EA004499B1 - Замещенные гетероциклические соединения для лечения воспалительных процессов - Google Patents

Замещенные гетероциклические соединения для лечения воспалительных процессов Download PDF

Info

Publication number
EA004499B1
EA004499B1 EA199900853A EA199900853A EA004499B1 EA 004499 B1 EA004499 B1 EA 004499B1 EA 199900853 A EA199900853 A EA 199900853A EA 199900853 A EA199900853 A EA 199900853A EA 004499 B1 EA004499 B1 EA 004499B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
trifluoromethyl
carboxylic acid
group
benzopyran
alkyl
Prior art date
Application number
EA199900853A
Other languages
English (en)
Other versions
EA199900853A1 (ru
Inventor
Джеффери С. Картер
Марк Г. Обуковиц
Балекудру Девадас
Джон Дж. Талли
Дейвид Л. Браун
Меттью Дж. Грането
Стивен Р. Бертеншо
Доналд Дж. мл. Роджир
Шринивасан Р. Нагараян
Кэтлин Э. Хано
Сьюзен Дж. Хартманн
Синди Л. Людвиг
Сьюзен Мец
Original Assignee
Дж.Д.Сирл Энд Ко
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=21932646&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=EA004499(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Дж.Д.Сирл Энд Ко filed Critical Дж.Д.Сирл Энд Ко
Publication of EA199900853A1 publication Critical patent/EA199900853A1/ru
Publication of EA004499B1 publication Critical patent/EA004499B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D335/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D335/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D335/06—Benzothiopyrans; Hydrogenated benzothiopyrans
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C07D215/54—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/22—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/58—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/78—Ring systems having three or more relevant rings
    • C07D311/92—Naphthopyrans; Hydrogenated naphthopyrans
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
    • C07D407/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings
    • C07D407/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
    • C07D407/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings
    • C07D407/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D493/00—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system
    • C07D493/02—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D493/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

Описаны производные бензогетероциклов для применения при лечении расстройств, опосредованных циклооксигеназой-2. Соединения, представляющие особый интерес, определены формулой (I'), где X, А, А, А, A, R, R", Rи Rявляются такими, как описано в описании изобретения.

