)aminosulfonyl]-2-trifluormetyl-2H-l- benzopyran-3-karboksylsyre ; 6-((2-metylpropyl)aminosulfonyl]-2-trifluormetyl-2H-l- benzopyran-3-karboksylsyre ; 6-metylsulfonyl-2-trifluormetyl-2H-1-benzopyran-3-karbok syl syre ;
8- klor-6-[[(fenylmetyl)amino]sulfonyl]-2-trifluormetyl-2H- 1-benzopyran-3-karboksylsyre ; 6-N,N-dietylaminosulfonyl-2-trifluormetyl-2H-1-benzopyran- 3-karboksylsyre; 6-fenylacetyl-2-trifluormetyl-2H-1-benzopyran-3-karboksyl syre; 6-(2,2-dimetylpropylkarbonyl)-2-trifluormetyl-2H-l-benzo pyran-3-karboksylsyre; 6,8-diklor-7-metoksy-2-trifluormetyl-2H-l-benzopyran-3-kar boksylsyre ; 6-klor-2-trifluormetyl-2H-l-benzotiopyran-3-karboksylsyre; 6-[[(2-furanylmetyl)amino]sulfonyl]-2-(trifluormetyl)-2H-1- benzopyran-3-karboksylsyre ; 6-[(fenylmetyl)sulfonyl]-2-(trifluormetyl)-2H-l-benzopyran- 3-karboksylsyre; 6-[[(fenyletyl)amino]sulfonyl]-2-(trifluormetyl)-2H-1- benzopyran-3-karboksylsyre; 6-j od-2-trifluorametyl-2H-1-benzopyran-3-karboksylsyre; 6-klor-8-jod-2-(trifluormetyl)-2H-l-benzopyran-3-karboksyl- syre; 8-brom-6-klor-2-trifluormetyl-2H-1-benzopyran-3-karboksyl syre ; 6-formyl-2-(trifluormetyl)-2H-l-benzopyran-3-karboksylsyre; 6-klor-8-formyl-2-(trifluormetyl)-2H-l-benzopyran-3-karbok syl syre; 6-brom-7-(1,1-dimetyletyl)-2-(trifluormetyl)-2H-l-benzo pyran-3-karboksylsyre; 5,6-diklor-2-(trifluormetyl)-2H-l-benzopyran-3-karboksyl syre ; 6-cyano-2-(trifluormetyl)-2H-l-benzopyran-3-karboksylsyre 6-hydroksymetyl-2-(trifluormetyl)-2H-l-benzopyran-3-karbok syl syre; 6-(difluormetyl)-2-(trifluormetyl)-2H-l-benzopyran-3-kar boksylsyre; 2,6-bis(trifluormetyl)-2H-l-benzopyran-3-karboksylsyre;
5.6.7- triklor-2-(trifluormetyl)-2H-l-benzopyran-3-karboksyl syre;
6.7.8- triklor-2-(trifluormetyl)-2H-1-benzopyran-3-karbok syl syre; 6-(metyltio)-2-(trifluormetyl)-2H-l-benzopyran-3-karboksyl syre ; 6-(metylsulfinyl)-2-(trifluormetyl)-2H-l-benzopyran-3-kar boksylsyre; 5,8-diklor-2-(trifluormetyl)-2H-l-benzopyran-3-karboksyl syre; 6-(pentafluoretyl)-2-(trifluormetyl)-2H-l-benzopyran-3-kar boksylsyre; 6-(1,1-dimetyletyl)-2-(trifluormetyl)-2H-l-benzopyran-3- karboksylsyre; 2-(trifluormetyl)- 6-[ (trifluormetyl)tio]-2H-l-benzopyran-3- karboksylsyre; 6,8-diklor-7-metyl-2-(trifluormetyl)-2H-l-benzopyran-3-kar boksylsyre ; 6-klor-2,7-bis(trifluormetyl)-2H-1-benzopyran-3-karboksyl syre ;
5- metoksy-2-(trifluormetyl)-2H-l-benzopyran-3-karboksylsyre;
6- benzoyl-2-(trifluormetyl)-2H-l-benzopyran-3-karboksyl syre ; 6-(4-klorbenzoyl)-2-(trifluormetyl)-2H-l-benzopyran-3-kar boksylsyre; 6-(4-hydroksybenzoyl)-2-(trifluormetyl)-2H-l-benzopyran-3- karboksylsyre; 6-fenoksy-2-(trifluormetyl)-2H-l-benzopyran-3-karboksyl syre; 8-klor-6-(4-klorfenoksy)-2-trifluormetyl)-2H-1-benzopyran- 3-karboksylsyre; 2-(trifluormetyl)-6-[4-(trifluormetyl)fenoksy)-2H-l-benzo pyran-3-karboksylsyre; 6-(4-metoksyfenoksy)-2-(trifluormetyl)-2H-l-benzopyran-3- karboksylsyre; 6-(3-klor-4-metoksyfenoksy)-2-(trifluormetyl)-2H-l-benzo pyran-3-karboksylsyre ; 6-(4-klorfenoksy)-2-(trifluormetyl)-2H-l-benzopyran-3-kar boksylsyre; 8-klor-2-(trifluormetyl)-6-(4-(trifluormetyl)fenoksy]-2H-1- benzopyran-3-karboksylsyre ; 6-klor-8-cyano-2-(trifluormetyl)-2H-l-benzopyran-3-karbok syl syre; 6-klor-8-((hydroksyimino)metyl]-2-(tri fluormetyl)-2H-1- benzopyran-3-karboksylsyre;
6- klor-8-(hydroksymetyl)-2-(trifluormetyl)-2H-l-benzopyran- 3-karboksylsyre; 8-(lH-benzimidazol-2-yl)-6-klor-2-(trifluormetyl)-2H-1- benzopyran-3-karboksylsyre ;
7- (1,1-dimetyletyl)-2-(pentafluoretyl)-2H-l-benzopyran-3- karboksylsyre; 6-klor-8-(metoksymetyl)-2-(trifluormetyl)-2H-1-benzopyran- 3-karboksylsyre; 6-klor-8-(benzyloksymetyl)-2-(trifluormetyl)-2H-l-benzo pyran-3-karboksylsyre ; 6-klor-8-etenyl-2-(trifluormetyl)-2H-l-benzopyran-3-karbok syl syre; 6-klor-8-etynyl-2-(trifluormetyl)-2H-l-benzopyran-3-karbok syl syre; 6-klor-8-(2-tienyl)-2-(trifluormetyl)-2H-l-benzopyran-3- karboksylsyre; 6-klor-8-(2-furanyl)-2-(trifluormetyl)-2H-l-benzopyran-3- karboksylsyre; 6-klor-8-(S-klor-l-pentynyl)-2-(trifluormetyl)-2H-l-benzo pyran-3-karboksylsyre; 6-klor-8-(1-pentynyl)-2-(trifluormetyl)-2H-l-benzopyran-3- karboksylsyre; 6-klor-8-(fenyletynyl)-2-(trifluormetyl)-2H-l-benzopyran-3- karboksylsyre; 6-klor-8-(3,3-dimetyl-l-butynyl)-2-(trifluormetyl)-2H-1- benzopyran-3-karboksylsyre; 6-klor-8-((4-klorfenyl)etynyl]-2-(trifluormetyl)-2H-1- benzopyran-3-karboksylsyre; 6-klor-8-[(4-metoksyfenyl)etynyl]-2-(trifluormetyl)-2H-1- benzopyran-3-karboksylsyre; 6-(fenyletynyl)-2-(trifluormetyl)-2H-l-benzopyran-3-karbok syl syre; 6-klor-8-(4-klorfenyl)-2-(trifluormetyl)-2H-l-benzopyran-3- karboksylsyre; 6-klor-8-(3-metoksyfenyl)-2-(trifluormetyl)-2H-l-benzo pyran-3-karboksylsyre; 6-klor-8-((4-metyltio)fenyl]-2-(trifluormetyl)-2H-l-benzo pyran-3-karboksylsyre; 6-klor-8-[(4-metylsulfonyl)fenyl]-2-(trifluormetyl)-2H-1- benzopyran-3-karboksylsyre ; 6-klor-8-fenyl-2-(trifluormetyl)-2H-l-benzopyran-3-karbok syl syre; 6-brom-8-fluor-2-(trifluormetyl)-2H-l-benzopyran-3-karbok syl syre; 6-(4-fluorfenyl)-2-(trifluormetyl)-2H-l-benzopyran-3-kar boksylsyre; 6-fenyl-2-(trifluormetyl)-2H-l-benzopyran-3-karboksylsyre; 8-klor-6-fluor-2-(trifluormetyl)-2H-l-benzopyran-3-karbok syl syre; 6,8-dijod-2-(trifluormetyl)-2H-l-benzopyran-3-karboksyl syre ; 6-(5-klor-2-tienyl)-2-(trifluormetyl)-2H-l-benzopyran-3- karboksylsyre; 6-(2-tienyl)-2-(trifluormetyl)-2H-l-benzopyran-3-karboksyl syre ; 6-(4-klorfenyl)-2-(trifluorinetyl)-2H-l-benzopyran-3-kar boksylsyre; 6-(4-bromfenyl)-2-(trifluormetyl)-2H-l-benzopyran-3-karbok syl syre; 6-(etynyl)-2-(trifluormetyl)-2H-l-benzopyran-3-karboksyl syre ; 6-metyl-2-(trifluormetyl)-2H-l-benzopyran-3-karboksylsyre; 6-klor-8-(4-metoksyfenyl)-2-trifluormetyl-2H-1-benzopyran- 3-karboksylsyre; 6-klor-2-(trifluormetyl)-4-etenyl-2H-l-benzopyran-3-karbok syl syre; 6-klor-2-(trifluormetyl)-4-fenyl-2H-l-benzopyran-3-karbok syl syre; 6-klor-4-(2-tienyl)-2-(trifluormetyl)-2H-l-benzopyran-3- karboksylsyre; 6-(2,2,2-trifluor-l-hydroksyetyl)-2-(trifluormetyl)-2H-1- benzopyran-3-karboksylsyre ; 6-metyl-2-(trifluormetyl)-2H-l-benzotiopyran-3-karboksyl syre ; 6,8-dimetyl-2-(trifluormetyl)-2H-l-benzotiopyran-3-karbok syl syre;
6- (1,1-dimetyletyl)-2-(trifluormetyl)-2H-l-benzotiopyran-3-karboksylsyre;
7- metyl-2-(trifluormetyl)-2H-l-benzotiopyran-3-karboksyl syre ; 6,7-dimetyl-2-(trifluormetyl)-2H-l-benzotiopyran-3-karbok syl syre;
8- metyl-2-(trifluormetyl)-2H-l-benzotiopyran-3-karboksyl syre ; 2-(trifluormetyl)-2H-l-benzotiopyran-3-karboksylsyre;
6- klor-7-metyl-2-(trifluormetyl)-2H-l-benzotiopyran-3-karboksylsyre;
7- klor-2-(trifluormetyl)-2H-l-benzotiopyran-S-karboksylsyre ;
6.7- diklor-2-(trifluormetyl)-2H-l-benzotiopyran-3-karbok syl syre; 2-(trifluormetyl)- 6-[ (trifluormetyl)tio]-2H-l-benzopyran-3- karboksylsyre;
6.8- diklor-2-trifluormetyl-2H-l-benzotiopyran-3-karboksyl syre ; 6-klor-l,2-dihydro-2-(trifluormetyl)-3-kinolinkarboksyl syre ; 6,8-diklor-l,2-dihydro-2-(trifluormetyl)-3-kinolinkarbok sylsyre ; 6,7-difluor-l,2-dihydro-2-(trifluormetyl)-3-kinolinkarbok sylsyre ; 6-jod-l,2-dihydro-2-(trifluormetyl)-3-kinolinkarboksylsyre; 6-brom-1,2-dihydro-2-(trifluormetyl)-3-kinolinkarboksyl syre ; 1,2-dihydro-6-(tri fluormetoksy)-2-(tri fluormetyl)-3-kino linkarboksylsyre ; 6-(trifluormetyl)-1,2-dihydro-2-(trifluormetyl)-3-kinolin karboksylsyre ; 6-cyano-l,2-dihydro-2-(trifluormetyl)-3-kinolinkarboksyl syre; 6-klor-l,2-dihydro-1-metyl-2-(trifluormetyl)-3-kinolinkar boksylsyre ; 6-klor-l,2-dihydro-2-(trifluormetyl)-1-[[4-(trifluormetyl)- fenyl]metyl]-3-kinolinkarboksylsyre; 6-klor-l-[(4-klorfenyl)metyl)-1,2-dihydro-2-(trifluor metyl) -3-kinolinkarboksylsyre; 6-klor-l,2-dihydro-2-(trifluormetyl)-1-[[4-(metoksy)fenyl]- metyl]-3-kinolinkarboksylsyre; 6-klor-l-[(4-cyanofenyl)metyl]-1,2-dihydro-2-(trifluorme tyl) -3-kinolinkarboksylsyre; 6-klor-l,2-dihydro-1-[(4-nitrofenyl)metyl]-2-(trifluor metyl) -3-kinolinkarboksylsyre; 6-klor-l,2-dihydro-l-etyl-2-(trifluormetyl)-3-kinolin karboksylsyre ; 6-klor-2-(trifluormetyl)-1,2-dihydro[1,8]naftyridin-3-kar boksylsyre ; 2-trifluormetyl-2H-nafto[1,2-b]pyran-3-karboksylsyre; 2-trifluormetyl-3H-nafto[2,1-b]pyran-3-karboksylsyre;
2- trifluormetyl-2H-nafto[2,3-b]pyran-3-karboksylsyre;
5- (hydroksymetyl)-8-metyl-2-(trifluormetyl)-2H-pyrano-[2,3-c]pyridine-3-karboksylsyre;
6- (trifluormetyl)-6h-l,3-dioksolo[4,5-g][1]benzopyran-7-karboksylsyre; og
3- (trifluormetyl)-3H-benzofuro[3,2-f][1]benzopyran-2-karboksylsyre .
