JP2003513914A - 癌の処置のための腫瘍崩壊薬の組み合わせ - Google Patents

癌の処置のための腫瘍崩壊薬の組み合わせ

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JP2003513914A JP2001536135A JP2001536135A JP2003513914A JP 2003513914 A JP2003513914 A JP 2003513914A JP 2001536135 A JP2001536135 A JP 2001536135A JP 2001536135 A JP2001536135 A JP 2001536135A JP 2003513914 A JP2003513914 A JP 2003513914A
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エドワード・シー・アール・スミス
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    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Abstract

(57)【要約】 本発明は、ロイコトリエン（ＬＴＢ４）阻害剤および抗癌剤の治療学的な組み合わせに関する。本発明は、ロイコトリエン（ＬＴＢ４）阻害剤および抗癌剤を組み合わせて用いる癌の処置法にも関する。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 本発明は、抗癌剤を用いる癌の処置法に関する。より具体的には、抗癌剤の効
力を増大させるロイコトリエン（ＬＴＢ４）拮抗薬と組み合わせて抗癌剤を使用
することに関する。
【０００２】 （背景技術） ロイコトリエンＢ４（ＬＴＢ４）は炎症誘発性の脂質であり、このものは乾せ
ん、関節炎、慢性肺疾患、急性呼吸窮迫症候群、発作、喘息、炎症性の骨疾患、
並びに多核形白血球および他の炎症誘発性細胞の湿潤および活性化を特徴とする
他の炎症性状態の病因に関係する。したがって、活性化された多核形白血球は、
組織を分解する酵素および炎症を引き起こす反応性化学品を遊離する。米国特許
第５，４６２，９５４号は、乾せん、関節炎、慢性肺疾患、急性呼吸窮迫症候群
、卒中、喘息、炎症性骨疾患、並びに多核形白血球および他の炎症誘発性細胞の
湿潤および活性化を特徴とする他の炎症性状態について開示している。米国特許
第５，９１０，５０５号は、あるフェニルフェノールが扁平上皮癌の処置のため
の薬剤として有効であることが開示されている。米国特許第５，５４３，４２８
号は、腫瘍細胞における多剤耐性を逆転する性質を有する、あるフェニルフェノ
ールロイコトリエンＢ４（ＬＴＢ４）拮抗薬の群を開示する。ロイコトリエン拮
抗薬を使用することにより、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ナ
ベルビン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、ミトロキサントロン、エトポシド
、テニポシド、マイトマイシンＣ、アクチノマイシン−Ｄ、タキソール、トポテ
カン、ミトラマイシン、コルチシン、プロミシン、ポドフィロトキシン、エメチ
ン、グラミシジン−Ｄおよびバリノマイシンに、腫瘍細胞に耐性である薬物耐性
を逆転させるであろう。
【０００３】 （発明の概要） 本発明は、多剤耐性でない癌を処置するのに有用な組成物および方法を提供す
る。本発明の組成物は、抗癌剤を式Ａ、式Ｉおよび式ＩＩのロイコトリエン（Ｌ
ＴＢ４）拮抗薬と組み合わせて含む。驚くべきことに、我々はある抗癌剤とロイ
コトリエン（ＬＴＢ４）拮抗薬との組み合わせが、多剤耐性でない癌を処置する
のに非常に有効であることを見出した。
【０００４】 （詳細な説明） Ｉ．定義： 用語「酸性基」とは、式（Ｉ）の「Ｚ」置換基および式ＩＩの「Ｚ２」置換基
として結合する場合に、水素結合することができるプロトン供与性基として機能
する有機基を意味する。例示的な酸性基は、カルボキシルである。
【０００５】 用語「活性成分」とは、以下で定義するある抗癌剤、並びに式Ａで一般的に示
されるロイコトリンＢ４拮抗化合物、および式Ａ、式Ｉおよび式ＩＩで一般的に
示されるかまたは開示した具体的なジフェニル化合物の表で示されるジフェニル
ロイコトリエンＢ４拮抗化合物の両方を意味し、そしてまた抗癌剤と、式Ａ、式
Ｉもしくは式ＩＩの化合物または該化合物の塩、溶媒和物もしくはプロドラッグ
によって示されるロイコトリエンＢ４拮抗薬との組み合わせをも意味する。
【０００６】 用語「アルケニル」とは、一般式ＣｎＨ２ｎで示される一価の基を意味し、例
えばエテニル、ｎ−プロペニル、イソプロペニル、ｎ−ブテニル、イソブテニル
、２−ブテニルおよび３−ブテニルを挙げられる。
【０００７】 特に指示しなければ、用語「アルキル」とはそのものであるかまたは別の置換
基の一部として、直鎖または分枝の一価の炭化水素基を意味し、例えばメチル、
エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｓｅｃ
−ブチル、ｎ−ペンチルおよびｎ−ヘキシルを挙げられる。
【０００８】 用語「アルカアリール」とは、アルキル基または置換アリール基で置換された
アリール基を意味し、例えば
【化５８】 を挙げられる。用語「Ｃ６〜Ｃ２０アルカアリール」において、下付きの数値は
該基における炭素原子の総数を意味する。
【０００９】 用語「Ｃ６〜Ｃ２０アラルキル」とは、アリール基または置換アリール基で置
換されたアルキル基を意味し、例えば
【化５９】 を挙げられる。用語「Ｃ６〜Ｃ２０アラルキル」において、下付きの数値は該基
における炭素原子の総数を意味する。
【００１０】 用語「炭素環式基」とは、炭素および水素のみを含有する、５、６、７または
８員の飽和、不飽和または芳香族性の環を意味し、例えばベンゼン、シクロヘキ
セン、シクロヘキサン、シクロペンタンを挙げられる。
【００１１】 用語「シクロアルキル」とは、炭素環式で非芳香族性の一価の基を意味し、例
えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロ
ヘプチルおよびシクロオクチルを挙げられる。
【００１２】 用語「ハロ」とは、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードを意味する。用語
「ヘテロ環式基」とは、ヘテロ原子を１〜４個含有する、飽和、不飽和または芳
香族性の５員の置換または無置換の環を意味する。
【００１３】 用語「哺乳動物」および「哺乳類」とは、ヒトを含む。
【００１４】 用語「Ｎ−スルホンアミジル」とは、基：
【化６０】 ［式中、 Ｒ１２はＣ１〜Ｃ１０アルキル、アリール、Ｃ１〜Ｃ６アルキル置換のアリー
ル、Ｃ６〜Ｃ２０アルカアリールまたはＣ６〜Ｃ２０アラルキルである］ を意味する。
【００１５】 用語「置換アルキル」とは、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリール、ベンジル
、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、
Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル（例えば、−ＣＦ３）から選ば
れる１つ以上の基で更に置換されたアルキル基を意味する。
【００１６】 用語「置換アリール」とは、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリール、ベンジル
、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、
Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル（例えば、−ＣＦ３）から選ば
れる１つ以上の基で更に置換されたアリール基を意味する。
【００１７】 用語「テトラゾリル」とは、式：
【化６１】 のいずれかによって示される酸性基を意味する。
【００１８】 用語「治療学的に有効な間隔」とは、（ａ）抗癌剤または（ｂ）ＬＴＢ４拮抗
薬のいずれかの一方を哺乳動物に投与する開始時間、および、（ａ）または（ｂ
）の場合の癌を処置する際に抗癌上有益な効果の限界での終始時間の期間を意味
する。典型的には、該抗癌剤およびロイコトリエン（ＬＴＢ４）拮抗薬を互いに
２４時間以内（４時間以内が好ましく、１時間以内が最も好ましい）に投与する
。
【００１９】 本発明の実施の際に使用する、用語「治療学的に有効な組み合わせ」とは、（
ａ）抗癌剤および（ｂ）ＬＴＢ４拮抗薬を同時にまたは別々に投与することを意
味する。
【００２０】 本発明の組成物を用いて処置することができる癌の種類としては、例えば乳癌
、膀胱癌、結腸直腸癌、食道癌、胃癌、生殖細胞癌（例えば、精巣癌）、婦人科
癌、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、悪性黒色腫、多発性骨髄腫、神経
性癌腫、脳癌、非小細胞肺腫、膵癌、前立腺癌、ユーイング肉腫、骨肉腫、軟部
組織肉腫、小児科悪性腫瘍などを含む。
【００２１】 使用することができる抗癌剤としては、以下のものを含む。 アルキル化剤：ブスルファン（Busulfan）、カルボプラチン、カルムスチン（
Carmustine）、シスプラチン、シクロホスファミド、ダカーバジン（Dacarbazin
e）、イホスファミド（Ifosfamide）、ロムスチン（Lomustine）、ストレプトゾ
シン、オキサリプラチン（Oxaliplatin）、テモゾロミド（Temozolomide）。 抗生物質：ブレオマイシン、ダクチノマイシン（Dactinomycin）、ダウノルビ
シン（Daunorubicin）、ドキソルビシン（Doxorubicin）、イダルビシン（Idaru
bicin）、マイトマイシン（Mitomycin）−Ｃ、プリカマイシン（Plicamycin）、
クリプトフィシン（Cryptophycin）。代謝拮抗剤 ：シタラビン（Cytarabine）、フロクスウリジン（Floxuridine）、
フルダラビン（Fludarabine)、５−フルオロウラシル、オキシ尿素（Hydroxyure
a）、６−メルカプトプリン、メトトレキセート、チオグアニン、カペシタビン
（Capecitabine）。生物製剤 ：アルデスロイキン（Aldesleukin）、インターフェロンα−２Ａ、イ
ンターロイキン−２、インターロイキン−１２（組換え型）、インターフェロン
α−２Ｂ（組換え型）、インターフェロンα−ｎ３、インターフェロンγ−１Ｂ
、ヘルセプチン（Herceptin）インターロイキン−２、インターロイキン−１２
。ホルモン剤 ：アミノグルテチミド（Aminoglutethimide）、アナストロゾール（A
nastrozole）、フルタミド（Flutamide）、ゴセレリン（Goserelin）、ロイプロ
リド（Leuprolide）、メゲステロール（Megestrol）、ミトタン（Mitotane）、
タモキシフェン。ナイトロジェンマスタード誘導体 ：クロラムブチル（Chlorambucil）、エストラ
ムスチン（Estramustine）、メクロレタミン（Mechlorethamine）、メルファラ
ン（Melphalan）、チオテパ（Thiotepa）。植物性アルカロイド ：ドセタキセル（Docetaxel）、エトポシド、イリノテカン
ＨＣｌ、パクリタクセル、テニポシド（Teniposide）、トポテカン（Topotecan
）、ビンブラスチン（Vinblastine）、ビンクリスチン（Vincristine）、ビノレ
ルビン（Vinorelbine）。その他 ：アルトレタミン（Altretamine）、アミフォスチン（Amifostine）アス
パラギナーゼ−大腸菌、ＢＣＧ生ワクチン（Live）（膀胱内）、クラドリビン（
Cradribine）、ロイコホリン（Leucovorin）、レバミソール（Levamisole）、ミ
トキサントロン（Mitoxantrone）、ペガスパルガーゼ（Pegaspargase）、ペント
スタチン（Pentostatin）およびプロカルバジン（Procarbazine）など。
【００２２】 抗癌剤を単独でまたは１つ以上の抗癌剤と組み合わせで使用することができる
。組み合わせて使用する場合には、該抗癌剤を同時に、連続的にまたはより複雑
な投与レジメ（これは、例えば該剤を交互に投与することができる）で投与する
ことができる。それらの組み合わせおよび投与レジメは、当該分野の当業者によ
ってよく知られている。該抗癌剤は、通常の賦形剤、希釈剤または担体と一緒に
製剤化して圧縮して錠剤とするか、便利な経口投与のためのエリキシル剤もしく
は液剤に製剤化するか、または筋肉内静脈内経路によって投与することができる
。該化合物は経皮的に投与することができ、持続的な軽減の投与レジメなどとし
て製剤化することができる。
【００２３】 本発明の組成物は、上記の治療学的なロイコトリエン（ＬＴＢ４）拮抗薬およ
び治療学的に有効な量の抗癌剤との組み合わせである。該組成物を通常の賦形剤
、希釈剤または担体と一緒に製剤化して圧縮して錠剤とするか、便利な経口投与
のためのエリキシル剤もしくは液剤に製剤化するか、または筋肉内静脈内投与に
よって投与することができる。該化合物を、経皮的に投与したり、持続的な軽減
の投与形態などとして製剤化することができる。
【００２４】 別の実施態様において、本発明は非多剤耐性である癌性の病気を患っている患
者を処置する方法に関するものであって、該方法は治療学的に有効な量のロイコ
トリエン（ＬＴＢ４）拮抗薬および治療学的に有効な量の抗癌剤を別々に投与す
ることを含む。別々に投与する場合には、ロイコトリエン（ＬＴＢ４）拮抗薬お
よび抗癌剤を異なるスケジュールで投与することができる。２つの投与間の時間
が治療学的に有効な期間内にある限り、一方を他方の前に投与することができる
。治療学的に有効な期間とは、（ａ）ロイコロリエン（ＬＴＢ４）拮抗薬または
（ｂ）抗癌剤のどちらか一方をヒトに投与し始め、（ａ）および（ｂ）の組み合
わせによる癌の処置において有利な効果の限界で終了する時間の期間である。
【００２５】 ロイコトリエン（ＬＴＢ４）拮抗薬および抗癌剤の投与法は変えることができ
る。従って、一方の剤を経口投与して、他方を静脈内投与することができる。該
産物の一方を連続注入として投与することができ、他方をディスクリートな形態
で与えることが可能である。抗癌剤をその実行を最適化することが知られる方法
で与えることが特に重要である。
【００２６】 本発明に有用なロイコトリエン（ＬＴＢ４）拮抗薬は、式Ａで示す化合物また
はその医薬的に許容し得る塩基付加塩を含む。
【化６２】 ［式中、 Ｒ１’は、Ｃ１〜Ｃ５アルキル、Ｃ２〜Ｃ５アルケニル、Ｃ２〜Ｃ５アルキニ
ル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）チオ、ハロまたはＲ２置換
フェニルである。 各Ｒ２’およびＲ３’は各々独立して、水素、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ４ アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−（Ｏ）ｑＳ−、ト
リフルオロメチルまたはジ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）アミノである。 Ｘ’は−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｃ（＝Ｏ）もしくは−ＣＨ２−であり、Ｙ’は−Ｏ
−もしくは−ＣＨ２−であるか、または Ｘ’およびＹ’が一緒になった場合には、−Ｘ’−Ｙ’−は、−ＣＨ＝ＣＨ−
もしくは−Ｃ≡Ｃ−である。 Ｚ’は、直鎖または分枝のＣ１〜Ｃ１０アルキリデニルである。 Ａ’は、結合、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＣＨ＝ＣＨ−または−ＣＲａＲｂ−である
。ここで、ＲａおよびＲｂは各々独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ５アルキルもしくは
Ｒ７置換フェニルであるか、またはそれらが結合した炭素原子と一緒になってＣ ４ 〜Ｃ８シクロアルキル環を形成する Ｒ４’はＲ６であるか、または以下の式：
【化６３】 （式中、 各Ｒ６は独立して、−ＣＯＯＨ、５−テトラゾリル、−ＣＯＮ（Ｒ９）２また
は−ＣＯＮＨＳＯ２Ｒ１０である。 各Ｒ７は、水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ２〜Ｃ５アルケニル、Ｃ２〜Ｃ５ア
ルキニル、ベンジル、メトキシ、−Ｗ−Ｒ６−、−Ｔ−Ｇ−Ｒ６、（Ｃ１〜Ｃ４ アルキル）−Ｔ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキリデニル）−Ｏ−またはヒドロキシである
。 Ｒ８は、水素またはハロである。 各Ｒ９は独立して、水素、フェニルまたはＣ１〜Ｃ４アルキルであるか、また
は窒素原子と一緒になってモルホリノ、ピペリジノ、ピペラジノもしくはピロリ
ジノ基を形成する。 Ｒ１０は、Ｃ１〜Ｃ４アルキルまたはフェニルである。 Ｒ１１は、Ｒ２、−Ｗ−Ｒ６−または−Ｔ−Ｇ−Ｒ６である。 各Ｇは、炭素数が１〜８個である直鎖または分枝のニ価の炭化水素基である。 各Ｔは、結合、−ＣＨ２−、−Ｏ−、−ＮＨ−、−ＮＨＣＯ−、−Ｃ（＝Ｏ）
−または（Ｏ）ｑＳ−である。 Ｋは、−Ｃ（＝Ｏ）−または−ＣＨ（ＯＨ）−である。 各ｑは独立して０、１または２である。 ｐは０または１である。 ｔは０または１である。そして、 ｐが０である場合には、Ｗは結合ではない） の１つである。 但し、Ｘが−Ｏ−または−Ｓ−である場合には、Ｙは−Ｏ−ではない。そして
、 Ａが−Ｏ−または−Ｓ−である場合には、Ｒ４はＲ６ではない］
【００２７】 より好ましい式Ａの化合物は、Ｒ４’が式：
【化６４】
【化６５】 から選ばれる化合物である。
【００２８】 より一層好ましい化合物は、Ｒ４’が式：
【化６６】 である化合物である。
【００２９】 好ましい化合物またはその医薬的に許容し得る酸もしくは塩誘導体は、化合物
が以下の化合物からなる（Ａ）〜（ＫＫＫＫ）群から選ばれるものである。 Ａ）２−メチル−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−７−（２−エチル
−４−（４−フルオロフェニル）−５−ヒドロキシフェノキシ）ヘプタン； Ｂ）２−メチル−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−７−（２−エチル
−４−（３−フルオロフェニル）−５−ヒドロキシフェノキシ）ヘプタン； Ｃ）３−（２−（３−（３−エチル−４−（４−フルオロフェニル）−５−ヒ
ドロキシフェノキシ）プロポキシ）−６−（４−ジメチルアミノカルボニルブチ
ルオキシ）フェニル）プロピオン酸； Ｄ）３−（２−（３−（２−エチル−４−（４−フルオロフェニル）−５−ヒ
ドロキシフェノキシ）プロポキシ）フェニル）プロピオン酸； Ｅ）３−（２−（３−（２−エチル−４−（４−フルオロフェニル）−５−ヒ
ドロキシフェノキシ）プロポキシ）−６―（４−カルボキシブチルオキシ）フェ
ニル）プロピオン酸； Ｆ）３−（２−（３−（２−エチル−４−（４−フルオロフェニル）−５−ヒ
ドロキシフェノキシ）プロポキシ）−６−メトキシフェニル）プロピオン酸； Ｇ）３−（２−（３−（２−エチル−４−（４−フルオロフェニル）−５−ヒ
ドロキシフェノキシ）プロポキシ）−６−（４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イ
ル）ブチルオキシ）フェニル）プロピオン酸； Ｈ）３−（２−（４−（２−エチル−４−（４−フルオロフェニル）−５−ヒ
ドロキシフェノキシ）−（１−ブテニル））フェニル）プロピオン酸メチル； Ｉ）３−（２−（４−（２−エチル−４−（４−フルオロフェニル）−５−ヒ
ドロキシフェノキシ）−（１−ブテニル））フェニル）プロピオン酸； Ｊ）３−（２−（４−（２−エチル−４−（４−フルオロフェニル）−５−（
ヒドロキシフェノキシ）ブチル）フェニル）プロピオン酸； Ｋ）３−（２−（４−（２−エチル−４−（４−フルオロフェニル）−５−ヒ
ドロキシフェノキシ）ブチル）−６−メトキシフェニル）プロピオン酸； Ｌ）３−（２−（３−（２−エチル−４−（４−フルオロフェニル）−５−ヒ
ドロキシフェノキシ）プロポキシ）−６−ヒドロキシフェニル）プロピオン酸メ
チル； Ｍ）３−（２−（３−（２−エチル−４−（４−フルオロフェニル）−５−ヒ
ドロキシフェノキシ）プロポキシ）−６−ヒドロキシフェニル）プロピオン酸； Ｎ）３−（２−（３−（２−エチル−４−（４−フルオロフェニル）−５−ヒ
ドロキシフェノキシ）プロポキシ）−６−（４−ブチルオキシ）フェニル）プロ
ピオン酸； Ｏ）３−（２−（３−（２−エチル−４−（４−フルオロフェニル）−５−ヒ
ドロキシフェノキシ）プロポキシ）−６−（４−メチルチオブチルオキシ）フェ
ニル）プロピオン酸； Ｐ）３−（２−（３−（２，４−ジー（４−フルオロフェニル）−５−ヒドロ
キシフェノキシ）プロポキシ）−６−（４−カルボキシブトキシ）フェニル）プ
ロピオン酸； Ｑ）６−メチル−６−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１１−（２−エチ
ル−４−（４−フルオロフェニル）−５−ヒドロキシフェノキシ）ウンデカン； Ｒ）Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−（２−（３−（２−エチル−４−（４−フルオロ
フェニル）−５−ヒドロキシフェノキシ）プロポキシ）フェニル）プロピオンア
ミド； Ｓ）Ｎ−メタンスルホニル−３−（２−（３−（２−エチル−４−（４−フル
オロフェニル）−５−ヒドロキシフェノキシ）プロポキシ）フェニル）プロピオ
ンアミド； Ｔ）Ｎ−フェニルスルホニル−３−（２−（３−（２−エチル−４−（４−フ
ルオロフェニル）−５−ヒドロキシフェノキシ）プロポキシ）フェニル）プロピ
オンアミド； Ｕ）３−（２−（３−（２−ブチル−４−（４−フルオロフェニル）−５−ヒ
ドロキシフェノキシ）プロポキシ）フェニル）プロピオン酸； Ｖ）３−（２−（４−（２−エチル−４−（４−フルオロフェニル）−５−ヒ
ドロキシフェノキシ）ブチルオキシ）フェニル）プロピオン酸エチル； Ｗ）３−（２−（４−（２−エチル−４−（４−フルオロフェニル）−５−ヒ
ドロキシフェノキシ）ブチルオキシ）フェニル）プロピオン酸； Ｘ）３−（２−（３−（２−エチル−４−（４−フルオロフェニル）−５−ヒ
ドロキシフェノキシ）プロポキシ）−６−（４−メトキシカルボニル）フェノキ
シ）フェニル）プロピオン酸メチル； Ｙ）３−（２−（３−（２−エチル−４−（４−フルオロフェニル）−５−ヒ
ドロキシフェノキシ）プロポキシ）−６−（４−カルボキシフェノキシ）フェニ
ル）プロピオン酸； Ｚ）３−（２−（３−（２−エチル−４−（４−フルオロフェニル）−５−ヒ
ドロキシフェノキシ）プロポキシ）−４−（４−カルボキシフェノキシ）フェニ
ル）プロピオン酸； ＡＡ）３，３−ジメチル−３−（２−（３−（２−エチル−４−（４−フルオ
ロフェニル）−５−ヒドロキシフェノキシ）プロポキシ）フェニル）プロピオン
酸； ＢＢ）２−メチル−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−３−（２−（３
−（２−エチル−４−（４−フルオロフェニル）−５−ヒドロキシフェノキシ）
プロポキシ）フェニル）プロパン； ＣＣ）２−メチル−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−３−ヒドロキシ
−３−（２−（３−（２−エチル−４−（４−フルオロフェニル）−５−ヒドロ
キシフェノキシ）プロポキシ）フェニル）プロパン； ＤＤ）３−（２−（３−（２−ブロモ−４−（４−フルオロフェニル）−５−
ヒドロキシフェノキシ）プロポキシ）フェニル）プロピオン酸； ＥＥ）３−（２−（３−（２−エチルチオ−４−（４−フルオロフェニル）−
５−ヒドロキシフェノキシ）プロポキシ）フェニル）プロピオン酸； ＦＦ）３−（２−ヒドロキシ−３−（４−メトキシカルボニルブチル）−６−
（３−（２−エチル−４−（４−フルオロフェニル）−５−ヒドロキシフェノキ
シ）プロポキシ）フェニル）プロピオン酸メチル； ＧＧ）５−（３−（２−エチル−４−（４−フルオロフェニル）−５−ヒドロ
キシフェノキシ）プロポキシ）−８−（４−カルボキシブチル）ジヒドロクマリ
ン； ＨＨ）２−フェニル−４−エチル−５−［６−（２Ｈ−テトラゾール−５−イ
ル）−６−メチルフヘプチルオキシ］フェノール・ナトリウム塩； ＩＩ）２−（４−メチルフェニル）−４−エチル−５−［６−メチル−６−（
２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ヘプチルオキシ］フェノール・ニナトリウム塩
； ＪＪ）２−（３−メチルフェニル）−４−エチル−５−［６−メチル−６−（
２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ヘプチルオキシ］フェノール・ナトリウム塩； ＫＫ）２−（２−メチルフェニル）−４−エチル−５−［６−メチル−６−（
２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ヘプチルオキシ］フェノール・ニナトリウム塩
； ＬＬ）２−（４−メトキシフェニル）−４−エチル−５−［６−メチル−６−
（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ヘプチルオキシ］フェノール・ナトリウム塩
； ＭＭ）２−（３−メトキシフェニル）−４−エチル−５−［６−メチル−６−
（２Ｈ−テトラゾールー５−イル）ヘプチルオキシ］フェノール・ナトリウム塩
； ＮＮ）２−（４−トリフルオロメチルフェニル）−４−エチル−５−［６−メ
チル−６−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ヘプチルオキシ］フェノール・ニ
ナトリウム塩； ＯＯ）２−（３−ジメチルアミノフェニル）−４−エチル−５−［６−メチル
−６−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ヘプチルオキシ］フェノール・ニナト
リウム塩； ＰＰ）３−（５−（６−（４−フェニル−５−ヒドロキシ−２−エチルフェノ
キシ）プロポキシ）−２−カルボキシメチル−１，２，３，４−テトラヒドロナ
フタレン−１（２Ｈ）−オン）プロピオン酸； ＱＱ）３−（５−（６−（４−（４−フルオロフェニル）−５−ヒドロキシ−
２−エチルフェノキシ）プロポキシ）−２−カルボキシメチル−１，２，３，４
−テトラヒドロナフタレン−１（２Ｈ）−オン）プロパン酸； ＲＲ）３−（４−（５−（４−（４−フルオロフェニル）−５−ヒドロキシ−
２−エチルフェノキシ）プロポキシ）−２−カルボキシメチル−２，３−ジヒド
ロインデン−１（２Ｈ）−オン）プロパン酸； ＳＳ）３，３−ジメチル−５−（３−（２−カルボキシエチル）−４−（３−
（４−フルオロフェニル）−５−ヒドロキシ−２−エチルフェノキシ）プロポキ
シ）フェニル）−５−オキソペンタン酸； ＴＴ）７−［３−［（５−エチル−２−ヒドロキシ［１，１’−ビフェニル］
−４−イル）オキシ］プロポキシ］−３，４−ジヒドロ−８−プロピル−２Ｈ−
１−ベンゾピラン−２−カルボン酸； ＵＵ）８−プロピル−７−［３−［４−（４−フルオロフェニル）−２−エチ
ル−５−ヒドロキシフェノキシ］プロポキシ］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−
ベンゾピラン−２−カルボン酸； ＶＶ）２−［３−［３−［（５−エチル−２−ヒドロキシー［１，１’−ビフ
ェニル］−４−イル）オキシ］プロポキシ］−２−プロピルフェノキシ］プロパ
ン酸； ＷＷ）２−［４−クロロフェニル）−４−エチル−５−［６−メチル−６−（
２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ヘプチルオキシ］フェノール・モノナトリウム
塩； ＸＸ）２−（３，５−ジクロロフェニル）−４−エチル−５−［６−メチル−
６−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ヘプチルオキシ］フェノール・モノナト
リウム塩； ＹＹ）３−［２−［３−［（５−エチル−２−ヒドロキシ［１．１’−ビフェ
ニル）−４−イル）オキシ］プロポキシ］−１−ジベンゾフラン］プロパン酸・
ニナトリウム塩； ＺＺ）７−カルボキシ−９−オキソ−３−［３−（２−エチル−５−ヒドロキ
シ−４−フェニルフェノキシ）プロポキシ］−９Ｈ−キサンテン−４−プロパン
酸・ニナトリウム塩・一水和物； ＡＡＡ）２−［２−プロピル−３−［３−（２−エチル−５−ヒドロキシ−４
−フェニルフェノキシ）プロポキシ］フェノキシ］安息香酸ナトリウム塩・ヘミ
水和物； ＢＢＢ）３−［３−（２−エチル−５−ヒドロキシ−４−フェニルフェノキシ
）プロポキシ］［１，１’−ビフェニル）］−４−プロパン酸・ニナトリウム塩
・一水和物； ＣＣＣ）５−エチル−４−［３−［２−プロピル−３−［２−（２Ｈ−テトラ
ゾール−５−イル）フェノキシ］フェノキシ］プロポキシ］［１，１’−ビフェ
ニル］−２−オール・ニナトリウム塩・セスキ水和物； ＤＤＤ）３−［４−［３−［３−（２−エチル−５−ヒドロキシ−４−フェニ
ルフェノキシ）プロポキシ］−９−オキソ−９Ｈ−キサンテン］］プロパン酸・
ナトリウム塩・ヘミ水和物； ＥＥＥ）２−フルオロ−６−［２−プロピル−３−［３−（２−エチル−５−
ヒドロキシ−４−フェニルフェノキシ）プロポキシ］フェノキシ］安息香酸・ニ
ナトリウム塩； ＦＦＦ）２−［２−プロピル−３−［３−［２−エチル−４−（４−フルオロ
フェニル）−５−ヒドロキシフェノキシ］プロポキシ］フェノキシ］安息香酸・
ナトリウム塩； ＧＧＧ）３−［４−［７−カルボキシ−９−オキソ−３−［３−〔２−エチル
−４−（４−フルオロフェニル）−５−ヒドロキシフェノキシ］プロポキシ］−
９Ｈ−キサンテン］］プロパン酸・ニナトリウム塩・三水和物； ＨＨＨ）３−［４−［９−オキソ−３−［３−［２−エチル−４−（４−フル
オロフェニル）−５−ヒドロキシフェノキシ］プロポキシ］−９Ｈ−キサンテン
］］プロパン酸； ＩＩＩ）３−［２−［１−［２−エチル−４−（４−フルオロフェニル）−５
−ヒドロキシフェノキシ］プロポキシ］−４−（５−オキソ−５−モルホリノペ
ンタンアミド）フェニル］プロパン酸； ＪＪＪ）２−フルオロ−６−［２−プロピル−３−［３−［２−エチル−５−
ヒドロキシ−４−（４−フルオロフェニル）フェノキシ］プロポキシ］フェノキ
シ］安息香酸・ニナトリウム塩・水和物； ＫＫＫ）４−フルオロ−２−［２−プロピル−３−［３−［２−エチル−５−
ヒドロキシ−４−（４−フルオロフェニル）フェノキシ］プロポキシ］フェノキ
シ］安息香酸； ＬＬＬ）２−［２−プロピル−３−［５−［２−エチル−５−ヒドロキシ−４
−（４−フルオロフェニル）フェノキシ］ペントキシ］フェノキシ］安息香酸； ＭＭＭ）２−［２−プロピル−３−［４−［２−エチル−５−ヒドロキシ−４
−（４−フルオロフェニル）フェノキシ）ブトキシ］フェノキシ］安息香酸・セ
スキ水和物； ＮＮＮ）２−［２−（２−メチルプロピル）−３−［３−［２−エチル−５−
ヒドロキシ−４−（４−フルオロフェニル）フェノキシ］プロポキシ］フェノキ
シ］安息香酸； ＯＯＯ）２−［２−ブチル−３−［３−［２−エチル−５−ヒドロキシ−４−
（４−フルオロフェニル）フェノキシ］プロポキシ］フェノキシ］安息香酸・水
和物； ＰＰＰ）２−［２−（フェニルメチル）−３−［３−［２−エチル−５−ヒド
ロキシ−４−（４−フルオロフェニル）フェノキシ］プロポキシ］フェノキシ］
安息香酸； ＱＱＱ）２−［２−プロピル−３−［３−［２−エチル−５−ヒドロキシ−４
−（４−フルオロフェニル）フェノキシ］プロポキシ］フェノキシ］フェニル酢
酸； ＲＲＲ）２−［２−プロピル−３−［３−［２−エチル−５−ヒドロキシ−４
−（４−フルオロフェニル）フェノキシ］プロポキシ］ベンゾイル］安息香酸； ＳＳＳ）２−［［２−プロピル−３−［３−［２−エチル−５−ヒドロキシ−
４−（４−フルオロフェニル）フェノキシ］プロポキシ］フェニル］メチル］安
息香酸； ＴＴＴ）２−［２−プロピル−３−［３−［２−エチル−４−（４−フルオロ
フェニル）−５−ヒドロキシフェノキシ］プロポキシ］チオフェノキシ］安息香
酸； ＵＵＵ）２−［２−プロピル−３−［３−〔２−エチル−４−（４−フルオロ
フェニル）−５−ヒドロキシフェノキシ］プロポキシ］フェニルスルフィニル］
安息香酸； ＶＶＶ）２−［２−プロピル−３−［３−［２−エチル−４−（４−フルオロ
フェニル）−５−ヒドロキシフェノキシ］プロポキシ］フェニルスルホニル］安
息香酸・水和物； ＷＷＷ）５−［３−［２−（１−カルボキシ）エチル］−４−［３−［２−エ
チル−４−（４−フルオロフェニル）−５−ヒドロキシフェノキシ］プロポキシ
］フェニル］−４−ペンチン酸・ニナトリウム塩・０．４水和物； ＸＸＸ）１−フェニル−１−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−６−（２−
エチル−４−（４−フルオロフェニル）−５−ヒドロキシフェノキシ）ヘキサン
； ＹＹＹ）１−（４−カルボキシメトキシ）フェニル）−１−（１Ｈ−テトラゾ
ール−５−イル）−６−（２−エチル−４−（４−フルオロフェニル）−５−ヒ
ドロキシフェノキシ）ヘキサン； ＺＺＺ）１−（４−ジメチルアミノカルボニルメトキシ）フェニル）−１−（
１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−６−（２−エチル−４−（４−フルオロフェ
ニル）−５−ヒドロキシフェノキシ）ヘキサン； ＡＡＡＡ）３−（２−（３−（２−エチル−４−（４−フルオロフェニル）−
５−ヒドロキシフェノキシ）プロポキシ）フェニル］−Ｅ−プロペン酸； ＢＢＢＢ）３−（２−（３−（２−エチル−４−（４−フルオロメチル）−５
−ヒドロキシフェノキシ）プロポキシ）フェニル）−２−メチル−Ｅ−プロペン