Description

Область, к которой относится изобретение
Настоящее изобретение относится к области противовоспалительных фармацевтических средств и, более точно, к соединениям, составам и способам, предназначенным для лечения расстройств, опосредованных циклооксигеназой-2, например, воспалительных процессов и расстройств, связанных с воспалительными процессами.
Предпосылки создания изобретения
Простагландины играют главную роль при воспалительных процессах, и ингибирование выработки простагландинов, в частности, выработки РСС2. РСН2 и РСЕ2. является обычной целью разработки противовоспалительных лекарственных средств. Однако обычные нестероидные противовоспалительные средства (НСПВС), проявляющие активность в отношении индуцированных простагландинами болевых ощущений и отеков, связанных с воспалительным процессом, активны также и в отношении влияния на другие процессы, регулируемые простагландинами, но не связанные с воспалением. Таким образом, применение наиболее распространенных НСПВС в больших дозах может вызывать сильные побочные эффекты, в том числе опасные для жизни язвы, что ограничивает их терапевтический потенциал. Альтернативой НСПВС является применение кортикостероидов, которые вызывают еще более сильные отрицательные эффекты, особенно в случаях длительного лечения.
Обнаружено, что НСПВС предотвращают выработку простагландинов путем подавления ферментов, участвующих в реакциях превращения арахидоновой кислоты в простагландины в организме человека, в том числе фермента, называемого циклооксигеназой (ЦОГ). Недавнее открытие индуцируемого фермента, связанного с воспалениями (названного циклооксигеназой2 (ЦОГ-2) или простагландин 6/Н-синтазой II), указывает на практически достижимую мишень для ингибирования, обеспечивающего более эффективное подавление воспаления и смягчение побочных эффектов. Нижеприведенные литературные ссылки, относящиеся к противовоспалительной активности, иллюстрируют непрерывные усилия, направленные на поиск безопасных и эффективных противовоспалительных агентов. Новые производные бензопирана, дигидрохинолина, бензтиопирана и дигидронафталина, предлагаемые в этих работах, являются именно такими безопасными и одновременно эффективными противовоспалительными агентами, способствующими эффективности этих усилий. Предложенные замещенные производные бензопирана, дигидрохинолина, бензтиопирана и дигидронафталина предпочтительно селективно ингибируют циклооксигеназу-2 по сравнению с циклооксигеназой-1.
В патенте США № 5,618,843 на имя Фишера и др. (ЕЫ1сг е! а1.) описаны как класс соединения, содержащие бициклические фрагменты, замещенные кислотными группами, в качестве антагонистов 1ГЬ/111а. В документе \¥О 94/13659, опубликованном 23 июня 1994 г., описаны конденсированные бензосоединения для лечения расстройств центральной нервной системы. Манрао и др. (Мапгао е! а1., 1. Ιηάίαη. Соипс. СНет. 12, 38-41 (1996)) описывают производные карбоксикумаринимида и их противогрибковую активность. В патенте США № 5,348,976, выданном Шибата и др. (8ЫЬа1а е! а1.), описаны амидозамещенные бензопираны как противогрибковые средства.
Документ XV О 96/40110, опубликованный 19 декабря 1996 г., описывает производные бензопирана в качестве модуляторов тирозинкиназы. Лойодис и др. (Бо1оФсе е! а1., Те!гайебгоп 6, 1001-11 (1995)) описывают получение 6-хлор2,3-дигидро-4Н-1-бензопиранкарбоновых кислот.
Клеменс и др. (С1етепсе е! а1., 1. Меб. СНет. 31, 1453-62 (1988)) описывают 4гидрокси-3-хинолинкарбоновые кислоты в качестве исходных материалов для получения противовоспалительных препаратов. Лейзер и др. (Ба/ег е! а1., 1. Меб. СНет. 40, 980-89 (1997)) также описывают бензтиопиранкарбоксилаты как исходные материалы для получения противовоспалительных средств. Описаны бензопиран-3-карбоновые кислоты. Гупта и др. (6цр!а е! а1., Гпб1ап 1. СНет. 21В, 344-347 (1982)) описывают хромен-3-карбоновую кислоту в качестве промежуточного продукта для получения миорелаксантов центрального действия. Рене и Руайе (Репе апб Роуег, Еиг. 1. Меб. СНет. - СЫт. Тег. 10, 72-78 (1975)) описали способ получения хромен-3-карбоновой кислоты. В патенте США № 4,665,202, выданном Рембо и др. (РнпЬаиН е! а1.), описаны 2-фенилзамещенные флавены и тиофлавены как ингибиторы 5-липоксигеназы.
Производные бензопирана как ингибиторы 5-липоксигеназы описаны также в патенте США № 5,250,547 на имя Локхида и др. (ЬосНеаб е! а1.) В работе Сато и др. (8а!оН е! а1., 1. Меб. СНет. 36, 3580-94 (1993)) описаны замещенные хромены в качестве ингибиторов 5липоксигеназы. В патенте США № 5,155,130, выданном Стентону и др. (§!ап!оп е! а1.), описаны замещенные хромены в качестве ингибиторов 5-липоксигеназы и конкретно 6-бензилокси2Н-бензопиран-3-карбоновая кислота как промежуточный продукт.
Однако соединения в соответствии с настоящим изобретением не были описаны как ингибиторы циклооксигеназы.
Описание изобретения
Класс соединений, полезных при лечении расстройств, опосредствованных циклооксигеназой-2, включает соединения, определяемые формулой I'
где Х выбран из группы, состоящей из О, 8, СКСКЬ и ΝΚα;
Ка выбран из группы, включающей водород, С1-С3-алкил, (необязательно замещенный фенил)-С1-С3-алкил, алкилсульфонил, фенилсульфонил, бензилсульфонил, ацил и карбоксиС1-С6-алкил;
каждый из КЬ и КС независимо от другого выбран из группы, включающей водород, С1-С3алкил, фенил-С1-С3-алкил, С1-С3-перфторалкил, хлор, С1-С6-алкилтиогруппу, С1-С6-алкоксигруппу, нитрогруппу, циан и циан-С1-С3-алкил;
либо СКСКЬ образуют циклопропил;
К выбран из группы, включающей карбоксил, аминокарбонил, С1-С6-алкилсульфониламинокарбонил и С1-С6-алкоксикарбонил;
К выбран из группы, включающей водород, фенил, тиенил, С2-С6-алкинил и С2-С6алкенил;
К1 выбран из группы, включающей С1-С3перфторалкил, хлор, С1-С6-алкилтиогруппу, С1С6-алкоксигруппу, нитрогруппу, циан и цианС1-С3-алкил;
К2 представляет собой один или несколько радикалов, выбранных независимо друг от друга из группы, включающей водород, галоид, С1-С6алкил, С2-С6-алкенил, С2-С6-алкинил, галоид-С2С6-алкинил, арил-С1-С3-алкил, арил-С2-С6алкинил, арил-С2-С6-алкенил, С1-С6-алкоксигруппу, метилендиоксигруппу, С1-С6-алкилтиогруппу, С1-С6-алкилсульфинил, -О(СР2)2О-, арилоксигруппу, арилтиогруппу, арилсульфинил, гетероарилоксигруппу, С1-С6-алкокси-С1-С6алкил, арил-С1-С6-алкилоксигруппу, гетероарилС1-С6-алкилоксигруппу, арил-С1-С6-алкокси-С1С6-алкил, С1-С6-галоидный алкил, С1-С6-галоидалкоксигруппу, С1-С6-галоидалкилтиогруппу, С1-С6-галоидалкилсульфинил, С1-С6-галоидалкилсульфонил, С1-С3-галоидалкил-С1-С3гидроксиалкил, С1-С6-гидроксиалкил, гидроксиимино-С1-С6-алкил, С1-С6-алкиламиногруппу, ариламиногруппу, арил-С1-С6алкиламиногруппу, гетероариламиногруппу, гетероарил-С1-С6-алкиламиногруппу, нитрогруппу, циан, аминогруппу, аминосульфонил, С1-С6-алкиламиносульфонил, ариламиносульфонил, гетероариламиносульфонил, арил-С1-С6алкиламиносульфонил, гетероарил-С1-С6алкиламиносульфонил, гетероциклилсульфонил, С1-С6-алкилсульфонил, арил-С1-С6-алкилсульфонил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный гетероарил, арилС1-С6-алкилкарбонил, гетероарил-С1-С6-алкилкарбонил, гетероарилкарбонил, арилкарбонил, аминокарбонил, С1-С6-алкоксикарбонил, формил, С1-С6-галоидалкилкарбонил и С1-С6алкилкарбонил; и атомы цикла А - А1, А2, А3 и А4 - независимо друг от друга выбраны из группы, включающей углерод и азот, при условии, что не менее двух из атомов А1, А2, А3 и А4 являются атомами углерода;
или где К2 совместно с циклом А образует радикал, выбранный из группы, включающей нафтил, хинолил, изохинолил, хинолизинил, хиноксалинил и дибензофурил;
или изомеры, или фармацевтически приемлемые соли таких соединений.
Аналогичный класс соединений, полезных при лечении расстройств, опосредствованных циклооксигеназой-2, включает соединения, определяемые формулой I
где Х выбран из группы, включающей О, 8 и ΝΚα;
Ка - алкил;
К выбран из группы, включающей карбоксил, аминокарбонил, алкилсульфониламинокарбонил и алкоксикарбонил;
К1 выбран из группы, включающей галоидный алкил, алкил, аралкил, циклоалкил и арил, необязательно замещенный одним или несколькими радикалами, выбранными из группы, включающей алкилтиогруппу, нитрогруппу и алкилсульфонил; и
К2 - один или несколько радикалов, выбранных из группы, включающей водород, галоид, алкил, аралкил, алкоксигруппу, арилоксигруппу, гетероарилоксигруппу, аралкилоксигруппу, гетероаралкилоксигруппу, галоидный алкил, галоидалкоксигруппу, алкиламиногруппу, ариламиногруппу, аралкиламиногруппу, гетероариламиногруппу, гетероарилалкиламиногруппу, нитрогруппу, аминогруппу, аминосульфонил, алкиламиносульфонил, ариламиносульфонил, гетероариламиносульфонил, аралкиламиносульфонил, гетероаралкиламиносульфонил, гетероциклосульфонил, алкилсульфонил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный гетероарил, аралкилкарбонил, гетероарилкарбонил, арилкарбонил, аминокарбонил и алкилкарбонил;
или К2 совместно с циклом А образует радикал нафтил;
или изомеры либо фармацевтически приемлемые соли таких соединений.
Соединения в соответствии с настоящим изобретением могут быть полезны, не ограничиваясь этим, для лечения у пациента воспалительных процессов и для лечения других расстройств, опосредствованных циклооксигеназой-2, при лечении болевых симптомов и головных болей в качестве анальгетиков или при ле чении состояний с повышенной температурой в качестве антипиретиков. Например, соединения в соответствии с настоящим изобретением могут быть полезны при лечении артритов, включая, но не ограничиваясь этим, ревматоидного артрита, спондилоартропатии, подагрического артрита, остеоартрита, системной красной волчанки и ювенильного артрита. Такие соединения в соответствии с настоящим изобретением могут быть полезны при лечении астмы, бронхита, менструальных судорог, при преждевременных родах, при лечении тендинита, бурсита, заболеваний печени, в том числе гепатита, болезненных состояний кожи, например, псориаза, экземы, ожогов и дерматитов, а также послеоперационных воспалений, в том числе после офтальмологических операций, включая удаление катаракты и хирургические операции на хрусталике. Соединения в соответствии с настоящим изобретением могут быть полезны также при лечении желудочно-кишечных расстройств, например, воспалительных процессов в кишечнике, болезни Крона, гастрита, синдрома раздражения кишечника и язвенного колита. Соединения в соответствии с настоящим изобретением могут быть полезны при лечении воспалительных процессов, связанных с такими заболеваниями, как мигрень, узелковый периартериит, тироидит, апластическая анемия, болезнь Ходжкина, склеродома, ревматическая лихорадка, диабет типа I, заболевания нервномышечных соединений, в том числе миастения, заболевания белого вещества мозга, в том числе рассеянный склероз, саркоидоз, нефротический синдром, синдром Бехчета, полимиозит, гингивит, нефрит, гиперчувствительность, отеки после повреждений, в том числе отек мозга, ишемия миокарда и др. Эти соединения могут быть полезны также при лечении офтальмологических заболеваний, например, ретинита, конъюнктивита, ретинопатии, увеита, светобоязни и острых повреждений тканей глаза. Они могут быть полезны также при лечении воспалительных процессов в легких, например, связанных с вирусными инфекциями, и кистозного фиброза. Эти соединения могут также быть полезны при лечении расстройств центральной нервной системы, например, кортикального слабоумия, в том числе болезни Альцгеймера, и нарушений деятельности центральной нервной системы вследствие удара, ишемии и травм. Соединения в соответствии с настоящим изобретением полезны в качестве противовоспалительных средств, например, при лечении артрита, с дополнительным преимуществом, которое заключается в значительном ослаблении побочных эффектов. Эти соединения могут быть также полезны при лечении аллергического ринита, синдрома расстройства дыхания, синдрома эндотоксинного шока и заболеваний печени. Они могут быть полезны также для снятия болевых ощущений, например (но не только) послеопе рационных болей, зубной боли, мышечных болей и болей, возникающих при раке. Эти соединения могут быть полезны также при лечении слабоумия. Термин лечение охватывает частичное или полное снятие симптомов слабоумия, в том числе болезни Альцгеймера, слабоумия вследствие сосудистых расстройств, слабоумия, связанного с множественными кровоизлияниями, пресенильного слабоумия, алкогольного слабоумия и старческого слабоумия.
Вышеописанный способ может быть полезен, но не ограничиваясь этим, для лечения и предупреждения связанных с воспалительными процессами сердечно-сосудистых расстройств у пациента. Способ может быть полезен при лечении и предупреждении сосудистых расстройств, заболеваний коронарных артерий, аневризм, артериосклероза, атеросклероза, в том числе атеросклероза сердечных трансплантатов, инфаркта миокарда, эмболий, припадков, тромбоза, в том числе венозного тромбоза, стенокардии, в том числе неустойчивой стенокардии, воспаления коронарных бляшек, воспалительных процессов бактериальной этиологии, в том числе вызываемых хламидиями, воспалительных процессов вирусной этиологии, а также воспалительных процессов, связанных с хирургическими вмешательствами, например, с трансплантацией сосудов, в том числе аортокоронарным шунтированием; с операциями по восстановлению сосудов, в том числе ангиопластикой; с установкой расширителей (стентов), эндартерэктомией и с прочими вмешательствами, затрагивающими артерии, вены и капилляры.
Соединения могут быть полезны, но не ограничиваясь этим, для лечения у пациента расстройств, связанных с развитием кровеносных сосудов (ангиогенезом). Согласно настоящему изобретению соединения назначают пациенту в случае необходимости ингибирования развития кровеносных сосудов. Этот способ может быть полезным при лечении опухолей, в том числе метастазов; офтальмологических болезненных состояний, например, отторжения трансплантата роговицы, образования новых сосудов в тканях глаза, разрастания сосудов в сетчатке, в том числе разрастания вследствие повреждения или инфекции, диабетической ретинопатии, дегенерации желтого пятна, ретролентальной фиброплазии и неоваскулярной глаукомы; язвенных заболеваний, включая язву желудка; патологических, но не злокачественных состояний, например, гемангиом, в том числе инвантильных гемангиом, ангиофибромы носоглотки и аваскулярного некроза кости; и расстройств женских репродуктивных органов, например, эндометриоза.
Соединения в соответствии с настоящим изобретением могут быть полезны для предупреждения или лечения опухолей, в том числе раковых, например, рака прямой кишки, рака
Ί головного мозга, рака кости, опухолей, возникающих в эпителиальных тканях (эпителиальных карцином), например, базально-клеточной эпителиомы, аденокарциномы, рака пищеварительного тракта, например, рака губы, рака ротовой полости, рака пищевода, рака тонкой кишки, рака желудка, рака толстой кишки, рака печени, рака мочевого пузыря, рака поджелудочной железы, рака яичников, рака шейки матки, рака легкого, рака груди и рака кожи, например, плоскоклеточного рака и базальноклеточной эпителиомы, рака простаты, рака почки и других видов рака, поражающих эпителиальные клетки организма. Предпочтительно опухоли выбираются из группы, включающей рак пищеварительного тракта, рак печени, рак мочевого пузыря, рак поджелудочной железы, рак яичников, рак простаты, рак шейки матки, рак легкого, рак груди и рак кожи, например, плоскоклеточный рак и базально-клеточную эпителиому. Соединения могут быть применены для лечения фиброзов, связанных с лучевой терапией. Этот способ может быть применен при лечении пациентов, страдающих аденоматозными полипами, в том числе связанными с семейным аденоматозным полипозом (САП). Кроме того, этот способ может быть использован для предупреждения развития полипов у пациентов, входящих в группу риска по САП.
Прием соединений в соответствии с настоящим изобретением может быть применен сам по себе либо в сочетании с другими видами лечения, известными специалистам в области предупреждения и лечения опухолей. В альтернативном варианте соединения, описанные в настоящем описании, могут быть использованы при комбинированной терапии. Например, эти соединения могут быть применены сами по себе либо в сочетании с другими противоопухолевыми агентами или иными ингибиторами роста, либо с другими лекарственными средствами или питательными веществами.
В промышленном производстве, в процессе клинических испытаний и доклинической разработки находится большое количество противоопухолевых препаратов, которые можно выбрать для лечения опухолей методами комбинированной лекарственной химиотерапии. Такие противоопухолевые средства подразделяются на несколько основных категорий, а именно: средства типа антибиотиков, алкилирующие средства, антиметаболиты, гормональные препараты, иммунологические средства, препараты типа интерферона и прочие препараты смешанного действия. В качестве альтернативных вариантов могут быть применены другие противоопухолевые средства, например, металломатричные протеазы (ММП), имитаторы 8ΟΌ или ингибиторы ανβ3.
Первое семейство противоопухолевых средств, которые могут быть применены в сочетании с соединениями, соответствующими на стоящему изобретению, состоит из противоопухолевых средств типа антиметаболитов.
Пригодные для этой цели противоопухолевые средства типа антиметаболитов могут быть выбраны из группы, состоящей из 5-РИфибриногена, акантифолиевой кислоты, аминотиадиазола, брекинар-натрия, кармофура, препарата ССР-30694 (фирма СтЬа-Ссщу). циклопентилцитозина, цитарабинфосфатстеарата, сопряженных цитарабинов, препарата ΌΆΤΗΡ (фирма ЫНу), ЭЭРС (фирма Мегге1 Эоте), дезагуанина, дидеоксицитидина, дидеоксигуанозина, дидокса, препарата ЭМЭС (фирма Υοδίιί1ош1), доксифлуридина, препарата ΕΗΝΑ (фирма ^ейсоте), ΕΧ-015 (фирма Мегск & Со.), фазарабина, флоксуридина, флударабинфосфата, 5-фторурацила, №(2'-фуранидил)-5фторурацила, препарата РО-152 (фирма ЭайсЫ 8е1уаки), изо-пропилпирролизина, препаратов ^Υ-188011 и ^Υ-264618 (фирма СШу)-. метобензаприма, метотрексата, препарата ΜΖΡΕ8 (фирма ^ейсоте), норспермидина, препаратов N80127716, №С-264880, №С-39661, №С-612567 (фирма ΝΟ), РАЬА (фирма ^агпегШатЬей), пентостатина, пиритрексима, пликамицина, препарата РЙ-АС (фирма АзаЫ СйеткаГ), препарата ТАС-788 (фирма Такеба), тиогуанина, тиазофурина, препарата ΤΙΡ (фирма ЕгЬатоп!), триметрексата, ингибиторов тирозинкиназы, ингибиторов тирозин-протеинкиназы, препарата иРТ (фирма Та1йо) и урицитина.
Вторая группа противоопухолевых средств, которые могут быть применены в сочетании с соединениями, соответствующими настоящему изобретению, состоит из противоопухолевых препаратов алкилирующего типа. Пригодные для этой цели противоопухолевые препараты алкилирующего типа могут быть выбраны из группы, состоящей из препарата 254-8 (фирма 8Ыопод1), аналогов альдофосфамида, альтретамина, анаксирона, препарата ВВК-2207 (фирма Воейппдег Маппйет), бестрабуцила, будотитана, препарата СА-102 (фирма \Уакипада), карбоплатина, кармустина, препаратов СЫпот-139, СЫпот-153, хлорамбуцила, цисплатина, циклофосфамида, препарата СР286558 (фирма Ашепсап Суапаш1б), препарата СΥ-233 (фирма 8апой), циплатата, препарата Ό19-384 (фирма Педлвза), препарата
ЭАСНР(Муг)2 (фирма 8иш1то1о), дифенилспиромустина, диплатинум-цитостатика, производных дистамицина (фирма ЕгЬа), препарата Э\УА-2114Р (фирма Сйида1), Е09 (фирма ΙΤΙ), эльмустина, препарата РСЕ-24517 (фирма ЕгЬатоп!), эстрамустин-фосфата натрия, фотемустина, препарата С-6-М (фирма Иштеб), препарата СΥΚI-17230 (фирма СЫпот), гепсульфама, ифосфамида, ипроплатина, ломустина, мафосфамида, митолактола, препарата ΝΚ-121 (фирма №рроп Кауаки), препарата №С’-264395 (фирма ΝΟ), препарата ЖС’-342215 (фирма ΝΟ), оксалиплатина, препарата ΡСNυ (фирма ир)ойп), преднимустина, препарата РРТ-119 (фирма Рго1сг). ранимустина, семустина, препарата 8К&Е101772 (фирма 8ιηί11ιΚ1ίπο). препарата 8Ν-22 (фирма Уакик Нопзка), спиромустина, препарата ТА-077 (фирма Тапаке 8е1уаки), тауромустина, темозоломида, тероксирона, тетраплатина и тримеламола.
Третье семейство противоопухолевых средств, которые могут быть применены в сочетании с соединениями, соответствующими настоящему изобретению, состоит из противоопухолевых препаратов типа антибиотиков. Пригодные для этой цели противоопухолевые препараты типа антибиотиков могут быть выбраны из группы, состоящей из препарата 4181-А (фирма Та1ко), акларубицина, актиномицина Ό, актинопланона, препарата АОК-456 (фирма Егкатоп!), производного аэроплизинина, препарата ΑΝ-201-ΙΙ (фирма А_рпото!о), препарата ΑΝ3 (фирма А_цпото!о), анизомицинов (фирма №рроп 8оба), антрациклина, азиномицина А, бисукаберина, препаратов ВЬ-6859 (фирма
Впз!о1-Муетз), ΒΜΥ-25067 (фирма Впз1о1Муегз), ΒΜΥ-25551 (фирма Впз!о1-Муегз),
ΒΜΥ-26605 (фирма ВгкЮ1-Муег8), ΒΜΥ-27557 (фирма Вйз!о1-Муетз), В МУ-2843 8 (фирма
Впз!о1-Муетз), блеомицин-сульфата, бриостатина-1, препарата С-1027 (фирма Та1ко), калихемицина, хромоксимицина, дактиномицина, даунорубицина, препаратов ОС-102 (фирма Куотеа Накко), ОС-79 (фирма Куотеа Накко), ОС-88А (фирма Куотеа Накко), ОС89-А1 (фирма Куотеа Накко), ОС92-В (фирма Куотеа Накко), дитрисарубицина В, препарата ООВ-41 (фирма 8кюпощ), доксорубицина, доксорубицинафибриногена, эльсамицина-АБ эпирубицина, эрбстатина, эзорубицина, эсперамицина-А1, эсперамицина-А1к, препарата ЕСЕ-21954 (фирма Еткатоп!), препарата ЕК-973 (фирма Еирзатеа), фостриецина, препарата ЕР-900482 (фирма Еирзатеа), глидобактина, грегатина-А, гринкамицина, гербимицина, идарубицина, иллюдинов, казусамицина, кесариродинов, препарата КМ-5539 (фирма Куотеа Накко), препарата ΙΧΚΝ-8602 (фирма Кшп Вгетеегу), препаратов КТ-5432 (фирма Куотеа Накко), КТ-5594 (фирма Куотеа Накко), КТ-6149 (фирма Куотеа Накко), препарата ЕЬ-049194 (фирма Атепсап Суапат1б), препарата МЕ 2303 (фирма Метц 8е1ка), меногарила, митомицина, митоксантрона, препарата М-ТАС (фирма 8тйкК1ше), неоэнактина, препаратов ΝΙΧ-313 (фирма №рроп Ка1уаки), М<Т01 (фирма №рроп Кауаки), препарата N80357704 (фирма 8ΚΙ 1п!етпайопа1), оксализина, оксауномицина, пепломицина, пилатина, пирарубицина, поротрамицина, пириндамицина А, препарата РА-1 (фирма ТоЫкШ), рапамицина, ризоксина, родорубицина, сибаномицина, сивенмицина, препарата 8М-5887 (фирма 8ит1!ото), препаратов 8Ν-706 (фирма 8поте Вгапб), 8Ν-07 (фирма 8поте Вгапб), сорангицина-А, спарсомицина, препаратов 88-21020 (фирма 88
Ркаттасеийса1), 88-7313В (фирма 88 Ркагтасеийса1), 88-9816В (фирма 88 Ркаттасеийса1), стеффимицина В, препарата 4181-2 (фирма Та1ко), талисомицина, препарата ТА№868А (фирма Такеба), терпентецина, тразина, трикрозарина А, препарата И-73975 (фирма ир_)окп), препарата ИС№10028А (фирма Куотеа Накко), препарата УЕ-3405 (фирма ЕибДзатеа), препарата Υ-25024 (фирма Υозк^ΐот^) и зорубицина.
Четвертое семейство противоопухолевых средств, которые могут быть применены в сочетании с соединениями, соответствующими настоящему изобретению, включает различные противоопухолевые препараты. Пригодные для этой цели противоопухолевые препараты могут быть выбраны из группы, состоящей из альфакаротена, альфа-дифторметиларгинина, ацитретина, препарата АО-5 (фирма Вю!ес), препарата АНС-52 (фирма Куопп), альстонина, амонафида, амфетинила, амсакрина, препарата Ангиостат, анкиномицина, антинеопластона А10, антинеопластона А2, антинеопластона А3, антинеопластона А5, антинеопластона А82-1, препарата АРО (фирма Непке1), афидиколинглицината, аспарагиназы, препарата Аварол, бахарина, батрацилина, бенфлурона, бензотрипта, препарата В1М-23015 (фирма 1рзепВеаикэиг), бисантрена, препарата ΒΜУ-40481 (фирма Впз!о1-Муетз), борона-10 (фирма Уез!ат), бромфосфамида, препаратов ВУ-502 (фирма Уе11соте), ВУ-773 (фирма Уе11соте), карацемида, карметизола гидрохлорида, препарата СОАЕ (фирма А_рпото!о), хлорсульфохиноксалона, препаратов СНХ-2053 (фирма Скетех), СНХ-100 (фирма Скетех), препаратов С1-921 (фирма Уатет-Башкей), С1-937 (фирма ХУагпегЬаткей), С1-941 (фирма Уатет-Башкей), С1958 (фирма Уатпег-Баткей), кланфенура, клавириденона, соединений 1259 (фирма ΙΕΝ) и 4711 (фирма ΙΕΝ), препарата Контракан, препарата СРТ-11 (фирма Υакик Нопзка), криснатола, курадерма, цитохалазина В, цитарабина, цитоцитина, препарата 0-609 (фирма Мет/), ДАБИС-малеата, дакарбазина, дателлиптиниума, дидемнина-В, дигематопорфиринового эфира, дигидроленперона, диналина, дистамицина, препаратов ОМ-341 (фирма Тоуо Ркагтаг) и ОМ-75 (фирма Тоуо Ркагтаг), препарата ΟΝ9693 (фирма ОайсЫ 8е1уаку), эллипрабина, эллиптиниума ацетата, препарата ЕРМТС (фирма Тзитита), эрготамина, этопозида, этретината, фенретинида, препарата ЕР-57704 (фирма Еирзатеа), нитрата галлия, генквадафнина, препарата СЬА-43 (фирма Скида1), препарата СК-63178 (фирма С1ахо), грифолана NΜЕ-5N, гексадецилфосфохолина, препарата НО-221 (фирма Сгееп Сгозз), гомохаррингтонина, гидроксимочевины, препарата 1СКЕ-187 (фирма ВТС), ильмофозина, изоглутамина, изотретиноина, препарата Л36 (фирма О!зика), препарата К-477 (фирма Като!), препарата К-76СОО№1 (фирма О!зика), препарата К-АМ (фирма Кигека Скетка1), пре11 парата ΚΙ-8110 (фирма МЕСТ Согр.), препарата Ь-623 (фирма Лшспеап Суаиатй), лейкорегулина, лонидамина, препарата Ьи-23-112 (фирма ЬиийЬеск), препарата ЬУ-186641 (фирма ЬШу), препарата МАР (фирма ΝΕΙ (и 8)), марицина, препарата МОЬ-27048 (фирма Мегге1 Ωο\ν). препарата ΜΕΌΚ-340 (фирма Мейсо), мербарона, производных мероцианина, метиланилинакридина, препарата ΜΟΙ-136 (фирма Мо1еси1аг Сеиейск), минактивина, митонафида, митохидона, мопидамола, мотретинида, препарата М8Т16 (фирма 2еиуаки Кодуо), Ν-ретиноиламинокислот, препарата N-021 (фирма Νίκκίιίη Е1оит М1Шид), Ν-ацилированных дегидроаланинов, нафазатрома, препарата Ν№-190 (фирма Та1кко), производных нокодазола, препарата Нормосанг, препаратов Ν8ί.’-145813 (фирма ΝΟ), Ν8ί.’-361456 (фирма ΝΠ), Ν8№04782 (фирма ΝΟ), Ν8ί.’-95580 (фирма ΝΟ), октреотида, препарата ΟΝΟ-112 (фирма Оио), охизаноцина, препарата Огд-10172 (фирма Акхо), панкратистатина, пазеллиптина, препаратов ΡΌ-111707 (фирма Уатиет-ЬатЬей), ΡΌ-115934 (фирма Уагиет-ЬатЬей), ΡΌ-131141 (фирма УагиегЬатЬей), препарата РЕ-1001 (фирма Р1етте ЕаЬте), пептида Ό (фирма 1СРТ), пироксантрона, полигематопорфирина, полипреиновой кислоты, эфамол-порфирина, пробимана, прокарбазина, проглюмида, инвитрон-протеазы нексина I, препарата РА-700 (фирма ТоЬкЫ), разоксана, препарата РБ8 (фирма 8аррого Вге\уепек), рестриктина-Р, ретеллиптина, ретиноловой кислоты, препаратов РР-49532 и РР-56976 (фирма РкоиеРои1еис), препарата 8К&Е-104864 (фирма
8шйкКйие), препарата 8М-108 (фирма 8ит11ото), препарата 8МА^8 (фирма Кигагау), препарата 8Р-10094 (фирма 8еаРкагт), спатола, производных спироциклопропана, спирогермания, препарата Юнимед, препарата 88-554 (фирма 88 Ркаттасеийса1), стриполдинона, препарата Стилолдион, препаратов 8υΝ 0237 (фирма 8ии1оту) и 8υΝ 2071 (фирма 8ии1оту), супероксидцисмутазы, препаратов Т-506 (фирма Тоуата) и Т-680 (фирма Тоуата), таксола, препарата ТЕ1-0303 (фирма Тетри), тенипозида, талибластина, препарата Т1В-29 (фирма Еак1таи Койак), токотриенола, препарата Топостин, препарата ТТ-82 (фирма Теуш), препаратов №Ν-01 (фирма Куо\\'а Накко) и иСИ-1028 (фирма Куо\\'а Накко), украина, препарата и8В006 (фирма Еак1таи Койак), винбластинсульфата, винкристина, виндесина, винэстрамида, винорельбина, винтриптола, винзолидина, витанолидов и препарата УМ-534 (фирма УатаиоисЫ).
Примерами радиопротекторных агентов, которые могут быть применены в сочетании с соединениями, соответствующими настоящему изобретению, являются АО-5, адхнон, аналоги амифостина, детокс, димесна, 1-102, ММ-159, Ν-ацилированные дегидроаланины, ТСЕСеиеШеск, типротимод, амифостин, УР-151327,
ЕиТ-187, кетопрофен подкожно, набуметон, супероксиддисмутаза (фирмы СЫтои) и супероксиддисмутаза (Энзон).
Наряду с полезностью для лечения человека, эти соединения полезны также в ветеринарии для лечения домашних животных, экзотических животных и сельскохозяйственных животных, в том числе млекопитающих, грызунов и т.д. Более предпочтительно применение их для лечения лошадей, собак и кошек.
Предлагаемые соединения могут быть применены при совместном лечении также в качестве частичной или полной замены обычных противовоспалительных средств, например, совместно со стероидами, нестероидными противовоспалительными средствами, ингибиторами 1ΝΟ8, ингибиторами 5-липоксигеназы, антагонистами рецепторов ЬТВ4 и ингибиторами ЬТА4-гидролазы.
Пригодные для этой цели ингибиторы ЬТА4-гидролазы включают РР-64966, бензиловый эфир (8,8)-3-амино-4-(4-бензилоксифенил)2-гидроксимасляной кислоты (8спррк Рек. 1икй), №(2(Р)-(циклогексилметил)-3-(гидроксикарбамоил)пропионил)-Ь-аланин (8еаг1е), 7-(4-(4уреидобензил)фенил)гептановую кислоту (Ркоие-Рои1еис Рогег) и литиевую соль 3-(3(1Е,3Е-тетрадекадиенил)-2-оксиранил)бензойной кислоты (8еаг1е).
К пригодным для этой цели антагонистам рецепторов ЬТВ4 относятся, наряду с другими соединениями, эбселен, линазоласт, онтазоласт и нижеперечисленные соединения, производимые фирмами, указанными в скобках: Вау-х1005 (Вауег), СС8-25019С (С1Ьа Се^у), ЕТН615 (Ьео Оеитатк), МАРР (Мегск), ТМК-688 (Тегито), Т-0757 (ТаиаЬе), ЬУ-213024, ЬУ210073, ЬУ-223982, ЬУ-233469 и ЬУ-255283, ЬУ-293111, 264086 и 292728 (ЬШу), ΟΝΟЬВ457, ΟΝΟ-4057 и Ο\Ο-1.1’448 (Ομ), 8-2474 (8Ыоиод1), кальцитрол, 8С-53228, 8С-41930, 8С50605 и 8С-51146 (8еаг1е), ВРС 15 (Уагиег ЬатЬей), 8В-209247 (8тйкКкие Веескат) и 8КЕ104493 (8К&Е). Предпочтительно антагонисты рецепторов ЬТВ4 выбирают из группы, включающей кальцитрол, эбселен, соединения Вау-х1005 (Вауег), СС8-25019С (С1Ьа Се^у), ЕТН615 (Ьео Оеитатк), ЬУ-293111 (ЬШу), ΟΝΟ4057 (Οι») и ТМК-688 (Тегито).
К пригодным для этой цели ингибиторам 5-ΕΟ относятся, наряду с другими соединениями, нижеперечисленные соединения, производимые фирмами, указанными в скобках: А76745, 78773 и АВТ761 (АЬЬой), Вау-х-1005 (Вауег), СМ1-392 (СуЮтей), Е-3040 (Е1ка1), ЕЕ40 (8сойа Ркаттасеийса), Е-1322 (ЕнртеЬю), МЬ3000 (Мегск1е), РЕ-5901 (Ригйие Егейепск), Р840 (3М Ркаттасеийса1к), а также рилопирокс, флобуфен, линазоласт, лоналолен, мазопрокол, онтазоласт, тенидап, зилеутон, пранлукаст, тепоксалин, флезеластин-гидрохлорид, эназадремфосфат и бунапропласт.
Соединения в соответствии с настоящим изобретением могут также быть применены при комбинированной терапии с опиоидами и другими анальгетиками, в том числе с наркотическими анальгетиками, антагонистами мюрецепторов, антагонистами каппа-рецепторов, ненаркотическими (т.е. не вызывающими привыкания) анальгетиками, ингибиторами усвоения моноаминов, регуляторами аденозина, производными каннабиноидов, антагонистами вещества Р, антагонистами рецепторов нейрокинина-1 и блокаторами натриевого канала. Более предпочтительным является их сочетание с соединениями, выбранными из группы, включающей морфин, меперидин, кодеин, пентазоцин, бупренофин, буторфанол, дезоцин, мептазинол, гидрокодон, оксикодон, метадон, препараты Трамадол [(+)-энантиомер], ЭиР 747, Динорфин А», Энадолин, ЯР-60180, ΗΝ11608, Е-2078, 1С1-204448, ацетоминофен (парацетамол), пропоксифен, налбуфин, препарат Е4018, филенадол, мирфентанил, амитриптилин, ЭнР 631, Трамадол [(-)-энантиомер], СР-531, акадезин, ΑΚΙ-1, ΑΚΙ-2, СР-1683, СР-3269, 4030А92. трамадол-рацемат, Динорфин А, Е2078, АХС3742, 8ΝΧ-111, ΑΌΕ2-1294, 1С1204448, СТ-3 и СР-99,994.
Эти соединения могут быть применены в сочетании с одним или несколькими антигистаминами, противоотечными препаратами, диуретиками, средствами от кашля или другими препаратами, известными ранее как эффективные средства в сочетании с противовоспалительными агентами.
Термин предупреждение охватывает как предотвращение возникновения у пациента клинически очевидных сердечно-сосудистых расстройств вообще, так и предотвращение возникновения доклинически очевидных стадий сердечно-сосудистых расстройств. Он охватывает также профилактическое лечение пациентов, входящих в группы риска в отношении развития сердечно-сосудистых расстройств.
Выражение терапевтически эффективное применяется для обозначения количества каждого средства, которое обеспечивает достижение цели снижения тяжести расстройства и частоты возникновения его симптомов при лечении одним этим средством, при условии отсутствия отрицательных побочных эффектов, обычно связанных с альтернативными способами лечения.
Настоящее изобретение предпочтительно относится к соединениям, которые селективно ингибируют циклооксигеназу-2 по сравнению с циклооксигеназой-1. Предпочтительно соединения имеют значение 1С50 по циклооксигеназе-2 менее приблизительно 0,5 мкМ, а также имеют отношение селективности ингибирования циклооксигеназы-2 к ингибированию циклооксигеназы-1 не менее 50, более предпочтительно не менее 100. Еще более предпочтительно, чтобы соединения имели значение 1С50 по циклооксигеназе-1, превышающее приблизительно 5 мкМ. Такая предпочтительная селективность может служить признаком способности к снижению отрицательных побочных эффектов, вызываемых обычными нестероидными противовоспалительными средствами.
Предпочтительный класс соединений состоит из соединений формулы I, в которых Х представляет собой кислород или серу; Я выбран из группы, включающей карбоксил, низший алкил, низший аралкил и низший алкоксикарбонил; Я1 выбран из группы, включающей низший галоидный алкил, низший циклоалкил и фенил; и Я2 - один или несколько радикалов, выбранных из группы, включающей водород, галоид, низший алкил, низшую алкоксигруппу, низший галоидный алкил, низшую галоидалкоксигруппу, низшую алкиламиногруппу, нитрогруппу, аминогруппу, аминосульфонил, низший алкиламиносульфонил, 5- или 6-членный гетероарилалкиламиносульфонил, низший аралкиламиносульфонил, 5- или 6-членный азотсодержащий гетероциклилсульфонил, низший алкилсульфонил, необязательно замещенный фенил, низший аралкилкарбонил и низший алкилкарбонил; или Я2 совместно с циклом А образует радикал нафтил; либо изомеров или фармацевтически приемлемых солей таких соединений.
Более предпочтительный класс соединений состоит из соединений формулы Ι, в которых Х представляет собой кислород или серу; Я представляет собой карбоксил; Я1 представляет собой низший галоидный алкил; и Я2 - один или несколько радикалов, выбранных из группы, включающей водород, галоид, низший алкил, низший галоидный алкил, низшую галоидалкоксигруппу, низшую алкиламиногруппу, аминогруппу, аминосульфонил, низший алкиламиносульфонил, 5- или 6-членный гетероарилалкиламиносульфонил, низший аралкиламиносульфонил, низший алкилсульфонил, 6-членный азотсодержащий гетероциклосульфонил, необязательно замещенный фенил, низший аралкилкарбонил и низший алкилкарбонил; или Я2 совместно с циклом А образует радикал нафтил; либо изомеров или фармацевтически приемлемых солей таких соединений.
Еще более предпочтительный класс соединений состоит из соединений формулы Ι, в которых Я представляет собой карбоксил; Я1 выбран из группы, включающей фторметил, хлорметил, дихлорметил, трихлорметил, пентафторэтил, гептафторпропил, дифторэтил, дифторпропил, дихлорэтил, дихлорпропил, дифторметил и трифторметил; и Я2 - один или несколько радикалов, выбранных из группы, включающей водород, хлор, фтор, бром, иод, метил, этил, изопропил, трет-бутил, бутил, изобутил, пентил, гексил, метоксигруппу, этоксигруппу, изопропилоксигруппу, трет-бутилоксигруппу, трифторметил, дифторметил, трифторметоксигруп15 пу, аминогруппу, Ν,Ν-диметиламиногруппу, Ν,Ν-диэтиламиногруппу, Ν-фенилметиламиносульфонил, Ν-фенилэтиламиносульфонил, Ν-(2фурилметил)аминосульфонил, нитрогруппу,
Ν,Ν-диметиламиносульфонил, аминосульфонил, Ν-метиламиносульфонил, Ν-этилсульфонил, 2,2-диметилэтиламиносульфонил, Ν,Ν-диметиламиносульфонил, №(2-метилпропил)аминосульфонил, Ν-морфолиносульфонил, метилсульфонил, бензилкарбонил, 2,2-диметилпропилкарбонил, фенилацетил и фенил; или К2 совместно с циклом А образует радикал нафтил; либо изомеров или фармацевтически приемлемых солей таких соединений.
Еще более предпочтительный класс соединений состоит из соединений формулы I, в которых К представляет собой карбоксил; К1 трифторметил или пентафторэтил и К2 - один или несколько радикалов, выбранных из группы, включающей водород, хлор, фтор, бром, иод, метил, этил, изопропил, трет-бутил, метоксигруппу, трифторметил, трифторметоксигруппу, Ν-фенилметиламиносульфонил, Ν-фенилэтиламиносульфонил, №(2-фурилметил)аминосульфонил, Ν,Ν-диметиламиносульфонил, Νметиламиносульфонил, №(2,2-диметилэтил) аминосульфонил, диметиламиносульфонил, 2метилпропиламиносульфонил, Ν-морфолиносульфонил, метилсульфонил, бензилкарбонил и фенил; или К2 совместно с циклом А образует радикал нафтил; либо изомеров или фармацевтически приемлемых солей таких соединений.
Предпочтительный класс соединений состоит из соединений формулы I', в которых Х выбран из группы, состоящей из О, 8, СКсКь и ΝΕ'1. где Ка выбран из группы, включающей водород, С1-Сз-алкил, (необязательно замещенный фенил)-С1-С3-алкил, ацил и карбокси-С1-С6алкил; каждый из Кь и Кс независимо от другого выбран из группы, включающей водород, С1-С3алкил, фенил-С1-С3-алкил, С1-С3-перфторалкил, хлор, С1-С6-алкилтиогруппу, С1-С6-алкоксигруппу, нитрогруппу, циан и циан-С1-С3-алкил; К выбран из группы, включающей карбоксил, аминокарбонил, С1 -С6-алкилсульфониламинокарбонил и С1-С6-алкоксикарбонил; К' выбран из группы, включающей водород, фенил, тиенил и С2-С6-алкенил; К1 выбран из группы, включающей С1-С3-перфторалкил, хлор, С1-С6алкилтиогруппу, С1-С6-алкоксигруппу, нитрогруппу, циан и циан-С1-С3-алкил; К2 представляет собой один или несколько радикалов, выбранных независимо друг от друга из группы, включающей водород, галоид, С1-С6-алкил, С2С6-алкенил, С2-С6-алкинил, галоид-С2-С6алкинил, арил-С1-С3-алкил, арил-С2-С6-алкинил, арил-С2-С6-алкенил, С1-С6-алкоксигруппу, метилендиоксигруппу, С1-С6-алкилтиогруппу, С1С6-алкилсульфинил, арилоксигруппу, арилтиогруппу, арилсульфинил, гетероарилоксигруппу, С1 -С6-алкокси-С1 -С6-алкил, арил-С1 -С6-алкилоксигруппу, гетероарил-С1 -С6-алкилоксигруппу, арил-С1 -С6-алкокси-С1 -С6-алкил, С1 -С6-галоидный алкил, С1-С6-галоидалкоксигруппу, С1-С6галоидалкилтиогруппу, С1 -С6-галоидалкилсульфинил, С1-С6-галоидалкилсульфонил, С1-С3галоидалкил-С1 -С3-гидроксиалкил, С1 -С6гидроксиалкил, гидроксиимино-С1-С6-алкил, С1С6-алкиламиногруппу, ариламиногруппу, арилС1 -С6-алкиламиногруппу, гетероариламиногруппу, гетероарил-С1 -С6-алкиламиногруппу, нитрогруппу, циан, аминогруппу, аминосульфонил, С1-С6-алкиламиносульфонил, ариламиносульфонил, гетероариламиносульфонил, арилС1 -С6-алкиламиносульфонил, гетероарил-С1 -С6алкиламиносульфонил, гетероциклилсульфонил, С1-С6-алкилсульфонил, арил-С1-С6алкилсульфонил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный гетероарил, арил-С1 -С6-алкилкарбонил, гетероарил-С1 -С6алкилкарбонил, гетероарилкарбонил, арилкарбонил, аминокарбонил, С1-С6-алкоксикарбонил, формил, С1-С6-галоидалкилкарбонил и С1-С6алкилкарбонил; и атомы цикла А - А1, А2, А3 и А4 - независимо друг от друга выбраны из группы, включающей углерод и азот, при условии, что не менее трех из атомов А1, А2, А3 и А4 являются атомами углерода; либо К2 совместно с циклом А образует радикал нафтил или хинолил, либо изомеров или фармацевтически приемлемых солей таких соединений.
Более предпочтительный класс соединений состоит из соединений формулы I', в которых Х выбран из группы, состоящей из О, 8 и ИКа, где Ка выбран из группы, включающей водород, С1С3-алкил и (необязательно замещенный фенил)метил; К' выбран из группы, включающей водород и С2-С6-алкенил; К представляет собой карбоксил; К1 - С1-С3-перфторалкил; К2 представляет собой один или несколько радикалов, выбранных независимо друг от друга из группы, включающей водород, галоид, С1-С6-алкил, С2С6-алкенил, С2-С6-алкинил, галоид-С2-С6алкинил, фенил-С1-С6-алкил, фенил-С2-С6алкинил, фенил-С2-С6-алкенил, С1-С3-алкоксигруппу, метилендиоксигруппу, С1-С3-алкоксиС1-С3-алкил, С1-С3-алкилтиогруппу, С1-С3алкилсульфинил, фенилоксигруппу, фенилтиогруппу, фенилсульфинил, С1-С3-галоидалкилС1-С3-гидроксиалкил, фенил-С1-С3-алкилоксиС1-С3-алкил, С1-С3-галоидный алкил, С1-С3галоидалкоксигруппу, С1-С6-галоидалкилтиогруппу, С1-С3-гидроксиалкил, С1-С3-алкокси-С1С3-алкил, гидроксиимино-С1-С3-алкил, С1-С6алкиламиногруппу, нитрогруппу, циан, аминогруппу, аминосульфонил, Ν-алкиламиносульфонил, Ν-ариламиносульфонил, Ν-гетероариламиносульфонил, ХЧфенил-С/ -С6-алкил)аминосульфонил, Ν-йетероарил-С -С6-алкил)аминосульфонил, фенил-С1-С3-алкилсульфонил, гетероциклилсульфонил с числом членов в цикле от 5 до 8, С1-С6-алкилсульфонил, необязательно замещенный фенил, необязательно замещенный гетероарил с числом членов от 5 до 9, фенил-С117
С6-алкилкарбонил, фенилкарбонил, 4-хлорфенилкарбонил, 4-гидроксифенилкарбонил, 4трифторметилфенилкарбонил, 4-метоксифенилкарбонил, аминокарбонил, формил и С1-С6алкилкарбонил; и атомы цикла А - А1, А2, А3 и А4 - независимо друг от друга выбраны из группы, включающей углерод и азот, при условии, что не менее трех из атомов А1, А2, А3 и А4 являются атомами углерода; либо Я2 совместно с циклом А образует радикал нафтил, бензофурилфенил или хинолил, либо изомеров или фармацевтически приемлемых солей таких соединений.
Еще более предпочтительный класс соединений состоит из соединений формулы I', в которых Х выбран из группы, состоящей из О, 8 и ΝΚ.'1. где Яа выбран из группы, включающей водород, метил, этил, (4-трифторметил)бензил, (4хлорметил)бензил, (4-метокси)бензил, 4-цианбензил и 4-нитробензил; Я представляет собой карбоксил; Я' выбран из группы, включающей водород и этенил; Я1 - трифторметил или пентафторэтил; Я2 представляет собой один или несколько радикалов, выбранных независимо друг от друга из группы, включающей водород, хлор, бром, фтор, иод, метил, трет-бутил, этенил, этинил, 5-хлор-1-пентинил, 1-пентинил, 3,3-диметил-1-бутинил, бензил, фенилэтил, фенилэтинил, 4-хлорфенилэтинил, 4-метоксифенилэтинил, фенилэтенил, метоксигруппу, метилтиогруппу, метилсульфинил, фенилоксигруппу, фенилтиогруппу, фенилсульфинил, метилендиоксигруппу, бензилоксиметил, трифторметил, дифторметил, пентафторэтил, трифторметоксигруппу, трифторметилтиогруппу, гидроксиметил, гидрокситрифторэтил, метоксиметил, гидроксииминометил, Ν-метиламиногруппу, нитрогруппу, циан, аминогруппу, аминосульфонил, Ν-метиламиносульфонил, Νфениламиносульфонил, Ν-фуриламиносульфонил, №(бензил)аминосульфонил, №(фурилметил)аминосульфонил, бензилсульфонил, фенилэтиламиносульфонил, фурилсульфонил, метилсульфонил, фенил, фенил, замещенный одним или несколькими радикалами, выбранными из группы, включающей хлор, фтор, бром, метоксигруппу, метилтиогруппу и метилсульфонил, бензимидазолил, тиенил, хлорзамещенный тиенил, фурил, хлорзамещенный фурил, бензилкарбонил, необязательно замещенный фенилкарбонил, аминокарбонил, формил и метилкарбонил; и атомы цикла А - А1, А2, А3 и А4 независимо друг от друга выбраны из группы, включающей углерод и азот, при условии, что не менее трех из атомов А1, А2, А3 и А4 являются атомами углерода; либо Я2 совместно с циклом А образует радикал нафтил или хинолил, либо изомеров или фармацевтически приемлемых солей таких соединений.
Среди соединений формулы I' существует подкласс соединений хромена, в которых Х представляет собой О; Я представляет собой карбоксил; Я выбран из группы, включающей водород и С2-С6-алкенил; Я1 выбран из группы, включающей С1-С3-перфторалкилы; Я2 представляет собой один или несколько радикалов, выбранных независимо друг от друга из группы, включающей водород, галоид, С1-С6-алкил, фенил-С1-С6-алкил, фенил-С2-С6-алкинил, фенилС2-С6-алкенил, С1-С6-алкоксигруппу, фенилоксигруппу, 5- или 6-членную гетероарилоксигруппу, фенил-С1-С6-алкилоксигруппу, 5- или 6членную гетероарил-С1-С6-алкилоксигруппу, С1-С6-галоидный алкил, С1-С6-галоидалкоксигруппу, ^(С^Сз-алкил^миногруппу, Ν,Ν-ди(С1 -С6-алкил)аминогруппу, Ν-фениламиногруппу, №(фенил-С1-С6-алкил)аминогруппу, Νгетероариламиногруппу, Ν-( гстероарил-С/ -С6алкил)аминогруппу, нитрогруппу, аминогруппу, аминосульфонил, Ν-Щ -С6-алкил)аминосульфонил, Ν,Ν-диЦС -С6-алкил)аминосульфонил, Ν-ариламиносульфонил, Ν-гетероариламиносульфонил, Ж(фенил-С 1 -С6-алкил)аминосульфонил, Ж(гетероарил-С 1 -С6-алкил)аминосульфонил, гетероциклилсульфонил с числом членов от 5 до 8, С1-С6-алкилсульфонил, необязательно замещенный фенил, необязательно замещенный 5- или 6-членный гетероарил, фенилС1-С6-алкилкарбонил, гетероарилкарбонил, фенилкарбонил, аминокарбонил и С1-С6-алкилкарбонил; атомы цикла А - А1, А2, А3 и А4 - независимо друг от друга выбраны из группы, включающей углерод и азот, при условии, что не менее трех из атомов А1, А2, А3 и А4 являются атомами углерода; либо изомеры или фармацевтически приемлемые соли таких соединений.
Еще более предпочтительный класс соединений состоит из соединений формулы I', в которых Х представляет собой О; Я представляет собой карбоксил; Я выбран из группы, включающей водород и этенил; Я1 выбран из группы, включающей трифторметил и пентафторэтил; Я2 представляет собой один или несколько радикалов, выбранных независимо друг от друга из группы, включающей водород, хлор, бром, фтор, иод, метил, трет-бутил, этенил, этинил, 5хлор-1-пентинил, 1-пентинил, 3,3-диметил-1бутинил, бензил, фенилэтил, фенилэтинил, 4хлорфенилэтинил, 4-метоксифенилэтинил, фенилэтенил, метоксигруппу, метилтиогруппу, метилсульфинил, фенилоксигруппу, фенилтиогруппу, фенилсульфинил, пиридилоксигруппу, тиенилоксигруппу, фурилоксигруппу, фенилметоксигруппу, метилендиоксигруппу, бензилоксиметил, трифторметил, дифторметил, пентафторэтил, трифторметоксигруппу, трифторметилтиогруппу, гидроксиметил, гидрокситрифторэтил, метоксиметил, гидроксииминометил, Νметиламиногруппу, Ν-фениламиногруппу, Νбензиламиногруппу, нитрогруппу, циан, аминогруппу, аминосульфонил, Ν-метиламиносульфонил, Ν-фениламиносульфонил, Ν-фуриламиносульфонил, №(бензил)аминосульфонил, Ν(фурилметил)аминосульфонил, бензилсульфо нил, фенилэтиламиносульфонил, фурилсульфонил, метилсульфонил, фенил, фенил, замещенный одним или несколькими радикалами, выбранными из группы, включающей хлор, фтор, бром, метоксигруппу, метилтиогруппу и метилсульфонил, бензимидазолил, тиенил, хлорзамещенный тиенил, фурил, хлорзамещенный фурил, бензилкарбонил, фурилкарбонил, фенилкарбонил, аминокарбонил, формил и метилкарбонил; один из атомов цикла А - А1, А2, А3 и А4 является атомом азота, а остальные три - атомами углерода; либо изомеры или фармацевтически приемлемые соли таких соединений.
Другой еще более предпочтительный класс соединений состоит из соединений формулы I', в которых Х представляет собой О; В представляет собой карбоксил; В выбран из группы, включающей водород и этенил; В1 выбран из группы, включающей трифторметил и пентафторэтил; В2 представляет собой один или несколько радикалов, выбранных независимо друг от друга из группы, включающей водород, хлор, бром, фтор, иод, метил, трет-бутил, этенил, этинил, 5-хлор-1-пентинил, 1-пентинил, 3,3диметил-1-бутинил, бензил, фенилэтил, фенилэтинил, 4-хлорфенилэтинил, 4-метоксифенилэтинил, фенилэтенил, метоксигруппу, метилтиогруппу, метилсульфинил, фенилоксигруппу, фенилтиогруппу, фенилсульфинил, пиридилоксигруппу, тиенилоксигруппу, фурилоксигруппу, фенилметоксигруппу, метилендиоксигруппу, бензилоксиметил, трифторметил, дифторметил, пентафторэтил, трифторметоксигруппу, трифторметилтиогруппу, гидроксиметил, гидрокситрифторэтил, метоксиметил, гидроксииминометил, Ν-метиламиногруппу, Ν-фениламиногруппу, Ν-бензиламиногруппу, нитрогруппу, циан, аминогруппу, аминосульфонил, Νметиламиносульфонил, Ν-фениламиносульфонил, Ν-фуриламиносульфонил, №(бензил) аминосульфонил, №(фурилметил)аминосульфонил, бензилсульфонил, фенилэтиламиносульфонил, фурилсульфонил, метилсульфонил, фенил, фенил, замещенный одним или несколькими радикалами, выбранными из группы, включающей хлор, фтор, бром, метоксигруппу, метилтиогруппу и метилсульфонил, бензимидазолил, тиенил, хлорзамещенный тиенил, фурил, хлорзамещенный фурил, бензилкарбонил, фурилкарбонил, фенилкарбонил, аминокарбонил, формил и метилкарбонил; атомы цикла А - А1, А2, А3 и А4 - являются атомами углерода; либо изомеров или фармацевтически приемлемых солей таких соединений.
Среди соединений формулы I' существует другой подкласс соединений бензотиопирана, в которых Х представляет собой 3; В представляет собой карбоксил; В1 выбран из группы, включающей С1-С3-перфторалкилы; В2 представляет собой один или несколько радикалов, выбранных независимо друг от друга из группы, включающей водород, галоид, С1-С6-алкил, фенил-С1-С6-алкил, фенил-С2-С6-алкинил, фенилС2-С6-алкенил, С1-С6-алкоксигруппу, фенилоксигруппу, 5- или 6-членную гетероарилоксигруппу, фенил-С1-С6-алкилоксигруппу, 5- или 6членную гетероарил-С1-С6-алкилоксигруппу, С1-С6-галоидный алкил, С1-С6-галоидалкоксигруппу, С1-С6-алкиламиногруппу, Ν-фениламиногруппу, Х-(фенил-САС’6-алкил)аминогруппу.
Ν-гетероариламиногруппу, №(гетероарил-Ц С6-алкил)аминогруппу, нитрогруппу, аминогруппу, аминосульфонил, Ν-алкиламиносульфонил, Ν-ариламиносульфонил, Ν-гетероариламиносульфонил, №(фенил-Ц -С6-алкил)аминосульфонил, Х-(гетероарил-С| -С6-алкил)аминосульфонил, гетероциклилсульфонил с числом членов от 5 до 8, С1-С6-алкилсульфонил, необязательно замещенный фенил, необязательно замещенный 5- или 6-членный гетероарил, фенил-С1 -С6-алкилкарбонил, гетероарилкарбонил, фенилкарбонил, аминокарбонил и С1-С6-алкилкарбонил; атомы цикла А - А1, А2, А3 и А4 - независимо друг от друга выбраны из группы, включающей углерод и азот, при условии, что не менее трех из атомов А1, А2, А3 и А4 являются атомами углерода; либо изомеров или фармацевтически приемлемых солей таких соединений.
Еще более предпочтительный класс соединений состоит из соединений формулы I', в которых Х представляет собой 3; В представляет собой карбоксил; В выбран из группы, включающей водород и этенил; В1 выбран из группы, включающей трифторметил и пентафторэтил; В2 представляет собой один или несколько радикалов, выбранных независимо друг от друга из группы, включающей водород, хлор, бром, фтор, иод, метил, трет-бутил, этенил, этинил, 5хлор-1-пентинил, 1-пентинил, 3,3-диметил-1бутинил, бензил, фенилэтил, фенилэтинил, 4хлорфенилэтинил, 4-метоксифенилэтинил, фенилэтенил, метоксигруппу, метилтиогруппу, метилсульфинил, фенилоксигруппу, фенилтиогруппу, фенилсульфинил, пиридилоксигруппу, тиенилоксигруппу, фурилоксигруппу, фенилметоксигруппу, метилендиоксигруппу, бензилоксиметил, трифторметил, дифторметил, пентафторэтил, трифторметоксигруппу, трифторметилтиогруппу, гидроксиметил, гидрокситрифторэтил, метоксиметил, гидроксииминометил, Νметиламиногруппу, Ν-фениламиногруппу, Νбензиламиногруппу, нитрогруппу, циан, аминогруппу, аминосульфонил, Ν-метиламиносульфонил, Ν-фениламиносульфонил, Ν-фуриламиносульфонил, №(бензил)аминосульфонил, Ν(фурилметил)аминосульфонил, бензилсульфонил, фенилэтиламиносульфонил, фурилсульфонил, метилсульфонил, фенил, фенил, замещенный одним или несколькими радикалами, выбранными из группы, включающей хлор, фтор, бром, метоксигруппу, метилтиогруппу и метилсульфонил, бензимидазолил, тиенил, хлорзамещенный тиенил, фурил, хлорзамещенный фу рил, бензилкарбонил, фурилкарбонил, фенилкарбонил, аминокарбонил, формил и метилкарбонил; атомы цикла А - А1, А2, А3 и А4 являются атомами углерода; либо изомеров или фармацевтически приемлемых солей таких соединений.
Среди соединений формулы I' существует третий подкласс соединений дигидрохинолина, в которых Х представляет собой ΝΒ3; К'1 выбран из группы, включающей водород, С1-С3-алкил, фенил-С1-С3-алкил, ацил и карбокси-С1-С3алкил; К представляет собой карбоксил; К1 выбран из группы, включающей С1-С3перфторалкилы; К2 представляет собой один или несколько радикалов, выбранных независимо друг от друга из группы, включающей водород, галоид, С1-С6-алкил, фенил-С1-С6-алкил, фенил-С2-С6-алкинил, фенил-С2-С6-алкенил, С1С6-алкоксигруппу, фенилоксигруппу, 5- или 6членную гетероарилоксигруппу, фенил-С1-С6алкилоксигруппу, 5- или 6-членную гетероарилС1-С6-алкилоксигруппу, С1-С6-галоидный алкил, С1-С6-галоидалкоксигруппу, С1-С6-алкиламиногруппу, Ν-фениламиногруппу, ^(фснил-С|-С6алкил)аминогруппу, Ν-гетероариламиногруппу, Ν-( гетероарил-С 1 -С6-алкил)аминогруппу, нитрогруппу, аминогруппу, аминосульфонил, Νалкиламиносульфонил, Ν-ариламиносульфонил, Ν-гетероариламиносульфонил, Щфснил-С/ -С6алкил)аминосульфонил, Ν-( гетероарил-С/ -С6алкил)аминосульфонил, гетероциклилсульфонил с числом членов от 5 до 8, С1-С6алкилсульфонил, необязательно замещенный фенил, необязательно замещенный 5- или 6членный гетероарил, фенил-С1-С6-алкилкарбонил, гетероарилкарбонил, фенилкарбонил, аминокарбонил и С1-С6-алкилкарбонил; атомы цикла А - А1, А2, А3 и А4 - независимо друг от друга выбраны из группы, включающей углерод и азот, при условии, что не менее трех из атомов А1, А2, А3 и А4 являются атомами углерода; либо изомеры или фармацевтически приемлемые соли таких соединений.
Еще более предпочтительный класс соединений состоит из соединений формулы I', в которых Х представляет собой ΝΚ3; Ка выбран из группы, включающей водород, метил, этил, (4трифторметил)бензил, (4-хлорметил)бензил, (4метокси)бензил, (4-циан)бензил и (4-нитро) бензил; К представляет собой карбоксил; К выбран из группы, включающей водород и этенил; К1 выбран из группы, включающей трифторметил и пентафторэтил; К2 представляет собой один или несколько радикалов, выбранных независимо друг от друга из группы, включающей водород, хлор, бром, фтор, иод, метил, трет-бутил, этенил, этинил, 5-хлор-1-пентинил, 1-пентинил, 3,3-диметил-1-бутинил, бензил, фенилэтил, фенилэтинил, 4-хлорфенилэтинил, 4-метоксифенилэтинил, фенилэтенил, метоксигруппу, метилтиогруппу, метилсульфинил, фенилоксигруппу, фенилтиогруппу, фенилсуль финил, пиридилоксигруппу, тиенилоксигруппу, фурилоксигруппу, фенилметоксигруппу, метилендиоксигруппу, бензилоксиметил, трифторметил, дифторметил, пентафторэтил, трифторметоксигруппу, трифторметилтиогруппу, гидроксиметил, гидрокситрифторэтил, метоксиметил, гидроксииминометил, Ν-метиламиногруппу, Ν-фениламиногруппу, Ν-бензиламиногруппу, нитрогруппу, циан, аминогруппу, аминосульфонил, Ν-метиламиносульфонил, Νфениламиносульфонил, Ν-фуриламиносульфонил, №(бензил)аминосульфонил, ИДфурилметил)аминосульфонил, бензилсульфонил, фенилэтиламиносульфонил, фурилсульфонил, метилсульфонил, фенил, фенил, замещенный одним или несколькими радикалами, выбранными из группы, включающей хлор, фтор, бром, метоксигруппу, метилтиогруппу и метилсульфонил, бензимидазолил, тиенил, хлорзамещенный тиенил, фурил, хлорзамещенный фурил, бензилкарбонил, фурилкарбонил, фенилкарбонил, аминокарбонил, формил и метилкарбонил; атомы цикла А - А1, А2, А3 и А4 - являются атомами углерода; либо изомеров или фармацевтически приемлемых солей таких соединений.
Существует четвертый подкласс соединений формулы I', в которых Х выбран из группы, состоящей из О, 8 и ΝΚ'1. где К'1 выбран из группы, включающей водород, С1-С3-алкил, фенилС1-С3-алкил, ацил и карбокси-С1-С3-алкил; К представляет собой карбоксил; К1 выбран из группы, включающей С^С^перфторалкилы; атомы цикла А - А1, А2, А3 и А4 - независимо друг от друга выбраны из группы, включающей углерод и азот, при условии, что не менее трех из атомов А1, А2, А3 и А4 являются атомами углерода; К2 совместно с циклом А образует радикал нафтил или хинолил; либо изомеры или фармацевтически приемлемые соли таких соединений.
Еще более предпочтительный класс соединений состоит из соединений формулы I', в которых Х выбран из группы, состоящей из О, 8 и ИК'1, где К'1 выбран из группы, включающей водород, метил, этил, (4-трифторметил)бензил, (4хлорметил)бензил, (4-метокси)бензил, (4-циан) бензил и (4-нитро)бензил; К представляет собой карбоксил; К выбран из группы, включающей водород и этенил; К1 выбран из группы, включающей трифторметил и пентафторэтил; атомы цикла А - А1, А2, А3 и А4 - независимо друг от друга выбраны из группы, включающей углерод и азот, при условии, что не менее трех из атомов А1, А2, А3 и А4 являются атомами углерода; либо К2 совместно с циклом А образует радикал нафтил или хинолил; либо изомеров или фармацевтически приемлемых солей таких соединений.
Среди соединений формулы I имеется подкласс представляющих значительный интерес соединений, представленных формулой II
где Х выбран из группы, включающей О, ΝΚ3 и 8;
К1 - низший галоидный алкил;
Я3 выбран из группы, включающей водород и галоид;
Я4 выбран из группы, включающей водород, галоид, низший алкил, низшую галоидалкоксигруппу, низшую алкоксигруппу, низший аралкилкарбонил, низший диалкиламиносульфонил, низший алкиламиносульфонил, низший аралкиламиносульфонил, низший гетероаралкиламиносульфонил и 5- или 6-членный азотсодержащий гетероциклосульфонил;
Я5 выбран из группы, включающей водород, низший алкил, галоид, низшую алкоксигруппу и арил; и
Я6 выбран из группы, включающей водород, галоид, низший алкил, низшую алкоксигруппу и арил;
или изомеров или фармацевтически приемлемых солей этих соединений.
Класс соединений, представляющих особый интерес, состоит из соединений формулы II, в которых Я2 - трифторметил или пентафторэтил; Я3 выбран из группы, включающей водород, хлор и фтор; Я4 выбран из группы, включающей водород, хлор, бром, фтор, иод, метил, трет-бутил, трифторметоксигруппу, метоксигруппу, бензилкарбонил, диметиламиносульфонил, изопропиламиносульфонил, метиламиносульфонил, бензиламиносульфонил, фенилэтиламиносульфонил, метилпропиламиносульфонил, метилсульфонил и морфолиносульфонил; Я5 выбран из группы, включающей водород, метил, этил, изопропил, трет-бутил, хлор, метоксигруппу, диэтиламиногруппу и фенил; и Я6 выбран из группы, включающей водород, хлор, бром, фтор, метил, этил, трет-бутил, метоксигруппу и фенил; или изомеров или фармацевтически приемлемых солей этих соединений.
Среди соединений формулы I имеется подкласс представляющих значительный интерес соединений, представленных формулой 11а
н3
Мз ^<С02Н тт
Т β П 3 I На
17 1 2 1
к х:г3
к6
где Я3 выбран из группы, включающей водород, низший алкил, низший гидроксиалкил, низшую алкоксигруппу и галоид;
Я4 выбран из группы, включающей водород, галоид, низший алкил, низшую алкилтиогруппу, низший галоидный алкил, аминогруппу, аминосульфонил, низший алкилсульфонил, низший алкилсульфинил, низший алкоксиалкил, низший алкилкарбонил, формил, циан, низшую галоидалкилтиогруппу, замещенный или незамещенный фенилкарбонил, низшую галоидалкоксигруппу, низшую алкоксигруппу, низший аралкилкарбонил, низший диалкиламиносульфонил, низший алкиламиносульфонил, низший аралкиламиносульфонил, низший гетероаралкиламиносульфонил, 5- или 6-членный гетероарил, низший гидроксиалкил, необязательно замещенный фенил и 5- или 6-членный азотсодержащий гетероциклосульфонил;
Я5 выбран из группы, включающей водород, низший алкил, галоид, низший галоидный алкил, низшую алкоксигруппу и фенил; и
Я6 выбран из группы, включающей водород, галоид, циан, гидроксииминометил, низший гидроксиалкил, низший алкинил, фенилалкинил, низший алкил, низшую алкоксигруппу, формил и фенил;
или изомеров или фармацевтически приемлемых солей этих соединений.
Класс соединений, представляющих особый интерес, состоит из соединений формулы 11а, в которых Я3 выбран из группы, включающей водород и хлор; Я4 выбран из группы, включающей хлор, метил, трет-бутил, метилтиогруппу, трифторметил, дифторметил, пентафторметил, трифторметилсульфид, трифторметоксигруппу, циан, замещенный или незамещенный фенилкарбонил и замещенный или незамещенный фенил; Я5 выбран из группы, включающей водород, метил, трет-бутил и хлор; Я6 выбран из группы, включающей водород, хлор, тиенил, гидроксииминометил, замещенный или незамещенный фенилэтинил и замещенный или незамещенный фенил; либо изомеров или фармацевтически приемлемых солей таких соединений.
Среди соединений формулы I имеется подкласс представляющих значительный интерес соединений, представленных формулой ПЬ
где Я3 выбран из группы, включающей водород, низший алкил, низший гидроксиалкил, низшую алкоксигруппу и галоид;
Я4 выбран из группы, включающей водород, галоид, низший алкил, низшую алкилтиогруппу, низший галоидный алкил, аминогруппу, аминосульфонил, низший алкилсульфонил, низший алкилсульфинил, низший алкоксиалкил, низший алкилкарбонил, формил, циан, низшую галоидалкилтиогруппу, замещенный или незамещенный фенилкарбонил, низшую галоидалкоксигруппу, низшую алкоксигруппу, низший аралкилкарбонил, низший диалкиламиносульфонил, низший алкиламиносульфонил, низший аралкиламиносульфонил, низший гетероаралкиламиносульфонил, 5- или 6-членный гетероарил, низший гидроксиалкил, необязательно замещенный фенил и 5- или 6-членный азотсодержащий гетероциклосульфонил;
Я5 выбран из группы, включающей водород, низший алкил, галоид, низший галоидный алкил, низшую алкоксигруппу и фенил; и
Я6 выбран из группы, включающей водород, галоид, циан, гидроксииминометил, низший гидроксиалкил, низший алкинил, фенилалкинил, низший алкил, низшую алкоксигруппу, формил и фенил;
или изомеров или фармацевтически приемлемых солей этих соединений.
Класс соединений, представляющих особый интерес, состоит из соединений формулы 11Ь, в которых Я3 выбран из группы, включающей водород и хлор; Я4 выбран из группы, включающей хлор, метил, трет-бутил, метилтиогруппу, трифторметил, дифторметил, пентафторметил, трифторметилсульфид, трифторметоксигруппу, циан, замещенный или незамещенный фенилкарбонил и замещенный или незамещенный фенил; Я5 выбран из группы, включающей водород, метил, трет-бутил и хлор; Я6 выбран из группы, включающей водород, хлор, тиенил, гидроксииминометил, замещенный или незамещенный фенилэтинил и замещенный или незамещенный фенил; либо изомеров или фармацевтически приемлемых солей таких соединений.
Среди соединений формулы I имеется подкласс представляющих значительный интерес соединений, представленных формулой 11с
к3
в* _,со2н
6 Я 3 11с
7 2
ч^А ч. ΐ А
н5 ка
к6
где Яа выбран из группы, включающей водород и низший аралкил;
Я3 выбран из группы, включающей водород, низший алкил, низший гидроксиалкил, низшую алкоксигруппу и галоид;
Я4 выбран из группы, включающей водород, галоид, низший алкил, низшую алкилтиогруппу, низший галоидный алкил, аминогруппу, аминосульфонил, низший алкилсульфонил, низший алкилсульфинил, низший алкоксиалкил, низший алкилкарбонил, формил, циан, низшую галоидалкилтиогруппу, замещенный или незамещенный фенилкарбонил, низшую галоидалкоксигруппу, низшую алкоксигруппу, низший аралкилкарбонил, низший диалкиламиносульфонил, низший алкиламиносульфонил, низший аралкиламиносульфонил, низший гетероаралки ламиносульфонил, 5- или 6-членный гетероарил, низший гидроксиалкил, необязательно замещенный фенил и 5- или 6-членный азотсодержащий гетероциклосульфонил;
Я5 выбран из группы, включающей водород, низший алкил, галоид, низший галоидный алкил, низшую алкоксигруппу и фенил; и
Я6 выбран из группы, включающей водород, галоид, циан, гидроксииминометил, низший гидроксиалкил, низший алкинил, фенилалкинил, низший алкил, низшую алкоксигруппу, формил и фенил;
или изомеров или фармацевтически приемлемых солей этих соединений.
Класс соединений, представляющих особый интерес, состоит из соединений формулы 11с, в которых Я3 выбран из группы, включающей водород и хлор; Я4 выбран из группы, включающей хлор, метил, трет-бутил, метилтиогруппу, трифторметил, дифторметил, пентафторметил, трифторметилсульфид, трифторметоксигруппу, циан, замещенный или незамещенный фенилкарбонил и замещенный или незамещенный фенил; Я5 выбран из группы, включающей водород, метил, трет-бутил и хлор; Я6 выбран из группы, включающей водород, хлор, тиенил, гидроксииминометил, замещенный или незамещенный фенилэтинил и замещенный или незамещенный фенил; либо изомеров или фармацевтически приемлемых солей таких соединений.
Семейство конкретных соединений формулы I, представляющих особый интерес, состоит из нижеперечисленных соединений и их фармацевтически приемлемых солей (1) 6 -хлор-2-трифторметил-2Н-1 -бензопиран-3-карбоновая кислота;
(2) 7 -этил-2-трифторметил-2Н-1 -бензопиран-3-карбоновая кислота;
(3) 7-метил-2-трифторметил-2Н-1-бензопиран-3-карбоновая кислота;
(4) 2,7-бис(трифторметил)-2Н-1 -бензопиран-3-карбоновая кислота;
(5) 7-бром-2-трифторметил-2Н-1 -бензопиран-3-карбоновая кислота;
(6) 6-хлор-7-метил-2-трифторметил-2Н-1бензопиран-3-карбоновая кислота;
(7) 8-( 1-метилэтил)-2-трифторметил-2Н-1 бензопиран-3-карбоновая кислота;
(8) 6-хлор-7-(1,1 -диметилэтил)-2-трифторметил-2Н-1-бензопиран-3-карбоновая кислота;
(9) 6-хлор-8-(1 -метилэтил)-2-трифторметил-2Н-1-бензопиран-3-карбоновая кислота;
(10) 2-трифторметил-2Н-1 -бензопиран-3карбоновая кислота;
(11) 8-этокси-2-трифторметил-2Н-1-бензопиран-3-карбоновая кислота;
(12) 7-(1,1-диметилэтил)-2-трифторметил2Н-1-бензопиран-3-карбоновая кислота;
(13) 6-бром-2-трифторметил-2Н-1-бензопиран-3-карбоновая кислота;
(14) 8-хлор-2-трифторметил-2Н-1 -бензопиран-3-карбоновая кислота;
(15) 8-бром-6-хлор-2-трифторметил-2Н-1 бензопиран-3-карбоновая кислота;
(16) 6-трифторметокси-2-трифторметил2Н-1 -бензопиран-3 -карбоновая кислота;
(17) 8-фтор-2-трифторметил-2Н-1-бензопиран-3-карбоновая кислота;
(18) 5,7-дихлор-2-трифторметил-2Н-1 бензопиран-3-карбоновая кислота;
(19) 7,8-дихлор-2-трифторметил-2Н-1 бензопиран-3-карбоновая кислота;
(20) 7-изопропилокси-2-трифторметил-2Н-
1-бензопиран-3-карбоновая кислота;
(21) 8-фенил-2-трифторметил-2Н-1бензопиран-3-карбоновая кислота;
(22) 7,8-диметил-2-трифторметил-2Н-1бензопиран-3-карбоновая кислота;
(23) 6,8-бис(1,1 -диметилэтил)-2-трифторметил-2Н-1 -бензопиран-3 -карбоновая кислота;
(24) 7-хлор-2-трифторметил-2Н-1-бензопиран-3-карбоновая кислота;
(25) 7-( 1 -метилэтил)-2-трифторметил-2Н-
1-бензопиран-3-карбоновая кислота;
(26) 7-фенил-2-трифторметил-2Н-1-бензопиран-3-карбоновая кислота;
(27) 6-хлор-7-этил-2-трифторметил-2Н-1бензопиран-3-карбоновая кислота;
(28) 8-этил-2-трифторметил-2Н-1-бензопиран-3-карбоновая кислота;
(29) 6-хлор-8-этил-2-трифторметил-2Н-1бензопиран-3-карбоновая кислота;
(30) 6-хлор-7-фенил-2-трифторметил-2Н-1бензопиран-3-карбоновая кислота;
(31) 6,7-дихлор-2-трифторметил-2Н-1бензопиран-3-карбоновая кислота;
(32) 6,8-дихлор-2-трифторметил-2Н-1 бензопиран-3-карбоновая кислота;
(33) 6,8-дибром-2-трифторметил-2Н-1бензопиран-3-карбоновая кислота;
(34) 6,8-диметокси-2-трифторметил-2Н-1 бензопиран-3-карбоновая кислота;
(35) 6-нитро-2-трифторметил-2Н-1-бензопиран-3-карбоновая кислота;
(36) 6-амино-2-трифторметил-2Н-1-бензопиран-3-карбоновая кислота;
(37) этил-6-амино-2-трифторметил-2Н-1 бензопиран-3 -карбоксилат;
(3 8) 6-хлор-8-метил-2-трифторметил-2Н-1 бензопиран-3-карбоновая кислота;
(3 9) 8-хлор-6-метил-2-трифторметил-2Н-1 бензопиран-3-карбоновая кислота;
(40) 8-хлор-6-метокси-2-трифторметил-2Н-
1-бензопиран-3-карбоновая кислота;
(41) 6,8-дифтор-2-трифторметил-2Н-1 бензопиран-3-карбоновая кислота;
(42) 6-бром-8-хлор-2-трифторметил-2Н-1бензопиран-3-карбоновая кислота;
(43) 8-бром-6-фтор-2-трифторметил-2Н-1 бензопиран-3-карбоновая кислота;
(44) 8-бром-6-метил-2-трифторметил-2Н-1бензопиран-3-карбоновая кислота;
(45) 8-бром-5-фтор-2-трифторметил-2Н-1бензопиран-3-карбоновая кислота;
(46) 6-хлор-8-фтор-2-трифторметил-2Н-1бензопиран-3-карбоновая кислота;
(47) 6-бром-8-метокси-2-трифторметил2Н-1 -бензопиран-3 -карбоновая кислота;
(48) 7-(Ы,М-диэтиламино)-2-трифторметил-2Н- 1-бензопиран-3 -карбоновая кислота;
(49) 6-[(фенилметиламино)сульфонил]-2трифторметил-2Н-1-бензопиран-3-карбоновая кислота;
(50) 6-[(диметиламино)сульфонил]-2-трифторметил-2Н-1 -бензопиран-3-карбоновая кислота;
(51) 6-аминосульфонил-2-трифторметил2Н-1 -бензопиран-3 -карбоновая кислота;
(52) 6-(метиламино)сульфонил-2-трифторметил-2Н-1 -бензопиран-3 -карбоновая кислота;
(53) 6-[(4-морфолино)сульфонил]-2-трифторметал-2Н-1 -бензопиран-3-карбоновая кислота;
(54) 6 - [(1,1 -диметилэтил)аминосульфонил]-2-трифторметил-2Н-1-бензопиран-3-карбоновая кислота;
(55) 6-[(2-метилпропил)аминосульфонил]-
2-трифторметил-2Н-1 -бензопиран-3-карбоновая кислота;
(56) 6-метилсульфонил-2-трифторметил2Н-1 -бензопиран-3 -карбоновая кислота;
(57) 8-хлор-6-[[(фенилметил)амино]сульфонил]-2-трифторметил-2Н-1-бензопиран-3карбоновая кислота;
(58) 6-Ы,Ы-диэтиламиносульфонил-2трифторметил-2Н-1 -бензопиран-3-карбоновая кислота;
(59) 6-фенилацетил-2-трифторметил-2Н-1 бензопиран-3-карбоновая кислота;
(60) 6-(2,2-диметилпропилкарбонил)-2трифторметил-2Н-1 -бензопиран-3-карбоновая кислота;
(61) 6,8-дихлор-7-метокси-2-трифторметил-2Н-1 -бензопиран-3 -карбоновая кислота;
(62) 6-хлор-2-трифторметил-2Н-1-бензотиопиран-3-карбоновая кислота;
(63) 6-[[(2-фуранметил)амино]сульфонил]-
2-трифторметил-2Н-1-бензопиран-3-карбоновая кислота;
(64) 6-[(фенилметил)сульфонил]-2-трифторметил-2Н-1 -бензопиран-3-карбоновая кислота;
(65) 6-[[(фенилэтил)амино]сульфонил]-2трифторметил-2Н-1 -бензопиран-3-карбоновая кислота;
(66) 6-иод-2-трифторметил-2Н-1-бензопиран-3-карбоновая кислота;
(67) 6-хлор-8-иод-2-трифторметил-2Н-1бензопиран-3-карбоновая кислота;
(68) 8-бром-6-хлор-2-трифторметил-2Н-1бензопиран-3-карбоновая кислота;
(69) 6-формил-2-трифторметил-2Н-1бензопиран-3-карбоновая кислота;
(70) 6-хлор-8-формил-2-трифторметил-2Н-
1-бензопиран-3-карбоновая кислота;
(71) 6-бром-7-(1,1-диметилэтил)-2-трифторметил-2Н-1 -бензопиран-3-карбоновая кислота;
(72) 5,6-дихлор-2-трифторметил-2Н-1бензопиран-3-карбоновая кислота;
(73) 6-циан-2-трифторметил-2Н-1 -бензопиран-3-карбоновая кислота;
(74) 6-гидроксиметил-2-трифторметил-2Н1-бензопиран-3-карбоновая кислота;
(75) 6-дифторметил-2-трифторметил-2Н-1бензопиран-3-карбоновая кислота;
(76) 2,6-бис(трифторметил)-2Н-1-бензопиран-3-карбоновая кислота;
(77) 5,6,7-трихлор-2-трифторметил-2Н-1бензопиран-3-карбоновая кислота;
(78) 6,7,8-трихлор-2-трифторметил-2Н-1бензопиран-3-карбоновая кислота;
(79) 6-(метилтио)-2-трифторметил-2Н-1бензопиран-3-карбоновая кислота;
(80) 6-(метилсульфинил)-2-трифторметил2Н-1 -бензопиран-3 -карбоновая кислота;
(81) 5,8-дихлор-2-трифторметил-2Н-1бензопиран-3-карбоновая кислота;
(82) 6-пентафторэтил-2-трифторметил-2Н1-бензопиран-3-карбоновая кислота;
(83) 6-(1,1 -диметилэтил)-2-трифторметил2Н-1 -бензопиран-3 -карбоновая кислота;
(84) 2-трифторметил-6-[(трифторметил) тио]-2Н-1-бензопиран-3 -карбоновая кислота;
(85) 6,8 -дихлор-7 -метил-2-трифторметил2Н-1 -бензопиран-3 -карбоновая кислота;
(86) 6-хлор-2,7-бис(трифторметил)-2Н-1бензопиран-3-карбоновая кислота;
(87) 5-метокси-2-трифторметил-2Н-1бензопиран-3-карбоновая кислота;
(88) 6-бензоил-2-трифторметил-2Н-1бензопиран-3-карбоновая кислота;
(89) 6-(4-хлорбензоил)-2-трифторметил2Н-1 -бензопиран-3 -карбоновая кислота;
(90) 6-(4-гидроксибензоил)-2-трифторметил-2Н-1 -бензопиран-3 -карбоновая кислота;
(91) 6-фенокси-2-трифторметил-2Н-1бензопиран-3-карбоновая кислота;
(92) 8-хлор-6-(4-хлорфенокси)-2-трифторметил-2Н-1 -бензопиран-3 -карбоновая кислота;
(93) 2 -трифторметил-6 -[4-(трифторметил) фенокси]-2Н-1-бензопиран-3-карбоновая кислота;
(94) 6-(4-метоксифенокси)-2-трифторметил-2Н-1 -бензопиран-3 -карбоновая кислота;
(95) 6-(3-хлор-4-метоксифенокси)-2-трифторметил-2Н-1 -бензопиран-3-карбоновая кислота;
(96) 6-(4-хлорфенокси)-2-трифторметил2Н-1 -бензопиран-3 -карбоновая кислота;
(97) 8-хлор-2-трифторметил-6-[4-(трифторметил)фенокси]-2Н-1 -бензопиран-3-карбоновая кислота;
(98) 6-хлор-8-циан-2-трифторметил-2Н-1бензопиран-3-карбоновая кислота;
(99) 6-хлор-8-[(гидроксиимино)метил]-2трифторметил-2Н-1-бензопиран-3-карбоновая кислота;
(100) 6-хлор-8-гидроксиметил-2-трифторметил-2Н-1 -бензопиран-3 -карбоновая кислота;
(101) 8-(1Н-бензимидазол-2-ил)-6-хлор-2трифторметил-2Н-1 -бензопиран-3-карбоновая кислота;
(102) 7-(1,1-диметилэтил)-2-пентафторэтил-2Н-1 -бензопиран-3-карбоновая кислота;
(103) 6 -хлор-8-метоксиметил-2-трифторметил-2Н-1 -бензопиран-3 -карбоновая кислота;
(104) 6-хлор-8-(бензилоксиметил)-2-трифторметил-2Н-1 -бензопиран-3-карбоновая кислота;
(105) 6 -хлор-8-этенил-2 -трифторметил-2Н1-бензопиран-3-карбоновая кислота;
(106) 6-хлор-8-этинил-2-трифторметил-2Н-
1- бензопиран-3-карбоновая кислота;
(107) 6-хлор-8-(2-тиенил)-2-трифторметил2Н-1 -бензопиран-3 -карбоновая кислота;
(108) 6-хлор-8-(2-фуранил)-2-трифторметил-2Н-1 -бензопиран-3 -карбоновая кислота;
(109) 6-хлор-8-(5-хлор-1-пентинил)-2трифторметил-2Н-1 -бензопиран-3-карбоновая кислота;
(110) 6-хлор-8-(1-пентинил)-2-трифторметил-2Н-1 -бензопиран-3 -карбоновая кислота;
(111) 6-хлор-8-(фенилэтинил)-2-трифторметил-2Н-1 -бензопиран-3 -карбоновая кислота;
(112) 6-хлор-8-(3,3-диметил-1-бутинил)-2трифторметил-2Н-1 -бензопиран-3-карбоновая кислота;
(113) 6-хлор-8-[(4-хлорфенил)этинил]-2трифторметил-2Н-1 -бензопиран-3-карбоновая кислота;
(114) 6-хлор-8-[(4-метоксифенил)этинил]-
2- трифторметил-2Н-1 -бензопиран-3-карбоновая кислота;
(115) 6-(фенилэтинил)-2-трифторметил2Н-1 -бензопиран-3 -карбоновая кислота;
(116) 6-хлор-8-(4-хлорфенил)-2-трифторметил-2Н-1 -бензопиран-3 -карбоновая кислота;
(117) 6-хлор-8-(3-метоксифенил)-2-трифторметил-2Н-1 -бензопиран-3-карбоновая кислота;
(118) 6-хлор-8-[(4-метилтио)фенил]-2трифторметил-2Н-1 -бензопиран-3-карбоновая кислота;
(119) 6-хлор-8-[(4-метилсульфонил)фенил]-2-трифторметил-2Н-1-бензопиран-3-карбоновая кислота;
(120) 6-хлор-8-фенил-2-трифторметил-2Н1-бензопиран-3-карбоновая кислота;
(121) 6-бром-8-фтор-2-трифторметил-2Н1-бензопиран-3-карбоновая кислота;
(122) 6-(4-фторфенил)-2-трифторметил2Н-1 -бензопиран-3 -карбоновая кислота;
(123) 6-фенил-2-трифторметил-2Н-1бензопиран-3-карбоновая кислота;
(124) 8-хлор-6-фтор-2-трифторметил-2Н-1бензопиран-3-карбоновая кислота;
(125) 6,8 -дииод-2-трифторметил-2Н-1 бензопиран-3-карбоновая кислота;
(126) 6-(5-хлор-2-тиенил)-2-трифторметил2Н-1 -бензопиран-3 -карбоновая кислота;
(127) 6-(2-тиенил)-2-трифторметил-2Н-1 бензопиран-3-карбоновая кислота;
(128) 6-(4-хлорфенил)-2-трифторметил-2Н1-бензопиран-3-карбоновая кислота;
(129) 6-(4-бромфенил)-2-трифторметил2Н-1 -бензопиран-3 -карбоновая кислота;
(130) 6-этинил-2-трифторметил-2Н-1 бензопиран-3-карбоновая кислота;
(131) 6-метил-2-трифторметил-2Н-1бензопиран-3-карбоновая кислота;
(132) 6-хлор-8-(4-метоксифенил)-2-трифторметил-2Н-1 -бензопиран-3-карбоновая кислота;
(133) 6 -хлор-2 -трифторметил-4-этенил-2Н 1-бензопиран-3-карбоновая кислота;
(134) 6-хлор-2-трифторметил-4-фенил-2Н1-бензопиран-3-карбоновая кислота;
(135) 6-хлор-4-(2-тиенил)-2-трифторметил2Н-1 -бензопиран-3 -карбоновая кислота;
(136) 6-(2,2,2-трифтор-1-гидроксиэтил)-2трифторметил-2Н-1 -бензопиран-3-карбоновая кислота;
(137) 6-метил-2-трифторметил-2Н-1бензотиопиран-3-карбоновая кислота;
(138) 6,8-диметил-2-трифторметил-2Н-1бензотиопиран-3-карбоновая кислота;
(139) 6-(1,1 -диметилэтил)-2-трифторметил2Н-1 -бензотиопиран-3 -карбоновая кислота;
(140) 7-метил-2-трифторметил-2Н-1бензотиопиран-3-карбоновая кислота;
(141) 6,7-диметил-2-трифторметил-2Н-1бензотиопиран-3-карбоновая кислота;
(142) 8-метил-2-трифторметил-2Н-1бензотиопиран-3-карбоновая кислота;
(143) 2-трифторметил-2Н-1 -бензотиопиран-3-карбоновая кислота;
(144) 6-хлор-7-метил-2-трифторметил-2Н1-бензотиопиран-3 -карбоновая кислота;
(145) 7-хлор-2 -трифторметил-2Н-1 -бензо тиопиран-3-карбоновая кислота;
(146) 6,7-дихлор-2-трифторметил-2Н-1бензотиопиран-3-карбоновая кислота;
(147) 2-трифторметил-6-[(трифторметил) тио]-2Н-1-бензотиопиран-3 -карбоновая кислота;
(148) 6,8-дихлор-2-трифторметил-2Н-1бензотиопиран-3-карбоновая кислота;
