KR20010020152A - 염증 치료용 치환된 벤조피란 유도체 - Google Patents

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Abstract

벤조피란 유도체는 사이클로옥시게나제-2 매개성 질병을 치료하는 데 사용하는 것으로 기술된다. 특히 흥미있는 화합물은 화학식 Ⅰ'로 정의되고, 상기에서 X, A1, A2, A3, A4, R, R", R1과 R2는 상세한 설명에서 기술된 바대로이다.

Description

염증 치료용 치환된 벤조피란 유도체{SUBSTITUTED BENZOPYRAN DERIVATIVES FOR THE TREATMENT OF INFLAMMATION}
프로스타글란딘은 염증 과정에서 중요한 역할을 하고, 프로스타글란딘의 생성, 특히 PGG2, PGH2및 PGE2의 생성은 항염 약제 발견의 공통된 표적이 되어왔다. 그렇지만, 프로스타글란딘-유도성 통증 및 해당 염증 반응과 관련된 부종을 감소시키는데 활성이 있는 통상적인 bis테로이드성 항염제(NSAIDs)는 염증 반응과 관련없는 기타 프로스타글란딘-조절성 반응의 수행에도 또한 활성이 있다. 따라서, 가장 일반적인 NSAIDs를 고용량으로 사용하면, 생명을 위협하는 궤양을 포함한, 치료의 잠재력을 제한하는 심각한 부작용을 발생시킬 수 있다. NSAIDs에 대한 대용약제는 코르티코스테로이드를 사용하는 것인데, 코르티코스테로이드는, 특히 장기 치료가 수반되는 경우 더욱 심한 부작용을 가진다.
종래의 NSAIDs는 효소 사이클로옥시게나제(COX)를 포함하는, 인체 아라키돈산/프로스타글란딘 경로 내의 효소를 억제함으로써 프로스타글란딘의 생성을 방해하는 것으로 발견된다. 염증과 관련된 유도 효소("사이클로옥시게나제-2(COX-2)" 또는 "프로스타글란딘 G/H신타제II"로 명명됨)의 최근의 발견은 염증을 더욱 효과적으로 감소시키면서 심한 부작용을 감소시키는 억제의 실행 가능한 표적을 제공한다
항염 활성을 기재한 아래의 참고문헌은 안전하고 효과적인 항염제를 발견하기 위한 계속적인 노력을 보여주고 있다. 여기에 기재된 신규의 벤조피란, 디하이드로퀴놀린, 벤조티오피란, 디하이드로나프탈렌 유도체는 이러한 계속되는 노력에 의한 안전하면서 효율적인 항염제이다. 여기에 개시된 치환된 벤조피란, 디하이드로퀴놀린, 벤조티오피란 및 디하이드로나프탈렌 유도체는 바람직하게는 선택적으로 사이클로옥시게나제-1보다는 사이클로옥시게나제-2를 억제한다.
Fisher 등에 의한 미국특허 제 5,618,843호는 IIb/IIIA 길항제로서 산으로 치환된 바이사이클릭 부분을 일반적으로 기술하고 있다. 1994년 6월 23일에 발행된 WO 94/13659 호는 CNS 질병 치료용 융합된 벤조 화합물을 기술하고 있다. Manrao 등(J. Indian. Counc. Chem., 12, 38-41(1996))은 카르복시 쿠마리니미드 유도체 및 이들의 항진균 활성을 기술하고 있다. Shibata 등에 의한 미국 특허 제 5,348,976 호는 항진균제로서 아미드 치환된 벤조피란을 기술하고 있다.
1996년 12월 19일에 발행된 WO 96/40110 호는 티로신 키나제 모듈레이터로서 벤조피란을 기술하고 있다. Loiodice 등(Tetrahedron, 6, 1001-11(1995))은 6-클로로-2,3-디하이드로-4H-1-벤조피란 카르복실산을 기술하고 있다.
Clemence 등(J. Med. Chem., 31, 1453-62, (1988))은 항염제의 제조에서의 출발물질로서 4-히드록시-3-퀴놀린카르복실산을 기술하고 있다. Lazer 등(J. Med. Chem., 40, 980-89(1997))은 항염제의 제조시 출발물질로서 벤조티오피란 카르복실레이트를 기술하고 있다.
벤조피란-3-카르복실산은 이미 기술되어 있다. Gupta 등(Indian J. Chem., 21B, 344-347(1982))은 중추 작용성 근육 이완제의 제조에서의 중간체로서 크로멘-3-카르복실산을 기술하고 있다. Rene 및 Royer(Eur. J. Med. Chem. - Chim. Ther., 10, 72-78(1975))는 크로멘-3-카르복실산의 제조방법을 기술하고 있다. Rimbault 등에 의한 미국특허 제 4,665,202호는 5-리폭시게나제 억제제로서 2-페닐 치환된 플라벤 및 티오플라벤을 기술하고 있다. Lochead 등에 의한 미국특허 제 5,250,547호는 5-리폭시게나제 억제제로서 벤조피란 유도체를 기술하고 있다. Satoh 등(J. Med. Chem., 36, 3580-94(1993))은 5-리폭시게나제 억제제로서 치환된 크로멘을 기술하고 있다. Stanton 등에 의한 미국특허 제 5,155,130 호는 5-리폭시게나제 억제제로서 치환된 크로멘을 기술하고, 특히 중간체로서 6-벤질옥시-2H-벤조피란-3-카르복실산을 기술하고 있다.
그렇지만, 본 발명의 화합물은 사이클로옥시게나제 억제제로서 기술된 적이 없다.
본 발명은 항염 약제학적 제제 분야이고 특히 염증 및 염증-관련 질병과 같은 사이클로옥시게나제-2 매개성 질병 치료용 화합물, 조성물 및 방법에 관한 것이다.
사이클로옥시게나제-2-매개성 질병의 치료에 유용한 화합물 군은 화학식 I' 또는 이성질체 또는 약리학적으로 허용가능한 그의 염으로 정의된다.:
상기에서 X는 O, S, CRcRb및 NRa로부터 선택되고;
상기에서 Ra는 히드리도, C1-C3-알킬, (임의로 치환된 페닐)-C1-C3-알킬, 알킬술포닐, 페닐술포닐, 벤질술포닐, 아실 및 카르복시-C1-C6-알킬로부터 선택되고;
상기에서 Rb및 Rc각각은 히드리도, C1-C3-알킬, 페닐-C1-C3-알킬, C1-C3-퍼플루오르알킬, 클로로, C1-C6-알킬티오, C1-C6-알콕시, 니트로, 시아노 및 시아노-C1-C3-알킬로부터 독립적으로 선택되고;
상기에서 CRcRb는 사이클로프로필 링을 형성하고;
상기에서 R은 카르복실, 아미노카르보닐, C1-C6-알킬술포닐아미노카르보닐 및 C1-C6-알콕시카르보닐로부터 선택되고;
상기에서 R''은 히드리도, 페닐, 티에닐, C2-C6-알키닐 및 C2-C6-알케닐로부터 선택되고;
상기에서 R1은 C1-C3-퍼플루오르알킬, 클로로, C1-C6-알킬티오, C1-C6-알콕시, 니트로, 시아노 및 시아노-C1-C3-알킬로부터 선택되고;
상기에서 R2는 히드리도, 할로, C1-C6-알킬, C2-C6-알케닐, C2-C6-알키닐, 할로-C2-C6-알키닐, 아릴-C1-C3-알킬, 아릴-C2-C6-알키닐, 아릴-C2-C6-알케닐, C1-C6-알콕시, 메틸렌디옥시, C1-C6-알킬티오, C1-C6-알킬술피닐, -O(CF2)2O-, 아릴옥시, 아릴티오, 아릴술피닐, 헤테로아릴옥시, C1-C6-알콕시-C1-C6-알킬, 아릴-C1-C6-알킬옥시, 헤테로아릴-C1-C6-알킬옥시, 아릴-C1-C6-알콕시-C1-C6-알킬, C1-C6-할로알킬, C1-C6-할로알콕시, C1-C6-할로알킬티오, C1-C6-할로알킬술피닐, C1-C6-할로알킬술포닐, C1-C3-(할로알킬-C1-C3-히드록시알킬, C1-C6-히드록시알킬, 히드록시이미노-C1-C6-알킬, C1-C6-알킬아미노, 아릴아미노, 아릴-C1-C6-알킬아미노, 헤테로아릴아미노, 헤테로아릴-C1-C6-알킬아미노, 니트로, 시아노, 아미노, 아미노술포닐, C1-C6-알킬아미노술포닐, 아릴아미노술포닐, 헤테로아릴아미노술포닐, 아릴-C1-C6-알킬아미노술포닐, 헤테로아릴-C1-C6-알킬아미노술포닐, 헤테로사이클일술포닐, C1-C6-알킬술포닐, 아릴-C1-C6-알킬술포닐, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴, 아릴-C1-C6-알킬카르보닐, 헤테로아릴-C1-C6-알킬카르보닐, 헤테로아릴카르보닐, 아릴카르보닐, 아미노카르보닐, C1-C6-알콕시카르보닐, 포밀, C1-C6-할로알킬카르보닐 및 C1-C6-알킬카르보닐로부터 독립적으로 선택된 하나 또는 그 이상의 라디칼이고; 및
상기에서 A 링 원자 A1, A2, A3, 및 A4는, A1, A2, A3및 A4의 최소한 두 개가 탄소일 것을 조건으로 하여, 탄소 및 질소로부터 독립적으로 선택되고;
또는 R2는 링 A와 함께 나프틸, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 퀴놀리지닐, 퀴녹살리닐 및 디벤조푸릴로부터 선택된 라디칼을 형성한다.
사이클로옥시게나제-2 매개성 질병 치료에 유용한 화합물의 연관된 군은 화학식 I 및 그 이성질체 또는 약리학적으로 허용가능한 그의 염으로 정의된다.;
상기에서 X는 O 또는 S 또는 NRa로부터 선택되고;
상기에서 Ra는 알킬;
상기에서 R은 카르복실, 아미노카르보닐, 알킬술포닐아미노카르보닐 및 알콕시카르보닐로부터 선택되고;
상기에서 R1은 할로알킬, 알킬, 아릴킬, 사이클로알킬 및, 알킬티오, 니트로 및 알킬술포닐로부터 선택된 하나 이상의 라디칼로 임의로 치환된 아릴로부터 선택되고;
상기에서 R2는 히드리도, 할로, 알킬, 아르알킬, 알콕시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 아릴킬옥시, 헤테로아르알킬옥시, 할로알킬, 할로알콕시, 알킬아미노, 아릴아미노, 아르알킬아미노, 헤테로아릴아미노, 헤테로아릴알킬아미노, 니트로, 아미노, 아미노술포닐, 알킬아미노술포닐, 아릴아미노술포닐, 헤테로아릴아미노술포닐, 아릴킬아미노술포닐, 헤테로아르알킬아미노술포닐, 헤테로사이클로술포닐, 알킬술포닐, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴, 아르알킬카르보닐, 헤테로아릴카르보닐, 아릴카르보닐, 아미노카르보닐, 및 알킬카르보닐로부터 선택된 하나 이상의 라디칼이고;
또는 상기에서 R2는 링A와 함께 나프틸 라디칼을 형성한다.
본발명의 화합물은 인체내의 염증 치료, 및 통증 및 두통 치료에서의 진통제, 또는 열 치료에 해열제와 같은 기타 사이클로옥시게나제-2 매개성 질병의 치료에 유용하지만 이에 제한되는 것은 아니다. 예를들면, 본발명의 화합물은 류마티스성 관절염, 척추관절통증, 통풍 관절염, 골관절염, 전신성 루프스 홍반성 및 연소자형 관절염을 포함하지만 이에 한정되지 않는 관절염의 치료에 유용하다. 본발명의 화합물은 천식, 기관지염, 생리통, 조산, 건염, 점액낭염, 간염을 포함하는 간 질병, 건선, 습진, 화상 및 피부염과 같은 피부-관련 질병, 및 백내장 수술 및 굴절 수술과 같은 안과적 수술을 포함하는 수술후 염증의 치효에 유용하다. 본발명의 화합물은 염증성 내장 질병, 크론병(Crohn's disease), 위염, 과민성 내장 증세 및 궤양성 대장염과 같은 위장관 질병을 치료하는데도 유용하다. 본발명의 화합물은 편두통, 결절성 관절염, 갑상선염, 선천성 빈혈, 호지킨씨병, 경종, 류마티스성 열, 제 I형 당뇨병, 근무력증을 포함한 신경근육 접합부 질병, 다중 경종을 포함한 뇌백질병, 사르코이도시스(sarcoidosis), 신장염 증상, 베체트 중후군(Behcet's syndrome), 다근염, 치은염, 신장염, 과민증, 뇌 부종을 포함하는 상처후에 발생하는 종기, 심근성 국소빈혈 등과 같은 질병에서의 염증의 치료에 유용하다. 본화합물은 망막염, 결막염, 망막통, 포도막염, 시각성 광선공포증, 및 안 조직에 대한 급성 상해와 같은 안과 질병의 치료에 또한 유용하다. 본화합물은 바이러스성 염증 및 낭포성 섬유증와 관련되는 것과 같은 폐 염증의 치료에도 또한 유용하다. 본 화합물은 알츠하이머병을 포함하는 외피성 치매와 같은 중추신경계 질병, 및 발작, 국소빈혈 및 외상으로부터 인한 중추신경계 손상의 치료에도 또한 유용하다. 본 발명의 화합물은 유해 부작용이 상당히 감소된 부가적 장점이 있는, 관절염의 치료에 유용하다. 이들 화합물은 또한 알레르기성 비염, 호흡 곤란 증상, 엔도톡신 쇼크 증상, 및 간 질병의 치료에도 또한 유용하다. 본 화합물은 수술후 통증, 치통, 근육통, 및 암으로 인한 통증에 제한되지 않고, 통증에도 유용하다. 본화합물은 치매증의 치료에도 유용하다. "치료"라는 용어는 알츠하이머병, 혈관성 치매, 다-경색 치매, 조로성 치매, 알콜성 치매, 및 노인성 치매를 포함하는 치매의 완전 또는 부분 억제를 포함한다.
상기한 방법은 인체의 염증-관련 심혈관 질병의 치료 및 예방에 유용하지만 이들 질병에 제한되는 것은 아니다. 본방법은 혈관 질병, 관상 동맥 질병, 동맥류, 심장 이식 동맥경화증을 포함하는 동맥경화증, 심근 경색증, 색전증, 발작, 정맥성 혈전증을 포함하는 혈전증, 비안정성 협심증과 같은 협심증, 관상 플라크 염증, 클라미디아-유도성 염증과 같은 박테리아-유도성 염증, 바이러스 유도성 염증, 및 관상 동맥 측부로 수술을 포함하는 혈관 이식, 혈관성형을 포함하는 혈관이식 방법, 스텐트 삽입, 동맥 내막 절제술, 또는 동맥, 정맥 및 모세혈관을 포함하는 기타 침입성 방법와 같은 외과수술적 방법와 관련된 염증의 치료 및 예방에 유용하다.
본화합물은 인체의 혈관-관련 질병의 치료에 유용하지만, 이들 질병에 제한되지 않었다. 본발명에 따르면, 본화합물은 혈관생성 억제가 필요한 대상자에게 투여된다.. 본방법은 환부의 전이와 같은 네오플라시아; 상해 또는 감염 이후의 신혈관 재생을 포함하는 망막 신혈관 재생과 같은 안과 질병, 당뇨성 망막통, 황반 변성, 수정체 후방 섬유증식증, 신혈관 녹내장; 위괘양과 같은 괘양성 질병; 인반틸 헤마지노마, 코의 혈관섬유종, 및 뼈의 비혈관 괘사를 포함하는 병리학적, 비-악성 질병; 자궁내막염과 같은 여성 생식기 질병의 치료에 유용하다.
본발명의 화합물은 결장직장암, 뇌암, 뼈암, 기저세포암종과 같은 상피세포-유래 네오플라시아(상피성 악성종양), 아데노 악성종양, 입술암, 입암, 식도암, 소장암 및 위암과 같은 위장관암, 대장암, 간암, 방광암, 췌장암, 자궁암, 자궁경부암, 폐암, 유방암 및, 편평상피세포암 및 기저세포암과 같은 피부암, 전립선암, 신장세포 악성종양, 및 신체의 상피세포에 영양을 주는 것으로 공지된 기타 암의 치료 및 예방에 유용하다. 바람직하게는, 네오플라시아는 위장관 암, 간암, 방광암, 췌장암, 자궁암, 전립선암, 자궁경부암, 폐암, 유방암 및 편평세포암 및 기저세포암과 같은 피부암으로부터 선택된다.. 본화합물은 방사선 치료로 인해 발생하는 섬유증의 치료에도 또한 사용될 수 있다. 본방법은 가족성 아데노마 폴립증(FAP)와 같은 아테노마 폴립을 가진 대상자의 치료에 사용될 수 있다. 부가적으로, 본방법은 FAP의 위험이 있는 환자에서 폴립이 형성되는 것을 예방하는데도 사용될 수 있다.
본발명의 화합물의 투여는 단독으로 사용되거나 또는 네오플라시아의 치료 및 예방에 있어서 당업계의 숙련자에게 공지된 부가적인 요법과 병행하여 투여될 수 있다. 택일적으로, 여기에 기술된 화합물은 병행 요법에 사용될 수 있다. 예를 들면, 본화합물은 단독으로 투여되거나 다른 항암제 또는 기타 성장 억제제 또는 기타 약 또는 영양제와 병행하여 투여될 수 있다.
임상적 평가 및 잠복기 전개에서 상업적으로 이용가능한 수많은 항암제가 있는 바, 조합 약제 화학요법에 의해 네오플라시아를 치료하기 위해 선택될 수 있다. 이러한 항암제는 몇 개의 주요 카테고리, 즉, 항생제형 제제, 알킬화제, 대사길항제, 홀몬제, 면역 제제, 인터페론형 제제, 및 기타제제의 카테고리로 나눌 수 있다. 택일적으로, 금속매트릭스 프로테아제(MMP), SOD 모방제, αvβ3억제제와 같은 기타 항암제가 사용될 수 있다.
본발명의 화합물과 조합하여 사용될 수 있는 첫 번째 분류의 항암제는 대사길항제형 항암제로 구성된다.. 적절한 대사길항 항암제는 5-FU-피브리노겐, 아칸티오폴릭산, 아미노티아디아졸, 브레퀴나 소듐, 카르모푸르(carmofur), Ciba-Geigy CGP-30694, 사이클로펜틸 시토신, 시타라빈 포스페이트 스테아레이트, 시타라빈 콘쥬게이트, Lilly DATHF, Merrel Dow DDFC, 데자콰닌(dezaquanine), 디데옥시시티딘, 디데옥시구아노신, 디독스, Yoshitomi DMDC, 독시플루리딘, Wellcome EHNA, Merck ＆ Co. EX-015, 파자라빈, 플록수리딘, 플루다라빈 포스페이트, 5-플루오르유라실, N-(2'-푸라니딜)-5-플루오르유라실, Daiichi Seiyaku FO-152, 이소프로필 피롤리진, Lilly LY-188011, Lilly LY-264618, 메토벤자프림, 메토트렉세이트, Wellcome MZPES, 노르퍼미딘, NCI NSC-127716, NCI NSC-264880, NCI NSC-39661, NCI NSC-612567, Warner-Lambert PALA, 펜토스타틴, 피리트렉심, 플리카미신, Asahi Chemical PL-AC, Takeda TAC-788, 티오구아닌, 티아조푸린, Erbamont TIF, 트리메트렉세이트, 티로신 키나제 억제제, 티로신 단백질 키나제 억제제, Taiho UFT 및 유리시틴으로 구성된 그룹으로부터 선택된다.
본발명의 화합물과 조합하여 사용될 수 있는 두 번째 분류의 항암제는 알킬화-형 항암제로 구성된다.. 적절한 알킬화-형 항암제는 Shionogi 254-S, 알도-포스파미드 유사체, 알트레타민, 아낙시론, Boehringer Mannheim BBR-2207, 베스트라부실, 부도티탄, Wakunaga CA-102, 카보플라틴, 카무스틴, Chinoin-139, Chinoin-153, 클로람부실, 시스플라틴, 사이클로포스파미드, American Cyanamid CL-286558, Sanofi CY-233, 시플라테이트, Degussa D-19-384, Sumimoto DACHP(Myr)2, 디페닐스피로무스틴, 디플라티눔 시토스타틱, Erba 디스타미신 유도체, Chugai DWA-2114R, ITI E09, 엘무스틴, Erbamont FCE-24517, 에스트라무수틴 포스페이트 소듐, 포테무스틴, Unimed G-6-M, Chinoin GYKI-17230, 헵술-팜, 이포스파미드, 이프로플라틴, 로무스틴, 마포스파미드, 미톨락톨, Nippon Kayaku NK-121, NCI NSC-264395, NCI NSC-342215, 옥살리플라틴, Upjohn PCNU, 프레드니무스틴, Proter PTT-119, 라니무스틴, 세무스틴, SmithKline SK＆F-101772, Yakult Honsha SN-22, 스피로무스-틴, Tanabe Seiyaku TA-077, 타우로무스틴, 테모졸로미드, 테록시론, 테트라플라틴 및 트리멜라mole로 구성된 그룹으로부터 선택된다.
본발명의 화합물과 조합하여 사용될 수 있는 세 번째 분류의 항암제는 항생제-형 항암제로 구성된다.. 적절한 항생제-형 항암제는 Taiho 4181-A, 아클라루비신, 악티노마이신 D, 악티노플라논, Erbamont ADR-456, 에어로플리시닌 유도체, Ajinomoto AN-201-II, Ajinomoto AN-3, Nippon Soda 아니소마이신, 안트라사이클린, 아지노-마이신-A, 비수카베린, Bristol-Myers BL-6859, Bristol-Myers BMY-25067, Bristol-Myers BMY-25551, Bristol-Myers BMY-26605, Bristol-Myers BMY-27557, Bristol-Myers BMY-28438, 블레오마이신 설페에트, 브리오스타틴-1, Taiho C-1027, 칼리케마이신, 크로목시마이신, 닥티노마이신, 다우노루비신, Kyowa Hakko DC-102, Kyowa Hakko DC-79, Kyowa Hakko DC-88A, Kyowa Hakko DC89-A1, Kyowa Hakko DC92-B, 디트리사루비신 B, Shionogi DOB-41, 독소루비신, 독소루비신-피브리노겐, 엘사미신-A, 에피루비신, 에르브스타틴, 에소루비신, 에스퍼라미신-A1, 에스퍼라미신-A1b, Erbamont FCE-21954, Fujisawa FK-973, 포스트리에신, Fujisawa FR-900482, 글리도박틴, 그레가틴-A, 그린카마이신, 헤르비마이신, 이다루비신, 일루딘스, 카주사마이신, 케사리로딘스, Kyowa Hakko KM-5539, Kirin Brewery KRN-8602, Kyowa Hakko KT-5432, Kyowa Hakko KT-5594, Kyowa Hakko KT-6149, American Cyanamid LL-D49194, Meiji Seika ME 2303, 메노가릴, 미토마이신, 미톡산트론, SmithKline M-TAG, 네오에낙틴, Nippon Kayaku NK-313, Nippon Kayaku NKT-01, SRI International NSC-357704, 옥살리신, 옥사우노마이신, 펩로마이신, 필라틴, 피라루비신, 포로트라마이신, 피린다마이신 A, Tobishi RA-I, 라파마이신, 리족신, 로도루비신, 시바노미신, 시웬마이신, Sumitomo SM-5887, Snow Brand SN-706, Snow Brand SN-07, 소란지신-A, 스파소마이신, SS Pharmaceutical SS-21020, SS Pharmaceutical SS-7313B, SS Pharmaceutical SS-9816B, 스테피마이신 B, Taiho 4181-2, 탈리소마이신, Takeda TAN-868A, 테르펜테신, 트라진, 트리크로자린 A, Upjohn U-73975, Kyowa Hakko UCN-10028A, Fujisawa WF-3405, Yoshitomi Y-25024 및 조루비신으로 구성된 그룹으로부터 선택된다.
본발명의 화합물과 조합하여 사용될 수 있는 네 번째 분류의 항암제는 알파-카로틴, 알파-디플루오르메틸-아르기닌, 아시트레틴, Biotec AD-5, Kyorin AHC-52, 알스토닌, 아모나피드, 암페티닐, 암사크린, Angiostat, 안키노마이신, 안티-네오플라스톤 A10, 안티-네오플라스톤 A2, 안티-네오플라스톤 A3, 안티-네오플라스톤 A5, 안티네오플라스톤 AS2-1, Henkel APD, 아피디콜린 글리시네이트, 아스파라기나제, Avarol, 박카린, 바트라실린, 벤플루론, 벤조트립트, Ipsen-Beaufour BIM-23015, 비산트렌, Bristol-Myers BMY-40481, Vestar boron-10, 브로모포스파미드, Welcome BW-502, Wellcome BW-773, 카라세미드, 카르메티졸 하이드로클로라이드, Ajinomoto CDAF, 클로르설파퀴녹살론, Chemes CHX-2053, Chemex CHX-100, Warner-Lambert CI-921, Warner-Lambert CI-937, Warner-Lambert CI-941, Warner-Lambert CI-958, 클란페누르(clanfenur), 클라비리데논, ICN 화합물 1259, ICN 화합물 4711, Contracan, Yakult Honsha CPT-11, 크리스나톨, 쿠라덤, 시토살라신 B, 시타라빈, 시토시틴, Merz D-609, DAbis 말레이트, 다카바진, 다텔립티늄, 디데닌-B, 디헤마토포피린 에테르, 디하이드로렌페론, 디날린, 디스타마이신, Toyo Pharmar DM-341, Toyo Pharmar DM-75, Daiichi Seiyaku DN-9693, 엘리프라빈, 엘립티늄 아세테이트, Tsumura EPMTC, 에르고타민, 에토포시드, 에트레티네이트, 펜레티니드, Fujisawa FR-57704, 갈리움 니트레이트, 겐쿠아다프닌, Chugai GLA-43, Glaxo GR-63178, 그리폴란 NMF-5N, 헥사데실포스포콜린, Green Cross HO-221, 호모하링토닌, 하이드록시유레아, BTG ICRF-187, 일모포신, 이소플루타민, 이소트레티노인, Otsuka JI-36, Ramot K-477, Otsuak K-76COONa, Kureha Chemical K-AM, MECT Corp KI-8110, American Cyanamid L-623, 루코레굴린, 로니다민, Lundbeck LU-23-112, Lilly LY-186641, NCI(US) MAP, 마리신, Merrel Dow MDL-27048, Medco MEDR-340, 메르바론, 메로시아닌 유도체, 메틸아닐리노아크리딘, Molecular Genetics MGI-136, 미낙티빈, 미토나피드, 미토퀴돈, 모피다mole, 모트레티니드, Zenyaku Kogyo MST-16, N-(레티노일)아미노산, Nisshin Flour Milling N-021, N-아실화-데하이드로알라닌, 나파자트롬, Taisho NCU-190, 노코다졸 유도체, Normosang, NCI NSC-145813, NCI NSC-361456, NCI NSC-604782, NCI NSC-95580, 옥트레오티드, Ono ONO-112, 오퀴자노신, Akzo Org-10172, 판크라티스타틴, 파젤립틴, Warner-Lambert PD-111707, Warner-Lambert PD-115934, Warner-Lambert PD-131141, Pierre Fabre PE-1001, ICRT 펩티드 D, 피록산트론, 폴리헤마토포피린, 폴리프레익산, Efamol 포피린, 프로비만, 프로카바진, 프로글루미드, Invitron 프로테아제 넥신 I, Tobishi RA-700, 라족산, Sapporo Breweries RBS, 레스트릭틴-P, 레텔립틴, 레티노익산, Rhone-Poulenc RP-49532, Rhone-Poulenc RP-56976, SmithKline SK＆F-104864, Sumitomo SM-108, Kuraray SMANCS, SeaPharm SP-10094, 스파톨, 스피로사이클로프로판 유도체, 스피로게르마늄, Unimed, SS Pharmaceutical SS-554, 스트리폴디논, 스티폴디온, Suntory SUN 0237, Suntory SUN 2071, 수퍼옥사이드 디스뮤타제, Toyama T-506, Toyama T-680, 택솔, Teijin TEI-0303, 테니포사이드, 탈리블라스틴, Eastman Kodak TJB-29, 토코트리에놀, 토포스틴, Teijin TT-82, Kyowa Hakko UCN-01, Kyowa Hakko UCN-1028, 유크레인, Eastman Kodak USB-006, 비네스트라미드, 비노렐바인, 빈트립톨, 빈졸리딘, 위타놀리드 및 Yamanouchi YM-534로 구성된다.
본발명의 화합물과 조합하여 사용될 수 있는 방사능방호제의 예로는 AD-5, 아드크논(adchnon), 아미포스틴 유사체, 데톡스, 디메스나, 1-102, MM-159, N-아실화-데하이드로알라닌, TGF-Genentech, 티프로티모드, 아미포스틴, WR-151327, FUT-187, 케토프로펜 트란스더말, 나부메톤, 수퍼옥사이드 디스무타제(Chiron) 및 수퍼옥사이드 디스무타제 Enzon이다.
인체 치료용으로 유용한 것 외에도, 이들 화합물은 포유류, 설치류 등을 포함하는 애완동물, 외래 동물 및 농장 동물의 가축치료에도 또한 유용하다. 더욱 바람직한 동물로는 말, 개, 및 고양이를 포함한다.
본발명은 스테로이드, NSAIDs, iNOS 억제제, 5-리폭시게나제 억제제, LTB4수용체 길항제 및 LTA4히드롤라제 억제제와 같은 종래의 항염증제를 부분적, 또는 완전히 대신하여 보조-요법에서도 또한 사용될 수 있다.
적절한 LTA4히드롤라제 억제제는 PR-64966, (S,S)-3-아미노-4-(4-벤질옥시페닐)-2-하이드록시부티릭산 벤질 에스테르(Scripps Res. Inst.), N-(2(R)-(사이클로헥실메틸)-3-(하이드록시카바모일)프로피오닐)-L-알라닌(Searle), 7-(4-(4-유레이도벤질)페닐헵타노익산(Rhone-Poulenc Rorer), 및 3-(3-(1E,3E-테트라데카디에닐)-2-옥시라닐)벤조익산 리튬 염(Searle)을 포함한다.
적절한 LTB4수용체 길항제는 기타 화합물 중, 엡셀렌, 리나졸라스트, 온타졸라스트, Bayer Bay-x-1005, Ciba Geigy 화합물 CGS-25019C, Leo Denmark 화합물 ETH-615, Merck 화합물 MAFP, Terumo 화합물 TMK-688, Tanabe 화합물 T-0757, Lilly 화합물 LY-213024, LY-210073, LY-223982, LY233469, 및 LY255283, LY-293111, 264086 및 292728, ONO 화합물 ON0-LB457, ON0-4057, 및 ONO-LB-448, Shionogi 화합물 S-2474, 칼시트롤, Lilly 화합물 Searle 화합물 SC-53228, SC-41930, SC-50605 및 SC-51146, Warner Lambert 화합물 BPC 15, SmithKline Beecham 화합물 SB-209247 및 SK＆F 화합물 SKF-104493을 포함한다. 바람직하게는, 상기 LTB4수용체 길항제는 칼시트롤, 엡셀렌, Bayer Bay-x-1005, Ciba Geigy 화합물 CGS-25019C, Leo Denmark 화합물 ETH-615, Lilly 화합물 LY-293111, Ono 화합물 ON0-4057, 및 Terumo 화합물 TMK-688로부터 선택된다.
적절한 5-LO 억제제는, 기타 화합물 중, Abbott 화합물 A-76745, 78773 및 ABT761, Bayer Bay-x-1005, Cytomed CMI-392, Eisai E-3040, Scotia Pharmaceutica EF-40, Fujirebio F-1322, Merckle ML-3000, Purdue Frederick PF-5901, 3M Pharmaceuticals R-840, 릴로피록스, 플루부펜, 리나솔라스트, 로나폴렌, 마조프로콜, 온타졸라스트, 테니댑, 질루톤, 프란루카스트, 테폭살린, 릴로피록스, 플레젤라스틴 하이드로클로라이드, 에나자드렘 포스페이트, 및 부나프롤라스트를 포함한다.
본발명의 화합물은 또한 마약성 진통제, Mu 수용체 길항제, Kappa 수용체 길항제, 비마약성(즉, 비-중독성) 진통제, 모노아민 업테이크 억제제, 아데노신 조절제, 카나비노이드 유도체, Substance P 길항제, 뉴로키닌-1 수용체 길항제 및 소듐 채널 블로커를 포함하는 마약류 및 기타 진통제와 함께 조합 요법에서 또한 사용될 수 있다. 더욱 바람직하게는 mole핀, 메페리딘, 코데인, 펜타조신, 부프레노르핀, 부토르파놀, 데조신, 멥타지놀, 하이드로코돈, 옥시코돈, 메타돈, Tramadol[(+) 에난티오머], DuP 747, Dynorphine A, Enadoline, RP-60180, HN-11608, E-2078, ICI-204448, 아세토미노펜(파라세타mole), 프로폭시펜, 날부핀, E-4018, 필렌나돌, 미르펜타닐, 아미트립틸린, DuP631, Tramadol[(-)에난티오머], GP-531, 아카데신, AKI-1, AKI-2, GP-1683, GP-3269, 4030W92, 트라마돌 라세메이트, Dynorphine A, E-2078, AXC3742, SNX-111, ADL2-1294, ICI-204448, CT-3, CP-99, 994 및 CP-99,994로부터 선택된 화합물과의 조합이다.
하나 이상의 안티히스타민, 울혈제거제, 이뇨제, 진해제, 및, 항염제와 조합하여 효과적인 것으로 공지된 기타 약제와 조합하여 사용될 수 있다.
"예방"이라는 용어는 임상적으로 명백한 심혈관 질병의 개시를 예방하는 것 또는, 각 개개인의 심혈관 질병의 잠복기적 증거 단계의 개시를 예방하는 것도 포함한다.
"치료적으로-효과적인"이라는 구는 질병의 강도 및 발생빈도를 개선하면서도 택일적 요법과 관련한 대표적인 부작용을 회피하는 목적을 이루기 위한 각 화합물의 양을 정하려는 의도이다.
본발명은 바람직하게는, 사이클로옥시게나제-1 보다는 사이클로옥시게나제-2를 선택적으로 억제하는 화합물을 포함한다. 바람직하게는, 본화합물은 0.5μM 이하의 사이클로옥시게나제-2 IC50을 가지고, 사이클로옥시게나제-1에 대한 사이클로옥시게나제-2의 선택성의 비가 또한 최소한 50, 더욱 바람직하게는 최소한 100이다. 더욱 바람직하게는 본화합물은 약 5μM 이상의 사이클로옥시게나제-1 IC50을 가진다. 이러한 바람직한 선택성은 통상의 NSAID-유도성 부작용의 발생을 감소시키는 능력을 나타낸다.
본화합물의 바람직한 분류는 화학식 I 중 X는 산소 또는 황; 식중 R은 카르복실, 저급 알킬, 저급 아르알킬 및 저급 알콕시카르보닐로부터 선택되고; R1은 저급 할로알킬, 저급 사이클로알킬 및 페닐로부터 선택되고; R2는 히드리도, 할로, 저급 알킬, 저급 알콕시, 저급 할로알킬, 저급 할로알콕시, 저급 알킬아미노, 니트로, 아미노, 아미노술포닐, 저급 알킬아미노술포닐, 5- 또는 6-원 헤테로아릴알킬아미노술포닐, 저급 아르알킬아미노술포닐, 5- 또는 6-원 질소 함유 헤테로사이클로술포닐, 저급 알킬술포닐, 임의로 치환된 페닐, 저급 아르알킬카르보닐, 및 저급 알킬카르보닐로부터 선택된 하나 이상의 라디칼이고; R2는 링 A와 함께 나프틸 라디칼을 형성하는 화학식 I의 화합물 또는 이성질체 또는 약리학적으로 허용가능한 그의 염으로 구성된다.
본화합물의 더욱 바람직한 분류는 화학식I 중 X는 산소 또는 황; R은 카르복실; R1은 저급 할로알킬로부터 선택되고; R2는 히드리도, 할로, 저급 알킬, 저급 할로알킬, 저급 할로알콕시, 저급 알킬아미노, 아미노, 아미노술포닐, 저급알킬아미노술포닐, 5- 또는 6-원 헤테로아릴알킬아미노술포닐, 저급 아르알킬아미노술포닐, 저급 알킬술포닐, 6-원 질소 함유 헤테로사이클로술포닐, 임의로 치환된 페닐, 저급 아르알킬카르보닐, 및 저급 알킬카르보닐로부터 선택된 하나 이상의 라디칼인 화학식 I의 화합물 또는 이성질체 또는 약리학적으로 허용가능한 그의 염으로 구성된다.
본화합물의 더더욱 바람직한 분류는 화학식 I 중 R은 카르복실; R1은 플루오르메틸, 클로로메틸, 디클로로메틸, 트리클로로메틸, 펜타플루오르에틸, 헵타플루오르프로필, 디플루오르에틸, 디플루오르메틸, 및 트리플루오르메틸; R2는 히드리도, 클로로, 플루오르, 브로모, 요오도, 메틸, 에틸, 이소프로필, t-부틸, 부틸, 이소부틸, 펜틸, 헥실, 메톡시, 에톡시, 이소프로필옥시, 터트부틸옥시, 트리플루오르메틸, 디플루오르메틸, 트리플루오르메톡시, 아미노, N,N-디메틸아미노, N,N-디에틸아미노, N-페닐메틸아미노술포닐, N-페닐에틸아미노술포닐, N-(2-푸릴메틸)아미노술포닐, 니트로, N,N-디메틸아미노술포닐, 아미노술포닐, N-메틸아미노술포닐, N-에틸술포닐, 2,2-디메틸에틸아미노술포닐, N,N-디메틸아미노술포닐, N-(2-메틸프로필)아미노술포닐, N-몰폴리노술포닐, 메틸술포닐, 벤질카르보닐, 2,2-디메틸프로필카르보닐, 페닐아세틸, 및 페닐로부터 선택된 하나 이상의 라디칼이고; R2는 링 A와 함께 나프틸 라디칼을 형성하는 화학식 I의 화합물 또는 이성질체 또는 약리학적으로 허용가능한 그의 염으로 구성된다.
본화합물의 더더욱 바람직한 분류는 화학식 I 중 R은 카르복실; R1은 트리플루오르메틸 또는 펜타플루오르에틸; 및 R2는 히드리도, 클로로, 플루오르, 브로모, 요오도, 메틸, 에틸, 이소프로필, t-부틸, 메톡시, 트리플루오르메틸, 트리플루오르메톡시, N-페닐메틸아미노술포닐, N-페닐에틸아미노술포닐, N-메틸아미노술포닐, N-(2,2-디메틸에틸)아미노술포닐, 디메틸아미노술포닐, 2-메틸프로필아미노술포닐, N-몰폴리노술포닐, 메틸술포닐, 벤질카르보닐, 및 페닐로부터 선택되고; R2는 링 A와 함께 나프틸 라디칼을 형성하는 화학식 I의 화합물 또는 이성질체 또는 약리학적으로 허용가능한 그의 염으로 구성된다.
바람직한 분류의 화합물은 화학식 I' 중 X는 O, S, CRcRb및 NRa; Ra는 히드리도, C1-C3-알킬, (임의로 치환된 페닐)-C1-C3-알킬, 아실 및 카르복시-C1-C6-알킬; Rb및 Rb각각은 히드리도, C1-C3-알킬, 페닐-C1-C3-알킬, C1-C3-퍼플루오르알킬, 클로로, C1-C6-알킬티오, C1-C6-알콕시, 니트로, 시아노 및 시아노-C1-C3-알킬로부터 독립적으로 선택되고; R은 카르복실, 아미노카르보닐, C1-C6-알킬술포닐아미노카르보닐 및 C1-C6-알콕시카르보닐로부터 선택되고; R'는 히드리도, 페닐, 티에닐 및 C2-C6-알케닐로부터 선택되고; R1은 C1-C3-퍼플루오르알킬, 클로로, C1-C6-알킬티오, C1-C6-알콕시, 니트로, 시아노 및 시아노-C1-C3-알킬로부터 선택되고; R2는 히드리도, 할로, C1-C6-알킬, C2-C6-알케닐, C2-C6-알키닐, 할로-C2-C6-알키닐, 아릴-C1-C3-알킬, 아릴-C2-C6-알키닐, 아릴-C2-C6-알키닐, C1-C6-알콕시, 메틸렌디옥시, C1-C6-알킬티오, C1-C6-알킬술피닐, 아릴옥시, 아릴티오, 아릴술피닐, 헤테로아릴옥시, C1-C6-알콕시-C1-C6-알킬, 아릴-C1-C6-알콕시, 헤테로아릴-C1-C6-알킬옥시, 아릴-C1-C6-알콕시-C1-C6-알킬, C1-C6-할로알킬, C1-C6-할로알콕시, C1-C6-할로알킬티오, C1-C6-할로알킬술피닐, C1-C6-할로알킬술포닐, C1-C3-(할로알킬-C1-C3-하이드록시알킬, C1-C6-하이드록시알킬, 하이드록시아미노-C1-C6-알킬, C1-C6-알킬아미노, 아릴아미노, 아릴-C1-C6-알킬아미노, 헤테로아릴아미노, 헤테로아릴-C1-C6-알킬아미노, 니트로, 시아노, 아미노, 아미노술포닐, C1-C6-알킬아미노술포닐, 아릴아미노술포닐, 헤테로아릴아미노술포닐, 아릴-C1-C6-알킬아미노술포닐, 헤테로아릴-C1-C6-알킬아미노술포닐, 헤테로사이클일술포닐, C1-C6-알킬술포닐, 아릴-C1-C6-알킬술포닐, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴, 아릴-C1-C6-알킬카르보닐, 헤테로아릴-C1-C6-알킬카르보닐, 헤테로아릴카르보닐, 아릴카르보닐, 아미노카르보닐, C1-C6-알콕시카르보닐, 포밀, C1-C6-할로알킬카르보닐 및 C1-C6-알킬카르보닐로부터 선택된 하나 이상의 라디칼이고; A 링 원자 A1, A2, A3, 및 A4는 A1, A2, A3, 및 A4중의 최소한 세 개가 탄소일 것을 조건으로하여, 탄소 및 질소로부터 독립적으로 선택되고; 또는 R2는 링A와 함께 나프틸 또는 퀴놀릴 라디칼을 형성하는 화학식 I'의 화합물 또는 이성질체 또는 약리학적으로 허용가능한 그의 염으로 구성된다.
더욱 바람직한 화합물의 분류는 화학식 I' 중 X는 O, S, 및 NRa로부터 선택되고; Ra는 히드리도, C1-C3-알킬 및 (임의로 치환된 페닐)메틸로부터 선택되고; R'는 히드리도 및 C2-C6-알케닐로부터 선택되고; R은 카르복실이고; R1은 C1-C3-퍼플루오르알킬로부터 선택되고; R2는 히드리도, 할로, C1-C6-알킬, C2-C6-알케닐, C2-C6-알키닐, 할로-C2-C6-알키닐, 페닐-C1-C6-알킬, 페닐-C2-C6-알키닐, 페닐-C2-C6-알케닐, C1-C3-알콕시, 메틸렌디옥시, C1-C3-알콕시-C1-C3-알킬, C1-C3-알킬티오, C1-C3-알킬술피닐, 페닐옥시, 페닐티오, 페닐술피닐, C1-C3-할로알킬-C1-C3-하이드록시알킬, 페닐-C1-C3-알킬록시-C1-C3-알킬, C1-C3-할로알킬, C1-C3-할로알콕시, C1-C3-할로알킬티오, C1-C3-하이드록시알킬, C1-C3-알콕시-C1-C3-알킬, 하이드록시아미노-C1-C3-알킬, C1-C6-알킬아미노, 니트로, 시아노, 아미노, 아미노술포닐, N-알킬아미노술포닐, N-아릴아미노술포닐, N-헤테로아릴아미노술포닐, N-(페닐-C1-C6-알킬)아미노술포닐, N-(헤테로아릴-C1-C6-알킬)아미노술포닐, 페닐-C1-C3-알킬술포닐, 5- 내지 8-원 헤테로사이클일술포닐, C1-C6-알킬술포닐, 임의로 치환된 페닐, 임의로 치환된 5- 내지 9- 원 헤테로아릴, 페닐-C1-C6-알킬카르보닐, 페닐카르보닐, 4-클로로페닐카르보닐, 4-하이드록시페닐카르보닐, 4-트리플루오르메틸페닐카르보닐, 4-메톡시페닐카르보닐, 아미노카르보닐, 포밀, 및 C1-C6-알킬카르보닐로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 라디칼이고; A 링 원자 A1, A2, A3및 A4는 A1, A2, A3및 A4중 최소한 세 개가 탄소일 것을 조건으로하여, 탄소 및 질소로부터 독립적으로 선택되고; R2는 링 A와 함께 나프틸, 벤조푸릴페닐 또는 퀴놀릴 라디칼을 형성하는 화학식 I'의 화합물 또는 이성질체 또는 약리학적으로 허용가능한 그의 염으로 구성된다.
더욱 바람직한 분류의 화합물은 화학식 I' 중 X는 O, S 및 NRa로부터 선택되고; Ra는 히드리도, 메틸, 에틸, (4-트리플루오르메틸)벤질, (4-클로로메틸)벤질, (4-메톡시)벤질, 및 (4-시아노)벤질, (4-니트로)벤질로부터 선택되고; R은 카르복실이고; R'은 히드리도 및 에테닐로부터 선택되고; R1은 트리플루오르메틸 및 펜타플루오르에틸로부터 선택되고; R2는 히드리도, 클로로, 브로모, 플루오르, 요오도, 메틸, t-부틸, 에테닐, 에티닐, 5-클로로-1-펜티닐, 1-펜티닐, 3,3-디메틸-1-부티닐, 벤질, 페닐에틸, 페닐-에티닐, 4-클로로페닐-에티닐, 4-메톡시페닐-에티닐, 페닐에테닐, 메톡시, 메틸티오, 메틸술피닐, 페닐옥시, 페닐티오, 페닐술피닐, 메틸렌디옥시, 벤질옥시메틸, 트리플루오르메틸, 디플루오르메틸, 펜타플루오르에틸, 트리플루오르메톡시, 트리플루오르메틸티오, 하이드록시메틸, 하이드록시-트리플루오르에틸, 메톡시메틸, 하이드록시이미노메틸, N-메틸아미노, 니트로, 시아노, 아미노, 아미노술포닐, N-메틸아미노술포닐, N-페닐아미노술포닐, N-푸릴아미노술포닐, N-(벤질)아미노술포닐, N-(푸릴메틸)아미노술포닐, 벤질술포닐, 페닐에틸아미노술포닐, 푸릴술포닐, 메틸술포닐, 페닐, 클로로, 플루오르, 브로모, 메톡시, 메틸티오 및 메틸술포닐로부터 선택된 하나 이상의 라디칼로 치환된 페닐,벤지미다졸일, 티에닐, 클로로, 푸릴, 클로로로 치환된 푸릴, 벤질카르보닐, 임의로 치환된 페닐카르보닐, 아미노카르보닐, 포밀 및 메틸카르보닐로 치환된 티에닐로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 라디칼이고; A 링 원자 A1, A2, A3및 A4는 A1, A2, A3및 A4중 최소한 세 개가 탄소일 것을 조건으로 하여, 탄소 및 질소로부터 선택되고; R2는 링A와 함께 나프틸 또는 퀴놀릴 라디칼을 형성하는 화학식 I'의 화합물 또는 이성질체 또는 약리학적으로 허용가능한 그의 염으로 구성된다.
화학식 I' 내에서, X는 O; R은 카르복실; R''은 히드리도 및 C2-C6-알케닐로부터 선택되고; R1은 C1-C3-퍼플루오르알킬로 부터 선택되고; R2는 히드리도, 할로, C1-C6-알킬, 페닐-C1-C6-알킬, 페닐-C2-C6-알키닐, 페닐-C2-C6-알케닐, C1-C6-알콕시, 페닐옥시, 5- 또는 6-원 헤테로아릴옥시, 페닐-C1-C6-알킬옥시, 5- 또는 6-원 헤테로아릴-C1-C6-알킬옥시, C1-C6-할로알킬, C1-C6-할로알콕시, N-(C1-C6-알킬)아미노, N,N-디-(C1-C6-알킬)아미노, N-페닐아미노, N-(페닐-C1-C6-알킬)아미노, N-헤테로아릴아미노, N-(헤테로아릴-C1-C6-알킬)아미노, 니트로, 아미노, 아미노술포닐, N-(C1-C6-알킬)아미노술포닐, N,N-디-(C1-C6-알킬)아미노술포닐, N-아릴아미노술포닐, N-헤테로아릴아미노술포닐, N-(페닐-C1-C6-알킬)아미노술포닐, N-(헤테로아릴-C1-C6-알킬)아미노술포닐, 5- 내지 8-원 헤테로사이클일술포닐, C1-C6-알킬술포닐, 임의로 치환된 페닐, 임의로 치환된 5- 또는 6-원 헤테로아릴, 페닐-C1-C6-알킬카르보닐, 헤테로아릴카르보닐, 페닐카르보닐, 아미노카르보닐, 및 C1-C6-알킬카르보닐로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 라디칼이고; A 링 원자 A1, A2, A3및 A4는 A1, A2, A3및 A4중 최소한 세 개가 탄소일 것을 조건으로 하여, 탄소 및 질소로부터 선택되고 또는 이성질체 또는 약리학적으로 허용가능한 그의 염으로 구성된다.
더욱 바람직한 분류의 화합물은 화학식 I' 중 X는 O; R은 카르복실; R''은 히드리도 및 에테닐로부터 선택되고; R1은 트리플루오르메틸 및 펜타플루오르에틸로부터 선택되고; R2는 히드리도, 클로로, 브로모, 플루오르, 요오도, 메틸, t-부틸, 에테닐, 에티닐, 5-클로로-1-펜티닐, 1-펜티닐, 3,3-디메틸-1-부티닐, 벤질, 페닐에틸, 페닐-에티닐, 4-클로로페닐-에티닐, 4-메톡시페닐-에티닐, 페닐에테닐, 메톡시, 메틸티오, 메틸술피닐, 페닐옥시, 페닐티오, 페닐술피닐, 피리딜옥시, 티에닐옥시, 푸릴옥시, 페닐메톡시, 메틸렌디옥시, 벤질옥시메틸, 트리플루오르메틸, 디플루오르메틸, 펜타플루오르에틸, 트리플루오르메톡시, 트리플루오르메틸티오, 하이드록시메틸, 하이드록시-트리플루오르에틸, 메톡시메틸, 하이드록시이미노메틸, N-메틸아미노, N-페닐아미노, N-(벤질)아미노, 니트로, 시아노, 아미노, 아미노술포닐, N-메틸아미노술포닐, N-페닐아미노술포닐, N-푸릴아미노술포닐, N-(벤질)아미노술포닐, N-(푸릴메틸)아미노술포닐, 벤질술포닐, 페닐에틸아미노술포닐, 푸릴술포닐, 메틸술포닐, 페닐, 클로로, 플루오르, 브로모, 메톡시, 메틸티오 및 메틸술포닐로부터 선택된 하나 이상의 라디칼로 치환된 페닐, 벤지미다졸일, 티에닐, 클로로, 푸릴, 클로로, 벤질카르보닐, 푸릴카르보닐, 페닐카르보닐, 아미노카르보닐, 포밀, 및 페닐카르보닐로 치환된 티에닐로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 라디칼이고; A 링 원자 A1, A2, A3, 및 A4중의 하나는 질소이고, 나머지 세 개는 탄소인 화학식 I'의 화합물 또는 이성질체 또는 약리학적으로 허용가능한 그의 염으로 구성된다.
또다른 더욱 바람직한 분류의 화합물은 X는 O; R은 카르복실; R''은 히드리도 및 에테닐로부터 선택되고; R1은 트리플루오르메틸 및 펜타플루오르에틸로부터 선택되고; R2는 히드리도, 클로로, 브로모, 플루오르, 요오도, 메틸, t-부틸, 에테닐, 에티닐, 5-클로로-1-펜티닐, 1-펜티닐, 3,3,-디메틸-1-부티닐, 벤질, 페닐에틸, 페닐-에티닐, 4-클로로페닐-에티닐, 4-메톡시페닐-에티닐, 페닐에테닐, 메톡시, 메틸티오, 메틸술피닐, 페닐옥시, 페닐티오, 페닐술피닐, 피리딜옥시, 티에닐옥시, 푸릴옥시, 페닐메톡시, 메틸렌디옥시, 벤질옥시메틸, 트리플루오르메틸, 디플루오르메틸, 펜타플루오르에틸, 트리플루오르메톡시, 트리플루오르메틸티오, 하이드록시메틸, 하이드록시-트리플루오르에틸, 메톡시메틸, 하이드록시아미노메틸, N-메틸아미노, N-페닐아미노, N-(벤질)아미노, 니트로, 시아노, 아미노, 아미노술포닐, N-메틸아미노술포닐, N-페닐아미노술포닐, N-푸릴아미노술포닐, N-(벤질)아미노술포닐, N-(푸릴메틸)아미노술포닐, 벤질술포닐, 페닐에틸아미노술포닐, 푸릴술포닐, 메틸술포닐, 페닐, 클로로, 플루오르, 브로모, 메톡시, 메틸티오 및 메틸술포닐로부터 선택된 하나 이상의 라디칼로 치환된 페닐, 벤지미다졸일, 티에닐, 클로로, 푸릴, 클로로, 벤질카르보닐, 푸릴카르보닐, 페닐카르보닐, 아미노카르보닐, 포밀, 및 메틸카르보닐로 치환된 티에닐로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 라디칼이고; A 링 원자 A1, A2, A3, 및 A4는 탄소인 화학식 I'의 화합물 또는 이성질체 또는 약리학적으로 허용가능한 그의 염으로 구성된다.
화학식 I' 내에는 X는 S; R 은 카르복실; R1은 C1-C3-퍼플루오르알킬로부터 선택되고; R2는 히드리도, 할로, C1-C6-알킬, 페닐-C1-C6-알킬, 페닐-C2-C6-알키닐, 페닐-C2-C6-알케닐, C1-C6-알콕시, 페닐옥시, 5- 또는 6-원 헤테로아릴옥시, 페닐-C1-C6-알콕시, 5- 또는 6-원 헤테로아릴-C1-C6-알킬옥시, C1-C6-할로알킬, C1-C6-할로알콕시, C1-C6-알킬아미노, N-페닐아미노, N-(페닐-C1-C6-알킬)아미노, N-헤테로아릴아미노, N-(헤테로아릴)-C1-C6-알킬아미노, 니트로, 아미노, 아미노술포닐, N-알킬아미노술포닐, N-아릴아미노술포닐, N-헤테로아릴아미노술포닐, N-(페닐-C1-C6-알킬)아미노술포닐, N-(헤테로아릴-C1-C6-알킬)아미노술포닐, 5- 내지 8-원 헤테로사이클일술포닐, C1-C6-알킬술포닐, 임의로 치환된 페닐, 임의로 치환된 5- 또는 6-원 헤테로아릴, 페닐-C1-C6-알킬카르보닐, 헤테로아릴카르보닐, 페닐카르보닐, 아미노카르보닐, 및 C1-C6-알킬카르보닐로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 라디칼이고; A 링 원자 A1, A2, A3, 및 A4는, A1, A2, A3, 및 A4중의 최소한 세 개가 탄소인 것을 조건으로 하여 산소 및 질소로부터 독립적으로 선택되는, 벤조티오피란 화합물 또는 그 이성질체 또는 약리학적으로 허용가능한 그의 염인 또다른 세부분류가 있다.
더욱 바람직한 분류의 화합물은 화학식 I' 중 X는 S; R은 카르복실; R''은 히드리도 및 에테닐로부터 선택되고; R1은 트리플루오르메틸 및 펜타플루오르에틸로부터 선택되고; R2는 히드리도, 클로로, 브로모, 플루오르, 요오도, 메틸, t-부틸, 에테닐, 에티닐, 5-클로로-1-펜티닐, 1-펜티닐, 3,3-디메틸-1-부티닐, 벤질, 페닐에틸, 페닐-에티닐, 페닐에테닐, 메톡시, 메틸티오, 메틸술피닐, 페닐옥시, 페닐티오, 페닐술피닐, 피리딜옥시, 티에닐옥시, 푸릴옥시, 페닐메톡시, 메틸렌디옥시, 벤질옥시메틸, 트리플루오르메틸, 디플루오르메틸, 펜타플루오르에틸, 트리플루오르메톡시, 트리플루오르메틸티오, 하이드록시메틸, 하이드록시-트리플루오르에틸, 메톡시메틸, 하이드록시이미노메틸, N-메틸아미노, N-페닐아미노, N-(벤질)아미노, 니트로, 시아노, 아미노, 아미노술포닐, N-메틸아미노술포닐, N-페닐아미노술포닐, N-푸릴아미노술포닐, N-(벤질)아미노술포닐, N-(푸릴메틸)아미노술포닐, 벤질술포닐, 페닐에텔아미노술포닐, 푸릴술포닐, 메틸술포닐, 페닐, 클로로, 플루오르, 브로모, 메톡시, 메틸티오 및 메틸술포닐로부터 선택된 하나 이상의 라디칼로 치환된 페닐, 벤지미다졸일, 티에닐, 클로로, 푸릴, 클로로, 벤질카르보닐, 푸릴카르보닐, 페닐카르보닐, 아미노카르보닐, 포밀, 및 메틸카르보닐로 치환된 티에닐로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 라디칼이고; A 링 원자 A1, A2, A3, 및 A4는 탄소인 화학식 I'의 화합물 또는 그 이성질체 또는 약리학적으로 허용가능한 그의 염으로 구성된다.
화학식 I' 내에는 X는 NRa; Ra는 히드리도, C1-C3-알킬, 페닐-C1-C3-알킬, 아실 및 카르복시-C1-C3-알킬로부터 선택되고; R은 카르복실; R1은 C1-C3-퍼플루오르알킬로부터 선택되고; R2는 히드리도, 할로, C1-C6-알킬, 페닐-C1-C6-알킬, 페닐-C2-C6-알키닐, 페닐-C2-C6-알케닐, C1-C6-알콕시, 페닐옥시, 5- 또는 6-원 헤테로아릴옥시, 페닐-C1-C6-알킬옥시, 5- 또는 6-원 헤테로아릴-C1-C6-알킬옥시, C1-C6-할로알킬, C1-C6-할로알콕시, C1-C6-알킬아미노, N-페닐아미노, N-(페닐-C1-C6-알킬)아미노, N-헤테로아릴아미노, N-(헤테로아릴)-C1-C6-알킬아미노, 니트로, 아미노, 아미노술포닐, N-알킬아미노술포닐, N-아릴아미노술포닐, N-헤테로아릴아미노술포닐, N-(페닐-C1-C6-알킬)아미노술포닐, N-(헤테로아릴-C1-C6-알킬)아미노술포닐, 5- 내지 8-원 헤테로사이클일술포닐, C1-C6-알킬술포닐, 임의로 치환된 페닐, 임의로 치환된 5- 또는 6-원 헤테로아릴, 페닐-C1-C6-알킬카르보닐, 헤테로아릴카르보닐, 페닐카르보닐, 아미노카르보닐 및 C1-C6-알킬카르보닐로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 라디칼이고; A 링 원자 A1, A2, A3및 A4는, A1, A2, A3및 A4중 최소한 세 개가 탄소일 것을 조건으로 하여, 탄소 및 질소로부터 선택되는 디하이드로퀴놀린 화합물 또는 그 이성질체 또는 약리학적으로 허용가능한 그의 염인 세 번째 세부분류가 있다.
더욱 바람직한 분류의 화합물은 X는 NRa; Ra는 히드리도, 메틸, 에틸, (4-트리플루오르메틸)벤질, (4-클로로메틸)벤질, (4-메톡시)벤질, (4-시아노)벤질, 및 (4-니트로)벤질로부터 선택되고; R은 카르복실; R"은 히드리도, 에테닐로부터 선택되고; R1은 트리플루오르메틸 및 펜타플루오르에틸로부터 선택되고; R2는 히드리도, 클로로, 브로모, 플루오르, 요오도, 메틸, t-부틸, 에테닐, 에티닐, 5-클로로-1-펜티닐, 1-펜티닐, 3,3-디메틸-1-부티닐, 벤질, 페닐에틸, 페닐-에티닐, 4-클로로페닐-에티닐, 4-메톡시페닐-에티닐, 페닐에테닐, 메톡시, 메틸티오, 메틸술피닐, 페닐옥시, 페닐티오, 페닐술피닐, 피리딜옥시, 티에닐옥시, 푸릴옥시, 페닐메톡시, 메틸렌디옥시, 벤질옥시메틸, 트리플루오르메틸, 디플루오르메틸, 펜타플루오르에틸, 트리플루오르메톡시, 트리플루오르메틸티오, 하이드록시메틸, 하이드록시-트리플루오르에틸, 메톡시메틸, 하이드록시아미노메틸, N-메틸아미노, N-페닐아미노, N-(벤질)아미노, 니트로, 시아노, 아미노, 아미노술포닐, N-메틸아미노술포닐, N-페닐아미노술포닐, N-푸릴아미노술포닐, N-(벤질)아미노술포닐, N-(푸릴메틸)아미노술포닐, 푸릴술포닐, 메틸술포닐, 페닐, 클로로, 플루오르, 브로모, 메톡시, 메틸티오 및 메틸술포닐로부터 선택된 하나 이상의 라디칼로 치환된 페닐, 벤지미다졸일, 티에닐, 클로로, 푸릴, 클로로, 벤질카르보닐, 푸릴카르보닐, 페닐카르보닐, 아미노카르보닐, 포밀, 및 메틸카르보닐로 치환된 티에닐로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 라디칼이고; A 링 원자 A1, A2, A3, 및 A4는 탄소인 화학식 I'의 화합물 또는 그 이성질체 또는 약리학적으로 허용가능한 그의 염으로 구성된다.
화학식 I' 내에는 X는 O, S, 및 NRa로부터 선택되고; Ra는 히드리도, C1-C3-알킬, 페닐-C1-C3-알킬, 아실 및 카르복시-C1-C3-알킬로부터 선택되고; R은 카르복실; R1은 C1-C3-퍼플루오르알킬로부터 선택되고; A 링 원자 A1, A2, A3및 A4는, A1, A2, A3및 A4중 최소한 세 개가 탄소일 것을 조건으로 하여, 탄소 및 질소로부터 선택되고; R2는 링 A와 함께 나프틸, 또는 퀴놀릴 라디칼을 형성하는 화합물 또는 그 이성질체 또는 약리학적으로 허용가능한 그의 염인 네 번째 세부분류가 있다.
더욱 바람직한 분류의 화합물은 화학식 I' 중 X는 O, S, 및 NRa로부터 선택되고; Ra는 히드리도, 메틸, 에틸, (4-트리플루오르메틸)벤질, (4-클로로메틸)벤질, (4-메톡시)벤질, (4-시아노)벤질, 및 (4-니트로)벤질로부터 선택되고; R은 카르복실; R1은 트리플루오르메틸 및 펜타플루오르에틸로부터 선택되고; A 링 원자 A1, A2, A3, 및 A4는 탄소이고; R2는 링 A와 함께 나프틸, 또는 퀴놀릴 라디칼을 형성하는 화학식 I'의 화합물 또는 그 이성질체 또는 약리학적으로 허용가능한 그의 염으로 구성된다.
화학식 I 내에는 화학식 II로 표현되는 매우 주목되는 화합물 또는 그 이성질체 또는 약리학적으로 허용가능한 그의 염의 세부분류가 있다:
식중 X는 O, S, 및 NRa로부터 선택되고;
R2는 저급할로알킬이고;
R3은 히드리도, 및 할로로부터 선택되고;
R4는 히드리도, 할로, 저급 알킬, 저급 할로알콕시, 저급 알콕시, 저급 아르알킬카르보닐, 저급디알킬아미노술포닐, 저급 알킬아미노술포닐, 저급 아르알킬아미노술포닐, 저급 헤테로아르알킬아미노술포닐, 및 5- 또는 6-원인 질소 함유 헤테로사이클로술포닐로부터 선택되고;
R5는 히드리도, 저급 알킬, 할로, 저급 알콕시, 및 아릴로부터 선택되고; 및
R6는 히드리도, 할로, 저급 알킬, 저급 알콕시, 및 아릴로부터 선택된다.
특히 주목되는 화합물의 분류는 화학식 II 중 R2는 트리플루오르메틸 또는 펜타플루오르에틸; R3는 히드리도, 클로로, 및 플루오르로부터 선택되고; R4는 히드리도, 클로로, 브로모, 플루오르, 요오도, 메틸, t-부틸, 트리플루오르메톡시, 메톡시, 벤질카르보닐, 디메틸아미노술포닐, 이소프로필아미노술포닐, 메틸아미노술포닐, 벤질아미노술포닐, 페닐에틸아미노술포닐, 메틸프로필아미노술포닐, 메틸술포닐, 및 몰폴리노술포닐로부터 선택되고; R5는 히드리도, 메틸, 에틸, 이소프로필, t-부틸, 클로로, 메톡시,디에틸아미노, 및 페닐로부터 선택되고; 및 R6는 히드리도, 클로로, 브로모, 플루오르, 메틸, 에틸, t-부틸, 메톡시, 및 페닐로부터 선택되는 화학식 II의 화합물 또는 그 이성질체 또는 약리학적으로 허용가능한 그의 염으로 구성된다.
화학식 I 내에는 화학식 IIa로 표현되는 매우 주목되는 화합물 또는 그 이성질체 또는 약리학적으로 허용가능한 그의 염의 세부분류가 있다:
식중 R3는 히드리도, 저급 알킬, 저급 하이드로옥시알킬, 저급 알콕시 및 할로보터 선택되고;
식중 R4는 히드리도, 할로, 저급 알킬, 저급 알킬티오, 저급 할로알킬, 아미노, 아미노술포닐, 저급 알킬술포닐, 저급 알킬술피닐, 저급 알콕시알킬, 저급알킬카르보닐, 포밀, 시아노, 저급 할로알킬티오, 치환되거나 치환되지않은 페닐카르보닐, 저급 할로알콕시, 저급 알콕시, 저급 아르알킬카르보닐, 저급디알킬아미노술포닐, 저급 알킬아미노술포닐, 저급 아르알킬아미노술포닐, 저급 헤테로아르알킬아미노술포닐, 5- 또는 6-원 헤테로아릴, 저급 하이드로옥시알킬, 임의로 치환된 페닐 및 5- 또는 6-원인 질소 함유 헤테로사이클로술포닐로부터 선택되고;
R5는 히드리도, 저급 알킬, 할로, 저급 할로알킬, 저급 알콕시, 및 페닐로부터 선택되고; 및
R6는 히드리도, 할로, 시아노, 하이드로옥시이미노메틸, 저급 하이드록시알킬, 저급 알키닐, 페닐알키닐, 저급 알킬, 저급 알콕시, 포밀 및 페닐로부터 선택된다.
특히 주목되는 화합물의 분류는 화학식 IIa 중 R3는 히드리도 및 클로로로부터 선택되고; R4는 클로로, 메틸, t-부틸, 메틸티오, 트리플루오르메틸, 디플루오르메틸, 펜타플루오르메틸, 트리플루오르메틸설파이드, 트리플루오르메토옥시, 시아노, 치환되거나 치환되지않은 페닐카르보닐, 및 치환되거나 치환되지않은 페닐로부터 선택되고; 및 R5는 히드리도, 메틸, t-부틸, 클로로로부터 선택되고; R6는 히드리도, 클로로, 티에닐, 하이드록시이미노메틸, 치환되거나 치환되지않은 페닐에티닐, 및 치환되거나 비치환된 페닐인 화학식 IIa의 화합물 또는 그 이성질체 또는 약리학적으로 허용가능한 그의 염으로 구성된다.
화학식 I 내에는 화학식 IIb로 표현되는 매우 주목되는 화합물 또는 그 이성질체 또는 약리학적으로 허용가능한 그의 염의 세부분류가 있다:
식중 R3는 히드리도, 저급 알킬, 저급 하이드록시알킬, 저급 알콕시 및 할로로부터 선택되고;
R4는 히드리도, 할로, 저급 알킬, 저급 알킬티오, 저급 할로알킬, 아미노, 아미노술포닐, 저급 알킬술포닐, 저급 알킬술피닐, 저급 알콕시알킬, 저급알킬카르보닐, 포밀, 시아노, 저급 할로알킬티오, 치환되거나 치환되지않은 페닐카르보닐, 저급할로알콕시, 저급 알콕시, 저급 아르알킬카르보닐, 저급디알킬아미노술포닐, 저급 알킬아미노술포닐, 저급 아르알킬아미노술포닐, 저급 헤테로아르알킬아미노술포닐, 5- 또는 6-원 헤테로아릴, 저급 하이드로옥시알킬, 임의로 치환된 페닐 및 및 5- 또는 6-원인 질소 함유 헤테로사이클로술포닐로부터 선택되고;
R5는 히드리도, 저급 알킬, 할로, 저급 할로알킬, 저급 알콕시, 및 페닐로부터 선택되고; 및
R6는 히드리도, 할로, 시아노, 하이드로옥시이미노메틸, 저급 하이드록시알킬, 저급 알키닐, 페닐알키닐, 저급 알킬, 저급 알콕시, 포밀 및 페닐; 및 또는 그 이성질체 또는 약리학적으로 허용가능한 그의 염으로 구성된다.
특히 주목되는 화합물의 분류는 화학식 IIb 중 R3는 히드리도 및 클로로로부터 선택되고; R4는 클로로, 메틸, t-부틸, 메틸티오, 트리플루오르메틸, 디플루오르메틸, 펜타플루오르메틸, 트리플루오르메틸설파이드, 트리플루오르메톡시, 시아노, 치환되거나 치환되지않은 페닐카르보닐, 및 치환되거나 치환되지않은 페닐로부터 선택되고; 및 R5는 히드리도, 메틸, t-부틸, 클로로로부터 선택되고; R6는 히드리도, 클로로, 티에닐, 하이드록시이미노메틸, 치환되거나 치환되지않은 페닐에티닐, 및 치환되거나 비치환된 페닐인 화학식 IIb의 화합물 또는 그 이성질체 또는 약리학적으로 허용가능한 그의 염으로 구성된다.