6. Forbindelse ifølge krav 2, hvor X er 0; hvor R er karboksyl; hvor R" er valgt fra hydrogen og C2-C6-alkenyl; hvor R<1> er valgt fra Ci-C3-perfluoralkyl; hvor R<2> er ett eller flere radikaler hver uavhengig valgt fra hydrogen, halogen, Ci-C6-alkyl, C2-C6-alkenyl, Ci-6alkyltio, Ci-3alkoksy, Ci-3alkoksymetyl, trifluormetoksy, trifluormetyltio, amino, N,N-diCi-6alkylamino, metylsulfonyl, N,N-dimetylaminosulfonyl, N-Ci-6alkylaminosulfonyl, morfolinosulfonyl, N- f urylmetylaminosul f onyl, N-f enyl (CH2) naminosulfonyl, Ci-6alkylkarbonyl, fenyl(CH2) nkarbonyl, formyl, cyano, nitro, hydroksyimin, hydrokymetyl, trifluormetyl, pentafluoretyl, benzimidazol, benzyloksymetyl, tienyl, Ci-6alkynyl, fenyl, fenoksy, hvor: Ci-6alkynyl eventuelt kan være substituert med halogen, Ci-4alkyl, fenyl; fenoksy og fenyl kan være eventuelt substituert med halogen, trifluormetyl, metoksy, metyltio, metylsulfonyl; tienyl kan være substituert med halogen n = 0 - 2 R<2> kan også sammen med ring A danne dibenzfuryl og naftyl, og hvor A-ringatomene A<1>, A<2>, A<3> og A<4> hver uavhengig er valgt fra karbon og nitrogen; eller en isomer eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
7. Forbindelse ifølge krav 6, hvor X er 0; hvor R er karboksyl; hvor R" er valgt fra hydrogen og etenyl; hvor R<1> er valgt fra trifluormetyl og pentafluoretyl; hvor R<2> er ett eller flere radikaler hver uavhengig valgt fra hydrogen, klor, brom, fluor, jod, metyl, tert-butyl, etenyl, etynyl, 5-klor-l-pentynyl, 1-pentynyl, 3,3-dimetyl-1-butynyl, benzyl, fenyletyl, fenyletynyl, 4-klorfenyl-etynyl, 4-metoksyfenyletynyl, fenyletenyl, metoksy, metyltio, metylsulfinyl, fenyloksy, fenyltio, fenylsulfinyl, pyridyloksy, tienyloksy, furyloksy, fenylmetoksy, metylendioksy, benzyloksymetyl, trifluormetyl, difluormetyl, pentafluoretyl, trifluormetoksy, trifluormetyltio, hydroksymetyl, hydrok-sytrifluoretyl, metoksymetyl, hydroksyiminometyl, N-metylamino, N-fenylamino, N-(benzyl)amino, nitro, cyano, amino, aminosulfonyl, N-metylaminosulfonyl, N-fenylaminosulfonyl, N-furylaminosulfonyl, N-(benzyl)aminosulfonyl, N-(furylmetyl)aminosulfonyl, benzylsulfonyl, fenyletylaminosulfonyl, furylsulfonyl, metylsulfonyl, fenyl, fenyl substituert med ett eller flere radikaler valgt fra klor, fluor, brom, metoksy, metyltio og metylsulfonyl, benzimidazolyl, tienyl, tienyl substituert med klor, furyl, furyl substituert med klor, benzylkarbonyl, furylkarbonyl, fenylkarbonyl, aminokarbonyl, formyl og metylkarbonyl; og hvor én av A-ringatomene A1, A<2>, A<3> og A<4> er nitrogen og de øvrige tre er karbon; eller en isomer eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
8. Forbindelse ifølge krav 7, hvor X er 0; hvor R er karboksyl; hvor R" er valgt fra hydrogen og etenyl; hvor R<1> er valgt fra trifluormetyl og pentafluoretyl; hvor R<2> er ett eller flere radikaler hver uavhengig valgt fra hydrogen, klor, brom, fluor, jod, metyl, tert-butyl, etenyl, etynyl, 5-klor-l-pentynyl, 1-pentynyl, 3,3-dimetyl-1-butynyl, benzyl, fenyletyl, fenyletynyl, 4-klorfenyletynyl, 4-metoksyfenyletynyl, fenyletenyl, metoksy, metyltio, metylsulfinyl, fenyloksy, fenyltio, fenylsulfinyl, pyridyloksy, tienyloksy, furyloksy, fenylmetoksy, metylendioksy, benzyloksymetyl, trifluormetyl, difluormetyl, pentafluoretyl, trifluormetoksy, trifluormetyltio, hydroksymetyl, hydroksy-trifluoretyl, metoksymetyl, hydroksyiminometyl, N-metylamino, N-fenylamino, N-(benzyl)amino, nitro, cyano, amino, aminosulfonyl, N-metylaminosulfonyl, N-fenylaminosulfonyl, N-furylaminosulfonyl, N-(benzyl)aminosulfonyl, N-(furylmetyl)aminosulfonyl, benzylsulfonyl, fenyletylaminosulfonyl, furylsulfonyl, metylsulfonyl, fenyl, fenyl substituert med ett eller flere radikaler valgt fra klor, fluor, brom, metoksy, metyltio og metylsulfonyl, benzimidazolyl, tienyl, tienyl substituert med klor, furyl, furyl substituert med klor, benzylkarbonyl, furylkarbonyl, fenylkarbonyl, aminokarbonyl, formyl og metylkarbonyl; hvor A-ringatomene A<1>, A<2>, A<3> og A<4> are karbon; eller en isomer eller et farmasøy-tisk akseptabelt salt derav.
