HRP20010288A2 - Substituted benzopyran analogs for the treatment of inflammation - Google Patents
Substituted benzopyran analogs for the treatment of inflammation Download PDFInfo
- Publication number
- HRP20010288A2 HRP20010288A2 HR20010288A HRP20010288A HRP20010288A2 HR P20010288 A2 HRP20010288 A2 HR P20010288A2 HR 20010288 A HR20010288 A HR 20010288A HR P20010288 A HRP20010288 A HR P20010288A HR P20010288 A2 HRP20010288 A2 HR P20010288A2
- Authority
- HR
- Croatia
- Prior art keywords
- trifluoromethyl
- chloro
- benzopyran
- carboxylic acid
- alkyl
- Prior art date
Links
- 238000011282 treatment Methods 0.000 title description 34
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 title description 17
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 title description 14
- 150000001562 benzopyrans Chemical class 0.000 title description 7
- -1 hydrido, phenyl Chemical group 0.000 claims description 693
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 237
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 129
- 125000001145 hydrido group Chemical group *[H] 0.000 claims description 84
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 70
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 68
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 63
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 51
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 50
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 42
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 41
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 40
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 37
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 36
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 29
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 claims description 28
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 28
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 claims description 27
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 27
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 claims description 25
- 125000006273 (C1-C3) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 24
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 24
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 24
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 24
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 23
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 22
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 claims description 22
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 21
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 21
- 125000006340 pentafluoro ethyl group Chemical group FC(F)(F)C(F)(F)* 0.000 claims description 21
- 108010037462 Cyclooxygenase 2 Proteins 0.000 claims description 20
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 19
- 125000006700 (C1-C6) alkylthio group Chemical group 0.000 claims description 18
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 18
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 claims description 18
- 125000004397 aminosulfonyl group Chemical group NS(=O)(=O)* 0.000 claims description 17
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 claims description 17
- 125000000882 C2-C6 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 16
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims description 16
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 15
- 125000001028 difluoromethyl group Chemical group [H]C(F)(F)* 0.000 claims description 15
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 claims description 15
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 claims description 15
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims description 15
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 14
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 14
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 13
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 13
- 125000004454 (C1-C6) alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 12
- 125000004916 (C1-C6) alkylcarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 12
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 claims description 12
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 claims description 11
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 11
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Chemical group C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 11
- 125000004438 haloalkoxy group Chemical group 0.000 claims description 11
- 125000005223 heteroarylcarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 11
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 claims description 11
- 125000006274 (C1-C3)alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000004739 (C1-C6) alkylsulfonyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000003601 C2-C6 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000005553 heteroaryloxy group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000006699 (C1-C3) hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000004890 (C1-C6) alkylamino group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000006570 (C5-C6) heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000004471 alkyl aminosulfonyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000004448 alkyl carbonyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000001769 aryl amino group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000005241 heteroarylamino group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000004737 (C1-C6) haloalkoxy group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000000171 (C1-C6) haloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 229910003813 NRa Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000005099 aryl alkyl carbonyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000005129 aryl carbonyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000005110 aryl thio group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000003785 benzimidazolyl group Chemical group N1=C(NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims description 8
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 8
- 125000004674 methylcarbonyl group Chemical group CC(=O)* 0.000 claims description 8
- 125000000286 phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 8
- 125000006677 (C1-C3) haloalkoxy group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000005141 aryl amino sulfonyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 claims description 7
- 125000002816 methylsulfanyl group Chemical group [H]C([H])([H])S[*] 0.000 claims description 7
- 125000004750 (C1-C6) alkylaminosulfonyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000004749 (C1-C6) haloalkylsulfinyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000004741 (C1-C6) haloalkylsulfonyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000006771 (C1-C6) haloalkylthio group Chemical group 0.000 claims description 6
- USUXAIZKXRKACF-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-7-(4-chlorophenoxy)-2-(trifluoromethyl)-2h-chromene-3-carboxylic acid Chemical compound C1=C2OC(C(F)(F)F)C(C(=O)O)=CC2=CC(Cl)=C1OC1=CC=C(Cl)C=C1 USUXAIZKXRKACF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000006577 C1-C6 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000004455 (C1-C3) alkylthio group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000004738 (C1-C6) alkyl sulfinyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 claims description 5
- 125000004995 haloalkylthio group Chemical group 0.000 claims description 5
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000003170 phenylsulfonyl group Chemical group C1(=CC=CC=C1)S(=O)(=O)* 0.000 claims description 5
- RKIACCOWFOJTQD-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-7-(6-chloropyridin-2-yl)oxy-2-(trifluoromethyl)-2h-chromene-3-carboxylic acid Chemical compound C1=C2OC(C(F)(F)F)C(C(=O)O)=CC2=CC(Cl)=C1OC1=CC=CC(Cl)=N1 RKIACCOWFOJTQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000004644 alkyl sulfinyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004472 dialkylaminosulfonyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000005956 isoquinolyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000005186 naphthyloxy group Chemical group C1(=CC=CC2=CC=CC=C12)O* 0.000 claims description 4
- 125000005493 quinolyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- CRVHUNSKYOQEFP-UHFFFAOYSA-N 6-(2-phenylethynyl)-2-(trifluoromethyl)-1,2-dihydroquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound C=1C=C2NC(C(F)(F)F)C(C(=O)O)=CC2=CC=1C#CC1=CC=CC=C1 CRVHUNSKYOQEFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- ZNOTXXJKWDFWQZ-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-2-(trifluoromethyl)-7-[4-(trifluoromethyl)phenoxy]-2h-chromene-3-carboxylic acid Chemical compound C1=C2OC(C(F)(F)F)C(C(=O)O)=CC2=CC(Cl)=C1OC1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 ZNOTXXJKWDFWQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- AQSKHKXLJGVJJF-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-7-(1-hydroxy-2-methylpropan-2-yl)-2-(trifluoromethyl)-2h-chromene-3-carboxylic acid Chemical compound O1C(C(F)(F)F)C(C(O)=O)=CC2=C1C=C(C(C)(CO)C)C(Cl)=C2 AQSKHKXLJGVJJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- OFUNDCRIGSMJCI-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-7-(2,2,2-trifluoroethoxy)-2-(trifluoromethyl)-2h-chromene-3-carboxylic acid Chemical compound ClC1=C(OCC(F)(F)F)C=C2OC(C(F)(F)F)C(C(=O)O)=CC2=C1 OFUNDCRIGSMJCI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- KJTWOLKZQRPSKP-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-7-(2,4-dichlorophenoxy)-2-(trifluoromethyl)-2h-chromene-3-carboxylic acid Chemical compound C1=C2OC(C(F)(F)F)C(C(=O)O)=CC2=CC(Cl)=C1OC1=CC=C(Cl)C=C1Cl KJTWOLKZQRPSKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- WTDNHPVKFJKCLA-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-7-(2,6-dimethylphenoxy)-2-(trifluoromethyl)-2h-chromene-3-carboxylic acid Chemical compound CC1=CC=CC(C)=C1OC(C(=C1)Cl)=CC2=C1C=C(C(O)=O)C(C(F)(F)F)O2 WTDNHPVKFJKCLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- JHHLNFJDIWTQJF-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-7-(2-chlorophenoxy)-2-(trifluoromethyl)-2h-chromene-3-carboxylic acid Chemical compound C1=C2OC(C(F)(F)F)C(C(=O)O)=CC2=CC(Cl)=C1OC1=CC=CC=C1Cl JHHLNFJDIWTQJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- CLPBYVISPAHHJX-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-7-(2-chloropyridin-3-yl)oxy-2-(trifluoromethyl)-2h-chromene-3-carboxylic acid Chemical compound C1=C2OC(C(F)(F)F)C(C(=O)O)=CC2=CC(Cl)=C1OC1=CC=CN=C1Cl CLPBYVISPAHHJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- RSKVDELBMNBSTP-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-7-(3,4-difluorophenoxy)-2-(trifluoromethyl)-2h-chromene-3-carboxylic acid Chemical compound C1=C2OC(C(F)(F)F)C(C(=O)O)=CC2=CC(Cl)=C1OC1=CC=C(F)C(F)=C1 RSKVDELBMNBSTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- JDAKFOAMRMTLPB-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-7-(3-chlorophenoxy)-2-(trifluoromethyl)-2h-chromene-3-carboxylic acid Chemical compound C1=C2OC(C(F)(F)F)C(C(=O)O)=CC2=CC(Cl)=C1OC1=CC=CC(Cl)=C1 JDAKFOAMRMTLPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- KHGRLNSZRRPYCX-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-7-(4-chloro-3-fluorophenoxy)-2-(trifluoromethyl)-2h-chromene-3-carboxylic acid Chemical compound C1=C2OC(C(F)(F)F)C(C(=O)O)=CC2=CC(Cl)=C1OC1=CC=C(Cl)C(F)=C1 KHGRLNSZRRPYCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- IEJWBADBJWTDIP-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-7-(4-chlorophenyl)sulfanyl-2-(trifluoromethyl)-2h-chromene-3-carboxylic acid Chemical compound C1=C2OC(C(F)(F)F)C(C(=O)O)=CC2=CC(Cl)=C1SC1=CC=C(Cl)C=C1 IEJWBADBJWTDIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- MHQDKUKRVZVYNR-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-7-(4-chlorophenyl)sulfonyl-2-(trifluoromethyl)-2h-chromene-3-carboxylic acid Chemical compound C1=C2OC(C(F)(F)F)C(C(=O)O)=CC2=CC(Cl)=C1S(=O)(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 MHQDKUKRVZVYNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- MOOIOCVSBXSKRG-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-7-(4-cyanophenoxy)-2-(trifluoromethyl)-2h-chromene-3-carboxylic acid Chemical compound C1=C2OC(C(F)(F)F)C(C(=O)O)=CC2=CC(Cl)=C1OC1=CC=C(C#N)C=C1 MOOIOCVSBXSKRG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- WGFWSWGWXBNCCZ-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-7-(4-methoxyphenoxy)-2-(trifluoromethyl)-2h-chromene-3-carboxylic acid Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1OC(C(=C1)Cl)=CC2=C1C=C(C(O)=O)C(C(F)(F)F)O2 WGFWSWGWXBNCCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- TYANREDAHIOPPC-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-7-(4-methoxyphenyl)sulfanyl-2-(trifluoromethyl)-2h-chromene-3-carboxylic acid Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1SC(C(=C1)Cl)=CC2=C1C=C(C(O)=O)C(C(F)(F)F)O2 TYANREDAHIOPPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- SNCBDVLECJZNBB-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-7-(4-nitrophenoxy)-2-(trifluoromethyl)-2h-chromene-3-carboxylic acid Chemical compound C1=C2OC(C(F)(F)F)C(C(=O)O)=CC2=CC(Cl)=C1OC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 SNCBDVLECJZNBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- IMYHRHLFMMEWBS-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-7-[4-(trifluoromethoxy)phenoxy]-2-(trifluoromethyl)-2h-chromene-3-carboxylic acid Chemical compound C1=C2OC(C(F)(F)F)C(C(=O)O)=CC2=CC(Cl)=C1OC1=CC=C(OC(F)(F)F)C=C1 IMYHRHLFMMEWBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- MESQNZFBUFUYBU-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-7-ethenyl-2-(trifluoromethyl)-2h-chromene-3-carboxylic acid Chemical compound ClC1=C(C=C)C=C2OC(C(F)(F)F)C(C(=O)O)=CC2=C1 MESQNZFBUFUYBU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- DKGUYSCXMLJEMN-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-7-ethynyl-2-(trifluoromethyl)-2h-chromene-3-carboxylic acid Chemical compound ClC1=C(C#C)C=C2OC(C(F)(F)F)C(C(=O)O)=CC2=C1 DKGUYSCXMLJEMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- FXBHKVGCDPQUFU-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-7-iodo-2-(trifluoromethyl)-2h-chromene-3-carboxylic acid Chemical compound ClC1=C(I)C=C2OC(C(F)(F)F)C(C(=O)O)=CC2=C1 FXBHKVGCDPQUFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- YAVXJECQZADRQE-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-7-phenoxy-2-(trifluoromethyl)-2h-chromene-3-carboxylic acid Chemical compound C1=C2OC(C(F)(F)F)C(C(=O)O)=CC2=CC(Cl)=C1OC1=CC=CC=C1 YAVXJECQZADRQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- DFSPHBGGYCORBV-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-7-phenylsulfanyl-2-(trifluoromethyl)-2h-chromene-3-carboxylic acid Chemical compound C1=C2OC(C(F)(F)F)C(C(=O)O)=CC2=CC(Cl)=C1SC1=CC=CC=C1 DFSPHBGGYCORBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- XRKNHOZCATUSDZ-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-7-pyridin-2-yloxy-2-(trifluoromethyl)-2h-chromene-3-carboxylic acid Chemical compound C1=C2OC(C(F)(F)F)C(C(=O)O)=CC2=CC(Cl)=C1OC1=CC=CC=N1 XRKNHOZCATUSDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- SEQXHGPJEDBSNN-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-7-pyridin-3-yloxy-2-(trifluoromethyl)-2h-chromene-3-carboxylic acid Chemical compound C1=C2OC(C(F)(F)F)C(C(=O)O)=CC2=CC(Cl)=C1OC1=CC=CN=C1 SEQXHGPJEDBSNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- KVXVCRBOXBFTJL-UHFFFAOYSA-N 6-ethynyl-2-(trifluoromethyl)-1,2-dihydroquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound C#CC1=CC=C2NC(C(F)(F)F)C(C(=O)O)=CC2=C1 KVXVCRBOXBFTJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- GEADUXIHNZSCHT-UHFFFAOYSA-N 7-(1-hydroxy-2-methylpropan-2-yl)-2-(trifluoromethyl)-2h-chromene-3-carboxylic acid Chemical compound C1=C(C(O)=O)C(C(F)(F)F)OC2=CC(C(C)(CO)C)=CC=C21 GEADUXIHNZSCHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- SKSJXANOWLGXJF-UHFFFAOYSA-N 7-(2-bromo-4-chlorophenoxy)-6-chloro-2-(trifluoromethyl)-2h-chromene-3-carboxylic acid Chemical compound C1=C2OC(C(F)(F)F)C(C(=O)O)=CC2=CC(Cl)=C1OC1=CC=C(Cl)C=C1Br SKSJXANOWLGXJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- MIKORCPETDAVNW-UHFFFAOYSA-N 7-(3-carboxyphenoxy)-6-chloro-2-(trifluoromethyl)-2h-chromene-3-carboxylic acid Chemical compound C1=C2OC(C(F)(F)F)C(C(=O)O)=CC2=CC(Cl)=C1OC1=CC=CC(C(O)=O)=C1 MIKORCPETDAVNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- GEAFZQFQGYPDKI-UHFFFAOYSA-N 7-(4-carboxyphenoxy)-6-chloro-2-(trifluoromethyl)-2h-chromene-3-carboxylic acid Chemical compound C1=C2OC(C(F)(F)F)C(C(=O)O)=CC2=CC(Cl)=C1OC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 GEAFZQFQGYPDKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- BBTDFOCYRIAEIU-UHFFFAOYSA-N 7-(6-bromonaphthalen-2-yl)oxy-6-chloro-2-(trifluoromethyl)-2h-chromene-3-carboxylic acid Chemical compound C1=C(Br)C=CC2=CC(OC3=C(Cl)C=C4C=C(C(OC4=C3)C(F)(F)F)C(=O)O)=CC=C21 BBTDFOCYRIAEIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- SPFFNYADAUWUJR-UHFFFAOYSA-N 7-phenoxy-2-(trifluoromethyl)-2h-chromene-3-carboxylic acid Chemical compound C1=C2OC(C(F)(F)F)C(C(=O)O)=CC2=CC=C1OC1=CC=CC=C1 SPFFNYADAUWUJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000004183 alkoxy alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 claims description 3
- 125000004987 dibenzofuryl group Chemical group C1(=CC=CC=2OC3=C(C21)C=CC=C3)* 0.000 claims description 3
- 125000001567 quinoxalinyl group Chemical group N1=C(C=NC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims description 3
- 125000005034 trifluormethylthio group Chemical group FC(S*)(F)F 0.000 claims description 3
- OFHCXWMZXQBQMH-UHFFFAOYSA-N trifluoro(trifluoromethylsulfanyl)methane Chemical compound FC(F)(F)SC(F)(F)F OFHCXWMZXQBQMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000000876 trifluoromethoxy group Chemical group FC(F)(F)O* 0.000 claims description 3
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- XMFRRJCPTOLOLV-UHFFFAOYSA-N 5-methyl-2-(trifluoromethyl)-1,2-dihydroquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound N1C(C(F)(F)F)C(C(O)=O)=CC2=C1C=CC=C2C XMFRRJCPTOLOLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- YBJKWMFGSUXXGZ-UHFFFAOYSA-N 6-(4-fluorophenyl)-2-(trifluoromethyl)-1,2-dihydroquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound C=1C=C2NC(C(F)(F)F)C(C(=O)O)=CC2=CC=1C1=CC=C(F)C=C1 YBJKWMFGSUXXGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- IKAUDGAOGFCJHI-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-8-methyl-2-(trifluoromethyl)-1,2-dihydroquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound C1=C(C(O)=O)C(C(F)(F)F)NC2=C1C=C(Cl)C=C2C IKAUDGAOGFCJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- HRSJLTFGMBNSPH-UHFFFAOYSA-N 8-bromo-6-methyl-2-(trifluoromethyl)-1,2-dihydroquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound N1C(C(F)(F)F)C(C(O)=O)=CC2=CC(C)=CC(Br)=C21 HRSJLTFGMBNSPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000002853 C1-C4 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims description 2
- 102000010907 Cyclooxygenase 2 Human genes 0.000 claims 5
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 claims 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 claims 1
- 125000000475 sulfinyl group Chemical group [*:2]S([*:1])=O 0.000 claims 1
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N ether Substances CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 143
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 141
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 130
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 111
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 105
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 103
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 96
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 89
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 88
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 88
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 84
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 83
- 229910001868 water Inorganic materials 0.000 description 74
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 73
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 64
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N deuterated chloroform Substances [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 64
- CSCPPACGZOOCGX-WFGJKAKNSA-N acetone d6 Chemical compound [2H]C([2H])([2H])C(=O)C([2H])([2H])[2H] CSCPPACGZOOCGX-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 62
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 61
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 58
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 57
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 56
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 56
- OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N Deuterated methanol Chemical compound [2H]OC([2H])([2H])[2H] OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N 0.000 description 55
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 53
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 52
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 49
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 49
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 48
- 229940093499 ethyl acetate Drugs 0.000 description 45
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 45
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 44
- SMQUZDBALVYZAC-UHFFFAOYSA-N ortho-hydroxybenzaldehyde Natural products OC1=CC=CC=C1C=O SMQUZDBALVYZAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 40
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 39
- 229960004132 diethyl ether Drugs 0.000 description 39
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 39
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 33
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 32
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 31
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 31
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 31
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 30
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 30
- 239000002585 base Substances 0.000 description 29
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 24
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 23
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 22
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 21
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 20
- DEBZQUFVQZPPLC-UHFFFAOYSA-N 2h-chromene-3-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=C2OCC(C(=O)O)=CC2=C1 DEBZQUFVQZPPLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 150000001204 N-oxides Chemical class 0.000 description 19
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 19
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 18
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 18
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 18
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 17
- OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hexane Chemical compound CCCCCC.CCOC(C)=O OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 16
- 102100038280 Prostaglandin G/H synthase 2 Human genes 0.000 description 15
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- ZKRJCMKLCDWROR-ONEGZZNKSA-N ethyl (e)-4,4,4-trifluorobut-2-enoate Chemical compound CCOC(=O)\C=C\C(F)(F)F ZKRJCMKLCDWROR-ONEGZZNKSA-N 0.000 description 15
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 15
- VKYKSIONXSXAKP-UHFFFAOYSA-N hexamethylenetetramine Chemical compound C1N(C2)CN3CN1CN2C3 VKYKSIONXSXAKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 150000005840 aryl radicals Chemical class 0.000 description 14
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 229940034982 antineoplastic agent Drugs 0.000 description 13
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 13
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 13
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 13
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 13
- 239000011259 mixed solution Substances 0.000 description 13
- 238000003828 vacuum filtration Methods 0.000 description 13
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 12
- 125000000446 sulfanediyl group Chemical group *S* 0.000 description 12
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 11
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 11
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 11
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 11
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 10
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 10
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 10
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 10
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 10
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 10
- NDCFBPDNHOZORS-UHFFFAOYSA-N 1,2-dihydroquinoline-3-carboxylic acid Chemical class C1=CC=C2NCC(C(=O)O)=CC2=C1 NDCFBPDNHOZORS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- KYNSBQPICQTCGU-UHFFFAOYSA-N Benzopyrane Chemical compound C1=CC=C2C=CCOC2=C1 KYNSBQPICQTCGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 9
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 9
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 9
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 8
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 8
- 235000010299 hexamethylene tetramine Nutrition 0.000 description 8
- 239000004312 hexamethylene tetramine Substances 0.000 description 8
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 8
- NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N palladium;triphenylphosphane Chemical compound [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 8
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 8
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 8
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 8
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 8
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 8
- QSLSQLYQCKEGMS-UHFFFAOYSA-N 2-(trifluoromethyl)-2h-chromene-3-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=C2OC(C(F)(F)F)C(C(=O)O)=CC2=C1 QSLSQLYQCKEGMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000000867 Lipoxygenase Inhibitor Substances 0.000 description 7
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 description 7
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 7
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 description 7
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 7
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 7
- NUJOXMJBOLGQSY-UHFFFAOYSA-N manganese dioxide Chemical compound O=[Mn]=O NUJOXMJBOLGQSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 125000002911 monocyclic heterocycle group Chemical group 0.000 description 7
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 7
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 7
- 239000000047 product Substances 0.000 description 7
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 description 7
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 7
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 7
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 7
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 description 7
- 150000000463 2H-chromenes Chemical class 0.000 description 6
- QGCKNIAMHUUUDI-UHFFFAOYSA-N 7-tert-butyl-6-chloro-2-(trifluoromethyl)-2h-chromene-3-carboxylic acid Chemical compound O1C(C(F)(F)F)C(C(O)=O)=CC2=C1C=C(C(C)(C)C)C(Cl)=C2 QGCKNIAMHUUUDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VZXWQKOBWHFICH-UHFFFAOYSA-N 8-propan-2-yl-2-(trifluoromethyl)-2h-chromene-3-carboxylic acid Chemical compound C1=C(C(O)=O)C(C(F)(F)F)OC2=C1C=CC=C2C(C)C VZXWQKOBWHFICH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KWYHDKDOAIKMQN-UHFFFAOYSA-N N,N,N',N'-tetramethylethylenediamine Chemical compound CN(C)CCN(C)C KWYHDKDOAIKMQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 6
- RWZYAGGXGHYGMB-UHFFFAOYSA-N anthranilic acid Chemical class NC1=CC=CC=C1C(O)=O RWZYAGGXGHYGMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 6
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 6
- OTAFHZMPRISVEM-UHFFFAOYSA-N chromone Chemical compound C1=CC=C2C(=O)C=COC2=C1 OTAFHZMPRISVEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 6
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 6
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 6
- JXDYKVIHCLTXOP-UHFFFAOYSA-N isatin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)C(=O)NC2=C1 JXDYKVIHCLTXOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M lithium chloride Chemical compound [Li+].[Cl-] KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 230000009826 neoplastic cell growth Effects 0.000 description 6
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 6
- 150000002989 phenols Chemical class 0.000 description 6
- 235000015320 potassium carbonate Nutrition 0.000 description 6
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 6
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 6
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 6
- RMVRSNDYEFQCLF-UHFFFAOYSA-N thiophenol Chemical compound SC1=CC=CC=C1 RMVRSNDYEFQCLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M triflate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- LSGHAWXRJQWEKP-UHFFFAOYSA-N 2-(trifluoromethyl)-6-[4-(trifluoromethyl)phenoxy]-2h-chromene-3-carboxylic acid Chemical compound C=1C=C2OC(C(F)(F)F)C(C(=O)O)=CC2=CC=1OC1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 LSGHAWXRJQWEKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- DEIAIXWIMOETNX-UHFFFAOYSA-N 6-formyl-2-(trifluoromethyl)-2h-chromene-3-carboxylic acid Chemical compound O=CC1=CC=C2OC(C(F)(F)F)C(C(=O)O)=CC2=C1 DEIAIXWIMOETNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- RJOUIRAIKLNXHV-UHFFFAOYSA-N 6-phenoxy-2-(trifluoromethyl)-2h-chromene-3-carboxylic acid Chemical compound C=1C=C2OC(C(F)(F)F)C(C(=O)O)=CC2=CC=1OC1=CC=CC=C1 RJOUIRAIKLNXHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- YROKHKFTZFIHOE-UHFFFAOYSA-N 8-bromo-6-chloro-2-(trifluoromethyl)-2h-chromene-3-carboxylic acid Chemical compound ClC1=CC(Br)=C2OC(C(F)(F)F)C(C(=O)O)=CC2=C1 YROKHKFTZFIHOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 description 5
- NHTMVDHEPJAVLT-UHFFFAOYSA-N Isooctane Chemical compound CC(C)CC(C)(C)C NHTMVDHEPJAVLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000005909 Kieselgur Substances 0.000 description 5
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M Sodium bisulfite Chemical compound [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 5
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 5
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 5
- 150000001408 amides Chemical group 0.000 description 5
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 5
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 5
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 5
- JVSWJIKNEAIKJW-UHFFFAOYSA-N dimethyl-hexane Natural products CCCCCC(C)C JVSWJIKNEAIKJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- IDGUHHHQCWSQLU-UHFFFAOYSA-N ethanol;hydrate Chemical compound O.CCO IDGUHHHQCWSQLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 5
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 5
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 5
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 5
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 5
- 239000000463 material Substances 0.000 description 5
- 239000000041 non-steroidal anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 5
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 5
- 230000020477 pH reduction Effects 0.000 description 5
- 235000010267 sodium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 description 5
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 5
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 description 5
- 150000003456 sulfonamides Chemical class 0.000 description 5
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 5
- JDAUSBADDDDUKJ-UHFFFAOYSA-N 2,6-bis(trifluoromethyl)-2h-chromene-3-carboxylic acid Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=C2OC(C(F)(F)F)C(C(=O)O)=CC2=C1 JDAUSBADDDDUKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FXWFZIRWWNPPOV-UHFFFAOYSA-N 2-aminobenzaldehyde Chemical compound NC1=CC=CC=C1C=O FXWFZIRWWNPPOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PDFVIWFKGYODKD-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-5-iodobenzaldehyde Chemical compound OC1=CC=C(I)C=C1C=O PDFVIWFKGYODKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KSDMMCFWQWBVBW-UHFFFAOYSA-N 2-sulfanylbenzaldehyde Chemical compound SC1=CC=CC=C1C=O KSDMMCFWQWBVBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ONJRTQUWKRDCTA-UHFFFAOYSA-N 2h-thiochromene Chemical compound C1=CC=C2C=CCSC2=C1 ONJRTQUWKRDCTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OFQBYHLLIJGMNP-UHFFFAOYSA-N 3-ethoxy-2-hydroxybenzaldehyde Chemical compound CCOC1=CC=CC(C=O)=C1O OFQBYHLLIJGMNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZSBDGXGICLIJGD-UHFFFAOYSA-N 4-phenoxyphenol Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 ZSBDGXGICLIJGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RFAPYHAMDZJRPR-UHFFFAOYSA-N 6-(difluoromethyl)-2-(trifluoromethyl)-2h-chromene-3-carboxylic acid Chemical compound FC(F)C1=CC=C2OC(C(F)(F)F)C(C(=O)O)=CC2=C1 RFAPYHAMDZJRPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CSOISVJKLBMNCK-UHFFFAOYSA-N 6-(trifluoromethoxy)-2-(trifluoromethyl)-2h-chromene-3-carboxylic acid Chemical compound FC(F)(F)OC1=CC=C2OC(C(F)(F)F)C(C(=O)O)=CC2=C1 CSOISVJKLBMNCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- SJPMTNSNEVNLDF-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-8-iodo-2-(trifluoromethyl)-2h-chromene-3-carboxylic acid Chemical compound ClC1=CC(I)=C2OC(C(F)(F)F)C(C(=O)O)=CC2=C1 SJPMTNSNEVNLDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- YKJCXFQLAGEPJU-UHFFFAOYSA-N 6-iodo-2-(trifluoromethyl)-2h-chromene-3-carboxylic acid Chemical compound IC1=CC=C2OC(C(F)(F)F)C(C(=O)O)=CC2=C1 YKJCXFQLAGEPJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- YVTNZHFEWLURED-UHFFFAOYSA-N 6-methylsulfanyl-2-(trifluoromethyl)-2h-chromene-3-carboxylic acid Chemical compound O1C(C(F)(F)F)C(C(O)=O)=CC2=CC(SC)=CC=C21 YVTNZHFEWLURED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ABNPGORLVYQTCX-UHFFFAOYSA-N 7-phenyl-2-(trifluoromethyl)-2h-chromene-3-carboxylic acid Chemical compound C1=C2OC(C(F)(F)F)C(C(=O)O)=CC2=CC=C1C1=CC=CC=C1 ABNPGORLVYQTCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 4
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108010037464 Cyclooxygenase 1 Proteins 0.000 description 4
- LQZMLBORDGWNPD-UHFFFAOYSA-N N-iodosuccinimide Chemical compound IN1C(=O)CCC1=O LQZMLBORDGWNPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102100038277 Prostaglandin G/H synthase 1 Human genes 0.000 description 4
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RJURFGZVJUQBHK-UHFFFAOYSA-N actinomycin D Natural products CC1OC(=O)C(C(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C(=O)C2CCCN2C(=O)C(C(C)C)NC(=O)C1NC(=O)C1=C(N)C(=O)C(C)=C2OC(C(C)=CC=C3C(=O)NC4C(=O)NC(C(N5CCCC5C(=O)N(C)CC(=O)N(C)C(C(C)C)C(=O)OC4C)=O)C(C)C)=C3N=C21 RJURFGZVJUQBHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 4
- 125000005135 aryl sulfinyl group Chemical group 0.000 description 4
- UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N borane Chemical compound B UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 4
- 150000008371 chromenes Chemical class 0.000 description 4
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 4
- PCPVDBRLCKJFCI-UHFFFAOYSA-N ethyl 6-amino-2-(trifluoromethyl)-2h-chromene-3-carboxylate Chemical compound NC1=CC=C2OC(C(F)(F)F)C(C(=O)OCC)=CC2=C1 PCPVDBRLCKJFCI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 4
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 4
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 4
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 4
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 4
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 4
- VYFOAVADNIHPTR-UHFFFAOYSA-N isatoic anhydride Chemical compound NC1=CC=CC=C1CO VYFOAVADNIHPTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 4
- 150000002923 oximes Chemical class 0.000 description 4
- 125000005554 pyridyloxy group Chemical group 0.000 description 4
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 description 4
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 description 4
- CQRYARSYNCAZFO-UHFFFAOYSA-N salicyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1O CQRYARSYNCAZFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 4
- 239000011593 sulfur Chemical group 0.000 description 4
- 125000005297 thienyloxy group Chemical group S1C(=CC=C1)O* 0.000 description 4
- WJKHJLXJJJATHN-UHFFFAOYSA-N triflic anhydride Chemical compound FC(F)(F)S(=O)(=O)OS(=O)(=O)C(F)(F)F WJKHJLXJJJATHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic anhydride Chemical compound FC(F)(F)C(=O)OC(=O)C(F)(F)F QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZEYYDOLCHFETHQ-JOCHJYFZSA-N (2r)-2-cyclopentyl-2-[4-(quinolin-2-ylmethoxy)phenyl]acetic acid Chemical compound C1([C@@H](C(=O)O)C=2C=CC(OCC=3N=C4C=CC=CC4=CC=3)=CC=2)CCCC1 ZEYYDOLCHFETHQ-JOCHJYFZSA-N 0.000 description 3
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KEQGZUUPPQEDPF-UHFFFAOYSA-N 1,3-dichloro-5,5-dimethylimidazolidine-2,4-dione Chemical compound CC1(C)N(Cl)C(=O)N(Cl)C1=O KEQGZUUPPQEDPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000004293 19F NMR spectroscopy Methods 0.000 description 3
- NXOVQYQJPVOXBC-UHFFFAOYSA-N 2-(hydroxymethyl)-4-iodophenol Chemical compound OCC1=CC(I)=CC=C1O NXOVQYQJPVOXBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NNCLVCFOZHJMDL-UHFFFAOYSA-N 2-(oxolan-2-yl)ethanol;hydrate Chemical compound O.OCCC1CCCO1 NNCLVCFOZHJMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WQUZBERVMUEJTD-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-5-(trifluoromethoxy)benzaldehyde Chemical compound OC1=CC=C(OC(F)(F)F)C=C1C=O WQUZBERVMUEJTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QHJMMUKBGZTMMK-UHFFFAOYSA-N 5,6,7-trichloro-2-(trifluoromethyl)-2h-chromene-3-carboxylic acid Chemical compound C1=C(Cl)C(Cl)=C(Cl)C2=C1OC(C(F)(F)F)C(C(=O)O)=C2 QHJMMUKBGZTMMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UVXFRIHTEHOWRN-UHFFFAOYSA-N 5,8-dichloro-2-(trifluoromethyl)-2h-chromene-3-carboxylic acid Chemical compound C1=CC(Cl)=C2OC(C(F)(F)F)C(C(=O)O)=CC2=C1Cl UVXFRIHTEHOWRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KXROLIMITWZWPJ-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-2-sulfanylbenzaldehyde Chemical compound SC1=CC=C(Cl)C=C1C=O KXROLIMITWZWPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RHPWOEFSQBYIMW-UHFFFAOYSA-N 6,7,8-trichloro-2-(trifluoromethyl)-2h-chromene-3-carboxylic acid Chemical compound ClC1=C(Cl)C(Cl)=C2OC(C(F)(F)F)C(C(=O)O)=CC2=C1 RHPWOEFSQBYIMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZFKBWSREWJOSSJ-UHFFFAOYSA-N 6,8-dichloro-2-(trifluoromethyl)-2h-chromene-3-carboxylic acid Chemical compound ClC1=CC(Cl)=C2OC(C(F)(F)F)C(C(=O)O)=CC2=C1 ZFKBWSREWJOSSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PISILYOCQRGSBP-UHFFFAOYSA-N 6,8-dichloro-7-methyl-2-(trifluoromethyl)-2h-chromene-3-carboxylic acid Chemical compound C1=C(C(O)=O)C(C(F)(F)F)OC2=C(Cl)C(C)=C(Cl)C=C21 PISILYOCQRGSBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZPLAAQRHMQTVGR-UHFFFAOYSA-N 6-(1,1,2,2,2-pentafluoroethyl)-2-(trifluoromethyl)-2h-chromene-3-carboxylic acid Chemical compound FC(F)(F)C(F)(F)C1=CC=C2OC(C(F)(F)F)C(C(=O)O)=CC2=C1 ZPLAAQRHMQTVGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YKOKTKZEGDVFHJ-UHFFFAOYSA-N 6-(2-phenylacetyl)-2-(trifluoromethyl)-2h-chromene-3-carboxylic acid Chemical compound C=1C=C2OC(C(F)(F)F)C(C(=O)O)=CC2=CC=1C(=O)CC1=CC=CC=C1 YKOKTKZEGDVFHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HFVAUKNBDGHSCR-UHFFFAOYSA-N 6-(2-phenylethylsulfamoyl)-2-(trifluoromethyl)-2h-chromene-3-carboxylic acid Chemical compound C=1C=C2OC(C(F)(F)F)C(C(=O)O)=CC2=CC=1S(=O)(=O)NCCC1=CC=CC=C1 HFVAUKNBDGHSCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XSKBUYZVRRYHKJ-UHFFFAOYSA-N 6-(4-methoxyphenoxy)-2-(trifluoromethyl)-2h-chromene-3-carboxylic acid Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1OC1=CC=C(OC(C(=C2)C(O)=O)C(F)(F)F)C2=C1 XSKBUYZVRRYHKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UWKCJWWOYOIKGG-UHFFFAOYSA-N 6-(hydroxymethyl)-2-(trifluoromethyl)-2h-chromene-3-carboxylic acid Chemical compound O1C(C(F)(F)F)C(C(O)=O)=CC2=CC(CO)=CC=C21 UWKCJWWOYOIKGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UCQRRTZIBUEPKA-UHFFFAOYSA-N 6-benzoyl-2-(trifluoromethyl)-2h-chromene-3-carboxylic acid Chemical compound C=1C=C2OC(C(F)(F)F)C(C(=O)O)=CC2=CC=1C(=O)C1=CC=CC=C1 UCQRRTZIBUEPKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NKYLBGTXQLVSJB-UHFFFAOYSA-N 6-bromo-7-tert-butyl-2-(trifluoromethyl)-2h-chromene-3-carboxylic acid Chemical compound O1C(C(F)(F)F)C(C(O)=O)=CC2=C1C=C(C(C)(C)C)C(Br)=C2 NKYLBGTXQLVSJB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CVMQRHAOQICADJ-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-8-formyl-2-(trifluoromethyl)-2h-chromene-3-carboxylic acid Chemical compound ClC1=CC(C=O)=C2OC(C(F)(F)F)C(C(=O)O)=CC2=C1 CVMQRHAOQICADJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- INQHKYYPGHLJSA-UHFFFAOYSA-N 6-cyano-2-(trifluoromethyl)-2h-chromene-3-carboxylic acid Chemical compound N#CC1=CC=C2OC(C(F)(F)F)C(C(=O)O)=CC2=C1 INQHKYYPGHLJSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DKYKEBFFKQFPAV-UHFFFAOYSA-N 6-methylsulfinyl-2-(trifluoromethyl)-2h-chromene-3-carboxylic acid Chemical compound O1C(C(F)(F)F)C(C(O)=O)=CC2=CC(S(=O)C)=CC=C21 DKYKEBFFKQFPAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WRXXEGPVSCGBRF-UHFFFAOYSA-N 6-methylsulfonyl-2-(trifluoromethyl)-2h-chromene-3-carboxylic acid Chemical compound O1C(C(F)(F)F)C(C(O)=O)=CC2=CC(S(=O)(=O)C)=CC=C21 WRXXEGPVSCGBRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YYYOVCUADHGXGH-UHFFFAOYSA-N 6-tert-butyl-2-(trifluoromethyl)-2h-chromene-3-carboxylic acid Chemical compound O1C(C(F)(F)F)C(C(O)=O)=CC2=CC(C(C)(C)C)=CC=C21 YYYOVCUADHGXGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 3
- 206010004146 Basal cell carcinoma Diseases 0.000 description 3
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N Cytarabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N 0.000 description 3
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 3
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 3
- 201000006107 Familial adenomatous polyposis Diseases 0.000 description 3
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine hydrochloride Chemical compound Cl.ON WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 3
- 229930040373 Paraformaldehyde Natural products 0.000 description 3
- 102000004005 Prostaglandin-endoperoxide synthases Human genes 0.000 description 3
- 108090000459 Prostaglandin-endoperoxide synthases Proteins 0.000 description 3
- 208000000453 Skin Neoplasms Diseases 0.000 description 3
- 102000019197 Superoxide Dismutase Human genes 0.000 description 3
- 108010012715 Superoxide dismutase Proteins 0.000 description 3
- LUOUCHOLMUUZBO-SVSXJNCISA-N [4-[(1e,3e)-5-[2-(4-benzhydryloxypiperidin-1-yl)ethylamino]-5-oxopenta-1,3-dienyl]-2-methoxyphenyl] ethyl carbonate Chemical compound C1=C(OC)C(OC(=O)OCC)=CC=C1\C=C\C=C\C(=O)NCCN1CCC(OC(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)CC1 LUOUCHOLMUUZBO-SVSXJNCISA-N 0.000 description 3
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 3
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 description 3
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 3
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 3
- 239000002256 antimetabolite Substances 0.000 description 3
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 3
- 238000007080 aromatic substitution reaction Methods 0.000 description 3
- 125000003435 aroyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000005018 aryl alkenyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000001691 aryl alkyl amino group Chemical group 0.000 description 3
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 3
- XTHPWXDJESJLNJ-UHFFFAOYSA-N chlorosulfonic acid Substances OS(Cl)(=O)=O XTHPWXDJESJLNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000029664 classic familial adenomatous polyposis Diseases 0.000 description 3
- 229960000684 cytarabine Drugs 0.000 description 3
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 3
- SPWVRYZQLGQKGK-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;hexane Chemical compound ClCCl.CCCCCC SPWVRYZQLGQKGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IJKVHSBPTUYDLN-UHFFFAOYSA-N dihydroxy(oxo)silane Chemical compound O[Si](O)=O IJKVHSBPTUYDLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N diphenyl Chemical compound C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 3
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 3
- OROLCVQVANZPLP-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(trifluoromethyl)-2h-chromene-3-carboxylate Chemical compound C1=CC=C2OC(C(F)(F)F)C(C(=O)OCC)=CC2=C1 OROLCVQVANZPLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FMBKNZRDFKOREA-UHFFFAOYSA-N ethyl 6-formyl-2-(trifluoromethyl)-2h-chromene-3-carboxylate Chemical compound O=CC1=CC=C2OC(C(F)(F)F)C(C(=O)OCC)=CC2=C1 FMBKNZRDFKOREA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 3
- 210000003128 head Anatomy 0.000 description 3
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 3
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 3
- 201000002313 intestinal cancer Diseases 0.000 description 3
- 239000003199 leukotriene receptor blocking agent Substances 0.000 description 3
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 description 3
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 description 3
- FRIJBUGBVQZNTB-UHFFFAOYSA-M magnesium;ethane;bromide Chemical compound [Mg+2].[Br-].[CH2-]C FRIJBUGBVQZNTB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 3
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 3
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 3
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 description 3
- CHKVPAROMQMJNQ-UHFFFAOYSA-M potassium bisulfate Chemical compound [K+].OS([O-])(=O)=O CHKVPAROMQMJNQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 229910000343 potassium bisulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000008569 process Effects 0.000 description 3
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 3
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 3
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 3
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 3
- 201000000849 skin cancer Diseases 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N sulfuryl dichloride Chemical compound ClS(Cl)(=O)=O YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N tetraphosphorus decaoxide Chemical compound O1P(O2)(=O)OP3(=O)OP1(=O)OP2(=O)O3 DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 3
- 150000003568 thioethers Chemical class 0.000 description 3
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 3
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 3
- KWGRBVOPPLSCSI-WPRPVWTQSA-N (-)-ephedrine Chemical compound CN[C@@H](C)[C@H](O)C1=CC=CC=C1 KWGRBVOPPLSCSI-WPRPVWTQSA-N 0.000 description 2
- CSOISVJKLBMNCK-VIFPVBQESA-N (2s)-6-(trifluoromethoxy)-2-(trifluoromethyl)-2h-chromene-3-carboxylic acid Chemical compound FC(F)(F)OC1=CC=C2O[C@H](C(F)(F)F)C(C(=O)O)=CC2=C1 CSOISVJKLBMNCK-VIFPVBQESA-N 0.000 description 2
- VEENGDJNDWZTOU-VIFPVBQESA-N (2s)-6-chloro-2-(trifluoromethyl)-2h-chromene-3-carboxylic acid Chemical compound ClC1=CC=C2O[C@H](C(F)(F)F)C(C(=O)O)=CC2=C1 VEENGDJNDWZTOU-VIFPVBQESA-N 0.000 description 2
- USUXAIZKXRKACF-HNNXBMFYSA-N (2s)-6-chloro-7-(4-chlorophenoxy)-2-(trifluoromethyl)-2h-chromene-3-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C([C@H](OC1=C2)C(F)(F)F)=CC1=CC(Cl)=C2OC1=CC=C(Cl)C=C1 USUXAIZKXRKACF-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 2
- QGCKNIAMHUUUDI-LBPRGKRZSA-N (2s)-7-tert-butyl-6-chloro-2-(trifluoromethyl)-2h-chromene-3-carboxylic acid Chemical compound O1[C@H](C(F)(F)F)C(C(O)=O)=CC2=C1C=C(C(C)(C)C)C(Cl)=C2 QGCKNIAMHUUUDI-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 2
- YROKHKFTZFIHOE-VIFPVBQESA-N (2s)-8-bromo-6-chloro-2-(trifluoromethyl)-2h-chromene-3-carboxylic acid Chemical compound ClC1=CC(Br)=C2O[C@H](C(F)(F)F)C(C(=O)O)=CC2=C1 YROKHKFTZFIHOE-VIFPVBQESA-N 0.000 description 2
- 125000006656 (C2-C4) alkenyl group Chemical group 0.000 description 2
- TVYLLZQTGLZFBW-ZBFHGGJFSA-N (R,R)-tramadol Chemical compound COC1=CC=CC([C@]2(O)[C@H](CCCC2)CN(C)C)=C1 TVYLLZQTGLZFBW-ZBFHGGJFSA-N 0.000 description 2
- BUMMZWFWCNQFPS-BTJKTKAUSA-N (z)-but-2-enedioic acid;4-[5-(4-carbamimidoylphenoxy)pentoxy]-3-methoxy-n,n-di(propan-2-yl)benzamide Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O.COC1=CC(C(=O)N(C(C)C)C(C)C)=CC=C1OCCCCCOC1=CC=C(C(N)=N)C=C1 BUMMZWFWCNQFPS-BTJKTKAUSA-N 0.000 description 2
- KEIFWROAQVVDBN-UHFFFAOYSA-N 1,2-dihydronaphthalene Chemical compound C1=CC=C2C=CCCC2=C1 KEIFWROAQVVDBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IRFSXVIRXMYULF-UHFFFAOYSA-N 1,2-dihydroquinoline Chemical compound C1=CC=C2C=CCNC2=C1 IRFSXVIRXMYULF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QWBBPBRQALCEIZ-UHFFFAOYSA-N 2,3-dimethylphenol Chemical compound CC1=CC=CC(O)=C1C QWBBPBRQALCEIZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IUNJCFABHJZSKB-UHFFFAOYSA-N 2,4-dihydroxybenzaldehyde Chemical compound OC1=CC=C(C=O)C(O)=C1 IUNJCFABHJZSKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IPKBCZQPSQJLQB-UHFFFAOYSA-N 2,7-bis(trifluoromethyl)-2h-chromene-3-carboxylic acid Chemical compound C1=C(C(F)(F)F)C=C2OC(C(F)(F)F)C(C(=O)O)=CC2=C1 IPKBCZQPSQJLQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MQHRBURXMDMQCY-UHFFFAOYSA-N 2-(trifluoromethyl)-2h-benzo[g]chromene-3-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=C2C=C(OC(C(C(=O)O)=C3)C(F)(F)F)C3=CC2=C1 MQHRBURXMDMQCY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ASSYTOFEDCYDMO-UHFFFAOYSA-N 2-(trifluoromethyl)-2h-thiochromene-3-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=C2SC(C(F)(F)F)C(C(=O)O)=CC2=C1 ASSYTOFEDCYDMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IWTSTYWGRNOWJQ-UHFFFAOYSA-N 2-(trifluoromethyl)-3h-benzo[f]chromene-3-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=CC2=C(C=C(C(C(=O)O)O3)C(F)(F)F)C3=CC=C21 IWTSTYWGRNOWJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ICNSSUXDLAOCAM-UHFFFAOYSA-N 2-(trifluoromethyl)-6-(trifluoromethylsulfanyl)-2h-chromene-3-carboxylic acid Chemical compound FC(F)(F)SC1=CC=C2OC(C(F)(F)F)C(C(=O)O)=CC2=C1 ICNSSUXDLAOCAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AQJFATAFTQCRGC-UHFFFAOYSA-N 2-Chloro-4-methylphenol Chemical compound CC1=CC=C(O)C(Cl)=C1 AQJFATAFTQCRGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IXQGCWUGDFDQMF-UHFFFAOYSA-N 2-Ethylphenol Chemical compound CCC1=CC=CC=C1O IXQGCWUGDFDQMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WZUODJNEIXSNEU-UHFFFAOYSA-N 2-Hydroxy-4-methoxybenzaldehyde Chemical compound COC1=CC=C(C=O)C(O)=C1 WZUODJNEIXSNEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DNBSASOCQLUZFR-UHFFFAOYSA-N 2-[[2-(4-methoxyphenyl)acetyl]amino]prop-2-enoic acid Chemical compound COC1=CC=C(CC(=O)NC(=C)C(O)=O)C=C1 DNBSASOCQLUZFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JECYUBVRTQDVAT-UHFFFAOYSA-N 2-acetylphenol Chemical class CC(=O)C1=CC=CC=C1O JECYUBVRTQDVAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NTCCNERMXRIPTR-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-1-naphthaldehyde Chemical compound C1=CC=CC2=C(C=O)C(O)=CC=C21 NTCCNERMXRIPTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZKURLFOIYAYXJQ-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-5-[4-(trifluoromethyl)phenyl]benzaldehyde Chemical compound C1=C(C=O)C(O)=CC=C1C1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 ZKURLFOIYAYXJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QJPGNXTVPKAIOB-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-5-phenoxybenzaldehyde Chemical compound C1=C(C=O)C(O)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 QJPGNXTVPKAIOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000006290 2-hydroxybenzyl group Chemical group [H]OC1=C(C([H])=C([H])C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000000850 2H-chromenyl group Chemical group O1C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 2
- BOQXSZBPNKEVNE-UHFFFAOYSA-N 2h-thiochromene-3-carboxylic acid Chemical class C1=CC=C2SCC(C(=O)O)=CC2=C1 BOQXSZBPNKEVNE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WDNBURPWRNALGP-UHFFFAOYSA-N 3,4-Dichlorophenol Chemical compound OC1=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 WDNBURPWRNALGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PBFSXHGHSQTISR-UHFFFAOYSA-N 3,5-dichloro-2-hydroxy-4-methylbenzaldehyde Chemical compound CC1=C(Cl)C=C(C=O)C(O)=C1Cl PBFSXHGHSQTISR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JQZDVFAQNRLCDC-UHFFFAOYSA-N 3,6-dichloro-2-hydroxybenzaldehyde Chemical compound OC1=C(Cl)C=CC(Cl)=C1C=O JQZDVFAQNRLCDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HMNKTRSOROOSPP-UHFFFAOYSA-N 3-Ethylphenol Chemical compound CCC1=CC=CC(O)=C1 HMNKTRSOROOSPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QCUNDLUTTXSPFM-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxynaphthalene-2-carbaldehyde Chemical compound C1=CC=C2C=C(C=O)C(O)=CC2=C1 QCUNDLUTTXSPFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VLJSLTNSFSOYQR-UHFFFAOYSA-N 3-propan-2-ylphenol Chemical compound CC(C)C1=CC=CC(O)=C1 VLJSLTNSFSOYQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CORJIEYQXMZUIW-UHFFFAOYSA-N 4-(4-methoxyphenyl)phenol Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C1=CC=C(O)C=C1 CORJIEYQXMZUIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KRCUWCAUDKTMPB-UHFFFAOYSA-N 4-[[n-[(3-fluorophenyl)methyl]-4-(quinolin-2-ylmethoxy)anilino]methyl]benzoic acid Chemical compound C1=CC(C(=O)O)=CC=C1CN(C=1C=CC(OCC=2N=C3C=CC=CC3=CC=2)=CC=1)CC1=CC=CC(F)=C1 KRCUWCAUDKTMPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CFKMVGJGLGKFKI-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-m-cresol Chemical compound CC1=CC(O)=CC=C1Cl CFKMVGJGLGKFKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FEUATHOQKVGPEK-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxybenzene-1,3-dicarbaldehyde Chemical compound OC1=CC=C(C=O)C=C1C=O FEUATHOQKVGPEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UYRSLWPKZKASRB-UHFFFAOYSA-N 4-tert-butyl-2-hydroxybenzaldehyde Chemical compound CC(C)(C)C1=CC=C(C=O)C(O)=C1 UYRSLWPKZKASRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QHPQWRBYOIRBIT-UHFFFAOYSA-N 4-tert-butylphenol Chemical compound CC(C)(C)C1=CC=C(O)C=C1 QHPQWRBYOIRBIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YBOWAHQKNFIXBD-UHFFFAOYSA-N 5,6-dichloro-2-(trifluoromethyl)-2h-chromene-3-carboxylic acid Chemical compound C1=CC(Cl)=C(Cl)C2=C1OC(C(F)(F)F)C(C(=O)O)=C2 YBOWAHQKNFIXBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FRSGFODODDATJM-UHFFFAOYSA-N 5-(hydroxymethyl)-8-methyl-2-(trifluoromethyl)-2h-pyrano[2,3-c]pyridine-3-carboxylic acid Chemical compound C1=C(C(O)=O)C(C(F)(F)F)OC2=C1C(CO)=CN=C2C FRSGFODODDATJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JOPSSWGWLCLPPF-RUDMXATFSA-N 5-[2-(2-carboxyethyl)-3-[(e)-6-(4-methoxyphenyl)hex-5-enoxy]phenoxy]pentanoic acid Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1\C=C\CCCCOC1=CC=CC(OCCCCC(O)=O)=C1CCC(O)=O JOPSSWGWLCLPPF-RUDMXATFSA-N 0.000 description 2
- QNSRWUDUYCZRQJ-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-2-hydroxy-3-iodobenzaldehyde Chemical compound OC1=C(I)C=C(Cl)C=C1C=O QNSRWUDUYCZRQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FUGKCSRLAQKUHG-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-2-hydroxybenzaldehyde Chemical compound OC1=CC=C(Cl)C=C1C=O FUGKCSRLAQKUHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LBIBHCZDQPFXAY-UHFFFAOYSA-N 5-methoxy-2-(trifluoromethyl)-2h-chromene-3-carboxylic acid Chemical compound O1C(C(F)(F)F)C(C(O)=O)=CC2=C1C=CC=C2OC LBIBHCZDQPFXAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HMBUMPBGRPVQME-UHFFFAOYSA-N 6,7-dichloro-2-(trifluoromethyl)-2h-chromene-3-carboxylic acid Chemical compound ClC1=C(Cl)C=C2OC(C(F)(F)F)C(C(=O)O)=CC2=C1 HMBUMPBGRPVQME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QOQKUIZOHDRLNJ-UHFFFAOYSA-N 6,8-dibromo-2-(trifluoromethyl)-2h-chromene-3-carboxylic acid Chemical compound BrC1=CC(Br)=C2OC(C(F)(F)F)C(C(=O)O)=CC2=C1 QOQKUIZOHDRLNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WGNXRNSEOPLAIE-UHFFFAOYSA-N 6,8-difluoro-2-(trifluoromethyl)-2h-chromene-3-carboxylic acid Chemical compound FC1=CC(F)=C2OC(C(F)(F)F)C(C(=O)O)=CC2=C1 WGNXRNSEOPLAIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OUCLHVQHOQSUDS-UHFFFAOYSA-N 6,8-dimethoxy-2-(trifluoromethyl)-2h-chromene-3-carboxylic acid Chemical compound O1C(C(F)(F)F)C(C(O)=O)=CC2=CC(OC)=CC(OC)=C21 OUCLHVQHOQSUDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QWKOPKMMJYYQRU-UHFFFAOYSA-N 6-(2-methylpropylsulfamoyl)-2-(trifluoromethyl)-2h-chromene-3-carboxylic acid Chemical compound O1C(C(F)(F)F)C(C(O)=O)=CC2=CC(S(=O)(=O)NCC(C)C)=CC=C21 QWKOPKMMJYYQRU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FRERYCFTCJWVQH-UHFFFAOYSA-N 6-(3,3-dimethylbutanoyl)-2-(trifluoromethyl)-2h-chromene-3-carboxylic acid Chemical compound O1C(C(F)(F)F)C(C(O)=O)=CC2=CC(C(=O)CC(C)(C)C)=CC=C21 FRERYCFTCJWVQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XUSRBZSQUXSUFO-UHFFFAOYSA-N 6-(3-chloro-4-methoxyphenoxy)-2-(trifluoromethyl)-2h-chromene-3-carboxylic acid Chemical compound C1=C(Cl)C(OC)=CC=C1OC1=CC=C(OC(C(=C2)C(O)=O)C(F)(F)F)C2=C1 XUSRBZSQUXSUFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WCWXMYUUKIKWSD-UHFFFAOYSA-N 6-(4-chlorobenzoyl)-2-(trifluoromethyl)-2h-chromene-3-carboxylic acid Chemical compound C=1C=C2OC(C(F)(F)F)C(C(=O)O)=CC2=CC=1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 WCWXMYUUKIKWSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FKFCGUSZUMDOMH-UHFFFAOYSA-N 6-(4-chlorophenoxy)-2-(trifluoromethyl)-2h-chromene-3-carboxylic acid Chemical compound C=1C=C2OC(C(F)(F)F)C(C(=O)O)=CC2=CC=1OC1=CC=C(Cl)C=C1 FKFCGUSZUMDOMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XRCIFEVLZNDSDG-UHFFFAOYSA-N 6-(4-hydroxybenzoyl)-2-(trifluoromethyl)-2h-chromene-3-carboxylic acid Chemical compound C=1C=C2OC(C(F)(F)F)C(C(=O)O)=CC2=CC=1C(=O)C1=CC=C(O)C=C1 XRCIFEVLZNDSDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YHQKTWYBVAMUJX-UHFFFAOYSA-N 6-(benzylsulfamoyl)-2-(trifluoromethyl)-2h-chromene-3-carboxylic acid Chemical compound C=1C=C2OC(C(F)(F)F)C(C(=O)O)=CC2=CC=1S(=O)(=O)NCC1=CC=CC=C1 YHQKTWYBVAMUJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WRWBASOXAVOXNF-UHFFFAOYSA-N 6-(dimethylsulfamoyl)-2-(trifluoromethyl)-2h-chromene-3-carboxylic acid Chemical compound O1C(C(F)(F)F)C(C(O)=O)=CC2=CC(S(=O)(=O)N(C)C)=CC=C21 WRWBASOXAVOXNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DBRFBZFRUCUHKM-UHFFFAOYSA-N 6-(furan-2-ylmethylsulfamoyl)-2-(trifluoromethyl)-2h-chromene-3-carboxylic acid Chemical compound C=1C=C2OC(C(F)(F)F)C(C(=O)O)=CC2=CC=1S(=O)(=O)NCC1=CC=CO1 DBRFBZFRUCUHKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZACVSMBOYXVARY-UHFFFAOYSA-N 6-(methylsulfamoyl)-2-(trifluoromethyl)-2h-chromene-3-carboxylic acid Chemical compound O1C(C(F)(F)F)C(C(O)=O)=CC2=CC(S(=O)(=O)NC)=CC=C21 ZACVSMBOYXVARY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MQSZXCIMIPOLLQ-UHFFFAOYSA-N 6-(tert-butylsulfamoyl)-2-(trifluoromethyl)-2h-chromene-3-carboxylic acid Chemical compound O1C(C(F)(F)F)C(C(O)=O)=CC2=CC(S(=O)(=O)NC(C)(C)C)=CC=C21 MQSZXCIMIPOLLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UDYUIWXQUBNDHC-UHFFFAOYSA-N 6-[[4-(4-chlorophenoxy)phenoxy]methyl]-1-hydroxy-4-methylpyridin-2-one Chemical compound ON1C(=O)C=C(C)C=C1COC(C=C1)=CC=C1OC1=CC=C(Cl)C=C1 UDYUIWXQUBNDHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XHCZVHYLVPIXBY-UHFFFAOYSA-N 6-amino-2-(trifluoromethyl)-2h-chromene-3-carboxylic acid Chemical compound O1C(C(F)(F)F)C(C(O)=O)=CC2=CC(N)=CC=C21 XHCZVHYLVPIXBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MOYKDFAFGUWTQO-UHFFFAOYSA-N 6-benzylsulfonyl-2-(trifluoromethyl)-2h-chromene-3-carboxylic acid Chemical compound C=1C=C2OC(C(F)(F)F)C(C(=O)O)=CC2=CC=1S(=O)(=O)CC1=CC=CC=C1 MOYKDFAFGUWTQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BSCFTYXHRKRJKJ-UHFFFAOYSA-N 6-bromo-8-chloro-2-(trifluoromethyl)-2h-chromene-3-carboxylic acid Chemical compound BrC1=CC(Cl)=C2OC(C(F)(F)F)C(C(=O)O)=CC2=C1 BSCFTYXHRKRJKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WTTFVQCIUHZESW-UHFFFAOYSA-N 6-bromo-8-methoxy-2-(trifluoromethyl)-2h-chromene-3-carboxylic acid Chemical compound C1=C(C(O)=O)C(C(F)(F)F)OC2=C1C=C(Br)C=C2OC WTTFVQCIUHZESW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LDVPOGIWSJWWQV-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-2,7-bis(trifluoromethyl)-2h-chromene-3-carboxylic acid Chemical compound ClC1=C(C(F)(F)F)C=C2OC(C(F)(F)F)C(C(=O)O)=CC2=C1 LDVPOGIWSJWWQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEENGDJNDWZTOU-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-2-(trifluoromethyl)-2h-chromene-3-carboxylic acid Chemical compound ClC1=CC=C2OC(C(F)(F)F)C(C(=O)O)=CC2=C1 VEENGDJNDWZTOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XCTHXVRBSIHBAC-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-2-(trifluoromethyl)-2h-thiochromene-3-carboxylic acid Chemical compound ClC1=CC=C2SC(C(F)(F)F)C(C(=O)O)=CC2=C1 XCTHXVRBSIHBAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUOQWYCFYXULAK-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-7-(2,3-dibromophenoxy)-2-(trifluoromethyl)-2h-chromene-3-carboxylic acid Chemical compound C1=C2OC(C(F)(F)F)C(C(=O)O)=CC2=CC(Cl)=C1OC1=CC=CC(Br)=C1Br GUOQWYCFYXULAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IHRUZHCPILVBEU-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-7-(2,3-dichlorophenoxy)-2-(trifluoromethyl)-2h-chromene-3-carboxylic acid Chemical compound C1=C2OC(C(F)(F)F)C(C(=O)O)=CC2=CC(Cl)=C1OC1=CC=CC(Cl)=C1Cl IHRUZHCPILVBEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QDUGAGOWBYYSMH-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-7-(2,3-difluorophenoxy)-2-(trifluoromethyl)-2h-chromene-3-carboxylic acid Chemical compound C1=C2OC(C(F)(F)F)C(C(=O)O)=CC2=CC(Cl)=C1OC1=CC=CC(F)=C1F QDUGAGOWBYYSMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WDBZWDLWJQGFAM-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-7-(2,5-dibromophenoxy)-2-(trifluoromethyl)-2h-chromene-3-carboxylic acid Chemical compound C1=C2OC(C(F)(F)F)C(C(=O)O)=CC2=CC(Cl)=C1OC1=CC(Br)=CC=C1Br WDBZWDLWJQGFAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZBQUOSYOWSBMBN-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-7-(2,5-dichlorophenoxy)-2-(trifluoromethyl)-2h-chromene-3-carboxylic acid Chemical compound C1=C2OC(C(F)(F)F)C(C(=O)O)=CC2=CC(Cl)=C1OC1=CC(Cl)=CC=C1Cl ZBQUOSYOWSBMBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MABPEVKDEPFEST-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-7-(2,5-difluorophenoxy)-2-(trifluoromethyl)-2h-chromene-3-carboxylic acid Chemical compound C1=C2OC(C(F)(F)F)C(C(=O)O)=CC2=CC(Cl)=C1OC1=CC(F)=CC=C1F MABPEVKDEPFEST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MOQBUHLBDZKQRJ-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-7-(2,6-dibromophenoxy)-2-(trifluoromethyl)-2h-chromene-3-carboxylic acid Chemical compound C1=C2OC(C(F)(F)F)C(C(=O)O)=CC2=CC(Cl)=C1OC1=C(Br)C=CC=C1Br MOQBUHLBDZKQRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QBLXOTSVBFNRSP-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-7-(2,6-dichlorophenoxy)-2-(trifluoromethyl)-2h-chromene-3-carboxylic acid Chemical compound C1=C2OC(C(F)(F)F)C(C(=O)O)=CC2=CC(Cl)=C1OC1=C(Cl)C=CC=C1Cl QBLXOTSVBFNRSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HIIMJRYPLRUXLG-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-7-(2,6-difluorophenoxy)-2-(trifluoromethyl)-2h-chromene-3-carboxylic acid Chemical compound C1=C2OC(C(F)(F)F)C(C(=O)O)=CC2=CC(Cl)=C1OC1=C(F)C=CC=C1F HIIMJRYPLRUXLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MVKCFYOOGODESZ-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-7-(3,4-dibromophenoxy)-2-(trifluoromethyl)-2h-chromene-3-carboxylic acid Chemical compound C1=C2OC(C(F)(F)F)C(C(=O)O)=CC2=CC(Cl)=C1OC1=CC=C(Br)C(Br)=C1 MVKCFYOOGODESZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MFGZKYUFYNBFHJ-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-7-(3,4-dichlorophenoxy)-2-(trifluoromethyl)-2h-chromene-3-carboxylic acid Chemical compound C1=C2OC(C(F)(F)F)C(C(=O)O)=CC2=CC(Cl)=C1OC1=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 MFGZKYUFYNBFHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SASIEBOUXVBXPZ-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-7-(3-chloropyridin-2-yl)oxy-2-(trifluoromethyl)-2h-chromene-3-carboxylic acid Chemical compound C1=C2OC(C(F)(F)F)C(C(=O)O)=CC2=CC(Cl)=C1OC1=NC=CC=C1Cl SASIEBOUXVBXPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OIRJKELHGCFHKN-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-7-(4,5-dichloropyridin-2-yl)oxy-2-(trifluoromethyl)-2h-chromene-3-carboxylic acid Chemical compound C1=C2OC(C(F)(F)F)C(C(=O)O)=CC2=CC(Cl)=C1OC1=CC(Cl)=C(Cl)C=N1 OIRJKELHGCFHKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DERNLYORYUWFBH-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-7-(4-chloro-3-cyanophenoxy)-2-(trifluoromethyl)-2h-chromene-3-carboxylic acid Chemical compound C1=C2OC(C(F)(F)F)C(C(=O)O)=CC2=CC(Cl)=C1OC1=CC=C(Cl)C(C#N)=C1 DERNLYORYUWFBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XRJHDUZOQUPSTN-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-7-(4-chlorophenyl)sulfinyl-2-(trifluoromethyl)-2h-chromene-3-carboxylic acid Chemical compound C1=C2OC(C(F)(F)F)C(C(=O)O)=CC2=CC(Cl)=C1S(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 XRJHDUZOQUPSTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDMLUPQQBJLYAH-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-7-(5,6-dichloropyridin-2-yl)oxy-2-(trifluoromethyl)-2h-chromene-3-carboxylic acid Chemical compound C1=C2OC(C(F)(F)F)C(C(=O)O)=CC2=CC(Cl)=C1OC1=CC=C(Cl)C(Cl)=N1 KDMLUPQQBJLYAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QPYDXMGCYKRLTK-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-7-[3-chloro-4-(trifluoromethyl)phenoxy]-2-(trifluoromethyl)-2h-chromene-3-carboxylic acid Chemical compound C1=C2OC(C(F)(F)F)C(C(=O)O)=CC2=CC(Cl)=C1OC1=CC=C(C(F)(F)F)C(Cl)=C1 QPYDXMGCYKRLTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZQRBVSGXWNRTHN-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-7-methyl-2-(trifluoromethyl)-2h-chromene-3-carboxylic acid Chemical compound O1C(C(F)(F)F)C(C(O)=O)=CC2=C1C=C(C)C(Cl)=C2 ZQRBVSGXWNRTHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ARTWTAYIQKFKNP-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-7-phenyl-2-(trifluoromethyl)-2h-chromene-3-carboxylic acid Chemical compound C1=C2OC(C(F)(F)F)C(C(=O)O)=CC2=CC(Cl)=C1C1=CC=CC=C1 ARTWTAYIQKFKNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DHLMBMMGSNZWNF-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-8-(hydroxyiminomethyl)-2-(trifluoromethyl)-2h-chromene-3-carboxylic acid Chemical compound C1=C(C(O)=O)C(C(F)(F)F)OC2=C1C=C(Cl)C=C2C=NO DHLMBMMGSNZWNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GVDMEZRKNZJSEL-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-8-(hydroxymethyl)-2-(trifluoromethyl)-2h-chromene-3-carboxylic acid Chemical compound C1=C(C(O)=O)C(C(F)(F)F)OC2=C1C=C(Cl)C=C2CO GVDMEZRKNZJSEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AFNHLPMRSUSPQW-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-8-cyano-2-(trifluoromethyl)-2h-chromene-3-carboxylic acid Chemical compound ClC1=CC(C#N)=C2OC(C(F)(F)F)C(C(=O)O)=CC2=C1 AFNHLPMRSUSPQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CUHYRNMEWAAFPL-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-8-fluoro-2-(trifluoromethyl)-2h-chromene-3-carboxylic acid Chemical compound ClC1=CC(F)=C2OC(C(F)(F)F)C(C(=O)O)=CC2=C1 CUHYRNMEWAAFPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NONBXOPYDWLZGR-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-8-methyl-2-(trifluoromethyl)-2h-chromene-3-carboxylic acid Chemical compound C1=C(C(O)=O)C(C(F)(F)F)OC2=C1C=C(Cl)C=C2C NONBXOPYDWLZGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GZVGBJIOQBOCCF-UHFFFAOYSA-N 6-nitro-2-(trifluoromethyl)-2h-chromene-3-carboxylic acid Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C2OC(C(F)(F)F)C(C(=O)O)=CC2=C1 GZVGBJIOQBOCCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FPNSGXKKMWKXJJ-UHFFFAOYSA-N 6-sulfamoyl-2-(trifluoromethyl)-2h-chromene-3-carboxylic acid Chemical compound O1C(C(F)(F)F)C(C(O)=O)=CC2=CC(S(=O)(=O)N)=CC=C21 FPNSGXKKMWKXJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XHVBYALBFJQQJF-UHFFFAOYSA-N 7-(2-tert-butyl-4-chlorophenoxy)-6-chloro-2-(trifluoromethyl)-2h-chromene-3-carboxylic acid Chemical compound CC(C)(C)C1=CC(Cl)=CC=C1OC(C(=C1)Cl)=CC2=C1C=C(C(O)=O)C(C(F)(F)F)O2 XHVBYALBFJQQJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NOOPRAWNYWZOKO-UHFFFAOYSA-N 7-(2-tert-butylphenoxy)-6-chloro-2-(trifluoromethyl)-2h-chromene-3-carboxylic acid Chemical compound CC(C)(C)C1=CC=CC=C1OC(C(=C1)Cl)=CC2=C1C=C(C(O)=O)C(C(F)(F)F)O2 NOOPRAWNYWZOKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DEPJRYKVJSXGHM-UHFFFAOYSA-N 7-(3-bromo-4-chlorophenoxy)-6-chloro-2-(trifluoromethyl)-2h-chromene-3-carboxylic acid Chemical compound C1=C2OC(C(F)(F)F)C(C(=O)O)=CC2=CC(Cl)=C1OC1=CC=C(Cl)C(Br)=C1 DEPJRYKVJSXGHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RKJKUGQCBRLNNY-UHFFFAOYSA-N 7-(3-tert-butyl-2-chlorophenoxy)-6-chloro-2-(trifluoromethyl)-2h-chromene-3-carboxylic acid Chemical compound CC(C)(C)C1=CC=CC(OC=2C(=CC=3C=C(C(OC=3C=2)C(F)(F)F)C(O)=O)Cl)=C1Cl RKJKUGQCBRLNNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GPFWTUOXCPHTJX-UHFFFAOYSA-N 7-(3-tert-butyl-4-chlorophenoxy)-6-chloro-2-(trifluoromethyl)-2h-chromene-3-carboxylic acid Chemical compound C1=C(Cl)C(C(C)(C)C)=CC(OC=2C(=CC=3C=C(C(OC=3C=2)C(F)(F)F)C(O)=O)Cl)=C1 GPFWTUOXCPHTJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QNSMZLIDQQARPU-UHFFFAOYSA-N 7-(3-tert-butylphenoxy)-6-chloro-2-(trifluoromethyl)-2h-chromene-3-carboxylic acid Chemical compound CC(C)(C)C1=CC=CC(OC=2C(=CC=3C=C(C(OC=3C=2)C(F)(F)F)C(O)=O)Cl)=C1 QNSMZLIDQQARPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SIDIWQYISDTXKC-UHFFFAOYSA-N 7-(4-bromo-3-chlorophenoxy)-6-chloro-2-(trifluoromethyl)-2h-chromene-3-carboxylic acid Chemical compound C1=C2OC(C(F)(F)F)C(C(=O)O)=CC2=CC(Cl)=C1OC1=CC=C(Br)C(Cl)=C1 SIDIWQYISDTXKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XPSHZEIXHOTEFE-UHFFFAOYSA-N 7-(4-carboxy-2-chlorophenoxy)-6-chloro-2-(trifluoromethyl)-2h-chromene-3-carboxylic acid Chemical compound C1=C2OC(C(F)(F)F)C(C(=O)O)=CC2=CC(Cl)=C1OC1=CC=C(C(O)=O)C=C1Cl XPSHZEIXHOTEFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HZLXDHDGHWJJPH-UHFFFAOYSA-N 7-(diethylamino)-2-(trifluoromethyl)-2h-chromene-3-carboxylic acid Chemical compound C1=C(C(O)=O)C(C(F)(F)F)OC2=CC(N(CC)CC)=CC=C21 HZLXDHDGHWJJPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RPQJSOMVDSUWMP-UHFFFAOYSA-N 7-bromo-2-(trifluoromethyl)-2h-chromene-3-carboxylic acid Chemical compound C1=C(Br)C=C2OC(C(F)(F)F)C(C(=O)O)=CC2=C1 RPQJSOMVDSUWMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZSRMQEBKMLQXMW-UHFFFAOYSA-N 7-ethyl-2-(trifluoromethyl)-2h-chromene-3-carboxylic acid Chemical compound C1=C(C(O)=O)C(C(F)(F)F)OC2=CC(CC)=CC=C21 ZSRMQEBKMLQXMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SGGASXVQQMWQGC-UHFFFAOYSA-N 7-methyl-2-(trifluoromethyl)-2h-chromene-3-carboxylic acid Chemical compound C1=C(C(O)=O)C(C(F)(F)F)OC2=CC(C)=CC=C21 SGGASXVQQMWQGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YXUOMNYUFVPXPV-UHFFFAOYSA-N 8-(1h-benzimidazol-2-yl)-6-chloro-2-(trifluoromethyl)-2h-chromene-3-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=C2NC(C=3C=C(Cl)C=C4C=C(C(OC4=3)C(F)(F)F)C(=O)O)=NC2=C1 YXUOMNYUFVPXPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HWHWDSNSWIQJMF-UHFFFAOYSA-N 8-bromo-5-fluoro-2-(trifluoromethyl)-2h-chromene-3-carboxylic acid Chemical compound C1=CC(Br)=C2OC(C(F)(F)F)C(C(=O)O)=CC2=C1F HWHWDSNSWIQJMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RJXCLTHZNZATCO-UHFFFAOYSA-N 8-bromo-6-fluoro-2-(trifluoromethyl)-2h-chromene-3-carboxylic acid Chemical compound FC1=CC(Br)=C2OC(C(F)(F)F)C(C(=O)O)=CC2=C1 RJXCLTHZNZATCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RUSILFUVBUFONF-UHFFFAOYSA-N 8-bromo-6-methyl-2-(trifluoromethyl)-2h-chromene-3-carboxylic acid Chemical compound O1C(C(F)(F)F)C(C(O)=O)=CC2=CC(C)=CC(Br)=C21 RUSILFUVBUFONF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KZWVRUUEQAAFRR-UHFFFAOYSA-N 8-chloro-6-(4-chlorophenoxy)-2-(trifluoromethyl)-2h-chromene-3-carboxylic acid Chemical compound C=1C(Cl)=C2OC(C(F)(F)F)C(C(=O)O)=CC2=CC=1OC1=CC=C(Cl)C=C1 KZWVRUUEQAAFRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JPWVMGPBBNJBBV-UHFFFAOYSA-N 8-chloro-6-methoxy-2-(trifluoromethyl)-2h-chromene-3-carboxylic acid Chemical compound O1C(C(F)(F)F)C(C(O)=O)=CC2=CC(OC)=CC(Cl)=C21 JPWVMGPBBNJBBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DIUCLSCBUOAEQY-UHFFFAOYSA-N 8-chloro-6-methyl-2-(trifluoromethyl)-2h-chromene-3-carboxylic acid Chemical compound O1C(C(F)(F)F)C(C(O)=O)=CC2=CC(C)=CC(Cl)=C21 DIUCLSCBUOAEQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UNQDVTXJGNPKAY-UHFFFAOYSA-N 8-ethyl-2-(trifluoromethyl)-2h-chromene-3-carboxylic acid Chemical compound C1=C(C(O)=O)C(C(F)(F)F)OC2=C1C=CC=C2CC UNQDVTXJGNPKAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-M Acrylate Chemical compound [O-]C(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical class [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 2
- 208000008035 Back Pain Diseases 0.000 description 2
- 208000023514 Barrett esophagus Diseases 0.000 description 2
- 208000023665 Barrett oesophagus Diseases 0.000 description 2
- 206010005003 Bladder cancer Diseases 0.000 description 2
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 206010008342 Cervix carcinoma Diseases 0.000 description 2
- XZMCDFZZKTWFGF-UHFFFAOYSA-N Cyanamide Chemical compound NC#N XZMCDFZZKTWFGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010092160 Dactinomycin Proteins 0.000 description 2
- 201000004624 Dermatitis Diseases 0.000 description 2
- ZNZYKNKBJPZETN-WELNAUFTSA-N Dialdehyde 11678 Chemical compound N1C2=CC=CC=C2C2=C1[C@H](C[C@H](/C(=C/O)C(=O)OC)[C@@H](C=C)C=O)NCC2 ZNZYKNKBJPZETN-WELNAUFTSA-N 0.000 description 2
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 description 2
- DYEFUKCXAQOFHX-UHFFFAOYSA-N Ebselen Chemical compound [se]1C2=CC=CC=C2C(=O)N1C1=CC=CC=C1 DYEFUKCXAQOFHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N Fluorine atom Chemical compound [F] YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N Formamide Chemical compound NC=O ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000003741 Gastrointestinal carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 206010017993 Gastrointestinal neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 229910004373 HOAc Inorganic materials 0.000 description 2
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- 208000022559 Inflammatory bowel disease Diseases 0.000 description 2
- OWYWGLHRNBIFJP-UHFFFAOYSA-N Ipazine Chemical compound CCN(CC)C1=NC(Cl)=NC(NC(C)C)=N1 OWYWGLHRNBIFJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930194542 Keto Natural products 0.000 description 2
- 102100022118 Leukotriene A-4 hydrolase Human genes 0.000 description 2
- 102000003680 Leukotriene B4 receptors Human genes 0.000 description 2
- 108090000093 Leukotriene B4 receptors Proteins 0.000 description 2
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000008930 Low Back Pain Diseases 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylaniline Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=C1 JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007832 Na2SO4 Substances 0.000 description 2
- 206010029113 Neovascularisation Diseases 0.000 description 2
- 206010029240 Neuritis Diseases 0.000 description 2
- 239000012425 OXONE® Substances 0.000 description 2
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 description 2
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 2
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100022364 Polyunsaturated fatty acid 5-lipoxygenase Human genes 0.000 description 2
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- LOUPRKONTZGTKE-WZBLMQSHSA-N Quinine Chemical compound C([C@H]([C@H](C1)C=C)C2)C[N@@]1[C@@H]2[C@H](O)C1=CC=NC2=CC=C(OC)C=C21 LOUPRKONTZGTKE-WZBLMQSHSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- HEMHJVSKTPXQMS-DYCDLGHISA-M Sodium hydroxide-d Chemical compound [Na+].[2H][O-] HEMHJVSKTPXQMS-DYCDLGHISA-M 0.000 description 2
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 2
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 2
- 208000007097 Urinary Bladder Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 208000006105 Uterine Cervical Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 201000004810 Vascular dementia Diseases 0.000 description 2
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 150000001252 acrylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- RJURFGZVJUQBHK-IIXSONLDSA-N actinomycin D Chemical compound C[C@H]1OC(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C(=O)[C@@H]2CCCN2C(=O)[C@@H](C(C)C)NC(=O)[C@H]1NC(=O)C1=C(N)C(=O)C(C)=C2OC(C(C)=CC=C3C(=O)N[C@@H]4C(=O)N[C@@H](C(N5CCC[C@H]5C(=O)N(C)CC(=O)N(C)[C@@H](C(C)C)C(=O)O[C@@H]4C)=O)C(C)C)=C3N=C21 RJURFGZVJUQBHK-IIXSONLDSA-N 0.000 description 2
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 2
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 2
- OIRDTQYFTABQOQ-KQYNXXCUSA-N adenosine Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O OIRDTQYFTABQOQ-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 2
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 2
- 150000001336 alkenes Chemical class 0.000 description 2
- 150000001345 alkine derivatives Chemical class 0.000 description 2
- ANVAOWXLWRTKGA-XHGAXZNDSA-N all-trans-alpha-carotene Chemical compound CC=1CCCC(C)(C)C=1/C=C/C(/C)=C/C=C/C(/C)=C/C=C/C=C(C)C=CC=C(C)C=CC1C(C)=CCCC1(C)C ANVAOWXLWRTKGA-XHGAXZNDSA-N 0.000 description 2
- 230000000172 allergic effect Effects 0.000 description 2
- WYTGDNHDOZPMIW-RCBQFDQVSA-N alstonine Chemical compound C1=CC2=C3C=CC=CC3=NC2=C2N1C[C@H]1[C@H](C)OC=C(C(=O)OC)[C@H]1C2 WYTGDNHDOZPMIW-RCBQFDQVSA-N 0.000 description 2
- JKOQGQFVAUAYPM-UHFFFAOYSA-N amifostine Chemical class NCCCNCCSP(O)(O)=O JKOQGQFVAUAYPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 230000033115 angiogenesis Effects 0.000 description 2
- 150000001448 anilines Chemical class 0.000 description 2
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 2
- 230000000340 anti-metabolite Effects 0.000 description 2
- 239000003429 antifungal agent Substances 0.000 description 2
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 description 2
- 229940100197 antimetabolite Drugs 0.000 description 2
- YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-N arachidonic acid Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCC(O)=O YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-N 0.000 description 2
- 125000005140 aralkylsulfonyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004659 aryl alkyl thio group Chemical group 0.000 description 2
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 2
- WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N benzylamine Chemical compound NCC1=CC=CC=C1 WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LLEMOWNGBBNAJR-UHFFFAOYSA-N biphenyl-2-ol Chemical compound OC1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 LLEMOWNGBBNAJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- 229910000085 borane Inorganic materials 0.000 description 2
- RYYVLZVUVIJVGH-UHFFFAOYSA-N caffeine Chemical compound CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N=CN2C RYYVLZVUVIJVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004181 carboxyalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 2
- 208000015114 central nervous system disease Diseases 0.000 description 2
- 201000010881 cervical cancer Diseases 0.000 description 2
- 125000004218 chloromethyl group Chemical group [H]C([H])(Cl)* 0.000 description 2
- OROGSEYTTFOCAN-DNJOTXNNSA-N codeine Chemical compound C([C@H]1[C@H](N(CC[C@@]112)C)C3)=C[C@H](O)[C@@H]1OC1=C2C3=CC=C1OC OROGSEYTTFOCAN-DNJOTXNNSA-N 0.000 description 2
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 2
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 2
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 2
- 238000006880 cross-coupling reaction Methods 0.000 description 2
- 125000004966 cyanoalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- JEVCWSUVFOYBFI-UHFFFAOYSA-N cyanyl Chemical compound N#[C] JEVCWSUVFOYBFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 2
- OPTASPLRGRRNAP-UHFFFAOYSA-N cytosine Chemical compound NC=1C=CNC(=O)N=1 OPTASPLRGRRNAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000640 dactinomycin Drugs 0.000 description 2
- 125000006003 dichloroethyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004772 dichloromethyl group Chemical group [H]C(Cl)(Cl)* 0.000 description 2
- 125000006001 difluoroethyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004982 dihaloalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000006263 dimethyl aminosulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])N(C([H])([H])[H])S(*)(=O)=O 0.000 description 2
- 150000002009 diols Chemical class 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 229950010033 ebselen Drugs 0.000 description 2
- 210000002919 epithelial cell Anatomy 0.000 description 2
- FNJBLWWJUSZNMF-UHFFFAOYSA-N ethanol;oxolane;hydrate Chemical compound O.CCO.C1CCOC1 FNJBLWWJUSZNMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TVXKPFYVKYDPGT-UHFFFAOYSA-N ethyl 2,6-bis(trifluoromethyl)-2h-chromene-3-carboxylate Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=C2OC(C(F)(F)F)C(C(=O)OCC)=CC2=C1 TVXKPFYVKYDPGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LBMFUDFJKIJGJB-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-oxo-2,6-bis(trifluoromethyl)chromene-3-carboxylate Chemical compound C1=C(C(F)(F)F)C=C2C(=O)C(C(=O)OCC)=C(C(F)(F)F)OC2=C1 LBMFUDFJKIJGJB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PNVHKOHJJUNWHE-UHFFFAOYSA-N ethyl 6-(difluoromethyl)-2-(trifluoromethyl)-2h-chromene-3-carboxylate Chemical compound FC(F)C1=CC=C2OC(C(F)(F)F)C(C(=O)OCC)=CC2=C1 PNVHKOHJJUNWHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AZYKAZZXSQGNCE-UHFFFAOYSA-N ethyl 6-methylsulfanyl-2-(trifluoromethyl)-2h-chromene-3-carboxylate Chemical compound CSC1=CC=C2OC(C(F)(F)F)C(C(=O)OCC)=CC2=C1 AZYKAZZXSQGNCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HSJBEGPCVPYKNQ-UHFFFAOYSA-N ethyl 6-nitro-2-(trifluoromethyl)-2h-chromene-3-carboxylate Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C2OC(C(F)(F)F)C(C(=O)OCC)=CC2=C1 HSJBEGPCVPYKNQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DZGYIKNPAZUETF-UHFFFAOYSA-N ethyl 7-tert-butyl-2-(trifluoromethyl)-2h-chromene-3-carboxylate Chemical compound C1=C(C(C)(C)C)C=C2OC(C(F)(F)F)C(C(=O)OCC)=CC2=C1 DZGYIKNPAZUETF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 229940012952 fibrinogen Drugs 0.000 description 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 2
- 125000004216 fluoromethyl group Chemical group [H]C([H])(F)* 0.000 description 2
- 229960002949 fluorouracil Drugs 0.000 description 2
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 2
- CHPZKNULDCNCBW-UHFFFAOYSA-N gallium nitrate Chemical compound [Ga+3].[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O CHPZKNULDCNCBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 2
- 125000004692 haloalkylcarbonyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004441 haloalkylsulfonyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000006343 heptafluoro propyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 2
- OROGSEYTTFOCAN-UHFFFAOYSA-N hydrocodone Natural products C1C(N(CCC234)C)C2C=CC(O)C3OC2=C4C1=CC=C2OC OROGSEYTTFOCAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 2
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004093 hydrolase inhibitor Substances 0.000 description 2
- AMWRITDGCCNYAT-UHFFFAOYSA-L hydroxy(oxo)manganese;manganese Chemical compound [Mn].O[Mn]=O.O[Mn]=O AMWRITDGCCNYAT-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 125000002349 hydroxyamino group Chemical group [H]ON([H])[*] 0.000 description 2
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 2
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- PQNFLJBBNBOBRQ-UHFFFAOYSA-N indane Chemical compound C1=CC=C2CCCC2=C1 PQNFLJBBNBOBRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 2
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 108010072713 leukotriene A4 hydrolase Proteins 0.000 description 2
- DLEDOFVPSDKWEF-UHFFFAOYSA-N lithium butane Chemical compound [Li+].CCC[CH2-] DLEDOFVPSDKWEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000007270 liver cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000019423 liver disease Diseases 0.000 description 2
- 208000014018 liver neoplasm Diseases 0.000 description 2
- RLSSMJSEOOYNOY-UHFFFAOYSA-N m-cresol Chemical compound CC1=CC=CC(O)=C1 RLSSMJSEOOYNOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000015486 malignant pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 2
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 2
- SPJQBGGHUDNAIC-UHFFFAOYSA-N methyl 2,5-dichlorobenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC(Cl)=CC=C1Cl SPJQBGGHUDNAIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000012046 mixed solvent Substances 0.000 description 2
- BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N morphine Chemical compound O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N 0.000 description 2
- RVXKHAITGKBBAC-SFHVURJKSA-N n-[(1s)-2-cyclohexyl-1-pyridin-2-ylethyl]-5-methyl-1,3-benzoxazol-2-amine Chemical compound C([C@H](NC=1OC2=CC=C(C=C2N=1)C)C=1N=CC=CC=1)C1CCCCC1 RVXKHAITGKBBAC-SFHVURJKSA-N 0.000 description 2
- 230000003533 narcotic effect Effects 0.000 description 2
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 description 2
- LQNUZADURLCDLV-UHFFFAOYSA-N nitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC=C1 LQNUZADURLCDLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229950010666 ontazolast Drugs 0.000 description 2
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 2
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 2
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 2
- 229960003552 other antineoplastic agent in atc Drugs 0.000 description 2
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 2
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 2
- 201000002528 pancreatic cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000008443 pancreatic carcinoma Diseases 0.000 description 2
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002866 paraformaldehyde Polymers 0.000 description 2
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 2
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 2
- 125000005010 perfluoroalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003356 phenylsulfanyl group Chemical group [*]SC1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 125000006684 polyhaloalkyl group Polymers 0.000 description 2
- AHGFDQXBCIASJK-UHFFFAOYSA-M potassium;2,2,3,3,3-pentafluoropropanoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C(F)(F)C(F)(F)F AHGFDQXBCIASJK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 2
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 2
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 2
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 2
- 125000004368 propenyl group Chemical group C(=CC)* 0.000 description 2
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 2
- 229950006862 rilopirox Drugs 0.000 description 2
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 2
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 2
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- GKDIMGQSBSDJNC-UHFFFAOYSA-M sodium;2-[3-[3-[2-ethyl-4-(4-fluorophenyl)-5-hydroxyphenoxy]propoxy]-2-propylphenoxy]benzoate Chemical compound [Na+].C1=CC=C(OC=2C(=CC=CC=2)C([O-])=O)C(CCC)=C1OCCCOC(C(=C1)CC)=CC(O)=C1C1=CC=C(F)C=C1 GKDIMGQSBSDJNC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 2
- 206010041823 squamous cell carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 208000017572 squamous cell neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 150000003457 sulfones Chemical class 0.000 description 2
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- WYWHKKSPHMUBEB-UHFFFAOYSA-N tioguanine Chemical compound N1C(N)=NC(=S)C2=C1N=CN2 WYWHKKSPHMUBEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000008733 trauma Effects 0.000 description 2
- 125000003866 trichloromethyl group Chemical group ClC(Cl)(Cl)* 0.000 description 2
- AQRLNPVMDITEJU-UHFFFAOYSA-N triethylsilane Chemical compound CC[SiH](CC)CC AQRLNPVMDITEJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ONDSBJMLAHVLMI-UHFFFAOYSA-N trimethylsilyldiazomethane Chemical compound C[Si](C)(C)[CH-][N+]#N ONDSBJMLAHVLMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005483 tyrosine kinase inhibitor Substances 0.000 description 2
- 201000005112 urinary bladder cancer Diseases 0.000 description 2
- 235000020138 yakult Nutrition 0.000 description 2
- BMKDZUISNHGIBY-ZETCQYMHSA-N (+)-dexrazoxane Chemical compound C([C@H](C)N1CC(=O)NC(=O)C1)N1CC(=O)NC(=O)C1 BMKDZUISNHGIBY-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- YKJYKKNCCRKFSL-RDBSUJKOSA-N (-)-anisomycin Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C[C@@H]1[C@H](OC(C)=O)[C@@H](O)CN1 YKJYKKNCCRKFSL-RDBSUJKOSA-N 0.000 description 1
- RQEUFEKYXDPUSK-ZETCQYMHSA-N (1S)-1-phenylethanamine Chemical compound C[C@H](N)C1=CC=CC=C1 RQEUFEKYXDPUSK-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- LLWMPGSQZXZZAE-JZFVXYNCSA-N (1s,2s,4ar,4bs,7s,8ar,10ar)-7-hydroxy-2,4b,7',8,8,10a-hexamethylspiro[2,3,4,4a,5,6,7,8a,9,10-decahydrophenanthrene-1,2'-3h-1-benzofuran]-4',5'-dione Chemical compound C1C(C(C(=O)C=C2C)=O)=C2O[C@]21[C@]1(C)CC[C@H]3C(C)(C)[C@@H](O)CC[C@]3(C)[C@H]1CC[C@@H]2C LLWMPGSQZXZZAE-JZFVXYNCSA-N 0.000 description 1
- JLSPXOVSIVYMCY-UHFFFAOYSA-N (2,4-dichlorophenyl)methyl thiocyanate Chemical compound ClC1=CC=C(CSC#N)C(Cl)=C1 JLSPXOVSIVYMCY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XKKGMVDIONCFKP-UHFFFAOYSA-N (2-butyl-4-methoxynaphthalen-1-yl) acetate Chemical compound C1=CC=CC2=C(OC(C)=O)C(CCCC)=CC(OC)=C21 XKKGMVDIONCFKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JENWDDCMEATQSR-ONSKYXJOSA-N (2r)-2-[[(2s)-5-(diaminomethylideneamino)-2-[[(2s)-5-(diaminomethylideneamino)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[2-[[2-[[(2s)-3-(4-hydroxyphenyl)-2-(methylamino)propanoyl]amino]acetyl]amino]acetyl]amino]-3-phenylpropanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]pentanoyl]-met Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N(C)[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N[C@H](CC(C)C)C(=O)NCC)NC(=O)CNC(=O)CNC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC)C1=CC=CC=C1 JENWDDCMEATQSR-ONSKYXJOSA-N 0.000 description 1
- JDAUSBADDDDUKJ-VIFPVBQESA-N (2s)-2,6-bis(trifluoromethyl)-2h-chromene-3-carboxylic acid Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=C2O[C@H](C(F)(F)F)C(C(=O)O)=CC2=C1 JDAUSBADDDDUKJ-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- IPKBCZQPSQJLQB-VIFPVBQESA-N (2s)-2,7-bis(trifluoromethyl)-2h-chromene-3-carboxylic acid Chemical compound C1=C(C(F)(F)F)C=C2O[C@H](C(F)(F)F)C(C(=O)O)=CC2=C1 IPKBCZQPSQJLQB-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- MQHRBURXMDMQCY-ZDUSSCGKSA-N (2s)-2-(trifluoromethyl)-2h-benzo[g]chromene-3-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=C2C=C(O[C@@H](C(C(=O)O)=C3)C(F)(F)F)C3=CC2=C1 MQHRBURXMDMQCY-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- AKYBWCBXYSTSIR-ZDUSSCGKSA-N (2s)-2-(trifluoromethyl)-2h-benzo[h]chromene-3-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=CC2=C(O[C@@H](C(C(=O)O)=C3)C(F)(F)F)C3=CC=C21 AKYBWCBXYSTSIR-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- QSLSQLYQCKEGMS-VIFPVBQESA-N (2s)-2-(trifluoromethyl)-2h-chromene-3-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=C2O[C@H](C(F)(F)F)C(C(=O)O)=CC2=C1 QSLSQLYQCKEGMS-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- ASSYTOFEDCYDMO-VIFPVBQESA-N (2s)-2-(trifluoromethyl)-2h-thiochromene-3-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=C2S[C@H](C(F)(F)F)C(C(=O)O)=CC2=C1 ASSYTOFEDCYDMO-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- ICNSSUXDLAOCAM-VIFPVBQESA-N (2s)-2-(trifluoromethyl)-6-(trifluoromethylsulfanyl)-2h-chromene-3-carboxylic acid Chemical compound FC(F)(F)SC1=CC=C2O[C@H](C(F)(F)F)C(C(=O)O)=CC2=C1 ICNSSUXDLAOCAM-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- RKHGFJBYFUHPRH-VIFPVBQESA-N (2s)-2-(trifluoromethyl)-6-(trifluoromethylsulfanyl)-2h-thiochromene-3-carboxylic acid Chemical compound FC(F)(F)SC1=CC=C2S[C@H](C(F)(F)F)C(C(=O)O)=CC2=C1 RKHGFJBYFUHPRH-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- LSGHAWXRJQWEKP-HNNXBMFYSA-N (2s)-2-(trifluoromethyl)-6-[4-(trifluoromethyl)phenoxy]-2h-chromene-3-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C([C@H](OC1=CC=2)C(F)(F)F)=CC1=CC=2OC1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 LSGHAWXRJQWEKP-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 1
- ZZKNRXZVGOYGJT-VKHMYHEASA-N (2s)-2-[(2-phosphonoacetyl)amino]butanedioic acid Chemical compound OC(=O)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)CP(O)(O)=O ZZKNRXZVGOYGJT-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- ZUQBAQVRAURMCL-CVRLYYSRSA-N (2s)-2-[[4-[2-(2-amino-4-oxo-5,6,7,8-tetrahydro-1h-pyrido[2,3-d]pyrimidin-6-yl)ethyl]benzoyl]amino]pentanedioic acid Chemical compound C1NC=2NC(N)=NC(=O)C=2CC1CCC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 ZUQBAQVRAURMCL-CVRLYYSRSA-N 0.000 description 1
- ZUQBAQVRAURMCL-DOMZBBRYSA-N (2s)-2-[[4-[2-[(6r)-2-amino-4-oxo-5,6,7,8-tetrahydro-1h-pyrido[2,3-d]pyrimidin-6-yl]ethyl]benzoyl]amino]pentanedioic acid Chemical compound C([C@@H]1CC=2C(=O)N=C(NC=2NC1)N)CC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 ZUQBAQVRAURMCL-DOMZBBRYSA-N 0.000 description 1