화학식 I 내에는 화학식 IIc로 표현되는 매우 주목되는 화합물의 세부분류가 있다:
식중 Ra는 히드리도 및 저급 아르알킬로부터 선택되고;
R3는 히드리도, 저급 알킬, 저급 하이드록시알킬, 저급 알콕시 및 할로로부터 선택되고;
R4는 히드리도, 할로, 저급 알킬, 저급 알킬티오, 저급 할로알킬, 아미노, 아미노술포닐, 저급 알킬술포닐, 저급 알킬술피닐, 저급 알콕시알킬, 저급알킬카르보닐, 포밀, 시아노, 저급 할로알킬티오, 치환되거나 치환되지않은 페닐카르보닐, 저급할로알콕시, 저급 알콕시, 저급 아르알킬카르보닐, 저급디알킬아미노술포닐, 저급 알킬아미노술포닐, 저급 아르알킬아미노술포닐, 저급 헤테로아르알킬아미노술포닐, 5- 또는 6-원 헤테로아릴, 저급 하이드로옥시알킬, 임의로 치환된 페닐 및 5- 또는 6-원인 질소 함유 헤테로사이클로술포닐로부터 선택되고;
R5는 히드리도, 저급 알킬, 할로, 저급 할로알킬, 저급 알콕시, 및 페닐로부터 선택되고;
R6는 히드리도, 할로, 시아노, 하이드로옥시이미노메틸, 저급 하이드록시알킬, 저급 알키닐, 페닐알키닐, 저급 알킬, 저급 알콕시, 포밀 및 페닐;
또는 그 이성질체 또는 약리학적으로 허용가능한 그의 염으로 구성된다.
특히 주목되는 화합물의 분류는 화학식 IIc 중 R3는 히드리도 및 클로로로부터 선택되고; R4는 클로로, 메틸, t-부틸, 메틸티오, 트리플루오르메틸, 디플루오르메틸, 펜타플루오르메틸, 트리플루오르메틸설파이드, 트리플루오르메톡시, 시아노, 치환되거나 치환되지않은 페닐카르보닐, 및 치환되거나 치환되지않은 페닐로부터 선택되고; 및 R5는 히드리도, 메틸, t-부틸, 클로로로부터 선택되고; R6는 히드리도, 클로로, 티에닐, 하이드록시이미노메틸, 치환되거나 치환되지않은 페닐에티닐, 및 치환되거나 비치환된 페닐인 화학식 IIc의 화합물 또는 그 이성질체 또는 약리학적으로 허용가능한 그의 염으로 구성된다.
화학식 I 내에서 특히 주목되는 화합물의 집단은 다음의 화합물 및 그 이성질체 또는 약리학적으로 허용가능한 그의 염으로 구성된다.:
6-클로로-2-트리플루오르메틸-2H-1-벤조피란-3-카르복실산;
7-에틸-2-트리플루오르메틸-2H-1-벤조피란-3-카르복실산;
7-메틸-2-트리플루오르메틸-2H-1-벤조피란-3-카르복실산;
2,7-bis(트리플루오르메틸)-2H-1-벤조피란-3-카르복실산;
7-브로모-2-트리플루오르메틸-2H-1-벤조피란-3-카르복실산;
6-클로로-7-메틸-2-트리플루오르메틸-2H-1-벤조피란-3-카르복실산;
8-(1-메틸에틸)-2-트리플루오르메틸-2H-1-벤조피란-3-카르복실산;
6-클로로-7-(1,1-디메틸에틸)-2-트리플루오르메틸-2H-1-벤조피란-3-카르복실산;
6-클로로-8-(1-메틸에틸)-2-트리플루오르메틸-2H-1-벤조피란-3-카르복실산;
2-트리플루오르메틸-2H-1-벤조피란-3-카르복실산;
8-에톡시-2-트리플루오르메틸-2H-1-벤조피란-3-카르복실산;
7-(1,1-디메틸에틸)-2-트리플루오르메틸-2H-1-벤조피란-3-카르복실산;
6-브로모-2-트리플루오르메틸-2H-1-벤조피란-3-카르복실산;
8-클로로-2-트리플루오르메틸-2H-1-벤조피란-3-카르복실산;
8-브로모-6-클로로-2-트리플루오르메틸-2H-1-벤조피란-3-카르복실산;
6-트리플루오르메톡시-2-트리플루오르메틸-2H-1-벤조피란-3-카르복실산;
8-플루오르-2-트리플루오르메틸-2H-1-벤조피란-3-카르복실산;
5,7-디클로로-2-트리플루오르메틸-2H-1-벤조피란-3-카르복실산;
7,8-디클로로-2-트리플루오르메틸-2H-1-벤조피란-3-카르복실산;
7-이소프로필옥시-2-트리플루오르메틸-2H-1-벤조피란-3-카르복실산;
8-페닐-2-트리플루오르메틸-2H-1-벤조피란-3-카르복실산;
7,8-디메틸-2-트리플루오르메틸-2H-1-벤조피란-3-카르복실산;
6,8-bis(1,1-디메틸에틸)-2-트리플루오르메틸-2H-1-벤조피란-3-카르복실산;
7-클로로-2-트리플루오르메틸-2H-1-벤조피란-3-카르복실산;
7-(1-메틸에틸)-2-트리플루오르메틸-2H-1-벤조피란-3-카르복실산;
7-페닐-2-트리플루오르메틸-2H-1-벤조피란-3-카르복실산;
6-클로로-7-에틸-2-트리플루오르메틸-2H-1-벤조피란-3-카르복실산;
8-에틸-2-트리플루오르메틸-2H-1-벤조피란-3-카르복실산;
6-클로로-8-에틸-2-트리플루오르메틸-2H-1-벤조피란-3-카르복실산;
6-클로로-7-페닐-2-트리플루오르메틸-2H-1-벤조피란-3-카르복실산;
6,7-디클로로-2-트리플루오르메틸-2H-1-벤조피란-3-카르복실산;
6,8-디클로로-2-트리플루오르메틸-2H-1-벤조피란-3-카르복실산;
6,8-디브로모-2-트리플루오르메틸-2H-1-벤조피란-3-카르복실산;
6,8-디메톡시-2-트리플루오르메틸-2H-1-벤조피란-3-카르복실산;
6-니트로-2-트리플루오르메틸-2H-1-벤조피란-3-카르복실산;
6-아미노-2-트리플루오르메틸-2H-1-벤조피란-3-카르복실산;
에틸 6-아미노-2-트리플루오르메틸-2H-1-벤조피란-3-카르복실레이트;
6-클로로-8-메틸-2-트리플루오르메틸-2H-1-벤조피란-3-카르복실산;
8-클로로-6-메틸-2-트리플루오르메틸-2H-1-벤조피란-3-카르복실산;
8-클로로-6-메톡시-2-트리플루오르메틸-2H-1-벤조피란-3-카르복실산;
6,8-디플루오르-2-트리플루오르메틸-2H-1-벤조피란-3-카르복실산;
6-브로모-8-클로로-2-트리플루오르메틸-2H-1-벤조피란-3-카르복실산;
8-브로모-6-플루오르-2-트리플루오르메틸-2H-1-벤조피란-3-카르복실산;
8-브로모-6-메틸-2-트리플루오르메틸-2H-1-벤조피란-3-카르복실산;
8-브로모-5-플루오르-2-트리플루오르메틸-2H-1-벤조피란-3-카르복실산;
6-클로로-8-플루오르-2-트리플루오르메틸-2H-1-벤조피란-3-카르복실산;
6-브로모-8-메톡시-2-트리플루오르메틸-2H-1-벤조피란-3-카르복실산;
7-(N,N-디에틸아미노)-2-트리플루오르메틸-2H-1-벤조피란-3-카르복실산;
6-[[(페닐메틸)아미노]술포닐]-2-트리플루오르메틸-2H-1-벤조피란-3-카르복실산;
6-[(디메틸아미노)술포닐]-2-트리플루오르메틸-2H-1-벤조피란-3-카르복실산;
6-아미노술포닐-2-트리플루오르메틸-2H-1-벤조피란-3-카르복실산;
6-(메틸아미노)술포닐-2-트리플루오르메틸-2H-1-벤조피란-3-카르복실산;
6-[(4-모르폴리노)술포닐]-2-트리플루오르메틸-2H-1-벤조피란-3-카르복실산;
6-[(1,1-디메틸에틸)아미노술포닐]-2-트리플루오르메틸-2H-1-벤조피란-3-카르복실산;
6-[(2-메틸프로필)아미노술포닐]-2-트리플루오르메틸-2H-1-벤조피란-3-카르복실산;
6-메틸술포닐-2-트리플루오르메틸-2H-1-벤조피란-3-카르복실산;
8-클로로-6-[[(페닐메틸)아미노]술포닐]-2-트리플루오르메틸-2H-1-벤조피란-3-카르복실산;
6-N,N-디에틸아미노술포닐-2-트리플루오르메틸-2H-1-벤조피란-3-카르복실산;
6-페닐아세틸-2-트리플루오르메틸-2H-1-벤조피란-3-카르복실산;
6-(2,2-디메틸프로필카르보닐)-2-트리플루오르메틸-2H-1-벤조피란-3-카르복실산;
6,8-디클로로-7-메톡시-2-트리플루오르메틸-2H-1-벤조피란-3-카르복실산;
6-클로로-2-트리플루오르메틸-2H-1-벤조피란-3-카르복실산;
6-[[(푸라닐메닐)아미노]술포닐]-2-(트리플루오르메틸)-2H-1-벤조피란-3-카르복실산;
6-[(페닐메틸)술포닐]-2-(트리플루오르메틸)-2H-1-벤조피란-3-카르복실산;
6-[[(페닐에틸)아미노]술포닐]-2-(트리플루오르메틸)-2H-1-벤조피란-3-카르복실산;
6-요오도-2-트리플루오르메틸-2H-1-벤조피란-3-카르복실산;
6-클로로-8-요오도-2-(트리플루오르메틸)-2H-1-벤조피란-3-카르복실산;
8-브로모-6-클로로-2-트리플루오르메틸-2H-1-벤조피란-3-카르복실산;
6-포밀-2-(트리플루오르메틸)-2H-1-벤조피란-3-카르복실산;
6-클로로-8-포밀-2-(트리플루오르메틸)-2H-1-벤조피란-3-카르복실산;
6-브로모-7-(1,1-디메틸에틸)-2-(트리플루오르메틸)-2H-1-벤조피란-3-카르복실산;
5,6-디클로로-2-(트리플루오르메틸)-2H-1-벤조피란-3-카르복실산;
6-시아노-2-(트리플루오르메틸)-2H-1-벤조피란-3-카르복실산;
6-하이드록시메틸-2-(트리플루오르메틸)-2H-1-벤조피란-3-카르복실산;
6-(디플루오르메틸)-2-(트리플루오르메틸)-2H-1-벤조피란-3-카르복실산;
2,6-bis(트리플루오르메틸)-2H-1-벤조피란-3-카르복실산;
5,6,7-트리클로로-2-(트리플루오르메틸)-2H-1-벤조피란-3-카르복실산;
6,7,8-트리클로로-2-(트리플루오르메틸)-2H-1-벤조피란-3-카르복실산;
6-(메틸티오)-2-(트리플루오르메틸)-2H-1-벤조피란-3-카르복실산;
6-(메틸술피닐)-2-(트리플루오르메틸)-2H-1-벤조피란-3-카르복실산;
5,8-디클로로-2-(트리플루오르메틸)-2H-1-벤조피란-3-카르복실산;
6-(펜타플루오르에틸)-2-(트리플루오르메틸)-2H-1-벤조피란-3-카르복실산;
6-(1,1-디메틸에틸)-2-(트리플루오르메틸)-2H-1-벤조피란-3-카르복실산;
2-(트리플루오르메틸)-6-[(트리플루오르메틸)티오]-2H-1-벤조피란-3-카르복실산;
6,8-디클로로-7-메틸-2-(트리플루오르메틸)-2H-1-벤조피란-3-카르복실산;
6-클로로-2,7-bis(트리플루오르메틸)-2H-1-벤조피란-3-카르복실산;
5-메톡시-2-(트리플루오르메틸)-2H-1-벤조피란-3-카르복실산;
6-벤조일-2-(트리플루오르메틸)-2H-1-벤조피란-3-카르복실산;
6-(4-클로로벤조일)-2-(트리플루오르메틸)-2H-1-벤조피란-3-카르복실산;
6-(4-하이드록시벤조일)-2-(트리플루오르메틸)-2H-1-벤조피란-3-카르복실산;
6-페녹시-2-(트리플루오르메틸)-2H-1-벤조피란-3-카르복실산;
8-클로로-6-(4-클로로페녹시)-2-트리플루오르메틸-2H-1-벤조피란-3-카르복실산;
2-(트리플루오르메틸)-6-[4-(트리플루오르메틸)페녹시)-2H-1-벤조피란-3-카르복실산;
6-(4-메톡시페녹시)-2-(트리플루오르메틸)-2H-1-벤조피란-3-카르복실산;
6-(3-클로로-4-메톡시페녹시)-2-(트리플루오르메틸)-2H-1-벤조피란-3-카르복실산;
6-(4-클로로페녹시)-2-(트리플루오르메틸)-2H-1-벤조피란-3-카르복실산;
8-클로로-2-(트리플루오르메틸)-6-[4-(트리플루오르메틸)페녹시]-2H-1-벤조피란-3-카르복실산;
6-클로로-8-시아노-2-(트리플루오르메틸)-2H-1-벤조피란-3-카르복실산;
6-클로로-8-[(하이드록시이미노)메틸]-2-(트리플루오르메틸)-2H-1-벤조피란-3-카르복실산;
6-클로로-8-(하이드록시메틸)-2-(트리플루오르메틸)-2H-1-벤조피란-3-카르복실산;
8-(1H-벤지미다졸-2-일)-6-클로로-2-(트리플루오르메틸)-2H-1-벤조피란-3-카르복실산;
7-(1,1-디메틸에틸)-2-(펜타플루오르에틸)-2H-1-벤조피란-3-카르복실산;
6-클로로-8-(메톡시메틸)-2-(트리플루오르메틸)-2H-1-벤조피란-3-카르복실산;
6-클로로-8-(벤질옥시메틸)-2-(트리플루오르메틸)-2H-1-벤조피란-3-카르복실산;
6-클로로-8-에테닐-2-(트리플루오르메틸)-2H-1-벤조피란-3-카르복실산;
6-클로로-8-에티닐-2-(트리플루오르메틸)-2H-1-벤조피란-3-카르복실산;
6-클로로-8-(2-티에닐)-2-(트리플루오르메틸)-2H-1-벤조피란-3-카르복실산;
6-클로로-8-(2-푸라닐)-2-(트리플루오르메틸)-2H-1-벤조피란-3-카르복실산;
6-클로로-8-(5-클로로-1-펜티닐)-2-(트리플루오르메틸)-2H-1-벤조피란-3-카르복실산;
6-클로로-8-(1-펜티닐)-2-(트리플루오르메틸)-2H-1-벤조피란-3-카르복실산;
6-클로로-8-(페닐에티닐)-2-(트리플루오르메틸)-2H-1-벤조피란-3-카르복실산;
6-클로로-8-(3,3-디메틸-1-부티닐)-2-(트리플루오르메틸)-2H-1-벤조피란-3-카르복실산;
6-클로로-8-[(4-클로로페닐)에티닐]-2-(트리플루오르메틸)-2H-1-벤조피란-3-카르복실산;
6-클로로-8-[(4-메톡시페닐)에티닐]-2-(트리플루오르메틸)-2H-1-벤조피란-3-카르복실산;
6-(페닐에티닐)-2-(트리플루오르메틸)-2H-1-벤조피란-3-카르복실산;
6-클로로-8-(4-클로로페닐)-2-(트리플루오르메틸)-2H-1-벤조피란-3-카르복실산;
6-클로로-8-(3-메톡시페닐)-2-(트리플루오르메틸)-2H-1-벤조피란-3-카르복실산;
6-클로로-8-[(4-메틸티오)페닐]-2-(트리플루오르메틸)-2H-1-벤조피란-3-카르복실산;
6-클로로-8-[(4-메틸술포닐)페닐]-2-(트리플루오르메틸)-2H-1-벤조피란-3-카르복실산;
6-클로로-8-페닐-2-(트리플루오르메틸)-2H-1-벤조피란-3-카르복실산;
6-브로모-8-플루오르-2-(트리플루오르메틸)-2H-1-벤조피란-3-카르복실산;
6-(4-플루오르페닐)-2-(트리플루오르메틸)-2H-1-벤조피란-3-카르복실산;
6-페닐-2-(트리플루오르메틸)-2H-1-벤조피란-3-카르복실산;
8-클로로-6-플루오르-2-(트리플루오르메틸)-2H-1-벤조피란-3-카르복실산;
6,8-디요오도-2-(트리플루오르메틸)-2H-1-벤조피란-3-카르복실산;
6-(5-클로로-2-티에닐)-2-(트리플루오르메틸)-2H-1-벤조피란-3-카르복실산;
6-(2-티에닐)-2-(트리플루오르메틸)-2H-1-벤조피란-3-카르복실산;
6-(4-클로로페닐)-2-(트리플루오르메틸)-2H-1-벤조피란-3-카르복실산;
6-(4-브로모페닐)-2-(트리플루오르메틸)-2H-1-벤조피란-3-카르복실산;
6-(에티닐)-2-(트리플루오르메틸)-2H-1-벤조피란-3-카르복실산;
6-메틸-2-(트리플루오르메틸)-2H-1-벤조피란-3-카르복실산;
6-클로로-8-(4-메톡시페닐)-2-트리플루오르메틸-2H-1-벤조피란-3-카르복실산;
6-클로로-2-(트리플루오르메틸)-4-에테닐-2H-1-벤조피란-3-카르복실산;
6-클로로-2-(트리플루오르메틸)-4-페닐-2H-1-벤조피란-3-카르복실산;
6-클로로-4-(2-티에닐)-2-(트리플루오르메틸)-2H-1-벤조피란-3-카르복실산;
6-(2,2,2-트리플루오르-1-하이드록시에틸)-2-(트리플루오르메틸)-2H-1-벤조피란-3-카르복실산;
6-메틸-2-(트리플루오르메틸)-2H-1-벤조티오피란-3-카르복실산;
6,8-디메틸-2-(트리플루오르메틸)-2H-1-벤조티오피란-3-카르복실산;
6-(1,1-디메틸에틸)-2-(트리플루오르메틸)-2H-1-벤조피란-3-카르복실산;
7-메틸-2-(트리플루오르메틸)-2H-1-벤조티오피란-3-카르복실산;
6,7-디메틸-2-(트리플루오르메틸)-2H-1-벤조티오피란-3-카르복실산;
8-메틸-2-(트리플루오르메틸)-2H-1-벤조티오피란-3-카르복실산;
2-(트리플루오르메틸)-2H-1-벤조티오피란-3-카르복실산;
6-클로로-7-메틸-2-(트리플루오르메틸)-2H-1-벤조티오피란-3-카르복실산;
7-클로로-2-(트리플루오르메틸)-2H-1-벤조티오피란-3-카르복실산;
6,7-디클로로-2-(트리플루오르메틸)-2H-1-벤조티오피란-3-카르복실산;
2-(트리플루오르메틸)-6-[(트리플루오르메틸)티오]-2H-1-벤조티오피란-3-카르복실산;
6,8-디클로로-2-트리플루오르메틸-2H-1-벤조티오피란-3-카르복실산;
6-클로로-1,2-디하이드로-2-(트리플루오르메틸)-3-퀴놀린카르복실산;
6,8-디클로로-1,2-디하이드로-2-(트리플루오르메틸)-3-퀴놀린카르복실산;
6,7-디플루오르-1,2-디하이드로-2-(트리플루오르메틸)-3-퀴놀린카르복실산;
6-요오도-1,2-디하이드로-2-(트리플루오르메틸)-3-퀴놀린카르복실산;
6-브로모-1,2-디하이드로-2-(트리플루오르메틸)-3-퀴놀린카르복실산;
1,2-디하이드로-6-(트리플루오르메톡시)-2-(트리플루오르메틸)-3-퀴놀린카르복실산;
6-(트리플루오르메틸)-1,2-디하이드로-2-(트리플루오르메틸)-3-퀴놀린카르복실산;
6-시아노-1,2-디하이드로-2-(트리플루오르메틸)-3-퀴놀린카르복실산;
6-클로로-1,2-디하이드로-1-메틸-2-(트리플루오르메틸)-3-퀴놀린카르복실산;
6-클로로-1,2-디하이드로-2-(트리플루오르메틸)-1-[[4-(트리플루오르메틸)페닐]메틸]-3-퀴놀린카르복실산;
6-클로로-1-[(4-클로로페닐)메틸]-1,2-디하이드로-2-(트리플루오르메틸)-3-퀴놀린카르복실산;
6-클로로-1,2-디하이드로-2-(트리플루오르메틸)-1-[[4-(메톡시)페닐]메틸]-3-퀴놀린카르복실산;
6-클로로-1-[(4-시아노페닐)메틸]-1,2-디하이드로-2-(트리플루오르메틸)-3-퀴놀린카르복실산;
6-클로로-1,2-디하이드로-1-[(4-니트로페닐)메틸]-2-(트리플루오르메틸)-3-퀴놀린카르복실산;
6-클로로-1,2-디하이드로-1-에틸-2-(트리플루오르메틸)-3-퀴놀린카르복실산;
6-클로로-2-(트리플루오르메틸)-1,2-디하이드로[1,8]나프티리딘-3-카르복실산;
2-트리플루오르메틸-2H-나프토[1,2-b]피란-3-카르복실산;
2-트리플루오르메틸-3H-나프토[2,1-b]피란-3-카르복실산;
2-트리플루오르메틸-2H-나프토[2,3-b]피란-3-카르복실산;
5-(하이드록시메틸)-8-메틸-2-(트리플루오르메틸)-2H-피라노[2,3-c]피리딘-3-카르복실산;
6-(트리플루오르메틸)-6h-1,3-디옥솔로[4,5-g][1]벤조피란-7-카르복실산; 및
3-(트리플루오르메틸)-3H-벤조푸로[3,2-f][1]벤조피란-2-카르복실산.
식 I 및 I´의 범위내에서 특히 주목되는 화합물의 집단은 다음의 화합물 및 그 약리학적으로 허용가능한 염으로 이루어진다:
(S)-6-클로로-2-트리플루오르메틸-2H-1-벤조피란-3-카르복실산;
(S)-7-에틸-2-트리플루오르메틸-2H-1-벤조피란-3-카르복실산;
(S)-7-메틸-2-트리플루오르메틸-2H-1-벤조피란-3-카르복실산;
(S)-2,7-bis(트리플루오르메틸)-2H-1-벤조피란-3-카르복실산;
(S)-7-브로모-2-트리플루오르메틸-2H-1-벤조피란-3-카르복실산;
(S)-6-클로로-7-메틸-2-트리플루오르메틸-2H-1-벤조피란-3-카르복실산;
(S)-8-(1-메틸에틸)-2-트리플루오르메틸-2H-1-벤조피란-3-카르복실산;
(S)-6-클로로-7-(1,1-디메틸에틸)-2-트리플루오르메틸-2H-1-벤조피란-3-카르복실산;
(S)-6-클로로-8-(1-메틸에틸)-2-트리플루오르메틸-2H-1-벤조피란-3-카르복실산;
(S)-2-트리플루오르메틸-2H-1-벤조피란-3-카르복실산;
(S)-8-에톡시-2-트리플루오르메틸-2H-1-벤조피란-3-카르복실산;
(S)-7-(1,1-디메틸에틸)-2-트리플루오르메틸-2H-1-벤조피란-3-카르복실산;
(S)-6-브로모-2-트리플루오르메틸-2H-1-벤조피란-3-카르복실산;
(S)-8-클로로-2-트리플루오르메틸-2H-1-벤조피란-3-카르복실산;
(S)-8-브로모-6-클로로-2-트리플루오르메틸-2H-1-벤조피란-3-카르복실산;
(S)-6-트리플루오르메톡시-2-트리플루오르메틸-2H-1-벤조피란-3-카르복실산;
(S)-8-플루오르-2-트리플루오르메틸-2H-1-벤조피란-3-카르복실산;
(S)-5,7-디클로로-2-트리플루오르메틸-2H-1-벤조피란-3-카르복실산;
(S)-7,8-디클로로-2-트리플루오르메틸-2H-1-벤조피란-3-카르복실산;
(S)-7-이소프로필옥시-2-트리플루오르메틸-2H-1-벤조피란-3-카르복실산;
(S)-8-페닐-2-트리플루오르메틸-2H-1-벤조피란-3-카르복실산;
(S)-7,8-디메틸-2-트리플루오르메틸-2H-1-벤조피란-3-카르복실산;
(S)-6,8-bis(1,1-디메틸에틸)-2-트리플루오르메틸-2H-1-벤조피란-3-카르복실산;
(S)-7-클로로-2-트리플루오르메틸-2H-1-벤조피란-3-카르복실산;
(S)-7-(1-메틸에틸)-2-트리플루오르메틸-2H-1-벤조피란-3-카르복실산;
(S)-7-페닐-2-트리플루오르메틸-2H-1-벤조피란-3-카르복실산;
(S)-6-클로로-7-에틸-2-트리플루오르메틸-2H-1-벤조피란-3-카르복실산;
(S)-8-에틸-2-트리플루오르메틸-2H-1-벤조피란-3-카르복실산;
(S)-6-클로로-8-에틸-2-트리플루오르메틸-2H-1-벤조피란-3-카르복실산;
(S)-6-클로로-7-페틸-2-트리플루오르메틸-2H-1-벤조피란-3-카르복실산;
(S)-6,7-디클로로-2-트리플루오르메틸-2H-1-벤조피란-3-카르복실산;
(S)-6,8-디클로로-2-트리플루오르메틸-2H-1-벤조피란-3-카르복실산;
(S)-6,8-디브로모-2-트리플루오르메틸-2H-1-벤조피란-3-카르복실산;
(S)-6,8-디메톡시-2-트리플루오르메틸-2H-1-벤조피란-3-카르복실산;
(S)-6-니트로-2-트리플루오르메틸-2H-1-벤조피란-3-카르복실산;
(S)-6-아미노-2-트리플루오르메틸-2H-1-벤조피란-3-카르복실산;
(S)-에틸 6-아미노-2-트리플루오르메틸-2H-1-벤조피란-3-카르복실레이트;
(S)-6-클로로-8-메틸-2-트리플루오르메틸-2H-1-벤조피란-3-카르복실산;
(S)-8-클로로-6-메틸-2-트리플루오르메틸-2H-1-벤조피란-3-카르복실산;
(S)-8-클로로-6-메톡시-2-트리플루오르메틸-2H-1-벤조피란-3-카르복실산;
(S)-6,8-디플루오르-2-트리플루오르메틸-2H-1-벤조피란-3-카르복실산;
(S)-6-브로모-8-클로로-2-트리플루오르메틸-2H-1-벤조피란-3-카르복실산;
(S)-8-브로모-6-플루오르-2-트리플루오르메틸-2H-1-벤조피란-3-카르복실산;
(S)-8-브로모-6-메틸-2-트리플루오르메틸-2H-1-벤조피란-3-카르복실산;
(S)-8-브로모-5-플루오르-2-트리플루오르메틸-2H-1-벤조피란-3-카르복실산;
(S)-6-클로로-8-플루오르-2-트리플루오르메틸-2H-1-벤조피란-3-카르복실산;
(S)-6-브로모-8-메톡시-2-트리플루오르메틸-2H-1-벤조피란-3-카르복실산;
(S)-7-(N,N-디에틸아미노)-2-트리플루오르메틸-2H-1-벤조피란-3-카르복실산;
(S)-6-[[(페닐메틸)아미노]술포닐]-2-트리플루오르메틸-2H-1-벤조피란-3-카르복실산;
(S)-6-[(디메틸아미노)술포닐]-2-트리플루오르메틸-2H-1-벤조피란-3-카르복실산;
(S)-6-아미노술포닐-2-트리플루오르메틸-2H-1-벤조피란-3-카르복실산;
(S)-6-(메틸아미노)술포닐-2-트리플루오르메틸-2H-1-벤조피란-3-카르복실산;
(S)-6-[(4-몰폴리노)술포닐]-2-트리플루오르메틸-2H-1-벤조피란-3-카르복실산;
(S)-6-[(1,1-디메틸에틸)아미노술포닐]-2-트리플루오르메틸-2H-1-벤조피란-3-카르복실산;
(S)-6-[(2-메틸프로필)아미노술포닐]-2-트리플루오르메틸-2H-1-벤조피란-3-카르복실산;
(S)-6-메틸술포닐-2-트리플루오르메틸-2H-1-벤조피란-3-카르복실산;
(S)-8-클로로-6-[[(페닐메틸)아미노]술포닐]-2-트리플루오르메틸-2H-1-벤조피란-3-카르복실산;
(S)-6-N,N-디에틸아미노술포닐-2-트리플루오르메틸-2H-1-벤조피란-3-카르복실산;
(S)-6-페닐아세틸-2-트리플루오르메틸-2H-1-벤조피란-3-카르복실산;
(S)-6-(2,2-디메틸프로필카르보닐)-2-트리플루오르메틸-2H-1-벤조피란-3-카르복실산;
(S)-6,8-디클로로-7-메톡시-2-트리플루오르메틸-2H-1-벤조피란-3-카르복실산;
(S)-6-클로로-2-트리플루오르메틸-2H-1-벤조티오피란-3-카르복실산;
(S)-6-[[(2-푸라닐메틸)아미노]술포닐]-2-(트리플루오르메틸)-2H-1-벤조피란-3-카르복실산;
(S)-6-[(페닐메틸)술포닐]-2-(트리플루오르메틸)-2H-1-벤조피란-3-카르복실산;
(S)-6-[[(페닐에틸)아미노]술포닐]-2-(트리플루오르메틸)-2H-1-벤조피란-3-카르복실산;
(S)-6-요오도-2-트리플루오르메틸-2H-1-벤조피란-3-카르복실산;
(S)-6-클로로-8-요오도-2-(트리플루오르메틸)-2H-1-벤조피란-3-카르복실산;
(S)-8-브로모-6-클로로-2-트리플루오르메틸-2H-1-벤조피란-3-카르복실산;
(S)-6-포밀-2-(트리플루오르메틸)-2H-1-벤조피란-3-카르복실산;
(S)-6-클로로-8-포밀-2-(트리플루오르메틸)-2H-1-벤조피란-3-카르복실산;
(S)-6-브로모-7-(1,1-디메틸에틸)-2-(트리플루오르메틸)-2H-1-벤조피란-3-카르복실산;
(S)-5,6-디클로로-2-(트리플루오르메틸)-2H-1-벤조피란-3-카르복실산;
(S)-6-시아노-2-(트리플루오르메틸)-2H-1-벤조피란-3-카르복실산;
(S)-6-하이드록시메틸-2-(트리플루오르메틸)-2H-1-벤조피란-3-카르복실산;
(S)-6-(디플루오르메틸)-2-(트리플루오르메틸)-2H-1-벤조피란-3-카르복실산;
(S)-2,6-bis(트리플루오르메틸)-2H-1-벤조피란-3-카르복실산;
(S)-5,6,7-트리클로로-2-(트리플루오르메틸)-2H-1-벤조피란-3-카르복실산;
(S)-6,7,8-트리클로로-2-(트리플루오르메틸)-2H-1-벤조피란-3-카르복실산;
(S)-6-(메틸티오)-2-(트리플루오르메틸)-2H-1-벤조피란-3-카르복실산;
(S)-6-(메틸술피닐)-2-(트리플루오르메틸)-2H-1-벤조피란-3-카르복실산;
(S)-5,8-디클로로-2-(트리플루오르메틸)-2H-1-벤조피란-3-카르복실산;
(S)-6-(펜타플루오르에틸)-2-(트리플루오르메틸)-2H-1-벤조피란-3-카르복실산;
(S)-6-(1,1-디메틸에틸)-2-(트리플루오르메틸)-2H-1-벤조피란-3-카르복실산;
(S)-2-(트리플루오르메틸)-6-[(트리플루오르메틸)티오]-2H-1-벤조티오피란-3-카르복실산;
(S)-6,8-디클로로-7-메틸-2-(트리플루오르메틸)-2H-1-벤조피란-3-카르복실산;
(S)-6-클로로-2,7-bis(트리플루오르메틸)-2H-1-벤조피란-3-카르복실산;
(S)-5-메톡시-2-(트리플루오르메틸)-2H-1-벤조피란-3-카르복실산;
(S)-6-벤조일-2-(트리플루오르메틸)-2H-1-벤조피란-3-카르복실산;
(S)-6-(4-클로로벤조일)-2-(트리플루오르메틸)-2H-1-벤조피란-3-카르복실산;
(S)-6-(4-하이드록시벤조일)-2-(트리플루오르메틸)-2H-1-벤조피란-3-카르복실산;
(S)-6-페녹시-2-(트리플루오르메틸)-2H-1-벤조피란-3-카르복실산;
(S)-8-클로로-6-(4-클로로페녹시)-2-트리플루오르메틸-2H-1-벤조피란-3-카르복실산;
(S)-2-(트리플루오르메틸)-6-[4-(트리플루오르메틸)페녹시)-2H-1-벤조피란-3-카르복실산;
(S)-6-(4-메톡시페녹시)-2-(트리플루오르메틸)-2H-1-벤조피란-3-카르복실산;
(S)-6-(3-클로로-4-메톡시페녹시)-2-(트리플루오르메틸)-2H-1-벤조피란-3-카르복실산;
(S)-6-(4-클로로페녹시)-2-(트리플루오르메틸)-2H-1-벤조피란-3-카르복실산;
(S)-8-클로로-2-(트리플루오르메틸)-6-[4-(트리플루오르메틸)페녹시]-2H-1-벤조피란-3-카르복실산;
(S)-6-클로로-8-시아노-2-(트리플루오르메틸)-2H-1-벤조피란-3-카르복실산;
(S)-6-클로로-8-[(하이드록시이미노)메틸]-2-(트리플루오르메틸)-2H-1-벤조피란-3-카르복실산;
(S)-6-클로로-8-(하이드록시메틸)-2-(트리플루오르메틸)-2H-1-벤조피란-3-카르복실산;
(S)-8-(1H-벤지미다졸-2-일)-6-클로로-2-(트리플루오르메틸)-2H-1-벤조피란-3-카르복실산;
(S)-7-(1,1-디메틸에틸)-2-(펜타플루오르에틸)-2H-1-벤조피란-3-카르복실산;
(S)-6-클로로-8-(메톡시메틸)-2-(트리플루오르메틸)-2H-1-벤조피란-3-카르복실산;
(S)-6-클로로-8-(벤질옥시메틸)-2-(트리플루오르메틸)-2H-1-벤조피란-3-카르복실산;
(S)-6-클로로-8-에테닐-2-(트리플루오르메틸)-2H-1-벤조피란-3-카르복실산;
(S)-6-클로로-8-에티닐-2-(트리플루오르메틸)-2H-1-벤조피란-3-카르복실산;
(S)-6-클로로-8-(2-티에닐)-2-(트리플루오르메틸)-2H-1-벤조피란-3-카르복실산;
(S)-6-클로로-8-(2-푸라닐)-2-(트리플루오르메틸)-2H-1-벤조피란-3-카르복실산;
(S)-6-클로로-8-(5-클로로-1-펜티닐)-2-(트리플루오르메틸)-2H-1-벤조피란-3-카르복실산;
(S)-6-클로로-8-(1-펜티닐)-2-(트리플루오르메틸)-2H-1-벤조피란-3-카르복실산;
(S)-6-클로로-8-(페닐에티닐)-2-(트리플루오르메틸)-2H-1-벤조피란-3-카르복실산;
(S)-6-클로로-8-(3,3-디메틸-1-부티닐)-2-(트리플루오르메틸)-2H-1-벤조피란-3-카르복실산;
(S)-6-클로로-8-[(4-클로로페닐)에티닐]-2-(트리플루오르메틸)-2H-1-벤조피란-3-카르복실산;
(S)-6-클로로-8-[(4-메톡시페닐)에티닐]-2-(트리플루오르메틸)-2H-1-벤조피란-3-카르복실산;
(S)-6-(페닐에티닐)-2-(트리플루오르메틸)-2H-1-벤조피란-3-카르복실산;
(S)-6-클로로-8-(4-클로로페닐)-2-(트리플루오르메틸)-2H-1-벤조피란-3-카르복실산;
(S)-6-클로로-8-(3-메톡시페닐)-2-(트리플루오르메틸)-2H-1-벤조피란-3-카르복실산;
(S)-6-클로로-8-[(4-메틸티오)페닐]-2-(트리플루오르메틸)-2H-1-벤조피란-3-카르복실산;
(S)-6-클로로-8-[(4-메틸술포닐)페닐]-2-(트리플루오르메틸)-2H-1-벤조피란-3-카르복실산;
(S)-6-클로로-8-페닐-2-(트리플루오르메틸)-2H-1-벤조피란-3-카르복실산;
(S)-6-브로모-8-플루오르-2-(트리플루오르메틸)-2H-1-벤조피란-3-카르복실산;
(S)-6-(4-플루오르페닐)-2-(트리플루오르메틸)-2H-1-벤조피란-3-카르복실산;
(S)-6-페닐-2-(트리플루오르메틸)-2H-1-벤조피란-3-카르복실산;
(S)-8-클로로-6-플루오르-2-(트리플루오르메틸)-2H-1-벤조피란-3-카르복실산;
(S)-6,8-디요오도-2-(트리플루오르메틸)-2H-1-벤조피란-3-카르복실산;
(S)-6-(5-클로로-2-티에닐)-2-(트리플루오르메틸)-2H-1-벤조피란-3-카르복실산;
(S)-6-(2-티에닐)-2-(트리플루오르메틸)-2H-1-벤조피란-3-카르복실산;
(S)-6-(4-클로로페닐)-2-(트리플루오르메틸)-2H-1-벤조피란-3-카르복실산;
(S)-6-(4-브로모페닐)-2-(트리플루오르메틸)-2H-1-벤조피란-3-카르복실산;
(S)-6-(에티닐)-2-(트리플루오르메틸)-2H-1-벤조피란-3-카르복실산;
(S)-6-메틸-2-(트리플루오르메틸)-2H-1-벤조피란-3-카르복실산;
(S)-6-클로로-8-(4-메톡시페닐)-2-트리플루오르메틸-2H-1-벤조피란-3-카르복실산;
(S)-6-클로로-2-(트리플루오르메틸)-4-에테닐-2H-1-벤조피란-3-카르복실산;
(S)-6-클로로-2-(트리플루오르메틸)-4-페닐-2H-1-벤조피란-3-카르복실산;
(S)-6-클로로-4-(2-티에닐)-2-(트리플루오르메틸)-2H-1-벤조피란-3-카르복실산;
(S)-6-(2,2,2-트리플루오르-1-하이드록시에틸)-2-(트리플루오르메틸)-2H-1-벤조피란-3-카르복실산;
(S)-6-메틸-2-(트리플루오르메틸)-2H-1-벤조티오피란-3-카르복실산;
(S)-6,8-디메틸-2-(트리플루오르메틸)-2H-1-벤조티오피란-3-카르복실산;
(S)-6-(1,1-디메틸에틸)-2-(트리플루오르메틸)-2H-1-벤조티오피란-3-카르복실산;
(S)-7-메틸-2-(트리플루오르메틸)-2H-1-벤조티오피란-3-카르복실산;
(S)-6,7-디메틸-2-(트리플루오르메틸)-2H-1-벤조티오피란-3-카르복실산;
(S)-8-메틸-2-(트리플루오르메틸)-2H-1-벤조티오피란-3-카르복실산;
(S)-2-(트리플루오르메틸)-2H-1-벤조티오피란-3-카르복실산;
(S)-6-클로로-7-메틸-2-(트리플루오르메틸)-2H-1-벤조티오피란-3-카르복실산;
(S)-7-클로로-2-(트리플루오르메틸)-2H-1-벤조티오피란-3-카르복실산;
(S)-6,7-디클로로-2-(트리플루오르메틸)-2H-1-벤조티오피란-3-카르복실산;
(S)-2-(트리플루오르메틸)-6-[(트리플루오르메틸)티오]-2H-1-벤조티오피란-3-카르복실산;
(S)-6,8-디클로로-2-트리플루오르메틸-2H-1-벤조티오피란-3-카르복실산;
(S)-6-클로로-1,2-디하이드로-2-(트리플루오르메틸)-3-퀴놀린카르복실산;
(S)-6,8-디클로로-1,2-디하이드로-2-(트리플루오르메틸)-3-퀴놀린카르복실산;
(S)-6,7-디플루오르-1,2-디하이드로-2-(트리플루오르메틸)-3-퀴놀린카르복실산;
(S)-6-요오도-1,2-디하이드로-2-(트리플루오르메틸)-3-퀴놀린카르복실산;
(S)-6-브로모-1,2-디하이드로-2-(트리플루오르메틸)-3-퀴놀린카르복실산;
(S)-1,2-디하이드로-6-(트리플루오르메톡시)-2-(트리플루오르메틸)-3-퀴놀린카르복실산;
(S)-6-(트리플루오르메틸)-1,2-디하이드로-2-(트리플루오르메틸)-3-퀴놀린카르복실산;
(S)-6-시아노-1,2-디하이드로-2-(트리플루오르메틸)-3-퀴놀린카르복실산;
(S)-6-클로로-1,2-디하이드로-1-메틸-2-(트리플루오르메틸)-3-퀴놀린카르복실산;
(S)-6-클로로-1,2-디하이드로-2-(트리플루오르메틸)-1-[[4-(트리플루오르메틸)페닐]메틸]-3-퀴놀린카르복실산;
(S)-6-클로로-1-[(4-클로로페닐)메틸]-1,2-디하이드로-2-(트리플루오르메틸)-3-퀴놀린카르복실산;
(S)-6-클로로-1,2-디하이드로-2-(트리플루오르메틸)-1-[[4-(메톡시)페닐]메틸]-3-퀴놀린카르복실산;
(S)-6-클로로-1-[(4-시아노페닐)메틸]-1,2-디하이드로-2-(트리플루오르메틸)-3-퀴놀린카르복실산;
(S)-6-클로로-1,2-디하이드로-1-[(4-니트로페닐)메틸]-2-(트리플루오르메틸)-3-퀴놀린카르복실산;
(S)-6-클로로-1,2-디하이드로-1-에틸-2-(트리플루오르메틸)-3-퀴놀린카르복실산;
(S)-6-클로로-2-(트리플루오르메틸)-1,2-디하이드로[1,8]나프티리딘-3-카르복실산;
(S)-2-트리플루오르메틸-2H-나프토[1,2-b]피란-3-카르복실산;
(S)-2-트리플루오르메틸-3H-나프토[2,1-b]피란-3-카르복실산;
(S)-2-트리플루오르메틸-2H-나프토[2,3-b]피란-3-카르복실산;
(S)-5-(하이드록시메틸)-8-메틸-2-(트리플루오르메틸)-2H-피라노[2,3-c]피리딘-3-카르복실산;
"히드리도(hydrido)"란 용어는 단 하나의 수소 원자(H)를 지칭한다. 이 히드리도 라디칼은, 예컨대, 산소 원자에 붙어서 하이드록실 라디칼을 형성할 수 있거나 또는 2 개의 히드리도 라디칼이 탄소 원자에 붙어서 메틸렌 (-CH2-) 라디칼을 형성할 수도 있다. "알킬"이란 용어가 단독으로 사용되거나 또는 "할로알킬" 및 "알킬술포닐"과 같은 다른 용어내에서 사용되는 경우, 1∼약 20개의 탄소 원자 또는 바람직하게는 1∼약 12개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 라디칼을 포함한다. 더욱 바람직한 알킬 라디칼은 1∼6개의 탄소 원자를 갖는 "저급 알킬" 라디칼이다. 이러한 라디칼의 예로서는, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 이소-아밀, 헥실 등을 들 수 있다. 가장 바람직한 것은 1∼3개의 탄소 원자를 갖는 저급 알킬 라디칼이다. "알케닐"이란 용어는 적어도 하나의 탄소-탄소 이중 결합을 갖는 2∼약 20개의 탄소 원자 또는 바람직하게는 2∼약 12개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 라디칼을 포함한다. 더욱 바람직한 알케닐 라디칼은 2∼약 6개의 탄소 원자를 갖는 "저급 알케닐" 라디칼이다. 알케닐 라디칼의 예로서는, 에테틸, 프로페닐, 알릴, 부테닐 및 4-메틸부테닐을 들 수 있다. "알키닐"이란 용어는 2∼약 20개의 탄소 원자 또는 바람직하게는 2∼약 12개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 라디칼을 지칭한다. 더욱 바람직한 알키닐 라디칼은 2∼ 약 10개의 탄소 원자를 갖는 "저급 알키닐" 라디칼이다. 가장 바람직한 것은 2∼약 6개의 탄소 원자를 갖는 "저급 알키닐" 라디칼이다. 이러한 라디칼의 예로서는, 프로파르질, 부티닐 등을 들 수 있다. "알케닐" 및 "저급 알케닐"이란 용어는 "시스" 및 "트랜스" 배위(orientation), 또는 선택적으로 "E" 및 "Z" 배위를 갖는 라디칼을 포함한다. "할로"라는 용어는 불소, 염소, 브롬 또는 요오드 원자와 같은 할로겐을 의미한다. "할로알킬"이란 용어는 임의의 하나 또는 그 이상의 알킬 탄소 원자가 위에서 정의된 바와 같은 할로로 치환된 라디칼을 포함한다. 특히 포함되는 것은 모노할로알킬, 디할로알킬 및 폴리할로알킬 라디칼이다. 모노할로알킬 라디칼은, 예컨대, 라디칼내에 요오도, 브로모, 클로로 또는 플루오르 원자중 어느 것을 가질 수 있다. 디할로 및 폴리할로알킬 라디칼은 둘 또는 그 이상의 동일한 할로 원자를 같거나 또는 상이한 할로 라디칼의 조합일 수 있다. "저급할로알킬"은 1∼6개의 탄소 원자를 갖는 라디칼을 포함한다. 할로알킬 라디칼의 예로서는, 플루오르메틸, 디플루오르메틸, 트리플루오르메틸, 클로로메틸, 디클로로메틸, 트리클로로메틸, 펜타플루오르에틸, 헵타플루오르에틸, 디플루오르클로로메틸, 디클로로플루오르메틸, 디플루오르에틸, 디플루오르프로필, 디클로로에틸 및 디클로로프로필을 들 수 있다. "퍼플루오르알킬"은 모든 수소 원자가 플루오르 원자로 치환되어 있는 알킬 라디칼을 의미한다. 예로서는 트리플루오르메틸 및 펜타플루오르에틸을 들 수 있다. "하이드록시알킬"이란 용어는 1∼약 10개의 탄소 원자를 가지며 이들중 임의의 것이 하나 또는 그 이상의 하이드록실 라디칼로 치환될 수도 있는 직쇄 또는 분지쇄 알킬 라디칼을 포함한다. 더욱 바람직한 하이드록시알킬 라디칼은 1∼6개의 탄소 원자를 가지며 하나 또는 그 이상의 하이드록실 라디칼을 갖는 "저급 하이드록시알킬" 라디칼이다. 이러한 라디칼의 예로서는, 하이드록시메틸, 하이드록시에틸, 하이드록시프로필, 하이드록시부틸 및 하이드록시헥실을 들 수 있다. "시아노알킬"이란 용어는 1∼약 10개의 탄소 원자를 가지며 이들중 임의의 것이 하나의 시아노 라디칼로 치환될 수도 있는 직쇄 또는 분지쇄 알킬 라디칼을 포함한다. 더욱 바람직한 시아노알킬 라디칼은 1∼6개의 탄소 원자와 하나의 시아노 라디칼을 갖는 "저급 시아노알킬" 라디칼이다. 이러한 라디칼의 예로서는 시아노메틸을 들 수 있다. "알콕시" 라는 용어는 1∼약 10개의 탄소 원자로 된 알킬 부분을 각각 갖는 직쇄 또는 분지쇄 산소 함유 라디칼을 포함한다. 더욱 바람직한 알콕시 라디칼은 1∼6개의 탄소 원자를 갖는 "저급 알콕시" 라디칼이다. 이러한 라디칼의 예로서는, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 부톡시 및 tert-부톡시를 들 수 있다. "알콕시" 라디칼은 플루오르, 클로로 또는 브로모와 같은 하나 또는 그 이상의 할로 원자로 더욱 치환되어 "할로알콕시" 라디칼을 제공할 수도 있다. 이러한 라디칼의 예로서는, 플루오르메톡시, 클로로메톡시, 트리플루오르메톡시, 트리플루오르에톡시, 플루오르에톡시 및 플루오르프로폭시를 들 수 있다. "아릴"이란 용어는 페닐, 나프틸, 테트라하이드로나프틸, 인단 및 비페닐과 같은 방향족 라디칼을 포함한다. 상기한 "아릴"기는 저급 알킬, 하이드록시, 할로, 할로알킬, 니트로, 시아노, 알콕시 및 저급 알킬아미노와 같은 1∼3개의 치환체를 가질 수도 있다. "헤테로사이클일"이란 용어는 포화, 부분적으로 포화 및 불포화 헤테로원자-포함 고리상 라디칼을 포함하며, 여기서 헤테로원자는 질소, 황 및 산소로부터 선택될 수 있다. 포화 헤테로사이클릭 라디칼의 예로서는, 1∼4개의 질소 원자를 포함하는 포화된 3∼6원(員:member) 헤테로모노사이클기[예컨대, 피롤리디닐, 이미다졸리디닐, 피페리디노, 피페라지닐]; 1∼2개의 산소 원자 및 1∼3개의 질소 원자를 포함하는 포화된 3∼6원 헤테로모노사이클기[예컨대, 몰폴리닐]; 1∼2개의 황 원자 및 1∼3개의 질소 원자를 포함하는 포화된 3∼6원 헤테로모노사이클기[예컨대, 티아졸리디닐]을 들 수 있다. 부분적으로 포화된 헤테로사이클일 라디칼의 예로서는 디하이드로티오펜, 디하이드로피란, 디하이드로푸란 및 디하이드로티아졸을 들 수 있다. 불포화된 헤테로사이클일 라디칼, 별칭 "헤테로아릴" 라디칼의 예로서는, 예컨대, 피롤일, 피롤리닐, 이미다졸일, 피라졸일, 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, 피리미딜, 피라지닐, 피리다지닐, 트리아졸일[예컨대, 4H-1,2,4-트리아졸일, 1H-1,2,3-트리아졸일, 2H-1,2,3-트리아졸일]과 같이 1∼5개의 질소 원자를 포함하는 불포화 5∼6원 헤테로사이클일기; 예컨대, 인돌일, 이소인돌일, 인돌리지닐, 벤지미다졸일, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 인다졸일, 벤조트리아졸일, 테트라졸로피리다지닐[예컨대, 테트라졸로 [1,5-b]피리다지닐]과 같이 1∼5개의 질소 원자를 포함하는 불포화 축합 헤테로사이클기; 예컨대, 피라닐, 2-푸라닐, 3-푸라닐 등과 같은 산소 원자를 포함하는 불포화 3∼6원 헤테로모노사이클기; 예컨대, 2-티에닐, 3-티에닐 등과 같이 황 원자를 포함하는 불포화 5∼6원 헤테로모노사이클기; 예컨대, 옥사졸릴, 이소옥사졸릴, 옥사디아졸릴[예컨대, 1,2,4-옥사디아졸릴, 1,3,4-옥사디아졸릴, 1,2,5-옥사디아졸릴]과 같이 1∼2개의 산소 원자 및 1∼3개의 질소 원자를 포함하는 불포화 5∼6원 헤테로모노사이클기; 1∼2개의 산소 원자 및 1∼3개의 질소 원자를 포함하는 불포화 축합 헤테로모노사이클기[예컨대, 벤즈옥사졸릴, 벤즈옥사디아졸릴]; 예컨대, 티아졸릴, 티아디아졸릴[예컨대, 1,2,4-티아디아졸릴, 1,3,4-티아디아졸릴, 1,2,5-티아디아졸릴]과 같이 1∼2개의 황 원자 및 1∼3개의 질소 원자를 포함하는 불포화 5∼6원 헤테로모노사이클기; 1∼2개의 황 원자 및 1∼3개의 질소 원자를 포함하는 불포화 축합 헤테로사이클기[예컨대, 벤조티아졸릴, 벤조티아디아졸릴] 등을 들 수 있다. 또한, 이 용어는 헤테로사이클 라디칼이 아릴 라디칼과 융합되는 경우의 라디칼을 포함한다.이러한 융합된 바이사이클릭 라디칼의 예로서는 벤조 푸란, 벤조티오펜 등을 들 수 있다. 상기한 "헤테로사이클일"기는 저급 알킬, 하이드록시, 옥소, 아미노 및 저급 알킬아미노와 같은 1∼3개의 치환체를 가질 수도 있다. 바람직한 헤테로사이클릭 라디칼의 예로서는 5∼10원의 융합 또는 비융합 라디칼을 포함한다. 헤테로아릴 라디칼의 더욱 바람직한 예로서는 벤조푸릴, 2,3-디하이드로벤조푸릴, 벤조티에닐, 인돌일, 디하이드로인돌일, 크로마닐, 벤조피란, 티오크로마닐, 벤조티오피란, 벤조디옥솔릴, 벤조디옥사닐, 피리딜, 티에닐, 티아졸릴, 옥사졸릴, 푸릴 및 피라지닐을 들 수 있다. "술포닐"이란 용어는, 단독으로 사용하거나 또는 알킬술포닐과 같이 다른 용어와 결합하여 사용하거나 간에, 각각 2가의 라디칼 -SO2-를담가 냉각한다."알킬술포닐"은 위에서 정의된 바와 같은 알킬 라디칼이 술포닐 라디칼에 부착된 것을 포함한다. 더욱 바람직한 알킬술포닐 라디칼은 1∼6개의 탄소 원자를 갖는 "저급 알킬술포닐" 라디칼이다. 이러한 저급 알킬술포닐 라디칼의 예로서는 메틸술포닐, 에틸술포닐 및 프로필술포닐을 들 수 있다. "할로알킬술포닐"은 위에서 정의된 바와 같은 할로알킬 라디칼이 술포닐 라디칼에 부착된 것을 포함한다. 더욱 바람직한 할로알킬술포닐 라디칼은 1∼6개의 탄소 원자를 갖는 "저급 할로알킬술포닐" 라디칼이다. 이러한 저급 할로알킬술포닐 라디칼의 예로서는 트리플루오르메틸술포닐을 들 수 있다. "아릴알킬술포닐"이란 용어는 알킬술포닐 라디칼에 부착된 위에서 정의된 바와 같은 아릴 라디칼을 포함한다. 이러한 라디칼의 예로서는 벤질술포닐 및 페닐에틸술포닐을 들 수 있다. "술파밀", "아미노술포닐" 및 "술폰아미딜"이란 용어는, 단독으로 사용되거나 또는 "N-알킬아미노술포닐", "N-아릴아미노술포닐", "N,N-디알킬아미노술포닐" 및 "N-알킬-N-아릴아미노술포닐"과 같은 용어중에서 사용되거나 간에, 술포닐 라디칼이 아민 라디칼로 치환되어 술폰아미드(-SO2NH2)를 형성하는 것을 지칭한다. "알킬아미노술포닐"이란 용어는 "N-알킬아미노술포닐" 및 "N,N-디알킬아미노술포닐"을 포함하며, 여기서 술파밀 라디칼은 각각 하나의 알킬 라디칼, 또는 2개의 알킬 라디칼로 치환되어 있다. 더욱 바람직한 알킬아미노술포닐 라디칼은 1∼6개의 탄소 원자를 갖는 "저급 알킬아미노술포닐" 라디칼이다. 이러한 저급 알킬술포닐 라디칼의 예로서는 N-메틸아미노술포닐, N-에틸아미노술포닐 및 N-메틸-N-에틸아미노술포닐을 들 수 있다. "N-아릴아미노술포닐" 및 "N-알킬-N-아릴아미노술포닐"이란 용어는 각각 하나의 아릴 라디칼, 또는 하나의 알킬 및 하나의 아릴 라디칼로 치환된 술파밀 라디칼을담가 냉각한다. 더욱 바람직한 N-알킬-N-아릴아미노술포닐 라디칼은 1∼6개의 탄소 원자로 된 알킬 라디칼을 갖는 "저급 N-알킬-N-아릴아미노술포닐" 라디칼이다. 이러한 저급 N-알킬-N-아릴아미노술포닐 라디칼의 예로서는 N-메틸-N-페닐아미노술포닐 및 N-에틸-N-페닐아미노술포닐을 들 수 있다. 이러한 N-아릴-아미노술포닐 라디칼의 예로서는 N-페닐아미노술포닐을 들 수 있다. "아릴알킬아미노술포닐"이란 용어는 아미노술포닐 라디칼에 부착된 위에서 정의된 바와 같은 아르알킬 라디칼을 포함한다. "헤테로사이클일아미노술포닐"이란 용어는 아미노술포닐 라디칼에 부착된 위에서 정의된 바와 같은 헤테로사이클일 라디칼을 포함한다. "카르복시" 또는 "카르복실"이란 용어는, 단독으로 사용되거나 또는 "카르복시알킬"과 같은 다른 용어와 함께 사용되거나 간에, -CO2H를 지칭한다. "카르복시알킬"이란 용어는 알킬 라디칼에 부착된 위에서 정의된 바와 같은 카르복시 라디칼을 갖는 라디칼을 포함한다. "카르보닐"이란 용어는, 단독으로 사용되거나 또는 "알킬카르보닐"과 같은 다른 용어와 함께 사용되거나 간에, -(C=O)-를담가 냉각한다. "아실"이란 용어는 유기산으로부터 하이드록실을 제거한 후의 잔기에 의해 제공되는 라디칼을담가 냉각한다. 이러한 아실 라디칼의 예로서는 알카노일 및 아로일 라디칼을 들 수 있다. 이러한 저급 알카노일 라디칼의 포밀, 아세틸, 프로피오닐, 부티릴, 이소부티릴, 발레릴, 이소발레릴, 피발로일, 헥사노일, 트리플루오르아세틸을 들 수 있다. "아로일"이란 용어는 위에서 정의된 바와 같은 카르보닐 라디칼을 갖는 아릴 라디칼을 포함한다. 아로일의 예로서는 벤조일, 나프토일 등을 들 수 있으며, 상기한 아로일중의 아릴은 추가적으로 치환될 수도 있다. "알킬카르보닐"이란 용어는 알킬 라디칼로 치환된 카르보닐 라디칼을 갖는 라디칼을 포함한다. 더욱 바람직한 알킬카르보닐 라디칼은 1∼6개의 탄소 원자를 갖는 "저급 알킬카르보닐" 라디칼이다. 이러한 라디칼의 예로서는 메틸카르보닐 및 에틸카르보닐을 들 수 있다. 더욱 바람직한 할로알킬카르보닐라디칼은 1∼6개의 탄소 원자를 갖는 "저급 할로알킬카르보닐" 라디칼이다. 이러한 라디칼의 예로서는 트리플루오르메틸카르보닐을 들 수 있다. "아릴카르보닐"이란 용어는 아릴 라디칼로 치환된 카르보닐 라디칼을 갖는 라디칼을 포함한다. 더욱 바람직한 아릴카르보닐 라디칼로서는 페닐카르보닐을 들 수 있다. "헤테로아릴카르보닐"이란 용어는 헤테로아릴 라디칼로 치환된 카르보닐 라디칼을 갖는 라디칼을 포함한다. "아릴알킬카르보닐"이란 용어는 아릴알킬 라디칼로 치환된 카르보닐 라디칼을 갖는 라디칼을 포함한다. 더욱 바람직한 아릴카르보닐 라디칼로서는 벤질카르보닐을 들 수 있다. "헤테로아릴알킬카르보닐"이란 용어는 헤테로아릴알킬 라디칼로 치환된 카르보닐 라디칼을 갖는 라디칼을 포함한다. "알콕시카르보닐"이란 용어는 산소 원자를 개재하여 위에서 정의된 바와 같은 카르보닐 라디칼에 부착된 알콕시 라디칼을 포함하는 라디칼을 의미한다. 바람직하게는, "저급 알콕시카르보닐"이 1∼6개의 탄소 원자를 갖는 알콕시 라디칼을 포함한다. 이러한 "저급 알콕시카르보닐" 에스테르 라디칼의 예로서는 치환 또는 비치환 메톡시 카르보닐, 에톡시카르보닐, 프로폭시카르보닐, 부톡시카르보닐 및 헥실옥시카르보닐을 들 수 있다. "아미노카르보닐"이란 용어는, 단독으로 사용되거나 또는 "아미노카르보닐알킬", "N-알킬아미노카르보닐", "N-아릴아미노카르보닐", "N,N-디알킬아미노카르보닐", "N-알킬-N-아릴아미노카르보닐", "N-알킬-N-하이드록시아미노카르보닐알킬" 및 "N-알킬-N-하이드록시아미노카르보닐"과 같은 다른 용어와 함께 사용되는 경우, 식 -C(=O)NH2기를 지칭한다. "N-알킬아미노카르보닐" 및 "N,N-디알킬아미노카르보닐"이란 용어는 각각 하나의 알킬 라디칼 및 두 개의 알킬 라디칼로 치환된 아미노카르보닐 라디칼을담가 냉각한다. 더욱 바람직한 것은 아미노카르보닐 라디칼에 부착된 위에서 정의된 바와 같은 저급 알킬 라디칼을 갖는 "저급 알킬아미노카르보닐"이다. "N-아릴아미노카르보닐" 및 "N-알킬-N-아릴아미노카르보닐"이란 용어는 각각 하나의 아릴 라디칼, 또는 하나의 알킬 및 하나의 아릴 라디칼로 치환된 아미노카르보닐 라디칼을 지칭한다. "N-사이클로알킬아미노카르보닐"이란 용어는 적어도 하나의 사이클로알킬 라디칼로 치환된 아미노카르보닐 라디칼을담가 냉각한다. 더욱 바람직한 것은 아미노카르보닐 라디칼에 부착된 3∼7개의 탄소 원자로 된 저급 사이클로알킬 라디칼을 갖는 "저급 사이클로알킬아미노카르보닐"이다. "아미노알킬"이란 용어는 아미노 라디칼로 치환된 알킬 라디칼을 포함한다. "알킬아미노알킬"이란 용어는 알킬 라디칼로 치환된 질소 원자를 갖는 아미노알킬 라디칼을 포함한다. "헤테로사이클일알킬"이란 용어는 알킬 라디칼로 치환된 헤테로사이클을 포함한다. 더욱 바람직한 헤테로사이클일알킬 라디칼은 1∼6개의 탄소 원자로 된 알킬 부분과 5- 또는 6-원의 헤테로아릴 라디칼을 갖는 "5- 또는 6-원의 헤테로아릴알킬" 라디칼이다. 예로서는 피리딜메틸 및 티에닐메틸과 같은 라디칼을 포함한다. "아르알킬"이란 용어는 아릴 치환 알킬 라디칼을 포함한다. 바람직한 아르알킬 라디칼은 1∼6개의 탄소 원자를 갖는 알킬 라디칼에 부착된 아릴 라디칼을 갖는 "저급 아르알킬" 라디칼이다.이러한 예의 예로서는 벤질, 디페닐메틸 및 페닐에틸을 들 수 있다. 상기한 아르알킬중의 아릴은 할로, 알킬, 알콕시, 할로알킬 및 할로알콕시로 부가적으로 치환될 수 있다. "아릴알케닐"이란 용어는 아릴 치환 알케닐 라디칼을 포함한다. 바람직한 아릴알케닐 라디칼은 2∼6개의 탄소 원자를 갖는 알케닐 라디칼에 부착된 아릴 라디칼을 갖는 "저급 아릴알케닐" 라디칼이다. 이러한 라디칼의 예로서는 페닐에테닐을 들 수 있다. 상기한 아릴알케닐중의 아릴은 할로, 알킬, 알콕시, 할로알킬 및 할로알콕시로 부가적으로 치환될 수 있다. "아릴알키닐"이란 용어는 아릴-치환 알키닐 라디칼을 포함한다. 바람직한 아릴알키닐 라디칼은 1∼6개의 탄소 원자를 갖는 알키닐 라디칼에 부착된 아릴 라디칼을 갖는 "저급 아릴알키닐" 라디칼이다.이러한 라디칼의 예로서는 페닐에티닐을 들 수 있다. 상기한 아르알킬중의 아릴은 할로, 알킬, 알콕시, 할로알킬 및 할로알콕시로 부가적으로 치환될 수 있다. 용어 벤질 및 페닐메틸은 상호 바꾸어 사용될 수 있다. "알킬티오"라는 용어는 2가의 황 원자에 부착된 1∼10개의 탄소원자로 된 직쇄 또는 분지쇄 알킬 라디칼을 포함하는 라디칼을 포함한다. "알킬티오"의 예는 메틸티오, (CH3-S-)이다. "할로알킬티오"라는 용어는 2가의 황 원자에 부착된 1∼10개의 탄소원자로 된 할로알킬 라디칼을 포함하는 라디칼을 포함한다. "할로알킬티오"의 예는 트리플루오르메틸티오이다. "알킬술피닐"이란 용어는 2가의 -S(=O)- 원자에 부착된 1∼10개의 탄소원자로 된 직쇄 또는 분지쇄 알킬 라디칼을 포함하는 라디칼을 포함한다. "아릴술피닐"이란 용어는 2가의 -S(=O)- 원자에 부착된 아릴 라디칼을 포함하는 라디칼을 포함한다. "할로알킬술피닐"이란 용어는 2가의 -S(=O)- 원자에 부착된 1∼10개의 탄소원자로 된 할로알킬 라디칼을 포함하는 라디칼을 포함한다. "N-알킬아미노" 및 "N,N-디알킬아미노"라는 용어는 각각 하나의 알킬 라디칼 및 두 개의 알킬 라디칼로 치환된 아미노기를 지칭한다. 더욱 바람직한 알킬아미노 라디칼은 질소 원자에 부착된 1∼6개의 탄소 원자로 된 하나 또는 두 개의 알킬 라디칼을 갖는 "저급 알킬아미노" 라디칼을 지칭한다. 적절한 "알킬아미노"는 N-메틸아미노, N-에틸아미노, N,N-디메틸아미노, N,N-디에틸아미노 등과 같은 모노 또는 디알킬아미노일 수 있다. "아릴아미노"란 용어는 N-페닐아미노와 같이 하나 또는 두 개의 아릴 라디칼로 치환된 아미노기를담가 냉각한다. "아릴아미노" 라디칼은 이 라디칼의 아릴 링 부분이 더욱 치환될 수도 있다. "헤테로아릴아미노"라는 용어는, N-티에닐아미노와 같이 하나 또는 두 개의 헤테로아릴 라디칼로 치환된 아미노기를 지칭한다. "헤테로아릴아미노" 라디칼은 이 라디칼의 아릴 링 부분이 더욱 치환될 수도 있다. "아르알킬아미노"라는 용어는 N-벤질아미노와 같이 하나 또는 두 개의 아르알킬 라디칼로 치환된 아미노기를 지칭한다. "아르알킬아미노" 라디칼은 이 라디칼의 아릴 링 부분이 더욱 치환될 수도 있다. "N-알킬-N-아릴아미노" 및 "N-아르알킬-N-알킬아미노"라는 용어는 각각 아미노기에 하나의 아르알킬 및 하나의 알킬 라디칼, 또는 하나의 아릴 및 하나의 알킬 라디칼로 치환된 아미노기를 지칭한다. "아릴티오"라는 용어는 2가의 황 원자에 부착된 6∼10개의 탄소 원자로 된 아릴 라디칼을 포함한다. "아릴티오"의 예로서는 페닐티오를 들 수 있다. "아르알킬티오"라는 용어는 2가의 황 원자에 부착된 위에서 정의된 바와 같은 아르알킬 라디칼을 포함한다. "아르알킬티오"의 예로서는 벤질티오를 들 수 있다. "아르알킬술포닐"이란 용어는 2가의 술포닐 라디칼에 부착된 위에서 정의된 바와 같은 아르알킬 라디칼을 포함한다. "헤테로사이클일술포닐"이란 용어는 2가의 술포닐 라디칼에 부착된 위에서 정의된 바와 같은 헤테로사이클일 라디칼을 포함한다. "아릴옥시"라는 용어는 산소 원자에 부착된 위에서 정의된 바와 같은 아릴 라디칼을 포함한다. 이러한 라디칼의 예로서는 페녹시를 들 수 있다. "아르알콕시"라는 용어는 다른 라디칼에 산소 원자를 통하여 부착되는 산소 함유 아르알킬 라디칼을 포함한다. 더욱 바람직한 아르알콕시 라디칼은 위에서 정의한 바와 같은 저급 알콕시 라디칼에 부착된 페닐 라디칼을 갖는 "저급 알콕시" 라디칼이다 .
본 발명은 치료요법상 유효량의 식 I의 화합물, 이에 관련된 적어도 하나의 약리학적으로 허용가능한 담체, 보조제 또는 희석제로 구성되는 약제학적 조성물을 포함한다.
또한, 본 발명은 염증과 같은 사이클로옥시게나제-2 매개 질병 환자의 치료 방법을 포함하며, 이 방법은 이러한 질병을 가지고 있거나 또는 이 질병에 걸리기 쉬운 환자를 약리학적으로 허용가능한 양의 식 I의 화합물로 치료하는 것으로 구성된다.