9. Forbindelse ifølge krav 8, valgt fra forbindelser og deres isomerer og farmasøytisk akseptable salter, av gruppen omfattende 6-klor-2-trifluormetyl-2H-1-benzopyran-3-karboksylsyre; (S)-6-klor-2-trifluormetyl-2H-l-benzopyran-3-karboksylsyre; 6-klor-7-metyl-2-trifluormetyl-2H-1-benzopyran-3-karboksyl syre ; 6-klor-7-(1,1-dimetyletyl)-2-trifluormetyl-2H-l-benzopyran- 3-karboksylsyre; (S)-6-klor-7-(1,1-dimetyletyl)-2-trifluormetyl-2H-l-benzo pyran-3-karboksylsyre;
6- klor-8-(1-metyletyl)-2-trifluormetyl-2H-l-benzopyran-3-karboksylsyre;
7- (1,1-dimetyletyl)-2-trifluormetyl-2H-l-benzopyran-3-kar boksylsyre; 6-trifluormetoksy-2-trifluormetyl-2H-l-benzopyran-3-karbok syl syre ; (S)-6-trifluormetoksy-2-trifluormetyl-2H-1-benzopyran-3- karboksylsyre;
6.7- diklor-2-trifluormetyl-2H-l-benzopyran-3-karboksylsyre;
6.8- diklor-2-trifluormetyl-2H-l-benzopyran-3-karboksylsyre; (S)-6,8-diklor-2-trifluormetyl^H-l-benzopyran-S-karboksyl syre ; 6,8-diklor-7-metoksy-2-trifluormetyl-2H-l-benzopyran-3-kar boksylsyre ; 6-klor-2-trifluormetyl-2H-l-benzotiopyran-3-karboksylsyre; (S)-6-klor-2-trifluormetyl-2H-l-benzotiopyran-3-karboksyl syre ; 6-cyano-2-(trifluormetyl)-2H-l-benzopyran-3-karboksylsyre; (S)-6-cyano-2-(trifluormetyl)-2H-l-benzopyran-3-karboksyl syre; 6-hydroksymetyl-2-(trifluormetyl)-2H-l-benzopyran-3-karbok syl syre; 6-(difluormetyl)-2-(trifluormetyl)-2H-l-benzopyran-3-kar boksylsyre; 2,6-bis(trifluormetyl)-2H-l-benzopyran-3-karboksylsyre;
5.6.7- triklor-2-(trifluormetyl)-2H-l-benzopyran-3-karboksyl syre;
6.7.8- triklor-2-(trifluormetyl)-2H-1-benzopyran-3-karbok syl syre; 6-(metyltio)-2-(trifluormetyl)-2H-l-benzopyran-3-karboksyl syre ; 6-(pentafluoretyl)-2-(trifluormetyl)-2H-l-benzopyran-3-kar boksylsyre; 2-itrifluormetyl)- 6-[ (trifluormetyl)tio)-2H-l-benzopyran-3- karboksylsyre; 6,8-diklor-7-metyl-2-(trifluormetyl)-2H-l-benzopyran-3-kar boksylsyre ; 6-benzoyl-2-(trifluormetyl)-2H-l-benzopyran-3-karboksyl syre ; 6-(4-klorbenzoyl)-2-(trifluormetyl)-2H-l-benzopyran-3-kar boksylsyre; 6-(4-hydroksybenzoyl)-2-(trifluormetyl)-2H-l-benzopyran-3- karboksylsyre; 6-fenoksy-2-(trifluormetyl)-2H-l-benzopyran-3-karboksyl syre ; 2-(trifluormetyl)-6-(4-(trifluormetyl)fenoksy)-2H-l-benzo pyran-3-karboksylsyre ; (S)-2-(trifluormetyl)-6-(4-(trifluormetyl)fenoksy)-2H-1- benzopyran-3-karboksylsyre ; 6-(4-metoksyfenoksy)-2-(trifluormetyl)-2H-l-benzopyran-3- karboksylsyre; 6-(3-klor-4-metoksyfenoksy)-2-(trifluormetyl)-2H-l-benzo pyran-3-karboksylsyre; 6-(4-klorfenoksy)-2-(trifluormetyl)-2H-l-benzopyran-3-kar boksylsyre; 8-klor-2-(trifluormetyl)-6-[4-(trifluormetyl)fenoksyl-2H-l- benzopyran-3-karboksylsyre ; 6-klor-8-cyano-2-(trifluormetyl)-2H-l-benzopyran-3-karbok syl syre; 6-klor-8-(2-tienyl)-2-(trifluormetyl)-2H-l-benzopyran-3- karboksylsyre; 6-klor-8-(fenyletynyl)-2-(trifluormetyl)-2H-l-benzopyran-3- karboksylsyre; 6-klor-8-((4-klorfenyl)etynyl]-2-(trifluormetyl)-2H-1- benzopyran-3-karboksylsyre ; 6-klor-8-[(4-metoksyfenyl)etynyl]-2-(trifluormetyl)-2H-1- benzopyran-3-karboksylsyre ; (S)-6-klor-8-((4-metoksyfenyl)etynyl]-2-(trifluormetyl)-2H- 1-benzopyran-3-karboksylsyre; 6-(fenyletynyl)-2-(trifluormetyl)-2H-l-benzopyran-3-karbok syl syre; 6-klor-8-(4-klorfenyl)-2-(trifluormetyl)-2H-l-benzopyran-3- karboksylsyre; 6-klor-8-fenyl-2-(trifluormetyl)-2H-l-benzopyran-3-karbok syl syre; 6-(4-bromfenyl)-2-(trifluormetyl)-2H-l-benzopyran-3-karbok syl syre; 6-klor-8-(4-metoksyfenyl)-2-trifluormetyl-2H-1-benzopyran- 3-karboksylsyre; og 6-(2,2,2-trifluor-l-hydroksyetyl)-2-(trifluormetyl)-2H- l-benzopyran-3-karboksylsyre.
10. Forbindelse ifølge krav 2, hvor X er S; hvor R er karboksyl; hvor R<1> er valgt fra Ci-C3-perfluoralkyl; hvor R2 er ett eller flere radikaler hver uavhengig valgt fra hydrogen, halogen, Ci-C6-alkyl, fenyl-Ci-C6-alkyl, f enyl-C2-C6-alkynyl, f enyl-C2-C6-alkenyl, Ci-C6-alkoksy, fenyloksy, 5- eller 6-leddet heteroaryloksy, fenyl-Ci-C6-alkyloksy, 5- eller 6-leddet heteroaryl-Ci-C6-alkyloksy, Ci-C6-halogenalkyl, Ci-C6-halogenalkoksy, Ci-C6-alkylamino, N-fenylamino, N-(fenyl-Ci-C6-alkyl)amino, N-heteroarylamino, N-(heteroaryl-Ci-C6-alkylamino, nitro, amino, aminosulfonyl, N-alkylaminosulfonyl, N-arylaminosulfonyl, N-heteroarylaminosulfonyl, N-(f enyl-Ci-C6-alkyl)aminosulfonyl, N-(heteroaryl-Ci-C6-alkyl)aminosulfonyl, 5- til 8-leddet heterocyklylsulfonyl, Ci-C6-alkylsulfonyl, valgfritt substituert fenyl, valgfritt substituert 5- eller 6-leddet heteroaryl, fenyl-Ci-C6_alkylkarbonyl, heteroarylkarbonyl, fenylkarbonyl, aminokarbonyl og Ci-C6-alkylkarbonyl; hvor A-ringatomene A<1>, A<2>, A<3> og A<4> hver uavhengig er valgt fra karbon og nitrogen, med det forbehold at minst tre av A<1>, A<2>, A<3> og A<4> er karbon; eller en isomer eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
11. Forbindelse ifølge krav 10 hvor X er S; hvor R er karboksyl; hvor R" er valgt fra hydrogen og etenyl; hvor R<1> er valgt fra trifluormetyl og pentafluoretyl; hvor R2 er ett eller flere radikaler hver uavhengig valgt fra hydrogen, klor, brom, fluor, jod, metyl, tert-butyl, etenyl, etynyl, 5-klor-l-pentynyl, 1-pentynyl, 3,3-dimetyl-1-butynyl, benzyl, fenyletyl, fenyletynyl, 4-klorfenyl-etynyl, 4-metoksyfenyletynyl, fenyletenyl, metoksy, metyltio, metylsulfinyl, fenyloksy, fenyltio, fenylsulfinyl, pyridyloksy, tienyloksy, furyloksy, fenylmetoksy, metylendioksy, benzyloksymetyl, trifluormetyl, difluormetyl, pentafluoretyl, trifluormetoksy, trifluormetyltio, hydroksymetyl, hydroksy-trifluoretyl, metoksymetyl, hydroksyiminometyl, N-metylamino, N-fenylamino, N-(benzyl)amino, nitro, cyano, amino, aminosulfonyl, N-metylaminosulfonyl, N-fenylaminosulfonyl, N-furylaminosulfonyl, N-(benzyl)aminosulfonyl, N-(furylmetyl)aminosulfonyl, benzylsulfonyl, fenyletylaminosulfonyl, furylsulfonyl, metylsulfonyl, fenyl, fenyl substituert med ett eller flere radikaler valgt fra klor, fluor, brom, metoksy, metyltio og metylsulfonyl, benzimidazolyl, tienyl, tienyl substituert med klor, furyl, furyl substituert med klor, benzylkarbonyl, furylkarbonyl, fenylkarbonyl, aminokarbonyl, formyl og metylkarbonyl; hvor A-ringatomene A<1>, A<2>, A<3> og A<4> er karbon; eller en isomer eller et farmasøy-tisk akseptabelt salt derav.
12. Forbindelse ifølge krav 11 valgt fra forbindelser og deres isomerer og farmasøytisk akseptable salter, fra gruppen omfattende 6-klor-2-trifluormetyl-2H-l-benzotiopyran-3-karboksylsyre; 6-metyl-2-(trifluormetyl)-2H-l-benzotiopyran-3-karboksyl syre ; 6,8-dimetyl-2-(trifluormetyl)-2H-l-benzotiopyran-3-karbok syl syre;
6- (1,1-dimetyletyl)-2-(trifluormetyl)-2H-l-benzotiopyran-3-karboksylsyre;
7- metyl-2-(trifluormetyl)-2H-l-benzotiopyran-3-karboksyl syre ; 6,7-dimetyl-2-(trifluormetyl)-2H-l-benzotiopyran-3-karbok syl syre;
8- metyl-2-(trifluormetyl)-2H-l-benzotiopyran-3-karboksyl syre ; 2-(trifluormetyl)-2H-l-benzotiopyran-3-karboksylsyre;
6- klor-7-metyl-2-(trifluormetyl)-2H-l-benzotiopyran-3-karboksylsyre;
7- klor-2-(trifluormetyl)-2H-l-benzotiopyran-3-karboksyl syre ; 6,7-diklor-2-(trifluormetyl)-2H-l-benzotiopyran-3-karbok syl syre; 2-(trifluormetyl)- 6-[ (trifluormetyl)tio]-2H-l-benzopyran-3- karboksylsyre; og 6,8-diklor-2-trifluormetyl-2H-l-benzotiopyran-3-karboksyl syre .
13. Forbindelse ifølge krav 1 valgt fra forbindelser og deres isomerer og farmasøytisk akseptable salter, fra gruppen bestående av 6-klor-l,2-dihydro-2-(trifluormetyl)-3-kinolinkarboksyl syre ; 6,8-diklor-l,2-dihydro-2-(trifluormetyl)-3-kinolinkarbok sylsyre ; 6,7-difluor-1,2-dihydro-2-(trifluormetyl)-3-kinolinkarbok sylsyre ; 6-jod-l,2-dihydro-2-(trifluormetyl)-3-kinolinkarboksylsyre; 6-brom-1,2-dihydro-2-(trifluormetyl)-3-kinolinkarboksyl syre; 1,2-dihydro-6-(tri fluormetoksy)-2-(tri fluormetyl)-3-kino linkarboksylsyre ; 6-(trifluormetyl)-1,2-dihydro-2-(trifluormetyl)-3-kinolin karboksylsyre ; 6-cyano-l,2-dihydro-2-(trifluormetyl)-3-kinolinkarboksyl syre; 6-klor-l,2-dihydro-1-metyl-2-(trifluormetyl)-3-kinolinkar boksylsyre ; 6-klor-l,2-dihydro-2-(trifluormetyl)-1-[[4-(trifluormetyl)- fenyl]metyl]-3-kinolinkarboksylsyre; 6-klor-l-[(4-klorfenyl)metyl]-1,2-dihydro-2-(trifluor metyl) -3-kinolinkarboksylsyre; 6-klor-l,2-dihydro-2-(trifluormetyl)-1-[[4-(metoksy)fenyl]- metyl]-3-kinolinkarboksylsyre; 6-klor-l-[(4-cyanofenyl)metyl]-1,2-dihydro-2-(trifluor metyl) -3-kinolinkarboksylsyre; 6-klor-l,2-dihydro-1-[(4-nitrofenyl)metyl]-2-(trifluor metyl) -3-kinolinkarboksylsyre; 6-klor-l,2-dihydro-l-etyl-2-(trifluormetyl)-3-kinolin karboksylsyre; og (S)-6-klor-l,2-dihydro-2-(trifluormetyl)-3-kinolinkarbok sylsyre .