(149) 6-хлор-1,2-дигидро-2-трифторметил-
3-хинолинкарбоновая кислота;
(150) 6,8-дихлор-1,2-дигидро-2-трифторметил-3-хинолинкарбоновая кислота;
(151) 6,7-дифтор-1,2-дигидро-2-трифторметил-3-хинолинкарбоновая кислота;
(152) 6-иод-1,2-дигидро-2-трифторметил-
3-хинолинкарбоновая кислота;
(153) 6-бром-1,2-дигидро-2-трифторметил-
3-хинолинкарбоновая кислота;
(154) 1,2-дигидро-6-трифторметокси-2трифторметил-3 -хинолинкарбоновая кислота;
(155) 6 -трифторметил-1,2-дигидро -2-трифторметил-3-хинолинкарбоновая кислота;
(156) 6-циан-1,2-дигидро-2-трифторметил3-хинолинкарбоновая кислота;
(157) 6 -хлор-1,2-дигидро -1-метил-2-трифторметил-3-хинолинкарбоновая кислота;
(158) 6-хлор-1,2 -дигидро -2 -трифторметил1- [[4-(трифторметил)фенил] метил]-3 -хинолинкарбоновая кислота;
(159) 6-хлор-1 - [(4-хлорфенил)метил]-1,2дигидро-2-трифторметил-3-хинолинкарбоновая кислота;
(160) 6-хлор-1,2-дигидро-2-трифторметил1- [[(4-метокси)фенил] метил]-3 -хинолинкарбоновая кислота;
(161) 6-хлор-1-[(4-цианфенил)метил]-1,2дигидро-2-трифторметил-3-хинолинкарбоновая кислота;
(162) 6-хлор-1,2-дигидро-1-[(4-нитрофенил)метил]-2-трифторметил-3-хинолинкарбоновая кислота;
(163) 6 -хлор-1,2-дигидро -1-этил-2-трифторметил-3-хинолинкарбоновая кислота;
(164) 6-хлор-2-трифторметил-1,2-дигидро [1,8] нафтиридин-3 -карбоновая кислота;
(165) 2-трифторметил-2Н-нафто [1,2-Ь] пиран-3-карбоновая кислота;
(166) 2-трифторметил-3Н-нафто [1,2-Ь] пиран-3-карбоновая кислота;
(167) 2-трифторметил-2Н-нафто [2,3-Ь] пиран-3-карбоновая кислота;
(168) 5-гидроксиметил-8-метил-2-трифторметил-2Н-пирано [2,3-с]пиридин-3-карбоновая кислота;
(169) 6-трифторметил-6Н-1,3-диоксоло [4,5-д][1]бензопиран-7-карбоновая кислота и (170) 3-трифторметил-3Н-бензофуро [3,2-ί] [1]бензопиран-2-карбоновая кислота.
Семейство конкретных соединений формул I и I', представляющих особый интерес, состоит из следующих соединений:
(1) (8)-6-хлор-2-трифторметил-2Н-1-бензопиран-3-карбоновая кислота;
(2) (8 )-7 -этил-2 -трифторметил-2Н-1-бензо пиран-3-карбоновая кислота;
(3) (8)-7-метил-2-трифторметил-2Н-1 бензопиран-3-карбоновая кислота;
(4) (8)-2,7-бис(трифторметил)-2Н-1 -бензопиран-3-карбоновая кислота;
(5) (8)-7-бром-2-трифторметил-2Н-1 бензопиран-3-карбоновая кислота;
(6) (8)-6-хлор-7-метил-2-трифторметил2Н-1 -бензопиран-3 -карбоновая кислота;
(7) (8)-8-(1 -метилэтил)-2 -трифторметил2Н-1 -бензопиран-3 -карбоновая кислота;
(8) (8)-6-хлор-7-(1,1-диметилэтил)-2трифторметил-2Н-1 -бензопиран-3-карбоновая кислота;
(9) (8)-6-хлор-8-(1-метилэтил)-2-трифторметил-2Н-1 -бензопиран-3 -карбоновая кислота;
(10) (8)-2 -трифторметил-2Н-1-бензопиран3-карбоновая кислота;
(11) (8)-8-этокси-2-трифторметил-2Н-1бензопиран-3-карбоновая кислота;
(12) (8)-7-( 1,1 -диметилэтил)-2-трифторметил-2Н-1 -бензопиран-3-карбоновая кислота;
(13) (8)-6-бром-2-трифторметил-2Н-1 бензопиран-3-карбоновая кислота;
(14) (8)-8-хлор-2-трифторметил-2Н-1 бензопиран-3-карбоновая кислота;
(15) (8)-8-бром-6-хлор-2-трифторметил2Н-1 -бензопиран-3 -карбоновая кислота;
(16) (8)-6-трифторметокси-2-трифторметил-2Н-1 -бензопиран-3 -карбоновая кислота;
(17) (8)-8-фтор-2-трифторметил-2Н-1 бензопиран-3-карбоновая кислота;
(18) (8)-5,7-дихлор-2-трифторметил-2Н-1 бензопиран-3-карбоновая кислота;
(19) (8)-7,8-дихлор-2-трифторметил-2Н-1 бензопиран-3-карбоновая кислота;
(20) (8)-7-изопропилокси-2-трифторметил2Н- 1-бензопиран-3-карбоновая кислота;
(21) (8)-8-фенил-2-трифторметил-2Н-1 бензопиран-3-карбоновая кислота;
(22) (8)-7,8-диметил-2-трифторметил-2Н1-бензопиран-3-карбоновая кислота;
(23) (8)-6,8-бис (1,1 -диметилэтил)-2-трифторметил-2Н-1 -бензопиран-3-карбоновая кислота;
(24) (8)-7-хлор-2-трифторметил-2Н-1бензопиран-3-карбоновая кислота;
(25) (8)-7-(1 -метилэтил)-2-трифторметил2Н-1 -бензопиран-3 -карбоновая кислота;
(26) (8)-7-фенил-2-трифторметил-2Н-1бензопиран-3-карбоновая кислота;
(27) (8)-6-хлор-7-этил-2-трифторметил-2Н1-бензопиран-3-карбоновая кислота;
(28) (8)-8-этил-2-трифторметил-2Н-1бензопиран-3-карбоновая кислота;
(29) (8)-6-хлор-8-этил-2-трифторметил-2Н1-бензопиран-3-карбоновая кислота;
(30) (8)-6-хлор-7-фенил-2-трифторметил2Н-1 -бензопиран-3 -карбоновая кислота;
(31) (8)-6,7-дихлор-2-трифторметил-2Н-1бензопиран-3-карбоновая кислота;
(32) 6,8-дихлор-2-трифторметил-2Н-1 бензопиран-3-карбоновая кислота;
(33) (8)-6,8-дибром-2-трифторметил-2Н-1бензопиран-3-карбоновая кислота;
(34) (8)-6,8-диметокси-2-трифторметил2Н-1 -бензопиран-3 -карбоновая кислота;
(35) (8)-6-нитро-2-трифторметил-2Н-1бензопиран-3-карбоновая кислота;
(36) (8)-6 -амино -2 -трифторметил-2Н-1 бензопиран-3-карбоновая кислота;
(37) (8)-этил-6-амино-2-трифторметил-2Н1-бензопиран-3 -карбоксилат;
(38) (8)-6-хлор-8-метил-2-трифторметил2Н-1 -бензопиран-3 -карбоновая кислота;
(39) (8)-8-хлор-6-метил-2-трифторметил-
2Н-1 -бензопиран-3 -карбоновая кислота;
(40) (8)-8-хлор-6-метокси-2-трифторметил2Н-1 -бензопиран-3 -карбоновая кислота;
(41) (8)-6,8-дифтор-2-трифторметил-2Н-1бензопиран-3-карбоновая кислота;
(42) (8)-6-бром-8-хлор-2-трифторметил2Н-1 -бензопиран-3 -карбоновая кислота;
(43) (8)-8-бром-6-фтор-2-трифторметил2Н-1 -бензопиран-3 -карбоновая кислота;
(44) (8)-8-бром-6-метил-2-трифторметил2Н-1 -бензопиран-3 -карбоновая кислота;
(45) (8)-8-бром-5-фтор-2-трифторметил2Н-1 -бензопиран-3 -карбоновая кислота;
(46) (8)-6-хлор-8-фтор-2-трифторметил2Н-1 -бензопиран-3 -карбоновая кислота;
(47) (8)-6-бром-8-метокси-2-трифторметил-2Н-1 -бензопиран-3 -карбоновая кислота;
(48) (8)-7-Ж№диэтиламино)-2-трифторметил-2Н-1 -бензопиран-3 -карбоновая кислота;
(49) (8)-6-[(фенилметил)аминосульфонил]-
2- трифторметил-2Н-1 -бензопиран-3-карбоновая кислота;
(50) (8)-6-[(диметиламино)сульфонил]-2трифторметил-2Н-1 -бензопиран-3-карбоновая кислота;
(51) (8)-6-аминосульфонил-2-трифторметил-2Н- 1-бензопиран-3 -карбоновая кислота;
(52) (8)-6-(метиламино)сульфонил-2трифторметил-2Н-1 -бензопиран-3-карбоновая кислота;
(53) (8)-6-[(4-морфолино)сульфонил]-2трифторметил-2Н-1 -бензопиран-3-карбоновая кислота;
(54) (8)-6-[( 1,1 -диметилэтил)аминосульфонил]-2-трифторметил-2Н-1 -бензопиран-3-карбоновая кислота;
(55) (8)-6-[(2-метилпропил)аминосульфонил]-2-трифторметил-2Н-1 -бензопиран-3-карбоновая кислота;
(56) (8)-6-метилсульфонил-2-трифторметил-2Н-1 -бензопиран-3 -карбоновая кислота;
(57) (8)-8-хлор-6-[[(фенилметил)амино] сульфонил]-2-трифторметил-2Н-1 -бензопиран-
3- карбоновая кислота;
(58) (8)-6Ж№диэтиламиносульфонил-2трифторметил-2Н-1 -бензопиран-3-карбоновая кислота;
(59) (8)-6-фенилацетил-2-трифторметил2Н-1 -бензопиран-3 -карбоновая кислота;
(60) (8)-6-(2,2-диметилпропилкарбонил)-2трифторметил-2Н-1 -бензопиран-3-карбоновая кислота;
(61) (8)-6,8-дихлор-7-метокси-2-трифторметил-2Н-1 -бензопиран-3 -карбоновая кислота;
(62) (8)-6-хлор-2-трифторметил-2Н-1бензотиопиран-3 -карбоновая кислота;
(63) (8)-6-[[(2-фуранметил)амино]сульфонил]-2-трифторметил-2Н-1-бензопиран-3карбоновая кислота;
(64) (8)-6-[(фенилметил)сульфонил]-2трифторметил-2Н-1 -бензопиран-3-карбоновая кислота;
(65) (8)-6-[[(фенилэтил)амино]сульфонил]2-трифторметил-2Н-1 -бензопиран-3-карбоновая кислота;
(66) (8)-6-иод-2-трифторметил-2Н-1бензопиран-3-карбоновая кислота;
(67) (8)-6-хлор-8-иод-2-трифторметил-2Н1-бензопиран-3-карбоновая кислота;
(68) (8)-8-бром-6-хлор-2-трифторметил2Н-1 -бензопиран-3 -карбоновая кислота;
(69) (8)-6-формил-2-трифторметил-2Н-1 бензопиран-3-карбоновая кислота;
(70) (8)-6-хлор-8-формил-2-трифторметил2Н-1 -бензопиран-3 -карбоновая кислота;
(71) (8)-6-бром-7-(1,1-диметилэтил)-2трифторметил-2Н-1 -бензопиран-3-карбоновая кислота;
(72) (8)-5,6-дихлор-2-трифторметил-2Н-1бензопиран-3-карбоновая кислота;
(73) (8)-6 -циан-2 -трифторметил-2Н-1 бензопиран-3-карбоновая кислота;
(74) (8)-6-гидроксиметил-2-трифторметил2Н-1 -бензопиран-3 -карбоновая кислота;
(75) (8)-6-дифторметил-2-трифторметил2Н-1 -бензопиран-3 -карбоновая кислота;
(76) (8)-2,6-бис(трифторметил)-2Н-1бензопиран-3-карбоновая кислота;
(77) (8)-5,6,7-трихлор-2-трифторметил-2Н1-бензопиран-3-карбоновая кислота;
(78) (8)-6,7,8-трихлор-2-трифторметил-2Н1-бензопиран-3-карбоновая кислота;
(79) (8)-6-(метилтио)-2-трифторметил-2Н1-бензопиран-3-карбоновая кислота;
(80) (8)-6-(метилсульфинил)-2-трифторметил-2Н-1 -бензопиран-3 -карбоновая кислота;
(81) (8)-5,8-дихлор-2-трифторметил-2Н-1бензопиран-3-карбоновая кислота;
(82) (8)-6-пентафторэтил-2-трифторметил2Н-1 -бензопиран-3 -карбоновая кислота;
(83) (8)-6-( 1,1 -диметилэтил)-2-трифторметил-2Н-1 -бензопиран-3 -карбоновая кислота;
(84) (8)-2-трифторметил-6-[(трифторметил)тио]-2Н-1-бензопиран-3-карбоновая кислота;
(85) (8)-6,8-дихлор-7-метил-2-трифторметил-2Н-1 -бензопиран-3 -карбоновая кислота;
(86) (8)-6-хлор-2,7-бис(трифторметил)-2Н1-бензопиран-3-карбоновая кислота;
(87) (8)-5-метокси-2-трифторметил-2Н-1бензопиран-3-карбоновая кислота;
(88) (8)-6-бензоил-2-трифторметил-2Н-1бензопиран-3-карбоновая кислота;
(89) (8)-6-(4-хлорбензоил)-2-трифторметил-2Н-1 -бензопиран-3 -карбоновая кислота;
(90) (8)-6-(4-гидроксибензоил)-2-трифторметил-2Н-1 -бензопиран-3 -карбоновая кислота;
(91) (8)-6-фенокси-2-трифторметил-2Н-1 бензопиран-3-карбоновая кислота;
(92) (8)-8-хлор-6-(4-хлорфенокси)-2трифторметил-2Н-1 -бензопиран-3-карбоновая кислота;
(93) (8)-2-трифторметил-6-[4-(трифторметил)фенокси]-2Н-1 -бензопиран-3-карбоновая кислота;
(94) (8)-6-(4-метоксифенокси)-2-трифторметил-2Н-1 -бензопиран-3 -карбоновая кислота;
(95) (8)-6-(3-хлор-4-метоксифенокси)-2трифторметил-2Н-1-бензопиран-3-карбоновая кислота;
(96) (8)-6-(4-хлорфенокси)-2-трифторметил-2Н-1 -бензопиран-3 -карбоновая кислота;
(97) (8)-8-хлор-2-трифторметил-6-[4(трифторметил)фенокси]-2Н-1-бензопиран-3карбоновая кислота;
(98) (8)-6-хлор-8-циан-2-трифторметил2Н-1 -бензопиран-3 -карбоновая кислота;
(99) (8)-6-хлор-8-[(гидроксиимино)метил]2-трифторметил-2Н-1-бензопиран-3-карбоновая кислота;
(100) (8)-6-хлор-8-гидроксиметил-2трифторметил-2Н-1 -бензопиран-3-карбоновая кислота;
(101) (8)-8-(1Н-бензимидазол-2-ил)-6хлор-2-трифторметил-2Н-1 -бензопиран-3карбоновая кислота;
(102) (8)-7-( 1,1 -диметилэтил)-2-пентафторэтил-2Н-1 -бензопиран-3-карбоновая кислота;
(103) (8)-6-хлор-8-метоксиметил-2-трифторметил-2Н-1 -бензопиран-3-карбоновая кислота;
(104) (8)-6-хлор-8-(бензилоксиметил)-2трифторметил-2Н-1-бензопиран-3-карбоновая кислота;
(105) (8)-6 -хлор-8-этенил-2 -трифторметил2Н-1 -бензопиран-3 -карбоновая кислота;
(106) (8)-6-хлор-8-этинил-2-трифторметил2Н-1 -бензопиран-3 -карбоновая кислота;
(107) (8)-6-хлор-8-(2-тиенил)-2-трифторметил-2Н-1 -бензопиран-3 -карбоновая кислота;
(108) (8)-6-хлор-8-(2-фуранил)-2-трифторметил-2Н-1 -бензопиран-3 -карбоновая кислота;
(109) (8)-6-хлор-8-(5-хлор-1-пентинил)-2трифторметил-2Н-1 -бензопиран-3-карбоновая кислота;
(110) (8)-6-хлор-8-(1-пентинил)-2-трифторметил-2Н-1 -бензопиран-3 -карбоновая кислота;
(111) (8)-6-хлор-8-(фенилэтинил)-2-трифторметил-2Н-1 -бензопиран-3-карбоновая кислота;
(112) (8)-6-хлор-8-(3,3-диметил-1-бутинил)-2-трифторметил-2Н-1 -бензопиран-3-карбоновая кислота;
(113) (8)-6-хлор-8-[(4-хлорфенил)этинил]2-трифторметил-2Н-1 -бензопиран-3-карбоновая кислота;
(114) (8)-6-хлор-8-[(4-метоксифенил) этинил]-2-трифторметил-2Н-1-бензопиран-3карбоновая кислота;
(115) (8)-6-(фенилэтинил)-2-трифторметил-2Н-1 -бензопиран-3 -карбоновая кислота;
(116) (8)-6-хлор-8-(4-хлорфенил)-2-трифторметил-2Н-1 -бензопиран-3-карбоновая кислота;
(117) (8)-6-хлор-8-(3-метоксифенил)-2трифторметил-2Н-1-бензопиран-3-карбоновая кислота;
(118) (8)-6-хлор-8-[(4-метилтио)фенил]-2трифторметил-2Н-1-бензопиран-3-карбоновая кислота;
(119) (8)-6-хлор-8-[(4-метилсульфонил) фенил]-2-трифторметил-2Н-1-бензопиран-3карбоновая кислота;
(120) (8)-6-хлор-8-фенил-2-трифторметил-
2Н-1-бензопиран-3-карбоновая кислота;
(121) (8)-6-бром-8-фтор-2-трифторметил2Н-1-бензопиран-3-карбоновая кислота;
(122) (8)-6-(4-фторфенил)-2-трифторметил-2Н-1-бензопиран-3-карбоновая кислота;
(123) (8)-6-фенил-2-трифторметал-2Н-1бензопиран-3-карбоновая кислота;
(124) (8)-8-хлор-6-фтор-2-трифторметил2Н-1-бензопиран-3-карбоновая кислота;
(125) (8)-6,8-дииод-2-трифторметил-2Н-1 бензопиран-3-карбоновая кислота;
(126) (8)-6-(5-хлор-2-тиенил)-2-трифторметил-2Н-1-бензопиран-3-карбоновая кислота;
(127) (8)-6-(2-тиенил)-2-трифторметил-2Н1-бензопиран-3-карбоновая кислота;
(128) (8)-6-(4-хлорфенил)-2-трифторметил2Н-1-бензопиран-3-карбоновая кислота;
(129) (8)-6-(4-бромфенил)-2-трифторметил-2Н-1-бензопиран-3-карбоновая кислота;
(130) (8)-6-этинил-2-трифторметил-2Н-1 бензопиран-3-карбоновая кислота;
(131) (8)-6-метил-2-трифторметил-2Н-1бензопиран-3-карбоновая кислота;
(132) (8)-6-хлор-8-(4-метоксифенил)-2трифторметил-2Н-1 -бензопиран-3-карбоновая кислота;
(133) (8)-6-хлор-2-трифторметил-4-этенил2Н-1 -бензопиран-3 -карбоновая кислота;
(134) (8)-6-хлор-2-трифторметил-4-фенил2Н-1 -бензопиран-3-карбоновая кислота;
(135) (8)-6-хлор-4-(2-тиенил)-2-трифторметил-2Н-1 -бензопиран-3 -карбоновая кислота;
(136) (8)-6-(2,2,2-трифтор-1-гидроксиэтил)-2-трифторметил-2Н-1-бензопиран-3-карбоновая кислота;
(137) (8)-6-метил-2-трифторметил-2Н-1 бензотиопиран-3-карбоновая кислота;
(138) (8)-6,8-диметил-2-трифторметил-2Н1-бензотиопиран-3 -карбоновая кислота;
(139) (8)-6-( 1,1 -диметилэтил)-2-трифторметил-2Н-1-бензотиопиран-3-карбоновая кислота;
(140) (8)-7-метил-2-трифторметил-2Н-1 бензотиопиран-3-карбоновая кислота;
(141) (8)-6,7-диметил-2-трифторметил-2Н1-бензотиопиран-3 -карбоновая кислота;
(142) (8)-8-метил-2-трифторметил-2Н-1 бензотиопиран-3-карбоновая кислота;
(143) (8)-2-трифторметил-2Н-1-бензотиопиран-3-карбоновая кислота;
(144) (8)-6-хлор-7-метил-2-трифторметил2Н-1 -бензотиопиран-3 -карбоновая кислота;
(145) (8)-7-хлор-2-трифторметил-2Н-1бензотиопиран-3 -карбоновая кислота;
(146) (8)-6,7-дихлор-2-трифторметил-2Н-1 бензотиопиран-3 -карбоновая кислота;
(147) (8)-2-трифторметил-6-[(трифторметил)тио]-2Н-1-бензопиран-3-карбоновая кислота;
(148) (8)-6,8-дихлор-2-трифторметил-2Н-1бензотиопиран-3 -карбоновая кислота;
(149) (8)-6-хлор-1,2-дигидро-2-трифторметил-3-хинолинкарбоновая кислота;
(150) (8)-6,8-дихлор-1,2-дигидро-2-трифторметил-3-хинолинкарбоновая кислота;
(151) (8)-6,7-дифтор-1,2-дигидро-2-трифторметил-3-хинолинкарбоновая кислота;
(152) (8)-6-иод-1,2-дигидро-2-трифторметил-3-хинолинкарбоновая кислота;
(153) (8)-6-бром-1,2-дигидро-2-трифторметил-3-хинолинкарбоновая кислота;
(154) (8)-1,2-дигидро-6-трифторметокси-2трифторметил-3-хинолинкарбоновая кислота;
(155) (8)-6-трифторметил-1,2-дигидро-2трифторметил-3-хинолинкарбоновая кислота;
(156) (8)-6-циан-1,2-дигидро-2-трифторметил-3-хинолинкарбоновая кислота;
(157) (8)-6-хлор-1,2-дигидро-1-метил-2трифторметил-3-хинолинкарбоновая кислота;
(158) (8)-6-хлор-1,2-дигидро-2-трифторметил-1-[[4 -(трифторметил) фенил] метил]-3хинолинкарбоновая кислота;
(159) (8)-6-хлор-1-[(4-хлорфенил)метил]1,2-дигидро-2-трифторметил-3-хинолинкарбоновая кислота;
(160) (8)-6-хлор-1,2-дигидро-2-трифторметил-1 -[ [(4-метокси)фенил] метил]-3 -хинолинкарбоновая кислота;
(161) (8)-6-хлор-1-[(4-цианфенил)метил]1,2-дигидро-2-трифторметил-3-хинолинкарбоновая кислота;
(162) (8)-6-хлор-1,2-дигидро-1-[(4-нитрофенил)метил]-2-трифторметил-3-хинолинкарбоновая кислота;
(163) (8)-6-хлор-1,2-дигидро-1-этил-2трифторметил-3 -хинолинкарбоновая кислота;
(164) (8)-6-хлор-2-трифторметил-1,2дигидро [1,8] нафтиридин-3 -карбоновая кислота;
(165) (8)-2-трифторметил-2Н-нафто[1,2-Ь] пиран-3-карбоновая кислота;
(166) (8)-2-трифторметил-3Н-нафто[1,2-Ь] пиран-3-карбоновая кислота;
(167) (8)-2-трифторметил-2Н-нафто[2,3-Ь] пиран-3-карбоновая кислота; и (168) (8)-5-гидроксиметил-8-метил-2трифторметил-2Н-пирано[2,3-с]пиридин-3карбоновая кислота.
Термин водород означает одиночный водородный атом (Н). Этот атом водорода может быть соединен, например, с атомом кислорода, образуя радикал гидроксила, или два водородных атома могут быть присоединены к атому углерода, образуя радикал метилен (-СН2-). Термин алкил, употребленный сам по себе или в сочетании с другими терминами, например, галоидный алкил, алкилсульфонил, охватывает радикалы линейного или разветвленного строения, содержащие от 1 атома до приблизительно 20 атомов углерода или предпочтительно от 1 атома до приблизительно 12 атомов углерода. Более предпочтительными алкильными радикалами являются низшие алкильные радикалы, содержащие от 1 атома до приблизительно 6 углеродных атомов. Примерами таких радикалов являются метил, этил, η-пропил, изопропил, η-бутил, изобутил, втор-бутил, третбутил, пентил, изоамил, гексил и т. п. Наиболее предпочтительными являются низшие алкильные радикалы, содержащие от 1 атома до 3 углеродных атомов. Термин алкенил охватывает радикалы линейного или разветвленного строения, включающие по крайней мере одну двойную связь углерод-углерод и содержащие от 2 атомов до приблизительно 20 углеродных атомов, предпочтительно от 2 атомов до приблизительно 12 углеродных атомов. Более предпочтительными алкенильными радикалами являются низшие алкенильные радикалы, содержащие от 2 атомов до приблизительно 6 углеродных атомов. Примерами алкенильных радикалов являются этенил, пропенил, аллил, бутенил и 4метилбутенил. Термин алкинил охватывает радикалы линейного или разветвленного строения, содержащие от 2 атомов до приблизительно 20 углеродных атомов, предпочтительно от 2 атомов до приблизительно 12 углеродных атомов. Более предпочтительными алкинильными радикалами являются низшие алкинильные радикалы, содержащие от 2 атомов до приблизительно 10 углеродных атомов. Наиболее предпочтительными являются низшие алкинильные радикалы, содержащие от 2 атомов до приблизительно 6 углеродных атомов. Примерами таких радикалов являются пропаргил, бутинил и т.п. Термины алкенил и низший алкенил охватывают радикалы, имеющие циси транс-ориентацию или иначе Е и Ζ ориентацию. Термин галоид означает галоиды, например, фтор, хлор, бром или иод. Термин галоидный алкил охватывает радикалы, в которых при одном или нескольких углеродных атомах алкила имеются в качестве заместителей галоиды, соответствующие вышеприведенному определению. В частности, этот термин охватывает моногалоидные, дигалоидные и полигалоидные алкилы. Моногалоидный алкил, например, может содержать в радикале один атом иода, брома, хлора или фтора. Дигалоидные и полигалоидные алкилы могут содержать два или более атомов одного и того же галоида или сочетание различных галоидных радикалов. Термин низшие галоидные алкилы охватывает радикалы, содержащие от 1 атома до 6 углеродных атомов. Примерами галоидных алкилов являются фторметил, дифторметил, трифторметил, хлорметил, дихлорметил, трихлорметил, пентафторэтил, гептафторпропил, дифторхлорметил, дихлорфторметил, дифторэтил, дифторпропил, дихлорэтил и дихлорпропил. Термин перфторалкил охватывает алкилы, в которых все атомы водорода заменены атомами фтора. Примерами их являются трифторметил и пентафторэтил. Термин гидроксиалкил охватывает алкильные радикалы линейного или разветвленного строения, содержащие от 1 до приблизительно 10 углеродных атомов, любой из которых может иметь в качестве заместителей один или несколько гидроксильных радикалов. Более предпочтительными являются низшие гидроксиалкильные радикалы, содержащие от 1 до 6 углеродных атомов и один или несколько гидроксильных радикалов. Примерами таких радикалов являются гидроксиметил, гидроксиэтил, гидроксипропил, гидроксибутил и гидроксигексил. Термин цианалкил охватывает алкильные радикалы линейного или разветвленного строения, содержащие от 1 до приблизительно 10 углеродных атомов, любой из которых может иметь в качестве заместителя радикал циан. Более предпочтительными являются низшие цианоалкильные радикалы, содержащие от 1 до 6 углеродных атомов и один циан. Примером такого радикала является цианметил. Термин алкокси(группа) охватывает радикалы линейного или разветвленного строения, содержащие оксигруппы, каждый из которых имеет в алкильной части от 1 до приблизительно 10 углеродных атомов. Более предпочтительными алкоксильными радикалами являются низшие алкоксигруппы, содержащие от 1 атома до 6 углеродных атомов. Примерами таких радикалов являются метокси-, этокси-, пропокси-, бутоксии трет-бутоксигруппы. Алкоксильные радикалы могут быть дополнительно замещены одним или несколькими атомами галогена, например, фтора, хлора или брома, при этом образуются галоидалкоксигруппы. Примерами таких радикалов являются фторметокси-, хлорметокси-, трифтометокси-, трифторэтокси-, фторэтокси- и фторпропоксигруппы. Термин арил, употребленный сам по себе или в сочетании, означает карбоциклическую ароматическую систему, содержащую одно или два кольца, в которой указанные кольца могут быть соединены между собой промежуточными связями или конденсированы. Термин арил охватывает ароматические радикалы, например, фенил, нафтил, тетрагидронафтил, индан и бифенил. Указанная арильная группа может иметь от 1 до 3 заместителей, например, низших алкилов, гидроксилов, галоидов, галоидных алкилов, нитрогрупп, цианов, алкоксигрупп и низших алкиламинов. Термин гетероциклил охватывает насыщенные, частично ненасыщенные и ненасыщенные циклические (кольцеобразные) радикалы, содержащие гетероатомы, причем последние могут быть выбраны из группы, состоящей из азота, серы и кислорода. Примерами насыщенных гетероциклилов являются насыщенные гетеромоноциклические группы, содержащие от 3 до 6 членов и включающие от 1 атома до 4 атомов азота (например, пирролидинил, имидазолидинил, пиперидинил, пиперазинил); насыщенные гетеромоноциклические группы, содержащие от 3 до 6 членов и включающие от 1 атома до 2 атомов кислорода и от 1 атома до 3 атомов азота (например, морфолинил); насыщенные гетеромоноциклические группы, содержащие от 3 до 6 членов и включающие от 1 атома до 2 атомов серы и от 1 атома до 3 атомов азота (например, тиазолидинил). Примерами частично ненасыщенных гетероциклилов являются дигидротиофен, дигидропиран, дигидрофуран и дигидротиазол. Примеры ненасыщенных гетероциклилов, называемых также гетероарилами, включают ненасыщенные гетеромоноциклические группы, содержащие 5 или 6 членов и включающие от 1 атома до 4 атомов азота, например, пирролил, пирролинил, имидазолил, пиразолил, 2-пиридил, 3-пиридил, 4-пиридил, пиримидил, пиразинил, пиридазинил, триазолилы (например, 4Н-1,2,4-триазолил, 1Н-1,2,3-триазолил,
2Н-1,2,3-триазолил); ненасыщенные конденсированные гетероциклические группы, содержащие от 1 атома до 5 атомов азота, например, индолил, изоиндолил, индолизинил, бензимидазолил, хинолил, изохинолил, индазолил, бензотриазолил, тетразолпиридазинилы (например, тетразол [1,5-Ь] пиридазинил); ненасыщенные гетеромоноциклические группы, содержащие от 3 до 6 членов и включающие один атом кислорода, например, пиранил, 2-фурил, 3-фурил и т.п.; ненасыщенные гетеромоноциклические группы, содержащие 5 или 6 членов и включающие один атом серы, например, 2-тиенил, 3тиенил и т.п.; ненасыщенные гетеромоноциклические группы, содержащие 5 или 6 членов и включающие 1 атом или 2 атома кислорода и от 1 атома до 3 атомов азота, например, оксазолил, изоксазолил, оксадиазолилы (например, 1,2,4оксадиазолил, 1,3,4-оксадиазолил, 1,2,5-оксадиазолил); ненасыщенные конденсированные гетероциклические группы, содержащие 1 атом или 2 атома кислорода и от 1 атома до 3 атомов азота (например, бензоксазолил, бензоксадиазолил); ненасыщенные гетеромоноциклические группы, содержащие 5 или 6 членов и включающие 1 атом или 2 атома серы и от 1 атома до 3 атомов азота, например, тиазолил, тиадиазолил (например, 1,2,4-тиадиазолил, 1,3,4тиадиазолил, 1,2,5-тиадиазолил); ненасыщенные конденсированные гетероциклические группы, содержащие 1 атом или 2 атома серы и от 1 атома до 3 атомов азота (например, бензтиазолил, бензтиадиазолил) и другие. Этот термин охватывает также радикалы, в которых гетероцикли лы конденсированы с арилами. Примерами таких конденсированных бициклических радикалов являются бензофуран, бензотиофен и другие. Упомянутые гетероциклилы могут нести от 1 до 3 заместителей, например, низших алкилов, гидроксилов, оксогрупп, аминогрупп и низших алкиламиногрупп. Предпочтительные гетероциклические радикалы включают конденсированные или неконденсированные радикалы с числом членов от 5 до 10. Более предпочтительными примерами гетероарильных радикалов являются бензофурил, 2,3-дигидробензофурил, бензотиенил, индолил, дигидроиндолил, хроманил, бензопиран, тиохроманил, бензотиопиран, бензодиоксолил, бензодиоксанил, пиридил, тиенил, тиазолил, оксазолил, фурил и пиразинил. Термин сульфонил, употребленный сам по себе или в сочетании с другими терминами (например, алкилсульфонил), означает двухвалентный радикал -3О2-. Термин алкилсульфонил охватывает алкильные радикалы, присоединенные к сульфонильной группе, где алкил соответствует вышеприведенному определению. Более предпочтительными алкилсульфонилами являются низшие алкилсульфонилы, содержащие от 1 до 6 углеродных атомов. Примерами таких низших алкилсульфонилов являются метилсульфонил, этилсульфонил и пропилсульфонил. Термин галоидалкилсульфонил охватывает галоидалкильные радикалы, соответствующие вышеприведенному определению, присоединенные к сульфонильной группе. Более предпочтительными являются низшие галоидалкилсульфонилы, содержащие от 1 до 6 атомов углерода. Примером такого низшего галоидалкилсульфонила является трифторметилсульфонил. Термин арилалкилсульфонил охватывает арильные радикалы в соответствии с вышеприведенным определением, присоединенные к алкилсульфонильному радикалу. Примерами таких радикалов являются бензилсульфонил и фенилэтилсульфонил. Термины сульфамил, аминосульфонил и сульфонамидил, употребленные самостоятельно или в сочетаниях, например, Ν-алкиламиносульфонил, Ν-ариламиносульфонил, Ν,Νдиалкиламиносульфонил и №алкил-Нариламиносульфонил означают сульфонильный радикал, замещенный аминным радикалом с образованием сульфамидной группы (-3Ο2ΝΗ2). Термин алкиламиносульфонил охватывает термины Ν-алкиламиносульфонил и Ν,Ν-диалкиламиносульфонил, где сульфамильный радикал замещен соответственно одним или двумя алкилами.
Более предпочтительными алкиламиносульфонилами являются низшие алкиламиносульфонилы, содержащие от 1 атома до 6 атомов углерода. Примерами таких низших алкиламиносульфонилов являются Ν-метиламиносульфонил, Ν-этиламиносульфонил и Ν-метилΝ-этиламиносульфонил. Термины Ν-арилами носульфонил и №алкил-№ариламиносульфонил означают сульфамильный радикал, замещенный соответственно одним арилом либо одним алкилом и одним арилом. Более предпочтительными №алкил-№ариламиносульфонилами являются низшие №алкил-№ариламиносульфонилы, содержащие алкильные радикалы с числом атомов углерода от 1 до 6. Примерами таких низших №алкил-№ ариламиносульфонилов являются №метил-№ фениламиносульфонил и №этил-№ариламиносульфонил. Примером Ν-ариламиносульфонила является Ν-фениламиносульфонил. Термин арилалкиламиносульфонил охватывает аралкильные радикалы в соответствии с вышеприведенным определением, присоединенные к аминосульфонильной группе. Термин гетероциклиламиносульфонил охватывает гетероциклилы в соответствии с вышеприведенным определением, присоединенные к аминосульфонильной группе. Термины карбокси(группа) или карбоксил, употребленные сами по себе или в сочетаниях с другими терминами, например, карбоксиалкил, означают группу -СО2Н. Термин карбоксиалкил охватывает группы, содержащие карбоксил в соответствии с вышеприведенным определением, присоединенный к алкильному радикалу. Термин карбонил, употребленный сам по себе или в сочетании с другими терминами, например, алкилкарбонил, означает группу -(С=О)-. Термин ацил означает радикал, образующийся как остаток после отщепления гидроксила от органической кислоты. Примерами ацильных радикалов являются алканоилы и ароилы. Примерами низших алканоилов являются формил, ацетил, пропионил, бутирил, изобутирил, валерил, изовалерил, пивалоил, гексаноил, трифторацетил. Термин ароил охватывает арильные радикалы, содержащие карбонил в соответствии с вышеприведенным определением. Примерами ароилов являются бензоил, нафтоил и т.п., причем арил в упомянутом ароиле может быть дополнительно замещен. Термин алкилкарбонил охватывает радикалы, содержащие карбонильный радикал, замещеннный алкилом. Более предпочтительными алкилкарбонильными радикалами являются низшие алкилкарбонилы, содержащие от 1 атома до 6 атомов углерода. Примерами таких радикалов являются метилкарбонил и этилкарбонил. Термин галоидалкилкарбонил охватывает радикалы, содержащие карбонильную группу, замещенную галоидалкилом. Более предпочтительными галоидалкилкарбонильными радикалами являются низшие галоидалкилкарбонилы, содержащие от 1 до 6 углеродных атомов. Примером такого радикала является трифторметилкарбонил. Термин арилкарбонил охватывает радикалы, содержащие карбонильную группу, замещенную арилом. Более предпочтительные арилкарбонилы включают фенилкарбонил. Термин гетероарилкарбонил охватывает радикалы, содержащие карбонильную группу, замещенную гетероарилом. Термин арилалкилкарбонил охватывает радикалы, содержащие карбонильную группу, замещенную арилалкильным радикалом. Более предпочтительные арилкарбонилы включают бензилкарбонил. Термин гетероарилалкилкарбонил охватывает радикалы, содержащие карбонильную группу, замещенную гетероарилалкилом. Термин алкоксикарбонил означает радикал, содержащий алкоксигруппу в соответствии с вышеприведенным определением, присоединенную к карбонилу через атом кислорода. Предпочтительные низшие алкоксикарбонилы содержат алкоксигруппы с числом углеродных атомов от 1 до 6. Примерами таких низших алкоксикарбонильных сложноэфирных радикалов являются замещенные или незамещенные метоксикарбонил, этоксикарбонил, пропоксикарбонил, бутоксикарбонил и гексилоксикарбонил. Термин аминокарбонил, употребленный сам по себе или в сочетании с другими терминами, например, аминокарбонилалкил, Ν-алкиламинокарбонил, Ν-ариламинокарбонил, Ν,Ν-диалкиламинокарбонил, №алкил-№ариламинокарбонил, №алкил-№ гидроксиаминокарбонил и №алкил-№гидроксиаминокарбонилалкил, означает амидную группу формулы ^(=Ο)ΝΗ2. Термины Νалкиламинокарбонил и Ν,Ν-диалкиламинокарбонил означают аминокарбонил, замещенный соответственно одним или двумя алкильными радикалами. Более предпочтительными являются низшие алкиламинокарбонилы, содержащие присоединенные к аминокарбонилу низшие алкилы в соответствии с вышеприведенным определением. Термины Νариламинокарбонил и №алкил-№ариламинокарбонил означают аминокарбонильные радикалы, замещенные соответственно одним арильным радикалом или одним алкильным и одним арильным радикалами. Термин Νциклоалкиламинокарбонил означает аминокарбонил, замещенный по крайней мере одним циклоалкилом. Более предпочтительны низшие циклоалкиламинокарбонилы, содержащие присоединенный к аминокарбонилу низший циклоалкил с числом углеродных атомов от 3 до 7. Термин аминоалкил охватывает алкилы, замещенные аминогруппами. Термин алкиламиноалкил охватывает аминоалкилы, в которых атом азота замещен алкилом. Термин гетероциклилалкил охватывает алкилы, замещенные гетероциклическими радикалами. Более предпочтительными гетероциклилалкилами являются 5- или 6-членные гетроарилалкилы, содержащие от 1 до 6 углеродных атомов в алкиле и 5- или 6-членный гетероарильный радикал. К примерам относятся такие радикалы, как пиридилметил и тиенилметил. Термин аралкил охватывает арилзамещеннные алкилы. Предпочтительными аралкильными радикалами яв ляются низшие аралкилы, в которых арил просоединен к алкилу с числом атомов углерода от 1 до 6. Примерами таких радикалов являются бензил, дифенилметил и фенилэтил. Арильный фрагмент в аралкиле может быть дополнительно замещен галоидом, алкилом, алкоксигруппой, галоидным алкилом и галоидалкоксигруппой. Термин арилалкенил охватывает арилзамещенные алкенилы. Предпочтительными арилалкенильными радикалами являются низшие арилалкенилы, в которых арил присоединен к алкенилу с числом углеродных атомов от 2 до 6. Примером такого радикала может служить фенилэтенил. Арильный фрагмент в арилалкениле может быть дополнительно замещен галоидом, алкилом, алкоксигруппой, галоидным алкилом и галоидалкоксигруппой. Термин арилалкинил охватывает арилзамещенные алкинилы. Предпочтительными арилалкинильными радикалами являются низшие арилалкинилы, в которых арил присоединен к алкинилу с числом углеродных атомов от 2 до 6. Примером такого радикала может служить фенилэтинил. Арильный фрагмент в арилалкиниле может быть дополнительно замещен галоидом, алкилом, алкоксигруппой, галоидным алкилом и галоидалкоксигруппой. Термины бензил и фенилметил являются взаимозаменяемыми. Термин алкилтио(группа) охватывает радикалы, содержащие алкил линейного или разветвленного строения, содержащий от 1 до 10 углеродных атомов, присоединенный к двухвалентному атому серы. Примером алкилтиогруппы является метилтиогруппа (СН38-). Термин галоидалкилтиогруппа охватывает радикалы, содержащие галоидалкил с числом атомов углерода от 1 до 10, присоединенный к двухвалентному атому серы. Примером галоидалкилтиогруппы является трифторметилтиогруппа. Термин алкилсульфинил охватывает радикалы, содержащие алкил линейного или разветвленного строения, содержащий от 1 до 10 углеродных атомов, присоединенный к двухвалентной группе -8(=0)-. Термин арилсульфинил охватывает радикалы, содержащие арил, присоединенный к двухвалентной группе -8(=0)-. Термин галоидалкилсульфинил охватывает радикалы, содержащие галоидный алкил линейного или разветвленного строения, содержащий от 1 до 10 углеродных атомов, присоединенный к двухвалентной группе -8(=0)-. Термины N-алкиламино(группа) и КН-диалкиламиноГгруппа) означают аминогруппу, замещенную соответственно одним или двумя алкильными радикалами. Предпочтительными являются низшие алкиламиногруппы, содержащие один или два алкильных радикала с числом атомов углерода от 1 до 6. Предпочтительные низшие алкиламиногруппы могут представлять собой моно- или диалкиламиногруппы, например, Ν-метиламиногруппу, Νэтиламиногруппу, Ν,Ν-диметиламиногруппу, Ν,Ν-диэтиламиногруппу и т.п. Термин арила мино(группа) означает аминогруппу, замещенную одним или двумя арильными радикалами, например, Ν-фениламиногруппу. Ариламиногруппы могут иметь в арильном фрагменте дополнительные заместители. Термин гетероариламино(группа) означает аминогруппу, замещенную одним или двумя гетероарильными радикалами, например, Ν-тиениламиногруппу. Гетероариламиногруппы могут иметь в гетероарильном фрагменте дополнительные заместители. Термин аралкиламино(группа) означает аминогруппу, замещенную одним или двумя аралкильными радикалами, например, Νбензиламиногруппу. Аралкиламиногруппы могут иметь в арильном фрагменте дополнительные заместители. Термины N-алкил-Nариламино(группа) и N-аралкил-N-алкиламино(группа) означают аминогруппу, замещенную соответственно одним арильным и одним алкильным радикалами или одним аралкильным и одним арильным радикалами. Термин арилтио(группа) охватывает арильные радикалы с числом атомов углерода от 6 до 10, присоединенные к двухвалентному атому серы. Примером арилтиогруппы является фенилтиогруппа. Термин аралкилтио(группа) охватывает аралкильные радикалы в соответствии с вышеприведенным определением, присоединенные к двухвалентному атому серы. Примером аралкилтиогруппы является бензилтиогруппа. Термин аралкилсульфонил охватывает аралкильные радикалы в соответствии с вышеприведенным определением, присоединенные к двухвалентной сульфонильной группе. Термин гетероциклилсульфонил охватывает гетероциклилы в соответствии с вышеприведенным определением, присоединенные к двухвалентной сульфонильной группе. Термин арилокси(группа) охватывает арильные радикалы в соответствии с вышеприведенным определением, присоединенные к атому кислорода. Примером арилоксигруппы является феноксигруппа. Термин аралкокси(группа) охватывает аралкилы, содержащие оксигруппу, присоединенные к другим радикалам через кислородный атом. Более предпочтительными являются низшие аралкоксигруппы, в которых фенильный радикал присоединен к низшей алкоксигруппе в соответствии с вышеприведенным определением.
Настоящее изобретение охватывает фармацевтическую композицию, содержащую терапевтически эффективное количество соединения формулы I в сочетании по крайней мере с одним фармацевтически приемлемым носителем, адъювантом (вспомогательным средством) или разбавителем.
Настоящее изобретение предлагает также способ лечения расстройств, в которых циклооксигеназа-2 является посредником, например, воспалительных заболеваний, включающий введение в организм пациента, страдающего таким расстройством или склонного к нему, терапевтически активного количества соединения формулы I.
Семейство соединений формулы I включает также стереоизомерные формы этих соединений. Соединения в соответствии с настоящим изобретением могут содержать один или несколько асимметрических атомов углерода и, следовательно, могут существовать в виде оптических изомеров, а также в форме рацемических или нерацемических смесей таких изомеров. Соответственно, некоторые соединения в соответствии с настоящим изобретением могут присутствовать в рацемических смесях, которые также включены в объем изобретения. Оптические изомеры можно получить путем разделения рацемических смесей с применением известных способов, например, способом получения диастереоизомерных солей путем обработки оптически активным основанием с последующим разделением смеси диастереоизомеров методом кристаллизации и выделением из полученных солей оптически активных соединений. Примерами оснований, которые можно применить для этой цели, являются бруцин, стрихнин, дегидроабиэтиламин, хинин, цинхонидин, эфедрин, α-метилбензиламин, амфетамин, деоксифедрин, промежуточный продукт получения хлорамфеникола, 2-амино-1-бутанол и 1-(1нафтил)этиламин. Другим способом разделения оптических изомеров является применение хроматографии с хиральным сорбентом, оптимально подобранным для обеспечения максимальной степени разделения энантиомеров. Еще один практически возможный способ состоит в синтезе ковалентных диастереоизомерных молекул. Синтезированные диастереоизомеры можно разделить известными способами, например, хроматографией, дистилляцией, кристаллизацией либо сублимацией, а затем гидролизовать для получения энантиомерно чистого соединения. Оптически активные соединения формулы I можно получить также, используя оптически активные исходные материалы. Эти изомеры могут иметь форму свободных кислот, свободных оснований, сложных эфиров или солей. Можно применять другие способы разделения оптических изомеров, известные специалистам, например, те, которые описаны в монографии Жака и др. (1. 1ацис5 с1 а1., ЕпаиЕотега, Яасета1с5 апб ЯезоЫЕопз, 1о1т XV Неу & 8оиз, Ыете Уогк (1981)).
В семейство соединений формул I и I' включены те формы их, в которых кислотные группы защищены амидированием. Так, первичные и вторичные амины могут реагировать с хромен-3-карбоновыми кислотами формул I и I', образуя амиды, которые могут быть полезны в качестве пролекарств. Предпочтительно использовать для этой цели гетероциклические амины, в том числе необязательно замещенные аминотиазолы, необязательно замещенные аминоизоксазолы и необязательно замещенные амино пиридины, производные анилина, сульфамиды, аминокарбоновые кислоты и др. Кроме того, 1ацилдигидрохинолины могут служить пролекарствами для 1Н-дигидрохинолинов.
В семейство соединений формул I и I' включены также их фармацевтически приемлемые соли. Термин фармацевтически приемлемые соли охватывает обычно применяемые соли щелочных металлов и соли, образующиеся при присоединении свободных кислот или свободных оснований. Природа соли не имеет существенного значения при условии, что она фармацевтически приемлема. Пригодные для целей настоящего изобретения фармацевтически приемлемые соли, образующиеся при присоединении кислот к соединениям формулы I, могут быть получены с использованием неорганических или органических кислот. Примерами таких неорганических кислот являются хлористо-водородная, бромисто-водородная, иодистоводородная, азотная, угольная, серная и фосфорная кислоты. Пригодные органические кислоты могут быть выбраны из классов алифатических, циклоалифатических, ароматических, аралифатических, гетероциклических карбоновых и сульфоновых кислот, примерами которых являются муравьиная, уксусная, пропионовая, янтарная, гликолевая, глюконовая, молочная, яблочная, винная, лимонная, аскорбиновая, глюкуроновая, малеиновая, фумаровая, дировиноградная, аспарагиновая, глутаминовая, бензойная, антраниловая, мезиловая, 4гидроксибензойная, фенилуксусная, миндальная, эмбоновая, метансульфоновая, этансульфоновая, бензолсульфоновая, пантотеновая, 2гидроксиэтансульфоновая, толуолсульфоновая, сульфаниловая, циклогексиламиносульфоновая, стеариновая, альгеновая, β-гидроксимасляная, салициловая, галактаровая и галактуроновая кислоты. Пригодные для целей настоящего изобретения фармацевтически приемлемые соли, образующиеся при присоединении оснований к соединениям формул I или I', включают соли металлов, например, алюминия, кальция, лития, магния, калия, натрия и цинка или соли органических оснований, в том числе первичных, вторичных и третичных аминов, замещенных аминов, в том числе циклических аминов, например, кофеина, аргинина, диэтиламина, Νэтилпиперидина, гистидина, глюкамина, изопропиламина, лизина, морфолина, Νэтилморфолина, пиперазина, пиперидина, триэтиламина, триметиламина. Все эти соли могут быть получены известными способами из соответствующих соединений в соответствии с настоящим изобретением путем реакции, например, соответствующей кислоты или основания с соединением формулы I или I'.
Общие методики синтеза
Соединения в соответствии с настоящим изобретением можно синтезировать по ниже49 следующим методикам, представленным на схемах 1-15, в которых подразумевается, что за исключением специально оговариваемых случаев заместители К1-К6 соответствуют определениям, данным выше при описании формул Ι-ΙΙ.
Схема 1 иллюстрирует общий способ получения широкого разнообразия замещенных производных 3 и 4 2Н-1-бензопирана. На стадии 1 соответствующее производное 1 ортооксибензальдегида (салицилового альдегида) конденсируют с производным акрилата 2 в присутствии основания, например карбоната калия, в растворителе, например диметилформамиде, для получения сложного эфира 3 2Н-1бензопирана. Альтернативное сочетание основания и растворителя для этой конденсации включает органическое основание, например триэтиламин, и диметилсульфоксид в качестве растворителя. На стадии 2 сложный эфир гидролизуют для получения соответствующей кислоты, например, путем обработки водным раствором основания (гидроксида натрия) в подходящем растворителе, например в этаноле, с получением после подкисления замещенной 2Н-1бензопиран-3-карбоновой кислоты 4.
Схема 2
Е, Е'=галоген, ацил, сульфонил.
Схема 2 иллюстрирует общий способ введения функциональных групп в 2Н-1бензопираны. Обработка 2Н-1-бензопиранкарбоновой кислоты 4 или ее сложного эфира 3 электрофильным агентом дает замещенный в положении 6 2Н-1-бензопиран 5. Существует широкое разнообразие электрофильных агентов, селективно реагирующих с 2Н-1-бензопиранами 4 в положении 6, образуя новые аналоги с высоким выходом. Электрофильные реагенты типа галоидов (например, хлор или бром) дают 6галоидпроизводные. Хлорсульфоновая кислота реагирует с образованием в положении 6 сульфохлорида, который может быть превращен в сульфамид или сульфон. Ацилирование 4 по Фриделю-Крафтсу дает 6-ацилированные 2Н-1бензопираны с хорошими, а иногда с отличными выходами. Для проведения селективных реакций с этими 2Н-1-бензопиранами можно ис пользовать аналогичным образом большое число других электрофильных соединений. Замещенный в положении 6 2Н-1-бензопиран может реагировать с электрофильным реагентом в положении 8, для этого применяют способы, аналогичные описанным для электрофильного замещения в положении 6. При этом получают 2Н-1-бензопираны, замещенные в обоих положениях 6 и 8.
ог - или
2,6-б1-1-Ьи1у1-4-те1Ьу1руйбте - 2,6-ди-третбутил-4-метилпиридин
Кебисбоп - восстановление.
Схема 3 иллюстрирует второй общий метод синтеза замещенных 2Н-1-бензопиран-3карбоновых кислот, позволяющий вводить заместители в положение 4 2Н-1-бензопирана. В этом случае имеющийся в продаже или специально синтезированный ортогидроксиацетофенон 6 обрабатывают двумя или более эквивалентами сильного основания, например бис(триметилсилил)амида лития, в растворителе, например тетрагидрофуране (ТГФ), с последующим реагированием с диэтилкарбонатом для получения сложного бета-кетоэфира 7. Сложный эфир 7 конденсируют при нагревании с хлорангидридом или ангидридом кислоты в присутствии основания, например карбоната калия, в растворителе, например в толуоле, получая 4-оксо-4Н-1-бензопиран 8. Восстановление олефина можно осуществить с применением разнообразных агентов, в том числе боргидрида натрия (Ν;'ΒΗ·|), в смесовом растворителе, например в смеси этанола с тетрагидрофураном (ТГФ), или используя триэтилсилан в растворителе типа, например, трифторуксусной кислоты, либо каталитически с применением палладия на активном угле и газообразного водорода в растворителе типа этанола; таким образом получают новый сложный бета-кетоэфир 9 (на схеме показаны две его таутомерные структуры). Ацилирование кетоенолата по кислороду в присутствии основания, например 2,6-ди-третбутил-4-метилпиридина, ацилирующего агента, например ангидрида трифторметансульфокислоты, в среде растворителя, например хлористого метилена, дает енол-трифлат (трифторметансульфонат) 10. Трифлат 10 можно восстановить различными способами, например, действием гидрида три-п-бутилолова, хлорида лития и катализатора на основе палладия(О), например тетракис(трифенилфосфин)палладия(О) в растворителе, например в тетрагидрофуране, получив таким образом сложный эфир 11 2Н-1бензопиранкарбоновой кислоты, в котором Я водород. Сложный эфир 11 можно омылить, используя основание, например 2,5Ν раствор гидроксида натрия, в смесовом растворителе, например смеси тетрагидрофуран-этанол-вода (7:2:1), и получить требуемую замещенную 2Н-
1-бензопиран-3-карбоновую кислоту.
Для введения углеводородного фрагмента Я можно обработать трифлат 1О реагентами, известными как способные к перекрестному сочетанию, например трибутилэтенилоловом, хлоридом лития и катализатором на основе палладия(О), например, тетракис(трифенилфосфин) палладия(О) в растворителе, например в тетрагидрофуране, получив таким образом сложный эфир 11 2Н-1-бензопиранкарбоновой кислоты, в котором Я представляет собою винильную группировку. Сложный эфир 11 можно омылить, используя основание, например 2,5Ν раствор гидроксида натрия, в смесовом растворителе, например смеси тетрагидрофуран-этанолвода (7:2:1), и получить требуемую 4-винил-2Н1-бензопиран-3-карбоновую кислоту (12, где Я - группа СН2СН-). Подобным же образом трифлат 1О можно в аналогичных условиях превратить воздействием три-п-бутилфенилолова в 2Н-1-бензопиран, где Я представляет собою фенил, и гидролизом сложного эфира превратить последний в карбоновую кислоту 12, где Я - фенил. Применяя тот же принцип, можно вводить в качестве заместителя Я замещенные олефины, замещенные ароматические фрагменты, замещенные гетероарилы, ацетилены и замещенные ацетилены.
Схема 4
Схема 4 иллюстрирует альтернативный общий метод синтеза 4-оксо-4Н-1-бензопирана 8. Обработка ортофторбензоилхлорида соответствующим замещенным сложным бетакетоэфиром 14 в присутствии основания, например карбоната калия, в растворителе, например в толуоле, дает 4-оксо-4Н-1-бензопиран 8. Последний можно превратить в 2Н-1бензопиран 12 способом, описанным в схеме 3.
Схема 5
16 17
Υ=Βγ, I, СЕ35О3
Схема 5 представляет общий метод введения заместителя в ароматический цикл 2Н-1бензопирана. Это замещение можно осущест вить через палладийорганические соединения, применяя способ перекрестного сочетания с использованием катализатора на основе палладия(О) для сочетания бензопирана 15 в положении Υ, где Υ - йодид, бромид или трифлат, с ацетиленом, олефином, нитрилом или арилом. Замещенные ацетилены в качестве агентов сочетания дают соответствующие замещенные ацетиленовые производные. Замещенные арильные фрагменты можно ввести, используя арилборные кислоты или их сложные эфиры; нитрилы можно ввести, используя цианид цинка (II). Полученный сложный эфир 16 можно превратить в карбоновую кислоту 17 по способу, описанному в схеме 1.
Другой способ замещения арильного фрагмента бензопирана 15 состоит в превращении заместителя Υ (где Υ - йодид или бромид) в перфторалкильную группу. Примером применения такого способа является превращение 15 (где Υ - йодид) в 16 (где Я2' - пентафторэтил) с использованием пентафторпропионата калия и иодистой меди(Ц в гексаметилфосфорамиде (ГМФА). Полученный сложный эфир 16 можно превратить в карбоновую кислоту 15 по способу, описанному в схеме 1.
Аналогичный способ обеспечивает замещение ароматического цикла в дигидрохинолин-3-карбоксилатах. Оно может быть выполнено путем сочетания палладийорганических соединений с арилиодидами, арилбромидами или арилтрифлатами и различными реагентами сочетания (см. Я.Е. Неск, Ра11аФит Яеадейк ίη Огдашс 8упШек1к, Лсабетк Ргекк, 1985). Используя в этой реакции соответствующий палладиевый катализатор, например, тетракис (трифенилфосфин)палладий(О), можно получить дизамещенные алкины, применяя алкины в качестве агентов сочетания; фенилборные кислоты дают соединения бифенила, а цианиды цианарилы. Для селективного проведения реакции с замещенными дигидрохинолин-3карбоксилатами можно аналогичным образом применять большое число других палладиевых катализаторов и агентов сочетания.
Схема 6
коигсе - источник
Ваке ог ааб - основание или кислота.
Схема 6 иллюстрирует в общем виде способ превращения имеющихся в продаже или специально синтезируемых замещенных фенолов в замещенные салициловые альдегиды. Несколько различных методов, в которых используется формальдегид или химически эквивалентный ему реагент, подробнее описаны ниже.
Реакция соответствующего замещенного фенола 18 в основной среде с формальдегидом (либо его химическим эквивалентом) дает за мещенный салициловый альдегид 1. Промежуточный продукт - ортогидроксиметилфенол 19 при соответствующих условиях реакции можно окислить до салицилальдегида 1 ΐπ кйи. В качестве основания обычно используют этилмагнийбромид или метилат магния (один эквивалент), в качестве растворителя - толуол, в качестве источника формальдегида - параформальдегид (два эквивалента или более), а также гексаметилфосфорамид (ГМФА) или Ν,Ν,Ν',Ν'тетраметилэтилендиамин (ТМЭДА) (см. СакпадЫ е! а1., 1С.8. Регкш I, 1978, 318-321).
В качестве альтернативы можно вводить в реакцию с формальдегидом соответствующий замещенный фенол 18 в водной основной среде, получая замещенный ортогидроксибензиловый спирт 19 (см.: а) 1. Ьегоу апб С. ^акке1тап, 1. Е1иогте СНет. 40, 23-32 (1988); Ь) А.А. МокНГед11 е! а1., Не1у. СЫт. Ас!а 65, 1229-1332 (1982)). В качестве оснований обычно применяют водные растворы гидроксида калия или гидроксида натрия. Источником формальдегида обычно служит формалин (38%-ный водный раствор формальдегида). Полученный ортогидроксибензиловый спирт можно превратить в салициловый альдегид 1 действием окислителя, например, диоксида марганца (IV), в растворителе, например, хлористом метилене или хлороформе (см. К-6. Х1е е! а1., 8уп111ейс Соттип. 24, 53-58 (1994)).
Соответствующий замещенный фенол 18 можно обработать в кислой среде гексаметилентетрамином (ГМТА) и получить таким образом салициловый альдегид 1 (реакция Даффа; см. Υ. 8ιιζιι1<ί апб Н. ТакайакЫ, СНет. рНагт. Ви11. 31, 1751-1753 (1983)). При проведении этой реакции обычно используют такие кислоты, как уксусная, борная, метансульфоновая или трифторметансульфоновая. Источником формальдегида является обычно гексаметилен-тетрамин.
Схема 7
Вазе - основание
Схема 7 представляет реакцию РаймераТимана, при которой имеющийся в продаже либо специально синтезированный соответствующий замещенный фенол 18 реагирует в основной среде с хлороформом, образуя замещенный салициловый альдегид 1 (см. Сгадое Е.Е 8сНц1Е Е.М., патент США № 3,794,734, 1974).
имеющейся в продаже или специально синтезированной замещенной салициловой кислоты 21 в соответствующий салициловый альдегид 1 через промежуточный 2-гидроксибензиловый спирт 19. Восстановление салициловой кислоты 21 можно осуществить, используя восстановитель типа гидрида, например бороводород, в растворителе, например тетрагидрофуране. Обработка промежуточного продукта -2гидроксибензилового спирта 19 - окислителем, например оксидом марганцаД^, в растворителе, например в хлористом метилене или хлороформе, дает салициловый альдегид 1.
Схема 9 иллюстрирует общий способ получения широкого разнообразия замещенных 2трифторметил-2Н-1 -бензотиопиран-3-карбоновых кислот (25). На стадии 1 в соответствующий имеющийся в продаже или специально синтезированный замещенный тиофенол 22 вводят в орто-положение металлоорганическую группу, используя в качестве основания ТМЭДА (Ν,Ν,Ν',Ν'-тетраметилэтилендиамин), с последующей обработкой диметилформамидом для получения 2-меркаптобензальдегида 23. Конденсация 2-меркаптобензальдегида 23 с акрилатом 2 в присутствии основания дает сложный эфир 24, который можно омылить в присутствии водного раствора основания, получая замещенную 2Н-1 -бензотиопиран-3-карбоновую кислоту 25.
Схема 10
Ваке - основание.
Схема 10 иллюстрирует способ получения замещенного 2-меркаптобензальдегида из соответствующего замещенного салицилового альдегида, имеющегося в продаже либо специально синтезированного. На стадии 1 фенольный гидроксил салицилового альдегида 1 превращают в соответствующий О-арилтиокарбамат 26 путем ацилирования соответствующим замещенным тиокарбамоилхлоридом, например Ν,Ν диметилтиокарбамоилхлоридом, в растворителе, например диметилформамиде, в присутствии основания, например триэтиламина. На стадии 2 О-арилтиокарбамат 26 подвергают перегруппировке в 8-арилтиокарбамат 27 путем нагревания до достаточно высокой температуры, например 200°С, либо без применения растворителя, либо в присутствии растворителя, например Ν,Νдиметиланилина (см. А. Ьеуа1 апб Р. 8еЬок, 8уп1Ь. Соттип. 22, 1735-1750 (1992)). Гидролиз 8-арилтиокарбамата 27 в присутствии основания, например 2,5Ν раствора гидроксида натрия, в смесовом растворителе, например смеси тетрагидрофурана с этанолом, дает замещенный
2-меркаптобензальдегид 23, который может быть превращен в замещенную 2Н-1бензопиран-3-карбоновую кислоту 25, как описано в схеме 9.
Схема 11
Схема 11 иллюстрирует общий метод получения широкого разнообразия производных 30 дигидрохинолин-3-карбоновой кислоты. На схеме К2 представляет замещение в ароматическом цикле имеющегося в продаже либо специально синтезированного 2-аминобензальдегида 28. Производное 28 2-аминобензальдегида, где К2 представляет различные заместители, конденсируют с производным 2 акрилата в присутствии основания, например карбоната калия, триэтиламина или диазабицикло[2.2.2]ундец-7ена, в растворителе, например диметилформамиде, получая сложный эфир 29 дигидрохинолин-3-карбоновой кислоты. Сложный эфир 29 можно омылить до соответствующей кислоты, например, путем обработки водным раствором неорганического основания, например 2,5Ν гидроксидом натрия, в соответствующем растворителе, например в этаноле; после подкисления получают требуемую дигидрохинолин-3карбоновую кислоту 30.
Схема 12
Схема 12 иллюстрирует получение дигидрохинолин-3-карбоновой кислоты 30 из 2аминобензойной кислоты 31. На схеме К2 представляет замещение в ароматическом цикле имеющейся в продаже либо специально синтезированной 2-аминобензойной кислоты 31. Восстановление аминобензойной кислоты 31 до необходимого 2-аминобензилового спирта 32 осуществляют с помощью восстановителя типа гидрида, например бороводорода, в растворителе, например в тетрагидрофуране. Обработка полученного 2-аминобензилового спирта 32 окислителем, например оксидом марганца(1У), в растворителе, например хлористом метилене, дает требуемый 2-аминобензальдегид 28 (см. С.Т. А1аЬайег е1 а1., 1. Меб. СЬет. 31, 2048-2056 (1988)). 2-аминобензальдегид превращают в соответствующую дигидрохинолин-3-карбоновую кислоту 30, как описано в схеме 11.
Схема 13
31 30
Схема 13 иллюстрирует общий способ получения широкого разнообразия производных 30 дигидрохинолин-3-карбоновой кислоты из изатинов 33. На схеме К2 представляет замещение в ароматическом цикле имеющегося в продаже либо специально синтезированного изатина 33. Изатин 33 обрабатывают основным пероксидом, получаемым из пероксида водорода и основания, например гидроксида натрия, получая соответствующую 2-аминобензойную кислоту 31 (см. М.8. №\\'тап апб М.А. Ьоидие, 1. Огд. СЬет. 36, 1398-1401 (1971)). 2аминобензойные кислоты 31 превращают затем в требуемые производные 30 дигидрохинолин-
3-карбоновой кислоты, как описано в схеме 12.
Схема 14 иллюстрирует другой общий способ получения производных 30 дигидрохинолин-3-карбоновой кислоты. На стадии 1 соответствующий имеющийся в продаже либо специально синтезированный замещенный анилин 34 подвергают обработке ацилирующим агентом, например, пивалоилхлоридом, получая амид 35. Ортодианион амида 35 получают, об рабатывая амид 35 литийорганическими основаниями, например, п-бутиллитием или третбутиллитием, в тетрагидрофуране при пониженной температуре. Дианион нейтрализуют диметилформамидом, получая ацилированный 2-аминобензальдегид 36 (см. I. Тигпег, I. Огд. СЬет. 48, 3401-3408 (1983)). Проводя реакцию этого альдегида в присутствии основания, например, гидрида лития, с акрилатом с последующей обработкой водным раствором органического основания и гидролизом, например, обработкой водным раствором гидроксида натрия, в растворителе, например, в этаноле, получают после подкисления соответствующее производное 30 дигидрохинолин-3-карбоновой кислоты.
Схема 15
Схема 15 иллюстрирует общий способ алкилирования производных 29 сложных эфиров дигидрохинолин-3-карбоновой кислоты у атома азота. Стадия 1 предусматривает обработку производного 29 сложного эфира дигидрохинолин-3-карбоновой кислоты галоидным алкилом, например, иодэтаном, в присутствии катализатора фазового переноса, например, тетрабутиламмоний-иодида, и основания, например, едкого натра (50%-ного водного гидроксида натрия) в растворителе, например, хлористом метилене. В этих условиях получают Ν-алкилированные сложные эфиры 37 дигидрохинолин-3карбоновой кислоты. Омыление соединений 37 водным раствором основания дает Νалкилированные производные 38 дигидрохинолин-3-карбоновой кислоты.
Нижеприведенные примеры содержат подробные описания способов получения соединений формул Ι-ΙΙ. Эти подробные описания охватываются вышеописанными общими методиками синтеза, являющимися составной частью настоящего изобретения, и служат примерами их осуществления. Эти подробные описания представлены только в иллюстративных целях и не ограничивают пределы изобретения. За исключением специально оговариваемых случаев, все соотношения даны в массовых частях, а температуры - в градусах стоградусной шкалы. ЯМР-спектры всех соединений соответствуют приписанным им структурам.
Использованы следующие сокращения:
НС1 - хлористо-водородная кислота Мд3О4 - сульфат магния Να23Ο4 - сульфат натрия
ДМФ - диметилформамид
ТГФ - тетрагидрофуран
ΝαΟΗ - гидроксид натрия
ΕΐΟΗ - этанол
К2СО3 - карбонат калия
СИС13 - дейтерированный хлороформ ί.Ό3ΟΌ - дейтерированный метанол Εΐ2Ο - диэтиловый эфир
ЕЮЛс - этилацетат
ΝαΗί.Ό3 - бикарбонат натрия
ΚΗ3Ο4 - бисульфат калия
ΝαΒΗ.·| - боргидрид натрия
ТМЭДА - тетраметилэтилендиамин
ГМТА - гексаметилентетрамин
ДМСО - диметилсульфоксид
ГМФА - гексаметилтриамид фосфорной кислоты (гексаметилфосфорамид)
Пример 1.
6-Хлор-2-трифторметил-2Н-1-бензопиран-
3-карбоновая кислота.
Стадия 1. Получение этил-6-хлор-2трифторметил-2Н-1 -бензопиран-3-карбоксилата.
Смесь 5-хлорсалицилового альдегида (20,02 г, 0,128 моль) и этил-4,4,4-трифторкротоната (23,68 г, 0,14 моль) растворяли в безводном диметилформамиде, нагревали до 60°С и обрабатывали безводным карбонатом калия (17,75 г, 0,128 ммоль). Раствор выдерживали при 60°С в течение 20 ч, охлаждали до температуры помещения и разбавляли водой. Экстрагировали массу этилацетатом. Объединенные экстракты промывали рассолом, сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали в вакууме. Получено 54,32 г масла. Это масло растворяли в 250 мл метанола и 100 мл воды, при этом образовывался белый твердый продукт, который отделяли фильтрованием, промывали водой и сушили в вакууме. Получен сложный эфир в виде желтого твердого вещества (24,31 г, выход 62%). Т.пл. 62-64°С.
1Η ЯМР (СИС13, 90 МГц) 7,64 (8, 1Н), 7,30-
7,21 (т, 2Н), 6,96 (ά, 1Η, 1=Гц), 5,70 (φ 1Η, 1=Гц), 4,30 (φ 2Η, 1=7,2 Гц), 1,35 (ΐ, 3Η, 1=7,2 Гц).
Стадия 2. Получение 6-хлор-2трифторметил-2Н-1-бензопиран-3-карбоновой кислоты.
Раствор сложного эфира, полученного на стадии 1 (13,02 г, 42 ммоль) в 200 мл метанола и 20 мл воды обрабатывали гидроксидом лития (5,36 г, 0,128 моль) и перемешивали при температуре помещения в течение 16 ч. Реакционную смесь подкисляли 1,2Ν хлористо-водородной кислотой, образовавшийся при этом твердый продукт отделяли фильтрованием. Промывали осадок 200 мл воды и 200 мл гексана и сушили 9 вакууме. Получено указанное в заголовке со единение в виде желтого твердого вещества (10,00 г, выход 85%). Т.пл. 181-184°С.
Пример 2.
6-(Метилтио)-2-трифторметил-2Н-1 бензопиран-3-карбоновая кислота.
Стадия 1. Получение 5-(метилтио)салицилового альдегида.
Этилмагнийбромид (38 мл 3,0М раствора в диэтиловом эфире, 113,8 ммоль) охлаждали в бане с ледяной водой. К охлажденному раствору прибавляли раствор 4-(метилтио)фенола (15,95 г, 113,8 ммоль) в диэтиловом эфире (30 мл) в течение 0,15 ч, при этом происходило выделение газа. Реакционную смесь выдерживали в течение 0,5 ч при 0°С, затем при температуре помещения в течение 0,5 ч, после чего заменяли капельную воронку дистилляционной насадкой. Добавляли толуол (100 мл), диэтиловый эфир отгоняли из реакционного сосуда. Охлаждали реакционную массу, добавляли толуол (250 мл) и гексаметилфосфорамид (19,8 мл, 20,4 г, 113,8 ммоль) и перемешивали полученную смесь в течение 0,25 ч. Заменяли дистилляционную насадку конденсатором и добавляли параформальдегид (8,5 г, 284,4 ммоль). Нагревали реакционную смесь при 90°С в течение 3 ч. Охлаждали реакционную массу до температуры помещения, подкисляли 1Ν хлористо-водородной кислотой и разделяли слои. Органический слой промывали водой, затем рассолом, сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали в вакууме. Полученный твердый продукт очищали хроматографией на двуокиси кремния (элюент - смесь гексана с этилацетатом, 5:1). Получали салициловый альдегид в виде желтого кристаллического вещества (6,01 г) с чистотой, достаточной для использования на следующей стадии без дополнительной очистки.
Стадия 2. Получение этил-6-(метилтио)-2трифторметил-2Н-1-бензопиран-3-карбоксилата.
5-Метилтиосалициловый альдегид, полученный на стадии 1 (2,516 г, 14,96 ммоль) прибавляли к смеси диметилформамида (3,5 мл), карбоната калия (2,27 г, 16,45 ммоль) и этил4,4,4-трифторкротоната (3,3 мл, 3,8 г, 22,4 ммоль). Смесь нагревали при 65°С в течение 3 ч. Охлаждали реакционную массу до температуры помещения, выливали в воду (50 мл) и экстрагировали диэтиловым эфиром (2 раза по 75 мл). Объединенные эфирные экстракты промывали водным раствором бикарбоната натрия (3 раза по 50 мл), 2Ν водным раствором хлористо-водородной кислоты (3 раза по 50 мл) и рассолом (3 раза по 50 мл), сушили над сульфатом магния, фильтровали, разбавляли изооктаном и частично концентрировали в вакууме, при этом осаждался этиловый сложный эфир (2,863 г, выход 60%) в виде желтого порошка. Т.пл. 87,889,6°С. Степень чистоты эфира была достаточной для дальнейшего использования без дополнительной очистки.
Стадия 3. Получение 6-(метилтио)-2трифторметил-2Н-1-бензопиран-3-карбоновой кислоты.
Сложный эфир, полученный на стадии 2, гидролизовали для выделения карбоновой кислоты способом, аналогичным описанному в примере 1, стадия 2. Т.пл. полученной кислоты
166,3-167,9°С.
'И ЯМР (ацетон-б6/300 МГц) 7,87 (8, 1Н),
7,43 (б, 1Н, 1=7,22 Гц), 7,33 (бб, 1Н, 1=8,5, 2,4 Гц), 6,98 (б, 1Н, 1=8,5 Гц), 5,79 (ς, 1Н, 1=7,0 Гц),
2,48 (8, 3Н).
ГАВБКМ8 т/ζ 291 (М+Н).
Б8НКМ8 т/ζ 289,0152 (М-Н, рассчитано 289,0146).
Анал. Рассчитано для С12Н9Г3О381: С, 49,66; Н, 3,13; 8, 11,05. Установлено: С, 49,57; Н, 3,02; 8, 11,37.
Пример 3.
7-Метил-2-трифторметил-2Н-1-бензопиран-3-карбоновая кислота.
3-Метилфенол был превращен в соединение, указанное в заголовке, по методике, аналогичной описанной в примере 2. Т.пл. продукта 202,1-203,1°С.
'И ЯМР (0Ό013/300 МГц) 7,84 (8, 1Н), 7,12 (б, 1Н, 1=8,3 Гц), 6,82 (т, 2Н), 5,65 (ς, 1Н, 1=6,8 Гц), 2,35 (8, 3Н).
ГАВБКМ8 т/ζ 259 (М+Н).
ГАВНКМ8 т/ζ 259,0576 (М+Н, рассчитано 259,0582).
Анал. Рассчитано для С12Н9Г3О3: С, 55,82; Н, 3,51. Установлено: С, 55,93; Н, 3,59.
Пример 4.
2,7-бис(Трифторметил)-2Н-1-бензопиран3-карбоновая кислота.
3-(Трифторметил)фенол был превращен в соединение, указанное в заголовке, по методике, аналогичной описанной в примере 2. Т.пл. продукта 190,3-193,5°С.
'И ЯМР (ацетон-б6/300 МГц) 7,98 (8, 1Н),
7,73 (б, 1Н, 1=7,9 Гц), 7,46 (б, 1Н, 1=7,9 Гц), 7,36 (8, 1Н), 5,93 (б, 1Н, 1=7,1 Гц).
ГАВБКМ8 т/ζ 313 (М+Н).
ГАВНКМ8 т/ζ 313,0267 (М+Н, рассчитано 313,0299).
Анал. Рассчитано для С12Н6Г6О3: С, 46,17; Н, 1,94. Установлено: С, 46,25; Н, 2,00.
Пример 5.
7-Бром-2-трифторметил-2Н-1-бензопиран3-карбоновая кислота.
3-Бромфенол был превращен в соедине ние, указанное в заголовке, по методике, аналогичной описанной в примере 2. Т.пл. продукта
198,4-199,5°С.
Ή ЯМР (ацетон-46/300 МГц) 7,89 (8, 1Н),
7,43 (ά, 1Н, 1=8,1 Гц), 7,31 (8, 1Н), 7,30 (а, 1Н, 1=8,1Гц), 5,84 (ά, 1Н, 1=7,1 Гц).
РАВБКМ8 т/ζ 323 (М+Н).
Анал. Рассчитано для СцН6ВгР3О3: С, 40,90; Н, 1,87. Установлено: С, 41,00; Н, 1,85.
Пример 6.
6-Хлор -7-метил-2 -трифторметил-2Н-1 бензопиран-3-карбоновая кислота.
4-Хлор-3-метилфенол был превращен в со единение, указанное в заголовке, по методике, аналогичной описанной в примере 2. Т.пл. продукта 207,5-209,3°С.
Ή ЯМР (СПС13/300 МГц) 7,77 (8, 1Н), 7,23 (8, 1Н), 6,90 (8, 1Н), 5,65 (ф 1Н, 1=6,8 Гц), 2,37 (8, 3Н).
РЛВЬКМ8 т/ζ 292 (М+Н).
РАВНКМ8 т/ζ 299,0287 (М+Ы, рассчитано 299,0274).
Анал. Рассчитано для С12Н8С1Р3О3: С, 49,25; Н, 2,76; С1, 12,11. Установлено: С, 49,37; Н, 2,82; С1, 12,17.
Пример 7.
6-(4-Метоксифенокси)-2-(трифторметил)2Н-1-бензопиран-3-карбоновая кислота.
4-(4-Метоксифенил)фенол был превращен в соединение, указанное в заголовке, по методике, аналогичной описанной в примере 2. Т. пл. продукта 181,7-182,9°С.
Ή ЯМР (ацетон-а6/300 МГц) 7,87 (8, 1Н),
7,11 (т, 1Н), 7,02 (т, 2Н), 6,98 м4, 5,81 (ф 1Н, 1=7,0 Гц), 3,80 (8, 3Н).
РАВБКМ8 т/ζ 365 (М-Н).
РАВНКМ8 т/ζ 367,0809 (М+Н, рассчитано 367,0793).
Анал. Рассчитано для С18Н13Р3О5: С, 59,02; Н, 3,58. Установлено: С, 59,10; Н, 3,61.
Пример 8.
6-Хлор-7-(1,1-диметилэтил)-2-трифторметил-2Н-1 -бензопиран-3 -карбоновая кислота.
Стадия 1. Получение 4-трет-бутилсалицилового альдегида.
В трехгорлую круглодонную колбу вместимостью 5 л, снабженную механической мешалкой и конденсатором, загружали трифторуксусную кислоту (2,4 л). Добавляли по частям смесь 3-трет-бутилфенола (412 г, 2,8 моль) и гексаметилентетрамина (424 г, 3,0 моль), при этом происходила экзотермическая реакция. Путем охлаждения поддерживали в колбе температуру не выше 80°С. Выдерживали реакционную массу при 80°С в течение часа, затем охлаждали и добавляли воду (2 л). Через полчаса добавляли дополнительное количество воды (4 л) и экстрагировали массу этилацетатом (6 л). Органический экстракт промывали водой и рассолом. Полученную органическую фазу разделяли на порции объемом по 2 л и каждую разбавляли водой (1 л) и добавляли твердый бикарбонат натрия до нейтрализации. Отделяли органические слои, объединяли их, сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали в вакууме, получая масло. Это масло перегоняли при 95°С при остаточном давлении 0,8 мм рт. ст., получая требуемый альдегид в виде масла (272,9 г, выход 56%) с чистотой, достаточной для дальнейшего применения без дополнительной очистки.
Стадия 2. Получение этил-7-(1,1диметилэтил)-2-трифторметил-2Н-1-бензопиран-3 -карбоксилата.
В трехгорлую колбу вместимостью 1 л загружали 4-трет-бутилсалициловый альдегид, полученный на стадии 1 (100,0 г, 0,56 моль), диметилформамид (110 мл) и карбонат калия (79,9 г, 0,58 моль), при этом температура смеси повышалась до 40°С. Добавляли этил-4,4,4трифторкротонат (118,0 г, 0,70 моль) в диметилформамиде (110 мл) и нагревали смесь до 60°С, при этом температура реакционной массы самопроизвольно возрастала до 70°С. Охлаждали смесь до 60°С, выдерживали при этой температуре (с дополнительным подогревом) в течение 8,5 ч и охлаждали до температуры помещения. Добавляли этилацетат (600 мл) и 3Ν хлористо-водородную кислоту (600 мл), перемешивали и разделяли слои. Водный слой экстрагировали этилацетатом и соединяли органические фазы. Соединенные органические растворы промывали смесью рассола с водой (1:1), рассолом, сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали в вакууме, получая полужидкую массу. Добавляли при перемешивании гексан (600 мл) и фильтровали смесь. Фильтрат промывали рассолом, сушили над сульфатом магния и концентрировали в вакууме, получая твердый продукт. Этот продукт растворяли в горячем этаноле (600 мл). Добавляли воду (190 мл), вызывая тем самым кристаллизацию. Отфильтровывали и сушили твердый продукт, получая требуемый сложный эфир в виде кристаллического вещества (131,3 г, выход 71%) с т.пл.
91,0-94,9°С. Чистота продукта была достаточной для применения его на последующих стадиях без дополнительной очистки.
Стадия 3. Получение этил-6-хлор-7-(1,1диметилэтил)-2-трифторметил-2Н-1 -бензопиран-3-карбоксилата.
В трехгорлую колбу вместимостью 1 л, оборудованную механической мешалкой и трубкой для подачи газа, загружали полученный на стадии 2 сложный эфир (100 г, 0,3 моль) и уксусную кислоту (300 мл). Пропускали через смесь газообразный хлор (37,6 г, 0,53 моль) при перемешивании и охлаждении на водяной бане; при этом температура массы повышалась до 48°С. После перемешивания в течение 2 ч реакционную смесь охлаждали в бане с ледяной водой до температуры 15°С. Добавляли одной порцией порошкообразный цинк (19,5 г, 0,3 моль), при этом температура возрастала до 72°С. После охлаждения до температуры помещения добавляли дополнительное количество порошкообразного цинка (5,0 г, 0,08 моль) и перемешивали массу еще в течение получаса. Фильтровали смесь через слой диатомовой земли и концентрировали в вакууме, получая масло. Это масло растворяли в этилацетате (700 мл), промывали смесью рассола с водой (1:1, 1 л) и рассолом (0,5 л). Образовавшуюся водную фазу экстрагировали этилацетатом (700 мл). Экстракт промывали смесью рассола с водой (1:1, 1 л) и рассолом (0,5 л). Соединенные органические экстракты сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали в вакууме, получая указанный в заголовке продукт в виде желтого масла (116 г, выход 106%). Этот продукт, содержащий некоторое количество остаточного этилацетата, был достаточно чистым для последующего применения без дополнительной очистки.
Стадия 4. Получение 6-хлор-7-(1,1диметилэтил)-2-трифторметил-2Н-1-бензопиран-3-карбоновой кислоты.
К раствору сложного эфира, полученного на стадии 3 (116 г, 0,3 моль), в метаноле (500 мл) и тетрагидрофуране (500 мл) прибавляли в колбе вместимостью 1 л водный раствор гидроксида натрия (2,5Ν, 240 мл, 0,6 моль). После перемешивания в течение ночи доводили рН раствора до 1 с помощью концентрированной хлористо-водородной кислоты и экстрагировали раствор этилацетатом. Экстракт сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали в вакууме, получая твердый продукт. Этот продукт растворяли в горячем этаноле (500 мл). Добавляли воду (500 мл), и при охлаждении до температуры помещения образовывались кристаллы, которые отделяли фильтрованием при отсасывании. Кристаллы промывали водноэтанольной смесью (7:3, три раза по 200 мл) и сушили, получая указанную в заголовке кислоту в виде кристаллического вещества (91,6 г, выход 91%) с т.пл. 194,9-196,5°С.
1Н ЯМР (ацетон-б6/300 МГц) 7,86 (8, 1Н),
7,52 (8, 1Н), 7,12 (8, 1Н), 5,83 (ς, 1Н, 1=7,1 Гц),
1,48 (8, 9Н).
Анал. Рассчитано для С15Н14С1Р303: С, 53,83; Н, 4,22; С1, 10,59. Установлено: С, 53,92; Н, 4,24; С1, 10,50.
Пример 9.
О
С1
6-(3-Хлор-4-метоксифенокси)-2-трифторметил-2Н-1-бензопиран-3-карбоновая кислота.
К раствору хлора в уксусной кислоте (3,5 мл 0,24 М раствора, 0,84 ммоль) прибавляли при перемешивании 6-(4-метоксифенокси)-2-трифторметил-2Н-1-бензопиран-3-карбоновую кислоту (0,31 г, 0,85 ммоль), полученную по методике, описанной в примере 7. Через час прибавляли дополнительное количество раствора хлора в уксусной кислоте (1,5 мл 0,24 М раствора, 0,36 ммоль). Еще через 3 ч снова прибавляли дополнительное количество раствора хлора в уксусной кислоте (0,25 мл 0,25 М раствора, 0,06 ммоль). Спустя 2,5 ч реакцию останавливали прибавлением 10%-ного водного раствора бисульфита натрия и экстрагировали полученную смесь этилацетатом. Органический слой промывали водой, рассолом, сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали в вакууме, получая коричневое масло. Это масло растворяли в минимальном количестве гексана, при этом инициировалась кристаллизация. После фильтрования при отсасывании получали указанное в заголовке соединение в виде желтого кристаллического продукта (0,18 г, выход 53%) с т.пл. 205-207°С.
1Н ЯМР (ацетон-06/300 МГц) 7,89 (8, 1Н),
6,97-7,18 м6, 5,83 (ς, 1Н, 1=7,0 Гц), 3,90 (8, 3н). РЛВЬКМ8 т/ζ 400 (М+).
РЛВНКМ8 т/ζ 399,0249 (М-Н, рассчитано 399,0247).
Анал. Рассчитано для С18Н12С1Р305: С, 53,95; Н, 3,02; С1, 8,85. Установлено: С, 53,78; Н, 3,08; С1, 8,98.
Пример 10.
2-Трифторметил-2Н-1-бензопиран-3карбоновая кислота.
Стадия 1. Получение этил-2-(трифторметил)-2Н-1-бензопиран-3-карбоксилата.
Сложный эфир был получен из салицилового альдегида по методике, аналогичной описанной в примере 1, стадия 1. Т. кип. продукта 107°С (2 мм).
1Н ЯМР (ацетон-06/300 МГц) 7,89 (8, 1Н),
7,52-7,38 (т, 2Н), 7,09 (άΐ, 1 1=1,0, 7,7 Гц), 7,03 (ά, 1Н, 1=8,3 Гц), 5,84 (ς, 1Н, 1=7,3 Гц), 4,39-4,23 (т, 2Н), 1,33 (ΐ, 3Н, 1=7,0 Гц).
ГАВЬКМЗ т/ζ 273 (М+Н).
Е8НКМ8 т/ζ 273,0720 (М+Н, рассчитано 273,0739).
Стадия 2. Получение этил-2-(трифторметил)-2Н-1 -бензопиран-3-карбоновой кислоты.
Кислота была получена из сложного эфира, полученного на стадии 1, по методике, аналогичной описанной в примере 1, стадия 2. Т.пл. продукта 152,2-153,3°С.
1Н ЯМР (ацетон-б6/300 МГц) 7,89 (δ, 1Н),
7,39-7,49 (т, 2Н), 7,11-7,01 (т, 2Н), 5,81 (ς Н-Р, 1Н, 1=7,2 Гц).
ГЛВНКМ8 т/ζ 245,0422 (М+Н, рассчитано 245,0426).
Анал. Рассчитано для СцН7ЕзО3: С, 54,11; Н, 2,89. Установлено: С, 54,22; Н, 2,97.
Пример 11.
6,8-Дихлор-7-метил-2-трифторметил-2Н-1 бензопиран-3-карбоновая кислота.
Стадия 1. Получение 3,5-дихлор-4-метилсалицилового альдегида.
2,4-Дихлор-3-метилфенол (25,0 г, 141,2 ммоль) прибавляли к метансульфокислоте (100 мл). При перемешивании добавляли по частям гексаметилентетрамин (ГМТА) (39,8 г, 282,4 ммоль) и дополнительное количество метансульфокислоты (100 мл); во время придачи начиналось вспенивание реакционной массы и выделение тепла реакции. Полученную смесь нагревали при 100°С в течение 3 ч. Образовавшуюся суспензию красновато-желтого цвета охлаждали до 50°С и выливали в смесь льда с водой (2 л) при механическом перемешивании. Образовывался желтый осадок, который отделяли фильтрованием с отсасыванием. Этот твердый продукт очищали методом флешхроматографии (сорбент - двуокись кремния, элюент - смесь гексана с хлористым метиленом, 9:10). Получали требуемый салициловый альдегид в виде бледно-желтого порошка (6,17 г, выход 21%; т.пл. 94,0-95,1°С); продукт был достаточно чистым для дальнейшего применения без дополнительной очистки.