또한, 식 I의 화합물 계열에는 그 입체이성체가 포함된다. 본 발명의 화합물은 하나 또는 그 이상의 비대칭 탄소를 가질 수 있으며, 따라서 라세미 또는 비라세미 혼합물 형태 뿐만 아니라 광학 이성체의 형태로도 존재할 수 있다. 따라서, 본 발명의 몇몇 화합물은 본 발명에 또한 포함되는 라세미 혼합물로 존재할 수 있다. 광학 이성체는, 예컨대 광학적 활성 염기로 처리하여 거울입체이성질(diastereoisomeric)염을 형성시킨 다음, 결정화하여 거울입체이성질체의 혼합물을 분리하고, 이어서 이들 염으로부터 광학적으로 활성인 염기를 유리시키는 바와 같은, 통상적인 방법에 따른 라세미 혼합물의 분할에 의해 얻어질 수 있다. 적절한 염기의 예는 브루신, 스트리크닌, 디하이드로아비에틸아민, 퀴닌, 신크로니딘, 에페드린, α-메틸벤질아민, 암페타민, 데옥시페드린, 클로람페니콜 중간체, 2-아미노-1-부탄올 및 1-(1-나프틸)에틸아민이다. 광학 이성체의 분리에 관한 다른 방법은 에난쇼머의 분리를 최대화할 수 있도록 최적하게 선택된 키랄 크로마토그라피 컬럼을 사용하여 수행하게 된다. 또 다른 유용한 방법은 2가의 거울입체이성질체를 합성하는 과정을 포함한다. 합성된 거울입체이성질체는 크로마토그라피, 증류, 결정화 또는 승화와 같은 통상적인 방법에 의해 분리할 수 있으며 이어서 에난쇼머적으로 순도의 화합물을 유리시키도록 가수분해한다. 식 I의 광학적으로 활성인 화합물은 광학적으로 활성인 출발 물질을 이용하는 것에 의하여 쉽게 얻어질 수 있을 것이다. 이들 이성질체는 유리산, 유리 염기, 에스테르 또는 염일 수 있다. 당업자에 공지된, 광학이성질체를 분할(resolution)하는 부가적인 방법들이 사용될 수 있으며, 예컨대, Enantiomers, Racemates, and Resolutions(John Wiley and Sons, New York(1981))에서 J.Jaques 등에 의해 논의된 방법이 사용될 수 있다.
또한, 식 I 및 I′의 화합물 계열에는 그 아미드 보호 산들이 포함된다. 따라서, 1차 및 2차 아민류는 식 I 및 I′의 크로멘-3-카르복실산류와 반응하여 전구약으로서 유용할 수 있는 아미드류를 형성할 수 있다. 바람직한 아민류로서는 선택적으로 치환된 아미노티아졸, 선택적으로 치환된 아미노-이속사졸, 및 선택적으로 치환된 아미노피리딘을 포함하는 헤테로사이클릭아민류; 아닐린 유도체류; 술폰아미드류 등을 들 수 있다. 부가적으로, 1-아실디하이드로퀴놀린류는 1H-디하이드로퀴놀린류에 대한 전구약으로서 기능할 수 있다.
또한, 식 I 및 I′의 화합물 계열에는 약리학적으로 허용가능한 염류가 포함된다. "약리학적으로 허용가능한 염"이라는 용어는 유리산 또는 유리염의 부가염을 형성하기 위하여 사용 또는 알칼리 금속염을 형성하기 위해 통상적으로 사용되는 염류를 포함한다. 염의 성질은 그것이 약리학적으로 허용가능한 한 제한적이지 않다. 식 I의 화합물의 적절한 약리학적으로 허용가능한 산부가염류는 무기산으로부터 또는 유기산으로부터 제조될 수 있다. 이러한 무기산의 예는 염산, 브롬산, 요오드산, 질산, 카본산, 황산 및 인산을 들 수 있다. 적절한 유기산은 지방족, 사이클로지방족, 방향족, 아르지방족, 헤테로사이클족, 카르복실 및 술포닉 계열의 유기산류로부터 선택될 수 있으며, 이들의 예로서는 포름산, 초산, 프로피온산, 숙신산, 글리콜린산, 글루코닌산, 젖산, 말린산, 타르탈산, 구연산, 아스코빈산, 글루큐로닌산, 말레인산, 푸말산, 피루빈산, 아스팔트산, 글루타민산, 벤조인산, 앝라닐린산, 메실린산, 살리사이클산, 4-하이드록시벤조인산, 페닐아세트산, 만델린산, 엠보닌(파모인)산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, 벤벤술폰산, 판토테인산, 2-하이드록시에탄술폰산, 톨루엔술폰산, 술파닐린산, 사이클로헥실아미노술포닌산, 스테아린산, 알제닌산, β-하이드록시부티린산, 살리사이클산, 갈락타린산 및 갈락튜로닌산을 들 수 있다.
식 I 및 I′의 화합물의 적절한 약리학적으로 허용가능한 염기부가염류로서는, 알루미늄, 칼슘, 리튬, 마그네슘, 칼륨, 나트륨 및 아연으로부터 만들어지는 염류와 같은 금속염류, 또는 카페인, 알지닌, 디에틸아민, N-에틸 피페리딘, 히스티딘, 글루카민, 이소프로필아민, 라이신, 모르폴린, N-에틸 모르폴린, 피페라진, 피페리딘, 트리에틸아민, 트리메틸아민과 같은 사이클아민류를 포함하는 치환 아민류, 1차, 2차 및 3차 아민류를 포함하는 유기 염기로부터 만들어지는 염류를 들 수 있다.
이들 모든 염류는 본 발명에 상응하는 화합물로부터 통상적인 수단에 의해 제조될 수 있으며, 예컨대, 식 I 또는 I′의 화합물과 적당한 산 또는 염기를 반응시키는 것에 의해 제조될 수 있다.
전체적인 합성 과정
본 발명의 화합물은 하기한 반응도식 1-16의 방법에 따라 합성될 수 있으며, 여기서 R1-R6치환체는 특별한 언급이 없는 한 상기한 식 I-II에서 정의된 바와 같다.
반응식 1은 매우 다양하게 치환된 2H-1-벤조피란 유도체(3,4)들의 준비를 위한 일반적인 방법을 예시하고 있다. 단계 1에서, 도시된 ortho-하이드록시벤즈알데히드 (살리실알데히드) 유도체 1은, 필요한 2H-1-벤조피란 에스테르 3를 제공하기 위하여 디메틸포름아미드와 같은 용매에 탄산칼륨과 같은 염기의 존재하에서 아크릴레이트 유도체 2와 축합된다. 이러한 축합을 위한 다른 염기-용매 결합은 디메틸 술폭사이드와 같은 용매와 트리에틸아민과 같은 유기염을 포함한다. 단계 2에서, 에스테르는, 산성화된 다음 치환된 2H-1-벤조피란-3-카르복실산 4을 제공하기 위하여 에탄올과 같은 적당한 용매중에서 수성 염기(수산화나트륨)으로 처리함과 같이 대응한 산으로 가수분해된다.
합성 반응식 2는 선택된 2H-1-벤조피란을 기능화하기 위한 일반적 방법을 보여준다. 2H-1-벤조피란 카르복실산 4 또는 에스테르 3를 친전자제로 처리함으로써 6-치환된 2H-1-벤조피란 5을 만든다. 매우 여러 가지의 친전자제는, 유사체를 높은 수율로 제공하기 위하여 6-위치에 2H-1-벤조피란 4 으로 선택적으로 반응한다. 할로겐(염소 또는 브롬)와 같은 친전자제는 6-할로 유도체들을 제공한다. 클로로설폰산이 반응하여서 설폰아미드 또는 설폰으로 더 변환될 수 있는 6-위치 술포닐 클로라이드를 제공한다. 4의 프리델-크라프트 아실화는 6-아실화된 2H-1-벤조피란을 매우 우수한 수율로 제공한다. 다수의 다른 친전자제들이 유사한 방법으로 이들 2H-1-벤조피란과 선택적으로 반응시키기 위하여 사용될 수 있다. 6-위치 치환된 2H-1-벤조피란은, 6-위치의 구전자 치환을 위해 전술한 것과 유사한 화학반응을 이용하여 8-위치에서 친전자제 반응물과 반응할 수 있다. 이것은 6과 8 위치들 모두에서 치환된 2H-1-벤조피란을 생성한다.
합성 반응식 3은, 2H-1-벤조피란의 위치 4에서의 치환을 허용하는, 치환된 2H-1-벤조피란-3-카르복실산의 제 2의 일반적인 합성을 예시한다. 이 경우에, 상업적으로 또는 합성으로 이용가능한 치환된 ortho-하이드록시 아세토페논 6은, 테트라하이드로푸란(THF)과 같은 용매에 리튬 bis(트리메틸시릴)아미드와 같은 강염기의 2가지 이상의 균등물로 처리한 다음, 디에틸탄산염과 반응시켜 베타-케토 에스테르 7를 제공한다. 에스테르 7은, 톨루엔과 같은 용매에 탄산칼륨과 같은 염기의 존재하에 가열하여 산염화물 또는 무수화물과 축합되어 4-옥소-4H-1-벤조피란 8을 제공한다. (도시된 2중 구조의) 새로운 베타-케토 에스테르 9를 생성하도록 에탄올과 같은 용매에서 목탄과 수소 가스상에서 팔라듐을 이용한 촉매 환원에 의해 또는 트리플로로아세트산과 같은 용매에서 트리에틸실란의 이용에 의하거나 또는 에탄올과 THF과 같은 용매 혼합물에 수소화붕소나트륨(NaBH4)을 포함하는 여러 제제에 의해 올레핀을 환원시킬 수 있다. 2,6-디-tert-부틸-4-메틸피리딘과 같은 염기의 존재에서 케톤 에놀화의 산소의 아실화와, 트리플로로메탄술폰 무수화물과 같은 아실화제 및 염화 메틸렌와 같은 용매의 사용은 에놀-트리플레이트 10를 생성한다. 상기 트리플레이트 10은, 테트라하이드로푸란과 같은 용매에 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)과 같은 팔라듐 (0) 촉매, tri-n-부틸틴수소화물, 리튬 클로라이드와 같은 반응물로 환원되어 R"가 수소인 2H-1-벤조피란 에스테르 11를 생성할 수 있다. 상기 에스테르 11는 테트라하이드로푸란-에탄올-물 (7:2:1)과 같은 혼합 용매에 2.5 N 수산화나트륨과 같은 염기로 비누화되어 필요한 치환된 2H-1-벤조피란-3-카르복실산을 생성할 수 있다.
카본 프래그먼트 R3를 합체하기 위하여, 테트라하이드로푸란과 같은 용매에 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐과 같은 팔라듐(0) 촉매와 리튬 클로라이드, 트리부틸에틸에닐틴과 같은 "크로스-커플링"을 하기 위해 공지된 반응물들로 트리플레이트 10를 처리하여 2H-1-벤조피란 에스테르 11 (여기서 R3는 비닐 몫이다)을 생성한다. 에스테르 6는, 테트라하이드로푸란-에탄올-물(7:2:1)과 같은 혼합된 용매에 2.5N 수산화나트륨과 같은 염기로 비누화되어 필요한 4-비닐-2H-1-벤조피란-3-카보실산 (12, R" = CH3CH-)을 생성할 수 있다. 이와 유사하게, 트리플레이트 10은, 유사한 조건하에서 tri-n-부틸페닐틴을 이용하여 R3= 페닐인 2H-1-벤조피란으로 변환될 수 있으며 그리고 에스테르의 가수분해에 의해 R3= 페닐인 카르복실산 12로 변환될 수 있다. 유사한 방법을 이용하여, 치환물 R3는 올레핀으로, 방향족 화합물로, 헤테로아릴, 아세틸렌으로 그리고 아세틸렌으로 치환될 수 있음에 따라 치환물이 합체될 수 있다.
합성 반응식 4는 4-옥소-4H-1-벤조피란 8을 마련하기 위한 다른 일반적인 과정을 보여준다. ortho-플루오르벤조일 클로라이드를, 톨루엔과 같은 용매에서 탄산칼륨과 같은 염기로 적당하게 치환된 벡타-케토 에스테르 14로 처리하여 4-옥소- 적당하게 4H-1-벤조피란 8을 제공한다. 4-옥소-4H-1-벤조피란 8은 반응식 3에 기재된 바와같이 2H-1-벤조피란 12로 변환될 수 있다.
합성 반응식 5는 2H-1-벤조피란의 방향족 링의 치환을 위한 일반적인 방법을 보여준다. 이것은 Y가 요오드화물, 브롬화물 또는 트리플레이트인 위치 Y에 벤조피란 15을 아세틸렌, 올레핀, 니트릴 또는 아릴 커플링제와 연결하도록 팔라듐(0) 촉매를 이용하여 오르가노-팔라듐 중개된 "크로스-커플링" 화합물을 통해 달성될 수 있다. 커플링제로서 치환된 아세틸렌들은 대응된 치환된 아세틸렌을 제공할 것이다. 치환된 아릴 몫은 아릴붕소산 또는 에스테르를 이용하여 합체될 수 있으며, 니트릴은 아연(Ⅱ)시안화물을 이용하여 합체될 수 있다. 결과적인 에스테르 16는 반응식 1에서 기재된 바와같이 카르복실산 17로 변환될 수 있다.
벤조피란 15의 아릴 몫의 치환에의 다른 접근은 Y가 요오드화물인거나 브롬화물인 Y를 퍼플로오로알킬 몫으로 변환시키는 것이다. 이러한 변환의 예는 헥사메틸포스포아미드 (HMPA)에서 구리(Ⅰ)요오드화물과 텐타플로로프로피온화칼륨을 이용하여 15(Y =요오드화물)를 16(R3= 펜타플로로에틸)로의 변환이다. 결과적인 에스테르 16는 반응식 1에서 기재된 바와같이 카르복실산 15으로 변환될 수 있다.
유사한 방법으로 방향족 링을 디하이드로퀴놀라인-3-카르복실레이트들의 치환을 추가한다. 이것은 여러 가지의 커플링제와 트리플레이트 또는 아릴요오드화물, 브롬화물과의 오르가노팔라듐 연결을 통하여 달성될 수 있다(알. 에프. 헤크의, 유기합성의 팔라듐 반응물. 아카데믹 프레스 1985). 이 반응에서 테트라키스(트리페닐-포스핀)팔라듐(0)과 같은 적당한 팔라듐 촉매를 사용할 때, 알킨과 같은 커플링제는 분산된 알킨을 제공하고, 페닐 붕소산은 바이페닐 화합물을 부여하며 그리고 시안화물은 아릴시아노 화합물을 생성한다. 유사한 방법으로 적당하게 치환된 디하이드로퀴놀린-3-카르복실레이트와 선택적으로 반응하도록 다수의 다른 팔라듐 촉매들과 커플링제들이 사용될 수 있다.
합성 반응식 6은 상업적으로 또는 합성하여 이용가능한 적당한 치환된 페놀을 치환된 살리실알데히드의 변환을 위한 일반적인 합성방법을 보여준다. 포름알데히드나 화학적으로 균등한 반응물을 이용한 여러 가지 다른 방법들을 아래에서 상세히 설명한다.
염기성 매체에서 적당히 치환된 페놀 18을 포름알데히드(또는 화학적 균등물)과 반응시킴으로써 대응된 살리실알데히드 1을 생성한다. 그 중간의 ortho-하이드록시메틸페놀 19는 적당한 반응조건하에서 살리실알데히드 1로 본래대로 산화될 것이다. 그 반응은 포름알데히드의 공급원으로서 용매인 파라포름알데히드(2개 이상의 균등물)로서 톨루엔, 염기로서 에틸 마그네슘 브롬화물이나 마그네슘 메톡사이드(하나의 균등물)을 흔히 이용하며, 헥사메틸포르아미드(HMPA)나 N,N,N',N'-테트라메틸에틸렌디아민(TMEDA)을 이용한다. (참조: Casiraghi, G.등의 J.C.S Perkin I, 1978, 318-321.)
변형적으로 적당하게 치환된 페놀 18은 수성의 염기 조건하에서 포름알데히드와 반응하여 치환된 ortho-하이드록시벤질 알콜 19를 형성한다(참조 : a) J. Leroy와 C. Wakselman, J. Fluorine Chem., 40. 23-32, 1998, b) A. A. Moshfegh 등, Helv. Chim. Acta., 65, 1229-1232, 1982). 흔히 사용되는 염기들로서는 수성의 탄산칼륨 또는 탄산나트륨이 포함된다. 포르말린 (38%의 포름알데히드 수용액)은 포름알데히드의 공급원으로서 흔히 사용된다. 결과적인 ortho-하이드록시벤질 알콜 19는 염화 메틸렌 또는 클로로포름과 같은 용매에서 망간(Ⅳ)이산화물과 같은 산화제에 의해 살리실알데히드 1로 변환될 수 있다(참조: R-G. Xie등의 Synthetic Commun. 24, 53-58, 1994).
적합하게 치환된 페놀 18은 산성조건하에서 헥사메틸렌테트라민(HMTA)으로 처리되어 살리실알데히드 1을 준비할 수 있다(더프 반응; 참조: Y. Suzuki와 H. Takahashi, Chem. Pharm. Bull., 31, 1751-1753, 1983). 이 반응은 아세트산, 붕산, 메탄황산 또는 트리플로로메탄황산과 같은 산들을 흔히 이용한다. 흔히 이용되는 포름아데히드의 공급원은 헥사메틸렌테트라민이다.
합성 반응식 7은 레이머-티만(Reimer-Tiemann)반응을 보여주고 있으며, 여기서 상업적으로 또는 합성에 의해 이용가능한 적합하게 치환된 페놀 18은 산성조건하에서 클로로포름과 반응하여 치환된 살리실알데히드 1을 생성한다(참조: Cragoe, E.J.; Schultz, E.M., U.S. Patent 3 794 734, 1974).
합성 반응식 8은 상업적으로 또는 합성에 의해 이용가능한 적합하게 치환된 살리실산 21이 중간체로서 2-하이드록시벤질 알콜 19를 거쳐 살리실알데히드 1로 변환하는 것을 보여준다. 살리실산 21의 환원은 테트라하이드로푸란과 같은 용매에서 보란과 같은 수화물 환원제로 달성될 수 있다. 플로로포름 또는 염화 메틸렌와 같은 용매에서 망간(Ⅳ)산화물과 같은 산화제로 중간체인 2-하이드록시벤질 알콜 19을 처리함으로써 살리실알데히드 1이 제공된다.
합성 반응식 9는 치환된 2-(트리플루오르메틸)-2H-1-벤조디오피란-3-카르복실산(25)의 광범위한 변종을 준비하는 일반적인 합성방법을 예시하고 있다. 1 단계에서, 적합하게 상업적으로 또는 합성에 의해 이용가능한 치환된 티오페놀 22는 TMEDA (N,N,N',N'-테트라메틸에틸렌디아민)을 이용하여 n-부틸리튬과 같은 염기로 ortho-메탈레이트된 다음 디메틸포름아미드로 처리하여 2-멀캅토벤즈알데히드 23을 제공한다. 염기의 존재하에 아크릴레이트 2와 2-멀캅토벤즈알데히드 23의 축합은, 수성 염의 존재하에 비누화되어 치환된 2H-1-벤조디오피란-3-카르복실산 25를 제공할 수 있다.
합성 반응식 10은 상업적으로 또는 합성에 의해 이용가능한 치환된 살리실알데하이드로부터 치환된 2-멀캅토벤즈알데히드를 준비하는 방법을 보여준다. 단계 1에서, 살리실알데히드 1의 페놀릭 하이드록실은, 트리에틸아민과 같은 염을 사용하여 디메틸포름아미드와 같은 용매에서 N,N-디메틸티오카바모일 클로라이드와 같은 적합하게 치환된 티오카바모일 클로라이드로 아실화에 의해 대응된 0-아릴 티오카바메이트 26으로 변환된다. 단계 2에서, 0-아릴 티오카바메이트 26은, N,N-디메틸아닐린과 같은 용매를 사용하거나 또는 용매를 사용하지 않고 200℃로 충분히 가열하면 S-아릴티오카바메이트 27로 재배열된다.(참조: A. Levai, P. Sebok, Synth. Commun., 22 1735-1750, 1992). 에탄올과 테트라하이드로푸란과 같은 용매 혼합물에서 2.5 수산화나트륨과 같은 염과 S-아릴티오카바메이트 27의 가수분해로 치환된 2-멀캅토벤즈알데히드 23을 생성하고, 그것은 반응식 9에서 설명된 바와같이 치환된 2h-1-벤조디오피란-3-카르복실산 25으로 변환될 수 있다.
합성 반응식 11은 디하이드로퀴놀린-3-카르복실산 유도체들 30의 광범위한 변종의 준비를 위한 일반적인 방법을 설명한다. R2는 상업적으로 그리고 합성에 의해 이용가능한 2-아미노벤즈알데히드 28의 방향족 치환을 나타낸다. 상기 2-아미노-벤즈알데히드 유도체 28는, 여기서 R2는 다양한 치환들을 나타내며, 디메틸포름아미드와 같은 용매에서 탄산칼륨, 트리에틸아민, 또는 디아즈비사이클로[2.2.2]운데크-7-엔과 같은 염의 존재에서 아크릴레이트 유도체 2와 축합되어 디하이드로퀴놀린-3-카르복실레이트 에스테르 29를 제공한다. 그 에스테르 29는, 에탄올과 같은 적당한 용매에서 2.5 수산화나트륨과 같은 수성의 비유기성 염으로 처리하는 것과 같이 대응된 산에 비누화됨으로써, 산성화한 뒤 필요한 디하이드로퀴놀린-3-카르복실산 30을 제공한다.
합성 반응식 12는 2-아미노벤조산 31으로부터 디하이드로퀴놀린-3-카르복실산 30의 준비를 보여준다. R2는 상업적으로 그리고 합성에 의해 이용가능한 2-아미노벤조산 31의 방향족 치환을 나타낸다. 대표적인 2-아미노벤조산 31에서 필요한 2-아미노벤질 알콜 32로의 환원은, 테트라하이드로푸란과 같은 용매에서 보란과 같은 수화물 환원제로 달성된다. 염화 메틸렌와 같은 용매에서 망간산화물과 같은 산화제로 필요한 2-아미노벤질 알콜 32의 처리는, 대표적인 2-아미노벤즈알데히드 28를 제공한다 (C. T. Alabaster 등, J. Med. Chem. 31, 2048-2056, 1986). 2-아미노벤즈알데히드는, 반응식 11에서 설명된 바와같이 필요한 디하이드로퀴놀린-3-카르복실산 30으로 변환된다.
합성 반응식 13은 이새틴 33으로 부터의 디하이드로퀴놀린-3-카르복실산 유도체 30의 광범위한 변종의 준비를 위한 일반적인 방법을 설명하고 있다. R2는 상업적으로 그리고 합성에 의해 이용가능한 이새틴 33의 방향족 치환체를 나타낸다. 도시된 이새틴 33은 수산화나트륨과 같은 염과 하이드로게 과산화물로부터 발생된 염기성 과산화물로 처리되어 도시된 바와같이 필요한 2-아미노벤조산 31을 제공한다 (M.S. Newman과 M.W. Lougue, J. Org. Chem., 36, 1398-1401, 1971). 2-아미노벤조산 31은 후속적으로 합성 반응식 12에서 설명한 바와같이 필요한 디하이드로퀴놀린-3-카르복실산 유도체 30로 변환된다.
합성 반응식 14은 디하이드로퀴놀린-3-카르복실산 유도체 30의 준비를 위한 다른 일반적인 방법이다. 단계 1에서, 적절한 상업적으로 또는 합성에 의해 이용가능한 치환된 아닐린 34은, 아미드 35를 생성하는 피발로일 클로라이드와 같은 아크릴화한 반응제로 처리될 수 있다. 아미드 35의 ortho-디안이온은, 저온에서 테트라하이드로푸란의 tert-부틸리튬 또는 n-부틸리튬과 같은 오가노-리튬 염기들로 아미드 35를 처리함으로서 준비된다. 상기 디안이온은 디메틸포름아미드로담가 냉각되어서 아크릴레이티드-2-아미노벤즈알데히드 36들이 제공된다. (J. Turner, J. Org. Chem., 48, 3401-3408, 1983) 리튬수화물과 같은 염의 존재하에 상기 알데히드들과 아크릴염과의 반응에 이어서, 계속하여 수성의 무기염과 반응시키고, 에탄올과 같이 적당한 용매의 수성염기(수산화나트륨)과 처리시키는 것과 같이 가수분해함으로써, 산성화한 다음 디하이드로퀴놀린-3-카르복실산 30이 제공된다.
합성 반응식 15은 디하이드로퀴놀린-3-카르복실레이트 에스테르 유도체 29의 알킬화를 위한 일반적인 방법을 보여준다. 디클로로메탄과 같은 용매에서 가성제(50%의 수성 수산화나트륨)와 같은 염기과, 테트라부틸암모늄 요드화물과 같은 상전이 촉매의 존재에서 요드에탄과 같은 알킬 할로겐화물과 디하이드로퀴놀린-3-카르복실레이트 에스테르 유도체 29의 처리가 합성 단계에 포함된다. 이러한 조건들은 N-알킬레이티드 디하이드로퀴놀린-3-카르복실레이트 에스테르 37을 제공한다. 수성의 염과 37의 비누화는 N-알킬레이티드-디하이드로퀴놀린-3-카르복실산 유도체 38를 제공한다.
다음 예들은, 식 Ⅰ-Ⅱ의 화합물의 준비방법에 대한 상세한 설명을 포함한다. 이들 설명은 본 발명의 범위에 속하고, 본 발명의 일부를 형성하는 상술한 일반적인 합성공정을 예증하기 위한 것이다. 이들 상세한 설명은 본 발명의 범위를 제한하기 위한 것이 아니라 오직 예시적인 목적으로 기재된다. 모든 부분들은 중량단위로 표시되었으며, 온도는 별도의 표시가 없는 한 섭씨온도이다. NMR스텍트럼으로 표시된 모든 화합물은 지정된 구조와 일치한다.
아래 약자들이 사용된다.
HCL - 염산
MgSO4- 황산마그네슘
Na2SO4- 황산나트륨
DMF - 디메틸포름아미드
THF - 테트라하이드로푸란
NaOH - 수산화나트륨
EtOH - 에탄올
K2CO3- 탄산칼륨
CDCl3- 중수소화 클로로포름
CD3OD - 중수소화 메탄올
Et2O - 디에틸 에테르
EtOAc - 에틸 아세테이트
NaHCO3- 중탄산나트륨
KHSO4- 황산칼륨
NaBH4- 수소화붕소나트륨
TMEDA - 테트라메틸에틸렌디아민
HMTA - 헥사메틸에틸렌디아민
DMSO - 디메틸 술폭사이드
HMPA - 헥사메틸 포스포릭 트리아미드
실시예 1
6-클로로-2-트리플루오르메틸-2H-1-벤조피란-3-카르복실산
단계 1. 에틸 6-클로로-2-트리플루오르메틸-2H-1-벤조피란-3-카르복실산의 제조
5-클로로살리실알데히드(20.02g, 0.128mole) 및 에틸 4,4,4-트리플루오르크로토네이트(23.68g, 0.14mole)의 혼합물을 무수 DMF중에 용해시키고, 60 ℃로 가온하고, 무수 K2CO3(17.75g, 1.128mole)로 처리하였다. 이 용액을 60℃에서 20 시간 동안 유지하고, 실온으로 냉각시키고, 물로 희석하였다. 이 용액을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 모은 추출물을 염수로 세정하고, 무수 MgSO4상에서 건조시키고, 여과하고, 진공중에서 농축시켜 54.32g의 오일을 산출하였다. 이 오일을 250ml의 메탄올 및 100ml의 물중에 용해시킨 다음, 형성된 백색 고체를 여과하여 분리시키고, 물로 세정하고 진공중에서 건조시켜서 황색 고체로서의 에스테르를 산출하였다(24.31g, 62%) : mp 62- 64℃.1H NMR (CDCl3/90MHz) 7.64 (s, 1H), 7.30-7.21 (m, 2H), 6.96 (d, 1H, J=Hz), 5.70(ｑ, 1H, J=Hz), 4.30(ｑ, 2H, J=7.2Hz), 1.35 (t, 3H, J =7.2Hz).
단계 2. 6-클로로-2-트리플루오르메틸-2H-1-벤조피란-3-카르복실산의 제조
단계 1로부터의 에스테르 용액(13.02g, 42mmol)을 200ml의 메탄올 및 20ml의 물중에 용해시키고, 리튬 하이드록사이드(5.36g, 0.128mole)로 처리하고 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 1.2N HCl으로 산성화시킨 다음, 형성된 고체를 여과하여 분리하였다. 이 고체를 200ml의 물 및 200ml의 헥산으로 세정하고 진공중에서 건조시켜서 황색 고체로서의 표제의 화합물을 산출하였다(10.00g, 85%) : mp 181-184℃
실시예 2
6-(메틸티오)-2-(트리플루오르메틸)-2H-1-벤조피란-3-카르복실산
단계 1. 5-(메틸티오)살리실알데히드의 제조
에틸 마그네슘 브로마이드(디에틸 에테르중의 3.0mole 용액 38ml, 113.8mmol)를 얼음물 전해조로 냉각시켰다. 이 냉각된 용액에 디에틸 에테르(30ml)중의 4-(메틸티오)페놀(15.95g, 113.8mmol) 용액을 0.15 시간에 걸쳐 첨가하고 첨가하는 동안 가스가 방출되도록 하였다. 반응은 0℃에서 0.5 시간, 실온에서 0.5 시간 유지시켰으며, 첨가 깔대기을 증류 헤드로 교체하였다. 톨루엔(250ml) 및 디에틸 에테르를 반응기로부터 증류하여 제거하였다. 이 반응물을 냉각시키고, 톨루엔(250ml) 및 헥사메틸포스포르아미드(HMPA)(19.8ml, 20.4g, 113.8mmol)를 첨가하고, 결과로서 얻어진 혼합물을 0.25 시간 동안 교반하였다. 증류 헤드를 응축기로 교체하고, 파라포름알데히드(8.5g, 284.4mmol)를 첨가하였다. 이 반응물을 90℃로 3 시간 동안 가열하였다. 이 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 1N HCl로 산성화시켜 상분리시켰다. 유기상을 물로 세정하고, 이어서 염수로 세정하고, MgSO4상에서 건조시키고, 여과하고, 진공중에서 농축시켜 황색 고체를 수득하였다. 이 고체를 실리카 크로마토그라피(헥산-에틸 아세테이트, 5:1)로 정제하여, 더 이상의 정제없이 다음 반응에 사용하기에 적당한 순도를 갖는 황색 결정상 고체(6.01g)로서의 살리실알데히드를 수득하였다.
단계 2. 에틸 6-(메틸티오)-2-(트리플루오르메틸)-2H-1-벤조피란-3-카르복실레이트의 제조
5-메틸티오살리실알데히드(단계1)(2.516g,14,96mmol)을 디메틸포름아미드(3.5ml), 탄산 칼륨염(2.27g, 16.45mmol) 및 에틸 4,4,4-트리플루오르크로토네이트(3.3ml, 3.8g, 22.4mmol)에 첨가하였다. 이 혼합물을 3시간 동안 65℃로 가열하였다. 이 반응물을 실온으로 냉각시켜 H2O(50ml)중에 붓고 디에틸 에테르로 추출하였다(2×75ml). 모아진 에테르 함유 상(phase)을 수성 NaHCO3용액(3×50ml), 수성 2N HCl 용액(3×50ml), 및 염수(3×50ml)로 각각 세정하고, MgSO4상에서 건조시키고, 여과하고, 이소옥탄으로 희석시키고, 진공중에서 부분 농축시켜 황색 분말로서의 에틸 에스테르(2.863g, 60%)를 침전시켰다 : mp 87.8-89.6℃. 이 에스테르는 더 이상의 정제없이 사용하기에 적당한 순도의 것이었다.
단계 3. 6-(메틸티오)-2-(트리플루오르메틸)-2H-1-벤조피란-3-카르복실산의 제조
이 에스테르(단계 2)를 가수분해하여 실시예 1의 단계 2에 기재된 것과 유사한 방법에 의해 카르복실산을 형성시켰다 : mp 166.3-167.9℃.1H NMR (아세톤-d6/300MHz) 7.87(s, 1H), 7.43(d, 1H, J=2.2Hz), 7.33(dd, 1H, J=8.5, 2.4Hz), 6.98(d, 1H, J=8.5Hz), 5.79(q, 1H, J=7.0Hz), 2.48(s, 3H). FABLRMS m/z 291 (M+H). ESHRMS m/z 289.0152 (M-H, 계산치 289.0146). C12H9F3O3S1에 대한 분석 계산치 : C, 49,66; H, 3.13; S, 11.05. 실측치: C, 49.57; H, 3.02; S, 11.37.
실시예 3
7-메틸-2-트리플루오르메틸-2H-1-벤조피란-3-카르복실산
3-메틸페놀을 실시예 2에 기재한 것과 유사한 방법에 의하여 표제의 화합물로 변환시켰다 : mp 202.1-203.1℃.1H NMR (CDCl3/300MHz) 7.84(s, 1H), 7.12(d, 1H, J=8.3Hz), 6.82(m, 2H), 5.65(q, 1H, J=6.8Hz), 2.35(s, 3H). FABLRMS m/z 259(M+H). FABHRMS m/z 259.0576(M+H, 계산치 259.0582). C12H9F3O3에 대한 분석 계산치: C, 55.82; H, 3.51. 실측치 : C, 55.93; H, 3.59.
실시예 4
2,7-bis(트리플루오르메틸)-2H-1-벤조피란-3-카르복실산
3-(트리플루오르메틸)페놀을 실시예 2에 기재한 것과 유사한 방법에 의하여 표제의 화합물로 변환시켰다 : mp 190.3-193.5℃.1H NMR (아세톤-d6/300MHz) 7.98(s, 1H), 7.73(d, 1H, J=7.9Hz), 7.46(d, 1H, J=7.9Hz), 7.36(s, 1H), 5.93(q, 1H, J=7.1Hz). FABLRMS m/z 313(M+H). FABHRMS m/z 313.0267(M+H, 계산치 313.0299). C12H6F6O3에 대한 분석 계산치 : C, 46.17; H, 1.94. 실측치 : C, 46.25; H, 2.00.
실시예 5
7-브로모-2-트리플루오르메틸-2H-1-벤조피란-3-카르복실산
3-브로모페놀을 실시예 2에 기재한 것과 유사한 방법에 의하여 표제의 화합물로 변환시켰다 : mp 198.4-199.5℃.1H NMR(아세톤-d6/300MHz) 7.89(s, 1H), 7.43(d, 1H, J=8.1Hz), 7.31(s, 1H), 7.30(d, 1H, J=8.1Hz), 5.84(q, 1H, J=7.1Hz). FABLRMS m/z 323(M+H). C11H6BrF3O3에 대한 분석 계산치 : C, 40.90; H, 1.87. 실측치 : C, 41.00; H, 1.85.
실시예 6
6-클로로-7-메틸-2-트리플루오르메틸-2H-1-벤조피란-3-카르복실산
4-클로로-3-메틸페놀을 실시예 2에 기재한 것과 유사한 방법에 의하여 표제의 화합물로 변환시켰다 : mp 207.5-209.3℃.1H NMR(CDCl3/300MHz) 7.77(s, 1H), 7.23(s, 1H), 6.90(s, 1H), 5.65(q, 1H, J=6.8Hz), 2.37(s, 3H). FABLRMS m/z 292(M+H). FABHRMS m/z 299.0287(M+Li, 계산치 299.0274). C12H8ClF3O3에 대한 분석 계산치 : C, 49.25; H, 2.76; Cl, 12.11. 실측치 : C, 49.37; H, 2.82; Cl, 12.17.
실시예 7
6-(4-메톡시페녹시)-2-트리플루오르메틸-2H-1-벤조피란-3-카르복실산
4-(4-메톡시페닐)페놀을 실시예 2에 기재한 것과 유사한 방법에 의하여 표제의 화합물로 변환시켰다 : mp 181.7-182.9℃.1H NMR(아세톤-d6/300 MHz) 7.87(s, 1H), 7.11(m, 1H), 7.02(m, 2H), 6.98(m, 4H), 5.81(q, 1H, J=7.0Hz), 3.80(s, 3H). FABLRMS m/z 365(M-H). FABHRMS m/z 367.0809(M+H, 계산치 367.0793). C18H13F3O5에 대한 분석 계산치 : C, 59.02; H, 3.58. 실측치 : C, 59.10; H, 3.61.
실시예 8
6-클로로-7-(1,1-디메틸에틸)-2-트리플루오르메틸-2H-1-벤조피란-3-카르복실산
단계 1. 4-tert-부틸살리실알데히드의 제조
오버헤드 기계식 교반기 및 응축기가 장치된 5 리터 용량의 3목 둥근 플라스크에 트리플루오르 초산(2.4 L)을 넣었다. 3-tert-부틸페놀(412g, 2.8mmol) 및 HMTA(424g, 3.0mmol)의 혼합물을 일부분씩 첨가하여 발열되게 하였다. 냉각시키면서, 온도를 80℃ 이하로 유지하였다. 이 반응물을 80℃에서 한 시간 동안 가열한 다음, 냉각시키고, 물(2L)을 첨가하였다. 0.5 시간후, 추가적인 물(4L)을 가하고 이 혼합물을 에틸 아세테이트(6L)로 추출하였다. 이 유기 추출물을 물 및 염수로 세정하였다. 결과로서 얻어지는 유기상을 2L 부피로 나누고 각각을 물(1L)로 희석시키고, 이 혼합물이 중화될 때까지 고체 NaHCO3를 첨가하였다. 유기상을 분리하여 모으고, MgSO4상에서 건조시키고, 여과하고, 진공중에서 농축시켜서 오일을 수득하였다. 이 오일을 95℃에서 증류(0.8 mm)하여 더 이상의 정제없이 사용하기에 충분한 순도의 오일로서의 필요한 살리실알데히드를 수득하였다(272.9g, 56%).
단계 2. 에틸 7-(1,1-디메틸에틸)-2-(트리플루오르메틸)-2H-1-벤조피란-3-카르복실레이트의 제조
1 리터 용량의 3목 플라스크에 4-tert-부틸살리실알데히드(단계 1)(100.0g, 0.56mole), 디메딜포름아미드(110ml) 및 탄산 칼륨염(79.9g, 0.58mole)을 넣고 이 혼합물의 온도를 40℃로 가온하였다. 디메틸포름아미드(110ml)중의 에틸 4,4,4-트리플루오르크로토네이트(118.0g, 0.70mole)을 첨가하고 이 혼합물을 60℃로 가열하고 어느 시점에서 반응 온도를 70℃로 상승시켰다. 반응물을 60℃로 냉각시키고 8.5 시간 동안 60℃로 유지(추가적으로 가열)하고 실온으로 냉각하였다. 에틸 아세테이트(600ml) 및 3N HCl(600ml)을 가하여 혼합하고 상분리를 하였다, 수상을 에틸 아세테이트로 추출하고 유기상을 모았다. 모아진 유기상을 염수-물(1:1), 염수로 세정하고, MgSO4상에서 건조시키고, 여과하고, 진공중에서 농축시켜서 반고체를 수득하였다. 헥산(600ml)을 혼합하면서 가하고 이 혼합물을 여과하였다. 여액을 염수로 세정하고, MgSO4상에서 건조시키고, 여과하고, 진공중에서 농축시켜서 고체를 수득하였다. 이 고체를 고온의 에탄올(600ml)중에 용해시켰다. 물(190ml)을 가하여 결정화를 유도하였다. 이 혼합물을 여과하고 생성물을 건조시켜서 결정성 고체로서의 필요한 에스테르를 얻었다(131.3g, 71%) : mp 91.0-94.9℃. 이 물질은 더 이상의 정제없이 후속 단계에서 사용하기에 적당한 순도였다.
단계 3. 에틸 6-클로로-7-(1,1-디메틸에틸)-2-(트리플루오르메틸)-2H-1-벤조피란-3-카르복실레이트의 제조
기계식 교반기 및 가스 유입 튜브가 장치된 1 리터 용량의 3목 플라스크에 에스테르(단계 2)(100.0g, 0.3mole)와 초산(300ml)을 넣었다. 이 반응 혼합물을 냉각시키면서(물 전해조), 염소 가스(37.6g, 0.3mole)를 가하여 온도를 48℃로 상승시켰다. 2 시간 동안 교반한 후, 이 반응물을 얼음물 전해조중에서 15℃로 냉각시켰다. 아연 분말(19.5g, 0.3mole) 일부분을 가하여 온도가 72℃로 상승되게 하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 추가적인 아연 분말(5.0g, 0.08mole)을 가하고 이 혼합물을 0.5 시간 더 교반하였다. 이 조(粗)혼합물을 규조토를 통하여 여과하고 진공중에서 농축시켜서 오일을 수득하였다. 이 오일을 에틸 아세테이트(700ml)중에 용해시키고 염수-물(1:1, 1L) 및 염수(0.5L)로 세정하였다. 결과로서 얻어지는 수상을 에틸 아세테이트(700ml)로 추출하였다. 이 에틸 아세테이트상을 염수-물(1:1, 1L) 및 염수(0.5L)로 세정하였다. 모은 유기상을 MgSO4상에서 건조시키고, 여과하고, 진공중에서 농축시켜서 황색 오일상의 표제의 화합물을 수득하였다(116g, 106%). 약간의 혼입된 에틸 아세테이트를 포함하는 이 물질은 더 이상의 정제없이 후속 단계에서 사용하기에 적당한 순도였다.
단계 4. 6-클로로-7-(1,1-디메틸에틸)-2-(트리플루오르메틸)-2H-1-벤조피란-3-카르복실산의 제조
1 리터 플라스크중에 들어있는 메탄올(500mL) 및 테트라하이드로푸란(500mL)중의 에스테르(단계 3)(116g, 0.3mole) 용액에 수성 수산화 나트륨(2.5N, 240mL, 0.6mole)을 가하였다. 밤새 교반한 후, 용액의 pH를 진한 염산을 사용하여 1로 조절하고 이 용액을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 이 에틸 아세테이트상을 MgSO4상에서 건조시키고, 여과하고, 진공중에서 농축시켜 고체를 수득하였다. 이 고체를 고온의 에탄올(500mL)중에 용해시켰다. 물(500mL)을 가하고 실온으로 냉각시키자 결정이 형성되었으며 진공 여과에 의해 수집되었다. 이 결정을 에탄올-물(3:7, 3×200mL)로 세정하고 건조시켜서 결정상 고체로서의 표제의 산을 얻었다(91.6g, 91%) : mp 194.9-196.5 ℃.1H NMR(아세톤-d6/300MHz) 7.86(s,1H), 7.52(s, 1H), 7.12(s,1H), 5.83(q, 1H, J=7.1Hz), 1.48(s, 9H). C15H14ClF3O3에 대한 분석 계산치 : C, 53.83; H, 4.22; Cl, 10.59. 실측치 : C, 53.92; H, 4.24; Cl, 10.50.
실시예 9
6-(3-클로로-4-메톡시페녹시)-2-(트리플루오르메틸)-2H-1-벤조피란-3-카르복실산
교반되는 초산중의 염소 용액(0.24mole 용액 3.5mL, 0.84mmol)에 6-(4-메톡시페녹시)-2-(트리플루오르메틸)-2H-1-벤조피란-3-카르복실산(0.31g, 0.85mmol)을 가하였다(실시예 7). 1 시간후, 추가적인 초산중의 염소 용액(0.24mole 용액 1.5mL, 0.36mmol)을 가하였다. 추가적인 3시간 후, 추가적인 초산중의 염소(0.25mole 용액 0.25mL, 0.06mmol)을 가하였다. 2.5 시간 후, 이 반응물을 수성 10% 중아황산소다 용액중에서 냉각시키고 결과로서 얻어지는 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 물, 염수로 세정하고, MgSO4상에서 건조시키고, 여과하고, 진공중에서 농축시켜서 황색 오일을 수득하였다. 이 오일 최소량의 헥산중에 용해시켜서 결정화를 유도하였다. 이 혼합물을 진공 여과하여 황색 결정으로서의 표제의 화합물을 얻었다(0.18g, 53%) : mp 205-207℃.1H NMR(아세톤-d6/300MHz) 7.89(s, 1H), 6.97-7.18(m, 6H), 5.83(q, 1H, J=7.0Hz), 3.90(s, 3H). FABLRMS m/z 400(M+). FABHRMS m/z 399.0249(M-H, 계산치 399.0247). C18H12ClF3O5에 대한 분석 계산치 : C, 53.95; H, 3.02; Cl, 8.85. 실측치 : C, 53.78; H, 3.08; Cl, 8.98.
실시예 10
2-트리플루오르메틸-2H-1-벤조피란-3-카르복실산
단계 1. 에틸 2-(트리플루오르메틸)-2H-1-벤조피란-3-카르복실레이트의 제조
실시예 1, 단계 1에 기재한 방법과 유사한 방법에 의하여 살리실알데하이드로부터 상기 에스테르를 제조하였다 : bp 107℃ 2mm.1HNMR(아세톤-d6/300MHz) 7.89(s,1H), 7.52-7.38(m, 2H), 7.09(dt, 1J=1.0. 7.7Hz), 7.03(d, 1H, J=8.3Hz), 5.84(q, 1H, J=7.3Hz). 4.39-4.23(m, 2H), 1.33(t, 3H, J=7.0Hz). FABLRMS m/z 273(M+H). ESHRMS (m/z 273.0720 (M+H, 계산치 273.0739).
단계 2. 2-(트리플루오르메틸)-2H-1-벤조피란-3-카르복실산의 제조
실시예 1, 단계 2에 기재한 방법과 유사한 방법에 의하여 에틸 에스테르(단계 1)로부터 상기 산을 제조하였다 : mp 152.2-153.3℃.1H NMR(아세톤-d6/300MHz) 7.89(s,1H), 7.39-7.49(m, 2H), 7.11-7.01(m, 2H), 5.81(q, H-F,1H, J=7.2Hz). FABHRMS m/z 245.0422(M+H, 계산치 245.0426). C11H7F3O3에 대한 분석 계산치 : C, 54.11; H, 2.89. 실측치 : C, 54.22; H, 2.97.
실시예 11
6,8-디클로로-7-메틸-2-(트리플루오르메틸)-2H-1-벤조피란-3-카르복실산
단계 1. 3,5-디클로로-4-메틸살리실알데히드의 제조
2,4-디클로로-3-메틸페놀(25.0g, 141.2mmol)을 메탄술폰산(100mL)에 가하였다. 교반하면서, 헥사메틸렌테트라민(HMTA)(39.8g, 282.4mmol) 및 추가적인 메탄술폰산(100mL)을 일부분씩 가하여 그 동안에 거품을 일으키면서 반응이 시작되어 발열하도록 하였다. 결과로서 얻어지는 혼합물을 3 시간 동안 100℃로 가열하였다. 이 조(粗) 황토색의 현탁액을 50℃로 냉각시키고 기계적으로 교반되는 얼음물(2L) 혼합물에 부었다. 황색 침전이 생성되었으며 진공 여과하여 수집하였다. 이 고체를 플래쉬 크로마토그라피(실리카, 헥산-염화 메틸렌, 9:10)로 정제하여 더 이상의 정제없이 사용하기에 적당한 순도의 옅은 황색 분말로서의 살리실 알데히드를 수득하였다(6.17g, 21%; mp 94.0-95.1℃).
단계 2. 에틸 6,8-디클로로-7-메틸-2-(트리플루오르메틸)-2H-1-벤조피란-3-카르복실레이트의 제조
무수 DMSO(10mL)중에 용해된 3,5-디클로로-4-메틸살리실알데히드(단계 1)(5.94g, 29.0mmol) 및 에틸 4,4,4-트리플루오르크로토네이트(7.67g, 45.6mmol)의 혼합물을 트리에틸아민(5.88g, 58.1mmol)으로 처리하였다. 이 반응물을 85℃에서 49 시간 동안 교반한 다음, 얼음중에서 냉각시키고 여과하여 오렌지색 고체를 산출하였다. 이 고체를 에틸 아세테이트(100mL)중에 용해시키고, 3N HCl(2×50mL), 포화 NaHCO3및 염수로 세정하고 MgSO4상에서 건조시키고, 진공중에서 농축시켜 황색 고체를 산출하였다(8.63g, 84%) : mp 117.1-119.5℃.1H NMR(아세톤-d6/300MHz) 7.63(s,1H), 7.17(s, 1H), 5.80(q, 1H, J=6.6Hz), 4.33(m, 2H), 2.48(s, 3H), 1.35(t, 3H, J=7.1Hz).
단계 3. 6,8-디클로로-7-메틸-2-(트리플루오르메틸)-2H-1-벤조피란-3-카르복실산의 제조
단계 2로부터의 에스테르(8.39g, 23.6mmol)을 THF(30mL) 및 에탄올(20mL)중에 용해시키고, 2.5N 수산화 나트륨(20mL, 50mmol)으로 처리하고, 실온에서 3.5 시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 진공중에서 농축하고, 3N HCl로 산성화시키고 여과하고 에탄올/물로 재결정하여 황색 고체를 산출하였다(6.0g, 78%) : mp 229.9-230.9℃.1H NMR(아세톤-d6/300 MHz) 7.90(s, 1H), 7.58(s, 1H), 6.00(q, 1H, J=6.8Hz), 2.50(s, 3H). FABHRMS m/z 325(M-H). FABHRMS m/z 324.9636(M-H, 계산치 324.9646). C12H7Cl2F3O3에 대한 분석 계산치 : C, 44.07; H, 2.16; Cl, 21.68. 실측치 : C, 44.06; H, 2.21; Cl, 21.74.
실시예 12
7-(1,1-디메틸에틸)-2-트리플루오르메틸-2H-1-벤조피란-3-카르복실산
에틸 7-(1,1-디메틸에틸)-2-(트리플루오르메틸)-2H-1-벤조피란-3-카르복실레이트(실시예 8, 단계 2)를 실시예 1의 단계 2에 기재한 것과 유사한 방법에 따라 카르복실산으로 가수분해하였다 : mp 165.6-166.8℃.1H NMR (아세톤-d6/300MHz) 7.86(s,1H), 7.38(d, 1H, J=8.1Hz), 7.15(dd, 1H, J=1.8Hz, 및 J=7.8Hz). 7.05(bs, 1H), 5.79(qH-F ,1H, J=7.2Hz), 1.32(s, 9H). FABHRMS m/z 301.1033(M+H, 계산치 301.1051 ). C15H15F3O3에 대한 분석 계산치 : C, 60.00; H, 5.04. 실측치 : C, 59.80; H, 5.10.
실시예 13
6-브로모-2-트리플루오르메틸-2H-1-벤조피란-3-카르복실산
5-브로모살리실알데히드를 실시예 1에 기재한 것과 유사한 방법에 의해 표제의 화합물로 변환시켰다 : mp 189.6-190.9℃.1H NMR(아세톤-d6/300 MHz) 7.89(s,1H), 7.70 (d, 1H, J=2.1Hz), 7.55(dd, 1H, J=2.4Hz, 및 J=8.7Hz). 7.02(d, 1H, J=8.7Hz), 5.86(qH-F ,1H, J= 7.2Hz). FABHRMS m/z 322.9519(M+H, 계산치 322.9531 ). C11H6BrF3O3에 대한 분석 계산치 : C, 40.90; H, 1.87; Br, 24.73. 실측치 : C, 40.87; H, 1.92; Br, 24.80.
실시예 14
8-클로로-2-트리플루오르메틸-2H-1-벤조피란-3-카르복실산
2-클로로페놀을 실시예 2에 기재한 것과 유사한 방법에 의해 표제의 화합물로 변환시켰다 : mp 224.5-225.6℃.1H NMR(아세톤-d6/300MHz) 7.91(s, 1H), 7.49(m, 2H), 7.11(t, 1H, J=7.8Hz), 5.96(qH-F ,1H, J= 7.2 Hz). FABHRMS m/z 279.0027(M+H, 계산치 279.0036). C11H6ClF3O3에 대한 분석 계산치 : C, 47.42; H, 2.17. 실측치 : C, 47.33; H, 2.17.
실시예 15
8-브로모-6-클로로-2-트리플루오르메틸-2H-1-벤조피란-3-카르복실산
2-브로모-4-클로로살리실알데히드를 실시예 1에 기재한 것과 유사한 방법에 의해 표제의 화합물로 변환시켰다 : mp 227.8-228.9℃.1H NMR(아세톤-d6/300MHz) 7.90(s,1H), 7.65(dd, 2H, J=2.4 및 J=28.8Hz), 6.00(qH-F ,1H, J=7.2Hz). FABHRMS m/z 356.9134(M+H, 계산치 356.9141). C11H6BrClF3O3에 대한 분석 계산치: C, 36.96; H, 1.41. 실측치 : C, 37.05; H, 1.33.
실시예 16
6-트리플루오르메톡시-2-트리플루오르메틸-2H-1-벤조피란-3-카르복실산
5-(트리플루오르메톡시)살리실알데히드를 실시예 1에 기재한 것과 유사한 방법에 의해 표제의 화합물로 변환시켰다 : mp 118.4-119.5℃.1H NMR (아세톤-d6/300MHz) 7.95(s,1H), 7.54(d, 1H, J=2.1Hz), 7.39(dd, 1H, J=2.4Hz, 및 J=9.0Hz), 7.02(d, 1H, J=9.0Hz), 5.88 (qH-F ,1H, J= 7.2 Hz). FABHRMS m/z 329.0228(M+H, 계산치 329.0249). C12H6F6O4에 대한 분석 계산치 : C, 43.92; H, 1.84. 실측치 : C, 43.84; H, 1.87.
실시예 17
8-플루오르-2-트리플루오르메틸-2H-1-벤조피란-3-카르복실산
3-플루오르살리실알데히드를 실시예 1에 기재한 것과 유사한 방법에 의해 표제의 화합물로 변환시켰다 : mp 197.7-210.1℃.1H NMR(아세톤-d6/300MHz) 7.94(s, 1H), 7.30(m, 2H), 7.11(m, 1H), 5.93(qH-F ,1H, J= 7.2Hz). FABHRMS m/z 263.0341(M+H, C11H6F4O3계산치 263.0331). C11H6F4O3에 대한 분석 계산치 : C, 50.40; H, 2.31. 실측치 : C, 50.48; H, 2.25.
실시예 18
5,7-디클로로-2-트리플루오르메틸-2H-1-벤조피란-3-카르복실산
4,6-디클로로살리실알데히드를 실시예 1에 기재한 것과 유사한 방법에 의해 표제의 화합물로 변환시켰다 : mp 190.1-191.2℃.1H NMR(아세톤-d6/300MHz) 8.01(s,1H), 7.3(bs, 1H), 7.16(bs, 1H), 5.94(qH-F ,1H, J= 7.2Hz). FABHRMS m/z 312.9636(M+H, 계산치 312.9646). C11H6Cl2F3O3에 대한 분석 계산치 : C, 42.20; H, 1.61. 실측치 : C, 42.27; H, 1.56.
실시예 19
7,8-디클로로-2-트리플루오르메틸-2H-1-벤조피란-3-카르복실산
3,4-디클로로페놀을 실시예 2에 기재한 것과 유사한 방법에 의해 표제의 화합물로 변환시켰다 : mp 219.5-220.5℃.1H NMR(아세톤-d6/300MHz) 7.94(s,1H), 7.51(d, 1H J=8.4Hz), 7.34(d, 1H, J=8.4Hz), 6.02(qH-F ,1H, J=7.2Hz). FABHRMS m/z 318.9729 (M+Li, C11H6Cl2F3O3계산치 318.9728). C11H6Cl2F3O3에 대한 분석 계산치 : C, 42.20; H, 1.61. 실측치 : C, 42.15; H, 1.68.
실시예 20
7-이소프로필옥시-2-트리플루오르메틸-2H-1-벤조피란-3-카르복실산
3,4-디하이드록시벤즈알데히드를 알킬화하여 4-(1-메틸에틸옥시)살리실알데히드를 제조하였다 :이 살리실알데히드를 실시예 1에 기재한 것과 유사한 방법에 의하여 표제의 화합물로 변환시켰다 : mp 161-163℃.1H NMR (CD3OD/300MHz) 7.73(s, 1H), 7.21(d, 1H, J=8.5Hz), 6.57(dd, 1H, J=8.5, 2.2Hz). FABHRMS m/z 301.0688(M-H+, C11H12F3O4301.0687 요구). C11H13F3O4에 대한 분석 계산치 : C, 55.63; H, 4.34. 실측치 : C, 55.72; H, 4.34.
실시예 21
8-페닐-2-트리플루오르메틸-2H-1-벤조피란-3-카르복실산
2-페닐페놀을 실시예 2에 기재한 것과 유사한 방법에 의해 표제의 화합물로 변환시켰다 : mp 171.6-175.0℃.1H NMR(아세톤-d6/300MHz) 7.95(s,1H), 7.46(m, 7H), 7.18(t, 1H, J=7.5Hz) 5.81(qH-F ,1H, J= 7.2Hz). FABHRMS m/z 327.0816(M+Li, 계산치 327.0820). C17H11F3O3에 대한 분석 계산치 : C, 63.76; H, 3.46. 실측치 : C, 63.52; H, 3.55.
실시예 22
7,8-디메틸-2-트리플루오르메틸-2H-1-벤조피란-3-카르복실산
2,3-디메틸페놀을 실시예 2에 기재한 것과 유사한 방법에 의해 표제의 화합물로 변환시켰다 : mp 245.2-247.3℃.1H NMR(아세톤-d6/300MHz) 7.83(s, 1H), 7.17(d, 1H, J=7.8Hz), 6.89(d, 1H, J=7.8Hz) 5.82(qH-F ,1H, J=7.2Hz). 2.30(s, 3H), 2.17(s, 3H). C13H11F3O3+1.56%H2O에 대한 분석 계산치 : C, 56.46; H, 4.18. 실측치 : C, 56.46; H, 4.15.
실시예 23
6,8-bis(1,1-디메틸에틸)-2-트리플루오르메틸-2H-1-벤조피란-3-카르복실산
3,5-디-tert-부틸살리실알데히드를 실시예 1에 기재한 것과 유사한 방법에 의해 표제의 화합물로 변환시켰다 : mp 171.6-175.0℃.1H NMR(아세톤-d6/300MHz) 7.65(s, 1H), 7.34(d, 1H, J=2.4Hz), 7.15(d, 1H, J=2.4Hz), 6.02(qH-F ,1H, J=7.2Hz). FABHRMS m/z 363.1743(M+Li, 계산치 363.1759). C19H23BrF3O3에 대한 분석 계산치 : C, 64.03; H, 6.50. 실측치 : C, 64.13; H, 6.49.
실시예 24
6-요오도-2-트리플루오르메틸-2H-1-벤조피란-3-카르복실산
단계 1. 2-하이드록시-5-요오도벤질 알코올의 제조
테트라하이드로푸란(500mL)중의 5-요오도살리실산(25.0g, 94.6mmol) 용액을 0℃로 냉각시켰다. 격렬하게 교반하면서, 보란-메틸 술피드 복합체(10M 용액 15.1mL, 151.0mmol)을 0.25 시간에 걸쳐서 적가하였다. 이 용액을 실온으로 가온한 다음, 가열하여 4 시간 동안 환류하였다. 환류중 백색 침전이 형성되었다. 이 용액을 실온으로 냉각시키고 10% 수성 염산(100mL)을 15분간에 걸쳐서 첨가하고 2 시간 동안 실온에서 교반하였다. 용해된 침전 및 용매를 진공중에서 농축하여 대략 200mL의 부피로 만들었다. 이 용액을 에틸 아세테이트(300mL)중에 붓고 물(2×200mL), 포화 중탄산 나트륨(2×200mL), 포화 소듐 비카르보네이트(2×200mL) 및, 포화 염화 암모늄(2×200mL)으로 세정하였다. 유기상을 황상 나트륨상에서 건조시키고 진공중에서 농축시켰다. 2-하이드록시-5-요요도벤질 알코올을 헥산으로부터 백색 고체로서 분리하였다(21.3g, 85.2mmol)(90% 수율) : mp 105-110℃.1H NMR(CDCl3/300 MHz) 8.21(s,1H), 7.30-7.33(M, 2H), 6.57(d, 1H, J=8.3Hz), 4.97(bs, 1H), 4.62(s, 2H). EIHRMS m/z = 249.9492 (M+, 계산치 249.9491).
단계 2. 2-하이드록시-5-요오도벤즈알데히드의 제조
아세톤(700mL)중의 2-하이드록시-5-요오도벤질 알코올(43.5g, 174.0mmol) 교반 용액에 85% 활성화 망간(IV) 옥사이드(5미크론, 50g, 494.0mmol)을 첨가하고 이 용액을 16 시간 동안 실온에서 교반하였다. 망간 옥사이드를 규조토를 통하여 여과 제거하고 여액을 진공중에서 농축시켰다. 이 생성물을 플래쉬 실리카 크로마토그라피(헥산중의 0-20% 에틸 아세테이트)로 정제하였다. 2-하이드록시-5-요오도벤즈알데히드를 녹황색 고체로서 얻었다(24.3g, 58%). 소량의 2-하이드록시-5-요오도벤즈알데히드를 메탄올/물로부터 제결정하여 분석용 시료를 만들었으며 상기 화합물의 나머지를 더 이상의 정제없이 사용하였다 : mp 99-101℃.1H NMR(CDCl3/300MHz) 9.83(s, 1H), 7.79(d, 1H, J=2.2Hz), 7.77(dd, 1H, J=8.7Hz, J=2.2Hz), 6.81(d, 1H, J=8.7Hz), ESHRMS 246.9229 (M-H, 계산치 246.9256).
단계 3. 에틸 6-요오도-2-트리플루오르메틸-2H-1-벤조피란-3-카르복실레이트의 제조
5-요오도살리실알데히드(16.2g, 65.3mmol), 에틸 4,4,4-트리플루오르크로토네이트(22.4g, 133mmol) 및 트리에틸아민(50ml, 395mmol)의 혼합물을 합하고 70℃에서 8 시간 동안 교반한 다음, 48 시간 동안 가열 환류 하였다. 이 용액을 에틸 아세테이트(300mL)중에 붓고 1N 염산(3×200mL)으로 세정하였다. 수상을 합하고 에틸 아세테이트(1×100mL)로 추출하였다. 합한 에틸 아세테이트 추출물을 포화 염화 암모늄으로 세정하고(2×200mL), 황산 마그네슘상에서 건조시키고 진공하 농축시켜서 암적색 오일을 산출하였다. 이 오일을 에틸 아세테이트-헥산(3:7)을 사용하여 플래쉬 크로마토그라피로 정제하여, 적색 오일을 산출하였다. 헥산으로부터 이 오일을 재결정하여 담적색 결정으로서 표제의 화합물을 수득하였다(8.3g, 31%) : mp 105-106℃.1H NMR(CDCl3/300MHz) 7.63(s, 1H), 7.58(dd, 2H, J=8.6Hz, J=2.1Hz), 7.54(d, 1H, J=2.1Hz), 6.77(d, 1H, J=8.6Hz), 5.70(q, 1H, J=6.7Hz), 4.20-4.38(m, 2H), 1.35(t, 3H, J=7.2Hz). ESHRMS 415.9926(M＋-NH4 ＋, 계산치 396.9746).
단계 4. 6-요오도-2-(트리플루오르메틸)-2H-1-벤조피란-3-카르복실산의 제조
실시예 1, 단계 2와 유사한 방법를 사용하여 에스테르(단계 3)의 가수분해해서 상기 카르복실산을 산출하였다 : mp 168-170℃.1H NMR(CD3OD/ 300MHz) 7.57(s, 1H), 7.70(d, 1H, J=2.2Hz), 7.64(dd, 1H, J=8.5 Hz, J=2.2Hz), 7.64(dd, 1H, J=8.5Hz, J=2.2Hz), 6.79(d, 1H, J=8.5Hz), 5.78(q, 1H, J=7.0Hz). ESHRMS m/z 368.9222(M-H에 대한 계산치 368.9235). C11H6F3IO3에 대한 분석 계산치 : C, 35.70; H, 1.63.
실시예 25
7-(1-메틸에틸)-2-트리플루오르메틸-2H-1-벤조피란-3-카르복실산
3-(1-메틸에틸)페놀을 실시예 2에 기재한 것과 유사한 방법에 의해 표제의 화합물로 변환시켰다 : mp 158.3-159.7℃.1H NMR(아세톤-d6/300MHz) 7.86(s, 1H), 7.37(d, 1H, J=7.8Hz), 7.00(d, 1H, J=7.8Hz), 6.91(s, 1H), 5.78(q, 1H, J=6.9Hz), 2.93(m, 1H), 1.24(d, 6H, J=6.9Hz). FABLRMS m/z 287(M＋H). C14H13F3O3에 대한 분석 계산치 : C, 58.74; H, 4.58. 실측치 : C, 57.37; H, 4.49.
실시예 26
7-페닐-2-트리플루오르메틸-2H-1-벤조피란-3-카르복실산
3-페닐페놀을 실시예 2에 기재한 것과 유사한 방법에 의해 표제의 화합물로 변환시켰다 : mp 209.4-211.7℃.1H NMR(아세톤-d6/300MHz) 7.94(s, 1H), 7.74(m, 2H), 7.47(m, 5H), 7.33(s, 1H), 5.86(q, 1H, J=7.2Hz). FABLRMS m/z 321(M＋H). C17H11F3O3에 대한 분석 계산치 : C, 63.76; H, 3.46. 실측치 : C, 64.17; H, 3.61.
실시예 27
6-클로로-7-에틸-2-트리플루오르메틸-2H-1-벤조피란-3-카르복실산
4-클로로-3-에틸페놀을 실시예 2에 기재한 것과 유사한 방법에 의해 표제의 화합물로 변환시켰다 : mp 170.7-172.1℃.1H NMR(CDCl3/300MHz) 7.78(s, 1H), 7.26(s, 1H), 6.90(s, 1H), 5.67(q, 1H, J=6.9Hz). 2.73(q, 2H, J=7.8Hz). 1.24(t, 3H, J=7.8Hz). FABLRMS m/z 307(M＋H). C13H10F3O3에 대한 분석 계산치 : C, 50.92; H, 3.29. 실측치 : C, 51.00; H, 3.33.
실시예 28
8-에틸-2-트리플루오르메틸-2H-1-벤조피란-3-카르복실산
2-에틸페놀을 실시예 2에 기재한 것과 유사한 방법에 의해 표제의 화합물로 변환시켰다 : mp 185.4-186.8℃.1H NMR(아세톤-d6/300MHz) 7.85(s, 1H), 7.28(d, 2H, J=7.5Hz), 7.00(t, 1H, J=7.5Hz). 5.84(q, 1H, J=7.2Hz). 2.65(m, 2H), 1.18(t, 3H, J=7.5Hz). FABLRMS m/z 273(M＋H). C13H11F3O3에 대한 분석 계산치 : C, 57.36; H, 4.07. 실측치 : C, 57.15; H, 4.11.
실시예 29
6-클로로-8-에틸-2-트리플루오르메틸-2H-1-벤조피란-3-카르복실산
8-에틸-2-(트리플루오르메틸)-2H-1-벤조피란-3-카르복실산 (실시예 28) (0.68g, 2.5mmol)을 트리메틸포스페이트(5mL)중에 용해시키고 0℃에서 술푸릴 클로라이드(0.35g, 2.62mmol)로 처리하였다. 0℃에서 45분간 및 실온에서 1 시간 교반한 후에, 반응물을 냉수(15mL)로 희석시켰다. 결과로서 얻어지는 오일상 혼합물을 헥산-에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 염수로 세정하고, 건조시키고, 진공중에서 농축하여 고체로서 표제의 화합물을 수득하였다(0.9g, 117%) : mp 197.2-199.1℃.1H NMR(아세톤-d6/300MHz) 7.86(s, 1H), 7.38(d, 1H, J=2.7Hz), 7.30(d, 1H, J=2.4Hz). 5.88(q, 1H, J=7.2Hz). 2.65(m, 2H), 1.19(t, 3H, J=7.5Hz). FABLRMS m/z 307(M＋H). C13H10ClF3O3에 대한 분석 계산치 : C, 50.92; H, 3.29. 실측치 : C, 51.00; H, 3.23.
실시예 30
6-클로로-7-페닐-2-트리플루오르메틸-2H-1-벤조피란-3-카르복실산
7-페닐-2-(트리플루오르메틸)-2H-1-벤조피란-3-카르복실산(실시예 26 )을 실시예 29에 기재한 것과 유사한 방법에 의해 표제의 화합물로 변환시켰다 : mp 185.3-187.8℃.1H NMR(아세톤-d6/300MHz) 7.94(s, 1H), 7.68(s, 1H), 7.47(m, 5H), 7.06(s, 1H), 5.87(q, 1H, J=6.9Hz). FABLRMS m/z 355 (M＋H). C17H10ClF3O3에 대한 분석 계산치 : C, 57.56; H, 2.84. 실측치 : C, 58.27; H, 3.11.
실시예 31
6,7-디클로로-2-트리플루오르메틸-2H-1-벤조피란-3-카르복실산
3,4-디클로로페놀을 실시예 2에 기재한 것과 유사한 방법에 의해 표제의 화합물로 변환시켰다 : mp 196.1-198.3℃.1H NMR(아세톤-d6/300MHz) 7.90(s, 1H), 7.74(s, 1H), 7.30(s, 1H), 5.88(q, 1H, J=6.9Hz). FABLRMS m/z 314 (M＋H). C11H5Cl2F3O3에 대한 분석 계산치 : C, 42.20; H, 1.61. 실측치 : C, 42.31; H, 1.65.
실시예 32
6,8-디클로로-2-트리플루오르메틸-2H-1-벤조피란-3-카르복실산
3,5-디클로로살리실알데히드를 실시예 11, 단계 2 및 3에 기재한 것과 유사한 방법에 의해 표제의 화합물로 변환시켰다 : mp 212.8-216.8℃.1H NMR(CDCl3/300MHz) 7.77(s, 1H), 7.41(d, 1H, J=2.4Hz), 7.18(d, 1H, J=2.2Hz), 5.82(q, 1H, J=6.7Hz). FABLRMS m/z 311 (M-H). C11H5F3Cl2O3에 대한 분석 계산치 : C, 42.20; H, 1.61. 실측치 : C, 42.50; H, 1.71.
실시예 33
6,8-디브로모-2-트리플루오르메틸-2H-1-벤조피란-3-카르복실산
3,5-디브로모살리실알데히드를 실시예 1에 기재한 것과 유사한 방법에 의해 표제의 화합물로 변환시켰다 : mp 225-226℃.1H NMR(CD3OD/300MHz) 7.76(s, 1H), 7.74(d, 1H, J=2.2Hz), 7.55(d, 1H, J=2.2Hz), 5.91(qH-F ,1H, J=7.2Hz). FABHRMS m/z 400.8648 (M+H＋, 계산치 400.8636). C11H5Br2F3O3에 대한 분석 계산치 : C, 32.87; H, 1.25. 실측치 : C, 33.47; H, 1.38.