- YEORLXJBCPPSOC-SSDOTTSWSA-N (2s)-2-amino-5-(diaminomethylideneamino)-2-(difluoromethyl)pentanoic acid Chemical compound NC(=N)NCCC[C@@](N)(C(F)F)C(O)=O YEORLXJBCPPSOC-SSDOTTSWSA-N 0.000 description 1
- QHJMMUKBGZTMMK-VIFPVBQESA-N (2s)-5,6,7-trichloro-2-(trifluoromethyl)-2h-chromene-3-carboxylic acid Chemical compound C1=C(Cl)C(Cl)=C(Cl)C2=C1O[C@H](C(F)(F)F)C(C(=O)O)=C2 QHJMMUKBGZTMMK-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- YBOWAHQKNFIXBD-VIFPVBQESA-N (2s)-5,6-dichloro-2-(trifluoromethyl)-2h-chromene-3-carboxylic acid Chemical compound C1=CC(Cl)=C(Cl)C2=C1O[C@H](C(F)(F)F)C(C(=O)O)=C2 YBOWAHQKNFIXBD-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- KJOSDRUNXOPTEP-VIFPVBQESA-N (2s)-5,7-dichloro-2-(trifluoromethyl)-2h-chromene-3-carboxylic acid Chemical compound C1=C(Cl)C=C2O[C@H](C(F)(F)F)C(C(=O)O)=CC2=C1Cl KJOSDRUNXOPTEP-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- UVXFRIHTEHOWRN-VIFPVBQESA-N (2s)-5,8-dichloro-2-(trifluoromethyl)-2h-chromene-3-carboxylic acid Chemical compound C1=CC(Cl)=C2O[C@H](C(F)(F)F)C(C(=O)O)=CC2=C1Cl UVXFRIHTEHOWRN-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- FRSGFODODDATJM-JTQLQIEISA-N (2s)-5-(hydroxymethyl)-8-methyl-2-(trifluoromethyl)-2h-pyrano[2,3-c]pyridine-3-carboxylic acid Chemical compound C1=C(C(O)=O)[C@@H](C(F)(F)F)OC2=C1C(CO)=CN=C2C FRSGFODODDATJM-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- LBIBHCZDQPFXAY-JTQLQIEISA-N (2s)-5-methoxy-2-(trifluoromethyl)-2h-chromene-3-carboxylic acid Chemical compound O1[C@H](C(F)(F)F)C(C(O)=O)=CC2=C1C=CC=C2OC LBIBHCZDQPFXAY-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- XMFRRJCPTOLOLV-JTQLQIEISA-N (2s)-5-methyl-2-(trifluoromethyl)-1,2-dihydroquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound N1[C@H](C(F)(F)F)C(C(O)=O)=CC2=C1C=CC=C2C XMFRRJCPTOLOLV-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- RHPWOEFSQBYIMW-VIFPVBQESA-N (2s)-6,7,8-trichloro-2-(trifluoromethyl)-2h-chromene-3-carboxylic acid Chemical compound ClC1=C(Cl)C(Cl)=C2O[C@H](C(F)(F)F)C(C(=O)O)=CC2=C1 RHPWOEFSQBYIMW-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- HMBUMPBGRPVQME-VIFPVBQESA-N (2s)-6,7-dichloro-2-(trifluoromethyl)-2h-chromene-3-carboxylic acid Chemical compound ClC1=C(Cl)C=C2O[C@H](C(F)(F)F)C(C(=O)O)=CC2=C1 HMBUMPBGRPVQME-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- JIDNQXMLDHZNRN-VIFPVBQESA-N (2s)-6,7-dichloro-2-(trifluoromethyl)-2h-thiochromene-3-carboxylic acid Chemical compound ClC1=C(Cl)C=C2S[C@H](C(F)(F)F)C(C(=O)O)=CC2=C1 JIDNQXMLDHZNRN-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- XSYDNZXQHVDCQR-VIFPVBQESA-N (2s)-6,7-difluoro-2-(trifluoromethyl)-1,2-dihydroquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound FC1=C(F)C=C2N[C@H](C(F)(F)F)C(C(=O)O)=CC2=C1 XSYDNZXQHVDCQR-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- NOFBGYKGAYPDHI-NSHDSACASA-N (2s)-6,7-dimethyl-2-(trifluoromethyl)-2h-thiochromene-3-carboxylic acid Chemical compound S1[C@H](C(F)(F)F)C(C(O)=O)=CC2=C1C=C(C)C(C)=C2 NOFBGYKGAYPDHI-NSHDSACASA-N 0.000 description 1
- QOQKUIZOHDRLNJ-VIFPVBQESA-N (2s)-6,8-dibromo-2-(trifluoromethyl)-2h-chromene-3-carboxylic acid Chemical compound BrC1=CC(Br)=C2O[C@H](C(F)(F)F)C(C(=O)O)=CC2=C1 QOQKUIZOHDRLNJ-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- POVQNIRLEWTICJ-VIFPVBQESA-N (2s)-6,8-dichloro-2-(trifluoromethyl)-1,2-dihydroquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound ClC1=CC(Cl)=C2N[C@H](C(F)(F)F)C(C(=O)O)=CC2=C1 POVQNIRLEWTICJ-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- ZFKBWSREWJOSSJ-VIFPVBQESA-N (2s)-6,8-dichloro-2-(trifluoromethyl)-2h-chromene-3-carboxylic acid Chemical compound ClC1=CC(Cl)=C2O[C@H](C(F)(F)F)C(C(=O)O)=CC2=C1 ZFKBWSREWJOSSJ-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- YCPMOEZRKIIFKJ-VIFPVBQESA-N (2s)-6,8-dichloro-2-(trifluoromethyl)-2h-thiochromene-3-carboxylic acid Chemical compound ClC1=CC(Cl)=C2S[C@H](C(F)(F)F)C(C(=O)O)=CC2=C1 YCPMOEZRKIIFKJ-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- ZZVIKZYEWCCOBE-JTQLQIEISA-N (2s)-6,8-dichloro-7-methoxy-2-(trifluoromethyl)-2h-chromene-3-carboxylic acid Chemical compound C1=C(C(O)=O)[C@@H](C(F)(F)F)OC2=C(Cl)C(OC)=C(Cl)C=C21 ZZVIKZYEWCCOBE-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- PISILYOCQRGSBP-JTQLQIEISA-N (2s)-6,8-dichloro-7-methyl-2-(trifluoromethyl)-2h-chromene-3-carboxylic acid Chemical compound C1=C(C(O)=O)[C@@H](C(F)(F)F)OC2=C(Cl)C(C)=C(Cl)C=C21 PISILYOCQRGSBP-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- WGNXRNSEOPLAIE-VIFPVBQESA-N (2s)-6,8-difluoro-2-(trifluoromethyl)-2h-chromene-3-carboxylic acid Chemical compound FC1=CC(F)=C2O[C@H](C(F)(F)F)C(C(=O)O)=CC2=C1 WGNXRNSEOPLAIE-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- GEBRBGLNZKMQCP-VIFPVBQESA-N (2s)-6,8-diiodo-2-(trifluoromethyl)-2h-chromene-3-carboxylic acid Chemical compound IC1=CC(I)=C2O[C@H](C(F)(F)F)C(C(=O)O)=CC2=C1 GEBRBGLNZKMQCP-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- OUCLHVQHOQSUDS-NSHDSACASA-N (2s)-6,8-dimethoxy-2-(trifluoromethyl)-2h-chromene-3-carboxylic acid Chemical compound O1[C@H](C(F)(F)F)C(C(O)=O)=CC2=CC(OC)=CC(OC)=C21 OUCLHVQHOQSUDS-NSHDSACASA-N 0.000 description 1
- VPLODJQSUDUTQI-NSHDSACASA-N (2s)-6,8-dimethyl-2-(trifluoromethyl)-2h-thiochromene-3-carboxylic acid Chemical compound S1[C@H](C(F)(F)F)C(C(O)=O)=CC2=CC(C)=CC(C)=C21 VPLODJQSUDUTQI-NSHDSACASA-N 0.000 description 1
- UYZVEGRAOSUKSM-HNNXBMFYSA-N (2s)-6,8-ditert-butyl-2-(trifluoromethyl)-2h-chromene-3-carboxylic acid Chemical compound C1=C(C(O)=O)[C@@H](C(F)(F)F)OC2=C1C=C(C(C)(C)C)C=C2C(C)(C)C UYZVEGRAOSUKSM-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 1
- ZPLAAQRHMQTVGR-VIFPVBQESA-N (2s)-6-(1,1,2,2,2-pentafluoroethyl)-2-(trifluoromethyl)-2h-chromene-3-carboxylic acid Chemical compound FC(F)(F)C(F)(F)C1=CC=C2O[C@H](C(F)(F)F)C(C(=O)O)=CC2=C1 ZPLAAQRHMQTVGR-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- AAIFGFAYJSUZES-AXDSSHIGSA-N (2s)-6-(2,2,2-trifluoro-1-hydroxyethyl)-2-(trifluoromethyl)-2h-chromene-3-carboxylic acid Chemical compound O1[C@H](C(F)(F)F)C(C(O)=O)=CC2=CC(C(O)C(F)(F)F)=CC=C21 AAIFGFAYJSUZES-AXDSSHIGSA-N 0.000 description 1
- QWKOPKMMJYYQRU-ZDUSSCGKSA-N (2s)-6-(2-methylpropylsulfamoyl)-2-(trifluoromethyl)-2h-chromene-3-carboxylic acid Chemical compound O1[C@H](C(F)(F)F)C(C(O)=O)=CC2=CC(S(=O)(=O)NCC(C)C)=CC=C21 QWKOPKMMJYYQRU-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- HFVAUKNBDGHSCR-KRWDZBQOSA-N (2s)-6-(2-phenylethylsulfamoyl)-2-(trifluoromethyl)-2h-chromene-3-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C([C@H](OC1=CC=2)C(F)(F)F)=CC1=CC=2S(=O)(=O)NCCC1=CC=CC=C1 HFVAUKNBDGHSCR-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 1
- CRVHUNSKYOQEFP-KRWDZBQOSA-N (2s)-6-(2-phenylethynyl)-2-(trifluoromethyl)-1,2-dihydroquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C([C@H](NC1=CC=2)C(F)(F)F)=CC1=CC=2C#CC1=CC=CC=C1 CRVHUNSKYOQEFP-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 1
- RNGMQWCMPOSCTR-KRWDZBQOSA-N (2s)-6-(2-phenylethynyl)-2-(trifluoromethyl)-2h-chromene-3-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C([C@H](OC1=CC=2)C(F)(F)F)=CC1=CC=2C#CC1=CC=CC=C1 RNGMQWCMPOSCTR-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 1
- FRERYCFTCJWVQH-AWEZNQCLSA-N (2s)-6-(3,3-dimethylbutanoyl)-2-(trifluoromethyl)-2h-chromene-3-carboxylic acid Chemical compound O1[C@H](C(F)(F)F)C(C(O)=O)=CC2=CC(C(=O)CC(C)(C)C)=CC=C21 FRERYCFTCJWVQH-AWEZNQCLSA-N 0.000 description 1
- XUSRBZSQUXSUFO-INIZCTEOSA-N (2s)-6-(3-chloro-4-methoxyphenoxy)-2-(trifluoromethyl)-2h-chromene-3-carboxylic acid Chemical compound C1=C(Cl)C(OC)=CC=C1OC1=CC=C(O[C@@H](C(=C2)C(O)=O)C(F)(F)F)C2=C1 XUSRBZSQUXSUFO-INIZCTEOSA-N 0.000 description 1
- LSKUAYBKKSOSNA-HNNXBMFYSA-N (2s)-6-(4-bromophenyl)-2-(trifluoromethyl)-2h-chromene-3-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C([C@H](OC1=CC=2)C(F)(F)F)=CC1=CC=2C1=CC=C(Br)C=C1 LSKUAYBKKSOSNA-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 1
- WCWXMYUUKIKWSD-INIZCTEOSA-N (2s)-6-(4-chlorobenzoyl)-2-(trifluoromethyl)-2h-chromene-3-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C([C@H](OC1=CC=2)C(F)(F)F)=CC1=CC=2C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 WCWXMYUUKIKWSD-INIZCTEOSA-N 0.000 description 1
- FKFCGUSZUMDOMH-HNNXBMFYSA-N (2s)-6-(4-chlorophenoxy)-2-(trifluoromethyl)-2h-chromene-3-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C([C@H](OC1=CC=2)C(F)(F)F)=CC1=CC=2OC1=CC=C(Cl)C=C1 FKFCGUSZUMDOMH-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 1
- DCRNEVVWHJWRRR-HNNXBMFYSA-N (2s)-6-(4-chlorophenyl)-2-(trifluoromethyl)-2h-chromene-3-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C([C@H](OC1=CC=2)C(F)(F)F)=CC1=CC=2C1=CC=C(Cl)C=C1 DCRNEVVWHJWRRR-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 1
- YBJKWMFGSUXXGZ-HNNXBMFYSA-N (2s)-6-(4-fluorophenyl)-2-(trifluoromethyl)-1,2-dihydroquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C([C@H](NC1=CC=2)C(F)(F)F)=CC1=CC=2C1=CC=C(F)C=C1 YBJKWMFGSUXXGZ-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 1
- XFTKWIVHMNRLML-HNNXBMFYSA-N (2s)-6-(4-fluorophenyl)-2-(trifluoromethyl)-2h-chromene-3-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C([C@H](OC1=CC=2)C(F)(F)F)=CC1=CC=2C1=CC=C(F)C=C1 XFTKWIVHMNRLML-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 1
- XRCIFEVLZNDSDG-INIZCTEOSA-N (2s)-6-(4-hydroxybenzoyl)-2-(trifluoromethyl)-2h-chromene-3-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C([C@H](OC1=CC=2)C(F)(F)F)=CC1=CC=2C(=O)C1=CC=C(O)C=C1 XRCIFEVLZNDSDG-INIZCTEOSA-N 0.000 description 1
- XSKBUYZVRRYHKJ-INIZCTEOSA-N (2s)-6-(4-methoxyphenoxy)-2-(trifluoromethyl)-2h-chromene-3-carboxylic acid Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1OC1=CC=C(O[C@@H](C(=C2)C(O)=O)C(F)(F)F)C2=C1 XSKBUYZVRRYHKJ-INIZCTEOSA-N 0.000 description 1
- MBAJBOPBVPTLHH-ZDUSSCGKSA-N (2s)-6-(5-chlorothiophen-2-yl)-2-(trifluoromethyl)-2h-chromene-3-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C([C@H](OC1=CC=2)C(F)(F)F)=CC1=CC=2C1=CC=C(Cl)S1 MBAJBOPBVPTLHH-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- YHQKTWYBVAMUJX-INIZCTEOSA-N (2s)-6-(benzylsulfamoyl)-2-(trifluoromethyl)-2h-chromene-3-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C([C@H](OC1=CC=2)C(F)(F)F)=CC1=CC=2S(=O)(=O)NCC1=CC=CC=C1 YHQKTWYBVAMUJX-INIZCTEOSA-N 0.000 description 1
- LJAIXLITIWWLMU-INIZCTEOSA-N (2s)-6-(benzylsulfamoyl)-8-chloro-2-(trifluoromethyl)-2h-chromene-3-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C([C@H](OC1=C(Cl)C=2)C(F)(F)F)=CC1=CC=2S(=O)(=O)NCC1=CC=CC=C1 LJAIXLITIWWLMU-INIZCTEOSA-N 0.000 description 1
- RFAPYHAMDZJRPR-VIFPVBQESA-N (2s)-6-(difluoromethyl)-2-(trifluoromethyl)-2h-chromene-3-carboxylic acid Chemical compound FC(F)C1=CC=C2O[C@H](C(F)(F)F)C(C(=O)O)=CC2=C1 RFAPYHAMDZJRPR-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- WRWBASOXAVOXNF-NSHDSACASA-N (2s)-6-(dimethylsulfamoyl)-2-(trifluoromethyl)-2h-chromene-3-carboxylic acid Chemical compound O1[C@H](C(F)(F)F)C(C(O)=O)=CC2=CC(S(=O)(=O)N(C)C)=CC=C21 WRWBASOXAVOXNF-NSHDSACASA-N 0.000 description 1
- DBRFBZFRUCUHKM-AWEZNQCLSA-N (2s)-6-(furan-2-ylmethylsulfamoyl)-2-(trifluoromethyl)-2h-chromene-3-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C([C@H](OC1=CC=2)C(F)(F)F)=CC1=CC=2S(=O)(=O)NCC1=CC=CO1 DBRFBZFRUCUHKM-AWEZNQCLSA-N 0.000 description 1
- UWKCJWWOYOIKGG-JTQLQIEISA-N (2s)-6-(hydroxymethyl)-2-(trifluoromethyl)-2h-chromene-3-carboxylic acid Chemical compound O1[C@H](C(F)(F)F)C(C(O)=O)=CC2=CC(CO)=CC=C21 UWKCJWWOYOIKGG-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- ZACVSMBOYXVARY-JTQLQIEISA-N (2s)-6-(methylsulfamoyl)-2-(trifluoromethyl)-2h-chromene-3-carboxylic acid Chemical compound O1[C@H](C(F)(F)F)C(C(O)=O)=CC2=CC(S(=O)(=O)NC)=CC=C21 ZACVSMBOYXVARY-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- MQSZXCIMIPOLLQ-LBPRGKRZSA-N (2s)-6-(tert-butylsulfamoyl)-2-(trifluoromethyl)-2h-chromene-3-carboxylic acid Chemical compound O1[C@H](C(F)(F)F)C(C(O)=O)=CC2=CC(S(=O)(=O)NC(C)(C)C)=CC=C21 MQSZXCIMIPOLLQ-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- QWSDIUKYQHTCFI-VIFPVBQESA-N (2s)-6-(trifluoromethoxy)-2-(trifluoromethyl)-1,2-dihydroquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound FC(F)(F)OC1=CC=C2N[C@H](C(F)(F)F)C(C(=O)O)=CC2=C1 QWSDIUKYQHTCFI-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- XHCZVHYLVPIXBY-VIFPVBQESA-N (2s)-6-amino-2-(trifluoromethyl)-2h-chromene-3-carboxylic acid Chemical compound O1[C@H](C(F)(F)F)C(C(O)=O)=CC2=CC(N)=CC=C21 XHCZVHYLVPIXBY-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- UCQRRTZIBUEPKA-INIZCTEOSA-N (2s)-6-benzoyl-2-(trifluoromethyl)-2h-chromene-3-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C([C@H](OC1=CC=2)C(F)(F)F)=CC1=CC=2C(=O)C1=CC=CC=C1 UCQRRTZIBUEPKA-INIZCTEOSA-N 0.000 description 1
- UNDVHCPNOKPQLK-VIFPVBQESA-N (2s)-6-bromo-2-(trifluoromethyl)-1,2-dihydroquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound BrC1=CC=C2N[C@H](C(F)(F)F)C(C(=O)O)=CC2=C1 UNDVHCPNOKPQLK-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- OODLETPYKNYFPC-VIFPVBQESA-N (2s)-6-bromo-2-(trifluoromethyl)-2h-chromene-3-carboxylic acid Chemical compound BrC1=CC=C2O[C@H](C(F)(F)F)C(C(=O)O)=CC2=C1 OODLETPYKNYFPC-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- NKYLBGTXQLVSJB-LBPRGKRZSA-N (2s)-6-bromo-7-tert-butyl-2-(trifluoromethyl)-2h-chromene-3-carboxylic acid Chemical compound O1[C@H](C(F)(F)F)C(C(O)=O)=CC2=C1C=C(C(C)(C)C)C(Br)=C2 NKYLBGTXQLVSJB-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- BSCFTYXHRKRJKJ-VIFPVBQESA-N (2s)-6-bromo-8-chloro-2-(trifluoromethyl)-2h-chromene-3-carboxylic acid Chemical compound BrC1=CC(Cl)=C2O[C@H](C(F)(F)F)C(C(=O)O)=CC2=C1 BSCFTYXHRKRJKJ-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- WTTFVQCIUHZESW-JTQLQIEISA-N (2s)-6-bromo-8-methoxy-2-(trifluoromethyl)-2h-chromene-3-carboxylic acid Chemical compound C1=C(C(O)=O)[C@@H](C(F)(F)F)OC2=C1C=C(Br)C=C2OC WTTFVQCIUHZESW-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- PHJIWZGEAIHDRL-INIZCTEOSA-N (2s)-6-chloro-1-[(4-chlorophenyl)methyl]-2-(trifluoromethyl)-2h-quinoline-3-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C([C@H]1C(F)(F)F)=CC2=CC(Cl)=CC=C2N1CC1=CC=C(Cl)C=C1 PHJIWZGEAIHDRL-INIZCTEOSA-N 0.000 description 1
- GYSNVRYHTKIZLA-KRWDZBQOSA-N (2s)-6-chloro-1-[(4-methoxyphenyl)methyl]-2-(trifluoromethyl)-2h-quinoline-3-carboxylic acid Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1CN1C2=CC=C(Cl)C=C2C=C(C(O)=O)[C@H]1C(F)(F)F GYSNVRYHTKIZLA-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 1
- IOMABRYFSUUGEB-INIZCTEOSA-N (2s)-6-chloro-1-[(4-nitrophenyl)methyl]-2-(trifluoromethyl)-2h-quinoline-3-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C([C@H]1C(F)(F)F)=CC2=CC(Cl)=CC=C2N1CC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 IOMABRYFSUUGEB-INIZCTEOSA-N 0.000 description 1
- JBVSAJGHZZUMKR-NSHDSACASA-N (2s)-6-chloro-1-ethyl-2-(trifluoromethyl)-2h-quinoline-3-carboxylic acid Chemical compound ClC1=CC=C2N(CC)[C@H](C(F)(F)F)C(C(O)=O)=CC2=C1 JBVSAJGHZZUMKR-NSHDSACASA-N 0.000 description 1
- KZZNJUPPFLIVKP-JTQLQIEISA-N (2s)-6-chloro-1-methyl-2-(trifluoromethyl)-2h-quinoline-3-carboxylic acid Chemical compound ClC1=CC=C2N(C)[C@H](C(F)(F)F)C(C(O)=O)=CC2=C1 KZZNJUPPFLIVKP-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- LDVPOGIWSJWWQV-VIFPVBQESA-N (2s)-6-chloro-2,7-bis(trifluoromethyl)-2h-chromene-3-carboxylic acid Chemical compound ClC1=C(C(F)(F)F)C=C2O[C@H](C(F)(F)F)C(C(=O)O)=CC2=C1 LDVPOGIWSJWWQV-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- AVCMFIJXDZYZOT-VIFPVBQESA-N (2s)-6-chloro-2-(trifluoromethyl)-1,2-dihydroquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound ClC1=CC=C2N[C@H](C(F)(F)F)C(C(=O)O)=CC2=C1 AVCMFIJXDZYZOT-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- WPXCQEGJEVMRDD-INIZCTEOSA-N (2s)-6-chloro-2-(trifluoromethyl)-1-[[4-(trifluoromethyl)phenyl]methyl]-2h-quinoline-3-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C([C@H]1C(F)(F)F)=CC2=CC(Cl)=CC=C2N1CC1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 WPXCQEGJEVMRDD-INIZCTEOSA-N 0.000 description 1
- XCTHXVRBSIHBAC-VIFPVBQESA-N (2s)-6-chloro-2-(trifluoromethyl)-2h-thiochromene-3-carboxylic acid Chemical compound ClC1=CC=C2S[C@H](C(F)(F)F)C(C(=O)O)=CC2=C1 XCTHXVRBSIHBAC-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- ZNOTXXJKWDFWQZ-HNNXBMFYSA-N (2s)-6-chloro-2-(trifluoromethyl)-7-[4-(trifluoromethyl)phenoxy]-2h-chromene-3-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C([C@H](OC1=C2)C(F)(F)F)=CC1=CC(Cl)=C2OC1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 ZNOTXXJKWDFWQZ-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 1
- DPZSNQCIPYZEII-NSHDSACASA-N (2s)-6-chloro-4-ethenyl-2-(trifluoromethyl)-2h-chromene-3-carboxylic acid Chemical compound ClC1=CC=C2O[C@H](C(F)(F)F)C(C(=O)O)=C(C=C)C2=C1 DPZSNQCIPYZEII-NSHDSACASA-N 0.000 description 1
- OQLFETWYMAJDSQ-HNNXBMFYSA-N (2s)-6-chloro-4-phenyl-2-(trifluoromethyl)-2h-chromene-3-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C([C@H](OC1=CC=C(Cl)C=C11)C(F)(F)F)=C1C1=CC=CC=C1 OQLFETWYMAJDSQ-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 1
- RDTYIVTWQGWABA-ZDUSSCGKSA-N (2s)-6-chloro-4-thiophen-2-yl-2-(trifluoromethyl)-2h-chromene-3-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C([C@H](OC1=CC=C(Cl)C=C11)C(F)(F)F)=C1C1=CC=CS1 RDTYIVTWQGWABA-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- AQSKHKXLJGVJJF-LBPRGKRZSA-N (2s)-6-chloro-7-(1-hydroxy-2-methylpropan-2-yl)-2-(trifluoromethyl)-2h-chromene-3-carboxylic acid Chemical compound O1[C@H](C(F)(F)F)C(C(O)=O)=CC2=C1C=C(C(C)(CO)C)C(Cl)=C2 AQSKHKXLJGVJJF-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- OFUNDCRIGSMJCI-JTQLQIEISA-N (2s)-6-chloro-7-(2,2,2-trifluoroethoxy)-2-(trifluoromethyl)-2h-chromene-3-carboxylic acid Chemical compound ClC1=C(OCC(F)(F)F)C=C2O[C@H](C(F)(F)F)C(C(=O)O)=CC2=C1 OFUNDCRIGSMJCI-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- KJTWOLKZQRPSKP-HNNXBMFYSA-N (2s)-6-chloro-7-(2,4-dichlorophenoxy)-2-(trifluoromethyl)-2h-chromene-3-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C([C@H](OC1=C2)C(F)(F)F)=CC1=CC(Cl)=C2OC1=CC=C(Cl)C=C1Cl KJTWOLKZQRPSKP-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 1
- WTDNHPVKFJKCLA-KRWDZBQOSA-N (2s)-6-chloro-7-(2,6-dimethylphenoxy)-2-(trifluoromethyl)-2h-chromene-3-carboxylic acid Chemical compound CC1=CC=CC(C)=C1OC(C(=C1)Cl)=CC2=C1C=C(C(O)=O)[C@@H](C(F)(F)F)O2 WTDNHPVKFJKCLA-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 1
- JHHLNFJDIWTQJF-HNNXBMFYSA-N (2s)-6-chloro-7-(2-chlorophenoxy)-2-(trifluoromethyl)-2h-chromene-3-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C([C@H](OC1=C2)C(F)(F)F)=CC1=CC(Cl)=C2OC1=CC=CC=C1Cl JHHLNFJDIWTQJF-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 1
- CLPBYVISPAHHJX-ZDUSSCGKSA-N (2s)-6-chloro-7-(2-chloropyridin-3-yl)oxy-2-(trifluoromethyl)-2h-chromene-3-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C([C@H](OC1=C2)C(F)(F)F)=CC1=CC(Cl)=C2OC1=CC=CN=C1Cl CLPBYVISPAHHJX-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- RSKVDELBMNBSTP-HNNXBMFYSA-N (2s)-6-chloro-7-(3,4-difluorophenoxy)-2-(trifluoromethyl)-2h-chromene-3-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C([C@H](OC1=C2)C(F)(F)F)=CC1=CC(Cl)=C2OC1=CC=C(F)C(F)=C1 RSKVDELBMNBSTP-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 1
- JDAKFOAMRMTLPB-HNNXBMFYSA-N (2s)-6-chloro-7-(3-chlorophenoxy)-2-(trifluoromethyl)-2h-chromene-3-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C([C@H](OC1=C2)C(F)(F)F)=CC1=CC(Cl)=C2OC1=CC=CC(Cl)=C1 JDAKFOAMRMTLPB-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 1
- KHGRLNSZRRPYCX-HNNXBMFYSA-N (2s)-6-chloro-7-(4-chloro-3-fluorophenoxy)-2-(trifluoromethyl)-2h-chromene-3-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C([C@H](OC1=C2)C(F)(F)F)=CC1=CC(Cl)=C2OC1=CC=C(Cl)C(F)=C1 KHGRLNSZRRPYCX-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 1
- IEJWBADBJWTDIP-HNNXBMFYSA-N (2s)-6-chloro-7-(4-chlorophenyl)sulfanyl-2-(trifluoromethyl)-2h-chromene-3-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C([C@H](OC1=C2)C(F)(F)F)=CC1=CC(Cl)=C2SC1=CC=C(Cl)C=C1 IEJWBADBJWTDIP-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 1
- XRJHDUZOQUPSTN-JCHGGWTISA-N (2s)-6-chloro-7-(4-chlorophenyl)sulfinyl-2-(trifluoromethyl)-2h-chromene-3-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C([C@H](OC1=C2)C(F)(F)F)=CC1=CC(Cl)=C2S(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 XRJHDUZOQUPSTN-JCHGGWTISA-N 0.000 description 1
- MHQDKUKRVZVYNR-HNNXBMFYSA-N (2s)-6-chloro-7-(4-chlorophenyl)sulfonyl-2-(trifluoromethyl)-2h-chromene-3-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C([C@H](OC1=C2)C(F)(F)F)=CC1=CC(Cl)=C2S(=O)(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 MHQDKUKRVZVYNR-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 1
- MOOIOCVSBXSKRG-INIZCTEOSA-N (2s)-6-chloro-7-(4-cyanophenoxy)-2-(trifluoromethyl)-2h-chromene-3-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C([C@H](OC1=C2)C(F)(F)F)=CC1=CC(Cl)=C2OC1=CC=C(C#N)C=C1 MOOIOCVSBXSKRG-INIZCTEOSA-N 0.000 description 1
- WGFWSWGWXBNCCZ-INIZCTEOSA-N (2s)-6-chloro-7-(4-methoxyphenoxy)-2-(trifluoromethyl)-2h-chromene-3-carboxylic acid Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1OC(C(=C1)Cl)=CC2=C1C=C(C(O)=O)[C@@H](C(F)(F)F)O2 WGFWSWGWXBNCCZ-INIZCTEOSA-N 0.000 description 1
- TYANREDAHIOPPC-INIZCTEOSA-N (2s)-6-chloro-7-(4-methoxyphenyl)sulfanyl-2-(trifluoromethyl)-2h-chromene-3-carboxylic acid Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1SC(C(=C1)Cl)=CC2=C1C=C(C(O)=O)[C@@H](C(F)(F)F)O2 TYANREDAHIOPPC-INIZCTEOSA-N 0.000 description 1
- SNCBDVLECJZNBB-HNNXBMFYSA-N (2s)-6-chloro-7-(4-nitrophenoxy)-2-(trifluoromethyl)-2h-chromene-3-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C([C@H](OC1=C2)C(F)(F)F)=CC1=CC(Cl)=C2OC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 SNCBDVLECJZNBB-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 1
- RKIACCOWFOJTQD-AWEZNQCLSA-N (2s)-6-chloro-7-(6-chloropyridin-2-yl)oxy-2-(trifluoromethyl)-2h-chromene-3-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C([C@H](OC1=C2)C(F)(F)F)=CC1=CC(Cl)=C2OC1=CC=CC(Cl)=N1 RKIACCOWFOJTQD-AWEZNQCLSA-N 0.000 description 1
- IMYHRHLFMMEWBS-HNNXBMFYSA-N (2s)-6-chloro-7-[4-(trifluoromethoxy)phenoxy]-2-(trifluoromethyl)-2h-chromene-3-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C([C@H](OC1=C2)C(F)(F)F)=CC1=CC(Cl)=C2OC1=CC=C(OC(F)(F)F)C=C1 IMYHRHLFMMEWBS-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 1
- MESQNZFBUFUYBU-NSHDSACASA-N (2s)-6-chloro-7-ethenyl-2-(trifluoromethyl)-2h-chromene-3-carboxylic acid Chemical compound ClC1=C(C=C)C=C2O[C@H](C(F)(F)F)C(C(=O)O)=CC2=C1 MESQNZFBUFUYBU-NSHDSACASA-N 0.000 description 1
- FIGFIPYZSNLSOF-NSHDSACASA-N (2s)-6-chloro-7-ethyl-2-(trifluoromethyl)-2h-chromene-3-carboxylic acid Chemical compound O1[C@H](C(F)(F)F)C(C(O)=O)=CC2=C1C=C(CC)C(Cl)=C2 FIGFIPYZSNLSOF-NSHDSACASA-N 0.000 description 1
- DKGUYSCXMLJEMN-NSHDSACASA-N (2s)-6-chloro-7-ethynyl-2-(trifluoromethyl)-2h-chromene-3-carboxylic acid Chemical compound ClC1=C(C#C)C=C2O[C@H](C(F)(F)F)C(C(=O)O)=CC2=C1 DKGUYSCXMLJEMN-NSHDSACASA-N 0.000 description 1
- FXBHKVGCDPQUFU-VIFPVBQESA-N (2s)-6-chloro-7-iodo-2-(trifluoromethyl)-2h-chromene-3-carboxylic acid Chemical compound ClC1=C(I)C=C2O[C@H](C(F)(F)F)C(C(=O)O)=CC2=C1 FXBHKVGCDPQUFU-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- ZQRBVSGXWNRTHN-JTQLQIEISA-N (2s)-6-chloro-7-methyl-2-(trifluoromethyl)-2h-chromene-3-carboxylic acid Chemical compound O1[C@H](C(F)(F)F)C(C(O)=O)=CC2=C1C=C(C)C(Cl)=C2 ZQRBVSGXWNRTHN-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- CIFCQVNKVJFAKO-JTQLQIEISA-N (2s)-6-chloro-7-methyl-2-(trifluoromethyl)-2h-thiochromene-3-carboxylic acid Chemical compound S1[C@H](C(F)(F)F)C(C(O)=O)=CC2=C1C=C(C)C(Cl)=C2 CIFCQVNKVJFAKO-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- YAVXJECQZADRQE-HNNXBMFYSA-N (2s)-6-chloro-7-phenoxy-2-(trifluoromethyl)-2h-chromene-3-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C([C@H](OC1=C2)C(F)(F)F)=CC1=CC(Cl)=C2OC1=CC=CC=C1 YAVXJECQZADRQE-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 1
- ARTWTAYIQKFKNP-HNNXBMFYSA-N (2s)-6-chloro-7-phenyl-2-(trifluoromethyl)-2h-chromene-3-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C([C@H](OC1=C2)C(F)(F)F)=CC1=CC(Cl)=C2C1=CC=CC=C1 ARTWTAYIQKFKNP-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 1
- DFSPHBGGYCORBV-HNNXBMFYSA-N (2s)-6-chloro-7-phenylsulfanyl-2-(trifluoromethyl)-2h-chromene-3-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C([C@H](OC1=C2)C(F)(F)F)=CC1=CC(Cl)=C2SC1=CC=CC=C1 DFSPHBGGYCORBV-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 1
- XRKNHOZCATUSDZ-AWEZNQCLSA-N (2s)-6-chloro-7-pyridin-2-yloxy-2-(trifluoromethyl)-2h-chromene-3-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C([C@H](OC1=C2)C(F)(F)F)=CC1=CC(Cl)=C2OC1=CC=CC=N1 XRKNHOZCATUSDZ-AWEZNQCLSA-N 0.000 description 1
- SEQXHGPJEDBSNN-AWEZNQCLSA-N (2s)-6-chloro-7-pyridin-3-yloxy-2-(trifluoromethyl)-2h-chromene-3-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C([C@H](OC1=C2)C(F)(F)F)=CC1=CC(Cl)=C2OC1=CC=CN=C1 SEQXHGPJEDBSNN-AWEZNQCLSA-N 0.000 description 1
- OPSPKIBCFWXEJT-KRWDZBQOSA-N (2s)-6-chloro-8-(2-phenylethynyl)-2-(trifluoromethyl)-2h-chromene-3-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C([C@H](OC1=2)C(F)(F)F)=CC1=CC(Cl)=CC=2C#CC1=CC=CC=C1 OPSPKIBCFWXEJT-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 1
- NPRKXFHYYGWRFT-AWEZNQCLSA-N (2s)-6-chloro-8-(3,3-dimethylbut-1-ynyl)-2-(trifluoromethyl)-2h-chromene-3-carboxylic acid Chemical compound C1=C(C(O)=O)[C@@H](C(F)(F)F)OC2=C1C=C(Cl)C=C2C#CC(C)(C)C NPRKXFHYYGWRFT-AWEZNQCLSA-N 0.000 description 1
- UURZIRMVOPZSTF-INIZCTEOSA-N (2s)-6-chloro-8-(3-methoxyphenyl)-2-(trifluoromethyl)-2h-chromene-3-carboxylic acid Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=3O[C@@H](C(=CC=3C=C(Cl)C=2)C(O)=O)C(F)(F)F)=C1 UURZIRMVOPZSTF-INIZCTEOSA-N 0.000 description 1
- NENVFGXZTXDKIF-HNNXBMFYSA-N (2s)-6-chloro-8-(4-chlorophenyl)-2-(trifluoromethyl)-2h-chromene-3-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C([C@H](OC1=2)C(F)(F)F)=CC1=CC(Cl)=CC=2C1=CC=C(Cl)C=C1 NENVFGXZTXDKIF-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 1
- IAIPUDMKOMPWPJ-INIZCTEOSA-N (2s)-6-chloro-8-(4-methoxyphenyl)-2-(trifluoromethyl)-2h-chromene-3-carboxylic acid Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C1=CC(Cl)=CC2=C1O[C@H](C(F)(F)F)C(C(O)=O)=C2 IAIPUDMKOMPWPJ-INIZCTEOSA-N 0.000 description 1
- UMIBPMNCQFMPRO-AWEZNQCLSA-N (2s)-6-chloro-8-(5-chloropent-1-ynyl)-2-(trifluoromethyl)-2h-chromene-3-carboxylic acid Chemical compound ClC1=CC(C#CCCCCl)=C2O[C@H](C(F)(F)F)C(C(=O)O)=CC2=C1 UMIBPMNCQFMPRO-AWEZNQCLSA-N 0.000 description 1
- DHLMBMMGSNZWNF-JTQLQIEISA-N (2s)-6-chloro-8-(hydroxyiminomethyl)-2-(trifluoromethyl)-2h-chromene-3-carboxylic acid Chemical compound C1=C(C(O)=O)[C@@H](C(F)(F)F)OC2=C1C=C(Cl)C=C2C=NO DHLMBMMGSNZWNF-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- GVDMEZRKNZJSEL-JTQLQIEISA-N (2s)-6-chloro-8-(hydroxymethyl)-2-(trifluoromethyl)-2h-chromene-3-carboxylic acid Chemical compound C1=C(C(O)=O)[C@@H](C(F)(F)F)OC2=C1C=C(Cl)C=C2CO GVDMEZRKNZJSEL-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- QJXCLFOKEYXFMB-NSHDSACASA-N (2s)-6-chloro-8-(methoxymethyl)-2-(trifluoromethyl)-2h-chromene-3-carboxylic acid Chemical compound C1=C(C(O)=O)[C@@H](C(F)(F)F)OC2=C1C=C(Cl)C=C2COC QJXCLFOKEYXFMB-NSHDSACASA-N 0.000 description 1
- RMQDLQJXFVOHFG-KRWDZBQOSA-N (2s)-6-chloro-8-(phenylmethoxymethyl)-2-(trifluoromethyl)-2h-chromene-3-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C([C@H](OC1=2)C(F)(F)F)=CC1=CC(Cl)=CC=2COCC1=CC=CC=C1 RMQDLQJXFVOHFG-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 1
- PKMACKABSDEKLU-KRWDZBQOSA-N (2s)-6-chloro-8-[2-(4-chlorophenyl)ethynyl]-2-(trifluoromethyl)-2h-chromene-3-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C([C@H](OC1=2)C(F)(F)F)=CC1=CC(Cl)=CC=2C#CC1=CC=C(Cl)C=C1 PKMACKABSDEKLU-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 1
- KNJCSTINBJGJKV-SFHVURJKSA-N (2s)-6-chloro-8-[2-(4-methoxyphenyl)ethynyl]-2-(trifluoromethyl)-2h-chromene-3-carboxylic acid Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C#CC1=CC(Cl)=CC2=C1O[C@H](C(F)(F)F)C(C(O)=O)=C2 KNJCSTINBJGJKV-SFHVURJKSA-N 0.000 description 1
- AFNHLPMRSUSPQW-JTQLQIEISA-N (2s)-6-chloro-8-cyano-2-(trifluoromethyl)-2h-chromene-3-carboxylic acid Chemical compound ClC1=CC(C#N)=C2O[C@H](C(F)(F)F)C(C(=O)O)=CC2=C1 AFNHLPMRSUSPQW-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- QKLWOMCJCWBONG-NSHDSACASA-N (2s)-6-chloro-8-ethenyl-2-(trifluoromethyl)-2h-chromene-3-carboxylic acid Chemical compound ClC1=CC(C=C)=C2O[C@H](C(F)(F)F)C(C(=O)O)=CC2=C1 QKLWOMCJCWBONG-NSHDSACASA-N 0.000 description 1
- QBEGCKDFGWDVKY-NSHDSACASA-N (2s)-6-chloro-8-ethyl-2-(trifluoromethyl)-2h-chromene-3-carboxylic acid Chemical compound C1=C(C(O)=O)[C@@H](C(F)(F)F)OC2=C1C=C(Cl)C=C2CC QBEGCKDFGWDVKY-NSHDSACASA-N 0.000 description 1
- XMCZSZINGQZRAJ-NSHDSACASA-N (2s)-6-chloro-8-ethynyl-2-(trifluoromethyl)-2h-chromene-3-carboxylic acid Chemical compound ClC1=CC(C#C)=C2O[C@H](C(F)(F)F)C(C(=O)O)=CC2=C1 XMCZSZINGQZRAJ-NSHDSACASA-N 0.000 description 1
- CUHYRNMEWAAFPL-VIFPVBQESA-N (2s)-6-chloro-8-fluoro-2-(trifluoromethyl)-2h-chromene-3-carboxylic acid Chemical compound ClC1=CC(F)=C2O[C@H](C(F)(F)F)C(C(=O)O)=CC2=C1 CUHYRNMEWAAFPL-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- CVMQRHAOQICADJ-JTQLQIEISA-N (2s)-6-chloro-8-formyl-2-(trifluoromethyl)-2h-chromene-3-carboxylic acid Chemical compound ClC1=CC(C=O)=C2O[C@H](C(F)(F)F)C(C(=O)O)=CC2=C1 CVMQRHAOQICADJ-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- SJPMTNSNEVNLDF-VIFPVBQESA-N (2s)-6-chloro-8-iodo-2-(trifluoromethyl)-2h-chromene-3-carboxylic acid Chemical compound ClC1=CC(I)=C2O[C@H](C(F)(F)F)C(C(=O)O)=CC2=C1 SJPMTNSNEVNLDF-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- IKAUDGAOGFCJHI-JTQLQIEISA-N (2s)-6-chloro-8-methyl-2-(trifluoromethyl)-1,2-dihydroquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound C1=C(C(O)=O)[C@@H](C(F)(F)F)NC2=C1C=C(Cl)C=C2C IKAUDGAOGFCJHI-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- NONBXOPYDWLZGR-JTQLQIEISA-N (2s)-6-chloro-8-methyl-2-(trifluoromethyl)-2h-chromene-3-carboxylic acid Chemical compound C1=C(C(O)=O)[C@@H](C(F)(F)F)OC2=C1C=C(Cl)C=C2C NONBXOPYDWLZGR-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- LAOFPHWPALTBQK-AWEZNQCLSA-N (2s)-6-chloro-8-pent-1-ynyl-2-(trifluoromethyl)-2h-chromene-3-carboxylic acid Chemical compound C1=C(C(O)=O)[C@@H](C(F)(F)F)OC2=C1C=C(Cl)C=C2C#CCCC LAOFPHWPALTBQK-AWEZNQCLSA-N 0.000 description 1
- UROLELMVGKTSPJ-HNNXBMFYSA-N (2s)-6-chloro-8-phenyl-2-(trifluoromethyl)-2h-chromene-3-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C([C@H](OC1=2)C(F)(F)F)=CC1=CC(Cl)=CC=2C1=CC=CC=C1 UROLELMVGKTSPJ-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 1
- CBMIVBLNFVXYHN-LBPRGKRZSA-N (2s)-6-chloro-8-propan-2-yl-2-(trifluoromethyl)-2h-chromene-3-carboxylic acid Chemical compound C1=C(C(O)=O)[C@@H](C(F)(F)F)OC2=C1C=C(Cl)C=C2C(C)C CBMIVBLNFVXYHN-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- YSZVXNMIWQLFDC-ZDUSSCGKSA-N (2s)-6-chloro-8-thiophen-2-yl-2-(trifluoromethyl)-2h-chromene-3-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C([C@H](OC1=2)C(F)(F)F)=CC1=CC(Cl)=CC=2C1=CC=CS1 YSZVXNMIWQLFDC-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- NTXYAYRMEXMVKZ-JTQLQIEISA-N (2s)-6-cyano-2-(trifluoromethyl)-1,2-dihydroquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound N#CC1=CC=C2N[C@H](C(F)(F)F)C(C(=O)O)=CC2=C1 NTXYAYRMEXMVKZ-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- INQHKYYPGHLJSA-JTQLQIEISA-N (2s)-6-cyano-2-(trifluoromethyl)-2h-chromene-3-carboxylic acid Chemical compound N#CC1=CC=C2O[C@H](C(F)(F)F)C(C(=O)O)=CC2=C1 INQHKYYPGHLJSA-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- KVXVCRBOXBFTJL-NSHDSACASA-N (2s)-6-ethynyl-2-(trifluoromethyl)-1,2-dihydroquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound C#CC1=CC=C2N[C@H](C(F)(F)F)C(C(=O)O)=CC2=C1 KVXVCRBOXBFTJL-NSHDSACASA-N 0.000 description 1
- AOIRPWVDXFUMLO-NSHDSACASA-N (2s)-6-ethynyl-2-(trifluoromethyl)-2h-chromene-3-carboxylic acid Chemical compound C#CC1=CC=C2O[C@H](C(F)(F)F)C(C(=O)O)=CC2=C1 AOIRPWVDXFUMLO-NSHDSACASA-N 0.000 description 1
- DEIAIXWIMOETNX-JTQLQIEISA-N (2s)-6-formyl-2-(trifluoromethyl)-2h-chromene-3-carboxylic acid Chemical compound O=CC1=CC=C2O[C@H](C(F)(F)F)C(C(=O)O)=CC2=C1 DEIAIXWIMOETNX-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- LAQRXJPINUTTFN-VIFPVBQESA-N (2s)-6-iodo-2-(trifluoromethyl)-1,2-dihydroquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound IC1=CC=C2N[C@H](C(F)(F)F)C(C(=O)O)=CC2=C1 LAQRXJPINUTTFN-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- YKJCXFQLAGEPJU-VIFPVBQESA-N (2s)-6-iodo-2-(trifluoromethyl)-2h-chromene-3-carboxylic acid Chemical compound IC1=CC=C2O[C@H](C(F)(F)F)C(C(=O)O)=CC2=C1 YKJCXFQLAGEPJU-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- CAQAACVIDLCMLM-JTQLQIEISA-N (2s)-6-methyl-2-(trifluoromethyl)-2h-chromene-3-carboxylic acid Chemical compound O1[C@H](C(F)(F)F)C(C(O)=O)=CC2=CC(C)=CC=C21 CAQAACVIDLCMLM-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- LQOIQVWGFCVBHI-JTQLQIEISA-N (2s)-6-methyl-2-(trifluoromethyl)-2h-thiochromene-3-carboxylic acid Chemical compound S1[C@H](C(F)(F)F)C(C(O)=O)=CC2=CC(C)=CC=C21 LQOIQVWGFCVBHI-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- YVTNZHFEWLURED-JTQLQIEISA-N (2s)-6-methylsulfanyl-2-(trifluoromethyl)-2h-chromene-3-carboxylic acid Chemical compound O1[C@H](C(F)(F)F)C(C(O)=O)=CC2=CC(SC)=CC=C21 YVTNZHFEWLURED-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- DKYKEBFFKQFPAV-SMNKDYLDSA-N (2s)-6-methylsulfinyl-2-(trifluoromethyl)-2h-chromene-3-carboxylic acid Chemical compound O1[C@H](C(F)(F)F)C(C(O)=O)=CC2=CC(S(=O)C)=CC=C21 DKYKEBFFKQFPAV-SMNKDYLDSA-N 0.000 description 1
- WRXXEGPVSCGBRF-JTQLQIEISA-N (2s)-6-methylsulfonyl-2-(trifluoromethyl)-2h-chromene-3-carboxylic acid Chemical compound O1[C@H](C(F)(F)F)C(C(O)=O)=CC2=CC(S(=O)(=O)C)=CC=C21 WRXXEGPVSCGBRF-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- GZVGBJIOQBOCCF-VIFPVBQESA-N (2s)-6-nitro-2-(trifluoromethyl)-2h-chromene-3-carboxylic acid Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C2O[C@H](C(F)(F)F)C(C(=O)O)=CC2=C1 GZVGBJIOQBOCCF-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- RJOUIRAIKLNXHV-HNNXBMFYSA-N (2s)-6-phenoxy-2-(trifluoromethyl)-2h-chromene-3-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C([C@H](OC1=CC=2)C(F)(F)F)=CC1=CC=2OC1=CC=CC=C1 RJOUIRAIKLNXHV-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 1
- SROYOPCSRLOVAO-HNNXBMFYSA-N (2s)-6-phenyl-2-(trifluoromethyl)-2h-chromene-3-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C([C@H](OC1=CC=2)C(F)(F)F)=CC1=CC=2C1=CC=CC=C1 SROYOPCSRLOVAO-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 1
- FPNSGXKKMWKXJJ-VIFPVBQESA-N (2s)-6-sulfamoyl-2-(trifluoromethyl)-2h-chromene-3-carboxylic acid Chemical compound O1[C@H](C(F)(F)F)C(C(O)=O)=CC2=CC(S(=O)(=O)N)=CC=C21 FPNSGXKKMWKXJJ-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- YYYOVCUADHGXGH-LBPRGKRZSA-N (2s)-6-tert-butyl-2-(trifluoromethyl)-2h-chromene-3-carboxylic acid Chemical compound O1[C@H](C(F)(F)F)C(C(O)=O)=CC2=CC(C(C)(C)C)=CC=C21 YYYOVCUADHGXGH-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- TUUVNDRPGFNCAA-LBPRGKRZSA-N (2s)-6-tert-butyl-2-(trifluoromethyl)-2h-thiochromene-3-carboxylic acid Chemical compound S1[C@H](C(F)(F)F)C(C(O)=O)=CC2=CC(C(C)(C)C)=CC=C21 TUUVNDRPGFNCAA-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- UUHOKBLYXNTDPI-ZDUSSCGKSA-N (2s)-6-thiophen-2-yl-2-(trifluoromethyl)-2h-chromene-3-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C([C@H](OC1=CC=2)C(F)(F)F)=CC1=CC=2C1=CC=CS1 UUHOKBLYXNTDPI-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- QTMGHZURJYOUFO-VIFPVBQESA-N (2s)-7,8-dichloro-2-(trifluoromethyl)-2h-chromene-3-carboxylic acid Chemical compound C1=C(Cl)C(Cl)=C2O[C@H](C(F)(F)F)C(C(=O)O)=CC2=C1 QTMGHZURJYOUFO-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- ZVWOGLMGGCMZOF-NSHDSACASA-N (2s)-7,8-dimethyl-2-(trifluoromethyl)-2h-chromene-3-carboxylic acid Chemical compound C1=C(C(O)=O)[C@@H](C(F)(F)F)OC2=C(C)C(C)=CC=C21 ZVWOGLMGGCMZOF-NSHDSACASA-N 0.000 description 1
- GEADUXIHNZSCHT-LBPRGKRZSA-N (2s)-7-(1-hydroxy-2-methylpropan-2-yl)-2-(trifluoromethyl)-2h-chromene-3-carboxylic acid Chemical compound C1=C(C(O)=O)[C@@H](C(F)(F)F)OC2=CC(C(C)(CO)C)=CC=C21 GEADUXIHNZSCHT-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- SKSJXANOWLGXJF-HNNXBMFYSA-N (2s)-7-(2-bromo-4-chlorophenoxy)-6-chloro-2-(trifluoromethyl)-2h-chromene-3-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C([C@H](OC1=C2)C(F)(F)F)=CC1=CC(Cl)=C2OC1=CC=C(Cl)C=C1Br SKSJXANOWLGXJF-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 1
- MIKORCPETDAVNW-HNNXBMFYSA-N (2s)-7-(3-carboxyphenoxy)-6-chloro-2-(trifluoromethyl)-2h-chromene-3-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C([C@H](OC1=C2)C(F)(F)F)=CC1=CC(Cl)=C2OC1=CC=CC(C(O)=O)=C1 MIKORCPETDAVNW-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 1
- XPSHZEIXHOTEFE-HNNXBMFYSA-N (2s)-7-(4-carboxy-2-chlorophenoxy)-6-chloro-2-(trifluoromethyl)-2h-chromene-3-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C([C@H](OC1=C2)C(F)(F)F)=CC1=CC(Cl)=C2OC1=CC=C(C(O)=O)C=C1Cl XPSHZEIXHOTEFE-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 1
- GEAFZQFQGYPDKI-HNNXBMFYSA-N (2s)-7-(4-carboxyphenoxy)-6-chloro-2-(trifluoromethyl)-2h-chromene-3-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C([C@H](OC1=C2)C(F)(F)F)=CC1=CC(Cl)=C2OC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 GEAFZQFQGYPDKI-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 1
- BBTDFOCYRIAEIU-IBGZPJMESA-N (2s)-7-(6-bromonaphthalen-2-yl)oxy-6-chloro-2-(trifluoromethyl)-2h-chromene-3-carboxylic acid Chemical compound C1=C(Br)C=CC2=CC(OC3=C(Cl)C=C4C=C([C@H](OC4=C3)C(F)(F)F)C(=O)O)=CC=C21 BBTDFOCYRIAEIU-IBGZPJMESA-N 0.000 description 1
- HZLXDHDGHWJJPH-ZDUSSCGKSA-N (2s)-7-(diethylamino)-2-(trifluoromethyl)-2h-chromene-3-carboxylic acid Chemical compound C1=C(C(O)=O)[C@@H](C(F)(F)F)OC2=CC(N(CC)CC)=CC=C21 HZLXDHDGHWJJPH-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- RPQJSOMVDSUWMP-VIFPVBQESA-N (2s)-7-bromo-2-(trifluoromethyl)-2h-chromene-3-carboxylic acid Chemical compound C1=C(Br)C=C2O[C@H](C(F)(F)F)C(C(=O)O)=CC2=C1 RPQJSOMVDSUWMP-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- RWCVZDJKLKOPFS-VIFPVBQESA-N (2s)-7-chloro-2-(trifluoromethyl)-2h-chromene-3-carboxylic acid Chemical compound C1=C(Cl)C=C2O[C@H](C(F)(F)F)C(C(=O)O)=CC2=C1 RWCVZDJKLKOPFS-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- JVMZMDAWSIQQFL-VIFPVBQESA-N (2s)-7-chloro-2-(trifluoromethyl)-2h-thiochromene-3-carboxylic acid Chemical compound C1=C(Cl)C=C2S[C@H](C(F)(F)F)C(C(=O)O)=CC2=C1 JVMZMDAWSIQQFL-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- ZSRMQEBKMLQXMW-NSHDSACASA-N (2s)-7-ethyl-2-(trifluoromethyl)-2h-chromene-3-carboxylic acid Chemical compound C1=C(C(O)=O)[C@@H](C(F)(F)F)OC2=CC(CC)=CC=C21 ZSRMQEBKMLQXMW-NSHDSACASA-N 0.000 description 1
- SGGASXVQQMWQGC-JTQLQIEISA-N (2s)-7-methyl-2-(trifluoromethyl)-2h-chromene-3-carboxylic acid Chemical compound C1=C(C(O)=O)[C@@H](C(F)(F)F)OC2=CC(C)=CC=C21 SGGASXVQQMWQGC-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- DKDPNHYXBOVUTJ-JTQLQIEISA-N (2s)-7-methyl-2-(trifluoromethyl)-2h-thiochromene-3-carboxylic acid Chemical compound C1=C(C(O)=O)[C@@H](C(F)(F)F)SC2=CC(C)=CC=C21 DKDPNHYXBOVUTJ-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- SPFFNYADAUWUJR-HNNXBMFYSA-N (2s)-7-phenoxy-2-(trifluoromethyl)-2h-chromene-3-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C([C@H](OC1=C2)C(F)(F)F)=CC1=CC=C2OC1=CC=CC=C1 SPFFNYADAUWUJR-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 1
- ABNPGORLVYQTCX-HNNXBMFYSA-N (2s)-7-phenyl-2-(trifluoromethyl)-2h-chromene-3-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C([C@H](OC1=C2)C(F)(F)F)=CC1=CC=C2C1=CC=CC=C1 ABNPGORLVYQTCX-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 1
- QVCOFXANOXVCSG-LBPRGKRZSA-N (2s)-7-propan-2-yl-2-(trifluoromethyl)-2h-chromene-3-carboxylic acid Chemical compound C1=C(C(O)=O)[C@@H](C(F)(F)F)OC2=CC(C(C)C)=CC=C21 QVCOFXANOXVCSG-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- YBECKTQDADWRCA-LBPRGKRZSA-N (2s)-7-propan-2-yloxy-2-(trifluoromethyl)-2h-chromene-3-carboxylic acid Chemical compound C1=C(C(O)=O)[C@@H](C(F)(F)F)OC2=CC(OC(C)C)=CC=C21 YBECKTQDADWRCA-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- UGQHPBVUJSRYTD-LBPRGKRZSA-N (2s)-7-tert-butyl-2-(1,1,2,2,2-pentafluoroethyl)-2h-chromene-3-carboxylic acid Chemical compound C1=C(C(O)=O)[C@@H](C(F)(F)C(F)(F)F)OC2=CC(C(C)(C)C)=CC=C21 UGQHPBVUJSRYTD-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- MFIJXIQKTVUZEM-LBPRGKRZSA-N (2s)-7-tert-butyl-2-(trifluoromethyl)-2h-chromene-3-carboxylic acid Chemical compound C1=C(C(O)=O)[C@@H](C(F)(F)F)OC2=CC(C(C)(C)C)=CC=C21 MFIJXIQKTVUZEM-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- YXUOMNYUFVPXPV-HNNXBMFYSA-N (2s)-8-(1h-benzimidazol-2-yl)-6-chloro-2-(trifluoromethyl)-2h-chromene-3-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=C2NC(C=3C=C(Cl)C=C4C=C([C@H](OC4=3)C(F)(F)F)C(=O)O)=NC2=C1 YXUOMNYUFVPXPV-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 1
- HWHWDSNSWIQJMF-VIFPVBQESA-N (2s)-8-bromo-5-fluoro-2-(trifluoromethyl)-2h-chromene-3-carboxylic acid Chemical compound C1=CC(Br)=C2O[C@H](C(F)(F)F)C(C(=O)O)=CC2=C1F HWHWDSNSWIQJMF-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- RJXCLTHZNZATCO-VIFPVBQESA-N (2s)-8-bromo-6-fluoro-2-(trifluoromethyl)-2h-chromene-3-carboxylic acid Chemical compound FC1=CC(Br)=C2O[C@H](C(F)(F)F)C(C(=O)O)=CC2=C1 RJXCLTHZNZATCO-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- HRSJLTFGMBNSPH-JTQLQIEISA-N (2s)-8-bromo-6-methyl-2-(trifluoromethyl)-1,2-dihydroquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound N1[C@H](C(F)(F)F)C(C(O)=O)=CC2=CC(C)=CC(Br)=C21 HRSJLTFGMBNSPH-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- RUSILFUVBUFONF-JTQLQIEISA-N (2s)-8-bromo-6-methyl-2-(trifluoromethyl)-2h-chromene-3-carboxylic acid Chemical compound O1[C@H](C(F)(F)F)C(C(O)=O)=CC2=CC(C)=CC(Br)=C21 RUSILFUVBUFONF-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- ZIGWRQKLXXGWHR-VIFPVBQESA-N (2s)-8-chloro-2-(trifluoromethyl)-2h-chromene-3-carboxylic acid Chemical compound C1=CC(Cl)=C2O[C@H](C(F)(F)F)C(C(=O)O)=CC2=C1 ZIGWRQKLXXGWHR-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- PDZKYGNOJPFKIV-HNNXBMFYSA-N (2s)-8-chloro-2-(trifluoromethyl)-6-[4-(trifluoromethyl)phenoxy]-2h-chromene-3-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C([C@H](OC1=C(Cl)C=2)C(F)(F)F)=CC1=CC=2OC1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 PDZKYGNOJPFKIV-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 1
- QOIRIADVKVDOJQ-VIFPVBQESA-N (2s)-8-chloro-6-fluoro-2-(trifluoromethyl)-2h-chromene-3-carboxylic acid Chemical compound FC1=CC(Cl)=C2O[C@H](C(F)(F)F)C(C(=O)O)=CC2=C1 QOIRIADVKVDOJQ-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- DIUCLSCBUOAEQY-JTQLQIEISA-N (2s)-8-chloro-6-methyl-2-(trifluoromethyl)-2h-chromene-3-carboxylic acid Chemical compound O1[C@H](C(F)(F)F)C(C(O)=O)=CC2=CC(C)=CC(Cl)=C21 DIUCLSCBUOAEQY-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- YLQOECMPUBPQOM-NSHDSACASA-N (2s)-8-ethoxy-2-(trifluoromethyl)-2h-chromene-3-carboxylic acid Chemical compound C1=C(C(O)=O)[C@@H](C(F)(F)F)OC2=C1C=CC=C2OCC YLQOECMPUBPQOM-NSHDSACASA-N 0.000 description 1
- WBQGVOBMWCRZQK-VIFPVBQESA-N (2s)-8-fluoro-2-(trifluoromethyl)-2h-chromene-3-carboxylic acid Chemical compound C1=CC(F)=C2O[C@H](C(F)(F)F)C(C(=O)O)=CC2=C1 WBQGVOBMWCRZQK-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- RXIULNCCOATBKX-JTQLQIEISA-N (2s)-8-methyl-2-(trifluoromethyl)-2h-thiochromene-3-carboxylic acid Chemical compound C1=C(C(O)=O)[C@@H](C(F)(F)F)SC2=C1C=CC=C2C RXIULNCCOATBKX-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- JTYJBUOQGLXJEC-HNNXBMFYSA-N (2s)-8-phenyl-2-(trifluoromethyl)-2h-chromene-3-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C([C@H](OC1=2)C(F)(F)F)=CC1=CC=CC=2C1=CC=CC=C1 JTYJBUOQGLXJEC-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 1
- VZXWQKOBWHFICH-LBPRGKRZSA-N (2s)-8-propan-2-yl-2-(trifluoromethyl)-2h-chromene-3-carboxylic acid Chemical compound C1=C(C(O)=O)[C@@H](C(F)(F)F)OC2=C1C=CC=C2C(C)C VZXWQKOBWHFICH-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- DTQNEFOKTXXQKV-HKUYNNGSSA-N (2s,3s)-n-[(2-methoxyphenyl)methyl]-2-phenylpiperidin-3-amine Chemical compound COC1=CC=CC=C1CN[C@@H]1[C@H](C=2C=CC=CC=2)NCCC1 DTQNEFOKTXXQKV-HKUYNNGSSA-N 0.000 description 1
- SSCSSDNTQJGTJT-UHFFFAOYSA-N (3,6-dihydroxy-1-methyl-2,3-dihydroindol-5-yl)iminourea Chemical compound CN1CC(O)C2=CC(N=NC(N)=O)=C(O)C=C12 SSCSSDNTQJGTJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IEFNEZUQHDYNRM-UHFFFAOYSA-L (4-azanidyl-2-methylbutyl)azanide;cyclobutane-1,1-dicarboxylate;platinum(4+) Chemical compound [Pt+4].[NH-]CC(C)CC[NH-].[O-]C(=O)C1(C([O-])=O)CCC1 IEFNEZUQHDYNRM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- RIOLMWUWALRPQL-UHFFFAOYSA-N (4-methyl-2-oxochromen-7-yl) 2,2,2-trifluoroacetate Chemical compound C1=C(OC(=O)C(F)(F)F)C=CC2=C1OC(=O)C=C2C RIOLMWUWALRPQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DEQANNDTNATYII-OULOTJBUSA-N (4r,7s,10s,13r,16s,19r)-10-(4-aminobutyl)-19-[[(2r)-2-amino-3-phenylpropanoyl]amino]-16-benzyl-n-[(2r,3r)-1,3-dihydroxybutan-2-yl]-7-[(1r)-1-hydroxyethyl]-13-(1h-indol-3-ylmethyl)-6,9,12,15,18-pentaoxo-1,2-dithia-5,8,11,14,17-pentazacycloicosane-4-carboxa Chemical compound C([C@@H](N)C(=O)N[C@H]1CSSC[C@H](NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@@H](CC=2C3=CC=CC=C3NC=2)NC(=O)[C@H](CC=2C=CC=CC=2)NC1=O)C(=O)N[C@H](CO)[C@H](O)C)C1=CC=CC=C1 DEQANNDTNATYII-OULOTJBUSA-N 0.000 description 1
- ICYICMXERRTCPY-UHFFFAOYSA-N (6-carbamimidoylnaphthalen-2-yl) 4-(4,5-dihydro-1h-imidazol-2-ylamino)benzoate;methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O.CS(O)(=O)=O.C1=CC2=CC(C(=N)N)=CC=C2C=C1OC(=O)C(C=C1)=CC=C1NC1=NCCN1 ICYICMXERRTCPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LKBBOPGQDRPCDS-YAOXHJNESA-N (7s,9r,10r)-7-[(2r,4s,5s,6s)-4-amino-5-hydroxy-6-methyloxan-2-yl]oxy-9-ethyl-4,6,9,10,11-pentahydroxy-8,10-dihydro-7h-tetracene-5,12-dione Chemical compound O([C@H]1C[C@]([C@@H](C2=C(O)C=3C(=O)C4=CC=CC(O)=C4C(=O)C=3C(O)=C21)O)(O)CC)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 LKBBOPGQDRPCDS-YAOXHJNESA-N 0.000 description 1
- DIPVWSTVQDONTF-NUAZBEIESA-N (8E)-2-[(2S,3R,4R,5R,6S)-3,4-dihydroxy-6-methyl-5-(methylamino)oxan-2-yl]oxy-6-methoxy-8-propylidene-6,6a,7,9-tetrahydro-5H-pyrrolo[2,1-c][1,4]benzodiazepin-11-one Chemical compound CC\C=C1/CC2C(Nc3ccc(O[C@@H]4O[C@@H](C)[C@H](NC)[C@@H](O)[C@H]4O)cc3C(=O)N2C1)OC DIPVWSTVQDONTF-NUAZBEIESA-N 0.000 description 1
- FPVKHBSQESCIEP-UHFFFAOYSA-N (8S)-3-(2-deoxy-beta-D-erythro-pentofuranosyl)-3,6,7,8-tetrahydroimidazo[4,5-d][1,3]diazepin-8-ol Natural products C1C(O)C(CO)OC1N1C(NC=NCC2O)=C2N=C1 FPVKHBSQESCIEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KWTSXDURSIMDCE-QMMMGPOBSA-N (S)-amphetamine Chemical compound C[C@H](N)CC1=CC=CC=C1 KWTSXDURSIMDCE-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- AJMWJDGKNKNYEW-WYMLVPIESA-N (e)-1-(2,5-dimethoxyphenyl)-3-[4-(dimethylamino)phenyl]-2-methylprop-2-en-1-one Chemical compound COC1=CC=C(OC)C(C(=O)C(\C)=C\C=2C=CC(=CC=2)N(C)C)=C1 AJMWJDGKNKNYEW-WYMLVPIESA-N 0.000 description 1
- ZJLFOOWTDISDIO-ZRDIBKRKSA-N (e)-3-[6-[(2,6-dichlorophenyl)sulfanylmethyl]-3-(2-phenylethoxy)pyridin-2-yl]prop-2-enoic acid Chemical compound C=1C=C(OCCC=2C=CC=CC=2)C(/C=C/C(=O)O)=NC=1CSC1=C(Cl)C=CC=C1Cl ZJLFOOWTDISDIO-ZRDIBKRKSA-N 0.000 description 1
- 125000004504 1,2,4-oxadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004514 1,2,4-thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004517 1,2,5-thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- MWOYRYWULKBJJA-UHFFFAOYSA-N 1,2-dihydroquinolin-2-ol Chemical compound C1=CC=C2C=CC(O)NC2=C1 MWOYRYWULKBJJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RHFWLPWDOYJEAL-UHFFFAOYSA-N 1,2-oxazol-3-amine Chemical class NC=1C=CON=1 RHFWLPWDOYJEAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GEYOCULIXLDCMW-UHFFFAOYSA-N 1,2-phenylenediamine Chemical compound NC1=CC=CC=C1N GEYOCULIXLDCMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001781 1,3,4-oxadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- QUKGLNCXGVWCJX-UHFFFAOYSA-N 1,3,4-thiadiazol-2-amine Chemical compound NC1=NN=CS1 QUKGLNCXGVWCJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004520 1,3,4-thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- RAIPHJJURHTUIC-UHFFFAOYSA-N 1,3-thiazol-2-amine Chemical class NC1=NC=CS1 RAIPHJJURHTUIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OUPZKGBUJRBPGC-HLTSFMKQSA-N 1,5-bis[[(2r)-oxiran-2-yl]methyl]-3-[[(2s)-oxiran-2-yl]methyl]-1,3,5-triazinane-2,4,6-trione Chemical compound O=C1N(C[C@H]2OC2)C(=O)N(C[C@H]2OC2)C(=O)N1C[C@H]1CO1 OUPZKGBUJRBPGC-HLTSFMKQSA-N 0.000 description 1
- CGXLVFZJJOXEDF-UHFFFAOYSA-N 1,8-naphthyridine-3-carboxylic acid Chemical compound N1=CC=CC2=CC(C(=O)O)=CN=C21 CGXLVFZJJOXEDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KHWIRCOLWPNBJP-UHFFFAOYSA-N 1-(2-chloroethyl)-3-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1-nitrosourea Chemical compound ClCCN(N=O)C(=O)NC1CCC(=O)NC1=O KHWIRCOLWPNBJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YJZJEQBSODVMTH-UHFFFAOYSA-N 1-(2-chloroethyl)-3-(2-hydroxyethyl)-1-nitrosourea Chemical compound OCCNC(=O)N(N=O)CCCl YJZJEQBSODVMTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BQIFCAGMUAMYDV-DHBOJHSNSA-N 1-(2-chloroethyl)-3-[(2r,6s)-2,6-dihydroxycyclohexyl]-1-nitrosourea Chemical compound O[C@H]1CCC[C@@H](O)C1NC(=O)N(CCCl)N=O BQIFCAGMUAMYDV-DHBOJHSNSA-N 0.000 description 1
- RCLLNBVPCJDIPX-UHFFFAOYSA-N 1-(2-chloroethyl)-3-[2-(dimethylsulfamoyl)ethyl]-1-nitrosourea Chemical compound CN(C)S(=O)(=O)CCNC(=O)N(N=O)CCCl RCLLNBVPCJDIPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ICAYNKLSQSKOJZ-UHFFFAOYSA-N 1-(4-fluorophenyl)-4-[4-[(4-fluorophenyl)-hydroxymethyl]piperidin-1-yl]butan-1-one Chemical compound C=1C=C(F)C=CC=1C(O)C(CC1)CCN1CCCC(=O)C1=CC=C(F)C=C1 ICAYNKLSQSKOJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YNEUKTPESKGPNQ-UHFFFAOYSA-N 1-amino-3-phenylpropan-1-ol Chemical compound NC(O)CCC1=CC=CC=C1 YNEUKTPESKGPNQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZQXCQTAELHSNAT-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-3-nitro-5-(trifluoromethyl)benzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC(Cl)=CC(C(F)(F)F)=C1 ZQXCQTAELHSNAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CSCPPACGZOOCGX-MICDWDOJSA-N 1-deuteriopropan-2-one Chemical compound [2H]CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-MICDWDOJSA-N 0.000 description 1
- RTCUCQWIICFPOD-UHFFFAOYSA-N 1-naphthalen-1-ylethanamine Chemical compound C1=CC=C2C(C(N)C)=CC=CC2=C1 RTCUCQWIICFPOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VSNHCAURESNICA-NJFSPNSNSA-N 1-oxidanylurea Chemical compound N[14C](=O)NO VSNHCAURESNICA-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- RQEUFEKYXDPUSK-UHFFFAOYSA-N 1-phenylethylamine Chemical compound CC(N)C1=CC=CC=C1 RQEUFEKYXDPUSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VSWUWZJXMRATTF-UHFFFAOYSA-N 1-propan-2-yl-1h-pyrrolizine Chemical compound C1=CC=C2C(C(C)C)C=CN21 VSWUWZJXMRATTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AQBUFJBHZGRZRV-NCIKYIMWSA-N 10-[(2R,4S,5S,6S)-4-(dimethylamino)-5-hydroxy-4,6-dimethyloxan-2-yl]-11-hydroxy-5-methyl-2-[(2R,3S)-2-methyl-3-[(2R,3S)-3-methyloxiran-2-yl]oxiran-2-yl]naphtho[2,3-h]chromene-4,7,12-trione Chemical compound C[C@@H]1O[C@H]1[C@H]1[C@@](C=2OC3=C4C(=O)C5=C(O)C([C@@H]6O[C@@H](C)[C@@H](O)[C@](C)(C6)N(C)C)=CC=C5C(=O)C4=CC(C)=C3C(=O)C=2)(C)O1 AQBUFJBHZGRZRV-NCIKYIMWSA-N 0.000 description 1
- XXNUJUNKYOZLAJ-UHFFFAOYSA-N 2,2,3-trimethylnonane Chemical compound CCCCCCC(C)C(C)(C)C XXNUJUNKYOZLAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YQTCQNIPQMJNTI-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropan-1-one Chemical group CC(C)(C)[C]=O YQTCQNIPQMJNTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004869 2,2-dimethylpropylcarbonyl group Chemical group CC(CC(=O)*)(C)C 0.000 description 1
- DSYXJIUEIAOOAD-UHFFFAOYSA-N 2,3,4-trichloro-6-hydroxybenzaldehyde Chemical compound OC1=CC(Cl)=C(Cl)C(Cl)=C1C=O DSYXJIUEIAOOAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HSQFVBWFPBKHEB-UHFFFAOYSA-N 2,3,4-trichlorophenol Chemical compound OC1=CC=C(Cl)C(Cl)=C1Cl HSQFVBWFPBKHEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OXBLVCZKDOZZOJ-UHFFFAOYSA-N 2,3-Dihydrothiophene Chemical compound C1CC=CS1 OXBLVCZKDOZZOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MYRBSVRXUYEZPM-UHFFFAOYSA-N 2,3-dichloro-6-hydroxybenzaldehyde Chemical compound OC1=CC=C(Cl)C(Cl)=C1C=O MYRBSVRXUYEZPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYJGEOAXBALSMM-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydro-1,3-thiazole Chemical compound C1NC=CS1 OYJGEOAXBALSMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JKTCBAGSMQIFNL-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydrofuran Chemical compound C1CC=CO1 JKTCBAGSMQIFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GIXSFSVVKULPEK-UHFFFAOYSA-N 2,4-dichloro-3-methylphenol Chemical compound CC1=C(Cl)C=CC(O)=C1Cl GIXSFSVVKULPEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XFYKHXQQNRESHU-UHFFFAOYSA-N 2,4-dichloro-6-hydroxybenzaldehyde Chemical compound OC1=CC(Cl)=CC(Cl)=C1C=O XFYKHXQQNRESHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NVWVWEWVLBKPSM-UHFFFAOYSA-N 2,4-difluorophenol Chemical compound OC1=CC=C(F)C=C1F NVWVWEWVLBKPSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RANCECPPZPIPNO-UHFFFAOYSA-N 2,5-dichlorophenol Chemical compound OC1=CC(Cl)=CC=C1Cl RANCECPPZPIPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GIBCXQBVVDWCMO-UHFFFAOYSA-N 2,6-bis(trifluoromethyl)-1,2-dihydroquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=C2NC(C(F)(F)F)C(C(=O)O)=CC2=C1 GIBCXQBVVDWCMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UWKQJZCTQGMHKD-UHFFFAOYSA-N 2,6-di-tert-butylpyridine Chemical compound CC(C)(C)C1=CC=CC(C(C)(C)C)=N1 UWKQJZCTQGMHKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HVHZEKKZMFRULH-UHFFFAOYSA-N 2,6-ditert-butyl-4-methylpyridine Chemical compound CC1=CC(C(C)(C)C)=NC(C(C)(C)C)=C1 HVHZEKKZMFRULH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JMBYBVLCYODBJQ-HFMPRLQTSA-N 2-(1-benzofuran-4-yl)-n-methyl-n-[(5r,7s,8s)-7-pyrrolidin-1-yl-1-oxaspiro[4.5]decan-8-yl]acetamide Chemical compound C([C@@H]([C@H](C1)N2CCCC2)N(C)C(=O)CC=2C=3C=COC=3C=CC=2)C[C@]21CCCO2 JMBYBVLCYODBJQ-HFMPRLQTSA-N 0.000 description 1
- SYOPRZWROBOKGX-ZJSXRUAMSA-N 2-(3,4-dichlorophenyl)-n-[(1r,2r)-5-methoxy-2-pyrrolidin-1-yl-1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-1-yl]-n-methylacetamide Chemical compound N1([C@H]2[C@@H](C=3C=CC=C(C=3CC2)OC)N(C)C(=O)CC=2C=C(Cl)C(Cl)=CC=2)CCCC1 SYOPRZWROBOKGX-ZJSXRUAMSA-N 0.000 description 1
- LAINPTZBIXYTIZ-UHFFFAOYSA-N 2-(3-hydroxy-2,4,5,7-tetraiodo-6-oxo-9-xanthenyl)benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1C1=C2C=C(I)C(=O)C(I)=C2OC2=C(I)C(O)=C(I)C=C21 LAINPTZBIXYTIZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIJWMSUSZQORDJ-UHFFFAOYSA-N 2-(4-methoxyphenyl)-3-pyridin-4-yl-6,7-dihydro-5h-pyrrolo[1,2-a]imidazole Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C1=C(C=2C=CN=CC=2)N2CCCC2=N1 UIJWMSUSZQORDJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AKYBWCBXYSTSIR-UHFFFAOYSA-N 2-(trifluoromethyl)-2h-benzo[h]chromene-3-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=CC2=C(OC(C(C(=O)O)=C3)C(F)(F)F)C3=CC=C21 AKYBWCBXYSTSIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AEQBBQTXMZMPNX-UHFFFAOYSA-N 2-(trifluoromethyl)-3h-benzo[f]chromene-1-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=CC2=C3C(C(=O)O)=C(C(F)(F)F)COC3=CC=C21 AEQBBQTXMZMPNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RKHGFJBYFUHPRH-UHFFFAOYSA-N 2-(trifluoromethyl)-6-(trifluoromethylsulfanyl)-2h-thiochromene-3-carboxylic acid Chemical compound FC(F)(F)SC1=CC=C2SC(C(F)(F)F)C(C(=O)O)=CC2=C1 RKHGFJBYFUHPRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XXVLKDRPHSFIIB-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(dimethylamino)ethyl]-5-nitrobenzo[de]isoquinoline-1,3-dione Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC(C(N(CCN(C)C)C2=O)=O)=C3C2=CC=CC3=C1 XXVLKDRPHSFIIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HGLRIYIVJRXBQM-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[amino-[bis(2-chloroethyl)amino]phosphoryl]oxyethyl]-1,3-thiazinane-4-carboxylic acid Chemical compound ClCCN(CCCl)P(=O)(N)OCCC1NC(C(O)=O)CCS1 HGLRIYIVJRXBQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JKYJSFISYHSNOE-UHFFFAOYSA-N 2-[3-[1-[[2-(3,4-dichlorophenyl)-1-oxoethyl]-methylamino]-2-(1-pyrrolidinyl)ethyl]phenoxy]acetic acid Chemical compound C=1C=C(Cl)C(Cl)=CC=1CC(=O)N(C)C(C=1C=C(OCC(O)=O)C=CC=1)CN1CCCC1 JKYJSFISYHSNOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PBUUPFTVAPUWDE-UGZDLDLSSA-N 2-[[(2S,4S)-2-[bis(2-chloroethyl)amino]-2-oxo-1,3,2lambda5-oxazaphosphinan-4-yl]sulfanyl]ethanesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)CCS[C@H]1CCO[P@](=O)(N(CCCl)CCCl)N1 PBUUPFTVAPUWDE-UGZDLDLSSA-N 0.000 description 1
- JCBPETKZIGVZRE-UHFFFAOYSA-N 2-aminobutan-1-ol Chemical compound CCC(N)CO JCBPETKZIGVZRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MEYRABVEYCFHHB-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-4-fluorophenol Chemical compound OC1=CC=C(F)C=C1Br MEYRABVEYCFHHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MTIDYGLTAOZOGU-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-4-methylphenol Chemical compound CC1=CC=C(O)C(Br)=C1 MTIDYGLTAOZOGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HUVAOAVBKOVPBZ-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-5-fluorophenol Chemical compound OC1=CC(F)=CC=C1Br HUVAOAVBKOVPBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GNVRRKLFFYSLGT-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-4-methoxyphenol Chemical compound COC1=CC=C(O)C(Cl)=C1 GNVRRKLFFYSLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ISPYQTSUDJAMAB-UHFFFAOYSA-N 2-chlorophenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1Cl ISPYQTSUDJAMAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NADDOZUGAJXMGT-UHFFFAOYSA-Q 2-diphenylphosphaniumylethyl(diphenyl)phosphanium gold(1+) chloride Chemical compound Cl[Au].C(C[PH+](c1ccccc1)c1ccccc1)[PH+](c1ccccc1)c1ccccc1.C(C[PH+](c1ccccc1)c1ccccc1)[PH+](c1ccccc1)c1ccccc1 NADDOZUGAJXMGT-UHFFFAOYSA-Q 0.000 description 1
- MOEFFSWKSMRFRQ-UHFFFAOYSA-N 2-ethoxyphenol Chemical compound CCOC1=CC=CC=C1O MOEFFSWKSMRFRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFVKAIZITGCCDN-UHFFFAOYSA-N 2-fluoro-5-(trifluoromethyl)benzoyl chloride Chemical compound FC1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1C(Cl)=O OFVKAIZITGCCDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RAAGZOYMEQDCTD-UHFFFAOYSA-N 2-fluorobenzoyl chloride Chemical compound FC1=CC=CC=C1C(Cl)=O RAAGZOYMEQDCTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002941 2-furyl group Chemical group O1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- FQRQWPNYJOFDLO-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-4,6-dimethoxybenzaldehyde Chemical compound COC1=CC(O)=C(C=O)C(OC)=C1 FQRQWPNYJOFDLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NXEOENJLPLWXCN-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-4-propan-2-yloxybenzaldehyde Chemical compound CC(C)OC1=CC=C(C=O)C(O)=C1 NXEOENJLPLWXCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SWDNKOFGNPGRPI-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-5-iodobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(I)=CC=C1O SWDNKOFGNPGRPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UEFUHPOUXWUJPA-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-5-methylsulfanylbenzaldehyde Chemical compound CSC1=CC=C(O)C(C=O)=C1 UEFUHPOUXWUJPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IHFRMUGEILMHNU-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-5-nitrobenzaldehyde Chemical compound OC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1C=O IHFRMUGEILMHNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DZJPDDVDKXHRLF-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-6-methoxybenzaldehyde Chemical compound COC1=CC=CC(O)=C1C=O DZJPDDVDKXHRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HGIDRHWWNZRUEP-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxydibenzofuran Chemical compound C1=CC=C2C3=CC(O)=CC=C3OC2=C1 HGIDRHWWNZRUEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GJJVAFUKOBZPCB-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-2-(4,8,12-trimethyltrideca-3,7,11-trienyl)-3,4-dihydrochromen-6-ol Chemical compound OC1=CC=C2OC(CCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)C)(C)CCC2=C1 GJJVAFUKOBZPCB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RBFPKTBMLPIPMA-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-n-phenylacridin-1-amine Chemical compound CC1=CC=C2N=C3C=CC=CC3=CC2=C1NC1=CC=CC=C1 RBFPKTBMLPIPMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VMZCDNSFRSVYKQ-UHFFFAOYSA-N 2-phenylacetyl chloride Chemical compound ClC(=O)CC1=CC=CC=C1 VMZCDNSFRSVYKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940061334 2-phenylphenol Drugs 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001494 2-propynyl group Chemical group [H]C#CC([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000000175 2-thienyl group Chemical group S1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- YWAIEVCDLAEDNO-UHFFFAOYSA-N 2h-chromene-7-carboxylic acid Chemical compound C1=CCOC2=CC(C(=O)O)=CC=C21 YWAIEVCDLAEDNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QLEWAWKNOITQKY-UHFFFAOYSA-N 2h-thiochromene-2-carboxylic acid Chemical class C1=CC=C2C=CC(C(=O)O)SC2=C1 QLEWAWKNOITQKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ANYFLEKYWKDBDE-UHFFFAOYSA-N 3,4,5-trichloro-2-hydroxybenzaldehyde Chemical compound OC1=C(Cl)C(Cl)=C(Cl)C=C1C=O ANYFLEKYWKDBDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GBNHEBQXJVDXSW-UHFFFAOYSA-N 3,4,5-trichlorophenol Chemical compound OC1=CC(Cl)=C(Cl)C(Cl)=C1 GBNHEBQXJVDXSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RRIQVLZDOZPJTH-UHFFFAOYSA-N 3,5-di-tert-butyl-2-hydroxybenzaldehyde Chemical compound CC(C)(C)C1=CC(C=O)=C(O)C(C(C)(C)C)=C1 RRIQVLZDOZPJTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JHZOXYGFQMROFJ-UHFFFAOYSA-N 3,5-dibromo-2-hydroxybenzaldehyde Chemical compound OC1=C(Br)C=C(Br)C=C1C=O JHZOXYGFQMROFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FABVMBDCVAJXMB-UHFFFAOYSA-N 3,5-dichloro-2-hydroxybenzaldehyde Chemical compound OC1=C(Cl)C=C(Cl)C=C1C=O FABVMBDCVAJXMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HQLHJCFATKAUSO-UHFFFAOYSA-N 3,7-dihydroxytropolone Chemical compound OC1=CC=CC(=O)C(O)=C1O HQLHJCFATKAUSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IOSAAWHGJUZBOG-UHFFFAOYSA-N 3-(6-amino-9h-purin-9-yl)nonan-2-ol Chemical compound N1=CN=C2N(C(C(C)O)CCCCCC)C=NC2=C1N IOSAAWHGJUZBOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PWMYMKOUNYTVQN-UHFFFAOYSA-N 3-(8,8-diethyl-2-aza-8-germaspiro[4.5]decan-2-yl)-n,n-dimethylpropan-1-amine Chemical compound C1C[Ge](CC)(CC)CCC11CN(CCCN(C)C)CC1 PWMYMKOUNYTVQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BTXOTQXHFJFFOA-UHFFFAOYSA-N 3-(hydroxymethyl)-5-methylpyridine-4-carbaldehyde Chemical compound CC1=CN=CC(CO)=C1C=O BTXOTQXHFJFFOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YWZLKGBSKMLBMS-UHFFFAOYSA-N 3-(trifluoromethyl)-3h-[1]benzofuro[3,2-f]chromene-2-carboxylic acid Chemical compound O1C2=CC=CC=C2C2=C1C=CC1=C2C=C(C(=O)O)C(C(F)(F)F)O1 YWZLKGBSKMLBMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UGEJOEBBMPOJMT-UHFFFAOYSA-N 3-(trifluoromethyl)phenol Chemical compound OC1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 UGEJOEBBMPOJMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ALKYHXVLJMQRLQ-UHFFFAOYSA-N 3-Hydroxy-2-naphthoate Chemical compound C1=CC=C2C=C(O)C(C(=O)O)=CC2=C1 ALKYHXVLJMQRLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YWYUQSGYKDEAMJ-QFIPXVFZSA-N 3-[(2s)-7-[3-[2-(cyclopropylmethyl)-3-methoxy-4-(methylcarbamoyl)phenoxy]propoxy]-8-propyl-3,4-dihydro-2h-chromen-2-yl]propanoic acid Chemical compound O([C@H](CCC(O)=O)CCC=1C=C2)C=1C(CCC)=C2OCCCOC1=CC=C(C(=O)NC)C(OC)=C1CC1CC1 YWYUQSGYKDEAMJ-QFIPXVFZSA-N 0.000 description 1
- QNKJFXARIMSDBR-UHFFFAOYSA-N 3-[2-[bis(2-chloroethyl)amino]ethyl]-1,3-diazaspiro[4.5]decane-2,4-dione Chemical compound O=C1N(CCN(CCCl)CCCl)C(=O)NC11CCCCC1 QNKJFXARIMSDBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RJCFTKZFLQWQQX-UHFFFAOYSA-N 3-[3-(methylamino)propylamino]propylsulfanylphosphonic acid Chemical compound CNCCCNCCCSP(O)(O)=O RJCFTKZFLQWQQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AGBXAHNHQNBMPL-AETJLUGGSA-N 3-[3-[(1e,3e)-tetradeca-1,3-dienyl]oxiran-2-yl]benzoic acid Chemical compound CCCCCCCCCC\C=C\C=C\C1OC1C1=CC=CC(C(O)=O)=C1 AGBXAHNHQNBMPL-AETJLUGGSA-N 0.000 description 1
- YWYUQSGYKDEAMJ-UHFFFAOYSA-N 3-[7-[3-[2-(cyclopropylmethyl)-3-methoxy-4-(methylcarbamoyl)phenoxy]propoxy]-8-propyl-3,4-dihydro-2h-chromen-2-yl]propanoic acid Chemical compound C1=CC=2CCC(CCC(O)=O)OC=2C(CCC)=C1OCCCOC1=CC=C(C(=O)NC)C(OC)=C1CC1CC1 YWYUQSGYKDEAMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LZVBMKDVEPGGFK-DQEYMECFSA-N 3-[[2-[2-(4-chlorophenyl)sulfanylethoxy]-3-methoxy-5-[(2s,5s)-5-(3,4,5-trimethoxyphenyl)oxolan-2-yl]phenyl]methyl]-1-hydroxy-1-methylurea Chemical compound COC1=CC([C@H]2O[C@@H](CC2)C=2C=C(OC)C(OC)=C(OC)C=2)=CC(CNC(=O)N(C)O)=C1OCCSC1=CC=C(Cl)C=C1 LZVBMKDVEPGGFK-DQEYMECFSA-N 0.000 description 1
- WUIABRMSWOKTOF-OYALTWQYSA-N 3-[[2-[2-[2-[[(2s,3r)-2-[[(2s,3s,4r)-4-[[(2s,3r)-2-[[6-amino-2-[(1s)-3-amino-1-[[(2s)-2,3-diamino-3-oxopropyl]amino]-3-oxopropyl]-5-methylpyrimidine-4-carbonyl]amino]-3-[(2r,3s,4s,5s,6s)-3-[(2r,3s,4s,5r,6r)-4-carbamoyloxy-3,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)ox Chemical compound OS([O-])(=O)=O.N([C@H](C(=O)N[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)NCCC=1SC=C(N=1)C=1SC=C(N=1)C(=O)NCCC[S+](C)C)[C@@H](O[C@H]1[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1)O[C@@H]1[C@H]([C@@H](OC(N)=O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)C=1NC=NC=1)C(=O)C1=NC([C@H](CC(N)=O)NC[C@H](N)C(N)=O)=NC(N)=C1C WUIABRMSWOKTOF-OYALTWQYSA-N 0.000 description 1
- KNOYZLVIXXBBIB-UHFFFAOYSA-N 3-bromo-5-chloro-2-hydroxybenzaldehyde Chemical compound OC1=C(Br)C=C(Cl)C=C1C=O KNOYZLVIXXBBIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MNOJRWOWILAHAV-UHFFFAOYSA-N 3-bromophenol Chemical compound OC1=CC=CC(Br)=C1 MNOJRWOWILAHAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DOHOPUBZLWVZMZ-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-2-hydroxybenzaldehyde Chemical compound OC1=C(Cl)C=CC=C1C=O DOHOPUBZLWVZMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- INGBZVDPAFTKHS-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-5-(4-chlorophenoxy)-2-hydroxybenzaldehyde Chemical compound C1=C(C=O)C(O)=C(Cl)C=C1OC1=CC=C(Cl)C=C1 INGBZVDPAFTKHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NWDHTEIVMDYWQJ-UHFFFAOYSA-N 3-fluoro-2-hydroxybenzaldehyde Chemical compound OC1=C(F)C=CC=C1C=O NWDHTEIVMDYWQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003682 3-furyl group Chemical group O1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- CYEKUDPFXBLGHH-UHFFFAOYSA-N 3-tert-Butylphenol Chemical compound CC(C)(C)C1=CC=CC(O)=C1 CYEKUDPFXBLGHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001541 3-thienyl group Chemical group S1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- PDQGEKGUTOTUNV-TZSSRYMLSA-N 4'-deoxy-4'-iododoxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](I)[C@H](C)O1 PDQGEKGUTOTUNV-TZSSRYMLSA-N 0.000 description 1
- AOJJSUZBOXZQNB-VTZDEGQISA-N 4'-epidoxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-VTZDEGQISA-N 0.000 description 1
- BPQAYMFGBGMJRY-UHFFFAOYSA-N 4,6-dimethyl-2-(6-phenylhexylamino)pyrimidin-5-ol;phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O.CC1=C(O)C(C)=NC(NCCCCCCC=2C=CC=CC=2)=N1 BPQAYMFGBGMJRY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JARCFMKMOFFIGZ-UHFFFAOYSA-N 4,6-dioxo-n-phenyl-2-sulfanylidene-1,3-diazinane-5-carboxamide Chemical compound O=C1NC(=S)NC(=O)C1C(=O)NC1=CC=CC=C1 JARCFMKMOFFIGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XFVZSRRZZNLWBW-UHFFFAOYSA-N 4-(Diethylamino)salicylaldehyde Chemical compound CCN(CC)C1=CC=C(C=O)C(O)=C1 XFVZSRRZZNLWBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QASBCTGZKABPKX-UHFFFAOYSA-N 4-(methylsulfanyl)phenol Chemical compound CSC1=CC=C(O)C=C1 QASBCTGZKABPKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WDRJNKMAZMEYOF-UHFFFAOYSA-N 4-(trifluoromethoxy)phenol Chemical compound OC1=CC=C(OC(F)(F)F)C=C1 WDRJNKMAZMEYOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AKJHMTWEGVYYSE-AIRMAKDCSA-N 4-HPR Chemical compound C=1C=C(O)C=CC=1NC(=O)/C=C(\C)/C=C/C=C(C)C=CC1=C(C)CCCC1(C)C AKJHMTWEGVYYSE-AIRMAKDCSA-N 0.000 description 1
- YIMDLWDNDGKDTJ-ABYLTEMBSA-N 4-[(2s,3s,4s)-3-hydroxy-2-methyl-6-[[(1s,3s)-3,5,12-trihydroxy-3-(2-hydroxyacetyl)-10-methoxy-6,11-dioxo-2,4-dihydro-1h-tetracen-1-yl]oxy]oxan-4-yl]morpholine-3-carbonitrile Chemical compound N1([C@H]2CC(O[C@@H](C)[C@H]2O)O[C@H]2C[C@@](O)(CC=3C(O)=C4C(=O)C=5C=CC=C(C=5C(=O)C4=C(O)C=32)OC)C(=O)CO)CCOCC1C#N YIMDLWDNDGKDTJ-ABYLTEMBSA-N 0.000 description 1
- HQFSNUYUXXPVKL-UHFFFAOYSA-N 4-[(4-fluorophenyl)methyl]-2-[1-(2-phenylethyl)azepan-4-yl]phthalazin-1-one Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1CC(C1=CC=CC=C1C1=O)=NN1C1CCN(CCC=2C=CC=CC=2)CCC1 HQFSNUYUXXPVKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FIKVYIRIUOFLLR-UHFFFAOYSA-N 4-[4-(2,4-difluorophenyl)phenyl]-2-methyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound C1=CC(C(=O)CC(C)C(O)=O)=CC=C1C1=CC=C(F)C=C1F FIKVYIRIUOFLLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AFPOYLCQXONCPX-UHFFFAOYSA-N 4-[4-(trifluoromethyl)phenyl]phenol Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1C1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 AFPOYLCQXONCPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PZEUAMSVHLMPBZ-UHFFFAOYSA-N 4-[[5-(carboxymethyl)-4-methyl-1,3-thiazol-2-yl]sulfanyl]butanoic acid Chemical compound CC=1N=C(SCCCC(O)=O)SC=1CC(O)=O PZEUAMSVHLMPBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VIBJPUXLAKVICD-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-2-chlorophenol Chemical compound OC1=CC=C(Br)C=C1Cl VIBJPUXLAKVICD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LWVKJDHAYWQFIR-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-6-hydroxy-6-methoxycyclohexa-2,4-diene-1-carbaldehyde Chemical compound COC1(O)C=C(Br)C=CC1C=O LWVKJDHAYWQFIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OGMITUYZIACKHB-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-2,6-bis(hydroxymethyl)phenol Chemical compound OCC1=CC(Cl)=CC(CO)=C1O OGMITUYZIACKHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZKMUKBBWORLNLA-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-2-fluorophenol Chemical compound OC1=CC=C(Cl)C=C1F ZKMUKBBWORLNLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LWXFCZXRFBUOOR-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-2-hydroxybenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1O LWXFCZXRFBUOOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RHPUJHQBPORFGV-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-2-methylphenol Chemical compound CC1=CC(Cl)=CC=C1O RHPUJHQBPORFGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLFPIEUWXNRPNM-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-3-(trifluoromethyl)phenol Chemical compound OC1=CC=C(Cl)C(C(F)(F)F)=C1 ZLFPIEUWXNRPNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DVKVZPIRWWREJC-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-3-ethylphenol Chemical compound CCC1=CC(O)=CC=C1Cl DVKVZPIRWWREJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZXOZSQDJJNBRC-UHFFFAOYSA-N 4-chlorobenzenethiol Chemical compound SC1=CC=C(Cl)C=C1 VZXOZSQDJJNBRC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WXNZTHHGJRFXKQ-UHFFFAOYSA-N 4-chlorophenol Chemical compound OC1=CC=C(Cl)C=C1 WXNZTHHGJRFXKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004801 4-cyanophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(C#N)=C([H])C([H])=C1* 0.000 description 1
- YREISUDLPYCCRB-UHFFFAOYSA-N 4-ethenyl-2h-chromene-3-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=C2OCC(C(=O)O)=C(C=C)C2=C1 YREISUDLPYCCRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HVCNXQOWACZAFN-UHFFFAOYSA-N 4-ethylmorpholine Chemical compound CCN1CCOCC1 HVCNXQOWACZAFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005274 4-hydroxybenzoic acid group Chemical group 0.000 description 1
- RVMGXWBCQGAWBR-UHFFFAOYSA-N 4-oxo-1-benzopyran-2-carboxylic acid Chemical class C1=CC=C2OC(C(=O)O)=CC(=O)C2=C1 RVMGXWBCQGAWBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ILNJBIQQAIIMEY-UHFFFAOYSA-N 4-oxo-1h-quinoline-3-carboxylic acid Chemical class C1=CC=CC2=C(O)C(C(=O)O)=CN=C21 ILNJBIQQAIIMEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000339 4-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- KJOSDRUNXOPTEP-UHFFFAOYSA-N 5,7-dichloro-2-(trifluoromethyl)-2h-chromene-3-carboxylic acid Chemical compound C1=C(Cl)C=C2OC(C(F)(F)F)C(C(=O)O)=CC2=C1Cl KJOSDRUNXOPTEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DDFHBQSCUXNBSA-UHFFFAOYSA-N 5-(5-carboxythiophen-2-yl)thiophene-2-carboxylic acid Chemical compound S1C(C(=O)O)=CC=C1C1=CC=C(C(O)=O)S1 DDFHBQSCUXNBSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IALAUUKEGMAATC-UHFFFAOYSA-N 5-[2-(dimethylamino)ethoxy]benzo[c]fluoren-7-one Chemical compound C12=CC=CC=C2C(OCCN(C)C)=CC2=C1C1=CC=CC=C1C2=O IALAUUKEGMAATC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NUFNKYNBZYIQDG-UHFFFAOYSA-N 5-[4-[benzyl(methyl)amino]-3-nitrophenyl]-6-ethylpyrimidine-2,4-diamine Chemical compound CCC1=NC(N)=NC(N)=C1C(C=C1[N+]([O-])=O)=CC=C1N(C)CC1=CC=CC=C1 NUFNKYNBZYIQDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UPALIKSFLSVKIS-UHFFFAOYSA-N 5-amino-2-[2-(dimethylamino)ethyl]benzo[de]isoquinoline-1,3-dione Chemical compound NC1=CC(C(N(CCN(C)C)C2=O)=O)=C3C2=CC=CC3=C1 UPALIKSFLSVKIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XAUDJQYHKZQPEU-KVQBGUIXSA-N 5-aza-2'-deoxycytidine Chemical compound O=C1N=C(N)N=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)C1 XAUDJQYHKZQPEU-KVQBGUIXSA-N 0.000 description 1
- MKKSTJKBKNCMRV-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-2-hydroxybenzaldehyde Chemical compound OC1=CC=C(Br)C=C1C=O MKKSTJKBKNCMRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MYHXSDYZVOKOAT-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-2-hydroxybenzene-1,3-dicarbaldehyde Chemical compound OC1=C(C=O)C=C(Cl)C=C1C=O MYHXSDYZVOKOAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ISBUYSPRIJRBKX-UHFFFAOYSA-N 5-methyl-2-(2-naphthalen-2-yloxyethyl)-4h-pyrazol-3-one Chemical compound O=C1CC(C)=NN1CCOC1=CC=C(C=CC=C2)C2=C1 ISBUYSPRIJRBKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HQROGVVBGYLYSX-UHFFFAOYSA-N 5-methyl-2-sulfanylbenzaldehyde Chemical compound CC1=CC=C(S)C(C=O)=C1 HQROGVVBGYLYSX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SCUPIRGJNHINID-UHFFFAOYSA-N 5-o-[2-[benzyl(methyl)amino]ethyl] 3-o-methyl 2,6-dimethyl-4-(2-propan-2-ylpyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl)-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylate Chemical compound CC(C)C1=NN2C=CC=CC2=C1C1C(C(=O)OC)=C(C)NC(C)=C1C(=O)OCCN(C)CC1=CC=CC=C1 SCUPIRGJNHINID-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JIDNQXMLDHZNRN-UHFFFAOYSA-N 6,7-dichloro-2-(trifluoromethyl)-2h-thiochromene-3-carboxylic acid Chemical compound ClC1=C(Cl)C=C2SC(C(F)(F)F)C(C(=O)O)=CC2=C1 JIDNQXMLDHZNRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XSYDNZXQHVDCQR-UHFFFAOYSA-N 6,7-difluoro-2-(trifluoromethyl)-1,2-dihydroquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound FC1=C(F)C=C2NC(C(F)(F)F)C(C(=O)O)=CC2=C1 XSYDNZXQHVDCQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NOFBGYKGAYPDHI-UHFFFAOYSA-N 6,7-dimethyl-2-(trifluoromethyl)-2h-thiochromene-3-carboxylic acid Chemical compound S1C(C(F)(F)F)C(C(O)=O)=CC2=C1C=C(C)C(C)=C2 NOFBGYKGAYPDHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- POVQNIRLEWTICJ-UHFFFAOYSA-N 6,8-dichloro-2-(trifluoromethyl)-1,2-dihydroquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound ClC1=CC(Cl)=C2NC(C(F)(F)F)C(C(=O)O)=CC2=C1 POVQNIRLEWTICJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YCPMOEZRKIIFKJ-UHFFFAOYSA-N 6,8-dichloro-2-(trifluoromethyl)-2h-thiochromene-3-carboxylic acid Chemical compound ClC1=CC(Cl)=C2SC(C(F)(F)F)C(C(=O)O)=CC2=C1 YCPMOEZRKIIFKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZZVIKZYEWCCOBE-UHFFFAOYSA-N 6,8-dichloro-7-methoxy-2-(trifluoromethyl)-2h-chromene-3-carboxylic acid Chemical compound C1=C(C(O)=O)C(C(F)(F)F)OC2=C(Cl)C(OC)=C(Cl)C=C21 ZZVIKZYEWCCOBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GEBRBGLNZKMQCP-UHFFFAOYSA-N 6,8-diiodo-2-(trifluoromethyl)-2h-chromene-3-carboxylic acid Chemical compound IC1=CC(I)=C2OC(C(F)(F)F)C(C(=O)O)=CC2=C1 GEBRBGLNZKMQCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VPLODJQSUDUTQI-UHFFFAOYSA-N 6,8-dimethyl-2-(trifluoromethyl)-2h-thiochromene-3-carboxylic acid Chemical compound S1C(C(F)(F)F)C(C(O)=O)=CC2=CC(C)=CC(C)=C21 VPLODJQSUDUTQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UYZVEGRAOSUKSM-UHFFFAOYSA-N 6,8-ditert-butyl-2-(trifluoromethyl)-2h-chromene-3-carboxylic acid Chemical compound C1=C(C(O)=O)C(C(F)(F)F)OC2=C1C=C(C(C)(C)C)C=C2C(C)(C)C UYZVEGRAOSUKSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AAIFGFAYJSUZES-UHFFFAOYSA-N 6-(2,2,2-trifluoro-1-hydroxyethyl)-2-(trifluoromethyl)-2h-chromene-3-carboxylic acid Chemical compound O1C(C(F)(F)F)C(C(O)=O)=CC2=CC(C(O)C(F)(F)F)=CC=C21 AAIFGFAYJSUZES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RNGMQWCMPOSCTR-UHFFFAOYSA-N 6-(2-phenylethynyl)-2-(trifluoromethyl)-2h-chromene-3-carboxylic acid Chemical compound C=1C=C2OC(C(F)(F)F)C(C(=O)O)=CC2=CC=1C#CC1=CC=CC=C1 RNGMQWCMPOSCTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LSKUAYBKKSOSNA-UHFFFAOYSA-N 6-(4-bromophenyl)-2-(trifluoromethyl)-2h-chromene-3-carboxylic acid Chemical compound C=1C=C2OC(C(F)(F)F)C(C(=O)O)=CC2=CC=1C1=CC=C(Br)C=C1 LSKUAYBKKSOSNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DCRNEVVWHJWRRR-UHFFFAOYSA-N 6-(4-chlorophenyl)-2-(trifluoromethyl)-2h-chromene-3-carboxylic acid Chemical compound C=1C=C2OC(C(F)(F)F)C(C(=O)O)=CC2=CC=1C1=CC=C(Cl)C=C1 DCRNEVVWHJWRRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XFTKWIVHMNRLML-UHFFFAOYSA-N 6-(4-fluorophenyl)-2-(trifluoromethyl)-2h-chromene-3-carboxylic acid Chemical compound C=1C=C2OC(C(F)(F)F)C(C(=O)O)=CC2=CC=1C1=CC=C(F)C=C1 XFTKWIVHMNRLML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MBAJBOPBVPTLHH-UHFFFAOYSA-N 6-(5-chlorothiophen-2-yl)-2-(trifluoromethyl)-2h-chromene-3-carboxylic acid Chemical compound C=1C=C2OC(C(F)(F)F)C(C(=O)O)=CC2=CC=1C1=CC=C(Cl)S1 MBAJBOPBVPTLHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- USSIQXCVUWKGNF-UHFFFAOYSA-N 6-(dimethylamino)-4,4-diphenylheptan-3-one Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(CC(C)N(C)C)(C(=O)CC)C1=CC=CC=C1 USSIQXCVUWKGNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QWSDIUKYQHTCFI-UHFFFAOYSA-N 6-(trifluoromethoxy)-2-(trifluoromethyl)-1,2-dihydroquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound FC(F)(F)OC1=CC=C2NC(C(F)(F)F)C(C(=O)O)=CC2=C1 QWSDIUKYQHTCFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NFSQSAYXIRPZAG-UHFFFAOYSA-N 6-(trifluoromethyl)-6h-[1,3]dioxolo[4,5-g]chromene-7-carboxylic acid Chemical compound C1=C2OC(C(F)(F)F)C(C(=O)O)=CC2=CC2=C1OCO2 NFSQSAYXIRPZAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KXBCLNRMQPRVTP-UHFFFAOYSA-N 6-amino-1,5-dihydroimidazo[4,5-c]pyridin-4-one Chemical compound O=C1NC(N)=CC2=C1N=CN2 KXBCLNRMQPRVTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LJIRBXZDQGQUOO-KVTDHHQDSA-N 6-amino-3-[(2r,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-1,4-dihydro-1,3,5-triazin-2-one Chemical compound C1NC(N)=NC(=O)N1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 LJIRBXZDQGQUOO-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- UNDVHCPNOKPQLK-UHFFFAOYSA-N 6-bromo-2-(trifluoromethyl)-1,2-dihydroquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound BrC1=CC=C2NC(C(F)(F)F)C(C(=O)O)=CC2=C1 UNDVHCPNOKPQLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OODLETPYKNYFPC-UHFFFAOYSA-N 6-bromo-2-(trifluoromethyl)-2h-chromene-3-carboxylic acid Chemical compound BrC1=CC=C2OC(C(F)(F)F)C(C(=O)O)=CC2=C1 OODLETPYKNYFPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IJHRXCALRBBHAS-UHFFFAOYSA-N 6-bromo-4-chloro-6-hydroxycyclohexa-2,4-diene-1-carbaldehyde Chemical compound OC1(Br)C=C(Cl)C=CC1C=O IJHRXCALRBBHAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KJSNZFAJQSDYFH-UHFFFAOYSA-N 6-bromo-8-fluoro-2-(trifluoromethyl)-2h-chromene-3-carboxylic acid Chemical compound BrC1=CC(F)=C2OC(C(F)(F)F)C(C(=O)O)=CC2=C1 KJSNZFAJQSDYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PHJIWZGEAIHDRL-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-1-[(4-chlorophenyl)methyl]-2-(trifluoromethyl)-2h-quinoline-3-carboxylic acid Chemical compound FC(F)(F)C1C(C(=O)O)=CC2=CC(Cl)=CC=C2N1CC1=CC=C(Cl)C=C1 PHJIWZGEAIHDRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SZCUEQCAWCIGBQ-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-1-[(4-cyanophenyl)methyl]-2-(trifluoromethyl)-2h-quinoline-3-carboxylic acid Chemical compound FC(F)(F)C1C(C(=O)O)=CC2=CC(Cl)=CC=C2N1CC1=CC=C(C#N)C=C1 SZCUEQCAWCIGBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IOMABRYFSUUGEB-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-1-[(4-nitrophenyl)methyl]-2-(trifluoromethyl)-2h-quinoline-3-carboxylic acid Chemical compound FC(F)(F)C1C(C(=O)O)=CC2=CC(Cl)=CC=C2N1CC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 IOMABRYFSUUGEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JBVSAJGHZZUMKR-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-1-ethyl-2-(trifluoromethyl)-2h-quinoline-3-carboxylic acid Chemical compound ClC1=CC=C2N(CC)C(C(F)(F)F)C(C(O)=O)=CC2=C1 JBVSAJGHZZUMKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KZZNJUPPFLIVKP-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-1-methyl-2-(trifluoromethyl)-2h-quinoline-3-carboxylic acid Chemical compound ClC1=CC=C2N(C)C(C(F)(F)F)C(C(O)=O)=CC2=C1 KZZNJUPPFLIVKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GAQLCAMYZGDGAI-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-2-(trifluoromethyl)-1,2-dihydro-1,8-naphthyridine-3-carboxylic acid Chemical compound ClC1=CN=C2NC(C(F)(F)F)C(C(=O)O)=CC2=C1 GAQLCAMYZGDGAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AVCMFIJXDZYZOT-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-2-(trifluoromethyl)-1,2-dihydroquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound ClC1=CC=C2NC(C(F)(F)F)C(C(=O)O)=CC2=C1 AVCMFIJXDZYZOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DPZSNQCIPYZEII-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-4-ethenyl-2-(trifluoromethyl)-2h-chromene-3-carboxylic acid Chemical compound ClC1=CC=C2OC(C(F)(F)F)C(C(=O)O)=C(C=C)C2=C1 DPZSNQCIPYZEII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQLFETWYMAJDSQ-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-4-phenyl-2-(trifluoromethyl)-2h-chromene-3-carboxylic acid Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2OC(C(F)(F)F)C(C(=O)O)=C1C1=CC=CC=C1 OQLFETWYMAJDSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RDTYIVTWQGWABA-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-4-thiophen-2-yl-2-(trifluoromethyl)-2h-chromene-3-carboxylic acid Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2OC(C(F)(F)F)C(C(=O)O)=C1C1=CC=CS1 RDTYIVTWQGWABA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ORGGTFOYSUEKHD-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-7-(2,4-dichlorothiophen-3-yl)oxy-2-(trifluoromethyl)-2h-chromene-3-carboxylic acid Chemical compound C1=C2OC(C(F)(F)F)C(C(=O)O)=CC2=CC(Cl)=C1OC=1C(Cl)=CSC=1Cl ORGGTFOYSUEKHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRCYAWLWMKSZBF-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-7-(2,5-dichlorothiophen-3-yl)oxy-2-(trifluoromethyl)-2h-chromene-3-carboxylic acid Chemical compound C1=C2OC(C(F)(F)F)C(C(=O)O)=CC2=CC(Cl)=C1OC=1C=C(Cl)SC=1Cl GRCYAWLWMKSZBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MKSLNCRQSDKVNK-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-7-(2-chlorothiophen-3-yl)oxy-2-(trifluoromethyl)-2h-chromene-3-carboxylic acid Chemical compound C1=C2OC(C(F)(F)F)C(C(=O)O)=CC2=CC(Cl)=C1OC=1C=CSC=1Cl MKSLNCRQSDKVNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ISLLKFDTHQMTQK-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-7-(3,4-dichloropyridin-2-yl)oxy-2-(trifluoromethyl)-2h-chromene-3-carboxylic acid Chemical compound C1=C2OC(C(F)(F)F)C(C(=O)O)=CC2=CC(Cl)=C1OC1=NC=CC(Cl)=C1Cl ISLLKFDTHQMTQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XSIRJZFCJUMHNT-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-7-(3,5-dichloropyridin-2-yl)oxy-2-(trifluoromethyl)-2h-chromene-3-carboxylic acid Chemical compound C1=C2OC(C(F)(F)F)C(C(=O)O)=CC2=CC(Cl)=C1OC1=NC=C(Cl)C=C1Cl XSIRJZFCJUMHNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PAOKKDPUCRIQHJ-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-7-(3,6-dichloropyridin-2-yl)oxy-2-(trifluoromethyl)-2h-chromene-3-carboxylic acid Chemical compound C1=C2OC(C(F)(F)F)C(C(=O)O)=CC2=CC(Cl)=C1OC1=NC(Cl)=CC=C1Cl PAOKKDPUCRIQHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LMIRUFXGUUMFHO-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-7-(4,6-dichloropyridin-2-yl)oxy-2-(trifluoromethyl)-2h-chromene-3-carboxylic acid Chemical compound C1=C2OC(C(F)(F)F)C(C(=O)O)=CC2=CC(Cl)=C1OC1=CC(Cl)=CC(Cl)=N1 LMIRUFXGUUMFHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CHOTTYHJNCALLW-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-7-(4-chloropyridin-2-yl)oxy-2-(trifluoromethyl)-2h-chromene-3-carboxylic acid Chemical compound C1=C2OC(C(F)(F)F)C(C(=O)O)=CC2=CC(Cl)=C1OC1=CC(Cl)=CC=N1 CHOTTYHJNCALLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GBKZYTIUWIWXSR-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-7-(4-chlorothiophen-3-yl)oxy-2-(trifluoromethyl)-2h-chromene-3-carboxylic acid Chemical compound C1=C2OC(C(F)(F)F)C(C(=O)O)=CC2=CC(Cl)=C1OC1=CSC=C1Cl GBKZYTIUWIWXSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KAAWRBDTUNBECJ-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-7-(5-chloropyridin-2-yl)oxy-2-(trifluoromethyl)-2h-chromene-3-carboxylic acid Chemical compound C1=C2OC(C(F)(F)F)C(C(=O)O)=CC2=CC(Cl)=C1OC1=CC=C(Cl)C=N1 KAAWRBDTUNBECJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MTRWFLZOMCFMIV-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-7-(5-chlorothiophen-3-yl)oxy-2-(trifluoromethyl)-2h-chromene-3-carboxylic acid Chemical compound C1=C2OC(C(F)(F)F)C(C(=O)O)=CC2=CC(Cl)=C1OC1=CSC(Cl)=C1 MTRWFLZOMCFMIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DHAFBSZVWGKDDZ-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-7-[4-chloro-3-(trifluoromethyl)phenoxy]-2-(trifluoromethyl)-2h-chromene-3-carboxylic acid Chemical compound C1=C2OC(C(F)(F)F)C(C(=O)O)=CC2=CC(Cl)=C1OC1=CC=C(Cl)C(C(F)(F)F)=C1 DHAFBSZVWGKDDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FIGFIPYZSNLSOF-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-7-ethyl-2-(trifluoromethyl)-2h-chromene-3-carboxylic acid Chemical compound O1C(C(F)(F)F)C(C(O)=O)=CC2=C1C=C(CC)C(Cl)=C2 FIGFIPYZSNLSOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CIFCQVNKVJFAKO-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-7-methyl-2-(trifluoromethyl)-2h-thiochromene-3-carboxylic acid Chemical compound S1C(C(F)(F)F)C(C(O)=O)=CC2=C1C=C(C)C(Cl)=C2 CIFCQVNKVJFAKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IHDOYZVUPPSQQM-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-7-quinolin-2-yloxy-2-(trifluoromethyl)-2h-chromene-3-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=CC2=NC(OC3=C(Cl)C=C4C=C(C(OC4=C3)C(F)(F)F)C(=O)O)=CC=C21 IHDOYZVUPPSQQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UNOKROHYZSENHH-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-7-thiophen-3-yloxy-2-(trifluoromethyl)-2h-chromene-3-carboxylic acid Chemical compound C1=C2OC(C(F)(F)F)C(C(=O)O)=CC2=CC(Cl)=C1OC=1C=CSC=1 UNOKROHYZSENHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OPSPKIBCFWXEJT-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-8-(2-phenylethynyl)-2-(trifluoromethyl)-2h-chromene-3-carboxylic acid Chemical compound C=12OC(C(F)(F)F)C(C(=O)O)=CC2=CC(Cl)=CC=1C#CC1=CC=CC=C1 OPSPKIBCFWXEJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NPRKXFHYYGWRFT-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-8-(3,3-dimethylbut-1-ynyl)-2-(trifluoromethyl)-2h-chromene-3-carboxylic acid Chemical compound C1=C(C(O)=O)C(C(F)(F)F)OC2=C1C=C(Cl)C=C2C#CC(C)(C)C NPRKXFHYYGWRFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UURZIRMVOPZSTF-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-8-(3-methoxyphenyl)-2-(trifluoromethyl)-2h-chromene-3-carboxylic acid Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=3OC(C(=CC=3C=C(Cl)C=2)C(O)=O)C(F)(F)F)=C1 UURZIRMVOPZSTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NENVFGXZTXDKIF-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-8-(4-chlorophenyl)-2-(trifluoromethyl)-2h-chromene-3-carboxylic acid Chemical compound C=12OC(C(F)(F)F)C(C(=O)O)=CC2=CC(Cl)=CC=1C1=CC=C(Cl)C=C1 NENVFGXZTXDKIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IAIPUDMKOMPWPJ-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-8-(4-methoxyphenyl)-2-(trifluoromethyl)-2h-chromene-3-carboxylic acid Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C1=CC(Cl)=CC2=C1OC(C(F)(F)F)C(C(O)=O)=C2 IAIPUDMKOMPWPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UMIBPMNCQFMPRO-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-8-(5-chloropent-1-ynyl)-2-(trifluoromethyl)-2h-chromene-3-carboxylic acid Chemical compound ClC1=CC(C#CCCCCl)=C2OC(C(F)(F)F)C(C(=O)O)=CC2=C1 UMIBPMNCQFMPRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BSDNJEVEPSOLPU-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-8-(furan-2-yl)-2-(trifluoromethyl)-2h-chromene-3-carboxylic acid Chemical compound C=12OC(C(F)(F)F)C(C(=O)O)=CC2=CC(Cl)=CC=1C1=CC=CO1 BSDNJEVEPSOLPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QJXCLFOKEYXFMB-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-8-(methoxymethyl)-2-(trifluoromethyl)-2h-chromene-3-carboxylic acid Chemical compound C1=C(C(O)=O)C(C(F)(F)F)OC2=C1C=C(Cl)C=C2COC QJXCLFOKEYXFMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RMQDLQJXFVOHFG-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-8-(phenylmethoxymethyl)-2-(trifluoromethyl)-2h-chromene-3-carboxylic acid Chemical compound C=12OC(C(F)(F)F)C(C(=O)O)=CC2=CC(Cl)=CC=1COCC1=CC=CC=C1 RMQDLQJXFVOHFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PKMACKABSDEKLU-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-8-[2-(4-chlorophenyl)ethynyl]-2-(trifluoromethyl)-2h-chromene-3-carboxylic acid Chemical compound C=12OC(C(F)(F)F)C(C(=O)O)=CC2=CC(Cl)=CC=1C#CC1=CC=C(Cl)C=C1 PKMACKABSDEKLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KNJCSTINBJGJKV-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-8-[2-(4-methoxyphenyl)ethynyl]-2-(trifluoromethyl)-2h-chromene-3-carboxylic acid Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C#CC1=CC(Cl)=CC2=C1OC(C(F)(F)F)C(C(O)=O)=C2 KNJCSTINBJGJKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QKLWOMCJCWBONG-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-8-ethenyl-2-(trifluoromethyl)-2h-chromene-3-carboxylic acid Chemical compound ClC1=CC(C=C)=C2OC(C(F)(F)F)C(C(=O)O)=CC2=C1 QKLWOMCJCWBONG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QBEGCKDFGWDVKY-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-8-ethyl-2-(trifluoromethyl)-2h-chromene-3-carboxylic acid Chemical compound C1=C(C(O)=O)C(C(F)(F)F)OC2=C1C=C(Cl)C=C2CC QBEGCKDFGWDVKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XMCZSZINGQZRAJ-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-8-ethynyl-2-(trifluoromethyl)-2h-chromene-3-carboxylic acid Chemical compound ClC1=CC(C#C)=C2OC(C(F)(F)F)C(C(=O)O)=CC2=C1 XMCZSZINGQZRAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LAOFPHWPALTBQK-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-8-pent-1-ynyl-2-(trifluoromethyl)-2h-chromene-3-carboxylic acid Chemical compound C1=C(C(O)=O)C(C(F)(F)F)OC2=C1C=C(Cl)C=C2C#CCCC LAOFPHWPALTBQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CBMIVBLNFVXYHN-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-8-propan-2-yl-2-(trifluoromethyl)-2h-chromene-3-carboxylic acid Chemical compound C1=C(C(O)=O)C(C(F)(F)F)OC2=C1C=C(Cl)C=C2C(C)C CBMIVBLNFVXYHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YSZVXNMIWQLFDC-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-8-thiophen-2-yl-2-(trifluoromethyl)-2h-chromene-3-carboxylic acid Chemical compound C=12OC(C(F)(F)F)C(C(=O)O)=CC2=CC(Cl)=CC=1C1=CC=CS1 YSZVXNMIWQLFDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WCGYSYKGAKDSSC-UHFFFAOYSA-N 6-chlorosulfonyl-2-(trifluoromethyl)-2h-chromene-3-carboxylic acid Chemical compound ClS(=O)(=O)C1=CC=C2OC(C(F)(F)F)C(C(=O)O)=CC2=C1 WCGYSYKGAKDSSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NTXYAYRMEXMVKZ-UHFFFAOYSA-N 6-cyano-2-(trifluoromethyl)-1,2-dihydroquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound N#CC1=CC=C2NC(C(F)(F)F)C(C(=O)O)=CC2=C1 NTXYAYRMEXMVKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AOIRPWVDXFUMLO-UHFFFAOYSA-N 6-ethynyl-2-(trifluoromethyl)-2h-chromene-3-carboxylic acid Chemical compound C#CC1=CC=C2OC(C(F)(F)F)C(C(=O)O)=CC2=C1 AOIRPWVDXFUMLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LAQRXJPINUTTFN-UHFFFAOYSA-N 6-iodo-2-(trifluoromethyl)-1,2-dihydroquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound IC1=CC=C2NC(C(F)(F)F)C(C(=O)O)=CC2=C1 LAQRXJPINUTTFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CAQAACVIDLCMLM-UHFFFAOYSA-N 6-methyl-2-(trifluoromethyl)-2h-chromene-3-carboxylic acid Chemical compound O1C(C(F)(F)F)C(C(O)=O)=CC2=CC(C)=CC=C21 CAQAACVIDLCMLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LQOIQVWGFCVBHI-UHFFFAOYSA-N 6-methyl-2-(trifluoromethyl)-2h-thiochromene-3-carboxylic acid Chemical compound S1C(C(F)(F)F)C(C(O)=O)=CC2=CC(C)=CC=C21 LQOIQVWGFCVBHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SROYOPCSRLOVAO-UHFFFAOYSA-N 6-phenyl-2-(trifluoromethyl)-2h-chromene-3-carboxylic acid Chemical compound C=1C=C2OC(C(F)(F)F)C(C(=O)O)=CC2=CC=1C1=CC=CC=C1 SROYOPCSRLOVAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZYISCUKQHUHCLB-UHFFFAOYSA-N 6-phenylmethoxy-2h-chromene-3-carboxylic acid Chemical compound C=1C=C2OCC(C(=O)O)=CC2=CC=1OCC1=CC=CC=C1 ZYISCUKQHUHCLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TUUVNDRPGFNCAA-UHFFFAOYSA-N 6-tert-butyl-2-(trifluoromethyl)-2h-thiochromene-3-carboxylic acid Chemical compound S1C(C(F)(F)F)C(C(O)=O)=CC2=CC(C(C)(C)C)=CC=C21 TUUVNDRPGFNCAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UUHOKBLYXNTDPI-UHFFFAOYSA-N 6-thiophen-2-yl-2-(trifluoromethyl)-2h-chromene-3-carboxylic acid Chemical compound C=1C=C2OC(C(F)(F)F)C(C(=O)O)=CC2=CC=1C1=CC=CS1 UUHOKBLYXNTDPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTMGHZURJYOUFO-UHFFFAOYSA-N 7,8-dichloro-2-(trifluoromethyl)-2h-chromene-3-carboxylic acid Chemical compound C1=C(Cl)C(Cl)=C2OC(C(F)(F)F)C(C(=O)O)=CC2=C1 QTMGHZURJYOUFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZVWOGLMGGCMZOF-UHFFFAOYSA-N 7,8-dimethyl-2-(trifluoromethyl)-2h-chromene-3-carboxylic acid Chemical compound C1=C(C(O)=O)C(C(F)(F)F)OC2=C(C)C(C)=CC=C21 ZVWOGLMGGCMZOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GCVOIHCWZQVESS-UHFFFAOYSA-N 7-(2-tert-butyl-3-chlorophenoxy)-6-chloro-2-(trifluoromethyl)-2h-chromene-3-carboxylic acid Chemical compound CC(C)(C)C1=C(Cl)C=CC=C1OC(C(=C1)Cl)=CC2=C1C=C(C(O)=O)C(C(F)(F)F)O2 GCVOIHCWZQVESS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 7-Cyan-hept-2t-en-4,6-diinsaeure Natural products C1=2C(O)=C3C(=O)C=4C(OC)=CC=CC=4C(=O)C3=C(O)C=2CC(O)(C(C)=O)CC1OC1CC(N)C(O)C(C)O1 STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PQMIPLRIRFVQJZ-QBYYVRQOSA-N 7-[2-[(2s,4s)-4-[(2r,3r,4r,5s,6s)-3-fluoro-4,5-dihydroxy-6-methyloxan-2-yl]oxy-2,5,12-trihydroxy-7-methoxy-6,11-dioxo-3,4-dihydro-1h-tetracen-2-yl]-2-oxoethoxy]-7-oxoheptanoic acid Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)COC(=O)CCCCCC(O)=O)[C@@H]1O[C@@H](C)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H]1F PQMIPLRIRFVQJZ-QBYYVRQOSA-N 0.000 description 1
