HRP20010288A2 - Substituted benzopyran analogs for the treatment of inflammation - Google Patents

Substituted benzopyran analogs for the treatment of inflammation Download PDF

Info

Publication number
HRP20010288A2
HRP20010288A2 HR20010288A HRP20010288A HRP20010288A2 HR P20010288 A2 HRP20010288 A2 HR P20010288A2 HR 20010288 A HR20010288 A HR 20010288A HR P20010288 A HRP20010288 A HR P20010288A HR P20010288 A2 HRP20010288 A2 HR P20010288A2
Authority
HR
Croatia
Prior art keywords
trifluoromethyl
chloro
benzopyran
carboxylic acid
alkyl
Prior art date
Application number
HR20010288A
Other languages
English (en)
Inventor
Jeffrey S Carter
Balekudru Devadas
John J Talley
David L Brown
Matthew J Graneto
Donald J Rogier Jr
Srinivasan R Nagarajan
Cathleen R Hanau
Susan J Hartmann
Cindy L Ludwig
Suzanne Metz
Donald KORTE
Stephen R Bertenshaw
Mark G Obukowicz
Original Assignee
Searle & Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=22640811&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=HRP20010288(A2) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Searle & Co filed Critical Searle & Co
Publication of HRP20010288A2 publication Critical patent/HRP20010288A2/hr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C07D215/54—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/22—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/58—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/78—Ring systems having three or more relevant rings
    • C07D311/92—Naphthopyrans; Hydrogenated naphthopyrans
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D335/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D335/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D335/06—Benzothiopyrans; Hydrogenated benzothiopyrans
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
    • C07D407/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings
    • C07D407/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
    • C07D407/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings
    • C07D407/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D493/00—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system
    • C07D493/02—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D493/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pyrane Compounds (AREA)
  • Medicines Containing Plant Substances (AREA)
  • Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)