실시예 34
6,8-디메톡시-2-트리플루오르메틸-2H-1-벤조피란-3-카르복실산
4,6-디메톡시살리실알데히드를 실시예 1에 기재한 것과 유사한 방법에 의해 표제의 화합물로 변환시켰다 : mp 215-217℃.1H NMR(CD3OD/300MHz) 7.95(s, 1H), 6.18-6.20(m, 2H), 5.65(qH-F ,1H, J=7.2Hz). 3.87(s, 1H), 3.81(s, 1H). FABHRMS m/z 303.0497(M-H＋, 계산치 303.0380). C13H11F3O5에 대한 분석 계산치 : C, 51.33; H, 3.64. 실측치 : C, 51.19; H, 3.71.
실시예 35
에틸 6-아미노-2-트리플루오르메틸-2H-1-벤조피란-3-카르복실레이트
단계 1. 에틸 6-니트로-2-(트리플루오르메틸)-2H-1-벤조피란-3-카르복실레이트의 제조
무수 DMF중의 5-니트로살리실알데히드(4.80g, 28.7mmol) 및 에틸 4,4,4-트리플루오르크로토네이트(6.6g, 39.4mole) 혼합물을 60℃로 가온하고 무수 K2CO3(3.90g, 28.9mole)로 처리하였다. 이 용액을 60℃에서 20 시간 동안 유지하고 실온으로 냉각시키고 물로 희석하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 이 유기 추출물을 염수로 세정하고 무수 MgSO4상에서 건조시키고 여과하고 진공중에서 농축하여 오일을 산출하였다. 이 오일을 디에틸 에테르(5mL)중에 용해시켰다. 이 용액이 탁하게 될 때까지 헥산을 가하였다. 실온에서 밤새 방치하여 황색 결정으로서 에스테르를 얻었다(0.856g, 수율 7%). 이 물질은 더 이상의 정제없이 후속 단계에 사용하기에 충분한 순도였다.1H NMR(CDCl3/300MHz) 8.15-8.19(m, 2H), 7.74(s, 1H), 7.09(d, 1H, J=8.9Hz), 5.81(d, 1H, J=5.8Hz), 4.29-4.39(m, 2H). 1.35(t, 3H, J=6.0Hz).
단계 2. 에틸 6-아미노-2-(트리플루오르메틸)-2H-1-벤조피란-3-카르복실레이트의 제조
에스테르(단계 1)(0.345g, 1.08mmol)를 1기압, 수소 분위기하에서 활성탄(15mg)상의 10% 백금을 사용하여 1 시간 동안 에탄올(10.0mL)중에서 교반하였다. 촉매를 여과하여 제거하고 용매를 진공중에서 제거하여 오렌지-황색 고체로서 표제의 화합물을 얻었다(0.298g, 95%) : mp 111-115℃.1H NMR(CD3OD/300MHz) 7.69(s,1H), 6.69-6.74(M, 3H), 5.65(qH-F ,1H, J=7.2Hz). 4.26-4.37(m, 2H), 1.34(t, 3H, J=7Hz). FABHRMS m/z 288.0860(M＋H＋, C13H13F3NO3288.0847 요구). C13H12F3NO3에 대한 분석 계산치 : C, 54.36; H, 4.21. 실측치 : C, 54.46; H, 4.83; N, 4.83.
실시예 36
6-아미노-2-트리플루오르메틸-2H-1-벤조피란-3-카르복실산
에틸 6-아미노-2-(니트로플루오르메틸)-2H-1-벤조피란-3-카르복실레이트(실시예 35, 단계 2)를 실시예 1에 기재한 것과 유사한 방법에 의해 카르복실산(표제의 화합물)로 가수분해하였다 : mp 216-133℃.1H NMR (CD3OD/ 300MHz) 6.81-6.90(m, 3H), 5.66(qH-F ,1H, J=7.2Hz). FABHRMS m/z 260.0535(M＋H＋, C11H9F3NO5260.0535 요구).
실시예 37
6-니트로-2-트리플루오르메틸-2H-1-벤조피란-3-카르복실산
에틸 6-니트로-2-(니트로플루오르메틸)-2H-1-벤조피란-3-카르복실레이트(실시예 35, 단계 1)을 실시예 1에 기재한 것과 유사한 방법에 의해 카르복실산(표제의 화합물)로 가수분해하였다 : mp 187-189℃.1H NMR (CD3OD/ 300MHz) 8.34(d, 1H, J=2.6Hz), 8.27(dd, 1H, J=8.7, 2.6Hz), 7.90(s, 1H), 7.09(s, 1H, J=8.7Hz), 5.81(qH-F ,1H, J=7.2Hz). EIHRMS m/z 289.0177계산치 289.0198). C11H6F3NO5에 대한 분석 계산치 : C, 45.69; H, 2.09; N, 4.84. 실측치 : C, 45.71; H, 2.08; N, 4.75.
실시예 38
6-클로로-8-메틸-2-트리플루오르메틸-2H-1-벤조피란-3-카르복실산
4-클로로-2-메틸페놀을 실시예 2에 기재한 것과 유사한 방법에 의해 표제의 화합물로 변환시켰다 : mp 231.9-233.2℃.1H NMR (CDCl3/300MHz) 7.76(s, 1H), 7.19(d, 1H, J=1.8Hz), 7.09(d, 1H, J=2.4Hz), 5.72(q, 1H, J=6.9Hz), 2.24(s, 3H).19F NMR (CDCl3/282MHz) -79.2(d, J=6.5Hz). FABLRMS m/z 299(M＋Li). FABHRMS m/z 293.0196(M＋H, 계산치 293.0192). C12H6ClF3O3에 대한 분석 계산치 : C, 49.25; H, 2.76. 실측치 : C, 49.37; H, 2.86.
실시예 39
8-클로로-6-메틸-2-트리플루오르메틸-2H-1-벤조피란-3-카르복실산
2-클로로-4-메틸페놀을 실시예 2에 기재한 것과 유사한 방법에 의해 표제의 화합물로 변환시켰다 : mp 226.4-227.4℃.1H NMR (CDCl3/300MHz) 7.79(s, 1H), 7.23(d, 1H, J=1.4Hz), 6.97(d, 1H, J=1.4Hz), 6.97(d, 1H, J=1.4Hz), 5.77(q, 1H, J=6.8Hz). 2.29(s, 3H).19F NMR (CDCl3/282MHz) -79.1(d, J=7.3Hz). FABLRMS m/z 291(M-H). EIHRMS m/z 292.0118(M＋, C12H6ClF3O3계산치 292.0114)
실시예 40
8-클로로-6-메톡시-2-트리플루오르메틸-2H-1-벤조피란-3-카르복실산
2-클로로-6-메톡시페놀을 실시예 2에 기재한 것과 유사한 방법에 의해 표제의 화합물로 변환시켰다 : mp 204.5-206.9℃.1H NMR (CDCl3/300MHz) 7.78(s, 1H), 6.98(d, 1H, J=2.8Hz), 6.71(d, 1H, J=2.8Hz), 5.74(q, 1H, J=6.9Hz), 3.79(s, 3H). FABLRMS m/z 326(M＋NH4). EIHRMS m/z 308.0053(M＋, 계산치 308.0063). C12H8ClF3O4에 대한 분석 계산치 : C, 46.60; H, 2.68. 실측치 : C, 46.60; H, 2.68.
실시예 41
6,8-디플루오르-2-트리플루오르메틸-2H-1-벤조피란-3-카르복실산
2,4-디플루오르페놀을 실시예 2에 기재한 것과 유사한 방법에 의해 표제의 화합물로 변환시켰다 : mp 207-211℃.1H NMR (CDCl3/300MHz) 7.63(s, 1H), 6.89-6.72(m, 2H), 5.69(q, 1H, J=6.7Hz), C11H5O3F5에 대한 분석 계산치 : C, 47.16; H, 1.80. 실측치 : C, 47.28; H, 1.87.
실시예 42
6-브로모-8-클로로-2-트리플루오르메틸-2H-1-벤조피란-3-카르복실산
4-브로모-2-클로로페놀을 실시예 2에 기재한 것과 유사한 방법에 의해 표제의 화합물로 변환시켰다 : mp 220.7-221.7℃.1H NMR (CDCl3/300MHz) 7.58(s, 1H), 7.44(d, 1H, J=2.2Hz), 7.22(d, 1H, J=2.2Hz), 5.74(q, 1H, J=6.8Hz), C11H5O3F3BrCl에 대한 분석 계산치 : C, 36.96; H, 1.41. 실측치 : C, 37.03; H, 1.44.
실시예 43
8-브로모-6-플루오르-2-트리플루오르메틸-2H-1-벤조피란-3-카르복실산
2-브로모-4-플루오르페놀을 실시예 2에 기재한 것과 유사한 방법에 의해 표제의 화합물로 변환시켰다 : mp ＞300℃.1H NMR (CDCl3) 7.58(s, 1H), 7.22(dd, 1H, J=6.3, 3Hz), 6.88(dd, 1H, J=6.1, 3.1Hz), 5.72(q, 1H, J=6.7Hz), 분석 계산치에 대한 C11H5O3F4Br: C, 38.74; H, 1.48. 실측치 : C, 38.82; H, 1.56.
실시예 44
8-브로모-6-메틸-2-트리플루오르메틸-2H-1-벤조피란-3-카르복실산
2-브로모-4-메틸페놀을 실시예 2에 기재한 것과 유사한 방법에 의해 표제의 화합물로 변환시켰다 : mp 237-238 ℃.1H NMR (CDCl3) 7.59(s, 1H), 7.27(m, 1H), 6.91(d, 1H, J=1.4Hz), 5.69(q, 1H, J=6.9Hz), 2.20(s, 3H). C12H8O3F3Br에 대한 분석 계산치 : C, 42.76; H, 2.39. 실측치 : C, 43.34; H, 2.56.
실시예 45
8-브로모-5-플루오르-2-트리플루오르메틸-2H-1-벤조피란-3-카르복실산
2-브로모-5-플루오르페놀을 실시예 2에 기재한 것과 유사한 방법에 의해 표제의 화합물로 변환시켰다 : mp 221.7-223.3 ℃.1H NMR (CDCl3) 7.81(s, 1H), 7.38(dd, 1H, J=7.3, 5.8Hz), 6.58(t, 1H, J=8.9Hz), 5.71(q, 1H, J=6.7Hz). C11H5O3F4Br에 대한 분석 계산치 : C, 38.74; H, 1.48. 실측치 : C, 38.70; H, 1.54.
실시예 46
6-클로로-8-플루우로-2-트리플루오르메틸-2H-1-벤조피란-3-카르복실산
4-클로로-2-플루오르페놀을 실시예 2에 기재한 것과 유사한 방법에 의해 표제의 화합물로 변환시켰다 : mp 190.8-193.0 ℃.1H NMR (CDCl3) 7.77(s, 1H), 7.19(d of d, 1H, J=2.2, 9.7Hz), 7.07(t, 1H, J=1.8Hz), 5.76(q, 1H, J=6.7Hz). FABLRMS m/z 295 (M-H). EIHRMS m/z 295.9876 (M+ 실측치 295.9863). C11H5ClF4O3에 대한 분석 계산치 : C, 44.54; H, 1.70. 실측치 : C, 44.36; H, 1.85.
실시예 47
6-브로모-8-메톡시-2-트리플루오르메틸-2H-1-벤조피란-3-카르복실산
4-브로모-2-메톡시살리실알데히드를 실시예 1에 기재한 것과 유사한 방법에 의해 표제의 화합물로 변환시켰다 : mp 244 ℃.1H NMR (CD3OD/ 300MHz) 7.71(s, 1H), 7.18(d , 1H, J=2.2Hz), 7.11(d, 1H, J=2.2Hz), 5.77(qH-F,1H, J=7.2Hz). 3.84 (s, 3H). FABLRMS m/z 351 (m-H). C12H8BrF3O5에 대한 분석 계산치 : C, 40.82; H, 2.28. 실측치 : C, 40.83; H, 2.30.
실시예 48
7-(N,N-디에틸아미노)-2-트리플루오르메틸-2H-1-벤조피란-3-카르복실산
4-(N,N-디에틸아미노)살리실알데히드를 실시예 1에 기재한 것과 유사한 방법에 의해 표제의 화합물로 변환시켰다 : mp 214.4-215.4 ℃.1H NMR (CD3OD/300MHz) 7.67(s, 1H), 7.06(d , 1H, J=8.6Hz), 6.34(dd, 1H, J=8.6, 2.3Hz), 5.60(qH-F,1H, J=7.2Hz). 3.38 (q, 4H J=7.1Hz). 1.16(t, 6H, J=7.1Hz). ESLRMS m/z 316 (M+H). FABLRMS m/z 361.1145 (M+H+,계산치 316.1161). C15H16F3NO3에 대한 분석 계산치 : C, 57.14; H, 5.11; N, 4.44. 실측치 : C, 57.14; H, 5.08. N, 4.44.
실시예 49
6-[[(페닐메틸)아미노]술포닐]-2-트리플루오르메틸-2H-1-벤조피란-3-카르복실산
단계 1. 에틸 6-클로로술포닐-2-트리플루오르메틸-2H-1-벤조피란-3-카르복실레이트의 제조
클로로술폰산(50.0mL)을 15℃로 냉각시키고 에틸 2-트리플루오르메틸-2H-1-벤조피란-3-카르복실레이트(실시예 10, 단계 2)(6.21g, 22.83mmol)을 가하였다. -15℃에서 1 시간 동안 교반한 후, 용액을 실온으로 가온하고 16 시간 동안 교반하였다. 이 용액을 철저히 교반하면서 얼음(500mL)중에 적가하고 디에틸 에테르(2×250mL)로 추출하였다. 에테르상을 모으고 물(2×250mL), 포화 중탄산 나트륨(2×250mL) 및, 염수(2×250mL)로 세정하였다. 헥산(50mL)을 가하고 이 용액을 황산 나트륨상에서 건조시켰다. 용매를 진공중에서 제거하여 황색 고체로서의 에스테르를 얻었다(7.41g, 87%) : mp 97.2-98.4 ℃.1H NMR (CDCl3,300MHz) 7.97(dd , 1H, J=8.6, 2.2.Hz), 7.92(d, 1H, J=2.2Hz), 7.73(s, 1H) 7.17(d, 1H, J=2.2Hz) 5.82(qH-F,1H, J=7.2Hz). 4.28-4.39 (m, 2H). 1.35(t, 3H, J=7.0Hz). FABLRMS m/z 376 (M+Li+,).
단계 2. 에틸 6-[[(페닐메틸)아미노술포닐]-2-트리플루오르메틸-2H-1-벤조피란-3-카르복실레이트의 제조
단계 1로부터의 술포닐 클로라이드(451.0 mg, 1.22mmol) 및 벤질아민(600 mg, 5.62mmol)을 실온에서 1 시간 동안 디에틸 에테르(25mL)중에 혼합하였다. 이 용액을 1N HCl(2×25mL), 포화 중탄산 나트륨(2×25mL), 및 염수(2×25mL)로 세정하였다. 이 용액을 황산 나트륨상에서 건조시키고 진공중에서 건조시켰다. 아미노 술포닐을 헥산으로부터 재결정하여 얻었다(431mg, 84%) : mp 128.2-131.9 ℃. 1H NMR (CDCl3, 300MHz) 7.76(dd , 1H, J=8.4, 2.2.Hz), 7.70(d, 1H, J=2.2Hz), 7.67(s, 1H), 7.12-7.30(m, 5H), 7.05(d, 1H, J=8.4Hz),5.78(q H-F, 1H, J=7.2Hz). 4.68 (m, 2H). 4.19-4.32(m, 2H), 1.37(t, 3H, J=7.0Hz). FABLRMS m/z 442 (M+H+,). FABLRMS m/z 442.0936 (M+H+, C20H19F3NO5S 계산치 442.0916).
단계 3. 6-[[(페닐메틸)아미노]술포닐]-2-트리플루오르메틸-2H-1-벤조피란-3-카르복실산의 제조
상기 산을 실시예 1, 단계 2에 기재된 것과 유사한 방법에 따라 에스테르(단계 2)로부터 변환시켰다 : mp 223.3-224.4℃. 1H NMR (CD3OD, 300MHz) 7.31-7.80(m, 3H), 7.15-7.25(m, 5H), 7.06(d , 1H, J=8.3Hz), 5.87(qH-F, 1H, J=7.2Hz), 4.11(s, 2H). FABLRMS m/z 420 (M＋Li＋). FABHRMS m/z 414.0589 (M+H＋계산치 414.0623). C18H14F3NO5S에 대한 분석 계산치 : C, 52.30; H, 3.41; N, 3.39. 실측치 : C, 52.16; H, 3.44. N, 3.32.
실시예 50
6-[(디메틸아미노)술포닐]-2-트리플루오르메틸-2H-1-벤조피란-3-카르복실산
표제의 화합물을 실시예 49에 기재된 것과 유사한 방법에 의하여 제조하였다 : mp 201.2-202.5℃.1H NMR (CD3OD/300MHz) 7.90(s, 1H), 7.82(d , 1H, J=2.2Hz), 7.76(dd, 1H, J=8.6, 2.2Hz), 7.19(d, 1H, J=8.6 Hz), 5.91(qH-F, 1H, J=7.2Hz). 2.70(s, 6H). FABLRMS m/z 352 (M+H＋). FABLRMS m/z 352.0466 (M+H＋계산치 352.0467). C13H12F3NO5S에 대한 분석 계산치 : C, 44.45; H, 3.44; N, 3.99. 실측치 : C, 44.42; H, 3.45. N, 3.96.
실시예 51
6-아미노술포닐-2-트리플루오르메틸-2H-1-벤조피란-3-카르복실산
표제의 화합물을 실시예 49에 기재된 것과 유사한 방법에 의하여 제조하였다 : mp 187.9-189.8℃.1H NMR (CD3OD/300MHz) 7.58-7.88(m, 3H), 7.12(d, J=8.3Hz), 5.87(qH-F, 1H, J=7.2Hz). FABLRMS m/z 324 (M+H＋). FABHRMS m/z 324.0156 (M+H＋계산치 324.0154). C11H8F3NO5S에 대한 분석 계산치*0.74 H2O : C, 39.26; H, 2.84; N, 4.16. 실측치 : C, 39.33; H, 2.82. N, 4.11.
실시예 52
6-(메틸아미노)술포닐-2-트리플루오르메틸-2H-1-벤조피란-3-카르복실산
표제의 화합물을 실시예 49에 기재된 것과 유사한 방법에 의하여 제조하였다 : mp 207.6-208.6℃.1H NMR (CD3OD/300MHz) 7.83-7.97(m, 3H), 7.19(d, 1H, J=8.5Hz), 5.91(qH-F, 1H, J=7.2Hz). FABLRMS m/z 338 (M+H＋). FABHRMS m/z 338.0331 (M+H＋계산치 338.0310). C12H11F3NO5S에 대한 분석 계산치 : C, 42.73; H, 2.99; N, 4.15. 실측치 : C, 42.91; H, 3.06; N, 4.04.
실시예 53
6-[(4-모르폴리노)술포닐]-2-트리플루오르메틸-2H-1-벤조피란-3-카르복실산
표제의 화합물을 실시예 49에 기재된 것과 유사한 방법에 의하여 제조하였다 : mp 215.2-219.3℃.1H NMR (CD3OD/300MHz) 7.88(s, 1H), 7.81(d, 1H, J=2.2Hz), 7.74(dd, 1H, J=8.6, 2.2Hz), 5.90(qH-F, 1H, J=7.2Hz). 3.54-3.70(m, 4H), 2.94-2.97(m, 4H). FABLRMS m/z 394 (M+H＋). FABHRMS 394.0567 (M+H＋, C15H15F3NO6S 계산치 394.0572).
실시예 54
6-[(1,1-디메틸에틸)아미노술포닐]-2-트리플루오르메틸-2H-1-벤조피란-3-카르복실산
표제의 화합물을 실시예 49에 기재된 것과 유사한 방법에 의하여 제조하였다 : mp 229.3-233.5℃.1H NMR (CD3OD/300MHz) 7.82-7.87(m, 3H), 7.12(d, 1H, J=8.6Hz), 5.87(qH-F, 1H, J=7.2Hz). 1.18(s, 9H). FABLRMS m/z 380 (M+H＋). C15H16F3NO5S에 대한 분석 계산치 : C, 47.49; H, 4.25; N, 3.69. 실측치 : C, 47.95; H, 4.48; N, 3.55.
실시예 55
6-[(2-메틸프로필)아미노술포닐]-2-트리플루오르메틸-2H-1-벤조피란-3-카르복실산
표제의 화합물을 실시예 49에 기재된 것과 유사한 방법에 의하여 제조하였다 : mp 190.6-192.4℃.1H NMR (CD3OD/300MHz) 7.77-7.84(m, 3H), 7.13(d, 1H, J=8.4Hz), 5.86(qH-F, 1H, J=7.2Hz). 2.64(d, 2H, J=6.8Hz), 1.66(sept, 1H, J=6.6Hz), 0.84(d, 6H, J=6.6Hz). FABLRMS m/z 380 (M+H＋). C15H16F3NO5S에 대한 분석 계산치 : C, 47.49; H, 4.25; N, 3.69. 실측치 : C, 47.61; H, 3.34; N, 3.55.
실시예 56
6-메틸술포닐-2-트리플루오르메틸-2H-1-벤조피란-3-카르복실산
단계 1. 6-클로로술포닐-2-(트리플루오르메틸)-2H-1-벤조피란-3-카르복실산의 제조
-15℃로 냉각된 클로로술폰산(50.0mL)에 2-(트리플루오르메틸)-2H-1-벤조피란-3-카르복실산(실시예 10)(4.0g, 16.7mmol)을 가하였다. -15℃에서 1 시간 동안 교반한 후, 이 용액을 실온으로 가온하고 16 시간 동안 교반하였다. 결과의 용액을 2회의 디에틸 에테르(2×75mL) 추출물과 함께 얼음(100mL)상에 적가하였다. 디에틸 에테르상을 모으고 물(2×75mL) 및 염수(2×75mL)로 세정하고 황산 나트륨상에서 건조시키고 진공중에서 농축하였다. 결과로서 얻어지는 고체를 헥산-에틸 아세테이트(9:1, 100mL)와 함께 빻았다. 6-클로로술포닐-2-트리플루오르메틸-2H-1-벤조피란-3-카르복실산을 백색 고체로서 분리하였다 : mp 169-174℃.1H NMR (CD3OD/300MHz) 8.18(d, 1H, J=8.7Hz), 6.00(q, 1H, J=6.6Hz). EIHRMS m/z 324.9977 (M＋, 계산치 324.9994).
단계 2. 6-메틸술포닐-2-(트리플루오르메틸)-2H-1-벤조피란-3-카르복실산의 제조
물(1.5mL)중의 클로로술포닐 중간체(실시예 49, 단계 1)(493mg, 1.44mmol), 중탄산 나트륨(362mg, 4.32mmol) 및, 중아황산소다(181mg, 1.44mmol)의 슬러리를 1.5 시간 동안 60℃로 가열하고, 이어서 브로모 초산(212mg, 1.55mmol)을 가하였다. 결과로서 얻어지는 현탁액을 환류시키기 위하여 가열하고, 이어서 수산화 나트륨 용액(50% NaOH 용액, 0.10mL) 및 물(3.0mL)을 첨가하였다. 이 용액을 8 시간 동안 환류시키고 실온으로 냉각시키고 1N 염산 수용액을 사용하여 pH 1로 산성화하였다. 이 용액을 에틸 아세테이트(2×25mL)로 추출하였다. 모은 에틸 아세테이트상을 1N 염산 수용액(2×25mL), 물(2×25mL) 및, 염수(2×25mL)로 세정하고, 황산 나트륨상에서 건조시키고 여과하고 진공중에서 농축시켜서 회색 고체로서의 표제의 화합물을 수득하였다(231mg, 수율 50%) : mp 208.3-212.4℃.1H NMR (CD3OD/300MHz) 7.97(d, 1H, J=2.2Hz), 7.91(1H, dd, J=8.7, 2.2Hz), 7.19(d, 1H, J=8.7Hz), 5.91(qH-F, 1H, J=7.2Hz). 3.11(s, 1H). HRLRMS m/z 321 (M-H). C12H9F3O5S*0.61H2O에 대한 분석 계산치 : C, 43.26; H, 3.09; N. 실측치 : C, 43.24; H, 3.09.
실시예 57
8-클로로-6-[[(페닐메틸)아미노]술포닐]-2-트리플루오르메틸-2H-1-벤조피란-3-카르복실산
표제의 화합물을 실시예 49에 기재된 것과 유사한 방법에 의하여 제조하였다 : mp 167.0-173.8℃.1H NMR (CD3OD/300MHz) 7.78(s, 1H), 7.72(d, 1H, J=2,0Hz), 7.44(s, 1H), 7.15-7.23(m, 5H), 6.01(qH-F, 1H, J=7.2Hz), 4.08-4.15(m, 2H). FABLRMS m/z 454 (M+Li＋). C16H13ClF3NO5S에 대한 분석 계산치 : C, 48.28; H, 2.93; N, 3.13. 실측치 : C, xx; H, xx; N, xx.
실시예 58
6-N,N-디에틸아미노술포닐-2-트리플루오르메틸-2H-1-벤조피란-3-카르복실산
표제의 화합물을 실시예 49에 기재된 것과 유사한 방법에 의하여 제조하였다 : mp 238-240℃.1H NMR (CD3OD/300MHz) 7.88(s, 1H), 7.85(d, 1H, J=2.2Hz), 7.79(dd, 1H, J=8.5, 2.2Hz), 7.14(d, 1H. J=7.3Hz), 1.11(t, 3H, J=7.3Hz). FABHRMS m/z 380.0763 (M+H＋, 계산치 380.0780). C15H16F3NO4S에 대한 분석 계산치 : C, 47.49; H, 4.25; N, 3.69. 실측치 : C, 47.62; H, 4.30; N, 3.72.
실시예 59
6-페닐아세틸-2-트리플루오르메틸-2H-1-벤조피란-3-카르복실산
단계 1. 에틸 6-페닐아세틸-2-트리플루오르메틸-2H-1-벤조피란-3-카르복실레이트의 제조
2-트리플루오르메틸-2H-1-벤조피란-3-카르복실산(실시예 10)(1.32g, 4.85mmol)을 디클로로메탄(50mL)중에서 0℃로 냉각시켰다. 염화 알루미늄(2.58g, 19.5mmol)를 가하여 암적색 용액을 결과로서 얻었다. 디클로메탄(10.0mL)중의 페닐아세틸 클로라이드(1.8g, 12.1mmol) 용액을 40분간에 걸쳐서 적가하였다. 이 용액을 실온으로 가온하고 16 시간 동안 교반하였다. 이 용액을 얼음(200mL)에 붓고 디에틸 에테르로 추출하였다(2×100mL). 이 디에틸 에테르상을 모으고 물(1×100mL), 1N HCl(2×100mL), 및 포화 중탄산 나트륨(1×100mL)으로 추출하였다. 헥산(20mL)을 가하고 이 용액을 염수(1×100mL)로 추출하였다. 이 용액을 황산 나트륨상에서 건조시키고 용매를 진공중에서 제거하였다. 조(粗)에스테르를 실리카 젤상에서 플래쉬 크로마토그라피로 정제(용출액으로서 에틸 아세테이트 사용)하여 디에틸 에테르/헥산으로 재결정된 상기 에스테르를 산출하였다(830mg, 44%) : mp 136.2-138.0℃.1H NMR (CDCl3/300MHz) 7.98(dd, 2H, J=8.4, 2.0Hz), 7.90(d, 1H, J=2.0Hz), 7.29(s, 1H), 7.22-7.38(m, 5H), 7.02(d, 1H, J=8.4Hz), 5.75(qH-F, 1H, J=7.2Hz), 4.25-4.40(m, 2H), 4.21(s, 2H), 1.34(t, 3H, J=7.0Hz). FABLRMS m/z 391 (M+H＋).
단계 2. 6-페닐아세틸-2-트리플루오르메틸-2H-1-벤조피란-3-카르복실산의 제조
상기 산을 실시예 1, 단계 2에 기재한 것과 유사한 방법에 따라 에스테르(단계 1)로부터 변환시켰다 : mp 159.0-164.0℃.1H NMR (CD3OD/300MHz) 8.04-8.16(m, 3H), 7.87(s, 1H), 7.05-7.30(m, 5H), 5.86(qH-F, 1H, J=7.2Hz), 4.31(s, 2H). FABLRMS m/z 363 (M+H＋). C19H13F3O4*0.29H2O에 대한 분석 계산치 : C, 62.08; H, 3.73. 실측치 : C, 62.04; H, 4.03.
실시예 60
6-(2,2-디메틸프로필카르보닐)-2-트리플루오르메틸-2H-1-벤조피란-3-카르복실산
표제의 화합물을 실시예 59에 기재된 것과 유사한 방법에 의하여 제조하였다 : mp 198-200℃.1H NMR (CD3OD/300MHz) 7.98-8.06(m, 2H), 7.88(s, 1H), 7.07(d, 1H, J=8.9Hz), 5.86(qH-F, 1H, J=7.2Hz), 2.88(s, 2H), 1.05(s, 9H). FABHRMS m/z 343.1175 (M+H＋, C17H18F3O4343.1157 요구). C17H17F3O4에 대한 분석 계산치 : C, 59.65; H, 5.01. 실측치 : C, 59.70; H, 4.97.
실시예 61
6,8-디클로로-7-메톡시-2-트리플루오르메틸-2H-1-벤조피란-3-카르복실산
단계 1. 에틸 7-메톡시-2-트리플루오르메틸-벤조피란-2H-3-카르복실레이트의 제조
4-메톡시살리실알데히드(2.38g, 15.64mmol), K2CO3(2.16g, 15.64mmol) 및 에틸 4,4,4-트리플루오르크로토네이트(2.8mL, 3.16g, 18.77mmol)을 DMF(10mL)중에 용해시켰다. 반응물을 실온에서 24 시간 동안 교반하고 물로 희석하고 Et2O로 추출하였다. 모은 Et2O 상을 물로 세정하고 MgSO4상에서 건조시키고 진공중에서 농축시켜서 오일을 수득하였다. 헥산과 함께 빻아서 제결정을 유도하였다. 진공 여과하여 고체를 모아서 옅은 갈색의 결정상 고체로서 에스테르를 수득하였다(1.80g, 38%) : mp 78-80℃.1H NMR (CDCl3/300MHz) δ7.69(s, 1H), 7.14(d, 1H, J=8.1Hz), 6.59-6.50(m, 2H), 5.68(q, 1H, J=7.1Hz), 4.39-4.24(m, 2H), 3.82(s, 3H), 1.34(t, 3H, J=7.3Hz). FABLRMS m/z 303 (M+H). FABHRMS m/z 303.0849 (M＋H 계산치 303.0844). C14H13F3O4에 대한 분석 계산치 : C, 55.63; H, 4.34. 실측치 : C, 55.47; H, 4.31.
단계 2. 에틸 6,8-디클로로-7-메톡시-2-트리플루오르메틸-벤조피란--2H-3-카르복실레이트의 제조
염소 가스(과잉량)를 에스테르(단계 1)(1.35g, 4.47mmol)의 HOAc (30mL) 교반 용액에 황색이 지속될 때까지 가하였다. 20분후, 반응물을 질소를 불어 넣어 반응물이 밀짚색이 되게 하였다. 아연(0.86g, 13.40mmol)을 격렬하게 교반하면서 이 용액에 가하였다. 45분후, 추가의 아연(0.86g, 13.40mmol)을 가하고 반응물을 밤새 교반하였다. 이 조혼합물을 EtOH로 희석시키고 규조토를 통하여 여과하였다. 여액을 진공중에서 농축하여 결정성 물질을 수득하였다. 이 고체를 EtOAc중에 용해시키고 2N HCl, 염수로 세정하고 MgSO4상에서 건조시키고 여과하고 진공중에서 농축하여 오일을 수득하였다. 이 오일을 최소량의 이소옥탄중에 용해시켜 결정화를 유도하였다. 현탁액을 진공 여과하여 이소옥탄으로부터 재결정화된 황갈색 침상체(1.078g)를 수득하였으며, 이 침상체는 다음 단계에서의 사용에 적절한 순도의 황갈색 결정(0.71g, 43%)으로서의 디클로로 에스테르를 산출하였다 : mp 113.3-115.1℃.1H NMR (아세톤-d6/300MHz) 7.88(s, 1H), 7.63(s, 1H), 6.02(q, 1H, J=6.8Hz), 4.38-4.22(m, 2H), 3.93(s, 3H), 1.31(t, 3H, J=7.1Hz).19F NMR (아세톤-d6/282 MHz)-80.00(d, J=7.2Hz).
단계 3. 6,8-디클로로-7-메톡시-2-트리플루오르메틸-벤조피란-2H-3-카르복실산의 제조
THF(10mL) 및 EtOH(3mL)중에 단계 2로부터의 디클로로 에스테르(0.686g, 1.848mmol)의 교반 용액에 일부분씩 NaOH(2.5M 수용액 0.81mL, 2.03mmol)를 가하였다. 밤새 교반한 후, 반응물을 부분적으로 응축시키고 물로 희석하고 디에틸 에테르로 세정하였다. 결과로 얻어진 수상에 질소를 불어놓고, 2N HCl 용액으로 산성화하여 용액이 혼탁하게 되도록 하였다. 이 현탁액을 여과하여 백색 분말로서의 표제의 화합물을 수득하였다(0.599g, 88%) : mp 195.6-199.1℃.1H NMR (CDCl3/300MHz) 7.90(s, 1H), 7.64(s, 1H), 6.01(q, 1H, J=6.8Hz), 3.94(s, 3H),19F NMR (CDCL3/282 MHz) -79.63(d, J=7.1Hz). FABLRMS m/z 349 (M+Li). EIHRMS m/z 341.9681 (M＋, 계산치 341.9673). C12H7Cl2F3O4에 대한 분석 계산치 : C, 42.01; H, 2.06. 실측치 : C, 41.76; H, 2.14.
실시예 62
2-트리플루오르메틸-2H-나프토[1,2-b]피란-3-카르복실산
단계 1. 에틸 2-트리플루오르메틸-3H-나프토피란-카르복실레이트의 제조
2-히드록시-1-나프트알데히드(8.6g, 0.050mmol) 및 에틸 4,4,4-트리플루오르크로토네이트(9.2g, 0.055mole)의 혼합물을 무수 DMF(10mL)중에 용해시키고 무수 K2CO3(13.8g, 0.100mole)로 처리하였다. 이 용액을 실온에서 50 시간 동안 유지하고 물로 희석하였다. 이 용액을 에틸 아세테이트로 추출하고 모은 추출물을 염수로 세정하고 무수 MgSO4상에서 건조시키고 진공중에서 농축시켜서 4.8g의 오일을 산출하였다. 이 오일을 헥산:에틸 아세테이트(30:1)로 용출시키는 HPLC로 정제하였다. 적당한 분액을 농축하여 황색 고체로서의 나프토피란 에스테르 1.6g(10%)을 산출하였다.
단계 2. 2-트리플루오르메틸-3H-나프토피란-카르복실레이트의 제조
단계 1로부터의 에스테르(0.8g, 2.5mmol) 용액을 40mL의 에탄올 및 10mL의 테트라하이드로푸란중에 용해시키고 수산화 나트륨(2.5N, 10mL, 25mmol)으로 처리하고 16 시간 동안 실온에서 교반하였다. 이 반응 혼합물을 1.0N HCl로 산성화한 후, 형성된 고체를 여과하여 분리하였다. 이 고체를 20mL의 물로 세정하여 황색 고체로서의 표제의 화합물 0.7g(95%)을 산출하였다 : mp 245.9-248.6℃.1H NMR (아세톤-d6/300MHz) 8.57(s, 1H), 8.28(d, 1H, J=8.7Hz), 8.03(d, 1H, J=9.0Hz), 7.93(d, 1H, J=8.7), 7.67(m, 1H), 7.50(m, 1H), 7.28(d, 1H, J=7.2Hz). FABHRMS m/z 295.0561 (M+H＋, 계산치 295.0582). C15H9O3F3＋3.31% H2O에 대한 분석 계산치 : C, 59.21; H, 3.35. 실측치 : C, 59.17; H, 3.07.
실시예 63
2-트리플루오르메틸-3H-나프토[2,1-b]피란-3-카르복실산
2-히드록시-나프트-1-알데히드를 실시예 1에 기재된 것과 유사한 방법에 의하여 표제의 화합물로 변환시켰다 : mp 244.7-249.8℃.1H NMR (CDCl3/300MHz) 8.61(s, 1H), 8.09(d, 1H, J=8.3Hz), 7.90(d, 1H, J=8.9Hz), 7.82(d, 1H, J=8.3Hz), 7.63(t, 1H, J=8,1Hz), 7.47(t, 1H, J=8.1Hz), 7.23(d, 1H, J=9.1Hz), 5.84(q, 1H, J=6.8Hz).19F NMR (CDCl3/282 MHz)-79.56(d, J=7.3Hz). FABLRMS m/z 295 (M+H). FABHRMS m/z 295.0560 (M＋H, 계산치 295.0582). C15H9F3O3에 대한 분석 계산치 : C, 61.23; H, 3.08. 실측치 : C, 60.85; H, 3.12.
실시예 64
2-트리플루오르메틸-2H-나프토[2,3-b]피란-3-카르복실산
3-히드록시나프탈렌-2-카르복실산을 실시예 24, 단계 1 및 2에 기재된 것과 유사한 방법에 의하여 3-히드록시나프탈렌-2-카르복스알데하이드로 변환시켰다. 3-히드록시나프탈렌-2-카르복스알데히드를 실시예 1에 기재된 것과 유사한 방법에 의해 표제의 화합물로 변환시켰다 : mp 분해＞300℃.1H NMR (CD3OD/300MHz) 7.99(s, 1H), 7.90(s, 1H), 7.84(d, 1H, J=8.2Hz), 7.74 (d, 1H, J=8.2Hz), 7.50(t, 1H, J=8.2Hz), 7.39(t, 1H, J=8.2Hz), 7.34(s, 1H), 5.77(q, 1H, J=6.6Hz). EIHRMS m/z 294.0474 (M+, 계산치294.0504).
실시예 65
6-클로로-2-트리플루오르메틸-2H-1-벤조티오피란-3-카르복실산
단계 1. 5-클로로-티오살리실알데히드의 합성
테트라메틸에틸렌디아민(TMEDA)(10.44mL, 8.035g, 69.15mmol)을 n-BuLi(1.6M 헥산 43.22mL, 69.15mmol)에 주입기로 가하고 이 용액을 0℃로 냉각하였다. 사이클로헥산(25mL)중의 4-클로로티오페놀(5.00g, 34.57mmol) 용액을 1 시간 동안 교반하면서 첨가하였다. 결과로서 얻어지는 황갈색 슬러리를 실온에서 밤새 교반하고 0℃로 냉각시키고, DMF(2.94mL, 2.78g, 38.03mmol)를 2분간에 걸쳐서 주입기로 첨가하였다. 결과로서 얻어지는 검상(gummy) 슬러리를 30 시간 동안 실온에서 교반하여 분말상 현탁액으로 만들었다. 2N HCl 및 얼음 혼합물을 pH가 산성(pH=1)이 될 때까지 이 혼합물에 가하였다. 첨가 동안, 이 혼합물을 가온하여 처음에는 적색이 되고 이어서 연황색이 될 때까지 가온하였다. 이 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 모아진 유기상을 염수로 세정하고, MgSO4상에서 건조시키고 여과하고 진공중에서 농축시켜 선명한 적갈색 오일을 수득하였다. 이 오일을 헥산과 함께 빻아서 적갈색 반고체를 수득하였다. 이 반고체를 실리카 젤상에서 1:1 헥산:디클로로메탄으로 용출시키는 플러그 플래쉬 크로마토그라피로 정제하여 더 이상의 정제없이 사용하기에 적절한 짙은 황색 고체로서의 5-클로로-티오살리실알데히드(0.858g, 14%)를 산출하였다.
단계 2. 에틸 6-클로로-2-트리플루오르메틸-벤조-1-티오피란-2-H-3-카르복실레이트의 제조
5-클로로-티오살리실알데히드(단계 1)(0.84g, 4.86mmol)을 DMF (3mL) 및 4,4,4-트리플루오르크로토네이트(1.10mL, 1.22g)에 가하였다. 교반하면서, K2CO3(0.67g, 4.86mmol)를 가하여 반응물이 짙은 적색이 되게 하였다. 실온에서 밤새 교반한 후, 이 반응물을 디에틸 에테르로 희석하고, 물, 포화 NaHCO3용액, 수성 KHSO4용액(0.25M), 염수로 세정하고, MgSO4상에서 건조시키고 여과하고 진공중에서 농축시켜서 오일을 수득하였다. 이 오일을 플래쉬 크로마토그라피(5:1; 헥산:에틸 아세테이트)로 정제하고 농축하여 밝은 오렌지색 고체로서의 에틸 6-클로로-2-트리플루오르메틸-벤조-1-티오피란-2-H-3-카르복실레이트를 수득하였다(0.492g, 31%) : mp 94.6- 97.4℃.1H NMR (아세톤-d6/300MHz) δ 8.01(s, 1H), 7.71(d, 1H, J=2.2 Hz), 7.50 (d, 1H, J=8.5Hz), 7.44(d of d, 1H, J=2.3, 8.3Hz), 5.07(q, 1H, J=8.5Hz), 4.42-4.23(m, 2H), 1.35(t, 3H, J=7.1Hz). FABLRMS m/z 329 (M+Li).
단계 3. 6-클로로-2-트리플루오르메틸-벤조-1-티오피란-2-H-3-카르복실산의 제조
THF:EtOH:H2O(7:2:1, 10mL)중의 단계 2로부터의 상기 에스테르(0.413g, 1.280mmol)의 교반 용액에 교반하면서 NaOH 용액(2.5N 용액 0.56mL, 1.408mmol)을 가하였다. 밤새 교반한 후, 이 반응물을 진공중에서 부분적으로 농축시켜서 유기 용매를 제거하고 물로 희석하고 여러 부분량의 디에틸 에테르로 세정하였다. 진한 염산을 사용한 교반 수상을 산성화시켜서 솜털같은 황색 침전물을 침전시켰다. 현탁액의 진공 여과에 의해 황색 분말로서의 6-클로로-2-트리프루오로메틸-벤조-1-티오피란-2H-3-카르복실산을 수득하였다 : mp 188.8-198.7℃.1H NMR (아세톤-d6/300MHz) δ 8.02(s, 1H), 7.71(d, 1H, J=2.22Hz), 7.50 (d, 1H, J=8.5Hz), 7.44(d of d, 1H, J=2.22, 8.5Hz), 5.05(q, 1H, J=8.6Hz),19F NMR (아세톤-d6/282MHz) d -75.22 (d, J=8.7Hz). FABLRMS m/z 301 (M+Li); ESLRMS (neg. ion) m/z 293 (M-H).
실시예 66
(S)-6-클로로-2-트리플루오르메틸-2H-1-벤조피란-3-카르복실산
메틸-tert-부틸 에테르(30mL)중의 6-클로로-2-트리플루오르메틸-2H-1 -벤조피란-3-카르복실산(실시예 1, 단계 2)(12.00g, 43.07mmol) 및 (S) (-)-α-메틸벤질아민(2.61g, 21.54mmol)의 용액에 n-헵탄(200mL)을 혼합물이 탁하게 될 때까지 서서히 가하였다. 이 혼합물이 비등하도록 가열(스팀 전해조)하고 24 시간 동안 방치하여 결정이 형성되도록 하였다. 현탁액을 여과하여 결정성 생성물(5.5g)을 수득하고, 이 결정성 생성물을 메틸-tert-부틸 에테르(30mL) 및 n-헵탄(200mL)로부터 재결정하여 백색 고체(3.1g)를 여과하여 수득하였다. 이 고체를 EtOAc(100mL)중에 용해시키고 1N 염산(50mL) 및 염수(2×50mL)로 세정하고, MgSO4상에서 건조시키고 진공중에서 농축시켜서 백색 고체를 수득하였다. 메틸-tert-부틸 에테르/n-헵탄으로부터 이 고체를 재결정화하여 백색 고체의 고도로 풍부한 아이소머로서이 표제의 화합물을 산출하였다(2.7g, 45%) : mp 126.7-128.9℃.1H NMR (CDCl3/300MHz) 7.78(s, 1H), 7.3-7.1(m, 3H), 6.94(d, 1H, J=8.7Hz), 5.56 (q, 1H, J=6.9Hz). C11H6O3F3Cl에 대한 분석 계산치 : C, 47.42; H, 2.17; N, 0.0. 실측치 : C, 47.53; H, 2.14; N, 0.0. 이 화합물은 90% 이상의 광학 순도를 갖고 있는 것으로 정량되었다.
광학 순도 정량 방법
시험관내 에틸 아세테이트(1.5mL)중의 유리산(표제의 화합물)(0.005 g, 0.017mmol)의 용액에 (트리메틸실릴)디아조메탄(헥산중의 2.0N의 30㎕, 60mmol)을 가하였다. 결과로서 얻어지는 황색 용액을 부드럽게 비등하기 시작할 때까지 가온한 다음, 실온으로 냉각되도록 0.8 시간 동안 정치하였다. 격렬하게 혼합하면서, 이 용액을 1N HCl 수용액(1.5mL)에 담가 냉각시켰다. 이 상을 분리하고 에텔 아세테이트 분액(0.3mL)을 바이얼로 옮기고 질소 기류하에서 농축시키고 헥산(총 1mL)으로 희석시키고 시료(10㎕)를 키랄 크로마토그라피로 분석하였다. HPLC는 254nm로 설정된 UV 검출기를 사용하여 10% 이소프로판올-헥산으로 0.5mL/분의 유속으로 용출시키는 다이셀 키랄팩 AD 컬럼을 사용하였다.
실시예 67
(S)-6-트리플루오르메톡시-2-트리플루오르메틸-2H-1-벤조피란-3-카르복실산
스팀 전해조로 가열된 메틸-tert-부틸 에테르(100mL)중의 6-트리플루오르메톡시-2-(트리플루오르메틸)-2H-1-벤조피란-3-카르복실산(실시예 16) (17.72g, 54.00mmol) 및 (-)-신코니딘(7.95g, 27.04mmol)의 용액에 n-헵탄(200mL)을 가하였다. 이 혼합물이 비등하도록 가열(스팀 전해조)하고 4 시간 동안 방치하여 결정이 형성되도록 하였다. 현탁액을 여과하여 결정성 고체(18.7g)를 수득하였다. 이 고체를 2-부탄(30mL)중에 용해시키고 이어서 n-헵탄(500mL)에 첨가하였다. 16 시간 동안 정치한 후, 결과로서 얻어진 현탁액을 여과하여 백색 고체(10.3g)를 수득하였다. 이 고체를 EtOAc(150mL)중에 용해시키고 1N 염산(100mL) 및 염수(2×50mL)로 세정하고, MgSO4상에서 건조시키고 여과하고 진공중에서 농축시켜서 점조성 황색 오일을 수득하였다(5.2g, 59%) :1H NMR (아세톤-d6/300MHz) 7.16(s, 1H), 6.77(d, 1H, J=2.7Hz), 6.94(d, 1H, J=8.7Hz), 6.64(m, 1H), 6.39(d, 1H, J=8.7Hz), 5.13(q, 1H, J=7.2Hz). C12H6O4F6에 대한 분석 계산치 : C, 43.92; H, 1.84; N, 0.0. 실측치 : C, 43.79; H, 1.83; N, 0.0. 이 화합물은 90% 이상의 광학 순도를 갖고 있는 것으로 정량되었다. 키랄 순도는 실시예 66에 기재된 바와 같이 정량되었다.
실시예 68
(S)-6-클로로-7-(1,1-디메틸에틸)-2-(트리플루오르메틸)-2H-1-벤조피란-3-카르복실산
6-클로로-7-(1,1-디메틸에틸)-2-트리플루오르메틸-2H-1-벤조피란-3-카르복실산(실시예 8)(11.4g, 34.1mmol) 및 (S)-(-)-2-아미노-3-페닐-1-프로판올(2.57g, 17.00mmol)의 용액에 n-헵탄(200mL)을 가하고, 이 혼합물을 16 시간 동안 방치하였다. 결과로서 얻어진 현탁액을 여과하여 고체(3.8g)를 수득하였다. 이 고체를 2-부탄(20mL) 및 n-헵탄(200mL)으로부터 재결정하고 여과하여 백색 고체(3.0g)를 수득하였다. 이 고체를 EtOAc (100mL)중에 용해시키고 1N 염산(50mL) 및 염수(2×50mL)로 세정하고, MgSO4상에서 건조시키고 진공중에서 농축하여 백색 고체를 수득하였다. 이 고체를 n-헵탄으로 재결정하여 결정상 고체로서의 높은 광학 순도를 갖는 표제의 화합물을 수득하였다(1.7g, 30%) : mp 175.4-176.9℃.1H NMR (아세톤-d6/300MHz) 7.86(s, 1H), 7.52(s, 1H), 7.12(s, 1H), 5.83(q, 1H, J=7.1Hz), 1.48(s, 9H). C15H14O3F3Cl에 대한 분석 계산치 : C, 53.83; H, 4.22; N, 0.0; Cl, 10.59. 실측치 : C, 53.78; H, 4.20; N, 0.0; Cl, 10.65. 이 화합물은 90% 이상의 광학 순도를 갖고 있는 것으로 정량되었다. 키랄 순도는 실시예 66에 기재된 바와 같이 정량되었다.
실시예 69
6-[[(2-푸라닐메틸)아미노]술포닐]-2-(트리플루오르메틸)-2H-1-벤조피란-3-카르복실산
표제의 화합물을 실시예 49에 기재된 것과 유사한 방법에 의해 제조하였다 : mp 170-173℃.1H NMR (CD3OD/300MHz) 7.78(s, 1H), 7.66-7.76(m, 2H), 7.18-7.22(m, 1H), 7.00-7.08(m, 1H), 6.12-6.18(m, 1H), 6.02-6.06(m, 1H), 5.85(q, 1H, J=7.0Hz), 4.13(s, 2H). EIHRMS m/z 403.0332 (M+, 계산치 403.0337).
실시예 70
6-[(페닐메틸)술포닐]-2-(트리플루오르메틸)-2H-1-벤조피란-3-카르복실산
2H-1-벤조피란-3-카르복실산을 실시예 56에 기재된 것과 같은 방식의 방법에 의해 제조하였다 : mp 172-176℃.1H NMR (CD3OD/300MHz) 7.73(s, 1H), 7.43-7.56(m, 2H), 7.21-7.33(m, 3H), 7.20-7.21(m, 3H), 5.88(q, 1H, J=7.0Hz), 4.83(s, 2H). EIHRMS m/z 398.0399 (M+, 계산치 398.0436).
실시예 71
6-[[(페닐에틸)아미노]술포닐]-2-(트리플루오르메틸)-2H-1-벤조피란-3-카르복실산
2H-1-벤조피란-3-카르복실산을 실시예 49에 기재된 것과 같은 방식의 방법에 의해 제조하였다 : mp 187-190℃.1H NMR (CD3OD/300MHz) 7.82(s, 1H), 7.74-7.90(m, 2H), 7.08-7.29(m, 6H), 5.89(q, 1H, J=6.8), 3.12(t, 2H, J=7.3Hz), 2.72(t, J=7.3Hz). EIHRMS m/z 427.0675 (M+, 계산치 427.0701).
실시예 72
7-클로로-2-트리플루오르메틸-2H-1-벤조피란-3-카르복실산
4-클로로살리실산을 실시예 24, 단계 1 및 2에 기재된 것과 유사한 잘차에 의해 3-클로로살리실알데하이드로 변환시켰다. 3-클로로살리실알데히드를 실시예 1과 유사한 방법에 의해 표제의 화합물로 변환시켰다 : mp 175.2-177.6℃.1H NMR (아세톤-d6/300MHz) 7.90(s, 1H), 7.51(d, 1H, J=7.8Hz), 7.12(m, 2H), 5.86(qH-F, 1H, J=7.2Hz). FABHRMS m/z 285.0114 (M+Li, 계산치 285.0118). C11H6ClF3O3에 대한 분석 계산치 : C, 47.72; H, 2.17; Cl, 12.72. 실측치 : C, 47.54; H, 2.37; Cl, 12.85.
실시예 73
6-클로로-8-요오도-2-(트리플루오르메틸)-2H-1-벤조피란-3-카르복실산
단계 1. 3-요오도-5-클로로살리실알데히드의 제조
N-요오도숙신이미드(144.0g, 0.641mmol)을 디메틸포름아미드(400 mL)중의 5-클로로살리실알데히드(100g, 0.638mole) 용액에 가하였다. 이 반응 혼합물을 실온에서 이틀간 교반하였다. 추가의 N-요오도숙신이미드(20g, 0.089mole)를 가하고 추가의 이틀간 교반을 지속하였다. 이 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(1 리터)로 희석하고 염산(300mL, 0.1N), 물(300mL), 소듐 티오술페이트(300mL, 5%) 및, 염수(300mL)로 세정하였다. 이것을 MgSO4상에서 건조시키고 건조하여 농축시키고 연황색 고체로서의 필요한 알데히드를 산출하였다(162g, 90%) : mp 84.8-86.7℃.1H NMR (CDCl3/300MHz) 11.67(s, 1H), 9.71(s, 1H), 7.92(d, 1H, J=2.5Hz), 7.54(d, 1H, J=2.6Hz). FABLRMS m/z 281.0 (M-H), FSHRMS m/z 280.8851 (M-H, 계산치 280.88630).
단계 2. 에틸 6-클로로-8-요오도-2-(트리플루오르메틸)-2H-1-벤조피란-3-카르복실레이트의 제조
5-클로로-3-요오도살리실알데히드(20g, 70.8mmol), 에틸 4,4,4-트리플루오르크로토네이트(17.85g, 106mmol) 및, 트리에틸아민(14.33g, 142mmol)을 DMSO(200mL)중에 용해시켰다. 이 반응 혼합물을 3일간 90℃에서 교반하였다. 이 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(800mL)중에 부었다. 이것을 10% HCl(2×200mL), 포화 수성 NaHCO3(2×200mL) 및, 물(2×200mL)로 추출하였다. 에틸 아세테이트상을 MgSO4상에서 건조시키고 여과하고 증발시켜서 갈색 고체를 산출하였다. 이어서, 에틸 아세테이트-헥산(1:20)으로 실리카 플러그를 통하여 런닝시켰다. 용매를 증발시켜서 황색 고체를 산출하고 이를 헥산으로 재결정시켜서 백색 고체로서의 에스테르를 산출하였다(19.61g, 64%) : mp 92.1-93.9℃.1H NMR (CDCl3/300MHz) 7.71(d, 1H, J=2.2Hz), 7.56(s, 1H), 7.20(d, 1H, J=2.2Hz), 5.81(q, 1H, J=6.7Hz), 4.37-4.29(m, 2H), 1.35(t, 3H, J=7.2Hz). FABLRMS m/z 431.9 (M-H). EIHRMS m/z 431.9269 (M-H, 계산치 431.9237).
단계 3. 6-클로로-8-요오도-2-(트리플루오르메틸)-2H-1-벤조피란-3-카르복실산의 제조
에스테르(단계 2)를 실시예 1, 단계 2에 기재한 것과 유사한 방법에 의하여 상기 산을 제조하였다 : mp 220-223℃.1H NMR (CD3OD/300MHz) 7.77(d, 1H, J=2.2Hz), 7.71(s, 1H), 7.41(d, 1H, J=2.2Hz), 5.87(q, 1H, J=7.0Hz). EIHRMS m/z 403.8893 (M-H, 계산치 403.8923). C11H5ClF3IO3에 대한 분석 계산치 : C, 32.66; H, 1.25. 실측치 : C, 33.13; H, 1.29.
실시예 74
6-브로모-6-클로로-2-트리플루오르메틸-2H-1-벤조피란-3-카르복실산
단계 1. 에틸 8-브로모-6-클로로-2-트리플루오르메틸-2H-1-벤조피란-3-카르복실레이트의 제조
3-브로모-5-클로로살리실알데히드(1.9g, 4.2mmol), 탄산 칼륨염(0.58g, 4.2mmol) 및, 에틸 4,4,4-트리플루오르크로토네이트(0.79g, 4.7mmol)의 혼합물을 N,N-디메틸포름아미드(5mL)중에서 18 시간동안 95℃에서 교반하였다. 모은 유기 추출물을 MgSO4상에서 건조시키고 농축시킨 후, 이 혼합물을 실리카 패드를 통하여 에틸 아세테이트-헥산(1:4)으로 용출시켜 여과하였다. 용출액을 농축시키고 연황색 고체를 찬 헥산(0.43g, 26%)으로부터 재결정시켰다 : mp 101.0-102.2℃.1H NMR (아세톤-d6/300MHz) 7.90(s, 1H), 7.65(d, H, J=2.4Hz), 7.61(d, H, J=2.4Hz), 6.03(qH-F, 1H, J=6.9Hz), 4.34(m, 2H), 1.33(t, 3H, J=7.5Hz). FSHRMS m/z 384.9435 (M-H, 계산치 384.9454). C13H9BrClF3O3에 대한 분석 계산치 : C, 40.50; H, 2.35. 실측치 : C, 40.61; H, 2.40.
단계 2. 8-브로모-6-클로로-2-트리플루오르메틸-2H-1-벤조피란-3-카르복실산의 제조
에틸 8-브로모-6-클로로-2-트리플루오르메틸-2H-1-벤조피란-3-카르복실레이트(0.3g), 에탄올(15mL), 테트라하이드로푸란(10mL) 및 수산화 나트륨 용액(10mL, 2.5N)을 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 이 혼합물이 pH 페이퍼상에서 산성으로 나타날 때 까지 염산(1 N)을 가하였다. 물을 첨가하여 침전을 생성시키고 여과하여 모아서 백색 고체로서의 표제의 화합물을 수득하였다(0.2g, 72%) : mp 227.8-228.9℃.1H NMR (아세톤-d6/300MHz) 7.90(s, 1H), 7.65(dd, 2H, J=2.4 및 J=28.8Hz), 6.00(qH-F, 1H, J=7.2Hz). FSBHRMS m/z 356.9134 (M＋H, 계산치 356.9141). C11H5BrClF3O3에 대한 분석 계산치 : C, 39.96; H, 1.41. 실측치 : C, 37.05; H, 1.33.
실시예 75
6-포밀-2-(트리플루오르메틸)-2H-1-벤조피란-3-카르복실산
단계 1. 6-포밀-2-(트리플루오르메틸)-2H-1-벤조피란-3-카르복실산의 제조
50mL의 둥근 바닥 플라스크에 5-포밀살리실알데히드(3.21g, 21.39mmol), 에틸 4,4,4-트리플루오르크로토네이트(3.50mL, 3.96g, 23.53mmol), 디메틸포름아미드(15mL) 및 탄산 칼륨(2.95g, 21.39mmol)을 넣고 12 시간 동안 60℃로 가열하였다. 추가의 에틸 4,4,4-트리플루오르크로토네이트(3.50mL, 3.96g, 23.53mmol)을 가하고 반응물을 75℃에서 16 시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응물을 H2O와 디에틸 에테르 사이로 분획시켰다. 유기상을 NaHCO3용액, KHSO4용액(0.25M), 염수로 세정하고, 탈색 카본(온화하게 가열)으로 처리하였다. 결과로서 얻어지는 흑색 현탁액을 MgSO4상에서 건조시키고 규조토를 통하여 진공 여과하고 진공중에서 농축시켜서 오렌지색 결정성 물질을 수득하였다. 이 물질을 고온의 헥산으로부터 재결정하여 오렌지색 결정으로서 상기 에스테르(1.51g, 24%)를 수득하였다 : mp 84.3-86.2℃.1H NMR (아세톤-d6/300MHz) 9.96(s, 1H), 8.06(d, 1H, J=2Hz), 8.02(s, 1H), 7.99(dd, 1H, J=8.5 및 2.0Hz), 7.24(d, 1H, J=8.5Hz), 5.99(q, 1H, J=7.1Hz), 4.43-4.25(m, 2H), 1.34(t, 3H, J=7.3Hz). FABLRMS m/z 301 (M＋H). EIHRMS m/z 300.0605(M＋, 계산치 300.0609). C14H11F3O4에 대한 분석 계산치 : C, 56.01; H, 3.69. 실측치 : C, 56.11; H, 3.73.
단계 2. 6-포밀-2-(트리플루오르메틸)-2H-1-벤조피란-3-카르복실산의 제조
에스테르(단계 1)를 실시예 1, 단계 2에 기재된 것과 유사한 방법으로 상기 산으로 변환시켰다 : mp 211.3-215.7℃.1H NMR (아세톤-d6/300MHz) 9.97(s, 1H), 8.07(d, 1H, J=2.0Hz), 8.03(s, 1H), 8.00(dd, 1H, J=8.3, 2.0Hz). FABLRMS m/z 273 (M＋H). EIHRMS m/z 272.0266 (M＋, 계산치 272.0296). C12H7F3O4에 대한 분석 계산치 : C, 52.95; H, 2.59. 실측치 : C, 52.62; H, 2.58.
실시예 76
6-클로로-8-포밀-2-(트리플루오르메틸)-2H-1-벤조피란-3-카르복실산
단계 1. 4-클로로-2,6-bis(하이드록시메틸)페놀의 제조
더모 커플, 기계식 교반기 및 스톱퍼가 설치된 2 리터 용량의 3목 둥근 플라스크중의 H2O(200mL)에 수산화 칼륨(84.82g, 1.30mole)을 용해시켰다. 교반하면서, 4-클로로페놀(128.56g, 1.0mole)을 냉각(얼음 전해조)시키면서 가하여 온도가 26℃로 승온되었다. 포르말린(37% 수용액 230mL, 2.83mole)을 온도를 25℃ 이하로 유지하면서 적가하였다. 이 반응물을 48 시간 동안 35℃로 가온하였다. 이 용액에 수성 초산(800mL H2O중 1.40mole, 80.0mL, 84.1g)을 가하여 용액이 혼탁해지게 하였다. 이 현탁액을 진공 여과하여 황갈색 고체를 수득하였다. 이 고체를 아세톤(100mL)과 함께 교반하고 불용성 고체들을 진공 여과하여 수거하였다. 이 용액을 헥산으로 희석하여 미세한 황갈색 침상체로서의 상기 디올로 된 수 개의 수확물을 산출하였다 : mp 160.6-163.3℃.1H NMR (아세톤-d6/300MHz) 6.69(s, 2H), 4.48(s, 4H), 7.88(d, 1H, J=6.9Hz), 7.75(d, 1H, J=2.6Hz). 6.08(q, 1H, J=6.9Hz). FSLRMS m/z 206 (M＋NH4 ＋). ESHRMS m/z 187.0131 (M-H, 계산치 187.0162).
단계 2. 5-클로로-3-포밀-살리실알데히드의 제조
2 리터 둥근 바닥 플라스크내의 클로로포름(1.5L)중의 디올(단계 1) 교반 현탁액에 이산화 망간(139g, 1.60mole)을 가하고 결과로서 얻어지는 현탁액을 10 시간 동안 온화하게 환류되도록 가열하였다. 이 반응물을 실온으로 냉각되도록 방치하고 규조토를 통하여 여과하고 진공중에서 농축시키고 실리카 젤상에 미리 흡착시키고 플래쉬 크로마토그라피(헥산/에틸 아세테이트)로 정제하여 겨자색의 분말상 디알데히드(22.42g, 67%)를 수득하였다 : mp 120.7-122.8℃. 이 고체는 더 이상의 정제없이 다음 단계에 사용하기에 적당한 순도였다.
단계 3. 에틸 6-클로로-8-포밀-2-(트리플루오르메틸)-2H-1-벤조피란-3-카르복실레이트의 제조
응축기가 설치된 둥근 바닥 플라스크에 디알데히드(단계 2)(1.13g, 6.14mmol), 디메틸 술폭사이드(6mL), 에틸 4,4,4-트리플루오르크로토네이트(1.37mL, 1.55g, 9.21mmol) 및 트리에틸아민(1.71mL, 1.24g, 12.28mmol)의 교반 용액을 8 시간 동안 80℃로 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응물을 디에틸 에테르(100mL)로 희석시키고 결과 혼합물을 중탄산 나트륨 수용액(3×75mL), 1N HCl 용액(3×70mL) 및, 염수(1×75mL)로 세정하고, MgSO4상에서 건조시키고 여과하고 진공중에서 농축시켜서 황갈색 분말을 수득하였다. 이 분말을 고온의 헥산-에틸 아세테이트중에 용해시키고 여과하여 불용성 물질을 제거하였다. 여액을 냉각시킨 후, 진공 여과에 이은 재결정에 의해 황갈색 결정으로서의 필요한 상기 에스테르를 수득하였다(0.726g, 35%)를 수득하였다 : mp 118.1-119.7℃. 이 물질은 더 이상의 정제없이 사용하기에 적당한 순도였다.
단계 4. 6-클로로-8-포밀-2-(트리플루오르메틸)-2H-1-벤조피란-3-카르복실산의 제조
THF:EtOH:H2O(7:2:1, 5mL)중의 상기 에스테르(단계 3)(0.284g, 0.849mmol)의 교반 용액에 NaOH 수용액(2.5M 용액 0.41mL, 1.02mmol)을 가하였다. 40 시간 동안 교반한 후, 이 반응물을 진공중에서 부분적으로 농축시켜서 유기 용매를 제거하고 물로 희석하고 디에틸 에테르로 세정하고 질소를 불어 넣어 미량의 디에틸 에테르를 제거하고, 진한 HCl을 사용하여 산성화시켜서 현탁액을 산출하였다. 이 현탁액을 진공 여과하여 연황색 분말로서의 표제의 화합물을 수득하였다(0.160g, 23%). mp 243.3-252.4℃.1H NMR (아세톤-d6/300MHz) 10.39(s, 1H), 7.98(s, 1H), 7.88(d, 1H, J=2.6Hz), 7.75(d, 1H, J=2.6Hz), 6.08(q, 1H, J=6.9Hz). FABLRMS m/z 307 (M+H). ESHRMS m/z 304.9839 (M-H, 계산치 304.9828). C12H6ClF3O4에 대한 분석 계산치 : C, 47.01; H, 1.97. 실측치 : C, 46.64; H, 1.86.
실시예 77
6-브로모-7-(1,1-디메틸에틸)-2-(트리플루오르메틸)-2H-1-벤조피란-3-카르복실산
7-(1,1-디메틸에틸-2-(트리플루오르메틸)-2H-1-벤조피란-3-카르복실산(실시예 12)(0.6g, 2mmol), 클로로포름(50mL), 철 충진물(0.01g, 0.2mmol) 및, 브롬(0.48g, 3.00mmol)을 16 시간 동안 환류, 교반하였다. 이 혼합물을 방치 냉각시키고 염수(2×50mL)로 세정하였다. MgSO4상에서 건조시킨 후, 혼합물을 여과하고 진공중에서 농축시키고 잔사를 에테르-헥산으로 재결정시켜서 백색 고체로서의 표제의 화합물을 수득하였다(0.5g, 66%).1H NMR (아세톤-d6/300MHz) 7.85(s, 1H), 7.72(s, 1H), 7.13(s, 1H), 5.83(q, 1H, J=7.2Hz), 1.5(s, 9H). C15H14O3F3Br에 대한 분석 계산치 : C, 47.52; H, 3.72; N, 21.07. 실측치 : C, 47.42; H, 3.68; N, 21.15.
실시예 78
5,6-디클로로-2-(트리플루오르메틸)-2H-1-벤조피란-3-카르복실산
5,6-디클로로살리실알데히드를 미국특허 제 3,794,734(1974, Cragoe, E.J.; Schultz,E.M.)에 기재된 방법에 의하여 제조하였다. 이 살리실알데히드를 실시예 1에 기재한 것과 유사한 방법에 의하여 표제의 화합물로 변환시켰다 : mp 211.5-213.5℃.1H NMR (아세톤-d6/300MHz) 8.09(s, 1H), 7.63(d, 1H, J=8.9), 7.12(d, 1H, J=8.9Hz), 5.94(q, 1H, J=7.0Hz). ESLRMS m/z 311 (M-H). EIHRMS m/z 311.9583 (M＋, 계산치 311.9568). C11H5Cl2F3O3에 대한 분석 계산치 : C, 42.20; H, 1.61. 실측치 : C, 42.33; H, 1.67.
실시예 79
6-시아노-2-(트리플루오르메틸)-2H-1-벤조피란-3-카르복실산
단계 1. 에틸 6-[(하이드록시이미노)메틸]-2-(트리플루오르메틸)-2H-1-벤조피란-3-카르복실레이트의 제조
50mL 둥근 바닥 플라스크에 하이드록실아민 HCl(0.255g, 3.67mmol), 에틸 6-포밀-2-(트리플루오르메틸)-2H-1-벤조피란-3-카르복실레이트(실시예 75, 단계 1)(1.00g, 3.34mmol), 소듐 아세테이트(0.301g, 3.67mole), 에탄올(10mL) 및, 물(2mL)을 넣었다. 실온에서 18 시간 동안 반응물을 교반한 다음, 물 및 디에틸 에테르로 희석시켰다. 상을 분리시키고 유기상을 물, 염수로 세정하고, MgSO4상에서 건조시키고 여과하고 진공중에서 농축시켜서 오렌지색의 반결정성 물질을 수득하였다. 고온의 에틸 아세테이트 및 이소옥탄으로 이 고체를 재결정하여 상기 옥심을 수득하였다(0.578g, 55%) : mp 113.0-116.2℃.1H NMR (아세톤-d6/300MHz) 10.46(s, ca.1 exch.), 8.11(s, 2H), 7.92(s, 1H), 7.72(d, 1H, J=2Hz), 7.68(dd, 1H, J=8.5, 2.0Hz), 7.07(d, 1H, J=8.5Hz), 5.89(q, 1H, J=7.1Hz), 4.43-4.22(m, 2H), 1.34(9t, 3H, J=7.3Hz). FABLRMS m/z 316 (M+H). EIHRMS m/z 315.0719 (M＋, 계산치 315.0733). C14H12N1F3O4에 대한 분석 계산치 : C, 53.34; H, 3.84; N, 4.44. 실측치 : C, 53.85; H, 3.90; N, 4.19.