- ZVVCSBSDFGYRCB-UHFFFAOYSA-N 7-[3-(4-acetyl-3-methoxy-2-propylphenoxy)propoxy]-8-propyl-3,4-dihydro-2h-chromene-2-carboxylic acid Chemical compound C1=CC(C(C)=O)=C(OC)C(CCC)=C1OCCCOC1=CC=C(CCC(O2)C(O)=O)C2=C1CCC ZVVCSBSDFGYRCB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NFHKAMAWIQHXAT-UHFFFAOYSA-N 7-[3-[2-(cyclopropylmethyl)-3-methoxy-4-(1,3-thiazol-4-yl)phenoxy]propoxy]-8-propyl-3,4-dihydro-2h-chromene-2-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=2CCC(C(O)=O)OC=2C(CCC)=C1OCCCOC(C(=C1OC)CC2CC2)=CC=C1C1=CSC=N1 NFHKAMAWIQHXAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PBDRPBFECGUOAU-UHFFFAOYSA-N 7-[4-[[4-(carbamoylamino)phenyl]methyl]phenyl]heptanoic acid Chemical compound C1=CC(NC(=O)N)=CC=C1CC1=CC=C(CCCCCCC(O)=O)C=C1 PBDRPBFECGUOAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RWCVZDJKLKOPFS-UHFFFAOYSA-N 7-chloro-2-(trifluoromethyl)-2h-chromene-3-carboxylic acid Chemical compound C1=C(Cl)C=C2OC(C(F)(F)F)C(C(=O)O)=CC2=C1 RWCVZDJKLKOPFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JVMZMDAWSIQQFL-UHFFFAOYSA-N 7-chloro-2-(trifluoromethyl)-2h-thiochromene-3-carboxylic acid Chemical compound C1=C(Cl)C=C2SC(C(F)(F)F)C(C(=O)O)=CC2=C1 JVMZMDAWSIQQFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- COLRICOIAPLURA-UHFFFAOYSA-N 7-fluoro-2h-chromene Chemical class C1=CCOC2=CC(F)=CC=C21 COLRICOIAPLURA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PBCZSGKMGDDXIJ-HQCWYSJUSA-N 7-hydroxystaurosporine Chemical compound N([C@H](O)C1=C2C3=CC=CC=C3N3C2=C24)C(=O)C1=C2C1=CC=CC=C1N4[C@H]1C[C@@H](NC)[C@@H](OC)[C@]3(C)O1 PBCZSGKMGDDXIJ-HQCWYSJUSA-N 0.000 description 1
- DKDPNHYXBOVUTJ-UHFFFAOYSA-N 7-methyl-2-(trifluoromethyl)-2h-thiochromene-3-carboxylic acid Chemical compound C1=C(C(O)=O)C(C(F)(F)F)SC2=CC(C)=CC=C21 DKDPNHYXBOVUTJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MNVCNERGJZWWAO-UHFFFAOYSA-N 7-piperidin-1-yl-5,10-dihydro-3h-imidazo[2,1-b]quinazolin-2-one Chemical compound C=1C=C2NC3=NC(=O)CN3CC2=CC=1N1CCCCC1 MNVCNERGJZWWAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QVCOFXANOXVCSG-UHFFFAOYSA-N 7-propan-2-yl-2-(trifluoromethyl)-2h-chromene-3-carboxylic acid Chemical compound C1=C(C(O)=O)C(C(F)(F)F)OC2=CC(C(C)C)=CC=C21 QVCOFXANOXVCSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YBECKTQDADWRCA-UHFFFAOYSA-N 7-propan-2-yloxy-2-(trifluoromethyl)-2h-chromene-3-carboxylic acid Chemical compound C1=C(C(O)=O)C(C(F)(F)F)OC2=CC(OC(C)C)=CC=C21 YBECKTQDADWRCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UGQHPBVUJSRYTD-UHFFFAOYSA-N 7-tert-butyl-2-(1,1,2,2,2-pentafluoroethyl)-2h-chromene-3-carboxylic acid Chemical compound C1=C(C(O)=O)C(C(F)(F)C(F)(F)F)OC2=CC(C(C)(C)C)=CC=C21 UGQHPBVUJSRYTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MFIJXIQKTVUZEM-UHFFFAOYSA-N 7-tert-butyl-2-(trifluoromethyl)-2h-chromene-3-carboxylic acid Chemical compound C1=C(C(O)=O)C(C(F)(F)F)OC2=CC(C(C)(C)C)=CC=C21 MFIJXIQKTVUZEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PBCZSGKMGDDXIJ-UHFFFAOYSA-N 7beta-hydroxystaurosporine Natural products C12=C3N4C5=CC=CC=C5C3=C3C(O)NC(=O)C3=C2C2=CC=CC=C2N1C1CC(NC)C(OC)C4(C)O1 PBCZSGKMGDDXIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CYJRNFFLTBEQSQ-UHFFFAOYSA-N 8-(3-methyl-1-benzothiophen-5-yl)-N-(4-methylsulfonylpyridin-3-yl)quinoxalin-6-amine Chemical compound CS(=O)(=O)C1=C(C=NC=C1)NC=1C=C2N=CC=NC2=C(C=1)C=1C=CC2=C(C(=CS2)C)C=1 CYJRNFFLTBEQSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZIGWRQKLXXGWHR-UHFFFAOYSA-N 8-chloro-2-(trifluoromethyl)-2h-chromene-3-carboxylic acid Chemical compound C1=CC(Cl)=C2OC(C(F)(F)F)C(C(=O)O)=CC2=C1 ZIGWRQKLXXGWHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PDZKYGNOJPFKIV-UHFFFAOYSA-N 8-chloro-2-(trifluoromethyl)-6-[4-(trifluoromethyl)phenoxy]-2h-chromene-3-carboxylic acid Chemical compound C=1C(Cl)=C2OC(C(F)(F)F)C(C(=O)O)=CC2=CC=1OC1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 PDZKYGNOJPFKIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QOIRIADVKVDOJQ-UHFFFAOYSA-N 8-chloro-6-fluoro-2-(trifluoromethyl)-2h-chromene-3-carboxylic acid Chemical compound FC1=CC(Cl)=C2OC(C(F)(F)F)C(C(=O)O)=CC2=C1 QOIRIADVKVDOJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YLQOECMPUBPQOM-UHFFFAOYSA-N 8-ethoxy-2-(trifluoromethyl)-2h-chromene-3-carboxylic acid Chemical compound C1=C(C(O)=O)C(C(F)(F)F)OC2=C1C=CC=C2OCC YLQOECMPUBPQOM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WBQGVOBMWCRZQK-UHFFFAOYSA-N 8-fluoro-2-(trifluoromethyl)-2h-chromene-3-carboxylic acid Chemical compound C1=CC(F)=C2OC(C(F)(F)F)C(C(=O)O)=CC2=C1 WBQGVOBMWCRZQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VAOZSTIKIWWEDB-UHFFFAOYSA-N 8-methoxy-2h-chromene-3-carboxylic acid Chemical class C1=C(C(O)=O)COC2=C1C=CC=C2OC VAOZSTIKIWWEDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RXIULNCCOATBKX-UHFFFAOYSA-N 8-methyl-2-(trifluoromethyl)-2h-thiochromene-3-carboxylic acid Chemical compound C1=C(C(O)=O)C(C(F)(F)F)SC2=C1C=CC=C2C RXIULNCCOATBKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JTYJBUOQGLXJEC-UHFFFAOYSA-N 8-phenyl-2-(trifluoromethyl)-2h-chromene-3-carboxylic acid Chemical compound C=12OC(C(F)(F)F)C(C(=O)O)=CC2=CC=CC=1C1=CC=CC=C1 JTYJBUOQGLXJEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OWWBUEMWTMDEBK-UHFFFAOYSA-N 9-acetyl-7-[4-amino-5-[3-hydroxy-1-(3-hydroxy-5-oxohexan-2-yl)oxybutoxy]-6-methyloxan-2-yl]oxy-4,6,9,11-tetrahydroxy-8,10-dihydro-7h-tetracene-5,12-dione Chemical compound O1C(C)C(OC(OC(C)C(O)CC(C)=O)CC(O)C)C(N)CC1OC1C2=C(O)C(C(=O)C3=C(O)C=CC=C3C3=O)=C3C(O)=C2CC(O)(C(C)=O)C1 OWWBUEMWTMDEBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000002874 Acne Vulgaris Diseases 0.000 description 1
- 229930191984 Actinoplanone Natural products 0.000 description 1
- 206010001052 Acute respiratory distress syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000004804 Adenomatous Polyps Diseases 0.000 description 1
- QMGUSPDJTPDFSF-UHFFFAOYSA-N Aldophosphamide Chemical class ClCCN(CCCl)P(=O)(N)OCCC=O QMGUSPDJTPDFSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010002329 Aneurysm Diseases 0.000 description 1
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 description 1
- 206010002388 Angina unstable Diseases 0.000 description 1
- 108010029748 Angiostat Proteins 0.000 description 1
- YKJYKKNCCRKFSL-UHFFFAOYSA-N Anisomycin Natural products C1=CC(OC)=CC=C1CC1C(OC(C)=O)C(O)CN1 YKJYKKNCCRKFSL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AQBUFJBHZGRZRV-UHFFFAOYSA-N Ankinomycin Natural products CC1OC1C1C(C=2OC3=C4C(=O)C5=C(O)C(C6OC(C)C(O)C(C)(C6)N(C)C)=CC=C5C(=O)C4=CC(C)=C3C(=O)C=2)(C)O1 AQBUFJBHZGRZRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TYGJUQYJMIOZLZ-VTYVZKAMSA-N Antibiotic BU 2867TA Natural products O=C(N[C@H]1C(=O)N[C@@H](C)/C=C\C(=O)NCC[C@@H](O)C1)[C@@H](NC(=O)/C=C/C=C\CCCCCCC)[C@@H](O)C TYGJUQYJMIOZLZ-VTYVZKAMSA-N 0.000 description 1
- OSEDIRANPWGFRX-BONVTDFDSA-N Antibiotic DOB 41 Natural products O([C@@H](C)c1c2nc3c(c(C(=O)O)ccc3)nc2ccc1)C(=O)[C@@H](OC)CO OSEDIRANPWGFRX-BONVTDFDSA-N 0.000 description 1
- 208000032467 Aplastic anaemia Diseases 0.000 description 1
- 101100397240 Arabidopsis thaliana ISPD gene Proteins 0.000 description 1
- 108010093579 Arachidonate 5-lipoxygenase Proteins 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 206010003210 Arteriosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 102000015790 Asparaginase Human genes 0.000 description 1
- 108010024976 Asparaginase Proteins 0.000 description 1
- 108010039478 BPC 157 Proteins 0.000 description 1
- 208000005440 Basal Cell Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000027496 Behcet disease Diseases 0.000 description 1
- 208000009137 Behcet syndrome Diseases 0.000 description 1
- 108010006654 Bleomycin Proteins 0.000 description 1
- 208000006386 Bone Resorption Diseases 0.000 description 1
- 206010005949 Bone cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000018084 Bone neoplasm Diseases 0.000 description 1
- ZOXJGFHDIHLPTG-BJUDXGSMSA-N Boron-10 Chemical compound [10B] ZOXJGFHDIHLPTG-BJUDXGSMSA-N 0.000 description 1
- 201000006474 Brain Ischemia Diseases 0.000 description 1
- 208000003174 Brain Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010048962 Brain oedema Diseases 0.000 description 1
- 206010051548 Burn infection Diseases 0.000 description 1
- 206010006811 Bursitis Diseases 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGGZCXUXASNDAC-QQNGCVSVSA-N C-1027 chromophore Chemical compound COc1cc2OC(=C)C(=O)Nc2c(c1)C(=O)O[C@H]3COC(=O)C[C@H](N)c4cc(O)c(O[C@@H]5C#C\C=C\3/C#CC6=CC=C[C@]56O[C@@H]7OC(C)(C)[C@H]([C@@H](O)[C@H]7O)N(C)C)c(Cl)c4 DGGZCXUXASNDAC-QQNGCVSVSA-N 0.000 description 1
- 239000002126 C01EB10 - Adenosine Substances 0.000 description 1
- IWTSTYWGRNOWJQ-ZDUSSCGKSA-N C1=CC=CC2=C(C=C([C@@H](C(=O)O)O3)C(F)(F)F)C3=CC=C21 Chemical compound C1=CC=CC2=C(C=C([C@@H](C(=O)O)O3)C(F)(F)F)C3=CC=C21 IWTSTYWGRNOWJQ-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- OJRUSAPKCPIVBY-KQYNXXCUSA-N C1=NC2=C(N=C(N=C2N1[C@H]3[C@@H]([C@@H]([C@H](O3)COP(=O)(CP(=O)(O)O)O)O)O)I)N Chemical compound C1=NC2=C(N=C(N=C2N1[C@H]3[C@@H]([C@@H]([C@H](O3)COP(=O)(CP(=O)(O)O)O)O)O)I)N OJRUSAPKCPIVBY-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 1
- HEEWEZGQMLZMFE-RKGINYAYSA-N CC(C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)CNC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)CNC(=O)[C@H]1N(C(=O)[C@H]2N(CCC2)C(=O)[C@H]2N(CCC2)C(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)CN)CCC1 Chemical compound CC(C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)CNC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)CNC(=O)[C@H]1N(C(=O)[C@H]2N(CCC2)C(=O)[C@H]2N(CCC2)C(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)CN)CCC1 HEEWEZGQMLZMFE-RKGINYAYSA-N 0.000 description 1
- 101150041968 CDC13 gene Proteins 0.000 description 1
- FVLVBPDQNARYJU-XAHDHGMMSA-N C[C@H]1CCC(CC1)NC(=O)N(CCCl)N=O Chemical compound C[C@H]1CCC(CC1)NC(=O)N(CCCl)N=O FVLVBPDQNARYJU-XAHDHGMMSA-N 0.000 description 1
- GAWIXWVDTYZWAW-UHFFFAOYSA-N C[CH]O Chemical group C[CH]O GAWIXWVDTYZWAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-N Carbamic acid Chemical class NC(O)=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000005623 Carcinogenesis Diseases 0.000 description 1
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 description 1
- AOCCBINRVIKJHY-UHFFFAOYSA-N Carmofur Chemical compound CCCCCCNC(=O)N1C=C(F)C(=O)NC1=O AOCCBINRVIKJHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DLGOEMSEDOSKAD-UHFFFAOYSA-N Carmustine Chemical compound ClCCNC(=O)N(N=O)CCCl DLGOEMSEDOSKAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000002177 Cataract Diseases 0.000 description 1
- 206010008120 Cerebral ischaemia Diseases 0.000 description 1
- 241001227713 Chiron Species 0.000 description 1
- 241000606161 Chlamydia Species 0.000 description 1
- 235000001258 Cinchona calisaya Nutrition 0.000 description 1
- RNZAEKUSZHXFMR-UHFFFAOYSA-N Cl.Cl.Cl.S1C2=CC(O)=CC=C2C2=NN(CCN(CC)CC)C3=C2C1=C(NCCN)C=C3 Chemical compound Cl.Cl.Cl.S1C2=CC(O)=CC=C2C2=NN(CCN(CC)CC)C3=C2C1=C(NCCN)C=C3 RNZAEKUSZHXFMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZDJRSUWWMAYYID-ZXHXBDCOSA-N Cl.N1([C@H]2C[C@@H](O[C@@H](C)[C@H]2O)O[C@H]2C[C@]([C@@H](C3=C(O)C=4C(=O)C5=CC=CC(O)=C5C(=O)C=4C(O)=C32)O)(O)CC)CCOCC1 Chemical compound Cl.N1([C@H]2C[C@@H](O[C@@H](C)[C@H]2O)O[C@H]2C[C@]([C@@H](C3=C(O)C=4C(=O)C5=CC=CC(O)=C5C(=O)C=4C(O)=C32)O)(O)CC)CCOCC1 ZDJRSUWWMAYYID-ZXHXBDCOSA-N 0.000 description 1
- 206010009900 Colitis ulcerative Diseases 0.000 description 1
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000001333 Colorectal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010010741 Conjunctivitis Diseases 0.000 description 1
- 101000594607 Conus magus Omega-conotoxin MVIIA Proteins 0.000 description 1
- 229910021595 Copper(I) iodide Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010011017 Corneal graft rejection Diseases 0.000 description 1
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000003883 Cystic fibrosis Diseases 0.000 description 1
- 241000701022 Cytomegalovirus Species 0.000 description 1
- 206010011831 Cytomegalovirus infection Diseases 0.000 description 1
- YVGGHNCTFXOJCH-UHFFFAOYSA-N DDT Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1C(C(Cl)(Cl)Cl)C1=CC=C(Cl)C=C1 YVGGHNCTFXOJCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010012689 Diabetic retinopathy Diseases 0.000 description 1
- KYHUYMLIVQFXRI-SJPGYWQQSA-N Didemnin B Chemical compound CN([C@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]1C(=O)N[C@@H]([C@H](CC(=O)O[C@H](C(=O)[C@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N2CCC[C@H]2C(=O)N(C)[C@@H](CC=2C=CC(OC)=CC=2)C(=O)O[C@@H]1C)C(C)C)O)[C@@H](C)CC)C(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H](C)O KYHUYMLIVQFXRI-SJPGYWQQSA-N 0.000 description 1
- OIFBSDVPJOWBCH-UHFFFAOYSA-N Diethyl carbonate Chemical compound CCOC(=O)OCC OIFBSDVPJOWBCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BUDQDWGNQVEFAC-UHFFFAOYSA-N Dihydropyran Chemical compound C1COC=CC1 BUDQDWGNQVEFAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GZDFHIJNHHMENY-UHFFFAOYSA-N Dimethyl dicarbonate Chemical compound COC(=O)OC(=O)OC GZDFHIJNHHMENY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MUVMZSPKUBTGDH-UHFFFAOYSA-N Ditrisarubicin B Natural products O1C2CC(=O)C(C)OC2OC(C(C)O2)C1CC2OC(C(C)O1)C(N(C)C)CC1OC1C2=C(O)C(C(=O)C3=CC=CC(O)=C3C3=O)=C3C(O)=C2C(OC2OC(C)C(OC3OC(C)C4OC5OC(C)C(=O)CC5OC4C3)C(C2)N(C)C)CC1(O)CC MUVMZSPKUBTGDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006364 Duff aldehyde synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 206010013935 Dysmenorrhoea Diseases 0.000 description 1
- IONAQTGMWFXHIX-UHFFFAOYSA-N E3040 Chemical compound CC1=C(O)C(C)=C2SC(NC)=NC2=C1CC1=CC=CN=C1 IONAQTGMWFXHIX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000005189 Embolism Diseases 0.000 description 1
- 201000009273 Endometriosis Diseases 0.000 description 1
- HTIJFSOGRVMCQR-UHFFFAOYSA-N Epirubicin Natural products COc1cccc2C(=O)c3c(O)c4CC(O)(CC(OC5CC(N)C(=O)C(C)O5)c4c(O)c3C(=O)c12)C(=O)CO HTIJFSOGRVMCQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283086 Equidae Species 0.000 description 1
- 208000000461 Esophageal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- 206010016654 Fibrosis Diseases 0.000 description 1
- GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N Fluorouracil Chemical compound FC1=CNC(=O)NC1=O GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005863 Friedel-Crafts acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 208000007882 Gastritis Diseases 0.000 description 1
- 206010017943 Gastrointestinal conditions Diseases 0.000 description 1
- 208000010412 Glaucoma Diseases 0.000 description 1
- 201000005569 Gout Diseases 0.000 description 1
- 206010018634 Gouty Arthritis Diseases 0.000 description 1
- 206010019233 Headaches Diseases 0.000 description 1
- 208000017604 Hodgkin disease Diseases 0.000 description 1
- 208000010747 Hodgkins lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- XQFRJNBWHJMXHO-RRKCRQDMSA-N IDUR Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(I)=C1 XQFRJNBWHJMXHO-RRKCRQDMSA-N 0.000 description 1
- XDXDZDZNSLXDNA-TZNDIEGXSA-N Idarubicin Chemical compound C1[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1C2=C(O)C(C(=O)C3=CC=CC=C3C3=O)=C3C(O)=C2C[C@@](O)(C(C)=O)C1 XDXDZDZNSLXDNA-TZNDIEGXSA-N 0.000 description 1
- XDXDZDZNSLXDNA-UHFFFAOYSA-N Idarubicin Natural products C1C(N)C(O)C(C)OC1OC1C2=C(O)C(C(=O)C3=CC=CC=C3C3=O)=C3C(O)=C2CC(O)(C(C)=O)C1 XDXDZDZNSLXDNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000005016 Intestinal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- LPHGQDQBBGAPDZ-UHFFFAOYSA-N Isocaffeine Natural products CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N(C)C=N2 LPHGQDQBBGAPDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SHGAZHPCJJPHSC-NUEINMDLSA-N Isotretinoin Chemical compound OC(=O)C=C(C)/C=C/C=C(C)C=CC1=C(C)CCCC1(C)C SHGAZHPCJJPHSC-NUEINMDLSA-N 0.000 description 1
- 208000003456 Juvenile Arthritis Diseases 0.000 description 1
- 206010073678 Juvenile angiofibroma Diseases 0.000 description 1
- 206010059176 Juvenile idiopathic arthritis Diseases 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N L-glutamine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N L-histidine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- AEFLONBTGZFSGQ-VKHMYHEASA-N L-isoglutamine Chemical compound NC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O AEFLONBTGZFSGQ-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N L-methotrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- 208000034800 Leukoencephalopathies Diseases 0.000 description 1
- 206010061523 Lip and/or oral cavity cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010062038 Lip neoplasm Diseases 0.000 description 1
- GQYIWUVLTXOXAJ-UHFFFAOYSA-N Lomustine Chemical compound ClCCN(N=O)C(=O)NC1CCCCC1 GQYIWUVLTXOXAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- XADCESSVHJOZHK-UHFFFAOYSA-N Meperidine Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1(C(=O)OCC)CCN(C)CC1 XADCESSVHJOZHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 1
- KWKZCGMJGHHOKJ-ZKWNWVNESA-N Methyl Arachidonyl Fluorophosphonate Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCP(F)(=O)OC KWKZCGMJGHHOKJ-ZKWNWVNESA-N 0.000 description 1
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 description 1
- 206010027603 Migraine headaches Diseases 0.000 description 1
- 229930192392 Mitomycin Natural products 0.000 description 1
- 208000003445 Mouth Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000005314 Multi-Infarct Dementia Diseases 0.000 description 1
- 208000000112 Myalgia Diseases 0.000 description 1
- NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N Mytomycin Chemical compound C1N2C(C(C(C)=C(N)C3=O)=O)=C3[C@@H](COC(N)=O)[C@@]2(OC)[C@@H]2[C@H]1N2 NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N 0.000 description 1
- BNQSTAOJRULKNX-UHFFFAOYSA-N N-(6-acetamidohexyl)acetamide Chemical compound CC(=O)NCCCCCCNC(C)=O BNQSTAOJRULKNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HTLZVHNRZJPSMI-UHFFFAOYSA-N N-ethylpiperidine Chemical compound CCN1CCCCC1 HTLZVHNRZJPSMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N N-phenyl amine Natural products NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BLXXJMDCKKHMKV-UHFFFAOYSA-N Nabumetone Chemical compound C1=C(CCC(C)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 BLXXJMDCKKHMKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WPMGFKKSCCXUAK-YFZUDYRPSA-N Nbeta-acetylstreptothricin D Chemical compound NCCC[C@H](N)CC(=O)NCCC[C@H](N)CC(=O)NCCC[C@H](NC(=O)C)CC(=O)N[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](OC(N)=O)[C@@H](CO)O[C@H]1NC1=N[C@@H]2C(=O)NC[C@@H](O)[C@H]2N1 WPMGFKKSCCXUAK-YFZUDYRPSA-N 0.000 description 1
- 229930190254 Neoenactin Natural products 0.000 description 1
- 206010029164 Nephrotic syndrome Diseases 0.000 description 1
- 102100029438 Nitric oxide synthase, inducible Human genes 0.000 description 1
- 101710089543 Nitric oxide synthase, inducible Proteins 0.000 description 1
- KYRVNWMVYQXFEU-UHFFFAOYSA-N Nocodazole Chemical class C1=C2NC(NC(=O)OC)=NC2=CC=C1C(=O)C1=CC=CS1 KYRVNWMVYQXFEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QMGVPVSNSZLJIA-UHFFFAOYSA-N Nux Vomica Natural products C1C2C3C4N(C=5C6=CC=CC=5)C(=O)CC3OCC=C2CN2C1C46CC2 QMGVPVSNSZLJIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010016076 Octreotide Proteins 0.000 description 1
- 206010030155 Oesophageal carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 206010031264 Osteonecrosis Diseases 0.000 description 1
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 description 1
- LKBBOPGQDRPCDS-UHFFFAOYSA-N Oxaunomycin Natural products C12=C(O)C=3C(=O)C4=C(O)C=CC=C4C(=O)C=3C(O)=C2C(O)C(CC)(O)CC1OC1CC(N)C(O)C(C)O1 LKBBOPGQDRPCDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BRUQQQPBMZOVGD-XFKAJCMBSA-N Oxycodone Chemical compound O=C([C@@H]1O2)CC[C@@]3(O)[C@H]4CC5=CC=C(OC)C2=C5[C@@]13CCN4C BRUQQQPBMZOVGD-XFKAJCMBSA-N 0.000 description 1
- 239000012826 P38 inhibitor Substances 0.000 description 1
- SGUKUZOVHSFKPH-UHFFFAOYSA-N PGG2 Natural products C1C2OOC1C(C=CC(OO)CCCCC)C2CC=CCCCC(O)=O SGUKUZOVHSFKPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VREZDOWOLGNDPW-ALTGWBOUSA-N Pancratistatin Chemical compound C1=C2[C@H]3[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3NC(=O)C2=C(O)C2=C1OCO2 VREZDOWOLGNDPW-ALTGWBOUSA-N 0.000 description 1
- VREZDOWOLGNDPW-MYVCAWNPSA-N Pancratistatin Natural products O=C1N[C@H]2[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H]2c2c1c(O)c1OCOc1c2 VREZDOWOLGNDPW-MYVCAWNPSA-N 0.000 description 1
- 108010057150 Peplomycin Proteins 0.000 description 1
- 102000035195 Peptidases Human genes 0.000 description 1
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 1
- 206010034960 Photophobia Diseases 0.000 description 1
- 101001135788 Pinus taeda (+)-alpha-pinene synthase, chloroplastic Proteins 0.000 description 1
- KMSKQZKKOZQFFG-HSUXVGOQSA-N Pirarubicin Chemical compound O([C@H]1[C@@H](N)C[C@@H](O[C@H]1C)O[C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1CCCCO1 KMSKQZKKOZQFFG-HSUXVGOQSA-N 0.000 description 1
- 206010035664 Pneumonia Diseases 0.000 description 1
- 208000037062 Polyps Diseases 0.000 description 1
- 208000004550 Postoperative Pain Diseases 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HFVNWDWLWUCIHC-GUPDPFMOSA-N Prednimustine Chemical compound O=C([C@@]1(O)CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)[C@@H](O)C[C@@]21C)COC(=O)CCCC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 HFVNWDWLWUCIHC-GUPDPFMOSA-N 0.000 description 1
- 208000005107 Premature Birth Diseases 0.000 description 1
- 208000006399 Premature Obstetric Labor Diseases 0.000 description 1
- 206010036590 Premature baby Diseases 0.000 description 1
- 206010036600 Premature labour Diseases 0.000 description 1
- 239000004365 Protease Substances 0.000 description 1
- 108090000412 Protein-Tyrosine Kinases Proteins 0.000 description 1
- 102000004022 Protein-Tyrosine Kinases Human genes 0.000 description 1
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 1
- 206010037660 Pyrexia Diseases 0.000 description 1
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical class N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AHHFEZNOXOZZQA-ZEBDFXRSSA-N Ranimustine Chemical compound CO[C@H]1O[C@H](CNC(=O)N(CCCl)N=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O AHHFEZNOXOZZQA-ZEBDFXRSSA-N 0.000 description 1
- 238000007013 Reimer-Tiemann formylation reaction Methods 0.000 description 1
- 208000006265 Renal cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000013616 Respiratory Distress Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000007135 Retinal Neovascularization Diseases 0.000 description 1
- 208000017442 Retinal disease Diseases 0.000 description 1
- 206010038910 Retinitis Diseases 0.000 description 1
- 206010038923 Retinopathy Diseases 0.000 description 1
- 206010038933 Retinopathy of prematurity Diseases 0.000 description 1
- 206010039085 Rhinitis allergic Diseases 0.000 description 1
- OWPCHSCAPHNHAV-UHFFFAOYSA-N Rhizoxin Natural products C1C(O)C2(C)OC2C=CC(C)C(OC(=O)C2)CC2CC2OC2C(=O)OC1C(C)C(OC)C(C)=CC=CC(C)=CC1=COC(C)=N1 OWPCHSCAPHNHAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 1
- JZVJCTVXALSTOA-UHFFFAOYSA-N Rubia akane RA-I Natural products C1=CC(OC)=CC=C1CC(N(C)C(=O)C(CO)NC(=O)C(C)NC(=O)C(N(C1=O)C)C2)C(=O)NC(C)C(=O)N(C)C1CC(C=C1)=CC=C1OC1=CC2=CC=C1O JZVJCTVXALSTOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001486234 Sciota Species 0.000 description 1
- 206010039966 Senile dementia Diseases 0.000 description 1
- 206010040070 Septic Shock Diseases 0.000 description 1
- 108010005113 Serpin E2 Proteins 0.000 description 1
- 102000005821 Serpin E2 Human genes 0.000 description 1
- OCOKWVBYZHBHLU-UHFFFAOYSA-N Sobuzoxane Chemical compound C1C(=O)N(COC(=O)OCC(C)C)C(=O)CN1CCN1CC(=O)N(COC(=O)OCC(C)C)C(=O)C1 OCOKWVBYZHBHLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical class [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- 208000006045 Spondylarthropathies Diseases 0.000 description 1
- 208000005718 Stomach Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000007107 Stomach Ulcer Diseases 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 206010042674 Swelling Diseases 0.000 description 1
- 241000779819 Syncarpia glomulifera Species 0.000 description 1
- BPEGJWRSRHCHSN-UHFFFAOYSA-N Temozolomide Chemical compound O=C1N(C)N=NC2=C(C(N)=O)N=CN21 BPEGJWRSRHCHSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000000491 Tendinopathy Diseases 0.000 description 1
- 206010043255 Tendonitis Diseases 0.000 description 1
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 1
- 206010067584 Type 1 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- GBOGMAARMMDZGR-UHFFFAOYSA-N UNPD149280 Natural products N1C(=O)C23OC(=O)C=CC(O)CCCC(C)CC=CC3C(O)C(=C)C(C)C2C1CC1=CC=CC=C1 GBOGMAARMMDZGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000006704 Ulcerative Colitis Diseases 0.000 description 1
- 208000007814 Unstable Angina Diseases 0.000 description 1
- 206010046851 Uveitis Diseases 0.000 description 1
- 206010047249 Venous thrombosis Diseases 0.000 description 1
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 description 1
- JAVFSUSPBIUPLW-QEWGJZFKSA-N Withanolide Natural products O=C1[C@@H](C)[C@H](C)C[C@H]([C@@H](C)[C@@H]2[C@@]3(C)[C@H]([C@@H]4[C@@H]([C@]5(C)[C@@H](CC4)CCCC5)CC3)CC2)O1 JAVFSUSPBIUPLW-QEWGJZFKSA-N 0.000 description 1
- WREGKURFCTUGRC-POYBYMJQSA-N Zalcitabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)CC1 WREGKURFCTUGRC-POYBYMJQSA-N 0.000 description 1
- JVVXZOOGOGPDRZ-SLFFLAALSA-N [(1R,4aS,10aR)-1,4a-dimethyl-7-propan-2-yl-2,3,4,9,10,10a-hexahydrophenanthren-1-yl]methanamine Chemical compound NC[C@]1(C)CCC[C@]2(C)C3=CC=C(C(C)C)C=C3CC[C@H]21 JVVXZOOGOGPDRZ-SLFFLAALSA-N 0.000 description 1
- ZMQRJWIYMXZORG-GZIFKOAOSA-N [(1e,3r,4r,6r,7z,9z,11e)-3,6,13-trihydroxy-3-methyl-1-[(2s)-6-oxo-2,3-dihydropyran-2-yl]trideca-1,7,9,11-tetraen-4-yl] dihydrogen phosphate Chemical compound OC/C=C/C=C\C=C/[C@H](O)C[C@@H](OP(O)(O)=O)[C@@](O)(C)\C=C\[C@@H]1CC=CC(=O)O1 ZMQRJWIYMXZORG-GZIFKOAOSA-N 0.000 description 1
- PBRHVAKBKPQZAF-CMMHMAGGSA-N [(1s)-2-[[(1e)-1-[(1s,2r,3r)-3-acetyloxy-2-hydroxy-5-azabicyclo[3.1.0]hexan-4-ylidene]-2-oxo-2-(2-oxopropylamino)ethyl]amino]-1-[(2s)-2-methyloxiran-2-yl]-2-oxoethyl] 3-methoxy-5-methylnaphthalene-1-carboxylate Chemical compound C[C@@]1([C@@H](C(=O)N\C(C(=O)NCC(C)=O)=C/2N3C[C@H]3[C@@H](O)[C@@H]\2OC(C)=O)OC(=O)C=2C=C(C=C3C(C)=CC=CC3=2)OC)CO1 PBRHVAKBKPQZAF-CMMHMAGGSA-N 0.000 description 1
- LJBKHHZPVCABCX-ZYUZMQFOSA-N [(2r,3r,4r,5r)-2,5-dihydroxy-3,4-dimethoxy-6-methylsulfonyloxyhexyl] methanesulfonate Chemical compound CS(=O)(=O)OC[C@@H](O)[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@H](O)COS(C)(=O)=O LJBKHHZPVCABCX-ZYUZMQFOSA-N 0.000 description 1
- DJUWKQJNJVMFIU-IHAUNJBESA-N [(2r,3r,4s,5r)-3,4,5-triacetyloxy-6-[bis(2-chloroethyl)amino]oxan-2-yl]methyl acetate Chemical compound CC(=O)OC[C@H]1OC(N(CCCl)CCCl)[C@H](OC(C)=O)[C@@H](OC(C)=O)[C@@H]1OC(C)=O DJUWKQJNJVMFIU-IHAUNJBESA-N 0.000 description 1
- YJHYHDSHHWKEIS-CJUKMMNNSA-N [(4S,6S,7R,8S)-11-(2-hydroxyethoxy)-7-methoxy-12-methyl-10,13-dioxo-2,5-diazatetracyclo[7.4.0.02,7.04,6]trideca-1(9),11-dien-8-yl]methyl carbamate Chemical compound CO[C@]12[C@H]3N[C@H]3CN1C1=C([C@H]2COC(N)=O)C(=O)C(OCCO)=C(C)C1=O YJHYHDSHHWKEIS-CJUKMMNNSA-N 0.000 description 1
- IFJUINDAXYAPTO-UUBSBJJBSA-N [(8r,9s,13s,14s,17s)-17-[2-[4-[4-[bis(2-chloroethyl)amino]phenyl]butanoyloxy]acetyl]oxy-13-methyl-6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-decahydrocyclopenta[a]phenanthren-3-yl] benzoate Chemical compound C([C@@H]1[C@@H](C2=CC=3)CC[C@]4([C@H]1CC[C@@H]4OC(=O)COC(=O)CCCC=1C=CC(=CC=1)N(CCCl)CCCl)C)CC2=CC=3OC(=O)C1=CC=CC=C1 IFJUINDAXYAPTO-UUBSBJJBSA-N 0.000 description 1
- ODEDPKNSRBCSDO-UHFFFAOYSA-N [2-(hexadecylsulfanylmethyl)-3-methoxypropyl] 2-(trimethylazaniumyl)ethyl phosphate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCSCC(COC)COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C ODEDPKNSRBCSDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GOPYZMJAIPBUGX-UHFFFAOYSA-N [O-2].[O-2].[Mn+4] Chemical class [O-2].[O-2].[Mn+4] GOPYZMJAIPBUGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MHVFYGIQJNFWGQ-UHFFFAOYSA-N [[4,6-bis[hydroxymethyl(methyl)amino]-1,3,5-triazin-2-yl]-methylamino]methanol Chemical compound OCN(C)C1=NC(N(C)CO)=NC(N(C)CO)=N1 MHVFYGIQJNFWGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JURAJLFHWXNPHG-UHFFFAOYSA-N [acetyl(methylcarbamoyl)amino] n-methylcarbamate Chemical compound CNC(=O)ON(C(C)=O)C(=O)NC JURAJLFHWXNPHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 229960005339 acitretin Drugs 0.000 description 1
- USZYSDMBJDPRIF-SVEJIMAYSA-N aclacinomycin A Chemical compound O([C@H]1[C@@H](O)C[C@@H](O[C@H]1C)O[C@H]1[C@H](C[C@@H](O[C@H]1C)O[C@H]1C[C@]([C@@H](C2=CC=3C(=O)C4=CC=CC(O)=C4C(=O)C=3C(O)=C21)C(=O)OC)(O)CC)N(C)C)[C@H]1CCC(=O)[C@H](C)O1 USZYSDMBJDPRIF-SVEJIMAYSA-N 0.000 description 1
- 229960004176 aclarubicin Drugs 0.000 description 1
- 206010000496 acne Diseases 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 238000011374 additional therapy Methods 0.000 description 1
- 208000009956 adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 229960005305 adenosine Drugs 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 125000002723 alicyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000278 alkyl amino alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004457 alkyl amino carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001356 alkyl thiols Chemical class 0.000 description 1
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 1
- 230000002152 alkylating effect Effects 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- IHUNBGSDBOWDMA-AQFIFDHZSA-N all-trans-acitretin Chemical compound COC1=CC(C)=C(\C=C\C(\C)=C\C=C\C(\C)=C\C(O)=O)C(C)=C1C IHUNBGSDBOWDMA-AQFIFDHZSA-N 0.000 description 1
- SHGAZHPCJJPHSC-YCNIQYBTSA-N all-trans-retinoic acid Chemical compound OC(=O)\C=C(/C)\C=C\C=C(/C)\C=C\C1=C(C)CCCC1(C)C SHGAZHPCJJPHSC-YCNIQYBTSA-N 0.000 description 1
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 1
- 201000010105 allergic rhinitis Diseases 0.000 description 1
- 239000011795 alpha-carotene Substances 0.000 description 1
- ANVAOWXLWRTKGA-HLLMEWEMSA-N alpha-carotene Natural products C(=C\C=C\C=C(/C=C/C=C(\C=C\C=1C(C)(C)CCCC=1C)/C)\C)(\C=C\C=C(/C=C/[C@H]1C(C)=CCCC1(C)C)\C)/C ANVAOWXLWRTKGA-HLLMEWEMSA-N 0.000 description 1
- 235000003903 alpha-carotene Nutrition 0.000 description 1
- 229960000473 altretamine Drugs 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 description 1
- 229960001097 amifostine Drugs 0.000 description 1
- 125000004103 aminoalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005097 aminocarbonylalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003927 aminopyridines Chemical class 0.000 description 1
- 229960004701 amonafide Drugs 0.000 description 1
- 229940025084 amphetamine Drugs 0.000 description 1
- VJZITPJGSQKZMX-XDPRQOKASA-N amrubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@](CC2=C(O)C=3C(=O)C4=CC=CC=C4C(=O)C=3C(O)=C21)(N)C(=O)C)[C@H]1C[C@H](O)[C@H](O)CO1 VJZITPJGSQKZMX-XDPRQOKASA-N 0.000 description 1
- 229960001220 amsacrine Drugs 0.000 description 1
- XCPGHVQEEXUHNC-UHFFFAOYSA-N amsacrine Chemical compound COC1=CC(NS(C)(=O)=O)=CC=C1NC1=C(C=CC=C2)C2=NC2=CC=CC=C12 XCPGHVQEEXUHNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000538 analytical sample Substances 0.000 description 1
- 238000002399 angioplasty Methods 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 230000000954 anitussive effect Effects 0.000 description 1
- 229940045799 anthracyclines and related substance Drugs 0.000 description 1
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 description 1
- 230000000843 anti-fungal effect Effects 0.000 description 1
- 229940124599 anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 1
- 230000001754 anti-pyretic effect Effects 0.000 description 1
- XVPSPMLUMQEEIU-PWLJWKHCSA-N antibiotic fr 900482 Chemical compound C1[C@H]2N[C@H]2[C@@]2(O)[C@@H](COC(=O)N)C3=C(O)C=C(C=O)C=C3N1O2 XVPSPMLUMQEEIU-PWLJWKHCSA-N 0.000 description 1
- 229940125715 antihistaminic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000000739 antihistaminic agent Substances 0.000 description 1
- 108010005272 antineoplaston A2 Proteins 0.000 description 1
- 108010005286 antineoplaston A3 Proteins 0.000 description 1
- 108010005569 antineoplaston A5 Proteins 0.000 description 1
- 239000002221 antipyretic Substances 0.000 description 1
- 239000003434 antitussive agent Substances 0.000 description 1
- 229940124584 antitussives Drugs 0.000 description 1
- IOASYARYEYRREA-LQAJYKIKSA-N aphidicolin glycinate Chemical compound C1[C@]23[C@]4(C)CC[C@H](O)[C@](C)(CO)[C@H]4CC[C@@H]3C[C@@H]1[C@@](COC(=O)CN)(O)CC2 IOASYARYEYRREA-LQAJYKIKSA-N 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 229940114079 arachidonic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000021342 arachidonic acid Nutrition 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000011775 arteriosclerosis disease Diseases 0.000 description 1
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 1
- 125000002102 aryl alkyloxo group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005015 aryl alkynyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001543 aryl boronic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000001503 aryl iodides Chemical class 0.000 description 1
- 229960003272 asparaginase Drugs 0.000 description 1
- DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-M asparaginate Chemical compound [O-]C(=O)C(N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- TWHSQQYCDVSBRK-UHFFFAOYSA-N asulacrine Chemical compound C12=CC=CC(C)=C2N=C2C(C(=O)NC)=CC=CC2=C1NC1=CC=C(NS(C)(=O)=O)C=C1OC TWHSQQYCDVSBRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- KLNFSAOEKUDMFA-UHFFFAOYSA-N azanide;2-hydroxyacetic acid;platinum(2+) Chemical compound [NH2-].[NH2-].[Pt+2].OCC(O)=O KLNFSAOEKUDMFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VSRXQHXAPYXROS-UHFFFAOYSA-N azanide;cyclobutane-1,1-dicarboxylic acid;platinum(2+) Chemical compound [NH2-].[NH2-].[Pt+2].OC(=O)C1(C(O)=O)CCC1 VSRXQHXAPYXROS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PBRHVAKBKPQZAF-UHFFFAOYSA-N azinomycin A Natural products C=12C=CC=C(C)C2=CC(OC)=CC=1C(=O)OC(C(=O)NC(C(=O)NCC(C)=O)=C1N2CC2C(O)C1OC(C)=O)C1(C)CO1 PBRHVAKBKPQZAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010080 azinomycin A Proteins 0.000 description 1
- QFFVPLLCYGOFPU-UHFFFAOYSA-N barium chromate Chemical compound [Ba+2].[O-][Cr]([O-])(=O)=O QFFVPLLCYGOFPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 125000005605 benzo group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002047 benzodioxolyl group Chemical group O1OC(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004618 benzofuryl group Chemical group O1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid group Chemical group C(C1=CC=CC=C1)(=O)O WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005874 benzothiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001164 benzothiazolyl group Chemical group S1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004196 benzothienyl group Chemical group S1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000003354 benzotriazolyl group Chemical group N1N=NC2=C1C=CC=C2* 0.000 description 1
- 125000004541 benzoxazolyl group Chemical group O1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N benzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC=C1 PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OBQBEAAEAYNFGT-GOTSBHOMSA-N benzyl (2s,3s)-3-amino-2-hydroxy-4-(4-phenylmethoxyphenyl)butanoate Chemical compound C([C@H](N)[C@H](O)C(=O)OCC=1C=CC=CC=1)C(C=C1)=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 OBQBEAAEAYNFGT-GOTSBHOMSA-N 0.000 description 1
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 description 1
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 description 1
- UBXYXCRCOKCZIT-UHFFFAOYSA-N biphenyl-3-ol Chemical compound OC1=CC=CC(C=2C=CC=CC=2)=C1 UBXYXCRCOKCZIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OTBHHUPVCYLGQO-UHFFFAOYSA-N bis(3-aminopropyl)amine Chemical compound NCCCNCCCN OTBHHUPVCYLGQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950008548 bisantrene Drugs 0.000 description 1
- 229960004395 bleomycin sulfate Drugs 0.000 description 1
- 238000007664 blowing Methods 0.000 description 1
- ZNDJOCJUBZZAMN-USYHLRJESA-N bmy-25067 Chemical compound C([C@@H]1N[C@@H]1[C@@]1([C@@H]2COC(N)=O)OC)N1C(C(C=1C)=O)=C2C(=O)C=1NCCSSC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 ZNDJOCJUBZZAMN-USYHLRJESA-N 0.000 description 1
- JSKFWUPVIZYJMR-UDOAKELVSA-N bmy-27557 Chemical compound O=C1N(CCN(CC)CC)C(=O)C(C2=C3[CH]C=CC(Cl)=C3NC2=C23)=C1C2=C1C=CC=C(Cl)[C]1N3[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](OC)[C@H](O)[C@H]1O JSKFWUPVIZYJMR-UDOAKELVSA-N 0.000 description 1
- 230000024279 bone resorption Effects 0.000 description 1
- KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N boric acid Chemical compound OB(O)O KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004327 boric acid Substances 0.000 description 1
- 229960002645 boric acid Drugs 0.000 description 1
- MCQRPQCQMGVWIQ-UHFFFAOYSA-N boron;methylsulfanylmethane Chemical compound [B].CSC MCQRPQCQMGVWIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 208000006752 brain edema Diseases 0.000 description 1
- PZOHOALJQOFNTB-UHFFFAOYSA-M brequinar sodium Chemical compound [Na+].N1=C2C=CC(F)=CC2=C(C([O-])=O)C(C)=C1C(C=C1)=CC=C1C1=CC=CC=C1F PZOHOALJQOFNTB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000001649 bromium compounds Chemical class 0.000 description 1
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 1
- 206010006451 bronchitis Diseases 0.000 description 1
- RRKTZKIUPZVBMF-IBTVXLQLSA-N brucine Chemical compound O([C@@H]1[C@H]([C@H]2C3)[C@@H]4N(C(C1)=O)C=1C=C(C(=CC=11)OC)OC)CC=C2CN2[C@@H]3[C@]41CC2 RRKTZKIUPZVBMF-IBTVXLQLSA-N 0.000 description 1
- RRKTZKIUPZVBMF-UHFFFAOYSA-N brucine Natural products C1=2C=C(OC)C(OC)=CC=2N(C(C2)=O)C3C(C4C5)C2OCC=C4CN2C5C31CC2 RRKTZKIUPZVBMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MJQUEDHRCUIRLF-TVIXENOKSA-N bryostatin 1 Chemical compound C([C@@H]1CC(/[C@@H]([C@@](C(C)(C)/C=C/2)(O)O1)OC(=O)/C=C/C=C/CCC)=C\C(=O)OC)[C@H]([C@@H](C)O)OC(=O)C[C@H](O)C[C@@H](O1)C[C@H](OC(C)=O)C(C)(C)[C@]1(O)C[C@@H]1C\C(=C\C(=O)OC)C[C@H]\2O1 MJQUEDHRCUIRLF-TVIXENOKSA-N 0.000 description 1
- 229960005539 bryostatin 1 Drugs 0.000 description 1
- 229950006427 bunaprolast Drugs 0.000 description 1
- RMRJXGBAOAMLHD-IHFGGWKQSA-N buprenorphine Chemical compound C([C@]12[C@H]3OC=4C(O)=CC=C(C2=4)C[C@@H]2[C@]11CC[C@]3([C@H](C1)[C@](C)(O)C(C)(C)C)OC)CN2CC1CC1 RMRJXGBAOAMLHD-IHFGGWKQSA-N 0.000 description 1
- 229960001736 buprenorphine Drugs 0.000 description 1
- 125000004369 butenyl group Chemical group C(=CCC)* 0.000 description 1
- IFKLAQQSCNILHL-QHAWAJNXSA-N butorphanol Chemical compound N1([C@@H]2CC3=CC=C(C=C3[C@@]3([C@]2(CCCC3)O)CC1)O)CC1CCC1 IFKLAQQSCNILHL-QHAWAJNXSA-N 0.000 description 1
- 229960001113 butorphanol Drugs 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004744 butyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000480 butynyl group Chemical group [*]C#CC([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004063 butyryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229960001948 caffeine Drugs 0.000 description 1
- VJEONQKOZGKCAK-UHFFFAOYSA-N caffeine Natural products CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1C=CN2C VJEONQKOZGKCAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000036952 cancer formation Effects 0.000 description 1
- 239000003557 cannabinoid Substances 0.000 description 1
- 229930003827 cannabinoid Natural products 0.000 description 1
- 210000001736 capillary Anatomy 0.000 description 1
- 229950009338 caracemide Drugs 0.000 description 1
- NBYQXBYMEUOBON-UHFFFAOYSA-N carbamothioyl chloride Chemical class NC(Cl)=S NBYQXBYMEUOBON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 1
- RBHJBMIOOPYDBQ-UHFFFAOYSA-N carbon dioxide;propan-2-one Chemical compound O=C=O.CC(C)=O RBHJBMIOOPYDBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011203 carbon fibre reinforced carbon Substances 0.000 description 1
- 229910021386 carbon form Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960004562 carboplatin Drugs 0.000 description 1
- 231100000504 carcinogenesis Toxicity 0.000 description 1
- 229960003261 carmofur Drugs 0.000 description 1
- 229960005243 carmustine Drugs 0.000 description 1
- 238000010531 catalytic reduction reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003518 caustics Substances 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 206010008118 cerebral infarction Diseases 0.000 description 1
- ORJRBJIJTSDUCG-UHFFFAOYSA-N cervinomycin a2 Chemical compound C1C2(C)OCCN2C(=O)C2=C(O)C3=C(C(=O)C4=C(OC=5C=C(C(=CC=5C4=O)OC)OC)C4=O)C4=CC=C3C=C21 ORJRBJIJTSDUCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JZVJCTVXALSTOA-XMPIZRASSA-N chembl1288988 Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C[C@H](N(C)C(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@@H](N(C1=O)C)C2)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N(C)[C@H]1CC(C=C1)=CC=C1OC1=CC2=CC=C1O JZVJCTVXALSTOA-XMPIZRASSA-N 0.000 description 1
- XASBSYHEEHVCSJ-UHFFFAOYSA-N chembl24329 Chemical compound OCCNCCN1N=C2C3=C(O)C=CC(O)=C3C(=O)C3=C2C1=CC=C3NCCNC XASBSYHEEHVCSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001311 chemical methods and process Methods 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 125000003016 chromanyl group Chemical group O1C(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- KMPWYEUPVWOPIM-KODHJQJWSA-N cinchonidine Chemical compound C1=CC=C2C([C@H]([C@H]3[N@]4CC[C@H]([C@H](C4)C=C)C3)O)=CC=NC2=C1 KMPWYEUPVWOPIM-KODHJQJWSA-N 0.000 description 1
- KMPWYEUPVWOPIM-UHFFFAOYSA-N cinchonidine Natural products C1=CC=C2C(C(C3N4CCC(C(C4)C=C)C3)O)=CC=NC2=C1 KMPWYEUPVWOPIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LOUPRKONTZGTKE-UHFFFAOYSA-N cinchonine Natural products C1C(C(C2)C=C)CCN2C1C(O)C1=CC=NC2=CC=C(OC)C=C21 LOUPRKONTZGTKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004126 codeine Drugs 0.000 description 1
- 206010009887 colitis Diseases 0.000 description 1
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 1
- 238000009096 combination chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 229940125758 compound 15 Drugs 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 239000013256 coordination polymer Substances 0.000 description 1
- LSXDOTMGLUJQCM-UHFFFAOYSA-M copper(i) iodide Chemical compound I[Cu] LSXDOTMGLUJQCM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000029078 coronary artery disease Diseases 0.000 description 1
- 210000004351 coronary vessel Anatomy 0.000 description 1
- 230000001054 cortical effect Effects 0.000 description 1
- 239000003246 corticosteroid Substances 0.000 description 1
- 229960001334 corticosteroids Drugs 0.000 description 1
- 239000007822 coupling agent Substances 0.000 description 1
- 238000011262 co‐therapy Methods 0.000 description 1
- 125000005167 cycloalkylaminocarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- GBOGMAARMMDZGR-TYHYBEHESA-N cytochalasin B Chemical compound C([C@H]1[C@@H]2[C@@H](C([C@@H](O)[C@@H]3/C=C/C[C@H](C)CCC[C@@H](O)/C=C/C(=O)O[C@@]23C(=O)N1)=C)C)C1=CC=CC=C1 GBOGMAARMMDZGR-TYHYBEHESA-N 0.000 description 1
- GBOGMAARMMDZGR-JREHFAHYSA-N cytochalasin B Natural products C[C@H]1CCC[C@@H](O)C=CC(=O)O[C@@]23[C@H](C=CC1)[C@H](O)C(=C)[C@@H](C)[C@@H]2[C@H](Cc4ccccc4)NC3=O GBOGMAARMMDZGR-JREHFAHYSA-N 0.000 description 1
- 229940104302 cytosine Drugs 0.000 description 1
- KWGRBVOPPLSCSI-UHFFFAOYSA-N d-ephedrine Natural products CNC(C)C(O)C1=CC=CC=C1 KWGRBVOPPLSCSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000975 daunorubicin Drugs 0.000 description 1
- STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N daunorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(C)=O)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N 0.000 description 1
- 238000004042 decolorization Methods 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000850 decongestant Substances 0.000 description 1
- 229940124581 decongestants Drugs 0.000 description 1
- 229950010621 dezaguanine Drugs 0.000 description 1
- VTMVHDZWSFQSQP-VBNZEHGJSA-N dezocine Chemical compound C1CCCC[C@H]2CC3=CC=C(O)C=C3[C@]1(C)[C@H]2N VTMVHDZWSFQSQP-VBNZEHGJSA-N 0.000 description 1
- 229960003461 dezocine Drugs 0.000 description 1
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004774 dichlorofluoromethyl group Chemical group FC(Cl)(Cl)* 0.000 description 1
- KYHUYMLIVQFXRI-UHFFFAOYSA-N didemnin B Natural products CC1OC(=O)C(CC=2C=CC(OC)=CC=2)N(C)C(=O)C2CCCN2C(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)C(=O)C(C(C)C)OC(=O)CC(O)C(C(C)CC)NC(=O)C1NC(=O)C(CC(C)C)N(C)C(=O)C1CCCN1C(=O)C(C)O KYHUYMLIVQFXRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010061297 didemnins Proteins 0.000 description 1
- CCAFPWNGIUBUSD-UHFFFAOYSA-N diethyl sulfoxide Chemical compound CCS(=O)CC CCAFPWNGIUBUSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940015493 dihematoporphyrin ether Drugs 0.000 description 1
- XYYVYLMBEZUESM-UHFFFAOYSA-N dihydrocodeine Natural products C1C(N(CCC234)C)C2C=CC(=O)C3OC2=C4C1=CC=C2OC XYYVYLMBEZUESM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001070 dihydroindolyl group Chemical group N1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 229950009278 dimesna Drugs 0.000 description 1
- NUMQAMDELRTYRM-UHFFFAOYSA-N dimethyl 2-[(2,2,2-trifluoroacetyl)amino]-5,6-dihydro-4h-cyclopenta[b]thiophene-3,4-dicarboxylate Chemical compound S1C(NC(=O)C(F)(F)F)=C(C(=O)OC)C2=C1CCC2C(=O)OC NUMQAMDELRTYRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010300 dimethyl dicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- UXGNZZKBCMGWAZ-UHFFFAOYSA-N dimethylformamide dmf Chemical compound CN(C)C=O.CN(C)C=O UXGNZZKBCMGWAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XEYBRNLFEZDVAW-ARSRFYASSA-N dinoprostone Chemical compound CCCCC[C@H](O)\C=C\[C@H]1[C@H](O)CC(=O)[C@@H]1C\C=C/CCCC(O)=O XEYBRNLFEZDVAW-ARSRFYASSA-N 0.000 description 1
- 229960002986 dinoprostone Drugs 0.000 description 1
- 125000005982 diphenylmethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])(*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- PFWDHRASWSUTIA-KAFJHEIMSA-L disodium;(2s)-5-amino-5-oxo-2-[(2-phenylacetyl)amino]pentanoate;2-phenylacetate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC1=CC=CC=C1.NC(=O)CC[C@@H](C([O-])=O)NC(=O)CC1=CC=CC=C1 PFWDHRASWSUTIA-KAFJHEIMSA-L 0.000 description 1
- KQYGMURBTJPBPQ-UHFFFAOYSA-L disodium;2-(2-sulfonatoethyldisulfanyl)ethanesulfonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)(=O)CCSSCCS([O-])(=O)=O KQYGMURBTJPBPQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 239000002934 diuretic Substances 0.000 description 1
- 229940030606 diuretics Drugs 0.000 description 1
- CETRZFQIITUQQL-UHFFFAOYSA-N dmso dimethylsulfoxide Chemical compound CS(C)=O.CS(C)=O CETRZFQIITUQQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSEDIRANPWGFRX-UHFFFAOYSA-N dob-41 Chemical compound C1=CC=C2N=C3C(C(C)OC(=O)C(CO)OC)=CC=CC3=NC2=C1C(O)=O OSEDIRANPWGFRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZWAOHEXOSAUJHY-ZIYNGMLESA-N doxifluridine Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](C)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(F)=C1 ZWAOHEXOSAUJHY-ZIYNGMLESA-N 0.000 description 1
- 229950005454 doxifluridine Drugs 0.000 description 1
- 229960004679 doxorubicin Drugs 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- FSIRXIHZBIXHKT-MHTVFEQDSA-N edatrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CC(CC)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FSIRXIHZBIXHKT-MHTVFEQDSA-N 0.000 description 1
- 239000012039 electrophile Substances 0.000 description 1
- 238000007336 electrophilic substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 229950003860 elmustine Drugs 0.000 description 1
- 229950010961 enadoline Drugs 0.000 description 1
- 238000003821 enantio-separation Methods 0.000 description 1
- 238000013171 endarterectomy Methods 0.000 description 1
- 229960002179 ephedrine Drugs 0.000 description 1
- 229960001904 epirubicin Drugs 0.000 description 1
- 208000037828 epithelial carcinoma Diseases 0.000 description 1
- SIHZWGODIRRSRA-ONEGZZNKSA-N erbstatin Chemical compound OC1=CC=C(O)C(\C=C\NC=O)=C1 SIHZWGODIRRSRA-ONEGZZNKSA-N 0.000 description 1
- OFKDAAIKGIBASY-VFGNJEKYSA-N ergotamine Chemical compound C([C@H]1C(=O)N2CCC[C@H]2[C@]2(O)O[C@@](C(N21)=O)(C)NC(=O)[C@H]1CN([C@H]2C(C3=CC=CC4=NC=C([C]34)C2)=C1)C)C1=CC=CC=C1 OFKDAAIKGIBASY-VFGNJEKYSA-N 0.000 description 1
- 229960004943 ergotamine Drugs 0.000 description 1
- XCGSFFUVFURLIX-UHFFFAOYSA-N ergotaminine Natural products C1=C(C=2C=CC=C3NC=C(C=23)C2)C2N(C)CC1C(=O)NC(C(N12)=O)(C)OC1(O)C1CCCN1C(=O)C2CC1=CC=CC=C1 XCGSFFUVFURLIX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000004101 esophageal cancer Diseases 0.000 description 1
- 238000010931 ester hydrolysis Methods 0.000 description 1
- 229960004750 estramustine phosphate Drugs 0.000 description 1
- ADFOJJHRTBFFOF-RBRWEJTLSA-N estramustine phosphate Chemical compound ClCCN(CCCl)C(=O)OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)OP(O)(O)=O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 ADFOJJHRTBFFOF-RBRWEJTLSA-N 0.000 description 1
- OLAMWIPURJGSKE-UHFFFAOYSA-N et2o diethylether Chemical compound CCOCC.CCOCC OLAMWIPURJGSKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZRSDQBKGDNPFLT-UHFFFAOYSA-N ethanol;oxolane Chemical compound CCO.C1CCOC1 ZRSDQBKGDNPFLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 1
- ZKQFHRVKCYFVCN-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;hexane Chemical compound CCOCC.CCCCCC ZKQFHRVKCYFVCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PCPVDBRLCKJFCI-NSHDSACASA-N ethyl (2s)-6-amino-2-(trifluoromethyl)-2h-chromene-3-carboxylate Chemical compound NC1=CC=C2O[C@H](C(F)(F)F)C(C(=O)OCC)=CC2=C1 PCPVDBRLCKJFCI-NSHDSACASA-N 0.000 description 1
- GLFJQXMGTAJTGY-AVBZIYQWSA-N ethyl (2s,5s)-5-[[(2s)-2-amino-3-(4-fluorophenyl)propanoyl]amino]-6-[3-[bis(2-chloroethyl)amino]phenyl]-2-(2-methylsulfanylethyl)-4-oxohexanoate;hydrochloride Chemical compound Cl.C([C@@H](C(=O)C[C@@H](CCSC)C(=O)OCC)NC(=O)[C@@H](N)CC=1C=CC(F)=CC=1)C1=CC=CC(N(CCCl)CCCl)=C1 GLFJQXMGTAJTGY-AVBZIYQWSA-N 0.000 description 1
- QAILNUAZFHZKEH-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(trifluoromethyl)-3h-benzo[f]chromene-1-carboxylate Chemical compound C1=CC=CC2=C3C(C(=O)OCC)=C(C(F)(F)F)COC3=CC=C21 QAILNUAZFHZKEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OCJKUQIPRNZDTK-UHFFFAOYSA-N ethyl 4,4,4-trifluoro-3-oxobutanoate Chemical compound CCOC(=O)CC(=O)C(F)(F)F OCJKUQIPRNZDTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GNBJDLQEUVOJDU-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-oxo-2,6-bis(trifluoromethyl)-2,3-dihydrochromene-3-carboxylate Chemical compound C1=C(C(F)(F)F)C=C2C(=O)C(C(=O)OCC)C(C(F)(F)F)OC2=C1 GNBJDLQEUVOJDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SWIYOZNHYIMDTQ-UHFFFAOYSA-N ethyl 6,8-dichloro-7-methyl-2-(trifluoromethyl)-2h-chromene-3-carboxylate Chemical compound ClC1=C(C)C(Cl)=C2OC(C(F)(F)F)C(C(=O)OCC)=CC2=C1 SWIYOZNHYIMDTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FPBPZDWAEWLYNE-UHFFFAOYSA-N ethyl 6-(1,1,2,2,2-pentafluoroethyl)-2-(trifluoromethyl)-2h-chromene-3-carboxylate Chemical compound FC(F)(F)C(F)(F)C1=CC=C2OC(C(F)(F)F)C(C(=O)OCC)=CC2=C1 FPBPZDWAEWLYNE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FSHDPDHZHVRRCA-UHFFFAOYSA-N ethyl 6-(2-phenylacetyl)-2-(trifluoromethyl)-2h-chromene-3-carboxylate Chemical compound C=1C=C2OC(C(F)(F)F)C(C(=O)OCC)=CC2=CC=1C(=O)CC1=CC=CC=C1 FSHDPDHZHVRRCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WLDGMNFPDXNMIY-UHFFFAOYSA-N ethyl 6-(benzylsulfamoyl)-2-(trifluoromethyl)-2h-chromene-3-carboxylate Chemical compound C=1C=C2OC(C(F)(F)F)C(C(=O)OCC)=CC2=CC=1S(=O)(=O)NCC1=CC=CC=C1 WLDGMNFPDXNMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XXODGRUVUYDMDD-UHFFFAOYSA-N ethyl 6-benzoyl-2-(trifluoromethyl)-2h-chromene-3-carboxylate Chemical compound C=1C=C2OC(C(F)(F)F)C(C(=O)OCC)=CC2=CC=1C(=O)C1=CC=CC=C1 XXODGRUVUYDMDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YNUXNUIXJWXLAJ-UHFFFAOYSA-N ethyl 6-chloro-2-(trifluoromethyl)-2h-chromene-3-carboxylate Chemical compound ClC1=CC=C2OC(C(F)(F)F)C(C(=O)OCC)=CC2=C1 YNUXNUIXJWXLAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFRBQPWHWDDQLU-UHFFFAOYSA-N ethyl 6-chloro-8-(hydroxyiminomethyl)-2-(trifluoromethyl)-2h-chromene-3-carboxylate Chemical compound ClC1=CC(C=NO)=C2OC(C(F)(F)F)C(C(=O)OCC)=CC2=C1 OFRBQPWHWDDQLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DDLCNKXHDBMSSY-UHFFFAOYSA-N ethyl 6-chloro-8-cyano-2-(trifluoromethyl)-2h-chromene-3-carboxylate Chemical compound ClC1=CC(C#N)=C2OC(C(F)(F)F)C(C(=O)OCC)=CC2=C1 DDLCNKXHDBMSSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VDMUQNZYCVYKMP-UHFFFAOYSA-N ethyl 6-chloro-8-formyl-2-(trifluoromethyl)-2h-chromene-3-carboxylate Chemical compound ClC1=CC(C=O)=C2OC(C(F)(F)F)C(C(=O)OCC)=CC2=C1 VDMUQNZYCVYKMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIOHMRKYODCPQF-UHFFFAOYSA-N ethyl 6-chloro-8-iodo-2-(trifluoromethyl)-2h-chromene-3-carboxylate Chemical compound ClC1=CC(I)=C2OC(C(F)(F)F)C(C(=O)OCC)=CC2=C1 IIOHMRKYODCPQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UXDXMUDNBPWPFF-UHFFFAOYSA-N ethyl 6-cyano-2-(trifluoromethyl)-2h-chromene-3-carboxylate Chemical compound N#CC1=CC=C2OC(C(F)(F)F)C(C(=O)OCC)=CC2=C1 UXDXMUDNBPWPFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KIADFFIAQBSTBM-UHFFFAOYSA-N ethyl 6-iodo-2-(trifluoromethyl)-2h-chromene-3-carboxylate Chemical compound IC1=CC=C2OC(C(F)(F)F)C(C(=O)OCC)=CC2=C1 KIADFFIAQBSTBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YZOVYWOANKOPEY-UHFFFAOYSA-N ethyl 6-methylsulfinyl-2-(trifluoromethyl)-2h-chromene-3-carboxylate Chemical compound CS(=O)C1=CC=C2OC(C(F)(F)F)C(C(=O)OCC)=CC2=C1 YZOVYWOANKOPEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HXYNZBFJNKBAGH-UHFFFAOYSA-N ethyl 7-tert-butyl-6-chloro-2-(trifluoromethyl)-2h-chromene-3-carboxylate Chemical compound ClC1=C(C(C)(C)C)C=C2OC(C(F)(F)F)C(C(=O)OCC)=CC2=C1 HXYNZBFJNKBAGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PBRWMWSEZMSPHT-UHFFFAOYSA-N ethyl 8-bromo-6-chloro-2-(trifluoromethyl)-2h-chromene-3-carboxylate Chemical compound ClC1=CC(Br)=C2OC(C(F)(F)F)C(C(=O)OCC)=CC2=C1 PBRWMWSEZMSPHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QVTBYJTWSJQLKH-UHFFFAOYSA-N ethyl 8-chloro-6-(4-chlorophenoxy)-2-(trifluoromethyl)-2h-chromene-3-carboxylate Chemical compound C=1C(Cl)=C2OC(C(F)(F)F)C(C(=O)OCC)=CC2=CC=1OC1=CC=C(Cl)C=C1 QVTBYJTWSJQLKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002024 ethyl acetate extract Substances 0.000 description 1
- 239000002038 ethyl acetate fraction Substances 0.000 description 1
- WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N ethyl formate Chemical compound CCOC=O WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004672 ethylcarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 125000006125 ethylsulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- OJCSPXHYDFONPU-UHFFFAOYSA-N etoac etoac Chemical compound CCOC(C)=O.CCOC(C)=O OJCSPXHYDFONPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N etoposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@H](C)OC[C@H]4O3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N 0.000 description 1
- 229960005420 etoposide Drugs 0.000 description 1
- LIQODXNTTZAGID-OCBXBXKTSA-N etoposide phosphate Chemical compound COC1=C(OP(O)(O)=O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@H](C)OC[C@H]4O3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 LIQODXNTTZAGID-OCBXBXKTSA-N 0.000 description 1
- HQMNCQVAMBCHCO-DJRRULDNSA-N etretinate Chemical compound CCOC(=O)\C=C(/C)\C=C\C=C(/C)\C=C\C1=C(C)C=C(OC)C(C)=C1C HQMNCQVAMBCHCO-DJRRULDNSA-N 0.000 description 1
- 229960002199 etretinate Drugs 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- NMUSYJAQQFHJEW-ARQDHWQXSA-N fazarabine Chemical compound O=C1N=C(N)N=CN1[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 NMUSYJAQQFHJEW-ARQDHWQXSA-N 0.000 description 1
- 229950005096 fazarabine Drugs 0.000 description 1
- 210000004996 female reproductive system Anatomy 0.000 description 1
- 229950003662 fenretinide Drugs 0.000 description 1
- 230000004761 fibrosis Effects 0.000 description 1
- 229950006000 flezelastine Drugs 0.000 description 1
- 235000013312 flour Nutrition 0.000 description 1
- ODKNJVUHOIMIIZ-RRKCRQDMSA-N floxuridine Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(F)=C1 ODKNJVUHOIMIIZ-RRKCRQDMSA-N 0.000 description 1
- 229960000961 floxuridine Drugs 0.000 description 1
- GIUYCYHIANZCFB-FJFJXFQQSA-N fludarabine phosphate Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC(F)=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(O)=O)[C@@H](O)[C@@H]1O GIUYCYHIANZCFB-FJFJXFQQSA-N 0.000 description 1
- 229960005304 fludarabine phosphate Drugs 0.000 description 1
- 125000004785 fluoromethoxy group Chemical group [H]C([H])(F)O* 0.000 description 1
- 150000003948 formamides Chemical class 0.000 description 1
- 229950010404 fostriecin Drugs 0.000 description 1
- 229960004783 fotemustine Drugs 0.000 description 1
- YAKWPXVTIGTRJH-UHFFFAOYSA-N fotemustine Chemical compound CCOP(=O)(OCC)C(C)NC(=O)N(CCCl)N=O YAKWPXVTIGTRJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 238000007306 functionalization reaction Methods 0.000 description 1
- 229940044658 gallium nitrate Drugs 0.000 description 1
- 229940083124 ganglion-blocking antiadrenergic secondary and tertiary amines Drugs 0.000 description 1
- 206010017758 gastric cancer Diseases 0.000 description 1
- 201000005917 gastric ulcer Diseases 0.000 description 1
- SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N gemcitabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1C(F)(F)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N 0.000 description 1
- 208000007565 gingivitis Diseases 0.000 description 1
- 229930189446 glidobactin Natural products 0.000 description 1
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 1
- 125000004440 haloalkylsulfinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001475 halogen functional group Chemical group 0.000 description 1
- 231100000869 headache Toxicity 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 201000011066 hemangioma Diseases 0.000 description 1
- 208000006454 hepatitis Diseases 0.000 description 1
- 231100000283 hepatitis Toxicity 0.000 description 1
- MCAHMSDENAOJFZ-BVXDHVRPSA-N herbimycin Chemical compound N1C(=O)\C(C)=C\C=C/[C@H](OC)[C@@H](OC(N)=O)\C(C)=C\[C@H](C)[C@@H](OC)[C@@H](OC)C[C@H](C)[C@@H](OC)C2=CC(=O)C=C1C2=O MCAHMSDENAOJFZ-BVXDHVRPSA-N 0.000 description 1
- 229930193320 herbimycin Natural products 0.000 description 1
- 125000004446 heteroarylalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004415 heterocyclylalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- UUVWYPNAQBNQJQ-UHFFFAOYSA-N hexamethylmelamine Chemical compound CN(C)C1=NC(N(C)C)=NC(N(C)C)=N1 UUVWYPNAQBNQJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QKGYJVXSKCDGOK-UHFFFAOYSA-N hexane;propan-2-ol Chemical compound CC(C)O.CCCCCC QKGYJVXSKCDGOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003104 hexanoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000005935 hexyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012907 honey Nutrition 0.000 description 1
- 229940125697 hormonal agent Drugs 0.000 description 1
- LLPOLZWFYMWNKH-CMKMFDCUSA-N hydrocodone Chemical compound C([C@H]1[C@H](N(CC[C@@]112)C)C3)CC(=O)[C@@H]1OC1=C2C3=CC=C1OC LLPOLZWFYMWNKH-CMKMFDCUSA-N 0.000 description 1
- 229960000240 hydrocodone Drugs 0.000 description 1
- TWXDDNPPQUTEOV-UHFFFAOYSA-N hydron;n-methyl-1-phenylpropan-2-amine;chloride Chemical compound Cl.CNC(C)CC1=CC=CC=C1 TWXDDNPPQUTEOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ORTFAQDWJHRMNX-UHFFFAOYSA-N hydroxidooxidocarbon(.) Chemical compound O[C]=O ORTFAQDWJHRMNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TUJKJAMUKRIRHC-UHFFFAOYSA-N hydroxyl Chemical compound [OH] TUJKJAMUKRIRHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000009610 hypersensitivity Effects 0.000 description 1
- 229960000908 idarubicin Drugs 0.000 description 1
- 229950006905 ilmofosine Drugs 0.000 description 1
- 125000002632 imidazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000677 immunologic agent Substances 0.000 description 1
- 229940124541 immunological agent Drugs 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 125000003453 indazolyl group Chemical group N1N=C(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000003406 indolizinyl group Chemical group C=1(C=CN2C=CC=CC12)* 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 201000004332 intermediate coronary syndrome Diseases 0.000 description 1
- 150000004694 iodide salts Chemical group 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N iodoethane Chemical compound CCI HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 229950010897 iproplatin Drugs 0.000 description 1
- UWKQSNNFCGGAFS-XIFFEERXSA-N irinotecan Chemical compound C1=C2C(CC)=C3CN(C(C4=C([C@@](C(=O)OC4)(O)CC)C=4)=O)C=4C3=NC2=CC=C1OC(=O)N(CC1)CCC1N1CCCCC1 UWKQSNNFCGGAFS-XIFFEERXSA-N 0.000 description 1
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000002551 irritable bowel syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 description 1
- 125000000904 isoindolyl group Chemical group C=1(NC=C2C=CC=CC12)* 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000006262 isopropyl amino sulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N isopropylamine Chemical compound CC(C)N JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001786 isothiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960005280 isotretinoin Drugs 0.000 description 1
- 208000012496 juvenile nasopharyngeal angiofibroma Diseases 0.000 description 1
- 102000048260 kappa Opioid Receptors Human genes 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- DKYWVDODHFEZIM-UHFFFAOYSA-N ketoprofen Chemical compound OC(=O)C(C)C1=CC=CC(C(=O)C=2C=CC=CC=2)=C1 DKYWVDODHFEZIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000991 ketoprofen Drugs 0.000 description 1
- BIOSTZMAOGCGSC-CYUGEGSCSA-N kt6149 Chemical compound C1N2C(C(C(C)=C(NCCSSCCNC(=O)CC[C@H](N)C(O)=O)C3=O)=O)=C3[C@@H](COC(N)=O)[C@@]2(OC)[C@@H]2[C@H]1N2 BIOSTZMAOGCGSC-CYUGEGSCSA-N 0.000 description 1
- 108010002060 leukoregulin Proteins 0.000 description 1
- VNYSSYRCGWBHLG-AMOLWHMGSA-N leukotriene B4 Chemical compound CCCCC\C=C/C[C@@H](O)\C=C\C=C\C=C/[C@@H](O)CCCC(O)=O VNYSSYRCGWBHLG-AMOLWHMGSA-N 0.000 description 1
- 229960005535 lidamycin Drugs 0.000 description 1
- 201000006721 lip cancer Diseases 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N lithium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound [Li+].C[Si](C)(C)[N-][Si](C)(C)C YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000103 lithium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910003002 lithium salt Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000002 lithium salts Chemical class 0.000 description 1
- UBJFKNSINUCEAL-UHFFFAOYSA-N lithium;2-methylpropane Chemical compound [Li+].C[C-](C)C UBJFKNSINUCEAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002247 lomustine Drugs 0.000 description 1
- 238000012153 long-term therapy Methods 0.000 description 1
- 229960003538 lonidamine Drugs 0.000 description 1
- WDRYRZXSPDWGEB-UHFFFAOYSA-N lonidamine Chemical compound C12=CC=CC=C2C(C(=O)O)=NN1CC1=CC=C(Cl)C=C1Cl WDRYRZXSPDWGEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YROQEQPFUCPDCP-UHFFFAOYSA-N losoxantrone Chemical compound OCCNCCN1N=C2C3=CC=CC(O)=C3C(=O)C3=C2C1=CC=C3NCCNCCO YROQEQPFUCPDCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 208000002780 macular degeneration Diseases 0.000 description 1
- 229950000547 mafosfamide Drugs 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- CRGZYKWWYNQGEC-UHFFFAOYSA-N magnesium;methanolate Chemical compound [Mg+2].[O-]C.[O-]C CRGZYKWWYNQGEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- JLICHNCFTLFZJN-HNNXBMFYSA-N meptazinol Chemical compound C=1C=CC(O)=CC=1[C@@]1(CC)CCCCN(C)C1 JLICHNCFTLFZJN-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 1
- 229960000365 meptazinol Drugs 0.000 description 1
- DZVCFNFOPIZQKX-LTHRDKTGSA-M merocyanine Chemical class [Na+].O=C1N(CCCC)C(=O)N(CCCC)C(=O)C1=C\C=C\C=C/1N(CCCS([O-])(=O)=O)C2=CC=CC=C2O\1 DZVCFNFOPIZQKX-LTHRDKTGSA-M 0.000 description 1
- LULAYUGMBFYYEX-UHFFFAOYSA-N metachloroperbenzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 LULAYUGMBFYYEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001797 methadone Drugs 0.000 description 1
- WSFSSNUMVMOOMR-NJFSPNSNSA-N methanone Chemical compound O=[14CH2] WSFSSNUMVMOOMR-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- 229960000485 methotrexate Drugs 0.000 description 1
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 1
- AZVARJHZBXHUSO-DZQVEHCYSA-N methyl (1R,4R,12S)-4-methyl-3,7-dioxo-10-(5,6,7-trimethoxy-1H-indole-2-carbonyl)-5,10-diazatetracyclo[7.4.0.01,12.02,6]trideca-2(6),8-diene-4-carboxylate Chemical compound COC1=C(OC)C(OC)=C2NC(C(=O)N3C[C@H]4C[C@]44C5=C(C(C=C43)=O)N[C@@](C5=O)(C)C(=O)OC)=CC2=C1 AZVARJHZBXHUSO-DZQVEHCYSA-N 0.000 description 1
- BOGFADYROAVVTF-MZHQLVBMSA-N methyl (2r,8s)-8-(chloromethyl)-4-hydroxy-2-methyl-1-oxo-6-(5,6,7-trimethoxy-1h-indole-2-carbonyl)-7,8-dihydro-3h-pyrrolo[3,2-e]indole-2-carboxylate Chemical compound COC1=C(OC)C(OC)=C2NC(C(=O)N3C[C@@H](CCl)C=4C5=C(C(=CC=43)O)N[C@@](C5=O)(C)C(=O)OC)=CC2=C1 BOGFADYROAVVTF-MZHQLVBMSA-N 0.000 description 1
- FUVBPRRZRLYXHG-XGIZJYENSA-N methyl (2r,8s)-8-chloro-4-hydroxy-7-methyl-1-oxo-6-(5,6,7-trimethoxy-1h-indole-2-carbonyl)-3,7,8,9-tetrahydro-2h-pyrrolo[3,2-f]quinoline-2-carboxylate Chemical compound COC1=C(OC)C(OC)=C2NC(C(=O)N3C(C)[C@@H](Cl)CC=4C5=C(C(=CC=43)O)N[C@H](C5=O)C(=O)OC)=CC2=C1 FUVBPRRZRLYXHG-XGIZJYENSA-N 0.000 description 1
- 125000006261 methyl amino sulfonyl group Chemical group [H]N(C([H])([H])[H])S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 description 1
- 125000006216 methylsulfinyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)=O 0.000 description 1
- PQLXHQMOHUQAKB-UHFFFAOYSA-N miltefosine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCOP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C PQLXHQMOHUQAKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003775 miltefosine Drugs 0.000 description 1
- 108010087673 minactivin Proteins 0.000 description 1
- CFCUWKMKBJTWLW-BKHRDMLASA-N mithramycin Chemical compound O([C@@H]1C[C@@H](O[C@H](C)[C@H]1O)OC=1C=C2C=C3C[C@H]([C@@H](C(=O)C3=C(O)C2=C(O)C=1C)O[C@@H]1O[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](O[C@@H]2O[C@H](C)[C@H](O)[C@H](O[C@@H]3O[C@H](C)[C@@H](O)[C@@](C)(O)C3)C2)C1)[C@H](OC)C(=O)[C@@H](O)[C@@H](C)O)[C@H]1C[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](C)O1 CFCUWKMKBJTWLW-BKHRDMLASA-N 0.000 description 1
- 229950010913 mitolactol Drugs 0.000 description 1
- VFKZTMPDYBFSTM-GUCUJZIJSA-N mitolactol Chemical compound BrC[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CBr VFKZTMPDYBFSTM-GUCUJZIJSA-N 0.000 description 1
- 229960004857 mitomycin Drugs 0.000 description 1
- 229950001745 mitonafide Drugs 0.000 description 1
- 229960001156 mitoxantrone Drugs 0.000 description 1
- KKZJGLLVHKMTCM-UHFFFAOYSA-N mitoxantrone Chemical compound O=C1C2=C(O)C=CC(O)=C2C(=O)C2=C1C(NCCNCCO)=CC=C2NCCNCCO KKZJGLLVHKMTCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006682 monohaloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- FOYWNSCCNCUEPU-UHFFFAOYSA-N mopidamol Chemical compound C12=NC(N(CCO)CCO)=NC=C2N=C(N(CCO)CCO)N=C1N1CCCCC1 FOYWNSCCNCUEPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950010718 mopidamol Drugs 0.000 description 1
- 229960005181 morphine Drugs 0.000 description 1
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- IYIYMCASGKQOCZ-DJRRULDNSA-N motretinide Chemical compound CCNC(=O)\C=C(/C)\C=C\C=C(/C)\C=C\C1=C(C)C=C(OC)C(C)=C1C IYIYMCASGKQOCZ-DJRRULDNSA-N 0.000 description 1
- 229960005406 motretinide Drugs 0.000 description 1
- 102000051367 mu Opioid Receptors Human genes 0.000 description 1
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 208000013465 muscle pain Diseases 0.000 description 1
- 206010028417 myasthenia gravis Diseases 0.000 description 1
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 1
- 208000031225 myocardial ischemia Diseases 0.000 description 1
- 239000003158 myorelaxant agent Substances 0.000 description 1
- FGNGTWFJQFTFGN-UHFFFAOYSA-N n,n,n',n'-tetramethylethane-1,2-diamine Chemical compound CN(C)CCN(C)C.CN(C)CCN(C)C FGNGTWFJQFTFGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XXZNFWHGOMHWCO-UHFFFAOYSA-N n,n-diethylthiohydroxylamine Chemical compound CCN(S)CC XXZNFWHGOMHWCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PHWISQNXPLXQRU-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylcarbamothioyl chloride Chemical compound CN(C)C(Cl)=S PHWISQNXPLXQRU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QEIMBUYAZCMEGX-UHFFFAOYSA-N n-(2-chloroethyldiazenyl)-n-methylacetamide Chemical compound CC(=O)N(C)N=NCCCl QEIMBUYAZCMEGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQGRFQCUGLKSAV-JTQLQIEISA-N n-[(3s)-2,6-dioxopiperidin-3-yl]-2-phenylacetamide Chemical compound N([C@@H]1C(NC(=O)CC1)=O)C(=O)CC1=CC=CC=C1 OQGRFQCUGLKSAV-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- NJSMWLQOCQIOPE-OCHFTUDZSA-N n-[(e)-[10-[(e)-(4,5-dihydro-1h-imidazol-2-ylhydrazinylidene)methyl]anthracen-9-yl]methylideneamino]-4,5-dihydro-1h-imidazol-2-amine Chemical compound N1CCN=C1N\N=C\C(C1=CC=CC=C11)=C(C=CC=C2)C2=C1\C=N\NC1=NCCN1 NJSMWLQOCQIOPE-OCHFTUDZSA-N 0.000 description 1
- XEFNBUBDJCJOGM-OUJCMCIWSA-N n-[1-[(2r,3s,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-2-oxopyrimidin-4-yl]hexadecanamide Chemical compound O=C1N=C(NC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)C=CN1[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 XEFNBUBDJCJOGM-OUJCMCIWSA-N 0.000 description 1
- ZBOYHAZRFJBUEL-UHFFFAOYSA-N n-[2-(4-benzhydryloxypiperidin-1-yl)ethyl]-3-hydroxy-5-(pyridin-3-ylmethoxy)naphthalene-2-carboxamide Chemical compound C1=CC=C2C=C(C(=O)NCCN3CCC(CC3)OC(C=3C=CC=CC=3)C=3C=CC=CC=3)C(O)=CC2=C1OCC1=CC=CN=C1 ZBOYHAZRFJBUEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FODMSVBVCPOQRL-UHFFFAOYSA-N n-[2-[4-(3-aminopropylamino)butylamino]-1-hydroxy-2-oxoethyl]-7-(diaminomethylideneamino)heptanamide;hydrochloride Chemical compound [Cl-].NC(N)=NCCCCCCC(=O)NC(O)C(=O)NCCCCNCCC[NH3+] FODMSVBVCPOQRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BLSOATWWAGIRGE-UHFFFAOYSA-N n-[5-[[5-[(3-amino-3-iminopropyl)carbamoyl]-1-methylpyrrol-3-yl]carbamoyl]-1-methylpyrrol-3-yl]-4-[[4-[bis(2-chloroethyl)amino]benzoyl]amino]-1-methylpyrrole-2-carboxamide;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=C(C(=O)NCCC(N)=N)N(C)C=C1NC(=O)C1=CC(NC(=O)C=2N(C=C(NC(=O)C=3C=CC(=CC=3)N(CCCl)CCCl)C=2)C)=CN1C BLSOATWWAGIRGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UPBAOYRENQEPJO-UHFFFAOYSA-N n-[5-[[5-[(3-amino-3-iminopropyl)carbamoyl]-1-methylpyrrol-3-yl]carbamoyl]-1-methylpyrrol-3-yl]-4-formamido-1-methylpyrrole-2-carboxamide Chemical compound CN1C=C(NC=O)C=C1C(=O)NC1=CN(C)C(C(=O)NC2=CN(C)C(C(=O)NCCC(N)=N)=C2)=C1 UPBAOYRENQEPJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- KXMAIWXPZGQNCR-KRWDZBQOSA-N n-propyl-10-[(2s)-1-pyrrolidin-1-ylpropan-2-yl]phenothiazine-2-carboxamide Chemical compound C([C@H](C)N1C2=CC=CC=C2SC2=CC=C(C=C21)C(=O)NCCC)N1CCCC1 KXMAIWXPZGQNCR-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 1
- AUWFXUHWMBMPTI-UHFFFAOYSA-N n-pyrazin-2-ylnitrous amide Chemical compound O=NNC1=CN=CC=N1 AUWFXUHWMBMPTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004270 nabumetone Drugs 0.000 description 1
- 229950011492 nafazatrom Drugs 0.000 description 1
- 150000005209 naphthoic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000001038 naphthoyl group Chemical group C1(=CC=CC2=CC=CC=C12)C(=O)* 0.000 description 1
- 230000014399 negative regulation of angiogenesis Effects 0.000 description 1
- 201000003142 neovascular glaucoma Diseases 0.000 description 1
- 201000008383 nephritis Diseases 0.000 description 1
- 239000002742 neurokinin 1 receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 208000013315 neuromuscular junction disease Diseases 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 1
- RCALDWJXTVCBAZ-UHFFFAOYSA-N oct-1-enylbenzene Chemical compound CCCCCCC=CC1=CC=CC=C1 RCALDWJXTVCBAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YVPOTNAPPSUMJX-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid;phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O YVPOTNAPPSUMJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002700 octreotide Drugs 0.000 description 1
- 229940005483 opioid analgesics Drugs 0.000 description 1
- 125000001979 organolithium group Chemical group 0.000 description 1
- 238000007122 ortho-metalation reaction Methods 0.000 description 1
- 235000010292 orthophenyl phenol Nutrition 0.000 description 1
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 description 1
- 125000001715 oxadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- DWAFYCQODLXJNR-BNTLRKBRSA-L oxaliplatin Chemical compound O1C(=O)C(=O)O[Pt]11N[C@@H]2CCCC[C@H]2N1 DWAFYCQODLXJNR-BNTLRKBRSA-L 0.000 description 1
- 229960001756 oxaliplatin Drugs 0.000 description 1
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 description 1
- 229960002085 oxycodone Drugs 0.000 description 1
- 229940094443 oxytocics prostaglandins Drugs 0.000 description 1
- VREZDOWOLGNDPW-UHFFFAOYSA-N pancratistatine Natural products C1=C2C3C(O)C(O)C(O)C(O)C3NC(=O)C2=C(O)C2=C1OCO2 VREZDOWOLGNDPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 229960002340 pentostatin Drugs 0.000 description 1
- FPVKHBSQESCIEP-JQCXWYLXSA-N pentostatin Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(N=CNC[C@H]2O)=C2N=C1 FPVKHBSQESCIEP-JQCXWYLXSA-N 0.000 description 1
- QIMGFXOHTOXMQP-GFAGFCTOSA-N peplomycin Chemical compound N([C@H](C(=O)N[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)NCCC=1SC=C(N=1)C=1SC=C(N=1)C(=O)NCCCN[C@@H](C)C=1C=CC=CC=1)[C@@H](O[C@H]1[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1)O[C@@H]1[C@H]([C@@H](OC(N)=O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)C=1NC=NC=1)C(=O)C1=NC([C@H](CC(N)=O)NC[C@H](N)C(N)=O)=NC(N)=C1C QIMGFXOHTOXMQP-GFAGFCTOSA-N 0.000 description 1
- 229950003180 peplomycin Drugs 0.000 description 1
- 150000002978 peroxides Chemical class 0.000 description 1
- 239000000575 pesticide Substances 0.000 description 1
- 229960000482 pethidine Drugs 0.000 description 1
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 239000003444 phase transfer catalyst Substances 0.000 description 1
- DDBREPKUVSBGFI-UHFFFAOYSA-N phenobarbital Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O DDBREPKUVSBGFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HXITXNWTGFUOAU-UHFFFAOYSA-N phenylboronic acid Chemical class OB(O)C1=CC=CC=C1 HXITXNWTGFUOAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000011007 phosphoric acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000003016 phosphoric acids Chemical class 0.000 description 1
- FGNPPWFDUWSHQL-UPEPMZDMSA-N pilatin Chemical compound O=CC1=C[C@]2(O)[C@H](OC(=O)/C=C/CCC)C(C)(C)C[C@@H]2[C@]23C(=O)O[C@H](O)[C@@]21C3 FGNPPWFDUWSHQL-UPEPMZDMSA-N 0.000 description 1
- 239000001739 pinus spp. Substances 0.000 description 1
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960001221 pirarubicin Drugs 0.000 description 1
- 229960003171 plicamycin Drugs 0.000 description 1
- 201000006292 polyarteritis nodosa Diseases 0.000 description 1
- 208000005987 polymyositis Diseases 0.000 description 1
- 150000004032 porphyrins Chemical class 0.000 description 1
- 230000002980 postoperative effect Effects 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910052939 potassium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011151 potassium sulphates Nutrition 0.000 description 1
- UAJUXJSXCLUTNU-UHFFFAOYSA-N pranlukast Chemical compound C=1C=C(OCCCCC=2C=CC=CC=2)C=CC=1C(=O)NC(C=1)=CC=C(C(C=2)=O)C=1OC=2C=1N=NNN=1 UAJUXJSXCLUTNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004583 pranlukast Drugs 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 238000012910 preclinical development Methods 0.000 description 1
- 229960004694 prednimustine Drugs 0.000 description 1
- 208000026440 premature labor Diseases 0.000 description 1
- CPTBDICYNRMXFX-UHFFFAOYSA-N procarbazine Chemical compound CNNCC1=CC=C(C(=O)NC(C)C)C=C1 CPTBDICYNRMXFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000624 procarbazine Drugs 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 229960003857 proglumide Drugs 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004742 propyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- XEYBRNLFEZDVAW-UHFFFAOYSA-N prostaglandin E2 Natural products CCCCCC(O)C=CC1C(O)CC(=O)C1CC=CCCCC(O)=O XEYBRNLFEZDVAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SGUKUZOVHSFKPH-YNNPMVKQSA-N prostaglandin G2 Chemical compound C1[C@@H]2OO[C@H]1[C@H](/C=C/[C@@H](OO)CCCCC)[C@H]2C\C=C/CCCC(O)=O SGUKUZOVHSFKPH-YNNPMVKQSA-N 0.000 description 1
- YIBNHAJFJUQSRA-YNNPMVKQSA-N prostaglandin H2 Chemical compound C1[C@@H]2OO[C@H]1[C@H](/C=C/[C@@H](O)CCCCC)[C@H]2C\C=C/CCCC(O)=O YIBNHAJFJUQSRA-YNNPMVKQSA-N 0.000 description 1
- 239000002599 prostaglandin synthase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 125000004309 pyranyl group Chemical group O1C(C=CC=C1)* 0.000 description 1
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005344 pyridylmethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C(=N1)C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- BOGFADYROAVVTF-UHFFFAOYSA-N pyrindamycin A Natural products COC1=C(OC)C(OC)=C2NC(C(=O)N3CC(CCl)C=4C5=C(C(=CC=43)O)NC(C5=O)(C)C(=O)OC)=CC2=C1 BOGFADYROAVVTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001422 pyrrolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960000948 quinine Drugs 0.000 description 1
- 239000000718 radiation-protective agent Substances 0.000 description 1
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 1
- 229960002185 ranimustine Drugs 0.000 description 1
- ZAHRKKWIAAJSAO-UHFFFAOYSA-N rapamycin Natural products COCC(O)C(=C/C(C)C(=O)CC(OC(=O)C1CCCCN1C(=O)C(=O)C2(O)OC(CC(OC)C(=CC=CC=CC(C)CC(C)C(=O)C)C)CCC2C)C(C)CC3CCC(O)C(C3)OC)C ZAHRKKWIAAJSAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMKDZUISNHGIBY-UHFFFAOYSA-N razoxane Chemical compound C1C(=O)NC(=O)CN1C(C)CN1CC(=O)NC(=O)C1 BMKDZUISNHGIBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000460 razoxane Drugs 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 1
- 229930002330 retinoic acid Natural products 0.000 description 1
- 230000000250 revascularization Effects 0.000 description 1
- 201000003068 rheumatic fever Diseases 0.000 description 1
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 1
- OWPCHSCAPHNHAV-LMONGJCWSA-N rhizoxin Chemical compound C/C([C@H](OC)[C@@H](C)[C@@H]1C[C@H](O)[C@]2(C)O[C@@H]2/C=C/[C@@H](C)[C@]2([H])OC(=O)C[C@@](C2)(C[C@@H]2O[C@H]2C(=O)O1)[H])=C\C=C\C(\C)=C\C1=COC(C)=N1 OWPCHSCAPHNHAV-LMONGJCWSA-N 0.000 description 1
- 230000000630 rising effect Effects 0.000 description 1
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 description 1
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 description 1
- 201000000306 sarcoidosis Diseases 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 1
- 229960003440 semustine Drugs 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- XGVXKJKTISMIOW-ZDUSSCGKSA-N simurosertib Chemical compound N1N=CC(C=2SC=3C(=O)NC(=NC=3C=2)[C@H]2N3CCC(CC3)C2)=C1C XGVXKJKTISMIOW-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- QFJCIRLUMZQUOT-HPLJOQBZSA-N sirolimus Chemical compound C1C[C@@H](O)[C@H](OC)C[C@@H]1C[C@@H](C)[C@H]1OC(=O)[C@@H]2CCCCN2C(=O)C(=O)[C@](O)(O2)[C@H](C)CC[C@H]2C[C@H](OC)/C(C)=C/C=C/C=C/[C@@H](C)C[C@@H](C)C(=O)[C@H](OC)[C@H](O)/C(C)=C/[C@@H](C)C(=O)C1 QFJCIRLUMZQUOT-HPLJOQBZSA-N 0.000 description 1
- 229960002930 sirolimus Drugs 0.000 description 1
- 208000017520 skin disease Diseases 0.000 description 1
- 229950010372 sobuzoxane Drugs 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017550 sodium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000003195 sodium channel blocking agent Substances 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- DVQHRBFGRZHMSR-UHFFFAOYSA-N sodium methyl 2,2-dimethyl-4,6-dioxo-5-(N-prop-2-enoxy-C-propylcarbonimidoyl)cyclohexane-1-carboxylate Chemical compound [Na+].C=CCON=C(CCC)[C-]1C(=O)CC(C)(C)C(C(=O)OC)C1=O DVQHRBFGRZHMSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L sodium thiosulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=S AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000019345 sodium thiosulphate Nutrition 0.000 description 1
- XZPVPNZTYPUODG-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;dihydrate Chemical compound O.O.[Na+].[Cl-] XZPVPNZTYPUODG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 1
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 1
- XKLZIVIOZDNKEQ-CLQLPEFOSA-N sparsomycin Chemical compound CSC[S@](=O)C[C@H](CO)NC(=O)\C=C\C1=C(C)NC(=O)NC1=O XKLZIVIOZDNKEQ-CLQLPEFOSA-N 0.000 description 1
- 229950009641 sparsomycin Drugs 0.000 description 1
- XKLZIVIOZDNKEQ-UHFFFAOYSA-N sparsomycin Natural products CSCS(=O)CC(CO)NC(=O)C=CC1=C(C)NC(=O)NC1=O XKLZIVIOZDNKEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950006315 spirogermanium Drugs 0.000 description 1
- 229950006050 spiromustine Drugs 0.000 description 1
- 201000005671 spondyloarthropathy Diseases 0.000 description 1
- 108010042747 stallimycin Proteins 0.000 description 1
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 1
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 1
- 201000011549 stomach cancer Diseases 0.000 description 1
- LLWMPGSQZXZZAE-UHFFFAOYSA-N stypoldione Natural products C1C(C(C(=O)C=C2C)=O)=C2OC21C1(C)CCC3C(C)(C)C(O)CCC3(C)C1CCC2C LLWMPGSQZXZZAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000859 sublimation Methods 0.000 description 1
- 230000008022 sublimation Effects 0.000 description 1
- 239000003890 substance P antagonist Substances 0.000 description 1
- 125000005864 sulfonamidyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 1
- SRXBXVZOQNUGMC-UBOCCBBCSA-N sun-0237 Chemical compound O[C@@H]([C@]1(C)[C@@H]23)C(=O)C=C(C)[C@@H]1C[C@@H]1[C@@]43CO[C@@]2(O)[C@H](O)C(=C)[C@@H]4[C@@H](OC(=O)/C=C/CCCCCCCC)C(=O)O1 SRXBXVZOQNUGMC-UBOCCBBCSA-N 0.000 description 1
- XOCICDFNNMOAKJ-OLGFVZGESA-N sun-2071 Chemical compound O[C@@H]([C@]1(C)[C@@H]23)C(=O)C=C(C)[C@@H]1C[C@@H]1[C@@]43CO[C@@]2(O)[C@H](O)C(=C)[C@@H]4[C@@H](OC(=O)/C=C(C)/CCCCC)C(=O)O1 XOCICDFNNMOAKJ-OLGFVZGESA-N 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 1
- 201000000596 systemic lupus erythematosus Diseases 0.000 description 1
- 108010021891 tallimustine Proteins 0.000 description 1
- 229950010168 tauromustine Drugs 0.000 description 1
- 229960004964 temozolomide Drugs 0.000 description 1
- 201000004415 tendinitis Diseases 0.000 description 1
- LXIKEPCNDFVJKC-QXMHVHEDSA-N tenidap Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2N(C(=O)N)C(=O)\C1=C(/O)C1=CC=CS1 LXIKEPCNDFVJKC-QXMHVHEDSA-N 0.000 description 1
- 229960003676 tenidap Drugs 0.000 description 1
- NRUKOCRGYNPUPR-QBPJDGROSA-N teniposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@@H](OC[C@H]4O3)C=3SC=CC=3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 NRUKOCRGYNPUPR-QBPJDGROSA-N 0.000 description 1
- 229960001278 teniposide Drugs 0.000 description 1
- XYKWNRUXCOIMFZ-UHFFFAOYSA-N tepoxalin Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1N1C(C=2C=CC(Cl)=CC=2)=CC(CCC(=O)N(C)O)=N1 XYKWNRUXCOIMFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950009638 tepoxalin Drugs 0.000 description 1
- 229950008703 teroxirone Drugs 0.000 description 1
- 125000004213 tert-butoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(O*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- DPKBAXPHAYBPRL-UHFFFAOYSA-M tetrabutylazanium;iodide Chemical compound [I-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC DPKBAXPHAYBPRL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WHRNULOCNSKMGB-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran thf Chemical compound C1CCOC1.C1CCOC1 WHRNULOCNSKMGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001712 tetrahydronaphthyl group Chemical group C1(CCCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- PHCBRBWANGJMHS-UHFFFAOYSA-J tetrasodium;disulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O.[O-]S([O-])(=O)=O PHCBRBWANGJMHS-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- WROMPOXWARCANT-UHFFFAOYSA-N tfa trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.OC(=O)C(F)(F)F WROMPOXWARCANT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCTJIMXXSXQXRI-KYJUHHDHSA-N thalicarpine Chemical compound CN1CCC2=CC(OC)=C(OC)C3=C2[C@@H]1CC1=C3C=C(OC)C(OC2=C(C[C@H]3C4=CC(OC)=C(OC)C=C4CCN3C)C=C(C(=C2)OC)OC)=C1 ZCTJIMXXSXQXRI-KYJUHHDHSA-N 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 125000001113 thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001984 thiazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005301 thienylmethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(S1)C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 description 1
- 206010043778 thyroiditis Diseases 0.000 description 1
- 229960003723 tiazofurine Drugs 0.000 description 1
- FVRDYQYEVDDKCR-DBRKOABJSA-N tiazofurine Chemical compound NC(=O)C1=CSC([C@H]2[C@@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O2)O)=N1 FVRDYQYEVDDKCR-DBRKOABJSA-N 0.000 description 1
- 229960003087 tioguanine Drugs 0.000 description 1
- 229950004047 tiprotimod Drugs 0.000 description 1
- 208000037816 tissue injury Diseases 0.000 description 1
- 229930003802 tocotrienol Natural products 0.000 description 1
- 239000011731 tocotrienol Substances 0.000 description 1
- 235000019148 tocotrienols Nutrition 0.000 description 1
- 208000004371 toothache Diseases 0.000 description 1
- UCFGDBYHRUNTLO-QHCPKHFHSA-N topotecan Chemical compound C1=C(O)C(CN(C)C)=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 UCFGDBYHRUNTLO-QHCPKHFHSA-N 0.000 description 1
- 229960004380 tramadol Drugs 0.000 description 1
- TVYLLZQTGLZFBW-GOEBONIOSA-N tramadol Natural products COC1=CC=CC([C@@]2(O)[C@@H](CCCC2)CN(C)C)=C1 TVYLLZQTGLZFBW-GOEBONIOSA-N 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LLPOLZWFYMWNKH-UHFFFAOYSA-N trans-dihydrocodeinone Natural products C1C(N(CCC234)C)C2CCC(=O)C3OC2=C4C1=CC=C2OC LLPOLZWFYMWNKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 229960001727 tretinoin Drugs 0.000 description 1
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- SYUVAXDZVWPKSI-UHFFFAOYSA-N tributyl(phenyl)stannane Chemical compound CCCC[Sn](CCCC)(CCCC)C1=CC=CC=C1 SYUVAXDZVWPKSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DBGVGMSCBYYSLD-UHFFFAOYSA-N tributylstannane Chemical compound CCCC[SnH](CCCC)CCCC DBGVGMSCBYYSLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000008648 triflates Chemical class 0.000 description 1
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N triflic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BXDAOUXDMHXPDI-UHFFFAOYSA-N trifluoperazine hydrochloride Chemical compound [H+].[H+].[Cl-].[Cl-].C1CN(C)CCN1CCCN1C2=CC(C(F)(F)F)=CC=C2SC2=CC=CC=C21 BXDAOUXDMHXPDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004044 trifluoroacetyl group Chemical group FC(C(=O)*)(F)F 0.000 description 1
- 125000001889 triflyl group Chemical group FC(F)(F)S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- WVLBCYQITXONBZ-UHFFFAOYSA-N trimethyl phosphate Chemical compound COP(=O)(OC)OC WVLBCYQITXONBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NOYPYLRCIDNJJB-UHFFFAOYSA-N trimetrexate Chemical compound COC1=C(OC)C(OC)=CC(NCC=2C(=C3C(N)=NC(N)=NC3=CC=2)C)=C1 NOYPYLRCIDNJJB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001099 trimetrexate Drugs 0.000 description 1
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 1
- 229940046728 tumor necrosis factor alpha inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000002451 tumor necrosis factor inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229940036248 turpentine Drugs 0.000 description 1
- 229940121358 tyrosine kinase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 150000004917 tyrosine kinase inhibitor derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 231100000397 ulcer Toxicity 0.000 description 1
- JABYJIQOLGWMQW-UHFFFAOYSA-N undec-4-ene Chemical compound CCCCCCC=CCCC JABYJIQOLGWMQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003774 valeryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
- OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N vincristine Chemical compound C([N@]1C[C@@H](C[C@]2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C([C@]56[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]7(CC)C=CCN([C@H]67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)C[C@@](C1)(O)CC)CC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 1
- 229960004528 vincristine Drugs 0.000 description 1
- OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N vincristine Natural products C1C(CC)(O)CC(CC2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C(C56C(C(C(OC(C)=O)C7(CC)C=CCN(C67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)CN1CCC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GBABOYUKABKIAF-GHYRFKGUSA-N vinorelbine Chemical compound C1N(CC=2C3=CC=CC=C3NC=22)CC(CC)=C[C@H]1C[C@]2(C(=O)OC)C1=CC([C@]23[C@H]([C@]([C@H](OC(C)=O)[C@]4(CC)C=CCN([C@H]34)CC2)(O)C(=O)OC)N2C)=C2C=C1OC GBABOYUKABKIAF-GHYRFKGUSA-N 0.000 description 1
- 229960002066 vinorelbine Drugs 0.000 description 1
- IQDSXWRQCKDBMW-NSFJATOBSA-N vintriptol Chemical compound C([C@@H](C[C@@](O)(CC)C1)C[C@@]2(C3=C(OC)C=C4N(C)[C@H]5[C@@]([C@@H]([C@]6(CC)C=CCN7CC[C@]5([C@H]67)C4=C3)O)(O)C(=O)N[C@@H](CC=3C4=CC=CC=C4NC=3)C(=O)OCC)C(=O)OC)N1CCC1=C2NC2=CC=CC=C12 IQDSXWRQCKDBMW-NSFJATOBSA-N 0.000 description 1
- 229950003415 vintriptol Drugs 0.000 description 1
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 description 1
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 1
- SASUFNRGCZMRFD-WVKTXKMSSA-N withanolide Chemical compound C1C(C)=C(C)C(=O)O[C@@H]1[C@](C)(O)[C@@H]1[C@@]2(C)CC[C@@H]3[C@@]4(C)C(=O)C=C[C@H](O)[C@@]54O[C@@H]5C[C@H]3[C@@H]2CC1 SASUFNRGCZMRFD-WVKTXKMSSA-N 0.000 description 1
- 229960000523 zalcitabine Drugs 0.000 description 1
- BPKIMPVREBSLAJ-QTBYCLKRSA-N ziconotide Chemical compound C([C@H]1C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H]2C(=O)N[C@@H]3C(=O)N[C@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CSSC2)C(N)=O)=O)CSSC[C@H](NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@@H](N)CSSC3)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](C(N1)=O)CCSC)[C@@H](C)O)C1=CC=C(O)C=C1 BPKIMPVREBSLAJ-QTBYCLKRSA-N 0.000 description 1
- MWLSOWXNZPKENC-SSDOTTSWSA-N zileuton Chemical compound C1=CC=C2SC([C@H](N(O)C(N)=O)C)=CC2=C1 MWLSOWXNZPKENC-SSDOTTSWSA-N 0.000 description 1
- 229960005332 zileuton Drugs 0.000 description 1
- GTLDTDOJJJZVBW-UHFFFAOYSA-N zinc cyanide Chemical compound [Zn+2].N#[C-].N#[C-] GTLDTDOJJJZVBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBTUMDXHSRTGRV-ALTNURHMSA-N zorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(\C)=N\NC(=O)C=1C=CC=CC=1)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 FBTUMDXHSRTGRV-ALTNURHMSA-N 0.000 description 1
- 229960000641 zorubicin Drugs 0.000 description 1
- 108020001588 κ-opioid receptors Proteins 0.000 description 1
- 108020001612 μ-opioid receptors Proteins 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
- C07D215/54—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
- C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
- C07D311/22—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
- C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
- C07D311/58—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
- C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D311/78—Ring systems having three or more relevant rings
- C07D311/92—Naphthopyrans; Hydrogenated naphthopyrans
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D335/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D335/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D335/06—Benzothiopyrans; Hydrogenated benzothiopyrans
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
- C07D407/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings
- C07D407/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
- C07D407/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings
- C07D407/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D491/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D493/00—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system
- C07D493/02—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D493/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Immunology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pyrane Compounds (AREA)
- Medicines Containing Plant Substances (AREA)
- Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
- Quinoline Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
Description
Srodni slučajevi
Ovo je djelomice nastavak prijave serijski broj 09/062,537, nadnevka 17. travnja 1998, što je djelomice nastavak prijave serijski broj 60/044,485, nadnevka 21. travnja 1997.