酸； ＣＣＣＣ）５−（２−（２−（３−（２−エチル−４−（４−フルオロフェニ
ル）−５−ヒドロキシフェノキシ）プロポキシ）フェニル）エチル）−１Ｈ−テ
トラゾール； ＤＤＤＤ）３−（２−（３−（２−エチル−４−（４−フルオロフェニル）−
５−ヒドロキシフェノキシ）プロポキシ）−４−（４−カルボキシブチルオキシ
）フェニル）プロピオン酸； ＥＥＥＥ）５−［３−［４−（４−フルオロフェニル）−２−エチル−５−ヒ
ドロキシフェノキシ］プロポキシ］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾフラ
ン−２−オン； ＦＦＦＦ）３−（３−｛３−［２−エチル−４−（４−フルオロフェニル）−
５−ヒドロキシフェニルオキシ］プロポキシ｝フェニル）プロパン酸； ＧＧＧＧ）３−（３−｛３−［２−エチル−４−（４−フルオロフェニル）−
５−ヒドロキシフェニルオキシ］プロポキシ｝−４−プロピルフェニル）プロパ
ン酸・ナトリウム塩； ＨＨＨＨ）３−（４−｛３−［２−エチル−４−（４−フルオロフェニル）−
５−ヒドロキシフェニルオキシ］プロポキシ｝−３−プロピルフェニル）プロパ
ン酸； ＩＩＩＩ）３−（３−｛３−［２−エチル−４−（４−フルオロフェニル）−
５−ヒドロキシフェニルオキシ］プロポキシ｝−２−プロピルフェニル）プロパ
ン酸； ＪＪＪＪ）３−｛３−［３−（２−エチルー５−ヒドロキシフェニルオキシ）
プロポキシ］−２−プロピルフェニル｝プロパン酸・ニナトリウム塩；および ＫＫＫＫ）２−［３−［３−［２−エチル−５−ヒドロキシ−４−（４−フル
オロフェニル）フェノキシ］プロポキシ］ベンゾイル］安息香酸・ニナトリウム
塩・ヘミ水和物。
【００３０】 これらのロイコトリエン（ＬＴＢ４）拮抗薬は当該分野でよく知られており、
具体的なロイコトリエンＢ４拮抗薬および患者へ投与することが可能なロイコト
リエン拮抗薬の化合物または製剤の製造法を開示する、米国特許第５，４６２，
９５４号（これは、本明細書の一部を構成する）に十分に記載されている。好ま
しい化合物は、２−［２−プロピル−３−［３−［２−エチル−５−ヒドロキシ
−４−（４−フルオロフェニル）フェノキシ］プロポキシ］フェノキシ］安息香
酸（このものは、２−［３−［３−（５−エチル−４’−フルオロ−２−ヒドロ
キシビフェニル（biphen）−４−イルオキシ）プロポキシ］−２−プロピルフェ
ノキシ］安息香酸とも呼ばれ得る）（これは、米国特許第５，４６２，９５４号
において実施例６６として記載されており、化合物Ａ（式Ｂ）としても示されて
もいる）である。
【化６７】
【００３１】 本発明のの組成物およびその方法の実施において、必須の助剤として使用する
２番目のクラスのＬＴＢ４拮抗薬は、同時一部継続出願、標題は「Heterocycle
Substituted Diphenyl Leukotoriene Antagonists」（Jason Scott Sawyerによ
る97頁、これはEli LillyのB-13240号として確認される）（1999年11月11日出願
）、および仮特許出願番号６０／１６４，７８６号において開示されている。標
題「Heterocycle substituted diphenyl leukotriene antagonists」を、以下で
もより詳細に記載する。
【００３２】 ＩＩ.異なるＬＴＢ４拮抗薬： 異なるＬＴＢ４拮抗薬を以下に記載するが、これは式（Ｉ）の新規なヘテロ環
置換のジフェニル化合物、またはその医薬的に許容し得る塩、溶媒和物もしくは
プロドラッグ誘導体である。
【化６８】 ［式中、 Ｘは、 （ｉ）硫黄、窒素もしくは酸素から独立して選ばれる１〜４個のヘテロ原子を
含有する５員の置換もしくは無置換のヘテロ環式基、または （ｉｉ）炭素環式基が該５員ヘテロ環式基（ｉ）の隣接する炭素原子の２個と
縮合した縮合ニ環式基 からなる群から選ばれる。 Ｙ１は、結合または１〜９個の原子を含有するニ価の連結基である。 Ｙ２およびＹ３は、−ＣＨ２−、−Ｏ−または−Ｓ−から独立して選ばれるニ
価の連結基である。 Ｚは、酸性基である。 Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、アリール、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ ２ 〜Ｃ１０アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１０アルキニル、Ｃ６〜Ｃ２０アラルキル、Ｃ ６ 〜Ｃ２０アルカアリール、Ｃ１〜Ｃ１０ハロアルキル、Ｃ６〜Ｃ２０アリール
オキシまたはＣ１〜Ｃ１０アルコキシである。 Ｒ２は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ１０ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ１０アルコキ
シ、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、酸性基または−（ＣＨ ２ ）１〜７（酸性基）である。 Ｒ３は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、アリール、Ｃ１〜Ｃ１０ハ
ロアルキル、Ｃ１〜Ｃ１０アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ１０アリールオキシまたはＣ３ 〜Ｃ８シクロアルキルである。 Ｒ４は、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ３〜Ｃ４シクロアルキル、−（ＣＨ２）１〜 ７ −（シクロアルキル）、Ｃ２〜Ｃ４アルケニル、Ｃ２〜Ｃ４アルキニル、ベン
ジルまたはアリールである。そして、 ｎは、０、１、２、３、４、５または６である］
【００３３】 ＩＩＩ．好ましいＬＴＢ４拮抗薬は、以下のものを含む。 ＩＩＩ Ａ．好ましいＸ置換基： 「置換ヘテロ環式基」とは、水素、ハロ、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ１〜Ｃ１ ０ ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ１０アルコキシまたはＣ６〜Ｃ２０アリールオキシか
ら独立して選ばれる、１〜３個の基で置換されることが好ましい。
【００３４】 Ｘ置換基の好ましい群１（記号「ＰＧ１−Ｘ」） 本発明の好ましいＬＴＢ４化合物は、Ｘが以下の構造式によって示される置換
基からなる群から選ばれるヘテロ環式基である化合物を含む。
【化６９】
【化７０】 ［式中、 Ｒ１０は、水素またはＣ１〜Ｃ４アルキルから選ばれる基である。そして、 Ｒ１１は、水素、ハロ、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ１〜Ｃ１０ハロアルキル、
Ｃ１〜Ｃ１０アルコキシ、アリールまたはＣ６〜Ｃ２０アリールオキシである］ 好ましいＲ１０基は、水素、メチルまたはフェニルである。その上、上記の構
造式によって例示されるヘテロ環式基は、その環構造内の適当な炭素原子または
窒素原子から始まるいずれかの一価の結合によって、ジフェニルロイコトリエン
拮抗薬と結合することができる。
【００３５】 例えば、ピロール基はいずれかの炭素原子または窒素原子で始まる単結合によ
ってジフェニル分子と結合することができ、該結合は式：
【化７１】 で示すヘテロ環の３個の結合よりも少ない。
【００３６】 置換基Ｘの好ましい形態は、炭素環式基が５員のヘテロ環式基の２個の隣接す
る炭素原子と縮合した縮合ニ環式基であり、例えば
【化７２】 である。
【００３７】 ＩＩＩ Ｂ．Ｘ置換基の好ましい群２（記号、「ＰＧ２−Ｘ」）： 式：
【化７３】 のヘテロ環式基が、Ｘ置換基として最も好ましい。
【００３８】 ＩＩＩ Ｃ．除外されるＸ置換基： 式（Ｉ）のヘテロ環式基は、３−ブロモ−１，２，４−チアジアゾールを含ま
ないが、その理由はこの基を含有するＬＴＢ４拮抗薬活性は本発明の態様におい
て非常に低いと考えられるからである。
【００３９】 ＩＩＩ Ｄ．好ましいＹ１置換基： Ｙ１が結合であるか、または炭素、水素、硫黄、窒素および酸素から独立して
選ばれる１〜９個の原子を含有するニ価の結合基である。
【００４０】 Ｙ１置換基の好ましい群１（記号、「ＰＧ１−Ｙ１」） 本発明の好ましいＬＴＢ４化合物は、Ｙ１が式：
【化７４】 ［式中、 Ｒ１３は、水素、メチルまたはエチルである］ によって示される置換基からなる群から選ばれるニ価の結合基である化合物を含
む。
【００４１】 上記のニ価の基は、それらの順または逆の位置で使用することができる。例え
ば、基：
【化７５】 は、式（Ｉ）の示したフラグメントにおいて、 式：
【化７６】 のいずれかとして位置することができる。
【００４２】 ＩＩＩ Ｅ．Ｙ１置換基の好ましい群２（記号、「ＰＧ２―Ｙ１」） 最も好ましいニ価のＹ１置換基は、基：
【化７７】 である。
【００４３】 ＩＩＩ Ｆ．Ｙ２置換基の好ましい群１（記号、「ＰＧ１―Ｙ２」）およびＹ３ 置換基の好ましい群１（記号、「ＰＧ１−Ｙ３」） Ｙ２およびＹ３置換基は、−Ｓ−および−Ｏ−から選ばれることが好ましい。
【００４４】 ＩＩＩ Ｇ．Ｙ２置換基の好ましい群２（記号、「ＰＧ２−Ｙ２」）およびＹ ３ 置換基の好ましい群２（記号、「ＰＧ２−Ｙ３」） Ｙ２およびＹ３の両方は、基：
【化７８】 であることが最も好ましい。
【００４５】 ＩＩＩ Ｈ．Ｚ置換基の好ましい群１（記号、「ＰＧ１−Ｚ」） Ｚは、上で定義する通り、酸性基である。基：
【化７９】
【化８０】 ［式中、 Ｒ１２は、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、アリール、Ｃ６〜Ｃ２０アルカアリールま
たはＣ６〜Ｃ２０アラルキルである］ か選ばれる酸性基であることが好ましい。好ましいＲ１２基は、式：
【化８１】 によって示される。
【００４６】 ＩＩＩ Ｉ．Ｚ置換基の好ましい群２（記号、「ＰＧ２−Ｚ」） 酸性基；−５−テトラゾリル、Ｎ−アシルスルホンアミド、−ＳＯ３Ｈおよび
カルボキシルが非常に好ましい。
【００４７】 ＩＩＩ Ｊ．Ｚ置換基の好ましい群３（記号、「ＰＧ３−Ｚ」） カルボキシルは、最も好ましいＺ置換基である。
【００４８】 ＩＩＩ Ｋ．ｎ下付き変数の好ましい群１（記号、「ＰＧ１−ｎ」） ニ価の結合基−（ＣＨ２）ｎ−について最も好ましい整数値は、ｎ＝１、ｎ＝
２およびｎ＝３である。
【００４９】 ＩＩＩ Ｌ．ｎ下付き変数の好ましい群２（記号、「ＰＧ２−ｎ」) ニ価の結合基−（ＣＨ２）ｎ−について最も好ましい整数値は、ｎ＝１である
。
【００５０】 ＩＩＩ Ｍ．Ｒ１置換基の好ましい群（記号、「ＰＧ１−Ｒ１」） 好ましいＲ１基は、メチル、エチル、ｎ―プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチ
ル、ｓｅｃ−ブチルおよび２−プロペニルであるが、ｎ−プロピルが最も好まし
い。
【００５１】 ＩＩＩ Ｎ．Ｒ２置換基の好ましい群１（記号、「ＰＧ１−Ｒ２」）およびＲ３
置換基の好ましい群１（記号、「ＰＧ１−Ｒ３」） 好ましいＲ２およびＲ３基は、Ｒ２およびＲ３が独立して水素、メチル、エチ
ル、メトキシ、エトキシ、ハロまたは−ＣＦ３から選ばれる基であるが、Ｒ２お
よびＲ３の両方が水素であることが最も好ましい。
【００５２】 ＩＩＩ Ｏ．Ｒ４置換基の好ましい群１（記号、「ＰＧ１−Ｒ４」） 好ましいＲ４置換基は、エチル、プロピルおよびイソプロピルである。
【００５３】 ＩＩＩ Ｐ．式（Ｉ）の化合物における置換基の組み合わせ： 式（Ｉ）の置換基は、「Ｚ」、「Ｘ」、「ｎ」、「Ｒ１」、「Ｒ２」、「Ｒ３
」、「Ｒ４」、「Ｙ１」、「Ｙ２」および「Ｙ３」と定義される。その上、上の
項目において記載する式（Ｉ）において定義した置換基の各々は、「好ましい」
および「最も好ましい」サブ群であり、それらは本発明のＬＴＢ４拮抗薬の定義
において使用する様々な置換基を定義する。これらの好ましいサブ群は、上記の
「ＰＧ１−Ｒ４」などの名称によって定義される。好ましい群の組み合わせ、ま
たは好ましい群と式（Ｉ）で示す変数の一般的な定義との組合わせを使用するこ
とは有利な場合が多い。置換基の適当な組み合わせを、以下の３つの表（すなわ
ち、Ｒ表、Ｙ表およびＸＺｎ表）に示す。
【００５４】 以下のＲ表は、式（Ｉ）における変数Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４の一般的で
好ましい群の組み合わせを選択するのに使用する。
【表１２】
【００５５】 従って、例えば、置換基の組み合わせ「Ｒ１４」は式（Ｉ）の置換基の組み合
わせの選択を記載するものであり、ここでＲ１は変数「ＰＧ１−Ｒ１」（すなわ
ち、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチ
ルおよび２−プロペニルである）の好ましい群から選ばれ、Ｒ２置換基は変数「
ＰＧ１−Ｒ２」（すなわち、水素、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、ハロ
または−ＣＦ３である）の好ましい群から選ばれ；変数Ｒ３は一般式式（Ｉ）に
おいて定義する範囲を有し；そして、Ｒ４に適当な置換基は変数の好ましい群（
エチル、プロピルおよびイソプロピル）を有する、好ましい基：「ＰＧ１−Ｒ４
」から選ばれる。
【００５６】 以下のＹ表は、以下の通り、式（Ｉ）における変数Ｙ１、Ｙ２およびＹ３の広
く且つ好ましい群を選択するのに使用する。
【表１３】
【００５７】 以下のＸＺｎ−表は、式（Ｉ）の置換基である変数Ｘ、Ｚおよびｎの広範囲で
且つ好ましい群を選択するのに使用する。
【表１４】
【００５８】 表の使用法： Ｒ表で示すＲ置換基の別々な１６個の組み合わせのいずれかを、Ｙ表で示すＹ
置換基の別々な２７個の組み合わせのいずれかと組み合わせて使用することがで
き、このものをＸＺｎ表で示すＸＺｎ置換基の２４個の組み合わせのいずれかと
一緒に使用することができる。例えば、置換基の組み合わせの選択である「Ｒ０
７、Ｙ２１、ＸＺｎ０３」は、本発明の実施において有用な式（Ｉ）の部分集合
としての置換基群の選択であると定義する。
【００５９】 ＩＩＩ Ｑ．別の好ましいＬＴＢ４拮抗薬は、式（ＩＩ）によって示される。
【化８２】 ［式中、 Ｘ２は、式：
【化８３】 から選ばれるヘテロ環式基である。 Ｒ２１は、エチル、２−プロペン−１−イル、３−プロペン−１−イル、ｎ−
プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチルまたはｔｅｒｔ−ブチル
である。 Ｒ２２は、水素、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、フルオロ、クロロ、−ＣＦ３ またはｔｅｒｔ−ブチルである。 Ｚ２は、カルボキシル、テトラゾリル、Ｎ−スルホンアミジルである］
【００６０】 本発明の好ましい化合物： ＩＩＩ Ｒ．ＬＴＢ４拮抗薬として好ましい具体的な化合物は、以下の構造式に
よって示される化合物、並びにそれらの全ての酸、塩、溶媒和物およびプロドラ
ッグ誘導体である。
【化８４】
【化８５】
【化８６】
【化８７】
【化８８】
【化８９】
【化９０】
【化９１】
【００６１】 ＩＩＩ Ｓ．非常に好ましいＬＴＢ４拮抗薬は、下式によって示される化合物、
並びにそれらの全ての酸、塩、溶媒和物およびプロドラッグ誘導体である。
【化９２】
【化９３】
【００６２】 式（Ａ）、（Ｉ）および（ＩＩ）によって示される本発明の上記のジフェニル
ＬＴＢ４拮抗薬の塩、並びに本明細書における項目（ＩＩＩＲ）および（ＩＩＩ
Ｓ）における構造式によって示される具体的な化合物は、本発明の別の態様であ
る。本発明の化合物は酸性基を有し、これらの部位で、酸形態である親化合物よ
りも水溶性であり、および／または生理学的に適当な様々な塩を形成することが
できる。代表的な医薬的に許容し得る塩としては、例えばアルカリおよびアルカ
リ土類（例えば、リチウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム
、アルミニウムなど）の塩を含むが、これらに限定しない。ナトリウム塩が特に
好ましい。塩は、該酸形態を溶液中で塩基を用いて処理するか、または該酸をイ
オン交換樹脂にさらすことによって、遊離の酸から容易に製造される。例えば、
式（Ｉ）のＺ基の（酸性基）は−ＣＯ２Ｈを選択することができ、該塩は適当な
塩基（例えば、ＮａＯＨ、ＫＯＨ）と反応させることによって生成することがで
き、対応するナトリウム塩またはカリウム塩を得る。
【００６３】 医薬的に許容し得る塩の定義に、本発明のＬＴＢ４拮抗化合物と塩を形成する
のに十分な塩基性を有する窒素性の塩基から誘導される、本発明の化合物の比較
的に無毒な無機および有機塩基の付加塩（例えば、アンモニウム塩、４級アンモ
ニウム塩およびアミンカチオン）を含む（例えば、S. M. Bergeらによる「Pharm
aceutical Salts」, J. Phar. Sci., 66: 1-19 (1977)を参照）。本発明のある
化合物は１つ以上のキラル中心を有することができ、したがって光学的に活性な
形態で存在することができる。それら立体異性体の全て、並びにそれらの混合物
は本発明に含まれることを意図する。特定の立体異性体を望む場合に、それを当
該分野でよく知られた方法、例えば不斉中心を含んだりもしくはすでに分割され
た出発物質を用いる立体特異的な反応を用いるか、または立体異性体の混合物を
与える方法と続く公知の方法による分割法によって製造することができる。例え
ば、ラセミ混合物をある他の化合物の単一のエナンチオマーと反応させることが
できる。このことにより、ラセミ体をジアステレオマー混合物に変える。次いで
、ジアステレオマーは異なる融点、異なる沸点および異なる溶解度を有するので
、それらを通常の方法（例えば、結晶化）によって分離することができる。
【００６４】 プロドラッグは、上記の式（Ａ）、（Ｉ）および（ＩＩ）の化合物の誘導体で
あり、それらは化学的にまたは代謝的に切断可能な基を有し、加水分解によるか
または生理学的な条件下で、インビボで医薬的に活性である本発明の化合物とな
る。本発明の化合物の誘導体は、それらの酸誘導体形態および塩基誘導体形態の
両方活性を有するが、該酸誘導体形態は哺乳動物の生体における溶解度、組織適
合性または遅い放出などの利点を与えることが多い（Bungard, HによるDesign o
f Prodrugs, pp. 7-9, 21-24, Elsevier, Amsterdam 1985を参照）。プロドラッ
グは、当該分野の当業者にとってよく知られている酸誘導体（例えば、親酸化合
物と適当なアルコールとの反応によって製造されるエステル、または親酸化合物
と適当なアミンとの反応によって製造されるアミド）を含む。本発明の化合物に
ペンデントしている酸性基から誘導される簡単な脂肪族または芳香族エステルは
、好ましいプロドラッグである。ある場合には、二重エステルタイプのプロドラ
ッグ（例えば、（アシルオキシ）アルキルエステルまたは（（アルコキシカルボ
ニル）オキシ）アルキルエステル））を製造することが望まれる。プロドラッグ
として特に好ましいエステルは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ
−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、モルホリノエチルおよびＮ，Ｎ−ジ
エチルグリコールアミドのエステルである。
【００６５】 カルボン酸のエステルは、本発明の化合物の好ましいプロドラッグである（す
なわち、式Ａ、式Ｉ、式ＩＩの化合物、並びに本明細書における項目ＩＩＩＲお
よびＩＩＩＳに記載の具体的な化合物）。
【００６６】 メチルエステルプロドラッグは、式（Ｉ）の化合物の酸形態を媒質（例えば、
メタノール）中で酸または塩基のエステル化触媒（例えば、ＮａＯＨ、Ｈ２ＳＯ ４ ）と反応させることによって製造することができる。エチルエステルプロドラ
ッグを、メタノールの代わりにエタノールを用いて同様な方法で製造する。
【００６７】 Ｎ，Ｎ−ジエチルグリコールアミドエステルプロドラッグは、式（Ｉ）の化合
物のナトリウム塩を２−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジエチルアセトアミド（これは、Aldr
ich Chemical社（Milwaukee, Wisconsin USA);製品番号25,099-6から入手するこ
とができる）と反応させることによって製造することができる。
【００６８】 モルホリニルエチルエステルプロドラッグは、式（Ｉ）の化合物のナトリウム
塩（これは、例えばジメチルホルムアミドなどの媒質中で）を４−（２−クロロ
エチル）モルホリン・塩酸塩（これは、Aldrich Chemical社（Milwaukee, Wisco
nsin USA);製品番号C4, 220-3から入手することができる）と反応させることに
よって製造することができる。
【００６９】 好ましいＬＴＢ４拮抗薬は、式Ａ、式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物、ま
たは構造式で上記する項目ＩＩＩＲおよびＩＩＩＳの具体的な化合物を含み、そ
れらの酸、塩およびプロドラッグ誘導体はそれぞれ、カルボン酸、ナトリウム塩
およびエステルプロドラッグから選ばれる。
【００７０】 ＩＶ．本発明の化合物の製造法 式（Ｉ）によって示されるＬＴＢ４拮抗化合物の製造に利用することができる
一般的な反応式（具体例は示さない）を以下に記載する。多数の文献およびケミ
カルアブストラクト登録番号（例えば、RN 152609-60-4）を、本発明の製造法を
実施するのに使用する試薬を製造するための更なる助けとして供する。
【００７１】 本発明の化合物を製造するための反応式 以下の反応式は、実施例（１）、４−置換オキサゾールＬＴＢ４受容体拮抗薬
の製造法を例示する。
【化９４】
【化９５】 公知のクロリド（２６）を臭化ベンジルを用いてアルキル化して、クロリド（
２８）を得ることができる。公知のエステル（３０）について適当な塩基触媒に
よる反応を行なうことにより、アセトフェノン（３２）を得る。ビス（トリフル
オロアセトキシ）ヨードベンゼンを用いた酸化反応により、α−ヒドロキシケト
ン（３４）を得て、このものを無水トリフルオロ酢酸を用いて環化させて、４−
置換オキサゾール（３６）を得る。三フッ化ホウ素エーテラートおよびエタンチ
オールを用いて脱ベンジル化することにより、オキサゾール（３８）を得て、そ
のものを加水分解し、プロトン化して実施例（１）を得る。
【００７２】 反応式２ 以下の反応式は、実施例（２）、５（４）置換−イミダゾールＬＴＢ４受容体
拮抗薬の製造法を例示する。
【化９６】 アセトフェノン（３２）のトリメチルシリルエノールエーテルを生成させ、Ｎ
−クロロスクシンイミド、続いてフッ化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムによっ
て処理して、クロロケトン（４０）を得る。（４０）を２−ベンジル−２−チオ
プソイドウレアを用いて処理することにより、イミダゾール（４２）を得て、そ
のものを三フッ化ホウ素エーテラートおよびエタンチールを用いて処理してイミ
ダゾール（４４）を得る。加水分解反応およびプロトン化により、塩酸塩の実施
例（２）を得る。
【００７３】 反応式３ 以下の反応式は、実施例（３）、４−置換チアゾールＬＴＢ４受容体拮抗薬の
製造法を例示する。
【化９７】 クロロケトン（４０）をチオホルムアミドおよび炭酸マグネシウムを用いて処
理してチアゾール（４６）を得て、そのものを三フッ化ホウ素エーテラートおよ
びエタンチオールを用いて脱ベンジル化することにより、チアゾール（４８）を
得る。加水分解反応およびプロトン化により、実施例（３）を得る。
【００７４】 反応式４ 以下の反応式は、実施例（４）、５（３）−置換ピラゾールＬＴＢ４受容体拮
抗薬の製造法を例示する。
【化９８】 アセトフェノン（３２）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセター
ルを用いて処理することにより、エノン（５０）を得て、そのものを加水分解し
、プロトン化し、次いでヒドラジン水和物と一緒に加熱してピラゾール（５２）
を得る。得られたピラゾールを、三フッ化ホウ素エーテラートおよびエタンチオ
ールを用いて脱ベンジル化することにより、実施例（４）を得る。
【００７５】 反応式５ 以下の反応式は、実施例（５）、５−置換イソオキサゾールＬＴＢ４受容体拮
抗薬の製造法を例示する。
【化９９】 エノン（５０）を、ヒドロキシルアミンを用いて処理することにより、イソオ
キサゾール（５４）を得て、そのものを三フッ化ホウ素エーテラートおよびエタ
ンチオールを用いて脱ベンジル化して、イソオキサゾール（５６）を得る。加水
分解反応およびプロトン化により、実施例（５）を得る。
【００７６】 反応式６ 以下の反応式は、実施例（６）、５（４）−置換１，２，３−トリアゾールＬ
ＴＢ４受容体拮抗薬の製造法を例示する。
【化１００】 公知のフェノール（３０）を、公知のクロリド（５８）を用いてアルキル化し
て、アリールブロミド（６０）を得る。（６０）をトリ−ｎ−ブチルエチニルス
ズおよびパラジウム触媒を用いて処理することにより、アルキン（６２）を得る
。（６２）をトリメチルシリルアジドと一緒に加熱することにより、トリアゾー
ル（６４）を得て、そのものを三フッ化ホウ素エーテラートおよびエタンチオー
ルを用いて脱ベンジル化してトリアゾール（６６）を得る。加水分解反応および
プロトン化により、実施例（６）を得る。
【００７７】 反応式７ 以下の反応式は、実施例（７）、１−置換ピロールＬＴＢ４受容体拮抗薬の製
造法を例示する。
【化１０１】 １−アリール置換ピロールの生成に関する文献は、M. MureおよびJ. P. Klinman
による、J. Am. Chem. Soc., 1995, 117 (34), 8698; Y. LeeらによるJ. Am. Ch
em. Soc., 1996, 118 (30), 7241を参照。 ４−エチルベンゼン−１，３−ジオール（６８）を、ニトロソジスルホン酸カ
リウム、続いて３−ピロリン、臭化ベンジルおよび塩基を用いて処理してピロー
ル（７０）を得る。１−ブロモ−３−クロロプロパンを用いてアルキル化するこ
とにより、クロリド（７２）を得て、そのものをフェノール（３０）をアルキル
化するのに使用してピロール（７４）を得る。三フッ化ホウ素エーテラートおよ
びエタンチオールを用いて脱ベンジル化することにより、実施例（７）を得る。
【００７８】 反応式８ 以下の反応式は、実施例（８）、５−置換−１，２，４−チアジアゾールＬＴ
Ｂ４受容体拮抗薬の製造法を例示する。
【化１０２】 臭化物（６０）に、４，４，５，５−テトラメチル［１，３，２］ジオキサボ
ロランをパラジウム触媒によって付加反応させることにより、ボロン酸エステル
（７６）を得る。（７６）に、３−ブロモ−５−クロロ−１，２，４−チアジア
ゾールをパラジウム触媒によって付加反応させることにより、エステル（７８）
を得る。三フッ化ホウ素エーテラートおよびエタンチオールを用いて脱ベンジル
化し、続いて加水分解反応およびプロトン化することにより、実施例（８）を得
る。
【００７９】 反応式９ 以下の反応式は、実施例（９）、２−置換チオフェンＬＴＢ４受容体拮抗薬の
製造法を例示する。
【化１０３】 ２−ブロモチフェンに、ボロン酸エステル（７６）をパラジウム触媒によって
付加反応し、続いて三フッ化ホウ素エーテラートおよびエタンチオールを用いて
脱ベンジル化することにより、チオフェン（８０）を得る。加水分解反応および
塩形成反応を行なうことより、実施例（９）を得る。
【００８０】 反応式１０ 以下の反応式は、実施例（１０）、４−置換ピラゾールＬＴＢ４受容体拮抗薬
の製造法を例示する。
【化１０４】 １−メチル−４−ヨードピラゾールに、ボロン酸エステル（７６）をパラジウ
ム触媒による付加反応を行なうことにより、ピラゾール（８２）を得る。三フッ
化ホウ素エーテラートおよびエタンチオールを用いて脱ベンジル化し、続いて加
水分解反応およびプロトン化することにより、実施例（１０）を得る。
【００８１】 反応式１１ 以下の反応式は、実施例（１１）、２−置換チアゾールＬＴＢ４受容体拮抗薬
の製造法を例示する。
【化１０５】 ２−ブロモチアゾールに、ボロン酸エステル（７６）をパラジウム触媒による
付加反応を行なうことにより、チアゾール（８４）を得る。三フッ化ホウ素エー
テラートおよびエタンチオールを用いて脱ベンジル化を行なうことにより、チア
ゾール（８６）を得る。加水分解反応およびプロトン化を行なうことにより、実
施例（１１）を得る。
【００８２】 反応式１２ 以下の反応式は、実施例（１２）、４−置換イソオキサゾールＬＴＢ４受容体
拮抗薬の製造法を例示する。
【化１０６】 ３，５−ジメチル−４−ヨードイソオキサゾールに、ボロン酸エステル（７６
）をパラジウム触媒による付加反応を行なうことにより、オキサゾール（８８）
を得る。ヨウ化トリメチルシリルを用いて脱ベンジル化して、続いて加水分解反
応および塩生成反応を行なうことにより、実施例（１２）を得る。
【００８３】 反応式１３ 以下の反応式は、実施例（１３）、２−置換フランＬＴＢ４受容体拮抗薬の製
造法を例示する。
【化１０７】 三臭化ホウ素を用いて臭化物（６０）を脱ベンジル化することにより、フェノ
ール（９０）を得て、そのものをｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロリドおよ
びイミダゾールを用いて処理することにより、シリルエーテル（９２）を得る。
フラン−２−ボロン酸に、（９２）をパラジウム触媒による付加反応を行なうこ
とにより、フラン（９４）を得る。加水分解反応および塩生成反応を行なうこと
により、実施例（１３）を得る。
【００８４】 反応式１４ 以下の反応式は、実施例（１４）、３−置換フランＬＴＢ４受容体拮抗薬の製
造法を例示する。
【化１０８】 フラン−３−ボロン酸に、（９２）をパラジウム触媒によって付加反応を行な
うことにより、フラン（９６）を得る。加水分解反応および塩生成反応を行なう
ことにより、実施例（１４）を得る。
【００８５】 反応式１５ 以下の反応式は、実施例（１５）、３−置換テトラヒドロフランＬＴＢ４受容
体拮抗薬の製造法を例示する。
【化１０９】 フラン−３−ボロン酸に、臭化物（６０）をパラジウム触媒によって付加反応
を行なうことにより、フラン（９８）を得る。パラジウム触媒上で水素添加反応
を行なうことにより、テトラヒドロフラン（１００）を得る。加水分解反応およ
び塩生成反応を行なうことにより、実施例（１５）を得る。
【００８６】 反応式１６ 以下の反応式は、実施例（１６）、２−置換ピロリジンＬＴＢ４受容体拮抗薬
の製造法を例示する。
【化１１０】 Ｎ−ｂｏｃ−ピロール−２−ボロン酸に、臭化物（６０）をパラジウム触媒に
よって付加反応を行なうことにより、ピロール（１０２）を得る。パラジウム触
媒上で水素添加反応を行なうことにより、ピロリジン（１０４）を得る。加水分
解反応および塩生成反応を行なうことにより、ピロリジン（１０６）を得る。塩
酸を用いて処理することにより、塩酸塩の実施例（１６）を得る。
【００８７】 反応式１７ 以下の反応式は、実施例（１７）、３−置換チオフェンＬＴＢ４受容体拮抗薬
の製造法を例示する。
【化１１１】 チオフェン−３−ボロンに、臭化物（５８）をパラジウム触媒によって付加反
応を行なうことにより、チオフェン（１０８）を得る。塩基触媒によって、（１
０８）を用いて公知のフェノール（１１０）をアルキル化することにより、チオ
フェン（１１２）を得る。三臭化ホウ素を用いて脱ベンジル化することにより、
チオフェン（１１４）を得る。加水分解反応およびプロトン化により、実施例（
１７）を得る。
【００８８】 反応式１８ 以下の反応式は、実施例（１８）、５−置換１，２，３，４−チアトリアゾー
ルＬＴＢ４受容体拮抗薬の製造法を例示する。
【化１１２】 ジチオ酸の生成に関する文献は、N.C. GonnellaらによるSyn. Commun., 1979,
17を参照。 ジチオ酸からの５−置換−１，２，３，４−チアトリアゾールの生成に関する
文献は、S. I. IkedaらによるSynthesis, 1990, 415を参照。 フェノール（３０）を、１−ブロモ−３−クロロプロパンを用いてアルキル化
してクロリド（１１６）を得て、そのものを順に公知のアルデヒド（１１８）お
よび塩基を用いて処理して、続いて臭化ベンジルおよび塩基を用いて処理してア
ルデヒド（１２０）を得る。１，２−エタンジチオールを用いて処理することに
よって、アルデヒド（１２０）からチオアセタールを製造する。次いで、得られ
たチオアセタールを塩基を用いて処理して、チオ酸を得る。ピペリジンを用いて
処理することにより、ピペリジニウム塩（１２２）を製造する。上記のＩｋｅｄ
ａの教示（これは、本明細書の一部を構成する）によって、（１２２）を２−ク
ロロピリジニウムメチルヨード、続いてアジドイオンを用いて処理することによ
り、１，２，３，４−チアトリアゾール（１２４）を得る。三フッ化ホウ素エー
テラートおよびエタンチオールを用いて脱ベンジル化し、加水分解し、そしてプ
ロトン化することにより、実施例（１８）の生成物を得る。
【００８９】 反応式１９ 以下の反応式は、実施例（１９）、４−置換−１，２，３−チアジアゾールＬ
ＴＢ４受容体拮抗薬の製造法を例示する。
【化１１３】 １，２，３−チアジアゾールの生成に関する文献は、E. W. ThomasらによるJ. M
ed. Chem., 1985, 28, 442を参照。 アセトフェノン（３２）を、カルバジン酸エチルを用いて処理することにより
、ヒドラゾン（１２８）を得る。Thomasらによる（上記、このものは本明細書の
一部を構成する）の方法によって、塩化チオニルを使用することにより、１，２
，３−チアジアゾール中間体（１３０）を得て、そのものを三フッ化ホウ素エー
テラートおよびエタンチオールを用いて脱ベンジル化して、次いで加水分解し、
プロトン化して、実施例（１９）の生成物を得る。
【００９０】 反応式２０ 以下の反応式は、実施例（２０）、３−置換１，２，５−チアジアゾールＬＴ
Ｂ４受容体拮抗薬の製造法を例示する。
【化１１４】 １，２，５−チアジアゾールの生成に関する文献は、E. W. ThomasらによるJ.