14. Forbindelse ifølge krav 1, valgt fra forbindelser og deres isomerer og farmasøytisk akseptable salter, fra gruppen omfattende 2-trifluormetyl-2H-nafto[1,2-b]pyran-3-karboksylsyre; 2-trifluormetyl-3H-nafto[2,1-b]pyran-3-karboksylsyre;
2- trifluormetyl-2H-nafto[2,3-b]pyran-3-karboksylsyre;
5- (hydroksymetyl)-8-metyl-2-(trifluormetyl)-2H-pyrano-[2,3-c]pyridin-3-karboksylsyre;
6- (trifluormetyl)-6h-l,3-dioksolo[4,5-g][1]benzopyran-7-karboksylsyre; og
3- (trifluormetyl)-3H-benzofuro[3,2-f][1]benzopyran-2-karboksylsyre .
15. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at forbindelsen har formel I hvor X er valgt fra 0 eller S; hvor R er valgt fra karboksyl og Ci-6alkoksykarbonyl; hvor R<1> er valgt fra Ci-3perfluoralkyl; og hvor R<2> er ett eller flere radikaler valgt fra hydrogen, halogen, Ci-6alkyl, Ci-3alkoksy, trifluormetoksy, N,N-diCi-6alkylamino, amino, N-Ci-6alkylaminosulfonyl, morfolinosulfonyl, N-furylmetylaminosulfonyl, N-fenyl (H2) o-2aminosulfonyl, formyl, cyano, nitro, hydroksyimin, hydroksymetyl, trifluormetyl, pentafluoretyl, benzimidazol, benzyloksymetyl, tienyl, eller hvor R2 sammen med ringen A danner et naftylradikal; eller en isomer eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
16. Forbindelse ifølge krav 15, hvor X er oksygen eller svovel; hvor R er valgt fra karboksyl og Ci-C6-alkoksykarbonyl; og hvor R2 er ett eller flere radikaler valgt fra hydrogen, halogen, Ci-C6-alkyl, Ci-C6-alkoksy, C1-C6, -halogenalkyl, Ci-C6-halogenalkoksy, Ci-C6-alkylamino, nitro, amino, aminosulfonyl, Ci-C6-alkylaminosulfonyl, 5- eller 6-leddet heteroarylalkylaminosulfonyl, aryl-Ci-C6-alkylaminosulfonyl, Ci-C6-alkylsulfonyl, og C1-C6-alkylkarbonyl; eller hvor R2 sammen med ringen A danner et naftylradikal; eller en isomer eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
17. Forbindelse ifølge krav 16 hvor X er oksygen eller svovel; hvor R er karboksyl; hvor R<1> er Ci-C6-halogenalkyl ; og hvor R2 er ett eller flere radikaler valgt fra hydrogen, halogen, Ci-C6-alkyl, Ci-C6-halogenalkyl, Ci-C6-halogenalkoksy, Ci-C6-alkylamino, amino, aminosulfonyl, C1-C6-alkylaminosulfonyl, 5- eller 6-leddet heteroarylalkylaminosulfonyl, aryl-Ci-C6-alkylaminosulfonyl, Ci-C6_alkylsulfonyl, 6-leddet nitrogen-holdig heterocyklosulfonyl, valgfritt substituert fenyl, aryl-Ci-C6-alkylkarbonyl og C1-C6-alkylkarbonyl; eller hvor R2 sammen med ringen A danner et naftylradikal; eller en isomer eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
18. Forbindelse ifølge krav 17, hvor R er karboksyl; hvor R<1> er valgt fra fluormetyl, klormetyl, diklormetyl, triklormetyl, pentafluoretyl, heptafluorpropyl, difluoretyl, di fluorpropyl, dikloretyl, diklorpropyl, difluormetyl og trifluormetyl; og hvor R<2> er ett eller flere radikaler valgt fra hydrogen, klor, fluor, brom, jod, metyl, etyl, isopropyl, tert-butyl, butyl, isobutyl, pentyl, heksyl, metoksy-, etoksy, isopropyloksy, tertbutyloksy, trifluormetyl, difluormetyl, trifluormetoksy, amino, N,N-dimetylamino, N,N-dietylamino, N-fenylmetylaminosulfonyl, N-fenyletylaminosulfonyl, N-(2-furylmetyl)aminosulfonyl, nitro, N,N-dimetylaminosulfonyl, aminosulfonyl, N-metylaminosulfonyl, N-etylsulfonyl, 2,2-dimetyletylaminosulfonyl, N-(2-metylpropyl)aminosulfonyl, N-morfolinosulfonyl, metylsulfonyl, benzylkarbonyl, 2,2-dimetylpropylkarbonyl, fenylacetyl og fenyl; eller hvor R<2 >sammen med ringen A danner et naftylradikal; eller en isomer eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
19. Forbindelse ifølge krav 18 hvor R er karboksyl; hvor R<1> er trifluormetyl eller pentafluoretyl; og hvor R<2> er ett eller flere radikaler valgt fra hydrogen, klor, fluor, brom, jod, metyl, etyl, isopropyl, tert-butyl, metoksy, trifluormetyl, trifluormetoksy, N-fenylmetylaminosulfonyl, N-fenyletylaminosulfonyl, N,N-dimetylaminosulfonyl, N-metylaminosulfonyl, morfolinosulfonyl, benzyloksymetyl og fenyl; eller hvor R<2 >sammen med ringen A danner et naftylradikal; eller en isomer eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
20. Forbindelse ifølge krav 19 valgt fra forbindelser og deres isomerer og farmasøytisk akseptable salter, fra gruppen bestående av 6-klor-2-trifluormetyl-2H-1-benzopyran-3-karboksylsyre; 6-klor-7-metyl-2-trifluormetyl-2H-1-benzopyran-3-karboksyl syre; 8-(1-metyletyl)-2-trifluormetyl-2H-1-benzopyran-3-karbok syl syre; 6-klor-7-(1,1-dimetyletyl)-2-trifluormetyl-2H-l-benzopyran- 3-karboksylsyre;
6- klor-8-(1-metyletyl)-2-trifluormetyl-2H-l-benzopyran-3- karboksylsyre; 2-trifluormetyl-3H-naftopyran-3-karboksylsyre;
7- (1,1-dimetyletyl)-2-trifluormetyl-2H-l-benzopyran-3-kar boksylsyre; 6-brom-2-trifluormetyl-2H-1-benzopyran-3-karboksylsyre;
8- klor-2-trifluormetyl-2H-1-benzopyran-3-karboksylsyre;
6- trifluormetoksy-2-trifluormetyl-2H-l-benzopyran-3-karboksyl syre ;
5.7- diklor-2-trifluormetyl-2H-l-benzopyran-3-karboksylsyre; 8-fenyl-2-trifluormetyl-2H-l-benzopyran-3-karboksylsyre;
7.8- dimetyl-2-trifluormetyl-2H-l-benzopyran-3-karboksyl syre ; 6,8-bis(dimetyletyl)-2-trifluormetyl-2H-l-benzopyran-3-kar boksylsyre;
7- (1-metyletyl)-2-trifluormetyl-2H-l-benzopyran-3-karbok syl syre; 7-fenyl-2-trifluormetyl-2H-l-benzopyran-3-karboksylsyre; 6-klor-7-etyl-2-trifluormety1-2H-1-benzopyran-3-karboksyl syre ; 6-klor-8-etyl-2-trifluormety1-2H-1-benzopyran-3-karboksyl syre ; 6-klor-7-fenyl-2-trifluormetyl-2H-1-benzopyran-3-karboksyl syre ;
6.7- diklor-2-trifluormetyl-2H-l-benzopyran-3-karboksylsyre;
6.8- diklor-2-trifluormetyl-2H-l-benzopyran-3-karboksylsyre; 2-trifluormetyl-3H-naptho[2,1-b]pyran-3-karboksylsyre; 6-klor-8-metyl-2-trifluormetyl-2H-1-benzopyran-3-karboksyl syre ; 8-klor-6-metyl-2-trifluormetyl-2H-1-benzopyran-3-karboksyl syre ; 8-klor-6-metoksy-2-trifluormetyl-2H-1-benzopyran-3-karbok syl syre ; 6-brom-8-klor-2-trifluormetyl-2H-1-benzopyran-3-karboksyl syre ; 8-brom-6-fluor-2-trifluormety1-2H-1-benzopyran-3-karboksyl syre ; 8-brom-6-metyl-2-trifluormetyl-2H-1-benzopyran-3-karboksyl syre ; 8-brom-5-fluor-2-trifluormetyl-2H-1-benzopyran-3-karboksyl syre ; 6-klor-8-fluor-2-trifluormety1-2H-1-benzopyran-3-karboksyl syre ; 6-brom-8-metoksy-2-trifluormetyl-2H-1-benzopyran-3-karbok syl syre ; 6-[[(fenylmetyl)amino]sulfonyl]-2-trifluormetyl-2H-l-benzo pyran-3-karboksylsyre ; 6-[(dimetylamino)sulfonyl]-2-trifluormetyl-2H-l-benzopyran- 3-karboksylsyre; 6-[(metylamino)sulfonyl)-2-trifluormetyl-2H-l-benzopyran-3- karboksylsyre; 6-[(4-morfolino)sulfonyl]-2-trifluormetyl-2H-1-benzopyran- 3-karboksylsyre; 6-[(1,1-dimetyletyl)aminosulfonyl]-2-trifluormetyl-2H-l- benzopyran-3-karboksylsyre ; 6-[(2-metylpropyl)aminosulfonyl]-2-trifluormetyl-2H-l- benzopyran-3-karboksylsyre; 6-metylsulfonyl-2-trifluormetyl-2H-1-benzopyran-3-karbok syl syre ; 8-klor-6-[[(fenylmetyl)amino]sulfonyl]-2-trifluormetyl-2H- 1-benzopyran-3-karboksylsyre; 6-fenylacetyl-2-trifluormetyl-2H-1-benzopyran-3-karboksyl syre; 6,8-dibrom-2-trifluormetyl-2H-l-benzopyran-3-karboksylsyre; 8-klor-5,6-dimetyl-2-trifluormetyl-2H-l-benzopyran-3-kar boksylsyre ; 6,8-diklor-(S)-2-trifluormetyl-2H-l-benzopyran-3-karboksyl syre ; 6-benzylsulfonyl-2-trifluormetyl-2H-1-benzopyran-3-karbok syl syre ; 6-[[N-(2-furylmetyl)amino]sulfonyl]-2-trifluormetyl-2H-1- benzopyran-3-karboksylsyre ; 6-[[N-(2-fenyletyl)amino]sul fonyl)-2-trifluormetyl-2H-l- benzopyran-3-karboksylsyre ;
6- j od-2-trifluormetyl-2H-l-benzopyran-3-karboksylsyre;
7- (1,1-dimetyletyl)-2-pentafluoretyl-2H-l-benzopyran-3-kar boksylsyre; og 6-klor-2-trifluormetyl-2H-l-benzotiopyran-3-karboksylsyre.