Područje izuma
Ovaj izum nalazi se u području protuupalnih farmaceutskih agenasa i specifično se odnosi na spojeve, pripravke i metode za obradbu smetnja prouzročenih ciklooksigenazom-2, kao što su smetnje povezane s upalama.
Pozadina izuma
Prostaglandini igraju glavnu ulogu u upalnim procesima i inhibicija proizvodnje prostaglandina, ponajprije proizvodnje PGG2, PGH2 i PGE2 postala je općenitim ciljem u otkrivanju protuupalnih lijekova. Međutim, uobičajeni nesteroidni protuupalni lijekovi (NSAIDS) koji su djelotvorni u smanjenju prostaglandinom induciranih bolova i oticanja povezanim s upalnim procesima, također su aktivni u utjecanju na druge prostaglandinom regulirane procese, koji nisu povezani s upalnim procesima. Stoga primjena visokih doza najčešćih NSAID-a može proizvesti ozbiljne sporedne učinke, uključujući po život opasne ulkuse, što ograničuje njihov terapijski potencijal. Jedna od alternativa za NSAID je primjena kortikosteroida, koji imaju čak drastičnije sporedne učinke, posebice kada je uključena dugotrajna terapija.
Nađeno je da raniji NSAID sprječavaju proizvodnju prostaglandina inhibicijom enzima u humanom tijeku arahidonska kiselina/prostaglandin, uključujući enzim ciklooksigenazu (COX). Novije otkriće enzima koji se inducira, povezanog s upalom (nazvan "ciklooksigenazom-2 (COX-2)" ili "prostaglandin G/H sintazom II"), pribavlja uspješan cilj inhibicije koji učinkovitije smanjuje upalu i proizvodi manje sporednih učinaka i manje drastične sporedne učinke.
Nedavno je provedeno znatno istraživanje o nekim od uloga ciklooksigenaze-2. Nađeno je da je COX-2 povezan s benignim i malignim tumorima (K. Subbaramaiah et al., Proc. Soc. Exp. Biol. Med., 216, 201 (1997)) uključujući rak pluća (T. Hida et al., Anticancer Res., 18, 775-82 (1998)), Barrettov ezofagus (K. Wilson, Cancer Res., 58, 2929-34 (1998)) i rak kože (S. Buciartan et al., Carcinogenesis, 19, 723-29 (1998)). Ekspresija se zbiva u zračnim stanicama s implikacijom u astmi (P. Barnes et al., Lung Biol. Health Dis., 114, 111-27 (1998)). COX-2 također ima ulogu između ostaloga u preranom porodu, angiogenezi (M. Tsujii et al. Ćeli, 93, 705-16 (1998)), vaskularnom odbacivanju (H. Bustos, J. Clin. Invest., 100, 1150-SB (1997)), HlV-om induciranoj apoptozi (G. Bagetta et al., Biochem. Biophys. Res. Commun., 244, 819-24 (1998)), neurodegeneraciji (T. Sandhya at al., Brain Res., 788, 223-31 (1998)), upalnoj crijevnoj bolesti ("bowel disease"), kolitisu, (I. Singer at al., Gastroenterology, 115, 297-306 (1998)), cerebralnoj ishemiji (S. Nogawa et al., Proc. Natl. Acad. Sci., 95, 10966-71 (1998)), hipertenziji (A. Nasjletti, Hypertension, 31, 194-200 (1997)).
Lijekovi koji inhibiraju ciklooksigenazu djeluju između ostaloga na crijevni karcinom (T. Kawamori et al., Cancer Res., 58, 409-12 (1998)), alergijskl neuritis (K. Miyarnoto et al., Neuro Report, 9, 2331-4 (1996)), demenciju, infekcije od opekotina (H. Shoup, J. Trauma: Inj., Infec., Crit care, 45, 215-21 (1996)), citomegalovirusnu infektivnost (E. Speir et al., Circ. Res., 83, 210-16 (1998)). lumbago (H. Bosch, Curr. Med. Res. Opin., 14, 29-36 (1997)).
Donje referencije koje opisuju protuupalnu djelotvornost, prikazuju kontinuirane napore za pronalaženjem sigurnog i djelotvornog protuupalnog agensa. U njima opisani novi derivati benzopirana, dihidrokinolina, benzotiopirana i dihidronaftalena, takvi su sigurni i također učinkoviti agensi koji potiču takve napore. Supstituirani derivati benzopirana, dihidrokinolina, benzotiopirana i dihidronaftalena, u njima opisani, selektivno inhibiraju ciklooksigenazu-2 iznad ciklooksigenaze-1.
US patent br. 5,618,843, od Fisher et al., generički opisuje kiselinom supstituirane bicikličke cjeline kao Ilb/IIIa antagoniste. WO 94/13659, objavljen 23. lipnja 1994, opisuje fuzionirane benzo spojeve za obradbu poremećaja u CNS. Manrao et al. (J. Indian. Counc. Chem., 12, 38-41 (1996)) opisuje s karboksi kumarinimidne derivate i njihovu protugljivičnu aktivnost. US patent br. 5,348,976, od Shibata et al., opisuje amidom supstituirane benzopirane kao protugljivična sredstva.
WO 96/40110 objavljen 19. prosinca 1996., opisuje derivate benzopirana kao modulatore tirozin kinaze. Loiodice et al. (Tetrahedron, 6, 1001-11 (1995)) opisuje pripravu 6-kloro-2,3-dihidro-4H-1-benzopiran karboksilnih kiselina.
Clemence, et al. (J. Med. Chem., 31, 1453-62, (1988)) opisuju 4-hidroksi-3-kinolinkarboksilne kiseline kao ishodne materijale u pripravi protuupalnih sredstava. Lazer, et al. (J. Med. Chem., 40, 960-89 (1997)) opisuju benzotiopiran karboksilate kao ishodne materijale u pripravi protuupalnih sredstava.
US 5,221,720, od Young et al., opisuje naftojeve kiseline kao inhibitore lipoksigenaze. US 5,348,976, od Shibata et al., opisuje amidom supstituirane benzopirane kao protugljivična sredstva. US 5,004,744, od Weissmiller et al., opisuje 2H-benzopiran-3-karboksilnu kiselinu kao intermedijar za pesticide. US 4,214,346, od Albert et al., opisuje 3-fenilbenzopirane kao inhibitore 5-lipoksigenaze. US 4,761,425, od Girard and Rokach, opisuje 4-okso-benzopirane kao antagoniste leukotriena. US 4,609,744, od Young et al., opisuje 4-okso-benzopiran-karboksilne kiseline kao leukotrienske antagoniste. US 5,082,849, od Huang et al., opisuje 4-okso-benzopirane kao leukotrienske antagoniste. WO 95/07274, objavljen 16. ožujka 1996, opisuje 2H-benzopiran-3-karboksilnu kiselinu kao intermedijar. WO 68/04654, objavljen 30. lipnja 1988, opisuje 2H-benzopiran-3-karboksilnu kiselinu kao intermedijare. EP 412,939, objavljen 13. veljače 1991, opisuje supstituirane kromene kao 5-lipoksigenazne inhibitore. JP2-22272 opisuje benzopiran-3-karboksilne kiseline. JP59-29681 opisuje 8-metoksi-benzopiran-3-karboksilne kiseline kao intermedijare. Bunting et al. (Can. J. Chem., 62, 1301-07 (1964)) opisuje sintezu 2-hidroksi-l,2-dihidro kinolina. Ukhin et al. (Izv. Akad. Nauk. Ser. Khim., 5, 1222-28 (1996)) opisuje sintezu [2-morpholino-6-nitrobenzopyran]-3-karboksilata. Gupta et al. (Indian J. Chem., 21B, 344-347 (1982)) opisuje kromen-3-karboksilnu kiselinu kao intermedijar u pripravi mišićnih relaksanata sa centralnim djelovanjem. Rene and Royer (Eur. J. Med. Chem. - Chim. Ther., 10, 72-76 (1975)) opisuju pripravu kromen-3-karboksilne kiseline. US patent br. 4,665,202, od Rimbault et al., opisuje 2-fenil supstituiranih flavena i tioflavena kao 5-lipoksigenaznih inhibitora. US patent br. 5,250,547, od Lochead et al., opisuje benzopiranske derivate kao 5-lipoksigenazne inhibitore. Satoh et al. [J. Med. Chem., 36, 3580-94 (1993)] opisuje supstituirane kromene kao 5-lipoksigenazne inhibitore. US patent br. 5,155,130, od Stanton et al., opisuje supstituirane kromene kao 5-lipoksigenazne inhibitore, i specifično 6-benziloksi-2H-benzopiran-3-karboksilnu kiselinu kao intermedijar.
Međutim, spojevi prema sadašnjem izumu nisu do sada bili opisani kao protuupalni inhibitori ciklooksigenaze.
Opis izuma
Razred spojeva primjenjljivih za obradbu poremećaja posredovanih ciklooksigenazom-2 definiranje formulom I":
[image]
gdje se X odabere između O, S, CRcRb i NRa;
gdje se Ra odabere između hidrido, C1-C3-alkila, (opcijski supstituirani fenil)-C1-C3-alkila, acil- i karboksi- C1-C6-alkila;
gdje se svaki od Rb i Rc nezavisno odabere između hidrido, C1-C3-alkila, fenil-C1-C3-alkila, C1-C3-perfluoroalkila, kloro, C1-C6-alkiltio, C1-C6-alkoksi, nitro, cijano i cijano-C1-C3-alkila; ili gdje CRbRc tvori 3-6-člani cikloalkilni prsten;
gdje se R odabere između karboksila, aminokarbonila, C1-C6-alkilsulfonilaminokarbonila i C1-C6-alkoksikarbonila;
gdje se R" odabere između hidrido, fenila, tienila, C1-C6-alkila i C2-C6-alkenila;
gdje se R1 odabere između C1-C3-perfluoroalkila, kloro, C1-C6-alkiltio, C1-C6-alkoksi, nitro, cijano i cijano-C1-C3-alkila;
gdje je R2 jedan ili više radikala nezavisno odabranih između hidrido, halogen, C1-C6-alkila, C2-C6-alkenila, C2-C6-alkinila, halo-C2-C6-alkinila, aril-C1-C3-alkila, aril-C2-C6-alkinila, aril-C2-C6-alkenila, C1-C6-alkoksi, metilendioksi, C1-C6-alkiltio, C2-C6-alkil-sulfinila, ariloksi, ariltio, arilsulflnila, heteroaril-oksi, C1-C6-alkoksi-C1-C6-alkila, aril-C1-C6-alkiloksi, hetero-aril-C1-C6-alkiloksi, aril-C1-C6-alkoksi-C1-C6-alkila, C1-C6-haloalkila, C1-C6-haloalkoksi, C1-C6-haloalkiltio, C1-C6-halo-alkilsulfinila, C1-C6-halo-alkilsulfonila, C1-C3-haloalkll-C1-C3-hidroksialkila, C1-C6-hidroksi-alkila, hidroksiimino-C1-C6-alkila, C1-C6-alkilamino, arilamino, aril-C1-C6-alkilamino, heteroarilamino, heteroaril-C1-C6-alkilamino, nitro, cijano, amino, aminosulfonila, C1-C6-alkilaminosulfonila, arilaminosulfonila, heteroarilaminosulfonila, aril-C1-C6-alkilaminosulfonila, heteroaril-C1-C6-alkilamino-sulfonila, heterociklilsulfonila, C1-C6-alkilsulfonila, aril-C1-C6-alkilsulfonila, opcijski supstituiranog arila, opcijski supstituiranog heteroarila, aril-C1-C6-alkilkarbonila, heteroaril-C1-C6-alkilkarbonila, heteroarilkarbonila, arilkarbonila, amino-karbonila, C1-C6-alkoksi-karbonila, formila, C1-C6-haloalkil-karbonila i C1-C6-alkilkarbonila; te
gdje se prstenski A atomi A1, A2, A3 i A4 međusobno nezavisno odaberu između ugljika i dušika, uz uvjet da barem dva od A1, A2, A3i A4 predstavljaju ugljik; ili
gdje R2 zajedno s prstenom A tvori radikal odabran između naftila, kinolila, izokinolila, kinolizinila, kinoksalinila i dibenzofurila;
ili neki njihov izomer ili farmaceutski prihvatljiva sol.
Srodan razred spojeva primjenjivih u obradbi smetnja koje su posredovane ciklooksigenazom-2 definirani su formulom T:
[image]
gdje se X odabere između O, S, CRcRb i NRa;
gdje se R4 odabere između hidrido, C1-C3-alkila, (opcijski supstituirani fenil)-C1-C3-alkila, alkilsulfonila, fenilsulfonila, benzilsulfonila, acila i karboksi-C1-C6-alkila;
gdje se svaki od Rb i Rc nezavisno odabere između hidrido, C1-C3-alkila, fenil-C1-C3-alkila, C1-C3-perfluoroalkila, kloro, C1-C6-alkiltio, C1-C6-alkoksi, nitro, cijano i cijano-C1-C3-alkila; ili
gdje CRcRb tvore ciklopropilni prsten;
gdje se R odabere između karboksila, aminokarbonila, C1-C6-alkilsulfonilaminokarbonila i C1-C6-alkoksikarbonila;
gdje se R" odabere između hidrido, fenila, tienila, C2-C6-alkinila i C2-C6-alkenila;
gdje se R1 odabere između C1-C3-perfluoroalkila, kloro, C1-C6-alkiltio, C1-C6-alkoksi, nitro, cijano i cijano-C1-C1-alkila;
gdje R2 predstavlja jedan ili više radikala nezavisno odabranih između hidrido, halogena, C1-C6-alkila, C2-C6-alkenila, C2-C6-alkinila, halo-C2-C4-alkinila, aril-C1-C3-alkila, aril-C2-C6-alkinila, aril-C2-C6-alkenila, C1-C6-alkoksi, metilendioksi, C1-C6-alkiltio, C1-C6-alkilsulfinila, -O(CF2)2O-, ariloksi, ariltio, arilsulfinila, heteroariloksi, Cl-C6-alkoksi-Cl-C6-alkila, aril-Cl-C6-alkiloksi, heteroaril-C1-C6-alkiloksi, aril-C1-C6-alkoksi-C1-C6-alkila, C1-C6-haloalkila, C1-C6-haloalkoksi, C1-C6-haloalkiltio, C1-C6-haloalkilsulfinila, C1-C6-haloalkilsulfonila, C1-C3-haloalkil-C1-C3-hidroksialkila, C1-C6-hidroksialkila, hidroksiimino-C1-C6-alkila, C1-C6-alkilamino, arilamino, aril-C1-C6-alkilamino, heteroarilamino, heteroaril-C1-C6-alkilamino, nitro, cijano, amino, aminosulfonila, C1-C6-alkilaminosulfonila, arilaminosulfonila, heteroarilamino-sulfonila, aril-C1-C6-alkilaminosulfonila, heteroaril-C1-C6-alkilaminosulfonila, heterociklilsulfonila, Cl-C6-alkilsulfonila, aril-Cl-C6-alkilsulfonila, opcijski supstituiranog arila, opcijski supstituiranog heteroarila, aril-C1-C6-alkilkarbonila, heteroaril-C1-C6-alkilkarbonila, heteroarilkarbonila, arilkarbonila, aminokarbonila, C1-C6-alkoksikarbonila, formila, C1-C6-haloalkil-karbonila i C1-C6-alkilkarbonil; i
gdje se prstenski A atomi A1, A2, A3 i A4 nezavisno odaberu između ugljika i dušika, uz uvjet da barem dva od A1, A2, A3 i A4 predstavljaju ugljik; ili
gdje R2 zajedno s prstenom A tvori radikal odabran između naftila, kinolila, izokinolila, kinolizinila, kinoksalinila i dibenzofurila; ili
neki njihov izomer ili farmaceutski prihvatljiva sol.
Srodan razred spojeva korisnih u obradbi poremećaja posredovanih ciklooksigenazom-2 definirani su formulom F:
[image]
gdje se X odabere između O ili S ili NRa;
gdje Ra predstavlja alkil;
gdje se R odabere između karboksila, aminokarbonila, alkilsulfonilaminokarbonila i alkoksikarbonila;
gdje se R1 odabere između haloalkila, alkila, aralkila, cikloalkila i arila opcijski supstituiranog s jednim ili više radikala odabranih između alkiltio, nitro i alkilsulfonila; i
gdje R2 predstavlja jedan ili više radikala odabranih između hidrido, halogena, alkila, aralkila, alkoksi, ariloksi, heteroariloksi, aralkiloksi, heteroaralkiloksi, haloalkila, haloalkoksi, alkilamino, arilamino, aralkilamino, heteroarilamino, heteroarilalkilamino, nitro, amino, aminosulfonila, alkilaminosulfonila, arilamino-sulfonila, heteroarilaminosulfonila, aralkilaminosulfonila, hetero-aralkilaminosulfonila, heterociklosulfonila, alkilsulfonila, opcijski supstituiranog arila, opcijski supstituiranog heteroarila, aralkil-karbonila, heteroarilkarbonila, arilkarbonila, aminokarbonila, i alkilkarbonila; ili
gdje R2 zajedno s prstenom A tvori naftil radikal;
ili neki njihov izomer ili farmaceutski prihvatljiva sol.
Spojevi prema sadašnjem izumu mogu biti primjenjivi za, ali ne i ograničeni na obradbu upala u subjekata, te obradbu drugih poremećaja posredovanih ciklooksigenazom-2, primjerice kao analgetik u obradbi boli i glavobolje, ili antipiretik u obradbi groznice. Primjerice, spojevi prema izumu mogu biti korisni za obradbu artritisa, uključujući, ali bez ograničenja, reumatoidni artritis, spondiloartropatije, gihtični artritis, osteoartritis, sistemski lupus erythematosus i juvenilni artritis. Takvi spojevi prema izumu mogu biti korisni u obradbi astme, bronhitisa, menstrualnih grčeva, preranog poroda, tendinitisa, burzitisa, alergijskog neuritisa, citomegalovirusne infekcije, apoptoze uključujući HIV-om induciranu apoptozu, lumbaga, bolesti jetara uključujući hepatitis, kožne smetnje kao što su psorijaza, ekcem, akne, UV-oštećenja, opekotine i dermatitis, te za postoperativne upale uključujući oftalmološku kirurgiju kao što je kataraktna kirurgija i refraktivna kirurgija. Spojevi prema izumu također mogu biti korisni za obradbu gastrointestinalnih stanja kao što je upalna crijevna bolest, Crohnova bolest, gastritis, iritacijski crijevni sindrom i ulkusni kolitis. Spojevi prema izumu mogu biti korisni za obradbu upala u takvim bolestima kao što su migrenske glavobolje, periarteritis nodoza, tiroiditis, aplastička anemija, Hodgkinova bolest, sklerodoma, reumatska groznica, dijabetes tipa I, bolest neuromuskularnih čvorišta uključujući mijasteniju gravis, bolesti bijele tvari uključujući multiplu sklerozu, sarkoidoza, nefrotički sindrom, Behcetov sindrom, polimiozitis, gingivitis, nefritis, hipersenzitivnost, oticanje nakon povrede uključujući moždani edem, miokardijalna ishemija, i slično. Spojevi mogu također biti korisni u obradbi oftalmoloških bolesti, kao što su retinitis, konjunktivitis, retinopatija, uveitis, okularna fotofobija, te akutnie povrede očnog tkiva. Spojevi mogu također biti korisni u obradbi plućnih upala, kao što su one povezane s virusnim infekcijama i cističkim fibrozama, te u koštanoj resorpciji kao što je ona povezana s osteoporozom.
Spojevi mogu biti korisni i za obradbu nekih poremećaja središnjeg živčanog sustava, kao što su kortikalne demencije uključujući Alzheimerovu bolest, neurodegeneraciju, i oštećenja središnjeg živčanog sustava koja su rezultat udara, ishemije i trauma. Izraz "obradba" uključuje djelomičnu ili potpunu inhibiciju demencije, uključujući Alzheimerovu bolest, vaskularnu demenciju, multiinfarktnu demenciju, alkoholnu demenciju i senilnu demenciju.
Spojevi prema izumu korisni su kao protuupalni agensi, kao što su oni za obradbu artritisa, s dodatnom pogodnošću što imaju znatno manje štetne popratne pojave. Ti spojevi bi također mogli koristiti u obradbi alergijskog rinitisa, sindroma respiratorne malaksalosti, sindroma endotoksinskog šoka, te jetrenih bolesti. Spojevi bi također bili korisni u obradbi bolova, ali ne ograničeno na postoperativne bolove, zubobolju, mišićne bolove i bolove koji su rezultat karcinoma.
Gornja metoda bila bi korisna, ali nije time ograničena, za obradbu i prevenciju kardiovaskularnih smetnja povezanih s upalom, koronarnih arterijskih bolesti, aneurizma, vaskularnog odbacivanja, arterioskleroze, ateroskleroze uključujući aterosklerozu srčanog transplanta, miokardijskog infarkta, embolizma, udara, tromboze, uključujući vensku trombozu, angine uključujući nestabilnu anginu, upale koronarne pločica, bakterijski inducirane upale uključujući Chlamydyom induciranu upalu, virusom inducirane upale, i upale povezane s kirurškim postupcima kao što su vaskularno cijepljenje uključujući kirurgiju bypassa koronarnih arterija, revaskularizacijskih postupaka uključujući angioplastiju, smještanje umjetnih cjevčica, endarterektomije, ili druge invazivne postupke koji uključuju arterije, vene i kapilare.
Spojevi su korisni, ali ne i ograničeni, za obradbu smetnja povezanim s angiogenezom u subjekata. Prema sadašnjem izumu, spojevi se mogu davati subjektu kojemu je potrebna inhibicija angiogeneze. Metoda je korisna za obradbu neoplazije, uključujući metastaze; oftalmološka stanja kao što je odbacivanje ucjepljenja rožnice, okularna neovaskularizacija, retinalna neovaskularizcija uključujući neovaskularizaciju nakon povrede ili infekcije, dijabetička retinopatija, makularna degeneracija, retrolentalna fibroplazija i neovaskularni glaukom; ulcerozne bolesti kao što je gastrički ulkus; patološka, ali nemaligna stanja kao što su hemangiomi, uključujući invantilne hemaginome, angiofibrome nazofaringa i avaskularnu nekrozu kosti; i smetnje ženskog reproduktivnog sustava kao stoje endometrioza.
Spojevi prema izumu korisni su za prevenciju ili za obradbu benignih i malignih tumora/neoplazija uključujući rak, kao što je kolorektalni rak, rak mozga, rak kosti, epitelna stanično izvedena neoplazija (epiteini karcinom) kao što je bazalni stanični karcinom, adenokarcinom, gastrointestinalni rak kao što je rak usne, rak usta, ezofogni rak, rak malog crijeva i rak želuca, rak crijeva, rak jetara, rak mjehura, rak pankreasa, rak ovarija, cervikalni rak, rak pluća, rak dojke i rak kože, kao rak plosnatih stanica i bazalnih stanica, rak prostate, renalni stanični karcinom, i drugi poznati karcinomi koji djeluju na epitelne stanice kroz tijelo. Ponajprije, neoplazija je odabrana između gastrointestinalnih karcinoma, Barrettova ezofagusa, raka jetara, raka mjehura, raka pankreasa, raka ovarija, raka prostate, cervikalnog raka, raka pluća, raka dojke i raka kože, kao što je rak plosnatih stanica i bazalnih stanica. Spojevi se također mogu uporabiti za obradbu fibroza do kojih dolazi uz radijacijsku terapiju. Metoda se može primijeniti za obradbu subjekata koji imaju adenomatozne polipe, uključujući one s familjarnom adenomatoznom polipozom (FAP). Nadalje, metoda se može primijeniti za sprječavanje tvorbe polipa u pacijenata u kojih postoji rizik od FAP.
Spojevi prema sadašnjem izumu mogu se primijeniti sami ili povezani s dodatnim terapijama, poznatima stručnjacima u području prevencije ili obradbi neoplazije. Alternativno, spojevi ovdje opisani mogu se uporabiti u spregnutoj terapiji. Primjerice, spojevi se mogu davati sami ili u sprezi s drugim antineoplastičnim agensima ili drugim agensima za inhibiciju rasta ili drugim lijekovima ili hranjivim tvarima.
Postoji velik broj antineoplastičnih agenasa dostupnih u tržišnoj primjeni, u kliničkoj procjeni i u predkliničkom razvoju, koji se mogu odabrati za obradbu neoplazije u kemoterapiji kombiniranim lijekovima. Takvi antineoplastični agensi pripadaju u nekoliko glavnih kategorija, naime to su agensi tipa antibiotika, alkilacijski agensi, antimetabolitni agensi, hormonski agensi, imunološki agensi, agensi tipa interferona i kategorija različitih agenasa. Alternativno, mogu se primijeniti drugi antineoplastični agensi, kao što su metalomatrične proteaze (MMP), agensi nalik na SOD ili αvβ3 inhibitori.
Prva obitelj antineoplastičnih agenasa koji se mogu primijeniti u kombinaciji sa spojevima prema sadašnjem izumu sastoji se od antineoplastičnih agenasa antimetabolitnog tipa. Pogodni antimetabolitni antineoplastični agensi mogu se odabrati iz skupine koja se sastoji od 5-FU-fibrinogena, akantifolne kiseline, aminotiadiazola, natrijeva brekvinara, karmofura, Ciba-Geigy CGP-30694, cildopentil citozina, citarabin fosfat stearata, citarabin konjugata, Lilly DATHF, Merrel Dow DDFC, dezagvanine, dideoksicitidina, dideoksigvanoina, didoksa, Yoshitomi DMDC, doksifluridina, Wellcome EHNA, Merck & Co. EX-015, fazarabina, floksuridina, fludarabin fosfata, 5-fluorouracila, N-(2'-furanidil)-5-fluorouracila, Daiichi Seiyaku FO-152, izopropil pirolizina, Lilly LY-188011, Lilly LY-264618, metobenzaprima, metotreksata, Wellcome MZPES, norspermidina, NCI NSC-127716, NCI NSC-264880, NCI NSC-39661, NCI NSC-612567, Warner-Lambert PALA, pentostatina, piritreksima, plikamicina, Asahi Chemical PL-AC, Takeda TAC-788, tiogvanina, tiazofurina, Erbamont TIF, trimetreksata, inhibitora tirozin kinaze, inhibitora tirozin protein kinaze, Taiho UFT i uricitina.
Druga obitelj antineoplastičnih agenasa koji se mogu primijeniti u kombinaciji sa spojevima prema sadašnjem izumu sastoji se od antineoplastičnih agenasa alkilacijskog tipa. Prikladni antineoplastični agensi alkilacijskog tipa mogu se odabrati iz skupine koja se sastoji od Shionogi 254-S, analoga aldo-fosfamida, altretamina, anaksirona, Boehringer Mannheim BBR-2207, bestrabucila, budotitana, Wakunaga ČA-102, karboplatina, karmustina, Chinoin-139, Chinoin-153, klorarnbucila, cisplatina, ciklofosfamlda, American Cyanamid CL-286558, Sanofi CY-233, ciplatata, Degussa D-19-384, Sumimoto DACHP (Myr) 2, difenilspiromustina, diplatinskih citostatika, Erba distamicin derivata, Chugai DWA-2114R, ITI E09, elmustina, Erbamont FCE-24517, natrijeva estramustin fosfata, fotemustina, Unimed G-6-M, Chinoin GYKI-17230, hepsul-fama, ifosfamlda, iproplatina, lomustina, mafosfamida, mitolaktola, Nippon Kayaku NK-121, NCI NSC-264395, NCI NSC-342215, oksaliplatina, Upjohn PCNU, prednimustina, Proter PTT-119, ranimustina, semustina, SmithKline SK&F-101772, Yakult Honsha SN-22, spiromustina, Tanabe Seiyaku TA-077, tauromustina, temozolomida, teroksirona, tetraplatina i trimelamola.
Treća obitelj antineoplastičnih agenasa koji se mogu primijeniti u kombinaciji sa spojevima prema sadašnjem izumu sastoji se od antineoplastičnih agenasa antibiotičkog tipa. Prikladni antineoplastični agensi antibiotičkog tipa mogu se odabrati iz skupine koja se sastoji od Taiho 4181-A, aklarubicina, aktinomicina D, aktinoplanona, Erbamont ADR-456, aeroplizininskih derivata, Ajinomoto AN-201-II, Ajinomoto AN-3, Nippon Soda anizomicina, antraciklina, azinomicina-A, bisukaberina, Bristol-Myers BL-6859, Bristol-Myers BMY-25067, Bristol~Myers BMY-25551, Bristol-Myers BMY-26605, Bristol-Myers BMY-27557, Bristol-Myers BMY-28438, bleomicin sulfata, briostatina-1, Taiho C-1027, kalikemicina, kromoksirnicina, daktinomicina, daunorubicina, Kyowa Hakko DC-102, Kyowa Hakko DC-79, Kyowa Hakko DC-88A, Kyowa Hakko DC89-A1, Kyowa Hakko D092-B, ditrisarubicina B, Shionogi DOB-41, doksorubicina, doksorubicin-fibrinogena, elzamicina-A, epirubicina, erbstatina, ezorubicina, esperamicina-Al, esperamicina-Alb, Erbamont FCE-21954, Fujisawa FK-973, fostriecina, Fujisawa FR-900482, glidobaktina, gregatina-A, grinkarnicina, herbimicina, idarubicina, iludina, kazusamicina, kesarirodina, Kyowa Hakko KM-5539, Kirin Breweiy KRN-8602, Kyowa Hakko KT-5432, Kyowa Hakko KT-5594, Kyowa Hakko KT-6149, American Cyanamid LL-D49194, Meiji Seika ME 2303, menogarila, mitomicina, mitoksantrona, SmlthKline M-TAG, neoenaktina, Nippon Kayaku NK-313, Nippon Kayaku NKT-01, SRI International NSC-357704, oksalizina, oksaunomicina, peplomicina, pilatina, pirarubicina, porotramicina, pirindamicina A, Tobishi RA-I, rapamicina, rizoksina, rodorubicina, sibanomicina, sivenrnicina, Sumitomo SM-5887, Snow Brand SN-706, Snow Brand SN-07, skrangicina-A, sparsomicina, 55 Pharmaceutical SS-21020, SS Pharmaceutical SS-7313B, SS Pharmaceutical SS-9816B, stefimicina B, Taiho 4181-2, talisomicina, Takeda TAN-868A, terpentecina, trazina, trikrozarina A, Upjohn U-73975, Kyowa Hakko UCN-10028A, Fujisawa WF-3405, Yoshitomi Y-25024 i zorubicina.
Četvrta obitelj antineoplastičnih agenasa koji se mogu primijeniti u kombinaciji sa spojevima prema sadašnjem izumu sastoji se od različitih obitelji antineoplastičnih agenasa odabranih iz skupine koja se sastoji od alfa-karotena, alfa-difluorometil-arginina, acitretina, Biotec AD-5, Kyorin AHC-52, alstonina, amonafida, amfetinila, amsakrina, Angiostata, ankinomicina, anti-neoplastona A10, antineoplastona A2, antineoplaston A3, antineoplaston A5, antineoplaston AS2-1, Henkel APD, afidikolin glicinata, asparaginaze, Avarola, baceharina, batracilina, benflurona, benzotripta, Ipsen-Beaufour BIM-23015, bisantrena, Bristo-Myers BMY-40481, Vestar boron-10, bromofosfamida, Wellcome BW-502, Wellcome BW-773, karacemida, karmetizol hidroklorida, Ajinomoto CDAF, klorsulfakinoksalona, Chemes CHX-2053, Chemex CHX-1OO, Warner-Lambert CI-921, Warner-Lambert CI-937, Warner-Lambert CI-941, Warner-Lambert CI-958, klanfenura, klaviridenona, ICN spoja 1259, ICM spoja 4711, Contracana, Yakult Honsha CPT-11, krisnatola, kuraderma, citokalazina B, citarabina, citocitina, Merz D-609, DABIS maleata, dakarbarina, dateliptiniuma, didemnina-B, dihematoporfirin etera, dihidrolenperona, dinalina, distamicina, Toyo Pharmar DM-341, Toyo Pharmar DM-75, Daiichi Seiyaku DN-9693, eliprabina, eliptinium acetata, Tsumura EPMTC, ergotamina, etoposida, etretinata, fenretinida, Fujisawa FR-57704, galijeva nitrata, genkvadafnina, Chugal GLA-43, Glaxo GR-63178, grifolana NMF-5N, heksadecilfosfokolina, Green Cross HO-221, homoharlngtonina, hidroksiuree, BTG ICRF-187, ilmofosina, izoglutamina, izotretinoina, Otsuka JI-36, Ramot K-477, Otsuka K-76COONa, Kureha Chemical K-AM, MECT Corp KI-8110, American Cyanamid L-623, leukoregulina, lonidamina, Lundbeck LU-23-112, Lilly LY-186641, NCI (US) MAP, maricina, Merrel Dow MDL-27048, Medco MEDR-340, merbarona, merocijaninskih derivata, metilanilinoakridina, Molecular Genetics MGI-136, minaktivina, mitonafida, mitokidona, mopidamola, motretinida, Zenyaku Kogyo MST-16, N-(retinoil)amino kiseline, Nisshin Flour Milling N-021, N-aciliranih dehidroalanina, nafazatroma, Taisho NCU-190, nokodazolnih derivata, Normosang, NCI NSC-145813, NCI NSC-361456, NCI NSC-604782, NCI NSC-95580, oktreotida, Ono ONO-112, okizanocina, Akzo Org-10172, pankratistatina, pazeliptina, Warner-Lambert PD-111707, Warner-Lambert PD-115934, Warner-Lambert PD-131141, Pierre Fabre PE-1001, ICRT peptida D, piroksantrona, polihematoporfirina, poliprenske kiseline, Efamol porfirina, probimana, prokarbazina, proglumida, Invitron proteaza neksina I, Tobishi RA-700, razoksane, Sapporo Breweries RBS, restriktinaP reteliptina, retinojeve kiseline, Rhone-Poulenc RP-49532, Rhone-Poulenc RP-56976, SmithKline SK&F-104864, Sumitomo SM-108, Kuraray SMANCS, SeaPharm SP-10094, spatola, spirociklopropannskih derivativa, spirogermaniuma, Unimed, SS Pharmaceutical SS-554, stripoldinona, Stypoldione, Suntoiy SUN 0237, Suntoiy SUN 2071, superoksidne dismutaze, Toyama T-506, Toyama T-680, taksola, Teijin TEI-0303, tenipozida, taliblastina, Eastman Kodak TJB-29, tokotrienola, Topostin, Teijin TT-82, Kyowa Hakko UCN-01, Kyowa Hakko UCN-1028, ukraina, Eastman Kodak USB-006, vinbiastin sulfata, vinkristina, vindezina, vinestramida, vinorelbina, vintriptola, vinzolidina, vitanolida and Yamanouchi YM-534.
Primjeri radio-zaštitnih agenasa koji se mogu primijeniti u kombinaciji sa spojevima prema sadašnjem izumu su AD-5, adchnon, amifostinski analozi, detoks, dimesna, 1-102, MM-159, N-acilirani dehidroalanini, TGF-Genentech, tiprotimod, amifostin, WR-151327, FUT-187, transdermalni ketoprofen, nabumeton, superoksidna dismutaza (Chiron) i superoksidna dismutaza Enzon.
Osim primjene u humanoj obradbi, ovi su spojevi korisni i za obradbu u veterini, u životinja koje žive u skupinama, egzotičnih životinja i životinja na farmi, uključujući sisavce, glodavce i slično. U prednosti među životinjama su konji, psi i mačke.
Sadašnji spojevi mogu se primijeniti u kemoterapiji, djelomice ili potpuno, kao dodatak drugim protuupalnim sredstvima, primjerice zajedno sa steroidima, NSAID-ima, iNOS inhibitorima, p-38 inhibitorima, TNF inhibitorima, 5-lipoksigenaznim inhibitorima, LTB4 receptornim antagonistima i LTA4 hidrolaznim inhibitorima.
Podobni LTA4 hidrolazni inhibitori uključuju RP-64966, benzilester (S,S)-3-amino-4-(4-benziloksifenil)-2-hidroksibutirne kiseline (Scripps Res. Inst.), N-(2(R)-(cikloheksilmetil)-3-(hidroksi-karbamoil)propionil)-1-alanin (Searle), 7-(4-(4-ureidobenzil)fenil) heptanojevu kiselinu (Rhone-Poulenc Rorer), i litijevu sol 3-(3-(1E,3E-tetradekadienil)-2-oksiranil) benzojeve kiseline (Searle).
Prikladni LTB4 receptorni antagonisti uključuju, među ostalim, ebselen, linazolast, ontazolast, Bayer Bay-x-1005, Giba Geigy spoj CGS-25019C, Leo Denmark spoj ETH-615, Merck spoj MAFP, Terumo spoj TMK-688, Tanabe spoj T-0757, Lilly spojeve LY-213024, LY-210073, LY-223982, LY-233469 i LY-255283, LY-293111, 264086 i 292728, ONO spojeve OMO-LB457, ONO-4057, i ONO-LB-448, Shionogi spoj s-2474, kalcitrol, Lilly spojeve, Searle spojeve SC-53228, SC-41930, SC-50605 i SC-51146, Warner Lambert spojeve BPC 15, SmithKline Beecham spoj SB-209247 i SK&F spoj SKF-104493. Ponajprije, LTB4 receptom! antagonisti odaberu se između kalcitrola, ebselena, Bayer Bay-x-1005, Ciba Geigy spoja CGS-25019C, Leo Denmark spoja ETH-615, Lilly spoja LY-293111, ONO spoja ONO 4057, i Terumo spoja TMK-688.
Prikladni 5-LO inhibitori uključuju, među ostalim, Abbott spojeve A-76745, 76773 i ABT761, Bayer Bay-x-1005, Cytomed CMI-392, Eisai E-3040, Scotia Pharmaceutica EF-40, Fujirebio F-1322, Merckle ML-3000, Purdue Frederick PF-5901, 3M Pharmaceuticals R-840, rilopiroks, flobufen, linasolast, lonapolen, mazoprokol, ontasolast, tenidap, zileuton, pranlukast, tepoksalin, rilopiroks, flezelastin hidroklorid, enazadrem fosfat, i bunaprolast.
Sadašnji spojevi mogu se također primijeniti u kombinacijskim terapijama s opioidima i drugim analgeticima, uključujući narkotičke analgetike, Mu receptornim antagonistima, Kappa receptornim antagonistima, ne-narkotičkim (tj. ne-adiktivnim) analgeticima, inhibitorima preuzimanja monoazina, agensima za regulaciju adenozina, kanabinoidnim derivatima, antagonistima Substancije P, neurokinin-1 receptornim antagonistima i natrijevim kanalnim blokatorima, između ostalih. Više su u prednosti kombinacije sa spojevima odabranim između morfina, meperidina, kodeina, pentazoina, buprenorfina, butorfanola, dezocina, meptazinola, hidrokodona, oksikodona, metadona, Tramadol [(+) enantiomer], DuP 747, Dynorphine A, Enadoline, RP-60180, HN-11608, E-2078, ICI-204448, acetominofena (paracetamol), propoksifena, nalbufina, E-4018, filenadola, mirfentanila, amitriptilina, DuP631, Tramadol [(-) enantiomer], GP-531, akadezina, AKI-1, AKI-2, GP-1683, GP-3269, 4030W92, tramadol racemata, Dynorphine A, E-2078, AXC3742, SNX-111, ADL2-1294, ICI-204448, CT-3, CP-99,994, i CP-99,994.
Spojevi se mogu primijeniti u koterapijama, umjesto drugih uobičajenih protuupalnih sredstava, u kombinaciji s jednim ili više antihistaminika, dekongestanata, diuretika, antitusivnih sredstava ili drugih agenasa za koje je poznato da su djelotvorni u kombinaciji s protuupalnim sredstvima.
Izraz "prevencija" uključuje bilo potpuno sprječavanje nastanka klinički evidentnih kardiovaskularnih smetnja, ili sprječavanje nastanka predklinički evidentnog stupnja kardiovaskularnih poremećaja u pojedinaca. To uključuje profilaktičku obradbu u onih u kojih postoji rizik od razvitka bolesti, kao što su primjerice kardiovaskularni poremećaji, demencija ili rak.
Izrazom "terapijski djelotvorno" namjerava se kvalificirati količina svakog agensa kojom se može postići cilj poboljšanja u ozbiljnostima poremećaja i frekvenciji pojavljivanja nakon obradbe svakim agensom samim za sebe, uz izbjegavanje nepoželjnih popratnih pojava tipično povezanih s alternativnim terapijama.
Sadašnji izum ponajprije uključuje spojeve koji selektivno inhibiraju ciklooksigenazu-2 nad ciklooksigenazom-1. Ponajprije, spojevi imaju IC50 za ciklooksigenazu-2 manji od oko 0.5 μM, a imaju i omjer selektivnosti inhibicije ciklooksigenaze-2 u odnosu na inhibiciju ciklooksigenaze-1 barem 50, a još više u prednosti barem 100. Još povoljnije, spojevi imaju IC50 za ciklooksigenazu-1 veći od oko 5 μM. Takva povoljna selektivnost može indicirati sposobnost smanjena pojave uobičajenih popratnih učinaka induciranih NSAID-om.
U prednosti je razred spojeva koji se sastoji od onih spojeva formule I u kojima X predstavlja kisik ili sumpor; gdje je R odabran između karboksila, nižih alkila, nižih aralkila i nižih alkoksikarbonila; gdje je R1 odabran između nižih haloalkila, nižih cikloalkila i fenila; i gdje R2 predstavlja jedan ili više radikala odabranih između hidrido, halogen, niži alkil, niži alkoksi, niži haloalkil, niži haloalkoksi, niži alkilamino, nitro, amino, aminosulfonil, niži alkilaminosulfonil, 5- ili 6-člani heteroaril-alkilaminosulfonil, niži aralkilaminosulfonil, 5- ili 6- člani hetero-ciklosulfonil koji sadrži dušik, niži alkilsulfonil, opcijski supstituirani fenil, niži aralkilkarbonil, i niži alkilkarbonil; ili gdje R2 zajedno s prstenom A tvori naftilni radikal; ili neki njihov izomer ili farmaceutski prihvatljiva sol.
Više je u prednosti razred spojeva koji se sastoji od onih spojeva formule I u kojoj X predstavlja kisik ili sumpor; gdje se R odabere između karboksila; gdje se R1 odabere između nižih haloalkila; i gdje R2 predstavlja jedan ili više radikala odabranih između hidrido, halogen, niži alkil, niži haloalkil, niži haloalkoksi, niži alkilamino, amino, aminosulfonil, niži alkilaminosulfonil, 5- ili 6-člani heteroarilalkilaminosulfonil, niži aralkilaminosulfonil, niži alkilsulfonil, 6-člani heterociklosulfonil koji sadrži dušik, opcijski supstituirani fenil, niži aralkilkarbonil, i niži alkilkarbonil; ili gdje R2 zajedno s prstenom A tvori naftilni radikal; ili neki njihov izomer ili farmaceutski prihvatljiva sol.
Još više je u prednosti razred spojeva koji se sastoji od onih spojeva formule I, u kojima R predstavlja karboksil; gdje se R1 odabere između fluorometila, klorometila, diklorometila, triklorometila, pentafluoroetila, heptafluoropropila, difluoroetila, difluoropropila, dikloroetila, dikloropropila, difluorometila, i trifluorometila; i gdje R2 predstavlja jedan ili više radikala odabranih između hidrido, kloro, fluoro, bromo, jodo, metil, etil, isopropil, tert-butil, butil, izobutil, pentil, heksil, metoksi, etoksi, izopropiloksi, tert-butiloksi, trifluorometil, difluorometil, trifluoro-metoksi, amino, N,N-dimetilamino, N,N-dietilamino, N-fenilmetil-aminosulfonil, N-feniletilaminosulfonil, N-(2-furilmetil)amino-sulfonil, nitro, N,N-dimetilaminosulfonil, aminosulfonil, N-metil-aminosulfonil, N-etilsulfonil, 2,2-dimetiletilaminosulfonil, N,N-dimetilaminosulfonil, N-(2-metilpropil)aminosulfonil, N-morfolino-sulfonil, metilsulfonil, benzilkarbonil, 2,2-dimetilpropilkarbonil, fenilacetil i fenil; ili gdje R2 zajedno s prstenom A tvori naftilni radikal; ili neki njihov izomer ili farmaceutski prihvatljiva sol.
Još više u prednosti je razred spojeva koji se sastoji od onih spojeva formule I u kojoj R predstavlja karboksil; gdje je R1 trifluorometil ili pentafluoretil; i gdje se R2 odabere između jednog ili više radikala hidrido, kloro, fluoro, bromo, jodo, metil, etil, izopropil, tert-butil, metoksi, trifluorometil, trifluorometoksi, N-fenilmetilaminosuifonil, N-feniletilaminosulfonil, N-(2-furilmetil)-aminosulfonil, N,N-dimetilaminosulfonil, N-metilaminosulfonil, N-(2,2-dimetiletil)aminosulfonil, dimetilaminosulfonil, 2-metilpropil-aminosulfonil, N-morfolinosulfonil, metilsulfonil, benzilkarbonil, i fenil; ili gdje R2 zajedno s prstenom A tvori naftilni radikal; ili neki njihov izomer ili farmaceutski prihvatljiva sol.
Razred spojeva formule I’ koji je u prednosti sastoji se od onih spojeva, u kojima se X odabere između O, S, CRcRb i NRa;
gdje se Ra odabere između hidrido, C1-C3-alkil, (opcijski supstituirani fenil)-C1-C3-alkil, acil i karboksi-C1-C6-alkil;
gdje se svaki od Rci Rb nezavisno odabere između hidrido, C1-C3-alkil, fenil-C1-C3-alkil, C1-C3-perfluoroalkil, kloro, C1-C6-alkiltio, C1-C6-alkoksi, nitro, cijano i cijano-C1-C3-alkil;
gdje se R odabere između karboksil, aminokarbonil, C1-C6-alkilsulfonilaminokarbonil i C1-C6-alkoksi-karbonil;
gdje se R' odabere između hidrido, fenil, tienil i C2-C6-alkenil;
gdje se R1 odabere između C1-C3-perfluoroalkil, kloro, C1-C6-alkiltio, C1-C6-alkoksi, nitro, cijano i cijano-C1-C3-alkil;
gdje je R2 jedan ili više radikala nezavisno odabranih između hidrido, halogen, C1-C6-alkil, C2-C6-alkenil, C2-C6-alkinil, halo-C2-C6-alkinil, aril-C1-C3-alkil, aril-C2-C6-alkinil, aril-C2-C6-alkenil, C1-C6-alkoksi, metilendioksi, C1-C6-alkiltio, C1-C6-alkilsulfinil, ariloksi, ariltio, arilsulfinil, heteroariloksi, C1-C6-alkoksi-C1-C6-alkil, aril-C1-C6-alkiloksi, heteroaril-C1-C6-alkiloksi, aril-Cl-C6-alkoksi-Cl-C6-alkil, C1-C6-haloalkil, C1-C6-haloalkoksi, C1-C6-haloalkiltio, C1-C6-haloalkilsulfinil, C1-C6-haloalkilsulfonil, Cl-C3-haloalkil-Cl-C3-hidroksialkil, C1-C6-hidroksialkil, hidroksimino-C1-C6-alkil, C1-C6-alkilamino, arilamino, aril-C1-C6-alkilamino, heteroarilamino, heteroaril-C1-C6-alkilammo, nitro, cijano, amino, aminosulfonil, C1-C6-alkilaininosulfonil, arilaminosulfonil, heteroarilamino-sulfonil, aril-C1-C6-alkilaminosulfonil, heteroaril-C1-C6-alkilamino-sulfonil, heterociklilsulfonil, C1-C6-alkilsulfonil, aril-Cl-C6-alkil-sulfonil, opcijski supstituirani aril, opcijski supstituirani heteroaril, aril-C1-C6-alkilkarbonil, heteroaril-C1-C6-alkilkarbonil, heteroarilkarbonil, arilkarbonil, aminokarbonil, C1-C6-alkoksi-karbonil, formil, C1-C6-haloalkilkarbonil i C1-C6-alkilkarbonil; i
gdje se prstenski A atomi A1, A2, A3 i A4 nezavisno odaberu između ugljika i dušika; uz uvjet da barem tri od A1, A2, A3 i A4 predstavljaju ugljik; ili
gdje R2 zajedno s prstenom A tvori naftilni ili kinolilni radikal; ili neki njihov izomer ili farmaceutski prihvatljiva sol.
U prednosti je još više razred spojeva koji se sastoji od spojeva formule I’ kojoj se X odabere između O, S i NRa;
gdje se Ra odabere između hidrido, C1-C3-alkila i (opcijski supstituirani fenil)-metila;
gdje se R' odabere između hidrido i C2-C6-alkenila;
gdje je R karboksil; gdje se R1 odabere između C1-C3-perfluoroalkila;
gdje R2 predstavlja jedan ili više radikala nezavisno odabranih između hidrido, halogena, C1-C6-alkila, C2-C6-alkenila, C2-C6-alkinila, halo-C2-C6-alkinila, fenil-C1-C6-alkila, fenil-C2-C6-alkinila, fenil-C2-C6-alkenila, C1-C3-alkoksi, metilenedioksi, C1-C3-alkoksi-C1-C2-alkila, C1-C3-alkiltio, C1-C3-alkilsulfinila, feniloksi, feniltio, fenilsulfinila C1-C3-haloalkil-C1-C3-hidroksialkila, fenil-C1-C3-alkiloksi-C1-C3-alkila, C1-C3-haloalkila, C1-C3-haloalkoksi, C1-C3-haloalkiltio, C1-C3-hidroksialkila, Cl-C3-alkoksi-Cl-C3-alkila, hidroksiimino-Cl-C3-alkila, C1-C6-alkilamino, nitro, cijano, amino, aminosulfonila, N-alkilaminosulfonila, N-arilaminosulfonila, N-heteroarilamino-sulfonila, N-(fenil-C1-C6-alkil)aminosulfonila, N-(heteroaril-C1-C6-alkil)aminosulfonila, fenil-C1-C6-alkilsulfonila, 5- do 6-člani hetero-ciklilsulfonila, C1-C6-alkilsulfonila, opcijski supstituiranog fenila, opcijski supstituiranog 5- do 9-članog heteroarila, fenil-C1-C6-alkilkarbonila, fenilkarbonila, 4-klorofenilkarbonila, 4-hidroksi-fenilkarbonila, 4-trifluorometilfenilkarbonila, 4-metoksifenilkarbonila, aminokarbonila, formila, i C1-C6-alkilkarbonila;
gdje su prstenski A atomi A1, A2, A3 i A4 nezavisno odabrani između ugljika i dušika uz uvjet da barem tri od A1, A2, A3 i A4 predstavljaju ugljik; ili
gdje R2 zajedno s prstenom A tvori naftil, benzofurilfenil, ili kinolil radikal; ili neki njihov izomer ili farmaceutski prihvatljiva sol.
Još više je u prednosti razred spojeva koji se sastoji od spojeva formule I’ u kojoj je X odabran između O, S i NRa;
gdje se Ra odabere između hidrido, metila, etila, (4-trifluorometil)benzila, (4-klorometil)benzila, (4-metoksi)benzila, i (4-cijano)benzila, (4-nitro)benzila;
gdje R predstavlja karboksil;
gdje se R' odabere između hidrido i etenila;
gdje se R1 odabere između trifluorometila i pentafluoroetila;
gdje je R2 jedan ili više radikala nezavisno odabranih između hidrido, kloro, bromo, fluoro, jodo, metila, tert-butila, etenila, etinila, 5-kloro-1-pentinila, 1-pentinila, 3,3-dimetil-1-butinila, benzila, feniletila, fenil-etinila, 4-klorofenil-etinila, 4-metoksifenil-etinila, feniletenila, metoksi, metiltio, metilsulfinila, feniloksi, feniltio, fenilsulfinila, metilendioksi, benziloksimetila, trifluorometila, difluorometila, pentafluoroetila, trifluorometoksia, trifluorometiltio, hidroksimetila, hidroksitrifluoroetila, metoksi -metila, hidroksiiminometila, N-metilamino, nitro, cijano, amino, aminosulfonila, N-metilaminosulfonila, N-fenilaminosulfonila, N-furilaminosulfonila, N-(benzil)aminosulfonila, N-(furilmetil)aminosulfonila, benzilsulfonila, feniletilaminosulfonila, furilsulfonila, metilsulfonila, fenila, fenila supstituiranog s jednim ili više radikala odabranih između kloro, fluoro, bromo, metoksi, metiltio i metilsulfonila, benzimidazolila, tienila, tienila supstituiranog s kloro, furila, furila supstituiranog s kloro, benzilkarbonila, opcijski supstituiranog fenilkarbonila, arninokarbonila, formila i metil-karbonila;
gdje se prstenski A atomi A1, A2, A3 i A4 nezavisno odaberu između ugljika i dušika, uz uvjet da barem tri od A1, A2, A3 i A4 predstavljaju ugljik; ili
gdje R2 zajedno s prstenom A tvori naftil, ili kinolil radikal; ili neki njihov izomer ili farmaceutski prihvatljiva sol.
Unutar formule I’ postoji podrazred kromenskih spojeva u kojima X predstavlja O;
gdje R predstavlja karboksil;
gdje se R" odabere između hidrido i C2-C4-alkenila;
gdje se R1 odabere između C1-C3-perfluoroalkila;
gdje R2 predstavlja jedan ili više radikala nezavisno odabranih između hidrido, halogena, C1-C6-alkila, fenil-C1-C6-alkila, fenil-C2-C6-alkinila, fenil-C2-C6-alkenila, C1-C6-alkoksi, feniloksi, 5- ili 6-članog heteroariloksi, fenil-C1-C6-alkiloksi, 5- ili 6-članog heteroaril-C1-C6-alkiloksi, C1-C6-haloalkila, C1-C6-haloalkoksi, N-(C1-C6-alkil)-amino, N,N-di-(C1-C6-alkil)amino, N-fenilamino, N-(fenil-Cl-C6-alkil)-amino, N-heteroarilamino, N-(heteroaril-C1-C6-alkilamino, nitro, amino, aminosulfonila, N-(C1-C6-alkil) aminosulfonila, N,N-di-(C1-C6-alkil)aminosulfonila, N-aril-aminosulfonila, N-heteroarilaminosulfonila, N-(fenil-C1-C6-alkil)-aminosulfonila, N-(heteroaril-C1-C6-alkil)aminosulfonila, 5- do 8-članog heterociklilsulfonila, C1-C6-alkilsulfonila, opcijski supstiuiranog fenila, opcijski supstituiranog 5- ili 6-članog heteroarila, fenil-C1-C6-alkilkarbonila, heteroarilkarbonila, fenil-karbonila, aminokarbonila, i C1-C6-alkilkarbonila;
gdje se prstenski A atomi A1, A2, A3 i A4 nezavisno odaberu između ugljika i dušika uz uvjet da barem tri od A1, A2, A3 i A4 predstavljaju ugljik; ili neki njihov izomer ili farmaceutski prihvatljiva sol.
Još više je u prednosti klasa spojeva koja se sastoji od onih spojeva formule I’ u kojoj X predstavlja O;
gdje je R karboksil;
gdje se R" odabere između hidrido i etenila;
gdje se R1 odabere između trifluorometila i pentafluoroetila;
gdje je R2 jedan ili više radikala međusobno odabranih između hidrido, kloro, bromo, fluoro, jodo, metila, tert-butila, etenila, etinila, 5-kloro-1-pentinila, 1-pentinila, 3,3-dimetil-1-butinila, benzila, feniletila, fenil-etinila, 4-klorofenil-etinila, 4-metoksifenil-etinila, feniletenila, metoksi, metiltio, metilsulfinila, feniloksi, feniltio, fenilsulfinila, piridiloksi, tieniloksi, furiloksi, fenilmetoksi, metilendioksi, benziloksimetil, trifluoro-metila, difluorometila, pentafluoroetila, trifluorometoksi, trifluoro-metiltio, hidroksimetila, hidroksi-trifluoroetila, metoksimetila, hidroksiirninometila, N-metilamino, N-fenilamino, N-(benzil)amino, ni tro, cijano, amino, aminosulfonila, N-metilaminosulfonila, N-fenilaminosulfonila, N-furilaminosulfonila, N-(benzil)amino-sulfonila, N-(fuiilmetil)aminosulfonila, benzilsulfonila, feniletil-aminosulfonila, furilsulfonila, metilsulfonila, fenila, fenila supstituiranog jednim ili više radikala odabranih između kloro, fluoro, bromo, metoksi, metiltio i metilsulfonila, benzimidazolila, tienila, tienila supstituiranog s kloro, furila, furila supstituiranog s kloro, benzilkarbonila, furilkarbonila, fenilkarbonila, amino-karbonila, formila, i metilkarbonila; i
gdje jedan od prstenskih A atoma A1, A2, A3 i A4 predstavlja dušik a ostala tri ugljik; ili neki njihov izomer ili farmaceutski prihvatljiva sol.
Još više je u prednosti druga klasa spojeva koja se sastoji od onih spojeva formule T u kojoj X predstavlja O;
gdje je R karboksil;
gdje je R" odabran između hidrido i etenila;
gdje je R1 odabran između trifluorometila i pentafluoroetila;
gdje je R2 jedan ili više radikala nezavisno odabranih između hidrido, kloro, bromo, fluoro, jodo, metila, tert-butila, etenila, etinila, 5-kloro-1-pentinila, 1-pentinila, 3,3-dimetil-1-butinila, benzila, feniletila, fenil-etinila, 4-klorofenil-etinila, 4-metoksifenil-etinila, feniletenila, metoksi, metiltio, metilsulfinila, feniloksi, feniltio, fenilsulfinila, piridiloksi, tieniloksi, furiloksi, fenilmetoksi, metilendioksi, benziloksimetil, trifluorometila, difluorometila, pentafluoroetila, trifluorometoksi, trifluorometiltio, hidroksimetila, hidroksi-trifluoroetila, metoksimetila, hidroksiirninometila, N-metilamino, N-fenilamino, N-(benzil) amino, nitro, cijano, amino, aminosulfonila, N-metil-aminosulfonila, N-fenilaminosulfonila, N-furilaminosulfonila, N-(benzil)aminosulfonila, N-(furilmetil) aminosulfonila, benzilsulfonila, feniletilaminosulfonila, furilsulfonila, metilsulfonila, fenila, fenila supstituiranog s jednim ili više radikala odabranih između kloro, fluoro, bromo, metoksi, metiltio i metilsulfonila, benzimidazolila, tienila, tienila supstituiranog s kloro, furila, furila supstituiranog s kloro, benzilkarbonila, furilkarbonila, fenil-karbonila, aminokarbonila, formila, i metilkarbonila;
gdje su prstenski A atomi A1, A2, A3 i A4 ugljik; ili neki njihov izomer ili farmaceutski prihvatljiva sol.
Unutar formule I' postoji drugi podrazred benzotiopiranskih spojeva u kojima X predstavlja S;
gdje R predstavlja karboksil;
gdje se R1 odabere između C1-C3-perfluoroalkila;
gdje je R2 jedan ili više radikala nezavisno odabranih između hidrido, halogena, C1-C6-alkila, fenil-C1-C6-alkila, fenil-C2-C6-alkinila, fenil-C2-C6-alkenila, C1-C6-alkoksi, feniloksi, 5- ili 6-članog heteroariloksi, fenil- C1-C6-alkiloksi, 5- ili 6-članog heteroaril-C1-C6-alkiloksi, C1-C6-haloalkila, C1-C6-haloalkoksi, C1-C6-alkilamino, N-fenilamino, N-(fenil-C1-C6-alkil)-amino, N-heteroarilamino, N-(heteroaril-C1-C6-alkilamino, nitro, amino, aminosulfonila, N-alkilaminosulfonila, N-arilaminosulfonila, N-heteroarilaminosulfonila, N-(fenil-C1-C6-alkil)aminosulfonila, N-(heteroaril-C1-C6-alkil)aminosulfonila, 5- do 8-članog heterociklilsulfonila, C1-C6-alkilsulfonila, opcijski supstituiranog fenila, opcijski supstituiranog 5- ili 6-članog heteroarila, fenil-C1-C5-alkilkarbonila, heteroarilkarbonila, fenil-karbonila, aminokarbonila, i C1-C6-alkilkarbonila;
gdje se prstenski A atomi A1, A2, A3 i A4 nezavisno odaberu između ugljika i dušika, uz uvjet da barem tri od A1, A2, A3 i A4 predstavljaju ugljik; ili neki njihov izomer ili farmaceutski prihvatljiva sol.
Još više u prednosti je razred spojeva koji se sastoji od onih spojeva formule I u kojima X predstavlja S;
gdje je R karboksil;
gdje se R" odabere između hidrido i etenila;
gdje se R1 odabere između trifluorometila i pentafluoroetila;
gdje je R2 jedan ili više radikala nezavisno odabranih između hidrido, kloro, bromo, fluoro, jodo, metila, tert-butila, etenila, etinila, 5-kloro-1-pentinila, 1-pentinila, 3,3-dimetil-1-butinila, benzila, feniletila, fenil-etinila, 4-klorofenil-etinila, 4-metoksifenil-etinila, feniletenila, metoksi, metil tlo, metil sulfinila, feniloksi, feniltio, fenilsulfinila, piridiloksi, tieniloksi, furiloksi, fenilmetoksi, metilenedioksi, benziloksimetila, trifluorometila, difluorometila, pentafluoroetila, trifluorometoksi, trifluorometiltio, hidroksimetila, hidroksi-trifluoroetila, metoksi-metila, hidroksiiminometila, N-metilamino, N-fenilamino, N-(benzil)amino, nitro, cijano, amino, amlnosulfonila, N-metil-aminosulfonila, N-fenilaminosulfonila, N-furilaminosulfonila, N-(benzil)aminosulfonila, N-(fuiilmetil)aminosulfonila, benzil-sulfonila, feniletilaminosulfonila, furilsulfonila, metilsulfonila, fenila, fenila supstituiranog s jednim ili više radikala odabranih između kloro, fluoro, bromo, metoksi, metiltio i metilsulfonila, benzimidazolila, tienila, tienila supstituiranog s kloro, furila, furila supstituiranog s kloro, benzilkarbonila, furilkarbonila, fenil-karbonila, aminokarbonila, formila, i metilkarbonila;
gdje su prstenski A atomi A1, A2, A3 i A4 ugljik; ili neki njihov izomer ili farmaceutski prihvatljiva sol.
Unutar formule I’ postoji treći podrazred hidrokinolinskih spojeva gdje X predstavlja NRa;
gdje se Ra odabere između hidrido, C1-C3-alkila, fenil-C1-C3-alkila, acil i karboksi-C1-C3-alkila;
gdje R predstavlja karboksil;
gdje se R1 odabere između C1-C3-perfluoro-alkil;
gdje je R2 jedan ili više radikala nezavisno odabranih između hidrido, halogena, C1-C6-alkila, fenil-C1-C6-alkila, fenil-C2-C6-alkinila, fenil-C2-C6-alkenila, C1-C6-alkoksi, feniloksi, 5- ili 6-članog heteroariloksi, fenil-C1-C6-alkiloksi, 5- ili 6-članog heteroaril-Cl-C6-alkiloksi, Cl-C6-haloalkila, Cl-C6-haloalkoksi, Cl-C6-alkilamino, N-fenilamino, N-(fenil-Cl-C6-alkil)amino, N-hetero-arilamino, N-(heteroaril-C1-C6-alkilamino, nitro, amino, aminosulfonila, N-alkilaminosulfonila, N-arilaminosulfonila, N-heteroaril-aminosulfonila, N-(fenil-C1-C6-alkil)aminosulfonila, N-(heteroaril-C1-C6-alkil)aminosulfonila, 5- do 8-članog heterociklilsulfonila, C1-C6-alkilsulfonila, opcijski supstituiranog fenila, opcijski supstituiranog 5- ili 6-članog heteroarila, fenil-C1-C6-alkil-karbonila, heteroarilkarbonila, fenilkarbonila, aminokarbonila, i C1-C6-alkilkarbonila;
gdje su prstenski A atomi A1, A2, A3 i A4 nezavisno odabrani između ugljika i dušika, uz uvjet da barem tri od A1, A2, A3 i A4 predstavljaju ugljik; ili
neki njihov izomer ili farmaceutski prihvatljiva sol.
Još više je u prednosti razred spojeva koji se sastoji od onih spojeva formule I’ u kojima X predstavlja NRa;
gdje se Ra odabere između hidrido, metila, etila, (4-trifluorometil)benzila, (4-klorometil)benzila, (4-metoksi)benzila, (4-cijano)benzila, i (4-nitro)benzila;
gdje R predstavlja karboksil;
gdje se R" odabere između hidrido i etenila;
gdje se R1 odabere između trifluorometila i pentafluoroetila;
gdje je R2 jedan ili više radikala nezavisno odabranih između hidrido, kloro, bromo, fluoro, jodo, metila, tert-butila, etenila, etinila, 5-kloro-1-pentinila, 1-pentinila, 3,3-dimetil-1-butinila, benzila, feniletila, fenil-etinila, 4-klorofenil-etinila, 4-metoksifenil-etinila, feniletenila, metoksi, metiltio, metilsulfinila, feniloksi, feniltio, fenilsulfinila, piridiloksi, tieniloksi, furiloksi, fenilmetoksi, metilendioksi, benziloksimetila, trifluorometila, difluorometila, pentafluoroetila, trifluorometoksi, trifluorometiltio, hidroksimetila, hidroksi-trifluoroetila, metoksimetila, hidroksi-minometila, N-metilamino, N-fenilamino, N-(benzil)amino, nitro, cijano, amino, aminosulfonila, N-metilaminosulfonila, N-fenil-aminosulfonila, N-furilaminosulfonila, N-(benzil)aminosulfonila, N-(furilmetil)aminosulfonila, benzilsulfonila, feniletilamlnosiilfonila, furilsulfonila, metilsulfonila, fenila, fenila supstituiranog s jednim ili više radikala odabranih između kloro, fluoro, bromo, metoksi, metiltio i metilsulfonila, benzimidazolila, tienila, tienila supstituiranog s kloro, furila, furila supstituiranog s kloro, benzilkarbonila, furilkarbonila, fenilkarbonila, aminokarbonila, formila, i metilkarbonila;
gdje prstenski A atomi A1, A2, A3 i A4 predstavljaju ugljik; ili
neki njihov izomer ili farmaceutski prihvatljiva sol.
Unutar formule I’ postoji četvrti podrazred spojeva u kojima se X odabere između O, S i NRa;
gdje se Ra odabere između hidrido, C1-C3-alkila, fenil-C1-C3-alkila, acil i karboksi-C1-C3-alkila;
gdje se R odabere između karboksila;
gdje se R1 odabere između C1-C3-perfluoroalkila;
gdje se prstenski A atomi A3, A2, A3 i A4 nezavisno odaberu između ugljika i dušika, uz uvjet da barem tri od A1, A2, A3 i A4 predstavljaju ugljik; i
gdje R2 zajedno s prstenom A tvori naftil ili kinolil radikal; ili neki njihov izomer ili farmaceutski prihvatljiva sol.
Još više je u prednosti razred spojeva sastoji se od onih spojeva formule I’’ u kojima se X odabere između O, S i NRa;
gdje se Ra odabere između hidrido, metila, etila, (4-trifluorometil)benzila, (4-klorometil)benzila, (4-metoksi)benzila, i (4-cijano)benzila, (4-nitro)benzila;
gdje R predstavlja karboksil;
gdje se R’ odabere između hidrido i etenila;
gdje se R1 odabere između trifluorometila i pentafluoroetila;
gdje se prstenski A atomi A1, A2, A3 i A4 nezavisno odaberu između ugljika i dušika uz uvjet da barem tri od A1, A2, A3 i A4 predstavljaju ugljik; ili
gdje R2 zajedno s prstenom A tvori naftil ili kinolil radikal; ili neki njihov izomer ili farmaceutski prihvatljiva sol.
U prednosti je razred spojeva koji se sastoji od onih spojeva formule I", u kojima se X odabere između O, S, CRcRb i NRa;
gdje se Re odabere između hidrido, C1-C3-alkila, (opcijski supstituirani fenil)-C1-C3-alkila, acil i karboksi-C1-C6-alkila;
gdje se svaki od Rb i Rc nezavisno odabere između hidrido, C1-C3-alkila, fenil-C1-C3-alkila, C1-C3-perfluoroalkila, kloro, C1-C6-alkiltio, C1-C6-alkoksi, nitro, cijano i cijano-C1-C3-alkila; ili
gdje CRcRb tvori ciklopropilni prsten;
gdje se R odabere između karboksila, aminokarbonila, C1-C6-alkilsulfonilaminokarbonila i C1-C6-alkoksikarbonila;
gdje se R" odabere između hidrido, fenila, tienila, C1-C4-alkila i C2-C4-alkenila;
gdje se R1 odabere između C1-C3-perfluoro-alkila, kloro, C1-C6-alkiltio, C1-C6-alkoksi, nitro, cijano i cijano-C1-C3-alkila;
gdje je R2 jedan ili više radikala nezavisno odabranih između hidrido, halogena, C1-C6-alkila, C2-C6-alkenila, C2-C6-alkinila, halo-C2-C6-alkinila, aril-C1-C3-alkila, aril-C2-C6-alkinila, aril-C2-C6-alkenila, C1-C6-alkoksi, metilenedioksi, C1-C6-alkiltio, C1-C6-alkil-sulfinila, ariloksi, ariltio, arilsulfinila, heteroariloksi, C1-C6-alkoksi-C1-C6-alkila, aril-C1-C6-alkiloksi, heteroaril-C1-C6-alkiloksi, aril-C1-C6-alkoksi-C1-C6-alkila, C1-C6-haloalkila, C1-C6-halo-alkoksi, C1-C6-haloalkiltio, C1-C6-haloalkilsulfinila, C1-C6-halo-alkilsulfonila, C1-C6-(haloalkil-C1-C6-hidroksialkila, C1-C6-hidroksi-alkila, hidrokslimino-C1-C6-alkila, C1-C6-alkilanilno, arilamino, aril-C1-C6-alkilamino, heteroarilamino, heteroaril-C1-C6-alkilamino, nitro, cijano, amino, aminosulfonila, C1-C6-alkilaminosulfonila, arilaminosulfonila, heteroarilaminosulfonila, aril-C1-C6-alkilamino-sulfonila, heteroaril-C1-C6-alkilamino-sulfonila, heterociklil-sulfonila, C1-C6-alkilsulfonila, aril-C1-C6-alkilsulfonila, opcijski supstituiranog arila, opcijski supstituiranog heteroarila, aril- C1-C6-alkilkarbonila, heteroaril-C1-C6-alkil-karbonila, heteroaril-karbonila, arilkarbonila, aminokarbonila, C1-C6-alkoksikarbonila, formila, C1-C6-haloalkilkarbonila i C1-C6-alkilkarbonila; i
gdje se prstenski A atomi A1, A2, A3 i A4 nezavisno odaberu između ugljika i dušika, uz uvjet da barem tri od A1, A2, A3 i A4 predstavljaju ugljik; ili
gdje R2 zajedno s prstenom A tvori naftil ili kinolil radikal; ili
neki njihov izomer ili farmaceutski prihvatljiva sol.
Još više je u prednosti razred spojeva formule r koji se sastoji od spojeva u kojima se X odabere između O, S i NRa;
gdje se Ra odabere između hidrido, C1-C3-alkila i (opcijski supstituirani fenil)metila;
gdje je R karboksil;
gdje se R" odabere između hidrido, C1-C3-alkila i C2-C3-alkenila;
gdje se R1 odabere između C1-C3-perfluoroalkila;
gdje R2 predstavlja jedan ili više radikala nezavisno odabranih između hidrido, halogena, C1-C6-alkila, C2-C6-alkenila, C2-C6-alkinila, halo-C2-C6-alkinila, opcijski supstituiranog fenil-C1-C6-alkila, opcijski supstituiranog fenil-C2-C6-alkinila, fenil-C2-C6-alkenila, C1-C3-alkoksi, metilenedioksi, C1-C3-alkoksi-C1-C3-alkila, C1-C3-alkiltio, C1-C3-alkilsulfinila, opcijski supstituiranog feniloksi, opcijski supstituiranog feniltio, opcijski supstituiranog fenilsulfinila, Cl-C3-haloalkil-Cl-C3-hidroksialkila, fenil-Cl-C3-alkiloksi-C1-C3-alkila, C1-C3-haloalkila, C1-C3-haloalkoksi, C1-C3-haloalkiltio, Cl-C3-hidroksialkila, Cl-C3-alkoksi-C1-C3-alkila, hidroksiimino-C1-C3-alkila, C1-C6-alkilamino, nitro, cijano, amino, aminosulfonila, N-alkilaminosulfonila, N-arilaminosulfonila, N-heteroarilaminosulfonila, N-(fenil-C1-C6-alkil)aminosulfonila, N-(heteroaril-C1-C6-alkil)aminosulfonila, fenil-C1-C3-alkilsulfonila, 5- do 8-članog heterociklilsulfonila, C1-C6-alkilsulfonila, opcijski supstituiranog fenila, opcijski supstituiranog 5- do 9-članog heteroarila, fenil-C1-C6-alkilkarbonila, fenilkarbonila, 4-kloro-fenilkarbonila, 4-hidroksifenilkarbonila, 4-trifluorometilfenil-karbonila, 4-metoksifenilkarbonila, aminokarbonila, formila, i C1-C6-alkilkarbonila; i
gdje se prstenski A atomi A1, A2, A3 i A4nezvisno odaberu između ugljika i dušika, uz uvjet da barem tri od A1, A2, A3 i A4 predstavljaju ugljik; ili
gdje R2 zajedno s prstenom A tvori naftil, benzofurilfenil ili kinolil radikal; ili
neki njihov izomer ili farmaceutski prihvatljiva sol.
Još više je u prednosti razred spojeva formule I" koji se sastoji od spojeva u kojima se X odabere između O, S i NRa;
gdje se Ra odabere između hidrido, metila, etila, (4-trifluorometil)benzila, (4-klorometil)benzila, (4-metoksi)benzila, i (4-cijano)benzila, (4-nitro)benzila;
gdje R predstavlja karboksil;
gdje se R" odabere između hidrido, etila i etenila;
gdje se R1 odabere između trifluorometila i pentafluoroetila;
gdje R2 predstavlja jedan ili više radikala nezavsno odabranih između hidrido, kloro, bromo, fluoro, jodo, metila, tert-butila, etenila, etinila, 5-kloro-1-pentinila, 1-pentinila, 3,3-dimetil-1-butinila, benzila, feniletila, fenil-etinila, 4-klorofenil-etinila, 4-metoksifenil-etinila, feniletenila, metoksi, metiltio, metilsulfinila, feniloksi, feniltio, fenilsulfinila, metilendioksi, benziloksimetila, trifluorometila, difluorometila, pentafluoroetila, trifluorometoksi, trifluorometiltio, hidroksimetila, hidroksi-trifluoroetila, metoksimetila, hidroksiiminometila, N-metilamino, nitro, cijano, amino, aminosulfonila, N-metilamino-sulfonila, N-fenilaminosulfonila, N-furilaminosulfonila, N-(benzil)-aminosulfonila, N-(furilmetil) aminosulfonila, benzilsulfonila, feniletilaminosulfonila, furilsulfonila, metilsulfonila, fenila, fenila supstituiranog s jednim ili više radikala odabranih između kloro, fluoro, bromo, metoksi, metiltio i metilsulfonila, benzimidazolila, tienila, tienila supstituiranog s kloro, furila, furila supstituiranog s kloro, benzilkarbonila, opcijski supstituiranog fenilkarbonila, aminokarbonila, formila i metilkarbonila; i
gdje se prstenski A atomi A1, A2, A3 i A4 nezavisno odaberu između ugljika i dušika, uz uvjet da barem tri od A1, A2, A3 i A4 predstavljaju ugljik; ili
gdje R2 zajedno s prstenom A tvori naftil ili kinolil radikal; ili
neki njihov izomer ili farmaceutski prihvatljiva sol.
Unutar formule I postoji podrazred spojeva od visokog interesa, predstavljenih formulom II:
[image]
gdje se X odabere između O, NRa i S;
gdje R2 predstavlja niži haloalkil;
gdje se R3 odabere između hidrido i halogena;
gdje se R4 odabere između hidrido, halogena, nižeg alkila, nižeg haloalkoksi, nižeg alkoksi, nižeg aralkilkarbonila, nižeg dialkilaminosulfonila, nižeg alkinila, fenil-nižeg alkinila, nižeg alkilaminosulfonila, nižeg aralkilaminosulfonila, nižeg hetero-aralkilaminosulfonila, i 5-i 6-članog heterocildosulfonila koji sadrži dušik;
gdje se R5 odabere između hidrido, nižeg alkila, nižeg hidroksialkila, halogen, nižeg alkenila, nižeg alkinila, nižeg alkoksi, feniloksi, i arila; i
gdje se R6 odabere između hidrido, halogena, nižeg alkila, nižeg alkoksi, i arila;
ili neki njihov izomer ili farmaceutski prihvatljiva sol.
Razred spojeva od posebnog interesa sastoji se od onih spojeva formule II, u kojoj R2 predstavlja trifluorometil ili pentafluoroetil;
gdje se R3 odabere između hidrido, kloro, i fluoro;
gdje se R4 odabere između hidrido, kloro, bromo, fluoro, jodo, metila, tert-butila, trifluorometoksi, metoksi, etinila, feniletinila, benzilkarbonila, dimetilaminosulfonila, izopropilaminosulfonila, metilaminosulfonila, benzilaminosulfonila, feniletilaminosulfonila, metilpropilaminosulfonila, metilsulfonila, i morfolinosulfonila;
gdje se R5 odabere između hidrido, metila, etila, izopropila, tert-butila, kloro, metoksi, dietilamino, etinila, etenila, 2-hidroksi-1,1-dimetiletila, feniloksi i fenila; i
gdje se R6 odabere između hidrido, kloro, bromo, fluoro, metila, etila, tert-butila, metoksi, i fenila; ili neki njihov izomer ili farmaceutski prihvatljiva sol.
Unutar formule I postoji podrazred spojeva od visokog interesa predstavljen formulom IIa:
[image]
gdje se R3 odabere između hidrido, C1-C3-alkila, C1-C3-hidroksialkila, C1-C3-alkoksi i halogena;
gdje se R4 odabere između hidrido, halogena, C1-C4-alkila, C1-C3-alkiltio, C1-C3-haloalkila, amino, aminosulfonila, C1-C3-alkilsulfonila, C1-C3-alkilsulfmila, C1-C3-alkoksi-C1-C3-alkila, C1-C3-alkilkarbonila, formila, cijano, C1-C3-haloalkiltio, supstituiranog ili nesupstituiranog fenilkarbonila, C1-C3-haloalkoksi, C1-C3-alkoksi, aril-C1-C3-alkilkarbonila, di-C1-C3-alkilairunosulfonila, C1-C3-alkilaminosulfonila, aril-C1-C3-alkilaminosulfonila, 5- ili 6- heteroaril-C1-C3-alkilaminosulfonila, 5- ili 6-članog heteroarila, C1-C3-hidroksialkila, supstituiranog ili nesupstituiranog fenila i 5- ili 6-članog heterociklosulfonila koji sadrži dušik;
gdje se R5 odabere između hidrido, C1-C3-alkila, halogena, C1-C3-haloalkila, C1-C4-hidroksialkila, C2-C3-alkinila, C2-C3-alkenila, C1-C3-alkoksi, fenoksi, fenoksi nezavisno supstituiranog s jednim ili više radikala odabranih između C1-C3-haloalkila, nitro, karboksi, C1-C3-haloalkoksi, C1-C3-alkoksi, cijano, C1-C3-alkila i halogena, naftiloksi, naftiloksi supstituiranog s jednim ili više halogeno radikala, feniltio, feniltio supstituiranog s jednim ili više halogeno radikala, fenilsulfinila, fenilsulfinila supstituiranog s jednim ili više halogeno radikala, fenilsulfonila, fenilsulfonila supstituiranog s jednim ili više halogeno radikala, piridiniloksi, piridiniloksi supstituiranog s jednim ili više halogeno radikala, i fenila;
i gdje se R6 odabere između hidrido, halogena, cijano, hidroksiiminometila, C1-C3-hidroksialkila, C2-C3-alkinila, fenil-C2-C3-alkinila, C1-C3-alkila, C1-C3-alkoksi, formila i fenila;
ili neki njihov izomer ili farmaceutski prihvatljiva sol.
Razred spojeva od posebnog interesa sastoji se od onih spojeva formule IIa u kojima se R3 odabere između hidrido, i kloro;
gdje se R4 odabere između kloro, metila, tert-butila, metiltio, trifluorornetila, difluorometila, pentafluorometila, trifluorometiltio, trifluorometoksi, cijano, supstituiranog ili nesupstituiranog fenil-karbonila, i supstituiranog ili nesupstituiranog fenila;
gdje se R5 odabere između hidrido, metila, tert-butila, 2,2,2-trifluoroetoksi, 2-hidroksi-1,1-dimetiletila, fenoksi, 4-metoksifenoksi, 4-kloro-fenoksi, 3-klorofenoksi, 2-klorofenoksi, 4-cijanofenoksi, 2,6-dimetilfenoksi, 2,4-diklorofenoksi, 3,4-difluorofenoksi, 4-kloro-3-fluorofenoksi, 4-(trifluorometil)fenoksi, 4-nitrofenoksi, 4-karboksi-fenoksi, 3-karboksifenoksi, 2-kloro-4-karboksifenoksi, 4-(trifluoro-metoksi)fenoksi, 2-bromo-4-klorofenoksi, (6-bromo-2-naftalenil)-oksi, feniltio, (4-metoksifenil)tio, (4-klorofenil)tio, (4-klorofenil)-sulfinil, (4-klorofenil)sulfonil, (6-kloro-2-piridinil)oksi, (2-kloro-3-piridinil)oksi, (3-piridinil)oksi, (2-piridinil)oksi, jodo, etenila, etinila, kloro; i
gdje se R4 odabere između hidrido, kloro, tienila, hidroksiiminometila, supstituiranog ili nesupstituiranog fenil-etinila, i supstituiranog ili nesupstituiranog fenila; ili
neki njihov izomer ili farmaceutski prihvatljiva sol.
Razred spojeva od još posebnijeg značenja sastoji se od onih spojeva formule IIa, u kojoj R3 predstavlja hidrido;
gdje R4 predstavlja kloro ili hidrido; i
gdje R6 predstavlja hidrido; ili neki njihov izomer ili farmaceutski prihvatljiva sol.
Još više u prednosti je razred spojeva formule IIa koji se sastoji od spojeva u kojima se R5 odabere između 2,2,2-trifluoroetoksi, 2-hidroksi-1,1-dimetiletil, fenoksi, 4-metoksi-fenoksi, 4-klorofenoksi, 3-klorofenoksi, 2-klorofenoksi, 4-cijano-fenoksi, 2,6-dimetilfenoksi, 2,4-diklorofenoksi, 3,4-difluorofenoksi, 4-kloro-3-fluorofenoksi, 4-(trifluorometil)fenoksi, 4-nitrofenoksi, 4-karboksifenoksi, 3-karboksifenoksi, 2-kloro-4-karboksifenoksi, 4-(trifluorometoksi)fenoksi, 2-bromo-4-klorofenoksi, (6-bromo-2-naftalenil)oksi, feniltio, (4-metoksifenil)tio, (4-klorofenil)tio, (4-klorofenil)sulfinil, (4-klorofenil)sulfonil, (6-kloro-2-piridinil)oksi, (2-kloro-3-piridinil)oksi, (3-piridinil)oksi, i (2-piridinil)oksi; ili
neki njihov izomer ili farmaceutski prihvatljiva sol.
Unutar formule I postoji podrazred spojeva od visokog interesa predstavljenih formulom IIb
[image]
gdje se R3 odabere između hidrido, nižeg alkila, nižeg hidroksialkila, nižeg alkoksi i halogena;
gdje se R4 odabere između hidrido, halogena, nižeg alkila, nižeg alkiltio, nižeg haloalkila, amino, aminosulfonila, nižeg alkilsulfonila, nižeg alkilsulfinila, nižeg alkoksialkila, nižeg alkil-karbonila, formila, cijano, nižeg haloalkiltio, supstituiranog ili nesupstituiranog fenilkarbonila, nižeg haloalkoksi, nižeg alkoksi, nižeg aralkilkarbonila, nižeg dialkilaminosulfonila, nižeg alkil-aminosulfonila, nižeg aralkilaminosulfonila, nižeg hetero-aralkllaminosulfonila, 5- ili 6-članog heteroarila, nižeg hidroksi-alkila, opcijski supstituiranog fenila i 5- ili 6-članog heterociklo-sulfonil koji sadrži dušik;
gdje se R5 odabere između hidrido, nižeg alkila, halogena, nižeg haloalkila, nižeg alkoksi, i fenila; i
gdje se R6 odabere između hidrido, halogena, cijano, hidroksiiminometila, nižeg hidroksialkila, nižeg alkinila, fenil-alkinila, nižeg alkila, nižeg alkoksi, formila i fenila;
ili neki njihov izomer ili farmaceutski prihvatljiva sol.
Razred spojeva od posebnog značenja sastoji se od onih spojeva formule IIb, u kojima se R3 odabere između hidrido, i kloro;
gdje se R4 odabere između kloro, metila, tert-butila, metiltio, trifluorometila, difluorometila, pentafluorometila, trifluorometil-sulfida, trifluorometoksi, cijano, supstituiranog ili nesupstituiranog fenilkarbonila, i supstituiranog ili nesupstituiranog fenila;
gdje se R5 odabere između hidrido, metila, tert-butila, kloro, i
gdje se R6 odabere između hidrido, kloro, tienila, hidroksiiminometila, supstituiranog ili nesupstituiranog feniletinila, i supstituiranog ili nesupstituiranog fenila; ili
neki njihov izomer ili farmaceutski prihvatljiva sol.
Unutar formule I postoji podrazred spojeva od velikog značenja predstavljenih formulom IIc:
[image]
gdje se Ra odabere između hidrido i nižeg aralkila;
gdje se R3 odabere između hidrido, nižeg alkila, nižeg hidroksialkila, nižeg alkoksi i halogena;
gdje se R4 odabere između hidrido, halogena, nižeg alkila, nižeg alkiltio, nižeg haloalkila, amino, aminosulfonila, nižeg alkil-sulfonila, nižeg alkilsulfinila, nižeg alkoksialkila, nižeg alkil-karbonila, formila, cijano, nižeg haloalkiltio, supstituiranog ili nesupstituiranog fenilkarbonila, nižeg haloalkoksi, nižeg alkoksi, nižeg alkinila, fenil-nižeg alkinila, nižeg aralkilkarbonila, nižeg dialkilaminosulfonila, nižeg alkilaminosulfonila, nižeg aralkil-aminosulfonila, nižeg heteroaralktlaminosulfonila, 5- ili 6- članog heteroarila, nižeg hidroksialkila, opcijski supstituiranog fenila i 5- ili 6-članog heterociklosulfonila koji sadrži dušik;
gdje se R5 odabere između hidrido, nižeg alkila, halogena, nižeg haloalkila, nižeg alkoksi, i fenila; i
gdje se R6 odabere između hidrido, halogena, cijano, hidroksiiminometila, nižeg hidroksialkila, nižeg alkinila, fenilalkinila, nižeg alkila, nižeg alkoksi, formila i fenila;
ili neki njihov izomer ili farmaceutski prihvatljiva sol.
Razred spojeva od posebnog značenja sastoji se od onih spojeva formule IIc, u kojoj se R3 odabere između hidrido, i kloro;
gdje se R4 odabere između kloro, metila, tert-butila, metiltio, trifluorometila, difluorometila, pentafluorometila, trifluorometil-sulfida, trifluorometoksi, etinila, feniletinila, supstituiranog ili nesupstituiranog fenilkarbonila, i supstituiranog ili nesupstituiranog fenila;
gdje se R5 odabere između hidrido, metila, tert-butila, kloro; i
gdje se R6 odabere između hidrido, kloro, tienila, hidroksiiminometila, supstituiranog ili nesupstituiranog fenil-etinila, i supstituiranog ili nesupstituiranog fenila; ili
neki njihov izomer ili farmaceutski prihvatljiva sol.
Razred spojeva od još posebnijeg značenja sastoji se od onih spojeva formule IIc, u kojima R3 predstavlja hidrido ili kloro;
gdje se R4 odabere između etinila, i opcijski supstituiranog feniletinila; ili
neki njihov izomer ili farmaceutski prihvatljiva sol.
Obitelj specifičnih spojeva od posebnog značenja unutar formule I sastoji se od spojeva i njihovih farmaceutskih soli, kako slijedi:
6-kloro-7-[(2-piridil-N-oksid)tio]-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina;
6-kloro-7-[(3-kloro-2-piridil-(N-oksid))tio]-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina;
6-kloro-1,2-dihidro-7-[(2-piridil-N-oksid)oksi]-2-(trifluorometil)-2H-kinolin-3-karboksilna kiselina;
6-kloro-7-[(3-kloro-2-piridil-{N-oksid}oksi]-1,2-dihidro-2-(trifluorometil)-2H-kinolin-3-karboksilna kiselina;
6-kloro-1,2-dihidro-7-[(2-piridil-N-oksid)tio]-2-(trifluorometil)-2H-kinolin-3-karboksilna kiselina;
6-kloro-7-[(3-kloro-2-piridil-{N-oksid})tio]-1,2-dihidro-2-(trifluorometil)-2H-kinolin-3-karboksilna kiselina;
6-kloro-7-[(2-piridil-N-oksid)oksi]-2-etrifluorometil)-2H-1-benzotiopiran-3-karboksilna kiselina;
6-kloro-7-[(3-kloro-2-piridil-{N-oksid})oksi]-2-(trifluorometil)-2H-1-benzotiopiran-3-karboksilna kiselina;
6-kloro-7-[(2-piridil-N-oksid)tio]-2-(trifluorometil)-2H-1-benzotiopiran-3-karboksilna kiselina;
6-kloro-7-[(3-kloro-2-piridil-{N-oksid})tio]-2-(trifluorometil)-2H-1-benzotiopiran-3-karboksilna kiselina;
6-kloro-7-(3,4-diklorofenoksi)-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina;
6-kloro-7-(3-bromo-4-klorofenoksi)-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina;
6-kloro-7-(4-bromo-3-klorofenoksi)-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina;
6-kloro-7-(3,4-dibromofenoksi)-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina;
6-kloro-7-[4-kloro-3-(trifluorometil)fenoksi]-2-(trifluorometil)-2H-2-benzopiran-3-karboksilna kiselina;
6-kloro-7-[3-kloro-4-(trifluorometil)fenoksi]-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina;
6-kloro-7-(2,6-diklorofenoksi)-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina;
6-kloro-7-(2,6-dibromofenoksi)-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina;
6-kloro-7-(2,6-difluorofenoksi)-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina;
6-kloro-7-(2,5-diklorofenoksi)-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina;
6-kloro-7-(2,5-dibromofenoksi)-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina;
6-kloro-7-(2,5-difluorofenoksi)-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina;
6-kloro-7-(2,3-diklorofenoksi)-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina;
6-kloro-7-(2,3-dibromofenoksi)-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina;
6-kloro-7-(2,3-difluorofenoksi)-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina;
6-kloro-7-(4-kloro-3-cijanofenoksi)-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina;
6-kloro-7-(3-tert-butilfenoksi)-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina;
6-kloro-7-(2-tert-butilfenoksi)-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina;
6-kloro-7-(4-kloro-3-tert-butilfenoksi)-2-(trinuorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina;
6-kloro-7-(4-kloro-2-tert-butilfenoksi)-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina;
6-kloro-7-(2-kloro-3-tert-butilfenoksi)-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina;
7-fenoksi-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina;
6-kloro-7-fenoksi-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina;
6-kloro-7-(2-hidroksi-1,1-dimetiletil)-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina;
7-(2-hidroksi-1,1-dimetiletil)-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina;
6-kloro-7-jodo-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina;
6-kloro-7-etinil-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina;
6-kloro-7-etenil-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina;
6-kloro-7-(4-metoksifenoksi)-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina;
6-kloro-7-(4-klorofenoksi)-2-(trinuorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina;
6-kloro-7-(4-klorofenoksi)-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina;
6-kloro-7-(4-cijanofenoksi)-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina;
6-kloro-7-[4-(trifluorometil)fenoksi]-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina;
6-kloro-7-[4-(trifluorometoksi)fenoksi]-2-(trinuorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina;
6-kloro-7-(2-bromo-4-klorofenoksi)-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina;
6-kloro-7-[(6-bromo-2-naftil)oksi]-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina;
6-kloro-7-(2,6-dimetilfenoksi)-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina;
6-kloro-7-[(4-metoksifenil)tio]-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina;
6-kloro-7-[(4-klorofenil)tio]-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina;
6-kloro-7-[(4-klorofenil)sulfinil]-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina;
6-kloro-7-[(4-klorofenil)sulfonll]-2-(trinuorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina;
6-kloro-7-feniltio-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina;
6-kloro-7-(3-klorofenoksi)-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina;
6-kloro-7-(2,4-diklorofenoksi)-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina;
6-kloro-7-(3,4-difluorofenoksi)-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina;
6-kloro-7-[(6-kloro-2-piridinil)oksi]-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina;
6-kloro-7-[(2-kloro-3-piridinil)oksi]-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina;
6-kloro-7-[(3-piridinil)oksi]-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina;
6-kloro-7-[(2-piridinil)oksi]-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina;
6-kloro-7-(4-nitrofenoksi)-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina;
6-kloro-7-(2-klorofenoksi)-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina;
6-kloro-7-(4-kloro-3-fluorofenoksi)-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina;
6-kloro-7-(4-karboksifenoksi)-2-(trifluorometil)-2H-1 -benzopiran-3-karboksilna kiselina;
6-kloro-7-(2-kloro-4-karboksifenoksi)-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina;
6-kloro-7-(3-karboksifenoksi)-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina;
6-kloro-7-(2,2,2-trifluoroetoksi)-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina;
6-kloro-1,2-dihidro-8-metil-2-(trifluorometil)-3-kinolinkarboksilna kiselina;
1,2-dihidro-5-metil-2-(trifluorometil)-3-kinolinkarboksilna kiselina;
1,2-dihidro-6-(4-fluorofenil)-2-(trifluorometil)-3-kinolinkarboksilna kiselina;
1,2-dihidro-6-etinil-2-(trifluorometil) -3-kinolinkarboksilna kiselina;
8-bromo-1,2-dihidro-6-metil-2-(trifluorometil)-3-kinolinkarboksilna kiselina;
1,2-dihidro-6-feniletinil-2-(trifluorometii)-3-kinolinkarboksilna kiselina;
6-kloro-7-[(3-piridil-{N-oksid}oksi]-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina;
6-kloro-7-[(2-piridil-{N-oksid}oksi]-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina;
6-kloro-7-[(3-kloro-2-piridil-{N-oksid})oksi]-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina;
6-Moro-7-[(4-kloro-2-piridil-{N-oksid}oksi]-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina;
6-kloro-7-[(5-kloro-2-piridil-{N-oksid})oksi]-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina;
6-kloro-7-[(6-kloro-2-piridil-{N-oksid}oksi]-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina;
6-kloro-2-trifluorometil-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina;
7-etil-2-trifluorometil-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina;
7-metil-2-trifluorometil-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina;
2,7-bis(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina;
7-bromo-2-trifluorometil-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina;
6-kloro-7-metil-2-trifluorometil-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina;
8-(1-metiletil)-2-trifluorometil-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina;
6-kloro-7-(1,1-dimetiletil)-2-trifluorometil-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina;
8-etil-2-trifluorometil-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina;
6-kloro-8-etil-2-trifluorometil-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina;
6-kloro-7-fenil-2-trifluorometil-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina;
6.7-dikloro-2-trifluorometil-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina;
6.8-dikloro-2-trifluorometil-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina;
6,8-dibromo-2-trifluorometil-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina;
6,8-dimetoksi-2-trifluorometil-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina;
6-nitro-2-trifluorometil-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina;
6-amino-2-trifluorometil-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina;
etilni 6-amino-2-trifluorometil-2H-1-benzopiran-3-karboksilat;
6-kloro-8-metil-2-trifluorometil-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina;
8-kloro-6-metil-2-trifluorometil-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina;
8-kloro-6-metoksi-2-trifluorometil-2H-1 -benzopiran-3-karboksilna kiselina;
6,8-difluoro-2-trifluorometil-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina;
6-bromo-8-kloro-2-trifluorometil-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina;
8-bromo-6-fluoro-2-trifluorometil-2H-1-benzopiran-3 -karboksilna kiselina;
8-bromo-6-metil-2-trifluorometil-2H-1-benzopiran-3 -karboksilna kiselina;
8-bromo-5-fluoro-2-trifluorometil-2H-1-benzopiran-3 -karboksilna kiselina;
6-kloro-8-fluoro-2-trifluorometil-2H-1-benzopiran-3 -karboksilna kiselina;
6-bromo-8-metoksi-2-trifluorometil-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina;
7-(N,N-dietilamino)-2-trifluorometil-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina;
6-[[(fenilmetil)amino]sulfonil]-2-trifluorometil-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina;
6-[(dimetilamino)sulfonil]-2-trifluorometil-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina;
6-aminosulfonil-2-trifluorometil-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina;
6-(metilamino)sulfonil-2-trifluorometil-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina;
6-[(4-morfolino)sulfonil]-2-trifluorometil-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina;
6-[(1,1-dimetiletil)aminosulfonil]-2-trifluorometil-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina;
6-[(2-metilpropil)aminosulfonil]-2-trifluorometil-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina;
6-metilsulfonil-2-trifluorometil-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina;
8-kloro-6-[[(fenilmetil)amino]sulfonil]-2-1rifluorometil-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina;
6-N,N-dietilaminosulfonil-2-trifluorometil-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina;
6-fenilacetil-2-trifluorometil-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina;
6-(2,2-dimetilpropilkarbonil)-2-trifluorometil-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina;
6,8-dikloro-7-metoksi-2-trifluorometil-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina;
6-kloro-2-trifluorometil-2H-1-benzotiopiran-3-karboksilna kiselina;
6-[[(2-furanilmetil)amino]sulfonil]-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina;
6-[(fenilmetil)sulfonil]-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina;
6-[[(feniletil)amino]sulfonil]-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina;
6-jodo-2-trifluorometil-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina;
6-kloro-8-jodo-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina;
8-bromo-6-kloro-2-trifluorometil-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina;
6-formil-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina;
6-kloro-8-formil-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina;
6-bromo-7-(1,1-dimetiletil)-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina;
5,6-dikloro-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina;
6-cijano-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina;
6-hidroksimetil-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina;
6-(difluorometil)-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina;
2,6-bis(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina;
5,6,7-trikloro-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina;
6,7,8-trikloro-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina;
6-(metiltio)-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina;
6-(metilsulfinil)-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina;
5,8-dikloro-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina;
6-(pentafluoroetil)-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina;
6-(1,1-dimetiletil)-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina;
6-[[(feniletil)amino]sulfonil]-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina;
6-jodo-2-trifluorometil-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina;
6-kloro-8-jodo-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina;
8-bromo-6-kloro-2-trifluorometil-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina;
6-formil-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina;
6-kloro-6-formil-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina;
6-bromo-7-(1,1-dimetiletil)-2-(tritluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina;
5,6-dikloro-2-(trifluoroinetil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina;
6-cijano-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina;
6-hidroksimetil-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina;
6-(difluorometil)-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina;
2,6-bis(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina;
5,6,7-trikloro-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina;
6,7,8-trikloro-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina;
6-(metiltio)-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina;
6-(metilsulfinil -2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina;
5,8-dikloro-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina;
6-(pentafluoroetil)-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina;
6-(1,1-dimetiletil)-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina;
2-(trifluorometil)-6-[(trifluorometil)tio]-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina;
6,8-dikloro-7-metil-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina;
6-kloro-2,7-bis(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina;
5-metoksi-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina;
6-benzoil-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina;
6-(4-klorobenzoil)-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina;
6-(4-hidroksibenzoil)-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina;
6-fenoksi-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina;
8-kloro-6-(4-klorofenoksi)-2-trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina;
2-(trifluorometil)-6-[4-(trifluorometil)fenoksi]-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina;
6-(4-metoksifenoksi)-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina;
6-(3-kloro-4-metoksifenoksi)-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina;
6-(4-klorofenoksi)-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina;
8-kloro-2-(trifluorometil)-6-[4-(trifluorometil)fenoksi]-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina;
6-kloro-8-cijano-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina;
6-kloro-8-[(hidroksiimino)metil]-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina;
6-kloro-8-(hidroksimetil)-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina;
8-(1H-benzimidazol-2-il)-6-kloro-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina;
7-(1,1-dimetiletil)-2-(pentafluoroetil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina;
6-kloro-8-(metoksimetil)-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina;
6-kloro-8-(benziloksimetil)-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina;
6-kloro-8-etenil-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina;
6-kloro-8-etinil-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina;
6-kloro-8-(2-tienil)-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina;
6-kloro-8-(2-furanil) -2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina;
6-kloro-8-(5-kloro-1-pentinil)-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina;
6-kloro-8-(1-pentinil)-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina;
6-kloro-8-(feniletinil)-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina;
6-kloro-8-(3,3-dimetil-1-butinil)-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina;
6-kloro-8-[(4-klorofenil)etinil]-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina;
6-kloro-8-[(4-metoksifenil)etinil]-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina;
6-(feniletinil)-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina;
6-kloro-8-(4-klorofenil)-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina;
6-kloro-8-(3-metoksifenil)-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina;
6-kloro-8-[(4-metiltio)fenil]-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina;
6-kloro-8-[(4-metilsulfonil)fenil]-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina;
6-kloro-8-fenil-2-(trifluororrietil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina;
6-bromo-8-fluoro-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina;
6-(4-fluorofenil)-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina;
6-fenil-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina;
8-kloro-6-fluoro-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina;
6,8-dijodo-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina;
6-(5-kloro-2-tienil)-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina;
6-(2-tienil)-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina;
6-(4-klorofenil)-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina;
6-(4-bromofenil) -2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina;
6-(etinil)-2-(trifluorometil)2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina;
6-metil-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina;
6-kloro-8-(4-metoksifenil)-2-trifluorometil-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina;
6-kloro-2-(trifluorometil)-4-etenil-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina;
6-kloro-2-(trifluorometil)-4-fenil-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina;
6-kloro-4-(2-tienil)-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina;
6-(2,2,2-trifluoro-1-hidroksietil)-2 (trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina;
6-metil-2-(trifluorometil)-2H-1-benzotiopiran-3-karboksilna kiselina;
6,8-dimetil-2-(trifluorometil)-2H-1-benzotiopiran-3-karboksilna kiselina;
6-(1,1-dimetiletil)-2-(trifluorometil)-2H-1-benzotiopiran-3-karboksilna kiselina;
7-metil-2-(trifluorometil)-2H-1-benzotiopiran-3-karboksilna kiselina;
6,7-dimetil-2-(trifluorometil)-2H-1-benzotiopiran-3 -karboksilna kiselina;
8-metil-2-(trifluorometil)-2H-1-benzotiopiran-3-karboksilna kiselina;
2-(trifluorometil)-2H-1-benzotiopiran-3-karboksilna kiselina;
6-kloro-7-metil-2-(trifluorometil)-2H-1-benzotiopiran-3-karboksilna kiselina;
7-kloro-2-(trifluorometil)-2H-1-benzotiopiran-3-karboksilna kiselina;
6,7-dikloro-2-(trifluorometil)-2H-1-benzotiopiran-3-karboksilna kiselina;
2-(trifluorometil)-6-[(trifluorometil)tio]-2H-1-benzotiopiran-3-karboksilna kiselina;
6,8-dikloro-2-trifluorometil-2H-1-benzotiopiran-3-karboksilna kiselina:
6-kloro-1,2-dihidro-2-(trifluorometil)-3-kinolinkarboksilna kiselina;
6,8-dikloro-1,2-dihidro-2-(trifluorometil)-3-kinolinkarboksilna kiselina;
6,7-difluoro-1,2-dihidro-2-(trifluorometil)-3-kinolinkarboksilna kiselina;
6-jodo-1,2-dihidro-2-(trifluorometil)-3-kinolinkarboksilna kiselina;
6-bromo-1,2-dihidro-2-(trifluorometil) -3-kinolinkarboksilna kiselina;
1,2-dihidro-6-(trifluorometoksi)-2-(trifluorometil)-3-kinolinkarboksilna kiselina;
6-(trifluorometil)-1,2-dihidro-2-(trifluorometil)-3-kinolinkarboksilna kiselina;
6-cijano-1,2-dihidro-2-(trifluorometil)-3-kinolinkarboksilna kiselina;
6-kloro-1,2-dihidro-1-metil-2-(trifluorometil)-3-kinolinkarboksilna kiselina;
6-kloro-1,2-dihidro-2-(trifluorometil)-1-[(4-(trifluorometil)fenil]metil)-3-kinolinkarboksilna kiselina;
6-kloro-1-[(4-klorofenil)metil]-1,2-dihidro-2-(trifluorometil)-3-kinolinkarboksilna kiselina;
6-kloro-1,2-dihidro-2-(trifluorometil)-1-[(4-(metoksi)fenil]metil)-3-kinolinkarboksilna kiselina;
6-kloro-1-[(4-cijanofenil)metil]-1,2-dihidro-2-(trifluorometil)-3-kinolinkarboksilna kiselina;
6-kloro-1,2-dihidro-1-[(4-nitrofenil)metil]-2-(trifluorometil) -3-kinolinkarboksilna kiselina;
6-kloro-1,2-dihidro-1-etil-2-(trifluorometil)-3-kinolinkarboksilna kiselina;
6-kloro-2-(trifluorometil)-1,2-dihidro[1,8]naftiridin-3-karboksilna kiselina;
6-kloro-7-[(3-piridil-N-oksid)oksi]-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina;
6-kloro-7-[(2-piridil-N-oksid)oksi]-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina;
6-kloro-7-[(3-kloro-2-piridil-{N-oksid})oksi] -2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina;
6-kloro-7-[(4-kloro-2-piridil-{N-oksid}oksi]-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina;
6-kloro-7-[(5-kloro-2-piridil-{N-oksid})oksi]-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina;
6-kloro-7-[(6-kloro-2-piridil-{N-oksid})oksi]-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina;
6-kloro-7-[(2-piridil-N-oksid)tio]-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina;
6-kloro-7-[(3-kloro-2-piridil-{N-oksid})tio]-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina;
6-kloro-7-[(2-piridil-N-oksid)oksi]-2-(trifluorometil)-2H-1--dihidrokinolin-3-karboksilna kiselina;
6-kloro-7-[(3-kloro-2-piridil-{N-oksid}oksi]-2-(trifluorometil)-2H-1-dihidrokinolin-3-karboksilna kiselina;
6-kloro-7-[(2-piridil-N-oksid)tio]-2-(trifluorometil)-2H-1-dihidrokinolin-3-karboksilna kiselina;
6-kloro-7-[(3-kloro-2-piridil-{N-oksid})tio]-2-(trifluorometil)-2H-1-dihidrokinolin-3-karboksilna kiselina;
6-kloro-7-[(2-piridil-N-oksid)oksi]-2-(trifluorometil)-2H-1-benzotiopiran-3-karboksilna kiselina;
6-kloro-7-[(3-kloro-2-piridil-{N-oksid})oksi]-2-(trifluorometil)-2H-1-benzotiopiran-3-karboksilna kiselina;
6-kloro-7-[(2-piridil-N-oksid)tio]-2-(trifluorometil)-2H-1-benzotiopiran-3-karboksilna kiselina;
6-kloro-7-[(3-Moro-2-piridil-{N-oksid})tio]-2-(trifluorometil)-2H-1-benzotiopiran-3-karboksilna kiselina;
7-fenoksi-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina;
6-kloro-7-fenoksi-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina;
6-kloro-7-(2-hidroksi-1,1-dimetiletil)-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina;
7-(2-hidroksi-l,1-dimetiletil)-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina;
6-kloro-7-jodo-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina;
6-kloro-7-etinil-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina;
6-kloro-7-etenil-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina;
6-kloro-7-(4-metoksifenoksi)-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina;
6-kloro-7-(4-klorofenoksi)-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina;
6-kloro-7-(4-klorofenoksi)-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina;
6-kloro-7-(4-cijanofenoksi)-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina;
6-kloro-7-[4-(trifluorometil)fenoksi]-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina;
6-kloro-7-[4-(trifluorometoksi)fenoksi]-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina;
6-kloro-7-(2-bromo-4-klorofenoksi)-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina;
6-kloro-7-[(6-bromo-2-naftil)oksi]-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina;
6-kloro-7-(2,6-dimetilfenoksi) -2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina;
6-kloro-7-[(4-metoksifenil)tio]-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina;
6-kloro-7-[(4-klorofenil)tio]-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina;
6-kloro-7-[(4-klorofenil)sulfinil]-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina;
6-kloro-7-[(4-klorofenil)sulfonil]-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina;
6-kloro-7-feniltio-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina;
6-kloro-7-(3-klorofenoksi)-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina;
6-kloro-7-(2,4-diklorofenoksi)-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina;
6-kloro-7-(3,4-difluorofenoksi)-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina;
6-kloro-7-[(6-kloro-2-piridinil)oksi]-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina;
6-kloro-7-[(2-kloro-3-piridinil)oksi]-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina;
6-kloro-7-[(3-piridinil)oksi]-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina;
6-kloro-7-[(2-piridinil)oksi]-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina;
6-kloro-7-(4-nitrofenoksi)-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina;
6-kloro-7-(2-klorofenoksi)-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina;
6-kloro-7-(4-kloro-3-fluorofenoksi)-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina;
6-kloro-7-(4-karboksifenoksi)-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina;
6-kloro-7-(2-kloro-4-karboksifenoksi)-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina;
6-kloro-7-(3-karboksifenoksi)-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina;
6-kloro-7-(2,2,2-trifluoroetoksi)-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina;
1,2-dihidro-6-etinil-2-(trifluorometil)-3-kinolinkarboksilna kiselina;
1,2-dihidro-6-feniletinil-2-(trifluorometil)-3-kinolinkarboksilna kiselina;
6-kloro-7-(3,4-diklorofenoksi)-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina;
6-kloro-7-(3-bromo-4-klorofenoksi)-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina;
6-kloro-7-(4-bromo-3-klorofenoksi)-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina;
6-kloro-7-(3,4-dibromofenoksi)-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina;
6-kloro-7-[4-kloro-3-(trifluorometil)fenoksi]-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina;
6-kloro-7-[3-kloro-4-(trifluorometil)fenoksi]-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina;
6-kloro-7-(2,6-diklorofenoksi)-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina;
6-kloro-7-(2,6-dibromofenoksi)-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina;
6-kloro-7-(2,6-difluorofenoksi)-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina;
6-kloro-7-(2,5-diklorofenoksi)-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina;
6-kloro-7-(2,5-dibromofenoksi)-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina;
6-kloro-7-(2,5-difluorofenoksi)-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina;
6-kloro-7-(2,3-diklorofenoksi)-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina;
6-kloro-7-(2,3-dibromofenoksi)-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina;
6-kloro-7-(2,3-difluorofenoksi)-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina;
6-kloro-7-(4-kloro-3-cijanofenoksi)-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina;
6-kloro-7-(3-tert-butilfenoksi)-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina;
6-kloro-7-(2-tert-butilfenoksi)-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina;
6-kloro-7-(4-kloro-3-tert-butilfenoksi)-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina;
6-kloro-7-(4 -kloro-2-tert-butilfenoksi)-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina;
6-kloro-7-(2-kloro-3-tert-butilfenoksi) -2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina;
6-kloro-7-(3-kloro-2-tert-butilfenoksi) -2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina;
6-kloro-7-(3-tieniloksi)-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina;
6-kloro-7-(2-kloro-3-tieniloksi)-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina;
6-kloro-7-(4-kloro-3-tieniloksi)-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina;
6-kloro-7-(5-kloro-3-tieniloksi)-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina;
6-kloro-7-(2,5-dikloro-3-tieniloksi)-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina;
6-kloro-7-(2,4-dikloro-3-tieniloksi)-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina;
6-kloro-7-[(3-kloro-2-piridil)oksi]-2-(trinuorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina;
6-kloro-7-[(4-kloro-2-piridil)oksi]-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina;
6-kloro-7-[(3-kloro-2-piridil)oksi]-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina;
6-kloro-7-[(5-kloro-2-piridil)oksi]-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina;
6-kloro-7-[(6-kloro-2-piridil)oksi]-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina;
6-kloro-7-[(5,6-dikloro-2-piridil)oksi]-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina;
6-kloro-7-[(3,4-dikloro-2-piridil)oksi]-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina;
6-kloro-7-[(4,5-dikloro-2-piridil) oksi]-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina;
6-kloro-7-[(3,5-dikloro-2-piridil)oksi]-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina;
6-kloro-7-[(3,6-dikloro-2-piridil)oksi]-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina;
6-kloro-7-[(4,5-dikloro-2-piridil) oksi]-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina;
6-kloro-7-[(4,6-dikloro-2-piridil)oksi]-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina;
6-kloro-7-[(5,6-dikloro-2-piridil)oksi]-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina;
6-kloro-7-[(2-kinolil)oksi]-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina;
2-trifluorometil-2H-nafto[1,2-b]piran-3-karboksilna kiselina;
2-trifluorometil-3H-nafto[2,1-b]piran-3-karboksilna kiselina;
2-trifluorometil-2H-nafto[2,3-b]piran-3-karboksilna kiselina;
5-(hidroksimetil)-8-metil-2-(trifluorometil)-2H-pirano[2,3-c]-piridin-3-karboksilna kiselina;
6-(trifluorometil)-6H-1,3-diksiolo[4,5-g][1]benzopiran-7-karboksilna kiselina; i
3-(trifluorometil)-3H-benzofuro[3,2-f][1]benzopiran-2-karboksilna kiselina.