Стадия 2. Получение этил-6,8-дихлор-7метил-2-(трифторметил)-2Н-1-бензопиран-3карбоксилата.
Смесь 3,5-дихлор-4-метилсалицилового альдегида, полученного на стадии 1 (5,94 г, 29,0 ммоль) и этил-4,4,4-трифторкротоната (7,67 г, 45,6 ммоль) растворяли в безводном диметилсульфоксиде (10 мл) и обрабатывали триэтиламином (5,88 г, 58,1 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 85°С в течение 49 ч, затем охлаждали льдом и фильтровали, отделяя таким образом твердый продукт оранжевого цвета. Этот продукт растворяли в этилацетате (100 мл), промывали раствор 3Ν хлористо-водородной кислотой (2 раза по 50 мл), насыщенным раствором бикарбоната натрия, рассолом, сушили над сульфатом магния и концентрировали в вакууме. Получали твердый продукт желтого цвета (8,63 г, выход 84%) с т.пл. 117,1-119,5°С.
1Н ЯМР (СПС13/300 МГц) 7,63 (δ, 1Н), 7,17 (δ, 1Н), 5,80 (ς, 1Н, 1=6,6 Гц), 4,33 (т, 2Н), 2,48 (δ, 3Н), 1,35 (ΐ, 3Н, 1=7,1 Гц).
Стадия 3. Получение 6,8-дихлор-7-метил2-(трифторметил)-2Н-1-бензопиран-3-карбоновой кислоты.
Сложный эфир, полученный на стадии 2 (8,39 г, 23,6 ммоль), растворяли в тетрагидрофуране (30 мл) и этаноле (20 мл), обрабатывали 2,5Ν гидроксидом натрия (20 мл, 50 ммоль) и перемешивали при температуре помещения в течение 3,5 ч. Концентрировали реакционную смесь в вакууме, подкисляли 3Ν хлористоводородной кислотой, фильтровали и перекристаллизовывали продукт из этанольно-водной смеси, получая твердое вещество желтого цвета (6,0 г, выход 78%) с т.пл. 229,9-230,9°С.
1Н ЯМР (ацетон-б6/300 МГц) 7,90 (δ, 1Н),
7,58 (δ, 1Н), 6,00 (ς, 1Н, >Гц), 2,50 (δ, 3Н).
ГЛВГКМ8 т/ζ 325 (М-Н).
ГЛВНКМ8 т/ζ 324,9636 (М-Н, рассчитано
324,9646).
Анал. Рассчитано для С12Н7С12Г3О3: С, 44,07; Н, 2,16; С1 21,68. Установлено: С, 44,06; Н, 2,21; С1, 21,74.
Пример 12.
7-(1,1-Диметилэтил)-2-трифторметил-2Н-
1-бензопиран-3-карбоновая кислота.
Этил-7-(1,1-диметилэтил)-2-трифторметил-2Н-1-бензопиран-3-карбоксилат (см. пример 8, стадия 2) гидролизовали с получением карбоновой кислоты по методике, аналогичной описанной в примере 1, стадия 2. Т.пл. полученного продукта 165,6-166,8°С.
1Н ЯМР (ацетон-б6/300 МГц) 7,86 (δ, 1Н),
7,38 (ά, 1Н, 1=8,1 Гц), 7,15 (άά, 1Н, 1=1,8 Гц, и 1=7,8 Гц), 7,05 (Ьз, 1Н), 5,79 (чН-Р, 1Н, 1=7,2 Гц),
1,32 (δ, 9Н).
ГЛВНКМ8 т/ζ 301,1033 (М+Н, рассчитано 301,1051).
Анал. Рассчитано для С15Н15Г3О3: С, 60,00; Н, 5,04. Установлено: С, 59,80; Н, 5,10.
Пример 13.
6-Бром-2-трифторметил-2Н-1-бензопиран-
3-карбоновая кислота.
6Ί
5-Бромсалициловый альдегид превращали в соединение, указанное в заголовке, по методике, аналогичной описанной в примере 1. Т.пл. полученного продукта 189,6-190,9°С.
Ή ЯМР (ацетон-б6/300 МГц) 7,89 (δ, 1Н),
7,70 (б, 1Н, 1=2,1 Гц), 7,55 (бб, 1Н, 1=2,4 Гц, и 1=8,7 Гц), 7,02 (б, 1Н, 1=8,7 Гц), 5,86 (ς Н-Р, 1Н, >7,2Гц).
РАВНКМ8 т/ζ 322,9519 (М+Н, рассчитано 322,9531).
Анал. Рассчитано для С11Н6ВгР3О3: С, 40,90; Н, 1,87; Вг, 24,73. Установлено: С, 40,87; Н, 1,92; Вг, 24,80.
8-Хлор-2-трифторметил-2Н-1-бензопиран3-карбоновая кислота.
2-Хлорфенол превращали в соединение, указанное в заголовке, по методике, аналогичной описанной в примере 2. Т.пл. полученного продукта 224,5-225,6°С.
1Н ЯМР (ацетон-б6/300 МГц) 7,91 (δ, 1Н),
7,49 (т, 2Н), 7,11 (ί, 1Н, 1=7,2 Гц).
РАВНРМ8 т/ζ 279,0027 (М+Н, рассчитано 279,0036).
Анал. Рассчитано для С11Н6С1Р3О3: С, 47,42; Н, 2,17. Установлено: С, 47,33; Н, 2,17.
Пример 15.
8-Бром-6-хлор-2-трифторметил-2Н-1бензопиран-3-карбоновая кислота.
2-Бром-4-хлорсалициловый альдегид превращали в соединение, указанное в заголовке, по методике, аналогичной описанной в примере 2. Т.пл. полученного продукта 227,8-228,9°С.
1Н ЯМР (ацетон-б6/300 МГц) 7,90 (δ, 1Н),
7,65 (бб, 2Н, 1=2,4 Гц и 1=28,8 Гц), 6,00 (ς Н-Р, 1Н, 1=7,2 Гц).
РАВНРМ8 т/ζ 356,9134 (М+Н, рассчитано 356,9141).
Анал. Рассчитано для С11Н5ВгС1Р3О3: С, 36,96; Н, 1,41. Установлено: С, 37,05; Н, 1,33.
Пример 16.
6-Трифторметокси-2-трифторметил-2Н-1бензопиран-3-карбоновая кислота.
5-(Трифторметокси)салициловый альдегид превращали в соединение, указанное в заголовке, по методике, аналогичной описанной в при мере 1. Т.пл. полученного продукта 118,4119,5°С.
1Н ЯМР (ацетон-б6/300 МГц) 7,95 (δ, 1Н),
7,54 (б, 1Н, 1=2,1 Гц), 7,39 (бб, 1Н, 1=2,4 Гц и 1=9,0 Гц), 7,02 (б, 1Н, 1=9,0 Гц), 5,88 (ς Н-Р, 1Н, 1=7,2 Гц).
РАВНКМ8 т/ζ 329,0228 (М+Н, рассчитано 329,0249).
Анал. Рассчитано для С12Н6Р6О4: С, 43,92; Н, 1,84. Установлено: С, 43,84; Н, 1,87.
Пример 17.
8-Фтор-2-трифторметил-2Н-1-бензопиран-
3-карбоновая кислота.
3-Фторсалициловый альдегид превращали в соединение, указанное в заголовке, по методике, аналогичной описанной в примере 1. Т.пл. полученного продукта 197,7-210,1°С.
1Н ЯМР (ацетон-б6/300 МГц) 7,94 (δ, 1Н),
7,30 (т, 2Н), 7,11 (т, 1Н), 5,93 (ς Н-Р, 1Н, 1=7,2 Гц).
РАВНРМ8 т/ζ 263,0341 (М+Н, С11Н6Р4О3 Рассчитано 263,0331).
Анал. Рассчитано для С11Н6Р4О3: С, 50,40; Н, 2,31. Установлено: С, 50,48; Н, 2,25.
Пример 18.
5,7-Дихлор-2-трифторметил-2Н-1-бензопиран-3-карбоновая кислота.
4,6-Дихлорсалициловый альдегид превращали в соединение, указанное в заголовке, по методике, аналогичной описанной в примере 1. Т. пл. полученного продукта 190,1-191,2°С.
1Н ЯМР (ацетон-б6/300 МГц) 8,01 (δ, 1Н),
7,3 φδ, 1Н), 7,16 φδ, 1Н), 5,94 (ς н-р, 1Н, 1=7,2 Гц).
РАВНКМ8 т/ζ 312,9636 (М+Н, рассчитано
312,9646).
Анал. Рассчитано для С11Н5С12Р3О3: С, 42,20; Н, 1,61. Установлено: С, 42,27; Н, 1,56.
Пример 19.
7,8-Дихлор-2-трифторметил-2Н-1-бензопиран-3-карбоновая кислота.
3,4-Дихлорфенол превращали в соединение, указанное в заголовке, по методике, аналогичной описанной в примере 2. Т.пл. полученного продукта 219,5-220,9°С.
2Н ЯМР (ацетон-б6/300 МГц) 7,94 (δ, 1Н), 7,51 (б, 1Н, 1=8,4 Гц), 7,34 (б, 1Н, 1=8,4 Гц), 6,02 (ς н-г, 1Н, 1=7,2 Гц).
ГЛВНКМ8 т/ζ 318,9709 (М+Ь1,
СцН5С12Г3О3 рассчитано 301,1051).
Анал. Рассчитано для СцН5С12Г3О3: С, 42,20; Н, 1,61. Установлено: С, 42,15; Н, 1,68.
Пример 20.
7-Изопропилокси-2-трифторметил-2Н-1бензопиран-3-карбоновая кислота.
2,4-Дигидроксибензальдегид алкилировали для получения 4-(1-метилэтилокси)салицилового альдегида. Этот салициловый альдегид превращали в соединение, указанное в заголовке, по методике, аналогичной описанной в примере 1. Т.пл. полученного продукта 161163°С.
2Н ЯМР (С0300/300 МГц) 7,73 (δ, 1Н),
7,21 (б, 1Н, 1=8,5 Гц), 6,57 (бб, 1Н, 1=8,5, 8,2 Гц).
ГЛВНКМ8 т/ζ 301,0688 (М-Н+, требует С11Н12Г3О4 рассчитано 301,0687).
Анал. Рассчитано для С11Н13Г3О4: С, 55,63; Н, 4,34. Установлено: С, 55,72; Н, 4,34.
Пример 21.
8-Фенил-2-трифторметил-2Н-1 -бензопиран-3-карбоновая кислота.
2-Фенилфенол превращали в соединение, указанное в заголовке, по методике, аналогичной описанной в примере 2. Т.пл. полученного продукта 171,6-175,0°С.
2Н ЯМР (ацетон-б6/300 МГц) 7,95 (δ, 1Н),
7,46 (т, 7Н), 7,18 (1, 1Н, 1=7,5 Гц), 5,81 (чн-г, 1Н, 1=7,2 Гц).
ГЛВНКМ8 т/ζ 327,0816 (М+Б1, рассчитано 327,0820).
Анал. Рассчитано для С17Н11Г3О3: С, 63,76; Н, 3,46. Установлено: С, 63,52; Н, 3,55.
Пример 22.
7,8-Диметил-2-трифторметил-2Н-1-бензопиран-3-карбоновая кислота.
2,3-Диметилфенол превращали в соединение, указанное в заголовке, по методике, аналогичной описанной в примере 2. Т.пл. полученного продукта 245,2-247,3°С.
2Н ЯМР (ацетон-б6/300 МГц) 7,83 (δ, 1Н),
7,17 (б, 1Н, 1=7,8 Гц), 6,89 (б, 1Н, 1=7,8 Гц), 5,82 (Ч н-г, 1Н, 1=7,2 Гц), 2,30 (δ, 3Н), 2,17 (δ, 3Н).
Анал. Рассчитано для С13НцГ3О3 + 1,56% Н2О: С, 56,46; Н, 4,18. Установлено: С, 56,46; Н, 4,15.
Пример 23.
6,8-бис(1,1-Диметилэтил)-2-трифторметил2Н-1-бензопиран-3-карбоновая кислота.
3,5-ди-трет-Бутилсалициловый альдегид превращали в соединение, указанное в заголовке, по методике, аналогичной описанной в примере 1. Т.пл. полученного продукта 171,6175,0°С.
2Н ЯМР (ацетон-б6/300 МГц) 7,65 (δ, 1Н),
7,34 (б, 1Н, >2,4Гц), 7,15 (б, 1Н, 1=2,4 Гц), 6,02 (Ч н-г, 1Н, 1=7,2 Гц).
ГЛВНКМ8 т/ζ 363,1743 (М+Ь1, рассчитано 363,1759).
Анал. Рассчитано для С19Н23ВгГ3О3: С, 64,03; Н, 6,50. Установлено: С, 64,13; Н, 6,49.
Пример 24.
6-Иод-2-трифторметил-2Н-1-бензопиран-
3- карбоновая кислота.
Стадия 1. Получение 2-гидрокси-5-иодбензилового спирта.
Раствор 5-иодсалициловой кислоты (25,0 г, 94,6 ммоль) в тетрагидрофуране (500 мл) охлаждали до 0°С. При интенсивном перемешивании добавляли по каплям в течение 0,25 ч комплекс бороводорода с метилсульфидом (15,1 мл 10 М раствора, 151,0 ммоль). Нагревали смесь до температуры помещения, а затем нагревали с обратным холодильником в течение 4 ч. В это время образовывался белый осадок. Охлаждали смесь до температуры помещения, добавляли в течение 15 мин 10%-ный водный раствор хлористо-водородной кислоты (100 мл) и перемешивали массу при температуре помещения в течение 2 ч. Осадок растворялся. Упаривали растворитель в вакууме до объема массы приблизительно 200 мл. Выливали массу в этилацетат (300 мл) и промывали водой (2 раза по 200 мл), насыщенным раствором бикарбоната натрия (2 раза по 200 мл) и насыщенным раствором хлористого аммония (2 раза по 200 мл). Органический слой сушили над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Выделяли 2гидрокси-5-иодбензиловый спирт в виде твердого вещества белого цвета (21,3 г, 85,2 ммоль) из гексана (выход 90%); т.пл. 105-110°С.
1Н ЯМР (СВС13/300 МГц) 8,21 (§, 1Н), 7,30-
7,33 (М, 2Н), 6,57 (ά, 1Н, 1=8,3 Гц), 4,97 (Ь§, 1Н),
4,62 (§, 2Н).
Е1НЯМ8 т/ζ 249,9492 (М+, рассчитано 249,9491).
Стадия 2. Получение 2-гидрокси-5-иодбензальдегида.
К раствору 2-гидрокси-5-иодбензилового спирта (43,5 г, 174,0 ммоль) в ацетоне (700 мл) прибавляли оксид марганца (IV) 85%-ной активности (размер частиц 5 мкм, 50 г, 494,0 ммоль) и перемешивали массу при температуре помещения в течение 16 ч. Оксид марганца удаляли путем фильтрования через диатомовую землю и концентрировали фильтрат в вакууме. Продукт очищали методом флешхроматографии (сорбент - диоксид кремния, градиентное элюирование этилацетатом (0-20%) в гексане). 2-гидрокси-5-иодбензальдегид получен в виде твердого вещества зеленоватожелтого цвета (24,3 г, выход 58%). Небольшое количество 2-гидрокси-5-иодбензальдегида перекристаллизовывали из метанольно-водной смеси для получения образца для анализа, а остальное количество использовали без дополнительной очистки. Т.пл. 99-101°С.
1Н ЯМР (СВС13/300 МГц) 9,83 (8, 1Н), 7,79 (ά, 1Н, 1=2,2 Гц), 7,77 (άά, 1Н, 1=8,7 Гц, 1=2,2 Гц), 6,81 (ά, 1Н, 1=8,7 Гц).
Е8НЯМ8 246,9229 (М-Н Рассчитано
246,9256).
Стадия 3. Получение этил-6-иод-2трифторметил-2Н-1-бензопиран-3-карбоксилата.
Смесь 5-иодсалицилового альдегида (16,2 г, 65,3 ммоль), этил-4,4,4-трифторкротоната (22,4 г, 133 ммоль) и триэтиламина (50 мл, 395 ммоль) перемешивали при температуре 70°С в течение 8 ч, а затем нагревали с обратным холодильником в течение 48 ч. Выливали смесь в этилацетат (300 мл) и промывали 1Ν хлористоводородной кислотой (3 раза по 200 мл). Водные слои соединяли и экстрагировали этилацетатом (100 мл). Объединенные растворы в этилацетате промывали насыщенным раствором хлористого аммония (2 раза по 200 мл), сушили над сульфатом магния и концентрировали в вакууме; получено масло темно-красного цвета. Это масло очищали методом флешхроматографии (элюент - смесь этилацетата с гексаном, 3:7), получая масло красного цвета. Кристаллизация этого масла из гексана дала соединение, указанное в заголовке, в виде кристаллов красного цвета (8,3 г, выход 31%) с т.пл. 105-106°С.
1Н ЯМР (СВС13/300 МГц) 7,63 (8, 1Н), 7,58 (άά, 2Н, 1=8,6 Гц, 1=2,1 Гц), 7,54 (ά, 1Н, 1=2,1 Гц), 6,77 (ά, 1Н, 1=8,6 Гц), 5,70 (ц, 1Н, 1=6,7 Гц), 4,20-4,38 (т, 2Н), 1,35 (ΐ, 3Н, 1=7,2 Гц).
Е8НЯМ8 415,9926 (Μ+Ν^+ рассчитано 396,9746).
Стадия 4. Получение 6-иод-2-трифторметил-2Н-1-бензопиран-3-карбоновой кислоты.
Путем гидролиза сложного эфира, полученного на стадии 3, с использованием методики, аналогичной описанной в примере 1, стадия 2, получена карбоновая кислота с т.пл. 168170°С.
1Н ЯМР (СВ30В/300 МГц) 7,57 (8, 1Н),
7,70 (ά, 1Н, 1=2,2 Гц), 7,64 (άά, 1Н, 1=8,5, 2,2 Гц), 6,79 (ά, 1Н, 1=8,5 Гц) 5,78 (ц, 1Н, 1=7,0 Гц).
Е8НЯМ8 т/ζ 368,9222 (Рассчитано для МН 368,9235).
Анал. Рассчитано для СцН6Е3Ю3: С, 35,70; Н, 1,63. Установлено: С, 35,67; Н, 1,63.
Пример 25.
7-(1-Метилэтил)-2-трифторметил-2Н-1бензопиран-3-карбоновая кислота.
3-(1-Метилэтил)фенол превращали в соединение, указанное в заголовке, по методике, аналогичной описанной в примере 2. Т.пл. полученного продукта 158,3-159,7°С.
1Н ЯМР (ацетон^6/300 МГц) 7,86 (8, 1Н),
7,37 (ά, 1Н, 1=7,8 Гц), 7,00 (ά, 1Н, 1=7,8 Гц), 6,91 (8, 1Н), 5,78 (ц, 1Н, 1=6,9 Гц), 2,93 (т, 1Н), 1,24 (ά, 6Н, 1=6,9 Гц).
ЕАВЬЯМ8 т/ζ 287 (М+Н).
Анал. Рассчитано для С14Н13Е303: С, 58,74; Н, 4,58. Установлено: С, 57,37; Н, 4,49.
Пример 26.
7-Фенил-2-трифторметил-2Н-1-бензопиран-3-карбоновая кислота.
3-Фенилфенол превращали в соединение, указанное в заголовке, по методике, аналогичной описанной в примере 2. Т.пл. полученного продукта 209,4-211,7°С.
1Н ЯМР (ацетон^6/300 МГц) 7,94 (8, 1Н),
7,74 (т, 2Н), 7,47 (т, 5Н), 7,33 (8, 1Н), 5,86 (ц, 1Н, 1=7,2 Гц).
ЕАВЬЯМ8 т/ζ 321 (М+Н).
Анал. Рассчитано для С17НцЕ303: С, 63,76; Н, 3,46. Установлено: С, 64,17; Н, 3,61.
Пример 27.
6-Хлор-7-этил-2-трифторметил-2Н-1бензопиран-3-карбоновая кислота.
4-Хлор-3-этилфенол превращали в соединение, указанное в заголовке, по методике, ана логичной описанной в примере 2. Т.пл. полученного продукта 170,7-172,1°С.
2Н ЯМР (СПС13/300 МГц) 7,78 (к, 1Н), 7,26 (к, 1Н), 6,90 (к, 1Н), 5,67 (ц, 1Н, Ί=6,9 Гц), 2,73 (ς, 2Н, 1=7,8 Гц), 1,24 (1, 3Н, 1=7,8 Гц).
ЕАВБРМ8 т/ζ 307 (М+Н).
Анал. Рассчитано для СщН^Е^у С, 50,92;
Н, 3,29. Установлено: С, 51,00; Н, 3,33.
Пример 28.
8-Этил-2-трифторметил-2Н-1-бензопиран3-карбоновая кислота.
2-Этилфенол превращали в соединение, указанное в заголовке, по методике, аналогичной описанной в примере 2. Т.пл. полученного продукта 185,4-186,8°С.
2Н ЯМР (ацетон-й6/300 МГц) 7,85 (к, 1Н),
7,28 (й, 2Н, .1=7,5 Гц), 7,00 (1, 1Н, Ί=7,5 Гц), 5,84 (ц, 1Н, Ί=7,2 Гц), 2,65 (т, 2Н), 1,18 (1, 3Н, Ί=7,5 Гц).
ЕАВБРМ8 т/ζ 273 (М+Н).
Анал. Рассчитано для СщНцЕ^у С, 57,36; Н, 4,07. Установлено: С, 57,15; Н, 4,11.
Пример 29.
О
6-Хлор-8-этил-2-трифторметил-2Н-1бензопиран-3-карбоновая кислота.
8-Этил-2-трифторметил-2Н-1-бензопиран-
3-карбоновую кислоту, полученную по методике, описанной в примере 28 (0,68 г, 2,5 ммоль) растворяли в триметилфосфате (5 мл) и обрабатывали хлористым сульфурилом (0,35 г, 2,62 ммоль) при 0°С. После перемешивания при 0°С в течение 45 мин, а затем при температуре помещения в течение часа реакционную смесь разбавляли холодной водой (15 мл). Полученную маслянистую массу экстрагировали смесью гексана с этилацетатом. Органический слой промывали рассолом, сушили и концентрировали в вакууме, получая соединение, указанное в заголовке, в виде твердого вещества (0,9 г, выход 117%). Т.пл. 197,2-199,1°С.
2Н ЯМР (ацетон-й6/300 МГц) 7,86 (к, 1Н),
7,38 (й, 1Н, Ί=2,7 Гц), 7,30 (й, 1Н, Ί=2,4 Гц), 5,88 (ц, 1Н, Ί=7,2 Гц), 2,65 (т, 2Н), 1,19 (1, 3Н, Ί=7,5 Гц).
ЕАВБРМ8 т/ζ 307 (М+Н).
Анал. Рассчитано для С^НщИЕ^у С, 50,92; Н, 3,29. Установлено: С, 51,00; Н, 3,23.
Пример 30.
6- Хлор-7-фенил-2-трифторметил-2Н-1бензопиран-3-карбоновая кислота.
7- Фенил-2-трифторметил-2Н-1 -бензопиран-3-карбоновую кислоту, полученную, как описано в примере 26, превращали в соединение, указанное в заголовке, по методике, аналогичной описанной в примере 29. Т.пл. полученного продукта 185,3-187,8°С.
2Н ЯМР (ацетон-й6/300 МГц) 7,94 (к, 1Н),
7,68 (к, 1Н), 7,47 (т, 5Н), 7,06 (к, 1Н), 5,87 (ц, 1Н, .1 6,9 Гц).
ЕАВБРМ8 т/ζ 355 (М+Н).
Анал. Рассчитано для СрН^СШ^: С, 57,56; Н, 2,84. Установлено: С, 58,27; Н, 3,11.
Пример 31.
6.7- Дихлор-2-трифторметил-2Н-1-бензопиран-3-карбоновая кислота.
3.4- Дихлорфенол превращали в соединение, указанное в заголовке, по методике, аналогичной описанной в примере 2. Т.пл. полученного продукта 196,1-198,3°С.
2Н ЯМР (ацетон-й6/300 МГц) 7,90 (к, 1Н),
7,74 (к, 1Н), 7,30 (к, 1Н), 5,88 (ц, 1Н, Ί=6,9 Гц).
ЕАВБРМ8 т/ζ 314 (М+Н).
Анал. Рассчитано для СпН^^Е^у С, 42,20; Н, 1,61. Установлено: С, 42,31; Н, 1,65.
Пример 32.
чУС!
6.8- Дихлор-2-трифторметил-2Н-1-бензопиран-3-карбоновая кислота.
3.5- Дихлорсалициловый альдегид превращали в соединение, указанное в заголовке, по методике, аналогичной описанной в примере 11, стадии 2 и 3. Т.пл. полученного продукта 212,8216,8°С.
2Н ЯМР (СПС13/300 МГц) 7,77 (к, 1Н), 7,41 (й, 1Н, 1=2,4Гц), 7,18 (й, 1Н, Ί=2,2 Гц), 5,82 (ц, 1Н, .1 6,7 Гц).
ЕАВБРМ8 т/ζ 311 (М-Н).
ЕАВНРМ8 т/ζ 312,9644 (М+Н, рассчитано
312,9646).
Анал. Рассчитано для СпН^С^у С, 42,20; Н, 1,61. Установлено: С, 42,50; Н, 1,71.
Пример 33.
6,8-Дибром-2-трифторметил-2Н-1-бензопиран-3-карбоновая кислота.
3,5-Дибромсалициловый альдегид превращали в соединение, указанное в заголовке, по методике, аналогичной описанной в примере 1. Т.пл. полученного продукта 225-226°С.
Ή ЯМР (СП3ОП/300 МГц) 7,76 (δ, 1Η),
7,74 (б, 1Η, 1=2,2 Гц), 7,55 (б, 1Н, 3=2,2 Гц), 5,91 (Чн-г, 1Н, 1=7,2 Гц).
РАВНКМ8 т/ζ 400,8648 (М+Н+, рассчитано 400,8636).
Анал. Рассчитано для СцН5Вг2Р3О3: С, 32,87; Н, 1,25. Установлено: С, 33,47; Н, 1,38.
Пример 34.
6,8-Диметокси-2-трифторметил-2Н-1 бензопиран-3-карбоновая кислота.
4,6-Диметоксисалициловый альдегид превращали в соединение, указанное в заголовке, по методике, аналогичной описанной в примере 1. Т.пл. полученного продукта 215-217°С.
2Н ЯМР (СП3ОП/300 МГц) 7,95 (δ, 1Η), 6,18-6,20 (т, 2Н), 5,65 (ςΗ-Ρ, 1Η, 1=7,2 Гц), 3,87 (δ, 1Η), 3,81 (δ, 1Η).
РАВНКМ8 т/ζ 303,0497 (М-Н+, рассчитано 303,0380).
Анал. Рассчитано для С13НцР3О5: С, 51,33; Н, 3,64. Установлено: С, 51,19; Н, 3,71.
Пример 35.
Этил-6-амино-2-трифторметил-2Н-1 бензопиран-3-карбоксилат.
Стадия 1. Получение этил-6-нитро-2трифторметил-2Н-1-бензопиран-3-карбоксилата.
Смесь 5-нитросалицилового альдегида (4,80 г, 28,7 ммоль) и этил-4,4,4-трифторкротоната (6,6 г, 39,4 ммоль) в безводном диметилформамиде нагревали до 60°С и обрабатывали безводным карбонатом калия (3,90 г, 28,9 ммоль). Раствор выдерживали при температуре 60°С в течение 20 ч, охлаждали до температуры помещения, разбавляли водой и экстрагировали этилацетатом. Органические экстракты промывали рассолом, сушили над безводным сульфа том магния, фильтровали и концентрировали в вакууме, получая масло. Это масло растворяли в диэтиловом эфире (5 мл) и добавляли гексан до помутнения раствора. После отстоя в течение ночи при температуре помещения был получен сложный эфир в виде желтых кристаллов (0,856 г, выход 7%). Продукт был достаточно чистым для применения на последующих стадиях без дополнительной очистки.
2Н ЯМР (С0С13/300 МГц) 8,15-8,19 (т, 2Η), 7,74 (δ, 1Η), 7,09 (б, 1Η, 1=8,9 Гц), 5,81 (ς, 1Η, 1=5,8 Гц), 4,29-4,39 (т, 2Η), 1,35 (ΐ, 3Η, 1=6,0 Гц).
Стадия 2. Получение этил-6-амино-2трифторметил-2Н-1-бензопиран-3-карбоксилата.
Сложный эфир, полученный на стадии 1 (0,345 г, 1,08 ммоль), перемешивали в этаноле (10,0 мл) в присутствии 10%-ного палладия на активном угле (15 мг) под давлением водорода 1 атм в течение часа. Катализатор отделяли фильтрованием, растворитель выпаривали в вакууме. Получали соединение, указанное в заголовке, в виде оранжево-желтого твердого вещества (0,298 г, выход 95%) с т.пл. 111-115°С.
2Н ЯМР (СП3ОП/300 МГц) 7,69 (δ, 1Η), 6,69-6,74 (т, 3Η), 5,65 (ςΗ-Ρ, 1Η, 1=7,2 Гц), 4,26-
4,37 (т, 2Η), 1,34 (ΐ, 3Η, 1=7 Гц).
РАВНКМ8 т/ζ 288,0860 (М+Η,
С13Н!3р3НО3 требует 288,0847).
Анал. Рассчитано для С13Η12Ρ3NО3: С, 54,36; Н, 4,21; Ν, 4,88. Установлено: С, 54,46; Н, 4,27; Ν, 4,83.
Пример 36.
6-Амино-2-трифторметил-2Н-1-бензопиран-3-карбоновая кислота.
Этил-6-амино-2-трифторметил-2Н-1бензопиран-3-карбоксилат (пример 35, стадия 2) гидролизовали для получения карбоновой кислоты (соединения, указанного в заголовке) по методике, аналогичной описанной в примере 1, стадия 2. Т.пл. полученного продукта 126133°С.
Ή ЯМР (СП3ОП/300 МГц) 6,81-6,90 (т, 3Η), 5,66 (4Η-Ρ, 1Н, 1=7,2 Гц).
РАВИКМ8 т/ζ 260,0535 (М+Н+,
С11Н9Р3ЫО5 требует 260,0534).
Пример 37.
6-Нитро-2-трифторметил-2Н-1-бензопиран-3-карбоновая кислота.
Этил-6-нитро-2-трифторметил-2Н-1-бензопиран-3-карбоксилат (пример 35, стадия 1) гид ролизовали для получения карбоновой кислоты (соединения, указанного в заголовке) по методике, аналогичной описанной в примере 1, стадия 2. Т.пл. полученного продукта 187-189°С.
2Н ЯМР (СО3ОЭ/300 МГц) 8,34 (ά, 1Н, 1=2,6 Гц) 8,27 (άά, 1Н, 1=8,7, 2,6 Гц), 7,90 (з, 1Н), 7,09 (з, 1Н, 1=8,7 Гц), 5,81 (яН-р, 1Н, 1=7,2 Гц).
ЫНЯМ8 т/ζ 289,0177 (Рассчитано
289,0198).
Анал. Рассчитано для СцН6Р^О5: С, 45,69; Н, 2,09; Ν, 4,84. Установлено: С, 45,71; Н, 2,08; Ν, 4,75.
Пример 38.
6-Хлор-8-метил-2-трифторметил-2Н-1 бензопиран-3-карбоновая кислота.
4-хлор-2-метилфенол превращали в соединение, указанное в заголовке, по методике, аналогичной описанной в примере 2. Т.пл. полученного продукта 231,9-233,2°С.
2Н ЯМР (С0С13/300 МГц) 7,76 (з, 1Н), 7,19 (ά, 1Н, 1=1,8 Гц), 7,09 (ά, 1Н, 1=2,4 Гц), 5,72 (ς, 1Н, 1=6,9 Гц), 2,24 (з, 3Н).
19Р ЯМР (СОС13/282 МГц) -79,2 (ά, 1=6,5 Гц).
РАВГЯМ8 т/ζ 299 (М+и).
РАВНЯМ8 т/ζ 293,0196 (М+Н, рассчитано 293,0192).
Анал. Рассчитано для С12Н8С1Р3О3: С, 49,25; Н, 2,76. Установлено: С, 49,37; Н, 2,86.
Пример 39.
8-Хлор-6-метил-2-трифторметил-2Н-1 бензопиран-3-карбоновая кислота.
2-Хлор-4-метилфенол превращали в соединение, указанное в заголовке, по методике, аналогичной описанной в примере 2. Т.пл. полученного продукта 226,4-227,4°С.
2Н ЯМР (С0С13/300 МГц) 7,79 (з, 1Н), 7,23 (ά, 1Н, 1=1,4 Гц), 6,97 (ά, 1Н, 1=1,4 Гц), 5,77 (ς, 1Н, 1=6,8 Гц), 2,29 (з, 3Н).
19Р ЯМР (СОС13/282 МГц) -79,1 (ά, >7,3Гц).
РАВБЯМ8 т/ζ 291 (М-Н).
ЕГНЯМ8 т/ζ 292,0118 (М+, С12Н8С1Р3О3 Рассчитано 292,0114).
8-Хлор-6-метокси-2-трифторметил-2Н-1бензопиран-3-карбоновая кислота.
2-Хлор-4-метоксифенол превращали в соединение, указанное в заголовке, по методике, аналогичной описанной в примере 2. Т.пл. полученного продукта 204,5-206,9°С.
2Н ЯМР (С0С13/300 МГц) 7,78 (з, 1Н), 6,98 (ά, 1Н, 1=2,8 Гц), 6,71 (ά, 1Н, >2,8Гц), 5,74 (ς, 1Н, 1=6,9 Гц), 3,79 (з, 3Н).
РАВБЯМ8 т/ζ 326 (М+КН4).
ЕШЯМ8 т/ζ 308,0053 (М+, рассчитано 308,0063).
Анал. Рассчитано для С12Н8С1Р3О4: С, 46,70; Н, 2,61. Установлено: С, 46,60; Н, 2,68.
Пример 41.
соон
СЕз
Г
6,8-Дифтор-2-трифторметил-2Н-1 -бензопиран-3-карбоновая кислота.
2,4-Дифторфенол превращали в соединение, указанное в заголовке, по методике, аналогичной описанной в примере 2. Т.пл. полученного продукта 207-211°С.
2Н ЯМР (СЭС13) 7,63 (з, 1Н), 6,89-6,72 (т, 2Н), 5,69 (ς, 1Н, 1=6,7 Гц).
Анал. Рассчитано для СцН5О3Р5: С, 47,16; Н, 1,80. Установлено: С, 47,28; Н, 1,87.
Пример 42.
6-Бром-8-хлор-2-трифторметил-2Н-1бензопиран-3-карбоновая кислота.
4-Бром-2-хлорфенол превращали в соединение, указанное в заголовке, по методике, аналогичной описанной в примере 2. Т.пл. полученного продукта 220,7-221,7°С.
2Н ЯМР (СЭС13) 7,58 (з, 1Н), 7,44 (ά, 1Н, 1=2,2 Гц), 7,22 (ά, 1Н, 1=2,2 Гц), 5,74 (ς, 1Н, 1=6,8 Гц).
Анал. Рассчитано для СцН5О3Р3ВгС1: С, 36,96; Н, 1,41. Установлено: С, 37,03; Н, 1,44.
Пример 43.
νχ
Вг
8-Бром-6-фтор-2-трифторметил-2Н-1бензопиран-3-карбоновая кислота.
2-Бром-4-фторфенол превращали в соединение, указанное в заголовке, по методике, аналогичной описанной в примере 2. Т.пл. полученного продукта выше 300°С.
2Н ЯМР (СЭС13) 7,58 (з, 1Н), 7,22 (άά, 1Н, 1=6,3, 3 Гц), 6,88 (άά, 1Н, 1=6,1, 3,1 Гц), 5,72 (ς, 1Н, 1=6,7 Гц).
Анал. Рассчитано для СцН5О3Р4Вг: С, 38,74; Н, 1,48. Установлено: С, 38,82; Н, 1,56.
Пример 44.
8-Бром-6-метил-2-трифторметил-2Н-1 бензопиран-3-карбоновая кислота.
2-Бром-4-метилфенол превращали в соединение, указанное в заголовке, по методике, аналогичной описанной в примере 2. Т.пл. полученного продукта 237-238°С.
1Н ЯМР (СЭС13) 7,59 (к, 1Н), 7,27 (т, 1Н),
6,91 (ά, 1Н, 1=1,4 Гц), 5,69 (ς, 1Н, 1=6,9 Гц), 2,20 (к, 3Н).
Анал. Рассчитано для С12Н8О3Т3Вг: С, 42,76; Н, 2,39. Установлено: С, 43,34; Н, 2,56.
Пример 45.
Вг
8-Бром-5-фтор-2-трифторметил-2Н-1бензопиран-3-карбоновая кислота.
2-Бром-5-фторфенол превращали в соединение, указанное в заголовке, по методике, аналогичной описанной в примере 2. Т.пл. полученного продукта 221,7-223,3°С.
1Н ЯМР (СЭС13) 7,81 (к, 1Н), 7,38 (άά, 1Н, 1=7,3, 5,8 Гц), 6,58 (ΐ, 1Н, 1=8,9 Гц), 5,71 (ς, 1Н, 1=6,7 Гц).
Анал. Рассчитано для С11Н5О3Т4Вг: С, 38,74; Н, 1,48. Установлено: С, 38,70; Н, 1,54.
Пример 46.
6-Хлор-8-фтор-2-трифторметил-2Н-1бензопиран-3-карбоновая кислота.
4-Хлор-2-фторфенол превращали в соединение, указанное в заголовке, по методике, аналогичной описанной в примере 2. Т.пл. полученного продукта 190,8-193,0°С.
1Н ЯМР (СЭС13) 7,77 (к, 1Н), 7,19 (ά из ά, 1Н, 1=2,2 и 9,7 Гц), 7,07 (ΐ, 1Н, 1=1,8 Гц), 5,76 (ς, 1Н, 1=6,7 Гц).
РЛВБЯМ8 т/ζ 295 (М-Н).
ЕШЯМ8 т/ζ 295,9876 (М+ Рассчитано 295,9863).
Анал. Рассчитано для С11Н5С1Т4О3: С, 44,54; Н, 1,70. Установлено: С, 44,36; Н, 1,85.
Пример 47.
ОСНд
6-Бром-8-метокси-2-трифторметил-2Н-1бензопиран-3-карбоновая кислота.
4-Бром-2-метоксисалициловый альдегид превращали в соединение, указанное в заголовке, по методике, аналогичной описанной в примере 1. Т.пл. полученного продукта 244°С (плавится с разложением).
1Н ЯМР (СВ3ОВ/300 МГц) 7,71 (к, 1Н),
7,18 (ά, 1Н, 1=2,2 Гц), 7,11 (ά, 1Н, 1=2,2 Гц), 5,77 (Чн-р, 1Н, 1=7,2 Гц), 3,84 (к, 3Н).
ТЛВБЯМ8 т/ζ 351 (М-Н).
Анал. Рассчитано для С12Н8ВгР3О5: С, 40,82; Н, 2,28. Установлено: С, 40,83; Н, 2,30.
Пример 48.
7-(^№Диэтиламино)-2-трифторметил-2Н-
1-бензопиран-3-карбоновая кислота.
4-(^№Диэтиламино)салициловый альдегид превращали в соединение, указанное в заголовке, по методике, аналогичной описанной в примере 1. Т.пл. полученного продукта 214,4215,4°С.
1Н ЯМР (СВ3ОВ/300 МГц) 7,67 (к, 1Н), 7,06 (ά, 1Н, 1=8,6 Гц), 6,34 (άά, 1Н, 1=8,6, 2,3 Гц), 5,60 (чн-р, 1Н, 1=7,2 Гц), 3,38 (ς, 4Н, 1=7,1 Гц), 1,16 (ΐ, 6Н, 1=7,1 Гц).
Е8НЯМ8 т/ζ 316 (М+Н).
РЛВБЯМ8 т/ζ 316,1145 (М+Н+, рассчитано 316,1161).
Анал. Рассчитано для С15Н16Р^О3: С, 57,14; Н, 5,11; Ν, 4,44. Установлено: С, 57,14; Н, 5,08; Ν, 4,44.
6- [[(Фенилметил)амино] сульфонил]-2трифторметил-2Н-1-бензопиран-3-карбоновая кислота.
Стадия 1. Получение этил-6-хлорсульфонил-2-трифторметил-2Н-1-бензопиран-3-карбоксилата.
Хлорсульфоновую кислоту (50,0 мл) охлаждали до -15°С и прибавляли этил-2трифторметил-2Н-1-бензопиран-3-карбоксилат (пример 10, стадия 2) (6,21 г, 22,83 ммоль). После перемешивания в течение часа при температуре -15°С массу подогревали до температуры помещения и перемешивали в течение 16 ч. Полученный раствор по каплям выливали на лед (500 мл) при интенсивном перемешивании и экстрагировали диэтиловым эфиром (2 раза по 250 мл). Объединенные эфирные экстракты промывали водой (2 раза по 250 мл), насыщен ным раствором бикарбоната натрия (2 раза по 250 мл) и рассолом (2 раза по 250 мл). Добавляли гексан (50 мл) и сушили раствор над сульфатом натрия. Удаляли растворитель в вакууме и получали сложный эфир в виде твердого вещества желтого цвета (7,41 г, выход 87%) с т.пл. 97,2-98,4°С.
!И ЯМР (СПС1з/300 МГц) 7,97 (άά, 1Н, 1=8,6, 2,2 Гц), 7,92 (ά, 1Н, 1=2,2 Гц), 7,73 (δ, 1Н),
7,17 (ά, 1Н, 1=2,2 Гц), 5,82 (цн-г, 1Н, 1=7,2 Гц),
4,28-4,39 (т, 2Н), 1,35 (ΐ, 3Н, 1=7,0 Гц).
ГЛВЬЯМ8 т/ζ 376 (М+Ь1+).
Стадия 2. Получение 6-[[(фенилметил) амино]сульфонил]-2-трифторметил-2Н-1-бензопиран-3-карбоксилата.
Сульфохлорид, полученный на стадии 1 (451,0 мг, 1,22 ммоль), и бензиламин (600 мг, 5,62 ммоль) перемешивали в диэтиловом эфире (25 мл) в течение часа при температуре помещения. Промывали раствор 1Ν хлористоводородной кислотой (дважды по 25 мл), насыщенным раствором бикарбоната натрия (дважды по 25 мл) и рассолом (дважды по 25 мл), сушили над сульфатом натрия и выпаривали растворитель досуха в вакууме. Аминосульфонил получали путем кристаллизации из гексана (431 мг, выход 84%). Т.пл. 128,2-131,9°С.
!Н ЯМР (СПС13/300 МГц) 7,76 (άά, 1Н, 1=8,4, 2,2 Гц), 7,70 (ά, 1Н, 1=2,2 Гц), 7,67 (δ, 1Н), 7,12-7,30 (т, 5Н), 7,05 (ά, 1Н, 1=8,4 Гц), 5,78 (цн_ г, 1Н, 1=7,2 Гц), 4,68 (т, 2Н), 4,19-4,32 (т, 2Н),
1,37 (ΐ, 3Н, 1=7,0 Гц).
ГЛВЬЯМ8 т/ζ 442 (М+Н+).
ЕЛВНЯМ8 т/ζ 442,0936 (М+Н+,
С^^ОзЗ Рассчитано 442,0916).
Стадия 3. Получение 6-[[(фенилметил) амино]сульфонил]-2-трифторметил-2Н-1-бензопиран-3-карбоновой кислоты.
Кислоту получали путем омыления сложного эфира, полученного на стадии 2, по методике, аналогичной описанной в примере 1, стадия 2. Т.пл. полученного продукта 223,3224,4°С.
!Н ЯМР (СП3ОП/300 МГц) 7,31-7,80 (т, 3Н), 7,15-7,25 (т, 5Н), 7,06 (ά, 1Н, 1=8,3 ГЦ),
5,87 (ян-Р, 1Н, 1=7,2 Гц), 4,11 (δ, 2Н).
ГЛВЬЯМЗ т/ζ 420 (М+Ь1+).
ГЛВНЯМ8 т/ζ 414,0589 (М+Н+, рассчитано 414,0623).
Анал. Рассчитано для С18Н14Г^О58: С, 52,30; Н, 3,41; Ν, 3,39. Установлено: С, 5,16; Н, 3,44; Ν, 3,32.
Пример 50.
6-[(Диметиламино)сульфонил]-2-трифторметил-2Н-1-бензопиран-3-карбоновая кислота.
Соединение, указанное в заголовке, получали по методике, аналогичной описанной в примере 49. Т.пл. полученного продукта 201,2202,5°С.
'Н ЯМР (СП3ОП/300 МГц) 7,90 (δ, 1Н).
7,82 (ά, 1Н, 1=2,2 Гц), 7,76 (άά, 1Н, 1=8,6, 2,2 Гц), 7,19 (ά, 1Н, 1=8,6 Гц), 5,91 (цн-г, 1Н, 1=7,2 Гц), 2,70 (δ, 6Н).
ГЛВЬЯМЗ т/ζ 352 (М+Н+).
ГЛВНЯМ8 т/ζ 352,0466 (М+Н+, рассчитано 352,0467).
Анал. Рассчитано для ^3Ηι2Γ3ΝΟ58: С, 44,45; Н, 3,44; Ν, 3,99. Установлено: С, 4,42; Н, 3,45; Ν, 3,96.
Пример 51.
6-Аминосульфонил-2-трифторметил-2Н-1бензопиран-3-карбоновая кислота.
Соединение, указанное в заголовке, получали по методике, аналогичной описанной в примере 49. Т.пл. полученного продукта 187,9189,8°С.
Ή ЯМР (СП3ОП/300 МГц) 7,58-7,88 (т, 3Н), 7,12 (ά, 1=8,3 Гц), 5,87 (цн_г, 1Н, 1=7,2 Гц). ГЛВЬЯМЗ т/ζ 324 (М+Н+).
ГЛВНЯМ8 т/ζ 324,0156 (М+Н+, рассчитано 324,0154).
Анал. Рассчитано для ^ιΗ8Γ3ΝΟ58*0,74 Н2О: С, 39,26; Н, 2,84; Ν, 4,16. Установлено: С, 39,33; Н, 2,82; Ν, 4,11.
Пример 52.
6-(Метиламино)сульфонил-2-трифторметил-2Н-1-бензопиран-3-карбоновая кислота.
Соединение, указанное в заголовке, получали по методике, аналогичной описанной в примере 49. Т.пл. полученного продукта 207,6208,6°С.
Ή ЯМР (СП3ОП/300 МГц) 7,83-7,97 (т, 3Н), 7,19 (ά, 1Н, 1=8,5 Гц), 5,91 (цн.г, 1Н, >7,2Гц), 3,11 (δ, 3Н).
ГАБЬЯМЗ т/ζ 338 (М+Н+).
ГЛВНЯМ8 т/ζ 338,0331 (М+Н+, рассчитано 338,0310).
Анал. Рассчитано для ^2ΗιιΓ3ΝΟ58: С, 42,73; Н, 2,99; Ν, 4,15. Установлено: С, 42,91; Н, 3,06; Ν, 4,04.
Пример 53.
6-[(4-Морфолино)сульфонил]-2-трифторметил-2Н-1-бензопиран-3-карбоновая кислота.
Соединение, указанное в заголовке, получали по методике, аналогичной описанной в примере 49. Т.пл. полученного продукта 215,2219,3°С.
2Н ЯМР (СЭ3ОЭ/300 МГц) 7,88 (з, 1Н),
7,81 (б, 1Н, 1=2,2 Гц), 7,74 (бб, 1Н, 1=8,6, 2,2 Гц), 5,90 (ян-е, 1Н, 1=7,2 Гц), 3,54-3,70 (т, 4Н), 2,94-2,97 (т, 4Н).
ЕАВЕКМ8 т/ζ 394 (М+Н+).
ЕАВНКМ8 394,0567 (М+Н+, С15Н15Е3^68 Рассчитано 394,0572).
6-[(1,1-Диметилэтил)аминосульфонил]-2трифторметил-2Н-1-бензопиран-3-карбоновая кислота.
Соединение, указанное в заголовке, получали по методике, аналогичной описанной в примере 49. Т.пл. полученного продукта 229,3233,5°С.
2Н ЯМР (СЭ3ОЭ/300 МГц) 7,82-7,87 (т, 3Н), 7,12 (б, 1Н, 1=8,6 Гц), 5,87 (ςΗ-Ε, 1Н, 1=7,2Гц), 1,18 (з, 9Н).
ЕАВЕКМ8 т/ζ 380 (М+Н+).
Анал. Рассчитано для СД 1161/3М')58: С, 47,49; Н, 4,25; Ν, 3,69. Установлено: С, 47,95; Н, 4,48; Ν, 3,55.
6-[(2-Метилпропил)аминосульфонил]-2трифторметил-2Н-1-бензопиран-3-карбоновая кислота.
Соединение, указанное в заголовке, получали по методике, аналогичной описанной в примере 49. Т.пл. полученного продукта 190,6192,4°С.
2Н ЯМР (СЭ3ОЭ/300 МГц) 7,77-7,84 (т, 3Н), 7,13 (б, 1Н, 1=8,4 Гц), 5,86 (цн-е, 1Н, 1=7,2 Гц), 2,64 (б, 2Н, 1=6,8 Гц), 1,66 (зер!, 1Н, 1=6,6 Гц), (б, 6Н, 1=6,6 Гц).
ЕАВЕКМ8 т/ζ 380 (М+Н+).
Анал. Рассчитано для СД 1161/3М')58: С, 47,49; Н, 4,24; Ν, 3,69. Установлено: С, 47,61; Н, 3,34; Ν, 3,55.
Пример 56.
6-Метилсульфонил-2-трифторметил-2Н-1бензопиран-3-карбоновая кислота.
Стадия 1. Получение 6-хлорсульфонил-2трифторметил-2Н-1-бензопиран-3-карбоновой кислоты.
Хлорсульфоновую кислоту (50,0 мл) охлаждали до -15°С и прибавляли 2-трифторметил2Н-1-бензопиран-3-карбоновую кислоту, полученную, как описано в примере 10 (4,0 г, 16,7 ммоль). После перемешивания в течение часа при температуре -15°С массу подогревали до температуры помещения и перемешивали в течение 16 ч. Полученный раствор по каплям выливали на лед (100 мл) при интенсивном перемешивании и экстрагировали диэтиловым эфиром (2 раза по 75 мл). Объединенные эфирные экстракты промывали водой (2 раза по 75 мл) и рассолом (2 раза по 75 мл). Сушили раствор над сульфатом натрия, удаляли растворитель в вакууме и растирали твердый остаток со смесью гексана и этилацетата (9:1, 100 мл). Получали 6хлорсульфонил-2-трифторметил-2Н-1-бензопиран-3-карбоновую кислоту в виде твердого вещества белого цвета с т.пл. 169-174°С.
2Н ЯМР (СЭ3ОЭ/300 МГц) 8,18 (б, 1Н, 1=2,7 Гц), 8,06 (бб, 1Н, 1=8,7, 2,7Гц), 7,93 (з, 1Н),
7,28 (б, 1Н, 1=8,7 Гц), 6,00 (ς, 1Н, 1=6,6 Гц).
Е1НКМ8 т/ζ 324,9977 (М+, рассчитано 324,9994).
Стадия 2. Получение 6-метилсульфонил-2трифторметил-2Н-1-бензопиран-3-карбоновой кислоты.
Суспензию промежуточного продукта сульфохлорида, полученного, как описано в примере 49, стадия 1 (493 мг, 1,44 ммоль), бикарбоната натрия (362 мг, 4,32 ммоль) и бисульфита натрия (181 мг, 1,44 ммоль) в воде (1,5 мл) нагревали при 60°С в течение 1,5 ч, после чего добавляли бромуксусную кислоту (212 мг, 1,55 ммоль). Полученную суспензию нагревали до кипения с обратным холодильником, затем добавляли раствор гидроксида натрия (50%-ный раствор, 0,10 мл) и воду (3,0 мл). Массу нагревали с обратным холодильником в течение 8 ч, охлаждали до температуры помещения и подкисляли 1Ν водным раствором хлористоводородной кислоты до рН 1. Экстрагировали смесь этилацетатом (2 раза по 25 мл). Объединенные экстракты промывали ΙΝ хлористоводородной кислотой (2 раза по 25 мл), водой (2 раза по 25 мл) и рассолом (2 раза по 25 мл), сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме, получая соединение, указанное в заголовке, в виде почти белого твердого вещества (231 мг, выход 50%) с т.пл.
208,3-212,4°С.
2Н ЯМР (СЭ3ОЭ/300 МГц) 7,97 (б, 1Н, 1=2,2 Гц), 7,91 (1Н, бб, 1=8,7, 2,2 Гц), 7,19 (б, 1Н, 1=8,7 Гц), 5,91 (ςΗ-Ε, 1Н, 1=7,2 Гц), 3,11 (з, 1Н).
НКЬКМ8 т/ζ 321 (М-Н).
ЕАВЬКМ8 т/ζ 321 (М-Н).
Анал. Рассчитано для С12Н9Е3О58*0,61 Н2О: С, 43,26; Н, 3,09. Установлено: С, 43,24; Н, 3,09.
8-Хлор-6-[[(фенилметил)амино]сульфонил]-2-трифторметил-2Н-1-бензопиран-3-карбоновая кислота.
Соединение, указанное в заголовке, получали по методике, аналогичной описанной в примере 49. Т.пл. полученного продукта 167,0173,8°С.
2Н ЯМР (СП3ОП/300 МГц) 7,78 (8, 1Н),
7,72 (б, 1Н, 1=2,0 Гц), 7,64 (б, 1Н, 1=2,0 Гц), 7,44 (8, 1Н), 7,15-7,23 (т, 5Н), 6,01 (цН-Е, 1Н, 1=7,2 Гц), 4,08-4,15 (т, 2Н).
ЕАВБКМ8 т/ζ 454 (М+Ь1+).
6-Х/Х-Диэтиламиносульфонил-2-трифторметил-2Н-1-бензопиран-3-карбоновая кислота.
Соединение, указанное в заголовке, получали по методике, аналогичной описанной в примере 49. Т.пл. полученного продукта 238240°С.
2Н ЯМР (СП3ОП/300 МГц) 7,88 (8, 1Н), 7,85 (б, 1Н, 1=2,2 Гц), 7,79 (бб, 1Н, 1=8,5, 2,2 Гц), 7,14 (б, 1Н, 1=8,5 Гц), 5,88 (цн-е, 1Н, 1=7,2 Гц), 3,24 (ц, 2Н, 1=7,3 Гц), 1,11 (!, 3Н, 1=7,3 Гц).
ЕАВНРМ8 т/ζ 380,0763 (М+Н+, рассчитано 380,0780).
Анал. Рассчитано для С^Н^Е^ОА С, 47,49; Н, 4,25; Ν 3,69. Установлено: С, 47,62; Н, 4,30; Ν, 3,72.
6-Фенилацетил-2-трифторметил-2Н-1 бензопиран-3-карбоновая кислота.
Стадия 1. Получение этил-6-фенилацетил-
2-трифторметил-2Н-1-бензопиран-3-карбоксилата.
2-Трифторметил-2Н-1-бензопиран-3карбоновую кислоту, полученную по методике, описанной в примере 10 (1,32 г, 4,85 ммоль), в хлористом метилене (50 мл) охлаждали до 0°С. Добавляли хлористый алюминий (2,58 г, 19,5 ммоль), при этом образовывался раствор темно красного цвета. Добавляли по каплям в течение 40 мин раствор фенилацетилхлорида (1,8 г, 12,1 ммоль) в 10 мл хлористого метилена. Нагревали массу до температуры помещения и перемешивали в течение 16 ч. Выливали реакционную массу на лед (200 мл) и экстрагировали диэтиловым эфиром (2 раза по 100 мл). Объединяли эфирные экстракты, экстрагировали водой (1 раз, 100 мл), 1Ν раствором хлористоводородной кислоты (2 раза по 100 мл) и насыщенным раствором бикарбоната натрия (3 раза по 100 мл). Добавляли гексан (20 мл) и экстрагировали раствор рассолом (1 раз, 100 мл). Сушили раствор над сульфатом натрия и выпаривали растворитель в вакууме. Сырой продукт очищали флеш-хроматографированием на силикагеле (элюент - этилацетат) и получали сложный эфир, который кристаллизовали из смеси диэтилового эфира и гексана (830 мг, выход 44%). Т.пл. полученного продукта 136,2138,0°С.
2Н ЯМР (СП3ОП/300 МГц) 7,98 (бб, 2Н, 1=8,4, 2,0 Гц), 7,90 (б, 1Н, 1=2,0 Гц), 7,29 (8, 1Н), 7,22-7,38 (т, 5Н), 7,02 (б, 1Н, 1=8,4 Гц), 5,75 (цН-Е, 1Н, 1=7,2 Гц), 4,25-4,40 (т, 2Н), 4,21 (8, 2Н), 1,34 (!, 3Н, 1=7,0 Гц).
ЕАВБКМ8 т/ζ 391 (М+Н+).
Стадия 2. Получение 6-фенилацетил-2трифторметил-2Н-1-бензопиран-3-карбоновой кислоты.
Карбоновая кислота была получена из сложного эфира, полученного на стадии 1, по методике, аналогичной описанной в примере 1, стадия 2. Т.пл. полученного продукта 159,0164,0°С.
2Н ЯМР (СП3ОП/300 МГц) 8,04-8,16 (т, 3Н), 7,87 (8, 1Н), 7,05-7,30 (т, 5Н), 5,86 (цн-е, 1Н, 1=7,2 Гц), 4,31 (8, 2Н).
ЕАВБКМ8 т/ζ 363 (М+Н+).
Анал. Рассчитано для С19Н13Е3О4*0,29 Н2О: С, 62,08; Н, 3,73. Установлено: С, 62,04; Н, 4,03.
Пример 60.
6-(2,2-Диметилпропилкарбонил)-2-трифторметил-2Н-1-бензопиран-3-карбоновая кислота.
Соединение, указанное в заголовке, получали по методике, аналогичной описанной в примере 59. Т.пл. полученного продукта 198200°С.
2Н ЯМР (СПС13/300 МГц) 7,98-8,06 (т, 2Н), 7,88 (8, 1Н), 7,07 (б, 1Н, 1=8,9 Гц), 5,86 (цН-Е, 1Н, 1=7,2 Гц), 2,88 (8, 2Н), 1,05 (8, 9Н).
ЕАВНРМ8 т/ζ 343,1175 (М+Н+,
С17Н18Е3О4 требует 343,1157).
Анал. Рассчитано для С17НПЕ3О4: С, 59,65; Н, 5,01. Установлено: С, 59,70; Н, 4,97.
Пример 61.
6,8-Дихлор-7-метокси-2-трифторметил-2Н-
1-бензопиран-3-карбоновая кислота.
Стадия 1. Получение этил-7-метокси-2трифторметил-бензопиран-2Н-3-карбоксилата.
4-Метоксисалициловый альдегид (2,38 г, 15,64 ммоль), карбонат калия (2,16 г, 15,64 ммоль) и этил-4,4,4-трифторкротонат (2,8 мл, 3,16 г, 18,77 ммоль) растворяли в диметилформамиде (10 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 24 ч при температуре помещения, разбавляли водой и экстрагировали диэтиловым эфиром. Объединенные эфирные экстракты промывали водой, сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали в вакууме, получая масло. Это масло растирали с гексаном, при этом начиналась кристаллизация. Отделяли твердую фазу путем фильтрования с отсасыванием и получали сложный эфир в виде кристаллического вещества светло-коричневого цвета (1,80 г, выход 38%) с т.пл. 78-80°С.
Ή ЯМР (СПС13/300 МГц) δ 7,69 (δ, 1Η),
7,14 (ά, 1Η, 1=8,1 Гц) 6,59-6,50 (т, 2Η), 5,68 (ф 1Η, 1=7,1 Гц), 4,39-4,24 (т, 2Η), 3,82 (8, 3Η), 1,34 (ΐ, 3Η, 1=7,3 Гц).
ЕЛБЬВМ3 т/ζ 303 (М+Н).
ЕАВНВМ3 т/ζ 303,0849 (М+Н, рассчитано 303,0844).
Анал. Рассчитано для СмН^Е^: С, 55,63; Н, 4,34. Установлено: С, 55,47; Н, 4,31.
Стадия 2. Получение этил-6,8-дихлор-7метокси-2-трифторметилбензопиран-2Н-3-карбоксилата.
Через раствор сложного эфира, полученного на стадии 1 (1,35 г, 4,47 ммоль), в уксусной кислоте (30 мл) пропускали при перемешивании избыток газообразного хлора до получения устойчивой желтой окраски раствора. Через 20 мин продували реакционную смесь азотом, при этом она приобретала соломенно-желтую окраску. При интенсивном перемешивании прибавляли к смеси цинк (0,86 г, 13,40 ммоль). Через 45 мин прибавляли дополнительное количество цинка (0,86 г, 13,40 ммоль) и перемешивали реакционную массу в течение ночи. Разбавляли смесь этанолом и фильтровали через диатомовую землю. Концентрировали фильтрат в вакууме и получали кристаллическую массу. Этот продукт растворяли в этилацетате, промывали 2Ν хлористо-водородной кислотой, рассолом, сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали в вакууме, получая масло. Масло растворяли в минимальном количестве изооктана, вызывая кристаллизацию. После фильтрования полученной суспензии с отсасыванием получали продукт в виде игольчатых кристаллов желтовато-коричневого цвета (1,078
г), который перекристаллизовывали из изооктана. Таким образом получали дихлорзамещенный сложный эфир в виде желтовато-коричневых кристаллов (0,71 г, выход 43%) с чистотой, достаточной для применения на следующей стадии без дополнительной очистки: т.пл. 113,3115,1°С.
!Н ЯМР (ацетон-Д6/300 МГц) 7,88 (8, 1Н),
7,63 (8, 1Н), 6,02 (φ 1Η, 1=6,8 Гц), 4,38-4,22 (т, 2Η), 3,93 (8, 3Η), 1,31 (ΐ, 3Η, 1=7,1 Гц).
19Р ЯМР (ацетон-Д6/282 МГц) -80,00 (ά, 1=7,2 Гц).
Стадия 3. Получение 6,8-дихлор-7-метокси-2-трифторметилбензопиран-2Н-3-карбоновой кислоты.
К раствору дихлорзамещенного сложного эфира, полученного на стадии 2 (0,686 г, 1,848 ммоль), в тетрагидрофуране (10 мл) и этаноле (3 мл) добавляли одной порцией гидроксид натрия (0,81 мл 2,5М водного раствора, 2,03 ммоль). После перемешивания в течение ночи реакционную смесь частично концентрировали, разбавляли водой и промывали диэтиловым эфиром. Полученную водную фазу продували азотом и подкисляли 2Ν раствором хлористоводородной кислоты; при этом раствор мутнел. Фильтрованием этой суспензии получали соединение, указанное в заголовке, в виде порошка белого цвета (0,559 г, выход 88%) с т.пл.
195,6-199,1°С.
1Η ЯМР (СПС13/300 МГц) 7,90 (8, 1Η), 7,64 (8, 1Η), 6,01 (φ 1Η, 1=6,8 Гц), 3,94 (8, 3Η).
19Р ЯМР (СЭС13,/282 МГц) -79,63 (ά, 1=7,1 Гц).
ЕАВЬВМ3 т/ζ 349 (М+Ь1).
Е1НВМ3 т/ζ 341,9681 (М+, рассчитано 341,9673).
Анал. Рассчитано для α2Η7α2Ε3Ο4: С, 42,01; Н, 2,06. Установлено: С, 41,76; Н, 2,14.
Пример 62.
2-Трифторметил-2Н-нафто [1,2-Ь] пиран-3карбоновая кислота.
Стадия 1. Получение этил-2-трифторметил-3Н-нафтопиранкарбоксилата.
Смесь 2-гидрокси-1-нафтойного альдегида (8,6 г, 0,050 моль) и этил-4,4,4-трифторкротоната (9,2 г, 0,055 моль) растворяли в безводном диметилформамиде (ДМФ) и обрабатывали безводным карбонатом калия (13,8 г, 0,100 моль). Смесь выдерживали в течение 50 ч при температуре помещения и разбавляли водой. Экстрагировали смесь этилацетатом, промывали объединенные экстракты рассолом, сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали в вакууме, получая масло (4,8 г). Масло очищали высокоэффективной жидкостной хроматографией (элюент - смесь гексана с этилацетатом, 30:1). Соответствующие фракции концентрировали и получали 1,6 г (выход 10%) сложного эфира нафтопирана в виде твердого вещества желтого цвета.
Стадия 2. Получение 2-трифторметил-3Ннафтопиран-карбоновой кислоты.
Раствор сложного эфира, полученного на стадии 1 (0,8 г, 2,5 ммоль), растворяли в 40 мл этанола и 10 мл тетрагидрофурана, обрабатывали гидроксидом натрия (2,5Ν раствор, 10 мл, 25 ммоль) и перемешивали при температуре помещения в течение 16 ч. Реакционную смесь подкисляли 1,0Ν хлористо-водородной кислотой, при этом образовывался осадок, который отделяли фильтрованием. Твердый продукт промывали водой (20 мл) и получали 0,7 г (выход 95%) соединения, указанного в заголовке, в виде твердого вещества желтого цвета с т.пл. 245,9248,6°С.
1Н ЯМР (ацетон-б6/300 МГц) 8,57 (δ, 1Н),
8,28 (б, 1Н, 1=8,7 Гц), 8,3 (б, 1Н, 1=9,0 Гц), 7,93 (б, 1Н, 1=8,7 Гц), 7,67 (т, 1Н), 7,50 (т, 1Н), 7,28 (б, 1Н, 1=9,0 Гц), 5,96 (чн-р, 1Н, 1=7,2 Гц).
РАВНКМ8 т/ζ 295,0561 (М+Н, рассчитано 295,0582).
Анал. Рассчитано для С15Н9РзО3Р3 +3,31% Н2О: С, 59,21; Н, 3,35. Установлено: С, 59,17; Н, 3,07.
Пример 63.
2-Трифторметил-3Н-нафто[2,1 -Ь]пиран-3карбоновая кислота.
2-Гидрокси-1-нафтойный альдегид превращали в соединение, указанное в заголовке, по методике, аналогичной описанной в примере 1. Т.пл. полученного продукта 244,7-249,8°С.
1Н ЯМР (С0С13/300 МГц) 8,61 (δ, 1Н), 8,09 (б, 1Н, 1=8,3 Гц), 7,90 (б, 1Н, 1=8,9 Гц), 7,82 (б, 1Н, 1=8,3 Гц), 7,63 (ΐ, 1Н, 1=8,1 Гц), 7,47 (ΐ, 1Н, 1=8,1 Гц), 7,23 (б, 1Н, 1=9,1 Гц), 5,84 (ς, 1Н, 1=6,8 Гц).
19Р ЯМР (СЭС13/282 МГц) -79,56 (б, 1=7,3 Гц).
РАВЬКМ8 т/ζ 295 (М+Н).
РАВНКМ8 т/ζ 295,0560 (М+Н, рассчитано 295,0582).
Анал. Рассчитано для С15Н9Р3О3: С, 61,23; Н, 3,08. Установлено: С, 60,85; Н, 3,12.
Пример 64.
Г
2- Трифторметил-2Н-нафто[2,3-Ь]пиран-3карбоновая кислота.
3- Гидроксинафталин-2-карбоновую кислоту превращали в 3-гидроксинафталин-2 карбоксальдегид по методике, аналогичной описанной в примере 24, стадии 1 и 2. 3гидроксинафталин-2-карбоксальдегид превращали в соединение, указанное в заголовке, по методике, аналогичной описанной в примере 1. Полученный продукт плавится с разложением при температуре свыше 300°С.
1Н ЯМР (СП3ОП/300 МГц) 7,99 (δ, 1Н),
7,90 (δ, 1Н), 7,84 (б, 1Н, 1=8,2 Гц), 7,74 (б, 1Н, 1=8,2 Гц), 7,50 (ΐ, 1Н, 1=8,2 Гц), 7,39 (ΐ, 1Н, 1=8,2 Гц), 7,34 (δ, 1Н), 5,77 (ς, 1Н, 1=6,6 Гц).
Е1НКМ8 т/ζ 294,0474 (М+, рассчитано 294,0504).
Пример 65.
6-Хлор-2-трифторметил-2Н-1-бензотиопиран-3-карбоновая кислота.
Стадия 1. Синтез 5-хлортиосалицилового альдегида.
Тетраметилэтилендиамин (ТМЭДА) (10,44 мл, 8,035 г, 69,15 ммоль) добавляли с помощью шприца к раствору п-бутиллития (43,22 мл 1,6 М раствора в гексане, 69,15 ммоль) и смесь быстро охлаждали до 0°С. Добавляли при перемешивании в течение часа раствор 4хлортиофенола (5,00 г, 34,57 ммоль) в циклогексане (25 мл). Полученную суспензию желтовато-коричневого цвета перемешивали в течение ночи при температуре помещения, охлаждали до 0°С и прибавляли с помощью шприца в течение 2 мин диметилформамид (2,94 мл, 2,78 г, 38,03 ммоль). Полученную клейкую массу перемешивали при температуре помещения в течение 30 ч и получали суспензию порошка. Добавляли к реакционной массе смесь 2Ν хлористо-водородной кислоты со льдом до достижения кислой реакции (рН=1). В процессе подкисления масса нагревалась и приобретала вначале красную окраску, а затем бледно-желтую. Эту смесь экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические экстракты промывали рассолом, сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали в вакууме, получая прозрачное красно-коричневое масло. Это масло растирали с гексаном, получая краснокоричневый полутвердый продукт. Этот продукт очищали методом флеш-хроматографии на силикагеле (элюент -смесь гексана с хлористым метиленом, 1:1) и получали 5-хлортиосалициловый альдегид (0,858 г, выход 14%) в виде интенсивно окрашенного желтого твердого вещества, пригодного для дальнейшего применения без дополнительной очистки.
Стадия 2. Получение этил-6-хлор-2трифторметилбензо-1-тиопиран-2-Н-3-карбоксилата.
5-Хлортиосалициловый альдегид, полученный на стадии 1 (0,84 г, 4,86 ммоль), добавляли к диметилформамиду (3 мл) и этил-4,4,4трифторкротонату (1,10 мл, 1,22 г). При перемешивании добавляли карбонат калия (0,67 г, 4,86 ммоль), при этом реакционная масса приобретала темно-красную окраску. После перемешивания в течение ночи при температуре помещения массу разбавляли диэтиловым эфиром и промывали последовательно водой, насыщенным раствором бикарбоната калия, 0,25 М водным раствором бисульфита калия и рассолом, сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали в вакууме, получая масло. Это масло очищали методом флеш-хроматографии (элюент - смесь гексана с этилацетатом, 5:1) и после концентрирования получали этил-6-хлор2-трифторметилбензо-1 -тиопиран-2-Н-3-карбоксилат в виде ярко-оранжевого твердого вещества (0,492 г, выход 31%) с т.пл. 94,6-97,4°С.
Ή ЯМР (ацетон-06/300 МГц) δ 8,01 (8, 1Н),
7,71 (ά, 1Н, 1=2,2 Гц), 7,50 (ά, 1Н, 1=8,5 Гц), 7,44 (ά из ά, 1Н, 1=2,3, 8,3 Гц), 5,07 (ς, 1Н, 1=8,5 Гц),
4,42-4,23 (т, 2Н), 1,35 (ΐ, 3Н, 1=7,1 Гц).
ЕАВЕКМ8 т/ζ 329 (М+Ь1).
Стадия 3. Получение 6-хлор-2-трифторметилбензо-1-тиопиран-2-Н-3-карбоновой кислоты.
К раствору сложного эфира, полученного на стадии 2 (0,413 г, 1,280 ммоль), в смеси тетрагидрофурана, эталона и воды (7:2:1, 10 мл) добавляли при перемешивании раствор гидроксида натрия (0,56 мл 2,5Ν раствора, 1,408 ммоль). После перемешивания в течение ночи реакционную массу частично концентрировали в вакууме для удаления органических растворителей, разбавляли водой и промывали несколькими порциями диэтилового эфира. Водную фазу подкисляли при перемешивании концентрированной хлористо-водородной кислотой, при этом выпадал хлопьевидный осадок желтого цвета. После фильтрования суспензии с отсасыванием получали 6-хлор-2-трифторметилбензо-1-тиопиран-2Н-3-карбоновую кислоту в виде желтого порошка (0,25 г, выход 66%) с т.пл. 188,8-198,7°С.
Ή ЯМР (ацетон^6/300 МГц) δ 8,02 (8, 1Н),
7,71 (ά, 1Н, 1=2,22 Гц), 7,50 (ά, 1Н, 1=8,5 Гц),
7,44 (ά из ά, 1Н, 1=2,2, 8,5 Гц), 5,05 (ς, 1Н, 1=8,6 Гц).
19Е ЯМР (ацетон^/282 МГц) ά -75,22 (ά, 3=8,7 Гц).
ЕАВЬКМ8 т/ζ 301 (М+и);
Е8ЕКМ8 (пед. ион) т/ζ 293 (М-Н). Пример 66.
(8)-6-Хлор-2-трифторметил-2Н-1-бензопиран-3-карбоновая кислота.
К раствору 6-хлор-2-трифторметил-2Н-1бензопиран-3-карбоновой кислоты, полученной по методике, описанной в примере 1, стадия 2 (12,00 г, 43,07 ммоль), и (8)-(-)-а-метилбензиламина (2,61 г, 21,54 ммоль) в метил-третбутиловом эфире (30 мл) медленно прибавляли п-гептан (200 мл) до помутнения смеси. Нагревали смесь на паровой бане до кипения и оставляли стоять на 24 ч, за это время образовывались кристаллы. Фильтрованием суспензии выделяли кристаллический продукт (5,5 г), который перекристаллизовывали из метил-третбутилового эфира (30 мл) и п-гептана (200 мл), получая после фильтрования твердое вещество белого цвета (3,1 г). Этот продукт растворяли в этилацетате (100 мл) и промывали 1Ν хлористоводородной кислотой (50 мл) и рассолом (2 раза по 50 мл), сушили над сульфатом магния и концентрировали в вакууме, получая твердое белое вещество. После перекристаллизации из метилтрет-бутилового эфира и п-гептана получали указанное в заголовке соединение в виде изомера высокой степени обогащения - твердого вещества белого цвета (2,7 г, выход 45%) с т.пл.
126,7-128,9°С.
1Н ЯМР (СБС13/300 МГц) 7,78 (8, 1Н), 7,3-
7,1 (т, 3Н), 6,94 (ά, 1Н, 1=8,7 Гц), 5,66 (ς, 1Н, 3=6,9 Гц).
Анал. Рассчитано для СцН6О3Е3С1: С, 47,42; Н, 2,17; Ν, 0,0. Установлено: С, 47,53; Н, 2,14; Ν, 0,0.
Согласно определению, оптическая чистота этого соединения превышает 90%.
Методика определения оптической чистоты
К раствору свободной кислоты (соединения, указанного в заголовке) (0,005 г, 0,017 ммоль) в этилацетате (1,5 мл) добавляли в пробирке (триметилсилил)диазометан (30 мкл 2,0Ν раствора в гексане, 60 ммоль). Полученный желтый раствор нагревали до начала слабого кипения, давали охладиться до температуры помещения и затем оставляли стоять на 0,08 ч. При интенсивном перемешивании прибавляли к раствору 1Ν водный раствор хлористоводородной кислоты (1,5 мл). Разделяли слои, пробу этилацетатного слоя (0,3 мл) переносили в пробирку, концентрировали в токе азота, разбавляли гексаном (до общего объема 1 мл) и анализировали пробу (10 мкл) методом хроматографии на хиральном сорбенте. Для высокоэффективной жидкостной хроматографии использовали колонку фирмы Ба1се1 типа СЫга1Рак АБ с элюированием 10% изопропанола в гексане при скорости потока 0,5 мл/мин; детектор УФ (254 нм).
Пример 67.
(8)-6-Трифторметокси-2-трифторметил2Н-1 -бензопиран-3 -карбоновая кислота.
К раствору 6-трифторметокси-2-трифторметил-2Н-1 -бензопиран-3 -карбоновой кислоты, полученной по методике, описанной в примере 16 (17,72 г, 54,00 ммоль), и (-)-цинхонидина (7,95 г, 27,04 ммоль) в метил-трет-бутиловом эфире (100 мл), нагретому на паровой бане, прибавляли п-гептан (200 мл). Нагревали смесь на паровой бане до кипения и оставляли стоять на 4 ч, за это время образовывались кристаллы. Фильтрованием суспензии выделяли кристаллический продукт (18,7 г), который растворяли в 2-бутаноне (30 мл) и добавляли п-гептан (500 мл). После стояния в течение 16 ч суспензию фильтровали, отделяя твердое вещество белого цвета (10,3 г). Этот продукт растворяли в этилацетате (150 мл), промывали 1Ν хлористоводородной кислотой (100 мл) и рассолом (2 раза по 50 мл), сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали в вакууме. Получено вязкое масло желтого цвета (5,2 г, выход 59%).
1Η ЯМР (ацетон-б6/300 МГц) 7,16 (δ, 1Η),
6,77 (б, 1Η, 1=2,7 Гц), 6,94 (б, 1Η, 1=8,7 Гц) 6,64 (т, 1Η), 6,39 (б, 1Η, 1=8,7 Гц), 5,13 (φ 1Η, 1=7,2Гц).
Анал. Рассчитано для ^Η^Γ): С, 43,92; Н, 1,84; Ν, 0,0. Установлено: С, 43,79; Н, 1,83; С1, 0,0. Согласно определению, оптическая чистота этого соединения превышает 90%. Оптическую чистоту определяли по методике, описанной в примере 66.
Пример 68.
(8)-6-Хлор-7-(1,1-диметилэтил)-2-трифторметил-2Н-1-бензопиран-3-карбоновая кислота.
К раствору 6-хлор-7-(1,1-диметилэтил)-2трифторметил-2Н-1-бензопиран-3-карбоновой кислоты, полученной по методике, описанной в примере 8 (11,4 г, 34,1 ммоль), и (8)-(-)-2-амино3-фенил-1-пропанола (2,57 г, 17,00 ммоль) прибавляли п-гептан (200 мл) и оставляли смесь стоять на 16 ч. Полученную суспензию фильтровали, отделяя твердое вещество (3,8 г). Этот продукт перекристаллизовывали из 2-бутанона (20 мл) и п-гептана (200 мл), получая после фильтрования белое твердое вещество (3,0 г). Это вещество растворяли в этилацетате (100 мл), промывали 1Ν хлористо-водородной кислотой (50 мл) и рассолом (2 раза по 50 мл), сушили над сульфатом магния и концентрировали в вакууме, получая твердый продукт белого цвета. Этот продукт перекристаллизовывали из п-гептана и получали указанное в заголовке соединение в виде белых кристаллов высокой степени оптической чистоты (1,7 г, выход 30%) с т.пл. 175,4-176,9°С.
1Η ЯМР (ацетон-б6/300 МГц) 7,86 (δ, 1Η),
7,52 (δ, 1Η), 7,12 (δ, 1Η), 5,83 (φ 1Η, 1=7,1 Гц),
1,48 (δ, 9Η).
Анал. Рассчитано для С15Н14О3Г3С1: С, 53,83; Н, 4,22; Ν, 0,0; С1, 10,59. Установлено: С, 53,78; Н, 4,20; Ν, 0,0; С1, 10,65. Оптическая чистота продукта, согласно определению, превышает 90%. Оптическую чистоту определяли по методике, описанной в примере 66.
6-[[(2-Фуранилметил)амино]сульфонил]-2трифторметил-2Н-1 -бензопиран-3-карбоновая кислота.
Соединение, указанное в заголовке, получали по методике, аналогичной описанной в примере 49. Т.пл. полученного продукта 170173°С.
1Η ЯМР (СП3ОП/300 МГц) 7,78 (δ, 1Η),
7,66-7,76 (т, 2Η), 7,18-7,22 (т, 1Η), 7,00-7,08 (т, 1Η), 6,12-6,18 (т, 1Η), 6,02-6,06 (т, 1Η), 5,85 (φ 1Η, 1=7,0 Гц), 4,13 (δ, 2Η).
ЕШКМ8 т/ζ 403,0332 (М+, рассчитано 403,0337).
Пример 70.
6-[(Фенилметил)сульфонил]-2-трифторметил-2Н-1-бензопиран-3-карбоновая кислота.
Это производное 2Н-1-бензопиран-3карбоновой кислоты получали по методике, аналогичной описанной в примере 56. Т.пл. полученного продукта 172-176°С.
1Η ЯМР (СП3ОП/300 МГц) 7,73 (δ, 1Η),
7,43-7,56 (т, 2Η), 7,21-7,33 (т, 3Η), 7,20-7,21 (т, 3Η), 5,88 (φ 1Η, 1=7,0 Гц), 4,83 (δ, 2Η).
ЕШКМ8 т/ζ 398,0436 (М+, рассчитано 398,0436).
Пример 71.
6-[[(Фенилэтил)амино]сульфонил]-2трифторметил-2Н-1-бензопиран-3-карбоновая кислота.
Это производное 2Н-1-бензопиран-3карбоновой кислоты получали по методике, аналогичной описанной в примере 49. Т.пл. полученного продукта 187-190°С.
1Η ЯМР (СП3ОП/300 МГц) 7,82 (δ, 1Η), 7,74-7,90 (т, 2Η), 7,08-7,29 м6, 5,89 (φ 1Η, 1=6,8 Гц), 3,12 (ί, 2Η, 1=7,3 Гц), 2,72 (1, 1=7,3 Гц).
Е1НКМ8 т/ζ 427,0675 (М+, рассчитано 427,0701).
7-Хлор-2-трифторметил-2Н-1-бензопиран-
3-карбоновая кислота.
4-Хлорсалициловую кислоту превращали в 3-хлорсалициловый альдегид по методике, аналогичной описанной в примере 24, стадии 1 и 2. 3-Хлорсалициловый альдегид был превращен в соединение, указанное в заголовке, по методике, аналогичной описанной в примере 1. Т.пл. полученного продукта 175,2-177,6°С.
1Н ЯМР (ацетон-а6/300 МГц) 7,90 (8, 1Н), 7,51 (ά, 1Н, 1=7,8 Гц), 7,12 (т, 2Н), 5,86 (ц н-р, 1Н, 1=7,2 Гц).
РАВНКМ8 т/ζ 285,0114 (М+Ь1, рассчитано 285,0118).
Анал. Рассчитано для СцН6С1Р3О3: С, 47,42; Н, 2,17; С1, 12,72. Установлено: С, 47,54; Н, 2,37; С1, 12,85.
Пример 73.
6-Хлор-8-иод-2-трифторметил-2Н-1бензопиран-3-карбоновая кислота.
Стадия 1. Получение 3-иод-5-хлорсалицилового альдегида.
К раствору 5-хлорсалицилового альдегида (100 г, 0,638 моль) в диметилформамиде (400 мл) прибавляли Ν-иодсукцинимид (144,0 г, 0,641 моль). Реакционную смесь перемешивали в течение двух суток при температуре помещения. Добавляли дополнительное количество Νиодсукцинимида (20 г, 0,089 моль) и продолжали перемешивание еще в течение двух суток. Разбавляли реакционную массу этилацетатом (1 л), промывали хлористоводородной кислотой (300 мл, 0,1Ν раствор), водой (300 мл), тиосульфатом натрия (300 мл, 5%-ный раствор) и рассолом (300 мл). После промывки сушили смесь над сульфатом магния и упаривали растворитель досуха, получая требуемый альдегид в виде твердого вещества бледно-желтого цвета (162 г, выход 90%) с т.пл. 84,8-86,7°С.
1Н ЯМР (СВС13/300 МГц) 11,67 (8, 1Н),
9,71 (8, 1Н), 7,92 (ά, 1Н, 1=2,5 Гц), 7,54 (а, 1Н, 1=2,6 Гц).
РАВЬКМ8 т/ζ 281,0 (М-Н).
Е8НКМ8 т/ζ 280,8851 (М-Н, рассчитано 280,88630).
Стадия 2. Получение этил-6-хлор-8-иод-2трифторметил-2Н-1-бензопиран-3-карбоксилата.
5-Хлор-3-иодсалициловый альдегид, полученный на стадии 1 (20 г, 70,8 ммоль), этил
4,4,4-трифторкротонат (17,85 г, 106 ммоль) и триэтиламин (14,33 г, 142 ммоль) растворяли в диметилсульфоксиде (200 мл). Перемешивали реакционную массу в течение 3 суток при температуре 90°С. Затем реакционную смесь выливали в этилацетат (800 мл) и экстрагировали 10%-ной хлористо-водородной кислотой (2 раза по 200 мл), насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (2 раза по 200 мл) и водой (2 раза по 200 мл). Раствор в этилацетате сушили над сульфатом магния, фильтровали и упаривали, получая твердое вещество коричневого цвета. Продукт очищали пропусканием через слой диоксида кремния, вымывая его смесью этилацетата с гексаном (1:20). После выпаривания растворителя получали твердый продукт желтого цвета, который перекристаллизовывали из гексана и получали указанный в заголовке сложный эфир в виде белого твердого вещества (19,61 г, выход 64%) с т.пл. 92,1-93,9°С.
1Н ЯМР (СВС13/300 МГц) 7,71 (ά, 1Н, 1=2,2 Гц), 7,56 (8, 1Н), 7,20 (ά, 1Н, 1=2,2 Гц), 5,81 (ά, 1Н, 1=6,7 Гц), 4,37-4,29 (т, 2Н), 1,35 (ΐ, 3Н, 1=7,2 Гц).
РАВЬКМ8 т/ζ 431,9 (М-Н).
Е1НКМ8 т/ζ 431,9269 (М-Н, рассчитано 431,9237).
Стадия 3. Получение 6-хлор-8-иод-2трифторметил-2Н-1-бензопиран-3-карбоновой кислоты.
Сложный эфир, полученный на стадии 2, превращали в кислоту по методике, аналогичной описанной в примере 1, стадия 2. Т.пл. полученного продукта 220-223°С.
1Н ЯМР (СВ3ОВ/300 МГц) 7,77 (ά, 1Н, 1=2,2 Гц), 7,71 (8, 1Н), 7,41 (ά, 1Н, 1=2,2 Гц), 5,87 (Я, 1Н, 1=7,0 Гц).
Е1НКМ8 т/ζ 403,8893 (М-Н, рассчитано 403,8924).
Анал. Рассчитано для СцН5С1Р3Ю3: С, 32,66; Н, 1,25. Установлено: С, 33,13; Н, 1,29.
Пример 74.
8-Бром-6-хлор-2-трифторметил-2Н-1бензопиран-3-карбоновая кислота.
Стадия 1. Получение этил-8-бром-6-хлор2-трифторметил-2Н-1-бензопиран-3-карбоксилата.
Смесь 3-бром-5-хлорсалицилового альдегида (1,9 г, 4,2 ммоль), карбоната калия (0,58 г, 4,2 ммоль) и этил-4,4,4-трифторкротоната (0,79 г, 4,7 ммоль) перемешивали в Ν,Ν-диметилформамиде (5 мл) при температуре 95°С в течение 18 ч. Добавляли воду (100 мл) и экстрагировали массу эфиром (3 раза по 50 мл). Объединенные органические экстракты промывали гидроксидом натрия (10 мл) и водой (2 раза по 50 мл). После высушивания над сульфатом магния и концентрирования смесь фильтровали через слой диоксида кремния, вымывая смесью этилацетата с гексаном (1:4). Элюат концентрировали и полученный светло-желтый твердый продукт кристаллизовали из холодного гексана (0,43 г, выход 26%). Т.пл. продукта 101,0102,2°С.
2Н ЯМР (ацетонД6/300 МГц) 7,90 (8, 1Н),
7,65 (ά, Н, 1=2,4 Гц), 7,61 (ά, Н, 1=2,4 Гц), 6,03 (ЯН.Р, 1Н, 1=6,9 Гц), 4,34 (т, 2Н), 1,33 (ΐ, 3Н, 1=7,5 Гц).
Е8НЯМ8 384,9435 (М-Н рассчитано
384,9454).
Анал. Рассчитано для С13Н9ВгС1Р303: С, 40,50; Н, 2,35. Установлено: С, 40,61; Н, 2,40.
Стадия 2. Получение 8-бром-6-хлор-2трифторметил-2Н-1 -бензопиран-3-карбоновой кислоты.
Этил-8-бром-6-хлор-2-трифторметил-2Н-1бензопиран-3-карбоксилат (0,3 г), этанол (15 мл), тетрагидрофуран (10 мл) и раствор гидроксида натрия (10 мл, 2,5Ν раствор) перемешивали при температуре помещения в течение 16 ч. Добавляли хлористо-водородную кислоту (1Ν раствор) до кислой реакции массы по универсальной индикаторной бумаге. При добавлении воды (50 мл) выпадал осадок, который отделяли фильтрованием и получали соединение, указанное в заголовке, в виде твердого вещества белого цвета (0,2 г, выход 72%) с т.пл. 227,8-228,9°С.
2Н ЯМР (ацетон0/300 МГц) 7,90 (8, 1Н),
7,65 (άά, 2Н, 1=2,4 Гц и 1=28,8 Гц), 6,00 (чн-Р, 1Н, 1=7,2 Гц).
РАВНЯМ8 т/ζ 356,9134 (М+Н, рассчитано 356,9141).
Анал. Рассчитано для СцН5ВгС1Р303: С, 36,96; Н, 1,41. Установлено: С, 37,05; Н, 1,33.
6-Формил-2-трифторметил-2Н-1-бензопиран-3-карбоновая кислота.
Стадия 1. Получение этил-6-формил-2трифторметил-2Н-1-бензопиран-3-карбоксилата.
В круглодонную колбу вместимостью 50 мл загружали 5-формилсалициловый альдегид (3,21 г, 21,39 ммоль), этил-4,4,4-трифторкротонат (3,50 мл, 3,96 г, 23,53 ммоль), диметилформамид (15 мл) и карбонат калия (2,95 г, 21,39 ммоль). Смесь нагревали при 60°С в течение 12 ч. Добавляли дополнительное количество этил-4,4,4-трифторкротоната (3,50 мл, 3,96 г, 23,53 ммоль) и нагревали реакционную массу при 75°С в течение 16 ч. После охлаждения до температуры помещения смесь распределяли между водой и диэтиловым эфиром. Органиче скую фазу промывали насыщенным раствором бикарбоната натрия, раствором бисульфата калия (0,25 М) и рассолом, после чего обрабатывали обесцвечивающим углем (при осторожном подогреве). Полученную суспензию черного цвета сушили над сульфатом магния, фильтровали с отсасыванием через слой диатомовой земли и концентрировали в вакууме, получая кристаллическую массу оранжевого цвета. Этот продукт перекристаллизовывали из горячего гексана и получали сложный эфир (1,51 г, выход 24%) в виде оранжевых кристаллов с т.пл. 84,386,2°С.
'Н ЯМР (ацетон0/300 МГц) 9,96 (8, 1Н), 8,06 (ά, 1Н, 1=2 Гц), 8,02 (8, 1Н), 7,99 (άά, 1Н, 1=8,2, 2,0 Гц), 7,24 (ά, 1Н, 1=8,5 Гц), 5,99 (ς, 1Н, 1=7,1 Гц), 4,43-4,25 (т, 2Н), 1,34 (ΐ, 3Н, 1=7,3 Гц).
РАВЬЯМ8 т/ζ 301 (М+Н).
Е1НЯМ8 т/ζ 300,0605 (М+, рассчитано 300,0609).
Анал. Рассчитано для С14НцР304: С, 56,01; Н, 3,69. Установлено: С, 56,11; Н, 3,73.
Стадия 2. Получение 6-формил-2трифторметил-2Н-1-бензопиран-3-карбоновой кислоты.
Сложный эфир, полученный на стадии 1, превращали в кислоту по методике, аналогичной описанной в примере 1, стадия 2. Т.пл. полученного продукта 211,3-215,7°С.
'Н ЯМР (ацетонД6/300 МГц) 9,97 (8, 1Н), 8,07 (ά, 1Н, 1=2,0 Гц), 8,03 (8, 1Н), 8,00 (άά, 1Н, 1=8,3, 2,0 Гц), 7,25 (ά, 1Н, 1=8,5 Гц), 5,98 (ς, 1Н, >6,9Гц).
РАВЬЯМ8 т/ζ 273 (М+Н).
Е1НЯМ8 т/ζ 272,0266 (М+, рассчитано 272,0296).
Анал. Рассчитано для С12Н7Р304: С, 52,95; Н, 2,59. Установлено: С, 52,62; Н, 2,58.
Пример 76.
сно
6-Хлор-8-формил-2-трифторметил-2Н-1 бензопиран-3-карбоновая кислота.
Стадия 1. Получение 4-хлор-2,6-бис (гидроксиметил)фенола.
Гидроксид калия (84,82 г, 1,30 моль) растворяли в воде (200 мл) в трехгорлой круглодонной колбе вместимостью 2 л, снабженной термопарой, механической мешалкой и пробкой. Добавляли при перемешивании 4хлорфенол (128,56 г, 1,0 моль), охлаждая колбу в ледяной бане; температура массы при этом повышалась до 26°С. Добавляли частями формалин (230 мл 37%-ного водного раствора, 2,83 моль), поддерживая температуру массы не выше 25°С. Затем реакционную смесь выдерживали при температуре 35°С в течение 48 ч. Добавляли к массе водный раствор уксусной кислоты (80,0
100 мл, 84,1 г, 1,40 моль в 800 мл воды), при этом масса мутнела. Фильтрованием с отсасыванием отделяли желтовато-коричневое твердое вещество. Это вещество размешивали с ацетоном (100 мл) и отделяли нерастворимый остаток фильтрованием с отсасыванием. Раствор разбавляли гексаном и получали последовательно несколько порций диола в виде тонких игл желтовато-коричневого цвета (35,0 г, выход 19%). Т.пл. 160,6-163,3°С.
2Н ЯМР (ацетон-б6, ЫаОО, О2О/300 МГц)
6,69 (δ, 2Н), 4,48 (δ, 4Н), 7,88 (б, 1Н, 1=2,6 Гц),
7,75 (б, 1Н, 1=2,6 Гц), 6,08 (ς, 1Н, 1=6,9 Гц).
Е8БЕМ8 206 (М+ЫН4 +).
Е8НКМ8 187,0131 (М-Н Рассчитано 187,0162).
Стадия 2. Получение 5-хлор-3-формилсалицилового альдегида.
К суспензии диола, полученного на стадии (33,0 г, 0,18 моль), в хлороформе (1,5 л) в круглодонной колбе вместимостью 2 л прибавляли при перемешивании диоксид марганца (139 г, 1,60 моль) и полученную смесь нагревали при слабом кипении с обратным холодильником в течение 10 ч. Оставляли массу для самопроизвольного охлаждения до температуры помещения, фильтровали через слой диатомовой земли, концентрировали в вакууме, сорбировали на силикагеле и очищали флешхроматографией (элюент - смесь гексана с этилацетатом), получая диальдегид в виде порошка горчичного цвета (22,42 г, выход 67%) с т.пл. 120,7-122,8°С. Вещество имело достаточную степень чистоты для использования на следующей стадии без дополнительной очистки.
Стадия 3. Получение этил-6-хлор-8формил-2-трифторметил-2Н-1-бензопиран-3карбоксилата.
Смесь диальдегида, полученного на стадии (1,13 г, 6,14 ммоль), диметилсульфоксида (6 мл), этил-4,4,4-трифторкротоната (1,37 мл, 1,55 г, 9,21 ммоль) и триэтиламина (1,71 мл, 1,24 г, 12,28 ммоль) нагревали при перемешивании при 80°С в течение 8 ч в круглодонной колбе с обратным холодильником. После охлаждения до температуры помещения реакционную массу разбавляли диэтиловым эфиром (100 мл) и промывали полученную смесь водным раствором бикарбоната натрия (3 раза по 75 мл), 1Ν раствором хлористо-водородной кислоты (3 раза по 70 мл) и рассолом (1 раз, 75 мл). Сушили раствор над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали в вакууме, получая желтоватокоричневый порошок. Этот продукт растворяли в горячей смеси гексана с этилацетатом и фильтровали для отделения нерастворимого остатка. При охлаждении фильтрата происходила кристаллизация, и после фильтрования с отсасыванием получали требуемый сложный эфир в виде желтовато-коричневых кристаллов (0,726 г, выход 35%). Т.пл. 118,1-119,7°С. Продукт был достаточно чистым для использования на следующей стадии без дополнительной очистки.
Стадия 4. Получение 6-хлор-8-формил-2трифторметил-2Н-1-бензопиран-3-карбоновой кислоты.
К раствору сложного эфира, полученного на стадии 3 (0,284 г, 0,849 ммоль), в смеси тетрагидрофурана, этанола и воды (7:2:1, 5 мл) прибавляли при перемешивании водный раствор гидроксида натрия (0,41 мл 2,5М раствора, 1,02 ммоль). После перемешивания в течение 40 ч смесь частично концентрировали в вакууме для удаления органических растворителей, разбавляли водой, промывали диэтиловым эфиром, продували азотом для удаления остаточного диэтилового эфира и подкисляли концентрированной хлористоводородной кислотой; при этом образовывалась суспензия. После фильтрования с отсасыванием получали соединение, указанное в заголовке, в виде бледно-желтого порошка (0,160 г, выход 23%). Т.пл. 243,2-252,4°С.
2Н ЯМР (ацетон-б6/300 МГц) 10,39 (δ, 1Н),
7,98 (δ, 1Н), 7,88 (б, 1Н, 1=2,6 Гц), 7,75 (б, 1Н, 1=2,6 Гц), 6,08 (ς, 1Н, 1=6,9 Гц).
ГЛВБКМ8 т/ζ 307 (М+Н).
Е8НКМ8 т/ζ 304,9839 (М-Н, рассчитано 304,98280).
Анал. Рассчитано для С12Н6С11Г3О4: С, 47,01; Н, 1,97. Установлено: С, 46,64; Н, 1,86.
Пример 77.
6-Бром-7-(1,1-диметилэтил)-2-трифторметил-2Н-1-бензопиран-3-карбоновая кислота.
Смесь 7-(1,1-диметилэтил)-2-трифторметил-2Н-1-бензопиран-3-карбоновой кислоты, полученной по методике, описанной в примере 12 (0,6 г, 2 ммоль), хлороформа (50 мл), железных опилок (0,01 г, 0,2 ммоль) и брома (0,48 г, 3,00 ммоль) нагревали при перемешивании с обратным холодильником в течение 16 ч. Давали смеси охладиться и промывали ее рассолом (2 раза по 50 мл). После высушивания над сульфатом магния смесь фильтровали, концентрировали в вакууме и кристаллизовали остаток из смеси эфира с гексаном, получая указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества белого цвета (0,5 г, выход 66%) с т.пл. 198,6199,9°С.
2Н ЯМР (ацетон-б6/300 МГц) 7,85 (δ, 1Н),
7,72 (δ, 1Н), 7,13 (δ, 1Н), 5,83 (ς, 1Н, 1=7,2 Гц), 1,5 (δ, 9Н).
Анал. Рассчитано для С15Н14О3Г3Вг: С, 47,52; Н, 3,72; Ν, 21,07. Установлено: С, 47,42; Н, 3,68; Ν, 21,15.
101
102
Пример 78.
5.6- Дихлор-2-трифторметил-2Н-1 -бензопиран-3-карбоновая кислота.
5.6- Дихлорсалициловый альдегид получали по методике, описанной в патенте США № 3,794,734 (1974). Этот салициловый альдегид превращали в соединение, указанное в заголовке, по методике, аналогичной описанной в примере 1. Т.пл. полученного продукта 211,5213,5°С.
1Н ЯМР (ацетон-б6/300 МГц) 8,09 (8, 1Н),
7,63 (б, 1Н, 1=8,9 Гц), 7,12 (б, 1Н, 1=8,9 Гц), 5,94 (ς, 1Н, 1=7,0 Гц).
Е8НКМ8 311 (М-Н).
Е1НКМ8 т/ζ 311,9583 (М+, рассчитано 311,9568).
Анал. Рассчитано для СцН5С12Е3Оз: С, 42,20; Н, 1,61. Установлено: С, 42,33; Н, 1,67.
Пример 79.
6-Циан-2-трифторметил-2Н-1-бензопиран3-карбоновая кислота.
Стадия 1. Получение этил-6-[(гидроксиимино)метил]-2-трифторметил-2Н-1-бензопиран-3-карбоксилата.
В круглодонную колбу вместимостью 50 мл загружали солянокислый гидроксиламин (0,255 г, 3,67 ммоль), этил-6-формил-2трифторметил-2Н-1-бензопиран-3-карбоксилат, полученный по методике, описанной в примере 75, стадия 1 (1,00 г, 3,34 ммоль), ацетат натрия (0,301 г, 3,67 ммоль), этанол (10 мл) и воду (2 мл). Перемешивали реакционную массу при температуре помещения в течение 18 ч, затем разбавляли ее водой и диэтиловым эфиром. Разделяли слои и промывали органическую фазу водой, рассолом, сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали в вакууме, получая полукристаллическую массу оранжевого цвета. Перекристаллизацией этого продукта из горячего этилацетата и изооктана получали требуемый оксим (0,578 г, выход 55%). Т.пл. 113,0116,2°С.
1Н ЯМР (ацетон-бб/300 МГц) 10,46 (8, са. 1 ехсй.), 8,11 (8, 2Н), 7,92 (8, 1Н), 7,72 (б, 1Н, 1=2 Гц), 7,68 (бб, 1Н, 1=8,5, 2,0 Гц), 7,07 (б, 1Н, 1=8,5 Гц), 5,89 (ς, 1Н, 1=7,1 Гц), 4,43-4,22 (т, 2Н), 1,34 (91, 3Н, 1=7,3 Гц).
ЕАВБКМ8 т/ζ 316 (М+Н).
Е1НКМ8 т/ζ 315,0719 (М+, рассчитано 315,0733).
Анал. Рассчитано для СнН^ЕуЫ^От С, 53,34; Н, 3,84; Ν, 4,44. Установлено: С, 53,85; Н, 3,90; Ν, 4,19.
Стадия 2. Получение этил-6-циан-2трифторметил-2Н-1-бензопиран-3-карбоксилата.
К раствору оксима, полученного на стадии 1 (0,264 г, 0,840 ммоль), в диоксане (4,5 мл) в грушевидной колбе вместимостью 25 мл прибавляли при перемешивании трифторуксусный ангидрид (0,130 мл, 0,194 г, 0,924 ммоль) и триэтиламин (0,140 мл, 0,102 г, 1,008 ммоль). Перемешивали массу при температуре помещения в течение 12 ч, а затем нагревали при 85°С в течение 4 ч. После охлаждения до температуры помещения прибавляли водный раствор хлористо-водородной кислоты (50 мл, 1Ν раствор) и экстрагировали полученную смесь этилацетатом. Экстракт промывали охлажденной 1Ν хлористо-водородной кислотой, рассолом, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме, получая масло бледножелтого цвета. Это масло вновь вводили в реакцию при аналогичных условиях. После растворения масла в диоксане (4,5 мл) добавляли трифторуксусный ангидрид (0,130 мл, 0,194 г, 0,924 ммоль) и триэтиламин (0,140 мл, 0,102 г, 1,008 ммоль). После перемешивания при температуре помещения в течение 3 ч добавляли дополнительное количество триэтиламина (0,50 мл, 0,36 г, 3,6 ммоль) и нагревали массу при 85°С в течение 3 ч. После охлаждения до температуры помещения прибавляли водный раствор хлористо-водородной кислоты (50 мл, 1Ν раствор) и экстрагировали полученную смесь этилацетатом. Экстракт промывали охлажденной 1Ν хлористо-водородной кислотой, рассолом, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме, получая масло бледно-желтого цвета.
При добавлении гексана происходила кристаллизация, и путем фильтрования с отсасыванием получали указанное в заголовке соединение (0,101 г, выход 40%) в виде порошка желтого цвета с т.пл. 101,6-106,1°С.
1Н ЯМР (ацетон-б6/300 МГц) 7,97 (б, 1Н, 1=2,2 Гц), 7,95 (8, 1Н), 7,82 (бб, 1Н, 1=8,5, 2,0 Гц), 7,24 (б, 1Н, 1=8,5 Гц), 6,01 (ς, 1Н, 1=7,1 Гц),
4,38-4,24 (т, 2Н), 1,34 (1, 3Н, 1=7,3 Гц).
ЕАВБКМ8 т/ζ 298 (М+Н).
Е1НКМ8 т/ζ 297,0575 (М+, рассчитано 297,0613).
Стадия 3. Получение 6-циан-2-трифторметил-2Н-1-бензопиран-3-карбоновой кислоты.
К раствору сложного эфира, полученного на стадии 2 (0,077 г, 0,259 ммоль), в смеси тетрагидрофурана, этанола и воды (7:2:1, 2 мл) в грушевидной колбе вместимостью 5 мл прибавляли одной порцией при перемешивании водный раствор гидроксида натрия (0,13 мл, 2,5Ν раствор). После перемешивания в течение 6 ч при температуре помещения раствор частично
103
104 концентрировали в вакууме для удаления большей части тетрагидрофурана и этанола. Оставшийся раствор разбавляли водой и промывали диэтиловым эфиром. Водную фазу продували азотом для удаления остаточного диэтилового эфира и подкисляли концентрированной хлористо-водородной кислотой, получая клейкую суспензию. Эту суспензию экстрагировали диэтиловым эфиром, экстракт сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали в вакууме, получая бледно-желтое масло. Масло кристаллизовали из смеси хлористого метилена с гексаном, получая соединение, указанное в заголовке (0,041 г, выход 59%) в виде желтовато-коричневого порошка с т.пл. 185,1-186,1°С.
1Н ЯМР (адетон-ф/300 МГц) 7,99-7,94 (т, 2Н), 7,83 (άά, 1Н, 1=8,5, 2,0 Гц), 7,25 (ά, 1Н, 1=8,5 Гц), 5,99 (ц, 1Н, 1=7,0 Гц).
РЛВБКМ8 т/ζ 270 (М+Н).
ЕШЯМ8 т/ζ 269,0316 (М+, рассчитано 269,0300).
Пример 80.
6-Гидроксиметил-2-трифторметил-2Н-1 бензопиран-3-карбоновая кислота.
К охлажденному на ледяной бане раствору 6-формил-2-трифторметил-2Н-1-бензопиран-3карбоновой кислоты, полученной по методике, описанной в примере 75, стадия 2 (0,133 г, 0,489 ммоль), в тетрагидрофуране (1 мл) и этаноле (1 мл) в круглодонной колбе вместимостью 10 мл прибавляли при перемешивании двумя порциями боргидрид натрия (0,020 г, 0,528 ммоль). Давали реакционной массе нагреться до температуры помещения и добавляли дополнительное количество боргидрида натрия (0,050 г, 1,322 ммоль). Общее время реакции составляло 3 ч. Останавливали реакцию добавлением водного 1Ν раствора хлористо-водородной кислоты и экстрагировали массу хлороформом. Органическую фазу сушили над сульфитом магния, фильтровали и концентрировали в вакууме, получая пенистую массу. Эту массу очищали флеш-хроматографией (силикагель-60, элюент смесь гексана с этилацетатом (1:1) с добавлением 2% уксусной кислоты). Продукт, полученный после хроматографической очистки, перекристаллизовывали из гексана и этилацетата и отделяли от жидкости фильтрованием с отсасыванием, получая указанное в заголовке соединение (0,042 г, выход 31%) в виде желтоватого порошка с т.пл. 177,5-180,8°С.
1Н ЯМР (ацетон^6/300 МГц) 7,89 (к, 1Н),
7,44 (к, 1Н), 7,41 (ά, 1Н, >8,ЗГц), 6,99 (ά, 1Н, >8,ЗГц), 5,80 (ц, 1Н, 1=7,3 Гц), 4,59 (к, 2Н).
РЛВБКМ8 т/ζ 275 (М+Н).
ЕШЯМ8 т/ζ 274,0417 (М+, рассчитано 274,0453).
Анал. Рассчитано для С12Н9Р3О4: С, 52,57; Н, 3,31. Установлено: С, 52,43; Н, 3,34.
Пример 81.
6-Дифторметил-2-трифторметил-2Н-1бензопиран-3-карбоновая кислота.
Стадия 1. Получение этил-6-дифторметил-
2-трифторметил-2Н-1-бензопиран-3-карбоксилата.