Med. Chem., 1985, 28, 442を参照。 アルキン（６２）を、Thomasらによる方法（上記、これは本明細書の一部を構
成する）の方法によってトリチアジルトリクロリドを用いて処理して、チアジア
ゾール（１３２）を得る。三フッ化ホウ素エーテラートおよびエタンチオールを
用いて脱ベンジル化し、続いて加水分解してプロトン化することにより、実施例
（２０）の生成物を得る。
【００９１】 反応式２１ 以下の反応式は、実施例（２１）、２−置換−１，３，４−チアジアゾールＬ
ＴＢ４受容体拮抗薬の製造法を例示する。
【化１１５】 ２−ブロモ−１，３，４−チアジアゾールに、ボロン酸エステル（７６）をパ
ラジウム触媒によって付加反応を行なうことにより、エステル（３４）を得る。
三フッ化ホウ素エーテラートおよびエタンチオールを用いて脱ベンジル化し、続
いて加水分解およびプロトン化を行なうことにより、実施例（２１）の生成物を
得る。
【００９２】 反応式２２ 以下の反応は、実施例（２２）、５−置換イソチアゾールＬＴＢ４受容体拮抗
薬の製造法を例示する。
【化１１６】 ３−メチルイソチアゾール−５−ボロン酸に、臭化物（５８）をパラジウム触
媒によって付加反応させることにより、イソチアゾール（１３６）を得る。フェ
ノール（３０）を（１３６）を用いて塩基触媒によってアルキル化することによ
り、イソチアゾール（１３８）を得る。三フッ化ホウ素エーテラートおよびエタ
ンチオールを用いて脱ベンジル化し、続いて加水分解およびプロトン化すること
により、実施例（２２）の生成物を得る。
【００９３】 反応式２３ 以下の反応式は、実施例（２３）、２−置換オキサゾールＬＴＢ４受容体拮抗
薬の製造法を例示する。
【化１１７】 ２−ブロモオキサゾールにボロン酸エステル（７６）をパラジウム触媒によっ
て付加反応させることにより、オキサゾール（１４０）を得る。三フッ化ホウ素
エーテラートおよびエタンチオールを用いて脱ベンジル化し、続いて加水分解お
よびプロトン化を行なうことにより、実施例（２３）の生成物を得る。
【００９４】 反応式２４ 以下の反応式は、実施例（２４）、３−置換チオファンＬＴＢ４受容体拮抗薬
の製造法を例示する。
【化１１８】 テトラヒドロチオフェンの生成に関する文献は、D. N. KursanovらによるTetr
ahedron, 1975, 31, 311を参照。 チオフェン（１１４）を、Kursanovらによる方法（上記、これは本明細書の一
部を構成する）によって、トリエチルシランおよびトリフルオロ酢酸の存在下で
還元して、チオファン（１４２）を得ることができる。加水分解反応およびプロ
トン化を行なうことにより、実施例（２４）の生成物を得る。
【００９５】 Ｖ．製造実施例１〜１７ 実施例１ ２−｛３−［３−（２−エチル−５−ヒドロキシ−４−オキサゾール−４−イ
ルフェノキシ）プロポキシ］−２−プロピルフェノキシ｝安息香酸の製造
【化１１９】 Ａ．１−［２−ベンジルオキシ−４−（３−クロロプロポキシ）−５−エチルフ
ェニル］エタノンの製造 １−［２−ヒドロキシ-４−（３−クロロプロポキシ）−５−エチルフェニル
］エタノン（２６．１ｇ、１０２ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（３３．４ｇ、１０
３ｍｍｏｌ）および臭化ベンジル（１２．２ｍＬ、１０３ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−
ジメチルホルムアミド（３００ｍＬ）混合物を室温で５時間撹拌した。該混合物
を酢酸エチルを用いて希釈し、４回水洗を行なった。有機相を乾燥（硫酸ナトリ
ウムを使用）し、ろ過して真空下で濃縮した。得られた油状物を酢酸エチルおよ
びヘキサンを用いてトリチュレートして、１８時間放置し、次いで０℃で３時間
冷却した。得られた沈殿物を真空ろ過によって集めて、白色結晶の標題化合物（
２４．３ｇ、６９％）を得た。
【数１】 ＴＯＦ ＭＳ ＥＳ＋ 精密質量分析（Ｃ２０Ｈ２４ＣｌＯ３として計算）（
ｐ＋１）：ｍ／ｚ＝３４７．１４１４。実測値：３４７．１４０２；ＩＲ （Ｃ
ＨＣｌ３、ｃｍ−１）１６５９、１６０２、１２６６。 元素分析（Ｃ２０Ｈ２３ＣｌＯ３として計算）計算値：Ｃ ６９．２６、Ｈ
６．６８。実測値：Ｃ ６９．３０、Ｈ ６．５２。
【００９６】
【化１２０】 Ｂ．２−｛３−［３−（４−アセチル-５−ベンジルオキシ−２−エチルフェノ
キシ）プロポキシ］−２−プロピルフェノキシ｝安息香酸メチルエステルの製造 １−［２−ベンジルオキシ−４−（３−クロロプロポキシ）−５−エチルフェ
ニル］エタノン（７．２７ｇ、２１．０ｍｍｏｌ）およびヨウ化ナトリウム（３
．１４ｇ、２３．１ｍｍｏｌ）の２−ブタノン（１００ｍＬ）混合物を１８時間
加熱還流した。該混合物を室温まで冷却し、ろ過して真空下で濃縮した。該残渣
をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１００ｍＬ）に溶解し、２−（３−ヒドロキ
シ−２−プロピルフェノキシ）安息香酸メチルエステル（６．０ｇ、２１ｍｍｏ
ｌ）および炭酸カリウム（３．２ｇ、２３ｍｍｏｌ）を用いて室温で１．５時間
処理した。該混合物を酢酸エチルを用いて希釈し、４回水洗し、飽和塩化ナトリ
ウム溶液を用いて１回洗浄した。該有機相を乾燥（硫酸ナトリウムを使用）し、
ろ過して真空下で濃縮した。残渣についてシリカゲルクロマトグラフィー精製（
１０％酢酸エチル／９０％ヘキサンを使用）を行なうことにより、無色油状物の
標題化合物（９．２ｇ、７２％）を得た。
【数２】 元素分析（Ｃ３７Ｈ４０Ｏ７として計算）計算値：Ｃ ７４．４８、Ｈ ６．
７８。実測値：Ｃ ７４．３９、Ｈ ６．７７。
【００９７】
【化１２１】 Ｃ．２−（３−｛３−［５−ベンジルオキシ−２−エチル−４−（２−ヒドロキ
シアセチル）フェノキシ］プロポキシ｝−２−プロピルフェノキシ）安息香酸メ
チルエステルの製造 ２−｛３−［３−（４−アセチル−５−ベンジルオキシ−２−エチルフェノキ
シ）プロポキシ］−２−プロピルフェノキシ｝安息香酸メチルエステル（５．３
１ｇ、８，８９ｍｍｏｌ）および水（１０ｍＬ）のアセトニトリル（５０ｍＬ）
混合物を、トリフルオロ酢酸（１．４ｍＬ、１８ｍｍｏｌ）および［ビス（トリ
フルオロアセトキシ）ヨード］ベンゼン（７．６５ｇ、１７．８ｍｍｏｌ）を用
いて処理した。得られた混合物を４時間加熱還流し、次いで真空下で濃縮した。
得られた残渣をジクロロメタンに溶解し、１回水洗した。該水相を新しいジクロ
ロメタンで２回抽出した。該有機相を合わせて飽和炭酸水素ナトリウム溶液を用
いて３回洗浄し、飽和塩化ナトリウム溶液を用いて１回洗浄し、乾燥（硫酸ナト
リウムを使用）し、ろ過して真空下で濃縮した。残渣についてシリカゲルクロマ
トグラフィー精製（２０％酢酸エチル／８０％ヘキサンを使用）を行なうことに
より、褐色油状物の標題化合物（１．６８ｇ、３１％）を得た。
【数３】 ＴＯＦ ＭＳ ＥＳ＋ 精密質量分析（Ｃ３７Ｈ４１Ｏ８として計算）（ｐ＋
１）：ｍ／ｚ＝６１３．２８０１。実測値：６１３．２８３３。
【００９８】
【化１２２】 Ｄ．２−｛３−［３−（５−ベンジルオキシ−２−エチル−４−オキサゾール−
４−イルフェノキシ）プロポキシ］−２−プロピルフェノキシ｝安息香酸メチル
エステルの製造 −７８℃まで冷却した、２−（３−｛３−［５−ベンジルオキシ−２−エチル
−４−（２−ヒドロキシアセチル）フェノキシ］プロポキシ｝−２−プロピルフ
ェノキシ）安息香酸メチルエステル（１．３９ｇ、２．２７ｍｍｏｌ）のジクロ
ロメタン（２０ｍＬ）溶液に、無水トリフルオロ酢酸（０．５７ｍＬ、３．４ｍ
ｍｏｌ）および２，６−ルチジン（０．４０ｍＬ、３．４ｍｍｏｌ）を加えた。
得られた混合物を１時間撹拌し、次いでエーテルおよび水に注いだ。有機相を分
離し、飽和塩化ナトリウム溶液を用いて１回洗浄し、乾燥（硫酸ナトリウムを使
用）し、ろ過して真空下で濃縮した。残渣をホルムアミド／Ｎ，Ｎ−ジメチルホ
ルムアミド（２：１、９ｍＬ）混合物に溶解し、封管中、１２０℃で４時間加熱
した。該混合物を室温まで冷却し、酢酸エチルを用いて希釈した。該混合物を４
回水洗し、飽和塩化ナトリウム溶液を用いて１回洗浄した。残渣についてシリカ
ゲクロマトグフィー精製（１０％酢酸エチル／９０％ヘキサンを使用）を行なう
ことにより、無色油状物の標題化合物（８９ｍｇ、６％）を得た。
【数４】
【００９９】
【化１２３】 Ｅ．２−｛３−［３−（２−エチル−５−ヒドロキシ−４−オキサゾール−４−
イルフェノキシ）プロポキシ］−２−プロピルフェノキシ｝安息香酸メチルエス
テルの製造 ２−｛３−［３−（５−ベンジルオキシ−２−エチル−４−オキサゾール−４
−イルフェノキシ］プロポキシ］−２−プロピルフェノキシ｝安息香酸メチルエ
ステル（８９ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）のエタンチオール（２ｍＬ）溶液に、三
フッ化ホウ素エーテラート（０．２７ｍＬ、２．２ｍｍｏｌ）を用いて室温で４
時間処理した。溶液をエーテルに注ぎ、飽和塩化ナトリウム溶液を用いて１回洗
浄し、乾燥（硫酸ナトリウムを使用）し、ろ過して真空下で濃縮した。残渣につ
いて、シリカゲルクロマトグラフィー精製（１５％酢酸エチル／８５％ヘキサン
を使用）を行なうことにより、淡褐色油状物（３４ｍｇ、４５％）を得た。
【数５】
【０１００】
【化１２４】 Ｆ．２−｛３−［３−（２−エチル−５−ヒドロキシ−４−オキサゾール−４−
イルフェノキシ）プロポキシ］−２−プロピルフェノキシ｝安息香酸の製造 ２−｛３−［３−（２−エチル−５−ヒドロキシ−４−オキサゾール−４−イ
ルフェノキシ）プロポキシ］−２−プロピルフェノキシ｝安息香酸メチルエステ
ル（８９ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）のメタノール（２ｍＬ）溶液に、１Ｍ水酸化
リチウム溶液（０，２８ｍＬ）を加え、得られた混合物を６０℃で３．５時間加
温した。該混合物を室温まで冷却し、真空下で濃縮した。得られた水性残渣を水
を用いて希釈し、ｐＨを〜４にまで調節した。該混合物をジクロロメタンを用い
て３回抽出した。該有機抽出液を合わせて乾燥（硫酸ナトリウムを使用）し、ろ
過して真空下で濃縮して、黄色固体の標題化合物（２７ｍｇ、９２％）を得た。
【数６】 ＴＯＦ ＭＳ ＥＳ＋ 精密質量分析（Ｃ３０Ｈ３２ＮＯ７として計算）（ｐ
＋１）：ｍ／ｚ＝５１８．２１７９。実測値：５１８．２２０６；ＩＲ （ＣＨ
Ｃｌ３、ｃｍ−１）２９６１、１６９６、１４６０、１２２２。 元素分析（Ｃ３０Ｈ３１ＮＯ７として計算）計算値：Ｃ ６９．６２、Ｈ ６
．０４、Ｎ ２．７１。実測値：Ｃ ６８．７１、Ｈ ５．８２、Ｎ ２．６５
。
【０１０１】 実施例２ ２−（３−｛３−［２−エチル−５−ヒドロキシ−４−（３Ｈ−イミダゾール−
４−イル）フェノキシ］プロポキシ｝−２−プロピルフェノキシ）安息香酸・塩
酸塩の製造
【化１２５】 Ａ．２−（３−｛３−［５−ベンジルオキシ−４−（２−クロロアセチル）−２
−エチルフェノキシ］プロポキシ｝−２−プロピルフェノキシ）安息香酸メチル
エステルの製造 −７８℃まで冷却した、２−｛３−［３−（４−アセチル−５−ベンジルオキ
シ−２−エチルフェノキシ）プロポキシ］−２−プロピルフェノキシ｝安息香酸
メチルエステル（３．０４ｇ、５．０９ｍｍｏｌ）のテトラヒソロフラン（５０
ｍＬ）溶液に、１Ｍリチウムヘキサメチルジシラジドのテトラヒドロフラン溶液
（１１．２ｍＬ、１１．２ｍｍｏｌ）を数回に分けて加えた。２０分間撹拌後、
トリメチルシリルクロリド（２．６ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）を加え、該混合物を０
℃まで昇温させ、３０分間撹拌した。該混合物を真空下で蒸発させて、残渣をヘ
キサンに溶解した。得られた溶液をろ過して真空下で濃縮した。残渣をテトラヒ
ドロフラン（５０ｍＬ）に溶解し、０℃まで冷却し、Ｎ−クロロスクシンイミド
（７５０ｍｇ、５．６ｍｍｏｌ）を用いて処理した。該混合物を室温まで昇温さ
せ、３０分間撹拌し、次いで２時間加熱還流した。該混合物を室温まで冷却し、
水（４ｍＬ）および１Ｎ フッ化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムのテトラヒド
ロフラン（６ｍＬ）溶液を用いて処理した。１５分間撹拌後、該混合物をエーテ
ルに希釈し、１回水洗し、飽和塩化ナトリウム溶液を用いて１回洗浄し、乾燥（
硫酸ナトリウムを使用）し、ろ過して真空下で濃縮した。残渣についてシリカゲ
ルクロマトグラフィー精製（１０％酢酸エチル／９０％ヘキサンを使用）を行な
うことにより、白色固体の標題化合物（１．９４ｇ、６０％）を得た。
【数７】 ＴＯＦ ＭＳ ＥＳ＋ 精密質量分析（Ｃ３７Ｈ４０ＣｌＯ７として計算）（
ｐ＋１）：ｍ／ｚ＝６３１．２４６３。実測値：６３１．２４７０；ＩＲ （Ｃ
ＨＣｌ３、ｃｍ−１）２９６４、１７２０、１６０３、１４６１。 元素分析（Ｃ３７Ｈ３９ＣｌＯ７として計算）計算値：Ｃ ７０．４１、Ｈ
６．２３。実測値：Ｃ ７０．０４、Ｈ ５．９７。
【０１０２】
【化１２６】 Ｂ．２−（３−｛３−［５−ベンジルオキシ−４−（２−ベンジルスルファニル
−３Ｈ−イミダゾール−４−イル）−２−エチルフェノキシ］プロポキシ｝−２
−プロピルフェノキシ）安息香酸メチルエステルの製造 ２−（３−｛３−［５−ベンジルオキシ−４−（２−クロロアセチル）−２−
エチルフェノキシ］プロポキシ｝−２−プロピルフェノキシ）安息香酸メチルエ
ステル（８００ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ）、２−ベンジル−２−チオプソイドウ
レア・塩酸塩（３１３ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ）、ヨウ化ナトリウム（７７ｍｇ
、０．５１ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（７００ｍｇ、５．０６ｍｍｏｌ）の
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）混合物を、８０℃で６時間処理した
。該混合物を冷却し、ジエチルエーテルを用いて希釈して、１回水洗した。有機
相を乾燥（硫酸ナトリウムを使用）し、ろ過して真空下で濃縮した。残渣につい
てシリカゲルクロマトグラフィー精製（３０％酢酸エチル／７０％ヘキサンを使
用）を行なうことにより、黄色アモルファス固体の標題化合物（３７６ｍｇ、４
０％）を得た。
【数８】 ＴＯＦ ＭＳ ＥＳ＋ 精密質量分析（Ｃ４５Ｈ４７Ｎ２Ｏ６Ｓとして計算）
（ｐ＋１）：ｍ／ｚ＝７４３．３１５５。実測値：７４３．３１４２；ＩＲ （
ＣＨＣｌ３、ｃｍ−１）２９６３、１７２０、１６０２、１４５３。 元素分析（Ｃ４５Ｈ４６Ｎ２Ｏ６Ｓとして計算）計算値：Ｃ ７２．２５、Ｈ
６．２４、Ｎ ３．７７。実測値：Ｃ ７２．６９、Ｈ ６．１７、Ｎ ３．
５６。
【０１０３】
【化１２７】 Ｃ．２−（３−｛３−［４−（２−ベンジルスルファニル−３Ｈ−イミダゾール
−４−イル）−２−エチル−５−ヒドロキシフェノキシ］プロポキシ｝−２−プ
ロピルフェノキシ）安息香酸メチルエステルの製造 ２−（３−｛３−［５−ベンジルオキシ−４−（２−ベンジルスルファニル−
３Ｈ−イミダゾール−４−イル）−２−エチルフェノキシ］プロポキシ｝−２−
プロピルフェノキシ）安息香酸メチルエステル（３６０ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ
）のエタンチオール（７ｍＬ）溶液を、三フッ化ホウ素エーテラートを用いて室
温で３．５時間処理した。該混合物をジエチルエーテルおよび水を用いて希釈し
た。有機相を分離し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液を用いて洗浄し、乾燥（硫酸
ナトリウムを使用）し、ろ過して真空下で濃縮した。残渣についてシリカゲルク
ロマトグラフィー精製（２０％酢酸エチル／８０％ヘキサンを使用）を行なうこ
とにより、橙色油状物の標題化合物（１５４ｍｇ、４８％）を得た。
【数９】 ＴＯＦ ＭＳ ＥＳ＋ 精密質量分析（Ｃ３８Ｈ４１Ｎ２Ｏ６Ｓとして計算）
（ｐ＋１）：ｍ／ｚ＝６５３．２６８５。実測値：６５３．２６６９。 元素分析（Ｃ３８Ｈ４０Ｎ２Ｏ６Ｓとして計算）計算値：Ｃ ６９．９２、Ｈ
６．１８、Ｎ ４．２９。実測値：Ｃ ６９．４４、Ｈ ６．２５、Ｎ ３．
９９。
【０１０４】
【化１２８】 Ｄ．２−（３−｛３−［２−エチル−５−ヒドロキシ−４−（３Ｈ−イミダゾー
ル−４−イル）フェノキシ］プロポキシ｝−２−プロピルフェノキシ）安息香酸
・塩酸塩の製造 ２−（３−｛３−［４−（２−ベンジルスルファニル−３Ｈ−イミダゾール−
４−イル）−２−エチル−５−ヒドロキシフェノキシ］プロポキシ｝−２−プロ
ピルフェノキシ）安息香酸メチルエステル（１５４ｍｇ、０．２３５ｍｍｏｌ）
のメタノール（３ｍＬ）溶液を、１Ｎ水酸化リチウム溶液を用いて６０℃で３．
５時間処理した。該混合物を室温まで冷却して真空下で濃縮した。該溶液を水を
用いて希釈し、ｐＨを４にまで調節した。該水溶液をジクロロメタンを用いて３
回抽出した。該有機抽出液を合わせて乾燥（硫酸ナトリウムを使用）し、ろ過し
て真空下で濃縮した。残渣をエタノール（３ｍＬ）に溶解し、０．２Ｎ水酸化ナ
トリウム溶液（１ｍＬ）およびラネーニッケル（７５ｍｇ）を用いて７５℃で４
時間処理した。該混合物を室温まで冷却し、セライト（登録商標）を通してろ過
し、該ろ液を真空下で濃縮した。残渣を水を用いて希釈し、１Ｎ塩酸を用いてｐ
Ｈを２にまで調節した。得られた沈殿物を真空ろ過によって集めて、標題化合物
（２７ｍｇ、２１％）を得た。 ＴＯＦ ＭＳ ＥＳ＋ 精密質量分析（Ｃ３０ Ｈ３３Ｎ２Ｏ６として計算）（ｐ＋１）：ｍ／ｚ＝５１７．２３３９。実測値：
５１７．２３４０。
【０１０５】 実施例３ ２−｛３−［３−（２−エチル−５−ヒドロキシ−４−チアゾール−４−イルフ
ェノキシ）プロポキシ］−２−プロピルフェノキシ｝安息香酸の製造
【化１２９】 Ａ．２−｛３−［３−（５−ベンジルオキシ−２−エチル−４−チアゾール−４
−イルフェノキシ）プロポキシ］−２−プロピルフェノキシ｝安息香酸メチルス
エテルの製造 ２−（３−｛３−［５−ベンジルオキシ−４−（２−クロロアセチル）−２−
エチルフェノキシ］プロポキシ｝−２−プロピルフェノキシ）安息香酸メチルエ
ステル（５００ｍｇ、０．７９２ｍｍｏｌ）、チオホルムアミド（２０ｍＬ、８
．０ｍｍｏｌ）および炭酸マグネシウムのジオキサン（１０ｍＬ）混合物を、２
時間加熱還流した。該混合物を室温まで冷却し、ジエチルエーテルおよび０．２
Ｍ水酸化ナトリウム溶液を用いて希釈した。有機相を分離し、飽和塩化ナトリウ
ム溶液を用いて洗浄し、乾燥（硫酸ナトリウムを使用）し、ろ過して真空下で濃
縮した。残渣についてシリカゲルクロマトグラフィー精製（１０％酢酸エチル／
９０％ヘキサンを使用）を行なうことにより、無色油状物の標題化合物（２５４
ｍｇ、５０％）を得た。
【数１０】 ＴＯＦ ＭＳ ＥＳ＋ 精密質量分析（Ｃ３８Ｈ４０ＮＯ６Ｓとして計算）（
ｐ＋１）：ｍ／ｚ＝６３８．２５７６。実測値：６３８．２５７９；ＩＲ （Ｃ
ＨＣｌ３、ｃｍ−１）２９６４、１７１９、１５６３、１４６１。
【０１０６】
【化１３０】 Ｂ．２−｛３−［３−（２−エチル−５−ヒドロキシ−４−チアゾール−４−イ
ルフェノキシ）プロポキシ］−２−プロピルフェノキシ｝安息香酸メチルエステ
ルの製造 ２−｛３−［３−（５−ベンジルオキシ−２−エチル−４−チアゾール−４−
イルフェノキシ）プロポキシ｝−２−プロピルフェノキシ）安息香酸メチルエス
テル（２４３ｍｇ、０．３６６ｍｍｏｌ）のエタンチオール（７ｍＬ）溶液を、
三フッ化ホウ素エーテラートを用いて室温で４時間処理した。該混合物をジエチ
ルエーテルを用いて希釈し、１回水洗し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液を用いて
１回洗浄し、乾燥（硫酸ナトリウムを使用）し、ろ過して真空下で濃縮した。残
渣についてシリカゲルクロマトグラフィー精製（１５％酢酸エチル／８５％ヘキ
サンを使用）を行なうことにより、無色油状物の標題化合物（１３１ｍｇ、６５
％）を得た。
【数１１】 ＴＯＦ ＭＳ ＥＳ＋ 精密質量分析（Ｃ３１Ｈ３４ＮＯ６Ｓとして計算）（
ｐ＋１）：ｍ／ｚ＝５４８．２１０７。実測値：５４８．２０８５。
【０１０７】
【化１３１】 Ｃ．２−｛３−［３−（２−エチル−５−ヒドロキシ−４−チアゾール−４−イ
ルフェノキシ）プロポキシ］−２−プロピルフェノキシ｝安息香酸の製造 ２−｛３−［３−（２−エチル−５−ヒドロキシ−４−チアゾール−４−イル
フェノキシ）プロポキシ］−２−プロピルフェノキシ｝安息香酸メチルエステル
（１３０ｍｇ、０．２３６ｍｍｏｌ）のメタノール（４ｍＬ）溶液を１Ｍ水酸化
リチウム溶液を用いて６０℃で３時間処理した。該混合物を室温まで冷却し、真
空下で濃縮し、水を用いて希釈した。該溶液についてｐＨを〜４に調節し、ジク
ロロメタンを用いて３回抽出した。該有機相を合わせて乾燥（硫酸ナトリウムを
使用〕し、ろ過して真空下で濃縮した。該残渣を最少量のジクロロメタンに溶解
し、ヘキサンを加えて溶液を濁らせた。該混合物を真空下でゆっくりと濃縮して
、標題化合物（９６ｍｇ、７６％）を得た。
【数１２】 ＴＯＦ ＭＳ ＥＳ＋ 精密質量分析（Ｃ３０Ｈ３２ＮＯ６Ｓとして計算）（
ｐ＋１）：ｍ／ｚ＝５３４．１９５０。実測値：５３４．１９５７；ＩＲ （Ｃ
ＨＣｌ３、ｃｍ−１）２９６５、１７３８、１４５４。 元素分析（Ｃ３０Ｈ３１ＮＯ６Ｓとして計算）計算値：Ｃ ６７．５２、Ｈ
５．８６、Ｎ ２．６２。実測値：Ｃ ６７．１９、Ｈ ５．７２、Ｎ ２．５
３。
【０１０８】 実施例４ ２−（３−｛３−［２−エチル−５−ヒドロキシ−４−（２Ｈ−ピラゾール−３
−イル）フェノキシ］プロポキシ｝−２−プロピルフェノキシ）安息香酸の製造
【化１３２】 Ａ．２−（３−｛３−［５−ベンジルオキシ−４−（３−ジメチルアミノアクリ
ロイル）−２−エチルフェノキシ］プロポキシ｝−２−プロピルフェノキシ）安
息香酸メチルエステルの製造 ２−（３−｛３−［４−アセチル−５−ベンジルオキシ−２−エチルフェノキ
シ］プロポキシ｝−２−プロピルフェノキシ）安息香酸メチルエステル（３．０
７ｇ、５．０４ｍｍｏｌ）およびジメチルホルムアミドジメチルアセタール（０
．９ｍＬ、７ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）混合物を、
１１０〜１２０℃で３５時間加熱した。該混合物を室温まで冷却し、酢酸エチル
および１Ｎ塩酸の混合物を用いて希釈した。該有機相を分離し、２回水洗し、飽
和塩化ナトリウム溶液を用いて１回洗浄し、乾燥（硫酸ナトリウムを使用〕し、
ろ過して真空下で濃縮した。残渣についてシリカゲルクロマトグラフィー精製（
３０％酢酸エチル／７０％ヘキサン〜酢酸エチルを使用）を行なうことにより、
黄色油状物の標題化合物（２．１ｇ、６３％）を得た。 ＴＯＦ ＭＳ ＥＳ＋ 精密質量分析（Ｃ４０Ｈ４６ＮＯ７として計算）（ｐ
＋１）：ｍ／ｚ＝６５２．３２７４。実測値：６５２．３２７０；ＩＲ （ＣＨ
Ｃｌ３、ｃｍ−１）２９６５、１７２０、１６０５。 元素分析（Ｃ４０Ｈ４５ＮＯ７として計算）計算値：Ｃ ７３．２１、Ｈ ６
．９６、Ｎ ２．１５。実測値：Ｃ ７３．７２、Ｈ ６．９５、Ｎ ２．１８
。
【０１０９】
【化１３３】 Ｂ．２−（３−｛３−［５−ベンジルオキシ−２−エチル−４−（２Ｈ−ピラゾ
ール−３−イル）フェノキシ］プロポキシ｝−２−プロピルフェノキシ）安息香
酸の製造 ２−（３−｛３−［５−ベンジルオキシ−４−（３−ジメチルアミノアクリロ
イル）−２−エチルフェノキシ］プロポキシ｝−２−プロピルフェノキシ）安息
香酸メチルエステル（５５０ｍｇ、０．８４３ｍｍｏｌ）のメタノール（３０ｍ
Ｌ）溶液を、１Ｍ水酸化リチウム溶液を用いて６０℃で３時間処理した。該混合
物を室温まで冷却し、酢酸エチルおよび０．５Ｍ塩酸を用いて希釈した。該有機
相を分離し、飽和塩化ナトリウム溶液を用いて洗浄し、乾燥（硫酸ナトリウムを
使用）し、ろ過して真空下で濃縮した。残渣をメタノール（１５ｍＬ）に溶解し
、水（４ｍＬ）およびヒドラジンモノ水和物（０．５０ｍＬ、７．７ｍｍｏｌ）
を用いて還流下で３時間処理した。該混合物を酢酸エチルおよび１Ｎ塩酸を用い
て希釈した。有機相を分離し、飽和塩化ナトリウム溶液を用いて洗浄し、乾燥（
硫酸ナトリウムを使用）して真空下で濃縮した。残渣についてシリカゲルクロマ
トグラフィー精製（３０％酢酸エチル／６９％ヘキサン／１％酢酸を使用）を行
なうことにより、酢酸塩の標題化合物（３５０ｍｇ、６５％）を得た。この物質
の一部を炭酸水素ナトリウムを用いて遊離塩基として、分析用試料を得た。
【数１３】 ＴＯＦ ＭＳ ＥＳ＋ 精密質量分析（Ｃ３７Ｈ３９Ｎ２Ｏ６として計算）（
ｐ＋１）：ｍ／ｚ＝６０７．２８０８。実測値：６０７．２８３１；ＩＲ （Ｃ
ＨＣｌ３、ｃｍ−１）２９６５、１７３９、１６０４、１４５４。 元素分析（Ｃ３７Ｈ３８Ｎ２Ｏ６として計算）計算値：Ｃ ７３．２５、Ｈ
６．３１、Ｎ ４．６２。実測値：Ｃ ７３．３１、Ｈ ６．３０、Ｎ ４．６
２。
【０１１０】
【化１３４】 Ｃ．２−（３−｛３−［２−エチル−５−ヒドロキシ−４−（２Ｈ−ピラゾール
−３−イル）フェノキシ）プロポキシ｝−２−プロピルフェノキシ）安息香酸の
製造 ２−（３−｛３−［５−ベンジルオキシ−２−エチル−４−（２Ｈ−ピラゾー
ル−３−イル）フェノキシ］プロポキシ｝−２−プロピルフェノキシ）安息香酸
（３００ｍｇ、０．４９０ｍｍｏｌ）のエタンチオール（２．５ｍＬ）溶液を、
三フッ化ホウ素エーテラート（２ｍＬ）を用いて室温で３時間処理し、その後更
に三フッ化ホウ素エーテラート（１ｍＬ）を加え、更に１時間撹拌した。該混合
物をジエチルエーテルおよび水を用いて希釈した。有機相を分離し、水洗し、乾
燥（硫酸ナトリウムを使用）し、ろ過して真空下で濃縮した。残渣についてシリ
カゲルクロマトグラフィー精製（１５％酢酸エチル／８５％ヘキサン〜６０％酢
酸エチル／４０％ヘキサンを使用）を行なうことにより、白色固体の標題化合物
（６０ｍｇ、２４％）を得た。
【数１４】 ＴＯＦ ＭＳ ＥＳ＋ 精密質量分析（Ｃ３０Ｈ３３Ｎ２Ｏ６として計算）（
ｐ＋１）：ｍ／ｚ＝５１７．２３３９。実測値：５１７．２３３４；ＩＲ （Ｃ
ＨＣｌ３、ｃｍ−１）２９６５、１７３８、１４５４。 元素分析（Ｃ３０Ｈ３２Ｎ２Ｏ６として計算）計算値：Ｃ ６９．７５、Ｈ
６．２４、Ｎ ５．４２。実測値：Ｃ ６９．７３、Ｈ ６．３３、Ｎ ５．２
５。
【０１１１】 実施例５ ２−［３−［３−（２−エチル−５−ヒドロキシ−４−イソオキサゾール−５−
イルフェノキシ）プロポキシ］−２−プロピルフェノキシ｝安息香酸の製造
【化１３５】 Ａ．２−｛３−［３−（５−ベンジルオキシ−２−エチル−４−イソオキサゾー
ル−５−イルフェノキシ）プロポキシ］−２−プロピルフェノキシ｝安息香酸メ
チルエステルの製造 ２−（３−｛３−［５−ベンジルオキシ−４−（３−ジメチルアミノアクリロ
イル）−２−エチルフェノキシ］プロポキシ｝−２−プロピルフェノキシ）安息
香酸メチルエステル（２８０ｍｇ、０、４３ｍｍｏｌ）、ヒドロキシルアミン・
塩酸塩（７５ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）および水（１ｍＬ）のメタノール（４ｍＬ
）混合物を、２時間加熱還流した。該混合物を室温まで冷却し、ジエチルエーテ
ルおよび水を用いて希釈した。有機相を分離し、飽和塩化ナトリウム溶液を用い
て洗浄し、乾燥（硫酸ナトリウムを使用）し、ろ過して、真空下で濃縮した。残
渣についてシリカゲルクロマトグラフィー精製（１０％酢酸エチル／９０％ヘキ
サンを使用）を行なうことにより、白色固体の標題化合物（２０２ｍｇ、７６％
）を得た。
【数１５】 ＴＯＦ ＭＳ ＥＳ＋ 精密質量分析（Ｃ３８Ｈ４０ＮＯ７として計算）（ｐ
＋１）：ｍ／ｚ＝６２２．２８０５。実測値：６２２．２８１７；ＩＲ （ＣＨ
Ｃｌ３、ｃｍ−１）２９６４、１７２０、１４６１。 元素分析（Ｃ３８Ｈ３９ＮＯ７として計算）計算値：Ｃ ７３．４１、Ｈ ６
．３２、Ｎ ２．２５。実測値：Ｃ ７３．２０、Ｈ ６．３４、Ｎ ２．２７
。
【０１１２】
【化１３６】 Ｂ．２−｛３−［３−（２−エチル−５−ヒドロキシ−４−イソオキサゾール−
５−イルフェノキシ）プロポキシ］−２−プロピルフェノキシ｝安息香酸メチル
エステルの製造 ２−｛３−［３−（５−ベンジルオキシ−２−エチル−４−イソオキサゾール
−５−イルフェノキシ）プロポキシ］−２−プロピルフェノキシ｝安息香酸メチ
ルエステル（１８０ｍｇ、０．２８９ｍｍｏｌ）のエタンチオール（５ｍＬ）溶
液を、三フッ化ホウ素エーテラート（１．５ｍＬ）を用いて室温で２時間処理し
、その後、更に三フッ化ホウ素エーテラート（０．５ｍＬ）を加え、更に１時間
撹拌した。該混合物をジエチルエーテルおよび水を用いて希釈した。有機相を分
離し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液を用いて１回洗浄し、飽和塩化ナトリウム溶
液を用いて１回洗浄し、乾燥（硫酸ナトリウムを使用）し、ろ過して真空下で濃
縮した。残渣についてシリカゲルクロマトグラフィー精製（１５％酢酸エチル／
８５％ヘキサンを使用）を行なうことにより、無色油状物の標題化合物（９４ｍ
ｇ、６１％）を得た。
【数１６】 ＴＯＦ ＭＳ ＥＳ＋ 精密質量分析（Ｃ３１Ｈ３４ＮＯ７として計算）（ｐ
＋１）：ｍ／ｚ＝５３２．２３３５。実測値：５３２．２３３５；ＩＲ （ＣＨ
Ｃｌ３、ｃｍ−１）２９６４、１７１５、１６０１、１４６１。 元素分析（Ｃ３１Ｈ３３ＮＯ７として計算）計算値：Ｃ ７０．０４、Ｈ ６
．２６、Ｎ ２．６３。実測値：Ｃ ７０．１３、Ｈ ６．３５、Ｎ ２．６３
。
【０１１３】
【化１３７】 Ｃ．２−｛３−［３−（２−エチル−５−ヒドロキシ−４−イソオキサゾール−
５−イルフェノキシ）プロポキシ］−２−プロピルフェノキシ｝安息香酸の製造 ２−｛３−［３−（２−エｔル−５−ヒドロキシ−４−イソオキサゾール−５
−イルフェノキシ）プロポキシ］−２−プロピルフェノキシ｝安息香酸メチルス
テル（９４ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）のメタノール（３ｍＬ）溶液に、１Ｎ水酸
化リチウム溶液（１ｍＬ）を加え、得られた混合物を６０℃で３時間加温した。
該混合物を室温まで冷却し、真空下で濃縮した。水性残渣を水を用いて希釈し、
ｐＨを〜４にまで調節した。該混合物をジクロロメタンを用いて３回抽出した。
該有機抽出液を合わせて乾燥（硫酸ナトリウムを使用）し、ろ過し、真空下で濃
縮して、オフホワイト色アモルファス固体の標題化合物（１２ｍｇ、１３％）を
得た。
【数１７】 ＴＯＦ ＭＳ ＥＳ＋ 精密質量分析（Ｃ３０Ｈ３２ＮＯ７として計算）（ｐ
＋１）：ｍ／ｚ＝５１８．２１７９。実測値：５１８．２１７５。 元素分析（Ｃ３０Ｈ３１ＮＯ７として計算）計算値：Ｃ ６９．６２、Ｈ ６
．０４、Ｎ ２．７１。実測値：Ｃ ６９．５７、Ｈ ６．１５、Ｎ ２．７４
。
【０１１４】 実施例６ ２−（３−｛３−［２−エチル−５−ヒドロキシ−４−（３Ｈ−［１，２，３］
トリアゾール−４−イル）フェノキシ］プロポキシ｝−２−プロピルフェノキシ
）安息香酸の製造
【化１３８】 Ａ．２−｛３−［３−（５−ベンジルオキシ−４−ブロモ−２−エチルフェノキ
シ）プロポキシ］−２−プロピルフェノキシ｝安息香酸メチルエステルの製造 ５−ベンジルオキシ−４−ブロモ−１−（３−クロロプロポキシ）−２−エチ
ルベンゼン（１．１９ｇ、３．１１ｍｍｏｌ）、２−（３−ヒドロキシ−２−プ
ロピルフェノキシ）安息香酸メチルエステル（０．８９ｇ、３．１ｍｍｏｌ）、
炭酸カリウム（１．２９ｇ、９．３４ｍｍｏｌ）およびヨウ化カリウム（０．５
２ｇ、３．１ｍｍｏｌ）およびメチルスルホキシド（２ｍＬ）の２−ブタノン（
２０ｍＬ）混合物を、４８時間加熱還流した。該混合物を室温まで冷却し、ジエ
チルエーテルを用いて希釈し、１回水洗した。有機相を乾燥（硫酸ナトリウムを
使用）し、ろ過して真空下で濃縮した。残渣についてシリカゲルクロマトグラフ
ィー精製（６％酢酸エチル／９４％ヘキサンを使用）を行なうことにより、無色
油状物の標題化合物（１．３４ｇ、６８％）を得た。
【数１８】
【０１１５】
【化１３９】 Ｂ．２−｛３−［３−（５−ベンジルオキシ−２−エチル−４−エチニルフェノ
キシ）プロポキシ］−２−プロピルフェノキシ｝安息香酸メチルエステルの製造 ２−｛３−［３−（５−ベンジルオキシ−４−ブロモ−２−エチニルフェノキ
シ）プロポキシ］−２−プロピルフェノキシ｝安息香酸メチルエステル（１．５
０ｇ、２．３７ｍｍｏｌ）、トリ−ｎ−ブチルエチニルスズ（０．８２ｍＬ、２
．８ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）
（１．０ｇ、０．９５ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２５ｍＬ）
混合物をアルゴンをパージし、封管中、１２０℃で２４時間加熱した。該混合物
を室温まで冷却し、ろ過した。該ろ液を酢酸エチルを用いて希釈し、４回水洗し
、飽和塩化ナトリウム溶液を用いて１回洗浄し、乾燥（硫酸ナトリウムを使用）
し、ろ過して真空下で濃縮した。残渣についてシリカゲルクロアマトグラフィー
精製（１０％酢酸エチル／９０％へキサンを使用）を行なうことにより、褐色油
状物の標題化合物（５３２ｍｇ、３９％）を得た。
【数１９】 ＴＯＦ ＭＳ ＥＳ＋ 精密質量分析（Ｃ３７Ｈ３９Ｏ６として計算）（ｐ＋
１）：ｍ／ｚ＝５７９．２７４７。実測値：５７９．２７３９。
【０１１６】
【化１４０】 Ｃ．２−（３−｛３−［５−ベンジルオキシ−２−エチル−４−（３Ｈ−［１，
２，３］トリアゾール−４−イル）フェノキシ］プロポキシ｝−２−プロピルフ
ェノキシ）安息香酸メチルエステルの製造 ２−｛３−［３−（５−ベンジルオキシ−２−エチル−４−エチニルオキシフ
ェノキシ）プロポキシ］−２−プロピルフェノキシ｝安息香酸メチルエステル（
５１７ｍｇ、０．８９３ｍｍｏｌ）およびトリメチルシリルアジド（３．０ｍＬ
、１８ｍｍｏｌ）混合物を封管中のトルエン（２０ｍＬ）中、１３０℃で１２０
時間処理した。該混合物を室温まで冷却して真空下で濃縮した。残渣についてシ
リカゲルクロマトグラフィー精製（１０％酢酸エチル／９０％ヘキサン〜５０％
酢酸エチル／５０％へキサンを使用）を行なうことにより、褐色固体の標題化合
物（３４７ｍｇ、回収された出発物質を基準として８８％）を得た。
【数２０】 ＴＯＦ ＭＳ ＥＳ＋ 精密質量分析（Ｃ３７Ｈ４０Ｎ３Ｏ６として計算）（
ｐ＋１）：ｍ／ｚ＝６２２．２９１７。実測値：６２２．２９４６；ＩＲ （Ｃ
ＨＣｌ３、ｃｍ−１）３４００、１７２１，１６０２、１４５３。 元素分析（Ｃ３７Ｈ３９Ｎ３Ｏ６として計算）計算値：Ｃ ７１．４８、Ｈ