U prednosti je obitelj spojeva od posebnog značenja unutar formula I-I" koja se sastoji od sljedećih spojeva:
(S)-7-fenoksi-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina;
(S)-6-kloro-7-fenoksi-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina;
(S)-6-kloro-7-(2-hidroksi-1,1-dimetiletil) -2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina;
(S)-7-(2-hidroksi-1,1-dimetiletil)-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina;
(S)-6-kloro-7-jodo-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina;
(S)-6-kloro-7-etinil-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina;
(S)-6-kloro-7-etenil-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina;
(S)-6-kloro-7-(4-metoksifenoksi)-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina;
(S)-6-kloro-7-(4-klorofenoksi)-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina;
(S)-6-kloro-7-(4-klorofenoksi)-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina;
(S)-6-kloro-7-(4-cijanofenoksi)-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina;
(S)-6-kloro-7-[4-(trifluorometil)fenoksi]-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina;
(S)-6-kloro-7-[4-(trifluorometoksi)fenoksi]-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina;
(S)-6-kloro-7-(2-bromo-4-klorofenoksi)-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina;
(S)-6-kloro-7-[(6-bromo-2-naftil)oksi]-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina;
(S)-6-kloro-7-(2,6-dimetilfenoksi)-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina;
(S)-6-kloro-7-[(4-metoksifenil)tio]-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina;
(S)-6-kloro-7-[(4-klorofenil)tio]-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina;
(S)-6-kloro-7-[(4-klorofenil)sulfinil]-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina;
(S)-6-kloro-7-[(4-klorofenil)sulfonil]-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina;
(S)-6-kloro-7-feniltio-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina;
(S)-6-kloro-7-(3-klorofenoksi)-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina;
(S)-6-kloro-7-(2,4-diklorofenoksi)-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina;
(S)-6-kloro-7-(3,4-difluorofenoksi)-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina;
(S)-6-kloro-7-[(6-kloro-2-piridinil)oksi]-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina;
(S)-6-kloro-7-[(2-kloro-3-piridinil)oksi]-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina;
(S)-6-kloro-7-[(3-piridinil)oksi]-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina;
(S)-6-kloro-7-[(2-piridinil)oksi]-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina;
(S)-6-kloro-7-(4-nitrofenoksi) -2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina;
(S)-6-kloro-7-(2-klorofenoksi)-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina;
(S)-6-kloro-7-(4-kloro-3-fluorofenoksi)-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina;
(S)-6-kloro-7-(4-karboksifenoksi)-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina;
(S)-6-kloro-7-(2-kloro-4-karboksifenoksi)-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina;
(S)-6-kloro-7-(3-karboksifenoksi)-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina;
(S)-6-kloro-7-(2,2,2-trifluoroetoksi) -2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina;
(S)-6-kloro-1,2-dihidro-8-metil-2-(trifluorometil)-3-kinolinkarboksilna kiselina;
(S)-1,2-dihidro-5-metil-2-(trifluorometil)-3-kinolinkarboksilna kiselina;
(S)-1,2-dihidro-6-(4-fluorofenil)-2-(trifluorometil)-3-kinolinkarboksilna kiselina;
(S)-1,2-dihidro-6-etinil-2-(trifluorometil)-3-kinolinkarboksilna kiselina;
(S)-8-bromo-1,2-dihidro-6-metil-2-(trifluorometil)-3-kinolinkarboksilna kiselina;
(S)-1,2-dihidro-6-feniletinil-2-(trifluorometil)-3-kinolinkarboksilna kiselina;
(S)-6-kloro-2-trifluorometil-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina;
(S)-7-etil-2-trifluorometil-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina;
(S)-7-metil-2-trifluorometil-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina;
(S)-2,7-bis(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina;
(S)-7-bromo-2-trifluorometil-2H-1 -benzopiran-3-karboksilna kiselina;
(S)-6-kloro-7-metil-2-trifluorometil-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina;
(S)-8-(1-metiletil)-2-trifluorometil-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina;
(S)-6-kloro-7-(1,1-dimetiletil) -2-trifluorometil-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina;
(S)-6-kloro-8-(1-metiletil) -2-trifluorometil-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina;
(S)-2-trifluorometil-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina;
(S)-8-etoksi-2-trifluorometil-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina;
(S)-7-(1,1-dimetiletil)-2-trifluorometil-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina;
(S)-6-bromo-2-trifluorometil-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina;
(S)-8-kloro-2-trifluorometil-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina;
(S)-8-bromo-6-kloro-2-trifluorometil-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina;
(S)-6-trifluorometoksi-2-trifluorometil-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina;
(S)-8-fluoro-2-trifluorometil-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina;
(S)-5,7-dikloro-2-trifluorometil-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina;
(S)-7,8-dikloro-2-trifluorometil-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina;
(S)-7-izopropiloksi-2-trifluorometil-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina;
(S)-8-fenil-2-trifluorometil-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina;
(S)-7,8-dimetil-2-trifluorometil-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina;
(S)-6,8-bis(1,1-dimetiletil)-2-trifluorometil-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina;
(S)-7-kloro-2-trifluorometil-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina;
(S)-7-(1-metiletil)-2-trifluorometil-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina;
(S)-7-fenil-2-trifluorometil-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina;
(S)-6-kloro-7-etil-2-trifluorometil-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina;
(S)-S-etil-2-trifluorometil-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina;
(S)-6-kloro-8-etil-2-trifluorometil-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina;
(S)-6-kloro-7-fenil-2-trifluorometil-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina;
(S)-6,7-dikloro-2-trifluorometil-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina;
(S)-6,8-dikloro-2-trifluorometil-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina;
(S)-6,8-dibromo-2-trifluorometil-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina;
(S)-6,8-dimetoksi-2-trifluorometil-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina;
(S)-6-nitro-2-trifluorometil-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina;
(S)-6-amino-2-trifluorometil-2H-1 -benzopiran-3-karboksilna kiselina;
(S)-etilni 6-amino-2-trifluorometil-2H-1-benzopiran-3-karboksilat;
(S)-6-kloro-8-metil-2-trifluorometil-2H-1 -benzopiran-3-karboksilna kiselina;
(S)-8-kloro-6-metil-2-trifluorometil-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina;
(S)-6-kloro-6-metoksi-2-trifluorometil-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina;
(S)-6,8-difluoro-2-trifluorometil-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina;
(S)-6-bromo-8-kloro-2-trifluorometil-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina;
(S)-8-bromo-6-fluoro-2-trifluorometil-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina;
(S)-8-bromo-6-metil-2-trifluorometil-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina;
(S)-8-bromo-5-fluoro-2-trifluorometil-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina;
(S)-6-kloro-8-fluoro-2-trifluorometil-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina;
(S)-6-bromo-8-metoksi-2-trifluorometil-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina;
(S)-7-(N,N-dietilamino)-2-trifluorometil-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina;
(S)-6-[[(fenilmetil)amino]sulfonil]-2-trifluorometil-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina;
(S)-6-[(dimetilamino)sulfonil]-2-trifluorometil-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina;
(S)-6-aminosulfonil-2-trifluorometil-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina;
(S)-6-(metilamino)sulfonil-2-trifluorometil-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina;
(S)-6-[(4-morfolino) sulfonil]-2-trifluorometil-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina;
(S)-6-[(1,1-dimetiletil)aminosulfonil]-2-trifluorometil-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina;
(S)-6-[(2-metilpropil)aminosulfonil]-2-trifluorometil-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina;
(S)-6-metilsulfonil-2-trifluorometil-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina;
(S)-8-kloro-6-[[(fenilmetil)amino]sulfonil]-2-trifluorometil-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina;
(S)-6-N,N-dietilaminosulfonil-2-trinuorometil-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina;
(S)-6-fenilacetil-2-trifluoroetil-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina;
(S)-6-(2,2-dimetilpropilkarbonil)-2-trifluorometil-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina;
(S)-6,8-dikloro-7-metoksi-2-trifluorometil-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina;
(S)-6-kloro-2-trifluorometil-2H-1-benzotiopiran-3-karboksilna kiselina;
(S)-6-[[(2-furanilmetil)amino]sulfonil]-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina;
(S)-6-[(fenilmetil)sialfonil]-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina;
(S)-6-[[(feniletil)amino]sulfonil]-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina;
(S)-6-jodo-2-trifluorometil-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina;
(S)-6-kloro-8-jodo-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina;
(S)-8-bromo-6-kloro-2-trifluorometil-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina;
(S)-6-formil-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina;
(S)-6-kloro-8-formil-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina;
(S)-6-bromo-7-(1,1-dimetiletil)-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina;
(S)-5,6-dikloro-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina;
(S)-6-cijano-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina;
(S)-6-hidroksimetil-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina;
(S)-6-(difluorometil)-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina;
(S)-2,6-bis(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina;
(S)-5,6,7-trikloro-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina;
(S)-6,7,8-trikloro-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina;
(S)-6-(metiltio)-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina;
(S)-6-(metilsulfinil)-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina;
(S)-5,8-dikloro-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina;
(S)-6-(pentafluoroetil)-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina;
(S)-6-(1,1-dimetiletil)-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina;
(S)-2-(trifluorometil)-6-[(trifluorometil)tio]-2H-1-benzotiopiran-3-karboksilna kiselina;
(S)-6,8-dikloro-7-metil-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina;
(S)-6-kloro-2,7-bis(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina;
(S)-5-metoksi-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina;
(S)-6-benzoil-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina;
(S)-6-(4-klorobenzoil)-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina;
(S)-6-(4-hidroksibenzoil)-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina;
(S)-6-fenoksi-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina;
(S)-8-kloro-6-(4-klorofenoksi)-2-trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina;
(S)-2-(trifluorometil)-6-[4-(trifluorometil)fenoksi]-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina;
(S)-6-(4-metoksifenoksi)-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina;
(S)-6-(3-kloro-4-metoksifenoksi) -2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina;
(S)-6-(4-klorofenoksi)-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina;
(S)-8-kloro-2-(trifluorometil)-6-[4-(trifluorometil)fenoksi]-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina;
(S)-6-kloro-8-cijano-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina;
(S)-6-kloro-8-[(hidroksiimino)metil]-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina;
(S)-6-kloro-8-(hidroksimetil)-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina;
(S)-8-(1H-benzimidazol-2-il)-6-kloro-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina;
(S)-7-(1,1-dimetiletil)-2-(pentafluoroetil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina;
(S)-6-kloro-8-(metoksimetil)-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina;
(S)-6-kloro-8-(benziloksimetil)-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina;
(S)-6-kloro-8-etenil-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina;
(S)-6-kloro-8-etinil-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina;
(S)-6-kloro-8-(2-tienil)-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina;
(S)-6-kloro-8-(2-fiiranil)-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina;
(S)-6-kloro-8-(5-kloro-1-pentinil)-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina;
(S)-6-kloro-8-(1-pentinil)-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina;
(S)-6-kloro-8-(feniletinil)-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina;
(S)-6-kloro-8-(3,3-dimetil-1-butinil)-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina;
(S)-6-kloro-8-[(4-klorofenil)etinil]-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina;
(S)-6-kloro-8-[(4-metoksifenil)etinil]-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina;
(S)-6-(feniletinil)-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina;
(S)-6-kloro-8-(4-klorofenil)-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina;
(S)-6-kloro-8-(3-metoksifenil)-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina;
(S)-6-kloro-8-[(4-metiltio)fenil]-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina;
(S)-6-kloro-8-[(4-metilsulfonil)fenil]-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina;
(S)-6-kloro-8-fenil-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina;
(S)-6-bromo-9-fluoro-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina;
(S)-6-(4-fluorofenil)-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina;
(S)-6-fenil-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina;
(S)-8-kloro-6-fluoro-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina;
(S)-6,8-dijodo-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina;
(S)-6-(5-kloro-2-tienil)-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina;
(S)-6-(2-tienil)-2-(trinuorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina;
(S)-6-(4-klorofenil)-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina;
(S)-6-(4-bromofenil)-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina;
(S)-6-(etinil)-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina;
(S)-6-metil-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina;
(S)-6-kloro-8-(4-metoksifenil)-2-trifluorometil-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina;
(S)-6-kloro-2-(trifluorometil)-4-etenil-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina;
(S)-6-kloro-2-(trifluorometil)-4-fenil-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina;
(S)-6-kloro-4-(2-tienil)-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina;
(S)-6-(2,2,2-trifluoro-1-hidroksietil)-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina;
(S)-6-metil-2-(trifluorometil)-2H-1-benzotiopiran-3-karboksilna kiselina;
(S)-6,8-dimetil-2-(trifluorometil)-2H-1-benzotiopiran-3-karboksilna kiselina;
(S)-6-(1,1-dimetiletil)-2-(trifluorometil)-2H-1-benzotiopiran-3-karboksilna kiselina;
(S)-7-metil-2-(trifluorometil)-2H-1-benzotiopiran-3-karboksilna kiselina;
(S)-6,7-dimetil-2-(trifluorometil)-2H-1-benzotiopiran-3-karboksilna kiselina;
(S)-8-metil-2-(trifluorometil)-2H-1-benzotiopiran-3-karboksilna kiselina;
(S)-2-(trifluorometil)-2H-1-benzotiopiran-3-karboksilna kiselina;
(S)-6-kloro-7-metil-2-(trifluorometil)-2H-1-benzotiopiran-3-karboksilna kiselina;
(S)-7-kloro-2-(trifluorometil)-2H-1-benzotiopiran-3-karboksilna kiselina;
(S)-6,7-dikloro-2-(trifluorometil)-2H-1-benzotiopiran-3-karboksilna kiselina;
(S)-2-(trifluorometil) -6-[(trifluorometil)tio]-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina;
(S)-6,8-dikloro-2-trifluorometil-2H-1-benzotiopiran-3-karboksilna kiselina;
(S)-6-kloro-1,2-dihidro-2-(trifluorometil)-3-kinolinkarboksilna kiselina;
(S)-6,8-dikloro-1,2-dihidro-2-(trifluorometil)-3-kinolinkarboksilna kiselina;
(S)-6,7-difluoro-1,2-dihidro-2-(trifluorometil)-3-kinolinkarboksilna kiselina;
(S)-6-jodo-1,2-dihidro-2-(trifluorometil)-3-kinolinkarboksilna kiselina;
(S)-6-bromo-1,2-dihidro-2-(trifluorometil)-3-kinolinkarboksilna kiselina;
(S)-1,2-dihidro-6-(trifluorometoksi)-2-(trifluorometil)-3-kinolinkarboksilna kiselina;
(S)-6-(trifluorometil)-1,2-dihidro-2-trifluorometil)-3-kinolinkarboksilna kiselina;
(S)-6-cijano-1,2-dihidro-2-(trifluorometil)-3-kinolinkarboksilna kiselina;
(S)-6-kloro-1,2-dihidro-1-metil-2-(trifluorometil)-3-kinolinkarboksilna kiselina;
(S)-6-kloro-1,2-dihidro-2-(trifluorometil)-1-[[4-(trifluorometil)fenil]metil]-3-kinolinkarboksilna kiselina;
(S)-6-kloro-1-[(4-klorofenil)metil]-1,2-dihidro-2-(trifluorometil)-3-kinolinkarboksilna kiselina;
(S)-6-kloro-1,2-dihidro-2-(trifluorometil)-1-[[4-(metoksi)fenil]metil]-3-kinolinkarboksilna kiselina;
(S)-6-Moro-1-[(4-cijanofenil)metil]-1,2-dihidro-2-(trifluorometil)-3-kinolinkarboksilna kiselina;
(S)-6-kloro-1,2-dihidro-1-[(4-nitrofenil)metil]-2-(trifluorometil)-3-kinolinkarboksilna kiselina;
(S)-6-kloro-1,2-dihidro-1-etil-2-(trifluorometil) -3-kinolinkarboksilna kiselina;
(S)-6-Moro-2-(trifluorometil)-1,2-dihidro[1,8]naftiridin-3-karboksilna kiselina;
(S)-2-trifluorometil-2H-nafto[1,2-b]piran-3-karboksilna kiselina;
(S)-2-trifluorometil-3H-nafto[2,1-b]piran-3-karboksilna kiselina;
(S)-2-trifluorometil-2H-nafto[2,3-b]piran-3-karboksilna kiselina; i
(S)-5-(hidroksimetil) -8-metil-2-(trifluorometil)-2H-pirano[2,3-c]-piridine-3-karboksilna kiselina.
Izraz "hidrido" opisuje jedan jedini vodikov atom (H). Taj hidrido radikal može biti povezan, primjerice, na kisikov atom i tvoriti hidroksilni radikal, ili dva hidrido radikala mogu biti povezana na ugljikov atom i tvoriti metilenski (-CH2-) radikal. Kada se primijeni izraz "alkil", bilo sam ili s drugim izrazima kao što su "haloalkil" i "alkalsulfonil", on obuhvaća linearne ili razgranate radikale s jednim do oko dvadeset ugljikovih atoma, ili ponajprije, jedan do oko dvanaest ugljikovih atoma. Još povoljniji alkilni radikali su "niži alkilni" radikali s jednim do oko šest ugljikovih atoma. Primjeri takvih radikala uključuju metil, etil, n-propil, izopropil, n-butil, izobutil, sec-butil, tert-butil, pentil, izoamil, heksil i slično. Još više su u prednosti niži alkilni radikali s jednim do tri ugljikova atoma. Izraz "alkenil" obuhvaća linearne ili razgranate radikale, s barem jednom ugljik-ugljik dvostrukom vezom, koji sadrže od dva do oko dvadeset ugljikovih atoma ili ponajprije, dva do oko dvanaest ugljikovih atoma. Još više u prednosti kao alkenilni radikali su "niži alkenilni" radikali s dva do oko šest ugljikovih atoma. Primjeri alkenilnih radikala uključuju etenil, propenil, alil, propenil, butenil i 4-metilbutenil. Izraz "alkinil" opisuje linearne ili razgranate radikale s dva do oko dvadeset ugljikovih atoma ili ponajprije, dva do oko dvanaest ugljikovih atoma. Više su u prednosti kao alkinilni radikali "niži alkinilni" radikali s dva do oko deset ugljikovih atoma. Najviše su u prednosti niži alkinilni radikali s dva do oko šest ugljikovih atoma. Primjeri takvih radikala uključuju propargil, butinil, i slično. Izrazi "alkenil" i "niži alkenil", obuhvaćaju radikale koji imaju "cis" i "trans" orijentacije, ili alternativno, "E" i "Z" orijentacije. Izraz "halo" označuje halogene kao što su fluorovi, klorovi, bromovi ili jodovi atomi. Izraz "haloalkil" obuhvaća radikale u kojima je bilo koji, ili više alkilnih ugljikovih atoma, supstituirano s halo-radikalom prema gornjoj definiciji. Ponajprije su obuhvaćeni monohaloalkilni, dihaloalkilni i polihaloalkilni radikali. Monohaloalkilni radikal, primjerice, može posjedovati bilo neki jodov, bromov, klorov ili fluorov atom unutar radikala. Dihalo i polihaloalkilni radikali mogu imati dva ili više istih halo atoma ili kombinaciju različitih halo radikala. "Niži haloalkil" obuhvaća radikale sa 1-6 ugljikovih atoma. Primjeri haloalkilnih radikala uključuju fluorometil, difluorometil, trifluorometil, klorometil, diklorometil, triklorometll, pentafluoroetil, heptafluoropropil, difluoroklorometll, diklorofluorometil, difluoroetil, difluoropropil, dikloroetil i dikloropropil. "Perfluoroalkir označuje alkilne radikale u kojima su svi vodikovi atomi zamijenjeni s fluorovim atomima. Primjeri uključuju trifluorometil i pentafluoroetil. Izraz "hidroksialkil" obuhvaća ravnolančane ili razgranate alkilne radikale s jednim do oko deset ugljikovih atoma, bilo koji od kojih može biti supstituiran s jednim ili više hidroksilnih radikala. U prednosti su kao hidroksialkilni radikali "niži hidroksialkilni" radikali s jednim do šest ugljikovih atoma i jednim ili više hidroksilnih radikala. Primjeri takvih radikala uključuju hidroksimetil, hidroksietil, hidroksipropil, hidroksibutil i hidroksiheksil. Još više u prednosti su niži hidroksialkilni radikali s jednim do tri ugljikovih atoma. Izraz "cijanoalkil" obuhvaća ravnolančane ili razgranate alkilne radikale s jednim do oko deset ugljikovih atoma, od kojih bilo koji može biti supstituiran s jednim cijano radikalom. Još više su u prednosti kao cijanoalkilni radikali "niži cijanoalkilni" radikali s jednim do šest ugljikovih atoma i jednim cijano radikalom. Čak još više su u prednosti niži cijanoalkilni radikali s jednim do tri ugljikova atoma. Primjeri takvih radikala uključuju cijanometil. Izraz "alkoksi" obuhvaća ravnolančane ili razgranate radikale koji sadrže oksi, od kojih svaki ima alkilne dijelove od jednog do oko deset ugljikovih atoma. Više u prednosti kao alkoksi radikali su "niži alkoksi" radikali s jednim do šest ugljikovih atoma. Primjeri takvih radikala uključuju metoksi, etoksi, propoksi, butoksi i tert-butoksi. Čak još više u prednosti su niži alkoksi radikali s jednim do tri ugljikova atoma. "Alkoksi" radikali mogu dalje biti supstituirani s jednim ili više halo atoma, kao što je fluoro, kloro ili bromo, čime nastaju "haloalkoksi" radikali. Čak još više u prednosti su niži haloalkoksi radikali s jednim do tri ugljikova atoma. Primjeri takvih radikala uključuju fluorometoksi, klorometoksi, trifluorometoksi, trifluoro-etoksi, fluoroetoksi i fluoropropoksi. Izraz "aril", sam ili u kombinaciji, označuje karbociklički aromatski sustav koji sadrži jedan ili dva prstena, gdje svaki prsten može biti međusobno povezan na pendentan način ili može biti stopljen. Izraz "aril" obuhvaća aromatske radikale kao što su fenil, naftil, tetrahidronaftil, indan i bifenil. Poželjni aril je fenil. Rečena "arilna" skupina može imati 1 do 3 supstituenta kao što su niži alkil, hidroksi, halo, haloalkil, nitro, cijano, alkoksi i niži alkilamino. Izraz "heterociklil" obuhvaća zasićene, djelomice zasićene i nezasićene heteroatome koji sadrže prstenaste radikale, gdje se heteroatomi mogu odabrati između dušika, sumpora i kisika. Primjeri zasićenih heterocikličkih radikala uključuju zasićene 3 to 6-člane heteromonocikličke skupine koje sadrže 1 do 4 dušikova atoma (npr. pirolidinil, imidazolidinil, piperidino, piperazinil); zasićene 3 to 6-člane heteromonocikličke skupine koje sadrže 1 do 2 kisikova atoma i 1 do 3 dušikova atoma (npr. morfolinil); zasićene 3 to 6-člane heteromonocikličke skupine koje sadrže 1 do 2 sumporova atoma i 1 do 3 dušikova atoma (npr. tiazolidinil). Primjeri parcijalno zasićenih heterociklilnih radikala uključuju dihidrotiofen, dihidropiran, dihidrofuran i dihidrotiazol. Primjeri nezasićenih heterocikličkih radikala, također nazvanih "heteroarilnim" radikalima, uključuju nezasićene 5- do 6-člane heteromonociklilne skupine koje sadrže 1 do 4 dušikova atoma, primjerice pirolil, pirolinil, imidazolil, pirazolil, 2-piridil, 3-piridil, 4-piridil, pirimidil, pirazinil, piridazinil, triazolil (npr. 4H-1,2,4-triazolil, 1H-1,2,3-triazolil, 2H-1,2,3-triazolil); nezasićene kondenzirane heterocikličke skupine koje sadrže 1 do 5 dušikovih atoma primjerice indolil, izoindolil, indolizinil, benzimidazolil, kinolil, izokinolil, indazolil, benzotriazolil, tetrazolopiridazinil (npr. tetrazolo[1,5-b]piridazinil); nezasićena 3- do 6-člana heteromonociklička skupina koja sadrži kisikov atom, primjerice piranil, 2-furil, 3-furil, itd.; nezasićena 5- do 6-člana heteromonociklička skupina koja sadrži sumporov atom, primjerice 2-tienil, 3-tienil, itd.; nezasićena 5- do 6-člana heteromonociklička skupina koja sadrži 1 do 2 kisikova atoma i 1 do 3 dušikova atoma, primjerice oksazolil, izoksazolil, oksadiazolil (npr., 1,2,4-oksadiazolil, 1,3,4-oksadiazolil, 1,2,5-oksadiatolil); nezasićena kondenzirana hetero-ciklička skupina koja sadrži 1 do 2 kisikova atoma i 1 do 3 dušikova atoma (npr. benzoksazolil, benzoksadiazolil); nezasićena 5- do 6-člana heteromonociklička skupina koja sadrži 1 do 2 sumporova atoma i 1 do 3 dušikova atoma, primjerice tiazolil, tiadiazolil (npr., 1,2,4-tiadiazolil, 1,3,4-tiadiazolil, 1,2,5-tiadiazolil); nezasićena kondenzirana heterociklička skupina koja sadrži 1 do 2 sumporova atoma i 1 do 3 dušikova atoma (npr., benzotiazolil, benzotiadiazolil), i slično. Izraz također obuhvaća radikale u kojima su heterociklički radikali stopljeni s arilnim radikalima. Primjeri takvih stopljenih bicikličkih radikala uključuju benzofuran, benzotiofene, i slično. Rečena "hetero-ciklilna" skupina može imati 1 do 3 supstituenta kao što su niži alkil, hidroksi, okso, amino i niži alkilamino. Ponajprije heterociklički radikali uključuju petero do deseteročlane stopljene ili nestopljene radikale. Ponajprije primjeri heteroarilnih radikala uključuju benzofuril, 2,3-dihidrobenzofuril, benzotienil, indolil, dihidroindolil, kromanil, benzopiran, tiokromanil, benzotiopiran, benzodioksolil, benzodioksanil, piridil, tienil, tiazolil, oksazolil, furil, i pirazinil. Još više u prednosti kao heteroarilni radikali su 5-ili 6-člani heteroarili, koji sadrže jedan ili dva heteroatoma odabranih između sumpora, dušika i kisika, odabrani između tienila, furanila, pirolila, tiazolila, oksazolila, imidazolila, pirazolila, izoksazolila, izotiazolila, piridila, piperidinila i pirazinila. Izraz "sulfonil", bilo da se rabi sam ili povezan s drugim izrazima kao što je alkilsulfonil, označuje dvovalentne radikale -SO2-. "Alkilsulfonir obuhvaća alkilne radikale vezane na sulfonilni radikal, gdje je alkil definiran ranije. Još više su u prednosti kao alkil sulfonilni radikali "niži alkilsulfonilni" radikali, s jednim do šest ugljikovih atoma. Čak još više u prednosti su niži alkil-sulfonilni radikali s jednim do tri ugljikova atoma. Primjeri takvih nižih alkilsulfonilnih radikala uključuju metilsulfonil, etilsulfonil i propilsulfonil. "Haloalkilsulfonil" uključuje haloalkilne radikale povezane na sulfonilni radikal, gdje je haloalkil ranije definiran. Ponajprije su haloalkilsulfonilni radikali "niži haloalkilsulfonilni" radikali s jednim do šest ugljikovih atoma. Još više u prednosti su niži haloalkilsulfonilni radikali s jednim do tri ugljikova atoma. Primjeri takvih nižih haloalkilsulfonilnih radikala uključuju trifluorometilsulfonil. Izraz "arilalkilsulfonil" obuhvaća arilne radikale kako su ranije definirani, vezane na neki alkilsulfonilni radikal. Primjeri takvih radikala uključuju benzilsulfonil i feniletil-sulfonil. Izraz "heterociklosulfonil" obuhvaća heterocikličke radikale kako su ranije definirani, povezane na sulfonilni radikal. Ponajprije heterociklosulfonilni radikali sadrže 5-7 člane heterocikličke radikale koji sadrže jedan ili dva heteroatoma. Primjeri takvih radikala uključuju tetrahidropirolilsulfonil, morfolinilsulfonil i azepinilsulfonil. Izrazi "sulfamil", "amino-sulfonil" i "sulfonamidil", bilo da se rabe sami ili povezani s izrazima kao što su "N-alkilaminosulfonil", "N-arilaminosulfonil", "N,N-dialkilaminosulfonil" i "N-alkil-N-arilaminosulfonil", označuju sulfonilni radikal supstituiran s nekim aminskim radikalom, što tvori sulfonamide (-SO2NH2). Izraz "alkilaminosulfonil" uključuje "N-alkttaminosulfonil" i "N,N-dialkilaminosulfonil", gdje su sulfamilni radikali supstituirani bilo s jednim alkilnim radikalom, ili s dva alkilna radikala. U prednosti su kao alkilaminosulfonilni radikali "niži alkilaminosulfonilni" radikali s jednim do šest ugljikovih atoma. Još više su u prednosti niži alkilaminosulfonilni radikali s jednim do tri ugljikova atoma. Primjeri takvih nižih alkilaminosulfonilnih radikala uključuju N-metilaminosulfonil, N-etilaminosulfonil i N-metil-N-etilaminosulfonil. Izrazi "N-arilamino-sulfonil" i "N-alkil-N-arilaminosulfonil" označuju sulfamilne radikale supstituirane bilo s jednim arilnim radikalom, ili jednim alkilnim i jednim arilnim radikalom. Ponajprije su N-alkil-N-arilarninosulfonilni radikali "niži N-alkil-N-arilsulfonilni" radikali s alkilnim radikalima od jedan do šest ugljikovih atoma. Još više u prednosti su niži N-alkil-N-arilsulfonilni radikali s jednim do tri ugljikova atoma. Primjeri takvih nižih N-alkil-N-aril-amino-sulfonilnih radikala uključuju N-metil-N-fenilaminosulfonil i N-etil-N-fenilaminosulfonil. Primjeri takvih N-aril-aminosulfonilnih radikala uključuju N-fenilaminosulfonil. Izraz "arilalkilamino-sulfonil" obuhvaća aralkilne radikale kako su gore opisani, vezane na neki aminosulfonilni radikal. U prednosti su niži arilalkilaminosulfonil radikali s jednim do tri ugljikova atoma. Izraz "heterociklilaminosulfonil" obuhvaća heterociklilne radikale kako su gore opisani, vezane na neki aminosulfonilni radikal. Izrazi "karboksi" ili "karboksil", bilo da se rabe sami ili s drugim izrazima, kao što je "karboksialkil", označuju -CO2H. Izraz "karboksialkil" obuhvaća radikale s karboksi radikalom kako je gore definiran, povezanim na neki alkilni radikal. Izraz "karbonil", bilo da se rabi sam ili s drugim izrazima, kao što je "alkilkarbonil", označuje -(C=O)-. Izraz "acil" označuje radikal nastao kao ostatak nakon uklanjanja hidroksila iz neke organske kiseline. Primjeri takvih acilnih radikala uključuju alkanoilne i aroilne radikale. Primjeri takvih nižih alkanoilnih radikala uključuju formil, acetil, propionil, butiril, izobutiril, valeril, izovaleril, pivaloil, heksanoil, trifluoroacetil. Izraz "aroil" obuhvaća arilne radikale s karbonilnim radikalom kako je gore definiran. Primjeri aroila uključuju benzoil, naftoil i slično, a aril u rečenom aroilu može biti dodatno supstituiran. Izraz "alkilkarbonil" obuhvaća radikale s karbonilnim radikalom supstituiranim nekim alkilnim radikalom. Ponajprije su alkilkarbonilni radikali "niži alkilkarbonilni" radikali s jednim do šest ugljikovih atoma. Čak su još više u prednosti niži alkilkarbonilni radikali s jednim do tri ugljikova atoma. Primjeri takvih radikala uključuju metilkarbonil i etilkarbonil. Izraz "haloalkilkarbonil" obuhvaća radikale s karbonilnim radikalom supstituiranim nekim haloalkilnim radikalom. Ponajprije haloalkil-karbonilni radikali su "niži haloalkilkarbonilni" radikali s jednim do šest ugljikovih atoma. Još više u prednosti su niži haloalkilkarbonilni radikali s jednim do tri ugljikova atoma. Primjeri takvih radikala uključuju trifluorometilkarbonil. Izraz "arilkarbonil" uključuje radikale s karbonilnim radikalom supstituiranim nekim arilnim radikalom. Ponajprije arilkarbonilni radikali uključuju fenilkarbonil. Izraz "heteroarilkarbonil"obuhvaća radikale s karbonilnim radikalom supstituiranim heteroarilnim radikalom. Još više u prednosti su 5- ili 6-člani heteroarilkarbonilni radikali. Izraz "arilalkilkarbonil" obuhvaća radikale s karbonilnim radikalom supstituiranim nekim arilalkilnim radikalom. Ponajprije su radikali fenil-C1-C3-alkil-karbonil, uključujući benzilkarbonil. Izraz "heteroarilalkilkarbonil" obuhvaća radikale s karbonilnim radikalom supstituiranim nekim heteroarilalkilnim radikalom. Još više u prednosti su niži heteroarilalkilkarbonilni radikali sa 5-6-članim heteroarilnim radikalima povezanim na alkilne dijelove s jednim do tri ugljikova atoma. Izraz "alkoksikarbonil" označuje radikal koji sadrži neki alkoksi radikal, kao što je gore definirano, povezan putem kisikova atoma na karbonilni radikal. Ponajprije, "niži alkoksikarbonil" obuhvaća alkoksi radikale s jednim do šest ugljikovih atoma. Primjeri takvih "nižih alkoksikarbonilnih" esterskih radikala uključuju supstituirani ili nesupstituirani metoksikarbonil, etoksi-karbonil, propoksikarbonil, butoksikarbonil i heksiloksikarbonil. Čak još više u prednosti su niži alkoksikarbonilni radikali s alkoksi dijelovima s jednim do tri ugljikova atoma. Izraz "amino-karbonil", kada se rabi sam ili s drugim izrazima kao što su "aminokarbonilalkil", "N-alkilaminokarbonil", "N-arilamino-karbonil", "N,N-dialkttaminokarbonil", "N-alkil-N-arilamino-karbonil", "N-alkil-N-hidroksiaminokarbonil" i "N-alkil-N-hidroksi-aminokarbonilalkil", označuje amidnu skupinu formule -C(=O)NH2. Izrazi "N-alkilaminokarbonil" i "N,N-dialkilaminokarbonir označuju aminokarbonilne radikale supstituirane s jednim alkilnim radikalom, odnosno s dva alkilna radikala. U prednosti su "niži alkilaminokarbonili" s nižim alkilnim radikalima kako su gore opisani, povezanim na neki aminokarbonilni radikal. Izrazi "N-arilaminokarbonir i "N-alkil-N-arilaminokarbonil" označuju aminokarbonilne radikale supstituirane s jednim arilnim radikalom, odnosno jednim alkilnim i jednim arilnim radikalom. Izraz "N-cikloalkilaminokarbonil" označuje aminokarbonilne radikale supstituirane s barem jednim cikloalkilnim radikalom. U prednosti su "niži cikloalkilaminokarbonil" s nižim cikloalkilnim radikalima s tri do sedam ugljikovih atoma, povezanih na neki aminokarbonilni radikal. Izraz "aminoalkil" obuhvaća alkilne radikale supstituirane amino radikalima. Izraz "alkilaminoalkil" obuhvaća aminoalkilne radikale s dušikovim atomom supstituiranim nekim alkilnim radikalom. Još više u prednosti su niži alkilaminoalkilni radikali s jednim do tri ugljikova atoma. Izraz "heterociklilalkil" obuhvaća heterocikličke supstituirane alkilne radikale. Ponajprije heterociklilalkilni radikali su "5- ili 6-člani heteroarilalkilni" radikali s alkilnim dijelovima s jednim do šest ugljikovih atoma i 5- ili 6-članim heteroarilnim radikalom. Još više su u prednosti niži heteroarilalkilni radikali s alkilnim dijelovima od jednog do tri ugljikova atoma. Primjeri uključuju takve radikale kao piridilmetil i tienilmetil. Izraz "aralkil" obuhvaća arilom supstituirane alkilne radikale. Ponajprije aralkilni radikali su "niži aralkilni" radikali s arilnim radikalima povezanim na alkilne radikale s jednim do šest ugljikovih atoma. Još više u prednosti su niži aralkilni radikali s fenilom povezanim na alkilne dijelove, s jednim do tri ugljikova atoma. Primjeri takvih radikala uključuju benzil, difenilmetil i feniletil. Aril u rečenom aralkilu može biti dodatno supstituiran s halo, alkil, alkoksi, halkoalkil i haloalkoksi. Izraz "arilalkenil" obuhvaća arilom supstituirane alkenilne radikale. Ponajprije su arilalkenilni radikali "niži arilalkenilni" radikali s arilnim radikalima povezanim na alkenilne radikale s dva do šest ugljikovih atoma. Primjeri takvih radikala uključuju feniletenil. Aril u rečenom arilalkenilu može biti dodatno supstituiran s halo, alkil, alkoksi, halkoalkil i haloalkoksi. Izraz "arilalkinir" obuhvaća arilom supstituirane alkinilne radikale. Ponajprije su arilalkinilni radikali "niži arilalkinilni" radikali s arilnim radikalima povezanim na alkinilne radikale s dva do šest ugljikovih atoma. Primjeri takvih radikala uključuju feniletinil. Aril u rečenom aralkilu može biti dodatno supstituiran s halo, alkil, alkoksi, halkoalkil i haloalkoksi. Izrazi benzil i fenilmetil su međusobno zamjenjivi. Izraz "alkiltio" obuhvaća radikale koji sadrže ravnolančani ili razgranati alkilni radikal, s jednim do deset ugljikovih atoma, spojen na dvovalentni sumporov atom. Čak još više u prednosti su niži alkiltio radikali s jednim do tri ugljikova atoma. Primjer za "alkiltio" je metiltio, (CH3-S-). Izraz "haloalkiltio" obuhvaća radikale koji sadrže haloalkilni radikal, s jednim do deset ugljikovih atoma, povezan na dvovalentni sumporov atom. Još više u prednosti su niži haloalkiltio radikali s jednim do tri ugljikova atoma. Primjer za "haloalkiltio" je trifluorometiltio. Izraz "alkilsulfinil" obuhvaća radikale koji sadrže ravnolančani ili razgranati alkilni radikal, s jednim do deset ugljikovih atoma, povezan na dvovalentni -S(=O)- atom. U prednosti su niži alkilsulfinilni radikali s jednim do tri ugljikova atoma. Izraz "arilsulfinil" obuhvaća radikale koji sadrže neki arilni radikal, povezan na dvovalentni -S(=O)- atom. Čak još više u prednosti su opcijski supstituirani fenilsulfinilni radikali. Izraz "haloalkil-sulfinil" obuhvaća radikale koji sadrže haloalkilni radikal, s jednim do deset ugljikovih atoma, povezan na dvovalentni -S(=O)- atom. Još više u prednosti su niži haloalkilsulfinilni radikali s jednim do tri ugljikova atoma. Izrazi "N-alkilamino" i "N,N-dialkilamino" označuju amino skupine supstituirane s jednim alkilnim radikalom, odnosno s dva alkilna radikala. Više u prednosti su kao alkilamino radikali "niži alkilamino" radikali s jednim ili dva alkilna radikala, s jednim do šest ugljikovih atoma, povezani na dušikov atom. Još više u prednosti su niži alkilamino radikali s jednim do tri ugljikova atoma. Prikladni "alkilamino" može biti mono- ili dialkilamino kao što je N-metilamino, N-etilamino, N,N-dimetilamino, N,N-dietilamino i slično. Izraz "arilamino" označuje amino skupine supstituirane s jednim ili dva arilna radikala, kao N-fenilamino. "Arilamino" radikali mogu biti dalje supstituirani u arilnom prstenskom dijelu radikala. Izraz "heteroarilamino" označuje amino skupine supstituirane s jednim ili dva heteroarilna radikala, kao N-tienilamino. "Heteroarilamino" radikali mogu biti dalje supstituirani na heteroarilnom prstenskom dijelu radikala. Izraz "aralkilamino" označuje amino skupine supstituirane s jednim ili dva aralkilna radikala. U prednosti su fenil-C1-C3-alkilamino radikali, kao N-benzilamino. "Aralkilamino" radikali mogu dalje biti supstituirani na arilnom prstenskom dijelu radikala. Izrazi "N-alkil-N-arilamino" i "N-aralkil-N-alkilamino" označuju amino skupine supstituirane jednim aralkilnim i jednim alkilnim radikalom, odnosno jednim arilnim i jednim alkilnim radikalom, na amino skupini. Izraz "ariltio" obuhvaća arilne radikale sa šest do deset ugljikovih atoma, vezanih na dvovalentni sumporov atom. Primjer za "ariltio" je feniltio. Izraz "aralkiltio" obuhvaća aralkilne radikale kako su gore opisani, povezane na dvovalentni sumporov atom. U prednosti su fenil-C1-C3-alkiltio radikali. Primjer za "aralkiltio" je benziltio. Izraz "aralkilsulfonil" obuhvaća aralkilne radikale kako su gore opisani, povezane na dvovalentni sulfonilni radikal. U prednosti su fenil-C1-C3-alkilsulfonilni radikali. Izraz "ariloksi" obuhvaća opcijski supstituirane arilne radikale, kako su gore definirani, vezane na kisikov atom. Primjeri takvih radikala uključuju fenoksi. Izraz "aralkoksi" obuhvaća aralkilne radikale koji sadrže kisik, povezane kisikovim atomom na druge radikale. U prednosti kao aralkoksi radikali su "niži aralkoksi" radikali, koji imaju opcijski supstituirane fenilne radikale vezane na niži alkoksi radikal kako je gore opisano.
Sadašnji izum uključuje farmaceutski sastav koji sadrži terapijski djelotvornu količinu spoja formula I-I", u sprezi s barem jednim farmaceutski prihvatljivim nosačem, adjuvansom ili razrjeđivačem.
Sadašnji izum također uključuje u subjekata metodu obradbe poremećaja posredovanih ciklooksigenazom-2, kao što je upala, te metodu koja obuhvaća obradbu subjekta koji ima ili je osjetljiv na takve poremećaje, s terapijski djelotvornom količinom spoja formula I-I".
U obitelj spojeva formula I-I" uključeni su i njihovi stereoizomeri. Spojevi prema sadašnjem izumu mogu imati jedan ili više asimetričnih ugljikovih atoma, te su stoga sposobni postojati u obliku optičkih izomera, kao i u obliku njihovih racemičnih ili neracemičnih smjesa. Stoga, neki od spojeva prema sadašnjem izumu mogu postojati u racemičkim smjesama, koje su također uključene u izum. Optički izomeri mogu se dobiti razlučivanjem racemičnih smjesa prema uobičajenim postupcima, primjerice tvorbom dijastereomernih soli obradbom s optički aktivnom bazom i potom separacijom smjese dijastereoizomera kristalizacijom, za čime slijedi oslobađanje optički aktivnih baza iz tih soli. Primjeri podobnih baza su brucin, strihnin, dehidro-abietilamin, kinin, cinkonidin, efedrin, α-metilbenzilamin, amfetamin, deoksifedrin, Moramfenikolni intermedijer, 2-amino-1-butanol, i 1-(1-naftil)etilamin. Različiti postupci separacije optičkih izomera uključuju primjenu kiralne kromatografske kolone, optimalno odabrane za maksimiziranje odjeljivanja enantiomera. Još jedna dostupna metoda uključuje sintezu kovalentnih dijastereoizomernih molekula. Sintetizirane molekule mogu se odvojiti uobičajenim načinima, kao što je kromatografija, destilacija, kristalizacija ili sublimacija, te se potom hidroliziraju zbog dobivanja enantiomerno čistih spojeva. Optički aktivni spojevi formule I mogu se također dobiti primjenom optički aktivnih ishodnih materijala. Ti izomeri mogu postojati u obliku slobodne kiseline, slobodne baze, estera ili soli. Mogu se primijeniti dodatne metode za odjeljivanje optičkih izomera, poznate stručnjacima u tom području, primjerice one koje je opisao J. Jaques et al. u Enantiomers, Racemaies, and Resolutions, John Wiley and Sons, NewYork(1981).
U obitelj spojeva formula I-I" uključene su i njihove zaštićene kiseline, kao što su esteri, hidroksiamino derivati, amidi i sulfonamidi. Tako primarni i sekundarni amini mogu reagirati s kromen-3-karboksilnim kiselinama formula I-I" i tvoriti amide koji mogu biti korisni kao prolijekovi. Ponajprije su amini heterociklički amini, uključujući opcijski supstituirane aminotiazole, opcijski supstituirane amino-izoksazole, i opcijski supstituirane amino-piridine; anilinske derivate; sulfonamide; aminokarboksilne kiseline; i slično. Nadalje, 1-acildihidrokinolini mogu se ponašati kao prolijekovi za 1H-dihidrokinoline. Esteri, hidroksiamino derivati i sulfonamidi mogu se pripraviti iz kiselina metodama poznatim stručnjacima u tom području.
U obitelj spojeva formula I-I" također su uključene njihove farmaceutski prihvatljive soli. Izraz "farmaceutski prihvatljiva sol" obuhvaća soli koje se obično rabe za tvorbu soli alkalijskih metala i tvorbu adicijskih soli iz slobodnih kiselina ili slobodnih baza. Priroda soli nije kritična, uz uvjet da je farmaceutski prihvatljiva. Podobne farmaceutski prihvatljive kiselinske adicijske soli spojeva formula I-I" mogu se pripraviti iz neke anorganske kiseline ili iz neke organske kiseline. Primjeri takvih anorganskih kiselina su klorovodična, bromovodična, jodovodična, dušična, ugljična, sumporna i fosforna kiselina. Podobne organske kiseline mogu se odabrati između alifatskih, cikloalifatskih, aromatskih, aralifatskih, heterocikličkih, karboksilnh i sulfonskih razreda organskih kiselina, primjeri kojih su mravlja, octena, propionska, sukcinska, glikolna, glukonska, mliječna, jabučna, vinska, limunska, askorbinska, glukuronska, maleinska, fumarinska, piruvinska, aspartinska, glutaminska, benzojeva, antranilna, mezilinska, salicilna, 4-hidroksibenzojeva, feniloctena, bajamova, embonska (parnojeva), metansulfonska, etansulfonska, benzen-sulfonska, pantotenska, 2-hidroksietansulfonska, toluensulfonska, sulfanilna, cikloheksilaminosulfonska, stearinska, algeninska, β-hidroksibutirina, galaktarna i galakturonska kiselina. Podobne farmaceutski prihvatljive bazne adicijske soli spojeva formula I-I" uključuju metalne soli, kao što su soli nastale iz aluminija, kalcija, litija, magnezija, kalija, natrija i cinka, ili soli načinjene iz organskih baza uključujući primarne, sekundarne i tercijarne amine, supstituirane amine uključujući cikličke amine, kao što su kafein, arginin, dietilamin, N-etil piperidin, histidin, glukamin, izopropilamin, lizin, morfolin, N-etil morfolin, piperazin, piperidin, trietilamin, trimetilamin. Sve ove soli mogu se pripraviti uobičajenim načinima iz odgovarajućeg spoja prema izumu, reakcijom primjerice podobne kiseline ili baze sa spojem formula I-I".
OPĆENITI POSTUPCI SINTEZE
Spojevi prema izumu mogu se sintetizirati sukladno sljedećim postupcima, prikazanim u Shemama 1-16, pri čemu supstituenti R1-R6 imaju značenje gore navedeno uz Formule I-II, osim kada je to posebno naznačeno.
SHEMA 1
[image]
Shema 1 za sintezu ilustrira općenitu metodu priprave širokog broja supstituiranih 2H-1-benzopiranskih derivata 3 i 4. U koraku 1, reprezentativni orto-hidroksibenzaldehidni (salicilaldehidni) derivat 1 kondenzira se s nekim akrilatnim derivatom 2 u prisutnosti baze kao što je kalijev karbonat, u otapalu kao što je dimetilformamid, čime se dobije željeni 2H-1-benzopiranski ester 3. Alternativna kombinacija baza-otapalo za tu kondenzaciju uključuje neku organsku bazu kao što je trietilamin i otapalo kao što je dimetilsulfoksid. U koraku 2 ester se hidrolizira do odgovarajuće kiseline, kao i obradbom s vodenom otopinom baze (natrijev hidroksid) u prikladnom otapalu kao stoje etanol, čime se nakon zakiseljavanja dobije supstituirana 2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina 4.
SHEMA 2
[image]
Sintezna Shema 2 prikazuje općenitu metodu za funkcionalizaciju odabranog 2H-1-benzopirana. Obradbom 2H-1-benzopiran karboksilne kiseline 4 ili estera 3 s nekim elektrofilnim agensom dobije se 6-supstituirani 2H-1-benzopiran 5. Veliki broj elektrofilnih agenasa reagira selektivno sa 2H-1-benzopiranima 4 u položaju 6, čime se dobiju novi analozi, uz visoki prinos. Elektrofilni reagensi kao što su halogeni (klor ili brom), daju 6-halogeno derivate. Klorosulfonska kiselina reagira tako da tvori sulfonilklorid u položaju 6, koji se dalje može pretvoriti u sulfonamid ili sulfon. Friedel-Craftsovim aciliranjem spoja 4 dobiju se 6-acilirani 2H-1-benzopirani uz dobar do izvrstan prinos. Niz drugih elektrofila može se primijeniti za selektivnu reakciju s tim 2H-1-benzopiranima na sličan način. 2H-1-benzopiran supstituiran u položaju 6 može reagirati s nekim elektrofilnim reagensom u položaju 8, primjenom sličnih kemijskih reakcija kao što su one opisane za elektrofllnu supstituciju u položaju 6. Time se dobije 2H-1-benzopiran koji je substituiran i u položaju 6 i u položaju 8.
SHEMA 3
[image]
Sintezna Shema 3 ilustrira drugu općenitu sintezu supstituiranih 2H-1-benzopiran-3-karboksilnih kiselina, koja omogućuje sintezu u položaju 1 2H-1-benzopirana. U tom slučaju se tržišno ili sintetički dostupan supstituirani orto-hidroksi acetofenon 6 obradi s dva ili više ekvivalenata jake baze, kao što je litijev bis(trimetilsilil)amid u otapalu kao što je tetrahidrofuran (THF), nakon čega reagira s dietil karbonatom, čime se dobije beta-keto ester 7. Ester 7 se kondenzira uz zagrijavanje s nekim kiselinskim kloridom ili anhidridom u prisutnosti baze kao što je kalijev karbonat, u otapalu kao stoje toluen, čime se dobije 1-okso-4H-1-benzopiran 8. Redukcija olefina može se provesti pomoću različitih reagenasa, uključujući natrijev borhidrid (NaBH4), u smjesama otapala kao što su etanol i tetrahidrofuran (THF), ili primjenom trietilsilana u otapalu kao što je trifluorooctena kiselina, ili katalitičkom redukcijom uz primjenu paladija na ugljiku i plina vodika u otapalu kao što je etanol, čime se dobije novi beta-keto ester 9 (dvije prikazane tautomerne strukture). Aciliranjem kisika iz ketonskog enolata u prisutnosti baze kao što je 2,6-di-tert-butil-4-metilpiridin, acilirajućeg agensa kao što je trifluorometan-sulfonski anhidrid, te uz primjenu otapala kao što je metilenklorid, dobije se enol-triflat 10. Triflat 10 može se reducirati reagensima kao što su tri-n-butilkositrov hidrid, litijev klorid i paladijev(0)katalizator kao stoje tetrakis(trifenilfosfin)paladij(0), u otapalu kao stoje tetrahidrofuran, čime se dobije 2H-1-benzopiranski ester 11, gdje R" predstavlja vodik. Ester 11 se može saponificirati pomoću baze kao što je 2.5 M natrijev hidroksid u miješanom otapalu kao što je tetrahidrofuranetanol-voda (7:2:1), čime se dobije željena supstituirana 2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina.
Za ugradbu ugljikovog fragmenta R3, triflat 10 se može obraditi reagensima za koje se zna da podliježu kemiji "križnog vezivanja" ("cross-coupling"), kao što su tributiletienilkositrov litijev klorid i uz paladijev(0) katalizator kao što je tetrakis(trifenilfosfin)-paladij(0), u otapalu kao stoje tetrahidrofuran, čime se dobije 2H-1-benzopiranski ester 11, gdje R3 predstavlja vinilnu cjelinu. Ester 6 se može saponificirati s bazom kao što je 2.5 M natrijev hidroksid, u miješanom otapalu kao što je tetrahidrofuran-etanol-voda (7:2:1), čime se dobije željena 4-vinil-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina (12, R" = CH2CH-). Slično tome, triflat 10 se može pod sličnim uvjetima pretvoriti uz tri-n-butilfenilkositar u 2H-1-benzopiran gdje je R3 = fenil, te hidrolizom pretvorenog estera u karboksilnu kiselinu 12 gdje je R3 = fenil. Primjenom slične strategije, supstituenti koji se mogu ugraditi kao supstituenti R3, mogu biti supstituirani olefini, supstituirani aromati, supstituirani heteroarili, acetilenis i supstituirani acetileni.
SHEMA 4
[image]
Sintezna Shema 4 prikazuje alternativan općeniti postupak za pripravu 4-okso-4H-1-benzopirana 8. Obradba orto-fluorobenzoil-klorida s prikladno supstituiranim beta-keto esterom 14, uz bazu kao što je kalijev karbonat u otapalu kao što je toluen, dobije se 4-okso-4H-1-benzopiran 8. 4-Okso-4H-1-benzopiran 8 može se pretvoriti u 2H-1-benzopiran 12, kako je opisano u Shemi 3.
SHEMA 5
[image]
Sintezna Shema 5 prikazuje općenitu metodu supstitucije aromatskog prstena u 2H-1-benzopiranu. To se može postići kemijom "križnog vezivanja" posredovanom organopaladijem, a uz primjenu paladija(0) kao katalizatora, koji omogućuje povezivanje benzopirana 15 u položaju Y, pri čemu Y predstavlja jodid, bromid ili triflat, s nekim acetilenskim, oleflnskim, nitrilnim, ili arilnim poveznim agensom. Supstituirani acetileni kao povezni reagensi pribaviti će odgovarajuće supstituirane acetilene. Supatituirane arilne cjeline mogu biti ugrađene uz primjenu arilborovih kiselina ili estera; nitrili se mogu ugraditi primjenom cinkova(II) cijanida. Rezultirajući ester 16 može se pretvoriti u karboksilnu kiselinu 17, kako je opisano u Shemi 1.
Drugi pristup supstituciji arilne cjeline u benzopiranu 15 je pretvorba Y, gdje Y predstavlja jodid ili bromid, u perfluoroalkilnu cjelinu. Primjer takve transformacije je pretvorba spoja 15 (Y = jodid) u 16 (R2 = pentafluoroetil) uz primjenu kalijeva pentafluoro-propionata i bakrova(I) jodida u heksametilfosforamidu (HMPA). Rezultirajući ester 16 može se pretvoriti u karboksilnu kiselinu kako je prikazano Shemom 1.
Sličnom metodom obavlja se supstitucija aromatskog prstena u dihidrokinolin-3-karboksilatima. To se može postići pomoću oraganopaladijevog vezivanja s arilnim jodidima, bromidima, ili triflatima i različitim poveznim reagensima (R. F. Heck, Palladiiim Reagents in Organic Synthesis, Academic Press 1985). Primjenom prikladnih paladijevih katalizatora kao što je tetrakis(trifenilfosfin)paladij(0) u toj reakciji, poveznih reagenasa kao što su alkini, dobiju se disupstituirani alkini, uz fenilborove kiseline dobiju se bifenilni spojevi, a uz cijanide arilcijano spojevi. Može se na sličan način primijeniti niz drugih paladijevih katalizatora i poveznih reagenasa, za selektivnu reakciju s prikladnim supstituiranim dihidrokinolin-3-karboksilatima.
SHEMA 6
[image]
Sintezna Shema 6 prikazuje općeniti sintetički put za pretvorbu tržišno ili sintetički dostupnog supstituiranog fenola u supstituirani salicilaldehid. Dolje je opisano nekoliko različitih metoda koje se koriste formaldehidom ili kemijski ekvivalentnim reagensom.
Reakcijom prikladno supstituiranog fenola 18 u bazičnoj sredini s formaldehidom (ili kemijskim ekvivalentom) dobije se odgovarajući salicilaldehid 1. Intermedijar, orto-hidroksimetilfenol 19, se pod prikladnim reakcijskim uvjetima oksidira u salicilaldehide 1 in situ. U reakciji se obično primjenjuje etil-magnezijev bromid ili magnezijev metoksid (jedan ekvivalent) kao baza, toluen kao otapalo, paraformaldehid (dva ili više ekvivalenata) kao izvor formaldehida, te heksametilfosforamid (HMPA) ili N,N,N’,N’-tetrametiletilendiamin (TMEDA). (Vidjeti: Casiraghi, G. et al., J.C.S.Perkin I, 1978, 318-321.).
Alternativno, prikladno supstiturani fenol 18 može reagirati s formaldehidom pod vodenim bazičnim uvjetima čime nastaje supstituirani orto-hidroksibenzilni alkohol 19 (Vidi: a) J. Leroy i C. Wakselman, J. Fluorine Chem., 40, 23-32 (1988). b) A. A. Moshfegh, et al., Helv. Chim. Acta., 65, 1229-1232 (1982)). Uobičajeno primjenjivane baze uključuju vodenu otopinu kalijeva hidroksida ili natrijeva hidroksida. Formalin (36 %-tni formaldehid u vodi) obično se rabi kao izvor formaldehida. Rezultirajući orto-hidroksibenzilni alkohol 19 može se pretvoriti u salicilaldehid 1 pomoću nekog oksidirajućeg agensa kao što je manganov(IV) dioksid u otapalu kao što je metilenklorid ili kloroform (Vidi: R-G. Xie, et al., Synthetic Commun. 24, 53-58 (1994)).
Prikladno supstituirani fenol 19 može se obraditi pod kiselini uvjetima s heksametilentetraminom (HMTA) za pripravu salicilaldehida 1 (Duffova reakcija: (vidi: Y. Suzuki, i H. Takahashi, Chem. Pharm. Buli., 31, 1751-1753 (1983)). U toj se reakciji obično rabe kiseline kao što su octena kiselina, borna kiselina, metansulfonska kiselina, ili trifluorometanesulfonska kiselina. Izvor formaldehida koji se obično primjenjuje je heksametilentetramin.
SHEMA 7
[image]
Sintezna Shema 7 prikazuje Reimer-Tiemannovu reakciju u kojoj neki tržišno ili sintetički dostupan prikladno supstituiran fenol 18 pod baznim uvjetima reagira s kloroformom, čime se dobije supstituirani salicilaldehid 1 (Vidi: Cragoe, E.J.; Schultz, E.M., U.S. Patent 3 794 734, 1974).
SHEMA 8
[image]
Sintezna Shema 8 prikazuje pretvorbu tržišno ili sintetički dostupne salicilne kiseline 21 u njezin odgovarajući salicilaldehid 1 putem intermedijara 2-hidroksibenzilnog alkohola 19. Redukcija salicilne kiseline 21 može se postići s hidridnim redukcijskim reagensom kao što je boran, u otapalu kao što je tetrahidrofuran. Obradbom intermedijara 2-hidroksibenzilnog alkohola 19 nekim oksidacijskim reagensom kao što je manganov(IV) oksid u otapalu kao stoje metilenklorid ili Moroform dobije se salicilaldehid 1.
SHEMA 9
[image]
Sintezna Shema 9 ilustrira općenitu sintetičku metodu za pripravu niza supstituiranih 2-(trifluorornetil)-2H-1-benzotio-piran-3-karboksilnih kiselina (25). U koraku l, prikladan tržišno ili sintetički dostupan tiofenol 22 podvrgne se orto-metalaciji pomoću baze kao što je n-butillitij uz primjenu TMEDA (N,N,N’,N’-tetrametiletilendiamin) i potom obradbi s dimetilformamidom, čime se dobije 2-merkaptobenzaldehid 23. Kondenzacijom 2-merkapto-benzaldehida 23 nekim akrilatom 2 u prisutnosti baze dobije se ester 24, koji se može saponificirati u prisutnosti vodene otopine baze čime se dobiju supstituirane 2H-1-benzotiopiran-3-karboksilne kiseline 25.
SHEMA 10
[image]
Sintezna Shema 10 prikazuje metodu za pripravu supstituiranog 2-merkaptobenzaldehida iz nekog prikladnog tržišno ili sintetički dostupnog supstituiranog salicilaldehida. U koraku 1, fenolni hidroksil iz salicilaldehida 1 pretvori se u odgovarajući O-arilni tiokarbamat 26, aciliranjem s nekim prikladno supstituiranim tiokarbamoil kloridom kao što je N,N-dimetiltiokarbamoil klorid, u otapalu kao što je dimetilformamid, uz primjenu baze kao što je trietilamin. U koraku 2, O-arilni tiokarbamat 26 pregradi se u S-arilni tiokarbamat 27 kad se dovoljno zagrijava, npr. do 200°C, bilo bez primjene otapala, ili uz otapalo kao što je N,N-dimetilanilin (Vidi: A. Levai i P. Sebok, Synth. Commun., 22, 1735-1750 (1992)). Hidrolizom S-arilnog tiokarbamata 27 s bazom kao što je 2.5 M natrijev hidroksid, u smjesi otapala kao što je tetrahidrofuran i etanol, dobije se supstituirani 2-merkaptobenzaldehide 23 koji se može pretvoriti u supstituirane 2H-1-benzotiopiran-3-karboksilne kiseline 25, kako je opisano u Shemi 9.
SHEMA 11
[image]
Sintezna Shema 11 ilustrira općenitu metodu za pripravu niza derivata dihidrokinolin-3-karboksilne kiseline 30. R2 predstavlja aromatsku supstituciju tržišno i sintetički dostupnih 2-aminobenzaldeida 28. Derivat 2-aminobenzaldehida 28, gdje R2 predstavlja različite supstitucije, kondenzira se s akrilatnim derivatom 2 u prisutnosti baze kao što je kalijev karbonat, trietilamin, ili diazbiciklo[2.2.2]undec-7-en u otapalima kao što je dimetilformamid, čime nastaju dihidrokinolin-3-karboksilatni esteri 29. Ester 29 može se saponificirati u odgovarajuću kiselinu, primjerice obradbom vodenom otopinom anorganske baze, kao što je 2.5 M natrijev hidroksid u prikladnom otapalu kao što je etanol, čime se dobije nakon zakiseljavanja željena dihidrokinolin-3-karboksilna kiselina 30.
SHEMA 12
[image]
Sintezna Shema 12 ilustrira pripravu dihidrokinolin-3-karboksilne kiseline 30 iz 2-aminobenzojevih kiselina 31. R2 predstavlja aromatsku supstituciju tržišno i sintetički dostupnih 2-aminobenzojevih kiselina 31. Redukcijom reprezentativne 2-aminobenzojeve kiseline 31 do željenog 2-aminobenzilnog alkohola 32 provedena je pomoću hidridnog redukcijskog reagensa kao što je boran u otapalu kao što je tetrahidrofuran. Obradbom željenog 2-aminobenzilnog alkohola 32 nekim oksidacijskim reagensom kao stoje manganov(IV) oksid u otapalu kao stoje metilenklorid dobiju se reprezentativni 2-aminobenzaldehidi 29. (C. T. Alabaster, et al. J. Med. Chem. 31, 2048-2056 (1988)). 2-Aminobenzaldehidi su pretvoreni u željenu dihidrokinolin-3-karboksilnu kiselinu 30 prema opisu u Shemi 11.
SHEMA 13
[image]
Sintezna Shema 13 ilustrira pripravu niza derivata dihidrokinolin-3-karboksilne kiseline 30 iz izatina 33. R2 predstavlja aromatsku supstituciju tržišno ili sintetički dostupnih izatina 33. Reprezentativni izatin 33 obrađen je bazičnim peroksidom koji nastaje iz vodikova peroksida i baze kao što je natrijev hidroksid, čime nastaju željene 2-aminobenzojeve kiseline 31. (M. S. Newman i M. W. Lougue, J. Org. Chem., 36, 1398-1401 (1971)). 2-Amino-benzojeve kiseline 31 potom se pretvore u željene derivate dihidrokinolin-3-karboksilnih kiselina 30, kako je opisano u sinteznoj Shemi 12.
SHEMA 14
[image]
Sintezna Shema 14 druga je općenita metoda za pripravu derivata dihidrokinolin-3-karboksilne kiseline 30. U koraku 1, neki prikladni tržišno ili sintetički dostupan supstituirani anilin 34 može se klorirati, čime nastaje amid 35. Ortodianion amida 35 pripravi se obradbom amida 35 s organolitijevim bazama kao što je n-butillitij ili tert-butillitij u tetrahidrofuranu pri niskoj temperaturi. Dianion se gasi dimetilformamidom čime se dobiju acilirani-2-amino-benzaldehidi 36. (J. Turner, J. Org. Chem., 48, 3401-3408 (1983)). Reakcijom tih aldehida u prisutnosti baza kao što je litijev hidrid s akrilatom, potom doradom s vodenim otopinama anorganskih baza (natrijev hidroksid) u prikladnom otapalu kao što je etanol, dobije se nakon zakiseljavanja dihidrokinolin-3-karboksilna kiselina 30.
SHEMA 15
[image]
Sintezna Shema 15 prikazuje općenitu metodu alkiliranja dušika u derivatima dihidrokinolin-3-karboksilatnih estera 29. Korak uključuje obradbu derivata dihidrokinolin-3-karboksilatnog estera 29 s alkilnim halogenidima kao što je jodoetan u prisutnosti katalizatora faznog prijenosa kao što je tetrabutilamonijev jodid, te baze kao što je kaustik (50 %-tna vodena otopina natrijeva hidroksida) u otapalu kao što je diklormetan. Pod tim se uvjetima dobiju N-alkilirani dihirdokinolin-3-karboksilatni esteri 37. Saponifikacijom 37 s vodenom otopinom baze dobiju se derivati N-alklirane dihirokinolin-3-karboksilne kiseline 36.
SHEMA 16
[image]
Sintezna Shema 16 prikazuje općenitu metodu za pripravu 7-eter (Z1=O) ili tioeter (Z1=S) supstituiranih benzopiran-3-karboksilnih estera. Neki prikladno supstituirani fenol, tiofenol, hidroksi-heteroprsten, merkaptoheteroprsten, alkohol, ili alkiitiol može se kondenzirati pod baznim uvjetima uz primjenu baze kao što je kalijev karbonat u otapalu kao što je dietisulfoksid pri temperaturi iznad sobne temperature kao što je 100 °C, s prikladno supstituiranim derivatom 7-fluorobenzopirana 30, čime nastaje odgovarajući eter ili tioeter. Hidrolizom estera pomoću vodene otopine baze kao što je litijev hidroksid ili natrijev hidroksid u smjesi otapala kao što je tetrahidrofuran-etanol-voda, dobiju se kiselinski prikladni tioeteri (Z2=S) koji se mogu oksidirati do sulfoksida (Z2=SO) ili sulfona (Z2=SO2) pomoću oksidansa kao što je OXONE® ili m-CPBA, bilo prije ili nakon hidrolize estera. U tom kemijskom procesu Rd može uključivati aril, heteroaril, heteroprsten, aliciklik, razgranatu ili ravnolančanu alifatsku, ili razgranatu ili ravnolančanu perfluoroalifatsku cjelinu.
Sljedeći primjeri sadrže podrobne opise metoda priprave spojeva Formula I-II. Ti podrobni opisi uključeni su u domet, te služe objašnjenju gore opisanih Općenitih sintetičkih postupaka, što je dio sadašnjeg izuma. Ovi podrobni opisi prikazani su samo sa ciljem ilustracije, a nemaju namjeru ograničiti domet izuma. Svi dijelovi su maseni, a temperature su u centigradnim stupnjevima, ako nije drugačije naznačeno. Svi spojevi imaju NMR spektre koji su sukladni pripisanim im strukturama.
Uporabljene su sljedeće skraćenice:
HCl - klorovodična kiselina
MgSO4- magnezijev sulfat
Na2SO4 - natrijev sulfat
DMF - dimetilformamid
THF - tetrahidrofuran
NaOH - natrijev hidroksid
EtOH - etanol
K2CO3 - kalijev karbonat
CDCl3- deuterirani kloroform
CD3OD - deuterirani metanol
Et2O - dietileter
EtOAc - etilacetat
NaHCO3 - natrijev bikarbonat
KHSO4 - kalijev sulfat
NaBH4 - natrijev borhidrid
TMEDA - tetrametiletilendiamin
HMTA - heksametilentetramin
DMSO - dimetilsulfoksid
HMPA - heksametilfosforni triamid
h - sat
P2O5 - fosforov pentoksid
HOAc - octena kiselina
NaOD - deuterirani natrijev hidroksid
n-BuLi - n-butilitij
CH2Cl2 - metilenklorid
TFA - trifluoroctena kiselina
OXONE - kalijev peroksimonosulfat
PRIMJER 1
[image]
6-kloro-2-trifluorometil-2H-1 -benzopiran-3-karboksilna kiselina
Korak 1. Priprava etil 6-kloro-2-trifluorometil-2H-1-benzopiran-3-karboksilata
Smjesa 5-klorosalicilaldehida (20.02 g, 0.128 mola) i etil 4,4,4-trifluorokrotonata (23.68 g, 0.14 mola) otopljena je u bezvodnom DMF, zagrijana do 60 °C i obrađena s bezvodnim K2CO3 (17.75 g, 0.128 mola). Otopina je održavana pri 60°C kroz 20 sati, ohlađena do sobne temperature i razrijeđena vodom. Otopina je ekstrahirana etilacetatom. Kombinirani ekstrakti isprani su solnom otopinom, osušeni iznad MgSO4, odfiltrirani i koncentrirani in vacuo čime je dobiveno 54.32 g ulja. Ulje je otopljeno u 250 ml metanola i 100 ml vode, pri čemu je nastala bijela krutina koja je izolirana filtriranjem, isprana vodom i sušena in vacuo, čime je dobiven ester kao žuta krutina (24.31 g, 62 %); tal. 62-64 °C. 1H NMR (CDCl3/90 MHz) 7.64 (s, 1H), 7.30-7.21 (m, 2H), 6.96 (d, 1H, J = Hz), 5.70 (q, 1H, J = Hz), 4.30 (q, 2H, J = 7.2 Hz), 1.35 (t, 3H, J= 7.2 Hz).
Korak 2. Priprava 6-Moro-2-trifluorometil-2H-1-benzopiran-3-karboksilne kiseline
Otopina estera iz koraka 1 (13.02 g, 42 mmola) otopljena je u 200 ml metanola i 20 ml vode, obrađena je litijevim hidroksidom (5.36 g, 0.128 mola) i miješana pri sobnoj temperaturi kroz 16 sati. Reakcijska smjesa zakiseljena je sa 1.2 M HCl, pri čemu je nastala krutina koja je izolirana filtriranjem. Krutina je isprana sa 200 ml vode i 200 ml heksana i osušena in vacuo čime je dobiven naslovni spoj kao žuta krutina (10.00 g, 85 %): tal. 181-164 °C.
PRIMJER 2
[image]
6-(metiltio)-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina
Korak 1. Priprava 5-(metiltio)salicilaldehida
Etilmagnezijev bromid (36 ml 3.0 M otopine u dietileteru, 113.8 mmola) ohlađen je u kupelji s ledenom vodom. Ohlađenoj otopini dodana je otopina 4-(metiltio)fenola (15.95 g, 113.6 mmola) u dietileteru (30 ml) kroz 0.15 sati za vrijeme čega se razvijao plin. Reakcija je održavana na 0°C kroz 0.5 sati, pri sobnoj temperaturi kroz 0.5 sati, te je lijevak za dodavanje zamijenjen destilacijskom glavom. Toluen (250 ml) i dietileter su izdestilirani iz reaktora. Reakcija je ohlađena, dodani su toluen (250 ml) i heksametil-fosforamid (HMPA) (19.6 ml, 20.4 g, 113.8 mmola), i rezultirajuća smjesa miješana je kroz 0.25 sati. Destilacijska glava zamijenjena je kondenzatorom i dodan je paraformaldehid (8.5 g, 284.4 mmola). Reakcija je zagrijavana na 90 °C kroz 3 sata. Reakcijska smjesa je ohlađena do sobne temperature, zakiseljena s 1 M HC1 i slojevi su odvojeni. Organska faza isprana je vodom, te solnom otopinom, osušena iznad MgSO4, filtrirana, te koncentrirana in vacuo čime je nastala krutina. Ta je krutina očišćena kromatografijom na silikagelu (heksan-etilacetat, 5:1), čime je nastao salicilaldehid kao žuta kristalična krutina (6.01 g) pogodne čistoće za uporabu u sljedećoj reakciji bez daljnjeg čišćenja.
Korak 2. Priprava etil 6-(metiltio)-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilata
5-Metiltiosalicilaldehid (korak 1) (2.516 g, 14.96 mmola) dodan je dimetilformamidu (3.5 ml), kalijevu karbonatu (2.27 g, 16.45 mmola) i etil 4,4,4-trifluorokrotonatu (3.3 ml, 3.8 g, 22.4 mmola). Smjesa je zagrijavana na 65 °C kroz 3 h. Reakcija je ohlađena na sobnu temperaturu, ulivena u H2O (50 ml), i ekstrahirana dietileterom (2 x 75 ml). Kombinirane eterske faze isprane su vodenom otopinom NaHCO3 (3 x 50 ml), vodenom 2 M otopinom HCl (3 x 50 ml) i solnom otopinom (3 x 50 ml), osušene su iznad MgSO4, filtrirane, razrijeđene izooktanom i djelomice koncentrirane in vacuo, što prouzročuje taloženje etilnog estera (2.863 g, 60 %) kao žutog praha: tal. 87.8-69.6 °C. Taj ester bio je pogodne čistoće bez daljnjeg čišćenja.
Korak 3. Priprava 6-(metiltio)-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilne kiseline
Ester (korak 2) je hidroliziran, čime je nastala karboksilna kiselina na način sličan onome opisanom u Primjeru 1, korak 2: tal. 166.3-167.9 °C. 1H NMR (aceton-d6/300 MHz) 7.87 (s, 1H), 7.43 (d, 1H, J = 2.2 Hz), 7.33 (dd, 1H, J = 8.5, 2.4 Hz), 6.98 (d, 1H, J= 8.5 Hz), 5.79 (q, 1H, J = 7.0 Hz), 2.48 (s, 3H). FABLRMS m/z 291 (M+H). ESHRMS m/z 289.0152 (M-H, račun 289.0146). Anal. Račun za C12H9F3O3S1. C, 49.66; H, 3.13; S, 11.05. Nađeno: C, 49.57; H, 3.02: S, 11.37.
PRIMJER 3
[image]
7-metil-2-trifluorometil-2H-1 -benzopiran-3-karboksilna kiselina
3-Metilfenol je pretvoren u naslovni spoj postupkom sličnim onome opisanom u Primjeru 2: tal. 202.1-203.1 °C. 1H NMR (CDCl3/300 MHz) 7.84 (s, 1H), 7.12 (d, 1H, J = 8.3 Hz), 6.82 (m, 2H), 5.65 (q, 1H, J = 6.8 Hz), 2.35 (s, 3H). FABLRMS m/z 259 (M+H). FABHRMS m/z 259.0576 (M+H, račun 259.0582). Anal. Račun za C12H9F3O3: C, 55.82; H, 3.51. Nađeno: C, 55.93; H, 3.59.
PRIMJER 4
[image]
2,7-bis (trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina
3-(Trifluorometil)fenol je pretvoren u naslovni spoj postupkom sličnim onome opisanom u Primjeru 2: tal. 190.3-193.5 °C. 1H NMR (aceton-dg/300 MHz) 7.98 (s, 1H), 7.73 (d, 1H, J = 7.9 Hz), 7.46 (d, 1H, J = 7,9 Hz), 7.36 (s, 1H), 5.93 (q, 1H, J = 7.1 Hz). FABLRMS m/z 313 (M+H). FABHRMS m/z 313.0267 (M+H, račun 313.0299). Anal. Račun za C12H6F6O3: C, 46.17; H, 1.94. Nađeno: C, 46.25; H, 2.00.
PRIMJER 5
[image]
7-bromo-2-trifluorometil-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina
3-Bromofenol je pretvoren u naslovni spoj postupkom sličnim onome opisanom u Primjeru 2: tal. 198.4-199.5 °C. 1H NMR (aceton-de/300 MHz) 7.89 (s, 1H), 7.43 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 7.31 (s, 1H), 7.30 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 5.84 (q, 1H, J = 7.1 Hz). FABLRMS m/z 323 (M+H). Anal. Račun za C11H6BrF3O3: C, 40.90; H, 1.87. Nađeno: C, 41.00; H, 1.85.
PRIMJER 6
[image]
6-kloro-7-metil-2-trifluormetil-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina
4-Kloro-3-metilfenol pretvoren je u naslovni spoj postupkom sličnim onome opisanom u Primjeru 2: tal. 207.5-209.3 °C. 1H NMR (CDCl3/300 MHz) 7.77 (s, 1H), 7.23 (s, 1H), 6.90 (s, 1H), 5.65 (q, 1H, J = 6.8 Hz), 2.37 (s, 3H). FABLRMS m/z 292 (M+H). FABHRMS m/z 299.0287 (M+Li, račun 299.0274). Anal. Račun za C12H8ClF3O3: C, 49.25; H, 2.76; Cl, 12.11. Nađeno: C, 49.37;H, 2.82; Cl, 12.17.
PRIMJER 7
[image]
6-(4-metoksifenoksi)-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina
4-(4-Metoksifenil)fenol je pretvoren u naslovni spoj postupkom sličnim onome opisanom u Primjeru 2: tal. 181.7-182.9 °C. 1H NMR (aceton-d6/300 MHz) 7.87 (s, 1H), 7.11 (m, 1H), 7.02 (m, 2H), 6.98 (m, 4H), 5.81 (q, 1H, J= 7.0 Hz), 3.80 (s, 3H). FABLRMS m/z 365 (M-H). FABHRMS m/z 367.0809 (M+H, račun 367.0793). Anal. Račun za C18H13F3O5: C, 59.02; H, 3.58. Nađeno: C, 59.10; H, 3.61.
PRIMJER 8
[image]
6-kloro-7-(1,1-dimetiletil)-2-trifluorometil-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina
Korak 1. Priprava 4-tert-butilsalicilaldehida
Trogrla okrugla tikvica volumena pet litara opremljena visećom mehaničkom miješalicom i kondenzatorom napunjena je trifluoroctenom kiselinom (2.4 1). Smjesa 3-tert-butilfenola (412 g, 2.8 mola) i HMTA (424 g, 3.0 mola) dodana je u obrocima prozročujući egzotermnu reakciju. Uz hlađenje je temperatura održavana ispod 80 °C. Reakcija je zagrijavana na 80 °C kroz 1 sat, potom ohlađena, te je dodana voda (2 l). Nakon 0.5 sati dodano je još vode (4 l) i smjesa je ekstrahirana etilacetatom (6 l). Organski ekstrakt je ispran vodom i solnom otopinom. Rezultirajuća organska faza razdijeljena je u volumene od 2 1 i svaki je razrijeđen vodom (1 l), te je dodan kruti NaHCO3 do neutralizacije smjese. Organske faze su kombinirane, osušene iznad MgSO4, filtrirane i koncentrirane in vacuo uz nastanak ulja. To je ulje destilirano pri 95 °C (0.8 mm) čime je nastao željeni salicilaldehid u obliku ulja (272.9 g, 56 %) koje je bilo dovoljne čistoće za uporabu bez daljnjeg čišćenja.
Korak 2. Priprava etil 7-(1,1-dimetiletil)-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3–karboksilata
Trogrla tikvica volumena jedne litre napunjena je 4-tert-butilsalicilaldehidom (korak 1) (100.0 g, 0.56 mola), dimetil-formamidom (110 ml), i kalijevim karbonatom (79.9 g, 0.58 mola), što je prouzročilo porast temperature smjese na 40 °C. Dodan je etil 4,4,4-trifluorokrotonat (116.0 g, 0.70 mola) u dimetil-formamidu (110 ml) i smjesa je zagrijana na 60 °C, pri čemu je reakcijska temperatura narasla na 70 °C. Reakcija je ohlađena do 60 °C, održavana na 60 °C (uz dodatno hlađenje) kroz 8,5 sati i ohlađena do sobne temperature. Dodani su etilacetat (600 ml) i 3 M HCl (600 ml), promiješano je, i slojevi su odijeljeni. Vodene faze su ekstrahirane etilacetatom i organske faze su kombinirane. Kombinirane organske faze isprane su smjesom solne otopine i vode (1:1), osušene iznad MgSO4, filtrirane i koncentrirane in vacuo, čime je nastala polukrutina. Dodan je heksan (600 ml) uz miješanje, te je smjesa filtrirana. Filtrat je ispran solnom otopinom, osušen iznad MgSO4, filtriran i koncentriran in vacuo, čime je nastala krutina. Ta je krutina otopljena u vrućem etanolu (600 ml). Dodana je voda (190 ml) koja je inducirala kristalizaciju. Filtriranjem smjese i sušenjem produkta dobiven je željeni ester kao kristalična krutina (131.3 g, 71 %): tal. 91.0-94.9 °C. Taj je materijal bio prikladne čistoće za uporabu bez daljnjeg čišćenja.
Korak 3. Priprava etil 6-kloro-7-(1,1-dimetiletil)-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilata
Trogrla tikvica volumena jedne litre opremljena s mehaničkom miješalicom i cijevi za dovod plina napunjena je esterom (korak 2) (100 g, 0.3 mola) i octenom kiselinom (300 ml). Uz hlađenje (vodena kupelj) reakcijske smjese, dodan je plinoviti klor (37.6 g, 0.53 mola), što je prouzročilo porast temperature na 48 °C. Nakon miješanja kroz dva sata, reakcija je ohlađena u kupelji s ledenom vodom na 15 °C. U jednom je obroku dodan cinkov prah (19.5 g, 0.3 mola), čime je temperatura narasla na 72 °C. Nakon hlađenja na sobnu temperaturu dodano je još cinkova praha (5.0 g, 0.08 mola) i smjesa je miješana još kroz 0.5 sati. Kruta smjesa filtrirana je kroz dijatomacejsku zemlju i koncentrirana in vacuo, čime je dobiveno ulje. Ulje je otopljeno u etilacetatu (700 ml), isprano smjesom solne otopine i vode (1:1, 11) i solnom otopinom (0.5 1). Rezultirajuća vodena faza ekstrahirana je etilacetatom (700 ml). Ta etilacetatna faza isprana je solnom otopinom-vodom (1:1, 1 1) i solnom otopinom (0.5 1). Kombinirane organske faze osušene su iznad MgSO4, filtrirane i koncentrirane in vacuo, čime je dobiven naslovni spoj kao žuto ulje (116 g, 106 %). Taj materijal, koji je sadržavao nešto zaostalog etilacetata, bio je podobne čistoće za primjenu u sljedećem koraku bez daljnjeg čišćenja.
Korak 4. Priprava 6-kloro-7-(1,1-dimetiletil)-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilne kiseline
Otopini estera (korak 3) (116 g, 0.3 mola) u metanolu (500 ml) i tetrahidrofuranu (500 ml) u tikvici od jedne litre dodana je vodena otopina natrijeva hidroksida (2.5 M, 240 ml, 0.6 mola). Nakon miješanja preko noći, pH otopine ugođen je na 1 pomoću koncentrirane klorovodične kiseline i otopina je ekstrahirana etilacetatom. Etilacetatna faza osušena je iznad MgSO4, filtrirana i koncentrirana in vacuo uz nastanak krutine. Ta je krutina otopljena u vrućem etanolu (500 ml). Dodana je voda (500 ml), a nakon hlađenja na sobnu temperaturu nastali su kristali koji su sakupljeni vakuumskom filtracijom. Kristali su isprani etanol-vodom (3:7, 3 x 200 ml) i osušeni čime je nastao naslovni spoj kao kristalična krutina (91.6 g, 91 %): tal. 194.9-196.5 °C. 1H NMR (aceton-đs/300 MHz) 7.86 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.12 (s, 1H), 5.83 (q, 1H, J= 7.1 Hz), 1.48 (s, 9H). Anal. Račun za C15H14ClF3O3: C, 53.83; H, 4.22; Cl, 10.59. Nađeno: C, 53.92; 14, 4.24; Cl, 10.50.
PRIMJER 9
[image]
6-(3-kloro-4-metoksifenoksi)-2-(trifluorometil) -2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina
Miješanoj otopini klora u octenoj kiselini (3.5 ml 0.24 M otopine, 0.84 mmola) dodana je 6-(4-metoksifenoksi)-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina (0.31 g, 0.85 mmola) (Primjer 7). Nakon 1 sata dodano je još klora u octenoj kiselini (1.5 ml 0.24 M otopine, 0.36 mmola). Nakon daljnja tri sata dodano je još Mora u octenoj kiselini (0.25 ml 0.25 M otopine, 0.06 mmola). Nakon 2.5 sati reakcija je ugašena vodenom 10 %-tnom otopinom natrijeva bisulfita i rezultirajuća smjesa ekstrahirana je etilacetatom. Organska faza isprana je vodom, solnom otopinom, sušena MgSO4, filtrirana i koncentrirana in vacuo uz nastanak smeđeg ulja. Ulje je otopljeno u minimumu heksana koji je inducirao kristalizaciju. Vakuumskim filtriranjem dobiven je naslovni spoj u obliku žutih kristala (0.16 g, 53 %): tal. 205-207 °C. 1H NMR (aceton-d6/300 MHz) 7.89 (s, 1H), 6.97-7.18 (m, 6H), 5.83 (q, 1H, J = 7.0 Hz), 3.90 (s, 3H). FABLRMS m/z 400 (M+). FABHRMS m/z 399.0249 (M-H, račun 399.0247). Anal. Račun za C18H12ClF3O5: C, 53.95; H, 3.02; Cl, 8.85. Nađeno: C, 53.78; H, 3.08; Cl, 8.98.
PRIMJER 10
[image]
2-trifluorometil-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina
Korak 1. Priprava etil 2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilata
Ester je pripravljen iz salicilaldehida postupkom sličnim metodi opisanoj u Primjeru l, korak 1: vrel. 107 °C 2 mm. 1H NMR (aceton-d6/300 MHz) 7.89 (s, 1H), 7.52-7.38 (m, 2H), 7.09 (dt, 1H, J= 1.0, 7.7 Hz), 7.03 (d, 1H, J= 8.3 Hz), 5.84 (q, 1H, J = 7.3 Hz), 4.39-4.23 (m, 2H), 1.33 (t, 3H, J = 7.0 Hz). FABLRMS m/z 273 (M+H). ESHRMS m/z 273.0720 (M+H, račun 273.0739).
Korak 2. Priprava 2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilne kiseline
Kiselina je pripravljena iz etilnog estera (korak 1) postupkom sličnim metodi opisanoj u Primjeru 1, korak 2: tal. 152.2-153.3 °C. 1H NMR (aceton-d6/300 MHz) 7.89 (s, 1H), 7.39-7.49 (m, 2H), 7.11-7.01 (m, 2H), 5.81 (qH-F, 1H, J = 7.2 Hz). FABHRMS m/z 245.0422 (M+H, račun 245.0426). Anal. Račun za C11H7F3O3: C, 54.11; H, 2.89. Nađeno: C, 54.22; H, 2.97.
PRIMJER 11
[image]
6,8-dikloro-7-metil-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina
Korak 1. Priprava 3,5-dikloro-4-metilsalicilaldehida
2,4-Dikloro-3-metilfenol (25.0 g, 141.2 mmola) dodan je u metansulfonsku kiselinu (100 ml). Uz miješanje je u obrocima dodan heksametilentetramin (HMTA) (39.8 g, 282.4 mmola) i još metansulfonske kiseline (100 ml), za koje vrijeme se reakcija počela pjeniti i postajati egzotermna. Rezultirajuća smjesa grijana je na 100 °C kroz 3 sata. Kruta oker obojena suspenzija ohlađena je do 50 °C i ulivena u mehanički miješanu smjesu leda i vode (2 l). Nastao je žuti talog koji je sakupljen vakuumskom filtracijom. Krutina je očišćena vakuumskom kromatografijom (silikagel, heksan-metilenklorid, 9:10) čime je dobiven salicilaldehid kao blijedi žuti prah (6.17 g, 21 %; tal. 94.0-95.1 °C) podobne čistoće za uporabu bez daljnjeg čišćenja.
Korak 2. Priprava etil 6,8-dikloro-7-metil-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilata
Smjesa 3,5-dikloro-4-metilsalicilaldehida (korak 1) (5.94 g, 29.0 mmola) i etil 4,4,4-trifluorokrotonata (7.67 g, 45.6 mmola) otopljena u bezvodnom DMSO (10 ml), obrađena je trietilaminom (5.88 g, 58.1 mmola). Reakcijska smjesa miješana je pri 85 °C kroz 49 sati i potom ohlađena u ledu i filtrirana, čime je dobivena narančasta krutina. Krutina je otopljena u etilacetatu (100 ml), isprana sa 3 M HCl (2 x 50 ml), zasićenim NaHCO3, isprana solnom otopinom, osušena iznad MgSO4, i koncentrirana in vacuo uz nastanak žute krutine (8.63 g, 84 %): tal. 117.1-119.5 °C. 1H NMR (CDCl3/300 MHz) 7.63 (s, 1H), 7.17 (s, 1H), 5.80 (q, 1H, J = 6.6 Hz), 4.33 (m, 2H), 2.48 (s, 3H), 1.35 (t, 3H, J= 7.1 Hz).
Korak 3. Priprava 6,8-dikloro-7-metil-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilne kiseline
Ester iz koraka 2 (8.39 g 23.6 mmola) otopljen je u THF (30 ml) i etanolu (20 ml), obrađen sa 2.5 M natrijevim hidroksidom (20 ml, 50 mmola), i miješan pri sobnoj temperaturi kroz 3.5 sati. Reakcijska smjesa je koncentrirana in vacuo, zakiseljena sa 3 M HCl, filtrirana, te prekristalizirana iz etanol/vode, čime je nastala žuta krutina (6.0 g, 78 %): tal. 229.9-230.9 °C. 1H NMR (aceton-de/300 MHz) 7.90 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 6.00 (q, 1H, J = 6.8 Hz), 2.50 (s, 3H). FABLRMS m/z 325 (M-H). FABHRMS m/z 324.9636 (M-H, račun 324.9646). Anal. Račun za C12H7Cl2F3O3: C, 44.07; H, 2.16; Cl, 21.68. Nađeno: C, 44.06; H, 2.21; Cl, 21.74.
PRIMJER 12
[image]
7-(1,1-dimetiletil)-2-trifluorometil-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina
Etil 7-(1,1-dimetiletil)-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilat (Primjer B, korak 2) hidroliziran je u karboksilnu kiselinu postupkom sličnim onome opisanom u Primjeru 1, korak 2: tal. 165.6-166.8 °C. 1H NMR (aceton-de/300 MHz) 7.86 (s, 1H), 7.38 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 7.15 (dd, 1H, J= 1.8 Hz, i J= 7.8 Hz), 7.05 (bs, 1H), 5.79 (q H-F, 1H, J = 7.2 Hz), 1.32 (s, 9H). FABHRMS m/z 301.1033 (M+H, račun 301.1051). Anal. Račun za C15H15F3O3: C, 60.00; H, 5.04. Nađeno: C, 59.80; H, 5.10.
PRIMJER 13
[image]
6-bromo-2-trifluorometil-2H-1 -benzopiran-3-karboksilna kiselina
5-Bromosalicilaldehid pretvoren je u naslovni spoj postupkom sličnim onome opisanom u Primjeru 1: tal. 189.6-190.9 °C. 1H NMR (aceton-dg/SOO MHz) 7.89 (s, 1H), 7.70 (d, 1H, J = 2.1 Hz), 7.55 (dd, 1H, J = 2.4 Hz, i J = 8.7 Hz), 7.02 (d, 1H, J = 8.7 Hz), 5.86 (q H.F, 1H, J = 7.2 Hz). FABHRMS m/z 322.9519 (M+H, račun 322.9531). Anal. Račun za C11H6BrF3O3: C, 40.90; H, 1.87; Br, 24.73. Nađeno: C, 40.87; H, 1.92; Br, 24.80.
PRIMJER 14
[image]
8-Kloro-2-trifluorometil-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina
2-Klorofenol je pretvoren u naslovni spoj postupkom sličnim onome opisanom u Primjeru 2: tal. 224.5-225.6 °C. 1H NMR (aceton-d6/300 MHz) 7.91 (s, 1H), 7.49 (m, 2H), 7.11 (t, 1H, J = 7.8 Hz), 5.96 (q H-F, 1H, J = 7.2 Hz). FABHRMS m/z 279.0027 (M+H, račun 279.0036). Anal. Račun za CnH6ClF3O3: C, 47.42; H, 2.17. Nađeno: C, 47.33; H, 2.17.
PRIMJER 15
[image]
8-bromo-6-kloro-2-trifluorometil-2H-1-benzopiran-3-karbokslina kiselina
2-Bromo-4-klorosalicilaldehid je pretvoren u naslovni spoj postupkom sličnim onome opisanom u Primjeru 1: tal. 227.8-228.9 °C. 1H NMR (aceton-de/300 MHz) 7.90 (s, 1H), 7.65 (dd, 2H, J= 2.4 i J= 28.8 Hz), 6.00 (q H-F, 1H, J = 7.2 Hz). FABHRMS m/z 356.9134 (M+H, račun 356.9141). Anal. Račun za C11H5BrClF3O3: C, 36.96; H, 1.41. Nađeno: C, 37.05; H, 1.33.
PRIMJER 16
[image]
6-trifluorometoksi-2-trifluorome til-2H-1 -benzopiran-3-karboksilna kiselina
5-(Trifluorometoksi)salicilaldehid je pretvoren u naslovni spoj postupkom sličnim onome opisanom u Primjeru 1: tal. 118.4-119.5 °C. 1H NMR (aceton-d6/300 MHz) 7.95 (s, 1H), 7.54 (d, 1H, J = 2.1 Hz), 7.39 (dd, 1H, J = 2.4 Hz, i J = 9.0 Hz), 7.02 (d, 1H, J = 9.0 Hz), 5.88 (q h-f, 1H, J = 7.2 Hz). FABHRMS m/z 329.0228 (M+H, račun 329.0249). Anal. Račun za C12H6F6O4: C, 43.92: H, 1.84. Nađeno: C, 43.84; H, 1.87.
PRIMJER 17
[image]
8-fluoro-2-trifluorometil-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina
3-Fluorosalicilaldehid je pretvoren u naslovni spoj postupkom sličnim onome opisanom u Primjeru 1: tal. 197.7-210.1 °C. 1H NMR (aceton-de/300 MHz) 7.94 (s, 1H), 7.30 (m, 2H), 7.11 (m, 1H), 5.93 (q H-F, 1H, J = 7.2 Hz). FABHRMS m/z 263.0341 (M+H, C11H6F4O3 račun 263.0331). Anal. Račun za C11H6F4O3: C, 50.40; H, 2.31. Nađeno: C, 50.48; H, 2.25.
PRIMJER 18
[image]
5,7-dikloro-2-trifluorometil-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina
4,6-Diklorosalicilaldehid je pretvoren u naslovni spoj postupkom sličnim onome opisanom u Primjeru 1: tal. 190.1-191.2 °C. 1H NMR (aceton-de/300 MHz) 8.01 (s, 1H), 7.3 (bs, 1H), 7.16 (bs, 1H), 5.94 (q H.F, J = 7.2 Hz). FABHRMS m/z 312.9636 (M+H, račun 312.9646). Anal. Račun za C11H5Cl2F3O3: C, 42.20; H, 1.61. Nađeno: C, 42.27; H, 1.56.
PRIMJER 19
[image]
7,8-dikloro-2-trifluorometil-2H-1-benzopiran-3 –karboksilna kiselina
3,4-Diklorofenol je pretvoren u naslovni spoj postupkom sličnim onome opisanom u Primjeru 2: tal. 219.5-220.9 °C. 1H NMR (aceton-d6/300 MHz) 7.94 (s, 1H), 7.51 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.34 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 6.02 (q H.p, J = 7.2 Hz. FABHRMS m/z 318.9709 (M+Li, C11H5Cl2F3O3 račun 318.9728). Anal. Račun za C11H5Cl2F3O3: C, 42.20; H, 1.61. Nađeno: C, 42.15; H, 1.68.
PRIMJER 20
[image]
7-izopropiloksi-2-trifluorometil-2H-1 -benzopiran-3-karboksilna kiselina
2,4-Dihidroksibenzaldehid je alkiliran za pripravu 4-(1-metiletil-oksi)salicilaldehida. Taj salicilaldehid je pretvoren u naslovni spoj postupkom sličnim onome opisanom u Primjeru 1: tal. 161-163 °C. 1H NMR (CD3OD/300 MHz) 7.73 (s, 1H), 7.21 (d, 1H, J = 8.5 Hz), 6.57 (dd, 1H, J = 6.5, 2.2 Hz). FABHRMS m/z 301.0686 (M-H+, C11H12F3O4 zahtijeva 301.0687). Anal. Račun za C11H13F3O4: C, 55.63; H, 4.34. Nađeno: C, 55.72; H, 4.34.
PRIMJER 21
[image]
8-fenil-2-trifluorometil-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina
2-Fenilfenol je pretvoren u naslovni spoj postupkom sličnim onome opisanom u primjeru 2: tal. 171.6-175.0 °C. 1H NMR (aceton-d6/300 MHz) 7.95 (s, 1H), 7.46 (m, 7H), 7.18 (t, 1H, J = 7.5 Hz), 5.81 (q H.p, J = 7.2 Hz). FABHRMS m/z 327.0816 (M+Li, račun 327.0820. Anal. Račun za C17H11F3O3: C.63.76; H, 3.46. Nađeno: C, 63.52; H, 3.55.
PREMJER 22
[image]
7,8-dimetil-2-trifluorometil-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina
2,3-Dimetilfenol je pretvoren u naslovni spoj postupkom sličnim onome opisanom u Primjeru 2: tal. 245.2-247.3 °C. 1H NMR (aceton-d6/300 MHZ) 7.83 (s, 1H), 7.17 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 6.69 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 5.82 (q H.F, J = 7.2 Hz), 2.30 (s, 3H), 2.17 (s, 3H). Anal. Račun za C13H11F3O3+ 1.56 % H2O: C, 56.46: H, 4.16. Nađeno: C, 56.46; H, 4.15.
PRIMJER 23
[image]
6,8-bis(1,1-dimetiletil)-2-trifluorometil-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina
3,5-Di-tert-butilsalicilaldehid je pretvoren u naslovni spoj postupkom sličnim onome opisanom u primjeru 1: tal. 171.6-175.0 °C. 1H NMR (aceton-d6/300 MHz) 7.65 (5, 1H), 7.34 (d, 1H, J = 2.4 Hz), 7.15 (d, 1H, J = 2.4 Hz), 6.02 (q H_F, J = 7.2 Hz). FABHRMS m/z 363.1743 (M+Li, račun 363.1759). Anal. Račun za C19H23BrF3O3: C, 64.03; H, 6.50. Nađeno: C, 64.13; H, 6.49.
PRIMJER 24
[image]
6-jodo-2-trifluorometil-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina
Korak 1: Priprava 2-hidroksi-5-jodobenzilnog alkohola
Otopina 5-jodosalicilne kiseline (25.0 g, 94.6 mmola) u tetrahidrofuranu (500 ml) ohlađena je na 0°C. Uz snažno miješanje, dodan je kompleks boran-metilni sulfid (15.1 ml 10 M otopine, 151.0 mmola) kap po kap kroz 0.25 sati. Otopina je zagrijana na sobnu temperaturu i potom grijana uz refluksiranje kroz 4 sata. Tijekom refluksiranja nastao je bijeli talog. Otopina je ohlađena na sobnu temperaturu i dodana je 10 %-tna vodena otopina klorovodične kiseline (100 ml) kroz 15 min, te je otopina miješana pri sobnoj temperaturi kroz 2 sata. Talog je otopljen i otopina je koncentrirana in vacuo do volumena od približno 200 ml. Otopina je ulivena u etilacetat (300 ml) i isprana vodom (2 x 200 ml), zasićenim natrijevim bikarbonatom (2 x 200 ml), te zasićenim amonijevim kloridom (2 x 200 ml). Organski sloj osušen je iznad natrijeva sulfata i koncentriran in vacuo. 2-Hidroksi-5-jodobenzilni alkohol je izoliran kao bijela krutina (21.3 g, 85.2 mmola) iz heksana. (90 % iskorištenja): tal. 105-110 °C. 1H NMR (CDCl3/300 MHz) 8.21 (s, 1H), 7.30-7.33 (m, 2H), 6.57 (d, 1H, J = 8.3 Hz), 4.97 (bs, 1H), 4.62 (s, 2H). EIHRMS m/z = 249.9492 (M+, račun 249.9491).
Korak 2: Priprava 2-hidroksi-5-jodobenzaldehida
Miješanoj otopini 2-hidroksi-5-jodobenzilnog alkohola (43.5 g, 174.0 mmola) u acetonu (700 ml) dodan je 85 % aktivirani manganov(IV) oksid (5 mikrona, 50 g, 494.0 mmola) i otopina je miješana pri sobnoj temperaturi kroz 16 sati. Manganov oksid je uklonjen filtriranjem kroz dijatomacejsku zemlju i filtrat koncentriran in vacuo. Produkt je očišćen vakuumskom kromatografijom na silikagelu (0-20 % etilacetata u heksanu). Dobiven je 2-hidroksi-5-jodobenzaldehid kao zelenkastožuta krutina (24.3 g, 58 %). Mala količina 2-hidroksi-5-jodobenz-aldehida prekristalizirana je iz metanol/vode čime je dobiven analitički uzorak, a ostatak spoja je uporabljen bez daljnjeg čišćenja: tal. 99-101 °C. 1H NMR (CDCl3/300 MHz) 9.83 (s, 1H), 7.79 (d, 1H, J = 2.2 Hz), 7.77 (dd, 1H, J = 8.7 Hz, J = 2.2 Hz), 6.81 (d, 1H, J = 8.7 Hz). ESHRMS 246.9229 (M-H, račun 246.9256).
Korak 3: Priprava etil 6-jodo-2-trifluorometil-2H-1-benzopiran-3-karboksilata.
Smjesa 5-jodosalicilaldehid (16.2 g, 65.3 mmola), etil 4,4,4-trifluorokrotonata (22.4 g, 133 mmola) i trietilamina (50 ml, 395 mmola) kombinirana je, miješana pri 70 °C kroz 8 sati i potom grijana uz refluksiranje kroz 48 sati. Otopina je ulivena u etilacetat (300 ml) i isprana sa 1 M klorovodičnom kiselinom (3 x 200 ml). Vodeni slojevi su kombinirani i ekstrahirani etilacetatom (l x 100 ml). Kombinirani etilacetatni ekstrakti isprani su zasićenim amonijevim kloridom (2 x 200 ml), osušeni iznad magnezijeva sulfata i koncentrirani in vacuo čime je nastalo tamno crveno ulje. To je ulje čišćeno vakuumskom kromatografijom uz primjenu etilacetat-heksana (3:7) čime je dobiveno crveno ulje. Kristalizacijom tog ulja iz heksana dobiven je naslovni spoj u obliku svijetlih crvenih kristala. (8.3 g, 31 %): tal. 105-106 °C. 1H NMR (CDCl3/300 MHz) 7.63 (s, 1H), 7.58 (dd, 2H, J = 8.6, J = 2.1 Hz, 7.54 (d, 1H, J= 2.1 Hz), 6.77 (d, 1H, J= 8.6 Hz), 5.70 (q, 1H, J = 6.7 Hz), 4.20-4.38 (m 2H), 1.35 (t, 3H, J = 7.2 Hz). ESHRMS 415.9926 (M+NH/, račun 396.9746).
Korak 4: Priprava 6-jodo-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilne kiseline
Hidrolizom estera (korak 3), primjenom postupka sličnom onome iz Primjera l, korak 2, dobivena je karboksilna kiselina: tal. 168-170 °C. 1H NMR (CD3OD/300 MHz) 7.57 (s, 1H), 7.70 (d, 1H, J = 2.2 Hz), 7.64 (dd, 1H, J = 8.5, 2.2 Hz), 6.79 (d, 1H, J = 8.5 Hz) 5.78 (q, 1H, J = 7.0 Hz). ESHRMS m/z 368.9222 (račun za M-H 368.9235). Anal. Račun za C11H6F3IO3: C, 35.70; H, 1.63. Nađeno C, 35.67, H, 1.63.
PRIMJER 25
[image]
7-(1-metiletil)-2-trifluorometil-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina
3-(1-Metiletil)fenol je pretvoren u naslovni spoj postupkom sličnim onome opisanom u Primjeru 2: tal. 158.3-159.7°C. 1H NMR (aceton-d6/300 MHz) 7.86 (s, 1H), 7.37 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 7.00 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 6.91 (s, 1H), 5.78 (q, 1H, J= 6.9 Hz), 2.93 (m, 1H), 1.24 (d, 6H, J = 6.9 Hz). FABLRMS m/z 287 (M+H). Anal. Račun za C14H13F3O3: C, 58.74; H, 4.58. Nađeno: C, 57.37; H, 4.49.
PRIMJER 26
[image]
7-fenil-2-trifluorometil-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina
3-Fenilfenol je pretvoren u naslovni spoj postupkom sličnim onome opisanom u Primjeru 2: tal. 209.4-211.7 °C. 1H NMR (aceton-d6/300 MHz) 7.94 (s, 1H), 7.74 (m, 2H), 7.47 (m, 5H), 7.33 (s, 1H), 5.86 (q, 1H, J= 7.2 Hz). FABLRMS m/z 321 (M+H). Anal. Račun za C17H11F3O3: C, 63.76; H, 3.46. Nađeno: C, 64.17; H, 3.61.
PRIMJER 27
[image]
6-kloro-7-etil-2-trifluorometil-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina
4-Kloro-3-etilfenol je pretvoren u naslovni spoj postupkom sličnim onome opisanom u Primjeru 2: tal. 170.7-172.1 °C. 1H NMR (CDCl3/300 MHz) 7.78 (s, 1H), 7.26 (s, 1H), 6.90 (s, 1H), 5.67 (q, 1H, J = 6.9 Hz), 2.73 (q, 2H, J = 7.8 Hz), 1.24 (t, 3H, J = 7.8 Hz). FABLRMS m/z 307 (M+H). Anal. Račun za C13H10F3O3: C, 50.92; H, 3.29. Nađeno: C, 51.00; H, 3.33.