Description

Srodni slučajevi
Ovo je djelomice nastavak prijave serijski broj 09/062,537, nadnevka 17. travnja 1998, što je djelomice nastavak prijave serijski broj 60/044,485, nadnevka 21. travnja 1997.
Područje izuma
Ovaj izum nalazi se u području protuupalnih farmaceutskih agenasa i specifično se odnosi na spojeve, pripravke i metode za obradbu smetnja prouzročenih ciklooksigenazom-2, kao što su smetnje povezane s upalama.
Pozadina izuma
Prostaglandini igraju glavnu ulogu u upalnim procesima i inhibicija proizvodnje prostaglandina, ponajprije proizvodnje PGG2, PGH2 i PGE2 postala je općenitim ciljem u otkrivanju protuupalnih lijekova. Međutim, uobičajeni nesteroidni protuupalni lijekovi (NSAIDS) koji su djelotvorni u smanjenju prostaglandinom induciranih bolova i oticanja povezanim s upalnim procesima, također su aktivni u utjecanju na druge prostaglandinom regulirane procese, koji nisu povezani s upalnim procesima. Stoga primjena visokih doza najčešćih NSAID-a može proizvesti ozbiljne sporedne učinke, uključujući po život opasne ulkuse, što ograničuje njihov terapijski potencijal. Jedna od alternativa za NSAID je primjena kortikosteroida, koji imaju čak drastičnije sporedne učinke, posebice kada je uključena dugotrajna terapija.
Nađeno je da raniji NSAID sprječavaju proizvodnju prostaglandina inhibicijom enzima u humanom tijeku arahidonska kiselina/prostaglandin, uključujući enzim ciklooksigenazu (COX). Novije otkriće enzima koji se inducira, povezanog s upalom (nazvan "ciklooksigenazom-2 (COX-2)" ili "prostaglandin G/H sintazom II"), pribavlja uspješan cilj inhibicije koji učinkovitije smanjuje upalu i proizvodi manje sporednih učinaka i manje drastične sporedne učinke.
Nedavno je provedeno znatno istraživanje o nekim od uloga ciklooksigenaze-2. Nađeno je da je COX-2 povezan s benignim i malignim tumorima (K. Subbaramaiah et al., Proc. Soc. Exp. Biol. Med., 216, 201 (1997)) uključujući rak pluća (T. Hida et al., Anticancer Res., 18, 775-82 (1998)), Barrettov ezofagus (K. Wilson, Cancer Res., 58, 2929-34 (1998)) i rak kože (S. Buciartan et al., Carcinogenesis, 19, 723-29 (1998)). Ekspresija se zbiva u zračnim stanicama s implikacijom u astmi (P. Barnes et al., Lung Biol. Health Dis., 114, 111-27 (1998)). COX-2 također ima ulogu između ostaloga u preranom porodu, angiogenezi (M. Tsujii et al. Ćeli, 93, 705-16 (1998)), vaskularnom odbacivanju (H. Bustos, J. Clin. Invest., 100, 1150-SB (1997)), HlV-om induciranoj apoptozi (G. Bagetta et al., Biochem. Biophys. Res. Commun., 244, 819-24 (1998)), neurodegeneraciji (T. Sandhya at al., Brain Res., 788, 223-31 (1998)), upalnoj crijevnoj bolesti ("bowel disease"), kolitisu, (I. Singer at al., Gastroenterology, 115, 297-306 (1998)), cerebralnoj ishemiji (S. Nogawa et al., Proc. Natl. Acad. Sci., 95, 10966-71 (1998)), hipertenziji (A. Nasjletti, Hypertension, 31, 194-200 (1997)).
Lijekovi koji inhibiraju ciklooksigenazu djeluju između ostaloga na crijevni karcinom (T. Kawamori et al., Cancer Res., 58, 409-12 (1998)), alergijskl neuritis (K. Miyarnoto et al., Neuro Report, 9, 2331-4 (1996)), demenciju, infekcije od opekotina (H. Shoup, J. Trauma: Inj., Infec., Crit care, 45, 215-21 (1996)), citomegalovirusnu infektivnost (E. Speir et al., Circ. Res., 83, 210-16 (1998)). lumbago (H. Bosch, Curr. Med. Res. Opin., 14, 29-36 (1997)).
Donje referencije koje opisuju protuupalnu djelotvornost, prikazuju kontinuirane napore za pronalaženjem sigurnog i djelotvornog protuupalnog agensa. U njima opisani novi derivati benzopirana, dihidrokinolina, benzotiopirana i dihidronaftalena, takvi su sigurni i također učinkoviti agensi koji potiču takve napore. Supstituirani derivati benzopirana, dihidrokinolina, benzotiopirana i dihidronaftalena, u njima opisani, selektivno inhibiraju ciklooksigenazu-2 iznad ciklooksigenaze-1.
US patent br. 5,618,843, od Fisher et al., generički opisuje kiselinom supstituirane bicikličke cjeline kao Ilb/IIIa antagoniste. WO 94/13659, objavljen 23. lipnja 1994, opisuje fuzionirane benzo spojeve za obradbu poremećaja u CNS. Manrao et al. (J. Indian. Counc. Chem., 12, 38-41 (1996)) opisuje s karboksi kumarinimidne derivate i njihovu protugljivičnu aktivnost. US patent br. 5,348,976, od Shibata et al., opisuje amidom supstituirane benzopirane kao protugljivična sredstva.
WO 96/40110 objavljen 19. prosinca 1996., opisuje derivate benzopirana kao modulatore tirozin kinaze. Loiodice et al. (Tetrahedron, 6, 1001-11 (1995)) opisuje pripravu 6-kloro-2,3-dihidro-4H-1-benzopiran karboksilnih kiselina.
Clemence, et al. (J. Med. Chem., 31, 1453-62, (1988)) opisuju 4-hidroksi-3-kinolinkarboksilne kiseline kao ishodne materijale u pripravi protuupalnih sredstava. Lazer, et al. (J. Med. Chem., 40, 960-89 (1997)) opisuju benzotiopiran karboksilate kao ishodne materijale u pripravi protuupalnih sredstava.
US 5,221,720, od Young et al., opisuje naftojeve kiseline kao inhibitore lipoksigenaze. US 5,348,976, od Shibata et al., opisuje amidom supstituirane benzopirane kao protugljivična sredstva. US 5,004,744, od Weissmiller et al., opisuje 2H-benzopiran-3-karboksilnu kiselinu kao intermedijar za pesticide. US 4,214,346, od Albert et al., opisuje 3-fenilbenzopirane kao inhibitore 5-lipoksigenaze. US 4,761,425, od Girard and Rokach, opisuje 4-okso-benzopirane kao antagoniste leukotriena. US 4,609,744, od Young et al., opisuje 4-okso-benzopiran-karboksilne kiseline kao leukotrienske antagoniste. US 5,082,849, od Huang et al., opisuje 4-okso-benzopirane kao leukotrienske antagoniste. WO 95/07274, objavljen 16. ožujka 1996, opisuje 2H-benzopiran-3-karboksilnu kiselinu kao intermedijar. WO 68/04654, objavljen 30. lipnja 1988, opisuje 2H-benzopiran-3-karboksilnu kiselinu kao intermedijare. EP 412,939, objavljen 13. veljače 1991, opisuje supstituirane kromene kao 5-lipoksigenazne inhibitore. JP2-22272 opisuje benzopiran-3-karboksilne kiseline. JP59-29681 opisuje 8-metoksi-benzopiran-3-karboksilne kiseline kao intermedijare. Bunting et al. (Can. J. Chem., 62, 1301-07 (1964)) opisuje sintezu 2-hidroksi-l,2-dihidro kinolina. Ukhin et al. (Izv. Akad. Nauk. Ser. Khim., 5, 1222-28 (1996)) opisuje sintezu [2-morpholino-6-nitrobenzopyran]-3-karboksilata. Gupta et al. (Indian J. Chem., 21B, 344-347 (1982)) opisuje kromen-3-karboksilnu kiselinu kao intermedijar u pripravi mišićnih relaksanata sa centralnim djelovanjem. Rene and Royer (Eur. J. Med. Chem. - Chim. Ther., 10, 72-76 (1975)) opisuju pripravu kromen-3-karboksilne kiseline. US patent br. 4,665,202, od Rimbault et al., opisuje 2-fenil supstituiranih flavena i tioflavena kao 5-lipoksigenaznih inhibitora. US patent br. 5,250,547, od Lochead et al., opisuje benzopiranske derivate kao 5-lipoksigenazne inhibitore. Satoh et al. [J. Med. Chem., 36, 3580-94 (1993)] opisuje supstituirane kromene kao 5-lipoksigenazne inhibitore. US patent br. 5,155,130, od Stanton et al., opisuje supstituirane kromene kao 5-lipoksigenazne inhibitore, i specifično 6-benziloksi-2H-benzopiran-3-karboksilnu kiselinu kao intermedijar.
Međutim, spojevi prema sadašnjem izumu nisu do sada bili opisani kao protuupalni inhibitori ciklooksigenaze.
Opis izuma
Razred spojeva primjenjljivih za obradbu poremećaja posredovanih ciklooksigenazom-2 definiranje formulom I":
[image]
gdje se X odabere između O, S, CRcRb i NRa;
gdje se Ra odabere između hidrido, C1-C3-alkila, (opcijski supstituirani fenil)-C1-C3-alkila, acil- i karboksi- C1-C6-alkila;
gdje se svaki od Rb i Rc nezavisno odabere između hidrido, C1-C3-alkila, fenil-C1-C3-alkila, C1-C3-perfluoroalkila, kloro, C1-C6-alkiltio, C1-C6-alkoksi, nitro, cijano i cijano-C1-C3-alkila; ili gdje CRbRc tvori 3-6-člani cikloalkilni prsten;
gdje se R odabere između karboksila, aminokarbonila, C1-C6-alkilsulfonilaminokarbonila i C1-C6-alkoksikarbonila;
gdje se R" odabere između hidrido, fenila, tienila, C1-C6-alkila i C2-C6-alkenila;
gdje se R1 odabere između C1-C3-perfluoroalkila, kloro, C1-C6-alkiltio, C1-C6-alkoksi, nitro, cijano i cijano-C1-C3-alkila;
gdje je R2 jedan ili više radikala nezavisno odabranih između hidrido, halogen, C1-C6-alkila, C2-C6-alkenila, C2-C6-alkinila, halo-C2-C6-alkinila, aril-C1-C3-alkila, aril-C2-C6-alkinila, aril-C2-C6-alkenila, C1-C6-alkoksi, metilendioksi, C1-C6-alkiltio, C2-C6-alkil-sulfinila, ariloksi, ariltio, arilsulflnila, heteroaril-oksi, C1-C6-alkoksi-C1-C6-alkila, aril-C1-C6-alkiloksi, hetero-aril-C1-C6-alkiloksi, aril-C1-C6-alkoksi-C1-C6-alkila, C1-C6-haloalkila, C1-C6-haloalkoksi, C1-C6-haloalkiltio, C1-C6-halo-alkilsulfinila, C1-C6-halo-alkilsulfonila, C1-C3-haloalkll-C1-C3-hidroksialkila, C1-C6-hidroksi-alkila, hidroksiimino-C1-C6-alkila, C1-C6-alkilamino, arilamino, aril-C1-C6-alkilamino, heteroarilamino, heteroaril-C1-C6-alkilamino, nitro, cijano, amino, aminosulfonila, C1-C6-alkilaminosulfonila, arilaminosulfonila, heteroarilaminosulfonila, aril-C1-C6-alkilaminosulfonila, heteroaril-C1-C6-alkilamino-sulfonila, heterociklilsulfonila, C1-C6-alkilsulfonila, aril-C1-C6-alkilsulfonila, opcijski supstituiranog arila, opcijski supstituiranog heteroarila, aril-C1-C6-alkilkarbonila, heteroaril-C1-C6-alkilkarbonila, heteroarilkarbonila, arilkarbonila, amino-karbonila, C1-C6-alkoksi-karbonila, formila, C1-C6-haloalkil-karbonila i C1-C6-alkilkarbonila; te
gdje se prstenski A atomi A1, A2, A3 i A4 međusobno nezavisno odaberu između ugljika i dušika, uz uvjet da barem dva od A1, A2, A3i A4 predstavljaju ugljik; ili
gdje R2 zajedno s prstenom A tvori radikal odabran između naftila, kinolila, izokinolila, kinolizinila, kinoksalinila i dibenzofurila;
ili neki njihov izomer ili farmaceutski prihvatljiva sol.
Srodan razred spojeva primjenjivih u obradbi smetnja koje su posredovane ciklooksigenazom-2 definirani su formulom T:
[image]
gdje se X odabere između O, S, CRcRb i NRa;
gdje se R4 odabere između hidrido, C1-C3-alkila, (opcijski supstituirani fenil)-C1-C3-alkila, alkilsulfonila, fenilsulfonila, benzilsulfonila, acila i karboksi-C1-C6-alkila;
gdje se svaki od Rb i Rc nezavisno odabere između hidrido, C1-C3-alkila, fenil-C1-C3-alkila, C1-C3-perfluoroalkila, kloro, C1-C6-alkiltio, C1-C6-alkoksi, nitro, cijano i cijano-C1-C3-alkila; ili
gdje CRcRb tvore ciklopropilni prsten;
gdje se R odabere između karboksila, aminokarbonila, C1-C6-alkilsulfonilaminokarbonila i C1-C6-alkoksikarbonila;
gdje se R" odabere između hidrido, fenila, tienila, C2-C6-alkinila i C2-C6-alkenila;
gdje se R1 odabere između C1-C3-perfluoroalkila, kloro, C1-C6-alkiltio, C1-C6-alkoksi, nitro, cijano i cijano-C1-C1-alkila;
gdje R2 predstavlja jedan ili više radikala nezavisno odabranih između hidrido, halogena, C1-C6-alkila, C2-C6-alkenila, C2-C6-alkinila, halo-C2-C4-alkinila, aril-C1-C3-alkila, aril-C2-C6-alkinila, aril-C2-C6-alkenila, C1-C6-alkoksi, metilendioksi, C1-C6-alkiltio, C1-C6-alkilsulfinila, -O(CF2)2O-, ariloksi, ariltio, arilsulfinila, heteroariloksi, Cl-C6-alkoksi-Cl-C6-alkila, aril-Cl-C6-alkiloksi, heteroaril-C1-C6-alkiloksi, aril-C1-C6-alkoksi-C1-C6-alkila, C1-C6-haloalkila, C1-C6-haloalkoksi, C1-C6-haloalkiltio, C1-C6-haloalkilsulfinila, C1-C6-haloalkilsulfonila, C1-C3-haloalkil-C1-C3-hidroksialkila, C1-C6-hidroksialkila, hidroksiimino-C1-C6-alkila, C1-C6-alkilamino, arilamino, aril-C1-C6-alkilamino, heteroarilamino, heteroaril-C1-C6-alkilamino, nitro, cijano, amino, aminosulfonila, C1-C6-alkilaminosulfonila, arilaminosulfonila, heteroarilamino-sulfonila, aril-C1-C6-alkilaminosulfonila, heteroaril-C1-C6-alkilaminosulfonila, heterociklilsulfonila, Cl-C6-alkilsulfonila, aril-Cl-C6-alkilsulfonila, opcijski supstituiranog arila, opcijski supstituiranog heteroarila, aril-C1-C6-alkilkarbonila, heteroaril-C1-C6-alkilkarbonila, heteroarilkarbonila, arilkarbonila, aminokarbonila, C1-C6-alkoksikarbonila, formila, C1-C6-haloalkil-karbonila i C1-C6-alkilkarbonil; i
gdje se prstenski A atomi A1, A2, A3 i A4 nezavisno odaberu između ugljika i dušika, uz uvjet da barem dva od A1, A2, A3 i A4 predstavljaju ugljik; ili
gdje R2 zajedno s prstenom A tvori radikal odabran između naftila, kinolila, izokinolila, kinolizinila, kinoksalinila i dibenzofurila; ili
neki njihov izomer ili farmaceutski prihvatljiva sol.
Srodan razred spojeva korisnih u obradbi poremećaja posredovanih ciklooksigenazom-2 definirani su formulom F:
[image]
gdje se X odabere između O ili S ili NRa;
gdje Ra predstavlja alkil;
gdje se R odabere između karboksila, aminokarbonila, alkilsulfonilaminokarbonila i alkoksikarbonila;
gdje se R1 odabere između haloalkila, alkila, aralkila, cikloalkila i arila opcijski supstituiranog s jednim ili više radikala odabranih između alkiltio, nitro i alkilsulfonila; i
gdje R2 predstavlja jedan ili više radikala odabranih između hidrido, halogena, alkila, aralkila, alkoksi, ariloksi, heteroariloksi, aralkiloksi, heteroaralkiloksi, haloalkila, haloalkoksi, alkilamino, arilamino, aralkilamino, heteroarilamino, heteroarilalkilamino, nitro, amino, aminosulfonila, alkilaminosulfonila, arilamino-sulfonila, heteroarilaminosulfonila, aralkilaminosulfonila, hetero-aralkilaminosulfonila, heterociklosulfonila, alkilsulfonila, opcijski supstituiranog arila, opcijski supstituiranog heteroarila, aralkil-karbonila, heteroarilkarbonila, arilkarbonila, aminokarbonila, i alkilkarbonila; ili
gdje R2 zajedno s prstenom A tvori naftil radikal;
ili neki njihov izomer ili farmaceutski prihvatljiva sol.
Spojevi prema sadašnjem izumu mogu biti primjenjivi za, ali ne i ograničeni na obradbu upala u subjekata, te obradbu drugih poremećaja posredovanih ciklooksigenazom-2, primjerice kao analgetik u obradbi boli i glavobolje, ili antipiretik u obradbi groznice. Primjerice, spojevi prema izumu mogu biti korisni za obradbu artritisa, uključujući, ali bez ograničenja, reumatoidni artritis, spondiloartropatije, gihtični artritis, osteoartritis, sistemski lupus erythematosus i juvenilni artritis. Takvi spojevi prema izumu mogu biti korisni u obradbi astme, bronhitisa, menstrualnih grčeva, preranog poroda, tendinitisa, burzitisa, alergijskog neuritisa, citomegalovirusne infekcije, apoptoze uključujući HIV-om induciranu apoptozu, lumbaga, bolesti jetara uključujući hepatitis, kožne smetnje kao što su psorijaza, ekcem, akne, UV-oštećenja, opekotine i dermatitis, te za postoperativne upale uključujući oftalmološku kirurgiju kao što je kataraktna kirurgija i refraktivna kirurgija. Spojevi prema izumu također mogu biti korisni za obradbu gastrointestinalnih stanja kao što je upalna crijevna bolest, Crohnova bolest, gastritis, iritacijski crijevni sindrom i ulkusni kolitis. Spojevi prema izumu mogu biti korisni za obradbu upala u takvim bolestima kao što su migrenske glavobolje, periarteritis nodoza, tiroiditis, aplastička anemija, Hodgkinova bolest, sklerodoma, reumatska groznica, dijabetes tipa I, bolest neuromuskularnih čvorišta uključujući mijasteniju gravis, bolesti bijele tvari uključujući multiplu sklerozu, sarkoidoza, nefrotički sindrom, Behcetov sindrom, polimiozitis, gingivitis, nefritis, hipersenzitivnost, oticanje nakon povrede uključujući moždani edem, miokardijalna ishemija, i slično. Spojevi mogu također biti korisni u obradbi oftalmoloških bolesti, kao što su retinitis, konjunktivitis, retinopatija, uveitis, okularna fotofobija, te akutnie povrede očnog tkiva. Spojevi mogu također biti korisni u obradbi plućnih upala, kao što su one povezane s virusnim infekcijama i cističkim fibrozama, te u koštanoj resorpciji kao što je ona povezana s osteoporozom.
Spojevi mogu biti korisni i za obradbu nekih poremećaja središnjeg živčanog sustava, kao što su kortikalne demencije uključujući Alzheimerovu bolest, neurodegeneraciju, i oštećenja središnjeg živčanog sustava koja su rezultat udara, ishemije i trauma. Izraz "obradba" uključuje djelomičnu ili potpunu inhibiciju demencije, uključujući Alzheimerovu bolest, vaskularnu demenciju, multiinfarktnu demenciju, alkoholnu demenciju i senilnu demenciju.
Spojevi prema izumu korisni su kao protuupalni agensi, kao što su oni za obradbu artritisa, s dodatnom pogodnošću što imaju znatno manje štetne popratne pojave. Ti spojevi bi također mogli koristiti u obradbi alergijskog rinitisa, sindroma respiratorne malaksalosti, sindroma endotoksinskog šoka, te jetrenih bolesti. Spojevi bi također bili korisni u obradbi bolova, ali ne ograničeno na postoperativne bolove, zubobolju, mišićne bolove i bolove koji su rezultat karcinoma.
Gornja metoda bila bi korisna, ali nije time ograničena, za obradbu i prevenciju kardiovaskularnih smetnja povezanih s upalom, koronarnih arterijskih bolesti, aneurizma, vaskularnog odbacivanja, arterioskleroze, ateroskleroze uključujući aterosklerozu srčanog transplanta, miokardijskog infarkta, embolizma, udara, tromboze, uključujući vensku trombozu, angine uključujući nestabilnu anginu, upale koronarne pločica, bakterijski inducirane upale uključujući Chlamydyom induciranu upalu, virusom inducirane upale, i upale povezane s kirurškim postupcima kao što su vaskularno cijepljenje uključujući kirurgiju bypassa koronarnih arterija, revaskularizacijskih postupaka uključujući angioplastiju, smještanje umjetnih cjevčica, endarterektomije, ili druge invazivne postupke koji uključuju arterije, vene i kapilare.
Spojevi su korisni, ali ne i ograničeni, za obradbu smetnja povezanim s angiogenezom u subjekata. Prema sadašnjem izumu, spojevi se mogu davati subjektu kojemu je potrebna inhibicija angiogeneze. Metoda je korisna za obradbu neoplazije, uključujući metastaze; oftalmološka stanja kao što je odbacivanje ucjepljenja rožnice, okularna neovaskularizacija, retinalna neovaskularizcija uključujući neovaskularizaciju nakon povrede ili infekcije, dijabetička retinopatija, makularna degeneracija, retrolentalna fibroplazija i neovaskularni glaukom; ulcerozne bolesti kao što je gastrički ulkus; patološka, ali nemaligna stanja kao što su hemangiomi, uključujući invantilne hemaginome, angiofibrome nazofaringa i avaskularnu nekrozu kosti; i smetnje ženskog reproduktivnog sustava kao stoje endometrioza.
Spojevi prema izumu korisni su za prevenciju ili za obradbu benignih i malignih tumora/neoplazija uključujući rak, kao što je kolorektalni rak, rak mozga, rak kosti, epitelna stanično izvedena neoplazija (epiteini karcinom) kao što je bazalni stanični karcinom, adenokarcinom, gastrointestinalni rak kao što je rak usne, rak usta, ezofogni rak, rak malog crijeva i rak želuca, rak crijeva, rak jetara, rak mjehura, rak pankreasa, rak ovarija, cervikalni rak, rak pluća, rak dojke i rak kože, kao rak plosnatih stanica i bazalnih stanica, rak prostate, renalni stanični karcinom, i drugi poznati karcinomi koji djeluju na epitelne stanice kroz tijelo. Ponajprije, neoplazija je odabrana između gastrointestinalnih karcinoma, Barrettova ezofagusa, raka jetara, raka mjehura, raka pankreasa, raka ovarija, raka prostate, cervikalnog raka, raka pluća, raka dojke i raka kože, kao što je rak plosnatih stanica i bazalnih stanica. Spojevi se također mogu uporabiti za obradbu fibroza do kojih dolazi uz radijacijsku terapiju. Metoda se može primijeniti za obradbu subjekata koji imaju adenomatozne polipe, uključujući one s familjarnom adenomatoznom polipozom (FAP). Nadalje, metoda se može primijeniti za sprječavanje tvorbe polipa u pacijenata u kojih postoji rizik od FAP.
Spojevi prema sadašnjem izumu mogu se primijeniti sami ili povezani s dodatnim terapijama, poznatima stručnjacima u području prevencije ili obradbi neoplazije. Alternativno, spojevi ovdje opisani mogu se uporabiti u spregnutoj terapiji. Primjerice, spojevi se mogu davati sami ili u sprezi s drugim antineoplastičnim agensima ili drugim agensima za inhibiciju rasta ili drugim lijekovima ili hranjivim tvarima.
Postoji velik broj antineoplastičnih agenasa dostupnih u tržišnoj primjeni, u kliničkoj procjeni i u predkliničkom razvoju, koji se mogu odabrati za obradbu neoplazije u kemoterapiji kombiniranim lijekovima. Takvi antineoplastični agensi pripadaju u nekoliko glavnih kategorija, naime to su agensi tipa antibiotika, alkilacijski agensi, antimetabolitni agensi, hormonski agensi, imunološki agensi, agensi tipa interferona i kategorija različitih agenasa. Alternativno, mogu se primijeniti drugi antineoplastični agensi, kao što su metalomatrične proteaze (MMP), agensi nalik na SOD ili αvβ3 inhibitori.
Prva obitelj antineoplastičnih agenasa koji se mogu primijeniti u kombinaciji sa spojevima prema sadašnjem izumu sastoji se od antineoplastičnih agenasa antimetabolitnog tipa. Pogodni antimetabolitni antineoplastični agensi mogu se odabrati iz skupine koja se sastoji od 5-FU-fibrinogena, akantifolne kiseline, aminotiadiazola, natrijeva brekvinara, karmofura, Ciba-Geigy CGP-30694, cildopentil citozina, citarabin fosfat stearata, citarabin konjugata, Lilly DATHF, Merrel Dow DDFC, dezagvanine, dideoksicitidina, dideoksigvanoina, didoksa, Yoshitomi DMDC, doksifluridina, Wellcome EHNA, Merck & Co. EX-015, fazarabina, floksuridina, fludarabin fosfata, 5-fluorouracila, N-(2'-furanidil)-5-fluorouracila, Daiichi Seiyaku FO-152, izopropil pirolizina, Lilly LY-188011, Lilly LY-264618, metobenzaprima, metotreksata, Wellcome MZPES, norspermidina, NCI NSC-127716, NCI NSC-264880, NCI NSC-39661, NCI NSC-612567, Warner-Lambert PALA, pentostatina, piritreksima, plikamicina, Asahi Chemical PL-AC, Takeda TAC-788, tiogvanina, tiazofurina, Erbamont TIF, trimetreksata, inhibitora tirozin kinaze, inhibitora tirozin protein kinaze, Taiho UFT i uricitina.
Druga obitelj antineoplastičnih agenasa koji se mogu primijeniti u kombinaciji sa spojevima prema sadašnjem izumu sastoji se od antineoplastičnih agenasa alkilacijskog tipa. Prikladni antineoplastični agensi alkilacijskog tipa mogu se odabrati iz skupine koja se sastoji od Shionogi 254-S, analoga aldo-fosfamida, altretamina, anaksirona, Boehringer Mannheim BBR-2207, bestrabucila, budotitana, Wakunaga ČA-102, karboplatina, karmustina, Chinoin-139, Chinoin-153, klorarnbucila, cisplatina, ciklofosfamlda, American Cyanamid CL-286558, Sanofi CY-233, ciplatata, Degussa D-19-384, Sumimoto DACHP (Myr) 2, difenilspiromustina, diplatinskih citostatika, Erba distamicin derivata, Chugai DWA-2114R, ITI E09, elmustina, Erbamont FCE-24517, natrijeva estramustin fosfata, fotemustina, Unimed G-6-M, Chinoin GYKI-17230, hepsul-fama, ifosfamlda, iproplatina, lomustina, mafosfamida, mitolaktola, Nippon Kayaku NK-121, NCI NSC-264395, NCI NSC-342215, oksaliplatina, Upjohn PCNU, prednimustina, Proter PTT-119, ranimustina, semustina, SmithKline SK&F-101772, Yakult Honsha SN-22, spiromustina, Tanabe Seiyaku TA-077, tauromustina, temozolomida, teroksirona, tetraplatina i trimelamola.
Treća obitelj antineoplastičnih agenasa koji se mogu primijeniti u kombinaciji sa spojevima prema sadašnjem izumu sastoji se od antineoplastičnih agenasa antibiotičkog tipa. Prikladni antineoplastični agensi antibiotičkog tipa mogu se odabrati iz skupine koja se sastoji od Taiho 4181-A, aklarubicina, aktinomicina D, aktinoplanona, Erbamont ADR-456, aeroplizininskih derivata, Ajinomoto AN-201-II, Ajinomoto AN-3, Nippon Soda anizomicina, antraciklina, azinomicina-A, bisukaberina, Bristol-Myers BL-6859, Bristol-Myers BMY-25067, Bristol~Myers BMY-25551, Bristol-Myers BMY-26605, Bristol-Myers BMY-27557, Bristol-Myers BMY-28438, bleomicin sulfata, briostatina-1, Taiho C-1027, kalikemicina, kromoksirnicina, daktinomicina, daunorubicina, Kyowa Hakko DC-102, Kyowa Hakko DC-79, Kyowa Hakko DC-88A, Kyowa Hakko DC89-A1, Kyowa Hakko D092-B, ditrisarubicina B, Shionogi DOB-41, doksorubicina, doksorubicin-fibrinogena, elzamicina-A, epirubicina, erbstatina, ezorubicina, esperamicina-Al, esperamicina-Alb, Erbamont FCE-21954, Fujisawa FK-973, fostriecina, Fujisawa FR-900482, glidobaktina, gregatina-A, grinkarnicina, herbimicina, idarubicina, iludina, kazusamicina, kesarirodina, Kyowa Hakko KM-5539, Kirin Breweiy KRN-8602, Kyowa Hakko KT-5432, Kyowa Hakko KT-5594, Kyowa Hakko KT-6149, American Cyanamid LL-D49194, Meiji Seika ME 2303, menogarila, mitomicina, mitoksantrona, SmlthKline M-TAG, neoenaktina, Nippon Kayaku NK-313, Nippon Kayaku NKT-01, SRI International NSC-357704, oksalizina, oksaunomicina, peplomicina, pilatina, pirarubicina, porotramicina, pirindamicina A, Tobishi RA-I, rapamicina, rizoksina, rodorubicina, sibanomicina, sivenrnicina, Sumitomo SM-5887, Snow Brand SN-706, Snow Brand SN-07, skrangicina-A, sparsomicina, 55 Pharmaceutical SS-21020, SS Pharmaceutical SS-7313B, SS Pharmaceutical SS-9816B, stefimicina B, Taiho 4181-2, talisomicina, Takeda TAN-868A, terpentecina, trazina, trikrozarina A, Upjohn U-73975, Kyowa Hakko UCN-10028A, Fujisawa WF-3405, Yoshitomi Y-25024 i zorubicina.
Četvrta obitelj antineoplastičnih agenasa koji se mogu primijeniti u kombinaciji sa spojevima prema sadašnjem izumu sastoji se od različitih obitelji antineoplastičnih agenasa odabranih iz skupine koja se sastoji od alfa-karotena, alfa-difluorometil-arginina, acitretina, Biotec AD-5, Kyorin AHC-52, alstonina, amonafida, amfetinila, amsakrina, Angiostata, ankinomicina, anti-neoplastona A10, antineoplastona A2, antineoplaston A3, antineoplaston A5, antineoplaston AS2-1, Henkel APD, afidikolin glicinata, asparaginaze, Avarola, baceharina, batracilina, benflurona, benzotripta, Ipsen-Beaufour BIM-23015, bisantrena, Bristo-Myers BMY-40481, Vestar boron-10, bromofosfamida, Wellcome BW-502, Wellcome BW-773, karacemida, karmetizol hidroklorida, Ajinomoto CDAF, klorsulfakinoksalona, Chemes CHX-2053, Chemex CHX-1OO, Warner-Lambert CI-921, Warner-Lambert CI-937, Warner-Lambert CI-941, Warner-Lambert CI-958, klanfenura, klaviridenona, ICN spoja 1259, ICM spoja 4711, Contracana, Yakult Honsha CPT-11, krisnatola, kuraderma, citokalazina B, citarabina, citocitina, Merz D-609, DABIS maleata, dakarbarina, dateliptiniuma, didemnina-B, dihematoporfirin etera, dihidrolenperona, dinalina, distamicina, Toyo Pharmar DM-341, Toyo Pharmar DM-75, Daiichi Seiyaku DN-9693, eliprabina, eliptinium acetata, Tsumura EPMTC, ergotamina, etoposida, etretinata, fenretinida, Fujisawa FR-57704, galijeva nitrata, genkvadafnina, Chugal GLA-43, Glaxo GR-63178, grifolana NMF-5N, heksadecilfosfokolina, Green Cross HO-221, homoharlngtonina, hidroksiuree, BTG ICRF-187, ilmofosina, izoglutamina, izotretinoina, Otsuka JI-36, Ramot K-477, Otsuka K-76COONa, Kureha Chemical K-AM, MECT Corp KI-8110, American Cyanamid L-623, leukoregulina, lonidamina, Lundbeck LU-23-112, Lilly LY-186641, NCI (US) MAP, maricina, Merrel Dow MDL-27048, Medco MEDR-340, merbarona, merocijaninskih derivata, metilanilinoakridina, Molecular Genetics MGI-136, minaktivina, mitonafida, mitokidona, mopidamola, motretinida, Zenyaku Kogyo MST-16, N-(retinoil)amino kiseline, Nisshin Flour Milling N-021, N-aciliranih dehidroalanina, nafazatroma, Taisho NCU-190, nokodazolnih derivata, Normosang, NCI NSC-145813, NCI NSC-361456, NCI NSC-604782, NCI NSC-95580, oktreotida, Ono ONO-112, okizanocina, Akzo Org-10172, pankratistatina, pazeliptina, Warner-Lambert PD-111707, Warner-Lambert PD-115934, Warner-Lambert PD-131141, Pierre Fabre PE-1001, ICRT peptida D, piroksantrona, polihematoporfirina, poliprenske kiseline, Efamol porfirina, probimana, prokarbazina, proglumida, Invitron proteaza neksina I, Tobishi RA-700, razoksane, Sapporo Breweries RBS, restriktinaP reteliptina, retinojeve kiseline, Rhone-Poulenc RP-49532, Rhone-Poulenc RP-56976, SmithKline SK&F-104864, Sumitomo SM-108, Kuraray SMANCS, SeaPharm SP-10094, spatola, spirociklopropannskih derivativa, spirogermaniuma, Unimed, SS Pharmaceutical SS-554, stripoldinona, Stypoldione, Suntoiy SUN 0237, Suntoiy SUN 2071, superoksidne dismutaze, Toyama T-506, Toyama T-680, taksola, Teijin TEI-0303, tenipozida, taliblastina, Eastman Kodak TJB-29, tokotrienola, Topostin, Teijin TT-82, Kyowa Hakko UCN-01, Kyowa Hakko UCN-1028, ukraina, Eastman Kodak USB-006, vinbiastin sulfata, vinkristina, vindezina, vinestramida, vinorelbina, vintriptola, vinzolidina, vitanolida and Yamanouchi YM-534.
Primjeri radio-zaštitnih agenasa koji se mogu primijeniti u kombinaciji sa spojevima prema sadašnjem izumu su AD-5, adchnon, amifostinski analozi, detoks, dimesna, 1-102, MM-159, N-acilirani dehidroalanini, TGF-Genentech, tiprotimod, amifostin, WR-151327, FUT-187, transdermalni ketoprofen, nabumeton, superoksidna dismutaza (Chiron) i superoksidna dismutaza Enzon.
Osim primjene u humanoj obradbi, ovi su spojevi korisni i za obradbu u veterini, u životinja koje žive u skupinama, egzotičnih životinja i životinja na farmi, uključujući sisavce, glodavce i slično. U prednosti među životinjama su konji, psi i mačke.
Sadašnji spojevi mogu se primijeniti u kemoterapiji, djelomice ili potpuno, kao dodatak drugim protuupalnim sredstvima, primjerice zajedno sa steroidima, NSAID-ima, iNOS inhibitorima, p-38 inhibitorima, TNF inhibitorima, 5-lipoksigenaznim inhibitorima, LTB4 receptornim antagonistima i LTA4 hidrolaznim inhibitorima.
Podobni LTA4 hidrolazni inhibitori uključuju RP-64966, benzilester (S,S)-3-amino-4-(4-benziloksifenil)-2-hidroksibutirne kiseline (Scripps Res. Inst.), N-(2(R)-(cikloheksilmetil)-3-(hidroksi-karbamoil)propionil)-1-alanin (Searle), 7-(4-(4-ureidobenzil)fenil) heptanojevu kiselinu (Rhone-Poulenc Rorer), i litijevu sol 3-(3-(1E,3E-tetradekadienil)-2-oksiranil) benzojeve kiseline (Searle).
Prikladni LTB4 receptorni antagonisti uključuju, među ostalim, ebselen, linazolast, ontazolast, Bayer Bay-x-1005, Giba Geigy spoj CGS-25019C, Leo Denmark spoj ETH-615, Merck spoj MAFP, Terumo spoj TMK-688, Tanabe spoj T-0757, Lilly spojeve LY-213024, LY-210073, LY-223982, LY-233469 i LY-255283, LY-293111, 264086 i 292728, ONO spojeve OMO-LB457, ONO-4057, i ONO-LB-448, Shionogi spoj s-2474, kalcitrol, Lilly spojeve, Searle spojeve SC-53228, SC-41930, SC-50605 i SC-51146, Warner Lambert spojeve BPC 15, SmithKline Beecham spoj SB-209247 i SK&F spoj SKF-104493. Ponajprije, LTB4 receptom! antagonisti odaberu se između kalcitrola, ebselena, Bayer Bay-x-1005, Ciba Geigy spoja CGS-25019C, Leo Denmark spoja ETH-615, Lilly spoja LY-293111, ONO spoja ONO 4057, i Terumo spoja TMK-688.
Prikladni 5-LO inhibitori uključuju, među ostalim, Abbott spojeve A-76745, 76773 i ABT761, Bayer Bay-x-1005, Cytomed CMI-392, Eisai E-3040, Scotia Pharmaceutica EF-40, Fujirebio F-1322, Merckle ML-3000, Purdue Frederick PF-5901, 3M Pharmaceuticals R-840, rilopiroks, flobufen, linasolast, lonapolen, mazoprokol, ontasolast, tenidap, zileuton, pranlukast, tepoksalin, rilopiroks, flezelastin hidroklorid, enazadrem fosfat, i bunaprolast.
Sadašnji spojevi mogu se također primijeniti u kombinacijskim terapijama s opioidima i drugim analgeticima, uključujući narkotičke analgetike, Mu receptornim antagonistima, Kappa receptornim antagonistima, ne-narkotičkim (tj. ne-adiktivnim) analgeticima, inhibitorima preuzimanja monoazina, agensima za regulaciju adenozina, kanabinoidnim derivatima, antagonistima Substancije P, neurokinin-1 receptornim antagonistima i natrijevim kanalnim blokatorima, između ostalih. Više su u prednosti kombinacije sa spojevima odabranim između morfina, meperidina, kodeina, pentazoina, buprenorfina, butorfanola, dezocina, meptazinola, hidrokodona, oksikodona, metadona, Tramadol [(+) enantiomer], DuP 747, Dynorphine A, Enadoline, RP-60180, HN-11608, E-2078, ICI-204448, acetominofena (paracetamol), propoksifena, nalbufina, E-4018, filenadola, mirfentanila, amitriptilina, DuP631, Tramadol [(-) enantiomer], GP-531, akadezina, AKI-1, AKI-2, GP-1683, GP-3269, 4030W92, tramadol racemata, Dynorphine A, E-2078, AXC3742, SNX-111, ADL2-1294, ICI-204448, CT-3, CP-99,994, i CP-99,994.
Spojevi se mogu primijeniti u koterapijama, umjesto drugih uobičajenih protuupalnih sredstava, u kombinaciji s jednim ili više antihistaminika, dekongestanata, diuretika, antitusivnih sredstava ili drugih agenasa za koje je poznato da su djelotvorni u kombinaciji s protuupalnim sredstvima.
Izraz "prevencija" uključuje bilo potpuno sprječavanje nastanka klinički evidentnih kardiovaskularnih smetnja, ili sprječavanje nastanka predklinički evidentnog stupnja kardiovaskularnih poremećaja u pojedinaca. To uključuje profilaktičku obradbu u onih u kojih postoji rizik od razvitka bolesti, kao što su primjerice kardiovaskularni poremećaji, demencija ili rak.
Izrazom "terapijski djelotvorno" namjerava se kvalificirati količina svakog agensa kojom se može postići cilj poboljšanja u ozbiljnostima poremećaja i frekvenciji pojavljivanja nakon obradbe svakim agensom samim za sebe, uz izbjegavanje nepoželjnih popratnih pojava tipično povezanih s alternativnim terapijama.
Sadašnji izum ponajprije uključuje spojeve koji selektivno inhibiraju ciklooksigenazu-2 nad ciklooksigenazom-1. Ponajprije, spojevi imaju IC50 za ciklooksigenazu-2 manji od oko 0.5 μM, a imaju i omjer selektivnosti inhibicije ciklooksigenaze-2 u odnosu na inhibiciju ciklooksigenaze-1 barem 50, a još više u prednosti barem 100. Još povoljnije, spojevi imaju IC50 za ciklooksigenazu-1 veći od oko 5 μM. Takva povoljna selektivnost može indicirati sposobnost smanjena pojave uobičajenih popratnih učinaka induciranih NSAID-om.
U prednosti je razred spojeva koji se sastoji od onih spojeva formule I u kojima X predstavlja kisik ili sumpor; gdje je R odabran između karboksila, nižih alkila, nižih aralkila i nižih alkoksikarbonila; gdje je R1 odabran između nižih haloalkila, nižih cikloalkila i fenila; i gdje R2 predstavlja jedan ili više radikala odabranih između hidrido, halogen, niži alkil, niži alkoksi, niži haloalkil, niži haloalkoksi, niži alkilamino, nitro, amino, aminosulfonil, niži alkilaminosulfonil, 5- ili 6-člani heteroaril-alkilaminosulfonil, niži aralkilaminosulfonil, 5- ili 6- člani hetero-ciklosulfonil koji sadrži dušik, niži alkilsulfonil, opcijski supstituirani fenil, niži aralkilkarbonil, i niži alkilkarbonil; ili gdje R2 zajedno s prstenom A tvori naftilni radikal; ili neki njihov izomer ili farmaceutski prihvatljiva sol.
Više je u prednosti razred spojeva koji se sastoji od onih spojeva formule I u kojoj X predstavlja kisik ili sumpor; gdje se R odabere između karboksila; gdje se R1 odabere između nižih haloalkila; i gdje R2 predstavlja jedan ili više radikala odabranih između hidrido, halogen, niži alkil, niži haloalkil, niži haloalkoksi, niži alkilamino, amino, aminosulfonil, niži alkilaminosulfonil, 5- ili 6-člani heteroarilalkilaminosulfonil, niži aralkilaminosulfonil, niži alkilsulfonil, 6-člani heterociklosulfonil koji sadrži dušik, opcijski supstituirani fenil, niži aralkilkarbonil, i niži alkilkarbonil; ili gdje R2 zajedno s prstenom A tvori naftilni radikal; ili neki njihov izomer ili farmaceutski prihvatljiva sol.
Još više je u prednosti razred spojeva koji se sastoji od onih spojeva formule I, u kojima R predstavlja karboksil; gdje se R1 odabere između fluorometila, klorometila, diklorometila, triklorometila, pentafluoroetila, heptafluoropropila, difluoroetila, difluoropropila, dikloroetila, dikloropropila, difluorometila, i trifluorometila; i gdje R2 predstavlja jedan ili više radikala odabranih između hidrido, kloro, fluoro, bromo, jodo, metil, etil, isopropil, tert-butil, butil, izobutil, pentil, heksil, metoksi, etoksi, izopropiloksi, tert-butiloksi, trifluorometil, difluorometil, trifluoro-metoksi, amino, N,N-dimetilamino, N,N-dietilamino, N-fenilmetil-aminosulfonil, N-feniletilaminosulfonil, N-(2-furilmetil)amino-sulfonil, nitro, N,N-dimetilaminosulfonil, aminosulfonil, N-metil-aminosulfonil, N-etilsulfonil, 2,2-dimetiletilaminosulfonil, N,N-dimetilaminosulfonil, N-(2-metilpropil)aminosulfonil, N-morfolino-sulfonil, metilsulfonil, benzilkarbonil, 2,2-dimetilpropilkarbonil, fenilacetil i fenil; ili gdje R2 zajedno s prstenom A tvori naftilni radikal; ili neki njihov izomer ili farmaceutski prihvatljiva sol.
Još više u prednosti je razred spojeva koji se sastoji od onih spojeva formule I u kojoj R predstavlja karboksil; gdje je R1 trifluorometil ili pentafluoretil; i gdje se R2 odabere između jednog ili više radikala hidrido, kloro, fluoro, bromo, jodo, metil, etil, izopropil, tert-butil, metoksi, trifluorometil, trifluorometoksi, N-fenilmetilaminosuifonil, N-feniletilaminosulfonil, N-(2-furilmetil)-aminosulfonil, N,N-dimetilaminosulfonil, N-metilaminosulfonil, N-(2,2-dimetiletil)aminosulfonil, dimetilaminosulfonil, 2-metilpropil-aminosulfonil, N-morfolinosulfonil, metilsulfonil, benzilkarbonil, i fenil; ili gdje R2 zajedno s prstenom A tvori naftilni radikal; ili neki njihov izomer ili farmaceutski prihvatljiva sol.
Razred spojeva formule I’ koji je u prednosti sastoji se od onih spojeva, u kojima se X odabere između O, S, CRcRb i NRa;
gdje se Ra odabere između hidrido, C1-C3-alkil, (opcijski supstituirani fenil)-C1-C3-alkil, acil i karboksi-C1-C6-alkil;
gdje se svaki od Rci Rb nezavisno odabere između hidrido, C1-C3-alkil, fenil-C1-C3-alkil, C1-C3-perfluoroalkil, kloro, C1-C6-alkiltio, C1-C6-alkoksi, nitro, cijano i cijano-C1-C3-alkil;
gdje se R odabere između karboksil, aminokarbonil, C1-C6-alkilsulfonilaminokarbonil i C1-C6-alkoksi-karbonil;
gdje se R' odabere između hidrido, fenil, tienil i C2-C6-alkenil;
gdje se R1 odabere između C1-C3-perfluoroalkil, kloro, C1-C6-alkiltio, C1-C6-alkoksi, nitro, cijano i cijano-C1-C3-alkil;
gdje je R2 jedan ili više radikala nezavisno odabranih između hidrido, halogen, C1-C6-alkil, C2-C6-alkenil, C2-C6-alkinil, halo-C2-C6-alkinil, aril-C1-C3-alkil, aril-C2-C6-alkinil, aril-C2-C6-alkenil, C1-C6-alkoksi, metilendioksi, C1-C6-alkiltio, C1-C6-alkilsulfinil, ariloksi, ariltio, arilsulfinil, heteroariloksi, C1-C6-alkoksi-C1-C6-alkil, aril-C1-C6-alkiloksi, heteroaril-C1-C6-alkiloksi, aril-Cl-C6-alkoksi-Cl-C6-alkil, C1-C6-haloalkil, C1-C6-haloalkoksi, C1-C6-haloalkiltio, C1-C6-haloalkilsulfinil, C1-C6-haloalkilsulfonil, Cl-C3-haloalkil-Cl-C3-hidroksialkil, C1-C6-hidroksialkil, hidroksimino-C1-C6-alkil, C1-C6-alkilamino, arilamino, aril-C1-C6-alkilamino, heteroarilamino, heteroaril-C1-C6-alkilammo, nitro, cijano, amino, aminosulfonil, C1-C6-alkilaininosulfonil, arilaminosulfonil, heteroarilamino-sulfonil, aril-C1-C6-alkilaminosulfonil, heteroaril-C1-C6-alkilamino-sulfonil, heterociklilsulfonil, C1-C6-alkilsulfonil, aril-Cl-C6-alkil-sulfonil, opcijski supstituirani aril, opcijski supstituirani heteroaril, aril-C1-C6-alkilkarbonil, heteroaril-C1-C6-alkilkarbonil, heteroarilkarbonil, arilkarbonil, aminokarbonil, C1-C6-alkoksi-karbonil, formil, C1-C6-haloalkilkarbonil i C1-C6-alkilkarbonil; i
gdje se prstenski A atomi A1, A2, A3 i A4 nezavisno odaberu između ugljika i dušika; uz uvjet da barem tri od A1, A2, A3 i A4 predstavljaju ugljik; ili
gdje R2 zajedno s prstenom A tvori naftilni ili kinolilni radikal; ili neki njihov izomer ili farmaceutski prihvatljiva sol.
U prednosti je još više razred spojeva koji se sastoji od spojeva formule I’ kojoj se X odabere između O, S i NRa;
gdje se Ra odabere između hidrido, C1-C3-alkila i (opcijski supstituirani fenil)-metila;
gdje se R' odabere između hidrido i C2-C6-alkenila;
gdje je R karboksil; gdje se R1 odabere između C1-C3-perfluoroalkila;
gdje R2 predstavlja jedan ili više radikala nezavisno odabranih između hidrido, halogena, C1-C6-alkila, C2-C6-alkenila, C2-C6-alkinila, halo-C2-C6-alkinila, fenil-C1-C6-alkila, fenil-C2-C6-alkinila, fenil-C2-C6-alkenila, C1-C3-alkoksi, metilenedioksi, C1-C3-alkoksi-C1-C2-alkila, C1-C3-alkiltio, C1-C3-alkilsulfinila, feniloksi, feniltio, fenilsulfinila C1-C3-haloalkil-C1-C3-hidroksialkila, fenil-C1-C3-alkiloksi-C1-C3-alkila, C1-C3-haloalkila, C1-C3-haloalkoksi, C1-C3-haloalkiltio, C1-C3-hidroksialkila, Cl-C3-alkoksi-Cl-C3-alkila, hidroksiimino-Cl-C3-alkila, C1-C6-alkilamino, nitro, cijano, amino, aminosulfonila, N-alkilaminosulfonila, N-arilaminosulfonila, N-heteroarilamino-sulfonila, N-(fenil-C1-C6-alkil)aminosulfonila, N-(heteroaril-C1-C6-alkil)aminosulfonila, fenil-C1-C6-alkilsulfonila, 5- do 6-člani hetero-ciklilsulfonila, C1-C6-alkilsulfonila, opcijski supstituiranog fenila, opcijski supstituiranog 5- do 9-članog heteroarila, fenil-C1-C6-alkilkarbonila, fenilkarbonila, 4-klorofenilkarbonila, 4-hidroksi-fenilkarbonila, 4-trifluorometilfenilkarbonila, 4-metoksifenilkarbonila, aminokarbonila, formila, i C1-C6-alkilkarbonila;
gdje su prstenski A atomi A1, A2, A3 i A4 nezavisno odabrani između ugljika i dušika uz uvjet da barem tri od A1, A2, A3 i A4 predstavljaju ugljik; ili
gdje R2 zajedno s prstenom A tvori naftil, benzofurilfenil, ili kinolil radikal; ili neki njihov izomer ili farmaceutski prihvatljiva sol.
Još više je u prednosti razred spojeva koji se sastoji od spojeva formule I’ u kojoj je X odabran između O, S i NRa;
gdje se Ra odabere između hidrido, metila, etila, (4-trifluorometil)benzila, (4-klorometil)benzila, (4-metoksi)benzila, i (4-cijano)benzila, (4-nitro)benzila;
gdje R predstavlja karboksil;
gdje se R' odabere između hidrido i etenila;
gdje se R1 odabere između trifluorometila i pentafluoroetila;
gdje je R2 jedan ili više radikala nezavisno odabranih između hidrido, kloro, bromo, fluoro, jodo, metila, tert-butila, etenila, etinila, 5-kloro-1-pentinila, 1-pentinila, 3,3-dimetil-1-butinila, benzila, feniletila, fenil-etinila, 4-klorofenil-etinila, 4-metoksifenil-etinila, feniletenila, metoksi, metiltio, metilsulfinila, feniloksi, feniltio, fenilsulfinila, metilendioksi, benziloksimetila, trifluorometila, difluorometila, pentafluoroetila, trifluorometoksia, trifluorometiltio, hidroksimetila, hidroksitrifluoroetila, metoksi -metila, hidroksiiminometila, N-metilamino, nitro, cijano, amino, aminosulfonila, N-metilaminosulfonila, N-fenilaminosulfonila, N-furilaminosulfonila, N-(benzil)aminosulfonila, N-(furilmetil)aminosulfonila, benzilsulfonila, feniletilaminosulfonila, furilsulfonila, metilsulfonila, fenila, fenila supstituiranog s jednim ili više radikala odabranih između kloro, fluoro, bromo, metoksi, metiltio i metilsulfonila, benzimidazolila, tienila, tienila supstituiranog s kloro, furila, furila supstituiranog s kloro, benzilkarbonila, opcijski supstituiranog fenilkarbonila, arninokarbonila, formila i metil-karbonila;
gdje se prstenski A atomi A1, A2, A3 i A4 nezavisno odaberu između ugljika i dušika, uz uvjet da barem tri od A1, A2, A3 i A4 predstavljaju ugljik; ili
gdje R2 zajedno s prstenom A tvori naftil, ili kinolil radikal; ili neki njihov izomer ili farmaceutski prihvatljiva sol.
Unutar formule I’ postoji podrazred kromenskih spojeva u kojima X predstavlja O;
gdje R predstavlja karboksil;
gdje se R" odabere između hidrido i C2-C4-alkenila;
gdje se R1 odabere između C1-C3-perfluoroalkila;
gdje R2 predstavlja jedan ili više radikala nezavisno odabranih između hidrido, halogena, C1-C6-alkila, fenil-C1-C6-alkila, fenil-C2-C6-alkinila, fenil-C2-C6-alkenila, C1-C6-alkoksi, feniloksi, 5- ili 6-članog heteroariloksi, fenil-C1-C6-alkiloksi, 5- ili 6-članog heteroaril-C1-C6-alkiloksi, C1-C6-haloalkila, C1-C6-haloalkoksi, N-(C1-C6-alkil)-amino, N,N-di-(C1-C6-alkil)amino, N-fenilamino, N-(fenil-Cl-C6-alkil)-amino, N-heteroarilamino, N-(heteroaril-C1-C6-alkilamino, nitro, amino, aminosulfonila, N-(C1-C6-alkil) aminosulfonila, N,N-di-(C1-C6-alkil)aminosulfonila, N-aril-aminosulfonila, N-heteroarilaminosulfonila, N-(fenil-C1-C6-alkil)-aminosulfonila, N-(heteroaril-C1-C6-alkil)aminosulfonila, 5- do 8-članog heterociklilsulfonila, C1-C6-alkilsulfonila, opcijski supstiuiranog fenila, opcijski supstituiranog 5- ili 6-članog heteroarila, fenil-C1-C6-alkilkarbonila, heteroarilkarbonila, fenil-karbonila, aminokarbonila, i C1-C6-alkilkarbonila;
gdje se prstenski A atomi A1, A2, A3 i A4 nezavisno odaberu između ugljika i dušika uz uvjet da barem tri od A1, A2, A3 i A4 predstavljaju ugljik; ili neki njihov izomer ili farmaceutski prihvatljiva sol.
Još više je u prednosti klasa spojeva koja se sastoji od onih spojeva formule I’ u kojoj X predstavlja O;
gdje je R karboksil;
gdje se R" odabere između hidrido i etenila;
gdje se R1 odabere između trifluorometila i pentafluoroetila;
gdje je R2 jedan ili više radikala međusobno odabranih između hidrido, kloro, bromo, fluoro, jodo, metila, tert-butila, etenila, etinila, 5-kloro-1-pentinila, 1-pentinila, 3,3-dimetil-1-butinila, benzila, feniletila, fenil-etinila, 4-klorofenil-etinila, 4-metoksifenil-etinila, feniletenila, metoksi, metiltio, metilsulfinila, feniloksi, feniltio, fenilsulfinila, piridiloksi, tieniloksi, furiloksi, fenilmetoksi, metilendioksi, benziloksimetil, trifluoro-metila, difluorometila, pentafluoroetila, trifluorometoksi, trifluoro-metiltio, hidroksimetila, hidroksi-trifluoroetila, metoksimetila, hidroksiirninometila, N-metilamino, N-fenilamino, N-(benzil)amino, ni tro, cijano, amino, aminosulfonila, N-metilaminosulfonila, N-fenilaminosulfonila, N-furilaminosulfonila, N-(benzil)amino-sulfonila, N-(fuiilmetil)aminosulfonila, benzilsulfonila, feniletil-aminosulfonila, furilsulfonila, metilsulfonila, fenila, fenila supstituiranog jednim ili više radikala odabranih između kloro, fluoro, bromo, metoksi, metiltio i metilsulfonila, benzimidazolila, tienila, tienila supstituiranog s kloro, furila, furila supstituiranog s kloro, benzilkarbonila, furilkarbonila, fenilkarbonila, amino-karbonila, formila, i metilkarbonila; i
gdje jedan od prstenskih A atoma A1, A2, A3 i A4 predstavlja dušik a ostala tri ugljik; ili neki njihov izomer ili farmaceutski prihvatljiva sol.
Još više je u prednosti druga klasa spojeva koja se sastoji od onih spojeva formule T u kojoj X predstavlja O;
gdje je R karboksil;
gdje je R" odabran između hidrido i etenila;
gdje je R1 odabran između trifluorometila i pentafluoroetila;
gdje je R2 jedan ili više radikala nezavisno odabranih između hidrido, kloro, bromo, fluoro, jodo, metila, tert-butila, etenila, etinila, 5-kloro-1-pentinila, 1-pentinila, 3,3-dimetil-1-butinila, benzila, feniletila, fenil-etinila, 4-klorofenil-etinila, 4-metoksifenil-etinila, feniletenila, metoksi, metiltio, metilsulfinila, feniloksi, feniltio, fenilsulfinila, piridiloksi, tieniloksi, furiloksi, fenilmetoksi, metilendioksi, benziloksimetil, trifluorometila, difluorometila, pentafluoroetila, trifluorometoksi, trifluorometiltio, hidroksimetila, hidroksi-trifluoroetila, metoksimetila, hidroksiirninometila, N-metilamino, N-fenilamino, N-(benzil) amino, nitro, cijano, amino, aminosulfonila, N-metil-aminosulfonila, N-fenilaminosulfonila, N-furilaminosulfonila, N-(benzil)aminosulfonila, N-(furilmetil) aminosulfonila, benzilsulfonila, feniletilaminosulfonila, furilsulfonila, metilsulfonila, fenila, fenila supstituiranog s jednim ili više radikala odabranih između kloro, fluoro, bromo, metoksi, metiltio i metilsulfonila, benzimidazolila, tienila, tienila supstituiranog s kloro, furila, furila supstituiranog s kloro, benzilkarbonila, furilkarbonila, fenil-karbonila, aminokarbonila, formila, i metilkarbonila;
gdje su prstenski A atomi A1, A2, A3 i A4 ugljik; ili neki njihov izomer ili farmaceutski prihvatljiva sol.
Unutar formule I' postoji drugi podrazred benzotiopiranskih spojeva u kojima X predstavlja S;
gdje R predstavlja karboksil;
gdje se R1 odabere između C1-C3-perfluoroalkila;
gdje je R2 jedan ili više radikala nezavisno odabranih između hidrido, halogena, C1-C6-alkila, fenil-C1-C6-alkila, fenil-C2-C6-alkinila, fenil-C2-C6-alkenila, C1-C6-alkoksi, feniloksi, 5- ili 6-članog heteroariloksi, fenil- C1-C6-alkiloksi, 5- ili 6-članog heteroaril-C1-C6-alkiloksi, C1-C6-haloalkila, C1-C6-haloalkoksi, C1-C6-alkilamino, N-fenilamino, N-(fenil-C1-C6-alkil)-amino, N-heteroarilamino, N-(heteroaril-C1-C6-alkilamino, nitro, amino, aminosulfonila, N-alkilaminosulfonila, N-arilaminosulfonila, N-heteroarilaminosulfonila, N-(fenil-C1-C6-alkil)aminosulfonila, N-(heteroaril-C1-C6-alkil)aminosulfonila, 5- do 8-članog heterociklilsulfonila, C1-C6-alkilsulfonila, opcijski supstituiranog fenila, opcijski supstituiranog 5- ili 6-članog heteroarila, fenil-C1-C5-alkilkarbonila, heteroarilkarbonila, fenil-karbonila, aminokarbonila, i C1-C6-alkilkarbonila;
gdje se prstenski A atomi A1, A2, A3 i A4 nezavisno odaberu između ugljika i dušika, uz uvjet da barem tri od A1, A2, A3 i A4 predstavljaju ugljik; ili neki njihov izomer ili farmaceutski prihvatljiva sol.
Još više u prednosti je razred spojeva koji se sastoji od onih spojeva formule I u kojima X predstavlja S;
gdje je R karboksil;
gdje se R" odabere između hidrido i etenila;
gdje se R1 odabere između trifluorometila i pentafluoroetila;
gdje je R2 jedan ili više radikala nezavisno odabranih između hidrido, kloro, bromo, fluoro, jodo, metila, tert-butila, etenila, etinila, 5-kloro-1-pentinila, 1-pentinila, 3,3-dimetil-1-butinila, benzila, feniletila, fenil-etinila, 4-klorofenil-etinila, 4-metoksifenil-etinila, feniletenila, metoksi, metil tlo, metil sulfinila, feniloksi, feniltio, fenilsulfinila, piridiloksi, tieniloksi, furiloksi, fenilmetoksi, metilenedioksi, benziloksimetila, trifluorometila, difluorometila, pentafluoroetila, trifluorometoksi, trifluorometiltio, hidroksimetila, hidroksi-trifluoroetila, metoksi-metila, hidroksiiminometila, N-metilamino, N-fenilamino, N-(benzil)amino, nitro, cijano, amino, amlnosulfonila, N-metil-aminosulfonila, N-fenilaminosulfonila, N-furilaminosulfonila, N-(benzil)aminosulfonila, N-(fuiilmetil)aminosulfonila, benzil-sulfonila, feniletilaminosulfonila, furilsulfonila, metilsulfonila, fenila, fenila supstituiranog s jednim ili više radikala odabranih između kloro, fluoro, bromo, metoksi, metiltio i metilsulfonila, benzimidazolila, tienila, tienila supstituiranog s kloro, furila, furila supstituiranog s kloro, benzilkarbonila, furilkarbonila, fenil-karbonila, aminokarbonila, formila, i metilkarbonila;
gdje su prstenski A atomi A1, A2, A3 i A4 ugljik; ili neki njihov izomer ili farmaceutski prihvatljiva sol.
Unutar formule I’ postoji treći podrazred hidrokinolinskih spojeva gdje X predstavlja NRa;
gdje se Ra odabere između hidrido, C1-C3-alkila, fenil-C1-C3-alkila, acil i karboksi-C1-C3-alkila;
gdje R predstavlja karboksil;
gdje se R1 odabere između C1-C3-perfluoro-alkil;
gdje je R2 jedan ili više radikala nezavisno odabranih između hidrido, halogena, C1-C6-alkila, fenil-C1-C6-alkila, fenil-C2-C6-alkinila, fenil-C2-C6-alkenila, C1-C6-alkoksi, feniloksi, 5- ili 6-članog heteroariloksi, fenil-C1-C6-alkiloksi, 5- ili 6-članog heteroaril-Cl-C6-alkiloksi, Cl-C6-haloalkila, Cl-C6-haloalkoksi, Cl-C6-alkilamino, N-fenilamino, N-(fenil-Cl-C6-alkil)amino, N-hetero-arilamino, N-(heteroaril-C1-C6-alkilamino, nitro, amino, aminosulfonila, N-alkilaminosulfonila, N-arilaminosulfonila, N-heteroaril-aminosulfonila, N-(fenil-C1-C6-alkil)aminosulfonila, N-(heteroaril-C1-C6-alkil)aminosulfonila, 5- do 8-članog heterociklilsulfonila, C1-C6-alkilsulfonila, opcijski supstituiranog fenila, opcijski supstituiranog 5- ili 6-članog heteroarila, fenil-C1-C6-alkil-karbonila, heteroarilkarbonila, fenilkarbonila, aminokarbonila, i C1-C6-alkilkarbonila;
gdje su prstenski A atomi A1, A2, A3 i A4 nezavisno odabrani između ugljika i dušika, uz uvjet da barem tri od A1, A2, A3 i A4 predstavljaju ugljik; ili
neki njihov izomer ili farmaceutski prihvatljiva sol.
Još više je u prednosti razred spojeva koji se sastoji od onih spojeva formule I’ u kojima X predstavlja NRa;
gdje se Ra odabere između hidrido, metila, etila, (4-trifluorometil)benzila, (4-klorometil)benzila, (4-metoksi)benzila, (4-cijano)benzila, i (4-nitro)benzila;
gdje R predstavlja karboksil;
gdje se R" odabere između hidrido i etenila;
gdje se R1 odabere između trifluorometila i pentafluoroetila;
gdje je R2 jedan ili više radikala nezavisno odabranih između hidrido, kloro, bromo, fluoro, jodo, metila, tert-butila, etenila, etinila, 5-kloro-1-pentinila, 1-pentinila, 3,3-dimetil-1-butinila, benzila, feniletila, fenil-etinila, 4-klorofenil-etinila, 4-metoksifenil-etinila, feniletenila, metoksi, metiltio, metilsulfinila, feniloksi, feniltio, fenilsulfinila, piridiloksi, tieniloksi, furiloksi, fenilmetoksi, metilendioksi, benziloksimetila, trifluorometila, difluorometila, pentafluoroetila, trifluorometoksi, trifluorometiltio, hidroksimetila, hidroksi-trifluoroetila, metoksimetila, hidroksi-minometila, N-metilamino, N-fenilamino, N-(benzil)amino, nitro, cijano, amino, aminosulfonila, N-metilaminosulfonila, N-fenil-aminosulfonila, N-furilaminosulfonila, N-(benzil)aminosulfonila, N-(furilmetil)aminosulfonila, benzilsulfonila, feniletilamlnosiilfonila, furilsulfonila, metilsulfonila, fenila, fenila supstituiranog s jednim ili više radikala odabranih između kloro, fluoro, bromo, metoksi, metiltio i metilsulfonila, benzimidazolila, tienila, tienila supstituiranog s kloro, furila, furila supstituiranog s kloro, benzilkarbonila, furilkarbonila, fenilkarbonila, aminokarbonila, formila, i metilkarbonila;
gdje prstenski A atomi A1, A2, A3 i A4 predstavljaju ugljik; ili
neki njihov izomer ili farmaceutski prihvatljiva sol.
Unutar formule I’ postoji četvrti podrazred spojeva u kojima se X odabere između O, S i NRa;
gdje se Ra odabere između hidrido, C1-C3-alkila, fenil-C1-C3-alkila, acil i karboksi-C1-C3-alkila;
gdje se R odabere između karboksila;
gdje se R1 odabere između C1-C3-perfluoroalkila;
gdje se prstenski A atomi A3, A2, A3 i A4 nezavisno odaberu između ugljika i dušika, uz uvjet da barem tri od A1, A2, A3 i A4 predstavljaju ugljik; i
gdje R2 zajedno s prstenom A tvori naftil ili kinolil radikal; ili neki njihov izomer ili farmaceutski prihvatljiva sol.
Još više je u prednosti razred spojeva sastoji se od onih spojeva formule I’’ u kojima se X odabere između O, S i NRa;
gdje se Ra odabere između hidrido, metila, etila, (4-trifluorometil)benzila, (4-klorometil)benzila, (4-metoksi)benzila, i (4-cijano)benzila, (4-nitro)benzila;
gdje R predstavlja karboksil;
gdje se R’ odabere između hidrido i etenila;
gdje se R1 odabere između trifluorometila i pentafluoroetila;
gdje se prstenski A atomi A1, A2, A3 i A4 nezavisno odaberu između ugljika i dušika uz uvjet da barem tri od A1, A2, A3 i A4 predstavljaju ugljik; ili
gdje R2 zajedno s prstenom A tvori naftil ili kinolil radikal; ili neki njihov izomer ili farmaceutski prihvatljiva sol.
U prednosti je razred spojeva koji se sastoji od onih spojeva formule I", u kojima se X odabere između O, S, CRcRb i NRa;
gdje se Re odabere između hidrido, C1-C3-alkila, (opcijski supstituirani fenil)-C1-C3-alkila, acil i karboksi-C1-C6-alkila;
gdje se svaki od Rb i Rc nezavisno odabere između hidrido, C1-C3-alkila, fenil-C1-C3-alkila, C1-C3-perfluoroalkila, kloro, C1-C6-alkiltio, C1-C6-alkoksi, nitro, cijano i cijano-C1-C3-alkila; ili
gdje CRcRb tvori ciklopropilni prsten;
gdje se R odabere između karboksila, aminokarbonila, C1-C6-alkilsulfonilaminokarbonila i C1-C6-alkoksikarbonila;
gdje se R" odabere između hidrido, fenila, tienila, C1-C4-alkila i C2-C4-alkenila;
gdje se R1 odabere između C1-C3-perfluoro-alkila, kloro, C1-C6-alkiltio, C1-C6-alkoksi, nitro, cijano i cijano-C1-C3-alkila;
gdje je R2 jedan ili više radikala nezavisno odabranih između hidrido, halogena, C1-C6-alkila, C2-C6-alkenila, C2-C6-alkinila, halo-C2-C6-alkinila, aril-C1-C3-alkila, aril-C2-C6-alkinila, aril-C2-C6-alkenila, C1-C6-alkoksi, metilenedioksi, C1-C6-alkiltio, C1-C6-alkil-sulfinila, ariloksi, ariltio, arilsulfinila, heteroariloksi, C1-C6-alkoksi-C1-C6-alkila, aril-C1-C6-alkiloksi, heteroaril-C1-C6-alkiloksi, aril-C1-C6-alkoksi-C1-C6-alkila, C1-C6-haloalkila, C1-C6-halo-alkoksi, C1-C6-haloalkiltio, C1-C6-haloalkilsulfinila, C1-C6-halo-alkilsulfonila, C1-C6-(haloalkil-C1-C6-hidroksialkila, C1-C6-hidroksi-alkila, hidrokslimino-C1-C6-alkila, C1-C6-alkilanilno, arilamino, aril-C1-C6-alkilamino, heteroarilamino, heteroaril-C1-C6-alkilamino, nitro, cijano, amino, aminosulfonila, C1-C6-alkilaminosulfonila, arilaminosulfonila, heteroarilaminosulfonila, aril-C1-C6-alkilamino-sulfonila, heteroaril-C1-C6-alkilamino-sulfonila, heterociklil-sulfonila, C1-C6-alkilsulfonila, aril-C1-C6-alkilsulfonila, opcijski supstituiranog arila, opcijski supstituiranog heteroarila, aril- C1-C6-alkilkarbonila, heteroaril-C1-C6-alkil-karbonila, heteroaril-karbonila, arilkarbonila, aminokarbonila, C1-C6-alkoksikarbonila, formila, C1-C6-haloalkilkarbonila i C1-C6-alkilkarbonila; i
gdje se prstenski A atomi A1, A2, A3 i A4 nezavisno odaberu između ugljika i dušika, uz uvjet da barem tri od A1, A2, A3 i A4 predstavljaju ugljik; ili
gdje R2 zajedno s prstenom A tvori naftil ili kinolil radikal; ili
neki njihov izomer ili farmaceutski prihvatljiva sol.
Još više je u prednosti razred spojeva formule r koji se sastoji od spojeva u kojima se X odabere između O, S i NRa;
gdje se Ra odabere između hidrido, C1-C3-alkila i (opcijski supstituirani fenil)metila;
gdje je R karboksil;
gdje se R" odabere između hidrido, C1-C3-alkila i C2-C3-alkenila;
gdje se R1 odabere između C1-C3-perfluoroalkila;
gdje R2 predstavlja jedan ili više radikala nezavisno odabranih između hidrido, halogena, C1-C6-alkila, C2-C6-alkenila, C2-C6-alkinila, halo-C2-C6-alkinila, opcijski supstituiranog fenil-C1-C6-alkila, opcijski supstituiranog fenil-C2-C6-alkinila, fenil-C2-C6-alkenila, C1-C3-alkoksi, metilenedioksi, C1-C3-alkoksi-C1-C3-alkila, C1-C3-alkiltio, C1-C3-alkilsulfinila, opcijski supstituiranog feniloksi, opcijski supstituiranog feniltio, opcijski supstituiranog fenilsulfinila, Cl-C3-haloalkil-Cl-C3-hidroksialkila, fenil-Cl-C3-alkiloksi-C1-C3-alkila, C1-C3-haloalkila, C1-C3-haloalkoksi, C1-C3-haloalkiltio, Cl-C3-hidroksialkila, Cl-C3-alkoksi-C1-C3-alkila, hidroksiimino-C1-C3-alkila, C1-C6-alkilamino, nitro, cijano, amino, aminosulfonila, N-alkilaminosulfonila, N-arilaminosulfonila, N-heteroarilaminosulfonila, N-(fenil-C1-C6-alkil)aminosulfonila, N-(heteroaril-C1-C6-alkil)aminosulfonila, fenil-C1-C3-alkilsulfonila, 5- do 8-članog heterociklilsulfonila, C1-C6-alkilsulfonila, opcijski supstituiranog fenila, opcijski supstituiranog 5- do 9-članog heteroarila, fenil-C1-C6-alkilkarbonila, fenilkarbonila, 4-kloro-fenilkarbonila, 4-hidroksifenilkarbonila, 4-trifluorometilfenil-karbonila, 4-metoksifenilkarbonila, aminokarbonila, formila, i C1-C6-alkilkarbonila; i
gdje se prstenski A atomi A1, A2, A3 i A4nezvisno odaberu između ugljika i dušika, uz uvjet da barem tri od A1, A2, A3 i A4 predstavljaju ugljik; ili
gdje R2 zajedno s prstenom A tvori naftil, benzofurilfenil ili kinolil radikal; ili
neki njihov izomer ili farmaceutski prihvatljiva sol.
Još više je u prednosti razred spojeva formule I" koji se sastoji od spojeva u kojima se X odabere između O, S i NRa;
gdje se Ra odabere između hidrido, metila, etila, (4-trifluorometil)benzila, (4-klorometil)benzila, (4-metoksi)benzila, i (4-cijano)benzila, (4-nitro)benzila;
gdje R predstavlja karboksil;
gdje se R" odabere između hidrido, etila i etenila;
gdje se R1 odabere između trifluorometila i pentafluoroetila;
gdje R2 predstavlja jedan ili više radikala nezavsno odabranih između hidrido, kloro, bromo, fluoro, jodo, metila, tert-butila, etenila, etinila, 5-kloro-1-pentinila, 1-pentinila, 3,3-dimetil-1-butinila, benzila, feniletila, fenil-etinila, 4-klorofenil-etinila, 4-metoksifenil-etinila, feniletenila, metoksi, metiltio, metilsulfinila, feniloksi, feniltio, fenilsulfinila, metilendioksi, benziloksimetila, trifluorometila, difluorometila, pentafluoroetila, trifluorometoksi, trifluorometiltio, hidroksimetila, hidroksi-trifluoroetila, metoksimetila, hidroksiiminometila, N-metilamino, nitro, cijano, amino, aminosulfonila, N-metilamino-sulfonila, N-fenilaminosulfonila, N-furilaminosulfonila, N-(benzil)-aminosulfonila, N-(furilmetil) aminosulfonila, benzilsulfonila, feniletilaminosulfonila, furilsulfonila, metilsulfonila, fenila, fenila supstituiranog s jednim ili više radikala odabranih između kloro, fluoro, bromo, metoksi, metiltio i metilsulfonila, benzimidazolila, tienila, tienila supstituiranog s kloro, furila, furila supstituiranog s kloro, benzilkarbonila, opcijski supstituiranog fenilkarbonila, aminokarbonila, formila i metilkarbonila; i
gdje se prstenski A atomi A1, A2, A3 i A4 nezavisno odaberu između ugljika i dušika, uz uvjet da barem tri od A1, A2, A3 i A4 predstavljaju ugljik; ili
gdje R2 zajedno s prstenom A tvori naftil ili kinolil radikal; ili
neki njihov izomer ili farmaceutski prihvatljiva sol.
Unutar formule I postoji podrazred spojeva od visokog interesa, predstavljenih formulom II:
[image]
gdje se X odabere između O, NRa i S;
gdje R2 predstavlja niži haloalkil;
gdje se R3 odabere između hidrido i halogena;
gdje se R4 odabere između hidrido, halogena, nižeg alkila, nižeg haloalkoksi, nižeg alkoksi, nižeg aralkilkarbonila, nižeg dialkilaminosulfonila, nižeg alkinila, fenil-nižeg alkinila, nižeg alkilaminosulfonila, nižeg aralkilaminosulfonila, nižeg hetero-aralkilaminosulfonila, i 5-i 6-članog heterocildosulfonila koji sadrži dušik;
gdje se R5 odabere između hidrido, nižeg alkila, nižeg hidroksialkila, halogen, nižeg alkenila, nižeg alkinila, nižeg alkoksi, feniloksi, i arila; i
gdje se R6 odabere između hidrido, halogena, nižeg alkila, nižeg alkoksi, i arila;
ili neki njihov izomer ili farmaceutski prihvatljiva sol.
Razred spojeva od posebnog interesa sastoji se od onih spojeva formule II, u kojoj R2 predstavlja trifluorometil ili pentafluoroetil;
gdje se R3 odabere između hidrido, kloro, i fluoro;
gdje se R4 odabere između hidrido, kloro, bromo, fluoro, jodo, metila, tert-butila, trifluorometoksi, metoksi, etinila, feniletinila, benzilkarbonila, dimetilaminosulfonila, izopropilaminosulfonila, metilaminosulfonila, benzilaminosulfonila, feniletilaminosulfonila, metilpropilaminosulfonila, metilsulfonila, i morfolinosulfonila;
gdje se R5 odabere između hidrido, metila, etila, izopropila, tert-butila, kloro, metoksi, dietilamino, etinila, etenila, 2-hidroksi-1,1-dimetiletila, feniloksi i fenila; i
gdje se R6 odabere između hidrido, kloro, bromo, fluoro, metila, etila, tert-butila, metoksi, i fenila; ili neki njihov izomer ili farmaceutski prihvatljiva sol.
Unutar formule I postoji podrazred spojeva od visokog interesa predstavljen formulom IIa:
[image]
gdje se R3 odabere između hidrido, C1-C3-alkila, C1-C3-hidroksialkila, C1-C3-alkoksi i halogena;
gdje se R4 odabere između hidrido, halogena, C1-C4-alkila, C1-C3-alkiltio, C1-C3-haloalkila, amino, aminosulfonila, C1-C3-alkilsulfonila, C1-C3-alkilsulfmila, C1-C3-alkoksi-C1-C3-alkila, C1-C3-alkilkarbonila, formila, cijano, C1-C3-haloalkiltio, supstituiranog ili nesupstituiranog fenilkarbonila, C1-C3-haloalkoksi, C1-C3-alkoksi, aril-C1-C3-alkilkarbonila, di-C1-C3-alkilairunosulfonila, C1-C3-alkilaminosulfonila, aril-C1-C3-alkilaminosulfonila, 5- ili 6- heteroaril-C1-C3-alkilaminosulfonila, 5- ili 6-članog heteroarila, C1-C3-hidroksialkila, supstituiranog ili nesupstituiranog fenila i 5- ili 6-članog heterociklosulfonila koji sadrži dušik;
gdje se R5 odabere između hidrido, C1-C3-alkila, halogena, C1-C3-haloalkila, C1-C4-hidroksialkila, C2-C3-alkinila, C2-C3-alkenila, C1-C3-alkoksi, fenoksi, fenoksi nezavisno supstituiranog s jednim ili više radikala odabranih između C1-C3-haloalkila, nitro, karboksi, C1-C3-haloalkoksi, C1-C3-alkoksi, cijano, C1-C3-alkila i halogena, naftiloksi, naftiloksi supstituiranog s jednim ili više halogeno radikala, feniltio, feniltio supstituiranog s jednim ili više halogeno radikala, fenilsulfinila, fenilsulfinila supstituiranog s jednim ili više halogeno radikala, fenilsulfonila, fenilsulfonila supstituiranog s jednim ili više halogeno radikala, piridiniloksi, piridiniloksi supstituiranog s jednim ili više halogeno radikala, i fenila;
i gdje se R6 odabere između hidrido, halogena, cijano, hidroksiiminometila, C1-C3-hidroksialkila, C2-C3-alkinila, fenil-C2-C3-alkinila, C1-C3-alkila, C1-C3-alkoksi, formila i fenila;
ili neki njihov izomer ili farmaceutski prihvatljiva sol.
Razred spojeva od posebnog interesa sastoji se od onih spojeva formule IIa u kojima se R3 odabere između hidrido, i kloro;
gdje se R4 odabere između kloro, metila, tert-butila, metiltio, trifluorornetila, difluorometila, pentafluorometila, trifluorometiltio, trifluorometoksi, cijano, supstituiranog ili nesupstituiranog fenil-karbonila, i supstituiranog ili nesupstituiranog fenila;
gdje se R5 odabere između hidrido, metila, tert-butila, 2,2,2-trifluoroetoksi, 2-hidroksi-1,1-dimetiletila, fenoksi, 4-metoksifenoksi, 4-kloro-fenoksi, 3-klorofenoksi, 2-klorofenoksi, 4-cijanofenoksi, 2,6-dimetilfenoksi, 2,4-diklorofenoksi, 3,4-difluorofenoksi, 4-kloro-3-fluorofenoksi, 4-(trifluorometil)fenoksi, 4-nitrofenoksi, 4-karboksi-fenoksi, 3-karboksifenoksi, 2-kloro-4-karboksifenoksi, 4-(trifluoro-metoksi)fenoksi, 2-bromo-4-klorofenoksi, (6-bromo-2-naftalenil)-oksi, feniltio, (4-metoksifenil)tio, (4-klorofenil)tio, (4-klorofenil)-sulfinil, (4-klorofenil)sulfonil, (6-kloro-2-piridinil)oksi, (2-kloro-3-piridinil)oksi, (3-piridinil)oksi, (2-piridinil)oksi, jodo, etenila, etinila, kloro; i
gdje se R4 odabere između hidrido, kloro, tienila, hidroksiiminometila, supstituiranog ili nesupstituiranog fenil-etinila, i supstituiranog ili nesupstituiranog fenila; ili
neki njihov izomer ili farmaceutski prihvatljiva sol.
Razred spojeva od još posebnijeg značenja sastoji se od onih spojeva formule IIa, u kojoj R3 predstavlja hidrido;
gdje R4 predstavlja kloro ili hidrido; i
gdje R6 predstavlja hidrido; ili neki njihov izomer ili farmaceutski prihvatljiva sol.
Još više u prednosti je razred spojeva formule IIa koji se sastoji od spojeva u kojima se R5 odabere između 2,2,2-trifluoroetoksi, 2-hidroksi-1,1-dimetiletil, fenoksi, 4-metoksi-fenoksi, 4-klorofenoksi, 3-klorofenoksi, 2-klorofenoksi, 4-cijano-fenoksi, 2,6-dimetilfenoksi, 2,4-diklorofenoksi, 3,4-difluorofenoksi, 4-kloro-3-fluorofenoksi, 4-(trifluorometil)fenoksi, 4-nitrofenoksi, 4-karboksifenoksi, 3-karboksifenoksi, 2-kloro-4-karboksifenoksi, 4-(trifluorometoksi)fenoksi, 2-bromo-4-klorofenoksi, (6-bromo-2-naftalenil)oksi, feniltio, (4-metoksifenil)tio, (4-klorofenil)tio, (4-klorofenil)sulfinil, (4-klorofenil)sulfonil, (6-kloro-2-piridinil)oksi, (2-kloro-3-piridinil)oksi, (3-piridinil)oksi, i (2-piridinil)oksi; ili
neki njihov izomer ili farmaceutski prihvatljiva sol.
Unutar formule I postoji podrazred spojeva od visokog interesa predstavljenih formulom IIb
[image]
gdje se R3 odabere između hidrido, nižeg alkila, nižeg hidroksialkila, nižeg alkoksi i halogena;
gdje se R4 odabere između hidrido, halogena, nižeg alkila, nižeg alkiltio, nižeg haloalkila, amino, aminosulfonila, nižeg alkilsulfonila, nižeg alkilsulfinila, nižeg alkoksialkila, nižeg alkil-karbonila, formila, cijano, nižeg haloalkiltio, supstituiranog ili nesupstituiranog fenilkarbonila, nižeg haloalkoksi, nižeg alkoksi, nižeg aralkilkarbonila, nižeg dialkilaminosulfonila, nižeg alkil-aminosulfonila, nižeg aralkilaminosulfonila, nižeg hetero-aralkllaminosulfonila, 5- ili 6-članog heteroarila, nižeg hidroksi-alkila, opcijski supstituiranog fenila i 5- ili 6-članog heterociklo-sulfonil koji sadrži dušik;
gdje se R5 odabere između hidrido, nižeg alkila, halogena, nižeg haloalkila, nižeg alkoksi, i fenila; i
gdje se R6 odabere između hidrido, halogena, cijano, hidroksiiminometila, nižeg hidroksialkila, nižeg alkinila, fenil-alkinila, nižeg alkila, nižeg alkoksi, formila i fenila;
ili neki njihov izomer ili farmaceutski prihvatljiva sol.
Razred spojeva od posebnog značenja sastoji se od onih spojeva formule IIb, u kojima se R3 odabere između hidrido, i kloro;
gdje se R4 odabere između kloro, metila, tert-butila, metiltio, trifluorometila, difluorometila, pentafluorometila, trifluorometil-sulfida, trifluorometoksi, cijano, supstituiranog ili nesupstituiranog fenilkarbonila, i supstituiranog ili nesupstituiranog fenila;
gdje se R5 odabere između hidrido, metila, tert-butila, kloro, i
gdje se R6 odabere između hidrido, kloro, tienila, hidroksiiminometila, supstituiranog ili nesupstituiranog feniletinila, i supstituiranog ili nesupstituiranog fenila; ili
neki njihov izomer ili farmaceutski prihvatljiva sol.
Unutar formule I postoji podrazred spojeva od velikog značenja predstavljenih formulom IIc:
[image]
gdje se Ra odabere između hidrido i nižeg aralkila;
gdje se R3 odabere između hidrido, nižeg alkila, nižeg hidroksialkila, nižeg alkoksi i halogena;
gdje se R4 odabere između hidrido, halogena, nižeg alkila, nižeg alkiltio, nižeg haloalkila, amino, aminosulfonila, nižeg alkil-sulfonila, nižeg alkilsulfinila, nižeg alkoksialkila, nižeg alkil-karbonila, formila, cijano, nižeg haloalkiltio, supstituiranog ili nesupstituiranog fenilkarbonila, nižeg haloalkoksi, nižeg alkoksi, nižeg alkinila, fenil-nižeg alkinila, nižeg aralkilkarbonila, nižeg dialkilaminosulfonila, nižeg alkilaminosulfonila, nižeg aralkil-aminosulfonila, nižeg heteroaralktlaminosulfonila, 5- ili 6- članog heteroarila, nižeg hidroksialkila, opcijski supstituiranog fenila i 5- ili 6-članog heterociklosulfonila koji sadrži dušik;
gdje se R5 odabere između hidrido, nižeg alkila, halogena, nižeg haloalkila, nižeg alkoksi, i fenila; i
gdje se R6 odabere između hidrido, halogena, cijano, hidroksiiminometila, nižeg hidroksialkila, nižeg alkinila, fenilalkinila, nižeg alkila, nižeg alkoksi, formila i fenila;
ili neki njihov izomer ili farmaceutski prihvatljiva sol.
Razred spojeva od posebnog značenja sastoji se od onih spojeva formule IIc, u kojoj se R3 odabere između hidrido, i kloro;
gdje se R4 odabere između kloro, metila, tert-butila, metiltio, trifluorometila, difluorometila, pentafluorometila, trifluorometil-sulfida, trifluorometoksi, etinila, feniletinila, supstituiranog ili nesupstituiranog fenilkarbonila, i supstituiranog ili nesupstituiranog fenila;
gdje se R5 odabere između hidrido, metila, tert-butila, kloro; i
gdje se R6 odabere između hidrido, kloro, tienila, hidroksiiminometila, supstituiranog ili nesupstituiranog fenil-etinila, i supstituiranog ili nesupstituiranog fenila; ili
neki njihov izomer ili farmaceutski prihvatljiva sol.
Razred spojeva od još posebnijeg značenja sastoji se od onih spojeva formule IIc, u kojima R3 predstavlja hidrido ili kloro;
gdje se R4 odabere između etinila, i opcijski supstituiranog feniletinila; ili
neki njihov izomer ili farmaceutski prihvatljiva sol.
Obitelj specifičnih spojeva od posebnog značenja unutar formule I sastoji se od spojeva i njihovih farmaceutskih soli, kako slijedi:
6-kloro-7-[(2-piridil-N-oksid)tio]-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina;
6-kloro-7-[(3-kloro-2-piridil-(N-oksid))tio]-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina;
6-kloro-1,2-dihidro-7-[(2-piridil-N-oksid)oksi]-2-(trifluorometil)-2H-kinolin-3-karboksilna kiselina;
6-kloro-7-[(3-kloro-2-piridil-{N-oksid}oksi]-1,2-dihidro-2-(trifluorometil)-2H-kinolin-3-karboksilna kiselina;
6-kloro-1,2-dihidro-7-[(2-piridil-N-oksid)tio]-2-(trifluorometil)-2H-kinolin-3-karboksilna kiselina;
6-kloro-7-[(3-kloro-2-piridil-{N-oksid})tio]-1,2-dihidro-2-(trifluorometil)-2H-kinolin-3-karboksilna kiselina;
6-kloro-7-[(2-piridil-N-oksid)oksi]-2-etrifluorometil)-2H-1-benzotiopiran-3-karboksilna kiselina;
6-kloro-7-[(3-kloro-2-piridil-{N-oksid})oksi]-2-(trifluorometil)-2H-1-benzotiopiran-3-karboksilna kiselina;
6-kloro-7-[(2-piridil-N-oksid)tio]-2-(trifluorometil)-2H-1-benzotiopiran-3-karboksilna kiselina;
6-kloro-7-[(3-kloro-2-piridil-{N-oksid})tio]-2-(trifluorometil)-2H-1-benzotiopiran-3-karboksilna kiselina;
6-kloro-7-(3,4-diklorofenoksi)-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina;
6-kloro-7-(3-bromo-4-klorofenoksi)-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina;
6-kloro-7-(4-bromo-3-klorofenoksi)-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina;
6-kloro-7-(3,4-dibromofenoksi)-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina;
6-kloro-7-[4-kloro-3-(trifluorometil)fenoksi]-2-(trifluorometil)-2H-2-benzopiran-3-karboksilna kiselina;
6-kloro-7-[3-kloro-4-(trifluorometil)fenoksi]-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina;
6-kloro-7-(2,6-diklorofenoksi)-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina;
6-kloro-7-(2,6-dibromofenoksi)-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina;
6-kloro-7-(2,6-difluorofenoksi)-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina;
6-kloro-7-(2,5-diklorofenoksi)-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina;
6-kloro-7-(2,5-dibromofenoksi)-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina;
6-kloro-7-(2,5-difluorofenoksi)-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina;
6-kloro-7-(2,3-diklorofenoksi)-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina;
6-kloro-7-(2,3-dibromofenoksi)-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina;
6-kloro-7-(2,3-difluorofenoksi)-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina;
6-kloro-7-(4-kloro-3-cijanofenoksi)-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina;
6-kloro-7-(3-tert-butilfenoksi)-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina;
6-kloro-7-(2-tert-butilfenoksi)-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina;
6-kloro-7-(4-kloro-3-tert-butilfenoksi)-2-(trinuorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina;
6-kloro-7-(4-kloro-2-tert-butilfenoksi)-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina;
6-kloro-7-(2-kloro-3-tert-butilfenoksi)-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina;
7-fenoksi-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina;
6-kloro-7-fenoksi-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina;
6-kloro-7-(2-hidroksi-1,1-dimetiletil)-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina;
7-(2-hidroksi-1,1-dimetiletil)-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina;
6-kloro-7-jodo-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina;
6-kloro-7-etinil-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina;
6-kloro-7-etenil-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina;
6-kloro-7-(4-metoksifenoksi)-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina;
6-kloro-7-(4-klorofenoksi)-2-(trinuorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina;
6-kloro-7-(4-klorofenoksi)-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina;
6-kloro-7-(4-cijanofenoksi)-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina;
6-kloro-7-[4-(trifluorometil)fenoksi]-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina;
6-kloro-7-[4-(trifluorometoksi)fenoksi]-2-(trinuorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina;
6-kloro-7-(2-bromo-4-klorofenoksi)-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina;
6-kloro-7-[(6-bromo-2-naftil)oksi]-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina;
6-kloro-7-(2,6-dimetilfenoksi)-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina;
6-kloro-7-[(4-metoksifenil)tio]-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina;
6-kloro-7-[(4-klorofenil)tio]-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina;
6-kloro-7-[(4-klorofenil)sulfinil]-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina;
6-kloro-7-[(4-klorofenil)sulfonll]-2-(trinuorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina;
6-kloro-7-feniltio-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina;
6-kloro-7-(3-klorofenoksi)-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina;
6-kloro-7-(2,4-diklorofenoksi)-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina;
6-kloro-7-(3,4-difluorofenoksi)-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina;
6-kloro-7-[(6-kloro-2-piridinil)oksi]-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina;
6-kloro-7-[(2-kloro-3-piridinil)oksi]-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina;
6-kloro-7-[(3-piridinil)oksi]-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina;
6-kloro-7-[(2-piridinil)oksi]-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina;
6-kloro-7-(4-nitrofenoksi)-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina;
6-kloro-7-(2-klorofenoksi)-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina;
6-kloro-7-(4-kloro-3-fluorofenoksi)-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina;
6-kloro-7-(4-karboksifenoksi)-2-(trifluorometil)-2H-1 -benzopiran-3-karboksilna kiselina;
6-kloro-7-(2-kloro-4-karboksifenoksi)-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina;
6-kloro-7-(3-karboksifenoksi)-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina;
6-kloro-7-(2,2,2-trifluoroetoksi)-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina;
6-kloro-1,2-dihidro-8-metil-2-(trifluorometil)-3-kinolinkarboksilna kiselina;
1,2-dihidro-5-metil-2-(trifluorometil)-3-kinolinkarboksilna kiselina;
1,2-dihidro-6-(4-fluorofenil)-2-(trifluorometil)-3-kinolinkarboksilna kiselina;
1,2-dihidro-6-etinil-2-(trifluorometil) -3-kinolinkarboksilna kiselina;
8-bromo-1,2-dihidro-6-metil-2-(trifluorometil)-3-kinolinkarboksilna kiselina;
1,2-dihidro-6-feniletinil-2-(trifluorometii)-3-kinolinkarboksilna kiselina;
6-kloro-7-[(3-piridil-{N-oksid}oksi]-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina;
6-kloro-7-[(2-piridil-{N-oksid}oksi]-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina;
6-kloro-7-[(3-kloro-2-piridil-{N-oksid})oksi]-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina;
6-Moro-7-[(4-kloro-2-piridil-{N-oksid}oksi]-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina;
6-kloro-7-[(5-kloro-2-piridil-{N-oksid})oksi]-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina;
6-kloro-7-[(6-kloro-2-piridil-{N-oksid}oksi]-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina;
6-kloro-2-trifluorometil-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina;
7-etil-2-trifluorometil-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina;
7-metil-2-trifluorometil-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina;
2,7-bis(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina;
7-bromo-2-trifluorometil-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina;
6-kloro-7-metil-2-trifluorometil-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina;
8-(1-metiletil)-2-trifluorometil-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina;
6-kloro-7-(1,1-dimetiletil)-2-trifluorometil-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina;
8-etil-2-trifluorometil-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina;
6-kloro-8-etil-2-trifluorometil-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina;
6-kloro-7-fenil-2-trifluorometil-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina;
6.7-dikloro-2-trifluorometil-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina;
6.8-dikloro-2-trifluorometil-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina;
6,8-dibromo-2-trifluorometil-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina;
6,8-dimetoksi-2-trifluorometil-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina;
6-nitro-2-trifluorometil-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina;
6-amino-2-trifluorometil-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina;
etilni 6-amino-2-trifluorometil-2H-1-benzopiran-3-karboksilat;
6-kloro-8-metil-2-trifluorometil-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina;
8-kloro-6-metil-2-trifluorometil-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina;
8-kloro-6-metoksi-2-trifluorometil-2H-1 -benzopiran-3-karboksilna kiselina;
6,8-difluoro-2-trifluorometil-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina;
6-bromo-8-kloro-2-trifluorometil-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina;
8-bromo-6-fluoro-2-trifluorometil-2H-1-benzopiran-3 -karboksilna kiselina;
8-bromo-6-metil-2-trifluorometil-2H-1-benzopiran-3 -karboksilna kiselina;
8-bromo-5-fluoro-2-trifluorometil-2H-1-benzopiran-3 -karboksilna kiselina;
6-kloro-8-fluoro-2-trifluorometil-2H-1-benzopiran-3 -karboksilna kiselina;
6-bromo-8-metoksi-2-trifluorometil-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina;
7-(N,N-dietilamino)-2-trifluorometil-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina;
6-[[(fenilmetil)amino]sulfonil]-2-trifluorometil-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina;
6-[(dimetilamino)sulfonil]-2-trifluorometil-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina;
6-aminosulfonil-2-trifluorometil-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina;
6-(metilamino)sulfonil-2-trifluorometil-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina;
6-[(4-morfolino)sulfonil]-2-trifluorometil-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina;
6-[(1,1-dimetiletil)aminosulfonil]-2-trifluorometil-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina;
6-[(2-metilpropil)aminosulfonil]-2-trifluorometil-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina;
6-metilsulfonil-2-trifluorometil-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina;
8-kloro-6-[[(fenilmetil)amino]sulfonil]-2-1rifluorometil-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina;
6-N,N-dietilaminosulfonil-2-trifluorometil-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina;
6-fenilacetil-2-trifluorometil-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina;
6-(2,2-dimetilpropilkarbonil)-2-trifluorometil-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina;
6,8-dikloro-7-metoksi-2-trifluorometil-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina;
6-kloro-2-trifluorometil-2H-1-benzotiopiran-3-karboksilna kiselina;
6-[[(2-furanilmetil)amino]sulfonil]-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina;
6-[(fenilmetil)sulfonil]-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina;
6-[[(feniletil)amino]sulfonil]-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina;
6-jodo-2-trifluorometil-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina;
6-kloro-8-jodo-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina;
8-bromo-6-kloro-2-trifluorometil-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina;
6-formil-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina;
6-kloro-8-formil-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina;
6-bromo-7-(1,1-dimetiletil)-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina;
5,6-dikloro-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina;
6-cijano-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina;
6-hidroksimetil-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina;
6-(difluorometil)-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina;
2,6-bis(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina;
5,6,7-trikloro-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina;
6,7,8-trikloro-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina;
6-(metiltio)-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina;
6-(metilsulfinil)-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina;
5,8-dikloro-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina;
6-(pentafluoroetil)-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina;
6-(1,1-dimetiletil)-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina;
6-[[(feniletil)amino]sulfonil]-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina;
6-jodo-2-trifluorometil-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina;
6-kloro-8-jodo-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina;
8-bromo-6-kloro-2-trifluorometil-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina;
6-formil-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina;
6-kloro-6-formil-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina;
6-bromo-7-(1,1-dimetiletil)-2-(tritluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina;
5,6-dikloro-2-(trifluoroinetil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina;
6-cijano-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina;
6-hidroksimetil-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina;
6-(difluorometil)-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina;
2,6-bis(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina;
5,6,7-trikloro-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina;
6,7,8-trikloro-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina;
6-(metiltio)-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina;
6-(metilsulfinil -2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina;
5,8-dikloro-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina;
6-(pentafluoroetil)-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina;
6-(1,1-dimetiletil)-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina;