６．３２、Ｎ ６．７６。実測値：Ｃ ７０．２８、Ｈ ６．０７、Ｎ ６．５
４。
【０１１７】
【化１４１】 Ｄ．２−（３−｛３−［２−エチル−５−ヒドロキシ−４−（３Ｈ−［１，２，
３］トリアゾール−４−イル）フェノキシ］−２−プロピルフェノキシ）安息香
酸メチルエステルの製造 ２−（３−｛３−［５−ベンジルオキシ−２−エチル−４−（３Ｈ−［１，２
，３］トリアゾール−４−イル）フェノキシ］プロポキシ｝−２−プロピルフェ
ノキシ）安息香酸メチルエステル（３３０ｍｇ、０．５３１ｍｍｏｌ）のエタン
チオール（９ｍＬ）溶液を三フッ化ホウ素エーテラート（２．０ｍＬ、１６ｍｍ
ｏｌ）を用いて室温で１時間処理し、次いで更に三フッ化ホウ素エーテラート（
１．０ｍＬ）を用いて１時間処理した。該混合物をジエチルエーテルおよび水を
用いて希釈した。有機相を飽和炭酸水素ナトリウム溶液を用いて１回洗浄し、飽
和塩化ナトリウム溶液を用いて１回洗浄し、乾燥（硫酸ナトリウムを使用）し、
ろ過して真空下で濃縮した。残渣についてシリカゲルクロマトグラフィー精製（
３０％酢酸エチル／７０％ヘキサン〜５０％酢酸エチル／５０％ヘキサンを使用
）を行なうことにより、褐色固体の標題化合物（１８０ｍｇ、６３％）を得た。
【数２１】 ＴＯＦ ＭＳ ＥＳ＋ 精密質量分析（Ｃ３０Ｈ３４Ｎ３Ｏ６として計算）（
ｐ＋１）：ｍ／ｚ＝５３２．２４４７。実測値：５３２．２４６６；ＩＲ （Ｃ
ＨＣｌ３、ｃｍ−１）２９６４、１７１８、１４５３。 元素分析（Ｃ３０Ｈ３３Ｎ３Ｏ６として計算）計算値：Ｃ ６７．７８、Ｈ
６．２６、Ｎ ７．９０。実測値：Ｃ ６６．８０、Ｈ ６．０２、Ｎ ７．５
３。
【０１１８】
【化１４２】 Ｅ．２−（３−｛３−［２−エチル−５−ヒドロキシ−４−（３Ｈ−［１，２，
３］トリアゾール−４−イル）フェノキシ］プロポキシ｝−２−プロピルフェノ
キシ）安息香酸の製造 ２−（３−｛３−［２−エチル−５−ヒドロキシ−４−（３Ｈ−［１，２，３
］トリアゾール−４−イル）フェノキシ］プロポキシ｝−２−プロピルフェノキ
シ）安息香酸メチルエステル（１６０ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）のメタノール（
５ｍＬ）溶液を、１Ｎ水酸化リチウム溶液（１．５ｍＬ）を用いて６０℃で３．
５時間処理した。該混合物を室温まで冷却し、水を用いて希釈し、ｐＨを〜４に
まで調節した。得られた混合物をジクロロメタンを用いて３回抽出した。該有機
抽出液を合わせて乾燥（硫酸ナトリウムを使用）し、ろ過して真空下で濃縮して
、黄褐色固体の標題化合物（１３４ｍｇ、８６％）を得た。
【数２２】 ＴＯＦ ＭＳ ＥＳ＋ 精密質量分析（Ｃ２９Ｈ３２Ｎ３Ｏ６として計算）（
ｐ＋１）：ｍ／ｚ＝５１８．２２９１。実測値：５１８．２３０２；ＩＲ （Ｃ
ＨＣｌ３、ｃｍ−１）２９６５、１７３８、１４５４。 元素分析（Ｃ２９Ｈ３１Ｎ３Ｏ６として計算）計算値：Ｃ ６７．３０、Ｈ
６．０４、Ｎ ８．１２。実測値：Ｃ ６７．１５、Ｈ ５．９８、Ｎ ７．９
３。
【０１１９】 実施例７ ２−｛３−［３−（２−エチル−６−ヒドロキシ−４−ピロール−１−イルフェ
ノキシ）プロポキシ］−２−プロピルフェノキシ｝安息香酸メチルエステルの製
造
【化１４３】 Ａ．５−ベンジルオキシ−２−エチル−４−ピロール−１−イルフェノールの製
造 ニトロソジスルホン酸カリウム（４０．０ｇ、１４９ｍｍｏｌ）およびリン酸
水素カリウム（１０ｇ）の水（１．２Ｌ）混合物に、室温で４−エチルベンゼン
−１，３−ジオール（１０．０ｇ、２．３７ｍｍｏｌ）およびリン酸水素カリウ
ム（１０．５ｇ）の水（１５０ｍＬ）溶液を加えた。該混合物を１５分間撹拌し
、ｐＨを〜３にまで調節した。溶液をジエチルエーテルを用いて３回抽出した。
該有機相を乾燥（硫酸ナトリウムを使用）し、ろ過して真空下で濃縮した。残渣
をアセトニトリル（７０ｍＬ）に溶解し、室温で６５％の３−ピロリン（７０ｍ
Ｌ）を用いて処理した。得られた混合物を１時間撹拌し、真空下で濃縮し、酢酸
エチルおよびヘキサンに溶解し、シリカゲルの短いカラムを通してろ過した。得
られた溶液を真空下で濃縮した。残渣をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍ
Ｌ）に溶解し、臭化ベンジル（０．８５ｍＬ、７．１ｍｍｏｌ）および炭酸カリ
ウム（９６０ｍｇ、６．９ｍｍｏｌ）を用いて室温で１５時間処理した。該混合
物を酢酸エチルを用いて希釈し、４回水洗し、飽和塩化ナトリウム溶液を用いて
１回洗浄し、乾燥（硫酸ナトリウムを使用）し、ろ過して真空下で濃縮した。残
渣についてシリカゲルクロマトグラフィー精製（酢酸エチル／ヘキサン勾配を使
用）を行なうことにより、標題化合物（３１６ｍｇ、２％）を得た。 ＴＯＦ ＭＳ ＥＳ＋ 精密質量分析（Ｃ１９Ｈ２０ＮＯ２として計算）（ｐ
＋１）：ｍ／ｚ＝２９４．１４９４。実測値：２９４．１４７１。
【０１２０】 Ｂ．１−［２−ベンジルオキシ−４−（３−クロロプロポキシ）−５−エチルフ
ェニル］−１−Ｈ−ピロールの製造
【化１４４】 ５−ベンジルオキシ−２−エチル−４−ピロール−１−イルフェノール（３１
６ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２２３ｍｇ、１．６２ｍｏｌ）お
よび１−ブロモ−３−クロロプロパン（０．１６ｍＬ、１．６ｍｍｏｌ）のＮ，
Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）混合物を、室温で１８時間撹拌した。該混
合物を酢酸エチルおよび水を用いて希釈し、４回水洗し、飽和塩化ナトリウム溶
液を用いて１回洗浄し、乾燥（硫酸ナトリウムを使用）し、ろ過して真空下で濃
縮した。残渣についてシリカゲルクロマトグラフィー精製（５％酢酸エチル／９
５％ヘキサンを使用）を行なうことにより、無色油状物の標題化合物（３１４ｍ
ｇ、７９％）を得た。 ＴＯＦ ＭＳ ＥＳ＋ 精密質量分析（Ｃ２２Ｈ２５ＮＣｌＯ２として計算）
（ｐ＋１）：ｍ／ｚ＝３７０．１５７４。実測値：３７０．１５４８。
【０１２１】
【化１４５】 Ｃ．２−｛３−［３−（５−ベンジルオキシ−２−エチル−４−ピロール−１−
イルフェノキシ）プロポキシ］−２−プロピルフェノキシ｝安息香酸メチルエス
テルの製造 １−［２−ベンジルオキシ−４−（３−クロロプロポキシ）−５−エチルフェ
ニル］−１Ｈ−ピロール（３１０ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）およびヨウ化ナトリ
ウム（１４０ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）の２−ブタノン（５ｍＬ）混合物を６時
間加熱還流した。該混合物を室温まで冷却し、ろ過して真空下で濃縮した。残渣
をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（７ｍＬ）に溶解し、２−（３−ヒドロキシ−
２−プロピルフェノキシ）安息香酸メチルエステル（２４２ｍｇ、０．８５ｍｍ
ｏｌ）および炭酸カリウム（１２９ｇ、９３ｍｍｏｌ）を用いて室温で１５時間
処理した。該混合物を酢酸エチルおよび水を用いて希釈し、４回水洗し、飽和塩
化ナトリウム溶液を用いて１回洗浄し、乾燥（硫酸ナトリウムを使用）し、ろ過
して真空下で濃縮した。残渣についてシリカゲルクロマトグラフィー精製（５％
酢酸エチル／９５％ヘキサンを使用）を行なうことにより、無色油状物の標題化
合物（１９６ｍｇ、３７％）を得た。
【数２３】 ＴＯＦ ＭＳ ＥＳ＋ 精密質量分析（Ｃ３９Ｈ４２ＮＯ６として計算）（ｐ
＋１）：ｍ／ｚ＝６２０．３０１２。実測値：６２０．３０２１。
【０１２２】
【化１４６】 Ｄ．２−｛３−［３−（２−エチル−５−ヒドロキシ−４−ピロール−１−イル
フェノキシ）プロポキシ］−２−プロピルフェノキシ｝安息香酸メチルエステル
の製造 ２−｛３−［３−（５−ベンジルオキシ−２−エチル−４−ピロール−１−イ
ルフェノキシ）プロポキシ］−２−プロピルフェノキシ｝安息香酸メチルエステ
ル（１９５ｍｇ、０．３１５ｍｍｏｌ）のエタンチオール（５ｍＬ）溶液を、三
フッ化ホウ素エーテラート（１．３ｍＬ、９．５ｍｍｏｌ）を用いて室温で２．
５時間処理した。該混合物をジエチルエーテルおよび水を用いて希釈した。有機
相を飽和炭酸水素ナトリウム溶液を用いて洗浄し、乾燥（硫酸ナトリウムを使用
）し、ろ過して真空下で濃縮した。残渣についてシリカゲルクロマトグラフィー
精製（１０％酢酸エチル／９０％ヘキサンを使用）を行なうことにより、無色油
状物の標題化合物（３９ｍｇ、２３％）を得た。
【数２４】 ＴＯＦ ＭＳ ＥＳ＋ 精密質量分析（Ｃ３２Ｈ３６ＮＯ６として計算）（ｐ
＋１）：ｍ／ｚ＝５３０．２５４３。実測値：５３０．２５１６。
【０１２３】 実施例８ ２−（３−｛３−［４−（３−ブロモ−［１，２，４］チアジアゾール−５−イ
ル）−２−エチル−５−ヒドロキシフェノキシ］プロポキシ｝−２−プロピルフ
ェノキシ）安息香酸の製造
【化１４７】 Ａ．２−（３−｛３−［５−ベンジルオキシ−２−エチル−４−（４，４，５，
５−テトラメチル−［１．３．２］ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ］
プロポキシ｝−２−プロピルフェノキシ）安息香酸メチルエステルの製造 ２−｛３−［３−（５−ベンジルオキシ−４−ブロモ−２−エチルフェノキシ
）プロポキシ］−２−プロピルフェノキシ｝安息香酸メチルエステル（８．３０
ｇ、１３．１ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（５．２ｍＬ、３９ｍｍｏｌ）およ
びＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（３２０ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）の脱酸素したトル
エン（８０ｍＬ）混合物を、１Ｍの４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，
２］ジオキソボロランのテトラヒドロフラン（２０ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）溶液を
用いて処理し、６時間加熱還流した。該混合物をシリカゲルの短いパッドを通し
てろ過し、該ろ液を真空下で濃縮した。残渣について、シリカゲルクロマトグラ
フィー精製（３５％酢酸エチル／６５％ヘキサンを使用）を行なうことにより、
暗色油状物を得て、そのものを更にシリカゲルクロマトグラフィー精製（３０％
酢酸エチル／７０％ヘキサンを使用）を行なうことにより、標題化合物（７．７
０ｇ、８４％）を得た。
【数２５】 ＴＯＦ ＭＳ ＥＳ＋ 精密質量分析（Ｃ４１Ｈ５３ＮＢＯ８として計算）（
ｐ＋ＮＨ４ ＋）：ｍ／ｚ＝６９８．３８６４。実測値：６９８．３８８９；ＩＲ
（ＣＨＣｌ３、ｃｍ−１）２９６４、１７２０、１６０４、１４５３。 元素分析（Ｃ４１Ｈ４９ＢＯ８として計算）計算値：Ｃ ７２．３５、Ｈ ７
．２６。実測値：Ｃ ７２．３０、Ｈ ７．１２。
【０１２４】
【化１４８】 Ｂ．２−（３−｛３−［５−ベンジルオキシ−４−（３−ブロモ−［１，２，４
］チアジアゾール−５−イル）−２−エチルフェノキシ］プロポキシ｝−２−プ
ロピルフェノキシ）安息香酸メチルエステルの製造 ２−（３−｛３−［５−ベンジルオキシ−２−エチル−４−（４，４，５，５
−テトラメチル−［１，３，２］−ジオキソボロラン−２−イル）フェノキシ］
プロポキシ｝−２−プロピルフェノキシ）安息香酸メチルエステル（３１０ｍｇ
、０．４６ｍｍｏｌ），３−ブロモ−５−クロロ−１，２，４−チアジアゾール
（１２０ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（３００ｍｇ、０．９２ｍｏ
ｌ）およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（２０ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ）の脱酸素
したトルエン（１０ｍＬ）混合物を、１００℃で１５時間加熱した。該混合物を
３５％酢酸エチル／６５％ヘキサンの溶液を用いて希釈し、シリカゲルの短いカ
ラムを通してろ過した。該ろ液を真空下で濃縮した。残渣について、シリカゲル
クロマトグラフィー精製（ヘキサン〜３０％酢酸エチル／７０％ヘキサンを使用
）を行なうことにより、標題化合物（２３２ｍｇ、７０％）を得た。
【数２６】
【０１２５】
【化１４９】 Ｃ．２−（３−｛３−［４−（３−ブロモ−［１，２，４］チアジアゾール−５
−イル）−２−エチル−５−ヒドロキシフェノキシ］プロポキシ｝−２−プロピ
ルフェノキシ）安息香酸の製造 ２−（３−｛３−［５−ベンジルオキシ−４−（３−ブロモ−［１，２，４］
−チアジアゾール−５−イル）−２−エチルフェノキシ］プロポキシ｝−２−プ
ロピルフェノキシ）安息香酸メチルエステル（２３０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）
のエタンチオール（４ｍＬ）溶液を、三フッ化ホウ素エーテラート（０．３２ｍ
Ｌ、２．５ｍｍｏｌ）を用いて室温で６時間処理した。その後、更に三フッ化ホ
ウ素エーテラートを加えて、撹拌を７時間続けた。該反応混合物を水を用いて希
釈し、真空下で濃縮してジエチルエーテルを用いて抽出した。該残渣をメタノー
ル（５ｍＬ）に溶解し、１Ｎ水酸化リチウム溶液（２ｍＬ）を用いて６５℃で１
時間処理した。該混合物を真空下で濃縮し、残渣を水を用いて希釈し、１Ｎ塩酸
を用いてｐＨを〜３にまで調節した。得られた沈殿物を真空ろ過によって集めて
、希釈した塩基の水溶液に溶解した。逆相クロマトグラフィー精製（１：１アセ
トニトリル／水を使用）を行なうことにより、黄色固体の標題化合物（４３ｍｇ
、２３％）を得た。
【数２７】 元素分析（Ｃ２９Ｈ２９ＢｒＮ２Ｏ６Ｓとして計算）計算値：Ｃ ５６．７７
、Ｈ ４．７６、Ｎ ４．５６。実測値：Ｃ ５６．６３、Ｈ ４．７２、Ｎ
３．９８。
【０１２６】 実施例９ ２−｛３−［３−（２−エチル−５−ヒドロキシー４−チオフェン−２−イルフ
ェノキシ）プロポキシ］―２−プロピルフェノキシ｝安息香酸・ナトリウム塩の
製造 Ａ．２−｛３−［３−（２−エチル−５−ヒドロキシ−４−チオフェン−２−イ
ルフェノキシ）プロポキシ］−２−プロピルフェノキシ｝安息香酸メチルエステ
ルの製造 ２−（３−｛３−［５−ベンジルオキシ−２−チル−４−（４，４，５，５−
テトラメチル−［１，３，２］ジオキソボロラン−２−イル）フェノキシ］プロ
ポキシ｝−２−プロピルフェノキシ）安息香酸メチルエステル（３００ｍｇ、０
．４４ｍｍｏｌ）、２−ブロモチオフェン（１１０ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）、
炭酸セシウム（３００ｍｇ、２．１７ｍｍｏｌ）およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）
（２０ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ）の脱酸素したトルエン（１０ｍＬ）混合物を
、１０５℃で６６時間加熱した。該混合物を室温でまで冷却し、真空下で濃縮し
た。残渣をジクロロメタンに溶解し、シリカゲルの短いカラムを通してろ過した
。該ろ液を真空下で濃縮した。残渣について、シリカゲルクロマトグラフィー精
製（３０％酢酸エチル／７０％ヘキサンを使用）を行なうことにより、油状物を
得て、そのものをエタンチオール（４ｍＬ）に溶解し、三フッ化ホウ素エーテラ
ート（０．４４ｍＬ、３．４ｍｍｏｌ）を用いて室温で３時間処理した。該混合
物を水を用いて希釈し、ジエチルエーテルを用いて抽出した。有機相を乾燥（硫
酸ナトリウムを使用）し、ろ過して真空下で濃縮した。残渣について、シリカゲ
ルクロマトグラフィー精製（３０％酢酸エチル／７０％ヘキサンを使用）を行な
うことにより、黄色フィルムの標題化合物（１２０ｍｇ、５０％）を得た。
【数２８】
【０１２７】 Ｂ．２−｛３−［３−（２−エチル−５−ヒドロキシ−４−チオフェン−２−イ
ルフェノキシ）プロポキシ］−２−プロピルフェノキシ｝安息香酸・ナトリウム
塩の製造
【化１５０】 ２−｛３−［３−（２−エチル−５−ヒドロキシ−４−チオフェン−２−イル
フェノキシ）プロポキシ］−２−プロピルフェノキシ｝安息香酸メチルエステル
（１２０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）のメタノール（３ｍＬ）溶液を、１Ｎ水酸化
リチウム溶液（０．５ｍＬ）を用いて室温で１時間処理し、次いで更に１Ｎ水酸
化リチウム溶液（０．７５ｍＬ）を用いて１８時間処理した。該混合物を５０℃
で加熱し、次いで真空下で濃縮した。残渣を希塩酸を用いて酸性とし、ジエチル
エーテルを用いて抽出した。有機相を１回水洗し、真空下で濃縮した。残渣を１
Ｎ水酸化ナトリウム溶液（０．２２ｍＬ）、ジエチルエーテルおよびトルエンを
用いて希釈した。該混合物を真空下で濃縮し、ジクロロメタンに溶解し、真空下
で濃縮して緑色フィルムの標題化合物（１２０ｍｇ、９８％）を得た。
【数２９】
【０１２８】 実施例１０ ２−（３−｛３−［２−エチル−５−ヒドロキシ−４−（１−メチル−１Ｈ−ピ
ラゾール−４−イル）フェノキシ］プロポキシ｝−２−プロピルフェノキシ）安
息香酸の製造
【化１５１】 Ａ．４−ヨード−１−メチルピラゾール（公知の化合物：ＲＮ３９８０６−９０
−１）の製造 ４−ヨードーピラゾール（１．３ｇ、６．８ｍｍｏｌ）のジオキサン（１０ｍ
Ｌ）溶液に、ヨードメタン（０．４２ｍＬ、６．８ｍｍｏｌ）を加え、得られた
混合物を室温で９６時間撹拌した。該混合物を真空下で濃縮し、残渣をジクロロ
メタンと一緒に混合し、ろ過した。該ろ液を真空下で濃縮して、無色油状物の標
題化合物（１．３５ｇ、９５％）を得た。1H NMR (CDCl3) δ7.47 (s, 1H), 7.
38 (s, 1H), 3.90 (s, 3H)。
【０１２９】 Ｂ．２−（３−｛３−［５−ベンジルオキシ−２−エチル−４−（１−メチル−
１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェノキシ］プロポキシ｝−２−プロピフェノキ
シ）安息香酸メチルエステルの製造 ２−（３−｛３−［５−ベンジルオキシ−２−エチル−４−（４，４，５，５
−テトラメチル−［１，３，２］ジオキソボロラン−２−イル）フェノキシ］−
プロポキシ｝−２−プロピルフェノキシ）安息香酸メチルエステル（１．００ｇ
、１．４７ｍｍｏｌ）、４−ヨード−１−メチルピラゾール（４５０ｍｇ、２．
１６ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１．２０ｇ、３．６２ｍｍｏｌ）およびＰｄＣ
ｌ２（ｄｐｐｆ）（７２ｍｇ、０．０８８ｍｍｏｌ）の脱酸素したトルエン（３
５ｍＬ）混合物を、１００℃で２４時間加熱した。更に４−ヨード−１−メチル
ピラゾール（〜３０ｍｇ）およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（〜３０ｍｇ）を加え
、１００℃で４０時間加熱を続けた。該混合物を室温まで冷却し、真空下で濃縮
し、ジクロロメタンを用いて希釈し、シリカゲルの短いプラグを通してろ過した
。該ろ液を真空下で濃縮した。残渣について、シリカゲルクロマトグラフィー精
製（３５％酢酸エチル／６５％ヘキサン〜６５％酢酸エチル／３５％ヘキサンを
使用）を行なうことにより、標題化合物（７１０ｍｇ、７６％）を得た。
【数３０】
【０１３０】
【化１５２】 Ｃ．２−（３−｛３−［２−エチル−５−ヒドロキシ−４−（１−メチル−１Ｈ
−ピラゾール−４−イル）フェノキシ］プロポキシ｝−２−プロピルフェノキシ
）安息香酸の製造 ２−（３−{３−［５−ベンジルオキシ−２−エチル−４−（１−メチル−１
Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェノキシ］プロポキシ｝−２−プロピルフェノキ
シ）安息香酸メチルエステル（７１０ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）のエタンチオー
ル（５ｍＬ）溶液を、三フッ化ホウ素エーテラート（１．４２ｍＬ、１１．２ｍ
ｍｏｌ）を用いて室温で２０時間処理した。該反応混合物を水を用いて希釈し、
真空下で濃縮し、ジエチルエーテルを用いて抽出した。有機相を乾燥（硫酸マグ
ネシウムを使用）し、ろ過して真空下で濃縮した。残渣をヘキサンを用いて２回
トリチュレートして、残渣をメタノール（５ｍＬ）に溶解した。この溶液を１Ｎ
水酸化リチウム溶液（５ｍＬ）を用いて〜９５℃で２時間処理した。該混合物を
真空下で濃縮し、残渣を水を用いて希釈し、ジエチルエーテルを用いて２回洗浄
し、該水相を１Ｎ塩酸を用いて酸性とした。得られた溶液をジエチルエーテルを
用いて抽出した。該有機相を乾燥（硫酸マグネシウムを使用）し、ろ過して真空
下で濃縮した。残渣について、シリカゲルクロマトグラフィー精製（１０％メタ
ノール／９０％ジクロロメタンを使用）することにより、黄褐色発泡体の標題化
合物（３３８ｍｇ、５７％）を得た。
【数３１】 元素分析（Ｃ３１Ｈ３４Ｎ２Ｏ６として計算）計算値：Ｃ ７０．１７、Ｈ
６．４６、Ｎ ５．２８。実測値：Ｃ ６９．２７、Ｈ ６．０８、Ｎ ４．６
３。
【０１３１】 実施例１１ ２−｛３−［３−（２−エチル−５−ヒドロキシ−４−チアゾール−２−イルフ
ェノキシ）プロポキシ］−２−プロピルフェノキシ｝安息香酸の製造
【化１５３】 Ａ．２−｛３−［３−（５−ベンジルオキシー２−エチル−４−チアゾール−２
−イルフェノキシ）プロポキシ］−２−プロピルフェノキシ｝安息香酸メチルエ
ステルの製造 ２−（３−｛３−（５−ベンジルオキシ−２−エチル−４−（４，４，５，５
−テトラメチル−［１．３．２］−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ］
プロポキシ｝−２−プロピルフェノキシ）安息香酸メチルエステル（９６０ｍｇ
、１．４１ｍｍｏｌ）、２−ブロモチアゾール（０，２５ｍＬ、２．８ｍｍｏｌ
）、炭酸セシウム（１．１５ｇ、３．５２ｍｍｏｌ）およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐ
ｆ）（３５ｍｇ、０．０４０ｍｍｏｌ）の脱酸素したトルエン（３５ｍＬ）混合
物を、６０℃で１６時間、次いで１００℃で７時間加熱した。更に２−ブロモチ
アゾール（０．１３ｍＬ）およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（〜３０ｍｇ）を加え
、１００℃で７２時間加熱した。該混合物を室温まで冷却し、真空下で濃縮し、
ジクロロメタンを用いて希釈し、シリカゲルの短いプラグを通してろ過した。該
ろ液を真空下で濃縮した。残渣について、シリカゲルクロマトグラフィー精製（
ヘキサン〜３５％酢酸エチル／６５％ヘキサンを使用）を行なうことにより、標
題化合物（２８２ｍｇ、３１％）を得た。
【数３２】
【０１３２】
【化１５４】 Ｂ．２−｛３−［３−（２−エチル−５−ヒドロキシ−４−チアゾール−２−イ
ルフェノキシ）プロポキシ］−２−プロピルフェノキシ｝安息香酸メチルエステ
ルの製造 ２−｛３−［３−（５−ベンジルオキシ−２−エチル−４−チアゾール−２−
イルフェノキシ）プロポキシ］−２−プロピルフェノキシ｝安息香酸メチルエス
テル（２８２ｍｇ、０．４４２ｍｍｏｌ）のエタンチオール（３ｍＬ）溶液を、
三フッ化ホウ素エーテラート（０．５６ｍＬ、４．４ｍｍｏｌ）を用いて室温で
３時間処理した。該反応混合物を水を用いて希釈し、真空下で濃縮し、ジエチル
エーテルを用いて抽出した。該有機相を乾燥（硫酸マグネシウムを使用）し、ろ
過して真空下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー精製（酢酸エチル／ヘ
キサンを使用）を行なうことにより、標題化合物（１０７ｍｇ、４４％）を得た
。
【数３３】
【０１３３】
【化１５５】 Ｃ．２−｛３−［３−（２−エチル−５−ヒドロキシ−４−チアゾール−２−イ
ルフェノキシ）プロポキシ］−２−プロピルフェノキシ｝安息香酸の製造 ２−｛３−［３−（２−エチル−５−ヒドロキシ−４−チアゾール−２−イル
フェノキシ）プロポキシ］−２−プロピルフェノキシ｝安息香酸メチルエステル
（１０７ｍｇ、０．１９６ｍｍｏｌ）をメタノール／ジオキサン（１：１、３ｍ
Ｌ）溶液に溶解し、１Ｎ水酸化リチウム溶液（１ｍＬ）を用いて６０℃で２時間
処理した。該混合物を真空下で濃縮し、残渣を水を用いて希釈し、ジエチルエー
テルを用いて２回洗浄し、該水相を１Ｎ塩酸を用いて酸性とした。得られた溶液
をジクロロメタンを用いて２回抽出し、該有機抽出液を合わせて乾燥（硫酸マグ
ネシウムを使用）し，ろ過して真空下で濃縮した。残渣をトリチュレート（ヘキ
サンを使用）を行なうことにより、黄褐色粉末の標題化合物（７２ｍｇ、６９％
）を得た。
【数３４】 元素分析（Ｃ３０Ｈ３１ＮＯ６Ｓとして計算）計算値：Ｃ ６７．５２、Ｈ
５．８６、Ｎ ２．６２。実測値：Ｃ ６７．４４、Ｈ ５．９５、Ｎ ２．５
５。
【０１３４】 実施例１２ ２−（３−｛３−［４−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−２
−エチル−５−ヒドロキシフェノキシ］プロポキシ｝−２−プロピルフェノキシ
）安息香酸・ナトリウム塩の製造
【化１５６】 ２−（３−｛３−［５−ベンジルオキシ−２−エチル−４−（４，４，５，５−
テトラメチル−［１，３，２］−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ］プ
ロポキシ｝−２−プロピルフェノキシ）安息香酸メチルエステル（３０５ｍｇ、
０．４４８ｍｍｏｌ）、３，５−ジメチル−４−ヨードイソオキサゾール（１１
０ｍｇ、０．４９３ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（２９３ｍｇ、０．８９９ｍｍｏ
ｌ）およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（１５ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ）の脱酸素
したトルエン（１０ｍＬ）混合物を、９５℃で１０時間加熱した。更に、３，５
−ジメチル−４−ヨードイソオキサゾール（１１０ｍｇ），炭酸セシウム（２６
０ｍｇ）およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（〜１５ｍｇ）を加え、１１０℃で２０
時間加熱を続けた。該混合物を室温まで冷却し、真空下で濃縮し、ジクロロメタ
ンを用いて希釈し、２０％酢酸エチル／８０％ヘキサンを使用してシリカゲルの
短いプラグを通してろ過した。該ろ液を真空下で濃縮した。得られた無色油状物
をジクロロメタン（４ｍＬ）に溶解し、０℃まで冷却し、ヨードトリメチルシラ
ン（０．４０ｍＬ、２．７ｍｍｏｌ）を用いて処理した。得られた混合物を室温
まで昇温させ、１８時間撹拌した。更に、ヨードトリメチルシラン（０．７０ｍ
Ｌ）を加え、撹拌を７２時間続けた。該混合物を希チオ硫酸ナトリウム溶液に注
いだ。有機相を分離し、水洗し、乾燥（硫酸ナトリウムを使用）し、ろ過して真
空下で濃縮した。得られた発泡体を、テトラヒドロフラン／１Ｎ塩酸（１：１、
５ｍＬ）混合物に溶解し、室温で１８時間撹拌した。該混合物を真空下で濃縮し
、１Ｎ水酸化ナトリウムのエーテル溶液（１当量）を用いて処理した。得られた
混合物を真空下で濃縮して、オフホワイト色固体の標題化合物（５９ｍｇ、２３
％）を得た。
【数３５】 ＴＯＦ ＭＳ ＥＳ＋ 精密質量分析（Ｃ３２Ｈ３６ＮＯ７として計算）（ｐ
＋１）：ｍ／ｚ＝５４６．２４９２。実測値：５４６．２５１４；ＩＲ （ＨＢ
ｒ、ｃｍ−１）３４００、１６０５、１４６０。
【０１３５】 実施例１３ ２−｛３−［３−（２−エチル−４−フラン−２−イル−５−ヒドロキシフェノ
キシ）プロポキシ］−２−プロピルフェノキシ｝安息香酸・ナトリウム塩の製造
【化１５７】 Ａ．２−｛３−［３−（４−ブロモ−２−エチル−５−ヒドロキシフェノキシ）
プロポキシ］−２−プロピルフェノキシ｝安息香酸メチルエステルの製造 ２−｛３−［３−（５−ベンジルオキシ−４−ブロモ−２−エチルフェノキシ
）プロポキシ］−２−プロピルフェノキシ｝安息香酸メチルエステル（２．５０
ｇ、３．９５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（４０ｍＬ）溶液を−７０℃まで冷却
し、三臭化ホウ素（０．２５ｍＬ、２．６ｍｍｏｌ）を用いて処理した。２５分
後に、該混合物を冷水に注ぎ、得られた混合物をジクロロメタンを用いて抽出し
た。該有機抽出液を合わせて１回水洗し、飽和塩化ナトリウム溶液を用いて１回
洗浄し、乾燥（硫酸ナトリウムを使用）し、ろ過し、真空下で濃縮して淡黄色油
状物の標題化合物（１．１ｇ、５２％）を得た。
【数３６】
【０１３６】
【化１５８】 Ｂ．２−（３−｛３−［４−ブロモ−５−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニル
オキシ）−２−エチルフェノキシ］プロポキシ｝−２−プロピルフェノキシ）安
息香酸メチルエステルの製造 ２−（３−｛３−［４−ブロモ−２−エチル−５−ヒドロキシフェノキシ）プ
ロポキシ］−２−プロピルフェノキシ}安息香酸メチルエステル（１．００ｇ、
１．８４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２０ｍＬ）溶液を、イミダゾール（０．
１９ｇ、２．８ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロリド（０
．３８８ｇ、２．５７ｍｍｏｌ）を用いて室温で２時間処理した。該混合物を水
に注ぎ、有機相を分離し、１回水洗し、飽和塩化ナトリウム溶液を用いて１回洗
浄し、真空下で濃縮して無色油状物の標題化合物（１．１ｇ、９１％）を得た。
【数３７】
【０１３７】
【化１５９】 Ｃ．２−｛３−［３−（２−エチル−４−フラン−２−イル−５−ヒドロキシフ
ェノキシ）プロポキシ］−２−プロピルフェノキシ｝安息香酸メチルエステルの
製造 ２−（３−｛３−［４−ブロモ−５−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオ
キシ）−２−エチルフェノキシ］プロポキシ｝−２−プロピルフェノキシ）安息
香酸メチルエステル（１．０５ｇ、１．６０ｍｍｏｌ）、フラン−２−ボロン酸
（０．３５８ｇ、３．２０ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）
パラジウム（０）（０．１８５ｇ、０．１６０ｍｍｏｌ）および２Ｍ炭酸ナトリ
ウム水溶液（８ｍＬ）のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）混合物を１８時間加熱
還流した。該混合物を室温まで冷却し、水を用いて希釈し、酢酸エチルを用いて
抽出した。有機相を分離し、１回水洗し、飽和塩化ナトリウム溶液を用いて１回
洗浄し、乾燥（硫酸ナトリウムを使用）し、ろ過して真空下で濃縮した。残渣に
ついてシリカゲルクロマトグラフィー精製（１０％酢酸エチル／９０％ヘキサン
を使用）を行なうことにより、無色油状物の標題化合物（０．８ｇ、９４％）を
得た。
【数３８】 元素分析（Ｃ３２Ｈ３４Ｏ７として計算）計算値：Ｃ ７２．４３、Ｈ ６．
４６。実測値：Ｃ ７２．２１、Ｈ ６．１５。
【０１３８】
【化１６０】 Ｄ．２−｛３−［３−（２−エチル−４−フラン−２−イル−５−ヒドロキシフ
ェノキシ）プロポキシ］−２−プロピルフェノキシ｝安息香酸・ナトリウム塩の
製造 ２−｛３−［３−（２−エチル−４−フラン−２−イル−５−ヒドロキシフェ
ノキシ）プロポキシ］−２−プロピルフェノキシ｝安息香酸メチルエステル（２
５０ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（４ｍＬ）に溶解し、１Ｎ
水酸化リチウム溶液（２ｍＬ）を用いて５０℃で１６時間処理した。該混合物を
真空下で濃縮し、残渣を水を用いて希釈し、酢酸エチルを用いて２回抽出した。
該有機抽出液を合わせて、１回水洗し、飽和塩化ナトリウム溶液を用いて１回洗
浄し、乾燥（硫酸ナトリウムを使用）し、ろ過して真空下で濃縮した。残渣を酢
酸エチルに溶解し、１Ｎ塩酸と一緒に振りまぜた。有機相を乾燥（硫酸ナトリウ
ムを使用）し、ろ過して真空下で濃縮した。残渣をジエチルエーテルに溶解し、
１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（０．３２ｍＬ）を用いて処理した。該混合物を真
空下で濃縮し、ジエチルエーテル、クロロホルムおよびジエチルエーテルと一緒
に共沸させ、乾燥してクリーム色固体の標題化合物（１６８ｍｇ、６６％）を得
た。
【数３９】 ＴＯＦ ＭＳ ＥＳ＋ 精密質量分析（Ｃ３１Ｈ３３Ｏ７として計算）（ｐ＋
１）：ｍ／ｚ＝５１７．２２２６。実測値：５１７．２２３０；ＩＲ （ＫＢｒ
、ｃｍ−１）３４００、２９６１、１５９９、１４６０。
【０１３９】 実施例１４ ２−（３−｛３−［２−エチル−５−ヒドロキシ−４−フラン−３−イル］フェ
ノキシ］プロポキシ｝−２−プロピルフェノキシ）安息香酸の製造
【化１６１】 Ａ．２−｛３−［３−（２−エチル−４−フラン−３−イル−５−ヒドロキシフ
ェノキシ）プロポキシ］−２−プロピルフェノキシ｝安息香酸メチルエステルの
製造 ２−（３−｛３−［４−ブロモ−５−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオ
キシ）−２−エチルフェノキシ］プロポキシ｝−２−プロピルフェノキシ）安息
香酸メチルエステル（２．１０ｇ、３．１９ｍｍｏｌ）、フラン−３−ボロン酸
（０．７２２ｇ、６．４５ｍｍｏｌ）。テトラキス（トリフェニルホスフィン）
パラジウム（０）（０．３７ｇ、０．３２ｍｍｏｌ）および２Ｍ炭酸ナトリウム
水溶液（１６ｍＬ）のテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）混合物を、４８時間加熱
還流した。該混合物を室温まで冷却し、水を用いて希釈して酢酸エチルを用いて
抽出した。該有機相を分離し、１回水洗し、飽和塩化ナトリウム溶液を用いて１
回洗浄し、乾燥（硫酸ナトリウムを使用）し、ろ過して真空下で濃縮した。残渣
についてシリカゲルクロマトグラフィー精製（１５％酢酸エチル／８５％ヘキサ
ンを使用）を行なうことにより、黄色油状物の標題化合物（０．２９ｇ、１７％
）を得た。 ＴＯＦ ＭＳ ＥＳ＋ 精密質量分析（Ｃ３２Ｈ３５Ｏ７として計算）（ｐ＋