21. Forbindelse ifølge krav 19, som har formel II hvor X er 0 eller S; hvor R<1> er Ci-C6~perfluoralkyl; hvor R<3 >er valgt fra hydrogen og halogen; hvor R4 er valgt fra hydrogen, halogen, Ci-C6-alkyl, Ci-C6-halogenalkoksy, Ci-C6-alkoksy, aryl-Ci-C6-alkylkarbonyl, di-Ci-C6-alkylaminosulfonyl, Ci -C6- al kyl amino sul f onyl, ar y 1 -Ci -C6- al kyl amino sul f onyl, heteroaryl-Ci-C6_alkylaminosulfonyl og 5- eller 6-leddet nitrogenholdig heterocyklosulfonyl; hvor R5 er valgt fra hydrogen, Ci-C6-alkyl, halogen, Ci-C6-alkoksy og aryl; og hvor R<6> er valgt fra hydrogen, halogen, Ci-C6-alkyl, C1-C6-alkoksy og aryl; eller en isomer eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
22. Forbindelse ifølge krav 1, som har formel Ila: hvor R<3> er valgt fra hydrogen, Ci-C6-alkyl, Ci-C6-hydroksyalkyl, Ci-C6-alkoksy og halogen; hvor R<4> er valgt fra hydrogen, halogen, Ci-C6-alkyl, C1-C6-alkyltio, amino, metylsulfonyl, Ci-C3-alkoksymetyl, C1-C6-alkylkarbonyl, formyl, cyano, trifluormetyltio, C1-C3-alkoksy, nitro, hydroksylmin, hydroksymetyl, trifluormetyl, pentafluoretyl, benzimidazol, benzyloksymetyl, tiemyl, fenyl, fenoksy, hvor fenyl og fenoksy eventuelt kan være substituert med halogen, trifluormetyl, metoksy, metyltio og metylsulfonyl; hvor R<5> er valgt fra hydrogen, Ci-C6-alkyl, halogen, C1-C6-halogenalkyl, Ci-C6-alkoksy og fenyl; og hvor R<6> er valgt fra hydrogen, halogen, cyano, hydroksyiminometyl, Ci-C6-hydroksyalkyl, C2-C6-alkynyl, fenylalkynyl, Ci-C6-alkyl, Ci-C6-alkoksy, formyl og fenyl; eller en isomer eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
23. Forbindelse ifølge krav 1, som har formel Ilb: hvor R3 er valgt fra hydrogen, Ci-C6-alkyl, Ci-C6-hydroksyalkyl, Ci-C6-alkoksy og halogen; hvor R4 er valgt fra hydrogen, halogen, Ci-C6-alkyl, C1-C6-alkyltio, amino, metylsulfonyl, Ci-C3-alkoksymetyl, C1-C6-alkylkarbonyl, formyl, cyano, trifluormetyltio, C1-C3-alkoksy, nitro, hydroksylmin, hydroksymetyl, trifluormetyl, pentafluoretyl, benzimidazol, benzyloksymetyl, tienyl, fenyl, hvor fenyl og fenoksy eventuelt kan være substituert med halogen, trifluormetyl, metoksy, metyltio og metylsulfonyl; hvor R5 er valgt fra hydrogen, Ci-C6-alkyl, halogen, C1-C6-halogenalkyl, Ci-C6-alkoksy og fenyl; og hvor R6 er valgt fra hydrogen, halogen, cyano, hydroksyiminometyl, Ci-C6-hydroksyalkyl, C2-C6-alkynyl, fenylalkynyl, Ci-C6-alkyl, Ci-C6-alkoksy, formyl og fenyl; eller en isomer eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
24. Forbindelse ifølge krav 23, hvor R3 er valgt fra hydrogen og klor; hvor Ra er valgt fra klor, metyl, tert-butyl, metyltio, trifluormetyl, difluormetyl, pentafluormetyl, trifluormetylsulfid, trifluormetoksy, cyano, substituert eller usubstituert fenylkarbonyl og substituert eller usubstituert fenyl; hvor R5 er valgt fra hydrogen, metyl, tert-betyl, klor; og hvor R6 er valgt fra hydrogen, klor, tienyl, hydroksyiminometyl, substituert eller usubstituert fenyletynyl og substituert eller usubstituert fenyl; eller en isomer eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
25. Anvendelse av en forbindelse ifølge kravene 1-24; eller farmasøytisk akseptabelt salt derav for fremstilling av et medikament for behandling av en syklooksygenase-2-mediert forstyrrelse i et individ.
26. Anvendelse ifølge krav 25, hvor den syklooksygenase-2-medierte forstyrrelse er inflammasjon.
27. Anvendelse ifølge krav 25, hvor den syklooksygenase-2-medierte forstyrrelse er artritt.
28. Anvendelse ifølge krav 25, hvor den syklooksygenase-2-medierte forstyrrelse er smerte.
29. Anvendelse ifølge krav 25, hvor den syklooksygenase-2-medierte forstyrrelse er feber.
30. Farmasøytisk sammensetning omfattende en terapeutisk effektiv mengde av en forbindelse, hvor nevnte forbindelse er valgt fra en familie av forbindelser ifølge kravene 1-24; eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
31. Fremgangsmåte ved fremstilling av forbindelser i hen-hold til krav 23, hvilken fremgangsmåte omfatter: (a) å kondensere et ortohydroksybenzaldehydderivat med et akrylatderivat i nærvær av en base for å tilveiebringe en substituert 2H-l-benzopyranester; og (b) hydrolysere esteren til den tilsvarende syre.
32. Fremgangsmåte ifølge krav 31, hvor basen er valgt fra kaliumkarbonat eller en organisk base.
33. Fremgangsmåte ifølge krav 32, hvor basen er valgt fra kaliumkarbonat og trietylamin.
34. Fremgangsmåte ved fremstilling av forbindelser i hen-hold til krav 23, hvilken fremgangsmåte omfatter: (a) å behandle et substituert ortohydroksyacetofenon med to eller flere ekvivalenter av en sterk base, etterfulgt av omsetning med dietylkarbonat for å tilveiebringe en beta-ketoester; (b) å kondensere beta-ketoesteren med et syreklorid eller anhydrid i nærvær av en base med oppvarming for å tilveiebringe et substituert 4-okso-4H-l-benzopyran; (c) å redusere 4-okso-4H-l-benzopyranet for å tilveiebringe en beta-ketoester; (d) å acylere beta-ketoesteren i en base for å tilveiebringe et enoltriflat; (e) triflatet reduseres for å tilveiebringe en substituert 2H-l-benzopyranester; og (f) å forsåpe esteren for å tilveiebringe en substituert 2H-l-benzopyran-3-karboksylsyre.
35. Fremgangsmåte ifølge krav 34, hvor den sterke base er litiumbis(trimetylsilyl)amid.
36. Fremgangsmåte ifølge krav 34, hvor reduksjonen oppnås med et reduksjonsmiddel valgt fra natriumborhydrid (NaBH,j), trietylsilan og katalytisk reduksjon.
37. Fremgangsmåte ifølge krav 34, hvor acyleringsmidlet er trifluormetansulfonsyreanhydrid.
38. Fremgangsmåte ifølge krav 34, hvor triflatet reduseres med et reagens valgt fra tri-n-butyltinnhydrid, litiumklorid og en palladium(O)katalysator.
39. Fremgangsmåte ved fremstilling av forbindelser ifølge krav 23, hvilken fremgangsmåte omfatter: (a) å behandle en substituert tiofenol med en base, etterfulgt av behandling med dimetylformamid for å tilveiebringe et substituert 2-merkaptobenzaldehyd; (b) å kondensere 2-merkaptobenzaldehydet med et akrylat i nærvær av en base for å tilveiebringe en 2H-1-benzotiopyranester; og (c) å forsåpe esteren for å tilveiebringe en substituert 2H-l-benzopyran-3-karboksylsyre.
40. Fremgangsmåte ifølge krav 39, hvor tiofenolen behandles med n-butyllitium under anvendelse av TMEDA (N,N,N',N'-tetrametyletylendiamin).
41. Fremgangsmåte ved fremstilling av forbindelser i hen-hold til krav 23, hvilken fremgangsmåte omfatter: (a) å kondensere et 2-aminobenzaldehydderivat med et akrylatderivat for å tilveiebringe en dihydrokinolin-3-karboksylatester; og (b) å forsåpe esteren til den tilsvarende dihydrokinolin-3-karboksylsyre.