К раствору диэтиламинотрифторида серы (ДАТС) (0,74 мл, 0,898 г, 5,569 ммоль) в хлористом метилене (1,5 мл) прибавляли в течение 0,07 ч с помощью шприца раствор этил-6формил-2-трифторметил-2Н-1-бензопиран-3карбоксилата, полученного по методике, описанной в примере 75, стадия 1 (1,672 г, 5,569 ммоль), в хлористом метилене (1,5 мл). После перемешивания в течение 20 ч реакционную массу выливали в 2Ν раствор хлористоводородной кислоты и экстрагировали полученную смесь диэтиловым эфиром. Эфирную фазу промывали разбавленным (2Ν) водным раствором хлористо-водородной кислоты, насыщенным раствором бикарбоната натрия, рассолом, сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали в вакууме, получая бесцветное прозрачное масло. Это масло очищали флешхроматографией (силикагель-60, элюент - смесь гексана с этилацетатом, 5:1) и получали этил-6дифторметил-2-трифторметил-2Н-1-бензопиран-3-карбоксилат (0,96 г, выход 54%) в виде масла, кристаллизующегося при стоянии. Чистота продукта была достаточной для его применения на следующей стадии без дополнительной очистки.
1Н ЯМР (ацетон-ф/300 МГц) 7,97 (к, 1Н), 7,74 (к, 1Н), 7,65 (ά, 1Н, 1=8,5 Гц), 7,18 (ά, 1Н, 1=8,5 Гц), 6,90 (ΐ, 1Н, 1=56,0 Гц), 5,94 (ц, 1Н, 1=7,0 Гц), 4,40-4,25 (т, 2Н), 1,34 (ΐ, 3Н, 1=7,0 Гц).
Стадия 2. Получение 6-дифторметил-2трифторметил-2Н-1-бензопиран-3-карбоновой кислоты.
К раствору сложного эфира, полученного на стадии 1 (0,880 г, 2,731 ммоль), в смеси тетрагидрофурана, этанола и воды (7:2:1, 10 мл) прибавляли водный раствор гидроксида натрия (1,31 мл, 3,277 ммоль, 2,5М раствор). После перемешивания в течение 60 ч при температуре помещения реакционную смесь частично концентрировали в вакууме для удаления органических растворителей и разбавляли остаток водой. Полученный водный раствор промывали диэтиловым эфиром, продували азотом для удаления остаточного эфира и подкисляли концентрированной хлористо-водородной кислотой. Полученную маслянистую суспензию экстрагировали диэтиловым эфиром. Объединенные органические растворы сушили над сульфатом магния,
105
106 фильтровали и концентрировали в вакууме. Получали соединение, указанное в заголовке (0,483 г, выход 60%) в виде масла, застывающего в кристаллическую массу белого цвета. Т.пл. полученного продукта 134,7-136,2°С.
1Н ЯМР (ацетон-Й6/300 МГц) 7,97 (δ, 1Н),
7,73 (δ, 1Н), 7,67 (άά, 1Н, 1=8,5, 1,0 Гц), 7,17 (ά, 1Н, 1=8,5 Гц), 6,89 (ί, 1Н, 1=56,2 Гц), 5,90 (ц, 1Н, 1=7,1 Гц).
РЛВЕ8НКМ8 т/ζ 293 (М-Н).
Е1НКМ8 т/ζ 293,0235 (М-Н, рассчитано 293,0237).
Анал. Рассчитано для С12Н7Р5О3: С, 49,00; Н, 2,40. Установлено: С, 48,78; Н, 2,21.
Пример 82.
2,6-бис(Трифторметил)-2Н-1-бензопиран-
3-карбоновая кислота.
Стадия 1. Получение этил-2,6-бис(трифторметил)-4-оксо-4Н-1-бензопиран-3-карбоксилата.
К раствору этил-4,4,4-трифторацетоацетата (3,22 мл, 4,06 г, 22,07 ммоль) в толуоле (100 мл) придавали частями при перемешивании гидрид натрия (0,971 г, 60%-ная дисперсия в масле, 22,07 ммоль), при этом происходило выделение газа. После прекращения газовыделения прибавляли 2-фтор-5-трифторметилбензоилхлорид (5,00 г, 22,07 ммоль). Реакционную массу перемешивали при температуре помещения в течение 24 ч, а затем нагревали при 105°С в течение 24 ч. После охлаждения до температуры помещения реакционную массу разбавляли диэтиловым эфиром и промывали полученный раствор водой и рассолом, сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали в вакууме, получая клейкую массу белого цвета. Этот продукт растирали с гексаном и получали требуемый сложный эфир (3,05 г, выход 39%) в виде белого порошка с т.пл. 116-120,1°С.
1Н ЯМР (СПС13/300 МГц) 8,52 (ά, 2Н, 1=1,6 Гц), 8,03 (άά, 1Н, 1=8,9, 2,2Гц), 7,71 (ά, 1Н, 1=8,9 Гц), 4,48 (ц, 2Н, 1=7,3 Гц), 1,39 (ί, 3Н, 1=7,3 Гц).
РЛВЬКМ8 т/ζ 355 (М+Н).
Анал. Рассчитано для С14Н8Р6О4: С, 47,45; Н, 2,28. Установлено: С, 47,59; Н, 2,43.
Стадия 2. Получение этил-2,6-бис(трифторметил)-4-оксо-дигидробензопиран-3-карбоксилата.
В круглодонную колбу вместимостью 250 мл загружали этил-2,6-бис(трифторметил) бензопиран-4-он-3-карбоксилат, полученный на стадии 1 (2,307 г, 6,513 ммоль), и тетрагидрофуран (20 мл), получая раствор светло-желтого цвета. Добавляли этанол (20 мл) и охлаждали реакционную смесь в бане со льдом и солью. Поддерживая температуру реакционной массы не выше 9°С, прибавляли в два приема боргидрид натрия (0,246 г, 6,513 ммоль) и перемеши вали массу в течение часа. После этого массу выливали при интенсивном перемешивании в смесь льда (200 мл) и концентрированной хлористо-водородной кислоты (12Ν, 5 мл), при этом выпадал осадок. Фильтруя суспензию с отсасыванием, получали требуемый сложный кетоэфир (2,204 г, выход 87%) в виде порошка розоватого цвета с чистотой, достаточной для дальнейшего применения без дополнительной очистки; т.пл. 71,8-76,9°С.
1Н ЯМР (ацетон^/300 МГц) 12,71 (Ьг δ, 1Н ехсЬ), 8,01 (ά, 1Н, 1=2,0 Гц), 8,01 (ά, 1Н, 1=2,0 Гц), 7,88 (άά, 1Н, 1=8,7, 1,8 Гц), 7,31 (ά, 1Н, 1=8,7 Гц), 5,98 (ц, 1Н, 1=6,6 Гц), 4,51-4,28 (т, 2Н), 1,35 (ί, 3Н, 1=7,0 Гц).
РЛВЬКМ8 т/ζ 355 (М-Н).
Е8НКМ8 т/ζ 355,0394 (М-Н, рассчитано 355,0405).
Анал. Рассчитано для С14Н10Р6О4: С, 47,21;
H, 2,83. Установлено: С, 47,31; Н, 2,97.
Стадия 3. Получение этил-2,6-бис(трифторметил)-4-трифторметансульфо-2Н-1-бензопиран-3-карбоксилата.
В трехгорлую колбу Мортона, снабженную капельной воронкой и двумя пробками, загружали 2,6-ди-трет-бутилпиридин (1,576 г,
I, 50 ммоль), хлористый метилен (12 мл), а затем с помощью шприца прибавляли ангидрид трифторметансульфокислоты (1,08 мл, 1,80 г, 1,25 ммоль). К этому раствору по каплям прибавляли раствор сложного кетоэфира, полученного на стадии 2 (1,822 г, 5,115 ммоль), в хлористом метилене (10 мл) в течение 20 мин. Перемешивали реакционную массу в течение 48 ч. Полученную суспензию почти белого цвета переносили в круглодонную колбу вместимостью 100 мл и концентрировали в вакууме. Остаток суспендировали в диэтиловом эфире (50 мл) и фильтровали с отсасыванием для удаления солей. Фильтрат разбавляли диэтиловым эфиром (50 мл) и промывали 2Ν хлористо-водородной кислотой, охлажденной льдом, затем рассолом, сушили над карбонатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме, получая требуемый трифлат (1,64 г, выход 66%) в виде комкующегося порошка желтовато-коричневого цвета. Чистота продукта достаточна для применения на следующей стадии без дополнительной очистки.
Стадия 4. Получение этил-2,6-бис(трифторметил)-2Н-1 -бензопиран-3-карбоксилата.
В грушевидную колбу вместимостью 25 мл загружали хлорид лития (0,136 г, 3,219 ммоль). Колбу присоединяли к линии высокого вакуума и нагревали горелкой для удаления воды, адсорбированной на поверхности соли. Давали колбе охладиться до температуры помещения, загружали тетракис(трифенилфосфин) палладий (0) (0,124 г, 0,107 ммоль) и тетрагидрофуран (2 мл). Присоединяли к колбе обратный холодильник и продували установку азотом. Последовательно прибавляли с помощью
107
108 шприца раствор трифлата, полученного на стадии 3 (0,524 г, 1,073 ммоль), в тетрагидрофуране (2 мл) и гидрид три-и-бутилолова (0,32 мл, 0,34 г, 1,18 ммоль). Полученный раствор светлооранжевого цвета нагревали при перемешивании при 50°С в течение часа, затем при 60°С в течение часа и, наконец, при 65°С в течение часа. Давали смеси охладиться до температуры помещения и выливали ее в 2Ν хлористоводородную кислоту, перемешивали и экстрагировали гексаном. Органический слой сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали, получая масло светло-коричневого цвета. Это масло растворяли в гексане и промывали водным раствором фтористого аммония. Затем гексановый раствор сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали в вакууме. Получали темно-желтое маслянистое твердое вещество, которое затвердевало в хлопьевидный порошок (0,443 г). Этот продукт очищали флэш-хроматографией (элюент - смесь гексана с хлористым метиленом, 4:1) и получали этил-2,6-бис(трифторметил)-2Н-1 -бензопиран-3-карбоксилат (0,069 г, выход 19%) в виде кристаллического вещества белого цвета с чистотой, достаточной для применения на следующей стадии.
Стадия 5. Получение 2,6-бис(трифторметил)-2Н-1-бензопиран-3-карбоновой кислоты.
К раствору сложного эфира, полученного на стадии 4 (0,065 г, 0,191 ммоль), в смеси тетрагидрофурана, этанола и воды (7:2:1, 1 мл) прибавляли одной порцией при температуре помещения водный раствор гидроксида натрия (0,084 мл, 0,210 ммоль) и перемешивали в течение ночи. Реакционную смесь частично концентрировали в вакууме, получая прозрачный сироп светло-желтого цвета. Этот сироп разбавляли водой (5 мл) и рассолом (1 мл) и промывали диэтиловым эфиром (3 раза по 5 мл). Водную фазу продували азотом для удаления остаточного эфира. Прибавляли к ней при перемешивании концентрированную хлористо-водородную кислоту, при этом образовывался очень мелкий белый осадок. Суспензию экстрагировали диэтиловым эфиром, эфирную фазу сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали, медленно выпаривая при атмосферном давлении. Полученный продукт перекристаллизовывали из гексана и этилацетата. Получали соединение, указанное в заголовке (0,038 г, выход 64%) в виде мелкозернистого желтоватокоричневого порошка с т.пл. 143,5-145,2°С.
'11 ЯМР (ацетон-й6/300 МГц) 11,97-11,67 (Ьг к, 1Н), 8,03 (к, 1Н), 7,92 (к, 1Н), 7,77 (й, 1Н, 1=8,5 Гц), 7,26 (й, 1Н, 1=8,7 Гц), 5,96 (ς, 1Н, 1=7,0 Гц).
ЕАВБРМ8 т/ζ 311 (М-Н).
Е8НРМ8 т/ζ 311,0107 (М-Н, рассчитано 311,01430).
Пример 83.
5,6,7-Трихлор-2-трифторметил-2Н-1бензопиран-3-карбоновая кислота.
Из 3,4,5-трихлорфенола получали 4,5,6трихлорсалициловый альдегид по методике, аналогичной описанной в примере 11, стадия 1. 4,5,6-Трихлорсалициловый альдегид был превращен в соединение, указанное в заголовке, по методике, аналогичной описанной в примере 1. Т.пл. полученного продукта 236,2-239,3°С.
2Н ЯМР (ацетон-й6/300 МГц) 8,05 (к, 1Н),
7,40 (к, 1Н), 5,99 (ς, 1Н, 1=7,0 Гц).
Е8БРМ8 345 (М-Н).
Е8НРМ8 т/ζ 344,9113 (М-Н, рассчитано 344,9100).
Анал. Рассчитано для С11Н4С1зЕзΟз + 0,89 νΐ% 42Ο: С, 37,68; Н, 1,25; С1, 30,33. Установлено: С, 37,48; Н, 1,25; С1, 30,33.
Пример 84.
6,7,8-Трихлор-2-трифторметил-2Н-1бензопиран-3-карбоновая кислота.
Из 2,3,4-трихлорфенола получали 3,4,5трихлорсалициловый альдегид по методике, аналогичной описанной в примере 11, стадия 1. 3,4,5-Трихлорсалициловый альдегид был превращен в соединение, указанное в заголовке, по методике, аналогичной описанной в примере 1. Т.пл. полученного продукта 222,0-225,3°С.
Е8БНРМ8 345 (М-Н).
Е1НРМ8 т/ζ 344,9117 (М-Н, рассчитано 344,9100).
Анал. Рассчитано для С11Н4С1зЕзΟз + 1,56 νΐ% Н2О: С, 37,43; Н, 1,32; С1, 30,13. Установлено: С, 37,79; Н, 0,93; С1, 29,55.
Пример 85.
7-Этил-2-трифторметил-2Н-1-бензопиран3-карбоновая кислота.
3-Этилфенол превращали в соединение, указанное в заголовке, по методике, аналогичной описанной в примере 2. Т. пл. полученного продукта 167,0-168,6°С.
Ή ЯМР (С0С13/300 МГц) 7,84 (й, 1Н), 7,15 (й, 1Н, 1=7,5 Гц), 6,84 (т, 2Н), 5,66 (ς, 1Н, 1=6,8 Гц), 2,63 (ς, 2Н, 1=7,7 Гц, 1=7,7 Гц), 1,24 (ΐ, 3Н, 1=7,7 Гц).
Анал. Рассчитано для С^НнЕ^у С, 57,36; Н, 4,07. Установлено: С, 57,25; Н, 4,10.
109
110
6-Метилсульфинил-2-трифторметил-2Н-1 бензопиран-3-карбоновая кислота.
Стадия 1. Получение этил-6-метилсульфинил-2-трифторметил-2Н-1-бензопиран-3карбоксилата.
Этил-6-метилтио-2-трифторметил-2Н-1 бензопиран-3-карбоксилат, полученный по методике, описанной в примере 2, стадия 2 (1,014 г, 3,18 ммоль), растворяли в хлористом метилене и охлаждали до -50°С в смеси сухого льда с ацетоном. Прибавляли при перемешивании мета-хлоргидроперекись бензоила (0,91 г 60%ного реактива, 3,18 ммоль) и выдерживали в течение 3 ч. Прибавляли к реакционной массе водный раствор бисульфита натрия (40 мл, 0,25 М). Прибавляли дополнительное количество хлористого метилена, перемешивали и разделяли слои. Органическую фазу промывали водным раствором бисульфита натрия, насыщенным водным раствором бикарбоната натрия, рассолом, сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали, получая масло. Это масло растворяли в изооктане (2 мл) и концентрировали, получая масло, кристаллизующееся при стоянии. Добавляли гексан, нагревали раствор и добавляли хлористый метилен до частичного растворения. После охлаждения и стояния в течение ночи суспензию фильтровали с отсасыванием и получали сложный эфир, замещенный сульфоксидом (0,753 г, выход 71%), в виде игольчатых кристаллов белого цвета с т.пл. 92,2-98,4°С. Чистота сложного эфира была достаточной для его применения без дополнительной очистки.
Стадия 2. Получение 6-метилсульфинил-2трифторметил-2Н-1-бензопиран-3-карбоновой кислоты.
К раствору сложного эфира, полученного на стадии 1 (0,683 г, 2,043 ммоль), в смеси тетрагидрофурана, этанола и воды (7:2:1, 4 мл) прибавляли при перемешивании водный раствор гидроксида натрия (0,98 мл 2,5 М раствора, 2,45 ммоль). После перемешивания в течение 12 ч смесь частично концентрировали в вакууме для удаления органических растворителей. Остаток разбавляли водой, промывали диэтиловым эфиром, продували азотом для удаления остаточного диэтилового эфира и подкисляли концентрированной хлористо-водородной кислотой; при этом образовывалась маслянистая суспензия. Эту суспензию экстрагировали диэтиловым эфиром, эфирную фазу сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали в вакууме. Получали соединение, указанное в заголовке, в виде белого порошка (0,425 г, выход 68%). Т.пл. 148,3-151,0°С.
Ή ЯМР (ацетон^6/300 МГц) 7,99 (з, 1Н),
7,82 (з, 1Н), 7,78-7,68 (т, 1Н), 7,24 (ά, 1Н, >8,3),
5,92 (ς, 1Н, 1=7,1), 2,73 (з, 3Н).
ГАВБЯМ8 т/ζ 307 (М+Н).
Е8НЯМ8 т/ζ 305,0098 (М-Н, рассчитано 305,0095).
Анал. Рассчитано для С12Н9Г3О481: С, 47,06; Н, 2,96; 8, 10,47. Установлено: С, 46,69; Н, 2,86; 8, 10,45.
Пример 87.
5,8-Дихлор-2-трифторметил-2Н-1-бензопиран-3-карбоновая кислота.
Из 2,5-дихлорфенола получали 3,6дихлорсалициловый альдегид по методике, аналогичной описанной в примере 2, стадия 1. 3,6Дихлорсалициловый альдегид был превращен в соединение, указанное в заголовке, по методике, аналогичной описанной в примере 11, стадии 2 и 3. Т.пл. полученного продукта 205,7-207,1°С.
2Н ЯМР (ацетон^6/300 МГц) 8,02 (з, 1Н),
7,53 (ά, 1Н, 1=8,7 Гц), 7,22 (ά, 1Н, 1=8,7 Гц), 6,04 (ц, 1Н, 1=7,1 Гц).
ГАВБЯМ8 т/ζ 311 (М-Н).
Е8НЯМ8 т/ζ 310,9506 (М-Н, рассчитано 310,9490).
Анал. Рассчитано для СцН5С12Г3О3 + 0,63 М% Н2О: С, 41,94; Н, 1,67. Установлено: С, 41,54; Н, 1,27.
Пример 88.
6-Пентафторэтил-2-трифторметил-2Н-1бензопиран-3-карбоновая кислота.
Стадия 1. Получение этил-6-пентафторэтил-2-трифторметил-2Н-1-бензопиран-3карбоксилата.
Пентафторпропионат калия (0,476 г, 2,35 ммоль) растворяли в толуоле (6 мл) и диметилформамиде (6 мл). Присоединяли реакционный сосуд к дистилляционной головке и прибавляли при перемешивании йодистую медь (I) (0,471 г, 2,474 ммоль). Нагревали реакционную массу до 120°С и удаляли толуол дистилляцией. Добавляли этил-6-йод-2-трифторметил-2Н-1-бензопиран-3-карбоксилат, полученный по методике, описанной в примере 72, стадия 3 (0,469 г, 1,178 ммоль), и нагревали реакционную массу при 150°С в течение 2 ч. Давали смеси охладиться до температуры помещения и распределяли ее между диэтиловым эфиром и водой. Органическую фазу сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали флэш-хроматографией (силикагель-60, элюент - смесь гексана с этилацетатом, 8:1) и после концентрирования раствора полу
111
112 чали требуемый сложный эфир (0,096 г, выход 21%) в вице желтовато-коричневой твердой массы со степенью чистоты, достаточной для применения на следующей стадии без дополнительной очистки.
Ή ЯМР (ацетон-б6/300 МГц) 8,04 (δ, 1Н),
7,91 (б, 1Η, 1=2,2 Гц), 7,74 (άά, 1Η, 1=8,7, 2,2 Гц), 6,00 (ς, 1Η, 1=7,1 Гц), 4,42-4,24 (т, 2Η), 1,34 (ΐ, 3Η, 1=7,3 Гц).
Стадия 2. Получение 6-пентафторэтил-2трифторметил-2Н-1-бензопиран-3-карбоновой кислоты.
К раствору сложного эфира, полученного на стадии 1 (0,090 г, 0,231 ммоль), в смеси тетрагидрофурана, этанола и воды (7:2:1, 4 мл) прибавляли при перемешивании водный раствор гидроксида натрия (0,11 мл 2,5 М раствора). После перемешивания в течение 16 ч смесь частично концентрировали в вакууме для удаления органических растворителей. Остаток разбавляли водой, промывали диэтиловым эфиром. Водную фазу подкисляли концентрированной хлористо-водородной кислотой, экстрагировали диэтиловым эфиром, эфирную фазу сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали в вакууме, получая масло. Масло очищали флэш-хроматографией (диоксид кремния, элюент - смесь гексана с этилацетатом, 3:1, с добавлением 5% уксусной кислоты). Получали кислоту, указанную в заголовке (0,020 г, выход 24%), в виде белого порошка с т.пл.
162,3-164,7°С.
Ή ЯМР (ацетон-б6/300 МГц) 8,05 (δ, 1Η),
7,90 (δ, 1Η), 7,74 (б, 1Η, 1=8,7 Гц), 7,29 (б, 1Η, 1=8,7 Гц), 5,97 (ч, 1Η, 1=6,8 Гц).
БАВБКМ8 т/ζ 361 (М-Η).
Е8ΗКМ8 т/ζ 361,0111 (М-Η, рассчитано 361,0094).
Пример 89.
6-(1,1 - Диметилэтил)-2-трифторметил-2Н1-бензопиран-3-карбоновая кислота.
4-трет-Бутилфенол превращали в соединение, указанное в заголовке, по методике, аналогичной описанной в примере 2. Т.пл. полученного продукта 170,6-173,2°С.
Ή ЯМР (ацетон-б6/300 МГц) 7,89 (δ, 1Η), 7,5-7,4 (т, 2Η), 6,93 (б, 1Η, >8,4), 5,76 (ч, 1Η, 1=7,2), 1,3 (δ, 9Η).
Анал. Рассчитано для С15Н15О3Р3: С, 60,00; Н, 5,04. Установлено: С, 59,93; Н, 5,12.
Пример 90.
5-Гидроксиметил-8 -метил-2-трифторметил-2Н-пирано[2,3-с]пиридин-3-карбоновая кислота.
3-Гидроксиметил-5-метил-4-формилпиридин превращали в соединение, указанное в заголовке, по методике, аналогичной описанной в примере 1. Т.пл. полученного продукта 76,180,1°С.
Ή ЯМР (ацетон-б6/300 МГц) 8,15 (δ, 2Η),
5,93 (ч, 1Η, 1=7,2 Гц), 1,3 (δ, 9Η), 5,30 (Ьг δ, 1Η),
4,79 (Ьг δ, 1Η), 2,41 (δ, 3Η).
Е8>КМ8 288,0485 (М+Н Рассчитано
288,0483).
Пример 91.
2-Трифторметил-6-[(трифторметил)тио]2Н-1-бензопиран-3-карбоновая кислота.
Из 4-(трифторметокси)фенола получали 5(трифторметокси)салициловый альдегид по методике, аналогичной описанной в примере 2, стадия 1. 5-(Трифторметокси)салициловый альдегид был превращен в соединение, указанное в заголовке, по методике, аналогичной описанной в примере 11, стадии 2 и 3. Т.пл. полученного продукта 139,1-143,2°С.
Ή ЯМР (ацетон-б6/300 МГц) 7,95 (δ, 1Н),
7,88 (б, 2Н, 1=2,4 Гц), 7,71-7,75 (т, 1Η), 6,93 (б, 1Η, 1=8,7 Гц), 5,91 (ч, 1Η, 1=6,9 Гц).
Анал. Рассчитано для Ο^Η^Τ^: С, 41,87; Н, 1,76. Установлено: С, 41,94; Н, 1,84.
Пример 92.
6-Трифторметил-6Н-1,3-диоксоло[4,5-д][1] бензопиран-7-карбоновая кислота.
4-трет-Бутилфенол превращали в соединение, указанное в заголовке, по методике, аналогичной описанной в примере 2. Т.пл. полученного продукта 245,8-247,8°С.
Ή ЯМР (ацетон-б6/300 МГц) 7,77 (δ, 1Η),
6,95 (δ, 1Η), 6,12 (δ, 1Η), 6,05 (б, 2Η, 1=0,90 Гц),
5,91 (ч, 1Η, 1=7,2 Гц).
Анал. Рассчитано для С12Н7О5Т3: С, 50,01; Н, 2,45. Установлено: С, 50,02; Н, 2,50.
Пример 93.
8-Этокси-2-трифторметил-2Н-1-бензопиран-3-карбоновая кислота.
Из 2-этоксифенола получали 3-этоксисалициловый альдегид по методике, аналогичной описанной в примере 11, стадия 1. 3
113
114
Этоксисалициловый альдегид был превращен в соединение, указанное в заголовке, по методике, аналогичной описанной в примере 1. Т.пл. полученного продукта 159,4-160,9°С.
1Н ЯМР (ацетон-б6/300 МГц) 7,86 (δ, 1Н),
6,97-7,14 (т, 3Н), 5,83 (ςΗ-Ρ, 1Н, 1=7,2 Гц), 4,12 (ς, 2Н, 1=7,2 Гц), 1,38 (ΐ, 3Н, 1=7,2 Гц).
РΑВ^ΚΜ8 т/ζ 289,0656 (М+Н, рассчитано 289,0686).
Анал. Рассчитано для С13Н11Р3О4: С, 54,17; Н, 3,85. Установлено: С, 54,06; Н, 3,83.
Пример 94.
6-Хлор-2,7-бис(трифторметил)-2Н-1бензопиран-3-карбоновая кислота.
4-Хлор-3-(трифторметил)фенол превращали в соединение, указанное в заголовке, по методике, аналогичной описанной в примере 11. Т.пл. полученного продукта 180,9-182,4°С. 1Н ЯМР (ацетон-б6/300 МГц) 7,96 (δ, 1Н), 7,84 (δ, 1Н), 7,47 (δ, 1Н), 5,96 (ς, 1Н, 1=6,8), 2,50 с-3. РΑВ^ΚΜ8 т/ζ 345 (М-Н).
РАВНКМ8 т/ζ 344,9767 (М-Н, рассчитано 344,9753).
Анал. Рассчитано для С12Н5С1Р6О3: С, 41,58; Н, 1,45; С1, 10,23. Установлено: С, 41,57; Н, 1,50; С1, 10,33.
Пример 95.
5- Метокси-2-трифторметил-2Н-1-бензопиран-3-карбоновая кислота.
6- Метоксисалициловый альдегид превращали в соединение, указанное в заголовке, по методике, аналогичной описанной в примере 11, стадии 2 и 3. Т.пл. полученного продукта 204,5206,7°С.
1Н ЯМР (ацетон-б6/300 МГц) 8,08 (δ, 1Н),
7,38 (бб, 1Н, 1=8,5 Гц 8,3 Гц), 6,74 (б, 1Н, 1=8,5 Гц), 6,65 (б, 1Н, 1=8,3 Гц), 5,80 (ς, 1Н, 1=7,2 Гц),
3,94 (δ, 3Н).
РАВГКМ8 т/ζ 273 (М-Н).
Е1НКМ8 т/ζ 274,0444 (М+, рассчитано 274,0453).
Анал. рассчитано для С12Н9Р3О4: С, 52,57; Н, 3,31. Установлено: С, 52,47; Н, 3,34.
Пример 96.
6-Бензоил-2-трифторметил-2Н-1-бензопиран-3-карбоновая кислота.
Стадия 1. Получение этил-6-бензоил-2трифторметил-2Н-1-бензопиран-3-карбоксилата.
Этил-2-трифторметил-2Н-1-бензопиран-3карбоксилат, полученный по методике, описанной в примере 10, стадия 1 (1,59 г, 5,8 ммоль), растворяли в 1,2-дихлорэтане (3 мл) и прибавляли к охлажденной до 0°С суспензии хлористого алюминия (2,59 г, 19,4 ммоль) в 1,2дихлорэтане (3 мл). Добавляли раствор хлористого бензоила (1,01 г, 7,2 ммоль) в 1,2дихлорэтане (3 мл), нагревали реакционную массу до 80°С и перемешивали в течение 4 ч.
Выливали смесь в 3Ν раствор хлористоводородной кислоты со льдом и экстрагировали этилацетатом. Объединенные экстракты промывали 3Ν хлористо-водородной кислотой, насыщенным раствором бикарбоната натрия, рассолом, сушили над сульфатом магния и концентрировали в вакууме. Сырой продукт очищали флеш-хроматографией на силикагеле (элюент смесь гексана с этилацетатом, 9:1) и получали требуемый сложный эфир (0,26 г, выход 12%) в виде кристаллического вещества белого цвета с т.пл. 114,7-116,1°С.
1Н ЯМР (СВС13/300 МГц) 7,82 (бб, 1Н, 1=8,5 Гц 2,0 Гц), 7,76 (т, 4Н), 7,61 (т, 1Н), 7,50 (т, 2Н), 7,09 (б, 1Н, 1=8,7 Гц), 5,79 (ς, 1Н, 1=6,8 Гц), 4,34 (т, 2Н), 1,36 (ΐ, 3Н, 1=7,2 Гц).
Стадия 2. Получение 6-бензоил-2трифторметил-2Н-1-бензопиран-3-карбоновой кислоты.
Сложный эфир, полученный на стадии 1 (0,24 г, 0,64 ммоль), растворяли в тетрагидрофуране (2 мл) и этаноле (2 мл), обрабатывали 2,5Ν водным раствором гидроксида натрия (1,5 мл, 3,8 ммоль) и перемешивали при температуре помещения в течение 4,3 ч. Реакционную смесь концентрировали в вакууме, подкисляли 3н. хлористо-водородной кислотой, при этом выпадал осадок. Твердую фазу отделяли фильтрованием и перекристаллизовывали из этанольноводной смеси. Получали твердое вещество белого цвета (0,14 г, выход 61%) с т.пл. 269,8270,8°С.
1Н ЯМР (ацетон-б6/300 МГц) 8,04 (δ, 1Н),
7,99 (б, 1Н, 1=2,0 Гц), 7,88 (бб, 1Н, 1=8,5 Гц 2,0 Гц), 7,79 (т, 2Н), 7,68 (т, 1Н), 7,57 (т, 1Н), 7,23 (б, 1Н, 1=8,6 Гц), 5,98 (ς, 1Н, 1=7,0 Гц).
РΑВ^ΚΜ8 т/ζ 347 (М-Н).
Е8НКМ8 т/ζ 347,0560 (М-Н, рассчитано 347,0531).
Анал. Рассчитано для С18Н11Р3О4: С, 62,08; Н, 3,18. Установлено: С, 61,48; Н, 3,22.
Пример 97.
6-(4-Хлорбензоил)-2-трифторметил-2Н-1бензопиран-3-карбоновая кислота.
115
116
Это производное 2Н-1-бензопиран-3карбоновой кислоты получали по методике, аналогичной описанной в примере 96. Т.пл. полученного продукта 268,3-269,4°С.
2Н ЯМР (ацетон-б6/300 МГц) 8,03 (8, 1Η),
7,99 (ά, 1Н, 1=2,0 Гц), 7,89 (άά, 1Н, 1=8,5 Гц, 2,0 Гц), 7,81 (ά, 2Н, 1=8,5 Гц), 7,62 (ά, 2Н, 1=8,5 Гц),
7,23 (ά, 1Н, 1=8,5 Гц), 5,98 (ς, 1Н, 1=7,1 Гц).
ТАВЬВМ3 т/ζ 381 (М-Н).
Е3НВМ3 т/ζ 381,0135 (М-Н, рассчитано 381,0141).
Анал. Рассчитано для ^8Ηι0ΟΤ3Ο4: С, 56,49; Н, 2,63; С1, 9,26. Установлено: С, 56.35; Н, 2,66; С1, 9,34.
Пример 98.
6-(4-Гидроксибензоил)-2-трифторметил2Н-1-бензопиран-3-карбоновая кислота.
Это производное 2Н-1-бензопиран-3карбоновой кислоты получали по методике, аналогичной описанной в примере 96. Т.пл. полученного продукта 234,0-239,5°С.
2Н ЯМР (ацетонМ6/300 МГц) 8,03 (8, 1Н)
7,92 (ά, 1Н, 1=2,0 Гц), 7,83 (άά, 1Н, 1=8,5 Гц 2,0 Гц), 7,74 (ά, 2Н, 1=8,7 Гц), 7,20 (ά, 1Н, 1=8,5 Гц), 7,00 (ά, 1Н, 1=8,7 Гц), 5,94 (ς, 1Н, 1=7,1 Гц).
Е3НВМ3 363,0471 (М-Н Рассчитано 363,0480).
Пример 99.
6-Фенокси-2-трифторметил-2Н-1-бензопиран-3-карбоновая кислота.
Из 4-феноксифенола получали 5-феноксисалициловый альдегид по методике, аналогичной описанной в примере 2, стадия 1. 5Феноксисалициловый альдегид был превращен в соединение, указанное в заголовке, по методике, аналогичной описанной в примере 11, стадии 2 и 3. Т.пл. полученного продукта 184,9186,4°С.
2Н ЯМР (ацетонМ6/300 МГц) 7,90 (8, 1Н),
7,39 (т, 2Н), 7,20 (ά, 1Н, 1=2,0 Гц), 7,08 (т, 3н), 7,02 (т, 2Н), 5,98 (ς, 1Н, 1=7,2 Гц).
ТАВЬВМ3 т/ζ 335 (М-Н).
ТАВНВМ3 т/ζ 337,0663 (М+Н, рассчитано 337,0687).
Анал. Рассчитано для ^7ΗιιΤ3Ο4: С, 60,72; Н, 3,30. Установлено: С, 60,62; Н, 3,29.
8-Хлор-6-(4-хлорфенокси)-2-трифторметил-2Н-1-бензопиран-3-карбоновая кислота.
Стадия 1. Получение 5-феноксисалицилового альдегида.
К толуолу (50 мл) прибавляли этилмагнийбромид (67,5 мл приблизительно 3 М раствора в диэтиловом эфире, 202,5 ммоль). К этой смеси прибавляли раствор 4-феноксифенола (25,00 г, 134,26 ммоль) в диэтиловом эфире (35 мл), при этом выделялся газ. Нагревали реакционную массу до 80°С, при этом отгонялся диэтиловый эфир. Добавляли к массе толуол (300 мл), гексаметилфосфорамид (23,4 мл, 24,059 г, 134,26 ммоль) и параформальдегид (10,07 г, 335,65 ммоль) и нагревали при 85°С в течение 4 ч. Охлаждали реакционную смесь до температуры помещения и подкисляли 2Ν хлористоводородной кислотой. Разделяли слои, собирали органическую фазу и промывали ее рассолом. Соединенные водные слои экстрагировали хлористым метиленом. Соединяли органические растворы, сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали в вакууме, получая масло желтого цвета. Это масло очищали флеш-хроматографией на диоксиде кремния (элюент - смесь гексана с этилацетатом, 95:5). После концентрации целевых фракций в вакууме получали требуемый салициловый альдегид в виде бледно-желтого порошка (12,0 г, выход 42%), достаточно чистого для применения на последующих стадиях.
Стадия 2. Получение 3-хлор-5-(4хлорфенокси)салицилового альдегида.
К раствору салицилового альдегида, полученного на стадии 1 (0,981 г, 4,58 ммоль), в уксусной кислоте (20 мл) прибавляли через трубку хлор до достижения устойчивой желтой окраски хлора. После перемешивания в течение 4 ч при температуре помещения реакционную массу продували азотом и разбавляли водой (50 мл). Полученную маслянистую суспензию экстрагировали хлористым метиленом. Промывали органическую фазу раствором бисульфита натрия, сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали в вакууме, получая дихлорпроизводное салицилового альдегида в виде желтого масла (0,66 г, выход 51%), достаточно чистого для применения на последующих стадиях без дополнительной очистки.
Стадия 3. Получение этил-8-хлор-6-(4хлорфенокси)-2-трифторметил-2Н-1-бензопиран-3-карбоксилата.
Смесь дихлорпроизводного салицилового альдегида, полученного на стадии 2 (0,66 г, 2,3 ммоль), триэтиламина (0,49 г, 4,8 ммоль) и этил4,4,4-трифторкротоната (0,59 г, 3,5 ммоль) в диметилсульфоксиде (5 мл) нагревали при 85°С в течение 3,5 ч. Давали смеси охладиться до температуры помещения и разбавляли ее этилацетатом (50 мл). Полученную смесь промывали 3Ν хлористо-водородной кислотой (50 мл), водным раствором карбоната калия (10 мас.%, 2
117
118 раза по 30 мл) и рассолом. Органическую фазу сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали в вакууме, получая масло коричневого цвета. Это масло очищали флэшхроматографией на диоксиде кремния (элюент смесь гексана с этилацетатом, 9:1) и получали замещенный 2Н-1-бензопиран (0,39 г, выход 39%), достаточно чистый для применения на последующих стадиях без дополнительной очистки.
Стадия 4. Получение 8-хлор-6-(4-хлорфенокси)-2-трифторметил-2Н-1-бензопиран-3карбоновой кислоты.
К раствору замещенного этилового эфира 2Н-1-бензопирана, полученного на стадии 3 (0,37 г, 0,85 ммоль), в смеси этанола с тетрагидрофураном (1:1, 4 мл) прибавляли раствор гидроксида натрия (2 мл 2,5Ν раствора, 5 ммоль). После перемешивания в течение 6 ч смесь концентрировали в вакууме. При подкислении остатка 3Ν хлористо-водородной кислотой выделялся осадок, который отделяли фильтрованием с отсасыванием. Полученный твердый продукт перекристаллизовывали из этанольно-водной смеси и получали соединение, указанное в заголовке, в виде кристаллов желтого цвета (0,134 г, выход 38%) с т.пл. 227,8-228,9°С.
2Н ЯМР (ацетон-б6/300 МГц) 7,93 (8, 1Н), 7,42 (б, 2Н, 1=8,9 Гц), 7,24 (8, 2Н), 7,12 (б, 2Н, 1=8,9 Гц), 5,97 (ς, 1Н, 1=7,1 Гц).
ЕАВБКМ8 т/ζ 403 (М-Н).
ЕАВНРМ8 т/ζ 405,9790 (М+Н, рассчитано 405,9801).
Анал. Рассчитано для С17Н9С1Е3О4 + 2,33% Н2О: С, 49,22; Н, 2,45. Установлено: С, 49,19; Н, 2,27.
Пример 101.
2-Трифторметил-6-[4-(трифторметил) фенокси]-2Н-1-бензопиран-3-карбоновая кислота.
Из 4-(4-трифторметилфенил)фенола получали 5-(4-трифторметилфенил)салициловый альдегид по методике, аналогичной описанной в примере 2, стадия 1. 5-(4-Трифторметилфенил) салициловый альдегид был превращен в соединение, указанное в заголовке, по методике, аналогичной описанной в примере 11, стадии 2 и 3. Т.пл. полученного продукта 153,5-154,4°С.
2Н ЯМР (ацетон-б6/300 МГц) 7,91 (8, 1Н), 7,71 (б, 2Н, 1=8,9 Гц), 7,33 (8, 1Н, 1=2,8 Гц), 7,15 (т, 4Н), 5,86 (ς, 1Н, 1=7,1 Гц).
ЕАВБКМ8 т/ζ 403 (М-Н).
Е8НРМ8 т/ζ 403,0399 (М-Н, рассчитано 403,0405).
Анал. Рассчитано для С18Н)0Е6О4: С, 53,48; Н, 2,49. Установлено: С, 53,52; Н, 2,55.
Пример 102.
8-(1-Метилэтил)-2-трифторметил-2Н-1бензопиран-3-карбоновая кислота.
4-(4-Метоксифенил)фенол превращали в соединение, указанное в заголовке, по методике, аналогичной описанной в примере 2. Т.пл. полученного продукта 210,5-211,5°С.
А ЯМР (ацетон-б6/300 МГц) 7,86 (8, 1Н),
7,35 (б, 1Н, 1=7,7 Гц), 7,28 (8, 1Н, 1=7,5 Гц), 7,04 (!, 1Н, 1=7,7 Гц), 5,85 (ς, 1Н, 1=7,2 Гц), 3,33 (8ер!, 1Н, 1=7,1 Гц), 1,25 (б, 6Н, 1=7,1 Гц).
Анал. Рассчитано для С14НПЕ3О3: С, 58,74; Н, 4,58. Установлено: С, 58,65; Н, 4,60.
Пример 103.
6-Хлор-8-( 1 -метилэтил)-2-трифторметил2Н-1-бензопиран-3-карбоновая кислота.
8-(1-Метилэтил)-2-трифторметил-2Н-1бензопиран-3-карбоновую кислоту, полученную по методике, описанной в примере 6, превращали в соединение, указанное в заголовке, по методике, аналогичной описанной в примере 9. Т.пл. полученного продукта 185,4-189,2°С.
2Н ЯМР (ацетон-б6/300 МГц) 7,87 (8, 1Н),
7,38 (б, 1Н, 1=2,4 Гц), 7,34 (б, 1Н, 1=2,4 Гц), 5,90 (ς, 1Н, 1=7,3 Гц), 3,31 (т, 1Н), 1,24 (б, 6Н, 1=6,8 Гц).
Анал. Рассчитано для С15НМС1Е3О3: С, 52,43; Н, 3,77; С1, 11,05. Установлено: С, 52,58; Н, 3,79; С1, 10,96.
Пример 104.
6-(4-Хлорфенокси)-2-трифторметил-2Н-1бензопиран-3-карбоновая кислота.
Это производное 2Н-1-бензопиран-3карбоновой кислоты получали по методике, аналогичной описанной в примере 9, применяя в качестве исходного материала 6-фенокси-2трифторметил-2Н-1-бензопиран-3-карбоновую кислоту (полученную по методике, описанной в примере 99). Т.пл. полученного продукта 140,5142,5°С.
2Н ЯМР (ацетон-б6/300 МГц) 7,90 (8, 1Н),
7,39 (б, 2Н, 1=9,1 Гц), 7,25 (б, 1Н, 1=2,6 Гц), 7,01-7,15 (т, 4Н), 5,85 (ς, 1Н, 1=7,2 Гц).
ЕАВБКМ8 т/ζ 370 (М+).
Е8НРМ8 т/ζ 369,0130 (М-Н, рассчитано 369,01410).
Анал. Рассчитано для СПН10С1Е3О4 + 0,96% Н2О: С, 54,55; Н, 2,80. Установлено: С, 54,38; Н, 2,90.
119
120
Пример 105.
8-Хлор-2-трифторметил-6-[4-(трифторметил)фенокси]-2Н-1 -бензопиран-3-карбоновая кислота.
Это производное 2Н-1-бензопиран-3карбоновой кислоты получали по методике, аналогичной описанной в примере 100, применяя в качестве исходного материала 2трифторметил-6-[4-(трифторметил)фенокси]2Н-1-бензопиран-3-карбоновую кислоту (полученную по методике, описанной в примере 101). Т.пл. полученного продукта 223,7-226,0°С.
2Н ЯМР (ацетон^6/300 МГц) 7,94 (δ, 1Н),
7,74 (ά, 2Н, 1=8,5 Гц), 7,35 (т, 2Н), 7,25 (ά, 2Н, 1=8,5 Гц), 6,00 (ц, 1Н, 1=7,0 Гц).
ЕЛВЬЯМЗ т/ζ 437 (М-н).
Е8НЯМ8 т/ζ 437,0000 (М-Н, рассчитано 437,0015).
Анал. Рассчитано для С18Н9С1Е6О4: С, 49,28; Н, 2,07; С1, 8,08. Установлено: С, 49,42; Н, 2,12; С1, 8,17.
Пример 106.
3-Трифторметил-3Н-бензофуро [3,2-ί][1] бензопиран-2-карбоновая кислота.
2-Гидроксидибензофуран превращали в соединение, указанное в заголовке, по методике, аналогичной описанной в примере 2. Т.пл. полученного продукта 253,5-254,6°С.
2Н ЯМР (ацетон^6/300 МГц) 8,54 (δ, 1Н),
8,23 (ά, 1Н, 1=7,5 Гц), 7,71 (δ, 1Н), 7,62 (т, 1н),
7,50 (т, 1Н), 7,23 (ά, 1Н, 1=8,9 Гц), 5,95 (ц, 1Н, 1=7,3 Гц).
ЕЛВЬЯМЗ т/ζ 333 (М-Н).
Е8НЯМ8 т/ζ 333,0401 (М-Н, рассчитано 333,0375).
Анал. Рассчитано для С17Н9Е3О4: С, 61,09; Н, 2,71. Установлено: С, 60,95; Н, 2,80.
Пример 107.
6-Хлор-8-циан-2-трифторметил-2Н-1бензопиран-3-карбоновая кислота.
Стадия 1. Получение этил-6-хлор-8(гидроксииминометил)-2-трифторметил-2Н-1бензопиран-3-карбоксилата.
Солянокислый гидроксиламин (1,30 г, 18,7 ммоль), ацетат натрия (1,50 г, 19,4 ммоль) и этанольно-водную смесь (80:20, 15 мл) перемеши вали при температуре помещения в течение 0,4 ч. Прибавляли к этой смеси альдегид, полученный по методике, описанной в примере 76, стадия 3 (3,07 г, 9,0 ммоль), растворенный в смеси этанола с водой (4:1, 25 мл), и перемешивали в течение часа при 100°С. Отфильтровывали горячую реакционную массу и давали фильтрату охладиться до температуры помещения. Из фильтрата кристаллизовалось твердое вещество оранжевого цвета, которое отделяли фильтрованием с отсасыванием. Растворяли твердый продукт в этилацетате, промывали раствор водой и рассолом, сушили над сульфатом магния и концентрировали в вакууме. Полученный твердый остаток перекристаллизовывали из смеси этилацетата с гексаном и получали требуемый оксим в виде желто-коричневого порошка (1,50 г, выход 47%) с т.пл. 186,6-187,6°С.
2Н ЯМР (ацетон^6/300 МГц) 10,87 (δ, 1Н),
8,34 (δ, 1Н), 7,90 (δ, 1Н), 7,77 (ά, 1Н, 1=2,6 Гц),
7,60 (ά, 1Н, 1=2,6 Гц), 6,02 (ц, 1Н, 1=7,1 Гц), 4,35 (т, 2Н), 1,34 (1, 3Н, 1=7,0 Гц).
Стадия 2. Получение этил-6-хлор-8-циан2-трифторметил-2Н-1-бензопиран-3-карбоксилата.
Оксим, полученный на стадии 1 (0,61 г, 1,7 ммоль), перемешивали с уксусным ангидридом (6 мл) в течение 6,3 ч при температуре 140°С. Выливали реакционную массу в воду, экстрагировали этилацетатом, промывали насыщенным раствором бикарбоната натрия и рассолом и концентрировали в вакууме, получая коричневое масло (1,09 г). Это масло очищали флэшхроматографией (элюент - смесь гексана с этилацетатом, 10:1) и после концентрирования получали указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества белого цвета (0,51 г, выход 88%) с т.пл. 114,6-115,6°С.
Ή ЯМР (С0С13/300 МГц) 7,65 (δ, 1Н), 7,53 (ά, 1Н, 1=2,4 Гц), 7,44 (ά, 1Н, 1=2,4 Гц), 5,87 (ц, 1Н, 1=6,4 Гц), 4,36 (т, 2Н), 1,37 (1, 3Н, 1=6,5 Гц).
Стадия 3. Получение 6-хлор-8-циан-2трифторметил-2Н-1-бензопиран-3-карбоновой кислоты.
Сложный эфир, полученный на стадии 2 (0,51 г, 1,5 ммоль), растворяли в смеси тетрагидрофурана (5 мл) и этанола (5 мл), обрабатывали 2,5Ν раствором гидроксида натрия (1,2 мл, 3,0 ммоль) и перемешивали при температуре помещения в течение 1,5 ч. Концентрировали реакционную массу в вакууме, подкисляли 3Ν хлористо-водородной кислотой, экстрагировали этилацетатом, промывали экстракт водой и рассолом, сушили над сульфатом магния, концентрировали в вакууме и перекристаллизовывали остаток из смеси диэтилового эфира с гексаном, получая порошок белого цвета (0,10 г, выход 21%). Т.пл. продукта 238,1-239,7°С.
2Н ЯМР (ацетон^/300 МГц) 7,97 (δ, 1Н),
7,92 (ά, 1Н, 1=2,4 Гц), 7,89 (ά, 1Н, 1=2,4 Гц), 6,14 (ц, 1Н, 1=6,6 Гц).
ЕЛВЬЯМЗ т/ζ 302 (М-Н).
121
122
Е8НКМ8 т/ζ 301,9819 (М-Н, рассчитано 301,9832).
Анал. Рассчитано для С12Н5С1Р3ЫО3: С, 47,47; Н, 1,66; Ν, 4,61. Установлено: С, 47,41; Н, 1,70; Ν, 4,55.
Пример 108.
6-Хлор-8-[(гидроксиимино)метил]-2трифторметил-2Н-1-бензопиран-3-карбоновая кислота.
Это производное 2Н-1-бензопиран-3карбоновой кислоты получали из этилового эфира (полученного, как описано в примере 107, стадия 1) по методике, аналогичной описанной в примере 1, стадия 2. Т.пл. полученного продукта 246,9-247,9°С.
2Н ЯМР (ацетон-а6/300 МГц) 10,90 (Ьг 8, 1Н), 8,35 (8, 1Н), 7,92 (8, 1Н), 7,78 (ά, 1Н, 1=2,6 Гц), 7,61 (ά, 1Н, 1=2,6 Гц), 5,98 (ц, 1Н, 1=7,0 Гц).
РАВБКМ8 т/ζ 320 (М-Н).
Е8НКМ8 т/ζ 319,9959 (М-Н, рассчитано 319,99370).
Анал. Рассчитано для С12Н7С1Р3КО4: С, 44,81; Н, 2,19; Ν, 4,35. Установлено: С, 44,92; Н, 2,25; Ν, 4,26.
Пример 109.
6-Хлор-8-(гидроксиметил)-2-трифторметил-2Н-1-бензопиран-3-карбоновая кислота.
Это производное 2Н-1-бензопиран-3карбоновой кислоты получали по методике, аналогичной описанной в примере 80, применяя в качестве исходного материала карбоновую кислоту, полученную по методике, описанной в примере 76, стадия 4. Т.пл. полученного продукта 174,6-178,9°С.
2Н ЯМР (ацетон-ά6/300 МГц) 7,90 (8, 1Н),
7,57 (ά, 1Н, 1=2,6 Гц), 7,47 (ά, 1Н, 1=2,6 Гц), 5,87 (Я, 1Н, 1=7,0 Гц), 4,70 (8, 2Н).
РАВБКМ8 т/ζ 309 (М+Н).
Е8НКМ8 т/ζ 306,9981 (М-Н, рассчитано 306,99850).
Анал. Рассчитано для С12Н8С1Р3О3 (3,81 М.% Н2О): С, 47,37; Н, 3,08. Установлено: С, 47,33; Н, 2,82.
Пример 110.
8-(1 Н-Бензимидазол-2-ил)-6-хлор-2трифторметил-2Н-1-бензопиран-3-карбоновая кислота.
Стадия 1. Получение этил-8-(1Н-бензимидазол-2-ил)-6-хлор-2-трифторметил-2Н-1бензопиран-3-карбоксилата.
Раствор альдегида, полученного, как описано в примере 76, стадия 3 (0,33 г, 0,99 ммоль), и 1,2-фенилендиамина (0,11 г, 1,02 ммоль) в нитробензоле (20 мл) нагревали при 150°С в течение 1,8 ч. Реакционную массу экстрагировали этилацетатом, промывали рассолом, сушили над сульфатом магния и концентрировали в вакууме. Остаток очищали флэш-хроматографией на силикагеле (элюент - смесь этилацетата с гексаном, 1:9) и получали требуемый сложный эфир в виде твердого вещества коричневого цвета (0,18 г, выход 43%), которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
Стадия 2. Получение 8-(1Н-бензимидазол-
2- ил)-6-хлор-2-трифторметил-2Н-1-бензопиран-
3- карбоновой кислоты.
Сложный эфир, полученный на стадии 1 (0,18 г, 1,5 ммоль), растворяли в смеси тетрагидрофурана (5 мл) и этанола (5 мл), обрабатывали 2,5Ν раствором гидроксида натрия (2,6 мл, 6,5 ммоль) и перемешивали при температуре помещения в течение 1,7 ч. Реакционную смесь концентрировали в вакууме, подкисляли 3Ν хлористо-водородной кислотой, фильтровали и перекристаллизовывали из этанольно-водной смеси, получая желто-коричневое твердое вещество (0,09 г, выход 52%). Вещество плавится при температуре выше 300°С.
2Н ЯМР (ацетон-а6/300 МГц) 8,59 (ά, 1Н, 1=2,6), 8,03 (8, 1Н), 7,73 (ά, 1Н, 1=2,6 Гц), 8,03 (8, 1Н), 7,73 (ά, 1Н, 1=2,6 Гц), 7,67 (Ьг 8, 2Н), 7,28 (т, 2Н), 6,13 (ς, 1Н, 1=6,8 Гц).
РАВБКМ8 т/ζ 395 (М-Н {37С1}).
Е8НКМ8 т/ζ 393,0262 (М-Н, рассчитано 393,0254).
Анал. Рассчитано для С18Н10С1Р3Ы2О3 (2,88 М% Н2О): С, 53,19; Н, 2,80; Ν, 6,89. Установлено: С, 53,22; Н, 2,90; Ν, 6,80.
Пример 111.
7-(1,1 -Диметилэтил)-2-пентафторэтил-2Н-
1-бензопиран-3-карбоновая кислота.
123
124
Стадия 1. Получение этил-3-гидрокси4,4,5,5,5-пентафторпентаноата.
Раствор этил-4,4,5,5,5 -пентафтор-3оксопентаноата (41,32 г, 0,18 моль) в диэтиловом эфире (70 мл) охлаждали до 0°С и обрабатывали боргидридом натрия (7,09 г, 0,19 моль). Давали реакционной массе нагреться до температуры помещения и перемешивали в течение 2 ч, а затем останавливали реакцию, добавляя 1Ν хлористо-водородную кислоту (200 мл). Разделяли слои и экстрагировали водный слой диэтиловым эфиром. Соединенные органические фазы промывали 1Ν хлористо-водородной кислотой и рассолом, сушили над сульфатом магния и концентрировали в вакууме, получая требуемый гидроксилированный сложный эфир в виде прозрачного масла (46,40 г), которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
Стадия 2. Получение этил-4,4,5,5,5-пентафтор-2-пентеноата.
Гидроксилированный сложный эфир, полученный на стадии 1 (46,40 г, 0,18 моль), перемешивали при 120°С с пятиокисью фосфора (25,59 г, 0,09 моль) в течение 2,6 ч, а затем дистиллировали в вакууме (95 Торр, 45-64°С), получая требуемый эфир в виде прозрачного масла (13,70 г, выход 35%).
1Н ЯМР (СВС13/300 МГц) 6,78 (т, 1Н),
6,57 (б!, 1Н, 1=15,9 Гц 2,0 Гц), 4,30 (ц, 2Н, 1=7,3 Гц), 1,34 (!, 3Н, 1=7,1 Гц).
Стадия 3. Получение этил-7-(1,1-диметилэтил)-2-пентафторэтил-2Н-1-бензопиран-3карбоксилата.
Смесь 4-трет-бутилсалицилового альдегида, полученного, как описано в примере 8, стадия 1 (1,15 г, 6,4 ммоль), и сложного эфира, полученного на стадии 2 (1,59 г, 7,3 ммоль), растворяли в безводном диметилформамиде (4 мл). Добавляли при перемешивании карбонат калия (1,10 г, 9,0 ммоль), при этом реакционная масса приобретала темно-красную окраску. Перемешивали массу при температуре помещения в течение 100 ч, подкисляли 3Ν хлористоводородной кислотой, разбавляли этилацетатом, промывали насыщенным раствором бикарбоната натрия и рассолом, сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали в вакууме, получая коричневое масло. Это масло очищали флэш-хроматографией на силикагеле (элюент - 10% этилацетата в гексане) и получали масло желтого цвета (1,72 г, выход 70%).
1Н ЯМР (СВС13/300 МГц) 7,76 (з, 1Н), 7,14 (б, 1Н, 1=8,1 Гц), 7,04 (бб, 1Н, 1=8,1 Гц 1,8 Гц),
6,94 (з, 1Н), 5,92 (бб, 1Н, 1=22,4 Гц 3,0 Гц), 4,32 (т, 2Н), 1,35 (!, 3Н, 1=7,2 Гц), 1,30 (з, 9Н).
Стадия 4. Получение 7-(1,1-диметилэтил)-
2-пентафторэтил-2Н-1-бензопиран-3-карбоновой кислоты.
Сложный эфир, полученный на стадии 3 (1,58 г, 4,20 ммоль), растворяли в смеси тетрагидрофурана (3 мл) и этанола (3 мл), обрабаты вали 2,5Ν раствором гидроксида натрия (2 мл, 5 ммоль) и перемешивали при температуре помещения в течение 23,3 ч. Реакционную смесь концентрировали в вакууме, подкисляли 3Ν хлористо-водородной кислотой и получали суспензию. Твердую фазу отделяли фильтрованием и перекристаллизовывали из этанольно-водной смеси, получая твердое вещество желтого цвета (0,76 г, выход 52%). Т.пл. продукта 171,0173,5°С.
1Н ЯМР (ацетон-б6/300 МГц) 7,93 (з, 1Н),
7,39 (б, 1Н, 1=8,1 Гц), 7,18 (бб, 1Н, 1=8,1 Гц 1,8 Гц), 7,02 (з, 1Н), 6,01 (бб, 1Н, 1=23,1 Гц 3,2 Гц),
1,32 (з, 9Н).
ЕАВЬКМ8 т/ζ 351 (М+Н).
Е1НРМ8 т/ζ 350,0945 (М+, Рассчитано 350,0941).
Анал. Рассчитано для С16Н15Е5О3: С, 54,86, Н, 4,32. Установлено: С, 54,88; Н, 4,32.
Пример 112.
6-Хлор-8-(метоксиметил)-2-трифторметил2Н-1-бензопиран-3-карбоновая кислота.
Стадия 1. Получение этил-6-хлор-8(гидроксиметил)-2-трифторметил-2Н-1-бензопиран-3-карбоксилата.
Суспензию альдегида, полученного по методике, описанной в примере 76, стадия 3 (4,78 г, 14,3 ммоль), охлаждали до 0°С и обрабатывали боргидридом натрия (0,33 г, 4,8 ммоль). Перемешивали массу в течение 10 мин, гасили реакцию добавлением 3Ν хлористо-водородной кислоты, экстрагировали массу этилацетатом, промывали насыщенным раствором бикарбоната натрия и рассолом, сушили над сульфатом магния и концентрировали в вакууме, получая твердое вещество коричневого цвета, которое фильтровали через слой силикагеля и получали спирт в виде твердого вещества коричневого цвета (3,60 г, выход 75%).
1Н ЯМР (СВС13/300 МГц) 7,66 (з, 1Н), 7,41 (б, 1Н, 1=2,4 Гц), 7,17 (б, 1Н, 1=2,4 Гц), 5,75 (ц, 1Н, 1=6,8 Гц), 4,71 (з, 2Н), 4,33 (т, 2Н), 1,85 (Ьг з, 1Н), 1,36 (!, 3Н, 1=7,1 Гц).
Продукт применяли на следующей стадии без дополнительной очистки.
Стадия 2. Получение этил-6-хлор-8(метоксиметил)-2-трифторметил-2Н-1-бензопиран-3-карбоксилата.
Спирт, полученный на стадии 1 (0,44 г, 1,3 ммоль), трифторметилсульфонат (трифлат) серебра (0,36 г, 1,4 ммоль) и 2,6-ди-третбутилпиридин (0,37 г, 1,9 ммоль) растворяли в хлористом метилене (3 мл), охлаждали до 0°С и обрабатывали йодистым метилом (0,40 г, 2,8 ммоль). Давали смеси нагреться и перемешивали при температуре помещения в течение 4,6 ч.
125
126
Фильтровали массу через слой диатомовой земли и промывали фильтрат 3Ν хлористоводородной кислотой, насыщенным раствором бикарбоната натрия и рассолом, сушили над сульфатом магния и концентрировали в вакууме, получая масло коричневого цвета. Это масло очищали флеш-хроматографией на силикагеле (элюент - 10% этилацетата в гексане) и получали требуемый замещенный 2Н-1-бензопиран (0,19 г, выход 41%) в виде твердого маслянистого вещества белого цвета, пригодного для дальнейшего применения без дополнительной очистки. 1Н ЯМР (СБС13/300 МГц) 7,63 (8, 1Н), 7,39 (ά, 1Н, 1=2,6 Гц), 7,13 (ά, 1Н, 1=2,6 Гц), 5,72 (я, 1Н, 1=6,8 Гц), 4,44 (т, 2Н), 4,30 (т, 2Н), 3,41 (8, 3Н), 1,85 (Ьг 8, 1Н), 1,33 (ΐ, 3Н, 1=7,1 Гц).
Стадия 3. Получение 6-хлор-8-(метоксиметил)-2-трифторметил-2Н-1-бензопиран-3карбоновой кислоты.
Сложный эфир, полученный на стадии 2, подвергали гидролизу по методике, аналогичной описанной в примере 1, стадия 2. Т.пл. полученного продукта 166,7-168°С.
1Н ЯМР (ацетон^6/300 МГц) 7,90 (8, 1Н),
7,50 (ά, 1Н, 1=2,6 Гц), 7,46 (ά, 1Н, 1=2,4 Гц), 5,92 (Я, 1Н, 1=7,1 Гц), 4,49 (8, 2Н), 3,42 (8, 3Н).
РАВБКМ8 т/ζ 321 (М-Н).
Е8НКМ8 т/ζ 321,0141 (М-Н, рассчитано 321,0141).
Анал. Рассчитано для С13Н10С1Рз04: С, 48,39; Н, 3,12. Установлено: С, 48,45; Н, 3,11.
Пример 113.
6-Хлор-8-(бензилоксиметил)-2-трифторметил-2Н-1-бензопиран-3-карбоновая кислота.
Это производное 2Н-1-бензопиран-3карбоновой кислоты получали по методике, аналогичной описанной в примере 112. Т. пл. полученного продукта 133,8-135,4°С. 1Н ЯМР (ацетон^/300 МГц) 7,90 (8, 1Н), 7,54 (ά, 1Н, 1=2,6 Гц), 7,51 (ά, 1Н, 1=2,4 Гц), 7,42 (т, 5Н),
5,91 (ς, 1Н, 1=7,1 Гц), 4,68 (8, 2Н), 4,63 (8, 2н). РАВБКМ8 т/ζ 399 (М+Н). Е8НКМ8 т/ζ 397,0454 (М-Н, Рассчитано 397,0461). Анал. Рассчитано для С19Н13С1Р303: С, 57,23; Н, 3,54; С1, 8,89. Установлено: С, 57,34; Н, 3,63; С1, 8,77.
Пример 114.
6-Хлор-8-этенил-2-трифторметил-2Н-1 бензопиран-3-карбоновая кислота.
Стадия 1. Получение этенил-6-хлор-8этенил-2-трифторметил-2Н-1-бензопиран-3карбоксилата.
В круглодонной колбе вместимостью 100 мл в атмосфере азота растворяли этил-8-бром-6хлор-2-трифторметил-2Н-бензопиран-3-карбоксилат, полученный, как описано в примере 74, стадия 1 (2,21 г, 5,73 ммоль), в толуоле (30 мл безводного реактива). Добавляли тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (0,132 г, 0,115 ммоль), а затем трибутилэтиенилстаннан (2,0 г, 6,31 ммоль). Полученный раствор нагревали с обратным холодильником в течение 5 ч. Давали реакционной массе охладиться до температуры помещения, выливали ее в 50 мл 20%ного раствора фтористого аммония и перемешивали в течение часа. Добавляли диэтиловый эфир (100 мл) и промывали смесь водой (2 раза по 50 мл). Органический слой сушили над сульфатом магния, фильтровали и упаривали, получая масло желтого цвета. Сырой продукт очищали флэш-хроматографией (элюент - 0,5% этилацетата в гексане) и получали сложный эфир в виде твердого вещества желтого цвета (0,86 г, выход 45%) с т.пл. 75,9-77,2°С.
1Н ЯМР (СБС13/300 МГц) 7,64 (8, 1Н), 7,45 (ά, 1Н, 1=2,5 Гц), 7,12 (ά, 1Н, 1=2,6 Гц), 6,92 (άά, 1Н, 1=17,7 Гц, 11,3 Гц), 5,81 (ά, 1Н, 1=17,7 Гц),
5,76 (ς, 1Н, 1=6,8 Гц), 5,41 (ά, 2Н, 1=11,1 Гц),
4,36-4,29 (т, 2Н), 1,36 (ΐ, 3Н, 1=7,3 Гц).
РАВБКМ8 т/ζ 350,1 (М+ΝΗ/).
Е8НКМ8 т/ζ 350,0796 (М+ΝΗ/, рассчитано 350,07710).
Анал. Рассчитано для С15Н12С1Р303 + 4,07% Н2О: С, 51,95; Н, 3,94. Установлено: С, 51,67; Н, 3,69.
Стадия 2. Получение 6-хлор-8-этенил-2трифторметил-2Н-1-бензопиран-3-карбоновой кислоты.
Сложный эфир, полученный на стадии 1 (0,350 г, 1,05 ммоль), растворяли в смеси тетрагидрофурана, этанола и воды (7:2:1, 10 мл), обрабатывали гидроксидом натрия (0,46 мл, 1,05 ммоль в виде 2,5Ν раствора) и перемешивали при температуре помещения в течение 18 ч. Удаляли растворитель в вакууме и растворяли остаток в воде (10 мл). Добавляли диэтиловый эфир (10 мл) и подкисляли массу концентрированной хлористо-водородной кислотой. Разделяли слои и экстрагировали водный слой диэтиловым эфиром (2 раза по 10 мл). Соединяли органические фазы, сушили над сульфатом магния, фильтровали и выпаривали, получая твердое вещество желтого цвета, которое перекристаллизовывали из смеси диэтилового эфира с гексаном. Получали соединение, указанное в заголовке, в виде твердого вещества желтого цвета (0,288 г, выход 90%) с т.пл. 183,2-185,8°С.
1Н ЯМР (СБС13/300 МГц) 7,77 (8, 1Н), 7,49 (ά, 1Н, 1=2,2 Гц), 7,16 (ά, 1Н, 1=2,4 Гц), 6,93 (άά, 1Н, 1=11,3, 17,7 Гц), 5,82 (ά, 1Н, 1=17,7 Гц), 5,74 (я, 1Н, 1=6,9 Гц), 5,43 (ά, 1Н, 1=11,1 Гц).
РАВБКМ8 т/ζ 303 (М-Н).
Е8НКМ8 т/ζ 303,0014 (М-Н, рассчитано 303,003582).
127
128
Анал. Рассчитано для С13Н8С1Р303 + 1,58% Н2О: С, 50,44; Н, 2,78. Установлено: С, 50,42; Н,
2,65.
Пример 115.
6-Хлор-8-этинил-2-трифторметил-2Н-1бензопиран-3-карбоновая кислота.
Это производное 2Н-1-бензопиран-3карбоновой кислоты получали по методике, аналогичной описанной в примере 114. Т.пл. полученного продукта 186,2-189°С.
Ή ЯМР (ацетон^/300 МГц) 7,87 (8, 1Н),
7,60 (ά, 1Н, 1=2,4 Гц), 7,51 (ά, 1Н, 1=2,4 Гц), 5,95 (ς, 1Н, 1=7,0 Гц), 4,02 (8, 1Н).
РАВБЯМ8 т/ζ 301 (М-Н).
Е8НЯМ8 т/ζ 300,9875 (М-Н, рассчитано 300,9879).
Анал. Рассчитано для С13Н6С1Р303: С, 51,59; Н, 2,00; С1, 11,71. Установлено: С, 51,26; Н, 2,06; С1, 11,40.
Пример 116.
6-Хлор-8-(2-тиенил)-2-трифторметил-2Н-
1-бензопиран-3-карбоновая кислота.
Это производное 2Н-1-бензопиран-3карбоновой кислоты получали по методике, аналогичной описанной в примере 114. Т.пл. полученного продукта 257,5-258,8°С.
Ή ЯМР (ацетон^/300 МГц) 7,91 (8, 1Н),
7,79 (ά, 1Н, 1=2,4 Гц), 7,74-7,72 (т, 1н), 7,62-
7,61 (т, 1Н), 7,51 (ά, 1Н, 1=2,4 Гц), 7,19-7,16 (т, 1Н), 6,04 (ς, 1Н, 1=7,1 Гц).
РАВБЯМ8 т/ζ 359 (М-Н).
Е8НЯМ8 т/ζ 358,9747 (М-Н, рассчитано 358,97560).
Анал. Рассчитано для С15Н8С1Р3038: С, 49,94; Н, 2,24; С1, 9,83; 8, 8,89. Установлено: С, 50,26; Н, 2,45; С1, 9,72; 8, 9,00.
Пример 117.
6-Хлор-8-(2-фуранил)-2-трифторметил-2Н1-бензопиран-3-карбоновая кислота.
Это производное 2Н-1-бензопиран-3карбоновой кислоты получали по методике, аналогичной описанной в примере 114. Т.пл. полученного продукта 171,5-173,3°С.
Ή ЯМР (ацетон^/300 МГц) 7,93 (8, 1Н),
7,82 (ά, 1Н, 1=2,6 Гц), 7,72-7,71 (т, 1Н), 7,50 (ά,
1Н, 1=2,6 Гц), 7,16 (ά, 1Н, 1=2,4 Гц), 6,65-6,63 (т, 1Н), 6,11 (ς, 1Н, 1=7,1 Гц).
РАВБЯМ8 т/ζ 343 (М-Н).
Е8НЯМ8 т/ζ 342,9995 (М-Н, рассчитано 342,99850).
Анал. Рассчитано для С15Н8С1Р304 + 1,31% Н2О: С, 51,59; Н, 2,46; С1, 10,15. Установлено: С, 51,57; Н, 2,33; С1, 10,14.
Пример 118.
6-Хлор-8-(5 -хлор-1 -пентинил)-2-трифторметил-2Н-1-бензопиран-3-карбоновая кислота.
Стадия 1. Получение этил-6-хлор-8-(5хлор-1-пентинил)-2-трифторметил-2Н-1-бензопиран-3-карбоксилата.
Этил-6-хлор-8-иод-2-трифторметил-2Н-1бензопиран-3-карбоксилат, полученный, как описано в примере 73, стадия 2 (1,50 г, 3,47 ммоль), тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (0,2 г, 0,174 ммоль), иодид меди (I) (0,066 г, 0,347 ммоль) и триэтиламин (1,05 г, 10,4 ммоль) растворяли в толуоле (50 мл). Добавляли с помощью шприца 5-хлор-1-пентин (0,53 г, 5,20 ммоль) и перемешивали смесь в течение 18 ч при температуре помещения. Разбавляли реакционную массу диэтиловым эфиром (50 мл), экстрагировали 0,5Ν хлористо-водородной кислотой (2 раза по 25 мл) и водой (2 раза по 25 мл). Органическую фазу сушили над сульфатом магния, фильтровали и упаривали, получая масло оранжевого цвета. Сырой продукт очищали флэш-хроматографией (элюент - 2% этилацетата в гексане). Перекристаллизация из гексана дала требуемый сложный эфир в виде твердого вещества белого цвета (0,96 г, выход 68%) с т.пл. 84,8-85,9°С.
1Н ЯМР (СВС13/300 МГц) 7,61 (8, 1Н), 7,33 (ά, 1Н, 1=2,6 Гц), 7,14 (ά, 1Н, 1=2,6 Гц), 5,79 (ς, 1Н, 1=6,7 Гц), 4,37-4,29 (т, 2Н), 3,75 (ΐ, 2Н, 1=6,7 Гц), 2,67 (ΐ, 2Н, 1=6,7 Гц), 2,11-2,03 (т, 2Н), 1,35 (ΐ, 3Н, 1=7,2 Гц).
РАВБЯМ8 т/ζ 424,1 (М+ΝΗ/).
Е8НЯМ8 т/ζ 424,0694 (М+ΝΗΖ, рассчитано 424,06940).
Анал. Рассчитано для С18Н15С12Р303: С, 53,09; Н, 3,71; С1, 17,41. Установлено: С, 53,02; Н, 3,90; С1, 17,63.
Стадия 2. Получение 6-хлор-8-(5-хлор-1пентинил)-2-трифторметил-2Н-1-бензопиран-3карбоновой кислоты.
Сложный эфир, полученный на стадии 1 (0,500 г, 1,23 ммоль), растворяли в смеси тетрагидрофурана, этанола и воды (7:2:1, 10 мл), обрабатывали гидроксидом натрия (0,49 мл, 1,23
129
130 ммоль в виде 2,5Ν раствора) и перемешивали при температуре помещения в течение 18 ч. Выпаривали растворитель и растворяли остаток в воде (10 мл). Добавляли диэтиловый эфир (10 мл) и подкисляли массу концентрированной хлористо-водородной кислотой. Отделяли органический слой и экстрагировали водный слой диэтиловым эфиром (2 раза по 10 мл). Соединенные экстракты сушили над сульфатом магния, фильтровали и выпаривали, получая твердое вещество желтого цвета, которое перекристаллизовывали из смеси диэтилового эфира с гексаном. Получали соединение, указанное в заголовке, в виде твердого вещества желтого цвета (0,371 г, выход 80%) с т.пл. 154,4-156,4°С.
2Н ЯМР (ацетон-б6/300 МГц) 7,88 (δ, 1Н)
7,53 (б, 1Н, 1=2,4 Гц), 7,44 (б, 1Н, 1=2,4 Гц), 5,94 (ς, 1Н, 1=7,1 Гц), 3,83 (ΐ, 2Н, 1=6,5 Гц), 2,68 (ΐ, 2Н, 1=6,8 Гц), 2,12-2,04 (т, 2Н).
Е8БКМ8 377 (М-Н).
Е8НКМ8 т/ζ 376,9930 (М-Н, рассчитано 376,9959).
Анал. Рассчитано для С16НцС12Г3О3 + 1,18% Н2О: С, 50,08; Н, 3,02; С1, 18,48. Установлено: С, 50,11; Н, 2,73; С1, 18,28.
Пример 119.
<
6-Хлор-8-(1-пентинил)-2-трифторметил2Н-1-бензопиран-3-карбоновая кислота.
Это производное 2Н-1-бензопиран-3карбоновой кислоты получали по методике, аналогичной описанной в примере 118. Т.пл. полученного продукта 168,1-171,2°С.
2Н ЯМР (С0С13/300 МГц) 7,75 (δ, 1Н), 7,37 (б, 1Н, 1=2,6 Гц), 7,15 (б, 1Н, 1=2,4 Гц), 5,77 (1, 1Н, 1=6,7 Гц), 2,44 (1, 2Н, 1=6,9 Гц), 1,68-1,61 (т, 2Н), 1,07 (1, 3Н, 1=7,25 Гц).
ГЛВБКМ8 т/ζ 345 (М+Н).
Е8НКМ8 т/ζ 343,0373 (М-Н, рассчитано 343,0349).
Анал. Рассчитано для С16Н12С1Г3О3 + 0,69% Н2О: С, 55,36; Н, 3,56. Установлено: С, 55,21; Н, 3,62.
Пример 120.
II
6-Хлор-8-(фенилэтинил)-2-трифторметил2Н-1-бензопиран-3-карбоновая кислота.
Это производное 2Н-1-бензопиран-3карбоновой кислоты получали по методике, аналогичной описанной в примере 118. Т.пл. полученного продукта 190,1-192,1°С.
2Н ЯМР (С0С13/300 МГц) 7,92 (δ, 1Н), 7,61-
7,57 (т, 4Н), 7,47-7,44 (т, 3Н), 6,01 (ς, 1Н, 1=7,0 Гц).
Е8БКМ8 377 (М-Н).
Е8НКМ8 т/ζ 377,0167 (М-Н, рассчитано 377,0192).
Анал. Рассчитано для С19Н10С1Г3О3: С, 60,26; Н, 2,66; С1, 9,36. Установлено: С, 60,09; Н, 2,73; С1, 90,09.
Пример 121.
6-Хлор-8-(3,3-диметил-1-бутинил)-2трифторметил-2Н-1-бензопиран-3-карбоновая кислота.
Это производное 2Н-1-бензопиран-3карбоновой кислоты получали по методике, аналогичной описанной в примере 118. Т.пл. полученного продукта 218,3-222,4°С.
Ή ЯМР (ацетон-б6/300 МГц) 7,87 (δ, 1Н),
7,51 (б, 1Н, 1=2,4), 7,38 (б, 1Н, 1=2,6), 5,92 (ς, 1Н, 1=6,9), 1,32 (δ, 9Н).
ГЛВБКМ8 т/ζ 359 (М+Н).
Е8НКМ8 т/ζ 357,0490 (М-Н, рассчитано 357,05050).
Анал. Рассчитано для СПН14С1Г3О3: С, 56,92; Н, 3,93; С1, 9,88. Установлено: С, 56,63; Н, 3,94; С1, 10,03.
Пример 122.
6-Хлор-8-[(4-хлорфенил)этинил]-2-трифторметил-2Н-1-бензопиран-3-карбоновая кислота.
Это производное 2Н-1-бензопиран-3карбоновой кислоты получали по методике, аналогичной описанной в примере 118. Т.пл. полученного продукта 210,4-211,4°С.
2Н ЯМР (С0С13/300 МГц) 7,75 (δ, 1Н), 7,487,43 (т, 3Н), 7,36 (δ, 1Н), 7,33 (δ, 1Н), 7,22 (б, 1Н, 1=2,6 Гц), 5,82 (ς, 1Н, 1=6,6 Гц).
ГЛВБКМ8 т/ζ 411 (М-Н).
Е8НКМ8 т/ζ 410,9802 (М-Н, рассчитано 410,980259).
Анал. Рассчитано для С20Н12С12Г3О3: С, 55,23; Н, 2,20; С1, 17,16. Установлено: С, 55,22; Н, 2,07; С1, 17,39.
131
132
Пример 123.
II
6-Хлор-8-[(4-метоксифенил)этинил]-2трифторметил-2Н-1-бензопиран-3-карбоновая кислота.
Это производное 2Н-1-бензопиран-3карбоновой кислоты получали по методике, аналогичной описанной в примере 118. Т.пл. полученного продукта 217,7-218,7°С.
2Н ЯМР (С0С13/300 МГц) 7,75 (з, 1Н), 7,51-
7,47 (т, 3Н), 7,18 (ά, 1Н, 1=2,4 Гц), 6,91-6,88 (т, 2Н), 5,82 (1, 1Н, 1=6,7 Гц).
Е8БЯМ8 407 (М-Н).
Е8НЯМ8 т/ζ 407,0293 (М-Н, рассчитано 407,0298).
Анал. Рассчитано для С20Н12С1Р3О4: С, 58,77; Н, 2,96; С1, 8,67. Установлено: С, 58,68; Н, 2,85; С1, 9,15.
Пример 124.
6-(Фенилэтинил)-2-трифторметил-2Н-1бензопиран-3-карбоновая кислота.
Это производное 2Н-1-бензопиран-3карбоновой кислоты получали по методике, аналогичной описанной в примере 118, используя в качестве исходного материала этил-6-йод-
2-трифторметил-2Н-1-бензопиран-3-карбоксилат, полученный, как описано в примере 24, стадия 3. Т.пл. полученного продукта 240,1241,3°С.
2Н ЯМР (ацетон^6/300 МГц) 7,94 (з, 1Н), 7,70-7,69 (т, 1Н), 7,61-7,53 (т, 3н), 7,44-7,41 (т, 3Н), 7,10 (ά, 1Н, 1=7,1).
Е8НЯМ8 343,0550 (М-Н, рассчитано
343,0582).
Анал. Рассчитано для С19НПР3О3: С, 66,29; Н, 3,22. Установлено: С, 66,26; Н, 3,29.
Пример 125.
6-Хлор-8-(4-хлорфенил)-2-трифторметил2Н-1-бензопиран-3-карбоновая кислота.
Стадия 1. Получение этил-6-хлор-8-(4хлорфенил)-2-трифторметил-2Н-1-бензопиран-
3-карбоксилата.
Этил-6-хлор-8-иод-2-трифторметил-2Н-1бензопиран-3-карбоксилат, полученный, как описано в примере 73, стадия 2 (1,3 г, 3,02 ммоль), карбонат калия (1,25 г, 9,06 ммоль), 4хлорфенилборную кислоту (0,52 г, 3,33 ммоль) и тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (0,174 г, 0,151 ммоль) растворяли в толуоле (30 мл) и полученный раствор нагревали с обратным холодильником в течение 18 ч. После охлаждения до температуры помещения реакционную массу выливали в этилацетат (50 мл), промывали полученную смесь 1Ν хлористо-водородной кислотой (2 раза по 25 мл), насыщенным раствором бикарбоната натрия (2 раза по 25 мл) и водой (2 раза по 25 мл). Органическую фазу сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали в вакууме, получая масло коричневого цвета. Сырой продукт очищали флэш-хроматографией (элюент - 1% этилацетата в гексане) и получали твердое вещество белого цвета. После перекристаллизации из гексана получали требуемый сложный эфир в виде твердого вещества белого цвета (0,79 г, выход 64%) с т.пл. 114,2-115,9°С.
2Н ЯМР (С0С13/300 МГц) 7,69 (з, 1Н), 7,41 (з, 4Н), 7,30 (ά, 1Н, 1=2,4 Гц), 7,22 (ά, 1Н, 1=2,6 Гц), 5,70 (ς, 1Н, 1=6,9 Гц), 4,37-4,29 (т, 2Н), 1,35 (1, 3Н, 1=7,1 Гц).
Е8РЯМ8 434 (М+ΝΗ/).
РАВНЯМ8 т/ζ 434,0574 (М+ΝΗ/, рассчитано 434,0538).
Анал. Рассчитано для С19Н13С12Р3О3: С, 54,70; Н, 3,14; С1, 17,00. Установлено: С, 54,79; Н, 3,18; С1, 16,65.
Стадия 2. Получение 6-хлор-8-(4хлорфенил)-2-трифторметил-2Н-1-бензопиран-
3-карбоновой кислоты.
Сложный эфир, полученный на стадии 1 (0,500 г, 1,20 ммоль), растворяли в смеси тетрагидрофурана, этанола и воды (7:2:1, 10 мл), обрабатывали гидроксидом натрия (0,48 мл, 1,20 ммоль в виде 2,5Ν раствора) и перемешивали при температуре помещения в течение 18 ч. Выпаривали растворитель в вакууме и растворяли остаток в воде (10 мл). Добавляли диэтиловый эфир (10 мл) и подкисляли массу концентрированной хлористо-водородной кислотой. Отделяли органический слой и экстрагировали водный слой диэтиловым эфиром (2 раза по 10 мл). Соединенные экстракты сушили над сульфатом магния, фильтровали и выпаривали, получая твердое вещество белого цвета, которое перекристаллизовывали из смеси диэтилового эфира с гексаном. Получали соединение, указанное в заголовке, в виде твердого вещества белого цвета (0,40 г, выход 86%) с т.пл. 205,5207,3°С.
133
134 1Η ЯМР (СПС13/300 МГц) 7,81 (δ, 1Η), 7,42 (δ, 4Η), 7,34 (б, 1Η, 1=2,4 Гц), 7,25 (δ, 1Η), 5,69 (φ 1Η, 1=6,8 Гц).
ГАВЬКМ8 т/ζ 387 (М-Η).
Е8ΗКМ8 т/ζ 386,9788 (М-Н, рассчитано 386,980259).
Анал. Рассчитано для С17Н9С12Е3О3: С, 52,47; Н, 2,33; С1, 18,22. Установлено: С, 52,38; Н, 2,47; С1, 18,20.
Пример 126.
6-Хлор-8-(3-метоксифенил)-2-трифторметил-2Н-1-бензопиран-3-карбоновая кислота.
Стадия 1. Получение этил-6-хлор-8-(3метоксифенил)-2-трифторметил-2Н-1-бензопиран-3 -карбоксилата.
В круглодонной колбе вместимостью 100 мл в атмосфере азота растворяли в 1-пропаноле (50 мл) этил-6-хлор-8-иод-2-трифторметил-2Н1-бензопиран-3-карбоксилат, полученный, как описано в примере 73, стадия 2 (1,00 г, 2,31 ммоль), и 3-метоксифенилборную кислоту (0,369 г, 2,43 ммоль). Смесь перемешивали при температуре помещения в течение получаса до растворения твердых компонентов. Полученный раствор обрабатывали ацетатом палладия (II) (0,016 г, 0,0693 ммоль), трифенилфосфином (0,055 г, 0,208 ммоль), карбонатом натрия (0,294 г, 2,77 ммоль) и деионизированной водой (10 мл). Нагревали реакционную массу с обратным холодильником в течение 3 ч. После охлаждения до температуры помещения массу экстрагировали этилацетатом (1 раз 150 мл и 2 раза по 25 мл). Соединенные органические экстракты промывали насыщенным раствором бикарбоната натрия (50 мл) и рассолом (2 раза по 50 мл), сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали в вакууме, получая масло желтого цвета. Сырой продукт очищали флэшхроматографией (элюент - 0,5% этилацетата в гексане), получая твердое вещество белого цвета. Этот продукт перекристаллизовывали из гексана и получали требуемый сложный эфир в виде твердого вещества белого цвета (0,60 г, выход 63%) с т.пл. 93,7-95,1°С.
1Η ЯМР (СПС13/300 МГц) 7,69 (δ, 1Η), 7,35-
7,32 (т, 2Н), 7,22 (б, 1Η, 1=2,6 Гц), 7,05-7,03 (т, 2Η), 6,96-6,93 (т, 1Η), 5,72 (φ 1Η, 1=6,7 Гц), 4,34-4,31 (т, 2Η), 1,35 (ί, 3Η, 1=7,1 Гц).
ЕАВЬКМ8 т/ζ 413 (М+Η).
Е8ΗКМ8 т/ζ 413,0765 (М+Н, рассчитано 413,076747).
Анал. Рассчитано для С20Н16С1Г3О4: С, 58,19; Н, 3,91; С1, 8,59. Установлено: С, 58,33; Н, 4,10; С1, 8,61.
Стадия 2. Получение 6-хлор-8-(3метоксифенил)-2-трифторметил-2Н-1-бензопиран-3-карбоновой кислоты.
Сложный эфир, полученный на стадии 1 (0,300 г, 0,727 ммоль), растворяли в смеси тетрагидрофурана, этанола и воды (7:2:1, 10 мл), обрабатывали гидроксидом натрия (0,29 мл, 0,727 ммоль в виде 2,5Ν раствора) и перемешивали при температуре помещения в течение 18 ч. Выпаривали растворитель и растворяли остаток в воде (10 мл). Добавляли диэтиловый эфир (10 мл), а затем несколько капель концентрированной хлористо-водородной кислоты. Отделяли органический слой и экстрагировали водный слой диэтиловым эфиром (2 раза по 10 мл). Соединенные экстракты сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали в вакууме, получая твердое вещество белого цвета, которое перекристаллизовывали из смеси диэтилового эфира с гексаном. Получали соединение, указанное в заголовке, в виде твердого вещества белого цвета (0,23 г, выход 81%) с т.пл. 173,1-177,4°С.
1Η ЯМР (СПС13/300 МГц) 7,81 (δ, 1Η), 7,39-
7,37 (т, 2Η), 7,05-7,04 (т, 2Η), 6,97-6,94 (т, 1Η), 5,71 (φ 1Η, 1=6,7 Гц), 3,85 (δ, 3Η).
Е8ЖМ8 383,0278 (М-Η, рассчитано
383,029796).
Анал. Рассчитано для Γ^Η^ίΤΕ^: С, 56,20; Н, 3,14; С1, 9,21. Установлено: С, 55,90; Н, 3,11; С1, 9,48.
Пример 127.
6-Хлор-8-[(4-метилтио)фенил]-2-трифторметил-2Н-1-бензопиран-3-карбоновая кислота.
Это производное 2Н-1-бензопиран-3карбоновой кислоты получали по методике, аналогичной описанной в примере 126. Т.пл. полученного продукта 211,4-212,5°С.
1Н ЯМР (ацетон-б6/300 МГц) 7,94 (δ, 1Η),
7,57 (б, 1Η, 1=2,6), 7,53-7,50 (т, 2Η), 7,45 (б, 1Η, 1=2,6 Гц), 7,39-7,36 (т, 2Η), 5,87 (φ 1Η, 1=7,1 Гц), 2,55 (δ, 3Η).
Е8ΗКМ8 399,0051 (М-Н, рассчитано
399,0069).
Анал. Рассчитано для С18Η12С1Ε3О38: С, 53,94; Н, 3,02; С1, 8,84; 8, 8,00. Установлено: С, 53,86; Н, 2,82; С1, 8,91; 8, 8,21.
Пример 128.
135
136
6-Хлор-8-[(4-метилсульфонил)фенил]-2трифторметил-2Н-1-бензопиран-3-карбоновая кислота.
Стадия 1. Получение этил-6-хлор-8-[(4метилсульфонил)фенил]-2-трифторметил-2Н-1бензопиран-3-карбоксилата.
Оксон (Охопе™) (1,44 г, 2,34 ммоль) растворяли в воде (10 мл) и охлаждали раствор до 5°С. Медленно прибавляли к реакционной массе раствор этил-6-хлор-8-[(4-метилтио)фенил]-2трифторметил-2Н-1 -бензопиран-3-карбоксилата, полученного, как описано в примере 127 (этиловый эфир) (0,5 г, 1,17 ммоль), в метаноле (20 мл) и перемешивали смесь при температуре помещения в течение 5 ч. Отгоняли метанол в вакууме. Оставшийся раствор экстрагировали хлористым метиленом (2 раза по 50 мл). Соединенные органические экстракты сушили над сульфатом магния, фильтровали и выпаривали, получая твердый продукт желтого цвета. Этот продукт перекристаллизовывали из смеси эфира с гексаном и получали требуемый сульфон в виде твердого вещества белого цвета (0,46 г, выход 84%) с т.пл. 139,2-146,2°С.
1Н ЯМР (СПС13/300 МГц) 8,03 (8, 1Н), 8,00 (8, 1Н), 7,70 (б, 2Н, 1=2,4 Гц), 7,28 (б, 1Н, 1=2,6 Гц), 5,71 (ф 1Н, 1=6,9 Гц), 4,35-4,32 (т, 2Н), 3,11 (8, 3Н), 1,35 (1, 3Н, 1=7,2 Гц).
РАВЬВМ8 т/ζ 467 (М+Ы).
Е8НВМ8 т/ζ 470,0707 ^+N4^, рассчитано 478,070281).
Анал. Рассчитано для С20Н16С1Р3О58: С, 52,12; Н, 3,50; С1, 7,69. Установлено: С, 52,17; Н, 3,36; С1, 7,77.
Стадия 2. Получение 6-хлор-8-[(4-метилсульфонил)фенил]-2-трифторметил-2Н-1 -бензопиран-3-карбоновой кислоты.
Сульфон, полученный на стадии 1 (0,300 г, 0,651 ммоль), растворяли в смеси тетрагидрофурана, этанола и воды (7:2:1, 10 мл), обрабатывали гидроксидом натрия (0,26 мл, 0,651 ммоль в виде 2,5Ν раствора) и перемешивали при температуре помещения в течение 18 ч. Выпаривали растворитель в вакууме и растворяли остаток в воде (10 мл). Добавляли диэтиловый эфир (10 мл) и подкисляли массу концентрированной хлористо-водородной кислотой. Отделяли органический слой и экстрагировали водный слой диэтиловым эфиром (2 раза по 10 мл). Соединенные экстракты сушили над сульфатом магния, фильтровали и выпаривали, получая твердое вещество белого цвета, которое перекристаллизовывали из смеси диэтилового эфира с гексаном. Получали соединение, указанное в заголовке, в виде твердого вещества белого цвета (0,20 г, выход 73%) с т.пл. 286,5-287,8°С.
1Н ЯМР (ацетон-б6/300 МГц) 8,07 (б, 2Н, 1=6,7), 7,97 (8, 1Н), 7,84 (б, 2Н, 1=6,7), 7,67 (б, 1Н, 1=2,6), 7,55 (б, 1Н, 1=2,6), 5,92 (ф 1Н, 1=7,1), 3,20 (8, 1Н).
Е8НВМ8 430,9947 (М-Н рассчитано 430,996782).
Анал. Рассчитано для С18Н12С1Р3О58: С, 49,95; Н, 2,80; С1, 8,19. Установлено: С, 50,04; Н, 2,80; С1, 8,25.
Пример 129.
6-Хлор-8-фенил-2-трифторметил-2Н-1бензопиран-3-карбоновая кислота.
Стадия 1. Получение этил-6-хлор-8-фенил2-трифторметил-2Н-1 -бензопиран-3-карбоксилата.
Смесь этил-6-хлор-8-бром-2-трифторметил-2Н-1 -бензопиран-3 -карбоксилата, полученного, как описано в примере 74, стадия 1 (2,0 г, 5,2 ммоль), тетракис(трифенилфосфин)палладия(0) (2,15 г, 1,7 ммоль), трифенилфосфина (0,013 г, 0,05 ммоль) и трибутилфенилолова (1,9 мл, 5,7 ммоль) в толуоле (60 мл) нагревали при 110°С в течение 3 суток. Давали реакционной массе охладиться до температуры помещения и фильтровали через слой силикагеля, элюируя смесью этилацетата (25%) в гексане. Фильтрат концентрировали в вакууме, после чего очищали флэш-хроматографией на силикагеле (элюент - смесь этилацетата с гексаном, 1:9). Фракции, содержащие требуемый продукт, соединяли и концентрировали в вакууме. Для удаления остаточных количеств олова смесь растворяли в тетрагидрофуране (10 мл), добавляли водный раствор фтористого аммония (10 мас.%, 20 мл) и перемешивали в течение 2 ч при температуре помещения. Экстрагировали раствор этилацетатом. Соединяли экстракты, сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали в вакууме, получая сложный эфир в виде масла (1,30 г, выход 65%).
1Н ЯМР (СПС13/300 МГц) 7,67 (8, 1Н), 7,47-
7,36 (т, 5Н), 7,31 (б, 1Н, 1=2,6 Гц), 7,18 (б, 1Н, 1=2,4 Гц), 5,69 (ф 1Н, 1=6,8 Гц), 4,30 (т, 2Н),
1,33 (1, 3Н, 1=7,1 Гц).
19Р ЯМР (СЭС13/282 МГц) б-78,27 (б, 1=7,2 Гц).
РАВЬВМ8 т/ζ 383 (М+Н).
Е8НВМ8 т/ζ 400,0937 (М+ΝΉ^ рассчитано 400,0927).
Стадия 2. Получение 6-хлор-8-фенил-2трифторметил-2Н-1 -бензопиран-3-карбоновой кислоты.
Сложный эфир, полученный на стадии 1 (1,0 г, 2,6 ммоль), растворяли в смеси тетрагидрофурана (5 мл) и метанола (5 мл), обрабатывали гидроксидом натрия (4,0 мл, 10,4 ммоль в виде 2,5Ν раствора) и перемешивали при температуре помещения в течение 18 ч. Выпаривали растворитель в вакууме, растворяли остаток в этилацетате и подкисляли массу 3Ν хлористо водородной кислотой. Раствор экстрагировали этилацетатом. Соединяли экстракты, сушили
137
138 над сульфатом магния, фильтровали и выпаривали в вакууме, получая твердое вещество желтого цвета. После перекристаллизации из смеси этилацетата с гексаном получали соединение, указанное в заголовке, в виде твердого вещества бледно-желтого цвета (0,42 г, выход 46%) с т.пл.
196,3-197,7°С.
'И ЯМР (С0С13/300 МГц) й 7,65 (к, 1Н),
7,40-7,23 (т, 6Н), 7,15 (к, 1Н), 5,63 (ς, 1Н, 1=6,5 Гц), 3,35 (широкий к, 1Н).
19Е ЯМР (СЭС13/282 МГц) й -78,71 (й, 1=5,8 Гц).
ЕАВБРМ8 т/ζ 355 (М+Н).
Е8НРМ8 т/ζ 353,0198 (М-Н, рассчитано 353,0192).
Пример 130.
6-Бром-8-фтор-2-трифторметил-2Н-1бензопиран-3-карбоновая кислота.
4-Бром-2-фторфенол превращали в соединение, указанное в заголовке, по методике, аналогичной описанной в примере 2. Т. пл. полученного продукта 206-208°С.
'|| ЯМР ^ϋ3Οϋ/300 МГц) 7,78 (к, 1Н),
7,36-7,48 (т, 2Н), 5,87 (ς, 1Н, 1=6,8 Гц).
Е1НРМ8 т/ζ 339,9349 (рассчитано
339,9358).
Анал. Рассчитано для СиН^гЕ^у С, 38,74; Н, 1,48. Установлено: С, 38,97; Н, 1,60.
Пример 131.
6-(4-Фторфенил)-2-трифторметил-2Н-1 бензопиран-3-карбоновая кислота.
Это производное 2Н-1-бензопиран-3карбоновой кислоты получали по методике, аналогичной описанной в примере 125, применяя в качестве исходного материала этил-6-иод2-трифторметил-2Н-1-бензопиран-3-карбоксилат, полученный, как описано в примере 24, стадия 3. Т.пл. полученного продукта 207210°С.
'|| ЯМР ^ϋ3Οϋ/300 МГц) 7,87 (к, 1Н), 7,54-7,64 (т, 4Н), 7,10-7,20 (т, 2Н), 7,03 (й, 1Н, 1=9,4 Гц), 5,77 (ς, 1Н, 1=7,0 Гц).
Е1НРМ8 т/ζ 338,0573 (М+, рассчитано 338,0566).
Анал. Рассчитано для СцН6Е3Юз + 1,25% Н^: С, 59,62; Н, 3,08. Установлено: С, 59,61; Н, 3,09.
Пример 132.
6-Фенил-2-трифторметил-2Н-1-бензопиран-3-карбоновая кислота.
Это производное 2Н-1-бензопиран-3карбоновой кислоты получали по методике, аналогичной описанной в примере 125, применяя в качестве исходного материала этил-6-иод2-трифторметил-2Н-1-бензопиран-3-карбоксилат, полученный, как описано в примере 24, стадия 3. Т.пл. полученного продукта 197198°С.
Ή ЯМР ^ϋ3Οϋ/300 МГц) 7,87 (к, 1Н),
7,28-7,64 (т, 7Н), 7,03 (й, 1Н, 1=6,8 Гц), 5,76 (ς, 1Н, 1=7,0 Гц).
Е1НРМ8 т/ζ 320,0604 (М+, рассчитано 320,0660).
Анал. Рассчитано для СрНпЕ^у С, 63,75; Н, 3,46. Установлено: С, 63,56; Н, 3,46.
Пример 133.
О
а
8-Хлор-6-фтор-2-трифторметил-2Н-1 бензопиран-3-карбоновая кислота.
2-Хлор-4-фторфенол превращали в соединение, указанное в заголовке, по методике, аналогичной описанной в примере 2. Т.пл. полученного продукта 240-241°С.
Ή ЯМР ^ϋ3Οϋ/300 МГц) 7,77 (к, 1Н),
7,26 (йй, 1Н, 1=8,3, 2,9 Гц), 7,14 (йй, 1Н, 1=8,1,
2,9 Гц), 5,87 (ς, 1Н, 1=6,8 Гц).
Е1НРМ8 т/ζ 295,9836 (рассчитано
295,9863).
Анал. Рассчитано для СиН^Е^у С, 44,54; Н, 1,70. Установлено: С, 44,70; Н, 1,73.
Пример 134.
I
6,8-Дииод-2-трифторметил-2Н-1-бензопиран-3-карбоновая кислота.
Это производное 2Н-1-бензопиран-3карбоновой кислоты получали по методике, аналогичной описанной в примере 1. Т. пл. полученного продукта 243-244°С.
2Н ЯМР (Ο):Ο[) 300 МГц) 8,07 (й, 1Н, 1=2,0), 7,71 (к, 1Н), 7,70 (й, 1Н, 1=2,0), 5,89 (ς, 1Н, 1=6,8).
Е8НРМ8 494,8174 (рассчитано для М-Н 494,8202).
Анал. Рассчитано для СпН^Д^у С, 26,64; Н, 1,02. Установлено: С, 26,75; Н, 1,06.
Пример 135.
6-(5-Хлор-2-тиенил)-2-трифторметил-2Н1-бензопиран-3-карбоновая кислота.
139
140
Это производное 2Н-1-бензопиран-3карбоновой кислоты получали по методике, аналогичной описанной в примере 125, применяя в качестве исходного материала этил-6-иод2-трифторметил-2Н-1-бензопиран-3-карбоксилат, полученный, как описано в примере 72, стадия 3. Т.пл. полученного продукта 205206°С.
1Н ЯМР (СВ3ОВ/300 МГц) 7,83 (к, 1Н), 7,50-7,58 (т, 2Н), 7,14 (ά, 1Н, 1=4,0 Гц), 7,00 (ά, 1Н, 1=8,86 Гц), 6,93 (ά, 1Н, 1=4,0 Гц), 5,77 (ц, 1Н, 1=7,0 Гц).
ЕШКМ8 т/ζ 359,9810 (М+, рассчитано 359,9835).
Анал. Рассчитано для С15Н8С1Р3О38: С, 49,94; Н, 2,24. Установлено: С, 50,14; Н, 2,29.
Пример 136.
6-(2-Тиенил)-2-трифторметил-2Н-1-бензопиран-3-карбоновая кислота.
Это производное 2Н-1-бензопиран-3карбоновой кислоты получали по методике, аналогичной описанной в примере 125, применяя в качестве исходного материала этил-6-иод2-трифторметил-2Н-1-бензопиран-3-карбоксилат, полученный, как описано в примере 24, стадия 3. Т.пл. полученного продукта 209212°С.
1Н ЯМР (СВ3ОВ/300 МГц) 7,83 (к, 1Н), 7,58-7,62 (т, 2Н), 7,30-7,38 (т, 2Н), 6,80-7,09 (т, 2Н), 5,76 (ц, 1Н, 1=7,0 Гц).
РАВНЯМ8 т/ζ 325,0153 (рассчитано для М-Н 325,0146).
Пример 137.
6-(4-Хлорфенил)-2-трифторметил-2Н-1 бензопиран-3-карбоновая кислота.
Это производное 2Н-1-бензопиран-3карбоновой кислоты получали по методике, аналогичной описанной в примере 125, применяя в качестве исходного материала этил-6-иод2-трифторметил-2Н-1-бензопиран-3-карбоксилат, полученный, как описано в примере 24, стадия 3. Т.пл. полученного продукта 212213°С.
1Н ЯМР (СВ3ОВ/300 МГц) 7,89 (к, 1Н), 7,56-7,66 (т, 4Н), 7,40-7,48 (т, 2Н), 7,04-7,10 (т, 1Н), 5,77 (ц, 1Н, 1=7,0 Гц).
Е8НЯМ8 т/ζ 353,0190 (рассчитано для М-Н 353,0192).
Анал. Рассчитано для С17Н10С1Р3О3: С, 57,56; Н, 2,84. Установлено: С, 57,41; Н, 2,82.
6-(4-Бромфенил)-2-трифторметил-2Н-1 бензопиран-3-карбоновая кислота.
Это производное 2Н-1-бензопиран-3карбоновой кислоты получали по методике, аналогичной описанной в примере 126, применяя в качестве исходного материала этил-6-иод2-трифторметил-2Н-1-бензопиран-3-карбоксилат, полученный, как описано в примере 24, стадия 3. Т.пл. полученного продукта 215216°С.
1Н ЯМР (СВ3ОВ/300 МГц) 7,89 (к, 1Н), 7,06-7,71 м6, 7,04-7,06 (т, 1Н), 5,78 (ц, 1Н, 1=6,8).
Е8НЯМ8 396,9681 (рассчитано для М-Н 396,9687).
Пример 139.
6-Этинил-2-трифторметил-2Н-1-бензопиран-3-карбоновая кислота.
Это производное 2Н-1-бензопиран-3карбоновой кислоты получали по методике, аналогичной описанной в примере 118, применяя в качестве исходного материала этил-6-иод2-трифторметил-2Н-1-бензопиран-3-карбоксилат, полученный, как описано в примере 24, стадия 3. Т.пл. полученного продукта 198200°С.
1Н ЯМР (СВ3ОВ/300 МГц) 7,80 (к, 1Н),
7,47 (άά, 1Н, 1=8,5, 2,0 Гц), 7,41 (ά, 1Н, 1=2,0 Гц), 6,97 (ά, 1Н, 1=8,5 Гц), 5,71 (ц, 1Н, 1=6,8 Гц), 3,06 (к, 1Н).
Е8НЯМ8 267,0271 (рассчитано для М-Н 267,0269)
Анал. Рассчитано для С13Н7Р3О3 +1,06% Н2О: С, 57,60; Н, 2,72. Установлено: С, 57,59; Н, 2,62.
Пример 140.
6-Метил-2-трифторметил-2Н-1-бензопиран-3-карбоновая кислота.
4-Метилсалициловый альдегид превращали в соединение, указанное в заголовке, по методике, аналогичной описанной в примере 1. Т.пл. полученного продукта 191,8-193,0°С.
1Н ЯМР (ацетон^6/300 МГц) 7,80 (к, 1Н), 7,72-7,73 (т, 2Н), 6,90 (ά, 1Н, 1=8,4 Гц), 5,91 (ц, 1Н, 1=7,2 Гц).
141
142
Анал. Рассчитано для С12Н9О3Р3: С, 55,82; Н, 3,51. Установлено: С, 55,89; Н, 3,49.
Пример 141.
6-Хлор-8-(4-метоксифенил)-2-трифторметил-2Н-1-бензопиран-3-карбоновая кислота.
Это производное 2Н-1-бензопиран-3карбоновой кислоты получали по методике, аналогичной описанной в примере 126. Т.пл. полученного продукта 194,0-196,0°С.
1Н ЯМР (СПС13/300 МГц) 7,81 (δ, 1Н), 7,44 (δ, 1Н), 7,41 (δ, 1Н), 7,34 (б, 1Н, 1=2,4 Гц), 7,21 (б, 1Н, 1=2,4 Гц), 6,99 (δ, 1Н), 6,96 (δ, 1н), 5,69 (Я, 1Н, 1=6,7 Гц), 3,86 (δ, 3Н).
РАВЬКМ8 т/ζ 402,2 (М+ЫНд).
Е8НКМ8 т/ζ 383,0267 (М-Н, рассчитано 383,029796).
Анал. Рассчитано для С18Н12С1Р3О4: С, 56,20; Н, 3,14; С1, 9,21. Установлено: С, 56,08; Н, 3,11; С1, 9,13.
Пример 142.
6-Хлор-2-трифторметил-4-этенил-2Н-1бензопиран-3-карбоновая кислота.
Стадия 1. Получение этил-3-(5-хлор-2гидроксифенил)-3-оксопропионата.
Раствор гексаметилдисилазида лития (800 мл 1,0 М раствора в тетрагидрофуране, 800,0 ммоль) охлаждали до -78°С в атмосфере азота. Добавляли при перемешивании по каплям в течение 0,5 ч раствор 5-хлор-2-гидроксиацетофенона (45,493 г, 266,67 ммоль) в тетрагидрофуране (130 мл). Выдерживали реакционную массу при -78°С в течение часа, нагревали до 10°С и выдерживали при этой температуре в течение 2 ч, затем нагревали до 0°С и выдерживали 1 ч, после чего вновь охлаждали до -78°С. С помощью шприца добавляли к смеси одной порцией диэтилкарбонат (35,54 мл, 34,65 г, 29,34 ммоль). Выдерживали смесь при температуре -78°С в течение 0,5 ч, затем в течение 0,5 ч нагревали до температуры помещения и перемешивали в течение 3 ч. Осторожно выливали реакционную массу в интенсивно перемешиваемую смесь льда (1200 мл) и концентрированной хлористо-водородной кислоты (222 мл). Разделяли слои и экстрагировали водный слой этилацетатом. Соединенные органические фазы промывали рассолом, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме, получая масло, которое начинало кристаллизоваться. Добавляли гексан (150 мл) и продолжали кристаллизацию. Кристаллический продукт отделяли фильтрованием с отсасыванием и получали указанное в заголовке соединение (29,04 г, выход 45%) в виде желтокоричневых игольчатых кристаллов с т.пл. 71,873,1°С.