2-(trifluorometil)-6-[(trifluorometil)tio]-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina;
6,8-dikloro-7-metil-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina;
6-kloro-2,7-bis(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina;
5-metoksi-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina;
6-benzoil-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina;
6-(4-klorobenzoil)-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina;
6-(4-hidroksibenzoil)-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina;
6-fenoksi-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina;
8-kloro-6-(4-klorofenoksi)-2-trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina;
2-(trifluorometil)-6-[4-(trifluorometil)fenoksi]-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina;
6-(4-metoksifenoksi)-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina;
6-(3-kloro-4-metoksifenoksi)-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina;
6-(4-klorofenoksi)-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina;
8-kloro-2-(trifluorometil)-6-[4-(trifluorometil)fenoksi]-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina;
6-kloro-8-cijano-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina;
6-kloro-8-[(hidroksiimino)metil]-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina;
6-kloro-8-(hidroksimetil)-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina;
8-(1H-benzimidazol-2-il)-6-kloro-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina;
7-(1,1-dimetiletil)-2-(pentafluoroetil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina;
6-kloro-8-(metoksimetil)-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina;
6-kloro-8-(benziloksimetil)-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina;
6-kloro-8-etenil-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina;
6-kloro-8-etinil-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina;
6-kloro-8-(2-tienil)-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina;
6-kloro-8-(2-furanil) -2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina;
6-kloro-8-(5-kloro-1-pentinil)-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina;
6-kloro-8-(1-pentinil)-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina;
6-kloro-8-(feniletinil)-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina;
6-kloro-8-(3,3-dimetil-1-butinil)-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina;
6-kloro-8-[(4-klorofenil)etinil]-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina;
6-kloro-8-[(4-metoksifenil)etinil]-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina;
6-(feniletinil)-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina;
6-kloro-8-(4-klorofenil)-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina;
6-kloro-8-(3-metoksifenil)-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina;
6-kloro-8-[(4-metiltio)fenil]-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina;
6-kloro-8-[(4-metilsulfonil)fenil]-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina;
6-kloro-8-fenil-2-(trifluororrietil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina;
6-bromo-8-fluoro-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina;
6-(4-fluorofenil)-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina;
6-fenil-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina;
8-kloro-6-fluoro-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina;
6,8-dijodo-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina;
6-(5-kloro-2-tienil)-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina;
6-(2-tienil)-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina;
6-(4-klorofenil)-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina;
6-(4-bromofenil) -2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina;
6-(etinil)-2-(trifluorometil)2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina;
6-metil-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina;
6-kloro-8-(4-metoksifenil)-2-trifluorometil-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina;
6-kloro-2-(trifluorometil)-4-etenil-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina;
6-kloro-2-(trifluorometil)-4-fenil-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina;
6-kloro-4-(2-tienil)-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina;
6-(2,2,2-trifluoro-1-hidroksietil)-2 (trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina;
6-metil-2-(trifluorometil)-2H-1-benzotiopiran-3-karboksilna kiselina;
6,8-dimetil-2-(trifluorometil)-2H-1-benzotiopiran-3-karboksilna kiselina;
6-(1,1-dimetiletil)-2-(trifluorometil)-2H-1-benzotiopiran-3-karboksilna kiselina;
7-metil-2-(trifluorometil)-2H-1-benzotiopiran-3-karboksilna kiselina;
6,7-dimetil-2-(trifluorometil)-2H-1-benzotiopiran-3 -karboksilna kiselina;
8-metil-2-(trifluorometil)-2H-1-benzotiopiran-3-karboksilna kiselina;
2-(trifluorometil)-2H-1-benzotiopiran-3-karboksilna kiselina;
6-kloro-7-metil-2-(trifluorometil)-2H-1-benzotiopiran-3-karboksilna kiselina;
7-kloro-2-(trifluorometil)-2H-1-benzotiopiran-3-karboksilna kiselina;
6,7-dikloro-2-(trifluorometil)-2H-1-benzotiopiran-3-karboksilna kiselina;
2-(trifluorometil)-6-[(trifluorometil)tio]-2H-1-benzotiopiran-3-karboksilna kiselina;
6,8-dikloro-2-trifluorometil-2H-1-benzotiopiran-3-karboksilna kiselina:
6-kloro-1,2-dihidro-2-(trifluorometil)-3-kinolinkarboksilna kiselina;
6,8-dikloro-1,2-dihidro-2-(trifluorometil)-3-kinolinkarboksilna kiselina;
6,7-difluoro-1,2-dihidro-2-(trifluorometil)-3-kinolinkarboksilna kiselina;
6-jodo-1,2-dihidro-2-(trifluorometil)-3-kinolinkarboksilna kiselina;
6-bromo-1,2-dihidro-2-(trifluorometil) -3-kinolinkarboksilna kiselina;
1,2-dihidro-6-(trifluorometoksi)-2-(trifluorometil)-3-kinolinkarboksilna kiselina;
6-(trifluorometil)-1,2-dihidro-2-(trifluorometil)-3-kinolinkarboksilna kiselina;
6-cijano-1,2-dihidro-2-(trifluorometil)-3-kinolinkarboksilna kiselina;
6-kloro-1,2-dihidro-1-metil-2-(trifluorometil)-3-kinolinkarboksilna kiselina;
6-kloro-1,2-dihidro-2-(trifluorometil)-1-[(4-(trifluorometil)fenil]metil)-3-kinolinkarboksilna kiselina;
6-kloro-1-[(4-klorofenil)metil]-1,2-dihidro-2-(trifluorometil)-3-kinolinkarboksilna kiselina;
6-kloro-1,2-dihidro-2-(trifluorometil)-1-[(4-(metoksi)fenil]metil)-3-kinolinkarboksilna kiselina;
6-kloro-1-[(4-cijanofenil)metil]-1,2-dihidro-2-(trifluorometil)-3-kinolinkarboksilna kiselina;
6-kloro-1,2-dihidro-1-[(4-nitrofenil)metil]-2-(trifluorometil) -3-kinolinkarboksilna kiselina;
6-kloro-1,2-dihidro-1-etil-2-(trifluorometil)-3-kinolinkarboksilna kiselina;
6-kloro-2-(trifluorometil)-1,2-dihidro[1,8]naftiridin-3-karboksilna kiselina;
6-kloro-7-[(3-piridil-N-oksid)oksi]-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina;
6-kloro-7-[(2-piridil-N-oksid)oksi]-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina;
6-kloro-7-[(3-kloro-2-piridil-{N-oksid})oksi] -2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina;
6-kloro-7-[(4-kloro-2-piridil-{N-oksid}oksi]-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina;
6-kloro-7-[(5-kloro-2-piridil-{N-oksid})oksi]-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina;
6-kloro-7-[(6-kloro-2-piridil-{N-oksid})oksi]-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina;
6-kloro-7-[(2-piridil-N-oksid)tio]-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina;
6-kloro-7-[(3-kloro-2-piridil-{N-oksid})tio]-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina;
6-kloro-7-[(2-piridil-N-oksid)oksi]-2-(trifluorometil)-2H-1--dihidrokinolin-3-karboksilna kiselina;
6-kloro-7-[(3-kloro-2-piridil-{N-oksid}oksi]-2-(trifluorometil)-2H-1-dihidrokinolin-3-karboksilna kiselina;
6-kloro-7-[(2-piridil-N-oksid)tio]-2-(trifluorometil)-2H-1-dihidrokinolin-3-karboksilna kiselina;
6-kloro-7-[(3-kloro-2-piridil-{N-oksid})tio]-2-(trifluorometil)-2H-1-dihidrokinolin-3-karboksilna kiselina;
6-kloro-7-[(2-piridil-N-oksid)oksi]-2-(trifluorometil)-2H-1-benzotiopiran-3-karboksilna kiselina;
6-kloro-7-[(3-kloro-2-piridil-{N-oksid})oksi]-2-(trifluorometil)-2H-1-benzotiopiran-3-karboksilna kiselina;
6-kloro-7-[(2-piridil-N-oksid)tio]-2-(trifluorometil)-2H-1-benzotiopiran-3-karboksilna kiselina;
6-kloro-7-[(3-Moro-2-piridil-{N-oksid})tio]-2-(trifluorometil)-2H-1-benzotiopiran-3-karboksilna kiselina;
7-fenoksi-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina;
6-kloro-7-fenoksi-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina;
6-kloro-7-(2-hidroksi-1,1-dimetiletil)-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina;
7-(2-hidroksi-l,1-dimetiletil)-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina;
6-kloro-7-jodo-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina;
6-kloro-7-etinil-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina;
6-kloro-7-etenil-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina;
6-kloro-7-(4-metoksifenoksi)-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina;
6-kloro-7-(4-klorofenoksi)-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina;
6-kloro-7-(4-klorofenoksi)-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina;
6-kloro-7-(4-cijanofenoksi)-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina;
6-kloro-7-[4-(trifluorometil)fenoksi]-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina;
6-kloro-7-[4-(trifluorometoksi)fenoksi]-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina;
6-kloro-7-(2-bromo-4-klorofenoksi)-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina;
6-kloro-7-[(6-bromo-2-naftil)oksi]-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina;
6-kloro-7-(2,6-dimetilfenoksi) -2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina;
6-kloro-7-[(4-metoksifenil)tio]-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina;
6-kloro-7-[(4-klorofenil)tio]-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina;
6-kloro-7-[(4-klorofenil)sulfinil]-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina;
6-kloro-7-[(4-klorofenil)sulfonil]-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina;
6-kloro-7-feniltio-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina;
6-kloro-7-(3-klorofenoksi)-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina;
6-kloro-7-(2,4-diklorofenoksi)-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina;
6-kloro-7-(3,4-difluorofenoksi)-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina;
6-kloro-7-[(6-kloro-2-piridinil)oksi]-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina;
6-kloro-7-[(2-kloro-3-piridinil)oksi]-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina;
6-kloro-7-[(3-piridinil)oksi]-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina;
6-kloro-7-[(2-piridinil)oksi]-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina;
6-kloro-7-(4-nitrofenoksi)-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina;
6-kloro-7-(2-klorofenoksi)-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina;
6-kloro-7-(4-kloro-3-fluorofenoksi)-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina;
6-kloro-7-(4-karboksifenoksi)-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina;
6-kloro-7-(2-kloro-4-karboksifenoksi)-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina;
6-kloro-7-(3-karboksifenoksi)-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina;
6-kloro-7-(2,2,2-trifluoroetoksi)-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina;
1,2-dihidro-6-etinil-2-(trifluorometil)-3-kinolinkarboksilna kiselina;
1,2-dihidro-6-feniletinil-2-(trifluorometil)-3-kinolinkarboksilna kiselina;
6-kloro-7-(3,4-diklorofenoksi)-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina;
6-kloro-7-(3-bromo-4-klorofenoksi)-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina;
6-kloro-7-(4-bromo-3-klorofenoksi)-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina;
6-kloro-7-(3,4-dibromofenoksi)-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina;
6-kloro-7-[4-kloro-3-(trifluorometil)fenoksi]-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina;
6-kloro-7-[3-kloro-4-(trifluorometil)fenoksi]-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina;
6-kloro-7-(2,6-diklorofenoksi)-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina;
6-kloro-7-(2,6-dibromofenoksi)-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina;
6-kloro-7-(2,6-difluorofenoksi)-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina;
6-kloro-7-(2,5-diklorofenoksi)-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina;
6-kloro-7-(2,5-dibromofenoksi)-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina;
6-kloro-7-(2,5-difluorofenoksi)-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina;
6-kloro-7-(2,3-diklorofenoksi)-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina;
6-kloro-7-(2,3-dibromofenoksi)-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina;
6-kloro-7-(2,3-difluorofenoksi)-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina;
6-kloro-7-(4-kloro-3-cijanofenoksi)-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina;
6-kloro-7-(3-tert-butilfenoksi)-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina;
6-kloro-7-(2-tert-butilfenoksi)-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina;
6-kloro-7-(4-kloro-3-tert-butilfenoksi)-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina;
6-kloro-7-(4 -kloro-2-tert-butilfenoksi)-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina;
6-kloro-7-(2-kloro-3-tert-butilfenoksi) -2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina;
6-kloro-7-(3-kloro-2-tert-butilfenoksi) -2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina;
6-kloro-7-(3-tieniloksi)-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina;
6-kloro-7-(2-kloro-3-tieniloksi)-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina;
6-kloro-7-(4-kloro-3-tieniloksi)-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina;
6-kloro-7-(5-kloro-3-tieniloksi)-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina;
6-kloro-7-(2,5-dikloro-3-tieniloksi)-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina;
6-kloro-7-(2,4-dikloro-3-tieniloksi)-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina;
6-kloro-7-[(3-kloro-2-piridil)oksi]-2-(trinuorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina;
6-kloro-7-[(4-kloro-2-piridil)oksi]-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina;
6-kloro-7-[(3-kloro-2-piridil)oksi]-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina;
6-kloro-7-[(5-kloro-2-piridil)oksi]-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina;
6-kloro-7-[(6-kloro-2-piridil)oksi]-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina;
6-kloro-7-[(5,6-dikloro-2-piridil)oksi]-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina;
6-kloro-7-[(3,4-dikloro-2-piridil)oksi]-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina;
6-kloro-7-[(4,5-dikloro-2-piridil) oksi]-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina;
6-kloro-7-[(3,5-dikloro-2-piridil)oksi]-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina;
6-kloro-7-[(3,6-dikloro-2-piridil)oksi]-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina;
6-kloro-7-[(4,5-dikloro-2-piridil) oksi]-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina;
6-kloro-7-[(4,6-dikloro-2-piridil)oksi]-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina;
6-kloro-7-[(5,6-dikloro-2-piridil)oksi]-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina;
6-kloro-7-[(2-kinolil)oksi]-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina;
2-trifluorometil-2H-nafto[1,2-b]piran-3-karboksilna kiselina;
2-trifluorometil-3H-nafto[2,1-b]piran-3-karboksilna kiselina;
2-trifluorometil-2H-nafto[2,3-b]piran-3-karboksilna kiselina;
5-(hidroksimetil)-8-metil-2-(trifluorometil)-2H-pirano[2,3-c]-piridin-3-karboksilna kiselina;
6-(trifluorometil)-6H-1,3-diksiolo[4,5-g][1]benzopiran-7-karboksilna kiselina; i
3-(trifluorometil)-3H-benzofuro[3,2-f][1]benzopiran-2-karboksilna kiselina.
U prednosti je obitelj spojeva od posebnog značenja unutar formula I-I" koja se sastoji od sljedećih spojeva:
(S)-7-fenoksi-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina;
(S)-6-kloro-7-fenoksi-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina;
(S)-6-kloro-7-(2-hidroksi-1,1-dimetiletil) -2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina;
(S)-7-(2-hidroksi-1,1-dimetiletil)-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina;
(S)-6-kloro-7-jodo-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina;
(S)-6-kloro-7-etinil-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina;
(S)-6-kloro-7-etenil-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina;
(S)-6-kloro-7-(4-metoksifenoksi)-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina;
(S)-6-kloro-7-(4-klorofenoksi)-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina;
(S)-6-kloro-7-(4-klorofenoksi)-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina;
(S)-6-kloro-7-(4-cijanofenoksi)-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina;
(S)-6-kloro-7-[4-(trifluorometil)fenoksi]-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina;
(S)-6-kloro-7-[4-(trifluorometoksi)fenoksi]-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina;
(S)-6-kloro-7-(2-bromo-4-klorofenoksi)-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina;
(S)-6-kloro-7-[(6-bromo-2-naftil)oksi]-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina;
(S)-6-kloro-7-(2,6-dimetilfenoksi)-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina;
(S)-6-kloro-7-[(4-metoksifenil)tio]-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina;
(S)-6-kloro-7-[(4-klorofenil)tio]-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina;
(S)-6-kloro-7-[(4-klorofenil)sulfinil]-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina;
(S)-6-kloro-7-[(4-klorofenil)sulfonil]-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina;
(S)-6-kloro-7-feniltio-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina;
(S)-6-kloro-7-(3-klorofenoksi)-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina;
(S)-6-kloro-7-(2,4-diklorofenoksi)-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina;
(S)-6-kloro-7-(3,4-difluorofenoksi)-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina;
(S)-6-kloro-7-[(6-kloro-2-piridinil)oksi]-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina;
(S)-6-kloro-7-[(2-kloro-3-piridinil)oksi]-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina;
(S)-6-kloro-7-[(3-piridinil)oksi]-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina;
(S)-6-kloro-7-[(2-piridinil)oksi]-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina;
(S)-6-kloro-7-(4-nitrofenoksi) -2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina;
(S)-6-kloro-7-(2-klorofenoksi)-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina;
(S)-6-kloro-7-(4-kloro-3-fluorofenoksi)-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina;
(S)-6-kloro-7-(4-karboksifenoksi)-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina;
(S)-6-kloro-7-(2-kloro-4-karboksifenoksi)-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina;
(S)-6-kloro-7-(3-karboksifenoksi)-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina;
(S)-6-kloro-7-(2,2,2-trifluoroetoksi) -2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina;
(S)-6-kloro-1,2-dihidro-8-metil-2-(trifluorometil)-3-kinolinkarboksilna kiselina;
(S)-1,2-dihidro-5-metil-2-(trifluorometil)-3-kinolinkarboksilna kiselina;
(S)-1,2-dihidro-6-(4-fluorofenil)-2-(trifluorometil)-3-kinolinkarboksilna kiselina;
(S)-1,2-dihidro-6-etinil-2-(trifluorometil)-3-kinolinkarboksilna kiselina;
(S)-8-bromo-1,2-dihidro-6-metil-2-(trifluorometil)-3-kinolinkarboksilna kiselina;
(S)-1,2-dihidro-6-feniletinil-2-(trifluorometil)-3-kinolinkarboksilna kiselina;
(S)-6-kloro-2-trifluorometil-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina;
(S)-7-etil-2-trifluorometil-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina;
(S)-7-metil-2-trifluorometil-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina;
(S)-2,7-bis(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina;
(S)-7-bromo-2-trifluorometil-2H-1 -benzopiran-3-karboksilna kiselina;
(S)-6-kloro-7-metil-2-trifluorometil-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina;
(S)-8-(1-metiletil)-2-trifluorometil-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina;
(S)-6-kloro-7-(1,1-dimetiletil) -2-trifluorometil-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina;
(S)-6-kloro-8-(1-metiletil) -2-trifluorometil-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina;
(S)-2-trifluorometil-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina;
(S)-8-etoksi-2-trifluorometil-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina;
(S)-7-(1,1-dimetiletil)-2-trifluorometil-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina;
(S)-6-bromo-2-trifluorometil-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina;
(S)-8-kloro-2-trifluorometil-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina;
(S)-8-bromo-6-kloro-2-trifluorometil-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina;
(S)-6-trifluorometoksi-2-trifluorometil-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina;
(S)-8-fluoro-2-trifluorometil-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina;
(S)-5,7-dikloro-2-trifluorometil-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina;
(S)-7,8-dikloro-2-trifluorometil-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina;
(S)-7-izopropiloksi-2-trifluorometil-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina;
(S)-8-fenil-2-trifluorometil-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina;
(S)-7,8-dimetil-2-trifluorometil-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina;
(S)-6,8-bis(1,1-dimetiletil)-2-trifluorometil-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina;
(S)-7-kloro-2-trifluorometil-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina;
(S)-7-(1-metiletil)-2-trifluorometil-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina;
(S)-7-fenil-2-trifluorometil-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina;
(S)-6-kloro-7-etil-2-trifluorometil-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina;
(S)-S-etil-2-trifluorometil-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina;
(S)-6-kloro-8-etil-2-trifluorometil-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina;
(S)-6-kloro-7-fenil-2-trifluorometil-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina;
(S)-6,7-dikloro-2-trifluorometil-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina;
(S)-6,8-dikloro-2-trifluorometil-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina;
(S)-6,8-dibromo-2-trifluorometil-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina;
(S)-6,8-dimetoksi-2-trifluorometil-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina;
(S)-6-nitro-2-trifluorometil-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina;
(S)-6-amino-2-trifluorometil-2H-1 -benzopiran-3-karboksilna kiselina;
(S)-etilni 6-amino-2-trifluorometil-2H-1-benzopiran-3-karboksilat;
(S)-6-kloro-8-metil-2-trifluorometil-2H-1 -benzopiran-3-karboksilna kiselina;
(S)-8-kloro-6-metil-2-trifluorometil-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina;
(S)-6-kloro-6-metoksi-2-trifluorometil-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina;
(S)-6,8-difluoro-2-trifluorometil-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina;
(S)-6-bromo-8-kloro-2-trifluorometil-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina;
(S)-8-bromo-6-fluoro-2-trifluorometil-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina;
(S)-8-bromo-6-metil-2-trifluorometil-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina;
(S)-8-bromo-5-fluoro-2-trifluorometil-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina;
(S)-6-kloro-8-fluoro-2-trifluorometil-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina;
(S)-6-bromo-8-metoksi-2-trifluorometil-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina;
(S)-7-(N,N-dietilamino)-2-trifluorometil-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina;
(S)-6-[[(fenilmetil)amino]sulfonil]-2-trifluorometil-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina;
(S)-6-[(dimetilamino)sulfonil]-2-trifluorometil-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina;
(S)-6-aminosulfonil-2-trifluorometil-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina;
(S)-6-(metilamino)sulfonil-2-trifluorometil-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina;
(S)-6-[(4-morfolino) sulfonil]-2-trifluorometil-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina;
(S)-6-[(1,1-dimetiletil)aminosulfonil]-2-trifluorometil-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina;
(S)-6-[(2-metilpropil)aminosulfonil]-2-trifluorometil-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina;
(S)-6-metilsulfonil-2-trifluorometil-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina;
(S)-8-kloro-6-[[(fenilmetil)amino]sulfonil]-2-trifluorometil-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina;
(S)-6-N,N-dietilaminosulfonil-2-trinuorometil-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina;
(S)-6-fenilacetil-2-trifluoroetil-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina;
(S)-6-(2,2-dimetilpropilkarbonil)-2-trifluorometil-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina;
(S)-6,8-dikloro-7-metoksi-2-trifluorometil-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina;
(S)-6-kloro-2-trifluorometil-2H-1-benzotiopiran-3-karboksilna kiselina;
(S)-6-[[(2-furanilmetil)amino]sulfonil]-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina;
(S)-6-[(fenilmetil)sialfonil]-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina;
(S)-6-[[(feniletil)amino]sulfonil]-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina;
(S)-6-jodo-2-trifluorometil-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina;
(S)-6-kloro-8-jodo-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina;
(S)-8-bromo-6-kloro-2-trifluorometil-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina;
(S)-6-formil-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina;
(S)-6-kloro-8-formil-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina;
(S)-6-bromo-7-(1,1-dimetiletil)-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina;
(S)-5,6-dikloro-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina;
(S)-6-cijano-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina;
(S)-6-hidroksimetil-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina;
(S)-6-(difluorometil)-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina;
(S)-2,6-bis(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina;
(S)-5,6,7-trikloro-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina;
(S)-6,7,8-trikloro-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina;
(S)-6-(metiltio)-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina;
(S)-6-(metilsulfinil)-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina;
(S)-5,8-dikloro-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina;
(S)-6-(pentafluoroetil)-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina;
(S)-6-(1,1-dimetiletil)-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina;
(S)-2-(trifluorometil)-6-[(trifluorometil)tio]-2H-1-benzotiopiran-3-karboksilna kiselina;
(S)-6,8-dikloro-7-metil-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina;
(S)-6-kloro-2,7-bis(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina;
(S)-5-metoksi-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina;
(S)-6-benzoil-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina;
(S)-6-(4-klorobenzoil)-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina;
(S)-6-(4-hidroksibenzoil)-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina;
(S)-6-fenoksi-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina;
(S)-8-kloro-6-(4-klorofenoksi)-2-trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina;
(S)-2-(trifluorometil)-6-[4-(trifluorometil)fenoksi]-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina;
(S)-6-(4-metoksifenoksi)-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina;
(S)-6-(3-kloro-4-metoksifenoksi) -2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina;
(S)-6-(4-klorofenoksi)-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina;
(S)-8-kloro-2-(trifluorometil)-6-[4-(trifluorometil)fenoksi]-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina;
(S)-6-kloro-8-cijano-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina;
(S)-6-kloro-8-[(hidroksiimino)metil]-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina;
(S)-6-kloro-8-(hidroksimetil)-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina;
(S)-8-(1H-benzimidazol-2-il)-6-kloro-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina;
(S)-7-(1,1-dimetiletil)-2-(pentafluoroetil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina;
(S)-6-kloro-8-(metoksimetil)-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina;
(S)-6-kloro-8-(benziloksimetil)-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina;
(S)-6-kloro-8-etenil-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina;
(S)-6-kloro-8-etinil-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina;
(S)-6-kloro-8-(2-tienil)-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina;
(S)-6-kloro-8-(2-fiiranil)-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina;
(S)-6-kloro-8-(5-kloro-1-pentinil)-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina;
(S)-6-kloro-8-(1-pentinil)-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina;
(S)-6-kloro-8-(feniletinil)-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina;
(S)-6-kloro-8-(3,3-dimetil-1-butinil)-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina;
(S)-6-kloro-8-[(4-klorofenil)etinil]-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina;
(S)-6-kloro-8-[(4-metoksifenil)etinil]-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina;
(S)-6-(feniletinil)-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina;
(S)-6-kloro-8-(4-klorofenil)-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina;
(S)-6-kloro-8-(3-metoksifenil)-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina;
(S)-6-kloro-8-[(4-metiltio)fenil]-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina;
(S)-6-kloro-8-[(4-metilsulfonil)fenil]-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina;
(S)-6-kloro-8-fenil-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina;
(S)-6-bromo-9-fluoro-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina;
(S)-6-(4-fluorofenil)-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina;
(S)-6-fenil-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina;
(S)-8-kloro-6-fluoro-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina;
(S)-6,8-dijodo-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina;
(S)-6-(5-kloro-2-tienil)-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina;
(S)-6-(2-tienil)-2-(trinuorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina;
(S)-6-(4-klorofenil)-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina;
(S)-6-(4-bromofenil)-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina;
(S)-6-(etinil)-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina;
(S)-6-metil-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina;
(S)-6-kloro-8-(4-metoksifenil)-2-trifluorometil-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina;
(S)-6-kloro-2-(trifluorometil)-4-etenil-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina;
(S)-6-kloro-2-(trifluorometil)-4-fenil-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina;
(S)-6-kloro-4-(2-tienil)-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina;
(S)-6-(2,2,2-trifluoro-1-hidroksietil)-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina;
(S)-6-metil-2-(trifluorometil)-2H-1-benzotiopiran-3-karboksilna kiselina;
(S)-6,8-dimetil-2-(trifluorometil)-2H-1-benzotiopiran-3-karboksilna kiselina;
(S)-6-(1,1-dimetiletil)-2-(trifluorometil)-2H-1-benzotiopiran-3-karboksilna kiselina;
(S)-7-metil-2-(trifluorometil)-2H-1-benzotiopiran-3-karboksilna kiselina;
(S)-6,7-dimetil-2-(trifluorometil)-2H-1-benzotiopiran-3-karboksilna kiselina;
(S)-8-metil-2-(trifluorometil)-2H-1-benzotiopiran-3-karboksilna kiselina;
(S)-2-(trifluorometil)-2H-1-benzotiopiran-3-karboksilna kiselina;
(S)-6-kloro-7-metil-2-(trifluorometil)-2H-1-benzotiopiran-3-karboksilna kiselina;
(S)-7-kloro-2-(trifluorometil)-2H-1-benzotiopiran-3-karboksilna kiselina;
(S)-6,7-dikloro-2-(trifluorometil)-2H-1-benzotiopiran-3-karboksilna kiselina;
(S)-2-(trifluorometil) -6-[(trifluorometil)tio]-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina;
(S)-6,8-dikloro-2-trifluorometil-2H-1-benzotiopiran-3-karboksilna kiselina;
(S)-6-kloro-1,2-dihidro-2-(trifluorometil)-3-kinolinkarboksilna kiselina;
(S)-6,8-dikloro-1,2-dihidro-2-(trifluorometil)-3-kinolinkarboksilna kiselina;
(S)-6,7-difluoro-1,2-dihidro-2-(trifluorometil)-3-kinolinkarboksilna kiselina;
(S)-6-jodo-1,2-dihidro-2-(trifluorometil)-3-kinolinkarboksilna kiselina;
(S)-6-bromo-1,2-dihidro-2-(trifluorometil)-3-kinolinkarboksilna kiselina;
(S)-1,2-dihidro-6-(trifluorometoksi)-2-(trifluorometil)-3-kinolinkarboksilna kiselina;
(S)-6-(trifluorometil)-1,2-dihidro-2-trifluorometil)-3-kinolinkarboksilna kiselina;
(S)-6-cijano-1,2-dihidro-2-(trifluorometil)-3-kinolinkarboksilna kiselina;
(S)-6-kloro-1,2-dihidro-1-metil-2-(trifluorometil)-3-kinolinkarboksilna kiselina;
(S)-6-kloro-1,2-dihidro-2-(trifluorometil)-1-[[4-(trifluorometil)fenil]metil]-3-kinolinkarboksilna kiselina;
(S)-6-kloro-1-[(4-klorofenil)metil]-1,2-dihidro-2-(trifluorometil)-3-kinolinkarboksilna kiselina;
(S)-6-kloro-1,2-dihidro-2-(trifluorometil)-1-[[4-(metoksi)fenil]metil]-3-kinolinkarboksilna kiselina;
(S)-6-Moro-1-[(4-cijanofenil)metil]-1,2-dihidro-2-(trifluorometil)-3-kinolinkarboksilna kiselina;
(S)-6-kloro-1,2-dihidro-1-[(4-nitrofenil)metil]-2-(trifluorometil)-3-kinolinkarboksilna kiselina;
(S)-6-kloro-1,2-dihidro-1-etil-2-(trifluorometil) -3-kinolinkarboksilna kiselina;
(S)-6-Moro-2-(trifluorometil)-1,2-dihidro[1,8]naftiridin-3-karboksilna kiselina;
(S)-2-trifluorometil-2H-nafto[1,2-b]piran-3-karboksilna kiselina;
(S)-2-trifluorometil-3H-nafto[2,1-b]piran-3-karboksilna kiselina;
(S)-2-trifluorometil-2H-nafto[2,3-b]piran-3-karboksilna kiselina; i
(S)-5-(hidroksimetil) -8-metil-2-(trifluorometil)-2H-pirano[2,3-c]-piridine-3-karboksilna kiselina.
Izraz "hidrido" opisuje jedan jedini vodikov atom (H). Taj hidrido radikal može biti povezan, primjerice, na kisikov atom i tvoriti hidroksilni radikal, ili dva hidrido radikala mogu biti povezana na ugljikov atom i tvoriti metilenski (-CH2-) radikal. Kada se primijeni izraz "alkil", bilo sam ili s drugim izrazima kao što su "haloalkil" i "alkalsulfonil", on obuhvaća linearne ili razgranate radikale s jednim do oko dvadeset ugljikovih atoma, ili ponajprije, jedan do oko dvanaest ugljikovih atoma. Još povoljniji alkilni radikali su "niži alkilni" radikali s jednim do oko šest ugljikovih atoma. Primjeri takvih radikala uključuju metil, etil, n-propil, izopropil, n-butil, izobutil, sec-butil, tert-butil, pentil, izoamil, heksil i slično. Još više su u prednosti niži alkilni radikali s jednim do tri ugljikova atoma. Izraz "alkenil" obuhvaća linearne ili razgranate radikale, s barem jednom ugljik-ugljik dvostrukom vezom, koji sadrže od dva do oko dvadeset ugljikovih atoma ili ponajprije, dva do oko dvanaest ugljikovih atoma. Još više u prednosti kao alkenilni radikali su "niži alkenilni" radikali s dva do oko šest ugljikovih atoma. Primjeri alkenilnih radikala uključuju etenil, propenil, alil, propenil, butenil i 4-metilbutenil. Izraz "alkinil" opisuje linearne ili razgranate radikale s dva do oko dvadeset ugljikovih atoma ili ponajprije, dva do oko dvanaest ugljikovih atoma. Više su u prednosti kao alkinilni radikali "niži alkinilni" radikali s dva do oko deset ugljikovih atoma. Najviše su u prednosti niži alkinilni radikali s dva do oko šest ugljikovih atoma. Primjeri takvih radikala uključuju propargil, butinil, i slično. Izrazi "alkenil" i "niži alkenil", obuhvaćaju radikale koji imaju "cis" i "trans" orijentacije, ili alternativno, "E" i "Z" orijentacije. Izraz "halo" označuje halogene kao što su fluorovi, klorovi, bromovi ili jodovi atomi. Izraz "haloalkil" obuhvaća radikale u kojima je bilo koji, ili više alkilnih ugljikovih atoma, supstituirano s halo-radikalom prema gornjoj definiciji. Ponajprije su obuhvaćeni monohaloalkilni, dihaloalkilni i polihaloalkilni radikali. Monohaloalkilni radikal, primjerice, može posjedovati bilo neki jodov, bromov, klorov ili fluorov atom unutar radikala. Dihalo i polihaloalkilni radikali mogu imati dva ili više istih halo atoma ili kombinaciju različitih halo radikala. "Niži haloalkil" obuhvaća radikale sa 1-6 ugljikovih atoma. Primjeri haloalkilnih radikala uključuju fluorometil, difluorometil, trifluorometil, klorometil, diklorometil, triklorometll, pentafluoroetil, heptafluoropropil, difluoroklorometll, diklorofluorometil, difluoroetil, difluoropropil, dikloroetil i dikloropropil. "Perfluoroalkir označuje alkilne radikale u kojima su svi vodikovi atomi zamijenjeni s fluorovim atomima. Primjeri uključuju trifluorometil i pentafluoroetil. Izraz "hidroksialkil" obuhvaća ravnolančane ili razgranate alkilne radikale s jednim do oko deset ugljikovih atoma, bilo koji od kojih može biti supstituiran s jednim ili više hidroksilnih radikala. U prednosti su kao hidroksialkilni radikali "niži hidroksialkilni" radikali s jednim do šest ugljikovih atoma i jednim ili više hidroksilnih radikala. Primjeri takvih radikala uključuju hidroksimetil, hidroksietil, hidroksipropil, hidroksibutil i hidroksiheksil. Još više u prednosti su niži hidroksialkilni radikali s jednim do tri ugljikovih atoma. Izraz "cijanoalkil" obuhvaća ravnolančane ili razgranate alkilne radikale s jednim do oko deset ugljikovih atoma, od kojih bilo koji može biti supstituiran s jednim cijano radikalom. Još više su u prednosti kao cijanoalkilni radikali "niži cijanoalkilni" radikali s jednim do šest ugljikovih atoma i jednim cijano radikalom. Čak još više su u prednosti niži cijanoalkilni radikali s jednim do tri ugljikova atoma. Primjeri takvih radikala uključuju cijanometil. Izraz "alkoksi" obuhvaća ravnolančane ili razgranate radikale koji sadrže oksi, od kojih svaki ima alkilne dijelove od jednog do oko deset ugljikovih atoma. Više u prednosti kao alkoksi radikali su "niži alkoksi" radikali s jednim do šest ugljikovih atoma. Primjeri takvih radikala uključuju metoksi, etoksi, propoksi, butoksi i tert-butoksi. Čak još više u prednosti su niži alkoksi radikali s jednim do tri ugljikova atoma. "Alkoksi" radikali mogu dalje biti supstituirani s jednim ili više halo atoma, kao što je fluoro, kloro ili bromo, čime nastaju "haloalkoksi" radikali. Čak još više u prednosti su niži haloalkoksi radikali s jednim do tri ugljikova atoma. Primjeri takvih radikala uključuju fluorometoksi, klorometoksi, trifluorometoksi, trifluoro-etoksi, fluoroetoksi i fluoropropoksi. Izraz "aril", sam ili u kombinaciji, označuje karbociklički aromatski sustav koji sadrži jedan ili dva prstena, gdje svaki prsten može biti međusobno povezan na pendentan način ili može biti stopljen. Izraz "aril" obuhvaća aromatske radikale kao što su fenil, naftil, tetrahidronaftil, indan i bifenil. Poželjni aril je fenil. Rečena "arilna" skupina može imati 1 do 3 supstituenta kao što su niži alkil, hidroksi, halo, haloalkil, nitro, cijano, alkoksi i niži alkilamino. Izraz "heterociklil" obuhvaća zasićene, djelomice zasićene i nezasićene heteroatome koji sadrže prstenaste radikale, gdje se heteroatomi mogu odabrati između dušika, sumpora i kisika. Primjeri zasićenih heterocikličkih radikala uključuju zasićene 3 to 6-člane heteromonocikličke skupine koje sadrže 1 do 4 dušikova atoma (npr. pirolidinil, imidazolidinil, piperidino, piperazinil); zasićene 3 to 6-člane heteromonocikličke skupine koje sadrže 1 do 2 kisikova atoma i 1 do 3 dušikova atoma (npr. morfolinil); zasićene 3 to 6-člane heteromonocikličke skupine koje sadrže 1 do 2 sumporova atoma i 1 do 3 dušikova atoma (npr. tiazolidinil). Primjeri parcijalno zasićenih heterociklilnih radikala uključuju dihidrotiofen, dihidropiran, dihidrofuran i dihidrotiazol. Primjeri nezasićenih heterocikličkih radikala, također nazvanih "heteroarilnim" radikalima, uključuju nezasićene 5- do 6-člane heteromonociklilne skupine koje sadrže 1 do 4 dušikova atoma, primjerice pirolil, pirolinil, imidazolil, pirazolil, 2-piridil, 3-piridil, 4-piridil, pirimidil, pirazinil, piridazinil, triazolil (npr. 4H-1,2,4-triazolil, 1H-1,2,3-triazolil, 2H-1,2,3-triazolil); nezasićene kondenzirane heterocikličke skupine koje sadrže 1 do 5 dušikovih atoma primjerice indolil, izoindolil, indolizinil, benzimidazolil, kinolil, izokinolil, indazolil, benzotriazolil, tetrazolopiridazinil (npr. tetrazolo[1,5-b]piridazinil); nezasićena 3- do 6-člana heteromonociklička skupina koja sadrži kisikov atom, primjerice piranil, 2-furil, 3-furil, itd.; nezasićena 5- do 6-člana heteromonociklička skupina koja sadrži sumporov atom, primjerice 2-tienil, 3-tienil, itd.; nezasićena 5- do 6-člana heteromonociklička skupina koja sadrži 1 do 2 kisikova atoma i 1 do 3 dušikova atoma, primjerice oksazolil, izoksazolil, oksadiazolil (npr., 1,2,4-oksadiazolil, 1,3,4-oksadiazolil, 1,2,5-oksadiatolil); nezasićena kondenzirana hetero-ciklička skupina koja sadrži 1 do 2 kisikova atoma i 1 do 3 dušikova atoma (npr. benzoksazolil, benzoksadiazolil); nezasićena 5- do 6-člana heteromonociklička skupina koja sadrži 1 do 2 sumporova atoma i 1 do 3 dušikova atoma, primjerice tiazolil, tiadiazolil (npr., 1,2,4-tiadiazolil, 1,3,4-tiadiazolil, 1,2,5-tiadiazolil); nezasićena kondenzirana heterociklička skupina koja sadrži 1 do 2 sumporova atoma i 1 do 3 dušikova atoma (npr., benzotiazolil, benzotiadiazolil), i slično. Izraz također obuhvaća radikale u kojima su heterociklički radikali stopljeni s arilnim radikalima. Primjeri takvih stopljenih bicikličkih radikala uključuju benzofuran, benzotiofene, i slično. Rečena "hetero-ciklilna" skupina može imati 1 do 3 supstituenta kao što su niži alkil, hidroksi, okso, amino i niži alkilamino. Ponajprije heterociklički radikali uključuju petero do deseteročlane stopljene ili nestopljene radikale. Ponajprije primjeri heteroarilnih radikala uključuju benzofuril, 2,3-dihidrobenzofuril, benzotienil, indolil, dihidroindolil, kromanil, benzopiran, tiokromanil, benzotiopiran, benzodioksolil, benzodioksanil, piridil, tienil, tiazolil, oksazolil, furil, i pirazinil. Još više u prednosti kao heteroarilni radikali su 5-ili 6-člani heteroarili, koji sadrže jedan ili dva heteroatoma odabranih između sumpora, dušika i kisika, odabrani između tienila, furanila, pirolila, tiazolila, oksazolila, imidazolila, pirazolila, izoksazolila, izotiazolila, piridila, piperidinila i pirazinila. Izraz "sulfonil", bilo da se rabi sam ili povezan s drugim izrazima kao što je alkilsulfonil, označuje dvovalentne radikale -SO2-. "Alkilsulfonir obuhvaća alkilne radikale vezane na sulfonilni radikal, gdje je alkil definiran ranije. Još više su u prednosti kao alkil sulfonilni radikali "niži alkilsulfonilni" radikali, s jednim do šest ugljikovih atoma. Čak još više u prednosti su niži alkil-sulfonilni radikali s jednim do tri ugljikova atoma. Primjeri takvih nižih alkilsulfonilnih radikala uključuju metilsulfonil, etilsulfonil i propilsulfonil. "Haloalkilsulfonil" uključuje haloalkilne radikale povezane na sulfonilni radikal, gdje je haloalkil ranije definiran. Ponajprije su haloalkilsulfonilni radikali "niži haloalkilsulfonilni" radikali s jednim do šest ugljikovih atoma. Još više u prednosti su niži haloalkilsulfonilni radikali s jednim do tri ugljikova atoma. Primjeri takvih nižih haloalkilsulfonilnih radikala uključuju trifluorometilsulfonil. Izraz "arilalkilsulfonil" obuhvaća arilne radikale kako su ranije definirani, vezane na neki alkilsulfonilni radikal. Primjeri takvih radikala uključuju benzilsulfonil i feniletil-sulfonil. Izraz "heterociklosulfonil" obuhvaća heterocikličke radikale kako su ranije definirani, povezane na sulfonilni radikal. Ponajprije heterociklosulfonilni radikali sadrže 5-7 člane heterocikličke radikale koji sadrže jedan ili dva heteroatoma. Primjeri takvih radikala uključuju tetrahidropirolilsulfonil, morfolinilsulfonil i azepinilsulfonil. Izrazi "sulfamil", "amino-sulfonil" i "sulfonamidil", bilo da se rabe sami ili povezani s izrazima kao što su "N-alkilaminosulfonil", "N-arilaminosulfonil", "N,N-dialkilaminosulfonil" i "N-alkil-N-arilaminosulfonil", označuju sulfonilni radikal supstituiran s nekim aminskim radikalom, što tvori sulfonamide (-SO2NH2). Izraz "alkilaminosulfonil" uključuje "N-alkttaminosulfonil" i "N,N-dialkilaminosulfonil", gdje su sulfamilni radikali supstituirani bilo s jednim alkilnim radikalom, ili s dva alkilna radikala. U prednosti su kao alkilaminosulfonilni radikali "niži alkilaminosulfonilni" radikali s jednim do šest ugljikovih atoma. Još više su u prednosti niži alkilaminosulfonilni radikali s jednim do tri ugljikova atoma. Primjeri takvih nižih alkilaminosulfonilnih radikala uključuju N-metilaminosulfonil, N-etilaminosulfonil i N-metil-N-etilaminosulfonil. Izrazi "N-arilamino-sulfonil" i "N-alkil-N-arilaminosulfonil" označuju sulfamilne radikale supstituirane bilo s jednim arilnim radikalom, ili jednim alkilnim i jednim arilnim radikalom. Ponajprije su N-alkil-N-arilarninosulfonilni radikali "niži N-alkil-N-arilsulfonilni" radikali s alkilnim radikalima od jedan do šest ugljikovih atoma. Još više u prednosti su niži N-alkil-N-arilsulfonilni radikali s jednim do tri ugljikova atoma. Primjeri takvih nižih N-alkil-N-aril-amino-sulfonilnih radikala uključuju N-metil-N-fenilaminosulfonil i N-etil-N-fenilaminosulfonil. Primjeri takvih N-aril-aminosulfonilnih radikala uključuju N-fenilaminosulfonil. Izraz "arilalkilamino-sulfonil" obuhvaća aralkilne radikale kako su gore opisani, vezane na neki aminosulfonilni radikal. U prednosti su niži arilalkilaminosulfonil radikali s jednim do tri ugljikova atoma. Izraz "heterociklilaminosulfonil" obuhvaća heterociklilne radikale kako su gore opisani, vezane na neki aminosulfonilni radikal. Izrazi "karboksi" ili "karboksil", bilo da se rabe sami ili s drugim izrazima, kao što je "karboksialkil", označuju -CO2H. Izraz "karboksialkil" obuhvaća radikale s karboksi radikalom kako je gore definiran, povezanim na neki alkilni radikal. Izraz "karbonil", bilo da se rabi sam ili s drugim izrazima, kao što je "alkilkarbonil", označuje -(C=O)-. Izraz "acil" označuje radikal nastao kao ostatak nakon uklanjanja hidroksila iz neke organske kiseline. Primjeri takvih acilnih radikala uključuju alkanoilne i aroilne radikale. Primjeri takvih nižih alkanoilnih radikala uključuju formil, acetil, propionil, butiril, izobutiril, valeril, izovaleril, pivaloil, heksanoil, trifluoroacetil. Izraz "aroil" obuhvaća arilne radikale s karbonilnim radikalom kako je gore definiran. Primjeri aroila uključuju benzoil, naftoil i slično, a aril u rečenom aroilu može biti dodatno supstituiran. Izraz "alkilkarbonil" obuhvaća radikale s karbonilnim radikalom supstituiranim nekim alkilnim radikalom. Ponajprije su alkilkarbonilni radikali "niži alkilkarbonilni" radikali s jednim do šest ugljikovih atoma. Čak su još više u prednosti niži alkilkarbonilni radikali s jednim do tri ugljikova atoma. Primjeri takvih radikala uključuju metilkarbonil i etilkarbonil. Izraz "haloalkilkarbonil" obuhvaća radikale s karbonilnim radikalom supstituiranim nekim haloalkilnim radikalom. Ponajprije haloalkil-karbonilni radikali su "niži haloalkilkarbonilni" radikali s jednim do šest ugljikovih atoma. Još više u prednosti su niži haloalkilkarbonilni radikali s jednim do tri ugljikova atoma. Primjeri takvih radikala uključuju trifluorometilkarbonil. Izraz "arilkarbonil" uključuje radikale s karbonilnim radikalom supstituiranim nekim arilnim radikalom. Ponajprije arilkarbonilni radikali uključuju fenilkarbonil. Izraz "heteroarilkarbonil"obuhvaća radikale s karbonilnim radikalom supstituiranim heteroarilnim radikalom. Još više u prednosti su 5- ili 6-člani heteroarilkarbonilni radikali. Izraz "arilalkilkarbonil" obuhvaća radikale s karbonilnim radikalom supstituiranim nekim arilalkilnim radikalom. Ponajprije su radikali fenil-C1-C3-alkil-karbonil, uključujući benzilkarbonil. Izraz "heteroarilalkilkarbonil" obuhvaća radikale s karbonilnim radikalom supstituiranim nekim heteroarilalkilnim radikalom. Još više u prednosti su niži heteroarilalkilkarbonilni radikali sa 5-6-članim heteroarilnim radikalima povezanim na alkilne dijelove s jednim do tri ugljikova atoma. Izraz "alkoksikarbonil" označuje radikal koji sadrži neki alkoksi radikal, kao što je gore definirano, povezan putem kisikova atoma na karbonilni radikal. Ponajprije, "niži alkoksikarbonil" obuhvaća alkoksi radikale s jednim do šest ugljikovih atoma. Primjeri takvih "nižih alkoksikarbonilnih" esterskih radikala uključuju supstituirani ili nesupstituirani metoksikarbonil, etoksi-karbonil, propoksikarbonil, butoksikarbonil i heksiloksikarbonil. Čak još više u prednosti su niži alkoksikarbonilni radikali s alkoksi dijelovima s jednim do tri ugljikova atoma. Izraz "amino-karbonil", kada se rabi sam ili s drugim izrazima kao što su "aminokarbonilalkil", "N-alkilaminokarbonil", "N-arilamino-karbonil", "N,N-dialkttaminokarbonil", "N-alkil-N-arilamino-karbonil", "N-alkil-N-hidroksiaminokarbonil" i "N-alkil-N-hidroksi-aminokarbonilalkil", označuje amidnu skupinu formule -C(=O)NH2. Izrazi "N-alkilaminokarbonil" i "N,N-dialkilaminokarbonir označuju aminokarbonilne radikale supstituirane s jednim alkilnim radikalom, odnosno s dva alkilna radikala. U prednosti su "niži alkilaminokarbonili" s nižim alkilnim radikalima kako su gore opisani, povezanim na neki aminokarbonilni radikal. Izrazi "N-arilaminokarbonir i "N-alkil-N-arilaminokarbonil" označuju aminokarbonilne radikale supstituirane s jednim arilnim radikalom, odnosno jednim alkilnim i jednim arilnim radikalom. Izraz "N-cikloalkilaminokarbonil" označuje aminokarbonilne radikale supstituirane s barem jednim cikloalkilnim radikalom. U prednosti su "niži cikloalkilaminokarbonil" s nižim cikloalkilnim radikalima s tri do sedam ugljikovih atoma, povezanih na neki aminokarbonilni radikal. Izraz "aminoalkil" obuhvaća alkilne radikale supstituirane amino radikalima. Izraz "alkilaminoalkil" obuhvaća aminoalkilne radikale s dušikovim atomom supstituiranim nekim alkilnim radikalom. Još više u prednosti su niži alkilaminoalkilni radikali s jednim do tri ugljikova atoma. Izraz "heterociklilalkil" obuhvaća heterocikličke supstituirane alkilne radikale. Ponajprije heterociklilalkilni radikali su "5- ili 6-člani heteroarilalkilni" radikali s alkilnim dijelovima s jednim do šest ugljikovih atoma i 5- ili 6-članim heteroarilnim radikalom. Još više su u prednosti niži heteroarilalkilni radikali s alkilnim dijelovima od jednog do tri ugljikova atoma. Primjeri uključuju takve radikale kao piridilmetil i tienilmetil. Izraz "aralkil" obuhvaća arilom supstituirane alkilne radikale. Ponajprije aralkilni radikali su "niži aralkilni" radikali s arilnim radikalima povezanim na alkilne radikale s jednim do šest ugljikovih atoma. Još više u prednosti su niži aralkilni radikali s fenilom povezanim na alkilne dijelove, s jednim do tri ugljikova atoma. Primjeri takvih radikala uključuju benzil, difenilmetil i feniletil. Aril u rečenom aralkilu može biti dodatno supstituiran s halo, alkil, alkoksi, halkoalkil i haloalkoksi. Izraz "arilalkenil" obuhvaća arilom supstituirane alkenilne radikale. Ponajprije su arilalkenilni radikali "niži arilalkenilni" radikali s arilnim radikalima povezanim na alkenilne radikale s dva do šest ugljikovih atoma. Primjeri takvih radikala uključuju feniletenil. Aril u rečenom arilalkenilu može biti dodatno supstituiran s halo, alkil, alkoksi, halkoalkil i haloalkoksi. Izraz "arilalkinir" obuhvaća arilom supstituirane alkinilne radikale. Ponajprije su arilalkinilni radikali "niži arilalkinilni" radikali s arilnim radikalima povezanim na alkinilne radikale s dva do šest ugljikovih atoma. Primjeri takvih radikala uključuju feniletinil. Aril u rečenom aralkilu može biti dodatno supstituiran s halo, alkil, alkoksi, halkoalkil i haloalkoksi. Izrazi benzil i fenilmetil su međusobno zamjenjivi. Izraz "alkiltio" obuhvaća radikale koji sadrže ravnolančani ili razgranati alkilni radikal, s jednim do deset ugljikovih atoma, spojen na dvovalentni sumporov atom. Čak još više u prednosti su niži alkiltio radikali s jednim do tri ugljikova atoma. Primjer za "alkiltio" je metiltio, (CH3-S-). Izraz "haloalkiltio" obuhvaća radikale koji sadrže haloalkilni radikal, s jednim do deset ugljikovih atoma, povezan na dvovalentni sumporov atom. Još više u prednosti su niži haloalkiltio radikali s jednim do tri ugljikova atoma. Primjer za "haloalkiltio" je trifluorometiltio. Izraz "alkilsulfinil" obuhvaća radikale koji sadrže ravnolančani ili razgranati alkilni radikal, s jednim do deset ugljikovih atoma, povezan na dvovalentni -S(=O)- atom. U prednosti su niži alkilsulfinilni radikali s jednim do tri ugljikova atoma. Izraz "arilsulfinil" obuhvaća radikale koji sadrže neki arilni radikal, povezan na dvovalentni -S(=O)- atom. Čak još više u prednosti su opcijski supstituirani fenilsulfinilni radikali. Izraz "haloalkil-sulfinil" obuhvaća radikale koji sadrže haloalkilni radikal, s jednim do deset ugljikovih atoma, povezan na dvovalentni -S(=O)- atom. Još više u prednosti su niži haloalkilsulfinilni radikali s jednim do tri ugljikova atoma. Izrazi "N-alkilamino" i "N,N-dialkilamino" označuju amino skupine supstituirane s jednim alkilnim radikalom, odnosno s dva alkilna radikala. Više u prednosti su kao alkilamino radikali "niži alkilamino" radikali s jednim ili dva alkilna radikala, s jednim do šest ugljikovih atoma, povezani na dušikov atom. Još više u prednosti su niži alkilamino radikali s jednim do tri ugljikova atoma. Prikladni "alkilamino" može biti mono- ili dialkilamino kao što je N-metilamino, N-etilamino, N,N-dimetilamino, N,N-dietilamino i slično. Izraz "arilamino" označuje amino skupine supstituirane s jednim ili dva arilna radikala, kao N-fenilamino. "Arilamino" radikali mogu biti dalje supstituirani u arilnom prstenskom dijelu radikala. Izraz "heteroarilamino" označuje amino skupine supstituirane s jednim ili dva heteroarilna radikala, kao N-tienilamino. "Heteroarilamino" radikali mogu biti dalje supstituirani na heteroarilnom prstenskom dijelu radikala. Izraz "aralkilamino" označuje amino skupine supstituirane s jednim ili dva aralkilna radikala. U prednosti su fenil-C1-C3-alkilamino radikali, kao N-benzilamino. "Aralkilamino" radikali mogu dalje biti supstituirani na arilnom prstenskom dijelu radikala. Izrazi "N-alkil-N-arilamino" i "N-aralkil-N-alkilamino" označuju amino skupine supstituirane jednim aralkilnim i jednim alkilnim radikalom, odnosno jednim arilnim i jednim alkilnim radikalom, na amino skupini. Izraz "ariltio" obuhvaća arilne radikale sa šest do deset ugljikovih atoma, vezanih na dvovalentni sumporov atom. Primjer za "ariltio" je feniltio. Izraz "aralkiltio" obuhvaća aralkilne radikale kako su gore opisani, povezane na dvovalentni sumporov atom. U prednosti su fenil-C1-C3-alkiltio radikali. Primjer za "aralkiltio" je benziltio. Izraz "aralkilsulfonil" obuhvaća aralkilne radikale kako su gore opisani, povezane na dvovalentni sulfonilni radikal. U prednosti su fenil-C1-C3-alkilsulfonilni radikali. Izraz "ariloksi" obuhvaća opcijski supstituirane arilne radikale, kako su gore definirani, vezane na kisikov atom. Primjeri takvih radikala uključuju fenoksi. Izraz "aralkoksi" obuhvaća aralkilne radikale koji sadrže kisik, povezane kisikovim atomom na druge radikale. U prednosti kao aralkoksi radikali su "niži aralkoksi" radikali, koji imaju opcijski supstituirane fenilne radikale vezane na niži alkoksi radikal kako je gore opisano.
Sadašnji izum uključuje farmaceutski sastav koji sadrži terapijski djelotvornu količinu spoja formula I-I", u sprezi s barem jednim farmaceutski prihvatljivim nosačem, adjuvansom ili razrjeđivačem.
Sadašnji izum također uključuje u subjekata metodu obradbe poremećaja posredovanih ciklooksigenazom-2, kao što je upala, te metodu koja obuhvaća obradbu subjekta koji ima ili je osjetljiv na takve poremećaje, s terapijski djelotvornom količinom spoja formula I-I".
U obitelj spojeva formula I-I" uključeni su i njihovi stereoizomeri. Spojevi prema sadašnjem izumu mogu imati jedan ili više asimetričnih ugljikovih atoma, te su stoga sposobni postojati u obliku optičkih izomera, kao i u obliku njihovih racemičnih ili neracemičnih smjesa. Stoga, neki od spojeva prema sadašnjem izumu mogu postojati u racemičkim smjesama, koje su također uključene u izum. Optički izomeri mogu se dobiti razlučivanjem racemičnih smjesa prema uobičajenim postupcima, primjerice tvorbom dijastereomernih soli obradbom s optički aktivnom bazom i potom separacijom smjese dijastereoizomera kristalizacijom, za čime slijedi oslobađanje optički aktivnih baza iz tih soli. Primjeri podobnih baza su brucin, strihnin, dehidro-abietilamin, kinin, cinkonidin, efedrin, α-metilbenzilamin, amfetamin, deoksifedrin, Moramfenikolni intermedijer, 2-amino-1-butanol, i 1-(1-naftil)etilamin. Različiti postupci separacije optičkih izomera uključuju primjenu kiralne kromatografske kolone, optimalno odabrane za maksimiziranje odjeljivanja enantiomera. Još jedna dostupna metoda uključuje sintezu kovalentnih dijastereoizomernih molekula. Sintetizirane molekule mogu se odvojiti uobičajenim načinima, kao što je kromatografija, destilacija, kristalizacija ili sublimacija, te se potom hidroliziraju zbog dobivanja enantiomerno čistih spojeva. Optički aktivni spojevi formule I mogu se također dobiti primjenom optički aktivnih ishodnih materijala. Ti izomeri mogu postojati u obliku slobodne kiseline, slobodne baze, estera ili soli. Mogu se primijeniti dodatne metode za odjeljivanje optičkih izomera, poznate stručnjacima u tom području, primjerice one koje je opisao J. Jaques et al. u Enantiomers, Racemaies, and Resolutions, John Wiley and Sons, NewYork(1981).
U obitelj spojeva formula I-I" uključene su i njihove zaštićene kiseline, kao što su esteri, hidroksiamino derivati, amidi i sulfonamidi. Tako primarni i sekundarni amini mogu reagirati s kromen-3-karboksilnim kiselinama formula I-I" i tvoriti amide koji mogu biti korisni kao prolijekovi. Ponajprije su amini heterociklički amini, uključujući opcijski supstituirane aminotiazole, opcijski supstituirane amino-izoksazole, i opcijski supstituirane amino-piridine; anilinske derivate; sulfonamide; aminokarboksilne kiseline; i slično. Nadalje, 1-acildihidrokinolini mogu se ponašati kao prolijekovi za 1H-dihidrokinoline. Esteri, hidroksiamino derivati i sulfonamidi mogu se pripraviti iz kiselina metodama poznatim stručnjacima u tom području.
U obitelj spojeva formula I-I" također su uključene njihove farmaceutski prihvatljive soli. Izraz "farmaceutski prihvatljiva sol" obuhvaća soli koje se obično rabe za tvorbu soli alkalijskih metala i tvorbu adicijskih soli iz slobodnih kiselina ili slobodnih baza. Priroda soli nije kritična, uz uvjet da je farmaceutski prihvatljiva. Podobne farmaceutski prihvatljive kiselinske adicijske soli spojeva formula I-I" mogu se pripraviti iz neke anorganske kiseline ili iz neke organske kiseline. Primjeri takvih anorganskih kiselina su klorovodična, bromovodična, jodovodična, dušična, ugljična, sumporna i fosforna kiselina. Podobne organske kiseline mogu se odabrati između alifatskih, cikloalifatskih, aromatskih, aralifatskih, heterocikličkih, karboksilnh i sulfonskih razreda organskih kiselina, primjeri kojih su mravlja, octena, propionska, sukcinska, glikolna, glukonska, mliječna, jabučna, vinska, limunska, askorbinska, glukuronska, maleinska, fumarinska, piruvinska, aspartinska, glutaminska, benzojeva, antranilna, mezilinska, salicilna, 4-hidroksibenzojeva, feniloctena, bajamova, embonska (parnojeva), metansulfonska, etansulfonska, benzen-sulfonska, pantotenska, 2-hidroksietansulfonska, toluensulfonska, sulfanilna, cikloheksilaminosulfonska, stearinska, algeninska, β-hidroksibutirina, galaktarna i galakturonska kiselina. Podobne farmaceutski prihvatljive bazne adicijske soli spojeva formula I-I" uključuju metalne soli, kao što su soli nastale iz aluminija, kalcija, litija, magnezija, kalija, natrija i cinka, ili soli načinjene iz organskih baza uključujući primarne, sekundarne i tercijarne amine, supstituirane amine uključujući cikličke amine, kao što su kafein, arginin, dietilamin, N-etil piperidin, histidin, glukamin, izopropilamin, lizin, morfolin, N-etil morfolin, piperazin, piperidin, trietilamin, trimetilamin. Sve ove soli mogu se pripraviti uobičajenim načinima iz odgovarajućeg spoja prema izumu, reakcijom primjerice podobne kiseline ili baze sa spojem formula I-I".
OPĆENITI POSTUPCI SINTEZE
Spojevi prema izumu mogu se sintetizirati sukladno sljedećim postupcima, prikazanim u Shemama 1-16, pri čemu supstituenti R1-R6 imaju značenje gore navedeno uz Formule I-II, osim kada je to posebno naznačeno.
SHEMA 1
[image]
Shema 1 za sintezu ilustrira općenitu metodu priprave širokog broja supstituiranih 2H-1-benzopiranskih derivata 3 i 4. U koraku 1, reprezentativni orto-hidroksibenzaldehidni (salicilaldehidni) derivat 1 kondenzira se s nekim akrilatnim derivatom 2 u prisutnosti baze kao što je kalijev karbonat, u otapalu kao što je dimetilformamid, čime se dobije željeni 2H-1-benzopiranski ester 3. Alternativna kombinacija baza-otapalo za tu kondenzaciju uključuje neku organsku bazu kao što je trietilamin i otapalo kao što je dimetilsulfoksid. U koraku 2 ester se hidrolizira do odgovarajuće kiseline, kao i obradbom s vodenom otopinom baze (natrijev hidroksid) u prikladnom otapalu kao stoje etanol, čime se nakon zakiseljavanja dobije supstituirana 2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina 4.
SHEMA 2
[image]
Sintezna Shema 2 prikazuje općenitu metodu za funkcionalizaciju odabranog 2H-1-benzopirana. Obradbom 2H-1-benzopiran karboksilne kiseline 4 ili estera 3 s nekim elektrofilnim agensom dobije se 6-supstituirani 2H-1-benzopiran 5. Veliki broj elektrofilnih agenasa reagira selektivno sa 2H-1-benzopiranima 4 u položaju 6, čime se dobiju novi analozi, uz visoki prinos. Elektrofilni reagensi kao što su halogeni (klor ili brom), daju 6-halogeno derivate. Klorosulfonska kiselina reagira tako da tvori sulfonilklorid u položaju 6, koji se dalje može pretvoriti u sulfonamid ili sulfon. Friedel-Craftsovim aciliranjem spoja 4 dobiju se 6-acilirani 2H-1-benzopirani uz dobar do izvrstan prinos. Niz drugih elektrofila može se primijeniti za selektivnu reakciju s tim 2H-1-benzopiranima na sličan način. 2H-1-benzopiran supstituiran u položaju 6 može reagirati s nekim elektrofilnim reagensom u položaju 8, primjenom sličnih kemijskih reakcija kao što su one opisane za elektrofllnu supstituciju u položaju 6. Time se dobije 2H-1-benzopiran koji je substituiran i u položaju 6 i u položaju 8.
SHEMA 3
[image]
Sintezna Shema 3 ilustrira drugu općenitu sintezu supstituiranih 2H-1-benzopiran-3-karboksilnih kiselina, koja omogućuje sintezu u položaju 1 2H-1-benzopirana. U tom slučaju se tržišno ili sintetički dostupan supstituirani orto-hidroksi acetofenon 6 obradi s dva ili više ekvivalenata jake baze, kao što je litijev bis(trimetilsilil)amid u otapalu kao što je tetrahidrofuran (THF), nakon čega reagira s dietil karbonatom, čime se dobije beta-keto ester 7. Ester 7 se kondenzira uz zagrijavanje s nekim kiselinskim kloridom ili anhidridom u prisutnosti baze kao što je kalijev karbonat, u otapalu kao stoje toluen, čime se dobije 1-okso-4H-1-benzopiran 8. Redukcija olefina može se provesti pomoću različitih reagenasa, uključujući natrijev borhidrid (NaBH4), u smjesama otapala kao što su etanol i tetrahidrofuran (THF), ili primjenom trietilsilana u otapalu kao što je trifluorooctena kiselina, ili katalitičkom redukcijom uz primjenu paladija na ugljiku i plina vodika u otapalu kao što je etanol, čime se dobije novi beta-keto ester 9 (dvije prikazane tautomerne strukture). Aciliranjem kisika iz ketonskog enolata u prisutnosti baze kao što je 2,6-di-tert-butil-4-metilpiridin, acilirajućeg agensa kao što je trifluorometan-sulfonski anhidrid, te uz primjenu otapala kao što je metilenklorid, dobije se enol-triflat 10. Triflat 10 može se reducirati reagensima kao što su tri-n-butilkositrov hidrid, litijev klorid i paladijev(0)katalizator kao stoje tetrakis(trifenilfosfin)paladij(0), u otapalu kao stoje tetrahidrofuran, čime se dobije 2H-1-benzopiranski ester 11, gdje R" predstavlja vodik. Ester 11 se može saponificirati pomoću baze kao što je 2.5 M natrijev hidroksid u miješanom otapalu kao što je tetrahidrofuranetanol-voda (7:2:1), čime se dobije željena supstituirana 2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina.
Za ugradbu ugljikovog fragmenta R3, triflat 10 se može obraditi reagensima za koje se zna da podliježu kemiji "križnog vezivanja" ("cross-coupling"), kao što su tributiletienilkositrov litijev klorid i uz paladijev(0) katalizator kao što je tetrakis(trifenilfosfin)-paladij(0), u otapalu kao stoje tetrahidrofuran, čime se dobije 2H-1-benzopiranski ester 11, gdje R3 predstavlja vinilnu cjelinu. Ester 6 se može saponificirati s bazom kao što je 2.5 M natrijev hidroksid, u miješanom otapalu kao što je tetrahidrofuran-etanol-voda (7:2:1), čime se dobije željena 4-vinil-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina (12, R" = CH2CH-). Slično tome, triflat 10 se može pod sličnim uvjetima pretvoriti uz tri-n-butilfenilkositar u 2H-1-benzopiran gdje je R3 = fenil, te hidrolizom pretvorenog estera u karboksilnu kiselinu 12 gdje je R3 = fenil. Primjenom slične strategije, supstituenti koji se mogu ugraditi kao supstituenti R3, mogu biti supstituirani olefini, supstituirani aromati, supstituirani heteroarili, acetilenis i supstituirani acetileni.
SHEMA 4
[image]
Sintezna Shema 4 prikazuje alternativan općeniti postupak za pripravu 4-okso-4H-1-benzopirana 8. Obradba orto-fluorobenzoil-klorida s prikladno supstituiranim beta-keto esterom 14, uz bazu kao što je kalijev karbonat u otapalu kao što je toluen, dobije se 4-okso-4H-1-benzopiran 8. 4-Okso-4H-1-benzopiran 8 može se pretvoriti u 2H-1-benzopiran 12, kako je opisano u Shemi 3.
SHEMA 5
[image]
Sintezna Shema 5 prikazuje općenitu metodu supstitucije aromatskog prstena u 2H-1-benzopiranu. To se može postići kemijom "križnog vezivanja" posredovanom organopaladijem, a uz primjenu paladija(0) kao katalizatora, koji omogućuje povezivanje benzopirana 15 u položaju Y, pri čemu Y predstavlja jodid, bromid ili triflat, s nekim acetilenskim, oleflnskim, nitrilnim, ili arilnim poveznim agensom. Supstituirani acetileni kao povezni reagensi pribaviti će odgovarajuće supstituirane acetilene. Supatituirane arilne cjeline mogu biti ugrađene uz primjenu arilborovih kiselina ili estera; nitrili se mogu ugraditi primjenom cinkova(II) cijanida. Rezultirajući ester 16 može se pretvoriti u karboksilnu kiselinu 17, kako je opisano u Shemi 1.
Drugi pristup supstituciji arilne cjeline u benzopiranu 15 je pretvorba Y, gdje Y predstavlja jodid ili bromid, u perfluoroalkilnu cjelinu. Primjer takve transformacije je pretvorba spoja 15 (Y = jodid) u 16 (R2 = pentafluoroetil) uz primjenu kalijeva pentafluoro-propionata i bakrova(I) jodida u heksametilfosforamidu (HMPA). Rezultirajući ester 16 može se pretvoriti u karboksilnu kiselinu kako je prikazano Shemom 1.
Sličnom metodom obavlja se supstitucija aromatskog prstena u dihidrokinolin-3-karboksilatima. To se može postići pomoću oraganopaladijevog vezivanja s arilnim jodidima, bromidima, ili triflatima i različitim poveznim reagensima (R. F. Heck, Palladiiim Reagents in Organic Synthesis, Academic Press 1985). Primjenom prikladnih paladijevih katalizatora kao što je tetrakis(trifenilfosfin)paladij(0) u toj reakciji, poveznih reagenasa kao što su alkini, dobiju se disupstituirani alkini, uz fenilborove kiseline dobiju se bifenilni spojevi, a uz cijanide arilcijano spojevi. Može se na sličan način primijeniti niz drugih paladijevih katalizatora i poveznih reagenasa, za selektivnu reakciju s prikladnim supstituiranim dihidrokinolin-3-karboksilatima.
SHEMA 6
[image]
Sintezna Shema 6 prikazuje općeniti sintetički put za pretvorbu tržišno ili sintetički dostupnog supstituiranog fenola u supstituirani salicilaldehid. Dolje je opisano nekoliko različitih metoda koje se koriste formaldehidom ili kemijski ekvivalentnim reagensom.
Reakcijom prikladno supstituiranog fenola 18 u bazičnoj sredini s formaldehidom (ili kemijskim ekvivalentom) dobije se odgovarajući salicilaldehid 1. Intermedijar, orto-hidroksimetilfenol 19, se pod prikladnim reakcijskim uvjetima oksidira u salicilaldehide 1 in situ. U reakciji se obično primjenjuje etil-magnezijev bromid ili magnezijev metoksid (jedan ekvivalent) kao baza, toluen kao otapalo, paraformaldehid (dva ili više ekvivalenata) kao izvor formaldehida, te heksametilfosforamid (HMPA) ili N,N,N’,N’-tetrametiletilendiamin (TMEDA). (Vidjeti: Casiraghi, G. et al., J.C.S.Perkin I, 1978, 318-321.).
Alternativno, prikladno supstiturani fenol 18 može reagirati s formaldehidom pod vodenim bazičnim uvjetima čime nastaje supstituirani orto-hidroksibenzilni alkohol 19 (Vidi: a) J. Leroy i C. Wakselman, J. Fluorine Chem., 40, 23-32 (1988). b) A. A. Moshfegh, et al., Helv. Chim. Acta., 65, 1229-1232 (1982)). Uobičajeno primjenjivane baze uključuju vodenu otopinu kalijeva hidroksida ili natrijeva hidroksida. Formalin (36 %-tni formaldehid u vodi) obično se rabi kao izvor formaldehida. Rezultirajući orto-hidroksibenzilni alkohol 19 može se pretvoriti u salicilaldehid 1 pomoću nekog oksidirajućeg agensa kao što je manganov(IV) dioksid u otapalu kao što je metilenklorid ili kloroform (Vidi: R-G. Xie, et al., Synthetic Commun. 24, 53-58 (1994)).
Prikladno supstituirani fenol 19 može se obraditi pod kiselini uvjetima s heksametilentetraminom (HMTA) za pripravu salicilaldehida 1 (Duffova reakcija: (vidi: Y. Suzuki, i H. Takahashi, Chem. Pharm. Buli., 31, 1751-1753 (1983)). U toj se reakciji obično rabe kiseline kao što su octena kiselina, borna kiselina, metansulfonska kiselina, ili trifluorometanesulfonska kiselina. Izvor formaldehida koji se obično primjenjuje je heksametilentetramin.
SHEMA 7
[image]
Sintezna Shema 7 prikazuje Reimer-Tiemannovu reakciju u kojoj neki tržišno ili sintetički dostupan prikladno supstituiran fenol 18 pod baznim uvjetima reagira s kloroformom, čime se dobije supstituirani salicilaldehid 1 (Vidi: Cragoe, E.J.; Schultz, E.M., U.S. Patent 3 794 734, 1974).
SHEMA 8
[image]
Sintezna Shema 8 prikazuje pretvorbu tržišno ili sintetički dostupne salicilne kiseline 21 u njezin odgovarajući salicilaldehid 1 putem intermedijara 2-hidroksibenzilnog alkohola 19. Redukcija salicilne kiseline 21 može se postići s hidridnim redukcijskim reagensom kao što je boran, u otapalu kao što je tetrahidrofuran. Obradbom intermedijara 2-hidroksibenzilnog alkohola 19 nekim oksidacijskim reagensom kao što je manganov(IV) oksid u otapalu kao stoje metilenklorid ili Moroform dobije se salicilaldehid 1.
SHEMA 9
[image]
Sintezna Shema 9 ilustrira općenitu sintetičku metodu za pripravu niza supstituiranih 2-(trifluorornetil)-2H-1-benzotio-piran-3-karboksilnih kiselina (25). U koraku l, prikladan tržišno ili sintetički dostupan tiofenol 22 podvrgne se orto-metalaciji pomoću baze kao što je n-butillitij uz primjenu TMEDA (N,N,N’,N’-tetrametiletilendiamin) i potom obradbi s dimetilformamidom, čime se dobije 2-merkaptobenzaldehid 23. Kondenzacijom 2-merkapto-benzaldehida 23 nekim akrilatom 2 u prisutnosti baze dobije se ester 24, koji se može saponificirati u prisutnosti vodene otopine baze čime se dobiju supstituirane 2H-1-benzotiopiran-3-karboksilne kiseline 25.
SHEMA 10
[image]
Sintezna Shema 10 prikazuje metodu za pripravu supstituiranog 2-merkaptobenzaldehida iz nekog prikladnog tržišno ili sintetički dostupnog supstituiranog salicilaldehida. U koraku 1, fenolni hidroksil iz salicilaldehida 1 pretvori se u odgovarajući O-arilni tiokarbamat 26, aciliranjem s nekim prikladno supstituiranim tiokarbamoil kloridom kao što je N,N-dimetiltiokarbamoil klorid, u otapalu kao što je dimetilformamid, uz primjenu baze kao što je trietilamin. U koraku 2, O-arilni tiokarbamat 26 pregradi se u S-arilni tiokarbamat 27 kad se dovoljno zagrijava, npr. do 200°C, bilo bez primjene otapala, ili uz otapalo kao što je N,N-dimetilanilin (Vidi: A. Levai i P. Sebok, Synth. Commun., 22, 1735-1750 (1992)). Hidrolizom S-arilnog tiokarbamata 27 s bazom kao što je 2.5 M natrijev hidroksid, u smjesi otapala kao što je tetrahidrofuran i etanol, dobije se supstituirani 2-merkaptobenzaldehide 23 koji se može pretvoriti u supstituirane 2H-1-benzotiopiran-3-karboksilne kiseline 25, kako je opisano u Shemi 9.
SHEMA 11
[image]
Sintezna Shema 11 ilustrira općenitu metodu za pripravu niza derivata dihidrokinolin-3-karboksilne kiseline 30. R2 predstavlja aromatsku supstituciju tržišno i sintetički dostupnih 2-aminobenzaldeida 28. Derivat 2-aminobenzaldehida 28, gdje R2 predstavlja različite supstitucije, kondenzira se s akrilatnim derivatom 2 u prisutnosti baze kao što je kalijev karbonat, trietilamin, ili diazbiciklo[2.2.2]undec-7-en u otapalima kao što je dimetilformamid, čime nastaju dihidrokinolin-3-karboksilatni esteri 29. Ester 29 može se saponificirati u odgovarajuću kiselinu, primjerice obradbom vodenom otopinom anorganske baze, kao što je 2.5 M natrijev hidroksid u prikladnom otapalu kao što je etanol, čime se dobije nakon zakiseljavanja željena dihidrokinolin-3-karboksilna kiselina 30.
SHEMA 12
[image]
Sintezna Shema 12 ilustrira pripravu dihidrokinolin-3-karboksilne kiseline 30 iz 2-aminobenzojevih kiselina 31. R2 predstavlja aromatsku supstituciju tržišno i sintetički dostupnih 2-aminobenzojevih kiselina 31. Redukcijom reprezentativne 2-aminobenzojeve kiseline 31 do željenog 2-aminobenzilnog alkohola 32 provedena je pomoću hidridnog redukcijskog reagensa kao što je boran u otapalu kao što je tetrahidrofuran. Obradbom željenog 2-aminobenzilnog alkohola 32 nekim oksidacijskim reagensom kao stoje manganov(IV) oksid u otapalu kao stoje metilenklorid dobiju se reprezentativni 2-aminobenzaldehidi 29. (C. T. Alabaster, et al. J. Med. Chem. 31, 2048-2056 (1988)). 2-Aminobenzaldehidi su pretvoreni u željenu dihidrokinolin-3-karboksilnu kiselinu 30 prema opisu u Shemi 11.
SHEMA 13
[image]
Sintezna Shema 13 ilustrira pripravu niza derivata dihidrokinolin-3-karboksilne kiseline 30 iz izatina 33. R2 predstavlja aromatsku supstituciju tržišno ili sintetički dostupnih izatina 33. Reprezentativni izatin 33 obrađen je bazičnim peroksidom koji nastaje iz vodikova peroksida i baze kao što je natrijev hidroksid, čime nastaju željene 2-aminobenzojeve kiseline 31. (M. S. Newman i M. W. Lougue, J. Org. Chem., 36, 1398-1401 (1971)). 2-Amino-benzojeve kiseline 31 potom se pretvore u željene derivate dihidrokinolin-3-karboksilnih kiselina 30, kako je opisano u sinteznoj Shemi 12.
SHEMA 14
[image]
Sintezna Shema 14 druga je općenita metoda za pripravu derivata dihidrokinolin-3-karboksilne kiseline 30. U koraku 1, neki prikladni tržišno ili sintetički dostupan supstituirani anilin 34 može se klorirati, čime nastaje amid 35. Ortodianion amida 35 pripravi se obradbom amida 35 s organolitijevim bazama kao što je n-butillitij ili tert-butillitij u tetrahidrofuranu pri niskoj temperaturi. Dianion se gasi dimetilformamidom čime se dobiju acilirani-2-amino-benzaldehidi 36. (J. Turner, J. Org. Chem., 48, 3401-3408 (1983)). Reakcijom tih aldehida u prisutnosti baza kao što je litijev hidrid s akrilatom, potom doradom s vodenim otopinama anorganskih baza (natrijev hidroksid) u prikladnom otapalu kao što je etanol, dobije se nakon zakiseljavanja dihidrokinolin-3-karboksilna kiselina 30.
SHEMA 15
[image]
Sintezna Shema 15 prikazuje općenitu metodu alkiliranja dušika u derivatima dihidrokinolin-3-karboksilatnih estera 29. Korak uključuje obradbu derivata dihidrokinolin-3-karboksilatnog estera 29 s alkilnim halogenidima kao što je jodoetan u prisutnosti katalizatora faznog prijenosa kao što je tetrabutilamonijev jodid, te baze kao što je kaustik (50 %-tna vodena otopina natrijeva hidroksida) u otapalu kao što je diklormetan. Pod tim se uvjetima dobiju N-alkilirani dihirdokinolin-3-karboksilatni esteri 37. Saponifikacijom 37 s vodenom otopinom baze dobiju se derivati N-alklirane dihirokinolin-3-karboksilne kiseline 36.
SHEMA 16
[image]
Sintezna Shema 16 prikazuje općenitu metodu za pripravu 7-eter (Z1=O) ili tioeter (Z1=S) supstituiranih benzopiran-3-karboksilnih estera. Neki prikladno supstituirani fenol, tiofenol, hidroksi-heteroprsten, merkaptoheteroprsten, alkohol, ili alkiitiol može se kondenzirati pod baznim uvjetima uz primjenu baze kao što je kalijev karbonat u otapalu kao što je dietisulfoksid pri temperaturi iznad sobne temperature kao što je 100 °C, s prikladno supstituiranim derivatom 7-fluorobenzopirana 30, čime nastaje odgovarajući eter ili tioeter. Hidrolizom estera pomoću vodene otopine baze kao što je litijev hidroksid ili natrijev hidroksid u smjesi otapala kao što je tetrahidrofuran-etanol-voda, dobiju se kiselinski prikladni tioeteri (Z2=S) koji se mogu oksidirati do sulfoksida (Z2=SO) ili sulfona (Z2=SO2) pomoću oksidansa kao što je OXONE® ili m-CPBA, bilo prije ili nakon hidrolize estera. U tom kemijskom procesu Rd može uključivati aril, heteroaril, heteroprsten, aliciklik, razgranatu ili ravnolančanu alifatsku, ili razgranatu ili ravnolančanu perfluoroalifatsku cjelinu.
Sljedeći primjeri sadrže podrobne opise metoda priprave spojeva Formula I-II. Ti podrobni opisi uključeni su u domet, te služe objašnjenju gore opisanih Općenitih sintetičkih postupaka, što je dio sadašnjeg izuma. Ovi podrobni opisi prikazani su samo sa ciljem ilustracije, a nemaju namjeru ograničiti domet izuma. Svi dijelovi su maseni, a temperature su u centigradnim stupnjevima, ako nije drugačije naznačeno. Svi spojevi imaju NMR spektre koji su sukladni pripisanim im strukturama.
Uporabljene su sljedeće skraćenice:
HCl - klorovodična kiselina
MgSO4- magnezijev sulfat
Na2SO4 - natrijev sulfat
DMF - dimetilformamid
THF - tetrahidrofuran
NaOH - natrijev hidroksid
EtOH - etanol
K2CO3 - kalijev karbonat
CDCl3- deuterirani kloroform
CD3OD - deuterirani metanol
Et2O - dietileter
EtOAc - etilacetat
NaHCO3 - natrijev bikarbonat
KHSO4 - kalijev sulfat
NaBH4 - natrijev borhidrid
TMEDA - tetrametiletilendiamin
HMTA - heksametilentetramin
DMSO - dimetilsulfoksid
HMPA - heksametilfosforni triamid
h - sat
P2O5 - fosforov pentoksid
HOAc - octena kiselina
NaOD - deuterirani natrijev hidroksid
n-BuLi - n-butilitij
CH2Cl2 - metilenklorid
TFA - trifluoroctena kiselina
OXONE - kalijev peroksimonosulfat
PRIMJER 1
[image]
6-kloro-2-trifluorometil-2H-1 -benzopiran-3-karboksilna kiselina
Korak 1. Priprava etil 6-kloro-2-trifluorometil-2H-1-benzopiran-3-karboksilata
Smjesa 5-klorosalicilaldehida (20.02 g, 0.128 mola) i etil 4,4,4-trifluorokrotonata (23.68 g, 0.14 mola) otopljena je u bezvodnom DMF, zagrijana do 60 °C i obrađena s bezvodnim K2CO3 (17.75 g, 0.128 mola). Otopina je održavana pri 60°C kroz 20 sati, ohlađena do sobne temperature i razrijeđena vodom. Otopina je ekstrahirana etilacetatom. Kombinirani ekstrakti isprani su solnom otopinom, osušeni iznad MgSO4, odfiltrirani i koncentrirani in vacuo čime je dobiveno 54.32 g ulja. Ulje je otopljeno u 250 ml metanola i 100 ml vode, pri čemu je nastala bijela krutina koja je izolirana filtriranjem, isprana vodom i sušena in vacuo, čime je dobiven ester kao žuta krutina (24.31 g, 62 %); tal. 62-64 °C. 1H NMR (CDCl3/90 MHz) 7.64 (s, 1H), 7.30-7.21 (m, 2H), 6.96 (d, 1H, J = Hz), 5.70 (q, 1H, J = Hz), 4.30 (q, 2H, J = 7.2 Hz), 1.35 (t, 3H, J= 7.2 Hz).
Korak 2. Priprava 6-Moro-2-trifluorometil-2H-1-benzopiran-3-karboksilne kiseline
Otopina estera iz koraka 1 (13.02 g, 42 mmola) otopljena je u 200 ml metanola i 20 ml vode, obrađena je litijevim hidroksidom (5.36 g, 0.128 mola) i miješana pri sobnoj temperaturi kroz 16 sati. Reakcijska smjesa zakiseljena je sa 1.2 M HCl, pri čemu je nastala krutina koja je izolirana filtriranjem. Krutina je isprana sa 200 ml vode i 200 ml heksana i osušena in vacuo čime je dobiven naslovni spoj kao žuta krutina (10.00 g, 85 %): tal. 181-164 °C.
PRIMJER 2
[image]
6-(metiltio)-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina
Korak 1. Priprava 5-(metiltio)salicilaldehida
Etilmagnezijev bromid (36 ml 3.0 M otopine u dietileteru, 113.8 mmola) ohlađen je u kupelji s ledenom vodom. Ohlađenoj otopini dodana je otopina 4-(metiltio)fenola (15.95 g, 113.6 mmola) u dietileteru (30 ml) kroz 0.15 sati za vrijeme čega se razvijao plin. Reakcija je održavana na 0°C kroz 0.5 sati, pri sobnoj temperaturi kroz 0.5 sati, te je lijevak za dodavanje zamijenjen destilacijskom glavom. Toluen (250 ml) i dietileter su izdestilirani iz reaktora. Reakcija je ohlađena, dodani su toluen (250 ml) i heksametil-fosforamid (HMPA) (19.6 ml, 20.4 g, 113.8 mmola), i rezultirajuća smjesa miješana je kroz 0.25 sati. Destilacijska glava zamijenjena je kondenzatorom i dodan je paraformaldehid (8.5 g, 284.4 mmola). Reakcija je zagrijavana na 90 °C kroz 3 sata. Reakcijska smjesa je ohlađena do sobne temperature, zakiseljena s 1 M HC1 i slojevi su odvojeni. Organska faza isprana je vodom, te solnom otopinom, osušena iznad MgSO4, filtrirana, te koncentrirana in vacuo čime je nastala krutina. Ta je krutina očišćena kromatografijom na silikagelu (heksan-etilacetat, 5:1), čime je nastao salicilaldehid kao žuta kristalična krutina (6.01 g) pogodne čistoće za uporabu u sljedećoj reakciji bez daljnjeg čišćenja.
Korak 2. Priprava etil 6-(metiltio)-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilata
5-Metiltiosalicilaldehid (korak 1) (2.516 g, 14.96 mmola) dodan je dimetilformamidu (3.5 ml), kalijevu karbonatu (2.27 g, 16.45 mmola) i etil 4,4,4-trifluorokrotonatu (3.3 ml, 3.8 g, 22.4 mmola). Smjesa je zagrijavana na 65 °C kroz 3 h. Reakcija je ohlađena na sobnu temperaturu, ulivena u H2O (50 ml), i ekstrahirana dietileterom (2 x 75 ml). Kombinirane eterske faze isprane su vodenom otopinom NaHCO3 (3 x 50 ml), vodenom 2 M otopinom HCl (3 x 50 ml) i solnom otopinom (3 x 50 ml), osušene su iznad MgSO4, filtrirane, razrijeđene izooktanom i djelomice koncentrirane in vacuo, što prouzročuje taloženje etilnog estera (2.863 g, 60 %) kao žutog praha: tal. 87.8-69.6 °C. Taj ester bio je pogodne čistoće bez daljnjeg čišćenja.
Korak 3. Priprava 6-(metiltio)-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilne kiseline
Ester (korak 2) je hidroliziran, čime je nastala karboksilna kiselina na način sličan onome opisanom u Primjeru 1, korak 2: tal. 166.3-167.9 °C. 1H NMR (aceton-d6/300 MHz) 7.87 (s, 1H), 7.43 (d, 1H, J = 2.2 Hz), 7.33 (dd, 1H, J = 8.5, 2.4 Hz), 6.98 (d, 1H, J= 8.5 Hz), 5.79 (q, 1H, J = 7.0 Hz), 2.48 (s, 3H). FABLRMS m/z 291 (M+H). ESHRMS m/z 289.0152 (M-H, račun 289.0146). Anal. Račun za C12H9F3O3S1. C, 49.66; H, 3.13; S, 11.05. Nađeno: C, 49.57; H, 3.02: S, 11.37.
PRIMJER 3
[image]
7-metil-2-trifluorometil-2H-1 -benzopiran-3-karboksilna kiselina
3-Metilfenol je pretvoren u naslovni spoj postupkom sličnim onome opisanom u Primjeru 2: tal. 202.1-203.1 °C. 1H NMR (CDCl3/300 MHz) 7.84 (s, 1H), 7.12 (d, 1H, J = 8.3 Hz), 6.82 (m, 2H), 5.65 (q, 1H, J = 6.8 Hz), 2.35 (s, 3H). FABLRMS m/z 259 (M+H). FABHRMS m/z 259.0576 (M+H, račun 259.0582). Anal. Račun za C12H9F3O3: C, 55.82; H, 3.51. Nađeno: C, 55.93; H, 3.59.
PRIMJER 4
[image]
2,7-bis (trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina
3-(Trifluorometil)fenol je pretvoren u naslovni spoj postupkom sličnim onome opisanom u Primjeru 2: tal. 190.3-193.5 °C. 1H NMR (aceton-dg/300 MHz) 7.98 (s, 1H), 7.73 (d, 1H, J = 7.9 Hz), 7.46 (d, 1H, J = 7,9 Hz), 7.36 (s, 1H), 5.93 (q, 1H, J = 7.1 Hz). FABLRMS m/z 313 (M+H). FABHRMS m/z 313.0267 (M+H, račun 313.0299). Anal. Račun za C12H6F6O3: C, 46.17; H, 1.94. Nađeno: C, 46.25; H, 2.00.