NO19995113A 1997-04-21 1999-10-20 Substituerte benzopyranderivater som antiinflammatoriske, farmasoytiske midler, samt fremgangsmater for fremstilling derav NO325249B1 (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US4448597P 1997-04-21 1997-04-21
PCT/US1998/007677 WO1998047890A1 (en) 1997-04-21 1998-04-18 Substituted benzopyran derivatives for the treatment of inflammation

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO995113D0 NO995113D0 (no) 1999-10-20
NO995113L NO995113L (no) 1999-12-21
NO325249B1 true NO325249B1 (no) 2008-03-10

Family

ID=21932646

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO19995113A NO325249B1 (no) 1997-04-21 1999-10-20 Substituerte benzopyranderivater som antiinflammatoriske, farmasoytiske midler, samt fremgangsmater for fremstilling derav

Country Status (36)

Country Link
US (3) US6034256A (no)
EP (1) EP0977748B1 (no)
JP (1) JP4577534B2 (no)
KR (1) KR100538258B1 (no)
CN (2) CN1515566A (no)
AP (1) AP1149A (no)
AR (1) AR015372A1 (no)
AT (1) ATE235481T1 (no)
AU (1) AU742033B2 (no)
BG (1) BG63820B1 (no)
BR (1) BR9808953A (no)
CA (1) CA2287214C (no)
CU (1) CU23094A3 (no)
DE (1) DE69812603T2 (no)
DK (1) DK0977748T3 (no)
EA (1) EA004499B1 (no)
EE (1) EE04190B1 (no)
ES (1) ES2194314T3 (no)
GE (1) GEP20022739B (no)
HK (1) HK1025325A1 (no)
HU (1) HUP0001352A3 (no)
ID (1) ID24320A (no)
IL (2) IL132296A0 (no)
IS (1) IS1976B (no)
NO (1) NO325249B1 (no)
NZ (1) NZ500387A (no)
OA (1) OA11302A (no)
PL (1) PL336414A1 (no)
PT (1) PT977748E (no)
RS (1) RS49763B (no)
SI (1) SI0977748T1 (no)
SK (1) SK285931B6 (no)
TR (1) TR199902626T2 (no)
UA (1) UA64746C2 (no)
WO (1) WO1998047890A1 (no)
ZA (1) ZA983287B (no)

Families Citing this family (139)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6203803B1 (en) 1994-12-14 2001-03-20 Societe L'oreal S.A. Use of a substance P antagonist in a cosmetic composition, and the composition thus obtained
CN1234029A (zh) * 1996-08-27 1999-11-03 盐野义制药株式会社 色烯－3－羚酸衍生物
US6034256A (en) 1997-04-21 2000-03-07 G.D. Searle & Co. Substituted benzopyran derivatives for the treatment of inflammation
US20040072889A1 (en) * 1997-04-21 2004-04-15 Pharmacia Corporation Method of using a COX-2 inhibitor and an alkylating-type antineoplastic agent as a combination therapy in the treatment of neoplasia
US6077850A (en) * 1997-04-21 2000-06-20 G.D. Searle & Co. Substituted benzopyran analogs for the treatment of inflammation
JP2002502814A (ja) * 1997-10-31 2002-01-29 チルドレンズ・メディカル・センター・コーポレイション 血管化した正常組織の大きさおよび増殖の調節のための方法
KR20000001793A (ko) * 1998-06-13 2000-01-15 이경하 신규한 벤조피란 또는 티오벤조피란 유도체
US6649645B1 (en) 1998-12-23 2003-11-18 Pharmacia Corporation Combination therapy of radiation and a COX-2 inhibitor for treatment of neoplasia
US20040122011A1 (en) * 1998-12-23 2004-06-24 Pharmacia Corporation Method of using a COX-2 inhibitor and a TACE inhibitors as a combination therapy
US20020103141A1 (en) * 1998-12-23 2002-08-01 Mckearn John P. Antiangiogenic combination therapy for the treatment of cancer
US20030013739A1 (en) * 1998-12-23 2003-01-16 Pharmacia Corporation Methods of using a combination of cyclooxygenase-2 selective inhibitors and thalidomide for the treatment of neoplasia
US6833373B1 (en) 1998-12-23 2004-12-21 G.D. Searle & Co. Method of using an integrin antagonist and one or more antineoplastic agents as a combination therapy in the treatment of neoplasia
CO5261541A1 (es) * 1999-05-14 2003-03-31 Pfizer Prod Inc Terapia de combinacion para el tratamiento de la migrana
CO5190664A1 (es) 1999-06-30 2002-08-29 Pfizer Prod Inc Terapia de combinacion para el tratamiento de migrana administracion de un receptor 5ht, cafeina y un inhibidor de ciclooxigenasa-2
WO2001034134A2 (en) * 1999-11-11 2001-05-17 Eli Lilly And Company Oncolytic combinations for the treatment of cancer
AU1595001A (en) * 1999-11-11 2001-06-06 Eli Lilly And Company Oncolytic combinations for the treatment of cancer
CA2390789A1 (en) * 1999-11-11 2001-05-17 Eli Lilly And Company Oncolytic combinations for the treatment of cancer
SK6492002A3 (en) * 1999-11-11 2003-09-11 Lilly Co Eli Oncolytic combinations for the treatment of cancer
JP2003523954A (ja) * 1999-12-08 2003-08-12 ファルマシア コーポレイション 治療効果が迅速に開始されるシクロオキシゲナーゼ−２阻害剤組成物
EP1246621A4 (en) 1999-12-23 2004-11-24 Nitromed Inc NITROSED AND NITROSYLATED CYCLOOXYGENASE-2 INHIBITORS, COMPOSITIONS AND METHODS FOR THEIR USE
PT1274700E (pt) * 2000-01-03 2005-02-28 Pharmacia Corp Di-hidrobenzopiranos di-hidrobenzotiopiranos e tetra-hidroquinolinas para o tratamento de afeccoes mediadas por cox-2
PE20020146A1 (es) * 2000-07-13 2002-03-31 Upjohn Co Formulacion oftalmica que comprende un inhibidor de ciclooxigenasa-2 (cox-2)
CA2414674A1 (en) * 2000-07-13 2002-01-24 Pharmacia Corporation Use of cox-2 inhibitors in the treatment and prevention of ocular cox-2 mediated disorders
US6716829B2 (en) 2000-07-27 2004-04-06 Pharmacia Corporation Aldosterone antagonist and cyclooxygenase-2 inhibitor combination therapy to prevent or treat inflammation-related cardiovascular disorders
ATE367379T1 (de) * 2000-08-09 2007-08-15 Hoffmann La Roche Quinolin-derivate als antientzündungsmittel
FR2817749A1 (fr) * 2000-12-13 2002-06-14 Aventis Pharma Sa Nouvelle utilisation des composes de la classe des chalcones
IL156595A0 (en) * 2001-01-16 2004-01-04 Astrazeneca Ab Therapeutic heterocyclic compounds
US7115565B2 (en) * 2001-01-18 2006-10-03 Pharmacia & Upjohn Company Chemotherapeutic microemulsion compositions of paclitaxel with improved oral bioavailability
US20050143360A1 (en) * 2001-02-02 2005-06-30 Joel Krasnow Method of using a cyclooxygenase-2 inhibitor and sex steroids as a combination therapy for the treatment and prevention of dismenorrhea
EP1365753A2 (en) * 2001-02-02 2003-12-03 Pharmacia Corporation Uroguanylin and cyclooxygenase-2 inhibitor combinations for inhibition of intestinal cancer
RU2003127367A (ru) 2001-03-12 2005-03-20 Аванир Фармасьютиклз (Us) Бензимидазоловые соединения для модулирования ige и ингибирования клеточной пролиферации
US7012098B2 (en) * 2001-03-23 2006-03-14 Pharmacia Corporation Inhibitors of inducible nitric oxide synthase for chemoprevention and treatment of cancers
US7695736B2 (en) 2001-04-03 2010-04-13 Pfizer Inc. Reconstitutable parenteral composition
US6673818B2 (en) 2001-04-20 2004-01-06 Pharmacia Corporation Fluoro-substituted benzenesulfonyl compounds for the treatment of inflammation
US20030153801A1 (en) * 2001-05-29 2003-08-14 Pharmacia Corporation Compositions of cyclooxygenase-2 selective inhibitors and radiation for inhibition or prevention of cardiovascular disease
HUP0600294A2 (en) * 2001-05-31 2007-02-28 Pharmacia Corp Skin-permeable selective cyclooxygenase-2 inhibitor composition
DE10129320A1 (de) * 2001-06-19 2003-04-10 Norbert Mueller Verwendung von COX-2 Inhibitoren zur Behandlung von Schizophrenie, wahnhaften Störungen, affektiven Störungen oder Ticstörungen
US20060167074A1 (en) * 2001-06-19 2006-07-27 Norbert Muller Methods and compositions for the treatment of psychiatric disorders
UA80682C2 (en) * 2001-08-06 2007-10-25 Pharmacia Corp Orally deliverable stabilized oral suspension formulation and process for the incresaing physical stability of thixotropic pharmaceutical composition
US20040067992A1 (en) * 2001-08-10 2004-04-08 Pharmacia Corporation Compositions of a cyclooxygenase-2 selective inhibitor and a carbonic anhydrase inhibitor for the treatment of neoplasia
US20030114418A1 (en) * 2001-08-14 2003-06-19 Pharmacia Corporation Method for the treatment and prevention of pain and inflammation with glucosamine and a cyclooxygenase-2 selective inhibitor and compositions therefor
US20030114483A1 (en) * 2001-09-18 2003-06-19 Pharmacia Corporation Compositions of chromene cyclooxygenase-2 selective inhibitors and acetaminophen for treatment and prevention of inflammation, inflammation-mediated disorders and pain
US20030236308A1 (en) * 2001-09-18 2003-12-25 Pharmacia Corporation Compositions of cyclooxygenase-2 selective inhibitors and acetaminophen for treatment and prevention of inflammation, inflammation-mediated disorders and pain
MXPA04003087A (es) * 2001-10-04 2004-09-06 Wyeth Corp Derivados de cromano como ligados de 5-hidroxitriptamina-6.
JP2005506366A (ja) * 2001-10-25 2005-03-03 ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト 選択的シクロオキシゲナーゼ−２阻害剤を含む組合せ剤
MXPA04006572A (es) * 2002-01-10 2005-11-04 Upjohn Co Terapia de combinacion antivirica.
TW200403072A (en) * 2002-01-23 2004-03-01 Upjohn Co Combination therapy for the treatment of bacterial infections
IL164163A0 (en) * 2002-04-09 2005-12-18 Pharmacia Corp Process for preparing a finely self-emulsifiable pharmaceutical composition
AU2003218824A1 (en) * 2002-04-10 2003-10-20 Dongbu Hannong Chemical Co., Ltd Benzopyran derivatives substituted with secondary amines including tetrazole, method for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing them
US20040034083A1 (en) * 2002-04-18 2004-02-19 Stephenson Diane T. Combination therapy for the treatment of Parkinson's disease with cyclooxygenase-2 (COX2) inhibitor(s)
JP2005532293A (ja) * 2002-04-18 2005-10-27 ファルマシア・コーポレーション シクロオキシゲナーゼ−２（ｃｏｘ２）阻害剤を用いたパーキンソン病の治療のための単剤療法
CA2491479A1 (en) * 2002-07-02 2004-01-15 Pharmacia Corporation Use of cyclooxygenase-2 selective inhibitors and thrombolytic agents for the treatment or prevention of a vaso-occlusive event
AU2003261304A1 (en) 2002-07-30 2004-02-16 Omeros Corporation Ophthalmologic irrigation solutions and method
US20040138296A1 (en) * 2002-08-12 2004-07-15 Pharmacia Corporation Amyloid immunization and Cox-2 inhibitors for the treatment of alzheimer's disease
TWI276631B (en) 2002-09-12 2007-03-21 Avanir Pharmaceuticals Phenyl-aza-benzimidazole compounds for modulating IgE and inhibiting cellular proliferation
AU2003270426A1 (en) 2002-09-12 2004-04-30 Avanir Pharmaceuticals PHENYL-INDOLE COMPOUNDS FOR MODULATING IgE AND INHIBITING CELLULAR PROLIFERATION
US20040082543A1 (en) * 2002-10-29 2004-04-29 Pharmacia Corporation Compositions of cyclooxygenase-2 selective inhibitors and NMDA receptor antagonists for the treatment or prevention of neuropathic pain
US20040147581A1 (en) * 2002-11-18 2004-07-29 Pharmacia Corporation Method of using a Cox-2 inhibitor and a 5-HT1A receptor modulator as a combination therapy
CA2509605C (en) 2002-12-13 2010-10-05 Warner-Lambert Company Llc Alpha-2-delta ligand to treat lower urinary tract symptoms