단계 2. 에틸 6-시아노-2-(트리플루오르메틸)-2H-1-벤조피란-3-카르복실레이트의 제조
25mL 용량의 배 형상(pear-shape) 플라스크내의 디옥산(4.5mL)중의 옥심(단계 1)(0.264g, 0.840mmol) 교반 용액에 무수 트리플루오르 아세트산(0.130mL, 0.194g, 0.924mmol) 및 트리에틸아민(0.140mL, 0.102g, 1.008mmol)을 가하였다. 반응물을 실온에서 12 시간 동안 교반한 다음, 85℃에서 4 시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 수성 HCl(50mL, 1N HCl)을 가하고, 이 결과 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트상을 냉각시킨 수성 HCl(1N), 염수로 세정하고, Na2SO4상에서 건조시키고 여과하고 진공중에서 농축시켜서 연황색 오일을 수득하였다. 이 오일을 유사한 반응 조건하에 다시 제공하였다. 이 연황색 오일을 디옥산(4.5mL)중에 용해시킨 후, 무수 트리플루오르 아세트산(0.130 mL, 0.194g, 0.924mmol) 및 트리에틸아민(0.140mL, 0.102g, 1.008mmol)을 가하였다. 반응물을 실온에서 3 시간 동안 교반한 다음, 트리에틸아민(0.50mL, 0.36g, 3.6mmol)을 가한 후, 85℃에서 3 시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 수성 HCl(50mL, 1N HCl)을 가하고, 이 결과 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트상을 냉각시킨 수성 HCl(1N), 염수로 세정하고, Na2SO4상에서 건조시키고 여과하고 진공중에서 농축시켜서 연황색 오일을 수득하였다. 헥산을 첨가하여 재결정화시킨 다음, 진공 여과하여 연황색 분말로서 표제의 화합물을 수득하였다(0.101g, 40%) : mp 101.6-106.1℃.1H NMR (아세톤-d6/300MHz) 7.97(d, 1H, J=2.2Hz), 7.95(s, 1H), 7.82(dd, 1H, J=8.5, 2.0Hz), 7.24(d, 1H, J=8.5Hz), 6.01(q, 1H, J=7.1Hz), 4.38-4.24(m, 2H), 1.34(t, 3H, J=7.3Hz). FABLRMS m/z 298 (M+H). EIHRMS m/z 297.0575 (M＋, 계산치 297.0613).
단계 3. 6-시아노-2-(트리플루오르메틸)-2H-1-벤조피란-3-카르복실산의 제조
5mL 용량의 배 형상(pear-shape) 플라스크내의 THF-EtOH-H2O(7:2:1, 2mL)중의 상기 에스테르(단계 2)(0.077g, 0.259mmol)의 교반 용액에 NaOH 수용액(2.5N 용액 0.13mL)을 일부분씩 가하였다. 실온에서 6 시간 동안 교반한 후, 이 용액을 진공중에서 부분적으로 농축시켜서 THF 및 EtOH의 대부분을 제거하였다. 결과로서 얻어지는 용액을 물로 희석하고 디에틸 에테르로 세정하였다. 결과로서 얻어진 수상에 질소를 불어 넣어 미량의 디에틸 에테르를 제거하고, 진한 HCl을 사용하여 산성화시켜서 점조성 현탁액을 산출하였다. 이 현탁액을 디에틸 에테르로 추출하고 에테르를 MgSO4상에서 건조시키고 여과하고 진공중에서 농축시켜서 연황색 오일을 수득하였다. 이 오일을 염화 메틸렌-헥산으로 재결정시켜서 황갈색 분말로서의 표제의 화합물을 산출하였다(0.041g, 59%) : mp 185.1-186.1℃.1H NMR (아세톤-d6/300MHz) 7.99-7.94(m, 2H), 7.83(dd, 1H, J=8.5, 2.0Hz), 7.25(d, 1H, J=8.5Hz), 5.99(q, 1H, J=7.0Hz). FABLRMS m/z 270 (M+H). EIHRMS m/z 269.0316 (M＋, 계산치 269.0300).
실시예 80
6-하이드록시메틸-2-(트리플루오르메틸)-2H-1-벤조피란-3-카르복실산
10mL 둥근 바닥 플라스크내의 THF(1mL) 및 에탄올(1mL)중의 6-포밀-2-(트리플루오르메틸)-2H-1-벤조피란-3-카르복실산(실시예 75, 단계 2)의 냉각된(얼음 전해조) 교반 용액에 NaBH4(0.020g, 0.528mmol)를 두 부분으로 나누어 첨가하였다. 이 반응물을 실온으로 가온되도록 방치하고 NaBH4(0.050g, 1.322mmol)를 더욱 가하였다. 총 반응 시간은 3 시간이었다. 이 반응물을 HCl 수용액(1N 용액)으로 담가 냉각시키고 클로로포름으로 추출하였다. 유기상을 MgSO4상에서 건조시키고 여과하고 진공중에서 농축시켜서 거품을 수득하였다. 이 조생성물을 플래쉬 크로마토그라피(실리카 젤 60, 용출액 1:1, 헥산-에틸 아세테이트(2% 초산 함유))로 정제하였다. 크로마토그라피로부터 수거된 생성물을 헥산 및 에틸 아세테이트로 재결정시키고 진공 여과하여 수거해서 매우 옅은 황색 분말로서의 표제의 화합물을 수득하였다(0.042g, 31%) : mp 177.5-180.8℃.1H NMR (아세톤-d6/300MHz) 7.89(s, 1H) , 7.44(s, 1H), 7.41(d, 1H, J=8.3Hz), 6.99(d, 1H, J=8.3Hz), 5.80(q, 1H, J=7.3Hz), 4.59(s, 2H). FABLRMS m/z 275 (M+H). EIHRMS m/z 274.0417 (M＋, 계산치 274.0453). C12H9F3O4에 대한 분석 계산치 : C, 52.57; H, 3.31. 실측치 : C, 52.43; H, 3.34.
실시예 81
6-(디플루오르메틸)-2-(트리플루오르메틸)-2H-1-벤조피란-3-카르복실산
단계 1. 에틸 6-(디플로로메틸)-2-(트리플로로메틸)-2H-1-벤조피란-3-카르복시레이트의 제조.
염화 메틸렌(1.5㎖)에의 에틸 6-포밀-2-트리플루오르메틸-2H-1-벤조피란-3-카르복시레이트(예 75, 단계 1)(1.672g, 5.569mmol)를 염화 메틸렌(1.5㎖) 및 디에틸아미노설파 트리플로라이드(DAST)(0.74㎖, 0.898g, 5.569mmol)에 주입기로 0.07시간을 초과하여 첨가하였다. 20시간 교반한 후, 반응물을 수성 HCL(2.0N)에 교반하고 혼합물을 디에틸에테르로 추출하였다. 에테르상은 묽은 수성 HCl(2.0N), 포화 NaHCO3용액, 염수으로 세정하고 MgSO4로 건조시키고, 진공상태에서 여과시켜 농축하여 무색투명한 유지를 얻었다. 상기 유지는 플래쉬 크로마토그래피(실리카겔 60, (5:1; 헥산 : 에틸 아세테이트)로 정제시켜 나타난 고체화 된 유지인 에틸-6-디플루오르메틸-2-트리플루오르메틸-2H-1-벤조피란-3-카르복시레이트(0.96g, 54%)를 얻었다. 상기 생성물은 다음 단계에서 이 물질은 더 이상의 정제없이 사용하기에 적당한 순도였다. :1H NMR(에세톤-d6/300 MHz) 7.97(s, 1H), 7.74(s, 1H), 7.65(d, 1H, J=8.5Hz), 7.18(d, 1H, J=8.5Hz), 6.90(t, 1H, J=56.0Hz), 5.94(q, 1H, J=7.0Hz), 4.40-4.25(m, 2H), 1.34(t, 3H, J=7.0Hz).
단계 2. 6-(디플로로메틸)-2-(트리플로로메틸)-2H-1-벤조피란-3-카르복실산의 제조.
수성 NaOH(1.31㎖, 3.277mmol, 2.5M 용액)을 THF:EtOH:H20 (7:2:1, 10mL)에서 상기 에스테르(단계 1)(0.880g, 2.731mmol)에 첨가하였다. 결과 용액을 60시간 동안 교반하였다. 반응 화합물을 유기용매를 제거하기 위해 진공에서 부분적으로 농축시키고 H2O로 희석하였다. 결과 수용액을 디에틸에테르로 세정하고 에테르를 제거하기 위해 질소를 주입시키고, 진한 염산로 산성화시켰다. 결과 유지성 현탁액은 디에틸에테르로 추출하였다. 결합된 유기상은 MgSO4로 건조시킨 후 진공에서 여과하고 농축하여 백색 결정으로 고체화 된 유지로서 표제의 화합물(0.438g, 60%)을 얻었다 : mp 134.7-136.2℃.1H NMR(아세톤-d6/300MHz) 7.97(s, 1H), 7.73(s, 1H), 7.67(dd, 1H, J=8.5, 1.0Hz), 7.17(d, 1H, J=8.5Hz), 6.89(t, 1H, J=56.2Hz), 5.90(q, 1H, J=7.1Hz). FAB-ESLRMS m/z 293(M-H). EIHRMS m/z 293.0235(M-H, 계산치 293.0237). 분석 계산치 C12H7F5O3: C, 49.00 ; H, 2.40. 실측치 : C, 48.78 ; H, 2.21.
실시예 82
2,6-bis(트리플루오르메틸)-2H-1-벤조피란-3-카르복실산
단계 1. 에틸 2.6-bis(트리플루오르메틸)-4-옥소-H-1-벤조피란-3-카르복시레이트의 제조.
가수를 발생시키는 수소화나트륨(60% 유지분산 반응물의 0.971g, 22.07mmol)을 톨루엔(100mL)에서 에틸 4,4,4-트리플로로아세토아세테이트(3.22mL, 4.06g, 22.07mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 가스 발생이 끝난 후, 2-플루오르-5-(트리플루오르메틸)벤조일 클로라이드(5.00g, 22.07mmol)를 가하였다. 반응물을 24시간동안 실온에서 교반한 후 24시간 동안 105℃로 가열하였다. 실온으로 식히고, 반응물을 디에틸에테르로 희석하고 결과 용액을 H2O와 염수으로 세정한 후, MgSO4로 건조시킨 후, 진공에서 여과하고 농축하여 약간 끈끈한 백색 고체를 얻었다. 이 고체를 헥산과 빻아 백색 분말의 필요한 에스테르(3.05g, 39%)를 얻었다 : mp 116-120.1℃.1H NMR(CDCl3/300MHz) 8.52(d, 2H, J=1.6Hz), 8.03(dd, 1H, J=8.9, 2.2Hz), 7.71(d, 1H, J=8.9Hz), 4.48(q, 2H, J=7.3Hz), 1.39(t, 3H, J=7.3Hz). FABLRMS m/z 355(M+H). 분석 계산치 C14H8F6O4: C, 47.45 ; H, 2.28. 실측치 : C, 47.59 ; H, 2.43.
단계 2. 에틸 2.6-bis(트리플루오르메틸)-4-옥소-디하이드로벤조피란-3-카르복시레이트의 제조.
에틸 2.6-bis(트리플루오르메틸)-벤조피란-4-온-3-카르복시레이트(단계 1)(2.307g, 6.513mmol)과 THF(20mL)을 250mL 둥근바닥 플라스크에 넣어 엷은 노란 용액을 얻었다. 에탄올(20mL)을 첨가하고 반응물을 얼음-소금 전해조에서 차갑게 식힌다. 반응 온도를 9℃ 이하로 유지하면서, NaBH4(0.246g, 6.513mmol)을 두 부분으로 나누어 가한 후 혼합물을 한 시간 동안 교반하였다. 원상태 반응 혼합물을 얼음(200mL)과 진한 염산(12N, 2mL)의 교반 혼합물에 부어 침전을 얻었다. 결과 현탁액의 진공여과로 엷은 분홍색 분말인 필요한 케토 에스테르(2.204g, 87%)를 얻는데 이 물질은 더 이상의 정제없이 다음 단계에서 사용하기에 적당한 순도였다.: mp 71.8-76.9℃.1H NMR(아세톤-d6/300 MHz) 12.71(br s, 1H exch), 8.01(d, 1H, J=2.0Hz), 8.01(d, 1H, J=2.0Hz), 7.88(dd, 1H, J=8.7, 1.8Hz), 7.31(d, 1H, J=8.7Hz), 5.98(q, 1H, J=6.6Hz), 4.51-4.28(m, 2H), 1.35(t, 3H, J=7.0Hz). FABLRMS m/z 355(M-H). ESHRMS m/z 355.0394(M-H, 계산치 355.0405). 분석 계산치 C14H10F6O4: C, 47.21 ; H, 2.83. 실측치 : C, 47.31 ; H, 297.
단계 3. 에틸 2.6-bis(트리플루오르메틸)-4-트리플루오르메탄술포네이토-2H-1-벤조피란-3-카르복시레이트의 제조.
50mL 3목 몰톤 플라스크에 깔대기를 부착하고, 2-6-디-tert-부틸피리딘 (1.576g, 1.50mmol)과 염화 메틸렌(12mL)로 두 개의 스토퍼에 넣고, 주입기로 트리플루오르메탄술포닉언하이드라이드(1.08mL, 1.80g, 1.25mmol)을 가하였다. 상기 용액에 염화 메틸렌(10mL)의 케토 에스테르(단계2) (1.822g, 5.115mmol) 용액을 한 방울씩 0.33시간 동안 가하고 반응물을 48시간 동안 교반하였다. 결과물인 거의 흰색의 현탁액을 100mL 둥근 바닥 플라스크에 넣고 진공에서 농축시켰다. 나머지를 디에틸 에테르(50mL)에서 현탁시키고 염을 제거하기 위해 진공 여과시켰다. 여과물은 디에틸 에테르(50mL)로 더 희석시키고 얼음으로 차갑게 한 HCl용액(2N), 염수으로 세정한 후 Na2CO3로 건조시키고 진공에서 여과와 농축하여 더 이상의 정제없이 다음 단계에서 사용하기에 적절한 순도의 갈색 덩어리의 분말로 필요한 트리플레이트(1.64G, 66%)를 얻었다.
단계 4. 에틸 2,6-bis(트리플루오르메틸)-2H-1-벤조피란-3-카르복시레이트의 제조.
25mL 페어 플라스크에 LiCl(0.136g, 3.219mmol)을 넣고 높은 진공상태에서 고정시켜 방열기로 가열하여 표면의 수분을 제거시켰다. 상기 플라스크를 실온으로 식힌 후, 테트라키스(트리페닐포스파인)팔라디움(O)(0.124g, 0.10mmol)과 THF(2mL)을 가하였다. 레플렉스 콘덴서로 플라스크를 고정하고 상기 기구를 질소로 세정하였다. THF(2mL)의 트리플레이트용액(단계 3)(0.524g, 1.073mmol)과 tri-n-부틸틴 하이드라이드(0.32mL, 0.34g, 1.18mmol)을 주입기로 차례로 가하였다. 결과의 엷은 오렌지 용액을 1시간 동안 교반하며 50℃로 가열하고, 1시간 동안 60℃, 1시간 동안 65℃로 교반하며 가열하였다. 반응물을 실온까지 식힌 후 2N HCl을 가하고, 교반한 후 헥산으로 추출하였다. 헥산상을 MgSO4로 건조하고 여과하고 농축시켜 엷은 갈색 유지를 얻었다. 유지를 헥산에 용해시키고 수성 암모늄 플로우라이드 용액으로 세정하였다. 결과인 헥산상을 MgSO4로 건조시키고, 진공에서 여과 및 농축시켜 박편 상태의 분말(0.443g)인 고체화된 흐린 노랑의 유지고체를 얻었다. 상기 고체를 플래쉬 실리카 크로마토프그래피(흡착제: 헥산-염화 메틸렌, 4:1)로 정제시켜 다음 단계를 계속하기에 적절한 순도의 백색의 결정의 에틸 2,5-디-트리플루오르메틸-2H-1-벤조피란-3-카르복시레이트(0.069g, 19%)를 얻었다.
단계 5. 2,6-bis(트리플루오르메틸)-2H-1-벤조피란-3-카르복실산의 제조.
THF-EtOH-H2O(7:2:1, 1mL)에 상기 에스테르(단계 4)(0.065g, 0191mmol)의 교반된 용액을 NaOH용액(0.084mL, 0.210mmol)에 실온에서 가한 후 밤새 교반하였다. 반응물을 진공에서 부분적으로 농축시켜 엷고 맑은 노란 시럽을 얻었다. 상기 시럽을 물(5mL)와 염수(1mL)으로 희석하고 디에틸 에테르(3x5mL)로 세정하였다. 결과 수성상은 에테르를 제거하기 위해 질소로 주입되었다. 교반하며, 농축된 HCl을 수성상에 가하여 매우 고운 백색 침전을 얻었다. 이 현탁액은 디에틸 에테르로 추출하고, 에테르는 Na2SO4로 건조한 후, 상압에서 저속의 기화로 여과하고 농축시켰다.
결과물은 헥산과 에틸 에세테이트로 재결정하여 고운 갈색 분말인 표제의 화합물(0.038g, 64%)을 얻었다 : mp 143.5-145.2℃,1H NMR(아세톤-d6/300 MHz) 11.97-11.67(br s, 1H), 8.03(s, 1H), 7.92(s, 1H), 7.77(d, 1H, J=8.5Hz), 7.26(d, 1H, J=8.7Hz), 5.96(q, 1H, J=7.0Hz). FABLRMS m/z 311(M-H). ESHRMS m/z 311.0107(M-H, 계산치 311.0143).
실시예 83
5,6,7-트리클로로-2-(트리플루오르메틸)-2H-1-벤조피란-3-카르복실산
그 3,4,5-트리클로로페닐은 상기 실시예 11, 단계 1과 유사한 과정으로 3-에톡시살리실알데하이드로 변환시켰다. 4,5,6-트리클로로살리실알데히드는 상기 실시예 1과 유사한 과정에 의해 표제의 화합물로 변환되었다 :1H NMR(아세톤-d6/300 MHz) 8.05(s, 1H), 7.40(s, 1H), 5.99(q, 1H, J=7.0Hz). ESLRMS m/z 345(M-H). ESHRMS m/z 344.9113(M-H, 계산치 344.9100). 분석 계산치 C11H4Cl3F3O3+ 0.89 wt % H2O : C, 37.68 ; H, 1.25 ; Cl, 30.33. 실측치 : C, 37.48 ; H, 1.25 ; Cl, 30.33.
실시예 84
6,7,8-트리클로로-2-(트리플루오르메틸)-2H-1-벤조피란-3-카르복실산
2,3,4-트리클로로페닐은 상기 실시예 11, 단계 1과 유사한 과정으로 3-에톡시살리실 알데하이드로 변환시켰다. 그 3,4,5-트리클로로살리실 알데히드는 상기 실시예 1과 유사한 과정으로 표제의 화합물로 변환되었다 : mp 222.0-225.3℃.1H NMR(아세톤-d6/300 MHz) 7.94(s, 1H), 7.78(s, 1H), 6.07(q, 1H, J=7.0Hz). ESLRMS m/z 345(M-H). EIHRMS m/z 344.9117(M-H, 계산치 344.9100). 분석 계산치 C11H4Cl3F3O3+ 1.56 wt % H2O : C, 37.43 ; H, 1.32 ; Cl, 30.13. 실측치 : C, 37.79 ; H, 0.93 ; Cl, 29.55.
실시예 85
7-에틸-2-트리플루오르메틸-2H-1-벤조피란-3-카르복실산
3-에틸페닐은 상기 실시예 2와 유사한 과정으로 표제의 화합물로 변환되었다 : mp 167.0-168.6℃.1H NMR(CDCl3/300MHz) 7.84(s, 1H), 7.15(d, 1H, J=7.5Hz), 6.84(m, 2H), 5.66(q, 1H, J=6.8Hz), 2.63(q, 2H, J=7.7Hz, J=7.7Hz), 1.24(t, 3H, J=7.7Hz). 분석 계산치 C13H11F3O3: C, 57.36 ; H, 4.07. 실측치 : C, 57.25 ; H, 4.10.
실시예 86
6-(메틸술피닐)-2-(트리플루오르메틸)-2H-1-벤조피란-3-카르복실산
단계 1. 에틸-6-(메틸술포닐)-2-(트리플루오르메틸)-2H-1-벤조피란-3-카르복시레이트의 제조.
염화 메틸렌의 에틸 6-(메틸티옹)-2-(트리플루오르메틸)-2H-1-벤조피란-3-카르복시레이트(실시예 2, 단계 2)(1.014g, 3.18mmol)를 -50℃로 냉각시켰다. (드라이 아이스 아세톤) 교반하며, meta-클로로퍼벤조익산(60% 반응물의 0.91g, 3.18mmol)을 가하고 3시간 동안 반응시켰다. 수성 NaHSO3용액(40mL 0.25M)을 반응물에 가하였다. 염화 메틸렌를 좀 더 가하고 상을 섞은 후, 분리하였다. 유기상은 수성 NaHSO3용액, 수성 포화 NaHSO3용액, 염수으로 세정하고, MgSO4로 건조한 후 여과와 농축하여 유지를 얻었다. 상기 유지는 이소아세톤(2mL)으로 희석하고 농축하여 결정화된 유지를 얻었다. 헥산을 가하고 용액을 가열한 후 부분적 용해가 일어날때까지 염화 메틸렌를 가하였다. 식혀 밤새 방치한 후, 현탁액을 진공 여과하여 백색의 침상 결정체인 설폭사이드 포화된 에틸 에테르(0.735g, 71%)를 얻었다 : mp 92.2-98.4℃. 상기 에스테르는 더 이상의 정제없이 사용되기에 충분한 순도이다.
단계 2. 6-(메틸술피닐)-2-(트리플루오르메틸)-2H-1-벤조피란-3-카르복시간의 제조.
THF:EtOH:H2O(7:2:1, 4mL)의 상기 에스테르 용액(단계 1)(0.683g)을 교반하고 NaOH수용액(2.5M의 0.98mL, 2.45mmol)을 가하였다. 12시간 교반 후, 유기용매를 제거하기 위해 반응물을 진공에서 부분적을 농축시켰다. 나머지는 물로 희석하고, 디에틸에테르로 세정한 후, 디에틸에테르를 제거하기 위해 질소로 주입하고, 진한 염산로 산성화시켜 유지성 현탁액을 얻었다. 현탁액은 디에틸 에테르로 추출하고, 결과 유기상은 MgSO4로 건조하고, 여과한 후 헥산으로 희석하였다. 진공에서 농축하면, 표제의 산은 끈끈한 백색 분말로 얻어진다(0.425g, 68%) : mp 148.3-151.0℃.1H NMR(아세톤-d6/300MHz) 7.99(s, 1H), 7.82(s, 1H), 7.78-7.68(m, 1H), 7.24(d, 1H, J=8.3Hz), 5.92(q, 1H, J=7.1Hz), 2.73(s, 3H). FABLRMS m/z 307(M+H). ESHRMS m/z 305.0098(M-H, 계산치 305.0095). 분석 계산치 C12H9F3O4S1: C, 47.06 ; H, 2.96 ; S, 10.47. 실측치 : C, 46.69 ; H, 2.86 ; S, 10.45.
실시예 87
5,8-디클로로-2-(트리플루오르메틸)-2H-1-벤조피란-3-카르복실산
2,5-디클로로페닐을 상기 실시예 2, 단계 1과 유사한 과정으로 3,6-디클로로살리실알데하이드로 변환되었다. 3,6-디클로로살리실알데히드는 상기 예 11, 단계 2와 3과 유사한 과정으로 표제의 화합물로 변환되었다 : mp 205.7-207.1℃.1H NMR(아세톤-d6/300 MHz) 8.02(s, 1H), 7.53(d, 1H, J=8.7Hz), 7.22(d, 1H, J=8.7Hz), 6.04(q, 1H, J=7.1Hz). FABLRMS m/z 311(M-H). ESHRMS m/z 310.9506(M-H, 계산치 310.9490). 분석 계산치 C11H5Cl2F3O3+ 0.63 wt % H2O : C, 41.94 ; H, 1.67. 실측치 : C, 41.54 ; H, 1.27.
실시예 88
6-(펜타플루오르메틸)-2-(트리플루오르에틸)-2H-1-벤조피란-3-카르복실산
단계 1. 에틸 6-(펜타플루오르에틸)-2-(트리플루오르메틸)-2H-1-벤조피란-3-카르복시레이트의 제조.
포타슘 펜타플루오르 프로피오네이트(0.476g, 2.35mmol)을 톨루엔(6mL)와 DMF(6mL)에 용해시켰다. 용기를 증류부에 고정시키고, CuI(0.471g, 2.474mmol)을 교반하며 가하였다. 반응물을 120℃까지 가열하여, 증류로 톨루엔을 제거하였다. 에틸 6-요오도-2-(트리플루오르메틸)-2H-1-벤조피란-3-카르복시레이트(실시예 72, 단계 3)(0.469g, 1.178mmol)을 가하고 반응물을 2시간 동안 150℃로 가열하였다. 반응물을 실온으로 식힌 후, 디에틸 에테르와 H2O로 분리하였다. 유기상은 MgSO4로 건조시키고 진공에서 여과, 농축시켰다. 그 결과의 나머지는 플래쉬 크로마토 그래피(실리카겔 60, 흡착제 : 헥산-에틸 아세테이트, 8:1)로 정제하고, 용액을 농축하면 추가 정제없이 사용에 적절한 갈색 고체 덩어리인 필요한 에스테르(0.096ㅎ, 21%)를 얻었다 :1H NMR(아세톤-d6/300 MHz) 8.04(s, 1H), 7.91(d, 1H, J=2.2Hz), 7.74(dd, 1H, J=8.7, 2.2Hz), 6.00(q, 1H, J=7.1Hz), 4.42-4.24(m, 2H), 1.34(t, 3H, J=7.3Hz.
단계 2. 6-(펜타프루오로에틸)-2-(트리플루오르메틸)-2-1-벤조피란-3-카르복실산의 제조.
THF : EtOH : H2O (7:2:1)(4mL)에 에틸 에테르용액(단계 1)(0.090g, 0.231mmol)을 교반하고 NaOH수용액(0.11mL, 2.5M)을 가하였다. 16시간 동안 교반한 후, 유기 용매를 제거하기 위해 반응물을 부분적으로 진공에서 농축하고, H2O로 희석한 후, 디에틸 에테르로 세정하였다. 결과 수용상은 진한 염산로 산성화시켜 디에틸 에테를 추출하고, MgSO4로 건조하고, 진공에서 여과와 농축을 시켜 유지를 얻었다. 상기 유지는 플래쉬 크로마토 그래피(실리카, 헥산-에틸 아세테이트, 3:1과 5% 아세트산)로 정제하였다. 이 과정으로 백색 분말의 표제의 산(0.020g, 24%)을 얻었다 : mp 162.3-164.7℃.1H NMR(아세톤-d6/300 MHz) 8.05(s, 1H), 7.90(s, 1H), 7.74(d, 1H, J=8.7Hz), 7.29(d, 1H, J=8.7Hz), 5.97(q, 1H, J=6.8Hz). FABLRMS m/z 361(M-H). ESHRMS m/z 361.0111(M-H, 계산치 361.0094).
실시예 89
6-(1,1-디메틸에틸)-2-(트리플루오르메틸)-2H-1-벤조피란-3-카르복실산
4-tert-부틸페놀을 상기 실시예 2와 유사한 과정으로 표제의 화합물로 변환시켰다 : mp 170.6-173.2℃.1H NMR(아세톤-d6/300 MHz) 7.89(s, 1H), 7.5-7.4(m, 2H), 6.93(d, 1H, J=8.4Hz), 5.76(q, 1H, J=7.2Hz), 1.3(s, 9H). 분석 계산치 C15H15O3F3: C, 60.00 ; H, 5.04. 실측치 : C, 59.93 ; H, 5.12.
실시예 90
5-(히드록시메틸)-8-메틸-2-(트리플루오르메틸)-2H-피라노[2,3-C]피리딘-3-카르복실산
3-히드록시메틸-5-메틸-4-포밀피리딘을 상기 실시예 1과 유사한 과정으로 표제의 화합물로 변환시켰다 : mp 76.1-80.1℃.1H NMR(아세톤-d6/300 MHz) 8.15(s. 2H), 5.93(q, 1H, J=7.2Hz), 1.3(s, 9H) 5.30(br s, 1H), 4.79(br s, 1H), 2.41(s, 3H). ESHRMS m/z 288.0485(M+H, 계산치 288.0483).
실시예 91
2-(트리플루오르메틸)-6-[(트리플루오르메틸)티오]-2H-1-벤조피란-3-카르복실산
4-(트리플루오르메톡시)페놀을 상기 실시예 2, 단계 1과 유사한 과정으로 5-(트리플루오르메톡시)살리실알데히드를 상기 실시예 11, 단계 2와 3과 유사한 과정으로 표제의 화합물로 변환시켰다 : mp 139.1-143.2℃.1H NMR(아세톤-d6/300 MHz) 7.95(s. 1H), 7.88(d, 2H, J=2.4Hz), 7.71-7.75(m, 1H), 6.93(d, 1H, J=8.7Hz), 5.91(q, 1H, J=6.9Hz). 분석 계산치 C12H6O3F3S : C, 41.87 ; H, 1.76. 실측치 : C, 41.94 ; H, 1.84.
실시예 92
6-(트리플루오르메틸)-6H-1,3-디옥솔로[4.5-g][1]벤조피란-7-카르복실산.
4-tert-부틸페놀을 상기 실시예 2와 유사한 과정으로 표제의 화합물로 변환시켰다 : mp 245.8-247.8℃.1H NMR(아세톤-d6/300 MHz) 7.77(s. 1H), 6.95(s, 1H), 6.12(s, 1H), 6.05(d, 2H, J=0.90Hz), 5.91(q, 1H, J=7.2Hz). 분석 계산치 C12H7O3F3: C, 50.01 ; H, 2.45. 실측치 : C, 50.02 ; H, 2.50.
실시예 93
8-에톡시-2-트리플루오르메틸-2H-1-벤조피란-3-카르복실산
2-에톡시페닐을 상기 실시예 11과 유사한 과정으로 3-에톡시살리실알데하이드로 변환시켰다. 3-에톡시살리실알데히드를 상기 실시예 1과 유사한 과정으로 표제의 화합물로 변환시켰다 : mp 159.4-160.9℃.1H NMR(아세톤-d6/300 MHz) 7.86(s. 1H), 6.97-7.14(m, 3H), 5.83(qH-F'1H, J=7.2Hz), 4.12(q, 2H, J=7.2Hz), 1.38(t, 3H, J=7.2Hz). FABLRMS m/z 289.0656(M+H, 계산치 289.0686). 분석 계산치 C11H11F3O4: H, 3.85. 실측치 : C, 54.06 ; H, 3.83.
실시예 94
6-클로로-2,7-bis(트리플로오로메틸)-2H-1-벤조피란-3-카르복실산
4-클로로-3-(트리플로오로메틸)페닐을 상기 실시예11과 유사한 과정으로 표제의 화합물로 변환시켰다 : mp 180.9-182.4℃.1H NMR(아세톤-d6/300 MHz) 7.96(s, 1H), 7.84(s, 1H), 7.47(s, 1H), 5.96(q, 1H, J=6.8Hz), 2.50(s, 3H). FABLRMS m/z 345(M-H). FABHRMS m/z 344.9767(M-H, 계산치 344.9753). 분석 계산치 C12H5ClF6O3: C, 41.58 ; H, 1.45 ; Cl, 10.23. 실측치 : C, 41.57 ; H, 1.50 ; Cl, 10.33.
실시예 95
5-메톡시-2-(트리플루오르메틸)-2H-1-벤조피란-3-카르복실산
6-메톡시살리실알데히드를 상기 실시예 11, 단계 2,3과 유사한 과정으로 표제의 화합물로 변환시켰다 : mp 204.5-206.7℃.1H NMR(아세톤-d6/300 MHz) 8.08(s, 1H), 7.38(dd, 1H, J=8.5Hz 8.3Hz), 6.74(d, 1H, J=8.5Hz), 6.65(d, 1H, J=8.3Hz), 5.80(q, 1H, J=7.2Hz), 3.94(s, 3H). FABLRMS m/z 273(M-H). EIHRMS m/z 274.0444(M+, 계산치 274.0453). 분석 계산치 C12H9F3O4: C, 52.57 ; H, 3.31. 실측치 : C, 52.47 ; H, 3.34.
실시예 96
6-벤조일-2-(트리플루오르메틸)-2H-1-벤조피란-3-카르복실산
단계 1. 에틸-6-벤조일-2-(트리플루오르메틸)-2H-1-벤조피란-3-카르복시레이트.
에틸-2-(트리플루오르메틸)-2H-1-벤조피란-3-카르복시레이트(실시예 10, 단계 1)(1.59g, 5.8mmol)을 1,2-디클로로에탄(3mL)에 용해시키고, 1,2-디클로로에탄(3mL)에 가한 염화 알루미늄(2.59g, 19.4mmol)의 0℃ 현탁액을 첨가하였다. 1,2-디클로로에탄(3mL)에의 벤조일 클로라이드(1.01g, 7.2mmol) 용액을 가하고 반응물을 80℃까지 가열한 후 4시간 동안 교반하였다. 상기 용액을 3N HCl과 얼음에 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트상이 결합되면, 3N HCl, 포화된 소듐 바이카르보네이트, 염수으로 세정하고, MgSO4로 건조한 후, 진공에서 농축시켰다. 상기 에스테르는 백색 결정 고체인(0.26g, 12%) 에스테르를 산출키 위해 실리카겔(1:9 에틸 아세테이트와 유동체로 헥산과 함께)에 의한 플래쉬 크로마토 그래피로 정제하였다 : mp 114.7-116.1℃.1H NMR(CDCl3/300 MHz) 7.82(dd, 1H, J=8.5Hz 2.0Hz), 7.76(m, 4H), 7.61(m, 1H), 7.50(m, 2H), 7.09(d, 1H, J=8.7Hz), 5.79(q, 1H, J=6.8Hz), 4.34(m, 2H), 1.36(t, 3H, J=7.2Hz).
단계 2. 6-벤조일-2-트리플루오르메틸-2H-1-벤조피란-3-카르복실산의 제조.
단계 1로 얻어진 에스테르(0.24g, 0.64mmol)를 THF(2mL)와 에탄올(2mL)에 용해시키고 2.5N 수산화나트륨(1.5mL, 3.8mmol)로 처리한 후 4.3시간 동안 실온에서 교반하였다. 상기 반응물을 진공에서 농축한 후 3N HCl로 산성화시켜 고체를 산출하였다. 상기 고체를 여과한 후 에탄올-물로 재결정하여 백색고체(0.14g, 64%)를 산출하였다 : mp 269.8-270.8℃.1H NMR(아세톤-d6/300 MHz) 8.04(s, 1H), 7.99(d, 1H, J=2.0Hz), 7.88(dd, 1H, J=8.5Hz 2.0Hz), 7.79(m, 2H), 7.68(m, 1H), 7.57(m, 1H), 7.23(d, 1H, J=8.6Hz), 5.98(q, 1H, J=7.0Hz). FABLRMS m/z 347(M-H). ESHRMS m/z 347.0560(M-H, 계산치 347.0531). 분석 계산치 C18H11F3O4: C, 62.08 ; H, 3.18. 실측치 : C, 61.48 ; H, 3.22.
실시예 97
6-(4-클로로벤조일)-2-(트리플루오르메틸)-2H-1-벤조피란-3-카르복실산
2H-1-벤조피란-3-카르복실산을 상기 실시예 96과 유사한 과정으로 산출하였다 : mp 268.3-269.4℃.1H NMR(아세톤-d6/300 MHz) 8.03(s, 1H), 7.99(d, 1H, J=2.0Hz), 7.89(dd, 1H, J=8.5Hz, 2.0Hz), 7.81(d, 2H, J=8.5Hz), 7.62(d, 2H, J=8.5Hz), 7.23(d, 1H, J=8.5Hz), 5.98(q, 1H, J=7.1Hz). FABLRMS m/z 381(M-H). ESHRMS m/z 381.0135(M-H, 계산치 381.0141). 분석 계산치 C18H10ClF3O4: C, 56.49 ; H, 2.63 ; Cl, 9.26. 실측치 : C, 56.35 ; H, 2.66 ; Cl, 9.34.
실시예 98
6-(4-하이드록시벤조일)-2-(트리플루오르메틸)-2H-1-벤조피란-3-카르복실산
2H-1-벤조피란-3-카르복실산을 상기 실시예 96과 유사한 과정으로 산출하였다 : mp 234.0-239.5℃.1H NMR(아세톤-d6/300MHz) 8.03(s, 1H), 7.92(d, 1H, J=2.0Hz), 7.83(dd, 1H, J=8.5Hz 2.0Hz), 7.74(d, 2H, J=8.7Hz), 7.20(d, 1H, J=8.5Hz), 7.00(d, 1H, J=8.7Hz), 5.94(q, 1H, J=7.1Hz). ESHRMS m/z 363.0471(M-H, 계산치 363.0480).
실시예 99
6-페녹시-2-(트리플루오르메틸)-2H-1-벤조피란-3-카르복실산
4-페녹시페놀을 상기 실시예 2, 단계 1과 유사한 과정으로 5-페녹시살리실알데히들 변환시켰다. 5-페녹시살리실알데히드를 상기 실시예 11, 단계 2와 3과 유사한 과정으로 표제의 화합물로 변환시켰다 : mp 184.9-186.4℃.1H NMR(아세톤-d6/300MHz) 7.90(s, 1H), 7.39(m, 2H), 7.20(d, 1H, J=2.0Hz), 7.08(m, 3H), 7.02(m, 2H), 5.98(q, 1H, J=7.2Hz). FABLRMS m/z (M-H). FABHRMS m/z 337.0663(M+H, 계산치 337.0687). 분석 계산치 C17H11F3O4: C, 60.72 ; H, 3.30. 실측치 : C, 60.62 ; H, 3.29.
실시예 100
8-클로로-6-(4-클로로페녹시)-2-트리플루오르메틸)-2H-1-벤조피란-3-카르복실산
단계 1. 5-페녹시살리실알데히드의 제조.
에틸 마그네슘 브로마이드(디에틸 에테르에의 대략 3.0M 용액의 67.5mL, 202.5mmol)을 톨루엔(50mL)에 가했다. 디에틸 에테르(35mL)의 4-페녹시페놀 (25.00g, 134.26mmol) 용액을 가하여 가스를 발생시켰다. 반응물을 디에틸 에테르의 증류를 위해 80℃까지 가열하였다. 톨루엔(300mL), HMPA(23.4mL, 24.059g, 134.26mmol)과 파라포름알데히드(10.07g, 335.65mmol)을 가하고 반응물을 4시간 동안 85℃로 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고 2N HCl로 산성화시켰다. 결과상을 분리하여 유기상을 얻었다. 유기상을 염수으로 세정하였다. 결합된 수성상을 염화 메틸렌로 추출하였다. 유기상들을 결합하고 MgSO4로 건조시킨 후 진공에서 여과하여 농축하여 노란 오일을 산출하였다. 상기 오일은 실리카 플래쉬 크로마토 그래피(헥산-에틸 아세테이트, 95:5)로 정제하였다. 필요한 부분의 진공 농축으로 다음 단계에서 사용하기에 충분한 순도의 엷은 노란 분말(12.0g, 42%)의 살리실알데히드를 산출하였다.
단계 2. 3-클로로-5-(4-클로로페녹시)살리실알데히드의 제조.
아세트산(20mL)에 살리실알데히드(단계 1)(0.981g, 4.58mmol)을 교반한 후, 염소의 노란색이 지속될 때까지 관으로 염소가스를 첨가하였다. 실온에서 4시간 동안 교반한 후 반응물을 질소로 처리하고 물(50mL)로 희석하였다. 결과의 오일성 현탁액을 염화 메틸렌로 추출하였다. 염화 메틸렌상을 소듐 바이설파이트 용액으로 세정하고 MgSO4로 건조한 후 진공에서 여과 및 농축하여 다음 단계에서 더 이상의 정제없이 사용하기에 충분한 순도의 노란 오일(0.66g, 51%)인 2개의 염소로 치환된 살리실알데히드를 산출하였다.
단계 3. 에틸-8-클로로-6-(4-클로로페녹시)-2-(트리플루오르메틸)-2H-1-벤조피란-3-카르복시레이트의 제조.
2개의 염소로 치환된 살리실알데히드(단계 2)(0.66g, 2.3mmol), 트리에틸아민(0.49g, 4.8mmol), 에틸-4,4,4-트리플루오르크로토네이트(0.59g, 3.5mmol)의 혼합물을 디메틸 설폭사이드(5mL)에 가하여 3.5시간 동안 85℃로 가열하고, 반응물을 실온으로 냉각시키고 에틸 아세테이트(50mL)로 희석하였다. 결과 혼합물을 3N HCl(50mL), 수성 탄산 칼륨염 용액(10 무게%, 2x30mL)과 염수으로 세정하였다. 유기상을 MgSO4로 건조하고 진공에서 여과한 후 농축하여 갈색 오일을 산출하였다. 상기 오일은 플래쉬 실리카 크로마토 그래피(헥산-에틸 아세테이트, 9:1)로 정제하여 다음 단계에서 더 이상의 정제없이 사용하기에 충분한 순도의, 치환된 2H-1-벤조피란(0.39g, 39%)을 산출하였다.
단계 4. 8-클로로-6-(4-클로로페녹시)-2-(트리플루오르메틸)-2H-1-벤조피란-3-카르복실산의 제조.
에탄올-THF(4mL, 1:1)과 치환된 2H-1-벤조피란 에틸 에스테르(단계 3)(0.37g, 0.85mmol)의 용액을 수산화나트륨 용액(2.5N의 2mL, 5mmol)을 가하였다. 6시간 동안 교반한 후, 혼합물을 진공에서 농축하였다. 3N HCl로 혼합물을 산성화 하고 진공 여과로 고체를 산출하였다. 이 고체는 에탄올-물로 재결정하여 노란 결정(0.134g, 38%)의 표제의 혼합물을 산출하였다 : mp 227.8-228.9℃.1H NMR(아세톤-d6/300MHz) 7.93(s, 1H), 7.42(d, 2H, J=8.9Hz), 7.24(s, 2H), 7.12(d, 2H, J=8.9Hz), 5.97(q, 1H, J=7.1Hz). FABLRMS m/z 403(M-H). FABHRMS m/z 405.9790(M+H, 계산치 405.9801). 분석 계산치 C17H9Cl2F3O4+ 2.33% H2O : C, 49.22 ; H, 2.45. 실측치 : C, 49.19 ; H, 2.27.
실시예 101
2-(트리플루오르메틸)-6-[4-(트리플루오르메틸)페녹시]-2h-1-벤조피란-3-카르복실산
4-(4-트리플루오르메틸페닐)페닐을 상기 실시예 2, 단계 1과 유사한 과정으로 5-(4-트리플루오르메틸페닐)살리실알데하이드로 변환시켰다. 5-(4-트리플루오르메틸페닐)살리실알데히드를 상기 실시예 11, 단계 2와 3과 유사한 과정으로 표제의 화합물을 산출하였다 : mp 153.5-154.4℃.1H NMR(아세톤-d6/300MHz) 7.91(s, 1H), 7.71(d, 2H, J=8.9Hz), 7.33(s, 1H, J=2.8Hz), 7.15(m, 4H), 5.86(q, 1H, J=7.1Hz). FABLRMS m/z 403(M-H). ESHRMS m/z 403.0399(M-H, 계산치 403.0405). 분석 계산치 C18H10F6O4: C, 53.48 ; H, 2.49. 실측치 : C, 53.52 ; H, 2.55.
실시예 102
8-(1-메틸에틸)-2-트리플루오르메틸-2H-1-벤조피란-3-카르복실산
4-(4-에톡시페닐)페놀을 상기 실시예 2와 유사한 과정으로 표제의 화합물을 산출하였다 : mp 210.5-211.5℃.1H NMR(아세톤-d6/300MHz) 7.86(s, 1H), 7.35(d, 1H, J=7.7z), 7.28(s, 1H, J=7.5Hz), 7.04(t, 1H, J=7.7Hz), 5.85(q, 1H, J=7.2Hz), 3.33(sept, 1H, J=7.1Hz), 1.25(d, 6H, J=7.1Hz). 분석 계산치 C14H13F3O3: C, 58.74 ; H, 4.58. 실측치 : C, 58.65 ; H, 4.60.
실시예 103
6-클로로-8-(1-메틸에틸)-2-트리플루오르메틸-2H-1-벤조피란-3-카르복실산
8-(1-메틸에틸)-2-(트리플루오르메틸)-2H-1-벤조피란-3-카르복실산(실시예 6)을 상기 실시예 9와 유사한 과정으로 표제의 화합물을 산출하였다 : mp 185.4-189.2℃.1H NMR(아세톤-d6/300MHz) 7.87(s, 1H), 7.38(d, 1H, J=2.4Hz), 7.34(d, 1H, J=2.4Hz), 5.90(q, 1H, J=7.3Hz), 3.31(m, 1H), 1.24(d, 6H, J=6.8Hz). 분석 계산치 C15H14ClF3O3: C, 52.43 ; H, 3.77 ; Cl, 11.05. 실측치 : C, 52.58 ; H, 3.79 ; Cl, 10.96.
실시예 104
6-(4-클로로페녹시)-2-(트리플루오르메틸)-2H-1-벤조피란-3-카르복실산
2H-1-벤조피란-3-카르복실산이 상기 실시예 9와 유사한 과정을 통해 6-페녹시-2-(트리플루오르메틸)-2H-1-벤조피란-3-카르복실산을 출발물질로 하여 산출되었다 : mp 140.5-142.5℃.1H NMR(아세톤-d6/300MHz) 7.90(s, 1H), 7.39(d, 2H, J=9.1Hz), 7.25(d, 1H, J=2.6Hz) 7.01-7.15(m, 4H), 5.85(q, 1H, J=7.2Hz). FABLRMS m/z 370(M+). ESHRMS m/z 369.0130(M-H, 계산치 369.0141). 분석 계산치 C17H10ClF3O4+ 0.96% H2O : C, 54.55 ; H, 2.80. 실측치 : C, 54.38 ; H, 2.90.
실시예 105
8-클로로-2-(트리플루오르메틸)-6-[4-(트리플루오르메틸)페녹시]-2H-1-벤조피란-3-카르복실산
벤조피란-3-카르복실산이 상기 실시예 100과 유사한 과정으로 2-(트리플루오르메틸)-6-[4-(트리플루오르메틸)페녹시]-2H-1-벤조피란-3-카르복실산(실시예 101)을 출발 물질로 하여 산출되었다 : mp 223.7-226.0℃.1H NMR(아세톤-d6/300MHz) 7.94(s, 1H), 7.74(d, 2H, J=8.5Hz), 7.35(m, 2H), 7.25(d, 2H, J=8.5Hz), 6.00(q, 1H, J=7.0Hz). FABLRMS m/z 437(M-H). ESHRMS m/z 437.0000(M-H, 계산치 437.0015). 분석 계산치 C18H9ClF6O4: C, 49.28 ; H, 2.07 ; Cl, 8.08. 실측치 : C, 49.42 ; H, 2.12 ; Cl, 8.17.
실시예 106
3-(트리플루오르메틸)-3H-벤조푸로[3,2-f][1]벤조피란-2-카르복실산.
2-하이드록시디벤조푸란을 상기 실시예 2와 유사한 과정으로 표제의 화합물로 변환시켰다 : mp 253.5-254.6℃.1H NMR(아세톤-d6/300MHz) 8.54(s, 1H), 8.23(d, 1H, J=7.5Hz), 7.71(s, 1H), 7.62(m, 1H), 7.50(m, 1H), 7.23(d, 1H, J=8.9Hz), 5.95(q, 1H, J=7.3Hz). FABLRMS m/z 333(M-H). ESHRMS m/z 333.0401(M-H, 계산치 333.0375). 분석 계산치 C17H9F3O4: C, 61.09 ; H, 2.71. 실측치 : C, 60.95 ; H, 2.80.
실시예 107
6-클로로-8-시아노-2-(트리플루오르메틸)-2H-1벤조피란-3-카르복실산
단계 1. 에틸-6-클로로-8-(하이드록시이미노메틸)-2-(트리플루오르메틸)-2H-1-벤조피란-3-카르복시레이트의 제조.
하이드록실아민 하이드로클로라이드(1.30g, 18.7mmol), 소듐 아세테이트 (1.50g, 19.4mmol)와 에탄올-물의 혼합물(80:20, 15mL)을 실온에서 0.4시간 동안 교반하였다. 알데히드(실시예 76, 단계 3)(3.07g, 0.9mmol)를 에탄올-물용액(4:1, 25mL)에 용해시키고 상기 혼합물에 가하여 1시간 동안 100℃로 교반하였다. 반응을 뜨겁게 여과하고, 여과물을 실온으로 냉각시켰다. 오렌지빛 고체를 진공 여과로 얻어진 여과물에서 결정화하였다. 상기 고체를 에틸 아세테이트에 용해시키고 물와 염수으로 세정한 후 MgSO4로 건조하여 진공에서 농축시켰다. 결과 고체는 에틸 아세테이트-헥산으로부터 재결정하여 갈색 분말인 옥심(1.50g, 47%)을 산출하였다 : mp 186.6-187.6℃.1H NMR(아세톤-d6/300MHz) 10.87(s, 1H), 8.34(s, 1H), 7.90(s, 1H), 7.77(d, 1H, J=2.6Hz), 7.60(d, 1H, J=2.6Hz), 6.02(q, 1H, J=7.1Hz), 4.35(m, 2H), 1.34(t, 3H, J=7.0Hz).
단계 2. 에틸 6-클로로-8-시아노-2-트리플루오르메틸-2H-1-벤조피란-3-카르복시레이트의 제조.
단계 1의 옥심(0.61g, 1.7mmol)과 무수초산(6mL)을 6.3시간 동안 140℃에서 교반하였다. 반응물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출한 후, 포화 NaHCO3, 염수으로 세정하고, MgSO4로 건조하고, 진공 농축하여 갈색 오일을 산출하였다(1.09g). 상기 오일을 플래쉬 크로마토 그래피(10 : 1 ; 헥산 : 에틸 아세테이트)로 정제하여 백색 고체(0.51g, 88%)인 표제의 화합물을 농축하여 산출하였다 ; mp 114.6-115.6℃.1H NMR(CDCl3/300MHz) 7.65(s, 1H), 7.53(d, 1H, J=2.4Hz), 7.44(d, 1H, J=2.4Hz), 5.87(q, 1H, J=6.4Hz), 4.36(m, 2H), 1.37(t, 3H, J=6.5Hz).
단계 3. 6-클로로-8-시아노-2-(트리플루오르메틸)-2H-1-벤조피란-3-카르복실산의 제조.
단계 2의 에스테르(0.51g, 1.5mmol)을 THF(5mL)와 에탄올(5mL)로 녹이고, 2.5N 수산화나트륨으로 처리하고, 1.5시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축하고, 3N HCl로 산성화 한 후, 에틸 아세테이트로 추출하고 물, 염수으로 세정하고, MgSO4로 건조하여 진공 농축시킨 후 디에틸 에테르/헥산으로 재결정하여 백색 분말(0.10g, 21%)을 산출하였다 : mp 238.1-239.7℃.1H NMR(아세톤-d6/300MHz) 7.97(s, 1H), 7.92(d, 1H, J=2.4Hz), 7.89(d, 1H, J=2.4Hz), 6.14(q, 1H, J=6.6Hz). FABLRMS m/z 302(M-H), ESHRMS m/z 301.9819(M-H, 계산치 301.9832). 분석 계산치 C12H5ClF3NO3: C, 47.47 ; H, 1.66 ; N, 4.61. 실측치 : C, 47.41 ; H, 1.70 ; N, 4.55.
실시예 108
6-클로로-8[(하이드록시이미노)메틸]-2-(트리플루오르메틸)-2H-1-벤조피란-3-카르복실산
2H-1-벤조피란-3-카르복실산을 상기 실시예 1, 단계 2와 유사한 방법으로 에틸 에테르(실시예 107, 단계 2)로부터 산출하였다 : mp 246.9-247.9℃.1H NMR(아세톤-d6/300MHz) 10.90(brs, 1H), 8.35(s, 1H), 7.92(s, 1H), 7.78(d, 1H, J=2.6Hz), 7.61(d, 1H, J=2.6Hz), 5.98(q, 1H, J=7.0Hz). FABLRMS m/z 320(M-H). ESHRMS m/z 319.9959(M-H, 계산치 319.9937). 분석 계산치 C12H7ClF3NO4: C, 44.81 ; H, 2.19 ; N, 4.35. 실측치 : C, 44.92 ; H, 2.25 ; N, 42.6.
실시예 109
6-클로로-8-(하이드록시메틸)-2-(트리플루오르메틸)-2H-1-벤조피란-3-카르복실산
2H-1-벤조피란-3-카르복실산을 출발 물질로 카르복실산(실시예 76, 단계 4)를 이용하여 상기 실시예 80과 유사한 과정으로 산출하였다 : mp 174.6-178.9℃.1H NMR(아세톤-d6/300MHz) 7.90(s, 1H), 7.57(d, 1H, J=2.6Hz), 7.47(d, 1H, J=2.6Hz), 5.87(q, 1H, J=7.0Hz), 4.70(s, 2H). FABLRMS m/z 309(M+H). ESHRMS m/z 306.9981(M-H, 계산치 306.9985). 분석 계산치 C12H8ClF3O3(3.81 wt.% H2O) : C, 47.37 ; H, 3.08. 실측치 : C, 47.33 ; H, 2.82.
실시예 110
8-(1H-벤지미다졸-2-일)-6-클로로-2-(트리플루오르메틸)-2H-1-벤조피란-3-카르복실산
단계 1. 에틸 8-(1H-벤지미다졸-2-일)-6-클로로-2-(트리플루오르메틸)-2H-1-벤조피란-3-카르복시레이트의 제조.
니트로벤젠(20mL)과 알데히드(실시예 76, 단계 )(0.33g, 0.99mmol), 1,2-페닐렌디아민(0.11g, 1.02mmol)의 용액을 1.8시간 동안 150℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 디에틸 아세테이트로 추출하고, 염수으로 세정한 후 MgSO4로 건조하고 진공 농축시킨 후 실리카겔(에틸 아세테이트와 1:9, 유동물로 헥산)의 플래쉬 크로마토 그래피로 정제하여 더 이상의 정제없이 다음 단계에 사용할 갈색 고체(0.18g, 43%)인 에스테르를 산출하였다.
단계 2. 8-(1H-벤지미다졸-2-일)-6-클로로-2-트리플루오르메틸-2H-1-벤조피란-3-카르복실산의 제조.
단계 1의 에스테르(0.18g, 1.5mmol)을 THF(5mL)와 에탄올(5mL)에 용해하고 2.5N 수소화나트륨(2.6mL, 6.5mmol)로 처리하고 실온에서 1.7시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 농축시키고, 3N HCl로 산성화 한 후, 여과하고 에탄올-물로부터 재결정하여 갈색 고체(0.09g, 52%)를 산출하였다 : mp ＞300℃.1H NMR(아세톤-d6/300MHz) 8.59(d, 1H, J=2.6Hz), 8.03(s, 1H), 7.73(d, 1H, J=2.6Hz), 7.67(brs, 2H), 7.28(m, 2H), 6.13(q, 1H, J=6.8Hz). FABLRMS m/z 395(M-H{37Cl}). ESHRMS m/z 393.0262(M-H, 계산치 393.0254). 분석 계산치 C18H10ClF3N2O3(2.88 wt % H2O) : C, 53.19 ; H, 2.80 ; N, 6.89. 실측치 : C, 53.22 ; H, 2.90 ; N, 6.80.
실시예 111
7-(1,1-디메틸에틸)-2-(펜타플루오르에틸)-2H-1-벤조피란-3-카르복실산
단계 1. 에틸 3-하이드록시-4,4,5,5-펜타플루오르펜타노메이트의 제조.
에틸 4,4,5,5,5-펜타플루오르-3-옥소-펜타노에이트(41.32g, 0.18mole)과 디에틸 에테르(70mL) 용액을 0℃로 냉각하고 NaBH4(7.09g, 0.19mole)로 처리하였다. 반응물을 실온에서 따뜻하게 하고 1N HCl(200mL)로 처리하기 전에 2시간 동안 교반하였다. 결합된 유기상을 1N HCl, 염수으로 세정하고, MgSO4로 건조한 후 진공 농축하여 추가 정제없이 다음 단게에서 사용할 투명한 오일(46.40g)인 하이드록시 에스테르를 산출하였다.
단계 2. 에틸 4,4,5,5,5-펜나플루오르-2-펜테노에이트의 제조.
단계 1의 하이드록시 에스테르(46.40g, 0.18mole)을 P2O5(25.59g, 0.09mole)과 120℃에서 2.6시간 동안 교반한 후 진공 증류(95torr, 45∼64℃)하여 투명한 오일인 에스테르(13.70g, 35%)를 산출하였다 :1H NMR(CDCl3/300MHz) 6.78(m, 1H), 6.57(dt, 1H, J=15.9Hz 2.0Hz), 4.30(q, 2H, J=7.3Hz), 1.34(t, 3H, J=7.1Hz).
단계 3. 에틸 7-(1,1-디메틸에틸)-2-(펜타플루오르에틸)-2H-1-벤조피란-3-카르복시레이트의 제조.
4-tert-부틸살리실알데히드(실시예 8, 단계 1)(1.15g, 6.4mmol)와 단계 2의 에틸 에스테르(1.59g, 7.3mmol)의 혼합물을 무수 DMF(4mL)에 용해시켰다. 교반하며 K2CO3(1.10g, 9.0mmol)을 담적색이 될 때 까지 가하였다. 반응물을 실온에서 100시간 동안 교반하고, 3N HCl로 산성화 한 후, 에틸 아세테이트로 희석하고, 포화 NaHCO3용액, 염수으로 세정하고, MgSO4로 건조한 후, 진공에서 여과하고 농축하여 갈색 오일을 산출하였다. 상기 오일은 10% 에틸 아세테이트/헥산으로 흡착하여, 실리카겔의 플래쉬 크로마토 그래피로 정제하여 노란 오일(1.72g, 70%)을 산출하였다 :1H NMR(CDCl3/300MHz) 7.76(s, 1H), 7.14(d, 1H, J=8.1Hz), 7.04(dd, 1H, J=8.1Hz 1.8Hz), 6.94(s, 1H), 5.92(dd, 1H, J=22.4Hz 3.0Hz), 4.32(m, 2H), 1.35(t, 3H, J=7.2Hz), 1.30(s, 9H).
단계 4. 7-(1,1-디메틸에틸)-2-(펜타플루오르에틸)-2H-1-벤조피란-3-카르복실산의 제조.
단계 3의 에스테르(1.58g, 4.20mmol)을 THF(3mL)와 에탄올(3mL)에 용해시키고, 2.5N 수산화나트륨(2mL, 5mmol)로 처리하고, 실온에서 23.3시간 동안 교반하였다. 반응 화합물을 진공에서 농축하고 3N HCl로 산성화하여 현탁액을 산출하였다. 여과로 고체를 얻고 에탄올-물로 재결정하여 노란 고체(0.76g, 52%)를 산출하였다 : mp 171.0-173.5℃.1H NMR(아세톤-d6/300MHz) 7.93(s, 1H), 7.39(d, 1H, J=8.1Hz), 7.18(dd, 1H, J=8.1Hz 1.8Hz), 7.02(s. 1H), 6.01(dd, 1H, J=23.1Hz 3.2Hz), 1.32(s, 9H). FABLRMS m/z 351(M+H). EIHRMS m/z 350.0945(M+, 계산치 350.0941). 분석 계산치 C16H15F5O3: C, 54.86 ; H, 4.32. 실측치 : C, 54.88 ; H, 4.32.
실시예 112
6-클로로-8-(메톡시메틸)-2-(트리플루오르메틸)-2H-1-벤조피란-3-카르복실산
단계 1. 에틸 6-클로로-8-(하이드록시메틸)-2-(트리플루오르메틸)-2H-1-벤조피란-3-카르복시레이트의 제조.
알데히드(실시예 75, 단계 1) (4.78g, 14.3mmol) 현탁액을 0℃로 냉각하고 NaBH4(0.33g, 4.8mmol)로 처리하였다. 용액을 10분간 교반하고 3N HCl로 처리하고, 에틸 아세테이트로 추출한 후 포화 NaHCO3, 염수으로 세정하고 MgSO4로 건조하여 진공 농축하여 갈색 고체(3.60g, 75%)인 알코올을 생성하기 위해 실리카겔 플러그를 통해 여과된 갈색 고체를 산출시켰다 :1H NMR(CDCl3/300MHz) 7.66(s, 1H), 7.41(d, 1H, J=2.4Hz), 7.17(d, 1H, J=2.4Hz), 5.75(q, 1H, J=6.8Hz), 4.71(s, 2H), 4.33(m, 2H), 1.85(brs, 1H), 1.36(t, 3H, J=7.1). 이 고체는 추가 정제없이 다음 단계에서 사용되었다.
단계 2. 에틸-6-클로로-8-(메톡시메틸)-2-(트리플루오르메틸)-2H-1-벤조피란-3-카르복시레이트의 제조.
단계 1의 알코올(0.44g, 1.3mmol), 실버 트리플레이트(0.36g, 1.4mmol)과 2.6-di-tert-부틸피리딘(0.37g, 1.9mmol)을 0℃로 냉각된 염화 메틸렌(3mL)에 용해시키고, 메틸 요오드(0.40g, 2.8mmol)로 처리하였다. 반응물을 따뜻하게 하고, 4.6시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응물을 규조토로 여과하고 여과물을 3N HCl, 포화 NaHCO3, 염수으로 세정하고 MgSO4로 건조한 후 진공 농축하여 갈색 오일을 산출시켰다. 이 오일을 10% 에틸 아세테이트-헥산으로 흡착하여 실리카겔의 플래쉬 크로마토 그래피로 정제하여 추가 정제없이 사용에 적절한 백색 오일성 고체인 치환된 2H-1-벤조피란(0.19g, 41%)을 산출시켰다 :1H NMR(CDCl3/300MHz) 7.63(s, 1H), 7.39(d, 1H, J=2.6Hz), 7.13(d, 1H, J=2.6Hz), 5.72(q, 1H, J=6.8Hz), 4.44(m, 2H), 4.30(m, 2H), 3.41(s, 3H), 1.85(brs, 1H), 1.33(t, 3H, J=7.1).
단계 3. 6-클로로-8-(메톡시메틸)-2-트리플루오르메틸-2H-1-벤조피란-3-카르복실산의 제조.
단계 2의 에스테르는 상기 실시예 1, 단계 2와 유사한 과정으로 가수분해 되었다 : mp 166.7-168.0℃.1H NMR(아세톤-d6/300MHz) 7.90(s, 1H), 7.50(d, 1H, J=2.6Hz), 7.46(d, 1H, J=2.4Hz), 5.92(q, 1H, J=7.1Hz), 4.49(s, 2H), 3.42(s, 3H). FABLRMS m/z 321(M-H). ESHRMS m/z 321.0141(M-H, 계산치 321.0141). 분석 계산치 C13H10ClF3O4: C, 48.39 ; H, 3.12. 실측치 : C, 48.45 ; H, 3.11.
실시예 113
6-클로로-8-(벤질옥시메틸)-2-(트리플루오르메틸)-2H-1-벤조피란-3-카르복실산
2H-1-벤조피란-3-카르복실산을 상기 예 112와 유사한 과정으로 산출하였다 : mp 133.8-135.4℃.1H NMR(아세톤-d6/300MHz) 7.90(s, 1H), 7.54(d, 1H, J=2.6Hz), 7.51(d, 1H, J=2.4Hz), 7.42(m, 5H), 5.91(q, 1H, J=7.1Hz), 4.68(s, 2H), 4.63(s, 2H). FABLRMS m/z 399(M+H). ESHRMS m/z 397.0454(M-H, 계산치 397.0461). 분석 계산치 C19H13ClF3O4: C, 57.23 ; H, 3.54 ; Cl, 8.89. 실측치 : C, 57.34 ; H, 3.63 ; Cl, 8.77.
실시예 114
6-클로로-8-에테닐-2-(트리플루오르메틸)-2H-1-벤조피란-3-카르복실산
단계 1. 에테닐-6-클로로-8-에테닐-2-(트리플루오르메틸)-2H-1-벤조피란-3-카르복시레이트의 제조.
N2하에서 100mL 둥근 바닥 프라스크에 에틸 8-브로모-6-클로로-2-트리플루오르메틸-2H-벤조피란-3-카르복시레이트(실시예 74, 단계 1)(2.21g, 5.73mmol)을 톨루엔(무수용제 30mL)에 용해하였다. 테트라키스(트리페닐포스파인)팔라디움(O) (0.132g, 0.115mmol)을 가한 후, 트리부틸에티에닐스타난 (트리butylethyenylstannane)(2.0g, 6.31mmol)을 가하였다. 결과 용액을 5시간 동안 환류로 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 20% 불소화 암모늄 50mL에 넣고 1시간 동안 교반하였다. 디에틸 에테르(100mL)를 가하고 혼합물을 물(2x50mL)로 세정하였다. 유기상은 MgSO4로 건조하고, 여과하고, 기화시켜 노란 오일을 산출하였다. 산출물을 플래쉬 크로마토 그래피(헥산에 0.5% 에틸 아세테이트)로 정제하여 노란 고체인 에스테르(0.86g, 45%)를 산출하였다 : mp 75.9-77.2℃.1H NMR(CDCl3/300MHz) 7.64(s, 1H), 7.45(d, 1H, J=2.5Hz), 7.12(d, 1H, J=2.6Hz), 6.92(dd, 1H, J=17.7Hz, 11.3Hz), 5.81(d, 1H, J=17.7Hz), 5.76(q, 1H, J=6.8Hz), 5.41(d, 2H, J=11.1Hz), 4.36-4.29(m, 2H), 1.36(t, 3H, J=7.3Hz). FABLRMS m/z 350.1(M+NH4 +). ESHRMS m/z 350.0796(M+NH4 +, 계산치 350.0771). 분석 계산치 C15H12ClF3O3+ 4.07% H2O) : C, 51.95 ; H, 3.94. 실측치 : C, 51.67 ; H, 3.69.
단계 2. 6-클로로-8-에테닐-2-(트리플루오르메틸)-2H-1-벤조피란-3-카르복실산의 제조.
에스테르(단계 1)(0.350g, 1.05mmol)을 THF : 에탄올 : 물(7:2:1, 10mL)의 용액에 용해하고 수산화나트륨(0.46mL, 2.5N 용액 1.05mmol)으로 처리한 후 18시간 동안 실온에서 교반하였다. 용매를 진공에서 제거하고 나머지를 물(10mL)에 용해시켰다. 디에틸 에테르(10mL)을 가하고 진한 염산으로 혼합물을 산성화시켰다. 상을 분리하고 수성상을 디에틸 에테르(2x10mL)로 추출하였다. 유기상을 결합하고 MgSO4로 건조한 후 여과하고 기화시켜, 노란 고체(0.288g, 90%)인 표제의 화합물을 산출하기 위해 디에틸 에테르-헥산으로 재결정한 노란 고체를 산출시켰다 : mp 183.2-185.8℃.1H NMR(CDCl3/300MHz) 7.77(s, 1H), 7.49(d, 1H, J=2.2Hz), 7.16(d, 1H, J=2.4Hz), 6.93(dd, 1H, J=11.3, 17.7Hz), 5.82(d, 1H, J=17.7Hz), 5.74(q, 1H, J=6.9Hz), 5.43(d, 1H, J=11.1Hz). FABLRMS m/z 303(M-H). ESHRMS m/z 303.0014(M-H, 계산치 303.003582). 분석 계산치 C13H8ClF3O3+ 1.58% H2O : C, 50.44 ; H, 2.78. 실측치 : C, 50.42 ; H, 2.65.
실시예 115
6-클로로-8-에티닐-2-(트리플루오르메틸)-2H-1-벤조피란-3-카르복실산
2H-1-벤조피란-3-카르복실산은 상기 실시예 114와 유사한 방법으로 산출시켰다 : mp 186.2-189.0℃.1H NMR(아세톤-d6/300MHz) 7.87(s, 1H), 7.60(d, 1H, J=2.4Hz), 7.51(d, 1H, J=2.4Hz), 5.95(q, 1H, J=7.0Hz), 4.02(S, 1H). FABLRMS m/z 301(M-H). ESHRMS m/z 303.9875(M-H, 계산치 303.9879). 분석 계산치 C13H6ClF3O3: C, 51.59 ; H, 2.00 ; Cl, 11.71. 실측치 : C, 51.26 ; H, 2.06 ; Cl, 11.40.
실시예 116
6-클로로-8-(2-티에닐)-2-(트리플루오르메틸)-2H-1-벤조피란-3-카르복실산
2H-1-벤조피란-3-카르복실산은 상기 실시예 114와 유사한 방법으로 산출시켰다 : mp 257.5-258.8℃.1H NMR(아세톤-d6/300MHz) 7.91(s, 1H), 7.79(d, 1H, J=2.4Hz), 7.74-7.72(m, 1H), 7.62-7.61(m, 1H), 7.51(d, 1H, J=2.4Hz), 7.19-7.16(m, 1H), 6.04(q, 1H, J=7.1Hz). FABLRMS m/z 359(M-H). ESHRMS m/z 358.9747(M-H, 계산치 358.9756). 분석 계산치 C15H8ClF3O3S : C, 49.94 ; H, 2.24 ; Cl, 9.83 ; S, 8.89. 실측치 : C, 50.26 ; H, 2.45 ; Cl, 9.72 ; S, 9.00.
실시예 117
6-클로로-8-(2-푸라닐)-2-(트리플루오르메틸)-2H-1-벤조피란-3-카르복실산
2H-1-벤조피란-3-카르복실산은 상기 실시예 114와 유사한 방법으로 산출시켰다 : mp 171.5-173.3℃.1H NMR(아세톤-d6/300MHz) 7.93(s, 1H), 7.82(d, 1H, J=2.6Hz), 7.72-7.71(m, 1H), 7.50(d, 1H, J=2.6Hz), 7.16(d, 1H, J=2.4Hz), 6.65-6.63(m, 1H), 6.11(q, 1H, J=7.1Hz). FABLRMS m/z 343(M-H). ESHRMS m/z 342.9995(M-H, 계산치 342.9985). 분석 계산치 C15H8ClF3O4+ 1.31% H2O : C, 51.59 ; H, 2.46 ; Cl, 10.15. 실측치 : C, 51.57 ; H, 2.33 ; Cl, 10.14.