PRIMJER 5
[image]
7-bromo-2-trifluorometil-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina
3-Bromofenol je pretvoren u naslovni spoj postupkom sličnim onome opisanom u Primjeru 2: tal. 198.4-199.5 °C. 1H NMR (aceton-de/300 MHz) 7.89 (s, 1H), 7.43 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 7.31 (s, 1H), 7.30 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 5.84 (q, 1H, J = 7.1 Hz). FABLRMS m/z 323 (M+H). Anal. Račun za C11H6BrF3O3: C, 40.90; H, 1.87. Nađeno: C, 41.00; H, 1.85.
PRIMJER 6
[image]
6-kloro-7-metil-2-trifluormetil-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina
4-Kloro-3-metilfenol pretvoren je u naslovni spoj postupkom sličnim onome opisanom u Primjeru 2: tal. 207.5-209.3 °C. 1H NMR (CDCl3/300 MHz) 7.77 (s, 1H), 7.23 (s, 1H), 6.90 (s, 1H), 5.65 (q, 1H, J = 6.8 Hz), 2.37 (s, 3H). FABLRMS m/z 292 (M+H). FABHRMS m/z 299.0287 (M+Li, račun 299.0274). Anal. Račun za C12H8ClF3O3: C, 49.25; H, 2.76; Cl, 12.11. Nađeno: C, 49.37;H, 2.82; Cl, 12.17.
PRIMJER 7
[image]
6-(4-metoksifenoksi)-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina
4-(4-Metoksifenil)fenol je pretvoren u naslovni spoj postupkom sličnim onome opisanom u Primjeru 2: tal. 181.7-182.9 °C. 1H NMR (aceton-d6/300 MHz) 7.87 (s, 1H), 7.11 (m, 1H), 7.02 (m, 2H), 6.98 (m, 4H), 5.81 (q, 1H, J= 7.0 Hz), 3.80 (s, 3H). FABLRMS m/z 365 (M-H). FABHRMS m/z 367.0809 (M+H, račun 367.0793). Anal. Račun za C18H13F3O5: C, 59.02; H, 3.58. Nađeno: C, 59.10; H, 3.61.
PRIMJER 8
[image]
6-kloro-7-(1,1-dimetiletil)-2-trifluorometil-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina
Korak 1. Priprava 4-tert-butilsalicilaldehida
Trogrla okrugla tikvica volumena pet litara opremljena visećom mehaničkom miješalicom i kondenzatorom napunjena je trifluoroctenom kiselinom (2.4 1). Smjesa 3-tert-butilfenola (412 g, 2.8 mola) i HMTA (424 g, 3.0 mola) dodana je u obrocima prozročujući egzotermnu reakciju. Uz hlađenje je temperatura održavana ispod 80 °C. Reakcija je zagrijavana na 80 °C kroz 1 sat, potom ohlađena, te je dodana voda (2 l). Nakon 0.5 sati dodano je još vode (4 l) i smjesa je ekstrahirana etilacetatom (6 l). Organski ekstrakt je ispran vodom i solnom otopinom. Rezultirajuća organska faza razdijeljena je u volumene od 2 1 i svaki je razrijeđen vodom (1 l), te je dodan kruti NaHCO3 do neutralizacije smjese. Organske faze su kombinirane, osušene iznad MgSO4, filtrirane i koncentrirane in vacuo uz nastanak ulja. To je ulje destilirano pri 95 °C (0.8 mm) čime je nastao željeni salicilaldehid u obliku ulja (272.9 g, 56 %) koje je bilo dovoljne čistoće za uporabu bez daljnjeg čišćenja.
Korak 2. Priprava etil 7-(1,1-dimetiletil)-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3–karboksilata
Trogrla tikvica volumena jedne litre napunjena je 4-tert-butilsalicilaldehidom (korak 1) (100.0 g, 0.56 mola), dimetil-formamidom (110 ml), i kalijevim karbonatom (79.9 g, 0.58 mola), što je prouzročilo porast temperature smjese na 40 °C. Dodan je etil 4,4,4-trifluorokrotonat (116.0 g, 0.70 mola) u dimetil-formamidu (110 ml) i smjesa je zagrijana na 60 °C, pri čemu je reakcijska temperatura narasla na 70 °C. Reakcija je ohlađena do 60 °C, održavana na 60 °C (uz dodatno hlađenje) kroz 8,5 sati i ohlađena do sobne temperature. Dodani su etilacetat (600 ml) i 3 M HCl (600 ml), promiješano je, i slojevi su odijeljeni. Vodene faze su ekstrahirane etilacetatom i organske faze su kombinirane. Kombinirane organske faze isprane su smjesom solne otopine i vode (1:1), osušene iznad MgSO4, filtrirane i koncentrirane in vacuo, čime je nastala polukrutina. Dodan je heksan (600 ml) uz miješanje, te je smjesa filtrirana. Filtrat je ispran solnom otopinom, osušen iznad MgSO4, filtriran i koncentriran in vacuo, čime je nastala krutina. Ta je krutina otopljena u vrućem etanolu (600 ml). Dodana je voda (190 ml) koja je inducirala kristalizaciju. Filtriranjem smjese i sušenjem produkta dobiven je željeni ester kao kristalična krutina (131.3 g, 71 %): tal. 91.0-94.9 °C. Taj je materijal bio prikladne čistoće za uporabu bez daljnjeg čišćenja.
Korak 3. Priprava etil 6-kloro-7-(1,1-dimetiletil)-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilata
Trogrla tikvica volumena jedne litre opremljena s mehaničkom miješalicom i cijevi za dovod plina napunjena je esterom (korak 2) (100 g, 0.3 mola) i octenom kiselinom (300 ml). Uz hlađenje (vodena kupelj) reakcijske smjese, dodan je plinoviti klor (37.6 g, 0.53 mola), što je prouzročilo porast temperature na 48 °C. Nakon miješanja kroz dva sata, reakcija je ohlađena u kupelji s ledenom vodom na 15 °C. U jednom je obroku dodan cinkov prah (19.5 g, 0.3 mola), čime je temperatura narasla na 72 °C. Nakon hlađenja na sobnu temperaturu dodano je još cinkova praha (5.0 g, 0.08 mola) i smjesa je miješana još kroz 0.5 sati. Kruta smjesa filtrirana je kroz dijatomacejsku zemlju i koncentrirana in vacuo, čime je dobiveno ulje. Ulje je otopljeno u etilacetatu (700 ml), isprano smjesom solne otopine i vode (1:1, 11) i solnom otopinom (0.5 1). Rezultirajuća vodena faza ekstrahirana je etilacetatom (700 ml). Ta etilacetatna faza isprana je solnom otopinom-vodom (1:1, 1 1) i solnom otopinom (0.5 1). Kombinirane organske faze osušene su iznad MgSO4, filtrirane i koncentrirane in vacuo, čime je dobiven naslovni spoj kao žuto ulje (116 g, 106 %). Taj materijal, koji je sadržavao nešto zaostalog etilacetata, bio je podobne čistoće za primjenu u sljedećem koraku bez daljnjeg čišćenja.
Korak 4. Priprava 6-kloro-7-(1,1-dimetiletil)-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilne kiseline
Otopini estera (korak 3) (116 g, 0.3 mola) u metanolu (500 ml) i tetrahidrofuranu (500 ml) u tikvici od jedne litre dodana je vodena otopina natrijeva hidroksida (2.5 M, 240 ml, 0.6 mola). Nakon miješanja preko noći, pH otopine ugođen je na 1 pomoću koncentrirane klorovodične kiseline i otopina je ekstrahirana etilacetatom. Etilacetatna faza osušena je iznad MgSO4, filtrirana i koncentrirana in vacuo uz nastanak krutine. Ta je krutina otopljena u vrućem etanolu (500 ml). Dodana je voda (500 ml), a nakon hlađenja na sobnu temperaturu nastali su kristali koji su sakupljeni vakuumskom filtracijom. Kristali su isprani etanol-vodom (3:7, 3 x 200 ml) i osušeni čime je nastao naslovni spoj kao kristalična krutina (91.6 g, 91 %): tal. 194.9-196.5 °C. 1H NMR (aceton-đs/300 MHz) 7.86 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.12 (s, 1H), 5.83 (q, 1H, J= 7.1 Hz), 1.48 (s, 9H). Anal. Račun za C15H14ClF3O3: C, 53.83; H, 4.22; Cl, 10.59. Nađeno: C, 53.92; 14, 4.24; Cl, 10.50.
PRIMJER 9
[image]
6-(3-kloro-4-metoksifenoksi)-2-(trifluorometil) -2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina
Miješanoj otopini klora u octenoj kiselini (3.5 ml 0.24 M otopine, 0.84 mmola) dodana je 6-(4-metoksifenoksi)-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina (0.31 g, 0.85 mmola) (Primjer 7). Nakon 1 sata dodano je još klora u octenoj kiselini (1.5 ml 0.24 M otopine, 0.36 mmola). Nakon daljnja tri sata dodano je još Mora u octenoj kiselini (0.25 ml 0.25 M otopine, 0.06 mmola). Nakon 2.5 sati reakcija je ugašena vodenom 10 %-tnom otopinom natrijeva bisulfita i rezultirajuća smjesa ekstrahirana je etilacetatom. Organska faza isprana je vodom, solnom otopinom, sušena MgSO4, filtrirana i koncentrirana in vacuo uz nastanak smeđeg ulja. Ulje je otopljeno u minimumu heksana koji je inducirao kristalizaciju. Vakuumskim filtriranjem dobiven je naslovni spoj u obliku žutih kristala (0.16 g, 53 %): tal. 205-207 °C. 1H NMR (aceton-d6/300 MHz) 7.89 (s, 1H), 6.97-7.18 (m, 6H), 5.83 (q, 1H, J = 7.0 Hz), 3.90 (s, 3H). FABLRMS m/z 400 (M+). FABHRMS m/z 399.0249 (M-H, račun 399.0247). Anal. Račun za C18H12ClF3O5: C, 53.95; H, 3.02; Cl, 8.85. Nađeno: C, 53.78; H, 3.08; Cl, 8.98.
PRIMJER 10
[image]
2-trifluorometil-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina
Korak 1. Priprava etil 2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilata
Ester je pripravljen iz salicilaldehida postupkom sličnim metodi opisanoj u Primjeru l, korak 1: vrel. 107 °C 2 mm. 1H NMR (aceton-d6/300 MHz) 7.89 (s, 1H), 7.52-7.38 (m, 2H), 7.09 (dt, 1H, J= 1.0, 7.7 Hz), 7.03 (d, 1H, J= 8.3 Hz), 5.84 (q, 1H, J = 7.3 Hz), 4.39-4.23 (m, 2H), 1.33 (t, 3H, J = 7.0 Hz). FABLRMS m/z 273 (M+H). ESHRMS m/z 273.0720 (M+H, račun 273.0739).
Korak 2. Priprava 2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilne kiseline
Kiselina je pripravljena iz etilnog estera (korak 1) postupkom sličnim metodi opisanoj u Primjeru 1, korak 2: tal. 152.2-153.3 °C. 1H NMR (aceton-d6/300 MHz) 7.89 (s, 1H), 7.39-7.49 (m, 2H), 7.11-7.01 (m, 2H), 5.81 (qH-F, 1H, J = 7.2 Hz). FABHRMS m/z 245.0422 (M+H, račun 245.0426). Anal. Račun za C11H7F3O3: C, 54.11; H, 2.89. Nađeno: C, 54.22; H, 2.97.
PRIMJER 11
[image]
6,8-dikloro-7-metil-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina
Korak 1. Priprava 3,5-dikloro-4-metilsalicilaldehida
2,4-Dikloro-3-metilfenol (25.0 g, 141.2 mmola) dodan je u metansulfonsku kiselinu (100 ml). Uz miješanje je u obrocima dodan heksametilentetramin (HMTA) (39.8 g, 282.4 mmola) i još metansulfonske kiseline (100 ml), za koje vrijeme se reakcija počela pjeniti i postajati egzotermna. Rezultirajuća smjesa grijana je na 100 °C kroz 3 sata. Kruta oker obojena suspenzija ohlađena je do 50 °C i ulivena u mehanički miješanu smjesu leda i vode (2 l). Nastao je žuti talog koji je sakupljen vakuumskom filtracijom. Krutina je očišćena vakuumskom kromatografijom (silikagel, heksan-metilenklorid, 9:10) čime je dobiven salicilaldehid kao blijedi žuti prah (6.17 g, 21 %; tal. 94.0-95.1 °C) podobne čistoće za uporabu bez daljnjeg čišćenja.
Korak 2. Priprava etil 6,8-dikloro-7-metil-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilata
Smjesa 3,5-dikloro-4-metilsalicilaldehida (korak 1) (5.94 g, 29.0 mmola) i etil 4,4,4-trifluorokrotonata (7.67 g, 45.6 mmola) otopljena u bezvodnom DMSO (10 ml), obrađena je trietilaminom (5.88 g, 58.1 mmola). Reakcijska smjesa miješana je pri 85 °C kroz 49 sati i potom ohlađena u ledu i filtrirana, čime je dobivena narančasta krutina. Krutina je otopljena u etilacetatu (100 ml), isprana sa 3 M HCl (2 x 50 ml), zasićenim NaHCO3, isprana solnom otopinom, osušena iznad MgSO4, i koncentrirana in vacuo uz nastanak žute krutine (8.63 g, 84 %): tal. 117.1-119.5 °C. 1H NMR (CDCl3/300 MHz) 7.63 (s, 1H), 7.17 (s, 1H), 5.80 (q, 1H, J = 6.6 Hz), 4.33 (m, 2H), 2.48 (s, 3H), 1.35 (t, 3H, J= 7.1 Hz).
Korak 3. Priprava 6,8-dikloro-7-metil-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilne kiseline
Ester iz koraka 2 (8.39 g 23.6 mmola) otopljen je u THF (30 ml) i etanolu (20 ml), obrađen sa 2.5 M natrijevim hidroksidom (20 ml, 50 mmola), i miješan pri sobnoj temperaturi kroz 3.5 sati. Reakcijska smjesa je koncentrirana in vacuo, zakiseljena sa 3 M HCl, filtrirana, te prekristalizirana iz etanol/vode, čime je nastala žuta krutina (6.0 g, 78 %): tal. 229.9-230.9 °C. 1H NMR (aceton-de/300 MHz) 7.90 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 6.00 (q, 1H, J = 6.8 Hz), 2.50 (s, 3H). FABLRMS m/z 325 (M-H). FABHRMS m/z 324.9636 (M-H, račun 324.9646). Anal. Račun za C12H7Cl2F3O3: C, 44.07; H, 2.16; Cl, 21.68. Nađeno: C, 44.06; H, 2.21; Cl, 21.74.
PRIMJER 12
[image]
7-(1,1-dimetiletil)-2-trifluorometil-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina
Etil 7-(1,1-dimetiletil)-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilat (Primjer B, korak 2) hidroliziran je u karboksilnu kiselinu postupkom sličnim onome opisanom u Primjeru 1, korak 2: tal. 165.6-166.8 °C. 1H NMR (aceton-de/300 MHz) 7.86 (s, 1H), 7.38 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 7.15 (dd, 1H, J= 1.8 Hz, i J= 7.8 Hz), 7.05 (bs, 1H), 5.79 (q H-F, 1H, J = 7.2 Hz), 1.32 (s, 9H). FABHRMS m/z 301.1033 (M+H, račun 301.1051). Anal. Račun za C15H15F3O3: C, 60.00; H, 5.04. Nađeno: C, 59.80; H, 5.10.
PRIMJER 13
[image]
6-bromo-2-trifluorometil-2H-1 -benzopiran-3-karboksilna kiselina
5-Bromosalicilaldehid pretvoren je u naslovni spoj postupkom sličnim onome opisanom u Primjeru 1: tal. 189.6-190.9 °C. 1H NMR (aceton-dg/SOO MHz) 7.89 (s, 1H), 7.70 (d, 1H, J = 2.1 Hz), 7.55 (dd, 1H, J = 2.4 Hz, i J = 8.7 Hz), 7.02 (d, 1H, J = 8.7 Hz), 5.86 (q H.F, 1H, J = 7.2 Hz). FABHRMS m/z 322.9519 (M+H, račun 322.9531). Anal. Račun za C11H6BrF3O3: C, 40.90; H, 1.87; Br, 24.73. Nađeno: C, 40.87; H, 1.92; Br, 24.80.
PRIMJER 14
[image]
8-Kloro-2-trifluorometil-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina
2-Klorofenol je pretvoren u naslovni spoj postupkom sličnim onome opisanom u Primjeru 2: tal. 224.5-225.6 °C. 1H NMR (aceton-d6/300 MHz) 7.91 (s, 1H), 7.49 (m, 2H), 7.11 (t, 1H, J = 7.8 Hz), 5.96 (q H-F, 1H, J = 7.2 Hz). FABHRMS m/z 279.0027 (M+H, račun 279.0036). Anal. Račun za CnH6ClF3O3: C, 47.42; H, 2.17. Nađeno: C, 47.33; H, 2.17.
PRIMJER 15
[image]
8-bromo-6-kloro-2-trifluorometil-2H-1-benzopiran-3-karbokslina kiselina
2-Bromo-4-klorosalicilaldehid je pretvoren u naslovni spoj postupkom sličnim onome opisanom u Primjeru 1: tal. 227.8-228.9 °C. 1H NMR (aceton-de/300 MHz) 7.90 (s, 1H), 7.65 (dd, 2H, J= 2.4 i J= 28.8 Hz), 6.00 (q H-F, 1H, J = 7.2 Hz). FABHRMS m/z 356.9134 (M+H, račun 356.9141). Anal. Račun za C11H5BrClF3O3: C, 36.96; H, 1.41. Nađeno: C, 37.05; H, 1.33.
PRIMJER 16
[image]
6-trifluorometoksi-2-trifluorome til-2H-1 -benzopiran-3-karboksilna kiselina
5-(Trifluorometoksi)salicilaldehid je pretvoren u naslovni spoj postupkom sličnim onome opisanom u Primjeru 1: tal. 118.4-119.5 °C. 1H NMR (aceton-d6/300 MHz) 7.95 (s, 1H), 7.54 (d, 1H, J = 2.1 Hz), 7.39 (dd, 1H, J = 2.4 Hz, i J = 9.0 Hz), 7.02 (d, 1H, J = 9.0 Hz), 5.88 (q h-f, 1H, J = 7.2 Hz). FABHRMS m/z 329.0228 (M+H, račun 329.0249). Anal. Račun za C12H6F6O4: C, 43.92: H, 1.84. Nađeno: C, 43.84; H, 1.87.
PRIMJER 17
[image]
8-fluoro-2-trifluorometil-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina
3-Fluorosalicilaldehid je pretvoren u naslovni spoj postupkom sličnim onome opisanom u Primjeru 1: tal. 197.7-210.1 °C. 1H NMR (aceton-de/300 MHz) 7.94 (s, 1H), 7.30 (m, 2H), 7.11 (m, 1H), 5.93 (q H-F, 1H, J = 7.2 Hz). FABHRMS m/z 263.0341 (M+H, C11H6F4O3 račun 263.0331). Anal. Račun za C11H6F4O3: C, 50.40; H, 2.31. Nađeno: C, 50.48; H, 2.25.
PRIMJER 18
[image]
5,7-dikloro-2-trifluorometil-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina
4,6-Diklorosalicilaldehid je pretvoren u naslovni spoj postupkom sličnim onome opisanom u Primjeru 1: tal. 190.1-191.2 °C. 1H NMR (aceton-de/300 MHz) 8.01 (s, 1H), 7.3 (bs, 1H), 7.16 (bs, 1H), 5.94 (q H.F, J = 7.2 Hz). FABHRMS m/z 312.9636 (M+H, račun 312.9646). Anal. Račun za C11H5Cl2F3O3: C, 42.20; H, 1.61. Nađeno: C, 42.27; H, 1.56.
PRIMJER 19
[image]
7,8-dikloro-2-trifluorometil-2H-1-benzopiran-3 –karboksilna kiselina
3,4-Diklorofenol je pretvoren u naslovni spoj postupkom sličnim onome opisanom u Primjeru 2: tal. 219.5-220.9 °C. 1H NMR (aceton-d6/300 MHz) 7.94 (s, 1H), 7.51 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.34 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 6.02 (q H.p, J = 7.2 Hz. FABHRMS m/z 318.9709 (M+Li, C11H5Cl2F3O3 račun 318.9728). Anal. Račun za C11H5Cl2F3O3: C, 42.20; H, 1.61. Nađeno: C, 42.15; H, 1.68.
PRIMJER 20
[image]
7-izopropiloksi-2-trifluorometil-2H-1 -benzopiran-3-karboksilna kiselina
2,4-Dihidroksibenzaldehid je alkiliran za pripravu 4-(1-metiletil-oksi)salicilaldehida. Taj salicilaldehid je pretvoren u naslovni spoj postupkom sličnim onome opisanom u Primjeru 1: tal. 161-163 °C. 1H NMR (CD3OD/300 MHz) 7.73 (s, 1H), 7.21 (d, 1H, J = 8.5 Hz), 6.57 (dd, 1H, J = 6.5, 2.2 Hz). FABHRMS m/z 301.0686 (M-H+, C11H12F3O4 zahtijeva 301.0687). Anal. Račun za C11H13F3O4: C, 55.63; H, 4.34. Nađeno: C, 55.72; H, 4.34.
PRIMJER 21
[image]
8-fenil-2-trifluorometil-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina
2-Fenilfenol je pretvoren u naslovni spoj postupkom sličnim onome opisanom u primjeru 2: tal. 171.6-175.0 °C. 1H NMR (aceton-d6/300 MHz) 7.95 (s, 1H), 7.46 (m, 7H), 7.18 (t, 1H, J = 7.5 Hz), 5.81 (q H.p, J = 7.2 Hz). FABHRMS m/z 327.0816 (M+Li, račun 327.0820. Anal. Račun za C17H11F3O3: C.63.76; H, 3.46. Nađeno: C, 63.52; H, 3.55.
PREMJER 22
[image]
7,8-dimetil-2-trifluorometil-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina
2,3-Dimetilfenol je pretvoren u naslovni spoj postupkom sličnim onome opisanom u Primjeru 2: tal. 245.2-247.3 °C. 1H NMR (aceton-d6/300 MHZ) 7.83 (s, 1H), 7.17 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 6.69 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 5.82 (q H.F, J = 7.2 Hz), 2.30 (s, 3H), 2.17 (s, 3H). Anal. Račun za C13H11F3O3+ 1.56 % H2O: C, 56.46: H, 4.16. Nađeno: C, 56.46; H, 4.15.
PRIMJER 23
[image]
6,8-bis(1,1-dimetiletil)-2-trifluorometil-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina
3,5-Di-tert-butilsalicilaldehid je pretvoren u naslovni spoj postupkom sličnim onome opisanom u primjeru 1: tal. 171.6-175.0 °C. 1H NMR (aceton-d6/300 MHz) 7.65 (5, 1H), 7.34 (d, 1H, J = 2.4 Hz), 7.15 (d, 1H, J = 2.4 Hz), 6.02 (q H_F, J = 7.2 Hz). FABHRMS m/z 363.1743 (M+Li, račun 363.1759). Anal. Račun za C19H23BrF3O3: C, 64.03; H, 6.50. Nađeno: C, 64.13; H, 6.49.
PRIMJER 24
[image]
6-jodo-2-trifluorometil-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina
Korak 1: Priprava 2-hidroksi-5-jodobenzilnog alkohola
Otopina 5-jodosalicilne kiseline (25.0 g, 94.6 mmola) u tetrahidrofuranu (500 ml) ohlađena je na 0°C. Uz snažno miješanje, dodan je kompleks boran-metilni sulfid (15.1 ml 10 M otopine, 151.0 mmola) kap po kap kroz 0.25 sati. Otopina je zagrijana na sobnu temperaturu i potom grijana uz refluksiranje kroz 4 sata. Tijekom refluksiranja nastao je bijeli talog. Otopina je ohlađena na sobnu temperaturu i dodana je 10 %-tna vodena otopina klorovodične kiseline (100 ml) kroz 15 min, te je otopina miješana pri sobnoj temperaturi kroz 2 sata. Talog je otopljen i otopina je koncentrirana in vacuo do volumena od približno 200 ml. Otopina je ulivena u etilacetat (300 ml) i isprana vodom (2 x 200 ml), zasićenim natrijevim bikarbonatom (2 x 200 ml), te zasićenim amonijevim kloridom (2 x 200 ml). Organski sloj osušen je iznad natrijeva sulfata i koncentriran in vacuo. 2-Hidroksi-5-jodobenzilni alkohol je izoliran kao bijela krutina (21.3 g, 85.2 mmola) iz heksana. (90 % iskorištenja): tal. 105-110 °C. 1H NMR (CDCl3/300 MHz) 8.21 (s, 1H), 7.30-7.33 (m, 2H), 6.57 (d, 1H, J = 8.3 Hz), 4.97 (bs, 1H), 4.62 (s, 2H). EIHRMS m/z = 249.9492 (M+, račun 249.9491).
Korak 2: Priprava 2-hidroksi-5-jodobenzaldehida
Miješanoj otopini 2-hidroksi-5-jodobenzilnog alkohola (43.5 g, 174.0 mmola) u acetonu (700 ml) dodan je 85 % aktivirani manganov(IV) oksid (5 mikrona, 50 g, 494.0 mmola) i otopina je miješana pri sobnoj temperaturi kroz 16 sati. Manganov oksid je uklonjen filtriranjem kroz dijatomacejsku zemlju i filtrat koncentriran in vacuo. Produkt je očišćen vakuumskom kromatografijom na silikagelu (0-20 % etilacetata u heksanu). Dobiven je 2-hidroksi-5-jodobenzaldehid kao zelenkastožuta krutina (24.3 g, 58 %). Mala količina 2-hidroksi-5-jodobenz-aldehida prekristalizirana je iz metanol/vode čime je dobiven analitički uzorak, a ostatak spoja je uporabljen bez daljnjeg čišćenja: tal. 99-101 °C. 1H NMR (CDCl3/300 MHz) 9.83 (s, 1H), 7.79 (d, 1H, J = 2.2 Hz), 7.77 (dd, 1H, J = 8.7 Hz, J = 2.2 Hz), 6.81 (d, 1H, J = 8.7 Hz). ESHRMS 246.9229 (M-H, račun 246.9256).
Korak 3: Priprava etil 6-jodo-2-trifluorometil-2H-1-benzopiran-3-karboksilata.
Smjesa 5-jodosalicilaldehid (16.2 g, 65.3 mmola), etil 4,4,4-trifluorokrotonata (22.4 g, 133 mmola) i trietilamina (50 ml, 395 mmola) kombinirana je, miješana pri 70 °C kroz 8 sati i potom grijana uz refluksiranje kroz 48 sati. Otopina je ulivena u etilacetat (300 ml) i isprana sa 1 M klorovodičnom kiselinom (3 x 200 ml). Vodeni slojevi su kombinirani i ekstrahirani etilacetatom (l x 100 ml). Kombinirani etilacetatni ekstrakti isprani su zasićenim amonijevim kloridom (2 x 200 ml), osušeni iznad magnezijeva sulfata i koncentrirani in vacuo čime je nastalo tamno crveno ulje. To je ulje čišćeno vakuumskom kromatografijom uz primjenu etilacetat-heksana (3:7) čime je dobiveno crveno ulje. Kristalizacijom tog ulja iz heksana dobiven je naslovni spoj u obliku svijetlih crvenih kristala. (8.3 g, 31 %): tal. 105-106 °C. 1H NMR (CDCl3/300 MHz) 7.63 (s, 1H), 7.58 (dd, 2H, J = 8.6, J = 2.1 Hz, 7.54 (d, 1H, J= 2.1 Hz), 6.77 (d, 1H, J= 8.6 Hz), 5.70 (q, 1H, J = 6.7 Hz), 4.20-4.38 (m 2H), 1.35 (t, 3H, J = 7.2 Hz). ESHRMS 415.9926 (M+NH/, račun 396.9746).
Korak 4: Priprava 6-jodo-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilne kiseline
Hidrolizom estera (korak 3), primjenom postupka sličnom onome iz Primjera l, korak 2, dobivena je karboksilna kiselina: tal. 168-170 °C. 1H NMR (CD3OD/300 MHz) 7.57 (s, 1H), 7.70 (d, 1H, J = 2.2 Hz), 7.64 (dd, 1H, J = 8.5, 2.2 Hz), 6.79 (d, 1H, J = 8.5 Hz) 5.78 (q, 1H, J = 7.0 Hz). ESHRMS m/z 368.9222 (račun za M-H 368.9235). Anal. Račun za C11H6F3IO3: C, 35.70; H, 1.63. Nađeno C, 35.67, H, 1.63.
PRIMJER 25
[image]
7-(1-metiletil)-2-trifluorometil-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina
3-(1-Metiletil)fenol je pretvoren u naslovni spoj postupkom sličnim onome opisanom u Primjeru 2: tal. 158.3-159.7°C. 1H NMR (aceton-d6/300 MHz) 7.86 (s, 1H), 7.37 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 7.00 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 6.91 (s, 1H), 5.78 (q, 1H, J= 6.9 Hz), 2.93 (m, 1H), 1.24 (d, 6H, J = 6.9 Hz). FABLRMS m/z 287 (M+H). Anal. Račun za C14H13F3O3: C, 58.74; H, 4.58. Nađeno: C, 57.37; H, 4.49.
PRIMJER 26
[image]
7-fenil-2-trifluorometil-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina
3-Fenilfenol je pretvoren u naslovni spoj postupkom sličnim onome opisanom u Primjeru 2: tal. 209.4-211.7 °C. 1H NMR (aceton-d6/300 MHz) 7.94 (s, 1H), 7.74 (m, 2H), 7.47 (m, 5H), 7.33 (s, 1H), 5.86 (q, 1H, J= 7.2 Hz). FABLRMS m/z 321 (M+H). Anal. Račun za C17H11F3O3: C, 63.76; H, 3.46. Nađeno: C, 64.17; H, 3.61.
PRIMJER 27
[image]
6-kloro-7-etil-2-trifluorometil-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina
4-Kloro-3-etilfenol je pretvoren u naslovni spoj postupkom sličnim onome opisanom u Primjeru 2: tal. 170.7-172.1 °C. 1H NMR (CDCl3/300 MHz) 7.78 (s, 1H), 7.26 (s, 1H), 6.90 (s, 1H), 5.67 (q, 1H, J = 6.9 Hz), 2.73 (q, 2H, J = 7.8 Hz), 1.24 (t, 3H, J = 7.8 Hz). FABLRMS m/z 307 (M+H). Anal. Račun za C13H10F3O3: C, 50.92; H, 3.29. Nađeno: C, 51.00; H, 3.33.
PRIMJER 28
[image]
8-etil-2 -trifluorometil-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina
2-Etilfenol je pretvoren u naslovni spoj postupkom sličnim onome opisanom u Primjeru 2: tal. 185.4-186.8 °C. 1H NMR (aceton-d6/300 MHz) 7.85 (s, 1H), 7.28 (d, 2H, J= 7.5 Hz), 7.00 (t, 1H, J= 7.5 Hz), 5.84 (q, 1H, J = 7.2 Hz), 2.65 (m, 2H), 1.18 (t, 3H, J = 7.5 Hz). FABLRMS in/z 273 (M+H). Anal. Račun za C13H11F3O3: C, 57.36; H, 4.07. Nađeno: C, 57.15; H, 4.11.
PRIMJER 29
[image]
6-klor o-8-etil-2-trifluorometil-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina
8-Etil-2-(trifluorometil) 2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina (Primjer 28) (0.68 g, 2.5 mmola) otopljena je u trimetilfosfatu (5 ml) i obrađena sulfuril kloridom (0.35 g, 2.62 mmola) pri 0°C. Nakon miješanja pri 0°C kroz 45 minuta, te 1 sat pri sobnoj temperaturi, reakcija je razrijeđena hladnom vodom (15 ml). Rezultirajuća uljasta smjesa ekstrahirana je s heksan-etilacetatom. Organska faza isprana je solnom otopinom, osušena i koncentrirana in vacuo čime je dobiven naslovni spoj kao krutina (0.9 g, 117 o/o): tal. 197.2-199.1 °C. 1H NMR (aceton-d6/300 MHz) 7.86 (s, 1H), 7.38 (d, 1H, J = 2.7 Hz), 7.30 (d, 1H, J = 2.4 Hz), 5.88 (q, 1H, J = 7.2 Hz), 2.65 (m, 2H), 1.19 (t, 3H, J = 7.5 Hz). FABLRMS m/z 307 (M+H). Anal. Račun za C13H10ClF3O3: C, 50.92; H, 3.29. Nađeno: C, 51.00; H, 3.23.
PRIMJER 30
[image]
6-kloro-7-fenil-2-trifluorometil-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina
7-Fenil-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina (Primjer 26) je pretvorena u naslovni spoj postupkom sličnim onome opisanom u Primjeru 29: tal. 185.3-187.8 °C. 1H NMR (aceton-d6/300 MHz) 7.94 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.47 (m, 5H), 7.06 (5, 1H), 5.87 (q, 1H, J = 6.9 Hz). FABLRMS m/z 355 (M+H). Anal. Račun za C17H10ClF3O3: C, 57.56; H, 2.64. Nađeno: C, 58.27; H, 3.11.
PRIMJER 31
[image]
6,7-dikloro-2-trifluorometil-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina
3,4-Diklorofenol je pretvoren u naslovni spoj postupkom sličnim onome opisanom u Primjeru 2: tal. 196.1-198.3 °C. 1H NMR (aceton-d6/300 MHz) 7.90 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.30 (s, 1H), 5.66 (q, 1H, J = 6.9 Hz). FABLRMS m/z 314 (M+H). Anal. Račun za C11H5Cl2F3O3: C, 42.20; H, 1.61. Nađeno: C, 42.31; H, 1.65.
PRIMJER 32
[image]
6,8-dikloro-2-trifluorometil-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina
3,5-Diklorosalicilaldehid je pretvoren u naslovni spoj postupkom sličnim onome opisanom u Primjeru 2, koraci 2 i 3: tal. 212.8-216.8 °C 1H NMR (CDCl3/300 MHz) 7.77 (s, 1H), 7.41 (d, 1H, J = 2.4 Hz), 7.18 (d, 1H, J = 2.2 Hz), 5.82 (q, 1H, J = 6.7 Hz). FABLRMS m/z 311 (M-H). FABHRMS m/z 312.9644 (M+H, račun 312.9646). Anal. Račun za C11H5F3Cl2O3: C, 42.20; H, 1.61. Nađeno: C, 42.50; H, 1.71.
PRIMJER 33
[image]
6,8-dibromo-2-trifluorometil-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina
3,5-Dibromosalicilaldehid je pretvoren u naslovni spoj postupkom sličnim onome opisanom u Primjeru 1: tal. 225-226 °C. 1H NMR (CD3OD/300 MHz) 7.76 (s, 1H), 7.74 (d, 1H, J = 2.2 Hz), 7.55 (d, 1H, J = 2.2 Hz), 5.91 (q H.F, 1H, J = 7.2 Hz). FABHRMS m/z 400.8648 (M+H+, račun 400.8636). Anal. Račun za C11H5Br2F3O3: C, 32.87; 14, 1.25. Nađeno: C, 33.47; H, 1.38.
PRIMJER 34
[image]
6,8-dimetoksi-2-trifluorometil-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina
4,6-Dimetoksisalicilaldehid je pretvoren u naslovni spoj postupkom sličnim onome opisanom u Primjeru 1: tal. 215-217 °C. 1H NMR (CD3OD/300 MHz) 7.95 (5, 1H), 6.18-6.20 (m, 2H), 5.65 (qh-f, IH, J = 7.2 Hz), 3.87 (s, 1H), 3.87 (s, 1H). FABHRMS m/z 303.0497 (M-H+, račun 303.0380). Anal. Račun za C13H11F3O5: C, 51.33; H, 3.64. Nađeno: C, 51.19; H, 3.71.
PRIMJER 35
[image]
etil 6-amino-2-trifluorometil-2H-1-benzopiran-3-karboksilat
Korak 1. Priprava etil 6-nitro-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilata
Smjesa 5-nitrosalicilaldehida (4.80 g, 28.7 mmola) i etil 4,4,4-trifluorokrotonata (6.6 g, 39.4 mola) u bezvodnom DMF ugrijana je do 60 °C i obrađena bezvodnim K2CO3 (3.90 g, 28.9 mola). Otopina je održavana na 60°C kroz 20 sati, ohlađena na sobnu temperaturu, razrijeđena vodom i ekstrahirana etilacetatom. Organski ekstrakti isprani su solnom otopinom, osušeni iznad bezvodnog MgSO4, filtrirani i koncentrirani iri vacuo čime je dobiveno ulje. Ulje je otopljeno u dietileteru (5 ml). Dodan je heksan dok otopine nije postala mutna. Stajanjem na sobnoj temperaturi preko noći dobiven je ester u obliku žutih kristala (0.256 g, 7 % iskorištenje). Taj je materijal bio dovoljne čistoće za uporabu u sljedećim koracima bez daljnjeg čišćenja. 1H NMR (CDCl3/300 MHz) 8.15-8.19 (m, 2H), 7.74 (s, 1H), 7.09 (d, 1H, J = 8.9 Hz), 5.21 (q, 1H, J= 5.8 Hz), 4.29-4.39 (m, 2H), 1.35 (t, 3H, J = 6.0 Hz).
Korak 2. Priprava etil 6-amino-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3–karboksilata
Ester (korak 1) (0.345 g, 1.08 mmola) je miješan u etanolu (10.0 ml) sa 10 % paladija na ugljiku (15 mg) uz vodik pri 1 atmosferi kroz 1 sat. Katalizator je uklonjen filtriranjem i otapalo je uklonjeno in vacuo čime je dobiven naslovni spoj kao narančastožuta krutina (0.298 g, 95 %): tal. 111-115 °C. (CD3OD/300 MHz) 7.69 (s, 1H), 6.69-6.74 (m, 3H), 5.65 (q H.F, 1H, J = 7.2 Hz), 4.26-4.37 (m, 2H), 1.34 (t, 3H, J = 7 Hz). FABHRMS m/z 286.0860 (M+H+, C13H12F3NO3 zahtijeva 286.0847). Anal. Račun za C13H12F3NO3: C, 54.36; H, 4.21; N, 4.88. Nađeno: C, 54.46; H, 4.27; N, 4.83.
PRIMJER 36
[image]
6-amino-2-trifluormetil-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina
Etilni 6-amino-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilat (Primjer 35, korak 2) hidroliziran je u karboksilnu kiselinu (naslovni spoj) postupkom sličnim onome opisanom u Primjeru 1, korak 2: tal. 126-133 °C. 1H NMR (CD3OD/300 MHz) 6.61-6.90 (m, 3H), 5.66 (q H-F, 1H, J - 7.2 Hz). FABHRMS m/z 260.0535 (M+H+, C11H9F3NO5 zahtijeva 260.0534).
PRIMJER 37
[image]
6-nitro-2-trifluorometil-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina
Etil 6-nitro-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilat (Primjer 35, korak 1) hidroliziran je u karboksilnu kiselinu (naslovni spoj) postupkom sličnim onome opisanom u Primjeru 1, korak 2: tal. 187-189 °C. 1H NMR (CD3OD/300 MHz) 8.34 (d, 1H, J = 2.6 Hz), 8.27 (dd, 1H, J= 8.7, 2.6 Hz), 7.90 (s, 1H), 7.09 (s, 1H, 5 = 8.7 Hz), 5.81 (q H-F, J = 7.2 Hz). EIHRMS m/z 289.0177 (račun 289.0198). Anal. Račun za C11H6F3NO5: C, 45.69; H, 2.09; N 4.84. Nađeno: C, 45.71; H, 2.08; N 4.75.
PRIMJER 38
[image]
6-kloro-8-metil-2-trifluorometil-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina
4-Kloro-2-metilfenol je pretvoren u naslovni spoj postupkom sličnim onome opisanom u Primjeru 2: tal. 231.9-233.2 °C. 1H NMR (CDCl3/300 MHz) 7.76 (s, 1H), 7.19 (d, 1H, J = 1.8 Hz), 7.09 (d, 1H, J = 2.4 Hz), 5.72 (q, 1H, J = 6.9 Hz), 2.24 (s, 3H). 19F NMR (CDCl3/282 MHz) -79.2 (d, J= 6.5 Hz). FABLRMS m/z 299 (M+Li). FABHRMS m/z 293.0196 (M+H, račun 293.0192). Anal. Račun za C12H8ClF3O3: C, 49.25; H, 2.76. Nađeno: C, 49.37; H, 2.86.
PRIMJER 39
[image]
8-kloro-6-metil-2-trifluorometil-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina
2-Kloro-4-metilfenol je pretvoren u naslovni spoj postupkom sličnim onome opisanom u Primjeru 2: tal. 226.4-227.4 °C. 1H NMR (CDCl3/300 MHz) 7.79 (s, 1H), 7.23 (d, 1H, J = 1.4 Hz), 6.97 (d, 1H, J = 1.4 Hz), 5.77 (q, 1H, J = 6.8 Hz), 2.29 (s, 3H). 19F NMR (CDCl3/282 MHz) -79.1 (d, J = 7.3 Hz). FABLRMS m/z 291 (M-H) EIHRMS m/z 292.0118 (M+, C12H8ClF3O3, račun 292.0114).
PRIMJER 40
[image]
8-kloro-6-metoksi-2-trifluorometil-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina
2-Kloro-4-metoksifenol je pretvoren u naslovni spoj postupkom sličnim onome opisanom u Primjeru 2: tal. 204.5-206.9 °C. 1H NMR (CDCl3/300 MHz) 7.78 (s, 1H), 6.98 (d, 1H, J = 2.8 Hz), 6.71 (d, 1H, J - 2.6 Hz), 5.74 (q, 1H, J = 6.9 Hz), 3.79 (s, 3H). FABLRMS m/z 326 (M+NH4). EIHRMS m/z 306.0053 (M+, račun 306.0063). Anal. Račun za C12H8ClF3O4: C, 46.70; H, 2.61. Nađeno: C, 46.60; H, 2.66.
PRIMJER 41
[image]
6,8-difluoro-2-trifluorometil-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina
2,4-Difluorofenol je pretvoren u naslovni spoj postupkom sličnim onome opisanom u Primjeru 2: tal. 207-211 °C. 1H NMR (CDCl3) 7.63 (s, 1H), 6.89-6.72 (m, 2H), 5.69 (q, 1H, J = 6.7 Hz). Anal. Račun za C11H5O3F5: C, 47.16; 14, 1.60. Nađeno: C, 47.28: 14, 1.87.
PRIMJER 42
[image]
6-bromo-8-kloro-2-trifluorometil-2H-1 -benzopiran-3-karboksilna kiselina
4-Bromo-2-klorofenol je pretvoren u naslovni spoj postupkom sličnim onome opisanom u Primjeru 2: tal. 220.7-221.7 °C. 1H NMR (CDCl3) 7.58 (s, 1H), 7.44 (d, 1H, J = 2.2 Hz), 7.22 (d, 1H, J = 2.2 Hz), 5.74 (q, 1H, J = 6.8 Hz). Anal. Račun za C11H5O3F3BrCl: C, 36.96; H, 1.41. Nađeno: C, 37.03; H, 1.44.
PRIMJER 43
[image]
8-bromo-6-fluoro-2-trifluorometil-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina
2-Bromo-4-fluorofenol je pretvoren u naslovni spoj postupkom sličnim onome opisanom u Primjeru 2: tal. >300 °C. 1H NMR (CDCl3) 7.58 (s, 1H), 7.22 (dd, 1H, J = 6.3, 3 Hz), 6.88 (dd, 1H, J = 6.1, 3.1 Hz), 5.72 (q, 1H, J = 6.7 Hz). Anal. Račun za C11H5O3F4Br: C, 38.74; H, 1.48. Nađeno: C, 38.62; H, 1.56.
PRIMJER 44
[image]
8-bromo-6-metil-2-trifluorometil-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina
2-Bromo-4-metilfenol je pretvoren u naslovni spoj postupkom sličnim onome opisanom u Primjeru 2: tal. 237-238 °C. 1H NMR (CDCl3) 7.59 (s, 1H), 7.27 (m, 1H), 6,91 (d, 1H, J= 1.4 Hz), 5.69 (q, 1H, J = 6.9 Hz), 2.20 (s, 3H). Anal. Račun za C12H8O3F3Br: C, 42.76; H, 2.39. Nađeno: C, 43.34; H, 2.56.
PRIMJER 45
[image]
8-bromo-5-fluoro-2-trifluorometil-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina
2-Bromo-5-fluorofenol je pretvoren u naslovni spoj postupkom sličnim onome opisanom u Primjeru 2: tal. 221.7-223.3 °C. 1H NMR (CDCl3) 7.61 (s, 1H), 7.38 (dd, 1H, J= 7.3, 5.8 Hz), 6.58 (t, 1H, J= S.9 Hz), 5.71 (q, 1H, J = 6.7 Hz). Anal. Račun za C11H5O3F4Br: C, 38.74; H, 1.48. Nađeno: C, 38.70; H, 1.54.
PRIMJER 46
[image]
6-kloro-8-fluoro-2-trifluorometil-2H-1 -benzopiran-3-karboksilna kiselina
4-Kloro-2-fluorofenol je pretvoren u naslovni spoj postupkom sličnim onome opisanom u Primjeru 2: tal. 190.6-193.0 °C. 1H NMR (CDCl3/300 MHz) 7.77 (s, 1H), 7.19 (d od d, 1H, J - 2.2 i 9.7 Hz), 7.07 (t, 1H, J = 1.8 Hz), 5.76 (q, 1H, J = 6.7 Hz). FABLRMS m/z 295 (M-H). EIHRMS m/z 295.9876 (M+, račun 295.9863). Anal. Račun za C11H5ClF4O3: C, 44.54; H, 1.70. Nađeno: C, 44.36; H, 1.85.
PRIMJER 47
[image]
6-bromo-8-metoksi-2-trifluorometil-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina
4-Bromo-2-metoksisalicilaldehid je pretvoren u naslovni spoj postupkom sličnim onome opisanom u Primjeru 1: tal. razgr. pri 244 °C. 1H NMR (CD3OD/300 MHz) 7.71 (s, 1H), 7.18 (d, 1H, J = 2.2 Hz), 7.11 (d, 1H, J = 2.2 Hz), 5.77 (q H-F, 1H, J = 7.2 Hz), 3.84 (s, 3H). FABLRMS m/z 351 (m-H). Anal. Račun za C12H8BrF3O5: C, 40.82; H, 2.28. Nađeno: C, 40.83; H, 2.30.
PRIMJER 48
[image]
7-(N,N-dietilamino)-2-trifluorometil-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina
4-(N,N-Dietilamino)salicilaldehid pretvoren je u naslovni spoj postupkom sličnim onome opisanom u Primjeru 1: tal. 214.4-215.4 °C. 1H NMR (CD3OD/300 MHz) 7.67 (s, 1H), 7.06 (d, 1H, J = 8.6 Hz), 6.34 (dd, 1H, J = 8.6, 2.3 Hz), 5.60 (qHF, 1H, J= 7.2 Hz), 3.38 (q, 4H, J = 7.1 Hz), 1.16 (t, 6H, J = 7.1 Hz). ESLRMS m/z 316 (M+H). FABHRMS m/z 316.1145 (M+H+, račun 316.1161). Anal. Račun za C15H16F3NO3: C, 57.14; H, 5.11; N, 4.44. Nađeno: C, 57.14; H, 5.08; N, 4.44.
PRIMJER 49
[image]
6-[[(fenilinetil)amino]sulfonil]-2-trifluorometil-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina
Korak 1. Priprava etil 64dorosulfonil-2-trifluorometil-2H-1-benzopiran-3 –karboksilata
Klorosulfonska kiselina (50.0 ml) ohlađena je do 15°C, te joj je dodan je etil 2-trifluorometil-2H-1-benzopiran-3-karboksilat (Primjer 10, korak 2) (6.21 g, 22.83 mmola). Nakon miješanja pri temperaturi od -15°C kroz 1 sat, otopina je ugrijana do sobne temperature i miješana kroz 16 sati. Otopina je dodana kap po kap na led (500 ml) uz snažno miješanje i ekstrahirana dietileterom (2 x 250 ml). Eterski slojevi su kombinirani, isprani vodom (2 x 250 ml), zasićenim natrijevim bikarbonatom (2 x 250 ml) i solnom otopinom (2 x 250 ml). Dodan je heksan (50 ml) i otopina je osušena iznad natrijeva sulfata. Otapalo je uklonjeno in vacuo, čime je dobiven ester kao žuta krutina (7.41 g, 87 %): tal 97.2-98.4 °C. 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) 7.97 (dd, 1H, J= 8.6, 2.2. Hz), 7.92 (d, 1H, J= 2.2 Hz), 7.73 (s, 1H), 7.17 (d, 1H, J = 2.2 Hz), 5.82 (qHF, 1H, J = 7.2 Hz), 4.28-4.39 (m, 2H), 1.35 (t, 3H, J = 7.0 Hz). FABLRNS m/z 376 (M+Li+).
Korak 2. Priprava etil 6-[[(fenilmetil)amino]sulfonil]-2-trifluorometil-2H-1 -benzopiran-3-karboksilata
Sulfonilklorid iz koraka 1 (451.0 mg, 1.22 mmola) i benzilamin (600 mg, 5.62 mmola) miješani su u dietileteru (25 ml.) kroz 1 sat pri sobnoj temperaturi. Otopina je isprana sa 1 M HCl (2 x 25 ml), zasićenim natrijevim bikarbonatom (2 x 25 ml), i solnom otopinom (2 x 25 ml). Otopina je osušena iznad natrijeva sulfata i sušena in vacuo. Aminosulfonil je dobiven kristalizacijom iz heksana (431 mg, 84 %): tal. 128.2-131.9 °C. 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) 7.76 (dd, 1H, J= 8.4, 2.2. Hz), 7.70 (d, 1H, J = 2.2 Hz), 7.67 (s, 1H), 7.12-7.30 (m, 5H), 7.05 (d, 1H, J= 8.4 Hz), 5.78 (q H F, 1H, J = 7.2 Hz), 4.68 (m, 2H), 4.19-4.32 (m, 2H), 1.37 (t, 3H, J = 7.0 Hz). FABLRMS m/z 442 (M+H+). FABHRMS m/z 442.0936 (M+H+, C20H19F3NO5S, račun 442.0916).
Korak 3. Priprava 6-[[(fenilmetil)amino]sulfonil]-2-trifluorometil-2H-1-benzopiran-3-karboksilne kiseline
Kiselina je pretvorena iz estera (korak 2) metodom sličnom onoj opisanoj u Primjeru 1, korak 2: tal. 223.3-224.4 °C. 1H NMR (CD3OD/300 MHz) 7.31-7.80 (m, 3H), 7.15-7.25 (m, 5H), 7.06 (d, 1H, J - 8.3 Hz), 5.87 (q HP, 1H, J = 7.2 Hz), 4.11 (s, 2H). FABLRMS m/z 420 (M+Li+). FABHRMS m/z 414.0589 (M+H+, račun 414.0623). Anal. Račun za CI8H14F3NO5S: C, 52.30; H, 3.41; N, 3.39. Nađeno: C, 5.16; H, 3.44; N, 3.32.
PRIMJER 50
[image]
6-[(dimetilamino)sulfonil]-2-trifluorometil-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina
Naslovni spoj pripravljen je postupkom sličnim onome opisanom u Primjeru 49: tal. 201.2-202.5 °C. 1H NMR (CD3OD/300 MHz) 7.90 (s, 1H), 7.82 (d, 1H, J = 2.2 Hz), 7.76 (dd, 1H, J = 8.6, 2.2 Hz), 7.19 (d, 1H, J = 8.6 Hz), 5.91 (q H.F, 1H, J = 7.2 Hz), 2.70 (s, 6H). FABLRMS m/z 352 (M+H+). FABHRMS m/z 352.0466 (M+H+, račun 352.0467). Anal. Račun za C13H12F3NO5S: C, 44.45; H, 3.44; N, 3.99. Nađeno: C, 4.42; H, 3.45; N, 3.96.
PRIMJER 51
[image]
6-aminosulfonil-2-trifluorometil-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina
Naslovni spoj pripravljen je postupkom sličnim onome opisanom u Primjeru 49: tal. 187.9-189.8 °C. 1H NMR (CD3OD/300 MHz) 7.58-7.89 (m, 3H), 7.12 (d, J = 8.3 Hz), 5.87 (qH-F, 1H, J = 7.2 Hz). FABLRMS m/z 324 (M+H+). FABHRMS m/z 324.0156 (M+H+, račun 324.0154). Anal. Račun za C11H8F3NO5S x 0.74 H2O: C, 39.26; H, 2.84; N, 4.16. Nađeno: C, 39.33; H, 2.82; N, 4.11.
PRIMJER 52
[image]
6-(metilamino)sulfonil-2-trifluorometil-2H-1 -benzopiran-3-karboksilna kiselina
Naslovni spoj pripravljen je postupkom sličnim onome opisanom u Primjeru 49: tal. 207.6-208.6 °C. 1H MMR (CD3OD/300 MHz) 7.83-7.97 (m, 3H), 7.19 (d, 1H, J = 8.5 Hz), 5.91 (q H-F, 1H, J = 7.2 Hz), 3.11 (s, 3H). FABLRMS m/z 338 (M+H+). FABHRMS m/z 338.0331 (M+H+, račun 338.0310). Anal. Račun za C12H11F3NO5S: C, 42.73; H, 2.99; N, 4.15. Nađeno: C, 42.91; H, 3.06; N, 4.04.
PREMJER 53
[image]
6-[(4-morfolino)sulfonil]-2-trifluorometil-2H-1 -benzopiran-3-karboksilna kiselina
Naslovni spoj pripravljen je postupkom sličnim onome opisanom u Primjeru 49: tal. 215.2-219.3 °C. 1H NMR (CD3OD/300 MHz) 7.88 (s, 1H), 7.81 (d, 1H, J = 2.2 Hz), 7.74 (dd, 1H, J= 8.6, 2.2 Hz), 5.90 (q H-F, 1H, J= 7.2 Hz), 3.54-3.70 (m, 4H), 2.94-2.97 (m, 4H). FABLRMS m/z 394 (M+H+). FABHRMS 394.0567 (M+H+, C15H15F3NO6S, račun 394.0572).
PRIMJER 54
[image]
6-[(1,1-dimetiletil)aminosulfonil]-2-trifluorometil-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina
Naslovni spoj pripravljen je postupkom sličnim onome opisanom u Primjeru 49: tal. 229.3-233.5 °C. 1H NMR (CD3OD/300 MHz) 7.82-7,87 (m, 3H), 7.12 (d, 1H, J = 6.6 Hz), 5.87 (q H-F, 1H, J = 7.2 Hz), 1.18 (s, 9H). FABLRMS m/z 380 (M+H+). Anal. Račun za C15H16F3NO5S: C, 47.49: H, 4.25; N, 3.69. Nađeno: C, 47.95; H, 4.48; N, 3.55.
PRIMJER 55
[image]
6-[(2-metilpropil)aminosulfonil]-2-trifluorometil-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina
Naslovni spoj pripravljen je postupkom sličnim onome opisanom u Primjeru 49: tal. 190.6-192.4 °C. 1H NMR (CD3OD/300 MHz) 7.77-7.84 (m, 3H), 7.13 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 5.86 (q h-f, 1H, J = 7.2 Hz), 2.64 (d, 2H, J = 6.8 Hz), 1.66 (sept, 1H, J = 6.6 Hz), 0.84 (d, 6H, J = 6.6 Hz). FABLRMS m/z 380 (M+H+). Anal. Račun za C15H16F3NO5S: C, 47.49; H, 4.25; N, 3.69. Nađeno: C, 47.61; H, 3.34; N, 3.55.
PRIMJER 56
[image]
6-metilsulfonil-2-trifluorometil-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina
Korak 1. Priprava 64dorosulfonil-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilne kiseline
Klorosulfonskoj kiselini (50.0 ml) ohlađenoj na -15 °C dodana je 2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina (Primjer 10) (4.0 g, 16.7 mmola). Nakon miješanja pri -15 °C kroz 1 sat, otopina je ugrijana na sobnu temperaturu i miješana kroz 16 sati. Rezultirajuća otopina dodana je kap po kap na led (100 ml) uz dvije dietileterske (2 x 75 ml) ekstrakcije. Dietileterski slojevi su kombinirani, isprani vodom (2 x 75 ml), i solnom otopinom (2 x 75 ml), osušeni iznad natrijeva sulfata i koncentrirani in vacuo. Rezultirajuće krutine triturirane su sa heksan-etilacetatom (9:1, 100 ml). 6-Klorosulfonil-2-trifluorometil-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina je izolirana kao bijela krutina: tal. 169-174 °C. 1H NMR (CD3OD/300 MHz) 8.18 (d, 1H, J = 2.7 Hz), 8.06 (dd, 1H, J = 8.7, 2.7 Hz), 7.93 (s, 1H), 7.28 (d, 1H, J = 8.7 Hz), 6.00 (q, 1H, J = 6.6 Hz). EIHRMS m/z 324.9977 (M+, račun 324.9994).
Korak 2. Priprava 6-metilsulfonil-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilne kiseline
Suspenzija klorosulfonilnog intermedijara (Primjer 49, korak 1) (493 mg, 1.44 mmola), natrijeva bikarbonata (362 mg, 4.32 mmola) i natrij eva bisulflta (181 mg, 1.44 mmola) u vodi (1.5 ml) grijana je do 60 °C kroz 1.5 h, za čime je slijedio dodatak bromoctene kiseline (212 mg, 1.55 mmola). Rezultirajuća suspenzija grijana je do refluksiranja, a potoni je dodana otopina natrijeva hidroksida (50 %-tna otopina NaOH, 0.10 ml) te voda (3.0 ml). Otopina je refluksirana kroz 8 sati, ohlađena na sobnu temperaturu i zakiseljana do pH 1 sa 1 M klorovodičnom kiselinom. Otopina je ekstrahirana etilacetatom (2 x 25 ml). Kombinirani etilacetatni slojevi isprani su sa 1 M vodenom otopinom klorovodične kiseline (2 x 25 ml), vodom (2 x 25 ml) i solnom otopinom (2 x 25 ml), osušeni iznad natrijeva sulfata, filtrirani i koncentrirani in voćna, čime je nastao naslovni spoj kao prljavo bijela krutina (231 mg , 50 %-tno iskorištenje): tal. 208.3-212.4 °C. 1H NMR (CD3OD, 300 MHz) 7.97 (d, 1H, 2.2 Hz), 7.91 (1H, dd, J= 8.7, 2.2 Hz), 7.19 (d, 1H, J = 8.7 Hz), 5.91 (q H.F, 1H, J = 7.2 Hz), 3.11 (s, 1H). HRLRMS m/z 321 (M-H). FABLRMS m/z 321 (M-H). Anal. Račun za C12H9F3O5S x 0.61 H2O: C, 43.26; H, 3.09. Nađeno: C, 43.24; H, 3.09.
PRIMJER 57
[image]
9-Kloro-6-[[(fenilmetil)amino]sulfonil]-2-trifluorometil-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina
Naslovni spoj pripravljen je postupkom sličnim onome opisanom u Primjeru 49: tal. 167.0-173.8 °C. 1H NMR (CD3OD/300 MHz) 7.78 (s, 1H), 7.72 (d, 1H, J = 2.0 Hz), 7.4 (d, 1H, J = 2.0 Hz), 7.44 (s, 1H), 7.15-7.23 (m, 5H), 6.01 (q H.F, 1H, J = 7.2 Hz), 4.08-4.15 (m, 2H). FABLRMS m/z 454 (M+Li+). Anal. Račun za C16H13ClF3NO5S: C, 48.28; H, 2.93; N, 2.13. Nađeno: C, xx; H, xx; N, xx
PRIMJER 58
[image]
6-N,N-dietilaminosulfonil-2-trifluorometil-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina
Naslovni spoj pripravljen je postupkom sličnim onome opisanom u Primjeru 49: tal. 238-240 °C. 1H NMR (CD3OD/300 MHz) 7.88 (s, 1H), 7.65 (d, 1H, J = 2.2 Hz), 7.79 (dd, 1H, J = 8.5, 2.2 Hz), 7.14 (d, 1H, J= 8.5 Hz), 5.88 (q H.F, 1H, J = 7.2 Hz), 3.24 (q, 2H, J = 7.3 Hz), 1.11 (t, 3H, J = 7.3 Hz). FASHRMS m/z 380.0763 (M+H+, račun 380.0780). Anal. Račun za C15H16F3NO4S: C, 47.49; H, 4.25; N, 3.69. Nađeno: C, 47.62; H, 4.30; N, 3.72.
PRIMJER 59
[image]
6-fenilace til-2-trifluormetil-2H-1 -benzopiran-3-karboksilna kiselina
Korak 1. Priprava etil 6-fenilacetil-2-trifluorometil-2H-1-benzopiran-3-karboksilata
2-Trifluorometil-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina (Primjer 10) (1.32 g, 4.85 mmola) ohlađena je na 0°C u diklormetanu (50 ml). Dodan je aluminijev klorid (2.58 g, 19.5 mmola) i nastala je tamna crvena otopina. Otopina fenilacetil-klorida (1.8 g, 12.1 mmola) u diklorometanu (10.0 ml) dodana je kap po kap kroz 40 minuta. Otopina je ugrijana sobne temperature i miješana kroz 16 sati. Otopina je nalivena na led (200 ml) i ekstrahirana dietileterom (2 x 100 ml). Dietileterski slojevi kombinirani su, ekstrahirani vodom (1 x 100 ml), 1 M HCl (2 x 100 ml) i zasićenim natrijevim bikarbonatom (3 x 100 ml). Dodan je heksan (20 ml) i otopina je ekstrahirana solnom otopinom (1 x 100 ml). Otopina je osušena iznad natrijeva sulfata i otapalo je uklonjeno tn vacuo. Kruti ester očišćen je vakuumskom kromatografijom na silikagelu (s etilacetatom kao eluensom) čime je dobiven ester koji je kristaliziran iz dietileter/heksana (830 mg, 44 %): tal. 136.2-138.0 °C. 1H NMR (CDC13/300 MHz) 7.96 (dd, 214, J = 8.4, 2.0 Hz), 7.90 (d, 1H, J = 2.0 Hz), 7.29 (s, 1H), 7.22-7.38 (m, 5H), 7.02 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 5.75 (q H.F, 1H, J = 7.2 Hz), 4.25-4.40 (m, 2H), 4.21 (s, 2H), 1.34 (t, 3H, J = 7.0 Hz). FABLRMS m/z 391 (M+H+).
Korak 2. Priprava 6-fenilacetil-2-trifluorometil-2H-1-benzopiran-3-karboksilne kiseline
Kiselina je pretvorena iz estera (korak 1) metodom sličnoj onoj opisanoj u Primjeru 1, korak 2: tal. 159.0-164.0 °C. 1H NMR (CD3OD/300 MHz) 8.04-8.16 (m, 3H), 7.87 (s, 1H), 7.05-7.30 (m, 5H), 5.86 (q H-F, 1H, J =7.2 Hz), 4.31 (s, 2H). FABLRMS m/z 363 (M+H+). Anal. Račun za C19H13F3O4 x 0.29 H2O: C, 62.08; H, 3.73. Nađeno: C, 62.04; H, 4.03.
PRIMJER 60
[image]
6-(2,2-dimetilpropilkarbonil)-2-trifluorometil-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina
Naslovni spoj pripravljen je postupkom sličnim onome opisanom u Primjeru 59: tal. 198-200 °C. 1H NMR (CD3OD/300 MHz) 7.98-8.06 (m, 2H), 7.88 (s, 1H), 7.07 (d, 1H, J= 8.9 Hz), 5.86 (q H.F, 1H, J = 7.2 Hz), 2.88 (s, 2H), 1.05 (s, 9H). FABHRMS m/z 343.1175 (M+H+, C17H18F3O4 zahtijeva 343.1157). Anal. Račun za C17H17F3O4: C, 59.65; H, 5.01. Nađeno: C, 59.70; H, 4.97.
PRIMJER 61
[image]
6,6-dikloro-7-metoksi-2-trifluorometil-2H-1 -benzopiran-3-karboksilna kiselina
Korak 1: Priprava etil 7-metoksi-2-trifluorometil-benzopiran-2H-3-karboksilata
4-Metoksisalicilaldehid (2.39 g, 15.64 mmola), K2CO3(2.16 g, 15.64 mmola) i etil 4,4,4-trifluorokrotonat (2.8 ml, 3.16 g, 18.77 mmola) otopljeno je u DMF (10 ml). Reakcija je miješana pri sobnoj temperaturi kroz 24 sata, razrijeđena vodom i ekstrahirana s Et2O. Kombinirane Et2O faze su isprane vodom, osušene iznad MgSO4, filtrirane i koncentrirane in vacuo, čime je dobiveno ulje. Trituriranje heksanom induciralo je kristalizaciju. Skupljanjem krutine vakuumskim filtriranjem dobiven je ester kao svjetlosmeđa kristalična krutina (1.80 g, 38 %): tal. 78-80 °C. 1H NMR (CDCl3/300 MHz) 8 7.69 (s, 1H), 7.14 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 6.59-6.50 (m, 2H), 5.68 (q, 1H, J= 7.1 Hz), 4.39-4.24 (m, 2H), 3.92 (s, 3H), 1.34 (t, 3H, J = 7.3 Hz). FABLRMS m/z 303 (M+H). FABHRMS m/2303.0849 (M+H, račun 303.0844). Anal. Račun za C14H13F3O4: C, 55.63; H, 4.34. Nađeno: C, 55.47; H, 4.31.
Korak 2. Priprava etil 6,8-dikloro-7-metoksi-2-trifluorometil-benzopiran-2H-3-karboksilata
Klorov plin (suvišak) dodan je miješanoj otopini estera (korak 1) (1.35 g, 4.47 mmola) u HOAc (30 ml) sve do trajnog ostanka žute boje. Nakon 20 minuta, reakcija je propuhana dušikom, stoje prouzročilo nastanak reakcijske smjese boje slame. Cink (0.96 g, 13.40 mmola) je dodan toj otopini uz snažno miješanje. Nakon 45 minuta, dodano je još cinka (0.66 g, 13.40 mmola) i reakcija je miješana preko noći. Kruta smjesa je razrijeđena s EtOAc i filtrirana kroz dijatomacejsku zemlju. Filtrat je koncentriran in vacuo, čime je nastala kristalična masa. Ta krutina je otopljena u EtOAc, isprana sa 2 M HCl, solnom otopinom, osušena iznad MgSO4, filtrirana i koncentrirana tn vacuo, čime je nastalo ulje. Ulje je otopljeno u minimumu izooktana, koji je inducirao kristalizaciju. Vakuumskim filtriranjem suspenzije dobivene su putenaste iglice (1.078 g) koje su prekristalizirane iz izooktana, čime je dobiven dikloro ester u obliku putenastih kristala (0.71 g, 43 %), podobne čistoće za uporabu u sljedećem koraku: tal. 113.3-115.1 °C. 1H NMR (aceton-d6/300 MHz) 7.88 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 6.02 (q, 1H, J = 6.8 Hz), 4.39-4.22 (m, 2H), 3.93 (s, 3H), 1.31 (t, 3H, J = 7.1 Hz). 19F NMR (aceton-d6/282 MHz) -80.00 (d, J = 7.2 Hz).
Korak 3. Priprava 6,8-dikloro-7-metoksi-2-trifluorometil-benzopiran-2H-3-karboksilne kiseline
Miješanoj otopini dikloro estera iz koraka 2 (0.686 g, 1.848 mmola) u THF (10 ml) i EtOH (3 ml) dodana je vodena otopina NaOH (0.81 ml 2.5 M, 2.03 mmola) u jednom obroku. Nakon miješanja preko noći reakcija je djelomice koncentrirana, razrijeđena s H2O i isprana dietileterom. Rezultirajuća vodena faza propuhana je dušikom i zakiseljena sa 2 M otopinom HC1 što je prozročilo zamućen]e otopine. Filtriranjem ove suspenzije dobiven je naslovni spoj kao bijeli prah (0.559 g, 88 %): tal. 195.6-199.1
°C. 1H NMR (CDC13/300 MHz) 7.90 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 6.01 (q, 1H, J = 6.8 Hz), 3,94 (s, 3H). 19F NMR (CDCl3/282 MHz) -79.63 (d, J = 7.1 Hz). FABLRMS m/z 349 (M+Li). EIHRMS m/z 341.9661 (M+, račun 341.9673). Anal. Račun za C12H7C12F3O4: C, 42.01; H, 2.06. Nađeno: C, 41.76; H, 2.14.
PRIMJER 62
[image]
2-trifluorometil-2H-naftoil[2-b]piran-3-karboksilna kiselina
Korak 1. Priprava etil 2-trifluorometil-3H-naftopiran-karboksilata
Smjesa 2-hidroksi-1-naftaldehida (8.6 g, 0.050 mola) i etil 4,4,4-trifluorokrotonata (9.2 g, 0.055 mola) otopljena je u bezvodnom dimetilformamidu (DMF) i obrađena bezvodnim K2CO3 (13.8 g, 0.100 mol). Otopina je održavana pri sobnoj temperaturi kroz 50 sati i razrijeđena vodom. Otopina je ekstrahirana etilacetatom, te su kombinirani ekstrakti isprani solnom otopinom, osušeni iznad bezvodnog MgSO4, filtrirani i koncentrirani in vacuo, čime je dobiveno 4.8 g ulja. Ulje je očišćeno pomoću HPLC, uz eluiranje heksan-etilacetatom (30:1). Podobne frakcije koncentrirane su, čime je dobiveno 1.6 g (10 %) naftopiranskog estera kao žute krutine.
Korak 2: Priprava 2-trifluorometil-3H-naftopiran-karboksilne kiseline
Otopina estera iz koraka 1 (0.8 g, 2.5 mmola) otopljena je u 40 ml etanola i 10 ml of tetrahidrofurana, obrađena natrij evim hidroksidom (2.5 M, 10 ml, 25 mmola) i miješana pri sobnoj temperaturi kroz 16 sati. Reakcijska smjesa je zakiseljena sa 1.0 M HCl, nakon čega je nastala krutina koja je izolirana filtriranjem. Krutina je isprana sa 20 ml vode, čime je nastalo 0.7 g (95 %) naslovnog spoja kao žute krutine: tal. 245.9-248.6 °C. 1H NMR (aceton-d6/300 MHz) 8.57 (s, 1H), 8.28 (d, 1H, J = 8.7 Hz), 8.03 (d, 1H, J = 9.0 Hz), 7.93 (d, 1H, J = 8.7), 7.67 (m, 1H), 7.50 (m, 1H), 7.28 (d, 1H, J = 9.0), 5.96 (q H-F, 1H, J = 7.2 Hz). FABHRMS m/z 295.0561 (M+H, račun 295.0582). Anal. Račun za C15H9O3F3+ 3.31 % H2O: C, 59.21; H, 3.35. Nađeno: C, 59.17; H, 3.07.
PRIMJER 63
[image]
2-trifluorometil-3H-nafto[2, l-b]piran-3-karboksilna kiselina
2-Hidroksi-naft-1-aldehid pripravljen je postupkom sličnim onome opisanom u Primjeru 1: tal. 244.7-249.8 °C. 1H NMR (CDCl3/300 MHz) 8.61 (s, 1H), 8.09 (d, 1H, J = 8.3 Hz), 7.90 (d, 1H, J = 8.9 Hz), 7.82 (d, 1H, J = 8.3 Hz), 7.63 (t, 1H, J = 8.1 Hz), 7.47 (t, 1H, J= 8.1 Hz), 7.23 (d, 1H, J= 9.1 Hz), 5.84 (q, 1H, J = 6.8 Hz). 19F NMR (CDCl3/282 MHz) -79.56 (d, J = 7.3 Hz). FABLRMS m/z 295 (M+H). FABHRMS m/z 295.0560 (M+H, račun 295.0582). Anal. Račun za C15H9F3O3: C, 61.23; H, 3.08. Nađeno: C, 60.85; H, 3.12.
PRIMJER 64
[image]
2-trifluorometil-2H-nafto[2,3-b]piran-3-karboksilna kiselina
3-Hidroksinaftalen-2-karboksilna kiselina pretvorena je u 3-hidroksinaftalen-2-karboksaldehid postupkom sličnim onome opisanom u Primjeru 24, korak 1 i 2. 3-Hidroksinaftalen-2-karboksaldehid pretvoren je u naslovni spoj postupkom sličnom onome opisanom u Primjeru 1: tal. razgradnja >300 °C. 1H NMR (CD3OD/300 MHz) 7.99 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.84 (d, 1H, J = 8.2 Hz), 7.74 (d, 1H, J = 8.2 Hz), 7.50 (t, 1H, J = 8.2 Hz), 7.39 (t, 1H, J = 8.2 Hz), 7.34 (s, 1H), 5.77 (q, 1H, J = 6.6 Hz). EIHRMS m/z 294.0474 (M+, račun 294.0504).
PRIMJER 65
[image]
6-kloro-2 trifluorometil-2H l-benzotiopiran-3-karboksilna kiselina
Korak 1. Sinteza 5~kloro-tiosalicilaldehida
Tetrametiletilendiamin (THEDA) (10.44 ml, 8.035 g, 69.15 mmola) dodan je pomoću štrcaljke u n-BuLi (43.22 ml 1.6 M u heksanu, 69.15 mmola) i otopina je ohlađena na O °C. Dodana je otopina 4-klorotiofenola (5.00 g, 34.57 mmol) u cikloheksanu (25 ml) uz miješanje kroz 1 sat. Rezultirajuća putenasta suspenzija miješana je preko noći pri sobnoj temperaturi, ohlađena na O °C, te je pomoću štrcaljke dodan DMF (2.94 ml, 2.78 g, 38.03 mmola) kroz 2 minute. Rezultirajuća gumasta suspenzija miješana je pri sobnoj temperaturi kroz 30 sati i postala je praškasta suspenzija. Smjesa 2 M HCl i leda dodana je reakcijskoj smjesi do postizanja kiselosti reakcijske otopine (pH = 1). Za vrijeme tog dodavanja smjesa se ugrijala i postala najprije crvena i potom svjetložuta. Ta je smjesa ekstrahirana etilacetatom. Kombinirani organski slojevi isprani su solnom otopinom, osušeni iznad MgSO4, filtrirani i koncentrirani in vacuo, čime je dobiveno bistro crvenosmeđe ulje. To je ulje triturirano s heksanom, te je nastala crvenosmeđa polukrutina. Ta je polukrutina čišćena vakuumskom kromatografijom na silikagelu, uz eluiranje sa 1:1 heksan:diklorometanom uz nastanak 5-kloro-tiosalicilaldehida (0.858 g, 14 %) kao intenzivno žute krutine podobne za uporabu bez daljnjeg čišćenja.
Korak 2. Priprava etil 6-kloro-2-trifluorometil-benzo-1-tiopiran-2H-3-karboksilata
5-kloro-tiosalicilaldehid (korak 1) (0.84 g, 4.86 mmola) dodan je u DMF (3 ml) i etil 4,4,4-trifluorokrotonat (1.10 ml, 1.22 g). Uz miješanje, dodan je K2CO3 (0.67 g, 4.86 mmola) što je prouzročilo stvaranje tamnocrvene reakcijske otopine. Nakon miješanja preko noći pri sobnoj temperaturi, reakcijska otopina razrijeđena je dietileterom i isprana vodom, zasićenom otopinom NaHCO3, vodenom otopinom KHSO4 (0.25 M), solnom otopinom, osušena iznad MgSO4, filtrirana i koncentrirana in vacuo uz nastanak ulja. Ulje je čišćeno vakuumskom kromatografijom (5:1; heksan:etilacetat) i nakon koncentriranja je dobiven etil 6-kloro-2-trifluorometil-benzo-1-tiopiran-2H-2-karboksilat kao žarko narančasta krutina (0.492 g, 31%): tal. 94.6-97.4 °C. 1H NMR (aceton-d6/300 MHz) 8 8.01 (s, 1H), 7.71 (d, 1H, J = 2.2 Hz), 7.50 (d, 1H, J = 8.5 Hz), 7.44 (d od d, 1H, J = 2.3, 8.3 Hz), 5.07 (q, 1H, J= 8.5 Hz), 4.42-4.23 (m, 2H), 1.35 (t, 3H, J= 7.1 Hz). FABLRMS m/z 329 (M+Li).
Korak 3. Priprava 6-kloro-2-trifluorometil-benzo-1-tiopiran-2-H-3-karboksilne kiseline
Miješanoj otopini estera iz koraka 2 (0.413 g, 1.280 mmola) u THF:EtOH:H2O (7:2:1, 10 ml) dodana je otopina NaOH (0.56 ml 2.5 M otopine, 1.408 mmola) uz miješanje. Nakon miješanja preko noći, reakcija je djelomice koncentrirana in vacuo zbog uklanjanja organskih otapala, razrijeđena s H2O i isprana s nekoliko obroka dietiletera. Zakiseljavanje miješane vodene faze s koncentriranom HCl prouzročilo je nastanak flokulentnog žutog taloga. Vakuumskim filtriranjem suspenzije dobivena je 6-kloro-2-trifluorometil-benzo-1-tiopiran-2H-3-karboksilna kiselina kao žuti prah (0.25 g, 66 %): tal. 188.8-198.7 °C. JH NMR (aceton-d6/300 MHz) 6 8.02 (s, 1H), 7.71 (d, 1H, J= 2.22 Hz), 7.50 (d, 1H, J= 8.5 Hz), 7.44 (d od d, 1H, J = 2.2, 8.5 Hz), 5.05 (q, 1H, J = 8.6 Hz). 19F NMR (aceton-d6/282 MHz) d -75.22 (d, J = 8.7 Hz). FABLRMS m/z 301 (M+Li); ESLRMS (neg. ion) m/z 293 (M-H).
PRIMJER 66
[image]
(S)-6-kloro-2-trifluorometil-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina
Otopini 6-kloro-2-trifluorometil-2H-1 -bezopiran-3-karbok-silne kiseline (Primjer 1, korak 2) (12.00 g, 43.07 mmola) i (S)(-)-α-metilbenzilamina (2.61 g, 21.54 mmola) u metil-tert-butil eteru (30 ml), polagano je dodan n-heptan (200 ml) do zamućenja smjese. Smjesa je ugrijana (parna kupelj) do vrenja i odložena kroz 24 h, za koje vrijeme su nastali kristali. Filtriranjem suspenzije dobiven je kristaličan produkt (5.5 g) koji je prekristaliziran iz metil-tert-butil etera (30 ml) i n-heptana (200 ml), te je nakon filtriranja dobivena bijela krutina (3.1 g). Ta je krutina otopljena u EtOAc (100 ml), te isprana sa 1 M klorovodičnom kiselinom (50 ml) i solnom otopinom (2 x 50 ml), osušena iznad MgSO4 i koncentrirana in vacuo uz nastanak bijele krutine. Prekri stali -zaci]om te krutine iz metil-t-butil-eter/n-heptana dobiven je naslovni spoj kao visoko obogaćen izomer, u obliku bijele krutine (2.7 g, 45 %): tal. 126.7-128.9 °C. 1H NMR (CDCl3/300 MHz) 7.78 (s, 1H), 7.3-7.1 (m, 3H), 6.94 (d, 1H, J= 8.7 Hz), 5.66 (q, 1H, J = 6.9 Hz). Anal. Račun za C11H6O3F3Cl: C, 47.42: H, 2.17; N, 0.0. Nađeno: C, 47.53; H, 2.14; N, 0.0. Nađeno je da ovaj spoj ima optičku čistoću veću od 90% ee.
Postupak određivanja optičke čistoće
Otopini slobodne kiseline (naslovni spoj) (0.005 g, 0.017 mmola) u etilacetatu (1.5 ml), u epruveti je dodan (trimetilsilil)diazometan (30 ml 2.0 M otopine u heksanu, 60 mmola). Rezultirajuća žuta otopina zagrijana je do laganog kuhanja tekućine, a potom je ostavljena da se ohladi na sobnu temperaturu, te je ostavljena stajati kroz 0.08 sati. Uz snažno miješanje otopina je ugašena vodenom otopinom 1 M HCl (1.5 ml). Slojevi su odijeljeni i uzorak etilacetatne frakcije (0.3 ml) prenijet je u tikvicu, koncentriran u struji dušika, razrijeđen heksanom (ukupan volumen 1 ml) i uzorak (10 jal) je analiziran kiralnom kromatografijom. U HPLC je uporabljena kolona Daicel ChiralPak AD, uz eluiranje sa 10 %-tnim izopropanol-heksanom pri 0.5 ml/mm uz primjenu UV-detektora ugođenog na 254 nm.
PRIMJER 67
[image]
(S)-6-trifluorometoksi-2-trifluorometil-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina
Otopini 6-trifluorometoksi-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilne kiseline (Primjer 16) (17.72 g, 54.00 mmola) i (-)cinkonidina (7.95 g, 27.04 mmola) u metil-tert-butil-eteru (100 ml), zagrijanoj na parnoj kupelji, dodan je n-heptan (200 ml). Smjesa je zagrijavana na parnoj kupelji do vrenja i ostavljena da se ohladi kroz 4 sata, za vrijeme čega su nastali kristali. Filtriranjem suspenzije dobivena je kristalična krutina (18.7 g). Ta krutina otopljena je u 2-butanonu (30 ml), te je dodan n-heptan (500 ml). Nakon stajanja kroz 16 sati, rezultirajuća suspenzija je filtrirana, čime je dobivena bijela krutina (10.3 g). Ta je krutina otopljena u etilacetatu (150 ml), isprana sa 1 M klorovodičnom kiselinom (100 ml) i solnom otopinom (2 x 50 ml), osušena iznad MgSO4, filtrirana i koncentrirana in vacuo, čime je dobiveno viskozno žuto ulje (5.2 g, 59 %): 1H NMR (aceton-de/300 MHz) 7.16 (s, 1H), 6.77 (d, 1H, J = 2.7 Hz), 6.94 (d, 1H, J = 8.7 Hz), 6.64 (m, 1H), 6.39 (d, 1H, J = 8.7 Hz) 5.13 (q, 1H, J= 7.2 Hz). Anal. Račun za C12H6O4F6: C, 43.92; H, 1.84; N, 0.0. Nađeno: C, 43.79: H, 1.83; N, 0.0. Utvrđeno je da taj spoj ima optičku čistoću veću od 90 % ee. Kiralna čistoća određena je kako je opisano u Primjeru 66.
PRIMJER 68
[image]
(S)-6-kloro-7-(1,1-dimetiletil)-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina
Otopini 6-kloro-7-(1,1-dimetiletil)-2-trifluorometil-2H-1-benzopiran-3-karboksilne kiseline (Primjer 8) (11.4 g, 34.1 mmol) i (S)(-)-2-amino-3-fenil-1-propanola (2.57 g, 17.00 mmol) dodan je n-heptan (200 ml), te je smjesa odložena kroz 16 sati. Rezultirajuća suspenzija je filtrirana čime je dobivena krutina (3.8 g). Ta je krutina prekristalizirana iz 2-butanona (20 ml) i n-heptana (200 ml), te je nakon filtriranja dobivena bijela krutina (3.0 g). Taje krutina otopljena u etilacetatu (100 ml) i isprana sa 1 M HCl (50 ml) i solnom otopinom (2 x 50 ml), osušena iznad MgSO4 i koncentrirana in vacuo čime je dobivena bijela krutina. Ta je krutina prekristalizirana iz n-heptana čime je dobiven naslovni spoj visoke optičke čistoće kao kristalična krutina (1.7 g, 30 %): tal. 175.4-176.9 °C. 1H NMR (aceton-d6/300 MHz) 7.56 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.12 (s, 1H). 5.83 (q, 1H, J = 7.1 Hz), 1.48 (s, 9H). Anal. Račun za C15H14O3F3Cl: C, 53.83; H, 4.22; N, 0.0; Cl, 10.59. Nađeno: C, 53.78; H, 4.20; N, 0.0; Cl, 10.65. Utvrđeno je da taj spoj ima optičku čistoću veću od 90 % ee. Kiralna čistoća određena je kako je opisano u Primjeru 66.
PRIMJER 69
[image]
6-[[(2-furanilmetil)amino]sulfonil]-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina
Naslovni spoj pripravljen je postupkom sličnim onome opisanom u Primjeru 49: tal. 170-173 °C. 1H NNR (CD3OD/300 MHz) 7.78 (s, 1H), 7.66-7.76 (m, 2H), 7.18-7.22 (m, 1H), 7.00-7.08 (m, 1H) 6.12-6.18 (m, 1H), 6.02-6.06 (m, 1H), 5.85 (q, 1H, J= 7.0 Hz), 4.13 (s, 2H). EIHRMS m/z 403.0332 (M+, račun 403.0337).
PRIMJER 70
[image]
6-[(fenilmetil)sulfonil]-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina
2H-1-Benzopiran-3-karboksilna kiselina pripravljena je analogno postupku opisanom u Primjeru 56: tal. 172-176 °C. 1H NMR (CD3OD/300 MHz) 7.73 (s, 1H), 7.43-7.56 (m, 2H), 7.21-7.33 (m, 3H), 7.20-7.21 (m, 3H), 5.88 (q, 1H, J = 7.0 Hz) 4.83 (s, 2H). EIHRMS m/z 399.0399 (M+, račun 398.0436).
PRIMJER 71
[image]
6-[[(feniletil)amino]sulfonil]-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina
2H-1-Benzopiran-3-karboksilna kiselina pripravljena je analogno postupku opisanom u Primjeru 49: tal. 187-190 °C. 1H NMR (CD3OD/300 MHz) 7.82 (s, 1H), 7.74-7.90 (m, 2H), 7.08-7.29 (m, 6H), 5.89 (q, 1H, J = 6.8), 3.12 (t, 2H, J= 7.3 Hz), 2.72 (t, J = 7.3 Hz). EIHRMS m/z 427.0675 (M+, račun 427.0701).
PRIMJER 72
[image]
7-kloro-2-trifluormetil-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina
4-Klorosalicilna kiselina pretvorena je u 3-klorosalicilaldehid postupkom sličnim onome opisanom u Primjeru 24, korak 1 i 2. 3-Klorosalicilaldehid je pretvoren u naslovni spoj postupkom sličnim onome opisanom u Primjeru 1: tal. 175.2-177.6 °C. 1H HMR (aceton-d6/300 MHz) 7.90 (s, 1H), 7.51 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 7.12 (m, 2H), 5.86 (q H.F, 1H, J = 7.2 Hz). FABHRMS m/z 285.0114 (M+Li, račun 285.0118). Anal. Račun za C11H6ClF3O3: C, 47.42; H, 2.17; Cl, 12.72. Nađeno: C, 47.54; H, 2.37; Cl, 12.85.
PRIMJER 73
[image]
6-kloro-8-jodo-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina
Korak 1: Priprava 3-jodo-5-klorosalicilaldehida
N-Jodosukcinimid (144.0 g, 0.641 mola) dodan je otopini 5-klorosalicialdehida (100 g, 0.638 mola) u dimetilformamidu (400 ml). Reakcijska smjesa miješana je kroz dva dana pri sobnoj temperaturi. Dodano je još N-jodosukcinimida (20 g, 0.089 mola) i miješanje je nastavljeno kroz još dva dana. Reakcijska smjesa razrijeđena je etilacetatom (1 litra), isprana klorovodičnom kiselinom (300 ml, 0.1 M), vodom (300 ml), natrijevim tiosulfatom (300 ml, 5 %), i solnom otopinom (300 ml). Sušena je iznad MgSO4, i koncentrirana do suhoga, čime je dobiven željeni aldehid kao blijedo žuta krutina (162 g, 90 %): tal. 84.8-86.7 °C. 1H NMR (CDCl3/300 MHz) 11.67 (s, 1H), 9.71 (s, 1H), 7.92 (d, 1H, J= 2.5 Hz), 7.54 (d, 1H, J = 2.6 Hz). FABLRMS m/z 281.0 (M-H). ESHRMS m/z 280.6851 (M-H, račun 280.88630).
Korak 2: Priprava etil 6-kloro-8-jodo-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilat
5-Kloro-3-jodosalicilaldehid (20 g, 70.8 mmola), etil 4,4,4-trifluorokrotonat (17.85 g, 106 mmola) i trietilamin (14.33 g, 142 mmola) otopljeni su u DMSO (200 ml). Reakcijska smjesa miješana je pri 90 °C kroz tri dana. Reakcijska smjesa je ulivena u etilacetat (800 ml). Ekstrahirana je sa 10 %-tnom HCl (2 x 200 ml), zasićenom vodenom otopinom NaHCO3 (2 x 200 ml), te vodom (2 x 200 ml). Etilacetatna faza osušena je iznad MgSO4, filtrirana i uparena, čime je dobivena smeđa krutina. Potom je propuštena kroz podlogu od silikagela pomoću etilacetat-heksana (1:20). Otapalo je upareno čime je dobivena žuta krutina, koja je prekristalizirana iz heksana čime je dobiven ester kao bijela krutina (19.61 g, 64 %): tal. 92.1-93.9 °C. 1H NMR (CDC13/300 MHz) 7.71 (d, 1H, J = 2.2 Hz), 7.56 (s, 1H), 7.20 (d, 1H, J = 2.2 Hz), 5.81 (q, 1H, J = 6.7 Hz), 4.37-4.29 (m, 2H), 1.35 (t, 3H, J = 7.2 Hz). FABLRMS m/z 431.9 (M-H). EIHRMS m/z 431.9269 (M-H, račun 431.9237).
Korak 3: Priprava 6-kloro-8-jodo-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilne kiseline
Ester (korak 2) je pretvoren u kiselinu postupkom sličnim metodi opisanoj u Primjeru l, korak 2: tal. 220-223 °C. 1H NMR (CD3OD/300 MHz) 7.77 (d, 1H, J = 2.2 Hz), 7.71 (s, 1H), 7.41 (d, 1H, J = 2.2 Hz), 5.87 (q, 1H, J = 7.0 Hz). EIHRMS m/z 403.8893 (M-H, račun 403.8924). Anal. Račun za C11H5ClF3IO3: C, 32.66; H, 1.25. Nađeno: C, 33.13; H, 1.29.
PRIMJER 74
[image]
8-bromo-6-kloro-2-trifluorometil-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina
Korak 1. Priprava etil 6-bromo-6-kloro-2-trifluorometil-2H-1-benzopiran-3-karboksilat
Smjesa 3-bromo-5-klorosalicilaldehida (1.9 g, 4.2 mmola), kaklijeva karbonata (0.56 g, 4.2 mmola) i etil 4,4,4-trifluoro-krotonata (0.79 g, 4.7 mmola) miješana je u N,N-dimetilformamidu (5 ml) pri 95 °C kroz 18 h. Dodana je voda (100 ml) i smjesa je ekstrahirana eterom (3 x 50 ml). Kombinirani organski ekstrakti isprani su natrijevim hidroksidom (10 ml) i vodom (2 x 50 ml). Nakon sušenja iznad MgSO4 i koncentriranja, smjesa je filtrirana kroz podlogu od silikagela uz eluiranje etilacetat-heksanom (1:4). Eluat je koncentriran i svjetložuta krutina kristalizirana je iz hladnog heksana (0.43 g, 26 %): tal. 101.0-102.2 °C. 1H NMR (aceton-d6/300 MHz) 7.90 (s, 1H), 7.65 (d, H, J = 2.4 Hz), 7.61 (d, H, J = 2.4 Hz), 6.03 (q H.p, 1H, J = 6.9 Hz), 4.34 (m, 2H), 1.33 (t, 3H, J = 7.5 Hz). ESHRMS m/z 384.9435 (M-H, račun 384.9454). Anal. Račun za C13H9BrCIF3O3: C, 40.50; H, 2.35. Nađeno: C, 40.61; H, 2.40.
Korak 2. Priprava 8-bromo-6-kloro-2-trifluorometil-2H-1-benzopiran-3-karboksilne kiseline
Etilni 8-bromo-6-kloro-2-trifluormetil-2H-1-benzopiran-3-karboksilat (0.3 g), etanol (15 ml), tetrahidrofuran (10 ml) i otopina natrijeva hidroksida (10 ml, 2.5 M) miješani su pri sobnoj temperaturi kroz 16 h. Dodana je klorovodična kiselina (1 M), dok otopina nije postala kisela prema pH-papiru. Dodatak vode (50 ml) prouzročio je tvorbu taloga koji je sakupljen filtriranjem, čime je dobiven naslovni spoj kao bijela krutina (0.2 g, 72 %): tal. 227.8-228.9 °C. 1H NMR (aceton-dg/300 MHz) 7.90 (s, 1H), 7.65 (dd, 2H, J = 2.4 i J = 28.8 Hz), 6.00 (q H-F, 1H, J = 7.2 Hz). FABHRMS m/z 356.9134 (M+H, račun 356.9141). Anal. Račun za C11HsBrClF3O3: C, 36.96; H, 1.41. Nađeno: C, 37.05; H, 1.33.
PRIMJER 75
[image]
6-formil-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina
Korak 1. Priprava etil 6-formil-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilata
U okruglu tikvicu volumena 50 ml stavljen je 5-formilsalicilaldehid (3.21 g, 21.39 mmola), etil 4,4,4-trifluoro-krotonat (3.50 ml, 3.96 g, 23.53 mmola), dimetilformamid (15 ml) i kalijev karbonat (2.95 g, 21.39 mmola), te je smjesa zagrijavana na 60 °C kroz 12 sati. Dodano je još etil 4,4,4-trifluorokrotonata (3.50 ml, 3.96 g, 23.53 mmola) i reakcija je zagrijavana kroz 16 sati na 75 °C. Nakon hlađenja na sobnu temperaturu, reakcijska smjesa raspodijeljena je između H2O i dietiletera. Organska faza isprana je zasićenom otopinom NaHCO3, otopinom KHSO4 (0.25 M), solnom otopinom, te obrađena ugljikom za obezbojenje (uz lagano zagrijavanje). Rezultirajuća crna suspenzija osušena je iznad MgSO4, vakuumski filtrirana kroz dijatomacejsku zemlju, te koncentrirana tn vocuo, čime je dobivena narančasta kristalična masa. Taj je materijal prekristaliziran iz vrućeg heksana, čime je dobiven ester (1.51 g, 24 %) u obliku narančastih kristala: tal. 84.3-86.2 °C. 1H NMR (aceton-d6/300 MHz) 9.96 (s, 1H), 8.06 (d, 1H, J- 2 Hz), 8.02 (s, 1H), 7.99 (dd, 1H, J= 8.5, 2.0 Hz), 7.24 (d, 1H, J= 8.5 Hz), 5.99 (q, 1H, J= 7.1 Hz), 4.43-4.25 (m, 2H), 1.34 (t, 3H, J = 7.3 Hz). FABLRMS m/z 301 (M+H). EIHRMS m/z 300.0605 (M+, račun 300.0609). Anal. Račun za C14H11F3O4: C, 56.01; H, 3.69. Nađeno: C, 56.11; H, 3.73.
Korak 2. Priprava 6-formil-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilne kiseline
Ester (korak 1) je pretvoren u kiselinu metodom sličnom onoj opisanoj u Primjeru 1, korak 2: tal. 211.3-215.7 °C. 1H NMR (aceton-d6/300 MHz) 9.97 (s, 1H), 8.07 (d, 1H, J= 1.0 Hz), 8.03 (s, 1H), 8.00 (dd, 1H, J = 8.3, 2.0 Hz), 7.25 (d, 1H, J = 8.5 Hz), 5.98 (q, 1H, J = 6.9 Hz). FABLRMS m/z 273 (M+H). EIHRMS m/z 272.0266 (M+, račun 272.0296). Anal. Račun za C12H7F3O4: C, 52.95; H, 2.59. Nađeno: C, 62.62; H, 2.58.
PRIMJER 76
[image]
6-kloro-8-formil-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina
Korak 1. Priprava 4-kloro-2,6-bis(hidroksimetil)fenola
Kalijev hidroksid (84.82 g, 1.30 mola) otopljen je u H2O (200 ml), u trogrloj okrugloj tikvici od dvije litre, opremljenoj termočlankom, mehaničkom miješalicom i čepom. Uz miješanje je dodan 4-klorofenol (126.56 g, 1.0 mola), uz hlađenje (ledena kupelj), rezultirajući porastom temperature do 26 °C. U obrocima je dodan formalin (230 ml, 37%-tna vodena otopina, 2.83 mola) uz održavanje temperature ispod 25 °C. Reakcija je zagrijavana na 35 °C kroz 48 sati. Toj otopini dodana je vodena otopina octene kiseline (80.0 ml, 84.1 g, 1.40 mola u 800 ml H2O) čime je otopina postala mutna. Vakuumskim filtriranjem suspenzije dobivena je putenasta krutina. Krutina je miješana s acetonom (100 ml) i netopljivi produkt sakupljen je vakuumskim filtriranjem. Otopina je razrijeđena heksanom, čime je dobiveno nekoliko obroka diola, kao finih putenastih iglica (35.0 g, 19 %). Tal. 160.6-163.3 °C. 1H NMR (aceton-đ6, NaOD, D20/300 MHz) 6.69 (s, 2H), 4.48 (s, 4H), 7.88 (d, 1H, J = 2.6 Hz), 7.75 (d, 1H, J = 2.6 Hz), 6.08 (q, 1H, J = 6.9 Hz). ESLRMS m/z 206 (M+NH4+). ESHRMS m/z 187.0131 (M-H, račun 187.0162).
Korak 2. Priprava 5-kloro-3-formil-salicilaldehida
Miješanoj suspenziji diola (korak 1) (33.0 g, 0.16 mola) u kloroformu (1.5 1), u okrugloj tikvici volumena 2 l, dodan je manganov dioksid (139 g, 1.60 mola) i rezultirajuća suspenzija zagrijavana je do blagog refluksa kroz 10 sati. Reakcija je ostavljena da se ohladi na sobnu temperaturu, filtrirana kroz dijatomacejsku zemlju, koncentrirana in vacuo, resorbirana na silikagel i čišćena vakuumskom kromatografijom (heksan-etilacetat) čime je dobiven praškasti dialdehid boje gorčice (22.42 g, 67 %): tal. 120.7-122.8 °C. Taje krutina bila prikladne čistoće za primjenu u sljedećem koraku bez daljnjeg čišćenja.
Korak 3. Priprava etil 6-kloro-8-formil-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3 –karboksilata
Miješana otopina dialdehida (korak 2) (1.13 g, 6.14 mmola), dimetilsulfoksida (6 ml.), etil 4,4,4-trifluorokrotonata (1.37 ml, 1.55 g, 9.21 mmola) i trietilamina (1.71 ml, 1.24 g, 12.28 mmola), u okrugloj tikvici opremljenoj s kondenzatorom, zagrijavana je do 80 °C kroz 8 h. Nakon hlađenja na sobnu temperaturu reakcija je razrijeđena dietileterom (100 ml) i rezultirajuća smjesa isprana je vodenom otopinom natrijeva bikarbonata (3 x 75 ml), 1 M otopinom HCl (3 x 70 ml), i solnom otopinom (1 x 75 ml), osušena iznad MgSO4, filtrirana i koncentrirana in vacuo, čime je dobiven putenasti prah. Taj je prah preuzet u vrući heksan-etilacetat i filtriran zbog uklanjanja netopljive tvari. Nakon hlađenja filtrata došlo je do kristalizacije, nakon čega je vakuumskim filtriranjem dobiven željeni ester u obliku putenastih kristala (0.726 g, 35 %): tal. 118.1-119.7 °C. Taj je materijal bio prikladne čistoće za uporabu bez daljnjeg čišćenja.
Korak 4. Priprava 6-kloro-8-formil-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilne kiseline
Miješanoj otopini estera (korak 3) (0.284 g, 0.849 mmol) u THF:EtOH:H2O (7:2:1; 5 ml) dodana je vodena otopina NaOH (0.41 ml, 2.5 M, 1.02 mmola). Nakon miješanja kroz 40 sati, reakcija je djelomice koncentrirana in vacuo zbog uklanjanja organskih otapala, razrijeđena s H2O, isprana dietileterom, propuhana dušikom zbog uklanjanja tragova dietiletera i zakiseljena s koncentriranom HCl, čime je dobivena suspenzija. Vakuumskom filtracijom suspenzije dobiven je naslovni spoj kao svjetložuti prah (0.160 g, 23 %), tal. 243.3-252.4 °C. 1H NMR (aceton-d6/300 MHz) 10.39 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.88 (d, 1H, J= 2.6 Hz), 7.75 (d, 1H, J = 2.6 Hz), 6.08 (q, 1H, J = 6.9 Hz). FABLRMS m/z 307 (M+H). ESHRMS m/z 304.9839 (M-H, račun 304.9828). Anal. Račun za C12H6Cl1F3O4: C, 47.01; H, 1.97. Nađeno: C, 46.64; H, 1.86.
PRIMJER 77
[image]
6-bromo-7-(1,1-dimetil etil)-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina
7-(1,1 -Dimetiletil-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina (Primjer 12) (0.6 g, 2 mmola), kloroform (50 ni), željezne strugotine (0.01 g, 0.2 mmola) i brom (0.48 g, 3.00 mmol) miješani su uz refluks kroz 16 h. Smjesa je ostavljena da se ohladi i isprana je solnom otopinom (2 x 50 ml). Nakon sušenja iznad MgSO4, smjesa je filtrirana, koncentrirana in vacuo, a ostatak je kristaliziran iz eter-heksana, čime je dobiven naslovni spoj kao bijela krutina (0.5 g, 66 %): tal. 198.6-199.9 °C. 1H NMR (aceton-d/300MHz) 7.85 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.13 (s, 1H), 5.83 (q, 1H, J = 7.2 Hz), 1.5 (s, 9H). Anal. Račun za C15H14O3F3Br: C, 47.52; H, 3.72: N, 21.07. Nađeno: C, 47.42; H, 3.68; N, 21.15.
PRIMJER 78
[image]
5,6-dikloro-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina
5,6-Diklorosalicilaldehid pripravljen je postupkom opisanim u Cragoe, E.J.; Schultz, E.M., U.S. Patent 3 794 734, 1974. Taj salicilaldehid pretvoren je u naslovni spoj postupkom sličnim onome opisanom u Primjeru 1: tal. 211.5-213.5 °C. 1H NMR (aceton-d6/300 MHz) 8.09 (s, 1H), 7.63 (d, 1H, J= 8.9 Hz), 7.12 (d, 1H, J= 8.9 Hz), 5.94 (q, 1H, J= 7.0 Hz). ESLRMS m/z 311 (M-H). EIHRMS m/z 311.9583 (M+, račun 311.9568). Anal. Račun za C11H5Cl2F3O5: C, 42.20; H, 1.61. Nađeno: C, 42.33; H, 1.67.
PRIMJER 79
[image]
6-cijano-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina
Korak 1. Priprava etil 6-(hidroksiimino)metil)-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilata
U okruglu tikvicu volumena 50 ml stavljen je hidroksilamin HCl (0.255 g, 3.67 mmola), etil 6-formil-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilat (Primjer 75, korak 1) (1.00 g, 3.34 mmola), natrijev acetat (0.301 g, 3.67 mmola), etanol (10 ml) i H2O (2 ml). Reakcija je miješana pri sobnoj temperaturi kroz 18 sati, potom razrijeđena s H20 i dietileterom. Slojevi su odijeljeni i organska faza je isprana s H2O, solnom otopinom, osušena iznad MgSO4, filtrirana i koncentrirana in vacuo, čime je dobivena narančasta polukristalična masa. Prekristalizacijom te krutine iz vrućeg etilacetata i izooktana dobiven je oksim (0.578 g, 55 %): tal. 113.0-116.2 °C. 1H NMR (aceton-d6/300 MHz) 10.46 (s, cca. 1 izmj.), 8.11 (s, 2H), 7.92 (s, 1H) , 7.72 (d, 1H, J = 2Hz), 7.68 (dd, 1H, J = 8.5, 2.0 Hz), 7.07 (d, 1H, J = 8.5 Hz), 5.89 (q, 1H, J = 7.1 Hz), 4.43-4.22 (m, 2H), 1.34 (t, 3H, J = 7.3 Hz). FABLRMS m/z 316 (M+H). EIHRMS m/z 315.0719 (M+, račun 315.0733). Anal. Račun za C14H12F3N1O4: C, 53.34; H, 3.84; N 4.44. Nađeno: C, 53.85; H, 3.90; N, 4.19.
Korak 2. Priprava etil 6-cijano-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilat.
Miješanoj otopini oksima (korak 1) (0.264 g, 0.840 mmola) u dioksanu (4.5 ml), u kruškastoj tikvici volumena 25 ml, dodan je trifluoroacetatni anhidrid (0.130 ml, 0.194 g, 0.924 mmola) i trietilamin (0.140 ml, 0.102 g, 1.008 mmola). Reakcija je miješana pri sobnoj temperaturi kroz 12 sati, potom grijana na 85 °C kroz 4 sata. Nakon hlađenja na sobnu temperaturu, dodana je vodena otopina HCl (50 ml, 1 M HCl), te je rezultirajuća smjesa ekstrahirana etilacetatom. Etilacetatna faza je isprana ohlađenom vodenom otopinom HCl (1 M), solnom otopinom, osušena iznad Na2SO4, filtrirana, koncentrirana in vacuo, čime je dobiveno svjetložuto ulje. To je ulje podvrgnuto sličnim reakcijskim uvjetima. Nakon otapanja svjetložutog ulja u dioksanu (4.5 ml), dodan je trifluoroacetatni anhidrid (0.130 ml, 0.194 g, 0.924 mmola) i trietilamin (0.140 ml, 0.102 g, 1.008 mmola). Nakon miješanja kroz 3 sata pri sobnoj temperaturi, dodano je još trietilamina (0.50 ml, 0.36 g, 3.6 mmola) i smjesa je grijana na 85 °C kroz 3 sata. Nakon hlađenja na sobnu temperaturu, dodana je vodena otopina HCl (50 ml, 1 M HCl), a rezultirajuća smjesa ekstrahirana je etilacetatom. Etilacetatna faza isprana je ohlađenom vodenom otopinom HCl (1 M), solnom otopinom, te osušena iznad Na2SO4, filtrirana, koncentrirana in vacuo, čime je dobiveno svjetložuto ulje. Dodatak heksana inducirao je kristalizaciju, nakon čega je vakuumskim filtriranjem dobiven naslovni spoj (0.101 g, 40 %) kao žuti prah: tal. 101.6-106.1 °C. 1H NMR (aceton-d6/300 MHz) 7.97 (d, 1H, J = 2.2 Hz), 7.95 (s, 1H), 7.82 (dd, 1H, J = 8.5, 2.0 Hz), 7.24 (d, 1H, J= 8.5 Hz), 6.01 (q, 1H, J= 7.1 Hz), 4.38-4.24 (m, 2H), 1.34 (t, 3H, J= 7.3 Hz). FABLRMS m/z 298 (M+H). EIHRMS m/z 297.0575 (M+, račun 297.0613).
Korak 3. Priprava 6-cijamo-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilne kiseline
Miješanoj otopini estera (korak 2) (0.077 g, 0.259 mmola) u THF-EtOH-H2O (7:2:1; 2 ml), u kruškastoj tikvici volumena 5 ml, dodana je u jednom obroku vodena otopina NaOH (0.13 ml, 2.5 M). Nakon miješanja kroz 6 sati pri sobnoj temperaturi, otopina je djelomice koncentrirana in vacuo zbog uklanjanja većine THF i EtOH. Rezultirajuća otopina razrijeđena je s H2O i isprana dietileterom. Rezultirajuća vodena faza propuhana je dušikom zbog uklanjanja tragova dietiletera i zakiseljena koncentriranom HCl, čime je dobivena ljepljiva suspenzija. Suspenzija je ekstrahirana dietileterom, a eter je osušen iznad MgSO4, potom je filtrirana i koncentrirana in vacuo, čime je dobiveno svjetložuto ulje. To je ulje kristalizirano iz metilenklorid-heksana čime je dobiven naslovni spoj (0.041 g, 59 %) kao putenasti prah: tal. 185.1-186.1 °C. 1H NMR (aceton-d6/300 MHz) 7.99-7.94 (m, 2H), 7.83 (dd, 1H, J = 8.5, 2.0 Hz), 7.25 (d, 1H, J = 8.5 Hz), 5.99 (q, 1H, J = 7.0 Hz). FABLRMS m/z 270 (M+H). EIHRMS m/z 269.0316 (M+, račun 269.0300).
PRIMJER 80
[image]
6-hidroksimetil-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina
Ohlađenoj (ledena kupelj) miješanoj otopini 6-formil-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilne kiseline (Primjer 75, korak 2) (0.133 g, 0.489 mmola) u THF (1 ml) i etanolu (1 ml), u okrugloj tikvici volumena 10 ml, dodan je NaBH4 (0.020 g, 0.528 mmola) u dva obroka. Reakcija je ostavljena da se ugrije na sobnu temperaturu, te je dodano još NaBH4 (0.050 g, 1.322 mmola). Ukupno reakcijsko vrijeme iznosilo je 3 sata. Reakcija je ugašena vodenom otopinom HCl (1 M otopina) i ekstrahirana je kloroformom. Organska faza je osušena je iznad MgSO4, filtrirana i koncentrirana in vacuo, čime je dobivena pjena. Kruti produkt je očišćen vakuumskom kromatografijom (silikagel 60, eluens 1:1, heksan-etilacetat sa 2 % octene kiseline). Produkt sakupljen nakon kromatografije prekristaliziran je iz heksana i etilacetata, te je sakupljen vakuumskom filtracijom, čime je dobiven naslovni spoj (0.042 g, 31 %) kao vrlo blijedi žuti prah: tal. 177.5-160.8 °C. 1H NMR (aceton-d6/300 MHz) 7.89 (s, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.41 (d, 1H, J = 8.3 Hz), 6.99 (d, 1H, J= 8.3 Hz), 5.80 (q, 1H, J= 7.3 Hz), 4.59 (s, 2H). FABLRMS m/z 275 (N+H). EIHRMS m/z 274.0417 (M+, račun 274.0453). Anal. Račun za C12H9F3O4: C, 52.57; H, 3.31. Nađeno: C, 52.43; H, 3.34.
PRIMJER 81
[image]
6-(difluorometil)-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina
Korak 1. Priprava etil 6-(difluorometil)-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilata
Etil 6-formil-2-trifluorometil-2H-1-benzopiran-3-karboksilat (Primjer 75, korak 1) (1.672 g, 5.569 mmola) u metilenkloridu (1.5 ml) dodan je ubrizgavanjem metilenkloridu (1.5 ml) i dietilamino-sumporovom trifluoridu (DAST) (0.74 ml, 0.898 g, 5.569 mmola) kroz 0.07 sati. Nakon miješanja kroz 20 sati reakcija je ulivena u vodenu otopinu HC1 (2.0 M), te je smjesa ekstrahirana dietileterom. Eterska faza isprana je razrijeđenom vodenom otopinom HC1 (2.0 M), zasićenom otopinom NaHCO3, solnom otopinom, te osušena iznad MgSO4, filtrirana i koncentrirana in vacuo, čime je dobiveno bistro bezbojno ulje. To je ulje čišćeno vakuumskom kromatografijom (Silikagel 60, eluens 5:1, heksan-etilacetat) čime je dobiven etil 6-difluorometil-2-trifluorometil-2H-1-benzopiran-3-karboksilat (0.96 g, 54 %) u obliku ulja koje se skrutnulo stajanjem. Taj je produkt bio dovoljne čistoće, da se mogao uporabiti u sljedećem koraku bez daljnjeg čišćenja: 1H NMR (aceton-d6/300 MHz) 7.97 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.65 (d, 1H, J= 8.5 Hz), 7.18 (d, 1H, J= 8.5 Hz), 6.90 (t, 1H, J = 56.0 Hz), 5.94 (q, 1H, J= 7.0 Hz), 4.40-4.25 (m, 2H), 1.34 (t, 3H, J= 7.0 Hz).
Korak 2. Priprava 6-(difluorometil)-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilne kiseline
Vodena otopina NaOH (1.31 ml, 3.277 mmola, 2.5 M otopina) dodana je u jednom obroku esteru (korak 1) (0.880 g, 2.731 mmola) u THF:EtOH:H2O (7:2:1; 10 ml). Rezultirajuća otopina miješana je kroz 60 sati. Reakcijska smjesa je djelomice koncentrirana in vacuo zbog ukanjanja organskih otapala, te je razrijeđena s H2O. Rezultirajuća vodena otopina isprana je dietileterom, propuhana dušikom zbog uklanjanja tragova etera, te zakiseljena koncentriranom HCl. Rezultirajuća uljasta suspenzija ekstrahirana je dietileterom. Kombinirane organske faze su osušene iznad MgSO4, filtrirane i koncentrirane in vacuo, čime je dobiven naslovni spoj (0.483 g, 60%) kao ulje koje se skrutnulo u obliku bijele kristalične mase: tal. 134.7-136.2 °C. 1H NMR (aceton-d6/300 MHz) 7.97 (s, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.67 (dd, 1H, J = 8.5, 1.0 Hz), 7.17 (d, 1H, J = 8.5 Hz), 6.89 (t, 1H, J = 56.2 Hz), 5.90 (q, 1H, J = 7.1 Hz). FAB-ESLRMS m/z 293 (M-H). EIHRMS m/z 293.0235 (M-H, račun 293.0237). Anal. Račun za C12H7F503: C, 49.00; H, 2.40. Nađeno: C, 48.78; H, 2.21.
PRIMJER 82
[image]
2,6-bis(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina
Korak 1. Priprava etil 2,6-bis(trifluorometil)-4-okso-4H-1-benzopiran-3-karboksilata
Miješanoj otopini etil 4,4,4-trifluoroacetoacetata (3.22 ml, 4.06 g, 22.07 mmola) u toluenu (100 ml) dodan je u obrocima natrijev hidrid (0.971 g, 60 %-tni uljasti disperzijski reagens, 22.07 mmola) prouzročujući razvijanje plina. Nakon završetka razvijanja plina dodan je 2-fluoro-5-(trifluorometil)benzoil klorid (5.00 g, 22.07 mmola). Reakcija je miješana pri sobnoj temperaturi kroz 24 sata, potom zagrijavana na 105 °C kroz 24 sata. Nakon hlađenja na sobnu temperaturu, reakcija je razrijeđena dietileterom i rezultirajuća otopina je isprana s H20 i solnom otopinom, osušena iznad MgSO4, filtrirana i koncentrirana in vacuo, čime je dobivena slabo ljepljiva bijela krutina. Ta je krutina triturirana heksanom, čime je dobiven željeni ester (3.05 g, 39 %) kao bijeli prah: tal. 116-120.1 °C. 1H NMR (CDCl3/300 MHz) 8.52 (d, 2H, J= 1.6 Hz), 8.03 (dd, 1H, J= 8.9, 2.2 Hz), 7.71 (d, 1H, J = 8.9 Hz), 4.48 (q, 2H, J = 7.3 Hz), 1.39 (t, 3H, J = 7.3 Hz). FABLRMS m/z 355 (M+H). Anal. Račun za C14H8F6O4: C, 47.45; H, 2.28. Nađeno: C, 47.59; H, 2.43.
Korak 2. Priprava etil 2,6-bis(trifluorometil)-4-okso-dihidrobenzopiran-3-karboksilata
U okruglu tikvicu volumena 250 ml stavljen je etil 2,6-bis (trifluorometil)-benzopiran-4-on-3-karboksilat (korak 1) (2.307 g, 6.513 mmola) i THF (20 ml), čime je dobivena blijedožuta otopina. Dodan je etanol (20 ml) i reakcija je ohlađena u kupelji sa smjesom leda i soli. Uz održavanje reakcijske temperature 9 °C, dodan je u dva obroka NaBH4 (0.246 g, 6.513 mmola) i smjesa je miješana kroz 1 h. Kruta reakcijska smjesa ulivena je u snažno miješanu smjesu leda (200 ml) i koncentrirane HCl (12 M, 5 ml) čime je dobiven talog. Vakuumskim filtriranjem rezultirajuće suspenzije dobiven je željeni keto ester (2.204 g, 87 %) kao blago ružičasti prah prikladne čistoće za uporabu u sljedećem koraku bez daljnjeg čišćenja: tal. 71.8-76.9 °C. 1H NMR (aceton-d6/300 MHz) 12.71 (br s, 1H izmj.), 8.01 (d, 1H, J= 2.0 Hz), 8.01 (d, 1H, J= 2.0 Hz), 7.88 (dd, 1H, J= 8.7, 1.8 Hz), 7.31 (d, 1H, J= 8.7 Hz), 5.98 (q, 1H, J = 6.6 Hz), 4.51- 4.22 (m, 2H), 1.35 (t, 3H, J = 7.0 Hz). FABLRMS m/z 355 (M-H). ESHRMS m/z 355.0394 (M-H, račun 355.0405). Anal. Račun za C14H10F6O4: C, 47.21; H42.83. Nađeno: C, 47.31; H, 2.97.
Korak 3. Priprava etil 2,6-bis(trifluorometil)-4-trifluorometan-sulfonato-2H-1-benzopiran-3-karboksilata