US20040204411A1 (en) * 2002-12-17 2004-10-14 Pharmacia Corporation Method for the treatment, prevention, or inhibition of a CNS disorder and/or pain and inflammation using a combination of reboxetine and a cyclooxygenase-2 selective inhibitor and compositions thereof
KR20050085724A (ko) * 2002-12-19 2005-08-29 파마시아 코포레이션 시클로옥시게나제-2 선택적인 억제제 또는시클로옥시게나제-2 억제제와 항바이러스제의 조합 제제를사용하는 헤르페스 바이러스 감염 치료를 위한 방법 및조성물
US20040171664A1 (en) * 2002-12-20 2004-09-02 Pharmacia Corporation Compositions of cyclooxygenase-2 selective inhibitors and selective serotonin reuptake inhibitors for the treatment or prevention of a vaso-occlusive event
US20050026902A1 (en) * 2003-01-31 2005-02-03 Timothy Maziasz Methods and compositions for the treatment or prevention of human immunodeficiency virus and related conditions using cyclooxygenase-2 selective inhibitors and antiviral agents
US20040176378A1 (en) * 2003-02-12 2004-09-09 Pharmacia Corporation Compositions of a cyclooxygenase-2 selective inhibitor and an amphetamine for the treatment of reduced blood flow to the central nervous system
US20040220155A1 (en) * 2003-03-28 2004-11-04 Pharmacia Corporation Method of providing a steroid-sparing benefit with a cyclooxygenase-2 inhibitor and compositions therewith
US20040214861A1 (en) * 2003-03-28 2004-10-28 Pharmacia Corporation Compositions of a cyclooxygenase-2 selective inhibitors and 5-HT1B1D antagonists for the treatment and prevention of migraine
US7259266B2 (en) 2003-03-31 2007-08-21 Pharmacia Corporation Benzopyran compounds useful for treating inflammatory conditions
US20050148627A1 (en) * 2003-03-31 2005-07-07 Jeffery Carter Benzopyran compounds for use in the treatment and prevention of inflammation related conditions
US20040229803A1 (en) * 2003-04-22 2004-11-18 Pharmacia Corporation Compositions of a cyclooxygenase-2 selective inhibitor and a potassium ion channel modulator for the treatment of pain, inflammation or inflammation mediated disorders
US20040224940A1 (en) * 2003-04-22 2004-11-11 Pharmacia Corporation Compositions of a cyclooxygenase-2 selective inhibitor and a sodium ion channel blocker for the treatment of central nervous system damage
US20040220187A1 (en) * 2003-04-22 2004-11-04 Pharmacia Corporation Compositions of a cyclooxygenase-2 selective inhibitor and a sodium ion channel blocker for the treatment of pain, inflammation or inflammation mediated disorders
US20050159403A1 (en) * 2003-04-22 2005-07-21 Pharmacia Corporation Compositions of a cyclooxygenase-2 selective inhibitor and a calcium modulating agent for the treatment of central nervous system damage
US20060135506A1 (en) * 2003-04-22 2006-06-22 Pharmacia Corporation Compositions of a cyclooxygenase-2 selective inhibitor and a calcium modulating agent for the treatment of pain, inflammation or inflammation mediated disorders
US20050009733A1 (en) * 2003-04-22 2005-01-13 Pharmacia Corporation Compositions of a cyclooxygenase-2 selective inhibitor and a potassium ion channel modulator for the treatment of central nervous system damage
AU2004237439B2 (en) 2003-05-07 2009-09-10 Osteologix A/S Treating cartilage/bone conditions with water-soluble strontium salts
US20050107387A1 (en) * 2003-05-13 2005-05-19 Pharmacia Corporation Compositions of a cyclooxygenase-2 selective inhibitor and a peroxisome proliferator activated receptor agonist for the treatment of ischemic mediated central nervous system disorders
WO2004103283A2 (en) * 2003-05-14 2004-12-02 Pharmacia Corporation Compositions of a cyclooxygenase-2 selective inhibitor and a central nervous system stimulant for the treatment of central nervous system damage
WO2004103286A2 (en) * 2003-05-14 2004-12-02 Pharmacia Corporation Compositions of a cyclooxygenase-2 selective inhibitor and a cholimergic agent
US20050113376A1 (en) * 2003-05-27 2005-05-26 Pharmacia Corporation Compositions of a cyclooxygenase-2 selective inhibitor, a xanthine compound and an alcohol for the treatment of ischemic mediated central nervous system disorders or injury
US20060160776A1 (en) * 2003-05-28 2006-07-20 Pharmacia Corporation Compositions of a cyclooxygenase-2 selective inhibitor and a cannabinoid agent for the treatment of central nervous system damage
US20050054646A1 (en) * 2003-06-09 2005-03-10 Pharmacia Corporation Compositions of a cyclooxygenase-2 selective inhibitor and an antioxidant agent for the treatment of central nervous system disorders
US20050004224A1 (en) * 2003-06-10 2005-01-06 Pharmacia Corporation Treatment of Alzheimer's disease with the R(-) isomer of a 2-arylpropionic acid non-steroidal anti-inflammatory drug alone or in combination with a cyclooxygenase-2 selective inhibitor
US20050065154A1 (en) * 2003-06-24 2005-03-24 Pharmacia Corporation Treatment of migraine accompanied by nausea with a combination of cyclooxygenase-2 selective inhibitors and anti-nausea agents
WO2005007156A1 (en) * 2003-07-10 2005-01-27 Pharmacia Corporation Compositions of a cyclooxygenase-2 selective inhibitor and an angiotensin ii receptor antagonist for the treatment of central nervous system damage
WO2005007106A2 (en) * 2003-07-10 2005-01-27 Pharmacia Corporation Compositions of a cyclooxygenase-2 selective inhibitor and a non-nmda glutamate modulator for the treatment of central nervous system damage
WO2005018541A2 (en) * 2003-07-11 2005-03-03 Pharmacia Corporation Cox-2 inhibitor and serotonin modulator for treating cns damage
US20050070543A1 (en) * 2003-07-11 2005-03-31 Pharmacia Corporation Compositions of a chromene or phenyl acetic acid cyclooxygenase-2 selective inhibitor and an ACE inhibitor for the treatment of central nervous system damage
US20050014729A1 (en) * 2003-07-16 2005-01-20 Pharmacia Corporation Method for the treatment or prevention of dermatological disorders with a cyclooxygenase-2 inhibitor alone and in combination with a dermatological treatment agent and compositions therewith
WO2005009354A2 (en) * 2003-07-17 2005-02-03 Pharmacia Corporation Compositions of a cyclooxygenase-2 selective inhibitor and an ikk inhibitor for the treatment of ischemic-mediated central nervous system disorders or injury
US20050119262A1 (en) * 2003-08-21 2005-06-02 Pharmacia Corporation Method for preventing or treating an optic neuropathy with a cox-2 inhibitor and an intraocular pressure reducing agent
US20050130971A1 (en) * 2003-08-22 2005-06-16 Pharmacia Corporation Compositions of a cyclooxygenase-2 selective inhibitor and phosphodiesterase inhibitor for the treatment of ischemic mediated central nervous system disorders or injury
JP2007503396A (ja) * 2003-08-22 2007-02-22 ファルマシア コーポレイション 新形成の治療のためのシクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤及びセロトニン−調節剤の組成物
WO2005018564A2 (en) * 2003-08-22 2005-03-03 Pharmacia Corporation Compositions of a cyclooxygenase-2 selective inhibitor and a low-molecular-weight heparin for the treatment of central nervous system damage
US20050107350A1 (en) * 2003-08-22 2005-05-19 Pharmacia Corporation Method for the treatment or prevention of bone disorders with a cyclooxygenase-2 inhibitor alone and in combination with a bone disorder treatment agent and compositions therewith
US20050085479A1 (en) * 2003-08-27 2005-04-21 Pharmacia Corporation Mediated central nervous system compositions of a cyclooxygenase-2 selective inhibitor and a corticotropin releasing factor antagonist for the treatment of ischemic disorders or injury
US20050187278A1 (en) * 2003-08-28 2005-08-25 Pharmacia Corporation Treatment or prevention of vascular disorders with Cox-2 inhibitors in combination with cyclic AMP-specific phosphodiesterase inhibitors
WO2005023189A2 (en) * 2003-09-03 2005-03-17 Pharmacia Corporation Method of cox-2 selective inhibitor and nitric oxide-donating agent
ITTO20030140U1 (it) * 2003-09-16 2005-03-17 Interfila Srl Matita cosmetica
CA2580584C (en) 2003-09-19 2015-07-28 Galileo Pharmaceuticals, Inc. Use of alpha-tocotrienol for treatment of mitochondrial diseases
EP1670417A2 (en) * 2003-10-03 2006-06-21 Pharmacia Corporation Compositions of a cyclooxygenase-2 selective inhibitor administered under hypothermic conditions for the treatment of ischenic mediated central nervous system disorders or injury
CA2542277A1 (en) * 2003-10-21 2005-05-12 Pharmacia Corporation Method for the treatment or prevention of respiratory inflammation with a cyclooxygenase-2 inhibitor in combination with a phosphodiesterase 4 inhibitor and compositions therewith
JP2007510756A (ja) * 2003-11-12 2007-04-26 ファルマシア・アンド・アップジョン・カンパニー・エルエルシー 中枢神経系介在障害を治療するためのシクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤及び神経栄養因子調節剤の組成物
US7449462B2 (en) 2004-01-22 2008-11-11 Pfizer, Inc. Triazole derivatives which inhibit vasopressin antagonistic activity
MXPA06012510A (es) * 2004-04-28 2006-12-15 Pfizer Derivados de 3-heterociclil-4-fenil-triazol como inhibidores del receptor de vasopresina via.
JP2008507501A (ja) * 2004-07-23 2008-03-13 ワーナー−ランバート カンパニー リミテッド ライアビリティー カンパニー ２−トリフルオロメチル−２ｈ−クロメン−３−カルボン酸誘導体の光ラセミ化
WO2006011052A1 (en) * 2004-07-23 2006-02-02 Pharmacia & Upjohn Company Llc Method for the racemization of 2-trifluoro-2h-chromene-3-carboxylic acids
US7122700B2 (en) * 2004-07-30 2006-10-17 Xerox Corporation Arylamine processes
CN101933923A (zh) * 2004-11-05 2011-01-05 赛福伦公司 癌症治疗
US8436190B2 (en) 2005-01-14 2013-05-07 Cephalon, Inc. Bendamustine pharmaceutical compositions
MX2007013304A (es) 2005-04-26 2007-12-13 Pfizer Anticuerpos de p-caderina.
AU2006244393B2 (en) * 2005-05-05 2012-06-21 Cook Biotech Incorporated Implantable materials and methods for inhibiting tissue adhesion formation
US20080234252A1 (en) * 2005-05-18 2008-09-25 Pfizer Inc Compounds Useful in Therapy
PT2447283E (pt) 2005-09-07 2015-10-08 Pfizer Anticorpos monoclonais humanos para cinase-1 tipo recetor de activina (alk-1)
UY29892A1 (es) * 2005-11-04 2007-06-29 Astrazeneca Ab Nuevos derivados de cromano, composiciones farmaceuticas conteniendolos, procesos de preparacion y aplicaciones
KR20090092307A (ko) 2006-12-22 2009-08-31 레코르다티 아일랜드 리미티드 하요도 장애에 대한 α2δ 리간드 및 ＮＳＡＩＤｓ의 복합 치료
CN101626787A (zh) * 2007-01-19 2010-01-13 马林克罗特公司 诊断的和治疗的环氧合酶-2结合配体
WO2008117971A1 (en) * 2007-03-23 2008-10-02 Korea University Industrial & Academic Collaboration Foundation Use of inhibitors of leukotriene b4 receptor blt2 for treating asthma
US8906632B2 (en) 2007-03-23 2014-12-09 Korea University Research & Business Foundation Use of inhibitors of leukotriene B4 receptor BLT2 for treating asthma
AR072777A1 (es) 2008-03-26 2010-09-22 Cephalon Inc Formas solidas de clorhidrato de bendamustina
MX2011002936A (es) * 2008-09-25 2011-04-11 Cephalon Inc Formulaciones liquidas de bendamustina.