１）：ｍ／ｚ＝５３１．２３８３。実測値：５３１．２３９６。
【０１４０】
【化１６２】 Ｂ．２−｛３−［３−（２−エチル−４−フラン−３−イル−５−ヒドロキシフ
ェノキシ）プロポキシ］−２−プロピルフェノキシ｝安息香酸・ナトリウム塩の
製造 ２−｛３−［３−（２−エチル−４−フラン−３−イル−５−ヒドロキシフェ
ノキシ）プロポキシ］−２−プロピルフェノキシ｝安息香酸メチルエステル（１
７０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（４ｍＬ）およびメタノ
ール（１ｍＬ）に溶解し、１Ｎ水酸化リチウム溶液（４ｍＬ）を用いて５０℃で
２時間処理した。該混合物を真空下で濃縮し、残渣を塩酸を用いて酸性とし、得
られた混合物を酢酸エチルを用いて２回抽出した。該有機抽出液を合わせて１回
水洗し、飽和塩化ナトリウム溶液を用いて１回洗浄し、乾燥（硫酸ナトリウムを
使用）し、ろ過して真空下で濃縮した。残渣について、シリカゲルクロマトグラ
フィー精製（２％メタノール／９８％クロロホルムを使用）を行なうことにより
、物質（４５ｍｇ）を得て、そのものを再び、シリカゲルクロマトグラフィー精
製（１％メタノール／９９％クロロホルムを使用）を行なうことにより、油状物
の標題化合物（２５ｍｇ、１５％）を得た。 ＴＯＦ ＭＳ ＥＳ＋ 精密質量分析（Ｃ３１Ｈ３３Ｏ７として計算）（ｐ＋
１）：ｍ／ｚ＝５１７．２２６。実測値：５１７．２２３０。
【０１４１】 実施例１５ ２−（３−｛３−［２−エチル−５−ヒドロキシ−４−（テトラヒドロフラン−
３−イル）フェノキシ］プロポキシ｝−２−プロピルフェノキシ）安息香酸・ナ
トリウム塩ヘミ水和物の製造
【化１６３】 Ａ．２−｛３−［３−（５−ベンジルオキシ−２−エチル−４−フラン−３−イ
ルフェノキシ）プロポキシ］−２−プロピルフェノキシ｝安息香酸メチルエステ
ルの製造 ２−｛３−［３−（５−ベンジルオキシ−４−ブロモ−２−エチルフェノキシ
）プロポキシ］−２−プロピルフェノキシ｝安息香酸メチルエステル（３．００
ｇ、４．７３ｍｍｏｌ）、フラン−３−ボロン酸（１．０６ｇ、９．４７ｍｍｏ
ｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．５４ｇ、
０．４７ｍｍｏｌ）および２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）のテトラヒド
ロフラン（４０ｍＬ）混合物を、１００℃で４８時間加熱した。該混合物を室温
まで冷却し、水を用いて希釈して酢酸エチルを用いて抽出した。該有機相を分離
し、１回水洗し、飽和塩化ナトリウム溶液を用いて１回洗浄し、乾燥（硫酸ナト
リウムを使用）し、ろ過して真空下で濃縮した。残渣について、シリカゲルクロ
マトグラフィー精製（１０％酢酸エチル／９０％ヘキサンを使用）を行なうこと
により、黄色油状物の標題化合物（１．９ｇ、６５％）を得た。
【数４０】
【０１４２】
【化１６４】 Ｂ．２−（３−｛３−［２−エチル−５−ヒドロキシ−４−（テトラヒドロフラ
ンー３−イル）フェノキシ］プロポキシ｝−２−プロピルフェノキシ）安息香酸
メチルエステルの製造 ２−｛３−［３−（５−ベンジルオキシ−２−エチル−４−フラン−３−イル
フェノキシ）プロポキシ］−２−プロピルフェノキシ｝安息香酸メチルエステル
（１．８ｇ、２．９ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（４０ｍＬ）溶液を、１０％パラジ
ウム−炭素（０．３９ｇ）を用いて処理し、４５℃で７２時間水素添加（４８ｐ
ｓｉ）を行なった。該混合物を室温まで冷却し、セライト（登録商標）を通して
ろ過し、該ろ液を真空下で濃縮して無色油状物の標題化合物（１．２ｇ、７７％
）を得た。
【数４１】 元素分析（Ｃ３２Ｈ３８Ｏ７として計算）計算値：Ｃ ７１．８９、Ｈ ７．
１６。実測値：Ｃ ７１．４１、Ｈ ７．０６。
【０１４３】
【化１６５】 Ｃ．２−（３−｛３−［２−エチル−５−ヒドロキシ−４−（テトラヒドロフラ
ン−３−イル）フェノキシ］プロポキシ｝−２−プロピルフェノキシ）安息香酸
・ナトリウム塩ヘミ水和物の製造 ２−（３−｛３−［２−エチル−５−ヒドロキシ−４−（テトラヒドロフラン
−３−イル）フェノキシ］プロポキシ）−２−プロピルフェノキシ｝安息香酸メ
チルエステル（０．９２ｇ、１．７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ
）およびメタノール（５ｍＬ）溶液を、１Ｍ水酸化リチウム水溶液（１０ｍＬ）
を用いて５５℃で２時間処理した。該混合物を室温まで冷却し、更に１８時間撹
拌した。該混合物を真空下で濃縮し、残留水性混合物をジエチルエーテルを用い
て１回洗浄した。該水相を濃塩酸を用いて酸性とし、得られた溶液を酢酸エチル
を用いて抽出した。該酢酸エチル相を１回水洗し、飽和塩化ナトリウム溶液を用
いて１回洗浄し、乾燥（硫酸ナトリウムを使用）し、ろ過して真空下で濃縮した
。得られた無色油状物をジエチルエーテルに溶解し、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶
液（１．７２ｍＬ）を用いて処理した。得られたニ相混合物をクロロホルムを用
いて希釈して真空下で濃縮した。ジエチルエーテルを加え、該混合物を真空下で
濃縮した。得られた白色発泡体を室温で真空下、６０℃で乾燥して、標題化合物
（０．７８ｇ、８４％）を得た。
【数４２】 元素分析（Ｃ３１Ｈ３５ＮａＯ７・０．５Ｈ２Ｏとして計算）計算値：Ｃ ６
７．５０、Ｈ ６．５８。実測値：Ｃ ６７．７６、Ｈ ６．６８。
【０１４４】 実施例１６ ２−｛３−［３−（２−エチル−５−ヒドロキシ−４−ピロリジン−２−イルフ
ェノキシ）プロポキシ］−２−プロピルフェノキシ｝安息香酸・塩酸塩水和物の
製造
【化１６６】 Ａ．２−（２−ベンジルオキシ−５−エチル−４−｛３−［３−（２−メトキシ
カルボニルフェノキシ）−２−プロピルフェノキシ］プロポキシ｝フェニル）ピ
ロール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの製造 ２−｛３−［３−（５−ベンジルオキシ−４−ブロモ−２−エチルフェノキシ
）プロポキシ］−２−プロピルフェノキシ｝安息香酸メチルエステル（３．００
ｇ、４．７３ｍｍｏｌ）、Ｎ−ｂｏｃ−ピロール−２−ボロン酸（１．９９ｇ、
９．４３ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）
（０．５４ｇ、０．４７ｍｍｏｌ）および２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（２５ｍＬ
）のテトラヒドロフラン（６０ｍＬ）混合物を、４０時間加熱還流した。該混合
物を室温まで冷却し、水を用いて希釈し、酢酸エチルを用いて抽出した。有機相
を分離し、１回水洗し、飽和塩化ナトリウム溶液を用いて１回洗浄し、乾燥（硫
酸ナトリウムを使用）し、ろ過して真空下で濃縮した。残渣ニついてシリカゲル
クロマトグラフィー精製（１０％酢酸エチル／９０％ヘキサンを使用）を行なう
ことにより、固体の標題化合物（２．６ｇ、７６％）を得た。
【数４３】 ＴＯＦ ＭＳ ＥＳ＋ 精密質量分析（Ｃ４４Ｈ５３Ｎ２Ｏ８として計算）（
ｐ＋ＮＨ４ ＋）：ｍ／ｚ＝７３７．３８０２。実測値：７３７．３８０４；ＩＲ
（ＣＨＣｌ３、ｃｍ−１）２９６４、１７３０、１４６１。 元素分析（Ｃ４４Ｈ４９ＮＯ８として計算）計算値：Ｃ ７３．４１、Ｈ ６
．８６、Ｎ １．９４。実測値：Ｃ ７３．７６、Ｈ ６．７６、Ｎ ２．０４
。
【０１４５】
【化１６７】 Ｂ．２−（５−エチル−２−ヒドロキシ−４−｛３−［３−（２−メトキシカル
ボニルフェノキシ）−２−プロピルフェノキシ］プロポキシ｝フェニル）ピロリ
ジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの製造 ２−（２−ベンジルオキシ−５−エチル−４−｛３−［３−（２−メトキシカ
ルボニルフェノキシ）−２−プロピルフェノキシ）−２−プロピルフェノキシ］
プロポキシ｝フェニル）ピロール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（
０．９８ｇ、１．４ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（４０ｍＬ）溶液を、１０％パラジ
ウム／炭素（０．９８ｇ）を用いて処理し、４５℃で２５分間、室温で２０時間
および４５℃で１９時間水素添加（４５ｐｓｉ）を行なった。該混合物を室温ま
で冷却し、セライト（登録商標）ろ過し、ろ液を真空下で濃縮して無色油状物の
標題化合物（０．７６ｇ、８８％）を得た。
【数４４】
【０１４６】
【化１６８】 Ｃ．２−（４−｛３−［３−（２−カルボキシフェノキシ）−２−プロピルフェ
ノキシ］プロポキシ｝−５−エチル−２−ヒドロキシフェニル）ピロリジン−１
−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル・リチウム塩水和物の製造 ２−（５−エチル−２−ヒドロキシ−４−｛３−［３−（２−メトキシカエル
ボニルフェノキシ）−２−プロピルフェノキシ］プロポキシ｝フェニル）ピロリ
ジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．１１４ｇ、０．１８ｍｍ
ｏｌ）のメタノール／テトラヒドロフラン（１：１、４ｍＬ）混合物溶液を、１
Ｍ水酸化リチウム溶液（４ｍＬ）を用いて室温で１８時間処理した。該混合物を
真空下で濃縮し、残渣を水に溶解した。得られた混合物を酢酸エチルを用いて抽
出した。該有機抽出液を乾燥（硫酸ナトリウムを使用）し、ろ過して真空下で濃
縮した。残渣をジエチルエーテルを用いて希釈し、真空下で濃縮し、乾燥して標
題化合物（９０ｍｇ、７８％）を得た。 MS ES＋ m/z = 620 (p＋1 - Li＋); IR (KBr, cm−1); 2964, 1672, 1603, 14
16。元素分析（Ｃ３６Ｈ４４ＮＯ８・Ｈ２Ｏとして計算）計算値：Ｃ ６７．１
７、Ｈ ７．２０、Ｎ ２．１８。実測値：Ｃ ６６．７２、Ｈ ６．９９、Ｎ ２、２７。
【０１４７】
【化１６９】 Ｄ．２−｛３−［３−（２−エチル−５−ヒドロキシ−４−ピロリジン−２−イ
ルフェノキシ）プロポキシ］−２−プロピルフェノキシ｝安息香酸・塩酸塩水和
物の製造 ２−（４−｛３−［３−（２−カルボキシフェノキシ）−２−プロピルフェノ
キシ］プロポキシ｝−５−エチル−２−ヒドロキシフェニル）ピロリジン−１−
カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル・リチウム塩水和物（０．１００ｇ、０．
１６ｍｍｏｌ）の無水ジエチルエーテル（５ｍＬ）溶液に、ＨＣｌガスをバブル
した。得られた混合物を１時間撹拌した。該混合物を真空下で濃縮した。残渣に
ついてクロマトグラフィー精製（ＳＣＸカチオン交換樹脂を使用、１：１テトラ
ヒドロフラン／メタノール〜希アンモニア／メタノールを使用）を行なうことに
より、黄褐色固体の残渣を得た。この物質をエーテルに溶解し、ＨＣｌガスを用
いて処理した。この混合物を真空下で濃縮して標題化合物（４８ｍｇ、５２％）
を得た。
【数４５】 ＴＯＦ ＭＳ ＥＳ＋ 精密質量分析（Ｃ３１Ｈ３８ＮＯ６として計算）（ｐ
＋１）：ｍ／ｚ＝５２０．２６９９。実測値：５２０．２６７２。
【０１４８】 実施例１７ ２−｛３−［３−（２−エチル−５−ヒドロキシ−４−チオフェン−３−イルフ
ェノキシ）プロポキシ］−２−プロピルフェノキシ｝安息香酸・水和物の製造
【化１７０】 Ａ．３−［２−ベンジルオキシ−４−（３−クロロプロポキシ）−５−エチルフ
ェニル］チオフェンの製造 ４−（ベンジルオキシ）−５−ブロモ−２−（３−クロロプロポキシ）エチル
ベンゼン（１．９０ｇ、５．３０ｍｍｏｌ）、３−チオフェンボロン酸（２．０
０ｇ、１５．９ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム
（０）（３１２ｍｇ、０．２７０ｍｍｏｌ）、２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（４ｍ
Ｌ）およびｎ−プロパノール（４ｍＬ）のトルエン（１６ｍＬ）混合物を４時間
還流した。該混合物を室温まで冷却し、ジエチルエーテルを用いて希釈し、１回
水洗し、飽和塩化ナトリウム溶液を用いて１回洗浄した。有機相を乾燥（硫酸マ
グネシウムを使用）し、ろ過して真空下で濃縮した。残渣についてシリカゲルク
ロマトグラフィー精製（５％酢酸エチル／９５％ヘキサンを使用）を行なうこと
により、白色固体の標題化合物（１．５４ｇ、８０％）を得た。
【数４６】 元素分析（Ｃ２２Ｈ２３Ｏ２ＣｌＳとして計算）計算値：Ｃ ６８．２９、Ｈ
５．９９。実測値：Ｃ ６８．５３、Ｈ ６．００。
【０１４９】
【化１７１】 Ｂ．２−［２−プロピル−３−［３−［５−（ベンジルオキシ）−２−エチル−
４−（チオフェン−３−イル）フェノキシ］プロポキシ］フェノキシ］ベンゾニ
トリルの製造 ４−（ベンジルオキシ）−２−（３−クロロプロポキシ）−５−（チオフェン
−３−イル）エチルベンゼン（１．２５ｇ。３．２３ｍｍｏｌ）、３−（２−シ
アノフェノキシ）−２−プロピルフェノール（０．８２ｇ、３．２ｍｍｏｌ）、
ヨウ化カリウム（０．２１ｇ、１．３ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１．１２ｇ、
８．０８ｍｍｏｌ）およびメチルスルホキシド（２ｍＬ）の２−ブタノン（１０
ｍＬ）混合物を、６０時間還流した。該混合物を室温まで冷却し、ジエチルエー
テルを用いて希釈して水洗した。有機相を乾燥（硫酸マグネシウムを使用）し、
ろ過して真空下で濃縮した。残渣について、シリカゲルクロマトグラフィー精製
（５％酢酸エチル／９５％ヘキサンを使用）を行なうことにより、無色油状物の
標題化合物（１．３１ｇ、６７％）を得た。
【数４７】 元素分析（Ｃ３８Ｈ３７ＮＯ４Ｓとして計算）計算値：Ｃ ７５．５９、Ｈ
６．１８、Ｎ ２．３２。実測値：Ｃ ７４．６５、Ｈ ６．２１、Ｎ ２．５
７。
【０１５０】 Ｃ．２−［２−プロピル−３−［３−［２−エチル−５−ヒドロキシ−４−（チ
オフェン−３−イル）フェノキシ］プロポキシ］フェノキシ］ベンゾニトリルの
製造
【化１７２】 −７８℃まで冷却した、２−［２−プロピル−３−［３−［５−（ベンジルオ
キシ）−２−エチル−４−（チオフェン−３−イル）フェノキシ］プロポキシ］
フェノキシ］ベンゾニトリル（９００ｍｇ、１．４９ｍｍｏｌ）のジクロロメタ
ン（２５ｍＬ）溶液に、１Ｍ三臭化ホウ素のジクロロメタン溶液（２．９９ｍＬ
、２．９９ｍｍｏｌ）を２分間かけて加えた。得られた暗紫色溶液を３０分間撹
拌し、室温まで昇温させた。該混合物を水を用いて希釈して振りまぜた。有機相
を分離し、乾燥（硫酸マグネシウムを使用）し、ろ過して真空下で濃縮した。残
渣についてシリカゲルクロマトグラフィー精製（２５％酢酸エチル／７５％ヘキ
サンを使用）を行なうことにより、無色油状物の標題化合物（４００ｍｇ、５２
％）を得た。
【数４８】
【０１５１】 Ｄ．２−［２−プロピル−３−［３−［２−エチル−５−ヒドロキシ−４−（チ
オフェン−３−イル）フェノキシ］プロポキシ］フェノキシ］安息香酸・水和物
の製造
【化１７３】 ２−［２−プロピル−３−［３−［２−エチル−５−ヒドロキシ−４−（チオ
フェン−３−イル）フェノキシ］プロポキシ］フェノキシ］ベンゾニトリル（４
００ｍｇ、０．７８０ｍｍｏｌ）のメタノール／水（２：１．６ｍL）溶液を、
１２．５Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（４．０ｍＬ）を用いて還流下で３６時間処
理した。該混合物を室温まで冷却し、水を用いて希釈し、ジエチルエーテルを用
いて１回抽出した。該水相を濃塩酸を用いて酸性として、ジクロロメタンを用い
て２回抽出した。該ジクロロメタン相を合わせて乾燥（硫酸マグネシウムを使用
）し、ろ過し、真空下で濃縮して黄褐色固体を得た。
【数４９】 元素分析（Ｃ３１Ｈ３２Ｏ６Ｓ・Ｈ２Ｏとして計算）計算値：Ｃ ６７．６２
、Ｈ ６．２２。実測値：Ｃ ６７．３４、Ｈ ５．８７。
【０１５２】 １実施態様において、本発明の組成物は、上記の治療学的に有効な量のロイコ
トリエン（ＬＴＢ４）拮抗薬および治療学的に有効な量の抗癌剤との組み合わせ
である。該組成物は、通常の賦形剤、希釈剤または担体と一緒に製剤化して圧縮
して錠剤とするか、便利な経口投与のためのエリキシル剤もしくは液剤に製剤化
するか、または筋肉内静脈内経路によって投与することができる。該化合物を経
皮的に投与したり、また持続的な軽減の投与形態などとして製剤化することがで
きるであろう。
【０１５３】 別の実施態様において、抗癌剤をロイコトリエン（ＬＴＢ４）拮抗薬と独立し
て製剤化し、別々に投与する。抗癌剤は通常の賦形剤、希釈剤または担体と一緒
に製剤化し、静脈内注入によって投与することができる。一方で、抗癌剤は製剤
化して経口投与に適当な液体とすることができる。抗癌剤は、圧縮して錠剤とし
て、経口投与することもできる。抗癌剤およびロイコトリエンを別々に投与する
場合には、抗がん剤をロイコリエン（ＬＴＢ４）拮抗薬の前、その間またはその
後に投与することができる。抗癌剤をロイコトリエン（ＬＴＢ４）拮抗薬と別々
に投与する場合には、それらを治療学的に有効な期間内に投与しなければいけな
い。
【０１５４】 本発明に記載するヒト患者を処置する方法としては、ロイコトリエン（ＬＴＢ ４ ）拮抗薬および抗癌剤とを組み合わせて投与すること、並びにロイコトリエン
（ＬＴＢ４）拮抗薬および抗癌剤とを別々に投与することを含む。別々に投与す
る場合には、ロイコトリエン（ＬＴＢ４）拮抗薬を、経口および直腸経路、局所
経路、並びに非経口経路（例えば、注射によったり、および連続的なまたは不連
続的な動脈内注入による）製剤に製剤化する。該製剤は、例えば錠剤、トローチ
剤、舌下錠剤、サッシェ、カシェ剤、エリキシル剤、ゲル剤、懸濁剤、エアロゾ
ル剤、軟膏（これは、適当な基剤中に１〜１０重量％の活性化合物を含有する）
、軟および硬カプセル剤、坐剤、生理学的に許容し得る媒体の注射可能な液剤お
よび懸濁剤、並びに注射可能な液剤を製造するための担体物質に吸収させた減菌
させたパッケージ散剤の形態である。この目的に有利なこととして、組成物を用
量形態で製造することができ、該製剤は吸入投与のために約５〜５００ｍｇを含
有し、更に経口または経腸投与のために約２５〜５００ｍｇを含有する。 この目的に有利なこととして、組成物は単位用量形態で与えることができ、該
各用量単位は式または式ＩＩの化合物の約２５〜５００ｍｇ（非経口または吸入
投与の場合には約５〜５０ｍｇ、経口または直腸投与の場合には約２５〜５００
ｍｇ）を含有することが好ましい。１日当たり、約０．５〜３００ｍｇ／ｋｇ（
約０．５〜２０ｍｇ／ｋｇが好ましい）の活性成分の用量を投与することができ
るが、このことは当然にすべての関連する状況（例えば、処置する病気、投与す
る化合物の選択、および投与経路の選択を含む）に照らして、医師によって決定
されることは容易に理解されるであろう。従って、上記の好ましい用量範囲は本
発明の範囲を限定することを意図するものではない。
【０１５５】 ロイコトリエン（ＬＴＢ４）拮抗薬の別投与に有用な製剤は、通常、担体と混
合するか、または希釈剤によって希釈するか、または経口投与用の担体中に担体
中に封入してカプセル剤、サシェ剤、カシェ剤、紙剤もしくは他の容器の形態を
とり得るか、または使い捨て容器（例えば、アンプル）によって封入された式Ｉ
および式ＩＩの化合物のから選ばれる少なくとも１つの化合物からなる。担体ま
たは希釈剤は、ビヒクル、賦形剤または活性な治療学的な物質のための媒質とし
て機能する、固体、半固体または他の容器の形態をとり得る。本発明の医薬組成
物において使用することができる希釈剤または担体としては、例えばラクトース
、デキストロース、スクロース、ソルビトール、マンニトール、プロピレングリ
コール、流動パラフィン、白色ワセリン、カオリン、フュームした二酸化ケイ素
、微結晶性セルロース、ケイ酸カルシウム、シリカ、ポリビニルプロリドン、セ
トステアリルアルコール、デンプン、化工（modified）デンプン、アカシアガム
、リン酸カルシウム、ココアバター、エトキシル化エステル、カカオ油、ピーナ
ッツ油、アルギン酸、トラガカントガム、ゼラチン、シロップ、メチルセルロー
ス、ポリオキシエチレンソルビタンモノラウリル酸、乳酸エチル、ヒドロキシ安
息香酸メチルおよびプロピル、三オレイン酸ソルビタン、ソルビタンセスキオレ
イン酸およびオレイルアルコール、並びにプロペラント（例えば、トリクロロモ
ノフルオロメタン）、ジクロロジフルオロメタンおよびジクロロモノフルオロメ
タン）を挙げられる。錠剤の場合には、滑沢剤を含有して、錠剤機のうす中、お
よび杵上に粉末状の成分が粘着し、結合することを防ぐことができる。それらの
目的のために、例えばステアリン酸アルミニウム、マグネシウムもしくはカルシ
ウム、タルクまたは鉱油を使用することができる。
【０１５６】 本発明の好ましい医薬形態は、カプセル剤、錠剤、坐剤、注射可能な液剤、ク
リーム剤および軟膏である。吸入投与のための製剤（例えば、エアロゾル剤）お
よび経口投与のための製剤が特に好ましい。
【０１５７】 本発明の医薬組成物 本発明の医薬組成物は、必須成分として （ａ）ＬＴＢ４拮抗薬、および （ｂ）抗癌剤 を含む。
【０１５８】 本発明の医薬組成物を注射可能な形態で製剤する場合には、それは成分として
、 （ａ）ＬＴＢ４拮抗薬。 （ｂ）抗癌剤、および （ｃ）注射可能な液体担体 を含む組成物である。
【０１５９】 医薬的に許容し得る担体とは、医学分野においてよく知られている担体であり
、例えば減菌した水、サリンを含有する減菌した水、並びに糖類および／または
サリンを含有する減菌した水である。
【０１６０】 ａ．本発明の組成物における成分の比率および量 必須成分である（ａ）ＬＴＢ４拮抗薬および（ｂ）抗癌化合物は、製剤の用量
が処置する患者に対して各成分の医薬的に有効な量を与える割合で製剤中に存在
する。典型的に、ＬＴＢ４拮抗薬の重量比は抗癌剤に対して、１：１００〜１０
０：１であり、１０：１〜１：１０であることが好ましく、１：４〜４：１であ
ることが最も好ましい。
【０１６１】 以下の製剤例は、上記のロイコトリエン（ＬＴＢ４）拮抗薬のいずれかを活性
化合物として使用することができる。該例は単なる例示であって、本発明の範囲
を限定することを意図するものではない。
【０１６２】製剤例１ 硬カプセル剤を、以下の成分を用いて製造する。
【表１５】
【０１６３】 上記の成分を混合し、４６０ｍｇ量の硬カプセル剤に充填する。
【０１６４】製剤例２ 錠剤を、以下の成分を用いて製造する。
【表１６】
【０１６５】 これらの成分を混合し、圧縮して各重量が６６５ｍの錠剤を得る。
【０１６６】製剤例３ 以下の成分を含有するエアロゾル液剤を製造する。
【表１７】
【０１６７】 活性化合物をエタノールに溶解し、該溶液を-３０℃まで冷却したプロペラン
ト１１に加え、充填装置に移す。次いで、必要な量を容器に移し、更に冷却充填
法または加圧充填法によって、予め混合したプロペラント１２および１１４と混
合する。次いで、バルブユニットを該容器に備える。
【０１６８】製剤例４ 活性成分の６０ｍｇを含有する各錠剤を、以下の通り製造する。
【表１８】
【０１６９】 活性成分、デンプンおよびセルロースを、４５番メッシュ（３５５μｍ）のＵ
．Ｓ．ふるいを通してふるいにかけ、十分に混合する。ポリビニルピロリドンの
溶液を得られた粉末と混合し、次いでこのものを１４番メッシュ（１４ｍｍ）Ｕ
．Ｓ．ふるいを通してふるいにかける。その結果得られた顆粒を５０〜６０℃で
乾燥し、１８番メッシュ（１．００μｍ）のＵ．Ｓ．ふるいを通してふるいにか
ける。予め６０番メッシュ（２５０μｍ）のＵ．Ｓ．ふるいを通してふるいにか
けたカルボキシメチルデンプンナトリウム、ステアリン酸マグネシウムおよびタ
ルクを該顆粒に加え、混合後、そのものを打錠機で圧縮して各１５０重量の錠剤
を得る。
【０１７０】製剤例５ 薬物８０ｍｇを含有する各カプセル剤を、以下の通り製造する。
【表１９】
【０１７１】 活性成分、セルロース、デンプンおよびステアリン酸マグネシウムを混合し、
４５番メッシュ（３５５μｍ）のＵ．Ｓ．ふるいを通してろ過し、２００ｍｇ量
の硬カプセルに充填する。
【０１７２】製剤例６ 活性成分を２２５ｍｇ含有する各坐剤は、以下の通り製造する。
【表２０】
【０１７３】 活性成分を６０番メッシュ（２５０μｍ）のＵ．Ｓ．ふるいを通してふるいに
かけ、予め必要最低限度の熱で融解した脂肪酸グリセリド中で懸濁する。次いで
、該混合物を名目上２ｇ用量の坐剤型に注ぎ、冷却する。
【０１７４】製剤例７ ５ｍＬ用量当たり、５０ｍｇの薬物を含有する各坐剤を以下の通り製造する。
【表２１】
【０１７５】 該薬物を４５番メッシュ（３５５μｍ）のＵ．Ｓ．ふるいを通してふるいにか
け、カルボキシメチルデルロースナトリウム、糖類および一部の水と混合して懸
濁液を得る。パラベン、芳香剤および着色剤を溶解し、少量の水で希釈し、撹拌
しながら加えた。次いで、十分な量の水を加えて、必要量を得る。
【０１７６】 ロイコトリエン（ＬＴＢ４）拮抗薬は、抗癌剤を投与する前、その間またはそ
の後に通常投与する。ロイコトリエン（ＬＴＢ４）拮抗薬を抗癌剤を投与する前
またはその後に投与する場合には、それらを治療学的に有効な期間内に投与すべ
きである。
【０１７７】 アッセイ例１ 本発明の腫瘍細胞崩壊剤を評価するのに使用するヌードマウス異種移植試験は
よく知られており、教科書「Bevery A Teicher編による、Anticancer Drug Deve
lopment Guide」, Humana Press, Totowa, New Jersey, 1997, 75-124頁（ISBN
0-89603-461-5）（これは、本明細書の一部を構成する）において一般的に記載
されている。該異種移植試験を下記の通り、より具体的に記載する。
【０１７８】 雄性または雌性ヌードマウス（Charles River製、これは腫瘍の性別に応じて
選択する）を、身体全体のγ照射（４５０ラド）を用いて処理した。２４時間後
、短時間のドナーの腫瘍（５×１０６細胞）から調製したヒトＤＵ−１４５前立
腺癌、ヒトＨ４６０およびＣａｌｕ−６非小細胞肺腫、ヒトＨＣＴ１１６および
ヒトＨＴ２９結腸癌、並びにヒトＭＸ−１乳癌（ヒトＤＵ−１４５前立腺癌、ヒ
トＮＣイーＨ４６０およびＣａｌｕ−６非小細胞肺腫、並びにヒトＨＣＴ１１６
およびＨＴ２９結腸癌は、アメリカンタイプカルチャーコレクション（Manassa,
VA）から入手可能であり；ヒトＭＸ−１乳癌は国立がんセンター（Betheda、MD
）から入手可能である）を、マウスの後肢に皮下移植した。該マウスを、腫瘍細
胞の移植の４日後から、、２−［２−プロピル−３−［３−［２−エチル−５−
ヒドロキシ−４−（４−フルオロフェニル）フェノキシ］プロポキシ］フェノキ
シ］安息香酸（式ＩＶ）を用いて用量を毎日３０、１００、２００または３００
ｍｇ／ｋｇで経口投与した。抗癌剤（例えば、イリノテカン、パクリタキセル、
５−フルオロウラシル、カルボプラチン、ミトキサントロン、オキサリプラチン
またはインドメタシン）を、それぞれ用量が３０、３０、２４，５０、１．６、
５および５ｍｇ／ｋｇで腹膜内または静脈内（パクリタキセルの場合）投与した
。
【０１７９】 腫瘍の応答は、腫瘍の大きさによって追跡し、これは６０〜９０日の期間にわ
たって１週間に２回行なった。体重は、一般的な毒性の測定の通りに測定した。
マウスを非処置のコントロール群および多数回処置した群に分け、各群は５匹の
マウスとした。
【０１８０】 該データは、実験期間中にわたって、該コントロール群および各処置群につい
ての平均腫瘍の大きさを測定することによって分析した。該腫瘍の増殖の遅延は
、該処置群と該コントロール腫瘍についての該大きさが１０００ｍｍ３に達する
日数の差異として計算した。
【０１８１】 表１ マウスの異種移植試験の結果 オキシプラチンを用いた場合の結腸腫瘍（１）の増殖の遅延
【表２２】 （１）は、ヒトＨＴ２９結腸癌である。 式ＩＶは、ＬＴＢ４拮抗薬物である、２−［２−プロピル−３−［３−［３−
エチル−５−ヒドロキシ−４−（４−フルオロフェニル）フェノキシ］プロポキ
シ］フェノキシ］プロポキシ］フェノキシ］安息香酸である。 ＯＸＡＬは、オキシプラチン、すなわち（ＳＲ−４−２）−［（１Ｓ，２Ｒ）
−１，２−シクロヘキサンジアミン−κＮ，κＮ’］−［エタンジオエート（２
−）−κＯ１、κＯ２］白金（Ｃ８Ｈ１４Ｎ２Ｏ４Ｐｔ；ケミカルアブストラク
トレジストリー番号は６１８２５−９４−３である）である。 用量は、マウスの体重のキログラム当たりのミリグラムである。 ＴＧＤは、平均的な腫瘍増殖の遅延日数（単位は、日）である。 ｓｅｍは、平均値の標準誤差である。
【０１８２】 表２ マウスの異種移植試験の結果 インドメタシンを用いた場合の結腸腫瘍（２）の増殖の遅延
【表２３】 （２）は、ヒトＨ２９結腸癌である。 ＩＮＤＯは、インドメタシン、すなわち１−（４−クロロベンゾイル）−５−
メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−酢酸（Ｃ１９Ｈ１６ＣｌＮＯ４ ；分子量は３５７．８１であり；ケミカルアブストラクトレジストリー番号は５
３−８６−１である）である。
【０１８３】 表３ マウスの異種移植試験の結果 ５−フルオロウラシルを用いた場合の、結腸腫瘍（３）の増殖の遅延
【表２４】 （３）は、ヒトＨＴ１１６結腸癌である。 ５−ＦＵは、５−フルオロウラシル、すなわち５−フルオロ−２．４−（１Ｈ
、３Ｈ）−ピリミジンジオン；２，４−ジオキソ−５−フルオロピリミジン（Ｃ ４ Ｈ３ＦＮ２Ｏ２；分子量は１３０．０８であり；ケミカルアブストラクトレジ
ストリー番号は５１−２１−８である）である。
【０１８４】 表４ マウスの異種移植試験の結果 イリノテカンを用いた場合の結腸腫瘍（４）の増殖の遅延
【表２５】 （４）は、ヒトＨＣＴ１６結腸癌である。 ＩＲＩＮは、イリノテカン、すなわち［１，４’−ビペリジン］−１’−カル
ボン酸；（４Ｓ）−４，１１−ジエチル−３，４，１２，１４−テトラヒドロ−
４−ヒドロキシ−３，１４−ジオキソ−１Ｈ−ピラノ［３’，４’：６，７］イ
ンドリンジノ［１，２−ｂ］キノリン−９−イルエステル（Ｃ３３Ｈ３８Ｎ４Ｏ ６ ；ケミカルアブストラクトレジストリー番号は９７６８２−４４−５である）
である。
【０１８５】 表５ マウスの異種移植試験の結果 パクリタキセルを用いた場合の、非小細胞肺腫（５）の増殖の遅延
【表２６】 （５）は、ヒトＨＴ４６０非小細胞肺腫である。 ＰＡＣＬは、パクリタキセル、すなわち（αＲ，βＳ）−β−（ベンゾイルア
ミノ）−α−ヒドロキシベンゼンプロパン酸（２ａＲ，４Ｓ，４ａＳ，６Ｒ，９
Ｓ，１１Ｓ，１２Ｓ，１２ａＲ，１２ｂＳ）−６，１２ｂ−ビス（アセチルオキ
シ）−１２−（ベンゾイルオキシ）−２ａ，３，４，４ａ，５，６，９，１０，
１１，１２，１２ａ，１２ｂ−ドデカンヒドロ−４，１１−ジヒドロキシ−４ａ
，８，１３，１３−テトラメチル−５−オキソ−７，１１−メタノ−１Ｈ−シク
ロデカ［３，４］ベンゾ［１，２−ｂ］オキセタ（Oxet）−９−イルエステル（
Ｃ４７Ｈ５１ＮＯ１４；ケミカルアブストラクトレジストリー番号は３３０６９
−６２−４である）である。
【０１８６】 表６ マウスの異種移植試験の結果 カルボプラチンを用いた場合の、小細胞肺腫瘍（６）の増殖の遅延
【表２７】 （５）は、ヒトＨＴ４６０非小細胞肺腫である。 （６）は、ヒトＨ４６０小細胞肺腫である。 ＣＡＲＢは、カルボプラチン、すなわち（ＳＰ−４−２）ジアミン［１，１−
シクロブタンジカルボキシレート（２−）−０，０’］白金；１．１−シクロブ
タンジカルボン酸白金錯体（Ｃ６Ｈ１２Ｎ２Ｏ４Ｐｔ；分子量は３７１．２５で
あり；ケミカルアブスラクトレジストリー番号は４１５７５−９４−４である）
である。
【０１８７】 表７ マウスの異種移植試験の結果 パクリタキセルを用いた場合の、小細胞肺腫（７）の増殖の遅延
【表２８】 （７）は、ヒトＣａｌｕ−６非小細胞肺腫である。 ＰＡＣＬは、パクリタキセル、すなわち（αＲ，βＳ）−β−（ベンゾイルア
ミノ）−α−ヒドロキシベンゼンプロパン酸（２ａＲ，４Ｓ，４ａＳ，６Ｒ，９
Ｓ，１１Ｓ，１２Ｓ，１２ａＲ，１２ｂＳ）−６，１２ｂ−ビス（アセチルオキ
シ）−１２−（ベンゾイルオキシ）−２ａ，３，４，４ａ，５，６，９，１０，
１１，１２，１２ａ，１２ｂ−ドデカンヒドロ−４，１１−ジヒドロキシ−４ａ
，８，１３，１３−テトラメチル−５−オキソ−７，１１−メタノ（methano）
−１Ｈ−シクロデカ［３，４］ベンゾ［１，２−ｂ］オキセタ（Oxet）−９−イ
ルエステル（Ｃ４７Ｈ５１ＮＯ１４；ケミカルアブストラクトレジストリー番号
は３３０６９−６２−４である）である。
【０１８８】 表８ マウスの異種移植試験の結果 カルボプラチンを用いた場合の、小細胞肺腫（８）の増殖の遅延
【表２９】 （８）は、ヒトＣａｌｕ非小細胞肺腫である。 ＣＡＲＢは、カルボプラチン、すなわち（ＳＰ−４−２）ジアミン［１，１−
シクロブタンジカルボキシレート（２−）−０，０’］白金；１．１−シクロブ
タンジカルボン酸白金錯体（Ｃ６Ｈ１２Ｎ２Ｏ４Ｐｔ；分子量は３７１．２５で
あり；ケミカルアブスラクトレジストリー番号は４１５７５−９４−４である）
である。
【０１８９】 表９ マウスの異種移植試験の結果 パクリタキセルを用いた場合の、乳腫瘍（９）を増殖の遅延
【表３０】 （９）は、ヒトＭＸ−１乳癌である。 ＰＡＣＬは、パクリタキセル、すなわち（αＲ，βＳ）−β−（ベンゾイルア
ミノ）−α−ヒドロキシベンゼンプロパン酸（２ａＲ，４Ｓ，４ａＳ，６Ｒ，９
Ｓ，１１Ｓ，１２Ｓ，１２ａＲ，１２ｂＳ）−６，１２ｂ−ビス（アセチルオキ
シ）−１２−（ベンゾイルオキシ）−２ａ，３，４，４ａ，５，６，９，１０，
１１，１２，１２ａ，１２ｂ−ドデカンヒドロ−４，１１−ジヒドロキシ−４ａ
，８，１３，１３−テトラメチル−５−オキソ−７，１１−メタノ−１Ｈ−シク
ロデカ［３，４］ベンゾ［１，２−ｂ］オキセタ−９−イルエステル（Ｃ４７Ｈ ５１ ＮＯ１４；ケミカルアブストラクトレジストリー番号は３３０６９−６２−
４である）である。
【０１９０】 表１０ マウスの異種移植試験 カルボプラチンを用いた場合の、乳腫瘍（１０）の増殖の遅延
【表３１】 （１０）は、ヒトＭＸ−１乳癌である。 ＣＡＲＢは、カルボプラチン、すなわち（ＳＰ−４−２）ジアミン［１，１−
シクロブタンジカルボキシレート（２−）−０，０’］白金；１．１−シクロブ
タンジカルボン酸白金錯体；Ｃ６Ｈ１２Ｎ２Ｏ４Ｐｔ；分子量は３７１．２５で
あり；ケミカルアブスラクトレジストリー番号は４１５７５−９４−４である）
である。
【０１９１】 表１１ マウスの異種移植試験の結果 ミトキサントロンを用いた場合の、前立腺腫瘍（１１）の増殖の遅延