1Н ЯМР (СПС13/300 МГц) 7,63 (б, 1Н, 1=2,4 Гц), 7,45 (бб, 1Н, 1= 8,9, 2,6 Гц), 6,98 (б, 1Н, 1=8,9 Гц), 4,25 (ς, 2Н, 1=7,3 Гц), 3,98 (δ, 2Н), 1,29 (ΐ, 3Н, 1= 7,3 Гц).
РАВЬКМ8 т/ζ 249 (М+Ь1).
Е1НКМ8 т/ζ 242,0346 (М+, рассчитано 242,0346).
Анал. Рассчитано для С11Н11С1О4: С, 54,45; Н, 4,57. Установлено: С, 54,48; Н, 4,62.
Стадия 2. Получение этил-2-трифторметил-6-хлор-4-оксо-4Н-1-бензопиран-3-карбоксилата.
Сложный кетоэфир, полученный на стадии 1 (19,2 г, 79,1 ммоль), прибавляли к смеси трифторуксусного ангидрида (67,2 мл, 49,9 г, 475,8 ммоль), карбоната калия (44 г, 318 ммоль) и толуола (400 мл). Полученную суспензию перемешивали в течение 36 ч при температуре помещения, а затем нагревали с обратным холодильником в течение 4 ч. После охлаждения до температуры помещения суспензию выливали в интенсивно перемешиваемую (механической мешалкой) смесь льда (300 мл) и водного раствора хлористо-водородной кислоты (12Ν, 50 мл). Полученную органическую фазу отделяли от прозрачной смеси, промывали водой (5 раз по 500 мл), рассолом (1 раз, 500 мл), сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали в вакууме, получая твердое вещество желто-коричневого цвета, которое высушивали в глубоком вакууме. Этот продукт частично растворяли в гептане (100 мл) и этилацетате (12 мл) при нагревании на паровой бане и фильтровали для отделения нерастворимого остатка. Фильтрат оставляли для охлаждения до температуры помещения и получали требуемое производное 4-оксо-4Н-1-бензопирана в виде легких мелких кристаллов желто-коричневого цвета (14,17 г, выход 56%) с т.пл. 106,7-108,6°С. Чистота продукта была достаточной для использования его на следующей стадии без дополнительной очистки.
Стадия 3. Получение этил-2-трифторметил-4-оксодигидро-1-бензопиран-3-карбоксилата.
Охлажденный до 0°С раствор кетона, полученного на стадии 2 (6,92 г, 21,58 ммоль), в тетрагидрофуране (40 мл) и этаноле (50 мл) обрабатывали при перемешивании боргидридом натрия (№ВН4, 0,41 г, 10,79 ммоль), прибавляемым частями. Через 3 ч прибавляли частями в течение часа дополнительное количество боргидрида натрия (0,30 г, 7,93 ммоль). Реакционную смесь выливали в интенсивно перемешиваемую охлажденную хлористо-водородную кислоту (15 мл 12Ν НС1, разбавленной водой до
143
144 объема 300 мл). В процессе смешивания выделялся осадок, который отделяли фильтрованием с отсасыванием и сушили в глубоком вакууме. Получали требуемое производное 4-оксодигидро-1-бензопирана в виде белого порошка (6,92 г, выход 99%) с т.пл. 80,2-84,9°С.
1Н ЯМР (С0С13/300 МГц) 12,60 (Ьг δ, 1Н),
7,69 (ά, 1Н, 1=2,6 Гц), 7,34 (άά, 1Н, 1=2,6, ,7 Гц),
6,93 (ά, 1Н, 1=8,7 Гц), 5,59 (ς, 1Н, 1=6,6 Гц), 4,46-4,23 (т, 2Н), 1,35 (ί, 3Н, 1=7,0 Гц).
ТЛВЬКМЗ т/ζ 329 (М+Ь1).
Е1НКМ8 т/ζ 322,0213 (М+, рассчитано 322,0220).
Анал. Рассчитано для С13Н10С11Т3О4 с 3,57% воды: С, 46,67; Н, 3,41. Установлено: С, 46,62; Н, 3,14.
Стадия 4. Получение этил-6-хлор-4(трифторметансульфокси)-2-трифторметил-2Н-
1-бензопиран-3-карбоксилата.
В колбу Мортона вместимостью 50 мл, снабженную диафрагмой и капельной воронкой, загружали 2,6-ди-трет.-бутилпиридин (1,782 г, 8,679 ммоль), хлористый метилен (15 мл) и ангидрид трифторметансульфокислоты (1,22 мл, 2,04 г, 7,23 ммоль), а затем по каплям прибавляли в течение 0,33 ч раствор хроман-4-она, полученного на стадии 3 (2,145 г, 5,786 ммоль) в хлористом метилене (12 мл). После перемешивания при температуре помещения в течение 16 ч реакционную массу концентрировали в вакууме и разбавляли диэтиловым эфиром (50 мл), при этом образовывалась суспензия. Суспензию фильтровали с отсасыванием, промывали фильтрат охлажденной 2Ν хлористоводородной кислотой и рассолом, сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали в вакууме, получая требуемый трифлат в виде светло-желтого порошка (1,45 г, выход 55%) с чистотой, достаточной для применения без дополнительной очистки. Т.пл. 79,2-80,4°С.
1Н ЯМР (С0С13/300 МГц) 7,40 (δ, 1н), 7,37 (ά, 1Н, 1=2,4 Гц), 7,02-6,99 (т, 1Н), 5,92 (ς, 1Н, 1=6,6 Гц), 4,47-4,32 (т, 2Н), 1,39 (ί, 3Н, 1=7,2 Гц).
Стадия 5. Получение этил-6-хлор-4этенил-2-трифторметил-2Н-1-бензопиран-3карбоксилата.
В круглодонной колбе вместимостью 100 мл растворяли в атмосфере азота этил-6-хлор-4трифторметансульфокси-2-трифторметил-2Н-1бензопиран-3-карбоксилат, полученный на стадии 4 (1,50 г, 3,30 ммоль), в безводном тетрагидрофуране (40 мл). Добавляли тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (0,267 г, 0,231 ммоль) и хлористый литий (0,140 г, 3,3 ммоль), а затем трибутилэтенилстаннан (1,15 г, 3,6 ммоль). Полученный раствор нагревали с обратным холодильником в течение 18 ч. По истечении этого времени газохроматографический анализ с масс-спектрометрическим детектированием показал, что исходный материал полностью вступил в реакцию. Давали реакци онной массе охладиться до температуры помещения и выливали ее в 20%-ный раствор фтористого аммония (50 мл). После перемешивания в течение часа прибавляли диэтиловый эфир (100 мл) и промывали смесь водой (2 раза по 50 мл). Органическую фазу сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали в вакууме, получая масло коричневого цвета. Сырой продукт очищали флеш-хроматографией (элюент гексан) и получали требуемый сложный эфир в виде масла желтого цвета, кристаллизующегося при стоянии (0,760 г, выход 69%). Т.пл. 51,953,2°С.
Ή ЯМР (С0С13/300 МГц) 7,46 (ά, 1Н, 1=2,4 Гц), 7,28-7,14 (т, 2Н), 6,96 (ά, 1Н, 1=8,7 Гц), 5,77-5,71 (т, 2Н), 5,38 (άά, 1=1,2, 17,9 Гц), 4,32-
4,26 (т, 2Н), 1,33 (ί, 2Н, 1=7,1 Гц).
ТЛВЬКМЗ т/ζ 333,2 (М+Н).
Е8НКМ8 т/ζ 333,0510 (М+Н, рассчитано 33,050532).
Анал. Рассчитано для С15Н12С1Т3О3 (1,14 М% Н2О): С, 53,53; Н, 3,72; С1, 10,53. Установлено: С, 53,46; Н, 3,42; С1, 10,70.
Стадия 6. Получение 6-хлор-4-этенил-2трифторметил-2Н-1-бензопиран-3-карбоновой кислоты.
Сложный эфир, полученный на стадии 5 (0,300 г, 0,902 ммоль), растворяли в смеси тетрагидрофурана, этанола и воды (7:2:1, 10 мл), обрабатывали гидроксидом натрия (0,360 мл, 0,902 ммоль в виде 2,5Ν раствора) и перемешивали при температуре помещения в течение 18 ч. Выпаривали растворитель в вакууме и растворяли остаток в воде (10 мл). Добавляли диэтиловый эфир (10 мл) и подкисляли массу концентрированной хлористо-водородной кислотой. Отделяли органический слой и экстрагировали водный слой диэтиловым эфиром (2 раза по 10 мл). Соединенные экстракты сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали в вакууме, получая твердое вещество желтого цвета, которое перекристаллизовывали из смеси диэтилового эфира с гексаном. Получали соединение, указанное в заголовке, в виде твердого вещества белого цвета (0,163 г, выход 59%) с т.пл. 143,0-145,0°С.
2Н ЯМР (С0С13/300 МГц) 7,49 (ά, 1Н, 1=2,6 Гц), 7,33-7,17 (т, 2Н), 6,99 (ά, 1Н, 1=8,5 Гц), 5,82-5,72 (т, 2Н), 5,42 (ά, 1Н, 1=17,9 Гц).
Е8НКМ8 303,00207 (М-Н, рассчитано 303,003582).
Анал. Рассчитано для С13Н8С1Т3О3 (1,10 \\1 % Н2О): С, 50,69; Н, 2,74; С1, 11,51. Установлено: С, 50,57; Н, 2,37; С1, 11,75.
Пример 143.
145
146
6-Хлор-2-трифторметил-4-фенил-2Н-1бензопиран-3-карбоновая кислота.
Это производное 2Н-1-бензопиран-3карбоновой кислоты получали из этил-6-хлор-4трифторметансульфокси-2-трифторметил-2Н-1бензопиран-3-карбоксилата, полученного, как описано в примере 142, стадия 4, по методике, аналогичной описанной в примере 142, стадии 5 и 6. Т.пл. полученного продукта 225,5-226,6°С.
1Н ЯМР (диметилсульфоксид^6/300 МГц). 7,46-7,39 (т, 4Н), 7,20-7,13 (т, 3Н), 6,52 (ά, 1Н, 1=2,42 Гц), 6,12 (ς, 1Н, 1=7,1 Гц).
РАВБВМ3 т/ζ 355,1 (м+Н).
Е3НВМ3 т/ζ 353,0215 (М-Н, рассчитано 353,019232).
Анал. Рассчитано для Ο7Η10αΡ3Ο3: С, 57,56; Н, 2,84; С1, 10,17. Установлено: С, 57,18; Н, 2,66; С1, 10,17.
Пример 144.
6-Хлор-4-(2-тиенил)-2-трифторметил-2Н-
1-бензопиран-3-карбоновая кислота.
Это производное 2Н-1-бензопиран-3карбоновой кислоты получали из этил-6-хлор-4трифторметансульфокси-2-трифторметил-2Н-1бензопиран-3-карбоксилата, полученного, как описано в примере 142, стадия 4, по методике, аналогичной описанной в примере 142, стадии 5 и 6. Т.пл. полученного продукта 200,8-206,7°С.
1Н ЯМР (СПС13/300 МГц) 7,52 (άά, 1Н, 1=1,21, 5,04 Гц), 7,28 (άά, 1Н, 1=2,42, 8,67 Гц),
7,15 (άά, 1Н, 1=1,21, 3,42 Гц), 6,98-6,93 (т, 2Н),
5,83 (ς, 1Н, 1=6,9 Гц).
РАВБВМ3 т/ζ 378 (Μ+ΝΗ4).
Анал. Рассчитано для Ο5Η8αΡ3Ο33: С, 49,94; Н, 2,24; С1, 9,83; 3, 8,89. Установлено: С, 50,02; Н, 1,98; С1, 9,34; 3, 8,89.
Пример 145.
6-Метил-2-трифторметил-2Н-1-бензотиопиран-3-карбоновая кислота.
Стадия 1. Получение 5-метил-2-меркаптобензальдегида.
К раствору п-бутиллития (33 мл, 1,6 М в гексане, 82,5 ммоль) прибавляли с помощью шприца тетраметилэтилендиамин (ТМЭДА) (12,6 мл, 83,5 ммоль) и охлаждали смесь до 0°С. Добавляли при перемешивании в течение 5 мин раствор р-тиокрезола (4,53 г, 36,5 ммоль). Образовавшуюся суспензию желто-коричневого цвета перемешивали при температуре помещения в течение ночи, охлаждали до 0°С и с помощью шприца добавляли в течение 2 мин диметил формамид (4,0 мл, 3,77 г, 51,6 ммоль). Полученную густую суспензию перемешивали при температуре помещения в течение 1,3 ч. Прибавляли реакционную массу к 3Ν хлористоводородной кислоте (150 мл). Полученную смесь экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические слои промывали рассолом, сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали в вакууме, получая масло коричневого цвета. Это масло очищали флэшхроматографией на силикагеле (элюент - 10% этилацетата в гексане) и получали 5-метил-2меркаптобензальдегид (4,47 г, выход 69%) в виде интенсивно окрашенного желтого твердого вещества, пригодного для дальнейшего употребления без дополнительной очистки.
Стадия 2. Получение этил-6-метил-2трифторметил-2Н-1-бензотиопиран-3-карбоксилата.
К смеси диметилформамида (5 мл) и 4,4,4трифторкротоната (4,32 г, 25,7 ммоль) прибавляли 5-метил-2-меркаптобензальдегид, полученный на стадии 1 (3,25 г, 21,3 ммоль). Добавляли при перемешивании карбонат калия (3,78 г, 27,3 ммоль), при этом реакционная масса принимала темно-красную окраску. Перемешивали смесь при температуре помещения в течение 20 ч, подкисляли 3Ν хлористо-водородной кислотой, разбавляли этилацетатом и промывали водой, насыщенным раствором бикарбоната натрия и рассолом. Сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали в вакууме, получая масло. Это масло кристаллизовали из смеси диэтилового эфира с петролейным эфиром, получая этил-6-метил-2-трифторметил-2Н1-бензотиопиран-3-карбоксилат в виде желтоватого твердого вещества (4,47 г, выход 69%) с т.пл. 93,1-94,7°С.
1Н ЯМР (ацетон^6/300 МГц) 7,94 (8, 1Н),
7.41 (8, 1Н), 7,31 (ά, 1Н, 1=7,9 Гц), 7,25 (ά, 1Н, >7,9Гц), 4,96 (ς, 1Н, 1=8,5 Гц), 4,33 (т, 2Н),
2,34 (8, 3Н), 1,35 (ΐ, 3Н, 1=7,0 Гц).
РАВБВМ3 т/ζ 309 (М+Ы).
Стадия 3. Получение 6-метил-2-трифторетил-2Н-1-бензотиопиран-3-карбоновой кислоты.
Сложный эфир, полученный на стадии 2 (0,55 г, 1,8 ммоль), растворяли в тетрагидрофуране (1,5 мл) и этаноле (1,5 мл), обрабатывали 2,5Ν раствором гидроксида натрия (1,5 мл, 3,8 ммоль) и перемешивали при температуре помещения в течение 88 ч. Концентрировали реакционную смесь в вакууме, подкисляли 3Ν хлористо-водородной кислотой, фильтровали и перекристаллизовывали твердый остаток из смеси диэтилового эфира с петролейным эфиром, получая указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества желтого цвета (0,14 г, выход 28%). Т.пл. 180,8-184,2°С.
1Н ЯМР (ацетон^6/300 МГц) 7,95 (8, 1Н),
7.42 (8, 1Н), 7,31 (ά, 1Н, 1=8,1 Гц), 7,25 (ά, 1Н, 1=8,1 Гц), 4,94 (д, 1Н, 1=8,7 Гц), 2,34 (8, 3Н).
147
148
РАВЬКМ8 т/ζ 281 (Μ+Εί).
ЕШКМ8 т/ζ 274,0250 (М+, рассчитано 274,0275).
Анал. Рассчитано для С12Н9Р3О28: С, 52,55; Н, 3,31. Установлено: С, 52,54; Н, 3,35.
Пример 146.
6,8-Диметил-2-трифторметил-2Н-1 -бензотиопиран-3-карбоновая кислота.
Это производное 2Н-1-бензотиопиран-3карбоновой кислоты получали по методике, аналогичной описанной в примере 145. Т.пл. полученного продукта 220-225°С (плавится с разложением).
1Н ЯМР (ацетон-б6/300 МГц) 11,5 (Ьг δ, 1Η), 7,94 (δ, 1Η), 7,26 (δ, 1Η), 7,14 (δ, 1Η), 7,14 (δ, 1Η), 4,98 (ч, 1Η, 1=8,7 Гц), 2,34 (δ, 3Η), 2,31 (δ, 3Η).
РАВЬКМ8 т/ζ 295 (Μ+Εί).
ЕIΗКΜ8 т/ζ 288,0431 (М+, рассчитано 288,0432).
Анал. Рассчитано для Св^^О^: С, 54,16; Н, 3,85. Установлено: С, 54,10; Н, 3,91.
Пример 147.
6-(1,1 - Диметилэтил)-2-трифторметил-2Н1-бензотиопиран-3-карбоновая кислота.
Это производное 2Н-1-бензотиопиран-3карбоновой кислоты получали по методике, аналогичной описанной в примере 145. Т.пл. полученного продукта 183,8-184,6°С.
1Н ЯМР (ацетон-б6/300 МГц) 8,04 (δ, 1Η),
7,68 (б, 1Η, 1=2,2 Гц), 7,46 (бб, 1Η, 1=8,3 Гц 2,2 Гц), 7,37 (б, 1Η, 1=8,3 Гц), 4,94 (ч, 1Η, 1=8,7 Гц),
1,34 (δ, 9Η).
РАВЬКМ8 т/ζ 334 (Μ+ΝΗ4).
Е8ΗКМ8 т/ζ 334,1087 (300 МГц) 7,52 (бб, 1Η, 1=1,21, 5,04 Гц), 7,28 (бб, 1Η, 1=2,42, 8,67 Гц), 7,15 (бб, 1Η, 1=1,21, 3,42 Гц), 6,98-6,93 (т, 2Н), 5,83 (ч, 1Η, 1=6,9 Гц).
РАВЬКМ8 т/ζ 378 (μ+ΝΗ4).
Анал. Рассчитано для С^ЩС^О^: С, 49,94; Н, 2,24; С1, 9,83; 8, 8,89. Установлено: С, 50,02; Н, 1,98; С1, 9,34; 8, 8,89. (Μ+ΝΗ4, рассчитано 334,1089).
Анал. Рассчитано для С15Η15РзО28: С, 56,95; Н, 4,78. Установлено: С, 57,03; Н, 4,83.
Пример 148.
7-Метил-2-трифторметил-2Н-1-бензотиопиран-3-карбоновая кислота.
Это производное 2Н-1-бензотиопиран-3карбоновой кислоты получали по методике, аналогичной описанной в примере 145. Т.пл. полученного продукта 186,6-191,9°С.
1Н ЯМР (ацетон-б6/300 МГц) 7,96 (δ, 1Η),
7,49 (бб, 1Η, 1=7,6 Гц 2,82 Гц), 7,27 (δ, 1Η), 7,14 (б, 1Η, 1=7,6 Гц), 4,96 (ч, 1Η, 1=5,3 Гц), 2,36 (δ, 3Η).
Е8ΗКΜ8 273,0204 (М-Н, рассчитано
273,0197).
Анал. Рассчитано для С12ВД3О28 (3,32 \\1 % Н2О): С, 50,81; Н, 3,57. Установлено: С, 50,79; Н, 3,44.
Пример 149.
6,7-Диметил-2-трифторметил-2Н-1 -бензотиопиран-3-карбоновая кислота.
Это производное 2Н-1-бензотиопиран-3карбоновой кислоты получали по методике, аналогичной описанной в примере 145. Т.пл. полученного продукта 235-237°С.
1Н ЯМР (ацетон-б6/300 МГц) 7,90 (δ, 1Η),
7,33 (δ, 1Η), 7,19 (δ, 1Η), 4,91 (ч, 1Η, 1=8,7 Гц),
2,28 (δ, 3Η), 2,26 (δ, 3Η).
РАВНКМ8 т/ζ 295 (Μ+Εί).
ЕШКМ8 т/ζ 288,0439 (М+, рассчитано 288,0432).
Анал. Рассчитано для С13Н11Р3О28: С, 54,16; Н, 3,85. Установлено: С, 54,13; Н, 3,85.
Пример 150.
8-Метил-2-трифторметил-2Н-1-бензотиопиран-3-карбоновая кислота.
Это производное 2Н-1-бензотиопиран-3карбоновой кислоты получали по методике, аналогичной описанной в примере 145. Т.пл. полученного продукта 224-225°С.
1Н ЯМР (ацетон-б6/300 МГц) 11,60 (Ьг δ, 1Η), 8,00 (δ, 1Η), 7,44 (б, 1Η, 1=6,7 Гц), 7,31 (б, 1Η, 1=6,8 Гц), 7,21 (т, 1Η), 5,05 (ч, 1Η, 1=8,5 Гц), 2,38 (δ, 3Η).
РАВЕКМ8 т/ζ 292 (Μ+ΝΗ4).
Е8ΗКΜ8 т/ζ 292,0591 (Μ+ΝΗ4, рассчитано 292,0619).
Анал. Рассчитано для С12ВД3О28: С, 52,55; Н, 3,31. Установлено: С, 52,63; Н, 3,38.
149
150
Пример 151.
2-Трифторметил-2Н-1-бензотиопиран-3карбоновая кислота.
Это производное 2Н-1-бензотиопиран-3карбоновой кислоты получали по методике, аналогичной описанной в примере 145. Т.пл. полученного продукта 187-190°С.
1Н ЯМР (340^^300 МГц) 8,01 (8, 1Н),
7,60 (ά, 1Н, 1=7,5 Гц), 7,45 (т, 2Н), 7,31 (т, 1н), 4,98 (ά, 1Н, 1=8,7 Гц).
Е8НКМ8 259,0070 (М-Н, рассчитано
259,0041).
Анал. Рассчитано для С11Н7Р3О28: С, 50,77; Н, 2,71. Установлено: С, 50,75; Н, 2,78.
Пример 152.
6-Хлор-7-метил-2-трифторметил-2Н-1 бензотиопиран-3-карбоновая кислота.
Стадия 1. Получение \,\-димети.1-О-(4хлор-2-формил-5-метилфенил)тиокарбамата.
Смесь 5-хлор-4-метилсалицилового альдегида (12,96 г, 76,0 ммоль) и триэтиламина (11,58 г, 114,4 ммоль) растворяли в безводном диметилформамиде (15 мл), прибавляли Ν,Νдиметилтиокарбамоилхлорид (11,25 г, 91,0 ммоль) и перемешивали при температуре помещения в течение 16 ч. Обрабатывали реакционную массу 3Ν хлористо-водородной кислотой (50 мл) и фильтровали, получая твердое вещество оранжевого цвета. Этот продукт растворяли в этилацетате, промывали 3Ν хлористоводородной кислотой, водой и рассолом, сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали в вакууме, получая твердый продукт коричневого цвета (16,79 г), который перекристаллизовывали из смеси диэтилового эфира с гексаном и получали требуемый О-арилтиокарбамат в виде твердого вещества желто-коричневого цвета (4,92 г, выход 25%).
1Н ЯМР (ацетон-ά6/300 МГц) 9,96 (8, 1Н),
7,80 (8, 1Н), 7,19 (8, 1Н), 3,46 (8, 3Н), 3,42 (8, 3н),
2,43 (8, 3Н).
Стадия 2. Получение ^№диметил-8-(4хлор-2-формил-5-метилфенил)тиокарбамата.
О-арилтиокарбамат, полученный на стадии 1 (4,92 г, 19,1 ммоль), растворяли в Ν,Νдиметиланилине (25 мл), помещали на водяную баню и перемешивали при 200°С в течение 1,5 ч. Охлаждали реакционную смесь до температуры помещения и выливали в смесь 3Ν хлористо-водородной кислоты (200 мл) и льда. Фильтрованием отделяли полутвердый продукт коричневого цвета, который растворяли в этилацетате, промывали 3Ν хлористо-водородной кислотой и рассолом, сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали в вакууме, получая 8-арилтиокарбамат в виде коричневого масла (3,80 г, выход 77%), которое применяли на следующей стадии без дополнительной очистки.
Стадия 3. Получение этил-6-хлор-7-метил-
2-трифторметил-2Н-1-бензотиопиран-3-карбоксилата.
8-арилтиокарбамат, полученный на стадии 2 (3,80 г, 14,7 ммоль), растворяли в тетрагидрофуране (10 мл) и этаноле (10 мл), обрабатывали 2,5Ν раствором гидроксида натрия (16,5 мл, 34,2 ммоль) и перемешивали при температуре помещения в течение 0,9 ч. Разбавляли реакционную массу диэтиловым эфиром, промывали 3Ν хлористо-водородной кислотой и рассолом, сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали в вакууме, получая неочищенный замещенный 2-меркаптобензальдегид в виде коричневого масла (2,82 г). Это масло прибавляли к смеси диметилформамида (10 мл) и этил4,4,4-трифторкротоната (3,89 г, 23,1 ммоль). Прибавляли при перемешивании карбонат калия (3,23 г, 23,4 ммоль). При этом реакционная масса приобретала темно-красную окраску. Перемешивали массу при температуре помещения в течение 14,5 ч, подкисляли ее 3Ν хлористоводородной кислотой и экстрагировали этилацетатом. Органический экстракт промывали рассолом, сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали в вакууме, получая твердый продукт желтого цвета (6,36 г), который применяли на следующей стадии без дополнительной очистки.
Стадия 4. Получение 6-хлор-7-метил-2трифторметил-2Н-1-бензотиопиран-3-карбоновой кислоты.
Сложный эфир, полученный на стадии 3 (2,02 г, 6,0 ммоль), растворяли в тетрагидрофуране (10 мл) и этаноле (10 мл), обрабатывали 2,5Ν раствором гидроксида натрия (5,5 мл, 13,8 ммоль) и перемешивали при температуре помещения в течение 4,8 ч. Концентрировали реакционную смесь в вакууме и подкисляли 3Ν хлористо-водородной кислотой. Полученную суспензию фильтровали и перекристаллизовывали твердый остаток из этанольно-водной смеси, получая указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества желтого цвета (0,20 г, выход 11%). Т.пл. 240,5-241,7°С.
1Н ЯМР (ацетон-ά6/300 МГц) 7,99 (8, 1Н), 7,67 (8, 1Н), 7,43 (8, 1Н), 4,99 (ς, 1Н, 1=8,5 Гц),
2,39 (8, 3Н).
РАВБКМ8 т/ζ 307 (М-Н).
РАВНКМ8 т/ζ 306,9831 (М-Н, рассчитано 306,9807).
Анал. Рассчитано для С12Н8С1Р3О28: С, 46,69; Н, 2,61; С1, 11,48. Установлено: С, 46,78; Н, 2,61;С1,11,41.
151
152
Пример 153.
7-Хлор-2-трифторметил-2Н-1-бензотиопиран-3-карбоновая кислота.
Это производное 2Н-1-бензотиопиран-3карбоновой кислоты получали по методике, аналогичной описанной в примере 152. Т.пл. полученного продукта 225,7-227,3°С.
А ЯМР (ацетон-б6/300 МГц) 8,02 (8, 1Н),
7,63 (б, 1Н, 1=8,3 Гц), 7,54 (б, 1Н, 1=2,0 Гц), 7,36 (бб, 1Н, 1=8,3 Гц 2,0 Гц), 5,04 (ς, 1Н, 1=8,5 Гц).
Е8НРМ8 292,9646 (М-Н, рассчитано
292,9651).
Пример 154.
6,7-Дихлор-2-трифторметил-2Н-1 -бензотиопиран-3-карбоновая кислота.
Это производное 2Н-1-бензотиопиран-3карбоновой кислоты получали по методике, аналогичной описанной в примере 152. Т.пл. полученного продукта 262,5-263,5°С.
А ЯМР (ацетон-б6/300 МГц) 8,04 (8, 1Н), 7,90 (8, 1Н), 7,74 (8, 1Н), 5,09 (ς, 1Н, 1=8,5 Гц).
Е8НРМ8 326,9242 (М-Н, рассчитано
326,9261).
Пример 155.
2-Трифторметил-6-[(трифторметил)тио]2Н-1-бензотиопиран-3-карбоновая кислота.
Это производное 2Н-1-бензотиопиран-3карбоновой кислоты получали по методике, аналогичной описанной в примере 152. Т.пл. полученного продукта 129,3-132,4°С.
'Н ЯМР (ацетон-б6/300 МГц) 8,10 (8, 2Н), 8,00 (8, 2Н), 7,71 (б, 2Н, 1=8,1 Гц), 7,65 (б, 2Н, 1=8,1 Гц), 5,09 (ς, 1Н, 1=8,5 Гц).
Е8НРМ8 358,9630 (М-Н, рассчитано
358,9635).
Пример 156.
6,8-Дихлор-2-трифторметил-2Н-1-бензотиопиран-3-карбоновая кислота.
Это производное 2Н-1-бензотиопиран-3карбоновой кислоты получали по методике, аналогичной описанной в примере 152. Т.пл. полученного продукта 217,9-220,3°С.
'11 ЯМР (ацетон-б6/300 МГц) 12,50-11,20 (Ьг 8, 1Н ехсН.), 8,06 (8, 1Н), 7,75 (б, 1Н, 1=2,0 Гц), 7,64 (б, 1Н, 1=2,2 Гц), 5,23 (я, 1Н, 1=8,5 Гц).
Е8БКМ8 327 (М-Н).
Е8НРМ8 т/ζ 326,9272 (М-Н, рассчитано 326,9261).
Пример 157.
6-Хлор-1,2-дигидро-2-трифторметил-3хинолинкарбоновая кислота.
Стадия 1. Получение 2-амино-5-хлорбензальдегида.
2-Амино-5-хлорбензиловый спирт (4,8 г, 30 ммоль) и активированный оксид марганца (IV) (21 г, 240 ммоль) кипятили с обратным холодильником в хлороформе (100 мл) в течение часа. Давали массе охладиться, фильтровали через диатомовую землю и концентрировали в вакууме, получая 2-амино-5-хлорбензальдагид в виде темного твердого вещества (4,14 г, выход 81%) с т.пл. 74-76°С.
' Н ЯМР (С0С13/300 МГц) 9,80 (8, 1Н), 7,42 (8, 1Н), 7,23 (б, 1Н, 1=7,0 Гц), 6,60 (б, 1Н, 1=7,0 Гц).
Стадия 2. Получение этил-6-хлор-1,2дигидро-2-трифторметил-3-хинолинкарбоксилата.
2-Амино-5-хлорбензальдегид, полученный на стадии 1 (15,0 г, 96 ммоль), безводный карбонат калия (27,6 г, 200 ммоль) и этил-4,4,4трифторкротонат (34 мл, 200 ммоль) смешивали в безводном диметилформамиде (60 мл) и нагревали при 100°С в течение 7 ч. Давали массе охладиться и распределяли ее между этилацетатом (200 мл) и водой (200 мл). Водный слой экстрагировали этилацетатом (1 раз, 100 мл). Органические фазы соединяли, промывали один раз рассолом (200 мл), сушили над сульфатом магния и концентрировали в вакууме, получая темное масло, затвердевающее при стоянии. Застывший продукт очищали флешхроматографией (силикагель, элюент - эталацетат с гексаном, 1:9). Фракции, содержащие целевой продукт, соединяли, концентрировали в вакууме и перекристаллизовывали остаток из смеси этилацетата с гексаном, получая этил-6хлор-1,2-дигидро-2-трифторметил-3-хинолинкарбоксилат в виде твердого вещества желтого цвета (16,36 г, выход 56%) с т.пл. 132,6-134,2°С.
'Н ЯМР (С0С13/300 МГц) 7,61 (8, 1Н), 7,10 (т, 2Н), 6,55 (б, 1Н, 1=8,0 Гц), 5,10 (я, 1Н, 1=6,0 Гц), 4,55 (Ьг 8, 1Н), 4,23 (т, 2Н), 1,32 (!, 3Н, 1=7,0 Гц).
ЕАВБРМ8 т/ζ 306,0468 (М+Н+, рассчитано 306,0509).
Анал. Рассчитано для С13Н1АО2Е3С1: С, 51,08; Н, 3,63; Ν, 4,58. Установлено: С, 50,81; Н, 3,49; Ν, 4,72.
153
154
Стадия 3. Получение 6-хлор-1,2-дигидро2-трифторметил-3 -хинолинкар боновой кислоты.
Сложный эфир, полученный на стадии 2 (1,7 г, 5,6 ммоль), и 2,5Ν раствор гидроксида натрия (4,4 мл, 11 ммоль) смешивали с тетрагидрофураном (25 мл), метанолом (10 мл) и водой (25 мл). После перемешивания в течение ночи массу концентрировали в вакууме для удаления тетрагидрофурана и метанола. Оставшийся водный раствор экстрагировали диэтиловым эфиром (2 раза по 100 мл). Водный слой подкисляли 2Ν хлористо-водородной кислотой, при этом осаждалось масло. Это масло очищали флэш-хроматографией на силикагеле, элюируя смесью гексана с этилацетатом (1:1). Фракции, содержащие целевой продукт, соединяли и концентрировали в вакууме. Остаток растирали с хлористым метиленом и фильтровали, получая 6-хлор-1,2-дигидро-2-трифторметил-3-хинолинкарбоновую кислоту в виде твердого вещества желтого цвета (0,645 г, выход 41%). Т.пл. 187,8188,8°С.
1Н ЯМР (ацетон^6/300 МГц) 7,69 (з, 1Н),
7,36 (з, 1Н), 7,15 (ά, 1Н, 1=8,0 Гц), 6,83 (ά, 1Н, 1=8,0 Гц), 6,60 (Ьг з, 1Н), 5,20 (т, 1Н).
Е8НЯМ8 276,0040 (М-Н, рассчитано
276,0039).
Анал. Рассчитано для Сц1 Г\О2РзС1 + 2,6% Н2О: С, 46,39; Н, 2,98; Ν, 4,92. Установлено: С, 45,99; Н, 2,54; Ν, 4,85.
Пример 158.
6,8-Дихлор-1,2-дигидро-2-трифторметил-
3-хинолинкарбоновая кислота.
Это производное 1,2-дигидро-3-хинолинкарбоновой кислоты получали по методике, аналогичной описанной в примере 157. Т.пл. полученного продукта 223,4-225,7°С.
1Н ЯМР (адетон-ф/300 МГц) 7,82 (з, 1Н),
7,40 (т, 2Н), 6,53 (Ьг з, 1Н), 5,40 (т, 1Н).
Е8НЯМ8 309,9657 (М-Н, рассчитано
309,9649).
Анал. Рассчитано для СпН^ОгР^Ь: С, 42,34; Н, 1,94; Ν, 4,49. Установлено: С, 42,20; Н, 1,74; Ν, 4,52.
Пример 159.
6,7-Дифтор-1,2-дигидро-2-трифторметил-
3-хинолинкарбоновая кислота.
Это производное 1,2-дигидро-3-хинолинкарбоновой кислоты получали по методике, аналогичной описанной в примере 157. Т.пл. полученного продукта 186,6-188,9°С.
1Н ЯМР (ацетон^/300 МГц) 7,79 (з, 1Н),
7,32 (т, 1Н), 6,71 (т, 1Н), 6,64 (Ьг з, 1Н), 5,21 (т, 1Н).
Е8НЯМ8 278,0262 (М-Н, рассчитано
278,0240).
Анал. Рассчитано для СпН^ОгРз +1,58% Н2О: С, 46,58; Н, 2,31; Ν, 4,94. Установлено: С, 46,20; Н, 2,07; Ν, 4,54.
Пример 160.
6-Иод-1,2-дигидро-2-трифторметил-3хинолинкарбоновая кислота.
Стадия 1. Получение этил-6-иод-1,2дигидро-2-трифторметил-3-хинолинкарбоксилата.
Смесь 5-иод-2-аминобензальдегида (24,0 г, 96,7 ммоль), диазабицикло[2.2.2]ундец-7-ена (32,2 г, 212,0 ммоль) и этил-4,4,4-трифторкротоната (35,7 г, 212,0 ммоль) в 1,3-диметил3,4,5,6-тетрагидро-2(1Н)-пиримидинона (48 мл) нагревали при 60°С в течение 8 ч. Охлаждали массу до температуры помещения и выливали ее в смесь этилацетата с гексаном (1:1, 500 мл). Раствор экстрагировали 2,5Ν водным раствором хлористо-водородной кислоты (2 раза по 200 мл), насыщенным водным раствором хлористого аммония (2 раза по 200 мл), сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Полученное масло темножелтого цвета растворяли в гексане (100 мл). При стоянии в растворе образовывались мелкие кристаллы желтого цвета. После фильтрования этой суспензии с отсасыванием получали этил6-иод-1,2-дигидро-2-трифторметил-3-хинолинкарбоксилат в виде мелкокристаллического вещества желтого цвета (19,3 г, выход 50%) с т.пл. 137-138°С.
1Н ЯМР (СПС13/300 МГц) 7,62 (з, 1Н), 7,36-
7,48 (т, 2Н), 6,43 (ά, 1=8,2 Гц), 5,36 (Ьг з, 1Н),
5,11 (ц, 1Н, 1=7,1 Гц), 4,25-4,35 (т, 2Н), 1,34 (ΐ, 3Н, 1=7,0 Гц).
Е8НЯМ8 395,9716 (М-Н, рассчитано 395,9708).
Стадия 2. Получение 6-иод-1,2-дигидро-2трифторметил-3-хинолинкарбоновой кислоты.
Проводили гидролиз сложного эфира, полученного на стадии 1, по методике, аналогичной описанной в примере 157, стадия 3, и получали соответствующую карбоновую кислоту с т.пл. 188-192°С.
1Н ЯМР (СП3ОП/300 МГц) 7,668 (з, 1Н),
7,46 (ά, 1Н, 1=2,2 Гц), 7,39 (άά, 1Н, 1=8,4, 2,2 Гц), 6,52 (ά, 1Н, 1=8,4 Гц), 5,01 (ц, 1Н, 1=7,5 Гц).
ЕШЯМ8 т/ζ 367,9401 (М, рассчитано 367,9395).
155
156
Пример 161.
6-Бром-1,2-дигидро-2-трифторметил-3хинолинкарбоновая кислота.
Это производное 1,2-дигидро-3-хинолинкарбоновой кислоты получали по методике, аналогичной описанной в примере 160. Т.пл. полученного продукта 185-186°С.
1Н ЯМР (СВ3ОВ/300 МГц) 7,68 (δ, 1Н),
7,31 (б, 1Н, 1=2,2 Гц), 7,23 (бб, 1Н, 1=8,7, 2,2 Гц), 6,64 (б, 1Н, 1=8,7 Гц), 5,01 (ς, 1Н, 1=7,5 Гц).
Е1НКМ8 т/ζ 319,9519 (М, рассчитано 319,9534).
Анал. Рассчитано для Сп^ВгР^Оу С, 41,02; Н, 2,19; Ν, 4,35. Установлено: С, 41,27; Н, 2,23; Ν, 4,26.
Пример 162.
1,2-Дигидро-6-трифторметокси-2-трифторметил-3-хинолинкарбоновая кислота.
Стадия 1. Получение 2-амино-5-трифторметоксибензойной кислоты.
5-трифторметоксиизатин (15,0 г, 65 ммоль) и гранулированный гидроксид калия (4 г) смешивали в воде (35 мл) и охлаждали до 0°С. При интенсивном перемешивании прибавляли по каплям раствор 30%-ной перекиси водорода (11,7 г) и гранулированного гидроксида калия (5,8 г) в воде (80 мл), поддерживая температуру массы ниже 10°С. После перемешивания в течение часа при 0°С прибавляли по каплям ледяную уксусную кислоту (22 мл), при этом происходило вспенивание массы и образовывался осадок. Массу перемешивали в течение ночи и фильтровали, получая 2-амино-5-трифторметоксибензойную кислоту в виде твердого вещества янтарного цвета (12,5 г, выход 87%). Небольшое количество продукта перекристаллизовывали из смеси этилацетата с гексаном для получения пробы для анализа в виде игольчатых кристаллов янтарного цвета, а основное количество соединения использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. Т.пл.
142,5-144,2°С.
1Н ЯМР (СВС13/300 МГц) 7,98 (δ, 1Н), 7,18 (б, 1Н, 1=8,0 Гц), 6,62 (б, 1Н, 1=8,0 Гц), 6,40 (Ьг δ, 2Н).
Анал. Рассчитано для С8Н6NΟ3Р3: С, 43,45; Н, 2,73; Ν, 6,33. Установлено: С, 43,40; Н, 2,65; Ν, 6,35.
Стадия 2. Получение 2-амино-5-трифторметоксибензилового спирта 2-амино-5-трифторметоксибензойную кислоту (2,0 г, 9,0 ммоль) в тетрагидрофуране (20 мл) прибавляли по каплям к боранметилсульфидному комплексу (1,5 мл, 15,0 ммоль) в тетрагидрофуране (5 мл). Реакционную массу нагревали с обратным холодильником в течение ночи, после чего давали охладиться. Прибавляли по каплям раствор 30%-ной перекиси водорода (0,5 мл) и 2,5Ν гидроксида натрия (0,5 мл) в воде (10 мл) и перемешивали массу в течение получаса. После разбавления диэтиловым эфиром (50 мл) органический слой промывали 0,1 М водным раствором метабисульфита натрия (2 раза по 10 мл) и 2,5Ν водным раствором гидроксида натрия (2 раза по 10 мл). Дополнительно разбавляли органический слой гексаном (50 мл) и промывали рассолом (2 раза по 20 мл), сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали в вакууме, получая масло янтарного цвета (1,9 г), которое затвердевало. Затвердевший продукт перекристаллизовывали из смеси этилацетата с гексаном и получали 2-амино-5-трифторметоксибензиловый спирт в виде твердого вещества светло-янтарного цвета (1,44 г, выход 77%) с т.пл. 75,9-77,6°С.
1Н ЯМР (СВС13/300 МГц) 7,00 (т, 2Н),
6,65 (б, 1Н, 1=8,0 Гц), 4,05 (δ, 2н), 3,25 (Ьг δ, 3н).
Е8НКМ8 208,0592 (М+Н+, рассчитано 208,0585).
Анал. Рассчитано для С8Н^О2Р3: С, 46,39; Н, 3,89; Ν, 6,76. Установлено: С, 46,61; Н, 3,79; С1, 6,71.
Стадия 3. Получение 2-амино-5-трифторметоксибензальдегида.
2-Амино-5-трифторметоксибензиловый спирт, полученный на стадии 2 (9,7 г, 47 ммоль) и оксид марганца (IV) (21 г, 240 ммоль) нагревали с обратным холодильником в хлороформе (200 мл) в течение часа. Давали массе охладиться и фильтровали. Фильтрат концентрировали в вакууме, получали затвердевающее масло янтарного цвета (8,2 г). Это масло перегоняли в двухшариковом аппарате при температуре 50°С под давлением 0,1 мм и получали твердое вещество желтого цвета (7,2 г). После перекристаллизации из гексана получали требуемый 2амино-5-трифторметоксибензальдегид в виде желтых кристаллов (4,4 г, выход 46%) с т.пл. 4244°С.
1Н ЯМР (СВС13/300 МГц) 9,81 (δ, 1Н), 7,36 (δ, 1Н), 7,20 (б, 1Н, 1=9,0 Гц), 6,64 (б, 1Н, 1=9,0 Гц). +
Е1НКМ8 т/ζ 205,0328 (М+, рассчитано 205,0350).
Стадия 4. Получение этил-1,2-дигидро-6трифторметокси-2-трифторметил-3-хинолинкарбоксилата.
2-Амино-5-трифторметоксибензальдегид, полученный на стадии 3 (5,3 г, 26 ммоль), безводный карбонат калия (6,9 г, 50 ммоль) и этил4,4,4-трифторкротонат (7,7 мл, 50 ммоль) в безводном диметилформамиде (50 мл) нагревали при 90°С в течение 6 ч. Давали массе охладиться до температуры помещения и распределяли ее между этилацетатом (200 мл) и водой (200
157
158 мл). Водный слой экстрагировали дополнительным количеством этилацетата (100 мл). Объединенные экстракты промывали рассолом (200 мл), сушили над сульфатом магния и концентрировали в вакууме, получая масло (9,6 г). Это масло очищали флэш-хроматографией на силикагеле, элюируя смесью этилацетата с гексаном (1:1). Фракции, содержащие целевой продукт, соединяли, концентрировали в вакууме и перекристаллизовывали остаток из смеси гексана с этилацетатом, получая этил-1,2-дигидро-6трифторметокси-2-трифторметил-3-хинолинкарбоксилат в виде твердого вещества желтого цвета (4,05 г, выход 32%); т.пл. 123-125°С.
1Н ЯМР (СБС13/300 МГц) 7,65 (8, 1Н), 7,02 (т, 2Н), 6,60 (т, 1Н), 5,10 (т, 1Н), 4,60 (Ьг 8, 1Н), 4,28 (т, 2Н), 1,32 (ΐ, 3Н, 1=7,0 Гц).
Е8НКМ8 356,0698 (М-Н, рассчитано
356,0721).
Анал. Рассчитано для С14Н11Ы03Р6: С, 47,34; Н, 3,12; Ν, 3,94. Установлено: С, 47,37; Н, 3,04; Ν, 3,93.
Стадия 5. Получение 1,2-дигидро-6трифторметокси-2-трифторметил-3-хинолинкарбоновой кислоты.
Этил-1,2-дигидро-6-трифторметокси-2трифторметил-3-хинолинкарбоксилат, полученный на стадии 4 (880 мг, 2,5 ммоль) и 2,5Ν водный раствор гидроксида натрия (2 мл) смешивали с метанолом (15 мл) и водой (15 мл). Раствор нагревали на паровой бане в течение 2 ч. Давали реакционной смеси охладиться до температуры помещения и экстрагировали диэтиловым эфиром (50 мл). Водный слой подкисляли 3Ν хлористо-водородной кислотой до рН=1 и экстрагировали этилацетатом (2 раза по 50 мл). Объединенные растворы в этилацетате сушили над сульфатом магния и концентрировали в вакууме, получая масло. Это масло кристаллизовали из холодной смеси хлористого метилена с гексаном и получали 1,2-дигидро-6-трифторметокси-2-трифторметил-3-хинолинкарбоновую кислоту в виде игольчатых кристаллов желтого цвета (0,727 г, выход 89%); т.пл. 127,7-128,9°С.
1Н ЯМР (СБС13/300 МГц) 7,80 (8, 1Н), 7,05 (т, 2Н), 6,62 (ά, 1Н, 1=8,0 Гц) 5,13 (т, 1н), 4,62 (Ьг 8, 1Н).
Е8НКМ8 т/ζ 326,0252 (М-Н, рассчитано 326,0252).
Анал. Рассчитано для С12Н7Ы03Р6: С, 44,05; Н, 2,16; Ν, 4,28. Установлено: С, 43,89; Н, 2,04; Ν, 4,24.
Пример 163.
6-Трифторметил-1,2-дигидро-2-трифторметил-3-хинолинкарбоновая кислота.
Стадия 1. Получение Ы-(4-трифторметилфенил)-2,2-диметилпропанамида.
Смесь хлористого метилена (200 мл), 4аминобензотрифторида (32,0 г, 199 ммоль) и триэтиламина (40 г, 396 ммолъ) охлаждали до 0°С в атмосфере сухого азота. Добавляли по каплям триметилацетилхлорид (32,9 г, 273 ммоль) в течение 2 ч, поддерживая температуру массы ниже 10°С. После прибавления давали массе нагреться до температуры помещения в течение 2 ч. Промывали реакционную массу водой (2 раза по 200 мл) и насыщенным раствором хлористого аммония (2 раза по 200 мл), сушили над сульфатом натрия и фильтровали. Удаляли растворитель в вакууме и получали Ν(4-трифторметилфенил)-2,2-диметилпропанамид в виде твердого вещества белого цвета (48,0 г, выход 98%); т.пл. 157-159°С.
1Н ЯМР (СБС13/300 МГц) 7,61 (аЬ, 4Н, 1=8,7, Δν=28,6 Гц), 7,47 (Ьг 8, 1Н), 1,33 (8, 9Н).
Е8НКМ8 т/ζ 246,1123 (М+Н+, рассчитано 246,1106).
Анал. Рассчитано для С12Н14Р3Ы0: С, 58,77; Н, 5,75; Ν, 5,71. Установлено: С, 58,28; Н, 5,79; Ν, 5,65.
Стадия 2. Получение Ы-[2-формил-4-(трифторметил)фенил]-2,2-диметилпропанамида.
В трехгорлую круглодонную колбу вместимостью 1 л, снабженную капельной воронкой с приспособлением для уравнивания давления, магнитной мешалкой и устройством контроля температуры, загружали Ы-(4-трифторметилфенил)-2,2-диметилпропанамид (10,13 г, 41,4 ммоль) и безводный тетрагидрофуран (150 мл). Реакционную массу охлаждали до -78°С в атмосфере азота и медленно прибавляли пбутиллитий (50 мл, 2,5 М раствор в гексане, 124 ммоль) в течение получаса таким образом, чтобы температура массы не превысила -65°С. Выдерживали массу при -78°С в течение часа, затем при 0°С в течение 2 ч, после чего снова охлаждали ее до -78°С. Добавляли избыток Ν,Νдиметилформамида (100 мл, 1,37 моль). Нагревали массу до температуры помещения и перемешивали в течение 2 ч. Добавляли к массе 1Ν хлористо-водородную кислоту до достижений рН=1. Промывали реакционную смесь водой (2 раза по 200 мл) и насыщенным раствором хлористого аммония (2 раза по 200 мл), сушили над сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат концентрировали в вакууме, получая твердый продукт желтого цвета. Этот продукт очищали флэш-хроматографией (силикагель, элюент смесь этилацетата с гексаном, 10%:90%) и после концентрирования соответствующих фракций получали Ы-[2-формил-4-(трифторметил)фенил]-2,2-диметилпропанамид в виде твердого вещества (7,36 г, выход 65%) с т.пл. 69-73°С.
1Н ЯМР (СБС13/300 МГц) 11,5 (Ьг 8, 1Н),
9,99 (8, 1Н), 8,67 (ά, 1Н, 1=8,8 Гц), 7,97 (ά, 1Н, 1=1,6 Гц), 7,83 (т, 1Н), 1,37 (8, 9Н).
Е8НКМ8 т/ζ 274,1060 (М+Н+, рассчитано 274,1055).
159
160
Анал. Рассчитано для С13Н14Е^2: С, 57,14; Н, 5,16; Ν, 5,13. Установлено: С, 57,15; Н, 5,43; С1, 5,01.
Стадия 3. Получение этил-6-трифторметил-1,2-дигидро-2-трифторметил-3-хинолинкарбоксилата.
К суспензии №[2-формил-4-(трифторметил)фенил]-2,2-диметилпропанамида, полученного на стадии 2 (921 мг, 3,7 ммоль) и гидрида лития (115 мг, 14,5 ммоль) в диметилсульфоксиде (10 мл) добавляли этил-4,4,4-трифторкротонат (2,83 г, 16,8 ммоль) и нагревали массу при 30°С в течение 4 ч. Прибавляли этилацетат (50 мл), промывали массу водой (2 раза по 30 мл) и насыщенным раствором хлористого аммония (2 раза по 30 мл), сушили над сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат концентрировали в вакууме и получали твердый продукт желтого цвета. Этот продукт очищали флешхроматографией (силикагель, элюент - смесь этилацетата с гексаном, 1:9) и после концентрирования соответствующих фракций получали этил-6-трифторметил-1,2-дигидро-2-трифторметил-3-хинолинкарбоксилат в виде твердого вещества желтого цвета (65 мг, выход 5%) с т.пл. 138-139°С.
1Н ЯМР (СВС13/300МГц) 7,67 (к, 1Н), 7,26 (к, 1Н), 7,04 (й, 1Н, 1=6,6 Гц), 6,62 (т, 1Н), 5,14 (т, 1Н), 4,60 (Ьг к, 1Н), 4,32 (т, 2Н), 1,35 (ΐ, 3Н, 1=7,0 Гц).
Е8НРМ8 т/ζ 338,0592 (М-Н, рассчитано 338,0616).
Анал. Рассчитано для С^НиЕ^Ш^ С, 49,57; Н, 3,27; Ν, 4,13. Установлено: С, 49,23; Н, 2,81; Ν, 3,93.
Стадия 4. Получение 6-трифторметил-1,2дигидро-2-трифторметил-3-хинолинкарбоновой кислоты.
Этил-6-трифторметил-1,2-дигидро-2-трифторметил-3-хинолинкарбоксилат, полученный на стадии 3 (45 мг, 0,13 ммоль), суспендировали в смеси метанола, тетрагидрофурана и воды (10 мл, 7:2:1). Добавляли гидроксид лития (24 мг, 0,52 ммоль) и осторожно нагревали смесь с обратным холодильником в течение 2 ч. Реакционную смесь охлаждали до температуры помещения и добавляли 1Ν хлористо-водородную кислоту до рН 1. Органические растворители удаляли в вакууме и получали суспензию сырого продукта желтого цвета. Добавляли диэтиловый эфир (20 мл) и промывали раствор водой (2 раза по 20 мл) и насыщенным раствором хлористого аммония (2 раза по 20 мл), сушили над сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат концентрировали в вакууме и получали 6трифторметил-1,2-дигидро-2-трифторметил-3хинолинкарбоновую кислоту в виде твердого вещества желтого цвета (0,041 г, 0,132 ммоль, выход 99%); т.пл. 150-156°С.
1Н ЯМР (С1МЮ 300 МГц) 7,78 (к, 1Н),
7,48 (к, 1Н), 7,40 (т, 1Н), 6,81 (т, 1Н), 5,17 (т, 1Н).
Е8НРМ8 т/ζ 310,0307 (М-Н, рассчитано 310,0303).
Пример 164.
6-Циан-1,2-дигидро-2-трифторметил-3хинолинкарбоновая кислота.
Стадия 1. Получение этил-6-циан-1,2дигидро-2-трифторметил-3-хинолинкарбокси лата.
Ν,Ν-диметилформамид (5 мл) обезгаживали, продувая азотом в течение 30 мин в трехгорлой круглодонной колбе, снабженной обратным холодильником, устройством контроля температуры, приспособлением для продувки азотом и нагревательной рубашкой. Добавляли в колбу этил-6-иод-1,2-дигидро-2-трифторметил-3-хинолинкарбоксилат (см. пример 160, стадия 1) (0,522 г, 1,32 ммоль) и цианид цинка (0,102 г, 0,792 ммоль) и интенсивно перемешивали в течение 10 мин. Прибавляли к массе тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (0,068 г, 0,53 ммоль) и осторожно нагревали смесь при 80°С в течение 2 ч в атмосфере азота. Добавляли этилацетат (20 мл) и экстрагировали смесь 2Ν водным раствором гидроксида аммония (2 раза по 10 мл), водой (2 раза по 10 мл) и насыщенным раствором хлористого аммония (2 раза по 10 мл), сушили над сульфатом натрия и удаляли растворитель в вакууме, получая твердый продукт желтого цвета. Этот продукт очищали флэш-хроматографией (силикагель, элюент смесь этилацетата с гексаном, 3:1) и после концентрирования соответствующих фракций получали этил-6-циан-1,2-дигидро-2-трифторметил-3-хинолинкарбоксилат в виде твердого вещества желтого цвета (188 мг, выход 48%) с т.пл. 211-212°С.
1Н ЯМР (СВС13/300 МГц) 7,68 (к, 1Н), 7,43 (т, 2Н), 6,69 (й, 1Н, 1=8,3 Гц), 5,22 (т, 1Н), 4,98 (Ьг к, 1Н), 1,30 (т, 2Н), 1,36 (ΐ, 3Н, 1=7,1 Гц).
Е1НРМ8 т/ζ 314,1147 (М+^ЫНЛ рассчитано 314,1116).
Анал. Рассчитано для С^пЕ^А: С, 56,76; Н, 3,74; Ν, 9,46. Установлено: С, 56,44; Н, 4,03; Ν, 9,29.
Стадия 2. Получение 6-циан-1,2-дигидро2-трифторметил-3-хинолинкарбоновой кислоты.
К суспензии этил-6-циан-1,2-дигидро-2трифторметил-3-хинолинкарбоксилата, полученного на стадии 2 (140 мг, 0,45 ммоль), в смеси метанола, тетрагидрофурана и воды (10 мл, 7:2:1) добавляли гидроксид лития (76 мг, 0,91 ммоль) и осторожно нагревали смесь с обратным холодильником в течение 2 ч. Реакцион ную смесь охлаждали до температуры помещения и добавляли 1Ν хлористо-водородную кислоту до рН=1. Органические растворители удаляли в вакууме и получали суспензию сырого
161
162 продукта желтого цвета. Добавляли диэтиловый эфир (20 мл) и промывали раствор водой (2 раза по 20 мл) и насыщенным раствором сульфата аммония (2 раза по 20 мл), сушили над сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат концентрировали в вакууме и получали 6-циан-1,2дигидро-2-трифторметил-3-хинолинкарбоновую кислоту в виде твердого вещества желтого цвета (116 мг, выход 95%); т.пл. 238-240°С.
'Н ЯМР (СО3ОО/300 МГц) 7,75 (δ, 1Н), 7,56 (т, 1Н), 7,43 (т, 1Н), 6,79 (ά, 1Н, 1=8,5 Гц)
5,19 (ς, 1Н, 1=7,1 Гц).
ЕШРМ8 т/ζ 267,0405 (М-Н, рассчитано 267,0381).
Анал. Рассчитано для С14Н12Р3Ы2О2: С, 53,74; Н, 2,63; Ν, 10,45. Установлено: С, 53,99; Н, 2,89; Ν, 10,19.
Пример 165.
6-Хлор-1,2-дигидро-1-метил-2-трифторметил-3-хинолинкарбоновая кислота.
Стадия 1. Получение этил-6-хлор-1,2дигидро-1-метил-2-трифторметил-3-хинолинкарбоксилата.
Этил-6-хлор-1,2-дигидро-2-трифторметил3-хинолинкарбоксилат, полученный, как описано в примере 157, стадия 2 (1,28 г, 4,21 ммоль), йодистый тетрабутиламмоний (0,36 г, 0,92 ммоль) и водный раствор гидроксида натрия (50%-ный, 2 мл) интенсивно перемешивали в хлористом метилене (40 мл). К темнооранжевой смеси добавляли в течение 2 ч с помощью шприца диметилсульфат (2,12 г, 16,84 ммоль). Затем прибавляли гексан (5 мл) и промывали раствор водой (2 раза по 20 мл) и насыщенным раствором хлористого аммония (2 раза по 20 мл), сушили над сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат концентрировали в вакууме, получая сырой сложный эфир в виде твердого вещества желтого цвета. Этот продукт очищали флэш-хроматографией (силикагель, 50 г, элюент - смесь этилацетата с гексаном, 1:19) и после концентрирования соответствующих фракций получали этил-6-хлор-1,2дигидро-1-метил-2-трифторметил-3-хинолинкарбоксилат (1,2 г, выход 90%) с т.пл. 118120°С.
'Н ЯМР (СП3ОП/300 МГц) 7,71 (δ, 1Н), 7,30-7,26 (т, 2Н), 6,77-6,74 (т, 1Н), 5,12 (ς, 1Н, 1=6,8 Гц), 4,44-4,22 (т, 2Н), 3,18 (δ, 3Н), 1,35 (1, 3Н, 1=7,0 Гц).
ЕШЯМ8 т/ζ 320,0701 (М-Н, рассчитано 320,0665).
Анал. Рассчитано для С14Н13Г3ЫО2С1: С, 52,60; Н, 4,10; Ν, 4,38. Установлено: С, 52,57; Н, 4,14; Ν, 4,32.
Стадия 2. Получение 6-хлор-1,2-дигидро-
1- метил-2-трифторметил-3-хинолинкарбоновой кислоты.
Этил-6-хлор-1,2-дигидро-1-метил-2-трифторметил-3-хинолинкарбоксилат (1,21 г, 3,78 ммоль) суспендировали в смеси метанола, тетрагидрофурана и воды (20 мл, 7:2:1). Добавляли гидроксид лития (0,262 г, 6,24 ммоль) и осторожно нагревали смесь с обратным холодильником в течение 2 ч. Реакционную смесь охлаждали до температуры помещения и добавляли 1Ν хлористо-водородную кислоту до рН=1. Органические растворители удаляли в вакууме и получали суспензию сырого продукта желтого цвета. Добавляли диэтиловый эфир (20 мл) и промывали раствор водой (2 раза по 20 мл) и насыщенным раствором хлористого аммония (2 раза по 20 мл), сушили над сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат концентрировали в вакууме и получали 6-хлор-1,2-дигидро-1-метил-
2- трифторметил-3-хинолинкарбоновую кислоту в виде твердого вещества желтого цвета (1,08 г, выход 98%); т.пл. 208-209°С.
'11 ЯМР (С1):О1) 300 МГц) 7,69 (ά, 1Н, 1=2,5 Гц), 7,28-7,24 (т, 2Н), 6,73 (άά, 1Н, 1=9,5, 2,5 Гц), 5,13 (ς, 1Н, 1=7,0 Гц), 3,16 (δ, 3Н).
Анал. Рассчитано для С12Н9р3ЫО2С1: С, 49,42; Н, 3,11; Ν, 4,80; С1, 12,16. Установлено: С, 49,88; Н, 3,29; Ν, 4,59; С1, 12,42.
Пример 166.
6-Хлор-1,2-дигидро-2-трифторметил-1-[[4(трифторметил)фенил]метил]-3-хинолинкарбоновая кислота.
Это производное 1,2-дигидро-3-хинолинкарбоновой кислоты получали по методике, аналогичной описанной в примере 165. Т.пл. полученного продукта 229-231°С.
'Н ЯМР (СП3ОП/300 МГц) 7,77 (δ, 1Н),
7,58 (ά, 2Н, 1=8,0 Гц), 7,39 (ά, 2Н, 1=8,0 Гц), 7,30 (ά, 1Н, 1=2,4 Гц), 7,13 (άά, 1Н, 1=8,9, 2,4 Гц),
6,75 (ά, 1Н, 1=8,9 Гц), 5,27 (ς, 1Н, 1=7,0 Гц), 4,90 (аЬ. 2Н, 1=16,7 Гц, Δν=95,2 Гц).
ЕШРМЗ т/ζ 434,0401 (рассчитано для МН 434,0383).
Анал. Рассчитано для С19Н14Т3КО2С1: С, 52,13; Н, 3,22; Ν, 3,22. Установлено: С, 52,36; Н, 2,91; Ν, 3,21.
163
164
Пример 167.
6-Хлор- 1-[(4-хлорфенил)метил]-1,2дигидро-2-трифторметил-3-хинолинкарбоновая кислота.
Это производное 1,2-дигидро-3-хинолинкарбоновой кислоты получали по методике, аналогичной описанной в примере 165. Т.пл. полученного продукта 250-253°С.
2Н ЯМР (СП30П/300МГц) 7,74 (8, 1Н), 7,32-7,13 (т, 6Н), 6,76 (ά, 1Н, >8,7Гц), 5,22 (ς, 1Н, 1=7,0 Гц), 4,81 (аЬ. 2Н. 1=16,3 Гц, Δν=54,7 Гц).
Е8НЯМ8 400,0105 (М-Н, рассчитано 400,0119).
Пример 168.
6-Хлор-1,2-дигидро-2-трифторметил-1-[[4(метокси)фенил] метил]-3-хинолинкарбоновая кислота.
Это производное 1,2-дигидро-3-хинолинкарбоновой кислоты получали по методике, аналогичной описанной в примере 165. Т.пл. полученного продукта 196-197°С.
2Н ЯМР (СО3ОО/300 МГц) 7,71 (8, 1Н), 7,27-7,26 (т, 1Н), 7,18-7,12 (т, 3Н), 6,85-6,81 (т, 3Н), 5,16 (ς, 1Н, 1=7,1 Гц), 4,69 (аЬ. 2Н, 1=15,3 Гц, Δν=111,8 Гц), 3,73 (8, 3Н).
Е8НЯМ8 т/ζ 396,0625 (М-Н, рассчитано 396,0614).
Анал. Рассчитано для С191 ΙμΙ/,ΝίΤΟ: С, 52,13; Н, 3,22; Ν, 3,22. Установлено: С, 52,36; Н, 2,91; Ν, 3,21.
Пример 169.
6-Хлор- 1-[(4-цианфенил)метил]-1,2-дигидро-2-трифторметил-3-хинолинкарбоновая ки слота.
Это производное 1,2-дигидро-3-хинолинкарбоновой кислоты получали по методике, аналогичной описанной в примере 165. Т.пл. полученного продукта 258-260°С.
2Н ЯМР (С0з00/300 МГц) 7,78 (8, 1Н),
7,66 (ά, 2Н, 1=8,2 Гц), 7,41 (ά, 2Н, 1=8,2 Гц), 7,33 (ά, 1Н, 1=2,7 Гц), 7,15 (άά, 1Н, 1=8,7, 2,7 Гц), 6,71 (ά, 1Н, 1=8,7 Гц), 5,31 (ς, 1Н, 1=7,0 Гц), 4,94 (аЬ. 2Н, 1=17,1 Гц, Δν=91,8 Гц).
Е8НЯМ8 т/ζ 391,0443 (М-Н, рассчитано 391,0461).
Анал. Рассчитано для С1911121ЧЖ'):С1 + 0,53% Н2О: С, 57,79; Н, 3,55; Ν, 7,09. Установлено: С, 57,26; Н, 3,17; Ν, 6,78.
Пример 170.
6-Хлор-1,2-дигидро-1-[(4-нитрофенил) метил]-2-трифторметил-3-хинолинкарбоновая кислота.
Это производное 1,2-дигидро-3-хинолинкарбоновой кислоты получали по методике, аналогичной описанной в примере 165. Т.пл. полученного продукта 225-228°С.
2Н ЯМР (СПз00-3% ТРА/300 МГц) 8,14 (ά, 2Н, 1=8,8 Гц), 7,77 (8, 1Н), 7,42 (ά, 2Н, 1=8,8 Гц), 7,29 (ά, 1Н, >2,4Гц), 7,11 (άά, 1Н, 1=8,9, 2,4Гц), 6,67 (ά, 1Н, 1=8,9 Гц), 5,27 (ς, 1Н, 1=6,8 Гц), 4,93 (аЬ. 2Н, 1=17,2 Гц, Δν=95,0 Гц).
Е8НЯМ8 т/ζ 411,0327 (М-Н, рассчитано 411,0359).
Пример 171.
6-Хлор-1,2-дигидро-1-этил-2-трифторметил-3-хинолинкарбоновая кислота.
Это производное 1,2-дигидро-3-хинолинкарбоновой кислоты получали по методике, аналогичной описанной в примере 165. Т.пл. полученного продукта 201-202°С.
2Н ЯМР (С0з00/300 МГц) 7,67 (8, 1Н),
7,25-7,22 (т, 2Н), 6,86 (ά, 1Н, 1=8,7 Гц), 5,21 (ς, 1Н, 1=7,0 Гц), 3,81-3,71 (т, 1Н), 3,47-3,39 (т, 1Н), 1,20 (ΐ, 3Н, 1=7,2 Гц).
Е8НЯМ8 т/ζ 304,0360 (М-Н, рассчитано 304,0352).
Пример 172.
О
(8)-6-Хлор-1,2-дигидро-2-трифторметил-3хинолинкарбоновая кислота.
К раствору 6-хлор-1,2-дигидро-2-трифторметил-3-хинолинкарбоновой кислоты, получен
165
166 ной, как описано в примере 157 (6,75 г, 24,3 ммоль), в этилацетате (25 мл), добавляли (8)-(-)α-метилбензиламин (1,50 г, 12,2 ммоль). К полученному раствору добавляли при перемешивании гексан (50 мл). Прекращали перемешивание и оставляли реакционную смесь стоять на 16 ч при температуре помещения; в это время образовывались кристаллы желтого цвета. Эти кристаллы собирали и промывали смесью этилацетата с гексаном (100 мл, 1:2). Полученное твердое вещество желтого цвета (932 мг) растворяли в этилацетате (20 мл) и экстрагировали 1Ν хлористо-водородной кислотой (3 раза по 10 мл). Органический слой сушили над сульфатом натрия и удаляли растворитель при пониженном давлении. Получали (8)-6-хлор-1,2-дигидро-2трифторметил-3-хинолинкарбоновую кислоту в виде твердого вещества желтого цвета (648 мг, выход 10%); т.пл. 173-176°С.
1Н ЯМР (ацетон-б6/300 МГц) 7,80 (δ, 1Н),
7,35 (б, 1Н, 1=2,2 Гц), 7,18 (б, 1Н, 1=8,0, 1=2,2 Гц), 6,86 (б, 1Н, 1=8,0 Гц), 6,60 (Ьг δ, 1Н), 5,20 (т, 1Н).
Анал. Рассчитано для С11Н7NО2Г3С1: С, 47,40; Н, 2,54; Ν, 5,40. Установлено: С, 47,49; Н, 2,60; Ν, 4,98.
Оптическая чистота соединения, согласно определению, превышала 90%. Определение оптической чистоты выполняли методом высокоэффективной жидкостной хроматографии по методике, описанной в примере 66.
Пример 173.
ОН о
6-(2,2,2-Трифтор-1-гидроксиэтил)-2-трифторметил-2Н-1-бензопиран-3-карбоновая кислота.
Стадия 1. Получение этил-6-(1-гидрокси2,2,2-трифторэтил)-2-трифторметил-2Н-1-бензопиран-3-карбоксилата.
Альдегид, полученный, как описано в примере 75, стадия 1 (0,89 г, 3,0 ммоль), охлаждали до 0°С и прибавляли к нему 0,5 М раствор триметил(трифторметил)силана (8,4 мл, 4,2 ммоль) и 4 капли 1,0 М раствора фтористого тетрабутиламмония. Давали реакционной массе нагреться до температуры помещения и перемешивали в течение 21,1 ч. Гасили реакцию добавлением 3Ν хлористо-водородной кислоты, экстрагировали массу этилацетатом, промывали водой и рассолом, сушили над сульфатом магния и концентрировали в вакууме, получая коричневое масло (1,02 г). Это масло очищали флэш-хроматографией на силикагеле (элюент 10% этилацетата в гексане) и получали коричневое масло (0,77 г, выход 58%).
1Н ЯМР (СВС13/300 МГц) 7,72 (б, 1Н, 1=3,4 Гц), 7,34 (т, 2Н), 6,99 (б, 1Н, 1=8,5 Гц), 5,71 (ц,
1Н, 1=6,8Гц), 4,83 (ц, 1Н, 1=6,4 Гц), 4,33 (т, 2Н),
1,35 (1, 3Н, 1=Гц), 0,11 (δ, 9Н).
ГАВБКМ8 т/ζ 443 (М+Н).
Стадия 2. Получение 6-(1-гидрокси-2,2,2трифторэтил)-2-трифторметил-2Н-1-бензопиран-3-карбоновой кислоты.
Сложный эфир, полученный на стадии 1 (0,15 г, 0,34 ммоль), растворяли в тетрагидрофуране (2 мл) и этаноле (2 мл), обрабатывали 2,5Ν раствором гидроксида натрия (1 мл, 2,5 ммоль) и перемешивали при температуре помещения в течение 18,6 ч. Концентрировали реакционную смесь в вакууме, подкисляли 3Ν хлористо-водородной кислотой, экстрагировали этилацетатом, промывали 3Ν хлористоводородной кислотой и рассолом, сушили над сульфатом магния и концентрировали в вакууме, получая масло желтого цвета, которое перекристаллизовывали из смеси этилацетата с гексаном и получали твердое вещество белого цвета (0,03г, выход 25%). Т.пл. 114-120°С.
1Н ЯМР (ацетон-б6/300 МГц) 7,94 (δ, 1Н), 7,65 (δ, 1Н), 7,60 (бб, 1Н, 1=8,2 Гц 2,0 Гц), 7,11 (б, 1Н, 1=8,3 Гц), 5,87 (ц, 1Н, 1=7,0 Гц), 5,24 (ц, 1Н, 1=7,0 Гц).
ГАВБКМ8 т/ζ 341 (М-Н).
Е8НКМ8 т/ζ 341,0241 (М-Н, рассчитано 341,0249).
Пример 174.
6-Хлор-2-трифторметил-1,2-дигидро[1,8] нафтиридин-3-карбоновая кислота.
Стадия 1. Получение ^(5-хлорпиридин-2ил)-2,2-диметилпропанамида.
К 2-амино-5-хлорпиридину (фирмы А1бпсй) (10,0 г, 0,078 моль) и триэтиламину (12 мл, 0,086 моль) в хлористом метилене (200 мл) прибавляли по каплям при температуре 0°С триметилацетилхлорид (10,60 мл, 0,09 моль) в хлористом метилене (15 мл). Давали реакционной смеси нагреваться до температуры помещения при перемешивании в течение ночи. Полученную смесь промывали водой и рассолом, сушили над сульфатом магния и фильтровали. Концентрировали фильтрат в вакууме, получая бесцветное масло (19,2 г). Это масло растворяли в гексане и охлаждали, вызывая осаждение твердого продукта. Продукт отделяли фильтрованием и получали амид в виде твердого вещества белого цвета (14,96 г, выход 90%); т.пл. 51,4-53,4°С.
1Н ЯМР (СВС13/300 МГц) 8,25-8,15 (т, 2Н), 8,00 (Ьг δ, 1Н), 7,68-7,60 (т, 1Н), 1,28 (δ, 9Н).
Анал. Рассчитано для С10Н13^ОС1: С, 56,47; Н, 6,16; Ν, 13,17. Установлено: С, 56,72; Н, 6,34; Ν, 12,88.
Стадия 2. Получение \-(5-х.лор-3-форми.лпиридин-2-ил)-2,2-диметилпропанамида.
167
168
К охлажденному до -78°С раствору амида, полученного на стадии 1 (5,0 г, 0,024 моль), в тетрагидрофуране (100 мл) добавляли по каплям при перемешивании трет.-бутиллитий (1,7М раствор в пентане, 32,4 мл, 0,055 моль). Затем в течение 3 ч добавляли по каплям при -78°С диметилформамид (2,3 мл, 0,03 моль) и давали смеси нагреться до температуры помещения. Прекращали реакцию добавлением ледяной воды (200 мл) и экстрагировали массу этилацетатом. Полученную органическую фазу сушили над сульфатом магния и концентрировали в вакууме до объема 20 мл. В осадок выпадало твердое вещество белого цвета, которое отделяли фильтрованием и получали формилированный продукт (3,24 г, выход 56%); т.пл. 168,7170,8°С.
1Н ЯМР (СПС13/300 МГц) 10,60 (Ьг з, 1Н),
9,88 (з, 1Н), 8,57 (з, 1Н), 8,00 (з, 1Н), 1,28 (з, 9Н).
Анал. Рассчитано для СцН1з^О2С1: С, 54,89; Н, 5,44; Ν, 11,64. Установлено: С, 54,87; Н, 5,42; Ν, 11,40.
Стадия 3. Получение 2-амино-5-хлор-3формилпиридина.
Продукт, полученный на стадии 2 (2,7 г, 11 ммоль), и 3Ν хлористо-водородную кислоту (50 мл) нагревали с обратным холодильником в течение 2 ч. Давали реакционной массе охладиться до температуры помещения и концентрировали в вакууме, получая твердый продукт светло-желтого цвета (2,1 г). Это вещество распределяли между этилацетатом и 2,5Ν раствором гидроксида натрия. Этилацетатный слой сушили над сульфатом магния и концентрировали в вакууме, получая твердый продукт (1,7 г). Этот продукт перекристаллизовывали из этилацетата и получали требуемый замещенный пиридин в виде игольчатых кристаллов желтого цвета (1,2 г, выход 68%); т.пл. 176,1-177,3°С.
1Н ЯМР (СПС13/300 МГц) 9,80 (з, 1Н), 8,21 (з, 1Н), 7,75 (з, 1Н), 6,75 (Ьг з, 2Н).
Анал. Рассчитано для С6115\2С)С1: С, 46,03; Н, 3,22; Ν, 17,89. Установлено: С, 45,90; Н, 3,24; Ν, 17,80.
Стадия 4. Получение этил-6-хлор-2трифторметил-1,2-дигидро[1,8]нафтиридин-3карбоксилата.
Замещенный пиридин, полученный на стадии 3 (1,7 г, 11 ммоль), безводный карбонат калия (3,0 г, 22 ммоль) и этил-4,4,4-трифторкротонат (3,3 мл, 22 ммоль) смешивали с безводным диметилформамидом (20 мл) и нагревали при 80°С в течение 2 ч. Давали реакционной массе охладиться до температуры помещения и распределяли ее между этилацетатом (100 мл) и водой (100 мл). Водный слой экстрагировали дополнительным количеством этилацетата (100 мл). Объединенные органические экстракты промывали рассолом (100 мл), сушили над сульфатом магния и концентрировали в вакууме, получая воскообразную массу янтарного цвета. Этот продукт растирали с диэтиловым эфиром и получали требуемый сложный эфир в виде твердого вещества желтого цвета (613 мг, выход 18%). Небольшое количество продукта перекристаллизовывали из этилацетата для получения образца для анализа. Т.пл. 180,1181,9°С.
1Н ЯМР (СПС13/300 МГц) 7,99 (з, 1Н), 7,61 (з, 1Н), 7,39 (з, 1Н), 6,00 брс, 5,33-5,20 (т, 1Н),
4,40-4,23 (т, 2Н), 1,40-1,30 (т, 3Н).
Анал. Рассчитано для С^Ню^О^СТ С, 47,00; Н, 3,29; Ν, 9,13. Установлено: С, 46,83; Н, 3,03; С1, 9,18.
Стадия 5. Получение 6-хлор-2-трифторметил-1,2-дигидро[1,8]нафтиридин-3-карбоновой кислоты.
Сложный эфир, полученный на стадии 4 (1,3 г, 4,4 ммоль) и 2,5Ν раствор гидроксида натрия (3,5 мл, 9 ммоль) смешивали с тетрагидрофураном (25 мл), метанолом (10 мл) и водой (25 мл). Смесь нагревали при 50°С в течение 4 ч, давали охладиться до температуры помещения и концентрировали в вакууме для удаления тетрагидрофурана и метанола. Оставшийся водный раствор промывали диэтиловым эфиром (2 раза по 100 мл). Водную фазу подкисляли 3Ν хлористо-водородной кислотой, при этом в осадок выпадало твердое вещество желтого цвета (1,1 г). Этот продукт растирали со смесью ацетона и этанола и после фильтрования с отсасыванием получали соединение, указанное в заголовке, в виде твердого вещества желтого цвета (276 мг, выход 23%). Т.пл. 287,4-288,4°С.
1Н ЯМР (ацетон-б6/300 МГц) 11,50 (Ьг з, 1Н), 8,03 (з, 1Н), 7,83 (з, 1Н), 7,75 (з, 1Н), 7,28 (Ьг з, 1Н), 5,42-5,30 (т, 1Н).
Анал. Рассчитано для СюН^О^О: С, 43,11; Н, 2,17; Ν, 10,05. Установлено: С, 42,88; Н, 2,03; Ν, 10,06.
Пример 175.
С1 (8)-6,8-Дихлор-2-трифторметил-2Н-1бензопиран-3-карбоновая кислота 6,8-дихлор-2трифторметил-2Н-1-бензопиран-3-карбоновую кислоту, полученную, как описано в примере 32 (300 г, 1,04 моль), смешивали с этилацетатом (750 мл). Перемешивали смесь в течение 5 мин, нагревали до 70°С и выдерживали 5 мин при этой температуре. Охлаждали полученный раствор до 50°С и прибавляли (8)-(-)-αметилбензиламин (58 г, 0,48 моль). Добавляли гептан (1880 мл) и перемешивали массу в течение получаса, затем перемешивание прекращали. Давали массе охладиться до 22°С и оставляли стоять на 8 ч. В это время кристаллизовалась соль, которую отделяли фильтрованием с отсасыванием. Промывали твердый продукт смесью этилацетата с гептаном (1:3, 2 раза по 50 мл).
169
170
Сушили продукт при 40°С в вакууме (20 мм) в течение 24 ч и получали соль (35 г, выход 16%).
Трехгорлую круглодонную колбу вместимостью 2 л продували азотом и загружали в нее деионизованную воду (750 мл) и соль, полученную, как описано выше (103 г, 0,24 моль). К полученной суспензии добавляли по каплям при интенсивном перемешивании концентрированную хлористо-водородную кислоту (37 мл) в течение 0,5 ч при температуре ниже 20°С, при этом в осадок выпадала свободная карбоновая кислота. После перемешивания в течение 2 ч суспензию фильтровали с отсасыванием и промывали осадок на фильтре деионизованной водой (5 раз по 50 мл до нейтральной реакции промывной воды). Продукт сушили при 40°С в вакууме (20 мм) в течение 12 ч и получали соединение, указанное в заголовке, в виде твердого вещества (74 г, выход 100%); т.пл. 166,0168,4°С.
1Н ЯМР (ацетон-бб/300 МГц) 7,94 (к, 1Н),
7,60 (к, 2Н), 6,04 (μ, 1Н, 1=6,8 Гц).
Е8НЯМ8 310,9489 (М-Н, рассчитано
310,9450).
Оптическая чистота соединения, согласно определению, превышала 90%. Определение оптической чистоты выполняли по методике, описанной в примере 66.
Биологическая оценка
Проба на каррагеновый отек подушечек конечностей у крыс.
Пробы на каррагеновый отек конечностей были проведены с использованием материалов, реагентов и методик, в основном совпадающих с описанными в работе Винтера и др. (ЛУйНег еΐ а1., Ргос. 8ос. Ехр. Вю1. Мей. 111, 544 (1962)). Самцов крыс линии Спраг-Доули (8ргадиеОа\\'1еу) подбирали так, чтобы средние значения массы тела в каждой группе были как можно ближе друг к другу. Крыс фиксировали со свободным доступом к воде на период не менее 16 ч перед испытанием. Крысам вводили перорально испытуемые соединения (1 мл) в виде суспензии в носителе, содержащем 0,5% метилцеллюлозы и 0,025% поверхностно-активного вещества, либо один носитель (без испытуемых соединений). Через 1 ч вводили путем инъекции под кожу подошвы 0,1 мл 1% раствора каррагена в стерильном 0,9%-ном солевом растворе и измеряли объем инъецированной конечности с помощью перемещаемого плетизмометра, соединенного с преобразователем давления и цифровым индикатором. Объем конечности вновь измеряли через 3 ч после введения каррагена. Средний показатель отечности конечности у животных, получивших лекарственное средство, сравнивали с аналогичным показателем у животных, получивших плацебо, и определяли степень ингибирования отека в процентах (см. Оттернесс и Бливен, Лабораторные модели для испытаний нестероидных противовоспалительных средств в сб. Нестероидные противовос палительные средства (Ойегпекк апй Вйуеп, ЬаЬогаФгу Мойе1к Гог Текйпд ЖАГОк, ίη №п81егоЛа1 АпЦ-МПаттаЮгу Эгидк, 1. ЬотЬагбто, ей. 1985). Процент ингибирования показывает степень уменьшения (выраженную в процентах) объема лапы животного по сравнению с контрольным показателем, определенную по этой методике. Данные для некоторых соединений в соответствии с настоящим изобретением представлены в табл. I.
Таблица I
Отек лап у крыс % ингибирования (доза около 30 мг/кг массы тела) Аналгезия % ингибирования (доза около 30 мг/кг массы тела)
Пример 1 57 58
Оценка активности ЦОГ-1 и ЦОГ-2 ίη νί1го.
Соединения в соответствии с настоящим изобретением проявляют способность ингибировать циклооксигеназу-2 (ЦОГ-2) ίη νίΐΐΌ. Активность ингибирования ЦОГ-2 соединениями в соответствии с настоящим изобретением, представленными в примерах, определяли нижеописанными методами.
а) Приготовление рекомбинантных бакуловирусов ЦОГ.
Рекомбинанты ЦОГ-1 и ЦОГ-2 были приготовлены, как описано Гирсе и др. (С1егке еΐ а1., 1. Вюсйет. 305, 479-84 (1995)). Фрагмент 2.0кЬ, содержащий кодирующую область либо человеческой, либо крысиной ЦОГ-1 или либо человеческой, либо крысиной ЦОГ-2, клонировали в позицию ВатН1 вектора переноса рУЪ1393 бакуловируса (йт'Цгодеп) для генерирования векторов переноса ЦОГ-1 и ЦОГ-2 бакуловируса по способу, аналогичному методике Д.Р. О'Рейли и др. (Ό.Κ. О'ЯеШу еΐ а1., Васи1о\'йик Ехргеккюп Уес1огк: А ЬаЬогаФгу Мапиа1, 1992). Рекомбинантные бакуловирусы изолировали путем трансфекции 4 мкг ДНК вектора переноса бакуловируса в клетки 8р9 насекомых (2х108) вместе с 200 нг линеаризованной плазмидной ДНК бакуловируса кальций-фосфатным методом. См. Саммерс и Смит (М.Э. 8иттегк апб С.Е. 8тйй, А Мапиа1 оГ Ме1Но0к Гог Васи1о\'йик УесЮгк апб ШкеЛ Се11 СиЙиге Ргосебигек, Техак Адпс. Ехр. 81а1юп Ви11. 1555, 1987). Рекомбинантные вирусы очищали трехкратной очисткой на бляшках, и были приготовлены культуры вирусов высокого титра (107-108 ед./мл). Для массового приготовления клетки 8Р9 насекомых инфицировали в ферментаторах вместимостью 10 л (0,5х106/мл) культурой рекомбинантного бакуловируса так, чтобы кратность инфицирования равнялась 0,1. Через 72 ч клетки центрифугировали и гомогенизировали осадок в среде Трис/Сахароза (50 мМ: 25%, рН 8,0), содержащей 1% 3[(3-холамидопропил)диметиламмоний]-1-пропансульфоната (ХАПС). Гомогенизированную массу центрифугировали при 10000д
171
172 в течение 30 мин, и полученную надосадочную жидкость до испытаний на активность ЦОГ хранили при температуре -80°С.
b) Проба на активность ЦОГ-1 и ЦОГ-2.
Активность ЦОГ определяли как количество образующегося РСЕ2, отнесенное к 1 мкг протеина и к единице времени. Для определения образующегося простагландина использовали твердофазный иммуноферментный анализ (ЕЫ8А). Солюбилизованные ХАПС клеточные мембраны насекомых, содержащие соответствующий фермент ЦОГ, инкубировали в калийфосфатном буфере (50 мМ, рН 8,0), содержащем эпинефрин, фенол и гем, с добавкой арахидоновой кислоты (10 мкМ). Перед добавлением арахидоновой кислоты соединения предварительно инкубировали с ферментом в течение 10-20 мин. Взаимодействие арахидоновой кислоты с ферментом прекращали после 10 мин выдержки при 37°С путем переноса 40 мкл реакционной смеси при температуре помещения в 160 мкл буфера ЕЫ8А и 25 мкМ индометацина. Количество образовавшегося РСЕ2 измеряли по стандартной методике ЕЫ8А (фирма Саутап СНет1са1). Результаты экспериментов представлены в табл. II.
c) Экспресс-проба на активность ЦОГ-1 и ЦОГ-2.
Активность ЦОГ определяли как количество образующегося РСЕ2, отнесенное к 1 мкг протеина и к единице времени. Для определения образующегося простагландина использовали метод ЕЫ8А. Солюбилизованные ХАПС клеточные мембраны насекомых, содержащие соответствующий фермент ЦОГ, инкубировали в калий-фосфатном буфере (0,05 М фосфата калия, рН 7,5, 1 мкМ гема, 2 мкМ фенола и 300 мкМ эпинефрина) с добавкой 20 мкл 100-мкМ арахидоновой кислоты (10 мкМ). Перед добавлением арахидоновой кислоты соединения предварительно инкубировали с ферментом в течение 10 мин при температуре 25°С. Взаимодействие арахидоновой кислоты с ферментом прекращали после 2 мин выдержки при 37°С путем переноса при температуре помещения 40 мкл реакционной смеси в 160 мкл буфера ЕЫ8А и 25 мкМ индометацина. Количество образовавшегося РСЕ; измеряли по стандартной методике ЕЫ8А (фирма Саутап СНет1са1). Результаты экспериментов представлены в табл. II.
Пример
ЦОГ-2* ЦОГ-1*
1С50, мкМ Ю50, мкМ
1 0,3
2 <0,1
6 <0,1
7 0,1
8 <0,1
9 <0,1
12 7
13 0,3
14 >100
15 16 >0,1
<0,1
18 12
21 11
22 >100
23 7
25 >100
26 >100
27 67
29 <0,1
30
<0,1
31
32 <0,1
33 0,3
35 <0,1
38 2,2
39 0,2
40 0,2
<0,1
Пример ЦОГ-2* Ю50, мкМ
Таблица II
ЦОГ-2 ЦОГ-1
1С$о, мкМ 1С$о, мкМ
45
78 <0,1
>100
16 <0,1
61 <0,1
1,4 <о,1
55
>100
>100
11 133,6
24 1,4
>100
3,5
>100
>100 24
78
20
>100
>100
1,2 16
94
31 0,3
5,7 8,2
8,9 1,7
6,2 25,7
45 1,3
24 74
ЦОГ-1* ЦОГ-2
Ю50, мкМ Ю50, мкМ
5,0
1,0 <0,1 >100
3,8
0,7
И >100
ЦОГ-1
1С$р, мкМ
42 <0,1 2,3 <0,1 11
43 99 85
44 0,3 72 21 >100
45 0,2 47 46 >100
46 0,2 24 74 43
47 1,9 31 1,7 >100
49 24 >100 31 >100
50 79 >100
52 20 >100
53 8 13 6 >100
54 19 >100
55 46 >100 53 >100
56 12 >100 29 >100
57 21 10 21 >100
59 43 >100
63 1,4 >100
65 <0,1 1,0
66 82 38 <0,1 16,9
67 <о,1 30 <0,1 6,7
81 <0,1 10,5 <0,1 1,6
82 <0,1 16 <0,1 5,6
83 <0,1 9,6 <0,1 1,4
84 0,1 25 <0,1 2,8
88 <0,1 12,4 <0,1 6,4
91 <0,1 23 0,2 36
96 0,2 >100 0,3 100
97 0,2 78 0,1 25
98 2,0 >100 1,5 19
99 од 36 <0,1 23
173
174
Пример ЦОГ-2* 1СМ, мкМ ЦОГ-1* 1С50, мкМ ЦОГ-2 1С50, мкМ ЦОГ-1 Ю50, мкМ
101 <0,1 18 <0,1 16
103 36 61
104 <0,1 24 <0,1 8,2
105 0,3 4,5 0,2 0,1
106 0,2 21 <0,1 5,7
114 <0,1 <0,1 <0,1 <0,1
115 <0,1 <0,1 <0,1 <0,1
116 <0,1 <0,1 <0,1 <0,1
120 <0,1 98 <0,1 33
125 <0,1 0,2 <о,1 <0,1
129 0,2 2,6 <0,1 0,3
138 0,3 42,5 <0,1 11,1
152 <0,1 74 <0,1 10
154 0,5 68,5 <0,1 37
155 <0,1 1,6 <0,1 <0,1
156 <0,1 0,8 <0,1 0,1
* экспресс-проба
Настоящее изобретение охватывает также класс фармацевтических композиций, содержащих активные соединения формулы I в сочетании с одним или несколькими нетоксичными, фармацевтически приемлемыми носителями и/или разбавителями, и/или адъювантами (в совокупности называемыми в настоящем описании носителями) и, по желанию, другими активными ингредиентами. Активные соединения в соответствии с настоящим изобретением могут быть введены в организм любым подходящим для этой цели путем, предпочтительно в форме фармацевтических композиций, адаптированных к конкретным путям, и в дозах, эффективных с точки зрения требуемого лечебного действия. Активные соединения и композиции могут вводиться, например, пероральным, внутрисосудистым, внутрибрюшинным, подкожным, внутримышечным или локальным (местным) способами.
Выражение котерапия (или комбинированная терапия) применительно к определению употребления ингибитора циклооксигеназы-2 и другого фармацевтического агента охватывает последовательное введение в организм каждого агента в режиме, обеспечивающем благоприятное влияние сочетания лекарственных средств, а также практически одновременное совместное введение этих агентов в организм, например, в одной капсуле, содержащей упомянутые активные агенты в определенном соотношении, либо в отдельных капсулах для каждого агента.
Выражение терапевтически эффективное предназначено для определения количества каждого агента, которое обеспечивает достижение цели облегчения тяжести заболевания или частоты его приступов в процессе лечения каждым агентом в отдельности при отсутствии отрицательных побочных эффектов, связанных, как правило, с альтернативными способами лечения.
Для перорального приема фармацевтическая композиция может иметь форму, например, таблетки, капсулы, суспензии или жидкости. Фармацевтическую композицию предпочтительно изготавливают в виде единицы дозирования, содержащей определенное количество активного ингредиента. Примерами таких единиц дозирования могут служить таблетки или капсулы. Активный ингредиент можно вводить в организм также путем инъекции в виде композиции, в составе которой можно использовать в качестве носителя, например, солевой раствор, декстрозу или воду.
Количество терапевтически активных соединений, вводимых в организм, и режим дозирования для лечения болезненного состояния с использованием соединений и/или композиций в соответствии с настоящим изобретением зависит от множества факторов, в том числе от возраста, массы тела, пола и состояния здоровья пациента, тяжести заболевания, способа и частоты введения и конкретного применяемого соединения и, таким образом, может варьироваться в широких пределах. Фармацевтические композиции могут содержать активные ингредиенты в количествах от приблизительно 0,1 до 2000 мг, предпочтительно в диапазоне от приблизительно 0,5 до 500 мг и наиболее предпочтительно от приблизительно 1 до 100 мг. Подходящими могут быть суточные дозы от приблизительно 0,01 до 100 мг/кг массы тела, предпочтительно от приблизительно 0,5 до приблизительно 20 мг/кг массы тела и наиболее предпочтительно - от приблизительно 0,1 до 10 мг/кг массы тела. Суточную дозу можно вводить в один прием или в несколько (до четырех) приемов.
В случаях псориаза и других кожных заболеваний предпочтительным может оказаться местное нанесение препаратов соединений в соответствии с настоящим изобретением на пораженную область от двух до четырех раз в день.
Для лечения воспалений тканей глаза и других внешних тканей, например, слизистой рта и кожи, композиции предпочтительно применяют локально в виде мази или крема, либо в виде свечей, содержащих активные ингредиенты в суммарном количестве, например, от 0,075 до 30 мас.%, предпочтительно от 0,2 до 20 мас.% и наиболее предпочтительно от 0,4 до 15 мас.%. В форме мазей активные ингредиенты можно применять в сочетании либо с парафиновой, либо с водорастворимой основой. В качестве альтернативы активные ингредиенты могут быть введены в крем на основе суспензии типа масло в воде. При желании водная фаза основы крема может содержать, например, не менее 30 мас.% многоатомного спирта, например, пропиленгликоля, бутан-1,3-диола, маннита, сорбита, глицерина, полиэтиленгликоля и их смесей. Композиция для местного применения
175
176 может при желании содержать соединение, улучшающее всасывание или проникновение активного ингредиента через кожу или другие пораженные ткани. Примерами таких интенсификаторов всасывания через кожу являются диметилсульфоксид и его аналоги. Соединения в соответствии с настоящим изобретением можно вводить в организм также с помощью приспособлений для введения через кожу. Местное введение предпочтительно осуществлять с применением пластырей и т.п. либо типа резервуара с пористой мембраной, либо с разнообразными твердыми матрицами. В любом случае активный агент непрерывно поступает из резервуара или микрокапсул через мембрану в проницаемый для активного агента клей, находящийся в контакте с кожей или слизистой пациента. Если активный агент поглощается через кожу, то обеспечивается непрерывное и контролируемое поступление его в организм пациента. В случае использования микрокапсул материал оболочки капсул может одновременно действовать как мембрана.
Масляная фаза эмульсий в соответствии с настоящим изобретением может быть приготовлена из известных компонентов известными способами. Хотя эта фаза может содержать только эмульгатор, она может содержать смесь, по крайней мере, одного эмульгатора с жиром или маслом, либо с обоими этими материалами. Предпочтительно в состав эмульсии вводят гидрофильный эмульгатор вместе с липофильным эмульгатором, который действует как стабилизатор. Предпочтительно также вводить в состав масляной фазы как жир, так и масло. Эмульгатор (эмульгаторы) совместно со стабилизатором (стабилизаторами) образуют так называемый эмульсионный воск, а этот воск совместно с маслом и жиром образует так называемую эмульсионную основу мази, которая образует дисперсную масляную фазу композиций типа кремов. К эмульгаторам и стабилизаторам эмульсий, пригодным для использования в композициях в соответствии с настоящим изобретением, относятся, наряду с другими материалами, твин-60, спан-80, цетостеариловый спирт, миристиловый спирт, моностеарат глицерина и лаурилсульфат натрия.
Выбор подходящих масел и жиров для композиций определяется критерием обеспечения желаемых косметических свойств, поскольку активные соединения очень плохо растворяются в большинстве масел, которые пригодны для применения в составе фармацевтических эмульсий. Таким образом, крем должен представлять собой предпочтительно нежирный, не пачкающий и легко смываемый продукт соответствующей консистенции, предотвращающей вытекание из тюбиков или других контейнеров. Могут быть применены сложные эфиры одноили двухосновных кислот, содержащие алкильные радикалы линейного или разветвленного строения, например, диизоадипат, изоцетилстеарат, диэфир пропиленгликоля и жирных кислот кокосового масла, изопропилмиристат, децилолеат, изопропилпальмитат, бутилстеарат, 2-этилгексилпальмитат или смесь сложных эфиров разветвленного строения. Эти вещества могут быть применены индивидуально или в сочетаниях, в зависимости от требуемых свойств. В качестве альтернативы могут быть применены высокоплавкие липиды, например, мягкий белый парафин и/или жидкий парафин либо другие минеральные масла.
К композициям, пригодным для локального применения при лечении глаз относятся также глазные капли, в составе которых активные соединения растворены или суспендированы в соответствующем носителе, в частности, в растворителе для активных веществ на водной основе. Активные ингредиенты противовоспалительного действия присутствуют в таких композициях предпочтительно в концентрациях от 0,5 до 20 мас.%, целесообразно от 0,5 до 10 мас.%, в частности, приблизительно 1,5 мас.%.
Для терапевтических целей активные соединения в соответствии с настоящим изобретением обычно сочетают с одним или несколькими адъювантами, подходящими для указанного пути введения. Для перорального приема соединения могут быть смешаны с лактозой, сахарозой, порошкообразным крахмалом, сложными эфирами целлюлозы с алканоловыми кислотами, сложными алкильными эфирами целлюлозы, тальком, стеариновой кислотой, стеаратом магния, натриевыми и кальциевыми солями фосфорной и серной кислот, желатином, гуммиарабиком, альгинатом натрия, поливинилпирролидоном и/или поливиниловым спиртом, а затем таблетированы либо капсулированы для удобства употребления. Такие капсулы или таблетки могут содержать композицию для длительного выделения, которое можно осуществить, например, путем диспергирования активного соединения в гидроксипропилметилцеллюлозе. Композиции для парентерального введения могут быть выполнены в форме водных или неводных стерильных изотонических растворов или суспензий для инъекций. Эти растворы и суспензии могут быть приготовлены из стерильных порошков или гранул, содержащих один или несколько носителей и разбавителей, упомянутых выше в качестве компонентов композиций для перорального употребления. Соединения могут быть растворены в воде, полиэтиленгликоле, пропиленгликоле, этаноле, кукурузном масле, хлопковом масле, арахисовом масле, кунжутном масле, бензиновом спирте, растворах хлористого натрия и/или различных буферных растворах. Другие добавки и способы введения в организм широко известны в фармацевтической практике.
Все источники, упомянутые в ссылках, считаются включенными в состав описания, как
177
178 если бы они были здесь написаны. Документ, удостоверяющий приоритет, а именно, υ88Ν 60/044,485, также включен в состав описания ссылкой на него.
Хотя настоящее изобретение описано применительно к конкретным вариантам осуществления, подробности этих вариантов не должны рассматриваться как ограничения.