CA2749101A1 (en) * 2009-01-15 2010-07-22 Cephalon, Inc. Novel forms of bendamustine free base
GB0903493D0 (en) 2009-02-27 2009-04-08 Vantia Ltd New compounds
MX2014004566A (es) * 2011-10-18 2014-07-09 Raqualia Pharma Inc Composicion farmaceutica.
CN102757417B (zh) * 2012-06-18 2014-09-24 中国科学院广州生物医药与健康研究院 氘代苯并吡喃类化合物及其应用
AU2013201465B2 (en) 2012-10-24 2016-03-03 Rayner Surgical (Ireland) Limited Stable preservative-free mydriatic and anti-inflammatory solutions for injection
CN103044477B (zh) * 2012-12-07 2015-08-05 中国科学院广州生物医药与健康研究院 三甲基硅取代苯并吡喃类化合物及其应用
CN103012350B (zh) * 2012-12-07 2015-02-04 中国科学院广州生物医药与健康研究院 苯并吡喃类手性化合物的合成方法
TWI646091B (zh) * 2012-12-28 2019-01-01 日商衛斯克慧特股份有限公司 鹽類及晶形
EP2979695B1 (en) * 2013-03-29 2018-08-01 AskAt Inc. Therapeutic agent for ocular disease
WO2015109017A2 (en) * 2014-01-14 2015-07-23 Euclises Pharmaceuticals, Inc. Deuterated no-releasing nonoate(oxygen-bound)chromene conjugates
CN104860914B (zh) * 2014-02-26 2018-09-14 中国科学院广州生物医药与健康研究院 五氟化硫取代苯并吡喃类化合物及其应用
TWI705812B (zh) 2014-12-01 2020-10-01 奥默羅斯公司 用於抑制術後眼睛炎性病況的抗炎和散瞳前房溶液
WO2016149126A1 (en) 2015-03-13 2016-09-22 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Ltb4 inhibition to prevent and treat human lymphedema
JP6942726B2 (ja) 2016-01-08 2021-09-29 ユークリセス ファーマシューティカルズ，インコーポレイテッド クロメン化合物および第２活性薬剤の併用薬
MX2021008612A (es) 2019-01-22 2021-08-19 Askat Inc Proceso para la transformacion asimetrica impulsada por solubilidad diferencial de acidos 2h-cromeno-3-carboxilicos sustituidos.
US20200237715A1 (en) * 2019-04-05 2020-07-30 John James Vrbanac, JR. COX-2 Inhibitors for the Treatment of Ocular Disease
CN111647003B (zh) * 2020-06-08 2022-06-21 中国科学院昆明植物研究所 三环氧六氢色酮a及其药物组合物和其应用
CN114671827A (zh) * 2020-12-24 2022-06-28 杭州百新生物医药科技有限公司 邻苯甲酰磺酰亚胺类衍生物及其应用
WO2022195579A1 (en) 2021-03-15 2022-09-22 Saul Yedgar Hyaluronic acid-conjugated dipalmitoyl phosphatidyl ethanolamine in combination with non-steroidal anti-inflammatory drugs (nsaids) for treating or alleviating inflammatory diseases

Family Cites Families (31)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4046778A (en) 1975-08-13 1977-09-06 Warner-Lambert Company Processes for the preparation of 4-hydroxy-2H-1-benzothiopyran-3-carboxamide 1,1-dioxides
JPH0232279B2 (ja) * 1982-08-12 1990-07-19 Kowa Co Jihidorobenzopiranjioorunoseiho
US4609744A (en) * 1983-04-21 1986-09-02 Merck Frosst Canada Inc. 4-oxo-benzopyran carboxylic acids
GB8322200D0 (en) * 1983-08-18 1983-09-21 Smith & Nephew Ass Bandages
GB8323293D0 (en) * 1983-08-31 1983-10-05 Zyma Sa Substituted flavene and thioflavene derivatives
US4761425A (en) * 1983-12-27 1988-08-02 Merck Frosst Canada, Inc. Leukotriene antagonists
GB8626344D0 (en) * 1986-11-04 1986-12-03 Zyma Sa Bicyclic compounds
SE8605504D0 (sv) * 1986-12-19 1986-12-19 Astra Laekemedel Ab Novel chroman derivatives
JP2802996B2 (ja) * 1988-07-11 1998-09-24 興和株式会社 光学活性化合物の製造法
US5004744A (en) * 1988-12-13 1991-04-02 Bayer Aktiengesellschaft Pyridazinones as pesticides
US5082849A (en) * 1989-07-13 1992-01-21 Huang Fu Chich Quinolinyl-benzopyran derivatives as antagonists of leukotriene D4
EP0412939A3 (en) * 1989-08-11 1991-09-04 Ciba-Geigy Ag Certain benzopyran and benzothiopyran derivatives
US5155130A (en) * 1989-08-11 1992-10-13 Ciba-Geigy Corporation Certain benzopyran and benzothiopyran derivatives
US5281720A (en) 1991-02-28 1994-01-25 Merck Frosst Canada, Inc. Pyranylphenyl hydroxyalkylnaphthoic acids as inhibitors of leukotriene biosynthesis
US5250547A (en) 1991-08-29 1993-10-05 Syntex (U.S.A.) Inc. Benzopyran derivatives
JP3283114B2 (ja) * 1992-09-07 2002-05-20 クミアイ化学工業株式会社 縮合ヘテロ環誘導体及び農園芸用殺菌剤
DK148392D0 (da) * 1992-12-09 1992-12-09 Lundbeck & Co As H Heterocykliske forbindelser
IL110172A (en) * 1993-07-22 2001-10-31 Lilly Co Eli Bicycle compounds and pharmaceuticals containing them
GB9318431D0 (en) * 1993-09-06 1993-10-20 Boots Co Plc Therapeutic agents
FR2731706B1 (fr) * 1995-03-14 1997-04-11 Cird Galderma Composes heterocycliques aromatiques, compositions pharmaceutiques et cosmetiques les contenant et utilisations
JPH08337583A (ja) 1995-04-13 1996-12-24 Takeda Chem Ind Ltd 複素環化合物およびその製造法
US5869478A (en) * 1995-06-07 1999-02-09 Bristol-Myers Squibb Company Sulfonamido substituted benzopyran derivatives
US5763470A (en) * 1995-06-07 1998-06-09 Sugen Inc. Benzopyran compounds and methods for their use
US5728846A (en) * 1996-12-12 1998-03-17 Allergan Benzo 1,2-g!-chrom-3-ene and benzo 1,2-g!-thiochrom-3-ene derivatives
EP0977989A1 (en) 1997-02-04 2000-02-09 Trega Biosciences, Inc. 4-substituted-quinoline derivatives and 4-substitute-quinoline combinatorial libraries
US6034256A (en) 1997-04-21 2000-03-07 G.D. Searle & Co. Substituted benzopyran derivatives for the treatment of inflammation
US6566372B1 (en) * 1999-08-27 2003-05-20 Ligand Pharmaceuticals Incorporated Bicyclic androgen and progesterone receptor modulator compounds and methods
US6974824B2 (en) * 2001-01-08 2005-12-13 Research Triangle Institute Kappa opioid receptor ligands
CA2444787A1 (en) * 2001-05-22 2002-11-28 Eli Lilly And Company Tetrahydroquinolin derivatives for the inhibition of diseases associated with estrogen deprivation or with an aberrant physiological response to endogenous estrogen
US7259266B2 (en) * 2003-03-31 2007-08-21 Pharmacia Corporation Benzopyran compounds useful for treating inflammatory conditions
US20050148627A1 (en) * 2003-03-31 2005-07-07 Jeffery Carter Benzopyran compounds for use in the treatment and prevention of inflammation related conditions

Also Published As

Publication number Publication date
KR100538258B1 (ko) 2006-01-12
BR9808953A (pt) 2000-08-01
CU23094A3 (es) 2005-10-19
US6806288B1 (en) 2004-10-19
HUP0001352A2 (hu) 2002-01-28
PT977748E (pt) 2003-07-31
NO995113D0 (no) 1999-10-20
ZA983287B (en) 1999-04-20
AR015372A1 (es) 2001-05-02
RS49763B (sr) 2008-04-04
OA11302A (en) 2003-08-21
DK0977748T3 (da) 2003-07-21
DE69812603T2 (de) 2003-12-04
ES2194314T3 (es) 2003-11-16
WO1998047890A1 (en) 1998-10-29
AU7125698A (en) 1998-11-13
IL132296A0 (en) 2001-03-19
EP0977748A1 (en) 2000-02-09
AP1149A (en) 2003-03-10
SK285931B6 (sk) 2007-11-02
NZ500387A (en) 2001-02-23
AU742033B2 (en) 2001-12-13
NO995113L (no) 1999-12-21
HK1025325A1 (en) 2000-11-10
CA2287214A1 (en) 1998-10-29
EE9900506A (et) 2000-06-15
CN1196692C (zh) 2005-04-13
US7109211B2 (en) 2006-09-19
JP2002511062A (ja) 2002-04-09
CN1257489A (zh) 2000-06-21
JP4577534B2 (ja) 2010-11-10
BG63820B1 (bg) 2003-02-28
TR199902626T2 (xx) 2000-06-21
BG103870A (en) 2000-07-31
DE69812603D1 (de) 2003-04-30
PL336414A1 (en) 2000-06-19
EP0977748B1 (en) 2003-03-26
US6034256A (en) 2000-03-07
SK138699A3 (en) 2000-10-09
CN1515566A (zh) 2004-07-28
AP9901677A0 (en) 1999-12-31
GEP20022739B (en) 2002-07-25
EA004499B1 (ru) 2004-04-29
EA199900853A1 (ru) 2000-10-30
IS1976B (is) 2005-01-14
ID24320A (id) 2000-07-13
IL132296A (en) 2006-08-20
EE04190B1 (et) 2003-12-15
IS5218A (is) 1999-10-15
US20050049252A1 (en) 2005-03-03
CA2287214C (en) 2009-12-29
UA64746C2 (uk) 2004-03-15
YU54399A (no) 2002-08-12
SI0977748T1 (en) 2003-10-31
ATE235481T1 (de) 2003-04-15
KR20010020152A (ko) 2001-03-15
HUP0001352A3 (en) 2002-12-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US6271253B1 (en) Substituted benzopyran derivatives for the treatment of inflammation
EP0977748B1 (en) Substituted benzopyran derivatives for the treatment of inflammation
NO308725B1 (no) Endotermt reaksjonsapparat
US20030232844A1 (en) Dihydrobenzopyrans, dihydrobenzothiopyrans, and tetrahydroquinolines for the treatment of cox-2 mediated disorders
CZ367399A3 (cs) Substituované benzopyranové deriváty pro léčení zánětu
MXPA99009690A (en) Substituted benzopyran derivatives for the treatment of inflammation
MXPA01003997A (en) Substituted benzopyran analogs for the treatment of inflammation
AU2004200675A1 (en) Substituted benzopyran analogs for the treatment of inflammation

Legal Events

Date Code Title Description
MM1K Lapsed by not paying the annual fees