U trogrlu Mortonovu tikvicu od 50 ml opremljena s dodatnim lijevkom i 2 čepa, štavljenje 2,6-di-tert-butilpiridin (1.576 g, 1.50 mmola) i metilenklorid (12 ml), te je potom ubrizgan trifluoro-metansulfonski anhidrid (1.08 ml, 1.80 g, 1.25 mmola). Toj otopini dodana je kap po kap otopina keto estera (korak 2) (1.822 g, 5.115 mmola) u metilenkloridu (10 ml) kroz 0.33 h i reakcija je miješana kroz 48 h. Rezultirajuća prljavo bijela suspenzija prebačena je u okruglu tikvicu od 100 ml i koncentrirana in vacuo. Ostatak je suspendiran u dietileteru (50 ml) i filtriran pod vakuumom zbog uklanjanja soli. Filtrat je dalje razrijeđen dietileterom (50 ml), ispran ledeno hladnom otopinom HC1 (2 M) i solnom otopinom, te osušen iznad Na2CO3, filtriran i koncentriran in vacuo, čime je dobiven željeni triflat (1.64 g, 66 %) kao putenasti grudast prah prikladne čistoće za uporabu u sljedećem koraku bez daljnjeg čišćenja.
Korak 4. Priprava etil 2,6-bis(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilata
U kruškastu tikvicu od 25 ml štavljenje LiCl (0.136 g, 3.219 mmola), priključena je na visokovakuumsku liniju i zagrijavana grijaćim topom kojim je uklonjena suvišna voda. Tikvica je ostavljena da se ohladi na sobnu temperaturu, te je dodan tetrakis(trifenilfosfin)paladij(0) (0.124 g, 0.107 mmola) i THF (2 ml). Na tikvicu je pričvršćeno hladilo za refluksiranje i aparatura je pročišćena propuhavanjem dušika. Dodane su sekvencijalnim ubrizgavanjem otopina triflata (korak 3) (0.524 g, 1.073 mmola) u THF (2 ml) i tri-n-butiltijeva hidrida (0.32 ml, 0.34 g, 1.18 mmola). Rezultirajuća svjetla narančasta otopina zagrijavana je do 50 °C uz miješanje kroz 1 sat, na 60 °C kroz jedan sat, te na 65 °C kroz 1 sat. Reakcija je ostavljena da se ohladi do sobne temperature i ulivena je u 2 M HCl, miješana i ekstrahirana heksanom. Heksanska faza je osušena iznad MgSO4, filtrirana i koncentrirana, čime je dobiveno svjetlosmeđe ulje. Ulje je otopljeno u heksanu i isprano vodenom otopinom amonijeva fluorida. Rezultirajuća heksanska faza osušena je iznad MgSO4, filtrirana i koncentrirana in vacuo, čime je dobivena tamna žuta uljasta krutina koja se skrutnula u pahuljast prah (0.443 g). Ta je krutina očišćena vakuumskom kromatografijom (eluens: heksan-metilenklorid, 4:1), čime je dobiven etil 2,6-di-trifluorometil-2H-1-benzopiran-3-karboksilat (0.069 g, 19 %) kao bijela kristalična krutina prikladne čistoće za primjenu u sljedećem koraku.
Korak 5. Priprava 2,6-bis(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilne kiseline
Miješanoj otopini estera (korak 4) (0.065 g, 0.191 mmola) u THF-EtOH-H2O (7:2:1, 1 ml) dodana je otopina NaOH (0.084 ml, 0.210 mmola) u jednom obroku pri sobnoj temperaturi, te je ostavljeno da se miješa preko noći. Reakcija je djelomice koncentrirana in vacuo čime je dobiven blijedožuti bistri sirup. Sirup je razrijeđen vodom (5 ml) i solnom otopinom (l ml), te ispran dietileterom (3x5 ml). Rezultirajuća vodena faza propuhana je dušikom zbog uklanjanja tragova etera. Uz miješanje je vodenoj fazi dodana koncentrirana HCl, stoje prouzročilo tvorbu vrlo finog bijelog taloga. Ta suspenzija je ekstrahirana dietileterom i eter je osušen iznad Na2SO4, potom je filtrirana i koncentrirana polaganim uparavanjem pri atmosferskom tlaku. Rezultirajući produkt kristalizirao je iz heksana i etilacetata, čime je dobiven naslovni spoj (0.038 g, 64 %) kao fini putenasti prah: tal. 143.5-145.2 °C. 1H NMR (aceton-d6/300 MHz) 11.97-11.67 (br s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.77 (d, 1H, J = 8.5 Hz), 7.26 (d, 1H, J = 8.7 Hz), 5.96 (q, 1H, J = 7.0 Hz). FABLRMS m/z 311 (M-H). ESHRMSm/z 311.0107 (M-H, račun 311.0143).
PRIMJER 83
[image]
5,6,7-trikloro-2 (trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina
3,4,5-Triklorofenol je pretvoren u 3-etoksisalicilaldehid postupkom sličnim onome opisanom u Primjeru 11, korak 1. 4,5,6-Triklorosalicilaldehid pretvoren je u naslovni spoj postupkom sličnim onome opisanom u Primjeru 1: tal. 236.2-239.3 °C. 1H NMR (aceton-d6/300 MHz) 8.05 (s, 1H), 7.40 (s, 1H), 5.99 (q, 1H, J = 7.0 Hz). ESLRMS m/z 345 (M-H). ESHRMS m/z 344.9113 (M-H, račun 344.9100). Anal. Račun za C11H4Cl3F3O3 + 0.89 mas. % H2O: C, 37.68; H, 1.25: Cl, 30.33. Nađeno: C, 37.48; H, 1.25; Cl, 30.33.
PRIMJER 84
[image]
6,7,8-trikloro-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina
2,3,4-Triklorofenol pretvoren je u 3-etoksisalicilaldehid postupkom sličnim onome opisanom u Primjeru 11, korak 1. 3,4,5-Triklorosalicilaldehid pretvoren je u naslovni spoj postupkom sličnim onome opisanom u Primjeru 1: tal. 222.0-225.3 °C. 1H NMR (aceton-d6/300 MHz) 7.94 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 6.07 (q, 1H, J = 7.0 Hz). ESLRMS m/z 345 (M-H). EIHRMS m/z 344.9117 (M-H, račun 344.9100). Anal. Račun za C11H4Cl3F3O3 + 1.56 mas. % H2O: C, 37.43; H, 1.32; Cl, 30.13. Nađeno: C, 37.79; H, 0.93; Cl, 29.55.
PRIMJER 85
[image]
7-etil-2-trifluorometil-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina
3-Etilfenol je pretvoren u naslovni spoj postupkom sličnim onome opisanom u Primjeru 2: tal. 167.0-168.6 °C. 1H NMR (CDCl3/300 MHz) 7.84 (s, 1H), 7.15 (d, 1H, J = 7.5 Hz), 6.64 (m, 2H), 5.66 (q, 1H, J = 6.8 Hz), 2.63 (q, 2H, J = 7.7 Hz, J = 7.7 Hz), 1.24 (t, 3H, J = 7.7 Hz). Anal. Račun za C13H11F3O3: C, 57.36: H, 4.07. Nađeno: C, 57.25; H, 4.10.
PRIMJER 86
[image]
6-(metilsulfinil)-2-(trifluormetil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina
Korak 1. Priprava etil 6-(metilsulfinil)-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3–karboksilata
Etil 6-(metiltio)-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilat (Primjer 2, korak 2) (1.014 g, 3.18 mmola) u metilen-kloridu ohlađen je na -50 °C (suhi led-aceton). Uz miješanje je dodana meta-kloroperbenzojeva kiselina (0.91 g 60 %-tnog reagensa, 3.18 mmola) i reakcija je nastavljena kroz 3 sata. Vodena otopina NaHSO3 (40 ml 0.25 M) je ulivena u reakciju. Dodano je još metilenklorida, slojevi su promiješani i potom odijeljeni. Organska faza isprana je vodenom otopinom NaHSO3, vodenom zasićenom otopinom NaHCO3, solnom otopinom, osušena je iznad MgSO4, filtrirana i koncentrirana, čime je dobiveno ulje. Ulje je razrijeđeno izooktanom (2 ml) i koncentrirano, čime je dobiveno ulje koje je stajanjem kristaliziralo. Dodan je heksan, otopina je zagrijana i dodan je metilenklorid do djelomičnog otapanja. Nakon hlađenja i stajanja preko noći suspenzija je vakuumski filtrirana, čime je dobiven sulfoksidom supstituiran etilni ester (0.753 g, 71 %) u obliku bijelih iglica: tal. 92.2-98.4 °C. Taj ester bio je dovoljne čistoće za primjenu bez daljnjeg čišćenja.
Korak 2. Priprava 6-(metilsulfinil)-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilne kiseline
Miješanoj otopini estera (korak 1) (0.683 g, 2.043 mmola) u THF:EtOH:H20 (7:2:1; 4 ml) dodana je vodena otopina NaOH (0.98 ml, 2.5 M, 2.45 rnrnola). Nakon miješanja kroz 12 sati, reakcija je djelomice koncentrirana tn vacuo zbog uklanjanja organskih otapala. Ostatak je razrijeđen s H2O, ispran dietileterom, propuhan dušikom zbog uklanjanja tragova etera, te zakiseljen koncentriranom HCl, čime je dobivena uljasta suspenzija. Suspenzija je ekstrahirana dietileteron, a rezultirajuća organska faza osušena je iznad MgSO4, filtrirana, te razrijeđena heksanom. Nakon koncentriranja tn vacuo naslovna kiselina je dobivena kao ljepljivi bijeli prah (0.425 g, 68 %): tal. 148.3-151.0 °C. 1H NMR (aceton-d6/300 MHz) 7.99 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.76-7.68 (m, 1H), 7.24 (d, 1H, J = 8.3 Hz), 5.92 (q, 1H, J = 7.1 Hz), 2.73 (s, 3H). FABLRMS m/z 307 (M+H). ESHRMS m/z 305.0098 (M-H, račun 305.0095). Anal. Račun za C12H9F3O4S1: C, 47.06; H, 2.96; S, 10.47. Nađeno: C, 46.69; H,2.26; S, 10.45.
PRIMJER 87
[image]
5,8-dikloro-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina
2,5-Diklorofenol je pretvoren u 3,6-diklorosalicilaldehid postupkom sličnim onome opisanom u Primjeru 2, korak 1. 3,6-Diklorosalicilaldehid je pretvoren u naslovni spoj postupkom sličnim onome opisanom u Primjeru 11, korak 213: tal. 205.7-207.1 °C. 1H NMR (aceton-d6/300 MHz) 8.02 (s, 1H), 7.53 (d, 1H, J = 8.7 Hz), 7.22 (d, 1H, J = 8.7 Hz), 6.04 (q, 1H, J = 7.1 Hz) FABLRMS m/z 311 (M-H). ESHRMS m/z 310.9506 (M-H, račun 310.9490). Anal. Račun za C11H5Cl2F3OB + 0.63 mas. % H2O: C, 41.94; H, 1.67. Nađeno: C, 41.54; H, 1.27.
PRIMJER 88
[image]
6-(pentafluoroetil)-2-(trifluoroetil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina
Korak 1. Priprava etil 6-(pentafluoroetil)-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3–karboksilata
Kalijev pentafluoropropionat (0.476 g, 2.35 mmola) je otopljen u toluenu (6 ml) i DMF (6 ml). Posuda je bila opremljena s destilacijskom glavom, te je dodan Cul (0.471 g, 2.474 mmola) uz miješanje. Reakcija je zagrijana do 120 °C, pri čemu je destilacijom uklonjen toluen. Dodan je etil 6-jodo-2-(trifluorometil-2H-1-benzopiran-3-karboksilat (Primjer 72, korak 3) (0.469 g, 1.178 mmola) i reakcija je zagrijavana na 150 °C kroz 2 sata. Reakcija je ostavljena da se ohladi na sobnu temperaturu, te je raspodijeljena između dietiletera i H2O. Organska faza je osušena iznad MgSO4, filtrirana i koncentrirana in vacuo. Rezultira]ući ostatak je očišćen vakuumskom kromatografijom (silikagel 60, eluens: heksan-etilacetat, 8:1) čime je dobiven, nakon koncentriranja otopine, željeni ester (0.096 g, 21%) kao putenasta kruta masa prikladne čistoće za uporabu bez daljnjeg čišćenja: 1H NMR (aceton-d6/300 MHz) 8.04 (s, 1H), 7.91 (d, 1H, J = 2.2 Hz), 7.74 (dd, 1H, J = 8.7, 2.2 Hz), 6.00 (q, 1H, J = 7.1 Hz), 4.42-4.24 (m, 2H), 1.34 (t, 3H, J = 7.3 Hz).
Korak 2. Priprava 6-(pentafluoroetil)-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilne kiseline
Miješanoj otopini etilestera (korak 1) (0.090 g, 0.231 mmol) u THF:EtOH:H2O (7:2:1) (4 ml) dodana je vodena otopina NaOH (0.11 ml, 2.5 M). Nakon miješanja kroz 16 sati, reakcija je djelomice koncentrirana in vacuo zbog uklanjanja organskih otapala, razrijeđena s H2O, te isprana dietileterom. Rezultirajuća vodena faza zakiseljena je koncentriranom HC1, ekstrahirana dietileterom, osušena iznad MgSO4, filtrirana i koncentrirana in vacuo čime je dobiveno ulje. Ulje je očišćeno vakuumskom kromatografijom (silicagel, heksan-etilacetat, 3:1 s 5 %-tnom octenom kiselinom). Tim je postupkom dobivena naslovna kiselina (0.020 g, 24 %) kao bijeli prah: tal. 162.3-164.7 °C. 1H NMR (aceton-d6/300 MHz) 8.05 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.74 (d, 1H, J = 8.7 Hz), 7.29 (d, 1H, J = 8.7 Hz), 5.97 (q, 1H, J = 6.8 Hz). FABLRMS m/z 361 (M-H). ESHRMS m/z 361.0111 (M-H, račun 361.0094).
PRIMJER 89
[image]
6-(1,1-dimetiletil)-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina
4-Tert-butilfenol pretvoren je u naslovni spoj postupkom sličnim onome opisanom u Primjeru 2: tal. 170.6-173.2 °C. 1H NMR (aceton-dg/300 MHz) 7.89 (s, 1H), 7.5-7.4 (m, 2H), 6.93 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 5.76 (q, 1H, J = 7.2 Hz), 1.3 (s, 9H). Anal. Račun za C15H15O3F3: C, 60.00; H, 5.04. Nađeno: C, 59.93; H, 5.12.
PRIMJER 90
[image]
5-(hidroksimetil)-8-metil-2-(trifluorometil)-2H-pirano[2,3-c]-piridine-3-karboksilna kiselina
3-Hidroksilmetil-5-metil-4-formilpiridin je pretvoren u naslovni spoj postupkom sličnim onome opisanom u Primjeru 1: tal. 76.1-80.1 °C. 1H NMR (aceton-d6/300 MHz) 8.15 (s, 2H), 5.93 (q, 1H, J = 7.2 Hz), 1.3 (s, 9H), 5.30 (br s, 1H), 4.79 (br s, 1H), 2.41 (s, 3H). ESHRMS m/z 288.0485 (M+H, račun 288.0483).
PRIMJER 91
[image]
2-(trifluorometil)-6-[(trifluorometil)tio]-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina
4-(Trifluorometoksi)fenol je pretvoren u 5-(trifluorometoksi)-salicilaldehid postupkom sličnim onome opisanom u Primjeru 2, korak 1. 5-(Trifluorometoksi)salicilaldehid pretvoren je u naslovni spoj postupkom sličnim onome opisanom u Primjeru 11, korak 2 i 3: tal. 139.1-143.2 °C. 1H NMR (aceton-d6/300 MHz) 7.95 (s, 1H), 7.68 (d, 2H, J = 2.4 Hz), 7.71-7.75 (m, 1H), 6.93 (d, 1H, J = 8.7 Hz), 5.91 (q, 1H, J= 6.9 Hz). Anal. Račun za C12H6O3F3S: C, 41.87; H, 1.76. Nađeno: C, 41.94: H, 1.84.
PRIMJER 92
[image]
6-(trifluorometil)-6H-1,3-dioksolo[4,5-g][1]benzopiran-7-karboksilna kiselina
4-Tert-butilfenol pretvoren je u naslovni spoj postupkom sličnim onome opisanom u Primjeru 2: tal. 245.8-247.8 °C. 1H NMR (aceton-d6/300 MHz) 7.77 (s, 1H), 6.95 (s, 1H), 6.12 (s, 1H), 6.05 (d, 2H, J = 0.90 Hz), 5.91 (q, 1H, J= 7.2 Hz). Anal. Račun za C12H7O5F3: C, 50.01; H, 2.45. Nađeno: C, 50.02; H, 2.50.
PRIMJER 93
[image]
8-etoksi-2-trifluorometil-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina
2-Etoksifenol je pretvoren u 3-etoksisalicilaldehid postupkom sličnim onome opisanom u Primjeru 11, korak 1. 3-Etoksisalicilaldehid pretvoren je u naslovni spoj postupkom sličnim onome opisanom u Primjeru 1: tal. 159.4-160.9 °C. 1H NMR (aceton-d6/300 MHz) 7.86 (s, 1H), 6.97-7.14 (m, 3H), 5.83 (q H-F, J = 7.2 Hz), 4.12 (q, 2H, J = 7.2 Hz), 1.38 (t, 3H, J = 7.2 Hz). FABHRMS m/z 289.0656 (M+H, račun 269.0686). Anal. Račun za C13H11F3O4: C, 54.17; H, 3.85. Nađeno: C, 54.06; H, 3.83.
PRIMJER 94
[image]
6-kloro-2,7-bis(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina
4-Kloro-3-(trifluorometil)fenol pretvoren je u naslovni spoj postupkom sličnim onome opisanom u Primjeru 11: tal. 180.9-182.4°C. 1H NMR (aceton-d6/300 MHz) 7.96 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.47 (s, 1H), 5.96 (q, 1H, J= 6.8 Hz), 2.50 (s, 3H). FABLRMS m/z 345 (M-H). FABHRMS m/z 344.9767 (M-H, 344.9753). Anal. Račun za C12H5ClF6O3: C, 41.58; H, 1.45; Cl, 10.23. Nađeno: C, 41.57; H, 1.50; Cl, 10.33.
PRIMJER 95
[image]
5-metoksi-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina
6-Metoksisalicilaldehid je pretvoren naslovni spoj postupkom sličnim onome opisanom u Primjeru 11, korak 2 i 3: tal. 204.5-206.7°C. 1H NMR (aceton-d6/300 MHz) 8.08 (s, 1H), 7.38 (dd, 1H, J = 8.5 Hz 8.3 Hz), 6.74 (d, 1H, J = 8.5 Hz), 6.65 (d, 1H, J = 8.3 Hz), 5.80 (q, 1H, J = 7.2 Hz), 3.94 (s, 3H). FABLRMS m/z 273 (M-H). EIHRMS m/z 274.0444 (M+, račun 274.0453). Anal. Račun za C12H9F3O4: C, 52.57; H, 3.31. Nađeno: C, 52.47; H, 3.34.
PRIMJER 96
[image]
6-benzoil-2-(trifluormetil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina
Korak 1. Priprava etil 6-benzoil-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilata
Etil 2-(trifluorornetil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilat (Primjer 10, korak 1) (1.59 g, 5.8 mmola) otopljen je u 1,2-dikloroetanu (3 ml) i dodan u suspenziju aluminijeva klorida (2.59 g, 19.4 mmola) u 1,2-dikloroetanu (3 ml) ohlađenu na 0°C. Otopina benzoil-klorida (1.01 g, 7.2 mmola) u 1,2-dikloroetanu (3 ml) dodana je i reakcija je ugrijana na 80 °C, te miješana kroz 4 sata. Otopina je ulivena u 3 M HCl i led, te ekstrahirana etilacetatom. Etilacetatni slojevi su kombinirani, isprani sa 3 M HCl, zasićenim natrijevim bikarbonatom, solnom otopinom, potom osušeni iznad MgSO4, te koncentrirani in vacuo. Kruti ester očišćen je vakuumskom kromatografijom na silikagelu (uz 1:9 etilacetat/heksan kao eluens) čime je dobiven ester kao bijela kristalična krutina (0.26 g, 12%):tal. 114.7-116.1 °C. 1H NMR (CDCl3/300 MHz) 7.82 (dd, 1H, J = 8.5 Hz 2.0 Hz), 7.76 (m, 4H), 7.61 (m, 1H), 7.50 (m, 2H), 7.09 (d, 1H, J = 8.7 Hz), 5.79 (q, 1H, J = 6.6 Hz), 4.34 (m, 2H), 1.36 (t, 3H, J =7.2 Hz).
Korak 2. Priprava 6-benzoil-2-trifluorometil-2H-1-benzopiran-3-karboksilne kiseline
Ester iz koraka 1 (0.24 g, 0.64 mmola) otopljen u THF (2 ml) i etanolu (2 ml), obrađen je sa 2.5 M natrijevim hidroksidom (1.5 ml, 3.8 mmola), te je miješan pri sobnoj temperaturi kroz 4.3 sata. Reakcijska smjesa je koncentrirana in vacuo, zakiseljena sa 3 M HCl čime je dobivena krutina. Krutina je sakupljena filtriranjem i prekristalizirana je iz etanol-vode, čime je dobivena bijela krutina (0.14 g, 64 %): tal. 269.8-270.8 °C. 1H NMR (aceton-d6/300 MHz) 8.04 (s, 1H), 7.99 (d, 1H, J= 2.0 Hz), 7.88 (dd, 1H, J= 8.5 Hz 2.0 Hz), 7.79 (m, 2H), 7.68 (m, 1H), 7.57 (m, 1H), 7.23 (d, 1H, J= 8.6 Hz), 5.98 (q, 1H, J = 7.0 Hz). FABLRMS m/z 347 (M-H). ESHRMS m/z 347.0560 (M-H, račun 347.0531). Anal. Račun za C18H11F3O4: C, 62.08; H, 3.18. Nađeno: C, 61.48; H, 3.22.
PRIMJER 97
[image]
6-(4-klorobenzoil)-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina
2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina pripravljena je analogno postupku opisanom u Primjeru 96: tal. 268.3-269.4 °C. 1H NMR (aceton-d6/300MHz) 8.03 (s, 1H), 7.99 (d, 1H, J =2.0 Hz), 7.89 (dd, 1H, J= 8.5 Hz, 2.0 Hz), 7.81 (d, 2H, J= 8.5 Hz), 7.62 (d, 2H, J = 8.5 Hz), 7.23 (d, 1H, J = 8.5 Hz), 5.98 (q, 1H, J = 7.1 Hz). FABLRMS m/z 381 (M-H). ESHRMS m/z 381.0135 (M-H, račun 381.0141). Anal. Račun za C18H10ClF3O4: C, 56.49; H, 2.63; Cl, 9.26. Nađeno: C, 56.35; H, 2.66; Cl, 9.34.
PRIMJER 98
[image]
6-(4-hidroksibenzoil)-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina
2H-1-Benzopiran-3-karboksilna kiselina pripravljena je analogno postupku opisanom u Primjeru 96: tal. 234.0-239.5 °C. 1H NMR (aceton-d6/300 MHz) 8.03 (s, 1H), 7.92 (d, 1H, J = 2.0 Hz), 7.83 (dd, 1H, J = 8.5 Hz 2.0 Hz), 7.74 (d, 2H, J = 8.7 Hz), 7.20 (d, 1H, J = 8.5 Hz), 7.00 (d, 1H, J = 8.7 Hz), 5.94 (q, 1H, J = 7.1 Hz). ESHRMS m/z 363.0471 (M-H, račun 363.0480).
PRIMJER 99
[image]
6-fenoksi-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina
4-Fenoksifenol je pretvoren u 5-fenoksisalicilaldehid postupkom sličnim onome opisanom u Primjeru 2, korak 1. 5-Fenoksisalicilaldehid pretvoren je u naslovni spoj postupkom sličnim onome opisanom u Primjeru 11, korak 2 i 3: tal. 184.9-186.4 °C. 1H NMR (aceton-d6/300 MHz) 7.90 (s, 1H), 7.39 (m, 2H), 7.20 (d, 1H, J= 2.0 Hz), 7.08 (m, 3H), 7.02 (m, 2H), 5.98 (q, 1H, J = 7.2 Hz). FABLRMS m/z 335 (M-H). FABHRMS m/z 337.0663 (M+H, račun 337.0687). Anal. Račun za C17HHF3O4: C, 60.72; H, 3.30. Nađeno: C, 60.62: H, 3.29.
PRIMJER 100
[image]
8-kloro-6-(4-klorofenoksi)-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina
Korak 1. Priprava 5-fenokslsalicilaldehida
Etil-magnezijev bromld (67.5 ml približno 3.0 M otopine u dietileteru, 202.5 mmola) dodan je u toluen (50 ml). Dodana je otopina 4-fenoksifenola (25.00 g, 134.26 mmola) u dietileteru (35 ml), stoje rezultiralo razvijanjem plina. Reakcija je ugrijana do 50 °C, čime je prouzročena destilacija dietiletera. Dodan je toluen (300 ml), HMPA (23.4 ml, 24.059 g, 134.26 mmola) i para-formaldehid (10.07 g, 335.65 mmola), te je reakcija zagrijavana na 85°C kroz 4 sata. Reakcija je ohlađena na sobnu temperaturu te zakiseljena sa 2 M HCl. Rezultirajući slojevi su odvojeni i organska faza je sakupljena. Organska faza je isprana solnom otopinom. Kombinirane vodene faze ekstrahirane su metilenkloridom. Organske faze kombinirane su, osušene iznad MgSO4, filtrirane i koncentrirane in vacuo, čime je dobiveno žuto ulje. Ulje je očišćeno vakuumskom kromatografijom (heksan-etilacetat, 95:5). Koncentriranjem željenih frakcija in vacuo dobiven je salicilaldehid kao blijedo žuti prah (12.0 g, 42 %) prikladne čistoće za uporabu u sljedećem koraku.
Korak 2. Priprava 3-kloro-5-(4-klorofenoksi)salicilaldehida
Miješanoj otopini salicilaldehida (korak 1) (0.981 g, 4.58 mmola) u octenoj kiselini (20 ml) dodan je klorov plin pomoću cijevi, do zadržavanja žute boje klora. Nakon miješanja kroz četiri sata pri sobnoj temperaturi reakcija je propuhana dušikom i razrijeđena vodom (50 ml). Rezultirajuća uljasta suspenzija ekstrahirana je metilenkloridom. Metilenkloridna faza isprana je otopinom natrijeva bisulfita, osušena iznad MgSO4, filtrirana i koncentrirana m vacuo, čime je dobiven diklorirani salicilaldehid kao žuto ulje (0.66 g, 51 %) prikladne čistoće za uporabu u sljedećim koracima bez daljnjeg čišćenja.
Korak 3. Priprava etil 8-kloro-6-(4-klorofenoksi)-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilata
Smjesa dikloriranog salicilaldehida (korak 2) (0.66 g, 2.3 mmol), trietilamina (0.49 g, 4.8 mmola), etil 4,4,4-trifluoro-krotonata (0.59 g, 3.5 mmola) u dimetilsulfoksidu (5 ml) zagrijavana je na 85 °C kroz 3.5 sati. Reakcija je ostavljena da se ohladi na sobnu temperaturu, te je razrijeđena etilacetatom (50 ml). Rezultirajuća smjesa isprana je sa 3 M HC1 (50 ml), vodenom otopinom kalijeva karbonata (10 mas. %, 2 x 30 ml) i solnom otopinom. Organska faza je osušena iznad MgSO4, filtrirana i koncentrirana in vacuo, čime je dobiveno smeđe ulje. To je ulje očišćeno vakuumskom silikagelnom kromatografijom (heksan-etilacetat, 9:1), čime je dobiven supstituirani 2H-1-benzopiran (0.39 g, 39 %) prikladne čistoće za uporabu u sljedećim koracima bez daljnjeg čišćenja.
Korak 4. Priprava 8-kloro-6-(4-klorofenoksi)-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilne kiseline
Otopini supstituiranog 2H-1-benzopiranskog etilnog estera (korak 3) (0.37 g, 0.85 mmola) u smjesi etanol-THF (4 ml, 1:1) dodana je otopina natrijeva hidroksida (2 ml, 2.5 M, 5 mmola). Nakon miješanja kroz šest sati, smjesa je koncentrirana in vacuo. Zakiseljavanjem smjese sa 3 M HCl dobivena je krutina koja je sakupljena vakuumskim filtriranjem. Ta je krutina prekristalizirana iz etanol-vode, čime je dobiven naslovni spoj u obliku žutih kristala (0.134 g, 38 %): tal. 227.9-228.9 °C. 1H NMR (aceton-d6/SCO MHz) 7.93 (s, 1H), 7.42 (d, 2H, J = 6.9 Hz), 7.24 (s, 2H), 7.12 (d, 2H, J = 8.9 Hz), 5.97 (q, 1H, J = 7.1 Hz). FABLRMS m/z 403 (M-H). FABHRMS m/z 405.9790 (M+H, račun 405.9801). Anal. Račun za C17H9Cl2F3O4 + 2.33 % H2O: C, 49.22; H, 2.45. Nađeno: C, 49.19; H, 2.27.
PRIMJER 101
[image]
2-(trifluorometil)-6-(4-(trifluorometil)fenoksi)-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina
4-(4-Trifluorometilfenil)fenol pretvoren je u 5-(4-trifluoro-metilfenil)salicilaldehid postupkom sličnim onome opisanom u Primjeru 2, korak 1. 5-(4-Trifluorometilfenil)salicilaldehid je pretvoren u naslovni spoj postupkom sličnim onome opisanom u Primjeru 11, korak 2 i 3: tal. 153.5-154.4 °C. 1H NMR (aceton-d6/300 MHz) 7.91 (s, 1H), 7.71 (d, 2H, J= 6.9 Hz), 7.33 (s, 1H, J = 2.8 Hz), 7.15 (m, 4H), 5.86 (q, 1H, J = 7.1 Hz). FABLRMS m/z 403 (M-H). ESHRMS m/z 403.0399 (M-H, račun 403.0405). Anal. Račun za C18H10F6O4: C, 53.48; H, 2.49. Nađeno: C, 53.52; H, 2.55.
PRIMJER 102
[image]
8-(1-metiletil)-2-trifluorometil-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina
4-(4-Metoksifenil)fenol je pretvoren u naslovni spoj postupkom sličnim onome opisanom u Primjeru 2: tal. 210.5-211.5 °C. 1H NMR (aceton-d6/300 MHz) 7.86 (s, 1H), 7.35 (d, 1H, J = 7.7 Hz), 7.26 (s, 1H, J = 7.5 Hz), 7.04 (t, 1H, J = 7.7 Hz), 5.85 (q, 1H, J = 7.2 Hz), 3.33 (sept, 1H, J = 7.1 Hz), 1.25 (d, 6H, J =7.1 Hz). Anal. Račun za C14H13F3O3: C, 56.74; H, 4.58. Nađeno: C, 58.65; H, 4.60.
PRIMJER 103
[image]
6-kloro-8-(1-metiletil)-2-trifluorometil-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina
8-(1-Metiletil)-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina (Primjer 6) pretvorena je u naslovni spoj postupkom sličnim onome opisanom u Primjeru 9: tal. 165.4-189.2 °C. 1H NMR (aceton-d6/300 MHz), 7.67 (s, 1H), 7.38 (d, 1H, J = 2.4 Hz), 7.34 (d, 1H, J = 2.4 Hz), 5.90 (q, 1H, J = 7.3 Hz), 3.31 (m, 1H) , 1.24 (d, 6H, J= 6.8 Hz). Anal. Račun za C15H14ClF3O3: C, 52.43; H, 3.77; Cl, 11.05. Nađeno: C, 52.58; H, 3.79; Cl, 10.96.
PRIMJER 104
[image]
6-(4-klorofenoksi)-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina
2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina pripravljena je iz 6-fenoksi-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilne kiseline (Primjer 99) kao ishodnog materijala postupkom sličnim onome opisanom u Primjeru 9: tal. 140.5-142.5 °C. 1H NMR (aceton-de/300 MHz) 7.90 (s, 1H), 7.39 (d, 2H, J = 9.1 Hz), 7.25 (d, 1H, J = 2.6 Hz) 7.01-7.15 (m, 4H), 5.65 (q, 1H, J = 7.2 Hz). FABLRMS m/z 370 (M+). ESHRMS m/z 369.0130 (M-H, račun 369.0141). Anal. Račun za C17H10ClF3O4 + 0.96 % H2O: C, 54.55; H, 2.60. Nađeno: C, 54.38; H, 2.90.
PRIMJER 105
[image]
6-kloro-2-(trifluorometil)-6-[4-(trifluorometil)fenoksi]-2H-1-benzopiran-3 -karboksilna kiselina
Benzopiran-3-karboksima kiselina pripravljena je uz primjenu 2-(trifluorometil)-6-[4-(trifluorometil)fenoksi]-2H-1-benzopiran-3-karboksilne kiseline (Primjer 101) kao ishodnog materijala postupkom sličnim onome opisanom u Primjeru 100: tal. 223.7-226.0 °C. 1H NMR (aceton-de/300 MHz) 7.94 (s, 1H), 7.74 (d, 2H, J = 8.5 Hz), 7.35 (m, 2H) 7.25 (d, 2H, J = 8.5 Hz), 6.00 (q, 1H, J = 7.0 Hz). FABLRMS m/z 437 (M-H). ESHRMS m/z 437.00OO (M-H, račun 437.0015). Anal. Račun za C18H9ClF6O4: C, 49.28; H, 2.07; Cl, 8.08. Nađeno: C, 49.42; H, 2.12; Cl, 8.17.
PRIMJER 106
[image]
3-(trifluorometil)-3H-benzofuro[3,2-f|[l]benzopiran-2-karboksilna kiselina
2-Hidroksidibenzofuran je pretvoren u naslovni spoj postupkom sličnim onome opisanom u Primjeru 2: tal. 253.5-254.6 °C. 1H NMR (aceton-d6/300 MHz) 8.54 (s, 1H), 8.23 (s, 1H, J = 7.5 Hz), 1.71 (s, 1H), 7.62 (m, 1H), 7.50 (m, 1H), 7.23 (d, 1H, J = 8.9 Hz), 5.95 (q, 1H, J = 7.3 Hz). FABLRMS m/z 333 (M-H) ESHRMS m/z 333.0401 (M-H, račun 333.0375). Anal. Račun za C17H9F3O4: C, 61.09; H, 2.71. Nađeno: C, 60.95; H, 2.80.
PRIMJER 107
[image]
6-kloro-9-cijano-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina
Korak 1. Priprava etil 6-kloro-8-(hidroksiiminometil)-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilata
Hidroksilamin hidroklorid (1.30 g, 18.7 mmola), natrijev acetat (1.50 g, 19.4 mmola), i smjesa etanol-voda (80:20, 15 ml) miješani su pri sobnoj temperaturi kroz 0.4 sata. Aldehid (Primjer 76, korak 3) (3.07 g, 9.0 mmola) je otopljen u otopini etanol-voda (4:1, 25 ml) i dodan toj smjesi, te je miješano pri 100°C kroz 1 sat. Reakcija je filtrirana vruća i flltrat je ostavljen da se ohladi na sobnu temperaturu. U filtratu je kristalizirala narančasta krutina, koja je sakupljena vakuumskim filtriranjem. Krutina je otopljena u etilacetatu, te je otopina isprana vodom, solnom otopinom, potom osušena iznad MgSO4 i koncentrirana in vacuo. Rezultirajuća krutina prekristalizirana je iz etilacetat-heksana čime je dobiven oksim kao putenasti prah (1.50 g, 47 %): tal. 186.6-187.6 °C. 1H NMR (aceton-d6/300 MHz) 10.87 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.77 (d, 1H, J = 2.6 Hz), 7.60 (d, 1H, J = 2.6 Hz), 6.02 (q, 1H, J = 7.1 Hz), 4.35 (m, 2H), 1.34 (t, 3H, J= 7.0 Hz).
Korak 2. Priprava etil 6-kloro-8-cijano-2-trifluorometil-2H-1-benzopiran-3 –karboksilata
Oksim iz koraka 1 (0.61 g, 1.7 mmola) i acetanhidrid (6 ml) miješani su pri 140 °C kroz 6.3 sati. Reakcija je ulivena u vodu, ekstrahirana etilacetatom, isprana zasićenom otopinom NaHCO3, solnom otopinom, te osušena iznad MgSO4, i koncentrirana in vacuo, čime je nastalo smeđe ulje (1.09 g). Ulje je očišćeno vakuumskom kromatografijom (10:1; heksan:etilacetat) čime je nakon koncentriranja dobiven naslovni spoj kao bijela krutina (0.51 g, 88 %): tal. 114.6-115.6 °C. 1H NMR (CDCl3/300 MHz) 7.65 (s, 1H), 7.53 (d, 1H, J = 2.4 Hz), 7.44 (d, 1H, J= 2.4 Hz), 5.87 (q, 1H, J = 6.4 Hz), 4.36 (m, 2H), 1.37 (t, 3H, J= 6.5 Hz).
Korak 3. Priprava 6-kloro-8-cijano-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilne kiseline
Ester iz koraka 2 (0.51 g, 1.5 mmola) otopljen je u THF (5 ml) i etanolu (5 ml), obrađen sa 2.5 M natrijevim hidroksidom (1.2 ml, 3.0 mmola), te miješan pri sobnoj temperaturi kroz 1.5 sati. Reakcijska smjesa je koncentrirana in vacuo, zakiseljena sa 3 M HCl, ekstrahirana etilacetatom, isprana vodom, solnom otopinom, osušena iznad MgSO4, koncentrirana in vacuo, te prekristalizirana iz dietileter/heksana, čime je dobiven bijeli prah (0.10 g, 21 %): tal. 238.1-239.7 °C. 1H NMR (aceton-dg/300 MHz) 7.97 (s, 1H), 7.92 (d, 1H, J = 2.4 Hz), 7.89 (d, 1H, J = 2.4 Hz), 6.14 (q, 1H, J = 6.6 Hz). FABLRMS m/z 302 (M-H). ESHRMS m/z 301.9819 (M-H, račun 301.9832). Anal. Račun za C12H5ClF3NO3: C, 47.47: H, 1.66; N, 4.61. Nađeno: C, 47.41; H, 1.70; N, 4.55.
PRIMJER 108
[image]
6-kloro-8-[(hidroksiimino)metil]-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina
2H-1-Benzopiran-3-karboksilna kiselina pripravljena je iz etilestera (Primjer 107, korak 2) postupkom sličnim onome opisanom u Primjeru 1, korak 2: tal. 246.9-247.9 °C. 1H NMR (aceton-d6/300 MHz) 10.90 (brs, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.78 (d, 1H, J = 2.6 Hz), 7.61 (d, 1H, J = 2.6 Hz), 5.98 (q, 1H, J = 7.0 Hz). FABLRMS m/z 320 (M-H). ESHRMS m/z 319.9959 (M-H, račun 319.9937). Anal. Račun za C12H7ClF3NO4: C, 44.81; H, 2.19; N, 4.35. Nađeno: C, 44.92: H, 2.25; N, 4.26.
PRIMJER 109
[image]
6-kloro-8-(hidroksimetil)-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina
2H-1 -Benzopiran-3-karboksilna kiselina pripravljena je postupkom sličnim onome opisanom u Primjeru 80, primjenom karboksilne kiseline (Primjer 76, korak 4) kao ishodnog materijala: tal. 174.6-178.9 °C. 1H NMR (aceton-d6/30O MHz) 7.90 (s, 1H), 7.57 (d, 1H, J = 2.6 Hz), 7.47 (d, 1H, J = 2.6 Hz). 5.67 (q, 1H, J = 7.0 Hz), 4.70 (s, 2 Hz). FABLRMS m/z 309 (M+H). ESHRMS m/z 306.9981 (M-H, račun 306.9965). Anal. Račun za C12H8ClF3O3 (3.81 mas. % H2O): C, 47.37; H, 3.08. Nađeno: C, 47.33: H, 2.82.
PRIMJER 110
[image]
8-(1H-benzimidazol-2-il)-6-kloro-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina
Korak 1. Priprava etil 8-(lH-benzimidazol-2-il)-6-kloro-2-(trifluorometll)-2H-1-benzopiran-3-karboksilata Otopina aldehida (Primjer 76, korak 3) (0.33 g, 0.99 mmola) i 1,2-fenilenediamina (0.11 g, 1.02 mmola) u nitrobenzenu (20 ml) grijana je na 150 °C kroz 1.8 sati. Reakcijska smjesa je ekstrahirana etilacetatom, isprana solnom otopinom, osušena iznad MgSO4, i koncentrirana in vacuo, te očišćena vakuumskom kromatografijom na silikagelu (uz 1:9 etilacetat/heksan kao eluens), čime je dobiven ester kao smeđa krutina (0.18 g, 43 %), koji je uporabljen u sljedećem koraku bez daljnjeg čišćenja.
Korak 2. Priprava 8-(1H-benzimidazol-2-il)-6-kloro-2-trifluorometil-2H-1-benzopiran-3-karboksilne kiseline
Ester iz koraka 1 (0.19 g 1.5 mmola) otopljen je u THF (5 ml) i etanolu (5 ml), obrađen sa 2.5 M natrijevim hidroksidom (2.6 ml, 6.5 mmola), te miješan pri sobnoj temperaturi kroz 1.7 sati. Reakcijska smjesa je koncentrirana in vacuo, zakiseljena sa 3 M HCl, filtrirana i prekristalizirana iz etanol-vode, čime je nastala putenasta krutina (0.09 g, 52 %): tal. >300 °C. 1H NMR (aceton-d6/300 MHz) 8.59 (d, 1H, J= 2.6 Hz), 8.03 (s, 1H), 7.73 (d, 1H, J = 2.6 Hz), 7.67 (brs, 2H), 7.28 (m, 2H), 6.13 (q, 1H, J = 6.8 Hz). FABLRMS m/z 395 (M-H(37Cl)). ESHRMS m/z 393.0262 (M-H, račun 393.0254). Anal. Račun za C18H10ClF3N2O3 (2.86 mas. % H2O): C, 53.19; H, 2.80; N, 6.89. Nađeno: C, 53.22; H, 2.90; N, 6.80.
PRIMJER 111
[image]
7-(1,1-dimetiletil)-2-(pentafluoroetil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina
Korak 1. Priprava etil 3-hidroksi-4,4,5,5,5-pentafluoropentanoata
Otopina etil 4,4,5,5,5-pentafluoro-3-okso-pentanoata (41.32 g, 0.18 mola) u dietileteru (10 ml) ohlađena je na 0°C i obrađena s NaOH (7.09 g, 0.19 mola). Reakcija je ostavljena da se ugrije do sobne temperature, te je miješana kroz 2 sata prije gašenja sa 1 M HCl (200 ml). Slojevi su odvojeni i vodeni sloj je ekstrahiran dietileterom. Kombinirani organski slojevi isprani su sa 1 M HCl, solnom otopinom, osušeni iznad MgSO4, i koncentrirani tn vacuo, čime je dobiven hidroksiester kao bistro ulje (46.40 g) koje je uporabljeno u sljedećem koraku bez daljnjeg čišćenja.
Korak 2. Priprava etil 4,4,5,5,5-pentafluoro-2-pentenoata
Hidroksiester iz koraka 1 (46.40 g, 0.18 mola) miješan je pri 120 °C sa P205 (25.59 g, 0.09 mola) kroz 2.6 sati, potom destiliran uz vakuum (95 torra, 45-64 °C), čime je dobiven ester kao bistro ulje (13.70 g, 35 %): 1H NMR (CDC13/300 MHz) 6.78 (m, 1H), 6.57 (dt, 1H, J= 15.9 Hz 2.0 Hz), 4.30 (q, 2H, J= 7.3 Hz), 1.34 (t, 3H, J = 7. 1 Hz).
Korak 3. Priprava etil 7-(1,1 -dimetiletil)-2-(pentafluoroetil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilata
Smjesa 4-tert-butilsalicilaldehida iz Primjera 8, korak 1 (1.15 g, 6.4 mmola) i etilestera iz koraka 2 (1.59 g, 7.3 mmola) otopljena je u bezvodnom DMF (4 ml). Uz miješanje je dodan K2CO3 (1.10 g, 9.0 mmola), što je prouzročilo da reakcija postane tamnocrvena. Reakcija je miješana pri sobnoj temperaturi kroz 100 sati, zakiseljena sa 3 M HCl, razrijeđena etilacetatom i isprana zasićenom otopinom NaHCO3, potom solnom otopinom, osušena iznad MgSO4, filtrirana i koncentrirana in vacuo, čime je dobiveno smeđe ulje. To je ulje čišćeno vakuumskom kromatografijom na silikagelu, uz eluiranje sa 10 %-tnim etilacetat/heksanom, čime je dobiveno žuto ulje (1.72 g, 70 %): 1H NMR (CDCl3/300 MHz) 7.76 (s, 1H), 7.14 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 7.04 (dd, 1H, J = 8.1 Hz 1.8 Hz), 6.94 (s, 1H), 5.92 (dd, 1H, J= 22.4 Hz 3.0 Hz), 4.32 (m, 2H), 1.35 (t, 3H, J= 7.2 Hz), 1.30 (s, 9H).
Korak 4. Priprava 7-(1,1-dimetiletil) -2-(pentafluoroetil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilne kiseline
Ester iz koraka 3 (1.58 g, 4.20 mmola) otopljen je u THF (3 ml) i etanolu (3 ml), obrađen sa 2.5 M natrijevim hidroksidom (2 ml, 5 mmola), te miješan pri sobnoj temperaturi kroz 23.3 sata. Reakcijska smjesa je koncentrirana in vacuo, zakiseljena sa 3 M HCl, čime je dobivena suspenzija. Krutina je sakupljena filtracijom i prekristalizirana iz etanol-vode, čime je dobivena žuta krutina (0.76 g, 52 %): tal. 171.0-173.5 °C. 1H NMR (aceton-d6/300 MHz) 7.93 (s, 1H), 7.39 (d, 1H, J= 8.1 Hz), 7.18 (dd, 1H, J = 8.1 Hz 1.8 Hz), 7.02 (s, 1H), 6.01 (dd, 1H, J = 23.1 Hz 3.2 Hz), 1.32 (s, 9 H). FABLRMS m/z 351 (M+H). EIHRMS m/z 350.0945 (M+, račun 350.0941). Anal. Račun za C16H15F5O3: C, 54.86; H, 4.32. Nađeno: C, 54.88; H, 4.32.
PRIMJER 112
[image]
6-kloro-8-(metoksimetil)-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina
Korak 1. Priprava etil 6-kloro-8-(hidroksimetil)-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilata
Suspenzija aldehida (Primjer 75, korak 1) (4.78 g, 14.3 mmola) ohlađena je na 0°C i obrađena s NaBH4 (0.33 g, 4.8 mmola). Otopina je miješana kroz 10 minuta, a potom ugašena sa 3 M HCl, ekstrahirana etilacetatom, isprana zasićenom otopinom NaHCO3, solnom otopinom, osušena iznad MgSO4, i koncentrirana in vacuo, čime je dobivena smeđa krutina, koja je filtrirana kroz podlogu od silikagela, čime je nastao alkohol kao smeđa krutina (3.60 g, 75%) 1H NMR (CDCl3/300 MHz) 7.66 (s, 1H), 7.41 (d, 1H, J= 2.4 Hz), 7.17 (d, 1H, J= 2.4 Hz), 5.75 (q, 1H, J = 6.8 Hz), 4.71 (s, 2H), 4.33 (m, 2H), 1.85 (brs, 1H), 1.36 (t, 3H, J = 7.1). Taje krutina uporabljena u sljedećem koraku bez daljnjeg čišćenja.
Korak 2. Priprava etil 6-kloro-8-(metoksimetil)-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilata
Alkohol iz koraka 1 (0.44 g, 1.3 mmola), srebrov triflat (0.36 g, 1.4 mmola) i 2,6-di-tert-butilpiridin (0.37 g, 1.9 mmola) otopljeni su u metilenkloridu (3 ml), ohlađeni do 0°C i obrađeni s metiljodidom (0.40 g, 2.8 mmola). Reakcija je ostavljena da se ugrije i miješa pri sobnoj temperaturi kroz 4.6 sati. Reakcija je filtrirana kroz dijatomacejsku zemlju i filtrat je ispran sa 3 M HCl, zasićenom NaHCO3, solnom otopinom, osušen iznad MgSO4 i koncentriran in vacuo, čime je dobiveno smeđe ulje. To je ulje očišćeno vakuumskom kromatografijom, uz eluiranje sa 10% etilacetat-heksanom, čime je nastao supstituirani 2H-1-benzopiran (0.19 g, 41%) kao bijela uljasta krutina. ESHRMS m/z 321.0141 (M-H, račun 321.0141). Anal. Račun za C13H10ClF3O4: C, 48.39; H, 3.12. Nađeno: C, 48.45; H, 3.11.
PRIMJER 113
[image]
6-kloro-8-(benziloksimetil)-2-(trifluormetil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina
2H-1 -Benzopiran-3-karboksilna kiselina pripravljena je postupkom sličnim onome opisanom u Primjeru 112: tal. 133.8-135.4 °C. 1H NMR (aceton-d6/300 MHz) 7.90 (s, 1H), 7.54 (d, 1H, J = 2.6), 7.51 (d, 1H, J = 2.4 Hz), 7.42 (m, 5H), 5.91 (q, 1H, J = 7.1 Hz), 4.68 (s, 2H), 4.63 (s, 2H). FABLRMS m/z 399 (M+H). ESHRMS m/z 397.0454 (M-H, račun 397.0461). Anal. Račun za C19H13ClF3O4: C, 57.23; H, 3.54; Cl, 8.89. Nađeno: C, 57.34; H, 3.63; Cl, 9.77.
PRIMJER 114
[image]
6-kloro-8-etenil-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina
Korak 1. Priprava etenil-6-kloro-8-etenil-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilata
U okrugloj tikvici volumena 100 ml pod dušikom je otopljen etil 8-bromo-6-kloro-2-trifluorometil-2H-benzopiran-3-karboksilat (Primjer 74, korak 1) (2.21 g, 5.73 mmola) u toluenu (30 ml bezvodnog reagensa). Dodan je tetrakis(trifenilfosfin)paladij(0) (0.132 g, 0.115 mmola), potom tributiletienilstanan (2.0 g, 6.31 mmola). Rezultirajuća otopina zagrijavana je uz refluks kroz 5 sati. Reakcijska smjesa je ostavljena da se ohladi na sobnu temperaturu, ulivena u 50 ml 20 %-tne otopine amonijeva fluorida i miješana kroz 1 sat. Dietileter (100 ml) je dodan i smjesa je isprana vodom (2 x 50 ml). Organska faza je osušena iznad MgSO4, filtrirana i uparena, čime je dobiveno žuto ulje. Kruti materijal čišćen je vakuumskom kromatografijom (5 %-tni etilacetat u heksanu) čime je nastao ester kao žuta krutina (0.86 g, 45%): tal. 75.9-77.2 °C. 1H NMR (CDCl3/300 MHz) 7.64 (s, 1H), 7.45 (d, 1H, J = 2.5 Hz), 7.12 (d, 1H, J = 2.6 Hz), 6.92 (dd, 1H, J = 17.7 Hz, 11.3 Hz), 5.81 (d, 1H, J = 17.7 Hz), 5.76 (q, 1H, J = 6.8 Hz), 5.41 (d, 2H, J = 11.1 Hz), 4.36-4.29 (m, 2H), 1.36 (t, 3H, J = 7.3 Hz). FABLRMS m/z 350.1 (M+NH4+). ESHRMS m/z 350.0796 (H+NH4+, račun 350.0771). Anal. Račun za C15H12ClF3O3 + 4.07 % H2O: C, 51.95; H, 3.94. Nađeno: C, 51.67; H, 3.69.
Korak 2. Priprava 6-kloro-8-etenil-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilne kiseline
Ester (korak 1) (0.350 g, 1.05 mmola) je otopljen u otopini THF:etanol:voda (7:2:1; 10 ml), obrađen natrijevim hidroksidom (0.46 ml, 1.05 mmola 2.5 M otopine), i miješan pri sobnoj temperaturi kroz 18 sati. Otapalo je uklonjeno in vacuoi ostatak je otopljen u vodi (10 ml). Dodan je dietileter (10 ml) i smjesa je zakiseljena s koncentriranom HCl. Slojevi su odvojeni, a vodena faza je ekstrahirana dietileterom (2 x 10 ml). Organske faze su kombinirane, osušene iznad MgSO4, filtrirane i uparene, čime je dobivena žuta krutina, koja je prekristalizirana u dietileter-heksanu te je nastao naslovni spoj kao žuta krutina (0.288 g, 90 %): tal. 183.2-185.6 °C. 1H NMR (CDCl3/300 MHz) 7.77 (s, 1H), 7.49 (d, 1H, J = 2.2 Hz), 7.16 (d, 1H, J = 2.4 Hz), 6.93 (dd, 1H, J = 11.3, 17.7 Hz), 5.62 (d, 1H, J= 17.7 Hz), 5.74 (q, 1H, J= 6.9 Hz), 5.43 (d, 1H, J = 11.1 Hz). FABLRMS m/z 303 (M-H). ESHRMS m/z 303.0014 (M-H, račun 303.003582). Anal. Račun za C13H8ClF3O3 + 1.58 % H2O): C, 50.44: H, 2.78. Nađeno: C, 50.42; H, 2.65.
PRIMJER 115
[image]
6-kloro-8-etinil-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina
2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina pripravljena je postupkom sličnim onome opisanom u Primjeru 114: tal. 186.2-189.0 °C. 1H NMR (aceton-d6/300 MHz) 7.87 (s, 1H), 7.60 (d, 1H, 2.4 Hz), 7.51 (d, 1H, J= 2.4 Hz), 5.95 (q, 1H, 7.0 Hz), 4.02 (s, 1H). FABLRMS m/z 301 (M-H). ESHRMS m/z 300.9875 (M-H, račun 300.9879). Anal. Račun za C13H6ClF3O3: C, 51.59; H, 2.00; Cl, 11.71. Nađeno: C, 51.26: H, 2.06; Cl, 11.40.
PRIMJER 116
[image]
6-kloro-8-(2-tienil) -2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina
2H-1-Benzopiran-3-karboksilna kiselina pripravljena je postupkom sličnim onome opisanom u Primjeru 114: tal. 257.5-258.8 °C. 1H NMR (aceton-d6/300 MHz) 7.91 (s, 1H), 7.79 (d, 1H, J = 2.4 Hz), 7.74-7.72 (m, 1H), 7.62-7.61 (m, 1H), 7.51 (d, 1H, J = 2.4 Hz), 7.19-7.16 (m, 1H), 6.04 (q, 1H, J= 7.1 Hz). FABLRMS m/z 359 (M-H). ESHRMS m/z 358.9747 (M-H, račun. 358.9756). Anal. Račun za C15H8ClF3O3S: C, 49.94; H, 2.24; Cl, 9.83; S, 8.89. Nađeno: C, 50.26; H, 2.45; Cl, 9.72; S, 9.00.
PRIMJER 117
[image]
6-kloro-8-(2-furanil)-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina
2H-1-Benzopiran-3-karboksilna kiselina pripravljena je postupkom sličnim onome opisanom u Primjeru 114: tal. 171.5-173.3 °C. 1H NMR (aceton-d6/300 MHz) 7.93 (s, 1H), 7.82 (d, 1H, J = 2.6 Hz), 7.72-7.71 (m, 1H), 7.50 (d, 1H, J = 2.6 Hz), 7.16 (d, 1H, J= 2.4 Hz), 6.65-6.63 (m, 1H), 6.11 (q, 1H, J= 7.1 Hz). FABLRMS m/z 343 (M-H). ESHRMS m/z 342.9995 (M-H, račun 342.9985). Anal. Račun za C15H8ClF3O4 + 1.31 % H2O: C, 51.59; H, 2.46; Cl, 10.15. Nađeno: C, 51.57; H, 2.33; Cl, 10.14.
PRIMJER 118
[image]
6-kloro-8-(5-kloro-1-pentinil) -2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina
Korak l. Priprava etil 6-kloro-8-(5-kloro-1-pentinil)-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilata
Etil 6-kloro-8-jodo-2-tiifluorometil-2H-1-benzopiran-3-karboksilat (Primjer 73, korak 2) (1.50 g, 3.47 mmola), tetrakis-(trifenilfosfin)paladij(O) (0.2 g, 0.174 mmola), bakrov(I) jodid (0.066 g, 0.347 mmola) i trietilamin (1.05 g, 10.4 mmola) otopljeni su u toluenu (50 ml). Dodan je ubrizgavanjem 5-kloro-1-pentine (0.53 g, 5.20 mmola) i smjesa je miješana kroz 16 sati pri sobnoj temperaturi. Reakcija je razrijeđena dietileterom (50 ml), ekstrahirana sa 0.5 M HCl (2 x 25 ml), te vodom (2 x 25 ml). Organska faza je osušena iznad MgSO4, filtrirana i uparena, čime je nastalo naranačsto ulje. Kruti materijal je čišćen vakuumskom kromatografijom uz 2 %-tni etilacetat u heksanu. Prekristali-zacijom iz heksana dobiven je ester kao bijela krutina (0.96 g, 68 %): tal. 84.8-85.9 °C. 1H NMR (CDCl3/300 MHz) 7.61 (s, 1H), 7.33 (d, 1H, J = 2.6 Hz), 7.14 (d, 1H, J = 2.6 Hz), 5.79 (q, 1H, J = 6.7 Hz), 4.37-4.29 (m, 2H), 3.75 (t, 2H, J= 6.7 Hz), 2.67 (t, 2H, J= 6.7 Hz), 2.11-2.03 (m, 2H), 1.35 (t, 3H, J = 7.2 Hz). FABLRMS m/z 424.1 (M+NH4+). ESHRMS m/z 424.0694 (M+NH4+, račun. 424.0694). Anal. Račun za C19,H15Cl2F3O3: C, 53.09; H, 3.71; Cl, 17.41. Nađeno: C, 53.02; H, 3.90; Cl, 17.63.
Korak 2. Priprava 6-kloro-8-(5-kloro-1-pentinil)-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilne kiseline
Ester (korak 1) (0.500 g, 1.23 mmola) je otopljen THF-etanol-vodi (7:2:1; 10 ml). Obrađen je natrijevim hidroksidom (0.49 ml, 1.23 mmola 2.5 M otopine), te miješan pri sobnoj temperaturi kroz 18 sati. Otapalo je upareno i ostatak je otopljen u vodi (10 ml). Dodan je dietileter i smjesa je zakiseljena s koncentriranom HCl. Organski sloj je odvojen, a vodena faza je ekstrahirana dietileterom (2 x 10 ml). Kombinirani ekstrakti su osušeni iznad MgSO4, filtrirani i upareni, čime je nastala žuta krutina, koja je prekristalizirana iz dietileter-heksana, čime je dobiven naslovni spoj kao žuta krutina (0.371 g, 80 %): tal. 154.4-156.4 °C. 1H NMR (aceton-d6/300 MHz) 7.88 (s, 1H), 7.53 (d, 1H, J= 2.4 Hz), 7.44 (d, 1H, J = 2.4 Hz), 5.94 (q, 1H, J = 7.1 Hz), 3.83 (t, 2H, J = 6.5 Hz). 2.68 (t, 2H, J = 6.8 Hz), 2.12-2.04 (m, 2H). ESLRMS m/z 377 (M-H). ESHRMS m/z 376.9930 (M-H, račun 376.9959). Anal. Račun za C16HnCl2F3O3 + 1.18 % H2O: C, 50.06; H, 3.02; Cl, 18.48. Nađeno: C, 50.11; H, 2.73; Cl, 18.28.
PRIMJER 119
[image]
6-kloro-8-(1-pentinil)-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina
2H-1-Benzopiran-3-karboksilna kiselina pripravljena je postupkom sličnim onome opisanom u Primjeru 118: tal. 168.1-171.2 °C. 1H NMR (CDC13/300 MHz) 7.75 (s, 1H), 7.37 (d, 1H, J = 2.6 Hz), 7.15 (d, 1H, J= 2.4 Hz), 5.77 (1, 1H, J= 6.7 Hz), 2.44 (t, 2H, J = 6.9 Hz), 1.68-1.61 (m, 2H), 1.07 (t, 3H, J = 7.25 Hz). FABLRMS m/z 345 (M+H). ESHRMS m/z 343.0373 (M-H, račun 343.0349). Anal. Račun za C16H12ClF3O3 + 0.69 % H2O: C, 55.36; H, 3.56. Nađeno: C, 55.21; H, 3.62.
PRIMJER 120
[image]
6-kloro-8-(feniletinil)-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina
2H-1-Benzopiran-3-karboksilna kiselina pripravljena je postupkom sličnim onome opisanom u Primjeru 118: tal. 190.1-192.1 °C. 1H NMR (CDCl3/300 MHz) 7.92 (s, 1H), 7.61-7.57 (m, 4H), 7.47-7.44 (m, 3H), 6.01 (q, 1H, J = 7.0 Hz). ESLRMS m/z 377 (M-H). ESHRMS m/z 377.0167 (M-H, račun 377.0192). Anal. Račun za C19H10ClF3O3: C, 60.26; H, 2.66: Cl, 9.36. Nađeno: C, 60.09; H, 2.73; Cl, 9.09.
PRIMJER 121
[image]
6-kloro-8-(3,3-dimetil-1-butinil)-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina
2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina pripravljena je postupkom sličnim metodi opisanoj u Primjeru 118: tal. 218.3-222.4 °C. 1H NMR (aceton-d6/300 MHz) 7.87 (s, 1H), 7.51 (d, 1H, J = 2.4 Hz), 7.38 (d, 1H, J = 2.6 Hz), 5.92 (q, 1H, J = 6.9 Hz), 1.32 (s, 9H). FABLRMS m/z 359 (M+H). ESHRMS m/z 357.0490 (M-H, račun 357.0505). Anal. Račun za C17H14ClF3O3: C, 56.92; H, 3.93; Cl, 9.88. Nađeno: C, 56.63; H, 3.94; Cl, 10.03.
PRIMJER 122
[image]
6-kloro-8-[(4-klorofenil)etinil]-2-trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina
2H-1-Benzopiran-3-karboksilna kiselina pripravljena je postupkom sličnim metodi opisanoj u Primjeru 118: tal. 210.4-211.4 °C. 1H NMR (CDCl3/300 MHz) 7.75 (s, 1H), 7.48-7.43 (m, 3H), 7.36 (s, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.22 (d, 1H, J = 2.6 Hz), 5.62 (q, 1H, J = 6.6 Hz). FABLRMS m/z 411 (M-H). ESHRMS m/z 410.9802 (M-H, račun 410.960259). Anal. Račun za C20H12ClF3O3: C, 55.23; H, 2.20; Cl, 17.16. Nađeno: C, 55.22; H; 2.07; Cl, 17.39.
PRIMJER 123
[image]
6-kloro-8-[(4-metoksifenil)etinil]-2-(trifluorometil)-2H-1 -benzopiran-3-karboksilna kiselina
2H-1-Benzopiran-3-karboksilna kiselina pripravljena je postupkom sličnim metodi opisanoj u Primjeru 118: tal. 217.7-218.7 °C. 1H NMR (CDCl3/300 MHz) 7.75 (s, 1H), 7.51-7.47 (m, 3H), 7.18 (d, 1H, J = 2.4 Hz), 6.91-6.88 (m, 2H), 5.82 (l, 1H, J = 6.7 Hz). ESLRMS m/z 407 (H-H). ESHRMS m/z 407.0293 (M-H, račun 401.0298). Anal. Račun za C20H12ClF3O4: C, 58.77; H, 2.96; Cl, 8.67. Nađeno: C, 58.68; H, 2.85; Cl, 9.15.
PRIMJER 124
[image]
6-(feniletinil)-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina
2H-1-Benzopiran-3-karboksilna kiselina pripravljena je postupkom sličnim metodi opisanoj u Primjeru 118 uz primjenu etil 6-jodo-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilata (Primjer 24, Korak 3) kao ishodnog materijala: tal. 240.1-241.3 °C. 1H NMR (aceton-d6/300 MHz) 7.94 (s, 1H), 7.70-7.69 (m, 1H), 7.61-7.53 (m, 3H), 7.44-7.41 (m, 3H), 7.10 (d, 1H, J = 7.1 Hz). ESHRMS m/z 343.0550 (M-H, račun 343.0582). Anal. Račun za C19H11F3O3: C, 66.29; H, 3.22. Nađeno: C, 66.26; H, 3.29.
PRIMJER 125
[image]
6-kloro-8-(4-klorofenil)-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina
Korak 1. Priprava etil 6-kloro-8-(4-klorofenil)-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilata
Etil 6-kloro-8-j odo-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilat (Primjer 73, korak 2) (1.3 g, 3.02 mmola), kalijev karbonat (1.25 g, 9.06 mmola), 4-klorofenilborna kiselina (0.52 g, 3.33 mmola) i tetrakis(trifenilfosfine)paladij(O) (0.174 g, 0,151 mmola) dodani su u toluen (30 ml) i rezultirajuća otopina grijana je uz refluksiranje kroz 18 sati. Nakon hlađenja na sobnu temperaturu reakcijska smjesa je ulivena u etilacetat (50 ml). Isprana je sa 1 M HCl (2 x 25 ml), zasićenom vodenom otopinom natrijeva bikarbonata (2 x 25 ml) i vodom (2 x 25 ml). Organska faza je osušena iznad MgSO4, filtrirana i koncentrirana in vacuo, čime je dobiveno smeđe ulje. Kruti materijal je čišćen vakuumskom kromatografijom uz primjenu 1% etilacetata u heksanu, čime je dobivena bijela krutina. Prekristalizacijom iz heksana dobiven je ester kao bijela krutina (0.79 g, 64 %): tal. 114.2-115.9 °C. 1H NMR (CDCl3/300 MHz) 7.69 (s, 1H), 7.41 (s, 4H), 7.30 (d, 1H, J= 2.4 Hz), 7.22 (d, 1H, J = 2.6 Hz), 5.70 (q, 1H, J = 6.9 Hz), 4.37-4.29 (m, 2H), 1.35 (t, 3H, J = 7.1 Hz). ESLRMS m/z 434 (M+NH4+). FABHRMS m/z 434.0574 (M+NH4+, račun 434.0536). Anal. Račun za C19H13Cl2F3O3: C, 54.70; H, 3.14; Cl, 17.00. Nađeno: C, 54.79; H, 3.18; Cl, 16.65.
Korak 2. Priprava 6-kloro-8-(4-klorofenil)-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilne kiseline
Ester iz koraka 1 (0.500 g, 1.20 mmola) otopljen je u otopini THF:etanol:voda (7:2:1; 10 ml), obrađen natrijevim hidroksidom (0.48 ml, 1.20 mmola 2.5 M otopine) i miješan pri sobnoj temperaturi kroz 18 sati. Otapalo je uklonjeno in vacuo, a ostatak je otopljen u vodi (10 ml). Dodan je dietileter (10 ml) i smjesa je zakiseljena koncentriranom HCl. Organski sloj je odvojen, a vodena faza je ekstrahirana dietileterom (2 x 10 ml). Kombinirani ekstrakti su osušeni na MgSO4, filtrirani i upareni, čime je dobivena bijela krutina, koja je prekristalizirana u dietileter-heksanu, čime je dobiven naslovni spoj kao bijela krutina (0.40 g, 86 %): tal. 205.5-207.3 °C. 1H NMR (CDCl3/300 MHz) 7.81 (s, 1H), 7.42 (s, 4H), 7.34 (d, 1H, s = 2.4 Hz), 7.25 (s, 1H), 5.69 (q, 1H, J = 6.8 Hz). FABLRMS m/z 387 (M-H). ESHRMS m/z 386.9788 (M-H, račun 386.980259). Anal. Račun za C17H9Cl2F3O3: C, 52.47; H, 2.33; Cl, 18.22. Nađeno: C, 52.38; H, 2.47; Cl, 18.20.
PRIMJER 126
[image]
6-kloro-8-(3-metoksifenil)-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina
Korak 1. Priprava etil 6-kloro-8-(3-metoksifenil)-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilata
U okrugloj tikvici volumena 100 ml, pod dušikom, otopljen je etil 6-kloro-8-jodo-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilat (Primjer 73, korak 2) (1.00 g, 2.31 mmol) i 3-metoksifenilborna kiselina (0.369 g, 2.43 mmola) u 1-propanolu (50 ml). Smjesa je miješana pri sobnoj temperaturi kroz 0.5 sati, omogućujući otapanje kiseline. Rezultirajuća otopina obrađena je paladijevim(II) acetatom (0.016 g, 0.0693 mmola), trifenilfosfinom (0.055 g, 0.209 mmola), natrijevim karbonatom (0.294 g, 2.77 mmola) i deioniziranom vodom (10 ml). Reakcijska smjesa je zagrijavana uz refluksiranje kroz 3 sata. Nakon hlađenja na sobnu temperaturu, smjesa je ekstrahirana etilacetatom (1 x 150 ml, 2 x 25 ml). Kombinirane organske faze isprane su zasićenom vodenom otopinom NaHCO3 (50 ml) i solnom otopinom (2 x 50 ml), osušene iznad MgSO4, filtrirane i koncentrirane in vacuo, čime je dobiveno žuto ulje. Kruti materijal je očišćen vakuumskom kromatografijom uz 0.5 % etilacetata u heksanu, čime je nastala bijela krutina. Krutina je prekristalizirana iz heksana, čime je dobiven željeni ester kao bijela krutina (0.60 g, 63 %): tal. 93.7-95.1 °C. 1H NMR (CDCl3/300 MHz) 7.69 (s, 1H), 7.35-7.32 (m, 2H), 7.22 (d, 1H, J = 2.6 Hz), 7.05-7.03 (m, 2H), 6.96-6.93 (m, 1H), 5.72 (q, 1H, J = 6.7 Hz), 4.34-4.31 (m, 2H), 1.35 (t, 3H, J = 7.1 Hz). FABLRMS m/z 413 (M+H). ESHRMS m/z 413.0765 (M+H, račun 413.076747). Anal. Račun za C20H16ClF3O4: C, 58.19; H, 3.91; Cl, 8.59. Nađeno: C, 58.33;H, 4.10; Cl, 8.61.
Korak 2. Priprava 6-kloro-8-(3-metoksifenil)-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilne kiseline
Ester iz koraka 1 (0.300 g, 0.727 mmola) otopljen je u THF-etanol-vodi (7:2:1; 10 ml). Obrađen je natrijevim hidroksidom (0.29 ml 2.5 M otopine, 0.727 mmola), te miješan pri sobnoj temperaturi kroz 18 sati. Otapalo je upareno i ostatak je otopljen u vodi (10 ml). Dodan je eter (10 ml), a potom nekoliko kapi koncentrirane HCl. Eterska sloj je odvojen, a vodena faza je ekstrahirana eterom (2 x 10 ml). Eterski ekstrakti su kombinirani, osušeni na MgSO4, filtrirani i koncentrirani in vacuo, čime je dobivena bijela krutina, koja je prekristalizirana u dietileter-heksanu, čime je dobiven naslovni spoj kao bijela krutina (0.23 g, 81 %): tal. 173.1-177.4 °C. 1H NMR (CDCl3/300 MHz) 7.81 (s, 1H), 7.39-7.37 (m, 2H), 7.05-7.04 (m, 2H), 6.97-6.94 (m, 1H), 5.71 (q, 1H, J = 6.7 Hz), 3.95 (s, 3H). ESHRMS m/z 383.0278 (M-H, račun 383.029796). Anal. Račun za C18H12C1F304: C, 56.20; H, 3.14; Cl, 9.21. Nađeno: C, 55.90; H, 3.11; Cl, 9.48.
PRIMJER 127
[image]
6-kloro-8-[(4-metiltio)fenil]-2-trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina
2H-1-Benzopiran-3-karboksilna kiselina pripravljena je postupkom sličnim metodi opisanoj u Primjeru 126: tal. 211.4-212.5 °C. 1H NMR (aceton-d6/300 MHz) 7.94 (s, 1H), 7.57 (d, 1H, J= 2.6 Hz), 7.53-7.50 (m, 2H), 7.45 (d, 1H, J = 2.6 Hz), 7.39-7.36 (m, 2H), 5.87 (q, 1H, J = 7.1 Hz), 2.55 (s, 3H). ESHRMS m/z 399.0051 (M-H, račun 399.0069). Anal. Račun za C18H12ClF3O3S: C, 53.94; H, 3.02; Cl, 8.84; S, 8.00. Nađeno: C, 53.86; H, 2.82; Cl, 8.91: S, 8.21.
PRIMJER 128
[image]
6-kloro-8-[(4-metilsulfonil)fenil]-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina
Korak 1. Priprava etil-6-kloro-8-[(4-metil-sulfonil)fenil]-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilata Okson™ (1.44 g, 2.34 mmola) otopljen je u H2O (10 ml) i potom ohlađen na 5 °C. Otopina etil 6-kloro-8-[(4-metiltio)fenil]-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilata (Primjer 127, etil-ester) (0.5 g, 1.17 mmol) u metanolu (20 ml) polako je dodana reakcijskoj smjesi i otopina je miješana pri sobnoj temperaturi kroz 5 sati. Potom je metanol uklonjen in vacuo. Preostala otopina ekstrahirana je metilenkloridom (2 x 50 ml.). Kombinirani organski slojevi osušeni su iznad MgSO4, filtrirani i upareni, čime je dobivena žuta krutina. Krutina je prekristalizirana u eter-heksanu, čime je dobiven sulfon kao bijela krutina (0.46 g, 84 %): tal. 139.2-146.2 °C. 1H NMR (CDCl3/300 MHz) 8.03 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.70 (d, 2H, J = 2.4 Hz), 7.28 (d, 1H, J = 2.6 Hz), 5.71 (q, 1H, J = 6.9 Hz), 4.35-4.32 (m, 2H), 3.11 (s, 3H), 1.35 (t, 3H, J = 7.2 Hz). FABLRMS m/z 467 (M+Li). ESHRMS m/z 478.0707 (M+NH4+, račun 478.070281). Anal. Račun za C20H16ClF3O5S: C, 52.12; H, 3.50; Cl, 7.69. Nađeno: C, 52.17; H, 3.36; Cl, 7.77.
Korak 2. Priprava 6-kloro-8-[(4-metilsulfonil)fenil]-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilne kiseline
Sulfon iz koraka 1 (0.300 g, 0.651 mmol) otopljen je u otopini THF:etanol:voda (7:2:1; 10 ml.), obrađen natrijevim hidrok-sidom (0.26 ml, 0.651 mmol 2.5 M otopine), te miješan pri sobnoj temperaturi kroz 16 sati. Otapalo je uklonjeno in vacuo, a ostatak je otopljen vodi (10 ml). Dodan je dietileter (10 ml) i smjesa je zakiseljena koncentriranom HCl. Organski sloj je odvojen, a vodena faza je ekstrahirana dietileterom (2 x 10 ml). Kombinirani organski ekstrakti sušeni su na MgSO4, filtrirani i upareni, čime je dobivena bijela krutina. Prekristalizacijom te krutine iz eter-heksana dobiven naslovni spoj kao bijela krutina (0.20 g, 73 %): tal. 266.5-287.8 °C. 1H NMR (aceton-dg/300 MHz) 8.O7 (d, 2H, J = 6.7 Hz), 7.97 (s, 1H), 7.84 (d, 2H, J = 6.7 Hz), 7.67 (d, 1H, J = 2.6 Hz), 7.55 (d, 1H, J =2.6 Hz), 5.92 (q, 1H, J= 7.1 Hz), 3.20 (s, 1H). ESHRMS m/z 430.9947 (M-H, račun 430.996782). Anal. Račun za C18H12ClF3O5S: C, 49.95; H, 2.80; Cl, 8.19. Nađeno: C, 50.04; H, 2.80; Cl, 8.25.
PRIMJER 129
[image]
6-kloro-8-fenil-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina
Korak 1. Priprava etil 6-kloro-8-fenil-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilata
Smjesa etil 6-kloro-8-bromo-2-(trifluorometil)-2H-1-benzo-piran-3-karboksilata (Primjer 74, Korak 1) (2.0 g, 5.2 mmola), tetrakis(trifenilfosfln)paladija(O) (2.15 g, 1.7 mmola), trifenilfosfina (0.013 g, 0.05 mmola) i tributilfenilkositra (1.9 ml., 5.7 mmola) u toluenu (60 ml) zagrijavano je na 110 °C kroz 3 dana. Reakcijska smjesa je ostavljena da se ohladi na sobnu temperaturu i filtrirana kroz podložak silikagela, uz eluiranje sa 25% etilacetata u heksanu. Filtrat je koncentriran in vacuo i potom očišćen vakuumskom kromatografijom (silikagel, etilacetat-heksan, 1:9). Frakcije koje su sadržavale željeni produkt kombinirane su i koncentrirano in vacuo. Zbog uklanjanja preostalih kositrovih nečistoća, smjesa je preuzeta u THF (10 ml) i vodenu otopinu amonijeva fluorida (10 mas. %, 20 ml) i miješana pri sobnoj temperaturi kroz 2 sata. Otopina je ekstrahirana etilacetatom. Ekstrakti su kombinirani, osušeni iznad MgSO4, filtrirani i koncentrirani in vacuo, čime je dobiven ester u obliku ulja (1.30 g, 65 %). 1H NMR (CDCl3/300 MHz) 7.67 (s, 1H), 7.47-7.36 (m, 5H), 7.31 (d, 1H, J = 2.6 Hz), 7.18 (d, 1H, J = 2.4 Hz), 5.69 (q, 1H, J = 6.8 Hz), 4.30 (m, 2H), 1.33 (t, 3H, J= 7.1 Hz). 19F NMR (CDCl3/282 MHz) d -78.27 (d, J = 7.2 Hz). FABLRMS m/z 383 (M+H). ESHRMS m/z 400.0937 (M+NH4, račun 400.0927).
Korak 2. Priprava 6-kloro-8-fenil-2-trifluorometil-2H-1-benzopiran-3-karboksilne kiseline
Otopina estera iz koraka 1 (1.0 g, 2.6 mmola), otopljena u THF (5 ml) i metanolu (5 ml), obrađena je 2.5 M otopinom NaOH (4.0 ml, 10.4 mmola). Rezultirajuća smjesa miješana je pri sobnoj temperaturi kroz 18 sati. Otapalo je uklonjeno in vcucuo, a ostatak je preuzet u etilacetat i zakiseljen sa 3 M HCl. Otopina je ekstrahirana etilacetatom. Ekstrakti su kombinirani, osušeni iznad MgSO4, filtrirani i koncentrirani in vacuo, čime je nastala žuta krutina. Prekristalizacijom iz etilacetat-heksana dobiven je naslovni spoj kao blijedožuta krutina (0.42 9, 46 %): tal. 196.3-197.7 °C. 1H NMR (CDCl3/300 MHz) d 7.65 (s, 1H), 7.40-7.23 (m, 6H), 7.15 (s, 1H), 5.63 (q, 1H, J = 6.5 Hz), 3.35 (broad s, 1H). 19F NMR (CDCl3/282 MHz) d -78.71 (d, J = 5.8 Hz). FABLRMS m/z 355 (M+H). ESHRMS m/z 353.0198 (M-H, račun 353.0192).
PRIMJER 130
[image]
6-bromo-9-fluoro-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina
4-Bromo-2-fluorofenol pretvoren je u naslovni spoj postupkom sličnim onome opisanom u Primjeru 2: tal. 206-202 °C. 1H NMR (CD3OD/300 MHz) 7.78 (s, 1H), 7.36-7.48 (m, 2H), 5.87 (q, 1H, J= 6.9 Hz). EIHRMS m/z 339.9349 (račun 339.9358).Anal. Račun za C12H5BrF4O3: C, 38.74; H, 1.48. Nađeno C, 36.97; H, 1.60.
PRIMJER 131
[image]
6-(4-fluorofenil)-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina
2H-1-Benzopiran-3-karboksilna kiselina pripravljena je postupkom sličnim metodi opisanoj u Primjeru 125, uz primjenu etil 6-jodo-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilata (Primjer 24, korak 3) kao ishodnog materijala: tal. 207-210 °C. 1H NMR (CD3OD/300 MHz) 7.87 (s, 1H), 7.54-7.64 (m, 4H), 7.10-7.20 (m, 2H), 7.03 (d, 1H, J = 9.4 Hz), 5.77 (q, 1H, J = 7.0 Hz). EIHRMS m/z 338.0573 (račun 338.0566). Anal. Račun za C11H6F3IO3 + 1.25 % H2O: C, 59.62; H, 3.08. Nađeno: C, 59.61; H, 3.09.
PRIMJER 132
[image]
6-fenil-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina
2H-1-Benzopiran-3-karboksilna kiselina pripravljena je postupkom sličnim metodi opisanoj u Primjeru 125, uz primjenu etil 6-jodo-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilata (Primjer 24, korak 3) kao ishodnog materijala: tal. 197-198 °C. 1H NMR (CD3OD/300 MHz) 7.87 (s, 1H), 7.28-7.64 (m, 7H), 7.03 (d, 1H, J = 6.8 Hz), 5.76 (q, 1H, J = 7.0 Hz). EIHRMS m/z 320.0604 (M+, račun 320.0660). Anal. Račun za C17H11F3O3: C, 63.75; H, 3.46. Nađeno: C, 63.56; H, 3.46.
PRIMJER 133
[image]
8-kloro-6-fluoro-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina
2-Kloro-4-fluorofenol pretvoren je u naslovni spoj postupkom sličnim onome opisanom u Primjeru 2: tal. 240-241 °C. 1H NMR (CD3OD/300 MHz) 7.77 (s, 1H), 7.26 (dd, 1H, J= 8.3, 2.9), 7.14 (dd, 1H, J = 6.1, 2.9), 5.87 (q, 1H, J = 6.8 Hz). EIHRMS m/z 295.9836 (račun 295.9863). Anal. Račun za C12H5ClF4O3: C, 44.54; H, 1.70. Nađeno C, 44.70; H, 1.73.
PREMJER 134
[image]
6,8-dijodo-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina
2H-1-Benzopiran-3-karboksilna kiselina pripravljena je postupkom sličnim metodi opisanoj u Primjeru 1: tal. 243-244 °C. 1H NMR (CD3OD/300 MHz) 8.07 (d, 1H, J = 2.0 Hz), 7.71 (s, 1H), 7.70 (d, 1H, J = 2.0 Hz), 5.89 (q, 1H, J = 6.8 Hz). ESHRMS m/z 494.8174 (račun za M-H 494.8202). Anal. Račun za C11H5F3I2O3: C, 26.64; H, 1.02. Nađeno: C, 26.75; H, 1.06.
PRIMJER 135
[image]
6-(5-kloro-2-tienil)-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina
2H-1-Benzopiran-3-karboksilna kiselina pripravljena je postupkom sličnim metodi opisanoj u Primjeru 125, uz primjenu etil 6-jodo-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilata (Primjer 72, korak 3) kao ishodnog materijala: tal. 205-206 °C. 1H NMR (CD3OD/300 MHz) 7.83 (s, 1H), 7.50-7.58 (m, 2H), 7.14 (d, 1H, J = 4.0 Hz), 7.00 (d, 1H, J = 8.86 Hz), 6.93 (d, 1H, J = 4.0 Hz), 5.77 (q, 1H, J = 7.0 Hz). EIHRMS m/z 359.9610 (M+, račun 359.9835). Anal. Račun za C15H8ClF3O3S: C, 49.94; H 2.24. Nađeno: C, 50.14; H, 2.29.
PRIMJER 136
[image]
6-(2-tienil)-2-(trifluorometil)-2H-1 -benzopiran-3-karboksilna kiselina
2H-1-Benzopiran-3-karboksilna kiselina pripravljena je postupkom sličnim metodi opisanoj u Primjeru 125, uz primjenu etil 6-j odo-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilata (Primjer 24, korak 3) kao ishodnog materijala: tal. 209-212 °C. 1H NMR (CD3OD/300 MHz) 7.83 (s, 1H), 7.58-1.62 (m, 2H), 7.30-7.38 (m, 2H), 6.80-7.09 (m, 2H), 5,76 (q, 1H, J = 7.0 Hz). FABHRMS m/z 325.0153 (račun za M-H 325.0146).
PRIMJER 137
[image]
6-(4-klorofenil)-2-(trifluorometil)-2H-1 -benzopiran-3-karboksilna kiselina
The 2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina pripravljena je postupkom sličnim metodi opisanoj u Primjeru 125, primjenom etil 6-jodo-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilata (Primjer 24, korak 3) kao ishodnog materijala: tal. 212-213 °C. 1H NMR (CD3OD/300 MHz) 7.89 (s, 1H), 7.56-7.66 (m, 4H), 7.40-7.48 (m, 2H), 7.04-7.10 (m, 1H), 5.77 (q, 1H, J = 7.0 Hz). ESHRMS m/z 353.0190 (račun za M-H 353.0192). Anal. Račun za C17H10ClF3O3: C, 57.56; H, 2.84. Nađeno C, 57.41; H, 2.82.
PRIMJER 138
[image]
6-(4-bromofenil)-2-(trifluorometil)-2H-1 -benzopiran-3-karboksilna kiselina
2H-1-Benzopiran-3-karboksilna kiselina pripravljena je postupkom sličnim metodi opisanoj u Primjeru 126, primjenom etil 6-jodo-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilata (Primjer 24, korak 3) kao ishodnog materijala: tal. 215-216 °C. 1H NMR (CD3OD/300 MHz) 7.89 (s, 1H), 7.06-7.71 (m, 6H), 7.04-7.06 (m, 1H), 5.78 (q, 1H, J = 6.8 Hz). ESHRHS m/z 396.9681 (račun za M-H 396.9687).
PRIMJER 139
[image]
6-(etinil)-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina
2H-1-Benzopiran-3-karboksilna kiselina pripravljena je postupkom sličnim metodi opisanoj u Primjeru 118, primjenom etil 6-jodo-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilata (Primjer 24, korak 3) kao ishodnog materijala: tal. 198-200 °C. 1H NMR (CD3OD/300 MHz) 7.80 (s, 1H). 7.47 (dd, 1H, J- 8.5, 2.0 Hz), 7.41 (d, 1H, J - 2.0 Hz), 6.97 (d, 1H, J = 8.5 Hz), 5.71 (q, 1H, J = 6.8 Hz), 3.06 (s, 1H). ESHRMS m/z 267.0271 (račun za M-H 267.0269). Anal. Račun za C13H7F3O3 + 1.06 % H2O: C, 57.60; H, 2.72. Nađeno: C, 57.59; H, 2.62.
PRIMJER 140
[image]
6-metil-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina
4-Metilsalicilaldehid je pretvoren u naslovni spoj postupkom sličnim onome opisanom u Primjeru 1: tal. 191.8-193.0 °C. 1H NMR (aceton-d6/300 MHz) 7.80 (s, 1H), 7.72-7.73 (m, 2H), 6.90 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 5.91 (q, 1H, J = 7.2 Hz). Anal. Račun za C12H9O3F3: C, 55.82; H, 3.51. Nađeno: C, 55.89; H, 3.49.
PRIMJER 141
[image]
6-kloro-8-(4-metoksifenil)-2-trifluorometil-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina
2H-1 -Benzopiran-3-karboksilna kiselina pripravljena je postupkom sličnim metodi opisanoj u Primjeru 126: tal. 194.0-196.0 °C. 1H NMR (CDCl3/300 MHz) 7.81 (s, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.41 (s, 1H), 7,34 (d, 1H, J = 2.4 Hz),7.21 (d, 1H, J = 2.4 Hz), 6.99 (s, 1H), 6.96 (s, 1H), 5.69 (q, 1H, J = 6.7 Hz), 3.86 (s, 3H). FABLRMS m/z 402.2 (M+NH4). ESHRMS m/z 383.0267 (M-H, račun 383.029796). Anal. Račun za C18H12ClF3O4: C, 56.20; H, 3.14; Cl, 9.21. Nađeno: C, 56.08; H, 3.11; Cl, 9.13.
PRIMJER 142
[image]
6-kloro-2-(trifluorometil)-4-etenil-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina
Korak 1: Priprava etil 3-(5-kloro-2-hidroksifenil)-3-okso-propionata
Otopina litijeva heksametildisilazida (800 ml, 1.0 M otopine u THF, 800.0 mmola) ohlađeno je do -78 °C u dušikovoj atmosferi. Otopina 5-kloro-2-hidroksiacetofenona (45.493 g, 266.67 mmola) u THF (130 ml) dodana je kap po kap miješanoj otopini kroz 0.5 sati. Reakcija je održavana pri -78 °C kroz 1 sat, grijana do -10 °C kroz 2 sata, grijana na 0 °C kroz 1 sat, potom ohlađena na -76 °C.
Ubrizgavanjem je u jednom obroku dodan dietilkarbonat (35.54 ml, 34.65 g, 29.34 mmola). Temperatura je održavana na -78 °C kroz 0.5 sati, zagrijavano je na sobnoj temperaturi kroz 0.5 sati, te miješano kroz 3 sata. Kruta reakcijska smjesa pozorno je ulivena u snažno miješanu smjesu led (1200 ml)/konc. HCl (222 ml). Slojevi su odvojeni i vodena faza ekstrahirana je etilacetatom. Kombinirana organska faza isprana je solnom otopinom, osušena na Na2SO4, filtrirana i koncentrirana in vacuo, čime je nastalo ulje koje je počelo kristalizirati. Dodan je heksan (150 ml) i kristalizacija je nastavljena. Kristalični produkt sakupljen je vakuumskom filtracijom, čime je dobiven naslovni spoj (29.04 g, 45 %) u obliku putenastih kristaličnih iglica: tal. 71.8-73.1 °C. 1H NMR (CDCl3/300 MHz) 7.63 (d, 1H, J = 2.4 Hz), 7.45 (dd, 1H, J = 8.9, 2.6), 6.98 (d, 1H, J= 8.9 Hz), 4.25 (q, 2H, J= 7.3 Hz), 3.98 (s, 2H), 1.29 (t, 3H, 7.3 Hz). FABLRMS m/z 249 (M+Li). EIHRMS m/z 242.0346 (M+, račun 242.0346). Anal. Račun za C11H11ClO4: C, 54.45; H, 4.57. Nađeno: C, 54.48; H, 4.62.
Korak 2. Priprava etil 2-(trifluorometil)-6-kloro-4-okso-4H-1-benzopiran-3-karboksilata
Keto-ester (korak 1) (19.2 g, 79.1 mmola) je dodan trifluoroacetanhidridu (67.2 ml, 49.9 g, 475.8 mmola), kalijevu karbonatu (44 g, 318 mmola) i toluenu (400 ml). Taje suspenzija miješana pri sobnoj temperaturi kroz 36 sati, potom grijana uz refluksiranje kroz 4 sata. Nakon hlađenja na sobnu temperaturu, suspenzija je ulivena u snažno miješanu otopinu (mehanička miješalica) leda (300 ml) i vodene otopine HCl (12 M, 50 ml). Rezultirajuća organska faza odvojena je od bistre smjese, isprana vodom (5 x 500 ml), solnom otopinom (1 x 500 ml), osušena iznad MgSO4, filtrirana i koncentrirana in vacuo, čime je nastala putenasta krutina koja je sušena pod visokim vakuumom. Taj je uzorak djelomice otopljen u heptanu (100 ml) i etilacetatu (12 ml) uz zagrijavanje na parnoj kupelji, te filtriran zbog uklanjanja netopljivog materijala. Filtrat je ostavljen da se ohladi na sobnu temperaturu, čime je dobiven željeni 4-okso-4H-1-benzopiran kao pahuljasta putenasta krutina (14.17 g, 56 %): tal. 106.7-108.6 °C. Taj je materijal bio prikladne čistoće za uporabu u sljedećem koraku bez daljnjeg čišćenja.
Korak 3. Priprava etil 2-(trifluorometil)-4-okso-dihidro-1-benzopiran-3-karboksilata
Miješana, ohlađena (0°C) otopina ketona (korak 2) (6.92 g, 21.58 mmola) u tetrahidrofuranu (40 ml) i etanolu (50 ml) obrađena je u obrocima natrijevim borhidridom (NaBH4, 0.41 g, 10.79 mmola). Nakon 3 h dodano je još natrijeva borhidrida (0.30 g, 7.93 mmola) u obrocima, kroz 1 sat. Reakcija je ulivena u snažno miješanu hladnu vodenu otopinu HC1 (15 ml 12 M HC1 razrijeđeno na 300 ml). Tijekom dodavanja nastao je talog, koji je sakupljen vakuumskom filtracijom i osušen pod visokim vakuumom, čime je dobiven željeni supstituirani 4-okso-dihidro-1-benzopiran kao bijeli prah (6.92 g, 99 %): tal. 80.2-84.9 °C. 1H NMR (CDCl3/300 MHz) 12,60 (br s, 1H), 7.69 (d, 1H, J = 2.6 Hz), 7.34 (dd, 1H, J= 2,6, 8.7 Hz), 6.93 (d, 1H, J = 8.7 Hz), 5.59 (q, 1H, 6.6 Hz), 4.46-4.23 (m, 2H) 1.35 (t, 3H, J = 7.0 Hz). FABLRMS m/z 329 (M+Li). EIHRMS m/z 322.0213 (M+, račun 322.0220). Anal. Račun za C13H10Cl1F3O4 sa 3.57 % vode: C, 46.67; H, 3.41. Nađeno: C, 46.62; H, 3.14.
Korak 4. Priprava etil 6-kloro-4-(trifluorometansulfonoksi)-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilata
U Mortonovu tikvicu volumena 50 ml, opremljenu pregradama i dodatnim lijevkom, stavljen je 2,6-di-tert-butilpiridin (1.782 g, 8.679 mmola), metilenklorid (15 ml) i trifluoro-metansulfonanhidrid (1.22 ml, 2.04 g, 7.23 mmola), a potom je kap po kap dodan kroman-4-on (korak 3) (2.145 g, 5.786 mmola) u metilenkloridu (12 ml) kroz 0.33 sati. Nakon miješanja kroz 16 h pri sobnoj temperaturi, reakcija je koncentrirana in vacuo i razrijeđena dietileterom (50 ml) čime je nastala suspenzija. Suspenzija je filtrirana uz vakuum, a filtrat je ispran hladnom 2 M HCl i solnom otopinom, osušen iznad MgSO4, filtriran i koncentriran in vacuo, čime je dobiven željeni triflat kao svjetložuti prah (1.45 g, 55 %) prikladne čistoće za uporabu bez daljnjeg čišćenja: tal. 79.2-80.4 °C. 1H NMR (CDCl3/300 MHz) 7.40 (s, 1H), 7.37 (d, 1H, J = 2.4 Hz), 7.02-6.99 (m, 1H), 5.92 (q, 1H, J = 6.6 Hz), 4.47-4.32 (m, 2H), 1.39 (t, 3H, J= 7.2 Hz).
Korak 5. Priprava etil 6-Moro-4-etenil-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilata
Etil 6-kloro-4-trifluorometansulfoksi-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilat (korak 4) (1.50 g, 3.30 mmola) otopljen je u bezvodnom THF (40 ml), u okrugloj tikvici volumena 100 ml, pod dušikom. Dodani su tetrakis(trifenilfosfin)paladij(0) (0.267 g, 0.231 mmol) i litijev klorid (0.140 g, 3.3 mmola), a potom tributiletenilstanan (1.15 g, 3.6 mmola). Rezultirajuća otopina zagrijavana je uz refluks kroz 18 sati. GCMS analiza indicirala je potrošnju sveukupnog ishodnog materijala. Reakcijska smjesa je ostavljena da se ohladi do sobne temperature i ulivena u 20 %-tnu otopinu amonijeva fluorida (50 ml). Nakon miješanja kroz jedan sat, dodan je dietileter (100 ml) i smjesa je isprana vodom (2 x 50 ml). Organska faza je osušena na MgSO4, filtrirana i koncentrirana in vacuo, čime je nastalo smeđe ulje. Kruti materijal je očišćen vakuumskom kromatografijom (heksan) čime je dobiven ester kao žuto ulje, koje je stajanjem kristaliziralo (0.760 g, 69 %): tal. 51.9-53.2 °C. 1H NMR (CDCl3/300 MHz) 7.46 (d, 1H, J = 2.4 Hz), 7.28-7.14 (m, 2H), 6.96 (d, 1H, J= 8.7 Hz), 5.77-5.71 (m, 2H), 5.38 (dd, J = 1.2, 17.9 Hz), 4.32-4.26 (m, 2H), 1.33 (t, 2H, J = 7.1 Hz). FABLRMS m/z 333.2 (M+H). ESHRMS m/z 333.0510 (M+H, račun 333.050532. Anal. Račun za C15H12ClF3O3 (1.14 mas. % H2O): C, 53.53; H, 3.72; Cl, 10.53. Nađeno: C, 53.46; H, 3.42: Cl, 10.70.
Korak 6. Priprava 6-kloro-4-etenil-2-trifluorometil-2H-1-benzopiran-3-karboksilne kiseline
Ester iz koraka 5 (0.300 g, 0.902 mmola) otopljen je u smjesi THF-EtOH-H2O (10 ml, 7:2:1) i obrađen natrijevim hidroksidom (0.360 ml, 0.902 mmola 2.5 M otopine). Taje otopina je miješana pri sobnoj temperaturi kroz 18 sati. Otapalo je upareno i ostatak je otopljen u vodi (10 ml). Dodan je dietileter (10 ml) i smjesa je zakiseljena dodatkom koncentrirane HCl. Organski sloj je odvojen, a vodena faza je ekstrahirana dietileterom (2 x 10 ml). Eterski ekstrakti su kombinirani, osušeni iznad MgSO4, filtrirani i koncentrirani in vacuo, čime je nastala žuta krutina, koja je prekristalizirana u dietileter-heksanu, čime je dobiven naslovni spoj kao bijela krutina (0.163 g, 59 %): tal. 143.0-145.0 °C. 1H NMR (CDCl3/300 MHz) 7.49 (d, 1H, J= 2.6 Hz), 7.33-7.17 (m, 2H), 6.99 (d, 1H, J = 8.5 Hz), 5.82-5.72 (m, 2H), 5.42 (d, 1H, J = 17.9 Hz). ESHRMS m/z 303.00207 (M-H, račun 303.003582). Anal. Račun za C13H8ClF3O3 (1.10 mas. % H2O): C, 50.69; H, 2.74; Cl, 11.51. Nađeno: C, 50.57; H, 2.37; Cl, 11.75.
PRIMJER 143
[image]
6-kloro-2-(trifluorometil)-4-fenil-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina
2H-1-Benzopiran-3-karboksilna kiselina pripravljena je iz etil 6-kloro-4-(trifluorometansulfonoksi)-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilata (Primjer 142, Korak 4) primjenom postupka sličnog onome opisanom u Primjeru 142, koraci 5-6: tal. 225.5-226.6 °C. 1H NMR (DMSO-d6/300 MHz) 7.46-7.39 (m, 4H), 7.20-7.13 (m, 3H), 6.52 (d, 1H, J= 2.42 Hz), 6.12 (q, 1H, J = 7.1 Hz). FABLRMS m/z 355.1 (M+H). ESHRMS m/z 353.0215 (M-H, račun 353.019232). Anal. Račun za C17H10ClF3O3: C, 57.56; H, 2.84; Cl, 10.17. Nađeno: C, 57.18; H, 2.66; Cl, 10.17.
PRIMJER 144
[image]
6-kloro-4-(2-tienil)-2-(trifluorometil)-2H-1 benzopiran-3-karboksilna kiselina
2H-1-Benzopiran-3-karboksilna kiselina pripravljena je iz etil 6-kloro-4(trifluorometansulfonoksi)-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilata (Primjer 142, Korak 4) primjenom postupka sličnog onome opisanom u Primjeru 142, koraci 5-6: tal. 200.8-206.7 °C. 1H NMR (CDCl3/300 MHz) 7.52 (dd, 1H, J = 1.21, 5.04 Hz), 7.28 (dd, 1H, J= 2.42, 8.67 Hz), 7.15 (dd, 1H, J= 1.21, 3.42 Hz), 6.98-6.93 (m, 2H), 5.83 (q, 1H, J = 6.9 Hz). FABLRMS m/z 378 (M+NH4). Anal. Račun za C15H8ClF3O3S: C, 49.94; H, 2.24; Cl, 9.63; S, 8.89. Nađeno: C, 50.02; H, 1.98; Cl, 9.34; S, 8.89.
PROMJER 145
[image]
6-metil-2-(trifluorometil)-2H-1-benzotiopiran-3-karboksilna kiselina
Korak 1. Priprava 5-metil-2-merkaptobenzaldehda
Tetrametiletilendiamin (TMEDA) (12.6 ml, 83.5 mmola) ubrizgavanjem je dodan u n-BuLi (33 ml 1.6 M otopine u heksanu, 82.5 mmola) i otopina je ohlađena na 0°C. Otopina tiokrezola (4.53 g, 36.5 mmola) u cikloheksanu (40 ml) dodana je uz miješanje kroz 5 minuta. Rezultirajuća putenasta suspenzija miješana je preko noći pri sobnoj temperaturi, ohlađena na 0°C, i DMF je dodan ubrizgavanjem (4.0 ml, 3.77 g, 51.6 mmola) kroz 2 minute. Rezultirajuća gumena suspenzija miješana je pri sobnoj temperaturi kroz 1.3 sati. Reakcijska smjesa je dodana u 3 M HCl (150 ml). Ta je smjesa ekstrahirana etilacetatom. Kombinirani organski slojevi isprani su solnom otopinom, osušeni iznad MgSO4, filtrirani i koncentrirani in vacuo, čime je nastalo smeđe ulje. To ulje je očišćeno vakuumskom kromatografijom na silikagelu, uz eluiranje sa 10 % etilacetat-heksanom čime je dobiven 5-metil-2-merkaptobenzaldehid (4 47 g, 69 %) kao intenzivno žuta krutina prikladna za uporabu bez daljnjeg čišćenja.
Korak 2. Priprava etil 6-metil-2-(trifluorometil)-2H-1-benzotiopiran-3-karboksilata
5-Metil-2-merkaptobenzaldehid (korak 1) (3.25 g, 21.3 mmola) dodan je u DMF (5 ml) i etil 4,4,4-trifluorokrotonat (4.32 g, 25.7 mmola). Uz miješanje je dodan K2CO3 (3.78 g, 27.3 mmola), čime je reakcija postala tamnocrvena. Reakcija je miješana pri sobnoj temperaturi kroz 20 sati, zakiseljena je sa 3 M HCl, razrijeđena etilacetatom, isprana vodom, zasićenom otopinom NaHCO3, solnom otopinom, te sušena iznad MgSO4, filtrirana i koncentrirana in vacuo, čime je nastalo ulje. To je ulje kristaliziralo iz dietileter-petroletera, čime je dobiven etil 6-metil-2-(trifluorometil)-2H-1-benzotiopiran-3-karboksilat kao svjetložuta krutina (4.47 g, 69 %): tal. 93.1-94.7 °C. 1H NMR (aceton-d6/300 MHz) 7.94 (s, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.31 (d, 1H, J = 7.9 Hz), 7.25 (d, 1H, J = 7.9 Hz), 4.96 (q, 1H, J = 8.5 Hz), 4.33 (m, 2H), 2.34 (s, 3H), 1.35 (t, 3H, J = 7.0 Hz). FABLRMS m/z 309 (M+Li).
Korak 3. Priprava 6-metil-2-(trifluorometil)-2H-1-benzotiopiran-3-karboksilne kiseline
Ester iz koraka 2 (0.55 g, 1.8 mmola) otopljen u THF (1.5 ml) i etanolu (1.5 ml), obrađen je sa 2.5 M natrijevim hidroksidom (1.5 ml, 3.8 mmola) i miješan pri sobnoj temperaturi kroz 88 sati. Reakcijska smjesa koncentrirana je in vacuo, zakiseljena sa 3 M HCl, filtrirana i prekristalizirana iz dietileter/petroletera, čime je dobiven naslovni spoj kao žuta krutina (0.14 g, 28 %): tal. 180.8-184.2 °C. 1H NMR (aceton-d6/300 MHz) 7.95 (s, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.31 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 7.25 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 4.94 (q, 1H, J = 8.7 Hz), 2.34 (s, 3H). FABLRMS m/z 281 (M+Li). EIHRMS m/z 274.0250 (M+, račun 274.0275). Anal. Račun za C12H9F3O2S: C, 52.55; H, 3.31. Nađeno: C, 52.54; H, 3.35.
PRIMJER 146
[image]
6,8-dimetil-2-(trifluorometil)-2H-1-benzotiopiran-3-karboksilna kiselina
2H-1-Benzotiopiran-3-karboksilna kiselina pripravljena je postupkom sličnim metodi opisanoj u Primjeru 145: tal. 220-225 °C (dec). 1H NMR (aceton-d6/300 MHz) 11.5 (brs, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.26 (s, 1H) 7.14 (s, 1H), 4.98 (q, 1H, J = 8.7 Hz), 2.34 (s, 3H), 2.31 (s, 3H). FABLRMS m/z 295 (M+Li). EIHRMS m/z 268.0431 (M+, račun 286.0432). Anal. Račun za C13H11F3O2S: C, 54.16; H, 3.85. Nađeno: C, 54.10; H, 3.91.
PRIMJER 147
[image]
6-(1,1-dimetiletil)-2-(trifluorometil)-2H-1-benzotiopiran-3-karboksilna kiselina
2H-1-Benzotiopiran-3-karboksilna kiselina pripravljena je postupkom sličnim metodi opisanoj u Primjeru 145: tal. 163.8-184.6 °C. 1H NMR (aceton-d6/300 MHz) 8.04 (s, 1H), 7.68 (d, 1H, J = 2.2 Hz), 7.46 (dd, 1H, J = 6.3 Hz 2.2 Hz), 7.37 (d, 1H, J = 8.3 Hz), 4.94 (q, 1H, J = 8.7 Hz), 1.34 (s, 9H). FABLRMS m/z 334 (M+NH4). ESHRMS m/z 334.1087 300 MHz) 7.52 (dd, 1H, J= 1.21, 5.04 Hz), 7.28 (dd, 1H, J = 2.42, 8.67 Hz), 7.15 (dd, 1H, J= 1.21, 3.42 Hz), 6.96-6.93 (m, 2H), 5.83 (q, 1H, J = 6.9 Hz). FABLRMS m/z 378 (M+NH4). Anal. Račun za C15H8ClF3O3S: C, 49.94; H, 2.24; Cl, 9.83; S, 8.89. Nađeno: C, 50.02; H, 1.98; Cl, 9.34; S, 8.89. (M+NH4, račun 334.1089). Anal. Račun za C15H15F3O2S: C, 56.95; H, 4.78. Nađeno: C, 57.03; H, 4.83.
PRIMJER 148
[image]
7-metil-2-(trifluorometil)-2H-1-benzotiopiran-3-karboksilna kiselina
2H-1-Benzotiopiran-3-karboksilna kiselina pripravljena je postupkom sličnim metodi opisanoj u Primjeru 145: tal. 186.6-191.9 °C. 1H NMR (aceton-d6/300 MHz) 7.96 (s, 1H), 7.49 (dd, 1H, J = 7.6 Hz 2.82 Hz), 7.27 (s, 1H), 7.14 (d, 1H, J = 7.6 Hz), 4.96 (q, 1H, J = 5.3 Hz), 2.36 (s, 3H). ESHRMS m/z 73.0204 (M-H, račun 273.0197). Anal. Račun za C12H9F3O2S (3.32 mas. % H2O): C, 50.81; H, 3.57. Nađeno: C, 50.79; H, 3.44.
PRIMJER 149
[image]
6,7-dimetil-2-(trifluorometil)-2H-1 -benzotiopiran-3-karboksilna kiselina
2H-1-Benzotiopiran-3-karboksilna kiselina pripravljena je postupkom sličnim metodi opisanoj u Primjeru 145: tal. 235-237 °C. 1H NMR (aceton-d6/300 MHz) 7.90 (s, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.19 (s, 1H), 4.91 (q, 1H, J = 8.7 Hz), 2.26 (s, 3H), 2.26 (s, 3H). FABLRMS m/z 295 (M+Li). EIHRMS m/z 288.0439 (M+, račun 288.0432). Anal. Račun za C13H11F3O2S: C, 54.16; H, 3.85. Nađeno: C, 54.13; H, 3.85.
PRIMJER 150
[image]
8-metil-2-(trifluorometil)-2H-1-benzotiopiran-3-karboksilna kiselina
2H-1-Benzotiopiran-3-karboksilna kiselina pripravljena je postupkom sličnim metodi opisanoj u Primjeru 145: tal. 224-225 °C. 1H NMR (aceton-d6/300 MHz) 11.60 (br s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.44 (d. IH, J = 6.7 Hz), 7.31 (d, 1H, J = 6.8 Hz), 7.21 (m, 1H), 5.05 (q, 1H, J= 8.5 Hz), 2.38 (s, 3H). FABLRMS m/z 292 (M+NH4). ESHRMS m/z 292.0591 (M+NH4, račun 292.0619). Anal. Račun za C12H9F3O2S: C, 52.55; H, 3.31. Nađeno: C, 52.63; H, 3.38.
PRIMJER 151
[image]
2-(trifluorometil)-2H- l-benzotiopiran-3-karboksilna kiselina
2H-1-Benzotiopiran-3-karboksilna kiselina pripravljena je postupkom sličnim metodi opisanoj u Primjeru 145: tal. 187-190 °C. 1H NMR (aceton-d6/300 MHz) 8.01 (s, 1H), 7.60 (d, 1H, J = 7.5 Hz), 7.45 (m, 2H), 7.31 (m, 1H), 4.98 (q, 1H, J= 8.7 Hz). ESHRMS m/z 259.0070 (M-H, račun 259.0041). Anal. Račun za C11H7F3O2S: C, 50.77; H, 2.71. Nađeno: C, 50.75; H, 2.78.
PRIMJER 152
[image]
6-kloro-7-metil-2-(trifluorometil)-2H-1-benzotiopiran-3-karboksilna kiselina
Korak 1. Priprava N,N-dimetil-O-(4-kloro-2-formil-5-metilfenil)tiokarbamata
Smjesa 5-kloro-4-metilsalicilaldehida (12.96 g, 76.0 mmola) 1 trietilamlna (11.58 g, 114.4 mmola) otopljena je u bezvodnom DMF (15 ml), obrađena N,N-dimetiltiokarbamoil-kloridom (11.25 g, 91.0 mmola) i miješana pri sobnoj temperaturi kroz 16 sati. Reakcija je obrađena sa 3 M HCl (50 ml) i filtrirana, čime je nastala narančasta krutina. Krutina je otopljena u etilacetatu, isprana sa 3 M HCl, vodom, solnom otopinom, osušena iznad bezvodnog MgSO4, filtrirana i koncentrirana in vacuo, čime se dobije smeđa krutina (16.79 g), koja je prekristalizirana iz dietileter/heksana, te je dobiven O-aril-tiokarbamat kao putenasta krutina (4.92 g, 25 %): 1H NMR (aceton-d6/300 MHz) 9.96 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.19 (s, 1H), 3.46 (s, 3H), 3.42 (s, 3H), 2.43 (a, 3H).
Korak 2. Priprava N,N-dimetil-S-(4-kloro-2-formil-5-metilfenil)tiokarbamata
O-aril-tiokarbamat (korak 1) (4.92 g, 19.1 mmola) otopljen je u N,N-dimetilanilinu (25 ml) i miješan pri 200 °C kroz 1.5 sati. Reakcijska smjesa ohlađena je na sobnu temperaturnu i ulivena u smjesu 3 M HCl (200 ml) i leda. Filtriranjem je dobivena smeđa polukrutina koja je otopljena u etilacetatu, isprana sa 3 M HCl i solnom otopinom, osušena iznad bezvodnog MgSO4, filtrirana i koncentrirana in vacuo, čime se dobije S-ariltiokarbamat kao smeđe ulje (3.80 9, 77 %), koje je uporabljeno u sljedećem koraku bez daljnjeg čišćenja.
Korak 3. Priprava etil 6-kloro-7-metil-2-(trifluorometil)-2H-1-benzotiopiran-3-karboksilata
S-ariltiokarbamat (korak 2) (3.60 g, 14.7 mmola) otopljen je u THF (10 ml) i etanolu (10 ml), obrađen sa 2.5 M natrijevim hidroksidom (16.5 ml, 34.2 mmola), i miješan pri sobnoj temperaturi kroz 0.9 sati. Reakcija je razrijeđena dietileterom i isprana sa 3 M HCl i solnom otopinom, osušena iznad MgSO4, filtrirana i koncentrirana in vacuo, čime se dobije kruti supstituirani 2-merkaptobenzaldehid kao smeđe ulje (2.62 g). To je ulje dodano u DMF (10 mL) i etil 4,4,4-trifluorokrotonat (3.69 g, 23.1 mmola). Uz miješanje je dodan K2CO3 (3.23 g, 23.4 mmola), nakon čega je reakcija postala tamnocrvena. Reakcija je miješana pri sobnoj temperaturi kroz 14.5 sati, zakiseljena sa 3 M HCl, te ekstrahirana etilacetatom. Rezultirajuća organska faza isprana je solnom otopinom, osušena iznad MgSO4, filtrirana i koncentrirana in vacuo, čime je nastala žuta krutina (6.36 g) koja je uporabljena u sljedećem koraku bez daljnjeg čišćenja.
Korak 4. Priprava 6-kloro-7-metil-2-(trifluorometil)-2H-1-benzotiopiran-3-karboksilne kiseline
Ester iz koraka 3 (2.02 g, 6.0 mmola) otopljen je u THF (10 ml) i etanolu (10 ml), obrađen sa 2.5 M natrijevim hidroksidom (5.5 ml, 13.8 mmola), te miješan pri sobnoj temperaturi kroz 4.8 sati. Reakcijska smjesa je koncentrirana in vacuo, zakiseljena sa 3 M HCl, čime je nastala suspenzija. Krutina je sakupljena filtriranjem i prekristalizirana je iz etanol-vode, čime se dobije naslovni spoj kao žuta krutina (0.20 g, 11 %): tal. 240.5-241.7 °C. 1H NMR (aceton-d6/300 MHz) 7.99 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.43 (s, 1H), 4.99 (q, 1H, J= 8.5 Hz), 2.39 (s, 3H). FABLRMS m/z 307 (M-H). FABLRMS m/z 306.9631 (M-H, račun 306.9807). Anal. Račun za C12H8ClF3O2S: C, 46.69; H, 2.61: Cl, 11.48. Nađeno: C, 46.78; H, 2.61; Cl, 11.41.
PRIMJER 153
[image]
7-kloro-2-(trifluorometil)-2H-1-benzotiopiran-3-karboksilna kiselina
2H-1-Benzotiopiran-3-karboksilna kiselina pripravljena je postupkom sličnim metodi opisanoj u Primjeru 152: tal. 225.7-227.3 °C. 1H NMR (aceton-d6/300 MHz) 8.02 (s, 1H), 7.63 (d, 1H, J = 8.3 Hz), 7.54 (d, 1H, J = 2.0 Hz), 7.36 (dd, 1H, J = 8.3 Hz 2.0 Hz), 5.04 (q, 1H, J = 6.5 Hz). ESHRMS m/z 292.9646 (M-H, račun 292.9651).
PRIMJER 154
[image]
6,7-dikloro-2-(trifluorometil)-2H-1-benzotiopiran-3-karboksilna kiselina
2H-1-Benzotiopiran-3-karboksilna kiselina pripravljena je postupkom sličnim metodi opisanoj u Primjeru 152: tal. 262.5-263.5 °C. 'N NMR (aceton-d6/300 MHz) 8.04 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 5.09 (q, 1H, J = 8.5 Hz). ESHRMS m/z 326.9242 (M-H, račun 326.9261).
PRIMJER 155
[image]
2-(trifluorometil)-6-[(trifluorometil)tio]-2H-1-benzotiopiran-3-karboksilna kiselina
2H-1-Benzotiopiran-3-karboksilna kiselina pripravljena je postupkom sličnim metodi opisanoj u Primjeru 152: tal. 129.3-132.4 °C. 1H NMR (aceton-d6/300 MHz) 8.10 (s, 2H), 8.00 (s, 2H), 7.71 (d, 2H J = 8.1 Hz), 7.65 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 5.09 (q, 1H, J = 8.5 Hz). ESHRMS m/z 358.9630 (M-H, račun 358.9635).
PRIMJER 156
[image]
6,8-dikloro-2-trifluorometil-2H-1-benzotiopiran-3-karboksilna kiselina
2H-1-Benzotiopiran-3-karboksilna kiselina pripravljena je postupkom sličnim metodi opisanoj u Primjeru 152: tal. 217.9-220.3 °C. 1H NMR (aceton-d6/300 MHz) 12.50-11.20 (br s, 1H izmj.), 8.06 (s, 1H), 7.75 (d, 1H, J = 2.0 Hz), 7.64 (d, 1H, J = 2.2 Hz), 5.23 (q, 1H, J = 8.5 Hz). ESLRMS m/z 327 (M-H). ESHRMS m/z 326.9272 (M-H, račun 326.9261).
PRIMJER 157
[image]
6-kloro-1,2-dihidro-2-(trifluorometil)-3-kinolinkarboksilna kiselina
Korak 1. Priprava 2-amino-5-klorobenzaldehida
2-Amino-5-klorobenzilni alkohol (4.8 g, 30 mmola) i aktivirani manganov(IV) oksid (21 g, 240 mmola) refluksirani su u kloroformu (100 ml) kroz 1 sat. Sadržaj je ostavljen da se ohladi, filtriran kroz dijatomacejsku zemlju i in vacuo, čime je dobiven 2-amino-5-klorobenzaldehid kao tamna krutina (4.14 g, 81 %): tal. 74-76 °C. 1H NMR (CDC13, 300 MHz) 9.80 (s, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.23 (d, 1H, J= 7.0 Hz), 6.60 (d, 1H, J= 7.0 Hz).
Korak 2. Priprava etil 6-kloro-1,2-dihidro-2-(trifluorometil)-3-kinolinkarboksilata