실시예 118
6-클로로-8-(5-클로로-1-펜티닐)-2-(트리플루오르메틸)-2H-1-벤조피란-3-카르복실산
단계 1. 에틸-6-클로로-8-(5-클로로-1-펜테닐)-2-(트리플루오르메틸)-2H-1-벤조피란-3-카르복시레이트의 제조.
에틸 6-클로로-요오도-2-트리플루오르메틸-2H-1-벤조피란-3-카르복시레이트(실시예 73, 단계 2)(1.50g, 3.47mmol), 테트라키스-(트리페닐포스파인) 팔라디움(O)(0.2g, 0.174mmol), 요드화구리(I)(0.066g, 0.347mmol)과 트리에틸아민 (1.05g, 10.4mmol)을 톨루엔(50mL)에 용해시켰다. 5-클로로-1-펜티네(0.53g, 5.20mmol)을 주입기로 가하고 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반시켰다. 반응물을 디에틸 에테르(50mL)로 희석하고, 0.5N HCl(2x25mL)과 물(2x25mL) 유기상을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고 기화시켜 오렌지빛 오일을 산출시켰다. 산출물을 헥산과 2% 에틸 아세테이트를 써서 플래쉬 크로마토 그래피로 정제하였다. 헥산으로부터 재결정하여 백색 고체(0.96g, 68%)인 에스테르를 산출시켰다 : mp 84.8-85.9℃.1H NMR(CDCl3/300MHz) 7.61(s, 1H), 7.33(d, 1H, J=2.6Hz), 7.14)d, 1H, J=2.6Hz), 5.79(q, 1H, J=6.7Hz), 4.37-4.29(m, 2H), 3.75(t, 2H, J=6.7Hz), 2.67(t, 2H, J=6.7Hz), 2.11-2.03(m, 2H), 1.35(t, 3H, J=7.2Hz). FABLRMS m/z 424.1(M+NH4 +). ESHRMS m/z 424.0694(M+NH4 +, 계산치 424.0694). 분석 계산치 C18H15Cl2F3O3: C, 53.09 ; H, 3.71 ; Cl, 17.41. 실측치 : C, 53.02 ; H, 3.90 ; Cl, 17.63.
단계 2. 6-클로로-8-(5-클로로-1-펜티닐)-2-(트리플루오르메틸)-2H-1-벤조피란-3-카르복실산의 제조.
에스테르(단계 1)(0.500g, 1.23mmol)을 THF-에탄올-물(7:2:1 ; 10mL)에 용해시켰다. 이를 수산화나트륨(0.49mL, 2.5N 용액의 1.23mmol)으로 처리하고, 18시간 동안 실온에서 교반하였다. 용매를 기화시켜 나머지를 물(10mL)에 용해시켰다. 디에틸 에테르(10mL)를 가하고 혼합물을 진한 염산로 산성화시켰다. 유기상을 분리하고 수성상을 디에틸 에테르(2x10mL)로 추출하였다. 결합 추출물을 MgSO4로 건조시키고 여과하고 기화시켜 노란 고체(0.371g, 80%)인 표제의 화합물을 얻기 위해 디에틸 에테르-헥산으로 재결정하여 노란 고체를 산출시켰다 : mp 154.4-156.4℃.1H NMR(아세톤-d6/300MHz) 7.88(s, 1H), 7.53(d, 1H, J=2.4Hz), 7.44(d, 1H, J=2.4Hz), 5.94(q, 1H, J=7.1Hz), 3.83(t, 2H, J=6.5Hz), 2.68(t, 2H, J=6.8Hz), 2.12-2.04(m, 2H). ESLRMS m/z 377(M-H). ESHRMS m/z 376.9930(M-H, 계산치 376.9959). 분석 계산치 C16H11Cl2F3O3+ 1.18% H2O : C, 50.08 ; H, 3.02 ; Cl, 18.48. 실측치 : C, 50.11 ; H, 2.73 ; Cl, 18.28.
실시예 119
6-클로로-8-(1-펜테닐)-2-(트리플루오르메틸)-2H-1-벤조피란-3-카르복실산
2H-1-벤조피란-3-카르복실산을 상기 실시예 118과 유사한 과정으로 제조하였다 : mp 168.1-171.2℃.1H NMR(CDCl3/300MHz) 7.75(s, 1H), 7.37(d, 1H, J=2.6Hz), 7.15(d, 1H, J=2.4Hz), 5.77(1, 1H, J=6.7Hz), 2.44(t, 2H, J=6.9Hz), 1.68-1.61(m, 2H), 1.07(t, 3H, J=7.25Hz). FABLRMS m/z 345(M+H). ESHRMS m/z 343.0373(M-H, 계산치 343.0349). 분석 계산치 C16H12ClF3O3+ 0.69% H2O : C, 55.36 ; H, 3.56. 실측치 : C, 55.21 ; H, 3.62.
실시예 120
6-클로로-8-(페닐에티닐)-2-(트리플루오르메틸)-2H-1-벤조피란-3-카르복실산
2H-1-벤조피란-3-카르복실산을 상기 실시예 118과 유사한 과정으로 제조하였다 : mp 190.1-192.1℃.1H NMR(CDCl3/300MHz) 7.92(s, 1H), 7.61-7.57(m, 4H), 7.47-7.44(m, 3H), 6.01(q, 1H, J=7.0Hz). ESLRMS m/z 377(M-H). ESHRMS m/z 377.167(M-H, 계산치 377.0192). 분석 계산치 C19H10ClF3O3: C, 60.26 ; H, 2.66 ; Cl, 9.36. 실측치 : C, 60.09 ; H, 2.73 ; Cl, 9.09.
실시예 121
6-클로로-8-(3,3-디메틸-1-부티닐)-2-(트리플루오르메틸)-2H-1-벤조피란-3-카르복실산
2H-1-벤조피란-3-카르복실산을 상기 실시예 118과 유사한 과정으로 제조하였다 : mp 218.3-222.4℃.1H NMR(아세톤-d6/300MHz) 7.87(s, 1H), 7.51(d, 1H, J=2.4Hz), 7.38(d, 1H, J=2.6Hz), 5.92(q, 1H, J=6.9Hz), 1.32(s, 9H). FABLRMS m/z 359(M+H). ESHRMS m/z 357.0490(M-H, 계산치 357.0505). 분석 계산치 C17H14ClF3O3: C, 56.92 ; H, 3.93 ; Cl, 9.88. 실측치 : C, 56.63 ; H, 3.94 ; Cl, 10.03.
실시예 122
6-클로로-8-[(4-클로로페닐)에티닐]-2-(트리플루오르메틸)-2H-1-벤조피란-3-카르복실산
2H-1-벤조피란-3-카르복실산을 상기 실시예 118과 유사한 과정으로 제조하였다 : mp 210.4-211.4℃.1H NMR(CDCl3/300MHz) 7.75(s, 1H), 7.48-7.43(m, 3H), 7.36(s, 1H), 7.33(s, 1H), 7.22(d, 1H, J=2.6Hz), 5.82(q, 1H, J=6.6Hz). FABLRMS m/z 411(M-H). ESHRMS m/z 410.9802(M-H, 계산치 410.980259). 분석 계산치 C20H12C12F3O3: C, 55.23 ; H, 2.20 ; Cl, 17.16. 실측치 : C, 55.22 ; H, 2.07 ; Cl, 17.39.
실시예 123
6-클로로-8-[(4-메톡시페닐)에티닐]-2-(트리플루오르메틸)-2H-1-벤조피란-3-카르복실산
2H-1-벤조피란-3-카르복실산을 상기 실시예 118과 유사한 과정으로 제조하였다 : mp 217.7-218.7℃.1H NMR(CDCl3/300MHz) 7.75(s, 1H), 7.51-7.47(m, 3H), 7.18(d, 1H, J=2.4Hz), 6.91-6.88(m, 2H), 5.82(1, 1H, J=6.7Hz). ESLRMS m/z 407(M-H). ESHRMS m/z 407.0293(M-H, 계산치 407.0298). 분석 계산치 C20H12ClF3O4: C, 58.77 ; H, 2.96 ; Cl, 8.67. 실측치 : C, 58.68 ; H, 2.85 ; Cl, 9.15.
실시예 124
6-(페닐에티닐)-2-(트리플루오르메틸)-2H-1-벤조피란-3-카르복실산
2H-1-벤조피란-3-카르복실산이 에틸-6-요오도-2-(트리플루오르메틸)-2H-1-벤조피란-3-카르복시레이트(실시예 24, 단계 3)을 출발 물질로 하여 상기 실시예 118과 유사한 과정으로 제조되었다 : mp 240.1-241.3℃.1H NMR(아세톤-d6/300MHz) 7.94(s, 1H), 7.70-7.69(m, 1H), 7.61-7.53(m, 3H), 7.44-7.41(m, 3H), 7.10(d, 1H, J=7.1Hz). ESHRMS m/z 343.0550(M-H, 계산치 343.0582). 분석 계산치 C19H11F3O3: C, 66.29 ; H, 3.22. 실측치 : C, 66.26 ; H, 3.29.
실시예 125
6-클로로-8-(4-클로로페닐)-2-(트리플루오르메틸)-2H-1-벤조피란-3-카르복실산
단계 1. 에틸 6-클로로-8-(4-클로로페닐)-2-9트리플루오르메틸)-2H-1-벤조피란-3-카르복시레이트의 제조.
에틸 6-클로로-8-요오도-2-(트리플루오르메틸)-2H-1-벤조피란-3-카르복시레이트(실시예 73, 단계 2)(1.3g, 3.02mmol), 탄산칼륨(1.25g, 9.06mmol), 4-클로로페닐보로산(0.52g, 3.33mmol)과 테트라키스(트리페닐포스파인)팔라디움(O) (0.174g, 0.151mmol)을 톨루엔(30mL)에 가하고, 결과 용액을 18시간 동안 환류로 가열하였다. 실온으로 냉각한 후 반응 화합물을 에틸 아세테이트(50mL)에 가했다. 이를 1N HCl(2x25mL), 포화 수성 중탄산염 나트륨(2x25mL)과 물(2x25mL)로 세정시켰다. 유기상은 MgSO4로 건조하고, 여과하고 진공에서 농축하여 갈색 오일을 산출하였다. 산출물을 1% 에틸 아세테이트를 사용하여 플래쉬 크로마토 그래피로 정제하였다. 헥산으로 재결정하여 백색 고체(0.79g, 64%)인 에스테르를 산출하였다 : mp 114.2-115.9℃.1H NMR(CDCl3/300MHz) 7.69(s, 1H), 7.41(s, 4H), 7.30(d, 1H, J=2.4Hz), 7.22(d, 1H, J=2.6Hz), 5.70(1, 1H, J=6.9Hz), 4.37-4.29(m, 2H), 1.35(t, 3H, J=7.1Hz). ESLRMS m/z 434(M+NH4 +). FABHRMS m/z 434.0574(M+NH4 +, 계산치 434.0538). 분석 계산치 C19H13Cl2F3O3: C, 54.70 ; H, 3.14; Cl, 17.00. 실측치 : C, 54.79 ; H, 3.18 ; Cl, 16.65.
단계 2. 6-클로로-8-(4-클로로페닐)-2-(트리플루오르메틸)-2H-1-벤조피란-3-카르복실산의 제조.
단계 1의 에스테르(0.500g, 1.20mmol)을 THF : 에탄올 : 물(7:2:1, 10mL) 용액에 용해시키고, 수산화나트륨(0.48mL, 2.5N 용액의 1.20mmol)로 처리하고 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 용매를 진공에서 제거하고 나머지를 물(10mL)로 용해하였다. 디에틸 에테르(10mL)를 가하고 혼합물을 진한 염산로 산성화 하였다. 유기상을 분리하고 수성상을 디에틸 에테르(2x10mL)로 추출하였다. 결합 추출물을 MgSO4로 건조하고, 여과하고 기화한 후 백색 고체(0.40g, 86%)인 표제의 화합물을 얻기 위해 디에틸 에테르-헥산으로 재결정하여 백색 고체를 산출하였다 : mp 205.5-207.3℃.1H NMR(CDCl3/300MHz) 7.81(s, 1H), 7.42(s, 4H), 7.34(d, 1H, J=2.4Hz), 7.25(s, 1H), 5.69(q, 1H, J=6.8Hz). FABLRMS m/z 387(M-H). ESHRMS m/z 386.9788(M-H, 계산치 386.980259). 분석 계산치 C17H9Cl2F3O3: C, 52.47 ; H, 2.33 ; Cl, 18.22. 실측치 : C, 52.38 ; H, 2.47 ; Cl, 18.20.
실시예 126
6-클로로-8-(3-메톡시페닐)-2-(트리플루오르메틸)-2H-1-벤조피란-3-카르복실산
단계 1. 에틸-6-클로로-8-(3-메톡시페닐)-2-(트리플루오르메틸)-2H-1-벤조피란-3-카르복시레이트의 제조.
질소하에서 100mL 둥근 바닥 플라스크에, 에틸-6-클로로-8-요오도-2-(트리플루오르메틸)-2H-1-벤조피란-3-카르복시레이트(실시예 73, 단계 2)(1.00g, 2.31mmol)과 3-메톡시페닐보로산(0.369g, 2.43mmol)을 1-프로파놀(50mL)에 용해시켰다. 혼합물을 실온에서 0.5시간 동안 교반하여, 고체가 용해되도록 하였다. 결과 용액을 팔라디움(II)아세테이트(0.016g, 0.0693mmol), 트리페닐포스파인 (0.055g, 0.208mmol), 탄산나트륨(0.29g, 2.77mmol)과 탈이온된 물(10mL)로 처리하였다. 반응 혼합물을 3시간 동안 환류로 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 에틸 아세테이트(1x150mL, 2x25mL)로 추출하였다. 결합 유기상을 포화된 수성 NaHCO3(50mL)와 염수(2x50mL)으로 세정하고, MgSO4로 건조한 후, 여과하고 진공중에 농축하여 노란 오일을 산출하였다. 산출물을 헥산 중 0.5% 에틸 아세테이트에서 플래쉬 크로마토 그래피로 정제하였다. 고체를 헥산으로부터 재결정하여 백색 고체(0.60g, 63%)인 필요한 에스테르를 산출하였다 : mp 93.7-95.1℃.1H NMR(CDCl3/300MHz) 7.69(s, 1H), 7.35-7.32(m, 2H), 7.22(d, 1H, J=2.6Hz), 7.05-7.03(m, 2H), 6.96-6.93(m, 1H), 5.72(q, 1H, J=6.7Hz), 4.34-4.31(m, 2H), 1.35(t, 3H, J=7.1Hz). FABLRMS m/z 413(M+H). ESHRMS m/z 413.0765(M+H, 계산치 413.076747). 분석 계산치 C20H16ClF3O4: C, 58.19 ; H, 3.91 ; Cl, 8.59. 실측치 : C, 58.33 ; H, 4.10 ; Cl, 8.61.
단계 2. 6-클로로-8-(3-메톡시페닐)-2-(트리플루오르메틸)-2H-1-벤조피란-3-카르복실산의 제조.
단계 1의 에스테르(0.300g, 0.727mmol)을 THF-에탄올-물(7:2:1, 10mL)에 용해하였다. 이것을 수산화나트륨(2.5N 용액의 0.29mL, 0.727mmol)로 처리하고 18시간 동안 실온에서 교반하였다. 용매를 기화시키고 나머지를 물(10mL)에 용해시켰다. 에테르(10mL)를 가한 후, 진한 염산 몇 방울을 떨어뜨렸다. 에테르상을 분리하고 수성상을 에테르(2x10mL)로 추출하였다. 에테르 추출물을 합하여 MgSO4로 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축하여 백색 고체(0.23g, 81%)인 표제의 화합물을 얻기 위해 디에틸 에테르-헥산에서 재결정하였고 백색 고체를 산출하였다 : mp 173.1-177.4℃.1H NMR(CDCl3/300MHz) 7.81(s, 1H), 7.39-7.37(m, 2H), 7.05-7.04(m, 2H), 6.97-6.94(m, 1H),5.71(q, 1H, J=6.7Hz), 3.85(s, 3H). ESHRMS m/z 383.0278(M-H, 계산치 383.029796). 분석 계산치 C18H12ClF3O4: C, 56.20 ; H, 3.14 ; Cl, 9.21. 실측치 : C, 55.90 ; H, 3.11 ; Cl, 9.48.
실시예 127
6-클로로-8-[(4-메틸티오)페닐]-2-(트리플루오르메틸)-2H-1-벤조피란-3-카르복실산
2H-1-벤조피란-3-카르복실산을 상기 실시예 126과 유사한 과정으로 제조하였다 : mp 211.4-212.5℃.1H NMR(아세톤-d6/300MHz) 7.94(s, 1H), 7.57(d, 1H, J=2.6Hz), 7.53-7.50(m, 2H), 7.45(d, 1H, J=2.6Hz), 7.39-7.36(m, 2H), 5.87(q, 1H, J=7.1Hz), 2.55(s, 3H). ESHRMS m/z 399.0051(M-H, 계산치 399.0069). 분석 계산치 C18H12ClF3O3S : C, 53.94 ; H, 3.02 ; Cl, 8.84 ; S, 8.00. 실측치 : C, 53.86 ; H, 2.82 ; Cl, 8.91 ; S, 8.21.
실시예 128
6-클로로-8-[(4-메틸술포닐)페닐]-2-(트리플루오르메틸)-2H-1-벤조피란-3-카르복실산
단계 1. 에틸-6-클로로-8-[(4-메틸-술포닐)페닐]-2-(트리플루오르메틸)-2H-1-벤조피란-3-카르복시레이트의 제조.
옥손TM(1.44g, 2.34mmol)을 물(10mL)에 용해시킨 후, 5℃로 냉각시켰다. 메탄올(20mL)에 에틸-6-클로로-8-[(4-메틸티오)페닐]-2-(트리플루오르메틸)-2H-1-벤조피란-3-카르복시레이트(실시예 127, 에틸 에스테르)(0.5G, 1.17mmol)을 가하고 천천히 반응 화합물에 첨가하고, 용액을 5시간 동안 실온에서 교반하였다. 그 다음,메탄올을 진공에서 제거하였다. 남은 용액을 염화 메틸렌(2x50mL)을 추출하였다. 결합된 유기상을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고 증류시켜 노란 고체를 산출하였다. 이 고체를 백색 고체(0.46g, 84%)인 술폰을 얻기 위해 에테르-헥산에서 재결정하였다 : mp 13.2-146.2℃.1H NMR(CDCl3/300MHz) 8.03(s, 1H), 8.00(s, 1H), 7.70(d, 1H, J=2.4Hz), 7.28(d, 1H, J=2.6Hz), 5.71(q, 1H, J=6.9Hz), 4.35-4.32(m, 2H), 3.11(s, 3H), 1.35(t, 3H, J=7.2Hz). FABLRMS m/z 467(M+Li). ESHRMS m/z 478.0707(M+NH4 +, 계산치 478.070281). 분석 계산치 C20H16ClF3O5S : C, 52.12 ; H, 3.50 ; Cl, 7.69. 실측치 : C, 52.17 ; H, 3.36 ; Cl, 7.77.
단계 2. 6-클로로-8-[(4-메틸술포닉)페닐]-2-(트리플루오르메틸)-2H-1-벤조피란-3-카르복실산의 제조.
단계 1의 술폰(0.300g, 0.651mmol)을 THF : 에탄올 : 물(7:2:1 ; 10mL)의 용액에 용해시켰다. 이것을 수산화나트륨(0.26mL, 2.5N 용액의 0.651mmol)로 처리하고, 18시간 동안 실온에서 교반하였다. 용매를 진공에서 제거하고 나머지를 물(10mL)에 용해시켰다. 디에틸 에테르(10mL)를 가하고 혼합물을 진한 염산로 산성화 시켰다. 유기상을 분리하고 수성상은 디에틸 에테르(2x10mL)로 추출하였다. 결합된 유기 추출물을 MgSO4로 건조하고 여과하고 기화시켜 백색 고체를 산출시켰다. 에테르-헥산에서 이 고체를 재결정하여 백색 고체(0.20g, 73%)인 표제의 화합물을 산출하였다 : mp 286.5-287.8℃.1H NMR(아세톤-d6/300MHz) 8.07(d, 2H, J=6.7Hz), 7.97(S, 1h), 7.84(d, 2H, J=6.7Hz), 7.67(d, 1H, J=2.6Hz), 7.55(d, 1H, J=2.6Hz), 5.92(q, 1H, J=7.1Hz), 3.20(s, 1H). ESHRMS m/z 430.9947(M-H, 계산치 430.996782). 분석 계산치 C18H12ClF3O5S : C, 49.95 ; H, 2.80 ; Cl, 8.19. 실측치 : C, 50.04 ; H, 2.80 ; Cl, 8.25.
실시예 129
6-클로로-8-페닐-2-(트리플루오르메틸)-2H-1-벤조피란-3-카르복실산
단계 1. 에틸 6-클로로-8-페닐-2-(트리플루오르메틸)-2H-1-벤조피란-3-카르복시레이트의 제조.
에틸 6-클로로-8-브로모-2-(트리플루오르메틸)-2H-1-벤조피란-3-카르복시레이트(실시예 74, 단계 1)(2.0G, 5.2mmol), 테트라키스(트리페닐포스파인) 팔라디움(O)(2.15g, 1.7mmol), 트리페닐포스파인(0.013g, 0.05mmol)과 트리부틸페닐틴(1.9mL, 5.7mmol)의 혼합물을 톨루엔(60mL)에 가하여 3일동안 110℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고 헥산에 25% 에틸 아세테이트로 흡착하여 실리카겔 플러그를 통해 여과하였다. 여과물은 진공에서 농축되고 플래쉬 크로마토 그래피(실리카겔, 에틸 아세테이트-헥산, 1:9)로 정제하였다. 필요한 생성물을 포함하는 부분을 화합하여 진공에서 농축하였다. 남은 주석 불순물을 제거하기 위해, 혼합물을 THF(10mL)와 수성 불화 암모늄용액(10중량%, 20mL)로 처리하고 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 추출물을 모으고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축하여 오일(1.30g, 65%)인 에스테르를 산출하였다 :1H NMR(CDCl3/300MHz) 7.67(s, 1H), 7.47-7.36(m-5H), 7.31(d, 1H, J=2.6Hz), 7.18(d, 1H, J=2.4Hz), 5.69(q, 1H, J=6.8Hz), 4.30(m, 2H), 1.33(t, 3H, J=7.1Hz).19FNMR(CDCl3/282MHz) d -78.27(d, J=7.2Hz). FABLRMS m/z 383(M+H). ESHRMS m/z 400.0937(M+NH4, 계산치 400.0927).
단계 2. 6-클로로-8-페닐-2-트리플루오르메틸-2H-1-벤조피란-30카르복실산의 제조.
단계 1의 에스테르 용액(1.0g, 2.6mmol)을 THF(5mL)와 메탄올(5mL)에 용해시키고, 2.5N NaOH용액(4.0mL, 104mmol)로 처리하였다. 결과 화합물을 18시간 동안 실온에서 교반하였다. 진공에서 용매를 제거하고, 나머지를 에틸 아세테이트에 처리하고 3N HCl로 산성화시켰다. 추출물을 모으고, MgSO4로 건조하고, 여과하고 진공에서 농축하여 노란 고체를 산출하였다. 에틸 아세테이트-헥산으로 재결정하여 엷은 노란 고체인(0.42g, 46%)의 표제의 화합물을 산출하였다 : mp 196.3-197.7℃.1H NMR(CDCl3/300MHz) d 7.65(s, 1H), 7.40-7.23(m, 6H), 7.15(s, 1H), 5.63(q, 1H, J=6.5Hz), 3.35(broad s, 1H).19F NMR(CDCl3/282MHz)d -78.71(d, J=5.8Hz). FABLRMS m/z 355(M+H). ESHRMS m/z 353.0198(M-H, 계산치 353.0192).
실시예 130
6-브로모-8-플루오르-2-(트리플루오르메틸)-2H-1-벤조피란-3-카르복실산
4-브로모-2-플로오로페놀이 상기 실시예 2와 유사한 과정으로 표제의 화합물로 변환되었다 : mp 206-208℃.1H NMR(CD3OD/300MHz) 7.78(s, 1H), 7.36-7.48(m, 2H), 5.87(q, 1H, J=6.8Hz). EIHRMS m/z 339.9349(계산치 339.9358). 분석 계산치 C11H5BrF4O3: C 38.74, H 1.48 ; 실측치 C 538.97, H, 1.60.
실시예 131
6-(4-플루오르페닐)-2-(트리플루오르메틸)-2H-1-벤조피란-3-카르복실산
2H-1-벤조피란-3-카르복실산이 메틸-6-요오도-2-(트리플로오로메틸)-2H-1-벤조피란-3-카르복시레이트(실시예 24, 단계 3)을 출발 물질로 하여 상기 실시예 125와 유사한 과정으로 제조되었다 : mp 207-210℃.1H NMR(CD3OD/300MHz) 7.87(s, 1H), 7.54-7.64(m, 4H), 7.10-7.20(m, 2H), 7.03(d, 1H, J=9.4Hz), 5.77(q, 1H, J=7.0Hz). EIHRMS m/z 338.0573(계산치 338.0566) 분석 계산치 C11H6F3IO3+ 1.25% H2O : C, 59.62 ; H, 3.08. 실측치 : C, 59.61 ; H, 3.09.
실시예 132
6-페닐-2-(트리플루오르메틸)-2H-1-벤조피란-3-카르복실산
2H-1-벤조피란-3-카르복실산이 에틸 6-요오도-2-(트리플루오르메틸)-2H-1-벤조피란-3-카르복시레이트(실시예 24, 단계 3)을 출발 물질로 하여 상기 실시예 125와 유사한 방법으로 제조되었다 : mp 197-198℃.1H NMR(CD3OD/300MHz) 7.87(s, 1H), 7.28-7.64(m, 7H), 7.03(d, 1H, J=6.8Hz), 5.76(q, 1H, J=7.0Hz). EIHRMS m/z 320.0660). 분석 계산치 C17H11F3O3: C, 63.75 ; H 3.46. 실측치 : C, 63.56 ; H, 3.46.
실시예 133
8-클로로-6-플루오르-2-(트리플루오르메틸)-2H-1-벤조피란-3-카르복실산
2-클로로-4-플르오로페닐은 상기 실시예 2와 유사한 과정으로 표제의 화합물로 변환되었다 : mp 240-241℃.1H NMR(CD3OD/300MHz) 7.77(s, 1H), 7.26(dd, 1H, J=8.3, 2.9), 7.14(dd, 1H, J=8.1, 2.9), 5.87(q, 1H, J=6.8Hz). EIHRMS m/z 295.9836 (계산치 295.9863). 분석 계산치 C11H5ClF4O3: C, 44.54 ; H 1.70. 실측치 : C, 44.70 ; H, 1.73.
실시예 134
6,8-디요오도-2-(트리플루오르메틸)-2H-1-벤조피란-3-카르복실산
2H-1-벤조피란-3-카르복실산은 상기 실시예 1과 유사한 과정으로 제조되었다 : mp 243-244℃.1H NMR(CD3OD/300MHz) 8.07(d, 1H, J=2.0Hz), 7.71(s, 1H), 7.70(d, 1H, J=2.0Hz), 5.89(q, 1H, J=6.8Hz). ESHRMS m/z 494.8174 (계산치 M-H 494.8202) 분석 계산치 C11H5F3I2O3: C, 26.64 ; H 1.02. 실측치 : C, 26.75 ; H, 1.036.
실시예 135
6-(5-클로로-2-티에닐)-2-(트리플루오르메틸)-2H-1-벤조피란-3-카르복실산
2H-1-벤조피란-3-카르복실산이 에틸-6-요오도-2-(트리플르오로메틸)-2H-1-벤조피란-3-카르복시레이트(실시예 72, 단계 3)을 출발 물질로 하여 상기 실시예 125와 유사한 과정으로 제조되었다 : mp 205-206℃.1H NMR(CD3OD/300MHz) 7.83(s, 1H), 7.50-7.58(m, 2H), 7.14(d, 1H, J=4.0Hz), 7.00(d, 1H, J=8.86Hz), 6.93(d, 1H, J=4.0Hz), 5.77(q, 1H, J=7.0Hz). EIHRMS m/z 359.9810 (M+, 계산치 359.9835) 분석 계산치 C15H8ClF3O3S : C, 49.94 ; H 2.24. 실측치 : C, 50.14 ; H, 2.29.
실시예 136
6-(2-티에닐)-2-(트리플루오르메틸)-2H-1-벤조피란-3-카르복실산
2H-1-벤조피란-3-카르복실산이 에틸 6-요오도-2-(트리플루오르메틸)-2H-1-벤조피란-3-카르복시레이트(실시예 24, 단계 3)을 출발 물질로 하여 상기 실시예 125와 유사한 과정으로 제조되었다 : mp 209-212℃.1H NMR(CD3OD/300MHz) 7.83(s, 1H), 7.58-7.62(m, 2H), 7.30-7.38(m, 2H), 6.80-7.09(m, 2H), 5.76(q, 1H, J=7.0Hz) FABHRMS m/z 325.0153 (계산치 M-H 325.0146).
실시예 137
6-(4-클로로페닐)-2-(트리플루오르메틸)-2H-1-벤조피란-3-카르복실산
2H-1-벤조피란-3-카르복실산이 에틸 6-요오도-2-(트리플루오르메틸)-2H-1-벤조피란-3-카르복시레이트(실시예 24, 단계 3)를 출발 물질로 하여 상기 실시예 125와 유사한 방법으로 제조되었다 : mp 212-213℃.1H NMR(CD3OD/300MHz) 7.89(s, 1H), 7.56-7.66(m, 4H), 7.40-7.48(m, 2H), 7.04-7.10(m, 1H), 5.77(q, 1H, J=7.0Hz). ESHRMS m/z 353.0190 (계산치 M-H 353.0192). 분석 계산치 C17H10ClF3O3: C, 57.56 ; H 2.84. 실측치 : C, 57.41 ; H, 2.82.
실시예 138
6-(4-브로모페닐)-2-(트리플루오르메틸)-2H-1-벤조피란-3-카르복실산
2H-1-벤조피란-3-카르복실산의 에틸-6-요오도-2-(트리플로오로메틸)-2H-1-벤조피란-3-카르복시레이트(실시예 24, 단계 3)를 출발 물질로 하여 상기 실시예 126과 유사한 과정으로 제조되었다 : mp 215-216℃.1H NMR(CD3OD/300MHz) 7.89(s, 1H), 7.06-7.71(m, 6H), 7.04-7.06(m, 1H), 5.78(q, 1H, J=6.8Hz). ESHRMS m/z 396.9681 (계산치 M-H 396.9687).
실시예 139
6-(에티닐)-2-(트리플루오르메틸)-2H-1-벤조피란-3-카르복실산
2H-1-벤조피란-3-카르복실산이 에틸 6-요오도-2-(트리플루오르메틸)-2H-1-벤조피란-3-카르복시레이트(실시예 24, 단계 3)를 출발 물질로 하여 상기 실시예 118과 유사한 과정으로 제조되었다 : mp 198-200℃.1H NMR(CD3OD/300MHz) 7.80(s, 1H), 7.47(dd, 1H, J=8.5, 2.0Hz), 7.41(d, 1H, J=2.0Hz), 6.97(d, 1H, J=8.5Hz), 5.71(q, 1H, J=6.8Hz), 3.06(s, 1H). ESHRMS m/z 267.0271 (계산치 M-H 267.0269) 분석 계산치 C13H7F3O3+ 1.06% H2O : C, 57.60 ; H 2.72. 실측치 : C, 57.59 ; H, 2.62.
실시예 140
6-메틸-2-(트리플루오르메틸)-2H-1-벤조피란-3-카르복실산
4-메틸살리실알데히드는 상기 실시예 1과 유사한 과정으로 변환되었다 : mp 191.8-193.0℃.1H NMR(아세톤-d6/300MHz) 7.80(s, 1H), 7.72-7.73(m, 2H), 6.90(d, 1H, J=8.4Hz), 5.91(q, 1H, J=7.2Hz). 분석 계산치 C12H9O3F3: C, 55.82 ; H, 3.51. 실측치 : C, 55.89 ; H, 3.49.
실시예 141
6-클로로-8-(4-메톡시페닐)-2-트리플루오르메틸-2H-1-벤조피란-3-카르복실산
2H-1-벤ㅈ피란-3-카르복실산이 상기 실시예 126과 유사한 방법으로 제조되었다 : mp 194.0-196.0℃.1H NMR(CDCl3/300MHz) 7.81(s, 1H), 7.44(s, 1H), 7.41(s, 1H), 7.34(d, 1H, J=2.4Hz), 7.21(d, 1H, J=2.4Hz), 6.99(s, 1H), 6.96(s, 1H), 5.69(q, 1H, J=6.7Hz), 3.86(s, 3H). FABLRMS m/z 402.2(M+NH4). ESHRMS m/z 383.0267(M-H, 계산치 383.029796). 분석 계산치 C18H12ClF3O4: C, 56.20 ; H, 3.14 ; Cl, 9.21. 실측치 : C, 56.08 ; H, 3.11 ; Cl, 9.13.
실시예 142
6-클로로-2-(트리플루오르메틸)-4-에테닐-2H-1-벤조피란-3-카르복실산
단계 1. 에틸 3-(5-클로로-2-하이드로시페닐)-3-옥소-프로피오네이트의 제조.
리튬 헥사메틸디실라자이드 용액(THF의 1M 용액 800mL, 800.0mmol)을 질소 대기중에 -78℃로 냉각시켰다. 5-클로로-2-하이드록시아세토페논(45.493g, 266.67mmol) 용액을 THF(130mL)에 적가하며 0.5시간 동안 교반하였다. 반응을 1시간 동안 -78℃에서 진행하고, -10℃로 두 시간 동안 데우고, 1시간 동안 0℃로 데운 후, 그 후 다시 -78℃로 냉각시켰다. 디에틸탄산염(35.54mL, 34.65g, 29.34mmol)을 조금씩 주입기로 가했다. 온도를 0.5시간 동안 -78℃로 유지하고 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 빠르게 교반된 얼음(1200mL)/conc HCl(222mL)의 혼합물에 조심스럽게 가했다. 상이 분리되고 수용액상이 에틸 아세테이트로 추출되었다. 화합된 유기상은 염수으로 세정하고 Na2SO4로 건조하고 진공에서 여과하고 농축하여 결정화되기 시작한 오일을 산출하였다. 결정 생성물은 진공 여과에 의해 얻어지고 표제의 화합물(29.04g, 45%)이 갈색 침상형 결정으로 산출되었다 : mp 71.8-73.1℃.1H NMR(CDCl3/300MHz) 7.63(d, 1H, J=2.4Hz), 7.45(dd, 1H, J=8.9, 2.6), 6.98(d, 1H, J=8.9Hz), 4.25(q, 2H, J=7.3Hz), 3.98(s, 2H), 1.29(t, 3H, 7.3Hz). FABLRMS m/z 249(M+Li). EIHRMS m/z 242.0346(M+, 계산치 242.0346). 분석 계산치 C11H11ClO4: C, 54.45 ; H, 4.57. 실측치 : C, 54.48 ; H, 4.62.
단계 2. 에틸-2-(트리플루오르메틸)-6-클로로-4-옥소-4H-1-본제피란-3-카르복시레이트의 제조.
케토-에스테르(단계 1)(19.2g, 79.1mmol)을 트리플루오르아세트산 무수물(67.2mL, 49.9g, 475.8mmol), 탄산칼륨염(44g, 318mmol)과 톨루엔(400mL)에 가했다. 이 현탁액을 실온에서 36시간 동안 교반하고, 4시간 동안 환류하기 위해 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 현탁액을 빠르게 교반된(기계 교반기) 얼음(300mL)와 HCl수용액(12N, 50mL)에 가했다. 결과 유기상이 투명한 혼합물로부터 분리되고, 물(5x500mL), 염수(1x500mL)로 세정한 후 MgSO4로 건조하고, 진공에서 여과하고 농축시켜 고진공하에서 건조된 갈색 고체를 산출하였다. 이 샘플을 헵탄(100mL)과 에틸 아세테이트(12mL)에 증기 전해조에서 부분적으로 용해시키고 불용성 물질을 제거하기 위해 여과하였다. 여과물을 실온으로 냉각시켜 솜털같은 갈색 고체(14.17g, 56%)인 필요한 4-옥소-4H-1-벤조피란을 산출하였다 : mp 106.7-108.6℃. 이 물질은 추가 정제없이 다음 단계에서 사용하기에 충분히 순수했다.
단계 3. 에틸 2-(트리플루오르메틸)-4-옥소-디하이드로-1-벤조피란-3-카르복시레이트의 제조.
교반되고 냉각된(0℃) 케톤(단계 2)(6.92g, 21.58mmol) 용액을 THF(40mL)과 에탄올(50mL)에 가하고 NaBH4(0.41g, 10.79mmol)로 처리했다. 3시간 후 추가 NaBH4(0.30g, 7.93mmol)을 1시간 이상 조금씩 가했다. 반응물을 빠르게 교반된 찬 HCl 수용액(12N HCl 15mL을 300mL로 희석했음)에 첨가했다. 추가되는 동안 침전이 생성되고 그것을 진공 여과로 걸러 고진공하에서 건조시키고 필요한 치환된 4-옥소-디하이드로-1-벤조피란을 백색 분말(6.92g, 99%)로 산출하였다 : mp 80.2-84.9℃.1H NMR(CDCl3/300MHz) 12.60(br s, 1H), 7.69(d, 1H, J=2.6Hz), 7.34(dd, 1H, J=2.6, 8.7Hz), 6.93(d, 1H, J=8.7Hz), 5.59(q, 1H, J=6.6Hz), 4.46-4.23(m, 2H), 1.35(t, 3H, 7.0Hz). FABLRMS m/z 329(M+Li). EIHRMS m/z 322.0213(M+, 계산치 322.0220). 분석 계산치 Cl3H10Cl1F3O43.57% H2O : C, 46.67 ; H, 3.41. 실측치 : C, 46.62 ; H, 3.14.
단계 4. 에틸-6-클로로-4-(트리플루오르메탄술포녹시)-2-(트리플루오르메틸) -2H-1-벤조피란-3-카르복시레이트의 제조.
50mL 몰톤 플라스크에 셉타와 깔때기를 장치하고 2,6-디-tert-부틸피리딘(1.782g, 8.679mmol), 염화 메틸렌(15mL)와 트리플루오르메탄술포닌 무수물(1.22mL, 2.04g, 7.23mmol)을 가하고 염화 메틸렌(12mL)에의 크로만-4-온(단계 3)(2.145g, 5.786mmol)를 0.33시간 동안 한 방울씩 가했다. 실온에서 16시간 동안 교반한 후, 반응물을 진공에서 농축하고 디에틸 에테르(50mL)로 희석하여 현탁액을 산출하였다. 현탁액을 진공 여과하고, 여과물을 차가운 2N HCl과 염수으로 세정한 후 MgSO4로 건조하고, 진공에서 여과와 농축을 시켜 추가 정제없이 사용에 적절한 엷은 노란 분말(1.45g, 55%)인 필요한 트리플레이트를 산출하였다 : mp 51.9-53.2℃.1H NMR(CDCl3/300MHz) 7.46(d, 1H, J=2.4Hz), 7.28-7.14(m, 2H), 6.96(d, 1H, J=8.7Hz), 5.77-5.71(m, 2H), 5.38(dd, J=1.2, 17.9Hz), 4.32-4.26(m, 2H), 1.33(t, 2H, J=7.1Hz). FABLRMS m/z 333.2(M+H). ESHRMS m/z 333.0510(M+H, 계산치 333.050532). 분석 계산치 C15H12ClF3O3(1.14 wt% H2O) : C, 53.53 ; H, 3.72 ; Cl, 10.53. 실측치 : C, 53.46 ; H, 3.42 ; Cl, 10.70.
단계 6. 6-클로로-4-에테닐-2-트리플루오르메틸-2H-1-벤조피란-3-카르복실산의 제조.
단계 5(0.300g, 0.902mmol)의 에스테르를 THF-EtOH-H2O 혼합물(10mL, 7:2:1)에 용해시키고, 수산화나트륨(0.360mL, 2.5N 용액의 0.902mmol)으로 처리하였다. 이 용액을 18시간 동안 실온에서 교반하였다. 디에틸 에테르(10mL)를 가하고 혼합물을 진한 HCl의 첨가로 산성화시켰다. 유기상을 분리하고, 수용액상을 디에틸 에테르(2x10mL)로 추출하였다. 에테르 추출물을 모으고, MgSO4로 건조하고, 여과하여 진공에서 농축한 후 노란 고체를 산출하고, 디에틸 에테르-헥산으로 재결정하여 백색 고체(0.163g, 59%)인 표제의 화합물을 산출하였다 : mp 143.0-145.0℃.1H NMR(CDCl3/300MHz) 7.49(d, 1H, J=2.6Hz), 7.33-7.17(m, 2H), 6.99(d, 1H, J=8.5Hz), 5.82-5.72(m, 2H), 5.42(d, 1H, J=17.9Hz). ESHRMS m/z 303.00207(M-H, 계산치 303.003582). 분석 계산치 C13H8ClF3O3(1.10 wt% H2O) : C, 50.69 ; H, 2.74 ; Cl, 11.51. 실측치 : C, 50.57 ; H, 2.37 ; Cl, 11.75.
실시예 143
6-클로로-2-(트리플루오르메틸)-4-페닐-2H-1-벤조피란-3-카르복실산
2H-1-벤조피란-3-카르복실산을 상기 실시예 142, 단계 5-6에 기술된 것과 유사한 과정으로 에틸-6-클로로-4-(트리플루오르메탄술포녹시)-2-(트리플루오르메틸) -2H-1-벤조피란-3-카르복시레이트(실시예 142, 단계 4)로부터 제조하였다 : mp 225.5-226.6℃.1H NMR(DMSO-d6/300MHz). 7.46-7.39(m, 4H), 7.20-7.13(m, 3H), 6.52(d, 1H, J=2.42Hz), 6.12(q, 1H, J=7.1Hz). FABLRMS m/z 355.1(M+H). ESHRMS m/z 353.0215(M-H, 계산치 353.019232). 분석 계산치 C17H10ClF3O3: C. 57.56 ; H, 2.84 ; Cl, 10.17. 실측치 : C, 57.18 ; H, 2.66 ; Cl, 10.17.
실시예 144
6-클로로-4-(2-티에닐)-2-(트리플루오르메틸)-2H-1-벤조피란-3-카르복실산
2H-1-벤조피란-3-카르복실산을 상기 실시예 142, 단계 5-6에 기술된 것과 유사한 과정으로 에틸 6-클로로-4-(트리플루오르메탄수포녹시)-2-(트리플루오르메틸) -2H-1-벤조피란-3-카르복시레이트(실시예 142, 단계 4)로부터 제조하였다 : mp 200.8-206.7℃.1H NMR(CDCl3/300MHz) 7.52(dd, 1H, J=1.21, 5.04Hz), 7.28(dd, 1H, J=2.42, 8.67Hz), 7.15(dd, 1H, J=1.21, 3.42Hz), 6.98-6.93(m, 2H), 5.83(q, 1H, J=6.9Hz). FABLRMS m/z 378(M+NH4). 분석 계산치 C15H8ClF3O3S : C, 49.94 ; H, 2.24 ; Cl, 9.83 ; S, 8.89. 실측치 : C, 50.02 ; H, 1.98 ; Cl, 9.34 ; S. 8.89.
실시예 145
6-메틸-2-(트리플루오르메틸)-2H-1-벤조티오피란-3-카르복실산
단계 1. 5-메틸-2-멀캅토벤즈알데히드의 제조.
테트라메틸에틸렌디아민(TMEDA)(12.6mL, 83.5mmol)을 n-BuLi(헥산에 1.6M으 33mL, 82.5mmol)에 주입기로 가하고, 용액을 0℃까지 냉각시켰다. 사이클로헥산(40mL)에의 p-티오크레졸(4.53g, 36.5mmol) 용액을 5분동안 교반했다. 결과물 갈색 슬러리를 1.3시간 동안 실온에서 교반했다. 반응 혼합물을 3N HCl(150mL)에 가했다. 이 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출했다. 화합된 유기츠을 염수으로 세정하고, MgSO4로 건조하고, 진공에서 여과하고 농축하여 갈색 오일을 만든다. 이 오일을 10% 에틸 아세테이트-헥산을 흡착하여 실리카겔의 플래쉬 크로마토 그래피로 정제하고 5-메틸-2-멀캅토벤즈알데히드(4.47g, 69%)를 추가 정제없이 적절한 진한 노란 고체 형태로 산출하였다.
단계 2. 에틸-6-메틸-2-(트리플루오르메틸)-2H-1-벤조티오피란-3-카르복시레이트의 제조.
5-메틸-2-멀캅토벤즈알데히드(단계 1)(3.25g, 21.3mmol)을 DMF(5mL)와 에틸 4,4,4-트리플루오르크로토네이트(4.32g, 25.7mmol)에 가했다. 교합하며 K2CO3(3.78g, 27.3mmol)을 가하여 반응물이 진한 적색이 되도록 했다. 반응물을 20시간 동안 실온에서 교반하고, 3N HCl로 산성화하고, 에틸 아세테이트로 희석하고 물, 포화된 NaHCO3용액, 염수으로 세정한 후, MgSO4로 건조하고, 진공에서 여과하고 농축하여 오일을 산출하였다. 상기 오일을 디에틸 에테르-석유에테르로 결정화하여 엷은 노란 고체(4.47g, 69%)인 에틸-6-메틸-2-(트리플루오르메틸)-2H-1-벤조티오피란-3-카르복시레이트를 산출하였다 : mp 93.1-94.7℃.1H NMR(아세톤-d6/300MHz) 7.94(s, 1H), 7.41(s, 1H), 7.31(d, 1H, J=7.9Hz), 7.25(d, 1H, J=7.9Hz), 4.96(q, 1H, J=8.5Hz), 4.33(m, 2H), 2.34(s, 3H), 1.35(t, 3H, J=7.0Hz). FABLRMS m/z 309(M+Li).
단계 3. 6-메틸-2-(트리플루오르메틸)-2H-1-벤조티오피란-3-카르복실산의 제조.
단계 2의 에스테르(0.55g, 1.8mmol)을 THF(1.5mL)와 에탄올(1.5mL)로 용해하고, 2.5N 수산화나트륨(1.5mL, 3.8mmol)로 처리하고 88시간 동안 실온에서 교반했다. 반응 화합물을 진공에서 농축하고 3N HCl로 산성화하고, 여과하고 디에틸 에테르/석유 에테르로 재결정하여 노란 고체(0.14g, 28%)인 표제의 화합물을 산출하였다 : mp 180.8-184.2℃.1H NMR(아세톤-d6/300MHz) 7.95(s, 1H), 7.42(s, 1H), 7.31(d, 1H, J=8.1Hz), 7.25(d, 1H, J=8.1Hz), 4.94(q, 1H, J=8.7Hz), 2.34(s, 3H). FABLRMS m/z 281(M+Li). EIHRMS m/z 274.0250(M+, 계산치 274.0275). 분석 계산치 C12H9F3O2S : C, 52.55 ; H, 3.31. 실측치 : C, 52.54 ; H, 3.35.
실시예 146
6,8-디메틸-2-(트리플루오르메틸)-2H-1-벤조티오피란-3-카르복실산
2H-1-벤조티오피란-3-카르복실산을 상기 실시예 145와 유사한 과정으로 제조하였다 : mp 220-225℃)(dec).1H NMR(아세톤-d6/300MHz) 11.5(brs, 1H), 7.94(s, 1H), 7.26(s, 1H) 7.14(s, 1H), 4.98(q, 1H, J=8.7Hz), 2.34(s, 3H), 2.31(s, 3H). FABLRMS m/z 295(M+Li). EIHRMS m/z 288.0431(M+, 계산치 288.0432). 분석 계산치 C13H11F3O2S : C, 54.16 ; H, 3.85. 실측치 : C, 54.10 ; H, 3.91.
실시예 147
6-(1,1-디메틸에틸)-2-(트리플루오르메틸)-2H-1-벤조티오피란-3-카르복실산
2H-1-벤조티오피란-3-카르복실산을 상기 실시예 145와 유사한 과정으로 제조하였다 : mp 183.8-184.6℃.1H NMR(아세톤-d6/300MHz) 8.04(s, 1H), 7.68(d, 1H, J=2.2Hz), 7.46(d, 1H, J=8.3Hz 2.2Hz), 7.37(d, 1H, J=8.3Hz), 4.94(q, 1H, J=8.7Hz), 1.34(s, 9H). FABLRMS m/z 334(M+NH4). ESHRMS m/z 334.1087 300MHz) 7.52(dd, 1H, J=1.21, 5.04Hz), 7.28(dd, 1H, J=2.42, 8.67Hz), 7.15(dd, 1H, J=1.21, 3.42Hz), 6.98-6.93(m, 2H), 5.83(q, 1H, J=6.9Hz). FABLRMS m/z 378(M+NH4). 분석 계산치 C15H8ClF3O3S : C, 49.94 ; H, 2.24 ; Cl, 9.83 ; S, 8.89. 실측치 : C, 50.02 ; H, 1.98 ; Cl, 9.34 ; S, 8.89.(M+NH4, 계산치 334.1089). 분석 계산치 C15H15F3O2S : C, 56.95 ; H, 4.78. 실측치 : C, 57.03 ; H, 4.83.
실시예 148
7-메틸-2-(트리플루오르메틸)-2H-1-벤조티오피란-3-카르복실산
2H-1-벤조티오피란-3-카르복실산을 상기 실시예 145에 기술된 방법과 유사한 과정을 제조하였다 : mp 186.6-191.9℃.1H NMR(아세톤-d6/300MHz) 7.96(s, 1H), 7.49(dd, 1H, J=7.6Hz 2.82Hz), 7.27(s, 1H), 7.14(d, 1H, J=7.6Hz), 4.96(q, 1H, J=5.3Hz), 2.36(s, 3H). ESHRMS m/z 273.0204(M-H, 계산치 273.0197). 분석 계산치 C12H9F3O2S (3.32 wt % H2O) : C, 50.81 ; H, 3.57. 실측치 : C, 50.79 ; H, 3.44.
실시예 149
6,7-디메틸-2-(트리플루오르메틸)-2H-1-벤조티오피란-3-카르복실산
2H-1-벤조티오피란-3-카르복실산을 상기 실시예 145에 기술된 방법과 유사한 과정으로 제조하였다 : mp 235-237℃.1H NMR(아세톤-d6/300MHz) 7.90(s, 1H), 7.33(s, 1H), 7.19(s, 1H), 4.91(q, 1H, J=8.7z), 2.28(s, 3H), 2.26(s, 3H). FABLRMS m/z 295(M+Li). EIHRMS m/z 288.0439 (M+, 계산치 288.0432). 분석 계산치 C13H11F3O2S : C, 54.16 ; H, 3.85. 실측치 : C, 54.13 ; H, 3.85.
실시예 150
8-메틸-2-(트리플루오르메틸)-2H-1-벤조티오피란-3-카르복실산
2H-1-벤조티오피란-3-카르복실산을 상기 실시예 145에 기술된 방법과 유사한 과정으로 제조하였다 : mp 224-225℃.1H NMR(아세톤-d6/300MHz) 11.60(br s, 1H), 8.00(s, 1H), 7.44(d, 1H, J=6.7Hz), 7.31(d, 1H, J=6.8Hz), 7.21(m, 1H), 5.05(q, 1H, J=8.5z), 2.38(s, 3H), 2.26(s, 3H). FABLRMS m/z 292(M+NH4). ESHRMS m/z 292.0591 (M+NH4, 계산치 292.0619). 분석 계산치 C12H9F3O2S : C, 52.55 ; H, 3.31. 실측치 : C, 52.62 ; H, 3.38.
실시예 151
2-(트리플루오르메틸)-2H-1-벤조티오피란-3-카르복실산
2H-1-벤조티오피란-3-카르복실산을 상기 실시예 145에 기술된 방법과 유사한 과정으로 제조하였다 : mp 187-190℃.1H NMR(아세톤-d6/300MHz) 8.01(s, 1H), 7.60(d, 1H, J=7.5Hz), 7.45(m, 2H), 7.31(m, 1H), 4.98(q, 1H, J=8.7z). ESHRMS m/z 259.0070 (M-H, 계산치 259.0041). 분석 계산치 C11H7F3O2S : C, 50.77 ; H, 2.71. 실측치 : C, 50.75 ; H, 2.78.
실시예 152
6-클로로-7-메틸-2-(트리플루오르메틸)-2H-1-벤조티오피란-3-카르복실산
단계 1. N,N-디메틸-O-(4-클로로-2-포밀-5-메틸페닐)티오카바메이트의 제조.
5-클로로-4-메틸살리실알데히드(12.96g, 76.0mmol)와 트리에틸아민(11.58g, 114.4mmol)의 혼합물을 N,N-디메틸티오카바모일 클로라이드(11.25g, 91.0mmol)를 처리한 무수 DMF(15mL)에 용해하고 16시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응물을 3N HCl(50mL)로 처리하고 여과하여 오렌지빛 고체를 산출했다. 고체를 에틸 아세테이트에 용해하고 3N HCl, 물, 염수으로 세정한 후 무수 MgSO4로 건조하고, 진공에서 여과와 농축을 하여 갈색 고체(16.79g)을 얻고, 디에틸 에테르/헥산으로 재결정하여 갈색 고체(4.92g, 25%)인 O-아릴 티오카바메이트를 산출하였다 :1H NMR(아세톤-d6/300MHz) 9.96(s, 1H), 7.80(s, 1H), 7.19(s, 1H), 3.46(s, 3H), 3.42(s, 3H), 2.43(s, 3H).
단계 2. N,N-디메틸-S-(4-클로로-2-포밀-5-메틸페닐)티오카바메이트의 제조.
O-아릴 티오카바메이트(단계 1)(4.92g, 19.1mmol)을 N,N-디메틸 아닐린(25mL)에 용해하고, 담가 1.5시간 동안 200℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고 3N HCl(200mL)와 얼음의 혼합물에 가했다. 여과로 갈색 반고체를 얻어 에틸 아세테이트에 녹인 후, 3N HCl 염수으로 세정하고, 무수 MgSO4로 건조하고 진공에서 여과와 농축을 하여 추가 정제없이 다음 단계에 사용할 갈색 오일(3.80g, 77%)인 S-아릴티오카바메이트를 산출하였다.
단계 3. 에틸-6-클로로-7-메틸-2-(트리플루오르메틸)-2H-1-벤조티오피란-3-카르복시레이트의 제조.
S-아릴 티오카바메이트(단계 2)(3.80g, 14.7mmol)을 THF(10mL)와 에탄올(10mL)에 녹이고, 2.5N 수산화나트륨(16.5mL, 34.2mmol)로 처리하고 0.9시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응물을 디에틸 에테르에 희석하고, 3N HCl, 염수으로 세정한 후, MgSO4로 건조하고, 진공에서 여과하고 농축하여 갈색 고체(2.82g)인 치환된 2-멀캅토벤즈알데히드를 산출하였다. 상기 오일을 DMF(10mL)와 에틸 4,4,4-트리플루오르크로토네이트(3.89g, 23.1mmol)에 가했다. 교반하며, K2CO33.23g, 23.4mmol)에 가하여 반응물이 진한 적이 되도록 하였다. 반응물을 14.5시간 동안 실온에서 교반하고, 3N HCl로 산성화하고, 에틸 아세테이트로 추출했다. 결과 유기상을 염수으로 세정하고, MgSO4로 건조하고, 진공에서 여과하고 농축하여 추가 정제없이 다음 단계에서 사용할 노란 고체(6.36g)을 산출하였다.
단계 4. 6-클로로-7-메틸-2-(트리플루오르메틸)-2H-1-벤조티오피란-3-카르복실산의 제조.
단계 3의 에스테르(2.02g, 6.0mmol)을 THF(10mL)와 에탄올(10mL)에 녹이고, 2.5N 수산화나트륨(5.5mL, 13.8mmol)로 처리하고 4.8시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 화합물을 진공에서 농축하고, 3N HCl로 산성화하여 현탁액을 산출하였다. 여과로 고체를 얻은 후 에탄올-물로 재결정하여 노란 고체(0.20g, 11%)인 표제의 화합물을 산출하였다 : mp 240.5-241.7℃.1H NMR(아세톤-d6/300MHz) 7.99(s, 1H), 7.67(s, 1H), 7.43(s, 1H), 4.99(q, 1H, J=8.5Hz), 2.39(s, 3H). FABLRMS m/z 307(M-H). FABHRMS m/z 306.9831 (M-H, 계산치 306.9807). 분석 계산치 C12H8ClF3O2S : C, 46.69 ; H, 2.61 ; Cl, 11.48. 실측치 : C, 46.78 ; H, 2.61 ; Cl. 11.41.
실시예 153
7-클로로-2-(트리플루오르메틸)-2H-1-벤조티오피란-3-카르복실산
2H-1-벤조티오피란-3-카르복실산을 상기 실시예 152에 기술된 방법과 유사한 과정을 제조하였다 : mp 225.7-227.3℃.1H NMR(아세톤-d6/300MHz) 8.02(s, 1H), 7.63(d, 1H, J=8.3Hz), 7.54(d, 1H, J=2.0Hz), 7.36(d, 1H, J=8.3Hz 2.0Hz), 5.04(q, 1H, J=8.5Hz). ESHRMS m/z 292.9646(M-H, 계산치 292.9651).
실시예 154
6,7-디클로로-2-(트리플루오르메틸)-2H-1-벤조티오피란-3-카르복실산
2H-1-벤조티오피란-3-카르복실산을 상기 실시예 152에 기술된 방법과 유사한 과정으로 제조하였다 : mp 262.5-263.5℃.1H NMR(아세톤-d6/300MHz) 8.04(s, 1H), 7.90(s, 1H), 7.74(s, 1H), 5.09(q, 1H, J=8.5Hz). ESHRMS m/z 326.9242(M-H, 계산치 326.9261).
실시예 155
2-(트리플루오르메틸)-6-[(트리플루오르메틸)티오]-2H-1-벤조티오피란-3-카르복실산
2H-1-벤조티오피란-3-카르복실산을 상기 실시예 152에 기술된 방법과 유사한 과정으로 제조하였다 : mp 129.3-132.4℃.1H NMR(아세톤-d6/300MHz) 8.10(s, 2H), 8.00(s, 2H), 7.71(d, 2H, J=8.1Hz), 7.65(d, 2H, J=8.1Hz), 5.09(q, 1H, J=8.5Hz). ESHRMS m/z 358.9630(M-H, 계산치 358.9635).
실시예 156
6,8-디클로로-2-트리플루오르메틸-2H-1-벤조티오피란-3-카르복실산
2H-1-벤조티오피란-3-카르복실산을 상기 실시예 152에 기술된 방법과 유사한 과정으로 제조하였다 : mp 217.9-220.3℃.1H NMR(아세톤-d6/300MHz) 12.50-11.20(br s, 1H exch.), 8.06(s, 1H), 7.75(d, 1H, J=2.0Hz), 7.64(d, 1H, J=2.2Hz), 5.23(q, 1H, J=8.5Hz). ESLRMS m/z 327(M-H). ESHRMS m/z 326.9272(M-H, 계산치 326.9261).
실시예 157
6-클로로-1,2-디하이드로-2-(트리플루오르메틸)-3-퀴놀린카르복실산
단계 1. 2-아미노-5-클로로벤즈알데히드의 제조.
2-아미노-5-클로로벤질 알코올(4.8g, 30mmol)과 활성 산화망간(IV)(21g, 240mmol)을 1시간 동안 클로로포름(100mL)에서 환류했다. 반응물을 냉각하고, 규조토로 여과하고 진공에서 농축하여 어두운 고체(4.14g, 81%)인 2-아미노-5-클로로벤즈알데히드를 산출하였다 : mp 74-76℃.1H NMR(CDCl3/300MHz) 9.80(s, 1H), 7.42(s, 1H), 7.23(d, 1H, J=7.0Hz), 6.60(d, 1H, J=7.0Hz).
단계 2. 에틸-6-클로로-1,2-디하이드로-2-(트리플루오르메틸)-3-퀴놀린카르복시레이트의 제조.
단계 1의 2-아미노-5-클로로벤즈알데히드(15.0g, 96mmol), 무수 탄산칼륨, 에틸 4,4,4-트리플루오르카르보네이트(34mL, 200mmol)을 무수 디메틸포름아미드 (60mL)와 섞어 7시간 동안 100℃에서 가열했다. 반응물을 냉각하고 에틸 아세테이트(200mL)와 물(200mL)로 분리시켰다. 수성상을 에틸 아세테이트(1x100mL)로 추출하였다. 에틸 아세테이트 추출물을 모으고 염수(1x200mL)으로 세정하고, MgSO4로 건조하고, 진공에서 농축하여 나타난 고체화 된 어두운 오일을 산출했다. 상기 고체를 플래쉬 크로마토 그래피(실리카겔 : 에틸 아세테이트-섹산, 1:9)로 정제했다. 필요한 생성물이 포함된 부분을 모으고, 진공에서 농축하고 나머지를 에틸 아세테이트-헥산으로부터 재결정하여 노란 고라인 에틸 6-클로로-1,2-디하이드로-2-(트리플루오르메틸)-3-퀴놀린카르복시레이트(16.36g, 56%)를 산출하였다 : mp 132.6-134.2℃.1H NMR(CDCl3, 300MHz) 7.61(s, 1H), 7.10(m, 2H), 6.55(d, 1H, J=8.0Hz), 5.10(q, 1H, J=6.0Hz), 4.55(brs, 1H), 4.23(m, 2H), 1.32(t, 3H, J=7.0Hz). FABHRMS m/z 306.0468 (M+H+, 계산치 306.0509). 분석 계산치 C13H11NO2F3Cl : C, 51.08 ; H, 3.63 ; N, 4.58. 실측치 : C, 50.81 ; H, 3.49 ; N, 4.72.
단계 3. 6-클로로-1,2-디하이드로-2-(트리플루오르-메틸)-3-퀴놀린카르복실산의 제조.
단계 2의 에스테르(1.7g, 5.6mmol)과 2.5N 수산화나트륨(4.4mL, 11mmol)을 THF(25mL), 메탄올(10mL)과 물(25mL)에 섞었다. 밤새 교반한 후, THF와 메탄올을 제거하기 위해 진공에서 반응물을 농축했다. 남은 수용액을 디에틸 에테르(2x100mL)로 추출했다. 결과의 수성상을 2N HCl로 산성화하여 오일 침전을 형성시켰다. 오일은 에틸 아세테이트-헥산(1:1)로 흡착하여 실리카겔의 플래쉬 크로마토 그래피로 정제했다. 필요한 생성물을 포함하는 부분을 모으고 진공에서 농축했다. 나머지를 디클로로메탄과 빻고, 여과하여 노란 고체인 6-클로로-1,2-디하이드로-2-(트리플루오르메틸)-3-퀴놀린카브록시산(0.645g, 41%)을 산추하였다 : mp 187.8-188.8℃.1H NMR(아세톤-d6, 300MHz) 7.69(s, 1H), 7.36(s, 1H), 7.15(d, 1H, J=8.0Hz), 6.83(d, 1H, J=8.0Hz), 6.60(brs, 1H), 5.20(m, 1H), ESHRMS m/z 276.0040(M-H, 계산치 276.0039). 분석 계산치 C11H7NO2F3Cl + 2.6% H2O : C, 46.39 ; H, 2.98 ; N, 4.92. 실측치 : C, 45.99 ; H, 2.54 ; N, 4.85.
실시예 158
6-8-디콜롤-1,2-디하이드로-2-(트리플루오르메틸)-3-퀴놀린카르복실산
1,2-디하이드로-3-퀴놀린카르복실산을 상기 실시예 157에 기술된 것과 유사한 과정으로 제조하였다 : mp 223.4-225.7℃.1H NMR(아세톤-d6, 300MHz) 7.82(s, 1H), 7.40(m, 2H), 6.53(brs, 1H), 5.40(m, 1H). ESHRMS m/z 309.9657(M-H, 계산치 309.9649). 분석 계산치 C11H6NO2F3Cl2: C, 42.34 ; H, 1.94 ; N, 4.49. 실측치 : C, 42.20 ; H, 1.74 ; N, 4.52.
실시예 159
6,7-디플루오르-1,2-디하이드로-2-(트리플루오르메틸)-3-퀴놀린카르복실산
1,2-디하이드로-3-퀴놀린카르복실산을 상기 실시예 157에 기술된 것과 유사한 과정으로 제조하였다 : mp 186.6-188.9℃.1H NMR(아세톤-d6, 300MHz) 7.79(s, 1H), 7.32(m, 1H), 6.71(m, 1H), 6.64(brs, 1H), 5.21(m, 1H). ESHRMS m/z 278.0262(M-H, 계산치 278.0240). 분석 계산치 C11H6NO2F5+ 1.58% H2O : C, 46.58 ; H, 2.31 ; N, 4.94. 실측치 : C, 46.20 ; H, 2.07 ; N, 4.54.
실시예 160
6-요오도-1,2-디ㅏ이드로-2-(트리플루오르메틸)-3-퀴놀린카르복실산
단계 1. 에틸 6-요오도-1,2-디하이드로-2-(트리플루오르메틸)-3-퀴놀린카르복시레이트의 제조.
5-요오도-2-아미노벤즈알데히드(24.0g, 96.7mmol), 다이아즈바이사이클로 [2,2,2]-언덱-7-엔(32.2g, 212.0mmol)과 에틸 4,4,4-트리플루오르크로토네이트 (35.7g, 212.0mmol)을 1,3-디메틸-3,4,5,6-테트라하이드로-2(1H)-피리미디논(48mL)에서 8시간동안 60℃로 가열했다. 용액을 실온으로 냉각하고, 용액을 에틸 아세테이트-헥산(1:1, 500mL)에 가했다. 용액을 2.5N 염산 수용액(2x20mL)으로 추출하고 수성 염화암모늄(2x200mL)으로 포화시키고, 황화나트륨으로 건조하고, 진공에서 여과하고 농축하였다. 결과물인 어두운 노란 오일을 헥산(100mL)에 용해하여 고운 노란 결정을 형성시켰다. 이 현탁액을 진공 여과하여 고운 노란 결정인 에틸 6-요오도-1,2-디하이드로-2-(트리플루오르메틸)-30퀴놀린카르복시레이트(19.3g, 50%수율)를 산출하였다 : mp 137-138℃.1H NMR(CDCl3, 300MHz) 7.62(s, 1H), 7.36-7.48(m, 2H), 6.43(d, J=8.2Hz), 5.36(brs, 1H), 5.11(q, 1H, J=7.1Hz), 4.25-4.35(m, 2H), 1.34(t, 3H, J=7.0Hz). ESHRMS m/z 395.9716 (M-H, 계산치 395.9708).
단계 2. 6-요오도-1,2-디하이드로-2-(트리플루오르메틸)-3-퀴놀린카르복실산의 제조.
에스테르(단계 1)의 가수분해를 상기 실시예 157에 기술된 것과 유사한 과정으로 수행해서 카르복실산을 산출하였다 : mp 188-192℃.1H NMR(CD3OD, 300MHz) 7.668(s, 1H), 7.46(d, 1H, J=2.2Hz), 7.39(dd, 1H, J=8.4, 2.2Hz), 6.52(d, 1H, J=8.4Hz), 5.01(q, 1H, J=7.5Hz). ESHRMS m/z 367.9401 (M-H, 계산치 367.9395).
실시예 161
6-브로모-1,2-디하이드로-2-(트리플루오르메틸)-3-퀴놀린카르복실산.
1,2-디하이드로-3-퀴놀린카르복실산을 상기 실시예 160에 기술된 것과 유사한 과정으로제조하였다 : mp 185-186℃.1H NMR(CDCl3, 300MHz) 7.68(s, 1H), 7.31(d, 1H, J=2.2Hz), 7.23(dd, 1H, J=8.7, 2.2Hz), 6.64(d, 1H, J=8.7Hz), 5.01(q, 1H, J=7.5Hz). EIHRMS m/z 319.9519(M, 계산치 319.9534). 분석 계산치 C11H7BrF3NO2: C, 41.02 ; H, 2.19 ; N, 4.35. 실측치 : C, 41.27 ; H, 2.23 ; N, 4.26.
실시예 162
1,2-디하이드로-6-(트리플루오르메톡시)-2-(트리플루오르메틸)-3-퀴놀린카르복실산
단계 1. 2-아미노-5-(트리플루오르메톡시)벤조산의 제조.
5-(트리플루오르메톡시)이새틴(15.0g, 65mmol)과 수산화칼륨 정제(4g)을 물(35mL)에서 혼합하여 0℃로 냉각하였다. 강한 교반을 하며, 30% 수성 과산화수소(11.7g), 수산화칼륨 정제(5.8g)과 물(80mL)의 용액을 10℃이하로 온도를 유지하며 한 방울씩 첨가했다. 0℃에서 1시간 동안 교반한 후, 빙상 결정의 아세트산(22mL)을 조금씩 가해 거품과 침전을 형성시켰다. 반응물을 밤새 교반하고 여과하여 황갈색 고체인 2-아미노-5-트리플루오로메톡시 벤조산(12.5g, 87%)을 형성하였다. 작은 양을 에틸 아세테이트-헥산으로부터 재결정으로 얻고, 침상형태의 분석 시료와 추가 정제없이 사용될 화합물을 산출하였다 : mp 142.5-144.2℃.1H NMR(CDCl3, 300MHz) 7.98(s, 1H), 7.18(d, 1H, J=8.0Hz), 6.62(d, 1H, J=8.0Hz), 6.40(brs, 2H). 분석 계산치 C8H6NO3F3: C, 43.45 ; H, 2.73 ; N, 6.33. 실측치 : C, 43.40 ; H, 2.65 ; N, 6.35.
단계 2. 2-아미노-5-(트리플루오르메톡시)벤질 알콜의 제조.