Claims (49)

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
1-бензотиопиран-3-карбоновая кислота;
(145) 7-хлор-2-трифторметил-2Н-1-бензотиопиран-3-карбоновая кислота;
(146) 6,7-дихлор-2-трифторметил-2Н-1бензотиопиран-3-карбоновая кислота;
(147) 2-трифторметил-6-[(трифторметил) тио]-2Н-1-бензотиопиран-3-карбоновая кислота;
(148) 6,8-дихлор-2-трифторметил-2Н-1бензотиопиран-3-карбоновая кислота;
(149) 6-хлор-1,2-дигидро-2-трифторметил-
1- бензопиран-3-карбоновая кислота;
1-бензопиран-3-карбоновая кислота;
1-бензопиран-3-карбоновая кислота;
1. Соединение формулы I' где Х выбран из группы, состоящей из О, 8, СКСКЬ и ΝΕ'1;
Ка выбран из группы, включающей водород, С1-С3-алкил, фенил-С1-С3-алкил, (замещенный фенил)-С1-С3-алкил, где фенильная группа несет от 1 до 3 заместителей, выбранных из группы, включающей С1-С6-алкил, гидроксил, галоид, галоидный алкил, нитрогруппу, циан, алкоксигруппу и С1-С6-алкиламиногруппу, ацил и карбокси-С1-С6-алкил;
каждый из КЬ и КС независимо от другого выбран из группы, включающей водород, С1-С3алкил, фенил-С1-С3-алкил, С1-С3-перфторалкил, хлор, С1-С6-алкилтиогруппу, С1-С6-алкоксигруппу, нитрогруппу, циан и циан-С1-С3-алкил;
К выбран из группы, включающей карбоксил, аминокарбонил, С1-С6-алкилсульфониламинокарбонил и С1-С6-алкоксикарбонил;
К выбран из группы, включающей водород, фенил, тиенил и С2-С6-алкенил;
К1 выбран из группы, включающей С]-С3перфторалкил, хлор, С1-С6-алкилтиогруппу, С1С6-алкоксигруппу, нитрогруппу, циан и цианС1-С3-алкил;
К2 представляет собой один или несколько радикалов, выбранных независимо друг от друга из группы, включающей водород, галоид, С1-С6алкил, С2-С6-алкенил, С2-С6-алкинил, галоид-С2С6-алкинил, (С6-С10-арил)-С1-С3-алкил, (С6-С10арил)-С2-С6-алкинил, (С6-С10-арил)-С2-С6-алкенил, С1-С6-алкоксигруппу, метилендиоксигруппу, С1-С6-алкилтиогруппу, С1-С6-алкилсульфинил, (С6-С10-арил)оксигруппу, (С6-С10-арил) тиогруппу, (С6-С10-арил)сульфинил, -О-(ароматический 5-6-членный гетероцикл, содержащий 1 или 2 гетероатома, выбранных независимо друг от друга из Ν, О и 8), С1-С6-алкокси-С1-С6алкил, (С6-С10-арил)-С1-С6-алкилоксигруппу, (ароматический 5-6-членный гетероцикл, содержащий 1 или 2 гетероатома, выбранных независимо друг от друга из Ν, О и 8)-С1-С6алкилоксигруппу, (С6-С10-арил)-С1-С6-алкоксиС1-С6-алкил, С1-С6-галоидный алкил, С1-С6галоидалкоксигруппу, С1-С6-галоидалкилтиогруппу, С1-С6-галоидалкилсульфинил, С1-С6галоидалкилсульфонил, С1-С3-галоидалкил-С1С3-гидроксиалкил, С1-С6-гидроксиалкил, гидроксиимино-С1-С6-алкил, С1-С6-алкиламиногруппу, (С6-С10-арил)аминогруппу, (С6-С10арил)-С1-С6-алкиламиногруппу, (ароматический 5-6-членный гетероцикл, содержащий 1 или 2 гетероатома, выбранных независимо друг от друга из Ν, О и 8)аминогруппу, (ароматический 5-6-членный гетероцикл, содержащий 1 или 2 гетероатома, выбранных независимо друг от друга из Ν, О и 8)-С1-С6-алкиламиногруппу, нитрогруппу, циан, аминогруппу, аминосульфонил, С1-С6-алкиламиносульфонил, (С6-С10арил)аминосульфонил, (ароматический 5-6членный гетероцикл, содержащий 1 или 2 гетероатома, выбранных независимо друг от друга из Ν, О и 8)аминосульфонил, (С6-С10-арил)-С1С6-алкиламиносульфонил, (ароматический 5-6членный гетероцикл, содержащий 1 или 2 гетероатома, выбранных независимо друг от друга из Ν, О и 8)-С1-С6-алкиламиносульфонил, (частично или полностью насыщенный 5-6-членный гетероцикл, содержащий 1 или 2 гетероатома, выбранных независимо друг от друга из Ν, О и 8)сульфонил, С1-С6-алкилсульфонил, (С6-С10арил)-С1-С6-алкилсульфонил, необязательно замещенный С6-С10-арил, необязательно замещенный ароматический 5-6-членный гетероцикл, содержащий 1 или 2 гетероатома, выбранных независимо друг от друга из Ν, О и 8, (С6С10-арил)-С1-С6-алкилкарбонил, (ароматический 5-6-членный гетероцикл, содержащий 1 или 2 гетероатома, выбранных независимо друг от друга из Ν, О и 8)-С1-С6-алкилкарбонил, (ароматический 5-6-членный гетероцикл, содержащий 1 или 2 гетероатома, выбранных независимо друг от друга из Ν, О и 8)карбонил, (С6-С10арил)карбонил, аминокарбонил, С1-С6-алкоксикарбонил, формил, С1-С6-галоидалкилкарбонил и С1-С6-алкилкарбонил; и атомы цикла А - А1, А2, А3 и А4 - независимо друг от друга выбраны из группы, включающей углерод и азот, при условии, что не менее двух из атомов А1, А2, А3 и А4 являются атомами углерода;
либо К2 совместно с циклом А образует радикал, выбранный из группы, включающей нафтил, хинолил, изохинолил, хинолизинил, хиноксалинил и дибензофурил;
либо изомер или фармацевтически приемлемая соль такого соединения.
(2) 6-хлор-7-метил-2-трифторметил-2Н-1бензопиран-3-карбоновая кислота;
(2) 2-трифторметил-3Н-нафто [2,1-Ь] пиран3-карбоновая кислота;
(2) 6,8-дихлор-1,2-дигидро-2-трифторметил-3-хинолинкарбоновая кислота;
(2) 6-метил-2-трифторметил-2Н-1-бензопиран-3-карбоновая кислота;
(2) (8)-6-хлор-2-трифторметил-2Н-1-бензопиран-3-карбоновая кислота;
2-трифторметил-2Н-1 -бензопиран-3-карбоновая кислота;
(115) 6-(фенилэтинил)-2-трифторметил2Н-1 -бензопиран-3 -карбоновая кислота;
(116) 6-хлор-8-(4-хлорфенил)-2-трифторметил-2Н-1 -бензопиран-3 -карбоновая кислота;
(117) 6-хлор-8-(3-метоксифенил)-2-трифторметил-2Н-1 -бензопиран-3-карбоновая кислота;
(118) 6-хлор-8-[(4-метилтио)фенил]-2трифторметил-2Н-1 -бензопиран-3-карбоновая кислота;
(119) 6-хлор-8-[(4-метилсульфонил)фенил]-2-трифторметил-2Н-1-бензопиран-3-карбоновая кислота;
(120) 6-хлор-8-фенил-2-трифторметил-2Н1-бензопиран-3-карбоновая кислота;
(121) 6-бром-8-фтор-2-трифторметил-2Н1-бензопиран-3-карбоновая кислота;
(122) 6-(4-фторфенил)-2-трифторметил2Н-1 -бензопиран-3 -карбоновая кислота;
(123) 6-фенил-2-трифторметил-2Н-1 бензопиран-3-карбоновая кислота;
(124) 8-хлор-6-фтор-2-трифторметил-2Н-1 бензопиран-3-карбоновая кислота;
(125) 6,8 -дииод-2 -трифторметил-2Н-1 бензопиран-3-карбоновая кислота;
(126) 6-(5-хлор-2-тиенил)-2-трифторметил2Н-1 -бензопиран-3 -карбоновая кислота;
(127) 6-(2-тиенил)-2-трифторметил-2Н-1бензопиран-3-карбоновая кислота;
(128) 6-(4-хлорфенил)-2-трифторметил-2Н1-бензопиран-3-карбоновая кислота;
(129) 6-(4-бромфенил)-2-трифторметил2Н-1 -бензопиран-3 -карбоновая кислота;
(130) 6-этинил-2-трифторметил-2Н-1 бензопиран-3-карбоновая кислота;
(131) 6-метил-2-трифторметил-2Н-1бензопиран-3-карбоновая кислота;
(132) 6-хлор-8-(4-метоксифенил)-2трифторметил-2Н-1 -бензопиран-3-карбоновая кислота;
(133) 6 -хлор-2 -трифторметил-4-этенил-2Н1-бензопиран-3-карбоновая кислота;
(134) 6-хлор-2-трифторметил-4-фенил-2Н1-бензопиран-3-карбоновая кислота;
(135) 6-хлор-4-(2-тиенил)-2 -трифторметил2Н-1 -бензопиран-3 -карбоновая кислота;
(136) 6-(2,2,2-трифтор-1-гидроксиэтил)-2трифторметил-2Н-1 -бензопиран-3-карбоновая кислота;
(137) 6-метил-2-трифторметил-2Н-1-бензотиопиран-3-карбоновая кислота;
(138) 6,8-диметил-2-трифторметил-2Н-1бензотиопиран-3 -карбоновая кислота;
(139) 6-(1,1-диметилэтил)-2-трифторметил2Н-1 -бензотиопиран-3 -карбоновая кислота;
187
188 (140) 7-метил-2-трифторметил-2Н-1-бензотиопиран-3-карбоновая кислота;
(141) 6,7-диметил-2-трифторметил-2Н-1бензотиопиран-3-карбоновая кислота;
(142) 8-метил-2-трифторметил-2Н-1-бензотиопиран-3-карбоновая кислота;
(143) 2-трифторметил-2Н-1-бензотиопиран-3-карбоновая кислота;
(144) 6-хлор-7-метил-2-трифторметил-2Н-
2-трифторметил-2Н-1-бензопиран-3-карбоновая кислота;
(64) 6-[(фенилметил)сульфонил]-2-трифторметил-2Н-1-бензопиран-3-карбоновая кислота;
(65) 6-[[(фенилэтил)амино]сульфонил]-2трифторметил-2Н-1-бензопиран-3-карбоновая кислота;
(66) 6-йод-2-трифторметил-2Н-1-бензопиран-3-карбоновая кислота;
(67) 6-хлор-8-йод-2-трифторметил-2Н-1бензопиран-3-карбоновая кислота;
(68) 8-бром-6-хлор-2-трифторметил-2Н-1бензопиран-3-карбоновая кислота;
(69) 6-формил-2-трифторметил-2Н-1бензопиран-3-карбоновая кислота;
(70) 6-хлор-8-формил-2-трифторметил-2Н1-бензопиран-3-карбоновая кислота;
(71) 6-бром-7-(1,1-диметилэтил)-2трифторметил-2Н-1-бензопиран-3-карбоновая кислота;
(72) 5,6-дихлор-2-трифторметил-2Н-1бензопиран-3-карбоновая кислота;
(73) 6-циан-2-трифторметил-2Н-1-бензопиран-3-карбоновая кислота;
(74) 6-гидроксиметил-2-трифторметил-2Н1-бензопиран-3-карбоновая кислота;
(75) 6-дифторметил-2-трифторметил-2Н-1бензопиран-3-карбоновая кислота;
(76) 2,6-бис(трифторметил)-2Н-1-бензопиран-3-карбоновая кислота;
(77) 5,6,7-трихлор-2-трифторметил-2Н-1бензопиран-3-карбоновая кислота;
(78) 6,7,8-трихлор-2-трифторметил-2Н-1бензопиран-3-карбоновая кислота;
(79) 6-(метилтио)-2-трифторметил-2Н-1бензопиран-3-карбоновая кислота;
(80) 6-(метилсульфинил)-2-трифторметил2Н-1-бензопиран-3-карбоновая кислота;
(81) 5,8-дихлор-2-трифторметил-2Н-1 бензопиран-3-карбоновая кислота;
(82) 6-пентафторэтил-2-трифторметил-2Н1-бензопиран-3-карбоновая кислота;
(83) 6-(1,1-диметилэтил)-2-трифторметил2Н-1-бензопиран-3-карбоновая кислота;
(84) 2-трифторметил-6-[(трифторметил) тио]-2Н-1-бензопиран-3 -карбоновая кислота;
(85) 6,8-дихлор-7-метил-2-трифторметил2Н-1 -бензопиран-3-карбоновая кислота;
185
186 (86) 6-хлор-2,7-бис(трифторметил)-2Н-1бензопиран-3-карбоновая кислота;
(87) 5-метокси-2-трифторметил-2Н-1бензопиран-3-карбоновая кислота;
(88) 6-бензоил-2-трифторметил-2Н-1бензопиран-3-карбоновая кислота;
(89) 6-(4-хлорбензоил)-2-трифторметил2Н-1-бензопиран-3-карбоновая кислота;
(90) 6-(4-гидроксибензоил)-2-трифторметил-2Н-1-бензопиран-3-карбоновая кислота;
(91) 6-фенокси-2-трифторметил-2Н-1бензопиран-3-карбоновая кислота;
(92) 8-хлор-6-(4-хлорфенокси)-2-трифторметил-2Н-1-бензопиран-3-карбоновая кислота;
(93) 2-трифторметил-6-[4-(трифторметил) фенокси]-2Н-1 -бензопиран-3-карбоновая кислота;
(94) 6-(4-метоксифенокси)-2-трифторметил-2Н-1 -бензопиран-3 -карбоновая кислота;
(95) 6-(3-хлор-4-метоксифенокси)-2трифторметил-2Н-1 -бензопиран-3-карбоновая кислота;
(96) 6-(4-хлорфенокси)-2-трифторметил2Н-1 -бензопиран-3 -карбоновая кислота;
(97) 8-хлор-2-трифторметил-6-[4-(трифторметил)фенокси]-2Н-1 -бензопиран-3-карбоновая кислота;
(98) 6-хлор-8-циан-2-трифторметил-2Н-1бензопиран-3-карбоновая кислота;
(99) 6-хлор-8-[(гидроксиимино)метил]-2трифторметил-2Н-1-бензопиран-3-карбоновая кислота;
(100) 6-хлор-8-гидроксиметил-2-трифторметил-2Н-1 -бензопиран-3 -карбоновая кислота;
(101) 8-(1Н-бензимидазол-2-ил)-6-хлор-2трифторметил-2Н-1 -бензопиран-3-карбоновая кислота;
(102) 7-(1,1-диметилэтил)-2-пентафторэтил-2Н-1 -бензопиран-3 -карбоновая кислота;
(103) 6-хлор-8-метоксиметил-2-трифторметил-2Н-1 -бензопиран-3 -карбоновая кислота;
(104) 6-хлор-8-(бензилоксиметил)-2трифторметил-2Н-1 -бензопиран-3-карбоновая кислота;
(105) 6 -хлор-8-этенил-2 -трифторметил-2Н 1-бензопиран-3-карбоновая кислота;
(106) 6-хлор-8-этинил-2-трифторметил-2Н1-бензопиран-3-карбоновая кислота;
(107) 6-хлор-8-(2-тиенил)-2-трифторметил2Н-1 -бензопиран-3 -карбоновая кислота;
(108) 6-хлор-8-(2-фуранил)-2-трифторметил-2Н-1 -бензопиран-3 -карбоновая кислота;
(109) 6-хлор-8-(5-хлор-1 -пентинил)-2трифторметил-2Н-1 -бензопиран-3-карбоновая кислота;
(110) 6-хлор-8-(1-пентинил)-2-трифторметил-2Н-1 -бензопиран-3 -карбоновая кислота;
(111) 6-хлор-8-(фенилэтинил)-2-трифторметил-2Н-1 -бензопиран-3 -карбоновая кислота;
(112) 6-хлор-8-(3,3-диметил-1-бутинил)-2трифторметил-2Н-1 -бензопиран-3-карбоновая кислота;
(113) 6-хлор-8-[(4-хлорфенил)этинил]-2трифторметил-2Н-1-бензопиран-3-карбоновая кислота;
(114) 6-хлор-8-[(4-метоксифенил)этинил]-
2- трифторметил-2Н-1-бензопиран-3-карбоновая кислота;
(56) 6-метилсульфонил-2-трифторметил2Н-1-бензопиран-3-карбоновая кислота;
(57) 8-хлор-6-[[(фенилметил)амино]сульфонил]-2-трифторметил-2Н-1-бензопиран-3карбоновая кислота;
(58) 6-N,N-диэтиламиносульфонил-2трифторметил-2Н-1-бензопиран-3-карбоновая кислота;
(59) 6-фенилацетил-2-трифторметил-2Н-1бензопиран-3-карбоновая кислота;
(60) 6-(2,2-диметилпропилкарбонил)-2трифторметил-2Н-1-бензопиран-3-карбоновая кислота;
(61) 6,8-дихлор-7-метокси-2-трифторметил-2Н-1-бензопиран-3-карбоновая кислота;
(62) 6-хлор-2-трифторметил-2Н-1бензотиопиран-3-карбоновая кислота;
(63) 6-[[(2-фуранметил)амино]сульфонил]-
(2) 7-этил-2-трифторметил-2Н-1-бензопиран-3-карбоновая кислота;
2. Соединение по п.1, в котором Х выбран из группы, состоящей из О, 8, СКСКЬ и ΝΕ', где
Ка выбран из группы, включающей водород, С1-С3-алкил, фенил-С1-С3-алкил, (замещенный фенил)-С1-С3-алкил, где фенильная группа несет от 1 до 3 заместителей, выбранных из группы, включающей С1-С6-алкил, гидроксил, галоид, галоидный алкил, нитрогруппу, циан, алкоксигруппу и С1-С6-алкиламиногруппу, ацил и карбокси-С1-С6-алкил;
179
180 каждый из ЯЬ и Яс независимо от другого выбран из группы, включающей водород, С1-С3алкил, фенил-С1-С3-алкил, С1-С3-перфторалкил, хлор, С1-С6-алкилтиогруппу, С1-С6-алкоксигруппу, нитрогруппу, циан и циан-С1-С3-алкил;
Я выбран из группы, включающей карбоксил, аминокарбонил, С1-С6-алкилсульфониламинокарбонил и С1-С6-алкоксикарбонил;
Я выбран из группы, включающей водород, фенил, тиенил и С2-С6-алкенил;
Я1 выбран из группы, включающей С)-С3перфторалкил, хлор, С1-С6-алкилтиогруппу, С1С6-алкоксигруппу, нитрогруппу, циан и цианС1-С3-алкил;
Я2 представляет собой один или несколько радикалов, выбранных независимо друг от друга из группы, включающей водород, галоид, С1-С6алкил, С2-С6-алкенил, С2-С6-алкинил, галоид-С2С6-алкинил, (С6-С1о-арил)-С1-С3-алкил, (С6-С10арил)-С2-С6-алкинил, (С6-С10-арил)-С2-С6-алкенил, С1-С6-алкоксигруппу, метилендиоксигруппу, С1-С6-алкилтиогруппу, С1-С6-алкилсульфинил, (С6-С10-арил)оксигруппу, (С6-С10-арил)тиогруппу, (С6-С10-арил)сульфинил, О-(ароматический 5-6-членный гетероцикл, содержащий 1 или 2 гетероатома, выбранных независимо друг от друга из Ν, О и 8), С1-С6-алкокси-С1-С6-алкил, (С6-С10-арил)-С1 -С6-алкилоксигруппу, (ароматический 5-6-членный гетероцикл, содержащий 1 или 2 гетероатома, выбранных независимо друг от друга из Ν, О и 8)-С1-С6-алкилоксигруппу, (С6-С10-арил)-С1 -С6-алкокси-С1 -С6-алкил, С1 -С6галоидный алкил, С1-С6-галоидалкоксигруппу, С1 -С6-галоидалкилтиогруппу, С1 -С6-галоидалкилсульфинил, С1 -С6-галоидалкилсульфонил, С1 -С3-галоидалкил-С1 -С3-гидроксиалкил, С1 -С6гидроксиалкил, гидроксиимино-С1-С6-алкил, С1С6-алкиламиногруппу, (С6-С10-арил)аминогруппу, (С6-С10-арил)-С1 -С6-алкиламиногруппу, (ароматический 5-6-членный гетероцикл, содержащий 1 или 2 гетероатома, выбранных независимо друг от друга из Ν, О и 8)аминогруппу, (ароматический 5-6-членный гетероцикл, содержащий 1 или 2 гетероатома, выбранных независимо друг от друга из Ν, О и 8)-С1-С6-алкиламиногруппу, нитрогруппу, циан, аминогруппу, аминосульфонил, С1-С6-алкиламиносульфонил, (С6-С10-арил)аминосульфонил, (ароматический 5-6-членный гетероцикл, содержащий 1 или 2 гетероатома, выбранных независимо друг от друга из Ν, О и 8)аминосульфонил, (С6-С10-арил)-С1-С6-алкиламиносульфонил, (ароматический 5-6-членный гетероцикл, содержащий 1 или 2 гетероатома, выбранных независимо друг от друга из Ν, О и 8)-С1-С6-алкиламиносульфонил, (частично или полностью насыщенный 5-6-членный гетероцикл, содержащий 1 или 2 гетероатома, выбранных независимо друг от друга из Ν, О и 8)сульфонил, С1-С6-алкилсульфонил, (С6-С10арил)-С1-С6-алкилсульфонил, необязательно замещенный С6-С10-арил, необязательно заме щенный ароматический 5-6-членный гетероцикл, содержащий 1 или 2 гетероатома, выбранных независимо друг от друга из Ν, О и 8, (С6С10-арил)-С1-С6-алкилкарбонил, (ароматический 5-6-членный гетероцикл, содержащий 1 или 2 гетероатома, выбранных независимо друг от друга из Ν, О и 8)-С1-С6-алкилкарбонил, (ароматический 5-6-членный гетероцикл, содержащий 1 или 2 гетероатома, выбранных независимо друг от друга из Ν, О и 8)карбонил, (С6-С10арил)карбонил, аминокарбонил, С1-С6-алкоксикарбонил, формил, С1-С6-галоидалкилкарбонил и С1-С6-алкилкарбонил; и атомы цикла А - А1, А2, А3 и А4 - независимо друг от друга выбраны из группы, включающей углерод и азот, при условии, что не менее трех из атомов А1, А2, А3 и А4 являются атомами углерода;
либо Я2 совместно с циклом А образует радикал нафтил или хинолил, либо изомер или фармацевтически приемлемая соль такого соединения.
(3) 8-( 1 -метилэтил)-2-трифторметил-2Н-1 бензопиран-3-карбоновая кислота;
(3) 2-трифторметил-2Н-нафто[2,3-Ь]пиран3-карбоновая кислота;
(3) 6,7-дифтор-1,2-дигидро-2-трифторметил-3-хинолинкарбоновая кислота;
(3) 6,8-диметил-2-трифторметил-2Н-1бензопиран-3-карбоновая кислота;
(3) 6-хлор-7-метил-2-трифторметил-2Н-1 бензопиран-3-карбоновая кислота;
3-хинолинкарбоновая кислота;
(154) 1,2-дигидро-6-трифторметокси-2трифторметил-3-хинолинкарбоновая кислота;
(155) 6-трифторметил-1,2-дигидро-2трифторметил-3-хинолинкарбоновая кислота;
(156) 6-циан-1,2-дигидро-2-трифторметил3-хинолинкарбоновая кислота;
(157) 6-хлор-1,2-дигидро-1-метил-2трифторметил-3-хинолинкарбоновая кислота;
(158) 6-хлор-1,2-дигидро-2-трифторметил1-[[4-(трифторметил)фенил]метил]-3-хинолинкарбоновая кислота;
(159) 6-хлор-1-[(4-хлорфенил)метил]-1,2дигидро-2-трифторметил-3-хинолинкарбоновая кислота;
(160) 6-хлор-1,2-дигидро-2-трифторметил1-[[(4-метокси)фенил]метил]-3-хинолинкарбоновая кислота;
(161) 6-хлор-1-[(4-цианфенил)метил]-1,2дигидро-2-трифторметил-3-хинолинкарбоновая кислота;
(162) 6-хлор-1,2-дигидро-1-[(4-нитрофенил)метил]-2-трифторметил-3-хинолинкарбоновая кислота;
(163) 6-хлор-1,2-дигидро-1-этил-2трифторметил-3-хинолинкарбоновая кислота;
(164) 6-хлор-2-трифторметил-1,2-дигидро [1,8]нафтиридин-3-карбоновая кислота;
(165) 2-трифторметил-2Н-нафто[1,2-Ь] пиран-3-карбоновая кислота;
(166) 2-трифторметил-3Н-нафто[1,2-Ь] пиран-3-карбоновая кислота;
(167) 2-трифторметил-2Н-нафто[2,3-Ь] пиран-3-карбоновая кислота;
(168) 5-гидроксиметил-8-метил-2-трифторметил-2Н-пирано[2,3-с]пиридин-3-карбоновая кислота;
(169) 6-трифторметил-6Н-1,3-диоксоло [4,5-д][1]бензопиран-7-карбоновая кислота и (170) 3-трифторметил-3Н-бензофуро[3,2-1] [1]бензопиран-2-карбоновая кислота.
3-хинолинкарбоновая кислота;
(153) 6-бром-1,2-дигидро-2-трифторметил-
3-хинолинкарбоновая кислота;
(150) 6,8-дихлор-1,2-дигидро-2-трифторметил-3-хинолинкарбоновая кислота;
(151) 6,7-дифтор-1,2-дигидро-2-трифторметил-3-хинолинкарбоновая кислота;
(152) 6-иод-1,2-дигидро-2-трифторметил-
(3) 7 -метил-2 -трифторметил-2Н-1-бензо пиран-3-карбоновая кислота;
3. Соединение по п.2, в котором Х выбран из группы, состоящей из О, 8 и NЯа, где
Яа выбран из группы, включающей водород, С1-С3-алкил, фенилметил и (необязательно замещенный фенил)метил, где фенильная группа несет от 1 до 3 заместителей, выбранных из группы, включающей С1-С6-алкил, гидроксил, галоид, галоидный алкил, нитрогруппу, циан, алкоксигруппу и С1-С6-алкиламиногруппу;
Я представляет собой карбоксил;
Я выбран из группы, включающей водород и С2-С6-алкенил;
Я1 представляет собой С1-С3-перфторалкил;
Я2 представляет собой один или несколько радикалов, выбранных независимо друг от друга из группы, включающей водород, галоид, С1-С6алкил, С2-С6-алкенил, С2-С6-алкинил, галоид-С2С6-алкинил, фенил-С1-С6-алкил, фенил-С2-С6алкинил, фенил-С2-С6-алкенил, С1-С3-алкоксигруппу, метилендиоксигруппу, С1-С3-алкоксиС1-С3-алкил, С1-С3-алкилтиогруппу, С1-С3алкилсульфинил, фенилоксигруппу, фенилтиогруппу, фенилсульфинил, С1-С3-галоидалкилС1-С3-гидроксиалкил, фенил-С1-С3-алкилоксиС1-С3-алкил, С1-С3-галоидный алкил, С1-С3галоидалкоксигруппу, С1-С3-галоидалкилтиогруппу, С1-С3-гидроксиалкил, гидроксииминоС1-С3-алкил, С1-С6-алкиламиногруппу, нитрогруппу, циан, аминогруппу, аминосульфонил, Ν-алкиламиносульфонил, Ν-ариламиносульфонил, Ν-гетероариламиносульфонил, Ν(фенил-С1 -С6-алкил)аминосульфонил, №(гетероарил-С1 -С6-алкил)аминосульфонил, фенил-С1 С3-алкилсульфонил, гетероциклилсульфонил с числом членов от 5 до 8, С1-С6-алкилсульфонил, необязательно замещенный фенил, необязательно замещенный гетероарил с числом членов от 5 до 9, фенил-С1-С6-алкилкарбонил, фенилкарбонил, 4-хлорфенилкарбонил, 4-гидроксифенил
181
182 карбонил, 4-трифторметилфенилкарбонил, 4метоксифенилкарбонил, аминокарбонил, формил и С1-С6-алкилкарбонил;
атомы цикла А - А1, А2, А3 и А4 - независимо друг от друга выбраны из группы, включающей углерод и азот, при условии, что не менее трех из атомов А1, А2, А3 и А4 являются атомами углерода;
либо Я2 совместно с циклом А образует радикал нафтил, бензофурилфенил или хинолил;
либо изомер или фармацевтически приемлемая соль такого соединения.
(4) 6-хлор-7-(1,1-диметилэтил)-2-трифторметил-2Н-1 -бензопиран-3 -карбоновая кислота;
(4) 5-(гидроксиметил)-8-метил-2-трифторметил-2Н-пирано [2,3-с]пиридин-3-карбоновая кислота;
(4) 6-иод-1,2-дигидро-2-трифторметил-3хинолинкарбоновая кислота;
(4) 6-(1,1-диметилэтил)-2-трифторметил2Н-1-бензопиран-3-карбоновая кислота;
(4) 6-хлор-7-(1,1-диметил)-2-трифторметил-2Н-1 -бензопиран-3 -карбоновая кислота;
(4) 2,7-бис(трифторметил)-2Н-1-бензопиран-3-карбоновая кислота;
4. Соединение по п.3, в котором Х выбран из группы, состоящей из О, 8 и ΝΒ3, где
Яа выбран из группы, включающей водород, метил, этил, (4-трифторметил)бензил, (4хлорметил)бензил, (4-метокси)бензил, (4-нитро) бензил и (4-циан)бензил;
Я представляет собой карбоксил;
Я выбран из группы, включающей водород и этенил;
Я1 выбран из группы, включающей трифторметил и пентафторэтил;
Я2 представляет собой один или несколько радикалов, выбранных независимо друг от друга из группы, включающей водород, хлор, бром, фтор, йод, метил, трет-бутил, этенил, этинил, 5хлор-1-пентинил, 1-пентинил, 3,3-диметил-1бутинил, бензил, фенилэтил, фенилэтинил, 4хлорфенилэтинил, 4-метоксифенилэтинил, фенилэтенил, метоксигруппу, метилтиогруппу, метилсульфинил, фенилоксигруппу, фенилтиогруппу, фенилсульфинил, метилендиоксигруппу, бензилоксиметил, трифторметил, дифторметил, пентафторэтил, трифторметоксигруппу, трифторметилтиогруппу, гидроксиметил, гидрокситрифторэтил, метоксиметил, гидроксииминометил, Ν-метиламиногруппу, нитрогруппу, циан, аминогруппу, аминосульфонил, Νметиламиносульфонил, Ν-фениламиносульфонил, Ν-фуриламиносульфонил, Ν-фензил) аминосульфонил, N-(фуρилметил)аминοсульфонил, бензилсульфонил, фенилэтиламиносульфонил, фурилсульфонил, метилсульфонил, фенил, фенил, замещенный одним или несколькими радикалами, выбранными из группы, включающей хлор, фтор, бром, метоксигруппу, метилтиогруппу и метилсульфонил, бензимидазолил, тиенил, хлорзамещенный тиенил, фурил, хлорзамещенный фурил, бензилкарбонил, необязательно замещенный фенилкарбонил, аминокарбонил, формил и метилкарбонил;
атомы цикла А - А1, А2, А3 и А4 - независимо друг от друга выбраны из группы, включающей углерод и азот, при условии, что не менее трех из атомов А1, А2, А3 и А4 являются атомами углерода;
либо Я2 совместно с циклом А образует радикал нафтил или хинолил;
либо изомер или фармацевтически приемлемая соль такого соединения.
(5) 6-хлор-8-(1-метилэтил)-2-трифторметил-2Н-1 -бензопиран-3 -карбоновая кислота;
5-6-членный гетероцикл, содержащий от 1 до 4 гетероатомов, выбранных независимо друг от друга из Ν, О и 8)-С1-С6-алкилоксигруппу, галоидный С1-С6-алкил, галоидзамещенную С1-С6алкоксигруппу, С1-С6-алкиламиногруппу, (С6С10-арил)аминогруппу, (С6-С10-арил)-С1-С6алкиламиногруппу, (ароматический 5-6-членный гетероцикл, содержащий от 1 до 4 гетероатомов, выбранных независимо друг от друга из Ν, О и 8)аминогруппу, (ароматический 5-6членный гетероцикл, содержащий от 1 до 4 гетероатомов, выбранных независимо друг от друга из Ν, О и 8)-С1-С6-алкиламиногруппу, нитрогруппу, аминогруппу, аминосульфонил, С1-С6-алкиламиносульфонил, (С6-С10-арил) аминосульфонил, (ароматический 5-6-членный гетероцикл, содержащий от 1 до 4 гетероатомов, выбранных независимо друг от друга из Ν, О и 8)аминосульфонил, (С6-С10-арил)-С1-С6-алкиламиносульфонил, (ароматический 5-6-членный гетероцикл, содержащий от 1 до 4 гетероатомов, выбранных независимо друг от друга из Ν, О и 8)-С1-С6-алкиламиносульфонил, (частично или полностью насыщенный 5-6-членный гетероцикл, содержащий от 1 до 4 гетероатомов, выбранных независимо друг от друга из Ν, О и 8)сульфонил, С1-С6-алкилсульфонил, необязательно замещенный С6-С10-арил, необязательно замещенный ароматический 5-6-членный гетероцикл, содержащий от 1 до 4 гетероатомов, выбранных независимо друг от друга из Ν, О и 8, (С6-С10-арил)-С1-С6-алкилкарбонил, (ароматический 5-6-членный гетероцикл, содержащий от 1 до 4 гетероатомов, выбранных независимо друг от друга из Ν, О и 8)карбонил, (С6-С10арил)карбонил, аминокарбонил и С1-С6алкилкарбонил;
либо Я2 совместно с циклом А образует радикал нафтил;
либо изомер или фармацевтически приемлемая соль такого соединения.
(5) 6-(трифторметил)-61-1,3-диоксоло[4,5д][1]бензопиран-7-карбоновая кислота и (6) 3 -(трифторметил)-3Н-бензофуро [3,2-ί] [1] бензопиран-2-карбоновая кислота.
(5) 6-бром-1,2-дигидро-2-трифторметил-3хинолинкарбоновая кислота;
(5) 7-метил-2-трифторметил-2Н-1-бензопиран-3-карбоновая кислота;
(5) (8)-6-хлор-7-( 1,1-диметил)-2-трифторметил-2Н-1 -бензопиран-3 -карбоновая кислота;
(5) 7-бром-2-трифторметил-2Н-1-бензопиран-3-карбоновая кислота;
5. Соединение по п.4, выбранное из группы, состоящей из нижеперечисленных соединений и их изомеров и фармацевтически приемлемых солей (1) 6-хлор-2-трифторметил-2Н-1 -бензопиран-3-карбоновая кислота;
(6) 2-трифторметил-3Н-нафтопиран-3карбоновая кислота;
(6) 1,2-дигидро-6-трифторметокси-2трифторметил-3-хинолинкарбоновая кислота;
(6) 6,7-диметил-2-трифторметил-2Н-1бензопиран-3-карбоновая кислота;
(6) 6-хлор-8-(1-метилэтил)-2-трифторметил-2Н-1 -бензопиран-3 -карбоновая кислота;
6. Соединение по п.2, в котором Х представляет собой О;
Р представляет собой карбоксил;
Р выбран из группы, включающей водород и С2-С6-алкенил;
Р1 выбран из группы, включающей С1-С3перфторалкилы;
Р2 представляет собой один или несколько радикалов, выбранных независимо друг от друга из группы, включающей водород, галоид, С1-С6алкил, фенил-С1-С6-алкил, фенил-С2-С6-алкинил, фенил-С2-С6-алкенил, С1-С6-алкоксигруппу, фенилоксигруппу, 5- или 6-членную гетероарилоксигруппу, фенил-С1 -С6-алкилоксигруппу, 5- или 6-членную гетероарил-С1-С6-алкилоксигруппу, С1-С6-галоидный алкил, С1-С6галоидалкоксигруппу, Ν-(^ -С6-алкил)аминогруппу, ^^диДЦ-С^алк^аминогруппу, Νфениламиногруппу, №(фенил-Ц -С6-алкил) аминогруппу, Ν-гетероариламиногруппу, Ν(гетероарил-С1 -С6-алкил)аминогруппу, нитрогруппу, аминогруппу, аминосульфонил, Ν-(ΟιС6-алкил)аминосульфонил, Ν,Ν-диДЦ -С6алкил)аминосульфонил, Ν-ариламиносульфонил, Ν-гетероариламиносульфонил, №(фенилС1 -С6-алкил)аминосульфонил, №(гетероарилС1 -С6-алкил)аминосульфонил, гетероциклилсульфонил с числом членов от 5 до 8, С1-С6алкилсульфонил, необязательно замещенный фенил, необязательно замещенный 5- или 6членный гетероарил, фенил-С1-С6-алкилкарбонил, гетероарилкарбонил, фенилкарбонил, аминокарбонил и С1-С6-алкилкарбонил;
атомы цикла А - А1, А2, А3 и А4 - независимо друг от друга выбраны из группы, включающей углерод и азот, при условии, что не менее трех из атомов А1, А2, А3 и А4 являются атомами углерода;
либо изомер или фармацевтически приемлемая соль такого соединения.
(6) 6-хлор-7-метил-2-трифторметил-2Н-1бензопиран-3-карбоновая кислота;
(7) 7-(1,1-диметилэтил)-2-трифторметил2Н-1 -бензопиран-3 -карбоновая кислота;
(7) 6-трифторметил-1,2-дигидро-2-трифторметил-3-хинолинкарбоновая кислота;
(7) 8-метил-2-трифторметил-2Н-1-бензопиран-3-карбоновая кислота;
(7) 7-(1,1-диметилэтил)-2-трифторметил2Н-1 -бензопиран-3 -карбоновая кислота;
7. Соединение по п.6, в котором Х представляет собой О;
Р представляет собой карбоксил;
Р выбран из группы, включающей водород и этенил;
Р1 выбран из группы, включающей трифторметил и пентафторэтил;
Р2 представляет собой один или несколько радикалов, выбранных независимо друг от друга из группы, включающей водород, хлор, бром, фтор, йод, метил, трет-бутил, этенил, этинил, 5хлор-1-пентинил, 1-пентинил, 3,3-диметил-1бутинил, бензил, фенилэтил, фенилэтинил, 4хлорфенилэтинил, 4-метоксифенилэтинил, фенилэтенил, метоксигруппу, метилтиогруппу,
189
190 метилсульфинил, фенилоксигруппу, фенилтиогруппу, фенилсульфинил, пиридилоксигруппу, тиенилоксигруппу, фурилоксигруппу, фенилметоксигруппу, метилендиоксигруппу, бензилоксиметил, трифторметил, дифторметил, пентафторэтил, трифторметоксигруппу, трифторметилтиогруппу, гидроксиметил, гидрокситрифторэтил, метоксиметил, гидроксииминометил, Νметиламиногруппу, Ν-фениламиногруппу, Νбензиламиногруппу, нитрогруппу, циан, аминогруппу, аминосульфонил, Ν-метиламиносульфонил, Ν-фениламиносульфонил, Ν-фуриламиносульфонил, №(бензил)аминосульфонил, Ν(фурилметил)аминосульфонил, бензилсульфонил, фенилэтиламиносульфонил, фурилсульфонил, метилсульфонил, фенил, фенил, замещенный одним или несколькими радикалами, выбранными из группы, включающей хлор, фтор, бром, метоксигруппу, метилтиогруппу и метилсульфонил, бензимидазолил, тиенил, хлорзамещенный тиенил, фурил, хлорзамещенный фурил, бензилкарбонил, фурилкарбонил, фенилкарбонил, аминокарбонил, формил и метилкарбонил;
один из атомов цикла А - А1, А2, А3 и А4 является атомом азота, а остальные три - атомами углерода;
либо изомер или фармацевтически приемлемая соль такого соединения.
(7) 8-(1-метилэтил)-2-трифторметил-2Н-1бензопиран-3-карбоновая кислота;
(8) 6-бром-2-трифторметил-2Н-1-бензопиран-3-карбоновая кислота;
(8) 6-циан-1,2-дигидро-2-трифторметил-3хинолинкарбоновая кислота;
(8) 2-трифторметил-2Н-1 -бензопиран-3карбоновая кислота;
(8) 6-трифторметокси-2-трифторметил-2Н1-бензопиран-3-карбоновая кислота;
8. Соединение по п.7, в котором Х представляет собой О;
Я представляет собой карбоксил;
Я выбран из группы, включающей водород и этенил;
Я1 выбран из группы, включающей трифторметил и пентафторэтил;
Я2 представляет собой один или несколько радикалов, выбранных независимо друг от друга из группы, включающей водород, хлор, бром, фтор, йод, метил, трет-бутил, этенил, этинил, 5хлор-1-пентинил, 1-пентинил, 3,3-диметил-1бутинил, бензил, фенилэтил, фенилэтинил, 4хлорфенилэтинил, 4-метоксифенилэтинил, фенилэтенил, метоксигруппу, метилтиогруппу, метилсульфинил, фенилоксигруппу, фенилтиогруппу, фенилсульфинил, пиридилоксигруппу, тиенилоксигруппу, фурилоксигруппу, фенилметоксигруппу, метилендиоксигруппу, бензилоксиметил, трифторметил, дифторметил, пентафторэтил, трифторметоксигруппу, трифторметилтиогруппу, гидроксиметил, гидрокситрифторэтил, метоксиметил, гидроксииминометил, Νметиламиногруппу, Ν-фениламиногруппу, Νбензиламиногруппу, нитрогруппу, циан, аминогруппу, аминосульфонил, Ν-метиламиносульфонил, Ν-фениламиносульфонил, Ν-фуриламиносульфонил, №(бензил)аминосульфонил, Ν(фурилметил)аминосульфонил, бензилсульфонил, фенилэтиламиносульфонил, фурилсульфонил, метилсульфонил, фенил, фенил, замещенный одним или несколькими радикалами, выбранными из группы, включающей хлор, фтор, бром, метоксигруппу, метилтиогруппу и метилсульфонил, бензимидазолил, тиенил, хлорзамещенный тиенил, фурил, хлорзамещенный фурил, бензилкарбонил, фурилкарбонил, фенилкарбонил, аминокарбонил, формил и метилкарбонил;
атомы цикла А - А1, А2, А3 и А4 - являются атомами углерода;
либо изомер или фармацевтически приемлемая соль такого соединения.
(8) 6-хлор-7-(1,1-диметилэтил)-2-трифторметил-2Н-1 -бензопиран-3 -карбоновая кислота;
(9) 8-хлор-2-трифторметил-2Н-1-бензопиран-3-карбоновая кислота;
(9) 6-хлор-1,2-дигидро-1-метил-2-трифторметил-3-хинолинкарбоновая кислота;
(9) 6-хлор-7-метил-2-трифторметил-2Н-1бензопиран-3-карбоновая кислота;
(9) (8)-6-трифторметокси-2-трифторметил2Н-1 -бензопиран-3 -карбоновая кислота;
9. Соединение по п.8, выбранное из группы, состоящей из нижеперечисленных соединений и их изомеров и фармацевтически приемлемых солей (1) 6-хлор-2-трифторметил-2Н-1-бензопиран-3-карбоновая кислота;
(9) 6-хлор-8-(1-метилэтил)-2-трифторметил-2Н-1 -бензопиран-3-карбоновая кислота;
(10) 6-трифторметокси-2-трифторметил2Н-1 -бензопиран-3 -карбоновая кислота;
(10) 6-хлор-1,2-дигидро-2-трифторметил-1[[4-(трифторметил)фенил]метил]-3-хинолинкарбоновая кислота;
(10) 7-хлор-2-трифторметил-2Н-1-бензопиран-3-карбоновая кислота;
10. Соединение по п.2, в котором Х представляет собой 8;
К представляет собой карбоксил;
К1 выбран из группы, включающей Ц-С3перфторалкилы;
К2 представляет собой один или несколько радикалов, выбранных независимо друг от друга из группы, включающей водород, галоид, С1-С6алкил, фенил-С1-С6-алкил, фенил-С2-С6алкинил, фенил-С2-С6-алкенил, С1-С6-алкоксигруппу, фенилоксигруппу, 5- или 6-членную гетероарилоксигруппу, фенил-С1-С6-алкилоксигруппу, 5- или 6-членную гетероарил-С1-С6алкилоксигруппу, С1-С6-галоидный алкил, С1С6-галоидалкоксигруппу, С1-С6-алкиламиногруппу, Ν-фениламиногруппу, Н-(фенил-С|-С6алкил)аминогруппу, Ν-гетероариламиногруппу, ^(гетероарил-С -С6-алкил)аминогруппу, нитрогруппу, аминогруппу, аминосульфонил, Νалкиламиносульфонил, Ν-ариламиносульфонил, Ν-гетероариламиносульфонил, Н-(фенил-С 1 -С6алкил)аминосульфонил, Ν-( гетероарил-С 1 -С6алкил)аминосульфонил, гетероциклилсульфонил с числом членов от 5 до 8, С1-С6алкилсульфонил, необязательно замещенный фенил, необязательно замещенный 5- или 6членный гетероарил, фенил-С1-С6-алкилкарбонил, гетероарилкарбонил, фенилкарбонил, аминокарбонил и С1-С6-алкилкарбонил;
атомы цикла А - А1, А2, А3 и А4 - независимо друг от друга выбраны из группы, включающей углерод и азот, при условии, что не менее трех из атомов А1, А2, А3 и А4 являются атомами углерода;
либо изомер или фармацевтически приемлемая соль такого соединения.
(10) 6,7-дихлор-2-трифторметил-2Н-1 бензопиран-3-карбоновая кислота;
(10) 2-трифторметил-2Н-1-бензопиран-3карбоновая кислота;
(11) 5,7-дихлор-2-трифторметил-2Н-1 бензопиран-3-карбоновая кислота;
(11) 6-хлор-1-[(4-хлорфенил)метил]-1,2дигидро-2-трифторметил-3-хинолинкарбоновая кислота;
(11) 6,7-дихлор-2-трифторметил-2Н-1бензопиран-3-карбоновая кислота;
11. Соединение по п.10, в котором Х представляет собой 8;
К представляет собой карбоксил;
К выбран из группы, включающей водород и этенил;
К1 выбран из группы, включающей трифторметил и пентафторэтил;
К2 представляет собой один или несколько радикалов, выбранных независимо друг от друга из группы, включающей водород, хлор, бром, фтор, йод, метил, трет-бутил, этенил, этинил, 5хлор-1-пентинил, 1-пентинил, 3,3-диметил-1бутинил, бензил, фенилэтил, фенилэтинил, 4хлорфенилэтинил, 4-метоксифенилэтинил, фенилэтенил, метоксигруппу, метилтиогруппу, метилсульфинил, фенилоксигруппу, фенилтиогруппу, фенилсульфинил, пиридилоксигруппу, тиенилоксигруппу, фурилоксигруппу, фенилметоксигруппу, метилендиоксигруппу, бензилоксиметил, трифторметил, дифторметил, пентафторэтил, трифторметоксигруппу, трифторметилтиогруппу, гидроксиметил, гидрокситрифторэтил, метоксиметил, гидроксииминометил, Νметиламиногруппу, Ν-фениламиногруппу, Νбензиламиногруппу, нитрогруппу, циан, аминогруппу, аминосульфонил, Ν-метиламиносульфонил, Ν-фениламиносульфонил, Ν-фуриламиносульфонил, №(бензил)аминосульфонил, Ν(фурил-метил)аминосульфонил, бензилсульфонил, фенилэтиламиносульфонил, фурилсульфонил, метилсульфонил, фенил, фенил, замещен
193
194 ный одним или несколькими радикалами, выбранными из группы, включающей хлор, фтор, бром, метоксигруппу, метилтиогруппу и метилсульфонил, бензимидазолил, тиенил, хлорзамещенный тиенил, фурил, хлорзамещенный фурил, бензилкарбонил, фурилкарбонил, фенилкарбонил, аминокарбонил, формил и метилкарбонил;
атомы цикла А - А1, А2, А3 и А4 - являются атомами углерода;
либо изомер или фармацевтически приемлемая соль такого соединения.
(11) 6,8-дихлор-2-трифторметил-2Н-1бензопиран-3-карбоновая кислота;
(11) 8-этокси-2-трифторметил-2Н-1 -бензопиран-3-карбоновая кислота;
(12) 8-фенил-2-трифторметил-2Н-1-бензопиран-3-карбоновая кислота;
(12) 6-хлор-1,2-дигидро-2-трифторметил-1[[4-(метокси)фенил]метил]-3-хинолинкарбоновая кислота;
(12) 2-трифторметил-6-[(трифторметил) тио]-2Н-1-бензопиран-3-карбоновая кислота и (13) 6,8-дихлор-2-трифторметил-2Н-1бензопиран-3-карбоновая кислота.
12. Соединение по п.11, выбранное из группы, состоящей из нижеперечисленных соединений и их изомеров и фармацевтически приемлемых солей (1) 6-хлор-2-трифторметил-2Н-1-бензопиран-3-карбоновая кислота;
(12) (8)-6,8-дихлор-2-трифторметил-2Н-1 бензопиран-3-карбоновая кислота;
(12) 7-(1,1-диметилэтил)-2-трифторметил2Н-1 -бензопиран-3 -карбоновая кислота;
(13) 7,8-диметил-2-трифторметил-2Н-1бензопиран-3-карбоновая кислота;
(13) 6-хлор-1-[(4-цианфенил)метил]-1,2дигидро-2-трифторметил-3-хинолинкарбоновая кислота;
13. Соединение по п.2, в котором Х представляет собой Ν^Η;
Ка выбран из группы, включающей водород, С1-С3-алкил, фенил-С1-С3-алкил, ацил и карбокси-С1 -С3-алкил;
К представляет собой карбоксил;
К1 выбран из группы, включающей С^С3перфторалкилы;
К2 представляет собой один или несколько радикалов, выбранных независимо друг от друга из группы, включающей водород, галоид, С1-С6алкил, фенил-С1-С6-алкил, фенил-С2-С6алкинил, фенил-С2-С6-алкенил, С1-С6-алкоксигруппу, фенилоксигруппу, 5- или 6-членную гетероарилоксигруппу, фенил-С1-С6-алкилоксигруппу, 5- или 6-членную гетероарил-С1-С6алкилоксигруппу, С1-С6-галоидный алкил, С1С6-галоидалкоксигруппу, С1-С6-алкиламиногруппу, Ν-фениламиногруппу, К-(фенил-С1-С6алкил)аминогруппу, Ν-гетероариламиногруппу, №(гетероарил-С1 -С6-алкил)аминогруппу, нитрогруппу, аминогруппу, аминосульфонил, Νалкиламиносульфонил, Ν-ариламиносульфонил, Ν-гетероариламиносульфонил, К-(фенил-С1 -С6алкил)аминосульфонил, Ν-( гетероарил-С 1 -С6алкил)аминосульфонил, гетероциклилсульфонил с числом членов от 5 до 8, С1-С6алкилсульфонил, необязательно замещенный фенил, необязательно замещенный 5- или 6членный гетероарил, фенил-С1-С6-алкилкарбонил, гетероарилкарбонил, фенилкарбонил, аминокарбонил и С1-С6-алкилкарбонил;
атомы цикла А - А1, А2, А3 и А4 - независимо друг от друга выбраны из группы, включающей углерод и азот, при условии, что не менее трех из атомов А1, А2, А3 и А4 являются атомами углерода;
либо изомер или фармацевтически приемлемая соль такого соединения.
(13) 6,8 -дихлор-7-метокси-2-трифторметил-2Н- 1-бензопиран-3 -карбоновая кислота;
(13) 6-бром-2-трифторметил-2Н-1 -бензопиран-3-карбоновая кислота;
(14) 6,8-бис(диметилэтил)-2-трифторметил-2Н-1 -бензопиран-3 -карбоновая кислота;
(14) 6-хлор-1,2-дигидро-1-[(4-нитрофенил) метил]-2-трифторметил-3-хинолинкарбоновая кислота;
14. Соединение по п.13, в котором Х представляет собой ИКа;
Ка выбран из группы, включающей водород, метил, этил, (4-трифторметил)бензил, (4хлорметил)бензил, (4-метокси)бензил, (4-циан) бензил и (4-нитро)бензил;
К представляет собой карбоксил;
К выбран из группы, включающей водород и этенил;
К1 выбран из группы, включающей трифторметил и пентафторэтил;
К2 представляет собой один или несколько радикалов, выбранных независимо друг от друга из группы, включающей водород, хлор, бром, фтор, йод, метил, трет-бутил, этенил, этинил, 5хлор-1-пентинил, 1-пентинил, 3,3-диметил-1бутинил, бензил, фенилэтил, фенилэтинил, 4хлорфенилэтинил, 4-метоксифенилэтинил, фенилэтенил, метоксигруппу, метилтиогруппу, метилсульфинил, фенилоксигруппу, фенилтиогруппу, фенилсульфинил, пиридилоксигруппу, тиенилоксигруппу, фурилоксигруппу, фенилметоксигруппу, метилендиоксигруппу, бензилоксиметил, трифторметил, дифторметил, пентафторэтил, трифторметоксигруппу, трифторметилтиогруппу, гидроксиметил, гидрокситрифторэтил, метоксиметил, гидроксииминометил, Νметиламиногруппу, Ν-фениламиногруппу, Νбензиламиногруппу, нитрогруппу, циан, аминогруппу, аминосульфонил, Ν-метиламиносульфонил, Ν-фениламиносульфонил, Ν-фуриламиносульфонил, №(бензил)аминосульфонил, Ν(фурилметил)аминосульфонил, бензилсульфонил, фенилэтиламиносульфонил, фурилсульфонил, метилсульфонил, фенил, фенил, замещенный одним или несколькими радикалами, выбранными из группы, включающей хлор, фтор, бром, метоксигруппу, метилтиогруппу и метилсульфонил, бензимидазолил, тиенил, хлорзамещенный тиенил, фурил, хлорзамещенный фурил, бензилкарбонил, фурилкарбонил, фенилкарбонил, аминокарбонил, формил и метилкарбонил;
195
196 атомы цикла А - А1, А2, А3 и А4 - являются атомами углерода;
либо изомер или фармацевтически приемлемая соль такого соединения.
(14) 6-хлор-2-трифторметил-2Н-1-бензотиопиран-3-карбоновая кислота;
(14) 8-хлор-2-трифторметил-2Н-1-бензопираи-3-карбоновая кислота;
(15) 7-(1-метилэтил)-2-трифторметил-2Н1-бензопиран-3-карбоновая кислота;
(15) 6-хлор-1,2-дигидро-1-этил-2-трифторметил-3-хинолинкарбоновая кислота и (16) (8)-6-хлор-1,2-дигидро-2-трифторметил-3-хинолинкарбоновая кислота.
15. Соединение по п.14, выбранное из группы, состоящей из нижеперечисленных соединений и их изомеров и фармацевтически приемлемых солей (1) 6-хлор-1,2-дигидро-2-трифторметил-3хинолинкарбоновая кислота;
(15) (8)-6-хлор-2-трифторметил-2Н-1 бензотиопиран-3 -карбоновая кислота;
(15) 8-бром-6-хлор-2-трифторметил-2Н-1 бензопиран-3-карбоновая кислота;
(16) 7-фенил-2-трифторметил-2Н-1-бензопиран-3-карбоновая кислота;
16. Соединение по п.2, в котором Х выбран из группы, состоящей из О, 8 и ΝΒΗ. где
Яа выбран из группы, включающей водород, С1-С3-алкил, фенил-С1-С3-алкил, ацил и карбокси-С1 -С3-алкил;
Я представляет собой карбоксил;
Я1 выбран из группы, включающей С1-С3перфторалкилы;
атомы цикла А - А1, А2, А3 и А4 - независимо друг от друга выбраны из группы, включающей углерод и азот, при условии, что не менее трех из атомов А1, А2, А3 и А4 являются атомами углерода;
либо Я2 совместно с циклом А образует радикал нафтил или хинолил, либо изомер или фармацевтически приемлемая соль такого соединения.
(16) 6-циан-2-трифторметил-2Н-1-бензопиран-3-карбоновая кислота;
(16) 6-трифторметокси-2-трифторметил2Н-1 -бензопиран-3 -карбоновая кислота;
(17) 6-хлор-7-этил-2-трифторметил-2Н-1бензопиран-3-карбоновая кислота;
17. Соединение по п.16, в котором Х выбран из группы, состоящей из О, 8 и ΝΒΟ где
Яа выбран из группы, включающей водород, метил, этил, (4-трифторметил)бензил, (4хлорметил)бензил, (4-метокси)бензил, (4-циан) бензил и (4-нитро)бензил;
Я представляет собой карбоксил;
Я выбран из группы, включающей водород и этенил;
Я1 выбран из группы, включающей трифторметил и пентафторэтил;
атомы цикла А - А1, А2, А3 и А4 - независимо друг от друга выбраны из группы, включающей углерод и азот, при условии, что не менее трех из атомов А1, А2, А3 и А4 являются атомами углерода;
либо Я2 совместно с циклом А образует радикал нафтил или хинолил;
либо изомер или фармацевтически приемлемая соль такого соединения.
(17) (8)-6-циан-2-трифторметил-2Н-1 бензопиран-3-карбоновая кислота;
(17) 8-фтор-2-трифторметил-2Н-1-бензопиран-3-карбоновая кислота;
(18) 6-хлор-8-этил-2-трифторметил-2Н-1бензопиран-3-карбоновая кислота;
18. Соединение по п.17, выбранное из группы, состоящей из нижеперечисленных соединений и их изомеров и фармацевтически приемлемых солей (1) 2-трифторметил-2Н-нафто [1,2-Ь]пиран3-карбоновая кислота;
(18) 6-гидроксиметил-2-трифторметил-2Н1-бензопиран-3-карбоновая кислота;
(18) 5,7-дихлор-2-трифторметил-2Н-1 бензопиран-3-карбоновая кислота;
(19) 6-хлор-7-фенил-2-трифторметил-2Н-1бензопиран-3-карбоновая кислота;
19. Соединение формулы I где X выбран из группы, состоящей из О, 8 и ΝΕΟ
Яа представляет собой С1-С3-алкил;
Я выбран из группы, включающей карбоксил, аминокарбонил, С1-С6-алкилсульфониламинокарбонил и С1-С6-алкоксикарбонил;
Я1 выбран из группы, включающей галоидный С1-С3-алкил, С1-С6-алкил, (С6-С10-арил)С1-С6-алкил, С3-С7-циклоалкил и С6-С10-арил, необязательно замещенный одним или несколькими радикалами, выбранными из группы, включающей С1-Сб-алкилтиогруппу, нитрогруппу и С1-С6-алкилсульфонил; и
Я2 - один или несколько радикалов, выбранных из группы, включающей водород, галоид, С1-С6-алкил, (С6-С10-арил)-С1-С3-алкил, С1-С6-алкоксигруппу, (С6-С10-арил)-оксигруппу, О-(ароматический 5-6-членный гетероцикл, содержащий от 1 до 4 гетероатомов, выбранных
197
198 независимо друг от друга из Ν, О и 8), (С6-С10арил)-С1-С6-алкилоксигруппу, (ароматический
(19) 6-дифторметил-2-трифторметил-2Н-1 бензопиран-3-карбоновая кислота;
(19) 7,8-дихлор-2-трифторметил-2Н-1 бензопиран-3-карбоновая кислота;
(20) 6,7-дихлор-2-трифторметил-2Н-1бензопиран-3-карбоновая кислота;
20. Соединение по п.19, в котором Х - кислород или сера;
Я выбран из группы, включающей карбоксил, С1-С6-алкил, арил-С1-С6-алкил и С1-С6алкоксикарбонил;
Я1 выбран из группы, включающей С1-С6галоидный алкил, С3-С7-циклоалкил и фенил;
Я2 - один или несколько радикалов, выбранных из группы, включающей водород, галоид, С1-С6-алкил, С1-С6-алкоксигруппу, С1-С6галоидный алкил, С1-С6-галоидалкоксигруппу, С1-С6-алкиламиногруппу, нитрогруппу, аминогруппу, аминосульфонил, С1-С6-алкиламиносульфонил, 5- или 6-членный гетероарилалкиламиносульфонил, арил-С1-С6-алкиламиносульфонил, 5- или 6-членный азотсодержащий гетероциклосульфонил, С1-С6-алкилсульфонил, необязательно замещенный фенил, арил-С1-С6алкилкарбонил и С1-С6-алкилкарбонил;
либо Я2 совместно с циклом А образует радикал нафтил;
либо изомер или фармацевтически приемлемая соль такого соединения.
(20) 2,6-бис(трифторметил)-2Н-1-бензопиран-3-карбоновая кислота;
(20) 7-изопропилокси-2-трифторметил-2Н-
(21) 6,8-дихлор-2-трифторметил-2Н-1бензопиран-3-карбоновая кислота;
21. Соединение по п.20, в котором Х - кислород или сера;
Я представляет собой карбоксил;
Я1 - С1-С6-галоидный алкил;
Я2 - один или несколько радикалов, выбранных из группы, включающей водород, галоид, С1-С6-алкил, С1-С6-галоидный алкил, С1С6-галоидалкоксигруппу, С1 -С6-алкиламиногруппу, аминогруппу, аминосульфонил, С1-С6алкиламиносульфонил, 5- или 6-членный гетероарилалкиламиносульфонил, арил-С1 -С6алкиламиносульфонил, С1 -С6-алкилсульфонил, 6-членный азотсодержащий гетероциклосульфонил, необязательно замещенный фенил, арилС1-С6-алкилкарбонил и С1-С6-алкилкарбонил;
либо Я2 совместно с циклом А образует радикал нафтил;
либо изомер или фармацевтически приемлемая соль такого соединения.
(21) 5,6,7 -трихлор-2 -трифторметил-2Н-1 бензопиран-3-карбоновая кислота;
(21) 8-фенил-2-трифторметил-2Н-1-бензопиран-3-карбоновая кислота;
(22) 2-трифторметил-3Н-нафто [2,1 -Ь] пиран-3-карбоновая кислота;
22. Соединение по п.21, в котором Я представляет собой карбоксил;
Я1 выбран из группы, включающей фторметил, хлорметил, дихлорметил, трихлорметил, пентафторэтил, гептафторпропил, дифторэтил, дифторпропил, дихлорэтил, дихлорпропил, дифторметил и трифторметил; и
Я2 - один или несколько радикалов, выбранных из группы, включающей водород, хлор, фтор, бром, иод, метил, этил, изопропил, трет-бутил, бутил, изобутил, пентил, гексил, метоксигруппу, этоксигруппу, изопропилоксигруппу, трет-бутилоксигруппу, трифторметил, дифторметил, трифторметоксигруппу, аминогруппу, Ν,Ν-диметиламиногруппу, Ν,Νдиэтиламиногруппу, Ν-фенилметиламиносульфонил, Ν-фенилэтиламиносульфонил, Ν-(2фурилметил)аминосульфонил, нитрогруппу,
Ν,Ν-диметиламиносульфонил, аминосульфонил, Ν-метиламиносульфонил, Ν-этилсульфонил, 2,2-диметилэтиламиносульфонил, №(2-метилпропил)аминосульфонил, Ν-морфолиносульфонил, метилсульфонил, бензилкарбонил, 2,2диметилпропилкарбонил, фенилацетил и фенил;
либо Я2 совместно с циклом А образует радикал нафтил;
либо изомер или фармацевтически приемлемая соль такого соединения.
(22) 6,7,8-трихлор-2-трифторметил-2Н-1бензопиран-3-карбоновая кислота;
(22) 7,8-диметил-2-трифторметил-2Н-1бензопиран-3-карбоновая кислота;
(23) 6-хлор-8-метил-2-трифторметил-2Н-1 бензопиран-3-карбоновая кислота;
23. Соединение по п.22, в котором Я представляет собой карбоксил;
Я1 - трифторметил или пентафторэтил и
Я2 - один или несколько радикалов, выбранных из группы, включающей водород, хлор, фтор, бром, иод, метил, этил, изопропил, трет-бутил, метоксигруппу, трифторметил, трифторметоксигруппу, Ν-фенилметиламиносульфонил, Ν-фенилэтиламиносульфонил, Ν-(2фурилметил)аминосульфонил, Ν,Ν-диметиламиносульфонил, Ν-метиламиносульфонил, Ν
199
200 (2,2-диметилэтил)аминосульфонил, диметиламиносульфонил, 2-метилпропиламиносульфонил, Ν-морфолиносульфонил, метилсульфонил, бензилкарбонил и фенил;
либо Я2 совместно с циклом А образует радикал нафтил;
либо изомер или фармацевтически приемлемая соль такого соединения.
(23) 6-метилтио-2-трифторметил-2Н-1бензопиран-3-карбоновая кислота;
(23) 6,8-бис(1,1-диметилэтил)-2-трифторметил-2Н-1 -бензопиран-3 -карбоновая кислота;
(24) 8-хлор-6-метил-2-трифторметил-2Н-1бензопиран-3-карбоновая кислота;
24. Соединение по п.23, выбранное из группы, состоящей из нижеперечисленных соединений и их изомеров и фармацевтически приемлемых солей (1) 6-хлор-2-трифторметил-2Н-1-бензопиран-3-карбоновая кислота;
(24) 6-пентафторэтил-2-трифторметил-2Н1-бензопиран-3-карбоновая кислота;
191
192 (25) 2-трифторметил-6-трифторметилтио2Н-1-бензопиран-3-карбоновая кислота;
(24) 7-хлор-2-трифторметил-2Н-1-бензопиран-3-карбоновая кислота;
25. Соединение по п.19, имеющее формулу II
201
202 где Х представляет собой О или 8;
К1 - С1-С6-галоидный алкил;
К3 выбран из группы, включающей водород и галоид;
К4 выбран из группы, включающей водород, галоид, С1-С6-алкил, С1-С6-галоидалкоксигруппу, С1-С6-алкоксигруппу, арил-С1С6-алкилкарбонил, ди-С1 -С6-алкиламиносульфонил, С1-С6-алкиламиносульфонил, арил-С1-С6алкиламиносульфонил, гетероарил-С1-С6алкиламиносульфонил и 5- или 6-членный азотсодержащий гетероциклосульфонил;
К5 выбран из группы, включающей водород, С1-С6-алкил, галоид, С1-С6-алкоксигруппу и арил; и
К6 выбран из группы, включающей водород, галоид, С1-С6-алкил, С1-С6-алкоксигруппу и арил;
либо изомер или фармацевтически приемлемая соль такого соединения.
(25) 8-хлор-6-метокси-2-трифторметил-2Н1-бензопиран-3-карбоновая кислота;
(25) 7-(1 -метилэтил)-2-трифторметил-2Н-
26. Соединение по п.1, имеющее формулу 11а где К3 выбран из группы, включающей водород, С1-С6-алкил, С1-С6-гидроксиалкил, С1-С6алкоксигруппу и галоид;
К4 выбран из группы, включающей водород, галоид, С1-С6-алкил, С1-С6-алкилтиогруппу, С1-С6-галоидный алкил, аминогруппу, аминосульфонил, С1-С6-алкилсульфонил, С1-С6алкилсульфинил, С1-С6-алкоксиалкил, С1-С6алкилкарбонил, формил, циан, С1-С6галоидалкилтиогруппу, замещенный или незамещенный фенилкарбонил, С1-С6-галоидалкоксигруппу, С1-С6-алкоксигруппу, арил-С1-С6алкилкарбонил, ди-С1-С6-алкиламиносульфонил, С1-С6-алкиламиносульфонил, арил-С1-С6алкиламиносульфонил, гетероарил-С1-С6алкиламиносульфонил, 5- или 6-членный гетероарил, С1-С6-гидроксиалкил, необязательно замещенный фенил и 5- или 6-членный азотсодержащий гетероциклосульфонил;
К5 выбран из группы, включающей водород, С1-С6-алкил, галоид, С1-С6-галоидный алкил, С1-С6-алкоксигруппу и фенил; и
К6 выбран из группы, включающей водород, галоид, циан, гидроксииминометил, С1-С6гидроксиалкил, С2-С6-алкинил, фенилалкинил,
С1-С6-алкил, С1-С6-алкоксигруппу, формил и фенил;
либо изомер или фармацевтически приемлемая соль такого соединения.
(26) 6-бром-8-хлор-2-трифторметил-2Н-1бензопиран-3-карбоновая кислота;
(26) 6,8-дихлор-7-метил-2-трифторметил2Н-1-бензопиран-3-карбоновая кислота;
(26) 7-фенил-2-трифторметил-2Н-1-бензопиран-3-карбоновая кислота;
27. Соединение по п.26, в котором К3 выбран из группы, включающей водород и хлор;
К4 выбран из группы, включающей хлор, метил, трет-бутил, метилтиогруппу, трифторметил, дифторметил, пентафторметил, трифторметилсульфид, трифторметоксигруппу, циан, замещенный или незамещенный фенилкарбонил и замещенный или незамещенный фенил;
К5 выбран из группы, включающей водород, метил, трет-бутил и хлор;
К6 выбран из группы, включающей водород, хлор, тиенил, гидроксииминометил, замещенный или незамещенный фенилэтинил и замещенный или незамещенный фенил;
либо изомер или фармацевтически приемлемая соль такого соединения.
(27) 8-бром-6-фтор-2-трифторметил-2Н-1бензопиран-3-карбоновая кислота;
(27) 6-бензоил-2-трифторметил-2Н-1бензопиран-3-карбоновая кислота;
(27) 6-хлор-7-этил-2-трифторметил-2Н-1бензопиран-3-карбоновая кислота;
28. Соединение по п.1, имеющее формулу ПЬ где К3 выбран из группы, включающей водород, С1-С6-алкил, С1-С6-гидроксиалкил, С1-С6алкоксигруппу и галоид;
К4 выбран из группы, включающей водород, галоид, С1-С6-алкил, С1-С6-алкилтиогруппу, С1-С6-галоидный алкил, аминогруппу, аминосульфонил, С1-С6-алкилсульфонил, С1-С6алкилсульфинил, С1-С6-алкоксиалкил, С1-С6алкилкарбонил, формил, циан, С1-С6галоидалкилтиогруппу, замещенный или незамещенный фенилкарбонил, С1-С6-галоидалкоксигруппу, С1-С6-алкоксигруппу, арил-С1-С6алкилкарбонил, ди-С1-С6-алкиламиносульфонил, С1-С6-алкиламиносульфонил, арил-С1-С6алкиламиносульфонил, гетероарил-С1-С6алкиламиносульфонил, 5- или 6-членный гетероарил, С1-С6-гидроксиалкил, необязательно замещенный фенил и 5- или 6-членный азотсодержащий гетероциклосульфонил;
К5 выбран из группы, включающей водород, С1-С6-алкил, галоид, С1-С6-галоидный алкил, С1-С6-алкоксигруппу и фенил; и
К6 выбран из группы, включающей водород, галоид, циан, гидроксииминометил, С1-С6гидроксиалкил, С2-С6-алкинил, фенилалкинил, С1-С6-алкил, С1-С6-алкоксигруппу, формил и фенил;
либо изомер или фармацевтически приемлемая соль такого соединения.
(28) 8-бром-6-метил-2-трифторметил-2Н-1бензопиран-3-карбоновая кислота;
(28) 6-(4-хлорбензоил)-2-трифторметил2Н-1-бензопиран-3-карбоновая кислота;
(28) 8-этил-2-трифторметил-2Н-1-бензопиран-3-карбоновая кислота;
29. Соединение по п.28, в котором К3 выбран из группы, включающей водород и хлор;
203
204
В4 выбран из группы, включающей хлор, метил, трет-бутил, метилтиогруппу, трифторметил, дифторметил, пентафторэтил, трифторметилсульфид, трифторметоксигруппу, циан, замещенный или незамещенный фенилкарбонил и замещенный или незамещенный фенил;
В5 выбран из группы, включающей водород, метил, трет-бутил и хлор;
В6 выбран из группы, включающей водород, хлор, тиенил, гидроксииминометил, замещенный или незамещенный фенилэтинил и замещенный или незамещенный фенил;
либо изомер или фармацевтически приемлемая соль такого соединения.
(29) 8-бром-5-фтор-2-трифторметил-2Н-1бензопиран-3-карбоновая кислота;
(29) 6-(4-гидроксибензоил)-2-трифторметил-2Н-1-бензопиран-3-карбоновая кислота;
(29) 6-хлор-8-этил-2-трифторметил-2Н-1бензопиран-3-карбоновая кислота;
183
184 (30) 6-хлор-7-фенил-2-трифторметил-2Н-1бензопиран-3-карбоновая кислота;
30. Соединение по п.1, имеющее формулу Ис где Ва выбран из группы, включающей водород и арил-С1-С6-алкил;
В3 выбран из группы, включающей водород, С1-С6-алкил, С1-С6-гидроксиалкил, С1-С6алкоксигруппу и галоид;
В4 выбран из группы, включающей водород, галоид, С1-С6-алкил, С1-С6-алкилтиогруппу, С1-С6-галоидный алкил, аминогруппу, аминосульфонил, С1-С6-алкилсульфонил, С1-С6-алкилсульфинил, С1-С6-алкоксиалкил, С1-С6-алкилкарбонил, формил, циан, С1-С6-галоидалкилтиогруппу, замещенный или незамещенный фенилкарбонил, С1-С6-галоидалкоксигруппу, С1С6-алкоксигруппу, арил-С1-С6-алкилкарбонил, ди-С1-С6-алкиламиносульфонил, С1-С6-алкиламиносульфонил, арил-С1-С6-алкиламиносульфонил, гетероарил-С1-С6-алкиламиносульфонил, 5- или 6-членный гетероарил, С1-С6гидроксиалкил, необязательно замещенный фенил и 5- или 6-членный азотсодержащий гетероциклосульфонил;
В5 выбран из группы, включающей водород, С1-С6-алкил, галоид, С1-С6-галоидный алкил, С1-С6-алкоксигруппу и фенил; и
В6 выбран из группы, включающей водород, галоид, циан, гидроксииминометил, С1-С6гидроксиалкил, С2-С6-алкинил, фенилалкинил, С1-С6-алкил, С1-С6-алкоксигруппу, формил и фенил;
либо изомер или фармацевтически приемлемая соль такого соединения.
(30) 6-хлор-8-фтор-2-трифторметил-2Н-1бензопиран-3-карбоновая кислота;
(30) 6-фенокси-2-трифторметил-2Н-1бензопиран-3-карбоновая кислота;
31. Соединение по п.30, в котором Ва представляет собой водород;
В3 выбран из группы, включающей водород и хлор;
В4 выбран из группы, включающей хлор, метил, трет-бутил, метилтиогруппу, трифторметил, дифторметил, пентафторметил, трифторметилсульфид, трифторметоксигруппу, циан, за мещенный или незамещенный фенилкарбонил и замещенный или незамещенный фенил;
В5 выбран из группы, включающей водород, метил, трет-бутил и хлор;
В6 выбран из группы, включающей водород, хлор, тиенил, гидроксииминометил, замещенный или незамещенный фенилэтинил и замещенный или незамещенный фенил;
либо изомер или фармацевтически приемлемая соль такого соединения.
(31) 6-бром-8-метокси-2-трифторметил2Н-1 -бензопиран-3 -карбоновая кислота;
(31) 2-трифторметил-6-[4-(трифторметил) фенокси]-2Н-1-бензопиран-3-карбоновая кислота;
(31) 6,7-дихлор-2-трифторметил-2Н-1бензопиран-3-карбоновая кислота;
32. Применение соединения по пп.1-30 или его фармацевтически приемлемой соли для приготовления лекарственных средств для лечения у пациента расстройств, в которых посредником является циклооксигеназа-2.
(32) 6-[[(фенилметил)амино]сульфонил]-2трифторметил-2Н-1 -бензопиран-3-карбоновая кислота;
(32) (8)-2-трифторметил-6-[4-(трифторметил)фенокси]-2Н-1-бензопиран-3-карбоновая кислота;
(32) 6,8-дихлор-2-трифторметил-2Н-1бензопиран-3-карбоновая кислота;
33. Применение по п.32, где расстройство, в котором посредником является циклооксигеназа-2, представляет собой воспаление.
(33) 6- [(диметиламино)сульфонил]-2-трифторметил-2Н-1 -бензопиран-3-карбоновая кислота;
(33) 6-(4-метоксифенокси)-2-трифторметил-2Н-1-бензопиран-3-карбоновая кислота;
(33) 6,8-дибром-2-трифторметил-2Н-1бензопиран-3-карбоновая кислота;
34. Применение по п.32, где расстройство, в котором посредником является циклооксигеназа-2, представляет собой артрит.
(34) 6-[(метиламино)сульфонил]-2-трифторметил-2Н-1 -бензопиран-3-карбоновая кислота;
(34) 6-(3-хлор-4-метоксифенокси)-2-трифторметил-2Н-1-бензопиран-3-карбоновая кислота;
(34) 6,8-диметокси-2-трифторметил-2Н-1бензопиран-3-карбоновая кислота;
35. Применение по п.32, где расстройство, в котором посредником является циклооксигеназа-2, представляет собой болевой симптом.
(35) 6-[(4-морфолино)сульфонил]-2трифторметил-2Н-1 -бензопиран-3-карбоновая кислота;
(35) 6-(4-хлорфенокси)-2-трифторметил2Н-1-бензопиран-3-карбоновая кислота;
(35) 6-нитро-2-трифторметил-2Н-1-бензопиран-3-карбоновая кислота;
36. Применение по п.32, где расстройство, в котором посредником является циклооксигеназа-2, представляет собой повышенную температуру.
(36) 6-[( 1,1 -диметилэтил)аминосульфонил]-2-трифторметил-2Н-1 -бензопиран-3-карбоновая кислота;
(36) 8-хлор-2-трифторметил-6-[4-(трифторметил)фенокси]-2Н-1-бензопиран-3-карбоновая кислота;
(36) 6-амино-2-трифторметил-2Н-1-бензопиран-3-карбоновая кислота;
37. Фармацевтическая композиция, содержащая терапевтически эффективное количество соединения, причем упомянутое соединение выбрано из семейства соединений по пп.1-30, либо его фармацевтически приемлемой соли.
(37) 6-[(2-метилпропил)аминосульфонил]2-трифторметил-2Н-1 -бензопиран-3-карбоновая кислота;
(37) 6-хлор-8-циан-2-трифторметил-2Н-1бензопиран-3-карбоновая кислота;
(37) этил-6-амино-2-трифторметил-2Н-1бензопиран-3-карбоксилат;
38. Способ получения соединений по п.26, включающий (a) конденсацию производного ортогидроксибензальдегида с производным акрилата в присутствии основания для получения замещенного сложного эфира 2Н-1-бензопирана и (b) гидролиз сложного эфира для получения соответствующей кислоты.
(38) 6-метилсульфонил-2-трифторметил2Н-1 -бензопиран-3 -карбоновая кислота;
(38) 6-хлор-8-(2-тиенил)-2-трифторметил2Н-1-бензопиран-3-карбоновая кислота;
(38) 6-хлор-8-метил-2-трифторметил-2Н-1бензопиран-3-карбоновая кислота;
39. Способ по п.38, в котором основание выбрано из группы, включающей карбонат калия и органическое основание.
(39) 8-хлор-6-[[(фенилметил)амино] сульфонил]-2-трифторметил-2Н-1-бензопиран-3карбоновая кислота;
(39) 6-хлор-8-(фенилэтинил)-2-трифторметил-2Н-1-бензопиран-3-карбоновая кислота;
(39) 8-хлор-6-метил-2-трифторметил-2Н-1бензопиран-3-карбоновая кислота;
40. Способ по п.39, в котором основание выбрано из группы, включающей карбонат калия и триэтиламин.
(40) 6-фенилацетил-2-трифторметил-2Н-1бензопиран-3-карбоновая кислота;
(40) 6-хлор-8-[(4-хлорфенил)этинил]-2трифторметил-2Н-1-бензопиран-3-карбоновая кислота;
(40) 8-хлор-6-метокси-2-трифторметил-2Н-
41. Способ получения соединений по п.26, включающий (a) действие на замещенный ортогидроксиацетофенон двумя или более эквивалентами сильного основания с последующей реакцией с диэтилкарбонатом для получения сложного бета-кетоэфира;
(b) конденсацию сложного бета-кетоэфира с хлорангидридом или ангидридом кислоты в присутствии основания при нагревании для получения замещенного 4-оксо-4Н-1-бензопирана;
(c) восстановление 4-оксо-4Н-1-бензопирана для получения сложного бета-кетоэфира;
(ά) ацилирование сложного бета-кетоэфира в основании для получения енол-трифлата;
205
206 (е) восстановление трифлата для получения замещенного сложного эфира 2Н-1бензопирана; и (Г) омыление сложного эфира для получения замещенной 2Н-1-бензопиран-3-карбоновой кислоты.
(41) 6,8-дибром-2-трифторметил-2Н-1бензопиран-3-карбоновая кислота;
(41) 6-хлор-8-[(4-метоксифенил)этинил]-2трифторметил-2Н-1-бензопиран-3-карбоновая кислота;
(41) 6,8-дифтор-2-трифторметил-2Н-1бензопиран-3-карбоновая кислота;
42. Способ по п.41, в котором сильным основанием является бис(триметилсилил)амид лития.
(42) 8-хлор-5,6-диметил-2-трифторметил2Н-1 -бензопиран-3-карбоновая кислота;
(42) (8)-6-хлор-8-[(4-метоксифенил)этинил]-2-трифторметил-2Н-1-бензопиран-3-карбоновая кислота;
(42) 6-бром-8-хлор-2-трифторметил-2Н-1бензопиран-3-карбоновая кислота;
43. Способ по п.41, в котором восстановление выполняют с помощью восстановительного агента, выбранного из группы, включающей боргидрид натрия (ЫаВН4), триэтилсилан и каталитическое восстановление.
(43) 6,8-дихлор-(8)-2-трифторметил-2Н-1бензопиран-3-карбоновая кислота;
(43) 6-фенилэтинил-2-трифторметил-2Н-1бензопиран-3-карбоновая кислота;
(43) 8-бром-6-фтор-2-трифторметил-2Н-1бензопиран-3-карбоновая кислота;
44. Способ по п.41, в котором ацилирующим агентом является ангидрид трифторметансульфокислоты.
(44) 6-бензилсульфонил-2-трифторметил2Н-1 -бензопиран-3 -карбоновая кислота;
(44) 6-хлор-8-(4-хлорфенил)-2-трифторметил-2Н-1-бензопиран-3-карбоновая кислота;
(44) 8-бром-6-метил-2-трифторметил-2Н-1бензопиран-3-карбоновая кислота;
45. Способ по п.41, в котором трифлат восстанавливают реагентом, выбранным из группы, включающей гидрид три-п-бутилолова, хлорид лития и катализатор на основе палладия(0).
(45) 6-[[№(2-фурилметил)амино]сульфонил]-2-трифторметил-2Н-1 -бензопиран-3-карбоновая кислота;
(45) 6-хлор-8-фенил-2-трифторметил-2Н-1бензопиран-3-карбоновая кислота;
(45) 8-бром-5-фтор-2-трифторметил-2Н-1бензопиран-3-карбоновая кислота;
46. Способ получения соединений по п.28, включающий (a) действие основания на замещенный тиофенол с последующей обработкой диметилформамидом для получения замещенного 2меркаптобензальдегида;
(b) конденсацию 2-меркаптобензальдегида с акрилатом в присутствии основания для получения сложного эфира 2Н-1-бензотиопирана и (с) омыление сложного эфира для получения замещенной 2Н-1-бензотиопиран-3-карбоновой кислоты.
(46) 6-[[№(2-фенилэтил)амино]сульфонил]-2-трифторметил-2Н-1 -бензопиран-3-карбоновая кислота;
(46) 6-(4-бромфенил)-2-трифторметил-2Н1-бензопиран-3-карбоновая кислота;
(46) 6-хлор-8-фтор-2-трифторметил-2Н-1бензопиран-3-карбоновая кислота;
47. Способ по п.46, в котором на тиофенол действуют п-бутиллитием с использованием ТМЭДА (Ν,Ν,Ν',Ν'-тетраметилэтилендиамина).
(47) 6-иод-2-трифторметил-2Н-1-бензопиран-3-карбоновая кислота;
(47) 6-хлор-8-(4-метоксифенил)-2-трифторметил-2Н-1-бензопиран-3-карбоновая кислота и (48) 6-(2,2,2-трифтор-1-гидроксиэтил)-2трифторметил-2Н-1-бензопиран-3-карбоновая кислота.
(47) 6-бром-8-метокси-2-трифторметил2Н-1-бензопиран-3-карбоновая кислота;
48. Способ получения соединений по п.30, включающий (a) конденсацию производного 2аминобензальдегида с производным акрилата для получения сложного эфира дигидрохинолин-3-карбоновой кислоты и (b) омыление сложного эфира для получения соответствующей дигидрохинолин-3карбоновой кислоты.
(48) 7-(1,1-диметилэтил)-2-пентафторэтил2Н-1-бензопиран-3-карбоновая кислота и (49) 6-хлор-2-трифторметил-2Н-1-бензотиопиран-3-карбоновая кислота.
(48) 7-(N,N-диэтиламино)-2-трифторметил-2Н-1-бензопиран-3-карбоновая кислота;
(49) 6-[(фенилметиламино)сульфонил]-2трифторметил-2Н-1-бензопиран-3-карбоновая кислота;
(50) 6-[(диметиламино)сульфонил]-2трифторметил-2Н-1-бензопиран-3-карбоновая кислота;
(51) 6-аминосульфонил-2-трифторметил2Н-1-бензопиран-3-карбоновая кислота;
(52) 6-(метиламино)сульфонил-2-трифторметил-2Н-1-бензопиран-3-карбоновая кислота;
(53) 6-[(4-морфолино)сульфонил]-2-трифторметил-2Н-1-бензопиран-3-карбоновая кислота;
(54) 6-[(1,1-диметилэтил)аминосульфонил]-2-трифторметил-2Н-1-бензопиран-3-карбоновая кислота;
(55) 6-[(2-метилпропил)аминосульфонил]-
49. Способ получения соединений по п.30, включающий (a) ацилирование замещенного анилина для получения амида;
(b) действие на амид литийорганическим основанием, а затем диметилформамидом для получения ацилированного 2-аминобензальдегида;
(c) проведение реакции бензальдегида с акрилатом в присутствии основания для получения сложного эфира и (ά) обработку сложного эфира водным раствором основания для получения дигидрохинолин-3-карбоновой кислоты.
EA199900853A 1997-04-21 1998-04-18 Замещенные гетероциклические соединения для лечения воспалительных процессов EA004499B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US4448597P 1997-04-21 1997-04-21
PCT/US1998/007677 WO1998047890A1 (en) 1997-04-21 1998-04-18 Substituted benzopyran derivatives for the treatment of inflammation