PRIMJER 28
[image]
8-etil-2 -trifluorometil-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina
2-Etilfenol je pretvoren u naslovni spoj postupkom sličnim onome opisanom u Primjeru 2: tal. 185.4-186.8 °C. 1H NMR (aceton-d6/300 MHz) 7.85 (s, 1H), 7.28 (d, 2H, J= 7.5 Hz), 7.00 (t, 1H, J= 7.5 Hz), 5.84 (q, 1H, J = 7.2 Hz), 2.65 (m, 2H), 1.18 (t, 3H, J = 7.5 Hz). FABLRMS in/z 273 (M+H). Anal. Račun za C13H11F3O3: C, 57.36; H, 4.07. Nađeno: C, 57.15; H, 4.11.
PRIMJER 29
[image]
6-klor o-8-etil-2-trifluorometil-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina
8-Etil-2-(trifluorometil) 2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina (Primjer 28) (0.68 g, 2.5 mmola) otopljena je u trimetilfosfatu (5 ml) i obrađena sulfuril kloridom (0.35 g, 2.62 mmola) pri 0°C. Nakon miješanja pri 0°C kroz 45 minuta, te 1 sat pri sobnoj temperaturi, reakcija je razrijeđena hladnom vodom (15 ml). Rezultirajuća uljasta smjesa ekstrahirana je s heksan-etilacetatom. Organska faza isprana je solnom otopinom, osušena i koncentrirana in vacuo čime je dobiven naslovni spoj kao krutina (0.9 g, 117 o/o): tal. 197.2-199.1 °C. 1H NMR (aceton-d6/300 MHz) 7.86 (s, 1H), 7.38 (d, 1H, J = 2.7 Hz), 7.30 (d, 1H, J = 2.4 Hz), 5.88 (q, 1H, J = 7.2 Hz), 2.65 (m, 2H), 1.19 (t, 3H, J = 7.5 Hz). FABLRMS m/z 307 (M+H). Anal. Račun za C13H10ClF3O3: C, 50.92; H, 3.29. Nađeno: C, 51.00; H, 3.23.
PRIMJER 30
[image]
6-kloro-7-fenil-2-trifluorometil-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina
7-Fenil-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina (Primjer 26) je pretvorena u naslovni spoj postupkom sličnim onome opisanom u Primjeru 29: tal. 185.3-187.8 °C. 1H NMR (aceton-d6/300 MHz) 7.94 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.47 (m, 5H), 7.06 (5, 1H), 5.87 (q, 1H, J = 6.9 Hz). FABLRMS m/z 355 (M+H). Anal. Račun za C17H10ClF3O3: C, 57.56; H, 2.64. Nađeno: C, 58.27; H, 3.11.
PRIMJER 31
[image]
6,7-dikloro-2-trifluorometil-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina
3,4-Diklorofenol je pretvoren u naslovni spoj postupkom sličnim onome opisanom u Primjeru 2: tal. 196.1-198.3 °C. 1H NMR (aceton-d6/300 MHz) 7.90 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.30 (s, 1H), 5.66 (q, 1H, J = 6.9 Hz). FABLRMS m/z 314 (M+H). Anal. Račun za C11H5Cl2F3O3: C, 42.20; H, 1.61. Nađeno: C, 42.31; H, 1.65.
PRIMJER 32
[image]
6,8-dikloro-2-trifluorometil-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina
3,5-Diklorosalicilaldehid je pretvoren u naslovni spoj postupkom sličnim onome opisanom u Primjeru 2, koraci 2 i 3: tal. 212.8-216.8 °C 1H NMR (CDCl3/300 MHz) 7.77 (s, 1H), 7.41 (d, 1H, J = 2.4 Hz), 7.18 (d, 1H, J = 2.2 Hz), 5.82 (q, 1H, J = 6.7 Hz). FABLRMS m/z 311 (M-H). FABHRMS m/z 312.9644 (M+H, račun 312.9646). Anal. Račun za C11H5F3Cl2O3: C, 42.20; H, 1.61. Nađeno: C, 42.50; H, 1.71.
PRIMJER 33
[image]
6,8-dibromo-2-trifluorometil-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina
3,5-Dibromosalicilaldehid je pretvoren u naslovni spoj postupkom sličnim onome opisanom u Primjeru 1: tal. 225-226 °C. 1H NMR (CD3OD/300 MHz) 7.76 (s, 1H), 7.74 (d, 1H, J = 2.2 Hz), 7.55 (d, 1H, J = 2.2 Hz), 5.91 (q H.F, 1H, J = 7.2 Hz). FABHRMS m/z 400.8648 (M+H+, račun 400.8636). Anal. Račun za C11H5Br2F3O3: C, 32.87; 14, 1.25. Nađeno: C, 33.47; H, 1.38.
PRIMJER 34
[image]
6,8-dimetoksi-2-trifluorometil-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina
4,6-Dimetoksisalicilaldehid je pretvoren u naslovni spoj postupkom sličnim onome opisanom u Primjeru 1: tal. 215-217 °C. 1H NMR (CD3OD/300 MHz) 7.95 (5, 1H), 6.18-6.20 (m, 2H), 5.65 (qh-f, IH, J = 7.2 Hz), 3.87 (s, 1H), 3.87 (s, 1H). FABHRMS m/z 303.0497 (M-H+, račun 303.0380). Anal. Račun za C13H11F3O5: C, 51.33; H, 3.64. Nađeno: C, 51.19; H, 3.71.
PRIMJER 35
[image]
etil 6-amino-2-trifluorometil-2H-1-benzopiran-3-karboksilat
Korak 1. Priprava etil 6-nitro-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilata
Smjesa 5-nitrosalicilaldehida (4.80 g, 28.7 mmola) i etil 4,4,4-trifluorokrotonata (6.6 g, 39.4 mola) u bezvodnom DMF ugrijana je do 60 °C i obrađena bezvodnim K2CO3 (3.90 g, 28.9 mola). Otopina je održavana na 60°C kroz 20 sati, ohlađena na sobnu temperaturu, razrijeđena vodom i ekstrahirana etilacetatom. Organski ekstrakti isprani su solnom otopinom, osušeni iznad bezvodnog MgSO4, filtrirani i koncentrirani iri vacuo čime je dobiveno ulje. Ulje je otopljeno u dietileteru (5 ml). Dodan je heksan dok otopine nije postala mutna. Stajanjem na sobnoj temperaturi preko noći dobiven je ester u obliku žutih kristala (0.256 g, 7 % iskorištenje). Taj je materijal bio dovoljne čistoće za uporabu u sljedećim koracima bez daljnjeg čišćenja. 1H NMR (CDCl3/300 MHz) 8.15-8.19 (m, 2H), 7.74 (s, 1H), 7.09 (d, 1H, J = 8.9 Hz), 5.21 (q, 1H, J= 5.8 Hz), 4.29-4.39 (m, 2H), 1.35 (t, 3H, J = 6.0 Hz).
Korak 2. Priprava etil 6-amino-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3–karboksilata
Ester (korak 1) (0.345 g, 1.08 mmola) je miješan u etanolu (10.0 ml) sa 10 % paladija na ugljiku (15 mg) uz vodik pri 1 atmosferi kroz 1 sat. Katalizator je uklonjen filtriranjem i otapalo je uklonjeno in vacuo čime je dobiven naslovni spoj kao narančastožuta krutina (0.298 g, 95 %): tal. 111-115 °C. (CD3OD/300 MHz) 7.69 (s, 1H), 6.69-6.74 (m, 3H), 5.65 (q H.F, 1H, J = 7.2 Hz), 4.26-4.37 (m, 2H), 1.34 (t, 3H, J = 7 Hz). FABHRMS m/z 286.0860 (M+H+, C13H12F3NO3 zahtijeva 286.0847). Anal. Račun za C13H12F3NO3: C, 54.36; H, 4.21; N, 4.88. Nađeno: C, 54.46; H, 4.27; N, 4.83.
PRIMJER 36
[image]
6-amino-2-trifluormetil-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina
Etilni 6-amino-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilat (Primjer 35, korak 2) hidroliziran je u karboksilnu kiselinu (naslovni spoj) postupkom sličnim onome opisanom u Primjeru 1, korak 2: tal. 126-133 °C. 1H NMR (CD3OD/300 MHz) 6.61-6.90 (m, 3H), 5.66 (q H-F, 1H, J - 7.2 Hz). FABHRMS m/z 260.0535 (M+H+, C11H9F3NO5 zahtijeva 260.0534).
PRIMJER 37
[image]
6-nitro-2-trifluorometil-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina
Etil 6-nitro-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilat (Primjer 35, korak 1) hidroliziran je u karboksilnu kiselinu (naslovni spoj) postupkom sličnim onome opisanom u Primjeru 1, korak 2: tal. 187-189 °C. 1H NMR (CD3OD/300 MHz) 8.34 (d, 1H, J = 2.6 Hz), 8.27 (dd, 1H, J= 8.7, 2.6 Hz), 7.90 (s, 1H), 7.09 (s, 1H, 5 = 8.7 Hz), 5.81 (q H-F, J = 7.2 Hz). EIHRMS m/z 289.0177 (račun 289.0198). Anal. Račun za C11H6F3NO5: C, 45.69; H, 2.09; N 4.84. Nađeno: C, 45.71; H, 2.08; N 4.75.
PRIMJER 38
[image]
6-kloro-8-metil-2-trifluorometil-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina
4-Kloro-2-metilfenol je pretvoren u naslovni spoj postupkom sličnim onome opisanom u Primjeru 2: tal. 231.9-233.2 °C. 1H NMR (CDCl3/300 MHz) 7.76 (s, 1H), 7.19 (d, 1H, J = 1.8 Hz), 7.09 (d, 1H, J = 2.4 Hz), 5.72 (q, 1H, J = 6.9 Hz), 2.24 (s, 3H). 19F NMR (CDCl3/282 MHz) -79.2 (d, J= 6.5 Hz). FABLRMS m/z 299 (M+Li). FABHRMS m/z 293.0196 (M+H, račun 293.0192). Anal. Račun za C12H8ClF3O3: C, 49.25; H, 2.76. Nađeno: C, 49.37; H, 2.86.
PRIMJER 39
[image]
8-kloro-6-metil-2-trifluorometil-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina
2-Kloro-4-metilfenol je pretvoren u naslovni spoj postupkom sličnim onome opisanom u Primjeru 2: tal. 226.4-227.4 °C. 1H NMR (CDCl3/300 MHz) 7.79 (s, 1H), 7.23 (d, 1H, J = 1.4 Hz), 6.97 (d, 1H, J = 1.4 Hz), 5.77 (q, 1H, J = 6.8 Hz), 2.29 (s, 3H). 19F NMR (CDCl3/282 MHz) -79.1 (d, J = 7.3 Hz). FABLRMS m/z 291 (M-H) EIHRMS m/z 292.0118 (M+, C12H8ClF3O3, račun 292.0114).
PRIMJER 40
[image]
8-kloro-6-metoksi-2-trifluorometil-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina
2-Kloro-4-metoksifenol je pretvoren u naslovni spoj postupkom sličnim onome opisanom u Primjeru 2: tal. 204.5-206.9 °C. 1H NMR (CDCl3/300 MHz) 7.78 (s, 1H), 6.98 (d, 1H, J = 2.8 Hz), 6.71 (d, 1H, J - 2.6 Hz), 5.74 (q, 1H, J = 6.9 Hz), 3.79 (s, 3H). FABLRMS m/z 326 (M+NH4). EIHRMS m/z 306.0053 (M+, račun 306.0063). Anal. Račun za C12H8ClF3O4: C, 46.70; H, 2.61. Nađeno: C, 46.60; H, 2.66.
PRIMJER 41
[image]
6,8-difluoro-2-trifluorometil-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina
2,4-Difluorofenol je pretvoren u naslovni spoj postupkom sličnim onome opisanom u Primjeru 2: tal. 207-211 °C. 1H NMR (CDCl3) 7.63 (s, 1H), 6.89-6.72 (m, 2H), 5.69 (q, 1H, J = 6.7 Hz). Anal. Račun za C11H5O3F5: C, 47.16; 14, 1.60. Nađeno: C, 47.28: 14, 1.87.
PRIMJER 42
[image]
6-bromo-8-kloro-2-trifluorometil-2H-1 -benzopiran-3-karboksilna kiselina
4-Bromo-2-klorofenol je pretvoren u naslovni spoj postupkom sličnim onome opisanom u Primjeru 2: tal. 220.7-221.7 °C. 1H NMR (CDCl3) 7.58 (s, 1H), 7.44 (d, 1H, J = 2.2 Hz), 7.22 (d, 1H, J = 2.2 Hz), 5.74 (q, 1H, J = 6.8 Hz). Anal. Račun za C11H5O3F3BrCl: C, 36.96; H, 1.41. Nađeno: C, 37.03; H, 1.44.
PRIMJER 43
[image]
8-bromo-6-fluoro-2-trifluorometil-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina
2-Bromo-4-fluorofenol je pretvoren u naslovni spoj postupkom sličnim onome opisanom u Primjeru 2: tal. >300 °C. 1H NMR (CDCl3) 7.58 (s, 1H), 7.22 (dd, 1H, J = 6.3, 3 Hz), 6.88 (dd, 1H, J = 6.1, 3.1 Hz), 5.72 (q, 1H, J = 6.7 Hz). Anal. Račun za C11H5O3F4Br: C, 38.74; H, 1.48. Nađeno: C, 38.62; H, 1.56.
PRIMJER 44
[image]
8-bromo-6-metil-2-trifluorometil-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina
2-Bromo-4-metilfenol je pretvoren u naslovni spoj postupkom sličnim onome opisanom u Primjeru 2: tal. 237-238 °C. 1H NMR (CDCl3) 7.59 (s, 1H), 7.27 (m, 1H), 6,91 (d, 1H, J= 1.4 Hz), 5.69 (q, 1H, J = 6.9 Hz), 2.20 (s, 3H). Anal. Račun za C12H8O3F3Br: C, 42.76; H, 2.39. Nađeno: C, 43.34; H, 2.56.
PRIMJER 45
[image]
8-bromo-5-fluoro-2-trifluorometil-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina
2-Bromo-5-fluorofenol je pretvoren u naslovni spoj postupkom sličnim onome opisanom u Primjeru 2: tal. 221.7-223.3 °C. 1H NMR (CDCl3) 7.61 (s, 1H), 7.38 (dd, 1H, J= 7.3, 5.8 Hz), 6.58 (t, 1H, J= S.9 Hz), 5.71 (q, 1H, J = 6.7 Hz). Anal. Račun za C11H5O3F4Br: C, 38.74; H, 1.48. Nađeno: C, 38.70; H, 1.54.
PRIMJER 46
[image]
6-kloro-8-fluoro-2-trifluorometil-2H-1 -benzopiran-3-karboksilna kiselina
4-Kloro-2-fluorofenol je pretvoren u naslovni spoj postupkom sličnim onome opisanom u Primjeru 2: tal. 190.6-193.0 °C. 1H NMR (CDCl3/300 MHz) 7.77 (s, 1H), 7.19 (d od d, 1H, J - 2.2 i 9.7 Hz), 7.07 (t, 1H, J = 1.8 Hz), 5.76 (q, 1H, J = 6.7 Hz). FABLRMS m/z 295 (M-H). EIHRMS m/z 295.9876 (M+, račun 295.9863). Anal. Račun za C11H5ClF4O3: C, 44.54; H, 1.70. Nađeno: C, 44.36; H, 1.85.
PRIMJER 47
[image]
6-bromo-8-metoksi-2-trifluorometil-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina
4-Bromo-2-metoksisalicilaldehid je pretvoren u naslovni spoj postupkom sličnim onome opisanom u Primjeru 1: tal. razgr. pri 244 °C. 1H NMR (CD3OD/300 MHz) 7.71 (s, 1H), 7.18 (d, 1H, J = 2.2 Hz), 7.11 (d, 1H, J = 2.2 Hz), 5.77 (q H-F, 1H, J = 7.2 Hz), 3.84 (s, 3H). FABLRMS m/z 351 (m-H). Anal. Račun za C12H8BrF3O5: C, 40.82; H, 2.28. Nađeno: C, 40.83; H, 2.30.
PRIMJER 48
[image]
7-(N,N-dietilamino)-2-trifluorometil-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina
4-(N,N-Dietilamino)salicilaldehid pretvoren je u naslovni spoj postupkom sličnim onome opisanom u Primjeru 1: tal. 214.4-215.4 °C. 1H NMR (CD3OD/300 MHz) 7.67 (s, 1H), 7.06 (d, 1H, J = 8.6 Hz), 6.34 (dd, 1H, J = 8.6, 2.3 Hz), 5.60 (qHF, 1H, J= 7.2 Hz), 3.38 (q, 4H, J = 7.1 Hz), 1.16 (t, 6H, J = 7.1 Hz). ESLRMS m/z 316 (M+H). FABHRMS m/z 316.1145 (M+H+, račun 316.1161). Anal. Račun za C15H16F3NO3: C, 57.14; H, 5.11; N, 4.44. Nađeno: C, 57.14; H, 5.08; N, 4.44.
PRIMJER 49
[image]
6-[[(fenilinetil)amino]sulfonil]-2-trifluorometil-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina
Korak 1. Priprava etil 64dorosulfonil-2-trifluorometil-2H-1-benzopiran-3 –karboksilata
Klorosulfonska kiselina (50.0 ml) ohlađena je do 15°C, te joj je dodan je etil 2-trifluorometil-2H-1-benzopiran-3-karboksilat (Primjer 10, korak 2) (6.21 g, 22.83 mmola). Nakon miješanja pri temperaturi od -15°C kroz 1 sat, otopina je ugrijana do sobne temperature i miješana kroz 16 sati. Otopina je dodana kap po kap na led (500 ml) uz snažno miješanje i ekstrahirana dietileterom (2 x 250 ml). Eterski slojevi su kombinirani, isprani vodom (2 x 250 ml), zasićenim natrijevim bikarbonatom (2 x 250 ml) i solnom otopinom (2 x 250 ml). Dodan je heksan (50 ml) i otopina je osušena iznad natrijeva sulfata. Otapalo je uklonjeno in vacuo, čime je dobiven ester kao žuta krutina (7.41 g, 87 %): tal 97.2-98.4 °C. 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) 7.97 (dd, 1H, J= 8.6, 2.2. Hz), 7.92 (d, 1H, J= 2.2 Hz), 7.73 (s, 1H), 7.17 (d, 1H, J = 2.2 Hz), 5.82 (qHF, 1H, J = 7.2 Hz), 4.28-4.39 (m, 2H), 1.35 (t, 3H, J = 7.0 Hz). FABLRNS m/z 376 (M+Li+).
Korak 2. Priprava etil 6-[[(fenilmetil)amino]sulfonil]-2-trifluorometil-2H-1 -benzopiran-3-karboksilata
Sulfonilklorid iz koraka 1 (451.0 mg, 1.22 mmola) i benzilamin (600 mg, 5.62 mmola) miješani su u dietileteru (25 ml.) kroz 1 sat pri sobnoj temperaturi. Otopina je isprana sa 1 M HCl (2 x 25 ml), zasićenim natrijevim bikarbonatom (2 x 25 ml), i solnom otopinom (2 x 25 ml). Otopina je osušena iznad natrijeva sulfata i sušena in vacuo. Aminosulfonil je dobiven kristalizacijom iz heksana (431 mg, 84 %): tal. 128.2-131.9 °C. 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) 7.76 (dd, 1H, J= 8.4, 2.2. Hz), 7.70 (d, 1H, J = 2.2 Hz), 7.67 (s, 1H), 7.12-7.30 (m, 5H), 7.05 (d, 1H, J= 8.4 Hz), 5.78 (q H F, 1H, J = 7.2 Hz), 4.68 (m, 2H), 4.19-4.32 (m, 2H), 1.37 (t, 3H, J = 7.0 Hz). FABLRMS m/z 442 (M+H+). FABHRMS m/z 442.0936 (M+H+, C20H19F3NO5S, račun 442.0916).
Korak 3. Priprava 6-[[(fenilmetil)amino]sulfonil]-2-trifluorometil-2H-1-benzopiran-3-karboksilne kiseline
Kiselina je pretvorena iz estera (korak 2) metodom sličnom onoj opisanoj u Primjeru 1, korak 2: tal. 223.3-224.4 °C. 1H NMR (CD3OD/300 MHz) 7.31-7.80 (m, 3H), 7.15-7.25 (m, 5H), 7.06 (d, 1H, J - 8.3 Hz), 5.87 (q HP, 1H, J = 7.2 Hz), 4.11 (s, 2H). FABLRMS m/z 420 (M+Li+). FABHRMS m/z 414.0589 (M+H+, račun 414.0623). Anal. Račun za CI8H14F3NO5S: C, 52.30; H, 3.41; N, 3.39. Nađeno: C, 5.16; H, 3.44; N, 3.32.
PRIMJER 50
[image]
6-[(dimetilamino)sulfonil]-2-trifluorometil-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina
Naslovni spoj pripravljen je postupkom sličnim onome opisanom u Primjeru 49: tal. 201.2-202.5 °C. 1H NMR (CD3OD/300 MHz) 7.90 (s, 1H), 7.82 (d, 1H, J = 2.2 Hz), 7.76 (dd, 1H, J = 8.6, 2.2 Hz), 7.19 (d, 1H, J = 8.6 Hz), 5.91 (q H.F, 1H, J = 7.2 Hz), 2.70 (s, 6H). FABLRMS m/z 352 (M+H+). FABHRMS m/z 352.0466 (M+H+, račun 352.0467). Anal. Račun za C13H12F3NO5S: C, 44.45; H, 3.44; N, 3.99. Nađeno: C, 4.42; H, 3.45; N, 3.96.
PRIMJER 51
[image]
6-aminosulfonil-2-trifluorometil-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina
Naslovni spoj pripravljen je postupkom sličnim onome opisanom u Primjeru 49: tal. 187.9-189.8 °C. 1H NMR (CD3OD/300 MHz) 7.58-7.89 (m, 3H), 7.12 (d, J = 8.3 Hz), 5.87 (qH-F, 1H, J = 7.2 Hz). FABLRMS m/z 324 (M+H+). FABHRMS m/z 324.0156 (M+H+, račun 324.0154). Anal. Račun za C11H8F3NO5S x 0.74 H2O: C, 39.26; H, 2.84; N, 4.16. Nađeno: C, 39.33; H, 2.82; N, 4.11.
PRIMJER 52
[image]
6-(metilamino)sulfonil-2-trifluorometil-2H-1 -benzopiran-3-karboksilna kiselina
Naslovni spoj pripravljen je postupkom sličnim onome opisanom u Primjeru 49: tal. 207.6-208.6 °C. 1H MMR (CD3OD/300 MHz) 7.83-7.97 (m, 3H), 7.19 (d, 1H, J = 8.5 Hz), 5.91 (q H-F, 1H, J = 7.2 Hz), 3.11 (s, 3H). FABLRMS m/z 338 (M+H+). FABHRMS m/z 338.0331 (M+H+, račun 338.0310). Anal. Račun za C12H11F3NO5S: C, 42.73; H, 2.99; N, 4.15. Nađeno: C, 42.91; H, 3.06; N, 4.04.
PREMJER 53
[image]
6-[(4-morfolino)sulfonil]-2-trifluorometil-2H-1 -benzopiran-3-karboksilna kiselina
Naslovni spoj pripravljen je postupkom sličnim onome opisanom u Primjeru 49: tal. 215.2-219.3 °C. 1H NMR (CD3OD/300 MHz) 7.88 (s, 1H), 7.81 (d, 1H, J = 2.2 Hz), 7.74 (dd, 1H, J= 8.6, 2.2 Hz), 5.90 (q H-F, 1H, J= 7.2 Hz), 3.54-3.70 (m, 4H), 2.94-2.97 (m, 4H). FABLRMS m/z 394 (M+H+). FABHRMS 394.0567 (M+H+, C15H15F3NO6S, račun 394.0572).
PRIMJER 54
[image]
6-[(1,1-dimetiletil)aminosulfonil]-2-trifluorometil-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina
Naslovni spoj pripravljen je postupkom sličnim onome opisanom u Primjeru 49: tal. 229.3-233.5 °C. 1H NMR (CD3OD/300 MHz) 7.82-7,87 (m, 3H), 7.12 (d, 1H, J = 6.6 Hz), 5.87 (q H-F, 1H, J = 7.2 Hz), 1.18 (s, 9H). FABLRMS m/z 380 (M+H+). Anal. Račun za C15H16F3NO5S: C, 47.49: H, 4.25; N, 3.69. Nađeno: C, 47.95; H, 4.48; N, 3.55.
PRIMJER 55
[image]
6-[(2-metilpropil)aminosulfonil]-2-trifluorometil-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina
Naslovni spoj pripravljen je postupkom sličnim onome opisanom u Primjeru 49: tal. 190.6-192.4 °C. 1H NMR (CD3OD/300 MHz) 7.77-7.84 (m, 3H), 7.13 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 5.86 (q h-f, 1H, J = 7.2 Hz), 2.64 (d, 2H, J = 6.8 Hz), 1.66 (sept, 1H, J = 6.6 Hz), 0.84 (d, 6H, J = 6.6 Hz). FABLRMS m/z 380 (M+H+). Anal. Račun za C15H16F3NO5S: C, 47.49; H, 4.25; N, 3.69. Nađeno: C, 47.61; H, 3.34; N, 3.55.
PRIMJER 56
[image]
6-metilsulfonil-2-trifluorometil-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina
Korak 1. Priprava 64dorosulfonil-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilne kiseline
Klorosulfonskoj kiselini (50.0 ml) ohlađenoj na -15 °C dodana je 2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina (Primjer 10) (4.0 g, 16.7 mmola). Nakon miješanja pri -15 °C kroz 1 sat, otopina je ugrijana na sobnu temperaturu i miješana kroz 16 sati. Rezultirajuća otopina dodana je kap po kap na led (100 ml) uz dvije dietileterske (2 x 75 ml) ekstrakcije. Dietileterski slojevi su kombinirani, isprani vodom (2 x 75 ml), i solnom otopinom (2 x 75 ml), osušeni iznad natrijeva sulfata i koncentrirani in vacuo. Rezultirajuće krutine triturirane su sa heksan-etilacetatom (9:1, 100 ml). 6-Klorosulfonil-2-trifluorometil-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina je izolirana kao bijela krutina: tal. 169-174 °C. 1H NMR (CD3OD/300 MHz) 8.18 (d, 1H, J = 2.7 Hz), 8.06 (dd, 1H, J = 8.7, 2.7 Hz), 7.93 (s, 1H), 7.28 (d, 1H, J = 8.7 Hz), 6.00 (q, 1H, J = 6.6 Hz). EIHRMS m/z 324.9977 (M+, račun 324.9994).
Korak 2. Priprava 6-metilsulfonil-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilne kiseline
Suspenzija klorosulfonilnog intermedijara (Primjer 49, korak 1) (493 mg, 1.44 mmola), natrijeva bikarbonata (362 mg, 4.32 mmola) i natrij eva bisulflta (181 mg, 1.44 mmola) u vodi (1.5 ml) grijana je do 60 °C kroz 1.5 h, za čime je slijedio dodatak bromoctene kiseline (212 mg, 1.55 mmola). Rezultirajuća suspenzija grijana je do refluksiranja, a potoni je dodana otopina natrijeva hidroksida (50 %-tna otopina NaOH, 0.10 ml) te voda (3.0 ml). Otopina je refluksirana kroz 8 sati, ohlađena na sobnu temperaturu i zakiseljana do pH 1 sa 1 M klorovodičnom kiselinom. Otopina je ekstrahirana etilacetatom (2 x 25 ml). Kombinirani etilacetatni slojevi isprani su sa 1 M vodenom otopinom klorovodične kiseline (2 x 25 ml), vodom (2 x 25 ml) i solnom otopinom (2 x 25 ml), osušeni iznad natrijeva sulfata, filtrirani i koncentrirani in voćna, čime je nastao naslovni spoj kao prljavo bijela krutina (231 mg , 50 %-tno iskorištenje): tal. 208.3-212.4 °C. 1H NMR (CD3OD, 300 MHz) 7.97 (d, 1H, 2.2 Hz), 7.91 (1H, dd, J= 8.7, 2.2 Hz), 7.19 (d, 1H, J = 8.7 Hz), 5.91 (q H.F, 1H, J = 7.2 Hz), 3.11 (s, 1H). HRLRMS m/z 321 (M-H). FABLRMS m/z 321 (M-H). Anal. Račun za C12H9F3O5S x 0.61 H2O: C, 43.26; H, 3.09. Nađeno: C, 43.24; H, 3.09.
PRIMJER 57
[image]
9-Kloro-6-[[(fenilmetil)amino]sulfonil]-2-trifluorometil-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina
Naslovni spoj pripravljen je postupkom sličnim onome opisanom u Primjeru 49: tal. 167.0-173.8 °C. 1H NMR (CD3OD/300 MHz) 7.78 (s, 1H), 7.72 (d, 1H, J = 2.0 Hz), 7.4 (d, 1H, J = 2.0 Hz), 7.44 (s, 1H), 7.15-7.23 (m, 5H), 6.01 (q H.F, 1H, J = 7.2 Hz), 4.08-4.15 (m, 2H). FABLRMS m/z 454 (M+Li+). Anal. Račun za C16H13ClF3NO5S: C, 48.28; H, 2.93; N, 2.13. Nađeno: C, xx; H, xx; N, xx
PRIMJER 58
[image]
6-N,N-dietilaminosulfonil-2-trifluorometil-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina
Naslovni spoj pripravljen je postupkom sličnim onome opisanom u Primjeru 49: tal. 238-240 °C. 1H NMR (CD3OD/300 MHz) 7.88 (s, 1H), 7.65 (d, 1H, J = 2.2 Hz), 7.79 (dd, 1H, J = 8.5, 2.2 Hz), 7.14 (d, 1H, J= 8.5 Hz), 5.88 (q H.F, 1H, J = 7.2 Hz), 3.24 (q, 2H, J = 7.3 Hz), 1.11 (t, 3H, J = 7.3 Hz). FASHRMS m/z 380.0763 (M+H+, račun 380.0780). Anal. Račun za C15H16F3NO4S: C, 47.49; H, 4.25; N, 3.69. Nađeno: C, 47.62; H, 4.30; N, 3.72.
PRIMJER 59
[image]
6-fenilace til-2-trifluormetil-2H-1 -benzopiran-3-karboksilna kiselina
Korak 1. Priprava etil 6-fenilacetil-2-trifluorometil-2H-1-benzopiran-3-karboksilata
2-Trifluorometil-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina (Primjer 10) (1.32 g, 4.85 mmola) ohlađena je na 0°C u diklormetanu (50 ml). Dodan je aluminijev klorid (2.58 g, 19.5 mmola) i nastala je tamna crvena otopina. Otopina fenilacetil-klorida (1.8 g, 12.1 mmola) u diklorometanu (10.0 ml) dodana je kap po kap kroz 40 minuta. Otopina je ugrijana sobne temperature i miješana kroz 16 sati. Otopina je nalivena na led (200 ml) i ekstrahirana dietileterom (2 x 100 ml). Dietileterski slojevi kombinirani su, ekstrahirani vodom (1 x 100 ml), 1 M HCl (2 x 100 ml) i zasićenim natrijevim bikarbonatom (3 x 100 ml). Dodan je heksan (20 ml) i otopina je ekstrahirana solnom otopinom (1 x 100 ml). Otopina je osušena iznad natrijeva sulfata i otapalo je uklonjeno tn vacuo. Kruti ester očišćen je vakuumskom kromatografijom na silikagelu (s etilacetatom kao eluensom) čime je dobiven ester koji je kristaliziran iz dietileter/heksana (830 mg, 44 %): tal. 136.2-138.0 °C. 1H NMR (CDC13/300 MHz) 7.96 (dd, 214, J = 8.4, 2.0 Hz), 7.90 (d, 1H, J = 2.0 Hz), 7.29 (s, 1H), 7.22-7.38 (m, 5H), 7.02 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 5.75 (q H.F, 1H, J = 7.2 Hz), 4.25-4.40 (m, 2H), 4.21 (s, 2H), 1.34 (t, 3H, J = 7.0 Hz). FABLRMS m/z 391 (M+H+).
Korak 2. Priprava 6-fenilacetil-2-trifluorometil-2H-1-benzopiran-3-karboksilne kiseline
Kiselina je pretvorena iz estera (korak 1) metodom sličnoj onoj opisanoj u Primjeru 1, korak 2: tal. 159.0-164.0 °C. 1H NMR (CD3OD/300 MHz) 8.04-8.16 (m, 3H), 7.87 (s, 1H), 7.05-7.30 (m, 5H), 5.86 (q H-F, 1H, J =7.2 Hz), 4.31 (s, 2H). FABLRMS m/z 363 (M+H+). Anal. Račun za C19H13F3O4 x 0.29 H2O: C, 62.08; H, 3.73. Nađeno: C, 62.04; H, 4.03.
PRIMJER 60
[image]
6-(2,2-dimetilpropilkarbonil)-2-trifluorometil-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina
Naslovni spoj pripravljen je postupkom sličnim onome opisanom u Primjeru 59: tal. 198-200 °C. 1H NMR (CD3OD/300 MHz) 7.98-8.06 (m, 2H), 7.88 (s, 1H), 7.07 (d, 1H, J= 8.9 Hz), 5.86 (q H.F, 1H, J = 7.2 Hz), 2.88 (s, 2H), 1.05 (s, 9H). FABHRMS m/z 343.1175 (M+H+, C17H18F3O4 zahtijeva 343.1157). Anal. Račun za C17H17F3O4: C, 59.65; H, 5.01. Nađeno: C, 59.70; H, 4.97.
PRIMJER 61
[image]
6,6-dikloro-7-metoksi-2-trifluorometil-2H-1 -benzopiran-3-karboksilna kiselina
Korak 1: Priprava etil 7-metoksi-2-trifluorometil-benzopiran-2H-3-karboksilata
4-Metoksisalicilaldehid (2.39 g, 15.64 mmola), K2CO3(2.16 g, 15.64 mmola) i etil 4,4,4-trifluorokrotonat (2.8 ml, 3.16 g, 18.77 mmola) otopljeno je u DMF (10 ml). Reakcija je miješana pri sobnoj temperaturi kroz 24 sata, razrijeđena vodom i ekstrahirana s Et2O. Kombinirane Et2O faze su isprane vodom, osušene iznad MgSO4, filtrirane i koncentrirane in vacuo, čime je dobiveno ulje. Trituriranje heksanom induciralo je kristalizaciju. Skupljanjem krutine vakuumskim filtriranjem dobiven je ester kao svjetlosmeđa kristalična krutina (1.80 g, 38 %): tal. 78-80 °C. 1H NMR (CDCl3/300 MHz) 8 7.69 (s, 1H), 7.14 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 6.59-6.50 (m, 2H), 5.68 (q, 1H, J= 7.1 Hz), 4.39-4.24 (m, 2H), 3.92 (s, 3H), 1.34 (t, 3H, J = 7.3 Hz). FABLRMS m/z 303 (M+H). FABHRMS m/2303.0849 (M+H, račun 303.0844). Anal. Račun za C14H13F3O4: C, 55.63; H, 4.34. Nađeno: C, 55.47; H, 4.31.
Korak 2. Priprava etil 6,8-dikloro-7-metoksi-2-trifluorometil-benzopiran-2H-3-karboksilata
Klorov plin (suvišak) dodan je miješanoj otopini estera (korak 1) (1.35 g, 4.47 mmola) u HOAc (30 ml) sve do trajnog ostanka žute boje. Nakon 20 minuta, reakcija je propuhana dušikom, stoje prouzročilo nastanak reakcijske smjese boje slame. Cink (0.96 g, 13.40 mmola) je dodan toj otopini uz snažno miješanje. Nakon 45 minuta, dodano je još cinka (0.66 g, 13.40 mmola) i reakcija je miješana preko noći. Kruta smjesa je razrijeđena s EtOAc i filtrirana kroz dijatomacejsku zemlju. Filtrat je koncentriran in vacuo, čime je nastala kristalična masa. Ta krutina je otopljena u EtOAc, isprana sa 2 M HCl, solnom otopinom, osušena iznad MgSO4, filtrirana i koncentrirana tn vacuo, čime je nastalo ulje. Ulje je otopljeno u minimumu izooktana, koji je inducirao kristalizaciju. Vakuumskim filtriranjem suspenzije dobivene su putenaste iglice (1.078 g) koje su prekristalizirane iz izooktana, čime je dobiven dikloro ester u obliku putenastih kristala (0.71 g, 43 %), podobne čistoće za uporabu u sljedećem koraku: tal. 113.3-115.1 °C. 1H NMR (aceton-d6/300 MHz) 7.88 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 6.02 (q, 1H, J = 6.8 Hz), 4.39-4.22 (m, 2H), 3.93 (s, 3H), 1.31 (t, 3H, J = 7.1 Hz). 19F NMR (aceton-d6/282 MHz) -80.00 (d, J = 7.2 Hz).
Korak 3. Priprava 6,8-dikloro-7-metoksi-2-trifluorometil-benzopiran-2H-3-karboksilne kiseline
Miješanoj otopini dikloro estera iz koraka 2 (0.686 g, 1.848 mmola) u THF (10 ml) i EtOH (3 ml) dodana je vodena otopina NaOH (0.81 ml 2.5 M, 2.03 mmola) u jednom obroku. Nakon miješanja preko noći reakcija je djelomice koncentrirana, razrijeđena s H2O i isprana dietileterom. Rezultirajuća vodena faza propuhana je dušikom i zakiseljena sa 2 M otopinom HC1 što je prozročilo zamućen]e otopine. Filtriranjem ove suspenzije dobiven je naslovni spoj kao bijeli prah (0.559 g, 88 %): tal. 195.6-199.1
°C. 1H NMR (CDC13/300 MHz) 7.90 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 6.01 (q, 1H, J = 6.8 Hz), 3,94 (s, 3H). 19F NMR (CDCl3/282 MHz) -79.63 (d, J = 7.1 Hz). FABLRMS m/z 349 (M+Li). EIHRMS m/z 341.9661 (M+, račun 341.9673). Anal. Račun za C12H7C12F3O4: C, 42.01; H, 2.06. Nađeno: C, 41.76; H, 2.14.
PRIMJER 62
[image]
2-trifluorometil-2H-naftoil[2-b]piran-3-karboksilna kiselina
Korak 1. Priprava etil 2-trifluorometil-3H-naftopiran-karboksilata
Smjesa 2-hidroksi-1-naftaldehida (8.6 g, 0.050 mola) i etil 4,4,4-trifluorokrotonata (9.2 g, 0.055 mola) otopljena je u bezvodnom dimetilformamidu (DMF) i obrađena bezvodnim K2CO3 (13.8 g, 0.100 mol). Otopina je održavana pri sobnoj temperaturi kroz 50 sati i razrijeđena vodom. Otopina je ekstrahirana etilacetatom, te su kombinirani ekstrakti isprani solnom otopinom, osušeni iznad bezvodnog MgSO4, filtrirani i koncentrirani in vacuo, čime je dobiveno 4.8 g ulja. Ulje je očišćeno pomoću HPLC, uz eluiranje heksan-etilacetatom (30:1). Podobne frakcije koncentrirane su, čime je dobiveno 1.6 g (10 %) naftopiranskog estera kao žute krutine.
Korak 2: Priprava 2-trifluorometil-3H-naftopiran-karboksilne kiseline
Otopina estera iz koraka 1 (0.8 g, 2.5 mmola) otopljena je u 40 ml etanola i 10 ml of tetrahidrofurana, obrađena natrij evim hidroksidom (2.5 M, 10 ml, 25 mmola) i miješana pri sobnoj temperaturi kroz 16 sati. Reakcijska smjesa je zakiseljena sa 1.0 M HCl, nakon čega je nastala krutina koja je izolirana filtriranjem. Krutina je isprana sa 20 ml vode, čime je nastalo 0.7 g (95 %) naslovnog spoja kao žute krutine: tal. 245.9-248.6 °C. 1H NMR (aceton-d6/300 MHz) 8.57 (s, 1H), 8.28 (d, 1H, J = 8.7 Hz), 8.03 (d, 1H, J = 9.0 Hz), 7.93 (d, 1H, J = 8.7), 7.67 (m, 1H), 7.50 (m, 1H), 7.28 (d, 1H, J = 9.0), 5.96 (q H-F, 1H, J = 7.2 Hz). FABHRMS m/z 295.0561 (M+H, račun 295.0582). Anal. Račun za C15H9O3F3+ 3.31 % H2O: C, 59.21; H, 3.35. Nađeno: C, 59.17; H, 3.07.
PRIMJER 63
[image]
2-trifluorometil-3H-nafto[2, l-b]piran-3-karboksilna kiselina
2-Hidroksi-naft-1-aldehid pripravljen je postupkom sličnim onome opisanom u Primjeru 1: tal. 244.7-249.8 °C. 1H NMR (CDCl3/300 MHz) 8.61 (s, 1H), 8.09 (d, 1H, J = 8.3 Hz), 7.90 (d, 1H, J = 8.9 Hz), 7.82 (d, 1H, J = 8.3 Hz), 7.63 (t, 1H, J = 8.1 Hz), 7.47 (t, 1H, J= 8.1 Hz), 7.23 (d, 1H, J= 9.1 Hz), 5.84 (q, 1H, J = 6.8 Hz). 19F NMR (CDCl3/282 MHz) -79.56 (d, J = 7.3 Hz). FABLRMS m/z 295 (M+H). FABHRMS m/z 295.0560 (M+H, račun 295.0582). Anal. Račun za C15H9F3O3: C, 61.23; H, 3.08. Nađeno: C, 60.85; H, 3.12.
PRIMJER 64
[image]
2-trifluorometil-2H-nafto[2,3-b]piran-3-karboksilna kiselina
3-Hidroksinaftalen-2-karboksilna kiselina pretvorena je u 3-hidroksinaftalen-2-karboksaldehid postupkom sličnim onome opisanom u Primjeru 24, korak 1 i 2. 3-Hidroksinaftalen-2-karboksaldehid pretvoren je u naslovni spoj postupkom sličnom onome opisanom u Primjeru 1: tal. razgradnja >300 °C. 1H NMR (CD3OD/300 MHz) 7.99 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.84 (d, 1H, J = 8.2 Hz), 7.74 (d, 1H, J = 8.2 Hz), 7.50 (t, 1H, J = 8.2 Hz), 7.39 (t, 1H, J = 8.2 Hz), 7.34 (s, 1H), 5.77 (q, 1H, J = 6.6 Hz). EIHRMS m/z 294.0474 (M+, račun 294.0504).
PRIMJER 65
[image]
6-kloro-2 trifluorometil-2H l-benzotiopiran-3-karboksilna kiselina
Korak 1. Sinteza 5~kloro-tiosalicilaldehida
Tetrametiletilendiamin (THEDA) (10.44 ml, 8.035 g, 69.15 mmola) dodan je pomoću štrcaljke u n-BuLi (43.22 ml 1.6 M u heksanu, 69.15 mmola) i otopina je ohlađena na O °C. Dodana je otopina 4-klorotiofenola (5.00 g, 34.57 mmol) u cikloheksanu (25 ml) uz miješanje kroz 1 sat. Rezultirajuća putenasta suspenzija miješana je preko noći pri sobnoj temperaturi, ohlađena na O °C, te je pomoću štrcaljke dodan DMF (2.94 ml, 2.78 g, 38.03 mmola) kroz 2 minute. Rezultirajuća gumasta suspenzija miješana je pri sobnoj temperaturi kroz 30 sati i postala je praškasta suspenzija. Smjesa 2 M HCl i leda dodana je reakcijskoj smjesi do postizanja kiselosti reakcijske otopine (pH = 1). Za vrijeme tog dodavanja smjesa se ugrijala i postala najprije crvena i potom svjetložuta. Ta je smjesa ekstrahirana etilacetatom. Kombinirani organski slojevi isprani su solnom otopinom, osušeni iznad MgSO4, filtrirani i koncentrirani in vacuo, čime je dobiveno bistro crvenosmeđe ulje. To je ulje triturirano s heksanom, te je nastala crvenosmeđa polukrutina. Ta je polukrutina čišćena vakuumskom kromatografijom na silikagelu, uz eluiranje sa 1:1 heksan:diklorometanom uz nastanak 5-kloro-tiosalicilaldehida (0.858 g, 14 %) kao intenzivno žute krutine podobne za uporabu bez daljnjeg čišćenja.
Korak 2. Priprava etil 6-kloro-2-trifluorometil-benzo-1-tiopiran-2H-3-karboksilata
5-kloro-tiosalicilaldehid (korak 1) (0.84 g, 4.86 mmola) dodan je u DMF (3 ml) i etil 4,4,4-trifluorokrotonat (1.10 ml, 1.22 g). Uz miješanje, dodan je K2CO3 (0.67 g, 4.86 mmola) što je prouzročilo stvaranje tamnocrvene reakcijske otopine. Nakon miješanja preko noći pri sobnoj temperaturi, reakcijska otopina razrijeđena je dietileterom i isprana vodom, zasićenom otopinom NaHCO3, vodenom otopinom KHSO4 (0.25 M), solnom otopinom, osušena iznad MgSO4, filtrirana i koncentrirana in vacuo uz nastanak ulja. Ulje je čišćeno vakuumskom kromatografijom (5:1; heksan:etilacetat) i nakon koncentriranja je dobiven etil 6-kloro-2-trifluorometil-benzo-1-tiopiran-2H-2-karboksilat kao žarko narančasta krutina (0.492 g, 31%): tal. 94.6-97.4 °C. 1H NMR (aceton-d6/300 MHz) 8 8.01 (s, 1H), 7.71 (d, 1H, J = 2.2 Hz), 7.50 (d, 1H, J = 8.5 Hz), 7.44 (d od d, 1H, J = 2.3, 8.3 Hz), 5.07 (q, 1H, J= 8.5 Hz), 4.42-4.23 (m, 2H), 1.35 (t, 3H, J= 7.1 Hz). FABLRMS m/z 329 (M+Li).
Korak 3. Priprava 6-kloro-2-trifluorometil-benzo-1-tiopiran-2-H-3-karboksilne kiseline
Miješanoj otopini estera iz koraka 2 (0.413 g, 1.280 mmola) u THF:EtOH:H2O (7:2:1, 10 ml) dodana je otopina NaOH (0.56 ml 2.5 M otopine, 1.408 mmola) uz miješanje. Nakon miješanja preko noći, reakcija je djelomice koncentrirana in vacuo zbog uklanjanja organskih otapala, razrijeđena s H2O i isprana s nekoliko obroka dietiletera. Zakiseljavanje miješane vodene faze s koncentriranom HCl prouzročilo je nastanak flokulentnog žutog taloga. Vakuumskim filtriranjem suspenzije dobivena je 6-kloro-2-trifluorometil-benzo-1-tiopiran-2H-3-karboksilna kiselina kao žuti prah (0.25 g, 66 %): tal. 188.8-198.7 °C. JH NMR (aceton-d6/300 MHz) 6 8.02 (s, 1H), 7.71 (d, 1H, J= 2.22 Hz), 7.50 (d, 1H, J= 8.5 Hz), 7.44 (d od d, 1H, J = 2.2, 8.5 Hz), 5.05 (q, 1H, J = 8.6 Hz). 19F NMR (aceton-d6/282 MHz) d -75.22 (d, J = 8.7 Hz). FABLRMS m/z 301 (M+Li); ESLRMS (neg. ion) m/z 293 (M-H).
PRIMJER 66
[image]
(S)-6-kloro-2-trifluorometil-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina
Otopini 6-kloro-2-trifluorometil-2H-1 -bezopiran-3-karbok-silne kiseline (Primjer 1, korak 2) (12.00 g, 43.07 mmola) i (S)(-)-α-metilbenzilamina (2.61 g, 21.54 mmola) u metil-tert-butil eteru (30 ml), polagano je dodan n-heptan (200 ml) do zamućenja smjese. Smjesa je ugrijana (parna kupelj) do vrenja i odložena kroz 24 h, za koje vrijeme su nastali kristali. Filtriranjem suspenzije dobiven je kristaličan produkt (5.5 g) koji je prekristaliziran iz metil-tert-butil etera (30 ml) i n-heptana (200 ml), te je nakon filtriranja dobivena bijela krutina (3.1 g). Ta je krutina otopljena u EtOAc (100 ml), te isprana sa 1 M klorovodičnom kiselinom (50 ml) i solnom otopinom (2 x 50 ml), osušena iznad MgSO4 i koncentrirana in vacuo uz nastanak bijele krutine. Prekri stali -zaci]om te krutine iz metil-t-butil-eter/n-heptana dobiven je naslovni spoj kao visoko obogaćen izomer, u obliku bijele krutine (2.7 g, 45 %): tal. 126.7-128.9 °C. 1H NMR (CDCl3/300 MHz) 7.78 (s, 1H), 7.3-7.1 (m, 3H), 6.94 (d, 1H, J= 8.7 Hz), 5.66 (q, 1H, J = 6.9 Hz). Anal. Račun za C11H6O3F3Cl: C, 47.42: H, 2.17; N, 0.0. Nađeno: C, 47.53; H, 2.14; N, 0.0. Nađeno je da ovaj spoj ima optičku čistoću veću od 90% ee.
Postupak određivanja optičke čistoće
Otopini slobodne kiseline (naslovni spoj) (0.005 g, 0.017 mmola) u etilacetatu (1.5 ml), u epruveti je dodan (trimetilsilil)diazometan (30 ml 2.0 M otopine u heksanu, 60 mmola). Rezultirajuća žuta otopina zagrijana je do laganog kuhanja tekućine, a potom je ostavljena da se ohladi na sobnu temperaturu, te je ostavljena stajati kroz 0.08 sati. Uz snažno miješanje otopina je ugašena vodenom otopinom 1 M HCl (1.5 ml). Slojevi su odijeljeni i uzorak etilacetatne frakcije (0.3 ml) prenijet je u tikvicu, koncentriran u struji dušika, razrijeđen heksanom (ukupan volumen 1 ml) i uzorak (10 jal) je analiziran kiralnom kromatografijom. U HPLC je uporabljena kolona Daicel ChiralPak AD, uz eluiranje sa 10 %-tnim izopropanol-heksanom pri 0.5 ml/mm uz primjenu UV-detektora ugođenog na 254 nm.
PRIMJER 67
[image]
(S)-6-trifluorometoksi-2-trifluorometil-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina
Otopini 6-trifluorometoksi-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilne kiseline (Primjer 16) (17.72 g, 54.00 mmola) i (-)cinkonidina (7.95 g, 27.04 mmola) u metil-tert-butil-eteru (100 ml), zagrijanoj na parnoj kupelji, dodan je n-heptan (200 ml). Smjesa je zagrijavana na parnoj kupelji do vrenja i ostavljena da se ohladi kroz 4 sata, za vrijeme čega su nastali kristali. Filtriranjem suspenzije dobivena je kristalična krutina (18.7 g). Ta krutina otopljena je u 2-butanonu (30 ml), te je dodan n-heptan (500 ml). Nakon stajanja kroz 16 sati, rezultirajuća suspenzija je filtrirana, čime je dobivena bijela krutina (10.3 g). Ta je krutina otopljena u etilacetatu (150 ml), isprana sa 1 M klorovodičnom kiselinom (100 ml) i solnom otopinom (2 x 50 ml), osušena iznad MgSO4, filtrirana i koncentrirana in vacuo, čime je dobiveno viskozno žuto ulje (5.2 g, 59 %): 1H NMR (aceton-de/300 MHz) 7.16 (s, 1H), 6.77 (d, 1H, J = 2.7 Hz), 6.94 (d, 1H, J = 8.7 Hz), 6.64 (m, 1H), 6.39 (d, 1H, J = 8.7 Hz) 5.13 (q, 1H, J= 7.2 Hz). Anal. Račun za C12H6O4F6: C, 43.92; H, 1.84; N, 0.0. Nađeno: C, 43.79: H, 1.83; N, 0.0. Utvrđeno je da taj spoj ima optičku čistoću veću od 90 % ee. Kiralna čistoća određena je kako je opisano u Primjeru 66.
PRIMJER 68
[image]
(S)-6-kloro-7-(1,1-dimetiletil)-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina
Otopini 6-kloro-7-(1,1-dimetiletil)-2-trifluorometil-2H-1-benzopiran-3-karboksilne kiseline (Primjer 8) (11.4 g, 34.1 mmol) i (S)(-)-2-amino-3-fenil-1-propanola (2.57 g, 17.00 mmol) dodan je n-heptan (200 ml), te je smjesa odložena kroz 16 sati. Rezultirajuća suspenzija je filtrirana čime je dobivena krutina (3.8 g). Ta je krutina prekristalizirana iz 2-butanona (20 ml) i n-heptana (200 ml), te je nakon filtriranja dobivena bijela krutina (3.0 g). Taje krutina otopljena u etilacetatu (100 ml) i isprana sa 1 M HCl (50 ml) i solnom otopinom (2 x 50 ml), osušena iznad MgSO4 i koncentrirana in vacuo čime je dobivena bijela krutina. Ta je krutina prekristalizirana iz n-heptana čime je dobiven naslovni spoj visoke optičke čistoće kao kristalična krutina (1.7 g, 30 %): tal. 175.4-176.9 °C. 1H NMR (aceton-d6/300 MHz) 7.56 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.12 (s, 1H). 5.83 (q, 1H, J = 7.1 Hz), 1.48 (s, 9H). Anal. Račun za C15H14O3F3Cl: C, 53.83; H, 4.22; N, 0.0; Cl, 10.59. Nađeno: C, 53.78; H, 4.20; N, 0.0; Cl, 10.65. Utvrđeno je da taj spoj ima optičku čistoću veću od 90 % ee. Kiralna čistoća određena je kako je opisano u Primjeru 66.
PRIMJER 69
[image]
6-[[(2-furanilmetil)amino]sulfonil]-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina
Naslovni spoj pripravljen je postupkom sličnim onome opisanom u Primjeru 49: tal. 170-173 °C. 1H NNR (CD3OD/300 MHz) 7.78 (s, 1H), 7.66-7.76 (m, 2H), 7.18-7.22 (m, 1H), 7.00-7.08 (m, 1H) 6.12-6.18 (m, 1H), 6.02-6.06 (m, 1H), 5.85 (q, 1H, J= 7.0 Hz), 4.13 (s, 2H). EIHRMS m/z 403.0332 (M+, račun 403.0337).
PRIMJER 70
[image]
6-[(fenilmetil)sulfonil]-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina
2H-1-Benzopiran-3-karboksilna kiselina pripravljena je analogno postupku opisanom u Primjeru 56: tal. 172-176 °C. 1H NMR (CD3OD/300 MHz) 7.73 (s, 1H), 7.43-7.56 (m, 2H), 7.21-7.33 (m, 3H), 7.20-7.21 (m, 3H), 5.88 (q, 1H, J = 7.0 Hz) 4.83 (s, 2H). EIHRMS m/z 399.0399 (M+, račun 398.0436).
PRIMJER 71
[image]
6-[[(feniletil)amino]sulfonil]-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina
2H-1-Benzopiran-3-karboksilna kiselina pripravljena je analogno postupku opisanom u Primjeru 49: tal. 187-190 °C. 1H NMR (CD3OD/300 MHz) 7.82 (s, 1H), 7.74-7.90 (m, 2H), 7.08-7.29 (m, 6H), 5.89 (q, 1H, J = 6.8), 3.12 (t, 2H, J= 7.3 Hz), 2.72 (t, J = 7.3 Hz). EIHRMS m/z 427.0675 (M+, račun 427.0701).
PRIMJER 72
[image]
7-kloro-2-trifluormetil-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina
4-Klorosalicilna kiselina pretvorena je u 3-klorosalicilaldehid postupkom sličnim onome opisanom u Primjeru 24, korak 1 i 2. 3-Klorosalicilaldehid je pretvoren u naslovni spoj postupkom sličnim onome opisanom u Primjeru 1: tal. 175.2-177.6 °C. 1H HMR (aceton-d6/300 MHz) 7.90 (s, 1H), 7.51 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 7.12 (m, 2H), 5.86 (q H.F, 1H, J = 7.2 Hz). FABHRMS m/z 285.0114 (M+Li, račun 285.0118). Anal. Račun za C11H6ClF3O3: C, 47.42; H, 2.17; Cl, 12.72. Nađeno: C, 47.54; H, 2.37; Cl, 12.85.
PRIMJER 73
[image]
6-kloro-8-jodo-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina
Korak 1: Priprava 3-jodo-5-klorosalicilaldehida
N-Jodosukcinimid (144.0 g, 0.641 mola) dodan je otopini 5-klorosalicialdehida (100 g, 0.638 mola) u dimetilformamidu (400 ml). Reakcijska smjesa miješana je kroz dva dana pri sobnoj temperaturi. Dodano je još N-jodosukcinimida (20 g, 0.089 mola) i miješanje je nastavljeno kroz još dva dana. Reakcijska smjesa razrijeđena je etilacetatom (1 litra), isprana klorovodičnom kiselinom (300 ml, 0.1 M), vodom (300 ml), natrijevim tiosulfatom (300 ml, 5 %), i solnom otopinom (300 ml). Sušena je iznad MgSO4, i koncentrirana do suhoga, čime je dobiven željeni aldehid kao blijedo žuta krutina (162 g, 90 %): tal. 84.8-86.7 °C. 1H NMR (CDCl3/300 MHz) 11.67 (s, 1H), 9.71 (s, 1H), 7.92 (d, 1H, J= 2.5 Hz), 7.54 (d, 1H, J = 2.6 Hz). FABLRMS m/z 281.0 (M-H). ESHRMS m/z 280.6851 (M-H, račun 280.88630).
Korak 2: Priprava etil 6-kloro-8-jodo-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilat
5-Kloro-3-jodosalicilaldehid (20 g, 70.8 mmola), etil 4,4,4-trifluorokrotonat (17.85 g, 106 mmola) i trietilamin (14.33 g, 142 mmola) otopljeni su u DMSO (200 ml). Reakcijska smjesa miješana je pri 90 °C kroz tri dana. Reakcijska smjesa je ulivena u etilacetat (800 ml). Ekstrahirana je sa 10 %-tnom HCl (2 x 200 ml), zasićenom vodenom otopinom NaHCO3 (2 x 200 ml), te vodom (2 x 200 ml). Etilacetatna faza osušena je iznad MgSO4, filtrirana i uparena, čime je dobivena smeđa krutina. Potom je propuštena kroz podlogu od silikagela pomoću etilacetat-heksana (1:20). Otapalo je upareno čime je dobivena žuta krutina, koja je prekristalizirana iz heksana čime je dobiven ester kao bijela krutina (19.61 g, 64 %): tal. 92.1-93.9 °C. 1H NMR (CDC13/300 MHz) 7.71 (d, 1H, J = 2.2 Hz), 7.56 (s, 1H), 7.20 (d, 1H, J = 2.2 Hz), 5.81 (q, 1H, J = 6.7 Hz), 4.37-4.29 (m, 2H), 1.35 (t, 3H, J = 7.2 Hz). FABLRMS m/z 431.9 (M-H). EIHRMS m/z 431.9269 (M-H, račun 431.9237).
Korak 3: Priprava 6-kloro-8-jodo-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilne kiseline
Ester (korak 2) je pretvoren u kiselinu postupkom sličnim metodi opisanoj u Primjeru l, korak 2: tal. 220-223 °C. 1H NMR (CD3OD/300 MHz) 7.77 (d, 1H, J = 2.2 Hz), 7.71 (s, 1H), 7.41 (d, 1H, J = 2.2 Hz), 5.87 (q, 1H, J = 7.0 Hz). EIHRMS m/z 403.8893 (M-H, račun 403.8924). Anal. Račun za C11H5ClF3IO3: C, 32.66; H, 1.25. Nađeno: C, 33.13; H, 1.29.
PRIMJER 74
[image]
8-bromo-6-kloro-2-trifluorometil-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina
Korak 1. Priprava etil 6-bromo-6-kloro-2-trifluorometil-2H-1-benzopiran-3-karboksilat
Smjesa 3-bromo-5-klorosalicilaldehida (1.9 g, 4.2 mmola), kaklijeva karbonata (0.56 g, 4.2 mmola) i etil 4,4,4-trifluoro-krotonata (0.79 g, 4.7 mmola) miješana je u N,N-dimetilformamidu (5 ml) pri 95 °C kroz 18 h. Dodana je voda (100 ml) i smjesa je ekstrahirana eterom (3 x 50 ml). Kombinirani organski ekstrakti isprani su natrijevim hidroksidom (10 ml) i vodom (2 x 50 ml). Nakon sušenja iznad MgSO4 i koncentriranja, smjesa je filtrirana kroz podlogu od silikagela uz eluiranje etilacetat-heksanom (1:4). Eluat je koncentriran i svjetložuta krutina kristalizirana je iz hladnog heksana (0.43 g, 26 %): tal. 101.0-102.2 °C. 1H NMR (aceton-d6/300 MHz) 7.90 (s, 1H), 7.65 (d, H, J = 2.4 Hz), 7.61 (d, H, J = 2.4 Hz), 6.03 (q H.p, 1H, J = 6.9 Hz), 4.34 (m, 2H), 1.33 (t, 3H, J = 7.5 Hz). ESHRMS m/z 384.9435 (M-H, račun 384.9454). Anal. Račun za C13H9BrCIF3O3: C, 40.50; H, 2.35. Nađeno: C, 40.61; H, 2.40.
Korak 2. Priprava 8-bromo-6-kloro-2-trifluorometil-2H-1-benzopiran-3-karboksilne kiseline
Etilni 8-bromo-6-kloro-2-trifluormetil-2H-1-benzopiran-3-karboksilat (0.3 g), etanol (15 ml), tetrahidrofuran (10 ml) i otopina natrijeva hidroksida (10 ml, 2.5 M) miješani su pri sobnoj temperaturi kroz 16 h. Dodana je klorovodična kiselina (1 M), dok otopina nije postala kisela prema pH-papiru. Dodatak vode (50 ml) prouzročio je tvorbu taloga koji je sakupljen filtriranjem, čime je dobiven naslovni spoj kao bijela krutina (0.2 g, 72 %): tal. 227.8-228.9 °C. 1H NMR (aceton-dg/300 MHz) 7.90 (s, 1H), 7.65 (dd, 2H, J = 2.4 i J = 28.8 Hz), 6.00 (q H-F, 1H, J = 7.2 Hz). FABHRMS m/z 356.9134 (M+H, račun 356.9141). Anal. Račun za C11HsBrClF3O3: C, 36.96; H, 1.41. Nađeno: C, 37.05; H, 1.33.
PRIMJER 75
[image]
6-formil-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina
Korak 1. Priprava etil 6-formil-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilata
U okruglu tikvicu volumena 50 ml stavljen je 5-formilsalicilaldehid (3.21 g, 21.39 mmola), etil 4,4,4-trifluoro-krotonat (3.50 ml, 3.96 g, 23.53 mmola), dimetilformamid (15 ml) i kalijev karbonat (2.95 g, 21.39 mmola), te je smjesa zagrijavana na 60 °C kroz 12 sati. Dodano je još etil 4,4,4-trifluorokrotonata (3.50 ml, 3.96 g, 23.53 mmola) i reakcija je zagrijavana kroz 16 sati na 75 °C. Nakon hlađenja na sobnu temperaturu, reakcijska smjesa raspodijeljena je između H2O i dietiletera. Organska faza isprana je zasićenom otopinom NaHCO3, otopinom KHSO4 (0.25 M), solnom otopinom, te obrađena ugljikom za obezbojenje (uz lagano zagrijavanje). Rezultirajuća crna suspenzija osušena je iznad MgSO4, vakuumski filtrirana kroz dijatomacejsku zemlju, te koncentrirana tn vocuo, čime je dobivena narančasta kristalična masa. Taj je materijal prekristaliziran iz vrućeg heksana, čime je dobiven ester (1.51 g, 24 %) u obliku narančastih kristala: tal. 84.3-86.2 °C. 1H NMR (aceton-d6/300 MHz) 9.96 (s, 1H), 8.06 (d, 1H, J- 2 Hz), 8.02 (s, 1H), 7.99 (dd, 1H, J= 8.5, 2.0 Hz), 7.24 (d, 1H, J= 8.5 Hz), 5.99 (q, 1H, J= 7.1 Hz), 4.43-4.25 (m, 2H), 1.34 (t, 3H, J = 7.3 Hz). FABLRMS m/z 301 (M+H). EIHRMS m/z 300.0605 (M+, račun 300.0609). Anal. Račun za C14H11F3O4: C, 56.01; H, 3.69. Nađeno: C, 56.11; H, 3.73.
Korak 2. Priprava 6-formil-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilne kiseline
Ester (korak 1) je pretvoren u kiselinu metodom sličnom onoj opisanoj u Primjeru 1, korak 2: tal. 211.3-215.7 °C. 1H NMR (aceton-d6/300 MHz) 9.97 (s, 1H), 8.07 (d, 1H, J= 1.0 Hz), 8.03 (s, 1H), 8.00 (dd, 1H, J = 8.3, 2.0 Hz), 7.25 (d, 1H, J = 8.5 Hz), 5.98 (q, 1H, J = 6.9 Hz). FABLRMS m/z 273 (M+H). EIHRMS m/z 272.0266 (M+, račun 272.0296). Anal. Račun za C12H7F3O4: C, 52.95; H, 2.59. Nađeno: C, 62.62; H, 2.58.
PRIMJER 76
[image]
6-kloro-8-formil-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina
Korak 1. Priprava 4-kloro-2,6-bis(hidroksimetil)fenola
Kalijev hidroksid (84.82 g, 1.30 mola) otopljen je u H2O (200 ml), u trogrloj okrugloj tikvici od dvije litre, opremljenoj termočlankom, mehaničkom miješalicom i čepom. Uz miješanje je dodan 4-klorofenol (126.56 g, 1.0 mola), uz hlađenje (ledena kupelj), rezultirajući porastom temperature do 26 °C. U obrocima je dodan formalin (230 ml, 37%-tna vodena otopina, 2.83 mola) uz održavanje temperature ispod 25 °C. Reakcija je zagrijavana na 35 °C kroz 48 sati. Toj otopini dodana je vodena otopina octene kiseline (80.0 ml, 84.1 g, 1.40 mola u 800 ml H2O) čime je otopina postala mutna. Vakuumskim filtriranjem suspenzije dobivena je putenasta krutina. Krutina je miješana s acetonom (100 ml) i netopljivi produkt sakupljen je vakuumskim filtriranjem. Otopina je razrijeđena heksanom, čime je dobiveno nekoliko obroka diola, kao finih putenastih iglica (35.0 g, 19 %). Tal. 160.6-163.3 °C. 1H NMR (aceton-đ6, NaOD, D20/300 MHz) 6.69 (s, 2H), 4.48 (s, 4H), 7.88 (d, 1H, J = 2.6 Hz), 7.75 (d, 1H, J = 2.6 Hz), 6.08 (q, 1H, J = 6.9 Hz). ESLRMS m/z 206 (M+NH4+). ESHRMS m/z 187.0131 (M-H, račun 187.0162).
Korak 2. Priprava 5-kloro-3-formil-salicilaldehida
Miješanoj suspenziji diola (korak 1) (33.0 g, 0.16 mola) u kloroformu (1.5 1), u okrugloj tikvici volumena 2 l, dodan je manganov dioksid (139 g, 1.60 mola) i rezultirajuća suspenzija zagrijavana je do blagog refluksa kroz 10 sati. Reakcija je ostavljena da se ohladi na sobnu temperaturu, filtrirana kroz dijatomacejsku zemlju, koncentrirana in vacuo, resorbirana na silikagel i čišćena vakuumskom kromatografijom (heksan-etilacetat) čime je dobiven praškasti dialdehid boje gorčice (22.42 g, 67 %): tal. 120.7-122.8 °C. Taje krutina bila prikladne čistoće za primjenu u sljedećem koraku bez daljnjeg čišćenja.
Korak 3. Priprava etil 6-kloro-8-formil-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3 –karboksilata
Miješana otopina dialdehida (korak 2) (1.13 g, 6.14 mmola), dimetilsulfoksida (6 ml.), etil 4,4,4-trifluorokrotonata (1.37 ml, 1.55 g, 9.21 mmola) i trietilamina (1.71 ml, 1.24 g, 12.28 mmola), u okrugloj tikvici opremljenoj s kondenzatorom, zagrijavana je do 80 °C kroz 8 h. Nakon hlađenja na sobnu temperaturu reakcija je razrijeđena dietileterom (100 ml) i rezultirajuća smjesa isprana je vodenom otopinom natrijeva bikarbonata (3 x 75 ml), 1 M otopinom HCl (3 x 70 ml), i solnom otopinom (1 x 75 ml), osušena iznad MgSO4, filtrirana i koncentrirana in vacuo, čime je dobiven putenasti prah. Taj je prah preuzet u vrući heksan-etilacetat i filtriran zbog uklanjanja netopljive tvari. Nakon hlađenja filtrata došlo je do kristalizacije, nakon čega je vakuumskim filtriranjem dobiven željeni ester u obliku putenastih kristala (0.726 g, 35 %): tal. 118.1-119.7 °C. Taj je materijal bio prikladne čistoće za uporabu bez daljnjeg čišćenja.
Korak 4. Priprava 6-kloro-8-formil-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilne kiseline
Miješanoj otopini estera (korak 3) (0.284 g, 0.849 mmol) u THF:EtOH:H2O (7:2:1; 5 ml) dodana je vodena otopina NaOH (0.41 ml, 2.5 M, 1.02 mmola). Nakon miješanja kroz 40 sati, reakcija je djelomice koncentrirana in vacuo zbog uklanjanja organskih otapala, razrijeđena s H2O, isprana dietileterom, propuhana dušikom zbog uklanjanja tragova dietiletera i zakiseljena s koncentriranom HCl, čime je dobivena suspenzija. Vakuumskom filtracijom suspenzije dobiven je naslovni spoj kao svjetložuti prah (0.160 g, 23 %), tal. 243.3-252.4 °C. 1H NMR (aceton-d6/300 MHz) 10.39 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.88 (d, 1H, J= 2.6 Hz), 7.75 (d, 1H, J = 2.6 Hz), 6.08 (q, 1H, J = 6.9 Hz). FABLRMS m/z 307 (M+H). ESHRMS m/z 304.9839 (M-H, račun 304.9828). Anal. Račun za C12H6Cl1F3O4: C, 47.01; H, 1.97. Nađeno: C, 46.64; H, 1.86.
PRIMJER 77
[image]
6-bromo-7-(1,1-dimetil etil)-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina
7-(1,1 -Dimetiletil-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina (Primjer 12) (0.6 g, 2 mmola), kloroform (50 ni), željezne strugotine (0.01 g, 0.2 mmola) i brom (0.48 g, 3.00 mmol) miješani su uz refluks kroz 16 h. Smjesa je ostavljena da se ohladi i isprana je solnom otopinom (2 x 50 ml). Nakon sušenja iznad MgSO4, smjesa je filtrirana, koncentrirana in vacuo, a ostatak je kristaliziran iz eter-heksana, čime je dobiven naslovni spoj kao bijela krutina (0.5 g, 66 %): tal. 198.6-199.9 °C. 1H NMR (aceton-d/300MHz) 7.85 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.13 (s, 1H), 5.83 (q, 1H, J = 7.2 Hz), 1.5 (s, 9H). Anal. Račun za C15H14O3F3Br: C, 47.52; H, 3.72: N, 21.07. Nađeno: C, 47.42; H, 3.68; N, 21.15.
PRIMJER 78
[image]
5,6-dikloro-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina
5,6-Diklorosalicilaldehid pripravljen je postupkom opisanim u Cragoe, E.J.; Schultz, E.M., U.S. Patent 3 794 734, 1974. Taj salicilaldehid pretvoren je u naslovni spoj postupkom sličnim onome opisanom u Primjeru 1: tal. 211.5-213.5 °C. 1H NMR (aceton-d6/300 MHz) 8.09 (s, 1H), 7.63 (d, 1H, J= 8.9 Hz), 7.12 (d, 1H, J= 8.9 Hz), 5.94 (q, 1H, J= 7.0 Hz). ESLRMS m/z 311 (M-H). EIHRMS m/z 311.9583 (M+, račun 311.9568). Anal. Račun za C11H5Cl2F3O5: C, 42.20; H, 1.61. Nađeno: C, 42.33; H, 1.67.
PRIMJER 79
[image]
6-cijano-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina
Korak 1. Priprava etil 6-(hidroksiimino)metil)-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilata
U okruglu tikvicu volumena 50 ml stavljen je hidroksilamin HCl (0.255 g, 3.67 mmola), etil 6-formil-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilat (Primjer 75, korak 1) (1.00 g, 3.34 mmola), natrijev acetat (0.301 g, 3.67 mmola), etanol (10 ml) i H2O (2 ml). Reakcija je miješana pri sobnoj temperaturi kroz 18 sati, potom razrijeđena s H20 i dietileterom. Slojevi su odijeljeni i organska faza je isprana s H2O, solnom otopinom, osušena iznad MgSO4, filtrirana i koncentrirana in vacuo, čime je dobivena narančasta polukristalična masa. Prekristalizacijom te krutine iz vrućeg etilacetata i izooktana dobiven je oksim (0.578 g, 55 %): tal. 113.0-116.2 °C. 1H NMR (aceton-d6/300 MHz) 10.46 (s, cca. 1 izmj.), 8.11 (s, 2H), 7.92 (s, 1H) , 7.72 (d, 1H, J = 2Hz), 7.68 (dd, 1H, J = 8.5, 2.0 Hz), 7.07 (d, 1H, J = 8.5 Hz), 5.89 (q, 1H, J = 7.1 Hz), 4.43-4.22 (m, 2H), 1.34 (t, 3H, J = 7.3 Hz). FABLRMS m/z 316 (M+H). EIHRMS m/z 315.0719 (M+, račun 315.0733). Anal. Račun za C14H12F3N1O4: C, 53.34; H, 3.84; N 4.44. Nađeno: C, 53.85; H, 3.90; N, 4.19.
Korak 2. Priprava etil 6-cijano-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilat.
Miješanoj otopini oksima (korak 1) (0.264 g, 0.840 mmola) u dioksanu (4.5 ml), u kruškastoj tikvici volumena 25 ml, dodan je trifluoroacetatni anhidrid (0.130 ml, 0.194 g, 0.924 mmola) i trietilamin (0.140 ml, 0.102 g, 1.008 mmola). Reakcija je miješana pri sobnoj temperaturi kroz 12 sati, potom grijana na 85 °C kroz 4 sata. Nakon hlađenja na sobnu temperaturu, dodana je vodena otopina HCl (50 ml, 1 M HCl), te je rezultirajuća smjesa ekstrahirana etilacetatom. Etilacetatna faza je isprana ohlađenom vodenom otopinom HCl (1 M), solnom otopinom, osušena iznad Na2SO4, filtrirana, koncentrirana in vacuo, čime je dobiveno svjetložuto ulje. To je ulje podvrgnuto sličnim reakcijskim uvjetima. Nakon otapanja svjetložutog ulja u dioksanu (4.5 ml), dodan je trifluoroacetatni anhidrid (0.130 ml, 0.194 g, 0.924 mmola) i trietilamin (0.140 ml, 0.102 g, 1.008 mmola). Nakon miješanja kroz 3 sata pri sobnoj temperaturi, dodano je još trietilamina (0.50 ml, 0.36 g, 3.6 mmola) i smjesa je grijana na 85 °C kroz 3 sata. Nakon hlađenja na sobnu temperaturu, dodana je vodena otopina HCl (50 ml, 1 M HCl), a rezultirajuća smjesa ekstrahirana je etilacetatom. Etilacetatna faza isprana je ohlađenom vodenom otopinom HCl (1 M), solnom otopinom, te osušena iznad Na2SO4, filtrirana, koncentrirana in vacuo, čime je dobiveno svjetložuto ulje. Dodatak heksana inducirao je kristalizaciju, nakon čega je vakuumskim filtriranjem dobiven naslovni spoj (0.101 g, 40 %) kao žuti prah: tal. 101.6-106.1 °C. 1H NMR (aceton-d6/300 MHz) 7.97 (d, 1H, J = 2.2 Hz), 7.95 (s, 1H), 7.82 (dd, 1H, J = 8.5, 2.0 Hz), 7.24 (d, 1H, J= 8.5 Hz), 6.01 (q, 1H, J= 7.1 Hz), 4.38-4.24 (m, 2H), 1.34 (t, 3H, J= 7.3 Hz). FABLRMS m/z 298 (M+H). EIHRMS m/z 297.0575 (M+, račun 297.0613).
Korak 3. Priprava 6-cijamo-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilne kiseline
Miješanoj otopini estera (korak 2) (0.077 g, 0.259 mmola) u THF-EtOH-H2O (7:2:1; 2 ml), u kruškastoj tikvici volumena 5 ml, dodana je u jednom obroku vodena otopina NaOH (0.13 ml, 2.5 M). Nakon miješanja kroz 6 sati pri sobnoj temperaturi, otopina je djelomice koncentrirana in vacuo zbog uklanjanja većine THF i EtOH. Rezultirajuća otopina razrijeđena je s H2O i isprana dietileterom. Rezultirajuća vodena faza propuhana je dušikom zbog uklanjanja tragova dietiletera i zakiseljena koncentriranom HCl, čime je dobivena ljepljiva suspenzija. Suspenzija je ekstrahirana dietileterom, a eter je osušen iznad MgSO4, potom je filtrirana i koncentrirana in vacuo, čime je dobiveno svjetložuto ulje. To je ulje kristalizirano iz metilenklorid-heksana čime je dobiven naslovni spoj (0.041 g, 59 %) kao putenasti prah: tal. 185.1-186.1 °C. 1H NMR (aceton-d6/300 MHz) 7.99-7.94 (m, 2H), 7.83 (dd, 1H, J = 8.5, 2.0 Hz), 7.25 (d, 1H, J = 8.5 Hz), 5.99 (q, 1H, J = 7.0 Hz). FABLRMS m/z 270 (M+H). EIHRMS m/z 269.0316 (M+, račun 269.0300).
PRIMJER 80
[image]
6-hidroksimetil-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina
Ohlađenoj (ledena kupelj) miješanoj otopini 6-formil-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilne kiseline (Primjer 75, korak 2) (0.133 g, 0.489 mmola) u THF (1 ml) i etanolu (1 ml), u okrugloj tikvici volumena 10 ml, dodan je NaBH4 (0.020 g, 0.528 mmola) u dva obroka. Reakcija je ostavljena da se ugrije na sobnu temperaturu, te je dodano još NaBH4 (0.050 g, 1.322 mmola). Ukupno reakcijsko vrijeme iznosilo je 3 sata. Reakcija je ugašena vodenom otopinom HCl (1 M otopina) i ekstrahirana je kloroformom. Organska faza je osušena je iznad MgSO4, filtrirana i koncentrirana in vacuo, čime je dobivena pjena. Kruti produkt je očišćen vakuumskom kromatografijom (silikagel 60, eluens 1:1, heksan-etilacetat sa 2 % octene kiseline). Produkt sakupljen nakon kromatografije prekristaliziran je iz heksana i etilacetata, te je sakupljen vakuumskom filtracijom, čime je dobiven naslovni spoj (0.042 g, 31 %) kao vrlo blijedi žuti prah: tal. 177.5-160.8 °C. 1H NMR (aceton-d6/300 MHz) 7.89 (s, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.41 (d, 1H, J = 8.3 Hz), 6.99 (d, 1H, J= 8.3 Hz), 5.80 (q, 1H, J= 7.3 Hz), 4.59 (s, 2H). FABLRMS m/z 275 (N+H). EIHRMS m/z 274.0417 (M+, račun 274.0453). Anal. Račun za C12H9F3O4: C, 52.57; H, 3.31. Nađeno: C, 52.43; H, 3.34.
PRIMJER 81
[image]
6-(difluorometil)-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina
Korak 1. Priprava etil 6-(difluorometil)-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilata
Etil 6-formil-2-trifluorometil-2H-1-benzopiran-3-karboksilat (Primjer 75, korak 1) (1.672 g, 5.569 mmola) u metilenkloridu (1.5 ml) dodan je ubrizgavanjem metilenkloridu (1.5 ml) i dietilamino-sumporovom trifluoridu (DAST) (0.74 ml, 0.898 g, 5.569 mmola) kroz 0.07 sati. Nakon miješanja kroz 20 sati reakcija je ulivena u vodenu otopinu HC1 (2.0 M), te je smjesa ekstrahirana dietileterom. Eterska faza isprana je razrijeđenom vodenom otopinom HC1 (2.0 M), zasićenom otopinom NaHCO3, solnom otopinom, te osušena iznad MgSO4, filtrirana i koncentrirana in vacuo, čime je dobiveno bistro bezbojno ulje. To je ulje čišćeno vakuumskom kromatografijom (Silikagel 60, eluens 5:1, heksan-etilacetat) čime je dobiven etil 6-difluorometil-2-trifluorometil-2H-1-benzopiran-3-karboksilat (0.96 g, 54 %) u obliku ulja koje se skrutnulo stajanjem. Taj je produkt bio dovoljne čistoće, da se mogao uporabiti u sljedećem koraku bez daljnjeg čišćenja: 1H NMR (aceton-d6/300 MHz) 7.97 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.65 (d, 1H, J= 8.5 Hz), 7.18 (d, 1H, J= 8.5 Hz), 6.90 (t, 1H, J = 56.0 Hz), 5.94 (q, 1H, J= 7.0 Hz), 4.40-4.25 (m, 2H), 1.34 (t, 3H, J= 7.0 Hz).
Korak 2. Priprava 6-(difluorometil)-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilne kiseline
Vodena otopina NaOH (1.31 ml, 3.277 mmola, 2.5 M otopina) dodana je u jednom obroku esteru (korak 1) (0.880 g, 2.731 mmola) u THF:EtOH:H2O (7:2:1; 10 ml). Rezultirajuća otopina miješana je kroz 60 sati. Reakcijska smjesa je djelomice koncentrirana in vacuo zbog ukanjanja organskih otapala, te je razrijeđena s H2O. Rezultirajuća vodena otopina isprana je dietileterom, propuhana dušikom zbog uklanjanja tragova etera, te zakiseljena koncentriranom HCl. Rezultirajuća uljasta suspenzija ekstrahirana je dietileterom. Kombinirane organske faze su osušene iznad MgSO4, filtrirane i koncentrirane in vacuo, čime je dobiven naslovni spoj (0.483 g, 60%) kao ulje koje se skrutnulo u obliku bijele kristalične mase: tal. 134.7-136.2 °C. 1H NMR (aceton-d6/300 MHz) 7.97 (s, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.67 (dd, 1H, J = 8.5, 1.0 Hz), 7.17 (d, 1H, J = 8.5 Hz), 6.89 (t, 1H, J = 56.2 Hz), 5.90 (q, 1H, J = 7.1 Hz). FAB-ESLRMS m/z 293 (M-H). EIHRMS m/z 293.0235 (M-H, račun 293.0237). Anal. Račun za C12H7F503: C, 49.00; H, 2.40. Nađeno: C, 48.78; H, 2.21.
PRIMJER 82
[image]
2,6-bis(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina
Korak 1. Priprava etil 2,6-bis(trifluorometil)-4-okso-4H-1-benzopiran-3-karboksilata
Miješanoj otopini etil 4,4,4-trifluoroacetoacetata (3.22 ml, 4.06 g, 22.07 mmola) u toluenu (100 ml) dodan je u obrocima natrijev hidrid (0.971 g, 60 %-tni uljasti disperzijski reagens, 22.07 mmola) prouzročujući razvijanje plina. Nakon završetka razvijanja plina dodan je 2-fluoro-5-(trifluorometil)benzoil klorid (5.00 g, 22.07 mmola). Reakcija je miješana pri sobnoj temperaturi kroz 24 sata, potom zagrijavana na 105 °C kroz 24 sata. Nakon hlađenja na sobnu temperaturu, reakcija je razrijeđena dietileterom i rezultirajuća otopina je isprana s H20 i solnom otopinom, osušena iznad MgSO4, filtrirana i koncentrirana in vacuo, čime je dobivena slabo ljepljiva bijela krutina. Ta je krutina triturirana heksanom, čime je dobiven željeni ester (3.05 g, 39 %) kao bijeli prah: tal. 116-120.1 °C. 1H NMR (CDCl3/300 MHz) 8.52 (d, 2H, J= 1.6 Hz), 8.03 (dd, 1H, J= 8.9, 2.2 Hz), 7.71 (d, 1H, J = 8.9 Hz), 4.48 (q, 2H, J = 7.3 Hz), 1.39 (t, 3H, J = 7.3 Hz). FABLRMS m/z 355 (M+H). Anal. Račun za C14H8F6O4: C, 47.45; H, 2.28. Nađeno: C, 47.59; H, 2.43.
Korak 2. Priprava etil 2,6-bis(trifluorometil)-4-okso-dihidrobenzopiran-3-karboksilata
U okruglu tikvicu volumena 250 ml stavljen je etil 2,6-bis (trifluorometil)-benzopiran-4-on-3-karboksilat (korak 1) (2.307 g, 6.513 mmola) i THF (20 ml), čime je dobivena blijedožuta otopina. Dodan je etanol (20 ml) i reakcija je ohlađena u kupelji sa smjesom leda i soli. Uz održavanje reakcijske temperature 9 °C, dodan je u dva obroka NaBH4 (0.246 g, 6.513 mmola) i smjesa je miješana kroz 1 h. Kruta reakcijska smjesa ulivena je u snažno miješanu smjesu leda (200 ml) i koncentrirane HCl (12 M, 5 ml) čime je dobiven talog. Vakuumskim filtriranjem rezultirajuće suspenzije dobiven je željeni keto ester (2.204 g, 87 %) kao blago ružičasti prah prikladne čistoće za uporabu u sljedećem koraku bez daljnjeg čišćenja: tal. 71.8-76.9 °C. 1H NMR (aceton-d6/300 MHz) 12.71 (br s, 1H izmj.), 8.01 (d, 1H, J= 2.0 Hz), 8.01 (d, 1H, J= 2.0 Hz), 7.88 (dd, 1H, J= 8.7, 1.8 Hz), 7.31 (d, 1H, J= 8.7 Hz), 5.98 (q, 1H, J = 6.6 Hz), 4.51- 4.22 (m, 2H), 1.35 (t, 3H, J = 7.0 Hz). FABLRMS m/z 355 (M-H). ESHRMS m/z 355.0394 (M-H, račun 355.0405). Anal. Račun za C14H10F6O4: C, 47.21; H42.83. Nađeno: C, 47.31; H, 2.97.
Korak 3. Priprava etil 2,6-bis(trifluorometil)-4-trifluorometan-sulfonato-2H-1-benzopiran-3-karboksilata
U trogrlu Mortonovu tikvicu od 50 ml opremljena s dodatnim lijevkom i 2 čepa, štavljenje 2,6-di-tert-butilpiridin (1.576 g, 1.50 mmola) i metilenklorid (12 ml), te je potom ubrizgan trifluoro-metansulfonski anhidrid (1.08 ml, 1.80 g, 1.25 mmola). Toj otopini dodana je kap po kap otopina keto estera (korak 2) (1.822 g, 5.115 mmola) u metilenkloridu (10 ml) kroz 0.33 h i reakcija je miješana kroz 48 h. Rezultirajuća prljavo bijela suspenzija prebačena je u okruglu tikvicu od 100 ml i koncentrirana in vacuo. Ostatak je suspendiran u dietileteru (50 ml) i filtriran pod vakuumom zbog uklanjanja soli. Filtrat je dalje razrijeđen dietileterom (50 ml), ispran ledeno hladnom otopinom HC1 (2 M) i solnom otopinom, te osušen iznad Na2CO3, filtriran i koncentriran in vacuo, čime je dobiven željeni triflat (1.64 g, 66 %) kao putenasti grudast prah prikladne čistoće za uporabu u sljedećem koraku bez daljnjeg čišćenja.
Korak 4. Priprava etil 2,6-bis(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilata
U kruškastu tikvicu od 25 ml štavljenje LiCl (0.136 g, 3.219 mmola), priključena je na visokovakuumsku liniju i zagrijavana grijaćim topom kojim je uklonjena suvišna voda. Tikvica je ostavljena da se ohladi na sobnu temperaturu, te je dodan tetrakis(trifenilfosfin)paladij(0) (0.124 g, 0.107 mmola) i THF (2 ml). Na tikvicu je pričvršćeno hladilo za refluksiranje i aparatura je pročišćena propuhavanjem dušika. Dodane su sekvencijalnim ubrizgavanjem otopina triflata (korak 3) (0.524 g, 1.073 mmola) u THF (2 ml) i tri-n-butiltijeva hidrida (0.32 ml, 0.34 g, 1.18 mmola). Rezultirajuća svjetla narančasta otopina zagrijavana je do 50 °C uz miješanje kroz 1 sat, na 60 °C kroz jedan sat, te na 65 °C kroz 1 sat. Reakcija je ostavljena da se ohladi do sobne temperature i ulivena je u 2 M HCl, miješana i ekstrahirana heksanom. Heksanska faza je osušena iznad MgSO4, filtrirana i koncentrirana, čime je dobiveno svjetlosmeđe ulje. Ulje je otopljeno u heksanu i isprano vodenom otopinom amonijeva fluorida. Rezultirajuća heksanska faza osušena je iznad MgSO4, filtrirana i koncentrirana in vacuo, čime je dobivena tamna žuta uljasta krutina koja se skrutnula u pahuljast prah (0.443 g). Ta je krutina očišćena vakuumskom kromatografijom (eluens: heksan-metilenklorid, 4:1), čime je dobiven etil 2,6-di-trifluorometil-2H-1-benzopiran-3-karboksilat (0.069 g, 19 %) kao bijela kristalična krutina prikladne čistoće za primjenu u sljedećem koraku.
Korak 5. Priprava 2,6-bis(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilne kiseline
Miješanoj otopini estera (korak 4) (0.065 g, 0.191 mmola) u THF-EtOH-H2O (7:2:1, 1 ml) dodana je otopina NaOH (0.084 ml, 0.210 mmola) u jednom obroku pri sobnoj temperaturi, te je ostavljeno da se miješa preko noći. Reakcija je djelomice koncentrirana in vacuo čime je dobiven blijedožuti bistri sirup. Sirup je razrijeđen vodom (5 ml) i solnom otopinom (l ml), te ispran dietileterom (3x5 ml). Rezultirajuća vodena faza propuhana je dušikom zbog uklanjanja tragova etera. Uz miješanje je vodenoj fazi dodana koncentrirana HCl, stoje prouzročilo tvorbu vrlo finog bijelog taloga. Ta suspenzija je ekstrahirana dietileterom i eter je osušen iznad Na2SO4, potom je filtrirana i koncentrirana polaganim uparavanjem pri atmosferskom tlaku. Rezultirajući produkt kristalizirao je iz heksana i etilacetata, čime je dobiven naslovni spoj (0.038 g, 64 %) kao fini putenasti prah: tal. 143.5-145.2 °C. 1H NMR (aceton-d6/300 MHz) 11.97-11.67 (br s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.77 (d, 1H, J = 8.5 Hz), 7.26 (d, 1H, J = 8.7 Hz), 5.96 (q, 1H, J = 7.0 Hz). FABLRMS m/z 311 (M-H). ESHRMSm/z 311.0107 (M-H, račun 311.0143).
PRIMJER 83
[image]
5,6,7-trikloro-2 (trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina
3,4,5-Triklorofenol je pretvoren u 3-etoksisalicilaldehid postupkom sličnim onome opisanom u Primjeru 11, korak 1. 4,5,6-Triklorosalicilaldehid pretvoren je u naslovni spoj postupkom sličnim onome opisanom u Primjeru 1: tal. 236.2-239.3 °C. 1H NMR (aceton-d6/300 MHz) 8.05 (s, 1H), 7.40 (s, 1H), 5.99 (q, 1H, J = 7.0 Hz). ESLRMS m/z 345 (M-H). ESHRMS m/z 344.9113 (M-H, račun 344.9100). Anal. Račun za C11H4Cl3F3O3 + 0.89 mas. % H2O: C, 37.68; H, 1.25: Cl, 30.33. Nađeno: C, 37.48; H, 1.25; Cl, 30.33.
PRIMJER 84
[image]
6,7,8-trikloro-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina
2,3,4-Triklorofenol pretvoren je u 3-etoksisalicilaldehid postupkom sličnim onome opisanom u Primjeru 11, korak 1. 3,4,5-Triklorosalicilaldehid pretvoren je u naslovni spoj postupkom sličnim onome opisanom u Primjeru 1: tal. 222.0-225.3 °C. 1H NMR (aceton-d6/300 MHz) 7.94 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 6.07 (q, 1H, J = 7.0 Hz). ESLRMS m/z 345 (M-H). EIHRMS m/z 344.9117 (M-H, račun 344.9100). Anal. Račun za C11H4Cl3F3O3 + 1.56 mas. % H2O: C, 37.43; H, 1.32; Cl, 30.13. Nađeno: C, 37.79; H, 0.93; Cl, 29.55.
PRIMJER 85
[image]
7-etil-2-trifluorometil-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina
3-Etilfenol je pretvoren u naslovni spoj postupkom sličnim onome opisanom u Primjeru 2: tal. 167.0-168.6 °C. 1H NMR (CDCl3/300 MHz) 7.84 (s, 1H), 7.15 (d, 1H, J = 7.5 Hz), 6.64 (m, 2H), 5.66 (q, 1H, J = 6.8 Hz), 2.63 (q, 2H, J = 7.7 Hz, J = 7.7 Hz), 1.24 (t, 3H, J = 7.7 Hz). Anal. Račun za C13H11F3O3: C, 57.36: H, 4.07. Nađeno: C, 57.25; H, 4.10.
PRIMJER 86
[image]
6-(metilsulfinil)-2-(trifluormetil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina
Korak 1. Priprava etil 6-(metilsulfinil)-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3–karboksilata
Etil 6-(metiltio)-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilat (Primjer 2, korak 2) (1.014 g, 3.18 mmola) u metilen-kloridu ohlađen je na -50 °C (suhi led-aceton). Uz miješanje je dodana meta-kloroperbenzojeva kiselina (0.91 g 60 %-tnog reagensa, 3.18 mmola) i reakcija je nastavljena kroz 3 sata. Vodena otopina NaHSO3 (40 ml 0.25 M) je ulivena u reakciju. Dodano je još metilenklorida, slojevi su promiješani i potom odijeljeni. Organska faza isprana je vodenom otopinom NaHSO3, vodenom zasićenom otopinom NaHCO3, solnom otopinom, osušena je iznad MgSO4, filtrirana i koncentrirana, čime je dobiveno ulje. Ulje je razrijeđeno izooktanom (2 ml) i koncentrirano, čime je dobiveno ulje koje je stajanjem kristaliziralo. Dodan je heksan, otopina je zagrijana i dodan je metilenklorid do djelomičnog otapanja. Nakon hlađenja i stajanja preko noći suspenzija je vakuumski filtrirana, čime je dobiven sulfoksidom supstituiran etilni ester (0.753 g, 71 %) u obliku bijelih iglica: tal. 92.2-98.4 °C. Taj ester bio je dovoljne čistoće za primjenu bez daljnjeg čišćenja.
Korak 2. Priprava 6-(metilsulfinil)-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilne kiseline
Miješanoj otopini estera (korak 1) (0.683 g, 2.043 mmola) u THF:EtOH:H20 (7:2:1; 4 ml) dodana je vodena otopina NaOH (0.98 ml, 2.5 M, 2.45 rnrnola). Nakon miješanja kroz 12 sati, reakcija je djelomice koncentrirana tn vacuo zbog uklanjanja organskih otapala. Ostatak je razrijeđen s H2O, ispran dietileterom, propuhan dušikom zbog uklanjanja tragova etera, te zakiseljen koncentriranom HCl, čime je dobivena uljasta suspenzija. Suspenzija je ekstrahirana dietileteron, a rezultirajuća organska faza osušena je iznad MgSO4, filtrirana, te razrijeđena heksanom. Nakon koncentriranja tn vacuo naslovna kiselina je dobivena kao ljepljivi bijeli prah (0.425 g, 68 %): tal. 148.3-151.0 °C. 1H NMR (aceton-d6/300 MHz) 7.99 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.76-7.68 (m, 1H), 7.24 (d, 1H, J = 8.3 Hz), 5.92 (q, 1H, J = 7.1 Hz), 2.73 (s, 3H). FABLRMS m/z 307 (M+H). ESHRMS m/z 305.0098 (M-H, račun 305.0095). Anal. Račun za C12H9F3O4S1: C, 47.06; H, 2.96; S, 10.47. Nađeno: C, 46.69; H,2.26; S, 10.45.
PRIMJER 87
[image]
5,8-dikloro-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina
2,5-Diklorofenol je pretvoren u 3,6-diklorosalicilaldehid postupkom sličnim onome opisanom u Primjeru 2, korak 1. 3,6-Diklorosalicilaldehid je pretvoren u naslovni spoj postupkom sličnim onome opisanom u Primjeru 11, korak 213: tal. 205.7-207.1 °C. 1H NMR (aceton-d6/300 MHz) 8.02 (s, 1H), 7.53 (d, 1H, J = 8.7 Hz), 7.22 (d, 1H, J = 8.7 Hz), 6.04 (q, 1H, J = 7.1 Hz) FABLRMS m/z 311 (M-H). ESHRMS m/z 310.9506 (M-H, račun 310.9490). Anal. Račun za C11H5Cl2F3OB + 0.63 mas. % H2O: C, 41.94; H, 1.67. Nađeno: C, 41.54; H, 1.27.
PRIMJER 88
[image]
6-(pentafluoroetil)-2-(trifluoroetil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina
Korak 1. Priprava etil 6-(pentafluoroetil)-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3–karboksilata
Kalijev pentafluoropropionat (0.476 g, 2.35 mmola) je otopljen u toluenu (6 ml) i DMF (6 ml). Posuda je bila opremljena s destilacijskom glavom, te je dodan Cul (0.471 g, 2.474 mmola) uz miješanje. Reakcija je zagrijana do 120 °C, pri čemu je destilacijom uklonjen toluen. Dodan je etil 6-jodo-2-(trifluorometil-2H-1-benzopiran-3-karboksilat (Primjer 72, korak 3) (0.469 g, 1.178 mmola) i reakcija je zagrijavana na 150 °C kroz 2 sata. Reakcija je ostavljena da se ohladi na sobnu temperaturu, te je raspodijeljena između dietiletera i H2O. Organska faza je osušena iznad MgSO4, filtrirana i koncentrirana in vacuo. Rezultira]ući ostatak je očišćen vakuumskom kromatografijom (silikagel 60, eluens: heksan-etilacetat, 8:1) čime je dobiven, nakon koncentriranja otopine, željeni ester (0.096 g, 21%) kao putenasta kruta masa prikladne čistoće za uporabu bez daljnjeg čišćenja: 1H NMR (aceton-d6/300 MHz) 8.04 (s, 1H), 7.91 (d, 1H, J = 2.2 Hz), 7.74 (dd, 1H, J = 8.7, 2.2 Hz), 6.00 (q, 1H, J = 7.1 Hz), 4.42-4.24 (m, 2H), 1.34 (t, 3H, J = 7.3 Hz).
Korak 2. Priprava 6-(pentafluoroetil)-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilne kiseline
Miješanoj otopini etilestera (korak 1) (0.090 g, 0.231 mmol) u THF:EtOH:H2O (7:2:1) (4 ml) dodana je vodena otopina NaOH (0.11 ml, 2.5 M). Nakon miješanja kroz 16 sati, reakcija je djelomice koncentrirana in vacuo zbog uklanjanja organskih otapala, razrijeđena s H2O, te isprana dietileterom. Rezultirajuća vodena faza zakiseljena je koncentriranom HC1, ekstrahirana dietileterom, osušena iznad MgSO4, filtrirana i koncentrirana in vacuo čime je dobiveno ulje. Ulje je očišćeno vakuumskom kromatografijom (silicagel, heksan-etilacetat, 3:1 s 5 %-tnom octenom kiselinom). Tim je postupkom dobivena naslovna kiselina (0.020 g, 24 %) kao bijeli prah: tal. 162.3-164.7 °C. 1H NMR (aceton-d6/300 MHz) 8.05 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.74 (d, 1H, J = 8.7 Hz), 7.29 (d, 1H, J = 8.7 Hz), 5.97 (q, 1H, J = 6.8 Hz). FABLRMS m/z 361 (M-H). ESHRMS m/z 361.0111 (M-H, račun 361.0094).
PRIMJER 89
[image]
6-(1,1-dimetiletil)-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina
4-Tert-butilfenol pretvoren je u naslovni spoj postupkom sličnim onome opisanom u Primjeru 2: tal. 170.6-173.2 °C. 1H NMR (aceton-dg/300 MHz) 7.89 (s, 1H), 7.5-7.4 (m, 2H), 6.93 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 5.76 (q, 1H, J = 7.2 Hz), 1.3 (s, 9H). Anal. Račun za C15H15O3F3: C, 60.00; H, 5.04. Nađeno: C, 59.93; H, 5.12.
PRIMJER 90
[image]
5-(hidroksimetil)-8-metil-2-(trifluorometil)-2H-pirano[2,3-c]-piridine-3-karboksilna kiselina
3-Hidroksilmetil-5-metil-4-formilpiridin je pretvoren u naslovni spoj postupkom sličnim onome opisanom u Primjeru 1: tal. 76.1-80.1 °C. 1H NMR (aceton-d6/300 MHz) 8.15 (s, 2H), 5.93 (q, 1H, J = 7.2 Hz), 1.3 (s, 9H), 5.30 (br s, 1H), 4.79 (br s, 1H), 2.41 (s, 3H). ESHRMS m/z 288.0485 (M+H, račun 288.0483).
PRIMJER 91
[image]
2-(trifluorometil)-6-[(trifluorometil)tio]-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina
4-(Trifluorometoksi)fenol je pretvoren u 5-(trifluorometoksi)-salicilaldehid postupkom sličnim onome opisanom u Primjeru 2, korak 1. 5-(Trifluorometoksi)salicilaldehid pretvoren je u naslovni spoj postupkom sličnim onome opisanom u Primjeru 11, korak 2 i 3: tal. 139.1-143.2 °C. 1H NMR (aceton-d6/300 MHz) 7.95 (s, 1H), 7.68 (d, 2H, J = 2.4 Hz), 7.71-7.75 (m, 1H), 6.93 (d, 1H, J = 8.7 Hz), 5.91 (q, 1H, J= 6.9 Hz). Anal. Račun za C12H6O3F3S: C, 41.87; H, 1.76. Nađeno: C, 41.94: H, 1.84.
PRIMJER 92
[image]
6-(trifluorometil)-6H-1,3-dioksolo[4,5-g][1]benzopiran-7-karboksilna kiselina
4-Tert-butilfenol pretvoren je u naslovni spoj postupkom sličnim onome opisanom u Primjeru 2: tal. 245.8-247.8 °C. 1H NMR (aceton-d6/300 MHz) 7.77 (s, 1H), 6.95 (s, 1H), 6.12 (s, 1H), 6.05 (d, 2H, J = 0.90 Hz), 5.91 (q, 1H, J= 7.2 Hz). Anal. Račun za C12H7O5F3: C, 50.01; H, 2.45. Nađeno: C, 50.02; H, 2.50.
PRIMJER 93
[image]
8-etoksi-2-trifluorometil-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina
2-Etoksifenol je pretvoren u 3-etoksisalicilaldehid postupkom sličnim onome opisanom u Primjeru 11, korak 1. 3-Etoksisalicilaldehid pretvoren je u naslovni spoj postupkom sličnim onome opisanom u Primjeru 1: tal. 159.4-160.9 °C. 1H NMR (aceton-d6/300 MHz) 7.86 (s, 1H), 6.97-7.14 (m, 3H), 5.83 (q H-F, J = 7.2 Hz), 4.12 (q, 2H, J = 7.2 Hz), 1.38 (t, 3H, J = 7.2 Hz). FABHRMS m/z 289.0656 (M+H, račun 269.0686). Anal. Račun za C13H11F3O4: C, 54.17; H, 3.85. Nađeno: C, 54.06; H, 3.83.
PRIMJER 94
[image]
6-kloro-2,7-bis(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina
4-Kloro-3-(trifluorometil)fenol pretvoren je u naslovni spoj postupkom sličnim onome opisanom u Primjeru 11: tal. 180.9-182.4°C. 1H NMR (aceton-d6/300 MHz) 7.96 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.47 (s, 1H), 5.96 (q, 1H, J= 6.8 Hz), 2.50 (s, 3H). FABLRMS m/z 345 (M-H). FABHRMS m/z 344.9767 (M-H, 344.9753). Anal. Račun za C12H5ClF6O3: C, 41.58; H, 1.45; Cl, 10.23. Nađeno: C, 41.57; H, 1.50; Cl, 10.33.
PRIMJER 95
[image]
5-metoksi-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina
6-Metoksisalicilaldehid je pretvoren naslovni spoj postupkom sličnim onome opisanom u Primjeru 11, korak 2 i 3: tal. 204.5-206.7°C. 1H NMR (aceton-d6/300 MHz) 8.08 (s, 1H), 7.38 (dd, 1H, J = 8.5 Hz 8.3 Hz), 6.74 (d, 1H, J = 8.5 Hz), 6.65 (d, 1H, J = 8.3 Hz), 5.80 (q, 1H, J = 7.2 Hz), 3.94 (s, 3H). FABLRMS m/z 273 (M-H). EIHRMS m/z 274.0444 (M+, račun 274.0453). Anal. Račun za C12H9F3O4: C, 52.57; H, 3.31. Nađeno: C, 52.47; H, 3.34.
PRIMJER 96
[image]
6-benzoil-2-(trifluormetil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina
Korak 1. Priprava etil 6-benzoil-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilata
Etil 2-(trifluorornetil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilat (Primjer 10, korak 1) (1.59 g, 5.8 mmola) otopljen je u 1,2-dikloroetanu (3 ml) i dodan u suspenziju aluminijeva klorida (2.59 g, 19.4 mmola) u 1,2-dikloroetanu (3 ml) ohlađenu na 0°C. Otopina benzoil-klorida (1.01 g, 7.2 mmola) u 1,2-dikloroetanu (3 ml) dodana je i reakcija je ugrijana na 80 °C, te miješana kroz 4 sata. Otopina je ulivena u 3 M HCl i led, te ekstrahirana etilacetatom. Etilacetatni slojevi su kombinirani, isprani sa 3 M HCl, zasićenim natrijevim bikarbonatom, solnom otopinom, potom osušeni iznad MgSO4, te koncentrirani in vacuo. Kruti ester očišćen je vakuumskom kromatografijom na silikagelu (uz 1:9 etilacetat/heksan kao eluens) čime je dobiven ester kao bijela kristalična krutina (0.26 g, 12%):tal. 114.7-116.1 °C. 1H NMR (CDCl3/300 MHz) 7.82 (dd, 1H, J = 8.5 Hz 2.0 Hz), 7.76 (m, 4H), 7.61 (m, 1H), 7.50 (m, 2H), 7.09 (d, 1H, J = 8.7 Hz), 5.79 (q, 1H, J = 6.6 Hz), 4.34 (m, 2H), 1.36 (t, 3H, J =7.2 Hz).
Korak 2. Priprava 6-benzoil-2-trifluorometil-2H-1-benzopiran-3-karboksilne kiseline
Ester iz koraka 1 (0.24 g, 0.64 mmola) otopljen u THF (2 ml) i etanolu (2 ml), obrađen je sa 2.5 M natrijevim hidroksidom (1.5 ml, 3.8 mmola), te je miješan pri sobnoj temperaturi kroz 4.3 sata. Reakcijska smjesa je koncentrirana in vacuo, zakiseljena sa 3 M HCl čime je dobivena krutina. Krutina je sakupljena filtriranjem i prekristalizirana je iz etanol-vode, čime je dobivena bijela krutina (0.14 g, 64 %): tal. 269.8-270.8 °C. 1H NMR (aceton-d6/300 MHz) 8.04 (s, 1H), 7.99 (d, 1H, J= 2.0 Hz), 7.88 (dd, 1H, J= 8.5 Hz 2.0 Hz), 7.79 (m, 2H), 7.68 (m, 1H), 7.57 (m, 1H), 7.23 (d, 1H, J= 8.6 Hz), 5.98 (q, 1H, J = 7.0 Hz). FABLRMS m/z 347 (M-H). ESHRMS m/z 347.0560 (M-H, račun 347.0531). Anal. Račun za C18H11F3O4: C, 62.08; H, 3.18. Nađeno: C, 61.48; H, 3.22.
PRIMJER 97
[image]
6-(4-klorobenzoil)-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina
2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina pripravljena je analogno postupku opisanom u Primjeru 96: tal. 268.3-269.4 °C. 1H NMR (aceton-d6/300MHz) 8.03 (s, 1H), 7.99 (d, 1H, J =2.0 Hz), 7.89 (dd, 1H, J= 8.5 Hz, 2.0 Hz), 7.81 (d, 2H, J= 8.5 Hz), 7.62 (d, 2H, J = 8.5 Hz), 7.23 (d, 1H, J = 8.5 Hz), 5.98 (q, 1H, J = 7.1 Hz). FABLRMS m/z 381 (M-H). ESHRMS m/z 381.0135 (M-H, račun 381.0141). Anal. Račun za C18H10ClF3O4: C, 56.49; H, 2.63; Cl, 9.26. Nađeno: C, 56.35; H, 2.66; Cl, 9.34.
PRIMJER 98
[image]
6-(4-hidroksibenzoil)-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina
2H-1-Benzopiran-3-karboksilna kiselina pripravljena je analogno postupku opisanom u Primjeru 96: tal. 234.0-239.5 °C. 1H NMR (aceton-d6/300 MHz) 8.03 (s, 1H), 7.92 (d, 1H, J = 2.0 Hz), 7.83 (dd, 1H, J = 8.5 Hz 2.0 Hz), 7.74 (d, 2H, J = 8.7 Hz), 7.20 (d, 1H, J = 8.5 Hz), 7.00 (d, 1H, J = 8.7 Hz), 5.94 (q, 1H, J = 7.1 Hz). ESHRMS m/z 363.0471 (M-H, račun 363.0480).
PRIMJER 99
[image]
6-fenoksi-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina
4-Fenoksifenol je pretvoren u 5-fenoksisalicilaldehid postupkom sličnim onome opisanom u Primjeru 2, korak 1. 5-Fenoksisalicilaldehid pretvoren je u naslovni spoj postupkom sličnim onome opisanom u Primjeru 11, korak 2 i 3: tal. 184.9-186.4 °C. 1H NMR (aceton-d6/300 MHz) 7.90 (s, 1H), 7.39 (m, 2H), 7.20 (d, 1H, J= 2.0 Hz), 7.08 (m, 3H), 7.02 (m, 2H), 5.98 (q, 1H, J = 7.2 Hz). FABLRMS m/z 335 (M-H). FABHRMS m/z 337.0663 (M+H, račun 337.0687). Anal. Račun za C17HHF3O4: C, 60.72; H, 3.30. Nađeno: C, 60.62: H, 3.29.