【表３２】 （１１）は、ヒトＤＵ−１４５前立腺癌である。 ＭＩＴＯは、ミトキサントロン、すなわち１，４−ジヒドロキシ−５，８−ビ
ス［［２−［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］エチル］アミノ］−９．１０−
アントラセンジオン；１，４−ジヒドロキシ−５，８−ビス［［２−［（２−ヒ
ドロキシエチル）アミノ］エチル］アミノ］−９，１０−アントラキノン；Ｃ２ ２ Ｈ２８Ｎ４Ｏ６として計算；分子量は４４、０８９であり；ケミカルアブスト
ラクトレジストリー番号は６５２７１−８０−９である）である。
【０１９２】 表１２ マウスの異種移植試験の結果 オキシプラチンを用いた場合の、前立腺腫瘍（１２）の増殖の遅延
【表３３】 （１２）は、ヒトＤＵ−１４５前立腺癌である。 ＯＸＡＬは、オキシプラチン、すなわち（ＳＰ−４−２）−［（１Ｒ，２Ｒ）
−１，２、−シクロヘキサンジアミン−κＮ，κＮ’］［エタンジオエート（２
−）−κＯ１，κＯ２］白金；Ｃ８Ｈ１４Ｎ２Ｏ４Ｐｔ；ケミカルアブストラク
トレジストリー番号は６１８２５−９４−３である）である。
【０１９３】 表１３ マウスの異種移植試験の結果 パクリタキセルを用いた場合の、前立腺腫瘍（１３）の増殖の遅延
【表３４】 （１３）は、ヒトＤＵ−１４５前立腺癌である。 ＰＡＣＬは、パクリタキセル、すなわち（αＲ，βＳ）−β−（ベンゾイルア
ミノ）−α−ヒドロキシベンゼンプロパン酸（２ａＲ，４Ｓ，４ａＳ，６Ｒ，９
Ｓ，１１Ｓ，１２Ｓ，１２ａＲ，１２ｂＳ）−６，１２ｂ−ビス（アセチルオキ
シ）−１２−（ベンゾイルオキシ）−２ａ，３，４，４ａ，５，６，９，１０，
１１，１２，１２ａ，１２ｂ−ドデカンヒドロ−４，１１−ジヒドロキシ−４ａ
，８，１３，１３−テトラメチル−５−オキソ−７，１１−メタノ−１Ｈ−シク
ロデカ［３，４］ベンゾ［１，２−ｂ］オキセタ−９−イルエステル（Ｃ４７Ｈ ５１ ＮＯ１４；ケミカルアブストラクトレジストリー番号は３３０６９−６２−
４である）である。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 31/341 Ａ６１Ｋ 31/341 ４Ｃ０６２ 31/343 31/343 ４Ｃ０６９ 31/352 31/352 ４Ｃ０８４ 31/353 31/353 ４Ｃ０８６ 31/381 31/381 ４Ｃ２０６ 31/40 31/40 31/41 31/41 31/415 31/415 31/4164 31/4164 31/4192 31/4192 31/42 31/42 31/421 31/421 31/425 31/425 31/426 31/426 31/5375 31/5375 Ａ６１Ｐ 35/00 Ａ６１Ｐ 35/00 43/00 １２１ 43/00 １２１ // Ｃ０７Ｄ 207/08 Ｃ０７Ｄ 207/08 207/325 207/325 231/12 231/12 Ｂ 233/64 １０１ 233/64 １０１ 249/06 249/06 261/08 261/08 263/32 263/32 275/02 275/02 277/24 277/24 285/00 285/00 285/08 285/08 295/16 295/16 Ｚ 307/12 307/12 307/42 307/42 307/83 307/83 311/20 311/20 311/82 311/82 333/16 333/16 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ，ＴＲ)，ＯＡ(ＢＦ ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ， ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，Ｇ Ｍ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ， ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ， ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，Ｂ Ｚ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ ，ＤＭ，ＤＺ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ， ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，Ｊ Ｐ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ， ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＭＺ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，Ｒ Ｏ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ， ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 ジェイソン・スコット・ソーヤー アメリカ合衆国46220インディアナ州イン ディアナポリス、ノース・ウィンスロッ プ・アベニュー5718番 (72)発明者 ビバリー・アン・テイチャー アメリカ合衆国46033インディアナ州カー メル、ワーチェスター・ドライブ1357番 (72)発明者 ダグラス・ウェイド・ベイト アメリカ合衆国46041インディアナ州フラ ンクフォート、サウス・カウンティ・ロー ド・600・ウエスト3468番 (72)発明者 エドワード・シー・アール・スミス アメリカ合衆国46038インディアナ州フィ ッシャーズ、パークウェイ・ドライブ9969 番 (72)発明者 ウィリアム・トーマス・マクミレン アメリカ合衆国46038インディアナ州フィ ッシャーズ、タイドウォーター・ドライブ 11665番 Ｆターム(参考） 4C023 BA07 4C033 AA05 AA17 AA20 AC07 AD17 AD20 4C036 AD01 AD04 AD08 AD17 AD27 AD30 4C037 CA08 HA08 QA04 SA02 SA10 4C056 AA01 AB01 AC01 AC02 AD01 AE03 BA08 FA08 4C062 EE36 HH01 4C069 AA05 AC05 BB08 BB16 4C084 AA20 MA02 NA05 ZB112 ZB261 ZB262 ZC122 ZC751 4C086 AA01 AA02 BA03 BA05 BA06 BA08 BB02 BC05 BC07 BC36 BC38 BC60 BC62 BC67 BC69 BC73 BC78 BC82 BC85 MA02 MA04 NA05 ZB11 ZB26 ZC12 ZC75 4C206 AA01 AA02 DA17 DA18 DA21 DB20 DB28 GA07 MA02 MA04 MA13 MA14 NA05 ZB11 ZB26 ZC12 ZC75

Claims (42)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 治療学的に有効な量のロイコトリエン（ＬＴＢ４）拮抗薬お
    よび１つ以上の抗癌剤を含む物質の組成物。
  2. 【請求項２】 式（Ｉ）で示される化合物、またはその医薬的に許容し得る
    塩、溶媒和物もしくはプロドラッグ誘導体であるロイコトリエン（ＬＴＢ４）拮
    抗薬を、治療学的に有効な量の抗癌剤またはその医薬的に許容し得る塩、溶媒和
    物もしくはプロドラッグ誘導体と組み合わせて含む組成物。 【化１】 ［式中、 Ｘは、 （ｉ）硫黄、窒素もしくは酸素から独立して選ばれる１〜４個のヘテロ原子を
    含有する５員の置換もしくは無置換のヘテロ環式基、または （ｉｉ）炭素環式基が該５員ヘテロ環式基（ｉ）の隣接する炭素原子の２個と
    縮合した縮合ニ環式基 からなる群から選ばれる。 Ｙ１は、結合または１〜９個の原子を含有するニ価の連結基である。 Ｙ２およびＹ３は、−ＣＨ２−、−Ｏ−または−Ｓ−から独立して選ばれるニ
    価の連結基である。 Ｚは、酸性基である。 Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、アリール、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ２ 〜Ｃ１０アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１０アルキニル、Ｃ６〜Ｃ２０アラルキル、Ｃ６ 〜Ｃ２０アルカアリール、Ｃ１〜Ｃ１０ハロアルキル、Ｃ６〜Ｃ２０アリールオ
    キシまたはＣ１〜Ｃ１０アルコキシである。 Ｒ２は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ１０ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ１０アルコキ
    シ、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、酸性基または−（ＣＨ ２ ）１〜７（酸性基）である。 Ｒ３は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、アリール、Ｃ１〜Ｃ１０ハ
    ロアルキル、Ｃ１〜Ｃ１０アルコキシ、Ｃ６〜Ｃ２０アリールオキシまたはＣ３ 〜Ｃ８シクロアルキルである。 Ｒ４は、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ３〜Ｃ４シクロアルキル、−（ＣＨ２）１〜 ７ −（Ｃ３〜Ｃ４シクロアルキル）、Ｃ２〜Ｃ４アルケニル、Ｃ２〜Ｃ４アルキ
    ニル、ベンジルまたはアリールである。そして、 ｎは、０、１、２、３、４、５または６である］
  3. 【請求項３】 Ｘが以下の式によって示される置換基からなる群から選ばれ
    るヘテロ環式基である、請求項２に記載の組成物。 【化２】 【化３】 ［式中、 Ｒ１０は、水素またはＣ１〜Ｃ４アルキルから選ばれる基である。そして、 Ｒ１１は、水素、ハロ、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ１〜Ｃ１０ハロアルキル、
    Ｃ１〜Ｃ１０アルコキシ、アリールまたはＣ６〜Ｃ２０アリールオキシから選ば
    れる基である］
  4. 【請求項４】 式（Ｉ）の置換基であるＲ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４基が、
    変数コードＲ０１〜Ｒ１６： 【表１】 から選ばれ、 式（Ｉ）の置換基であるＹ１、Ｙ２およびＹ３基は、変数コードＹ０１〜Ｙ２
    ７： 【表２】 【表３】 から選ばれ、そして 式（Ｉ）の置換基であるＸおよびＺ基、並びにｎ変数は、変数コードＸＺｎ０
    １〜ＸＺｎ２４： 【表４】 【表５】 から選ばれる、請求項２に記載の組成物。
  5. 【請求項５】 ロイコトリエンＢ４拮抗薬は、式（ＩＩ）によって示される
    化合物、またはその塩、溶媒和物もしくはプロドラッグである、請求項２に記載
    の組成物。 【化４】 ［式中、 Ｘ２は、 【化５】 から選ばれるヘテロ環式基である。 Ｒ２１は、エチル、２−プロペン−１−イル、３−プロペン−１−イル、ｎ−
    プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチルまたはｔｅｒｔ−ブチル
    である。 Ｒ２２は、水素、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、フルオロ、クロロ、−ＣＦ３ またはｔｅｒｔ−ブチルである。 Ｚ２は、カルボキシル、テトラゾリルまたはＮ−スルホンアミジルから選ばれ
    る酸性基である］
  6. 【請求項６】 ロイコトリエン拮抗薬は、以下の式で示される化合物、また
    はその酸、塩、溶媒和物もしくはプロドラッグ誘導体である、請求項５に記載の
    組成物。 【化６】 【化７】 【化８】 【化９】 【化１０】 【化１１】
  7. 【請求項７】 ロイコトリエン拮抗薬は、以下の式によって示される化合物
    、またはその酸、塩、溶媒和物もしくはプロドラッグ誘導体である、請求項５に
    記載の組成物。 【化１２】 【化１３】
  8. 【請求項８】 ロイコトリエン（ＬＴＢ４）拮抗薬は、以下の構造式（式Ａ
    ）の化合物、またはその医薬的に許容し得る塩基付加塩によって示される、請求
    項１に記載の組成物。 【化１４】 ［式中、 Ｒ１’は、Ｃ１〜Ｃ５アルキル、Ｃ２〜Ｃ５アルケニル、Ｃ２〜Ｃ５アルキニ
    ル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）チオ、ハロまたはＲ２−置
    換フェニルである。 各Ｒ２’またはＲ３’は各々独立して、水素、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ４ アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−（Ｏ）ｑＳ−、ト
    リフルオロメチルまたはジ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）アミノである。 Ｘ’は−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｃ（＝Ｏ）もしくは−ＣＨ２−であり、Ｙ’は−Ｏ
    −もしくは−ＣＨ２−であるか、または Ｘ’およびＹ’が一緒になった場合には、−Ｘ’−Ｙ’−は、−ＣＨ＝ＣＨ−
    または−Ｃ≡Ｃ−である。 Ｚ’は、直鎖または分枝のＣ１〜Ｃ１０アルキリデニルである。 Ａ’は結合、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＣＨ＝ＣＨ−または−ＣＲａＲｂ−である。
    ここで、ＲａおよびＲｂは各々独立して水素、Ｃ１〜Ｃ５アルキルもしくはＲ７ 置換フェニルであるか、またはそれらが結合した炭素原子と一緒になってＣ４〜
    Ｃ８シクロアルキル環を形成する。 Ｒ４’はＲ６であるか、または以下の式： 【化１５】 （式中、 各Ｒ６は、独立して−ＣＯＯＨ、５−テトラゾリル、−ＣＯＮ（Ｒ９）２また
    は−ＣＯＮＨＳＯ２Ｒ１０である。 各Ｒ７は、水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ２〜Ｃ５アルケニル、Ｃ２〜Ｃ５ア
    ルキニル、ベンジル、メトキシ、−Ｗ−Ｒ６−、−Ｔ−Ｇ−Ｒ６、（Ｃ１〜Ｃ４ アルキル）−Ｔ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキリデニル）−Ｏ−またはヒドロキシである
    。 Ｒ８は、水素またはハロである。 各Ｒ９は独立して、水素、フェニルもしくはＣ１〜Ｃ４アルキルであるか、ま
    たは窒素原子と一緒になってモルホリノ、ピペリジノ、ピペラジノもしくはピロ
    リジノ基を形成する。 Ｒ１０は、Ｃ１〜Ｃ４アルキルまたはフェニルである。 Ｒ１１は、Ｒ２、−Ｗ−Ｒ６−または−Ｔ−Ｇ−Ｒ６である。 各Ｗは、結合または炭素数が１〜８個である直鎖もしくは分枝のニ価の炭化水
    素基である。 各Ｇは、炭素数が１〜８個である直鎖または分枝のニ価の炭化水素基である。 各Ｔは、結合、−ＣＨ２−、−Ｏ−、−ＮＨ−、−ＮＨＣＯ−、−Ｃ（＝Ｏ）
    −または（Ｏ）ｑＳ−である。 Ｋは、−Ｃ（＝Ｏ）−または−ＣＨ（ＯＨ）−である。 各ｑは独立して０、１または２である。 ｐは０または１である。 ｔは０または１である。そして、 ｐが０である場合には、Ｗは結合ではない） の１つである。 但し、Ｘが−Ｏ−または−Ｓ−である場合には、Ｙは−Ｏ−ではない。そして
    、 Ａが−Ｏ−または−Ｓ−である場合には、Ｒ４はＲ６ではない］
  9. 【請求項９】 Ｒ４’が式： 【化１６】 から選ばれる、請求項８に記載の組成物。
  10. 【請求項１０】 Ｒ４’が式： 【化１７】 である、請求項９に記載の組成物。
  11. 【請求項１１】 化合物が、以下の化合物からなる群（Ａ）〜群（ＫＫＫＫ
    ）から選ばれる、請求項１０に記載の組成物。 Ａ）２−メチル−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−７−（２−エチル
    −４−（４−フルオロフェニル）−５−ヒドロキシフェノキシ）ヘプタン； Ｂ）２−メチル−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−７−（２−エチル
    −４−（３−フルオロフェニル）−５−ヒドロキシフェノキシ）ヘプタン； Ｃ）３−（２−（３−（３−エチル−４−（４−フルオロフェニル）−５−ヒ
    ドロキシフェノキシ）プロポキシ）−６−（４−ジメチルアミノカルボニルブチ
    ルオキシ）フェニル）プロピオン酸； Ｄ）３−（２−（３−（２−エチル−４−（４−フルオロフェニル）−５−ヒ
    ドロキシフェノキシ）プロポキシ）フェニル）プロピオン酸； Ｅ）３−（２−（３−（２−エチル−４−（４−フルオロフェニル）−５−ヒ
    ドロキシフェノキシ）プロポキシ）−６―（４−カルボキシブチルオキシ）フェ
    ニル）プロピオン酸； Ｆ）３−（２−（３−（２−エチル−４−（４−フルオロフェニル）−５−ヒ
    ドロキシフェノキシ）プロポキシ）−６−メトキシフェニル）プロピオン酸； Ｇ）３−（２−（３−（２−エチル−４−（４−フルオロフェニル）−５−ヒ
    ドロキシフェノキシ）プロポキシ）−６−（４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イ
    ル）ブチルオキシ）フェニル）プロピオン酸； Ｈ）３−（２−（４−（２−エチル−４−（４−フルオロフェニル）−５−ヒ
    ドロキシフェノキシ）−（１−ブテニル））フェニル）プロピオン酸メチル； Ｉ）３−（２−（４−（２−エチル−４−（４−フルオロフェニル）−５−ヒ
    ドロキシフェノキシ）−（１−ブテニル））フェニル）プロピオン酸； Ｊ）３−（２−（４−（２−エチル−４−（４−フルオロフェニル）−５−（
    ヒドロキシフェノキシ）ブチル）フェニル）プロピオン酸； Ｋ）３−（２−（４−（２−エチル−４−（４−フルオロフェニル）−５−ヒ
    ドロキシフェノキシ）ブチル）−６−メトキシフェニル）プロピオン酸； Ｌ）３−（２−（３−（２−エチル−４−（４−フルオロフェニル）−５−ヒ
    ドロキシフェノキシ）プロポキシ）−６−ヒドロキシフェニル）プロピオン酸メ
    チル； Ｍ）３−（２−（３−（２−エチル−４−（４−フルオロフェニル）−５−ヒ
    ドロキシフェノキシ）プロポキシ）−６−ヒドロキシフェニル）プロピオン酸； Ｎ）３−（２−（３−（２−エチル−４−（４−フルオロフェニル）−５−ヒ
    ドロキシフェノキシ）プロポキシ）−６−（４−ブチルオキシ）フェニル）プロ
    ピオン酸； Ｏ）３−（２−（３−（２−エチル−４−（４−フルオロフェニル）−５−ヒ
    ドロキシフェノキシ）プロポキシ）−６−（４−メチルチオブチルオキシ）フェ
    ニル）プロピオン酸； Ｐ）３−（２−（３−（２，４−ジー（４−フルオロフェニル）−５−ヒドロ
    キシフェノキシ）プロポキシ）−６−（４−カルボキシブトキシ）フェニル）プ
    ロピオン酸； Ｑ）６−メチル−６−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１１−（２−エチ
    ル−４−（４−フルオロフェニル）−５−ヒドロキシフェノキシ）ウンデカン； Ｒ）Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−（２−（３−（２−エチル−４−（４−フルオロ
    フェニル）−５−ヒドロキシフェノキシ）プロポキシ）フェニル）プロピオンア
    ミド； Ｓ）Ｎ−メタンスルホニル−３−（２−（３−（２−エチル−４−（４−フル
    オロフェニル）−５−ヒドロキシフェノキシ）プロポキシ）フェニル）プロピオ
    ンアミド； Ｔ）Ｎ−フェニルスルホニル−３−（２−（３−（２−エチル−４−（４−フ
    ルオロフェニル）−５−ヒドロキシフェノキシ）プロポキシ）フェニル）プロピ
    オンアミド； Ｕ）３−（２−（３−（２−ブチル−４−（４−フルオロフェニル）−５−ヒ
    ドロキシフェノキシ）プロポキシ）フェニル）プロピオン酸； Ｖ）３−（２−（４−（２−エチル−４−（４−フルオロフェニル）−５−ヒ
    ドロキシフェノキシ）ブチルオキシ）フェニル）プロピオン酸エチル； Ｗ）３−（２−（４−（２−エチル−４−（４−フルオロフェニル）−５−ヒ
    ドロキシフェノキシ）ブチルオキシ）フェニル）プロピオン酸； Ｘ）３−（２−（３−（２−エチル−４−（４−フルオロフェニル）−５−ヒ
    ドロキシフェノキシ）プロポキシ）−６−（４−メトキシカルボニル）フェノキ
    シ）フェニル）プロピオン酸メチル； Ｙ）３−（２−（３−（２−エチル−４−（４−フルオロフェニル）−５−ヒ
    ドロキシフェノキシ）プロポキシ）−６−（４−カルボキシフェノキシ）フェニ
    ル）プロピオン酸； Ｚ）３−（２−（３−（２−エチル−４−（４−フルオロフェニル）−５−ヒ
    ドロキシフェノキシ）プロポキシ）−４−（４−カルボキシフェノキシ）フェニ
    ル）プロピオン酸； ＡＡ）３，３−ジメチル−３−（２−（３−（２−エチル−４−（４−フルオ
    ロフェニル）−５−ヒドロキシフェノキシ）プロポキシ）フェニル）プロピオン
    酸； ＢＢ）２−メチル−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−３−（２−（３
    −（２−エチル−４−（４−フルオロフェニル）−５−ヒドロキシフェノキシ）
    プロポキシ）フェニル）プロパン； ＣＣ）２−メチル−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−３−ヒドロキシ
    −３−（２−（３−（２−エチル−４−（４−フルオロフェニル）−５−ヒドロ
    キシフェノキシ）プロポキシ）フェニル）プロパン； ＤＤ）３−（２−（３−（２−ブロモ−４−（４−フルオロフェニル）−５−
    ヒドロキシフェノキシ）プロポキシ）フェニル）プロピオン酸； ＥＥ）３−（２−（３−（２−エチルチオ−４−（４−フルオロフェニル）−
    ５−ヒドロキシフェノキシ）プロポキシ）フェニル）プロピオン酸； ＦＦ）３−（２−ヒドロキシ−３−（４−メトキシカルボニルブチル）−６−
    （３−（２−エチル−４−（４−フルオロフェニル）−５−ヒドロキシフェノキ
    シ）プロポキシ）フェニル）プロピオン酸メチル； ＧＧ）５−（３−（２−エチル−４−（４−フルオロフェニル）−５−ヒドロ
    キシフェノキシ）プロポキシ）−８−（４−カルボキシブチル）ジヒドロクマリ
    ン； ＨＨ）２−フェニル−４−エチル−５−［６−（２Ｈ−テトラゾール−５−イ
    ル）−６−メチルフヘプチルオキシ］フェノール・ナトリウム塩； ＩＩ）２−（４−メチルフェニル）−４−エチル−５−［６−メチル−６−（
    ２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ヘプチルオキシ］フェノール・ニナトリウム塩
    ； ＪＪ）２−（３−メチルフェニル）−４−エチル−５−［６−メチル−６−（
    ２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ヘプチルオキシ］フェノール・ナトリウム塩； ＫＫ）２−（２−メチルフェニル）−４−エチル−５−［６−メチル−６−（
    ２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ヘプチルオキシ］フェノール・ニナトリウム塩
    ； ＬＬ）２−（４−メトキシフェニル）−４−エチル−５−［６−メチル−６−
    （２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ヘプチルオキシ］フェノール・ナトリウム塩
    ； ＭＭ）２−（３−メトキシフェニル）−４−エチル−５−［６−メチル−６−
    （２Ｈ−テトラゾールー５−イル）ヘプチルオキシ］フェノール・ナトリウム塩
    ； ＮＮ）２−（４−トリフルオロメチルフェニル）−４−エチル−５−［６−メ
    チル−６−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ヘプチルオキシ］フェノール・ニ
    ナトリウム塩； ＯＯ）２−（３−ジメチルアミノフェニル）−４−エチル−５−［６−メチル
    −６−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ヘプチルオキシ］フェノール・ニナト
    リウム塩； ＰＰ）３−（５−（６−（４−フェニル−５−ヒドロキシ−２−エチルフェノ
    キシ）プロポキシ）−２−カルボキシメチル−１，２，３，４−テトラヒドロナ
    フタレン−１（２Ｈ）−オン）プロピオン酸； ＱＱ）３−（５−（６−（４−（４−フルオロフェニル）−５−ヒドロキシ−
    ２−エチルフェノキシ）プロポキシ）−２−カルボキシメチル−１，２，３，４
    −テトラヒドロナフタレン−１（２Ｈ）−オン）プロパン酸； ＲＲ）３−（４−（５−（４−（４−フルオロフェニル）−５−ヒドロキシ−
    ２−エチルフェノキシ）プロポキシ）−２−カルボキシメチル−２，３−ジヒド
    ロインデン−１（２Ｈ）−オン）プロパン酸； ＳＳ）３，３−ジメチル−５−（３−（２−カルボキシエチル）−４−（３−
    （４−フルオロフェニル）−５−ヒドロキシ−２−エチルフェノキシ）プロポキ
    シ）フェニル）−５−オキソペンタン酸； ＴＴ）７−［３−［（５−エチル−２−ヒドロキシ［１，１’−ビフェニル］
    −４−イル）オキシ］プロポキシ］−３，４−ジヒドロ−８−プロピル−２Ｈ−
    １−ベンゾピラン−２−カルボン酸； ＵＵ）８−プロピル−７−［３−［４−（４−フルオロフェニル）−２−エチ
    ル−５−ヒドロキシフェノキシ］プロポキシ］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−
    ベンゾピラン−２−カルボン酸； ＶＶ）２−［３−［３−［（５−エチル−２−ヒドロキシー［１，１’−ビフ
    ェニル］−４−イル）オキシ］プロポキシ］−２−プロピルフェノキシ］プロパ
    ン酸； ＷＷ）２−［４−クロロフェニル）−４−エチル−５−［６−メチル−６−（
    ２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ヘプチルオキシ］フェノール・モノナトリウム
    塩； ＸＸ）２−（３，５−ジクロロフェニル）−４−エチル−５−［６−メチル−
    ６−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ヘプチルオキシ］フェノール・モノナト
    リウム塩； ＹＹ）３−［２−［３−［（５−エチル−２−ヒドロキシ［１．１’−ビフェ
    ニル）−４−イル）オキシ］プロポキシ］−１−ジベンゾフラン］プロパン酸・
    ニナトリウム塩； ＺＺ）７−カルボキシ−９−オキソ−３−［３−（２−エチル−５−ヒドロキ
    シ−４−フェニルフェノキシ）プロポキシ］−９Ｈ−キサンテン−４−プロパン
    酸・ニナトリウム塩・一水和物； ＡＡＡ）２−［２−プロピル−３−［３−（２−エチル−５−ヒドロキシ−４
    −フェニルフェノキシ）プロポキシ］フェノキシ］安息香酸ナトリウム塩・ヘミ
    水和物； ＢＢＢ）３−［３−（２−エチル−５−ヒドロキシ−４−フェニルフェノキシ
    ）プロポキシ］［１，１’−ビフェニル）］−４−プロパン酸・ニナトリウム塩
    ・一水和物； ＣＣＣ）５−エチル−４−［３−［２−プロピル−３−［２−（２Ｈ−テトラ
    ゾール−５−イル）フェノキシ］フェノキシ］プロポキシ］［１，１’−ビフェ
    ニル］−２−オール・ニナトリウム塩・セスキ水和物； ＤＤＤ）３−［４−［３−［３−（２−エチル−５−ヒドロキシ−４−フェニ
    ルフェノキシ）プロポキシ］−９−オキソ−９Ｈ−キサンテン］］プロパン酸・
    ナトリウム塩・ヘミ水和物； ＥＥＥ）２−フルオロ−６−［２−プロピル−３−［３−（２−エチル−５−
    ヒドロキシ−４−フェニルフェノキシ）プロポキシ］フェノキシ］安息香酸・ニ
    ナトリウム塩； ＦＦＦ）２−［２−プロピル−３−［３−［２−エチル−４−（４−フルオロ
    フェニル）−５−ヒドロキシフェノキシ］プロポキシ］フェノキシ］安息香酸・
    ナトリウム塩； ＧＧＧ）３−［４−［７−カルボキシ−９−オキソ−３−［３−〔２−エチル
    −４−（４−フルオロフェニル）−５−ヒドロキシフェノキシ］プロポキシ］−
    ９Ｈ−キサンテン］］プロパン酸・ニナトリウム塩・三水和物； ＨＨＨ）３−［４−［９−オキソ−３−［３−［２−エチル−４−（４−フル
    オロフェニル）−５−ヒドロキシフェノキシ］プロポキシ］−９Ｈ−キサンテン
    ］］プロパン酸； ＩＩＩ）３−［２−［１−［２−エチル−４−（４−フルオロフェニル）−５
    −ヒドロキシフェノキシ］プロポキシ］−４−（５−オキソ−５−モルホリノペ
    ンタンアミド）フェニル］プロパン酸； ＪＪＪ）２−フルオロ−６−［２−プロピル−３−［３−［２−エチル−５−
    ヒドロキシ−４−（４−フルオロフェニル）フェノキシ］プロポキシ］フェノキ
    シ］安息香酸・ニナトリウム塩・水和物； ＫＫＫ）４−フルオロ−２−［２−プロピル−３−［３−［２−エチル−５−
    ヒドロキシ−４−（４−フルオロフェニル）フェノキシ］プロポキシ］フェノキ
    シ］安息香酸； ＬＬＬ）２−［２−プロピル−３−［５−［２−エチル−５−ヒドロキシ−４
    −（４−フルオロフェニル）フェノキシ］ペントキシ］フェノキシ］安息香酸； ＭＭＭ）２−［２−プロピル−３−［４−［２−エチル−５−ヒドロキシ−４
    −（４−フルオロフェニル）フェノキシ）ブトキシ］フェノキシ］安息香酸・セ
    スキ水和物； ＮＮＮ）２−［２−（２−メチルプロピル）−３−［３−［２−エチル−５−
    ヒドロキシ−４−（４−フルオロフェニル）フェノキシ］プロポキシ］フェノキ
    シ］安息香酸； ＯＯＯ）２−［２−ブチル−３−［３−［２−エチル−５−ヒドロキシ−４−
    （４−フルオロフェニル）フェノキシ］プロポキシ］フェノキシ］安息香酸・水
    和物； ＰＰＰ）２−［２−（フェニルメチル）−３−［３−［２−エチル−５−ヒド
    ロキシ−４−（４−フルオロフェニル）フェノキシ］プロポキシ］フェノキシ］
    安息香酸； ＱＱＱ）２−［２−プロピル−３−［３−［２−エチル−５−ヒドロキシ−４
    −（４−フルオロフェニル）フェノキシ］プロポキシ］フェノキシ］フェニル酢
    酸； ＲＲＲ）２−［２−プロピル−３−［３−［２−エチル−５−ヒドロキシ−４
    −（４−フルオロフェニル）フェノキシ］プロポキシ］ベンゾイル］安息香酸； ＳＳＳ）２−［［２−プロピル−３−［３−［２−エチル−５−ヒドロキシ−
    ４−（４−フルオロフェニル）フェノキシ］プロポキシ］フェニル］メチル］安
    息香酸； ＴＴＴ）２−［２−プロピル−３−［３−［２−エチル−４−（４−フルオロ
    フェニル）−５−ヒドロキシフェノキシ］プロポキシ］チオフェノキシ］安息香
    酸； ＵＵＵ）２−［２−プロピル−３−［３−〔２−エチル−４−（４−フルオロ
    フェニル）−５−ヒドロキシフェノキシ］プロポキシ］フェニルスルフィニル］
    安息香酸； ＶＶＶ）２−［２−プロピル−３−［３−［２−エチル−４−（４−フルオロ
    フェニル）−５−ヒドロキシフェノキシ］プロポキシ］フェニルスルホニル］安
    息香酸・水和物； ＷＷＷ）５−［３−［２−（１−カルボキシ）エチル］−４−［３−［２−エ
    チル−４−（４−フルオロフェニル）−５−ヒドロキシフェノキシ］プロポキシ
    ］フェニル］−４−ペンチン酸・ニナトリウム塩・０．４水和物； ＸＸＸ）１−フェニル−１−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−６−（２−
    エチル−４−（４−フルオロフェニル）−５−ヒドロキシフェノキシ）ヘキサン
    ； ＹＹＹ）１−（４−カルボキシメトキシ）フェニル）−１−（１Ｈ−テトラゾ
    ール−５−イル）−６−（２−エチル−４−（４−フルオロフェニル）−５−ヒ
    ドロキシフェノキシ）ヘキサン； ＺＺＺ）１−（４−ジメチルアミノカルボニルメトキシ）フェニル）−１−（
    １Ｈ−テトラゾール−５−イル）−６−（２−エチル−４−（４−フルオロフェ
    ニル）−５−ヒドロキシフェノキシ）ヘキサン； ＡＡＡＡ）３−（２−（３−（２−エチル−４−（４−フルオロフェニル）−
    ５−ヒドロキシフェノキシ）プロポキシ）フェニル］−Ｅ−プロペン酸； ＢＢＢＢ）３−（２−（３−（２−エチル−４−（４−フルオロメチル）−５
    −ヒドロキシフェノキシ）プロポキシ）フェニル）−２−メチル−Ｅ−プロペン
    酸； ＣＣＣＣ）５−（２−（２−（３−（２−エチル−４−（４−フルオロフェニ
    ル）−５−ヒドロキシフェノキシ）プロポキシ）フェニル）エチル）−１Ｈ−テ
    トラゾール； ＤＤＤＤ）３−（２−（３−（２−エチル−４−（４−フルオロフェニル）−
    ５−ヒドロキシフェノキシ）プロポキシ）−４−（４−カルボキシブチルオキシ
    ）フェニル）プロピオン酸； ＥＥＥＥ）５−［３−［４−（４−フルオロフェニル）−２−エチル−５−ヒ
    ドロキシフェノキシ］プロポキシ］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾフラ
    ン−２−オン； ＦＦＦＦ）３−（３−｛３−［２−エチル−４−（４−フルオロフェニル）−
    ５−ヒドロキシフェニルオキシ］プロポキシ｝フェニル）プロパン酸； ＧＧＧＧ）３−（３−｛３−［２−エチル−４−（４−フルオロフェニル）−
    ５−ヒドロキシフェニルオキシ］プロポキシ｝−４−プロピルフェニル）プロパ
    ン酸・ナトリウム塩； ＨＨＨＨ）３−（４−｛３−［２−エチル−４−（４−フルオロフェニル）−
    ５−ヒドロキシフェニルオキシ］プロポキシ｝−３−プロピルフェニル）プロパ