2-아미노-5-트리플루오르메톡시벤조산(2.0g, 9.0mmol)을 THF(20mL)에 넣고 THF(5mL)와 섞인 보란 메틸 설파이드 복합체(1.5mL, 15.0mmol)을 한 방울씩 가했다. 반응물을 밤새 환류하고 냉각하였다. 30% 수성 과산화수소(0.5mL), 2.5N 수산화나트륨(0.5mL), 물(10mL)의 용액을 섞어 0.5시간 동안 교반하였다. 디에틸 에테르(50mL)를 희석한 후, 유기상을 0.1M 수성 나트륨 메타-바이설파이트(2x10mL)로 세정하였다. 유기상을 헥산(50mL)로 추가하여 희석하고 염수(2x20mL)로 세정하고 무수 Na2SO4로 건조한 후, 진공 농축하여 고체화된 황갈색 오일(1.9g)을 산출하였다. 상기 고체를 에틸 아세테이트-헥산으로 재결정하여 밝은 황갈색 고체인 2-아미노-5-트리플루오르메톡시벤질 알코올(1.44g, 77%)을 산출하였다 : mp 75.9-77.6℃.1H NMR(CDCl3, 300MHz) 7.00(m, 2H), 6.65(d, 1H, J=8.0Hz), 4.05(s, 2H), 3.25(brs, 3H). ESHRMS m/z 208.0592(M+H+, 계산치 208.0585). 분석 계산치 C8H8NO2F3: C, 46.39 ; H, 3.89 ; N, 6.76. 실측치 : C, 46.61 ; H, 3.79 ; N, 6.71.
단계 3. 2-아미노-5-(트리플루오르메톡시)-벤즈알데히드의 제조.
단계 2의 2-아미노-5-트리플루오르메톡시벤질 알코올(9.7g, 47mmol)과 산화 망간(IV)(21g, 240mmol)을 1시간 동안 클로로포름(200mL)에서 환류했다. 반응물을 냉각하고 여과했다. 여과물을 진공에서 농축하여 고체화 된 황갈색 오일(8.2g)을 산출하였다. 오일을 50℃(0.1mmol)에서 증류(벌브에서 벌브기구)하여 노란 고체(7.2g)을 산출하였다. 고체를 헥산으로부터 재결정하여 노란 결정인 필요한 2-아미노-5-(트리플루오르메톡시)-벤즈알데히드(4.4g, 46%)를 산출하였다 : mp 42-44℃.1H NMR(CDCl3, 300MHz) 9.81(s, 1H), 7.36(s, 1H), 7.20(d, 1H, J=9.0Hz), 6.64(d, 1H, J=9.0Hz). EIHRMS m/z 205.0328(M+, 계산치 205.0350).
단계 4. 에틸 1,2-디하이드로-6-(트리플루오르-메톡시)-2-(트리플루오르메틸)-3-퀴놀린카르복시레이트의 제조.
단계 3의 2-아미노-5-(트리플루오르메톡시)벤즈알데히드(5.3g, 26mmol), 무수 탄산칼륨(6.9g, 50mmol)과 에틸 4,4,4-트리플루오르 크로토네이트(7.7mL, 50mmol)을 무수 디메틸포름아미드(50mL)에서 혼합하여 6시간 동안 90℃로 가열했다. 반응물을 실온으로 냉각하고 에틸 아세테이트(200mL)와 물(200mL)로 분리했다. 수성상을 추가의 에틸 아세테이트(100mL)로 추출하였다. 에틸 아세테이트 추출물을 모으고 염수(200mL)로 세정하고, MgSO4로 건조하고 진공 농축하여 오일(9.6g)을 산출하였다. 상기 오일을 에틸 아세테이트-헥사(1:1)로 흡착하여 실리카겔에서 플래쉬 크로마토 그래피로 정제하였다. 필요한 생성물을 포함하는 부분을 모으고, 진공 농축하고, 나머지를 에틸 아세테이트-헥산으로 재결정하여 노란 고체인 에틸 1,2-디하이드로-6-(트리플루오르메톡시)-2-(트리ㅡㄹ루오로메틸)-3-퀴놀린카르복시레이트(4.05g, 32%)를 산출하였다 : mp 123-125℃.1H NMR(CDCl3, 300MHz) 7.65(s, 1H), 7.02(m, 2H), 6.60(m, 1H), 5.10(m, 1H), 4.60(brs, 1H), 4.28(m, 2H), 1.32(t, 3H, J=7.0Hz). ESHRMS m/z 356.0698 (M-H, 계산치 356.0721). 분석 계산치 C14H11NO3F6: C, 47.34 ; H, 3.12 ; N, 3.94. 실측치 : C, 47.37 ; H, 3.04 ; N, 3.93.
단계 5. 1,2-디하이드로-6-(트리플루오르메톡시)-2-(트리플루오르메틸)-3-퀴놀린카르복실산의 제조.
단계 4의 에틸 1,2-디하이드로-6-(트리플루오르메톡시)-2-(트리플루오르메틸)-3-퀴놀린카르복시레이트와 2.5N 수성 수산화나트륨(2mL)을 메탄올(15mL)와 물(15mL)로 혼합하였다. 용액을 2시간 동안 증기 전해조에서 가열하였다. 용액을 실온으로 냉각하고 디에틸 에테르(50mL)로 추출하였다. 수성상을 3N NCl로 산성화(pH=1)하고 에틸 아세테이트(2x50mL)로 추출하였다. 화합된 에틸 아세테이트 추출물을 MgSO4로 건조하고 진공 농축하여 오일을 산출하였다. 상기 오일을 차가운 디클로로메탄-헥산으로 결정화하고 노란 침상 형태의 1,2-디하이드로-6-(트리플루오르메톡시)-2-(트리플루오르메틸)-3-퀴놀린카르복실산(0.727g, 89%)을 산출했다 : mp 127.7-128.9℃.1H NMR(CDCl3, 300MHz) 7.80(s, 1H), 7.05(m, 2H), 6.62(d, 1H, J=8.0Hz), 5.13(m, 1H), 4.62(brs. 1H). ESHRMS m/z 326.0252(M-H, 계산치 326.0252). 분석 계산치 C12H7NO3F6: C, 44.05 ; H, 2.16 ; N, 4.28. 실측치 : C, 43.89 ; H, 2.04 ; N, 4.24.
실시예 163
6-(트리플루오르메틸)-1,2-디하이드로-2-트리플루오르메틸-3-퀴놀린카르복실산
단계 1. N-(4-트리플루오르메틸페닐)-2,2-디메틸프로판아미드의 제조.
디클로로메탄(200mL), 4-아미노벤조트리플루오라이드(32.0g, 199mmol)과 트리에틸렌아민(40g, 396mmol)의 용액을 건조한 질소대기하에서, 0℃까지 냉각시켰다. 트리메틸아세틸 클로라이드(32.9g, 273mmol)을 10℃이하를 유지하며 한 방울씩 가했다. 첨가 후, 반응물을 2시간 동안 실온에서 따뜻하게 했다. 반응물을 물(2x200mL) 포화 염화암모늄 용액(2x200Ml)으로 세정하고, 황화 나트륨으로 건조한 후 여과했다. 용매를 진공에서 제거하여 백색 고체인 N-(4-트리플루오르메틸페닐)-2,2-디메틸프로판아미드(48.0g, 98%)를 산출하였다 : mp 157-159℃.1H NMR(CDCl3, 300MHz) 7.61(ab, 4H, J=8.7, △ν=28.6Hz), 7.47(br s, 1H), 1.33(s, 9H). ESHRMS m/z 246.1123(M+H+, 계산치 246.1106). 분석 계산치 C12H14F3NO : C, 58.77 ; H, 5.75 ; N, 5.71. 실측치 : C, 58.28 ; H, 5.79 ; N, 5.65.
단계 2. N-[2-포밀-4-(트리플로오로메틸)페닐]-2,2-디메틸 프로판아미드의 제조.
깔때기, 자석 교반기와 온도 모니터 장치를 장치한 1리터 3목 둥근 바닥 플라스크에 N-(4-트리플루오르메틸페닐)-2,2-디메틸 프로판아미드(10.13g, 414mmol)과 무수 THF(150mL)를 가했다. 반응물을 질소하에서 -78℃로 냉각시키고 0.5시간이 넘게 n-부틸리튬(50mL, 헥산에서 2.5M, 124mmol)을 천천히 가하며 온도가 -65℃ 이상으로 올라오지 않도록 하였다. 내용물을 1시간 동안 -78℃, 2시간 동안 0℃로 유지하고 다음에 다시 -78℃로 냉각시켰다. 과량의 N,N-디메틸포름아미드(100mL, 1.37mol)를 가했다. 반응물을 실온에서 따뜻하게 한 후 2시간 동안 교반했다. 수성 1N HCl을 pH가 1이 될 때까지 반응물에 가했다. 반응물을 물(2x200mL), 포화된 염화암모늄 용액(2x200mL)으로 세정하고, 황화 나트륨으로 건조하고 여과하였다. 여과물을 진공에서 농축하고 노란 고체를 산출하였다. 생성물을 프래쉬 크로마토 그래피(실리카겔, 10% 에틸 아세테이트, 90% 헥산)로 정제하고 적당한 부분의 농축으로 고체인 N-(2-포밀-4-트리플루오르메틸페닐)-2,20디메틸프로판아미드(7.36g, 65%)를 산출하였다 : mp 69-73℃.1H NMR(CDCl3, 300MHz) 11.5(br s, 1H), 9.99(s, 1H), 8.67(d, 1H, J=8.8Hz), 7.94(d, 1H, J=1.6Hz), 7.83(m, 1H), 1.37(s, 9H). ESHRMS m/z 274.1060(M+H+, 계산치 274.1055). 분석 계산치 C13H14F3NO2: C, 57.14 ; H, 5.16 ; N, 5.13. 실측치 : C, 57.15 ; H, 5.43 ; N, 5.01.
단계 3. 에틸-6-(트리플루오르메틸)-1,2-디하이드로-2-(트리플루오르메틸)-3-퀴놀린카르복시레이트의 제조.
N-(2-포밀-4-(트리플루오르메틸페닐)-2,2-디메틸 프로판아미드(단계 2)(921mg, 3.7mol)) 수소화리튬(115mg, 14.5mmol)의 디메틸 술폭사이드(10mL) 현탁액에 에틸 4,4,4-트리플루오르 크로토네이트(2.83g, 16.8mmol)을 가하고 반응물을 4시간 동안 30℃로 가열하였다. 에틸 아세테이트(50mL)의 첨가 후, 반응물을 물(2x30mL), 포화된 염화 암모늄 용액(2x30mL)으로 세정하고, 황화 나트륨으로 건조하고 여과하였다. 여과물을 진공에서 농축하여 노란 고체를 산출하였다. 생성물을 플래쉬 크로마토 그래피(실리카겔, 흡착제 : 에틸 아세테이트-헥산, 1:9)로 정제하고, 적당한 부분을 농축하여 노란 고체인 에틸-6-트리플루오르메틸-1,2-디하이드로-2-(트리플루오르메틸)-3-퀴놀린카르복시레이트(65mg, 5%)를 산출하였다 : mp 138-139℃.1H NMR(CDCl3, 300MHz) 7.67(s, 1H), 7.26(s, 1H), 7.04(d, 1H, J=6.6Hz), 6.62(m, 1H), 5.14(m, 1H), 4.60(brs, 1H), 4.32(m, 2H), 1.35(t, 3H, J=7.0Hz). ESHRMS m/z 338.0592(M-H, 계산치 338.0616). 분석 계산치 C13H11F3NO2: C, 49.57 ; H, 3.27 ; N, 4.13 ; 실측치 : C, 49.23 ; H, 2.81 ; N, 3.93.
단계 4. 에틸-6-트리플루오르메틸-1,2-디하이드로-2-(트리플루오르메틸)-3-퀴놀린카르복실산의 제조.
단계 3의 에틸 6-트리플루오르메틸-1,2-디하이드로-2-(트리플루오르메틸)-3-퀴놀린카르복시레이트(45mg, 0.13mmol)을 메탄올-THF-물(10mL, 7:2:1)에서 현탁시켰다. 수산화리튬(24mg, 0.52mmol)을 가하고, 혼합물을 2시간 동안 환류를 위해 점진적으로 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각하고 1N HCl을 pH=1일 될 때까지 가했다. 유기 용매는 진공에서 제공하고 노란 고체의 현탁액을 산출하였다. 디에틸 에테르(20mL)를 가하고, 용액을 물(2x20mL), 포화된 황화암모늄(2x20mL)으로 세정하고, 황화나트륨으로 건조하여 여과시켰다. 여과물을 진공에서 농축하여 노란 고체인 6-트리플루오르메틸-1,2-디하이드로-2-(트리플루오르메틸)-3-퀴놀린카르복실산(0.041g, 0.132mmol, 99%)를 산출하였다 : mp 150-156℃.1H NMR(CD3OD, 300MHz) 7.78(s, 1H), 7.48(s, 1H), 7.40(m, 1H), 6.81(m, 1H), 5.17(m, 1H). ESHRMS m/z 310.0307(M-H, 계산치 310.0303).
실시예 164
6-시아노-1,2-디하이드로-2-(트리플루오르메틸)-3-퀴놀린카르복실산
단계 1. 에틸-6-시아노-1,2-디하이드로-2-(트리플루오르메틸)-3-퀴놀린카르복시레이트의 제조.
N,N-디메틸프롬아미드(5mL)를 콘덴서, 온도 모니터, 질소하제, 가열 뚜껑이 부착된 3목 둥근 바닥 플라스크에서 30분동안 질소화 함께 탈가스시켰다. 에틸 6-요오도-1,2-디하이드로-2-(트리플루오르메틸)-3-퀴놀린카르복시레이트(실시예 158)(0.522g, 1.32mmol)과 시안화아연(0.102g, 0.792mmol)을 N,N-디메틸포름아미드에 가하고, 강하게 10분동안 교반했다. 테트라키스(트리페닐-포스파인) 팔라디움(O)(0.068g, 0.53mmol)을 가하고 질소 대기하에서 2시간 동안 80℃로 점진적으로 따뜻하게 가열했다. 에틸 아세테이트(20ML)를 가한 후, 수성 2N 수산화암모늄(2x10mL), 물(2x10mL), 포화된 염화 암모늄(2x10mL)로 추출하고, 황화나트륨으로 건조하고 진공에서 용매를 제거하여 노란 고체를 산출하였다. 생성물을 플래쉬 크로마토 그래피(실리카겔, 에틸 아세테이트-헥산, 3:1)로 정제하고, 적당한 부분의 농축으로 노란 고체인 에틸-6-시아노-1,2-디하이드로-2-(트리플루오르메틸)-3-퀴놀린카르복시레이트(188mg, 48%)를 산출하였다 : mp 211-212℃.1H NMR(CDCl3, 300MHz) 7.68(s, 1H), 7.43(m, 2H), 6.69(d, 1H, J=8.3Hz), 5.22(m, 1H), 4.98(br s, 1H), 1.30(m, 2H), 1.36(t, 3H, J=7.1Hz). EIHRMS m/z 314.1147(M+NH4 +, 계산치 314.1116). 분석 계산치 C14H11F3N2O2: C, 56.76 ; H, 3.74 ; N, 9.46. 실측치 : C, 56.44 ; H, 4.03 ; N, 9.29.
단계 2. 6-시아노-1,2-디하이드로-2-(트리플루오르메틸)-3-퀴놀린카르복실산의 제조.
에틸 6-시아노-1,2-디하이드로-2-(트리플루오르메틸)-3-퀴놀린카르복시레이트(140mg, 0.45mmol)을 메탄올-THF-물(10mL, 7:2:1)에 가하고 수산화리튬(76mg, 0.91mmol)을 가하고 혼합물을 2시간 동안 환류를 위해 점진적으로 가열했다. 반응물을 실온에서 냉각하고 1N 수성 염산을 pH=1이 될 때까지 가했다. 유기 용매를 진공에서 제거한 노란 고체인 현탁액을 산출하였다. 디에틸 에테르(20mL)를 가하고, 용액을 물(2x20mL), 포화 황화 암모늄(2x20mL)으로 세정한 후, 황화 나트륨으로 건조한 후 여과하였다. 여과물을 노란 고체인 6-시아노-1,2-디하이드로-2-(트리플루오르메틸)-3-퀴놀린카르복실산(116mg, 95%)을 산출하였다 : mp 238-240℃.1H NMR(CD3OD/300MHz) 7.75(s, 1H), 7.56(m, 1H), 7.43(m, 1H), 6.79(d, 1H, J=8.5Hz), 5.19(q, 1H, J=7.1Hz). EIHRMS m/z 267.0405(M-H, 계산치 267.0381). 분석 계산치 C14H11F3N2O2: C, 53.74 ; H, 2.63 ; N, 10.45. 실측치 : C, 53.99 ; H, 2.89 ; N, 10.19.
실시예 165
6-클로로-1,2-디하이드로-1-메틸-2-(트리플루오르메틸)-3-퀴놀린카르복실산
단계 1. 에틸 6-클로로-1,2-디하이드로-1-메틸-2-(트리플루오르메틸)-3-퀴놀린카르복시레이트의 제조.
에틸 6-클로로-1,2-디하이드로-2-(트리플루오르메틸)-3-퀴놀린카르복시레이트(실시예 157, 단계 2)(1.28g, 4.21mmol), 요오드화 테트라부틸암모늄(0.36g, 0.92mmol)과 수성 NaOH(50%, 2mL)을 염화 메틸렌(40mL)에서 강하게 교반했다. 디메틸 설파이트(2.12g, 16.84mmol)을 2시간 동안 주입기로 어두운 오렌지 혼합물에 가했다. 헥산(5mL)을 가하고, 용액을 물(2x20mL), 포화된 염화 암모늄 용액으로 세정하고, 황화 나트륨으로 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 진공에서 농축하고 노란 고체인 에스테르를 산출하였다. 고체를 플래쉬 크로마토 그래피(실리카겔, 50g : 에틸 아세테이트-헥산, 1:19)로 정제하고 적당한 부분을 농축하여, 에틸 6-클로로-1,2-디하이드로-1-메틸-2-(트리플루오르메틸)-3-퀴놀린-카르복시레이트(1.2g, 90% 수율)을 산출하였다 : mp 118-120℃.1H NMR(CD3OD/300MHz) 7.71(s, 1H), 7.30-7.26(m, 2H), 76.77-6.74(m, 1H), 5.12(q, 1H, J=6.8Hz), 4.44-4.22(m, 2H), 3.18(s, 3H), 1.35(t, 3H, J=7.0Hz). EIHRMS m/z 320.0701(M-H, 계산치 320.0665). 분석 계산치 C14H13F3NO2Cl : C, 53.60 ; H, 4.10 ; N, 4.38. 실측치 : C, 52.57 ; H, 4.14 ; N, 4.32.
단계 2. 6-클로로-1,2-디하이드로-1-메틸-2-(트리플루오르메틸)-3-퀴놀린카르복실산의 제조.
에틸 6-클로로-1,2-디하이드로-1-메틸-2-(트리플루오르-메틸)-3-퀴놀린카르복시레이트(1.21g, 3.78mmol)를 메탄올-THF-물(20mL, 7:2:1)에서 현탁하였다. 수산화리튬(0.262g, 6.24mmol)을 가하고, 혼합물을 2시간 동안 환류를 위해 점진적으로 가열했다. 반응물을 실온에서 냉각하고, 1N HCl을 pH=1이 될 때까지 가했다. 유기 용매를 진공에서 제거하여 노란 고체 현탁을 산출하였다. 디에틸 에테르(20mL)를 가하고, 결과 용액을 물(2x20mL), 포화된 염화 암모늄(2x20mL)으로 세정하고, 황화 나트륨으로 건조하여 여과하였다. 여과물을 진공에서 농축하여 노란 고체인 6-클로로-1,2-디하이드로-1-메틸-2-(트리플로오로메틸)-3-퀴놀린카르복실산(1.08g, 98% 수율)을 산출하였다 : mp 208-209℃.1H NMR(CD3OD/300MHz) 7.69(d, 1H, J=2.5Hz), 7.28-7.24(m, 2H), 6.73(dd, 1H, J=9.5, 2.5Hz), 5.13(q, 1H, J=7.0Hz), 3.16(s, 3H). 분석 계산치 C12H9F3NO2Cl : C, 49.42 ; H, 3.11 ; N, 4.80 ; Cl, 12.16. 실측치 : C, 49.88 ; H, 3.29 ; N, 4.59 ; Cl, 12.42.
실시예 166
6-클로로-1,2-디하이드로-2-(트리플루오르메틸)-1-[[4-(트리플루오르메틸)페닐]메틸]-3-퀴놀린카르복실산
1,2-디하이드로-3-퀴놀린카르복실산을 상기 실시예 165에 기술된 것과 유사한 방법을 제조하였다 : mp 229-231℃.1H NMR(CD3OD/300MHz) 7.77(s, 1H), 7.58(d, 2H, J=8.0Hz), 7.39(d, 2H, J=8.0Hz), 7.30(d, 1H, J=2.4Hz), 713(dd, 1H, J=8.9, 2.4Hz), 6.75(d, 1H, J=8.9Hz), 5.27(q, 1H, J=7.0Hz), 4.90(ab, 2H, J=16.7hz, △ν=95.2Hz). EIHRMS m/z 434.0401(계산치 M-H 434.0383) 분석 계산치 C19H14F6NO2Cl : C, 52.13 ; H, 3.22 ; N, 3.22 ; 실측치 : C, 52.36 ; H, 2.91 ; N, 3.21.
실시예 167
6-클로로-1-[(4-클로로페닐)메틸]-1,2-디하이드로-2-(트리플루오르메틸)-3-퀴놀린카르복실산
1,2-디하이드로-3-퀴놀린카르복실산을 상기 실시예 165에 기술된 것과 유사한 방법을 제조하였다 : mp 250-253℃.1H NMR(CD3OD/300MHz) 7.74(s, 1H), 7.32-7.13(m, 6H), 6.76(d, 1H, J=8.7Hz), 5.22(q, 1H, J=7.0Hz), 4.81(ab, 2H, J=16.3hz, △ν=54.7Hz). ESHRMS m/z 400.0105(M-H, 계산치 400.0119).
실시예 168
6-클로로-1,2-디하이드로-2-(트리플루우로메틸)-1-[[4-(메톡시)페닐]메틸]-3-퀴놀린카르복실산
1,2-디하이드로-3-퀴놀린카르복실산을 상기 실시예 165에 기술된 것과 유사한 방법을 제조하였다 : mp 196-197℃.1H NMR(CD3OD/300MHz) 7.71(s, 1H), 7.27-7.26(m, 1H), 7.18-7.12(m, H), 6.85-6.81(m, 3H), 5.16(q, 1H, J=7.1Hz), 4.69(ab, 2H, J=15.3Hz, △ν=111.8Hz), 3.73(s, 3H). ESHRMS m/z 396.0625(M-H, 계산치 396.0614). 분석 계산치 C19H14F6NO2Cl : C, 52.13 ; H, 3.22 ; N, 3.22 ; 실측치 : C, 52.36 ; H, 2.91 ; N, 3.21.
실시예 169
6-클로로-1-[(4-시아노페닐)메틸]-1,2-디하이드로-2-(트리플루오르메틸)-3-퀴놀린카르복실산
1,2-디하이드로-3-퀴놀린카르복실산을 상기 실시예 165에 기술된 것과 유사한 방법을 제조하였다 : mp 258-260℃.1H NMR(CD3OD/300MHz) 7.78(s, 1H), 7.66(d, 2H, J=8.2Hz), 7.41(d, 2H, J=8.2Hz), 7.33(d, 1H, J=2.7Hz), 7.15(dd, 1H, J=8.7, 2.7Hz), 6.71(d, 1H, J=8.7Hz), 5.31(q, 1H, J=7.0Hz), 4.94(ab, 2H, J=17.1, △ν=91.8Hz). ESHRMS m/z 391.0443(M-H, 계산치 391.0461). 분석 계산치 C19H12F3N2O2Cl + 0.53 % H2O : C, 57.79 ; H, 3.55 ; N, 7.09 ; 실측치 : C, 57.26 ; H, 3.17 ; N, 6.78.
실시예 170
6-클로로-1,2-디하이드로-1-[(4-니트로페닐)메틸]-2-(트리플루오르메틸)-3-퀴놀린카르복실산
1,2-디하이드로-3-퀴놀린카르복실산을 상기 실시예 165에 기술된 것과 유사한 방법을 제조하였다 : mp 225-228℃.1H NMR(CD3OD-3% TFA/300MHz) 8.14(d, 2H, J=8.8Hz), 7.77(s, 1H), 7.42(d, 2H, J=8.8Hz), 7.29(d, 1H, J=2.4Hz), 7.11(dd, 1H, J=8.9, 2.4Hz), 6.67(d, 1H, J=8.9Hz), 5.27(q, 1H, J=6.8Hz), 4.93(ab, 2H, J=17.2Hz, △ν=95.0Hz). ESHRMS m/z 411.0327(M-H, 계산치 411.0359).
실시예 171
6-클로로-1,2-디하이드로-1-에틸-2-(트리플루오르메틸)-3-퀴놀린카르복실산
1,2-디하이드로-3-퀴놀린카르복실산을 상기 실시예 165에 기술된 것과 유사한 방법을 제조하였다 : mp 201-202℃.1H NMR(CD3OD/300MHz) 7.67(s, 1H), 7.25-7.22(m, 2H), 6.86(d, 1H, J=8.7Hz), 5.21(q, 1H, J=7.0Hz), 3.81-3.71(m, 1H), 3.47-3.39(m, 1H), 1.20(t, 3H, J=7.2Hz). ESHRMS m/z 304.0360(M-H, 계산치 304.0352).
실시예 172
(s)-6-클로로-1,2-디하이드로-2-(트리플루오르메틸)-3-퀴놀린카르복실산
에틸 아세테이트(25mL)와 6-클로로-1,2-디하이드로-2-(트리플루오르메틸)-3-퀴놀린카르복실산(실시예 157)(6.75g, 24.3mmol)의 용액에 (s)-(-)-α-메틸벤질아민(1.50g, 12.2mmol)을 가했다. 결과 용액에 헥산(50mL)을 가하여 혼합하였다. 교반을 중지하고, 노란 결정이 형성될 동안 16시간 동안 실온에서 반응물을 놔두었다. 결정을 모아 디에틸 아세테이트-헥산(100mL, 1:2)로 세정했다. 결과 노란 고체(932mg)를 에틸 아세테이트(20mL)에 용해시키고 1N HCl(3x10mL)로 추출하였다. 유기상을 황화 나트륨으로 건조하고 용매를 가압하여 제거했다. (s)-6-클로로-1,2-디하이드로-2-(트리플루오르메틸)-3-퀴놀린카르복실산의 노란 고체(648mg, 10% 수율)로 산출되었다 : mp 173-176℃.1H NMR(아세톤-d6, 300MHz) 7.80(s, 1H), 7.35(d, 1H, J=2.2Hz), 7.18(d, 1H, J=8.0, J=2.2Hz), 6.86(d, 1H, J=8.0Hz), 6.60(brs, 1H), 5.20(m, 1H). 분석 계산치 C11H7NO2F3Cl C, 47.40 H, 2.54 ; N, 5.40. 실측치 : C, 47.49 ; H, 2.60 ; N, 4.98. 화합물은 90%(오차가 제외된) 보다 큰 광학적 순수성을 갖는 것으로 판명되었다. 광학적 순수성은 상기 실시예 66에 기술된 HPLC로 판명했다.
실시예 173
6-(2,2,2-트리플루오르-1-하이드록시에틸)-2-(트리플루오르메틸)-2H-1-벤조피란-3-카르복실산
단계 1. 에틸 6-(1-하이드록시-2,2,2-트리플루오르에틸)-2-(트리플루오르메틸) -2H-1-벤조피란-3-카르복시레이트의 제조.
알데히드(실시예 75, 단계 1)(0.89g, 3.0mmol)을 0℃까지 냉각하고 0.5M 트리메틸(트리플루오르메틸)실란(8.4mL, 4.2mmol)의 용액으로 처리한 후 1.0M 불화테트라부틸암모늄 용액 4방울을 가했다. 반응을 실온에서 따뜻하게 하고 21.1시간 동안 교반했다. 반응물을 3N HCl로 냉각하고 에틸 아세테이트로 추출하고, 물, 염수으로 세정하고, MgSO4로 건조한 후 진공에서 농축하여 갈색 오일(1.02g)을 산출하였다. 상기 오일을 10% 에틸 아세테이트/헥산으로 흡착시켜 실리카겔에서 플래쉬 크로마토 그래피로 정제하여 갈색 오일(0.77g, 58%)을 산출하였다 :1H NMR(CDCl3/300MHz) 7.72(d, 1H, J=3.4Hz), 7.34(m, 2H), 6.99(d, 1H, J=8.5Hz), 5.71(q, 1H, J=6.8Hz), 4.83(q, 1H, J=6.4Hz), 4.33(m, 2H), 1.35(t, 3H, J=7.1Hz), 0.11(s, 9H). FABLRMS m/z 443(M+H).
단계 2. 6-(1-하이드록시-2,2,2-트리플루오르에틸)-2-트리플루오르메틸-2H-1-벤조피란-3-카르복실산의 제조.
단계 1에서의 에스테르(0.15g, 0.34mmol)을 THF(2mL)와 에탄올(2mL)에 용해하고, 2.5N NaOH(1mL, 2.5mmol)로 처리한 후 18.6시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 화합물을 진공에서 농축하고 3N HCl로 산성화하고 에틸 아세테이트로 추출하고, 3N HCl, 염수으로 세정한 후, MgSO4로 건조하고 진공에서 농축하여 노란 오일을 얻고, 이것을 에틸 아세테이트/헥산으로 재결정하여 백색 고체(0.03g, 25%)를 산출하였다 : mp 114-120℃.1H NMR(아세톤-d6/300MHz) 7.94(s, 1H), 7.65(s, 1H), 7.60(dd, 1H, J=8.2Hz 2.0Hz), 7.1(d, 1H, J=8.3Hz), 5.87(q, 1H, J=7.0Hz), 5.24(q, 1H, J=7.0Hz). FABLRMS m/z 341(m-h). ESHRMS m/z 341.0241(M-H, 계산치 341.0249).
실시예 174
6-클로로-2-(트리플루오르메틸)-1,2-디하이드로[1,8]나프틸리딘-3-카르복실산
단계 1. N-[5-클로로피리딘-2-일]-2,2-디메틸프로판아미드의 제조.
2-아미노-5-클로로피리딘(10.0g, 0.078mol)(알드리치)와 트리에틸아민(12mL, 0.086mol)을 0℃에서 염화 메틸렌(200mL)에 가하고 염화 메틸렌(15mL)에서의 트리메틸아세틸 클로라이드를 적가하였다. 반응물을 밤새 교반하며 실온에서 따뜻해지게 했다. 결과 혼합물을 물, 염수으로 세정하고, MgSO4로 건조하고 여과했다. 진공에서 여과물을 농축하여 무색 오일(19.2g)을 산출하였다. 상기 오일을 헥산에 용해시키고 고체가 침전되도록 냉각하였다. 고체를 여과로 얻어 백색 고체인 아미드(14.96g, 90%)를 산출하였다 : mp 51.4-53.4℃.1H NMR(CDCl3/300MHz) 8.25-8.15(m, 2H), 8.00(br s, 1H), 7.68-7.60(m, 1H), 1.28(s, 9H). 분석 계산치 C10H13N2OCl : C, 56.47 ; H, 6.16 ; N, 13.17 실측치 : C, 56.72 ; H, 6.34 ; N, 12.88.
단계 2. N-[5-클로로-3-포밀피리딘-2-일]-2,2-디메틸프로판아미드의 제조.
THF(100mL)에 아미드(단계 1)(5.0g, 0.024mOLE)을 넣어 교반하고 -78℃까지 냉각한 후 t-부틸 리튬(펜탄에 1.7M, 324mL, 0.055mole)을 한 방울씩 가했다. 디메틸포름아미드(2.3mL, 0.03mole)을 -78℃에서 3시간 동안 적가하고 혼합물을 실온에 놔두어 따뜻하게 했다. 반응물을 얼음물(200mL)에 담그고 에틸 아세테이트로 추출했다. 반응 유기상을 MgSO4로 건조시키고 진공에서 부피가 20mL가 되도록 농축했다. 침전된 백색 고체를 여과로 수집하여 포밀화된 생성물(3.24g, 56%)을 산출하였다 : mp 168.7-170.8℃.1H NMR(CDCl3/300MHz) 10.60(br s, 1H), 9.88(s, 1H), 8.57(s, 1H), 8.00(s, 1H), 1.28(s, 9H). 분석 계산치 C11H13N2O2Cl : C, 54.89 ; H, 5.44 ; N, 11.64 실측치 : C, 54.87 ; H, 5.42 ; N, 11.40.
단계 3. 2-아미노-5-클로로-3-포밀피리딘의 제조.
단계 2의 생성물(2.7g, 11mmol)과 3N HCl(50mL)를 2시간 동안 환류하기 위해 가열했다. 반응물을 실온으로 냉각하고 진공 농축하여 엷은 노란 고체(2.1g)를 산출하였다. 고체를 에틸 아세테이트와 2.5N NaOH용액에서 분별했다. 에틸 아세테이트상을 MgSO4로 건조시키고 진공 여과하여 고체(1.7g)를 산출하였다. 고체를 에틸 아세테이트로 재결정하고 노란 침상 결정인 필요한 치환된 피리딘(1.2g, 68%)을 산출하였다 : mp 176.1-177.3℃.1H NMR(CDCl3/300MHz) 9.80(s, 1H), 8.21(s, 1H), 7.75(s, 1H), 6.75(br s, 2H). 분석 계산치 C6H5N2OCl : C, 46.03 ; H, 3.22 ; N, 17.89 실측치 : C, 45.90 ; H, 3.24 ; N, 17.80.
단계 4. 에틸 6-클로로-2-(트리플루오르메틸)-1,2-디하이드로[1,8[나프티리딘-3-카르복시레이트의 제조.
단계 3의 치환된 피리딘(1.7g, 11mmol), 무수 탄산칼륨(3.0g, 22mmol)과에틸 4,4,4-트리플루오르크로토네이트(3.3mL, 22mmol)을 무수 디메틸포름아미드(20mL) 혼합하여 2시간 동안 80℃로 가열했다. 반응을 실온에서 냉각하고 에틸 아세테이트(100mL)와 물(100mL)로 분별했다. 수성상을 추가 에틸 아세테이트(100mL)로 추출했다. 화합된 유기 추출물을 염수(100mL)으로 세정하고, MgSO4로 건조하고 진공 농축하여 빛나는 황갈색 고체를 산출하였다. 고체를 디에틸 에테르와 빻아 노란 고체인 에스테르(613mg, 18%)를 산출했다. 적은 양을 분석 자료를 위해 에틸 아세테이트로 재결정했다 : mp 180.1-181.9℃.1H NMR(CDCl3/300MHz) 7.99(s, 1H), 7.61(s, 1H), 7.39(s, 1H), 6.00(br s, 1H), 95.33-5.20(m, 1H), 4.40-4.23(m, 2H), 1.40-1.30(m, 3H). 분석 계산치 C12H10N2O2F3Cl : C, 47.00 ; H, 3.29 ; N, 9.13 실측치 : C, 46.83 ; H, 3.03 ; N, 9.18.
단계 5. 6-클로로-2-(트리플루오르메틸)-1,2-디하이드로[1,8]나프틸리딘-3-카르복실산의 제조.
단계 4의 에스테르(1.3g, 4.4mmol)과 2.5N 수산화나트륨용액(3.5mL, 9mmol)을 THF(25mL), 메탄올(10mL)과 물(25mL)에서 혼합했다. 혼합물을 4시간 동안 50℃에서 가열하고, 실온으로 냉각한 후, THF와 메탄올을 제거하기 위해 진공 농축 하였다. 결과의 수성용액을 디에틸 에테르(2x100mL)로 세정하고, 수성상을 3N HCl로 산성화하여 노란 고체의 침전(1.1g)을 산출하였다. 고체를 에탄올-아세톤으로 빻아 진공 여과로 모아 노란 고체인 표제의 화합물을 (276mg, 23%)을 산출했다 : mp 287.4-288.4℃.1H NMR(아세톤-d6/300MHz) 11.50(br s, 1H), 8.03(s, 1H), 7.83(s, 1H), 7.75(s, 1H), 7.28(br s, 1H), 5.42-5.30(m, 1H). 분석 계산치 C10H6N2O2F3Cl : C, 43.11 ; H, 2.17 ; N, 10.05 실측치 : C, 42.88 ; H, 2.03 ; N, 10.06.
실시예 175
(s)-6,8-디클로로-2-(트리플루오르메틸)-2H-1-벤조피란-3-카르복실산의 제조
6,8-디클로로-2-(트리플루오르메틸)-2H-1-벤조피란-3-카르복실산(실시예 32)(300g, 1.04mol)을 에틸 아세테이트(750mL)에 가했다. 혼합물을 5분 동안 교반한 후 70℃로 가열하고 5분 동안 이 온도를 유지했다. 결과물을 50℃로 냉각하고 (s)-(-)-α-메틸벤질아민(58g, 0.48mol)을 가했다. 헵탄(1880mL)을 가하고 혼합물을 0.5시간 동안 교반한 후, 교반을 멈추었다. 반응물을 22℃로 냉각하여 8시간 동안 놔두었다. 고체를 에틸 아세테이트-헵탄(1:3, 2x50mL)으로 세정하였다. 얻어진 고체를 진공 상태 24시간 하에, 40℃에서 건조시켜 염(35g, 16%)을 산출했다.
2L 3목 둥근 바닥 플라스크에 질소로 세정하고 탈이온된 물(750mL)와 상기 염(103g, 0.24mole)을 채웠다(이 물질을 상기 기술된 것과 비슷한 과정으로 산출했다). 침전하는 자유 카르복실산을 얻기 위해 교반된 현탁액에 진한 HCl(37mL)을 0.5시간 동안 가하고 20℃이하에서 잘 교반해서 2시간 동안 교반한 후, 현탁액을 진공 여과하고 고체를 탈이온된 물(5x50mL)로 세정하였다(세정액이 중성이 될 때까지). 고체를 40℃ 진공하에서, 12시간 동안 건조하여 고체인 표제의 화합물(74g, 100%)을 산출했다 : mp 166.0-168.4℃.1H NMR(아세톤-d6/300MHz) 7.94(s, 1H), 7.60(s, 2H), 6.04(q, 1H, J=6.8Hz). ESHRMS m/z 310.9489(M-H, 계산치 310.9450). 상기 화합물은 90%(오차가 제외된) 보다 높은 광학적 순수성을 갖는 것으로 판명되었다. 광학적 순수성은 상기 실시예 66에 기술된 방법에 의해 판명했다.
Rat Carrageenan Foot Pad Edema Test
Carrageenan foot edema test는 Winter등.( Prog. Soc. Exp. Biol. Med., 111, 544(1962))에 기본적으로 기술된 물질, 반응물과 과정으로 수행했다. 수컷 흰쥐를 가능한한 비슷한 평균 체중을 위해서 각 그룹에서 선택했다. 쥐들을 실험 전 16시간 동안 물만 주고 굶겼다. 쥐들에게 0.5% 메틸 셀룰로오즈와 0.025% 표면활성제를 포함한 매개물에 현탁 화합물을, 또는 매개물만을 경구(1mL)로 투여했다. 한 시간 후 carrageenan 1% 용액/살균된 0.9% 염수 1mL의 발바닥의 피하 주입을 하고, 투여된 족부의 부피를 디지탈 표시기와 압력변환기가 연결된 변환 플레티스미터(displacement plethysmometer)로 측정했다. 약으로 처리된 동물들의 그룹에서 평균 족부의 부기를 위약으로 처리된 그룹의 것과 비교하고 부종 억제의 퍼센트를 결정했다.(Otterness and Bliven, Laboratory Models for Testing NSAIDs, in Non-steriadal Anti-inflammatory Drugs, (J. Lombardono, ed. 1985)). 억제 %는 본 과정에서 결정된 발 부피의 조절와 표 Ⅰ에 요약된 본 발명의 임의의 화합물의 자료로부터 % 감소를 보여준다.
표 Ⅰ.
쥐 발 부종 통각 상실
% 억제 % 억제
예 @ 30mg/kg 체중 @ 30mg/kg 체중
1 57 58
______________________________________________________________
COX-1 과 COX-2 의 생체 내 활성의 발현
본 발명 화합물은 COX-2의 생체 내 억제를 나타낸다. 본 발명 화합물의 COX-2 억제 활성 억제는 다음 방법에 의해 결정된 예에 서술되어 있다.
a. 재조합된 COX 바큘로바이러스의 제조
재조합된 COX-1와 COX-2를 Gierse 등 [J. Biochem., 305, 479-84(1995)]에 기술된 바와 같이 제조했다. COX-1과 COX-2에 대한 바큘로바이러스 전이 벡터를 생성하기 위해, 인간이나 쥐의 COX-1 또는 인간이나 쥐의 COX-2의 유전 암호 부분을 포함한 2.0kb조각을 D.R. O'Reilly 등의 방법과 유사한 방식으로 바큘로바이러스 전이 벡터 pVL1393(Invitrogen)의 BamH1부분을 복제했다. 재조합된 바큘로바이러스를 인산 칼슘에 의해 직쇄화된 바큘로바이러스 플라스미드의 200ng 와 함께 4μg 의 바큘로바이러스 전이 벡터 DNA로부터 SF9 곤충 세포( 2 × 108)로 전이시킴에 의해 분리시켰다. M. D. Summers 와 G.E.Smith, A Mannual of Methods for Baculovirus Vectors and Insect Cell Culture Procedures, Texas Agric. Exp. Station Bull. 1555 (1987)을 보라. 재조합된 바이러스를 세 개의 둥근 프라그 정제에 의해 정제하고 높은 적가(107-108pfu/mL)의 바이러스군을 준비했다. 큰 단위의 생산을 위해서는, SF9 곤충 세포를 10 리터 배양조 (0.5 × 106/mL)에 주입중복이 0.1인 것과 같은 재조합된 바큘로바이러스군와 함께 주입시켰다. 72시간 후 세포들을 원심분리하고, 둥근 세포군을 1%의 3-[(3-클라미도프로필)디메틸암모니오]-1-프로판설포네이트(CHAPS)를 포함한 트리s/Sucrose(50mM: 25%, pH 8.0)에서 균질화하였다. 균질화된 것을 30분 동안 10,000xG에서 원심분리하고, COX활성이 분석되기 전에 합성된 부유물을 -80℃에 저장했다.
b. COX-1과 COX-2의 활성 분석
COX활성을 방출된 프로스타글라딘을 추적하기 위해 ELISA를 이용하여 형성된 PGE2/μg 단백질/시간으로 분석했다. 적절한 COX효소를 포함하는 CHAPS가 용해된 곤충 세포막을 아라키돈산의 첨가와 함께 에피네프린, 페놀과 헴을 포함하는 인산 칼륨 완충용액(50mM, pH 8.0)에서 배양했다. 화합물을 아라키돈산의 첨가보다 먼저 10-20분 동안 효소와 함께 미리 배양하였다. 37℃/실온에서 40μl의 반응 화합물을 160μl ELISA 완충액과 25μM인도메사신으로 이동하고 10분 뒤, 아라키돈산과 효소의 어떠한 반응도 멈추었다. 형성된 PGE2는 표준ELISA 기술(Cayman Chemical)로 측정되었다. 결과는 표Ⅱ에 나타나있다.
c. COX-1과 COX-2 활성의 빠른 분석
COX활성은 방출된 프로스타글라딘을 추적하기 위해 ELISA를 사용하여 형성된 PGE2/μg 단백질/시간으로 분석했다. 적절한 COX효소를 포함하는 CHAPS가 용해된 곤충 세포막을 인산 칼륨 완충액(0.05M 인산 칼륨, pH7.5, 2μM 페놀, 1μM 헴, 300μM 에피네프린)에서 100μM 아라키돈산의 20μl(10μM)를 첨가하며 배양했다. 화합물을 아라키돈산의 첨가 전에 25℃에서 10분간 효소로 미리 배양했다. 37℃/실온에서 40μl의 반응 화합물을 160μl ELISA 완충액과 25μM 인도메사신으로 이동하고 2분 뒤, 아라키돈산과 효소의 어떠한 반응도 멈추었다. 형성된 PGE2는 표준ELISA 기술(Cayman Chemical)로 측정되었다. 결과는 표Ⅱ에 나타나 있다.
표 Ⅱ.
예 COX-2*COX-1*COX-2 COX-1
IC50μM IC50μM IC50μM IC50μM
1 0.3 45
2 <0.1 78 <0.1 50
6 <0.1 ＞100
7 0.1 16 <0.1 1.0
8 <0.1 61 <0.1 21
9 <0.1 1.4 <0.1 <0.1
12 7 55
13 .3 ＞100
14 ＞100 ＞100
15 ＞0.1 11 133.6 44
16 <0.1 24 1.4 51
18 12 ＞100
21 11 3.5
22 ＞100 ＞100
23 7 ＞100 24 ＞100
25 ＞100 78
표 Ⅱ. 계속
예 COX-2*COX-1*COX-2 COX-1
IC50μM IC50μM IC50μM IC50μM
26 ＞100 20
27 67 ＞100
29 <0.1 ＞100
30 <0.1 1.2 16 3.8
31 <0.1 94
32 0.3 31 0.3 0.7
33 <0.1 5.7 8.2 28
35 2.2 8.9 1.7 11
38 0.2 6.2 25.7 57
39 0.2 45 1.3 ＞100
40 <0.1 24 74 43
42 <0.1 2.3 <0.1 11
43 99 85
44 0.3 72 21 ＞100
45 0.2 47 46 ＞100
46 0.2 24 74 43
표 Ⅱ. 계속
예 COX-2*COX-1*COX-2 COX-1
IC50μM IC50μM IC50μM IC50μM
47 1.9 31 1.7 ＞100
49 24 ＞100 31 ＞100
50 79 ＞100
52 20 ＞100
52 8 13 6 ＞100
54 19 ＞100
55 46 ＞100 53 ＞100
56 12 ＞100 29 ＞100
57 21 10 21 ＞100
59 43 ＞100
65 <0.1 1.0
66 82 38 <0.1 16.9
67 <0.1 31 <0.1 6.7
81 <0.1 10.5 <0.1 1.6
82 <0.1 16 <0.1 5.6
83 <0.1 9.6 <0.1 1.4
표 Ⅱ. 계속
예 COX-2*COX-1*COX-2 COX-1
IC50μM IC50μM IC50μM IC50μM
84 0.1 25 <0.1 2.8
88 <0.1 12.4 <0.1 6.4
91 <0.1 23 0.2 36
96 0.2 ＞100 0.3 100
97 0.2 78 0.1 25
98 2.0 ＞100 1.5 19
99 0.2 36 <0.1 23
101 <0.1 18 <0.1 16
103 36 61
104 <0.1 24 <0.1 8.2
105 0.3 4.5 0.2 0.1
106 0.2 21 <0.1 5.7
114 <0.1 <0.1 <0.1 <0.1
115 <0.1 <0.1 <0.1 <0.1
116 <0.1 <0.1 <0.1 <0.1
120 <0.1 98 <0.1 33
표 Ⅱ. 계속
예 COX-2*COX-1*COX-2 COX-1
IC50μM IC50μM IC50μM IC50μM
125 <0.1 0.2 <0.1 <0.1
129 0.2 2.6 <0.1 0.3
138 0.3 42.5 <0.1 11.1
152 <0.1 74 <0.1 10
154 0.5 68.5 <0.1 37
155 <0.1 1.6 <0.1 <0.1
156 <0.1 0.8 <0.1 0.1
* 빠른 분석
또한 본 발명에 포함된 것은 하나이상의 비독성, 약리학적으로 허용가능한 매개체와 /또는 희석제와 /또는 보조약(여기서 집합적으로 "매개체" 물질로 언급된)과, 바라건대, 다른 활성 성분들과 관련된 화학식 Ⅰ의 활성 화합물을 포함하는 약리학적 성분의 군이다. 본 발명의 활성 화합물은 어떠한 적당한 방법으로듣 투여될 수 있고, 바람직하게는 상기 방법에 적절한 약리학적 조성의 형태와 의도된 치료를 위한 효과적인 투여이다. 활성 화합물과 조성은, 예로 들면, 경구로, 혈관내로, 피하로, 근육내로 또는 국소로 투여될 것이다.
사이클로옥시게나제-2 억제제와 다른 약리학적 약제의 사용을 함축하는, 상기 구 "조합 치료" (또는 "복합-치료")는 복합 약제의 유리한 효과를 제공할 식이요법에서 계속적인 방식으로 각 약제의 투여를 포함하는 것을 의미하고, 또한 이런 활성 약제의 고정된 비의 단일의 캡슐, 또는 각 약제의 독립된 캡슐과 같이 결과적으로 동일한 방법으로 이런 약제의 복합-투여를 포함하는 것을 의미한다.
상기 구 "치료적으로 효과적인"은 특징적으로 대용치료와 관련된 부작용을 피하면서, 질병의 심각성의 개선의 목표를 달성하는 각 약제의 양과 각 약제 자체의 치료를 위한 빈도를 정하기 위해서이다.
경구 투여를 위해서는, 약제 성분이 예를 들면, 정제, 캡슐, 현탁액 또는 액상이다. 약제 성분은 바람직하게는, 활성 성분의 특정한 양을 포함하는 투여용량 단위의 형태로 만든다. 상기 투여 단위의 예는 정제 또는 캡슐이다. 상기 활성 성분은 또는 예를 들어, 적절한 캐리어로 사용되는 식염수, 덱스트로스 또는 물에 조성으로 주입에 의해 투여된다.
본 발명의 화합물과 또는 조성으로 투여되는 치료적으로 활성인 화합물의 양과 질병을 치료할 투여 방법은 나이, 체중, 성별과 대상자의 의학적 상태, 질병의 심각성, 투여의 방법과 주기, 소비된 특별한 화합물등 다양한 여러 요인에 의존한다. 약리학적 조성은 약 0.1 에서 2000mg 범위, 바람직하게는 약 0.5 에서 500mg 범위, 가장 바람직하게는 약 1 에서 100mg 범위를 포함한다. 일일 투여량은 약 0.01 에서 100mg/kg체중, 바람직하게는 약 0.5 에서 20mg/kg체중, 가장 바람직하게는 0.1 에서 10mg/kg체중 사이가 적당하다. 일일 투여는 일일 한번에서 네 번의 복용으로 투여될 수 있다.
건선과 다른 피부 상태의 경우에는, 일일 두번에서 네 번의 환부에 본 발명의 화합물을 국소 처치를 응용하는 것이 바람직할 수 있다.
눈이나 다른 외과 조직, 예로, 입과 피부의 염증의 경우에는, 처방이 바람직하게는 예로 들면, 0.075 에서 30% w/w, 바람직하게는 0.2 에서 20% w/w,그리고 가징 바람직하게는 0.4 에서 15% w/w의 총량에 대한 활성 성분을 포함하는, 국소 연고나 크림, 또는 좌약으로 응용된다. 연고로 처방된 경우, 활성 성분은 파라핀계 또는 물과 혼합되기 쉬운 크림 주약으로 사용될 것이다. 택일적으로, 활성 성분은 오일-과- 물의 크림 주약인 크림으로 형성될 것이다. 바라건데, 크림 주약의 수성 상은 예로 들면 적어도 프로필렌 글리콜, 부탄-1,3-디올, 만니톨, 솔비톨, 길리세롤, 폴리에틸렌 글리콜과 그의 혼합물과 같은 다가 알콜 30% w/w를 포함한다. 국소 형식은 피부나 다른 환부를 통해 활성 성분의 흡수나 침입을 향상시키는 화합물을 포함한다. 상기 피부흡수 향상제의 예는 디메틸술폭사이드와 관련된 유사화합물을 포함한다. 본 발명의 화합물은 경피 장치에 의해 또한 투여될 수 있다. 바람직하게는 국소 투여를 저장기와 다공의 막 타입 또는 다양한 고체 기반의 패치로 달성할 것이다. 두 경우 어느 것이건, 활성 약제는 피부나 점막층에 부착된 고정되어 투과가 가능한 활성 약제로 막을 통하여 저장기나 마이크로캡슐로부터 계속적으로 전달된다. 만약 활성 약제가 피부를 통해 흡수된다면, 활성 약제의 조절되고 기결정된 흐름은 대상자에 투여된다. 마이크로캡슐의 경우에는, 캡슐화된 약제가 또한 막으로서의 작용을 한다.
본 발명 유제의 오일 상은 알려진 방법으로 알려진 성분으로 구성된다. 상이 단지 유화제를 포함한다면, 그것은 적어도 하나의 지방이나 오일의 또는 지방과 오일 둘 다로 된 유화제의 화합물을 포함한다. 바람직하게는, 친수성 유화제는 안정화제로 작용하는 친유성 유화제 둘 다를 포함한다. 오일과 지방 둘 다를 포함하는 것이 또한 바람직하다. 안정화제가 있거나 없는 유화제는 소위, 유화 왁스로 만들고, 오일과 지방과 함께 왁스는 소위 크림 형성의 오일성 분산 상을 형성하는 유화 크림 주약을 형성한다. 본 발명의 구성에서 사용하기에 적절한 유화제와 유화 안정화제는 Tween 60, Span 80, 세토스테아릴 알콜, 미리스틸 알콜,글리세릴 모노스테아레이트, 나트륨 라우릴 설페이트, 기타를 포함한다.
구성을 위한 적절한 오일 또는 지방의 선택은 바라는 미용 성분의 선택에 달려있는데 왜냐하면, 약리학적으로 유화 성분으로 사용되는 대부분의 오일의 활성 화합물의 수성은 매우 낮기 때문이다. 그러므로, 크림은 바람직하게는 튜브나 다른 용기의 약함을 피하기 위해 적당한 농도의 지방성분이 없고, 얼룩이 없고, 닦을 수 있는 생성물이다. 디-이소아디페이트, 이소세틸 스테아레이트, 코코넛 지방산의 프로필렌 글리콜 디에스테르, 이소프로필 미리스테이트, 데실 올레이트, 이소프로필 파미테이트, 부틸 스테아레이트, 2-에틸헥실 파미테이트 또는 분지 에스테르의 혼합물과 같은 직쇄의 또는 분지쇄, 단량의 또는 디베이식 에스테르가 사용된다. 이런 것들은 필요한 특성에 의존하여 단독으로 또는 화합하여 사용된다. 택일적으로, 백색의 부드러운 파라핀과/또는 액체 파라핀 또는 광물 오일들과 같은 높은 녹는 점을 갖는 지질이 사용된다.
눈의 국소 투여에 적절한 형식은 또한 눈물을 포함하고 여기서 활성 성분은 적절한 담체, 특히 활성 성분을 위한 액체 용매에 용해되거나 현탁된다. 항염증 활성 성분은 바람직하게는 0.5 에서 20%, 유리하게는 0.5 에서 10% 그리고 특별하게는 약 1.5% w/w 의 농도로 상기 구성에 존재한다.
치료 목적을 위해서는, 본 화합 발명의 활성 화합물이 대개는 하나 이상의 투약이 지시된 방법에 적절한 보조약과 결합된다. 만약 뼈에 투여된다면, 화합물은 락토오스, 수크로스, 전분 분말, 알카노익산의 셀룰로스 에스테르, 셀룰로스 알킬 에스테르, 탈크, 스테아릭산, 마그네슘 스테아레이트, 산화 마그네슘, 인산과 황산의 나트륨과 칼슘염, 젤라틴, 아카시아 고무, 나트륨 알지네이트, 포리비닐피롤리돈과/또는 폴리비닐 알콜과 간편한 투여를 위한 정제 또는 캡슐과 혼합된다. 상기 캡슐 또는 정제는 하이드록시프로필메틸 셀룰로오스에서 활성 화합물의 분산에 제공되어지는 조절된-방출 형식을 포함한다. 비경구적 투여에 대한 형식은 수성 또는 비수성 등장의 무균 주입 용액 또는 현탁액이다. 이런 용액과 현탁액은 경구 투여를 위한 형식에 사용된다고 언급된 하나 이상의 담체 또는 희석제를 갖는 무균의 분말 또는 과립으로부터 제조된다. 화합물은 물, 폴리에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 에탄올, 옥수수 오일, 면화씨 오일, 땅콩 오일, 참기름, 벤질 알코올, 염화 나트륨과 /또는 다양한 완충용액에 용해된다. 다른 보조약과 투여의 형태는 약리학적 분야에서 잘 그리고 널리 알려져있다.
언급된 모든 참고 문헌은 여기에 기술된 것처럼 참고로 설명된다. 선행 문헌, USSN 60/044,485도 또한 참고로 설명된다.
비록 본 발명이 상세한 실시예에 관하여 언급하고 있지만, 상기 실시예의 세부가 한정으로 해석되지는 않는다.

Claims (38)

  1. 화학식 I' 또는 이성질체 또는 약리학적으로 허용가능한 그의 염인 염증 치료용 벤조피란 유도체 화합물;
    상기에서 X는 O, S, CRcRb및 NRa로부터 선택되고;
    상기에서 Ra는 히드리도, C1-C3-알킬, (임의로 치환된 페닐)-C1-C3-알킬, 아실 및 카르복시-C1-C6-알킬로부터 선택되고;
    상기에서 Rb및 Rc각각은 히드리도, C1-C3-알킬, 페닐-C1-C3-알킬, C1-C3-퍼플루오르알킬, 클로로, C1-C6-알킬티오, C1-C6-알콕시, 니트로, 시아노 및 시아노-C1-C3-알킬로부터 독립적으로 선택되고;
    상기에서 R은 카르복실, 아미노카르보닐, C1-C6-알킬술포닐아미노카르보닐 및 C1-C6-알콕시카르보닐로부터 선택되고;
    상기에서 R"은 히드리도, 페닐, 티에닐 및 C2-C6-알케닐로부터 선택되고;
    상기에서 R1은 C1-C3-퍼플루오르알킬, 클로로, C1-C6-알킬티오, C1-C6-알콕시, 니트로, 시아노 및 시아노-C1-C3-알킬로부터 선택되고;
    상기에서 R2는 히드리도, 할로, C1-C6-알킬, C2-C6-알케닐, C2-C6-알키닐, 할로-C2-C6-알키닐, 아릴-C1-C3-알킬, 아릴-C2-C6-알키닐, 아릴-C2-C6-알케닐, C1-C6-알콕시, 메틸렌디옥시, C1-C6-알킬티오, C1-C6-알킬술피닐, 아릴옥시, 아릴티오, 아릴술피닐, 헤테로아릴옥시, C1-C6-알콕시-C1-C6-알킬, 아릴-C1-C6-알킬옥시, 헤테로아릴-C1-C6-알킬옥시, 아릴-C1-C6-알콕시-C1-C6-알킬, C1-C6-할로알킬, C1-C6-할로알콕시, C1-C6-할로알킬티오, C1-C6-할로알킬술피닐, C1-C6-할로알킬술포닐, C1-C3-(할로알킬-C1-C3-히드록시알킬, C1-C6-히드록시알킬, 히드록시이미노-C1-C6-알킬, C1-C6-알킬아미노, 아릴아미노, 아릴-C1-C6-알킬아미노, 헤테로아릴아미노, 헤테로아릴-C1-C6-알킬아미노, 니트로, 시아노, 아미노, 아미노술포닐, C1-C6-알킬아미노술포닐, 아릴아미노술포닐, 헤테로아릴아미노술포닐, 아릴-C1-C6-알킬아미노술포닐, 헤테로아릴-C1-C6-알킬아미노술포닐, 헤테로사이클일술포닐, C1-C6-알킬술포닐, 아릴-C1-C6-알킬술포닐, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴, 아릴-C1-C6-알킬카르보닐, 헤테로아릴-C1-C6-알킬카르보닐, 헤테로아릴카르보닐, 아릴카르보닐, 아미노카르보닐, C1-C6-알콕시카르보닐, 포밀, C1-C6-할로알킬카르보닐 및 C1-C6-알킬카르보닐로부터 독립적으로 선택된 하나 또는 그 이상의 라디칼이고; 및
    상기에서 A 링 원자 A1, A2, A3, 및 A4는, A1, A2, A3및 A4의 최소한 두 개가 탄소일 것을 조건으로 하여, 탄소 및 질소로부터 독립적으로 선택되고;
    또는 R2는 링 A와 함께 나프틸, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 퀴놀리지닐, 퀴녹살리닐 및 디벤조푸릴로부터 선택된 라디칼을 형성한다.
  2. 제 1 항에 있어서, 상기에서 X는 O, S, CRcRb및 NRa; 상기에서 Ra는 히드리도, C1-C3-알킬, (임의로 치환된 페닐)-C1-C3-알킬, 아실 및 카르복시-C1-C6-알킬; Rb및 Rb각각은 히드리도, C1-C3-알킬, 페닐-C1-C3-알킬, C1-C3-퍼플루오르알킬, 클로로, C1-C6-알킬티오, C1-C6-알콕시, 니트로, 시아노 및 시아노-C1-C3-알킬로부터 독립적으로 선택되고; 상기에서 R은 카르복실, 아미노카르보닐, C1-C6-알킬술포닐아미노카르보닐 및 C1-C6-알콕시카르보닐로부터 선택되고;상기에서 R"는 히드리도, 페닐, 티에닐 및 C2-C6-알케닐로부터 선택되고; 상기에서 R1은 C1-C3-퍼플루오르알킬, 클로로, C1-C6-알킬티오, C1-C6-알콕시, 니트로, 시아노 및 시아노-C1-C3-알킬로부터 선택되고; R2는 히드리도, 할로, C1-C6-알킬, C2-C6-알케닐, C2-C6-알키닐, 할로-C2-C6-알키닐, 아릴-C1-C3-알킬, 아릴-C2-C6-알키닐, 아릴-C2-C6-알키닐, C1-C6-알콕시, 메틸렌디옥시, C1-C6-알킬티오, C1-C6-알킬술피닐, 아릴옥시, 아릴티오, 아릴술피닐, 헤테로아릴옥시, C1-C6-알콕시-C1-C6-알킬, 아릴-C1-C6-알콕시, 헤테로아릴-C1-C6-알킬옥시, 아릴-C1-C6-알콕시-C1-C6-알킬, C1-C6-할로알킬, C1-C6-할로알콕시, C1-C6-할로알킬티오, C1-C6-할로알킬술피닐, C1-C6-할로알킬술포닐, C1-C3-(할로알킬-C1-C3-하이드록시알킬, C1-C6-하이드록시알킬, 하이드록시아미노-C1-C6-알킬, C1-C6-알킬아미노, 아릴아미노, 아릴-C1-C6-알킬아미노, 헤테로아릴아미노, 헤테로아릴-C1-C6-알킬아미노, 니트로, 시아노, 아미노, 아미노술포닐, C1-C6-알킬아미노술포닐, 아릴아미노술포닐, 헤테로아릴아미노술포닐, 아릴-C1-C6-알킬아미노술포닐, 헤테로아릴-C1-C6-알킬아미노술포닐, 헤테로사이클일술포닐, C1-C6-알킬술포닐, 아릴-C1-C6-알킬술포닐, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴, 아릴-C1-C6-알킬카르보닐, 헤테로아릴-C1-C6-알킬카르보닐, 헤테로아릴카르보닐, 아릴카르보닐, 아미노카르보닐, C1-C6-알콕시카르보닐, 포밀, C1-C6-할로알킬카르보닐 및 C1-C6-알킬카르보닐로부터 선택된 하나 이상의 라디칼이고;상기에서 A 링 원자 A1, A2, A3, 및 A4는 A1, A2, A3, 및 A4중의 최소한 세 개가 탄소일 것을 조건으로하여, 탄소 및 질소로부터 독립적으로 선택되고; 또는 R2는 링A와 함께 나프틸 또는 퀴놀릴 라디칼을 형성하는 화학식 I'의 화합물 또는 이성질체 또는 약리학적으로 허용가능한 그의 염인 염증 치료용 벤조피란 유도체 화합물.
  3. 제 2 항에 있어서, 상기에서 X는 O, S, 및 NRa로부터 선택되고;상기에서 Ra는 히드리도, C1-C3-알킬 및 (임의로 치환된 페닐)메틸로부터 선택되고;상기에서 R"는 히드리도 및 C2-C6-알케닐로부터 선택되고; 상기에서 R은 카르복실이고; 상기에서 R1은 C1-C3-퍼플루오르알킬로부터 선택되고;상기에서 R2는 히드리도, 할로, C1-C6-알킬, C2-C6-알케닐, C2-C6-알키닐, 할로-C2-C6-알키닐, 페닐-C1-C6-알킬, 페닐-C2-C6-알키닐, 페닐-C2-C6-알케닐, C1-C3-알콕시, 메틸렌디옥시, C1-C3-알콕시-C1-C3-알킬, C1-C3-알킬티오, C1-C3-알킬술피닐, 페닐옥시, 페닐티오, 페닐술피닐, C1-C3-할로알킬-C1-C3-하이드록시알킬, 페닐-C1-C3-알킬록시-C1-C3-알킬, C1-C3-할로알킬, C1-C3-할로알콕시, C1-C3-할로알킬티오, C1-C3-하이드록시알킬, C1-C3-알콕시-C1-C3-알킬, 하이드록시아미노-C1-C3-알킬, C1-C6-알킬아미노, 니트로, 시아노, 아미노, 아미노술포닐, N-알킬아미노술포닐, N-아릴아미노술포닐, N-헤테로아릴아미노술포닐, N-(페닐-C1-C6-알킬)아미노술포닐, N-(헤테로아릴-C1-C6-알킬)아미노술포닐, 페닐-C1-C3-알킬술포닐, 5- 내지 8-원 헤테로사이클일술포닐, C1-C6-알킬술포닐, 임의로 치환된 페닐, 임의로 치환된 5- 내지 9- 원 헤테로아릴, 페닐-C1-C6-알킬카르보닐, 페닐카르보닐, 4-클로로페닐카르보닐, 4-하이드록시페닐카르보닐, 4-트리플루오르메틸페닐카르보닐, 4-메톡시페닐카르보닐, 아미노카르보닐, 포밀, 및 C1-C6-알킬카르보닐로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 라디칼이고;상기에서 A 링 원자 A1, A2, A3및 A4는 A1, A2, A3및 A4중 최소한 세 개가 탄소일 것을 조건으로하여, 탄소 및 질소로부터 독립적으로 선택되고; R2는 링 A와 함께 나프틸, 벤조푸릴페닐 또는 퀴놀릴 라디칼을 형성하는 화학식 I'의 화합물 또는 이성질체 또는 약리학적으로 허용가능한 그의 염인 염증 치료용 벤조피란 유도체 화합물.
  4. 제 3 항에 있어서, 상기에서 X는 O, S 및 NRa로부터 선택되고;상기에서 Ra는 히드리도, 메틸, 에틸, (4-트리플루오르메틸)벤질, (4-클로로메틸)벤질, (4-메톡시)벤질, 및 (4-시아노)벤질, (4-니트로)벤질로부터 선택되고;상기에서 R은 카르복실이고;상기에서 R"은 히드리도 및 에테닐로부터 선택되고;상기에서 R1은 트리플루오르메틸 및 펜타플루오르에틸로부터 선택되고;상기에서 R2는 히드리도, 클로로, 브로모, 플루오르, 요오도, 메틸, t-부틸, 에테닐, 에티닐, 5-클로로-1-펜티닐, 1-펜티닐, 3,3-디메틸-1-부티닐, 벤질, 페닐에틸, 페닐-에티닐, 4-클로로페닐-에티닐, 4-메톡시페닐-에티닐, 페닐에테닐, 메톡시, 메틸티오, 메틸술피닐, 페닐옥시, 페닐티오, 페닐술피닐, 메틸렌디옥시, 벤질옥시메틸, 트리플루오르메틸, 디플루오르메틸, 펜타플루오르에틸, 트리플루오르메톡시, 트리플루오르메틸티오, 하이드록시메틸, 하이드록시-트리플루오르에틸, 메톡시메틸, 하이드록시이미노메틸, N-메틸아미노, 니트로, 시아노, 아미노, 아미노술포닐, N-메틸아미노술포닐, N-페닐아미노술포닐, N-푸릴아미노술포닐, N-(벤질)아미노술포닐, N-(푸릴메틸)아미노술포닐, 벤질술포닐, 페닐에틸아미노술포닐, 푸릴술포닐, 메틸술포닐, 페닐, 클로로, 플루오르, 브로모, 메톡시, 메틸티오 및 메틸술포닐로부터 선택된 하나 이상의 라디칼로 치환된 페닐,벤지미다졸일, 티에닐, 클로로, 푸릴, 클로로로 치환된 푸릴, 벤질카르보닐, 임의로 치환된 페닐카르보닐, 아미노카르보닐, 포밀 및 메틸카르보닐로 치환된 티에닐로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 라디칼이고;상기에서 A 링 원자 A1, A2, A3및 A4는 A1, A2, A3및 A4중 최소한 세 개가 탄소일 것을 조건으로 하여, 탄소 및 질소로부터 선택되고; R2는 링A와 함께 나프틸 또는 퀴놀릴 라디칼을 형성하는 화학식 I'의 화합물 또는 이성질체 또는 약리학적으로 허용가능한 그의 염인 염증 치료용 벤조피란 유도체 화합물.