2-Amino-5-klorobenzaldehid iz koraka 1 (15.0 g, 96 mmola), bezvodni kalijev karbonat (27.6 g, 200 mmola), i etil 4,4,4-trifluorokrotonat (34 ml, 200 mmola) pomiješani su u bezvodnom dimetiformamidu (60 ml) i zagrijavani na 100 °C kroz 7 sati. Sadržaj je ostavljen da se ohladi i raspodijeljen između etilacetata (200 ml) i vode (200 ml). Vodeni sloj je ekstrahiran etilacetatom (1 x 100 ml). Etilacetatni ekstrakti kombinirani su i isprani solnom otopinom (1 x 200 ml), osušeni iznad MgSO4, i koncentrirani in vacuo, ostavljajući tamno ulje koje se skrutnulo stajanjem. Krutina je čišćena vakuumskom kromatografijom (silikagel; etil acetat-heksan, 1:9). Frakcije koje su sadržavale željeni produkt kombinirane su, koncentrirane in vacuo, a ostatak je prekristaliziran iz etilacetat-heksana, čime se dobije etil 6-kloro-1,2-dihidro-2-(trifluorometil)-3-kinolinkarboksilat kao žuta krutina (16.36 g, 56 %): tal. 132.6-134.2 °C. 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) 7.61 (s, 1H), 7.10 (m, 2H), 6.55 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 5.10 (q, 1H, J = 6.0 Hz), 4.55 (brs, 1H), 4.23 (m, 2H), 1.32 (t, 3H, J = 7.0 Hz). FABHRMS m/z 306.0468 (M+H+, račun 306.0509). Anal. Račun za C13H11NO2F3Cl: C, 51.08; H, 3.63; N, 4.58. Nađeno: C, 50.81; H, 3.49: N, 4.72.
Korak3. Priprava 6-kloro-1,2-dihidro-2-(trifluorometil)-3-kinolinkarboksilne kiseline
Ester iz koraka 2 (1.7 g, 5.6 mmola) i 2.5 M natrijev hidroksid (4.4 ml, 11 mmola) pomiješani su u tetrahidrofuranu (25 ml), metanolu (10 ml) i vodi (25 ml). Nakon miješanja preko noći, sadržaj je koncentriran in vacuo zbog uklanjanja THF i metanola. Preostala vodena otopina je ekstrahirana dietileterom (2 x 100 ml). Rezultirajući vodeni sloj zakiseljen je sa 2 M HCl, stoje prouzročilo taloženje ulja. Ulje je očišćeno vakuumskom kromatografijom na silikagelu uz eluiranje etilacetat-heksanom (1:1). Frakcije koje su sadržavale željeni produkt kombinirane su, te koncentrirane in vacuo. Ostatak je trituriran diklorometanom, te filtriran, čime se dobije 6-kloro-1,2-dihidro-2-(trifluorometil)-3-kinolinkarboksilna kiselina kao žuta krutina (0.645 g, 41 %): tal. 187.9-199.6 °C. 1H NMR (aceton-d6, 300 MHz) 7.69 (s, 1H), 7.36 (s, 1H, 7.15 (d, 1H, J = 6.0 Hz), 6.83 (d, 1H, J = 9.0 Hz), 6.60 (brs, 1H), 5.20 (m, 1H). ESHRMS m/z 276.0040 (M-H, račun 276.0039). Anal. Račun za C11H7NO2F3Cl + 2.6 % H2O: C, 46.39; H, 2.99; N, 4.92. Nađeno: C, 45.99; H, 2.54; N, 4.85.
PRIMJER 158
[image]
6,8-dikloro-1,2-dihidro-2-(trifluorometil)-3-kinolinkarboksilna kiselina
l,2-Dihidro-3-kinolinkarboksilna kiselina pripravljena je postupkom sličnim metodi opisanoj u Primjeru 157: tal. 223.4-225.7 °C. 1H NMR (aceton-d6, 300 MHz) 7.82 (s, 1H), 7.40 (m, 2H), 6.53 (brs, 1H), 5.40 (m, 1H). ESHRMS m/z 309.9657 (M-H, račun 309.9649). Anal. Račun za C11H6NO2F3Cl2: C, 42.34; H, 1.94; N, 4.49. Nađeno: C, 42.20; H, 1.74; N, 4.52.
PRIMJER 159
[image]
6,7-difluoro-1,2-dihidro-2-(trifluorometil)-3-kinolinkarboksilna kiselina
1,2-Dihidro-3-kinolinkarboksilna kiselina pripravljena je postupkom sličnim metodi opisanoj u Primjeru 157: tal 186.6-198.9 °C. 1H NMR (aceton-d6, 300 MHz) 7.79 (s, 1H), 7.32 (m, 1H), 6.71 (m, 1H), 6.64 (brs, 1H), 5.21 (m, 1H). ESHRMS m/z 278.0262 (M-H, račun 276.0240). Anal. Račun za C11H6NO2F5 + 1.58 % H2O: C, 46.58; H, 2.31; N, 4.94. Nađeno: C, 46.20; H, 2.07; N, 4.54.
PRIMJER 160
[image]
6-jodo-l,2-dihidro-2-(trifluorometil)-3-kinolinkarboksilna kiselina
Korak 1. Priprava etil 6-jodo-1,2-dihidro-2-(trifluorometil)-3-kinolinkarboksilata
Smjesa 5-jodo-2-aminobenzaldehida (24.0 g, 96.7 mmola), diazbiciklo[2.2.2]undec-7-ena (32.2 g, 212.0 mmola) i etil 4,4,4-trifluorokrotonata (35.7 g, 212.0 mmola) u 1,3-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-2(1H)-pirimidinonu (46 ml) zagrijavana je na 60 °C kroz 8 sati. Otopina je ohlađena do sobne temperature i ulivena u etilacetat-heksan (1:1, 500 ml). Otopina je ekstrahirana sa 2.5 M vodenom otopinom klorovodične kiseline (2 x 200 ml), zasićenom vodenom otopinom amonijeva klorida (2 x 200 ml), osušena iznad natrijeva sulfata, filtrirana i koncentrirana in vacuo. Rezultirajuće tamnožuto ulje otopljeno je u heksanu (100 ml), te su stajanjem nastali fini žuti kristali. Vakuumskom flltracijom te suspenzije dobiven je 6-jodo-1,2-dihidro-2-(trifluorometil)-3-kinolin-karboksilat u obliku finih žutih kristala (19.3 g, 50 % iskorištenje) tal. 137-138 °C. 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) 7.62 (s, 1H), 7.36-7.48 (m, 2H), 6.43 (d, J = 8.2 Hz), 5.36 (brs, 1H), 5.11 (q, 1H, J = 7.1 Hz), 4.25-4.35 (m, 2H), 1.34 (t, 3H, J = 7.0 Hz). ESHRMS m/z 395.9716 (M-H, račun 395.9708).
Korak 2. Priprava 6-jodo-l,2-dihidro-2-(trifluorometil)-3-kinolinkarboksilne kiseline
Hidroliza estera (korak 1) provedena je na način sličan onome opisanom u Primjeru 157, korak 3, čime je dobivena karboksilna kiselina: tal. 188-192 °C. 1H NMR (CD3OD/300 MHz) 7.668 (s, 1H), 7.46 (d, 1H, J- 2.2 Hz), 7.39 (dd, 1H, J = 9.4, 2.2 Hz), 6.52 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 5.01 (q, 1H, J = 7.5 Hz). ESHRMS m/z 367.9401 (M, račun 367.9395).
PRIMJER 161
[image]
6-bromo-1,2-dihidro-2-(trifluorometil)-3-kinolinkarboksilna kiselina
l,2-dihidro-3-kinolinkarboksilna kiselina pripravljena je postupkom sličnim metodi opisanoj u Primjeru 160: tal. 185-186 °C. 1H NMR (CD3OD/300 MHz) 7.68 (s, 1H), 7.31 (d, 1H, J = 2.2 Hz), 7.23 (dd, 1H, J = 6.7, 2.2 Hz), 6.64 (d, 1H, J = 8.7 Hz), 5.01 (q, 1H, J = 7.5 Hz). EIHRMS m/z 319.9519 (M, račun 319.9534). Anal. Račun za C11H7BrF3NO2: C, 41.02; H, 2.19; N, 4.35; Nađeno: C, 41.27; H, 2.23; N, 4.26.
PRIMJER 162
[image]
l,2-dihidro-6-(trifluorometoksi)-2-(trifluorometil)-3-kinolinkarboksilna kiselina
Korak 1. Priprava 2-amino-5-(trifluorometoksi)benzojeve kiseline
5-(Trifluorometoksi)izatin (15.0 g, 65 mmola) i pelete kalijeva hidroksida (4 g) miješani su u vodi (35 ml) i ohlađeni na 0°C. Uz snažno miješanje dodana je kap po kap 30 %-tna vodena otopina vodikova peroksida (11.7 g), pelete kalijeva hidroksida (5.8 g) i voda (80 ml), uz održavanje temperature ispod 10 °C. Nakon miješanja kroz 1 sat dodana je kap po kap glacijalna octena kiselina (22 ml), što je prouzročilo pjenjenje i tvorbu taloga. Sadržaj je miješan preko noći i filtriran, čime se dobila 2-amino-5-trifluorometoksibenzojeva kiselina kao jantarna krutina (12.5 g, 87 %). Mala količina je prekristalizirana iz etilacetat-heksana, čime su dobivene jantarne iglice analitičkog uzorka, a preostali spoj je uporabljen bez daljnjeg čišćenja: tal. 142.5-144.2 °C. 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) 7.98 (s, 1H), 7.18 (d, 1H, J= 8.0 Hz) 6.62 (d, 1H, J= 8.0 Hz), 6.40 (brs, 2H). Anal. Račun za C9H6NO3F3: C, 43.45; H, 2.73; N, 6.33. Nađeno: C, 43.40; H, 2.65; N, 6.35.
Korak 2. Priprava 2-amino-5-(trifluorometoksi)benzilnog alkohola
2-Amino-5-trifluorometoksibenzojeva kiselina (2.0 g, 9.0 mmola) u tetrahidrofuranu (20 ml) dodana je kap po kap kompleksu borana i metilnog sulfida (1.5 ml, 15.0 mmola) u tetrahidrofuranu (5 ml). Reakcija je refluksirana preko noći i ostavljena da se ohladi. Dodana je kap po kap 30 %-tna vodena otopina vodikova peroksida (0.5 ml), 2.5 M natrijeva hidroksida (0.5 ml) i vode (10 ml), te je reakcija miješana kroz 0.5 sati. Nakon razrjeđivanja dietileterom (50 ml), organski sloj je ispran sa 0.1 M vodenom otopinom natrijeva metabisulfita (2 x 10 ml) i 2.5 M vodenom otopinom natrijeva hidroksida (2 x 10 ml). Organski sloj je dalje razrijeđen heksanom (50 ml), ispran solnom otopinom (2 x 20 ml), osušen iznad bezvodnog Na2SO4, te koncentriran in vacuo, dajući jantarno ulje (1.9 g) koje se skrutnulo. Krutina je prekristalizirana iz etilacetat-heksana, čime je dobiven 2-amino-5-trifluorometoksibenzilni alkohol kao svjetlojantarna krutina (1.44 g, 77 %): tal. 75.9-77.6 °C. 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) 7.00 (m, 2H), 6.65 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 4.05 (s, 2H), 3.25 (brs, 3H). ESHRMS m/z 208.0592 (M+H+, račun 208.0585). Anal. Račun za C8H8NO2F3: C, 46.39; H, 3.89; N, 6.76. Nađeno: C, 46.61; H, 3.79; N, 6.71.
Korak 3. Priprava 2-amino-5-(trifluorometoksi)-benzaldehida
2-Amino-5-trifluorometoksibenzilni alkohol iz koraka 2 (9.7 g, 47 mmola) i rnanganov(IV) oksid (21 g, 240 mmola) refluksirani su u kloroformu (200 ml) kroz 1 sat. Sadržaj je ostavljen da se ohladi, te je filtriran. Filtrat je koncentriran in vacuo, čime je nastalo jantarno ulje (6.2 g) koje se skrutnulo. Ulje je destilirano (aparatura: tikvica na tikvici) pri 50 °C (0.1 mm), čime je dobivena žuta krutina (7.2 g). Krutina je prekristalizirana iz heksana, čime se dobije željeni 2-amino-5-(trifluorometoksi)-benzaldehid u obliku žutih kristala (4.4 g, 46 %): tal. 42-44 °C. 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) 9.91 (s, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.20 (d, 1H, J = 9.0 Hz), 6.64 (d, 1H, J= 9.0 Hz). EIHRMS m/z 205.0328 (M+, račun 205.0350).
Korak 4. Priprava etil 1,2-dihidro-6-(trifluorometoksi)-2-(trifluorometil)-3-kinolinkarboksilata
2-Amino-5-(trifluorometoksi)benzaldehid iz koraka 3 (5.3 g, 26 mmola), bezvodni kalijev karbonat (6.9 g, 50 mmola) i etil 4,4,4-trifluorokrotonat (7.7 ml, 50 mmola) miješani su u bezvodnom dimetilformamidu (50 ml) i zagrijavani na 90 °C kroz 6 sati. Reakcija je ostavljena da se ohladi do sobne temperature i raspodijeljena je između etilacetata (200 ml) i vode (200 ml). Vodeni sloj je ekstrahiran s još etilacetata (100 ml). Etilacetatni ekstrakti su kombinirani, isprani solnom otopinom (200 ml), osušeni iznad MgSO4, te koncentrirani in vacuo, čime je nastalo ulje (9.6 g). Ulje je očišćeno vakuumskom kromatografijom na silikagelu, uz eluiranje etilacetat-heksanom (1:1). Frakcije koje su sadržavale željeni produkt kombinirane su, koncentrirane m vacuo, a ostatak je prekristaliziran iz etilacetat-heksana, čime je dobiven etil 1,2-dihidro-6-(trifluorometoksi)-2-(trifluorometil)-3-kinolinkarboksilat kao žuta krutina (4.05 g, 32 %): tal. 123-125°C. 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) 7.65 (s, 1H), 7.02 (m, 2H), 6.60 (m, 1H), 5.10 (m, 1H), 4.60 (brs, 1H), 4.28 (m, 2H), 1.32 (t, 3H, J= 7.0 Hz). ESMEIMS m/z 356.0698 (M-H, račun 356.0721). Anal. Račun za C14H11NO3F6: C, 47.34; H, 3.12: N, 3.94. Nađeno: C, 47.37; H, 3.04: N, 3.93.
Korak 5. Priprava 1,2-dihidro-6-(trifluorometoksi)-2-(trifluorometil)-3-kinolinkarboksilne kiseline
Etil l, 2-dihidro-6-(trifluorometoksi) -2-(trifluorometil) -3-kinolinkarboksilat iz koraka 4 (880 mg, 2.5 mmola) i 2.5 M vodena otopina natrijeva hidroksida (2 ml) pomiješani su u metanolu (15 ml) i vodi (15 ml). Otopina je zagrijavana na parnoj kupelji kroz 2 sata. Reakcija je ostavljena da se ohladi na sobnu temperaturu i ekstrahirana je dietileterom (50 ml). Vodeni sloj je zakiseljen (pH = 1) sa 3 M HCl i ekstrahiran etilacetatom (2 x 50 ml). Kombinirani etilacetatni ekstrakti su osušeni iznad MgSO4 i koncentrirani in vacuo, čime je nastalo ulje. Ulje je kristalizirano iz hladnog diklorometan-heksana, čime je dobivena l,2-dihidro-6-(trifluoro-metoksi)-2-(trifluorometil)-3-kinolinkarboksilna kiselina u obliku žutih iglica (0.727 g, 89 %): tal. 127.7- 128.9 °C. 1H NMR (CDC13, 300 MHz) 7.20 (s, 1H), 7.05 (m, 2H), 6.62 (d, 1H, J= 8.0 Hz), 5.13 (m, 1H), 4.62 (brs, 1H). ESHRMS m/z 326.0252 (M-H, račun 326.0252). Anal. Račun za C12H7NO3F6: C, 44.05; H, 2.16; N, 4.28. Nađeno: C, 43.89; H, 2.04; N, 4.24.
PRIMJER 163
[image]
6-(trifluorometil)-1,2-dihidro-2-(trifluorometil)-3-kinolinkarboksilna kiselina
Korak 1. Priprava N-(4-trifluorometilfenil)-2,2-dimetilpropanamida
Otopina diklorometana (200 ml), 4-aminobenzotrifluorida (32.0 g, 199 mmola) i trietilamina (40 g, 396 mmola) ohlađena je na 0°C pod atmosferom dušika. Dodan je kap po kap trimetilacetilklorid (32.9 g, 273 mmola) kroz 2 sata, uz održavanje temperature ispod 10 °C. Nakon završenog dodavanja, sadržaj je ostavljen da se ugrije na sobnu temperaturu kroz 2 sata. Reakcija je isprana vodom (2 x 200 ml), zasićenom otopinom amonijeva klorida (2 x 200 ml), osušena je iznad natrijeva sulfata i filtrirana. Otapalo je uklonjeno in vacuo, čime je dobivena bijela krutina, N-(4-trifluorometilfenil)-2,2-dimetilpropanamid (48.0 g, 98 %): tal. 157-159 °C. 1H NMR (CDCl3/300 MHz) 7.61 (ab, 4H, J = 8.7, Av = 28.6 Hz), 7.47 (br s, 1H), 1.33 (s, 9H). ESHRMS m/z 246.1123 (M+H+, račun 246.1106). Anal. Račun za C12H14F3NO: C, 58.77; H, 5.75; N, 5.71. Nađeno: C, 58.28; II, 5.79; N, 5.65.
Korak 2. Priprava N-[2-formil-4-(trifluorometil)fenil]-2,2-dimetil propanamida
U trogrlu okruglu tikvicu volumena 1 litre, opremljenu s lijevkom za dokapavanje, magnetnom miješalicom i uređajem za motrenje temperature, stavljen je N-(4-triflurometiifenil)-2,2-dimetilpropanamid (10.13 g, 41.4 mmola) i bezvodni tetrahidrafuran (150 ml). Reakcija je hlađena na -78 °C pod dušikom, uz polagani dodatak n-butillitija (50 ml, 2.5 M u heksanu, 124 mmola) kroz 0.5 sati, tako da se temperatura reakcije nije podigla iznad -65°C. Sadržaj je održavan na -78 °C kroz jedan sat, na 0°C kroz dva sata, te je opet ohlađena na -78 °C. Dodan je suvišak N,N-dimetilformamida (100 ml, 1.37 mola). Sadržaj je ugrijan na sobnu temperaturu i miješan kroz dva sata. Dodana je vodena 1 M otopina HC1 do postizanja vrijednosti pH 1. Reakcija je isprana vodom (2 x 200 ml), zasićenom otopinom amonijeva klorida (2 x 200 ml), osušena iznad natrijeva sulfata i filtrirana. Filtrat je koncentriran in vacuo, čime se dobije žuta krutina. Produkt je čišćen vakuumskom kromatografijom (silikagel, 10 % etilacetata, 90 % heksana), čime se dobije, nakon koncentriranja odgovarajućih frakcija, N-(2-formil-4-trifluoro-metilfenil)-2,2-dimetilpropanamide kao krutina (7.36 g, 65 %): tal. 69-73 °C. ]H NMR (CDCl3/300 MHz) 11.5 (br s, 1H), 9.99 (s, 1H), 8.67 (d, 1H, J = 8.8 Hz), 7.94 (d, 1H, J = 1.6 Hz), 7.83 (m, 1H), 1.37 (s, 9H). ESHRMS m/z 274.1060 (M+H+, račun 274.1055). Anal. Račun za C13H14F3NO2: C, 57.14; H, 5.16; N, 5.13. Nađeno: C, 57.15; H, 5.43; N, 5.01.
Korak 3. Priprava etil 6-(trifluorometil)-1,2-dihidro-2-(trifluorometil)-3-kinolinkarboksilata
Suspenziji N-(2-formil-4-(trifluorometilfenil)-2,2-dimetil propanamida (korak 2) (921 mg, 3.7 mola) i litijeva hidrida (115 mg, 14.5 mmola) u dimetilsulfoksidu (10 ml) dodan je etil 4,4,4-trifluorokrotonat (2.23 g, 16.8 mmol), te je sadržaj zagrijavan na 30 °C kroz 4 sata. Nakon dodatka etilacetata (50 ml), reakcija je isprana vodom (2 x 30 ml), zasićenom otopinom amonijeva klorida (2 x 30 ml), potom osušena iznad natrijeva sulfata i filtrirana. Filtrat je koncentriran in vacuo, čime je dobivena žuta krutina. Produkt je očišćen vakuumskom kromatografijom (silikagel, eluens: etilacetat-heksan, 1:9), čime je dobiven, nakon koncentriranja odgovarajućih frakcija, etil 6-trifluorometil-1,2-dihidro-2-(trifluoronietil)-3-kinolinkarboksilat kao žuta krutina (65 mg, 5 %): tal. 136-139 °C. 1H NMR (CDCl3/300 MHz) 7.67 (s, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.04 (d, 1H, J = 6.6 Hz), 6.62 (m, 1H), 5.14 (m, 1H), 4.60 (brs, 1H), 4.32 (m, 2H), 1.35 (t, 3H, J= 7.0 Hz). ESHRMS m/z 338.0592 (M-H, račun 338.0616). Anal. Račun za C13H11F3NO2: C, 49.57; H, 3.27; N, 4.13; Nađeno: C, 49.23; H, 2.81; N, 3.93.
Korak 4. Priprava etil 6-trifluorometil-l,2-dihidro-2-(trifluorometil)-3-kinolinkarboksilne kiseline
Etil 6-trifluorometiM,2"dihidro-2-(trifluorometil)-3-kinolin-karboksilat iz koraka 3 (45 mg, 0.13 mmola) suspendiran je u metanol-tetrahidrofuran-vodi (10 ml, 7:2:1). Dodan je litijev hidroksid (24 mg, 0.52 mmola), te je smjesa nježno grijana uz refluks kroz dva sata. Reakcija je ohlađena na sobnu temperaturu, te je dodana 1 M HCl do postizanja vrijednosti pH = 1. Organsko otapalo je uklonjeno in vacuo, čime je dobivena suspenzija žute krutine. Dodan je dietileter (20 ml), te je otopina isprana vodom (2 x 20 ml), zasićenim amonijevim sulfatom (2 x 20 ml), potom osušena iznad natrijeva sulfata i filtrirana. Filtrat je koncentriran in vacuo, čime je dobivena 6-trifluorometil-1,2-dihidro-2-(trifluorometil)-3-kinolinkarboksilna kiselina kao žuta krutina (0.041 g, 0.132 mmol, 99 %): tal. 150-156 °C. 1H NMR (CD3OD/300 MHz) 7.76 (s, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.40 (m, 1H), 6.61 fm, 1HL 5.17 (m, 1H). ESHRMS m/z 310.0307 (M-H, račun 310.0303).
PRIMJER 164
[image]
6-cijano-1,2-dihidro-2-(trifluorometil)-3-kinolinkarboksilna kiselina
Korak 1. Priprava etil 6-cijano-1,2-dihidro-2-(trifluorometil)-3-klnolinkarboksilata
N,N-Dimetilformamid (5 ml) je odplinjen dušikom kroz trideset minuta u trogrloj okrugloj tikvici opremljenoj s kondenzatorom, uređajem za motrenje temperature, uređajem za propuhivanje dušika i oblogom za zagrijavanje. U N,N-dimetilformamid je dodan etil 6-jodo-1,2-dihidro-2-(trifluorometil)-3-kinolinkarboksilat (Primjer 158) (0.522 g, 1.32 mmola) i cinkov cijanid (0.102 g, 0.792 mmola), te je smjesa snažno miješana kroz deset minuta. Potom je dodan tetrakis(trifenilfosfin)paladij(0) (0.068 g, 0.53 mmola) i sadržaj je nježno zagrijavan na 80 °C kroz 2 sata u dušikovoj atmosferi. Tada je dodan etilacetat (20 ml), te je uslijedila ekstrakcija s vodenom 2 M otopinom amonijeva hidroksida (2 x 10 ml), vodom (2 x 10 ml), zasićenim amonijevnim kloridom (2 x 10 ml), te je otopina osušena iznad natrijeva sulfata i otapalo je uklonjeno in vacuo, čime je dobivena žuta krutina. Produkt je čišćen vakuumskom kromatografijom (silikagel, etilacetat-heksan, 3:1), čime se dobije, nakon koncentriranja odgovarajućih frakcija, etil 6-cijano-1,2-dihidro-2-(trifluorometil)-3-kinolinkarboksilat kao žuta krutina (188 mg, 48 %): tal. 211-212 °C. 1H NMR (CDCl3/300 MHz) 7.62 (s, 1H), 7.43 (m, 2H), 6.69 (d, 1H, J= 8.3 Hz), 5.22 (m, 1H), 4.98 (br s, 1H), 1.30 (m, 2H), 1.36 (t, 3H, J = 7.1 Hz). EIHRMS m/z 314.1147 (M+NH4+, račun 314.1116). Anal. Račun za C14H11F3N2O2: C, 56.76; H, 3.74; N, 9.46. Nađeno: C, 56.44; H, 4.03; N, 9.29.
Korak 2. Priprava 6-cijano-1,2-dihidro-2-(trifluorometil)-3-klnolinkarboksilne kiseline
Suspenziji etil 6-cijano-1,2-dihidro-2-(trifluorometil) -3-kinolinkarboksilata (140 mg, 0.45 mmola) u metanol-tetrahidrofuran-vodi (10 ml, 7:2:1) dodan je litijev hidroksid (76 mg, 0.91 mmol) i smjesa je nježno zagrijavana do refluksa kroz dva sata. Sadržaj je ohlađen na sobnu temperaturu, te je dodana 1 M vodena otopina klorovdične kiseline do postizanja vrijednosti pH = 1. Organsko otapalo je uklonjeno in vacuo, čime je dobivena suspenzija žute krutine. Dodan je dietileter (20 ml), te je otopina isprana vodom (2 x 20 ml), zasićenim amonijevim sulfatom (2 x 20 ml), osušena iznad natrijeva sulfata i filtrirana. Filtrat je koncentriran in vacuo, čime je dobivena 6-cijano-1,2-dihidro-2-(trifluorometil)-3-kinolinkarboksilna kiselina kao žuta krutina, (116 mg, 95 %): tal. 238-240 °C. 1H NMR (CD3OD/300 MHz) 7.75 (s, 1H), 7.56 (m, 1H), 7.43 (m, 1H), 6.79 (d, 1H, J = 6.5 Hz), 5.19 (q, 1H, J= 7.1 Hz). EIHRMS m/z 267.0405 (M-H, račun 267.0381). Anal. Račun za C14H11F3N2O2: C, 53.74; H, 2.63; N, 10.45. Nađeno: C, 53.99; H, 2.69; N, 10.19.
PRIMJER 165
[image]
6-kloro-1,2-dihidro-1-metil-2-(trifluorometil)-3-kinolinkarboksilna kiselina
Korak 1. Priprava etil 6-kloro-1,2-dihidro-1-metil-2-(trifluorometil)-3-kinolinkarboksilata
Etil 6-kloro-1,2-dihidro-2-(trifluorometil)-3-kinolin-karboksilat (Primjer 157, korak 2) (1.26 g, 4.21 mmol), tetrabutil-amonijev jodid (0.36 g, 0.92 mmola) i vodena otopina NaOH (50 %, 2 ml) snažno su miješani u metilenkloridu (40 ml). Dodan je dimetilsulfat (2.12 g, 16.84 mmola) ubrizgavanjem tamnoj narančastoj smjesi kroz 2 sata. Dodan je heksan (5 ml), te je otopina isprana vodom (2 x 20 ml), zasićenom otopinom amonijeva klorida (2 x 20 ml), osušena iznad natrijeva sulfata i filtrirana. Filtrat je koncentriran in vacuo, čime je dobiven kruti ester kao žuta krutina. Krutina je čišćena vakuumskom kromatografijom (silikagel, 50 g; etilacetat-heksan, 1:19) čime se dobije, nakon koncentriranja odgovarajućih frakcija, etil 6-kloro-1,2-dihidro-1-metil-2-(trifluorometil)-3-kinolin-karboksilat (1.2 g, 90 %-tno iskorištenje): tal. 116-120 °C. 1H NMR (CD3OD/300 MHz) 7.71 (s, 1H), 7.30-7.26 (m, 2H), 6.77-6.74 (m, 1H), 5.12 (q, 1H, J= 6.8 Hz), 4.44-4.22 (m, 2H), 3.18 (s, 3H), 1.35 (t, 3H, J= 7.0 Hz). EIHRMS m/z 320.0701 (M-H, račun 320.0665). Anal. Račun za C14H13F3NO2Cl: C, 52.60; H, 4.10; N, 4.36. Nađeno: C, 52.57; H, 4.14; N, 4.32.
Korak 2. Priprava 6-kloro-1,2-dihidro-1-metil-2-(trifluorometil)-3-kinolinkarboksilne kiseline
Etil 6-kloro-1,2-dihidro-1-metil-2-(trifluorometil)-3-kinolin-karboksilat (1.21 g, 3.78 mmola) suspendiran je u metanol-tetrahirofuran-vodi (20 ml, 7:2:1). Dodan je litijev hidroksid (0.262 g, 6.24 mmol), te je smjesa nježno grijana uz refluks kroz dva sata. Reakcija je ohlađena na sobnu temperaturu, te je dodana 1 M HC1 do postizanja vrijednosti pH = 1. Organsko otapalo je uklonjeno in vauco, čime se dobije suspenzija žute krutine. Dodan je dietileter (20 ml), te je rezultirajuća otopina isprana vodom (2 x 20 ml), zasićenim amonijevim kloridom (2 x 20 ml), osušena iznad natrijeva sulfata i filtrirana. Filtrat je koncentriran in vacuo, čime je dobiven produkt kao žuta kruttna, 6-kloro-1,2-dihidro-1-metil-2-(trifluorometil)-3-kinolinkarboksilna kiselina (1.08 g, 98 %-tno iskorištenje): tal. 208-209 °C. 1H NMR (CD3OD/300 MHz) 7.69 (d, 1H, J = 2.5 Hz), 7.28-7.24 (m, 2H), 6.73 (dd, 1H, J = 9.5, 2.5 Hz), 5.13 (q, 1H, J= 7.0), 3.16 (s, 3H). Anal. Račun za C12H9NO3Cl: C, 49.42; H, 3.11; N, 4.80; Cl, 12.16. Nađeno: C, 49.88; H, 3.29; N, 4.59; Cl, 12.42.
PRIMJER 166
[image]
6-kloro-1,2-dihidro-2-(trifluorometil)-1-[[4-(trifluorometil)-fenil]metil]-3-kinolinkarboksilna kiselina
l,2-dihidro-3-kinolinkarboksilna kiselina pripravljena je postupkom sličnim onome opisanom u Primjeru 165: tal. 229-231 °C. 1H NMR (CD3OD/300 MHz) 7.77 (s, 1H), 7.58 (d, 2H, J = 8.0 Hz), 7.39 (d, 2H, J= 8.0 Hz), 7.30 (d, 1H, J = 2.4) 7.13 (dd, 1H, J = 8.9, 2.4 Hz), 6.75 (d, 1H, J= 8.9 Hz), 5.27 (q, 1H, J= 7.0 Hz), 4.90 (ab, 2H, J = 16.7 Hz, Av = 95.2 Hz). EIHRMS m/z 434.0401 (račun za M-H 434.0323). Anal. Račun za C19H14F6NO2Cl: C, 52.13; H, 3.22; N, 3.22; Nađeno: C, 52.36; H, 2.91; N, 3.21.
PRIMJER 167
[image]
6-kloro-1-[(4-klorofenil)metil]-1,2-dihidro-2-(trifluorometil)-3-kinolinkarboksilna kiselina
l,2-dihidro-3-kinolinkarboksilna kiselina pripravljena je postupkom sličnim onome opisanom u Primjeru 165: tal. 250-253 °C. 1H NMR (CD3OD/300 MHz) 7.74 (s, 1H), 7.32-7.13 (m, 6H), 6.76 (d, 1H, J = 8.7 Hz), 5.22 (q, 1H, J = 7.0 Hz), 4.81 (ab, 2H, J = 16.3 Hz, Av = 54.7 Hz). ESHRMS m/z 400.0105 (M-H, račun 400.0119).
PRIMJER 168
[image]
6-kloro-l,2-dihidro-2-(trifluormetil)-1-[[4-(metoksi)fenil]metil]-3-kinolinkarboksilna kiselina
l,2-dihidro-3-kinolinkarboksilna kiselina pripravljena je postupkom sličnim onome opisanom u Primjeru 165: tal. 196-197°C. 1H NMR (CD3OD/300 MHz) 7.71 (s, 1H), 7.27-7.26 (m, 1H), 7.19-7.12 (m, 3H), 6.65-6.81 (m, 3H), 5.16 (q, 1H, J = 7.1 Hz), 4.69 (ab, 2H, J = 15.3 Hz, Av = 111.8 Hz), 3.73 (s, 3H). ESHRMS m/z 396.0625 (H-N, račun 396.0614). Anal. Račun za C19H14F6NO2Cl: C, 52.13; H, 3.22; N, 3.22. Nađeno: C, 52.36; H, 2.91; N, 3.21.
PRIMJER 169
[image]
6-kloro-1-[(4-cijanofenil)metil]-1,2-dihidro-2-(trifluorometil)-3-kinolinkarboksilna kiselina
1,2-dihidro-3-klnolinkarboksilna kiselina pripravljena je postupkom sličnim onome opisanom u Primjeru 165: tal. 259-260 °C. 1H NMR (CD3OD/300 MHz) 7.78 (s, 1H), 7.66 (d, 2H, J = 8.2 Hz), 7.41 (d, 2H, J = 8.2 Hz), 7.33 (d, 1H, J = 2.7 Hz), 7.15 (dd, 1H, J =8.7,2.7 Hz), 6.71 (d, 1H, J = 9.7 Hz), 5.31 (q, 1H, J = 7.0 Hz), 4.94 (ab, 2H, J= 17.1, Av = 91.8 Hz). ESHRMS m/z 391.0443 (M-H, račun 391.0461). Anal. Račun za C19H12F3N2O2Cl + 0.53 % H2O: C, 57.79; H, 3.55; N, 7.09; Nađeno: C, 57.26; H, 3.17; N, 6.78.
PRIMJER 170
[image]
6-kloro-1,2-dihrdro-1-[(4-nitrofenil)metil]-2-(trifluorometil)-3-kinolinkarboksilna kiselina
1,2-dihidro-3-kinolinkarboksilna kiselina pripravljena je postupkom sličnim onome opisanom u Primjeru 165: tal. 225-228 °C. 1H NMR (CD3OD-3% TFA/300 MHz) 8.14 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 7.77 (s, 1H), 7.42 (d, 2H, J= 8.8 Hz), 7.29 (d, 1H, J = 2.4 Hz), 7.11 (dd, 1H, J = 9.9, 2.4 Hz), 6.67 (d, 1H, J = 8.9 Hz), 5.27 (q, 1H, J = 6.9 Hz), 4.93 (ab, 2H, J = 17.2 Hz, Av = 95.0 Hz). ESHRMS m/z 411.0327 (M-H, račun 411.0359).
PRIMJER 171
[image]
6-kloro-1,2-dihidro-1-etil-2-(trifluorometil)-3-kinolinkarboksilna kiselina
l,2-dihidro-3-kinolinkarboksilna kiselina pripravljena je postupkom sličnim onome opisanom u Primjeru 165: tal. 201-202 °C. 1H NMR (CD3OD/300 MHz) 7.67 (s, 1H), 7.25-7.22 (m, 2H), 6.86 (d, 1H, J = 6.7 Hz), 5.21 (q, 1H, J = 7.0 Hz), 3.81-3.71 (m, 1H), 3.47-3.39 (m, 1H), 1.20 (t, 3H, J = 7.2 Hz). ESHRMS m/z 304.0360 (M-H, račun 304.0352).
PRIMJER 172
[image]
(S)-G-kloro-1,2-dihidro-2-(trifluormetil)-3-kinolinkarboksilna kiselina
Otopini 6-kloro-1,2-dihidro-2-(trifluorometil)-3-kinolin-karboksilne kiseline (Primjer 157) (6.75 g, 24.3 mmola) u etil-acetatu (25 ml) dodan je (S)-(-)-α-metilbenzilamin (1.50 g, 12.2 mmola). Rezultirajućoj otopini dodan je uz miješanje heksan (50 ml). Miješanje je zaustavljeno i reakcija je održavana statičnom pri sobnoj temperaturi kroz 16 sati, za koje vrijeme su nastali žuti kristali. Kristali su sakupljeni i isprani etilacetat-heksanom (100 ml, 1:2). Rezultirajuća žuta krutina (932 mg) otopljena je u etilacetatu (20 ml) i ekstrahirana sa 1M HCl (3 x 10 ml). Organski sloj je osušen iznad natrijeva sulfata i otapalo je uklonjeno pod sniženim tlakom. (S) -6-kloro-1,2-dihidro-2 -(trifluorometil) -3-kinolinkarboksilna kiselina dobivena je kao žuta krutina (648 mg, 10 % iskorištenje): tal. 173-176 °C. 1H NMR (aceton-dg, 300 MHz) 7.80 (s, 1H), 7.35 (d, 1H, J= 2.2 Hz), 7.18 (d, 1H, J = 9.0, J = 2.2 Hz), 6.86 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 6.60 (brs, 1H), 5.20 (m, 1H). Anal. Račun za C11H7NO2F3Cl: C, 47.40; H, 2.54; N, 5.40. Nađeno: C, 47.49; H, 2.60; N, 4.98. Određeno je da spoj ima optičku čistoću višu od 90 % ee. Optička čistoća određena je pomoću HPLC, kako je opisano u Primjeru 66.
PRIMJER 173
[image]
6-(2,2,2-trifluoro-1-hidroksietil)-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina
Korak 1. Priprava etil 6-(1-hidroksi-2,2,2-trifluoroetil)-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilata
Aldehid (Primjer 75, korak 1) (0.89 g, 3.0 mmola) ohlađen je na 0°C i obrađen sa 0.5 M otopinom trimetil(trifluorometil)silana (8.4 ml, 4.2 mmola), te je dodano četiri kapi 1.0 M otopine tetrabutilamonijeva fluorida. Reakcija je ostavljena da se ugrije na sobnu temperaturu i miješana je kroz 21.1 sat. Reakcija je ugašena sa 3 M HCl, ekstrahirana etilacetatom, isprana vodom, solnom otopinom, osušena iznad MgSO4, i koncetrirana in vacuo, čime je nastalo smeđe ulje (1.02 g). To je ulje očišćeno vakuumskom kromatografijom na silikagelu, uz eluiranje sa 10 % etilacetat/heksanom, čime je dobiveno smeđe ulje (0.77 9, 58 %): 1H NMR (CDCl/300 MHz) 7.72 (d, 1H, J = 3.4 Hz), 7.34 (m, 2H), 6.99 (d, 1H, J= 8.5 Hz), 5.71 (q, 1H, J = 6.8 Hz), 4.83 (q, 1H, J = 6.4 Hz), 4.33 (m, 2H), 1.35 (t, 3H, J = 7.1 Hz), 0.11 (s, 9H). FABLRMS m/z 443 (M+H).
Korak 2. Priprava 6-(l-hidroksi-2,2,2-trifluoroetil)-2-trifluorometil-2H-1-benzopiran-3-karboksilne kiseline
Ester iz koraka 1 (0.15 g 0.34 mmola) otopljen je u THF (2 ml) i etanolu (2 ml), obrađen sa 2.5 M NaOH (l ml, 2.5 mmola), i miješan pri sobnoj temperaturi kroz 18.6 sati. Reakcijska smjesa je koncentrirana in vacuo, zakiseljena sa 3 M HC1, ekstrahirana etilacetatom, isprana sa 3 M HCl, solnom otopinom, osušena iznad MgSO4, te koncentrirana in vacuo, čime je nastalo žuto ulje, koje je prekristalizirano iz etilacetat-heksana, te je dobivena bijela krutina (0.03 g, 251): tal. 114-120 °C. 1H NMR (aceton-d6/300 MHz) 7.94 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.60 (dd, 1H, J = 8.2 Hz 2.0 Hz), 7.11 (d, 1H, J = 8.3 Hz), 5.87 (q, 1H, J = 7.0 Hz), 5.24 (q, 1H, J = 7.0 Hz). FABLRMS m/z 341 (M-H). ESHRMS m/z 341.0241 (M-H, račun 341.0249).
PRIMJER 174
[image]
6-kloro-2-(trifluorometil)-1,2-dihidro[1,8]naftiridin-3-karboksilna kiselina
Korak 1. Priprava N-(5-kloropiridin-2-il)-2,2-dimetilpropanamida
2-Amino-5-kloropiridinu (10.0 g, 0.078 mola) (Aldrich) i trietilaminu (12 ml, 0.086 mol) u metilenkloridu (200 ml), pri 0°C, dodan je kap po kap trimetilacetilklorid u metilenkloridu (15 ml). Reakcija je ostavljena da se ugrije na sobnu temperaturu, uz miješanje preko noći. Rezultirajuća smjesa isprana je vodom, solnom otopinom, te je osušena iznad MgSO4 i filtrirana. Koncentriranjem filtrata in vacuo nastalo je bezbojno ulje (19.2 g). Ulje je otopljeno u heksanu i ohlađeno, što je prouzročilo taloženje krutine. Krutina je sakupljena filtriranjem, čime je dobiven amid kao bijela krutina (14.96 g, 90%): tal. 51.4 - 53.4 °C. 1H NMR (CDCl3/300 MHz) 8.25-8.15 (m, 2H), 8.00 (br s, 1H), 7.68-7.60 (m, 1H), 1.28 (s, 9H). Anal. Račun za C10H13N2OCl: C, 56.47; H, 6.16; N, 13.17. Nađeno: C, 56.72; H, 6.34; N, 12.88.
Korak 2. Priprava N-(5-Moro-3-formilpiridin-2-il)-2,2-dimetilpropanamida
Ohlađenoj (-78 °C), miješanoj otopini amida (korak 1) (5.0 g, 0.024 mola) u tetrahidrofuranu (100 ml) dodan je kap po kap t-butillitij (1.7 M u pentanu, 32.4 ml, 0.055 mola). Potom je dodan kap po kap dimetilformamid (2.3 ml, 0.03 mola) pri -76 °C kroz 3 sata, te je smjesa ostavljena da se ugrije na sobnu temperaturu. Reakcija je ugašena ledenom vodom (200 ml) i ekstrahirana etilacetatom. Rezultirajuća organska faza osušena je iznad MgSO4 i koncentrirana in vacuo do volumena od 20 ml. Istaložena je bijela krutina, koja je sakupljena filtriranjem, čime je dobiven formilirani produkt (3.24 g, 56 %): tal. 168.7-170.8 °C. 1H NMR (CDCl3/300 MHz) 10.60 (br s, 1H), 9.68 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 1.28 (s, 9H). Anal, Račun za C11H13N2O2Cl: C, 54.89; H, 5.44; N, 11.64. Nađeno: C, 54.87: H, 5.42; N, 11.40.
Korak 3. Priprava 2-amino-5-kloro-3-formilpiridina
Produkt iz koraka 2 (2.7 g, 11 mmola) i 3 M HCl (50 ml) grijani su uz refluksiranje kroz 2 sata. Reakcija je ostavljena da se ohladi na sobnu temperaturu, te je koncentrirana in vacuo, čime je nastala svjetložuta krutina (2.1 g). Krutina je raspodijeljena između etilacetata i 2.5 M otopine NaOH. Etilacetatni sloj osušen je iznad MgSO4 i koncentriran in vacuo, čime je nastala krutina (1.7 g). Krutina je prekristalizirana iz etilacetata, čime je dobiven željeni supstituirani piridin u obliku žutih iglica (1.2 g, 68 %): tal. 176.1-177.3 °C. 1H NMR (CDCl3/300 MHz) 9.80 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 6.75 (br s, 2H). Anal. Račun za C6H5N2OCl: C, 46.03; H, 3.22; N, 17.89. Nađeno: C, 45.90; H, 3.24; N, 17.80.
Korak 4. Priprava etil 6-kloro-2-(trifluorometil)-1,2-dihidro[1,8]naftiridin-3-karboksilata
Supstituirani piridin iz koraka 3 (1.7 g, 11 mmola), bezvodni kalijev karbonat (3.0 g, 22 mmola) i etil 4,4,4-trifluorokrotonat (3.3 ml, 22 mmola) pomiješani su u bezvodnom dimetilformamidu (20 ml), te su zagrijavani na 80°C kroz 2 sata. Reakcija je ostavljena da se ohladi na sobnu temperaturu, te je raspodijeljena između etilacetata (100 ml) i vode (100 ml). Vodeni sloj je ekstrahiran s još etilacetata (100 ml). Kombinirani organski ekstrakti isprani su solnom otopinom (100 ml), osušeni iznad MgSO4, te koncentrirani in vacuo, čime je nastala voštana jantarna krutina. Krutina je triturirana dietileterom, čime je nastao ester kao žuta krutina (613 mg, 18 %). Mala količina prekristalizirana je iz etilacetata zbog analitičkih podataka: tal. 180.1-181.9 °C. 1H NMR (CDCl3/300 MHz) 7.99 (s, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.39 (s, 1H), 6.00 (br s, 1H), 5.33-5.20 (m, 1H), 440-4.23 (m, 2H), 1 40-1.30 (m, 3H). Anal. Račun za C12H10N2O2F3Cl: C, 47.00; H, 3.29; N, 9.13. Nađeno: C, 46.83; H, 3.03; N, 9.18.
Korak 5. Priprava 6-kloro-2-(trifluorometil)-1,2-dihidro[1,8]naftiridin-3-karboksilne kiseline
Ester iz koraka 4 (1.3 g, 4.4 mmola) i 2.5 M otopina natrijeva hidroksida (3.5 ml, 9 mmola) pomiješani su u tetrahidrofuranu (25 ml), metanolu (10 ml) i vodi (25 ml). Smjesa je grijana na 50 °C kroz 4 sata, ostavljena da se ohladi na sobnu temperaturu, te koncentrirana in vacuo zbog uklanjanja tetrahidrofurana i metanola. Rezultirajuća vodena otopina isprana je dietileterom (2 x 100 ml). Vodena faza je zakiseljena sa 3 M HCl, nakon čega je istaložila žuta krutina (1.1 g). Krutina je triturirana sa etanol-acetonom i sakupljena vakuumskom filtracijom, čime je nastao naslovni spoj kao žuta krutina (276 mg, 23 %): tal. 267.4-288.4 °C. 1H NMR (aceton-d6/300 MHz) 11.50 (br s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.28 (br s, 1H), 5.42-5.30 (m, 1H). Anal. Račun za C10H6N2O2F3Cl: C, 43.11; H, 2.17; N, 10.05. Nađeno: C, 42.88; H, 2.03; N, 10.06.
PRIMJER 175
[image]
(S)-6,8-dikloro-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina
6,8-Dikloro-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina (Primjer 32) (300 g, 1.04 mola) dodana je u etilacetat (750 ml). Smjesa je miješana kroz 5 minuta, zagrijana na 70 °C i održavana pri toj temperaturi kroz 5 minuta. Rezultirajuća otopina ohlađena je na 50 °C i dodan je (S)-(-)-α-metilbenzilamin (58 g, 0.48 mola). Dodan je heptan (1880 ml) i smjesa je miješana kroz 0.5 sati, a tada je miješanje zaustavljeno. Reakcija je ostavljena da se ohladi do 22 °C, te je tako ostavljena kroz 8 sati. Kroz to vrijeme je kristalizirala sol, koja je sakupljena vakuumskom filtracijom. Krutina je isprana etilacetat-heptanom (1:3, 2 x 50 ml). Dobivena krutina je osušena na 40 °C pod vakuumom (20 mm) kroz 24 sata, čime je nastala sol (35 g, 16 %).
Trogrla okrugla tikvica volumena 2 litre isprana je dušikom, te je u nju stavljena deionizirana voda (750 ml) i sol (103 g, 0.24 mola; taj je materijal dobiven postupkom sličnim onome gore opisanom). Rezultirajućoj miješanoj suspenziji dodana je koncentrirana HC1 (37 ml) kap po kap kroz 0.5 sati uz snažno miješanje ispod 20 °C, čime je istaložila slobodna kiselina. Nakon miješanja kroz 2 sata, suspenzija je filtrirana uz vakuum, a krutina je isprana deioniziranom vodom (5 x 50 ml; do neutralnosti ispiraka). Krutina je osušena na 40 °C pod vakuumom (20 mm) kroz 12 sati, čime je dobiven naslovni spoj kao krutina (74 g, 100 %): tal. 166.0-168.4 °C. 1H NMR (aceton-d6/300 MHz) 7.94 (s, 1H), 7.60 (s, 2H), 6.04 (q, 1H, J = 6.8 Hz). ESHRMS m/z 310.9489 (M-H, račun 310.9450). Određeno je da taj spoj ima optičku čistoću veću od 90% ee. Optička čistoća određena je metodom opisanom u Primjeru 66.
PRIMJER 176
[image]
7-fenoksi-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina
3-Fenoksifenol je pretvoren u naslovni spoj postupkom sličnim onome opisanom u Primjeru 2: tal. 180.0-181.0 °C. 1H NMR (aceton-de/300 MHz) 7.87 (s, 1H), 7.47 (m, 3H), 7.26 (dt, 1H, J = 7.6 Hz, 1.4 Hz), 7.15 (d, 2H, J = 7.7 Hz), 6.68 (dd, 1H, J = 8.5 Hz 2.3 Hz), 6.58 (s, 1H), 5.81 (q, 1H, J= 7.1 Hz). 19F NMR (aceton-d6/282 MHz) -79.5 (d, J = 7.2 Hz). FABLRMS m/z 335 (M-H). ESHRMS m/z 335.0542 (M-H, račun 335.0531). Anal. Račun za C17H11F3O4: C, 60.72; H, 3.30. Nađeno: C, 60.55; H, 3.29.
PRIMJER 177
[image]
6-kloro-7-fenoksi-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina
3-Fenoksifenol je pretvoren u naslovni spoj postupkom sličnim onome opisanom u Primjeru 100: tal. 220.2-221.8 °C. 1H NMR (aceton-dg/SOO MHz) 7.91 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.50 (m, 2H), 7.28 (t, 1H, J= 7.5 Hz), 7.15 (d, 2H, J =7.7 Hz), 6.53 (s, 1H), 5.81 (q, 1H, J = 7.1 Hz). 19F NMR (aceton-d6/282 MHz) -79.4 (d, J = 7.2 Hz). FABLRMS m/z 369 (M-H). ESHRMS m/z 369.0157 (M-H, račun 369.0141). Anal. Račun za C17H10ClF3O4: C, 55.08; H, 2.72; Cl, 9.56. Nađeno: C, 54.94; H, 2.60; Cl, 9.84.
PRIMJER 178
[image]
6-kloro-7-(2-hidroksi-1,1-dimetiletil)-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina
Korak 1. Priprava metil 3-metoksifenilacetata
Trimetilsilil klorid (162 g, 1.68 mola) je dodan kap po kap otopini 3-metoksifeniloctene kiseline (127 g, 0.77 mola) u metanolu (1.0 1) kroz 1.1 sat. Reakcija je miješana pri sobnoj temperaturi kroz 17.25 sati, koncentrirana in vacuo, otopljena u etilacetatu, osušena iznad MgSO4 i koncentrirana in vacuo, čime je nastalo smeđe ulje (133 g, 97 %): 1H NMR (CDCl3/300 MHz) 7.24 (t, 1H, J= 7.5 Hz), 6.83 (m, 3H), 3.80 (s, 3H), 3.69 (s, 3H), 3.60 (s, 2H).
Korak 2. Priprava metil 2-(3-metoksifenil)-2-metilpropionata
U tikvicu od 2 litre stavljena je 60 %-tna disperzija natrijeva hidrida u mineralnom ulju (48.7 g, 1.22 mmola) i THF (0.4 1). Otopina estera iz koraka 1 (73.2 g, 0.41 mol) u THF (0.2 1) dodavana je kroz jedan sat i reakcija je miješana kroz još 2.67 sati. Reakcija je ohlađena u ledu i obrađena metiljodidom (136.8 g, 0.96 mola) u periodu od 0.67 sati, te je potom miješana pri sobnoj temperaturi kroz 14.75 sati. Reakcija je ulivena u smjesu 3 M HCl (0.3 1) i leda (0.8 l), ekstrahirana etilacetatom (0.8 1), isprana sa 10 % NaHSO3, vodom i solnom otopinom, osušena iznad MgSO4, te koncentrirana in vacuo, čime je nastalo smeđe ulje koje je destilirano pod vakuumom (2.2 mm Hg, 97-112 °C), čime je dobiveno bistro ulje (50.9 g, 60 %): 1H NMR (CDCl3/300 MHz) 7.25 (t, 1H, J= 8.0 Hz), 6.89 (m, 2H), 6.81 (dd, 1H, J= 8.0 Hz, 2.6 Hz), 3.81 (s, 3H), 3.66 (s, 3H), 1.57 (s, 6H).
Korak 3. Priprava metil 2-(3-hidroksifenil)-2-metilpropionata
Ester iz koraka 2 (29.1 g, 140 mmola) otopljen je u CH2Cl2 (170 ml) i ohlađen na -65 °C. Reakcija je obrađena sa 1.0 M otopinom borovog tribromida u CH2Cl2 (160 ml, 160 mmola). Reakcija je miješana pri -65 °C kroz 1.6 sati, potom je kupelj za hlađenje uklonjena i rekacija je ugrijana na sobnu temperaturu. Reakcija je dodana u ledenu vodu i slojevi su odvojeni. Organski sloj je koncentriran in vacuo, otopljen u etilacetatu, ispran zasićenim NaHCO3, solnom otopinom, osušen iznad MgSO4 i koncentriran in vacuo, čime je dobiven metil 2-(3-hidroksifenil)-2-metilpropionat kao smeđe ulje (10.6 g, 42 %): 1H NMR (CDCl3/300 MHz) 7.19 (m, 1H), 6.90 (d, 1H, J= 7.9 Hz), 6.84 (m, 1H), 6.75 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 3.66 (s, 3H), 1.56 (s, 6H). Sloj sa zasićenim NaHCO3 zakiseljen je koncentriranom HCl, ekstrahiran ifeilacetatom, ispran solnom otopinom, osušen iznad MgSO4 i koncentriran in vacuo, čime je dobivena 2-(3-hidroksifenil)-2-metilpropionska kiselina kao smeđe ulje (15.8 g, 42 %): 1H NMR (CDCl3/300 MHz) 7.20 (m, 1H), 6.97 (dd, 1H, J = 7.9 Hz, 0.8 Hz), 6.88 (m, 1H), 6.75 (dd, 1H, J= 8.1 Hz, 0.8 Hz), 1.57 (s, 6H).
Korak 4. Priprava 2-(3-hidroksifenil)-2-metilpropionske kiseline
Ester (korak 3) je hidroliziran u karboksilnu kiselinu metodom sličnom onoj opisanoj u Primjeru 1, korak 2: 1H NMR (CDCl3/300 MHz) 7.20 (m, 1H), 6.97 (dd, 1H, J = 7.9 Hz, 0.6 Hz), 6.68 (m, 1H), 6.75 (dd, 1H, J= 8.1 Hz, 0.8 Hz), 1.57 (s, 6H).
Korak 5. Priprava 3-(2-hidroksi-1,1-dimetiletil)fenola
Karboksilna kiselina dobivena Iz nekoliko udjela iz koraka 3 i koraka 4 (31.6 g, 175 mmola) otopljena je u THF (150 ml), ohlađena na 0°C, te obrađena kompleksom borana i metilnog sulfida (33 ml, 348 mmola). Reakcija je zagrijana na sobnu temperautru i miješana kroz 7.5 sati. Reakcija je dodana u 3 M HCl, ekstrahirana etilacetatom, isprana solnom otopinom, osušena iznad MgSO4 i koncentrirana in vacuo, čime je nastalo smeđe ulje (18.6 g, 64 %): 1H NMR (CDCl3/300 MHz) 7.21 (m, 1H), 6.96 (d, 1H, J = 7.9 Hz), 6.86 (t, 1H, J = 2.0 Hz), 6.71 (dd, 1H, J = 7.8 Hz, 2.4 Hz), 3.60 (s, 2H), 1.31 (s, 6H).
Korak 6. Priprava 4-(2-hidroksi-1,1-dimetiletil)salicilaldehida
Fenol (korak 5) pretvoren je u salicilaldehid metodom sličnom onoj opisanoj u Primjeru 2, korak 1: tal. 80.4-91.9 °C. 1H NMR (CDCl3/300 MHz) 11.00 (s, 1H), 9.87 (s, 1H), 7.51 (d, 1H, J = 8.3 Hz), 7.08 (dd, 1H, J - 8.3 Hz, 1.4 Hz), 7.02 (d, 1H, J = 1.4 Hz), 3.66 (s, 2H), 1.34 (s, 6H).
Korak 7. Priprava etil 6-kloro-7-(2-acetoksi-1,1-dimetiletil)-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilata
Salicilaldehid (korak 6) kloriran je metodom sličnoj onoj opisanoj u Primjeru 9, čime se dobije 5-kloro-4-(2-acetoksi-1,1-dimetiletil) salicilaldehid. Taj salicilaldehid pretvoren je u supstituirani etil 2H-1-benzopiran-3-karboksilat metodom sličnoj onoj opisanoj u Primjeru 1, korak 1: 1H NMR (CDCl3/300 MHz) 7.63 (s, 1H), 7.22 (s, 1H), 7.02 (s, 1H), 5.70 (q, 1H, J = 6.8 Hz), 4.46 (s, 2H), 4.32 (m, 2H), 1.97 (s, 3H), 1.49 (s. 6H), 1.36 (t, 3H, J = 7.0 Hz). 19F NMR (CDCl3/282 MHz) -78.8 (d, J = 6.5 Hz).
Korak 8. Priprava 6-kloro-7-(2-hidroksi-1,1-dimetiletil)-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilne kiseline
Ester dobiven u koraku 7 hidroliziran je u karboksilnu kiselinu metodom sličnoj onoj opisanoj u Primjeru l, korak 2: tal. 203.8-205.4 °C. 1H NMR (aceton-d6/300 MHz) 7.87 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.21 (s, 1H), 5.83 (q, 1H, J = 7.0 Hz), 3.90 (s, 2H), 1.46 (s, 6H). 19F NMR (aceton-d6/282 MHz) -79.4 (d, J = 7.2 Hz). ESHRMS m/z 349.0443 (M-H, račun 349.0454). Anal. Račun za C15H14ClF3O4: C, 51.37; H, 4.02; Cl, 10.11. Nađeno: C, 51.24; H, 4.02: Cl, 10.45.
PRIMJER 179
[image]
7-(2-hidroksi-1,1-dimetiletil)-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina
Salicilaldehid iz Primjera 178, korak 6 pretvoren je u naslovni spoj postupkom sličnim onome opisanom u Primjeru 11, korak 2 i 3: tal. 228.9-230.0 °C. 1H NMR (aceton-d6/300 MHz) 7.86 (s, 1H), 7.37 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 7.17 (dd, 1H, J= 8.1 Hz, 1.6 Hz), 7.08 (s, 1H), 5.81 (q, 1H, J= 7.2 Hz), 3.60 (s, 2H), 1.30 (s, 6H). 19F NMR (aceton-d6/282 MHz) -79.5 (d, J = 7.2 Hz). ESHRMS m/z 315.0843 (M-H, račun 315.0844). Anal. Račun za C17H10ClF3O4: C, 56.96: H, 4.78. Nađeno: C, 56.91; H, 4.85.
PRIMJER 180
[image]
6-kloro-7-jodo-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina
3-Jodofenol pretvoren je u naslovni spoj postupkom sličnim onome opisanom u Primjeru 100: tal. 224.9-225.9 °C. 1H NMR (aceton-rf6/300 MHz) 7.92 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 5.91 (q, 1H, J = 7.0 Hz). 19F NMR (aceton-d6/282 MHz) -79.3 (d, J = 7.2 Hz). FABLRMS m/z 403 (M-H). ESHRMS m/z 402.8836 (M-H, račun 402.8846). Anal. Račun za C11H5ClF3IO3: C, 32.66; H, 1.25; Cl, 8.76. Nađeno: C, 32.65; H, 0.97; Cl, 8.39.
PRIMJER 181
[image]
6-kloro-7-etinil-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina
Naslovni spoj pripravljen je iz etil 6-kloro-7-jodo-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilata (Primjer 180), postupkom sličnim onome opisanom u Primjeru 118: tal. >300 °C. 1H NMR (aceton-d6/300 MHz) 7.91 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.24 (s, 1H), 5.90 (q, 1H, J= 7.0 Hz), 4.23 (s, 1H). 19F NMR (aceton-d6/282 MHz) -79.3 (d, J = 6.5 Hz). FABLRMS m/z 301 (M-H). ESHRMS m/z 300.9684 (M-H, račun 300.9679). Anal. Račun za C13H6ClF3O3: C, 51.59; H, 2.00; Cl, 11.71. Nađeno: C, 51.63; H, 2.04; Cl, 11.84.
PRIMJER 182
[image]
6-kloro-7-etenil-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina
Naslovni spoj pripravljen je iz etil 6-kloro-7-jodo-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilata (Primjer 180), postupkom sličnim onome opisanom u Primjeru 114: tal. >200 °C uz razgrađivanje. 1H NMR (aceton-d6/300 MHz) 7.69 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.07 (dd, 1H, J = 17.5 Hz, 11.1 Hz), 6.07 (d, 1H, J= 17.3 Hz), 5.87 (q, 1H, J= 7.0 Hz), 5.57 (d, 1H, J= 11.1 Hz). 19F NMR (aceton-d6/282 MHz) -79.2 (d, J= 7.2 Hz). FABLRMS m/z 303 (M-H). ESHRMS m/z 303.0030 (M-H, račun 303.0036). Anal. Račun za C13H8ClF3O3: C, 51.25; H, 2.65: Cl, 11.64. Nađeno: C, 51.41; H, 2.66; Cl, 11.68.
PRIMJER 183
[image]
6-kloro-7-(4-metoksifenoksi)-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina
Korak 1. Priprava 5-kloro-4-fluorosalicilaldehida
4-Kloro-3-fluorofenol (Avocado produkt #16029) pretvoren je u salicilaldehid, metodom sličnom onoj opisanoj u Primjeru 2, korak 1: tal. 102.7-103.7 °C. 1H NMR (CDC13/300 MHz) 11.22 (d, 1H, J= 1.6 Hz), 9.80 (s, 1H), 7.63 (d, 1H, J= 7.9 Hz), 6.77 (d, 1H, J= 10.3 Hz). 1H NMR (CDCl3/282 MHz) -100.3 (t).
Korak 2. Priprava etil 6-kloro-7-fluoro-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilata
Salicilaldehid (korak 1) pretvoren je u supstituirani etil 2H-1-benzopiran-3-karboksilat, metodom sličnom onoj opisanoj u Primjeru 11 (korak 2, 3), korak 2: tal. 97.6-98.6 °C. 1H NMR (CDCl3/300 MHz) 7.63 (s, 1H), 7.29 (d, 1H, J = 9.7 Hz), 6.64 (d, 1H, J= 9.3 Hz), 5.69 (q, 1H, J= 6.6 Hz), 4.32 (m, 2H), 1.35 (t, 3H, J= 7.0 Hz). 1H NMR (CDCl3/282 MHz) -78.8 (d, J= 6.5 Hz), -106.7 (t, J= 8.7 Hz).
Korak 3. Priprava etil 6-kloro-7-(4-metoksifenoksi)-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilata
U tikvicu volumena 50 ml štavljenje supstituirani etil 2H-1-benzopiran-3-karboksilat iz koraka 2 (1.44 g, 4.43 mmola), 4-metoksifenol (0.62 g, 4.99 mmola), K2CO3, (0.84 g, 6.07 mmola) i DMSO (10 ml). Reakcija je miješana pri 105 °C kroz 18 sati, ulivena u vodu, ekstrahirana etilacetatom, isprana vodom, solnom otopinom, osušena iznad MgSO4 i koncentrirana in vacuo, čime je nastalo smeđe ulje koje je propušteno kroz silikagelnu kolonu, sa 5 % etil acetat/heksanom, čime je dobivena žuta krutina (0.78 g, 41 %): tal. 115.8-117.0 °C. 1H NMR (CDCl3/300 MHz) 7.66 (s, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.04 (d, 2H, J= 9.3 Hz), 6.96 (d, 2H, J= 9.1 Hz), 6.38 (s, 1H), 5.65 (q, 1H, J= 6.8 Hz), 4.33 (m, 2H), 3.86 (s, 3H), 1.37 (t, 3H, J= 7.2 Hz. 19F NMR (CDCl3/282 MHz) -78.9 (d, J = 6.5 Hz).
Korak 4. Priprava 6-kloro-7-(4-metoksifenoksi)-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilne kiseline
Ester (korak 3) je hidroliziran u karboksilnu kiselinu, metodom sličnom onoj opisanoj u Primjeru l, korak 2: tal. 213.2-214.3 °C. 1H NMR (aceton-d6/300 MHz) 7.90 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.13 (d, 2H, J= 9.3 Hz), 7.09 (d, 2H, J= 8.9 Hz), 6.42 (s, 1H), 5.83 (q, 1H, J= 7.0 Hz), 3.87 (s, 3H). 19F NMR (aceton-d6/282 MHz) -79.5 (d, J = 7.2 Hz). FABLRMS m/z 401 (M+H). ESHRMS m/z 418.0799 (M+NH4, račun 418.0669). Anal. Račun za C18H12ClF3O5: C, 53.95; H, 3.02; Cl, 6.65. Nađeno: C, 54.17; H, 3.03; Cl, 8.91.
PRIMJER 184
[image]
6-kloro-7-(4-klorofenoksi) -2-(trifluormetil)-2H-1-benzopiran-3-karbokslina kiselina
Naslovni spoj pripravljen je iz 4-klorofenola i etil 6-kloro-7-fluoro-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilata (Primjer 183, korak 2), metodom sličnom onoj opisanoj u Primjeru 183, korak 3 i 4: tal. 205.4-206.5 °C. 1H NMR (aceton-d6/300 MHz) 7.93 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.50 (d, 2H, J= 8.9 Hz), 7.19 (d, 2H, J = 8.9 Hz), 6.69 (s, 1H), 5.87 (q, 1H, J= 7.0 Hz). 19F NMR (aceton-d6/282 MHz) -79.4 (d, J = 7.2 Hz). FABLRMS m/z 403 (M-H). ESHRMS m/z 402.9773 (M-H, račun 402.9752). Anal. Račun za C17H9Cl2F3O4: C, 50.40; H, 2.24; Cl, 17.50. Nađeno: C, 50.02; H, 1.98; Cl, 17.79.
PRIMJER 185
[image]
6-kloro-7-(4-cijanofenoksi)-2-(trifluoroinetil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina
Naslovni spoj pripravljen je iz 4-cijanofenola i etil 6-kloro-7-fluoro-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilata (Primjer 183, korak 2), metodom sličnom onoj opisanoj u Primjeru 183, korak 3 i 4: tal. 212.5-215.7 °C. 1H NMR (aceton-d6/300 MHz) 7.06 (s, 1H), 7.90 (d, 2H, J = 8.9 Hz), 7.81 (s, 1H), 7.27 (d, 2H, J = 8.9 Hz), 6.96 (s, 1H), 5.90 (q, 1H, J = 7.0 Hz). 19F NMR (aceton-d6/282 MHz) -79.4 (d, c/ = 7,2 Hz). FABLRMS m/z 396 (M+H). ESHRMS m/z 413.0544 (M+NH4, račun 413.0516). Anal. Račun za C18H9ClF3NO4: C, 54.63; H, 2.29: N, 3.54; Cl, 8.96. Nađeno: C, 54.40, H, 2.18; N, 3.30; Cl, 9.20.
PRIMJER 186
[image]
6-kloro-2-(trifluorometil)-7-[4-(trifluorometil)fenoksi]-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina
Naslovni spoj pripravljen je iz 4-(trifluorometil)fenola i etil 6-kloro-7-fluoro-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilata (Primjer 183, korak 2), postupkom sličnim onome opisanom u Primjeru 183, korak 3 i 4: tal. 230.9-232.0 °C. 1H NMR (aceton-4/300 MHz) 7.93 (s, 1H), 7.77 (m, 3H), 7.27 (d, 2H, J= 8.7 Hz), 6.86 (s, 1H), 5.87 (q, 1H, J = 7.0 Hz). 19F NMR (aceton-d6/282 MHz) -62.8 (s, 3F), -79.4 (d, 3F, J= 7.2 Hz). ESLRMS m/z 437 (M-H). ESHRMS m/z 437.0008 (M-H, račun 437.0015). Anal. Račun za C18H6ClF6O4: C, 49.28; H, 2.07; Cl, 8.08. Nađeno: C, 49.25; H, 2.08; Cl, 8.24.
PRIMJER 187
[image]
6-kloro-2-(trifluorometil)-7-[4-((trifluorometoksi)fenoksi]-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina
Naslovni spoj pripravljen je iz 4-(trifluorometil)fenola i etil 6-kloro-7-fluoro-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilata (Primjer 183, korak 2), postupkom sličnim onome opisanom u Primjeru 183, korak 3 i 4: tal. 198.0-199.2 °C. 1H NMR (aceton-d6/300 MHz) 7.91 (s, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.43 (d, 2H, J= 9.1 Hz), 7.25 (d, 2H, J= 9.1 Hz), 6.70 (s, 1H), 5.82 (q, 1H, J= 7.0 Hz). 19F NMR (aceton-d6/282 MHz) -59.4 (s, 3F), -79.4 (d, 3F, J= 7.2 Hz). ESRLMS m/z 453 (M-H). ESHRMS m/z 452.9950 (M-H, račun 452.9964). Anal. Račun za C18H7ClF6O5: C, 47.55; H, 2.00; Cl, 7.80. Nađeno: C, 47.47; H, 1.89; Cl, 8.02.
PRIMJER 188
[image]
7-(2-bromo-4-klorofenoksi)-6-kloro-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina
Naslovni spoj pripravljen je iz 2-bromo-4-klorofenola i etil 6-kloro-7-fluoro-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilata (Primjer 183, korak 2), postupkom sličnim onome opisanom u Primjeru 183, korak 3 i 4: tal. 223.6-25.6 °C. 1H NMR (aceton-4/300 MHz) 7.85 (s, 1H), 7.83 (d, 2H, J = 2.6 Hz), 7.73 (s, 1H), 7.52 (dd, 1H, J= 8.7 Hz, 2.4 Hz), 7.25 (d, 1H, J= 8.9 Hz), 6.55 (s, 1H), 5.83 (q, 1H, J= 7.0 Hz). 19F NMR (aceton-d6/282 MHz) -79.4 (d, J= 7.2 Hz). FABLRMS m/z 481 (M-H). ESHRMS m/z 480.8856 (M-H, račun 480.8857). Anal. Račun za C17H7BrCl2F3O4: C, 42.18; H, 1.67; Br, 16.51; Cl, 14.65. Nađeno: C, 42.15; H, 1.54; Br, 16.56; Cl, 14.39.
PRIMJER 189
[image]
7-[(6-bromo-2-naftalenil)oksi]-6-kloro-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina
Naslovni spoj pripravljen je iz 6-bromo-2-naftola i etil 6-kloro-7-fluoro-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilata (Primjer 183, korak 2), postupkom sličnim onome opisanom u Primjeru 183, korak 3 i 4: tal. 252.6-254.8 °C. 1H NMR (aceton-d6/300 MHz) 8.19 (s, 1H), 8.04 (d, 1H, J= 9.1 Hz), 7.93 (s, 1H), 7.87 (d, 1H, J= 8.9 Hz), 7.75 (s, 1H), 7.65 (d, 1H, J= 8.8 Hz), 7.55 (s, 1H), 7.43 (d, 1H, J= 9.1 Hz), 6.72 (s, 1H), 5.83 (q, 1H, J= 7.0 Hz). 19F NMR (aceton-d6/282 MHz) -79.4 (d, J= 6.5 Hz). FABLRMS m/z 497 (M-H). ESHRMS m/z 496.9421 (M-H, račun 496.9403). Anal. Račun za C21H11BrClF3O4 sa 1.75 mas. % H2O: C, 49.60; H, 2.38; Br, 15.71; Cl, 6.97. Nađeno: C, 49.55; H, 2.03; Br, 15.56; Cl, 7.22.
PRIMJER 190
[image]
6-kloro-7-(2,6-dimetilfenoksi)-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina
Naslovni spoj pripravljen je iz 2,6-dimetilfenola i etil 6-kloro-7-fluoro-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilata (Primjer 183, korak 2), postupkom sličnim onome opisanom u Primjeru 183, korak 3 i 4: tal. 252.7-258.6 °C. 1H NMR (aceton-d6/300 MHz) 7.68 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.22 (m, 3H), 6.04 (s, 1H), 5.77 (q, 1H, J = 7.0 Hz), 2.13 (s, 6H). 19F NMR (aceton-d6l282 MHz) -79.6 (d, J = 7.2 Hz). FABLRMS /n/z 397 (M-H). ESMRMS m/z 397.0450 (M-H, račun 397.0454). Anal. Račun za C19H14ClF3O4: C, 57.23; H, 3.54; Cl, 8.89. Nađeno: C, 57.21; N, 3.56; Cl, 8.98.
PRIMJER 191
[image]
6-kloro-7-[(4-metoksifenil)tio]-2-(trifluorometa)-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina
Naslovni spoj pripravljen je iz 4-metoksibenzentiola i etil 6-kloro-7-fluoro-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilata (Primjer 183, korak 2), postupkom sličnim onome opisanom u Primjeru 183, korak 3 i 4: tal. 239.4-242.3 °C. *H NMR (aceton-d6/300 MHz) 7.84 (s, 1H), 7.55 (m, 3H), 7.16 (d, 2H, J= 8.7 Hz), 6.20 (s, 1H), 5.75 (q, 1H, J = 7.0 Hz), 3.90 (s, 3H). 19F NMR (aceton-d6/282 MHz) -79.4 (d, J= 6.5 Hz). ESLRMS m/z 415 (M-H). ESHRMS m/z 415.0005 (M-H, račun 415.0019). Anal. Račun za C18N12ClF3O4S: C, 51.87; H, 2.90; Cl, 8.51; S, 7.69. Nađeno: C, 51.76; H, 2.83; Cl 8.55; S, 7.77. ;PRIMJER 192 ;[image] ;6-kloro-7-[(4-klorofenil)tio]-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina ;Naslovni spoj pripravljen je iz 4-klorobenzentiola i etil 6-kloro-7-fluoro-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilata (Primjer 183, korak 2), postupkom sličnim onome opisanom u Primjeru 183, korak 3 i 4: tal. 251.7-253.3 °C. 1H NMR (aceton-d6/300 MHz) 7.86 (s, 1H), 7.62 (m, 5H). 6.39 (5, 1H), 6.78 (q, 1H, J= 7.0 Hz). 19F NMR (aceton-d6/282 MHz) -79.4 (d, J= 6.5 Hz). ESLRMS m/z 419 (M-H). ESHRMS m/z 418.9559 (N-H, račun 418.9523). Anal. Račun za C17H9Cl2F3O3S: C, 48.47; H, 2.15; Cl, 16.63; S, 7.61. Nađeno: C, 48.38; H, 2.12; Cl, 17.09; S, 7.75. ;PRIMJER 193 ;[image] ;6-kloro-7-[(4-klorofenil)sulfinil]-2-(trifluorometa)-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina ;Postupkom sličnim onome opisanom u Primjeru 126, etil 6-kloro-7-[(4-klorofenil)tio]-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilat (Primjer 192) obrađen je s OXONE®, čime su nastali produkti kao u Primjeru 193 i Primjeru 194: tal. 213.8-211.4 °C. 1H NMR (aceton-d6/300 MHz) 7.91 (s, 1H), 7.63 (d, 2H, J= 6.7 Hz), 7.62 (m, 4H), 5.98 (q, 1H, J = 6.6 Hz). 19F NMR (aceton-d6/282 MHz) -79.3 (d, J= 7.2 Hz). ESLRMS m/z 435 (M-H). ESHRMS m/z 434.9470 (M-H, račun 434.9472). Anal. Račun za C17H9Cl2F3O4S: C, 46.70; H, 2.07; Cl, 16.22; S, 7.33. Nađeno: C, 46.80: H, 2.28; Cl, 16.75; S, 7.39. ;PRIMJER 194 ;[image] ;6-kloro-7-[(4-klorofenil)sulfonil]-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina ;tal. 240.4-241.5 °C. 1H NMR (aceton-d6/300 MHz) 8.04 (d, 2H, J= 8.9 Hz), 7.92 (s, 2H), 7.75 (s, 1H), 7.72 (d, 2H, J= 8.7 Hz), 6.02 (q, 1H, J= 6.8 Hz). 19F NMR (aceton-d6/282 MHz) -79.2 (d, J = 7.4 Hz). ESLRMS m/z 451 (M-H). ESHRMS m/z 450.9409 (M-H, račun 450.9422). Anal. Račun za C17H9Cl2F3O5S: C, 45.05; H, 2.00; Cl, 15.64. Nađeno: C, 45.35; H, 2.05; Cl, 16.01. ;PRIMJER 195 ;[image] ;6-kloro-7-(feniltio)-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina ;Naslovni spoj pripravljen je iz benzenetiola i etil 6-kloro-7-fluoro-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilata (Primjer 183, korak 2), postupkom sličnim onome opisanom u Primjeru 183, korak 3 i 4: tal. 271.7-274.4 °C. 1H NMR (aceton-d6/300 MHz) 7.86 (s, 1H), 7.60 (m, 6H), 6.29 (s, 1H), 5.74 (q, 1H, J= 7.0 Hz). 13F NMR (aceton-d6/282 MHz)-79.4 (d, J= 7.2 Hz). FABLRMS m/z 385 (M-H). ESHRMS m/z 384.9904 (M-H, račun 384.9913). Anal. Račun za C17H10ClF3O3S: C, 52.79; H, 2.61; Cl, 9.17; S, 8.29. Nađeno: C, 52.80; H, 2.49; Cl, 9.71; S, 8.37. ;PRIMJER 196 ;[image] ;6-kloro-7-(3-klorofenoksi) -2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina ;Naslovni spoj pripravljen je iz 3-klorofenola i etil 6-kloro-7-fluoro-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilata (Primjer 183, korak 2), postupkom sličnim onome opisanom u Primjeru 183, korak 3 i 4: tal. 174.1-176.1 °C. 1H NMR (aceton-d6/300 MHz) 7.91 (s, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.48 (m, 1H), 7.29 (d, 1H, J= 7.5 Hz), 7.11 (d, 1H, c/= 2.0 Hz), 7.08 (d, 1H, J= 8.3 Hz), 6.73 (s, 1H), 5.85 (q, 1H, J= 7.0 Hz). 19F NMR (aceton-d6/282 MHz) -79.4 (d, J= 6.5 Hz). FABLRMS m/z 403 (M-H). ESHRMS m/z 402.9752 (M-H, račun 402.9729). Anal. Račun za C17H9Cl22F3O4: C, 50.40; H, 2.24; Cl, 17.50. Nađeno: C, 50.18: H, 2.00; Cl, 17.26. ;PRIMJER 197 ;[image] ;6-kloro-7-(2,4-diklorofenoksi)-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina ;Naslovni spoj pripravljen je iz 2,4-diklorofenola i etil 6-kloro-7-fluoro-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilata (Primjer 183, korak 2), postupkom sličnim onome opisanom u Primjeru 183, korak 3 i 4: tal. 233.0-234.0 °C. !H NMR (aceton-d6/300 MHz) 7.90 (s, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.69 (d, 1H, J = 2.6 Hz), 7.47 (dd, 1H, J- 8.7 Hz, 2.6 Hz), 7.28 (d, 1H, J= 8.7 Hz), 6.57 (s, 1H), 5.81 (q, 1H, J= 7.0 Hz). 19F NMR (aceton-d6/282 MHz) -79.4 (d, J = 6.5 Hz). FABLRMS m/z 437 (M-H). ESHRMS m/z 436.9379 (N-H, račun 436.9362). Anal. Račun za C17H8Cl3F3O4: C, 46.45; H, 1.83; Cl, 24.19. Nađeno: C, 46.38; H, 1.59; Cl, 24.46. ;PRIMJER 198 ;[image] ;6-kloro-7-(3,4-difluorofenoksi)-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina ;Naslovni spoj pripravljen je iz 3,4-difluorobenzentiola i etil 6-kloro-7-fluoro-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilata (Primjer 183, korak 2), postupkom sličnim onome opisanom u Primjeru 183, korak 3 i 4: tal. 191.9-193.1 °C. 1H NMR (aceton-d6/300 MHz) 7.90 (s, 1H), 7.72 (d, 1H, J= 3.0 Hz), 7.45 (q, 1H, J = 9.1 Hz), 7.21 (m, 1H), 7.00 (m, 1H), 6.70 (d, 1H, J= 2.6 Hz), 5.84 (q, 1H, J = 7.0 Hz). 19F NMR (aceton-d6/282 MHz) -79.4 (d, 3F, J = 6.5 Hz), -136.4 (m, 1F), -145.1 (m, 1F). FABLRMS m/z405 (M-H). ESHRMS m/z 404.9923 (M-H, račun 404.9953). Anal. Račun za C17H8ClF5O4: C, 50.21; H, 1.98; Cl, 8.72. Nađeno: C, 50.14; H, 1.73; Cl, 8.93. ;PRIMJER 199 ;[image] ;6-kloro-7-[(6-kloro-2-piridinil)oksi]-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina ;Naslovni spoj pripravljen je iz 6-kloro-2-piridinola i etil 6-kloro-7-fluoro-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilata (Primjer 183, korak 2), postupkom sličnim onome opisanom u Primjeru 183, korak 3 i 4: tal. 226.4-227.4 °C. 1H NMR (aceton-d6/300 MHz) 1.99 (m, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.30 (d, 1H, J = 7.7 Hz), 7.16 (d, 1H, J= 8.0 Hz), 7.10 (s, 1H), 5.90 (q, 1H, J = 7.0 Hz). 19F NMR (aceton-d6/282 MHz) -79.3 (d, J = 7.2 Hz). FABLRMS m/z 404 (M-H). ESHRMS m/z 405.9653 (M+H, račun 405.9861). Anal. Račun za C16H8Cl2F3NO4: C, 47.32; H, 1.99; N, 3.45; Cl, 17.46. Nađeno: C, 47.26; H, 1.93; N, 3.35; Cl, 17.19. ;PRIMJER 200 ;[image] ;6-kloro-7-[(2-kloro-3-piridinil)oksi]-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina ;Naslovni spoj pripravljen je iz 2-kloro-3-piridinola i etil 6-kloro-7-fluoro-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilata (Primjer 183, korak 2), postupkom sličnim onome opisanom u Primjeru 183, korak 3 i 4: tal. 213.4-216.2 °C. 1H NMR (aceton-4/300 MHz) 9.33 (m, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.64 (m, 1H), 7.53 (m, 1H), 6.67 (s, 1H), 5.85 (q, 1H, J = 1.0 Hz). 19F NMR (aceton-d6/282 MHz) -79.4 (d, J= 7.2 Hz). ESHRMS m/z405.9890 (M+H, račun 405.9661). Anal. Račun za C16H8Cl2F3NO4: C, 47.32; H, 1.99; N, 3.45; Cl, 17.46. Nađeno: C, 47.36; H, 1.98; N, 3.40; Cl, 17.14. ;PRIMJER 201 ;[image] ;6-kloro-7-[3-piridiniloksi]-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina ;Naslovni spoj pripravljen je iz hidroksipiridina i etil 6-kloro-7-fluoro-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilata (Primjer 183, korak 2) postupkom sličnim onome opisanom u Primjeru 183, korak 3 i 4: tal. 237.8-238.8 °C. 1H NMR (DMSO-d6/300 MHz) 13.3 (br s, 1H), 8.42 (m, 2H), 7.87 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.48 (m, 2H), 6.72 (s, 1H), 5.93 (q, 1H, J= 7.2 Hz). 19F NMR (DMSO-d6/282 MHZ) -77.8 (d, J = 7.2 Hz). FABLRMS m/z 372 (M+H). ESHRMS m/z 370.0083 (M-H, račun 370.0094). Anal. Račun za C16H9ClF3NO4: C, 51.70; H, 2.44; N, 3.77; Cl, 9.54. Nađeno: C, 51.49; H, 2.47; N, 3.70; Cl, 9.69. ;PRIMJER 202 ;[image] ;6-kloro-7-[2-piridiniloksi]-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina ;Naslovni spoj pripravljen je iz 2-hidroksipiridina i etil 6-kloro-7-fluoro-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilata (Primjer 183, korak 2), postupkom sličnim onome opisanom u Primjeru 183, korak 3 i 4: tal. 234.2-235.4 °C. 1H NMR (aceton-d6/300 MHz) 8.14 (dd, 1H, J= 4.8 Hz, 1.4 Hz), 7.92 (m, 2H), 7.70 (s, 1H), 7.14 (m, 2H), 6.99 (s, 1H), 5.88 (q, 1H, J = 1.0 Hz). 19F NMR (aceton-d6/282 MHz) -79.4 (d, J = 7.2 Hz). ESLRMS m/z372 (M+H). ESHRMS m/z 372.0252 (M+H, račun 372.0250). Anal. Račun za C16H9ClF3NO4: C, 51.70; H, 2.44; N, 3.77; Cl, 9.54. Nađeno: C, 51.70; H, 2.44; N, 3.71; Cl, 9.65. ;PRIMJER 203 ;[image] ;6-kloro-7-(4-nitrofenoksi)-2-(trifluorometil) -2H- l-benzopiran-3-karboksilna kiselina ;Naslovni spoj pripravljen je iz 4-nitrofenola i etil 6-kloro-7-fluoro-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilata (Primj er 183, korak 2), postupkom sličnim onome opisanom u Primjeru 183, korak 3 i 4: tal. 246.4-248.3 °C. 1H NMR (aceton-d6/300 MHz) 8.34 (d, 2H, J= 9.3 Hz), 7.96 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.29 (d, 2H, J = 9.3 Hz), 1.02 (s, 1H), 5.90 (q, 1H, J = 7.0 Hz). 19F NMR (aceton-d6/282 MHz) -79.3 (d, J = 7.2 Hz). ESLRMS m/z 433 (M+NH4). ESHRMS m/z 433.0463 (M+NH4, račun 433.0414). Anal. Račun za C17H9ClF3NO6: C, 49.12; H, 2.18; N, 3.37; Cl, 8.53. Nađeno: C, 48.94; H, 2.05; N, 3.32; Cl, 8.72. ;PRIMJER 204 ;[image] ;6-kloro-7-(2-klorofenoksi)-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina ;Naslovni spoj pripravljen je iz 2-klorofenola i etil 6-kloro-7-fluoro-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilata (Primjer 183, korak 2), postupkom sličnim onome opisanom u Primjeru 183, korak 3 i 4: tal. 199.0-199.1 °C. 1H NMR (aceton-d6/300 MHz) 7.94 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.65 (m, 1H), 7.51 (m, 1H), 7.38 (m, 1H), 7.32 (m, 1H), 6.44 (s, 1H), 5.85 (q, 1H, J = 7.0 Hz). 19F NMR (aceton-d6/282 MHz) -79.5 (d, J= 6.5 Hz). ESHRMS m/z 402.9752 (M-H, račun 402.9751). Anal. Račun za C17H9Cl2F3O4: C, 50.40; H, 2.24; Cl, 17.50. Nađeno: C, 50.42; H, 2.12; Cl, 17.72. ;PRIMJER 205 ;[image] ;6-kloro-7-(4-kloro-3-fluorofenoksi) -2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina ;Naslovni spoj pripravljen je iz 4-kloro-3-fluorofenola i etil 6-kloro-7-fluoro-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilata (Primjer 183, korak 2), postupkom sličnim onome opisanom u Primjeru 183, korak 3 i 4: tal. 206.8-207.4 °C. 1H NMR (aceton-d6/300 MHz) 7.92 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.59 (m, 1H), 7.16 (m, 1H), 6.99 (m, 1H), 6.83 (s, 1H), 5.86 (q, 1H, J = 7.0 Hz). 19F NMR (aceton-d6/282 MHz) -79.4 (d, 3F, J = 6.5 Hz), -113.8 (m, 1F). Anal. Račun za C17H6C12F4O4: C, 48.25; H, 1.91; Cl, 16.76. Nađeno: C, 48.20; H, 1.97; Cl, 16.92. ;PRIMJER 206 ;[image] ;7-(4-karboksifenoksi)-6-kloro-2-(trifluorometoksi)-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina ;Naslovni spoj pripravljen je iz 4-hidroksibenzojeve kiseline i etil 6-kloro-7-fluoro-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilata (Primjer 183, korak 2), postupkom sličnim onome opisanom u Primjeru 183, korak 3 i 4 (opaska: u koraku sličnom koraku 3, dodan je još jedan ekvivalent kalijeva karbonata): tal. >300 °C. 1H NMR (aceton-d6/300 MHz) 8.16 (d, 2H, J= 8.9 Hz), 7.96 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.20 (d, 2H, J= 8.9 Hz), 6.87 (s, 1H), 5.90 (q, 1H, J = 7.0 Hz). 19F NMR (aceton-d6/282 MHz) -79.4 (d, J = 7.2 Hz). ESHRMS m/z 413.0006 (M-H, račun 413.0040). Anal. Račun za C18H10ClF3O6: C, 52.13; H, 2.43. Nađeno: C, 51.81; H, 2.31. ;PRIMJER 207 ;[image] ;7-(4-karboksi-2-kloro-fenoksi)-6-kloro-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina ;Naslovni spoj pripravljen je iz 3-kloro-4-hidroksibenzojeve kiseline i etil 6-kloro-7-fluoro-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilata (Primjer 183, korak 2), postupkom sličnim onome opisanom u Primjeru 183, korak 3 i 4 (opaska: u koraku sličnom koraku 3, dodan je još jedan ekvivalent kalijeva karbonata): tal. >300 °C. 1H NMR (aceton-d6/300 MHz) 8.18 (d, 1H, J = 2.0 Hz), 8.03 (dd, 1H, J= 8.5 Hz 2.0 Hz), 7.93 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.23 (d, 1H, J= 8.7 Hz), 6.77 (s, 1H), 5.87 (q, 1H, J = 7.0 Hz). 19F NMR (aceton-d6/282 MHz) -79.4 (d, J= 6.5 Hz). ESHRMS m/z 446.9625 (M-H, račun 446.9650). Anal. Račun za C18H9Cl2F3O6: C, 48.13; H, 2.02; Cl, 15.79. Nađeno: C, 47.96; H, 1.90; Cl, 15.65. ;PRIMJER 208 ;[image] ;7-(3-karboksifenoksi)-6-kloro-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina ;Naslovni spoj pripravljen je iz 3-hidroksibenzojeve kiseline i etil 6-kloro-7-fluoro-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilata (Primjer 183, korak 2) postupkom sličnim onome opisanom u Primjeru 183, korak 3 i 4 (opaska: u koraku sličnom koraku 3, dodan je još jedan ekvivalent kalijeva karbonata): tal. 288.1-289.2 °C. 1H NMR (aceton-d6/300 MHz) 7.92 (m, 2H), 7.75 (s, 1H), 7.68 (d, 1H, J= 1.4 Hz), 7.62 (t, 1H, J= 7.9 Hz), 7.41 (m, 1H), 6.72 (s, 1H), 5.85 (q, 1H, J = 7.0 Hz). 19FNMR (aceton-d6/282 MHz) -79.4 (d, J = 6.5 Hz). ESHRMS m/z 413.0027 (M-H, račun 413.0040). Anal. Račun za C18H10ClF3O6: C, 52.13; H, 2.43; Cl, 8.55. Nađeno: C, 51.88; 11, 2.46; Cl, 8.65. ;PRIMJER 209 ;[image] ;6-kloro-7-(2,2,2-trifluoroetoksi)-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina ;Korak 1. Priprava etil 6-kloro-7-(2,2,2-trifluoroetoksi)-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilata ;Otopina 2,2,2-trifluoroetanola (1.3 g, 13 mmola) u 1,4-dioksanu (2 ml) dodana je suspenziji NaH (0.5 g, 13 mmola) u 1,4-dioksanu (2 ml). Reakcija je miješana kroz 10 minuta, potom je dodana otopina 6-kloro-7-fluoro-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilata (1.61 g, 5.0 mmola) u 1,4-dioksanu (5 ml), te je reakcija zagrijavana na 85 °C kroz 22 sata. Reakcijska smjesa je zakiseljena sa 3 M HCl, ekstrahirana etilacetatom, isprana zasićenim NaHCO3, solnom otopinom, osušena iznad MgSO4 i koncentrirana in vacuo, čime je nastalo smeđe ulje koje je propušteno kroz silikagelnu kolonu sa 10% etilacetat-heksanom, čime je dobivena bijela krutina (0.37 g, 18 %): 1H NMR (CDCl3/300 MHz) 7.62 (s, 1H), 7.28 (s, 1H), 6.58 (s, 1H), 5.69 (q, 1H, J= 6.6 Hz), 4.42 (m, 2H), 4.31 (m, 2H), 1.34 (t, 3H, J = 7.1 Hz). 19F NMR (CDCl3/282 MHz) -74.2 (t, 3F, J = 8.0 Hz), -78.9 (d, 3F, J = 6.5 Hz). ;Korak 2. Priprava 6-kloro-7-(2,2,2-trifluoroetoksi)-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilne kiseline ;Ester (korak 1) hidroliziran je u karboksilnu kiselinu metodom sličnom onoj opisanoj u Primjeru 1, korak 2: tal. 174.4-176.0 °C. 1H NMR (aceton-d6/300 MHz) 7.86 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.00 (s, 1H), 5.96 (q, 1H, J = 7.0 Hz), 4.90 (m, 2H). 19F NMR (aceton-d6/282 MHz) -75.1 (t, 3F, J = 8.7 Hz), -79.5 (d, 3F, J= 7.2 Hz). FABLRMS m/z 375 (M-H). ESHRMS m/z 374.9880 (M-H, račun 374.9859). ;PRIMJER 210 ;[image] ;1,2-dihidro-6-etinil-2-(trifluorometil)-3-kinolinkarboksilna kiselina ;Korak 1. Priprava 6-trimetilsililetinil-1,2-dihidro-2-(trifluorometil)-3-kinolinkarboksilata ;Etil 6-jodo-1,2-dihidro-2-(trifluorometil)-3-kinolinkarboksilat (Primjer 160, korak 1) (750 mg, 1.89 mmola), trimetilsililacetilen (925 mg, 9.44 mmola), diklorobis(trifenil-fosfine)paladij(II) (35 mg, 0.05 mmola), bakrov(I) jodid (9.5 mg, 0.05 mmol) i trietilamin (953 mg, 9.44 mmola) miješani su pri sobnoj temperaturi kroz 2 h u aeetonitrilu (10 ml). Rezultirajuća crna heterogena smjesa ulivena je u etilaeetat (50 ml) i ekstrahirana vodom (2 x 25 ml), 1 M vodenom otopinom klorovodične kiseline (25 ml) i zasićenom vodenom otopinom amonijeva klorida (2 x 25 ml). Organski sloj je osušen iznad natrijeva sulfata i otapalo je uklonjeno pri sniženom tlaku. Produkt je očišćen vakuumskom kromatografijom (0-25% etilacetat/heksan, silikagel). Izolirana je crna polukrutina, iz koje je trituriranjem heksanom dobiven etil 6-trimetilsililetinil-1,2-dihidro-2-(trifluorometil)-3-kinolinkarboksilat kao žuta krutina (267 mg, 38 %): tal. 117-119 °C. 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) 7.65 (s, 1H), 7.24-7.32 (m, 2H), 6.55 (d, 1H, J= 8.0 Hz), 5.08-5.18 (m, 1H), 4.66 (brs, 1H), 4.24-4.64 (m, 2H), 1.34 (t, 3H, J=7.1 Hz) 0.22 (s, 9H). ESHRMS m/z368.1306 (Račun za M+H 368.1293). ;Korak 2. Priprava 1,2-dihidro-6-etinil-2-(trifluorometil)-3-kinolinkarboksilne kiseline ;Hidroliza estera i trimetilsililne cjeline iz etil 6-trimetilsilil-etinil-1,2-dihidro-2-(trifluorometil)-3-kinolinkarboksilata (korak 1) proveden je postupkom sličnim onome opisanom u Primjeru 157, korak 3, čime je dobiven naslovni spoj: tal. 259-268 °C. 1H NMR (CD3OD, 300 MHz) 7.69 (s, 1H), 7.21-7.28 (m, 2H), 6.65 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 5.11 (q, 1H, J= 7.3 Hz). ESHRMS m/z 268.0580 (Račun za M+H 268.0586). ;PRIMJER 211 ;[image] ;1,2-dihidro-6-(feniletinil)-2-(trifluorometil)-3-kinolinkarboksilna kiselina ;Etil 6-jodo-1,2-dihidro-2-(trifluorometil)-3-kinolinkarboksilat (Primjer 160, korak 1) pretvoren je u naslovni spoj postupkom sličnom onome opisanom u Primjeru 210: tal. 216-219 °C. 1H NMR (CDCl3/DMSO-d6 (19:1), 400 MHz) 7.56 (s, 1H), 7.35 (d, 1H, J = 8.5 Hz), 7.16-7.24 (m, 6H), 6.57 (d, 1H, J= 8.5 Hz), 5.93 (bs, 1H), 5.03-5.05 (m, 1H). FABHRMS m/z 344.0898 (Račun za M+H 344.0901). ;PRIMJER 212 ;[image] ;6-kloro-4-etil-2-trifluonnetil-2H-1 -benzopiran-3-karboksilna kiselina ;Korak 1. Priprava etil-6-kloro-4-etil-2-trifluorometil-2H-1-benzopiran-3-karboksilata ;Etil-6-kloro-4-etenil-2-trifluorometil-2H-1-benzopiran-3-karboksilat (Primjer 142, korak 5) (0.433 g, 1.30 mmola) otopljen je u metanolu (10 ml). Polagano je dodan paladij (5 mas. % na aktivnom ugljiku) (0.150 g). Reakcijska posuda je napunjena vodikom (25 psi), te je miješano kroz 25 minuta. Plinsko-kromatografska analiza indicirala je potpunost reakcije. Reakcijska smjesa je filtrirana kroz Celite i uparena, čime je dobiveno narančasto ulje. Ulje je očišćeno vakuumskom kromatografijom (100 % heksan), čime je dobiven željeni produkt kao žuto ulje (0.262 g, 65 %): 1H NMR (CDCl3/300 MHz) 7.43 (d, 1H, J = 2.4 Hz), 7.25 (dd, 1H, J= 2.4, 8.7 Hz), 6.92 (d, 1H, J = 8.7 Hz), 5.75 (q, 1H, J = 7.0 Hz), 4.38-4.24 (m, 2H), 3.05-2.95 (m, 2H), 1.35 (t, 3H, J= 7.2 Hz), 1.25, (t, 3H, J = 7.6 Hz). ;Korak 2. Priprava 64doro-4-etil-2-trifluorometil-2H-1-benzopiran-3-karboksilne kiseline ;Ester iz koraka 1 (0.282 g, 0.842 mmola) otopljeno je u smjesi THF-EtOH-H2O (10 ml, 7:2:1). Rezultirajuća otopina obrađena je vodenom otopinom natrijeva hidroksida (0.340 ml, 0.842 mmola 2.5 M otopine) i miješana pri sobnoj temperaturi kroz 18 sati. Otapalo je uklonjeno in vacuo, a ostatak je otopljen u vodi (10 ml). Dodan je dietileter (10 ml), a rezultirajuća smjesa je zakiseljena dodatkom nekoliko kapi koncentrirane HCl. Dietileterski sloj je odvojen, a vodena faza je ekstrahirana dodatnim eterom (2 x 10 ml). Eterski ekstrakti su kombinirani, osušeni iznad MgSO4, filtrirani i upareni, čime je nastalo bistro ulje. Dodatak heksana (10 ml) rezultirao je tvorbom bijelog taloga koji je sakupljen filtriranjem uz vakuum, čime je dobiven naslovni spoj (0.064 g, 25 %) kao bijeli prah: tal. 170.9-172.1 °C. 1H NMR (CDC13/ 300 MHz) 7.47 (d, 1H, J= 2.4 Hz), 7.30 (dd, 1H, J = 2.4, 8.7 Hz), 6.96 (d, 1H, J = 8.7 Hz), 5.76 (q, 1H, J = 7.0 Hz), 3.02 (q, 2H, J = 7.6 Hz), 1.27 (t, 3H, t/= 7.5 Hz). FABLRMS m/z305.2 (M-H). ESHRMS m/z 305.0195 (M-H, račun. 305.0192). Anal. Račun za C13H8ClF3O3: C, 50.92: H, 3.29; Cl, 11.56. Nađeno: C, 50.68; H, 3.18; Cl, 11.64. ;BIOLOŠKA EVALUACIJA ;Test na karagenski edem jastučića stopala u štakora ;Test na karagenski edem jastučića stopala proveden je pomoću materijala, reagenasa i postupaka, suštinski kako su opisali Winter et al. (Proc. Soc. Exp. Biol Med., 111, 544 (1962)). Štakorski mužjaci Sprague-Dawley odabrani su u svakoj skupini tako, da im je tjelesna masa bila što sličnija. Štakori su izgladnjivani, uz slobodan pristup vodi, tijekom šesnaest sati prije testa. Štakorima su oralno dozirani (1 ml) spojevi suspendirani u nosaču koji je sadržavao 0.5 % metilceluloze i 0.025 % surfaktanta, ili je doziran sam nosač. Jedan sat kasnije, dana im je subplantarna injekcija od 0.1 ml 1 %-tne otopine karagena/sterilne 0.9 %-tne otopine soli, te je volumen šape mjeren pomoću pletizmometra s pomakom, povezanog na tlačni pretvarač s digitalnim indikatorom. Tri sata nakon injekcije karagena ponovno je mjeren volumen šape. Prosječno oticanje šape u skupini životinja obrađenih lijekovima, uspoređeno je s onim u skupini obrađenoj s placebom, te je određena postotna inhibicija edema (Otterness i Bliven, Laboratorij Models for Testing NSAIDs, u Non-Steroidal Anti-Inflammatory Drugs (J. Lombardino, es. 1985)). Postotna inhibicija pokazuje postotak smanjenja u odnosu na volumen kontrolnih šapa određenih u ovom postupku, a podatci za odabrane spojeve prema ovom izumu prikazani su u Tablici 1. ;TABLICA I. ;[image] [image] ;Procjena aktivnosti COX-1 i COX-2 in vitro ;Spojevi prema izumu pokazuju inhibiciju COX-2 in vitro. Inhibicija aktivnosti COX-2 spojevima prema izumu, ilustrirana Primjerima, određena je sljedećim metodama. ;a. Priprava rekombinantnih COX bakulovirusa ;Rekombinanti COX-1 i COX-2 pripravljeni su kako je opisao Gierse et al. (J. Biochem, 305, 479-84 (1995)). Fragment od 2.0 kb koji je sadržavao kodirajuće područje, bilo humanog ili murinog COX-1, ili humanog ili murinog COX-2, kloniran je u položaju BamH1 bakulovirusnog transfernog vektora pVL1393 (invitrogen), čime su nastali bakulovirusni transferni vektori za COX-1 i COX-2, na sličan način kao u metodi koju su opisali D.R. O'Reilly et al. (Baculovirus Expression Vectors: A Laboratory Manual (1992)). Rekombinantni bakulovirusi su izolirani transfekcijom 4 μg bakulovirusnog transfernog vektora DNA u SF9 insektne stanice (2x108) zajedno sa 200 ng lineariziranog bakulovirusnog plazmida DNA, metodom kalcijeva fosfata. Vidjeti M.D. Summers i G.E. Smith, A Manual of Methods for Baculovirus Vectors and Insect Cell Culture Procedures, Texas Agric. Exp. Station Buli. 1555 (1987). Rekombinantni virusi čišćeni su po tri puta od pločica, te su pripravljeni virusi visokog titra (107-108 pfu/ml). Za široku proizvodnju, insektne stanice SF9 su inficirane u fermentorima od 10 1 (0.5x106/ml) sa punjenjem rekombinantnog bakulovirusa, tako daje multiplicitet infekcije bio 0.1. Nakon 72 sata stanice su centrifugirane i stanične pelete homogenizirane u Tris/sukrozi (50 mM; 25 %, pH 8.0) koja je sadržavala 3-[(3-kolamido-propil)dimetilamonijo]-1-propansulfonat (CHAPS). Homogenat je centrifugiran uz 10000xG kroz 30 minuta, a rezultirajući supernatant je pohranjen pri -80 °C prije analize aktivnosti COX. ;b. Analiza aktivnosti COX-1 i COX-2 ;Aktivnost COX analizirana je kao nastali PGE2 /μg proteina/ vremenu, uz primjenu ELISA za detekciju odpuštenog prostaglandina. Sa CHAPS solubilizirane insektne stanične membrane koje su sadržavale pogodni COX enzim, inkubirane su u kalijevom fosfatnom puferu (50 mM, pH 8.0) koji je sadržavao epinefrin, fenol i hem, uz dodatak arahidonske kiseline (10 μM). Spojevi su predinkubirani enzimom kroz 10-20 minuta prije dodatka arahidonske kiseline. Svaka reakcija između arahidonske kiseline i enzima zaustavljena je nakon 10 minuta pri 37 °C/sobnoj temperaturi prijenosom 40 μl reakcijske smjese u 160 μl pufera ELISA i 25 μM indometacina. Nastali PGE2 mjeren je standardnom ELISA tehnologijom (Cayman Chemical). Rezultati su prikazani u Tablici II. ;c. Brza analiza aktivnosti COX-1 i COX-2 ;Aktivnost COX analizirana je kao stvoreni PGE2/μg proteina/vremenu primjenom ELISA za detekciju odpuštenog prostaglandina. Sa CHAPS sulubilizirane insektne stanične membrane koje su sadržavale pogodni COX enzim, inkubirane su u kalijevom fosfatnom puferu (0.05 M kalijev fosfat, pH 7.5, 2 (iM fenol, 1 μM hem, 300 |iM epinefrin) s dodatkom 20 μl 100 μM arahidonske kiseline (10 μM). Spojevi su predinkubirani enzimom kroz 10 minuta pri 25 °C prije dodatka arahidonske kiseline. Svaka reakcija između arahidonske kiseline i enzima zaustavljena je nakon 10 minuta pri 37 °C/sobnoj temperaturi prijenosom 40 μl reakcijske smjese u 160 μl pufera ELISA i 25 μM indometacina. Nastali PGE2 mjeren je standardnom ELISA tehnologijom (Cayman Chemical). Rezultati su prikazani u Tablici II. ;TABLICA II. ;[image] [image] [image] [image] * brza analiza
Unutar sadašnjeg izuma obuhvaćen je i razred farmaceutskih pripravaka koji sadrže aktivne spojeve Formule I zajedno s jednim ili više netoksičnih, farmaceutski prihvatljivih nosača i/ili razrjeđivača i/ili adjuvansa (ovdje zajednički nazivanih "nosivim" materijalima), te prema želji drugim aktivnim sastojcima. Aktivni spojevi prema sadašnjem izumu mogu se davati bilo kojim podobnim načinom, ponajprije u obliku farmaceutskih pripravaka prilagođenih takvom načinu, te u dozi djelotvornoj za namjeravanu obradbu. Primjerice, aktivni spojevi i pripravci mogu se davati oralno, pulmonalno, mukozalno, intravaskularno, intraperitonealno, subkutano, intramuskularno ili topički.
Izraz "koterapija" (ili "kombinacijska terapija") u definiranju primjene inhibicijskih agenasa ciklooksigenaze-2 i drugih farmaceutskih agenasa, namjerava obuhvatiti davanje svakog agensa na sekvencijalan način u režimu koji pribavlja povoljan učinak kombinacije lijekova, te također namjerava obuhvatiti istodobno davanje tih agenasa na suštinski simultani način, primjerice u istoj kapsuli koja posjeduje fiksan omjer tih aktivnih agenasa, ili u višestrukim, odvojenim kapsulama za svaki agens.
Izraz "terapijski djelotvorno" namjerava opisati količinu svakog agensa kojom se postiže cilj poboljšanja ozbiljnosti bolesti i učestalosti pojavljivanja za vrijeme obradbe sa svakim pojedinačnim agensom, istodobno izbjegavajući nepoželjne popratne pojave koje su tipično povezane s alternativnim terapijama.
Farmaceutski pripravci za oralnu primjenu mogu biti primjerice u obliku tablete, kapsule, suspenzije ili tekućine. Farmaceutski pripravak se ponajprije načini u obliku dozne jedinice koja sadrži određenu količinu aktivnog sastojka. Primjeri takvih doznih jedinica su tablete i kapsule. Aktivni sastojak može se također primijeniti injekcijski, kao pripravak u kojemu se primjerice može kao podoban nosač uporabiti otopina soli, dekstroza ili voda.
Količina terapijski aktivnog spoja koji se primjenjuje i dozni režim za obradbu stanja bolesti pomoću spojeva i/ili pripravaka prema ovom izumu, ovisi o različitim čimbenicima, uključujući dob, masu, spol i zdravstveno stanje subjekta, ozbiljnost bolesti, način i učestalost primjene, i određeni spoj koji se primjenjuje, te stoga može znatno varirati. Farmaceutski pripravci mogu sadržavati aktivne sastojke u području od oko 0.1 do 2000 mg, ponajprije u području od oko 0.5 do 500 mg, a ponajbolje između oko 1 i 100 mg. Može biti podobna dnevna doza od oko 0.01 do 100 mg/kg tjelesne mase, ponajprije između oko 0.5 i oko 20 mg/kg tjelesne mase, a ponajbolje između oko 0.1 do 10 mg/kg tjelesne mase. Dnevna doza može se davati u jednoj do četiri pojedinačne dnevne doze.
U slučaju psorijaze i drugih kožnih poremećaja može biti najpovoljnije primijeniti topične pripravke spojeva prema izumu na bolesnu površinu dva do četiri puta dnevno.
Za upale oka ili drugih vanjskih tkiva, npr. usta i kože, formulacije se ponajprije primjenjuju kao topične pomasti ili kreme, ili kao supozitoriji, koji sadrže aktivne sastojke u ukupnoj količini od primjerice 0.075 do 30 mas.%, ponajprije 0.2 do 20 mas.%, a ponajbolje 0.4 do 15 mas.%. Kada su formulirani kao pomasti, aktivni sastojci mogu se primijeniti na parafinskoj bazi ili na bazi koja se miješa s vodom. Alternativno, aktivni sastojci mogu se formulirati kao kreme s bazom ulja u vodi. Prema želji, vodena faza baze kreme može uključivati primjerice barem 30 mas.% polihidroksilnih alkohola, kao stoje propilenglikol, butan-1,3-diol, manitol, sorbitol, glicerol, polietilenglikol i njihove smjese. Topične formulacije poželjno uključuju spoj koji pojačava apsorpciju ili prodiranje aktivnog sastojka kroz kožu ili druge bolesne površine. Primjeri takvih sredstava za pojačanje dermalnog prodiranja uključuju dimetilsulfoksid i srodne analoge. Spojevi prema izumu mogu se također primjenjivati pomoću transdermalnih sredstava. Ponajprije se topična primjena provodi pomoću flastera koji sadrži spremnik i poroznu membranu ili onoga sa krutom matricom. U oba slučaja, aktivni agens se odpušta kontinuirano iz spremnika ili mikrokapsula kroz membranu u adheziv propuštan za aktivni agens, a koji je u dodiru s kožom ili mukozom primatelja. Ukoliko se aktivni agens apsorbira kroz kožu, primatelju se daje kontroliran i prethodno određen protok aktivnog sastojka. U slučaju mikrokapsula, kapsulni agens također može funkcionirati kao membrana.
Uljna faza emulzija prema izumu može biti sastavljena od poznatih sastojaka na poznat način. Faza može sadržavati samo jedan emulzifikator, ili može sadržavati barem jedan emulzifikator s masti ili s uljem, ili i s masti i s uljem. Ponajprije, hidrofiliii emulzifikator je uključen zajedno s lipofilnim emulzifikatorom koji djeluje kao stabilizator. Također je u prednosti da uključuje i mast i ulje. Zajedno, emulzifikator(i) sa ili bez stabilizatora čine takozvani emulziflkacijski vosak, a vosak zajedno s uljem i masti čini takozvanu emulzifikacijsku bazu pomasti, koja čini uljnu disperznu fazu formulacija u obliku kreme. Emulzifikatori i emulzijski stabilizatori prikladni za uporabu u formulacijama prema sadašnjem izumu uključuju među ostalima Tween 60, Špan 80, cetostearil, alkohol, miristilni alkohol, glicerilni monostearat i natrijev laurilstearat.
Odabir podobnih ulja ili masti za formulaciju temelji se na postizanju željenih kozmetičkih svojstava, budući da je topljivost aktivnog spoja u većini ulja koja se obično rabe u farmaceutskim emulzijskim formulacijama vrlo niska. Tako krema ponajprije treba biti nemastan proizvod, koji ne ostavlja tragove i može se oprati, prikladne konzistencije da se ne razlije iz tube ili drugih spremnika. Mogu se uporabiti ravnolančani ili razgranatolančani, mono- ili dibazični alkilni esteri kao što su diizoadipat, izocetilstearat, propilenglikolni diester kokosovih masnih kiselina, izopropilni miristat, deciloleat, izoporpilni palmitat, butilni stearat, 2-etilheksilni palmitat ili smjesa razgranatolančanih estera. Oni se mogu uporabiti sami ili u kombinaciji ovisno o potrebnim svojstvima. Alternativno, mogu se uporabiti lipidi visokih tališta, kao što je bijeli parafin i/ili tekući parafin ili druga mineralna ulja.
Formulacije podobne za topičnu primjenu za oči također uključuju kapi za oči, u kojima su aktivni sastojci otopljeni ili suspendirani u prikladnim nosačima, posebice nekom vodenom otapalu za aktivne sastojke. Protuupalni aktivni sastojci ponajprije su u takvim formulacijama prisutni u koncentraciji od 0.5 do 20 %, u prednosti 0.5 do 10 %, a ponajbolje oko 1.5 %.
U terapijske svrhe aktivni spojevi prema izumu obično se febmbiniraju s jednim ili više adjuvanasa prikladnih za navedeni način primjene. Ukoliko se primjenjuju per os, spojevi se mogu pomiješati s laktozom, sukrozom, škrobovim prahom, celuloznim esterima alkanojevih kiselina, celuloznim alkilnim esterima, talkom, stearinskom kiselinom, magnezijevim stearatom, magnezijevim oksidom, natrijevim i kalcijevim solima fosforovih i sumporovih kiselina, želatinom, akacijinom gumom, natrijevim alginatom, polivinilpirolidonom i/ili polivinilalkoholom, a potom tabletirati ili enkapsulirati za prikladnu primjenu. Takve kapsule ili tablete mogu sadržavati formulaciju za kontrolirano odpuštanje, što se može postići disperzijom aktivnog spoja u hidroksipropilmetil celulozi. Formulacije za parenteralnu primjenu mogu biti u obliku vodenih ili nevodenih izotoničnih sterilnih injekcijskih otopina ili suspenzija. Te otopine ili suspenzije mogu se pripraviti iz sterilnih prašaka ili granula, s jednim ili više nosača ili razrjeđivača namijenjenih uporabi u formulacijama za oralnu primjenu. Spojevi mogu biti otopljeni u vodi, polietilenglikolu, propilenglikolu, etanolu, kukuruznom ulju, pamukovom ulju, kikirikijevom ulju, sezamovom ulju, benzilnom alkoholu, natrijevu kloridu i/ili različitim puferima. Drugi adjuvansi i načini primjene dobro su i široko poznati u farmaceutskoj struci.
Za pulmonalnu primjenu, farmaceutski pripravci mogu se primjenjivati u obliku aerosola ili s inhalatorom koji uključuje suhi praškasti aerosol.
Svi spomenuti navodi uključeni su referencijom kao što je ovdje navedeno. Prioritetne prijave (serijski br. 60/044,485, od 21. travnja 1997. i serijski br. 09/062,537, od 17. travnja 1998) također su uključene referencijom.
Iako je ovaj izum opisan u odnosu na specifična obličja, podrobnosti ovog izuma ne treba smatrati ograničenjima.