    ン酸； ＩＩＩＩ）３−（３−｛３−［２−エチル−４−（４−フルオロフェニル）−
    ５−ヒドロキシフェニルオキシ］プロポキシ｝−２−プロピルフェニル）プロパ
    ン酸； ＪＪＪＪ）３−｛３−［３−（２−エチルー５−ヒドロキシフェニルオキシ）
    プロポキシ］−２−プロピルフェニル｝プロパン酸・ニナトリウム塩；および ＫＫＫＫ）２−［３−［３−［２−エチル−５−ヒドロキシ−４−（４−フル
    オロフェニル）フェノキシ］プロポキシ］ベンゾイル］安息香酸・ニナトリウム
    塩・ヘミ水和物。
  12. 【請求項１２】 ロイコトリエン（ＬＴＢ４）拮抗薬は、以下の構造式（式
    Ｂ）： 【化１８】 の化合物、すなわち２−［２−プロピル−３−［３−［２−エチル−５−ヒドロ
    キシ−４−（４−フルオロフェニル）フェノキシ］プロポキシ］フェニル安息香
    酸、またはその医薬的に許容し得る塩である、請求項８に記載の組成物。
  13. 【請求項１３】 抗癌剤は、ブスルファン、カルボプラチン、カルムスチン
    、シスプラチン、シクロホスファミド、ダカーバジン、イホスファミド、ロムス
    チン、ストレプトゾシン、オキサリプラチン、テモゾロミド、ブレオマイシン、
    ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、イダルビシン、マイトマ
    イシン−Ｃ，プリカマイシン、クリプトフィシン、シタラビン、フロクスウリジ
    ン、フルダラビン、５−フルオロウラシル、オキシ尿素、６−メルカプトプリン
    、メトトレキセート、チオグアニン、カペシタビン、アルデスロイキン、インタ
    ーフェロンα−２Ａ、インターロイキン−２、インターロイキン−１２（組換え
    型）、インターフェロンα−２Ｂ（組換え型）、インターフェロンα−ｎ３、イ
    ンターフェロンγ−１Ｂ、ヘルセプチンインターロイキン−２、インターロイキ
    ン−１２、アミノグルテチミド、アナストロゾール、フルタミド、ゴセレリン、
    ロイプロリド、メゲステロール、ミトタン、タモキシフェン、クロラムブチル、
    エストラムスチン、メクロレタミン、メルファラン、チオテパ、ドセタキセル、
    エトポシド、イリノテカンＨＣｌ、パクリタクセル、テニポシド、トポテカン、
    ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビノレルビン、アルトレタミン、アミフォス
    チンアスパラギナーゼ−大腸菌、ＢＣＧ生ワクチン（膀胱内）、クラドリビン、
    ロイコホリン、レバミソール、ミトキサントロン、ペガスパルガーゼ、ペントス
    タチンおよびプロカルバジンからなる群から選ばれる、請求項１に記載の組成物
    。
  14. 【請求項１４】 抗癌剤は、ブスルファン、カルボプラチン、カルムスチン
    、シスプラチン、シクロホスファミド、ダカーバジン、イホスファミド、ロムス
    チン、ストレプトゾシン、オキサリプラチン、テモゾロミド、ブレオマイシン、
    ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、イダルビシン、マイトマ
    イシン−Ｃ，プリカマイシン、クリプトフィシン、シタラビン、フロクスウリジ
    ン、フルダラビン、５−フルオロウラシル、オキシ尿素、６−メルカプトプリン
    、メトトレキセート、チオグアニン、カペシタビン、アルデスロイキン、インタ
    ーフェロンα−２Ａ、インターロイキン−２、インターロイキン−１２（組換え
    型）、インターフェロンα−２Ｂ（組換え型）、インターフェロンα−ｎ３、イ
    ンターフェロンγ−１Ｂ、ヘルセプチンインターロイキン−２、インターロイキ
    ン−１２、アミノグルテチミド、アナストロゾール、フルタミド、ゴセレリン、
    ロイプロリド、メゲステロール、ミトタン、タモキシフェン、クロラムブチル、
    エストラムスチン、メクロレタミン、メルファラン、チオテパ、ドセタキセル、
    エトポシド、イリノテカンＨＣｌ、パクリタクセル、テニポシド、トポテカン、
    ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビノレルビン、アルトレタミン、アミフォス
    チンアスパラギナーゼ−大腸菌、ＢＣＧ生ワクチン（膀胱内）、クラドリビン、
    ロイコホリン、レバミソール、ミトキサントロン、ペガスパルガーゼ、ペントス
    タチンおよびプロカルバジンからなる群から選ばれる、請求項１３に記載の組成
    物。
  15. 【請求項１５】 治療学的に有効な量のロイコトリエン（ＬＴＢ４）拮抗薬
    および１つ以上の抗癌剤を含む、哺乳動物における癌を処置するための薬物の製
    造における使用。
  16. 【請求項１６】 式（Ｉ）で示される化合物、またはその医薬的に許容し得
    る塩、溶媒和物もしくはプロドラッグ誘導体であるロイコトリエン（ＬＴＢ４）
    拮抗薬と、治療学的に有効な量の１つ以上の抗癌剤とを組み合わせた、請求項１
    ５に記載の使用。 【化１９】 ［式中、 Ｘは、 （ｉ）硫黄、窒素もしくは酸素から独立して選ばれる１〜４個のヘテロ原子を
    含有する５員の置換もしくは無置換のヘテロ環式基、または （ｉｉ）炭素環式基が該５員ヘテロ環式基（ｉ）の隣接する炭素原子の２個と
    縮合した縮合ニ環式基 からなる群から選ばれる。 Ｙ１は、結合または１〜９個の原子を含有するニ価の連結基である。 Ｙ２およびＹ３は、−ＣＨ２−、−Ｏ−または−Ｓ−から独立して選ばれるニ
    価の連結基である。 Ｚは、酸性基である。 Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、アリール、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ２ 〜Ｃ１０アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１０アルキニル、Ｃ６〜Ｃ２０アラルキル、Ｃ６ 〜Ｃ２０アルカアリール、Ｃ１〜Ｃ１０ハロアルキル、Ｃ６〜Ｃ２０アリールオ
    キシまたはＣ１〜Ｃ１０アルコキシである。 Ｒ２は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ１０ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ１０アルコキ
    シ、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、酸性基または−（ＣＨ ２ ）１〜７（酸性基）である。 Ｒ３は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、アリール、Ｃ１〜Ｃ１０ハ
    ロアルキル、Ｃ１〜Ｃ１０アルコキシ、Ｃ６〜Ｃ２０アリールオキシまたはＣ３ 〜Ｃ８シクロアルキルである。 Ｒ４は、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ３〜Ｃ４シクロアルキル、−（ＣＨ２）１〜 ７ −（Ｃ３〜Ｃ４シクロアルキル）、Ｃ２〜Ｃ４アルケニル、Ｃ２〜Ｃ４アルキ
    ニル、ベンジルまたはアリールである。そして、 ｎは、０、１、２、３、４、５または６である］
  17. 【請求項１７】 Ｘが以下の式によって示される置換基からなる群から選ば
    れるヘテロ環式基である、請求項１６に記載の使用。 【化２０】 【化２１】 ［式中、 Ｒ１０は水素またはＣ１〜Ｃ４アルキルから選ばれ、Ｒ１１は水素、ハロ、Ｃ １ 〜Ｃ１０アルキル、Ｃ１〜Ｃ１０ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ１０アルコキシ、ア
    リールまたはＣ６〜Ｃ２０アリールオキシから選ばれる基である］
  18. 【請求項１８】 式（Ｉ）の置換基であるＲ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４基は
    、変数コードＲ０１〜Ｒ１６： 【表６】 から選ばれ、 式（Ｉ）の置換基であるＹ１、Ｙ２およびＹ３基は、変数コードＹ０１〜Ｙ２
    ７： 【表７】 から選ばれ、そして 式（Ｉ）の置換基であるＸおよびＺ基、並びにｎ変数は、変数コードＸＺｎ０
    １〜ＸＺｎ２４： 【表８】 から選ばれる、請求項１６に記載の使用。
  19. 【請求項１９】 ロイコトリエンＢ４拮抗薬は、式（ＩＩ）に示される化合
    物、またはその塩、溶媒和物もしくはプロドラッグである、請求項１６に記載の
    使用。 【化２２】 ［式中、 Ｘ２は、基： 【化２３】 から選ばれるヘテロ環式基である。 Ｒ２１は、エチル、２−プロペン−１−イル、３−プロペン−１−イル、ｎ−
    プロピル、イソプロピル、ｎ―ブチル、ｓｅｃ−ブチルまたはｔｅｒｔ−ブチル
    である。 Ｒ２２は、水素、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、フルオロ、クロロ、−ＣＦ３ またはｔｅｒｔ−ブチルである。 Ｚ２は、カルボキシル、テトラゾリルまたはＮ−スルホンアミジルから選ばれ
    る酸性基である］
  20. 【請求項２０】 ロイコトリエン拮抗薬は、以下の式によって示される化合
    物、またはその酸、塩、溶媒和物もしくはプロドラッグ誘導体から選ばれる化合
    物である、請求項１９に記載の使用。 【化２４】 【化２５】 【化２６】 【化２７】 【化２８】 【化２９】
  21. 【請求項２１】 ロイコトリエン拮抗薬は、以下の式によって示される化合
    物、またはその酸、塩、溶媒和物もしくはプロドラッグ誘導体から選ばれる、請
    求項２０に記載の使用。 【化３０】 【化３１】
  22. 【請求項２２】 治療学的に有効な量の以下の構造式（式Ａ）の化合物また
    はその医薬的に許容し得る塩基付加塩で示されるロイコトリエン（ＬＴＢ４）拮
    抗薬を、治療学的に有効な量の１つ以上の抗がん剤と一緒に含む、哺乳動物にお
    ける癌の処置のための薬物の製造における使用。 【化３２】 ［式中、 Ｒ１’は、Ｃ１〜Ｃ５アルキル、Ｃ２〜Ｃ５アルケニル、Ｃ２〜Ｃ５アルキニ
    ル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）チオ、ハロまたはＲ２置換
    フェニルである。 各Ｒ２’およびＲ３’は各々独立して、水素、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ４ アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−（Ｏ）ｑＳ−、ト
    リフルオロメチルまたはジ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）アミノである。 Ｘ’は−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｃ（＝Ｏ）もしくは−ＣＨ２−であり、Ｙ’は−Ｏ
    −もしくは−ＣＨ２−であるか、または Ｘ’およびＹ’が一緒になった場合には、−Ｘ’−Ｙ’−は、−ＣＨ＝ＣＨ−
    もしくは−Ｃ≡Ｃ−である。 Ｚ’は、直鎖または分枝のＣ１〜Ｃ１０アルキリデニルである。 Ａ’は、結合、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＣＨ＝ＣＨ−または−ＣＲａＲｂ−である
    。ここで、ＲａおよびＲｂは各々独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ５アルキルもしくは
    Ｒ７置換フェニルであるか、またはそれらが結合した炭素原子と一緒になってＣ ４ 〜Ｃ８シクロアルキル環を形成する。 Ｒ４’はＲ６であるか、または以下の式： 【化３３】 【化３４】 （式中、 各Ｒ６は独立して、−ＣＯＯＨ、５−テトラゾリル、−ＣＯＮ（Ｒ９）２また
    は−ＣＯＮＳＯ２Ｒ１０である。 各Ｒ７は、水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ２〜Ｃ５アルケニル、Ｃ２〜Ｃ５ア
    ルキニル、ベンジル、メトキシ、−Ｗ−Ｒ６、−Ｔ−Ｇ−Ｒ６、（Ｃ１〜Ｃ４ア
    ルキル）−Ｔ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキリデニル）−Ｏ−またはヒドロキシである。 Ｒ８は、水素またはハロである。 各Ｒ９は独立して、水素、フェニルもしくはＣ１〜Ｃ４アルキルであるか、ま
    たは窒素原子と一緒になってモルホリノ、ピペリジノ、ピペラジノもしくはピロ
    リジノ基を形成する。 Ｒ１０は、Ｃ１〜Ｃ４アルキルまたはフェニルである。 Ｒ１１は、Ｒ２、−Ｗ−Ｒ６または−Ｔ−Ｇ−Ｒ６である。 各Ｗは、結合または炭素数が１〜８個である直鎖もしくは分枝のニ価の炭化水
    素基である。 各Ｇは、炭素数が１〜８個である直鎖または分枝のニ価の炭化水素基である。 各Ｔは、結合、−ＣＨ２−、−Ｏ−、−ＮＨ−、−ＮＨＣＯ−，−Ｃ（＝Ｏ）
    −または（Ｏ）ｑＳ−である。 Ｋは、−Ｃ（＝Ｏ）−または−ＣＨ（ＯＨ）−である。 各ｑは独立して、０、１または２である。 ｐは０または１である。 ｔは０または１である。そして、 ｐは０である場合には、Ｗが結合ではない） の１つである。 但し、Ｘが−Ｏ−または−Ｓ−である場合には、ＹはーＯ−ではない。そして
    、 Ａが−Ｏ−または−Ｓ−である場合には、Ｒ４はＲ６ではない］
  23. 【請求項２３】 Ｒ４’が、式： 【化３５】 から選ばれる，請求項２２に記載の使用。
  24. 【請求項２４】 Ｒ４’が、式： 【化３６】 である、請求項２３に記載の使用。
  25. 【請求項２５】 化合物が、以下の化合物からなる群（Ａ）〜群（ＫＫＫＫ
    ）から選ばれる、請求項２４に記載の使用。 Ａ）２−メチル−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−７−（２−エチル
    −４−（４−フルオロフェニル）−５−ヒドロキシフェノキシ）ヘプタン； Ｂ）２−メチル−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−７−（２−エチル
    −４−（３−フルオロフェニル）−５−ヒドロキシフェノキシ）ヘプタン； Ｃ）３−（２−（３−（２−エチル−４−（４−フルオロフェニル）−５−ヒ
    ドロキシフェノキシ）プロポキシ）−６−（４−ジメチルアミノカルボニルブチ
    ルオキシ）フェニル）プロピオン酸； Ｄ）３−（２−（３−（２−エチル−４−（４−フルオロフェニル）−５−ヒ
    ドロキシフェノキシ）プロポキシ）フェニル）プロピオン酸； Ｅ）３−（２−（３−（２−エチル−４−（４−フルオロフェニル）−５−ヒ
    ドロキシフェノキシ）プロポキシ）−６−（４−カルボキシブチルオキシ）フェ
    ニル）プロピオン酸； Ｆ）３−（２−（３−（２−エチル−４−（４−フルオロフェニル）−５−ヒ
    ドロキシフェノキシ）プロポキシ）−６−メトキシフェニル）プロピオン酸； Ｇ）３−（２−（３−（２−エチル−４−（４−フルオロフェニル）−５−ヒ
    ドロキシフェノキシ）プロポキシ）−６−（４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イ
    ル）ブチルオキシ）フェニル）プロピオン酸； Ｈ）３−（２−（４−（２−エチル−４−（４−フルオロフェニル）−５−ヒ
    ドロキシフェノキシ）−（１−ブテニル））フェニル）プロピオン酸メチル； Ｉ）３−（２−（４−（２−エチル−４−（４−フルオロフェニル）−５−ヒ
    ドロキシフェノキシ）−（１−ブテニル））フェニル）プロピオン酸； Ｊ）３−（２−（４−（２−エチル−４−（４−フルオロフェニル）−５−（
    ヒドロキシフェノキシ）ブチル）フェニル）プロピオン酸； Ｋ）３−（２−（４−（２−エチル−４−（４−フルオロフェニル）−５−ヒ
    ドロキシフェノキシ）ブチル）−６−メトキシフェニル）プロピオン酸； Ｌ）３−（２−（３−（２−エチル−４−（４−フルオロフェニル）−５−ヒ
    ドロキシフェノキシ）プロポキシ）−６−ヒドロキシフェニル）プロピオン酸メ
    チル； Ｍ）３−（２−（３−（２−エチル−４−（４−フルオロフェニル）−５−ヒ
    ドロキシフェノキシ）プロポキシ）−６−ヒドロキシフェニル）プロピオン酸； Ｎ）３−（２−（３−（２−エチル−４−（４−フルオロフェニル）−５−ヒ
    ドロキシフェノキシ）プロポキシ）−６−（４−ブチルオキシ）フェニル）プロ
    ピオン酸； Ｏ）３−（２−（３−（２−エチル−４−（４−フルオロフェニル）−５−ヒ
    ドロキシフェノキシ）プロポキシ）−６−（４−メチルチオブチルオキシ）フェ
    ニル）プロピオン酸； Ｐ）３−（２−（３−（２，４−ジー（４−フルオロフェニル）−５−ヒドロ
    キシフェノキシ）プロポキシ）−６−（４−カルボキシブトキシ）フェニル）プ
    ロピオン酸； Ｑ）６−メチル−６−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１１−（２−エチ
    ル−４−（４−フルオロフェニル）−５−ヒドロキシフェノキシ）ウンデカン； Ｒ）Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−（２−（３−（２−エチル−４−（４−フルオロ
    フェニル）−５−ヒドロキシフェノキシ）プロポキシ）フェニル）プロピオンア
    ミド； Ｓ）Ｎ−メタンスルホニル−３−（２−（３−（２−エチル−４−（４−フル
    オロフェニル）−５−ヒドロキシフェノキシ）プロポキシ）フェニル）プロピオ
    ンアミド； Ｔ）Ｎ−フェニルスルホニル−３−（２−（３−（２−エチル−４−（４−フ
    ルオロフェニル）−５−ヒドロキシフェノキシ）プロポキシ）フェニル）プロピ
    オンアミド； Ｕ）３−（２−（３−（２−ブチル−４−（４−フルオロフェニル）−５−ヒ
    ドロキシフェノキシ）プロポキシ）フェニル）プロピオン酸； Ｖ）３−（２−（４−（２−エチル−４−（４−フルオロメチル）−５−ヒド
    ロキシフェノキシ）ブチルオキシ）フェニル）プロピオン酸エチル； Ｗ）３−（２−（４−（２−エチル−４−（４−フルオロフェニル）−５−ヒ
    ドロキシフェノキシ）ブチルオキシ）フェニル）プロピオン酸； Ｘ）３−（２−（３−（２−エチル−４−（４−フルオロフェニル）−５−ヒ
    ドロキシフェノキシ）プロポキシ）−６−（４−メトキシカルボニル）フェノキ
    シ）フェニル）プロピオン酸メチル； Ｙ）３−（２−（３−（２−エチル−４−（４−フルオロフェニル）−５−ヒ
    ドロキシフェノキシ）プロポキシ）−６−（４−カルボキシフェノキシ）フェニ
    ル）プロピオン酸； Ｚ）３−（２−（３−（２−エチル−４−（４−フルオロフェニル）−５−ヒ
    ドロキシフェノキシ）プロポキシ）−４−（４−カルボキシフェノキシ）フェニ
    ル）プロピオン酸； ＡＡ）３，３−ジメチル−３−（２−（３−（２−エチル−４−（４−フルオ
    ロフェニル）−５−ヒドロキシフェノキシ）プロポキシ）フェニル）プロピオン
    酸； ＢＢ）２−メチル−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−３−（２−（３
    −（２−エチル−４−（４−フルオロフェニル）−５−ヒドロキシフェノキシ）
    プロポキシ）フェニル）プロパン； ＣＣ）２−メチル−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−３−ヒドロキシ
    −３−（２−（３−（２−エチル−４−（４−フルオロフェニル）−５−ヒドロ
    キシフェノキシ）プロポキシ）フェニル）プロパン； ＤＤ）３−（２−（３−（２−ブロモ−４−（４−フルオロフェニル）−５−
    ヒドロキシフェノキシ）プロポキシ）フェニル）プロピオン酸； ＥＥ）３−（２−（３−（２−エチルチオ−４−（４−フルオロフェニル）−
    ５−ヒドロキシフェノキシ）プロポキシ）フェニル）プロピオン酸； ＦＦ）３−（２−ヒドロキシ−３−（４−メトキシカルボニルブチル）−６−
    （３−（２−エチル−４−（４−フルオロフェニル）−５−ヒドロキシフェノキ
    シ）プロポキシ）フェニル）プロピオン酸メチル； ＧＧ）５−（３−（２−エチル−４−（４−フルオロフェニル）−５−ヒドロ
    キシフェノキシ）プロポキシ）−８−（４−カルボキシブチル）ジヒドロクマリ
    ン； ＨＨ）２−フェニル−４−エチル−５−［６−（２Ｈ−テトラゾール−５−イ
    ル）−６−メチルヘプチルオキシ］フェノール・ナトリウム塩； ＩＩ）２−（４−メチルフェニル）−４−エチル−５−［６−メチル−６−（
    ２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ヘプチルオキシ］フェノール・ニナトリウム塩
    ； ＪＪ）２−（３−メチルフェニル）−４−エチル−５−［６−メチル−６−（
    ２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ヘプチルオキシ］フェノール・ナトリウム塩； ＫＫ）２−（２−メチルフェニル）−４−エチル−５−［６−メチル−６−（
    ２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ヘプチルオキシ］フェノール・ニナトリウム塩
    ； ＬＬ）２−（４−メトキシフェニル）−４−エチル−５−［６−メチル−６−
    （２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ヘプチルオキシ］フェノール・ナトリウム塩
    ； ＭＭ）２−（３−メトキシフェニル）−４−エチル−５−［６−メチル−６−
    （２Ｈ−テトラゾールー５−イル）ヘプチルオキシ］フェノール・ナトリウム塩
    ； ＮＮ）２−（４−トリフルオロメチルフェニル）−４−エチル−５−［６−メ
    チル−６−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ヘプチルオキシ］フェノール・ニ
    ナトリウム塩； ＯＯ）２−（３−ジメチルアミノフェニル）−４−エチル−５−［６−メチル
    −６−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ヘプチルオキシ］フェノール・ニナト
    リウム塩； ＰＰ）３−（５−（６−（４−フェニル−５−ヒドロキシ−２−エチルフェノ
    キシ）プロポキシ）−２−カルボキシメチル−１，２，３，４−テトラヒドロナ
    フタレン−１（２Ｈ）−オン）プロパン酸； ＱＱ）３−（５−（６−（４−（４−フルオロフェニル）−５−ヒドロキシ−
    ２−エチルフェノキシ）プロポキシ）−２−カルボキシメチル−１，２，３，４
    −テトラヒドロナフタレン−１（２Ｈ）−オン）プロパン酸； ＲＲ）３−（４−（５−（４−（４−フルオロフェニル）−５−ヒドロキシ−
    ２−エチルフェノキシ）プロポキシ）−２−カルボキシメチル−２，３−ジヒド
    ロインデン−１（２Ｈ）−オン）プロパン酸； ＳＳ）３，３−ジメチル−５−（３−（２−カルボキシエチル）−４−（３−
    （４−フルオロフェニル）−５−ヒドロキシ−２−エチルフェノキシ）プロポキ
    シ）フェニル）−５−オキソペンタン酸； ＴＴ）７−［３−［（５−エチル−２−ヒドロキシ−［１，１’−ビフェニル
    ］−４−イル）オキシ］プロポキシ］−３，４−ジヒドロ−８−プロピル−２Ｈ
    −１−ベンゾピラン−２−カルボン酸； ＵＵ）８−プロピル−７−［３−［４−（４−フルオロフェニル）−２−エチ
    ル−５−ヒドロキシフェノキシ］プロポキシ］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−
    ベンゾピラン−２−カルボン酸； ＶＶ）２−［３−［３−［（５−エチル−２−ヒドロキシー［１，１’−ビフ
    ェニル］−４−イル）オキシ］プロポキシ］−２−プロピルフェノキシ］プロパ
    ン酸； ＷＷ）２−［４−クロロフェニル）−４−エチル−５−［６−メチル−６−（
    ２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ヘプチルオキシ］フェノール・モノナトリウム
    塩； ＸＸ）２−（３，５−ジクロロフェニル）−４−エチル−５−［６−メチル−
    ６−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ヘプチルオキシ］フェノール・モノナト
    リウム塩； ＹＹ）３−［２−［３−［（５−エチル−２−ヒドロキシー［１．１’−ビフ
    ェニル）−４−イル）オキシ］プロポキシ］−１−ジベンゾフラン］プロパン酸
    ・ニナトリウム塩； ＺＺ）７−カルボキシ−９−オキソ−３−［３−（２−エチル−５−ヒドロキ
    シ−４−フェニルフェノキシ）プロポキシ］−９Ｈ−キサンテン−４−プロパン
    酸・ニナトリウム塩・一水和物； ＡＡＡ）２−［２−プロピル−３−［３−（２−エチル−５−ヒドロキシ−４
    −フェニルフェノキシ）プロポキシ］フェノキシ］安息香酸ナトリウム塩・ヘミ
    水和物； ＢＢＢ）３−［３−（２−エチル−５−ヒドロキシ−４−フェニルフェノキシ
    ）プロポキシ］［１，１’−ビフェニル）］−４−プロパン酸・ニナトリウム塩
    ・一水和物； ＣＣＣ）５−エチル−４−［３−［２−プロピル−３−［２−（２Ｈ−テトラ
    ゾール−５−イル）フェノキシ］フェノキシ］プロポキシ］［１，１’−ビフェ
    ニル］−２−オール・ニナトリウム塩・セスキ水和物； ＤＤＤ）３−［４−［３−（２−エチル−５−ヒドロキシ−４−フェニルフェ
    ノキシ）プロポキシ］−９−オキソ−９Ｈ−キサンテン］］プロパン酸・ナトリ
    ウム塩・ヘミ水和物； ＥＥＥ）２−フルオロ−６−［２−プロピル−３−［３−（２−エチル−５−
    ヒドロキシ−４−フェニルフェノキシ）プロポキシ］フェノキシ］安息香酸・ニ
    ナトリウム塩； ＦＦＦ）２−［２−プロピル−３−［３−［２−エチル−４−（４−フルオロ
    フェニル）−５−ヒドロキシフェノキシ］プロポキシ］フェノキシ］安息香酸・
    ナトリウム塩； ＧＧＧ）３−［４−［７−カルボキシ−９−オキソ−３−［３−〔２−エチル
    −４−（４−フルオロフェニル）−５−ヒドロキシフェノキシ］プロポキシ］−
    ９Ｈ−キサンテン］］プロパン酸・ニナトリウム塩・三水和物； ＨＨＨ）３−［４−［９−オキソ−３−［３−［２−エチル−４−（４−フル
    オロフェニル）−５−ヒドロキシフェノキシ］プロポキシ］−９Ｈ−キサンテン
    ］］プロパン酸； ＩＩＩ）３−［２−［１−［２−エチル−４−（４−フルオロフェニル）−５
    −ヒドロキシフェノキシ］プロポキシ］−４−（５−オキソ−５−モルホリノペ
    ンタンアミド）フェニル］プロパン酸； ＪＪＪ）２−フルオロ−６−［２−プロピル−３−［３−［２−エチル−５−
    ヒドロキシ−４−（４−フルオロフェニル）フェノキシ］プロポキシ］フェノキ
    シ］安息香酸・ニナトリウム塩・水和物； ＫＫＫ）４−フルオロ−２−［２−［２−プロピル−３−［３−［２−エチル
    −５−ヒドロキシ−４−（４−フルオロフェニル）フェノキシ］プロポキシ］フ
    ェノキシ］安息香酸； ＬＬＬ）２−［２−プロピル−３−［５−［２−エチル−５−ヒドロキシ−４
    −（４−フルオロフェニル）フェノキシ］ペントキシ］フェノキシ］安息香酸； ＭＭＭ）２−［２−プロピル−３−［４−［２−エチル−５−ヒドロキシ−４
    −（４−フルオロフェニル）フェノキシ］ブトキシ］フェノキシ］安息香酸・セ
    スキ水和物； ＮＮＮ）２−［２−（２−メチルプロピル）−３−［３−［２−エチル−５−
    ヒドロキシ−４−（４−フルオロフェニル）フェノキシ］プロポキシ］フェノキ
    シ］安息香酸； ＯＯＯ）２−［２−ブチル−３−［３−［２−エチル−５−ヒドロキシ−４−
    （４−フルオロフェニル）フェノキシ］プロポキシ］フェノキシ］安息香酸・水
    和物； ＰＰＰ）２−［２−（フェニルメチル）−３−［３−［２−エチル−５−ヒド
    ロキシ−４−（４−フルオロフェニル）フェノキシ］プロポキシ］フェノキシ］
    安息香酸； ＱＱＱ）２−［２−プロピル−３−［３−［２−エチル−５−ヒドロキシ−４
    −（４−フルオロフェニル）フェノキシ］プロポキシ］フェノキシ］フェニル酢
    酸； ＲＲＲ）２−［２−プロピル−３−［３−［２−エチル−５−ヒドロキシ−４
    −（４−フルオロフェニル）フェノキシ］プロポキシ］ベンゾイル］安息香酸； ＳＳＳ）２−［［２−プロピル−３−［３−［２−エチル−５−ヒドロキシ−
    ４−（４−フルオロフェニル）フェノキシ］プロポキシ］フェニル］メチル］安
    息香酸； ＴＴＴ）２−［２−プロピル−３−［３−［２−エチル−４−（４−フルオロ
    フェニル）−５−ヒドロキシフェノキシ］プロポキシ］チオフェノキシ］安息香
    酸； ＵＵＵ）２−［２−プロピル−３−［３−〔２−エチル−４−（４−フルオロ
    フェニル）−５−ヒドロキシフェノキシ］プロポキシ］フェニルスルフィニル］
    安息香酸； ＶＶＶ）２−［２−プロピル−３−［３−［２−エチル−４−（４−フルオロ
    フェニル）−５−ヒドロキシフェノキシ］プロポキシ］フェニルスルホニル］安
    息香酸・水和物； ＷＷＷ）５−［３−［２−（１−カルボキシ）エチル］−４−［３−［２−エ
    チル−４−（４−フルオロフェニル）−５−ヒドロキシフェノキシ］プロポキシ
    ］フェニル］−４−ペンチン酸・ニナトリウム塩・０．４水和物； ＸＸＸ）１−フェニル−１−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−６−（２−
    エチル−４−（４−フルオロフェニル）−５−ヒドロキシフェノキシ）ヘキサン
    ； ＹＹＹ）１−（４−カルボキシメトキシ）フェニル）−１−（１Ｈ−テトラゾ
    ール−５−イル）−６−（２−エチル−４−（４−フルオロフェニル）−５−ヒ
    ドロキシフェノキシ）ヘキサン； ＺＺＺ）１−（４−ジメチルアミノカルボニルメトキシ）フェニル）−１−（
    １Ｈ−テトラゾール−５−イル）−６−（２−エチル−４−（４−フルオロフェ
    ニル）−５−ヒドロキシフェノキシ）ヘキサン； ＡＡＡＡ）３−（２−（３−（２−エチル−４−（４−フルオロフェニル）−
    ５−ヒドロキシフェノキシ）プロポキシ）フェニル］−Ｅ−プロペン酸； ＢＢＢＢ）３−（２−（３−（２−エチル−４−（４−フルオロメチル）−５
    −ヒドロキシフェノキシ）プロポキシ）フェニル）−２−メチル−Ｅ−プロペン
    酸； ＣＣＣＣ）５−（２−（２−（３−（２−エチル−４−（４−フルオロフェニ
    ル）−５−ヒドロキシフェノキシ）プロポキシ）フェニル）エチル）−１Ｈ−テ
    トラゾール； ＤＤＤＤ）３−（２−（３−（２−エチル−４−（４−フルオロフェニル）−
    ５−ヒドロキシフェノキシ）プロポキシ）−４−（４−カルボキシブチルオキシ
    ）フェニル）プロピオン酸； ＥＥＥＥ）５−［３−［４−（４−フルオロフェニル）−２−エチル−５−ヒ
    ドロキシフェノキシ］プロポキシ］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラ
    ン−２−オン； ＦＦＦＦ）３−（３−｛３−［２−エチル−４−（４−フルオロフェニル）−
    ５−ヒドロキシフェニルオキシ］プロポキシ｝フェニル）プロパン酸； ＧＧＧＧ）３−（３−｛３−［２−エチル−４−（４−フルオロフェニル）−
    ５−ヒドロキシフェニルオキシ］プロポキシ｝−４−プロピルフェニル）プロパ
    ン酸・ナトリウム塩； ＨＨＨＨ）３−（４−｛３−［２−エチル−４−（４−フルオロフェニル）−
    ５−ヒドロキシフェニルオキシ］プロポキシ｝−３−プロピルフェニル）プロパ
    ン酸； ＩＩＩＩ）３−（３−｛３−［２−エチル−４−（４−フルオロフェニル）−
    ５−ヒドロキシフェニルオキシ］プロポキシ｝−２−プロピルフェニル）プロパ
    ン酸； ＪＪＪＪ）３−｛３−［３−（２−エチルー５−ヒドロキシフェニルオキシ）
    プロポキシ］−２−プロピルフェニル｝プロパン酸・ニナトリウム塩；および ＫＫＫＫ）２−［３−［３−［２−エチル−５−ヒドロキシ−４−（４−フル
    オロフェニル）フェノキシ］プロポキシ］ベンゾイル］安息香酸・ニナトリウム
    塩・ヘミ水和物。
  26. 【請求項２６】 ロイコトリエン（ＬＴＢ４）拮抗薬が、構造式（式Ｂ）： 【化３７】 で示される化合物、すなわち２−［２−プロピル−３−［３−［２−エチル−５
    −ヒドロキシ−４−（４−フルオロフェニル）フェノキシ］プロポキシ］フェノ
    キシ］安息香酸、またはその医薬的に許容し得る塩である、請求項２２に記載の
    使用。
  27. 【請求項２７】 抗癌剤は、ブスルファン、カルボプラチン、カルムスチン
    、シスプラチン、シクロホスファミド、ダカーバジン、イホスファミド、ロムス
    チン、ストレプトゾシン、オキサリプラチン、テモゾロミド、ブレオマイシン、
    ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、イダルビシン、マイトマ
    イシン−Ｃ，プリカマイシン、クリプトフィシン、シタラビン、フロクスウリジ
    ン、フルダラビン、５−フルオロウラシル、オキシ尿素、６−メルカプトプリン
    、メトトレキセート、チオグアニン、カペシタビン、アルデスロイキン、インタ
    ーフェロンα−２Ａ、インターロイキン−２、インターロイキン−１２（組換え
    型）、インターフェロンα−２Ｂ（組換え型）、インターフェロンα−ｎ３、イ
    ンターフェロンγ−１Ｂ、ヘルセプチンインターロイキン−２、インターロイキ
    ン−１２、アミノグルテチミド、アナストロゾール、フルタミド、ゴセレリン、
    ロイプロリド、メゲステロール、ミトタン、タモキシフェン、クロラムブチル、
    エストラムスチン、メクロレタミン、メルファラン、チオテパ、ドセタキセル、
    エトポシド、イリノテカンＨＣｌ、パクリタクセル、テニポシド、トポテカン、
    ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビノレルビン、アルトレタミン、アミフォス
    チンアスパラギナーゼ−大腸菌、ＢＣＧ生ワクチン（膀胱内）、クラドリビン、
    ロイコホリン、レバミソール、ミトキサントロン、ペガスパルガーゼ、ペントス
    タチンおよびプロカルバジンからなる群から選ばれる、請求項１５に記載の使用
    。
  28. 【請求項２８】 抗癌剤は、ブスルファン、カルボプラチン、カルムスチン
    、シスプラチン、シクロホスファミド、ダカーバジン、イホスファミド、ロムス
    チン、ストレプトゾシン、オキサリプラチン、テモゾロミド、ブレオマイシン、
    ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、イダルビシン、マイトマ
    イシン−Ｃ，プリカマイシン、クリプトフィシン、シタラビン、フロクスウリジ
    ン、フルダラビン、５−フルオロウラシル、オキシ尿素、６−メルカプトプリン
    、メトトレキセート、チオグアニン、カペシタビン、アルデスロイキン、インタ
    ーフェロンα−２Ａ、インターロイキン−２、インターロイキン−１２（組換え
    型）、インターフェロンα−２Ｂ（組換え型）、インターフェロンα−ｎ３、イ
    ンターフェロンγ−１Ｂ、ヘルセプチンインターロイキン−２、インターロイキ
    ン−１２、アミノグルテチミド、アナストロゾール、フルタミド、ゴセレリン、
    ロイプロリド、メゲステロール、ミトタン、タモキシフェン、クロラムブチル、
    エストラムスチン、メクロレタミン、メルファラン、チオテパ、ドセタキセル、
    エトポシド、イリノテカンＨＣｌ、パクリタクセル、テニポシド、トポテカン、
    ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビノレルビン、アルトレタミン、アミフォス
    チンアスパラギナーゼ−大腸菌、ＢＣＧ生ワクチン（膀胱内）、クラドリビン、
    ロイコホリン、レバミソール、ミトキサントロン、ペガスパルガーゼ、ペントス
    タチンおよびプロカルバジンからなる群から選ばれる、請求項２６に記載の使用
    。
  29. 【請求項２９】 治療学的に有効な量のロイコトリエン（ＬＴＢ４）拮抗薬
    および１つ以上の抗癌剤を含む組成物をヒトの患者に投与することによる、該患
    者の癌の処置法。
  30. 【請求項３０】 式（Ｉ）で示される化合物、またはその医薬的に許容し得
    る塩、溶媒和物もしくはプロドラッグ誘導体であるロイコトリエン（ＬＴＢ４）
    拮抗薬と、治療学的に有効な量の１つ以上の抗癌剤とを組み合わせた、請求項２
    ９に記載の方法。 【化３８】 ［式中、 Ｘは、 （ｉ）硫黄、窒素もしくは酸素から独立して選ばれる１〜４個のヘテロ原子を
    含有する５員の置換もしくは無置換のヘテロ環式基、または （ｉｉ）炭素環式基が該５員ヘテロ環式基（ｉ）の隣接する炭素原子の２個と
    縮合した縮合ニ環式基 からなる群から選ばれる。 Ｙ１は、結合または１〜９個の原子を含有するニ価の連結基である。 Ｙ２およびＹ３は、−ＣＨ２−、−Ｏ−または−Ｓ−から独立して選ばれるニ
    価の連結基である。 Ｚは、酸性基である。 Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、アリール、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ２ 〜Ｃ１０アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１０アルキニル、Ｃ６〜Ｃ２０アラルキル、Ｃ６ 〜Ｃ２０アルカアリール、Ｃ１〜Ｃ１０ハロアルキル、Ｃ６〜Ｃ２０アリールオ
    キシまたはＣ１〜Ｃ１０アルコキシである。 Ｒ２は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ１０ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ１０アルコキ
    シ、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、酸性基または−（ＣＨ ２ ）１〜７（酸性基）である。 Ｒ３は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、アリール、Ｃ１〜Ｃ１０ハ
    ロアルキル、Ｃ１〜Ｃ１０アルコキシ、Ｃ６〜Ｃ２０アリールオキシまたはＣ３ 〜Ｃ８シクロアルキルである。 Ｒ４は、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ３〜Ｃ４シクロアルキル、−（ＣＨ２）１〜 ７ −（Ｃ３〜Ｃ４シクロアルキル）、Ｃ２〜Ｃ４アルケニル、Ｃ２〜Ｃ４アルキ
    ニル、ベンジルまたはアリールである。そして、 ｎは、０、１、２、３、４、５または６である］
  31. 【請求項３１】 Ｘが、以下の式によって示される置換基からなる群から選
    ばれるヘテロ環式基である、請求項３０に記載の方法。 【化３９】 【化４０】 【化４１】 ［式中、 Ｒ１０は、水素またはＣ１〜Ｃ４アルキルから選ばれる基である。そして、 Ｒ１１は、水素、ハロ、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ１〜Ｃ１０ハロアルキル、
    Ｃ１〜Ｃ１０アルコキシ、アリールまたはＣ６〜Ｃ２０アリールオキシから選ば
    れる基である］
  32. 【請求項３２】 式（Ｉ）の置換基であるＲ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４基は
    、変数コードＲ０１〜Ｒ１６： 【表９】 から選ばれ、 式（Ｉ）の置換基であるＹ１、Ｙ２およびＹ３基は、変数コードＹ０１〜Ｙ２
    ７： 【表１０】 から選ばれ、そして 式（Ｉ）の置換基であるＸおよびＺ基、並びにｎ変数は、変数コードＸＺｎ０
    １〜ＸＺｎ２４： 【表１１】 から選ばれる、請求項３１に記載の方法。
  33. 【請求項３３】 ロイコトリエンＢ４拮抗薬が、式（ＩＩ）によって示され
    る化合物、またはその塩、溶媒和物もしくはプロドラッグである、請求項３０に
    記載の方法。 【化４２】 ［式中、 Ｘ２は、式： 【化４３】 から選ばれるヘテロ環式基である。 Ｒ２１は、エチル、２−プロペン−１−イル、３−プロペン−１−イル、ｎ―
    プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチルまたはｔｅｒｔ−ブチル
    である。 Ｒ２２は、水素、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、フルオロ、クロロ、−ＣＦ３ またはｔｅｒｔ−ブチルである。 Ｚ２は、カルボキシル、テトラゾリルまたはＮ−スルホンアミジルから選ばれ
    る酸性基である］
  34. 【請求項３４】 ロイコトリエン拮抗薬は、以下の式によって示される化合
    物、またはその酸、塩、溶媒和物もしくはプロドラッグ誘導体から選ばれる化合
    物である、請求項３３に記載の方法。 【化４４】 【化４５】 【化４６】 【化４７】 【化４８】 【化４９】
  35. 【請求項３５】 ロイコトリエン拮抗薬は、以下の式によって示される化合
    物、またはその酸、塩、溶媒和物もしくはプロドラッグ誘導体である、請求項３
    ４に記載の方法。 【化５０】 【化５１】
  36. 【請求項３６】 ロイコトリエン（ＬＴＢ４）拮抗薬は、構造式（式Ａ）の
    化合物、またはその医薬的に許容し得る塩基付加塩によって示される、請求項２
    ９に記載の方法。 【化５２】 ［式中、 Ｒ１’は、Ｃ１〜Ｃ５アルキル、Ｃ２〜Ｃ５アルケニル、Ｃ２〜Ｃ５アルキニ
    ル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）チオ、ハロまたはＲ２−置
    換フェニルである。 各Ｒ２’またはＲ３’は各々独立して、水素、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ４ アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−（Ｏ）ｑＳ−、ト
    リフルオロメチルまたはジ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）アミノである。 Ｘ’は−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｃ（＝Ｏ）もしくは−ＣＨ２−であり、Ｙ’は−Ｏ
    −もしくは−ＣＨ２−であるか、または Ｘ’およびＹ’が一緒になった場合には、−Ｘ’−Ｙ’−は、−ＣＨ＝ＣＨ−
    もしくは−Ｃ≡Ｃ−である。 Ｚ’は、直鎖または分枝のＣ１〜Ｃ１０アルキリデニルである。 Ａ’は、結合、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＣＨ＝ＣＨ−または−ＣＲａＲｂ−である
    。ここで、ＲａおよびＲｂは各々独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ５アルキルもしくは
    Ｒ７置換フェニルであるか、またはそれらが結合した炭素原子と一緒になってＣ ４ 〜Ｃ８シクロアルキル環を形成する。 Ｒ４’はＲ６であるか、または以下の式： 【化５３】 【化５４】 （式中、 各Ｒ６は独立して、−ＣＯＯＨ、５−テトラゾリル、−ＣＯＮ（Ｒ９）２また
    は−ＣＯＮＨＳＯ２Ｒ１０である。 各Ｒ７は、水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ２〜Ｃ５アルケニル、Ｃ２〜Ｃ５ア
    ルキニル、ベンジル、メトキシ、−Ｗ−Ｒ６−、−Ｔ−Ｇ−Ｒ６、（Ｃ１〜Ｃ４ アルキル）−Ｔ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキリデニル）−Ｏ−またはヒドロキシである
    。 Ｒ８は、水素またはハロである。 各Ｒ９は独立して、水素、フェニルもしくはＣ１〜Ｃ４アルキルであるか、ま
    たは窒素原子と一緒になってモルホリノ、ピペリジノ、ピペラジノもしくはピロ
    リジノ基を形成する。 Ｒ１０は、Ｃ１〜Ｃ４アルキルまたはフェニルである。 Ｒ１１は、Ｒ２、−Ｗ−Ｒ６−または−Ｔ−Ｇ−Ｒ６である。 各Ｗは、結合または炭素数が１〜８個である直鎖もしくは分枝のニ価の炭化水
    素基である。 各Ｇは、炭素数が１〜８個である直鎖または分枝のニ価の炭化水素基である。 各Ｔは、結合、−ＣＨ２−、−Ｏ−、−ＮＨ−、−ＮＨＣＯ−、−Ｃ（＝Ｏ）
    −または（Ｏ）ｑＳ−である。 Ｋは、−Ｃ（＝Ｏ）−または−ＣＨ（ＯＨ）−である。 各ｑは独立して０、１または２である。 ｐは０または１である。 ｔは０または１である。そして、 ｐが０である場合には、Ｗは結合ではない） の１つである。 但し、Ｘが−Ｏ−または−Ｓ−である場合には、Ｙは−Ｏ−ではない。 Ａが−Ｏ−または−Ｓ−である場合には、Ｒ４はＲ６ではない］
  37. 【請求項３７】 Ｒ４’は、式： 【化５５】 から選ばれる、請求項３６に記載の方法。
  38. 【請求項３８】 Ｒ４’は式： 【化５６】 である、請求項３７に記載の組成物。
  39. 【請求項３９】 化合物は、以下の化合物からなる群（Ａ）〜（ＫＫＫＫ）
    から選ばれる、請求項３６に記載の方法。 Ａ）２−メチル−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−７−（２−エチル
    −４−（４−フルオロフェニル）−５−ヒドロキシフェノキシ）ヘプタン； Ｂ）２−メチル−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−７−（２−エチル
    −４−（３−フルオロフェニル）−５−ヒドロキシフェノキシ）ヘプタン； Ｃ）３−（２−（３−（３−エチル−４−（４−フルオロフェニル）−５−ヒ
    ドロキシフェノキシ）プロポキシ）−６−（４−ジメチルアミノカルボニルブチ
    ルオキシ）フェニル）プロピオン酸； Ｄ）３−（２−（３−（２−エチル−４−（４−フルオロフェニル）−５−ヒ
    ドロキシフェノキシ）プロポキシ）フェニル）プロピオン酸； Ｅ）３−（２−（３−（２−エチル−４−（４−フルオロフェニル）−５−ヒ
    ドロキシフェノキシ）プロポキシ）−６―（４−カルボキシブチルオキシ）フェ
    ニル）プロピオン酸； Ｆ）３−（２−（３−（２−エチル−４−（４−フルオロフェニル）−５−ヒ
    ドロキシフェノキシ）プロポキシ）−６−メトキシフェニル）プロピオン酸； Ｇ）３−（２−（３−（２−エチル−４−（４−フルオロフェニル）−５−ヒ
    ドロキシフェノキシ）プロポキシ）−６−（４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イ
    ル）ブチルオキシ）フェニル）プロピオン酸； Ｈ）３−（２−（４−（２−エチル−４−（４−フルオロフェニル）−５−ヒ
    ドロキシフェノキシ）−（１−ブテニル））フェニル）プロピオン酸メチル； Ｉ）３−（２−（４−（２−エチル−４−（４−フルオロフェニル）−５−ヒ
    ドロキシフェノキシ）−（１−ブテニル））フェニル）プロピオン酸； Ｊ）３−（２−（４−（２−エチル−４−（４−フルオロフェニル）−５−（
    ヒドロキシフェノキシ）ブチル）フェニル）プロピオン酸； Ｋ）３−（２−（４−（２−エチル−４−（４−フルオロフェニル）−５−ヒ
    ドロキシフェノキシ）ブチル）−６−メトキシフェニル）プロピオン酸； Ｌ）３−（２−（３−（２−エチル−４−（４−フルオロフェニル）−５−ヒ
    ドロキシフェノキシ）プロポキシ）−６−ヒドロキシフェニル）プロピオン酸メ
    チル； Ｍ）３−（２−（３−（２−エチル−４−（４−フルオロフェニル）−５−ヒ
    ドロキシフェノキシ）プロポキシ）−６−ヒドロキシフェニル）プロピオン酸； Ｎ）３−（２−（３−（２−エチル−４−（４−フルオロフェニル）−５−ヒ
    ドロキシフェノキシ）プロポキシ）−６−（４−ブチルオキシ）フェニル）プロ
    ピオン酸； Ｏ）３−（２−（３−（２−エチル−４−（４−フルオロフェニル）−５−ヒ
    ドロキシフェノキシ）プロポキシ）−６−（４−メチルチオブチルオキシ）フェ
    ニル）プロピオン酸； Ｐ）３−（２−（３−（２，４−ジー（４−フルオロフェニル）−５−ヒドロ
    キシフェノキシ）プロポキシ）−６−（４−カルボキシブトキシ）フェニル）プ
    ロピオン酸； Ｑ）６−メチル−６−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１１−（２−エチ
    ル−４−（４−フルオロフェニル）−５−ヒドロキシフェノキシ）ウンデカン； Ｒ）Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−（２−（３−（２−エチル−４−（４−フルオロ
    フェニル）−５−ヒドロキシフェノキシ）プロポキシ）フェニル）プロピオンア
    ミド； Ｓ）Ｎ−メタンスルホニル−３−（２−（３−（２−エチル−４−（４−フル
    オロフェニル）−５−ヒドロキシフェノキシ）プロポキシ）フェニル）プロピオ
    ンアミド； Ｔ）Ｎ−フェニルスルホニル−３−（２−（３−（２−エチル−４−（４−フ
    ルオロフェニル）−５−ヒドロキシフェノキシ）プロポキシ）フェニル）プロピ
    オンアミド； Ｕ）３−（２−（３−（２−ブチル−４−（４−フルオロフェニル）−５−ヒ
    ドロキシフェノキシ）プロポキシ）フェニル）プロピオン酸； Ｖ）３−（２−（４−（２−エチル−４−（４−フルオロフェニル）−５−ヒ
    ドロキシフェノキシ）ブチルオキシ）フェニル）プロピオン酸エチル； Ｗ）３−（２−（４−（２−エチル−４−（４−フルオロフェニル）−５−ヒ
    ドロキシフェノキシ）ブチルオキシ）フェニル）プロピオン酸； Ｘ）３−（２−（３−（２−エチル−４−（４−フルオロフェニル）−５−ヒ
    ドロキシフェノキシ）プロポキシ）−６−（４−メトキシカルボニル）フェノキ
    シ）フェニル）プロピオン酸メチル； Ｙ）３−（２−（３−（２−エチル−４−（４−フルオロフェニル）−５−ヒ
    ドロキシフェノキシ）プロポキシ）−６−（４−カルボキシフェノキシ）フェニ
    ル）プロピオン酸； Ｚ）３−（２−（３−（２−エチル−４−（４−フルオロフェニル）−５−ヒ
    ドロキシフェノキシ）プロポキシ）−４−（４−カルボキシフェノキシ）フェニ
    ル）プロピオン酸； ＡＡ）３，３−ジメチル−３−（２−（３−（２−エチル−４−（４−フルオ
    ロフェニル）−５−ヒドロキシフェノキシ）プロポキシ）フェニル）プロピオン
    酸； ＢＢ）２−メチル−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−３−（２−（３
    −（２−エチル−４−（４−フルオロフェニル）−５−ヒドロキシフェノキシ）
    プロポキシ）フェニル）プロパン； ＣＣ）２−メチル−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−３−ヒドロキシ
    −３−（２−（３−（２−エチル−４−（４−フルオロフェニル）−５−ヒドロ
    キシフェノキシ）プロポキシ）フェニル）プロパン； ＤＤ）３−（２−（３−（２−ブロモ−４−（４−フルオロフェニル）−５−
    ヒドロキシフェノキシ）プロポキシ）フェニル）プロピオン酸； ＥＥ）３−（２−（３−（２−エチルチオ−４−（４−フルオロフェニル）−
    ５−ヒドロキシフェノキシ）プロポキシ）フェニル）プロピオン酸； ＦＦ）３−（２−ヒドロキシ−３−（４−メトキシカルボニルブチル）−６−
    （３−（２−エチル−４−（４−フルオロフェニル）−５−ヒドロキシフェノキ
    シ）プロポキシ）フェニル）プロピオン酸メチル； ＧＧ）５−（３−（２−エチル−４−（４−フルオロフェニル）−５−ヒドロ
    キシフェノキシ）プロポキシ）−８−（４−カルボキシブチル）ジヒドロクマリ
    ン； ＨＨ）２−フェニル−４−エチル−５−［６−（２Ｈ−テトラゾール−５−イ
    ル）−６−メチルフヘプチルオキシ］フェノール・ナトリウム塩； ＩＩ）２−（４−メチルフェニル）−４−エチル−５−［６−メチル−６−（
    ２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ヘプチルオキシ］フェノール・ニナトリウム塩
    ； ＪＪ）２−（３−メチルフェニル）−４−エチル−５−［６−メチル−６−（
    ２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ヘプチルオキシ］フェノール・ナトリウム塩； ＫＫ）２−（２−メチルフェニル）−４−エチル−５−［６−メチル−６−（
    ２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ヘプチルオキシ］フェノール・ニナトリウム塩
    ； ＬＬ）２−（４−メトキシフェニル）−４−エチル−５−［６−メチル−６−
    （２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ヘプチルオキシ］フェノール・ナトリウム塩
    ； ＭＭ）２−（３−メトキシフェニル）−４−エチル−５−［６−メチル−６−
    （２Ｈ−テトラゾールー５−イル）ヘプチルオキシ］フェノール・ナトリウム塩
    ； ＮＮ）２−（４−トリフルオロメチルフェニル）−４−エチル−５−［６−メ
    チル−６−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ヘプチルオキシ］フェノール・ニ
    ナトリウム塩； ＯＯ）２−（３−ジメチルアミノフェニル）−４−エチル−５−［６−メチル
    −６−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ヘプチルオキシ］フェノール・ニナト
    リウム塩； ＰＰ）３−（５−（６−（４−フェニル−５−ヒドロキシ−２−エチルフェノ
    キシ）プロポキシ）−２−カルボキシメチル−１，２，３，４−テトラヒドロナ
    フタレン−１（２Ｈ）−オン）プロピオン酸； ＱＱ）３−（５−（６−（４−（４−フルオロフェニル）−５−ヒドロキシ−
    ２−エチルフェノキシ）プロポキシ）−２−カルボキシメチル−１，２，３，４
    −テトラヒドロナフタレン−１（２Ｈ）−オン）プロパン酸； ＲＲ）３−（４−（５−（４−（４−フルオロフェニル）−５−ヒドロキシ−
    ２−エチルフェノキシ）プロポキシ）−２−カルボキシメチル−２，３−ジヒド
    ロインデン−１（２Ｈ）−オン）プロパン酸； ＳＳ）３，３−ジメチル−５−（３−（２−カルボキシエチル）−４−（３−
    （４−フルオロフェニル）−５−ヒドロキシ−２−エチルフェノキシ）プロポキ
    シ）フェニル）−５−オキソペンタン酸； ＴＴ）７−［３−［（５−エチル−２−ヒドロキシ［１，１’−ビフェニル］
    −４−イル）オキシ］プロポキシ］−３，４−ジヒドロ−８−プロピル−２Ｈ−
    １−ベンゾピラン−２−カルボン酸； ＵＵ）８−プロピル−７−［３−［４−（４−フルオロフェニル）−２−エチ
    ル−５−ヒドロキシフェノキシ］プロポキシ］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−
    ベンゾピラン−２−カルボン酸； ＶＶ）２−［３−［３−［（５−エチル−２−ヒドロキシー［１，１’−ビフ
    ェニル］−４−イル）オキシ］プロポキシ］−２−プロピルフェノキシ］プロパ
    ン酸； ＷＷ）２−［４−クロロフェニル）−４−エチル−５−［６−メチル−６−（
    ２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ヘプチルオキシ］フェノール・モノナトリウム
    塩； ＸＸ）２−（３，５−ジクロロフェニル）−４−エチル−５−［６−メチル−
    ６−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ヘプチルオキシ］フェノール・モノナト
    リウム塩； ＹＹ）３−［２−［３−［（５−エチル−２−ヒドロキシ［１．１’−ビフェ
    ニル）−４−イル）オキシ］プロポキシ］−１−ジベンゾフラン］プロパン酸・
    ニナトリウム塩； ＺＺ）７−カルボキシ−９−オキソ−３−［３−（２−エチル−５−ヒドロキ
    シ−４−フェニルフェノキシ）プロポキシ］−９Ｈ−キサンテン−４−プロパン
    酸・ニナトリウム塩・一水和物； ＡＡＡ）２−［２−プロピル−３−［３−（２−エチル−５−ヒドロキシ−４
    −フェニルフェノキシ）プロポキシ］フェノキシ］安息香酸ナトリウム塩・ヘミ
    水和物； ＢＢＢ）３−［３−（２−エチル−５−ヒドロキシ−４−フェニルフェノキシ
    ）プロポキシ］［１，１’−ビフェニル）］−４−プロパン酸・ニナトリウム塩
    ・一水和物； ＣＣＣ）５−エチル−４−［３−［２−プロピル−３−［２−（２Ｈ−テトラ
    ゾール−５−イル）フェノキシ］フェノキシ］プロポキシ］［１，１’−ビフェ
    ニル］−２−オール・ニナトリウム塩・セスキ水和物； ＤＤＤ）３−［４−［３−［３−（２−エチル−５−ヒドロキシ−４−フェニ
    ルフェノキシ）プロポキシ］−９−オキソ−９Ｈ−キサンテン］］プロパン酸・
    ナトリウム塩・ヘミ水和物； ＥＥＥ）２−フルオロ−６−［２−プロピル−３−［３−（２−エチル−５−
    ヒドロキシ−４−フェニルフェノキシ）プロポキシ］フェノキシ］安息香酸・ニ
    ナトリウム塩； ＦＦＦ）２−［２−プロピル−３−［３−［２−エチル−４−（４−フルオロ
    フェニル）−５−ヒドロキシフェノキシ］プロポキシ］フェノキシ］安息香酸・
    ナトリウム塩； ＧＧＧ）３−［４−［７−カルボキシ−９−オキソ−３−［３−〔２−エチル
    −４−（４−フルオロフェニル）−５−ヒドロキシフェノキシ］プロポキシ］−
    ９Ｈ−キサンテン］］プロパン酸・ニナトリウム塩・三水和物； ＨＨＨ）３−［４−［９−オキソ−３−［３−［２−エチル−４−（４−フル
    オロフェニル）−５−ヒドロキシフェノキシ］プロポキシ］−９Ｈ−キサンテン
    ］］プロパン酸； ＩＩＩ）３−［２−［１−［２−エチル−４−（４−フルオロフェニル）−５
    −ヒドロキシフェノキシ］プロポキシ］−４−（５−オキソ−５−モルホリノペ
    ンタンアミド）フェニル］プロパン酸； ＪＪＪ）２−フルオロ−６−［２−プロピル−３−［３−［２−エチル−５−
    ヒドロキシ−４−（４−フルオロフェニル）フェノキシ］プロポキシ］フェノキ
    シ］安息香酸・ニナトリウム塩・水和物； ＫＫＫ）４−フルオロ−２−［２−プロピル−３−［３−［２−エチル−５−
    ヒドロキシ−４−（４−フルオロフェニル）フェノキシ］プロポキシ］フェノキ
    シ］安息香酸； ＬＬＬ）２−［２−プロピル−３−［５−［２−エチル−５−ヒドロキシ−４
    −（４−フルオロフェニル）フェノキシ］ペントキシ］フェノキシ］安息香酸； ＭＭＭ）２−［２−プロピル−３−［４−［２−エチル−５−ヒドロキシ−４
    −（４−フルオロフェニル）フェノキシ）ブトキシ］フェノキシ］安息香酸・セ
    スキ水和物； ＮＮＮ）２−［２−（２−メチルプロピル）−３−［３−［２−エチル−５−
    ヒドロキシ−４−（４−フルオロフェニル）フェノキシ］プロポキシ］フェノキ
    シ］安息香酸； ＯＯＯ）２−［２−ブチル−３−［３−［２−エチル−５−ヒドロキシ−４−
    （４−フルオロフェニル）フェノキシ］プロポキシ］フェノキシ］安息香酸・水
    和物； ＰＰＰ）２−［２−（フェニルメチル）−３−［３−［２−エチル−５−ヒド
    ロキシ−４−（４−フルオロフェニル）フェノキシ］プロポキシ］フェノキシ］
    安息香酸； ＱＱＱ）２−［２−プロピル−３−［３−［２−エチル−５−ヒドロキシ−４
    −（４−フルオロフェニル）フェノキシ］プロポキシ］フェノキシ］フェニル酢
    酸； ＲＲＲ）２−［２−プロピル−３−［３−［２−エチル−５−ヒドロキシ−４
    −（４−フルオロフェニル）フェノキシ］プロポキシ］ベンゾイル］安息香酸； ＳＳＳ）２−［［２−プロピル−３−［３−［２−エチル−５−ヒドロキシ−
    ４−（４−フルオロフェニル）フェノキシ］プロポキシ］フェニル］メチル］安
    息香酸； ＴＴＴ）２−［２−プロピル−３−［３−［２−エチル−４−（４−フルオロ
    フェニル）−５−ヒドロキシフェノキシ］プロポキシ］チオフェノキシ］安息香
    酸； ＵＵＵ）２−［２−プロピル−３−［３−〔２−エチル−４−（４−フルオロ
    フェニル）−５−ヒドロキシフェノキシ］プロポキシ］フェニルスルフィニル］
    安息香酸； ＶＶＶ）２−［２−プロピル−３−［３−［２−エチル−４−（４−フルオロ
    フェニル）−５−ヒドロキシフェノキシ］プロポキシ］フェニルスルホニル］安
    息香酸・水和物； ＷＷＷ）５−［３−［２−（１−カルボキシ）エチル］−４−［３−［２−エ
    チル−４−（４−フルオロフェニル）−５−ヒドロキシフェノキシ］プロポキシ
    ］フェニル］−４−ペンチン酸・ニナトリウム塩・０．４水和物； ＸＸＸ）１−フェニル−１−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−６−（２−
    エチル−４−（４−フルオロフェニル）−５−ヒドロキシフェノキシ）ヘキサン
    ； ＹＹＹ）１−（４−カルボキシメトキシ）フェニル）−１−（１Ｈ−テトラゾ
    ール−５−イル）−６−（２−エチル−４−（４−フルオロフェニル）−５−ヒ
    ドロキシフェノキシ）ヘキサン； ＺＺＺ）１−（４−ジメチルアミノカルボニルメトキシ）フェニル）−１−（
    １Ｈ−テトラゾール−５−イル）−６−（２−エチル−４−（４−フルオロフェ
    ニル）−５−ヒドロキシフェノキシ）ヘキサン； ＡＡＡＡ）３−（２−（３−（２−エチル−４−（４−フルオロフェニル）−
    ５−ヒドロキシフェノキシ）プロポキシ）フェニル］−Ｅ−プロペン酸； ＢＢＢＢ）３−（２−（３−（２−エチル−４−（４−フルオロメチル）−５
    −ヒドロキシフェノキシ）プロポキシ）フェニル）−２−メチル−Ｅ−プロペン
    酸； ＣＣＣＣ）５−（２−（２−（３−（２−エチル−４−（４−フルオロフェニ
    ル）−５−ヒドロキシフェノキシ）プロポキシ）フェニル）エチル）−１Ｈ−テ
    トラゾール； ＤＤＤＤ）３−（２−（３−（２−エチル−４−（４−フルオロフェニル）−
    ５−ヒドロキシフェノキシ）プロポキシ）−４−（４−カルボキシブチルオキシ
    ）フェニル）プロピオン酸； ＥＥＥＥ）５−［３−［４−（４−フルオロフェニル）−２−エチル−５−ヒ
    ドロキシフェノキシ］プロポキシ］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾフラ
    ン−２−オン； ＦＦＦＦ）３−（３−｛３−［２−エチル−４−（４−フルオロフェニル）−
    ５−ヒドロキシフェニルオキシ］プロポキシ｝フェニル）プロパン酸； ＧＧＧＧ）３−（３−｛３−［２−エチル−４−（４−フルオロフェニル）−
    ５−ヒドロキシフェニルオキシ］プロポキシ｝−４−プロピルフェニル）プロパ
    ン酸・ナトリウム塩； ＨＨＨＨ）３−（４−｛３−［２−エチル−４−（４−フルオロフェニル）−
    ５−ヒドロキシフェニルオキシ］プロポキシ｝−３−プロピルフェニル）プロパ
    ン酸； ＩＩＩＩ）３−（３−｛３−［２−エチル−４−（４−フルオロフェニル）−
    ５−ヒドロキシフェニルオキシ］プロポキシ｝−２−プロピルフェニル）プロパ
    ン酸； ＪＪＪＪ）３−｛３−［３−（２−エチルー５−ヒドロキシフェニルオキシ）
    プロポキシ］−２−プロピルフェニル｝プロパン酸・ニナトリウム塩；および ＫＫＫＫ）２−［３−［３−［２−エチル−５−ヒドロキシ−４−（４−フル
    オロフェニル）フェノキシ］プロポキシ］ベンゾイル］安息香酸・ニナトリウム
    塩・ヘミ水和物。
  40. 【請求項４０】 ロイコトリエン（ＬＴＢ４）拮抗薬は、構造式（式Ｂ）： 【化５７】 で示される化合物、すなわち２−［２−プロピル−３−［３−［２−エチル−５
    −ヒドロキシ−４−（４−フルオロフェニル）フェノキシ］プロポキシ］フェノ
    キシ安息香酸、またはその医薬的に許容し得る塩である、請求項３６に記載の方
    法。
  41. 【請求項４１】 抗癌剤は、ブスルファン、カルボプラチン、カルムスチン
    、シスプラチン、シクロホスファミド、ダカーバジン、イホスファミド、ロムス
    チン、ストレプトゾシン、オキサリプラチン、テモゾロミド、ブレオマイシン、
    ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、イダルビシン、マイトマ
    イシン−Ｃ，プリカマイシン、クリプトフィシン、シタラビン、フロクスウリジ
    ン、フルダラビン、５−フルオロウラシル、オキシ尿素、６−メルカプトプリン
    、メトトレキセート、チオグアニン、カペシタビン、アルデスロイキン、インタ
    ーフェロンα−２Ａ、インターロイキン−２、インターロイキン−１２（組換え
    型）、インターフェロンα−２Ｂ（組換え型）、インターフェロンα−ｎ３、イ
    ンターフェロンγ−１Ｂ、ヘルセプチンインターロイキン−２、インターロイキ
    ン−１２、アミノグルテチミド、アナストロゾール、フルタミド、ゴセレリン、
    ロイプロリド、メゲステロール、ミトタン、タモキシフェン、クロラムブチル、
    エストラムスチン、メクロレタミン、メルファラン、チオテパ、ドセタキセル、
    エトポシド、イリノテカンＨＣｌ、パクリタクセル、テニポシド、トポテカン、
    ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビノレルビン、アルトレタミン、アミフォス
    チンアスパラギナーゼ−大腸菌、ＢＣＧ生ワクチン（膀胱内）、クラドリビン、
    ロイコホリン、レバミソール、ミトキサントロン、ペガスパルガーゼ、ペントス
    タチンおよびプロカルバジンからなる群から選ばれる、請求項３６に記載の方法
    。
  42. 【請求項４２】 抗癌剤は、ブスルファン、カルボプラチン、カルムスチン
    、シスプラチン、シクロホスファミド、ダカーバジン、イホスファミド、ロムス
    チン、ストレプトゾシン、オキサリプラチン、テモゾロミド、ブレオマイシン、
    ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、イダルビシン、マイトマ
    イシン−Ｃ，プリカマイシン、クリプトフィシン、シタラビン、フロクスウリジ
    ン、フルダラビン、５−フルオロウラシル、オキシ尿素、６−メルカプトプリン
    、メトトレキセート、チオグアニン、カペシタビン、アルデスロイキン、インタ
    ーフェロンα−２Ａ、インターロイキン−２、インターロイキン−１２（組換え
    型）、インターフェロンα−２Ｂ（組換え型）、インターフェロンα−ｎ３、イ
    ンターフェロンγ−１Ｂ、ヘルセプチンインターロイキン−２、インターロイキ
    ン−１２、アミノグルテチミド、アナストロゾール、フルタミド、ゴセレリン、
    ロイプロリド、メゲステロール、ミトタン、タモキシフェン、クロラムブチル、
    エストラムスチン、メクロレタミン、メルファラン、チオテパ、ドセタキセル、
    エトポシド、イリノテカンＨＣｌ、パクリタクセル、テニポシド、トポテカン、
    ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビノレルビン、アルトレタミン、アミフォス
    チンアスパラギナーゼ−大腸菌、ＢＣＧ生ワクチン（膀胱内）、クラドリビン、
    ロイコホリン、レバミソール、ミトキサントロン、ペガスパルガーゼ、ペントス
    タチンおよびプロカルバジンからなる群から選ばれる、請求項４０に記載の使用
    。
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