PRIMJER 100
[image]
8-kloro-6-(4-klorofenoksi)-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina
Korak 1. Priprava 5-fenokslsalicilaldehida
Etil-magnezijev bromld (67.5 ml približno 3.0 M otopine u dietileteru, 202.5 mmola) dodan je u toluen (50 ml). Dodana je otopina 4-fenoksifenola (25.00 g, 134.26 mmola) u dietileteru (35 ml), stoje rezultiralo razvijanjem plina. Reakcija je ugrijana do 50 °C, čime je prouzročena destilacija dietiletera. Dodan je toluen (300 ml), HMPA (23.4 ml, 24.059 g, 134.26 mmola) i para-formaldehid (10.07 g, 335.65 mmola), te je reakcija zagrijavana na 85°C kroz 4 sata. Reakcija je ohlađena na sobnu temperaturu te zakiseljena sa 2 M HCl. Rezultirajući slojevi su odvojeni i organska faza je sakupljena. Organska faza je isprana solnom otopinom. Kombinirane vodene faze ekstrahirane su metilenkloridom. Organske faze kombinirane su, osušene iznad MgSO4, filtrirane i koncentrirane in vacuo, čime je dobiveno žuto ulje. Ulje je očišćeno vakuumskom kromatografijom (heksan-etilacetat, 95:5). Koncentriranjem željenih frakcija in vacuo dobiven je salicilaldehid kao blijedo žuti prah (12.0 g, 42 %) prikladne čistoće za uporabu u sljedećem koraku.
Korak 2. Priprava 3-kloro-5-(4-klorofenoksi)salicilaldehida
Miješanoj otopini salicilaldehida (korak 1) (0.981 g, 4.58 mmola) u octenoj kiselini (20 ml) dodan je klorov plin pomoću cijevi, do zadržavanja žute boje klora. Nakon miješanja kroz četiri sata pri sobnoj temperaturi reakcija je propuhana dušikom i razrijeđena vodom (50 ml). Rezultirajuća uljasta suspenzija ekstrahirana je metilenkloridom. Metilenkloridna faza isprana je otopinom natrijeva bisulfita, osušena iznad MgSO4, filtrirana i koncentrirana m vacuo, čime je dobiven diklorirani salicilaldehid kao žuto ulje (0.66 g, 51 %) prikladne čistoće za uporabu u sljedećim koracima bez daljnjeg čišćenja.
Korak 3. Priprava etil 8-kloro-6-(4-klorofenoksi)-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilata
Smjesa dikloriranog salicilaldehida (korak 2) (0.66 g, 2.3 mmol), trietilamina (0.49 g, 4.8 mmola), etil 4,4,4-trifluoro-krotonata (0.59 g, 3.5 mmola) u dimetilsulfoksidu (5 ml) zagrijavana je na 85 °C kroz 3.5 sati. Reakcija je ostavljena da se ohladi na sobnu temperaturu, te je razrijeđena etilacetatom (50 ml). Rezultirajuća smjesa isprana je sa 3 M HC1 (50 ml), vodenom otopinom kalijeva karbonata (10 mas. %, 2 x 30 ml) i solnom otopinom. Organska faza je osušena iznad MgSO4, filtrirana i koncentrirana in vacuo, čime je dobiveno smeđe ulje. To je ulje očišćeno vakuumskom silikagelnom kromatografijom (heksan-etilacetat, 9:1), čime je dobiven supstituirani 2H-1-benzopiran (0.39 g, 39 %) prikladne čistoće za uporabu u sljedećim koracima bez daljnjeg čišćenja.
Korak 4. Priprava 8-kloro-6-(4-klorofenoksi)-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilne kiseline
Otopini supstituiranog 2H-1-benzopiranskog etilnog estera (korak 3) (0.37 g, 0.85 mmola) u smjesi etanol-THF (4 ml, 1:1) dodana je otopina natrijeva hidroksida (2 ml, 2.5 M, 5 mmola). Nakon miješanja kroz šest sati, smjesa je koncentrirana in vacuo. Zakiseljavanjem smjese sa 3 M HCl dobivena je krutina koja je sakupljena vakuumskim filtriranjem. Ta je krutina prekristalizirana iz etanol-vode, čime je dobiven naslovni spoj u obliku žutih kristala (0.134 g, 38 %): tal. 227.9-228.9 °C. 1H NMR (aceton-d6/SCO MHz) 7.93 (s, 1H), 7.42 (d, 2H, J = 6.9 Hz), 7.24 (s, 2H), 7.12 (d, 2H, J = 8.9 Hz), 5.97 (q, 1H, J = 7.1 Hz). FABLRMS m/z 403 (M-H). FABHRMS m/z 405.9790 (M+H, račun 405.9801). Anal. Račun za C17H9Cl2F3O4 + 2.33 % H2O: C, 49.22; H, 2.45. Nađeno: C, 49.19; H, 2.27.
PRIMJER 101
[image]
2-(trifluorometil)-6-(4-(trifluorometil)fenoksi)-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina
4-(4-Trifluorometilfenil)fenol pretvoren je u 5-(4-trifluoro-metilfenil)salicilaldehid postupkom sličnim onome opisanom u Primjeru 2, korak 1. 5-(4-Trifluorometilfenil)salicilaldehid je pretvoren u naslovni spoj postupkom sličnim onome opisanom u Primjeru 11, korak 2 i 3: tal. 153.5-154.4 °C. 1H NMR (aceton-d6/300 MHz) 7.91 (s, 1H), 7.71 (d, 2H, J= 6.9 Hz), 7.33 (s, 1H, J = 2.8 Hz), 7.15 (m, 4H), 5.86 (q, 1H, J = 7.1 Hz). FABLRMS m/z 403 (M-H). ESHRMS m/z 403.0399 (M-H, račun 403.0405). Anal. Račun za C18H10F6O4: C, 53.48; H, 2.49. Nađeno: C, 53.52; H, 2.55.
PRIMJER 102
[image]
8-(1-metiletil)-2-trifluorometil-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina
4-(4-Metoksifenil)fenol je pretvoren u naslovni spoj postupkom sličnim onome opisanom u Primjeru 2: tal. 210.5-211.5 °C. 1H NMR (aceton-d6/300 MHz) 7.86 (s, 1H), 7.35 (d, 1H, J = 7.7 Hz), 7.26 (s, 1H, J = 7.5 Hz), 7.04 (t, 1H, J = 7.7 Hz), 5.85 (q, 1H, J = 7.2 Hz), 3.33 (sept, 1H, J = 7.1 Hz), 1.25 (d, 6H, J =7.1 Hz). Anal. Račun za C14H13F3O3: C, 56.74; H, 4.58. Nađeno: C, 58.65; H, 4.60.
PRIMJER 103
[image]
6-kloro-8-(1-metiletil)-2-trifluorometil-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina
8-(1-Metiletil)-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina (Primjer 6) pretvorena je u naslovni spoj postupkom sličnim onome opisanom u Primjeru 9: tal. 165.4-189.2 °C. 1H NMR (aceton-d6/300 MHz), 7.67 (s, 1H), 7.38 (d, 1H, J = 2.4 Hz), 7.34 (d, 1H, J = 2.4 Hz), 5.90 (q, 1H, J = 7.3 Hz), 3.31 (m, 1H) , 1.24 (d, 6H, J= 6.8 Hz). Anal. Račun za C15H14ClF3O3: C, 52.43; H, 3.77; Cl, 11.05. Nađeno: C, 52.58; H, 3.79; Cl, 10.96.
PRIMJER 104
[image]
6-(4-klorofenoksi)-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina
2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina pripravljena je iz 6-fenoksi-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilne kiseline (Primjer 99) kao ishodnog materijala postupkom sličnim onome opisanom u Primjeru 9: tal. 140.5-142.5 °C. 1H NMR (aceton-de/300 MHz) 7.90 (s, 1H), 7.39 (d, 2H, J = 9.1 Hz), 7.25 (d, 1H, J = 2.6 Hz) 7.01-7.15 (m, 4H), 5.65 (q, 1H, J = 7.2 Hz). FABLRMS m/z 370 (M+). ESHRMS m/z 369.0130 (M-H, račun 369.0141). Anal. Račun za C17H10ClF3O4 + 0.96 % H2O: C, 54.55; H, 2.60. Nađeno: C, 54.38; H, 2.90.
PRIMJER 105
[image]
6-kloro-2-(trifluorometil)-6-[4-(trifluorometil)fenoksi]-2H-1-benzopiran-3 -karboksilna kiselina
Benzopiran-3-karboksima kiselina pripravljena je uz primjenu 2-(trifluorometil)-6-[4-(trifluorometil)fenoksi]-2H-1-benzopiran-3-karboksilne kiseline (Primjer 101) kao ishodnog materijala postupkom sličnim onome opisanom u Primjeru 100: tal. 223.7-226.0 °C. 1H NMR (aceton-de/300 MHz) 7.94 (s, 1H), 7.74 (d, 2H, J = 8.5 Hz), 7.35 (m, 2H) 7.25 (d, 2H, J = 8.5 Hz), 6.00 (q, 1H, J = 7.0 Hz). FABLRMS m/z 437 (M-H). ESHRMS m/z 437.00OO (M-H, račun 437.0015). Anal. Račun za C18H9ClF6O4: C, 49.28; H, 2.07; Cl, 8.08. Nađeno: C, 49.42; H, 2.12; Cl, 8.17.
PRIMJER 106
[image]
3-(trifluorometil)-3H-benzofuro[3,2-f|[l]benzopiran-2-karboksilna kiselina
2-Hidroksidibenzofuran je pretvoren u naslovni spoj postupkom sličnim onome opisanom u Primjeru 2: tal. 253.5-254.6 °C. 1H NMR (aceton-d6/300 MHz) 8.54 (s, 1H), 8.23 (s, 1H, J = 7.5 Hz), 1.71 (s, 1H), 7.62 (m, 1H), 7.50 (m, 1H), 7.23 (d, 1H, J = 8.9 Hz), 5.95 (q, 1H, J = 7.3 Hz). FABLRMS m/z 333 (M-H) ESHRMS m/z 333.0401 (M-H, račun 333.0375). Anal. Račun za C17H9F3O4: C, 61.09; H, 2.71. Nađeno: C, 60.95; H, 2.80.
PRIMJER 107
[image]
6-kloro-9-cijano-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina
Korak 1. Priprava etil 6-kloro-8-(hidroksiiminometil)-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilata
Hidroksilamin hidroklorid (1.30 g, 18.7 mmola), natrijev acetat (1.50 g, 19.4 mmola), i smjesa etanol-voda (80:20, 15 ml) miješani su pri sobnoj temperaturi kroz 0.4 sata. Aldehid (Primjer 76, korak 3) (3.07 g, 9.0 mmola) je otopljen u otopini etanol-voda (4:1, 25 ml) i dodan toj smjesi, te je miješano pri 100°C kroz 1 sat. Reakcija je filtrirana vruća i flltrat je ostavljen da se ohladi na sobnu temperaturu. U filtratu je kristalizirala narančasta krutina, koja je sakupljena vakuumskim filtriranjem. Krutina je otopljena u etilacetatu, te je otopina isprana vodom, solnom otopinom, potom osušena iznad MgSO4 i koncentrirana in vacuo. Rezultirajuća krutina prekristalizirana je iz etilacetat-heksana čime je dobiven oksim kao putenasti prah (1.50 g, 47 %): tal. 186.6-187.6 °C. 1H NMR (aceton-d6/300 MHz) 10.87 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.77 (d, 1H, J = 2.6 Hz), 7.60 (d, 1H, J = 2.6 Hz), 6.02 (q, 1H, J = 7.1 Hz), 4.35 (m, 2H), 1.34 (t, 3H, J= 7.0 Hz).
Korak 2. Priprava etil 6-kloro-8-cijano-2-trifluorometil-2H-1-benzopiran-3 –karboksilata
Oksim iz koraka 1 (0.61 g, 1.7 mmola) i acetanhidrid (6 ml) miješani su pri 140 °C kroz 6.3 sati. Reakcija je ulivena u vodu, ekstrahirana etilacetatom, isprana zasićenom otopinom NaHCO3, solnom otopinom, te osušena iznad MgSO4, i koncentrirana in vacuo, čime je nastalo smeđe ulje (1.09 g). Ulje je očišćeno vakuumskom kromatografijom (10:1; heksan:etilacetat) čime je nakon koncentriranja dobiven naslovni spoj kao bijela krutina (0.51 g, 88 %): tal. 114.6-115.6 °C. 1H NMR (CDCl3/300 MHz) 7.65 (s, 1H), 7.53 (d, 1H, J = 2.4 Hz), 7.44 (d, 1H, J= 2.4 Hz), 5.87 (q, 1H, J = 6.4 Hz), 4.36 (m, 2H), 1.37 (t, 3H, J= 6.5 Hz).
Korak 3. Priprava 6-kloro-8-cijano-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilne kiseline
Ester iz koraka 2 (0.51 g, 1.5 mmola) otopljen je u THF (5 ml) i etanolu (5 ml), obrađen sa 2.5 M natrijevim hidroksidom (1.2 ml, 3.0 mmola), te miješan pri sobnoj temperaturi kroz 1.5 sati. Reakcijska smjesa je koncentrirana in vacuo, zakiseljena sa 3 M HCl, ekstrahirana etilacetatom, isprana vodom, solnom otopinom, osušena iznad MgSO4, koncentrirana in vacuo, te prekristalizirana iz dietileter/heksana, čime je dobiven bijeli prah (0.10 g, 21 %): tal. 238.1-239.7 °C. 1H NMR (aceton-dg/300 MHz) 7.97 (s, 1H), 7.92 (d, 1H, J = 2.4 Hz), 7.89 (d, 1H, J = 2.4 Hz), 6.14 (q, 1H, J = 6.6 Hz). FABLRMS m/z 302 (M-H). ESHRMS m/z 301.9819 (M-H, račun 301.9832). Anal. Račun za C12H5ClF3NO3: C, 47.47: H, 1.66; N, 4.61. Nađeno: C, 47.41; H, 1.70; N, 4.55.
PRIMJER 108
[image]
6-kloro-8-[(hidroksiimino)metil]-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina
2H-1-Benzopiran-3-karboksilna kiselina pripravljena je iz etilestera (Primjer 107, korak 2) postupkom sličnim onome opisanom u Primjeru 1, korak 2: tal. 246.9-247.9 °C. 1H NMR (aceton-d6/300 MHz) 10.90 (brs, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.78 (d, 1H, J = 2.6 Hz), 7.61 (d, 1H, J = 2.6 Hz), 5.98 (q, 1H, J = 7.0 Hz). FABLRMS m/z 320 (M-H). ESHRMS m/z 319.9959 (M-H, račun 319.9937). Anal. Račun za C12H7ClF3NO4: C, 44.81; H, 2.19; N, 4.35. Nađeno: C, 44.92: H, 2.25; N, 4.26.
PRIMJER 109
[image]
6-kloro-8-(hidroksimetil)-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina
2H-1 -Benzopiran-3-karboksilna kiselina pripravljena je postupkom sličnim onome opisanom u Primjeru 80, primjenom karboksilne kiseline (Primjer 76, korak 4) kao ishodnog materijala: tal. 174.6-178.9 °C. 1H NMR (aceton-d6/30O MHz) 7.90 (s, 1H), 7.57 (d, 1H, J = 2.6 Hz), 7.47 (d, 1H, J = 2.6 Hz). 5.67 (q, 1H, J = 7.0 Hz), 4.70 (s, 2 Hz). FABLRMS m/z 309 (M+H). ESHRMS m/z 306.9981 (M-H, račun 306.9965). Anal. Račun za C12H8ClF3O3 (3.81 mas. % H2O): C, 47.37; H, 3.08. Nađeno: C, 47.33: H, 2.82.
PRIMJER 110
[image]
8-(1H-benzimidazol-2-il)-6-kloro-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina
Korak 1. Priprava etil 8-(lH-benzimidazol-2-il)-6-kloro-2-(trifluorometll)-2H-1-benzopiran-3-karboksilata Otopina aldehida (Primjer 76, korak 3) (0.33 g, 0.99 mmola) i 1,2-fenilenediamina (0.11 g, 1.02 mmola) u nitrobenzenu (20 ml) grijana je na 150 °C kroz 1.8 sati. Reakcijska smjesa je ekstrahirana etilacetatom, isprana solnom otopinom, osušena iznad MgSO4, i koncentrirana in vacuo, te očišćena vakuumskom kromatografijom na silikagelu (uz 1:9 etilacetat/heksan kao eluens), čime je dobiven ester kao smeđa krutina (0.18 g, 43 %), koji je uporabljen u sljedećem koraku bez daljnjeg čišćenja.
Korak 2. Priprava 8-(1H-benzimidazol-2-il)-6-kloro-2-trifluorometil-2H-1-benzopiran-3-karboksilne kiseline
Ester iz koraka 1 (0.19 g 1.5 mmola) otopljen je u THF (5 ml) i etanolu (5 ml), obrađen sa 2.5 M natrijevim hidroksidom (2.6 ml, 6.5 mmola), te miješan pri sobnoj temperaturi kroz 1.7 sati. Reakcijska smjesa je koncentrirana in vacuo, zakiseljena sa 3 M HCl, filtrirana i prekristalizirana iz etanol-vode, čime je nastala putenasta krutina (0.09 g, 52 %): tal. >300 °C. 1H NMR (aceton-d6/300 MHz) 8.59 (d, 1H, J= 2.6 Hz), 8.03 (s, 1H), 7.73 (d, 1H, J = 2.6 Hz), 7.67 (brs, 2H), 7.28 (m, 2H), 6.13 (q, 1H, J = 6.8 Hz). FABLRMS m/z 395 (M-H(37Cl)). ESHRMS m/z 393.0262 (M-H, račun 393.0254). Anal. Račun za C18H10ClF3N2O3 (2.86 mas. % H2O): C, 53.19; H, 2.80; N, 6.89. Nađeno: C, 53.22; H, 2.90; N, 6.80.
PRIMJER 111
[image]
7-(1,1-dimetiletil)-2-(pentafluoroetil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina
Korak 1. Priprava etil 3-hidroksi-4,4,5,5,5-pentafluoropentanoata
Otopina etil 4,4,5,5,5-pentafluoro-3-okso-pentanoata (41.32 g, 0.18 mola) u dietileteru (10 ml) ohlađena je na 0°C i obrađena s NaOH (7.09 g, 0.19 mola). Reakcija je ostavljena da se ugrije do sobne temperature, te je miješana kroz 2 sata prije gašenja sa 1 M HCl (200 ml). Slojevi su odvojeni i vodeni sloj je ekstrahiran dietileterom. Kombinirani organski slojevi isprani su sa 1 M HCl, solnom otopinom, osušeni iznad MgSO4, i koncentrirani tn vacuo, čime je dobiven hidroksiester kao bistro ulje (46.40 g) koje je uporabljeno u sljedećem koraku bez daljnjeg čišćenja.
Korak 2. Priprava etil 4,4,5,5,5-pentafluoro-2-pentenoata
Hidroksiester iz koraka 1 (46.40 g, 0.18 mola) miješan je pri 120 °C sa P205 (25.59 g, 0.09 mola) kroz 2.6 sati, potom destiliran uz vakuum (95 torra, 45-64 °C), čime je dobiven ester kao bistro ulje (13.70 g, 35 %): 1H NMR (CDC13/300 MHz) 6.78 (m, 1H), 6.57 (dt, 1H, J= 15.9 Hz 2.0 Hz), 4.30 (q, 2H, J= 7.3 Hz), 1.34 (t, 3H, J = 7. 1 Hz).
Korak 3. Priprava etil 7-(1,1 -dimetiletil)-2-(pentafluoroetil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilata
Smjesa 4-tert-butilsalicilaldehida iz Primjera 8, korak 1 (1.15 g, 6.4 mmola) i etilestera iz koraka 2 (1.59 g, 7.3 mmola) otopljena je u bezvodnom DMF (4 ml). Uz miješanje je dodan K2CO3 (1.10 g, 9.0 mmola), što je prouzročilo da reakcija postane tamnocrvena. Reakcija je miješana pri sobnoj temperaturi kroz 100 sati, zakiseljena sa 3 M HCl, razrijeđena etilacetatom i isprana zasićenom otopinom NaHCO3, potom solnom otopinom, osušena iznad MgSO4, filtrirana i koncentrirana in vacuo, čime je dobiveno smeđe ulje. To je ulje čišćeno vakuumskom kromatografijom na silikagelu, uz eluiranje sa 10 %-tnim etilacetat/heksanom, čime je dobiveno žuto ulje (1.72 g, 70 %): 1H NMR (CDCl3/300 MHz) 7.76 (s, 1H), 7.14 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 7.04 (dd, 1H, J = 8.1 Hz 1.8 Hz), 6.94 (s, 1H), 5.92 (dd, 1H, J= 22.4 Hz 3.0 Hz), 4.32 (m, 2H), 1.35 (t, 3H, J= 7.2 Hz), 1.30 (s, 9H).
Korak 4. Priprava 7-(1,1-dimetiletil) -2-(pentafluoroetil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilne kiseline
Ester iz koraka 3 (1.58 g, 4.20 mmola) otopljen je u THF (3 ml) i etanolu (3 ml), obrađen sa 2.5 M natrijevim hidroksidom (2 ml, 5 mmola), te miješan pri sobnoj temperaturi kroz 23.3 sata. Reakcijska smjesa je koncentrirana in vacuo, zakiseljena sa 3 M HCl, čime je dobivena suspenzija. Krutina je sakupljena filtracijom i prekristalizirana iz etanol-vode, čime je dobivena žuta krutina (0.76 g, 52 %): tal. 171.0-173.5 °C. 1H NMR (aceton-d6/300 MHz) 7.93 (s, 1H), 7.39 (d, 1H, J= 8.1 Hz), 7.18 (dd, 1H, J = 8.1 Hz 1.8 Hz), 7.02 (s, 1H), 6.01 (dd, 1H, J = 23.1 Hz 3.2 Hz), 1.32 (s, 9 H). FABLRMS m/z 351 (M+H). EIHRMS m/z 350.0945 (M+, račun 350.0941). Anal. Račun za C16H15F5O3: C, 54.86; H, 4.32. Nađeno: C, 54.88; H, 4.32.
PRIMJER 112
[image]
6-kloro-8-(metoksimetil)-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina
Korak 1. Priprava etil 6-kloro-8-(hidroksimetil)-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilata
Suspenzija aldehida (Primjer 75, korak 1) (4.78 g, 14.3 mmola) ohlađena je na 0°C i obrađena s NaBH4 (0.33 g, 4.8 mmola). Otopina je miješana kroz 10 minuta, a potom ugašena sa 3 M HCl, ekstrahirana etilacetatom, isprana zasićenom otopinom NaHCO3, solnom otopinom, osušena iznad MgSO4, i koncentrirana in vacuo, čime je dobivena smeđa krutina, koja je filtrirana kroz podlogu od silikagela, čime je nastao alkohol kao smeđa krutina (3.60 g, 75%) 1H NMR (CDCl3/300 MHz) 7.66 (s, 1H), 7.41 (d, 1H, J= 2.4 Hz), 7.17 (d, 1H, J= 2.4 Hz), 5.75 (q, 1H, J = 6.8 Hz), 4.71 (s, 2H), 4.33 (m, 2H), 1.85 (brs, 1H), 1.36 (t, 3H, J = 7.1). Taje krutina uporabljena u sljedećem koraku bez daljnjeg čišćenja.
Korak 2. Priprava etil 6-kloro-8-(metoksimetil)-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilata
Alkohol iz koraka 1 (0.44 g, 1.3 mmola), srebrov triflat (0.36 g, 1.4 mmola) i 2,6-di-tert-butilpiridin (0.37 g, 1.9 mmola) otopljeni su u metilenkloridu (3 ml), ohlađeni do 0°C i obrađeni s metiljodidom (0.40 g, 2.8 mmola). Reakcija je ostavljena da se ugrije i miješa pri sobnoj temperaturi kroz 4.6 sati. Reakcija je filtrirana kroz dijatomacejsku zemlju i filtrat je ispran sa 3 M HCl, zasićenom NaHCO3, solnom otopinom, osušen iznad MgSO4 i koncentriran in vacuo, čime je dobiveno smeđe ulje. To je ulje očišćeno vakuumskom kromatografijom, uz eluiranje sa 10% etilacetat-heksanom, čime je nastao supstituirani 2H-1-benzopiran (0.19 g, 41%) kao bijela uljasta krutina. ESHRMS m/z 321.0141 (M-H, račun 321.0141). Anal. Račun za C13H10ClF3O4: C, 48.39; H, 3.12. Nađeno: C, 48.45; H, 3.11.
PRIMJER 113
[image]
6-kloro-8-(benziloksimetil)-2-(trifluormetil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina
2H-1 -Benzopiran-3-karboksilna kiselina pripravljena je postupkom sličnim onome opisanom u Primjeru 112: tal. 133.8-135.4 °C. 1H NMR (aceton-d6/300 MHz) 7.90 (s, 1H), 7.54 (d, 1H, J = 2.6), 7.51 (d, 1H, J = 2.4 Hz), 7.42 (m, 5H), 5.91 (q, 1H, J = 7.1 Hz), 4.68 (s, 2H), 4.63 (s, 2H). FABLRMS m/z 399 (M+H). ESHRMS m/z 397.0454 (M-H, račun 397.0461). Anal. Račun za C19H13ClF3O4: C, 57.23; H, 3.54; Cl, 8.89. Nađeno: C, 57.34; H, 3.63; Cl, 9.77.
PRIMJER 114
[image]
6-kloro-8-etenil-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina
Korak 1. Priprava etenil-6-kloro-8-etenil-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilata
U okrugloj tikvici volumena 100 ml pod dušikom je otopljen etil 8-bromo-6-kloro-2-trifluorometil-2H-benzopiran-3-karboksilat (Primjer 74, korak 1) (2.21 g, 5.73 mmola) u toluenu (30 ml bezvodnog reagensa). Dodan je tetrakis(trifenilfosfin)paladij(0) (0.132 g, 0.115 mmola), potom tributiletienilstanan (2.0 g, 6.31 mmola). Rezultirajuća otopina zagrijavana je uz refluks kroz 5 sati. Reakcijska smjesa je ostavljena da se ohladi na sobnu temperaturu, ulivena u 50 ml 20 %-tne otopine amonijeva fluorida i miješana kroz 1 sat. Dietileter (100 ml) je dodan i smjesa je isprana vodom (2 x 50 ml). Organska faza je osušena iznad MgSO4, filtrirana i uparena, čime je dobiveno žuto ulje. Kruti materijal čišćen je vakuumskom kromatografijom (5 %-tni etilacetat u heksanu) čime je nastao ester kao žuta krutina (0.86 g, 45%): tal. 75.9-77.2 °C. 1H NMR (CDCl3/300 MHz) 7.64 (s, 1H), 7.45 (d, 1H, J = 2.5 Hz), 7.12 (d, 1H, J = 2.6 Hz), 6.92 (dd, 1H, J = 17.7 Hz, 11.3 Hz), 5.81 (d, 1H, J = 17.7 Hz), 5.76 (q, 1H, J = 6.8 Hz), 5.41 (d, 2H, J = 11.1 Hz), 4.36-4.29 (m, 2H), 1.36 (t, 3H, J = 7.3 Hz). FABLRMS m/z 350.1 (M+NH4+). ESHRMS m/z 350.0796 (H+NH4+, račun 350.0771). Anal. Račun za C15H12ClF3O3 + 4.07 % H2O: C, 51.95; H, 3.94. Nađeno: C, 51.67; H, 3.69.
Korak 2. Priprava 6-kloro-8-etenil-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilne kiseline
Ester (korak 1) (0.350 g, 1.05 mmola) je otopljen u otopini THF:etanol:voda (7:2:1; 10 ml), obrađen natrijevim hidroksidom (0.46 ml, 1.05 mmola 2.5 M otopine), i miješan pri sobnoj temperaturi kroz 18 sati. Otapalo je uklonjeno in vacuoi ostatak je otopljen u vodi (10 ml). Dodan je dietileter (10 ml) i smjesa je zakiseljena s koncentriranom HCl. Slojevi su odvojeni, a vodena faza je ekstrahirana dietileterom (2 x 10 ml). Organske faze su kombinirane, osušene iznad MgSO4, filtrirane i uparene, čime je dobivena žuta krutina, koja je prekristalizirana u dietileter-heksanu te je nastao naslovni spoj kao žuta krutina (0.288 g, 90 %): tal. 183.2-185.6 °C. 1H NMR (CDCl3/300 MHz) 7.77 (s, 1H), 7.49 (d, 1H, J = 2.2 Hz), 7.16 (d, 1H, J = 2.4 Hz), 6.93 (dd, 1H, J = 11.3, 17.7 Hz), 5.62 (d, 1H, J= 17.7 Hz), 5.74 (q, 1H, J= 6.9 Hz), 5.43 (d, 1H, J = 11.1 Hz). FABLRMS m/z 303 (M-H). ESHRMS m/z 303.0014 (M-H, račun 303.003582). Anal. Račun za C13H8ClF3O3 + 1.58 % H2O): C, 50.44: H, 2.78. Nađeno: C, 50.42; H, 2.65.
PRIMJER 115
[image]
6-kloro-8-etinil-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina
2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina pripravljena je postupkom sličnim onome opisanom u Primjeru 114: tal. 186.2-189.0 °C. 1H NMR (aceton-d6/300 MHz) 7.87 (s, 1H), 7.60 (d, 1H, 2.4 Hz), 7.51 (d, 1H, J= 2.4 Hz), 5.95 (q, 1H, 7.0 Hz), 4.02 (s, 1H). FABLRMS m/z 301 (M-H). ESHRMS m/z 300.9875 (M-H, račun 300.9879). Anal. Račun za C13H6ClF3O3: C, 51.59; H, 2.00; Cl, 11.71. Nađeno: C, 51.26: H, 2.06; Cl, 11.40.
PRIMJER 116
[image]
6-kloro-8-(2-tienil) -2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina
2H-1-Benzopiran-3-karboksilna kiselina pripravljena je postupkom sličnim onome opisanom u Primjeru 114: tal. 257.5-258.8 °C. 1H NMR (aceton-d6/300 MHz) 7.91 (s, 1H), 7.79 (d, 1H, J = 2.4 Hz), 7.74-7.72 (m, 1H), 7.62-7.61 (m, 1H), 7.51 (d, 1H, J = 2.4 Hz), 7.19-7.16 (m, 1H), 6.04 (q, 1H, J= 7.1 Hz). FABLRMS m/z 359 (M-H). ESHRMS m/z 358.9747 (M-H, račun. 358.9756). Anal. Račun za C15H8ClF3O3S: C, 49.94; H, 2.24; Cl, 9.83; S, 8.89. Nađeno: C, 50.26; H, 2.45; Cl, 9.72; S, 9.00.
PRIMJER 117
[image]
6-kloro-8-(2-furanil)-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina
2H-1-Benzopiran-3-karboksilna kiselina pripravljena je postupkom sličnim onome opisanom u Primjeru 114: tal. 171.5-173.3 °C. 1H NMR (aceton-d6/300 MHz) 7.93 (s, 1H), 7.82 (d, 1H, J = 2.6 Hz), 7.72-7.71 (m, 1H), 7.50 (d, 1H, J = 2.6 Hz), 7.16 (d, 1H, J= 2.4 Hz), 6.65-6.63 (m, 1H), 6.11 (q, 1H, J= 7.1 Hz). FABLRMS m/z 343 (M-H). ESHRMS m/z 342.9995 (M-H, račun 342.9985). Anal. Račun za C15H8ClF3O4 + 1.31 % H2O: C, 51.59; H, 2.46; Cl, 10.15. Nađeno: C, 51.57; H, 2.33; Cl, 10.14.
PRIMJER 118
[image]
6-kloro-8-(5-kloro-1-pentinil) -2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina
Korak l. Priprava etil 6-kloro-8-(5-kloro-1-pentinil)-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilata
Etil 6-kloro-8-jodo-2-tiifluorometil-2H-1-benzopiran-3-karboksilat (Primjer 73, korak 2) (1.50 g, 3.47 mmola), tetrakis-(trifenilfosfin)paladij(O) (0.2 g, 0.174 mmola), bakrov(I) jodid (0.066 g, 0.347 mmola) i trietilamin (1.05 g, 10.4 mmola) otopljeni su u toluenu (50 ml). Dodan je ubrizgavanjem 5-kloro-1-pentine (0.53 g, 5.20 mmola) i smjesa je miješana kroz 16 sati pri sobnoj temperaturi. Reakcija je razrijeđena dietileterom (50 ml), ekstrahirana sa 0.5 M HCl (2 x 25 ml), te vodom (2 x 25 ml). Organska faza je osušena iznad MgSO4, filtrirana i uparena, čime je nastalo naranačsto ulje. Kruti materijal je čišćen vakuumskom kromatografijom uz 2 %-tni etilacetat u heksanu. Prekristali-zacijom iz heksana dobiven je ester kao bijela krutina (0.96 g, 68 %): tal. 84.8-85.9 °C. 1H NMR (CDCl3/300 MHz) 7.61 (s, 1H), 7.33 (d, 1H, J = 2.6 Hz), 7.14 (d, 1H, J = 2.6 Hz), 5.79 (q, 1H, J = 6.7 Hz), 4.37-4.29 (m, 2H), 3.75 (t, 2H, J= 6.7 Hz), 2.67 (t, 2H, J= 6.7 Hz), 2.11-2.03 (m, 2H), 1.35 (t, 3H, J = 7.2 Hz). FABLRMS m/z 424.1 (M+NH4+). ESHRMS m/z 424.0694 (M+NH4+, račun. 424.0694). Anal. Račun za C19,H15Cl2F3O3: C, 53.09; H, 3.71; Cl, 17.41. Nađeno: C, 53.02; H, 3.90; Cl, 17.63.
Korak 2. Priprava 6-kloro-8-(5-kloro-1-pentinil)-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilne kiseline
Ester (korak 1) (0.500 g, 1.23 mmola) je otopljen THF-etanol-vodi (7:2:1; 10 ml). Obrađen je natrijevim hidroksidom (0.49 ml, 1.23 mmola 2.5 M otopine), te miješan pri sobnoj temperaturi kroz 18 sati. Otapalo je upareno i ostatak je otopljen u vodi (10 ml). Dodan je dietileter i smjesa je zakiseljena s koncentriranom HCl. Organski sloj je odvojen, a vodena faza je ekstrahirana dietileterom (2 x 10 ml). Kombinirani ekstrakti su osušeni iznad MgSO4, filtrirani i upareni, čime je nastala žuta krutina, koja je prekristalizirana iz dietileter-heksana, čime je dobiven naslovni spoj kao žuta krutina (0.371 g, 80 %): tal. 154.4-156.4 °C. 1H NMR (aceton-d6/300 MHz) 7.88 (s, 1H), 7.53 (d, 1H, J= 2.4 Hz), 7.44 (d, 1H, J = 2.4 Hz), 5.94 (q, 1H, J = 7.1 Hz), 3.83 (t, 2H, J = 6.5 Hz). 2.68 (t, 2H, J = 6.8 Hz), 2.12-2.04 (m, 2H). ESLRMS m/z 377 (M-H). ESHRMS m/z 376.9930 (M-H, račun 376.9959). Anal. Račun za C16HnCl2F3O3 + 1.18 % H2O: C, 50.06; H, 3.02; Cl, 18.48. Nađeno: C, 50.11; H, 2.73; Cl, 18.28.
PRIMJER 119
[image]
6-kloro-8-(1-pentinil)-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina
2H-1-Benzopiran-3-karboksilna kiselina pripravljena je postupkom sličnim onome opisanom u Primjeru 118: tal. 168.1-171.2 °C. 1H NMR (CDC13/300 MHz) 7.75 (s, 1H), 7.37 (d, 1H, J = 2.6 Hz), 7.15 (d, 1H, J= 2.4 Hz), 5.77 (1, 1H, J= 6.7 Hz), 2.44 (t, 2H, J = 6.9 Hz), 1.68-1.61 (m, 2H), 1.07 (t, 3H, J = 7.25 Hz). FABLRMS m/z 345 (M+H). ESHRMS m/z 343.0373 (M-H, račun 343.0349). Anal. Račun za C16H12ClF3O3 + 0.69 % H2O: C, 55.36; H, 3.56. Nađeno: C, 55.21; H, 3.62.
PRIMJER 120
[image]
6-kloro-8-(feniletinil)-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina
2H-1-Benzopiran-3-karboksilna kiselina pripravljena je postupkom sličnim onome opisanom u Primjeru 118: tal. 190.1-192.1 °C. 1H NMR (CDCl3/300 MHz) 7.92 (s, 1H), 7.61-7.57 (m, 4H), 7.47-7.44 (m, 3H), 6.01 (q, 1H, J = 7.0 Hz). ESLRMS m/z 377 (M-H). ESHRMS m/z 377.0167 (M-H, račun 377.0192). Anal. Račun za C19H10ClF3O3: C, 60.26; H, 2.66: Cl, 9.36. Nađeno: C, 60.09; H, 2.73; Cl, 9.09.
PRIMJER 121
[image]
6-kloro-8-(3,3-dimetil-1-butinil)-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina
2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina pripravljena je postupkom sličnim metodi opisanoj u Primjeru 118: tal. 218.3-222.4 °C. 1H NMR (aceton-d6/300 MHz) 7.87 (s, 1H), 7.51 (d, 1H, J = 2.4 Hz), 7.38 (d, 1H, J = 2.6 Hz), 5.92 (q, 1H, J = 6.9 Hz), 1.32 (s, 9H). FABLRMS m/z 359 (M+H). ESHRMS m/z 357.0490 (M-H, račun 357.0505). Anal. Račun za C17H14ClF3O3: C, 56.92; H, 3.93; Cl, 9.88. Nađeno: C, 56.63; H, 3.94; Cl, 10.03.
PRIMJER 122
[image]
6-kloro-8-[(4-klorofenil)etinil]-2-trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina
2H-1-Benzopiran-3-karboksilna kiselina pripravljena je postupkom sličnim metodi opisanoj u Primjeru 118: tal. 210.4-211.4 °C. 1H NMR (CDCl3/300 MHz) 7.75 (s, 1H), 7.48-7.43 (m, 3H), 7.36 (s, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.22 (d, 1H, J = 2.6 Hz), 5.62 (q, 1H, J = 6.6 Hz). FABLRMS m/z 411 (M-H). ESHRMS m/z 410.9802 (M-H, račun 410.960259). Anal. Račun za C20H12ClF3O3: C, 55.23; H, 2.20; Cl, 17.16. Nađeno: C, 55.22; H; 2.07; Cl, 17.39.
PRIMJER 123
[image]
6-kloro-8-[(4-metoksifenil)etinil]-2-(trifluorometil)-2H-1 -benzopiran-3-karboksilna kiselina
2H-1-Benzopiran-3-karboksilna kiselina pripravljena je postupkom sličnim metodi opisanoj u Primjeru 118: tal. 217.7-218.7 °C. 1H NMR (CDCl3/300 MHz) 7.75 (s, 1H), 7.51-7.47 (m, 3H), 7.18 (d, 1H, J = 2.4 Hz), 6.91-6.88 (m, 2H), 5.82 (l, 1H, J = 6.7 Hz). ESLRMS m/z 407 (H-H). ESHRMS m/z 407.0293 (M-H, račun 401.0298). Anal. Račun za C20H12ClF3O4: C, 58.77; H, 2.96; Cl, 8.67. Nađeno: C, 58.68; H, 2.85; Cl, 9.15.
PRIMJER 124
[image]
6-(feniletinil)-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina
2H-1-Benzopiran-3-karboksilna kiselina pripravljena je postupkom sličnim metodi opisanoj u Primjeru 118 uz primjenu etil 6-jodo-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilata (Primjer 24, Korak 3) kao ishodnog materijala: tal. 240.1-241.3 °C. 1H NMR (aceton-d6/300 MHz) 7.94 (s, 1H), 7.70-7.69 (m, 1H), 7.61-7.53 (m, 3H), 7.44-7.41 (m, 3H), 7.10 (d, 1H, J = 7.1 Hz). ESHRMS m/z 343.0550 (M-H, račun 343.0582). Anal. Račun za C19H11F3O3: C, 66.29; H, 3.22. Nađeno: C, 66.26; H, 3.29.
PRIMJER 125
[image]
6-kloro-8-(4-klorofenil)-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina
Korak 1. Priprava etil 6-kloro-8-(4-klorofenil)-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilata
Etil 6-kloro-8-j odo-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilat (Primjer 73, korak 2) (1.3 g, 3.02 mmola), kalijev karbonat (1.25 g, 9.06 mmola), 4-klorofenilborna kiselina (0.52 g, 3.33 mmola) i tetrakis(trifenilfosfine)paladij(O) (0.174 g, 0,151 mmola) dodani su u toluen (30 ml) i rezultirajuća otopina grijana je uz refluksiranje kroz 18 sati. Nakon hlađenja na sobnu temperaturu reakcijska smjesa je ulivena u etilacetat (50 ml). Isprana je sa 1 M HCl (2 x 25 ml), zasićenom vodenom otopinom natrijeva bikarbonata (2 x 25 ml) i vodom (2 x 25 ml). Organska faza je osušena iznad MgSO4, filtrirana i koncentrirana in vacuo, čime je dobiveno smeđe ulje. Kruti materijal je čišćen vakuumskom kromatografijom uz primjenu 1% etilacetata u heksanu, čime je dobivena bijela krutina. Prekristalizacijom iz heksana dobiven je ester kao bijela krutina (0.79 g, 64 %): tal. 114.2-115.9 °C. 1H NMR (CDCl3/300 MHz) 7.69 (s, 1H), 7.41 (s, 4H), 7.30 (d, 1H, J= 2.4 Hz), 7.22 (d, 1H, J = 2.6 Hz), 5.70 (q, 1H, J = 6.9 Hz), 4.37-4.29 (m, 2H), 1.35 (t, 3H, J = 7.1 Hz). ESLRMS m/z 434 (M+NH4+). FABHRMS m/z 434.0574 (M+NH4+, račun 434.0536). Anal. Račun za C19H13Cl2F3O3: C, 54.70; H, 3.14; Cl, 17.00. Nađeno: C, 54.79; H, 3.18; Cl, 16.65.
Korak 2. Priprava 6-kloro-8-(4-klorofenil)-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilne kiseline
Ester iz koraka 1 (0.500 g, 1.20 mmola) otopljen je u otopini THF:etanol:voda (7:2:1; 10 ml), obrađen natrijevim hidroksidom (0.48 ml, 1.20 mmola 2.5 M otopine) i miješan pri sobnoj temperaturi kroz 18 sati. Otapalo je uklonjeno in vacuo, a ostatak je otopljen u vodi (10 ml). Dodan je dietileter (10 ml) i smjesa je zakiseljena koncentriranom HCl. Organski sloj je odvojen, a vodena faza je ekstrahirana dietileterom (2 x 10 ml). Kombinirani ekstrakti su osušeni na MgSO4, filtrirani i upareni, čime je dobivena bijela krutina, koja je prekristalizirana u dietileter-heksanu, čime je dobiven naslovni spoj kao bijela krutina (0.40 g, 86 %): tal. 205.5-207.3 °C. 1H NMR (CDCl3/300 MHz) 7.81 (s, 1H), 7.42 (s, 4H), 7.34 (d, 1H, s = 2.4 Hz), 7.25 (s, 1H), 5.69 (q, 1H, J = 6.8 Hz). FABLRMS m/z 387 (M-H). ESHRMS m/z 386.9788 (M-H, račun 386.980259). Anal. Račun za C17H9Cl2F3O3: C, 52.47; H, 2.33; Cl, 18.22. Nađeno: C, 52.38; H, 2.47; Cl, 18.20.
PRIMJER 126
[image]
6-kloro-8-(3-metoksifenil)-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina
Korak 1. Priprava etil 6-kloro-8-(3-metoksifenil)-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilata
U okrugloj tikvici volumena 100 ml, pod dušikom, otopljen je etil 6-kloro-8-jodo-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilat (Primjer 73, korak 2) (1.00 g, 2.31 mmol) i 3-metoksifenilborna kiselina (0.369 g, 2.43 mmola) u 1-propanolu (50 ml). Smjesa je miješana pri sobnoj temperaturi kroz 0.5 sati, omogućujući otapanje kiseline. Rezultirajuća otopina obrađena je paladijevim(II) acetatom (0.016 g, 0.0693 mmola), trifenilfosfinom (0.055 g, 0.209 mmola), natrijevim karbonatom (0.294 g, 2.77 mmola) i deioniziranom vodom (10 ml). Reakcijska smjesa je zagrijavana uz refluksiranje kroz 3 sata. Nakon hlađenja na sobnu temperaturu, smjesa je ekstrahirana etilacetatom (1 x 150 ml, 2 x 25 ml). Kombinirane organske faze isprane su zasićenom vodenom otopinom NaHCO3 (50 ml) i solnom otopinom (2 x 50 ml), osušene iznad MgSO4, filtrirane i koncentrirane in vacuo, čime je dobiveno žuto ulje. Kruti materijal je očišćen vakuumskom kromatografijom uz 0.5 % etilacetata u heksanu, čime je nastala bijela krutina. Krutina je prekristalizirana iz heksana, čime je dobiven željeni ester kao bijela krutina (0.60 g, 63 %): tal. 93.7-95.1 °C. 1H NMR (CDCl3/300 MHz) 7.69 (s, 1H), 7.35-7.32 (m, 2H), 7.22 (d, 1H, J = 2.6 Hz), 7.05-7.03 (m, 2H), 6.96-6.93 (m, 1H), 5.72 (q, 1H, J = 6.7 Hz), 4.34-4.31 (m, 2H), 1.35 (t, 3H, J = 7.1 Hz). FABLRMS m/z 413 (M+H). ESHRMS m/z 413.0765 (M+H, račun 413.076747). Anal. Račun za C20H16ClF3O4: C, 58.19; H, 3.91; Cl, 8.59. Nađeno: C, 58.33;H, 4.10; Cl, 8.61.
Korak 2. Priprava 6-kloro-8-(3-metoksifenil)-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilne kiseline
Ester iz koraka 1 (0.300 g, 0.727 mmola) otopljen je u THF-etanol-vodi (7:2:1; 10 ml). Obrađen je natrijevim hidroksidom (0.29 ml 2.5 M otopine, 0.727 mmola), te miješan pri sobnoj temperaturi kroz 18 sati. Otapalo je upareno i ostatak je otopljen u vodi (10 ml). Dodan je eter (10 ml), a potom nekoliko kapi koncentrirane HCl. Eterska sloj je odvojen, a vodena faza je ekstrahirana eterom (2 x 10 ml). Eterski ekstrakti su kombinirani, osušeni na MgSO4, filtrirani i koncentrirani in vacuo, čime je dobivena bijela krutina, koja je prekristalizirana u dietileter-heksanu, čime je dobiven naslovni spoj kao bijela krutina (0.23 g, 81 %): tal. 173.1-177.4 °C. 1H NMR (CDCl3/300 MHz) 7.81 (s, 1H), 7.39-7.37 (m, 2H), 7.05-7.04 (m, 2H), 6.97-6.94 (m, 1H), 5.71 (q, 1H, J = 6.7 Hz), 3.95 (s, 3H). ESHRMS m/z 383.0278 (M-H, račun 383.029796). Anal. Račun za C18H12C1F304: C, 56.20; H, 3.14; Cl, 9.21. Nađeno: C, 55.90; H, 3.11; Cl, 9.48.
PRIMJER 127
[image]
6-kloro-8-[(4-metiltio)fenil]-2-trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina
2H-1-Benzopiran-3-karboksilna kiselina pripravljena je postupkom sličnim metodi opisanoj u Primjeru 126: tal. 211.4-212.5 °C. 1H NMR (aceton-d6/300 MHz) 7.94 (s, 1H), 7.57 (d, 1H, J= 2.6 Hz), 7.53-7.50 (m, 2H), 7.45 (d, 1H, J = 2.6 Hz), 7.39-7.36 (m, 2H), 5.87 (q, 1H, J = 7.1 Hz), 2.55 (s, 3H). ESHRMS m/z 399.0051 (M-H, račun 399.0069). Anal. Račun za C18H12ClF3O3S: C, 53.94; H, 3.02; Cl, 8.84; S, 8.00. Nađeno: C, 53.86; H, 2.82; Cl, 8.91: S, 8.21.
PRIMJER 128
[image]
6-kloro-8-[(4-metilsulfonil)fenil]-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina
Korak 1. Priprava etil-6-kloro-8-[(4-metil-sulfonil)fenil]-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilata Okson™ (1.44 g, 2.34 mmola) otopljen je u H2O (10 ml) i potom ohlađen na 5 °C. Otopina etil 6-kloro-8-[(4-metiltio)fenil]-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilata (Primjer 127, etil-ester) (0.5 g, 1.17 mmol) u metanolu (20 ml) polako je dodana reakcijskoj smjesi i otopina je miješana pri sobnoj temperaturi kroz 5 sati. Potom je metanol uklonjen in vacuo. Preostala otopina ekstrahirana je metilenkloridom (2 x 50 ml.). Kombinirani organski slojevi osušeni su iznad MgSO4, filtrirani i upareni, čime je dobivena žuta krutina. Krutina je prekristalizirana u eter-heksanu, čime je dobiven sulfon kao bijela krutina (0.46 g, 84 %): tal. 139.2-146.2 °C. 1H NMR (CDCl3/300 MHz) 8.03 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.70 (d, 2H, J = 2.4 Hz), 7.28 (d, 1H, J = 2.6 Hz), 5.71 (q, 1H, J = 6.9 Hz), 4.35-4.32 (m, 2H), 3.11 (s, 3H), 1.35 (t, 3H, J = 7.2 Hz). FABLRMS m/z 467 (M+Li). ESHRMS m/z 478.0707 (M+NH4+, račun 478.070281). Anal. Račun za C20H16ClF3O5S: C, 52.12; H, 3.50; Cl, 7.69. Nađeno: C, 52.17; H, 3.36; Cl, 7.77.
Korak 2. Priprava 6-kloro-8-[(4-metilsulfonil)fenil]-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilne kiseline
Sulfon iz koraka 1 (0.300 g, 0.651 mmol) otopljen je u otopini THF:etanol:voda (7:2:1; 10 ml.), obrađen natrijevim hidrok-sidom (0.26 ml, 0.651 mmol 2.5 M otopine), te miješan pri sobnoj temperaturi kroz 16 sati. Otapalo je uklonjeno in vacuo, a ostatak je otopljen vodi (10 ml). Dodan je dietileter (10 ml) i smjesa je zakiseljena koncentriranom HCl. Organski sloj je odvojen, a vodena faza je ekstrahirana dietileterom (2 x 10 ml). Kombinirani organski ekstrakti sušeni su na MgSO4, filtrirani i upareni, čime je dobivena bijela krutina. Prekristalizacijom te krutine iz eter-heksana dobiven naslovni spoj kao bijela krutina (0.20 g, 73 %): tal. 266.5-287.8 °C. 1H NMR (aceton-dg/300 MHz) 8.O7 (d, 2H, J = 6.7 Hz), 7.97 (s, 1H), 7.84 (d, 2H, J = 6.7 Hz), 7.67 (d, 1H, J = 2.6 Hz), 7.55 (d, 1H, J =2.6 Hz), 5.92 (q, 1H, J= 7.1 Hz), 3.20 (s, 1H). ESHRMS m/z 430.9947 (M-H, račun 430.996782). Anal. Račun za C18H12ClF3O5S: C, 49.95; H, 2.80; Cl, 8.19. Nađeno: C, 50.04; H, 2.80; Cl, 8.25.
PRIMJER 129
[image]
6-kloro-8-fenil-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina
Korak 1. Priprava etil 6-kloro-8-fenil-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilata
Smjesa etil 6-kloro-8-bromo-2-(trifluorometil)-2H-1-benzo-piran-3-karboksilata (Primjer 74, Korak 1) (2.0 g, 5.2 mmola), tetrakis(trifenilfosfln)paladija(O) (2.15 g, 1.7 mmola), trifenilfosfina (0.013 g, 0.05 mmola) i tributilfenilkositra (1.9 ml., 5.7 mmola) u toluenu (60 ml) zagrijavano je na 110 °C kroz 3 dana. Reakcijska smjesa je ostavljena da se ohladi na sobnu temperaturu i filtrirana kroz podložak silikagela, uz eluiranje sa 25% etilacetata u heksanu. Filtrat je koncentriran in vacuo i potom očišćen vakuumskom kromatografijom (silikagel, etilacetat-heksan, 1:9). Frakcije koje su sadržavale željeni produkt kombinirane su i koncentrirano in vacuo. Zbog uklanjanja preostalih kositrovih nečistoća, smjesa je preuzeta u THF (10 ml) i vodenu otopinu amonijeva fluorida (10 mas. %, 20 ml) i miješana pri sobnoj temperaturi kroz 2 sata. Otopina je ekstrahirana etilacetatom. Ekstrakti su kombinirani, osušeni iznad MgSO4, filtrirani i koncentrirani in vacuo, čime je dobiven ester u obliku ulja (1.30 g, 65 %). 1H NMR (CDCl3/300 MHz) 7.67 (s, 1H), 7.47-7.36 (m, 5H), 7.31 (d, 1H, J = 2.6 Hz), 7.18 (d, 1H, J = 2.4 Hz), 5.69 (q, 1H, J = 6.8 Hz), 4.30 (m, 2H), 1.33 (t, 3H, J= 7.1 Hz). 19F NMR (CDCl3/282 MHz) d -78.27 (d, J = 7.2 Hz). FABLRMS m/z 383 (M+H). ESHRMS m/z 400.0937 (M+NH4, račun 400.0927).
Korak 2. Priprava 6-kloro-8-fenil-2-trifluorometil-2H-1-benzopiran-3-karboksilne kiseline
Otopina estera iz koraka 1 (1.0 g, 2.6 mmola), otopljena u THF (5 ml) i metanolu (5 ml), obrađena je 2.5 M otopinom NaOH (4.0 ml, 10.4 mmola). Rezultirajuća smjesa miješana je pri sobnoj temperaturi kroz 18 sati. Otapalo je uklonjeno in vcucuo, a ostatak je preuzet u etilacetat i zakiseljen sa 3 M HCl. Otopina je ekstrahirana etilacetatom. Ekstrakti su kombinirani, osušeni iznad MgSO4, filtrirani i koncentrirani in vacuo, čime je nastala žuta krutina. Prekristalizacijom iz etilacetat-heksana dobiven je naslovni spoj kao blijedožuta krutina (0.42 9, 46 %): tal. 196.3-197.7 °C. 1H NMR (CDCl3/300 MHz) d 7.65 (s, 1H), 7.40-7.23 (m, 6H), 7.15 (s, 1H), 5.63 (q, 1H, J = 6.5 Hz), 3.35 (broad s, 1H). 19F NMR (CDCl3/282 MHz) d -78.71 (d, J = 5.8 Hz). FABLRMS m/z 355 (M+H). ESHRMS m/z 353.0198 (M-H, račun 353.0192).
PRIMJER 130
[image]
6-bromo-9-fluoro-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina
4-Bromo-2-fluorofenol pretvoren je u naslovni spoj postupkom sličnim onome opisanom u Primjeru 2: tal. 206-202 °C. 1H NMR (CD3OD/300 MHz) 7.78 (s, 1H), 7.36-7.48 (m, 2H), 5.87 (q, 1H, J= 6.9 Hz). EIHRMS m/z 339.9349 (račun 339.9358).Anal. Račun za C12H5BrF4O3: C, 38.74; H, 1.48. Nađeno C, 36.97; H, 1.60.
PRIMJER 131
[image]
6-(4-fluorofenil)-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina
2H-1-Benzopiran-3-karboksilna kiselina pripravljena je postupkom sličnim metodi opisanoj u Primjeru 125, uz primjenu etil 6-jodo-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilata (Primjer 24, korak 3) kao ishodnog materijala: tal. 207-210 °C. 1H NMR (CD3OD/300 MHz) 7.87 (s, 1H), 7.54-7.64 (m, 4H), 7.10-7.20 (m, 2H), 7.03 (d, 1H, J = 9.4 Hz), 5.77 (q, 1H, J = 7.0 Hz). EIHRMS m/z 338.0573 (račun 338.0566). Anal. Račun za C11H6F3IO3 + 1.25 % H2O: C, 59.62; H, 3.08. Nađeno: C, 59.61; H, 3.09.
PRIMJER 132
[image]
6-fenil-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina
2H-1-Benzopiran-3-karboksilna kiselina pripravljena je postupkom sličnim metodi opisanoj u Primjeru 125, uz primjenu etil 6-jodo-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilata (Primjer 24, korak 3) kao ishodnog materijala: tal. 197-198 °C. 1H NMR (CD3OD/300 MHz) 7.87 (s, 1H), 7.28-7.64 (m, 7H), 7.03 (d, 1H, J = 6.8 Hz), 5.76 (q, 1H, J = 7.0 Hz). EIHRMS m/z 320.0604 (M+, račun 320.0660). Anal. Račun za C17H11F3O3: C, 63.75; H, 3.46. Nađeno: C, 63.56; H, 3.46.
PRIMJER 133
[image]
8-kloro-6-fluoro-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina
2-Kloro-4-fluorofenol pretvoren je u naslovni spoj postupkom sličnim onome opisanom u Primjeru 2: tal. 240-241 °C. 1H NMR (CD3OD/300 MHz) 7.77 (s, 1H), 7.26 (dd, 1H, J= 8.3, 2.9), 7.14 (dd, 1H, J = 6.1, 2.9), 5.87 (q, 1H, J = 6.8 Hz). EIHRMS m/z 295.9836 (račun 295.9863). Anal. Račun za C12H5ClF4O3: C, 44.54; H, 1.70. Nađeno C, 44.70; H, 1.73.
PREMJER 134
[image]
6,8-dijodo-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina
2H-1-Benzopiran-3-karboksilna kiselina pripravljena je postupkom sličnim metodi opisanoj u Primjeru 1: tal. 243-244 °C. 1H NMR (CD3OD/300 MHz) 8.07 (d, 1H, J = 2.0 Hz), 7.71 (s, 1H), 7.70 (d, 1H, J = 2.0 Hz), 5.89 (q, 1H, J = 6.8 Hz). ESHRMS m/z 494.8174 (račun za M-H 494.8202). Anal. Račun za C11H5F3I2O3: C, 26.64; H, 1.02. Nađeno: C, 26.75; H, 1.06.
PRIMJER 135
[image]
6-(5-kloro-2-tienil)-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina
2H-1-Benzopiran-3-karboksilna kiselina pripravljena je postupkom sličnim metodi opisanoj u Primjeru 125, uz primjenu etil 6-jodo-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilata (Primjer 72, korak 3) kao ishodnog materijala: tal. 205-206 °C. 1H NMR (CD3OD/300 MHz) 7.83 (s, 1H), 7.50-7.58 (m, 2H), 7.14 (d, 1H, J = 4.0 Hz), 7.00 (d, 1H, J = 8.86 Hz), 6.93 (d, 1H, J = 4.0 Hz), 5.77 (q, 1H, J = 7.0 Hz). EIHRMS m/z 359.9610 (M+, račun 359.9835). Anal. Račun za C15H8ClF3O3S: C, 49.94; H 2.24. Nađeno: C, 50.14; H, 2.29.
PRIMJER 136
[image]
6-(2-tienil)-2-(trifluorometil)-2H-1 -benzopiran-3-karboksilna kiselina
2H-1-Benzopiran-3-karboksilna kiselina pripravljena je postupkom sličnim metodi opisanoj u Primjeru 125, uz primjenu etil 6-j odo-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilata (Primjer 24, korak 3) kao ishodnog materijala: tal. 209-212 °C. 1H NMR (CD3OD/300 MHz) 7.83 (s, 1H), 7.58-1.62 (m, 2H), 7.30-7.38 (m, 2H), 6.80-7.09 (m, 2H), 5,76 (q, 1H, J = 7.0 Hz). FABHRMS m/z 325.0153 (račun za M-H 325.0146).
PRIMJER 137
[image]
6-(4-klorofenil)-2-(trifluorometil)-2H-1 -benzopiran-3-karboksilna kiselina
The 2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina pripravljena je postupkom sličnim metodi opisanoj u Primjeru 125, primjenom etil 6-jodo-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilata (Primjer 24, korak 3) kao ishodnog materijala: tal. 212-213 °C. 1H NMR (CD3OD/300 MHz) 7.89 (s, 1H), 7.56-7.66 (m, 4H), 7.40-7.48 (m, 2H), 7.04-7.10 (m, 1H), 5.77 (q, 1H, J = 7.0 Hz). ESHRMS m/z 353.0190 (račun za M-H 353.0192). Anal. Račun za C17H10ClF3O3: C, 57.56; H, 2.84. Nađeno C, 57.41; H, 2.82.
PRIMJER 138
[image]
6-(4-bromofenil)-2-(trifluorometil)-2H-1 -benzopiran-3-karboksilna kiselina
2H-1-Benzopiran-3-karboksilna kiselina pripravljena je postupkom sličnim metodi opisanoj u Primjeru 126, primjenom etil 6-jodo-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilata (Primjer 24, korak 3) kao ishodnog materijala: tal. 215-216 °C. 1H NMR (CD3OD/300 MHz) 7.89 (s, 1H), 7.06-7.71 (m, 6H), 7.04-7.06 (m, 1H), 5.78 (q, 1H, J = 6.8 Hz). ESHRHS m/z 396.9681 (račun za M-H 396.9687).
PRIMJER 139
[image]
6-(etinil)-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina
2H-1-Benzopiran-3-karboksilna kiselina pripravljena je postupkom sličnim metodi opisanoj u Primjeru 118, primjenom etil 6-jodo-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilata (Primjer 24, korak 3) kao ishodnog materijala: tal. 198-200 °C. 1H NMR (CD3OD/300 MHz) 7.80 (s, 1H). 7.47 (dd, 1H, J- 8.5, 2.0 Hz), 7.41 (d, 1H, J - 2.0 Hz), 6.97 (d, 1H, J = 8.5 Hz), 5.71 (q, 1H, J = 6.8 Hz), 3.06 (s, 1H). ESHRMS m/z 267.0271 (račun za M-H 267.0269). Anal. Račun za C13H7F3O3 + 1.06 % H2O: C, 57.60; H, 2.72. Nađeno: C, 57.59; H, 2.62.
PRIMJER 140
[image]
6-metil-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina
4-Metilsalicilaldehid je pretvoren u naslovni spoj postupkom sličnim onome opisanom u Primjeru 1: tal. 191.8-193.0 °C. 1H NMR (aceton-d6/300 MHz) 7.80 (s, 1H), 7.72-7.73 (m, 2H), 6.90 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 5.91 (q, 1H, J = 7.2 Hz). Anal. Račun za C12H9O3F3: C, 55.82; H, 3.51. Nađeno: C, 55.89; H, 3.49.
PRIMJER 141
[image]
6-kloro-8-(4-metoksifenil)-2-trifluorometil-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina
2H-1 -Benzopiran-3-karboksilna kiselina pripravljena je postupkom sličnim metodi opisanoj u Primjeru 126: tal. 194.0-196.0 °C. 1H NMR (CDCl3/300 MHz) 7.81 (s, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.41 (s, 1H), 7,34 (d, 1H, J = 2.4 Hz),7.21 (d, 1H, J = 2.4 Hz), 6.99 (s, 1H), 6.96 (s, 1H), 5.69 (q, 1H, J = 6.7 Hz), 3.86 (s, 3H). FABLRMS m/z 402.2 (M+NH4). ESHRMS m/z 383.0267 (M-H, račun 383.029796). Anal. Račun za C18H12ClF3O4: C, 56.20; H, 3.14; Cl, 9.21. Nađeno: C, 56.08; H, 3.11; Cl, 9.13.
PRIMJER 142
[image]
6-kloro-2-(trifluorometil)-4-etenil-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina
Korak 1: Priprava etil 3-(5-kloro-2-hidroksifenil)-3-okso-propionata
Otopina litijeva heksametildisilazida (800 ml, 1.0 M otopine u THF, 800.0 mmola) ohlađeno je do -78 °C u dušikovoj atmosferi. Otopina 5-kloro-2-hidroksiacetofenona (45.493 g, 266.67 mmola) u THF (130 ml) dodana je kap po kap miješanoj otopini kroz 0.5 sati. Reakcija je održavana pri -78 °C kroz 1 sat, grijana do -10 °C kroz 2 sata, grijana na 0 °C kroz 1 sat, potom ohlađena na -76 °C.
Ubrizgavanjem je u jednom obroku dodan dietilkarbonat (35.54 ml, 34.65 g, 29.34 mmola). Temperatura je održavana na -78 °C kroz 0.5 sati, zagrijavano je na sobnoj temperaturi kroz 0.5 sati, te miješano kroz 3 sata. Kruta reakcijska smjesa pozorno je ulivena u snažno miješanu smjesu led (1200 ml)/konc. HCl (222 ml). Slojevi su odvojeni i vodena faza ekstrahirana je etilacetatom. Kombinirana organska faza isprana je solnom otopinom, osušena na Na2SO4, filtrirana i koncentrirana in vacuo, čime je nastalo ulje koje je počelo kristalizirati. Dodan je heksan (150 ml) i kristalizacija je nastavljena. Kristalični produkt sakupljen je vakuumskom filtracijom, čime je dobiven naslovni spoj (29.04 g, 45 %) u obliku putenastih kristaličnih iglica: tal. 71.8-73.1 °C. 1H NMR (CDCl3/300 MHz) 7.63 (d, 1H, J = 2.4 Hz), 7.45 (dd, 1H, J = 8.9, 2.6), 6.98 (d, 1H, J= 8.9 Hz), 4.25 (q, 2H, J= 7.3 Hz), 3.98 (s, 2H), 1.29 (t, 3H, 7.3 Hz). FABLRMS m/z 249 (M+Li). EIHRMS m/z 242.0346 (M+, račun 242.0346). Anal. Račun za C11H11ClO4: C, 54.45; H, 4.57. Nađeno: C, 54.48; H, 4.62.
Korak 2. Priprava etil 2-(trifluorometil)-6-kloro-4-okso-4H-1-benzopiran-3-karboksilata
Keto-ester (korak 1) (19.2 g, 79.1 mmola) je dodan trifluoroacetanhidridu (67.2 ml, 49.9 g, 475.8 mmola), kalijevu karbonatu (44 g, 318 mmola) i toluenu (400 ml). Taje suspenzija miješana pri sobnoj temperaturi kroz 36 sati, potom grijana uz refluksiranje kroz 4 sata. Nakon hlađenja na sobnu temperaturu, suspenzija je ulivena u snažno miješanu otopinu (mehanička miješalica) leda (300 ml) i vodene otopine HCl (12 M, 50 ml). Rezultirajuća organska faza odvojena je od bistre smjese, isprana vodom (5 x 500 ml), solnom otopinom (1 x 500 ml), osušena iznad MgSO4, filtrirana i koncentrirana in vacuo, čime je nastala putenasta krutina koja je sušena pod visokim vakuumom. Taj je uzorak djelomice otopljen u heptanu (100 ml) i etilacetatu (12 ml) uz zagrijavanje na parnoj kupelji, te filtriran zbog uklanjanja netopljivog materijala. Filtrat je ostavljen da se ohladi na sobnu temperaturu, čime je dobiven željeni 4-okso-4H-1-benzopiran kao pahuljasta putenasta krutina (14.17 g, 56 %): tal. 106.7-108.6 °C. Taj je materijal bio prikladne čistoće za uporabu u sljedećem koraku bez daljnjeg čišćenja.
Korak 3. Priprava etil 2-(trifluorometil)-4-okso-dihidro-1-benzopiran-3-karboksilata
Miješana, ohlađena (0°C) otopina ketona (korak 2) (6.92 g, 21.58 mmola) u tetrahidrofuranu (40 ml) i etanolu (50 ml) obrađena je u obrocima natrijevim borhidridom (NaBH4, 0.41 g, 10.79 mmola). Nakon 3 h dodano je još natrijeva borhidrida (0.30 g, 7.93 mmola) u obrocima, kroz 1 sat. Reakcija je ulivena u snažno miješanu hladnu vodenu otopinu HC1 (15 ml 12 M HC1 razrijeđeno na 300 ml). Tijekom dodavanja nastao je talog, koji je sakupljen vakuumskom filtracijom i osušen pod visokim vakuumom, čime je dobiven željeni supstituirani 4-okso-dihidro-1-benzopiran kao bijeli prah (6.92 g, 99 %): tal. 80.2-84.9 °C. 1H NMR (CDCl3/300 MHz) 12,60 (br s, 1H), 7.69 (d, 1H, J = 2.6 Hz), 7.34 (dd, 1H, J= 2,6, 8.7 Hz), 6.93 (d, 1H, J = 8.7 Hz), 5.59 (q, 1H, 6.6 Hz), 4.46-4.23 (m, 2H) 1.35 (t, 3H, J = 7.0 Hz). FABLRMS m/z 329 (M+Li). EIHRMS m/z 322.0213 (M+, račun 322.0220). Anal. Račun za C13H10Cl1F3O4 sa 3.57 % vode: C, 46.67; H, 3.41. Nađeno: C, 46.62; H, 3.14.
Korak 4. Priprava etil 6-kloro-4-(trifluorometansulfonoksi)-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilata
U Mortonovu tikvicu volumena 50 ml, opremljenu pregradama i dodatnim lijevkom, stavljen je 2,6-di-tert-butilpiridin (1.782 g, 8.679 mmola), metilenklorid (15 ml) i trifluoro-metansulfonanhidrid (1.22 ml, 2.04 g, 7.23 mmola), a potom je kap po kap dodan kroman-4-on (korak 3) (2.145 g, 5.786 mmola) u metilenkloridu (12 ml) kroz 0.33 sati. Nakon miješanja kroz 16 h pri sobnoj temperaturi, reakcija je koncentrirana in vacuo i razrijeđena dietileterom (50 ml) čime je nastala suspenzija. Suspenzija je filtrirana uz vakuum, a filtrat je ispran hladnom 2 M HCl i solnom otopinom, osušen iznad MgSO4, filtriran i koncentriran in vacuo, čime je dobiven željeni triflat kao svjetložuti prah (1.45 g, 55 %) prikladne čistoće za uporabu bez daljnjeg čišćenja: tal. 79.2-80.4 °C. 1H NMR (CDCl3/300 MHz) 7.40 (s, 1H), 7.37 (d, 1H, J = 2.4 Hz), 7.02-6.99 (m, 1H), 5.92 (q, 1H, J = 6.6 Hz), 4.47-4.32 (m, 2H), 1.39 (t, 3H, J= 7.2 Hz).
Korak 5. Priprava etil 6-Moro-4-etenil-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilata
Etil 6-kloro-4-trifluorometansulfoksi-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilat (korak 4) (1.50 g, 3.30 mmola) otopljen je u bezvodnom THF (40 ml), u okrugloj tikvici volumena 100 ml, pod dušikom. Dodani su tetrakis(trifenilfosfin)paladij(0) (0.267 g, 0.231 mmol) i litijev klorid (0.140 g, 3.3 mmola), a potom tributiletenilstanan (1.15 g, 3.6 mmola). Rezultirajuća otopina zagrijavana je uz refluks kroz 18 sati. GCMS analiza indicirala je potrošnju sveukupnog ishodnog materijala. Reakcijska smjesa je ostavljena da se ohladi do sobne temperature i ulivena u 20 %-tnu otopinu amonijeva fluorida (50 ml). Nakon miješanja kroz jedan sat, dodan je dietileter (100 ml) i smjesa je isprana vodom (2 x 50 ml). Organska faza je osušena na MgSO4, filtrirana i koncentrirana in vacuo, čime je nastalo smeđe ulje. Kruti materijal je očišćen vakuumskom kromatografijom (heksan) čime je dobiven ester kao žuto ulje, koje je stajanjem kristaliziralo (0.760 g, 69 %): tal. 51.9-53.2 °C. 1H NMR (CDCl3/300 MHz) 7.46 (d, 1H, J = 2.4 Hz), 7.28-7.14 (m, 2H), 6.96 (d, 1H, J= 8.7 Hz), 5.77-5.71 (m, 2H), 5.38 (dd, J = 1.2, 17.9 Hz), 4.32-4.26 (m, 2H), 1.33 (t, 2H, J = 7.1 Hz). FABLRMS m/z 333.2 (M+H). ESHRMS m/z 333.0510 (M+H, račun 333.050532. Anal. Račun za C15H12ClF3O3 (1.14 mas. % H2O): C, 53.53; H, 3.72; Cl, 10.53. Nađeno: C, 53.46; H, 3.42: Cl, 10.70.
Korak 6. Priprava 6-kloro-4-etenil-2-trifluorometil-2H-1-benzopiran-3-karboksilne kiseline
Ester iz koraka 5 (0.300 g, 0.902 mmola) otopljen je u smjesi THF-EtOH-H2O (10 ml, 7:2:1) i obrađen natrijevim hidroksidom (0.360 ml, 0.902 mmola 2.5 M otopine). Taje otopina je miješana pri sobnoj temperaturi kroz 18 sati. Otapalo je upareno i ostatak je otopljen u vodi (10 ml). Dodan je dietileter (10 ml) i smjesa je zakiseljena dodatkom koncentrirane HCl. Organski sloj je odvojen, a vodena faza je ekstrahirana dietileterom (2 x 10 ml). Eterski ekstrakti su kombinirani, osušeni iznad MgSO4, filtrirani i koncentrirani in vacuo, čime je nastala žuta krutina, koja je prekristalizirana u dietileter-heksanu, čime je dobiven naslovni spoj kao bijela krutina (0.163 g, 59 %): tal. 143.0-145.0 °C. 1H NMR (CDCl3/300 MHz) 7.49 (d, 1H, J= 2.6 Hz), 7.33-7.17 (m, 2H), 6.99 (d, 1H, J = 8.5 Hz), 5.82-5.72 (m, 2H), 5.42 (d, 1H, J = 17.9 Hz). ESHRMS m/z 303.00207 (M-H, račun 303.003582). Anal. Račun za C13H8ClF3O3 (1.10 mas. % H2O): C, 50.69; H, 2.74; Cl, 11.51. Nađeno: C, 50.57; H, 2.37; Cl, 11.75.
PRIMJER 143
[image]
6-kloro-2-(trifluorometil)-4-fenil-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina
2H-1-Benzopiran-3-karboksilna kiselina pripravljena je iz etil 6-kloro-4-(trifluorometansulfonoksi)-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilata (Primjer 142, Korak 4) primjenom postupka sličnog onome opisanom u Primjeru 142, koraci 5-6: tal. 225.5-226.6 °C. 1H NMR (DMSO-d6/300 MHz) 7.46-7.39 (m, 4H), 7.20-7.13 (m, 3H), 6.52 (d, 1H, J= 2.42 Hz), 6.12 (q, 1H, J = 7.1 Hz). FABLRMS m/z 355.1 (M+H). ESHRMS m/z 353.0215 (M-H, račun 353.019232). Anal. Račun za C17H10ClF3O3: C, 57.56; H, 2.84; Cl, 10.17. Nađeno: C, 57.18; H, 2.66; Cl, 10.17.
PRIMJER 144
[image]
6-kloro-4-(2-tienil)-2-(trifluorometil)-2H-1 benzopiran-3-karboksilna kiselina
2H-1-Benzopiran-3-karboksilna kiselina pripravljena je iz etil 6-kloro-4(trifluorometansulfonoksi)-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilata (Primjer 142, Korak 4) primjenom postupka sličnog onome opisanom u Primjeru 142, koraci 5-6: tal. 200.8-206.7 °C. 1H NMR (CDCl3/300 MHz) 7.52 (dd, 1H, J = 1.21, 5.04 Hz), 7.28 (dd, 1H, J= 2.42, 8.67 Hz), 7.15 (dd, 1H, J= 1.21, 3.42 Hz), 6.98-6.93 (m, 2H), 5.83 (q, 1H, J = 6.9 Hz). FABLRMS m/z 378 (M+NH4). Anal. Račun za C15H8ClF3O3S: C, 49.94; H, 2.24; Cl, 9.63; S, 8.89. Nađeno: C, 50.02; H, 1.98; Cl, 9.34; S, 8.89.
PROMJER 145
[image]
6-metil-2-(trifluorometil)-2H-1-benzotiopiran-3-karboksilna kiselina
Korak 1. Priprava 5-metil-2-merkaptobenzaldehda
Tetrametiletilendiamin (TMEDA) (12.6 ml, 83.5 mmola) ubrizgavanjem je dodan u n-BuLi (33 ml 1.6 M otopine u heksanu, 82.5 mmola) i otopina je ohlađena na 0°C. Otopina tiokrezola (4.53 g, 36.5 mmola) u cikloheksanu (40 ml) dodana je uz miješanje kroz 5 minuta. Rezultirajuća putenasta suspenzija miješana je preko noći pri sobnoj temperaturi, ohlađena na 0°C, i DMF je dodan ubrizgavanjem (4.0 ml, 3.77 g, 51.6 mmola) kroz 2 minute. Rezultirajuća gumena suspenzija miješana je pri sobnoj temperaturi kroz 1.3 sati. Reakcijska smjesa je dodana u 3 M HCl (150 ml). Ta je smjesa ekstrahirana etilacetatom. Kombinirani organski slojevi isprani su solnom otopinom, osušeni iznad MgSO4, filtrirani i koncentrirani in vacuo, čime je nastalo smeđe ulje. To ulje je očišćeno vakuumskom kromatografijom na silikagelu, uz eluiranje sa 10 % etilacetat-heksanom čime je dobiven 5-metil-2-merkaptobenzaldehid (4 47 g, 69 %) kao intenzivno žuta krutina prikladna za uporabu bez daljnjeg čišćenja.
Korak 2. Priprava etil 6-metil-2-(trifluorometil)-2H-1-benzotiopiran-3-karboksilata
5-Metil-2-merkaptobenzaldehid (korak 1) (3.25 g, 21.3 mmola) dodan je u DMF (5 ml) i etil 4,4,4-trifluorokrotonat (4.32 g, 25.7 mmola). Uz miješanje je dodan K2CO3 (3.78 g, 27.3 mmola), čime je reakcija postala tamnocrvena. Reakcija je miješana pri sobnoj temperaturi kroz 20 sati, zakiseljena je sa 3 M HCl, razrijeđena etilacetatom, isprana vodom, zasićenom otopinom NaHCO3, solnom otopinom, te sušena iznad MgSO4, filtrirana i koncentrirana in vacuo, čime je nastalo ulje. To je ulje kristaliziralo iz dietileter-petroletera, čime je dobiven etil 6-metil-2-(trifluorometil)-2H-1-benzotiopiran-3-karboksilat kao svjetložuta krutina (4.47 g, 69 %): tal. 93.1-94.7 °C. 1H NMR (aceton-d6/300 MHz) 7.94 (s, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.31 (d, 1H, J = 7.9 Hz), 7.25 (d, 1H, J = 7.9 Hz), 4.96 (q, 1H, J = 8.5 Hz), 4.33 (m, 2H), 2.34 (s, 3H), 1.35 (t, 3H, J = 7.0 Hz). FABLRMS m/z 309 (M+Li).
Korak 3. Priprava 6-metil-2-(trifluorometil)-2H-1-benzotiopiran-3-karboksilne kiseline
Ester iz koraka 2 (0.55 g, 1.8 mmola) otopljen u THF (1.5 ml) i etanolu (1.5 ml), obrađen je sa 2.5 M natrijevim hidroksidom (1.5 ml, 3.8 mmola) i miješan pri sobnoj temperaturi kroz 88 sati. Reakcijska smjesa koncentrirana je in vacuo, zakiseljena sa 3 M HCl, filtrirana i prekristalizirana iz dietileter/petroletera, čime je dobiven naslovni spoj kao žuta krutina (0.14 g, 28 %): tal. 180.8-184.2 °C. 1H NMR (aceton-d6/300 MHz) 7.95 (s, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.31 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 7.25 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 4.94 (q, 1H, J = 8.7 Hz), 2.34 (s, 3H). FABLRMS m/z 281 (M+Li). EIHRMS m/z 274.0250 (M+, račun 274.0275). Anal. Račun za C12H9F3O2S: C, 52.55; H, 3.31. Nađeno: C, 52.54; H, 3.35.
PRIMJER 146
[image]
6,8-dimetil-2-(trifluorometil)-2H-1-benzotiopiran-3-karboksilna kiselina
2H-1-Benzotiopiran-3-karboksilna kiselina pripravljena je postupkom sličnim metodi opisanoj u Primjeru 145: tal. 220-225 °C (dec). 1H NMR (aceton-d6/300 MHz) 11.5 (brs, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.26 (s, 1H) 7.14 (s, 1H), 4.98 (q, 1H, J = 8.7 Hz), 2.34 (s, 3H), 2.31 (s, 3H). FABLRMS m/z 295 (M+Li). EIHRMS m/z 268.0431 (M+, račun 286.0432). Anal. Račun za C13H11F3O2S: C, 54.16; H, 3.85. Nađeno: C, 54.10; H, 3.91.
PRIMJER 147
[image]
6-(1,1-dimetiletil)-2-(trifluorometil)-2H-1-benzotiopiran-3-karboksilna kiselina
2H-1-Benzotiopiran-3-karboksilna kiselina pripravljena je postupkom sličnim metodi opisanoj u Primjeru 145: tal. 163.8-184.6 °C. 1H NMR (aceton-d6/300 MHz) 8.04 (s, 1H), 7.68 (d, 1H, J = 2.2 Hz), 7.46 (dd, 1H, J = 6.3 Hz 2.2 Hz), 7.37 (d, 1H, J = 8.3 Hz), 4.94 (q, 1H, J = 8.7 Hz), 1.34 (s, 9H). FABLRMS m/z 334 (M+NH4). ESHRMS m/z 334.1087 300 MHz) 7.52 (dd, 1H, J= 1.21, 5.04 Hz), 7.28 (dd, 1H, J = 2.42, 8.67 Hz), 7.15 (dd, 1H, J= 1.21, 3.42 Hz), 6.96-6.93 (m, 2H), 5.83 (q, 1H, J = 6.9 Hz). FABLRMS m/z 378 (M+NH4). Anal. Račun za C15H8ClF3O3S: C, 49.94; H, 2.24; Cl, 9.83; S, 8.89. Nađeno: C, 50.02; H, 1.98; Cl, 9.34; S, 8.89. (M+NH4, račun 334.1089). Anal. Račun za C15H15F3O2S: C, 56.95; H, 4.78. Nađeno: C, 57.03; H, 4.83.
PRIMJER 148
[image]
7-metil-2-(trifluorometil)-2H-1-benzotiopiran-3-karboksilna kiselina
2H-1-Benzotiopiran-3-karboksilna kiselina pripravljena je postupkom sličnim metodi opisanoj u Primjeru 145: tal. 186.6-191.9 °C. 1H NMR (aceton-d6/300 MHz) 7.96 (s, 1H), 7.49 (dd, 1H, J = 7.6 Hz 2.82 Hz), 7.27 (s, 1H), 7.14 (d, 1H, J = 7.6 Hz), 4.96 (q, 1H, J = 5.3 Hz), 2.36 (s, 3H). ESHRMS m/z 73.0204 (M-H, račun 273.0197). Anal. Račun za C12H9F3O2S (3.32 mas. % H2O): C, 50.81; H, 3.57. Nađeno: C, 50.79; H, 3.44.
PRIMJER 149
[image]
6,7-dimetil-2-(trifluorometil)-2H-1 -benzotiopiran-3-karboksilna kiselina
2H-1-Benzotiopiran-3-karboksilna kiselina pripravljena je postupkom sličnim metodi opisanoj u Primjeru 145: tal. 235-237 °C. 1H NMR (aceton-d6/300 MHz) 7.90 (s, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.19 (s, 1H), 4.91 (q, 1H, J = 8.7 Hz), 2.26 (s, 3H), 2.26 (s, 3H). FABLRMS m/z 295 (M+Li). EIHRMS m/z 288.0439 (M+, račun 288.0432). Anal. Račun za C13H11F3O2S: C, 54.16; H, 3.85. Nađeno: C, 54.13; H, 3.85.
PRIMJER 150
[image]
8-metil-2-(trifluorometil)-2H-1-benzotiopiran-3-karboksilna kiselina
2H-1-Benzotiopiran-3-karboksilna kiselina pripravljena je postupkom sličnim metodi opisanoj u Primjeru 145: tal. 224-225 °C. 1H NMR (aceton-d6/300 MHz) 11.60 (br s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.44 (d. IH, J = 6.7 Hz), 7.31 (d, 1H, J = 6.8 Hz), 7.21 (m, 1H), 5.05 (q, 1H, J= 8.5 Hz), 2.38 (s, 3H). FABLRMS m/z 292 (M+NH4). ESHRMS m/z 292.0591 (M+NH4, račun 292.0619). Anal. Račun za C12H9F3O2S: C, 52.55; H, 3.31. Nađeno: C, 52.63; H, 3.38.
PRIMJER 151
[image]
2-(trifluorometil)-2H- l-benzotiopiran-3-karboksilna kiselina
2H-1-Benzotiopiran-3-karboksilna kiselina pripravljena je postupkom sličnim metodi opisanoj u Primjeru 145: tal. 187-190 °C. 1H NMR (aceton-d6/300 MHz) 8.01 (s, 1H), 7.60 (d, 1H, J = 7.5 Hz), 7.45 (m, 2H), 7.31 (m, 1H), 4.98 (q, 1H, J= 8.7 Hz). ESHRMS m/z 259.0070 (M-H, račun 259.0041). Anal. Račun za C11H7F3O2S: C, 50.77; H, 2.71. Nađeno: C, 50.75; H, 2.78.
PRIMJER 152
[image]
6-kloro-7-metil-2-(trifluorometil)-2H-1-benzotiopiran-3-karboksilna kiselina
Korak 1. Priprava N,N-dimetil-O-(4-kloro-2-formil-5-metilfenil)tiokarbamata
Smjesa 5-kloro-4-metilsalicilaldehida (12.96 g, 76.0 mmola) 1 trietilamlna (11.58 g, 114.4 mmola) otopljena je u bezvodnom DMF (15 ml), obrađena N,N-dimetiltiokarbamoil-kloridom (11.25 g, 91.0 mmola) i miješana pri sobnoj temperaturi kroz 16 sati. Reakcija je obrađena sa 3 M HCl (50 ml) i filtrirana, čime je nastala narančasta krutina. Krutina je otopljena u etilacetatu, isprana sa 3 M HCl, vodom, solnom otopinom, osušena iznad bezvodnog MgSO4, filtrirana i koncentrirana in vacuo, čime se dobije smeđa krutina (16.79 g), koja je prekristalizirana iz dietileter/heksana, te je dobiven O-aril-tiokarbamat kao putenasta krutina (4.92 g, 25 %): 1H NMR (aceton-d6/300 MHz) 9.96 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.19 (s, 1H), 3.46 (s, 3H), 3.42 (s, 3H), 2.43 (a, 3H).
Korak 2. Priprava N,N-dimetil-S-(4-kloro-2-formil-5-metilfenil)tiokarbamata
O-aril-tiokarbamat (korak 1) (4.92 g, 19.1 mmola) otopljen je u N,N-dimetilanilinu (25 ml) i miješan pri 200 °C kroz 1.5 sati. Reakcijska smjesa ohlađena je na sobnu temperaturnu i ulivena u smjesu 3 M HCl (200 ml) i leda. Filtriranjem je dobivena smeđa polukrutina koja je otopljena u etilacetatu, isprana sa 3 M HCl i solnom otopinom, osušena iznad bezvodnog MgSO4, filtrirana i koncentrirana in vacuo, čime se dobije S-ariltiokarbamat kao smeđe ulje (3.80 9, 77 %), koje je uporabljeno u sljedećem koraku bez daljnjeg čišćenja.
Korak 3. Priprava etil 6-kloro-7-metil-2-(trifluorometil)-2H-1-benzotiopiran-3-karboksilata
S-ariltiokarbamat (korak 2) (3.60 g, 14.7 mmola) otopljen je u THF (10 ml) i etanolu (10 ml), obrađen sa 2.5 M natrijevim hidroksidom (16.5 ml, 34.2 mmola), i miješan pri sobnoj temperaturi kroz 0.9 sati. Reakcija je razrijeđena dietileterom i isprana sa 3 M HCl i solnom otopinom, osušena iznad MgSO4, filtrirana i koncentrirana in vacuo, čime se dobije kruti supstituirani 2-merkaptobenzaldehid kao smeđe ulje (2.62 g). To je ulje dodano u DMF (10 mL) i etil 4,4,4-trifluorokrotonat (3.69 g, 23.1 mmola). Uz miješanje je dodan K2CO3 (3.23 g, 23.4 mmola), nakon čega je reakcija postala tamnocrvena. Reakcija je miješana pri sobnoj temperaturi kroz 14.5 sati, zakiseljena sa 3 M HCl, te ekstrahirana etilacetatom. Rezultirajuća organska faza isprana je solnom otopinom, osušena iznad MgSO4, filtrirana i koncentrirana in vacuo, čime je nastala žuta krutina (6.36 g) koja je uporabljena u sljedećem koraku bez daljnjeg čišćenja.
Korak 4. Priprava 6-kloro-7-metil-2-(trifluorometil)-2H-1-benzotiopiran-3-karboksilne kiseline
Ester iz koraka 3 (2.02 g, 6.0 mmola) otopljen je u THF (10 ml) i etanolu (10 ml), obrađen sa 2.5 M natrijevim hidroksidom (5.5 ml, 13.8 mmola), te miješan pri sobnoj temperaturi kroz 4.8 sati. Reakcijska smjesa je koncentrirana in vacuo, zakiseljena sa 3 M HCl, čime je nastala suspenzija. Krutina je sakupljena filtriranjem i prekristalizirana je iz etanol-vode, čime se dobije naslovni spoj kao žuta krutina (0.20 g, 11 %): tal. 240.5-241.7 °C. 1H NMR (aceton-d6/300 MHz) 7.99 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.43 (s, 1H), 4.99 (q, 1H, J= 8.5 Hz), 2.39 (s, 3H). FABLRMS m/z 307 (M-H). FABLRMS m/z 306.9631 (M-H, račun 306.9807). Anal. Račun za C12H8ClF3O2S: C, 46.69; H, 2.61: Cl, 11.48. Nađeno: C, 46.78; H, 2.61; Cl, 11.41.
PRIMJER 153
[image]
7-kloro-2-(trifluorometil)-2H-1-benzotiopiran-3-karboksilna kiselina
2H-1-Benzotiopiran-3-karboksilna kiselina pripravljena je postupkom sličnim metodi opisanoj u Primjeru 152: tal. 225.7-227.3 °C. 1H NMR (aceton-d6/300 MHz) 8.02 (s, 1H), 7.63 (d, 1H, J = 8.3 Hz), 7.54 (d, 1H, J = 2.0 Hz), 7.36 (dd, 1H, J = 8.3 Hz 2.0 Hz), 5.04 (q, 1H, J = 6.5 Hz). ESHRMS m/z 292.9646 (M-H, račun 292.9651).
PRIMJER 154
[image]
6,7-dikloro-2-(trifluorometil)-2H-1-benzotiopiran-3-karboksilna kiselina
2H-1-Benzotiopiran-3-karboksilna kiselina pripravljena je postupkom sličnim metodi opisanoj u Primjeru 152: tal. 262.5-263.5 °C. 'N NMR (aceton-d6/300 MHz) 8.04 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 5.09 (q, 1H, J = 8.5 Hz). ESHRMS m/z 326.9242 (M-H, račun 326.9261).
PRIMJER 155
[image]
2-(trifluorometil)-6-[(trifluorometil)tio]-2H-1-benzotiopiran-3-karboksilna kiselina
2H-1-Benzotiopiran-3-karboksilna kiselina pripravljena je postupkom sličnim metodi opisanoj u Primjeru 152: tal. 129.3-132.4 °C. 1H NMR (aceton-d6/300 MHz) 8.10 (s, 2H), 8.00 (s, 2H), 7.71 (d, 2H J = 8.1 Hz), 7.65 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 5.09 (q, 1H, J = 8.5 Hz). ESHRMS m/z 358.9630 (M-H, račun 358.9635).
PRIMJER 156
[image]
6,8-dikloro-2-trifluorometil-2H-1-benzotiopiran-3-karboksilna kiselina
2H-1-Benzotiopiran-3-karboksilna kiselina pripravljena je postupkom sličnim metodi opisanoj u Primjeru 152: tal. 217.9-220.3 °C. 1H NMR (aceton-d6/300 MHz) 12.50-11.20 (br s, 1H izmj.), 8.06 (s, 1H), 7.75 (d, 1H, J = 2.0 Hz), 7.64 (d, 1H, J = 2.2 Hz), 5.23 (q, 1H, J = 8.5 Hz). ESLRMS m/z 327 (M-H). ESHRMS m/z 326.9272 (M-H, račun 326.9261).
PRIMJER 157
[image]
6-kloro-1,2-dihidro-2-(trifluorometil)-3-kinolinkarboksilna kiselina
Korak 1. Priprava 2-amino-5-klorobenzaldehida
2-Amino-5-klorobenzilni alkohol (4.8 g, 30 mmola) i aktivirani manganov(IV) oksid (21 g, 240 mmola) refluksirani su u kloroformu (100 ml) kroz 1 sat. Sadržaj je ostavljen da se ohladi, filtriran kroz dijatomacejsku zemlju i in vacuo, čime je dobiven 2-amino-5-klorobenzaldehid kao tamna krutina (4.14 g, 81 %): tal. 74-76 °C. 1H NMR (CDC13, 300 MHz) 9.80 (s, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.23 (d, 1H, J= 7.0 Hz), 6.60 (d, 1H, J= 7.0 Hz).
Korak 2. Priprava etil 6-kloro-1,2-dihidro-2-(trifluorometil)-3-kinolinkarboksilata
2-Amino-5-klorobenzaldehid iz koraka 1 (15.0 g, 96 mmola), bezvodni kalijev karbonat (27.6 g, 200 mmola), i etil 4,4,4-trifluorokrotonat (34 ml, 200 mmola) pomiješani su u bezvodnom dimetiformamidu (60 ml) i zagrijavani na 100 °C kroz 7 sati. Sadržaj je ostavljen da se ohladi i raspodijeljen između etilacetata (200 ml) i vode (200 ml). Vodeni sloj je ekstrahiran etilacetatom (1 x 100 ml). Etilacetatni ekstrakti kombinirani su i isprani solnom otopinom (1 x 200 ml), osušeni iznad MgSO4, i koncentrirani in vacuo, ostavljajući tamno ulje koje se skrutnulo stajanjem. Krutina je čišćena vakuumskom kromatografijom (silikagel; etil acetat-heksan, 1:9). Frakcije koje su sadržavale željeni produkt kombinirane su, koncentrirane in vacuo, a ostatak je prekristaliziran iz etilacetat-heksana, čime se dobije etil 6-kloro-1,2-dihidro-2-(trifluorometil)-3-kinolinkarboksilat kao žuta krutina (16.36 g, 56 %): tal. 132.6-134.2 °C. 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) 7.61 (s, 1H), 7.10 (m, 2H), 6.55 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 5.10 (q, 1H, J = 6.0 Hz), 4.55 (brs, 1H), 4.23 (m, 2H), 1.32 (t, 3H, J = 7.0 Hz). FABHRMS m/z 306.0468 (M+H+, račun 306.0509). Anal. Račun za C13H11NO2F3Cl: C, 51.08; H, 3.63; N, 4.58. Nađeno: C, 50.81; H, 3.49: N, 4.72.
Korak3. Priprava 6-kloro-1,2-dihidro-2-(trifluorometil)-3-kinolinkarboksilne kiseline
Ester iz koraka 2 (1.7 g, 5.6 mmola) i 2.5 M natrijev hidroksid (4.4 ml, 11 mmola) pomiješani su u tetrahidrofuranu (25 ml), metanolu (10 ml) i vodi (25 ml). Nakon miješanja preko noći, sadržaj je koncentriran in vacuo zbog uklanjanja THF i metanola. Preostala vodena otopina je ekstrahirana dietileterom (2 x 100 ml). Rezultirajući vodeni sloj zakiseljen je sa 2 M HCl, stoje prouzročilo taloženje ulja. Ulje je očišćeno vakuumskom kromatografijom na silikagelu uz eluiranje etilacetat-heksanom (1:1). Frakcije koje su sadržavale željeni produkt kombinirane su, te koncentrirane in vacuo. Ostatak je trituriran diklorometanom, te filtriran, čime se dobije 6-kloro-1,2-dihidro-2-(trifluorometil)-3-kinolinkarboksilna kiselina kao žuta krutina (0.645 g, 41 %): tal. 187.9-199.6 °C. 1H NMR (aceton-d6, 300 MHz) 7.69 (s, 1H), 7.36 (s, 1H, 7.15 (d, 1H, J = 6.0 Hz), 6.83 (d, 1H, J = 9.0 Hz), 6.60 (brs, 1H), 5.20 (m, 1H). ESHRMS m/z 276.0040 (M-H, račun 276.0039). Anal. Račun za C11H7NO2F3Cl + 2.6 % H2O: C, 46.39; H, 2.99; N, 4.92. Nađeno: C, 45.99; H, 2.54; N, 4.85.
PRIMJER 158
[image]
6,8-dikloro-1,2-dihidro-2-(trifluorometil)-3-kinolinkarboksilna kiselina
l,2-Dihidro-3-kinolinkarboksilna kiselina pripravljena je postupkom sličnim metodi opisanoj u Primjeru 157: tal. 223.4-225.7 °C. 1H NMR (aceton-d6, 300 MHz) 7.82 (s, 1H), 7.40 (m, 2H), 6.53 (brs, 1H), 5.40 (m, 1H). ESHRMS m/z 309.9657 (M-H, račun 309.9649). Anal. Račun za C11H6NO2F3Cl2: C, 42.34; H, 1.94; N, 4.49. Nađeno: C, 42.20; H, 1.74; N, 4.52.
PRIMJER 159
[image]
6,7-difluoro-1,2-dihidro-2-(trifluorometil)-3-kinolinkarboksilna kiselina
1,2-Dihidro-3-kinolinkarboksilna kiselina pripravljena je postupkom sličnim metodi opisanoj u Primjeru 157: tal 186.6-198.9 °C. 1H NMR (aceton-d6, 300 MHz) 7.79 (s, 1H), 7.32 (m, 1H), 6.71 (m, 1H), 6.64 (brs, 1H), 5.21 (m, 1H). ESHRMS m/z 278.0262 (M-H, račun 276.0240). Anal. Račun za C11H6NO2F5 + 1.58 % H2O: C, 46.58; H, 2.31; N, 4.94. Nađeno: C, 46.20; H, 2.07; N, 4.54.
PRIMJER 160
[image]
6-jodo-l,2-dihidro-2-(trifluorometil)-3-kinolinkarboksilna kiselina
Korak 1. Priprava etil 6-jodo-1,2-dihidro-2-(trifluorometil)-3-kinolinkarboksilata
Smjesa 5-jodo-2-aminobenzaldehida (24.0 g, 96.7 mmola), diazbiciklo[2.2.2]undec-7-ena (32.2 g, 212.0 mmola) i etil 4,4,4-trifluorokrotonata (35.7 g, 212.0 mmola) u 1,3-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-2(1H)-pirimidinonu (46 ml) zagrijavana je na 60 °C kroz 8 sati. Otopina je ohlađena do sobne temperature i ulivena u etilacetat-heksan (1:1, 500 ml). Otopina je ekstrahirana sa 2.5 M vodenom otopinom klorovodične kiseline (2 x 200 ml), zasićenom vodenom otopinom amonijeva klorida (2 x 200 ml), osušena iznad natrijeva sulfata, filtrirana i koncentrirana in vacuo. Rezultirajuće tamnožuto ulje otopljeno je u heksanu (100 ml), te su stajanjem nastali fini žuti kristali. Vakuumskom flltracijom te suspenzije dobiven je 6-jodo-1,2-dihidro-2-(trifluorometil)-3-kinolin-karboksilat u obliku finih žutih kristala (19.3 g, 50 % iskorištenje) tal. 137-138 °C. 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) 7.62 (s, 1H), 7.36-7.48 (m, 2H), 6.43 (d, J = 8.2 Hz), 5.36 (brs, 1H), 5.11 (q, 1H, J = 7.1 Hz), 4.25-4.35 (m, 2H), 1.34 (t, 3H, J = 7.0 Hz). ESHRMS m/z 395.9716 (M-H, račun 395.9708).
Korak 2. Priprava 6-jodo-l,2-dihidro-2-(trifluorometil)-3-kinolinkarboksilne kiseline
Hidroliza estera (korak 1) provedena je na način sličan onome opisanom u Primjeru 157, korak 3, čime je dobivena karboksilna kiselina: tal. 188-192 °C. 1H NMR (CD3OD/300 MHz) 7.668 (s, 1H), 7.46 (d, 1H, J- 2.2 Hz), 7.39 (dd, 1H, J = 9.4, 2.2 Hz), 6.52 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 5.01 (q, 1H, J = 7.5 Hz). ESHRMS m/z 367.9401 (M, račun 367.9395).
PRIMJER 161
[image]
6-bromo-1,2-dihidro-2-(trifluorometil)-3-kinolinkarboksilna kiselina
l,2-dihidro-3-kinolinkarboksilna kiselina pripravljena je postupkom sličnim metodi opisanoj u Primjeru 160: tal. 185-186 °C. 1H NMR (CD3OD/300 MHz) 7.68 (s, 1H), 7.31 (d, 1H, J = 2.2 Hz), 7.23 (dd, 1H, J = 6.7, 2.2 Hz), 6.64 (d, 1H, J = 8.7 Hz), 5.01 (q, 1H, J = 7.5 Hz). EIHRMS m/z 319.9519 (M, račun 319.9534). Anal. Račun za C11H7BrF3NO2: C, 41.02; H, 2.19; N, 4.35; Nađeno: C, 41.27; H, 2.23; N, 4.26.
PRIMJER 162
[image]
l,2-dihidro-6-(trifluorometoksi)-2-(trifluorometil)-3-kinolinkarboksilna kiselina
Korak 1. Priprava 2-amino-5-(trifluorometoksi)benzojeve kiseline
5-(Trifluorometoksi)izatin (15.0 g, 65 mmola) i pelete kalijeva hidroksida (4 g) miješani su u vodi (35 ml) i ohlađeni na 0°C. Uz snažno miješanje dodana je kap po kap 30 %-tna vodena otopina vodikova peroksida (11.7 g), pelete kalijeva hidroksida (5.8 g) i voda (80 ml), uz održavanje temperature ispod 10 °C. Nakon miješanja kroz 1 sat dodana je kap po kap glacijalna octena kiselina (22 ml), što je prouzročilo pjenjenje i tvorbu taloga. Sadržaj je miješan preko noći i filtriran, čime se dobila 2-amino-5-trifluorometoksibenzojeva kiselina kao jantarna krutina (12.5 g, 87 %). Mala količina je prekristalizirana iz etilacetat-heksana, čime su dobivene jantarne iglice analitičkog uzorka, a preostali spoj je uporabljen bez daljnjeg čišćenja: tal. 142.5-144.2 °C. 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) 7.98 (s, 1H), 7.18 (d, 1H, J= 8.0 Hz) 6.62 (d, 1H, J= 8.0 Hz), 6.40 (brs, 2H). Anal. Račun za C9H6NO3F3: C, 43.45; H, 2.73; N, 6.33. Nađeno: C, 43.40; H, 2.65; N, 6.35.
Korak 2. Priprava 2-amino-5-(trifluorometoksi)benzilnog alkohola
2-Amino-5-trifluorometoksibenzojeva kiselina (2.0 g, 9.0 mmola) u tetrahidrofuranu (20 ml) dodana je kap po kap kompleksu borana i metilnog sulfida (1.5 ml, 15.0 mmola) u tetrahidrofuranu (5 ml). Reakcija je refluksirana preko noći i ostavljena da se ohladi. Dodana je kap po kap 30 %-tna vodena otopina vodikova peroksida (0.5 ml), 2.5 M natrijeva hidroksida (0.5 ml) i vode (10 ml), te je reakcija miješana kroz 0.5 sati. Nakon razrjeđivanja dietileterom (50 ml), organski sloj je ispran sa 0.1 M vodenom otopinom natrijeva metabisulfita (2 x 10 ml) i 2.5 M vodenom otopinom natrijeva hidroksida (2 x 10 ml). Organski sloj je dalje razrijeđen heksanom (50 ml), ispran solnom otopinom (2 x 20 ml), osušen iznad bezvodnog Na2SO4, te koncentriran in vacuo, dajući jantarno ulje (1.9 g) koje se skrutnulo. Krutina je prekristalizirana iz etilacetat-heksana, čime je dobiven 2-amino-5-trifluorometoksibenzilni alkohol kao svjetlojantarna krutina (1.44 g, 77 %): tal. 75.9-77.6 °C. 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) 7.00 (m, 2H), 6.65 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 4.05 (s, 2H), 3.25 (brs, 3H). ESHRMS m/z 208.0592 (M+H+, račun 208.0585). Anal. Račun za C8H8NO2F3: C, 46.39; H, 3.89; N, 6.76. Nađeno: C, 46.61; H, 3.79; N, 6.71.
Korak 3. Priprava 2-amino-5-(trifluorometoksi)-benzaldehida
2-Amino-5-trifluorometoksibenzilni alkohol iz koraka 2 (9.7 g, 47 mmola) i rnanganov(IV) oksid (21 g, 240 mmola) refluksirani su u kloroformu (200 ml) kroz 1 sat. Sadržaj je ostavljen da se ohladi, te je filtriran. Filtrat je koncentriran in vacuo, čime je nastalo jantarno ulje (6.2 g) koje se skrutnulo. Ulje je destilirano (aparatura: tikvica na tikvici) pri 50 °C (0.1 mm), čime je dobivena žuta krutina (7.2 g). Krutina je prekristalizirana iz heksana, čime se dobije željeni 2-amino-5-(trifluorometoksi)-benzaldehid u obliku žutih kristala (4.4 g, 46 %): tal. 42-44 °C. 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) 9.91 (s, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.20 (d, 1H, J = 9.0 Hz), 6.64 (d, 1H, J= 9.0 Hz). EIHRMS m/z 205.0328 (M+, račun 205.0350).
Korak 4. Priprava etil 1,2-dihidro-6-(trifluorometoksi)-2-(trifluorometil)-3-kinolinkarboksilata
2-Amino-5-(trifluorometoksi)benzaldehid iz koraka 3 (5.3 g, 26 mmola), bezvodni kalijev karbonat (6.9 g, 50 mmola) i etil 4,4,4-trifluorokrotonat (7.7 ml, 50 mmola) miješani su u bezvodnom dimetilformamidu (50 ml) i zagrijavani na 90 °C kroz 6 sati. Reakcija je ostavljena da se ohladi do sobne temperature i raspodijeljena je između etilacetata (200 ml) i vode (200 ml). Vodeni sloj je ekstrahiran s još etilacetata (100 ml). Etilacetatni ekstrakti su kombinirani, isprani solnom otopinom (200 ml), osušeni iznad MgSO4, te koncentrirani in vacuo, čime je nastalo ulje (9.6 g). Ulje je očišćeno vakuumskom kromatografijom na silikagelu, uz eluiranje etilacetat-heksanom (1:1). Frakcije koje su sadržavale željeni produkt kombinirane su, koncentrirane m vacuo, a ostatak je prekristaliziran iz etilacetat-heksana, čime je dobiven etil 1,2-dihidro-6-(trifluorometoksi)-2-(trifluorometil)-3-kinolinkarboksilat kao žuta krutina (4.05 g, 32 %): tal. 123-125°C. 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) 7.65 (s, 1H), 7.02 (m, 2H), 6.60 (m, 1H), 5.10 (m, 1H), 4.60 (brs, 1H), 4.28 (m, 2H), 1.32 (t, 3H, J= 7.0 Hz). ESMEIMS m/z 356.0698 (M-H, račun 356.0721). Anal. Račun za C14H11NO3F6: C, 47.34; H, 3.12: N, 3.94. Nađeno: C, 47.37; H, 3.04: N, 3.93.
Korak 5. Priprava 1,2-dihidro-6-(trifluorometoksi)-2-(trifluorometil)-3-kinolinkarboksilne kiseline
Etil l, 2-dihidro-6-(trifluorometoksi) -2-(trifluorometil) -3-kinolinkarboksilat iz koraka 4 (880 mg, 2.5 mmola) i 2.5 M vodena otopina natrijeva hidroksida (2 ml) pomiješani su u metanolu (15 ml) i vodi (15 ml). Otopina je zagrijavana na parnoj kupelji kroz 2 sata. Reakcija je ostavljena da se ohladi na sobnu temperaturu i ekstrahirana je dietileterom (50 ml). Vodeni sloj je zakiseljen (pH = 1) sa 3 M HCl i ekstrahiran etilacetatom (2 x 50 ml). Kombinirani etilacetatni ekstrakti su osušeni iznad MgSO4 i koncentrirani in vacuo, čime je nastalo ulje. Ulje je kristalizirano iz hladnog diklorometan-heksana, čime je dobivena l,2-dihidro-6-(trifluoro-metoksi)-2-(trifluorometil)-3-kinolinkarboksilna kiselina u obliku žutih iglica (0.727 g, 89 %): tal. 127.7- 128.9 °C. 1H NMR (CDC13, 300 MHz) 7.20 (s, 1H), 7.05 (m, 2H), 6.62 (d, 1H, J= 8.0 Hz), 5.13 (m, 1H), 4.62 (brs, 1H). ESHRMS m/z 326.0252 (M-H, račun 326.0252). Anal. Račun za C12H7NO3F6: C, 44.05; H, 2.16; N, 4.28. Nađeno: C, 43.89; H, 2.04; N, 4.24.
PRIMJER 163
[image]
6-(trifluorometil)-1,2-dihidro-2-(trifluorometil)-3-kinolinkarboksilna kiselina
Korak 1. Priprava N-(4-trifluorometilfenil)-2,2-dimetilpropanamida
Otopina diklorometana (200 ml), 4-aminobenzotrifluorida (32.0 g, 199 mmola) i trietilamina (40 g, 396 mmola) ohlađena je na 0°C pod atmosferom dušika. Dodan je kap po kap trimetilacetilklorid (32.9 g, 273 mmola) kroz 2 sata, uz održavanje temperature ispod 10 °C. Nakon završenog dodavanja, sadržaj je ostavljen da se ugrije na sobnu temperaturu kroz 2 sata. Reakcija je isprana vodom (2 x 200 ml), zasićenom otopinom amonijeva klorida (2 x 200 ml), osušena je iznad natrijeva sulfata i filtrirana. Otapalo je uklonjeno in vacuo, čime je dobivena bijela krutina, N-(4-trifluorometilfenil)-2,2-dimetilpropanamid (48.0 g, 98 %): tal. 157-159 °C. 1H NMR (CDCl3/300 MHz) 7.61 (ab, 4H, J = 8.7, Av = 28.6 Hz), 7.47 (br s, 1H), 1.33 (s, 9H). ESHRMS m/z 246.1123 (M+H+, račun 246.1106). Anal. Račun za C12H14F3NO: C, 58.77; H, 5.75; N, 5.71. Nađeno: C, 58.28; II, 5.79; N, 5.65.
Korak 2. Priprava N-[2-formil-4-(trifluorometil)fenil]-2,2-dimetil propanamida
U trogrlu okruglu tikvicu volumena 1 litre, opremljenu s lijevkom za dokapavanje, magnetnom miješalicom i uređajem za motrenje temperature, stavljen je N-(4-triflurometiifenil)-2,2-dimetilpropanamid (10.13 g, 41.4 mmola) i bezvodni tetrahidrafuran (150 ml). Reakcija je hlađena na -78 °C pod dušikom, uz polagani dodatak n-butillitija (50 ml, 2.5 M u heksanu, 124 mmola) kroz 0.5 sati, tako da se temperatura reakcije nije podigla iznad -65°C. Sadržaj je održavan na -78 °C kroz jedan sat, na 0°C kroz dva sata, te je opet ohlađena na -78 °C. Dodan je suvišak N,N-dimetilformamida (100 ml, 1.37 mola). Sadržaj je ugrijan na sobnu temperaturu i miješan kroz dva sata. Dodana je vodena 1 M otopina HC1 do postizanja vrijednosti pH 1. Reakcija je isprana vodom (2 x 200 ml), zasićenom otopinom amonijeva klorida (2 x 200 ml), osušena iznad natrijeva sulfata i filtrirana. Filtrat je koncentriran in vacuo, čime se dobije žuta krutina. Produkt je čišćen vakuumskom kromatografijom (silikagel, 10 % etilacetata, 90 % heksana), čime se dobije, nakon koncentriranja odgovarajućih frakcija, N-(2-formil-4-trifluoro-metilfenil)-2,2-dimetilpropanamide kao krutina (7.36 g, 65 %): tal. 69-73 °C. ]H NMR (CDCl3/300 MHz) 11.5 (br s, 1H), 9.99 (s, 1H), 8.67 (d, 1H, J = 8.8 Hz), 7.94 (d, 1H, J = 1.6 Hz), 7.83 (m, 1H), 1.37 (s, 9H). ESHRMS m/z 274.1060 (M+H+, račun 274.1055). Anal. Račun za C13H14F3NO2: C, 57.14; H, 5.16; N, 5.13. Nađeno: C, 57.15; H, 5.43; N, 5.01.