  5. 제 4 항에 있어서, 상기 화합물은 다음의 화합물 및 그 이성질체 또는 약리학적으로 허용가능한 그의 염으로부터 선택된 염증 치료용 벤조피란 유도체 화합물;
    6-클로로-2-트리플루오르메틸-2H-1-벤조피란-3-카르복실산;
    7-에틸-2-트리플루오르메틸-2H-1-벤조피란-3-카르복실산;
    7-메틸-2-트리플루오르메틸-2H-1-벤조피란-3-카르복실산;
    2,7-bis(트리플루오르메틸)-2H-1-벤조피란-3-카르복실산;
    7-브로모-2-트리플루오르메틸-2H-1-벤조피란-3-카르복실산;
    6-클로로-7-메틸-2-트리플루오르메틸-2H-1-벤조피란-3-카르복실산;
    8-(1-메틸에틸)-2-트리플루오르메틸-2H-1-벤조피란-3-카르복실산;
    6-클로로-7-(1,1-디메틸에틸)-2-트리플루오르메틸-2H-1-벤조피란-3-카르복실산;
    6-클로로-8-(1-메틸에틸)-2-트리플루오르메틸-2H-1-벤조피란-3-카르복실산;
    2-트리플루오르메틸-2H-1-벤조피란-3-카르복실산;
    8-에톡시-2-트리플루오르메틸-2H-1-벤조피란-3-카르복실산;
    7-(1,1-디메틸에틸)-2-트리플루오르메틸-2H-1-벤조피란-3-카르복실산;
    6-브로모-2-트리플루오르메틸-2H-1-벤조피란-3-카르복실산;
    8-클로로-2-트리플루오르메틸-2H-1-벤조피란-3-카르복실산;
    8-브로모-6-클로로-2-트리플루오르메틸-2H-1-벤조피란-3-카르복실산;
    6-트리플루오르메톡시-2-트리플루오르메틸-2H-1-벤조피란-3-카르복실산;
    8-플루오르-2-트리플루오르메틸-2H-1-벤조피란-3-카르복실산;
    5,7-디클로로-2-트리플루오르메틸-2H-1-벤조피란-3-카르복실산;
    7,8-디클로로-2-트리플루오르메틸-2H-1-벤조피란-3-카르복실산;
    7-이소프로필옥시-2-트리플루오르메틸-2H-1-벤조피란-3-카르복실산;
    8-페닐-2-트리플루오르메틸-2H-1-벤조피란-3-카르복실산;
    7,8-디메틸-2-트리플루오르메틸-2H-1-벤조피란-3-카르복실산;
    6,8-bis(1,1-디메틸에틸)-2-트리플루오르메틸-2H-1-벤조피란-3-카르복실산;
    7-클로로-2-트리플루오르메틸-2H-1-벤조피란-3-카르복실산;
    7-(1-메틸에틸)-2-트리플루오르메틸-2H-1-벤조피란-3-카르복실산;
    7-페닐-2-트리플루오르메틸-2H-1-벤조피란-3-카르복실산;
    6-클로로-7-에틸-2-트리플루오르메틸-2H-1-벤조피란-3-카르복실산;
    8-에틸-2-트리플루오르메틸-2H-1-벤조피란-3-카르복실산;
    6-클로로-8-에틸-2-트리플루오르메틸-2H-1-벤조피란-3-카르복실산;
    6-클로로-7-페닐-2-트리플루오르메틸-2H-1-벤조피란-3-카르복실산;
    6,7-디클로로-2-트리플루오르메틸-2H-1-벤조피란-3-카르복실산;
    6,8-디클로로-2-트리플루오르메틸-2H-1-벤조피란-3-카르복실산;
    6,8-디브로모-2-트리플루오르메틸-2H-1-벤조피란-3-카르복실산;
    6,8-디메톡시-2-트리플루오르메틸-2H-1-벤조피란-3-카르복실산;
    6-니트로-2-트리플루오르메틸-2H-1-벤조피란-3-카르복실산;
    6-아미노-2-트리플루오르메틸-2H-1-벤조피란-3-카르복실산;
    에틸 6-아미노-2-트리플루오르메틸-2H-1-벤조피란-3-카르복실레이트;
    6-클로로-8-메틸-2-트리플루오르메틸-2H-1-벤조피란-3-카르복실산;
    8-클로로-6-메틸-2-트리플루오르메틸-2H-1-벤조피란-3-카르복실산;
    8-클로로-6-메톡시-2-트리플루오르메틸-2H-1-벤조피란-3-카르복실산;
    6,8-디플루오르-2-트리플루오르메틸-2H-1-벤조피란-3-카르복실산;
    6-브로모-8-클로로-2-트리플루오르메틸-2H-1-벤조피란-3-카르복실산;
    8-브로모-6-플루오르-2-트리플루오르메틸-2H-1-벤조피란-3-카르복실산;
    8-브로모-6-메틸-2-트리플루오르메틸-2H-1-벤조피란-3-카르복실산;
    8-브로모-5-플루오르-2-트리플루오르메틸-2H-1-벤조피란-3-카르복실산;
    6-클로로-8-플루오르-2-트리플루오르메틸-2H-1-벤조피란-3-카르복실산;
    6-브로모-8-메톡시-2-트리플루오르메틸-2H-1-벤조피란-3-카르복실산;
    7-(N,N-디에틸아미노)-2-트리플루오르메틸-2H-1-벤조피란-3-카르복실산;
    6-[[(페닐메틸)아미노]술포닐]-2-트리플루오르메틸-2H-1-벤조피란-3-카르복실산;
    6-[(디메틸아미노)술포닐]-2-트리플루오르메틸-2H-1-벤조피란-3-카르복실산;
    6-아미노술포닐-2-트리플루오르메틸-2H-1-벤조피란-3-카르복실산;
    6-(메틸아미노)술포닐-2-트리플루오르메틸-2H-1-벤조피란-3-카르복실산;
    6-[(4-모르폴리노)술포닐]-2-트리플루오르메틸-2H-1-벤조피란-3-카르복실산;
    6-[(1,1-디메틸에틸)아미노술포닐]-2-트리플루오르메틸-2H-1-벤조피란-3-카르복실산;
    6-[(2-메틸프로필)아미노술포닐]-2-트리플루오르메틸-2H-1-벤조피란-3-카르복실산;
    6-메틸술포닐-2-트리플루오르메틸-2H-1-벤조피란-3-카르복실산;
    8-클로로-6-[[(페닐메틸)아미노]술포닐]-2-트리플루오르메틸-2H-1-벤조피란-3-카르복실산;
    6-N,N-디에틸아미노술포닐-2-트리플루오르메틸-2H-1-벤조피란-3-카르복실산;
    6-페닐아세틸-2-트리플루오르메틸-2H-1-벤조피란-3-카르복실산;
    6-(2,2-디메틸프로필카르보닐)-2-트리플루오르메틸-2H-1-벤조피란-3-카르복실산;
    6,8-디클로로-7-메톡시-2-트리플루오르메틸-2H-1-벤조피란-3-카르복실산;
    6-클로로-2-트리플루오르메틸-2H-1-벤조피란-3-카르복실산;
    6-[[(푸라닐메닐)아미노]술포닐]-2-(트리플루오르메틸)-2H-1-벤조피란-3-카르복실산;
    6-[(페닐메틸)술포닐]-2-(트리플루오르메틸)-2H-1-벤조피란-3-카르복실산;
    6-[[(페닐에틸)아미노]술포닐]-2-(트리플루오르메틸)-2H-1-벤조피란-3-카르복실산;
    6-요오도-2-트리플루오르메틸-2H-1-벤조피란-3-카르복실산;
    6-클로로-8-요오도-2-(트리플루오르메틸)-2H-1-벤조피란-3-카르복실산;
    8-브로모-6-클로로-2-트리플루오르메틸-2H-1-벤조피란-3-카르복실산;
    6-포밀-2-(트리플루오르메틸)-2H-1-벤조피란-3-카르복실산;
    6-클로로-8-포밀-2-(트리플루오르메틸)-2H-1-벤조피란-3-카르복실산;
    6-브로모-7-(1,1-디메틸에틸)-2-(트리플루오르메틸)-2H-1-벤조피란-3-카르복실산;
    5,6-디클로로-2-(트리플루오르메틸)-2H-1-벤조피란-3-카르복실산;
    6-시아노-2-(트리플루오르메틸)-2H-1-벤조피란-3-카르복실산;
    6-하이드록시메틸-2-(트리플루오르메틸)-2H-1-벤조피란-3-카르복실산;
    6-(디플루오르메틸)-2-(트리플루오르메틸)-2H-1-벤조피란-3-카르복실산;
    2,6-bis(트리플루오르메틸)-2H-1-벤조피란-3-카르복실산;
    5,6,7-트리클로로-2-(트리플루오르메틸)-2H-1-벤조피란-3-카르복실산;
    6,7,8-트리클로로-2-(트리플루오르메틸)-2H-1-벤조피란-3-카르복실산;
    6-(메틸티오)-2-(트리플루오르메틸)-2H-1-벤조피란-3-카르복실산;
    6-(메틸술피닐)-2-(트리플루오르메틸)-2H-1-벤조피란-3-카르복실산;
    5,8-디클로로-2-(트리플루오르메틸)-2H-1-벤조피란-3-카르복실산;
    6-(펜타플루오르에틸)-2-(트리플루오르메틸)-2H-1-벤조피란-3-카르복실산;
    6-(1,1-디메틸에틸)-2-(트리플루오르메틸)-2H-1-벤조피란-3-카르복실산;
    2-(트리플루오르메틸)-6-[(트리플루오르메틸)티오]-2H-1-벤조피란-3-카르복실산;
    6,8-디클로로-7-메틸-2-(트리플루오르메틸)-2H-1-벤조피란-3-카르복실산;
    6-클로로-2,7-bis(트리플루오르메틸)-2H-1-벤조피란-3-카르복실산;
    5-메톡시-2-(트리플루오르메틸)-2H-1-벤조피란-3-카르복실산;
    6-벤조일-2-(트리플루오르메틸)-2H-1-벤조피란-3-카르복실산;
    6-(4-클로로벤조일)-2-(트리플루오르메틸)-2H-1-벤조피란-3-카르복실산;
    6-(4-하이드록시벤조일)-2-(트리플루오르메틸)-2H-1-벤조피란-3-카르복실산;
    6-페녹시-2-(트리플루오르메틸)-2H-1-벤조피란-3-카르복실산;
    8-클로로-6-(4-클로로페녹시)-2-트리플루오르메틸-2H-1-벤조피란-3-카르복실산;
    2-(트리플루오르메틸)-6-[4-(트리플루오르메틸)페녹시)-2H-1-벤조피란-3-카르복실산;
    6-(4-메톡시페녹시)-2-(트리플루오르메틸)-2H-1-벤조피란-3-카르복실산;
    6-(3-클로로-4-메톡시페녹시)-2-(트리플루오르메틸)-2H-1-벤조피란-3-카르복실산;
    6-(4-클로로페녹시)-2-(트리플루오르메틸)-2H-1-벤조피란-3-카르복실산;
    8-클로로-2-(트리플루오르메틸)-6-[4-(트리플루오르메틸)페녹시]-2H-1-벤조피란-3-카르복실산;
    6-클로로-8-시아노-2-(트리플루오르메틸)-2H-1-벤조피란-3-카르복실산;
    6-클로로-8-[(하이드록시이미노)메틸]-2-(트리플루오르메틸)-2H-1-벤조피란-3-카르복실산;
    6-클로로-8-(하이드록시메틸)-2-(트리플루오르메틸)-2H-1-벤조피란-3-카르복실산;
    8-(1H-벤지미다졸-2-일)-6-클로로-2-(트리플루오르메틸)-2H-1-벤조피란-3-카르복실산;
    7-(1,1-디메틸에틸)-2-(펜타플루오르에틸)-2H-1-벤조피란-3-카르복실산;
    6-클로로-8-(메톡시메틸)-2-(트리플루오르메틸)-2H-1-벤조피란-3-카르복실산;
    6-클로로-8-(벤질옥시메틸)-2-(트리플루오르메틸)-2H-1-벤조피란-3-카르복실산;
    6-클로로-8-에테닐-2-(트리플루오르메틸)-2H-1-벤조피란-3-카르복실산;
    6-클로로-8-에티닐-2-(트리플루오르메틸)-2H-1-벤조피란-3-카르복실산;
    6-클로로-8-(2-티에닐)-2-(트리플루오르메틸)-2H-1-벤조피란-3-카르복실산;
    6-클로로-8-(2-푸라닐)-2-(트리플루오르메틸)-2H-1-벤조피란-3-카르복실산;
    6-클로로-8-(5-클로로-1-펜티닐)-2-(트리플루오르메틸)-2H-1-벤조피란-3-카르복실산;
    6-클로로-8-(1-펜티닐)-2-(트리플루오르메틸)-2H-1-벤조피란-3-카르복실산;
    6-클로로-8-(페닐에티닐)-2-(트리플루오르메틸)-2H-1-벤조피란-3-카르복실산;
    6-클로로-8-(3,3-디메틸-1-부티닐)-2-(트리플루오르메틸)-2H-1-벤조피란-3-카르복실산;
    6-클로로-8-[(4-클로로페닐)에티닐]-2-(트리플루오르메틸)-2H-1-벤조피란-3-카르복실산;
    6-클로로-8-[(4-메톡시페닐)에티닐]-2-(트리플루오르메틸)-2H-1-벤조피란-3-카르복실산;
    6-(페닐에티닐)-2-(트리플루오르메틸)-2H-1-벤조피란-3-카르복실산;
    6-클로로-8-(4-클로로페닐)-2-(트리플루오르메틸)-2H-1-벤조피란-3-카르복실산;
    6-클로로-8-(3-메톡시페닐)-2-(트리플루오르메틸)-2H-1-벤조피란-3-카르복실산;
    6-클로로-8-[(4-메틸티오)페닐]-2-(트리플루오르메틸)-2H-1-벤조피란-3-카르복실산;
    6-클로로-8-[(4-메틸술포닐)페닐]-2-(트리플루오르메틸)-2H-1-벤조피란-3-카르복실산;
    6-클로로-8-페닐-2-(트리플루오르메틸)-2H-1-벤조피란-3-카르복실산;
    6-브로모-8-플루오르-2-(트리플루오르메틸)-2H-1-벤조피란-3-카르복실산;
    6-(4-플루오르페닐)-2-(트리플루오르메틸)-2H-1-벤조피란-3-카르복실산;
    6-페닐-2-(트리플루오르메틸)-2H-1-벤조피란-3-카르복실산;
    8-클로로-6-플루오르-2-(트리플루오르메틸)-2H-1-벤조피란-3-카르복실산;
    6,8-디요오도-2-(트리플루오르메틸)-2H-1-벤조피란-3-카르복실산;
    6-(5-클로로-2-티에닐)-2-(트리플루오르메틸)-2H-1-벤조피란-3-카르복실산;
    6-(2-티에닐)-2-(트리플루오르메틸)-2H-1-벤조피란-3-카르복실산;
    6-(4-클로로페닐)-2-(트리플루오르메틸)-2H-1-벤조피란-3-카르복실산;
    6-(4-브로모페닐)-2-(트리플루오르메틸)-2H-1-벤조피란-3-카르복실산;
    6-(에티닐)-2-(트리플루오르메틸)-2H-1-벤조피란-3-카르복실산;
    6-메틸-2-(트리플루오르메틸)-2H-1-벤조피란-3-카르복실산;
    6-클로로-8-(4-메톡시페닐)-2-트리플루오르메틸-2H-1-벤조피란-3-카르복실산;
    6-클로로-2-(트리플루오르메틸)-4-에테닐-2H-1-벤조피란-3-카르복실산;
    6-클로로-2-(트리플루오르메틸)-4-페닐-2H-1-벤조피란-3-카르복실산;
    6-클로로-4-(2-티에닐)-2-(트리플루오르메틸)-2H-1-벤조피란-3-카르복실산;
    6-(2,2,2-트리플루오르-1-하이드록시에틸)-2-(트리플루오르메틸)-2H-1-벤조피란-3-카르복실산;
    6-메틸-2-(트리플루오르메틸)-2H-1-벤조티오피란-3-카르복실산;
    6,8-디메틸-2-(트리플루오르메틸)-2H-1-벤조티오피란-3-카르복실산;
    6-(1,1-디메틸에틸)-2-(트리플루오르메틸)-2H-1-벤조피란-3-카르복실산;
    7-메틸-2-(트리플루오르메틸)-2H-1-벤조티오피란-3-카르복실산;
    6,7-디메틸-2-(트리플루오르메틸)-2H-1-벤조티오피란-3-카르복실산;
    8-메틸-2-(트리플루오르메틸)-2H-1-벤조티오피란-3-카르복실산;
    2-(트리플루오르메틸)-2H-1-벤조티오피란-3-카르복실산;
    6-클로로-7-메틸-2-(트리플루오르메틸)-2H-1-벤조티오피란-3-카르복실산;
    7-클로로-2-(트리플루오르메틸)-2H-1-벤조티오피란-3-카르복실산;
    6,7-디클로로-2-(트리플루오르메틸)-2H-1-벤조티오피란-3-카르복실산;
    2-(트리플루오르메틸)-6-[(트리플루오르메틸)티오]-2H-1-벤조티오피란-3-카르복실산;
    6,8-디클로로-2-트리플루오르메틸-2H-1-벤조티오피란-3-카르복실산;
    6-클로로-1,2-디하이드로-2-(트리플루오르메틸)-3-퀴놀린카르복실산;
    6,8-디클로로-1,2-디하이드로-2-(트리플루오르메틸)-3-퀴놀린카르복실산;
    6,7-디플루오르-1,2-디하이드로-2-(트리플루오르메틸)-3-퀴놀린카르복실산;
    6-요오도-1,2-디하이드로-2-(트리플루오르메틸)-3-퀴놀린카르복실산;
    6-브로모-1,2-디하이드로-2-(트리플루오르메틸)-3-퀴놀린카르복실산;
    1,2-디하이드로-6-(트리플루오르메톡시)-2-(트리플루오르메틸)-3-퀴놀린카르복실산;
    6-(트리플루오르메틸)-1,2-디하이드로-2-(트리플루오르메틸)-3-퀴놀린카르복실산;
    6-시아노-1,2-디하이드로-2-(트리플루오르메틸)-3-퀴놀린카르복실산;
    6-클로로-1,2-디하이드로-1-메틸-2-(트리플루오르메틸)-3-퀴놀린카르복실산;
    6-클로로-1,2-디하이드로-2-(트리플루오르메틸)-1-[[4-(트리플루오르메틸)페닐]메틸]-3-퀴놀린카르복실산;
    6-클로로-1-[(4-클로로페닐)메틸]-1,2-디하이드로-2-(트리플루오르메틸)-3-퀴놀린카르복실산;
    6-클로로-1,2-디하이드로-2-(트리플루오르메틸)-1-[[4-(메톡시)페닐]메틸]-3-퀴놀린카르복실산;
    6-클로로-1-[(4-시아노페닐)메틸]-1,2-디하이드로-2-(트리플루오르메틸)-3-퀴놀린카르복실산;
    6-클로로-1,2-디하이드로-1-[(4-니트로페닐)메틸]-2-(트리플루오르메틸)-3-퀴놀린카르복실산;
    6-클로로-1,2-디하이드로-1-에틸-2-(트리플루오르메틸)-3-퀴놀린카르복실산;
    6-클로로-2-(트리플루오르메틸)-1,2-디하이드로[1,8]나프티리딘-3-카르복실산;
    2-트리플루오르메틸-2H-나프토[1,2-b]피란-3-카르복실산;
    2-트리플루오르메틸-3H-나프토[2,1-b]피란-3-카르복실산;
    2-트리플루오르메틸-2H-나프토[2,3-b]피란-3-카르복실산;
    5-(하이드록시메틸)-8-메틸-2-(트리플루오르메틸)-2H-피라노[2,3-c]피리딘-3-카르복실산;
    6-(트리플루오르메틸)-6h-1,3-디옥솔로[4,5-g][1]벤조피란-7-카르복실산; 및
    3-(트리플루오르메틸)-3H-벤조푸로[3,2-f][1]벤조피란-2-카르복실산.
  6. 제 2 항에 있어서, 상기에서 X는 O; R은 카르복실;상기에서 R"은 히드리도 및 C2-C6-알케닐로부터 선택되고;상기에서 R1은 C1-C3-퍼플루오르알킬로 부터 선택되고;상기에서 R2는 히드리도, 할로, C1-C6-알킬, 페닐-C1-C6-알킬, 페닐-C2-C6-알키닐, 페닐-C2-C6-알케닐, C1-C6-알콕시, 페닐옥시, 5- 또는 6-원 헤테로아릴옥시, 페닐-C1-C6-알킬옥시, 5- 또는 6-원 헤테로아릴-C1-C6-알킬옥시, C1-C6-할로알킬, C1-C6-할로알콕시, N-(C1-C6-알킬)아미노, N,N-디-(C1-C6-알킬)아미노, N-페닐아미노, N-(페닐-C1-C6-알킬)아미노, N-헤테로아릴아미노, N-(헤테로아릴-C1-C6-알킬)아미노, 니트로, 아미노, 아미노술포닐, N-(C1-C6-알킬)아미노술포닐, N,N-디-(C1-C6-알킬)아미노술포닐, N-아릴아미노술포닐, N-헤테로아릴아미노술포닐, N-(페닐-C1-C6-알킬)아미노술포닐, N-(헤테로아릴-C1-C6-알킬)아미노술포닐, 5- 내지 8-원 헤테로사이클일술포닐, C1-C6-알킬술포닐, 임의로 치환된 페닐, 임의로 치환된 5- 또는 6-원 헤테로아릴, 페닐-C1-C6-알킬카르보닐, 헤테로아릴카르보닐, 페닐카르보닐, 아미노카르보닐, 및 C1-C6-알킬카르보닐로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 라디칼이고;상기에서 A 링 원자 A1, A2, A3및 A4는 A1, A2, A3및 A4중 최소한 세 개가 탄소일 것을 조건으로 하여, 탄소 및 질소로부터 선택되고 또는 이성질체 또는 약리학적으로 허용가능한 그의 염인 염증 치료용 벤조피란 유도체 화합물.
  7. 제 6 항에 있어서, 상기에서 X는 O; R은 카르복실;상기에서 R"은 히드리도 및 에테닐로부터 선택되고; 상기에서 R1은 트리플루오르메틸 및 펜타플루오르에틸로부터 선택되고;상기에서 R2는 히드리도, 클로로, 브로모, 플루오르, 요오도, 메틸, t-부틸, 에테닐, 에티닐, 5-클로로-1-펜티닐, 1-펜티닐, 3,3-디메틸-1-부티닐, 벤질, 페닐에틸, 페닐-에티닐, 4-클로로페닐-에티닐, 4-메톡시페닐-에티닐, 페닐에테닐, 메톡시, 메틸티오, 메틸술피닐, 페닐옥시, 페닐티오, 페닐술피닐, 피리딜옥시, 티에닐옥시, 푸릴옥시, 페닐메톡시, 메틸렌디옥시, 벤질옥시메틸, 트리플루오르메틸, 디플루오르메틸, 펜타플루오르에틸, 트리플루오르메톡시, 트리플루오르메틸티오, 하이드록시메틸, 하이드록시-트리플루오르에틸, 메톡시메틸, 하이드록시이미노메틸, N-메틸아미노, N-페닐아미노, N-(벤질)아미노, 니트로, 시아노, 아미노, 아미노술포닐, N-메틸아미노술포닐, N-페닐아미노술포닐, N-푸릴아미노술포닐, N-(벤질)아미노술포닐, N-(푸릴메틸)아미노술포닐, 벤질술포닐, 페닐에틸아미노술포닐, 푸릴술포닐, 메틸술포닐, 페닐, 클로로, 플루오르, 브로모, 메톡시, 메틸티오 및 메틸술포닐로부터 선택된 하나 이상의 라디칼로 치환된 페닐, 벤지미다졸일, 티에닐, 클로로, 푸릴, 클로로, 벤질카르보닐, 푸릴카르보닐, 페닐카르보닐, 아미노카르보닐, 포밀, 및 페닐카르보닐로 치환된 티에닐로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 라디칼이고;상기에서 A 링 원자 A1, A2, A3, 및 A4중의 하나는 질소이고, 나머지 세 개는 탄소인 화학식 I'의 화합물 또는 이성질체 또는 약리학적으로 허용가능한 그의 염인 염증 치료용 벤조피란 유도체 화합물.
  8. 제 1 항에 있어서, 상기에서 X는 O; R은 카르복실;상기에서 R"은 히드리도 및 에테닐로부터 선택되고; 상기에서 R1은 트리플루오르메틸 및 펜타플루오르에틸로부터 선택되고;상기에서 R2는 히드리도, 클로로, 브로모, 플루오르, 요오도, 메틸, t-부틸, 에테닐, 에티닐, 5-클로로-1-펜티닐, 1-펜티닐, 3,3-디메틸-1-부티닐, 벤질, 페닐에틸, 페닐-에티닐, 4-클로로페닐-에티닐, 4-메톡시페닐-에티닐, 페닐에테닐, 메톡시, 메틸티오, 메틸술피닐, 페닐옥시, 페닐티오, 페닐술피닐, 피리딜옥시, 티에닐옥시, 푸릴옥시, 페닐메톡시, 메틸렌디옥시, 벤질옥시메틸, 트리플루오르메틸, 디플루오르메틸, 펜타플루오르에틸, 트리플루오르메톡시, 트리플루오르메틸티오, 하이드록시메틸, 하이드록시-트리플루오르에틸, 메톡시메틸, 하이드록시이미노메틸, N-메틸아미노, N-페닐아미노, N-(벤질)아미노, 니트로, 시아노, 아미노, 아미노술포닐, N-메틸아미노술포닐, N-페닐아미노술포닐, N-푸릴아미노술포닐, N-(벤질)아미노술포닐, N-(푸릴메틸)아미노술포닐, 벤질술포닐, 페닐에틸아미노술포닐, 푸릴술포닐, 메틸술포닐, 페닐, 클로로, 플루오르, 브로모, 메톡시, 메틸티오 및 메틸술포닐로부터 선택된 하나 이상의 라디칼로 치환된 페닐, 벤지미다졸일, 티에닐, 클로로, 푸릴, 클로로, 벤질카르보닐, 푸릴카르보닐, 페닐카르보닐, 아미노카르보닐, 포밀, 및 페닐카르보닐로 치환된 티에닐로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 라디칼이고;상기에서 A 링 원자 A1, A2, A3, 및 A4중의 하나는 질소이고, 나머지 세 개는 탄소인 화학식 I'의 화합물 또는 이성질체 또는 약리학적으로 허용가능한 그의 염인 염증 치료용 벤조피란 유도체 화합물.
  9. 제 7 항에 있어서, 상기에서 X는 O;상기에서 R은 카르복실;상기에서 R"은 히드리도 및 에테닐로부터 선택되고;상기에서 R1은 트리플루오르메틸 및 펜타플루오르에틸로부터 선택되고;상기에서 R2는 히드리도, 클로로, 브로모, 플루오르, 요오도, 메틸, t-부틸, 에테닐, 에티닐, 5-클로로-1-펜티닐, 1-펜티닐, 3,3,-디메틸-1-부티닐, 벤질, 페닐에틸, 페닐-에티닐, 4-클로로페닐-에티닐, 4-메톡시페닐-에티닐, 페닐에테닐, 메톡시, 메틸티오, 메틸술피닐, 페닐옥시, 페닐티오, 페닐술피닐, 피리딜옥시, 티에닐옥시, 푸릴옥시, 페닐메톡시, 메틸렌디옥시, 벤질옥시메틸, 트리플루오르메틸, 디플루오르메틸, 펜타플루오르에틸, 트리플루오르메톡시, 트리플루오르메틸티오, 하이드록시메틸, 하이드록시-트리플루오르에틸, 메톡시메틸, 하이드록시아미노메틸, N-메틸아미노, N-페닐아미노, N-(벤질)아미노, 니트로, 시아노, 아미노, 아미노술포닐, N-메틸아미노술포닐, N-페닐아미노술포닐, N-푸릴아미노술포닐, N-(벤질)아미노술포닐, N-(푸릴메틸)아미노술포닐, 벤질술포닐, 페닐에틸아미노술포닐, 푸릴술포닐, 메틸술포닐, 페닐, 클로로, 플루오르, 브로모, 메톡시, 메틸티오 및 메틸술포닐로부터 선택된 하나 이상의 라디칼로 치환된 페닐, 벤지미다졸일, 티에닐, 클로로, 푸릴, 클로로, 벤질카르보닐, 푸릴카르보닐, 페닐카르보닐, 아미노카르보닐, 포밀, 및 메틸카르보닐로 치환된 티에닐로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 라디칼이고; A 링 원자 A1, A2, A3, 및 A4는 탄소인 화학식 I'의 화합물 또는 이성질체 또는 약리학적으로 허용가능한 그의 염인 염증 치료용 벤조피란 유도체 화합물.
  10. 제 9 항에 있어서, 상기 화합물은 다음의 화합물 및 그 약리학적으로 허용가능한 염으로부터 선택된 염증 치료용 벤조피란 유도체 화합물;
    6-클로로-2-트리플루오르메틸-2H-1-벤조피란-3-카르복실산;
    (S)-6-클로로-2-트리플루오르메틸-2H-1-벤조피란-3-카르복실산;
    6-클로로-7-메틸-2-트리플루오르메틸-2H-1-벤조피란-3-카르복실산;
    6-클로로-7-(1,1-디메틸에틸)-2-트리플루오르메틸-2H-1-벤조피란-3-카르복실산;
    (S)-6-클로로-7-(1,1-디메틸에틸)-2-트리플루오르메틸-2H-1-벤조피란-3-카르복실산;
    6-클로로-8-(1-메틸에틸)-2-트리플루오르메틸-2H-1-벤조피란-3-카르복실산;
    7-(1,1-디메틸에틸)-2-트리플루오르메틸-2H-1-벤조피란-3-카르복실산;
    6-트리플루오르메톡시-2-트리플루오르메틸-2H-1-벤조피란-3-카르복실산;
    (S)-6-트리플루오르메톡시-2-트리플루오르메틸-2H-1-벤조피란-3-카르복실산;
    6,7-디클로로-2-트리플루오르메틸-2H-1-벤조피란-3-카르복실산;
    6,8-디클로로-2-트리플루오르메틸-2H-1-벤조피란-3-카르복실산;
    (S)-6,8-디클로로-2-트리플루오르메틸-2H-1-벤조피란-3-카르복실산;
    6,8-디클로로-7-메톡시-2-트리플루오르메틸-2H-1-벤조피란-3-카르복실산;
    6-클로로-2-트리플루오르메틸-2H-1-벤조티오피란-3-카르복실산;
    (S)-6-클로로-2-트리플루오르메틸-2H-1-벤조티오피란-3-카르복실산;
    6-시아노-2-(트리플루오르메틸)-2H-1-벤조피란-3-카르복실산;
    (S)-6-시아노-2-(트리플루오르메틸)-2H-1-벤조피란-3-카르복실산;
    6-하이드록시메틸-2-(트리플루오르메틸)-2H-1-벤조피란-3-카르복실산;
    6-(디플루오르메틸)-2-(트리플루오르메틸)-2H-1-벤조피란-3-카르복실산;
    2,6-bis(트리플루오르메틸)-2H-1-벤조피란-3-카르복실산;
    5,6,7-트리클로로-2-(트리플루오르메틸)-2H-1-벤조피란-3-카르복실산;
    6,7,8-트리클로로-2-(트리플루오르메틸)-2H-1-벤조피란-3-카르복실산;
    6-(메틸티오)-2-(트리플루오르메틸)-2H-1-벤조피란-3-카르복실산;
    6-(펜타플루오르에틸)-2-(트리플루오르메틸)-2H-1-벤조피란-3-카르복실산;
    2-(트리플루오르메틸)-6-[(트리플루오르메틸)티오]-2H-1-벤조티오피란-3-카르복실산;
    6,8-디클로로-7-메틸-2-(트리플루오르메틸)-2H-1-벤조피란-3-카르복실산;
    6-벤조일-2-(트리플루오르메틸)-2H-1-벤조피란-3-카르복실산;
    6-(4-클로로벤조일)-2-(트리플루오르메틸)-2H-1-벤조피란-3-카르복실산;
    6-(4-하이드록시벤조일)-2-(트리플루오르메틸)-2H-1-벤조피란-3-카르복실산;
    6-페녹시-2-(트리플루오르메틸)-2H-1-벤조피란-3-카르복실산;
    2-(트리플루오르메틸)-6-[4-(트리플루오르메틸)페녹시)-2H-1-벤조피란-3-카르복실산;
    (S)-2-(트리플루오르메틸)-6-[4-(트리플루오르메틸)페녹시)-2H-1-벤조피란-3-카르복실산;
    6-(4-메톡시페녹시)-2-(트리플루오르메틸)-2H-1-벤조피란-3-카르복실산;
    6-(3-클로로-4-메톡시페녹시)-2-(트리플루오르메틸)-2H-1-벤조피란-3-카르복실산;
    6-(4-클로로페녹시)-2-(트리플루오르메틸)-2H-1-벤조피란-3-카르복실산;
    8-클로로-2-(트리플루오르메틸)-6-[4-(트리플루오르메틸)페녹시]-2H-1-벤조피란-3-카르복실산;
    6-클로로-8-시아노-2-(트리플루오르메틸)-2H-1-벤조피란-3-카르복실산;
    6-클로로-8-(2-티에닐)-2-(트리플루오르메틸)-2H-1-벤조피란-3-카르복실산;
    6-클로로-8-(페닐에티닐)-2-(트리플루오르메틸)-2H-1-벤조피란-3-카르복실산;
    6-클로로-8-[(4-클로로페닐)에티닐]-2-(트리플루오르메틸)-2H-1-벤조피란-3-카르복실산;
    6-클로로-8-[(4-메톡시페닐)에티닐]-2-(트리플루오르메틸)-2H-1-벤조피란-3-카르복실산;
    (S)-6-클로로-8-[(4-메톡시페닐)에티닐]-2-(트리플루오르메틸)-2H-1-벤조피란-3-카르복실산;
    6-(페닐에티닐)-2-(트리플루오르메틸)-2H-1-벤조피란-3-카르복실산;
    6-클로로-8-(4-클로로페닐)-2-(트리플루오르메틸)-2H-1-벤조피란-3-카르복실산;
    6-클로로-8-페닐-2-(트리플루오르메틸)-2H-1-벤조피란-3-카르복실산;
    6-(4-브로모페닐)-2-(트리플루오르메틸)-2H-1-벤조피란-3-카르복실산;
    6-클로로-8-(4-메톡시페닐)-2-트리플루오르메틸-2H-1-벤조피란-3-카르복실산;
    6-(2,2,2-트리플루오르-1-하이드록시에틸)-2-(트리플루오르메틸)-2H-1-벤조피란-3-카르복실산;
  11. 제 2 항에 있어서, 상기에서 X는 S;상기에서 R 은 카르복실;상기에서 R1은 C1-C3-퍼플루오르알킬로부터 선택되고;상기에서 R2는 히드리도, 할로, C1-C6-알킬, 페닐-C1-C6-알킬, 페닐-C2-C6-알키닐, 페닐-C2-C6-알케닐, C1-C6-알콕시, 페닐옥시, 5- 또는 6-원 헤테로아릴옥시, 페닐-C1-C6-알콕시, 5- 또는 6-원 헤테로아릴-C1-C6-알킬옥시, C1-C6-할로알킬, C1-C6-할로알콕시, C1-C6-알킬아미노, N-페닐아미노, N-(페닐-C1-C6-알킬)아미노, N-헤테로아릴아미노, N-(헤테로아릴)-C1-C6-알킬아미노, 니트로, 아미노, 아미노술포닐, N-알킬아미노술포닐, N-아릴아미노술포닐, N-헤테로아릴아미노술포닐, N-(페닐-C1-C6-알킬)아미노술포닐, N-(헤테로아릴-C1-C6-알킬)아미노술포닐, 5- 내지 8-원 헤테로사이클일술포닐, C1-C6-알킬술포닐, 임의로 치환된 페닐, 임의로 치환된 5- 또는 6-원 헤테로아릴, 페닐-C1-C6-알킬카르보닐, 헤테로아릴카르보닐, 페닐카르보닐, 아미노카르보닐, 및 C1-C6-알킬카르보닐로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 라디칼이고;상기에서 A 링 원자 A1, A2, A3, 및 A4는, A1, A2, A3, 및 A4중의 최소한 세 개가 탄소인 것을 조건으로 하여 산소 및 질소로부터 독립적으로 선택되는, 벤조티오피란 화합물 또는 그 이성질체 또는 약리학적으로 허용가능한 그의 염인 염증치료용 벤조피란 유도체 화합물.
  12. 제 11항에 있어서, 상기에서 X는 S;상기에서 R은 카르복실;상기에서 R"은 히드리도 및 에테닐로부터 선택되고;상기에서 R1은 트리플루오르메틸 및 펜타플루오르에틸로부터 선택되고;상기에서 R2는 히드리도, 클로로, 브로모, 플루오르, 요오도, 메틸, t-부틸, 에테닐, 에티닐, 5-클로로-1-펜티닐, 1-펜티닐, 3,3-디메틸-1-부티닐, 벤질, 페닐에틸, 페닐-에티닐, 페닐에테닐, 메톡시, 메틸티오, 메틸술피닐, 페닐옥시, 페닐티오, 페닐술피닐, 피리딜옥시, 티에닐옥시, 푸릴옥시, 페닐메톡시, 메틸렌디옥시, 벤질옥시메틸, 트리플루오르메틸, 디플루오르메틸, 펜타플루오르에틸, 트리플루오르메톡시, 트리플루오르메틸티오, 하이드록시메틸, 하이드록시-트리플루오르에틸, 메톡시메틸, 하이드록시이미노메틸, N-메틸아미노, N-페닐아미노, N-(벤질)아미노, 니트로, 시아노, 아미노, 아미노술포닐, N-메틸아미노술포닐, N-페닐아미노술포닐, N-푸릴아미노술포닐, N-(벤질)아미노술포닐, N-(푸릴메틸)아미노술포닐, 벤질술포닐, 페닐에텔아미노술포닐, 푸릴술포닐, 메틸술포닐, 페닐, 클로로, 플루오르, 브로모, 메톡시, 메틸티오 및 메틸술포닐로부터 선택된 하나 이상의 라디칼로 치환된 페닐, 벤지미다졸일, 티에닐, 클로로, 푸릴, 클로로, 벤질카르보닐, 푸릴카르보닐, 페닐카르보닐, 아미노카르보닐, 포밀, 및 메틸카르보닐로 치환된 티에닐로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 라디칼이고;상기에서 A 링 원자 A1, A2, A3, 및 A4는 탄소인 화학식 I'의 화합물 또는 그 이성질체 또는 약리학적으로 허용가능한 그의 염인 염증 치료용 벤조피란 유도체 화합물.
  13. 제 12항에 있어서, 상기 화합물은 다음의 화합물 및 그 이성질체 또는 약리학적으로 허용가능한 그의 염으로부터 선택된 염증 치료용 벤조피란 유도체 화합물;
    6-클로로-2-트리플루오르메틸-2H-1-벤조티오피란-3-카르복실산;
    6-메틸-2-(트리플루오르메틸)-2H-1-벤조티오피란-3-카르복실산;
    6,8-디메틸-2-(트리플루오르메틸)-2H-1-벤조티오피란-3-카르복실산;
    6-(1,1-디메틸에틸)-2-(트리플루오르메틸)-2H-1-벤조티오피란-3-카르복실산;
    7-메틸-2-(트리플루오르메틸)-2H-1-벤조티오피란-3-카르복실산;
    6,7-디메틸-2-(트리플루오르메틸)-2H-1-벤조티오피란-3-카르복실산;
    8-메틸-2-(트리플루오르메틸)-2H-1-벤조티오피란-3-카르복실산;
    2-(트리플루오르메틸)-2H-1-벤조티오피란-3-카르복실산;
    6-클로로-7-메틸-2-(트리플루오르메틸)-2H-1-벤조티오피란-3-카르복실산;
    7-클로로-2-(트리플루오르메틸)-2H-1-벤조티오피란-3-카르복실산;
    6,7-디클로로-2-(트리플루오르메틸)-2H-1-벤조티오피란-3-카르복실산;
    2-(트리플루오르메틸)-6-[(트리플루오르메틸)티오]-2H-1-벤조티오피란-3-카르복실산;
    6,8-디클로로-2-트리플루오르메틸-2H-1-벤조티오피란-3-카르복실산.
  14. 제 2 항에 있어서, 상기에서 X는 NRa;상기에서 Ra는 히드리도, C1-C3-알킬, 페닐-C1-C3-알킬, 아실 및 카르복시-C1-C3-알킬로부터 선택되고;상기에서 R은 카르복실;상기에서 R1은 C1-C3-퍼플루오르알킬로부터 선택되고;상기에서 R2는 히드리도, 할로, C1-C6-알킬, 페닐-C1-C6-알킬, 페닐-C2-C6-알키닐, 페닐-C2-C6-알케닐, C1-C6-알콕시, 페닐옥시, 5- 또는 6-원 헤테로아릴옥시, 페닐-C1-C6-알킬옥시, 5- 또는 6-원 헤테로아릴-C1-C6-알킬옥시, C1-C6-할로알킬, C1-C6-할로알콕시, C1-C6-알킬아미노, N-페닐아미노, N-(페닐-C1-C6-알킬)아미노, N-헤테로아릴아미노, N-(헤테로아릴)-C1-C6-알킬아미노, 니트로, 아미노, 아미노술포닐, N-알킬아미노술포닐, N-아릴아미노술포닐, N-헤테로아릴아미노술포닐, N-(페닐-C1-C6-알킬)아미노술포닐, N-(헤테로아릴-C1-C6-알킬)아미노술포닐, 5- 내지 8-원 헤테로사이클일술포닐, C1-C6-알킬술포닐, 임의로 치환된 페닐, 임의로 치환된 5- 또는 6-원 헤테로아릴, 페닐-C1-C6-알킬카르보닐, 헤테로아릴카르보닐, 페닐카르보닐, 아미노카르보닐 및 C1-C6-알킬카르보닐로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 라디칼이고; A 링 원자 A1, A2, A3및 A4는, A1, A2, A3및 A4중 최소한 세 개가 탄소일 것을 조건으로 하여, 탄소 및 질소로부터 선택되는 디하이드로퀴놀린 화합물 또는 그 이성질체 또는 약리학적으로 허용가능한 그의 염인 염증치료용 벤조피란 유도체 화합물.
  15. 제 14항에 있어서, 상기에서 X는 NRa;상기에서 Ra는 히드리도, 메틸, 에틸, (4-트리플루오르메틸)벤질, (4-클로로메틸)벤질, (4-메톡시)벤질, (4-시아노)벤질, 및 (4-니트로)벤질로부터 선택되고;상기에서 R은 카르복실;상기에서 R"은 히드리도, 에테닐로부터 선택되고;상기에서 R1은 트리플루오르메틸 및 펜타플루오르에틸로부터 선택되고;상기에서 R2는 히드리도, 클로로, 브로모, 플루오르, 요오도, 메틸, t-부틸, 에테닐, 에티닐, 5-클로로-1-펜티닐, 1-펜티닐, 3,3-디메틸-1-부티닐, 벤질, 페닐에틸, 페닐-에티닐, 4-클로로페닐-에티닐, 4-메톡시페닐-에티닐, 페닐에테닐, 메톡시, 메틸티오, 메틸술피닐, 페닐옥시, 페닐티오, 페닐술피닐, 피리딜옥시, 티에닐옥시, 푸릴옥시, 페닐메톡시, 메틸렌디옥시, 벤질옥시메틸, 트리플루오르메틸, 디플루오르메틸, 펜타플루오르에틸, 트리플루오르메톡시, 트리플루오르메틸티오, 하이드록시메틸, 하이드록시-트리플루오르에틸, 메톡시메틸, 하이드록시아미노메틸, N-메틸아미노, N-페닐아미노, N-(벤질)아미노, 니트로, 시아노, 아미노, 아미노술포닐, N-메틸아미노술포닐, N-페닐아미노술포닐, N-푸릴아미노술포닐, N-(벤질)아미노술포닐, N-(푸릴메틸)아미노술포닐, 푸릴술포닐, 메틸술포닐, 페닐, 클로로, 플루오르, 브로모, 메톡시, 메틸티오 및 메틸술포닐로부터 선택된 하나 이상의 라디칼로 치환된 페닐, 벤지미다졸일, 티에닐, 클로로, 푸릴, 클로로, 벤질카르보닐, 푸릴카르보닐, 페닐카르보닐, 아미노카르보닐, 포밀, 및 메틸카르보닐로 치환된 티에닐로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 라디칼이고; A 링 원자 A1, A2, A3, 및 A4는 탄소인 화학식 I'의 화합물 또는 그 이성질체 또는 약리학적으로 허용가능한 그의 염으로 구성된다.
  16. 제 15항에 있어서, 상기 화합물은 다음의 화합물 및 그 이성질체 또는 약리학적으로 허용가능한 그의 염으로부터 선택된 염증 치료용 벤조피란 유도체 화합물;
    6-클로로-1,2-디하이드로-2-(트리플루오르메틸)-3-퀴놀린카르복실산;
    6,8-디클로로-1,2-디하이드로-2-(트리플루오르메틸)-3-퀴놀린카르복실산;
    6,7-디플루오르-1,2-디하이드로-2-(트리플루오르메틸)-3-퀴놀린카르복실산;
    6-요오도-1,2-디하이드로-2-(트리플루오르메틸)-3-퀴놀린카르복실산;
    6-브로모-1,2-디하이드로-2-(트리플루오르메틸)-3-퀴놀린카르복실산;
    1,2-디하이드로-6-(트리플루오르메톡시)-2-(트리플루오르메틸)-3-퀴놀린카르복실산;
    6-(트리플루오르메틸)-1,2-디하이드로-2-(트리플루오르메틸)-3-퀴놀린카르복실산;
    6-시아노-1,2-디하이드로-2-(트리플루오르메틸)-3-퀴놀린카르복실산;
    6-클로로-1,2-디하이드로-1-메틸-2-(트리플루오르메틸)-3-퀴놀린카르복실산;
    6-클로로-1,2-디하이드로-2-(트리플루오르메틸)-1-[[4-(트리플루오르메틸)페닐]메틸]-3-퀴놀린카르복실산;
    6-클로로-1-[(4-클로로페닐)메틸]-1,2-디하이드로-2-(트리플루오르메틸)-3-퀴놀린카르복실산;
    6-클로로-1,2-디하이드로-2-(트리플루오르메틸)-1-[[4-(메톡시)페닐]메틸]-3-퀴놀린카르복실산;
    6-클로로-1-[(4-시아노페닐)메틸]-1,2-디하이드로-2-(트리플루오르메틸)-3-퀴놀린카르복실산;
    6-클로로-1,2-디하이드로-1-[(4-니트로페닐)메틸]-2-(트리플루오르메틸)-3-퀴놀린카르복실산;
    6-클로로-1,2-디하이드로-1-에틸-2-(트리플루오르메틸)-3-퀴놀린카르복실산;
    (S)-6-클로로-1,2-디하이드로-2-(트리플루오르메틸)-3-퀴놀린카르복실산.
  17. 제 2 항에 있어서, 상기에서 X는 O, S, 및 NRa로부터 선택되고;상기에서 Ra는 히드리도, C1-C3-알킬, 페닐-C1-C3-알킬, 아실 및 카르복시-C1-C3-알킬로부터 선택되고;상기에서 R은 카르복실;상기에서 R1은 C1-C3-퍼플루오르알킬로부터 선택되고; 상기에서 A 링 원자 A1, A2, A3및 A4는, A1, A2, A3및 A4중 최소한 세 개가 탄소일 것을 조건으로 하여, 탄소 및 질소로부터 선택되고;상기에서 R2는 링 A와 함께 나프틸, 또는 퀴놀릴 라디칼을 형성하는 화합물 또는 그 이성질체 또는 약리학적으로 허용가능한 그의 염인 염증 치료용 벤조피란 유도체 화합물.
  18. 제 17항에 있어서, 상기에서 X는 O, S, 및 NRa로부터 선택되고;상기에서 Ra는 히드리도, 메틸, 에틸, (4-트리플루오르메틸)벤질, (4-클로로메틸)벤질, (4-메톡시)벤질, (4-시아노)벤질, 및 (4-니트로)벤질로부터 선택되고;상기에서 R은 카르복실; 상기에서 R"는 히드리도와 에테닐로부터 선택되고; 상기에서 R1은 트리플루오르메틸 및 펜타플루오르에틸로부터 선택되고; 상기에서 A 링 원자 A1, A2, A3, 및 A4는 탄소이고; 상기에서 R2는 링 A와 함께 나프틸, 또는 퀴놀릴 라디칼을 형성하는 화학식 I'의 화합물 또는 그 이성질체 또는 약리학적으로 허용가능한 그의 염인 염증 치료용 벤조피란 유도체 화합물.
  19. 제 18항에 있어서, 상기 화합물은 다음의 화합물 및 그 이성질체 또는 약리학적으로 허용가능한 그의 염으로부터 선택된 염증 치료용 벤조피란 유도체 화합물;
    2-트리플루오르메틸-2H-나프토[1,2-b]피란-3-카르복실산;
    2-트리플루오르메틸-3H-나프토[2,1-b]피란-3-카르복실산;
    2-트리플루오르메틸-2H-나프토[2,3-b]피란-3-카르복실산;
    5-(하이드록시메틸)-8-메틸-2-(트리플루오르메틸)-2H-피라노[2,3-c]피리딘-3-카르복실산;
    6-(트리플루오르메틸)-6h-1,3-디옥솔로[4,5-g][1]벤조피란-7-카르복실산;및
    3-(트리플루오르메틸)-3H-벤조푸로[3,2-f][1]벤조피란-2-카르복실산.
  20. 화학식 I 및 그 이성질체 또는 약리학적으로 허용가능한 그의 염인 염증치료용 벤조피란 유도체 화합물;
    상기에서 X는 O 또는 S 또는 NRa로부터 선택되고;
    상기에서 Ra는 알킬;
    상기에서 R은 카르복실, 아미노카르보닐, 알킬술포닐아미노카르보닐 및 알콕시카르보닐로부터 선택되고;
    상기에서 R1은 할로알킬, 알킬, 아릴킬, 사이클로알킬 및, 알킬티오, 니트로 및 알킬술포닐로부터 선택된 하나 이상의 라디칼로 임의로 치환된 아릴로부터 선택되고;
    상기에서 R2는 히드리도, 할로, 알킬, 아르알킬, 알콕시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 아릴킬옥시, 헤테로아르알킬옥시, 할로알킬, 할로알콕시, 알킬아미노, 아릴아미노, 아르알킬아미노, 헤테로아릴아미노, 헤테로아릴알킬아미노, 니트로, 아미노, 아미노술포닐, 알킬아미노술포닐, 아릴아미노술포닐, 헤테로아릴아미노술포닐, 아릴킬아미노술포닐, 헤테로아르알킬아미노술포닐, 헤테로사이클로술포닐, 알킬술포닐, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴, 아르알킬카르보닐, 헤테로아릴카르보닐, 아릴카르보닐, 아미노카르보닐, 및 알킬카르보닐로부터 선택된 하나 이상의 라디칼이고;
    또는 상기에서 R2는 링A와 함께 나프틸 라디칼을 형성한다.
  21. 제 20 항에 있어서, 상기에서 X는 산소 또는 황; 상기에서 R은 카르복실, 저급 알킬, 저급 아르알킬 및 저급 알콕시카르보닐로부터 선택되고; 상기에서 R1은 저급 할로알킬, 저급 사이클로알킬 및 페닐로부터 선택되고;상기에서 R2는 히드리도, 할로, 저급 알킬, 저급 알콕시, 저급 할로알킬, 저급 할로알콕시, 저급 알킬아미노, 니트로, 아미노, 아미노술포닐, 저급 알킬아미노술포닐, 5- 또는 6-원 헤테로아릴알킬아미노술포닐, 저급 아르알킬아미노술포닐, 5- 또는 6-원 질소 함유 헤테로사이클로술포닐, 저급 알킬술포닐, 임의로 치환된 페닐, 저급 아르알킬카르보닐, 및 저급 알킬카르보닐로부터 선택된 하나 이상의 라디칼이고;상기에서 R2는 링 A와 함께 나프틸 라디칼을 형성하는 화학식 I의 화합물 또는 이성질체 또는 약리학적으로 허용가능한 그의 염인 염증 치료용 벤조피란 유도체 화합물.
  22. 제 21 항에 있어서, 상기에서 X는 산소 또는 황;상기에서 R은 카르복실;상기에서 R1은 저급 할로알킬로부터 선택되고;상기에서 R2는 히드리도, 할로, 저급 알킬, 저급 할로알킬, 저급 할로알콕시, 저급 알킬아미노, 아미노, 아미노술포닐, 저급알킬아미노술포닐, 5- 또는 6-원 헤테로아릴알킬아미노술포닐, 저급 아르알킬아미노술포닐, 저급 알킬술포닐, 6-원 질소 함유 헤테로사이클로술포닐, 임의로 치환된 페닐, 저급 아르알킬카르보닐, 및 저급 알킬카르보닐로부터 선택된 하나 이상의 라디칼인 화학식 I의 화합물 또는 이성질체 또는 약리학적으로 허용가능한 그의 염인 염증 치료용 벤조피란 유도체 화합물.
  23. 제 22항에 있어서, 상기에서 R은 카르복실;상기에서 R1은 플루오르메틸, 클로로메틸, 디클로로메틸, 트리클로로메틸, 펜타플루오르에틸, 헵타플루오르프로필, 디플루오르에틸, 디플루오르메틸, 및 트리플루오르메틸;상기에서 R2는 히드리도, 클로로, 플루오르, 브로모, 요오도, 메틸, 에틸, 이소프로필, t-부틸, 부틸, 이소부틸, 펜틸, 헥실, 메톡시, 에톡시, 이소프로필옥시, 터트부틸옥시, 트리플루오르메틸, 디플루오르메틸, 트리플루오르메톡시, 아미노, N,N-디메틸아미노, N,N-디에틸아미노, N-페닐메틸아미노술포닐, N-페닐에틸아미노술포닐, N-(2-푸릴메틸)아미노술포닐, 니트로, N,N-디메틸아미노술포닐, 아미노술포닐, N-메틸아미노술포닐, N-에틸술포닐, 2,2-디메틸에틸아미노술포닐, N,N-디메틸아미노술포닐, N-(2-메틸프로필)아미노술포닐, N-몰폴리노술포닐, 메틸술포닐, 벤질카르보닐, 2,2-디메틸프로필카르보닐, 페닐아세틸, 및 페닐로부터 선택된 하나 이상의 라디칼이고; R2는 링 A와 함께 나프틸 라디칼을 형성하는 화학식 I의 화합물 또는 이성질체 또는 약리학적으로 허용가능한 그의 염인 염증 치료용 벤조피란 유도체 화합물.
  24. 제 23 항에 있어서, 상기에서 R은 카르복실;상기에서 R1은 트리플루오르메틸 또는 펜타플루오르에틸; 및 상기에서 R2는 히드리도, 클로로, 플루오르, 브로모, 요오도, 메틸, 에틸, 이소프로필, t-부틸, 메톡시, 트리플루오르메틸, 트리플루오르메톡시, N-페닐메틸아미노술포닐, N-페닐에틸아미노술포닐, N-메틸아미노술포닐, N-(2,2-디메틸에틸)아미노술포닐, 디메틸아미노술포닐, 2-메틸프로필아미노술포닐, N-몰폴리노술포닐, 메틸술포닐, 벤질카르보닐, 및 페닐로부터 선택되고; R2는 링 A와 함께 나프틸 라디칼을 형성하는 화학식 I의 화합물 또는 이성질체 또는 약리학적으로 허용가능한 그의 염인 염증치료용 벤조피란 유도체 화합물.
  25. 제 24 항에 있어서, 상기 화합물은 다음의 화합물 및 그 이성질체 또는 약리학적으로 허용가능한 그의 염으로부터 선택된 염증 치료용 벤조피란 유도체 화합물;
    6-클로로-2-트리플루오르메틸-2H-1-벤조피란-3-카르복실산;
    6-클로로-7-메틸-2-트리플루오르메틸-2H-1-벤조피란-3-카르복실산;
    8-(1-메틸에틸)-2-트리플루오르메틸-2H-1-벤조피란-3-카르복실산;
    6-클로로-7-(1,1-디메틸에틸)-2-트리플루오르메틸-2H-1-벤조피란-3-카르복실산;
    6-클로로-8-(1-메틸에틸)-2-트리플루오르메틸-2H-1-벤조피란-3-카르복실산;
    2-트리플루오르메틸-2H-1-벤조피란-3-카르복실산;
    7-(1,1-디메틸에틸)-2-트리플루오르메틸-2H-1-벤조피란-3-카르복실산;
    6-브로모-2-트리플루오르메틸-2H-1-벤조피란-3-카르복실산;
    8-클로로-2-트리플루오르메틸-2H-1-벤조피란-3-카르복실산;
    6-트리플루오르메톡시-2-트리플루오르메틸-2H-1-벤조피란-3-카르복실산;
    5,7-디클로로-2-트리플루오르메틸-2H-1-벤조피란-3-카르복실산;
    8-페닐-2-트리플루오르메틸-2H-1-벤조피란-3-카르복실산;
    7,8-디메틸-2-트리플루오르메틸-2H-1-벤조피란-3-카르복실산;
    6,8-bis(1,1-디메틸에틸)-2-트리플루오르메틸-2H-1-벤조피란-3-카르복실산;
    7-(1-메틸에틸)-2-트리플루오르메틸-2H-1-벤조피란-3-카르복실산;
    7-페닐-2-트리플루오르메틸-2H-1-벤조피란-3-카르복실산;
    6-클로로-7-에틸-2-트리플루오르메틸-2H-1-벤조피란-3-카르복실산;
    6-클로로-8-에틸-2-트리플루오르메틸-2H-1-벤조피란-3-카르복실산;
    6-클로로-7-페닐-2-트리플루오르메틸-2H-1-벤조피란-3-카르복실산;
    6,7-디클로로-2-트리플루오르메틸-2H-1-벤조피란-3-카르복실산;
    6,8-디클로로-2-트리플루오르메틸-2H-1-벤조피란-3-카르복실산;
    2-트리플루오르메틸-3H-나프토[2,1-b]피란-3-카르복실산;
    6-클로로-8-메틸-2-트리플루오르메틸-2H-1-벤조피란-3-카르복실산;
    8-클로로-6-메틸-2-트리플루오르메틸-2H-1-벤조피란-3-카르복실산;
    8-클로로-6-메톡시-2-트리플루오르메틸-2H-1-벤조피란-3-카르복실산;
    6-브로모-8-클로로-2-트리플루오르메틸-2H-1-벤조피란-3-카르복실산;
    8-브로모-6-플루오르-2-트리플루오르메틸-2H-1-벤조피란-3-카르복실산;
    8-브로모-6-메틸-2-트리플루오르메틸-2H-1-벤조피란-3-카르복실산;
    8-브로모-5-플루오르-2-트리플루오르메틸-2H-1-벤조피란-3-카르복실산;
    6-클로로-8-플루오르-2-트리플루오르메틸-2H-1-벤조피란-3-카르복실산;
    6-브로모-8-메톡시-2-트리플루오르메틸-2H-1-벤조피란-3-카르복실산;
    6-[[(페닐메틸)아미노]술포닐]-2-트리플루오르메틸-2H-1-벤조피란-3-카르복실산;
    6-[(디메틸아미노)술포닐]-2-트리플루오르메틸-2H-1-벤조피란-3-카르복실산;
    6-(메틸아미노)술포닐-2-트리플루오르메틸-2H-1-벤조피란-3-카르복실산;
    6-[(4-모르폴리노)술포닐]-2-트리플루오르메틸-2H-1-벤조피란-3-카르복실산;
    6-[(1,1-디메틸에틸)아미노술포닐]-2-트리플루오르메틸-2H-1-벤조피란-3-카르복실산;
    6-[(2-메틸프로필)아미노술포닐]-2-트리플루오르메틸-2H-1-벤조피란-3-카르복실산;
    6-메틸술포닐-2-트리플루오르메틸-2H-1-벤조피란-3-카르복실산;
    8-클로로-6-[[(페닐메틸)아미노]술포닐]-2-트리플루오르메틸-2H-1-벤조피란-3-카르복실산;
    6-페닐아세틸-2-트리플루오르메틸-2H-1-벤조피란-3-카르복실산;
    6,8-디브로모-2-트리플루오르메틸-2H-1-벤조피란-3-카르복실산;
    8-클로로-5,6-디메틸-2-트리플루오르메틸-2H-1-벤조피란-3-카르복실산;
    6,8-디클로로-(S)-2-트리플루오르메틸-2H-1-벤조피란-3-카르복실산;
    6-벤질술포닐-2-트리플루오르메틸-2H-1-벤조피란-3-카르복실산;
    6-[[N-(2-푸릴메틸)아미노]술포닐]-2-트리플루오르메틸-2H-1-벤조피란-3-카르복실산;
    6-[[N-(2-페닐에틸)아미노]술포닐]-2-트리플루오르메틸-2H-1-벤조피란-3-카르복실산;
    6-요오도-2-트리플루오르메틸-2H-1-벤조피란-3-카르복실산;
    7-(1,1-디메틸에틸)-2-펜타플루오르에틸-2H-1-벤조피란-3-카르복실산;및
    6-클로로-2-트리플루오르메틸-2H-1-벤조피란-3-카르복실산.
  26. 화학식 II의 화합물 또는 그 이성질체 또는 약리학적으로 허용가능한 그의 염ㅇ니 염증 치료용 벤조피란 유도체 화합물;
    상기에서 X는 O, S, 및 NRa로부터 선택되고;
    상기에서 R2는 저급할로알킬이고;
    상기에서 R3은 히드리도, 및 할로로부터 선택되고;
    상기에서 R4는 히드리도, 할로, 저급 알킬, 저급 할로알콕시, 저급 알콕시, 저급 아르알킬카르보닐, 저급디알킬아미노술포닐, 저급 알킬아미노술포닐, 저급 아르알킬아미노술포닐, 저급 헤테로아르알킬아미노술포닐, 및 5- 또는 6-원인 질소 함유 헤테로사이클로술포닐로부터 선택되고;
    상기에서 R5는 히드리도, 저급 알킬, 할로, 저급 알콕시, 및 아릴로부터 선택되고; 및
    상기에서 R6는 히드리도, 할로, 저급 알킬, 저급 알콕시, 및 아릴로부터 선택된다.
  27. 화학식 IIa의 화합물 또는 그 이성질체 또는 약리학적으로 허용가능한 그의 염인 염증 치료용 벤조피란 유도체 화합물;
    상기에서 R3는 히드리도, 저급 알킬, 저급 하이드로옥시알킬, 저급 알콕시 및 할로보터 선택되고;
    상기에서 R4는 히드리도, 할로, 저급 알킬, 저급 알킬티오, 저급 할로알킬, 아미노, 아미노술포닐, 저급 알킬술포닐, 저급 알킬술피닐, 저급 알콕시알킬, 저급알킬카르보닐, 포밀, 시아노, 저급 할로알킬티오, 치환되거나 치환되지않은 페닐카르보닐, 저급 할로알콕시, 저급 알콕시, 저급 아르알킬카르보닐, 저급 디알킬아미노술포닐, 저급 알킬아미노술포닐, 저급 아르알킬아미노술포닐, 저급 헤테로아르알킬아미노술포닐, 5- 또는 6-원 헤테로아릴, 저급 하이드로옥시알킬, 임의로 치환된 페닐 및 및 5- 또는 6-원인 질소 함유 헤테로사이클로술포닐로부터 선택되고;
    상기에서 R5는 히드리도, 저급 알킬, 할로, 저급 할로알킬, 저급 알콕시, 및 페닐로부터 선택되고; 및
    상기에서 R6는 히드리도, 할로, 시아노, 하이드로옥시이미노메틸, 저급 하이드록시알킬, 저급 알키닐, 페닐알키닐, 저급 알킬, 저급 알콕시, 포밀 및 페닐로부터 선택된다.
  28. 제 27항에 있어서, 상기에서 R3는 히드리도 및 클로로로부터 선택되고; 상기에서 R4는 클로로, 메틸, t-부틸, 메틸티오, 트리플루오르메틸, 디플루오르메틸, 펜타플루오르메틸, 트리플루오르메틸설파이드, 트리플루오르메토옥시, 시아노, 치환되거나 치환되지않은 페닐카르보닐, 및 치환되거나 치환되지않은 페닐로부터 선택되고; 상기에서 R5는 히드리도, 메틸, t-부틸, 클로로로부터 선택되고;및 상기에서 R6는 히드리도, 클로로, 티에닐, 하이드록시이미노메틸, 치환되거나 치환되지않은 페닐에티닐, 및 치환되거나 비치환된 페닐인 화학식 IIa의 화합물 또는 그 이성질체 또는 약리학적으로 허용가능한 그의 염인 염증 치료용 벤조피란 유도체 화합물.
  29. 화학식 IIb의 화합물 또는 그 이성질체 또는 약리학적으로 허용가능한 그의 염인 염증 치료용 벤조피란 유도체 화합물;
    상기에서 R3는 히드리도, 저급 알킬, 저급 하이드록시알킬, 저급 알콕시 및 할로로부터 선택되고;
    상기에서 R4는 히드리도, 할로, 저급 알킬, 저급 알킬티오, 저급 할로알킬, 아미노, 아미노술포닐, 저급 알킬술포닐, 저급 알킬술피닐, 저급 알콕시알킬, 저급알킬카르보닐, 포밀, 시아노, 저급 할로알킬티오, 치환되거나 치환되지않은 페닐카르보닐, 저급할로알콕시, 저급 알콕시, 저급 아르알킬카르보닐, 저급디알킬아미노술포닐, 저급 알킬아미노술포닐, 저급 아르알킬아미노술포닐, 저급 헤테로아르알킬아미노술포닐, 5- 또는 6-원 헤테로아릴, 저급 하이드로옥시알킬, 임의로 치환된 페닐 및 및 5- 또는 6-원인 질소 함유 헤테로사이클로술포닐로부터 선택되고;
    상기에서 R5는 히드리도, 저급 알킬, 할로, 저급 할로알킬, 저급 알콕시, 및 페닐로부터 선택되고; 및
    상기에서 R6는 히드리도, 할로, 시아노, 하이드로옥시이미노메틸, 저급 하이드록시알킬, 저급 알키닐, 페닐알키닐, 저급 알킬, 저급 알콕시, 포밀 및 페닐로부터 선택된다.
  30. 제 29항에 있어서, 상기에서 R3는 히드리도 및 클로로로부터 선택되고;상기에서 R4는 클로로, 메틸, t-부틸, 메틸티오, 트리플루오르메틸, 디플루오르메틸, 펜타플루오르메틸, 트리플루오르메틸설파이드, 트리플루오르메톡시, 시아노, 치환되거나 치환되지않은 페닐카르보닐, 및 치환되거나 치환되지않은 페닐로부터 선택되고; 상기에서 R5는 히드리도, 메틸, t-부틸, 클로로로부터 선택되고;및 상기에서 R6는 히드리도, 클로로, 티에닐, 하이드록시이미노메틸, 치환되거나 치환되지않은 페닐에티닐, 및 치환되거나 비치환된 페닐인 화학식 IIb의 화합물 또는 그 이성질체 또는 약리학적으로 허용가능한 그의 염인 염증 치료용 벤조피란 유도체 화합물.
  31. 화학식 IIc의 화합물 또는 그 이성질체 또는 약리학적으로 허용가능한 그의 염인 염증 치료용 벤조피란 유도체 화합물;
    상기에서 Ra는 히드리도 및 저급 아르알킬로부터 선택되고;
    상기에서 R3는 히드리도, 저급 알킬, 저급 하이드록시알킬, 저급 알콕시 및 할로로부터 선택되고;
    상기에서 R4는 히드리도, 할로, 저급 알킬, 저급 알킬티오, 저급 할로알킬, 아미노, 아미노술포닐, 저급 알킬술포닐, 저급 알킬술피닐, 저급 알콕시알킬, 저급알킬카르보닐, 포밀, 시아노, 저급 할로알킬티오, 치환되거나 치환되지않은 페닐카르보닐, 저급할로알콕시, 저급 알콕시, 저급 아르알킬카르보닐, 저급디알킬아미노술포닐, 저급 알킬아미노술포닐, 저급 아르알킬아미노술포닐, 저급 헤테로아르알킬아미노술포닐, 5- 또는 6-원 헤테로아릴, 저급 하이드로옥시알킬, 임의로 치환된 페닐 및 5- 또는 6-원인 질소 함유 헤테로사이클로술포닐로부터 선택되고;
    상기에서 R5는 히드리도, 저급 알킬, 할로, 저급 할로알킬, 저급 알콕시, 및 페닐로부터 선택되고;및
    상기에서 R6는 히드리도, 할로, 시아노, 하이드로옥시이미노메틸, 저급 하이드록시알킬, 저급 알키닐, 페닐알키닐, 저급 알킬, 저급 알콕시, 포밀 및 페닐로부터 선택된다.
  32. 제 31항에 있어서, 상기에서 R3는 히드리도 및 클로로로부터 선택되고;상기에서 R4는 클로로, 메틸, t-부틸, 메틸티오, 트리플루오르메틸, 디플루오르메틸, 펜타플루오르메틸, 트리플루오르메틸설파이드, 트리플루오르메톡시, 시아노, 치환되거나 치환되지않은 페닐카르보닐, 및 치환되거나 치환되지않은 페닐로부터 선택되고;상기에서 R5는 히드리도, 메틸, t-부틸, 클로로로부터 선택되고; 및 상기에서 R6는 히드리도, 클로로, 티에닐, 하이드록시이미노메틸, 치환되거나 치환되지않은 페닐에티닐, 및 치환되거나 비치환된 페닐인 화학식 IIc의 화합물 또는 그 이성질체 또는 약리학적으로 허용가능한 그의 염인 염증 치료용 벤조피란 유도체 화합물.
  33. 제 1항-31항의 화합물 또는 약리학적으로 허용가능한 그의 염의 치료에 효과적인 양으로 사이클로옥시게나제-2 매개성 질병에 걸렸거나 걸리기 쉬운 대상자를 치료하는 것을 특징으로 하는 대상자의 사이클로옥시게나제-2 매개성 질병을 치료하는 방법.
  34. 제 33항에 있어서, 상기 사이클로옥시게나제-2 매개성 질병은 염증인 대상자의 사이클로옥시게나제-2 매개성 질병을 치료하는 방법.
  35. 제 33항에 있어서, 상기 사이클로옥시게나제-2 매개성 질병은 동맥염인 대상자의 사이클로옥시게나제-2 매개성 질병을 치료하는 방법.
  36. 제 33항에 있어서, 상기 사이클로옥시게나제-2 매개성 질병은 통증인 대상자의 사이클로옥시게나제-2 매개성 질병을 치료하는 방법.
  37. 제 33항에 있어서, 상기 사이클로옥시게나제-2 매개성 질병은 열인 대상자의 사이클로옥시게나제-2 매개성 질병을 치료하는 방법.
  38. 제 1항-31항의 화합물의 분류 또는 약리학적으로 허용가능한 그의 염으로부터 선택된 화합물인 것을 특징으로 하는 화합물의 치료적으로 효과적인 양을 포함하는 약리학적 조성.
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