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA199900853A1 EA199900853A1 (ru) 2000-10-30
EA004499B1 true EA004499B1 (ru) 2004-04-29

Family

ID=21932646

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA199900853A EA004499B1 (ru) 1997-04-21 1998-04-18 Замещенные гетероциклические соединения для лечения воспалительных процессов

Country Status (36)

Country Link
US (3) US6034256A (ru)
EP (1) EP0977748B1 (ru)
JP (1) JP4577534B2 (ru)
KR (1) KR100538258B1 (ru)
CN (2) CN1196692C (ru)
AP (1) AP1149A (ru)
AR (1) AR015372A1 (ru)
AT (1) ATE235481T1 (ru)
AU (1) AU742033B2 (ru)
BG (1) BG63820B1 (ru)
BR (1) BR9808953A (ru)
CA (1) CA2287214C (ru)
CU (1) CU23094A3 (ru)
DE (1) DE69812603T2 (ru)
DK (1) DK0977748T3 (ru)
EA (1) EA004499B1 (ru)
EE (1) EE04190B1 (ru)
ES (1) ES2194314T3 (ru)
GE (1) GEP20022739B (ru)
HK (1) HK1025325A1 (ru)
HU (1) HUP0001352A3 (ru)
ID (1) ID24320A (ru)
IL (2) IL132296A0 (ru)
IS (1) IS1976B (ru)
NO (1) NO325249B1 (ru)
NZ (1) NZ500387A (ru)
OA (1) OA11302A (ru)
PL (1) PL336414A1 (ru)
PT (1) PT977748E (ru)
RS (1) RS49763B (ru)
SI (1) SI0977748T1 (ru)
SK (1) SK285931B6 (ru)
TR (1) TR199902626T2 (ru)
UA (1) UA64746C2 (ru)
WO (1) WO1998047890A1 (ru)
ZA (1) ZA983287B (ru)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2630617C2 (ru) * 2011-10-18 2017-09-11 Аскат Инк. Фармацевтическая композиция

Families Citing this family (137)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6203803B1 (en) 1994-12-14 2001-03-20 Societe L'oreal S.A. Use of a substance P antagonist in a cosmetic composition, and the composition thus obtained
CN1234029A (zh) * 1996-08-27 1999-11-03 盐野义制药株式会社 色烯－3－羚酸衍生物
US6034256A (en) 1997-04-21 2000-03-07 G.D. Searle & Co. Substituted benzopyran derivatives for the treatment of inflammation
US20040072889A1 (en) * 1997-04-21 2004-04-15 Pharmacia Corporation Method of using a COX-2 inhibitor and an alkylating-type antineoplastic agent as a combination therapy in the treatment of neoplasia
US6077850A (en) * 1997-04-21 2000-06-20 G.D. Searle & Co. Substituted benzopyran analogs for the treatment of inflammation
DE69824750T2 (de) * 1997-10-31 2005-07-07 Children's Medical Center Corp., Boston Methoden zur regulierung der grösse und des wachstums von durchblutetem normalem gewebe
KR20000001793A (ko) * 1998-06-13 2000-01-15 이경하 신규한 벤조피란 또는 티오벤조피란 유도체
US6833373B1 (en) 1998-12-23 2004-12-21 G.D. Searle & Co. Method of using an integrin antagonist and one or more antineoplastic agents as a combination therapy in the treatment of neoplasia
US6649645B1 (en) 1998-12-23 2003-11-18 Pharmacia Corporation Combination therapy of radiation and a COX-2 inhibitor for treatment of neoplasia
US20040122011A1 (en) * 1998-12-23 2004-06-24 Pharmacia Corporation Method of using a COX-2 inhibitor and a TACE inhibitors as a combination therapy
US20030013739A1 (en) * 1998-12-23 2003-01-16 Pharmacia Corporation Methods of using a combination of cyclooxygenase-2 selective inhibitors and thalidomide for the treatment of neoplasia
US20020103141A1 (en) * 1998-12-23 2002-08-01 Mckearn John P. Antiangiogenic combination therapy for the treatment of cancer
CO5261541A1 (es) * 1999-05-14 2003-03-31 Pfizer Prod Inc Terapia de combinacion para el tratamiento de la migrana
CO5190664A1 (es) 1999-06-30 2002-08-29 Pfizer Prod Inc Terapia de combinacion para el tratamiento de migrana administracion de un receptor 5ht, cafeina y un inhibidor de ciclooxigenasa-2
WO2001034134A2 (en) * 1999-11-11 2001-05-17 Eli Lilly And Company Oncolytic combinations for the treatment of cancer
JP2003513914A (ja) * 1999-11-11 2003-04-15 イーライ・リリー・アンド・カンパニー 癌の処置のための腫瘍崩壊薬の組み合わせ
CN1390139A (zh) * 1999-11-11 2003-01-08 伊莱利利公司 用于治疗癌症的肿瘤细胞溶解组合物
WO2001034133A2 (en) * 1999-11-11 2001-05-17 Eli Lilly And Company Oncolytic combinations for the treatment of cancer
ES2236007T3 (es) * 1999-12-08 2005-07-16 Pharmacia Corporation Composiciones de inhibidor de ciclooxigenasa-2 ue tiene un efecto terapeutico rapido.
MXPA02006312A (es) 1999-12-23 2004-06-21 Nitromed Inc Inhibidores de ciclooxigenasa-2 nitrosilatados y nitrosados, composiciones y metodos para utilizarse.
MXPA02006617A (es) * 2000-01-03 2004-09-10 Pharmacia Corp Dihidrobenzopiranos, dihidrobenzotiopiranos, y tetrahidroquinolinas para el tratamiento de desordenes mediados por cox-2.
PE20020146A1 (es) * 2000-07-13 2002-03-31 Upjohn Co Formulacion oftalmica que comprende un inhibidor de ciclooxigenasa-2 (cox-2)
AU5754701A (en) * 2000-07-13 2002-01-30 Pharmacia Corp Method of using cox-2 inhibitors in the treatment and prevention of ocular cox-2mediated disorders
US6716829B2 (en) 2000-07-27 2004-04-06 Pharmacia Corporation Aldosterone antagonist and cyclooxygenase-2 inhibitor combination therapy to prevent or treat inflammation-related cardiovascular disorders
WO2002012192A1 (en) * 2000-08-09 2002-02-14 F. Hoffmann-La Roche Ag Quinolene derivatives as anti-inflammation agents
FR2817749A1 (fr) * 2000-12-13 2002-06-14 Aventis Pharma Sa Nouvelle utilisation des composes de la classe des chalcones
AU2002217742B2 (en) 2001-01-16 2008-02-21 Astrazeneca Ab Therapeutic heterocyclic compounds
US7115565B2 (en) * 2001-01-18 2006-10-03 Pharmacia & Upjohn Company Chemotherapeutic microemulsion compositions of paclitaxel with improved oral bioavailability
CA2435835A1 (en) * 2001-02-02 2002-08-15 Pharmacia Corporation Uroguanylin and cyclooxygenase-2 inhibitor combinations for inhibition of intestinal cancer
EP1363669A2 (en) * 2001-02-02 2003-11-26 Pharmacia Corporation Method of using a cyclooxygenase-2 inhibitor and sex steroids as a combination therapy for the treatment and prevention of dismenorrhea
ES2291455T3 (es) 2001-03-12 2008-03-01 Avanir Pharmaceuticals Compuestos de bencimidazol para modular ige e inhibir la proliferacion celular.
US7012098B2 (en) * 2001-03-23 2006-03-14 Pharmacia Corporation Inhibitors of inducible nitric oxide synthase for chemoprevention and treatment of cancers
US7695736B2 (en) 2001-04-03 2010-04-13 Pfizer Inc. Reconstitutable parenteral composition
US6673818B2 (en) 2001-04-20 2004-01-06 Pharmacia Corporation Fluoro-substituted benzenesulfonyl compounds for the treatment of inflammation
US20030153801A1 (en) * 2001-05-29 2003-08-14 Pharmacia Corporation Compositions of cyclooxygenase-2 selective inhibitors and radiation for inhibition or prevention of cardiovascular disease
CZ20033241A3 (cs) * 2001-05-31 2004-08-18 Pharmaciaácorporation Kůži prostupující přípravek obsahující selektivně inhibující cyklooxygenázu@@ a jednosytný alkohol
US20060167074A1 (en) * 2001-06-19 2006-07-27 Norbert Muller Methods and compositions for the treatment of psychiatric disorders
DE10129320A1 (de) * 2001-06-19 2003-04-10 Norbert Mueller Verwendung von COX-2 Inhibitoren zur Behandlung von Schizophrenie, wahnhaften Störungen, affektiven Störungen oder Ticstörungen
UA80682C2 (en) * 2001-08-06 2007-10-25 Pharmacia Corp Orally deliverable stabilized oral suspension formulation and process for the incresaing physical stability of thixotropic pharmaceutical composition
US20040067992A1 (en) * 2001-08-10 2004-04-08 Pharmacia Corporation Compositions of a cyclooxygenase-2 selective inhibitor and a carbonic anhydrase inhibitor for the treatment of neoplasia
US20030114418A1 (en) * 2001-08-14 2003-06-19 Pharmacia Corporation Method for the treatment and prevention of pain and inflammation with glucosamine and a cyclooxygenase-2 selective inhibitor and compositions therefor
US20030114483A1 (en) * 2001-09-18 2003-06-19 Pharmacia Corporation Compositions of chromene cyclooxygenase-2 selective inhibitors and acetaminophen for treatment and prevention of inflammation, inflammation-mediated disorders and pain
US20030236308A1 (en) * 2001-09-18 2003-12-25 Pharmacia Corporation Compositions of cyclooxygenase-2 selective inhibitors and acetaminophen for treatment and prevention of inflammation, inflammation-mediated disorders and pain
BR0213094A (pt) * 2001-10-04 2004-10-13 Wyeth Corp Derivados de cromano como ligandos de 5-hidroxi-triptamina-6
CN100506224C (zh) * 2001-10-25 2009-07-01 诺瓦提斯公司 包含选择性环加氧酶-2抑制剂的组合
KR20040072720A (ko) * 2002-01-10 2004-08-18 파마시아 앤드 업존 캄파니 항바이러스제와 함께 사용되는 유두종 바이러스 감염의치료를 위한 ｃｏｘ-2 억제제의 용도
TW200403072A (en) * 2002-01-23 2004-03-01 Upjohn Co Combination therapy for the treatment of bacterial infections
IL164163A0 (en) * 2002-04-09 2005-12-18 Pharmacia Corp Process for preparing a finely self-emulsifiable pharmaceutical composition
ES2318118T3 (es) * 2002-04-10 2009-05-01 Dongbu Hitek Co., Ltd. Derivados de benzopirano sustituidos con aminas secundarias que incluyen tetrazol, metodo para su preparacion y composiciones farmaceuticas que los contiene.
EP1494664A2 (en) * 2002-04-18 2005-01-12 Pharmacia Corporation Combinations of cox-2 inhibitors and other agents for the treatment of parkinson's disease
AU2003226379A1 (en) * 2002-04-18 2003-11-03 Pharmacia Corporation Treatment of parkinson's disease with cyclooxygenase-2 (cox 2) inhibitor(s)
US20040063697A1 (en) * 2002-07-02 2004-04-01 Isakson Peter C. Compositions of cyclooxygenase-2 selective inhibitors and thrombolytic agents for the treatment or prevention of a vaso-occlusive event
CN103143022A (zh) 2002-07-30 2013-06-12 奥默罗斯公司 眼科冲洗液及方法
US20040138296A1 (en) * 2002-08-12 2004-07-15 Pharmacia Corporation Amyloid immunization and Cox-2 inhibitors for the treatment of alzheimer's disease
TWI276631B (en) 2002-09-12 2007-03-21 Avanir Pharmaceuticals Phenyl-aza-benzimidazole compounds for modulating IgE and inhibiting cellular proliferation
AU2003270426A1 (en) 2002-09-12 2004-04-30 Avanir Pharmaceuticals PHENYL-INDOLE COMPOUNDS FOR MODULATING IgE AND INHIBITING CELLULAR PROLIFERATION
US20040082543A1 (en) * 2002-10-29 2004-04-29 Pharmacia Corporation Compositions of cyclooxygenase-2 selective inhibitors and NMDA receptor antagonists for the treatment or prevention of neuropathic pain
US20040147581A1 (en) * 2002-11-18 2004-07-29 Pharmacia Corporation Method of using a Cox-2 inhibitor and a 5-HT1A receptor modulator as a combination therapy
ES2341240T3 (es) 2002-12-13 2010-06-17 Warner-Lambert Company Llc Ligando alfa-2-delta para tratar los sintomas del tracto urinario inferior.
US20040204411A1 (en) * 2002-12-17 2004-10-14 Pharmacia Corporation Method for the treatment, prevention, or inhibition of a CNS disorder and/or pain and inflammation using a combination of reboxetine and a cyclooxygenase-2 selective inhibitor and compositions thereof
AU2003297397A1 (en) * 2002-12-19 2004-07-14 Pharmacia Corp Methods and compositions for the treatment of herpes virus infections using cyclooxygenase-2 selective inhibitors or cyclooxygenase-2 inhibitors in combination with antiviral agents
WO2004058354A1 (en) * 2002-12-20 2004-07-15 Pharmacia Corporation Compositions of cyclooxygenase-2 selective inhibitors and selective serotonin reuptake inhibitors for the treatment or prevention of a vaso-occlusive event
US20050026902A1 (en) * 2003-01-31 2005-02-03 Timothy Maziasz Methods and compositions for the treatment or prevention of human immunodeficiency virus and related conditions using cyclooxygenase-2 selective inhibitors and antiviral agents
US20040176378A1 (en) * 2003-02-12 2004-09-09 Pharmacia Corporation Compositions of a cyclooxygenase-2 selective inhibitor and an amphetamine for the treatment of reduced blood flow to the central nervous system
US20040214861A1 (en) * 2003-03-28 2004-10-28 Pharmacia Corporation Compositions of a cyclooxygenase-2 selective inhibitors and 5-HT1B1D antagonists for the treatment and prevention of migraine
US20040220155A1 (en) * 2003-03-28 2004-11-04 Pharmacia Corporation Method of providing a steroid-sparing benefit with a cyclooxygenase-2 inhibitor and compositions therewith
US7259266B2 (en) 2003-03-31 2007-08-21 Pharmacia Corporation Benzopyran compounds useful for treating inflammatory conditions
US20050148627A1 (en) * 2003-03-31 2005-07-07 Jeffery Carter Benzopyran compounds for use in the treatment and prevention of inflammation related conditions
WO2004093896A1 (en) * 2003-04-22 2004-11-04 Pharmacia Corporation Compositions of a cyclooxygenase-2 selective inhibitor and a potassium ion channel modulator for the treatment of central nervous system damage
WO2004093813A2 (en) * 2003-04-22 2004-11-04 Pharmacia Corporation Compositions of a cyclooxygenase-2 selective inhibitor and a calcium modulating agent for the treatment of pain, inflammation or inflammation mediated disorders
US20050159403A1 (en) * 2003-04-22 2005-07-21 Pharmacia Corporation Compositions of a cyclooxygenase-2 selective inhibitor and a calcium modulating agent for the treatment of central nervous system damage
US20040224940A1 (en) * 2003-04-22 2004-11-11 Pharmacia Corporation Compositions of a cyclooxygenase-2 selective inhibitor and a sodium ion channel blocker for the treatment of central nervous system damage
US20040229803A1 (en) * 2003-04-22 2004-11-18 Pharmacia Corporation Compositions of a cyclooxygenase-2 selective inhibitor and a potassium ion channel modulator for the treatment of pain, inflammation or inflammation mediated disorders
US20040220187A1 (en) * 2003-04-22 2004-11-04 Pharmacia Corporation Compositions of a cyclooxygenase-2 selective inhibitor and a sodium ion channel blocker for the treatment of pain, inflammation or inflammation mediated disorders
JP4354984B2 (ja) 2003-05-07 2009-10-28 オステオロジックス エイ／エス 水溶性ストロンチウム塩を用いる軟骨／骨症状の治療
US20050107387A1 (en) * 2003-05-13 2005-05-19 Pharmacia Corporation Compositions of a cyclooxygenase-2 selective inhibitor and a peroxisome proliferator activated receptor agonist for the treatment of ischemic mediated central nervous system disorders
US20050159419A1 (en) * 2003-05-14 2005-07-21 Pharmacia Corporation Compositions of a cyclooxygenase-2 selective inhibitor and a central nervous system stimulant for the treatment of central nervous system damage
WO2004103286A2 (en) * 2003-05-14 2004-12-02 Pharmacia Corporation Compositions of a cyclooxygenase-2 selective inhibitor and a cholimergic agent
WO2004110456A1 (en) * 2003-05-27 2004-12-23 Pharmacia Corporation Fcompositions of a cyclooxygenase-2 selective inhibitor, a xanthine compound and an alcohol for the treatment of ischemic mediated central nervous system disorders or injury
WO2004105699A2 (en) * 2003-05-28 2004-12-09 Pharmacia Corporation Compositions of a cyclooxygenase-2 selective inhibitor and a cannabinoid agent for the treatment of central nervous system damage
US20050054646A1 (en) * 2003-06-09 2005-03-10 Pharmacia Corporation Compositions of a cyclooxygenase-2 selective inhibitor and an antioxidant agent for the treatment of central nervous system disorders
US20050004224A1 (en) * 2003-06-10 2005-01-06 Pharmacia Corporation Treatment of Alzheimer's disease with the R(-) isomer of a 2-arylpropionic acid non-steroidal anti-inflammatory drug alone or in combination with a cyclooxygenase-2 selective inhibitor
WO2005000297A1 (en) * 2003-06-24 2005-01-06 Pharmacia Corporation Treatment of migraine accompanied by nausea
US20050080083A1 (en) * 2003-07-10 2005-04-14 Pharmacia Corporation Compositions of a cyclooxygenase-2 selective inhibitor and an angiotensin II receptor antagonist for the treatment of central nervous system damage
WO2005007106A2 (en) * 2003-07-10 2005-01-27 Pharmacia Corporation Compositions of a cyclooxygenase-2 selective inhibitor and a non-nmda glutamate modulator for the treatment of central nervous system damage
US20050070543A1 (en) * 2003-07-11 2005-03-31 Pharmacia Corporation Compositions of a chromene or phenyl acetic acid cyclooxygenase-2 selective inhibitor and an ACE inhibitor for the treatment of central nervous system damage
WO2005018541A2 (en) * 2003-07-11 2005-03-03 Pharmacia Corporation Cox-2 inhibitor and serotonin modulator for treating cns damage
WO2005009342A2 (en) * 2003-07-16 2005-02-03 Pharmacia Corporation Method for the treatment or prevention of dermatological disorders with a cyclooxygenase-2 inhibitor alone and in combination with a dermatological treatment agent and compositions therewith
US20050075341A1 (en) * 2003-07-17 2005-04-07 Pharmacia Corporation Compositions of a cyclooxygenase-2 selective inhibitor and an IKK inhibitor for the treatment of ischemic mediated central nervous system disorders or injury
US20050119262A1 (en) * 2003-08-21 2005-06-02 Pharmacia Corporation Method for preventing or treating an optic neuropathy with a cox-2 inhibitor and an intraocular pressure reducing agent
US20050130971A1 (en) * 2003-08-22 2005-06-16 Pharmacia Corporation Compositions of a cyclooxygenase-2 selective inhibitor and phosphodiesterase inhibitor for the treatment of ischemic mediated central nervous system disorders or injury
US20050085478A1 (en) * 2003-08-22 2005-04-21 Pharmacia Corporation Compositions of a cyclooxygenase-2 selective inhibitor and a low-molecular-weight heparin for the treatment of central nervous system damage
EP1660079A2 (en) * 2003-08-22 2006-05-31 Pharmacia Corporation Compositions of a cyclooxygenase-2 selective inhibitor and a serotonin modulating agent for the treatment of neoplasia
US20050107350A1 (en) * 2003-08-22 2005-05-19 Pharmacia Corporation Method for the treatment or prevention of bone disorders with a cyclooxygenase-2 inhibitor alone and in combination with a bone disorder treatment agent and compositions therewith
WO2005020910A2 (en) * 2003-08-27 2005-03-10 Pharmacia Corporation Cyclooxygenase-2 selective inhibitor and corticotropin releasing factor antagonist compositions for treating ischemic mediated cns disorders or injuries
US20050187278A1 (en) * 2003-08-28 2005-08-25 Pharmacia Corporation Treatment or prevention of vascular disorders with Cox-2 inhibitors in combination with cyclic AMP-specific phosphodiesterase inhibitors
WO2005023189A2 (en) * 2003-09-03 2005-03-17 Pharmacia Corporation Method of cox-2 selective inhibitor and nitric oxide-donating agent
ITTO20030140U1 (it) * 2003-09-16 2005-03-17 Interfila Srl Matita cosmetica
WO2005032544A1 (en) * 2003-09-19 2005-04-14 Galileo Pharmaceuticals, Inc. Treatment of mitochondrial diseases
MXPA06003663A (es) * 2003-10-03 2006-06-05 Pharmacia Corp Composiciones de un inhibidor selectivo de la ciclooxigenasa - 2 administrado en condiciones hipotermicas para el tratamiento de trastornos o lesion del sistema nervioso central mediados por isquemicos.
JP2007509154A (ja) * 2003-10-21 2007-04-12 ファルマシア・コーポレーション ホスホジエステラーゼ４阻害剤と組み合わせたシクロオキシゲナーゼ−２阻害剤による呼吸器炎症のの治療または予防のための方法およびその組成物
BRPI0415939A (pt) * 2003-11-12 2007-01-02 Pharmacia & Upjohn Co Llc composições de um inibidor seletivo da ciclooxigenase-2 e um agente de modulação do fator neurotrófico para o tratamento de distúrbios mediados pelo sistema nervoso central
EP1708718A1 (en) 2004-01-22 2006-10-11 Pfizer Limited Triazole derivatives which inhibit vasopressin antagonistic activity
WO2005105779A1 (en) * 2004-04-28 2005-11-10 Pfizer Limited 3-heterocyclyl-4-phenyl-triazole derivatives as inhibitors of the vasopressin v1a receptor
BRPI0513746A (pt) * 2004-07-23 2008-05-13 Warner Lambert Co fotorracemização de derivados de ácido 2-trifluorometil-2h-cromeno-3-carboxìlico
WO2006011052A1 (en) * 2004-07-23 2006-02-02 Pharmacia & Upjohn Company Llc Method for the racemization of 2-trifluoro-2h-chromene-3-carboxylic acids
US7122700B2 (en) * 2004-07-30 2006-10-17 Xerox Corporation Arylamine processes
US20060128777A1 (en) * 2004-11-05 2006-06-15 Bendall Heather H Cancer treatments
US8436190B2 (en) * 2005-01-14 2013-05-07 Cephalon, Inc. Bendamustine pharmaceutical compositions
AP2552A (en) 2005-04-26 2013-01-08 Pfizer P-cadherin antibodies
AU2006244393B2 (en) * 2005-05-05 2012-06-21 Cook Biotech Incorporated Implantable materials and methods for inhibiting tissue adhesion formation
US20080234252A1 (en) * 2005-05-18 2008-09-25 Pfizer Inc Compounds Useful in Therapy
PL2960253T3 (pl) 2005-09-07 2018-11-30 Amgen Fremont Inc. Ludzkie przeciwciała monoklonalne przeciwko kinazie podobnej do receptora aktywiny-1
UY29892A1 (es) * 2005-11-04 2007-06-29 Astrazeneca Ab Nuevos derivados de cromano, composiciones farmaceuticas conteniendolos, procesos de preparacion y aplicaciones
CN101600458A (zh) 2006-12-22 2009-12-09 瑞蔻达蒂爱尔兰有限公司 采用α2δ配体和NSAID的下泌尿道疾病的联合治疗
JP2010516679A (ja) * 2007-01-19 2010-05-20 マリンクロット インコーポレイテッド 診断用および治療用シクロオキシゲナーゼ−２結合リガンド
US8906632B2 (en) 2007-03-23 2014-12-09 Korea University Research & Business Foundation Use of inhibitors of leukotriene B4 receptor BLT2 for treating asthma
US20100034835A1 (en) * 2007-03-23 2010-02-11 Korea University Industrial & Academic Collaboration Foundation Use of inhibitors of leukotriene b4 receptor blt2 for treating asthma
AR072777A1 (es) 2008-03-26 2010-09-22 Cephalon Inc Formas solidas de clorhidrato de bendamustina
CA2735899A1 (en) * 2008-09-25 2010-04-01 Cephalon, Inc. Liquid formulations of bendamustine
WO2010083276A1 (en) * 2009-01-15 2010-07-22 Cephalon, Inc. Novel forms of bendamustine free base
GB0903493D0 (en) 2009-02-27 2009-04-08 Vantia Ltd New compounds
CN102757417B (zh) * 2012-06-18 2014-09-24 中国科学院广州生物医药与健康研究院 氘代苯并吡喃类化合物及其应用
AU2013201465B2 (en) 2012-10-24 2016-03-03 Rayner Surgical (Ireland) Limited Stable preservative-free mydriatic and anti-inflammatory solutions for injection
CN103012350B (zh) * 2012-12-07 2015-02-04 中国科学院广州生物医药与健康研究院 苯并吡喃类手性化合物的合成方法
CN103044477B (zh) * 2012-12-07 2015-08-05 中国科学院广州生物医药与健康研究院 三甲基硅取代苯并吡喃类化合物及其应用
TWI646091B (zh) * 2012-12-28 2019-01-01 日商衛斯克慧特股份有限公司 鹽類及晶形
CN105073109B (zh) * 2013-03-29 2019-03-22 株式会社ＡｓｋＡｔ 眼部疾病用治疗剂
WO2015109017A2 (en) * 2014-01-14 2015-07-23 Euclises Pharmaceuticals, Inc. Deuterated no-releasing nonoate(oxygen-bound)chromene conjugates
CN104860914B (zh) * 2014-02-26 2018-09-14 中国科学院广州生物医药与健康研究院 五氟化硫取代苯并吡喃类化合物及其应用
TWI705812B (zh) 2014-12-01 2020-10-01 奥默羅斯公司 用於抑制術後眼睛炎性病況的抗炎和散瞳前房溶液
US10500178B2 (en) 2015-03-13 2019-12-10 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University LTB4 inhibition to prevent and treat human lymphedema
EP3400218A4 (en) 2016-01-08 2019-09-18 Euclises Pharmaceuticals, Inc. COMBINATION OF A CHROMENE COMPOUND AND A SECOND ACTIVE AGENT
JP7062258B2 (ja) 2019-01-22 2022-05-06 株式会社AskAt 溶解度の差を利用した、置換２ｈ－クロメン－３－カルボン酸の不斉変換方法
US20200237715A1 (en) * 2019-04-05 2020-07-30 John James Vrbanac, JR. COX-2 Inhibitors for the Treatment of Ocular Disease
CN111647003B (zh) * 2020-06-08 2022-06-21 中国科学院昆明植物研究所 三环氧六氢色酮a及其药物组合物和其应用
WO2022195579A1 (en) 2021-03-15 2022-09-22 Saul Yedgar Hyaluronic acid-conjugated dipalmitoyl phosphatidyl ethanolamine in combination with non-steroidal anti-inflammatory drugs (nsaids) for treating or alleviating inflammatory diseases

Family Cites Families (31)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4046778A (en) 1975-08-13 1977-09-06 Warner-Lambert Company Processes for the preparation of 4-hydroxy-2H-1-benzothiopyran-3-carboxamide 1,1-dioxides
JPH0232279B2 (ja) * 1982-08-12 1990-07-19 Kowa Co Jihidorobenzopiranjioorunoseiho
US4609744A (en) * 1983-04-21 1986-09-02 Merck Frosst Canada Inc. 4-oxo-benzopyran carboxylic acids
GB8322200D0 (en) * 1983-08-18 1983-09-21 Smith & Nephew Ass Bandages
GB8323293D0 (en) * 1983-08-31 1983-10-05 Zyma Sa Substituted flavene and thioflavene derivatives
US4761425A (en) * 1983-12-27 1988-08-02 Merck Frosst Canada, Inc. Leukotriene antagonists
GB8626344D0 (en) * 1986-11-04 1986-12-03 Zyma Sa Bicyclic compounds
SE8605504D0 (sv) * 1986-12-19 1986-12-19 Astra Laekemedel Ab Novel chroman derivatives
JP2802996B2 (ja) * 1988-07-11 1998-09-24 興和株式会社 光学活性化合物の製造法
US5004744A (en) * 1988-12-13 1991-04-02 Bayer Aktiengesellschaft Pyridazinones as pesticides
US5082849A (en) * 1989-07-13 1992-01-21 Huang Fu Chich Quinolinyl-benzopyran derivatives as antagonists of leukotriene D4
US5155130A (en) * 1989-08-11 1992-10-13 Ciba-Geigy Corporation Certain benzopyran and benzothiopyran derivatives
EP0412939A3 (en) * 1989-08-11 1991-09-04 Ciba-Geigy Ag Certain benzopyran and benzothiopyran derivatives
US5281720A (en) 1991-02-28 1994-01-25 Merck Frosst Canada, Inc. Pyranylphenyl hydroxyalkylnaphthoic acids as inhibitors of leukotriene biosynthesis
US5250547A (en) 1991-08-29 1993-10-05 Syntex (U.S.A.) Inc. Benzopyran derivatives
JP3283114B2 (ja) * 1992-09-07 2002-05-20 クミアイ化学工業株式会社 縮合ヘテロ環誘導体及び農園芸用殺菌剤
DK148392D0 (da) * 1992-12-09 1992-12-09 Lundbeck & Co As H Heterocykliske forbindelser
IL110172A (en) * 1993-07-22 2001-10-31 Lilly Co Eli Bicycle compounds and pharmaceuticals containing them
GB9318431D0 (en) * 1993-09-06 1993-10-20 Boots Co Plc Therapeutic agents
FR2731706B1 (fr) * 1995-03-14 1997-04-11 Cird Galderma Composes heterocycliques aromatiques, compositions pharmaceutiques et cosmetiques les contenant et utilisations
JPH08337583A (ja) 1995-04-13 1996-12-24 Takeda Chem Ind Ltd 複素環化合物およびその製造法
US5869478A (en) * 1995-06-07 1999-02-09 Bristol-Myers Squibb Company Sulfonamido substituted benzopyran derivatives
US5763470A (en) * 1995-06-07 1998-06-09 Sugen Inc. Benzopyran compounds and methods for their use
US5728846A (en) * 1996-12-12 1998-03-17 Allergan Benzo 1,2-g!-chrom-3-ene and benzo 1,2-g!-thiochrom-3-ene derivatives
AU8191998A (en) 1997-02-04 1998-08-25 Trega Biosciences, Inc. 4-substituted-quinoline derivatives and 4-substitute-quinoline combinatorial libraries
US6034256A (en) 1997-04-21 2000-03-07 G.D. Searle & Co. Substituted benzopyran derivatives for the treatment of inflammation
US6566372B1 (en) * 1999-08-27 2003-05-20 Ligand Pharmaceuticals Incorporated Bicyclic androgen and progesterone receptor modulator compounds and methods
US6974824B2 (en) * 2001-01-08 2005-12-13 Research Triangle Institute Kappa opioid receptor ligands
WO2002094268A1 (en) * 2001-05-22 2002-11-28 Eli Lilly And Company Tetrahydroquinolin derivatives for the inhibition of diseases associated with estrogen deprivation or with an aberrant physiological response to endogenous estrogen
US7259266B2 (en) * 2003-03-31 2007-08-21 Pharmacia Corporation Benzopyran compounds useful for treating inflammatory conditions
US20050148627A1 (en) * 2003-03-31 2005-07-07 Jeffery Carter Benzopyran compounds for use in the treatment and prevention of inflammation related conditions

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2630617C2 (ru) * 2011-10-18 2017-09-11 Аскат Инк. Фармацевтическая композиция

Also Published As

Publication number Publication date
JP4577534B2 (ja) 2010-11-10
CN1196692C (zh) 2005-04-13
BR9808953A (pt) 2000-08-01
US6034256A (en) 2000-03-07
SK285931B6 (sk) 2007-11-02
ZA983287B (en) 1999-04-20
NO995113L (no) 1999-12-21
IL132296A (en) 2006-08-20
US6806288B1 (en) 2004-10-19
AR015372A1 (es) 2001-05-02
WO1998047890A1 (en) 1998-10-29
KR100538258B1 (ko) 2006-01-12
HUP0001352A2 (hu) 2002-01-28
TR199902626T2 (xx) 2000-06-21
CN1515566A (zh) 2004-07-28
US7109211B2 (en) 2006-09-19
PL336414A1 (en) 2000-06-19
CU23094A3 (es) 2005-10-19
OA11302A (en) 2003-08-21
ID24320A (id) 2000-07-13
SK138699A3 (en) 2000-10-09
KR20010020152A (ko) 2001-03-15
DK0977748T3 (da) 2003-07-21
CA2287214C (en) 2009-12-29
NZ500387A (en) 2001-02-23
NO995113D0 (no) 1999-10-20
HUP0001352A3 (en) 2002-12-28
DE69812603T2 (de) 2003-12-04
CA2287214A1 (en) 1998-10-29
AU742033B2 (en) 2001-12-13
BG103870A (en) 2000-07-31
CN1257489A (zh) 2000-06-21
JP2002511062A (ja) 2002-04-09
EP0977748B1 (en) 2003-03-26
ATE235481T1 (de) 2003-04-15
HK1025325A1 (en) 2000-11-10
ES2194314T3 (es) 2003-11-16
EE9900506A (et) 2000-06-15
IS5218A (is) 1999-10-15
UA64746C2 (ru) 2004-03-15
BG63820B1 (bg) 2003-02-28
PT977748E (pt) 2003-07-31
RS49763B (sr) 2008-04-04
SI0977748T1 (en) 2003-10-31
AU7125698A (en) 1998-11-13
IL132296A0 (en) 2001-03-19
NO325249B1 (no) 2008-03-10
EA199900853A1 (ru) 2000-10-30
IS1976B (is) 2005-01-14
AP1149A (en) 2003-03-10
DE69812603D1 (de) 2003-04-30
YU54399A (ru) 2002-08-12
EP0977748A1 (en) 2000-02-09
US20050049252A1 (en) 2005-03-03
GEP20022739B (en) 2002-07-25
EE04190B1 (et) 2003-12-15
AP9901677A0 (en) 1999-12-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA004499B1 (ru) Замещенные гетероциклические соединения для лечения воспалительных процессов
UA75328C2 (en) Substituted benzopyran derivatives, pharmaceutical composition and a method for the treatment of inflammation, pain and cancer
NO308725B1 (no) Endotermt reaksjonsapparat
DE60016047T2 (de) Dihydrobenzopyrane, dihydrobenzothiopyrane und tetrahydrochinoline zur behandlung cox-2-abhängiger krankheiten
AU2004200675A1 (en) Substituted benzopyran analogs for the treatment of inflammation
TW565561B (en) Substituted benzopyran derivatives for the treatment of inflammation
MXPA01003997A (en) Substituted benzopyran analogs for the treatment of inflammation
CZ367399A3 (cs) Substituované benzopyranové deriváty pro léčení zánětu
MXPA99009690A (en) Substituted benzopyran derivatives for the treatment of inflammation

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM RU