Claims (18)

1. Spoj Formule I [image] naznačen time, da se X odabere između O, S, CRcRb i NRa; Ra odabere između hidrido, C1-C3-alkila, (opcijski supstituirani fenil)-C1-C3-alkila, acil- i karboksi-C1-C6-alkila; svaki od Rb i Rc nezavisno odabere između hidrido, C1-C3-alkila, fenil-C1-C3-alkila, C1-C3-perfluoroalkila, kloro, C1-C6-alkiltio, C1-C6-alkoksi, nitro, cijano i cijano-C1-C3-alkila; ili gdje CRbRc tvori 3-6-člani cikloalkilni prsten; R odabere između karboksila, aminokarbonila, C1-C6-alkilsulfonilaminokarbonila i C1-C6-alkoksikarbonila; R" odabere između hidrido, fenila, tienila, C1-C6-alkila i C2-C6-alkenila; R1 odabere između C1-C3-perfluoroalkila, kloro, C1-C6-alkiltio, C1-C6-alkoksi, nitro, cijano i cijano-C1-C3-alkila; R2 jedan ili više radikala nezavisno odabranih između hidrido, halogen, C1-C6-alkila, C2-C6-alkenila, C2-C6-alkinila, halo-C2-C6-alkkinila, aril-C1-C3-alkila, aril-C2-C6-alkinila, aril-C2-C6-alkenila, C1-C6-alkoksi, metilendioksi, C1-C6-alkiltio, C2-C6-alkil-sulfinila, ariloksi, ariltio, arilsiilfinila, heteroariloksi, C1-C6-alkoksi-C1-C6-alkila, aril-C1-C6-alkiloksi, heteroaril-C1-C6-alkil-oksi, aril-C1-C6-alkoksi-C1-C6-alkila, C1-C6-haloalkila, C1-C6-halo-alkoksi, C1-C6-haloalkiltio, C1-C6-halo-alkilsulfinila, C1-C6-halo-alkilsulfonila, C1-C3-haloalkil-C1-C3-hidroksialkila, C1-C6-hidroksi-alkila, hidroksiimino-C1-C6-alkila, C1-C6-alkilamino, arilamino, aril-C1-C6-alkilamino, heteroarilamino, heteroaril-C1-C6-alkilamino, nitro, cijano, amino, aminosulfonila, C1-C6-alkilaminosulfonila, arilaminosulfonila, heteroarilaminosulfonila, aril-C1-C6-alkilamino-sulfonila, heteroaril-C1-C6-alkilamino-sulfonila, heterociklil-sulfonila, C1-C6-alkilsulfonila, aril-C1-C6-alkilsulfonila, opcijski supstituiranog arila, opcijski supstituiranog heteroarila, aril-C1-C6-alkilkarbonila, heteroaril-C1-C6-alkilkarbonila, heteroarilkarbonila, arilkarbonila, amino-karbonila, C1-C6-alkoksi-karbonila, formila, C1-C6-haloalkil-karbonila i C1-C6-alkilkarbonila; te prstenski A atomi A1, A2, A3 i A4 međusobno nezavisno odaberu između ugljika i dušika, uz uvjet da barem dva od A1, A2, A3i A4 predstavljaju ugljik; ili R2 zajedno s prstenom A tvori radikal odabran između naftila, kinolila, izokinolila, kinolizinila, kinoksalinila i dibenzofurila; ili neki njihov izomer ili farmaceutski prihvatljiva sol.
2. Spoj prema zahtjevu 1, naznačen time, da se X odabere između O, S, CRcRbi NRa; da se Ra odabere između hidrido, C1-C3-alkil, (opcijski supstituirani fenil)-C1-C3-alkil, acil i karboksi-C1-C6-alkil; da se svaki od Rc i Rb nezavisno odabere između hidrido, C1-C3-alkil, fenil-C1-C3-alkil, C1-C3-perfluoroalkil, kloro, C1-C6-alkiltio, C1-C6-alkoksi, nitro, cijano i cijano-C1-C6-alkil; da se R odabere između karboksil, aminokarbonil, C1-C6-alkil-sulfonilaminokarbonil i C1-C6-alkoksi-karbonil; da se R1 odabere između hidrido, fenil, tienil i C2-C6-alkenil; da se R1 odabere između C1-C3-perfluoroalkil, kloro, C1-C6-alkiltio, C1-C6-alkoksi, nitro, cijano i cijano-C1-C3-alkil; da je R2 jedan ili više radikala nezavisno odabranih između hidrido, halogen, C1-C6-alkil, C2-C6-alkenil, C2-C6-alkinil, halo-C2-C6-alkinil, aril-C1-C3-alkil, aril-C2-C6-alkinil, aril-C2-C6-alkenil, C1-C6-alkoksi, metilendioksi, C1-C6-alkiltio, C1-C6-alkilsulfinil, ariloksi, ariltio, arilsulflnil, hetero-ariloksi, C1-C6-alkoksi-C1-C6-alkil, aril-C1-C6-alkiloksi, heteroaril-C1-C6-alkiloksi, aril-C1-C6-alkoksi-C1-C6-alkil, C1-C6-haloalkil, C1-C6-haloalkoksi, C1-C6-haloalkiltio, C1-C6-haloalkilsulfinil, C1-C6-haloalkilsulfonil, C1-C3-haloalkil-C1-C3-hidroksialkil, C1-C6-hidroksialkil, hidroksimino-C1-C6-alkil, C1-C6-alkilamino, arilamino, aril-C1-C6-alkilamino, heteroarilamino, heteroaril-C1-C6-alkilamino, nitro, cijano, amino, aminosulfonil, C1-C6-alkilaminosulfonil, arilaminosulfonil, heteroarilamino-sulfonil, aril-C1-C6-alkilaminosulfonil, heteroaril-C1-C6-alkilamino-sulfonil, heterociklilsulfonil, C1-C6-alkilsiilfonil, aril-C1-C6-alkil-sulfonil, opcijski supstituirani aril, opcijski supstituirani heteroaril, aril-C1-C6-alkilcarbonil, heteroaril-C1-C6-alkilkarbonil, heteroarilkarbonil, arilkarbonil, aminokarbonil, C1-C6-alkoksi-karbonil, formil, C1-C6-haloalkilkarbonil i C1-C6-alkilkarbonil; i da se prstenski A atomi A1, A2, A3 i A4 nezavisno odaberu između ugljika i dušika; uz uvjet da barem tri od A1, A2, A3 i A4 predstavljaju ugljik; ili da R2 zajedno s prstenom A tvori naftilni ili kinolilni radikal; ili neki njihov izomer ili farmaceutski prihvatljiva sol.
3. Spoj prema zahtjevu 2, naznačen time, da se X odabere između O, S i NRa; da se Ra odabere između hidrido, C1-C3-alkila i (opcijski supstituirani fenil)-metila; da se R' odabere između hidrido i C2-C6-alkenila; gdje je R karboksil; da se R1 odabere između C1-C6-perfluoroalkila; da R2 predstavlja jedan ili više radikala nezavisno odabranih između hidrido, halogena, C1-C6-alkila, C2-C6-alkenila, C2-C6-alkinila, halo-C2-C6-alkinila, fenil-C1-C6-alkila, fenil-C2-C6-alkinila, fenil-C2-C6-alkenila, C1-C3-alkoksi, metilenedioksi, C1-C3-alkoksi-C1-C2-alkila, C1-C3-alkiltio, C1-C3-alkilsulfinila, feniloksi, feniltio, fenilsulflnila, C1-C3-haloalkil-C1-C3-hidroksialkila, fenil-C1-C3-alkiloksi-C1-C3-alkila, C1-C3-haloalkila, C1-C3-haloalkoksi, C1-C3-haloalkiltio, C1-C3-hidroksialkila, C1-C3-alkoksi-C1-C3-alkila, hidroksiimino-C1-C3-alkila, C1-C6-alkilamino, nitro, cijano, amino, aminosulfonila, N-alkilaminosulfonila, N-arilaminosulfonila, N-heteroarilamino-sulfonila, N-(fenil-C1-C6-alkil)aminosulfonila, N-(heteroaril-C1-C6-alkil)aminosulfonila, fenil-C1-C3-alkilsulfonila, 5- do 6-člani hetero-ciklilsulfonila, C1-C6-alkilsulfonila, opcijski supstituiranog fenila, opcijski supstituiranog 5- do 9-članog heteroarila, fenil-C1-C6-alkilkarbonila, fenilkarbonila, 4-klorofenilkarbonila, 4-hidroksi-fenilkarbonila, 4-trifluorometilfenilkarbonila, 4-metoksifenil-karbonila, amino-karbonila, formila, i C1-C6-alkilkarbonila; da su prstenski A atomi A1, A2, A3 i A4 nezavisno odabrani između ugljika i dušika uz uvjet da barem tri od A1, A2, A3 i A4 predstavljaju ugljik; ili da R2 zajedno s prstenom A tvori naftil, benzofurilfenil, ili kinolil radikal; ili neki njihov izomer ili farmaceutski prihvatljiva sol.
4. Spoj prema zahtjevu 3, naznačen time, da se X odabere između O, S i NRa; da se Ra odabere između hidrido, metila, etila, (4-trifluorometil)benzila, (4-klorometil)benzila, (4-metoksi)benzila, i (4-cijano)benzila, (4-nitro)benzila; da R predstavlja karboksil; da se R' odabere između hidrido i etenila; da se R1 odabere između trifluorometila i pentafluoroetila; da je R2 jedan ili više radikala nezavisno odabranih između hidrido, kloro, bromo, fluoro, jodo, metila, tertbutila, etenila, etinila, 5-kloro-1-pentinila, 1-pentinila, 3,3-dimetil-1-butinila, benzila, feniletila, fenil-etinila, 4-klorofenil-etinila, 4-metoksifenil-etinila, feniletenila, metoksi, metiltio, metilsulfinila, feniloksi, feniltio, fenilsulfinila, metilendioksi, benziloksimetila, trifluorometila, difluorometila, pentafluoroetila, trifluorometoksia, trifluorometiltio, hidroksimetila, hidroksi-trifluoroetila, metoksi-metila, hidroksiiminometila, N-metilamino, nitro, cijano, amino, aminosulfonila, N-metilaminosulfonila, N-fenilaminosulfonila, Nfurilaminosulfonila, N-(benzil)aminosulfonila, N-(furilmetil) amino-sulfonila, benzilsulfonila, feniletilamino-sulfonila, furilsulfonila, metilsulfonila, fenila, fenila supstituiranog s jednim ili više radikala odabranih između kloro, fluoro, bromo, metoksi, metiltio i metilsulfonila, benzimidazolila, tienila, tienila supstituiranog s kloro, furila, furila supstituiranog s kloro, benzilkarbonila, opcijski supstituiranog fenilkarbonila, aminokarbonila, formila i metil-karbonila; da se prstenski A atomi A1, A2, A3 i A4 nezavisno odaberu između ugljika i dušika, uz uvjet da barem tri od A1, A2, A3 i A4 predstavljaju ugljik; ili da R2 zajedno s prstenom A tvori naftil, ili kinolil radikal; ili neki njihov izomer ili farmaceutski prihvatljiva sol.
5. Spoj prema zahtjevu 4, naznačen time, da se odabere između spojeva, njihovih izomera i farmaceutski prihvatljivih soli, iz skupine koja se sastoji od: 7-fenoksi-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina; 6-kloro-7-fenoksi-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina; 6-kloro-7-(2-hidroksi-1,1-dimetiletil)-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina; 7-(2-hidroksi-1,1-dimetiletil)-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina; 6-kloro-7-jodo-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina; 6-kloro-7-etinil-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina; 6-kloro-7-etenil-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina; 6-kloro-7-(4-metoksifenoksi)-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina; 6-kloro-7-(4-klorofenoksi)-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina; 6-kloro-7-(4-klorofenoksi)-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina; 6-kloro-7-(4-cijanofenoksi)-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina; 6-kloro-7-[4-(trifluorometil)fenoksi]-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina; 6-kloro-7-[4-(trifluorometoksi)fenoksi]-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina; 6-kloro-7-(2-bromo-4-klorofenoksi) -2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina; 6-kloro-7-[(6-bromo-2-naftil)oksi]-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina; 6-kloro-7-(2,6-dimetilfenoksi)-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina; 6-kloro-7-[(4-metoksifenil)tio]-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina; 6-kloro-7-[(4-klorofenil)tio]-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina; 6-kloro-7-[(44dorofenil)sulfinil]-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina; 6-kloro-7-[(4-klorofenil)sulfonil]-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina; 6-kloro-7-feniltio-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina; 6-kloro-7-(3-klorofenoksi) -2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina; 6-kloro-7-(2,4-diklorofenoksi)-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina; 6-kloro-7-(3,4-dmuorofenoksi)-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina; 6-kloro-7-[(6-kloro-2-piridinil)oksi]-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina; 6-kloro-7-[(2-kloro-3-piridinil)oksi]-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina; 6-kloro-7-[(3-piridinil)oksi]-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina; 6-kloro-7-[(2-piridinil)oksi]-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina; 6-kloro-7-(4-nitrofenoksi)-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina; 6-kloro-7-(2-klorofenoksi) -2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina; 6-kloro-7-(4-kloro-3-fluorofenoksi)-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina; 6-kloro-7-(4-karboksifenoksi)-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina; 6-kloro-7-(2-Moro-4-karboksifenoksi)-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina; 6-kloro-7-(3-karboksifenoksi)-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina; 6-kloro-7-(2,2,2-trifluoroetoksi)-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina; 6-kloro-1,2-dihidro-8-metil-2-(trifluorometil) -3-kinolinkarboksilna kiselina; 1,2-dihidro-5-metil-2-(trifluorometil)-3-kinolinkarboksilna kiselina; 1,2-dihidro-6-(4-fluorofenil)-2-(trifluorometil)-3-kinolinkarboksilna kiselina; 1,2-dihidro-6-etinil-2-(trifluorometil)-3-kinolinkarboksilna kiselina; 8-bromo-1,2-dihidro-6-metil-2-(trifluorometil)-3-kinolinkarboksilna kiselina; 1,2-dihidro-6-feniletinil-2-(trifluorometil)-3-kinolinkarboksilna kiselina;
6. Spoj Formule Ha [image] naznačen time, da se R3 odabere između hidrido, C1-C3-alkila, C1-C3-hidroksialkila, C1-C3-alkoksi i halogena; da se R4 odabere između hidrido, halogena, C1-C4-alkila, C1-C3-alkiltio, C1-C3-haloalkila, amino, aminosulfonila, C1-C3-alkilstilfonlla, C1-C6-alkilsulfinila, C1-C3-alkoksi-C1-C3-alkila, C1-C3-alkilkarbonila, formila, cijano, C1-C3-haloalkiltio, supstituiranog ili nesupstituiranog fenilkarbonila, C1-C3-haloalkoksi, C1-C3-alkoksi, aril-C1-C3-alkilkarbonila, di-C1-C3-alkilaminosulfonila, C1-C3-alkilaminosulfonila, aril-C1-C3-alkilaminosulfonila, 5- ili 6-heteroaril-C1-C3-alkilaminosulfonila, 5- ili 6-članog heteroarila, C1-C3-hidroksialkila, supstituiranog ili nesupstituiranog fenila i 5- ili 6-članog heterociklosulfonila koji sadrži dušik; da se R5 odabere između hidrido, C1-C3-alkila, halogena, C1-C3-haloalkila, C1-C4-hldroksialkila, C2-C3-alkinila, C2-C3-alkenila, C1-C3-alkoksi, fenoksi, fenoksi nezavisno supstituiranog s jednim ili više radikala odabranih između C1-C3-haloalkila, nitro, karboksi, C1-C3-haloalkoksi, C1-C3-alkoksi, cijano, C1-C3-alkila i halogena, naftiloksi, naftiloksi supstituiranog s jednim ili više halogeno radikala, feniltio, feniltio supstituiranog s jednim ili više halogeno radikala, fenilsulfinila, fenilsulfinila supstituiranog s jednim ili više halogeno radikala, fenilsulfonila, fenilsulfonila supstituiranog s jednim ili više halogeno radikala, piridiniloksi, piridiniloksi supstituiranog s jednim ili više halogeno radikala, i fenila; i da se R6 odabere između hidrido, halogena, cijano, hidroksiiminometila, C1-C3-hidroksialkila, C2-C3-alkinila, fenil-C2-C3-alkinila, C1-C3-alkila, C1-C3-alkoksi, formila i fenila; ili neki njihov izomer ili farmaceutski prihvatljiva sol.
7. Spoj prema zahtjevu 6, naznačen time, da se R3 odabere između hidrido, i kloro; da se R4 odabere između kloro, metila, tert-butila, metiltio, trifluorometila, difluorometila, pentafluorometila, trifluorometiltio, trifluorometoksi, cijano, supstituiranog ili nesupstituiranog fenil-karbonila, i supstituiranog ili nesupstituiranog fenila; da se R5 odabere između hidrido, metila, tert-butila, 2,2,2-trifluoroetoksi, 2-hidroksi-1,1-dimetiletila, fenoksi, 4-metoksifenoksi, 4-kloro-fenoksi, 3-klorofenoksi, 2-klorofenoksi, 4-cijanofenoksi, 2,6-dimetilfenoksi, 2,4-diklorofenoksi, 3,4-difluorofenoksi, 4-kloro-3 -fluorofenoksi, 4-(trifluorometil)fenoksi, 4-nitrofenoksi, 4-karboksi-fenoksi, 3-karboksifenoksi, 24doro-4-karboksifenoksi, 4-(trifluoro-metoksi)fenoksi, 2-bromo-4-klorofenoksi, (6-bromo-2-naftalenil)-oksi, feniltio, (4-metoksifenil)tio, (4-klorofenil)tio, (4-klorofenil)-sulfinil, (4-klorofenil)sulfonil, (6-kloro-2-piridinil)oksi, (2-kloro-3-piridinil)oksi, (3-piridinil)oksi, (2-piridinil)oksi, jodo, etenila, etinila, kloro; i gdje se R4 odabere između hidrido, kloro, tienila, hidroksiiminometila, supstituiranog ili nesupstitiriranog fenil-etinila, i supstituiranog ili nesupstituiranog fenila; ili neki njihov izomer ili farmaceutski prihvatljiva sol.
8. Spoj prema zahtjevu 7, naznačen time, da R3 predstavlja hidrido; da R4 predstavlja kloro ili hidrido; i da R6 predstavlja hidrido; ili neki njihov izomer ili farmaceutski prihvatljiva sol.
9. Spoj prema zahtjevu 8, naznačen time, da se R5 odabere između 2,2,2-trifluoroetoksi, 2-hidroksi-1,1-dimetiletil, fenoksi, 4-metoksi-fenoksi, 4-klorofenoksi, 3-klorofenoksi, 2-klorofenoksi, 4-cijano-fenoksi, 2,6-dimetilfenoksi, 2,4-diklorofenoksi, 3,4-difluorofenoksi, 4-kloro-3-fluorofenoksi, 4-(trifluorometil)fenoksi, 4-nitrofenoksi, 4-karboksifenoksi, 3-karboksifenoksi, 2-kloro-4-karboksifenoksi, 4-(trifluorometoksi)fenoksi, 2-bromo-4-kloro-fenoksi, (6-bromo-2-naftalenil)oksi, feniltio, (4-metoksifenil)tio, (4-klorofenil)tio, (4-klorofenil)sulfinil, (4-klorofenil)sulfonil, (6-kloro-2-piridinil)oksi, (2-kloro-3-piridinil)oksi, (3-piridinil)oksi, i (2-piridinil)oksi; ili neki njihov izomer ili farmaceutski prihvatljiva sol.
10. Spoj Formule IIc [image] naznačen time, da se Ra odabere između hidrido i nižeg aralkila; da se R3 odabere između hidrido, nižeg alkila, nižeg hidroksialkila, nižeg alkoksi i halogena; da se R4 odabere između hidrido, halogena, nižeg alkila, nižeg alkiltio, nižeg haloalkila, amino, aminosulfonila, nižeg alkil-sulfonila, nižeg alkilsulfinila, nižeg alkoksialkila, nižeg alkil-karbonila, formila, cijano, nižeg haloalkiltio, supstituiranog ili nesupstituiranog fenilkarbonila, nižeg haloalkoksi, nižeg alkoksi, nižeg alMnila, fenil-nižeg alkinila, nižeg aralkilkarbonila, nižeg dialkilaminosulfonila, nižeg alkilaminosulfonila, nižeg aralkil-aminosulfonila, nižeg heteroaralkilaminosulfonila, 5- ili 6- članog heteroarila, nižeg hidroksialkila, opcijski supstituiranog fenila i 5-ili 6-članog heterociklosulfonila koji sadrži dušik; da se R5 odabere između hidrido, nižeg alkila, halogena, nižeg haloalkila, nižeg alkoksi, i fenila; i da se R6 odabere između hidrido, halogena, cijano, hidroksiiminometila, nižeg hidroksialkila, nižeg alkinila, fenilalkinila, nižeg alkila, nižeg alkoksi, formila i fenila; ili neki njihov izomer ili farmaceutski prihvatljiva sol.
11. Spoj prema zahtjevu 10, naznačen time, da se R4 odabere između kloro, metila, tert-butila, metiltio, trifluorometila, difluorometila, pentafluorometila, trifluorometilsulfida, trifluoro-metoksi, etinila, feniletinila, supstituiranog ili nesupstituiranog fenilkarbonila, i supstituiranog ili nesupstituiranog fenila; gdje se R5 odabere između hidrido, metila, tert-butila, kloro; i gdje se R6 odabere između hidrido, kloro, tienila, hidroksiiminometila, supstituiranog ili nesupstituiranog fenil-etinila, i supstituiranog ili nesupstituiranog fenila; ili neki njihov izomer ili farmaceutski prihvatljiva sol.
12. Spojevi prema zahtjevu 11, naznačeni time, da R3 predstavlja hidrido ili kloro; da se R4 odabere između etinila, i opcijski supstituiranog feniletinila; ili neki njihov izomer ili farmaceutski prihvatljiva sol.
13. Metoda obradbe ciklooksigenazom-2 posredovanih poremećaja u subjekta, naznačena time, da rečena metoda uključuje obradbu subjekta koji boluje ili je osjetljiv na rečene poremećaje, terapijski djelotvornom količinom spoja prema zahtjevima 1-12; ili njihovom farmaceutski prihvatljivom soli.
14. Metoda prema zahtjevu 13, naznačena time, da je ciklooksigenazom-2 posredovani poremećaj upala.
15. Metoda prema zahtjevu 13, naznačena time, da je ciklooksigenazom-2 posredovani poremećaj artritis.
16. Metoda prema zahtjevu 13, naznačena time, da je ciklooksigenazom-2 posredovani poremećaj bol.
17. Metoda prema zahtjevu 13, naznačena time, da je ciklooksigenazom-2 posredovani poremećaj karcinom.
18. Farmaceutski pripravak koji sadrži terapijski djelotvornu količinu spoja, naznačen time, da se rečeni spoj odabere iz obitelji spojeva prema zahtjevima 1-12; ili neka njihova farmaceutski prihvatljiva sol.
HR20010288A 1998-10-20 2001-04-19 Substituted benzopyran analogs for the treatment of inflammation HRP20010288A2 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US09/175,584 US6077850A (en) 1997-04-21 1998-10-20 Substituted benzopyran analogs for the treatment of inflammation
PCT/US1999/021460 WO2000023433A1 (en) 1998-04-17 1999-10-15 Substituted benzopyran analogs for the treatment of inflammation

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HRP20010288A2 true HRP20010288A2 (en) 2002-06-30

Family

ID=22640811

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HR20010288A HRP20010288A2 (en) 1998-10-20 2001-04-19 Substituted benzopyran analogs for the treatment of inflammation

Country Status (33)

Country Link
US (4) US6077850A (hr)
EP (1) EP1123285A1 (hr)
JP (1) JP2002527512A (hr)
KR (1) KR20010086438A (hr)
CN (1) CN1150181C (hr)
AP (1) AP2001002143A0 (hr)
AR (1) AR024839A1 (hr)
AU (1) AU767655C (hr)
BG (1) BG105513A (hr)
BR (1) BR9914696A (hr)
CA (1) CA2347910A1 (hr)
CU (1) CU23029A3 (hr)
CZ (1) CZ20011424A3 (hr)
EA (1) EA005599B1 (hr)
EE (1) EE200100227A (hr)
GE (1) GEP20033027B (hr)
HK (1) HK1040397B (hr)
HR (1) HRP20010288A2 (hr)
HU (1) HUP0104316A3 (hr)
ID (1) ID30062A (hr)
IL (1) IL142667A0 (hr)
IS (1) IS5921A (hr)
MY (1) MY138238A (hr)
NO (1) NO20011940L (hr)
NZ (1) NZ511593A (hr)
OA (1) OA11912A (hr)
PL (1) PL347384A1 (hr)
SK (1) SK5412001A3 (hr)
TR (1) TR200101969T2 (hr)
TW (1) TWI250979B (hr)
UA (1) UA75328C2 (hr)
WO (1) WO2000023433A1 (hr)
ZA (1) ZA200103200B (hr)

Families Citing this family (113)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NZ331466A (en) * 1996-03-18 2000-06-23 Eisai Co Ltd Fused-ring carboxylic acid derivatives
US20030225150A1 (en) * 1997-04-21 2003-12-04 Pharmacia Corporation Method of using a COX-2 inhibitor and a topoisomerase II inhibitor as a combination therapy in the treatment of neoplasia
US6077850A (en) * 1997-04-21 2000-06-20 G.D. Searle & Co. Substituted benzopyran analogs for the treatment of inflammation
US20040072889A1 (en) * 1997-04-21 2004-04-15 Pharmacia Corporation Method of using a COX-2 inhibitor and an alkylating-type antineoplastic agent as a combination therapy in the treatment of neoplasia
US20030119895A1 (en) * 1998-12-23 2003-06-26 Pharmacia Corporation Methods using a combination of a 3-heteroaryl-2-indolinone and a cyclooxygenase-2 inhibitor for the treatment of neoplasia
US20040053900A1 (en) * 1998-12-23 2004-03-18 Pharmacia Corporation Method of using a COX-2 inhibitor and an aromatase inhibitor as a combination therapy
US6833373B1 (en) 1998-12-23 2004-12-21 G.D. Searle & Co. Method of using an integrin antagonist and one or more antineoplastic agents as a combination therapy in the treatment of neoplasia
US20030203956A1 (en) * 1998-12-23 2003-10-30 Masterrer Jaime L. Method of using a cyclooxygenase-2 inhibitor and one or more ornithine decarboxylase inhibitors as a combination therapy in the treatment of neoplasia
US20020103141A1 (en) * 1998-12-23 2002-08-01 Mckearn John P. Antiangiogenic combination therapy for the treatment of cancer
US20030013739A1 (en) * 1998-12-23 2003-01-16 Pharmacia Corporation Methods of using a combination of cyclooxygenase-2 selective inhibitors and thalidomide for the treatment of neoplasia
US20040122011A1 (en) * 1998-12-23 2004-06-24 Pharmacia Corporation Method of using a COX-2 inhibitor and a TACE inhibitors as a combination therapy
IL136025A0 (en) * 1999-05-14 2001-05-20 Pfizer Prod Inc Combination therapy for the treatment of migraine
CO5190664A1 (es) 1999-06-30 2002-08-29 Pfizer Prod Inc Terapia de combinacion para el tratamiento de migrana administracion de un receptor 5ht, cafeina y un inhibidor de ciclooxigenasa-2
JP2003519221A (ja) * 2000-01-03 2003-06-17 ファルマシア コーポレイション シクロオキシゲナーゼ−２−媒介障害を治療するためのジヒドロベンゾピラン、ジヒドロベンゾチオピラン及びテトラヒドロキノリン
US6716829B2 (en) 2000-07-27 2004-04-06 Pharmacia Corporation Aldosterone antagonist and cyclooxygenase-2 inhibitor combination therapy to prevent or treat inflammation-related cardiovascular disorders
KR20030027016A (ko) * 2000-08-09 2003-04-03 에프. 호프만-라 로슈 아게 항-염증제로서의 퀴놀린 유도체
US20050143360A1 (en) * 2001-02-02 2005-06-30 Joel Krasnow Method of using a cyclooxygenase-2 inhibitor and sex steroids as a combination therapy for the treatment and prevention of dismenorrhea
EP1365753A2 (en) * 2001-02-02 2003-12-03 Pharmacia Corporation Uroguanylin and cyclooxygenase-2 inhibitor combinations for inhibition of intestinal cancer
US7012098B2 (en) * 2001-03-23 2006-03-14 Pharmacia Corporation Inhibitors of inducible nitric oxide synthase for chemoprevention and treatment of cancers
WO2002078625A2 (en) * 2001-03-28 2002-10-10 Pharmacia Corporation Therapeutic combinations for cardiovascular and inflammatory indications
DE10121252A1 (de) * 2001-04-30 2002-11-07 Christos C Zouboulis Behandlung der Akne
US20030153801A1 (en) * 2001-05-29 2003-08-14 Pharmacia Corporation Compositions of cyclooxygenase-2 selective inhibitors and radiation for inhibition or prevention of cardiovascular disease
US20060167074A1 (en) * 2001-06-19 2006-07-27 Norbert Muller Methods and compositions for the treatment of psychiatric disorders
DE10129320A1 (de) * 2001-06-19 2003-04-10 Norbert Mueller Verwendung von COX-2 Inhibitoren zur Behandlung von Schizophrenie, wahnhaften Störungen, affektiven Störungen oder Ticstörungen
US20040067992A1 (en) * 2001-08-10 2004-04-08 Pharmacia Corporation Compositions of a cyclooxygenase-2 selective inhibitor and a carbonic anhydrase inhibitor for the treatment of neoplasia
US20030100594A1 (en) * 2001-08-10 2003-05-29 Pharmacia Corporation Carbonic anhydrase inhibitor
US20050101563A1 (en) * 2001-08-14 2005-05-12 Pharmacia Corporation Method and compositions for the treatment and prevention of pain and inflammation
US20030114416A1 (en) * 2001-08-14 2003-06-19 Pharmacia Corporation Method and compositions for the treatment and prevention of pain and inflammation with a cyclooxygenase-2 selective inhibitor and chondroitin sulfate
AR038957A1 (es) * 2001-08-15 2005-02-02 Pharmacia Corp Terapia de combinacion para el tratamiento del cancer
US20030236308A1 (en) * 2001-09-18 2003-12-25 Pharmacia Corporation Compositions of cyclooxygenase-2 selective inhibitors and acetaminophen for treatment and prevention of inflammation, inflammation-mediated disorders and pain
US20030114483A1 (en) * 2001-09-18 2003-06-19 Pharmacia Corporation Compositions of chromene cyclooxygenase-2 selective inhibitors and acetaminophen for treatment and prevention of inflammation, inflammation-mediated disorders and pain
PL369497A1 (en) 2001-09-25 2005-04-18 Pharmacia Corporation Process for making substituted pyrazoles
US7057049B2 (en) * 2001-09-25 2006-06-06 Pharmacia Corporation Process for making substituted pyrazoles
BR0306820A (pt) * 2002-01-10 2004-12-07 Pharmacia & Up John Company Uso de inibidores cox-2 em combinação com agentes antivirais para o tratamento de infecções de papilomavìrus
US20030212138A1 (en) * 2002-01-14 2003-11-13 Pharmacia Corporation Combinations of peroxisome proliferator-activated receptor-alpha agonists and cyclooxygenase-2 selective inhibitors and therapeutic uses therefor
TW200403072A (en) * 2002-01-23 2004-03-01 Upjohn Co Combination therapy for the treatment of bacterial infections
CA2482510A1 (en) * 2002-04-18 2003-10-30 Pharmacia Corporation Monotherapy for the treatment of parkinson`s disease with cyclooxygenase-2 (cox 2) inhibitor(s)
US20040034083A1 (en) * 2002-04-18 2004-02-19 Stephenson Diane T. Combination therapy for the treatment of Parkinson's disease with cyclooxygenase-2 (COX2) inhibitor(s)
GB0209257D0 (en) * 2002-04-23 2002-06-05 Novartis Ag Organic compounds
AU2003248759A1 (en) * 2002-07-02 2004-01-23 Pharmacia Corporation Use of cyclooxygenase-2 selective inhibitors and thrombolytic agents for the treatment or prevention of a vaso-occlusive event
US20040082543A1 (en) * 2002-10-29 2004-04-29 Pharmacia Corporation Compositions of cyclooxygenase-2 selective inhibitors and NMDA receptor antagonists for the treatment or prevention of neuropathic pain
US20040147581A1 (en) * 2002-11-18 2004-07-29 Pharmacia Corporation Method of using a Cox-2 inhibitor and a 5-HT1A receptor modulator as a combination therapy
PL377657A1 (pl) 2002-12-13 2006-02-06 Warner-Lambert Company Llc Ligand Ó-2-Ű do leczenia dolegliwości dolnych dróg moczowych
JP2006512367A (ja) * 2002-12-19 2006-04-13 ファルマシア・コーポレーション シクロオキシゲナーゼ−２選択阻害剤又はシクロオキシゲナーゼ−２阻害剤を抗ウイルス剤と組み合わせて使用する、ヘルペス・ウイルス感染症の治療の方法及び組成物
US20040171664A1 (en) * 2002-12-20 2004-09-02 Pharmacia Corporation Compositions of cyclooxygenase-2 selective inhibitors and selective serotonin reuptake inhibitors for the treatment or prevention of a vaso-occlusive event
US20050026902A1 (en) * 2003-01-31 2005-02-03 Timothy Maziasz Methods and compositions for the treatment or prevention of human immunodeficiency virus and related conditions using cyclooxygenase-2 selective inhibitors and antiviral agents
US20040176378A1 (en) * 2003-02-12 2004-09-09 Pharmacia Corporation Compositions of a cyclooxygenase-2 selective inhibitor and an amphetamine for the treatment of reduced blood flow to the central nervous system
US20040220155A1 (en) * 2003-03-28 2004-11-04 Pharmacia Corporation Method of providing a steroid-sparing benefit with a cyclooxygenase-2 inhibitor and compositions therewith
US20040214861A1 (en) * 2003-03-28 2004-10-28 Pharmacia Corporation Compositions of a cyclooxygenase-2 selective inhibitors and 5-HT1B1D antagonists for the treatment and prevention of migraine
US7259266B2 (en) * 2003-03-31 2007-08-21 Pharmacia Corporation Benzopyran compounds useful for treating inflammatory conditions
WO2004093811A2 (en) * 2003-04-22 2004-11-04 Pharmacia Corporation Compositions of a cyclooxygenase-2 selective inhibitor and a sodium ion channel blocker for the treatment of central nervous system damage
WO2004093816A2 (en) * 2003-04-22 2004-11-04 Pharmacia Corporation Compositions comprising a selective cox-2 inhibitor and a calcium modulating agent
US20040220187A1 (en) * 2003-04-22 2004-11-04 Pharmacia Corporation Compositions of a cyclooxygenase-2 selective inhibitor and a sodium ion channel blocker for the treatment of pain, inflammation or inflammation mediated disorders
WO2004093896A1 (en) * 2003-04-22 2004-11-04 Pharmacia Corporation Compositions of a cyclooxygenase-2 selective inhibitor and a potassium ion channel modulator for the treatment of central nervous system damage
WO2004093813A2 (en) * 2003-04-22 2004-11-04 Pharmacia Corporation Compositions of a cyclooxygenase-2 selective inhibitor and a calcium modulating agent for the treatment of pain, inflammation or inflammation mediated disorders
US20040229803A1 (en) * 2003-04-22 2004-11-18 Pharmacia Corporation Compositions of a cyclooxygenase-2 selective inhibitor and a potassium ion channel modulator for the treatment of pain, inflammation or inflammation mediated disorders
CA2519189C (en) 2003-05-07 2012-07-17 Osteologix A/S Water-soluble strontium salts for use in treatment of cartilage and/or bone conditions
US20050107387A1 (en) * 2003-05-13 2005-05-19 Pharmacia Corporation Compositions of a cyclooxygenase-2 selective inhibitor and a peroxisome proliferator activated receptor agonist for the treatment of ischemic mediated central nervous system disorders
US20050026919A1 (en) * 2003-05-14 2005-02-03 Pharmacia Corporation Compositions of a cyclooxygenase-2 selective inhibitor and a cholinergic agent for the treatment of reduced blood flow or trauma to the central nervous system
US20050159419A1 (en) * 2003-05-14 2005-07-21 Pharmacia Corporation Compositions of a cyclooxygenase-2 selective inhibitor and a central nervous system stimulant for the treatment of central nervous system damage
WO2004110456A1 (en) * 2003-05-27 2004-12-23 Pharmacia Corporation Fcompositions of a cyclooxygenase-2 selective inhibitor, a xanthine compound and an alcohol for the treatment of ischemic mediated central nervous system disorders or injury
WO2004105699A2 (en) * 2003-05-28 2004-12-09 Pharmacia Corporation Compositions of a cyclooxygenase-2 selective inhibitor and a cannabinoid agent for the treatment of central nervous system damage
WO2005016243A2 (en) * 2003-06-09 2005-02-24 Pharmacia Corporation Compositions of a cyclooxygenase-2 selective inhibitor and an antioxidant agent for the treatment of central nervous system disorders
US20050065154A1 (en) * 2003-06-24 2005-03-24 Pharmacia Corporation Treatment of migraine accompanied by nausea with a combination of cyclooxygenase-2 selective inhibitors and anti-nausea agents
WO2005004763A1 (en) * 2003-07-01 2005-01-20 Pharmacia & Upjohn Company Llc. Diffusion layer modulated solids
WO2005007106A2 (en) * 2003-07-10 2005-01-27 Pharmacia Corporation Compositions of a cyclooxygenase-2 selective inhibitor and a non-nmda glutamate modulator for the treatment of central nervous system damage
WO2005007156A1 (en) * 2003-07-10 2005-01-27 Pharmacia Corporation Compositions of a cyclooxygenase-2 selective inhibitor and an angiotensin ii receptor antagonist for the treatment of central nervous system damage
WO2005016249A2 (en) * 2003-07-11 2005-02-24 Pharmacia Corporation Compositions of a chromene or phenyl acetic acid cyclooxygenase-2 selective inhibitor and an ace inhibitor for the treatment of central nervous system damage
US20050080084A1 (en) * 2003-07-11 2005-04-14 Pharmacia Corporation Compositions of a cyclooxygenase-2 selective inhibitor and a serotonin-modulating agent for the treatment of central nervous system damage
WO2005009342A2 (en) * 2003-07-16 2005-02-03 Pharmacia Corporation Method for the treatment or prevention of dermatological disorders with a cyclooxygenase-2 inhibitor alone and in combination with a dermatological treatment agent and compositions therewith
WO2005009354A2 (en) * 2003-07-17 2005-02-03 Pharmacia Corporation Compositions of a cyclooxygenase-2 selective inhibitor and an ikk inhibitor for the treatment of ischemic-mediated central nervous system disorders or injury
US20050119262A1 (en) * 2003-08-21 2005-06-02 Pharmacia Corporation Method for preventing or treating an optic neuropathy with a cox-2 inhibitor and an intraocular pressure reducing agent
WO2005018563A2 (en) * 2003-08-22 2005-03-03 Pharmacia Corporation Compositions of a cyclooxygenase-2 selective inhibitor and a phosphodiesterase inhibitor for the treatment of ischemic mediated central nervous system disorders or injury
US20050085478A1 (en) * 2003-08-22 2005-04-21 Pharmacia Corporation Compositions of a cyclooxygenase-2 selective inhibitor and a low-molecular-weight heparin for the treatment of central nervous system damage
US20050107350A1 (en) * 2003-08-22 2005-05-19 Pharmacia Corporation Method for the treatment or prevention of bone disorders with a cyclooxygenase-2 inhibitor alone and in combination with a bone disorder treatment agent and compositions therewith
BRPI0413679A (pt) * 2003-08-22 2006-10-24 Pharmacia Corp formulações de um inibidor seletivo da ciclooxigenase-2 e de um agente de modulação da serotonina para o tratamento da neoplasia
US20050085479A1 (en) * 2003-08-27 2005-04-21 Pharmacia Corporation Mediated central nervous system compositions of a cyclooxygenase-2 selective inhibitor and a corticotropin releasing factor antagonist for the treatment of ischemic disorders or injury
US20050187278A1 (en) * 2003-08-28 2005-08-25 Pharmacia Corporation Treatment or prevention of vascular disorders with Cox-2 inhibitors in combination with cyclic AMP-specific phosphodiesterase inhibitors
WO2005023189A2 (en) * 2003-09-03 2005-03-17 Pharmacia Corporation Method of cox-2 selective inhibitor and nitric oxide-donating agent
EP1670417A2 (en) * 2003-10-03 2006-06-21 Pharmacia Corporation Compositions of a cyclooxygenase-2 selective inhibitor administered under hypothermic conditions for the treatment of ischenic mediated central nervous system disorders or injury
JP2007510756A (ja) * 2003-11-12 2007-04-26 ファルマシア・アンド・アップジョン・カンパニー・エルエルシー 中枢神経系介在障害を治療するためのシクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤及び神経栄養因子調節剤の組成物
WO2005079808A1 (en) 2004-01-22 2005-09-01 Pfizer Limited Triazole derivatives which inhibit vasopressin antagonistic activity
JP2007534740A (ja) * 2004-04-28 2007-11-29 ファイザー・インク バソプレッシンＶ１ａ受容体の阻害剤としての３−ヘテロシクリル−４−フェニル−トリアゾール誘導体
BRPI0513746A (pt) * 2004-07-23 2008-05-13 Warner Lambert Co fotorracemização de derivados de ácido 2-trifluorometil-2h-cromeno-3-carboxìlico
WO2006011052A1 (en) * 2004-07-23 2006-02-02 Pharmacia & Upjohn Company Llc Method for the racemization of 2-trifluoro-2h-chromene-3-carboxylic acids
CA2574363A1 (en) * 2004-07-23 2006-02-02 Pharmacia & Upjohn Company Llc Enantioselective method for separating sustituted 2-trifluoromethyl-2h-chromene-3-carboxylic acid derivatives
US7122700B2 (en) * 2004-07-30 2006-10-17 Xerox Corporation Arylamine processes
WO2006040672A1 (en) * 2004-10-12 2006-04-20 Pharmacia & Upjohn Company Llc Substituted cyclopropyl chromene compounds for use in the treatment and prevention of inflammation related conditions
WO2006040676A1 (en) * 2004-10-12 2006-04-20 Pharmacia & Upjohn Company Llc Nitrosated benzopyran compounds as novel cyclooxygenase-2 selective inhibitors
US20060128777A1 (en) * 2004-11-05 2006-06-15 Bendall Heather H Cancer treatments
KR101135574B1 (ko) 2004-12-31 2012-04-23 한국화학연구원 간섬유화 및 간경화 억제 활성을 나타내는ν-(2,2-이중치환-2η-크로멘-6-일)싸이오우레아 유도체
US8048912B2 (en) * 2004-12-31 2011-11-01 Sk Chemicals Co., Ltd. Benzopyran derivatives having inhibitory activities against liver fibrosis and cirrhosis and their pharmaceutical uses
US8436190B2 (en) * 2005-01-14 2013-05-07 Cephalon, Inc. Bendamustine pharmaceutical compositions
US20100130737A1 (en) * 2005-02-18 2010-05-27 Takeda Pharmaceutical Company Limited Regulating Agent of GPR34 Receptor Function
AU2006244393B2 (en) * 2005-05-05 2012-06-21 Cook Biotech Incorporated Implantable materials and methods for inhibiting tissue adhesion formation
TW200726746A (en) * 2005-05-06 2007-07-16 Microbia Inc Processes for production of 4-biphenylylazetidin-2-ones
KR100799246B1 (ko) * 2006-12-13 2008-01-29 재단법인서울대학교산학협력재단 벤조피란을 중심구조로 갖는 화합물 및 이의 제조방법
WO2008077599A1 (en) 2006-12-22 2008-07-03 Recordati Ireland Limited COMBINATION THERAPY OF LOWER URINARY TRACT DISORDERS WITH α2δ LIGANDS AND NSAIDS
CA2676413A1 (en) * 2007-01-19 2008-07-31 Mallinckrodt Inc. Diagnostic and therapeutic cyclooxygenase-2 binding ligands
AR072777A1 (es) 2008-03-26 2010-09-22 Cephalon Inc Formas solidas de clorhidrato de bendamustina
US8426598B2 (en) * 2008-08-12 2013-04-23 Merck, Sharp & Dohme, Corp. N-heterocyclic M1 receptor positive allosteric modulators
CA2735899A1 (en) * 2008-09-25 2010-04-01 Cephalon, Inc. Liquid formulations of bendamustine
WO2010083276A1 (en) * 2009-01-15 2010-07-22 Cephalon, Inc. Novel forms of bendamustine free base
KR101292188B1 (ko) * 2009-03-27 2013-08-02 한국생명공학연구원 벤조피란 유도체, 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 염증성 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물
WO2013058303A1 (ja) * 2011-10-18 2013-04-25 ラクオリア創薬株式会社 医薬組成物
CN102757417B (zh) 2012-06-18 2014-09-24 中国科学院广州生物医药与健康研究院 氘代苯并吡喃类化合物及其应用
CN103044477B (zh) * 2012-12-07 2015-08-05 中国科学院广州生物医药与健康研究院 三甲基硅取代苯并吡喃类化合物及其应用
TWI646091B (zh) 2012-12-28 2019-01-01 日商衛斯克慧特股份有限公司 鹽類及晶形
WO2016149126A1 (en) 2015-03-13 2016-09-22 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Ltb4 inhibition to prevent and treat human lymphedema
JP7062258B2 (ja) * 2019-01-22 2022-05-06 株式会社AskAt 溶解度の差を利用した、置換２ｈ－クロメン－３－カルボン酸の不斉変換方法
CA3209491A1 (en) 2021-03-15 2022-09-22 Saul Yedgar Hyaluronic acid-conjugated dipalmitoyl phosphatidyl ethanolamine in combination with non-steroidal anti-inflammatory drugs (nsaids) for treating or alleviating inflammatory disease
WO2023183406A1 (en) * 2022-03-22 2023-09-28 Regents Of The University Of Minnesota Therapeutic compound and salts
CN117384091B (zh) * 2023-12-08 2024-02-20 四川大学华西第二医院 一类酰胺衍生物、合成方法及用途

Family Cites Families (41)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4046778A (en) * 1975-08-13 1977-09-06 Warner-Lambert Company Processes for the preparation of 4-hydroxy-2H-1-benzothiopyran-3-carboxamide 1,1-dioxides
JPH0232279B2 (ja) * 1982-08-12 1990-07-19 Kowa Co Jihidorobenzopiranjioorunoseiho
US4609744A (en) * 1983-04-21 1986-09-02 Merck Frosst Canada Inc. 4-oxo-benzopyran carboxylic acids
GB8323293D0 (en) * 1983-08-31 1983-10-05 Zyma Sa Substituted flavene and thioflavene derivatives
US4761425A (en) * 1983-12-27 1988-08-02 Merck Frosst Canada, Inc. Leukotriene antagonists
US4761424A (en) * 1985-10-01 1988-08-02 Warner-Lambert Company Enolamides, pharmaceutical compositions and methods for treating inflammation
GB8626344D0 (en) * 1986-11-04 1986-12-03 Zyma Sa Bicyclic compounds
SE8605504D0 (sv) * 1986-12-19 1986-12-19 Astra Laekemedel Ab Novel chroman derivatives
US5264578A (en) * 1987-03-20 1993-11-23 Allergan, Inc. Disubstituted acetylenes bearing heterobicyclic groups and heteroaromatic or phenyl groups having retinoid like activity
US5344832A (en) * 1990-01-10 1994-09-06 The Board Of Supervisors Of Louisiana University And Agricultural And Mechanical College Method for the long term reduction of body fat stores, insulin resistance, hyperinsulinemia and hyperglycemia in vertebrates
JP2802996B2 (ja) * 1988-07-11 1998-09-24 興和株式会社 光学活性化合物の製造法
US5004744A (en) * 1988-12-13 1991-04-02 Bayer Aktiengesellschaft Pyridazinones as pesticides
US5082849A (en) * 1989-07-13 1992-01-21 Huang Fu Chich Quinolinyl-benzopyran derivatives as antagonists of leukotriene D4
US5155130A (en) * 1989-08-11 1992-10-13 Ciba-Geigy Corporation Certain benzopyran and benzothiopyran derivatives
EP0412939A3 (en) * 1989-08-11 1991-09-04 Ciba-Geigy Ag Certain benzopyran and benzothiopyran derivatives
MX9200299A (es) * 1991-02-07 1992-12-01 Roussel Uclaf Nuevos derivados biciclicos nitrogenados, su procedimiento de preparacion los nuevos compuestos intermedios obtenidos su aplicacion como medicamentos y las composiciones farmaceuticas que los contienen.
US5281720A (en) * 1991-02-28 1994-01-25 Merck Frosst Canada, Inc. Pyranylphenyl hydroxyalkylnaphthoic acids as inhibitors of leukotriene biosynthesis
US5250547A (en) * 1991-08-29 1993-10-05 Syntex (U.S.A.) Inc. Benzopyran derivatives
JP3283114B2 (ja) * 1992-09-07 2002-05-20 クミアイ化学工業株式会社 縮合ヘテロ環誘導体及び農園芸用殺菌剤
DK148392D0 (da) * 1992-12-09 1992-12-09 Lundbeck & Co As H Heterocykliske forbindelser
IS4164A (is) * 1993-06-11 1994-12-12 Ab Astra Efnasambönd sem hindra flæði magasýru
IL110172A (en) * 1993-07-22 2001-10-31 Lilly Co Eli Bicycle compounds and pharmaceuticals containing them
GB9318431D0 (en) * 1993-09-06 1993-10-20 Boots Co Plc Therapeutic agents
SE9400809D0 (sv) * 1994-03-10 1994-03-10 Pharmacia Ab New use of quinoline-3-carboxamide compounds
KR100316571B1 (ko) * 1994-05-27 2002-05-30 파올로 비지, 엔리꼬 카쭐라니 타키키닌nk3수용체길항제로서퀴놀린유도체
FR2731706B1 (fr) * 1995-03-14 1997-04-11 Cird Galderma Composes heterocycliques aromatiques, compositions pharmaceutiques et cosmetiques les contenant et utilisations
JPH08337583A (ja) * 1995-04-13 1996-12-24 Takeda Chem Ind Ltd 複素環化合物およびその製造法
US5763470A (en) * 1995-06-07 1998-06-09 Sugen Inc. Benzopyran compounds and methods for their use
US5869478A (en) * 1995-06-07 1999-02-09 Bristol-Myers Squibb Company Sulfonamido substituted benzopyran derivatives
PT841929E (pt) * 1995-08-02 2003-09-30 Darwin Discovery Ltd Quinolonas e sua utilizacao terapeutica
US5750564A (en) * 1995-09-12 1998-05-12 Hellberg; Mark Anti-oxidant esters of non-steroidal anti-inflammatory agents
DE69623655T2 (de) * 1995-10-19 2003-04-24 Takeda Chemical Industries, Ltd. Chinolinderivate als gnrh antagonisten
DE19613591A1 (de) * 1996-04-04 1997-10-09 Hoechst Ag Substituierte-Chinolin-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung
CZ398598A3 (cs) * 1996-06-07 1999-07-14 The Procter & Gamble Company Dihydrobenzopyran, prostředek ho obsahující a způsob léčení zánětu nebo bolesti a artritidy
CN1234029A (zh) * 1996-08-27 1999-11-03 盐野义制药株式会社 色烯－3－羚酸衍生物
US5728846A (en) * 1996-12-12 1998-03-17 Allergan Benzo 1,2-g!-chrom-3-ene and benzo 1,2-g!-thiochrom-3-ene derivatives
EP0977989A1 (en) * 1997-02-04 2000-02-09 Trega Biosciences, Inc. 4-substituted-quinoline derivatives and 4-substitute-quinoline combinatorial libraries
US6034256A (en) * 1997-04-21 2000-03-07 G.D. Searle & Co. Substituted benzopyran derivatives for the treatment of inflammation
US6077850A (en) * 1997-04-21 2000-06-20 G.D. Searle & Co. Substituted benzopyran analogs for the treatment of inflammation
DE19755480A1 (de) * 1997-12-13 1999-06-24 Gruenenthal Gmbh Substituierte heterocyclische Benzocycloalkene und ihre Verwendung als analgetisch wirksame Substanzen
JP2002533404A (ja) * 1998-12-23 2002-10-08 ジー・ディー・サール・アンド・カンパニー 新生物形成の治療における組合わせ療法としてインテグリン拮抗剤及び放射線治療を使用する方法

Also Published As

Publication number Publication date
HK1040397B (zh) 2004-12-10
AP2001002143A0 (en) 2001-04-15
HUP0104316A3 (en) 2002-11-28
US20020010206A1 (en) 2002-01-24
US6077850A (en) 2000-06-20
CN1150181C (zh) 2004-05-19
AU767655B2 (en) 2003-11-20
ZA200103200B (en) 2002-05-07
PL347384A1 (en) 2002-04-08
US6271253B1 (en) 2001-08-07
MY138238A (en) 2009-05-29
EE200100227A (et) 2002-10-15
AU1092700A (en) 2000-05-08
EP1123285A1 (en) 2001-08-16
AU767655C (en) 2004-06-17
US6492390B2 (en) 2002-12-10
BG105513A (en) 2001-12-29
SK5412001A3 (en) 2001-12-03
JP2002527512A (ja) 2002-08-27
TR200101969T2 (tr) 2001-10-22
WO2000023433A1 (en) 2000-04-27
AR024839A1 (es) 2002-10-30
HUP0104316A2 (hu) 2002-04-29
NO20011940D0 (no) 2001-04-19
HK1040397A1 (en) 2002-06-07
CU23029A3 (es) 2005-02-23
OA11912A (en) 2006-04-11
KR20010086438A (ko) 2001-09-12
WO2000023433A8 (en) 2000-07-27
NZ511593A (en) 2004-02-27
US7138411B2 (en) 2006-11-21
CA2347910A1 (en) 2000-04-27
UA75328C2 (en) 2006-04-17
CN1329607A (zh) 2002-01-02
ID30062A (id) 2001-11-01
EA005599B1 (ru) 2005-04-28
NO20011940L (no) 2001-06-19
TWI250979B (en) 2006-03-11
BR9914696A (pt) 2002-02-05
CZ20011424A3 (cs) 2001-10-17
EA200100451A1 (ru) 2001-10-22
IS5921A (is) 2001-04-18
GEP20033027B (en) 2003-07-25
IL142667A0 (en) 2002-03-10
US20040038977A1 (en) 2004-02-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AU767655C (en) Substituted benzopyran analogs for the treatment of inflammation
EP0977748B1 (en) Substituted benzopyran derivatives for the treatment of inflammation
NO308725B1 (no) Endotermt reaksjonsapparat
CA2395795A1 (en) Dihydrobenzopyrans, dihydrobenzothiopyrans, and tetrahydroquinolines for the treatment of cox-2-mediated disorders
MXPA01003997A (en) Substituted benzopyran analogs for the treatment of inflammation
MXPA99009690A (en) Substituted benzopyran derivatives for the treatment of inflammation
CZ367399A3 (cs) Substituované benzopyranové deriváty pro léčení zánětu
AU2004200675A1 (en) Substituted benzopyran analogs for the treatment of inflammation

Legal Events

Date Code Title Description
A1OB Publication of a patent application
ARAI Request for the grant of a patent on the basis of the submitted results of a substantive examination of a patent application
ODRP Renewal fee for the maintenance of a patent

Payment date: 20030924

Year of fee payment: 5

OBST Application withdrawn