Korak 3. Priprava etil 6-(trifluorometil)-1,2-dihidro-2-(trifluorometil)-3-kinolinkarboksilata
Suspenziji N-(2-formil-4-(trifluorometilfenil)-2,2-dimetil propanamida (korak 2) (921 mg, 3.7 mola) i litijeva hidrida (115 mg, 14.5 mmola) u dimetilsulfoksidu (10 ml) dodan je etil 4,4,4-trifluorokrotonat (2.23 g, 16.8 mmol), te je sadržaj zagrijavan na 30 °C kroz 4 sata. Nakon dodatka etilacetata (50 ml), reakcija je isprana vodom (2 x 30 ml), zasićenom otopinom amonijeva klorida (2 x 30 ml), potom osušena iznad natrijeva sulfata i filtrirana. Filtrat je koncentriran in vacuo, čime je dobivena žuta krutina. Produkt je očišćen vakuumskom kromatografijom (silikagel, eluens: etilacetat-heksan, 1:9), čime je dobiven, nakon koncentriranja odgovarajućih frakcija, etil 6-trifluorometil-1,2-dihidro-2-(trifluoronietil)-3-kinolinkarboksilat kao žuta krutina (65 mg, 5 %): tal. 136-139 °C. 1H NMR (CDCl3/300 MHz) 7.67 (s, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.04 (d, 1H, J = 6.6 Hz), 6.62 (m, 1H), 5.14 (m, 1H), 4.60 (brs, 1H), 4.32 (m, 2H), 1.35 (t, 3H, J= 7.0 Hz). ESHRMS m/z 338.0592 (M-H, račun 338.0616). Anal. Račun za C13H11F3NO2: C, 49.57; H, 3.27; N, 4.13; Nađeno: C, 49.23; H, 2.81; N, 3.93.
Korak 4. Priprava etil 6-trifluorometil-l,2-dihidro-2-(trifluorometil)-3-kinolinkarboksilne kiseline
Etil 6-trifluorometiM,2"dihidro-2-(trifluorometil)-3-kinolin-karboksilat iz koraka 3 (45 mg, 0.13 mmola) suspendiran je u metanol-tetrahidrofuran-vodi (10 ml, 7:2:1). Dodan je litijev hidroksid (24 mg, 0.52 mmola), te je smjesa nježno grijana uz refluks kroz dva sata. Reakcija je ohlađena na sobnu temperaturu, te je dodana 1 M HCl do postizanja vrijednosti pH = 1. Organsko otapalo je uklonjeno in vacuo, čime je dobivena suspenzija žute krutine. Dodan je dietileter (20 ml), te je otopina isprana vodom (2 x 20 ml), zasićenim amonijevim sulfatom (2 x 20 ml), potom osušena iznad natrijeva sulfata i filtrirana. Filtrat je koncentriran in vacuo, čime je dobivena 6-trifluorometil-1,2-dihidro-2-(trifluorometil)-3-kinolinkarboksilna kiselina kao žuta krutina (0.041 g, 0.132 mmol, 99 %): tal. 150-156 °C. 1H NMR (CD3OD/300 MHz) 7.76 (s, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.40 (m, 1H), 6.61 fm, 1HL 5.17 (m, 1H). ESHRMS m/z 310.0307 (M-H, račun 310.0303).
PRIMJER 164
[image]
6-cijano-1,2-dihidro-2-(trifluorometil)-3-kinolinkarboksilna kiselina
Korak 1. Priprava etil 6-cijano-1,2-dihidro-2-(trifluorometil)-3-klnolinkarboksilata
N,N-Dimetilformamid (5 ml) je odplinjen dušikom kroz trideset minuta u trogrloj okrugloj tikvici opremljenoj s kondenzatorom, uređajem za motrenje temperature, uređajem za propuhivanje dušika i oblogom za zagrijavanje. U N,N-dimetilformamid je dodan etil 6-jodo-1,2-dihidro-2-(trifluorometil)-3-kinolinkarboksilat (Primjer 158) (0.522 g, 1.32 mmola) i cinkov cijanid (0.102 g, 0.792 mmola), te je smjesa snažno miješana kroz deset minuta. Potom je dodan tetrakis(trifenilfosfin)paladij(0) (0.068 g, 0.53 mmola) i sadržaj je nježno zagrijavan na 80 °C kroz 2 sata u dušikovoj atmosferi. Tada je dodan etilacetat (20 ml), te je uslijedila ekstrakcija s vodenom 2 M otopinom amonijeva hidroksida (2 x 10 ml), vodom (2 x 10 ml), zasićenim amonijevnim kloridom (2 x 10 ml), te je otopina osušena iznad natrijeva sulfata i otapalo je uklonjeno in vacuo, čime je dobivena žuta krutina. Produkt je čišćen vakuumskom kromatografijom (silikagel, etilacetat-heksan, 3:1), čime se dobije, nakon koncentriranja odgovarajućih frakcija, etil 6-cijano-1,2-dihidro-2-(trifluorometil)-3-kinolinkarboksilat kao žuta krutina (188 mg, 48 %): tal. 211-212 °C. 1H NMR (CDCl3/300 MHz) 7.62 (s, 1H), 7.43 (m, 2H), 6.69 (d, 1H, J= 8.3 Hz), 5.22 (m, 1H), 4.98 (br s, 1H), 1.30 (m, 2H), 1.36 (t, 3H, J = 7.1 Hz). EIHRMS m/z 314.1147 (M+NH4+, račun 314.1116). Anal. Račun za C14H11F3N2O2: C, 56.76; H, 3.74; N, 9.46. Nađeno: C, 56.44; H, 4.03; N, 9.29.
Korak 2. Priprava 6-cijano-1,2-dihidro-2-(trifluorometil)-3-klnolinkarboksilne kiseline
Suspenziji etil 6-cijano-1,2-dihidro-2-(trifluorometil) -3-kinolinkarboksilata (140 mg, 0.45 mmola) u metanol-tetrahidrofuran-vodi (10 ml, 7:2:1) dodan je litijev hidroksid (76 mg, 0.91 mmol) i smjesa je nježno zagrijavana do refluksa kroz dva sata. Sadržaj je ohlađen na sobnu temperaturu, te je dodana 1 M vodena otopina klorovdične kiseline do postizanja vrijednosti pH = 1. Organsko otapalo je uklonjeno in vacuo, čime je dobivena suspenzija žute krutine. Dodan je dietileter (20 ml), te je otopina isprana vodom (2 x 20 ml), zasićenim amonijevim sulfatom (2 x 20 ml), osušena iznad natrijeva sulfata i filtrirana. Filtrat je koncentriran in vacuo, čime je dobivena 6-cijano-1,2-dihidro-2-(trifluorometil)-3-kinolinkarboksilna kiselina kao žuta krutina, (116 mg, 95 %): tal. 238-240 °C. 1H NMR (CD3OD/300 MHz) 7.75 (s, 1H), 7.56 (m, 1H), 7.43 (m, 1H), 6.79 (d, 1H, J = 6.5 Hz), 5.19 (q, 1H, J= 7.1 Hz). EIHRMS m/z 267.0405 (M-H, račun 267.0381). Anal. Račun za C14H11F3N2O2: C, 53.74; H, 2.63; N, 10.45. Nađeno: C, 53.99; H, 2.69; N, 10.19.
PRIMJER 165
[image]
6-kloro-1,2-dihidro-1-metil-2-(trifluorometil)-3-kinolinkarboksilna kiselina
Korak 1. Priprava etil 6-kloro-1,2-dihidro-1-metil-2-(trifluorometil)-3-kinolinkarboksilata
Etil 6-kloro-1,2-dihidro-2-(trifluorometil)-3-kinolin-karboksilat (Primjer 157, korak 2) (1.26 g, 4.21 mmol), tetrabutil-amonijev jodid (0.36 g, 0.92 mmola) i vodena otopina NaOH (50 %, 2 ml) snažno su miješani u metilenkloridu (40 ml). Dodan je dimetilsulfat (2.12 g, 16.84 mmola) ubrizgavanjem tamnoj narančastoj smjesi kroz 2 sata. Dodan je heksan (5 ml), te je otopina isprana vodom (2 x 20 ml), zasićenom otopinom amonijeva klorida (2 x 20 ml), osušena iznad natrijeva sulfata i filtrirana. Filtrat je koncentriran in vacuo, čime je dobiven kruti ester kao žuta krutina. Krutina je čišćena vakuumskom kromatografijom (silikagel, 50 g; etilacetat-heksan, 1:19) čime se dobije, nakon koncentriranja odgovarajućih frakcija, etil 6-kloro-1,2-dihidro-1-metil-2-(trifluorometil)-3-kinolin-karboksilat (1.2 g, 90 %-tno iskorištenje): tal. 116-120 °C. 1H NMR (CD3OD/300 MHz) 7.71 (s, 1H), 7.30-7.26 (m, 2H), 6.77-6.74 (m, 1H), 5.12 (q, 1H, J= 6.8 Hz), 4.44-4.22 (m, 2H), 3.18 (s, 3H), 1.35 (t, 3H, J= 7.0 Hz). EIHRMS m/z 320.0701 (M-H, račun 320.0665). Anal. Račun za C14H13F3NO2Cl: C, 52.60; H, 4.10; N, 4.36. Nađeno: C, 52.57; H, 4.14; N, 4.32.
Korak 2. Priprava 6-kloro-1,2-dihidro-1-metil-2-(trifluorometil)-3-kinolinkarboksilne kiseline
Etil 6-kloro-1,2-dihidro-1-metil-2-(trifluorometil)-3-kinolin-karboksilat (1.21 g, 3.78 mmola) suspendiran je u metanol-tetrahirofuran-vodi (20 ml, 7:2:1). Dodan je litijev hidroksid (0.262 g, 6.24 mmol), te je smjesa nježno grijana uz refluks kroz dva sata. Reakcija je ohlađena na sobnu temperaturu, te je dodana 1 M HC1 do postizanja vrijednosti pH = 1. Organsko otapalo je uklonjeno in vauco, čime se dobije suspenzija žute krutine. Dodan je dietileter (20 ml), te je rezultirajuća otopina isprana vodom (2 x 20 ml), zasićenim amonijevim kloridom (2 x 20 ml), osušena iznad natrijeva sulfata i filtrirana. Filtrat je koncentriran in vacuo, čime je dobiven produkt kao žuta kruttna, 6-kloro-1,2-dihidro-1-metil-2-(trifluorometil)-3-kinolinkarboksilna kiselina (1.08 g, 98 %-tno iskorištenje): tal. 208-209 °C. 1H NMR (CD3OD/300 MHz) 7.69 (d, 1H, J = 2.5 Hz), 7.28-7.24 (m, 2H), 6.73 (dd, 1H, J = 9.5, 2.5 Hz), 5.13 (q, 1H, J= 7.0), 3.16 (s, 3H). Anal. Račun za C12H9NO3Cl: C, 49.42; H, 3.11; N, 4.80; Cl, 12.16. Nađeno: C, 49.88; H, 3.29; N, 4.59; Cl, 12.42.
PRIMJER 166
[image]
6-kloro-1,2-dihidro-2-(trifluorometil)-1-[[4-(trifluorometil)-fenil]metil]-3-kinolinkarboksilna kiselina
l,2-dihidro-3-kinolinkarboksilna kiselina pripravljena je postupkom sličnim onome opisanom u Primjeru 165: tal. 229-231 °C. 1H NMR (CD3OD/300 MHz) 7.77 (s, 1H), 7.58 (d, 2H, J = 8.0 Hz), 7.39 (d, 2H, J= 8.0 Hz), 7.30 (d, 1H, J = 2.4) 7.13 (dd, 1H, J = 8.9, 2.4 Hz), 6.75 (d, 1H, J= 8.9 Hz), 5.27 (q, 1H, J= 7.0 Hz), 4.90 (ab, 2H, J = 16.7 Hz, Av = 95.2 Hz). EIHRMS m/z 434.0401 (račun za M-H 434.0323). Anal. Račun za C19H14F6NO2Cl: C, 52.13; H, 3.22; N, 3.22; Nađeno: C, 52.36; H, 2.91; N, 3.21.
PRIMJER 167
[image]
6-kloro-1-[(4-klorofenil)metil]-1,2-dihidro-2-(trifluorometil)-3-kinolinkarboksilna kiselina
l,2-dihidro-3-kinolinkarboksilna kiselina pripravljena je postupkom sličnim onome opisanom u Primjeru 165: tal. 250-253 °C. 1H NMR (CD3OD/300 MHz) 7.74 (s, 1H), 7.32-7.13 (m, 6H), 6.76 (d, 1H, J = 8.7 Hz), 5.22 (q, 1H, J = 7.0 Hz), 4.81 (ab, 2H, J = 16.3 Hz, Av = 54.7 Hz). ESHRMS m/z 400.0105 (M-H, račun 400.0119).
PRIMJER 168
[image]
6-kloro-l,2-dihidro-2-(trifluormetil)-1-[[4-(metoksi)fenil]metil]-3-kinolinkarboksilna kiselina
l,2-dihidro-3-kinolinkarboksilna kiselina pripravljena je postupkom sličnim onome opisanom u Primjeru 165: tal. 196-197°C. 1H NMR (CD3OD/300 MHz) 7.71 (s, 1H), 7.27-7.26 (m, 1H), 7.19-7.12 (m, 3H), 6.65-6.81 (m, 3H), 5.16 (q, 1H, J = 7.1 Hz), 4.69 (ab, 2H, J = 15.3 Hz, Av = 111.8 Hz), 3.73 (s, 3H). ESHRMS m/z 396.0625 (H-N, račun 396.0614). Anal. Račun za C19H14F6NO2Cl: C, 52.13; H, 3.22; N, 3.22. Nađeno: C, 52.36; H, 2.91; N, 3.21.
PRIMJER 169
[image]
6-kloro-1-[(4-cijanofenil)metil]-1,2-dihidro-2-(trifluorometil)-3-kinolinkarboksilna kiselina
1,2-dihidro-3-klnolinkarboksilna kiselina pripravljena je postupkom sličnim onome opisanom u Primjeru 165: tal. 259-260 °C. 1H NMR (CD3OD/300 MHz) 7.78 (s, 1H), 7.66 (d, 2H, J = 8.2 Hz), 7.41 (d, 2H, J = 8.2 Hz), 7.33 (d, 1H, J = 2.7 Hz), 7.15 (dd, 1H, J =8.7,2.7 Hz), 6.71 (d, 1H, J = 9.7 Hz), 5.31 (q, 1H, J = 7.0 Hz), 4.94 (ab, 2H, J= 17.1, Av = 91.8 Hz). ESHRMS m/z 391.0443 (M-H, račun 391.0461). Anal. Račun za C19H12F3N2O2Cl + 0.53 % H2O: C, 57.79; H, 3.55; N, 7.09; Nađeno: C, 57.26; H, 3.17; N, 6.78.
PRIMJER 170
[image]
6-kloro-1,2-dihrdro-1-[(4-nitrofenil)metil]-2-(trifluorometil)-3-kinolinkarboksilna kiselina
1,2-dihidro-3-kinolinkarboksilna kiselina pripravljena je postupkom sličnim onome opisanom u Primjeru 165: tal. 225-228 °C. 1H NMR (CD3OD-3% TFA/300 MHz) 8.14 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 7.77 (s, 1H), 7.42 (d, 2H, J= 8.8 Hz), 7.29 (d, 1H, J = 2.4 Hz), 7.11 (dd, 1H, J = 9.9, 2.4 Hz), 6.67 (d, 1H, J = 8.9 Hz), 5.27 (q, 1H, J = 6.9 Hz), 4.93 (ab, 2H, J = 17.2 Hz, Av = 95.0 Hz). ESHRMS m/z 411.0327 (M-H, račun 411.0359).
PRIMJER 171
[image]
6-kloro-1,2-dihidro-1-etil-2-(trifluorometil)-3-kinolinkarboksilna kiselina
l,2-dihidro-3-kinolinkarboksilna kiselina pripravljena je postupkom sličnim onome opisanom u Primjeru 165: tal. 201-202 °C. 1H NMR (CD3OD/300 MHz) 7.67 (s, 1H), 7.25-7.22 (m, 2H), 6.86 (d, 1H, J = 6.7 Hz), 5.21 (q, 1H, J = 7.0 Hz), 3.81-3.71 (m, 1H), 3.47-3.39 (m, 1H), 1.20 (t, 3H, J = 7.2 Hz). ESHRMS m/z 304.0360 (M-H, račun 304.0352).
PRIMJER 172
[image]
(S)-G-kloro-1,2-dihidro-2-(trifluormetil)-3-kinolinkarboksilna kiselina
Otopini 6-kloro-1,2-dihidro-2-(trifluorometil)-3-kinolin-karboksilne kiseline (Primjer 157) (6.75 g, 24.3 mmola) u etil-acetatu (25 ml) dodan je (S)-(-)-α-metilbenzilamin (1.50 g, 12.2 mmola). Rezultirajućoj otopini dodan je uz miješanje heksan (50 ml). Miješanje je zaustavljeno i reakcija je održavana statičnom pri sobnoj temperaturi kroz 16 sati, za koje vrijeme su nastali žuti kristali. Kristali su sakupljeni i isprani etilacetat-heksanom (100 ml, 1:2). Rezultirajuća žuta krutina (932 mg) otopljena je u etilacetatu (20 ml) i ekstrahirana sa 1M HCl (3 x 10 ml). Organski sloj je osušen iznad natrijeva sulfata i otapalo je uklonjeno pod sniženim tlakom. (S) -6-kloro-1,2-dihidro-2 -(trifluorometil) -3-kinolinkarboksilna kiselina dobivena je kao žuta krutina (648 mg, 10 % iskorištenje): tal. 173-176 °C. 1H NMR (aceton-dg, 300 MHz) 7.80 (s, 1H), 7.35 (d, 1H, J= 2.2 Hz), 7.18 (d, 1H, J = 9.0, J = 2.2 Hz), 6.86 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 6.60 (brs, 1H), 5.20 (m, 1H). Anal. Račun za C11H7NO2F3Cl: C, 47.40; H, 2.54; N, 5.40. Nađeno: C, 47.49; H, 2.60; N, 4.98. Određeno je da spoj ima optičku čistoću višu od 90 % ee. Optička čistoća određena je pomoću HPLC, kako je opisano u Primjeru 66.
PRIMJER 173
[image]
6-(2,2,2-trifluoro-1-hidroksietil)-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina
Korak 1. Priprava etil 6-(1-hidroksi-2,2,2-trifluoroetil)-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilata
Aldehid (Primjer 75, korak 1) (0.89 g, 3.0 mmola) ohlađen je na 0°C i obrađen sa 0.5 M otopinom trimetil(trifluorometil)silana (8.4 ml, 4.2 mmola), te je dodano četiri kapi 1.0 M otopine tetrabutilamonijeva fluorida. Reakcija je ostavljena da se ugrije na sobnu temperaturu i miješana je kroz 21.1 sat. Reakcija je ugašena sa 3 M HCl, ekstrahirana etilacetatom, isprana vodom, solnom otopinom, osušena iznad MgSO4, i koncetrirana in vacuo, čime je nastalo smeđe ulje (1.02 g). To je ulje očišćeno vakuumskom kromatografijom na silikagelu, uz eluiranje sa 10 % etilacetat/heksanom, čime je dobiveno smeđe ulje (0.77 9, 58 %): 1H NMR (CDCl/300 MHz) 7.72 (d, 1H, J = 3.4 Hz), 7.34 (m, 2H), 6.99 (d, 1H, J= 8.5 Hz), 5.71 (q, 1H, J = 6.8 Hz), 4.83 (q, 1H, J = 6.4 Hz), 4.33 (m, 2H), 1.35 (t, 3H, J = 7.1 Hz), 0.11 (s, 9H). FABLRMS m/z 443 (M+H).
Korak 2. Priprava 6-(l-hidroksi-2,2,2-trifluoroetil)-2-trifluorometil-2H-1-benzopiran-3-karboksilne kiseline
Ester iz koraka 1 (0.15 g 0.34 mmola) otopljen je u THF (2 ml) i etanolu (2 ml), obrađen sa 2.5 M NaOH (l ml, 2.5 mmola), i miješan pri sobnoj temperaturi kroz 18.6 sati. Reakcijska smjesa je koncentrirana in vacuo, zakiseljena sa 3 M HC1, ekstrahirana etilacetatom, isprana sa 3 M HCl, solnom otopinom, osušena iznad MgSO4, te koncentrirana in vacuo, čime je nastalo žuto ulje, koje je prekristalizirano iz etilacetat-heksana, te je dobivena bijela krutina (0.03 g, 251): tal. 114-120 °C. 1H NMR (aceton-d6/300 MHz) 7.94 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.60 (dd, 1H, J = 8.2 Hz 2.0 Hz), 7.11 (d, 1H, J = 8.3 Hz), 5.87 (q, 1H, J = 7.0 Hz), 5.24 (q, 1H, J = 7.0 Hz). FABLRMS m/z 341 (M-H). ESHRMS m/z 341.0241 (M-H, račun 341.0249).
PRIMJER 174
[image]
6-kloro-2-(trifluorometil)-1,2-dihidro[1,8]naftiridin-3-karboksilna kiselina
Korak 1. Priprava N-(5-kloropiridin-2-il)-2,2-dimetilpropanamida
2-Amino-5-kloropiridinu (10.0 g, 0.078 mola) (Aldrich) i trietilaminu (12 ml, 0.086 mol) u metilenkloridu (200 ml), pri 0°C, dodan je kap po kap trimetilacetilklorid u metilenkloridu (15 ml). Reakcija je ostavljena da se ugrije na sobnu temperaturu, uz miješanje preko noći. Rezultirajuća smjesa isprana je vodom, solnom otopinom, te je osušena iznad MgSO4 i filtrirana. Koncentriranjem filtrata in vacuo nastalo je bezbojno ulje (19.2 g). Ulje je otopljeno u heksanu i ohlađeno, što je prouzročilo taloženje krutine. Krutina je sakupljena filtriranjem, čime je dobiven amid kao bijela krutina (14.96 g, 90%): tal. 51.4 - 53.4 °C. 1H NMR (CDCl3/300 MHz) 8.25-8.15 (m, 2H), 8.00 (br s, 1H), 7.68-7.60 (m, 1H), 1.28 (s, 9H). Anal. Račun za C10H13N2OCl: C, 56.47; H, 6.16; N, 13.17. Nađeno: C, 56.72; H, 6.34; N, 12.88.
Korak 2. Priprava N-(5-Moro-3-formilpiridin-2-il)-2,2-dimetilpropanamida
Ohlađenoj (-78 °C), miješanoj otopini amida (korak 1) (5.0 g, 0.024 mola) u tetrahidrofuranu (100 ml) dodan je kap po kap t-butillitij (1.7 M u pentanu, 32.4 ml, 0.055 mola). Potom je dodan kap po kap dimetilformamid (2.3 ml, 0.03 mola) pri -76 °C kroz 3 sata, te je smjesa ostavljena da se ugrije na sobnu temperaturu. Reakcija je ugašena ledenom vodom (200 ml) i ekstrahirana etilacetatom. Rezultirajuća organska faza osušena je iznad MgSO4 i koncentrirana in vacuo do volumena od 20 ml. Istaložena je bijela krutina, koja je sakupljena filtriranjem, čime je dobiven formilirani produkt (3.24 g, 56 %): tal. 168.7-170.8 °C. 1H NMR (CDCl3/300 MHz) 10.60 (br s, 1H), 9.68 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 1.28 (s, 9H). Anal, Račun za C11H13N2O2Cl: C, 54.89; H, 5.44; N, 11.64. Nađeno: C, 54.87: H, 5.42; N, 11.40.
Korak 3. Priprava 2-amino-5-kloro-3-formilpiridina
Produkt iz koraka 2 (2.7 g, 11 mmola) i 3 M HCl (50 ml) grijani su uz refluksiranje kroz 2 sata. Reakcija je ostavljena da se ohladi na sobnu temperaturu, te je koncentrirana in vacuo, čime je nastala svjetložuta krutina (2.1 g). Krutina je raspodijeljena između etilacetata i 2.5 M otopine NaOH. Etilacetatni sloj osušen je iznad MgSO4 i koncentriran in vacuo, čime je nastala krutina (1.7 g). Krutina je prekristalizirana iz etilacetata, čime je dobiven željeni supstituirani piridin u obliku žutih iglica (1.2 g, 68 %): tal. 176.1-177.3 °C. 1H NMR (CDCl3/300 MHz) 9.80 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 6.75 (br s, 2H). Anal. Račun za C6H5N2OCl: C, 46.03; H, 3.22; N, 17.89. Nađeno: C, 45.90; H, 3.24; N, 17.80.
Korak 4. Priprava etil 6-kloro-2-(trifluorometil)-1,2-dihidro[1,8]naftiridin-3-karboksilata
Supstituirani piridin iz koraka 3 (1.7 g, 11 mmola), bezvodni kalijev karbonat (3.0 g, 22 mmola) i etil 4,4,4-trifluorokrotonat (3.3 ml, 22 mmola) pomiješani su u bezvodnom dimetilformamidu (20 ml), te su zagrijavani na 80°C kroz 2 sata. Reakcija je ostavljena da se ohladi na sobnu temperaturu, te je raspodijeljena između etilacetata (100 ml) i vode (100 ml). Vodeni sloj je ekstrahiran s još etilacetata (100 ml). Kombinirani organski ekstrakti isprani su solnom otopinom (100 ml), osušeni iznad MgSO4, te koncentrirani in vacuo, čime je nastala voštana jantarna krutina. Krutina je triturirana dietileterom, čime je nastao ester kao žuta krutina (613 mg, 18 %). Mala količina prekristalizirana je iz etilacetata zbog analitičkih podataka: tal. 180.1-181.9 °C. 1H NMR (CDCl3/300 MHz) 7.99 (s, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.39 (s, 1H), 6.00 (br s, 1H), 5.33-5.20 (m, 1H), 440-4.23 (m, 2H), 1 40-1.30 (m, 3H). Anal. Račun za C12H10N2O2F3Cl: C, 47.00; H, 3.29; N, 9.13. Nađeno: C, 46.83; H, 3.03; N, 9.18.
Korak 5. Priprava 6-kloro-2-(trifluorometil)-1,2-dihidro[1,8]naftiridin-3-karboksilne kiseline
Ester iz koraka 4 (1.3 g, 4.4 mmola) i 2.5 M otopina natrijeva hidroksida (3.5 ml, 9 mmola) pomiješani su u tetrahidrofuranu (25 ml), metanolu (10 ml) i vodi (25 ml). Smjesa je grijana na 50 °C kroz 4 sata, ostavljena da se ohladi na sobnu temperaturu, te koncentrirana in vacuo zbog uklanjanja tetrahidrofurana i metanola. Rezultirajuća vodena otopina isprana je dietileterom (2 x 100 ml). Vodena faza je zakiseljena sa 3 M HCl, nakon čega je istaložila žuta krutina (1.1 g). Krutina je triturirana sa etanol-acetonom i sakupljena vakuumskom filtracijom, čime je nastao naslovni spoj kao žuta krutina (276 mg, 23 %): tal. 267.4-288.4 °C. 1H NMR (aceton-d6/300 MHz) 11.50 (br s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.28 (br s, 1H), 5.42-5.30 (m, 1H). Anal. Račun za C10H6N2O2F3Cl: C, 43.11; H, 2.17; N, 10.05. Nađeno: C, 42.88; H, 2.03; N, 10.06.
PRIMJER 175
[image]
(S)-6,8-dikloro-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina
6,8-Dikloro-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina (Primjer 32) (300 g, 1.04 mola) dodana je u etilacetat (750 ml). Smjesa je miješana kroz 5 minuta, zagrijana na 70 °C i održavana pri toj temperaturi kroz 5 minuta. Rezultirajuća otopina ohlađena je na 50 °C i dodan je (S)-(-)-α-metilbenzilamin (58 g, 0.48 mola). Dodan je heptan (1880 ml) i smjesa je miješana kroz 0.5 sati, a tada je miješanje zaustavljeno. Reakcija je ostavljena da se ohladi do 22 °C, te je tako ostavljena kroz 8 sati. Kroz to vrijeme je kristalizirala sol, koja je sakupljena vakuumskom filtracijom. Krutina je isprana etilacetat-heptanom (1:3, 2 x 50 ml). Dobivena krutina je osušena na 40 °C pod vakuumom (20 mm) kroz 24 sata, čime je nastala sol (35 g, 16 %).
Trogrla okrugla tikvica volumena 2 litre isprana je dušikom, te je u nju stavljena deionizirana voda (750 ml) i sol (103 g, 0.24 mola; taj je materijal dobiven postupkom sličnim onome gore opisanom). Rezultirajućoj miješanoj suspenziji dodana je koncentrirana HC1 (37 ml) kap po kap kroz 0.5 sati uz snažno miješanje ispod 20 °C, čime je istaložila slobodna kiselina. Nakon miješanja kroz 2 sata, suspenzija je filtrirana uz vakuum, a krutina je isprana deioniziranom vodom (5 x 50 ml; do neutralnosti ispiraka). Krutina je osušena na 40 °C pod vakuumom (20 mm) kroz 12 sati, čime je dobiven naslovni spoj kao krutina (74 g, 100 %): tal. 166.0-168.4 °C. 1H NMR (aceton-d6/300 MHz) 7.94 (s, 1H), 7.60 (s, 2H), 6.04 (q, 1H, J = 6.8 Hz). ESHRMS m/z 310.9489 (M-H, račun 310.9450). Određeno je da taj spoj ima optičku čistoću veću od 90% ee. Optička čistoća određena je metodom opisanom u Primjeru 66.
PRIMJER 176
[image]
7-fenoksi-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina
3-Fenoksifenol je pretvoren u naslovni spoj postupkom sličnim onome opisanom u Primjeru 2: tal. 180.0-181.0 °C. 1H NMR (aceton-de/300 MHz) 7.87 (s, 1H), 7.47 (m, 3H), 7.26 (dt, 1H, J = 7.6 Hz, 1.4 Hz), 7.15 (d, 2H, J = 7.7 Hz), 6.68 (dd, 1H, J = 8.5 Hz 2.3 Hz), 6.58 (s, 1H), 5.81 (q, 1H, J= 7.1 Hz). 19F NMR (aceton-d6/282 MHz) -79.5 (d, J = 7.2 Hz). FABLRMS m/z 335 (M-H). ESHRMS m/z 335.0542 (M-H, račun 335.0531). Anal. Račun za C17H11F3O4: C, 60.72; H, 3.30. Nađeno: C, 60.55; H, 3.29.
PRIMJER 177
[image]
6-kloro-7-fenoksi-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina
3-Fenoksifenol je pretvoren u naslovni spoj postupkom sličnim onome opisanom u Primjeru 100: tal. 220.2-221.8 °C. 1H NMR (aceton-dg/SOO MHz) 7.91 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.50 (m, 2H), 7.28 (t, 1H, J= 7.5 Hz), 7.15 (d, 2H, J =7.7 Hz), 6.53 (s, 1H), 5.81 (q, 1H, J = 7.1 Hz). 19F NMR (aceton-d6/282 MHz) -79.4 (d, J = 7.2 Hz). FABLRMS m/z 369 (M-H). ESHRMS m/z 369.0157 (M-H, račun 369.0141). Anal. Račun za C17H10ClF3O4: C, 55.08; H, 2.72; Cl, 9.56. Nađeno: C, 54.94; H, 2.60; Cl, 9.84.
PRIMJER 178
[image]
6-kloro-7-(2-hidroksi-1,1-dimetiletil)-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina
Korak 1. Priprava metil 3-metoksifenilacetata
Trimetilsilil klorid (162 g, 1.68 mola) je dodan kap po kap otopini 3-metoksifeniloctene kiseline (127 g, 0.77 mola) u metanolu (1.0 1) kroz 1.1 sat. Reakcija je miješana pri sobnoj temperaturi kroz 17.25 sati, koncentrirana in vacuo, otopljena u etilacetatu, osušena iznad MgSO4 i koncentrirana in vacuo, čime je nastalo smeđe ulje (133 g, 97 %): 1H NMR (CDCl3/300 MHz) 7.24 (t, 1H, J= 7.5 Hz), 6.83 (m, 3H), 3.80 (s, 3H), 3.69 (s, 3H), 3.60 (s, 2H).
Korak 2. Priprava metil 2-(3-metoksifenil)-2-metilpropionata
U tikvicu od 2 litre stavljena je 60 %-tna disperzija natrijeva hidrida u mineralnom ulju (48.7 g, 1.22 mmola) i THF (0.4 1). Otopina estera iz koraka 1 (73.2 g, 0.41 mol) u THF (0.2 1) dodavana je kroz jedan sat i reakcija je miješana kroz još 2.67 sati. Reakcija je ohlađena u ledu i obrađena metiljodidom (136.8 g, 0.96 mola) u periodu od 0.67 sati, te je potom miješana pri sobnoj temperaturi kroz 14.75 sati. Reakcija je ulivena u smjesu 3 M HCl (0.3 1) i leda (0.8 l), ekstrahirana etilacetatom (0.8 1), isprana sa 10 % NaHSO3, vodom i solnom otopinom, osušena iznad MgSO4, te koncentrirana in vacuo, čime je nastalo smeđe ulje koje je destilirano pod vakuumom (2.2 mm Hg, 97-112 °C), čime je dobiveno bistro ulje (50.9 g, 60 %): 1H NMR (CDCl3/300 MHz) 7.25 (t, 1H, J= 8.0 Hz), 6.89 (m, 2H), 6.81 (dd, 1H, J= 8.0 Hz, 2.6 Hz), 3.81 (s, 3H), 3.66 (s, 3H), 1.57 (s, 6H).
Korak 3. Priprava metil 2-(3-hidroksifenil)-2-metilpropionata
Ester iz koraka 2 (29.1 g, 140 mmola) otopljen je u CH2Cl2 (170 ml) i ohlađen na -65 °C. Reakcija je obrađena sa 1.0 M otopinom borovog tribromida u CH2Cl2 (160 ml, 160 mmola). Reakcija je miješana pri -65 °C kroz 1.6 sati, potom je kupelj za hlađenje uklonjena i rekacija je ugrijana na sobnu temperaturu. Reakcija je dodana u ledenu vodu i slojevi su odvojeni. Organski sloj je koncentriran in vacuo, otopljen u etilacetatu, ispran zasićenim NaHCO3, solnom otopinom, osušen iznad MgSO4 i koncentriran in vacuo, čime je dobiven metil 2-(3-hidroksifenil)-2-metilpropionat kao smeđe ulje (10.6 g, 42 %): 1H NMR (CDCl3/300 MHz) 7.19 (m, 1H), 6.90 (d, 1H, J= 7.9 Hz), 6.84 (m, 1H), 6.75 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 3.66 (s, 3H), 1.56 (s, 6H). Sloj sa zasićenim NaHCO3 zakiseljen je koncentriranom HCl, ekstrahiran ifeilacetatom, ispran solnom otopinom, osušen iznad MgSO4 i koncentriran in vacuo, čime je dobivena 2-(3-hidroksifenil)-2-metilpropionska kiselina kao smeđe ulje (15.8 g, 42 %): 1H NMR (CDCl3/300 MHz) 7.20 (m, 1H), 6.97 (dd, 1H, J = 7.9 Hz, 0.8 Hz), 6.88 (m, 1H), 6.75 (dd, 1H, J= 8.1 Hz, 0.8 Hz), 1.57 (s, 6H).
Korak 4. Priprava 2-(3-hidroksifenil)-2-metilpropionske kiseline
Ester (korak 3) je hidroliziran u karboksilnu kiselinu metodom sličnom onoj opisanoj u Primjeru 1, korak 2: 1H NMR (CDCl3/300 MHz) 7.20 (m, 1H), 6.97 (dd, 1H, J = 7.9 Hz, 0.6 Hz), 6.68 (m, 1H), 6.75 (dd, 1H, J= 8.1 Hz, 0.8 Hz), 1.57 (s, 6H).
Korak 5. Priprava 3-(2-hidroksi-1,1-dimetiletil)fenola
Karboksilna kiselina dobivena Iz nekoliko udjela iz koraka 3 i koraka 4 (31.6 g, 175 mmola) otopljena je u THF (150 ml), ohlađena na 0°C, te obrađena kompleksom borana i metilnog sulfida (33 ml, 348 mmola). Reakcija je zagrijana na sobnu temperautru i miješana kroz 7.5 sati. Reakcija je dodana u 3 M HCl, ekstrahirana etilacetatom, isprana solnom otopinom, osušena iznad MgSO4 i koncentrirana in vacuo, čime je nastalo smeđe ulje (18.6 g, 64 %): 1H NMR (CDCl3/300 MHz) 7.21 (m, 1H), 6.96 (d, 1H, J = 7.9 Hz), 6.86 (t, 1H, J = 2.0 Hz), 6.71 (dd, 1H, J = 7.8 Hz, 2.4 Hz), 3.60 (s, 2H), 1.31 (s, 6H).
Korak 6. Priprava 4-(2-hidroksi-1,1-dimetiletil)salicilaldehida
Fenol (korak 5) pretvoren je u salicilaldehid metodom sličnom onoj opisanoj u Primjeru 2, korak 1: tal. 80.4-91.9 °C. 1H NMR (CDCl3/300 MHz) 11.00 (s, 1H), 9.87 (s, 1H), 7.51 (d, 1H, J = 8.3 Hz), 7.08 (dd, 1H, J - 8.3 Hz, 1.4 Hz), 7.02 (d, 1H, J = 1.4 Hz), 3.66 (s, 2H), 1.34 (s, 6H).
Korak 7. Priprava etil 6-kloro-7-(2-acetoksi-1,1-dimetiletil)-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilata
Salicilaldehid (korak 6) kloriran je metodom sličnoj onoj opisanoj u Primjeru 9, čime se dobije 5-kloro-4-(2-acetoksi-1,1-dimetiletil) salicilaldehid. Taj salicilaldehid pretvoren je u supstituirani etil 2H-1-benzopiran-3-karboksilat metodom sličnoj onoj opisanoj u Primjeru 1, korak 1: 1H NMR (CDCl3/300 MHz) 7.63 (s, 1H), 7.22 (s, 1H), 7.02 (s, 1H), 5.70 (q, 1H, J = 6.8 Hz), 4.46 (s, 2H), 4.32 (m, 2H), 1.97 (s, 3H), 1.49 (s. 6H), 1.36 (t, 3H, J = 7.0 Hz). 19F NMR (CDCl3/282 MHz) -78.8 (d, J = 6.5 Hz).
Korak 8. Priprava 6-kloro-7-(2-hidroksi-1,1-dimetiletil)-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilne kiseline
Ester dobiven u koraku 7 hidroliziran je u karboksilnu kiselinu metodom sličnoj onoj opisanoj u Primjeru l, korak 2: tal. 203.8-205.4 °C. 1H NMR (aceton-d6/300 MHz) 7.87 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.21 (s, 1H), 5.83 (q, 1H, J = 7.0 Hz), 3.90 (s, 2H), 1.46 (s, 6H). 19F NMR (aceton-d6/282 MHz) -79.4 (d, J = 7.2 Hz). ESHRMS m/z 349.0443 (M-H, račun 349.0454). Anal. Račun za C15H14ClF3O4: C, 51.37; H, 4.02; Cl, 10.11. Nađeno: C, 51.24; H, 4.02: Cl, 10.45.
PRIMJER 179
[image]
7-(2-hidroksi-1,1-dimetiletil)-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina
Salicilaldehid iz Primjera 178, korak 6 pretvoren je u naslovni spoj postupkom sličnim onome opisanom u Primjeru 11, korak 2 i 3: tal. 228.9-230.0 °C. 1H NMR (aceton-d6/300 MHz) 7.86 (s, 1H), 7.37 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 7.17 (dd, 1H, J= 8.1 Hz, 1.6 Hz), 7.08 (s, 1H), 5.81 (q, 1H, J= 7.2 Hz), 3.60 (s, 2H), 1.30 (s, 6H). 19F NMR (aceton-d6/282 MHz) -79.5 (d, J = 7.2 Hz). ESHRMS m/z 315.0843 (M-H, račun 315.0844). Anal. Račun za C17H10ClF3O4: C, 56.96: H, 4.78. Nađeno: C, 56.91; H, 4.85.
PRIMJER 180
[image]
6-kloro-7-jodo-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina
3-Jodofenol pretvoren je u naslovni spoj postupkom sličnim onome opisanom u Primjeru 100: tal. 224.9-225.9 °C. 1H NMR (aceton-rf6/300 MHz) 7.92 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 5.91 (q, 1H, J = 7.0 Hz). 19F NMR (aceton-d6/282 MHz) -79.3 (d, J = 7.2 Hz). FABLRMS m/z 403 (M-H). ESHRMS m/z 402.8836 (M-H, račun 402.8846). Anal. Račun za C11H5ClF3IO3: C, 32.66; H, 1.25; Cl, 8.76. Nađeno: C, 32.65; H, 0.97; Cl, 8.39.
PRIMJER 181
[image]
6-kloro-7-etinil-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina
Naslovni spoj pripravljen je iz etil 6-kloro-7-jodo-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilata (Primjer 180), postupkom sličnim onome opisanom u Primjeru 118: tal. >300 °C. 1H NMR (aceton-d6/300 MHz) 7.91 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.24 (s, 1H), 5.90 (q, 1H, J= 7.0 Hz), 4.23 (s, 1H). 19F NMR (aceton-d6/282 MHz) -79.3 (d, J = 6.5 Hz). FABLRMS m/z 301 (M-H). ESHRMS m/z 300.9684 (M-H, račun 300.9679). Anal. Račun za C13H6ClF3O3: C, 51.59; H, 2.00; Cl, 11.71. Nađeno: C, 51.63; H, 2.04; Cl, 11.84.
PRIMJER 182
[image]
6-kloro-7-etenil-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina
Naslovni spoj pripravljen je iz etil 6-kloro-7-jodo-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilata (Primjer 180), postupkom sličnim onome opisanom u Primjeru 114: tal. >200 °C uz razgrađivanje. 1H NMR (aceton-d6/300 MHz) 7.69 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.07 (dd, 1H, J = 17.5 Hz, 11.1 Hz), 6.07 (d, 1H, J= 17.3 Hz), 5.87 (q, 1H, J= 7.0 Hz), 5.57 (d, 1H, J= 11.1 Hz). 19F NMR (aceton-d6/282 MHz) -79.2 (d, J= 7.2 Hz). FABLRMS m/z 303 (M-H). ESHRMS m/z 303.0030 (M-H, račun 303.0036). Anal. Račun za C13H8ClF3O3: C, 51.25; H, 2.65: Cl, 11.64. Nađeno: C, 51.41; H, 2.66; Cl, 11.68.
PRIMJER 183
[image]
6-kloro-7-(4-metoksifenoksi)-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina
Korak 1. Priprava 5-kloro-4-fluorosalicilaldehida
4-Kloro-3-fluorofenol (Avocado produkt #16029) pretvoren je u salicilaldehid, metodom sličnom onoj opisanoj u Primjeru 2, korak 1: tal. 102.7-103.7 °C. 1H NMR (CDC13/300 MHz) 11.22 (d, 1H, J= 1.6 Hz), 9.80 (s, 1H), 7.63 (d, 1H, J= 7.9 Hz), 6.77 (d, 1H, J= 10.3 Hz). 1H NMR (CDCl3/282 MHz) -100.3 (t).
Korak 2. Priprava etil 6-kloro-7-fluoro-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilata
Salicilaldehid (korak 1) pretvoren je u supstituirani etil 2H-1-benzopiran-3-karboksilat, metodom sličnom onoj opisanoj u Primjeru 11 (korak 2, 3), korak 2: tal. 97.6-98.6 °C. 1H NMR (CDCl3/300 MHz) 7.63 (s, 1H), 7.29 (d, 1H, J = 9.7 Hz), 6.64 (d, 1H, J= 9.3 Hz), 5.69 (q, 1H, J= 6.6 Hz), 4.32 (m, 2H), 1.35 (t, 3H, J= 7.0 Hz). 1H NMR (CDCl3/282 MHz) -78.8 (d, J= 6.5 Hz), -106.7 (t, J= 8.7 Hz).
Korak 3. Priprava etil 6-kloro-7-(4-metoksifenoksi)-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilata
U tikvicu volumena 50 ml štavljenje supstituirani etil 2H-1-benzopiran-3-karboksilat iz koraka 2 (1.44 g, 4.43 mmola), 4-metoksifenol (0.62 g, 4.99 mmola), K2CO3, (0.84 g, 6.07 mmola) i DMSO (10 ml). Reakcija je miješana pri 105 °C kroz 18 sati, ulivena u vodu, ekstrahirana etilacetatom, isprana vodom, solnom otopinom, osušena iznad MgSO4 i koncentrirana in vacuo, čime je nastalo smeđe ulje koje je propušteno kroz silikagelnu kolonu, sa 5 % etil acetat/heksanom, čime je dobivena žuta krutina (0.78 g, 41 %): tal. 115.8-117.0 °C. 1H NMR (CDCl3/300 MHz) 7.66 (s, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.04 (d, 2H, J= 9.3 Hz), 6.96 (d, 2H, J= 9.1 Hz), 6.38 (s, 1H), 5.65 (q, 1H, J= 6.8 Hz), 4.33 (m, 2H), 3.86 (s, 3H), 1.37 (t, 3H, J= 7.2 Hz. 19F NMR (CDCl3/282 MHz) -78.9 (d, J = 6.5 Hz).
Korak 4. Priprava 6-kloro-7-(4-metoksifenoksi)-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilne kiseline
Ester (korak 3) je hidroliziran u karboksilnu kiselinu, metodom sličnom onoj opisanoj u Primjeru l, korak 2: tal. 213.2-214.3 °C. 1H NMR (aceton-d6/300 MHz) 7.90 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.13 (d, 2H, J= 9.3 Hz), 7.09 (d, 2H, J= 8.9 Hz), 6.42 (s, 1H), 5.83 (q, 1H, J= 7.0 Hz), 3.87 (s, 3H). 19F NMR (aceton-d6/282 MHz) -79.5 (d, J = 7.2 Hz). FABLRMS m/z 401 (M+H). ESHRMS m/z 418.0799 (M+NH4, račun 418.0669). Anal. Račun za C18H12ClF3O5: C, 53.95; H, 3.02; Cl, 6.65. Nađeno: C, 54.17; H, 3.03; Cl, 8.91.
PRIMJER 184
[image]
6-kloro-7-(4-klorofenoksi) -2-(trifluormetil)-2H-1-benzopiran-3-karbokslina kiselina
Naslovni spoj pripravljen je iz 4-klorofenola i etil 6-kloro-7-fluoro-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilata (Primjer 183, korak 2), metodom sličnom onoj opisanoj u Primjeru 183, korak 3 i 4: tal. 205.4-206.5 °C. 1H NMR (aceton-d6/300 MHz) 7.93 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.50 (d, 2H, J= 8.9 Hz), 7.19 (d, 2H, J = 8.9 Hz), 6.69 (s, 1H), 5.87 (q, 1H, J= 7.0 Hz). 19F NMR (aceton-d6/282 MHz) -79.4 (d, J = 7.2 Hz). FABLRMS m/z 403 (M-H). ESHRMS m/z 402.9773 (M-H, račun 402.9752). Anal. Račun za C17H9Cl2F3O4: C, 50.40; H, 2.24; Cl, 17.50. Nađeno: C, 50.02; H, 1.98; Cl, 17.79.
PRIMJER 185
[image]
6-kloro-7-(4-cijanofenoksi)-2-(trifluoroinetil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina
Naslovni spoj pripravljen je iz 4-cijanofenola i etil 6-kloro-7-fluoro-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilata (Primjer 183, korak 2), metodom sličnom onoj opisanoj u Primjeru 183, korak 3 i 4: tal. 212.5-215.7 °C. 1H NMR (aceton-d6/300 MHz) 7.06 (s, 1H), 7.90 (d, 2H, J = 8.9 Hz), 7.81 (s, 1H), 7.27 (d, 2H, J = 8.9 Hz), 6.96 (s, 1H), 5.90 (q, 1H, J = 7.0 Hz). 19F NMR (aceton-d6/282 MHz) -79.4 (d, c/ = 7,2 Hz). FABLRMS m/z 396 (M+H). ESHRMS m/z 413.0544 (M+NH4, račun 413.0516). Anal. Račun za C18H9ClF3NO4: C, 54.63; H, 2.29: N, 3.54; Cl, 8.96. Nađeno: C, 54.40, H, 2.18; N, 3.30; Cl, 9.20.
PRIMJER 186
[image]
6-kloro-2-(trifluorometil)-7-[4-(trifluorometil)fenoksi]-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina
Naslovni spoj pripravljen je iz 4-(trifluorometil)fenola i etil 6-kloro-7-fluoro-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilata (Primjer 183, korak 2), postupkom sličnim onome opisanom u Primjeru 183, korak 3 i 4: tal. 230.9-232.0 °C. 1H NMR (aceton-4/300 MHz) 7.93 (s, 1H), 7.77 (m, 3H), 7.27 (d, 2H, J= 8.7 Hz), 6.86 (s, 1H), 5.87 (q, 1H, J = 7.0 Hz). 19F NMR (aceton-d6/282 MHz) -62.8 (s, 3F), -79.4 (d, 3F, J= 7.2 Hz). ESLRMS m/z 437 (M-H). ESHRMS m/z 437.0008 (M-H, račun 437.0015). Anal. Račun za C18H6ClF6O4: C, 49.28; H, 2.07; Cl, 8.08. Nađeno: C, 49.25; H, 2.08; Cl, 8.24.
PRIMJER 187
[image]
6-kloro-2-(trifluorometil)-7-[4-((trifluorometoksi)fenoksi]-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina
Naslovni spoj pripravljen je iz 4-(trifluorometil)fenola i etil 6-kloro-7-fluoro-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilata (Primjer 183, korak 2), postupkom sličnim onome opisanom u Primjeru 183, korak 3 i 4: tal. 198.0-199.2 °C. 1H NMR (aceton-d6/300 MHz) 7.91 (s, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.43 (d, 2H, J= 9.1 Hz), 7.25 (d, 2H, J= 9.1 Hz), 6.70 (s, 1H), 5.82 (q, 1H, J= 7.0 Hz). 19F NMR (aceton-d6/282 MHz) -59.4 (s, 3F), -79.4 (d, 3F, J= 7.2 Hz). ESRLMS m/z 453 (M-H). ESHRMS m/z 452.9950 (M-H, račun 452.9964). Anal. Račun za C18H7ClF6O5: C, 47.55; H, 2.00; Cl, 7.80. Nađeno: C, 47.47; H, 1.89; Cl, 8.02.
PRIMJER 188
[image]
7-(2-bromo-4-klorofenoksi)-6-kloro-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina
Naslovni spoj pripravljen je iz 2-bromo-4-klorofenola i etil 6-kloro-7-fluoro-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilata (Primjer 183, korak 2), postupkom sličnim onome opisanom u Primjeru 183, korak 3 i 4: tal. 223.6-25.6 °C. 1H NMR (aceton-4/300 MHz) 7.85 (s, 1H), 7.83 (d, 2H, J = 2.6 Hz), 7.73 (s, 1H), 7.52 (dd, 1H, J= 8.7 Hz, 2.4 Hz), 7.25 (d, 1H, J= 8.9 Hz), 6.55 (s, 1H), 5.83 (q, 1H, J= 7.0 Hz). 19F NMR (aceton-d6/282 MHz) -79.4 (d, J= 7.2 Hz). FABLRMS m/z 481 (M-H). ESHRMS m/z 480.8856 (M-H, račun 480.8857). Anal. Račun za C17H7BrCl2F3O4: C, 42.18; H, 1.67; Br, 16.51; Cl, 14.65. Nađeno: C, 42.15; H, 1.54; Br, 16.56; Cl, 14.39.
PRIMJER 189
[image]
7-[(6-bromo-2-naftalenil)oksi]-6-kloro-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina
Naslovni spoj pripravljen je iz 6-bromo-2-naftola i etil 6-kloro-7-fluoro-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilata (Primjer 183, korak 2), postupkom sličnim onome opisanom u Primjeru 183, korak 3 i 4: tal. 252.6-254.8 °C. 1H NMR (aceton-d6/300 MHz) 8.19 (s, 1H), 8.04 (d, 1H, J= 9.1 Hz), 7.93 (s, 1H), 7.87 (d, 1H, J= 8.9 Hz), 7.75 (s, 1H), 7.65 (d, 1H, J= 8.8 Hz), 7.55 (s, 1H), 7.43 (d, 1H, J= 9.1 Hz), 6.72 (s, 1H), 5.83 (q, 1H, J= 7.0 Hz). 19F NMR (aceton-d6/282 MHz) -79.4 (d, J= 6.5 Hz). FABLRMS m/z 497 (M-H). ESHRMS m/z 496.9421 (M-H, račun 496.9403). Anal. Račun za C21H11BrClF3O4 sa 1.75 mas. % H2O: C, 49.60; H, 2.38; Br, 15.71; Cl, 6.97. Nađeno: C, 49.55; H, 2.03; Br, 15.56; Cl, 7.22.
PRIMJER 190
[image]
6-kloro-7-(2,6-dimetilfenoksi)-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina
Naslovni spoj pripravljen je iz 2,6-dimetilfenola i etil 6-kloro-7-fluoro-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilata (Primjer 183, korak 2), postupkom sličnim onome opisanom u Primjeru 183, korak 3 i 4: tal. 252.7-258.6 °C. 1H NMR (aceton-d6/300 MHz) 7.68 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.22 (m, 3H), 6.04 (s, 1H), 5.77 (q, 1H, J = 7.0 Hz), 2.13 (s, 6H). 19F NMR (aceton-d6l282 MHz) -79.6 (d, J = 7.2 Hz). FABLRMS /n/z 397 (M-H). ESMRMS m/z 397.0450 (M-H, račun 397.0454). Anal. Račun za C19H14ClF3O4: C, 57.23; H, 3.54; Cl, 8.89. Nađeno: C, 57.21; N, 3.56; Cl, 8.98.
PRIMJER 191
[image]
6-kloro-7-[(4-metoksifenil)tio]-2-(trifluorometa)-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina
Naslovni spoj pripravljen je iz 4-metoksibenzentiola i etil 6-kloro-7-fluoro-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilata (Primjer 183, korak 2), postupkom sličnim onome opisanom u Primjeru 183, korak 3 i 4: tal. 239.4-242.3 °C. *H NMR (aceton-d6/300 MHz) 7.84 (s, 1H), 7.55 (m, 3H), 7.16 (d, 2H, J= 8.7 Hz), 6.20 (s, 1H), 5.75 (q, 1H, J = 7.0 Hz), 3.90 (s, 3H). 19F NMR (aceton-d6/282 MHz) -79.4 (d, J= 6.5 Hz). ESLRMS m/z 415 (M-H). ESHRMS m/z 415.0005 (M-H, račun 415.0019). Anal. Račun za C18N12ClF3O4S: C, 51.87; H, 2.90; Cl, 8.51; S, 7.69. Nađeno: C, 51.76; H, 2.83; Cl 8.55; S, 7.77. ;PRIMJER 192 ;[image] ;6-kloro-7-[(4-klorofenil)tio]-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina ;Naslovni spoj pripravljen je iz 4-klorobenzentiola i etil 6-kloro-7-fluoro-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilata (Primjer 183, korak 2), postupkom sličnim onome opisanom u Primjeru 183, korak 3 i 4: tal. 251.7-253.3 °C. 1H NMR (aceton-d6/300 MHz) 7.86 (s, 1H), 7.62 (m, 5H). 6.39 (5, 1H), 6.78 (q, 1H, J= 7.0 Hz). 19F NMR (aceton-d6/282 MHz) -79.4 (d, J= 6.5 Hz). ESLRMS m/z 419 (M-H). ESHRMS m/z 418.9559 (N-H, račun 418.9523). Anal. Račun za C17H9Cl2F3O3S: C, 48.47; H, 2.15; Cl, 16.63; S, 7.61. Nađeno: C, 48.38; H, 2.12; Cl, 17.09; S, 7.75. ;PRIMJER 193 ;[image] ;6-kloro-7-[(4-klorofenil)sulfinil]-2-(trifluorometa)-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina ;Postupkom sličnim onome opisanom u Primjeru 126, etil 6-kloro-7-[(4-klorofenil)tio]-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilat (Primjer 192) obrađen je s OXONE®, čime su nastali produkti kao u Primjeru 193 i Primjeru 194: tal. 213.8-211.4 °C. 1H NMR (aceton-d6/300 MHz) 7.91 (s, 1H), 7.63 (d, 2H, J= 6.7 Hz), 7.62 (m, 4H), 5.98 (q, 1H, J = 6.6 Hz). 19F NMR (aceton-d6/282 MHz) -79.3 (d, J= 7.2 Hz). ESLRMS m/z 435 (M-H). ESHRMS m/z 434.9470 (M-H, račun 434.9472). Anal. Račun za C17H9Cl2F3O4S: C, 46.70; H, 2.07; Cl, 16.22; S, 7.33. Nađeno: C, 46.80: H, 2.28; Cl, 16.75; S, 7.39. ;PRIMJER 194 ;[image] ;6-kloro-7-[(4-klorofenil)sulfonil]-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina ;tal. 240.4-241.5 °C. 1H NMR (aceton-d6/300 MHz) 8.04 (d, 2H, J= 8.9 Hz), 7.92 (s, 2H), 7.75 (s, 1H), 7.72 (d, 2H, J= 8.7 Hz), 6.02 (q, 1H, J= 6.8 Hz). 19F NMR (aceton-d6/282 MHz) -79.2 (d, J = 7.4 Hz). ESLRMS m/z 451 (M-H). ESHRMS m/z 450.9409 (M-H, račun 450.9422). Anal. Račun za C17H9Cl2F3O5S: C, 45.05; H, 2.00; Cl, 15.64. Nađeno: C, 45.35; H, 2.05; Cl, 16.01. ;PRIMJER 195 ;[image] ;6-kloro-7-(feniltio)-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina ;Naslovni spoj pripravljen je iz benzenetiola i etil 6-kloro-7-fluoro-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilata (Primjer 183, korak 2), postupkom sličnim onome opisanom u Primjeru 183, korak 3 i 4: tal. 271.7-274.4 °C. 1H NMR (aceton-d6/300 MHz) 7.86 (s, 1H), 7.60 (m, 6H), 6.29 (s, 1H), 5.74 (q, 1H, J= 7.0 Hz). 13F NMR (aceton-d6/282 MHz)-79.4 (d, J= 7.2 Hz). FABLRMS m/z 385 (M-H). ESHRMS m/z 384.9904 (M-H, račun 384.9913). Anal. Račun za C17H10ClF3O3S: C, 52.79; H, 2.61; Cl, 9.17; S, 8.29. Nađeno: C, 52.80; H, 2.49; Cl, 9.71; S, 8.37. ;PRIMJER 196 ;[image] ;6-kloro-7-(3-klorofenoksi) -2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina ;Naslovni spoj pripravljen je iz 3-klorofenola i etil 6-kloro-7-fluoro-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilata (Primjer 183, korak 2), postupkom sličnim onome opisanom u Primjeru 183, korak 3 i 4: tal. 174.1-176.1 °C. 1H NMR (aceton-d6/300 MHz) 7.91 (s, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.48 (m, 1H), 7.29 (d, 1H, J= 7.5 Hz), 7.11 (d, 1H, c/= 2.0 Hz), 7.08 (d, 1H, J= 8.3 Hz), 6.73 (s, 1H), 5.85 (q, 1H, J= 7.0 Hz). 19F NMR (aceton-d6/282 MHz) -79.4 (d, J= 6.5 Hz). FABLRMS m/z 403 (M-H). ESHRMS m/z 402.9752 (M-H, račun 402.9729). Anal. Račun za C17H9Cl22F3O4: C, 50.40; H, 2.24; Cl, 17.50. Nađeno: C, 50.18: H, 2.00; Cl, 17.26. ;PRIMJER 197 ;[image] ;6-kloro-7-(2,4-diklorofenoksi)-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina ;Naslovni spoj pripravljen je iz 2,4-diklorofenola i etil 6-kloro-7-fluoro-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilata (Primjer 183, korak 2), postupkom sličnim onome opisanom u Primjeru 183, korak 3 i 4: tal. 233.0-234.0 °C. !H NMR (aceton-d6/300 MHz) 7.90 (s, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.69 (d, 1H, J = 2.6 Hz), 7.47 (dd, 1H, J- 8.7 Hz, 2.6 Hz), 7.28 (d, 1H, J= 8.7 Hz), 6.57 (s, 1H), 5.81 (q, 1H, J= 7.0 Hz). 19F NMR (aceton-d6/282 MHz) -79.4 (d, J = 6.5 Hz). FABLRMS m/z 437 (M-H). ESHRMS m/z 436.9379 (N-H, račun 436.9362). Anal. Račun za C17H8Cl3F3O4: C, 46.45; H, 1.83; Cl, 24.19. Nađeno: C, 46.38; H, 1.59; Cl, 24.46. ;PRIMJER 198 ;[image] ;6-kloro-7-(3,4-difluorofenoksi)-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina ;Naslovni spoj pripravljen je iz 3,4-difluorobenzentiola i etil 6-kloro-7-fluoro-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilata (Primjer 183, korak 2), postupkom sličnim onome opisanom u Primjeru 183, korak 3 i 4: tal. 191.9-193.1 °C. 1H NMR (aceton-d6/300 MHz) 7.90 (s, 1H), 7.72 (d, 1H, J= 3.0 Hz), 7.45 (q, 1H, J = 9.1 Hz), 7.21 (m, 1H), 7.00 (m, 1H), 6.70 (d, 1H, J= 2.6 Hz), 5.84 (q, 1H, J = 7.0 Hz). 19F NMR (aceton-d6/282 MHz) -79.4 (d, 3F, J = 6.5 Hz), -136.4 (m, 1F), -145.1 (m, 1F). FABLRMS m/z405 (M-H). ESHRMS m/z 404.9923 (M-H, račun 404.9953). Anal. Račun za C17H8ClF5O4: C, 50.21; H, 1.98; Cl, 8.72. Nađeno: C, 50.14; H, 1.73; Cl, 8.93. ;PRIMJER 199 ;[image] ;6-kloro-7-[(6-kloro-2-piridinil)oksi]-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina ;Naslovni spoj pripravljen je iz 6-kloro-2-piridinola i etil 6-kloro-7-fluoro-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilata (Primjer 183, korak 2), postupkom sličnim onome opisanom u Primjeru 183, korak 3 i 4: tal. 226.4-227.4 °C. 1H NMR (aceton-d6/300 MHz) 1.99 (m, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.30 (d, 1H, J = 7.7 Hz), 7.16 (d, 1H, J= 8.0 Hz), 7.10 (s, 1H), 5.90 (q, 1H, J = 7.0 Hz). 19F NMR (aceton-d6/282 MHz) -79.3 (d, J = 7.2 Hz). FABLRMS m/z 404 (M-H). ESHRMS m/z 405.9653 (M+H, račun 405.9861). Anal. Račun za C16H8Cl2F3NO4: C, 47.32; H, 1.99; N, 3.45; Cl, 17.46. Nađeno: C, 47.26; H, 1.93; N, 3.35; Cl, 17.19. ;PRIMJER 200 ;[image] ;6-kloro-7-[(2-kloro-3-piridinil)oksi]-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina ;Naslovni spoj pripravljen je iz 2-kloro-3-piridinola i etil 6-kloro-7-fluoro-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilata (Primjer 183, korak 2), postupkom sličnim onome opisanom u Primjeru 183, korak 3 i 4: tal. 213.4-216.2 °C. 1H NMR (aceton-4/300 MHz) 9.33 (m, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.64 (m, 1H), 7.53 (m, 1H), 6.67 (s, 1H), 5.85 (q, 1H, J = 1.0 Hz). 19F NMR (aceton-d6/282 MHz) -79.4 (d, J= 7.2 Hz). ESHRMS m/z405.9890 (M+H, račun 405.9661). Anal. Račun za C16H8Cl2F3NO4: C, 47.32; H, 1.99; N, 3.45; Cl, 17.46. Nađeno: C, 47.36; H, 1.98; N, 3.40; Cl, 17.14. ;PRIMJER 201 ;[image] ;6-kloro-7-[3-piridiniloksi]-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina ;Naslovni spoj pripravljen je iz hidroksipiridina i etil 6-kloro-7-fluoro-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilata (Primjer 183, korak 2) postupkom sličnim onome opisanom u Primjeru 183, korak 3 i 4: tal. 237.8-238.8 °C. 1H NMR (DMSO-d6/300 MHz) 13.3 (br s, 1H), 8.42 (m, 2H), 7.87 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.48 (m, 2H), 6.72 (s, 1H), 5.93 (q, 1H, J= 7.2 Hz). 19F NMR (DMSO-d6/282 MHZ) -77.8 (d, J = 7.2 Hz). FABLRMS m/z 372 (M+H). ESHRMS m/z 370.0083 (M-H, račun 370.0094). Anal. Račun za C16H9ClF3NO4: C, 51.70; H, 2.44; N, 3.77; Cl, 9.54. Nađeno: C, 51.49; H, 2.47; N, 3.70; Cl, 9.69. ;PRIMJER 202 ;[image] ;6-kloro-7-[2-piridiniloksi]-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina ;Naslovni spoj pripravljen je iz 2-hidroksipiridina i etil 6-kloro-7-fluoro-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilata (Primjer 183, korak 2), postupkom sličnim onome opisanom u Primjeru 183, korak 3 i 4: tal. 234.2-235.4 °C. 1H NMR (aceton-d6/300 MHz) 8.14 (dd, 1H, J= 4.8 Hz, 1.4 Hz), 7.92 (m, 2H), 7.70 (s, 1H), 7.14 (m, 2H), 6.99 (s, 1H), 5.88 (q, 1H, J = 1.0 Hz). 19F NMR (aceton-d6/282 MHz) -79.4 (d, J = 7.2 Hz). ESLRMS m/z372 (M+H). ESHRMS m/z 372.0252 (M+H, račun 372.0250). Anal. Račun za C16H9ClF3NO4: C, 51.70; H, 2.44; N, 3.77; Cl, 9.54. Nađeno: C, 51.70; H, 2.44; N, 3.71; Cl, 9.65. ;PRIMJER 203 ;[image] ;6-kloro-7-(4-nitrofenoksi)-2-(trifluorometil) -2H- l-benzopiran-3-karboksilna kiselina ;Naslovni spoj pripravljen je iz 4-nitrofenola i etil 6-kloro-7-fluoro-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilata (Primj er 183, korak 2), postupkom sličnim onome opisanom u Primjeru 183, korak 3 i 4: tal. 246.4-248.3 °C. 1H NMR (aceton-d6/300 MHz) 8.34 (d, 2H, J= 9.3 Hz), 7.96 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.29 (d, 2H, J = 9.3 Hz), 1.02 (s, 1H), 5.90 (q, 1H, J = 7.0 Hz). 19F NMR (aceton-d6/282 MHz) -79.3 (d, J = 7.2 Hz). ESLRMS m/z 433 (M+NH4). ESHRMS m/z 433.0463 (M+NH4, račun 433.0414). Anal. Račun za C17H9ClF3NO6: C, 49.12; H, 2.18; N, 3.37; Cl, 8.53. Nađeno: C, 48.94; H, 2.05; N, 3.32; Cl, 8.72. ;PRIMJER 204 ;[image] ;6-kloro-7-(2-klorofenoksi)-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina ;Naslovni spoj pripravljen je iz 2-klorofenola i etil 6-kloro-7-fluoro-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilata (Primjer 183, korak 2), postupkom sličnim onome opisanom u Primjeru 183, korak 3 i 4: tal. 199.0-199.1 °C. 1H NMR (aceton-d6/300 MHz) 7.94 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.65 (m, 1H), 7.51 (m, 1H), 7.38 (m, 1H), 7.32 (m, 1H), 6.44 (s, 1H), 5.85 (q, 1H, J = 7.0 Hz). 19F NMR (aceton-d6/282 MHz) -79.5 (d, J= 6.5 Hz). ESHRMS m/z 402.9752 (M-H, račun 402.9751). Anal. Račun za C17H9Cl2F3O4: C, 50.40; H, 2.24; Cl, 17.50. Nađeno: C, 50.42; H, 2.12; Cl, 17.72. ;PRIMJER 205 ;[image] ;6-kloro-7-(4-kloro-3-fluorofenoksi) -2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina ;Naslovni spoj pripravljen je iz 4-kloro-3-fluorofenola i etil 6-kloro-7-fluoro-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilata (Primjer 183, korak 2), postupkom sličnim onome opisanom u Primjeru 183, korak 3 i 4: tal. 206.8-207.4 °C. 1H NMR (aceton-d6/300 MHz) 7.92 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.59 (m, 1H), 7.16 (m, 1H), 6.99 (m, 1H), 6.83 (s, 1H), 5.86 (q, 1H, J = 7.0 Hz). 19F NMR (aceton-d6/282 MHz) -79.4 (d, 3F, J = 6.5 Hz), -113.8 (m, 1F). Anal. Račun za C17H6C12F4O4: C, 48.25; H, 1.91; Cl, 16.76. Nađeno: C, 48.20; H, 1.97; Cl, 16.92. ;PRIMJER 206 ;[image] ;7-(4-karboksifenoksi)-6-kloro-2-(trifluorometoksi)-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina ;Naslovni spoj pripravljen je iz 4-hidroksibenzojeve kiseline i etil 6-kloro-7-fluoro-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilata (Primjer 183, korak 2), postupkom sličnim onome opisanom u Primjeru 183, korak 3 i 4 (opaska: u koraku sličnom koraku 3, dodan je još jedan ekvivalent kalijeva karbonata): tal. >300 °C. 1H NMR (aceton-d6/300 MHz) 8.16 (d, 2H, J= 8.9 Hz), 7.96 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.20 (d, 2H, J= 8.9 Hz), 6.87 (s, 1H), 5.90 (q, 1H, J = 7.0 Hz). 19F NMR (aceton-d6/282 MHz) -79.4 (d, J = 7.2 Hz). ESHRMS m/z 413.0006 (M-H, račun 413.0040). Anal. Račun za C18H10ClF3O6: C, 52.13; H, 2.43. Nađeno: C, 51.81; H, 2.31. ;PRIMJER 207 ;[image] ;7-(4-karboksi-2-kloro-fenoksi)-6-kloro-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina ;Naslovni spoj pripravljen je iz 3-kloro-4-hidroksibenzojeve kiseline i etil 6-kloro-7-fluoro-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilata (Primjer 183, korak 2), postupkom sličnim onome opisanom u Primjeru 183, korak 3 i 4 (opaska: u koraku sličnom koraku 3, dodan je još jedan ekvivalent kalijeva karbonata): tal. >300 °C. 1H NMR (aceton-d6/300 MHz) 8.18 (d, 1H, J = 2.0 Hz), 8.03 (dd, 1H, J= 8.5 Hz 2.0 Hz), 7.93 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.23 (d, 1H, J= 8.7 Hz), 6.77 (s, 1H), 5.87 (q, 1H, J = 7.0 Hz). 19F NMR (aceton-d6/282 MHz) -79.4 (d, J= 6.5 Hz). ESHRMS m/z 446.9625 (M-H, račun 446.9650). Anal. Račun za C18H9Cl2F3O6: C, 48.13; H, 2.02; Cl, 15.79. Nađeno: C, 47.96; H, 1.90; Cl, 15.65. ;PRIMJER 208 ;[image] ;7-(3-karboksifenoksi)-6-kloro-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina ;Naslovni spoj pripravljen je iz 3-hidroksibenzojeve kiseline i etil 6-kloro-7-fluoro-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilata (Primjer 183, korak 2) postupkom sličnim onome opisanom u Primjeru 183, korak 3 i 4 (opaska: u koraku sličnom koraku 3, dodan je još jedan ekvivalent kalijeva karbonata): tal. 288.1-289.2 °C. 1H NMR (aceton-d6/300 MHz) 7.92 (m, 2H), 7.75 (s, 1H), 7.68 (d, 1H, J= 1.4 Hz), 7.62 (t, 1H, J= 7.9 Hz), 7.41 (m, 1H), 6.72 (s, 1H), 5.85 (q, 1H, J = 7.0 Hz). 19FNMR (aceton-d6/282 MHz) -79.4 (d, J = 6.5 Hz). ESHRMS m/z 413.0027 (M-H, račun 413.0040). Anal. Račun za C18H10ClF3O6: C, 52.13; H, 2.43; Cl, 8.55. Nađeno: C, 51.88; 11, 2.46; Cl, 8.65. ;PRIMJER 209 ;[image] ;6-kloro-7-(2,2,2-trifluoroetoksi)-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina ;Korak 1. Priprava etil 6-kloro-7-(2,2,2-trifluoroetoksi)-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilata ;Otopina 2,2,2-trifluoroetanola (1.3 g, 13 mmola) u 1,4-dioksanu (2 ml) dodana je suspenziji NaH (0.5 g, 13 mmola) u 1,4-dioksanu (2 ml). Reakcija je miješana kroz 10 minuta, potom je dodana otopina 6-kloro-7-fluoro-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilata (1.61 g, 5.0 mmola) u 1,4-dioksanu (5 ml), te je reakcija zagrijavana na 85 °C kroz 22 sata. Reakcijska smjesa je zakiseljena sa 3 M HCl, ekstrahirana etilacetatom, isprana zasićenim NaHCO3, solnom otopinom, osušena iznad MgSO4 i koncentrirana in vacuo, čime je nastalo smeđe ulje koje je propušteno kroz silikagelnu kolonu sa 10% etilacetat-heksanom, čime je dobivena bijela krutina (0.37 g, 18 %): 1H NMR (CDCl3/300 MHz) 7.62 (s, 1H), 7.28 (s, 1H), 6.58 (s, 1H), 5.69 (q, 1H, J= 6.6 Hz), 4.42 (m, 2H), 4.31 (m, 2H), 1.34 (t, 3H, J = 7.1 Hz). 19F NMR (CDCl3/282 MHz) -74.2 (t, 3F, J = 8.0 Hz), -78.9 (d, 3F, J = 6.5 Hz). ;Korak 2. Priprava 6-kloro-7-(2,2,2-trifluoroetoksi)-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilne kiseline ;Ester (korak 1) hidroliziran je u karboksilnu kiselinu metodom sličnom onoj opisanoj u Primjeru 1, korak 2: tal. 174.4-176.0 °C. 1H NMR (aceton-d6/300 MHz) 7.86 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.00 (s, 1H), 5.96 (q, 1H, J = 7.0 Hz), 4.90 (m, 2H). 19F NMR (aceton-d6/282 MHz) -75.1 (t, 3F, J = 8.7 Hz), -79.5 (d, 3F, J= 7.2 Hz). FABLRMS m/z 375 (M-H). ESHRMS m/z 374.9880 (M-H, račun 374.9859). ;PRIMJER 210 ;[image] ;1,2-dihidro-6-etinil-2-(trifluorometil)-3-kinolinkarboksilna kiselina ;Korak 1. Priprava 6-trimetilsililetinil-1,2-dihidro-2-(trifluorometil)-3-kinolinkarboksilata ;Etil 6-jodo-1,2-dihidro-2-(trifluorometil)-3-kinolinkarboksilat (Primjer 160, korak 1) (750 mg, 1.89 mmola), trimetilsililacetilen (925 mg, 9.44 mmola), diklorobis(trifenil-fosfine)paladij(II) (35 mg, 0.05 mmola), bakrov(I) jodid (9.5 mg, 0.05 mmol) i trietilamin (953 mg, 9.44 mmola) miješani su pri sobnoj temperaturi kroz 2 h u aeetonitrilu (10 ml). Rezultirajuća crna heterogena smjesa ulivena je u etilaeetat (50 ml) i ekstrahirana vodom (2 x 25 ml), 1 M vodenom otopinom klorovodične kiseline (25 ml) i zasićenom vodenom otopinom amonijeva klorida (2 x 25 ml). Organski sloj je osušen iznad natrijeva sulfata i otapalo je uklonjeno pri sniženom tlaku. Produkt je očišćen vakuumskom kromatografijom (0-25% etilacetat/heksan, silikagel). Izolirana je crna polukrutina, iz koje je trituriranjem heksanom dobiven etil 6-trimetilsililetinil-1,2-dihidro-2-(trifluorometil)-3-kinolinkarboksilat kao žuta krutina (267 mg, 38 %): tal. 117-119 °C. 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) 7.65 (s, 1H), 7.24-7.32 (m, 2H), 6.55 (d, 1H, J= 8.0 Hz), 5.08-5.18 (m, 1H), 4.66 (brs, 1H), 4.24-4.64 (m, 2H), 1.34 (t, 3H, J=7.1 Hz) 0.22 (s, 9H). ESHRMS m/z368.1306 (Račun za M+H 368.1293). ;Korak 2. Priprava 1,2-dihidro-6-etinil-2-(trifluorometil)-3-kinolinkarboksilne kiseline ;Hidroliza estera i trimetilsililne cjeline iz etil 6-trimetilsilil-etinil-1,2-dihidro-2-(trifluorometil)-3-kinolinkarboksilata (korak 1) proveden je postupkom sličnim onome opisanom u Primjeru 157, korak 3, čime je dobiven naslovni spoj: tal. 259-268 °C. 1H NMR (CD3OD, 300 MHz) 7.69 (s, 1H), 7.21-7.28 (m, 2H), 6.65 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 5.11 (q, 1H, J= 7.3 Hz). ESHRMS m/z 268.0580 (Račun za M+H 268.0586). ;PRIMJER 211 ;[image] ;1,2-dihidro-6-(feniletinil)-2-(trifluorometil)-3-kinolinkarboksilna kiselina ;Etil 6-jodo-1,2-dihidro-2-(trifluorometil)-3-kinolinkarboksilat (Primjer 160, korak 1) pretvoren je u naslovni spoj postupkom sličnom onome opisanom u Primjeru 210: tal. 216-219 °C. 1H NMR (CDCl3/DMSO-d6 (19:1), 400 MHz) 7.56 (s, 1H), 7.35 (d, 1H, J = 8.5 Hz), 7.16-7.24 (m, 6H), 6.57 (d, 1H, J= 8.5 Hz), 5.93 (bs, 1H), 5.03-5.05 (m, 1H). FABHRMS m/z 344.0898 (Račun za M+H 344.0901). ;PRIMJER 212 ;[image] ;6-kloro-4-etil-2-trifluonnetil-2H-1 -benzopiran-3-karboksilna kiselina ;Korak 1. Priprava etil-6-kloro-4-etil-2-trifluorometil-2H-1-benzopiran-3-karboksilata ;Etil-6-kloro-4-etenil-2-trifluorometil-2H-1-benzopiran-3-karboksilat (Primjer 142, korak 5) (0.433 g, 1.30 mmola) otopljen je u metanolu (10 ml). Polagano je dodan paladij (5 mas. % na aktivnom ugljiku) (0.150 g). Reakcijska posuda je napunjena vodikom (25 psi), te je miješano kroz 25 minuta. Plinsko-kromatografska analiza indicirala je potpunost reakcije. Reakcijska smjesa je filtrirana kroz Celite i uparena, čime je dobiveno narančasto ulje. Ulje je očišćeno vakuumskom kromatografijom (100 % heksan), čime je dobiven željeni produkt kao žuto ulje (0.262 g, 65 %): 1H NMR (CDCl3/300 MHz) 7.43 (d, 1H, J = 2.4 Hz), 7.25 (dd, 1H, J= 2.4, 8.7 Hz), 6.92 (d, 1H, J = 8.7 Hz), 5.75 (q, 1H, J = 7.0 Hz), 4.38-4.24 (m, 2H), 3.05-2.95 (m, 2H), 1.35 (t, 3H, J= 7.2 Hz), 1.25, (t, 3H, J = 7.6 Hz). ;Korak 2. Priprava 64doro-4-etil-2-trifluorometil-2H-1-benzopiran-3-karboksilne kiseline ;Ester iz koraka 1 (0.282 g, 0.842 mmola) otopljeno je u smjesi THF-EtOH-H2O (10 ml, 7:2:1). Rezultirajuća otopina obrađena je vodenom otopinom natrijeva hidroksida (0.340 ml, 0.842 mmola 2.5 M otopine) i miješana pri sobnoj temperaturi kroz 18 sati. Otapalo je uklonjeno in vacuo, a ostatak je otopljen u vodi (10 ml). Dodan je dietileter (10 ml), a rezultirajuća smjesa je zakiseljena dodatkom nekoliko kapi koncentrirane HCl. Dietileterski sloj je odvojen, a vodena faza je ekstrahirana dodatnim eterom (2 x 10 ml). Eterski ekstrakti su kombinirani, osušeni iznad MgSO4, filtrirani i upareni, čime je nastalo bistro ulje. Dodatak heksana (10 ml) rezultirao je tvorbom bijelog taloga koji je sakupljen filtriranjem uz vakuum, čime je dobiven naslovni spoj (0.064 g, 25 %) kao bijeli prah: tal. 170.9-172.1 °C. 1H NMR (CDC13/ 300 MHz) 7.47 (d, 1H, J= 2.4 Hz), 7.30 (dd, 1H, J = 2.4, 8.7 Hz), 6.96 (d, 1H, J = 8.7 Hz), 5.76 (q, 1H, J = 7.0 Hz), 3.02 (q, 2H, J = 7.6 Hz), 1.27 (t, 3H, t/= 7.5 Hz). FABLRMS m/z305.2 (M-H). ESHRMS m/z 305.0195 (M-H, račun. 305.0192). Anal. Račun za C13H8ClF3O3: C, 50.92: H, 3.29; Cl, 11.56. Nađeno: C, 50.68; H, 3.18; Cl, 11.64. ;BIOLOŠKA EVALUACIJA ;Test na karagenski edem jastučića stopala u štakora ;Test na karagenski edem jastučića stopala proveden je pomoću materijala, reagenasa i postupaka, suštinski kako su opisali Winter et al. (Proc. Soc. Exp. Biol Med., 111, 544 (1962)). Štakorski mužjaci Sprague-Dawley odabrani su u svakoj skupini tako, da im je tjelesna masa bila što sličnija. Štakori su izgladnjivani, uz slobodan pristup vodi, tijekom šesnaest sati prije testa. Štakorima su oralno dozirani (1 ml) spojevi suspendirani u nosaču koji je sadržavao 0.5 % metilceluloze i 0.025 % surfaktanta, ili je doziran sam nosač. Jedan sat kasnije, dana im je subplantarna injekcija od 0.1 ml 1 %-tne otopine karagena/sterilne 0.9 %-tne otopine soli, te je volumen šape mjeren pomoću pletizmometra s pomakom, povezanog na tlačni pretvarač s digitalnim indikatorom. Tri sata nakon injekcije karagena ponovno je mjeren volumen šape. Prosječno oticanje šape u skupini životinja obrađenih lijekovima, uspoređeno je s onim u skupini obrađenoj s placebom, te je određena postotna inhibicija edema (Otterness i Bliven, Laboratorij Models for Testing NSAIDs, u Non-Steroidal Anti-Inflammatory Drugs (J. Lombardino, es. 1985)). Postotna inhibicija pokazuje postotak smanjenja u odnosu na volumen kontrolnih šapa određenih u ovom postupku, a podatci za odabrane spojeve prema ovom izumu prikazani su u Tablici 1. ;TABLICA I. ;[image] [image] ;Procjena aktivnosti COX-1 i COX-2 in vitro ;Spojevi prema izumu pokazuju inhibiciju COX-2 in vitro. Inhibicija aktivnosti COX-2 spojevima prema izumu, ilustrirana Primjerima, određena je sljedećim metodama. ;a. Priprava rekombinantnih COX bakulovirusa ;Rekombinanti COX-1 i COX-2 pripravljeni su kako je opisao Gierse et al. (J. Biochem, 305, 479-84 (1995)). Fragment od 2.0 kb koji je sadržavao kodirajuće područje, bilo humanog ili murinog COX-1, ili humanog ili murinog COX-2, kloniran je u položaju BamH1 bakulovirusnog transfernog vektora pVL1393 (invitrogen), čime su nastali bakulovirusni transferni vektori za COX-1 i COX-2, na sličan način kao u metodi koju su opisali D.R. O'Reilly et al. (Baculovirus Expression Vectors: A Laboratory Manual (1992)). Rekombinantni bakulovirusi su izolirani transfekcijom 4 μg bakulovirusnog transfernog vektora DNA u SF9 insektne stanice (2x108) zajedno sa 200 ng lineariziranog bakulovirusnog plazmida DNA, metodom kalcijeva fosfata. Vidjeti M.D. Summers i G.E. Smith, A Manual of Methods for Baculovirus Vectors and Insect Cell Culture Procedures, Texas Agric. Exp. Station Buli. 1555 (1987). Rekombinantni virusi čišćeni su po tri puta od pločica, te su pripravljeni virusi visokog titra (107-108 pfu/ml). Za široku proizvodnju, insektne stanice SF9 su inficirane u fermentorima od 10 1 (0.5x106/ml) sa punjenjem rekombinantnog bakulovirusa, tako daje multiplicitet infekcije bio 0.1. Nakon 72 sata stanice su centrifugirane i stanične pelete homogenizirane u Tris/sukrozi (50 mM; 25 %, pH 8.0) koja je sadržavala 3-[(3-kolamido-propil)dimetilamonijo]-1-propansulfonat (CHAPS). Homogenat je centrifugiran uz 10000xG kroz 30 minuta, a rezultirajući supernatant je pohranjen pri -80 °C prije analize aktivnosti COX. ;b. Analiza aktivnosti COX-1 i COX-2 ;Aktivnost COX analizirana je kao nastali PGE2 /μg proteina/ vremenu, uz primjenu ELISA za detekciju odpuštenog prostaglandina. Sa CHAPS solubilizirane insektne stanične membrane koje su sadržavale pogodni COX enzim, inkubirane su u kalijevom fosfatnom puferu (50 mM, pH 8.0) koji je sadržavao epinefrin, fenol i hem, uz dodatak arahidonske kiseline (10 μM). Spojevi su predinkubirani enzimom kroz 10-20 minuta prije dodatka arahidonske kiseline. Svaka reakcija između arahidonske kiseline i enzima zaustavljena je nakon 10 minuta pri 37 °C/sobnoj temperaturi prijenosom 40 μl reakcijske smjese u 160 μl pufera ELISA i 25 μM indometacina. Nastali PGE2 mjeren je standardnom ELISA tehnologijom (Cayman Chemical). Rezultati su prikazani u Tablici II. ;c. Brza analiza aktivnosti COX-1 i COX-2 ;Aktivnost COX analizirana je kao stvoreni PGE2/μg proteina/vremenu primjenom ELISA za detekciju odpuštenog prostaglandina. Sa CHAPS sulubilizirane insektne stanične membrane koje su sadržavale pogodni COX enzim, inkubirane su u kalijevom fosfatnom puferu (0.05 M kalijev fosfat, pH 7.5, 2 (iM fenol, 1 μM hem, 300 |iM epinefrin) s dodatkom 20 μl 100 μM arahidonske kiseline (10 μM). Spojevi su predinkubirani enzimom kroz 10 minuta pri 25 °C prije dodatka arahidonske kiseline. Svaka reakcija između arahidonske kiseline i enzima zaustavljena je nakon 10 minuta pri 37 °C/sobnoj temperaturi prijenosom 40 μl reakcijske smjese u 160 μl pufera ELISA i 25 μM indometacina. Nastali PGE2 mjeren je standardnom ELISA tehnologijom (Cayman Chemical). Rezultati su prikazani u Tablici II. ;TABLICA II. ;[image] [image] [image] [image] * brza analiza
Unutar sadašnjeg izuma obuhvaćen je i razred farmaceutskih pripravaka koji sadrže aktivne spojeve Formule I zajedno s jednim ili više netoksičnih, farmaceutski prihvatljivih nosača i/ili razrjeđivača i/ili adjuvansa (ovdje zajednički nazivanih "nosivim" materijalima), te prema želji drugim aktivnim sastojcima. Aktivni spojevi prema sadašnjem izumu mogu se davati bilo kojim podobnim načinom, ponajprije u obliku farmaceutskih pripravaka prilagođenih takvom načinu, te u dozi djelotvornoj za namjeravanu obradbu. Primjerice, aktivni spojevi i pripravci mogu se davati oralno, pulmonalno, mukozalno, intravaskularno, intraperitonealno, subkutano, intramuskularno ili topički.
Izraz "koterapija" (ili "kombinacijska terapija") u definiranju primjene inhibicijskih agenasa ciklooksigenaze-2 i drugih farmaceutskih agenasa, namjerava obuhvatiti davanje svakog agensa na sekvencijalan način u režimu koji pribavlja povoljan učinak kombinacije lijekova, te također namjerava obuhvatiti istodobno davanje tih agenasa na suštinski simultani način, primjerice u istoj kapsuli koja posjeduje fiksan omjer tih aktivnih agenasa, ili u višestrukim, odvojenim kapsulama za svaki agens.
Izraz "terapijski djelotvorno" namjerava opisati količinu svakog agensa kojom se postiže cilj poboljšanja ozbiljnosti bolesti i učestalosti pojavljivanja za vrijeme obradbe sa svakim pojedinačnim agensom, istodobno izbjegavajući nepoželjne popratne pojave koje su tipično povezane s alternativnim terapijama.
Farmaceutski pripravci za oralnu primjenu mogu biti primjerice u obliku tablete, kapsule, suspenzije ili tekućine. Farmaceutski pripravak se ponajprije načini u obliku dozne jedinice koja sadrži određenu količinu aktivnog sastojka. Primjeri takvih doznih jedinica su tablete i kapsule. Aktivni sastojak može se također primijeniti injekcijski, kao pripravak u kojemu se primjerice može kao podoban nosač uporabiti otopina soli, dekstroza ili voda.
Količina terapijski aktivnog spoja koji se primjenjuje i dozni režim za obradbu stanja bolesti pomoću spojeva i/ili pripravaka prema ovom izumu, ovisi o različitim čimbenicima, uključujući dob, masu, spol i zdravstveno stanje subjekta, ozbiljnost bolesti, način i učestalost primjene, i određeni spoj koji se primjenjuje, te stoga može znatno varirati. Farmaceutski pripravci mogu sadržavati aktivne sastojke u području od oko 0.1 do 2000 mg, ponajprije u području od oko 0.5 do 500 mg, a ponajbolje između oko 1 i 100 mg. Može biti podobna dnevna doza od oko 0.01 do 100 mg/kg tjelesne mase, ponajprije između oko 0.5 i oko 20 mg/kg tjelesne mase, a ponajbolje između oko 0.1 do 10 mg/kg tjelesne mase. Dnevna doza može se davati u jednoj do četiri pojedinačne dnevne doze.
U slučaju psorijaze i drugih kožnih poremećaja može biti najpovoljnije primijeniti topične pripravke spojeva prema izumu na bolesnu površinu dva do četiri puta dnevno.
Za upale oka ili drugih vanjskih tkiva, npr. usta i kože, formulacije se ponajprije primjenjuju kao topične pomasti ili kreme, ili kao supozitoriji, koji sadrže aktivne sastojke u ukupnoj količini od primjerice 0.075 do 30 mas.%, ponajprije 0.2 do 20 mas.%, a ponajbolje 0.4 do 15 mas.%. Kada su formulirani kao pomasti, aktivni sastojci mogu se primijeniti na parafinskoj bazi ili na bazi koja se miješa s vodom. Alternativno, aktivni sastojci mogu se formulirati kao kreme s bazom ulja u vodi. Prema želji, vodena faza baze kreme može uključivati primjerice barem 30 mas.% polihidroksilnih alkohola, kao stoje propilenglikol, butan-1,3-diol, manitol, sorbitol, glicerol, polietilenglikol i njihove smjese. Topične formulacije poželjno uključuju spoj koji pojačava apsorpciju ili prodiranje aktivnog sastojka kroz kožu ili druge bolesne površine. Primjeri takvih sredstava za pojačanje dermalnog prodiranja uključuju dimetilsulfoksid i srodne analoge. Spojevi prema izumu mogu se također primjenjivati pomoću transdermalnih sredstava. Ponajprije se topična primjena provodi pomoću flastera koji sadrži spremnik i poroznu membranu ili onoga sa krutom matricom. U oba slučaja, aktivni agens se odpušta kontinuirano iz spremnika ili mikrokapsula kroz membranu u adheziv propuštan za aktivni agens, a koji je u dodiru s kožom ili mukozom primatelja. Ukoliko se aktivni agens apsorbira kroz kožu, primatelju se daje kontroliran i prethodno određen protok aktivnog sastojka. U slučaju mikrokapsula, kapsulni agens također može funkcionirati kao membrana.
Uljna faza emulzija prema izumu može biti sastavljena od poznatih sastojaka na poznat način. Faza može sadržavati samo jedan emulzifikator, ili može sadržavati barem jedan emulzifikator s masti ili s uljem, ili i s masti i s uljem. Ponajprije, hidrofiliii emulzifikator je uključen zajedno s lipofilnim emulzifikatorom koji djeluje kao stabilizator. Također je u prednosti da uključuje i mast i ulje. Zajedno, emulzifikator(i) sa ili bez stabilizatora čine takozvani emulziflkacijski vosak, a vosak zajedno s uljem i masti čini takozvanu emulzifikacijsku bazu pomasti, koja čini uljnu disperznu fazu formulacija u obliku kreme. Emulzifikatori i emulzijski stabilizatori prikladni za uporabu u formulacijama prema sadašnjem izumu uključuju među ostalima Tween 60, Špan 80, cetostearil, alkohol, miristilni alkohol, glicerilni monostearat i natrijev laurilstearat.
Odabir podobnih ulja ili masti za formulaciju temelji se na postizanju željenih kozmetičkih svojstava, budući da je topljivost aktivnog spoja u većini ulja koja se obično rabe u farmaceutskim emulzijskim formulacijama vrlo niska. Tako krema ponajprije treba biti nemastan proizvod, koji ne ostavlja tragove i može se oprati, prikladne konzistencije da se ne razlije iz tube ili drugih spremnika. Mogu se uporabiti ravnolančani ili razgranatolančani, mono- ili dibazični alkilni esteri kao što su diizoadipat, izocetilstearat, propilenglikolni diester kokosovih masnih kiselina, izopropilni miristat, deciloleat, izoporpilni palmitat, butilni stearat, 2-etilheksilni palmitat ili smjesa razgranatolančanih estera. Oni se mogu uporabiti sami ili u kombinaciji ovisno o potrebnim svojstvima. Alternativno, mogu se uporabiti lipidi visokih tališta, kao što je bijeli parafin i/ili tekući parafin ili druga mineralna ulja.
Formulacije podobne za topičnu primjenu za oči također uključuju kapi za oči, u kojima su aktivni sastojci otopljeni ili suspendirani u prikladnim nosačima, posebice nekom vodenom otapalu za aktivne sastojke. Protuupalni aktivni sastojci ponajprije su u takvim formulacijama prisutni u koncentraciji od 0.5 do 20 %, u prednosti 0.5 do 10 %, a ponajbolje oko 1.5 %.
U terapijske svrhe aktivni spojevi prema izumu obično se febmbiniraju s jednim ili više adjuvanasa prikladnih za navedeni način primjene. Ukoliko se primjenjuju per os, spojevi se mogu pomiješati s laktozom, sukrozom, škrobovim prahom, celuloznim esterima alkanojevih kiselina, celuloznim alkilnim esterima, talkom, stearinskom kiselinom, magnezijevim stearatom, magnezijevim oksidom, natrijevim i kalcijevim solima fosforovih i sumporovih kiselina, želatinom, akacijinom gumom, natrijevim alginatom, polivinilpirolidonom i/ili polivinilalkoholom, a potom tabletirati ili enkapsulirati za prikladnu primjenu. Takve kapsule ili tablete mogu sadržavati formulaciju za kontrolirano odpuštanje, što se može postići disperzijom aktivnog spoja u hidroksipropilmetil celulozi. Formulacije za parenteralnu primjenu mogu biti u obliku vodenih ili nevodenih izotoničnih sterilnih injekcijskih otopina ili suspenzija. Te otopine ili suspenzije mogu se pripraviti iz sterilnih prašaka ili granula, s jednim ili više nosača ili razrjeđivača namijenjenih uporabi u formulacijama za oralnu primjenu. Spojevi mogu biti otopljeni u vodi, polietilenglikolu, propilenglikolu, etanolu, kukuruznom ulju, pamukovom ulju, kikirikijevom ulju, sezamovom ulju, benzilnom alkoholu, natrijevu kloridu i/ili različitim puferima. Drugi adjuvansi i načini primjene dobro su i široko poznati u farmaceutskoj struci.
Za pulmonalnu primjenu, farmaceutski pripravci mogu se primjenjivati u obliku aerosola ili s inhalatorom koji uključuje suhi praškasti aerosol.
Svi spomenuti navodi uključeni su referencijom kao što je ovdje navedeno. Prioritetne prijave (serijski br. 60/044,485, od 21. travnja 1997. i serijski br. 09/062,537, od 17. travnja 1998) također su uključene referencijom.
Iako je ovaj izum opisan u odnosu na specifična obličja, podrobnosti ovog izuma ne treba smatrati ograničenjima.
Claims (18)
1. Spoj Formule I
[image]
naznačen time, da se
X odabere između O, S, CRcRb i NRa;
Ra odabere između hidrido, C1-C3-alkila, (opcijski supstituirani fenil)-C1-C3-alkila, acil- i karboksi-C1-C6-alkila;
svaki od Rb i Rc nezavisno odabere između hidrido, C1-C3-alkila, fenil-C1-C3-alkila, C1-C3-perfluoroalkila, kloro, C1-C6-alkiltio, C1-C6-alkoksi, nitro, cijano i cijano-C1-C3-alkila; ili
gdje CRbRc tvori 3-6-člani cikloalkilni prsten;
R odabere između karboksila, aminokarbonila, C1-C6-alkilsulfonilaminokarbonila i C1-C6-alkoksikarbonila;
R" odabere između hidrido, fenila, tienila, C1-C6-alkila i C2-C6-alkenila;
R1 odabere između C1-C3-perfluoroalkila, kloro, C1-C6-alkiltio, C1-C6-alkoksi, nitro, cijano i cijano-C1-C3-alkila;
R2 jedan ili više radikala nezavisno odabranih između hidrido, halogen, C1-C6-alkila, C2-C6-alkenila, C2-C6-alkinila, halo-C2-C6-alkkinila, aril-C1-C3-alkila, aril-C2-C6-alkinila, aril-C2-C6-alkenila, C1-C6-alkoksi, metilendioksi, C1-C6-alkiltio, C2-C6-alkil-sulfinila, ariloksi, ariltio, arilsiilfinila, heteroariloksi, C1-C6-alkoksi-C1-C6-alkila, aril-C1-C6-alkiloksi, heteroaril-C1-C6-alkil-oksi, aril-C1-C6-alkoksi-C1-C6-alkila, C1-C6-haloalkila, C1-C6-halo-alkoksi, C1-C6-haloalkiltio, C1-C6-halo-alkilsulfinila, C1-C6-halo-alkilsulfonila, C1-C3-haloalkil-C1-C3-hidroksialkila, C1-C6-hidroksi-alkila, hidroksiimino-C1-C6-alkila, C1-C6-alkilamino, arilamino, aril-C1-C6-alkilamino, heteroarilamino, heteroaril-C1-C6-alkilamino, nitro, cijano, amino, aminosulfonila, C1-C6-alkilaminosulfonila, arilaminosulfonila, heteroarilaminosulfonila, aril-C1-C6-alkilamino-sulfonila, heteroaril-C1-C6-alkilamino-sulfonila, heterociklil-sulfonila, C1-C6-alkilsulfonila, aril-C1-C6-alkilsulfonila, opcijski supstituiranog arila, opcijski supstituiranog heteroarila, aril-C1-C6-alkilkarbonila, heteroaril-C1-C6-alkilkarbonila, heteroarilkarbonila, arilkarbonila, amino-karbonila, C1-C6-alkoksi-karbonila, formila, C1-C6-haloalkil-karbonila i C1-C6-alkilkarbonila; te
prstenski A atomi A1, A2, A3 i A4 međusobno nezavisno odaberu između ugljika i dušika, uz uvjet da barem dva od A1, A2, A3i A4 predstavljaju ugljik; ili
R2 zajedno s prstenom A tvori radikal odabran između naftila, kinolila, izokinolila, kinolizinila, kinoksalinila i dibenzofurila;
ili neki njihov izomer ili farmaceutski prihvatljiva sol.
2. Spoj prema zahtjevu 1, naznačen time, da se X odabere između O, S, CRcRbi NRa;
da se Ra odabere između hidrido, C1-C3-alkil, (opcijski supstituirani fenil)-C1-C3-alkil, acil i karboksi-C1-C6-alkil;
da se svaki od Rc i Rb nezavisno odabere između hidrido, C1-C3-alkil, fenil-C1-C3-alkil, C1-C3-perfluoroalkil, kloro, C1-C6-alkiltio, C1-C6-alkoksi, nitro, cijano i cijano-C1-C6-alkil;
da se R odabere između karboksil, aminokarbonil, C1-C6-alkil-sulfonilaminokarbonil i C1-C6-alkoksi-karbonil;
da se R1 odabere između hidrido, fenil, tienil i C2-C6-alkenil;
da se R1 odabere između C1-C3-perfluoroalkil, kloro, C1-C6-alkiltio, C1-C6-alkoksi, nitro, cijano i cijano-C1-C3-alkil;
da je R2 jedan ili više radikala nezavisno odabranih između hidrido, halogen, C1-C6-alkil, C2-C6-alkenil, C2-C6-alkinil, halo-C2-C6-alkinil, aril-C1-C3-alkil, aril-C2-C6-alkinil, aril-C2-C6-alkenil, C1-C6-alkoksi, metilendioksi, C1-C6-alkiltio, C1-C6-alkilsulfinil, ariloksi, ariltio, arilsulflnil, hetero-ariloksi, C1-C6-alkoksi-C1-C6-alkil, aril-C1-C6-alkiloksi, heteroaril-C1-C6-alkiloksi, aril-C1-C6-alkoksi-C1-C6-alkil, C1-C6-haloalkil, C1-C6-haloalkoksi, C1-C6-haloalkiltio, C1-C6-haloalkilsulfinil, C1-C6-haloalkilsulfonil, C1-C3-haloalkil-C1-C3-hidroksialkil, C1-C6-hidroksialkil, hidroksimino-C1-C6-alkil, C1-C6-alkilamino, arilamino, aril-C1-C6-alkilamino, heteroarilamino, heteroaril-C1-C6-alkilamino, nitro, cijano, amino, aminosulfonil, C1-C6-alkilaminosulfonil, arilaminosulfonil, heteroarilamino-sulfonil, aril-C1-C6-alkilaminosulfonil, heteroaril-C1-C6-alkilamino-sulfonil, heterociklilsulfonil, C1-C6-alkilsiilfonil, aril-C1-C6-alkil-sulfonil, opcijski supstituirani aril, opcijski supstituirani heteroaril, aril-C1-C6-alkilcarbonil, heteroaril-C1-C6-alkilkarbonil, heteroarilkarbonil, arilkarbonil, aminokarbonil, C1-C6-alkoksi-karbonil, formil, C1-C6-haloalkilkarbonil i C1-C6-alkilkarbonil; i
da se prstenski A atomi A1, A2, A3 i A4 nezavisno odaberu između ugljika i dušika; uz uvjet da barem tri od A1, A2, A3 i A4 predstavljaju ugljik; ili da R2 zajedno s prstenom A tvori naftilni ili kinolilni radikal; ili
neki njihov izomer ili farmaceutski prihvatljiva sol.
3. Spoj prema zahtjevu 2, naznačen time, da se X odabere između O, S i NRa;
da se Ra odabere između hidrido, C1-C3-alkila i (opcijski supstituirani fenil)-metila;
da se R' odabere između hidrido i C2-C6-alkenila;
gdje je R karboksil;
da se R1 odabere između C1-C6-perfluoroalkila;
da R2 predstavlja jedan ili više radikala nezavisno odabranih između hidrido, halogena, C1-C6-alkila, C2-C6-alkenila, C2-C6-alkinila, halo-C2-C6-alkinila, fenil-C1-C6-alkila, fenil-C2-C6-alkinila, fenil-C2-C6-alkenila, C1-C3-alkoksi, metilenedioksi, C1-C3-alkoksi-C1-C2-alkila, C1-C3-alkiltio, C1-C3-alkilsulfinila, feniloksi, feniltio, fenilsulflnila, C1-C3-haloalkil-C1-C3-hidroksialkila, fenil-C1-C3-alkiloksi-C1-C3-alkila, C1-C3-haloalkila, C1-C3-haloalkoksi, C1-C3-haloalkiltio, C1-C3-hidroksialkila, C1-C3-alkoksi-C1-C3-alkila, hidroksiimino-C1-C3-alkila, C1-C6-alkilamino, nitro, cijano, amino, aminosulfonila, N-alkilaminosulfonila, N-arilaminosulfonila, N-heteroarilamino-sulfonila, N-(fenil-C1-C6-alkil)aminosulfonila, N-(heteroaril-C1-C6-alkil)aminosulfonila, fenil-C1-C3-alkilsulfonila, 5- do 6-člani hetero-ciklilsulfonila, C1-C6-alkilsulfonila, opcijski supstituiranog fenila, opcijski supstituiranog 5- do 9-članog heteroarila, fenil-C1-C6-alkilkarbonila, fenilkarbonila, 4-klorofenilkarbonila, 4-hidroksi-fenilkarbonila, 4-trifluorometilfenilkarbonila, 4-metoksifenil-karbonila, amino-karbonila, formila, i C1-C6-alkilkarbonila;
da su prstenski A atomi A1, A2, A3 i A4 nezavisno odabrani između ugljika i dušika uz uvjet da barem tri od A1, A2, A3 i A4 predstavljaju ugljik; ili
da R2 zajedno s prstenom A tvori naftil, benzofurilfenil, ili kinolil radikal; ili
neki njihov izomer ili farmaceutski prihvatljiva sol.
4. Spoj prema zahtjevu 3, naznačen time, da se X odabere između O, S i NRa;
da se Ra odabere između hidrido, metila, etila, (4-trifluorometil)benzila, (4-klorometil)benzila, (4-metoksi)benzila, i (4-cijano)benzila, (4-nitro)benzila;
da R predstavlja karboksil;
da se R' odabere između hidrido i etenila;
da se R1 odabere između trifluorometila i pentafluoroetila;
da je R2 jedan ili više radikala nezavisno odabranih između hidrido, kloro, bromo, fluoro, jodo, metila, tertbutila, etenila, etinila, 5-kloro-1-pentinila, 1-pentinila, 3,3-dimetil-1-butinila, benzila, feniletila, fenil-etinila, 4-klorofenil-etinila, 4-metoksifenil-etinila, feniletenila, metoksi, metiltio, metilsulfinila, feniloksi, feniltio, fenilsulfinila, metilendioksi, benziloksimetila, trifluorometila, difluorometila, pentafluoroetila, trifluorometoksia, trifluorometiltio, hidroksimetila, hidroksi-trifluoroetila, metoksi-metila, hidroksiiminometila, N-metilamino, nitro, cijano, amino, aminosulfonila, N-metilaminosulfonila, N-fenilaminosulfonila, Nfurilaminosulfonila, N-(benzil)aminosulfonila, N-(furilmetil) amino-sulfonila, benzilsulfonila, feniletilamino-sulfonila, furilsulfonila, metilsulfonila, fenila, fenila supstituiranog s jednim ili više radikala odabranih između kloro, fluoro, bromo, metoksi, metiltio i metilsulfonila, benzimidazolila, tienila, tienila supstituiranog s kloro, furila, furila supstituiranog s kloro, benzilkarbonila, opcijski supstituiranog fenilkarbonila, aminokarbonila, formila i metil-karbonila;
da se prstenski A atomi A1, A2, A3 i A4 nezavisno odaberu između ugljika i dušika, uz uvjet da barem tri od A1, A2, A3 i A4 predstavljaju ugljik; ili
da R2 zajedno s prstenom A tvori naftil, ili kinolil radikal; ili
neki njihov izomer ili farmaceutski prihvatljiva sol.
5. Spoj prema zahtjevu 4, naznačen time, da se odabere između spojeva, njihovih izomera i farmaceutski prihvatljivih soli, iz skupine koja se sastoji od:
7-fenoksi-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina;
6-kloro-7-fenoksi-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina;
6-kloro-7-(2-hidroksi-1,1-dimetiletil)-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina;
7-(2-hidroksi-1,1-dimetiletil)-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina;
6-kloro-7-jodo-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina;
6-kloro-7-etinil-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina;
6-kloro-7-etenil-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina;
6-kloro-7-(4-metoksifenoksi)-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina;
6-kloro-7-(4-klorofenoksi)-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina;
6-kloro-7-(4-klorofenoksi)-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina;
6-kloro-7-(4-cijanofenoksi)-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina;
6-kloro-7-[4-(trifluorometil)fenoksi]-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina;
6-kloro-7-[4-(trifluorometoksi)fenoksi]-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina;
6-kloro-7-(2-bromo-4-klorofenoksi) -2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina;
6-kloro-7-[(6-bromo-2-naftil)oksi]-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina;
6-kloro-7-(2,6-dimetilfenoksi)-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina;
6-kloro-7-[(4-metoksifenil)tio]-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina;
6-kloro-7-[(4-klorofenil)tio]-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina;
6-kloro-7-[(44dorofenil)sulfinil]-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina;
6-kloro-7-[(4-klorofenil)sulfonil]-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina;
6-kloro-7-feniltio-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina;
6-kloro-7-(3-klorofenoksi) -2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina;
6-kloro-7-(2,4-diklorofenoksi)-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina;
6-kloro-7-(3,4-dmuorofenoksi)-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina;
6-kloro-7-[(6-kloro-2-piridinil)oksi]-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina;
6-kloro-7-[(2-kloro-3-piridinil)oksi]-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina;
6-kloro-7-[(3-piridinil)oksi]-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina;
6-kloro-7-[(2-piridinil)oksi]-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina;
6-kloro-7-(4-nitrofenoksi)-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina;
6-kloro-7-(2-klorofenoksi) -2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina;
6-kloro-7-(4-kloro-3-fluorofenoksi)-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina;
6-kloro-7-(4-karboksifenoksi)-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina;
6-kloro-7-(2-Moro-4-karboksifenoksi)-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina;
6-kloro-7-(3-karboksifenoksi)-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina;
6-kloro-7-(2,2,2-trifluoroetoksi)-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina;
6-kloro-1,2-dihidro-8-metil-2-(trifluorometil) -3-kinolinkarboksilna kiselina;
1,2-dihidro-5-metil-2-(trifluorometil)-3-kinolinkarboksilna kiselina;
1,2-dihidro-6-(4-fluorofenil)-2-(trifluorometil)-3-kinolinkarboksilna kiselina;
1,2-dihidro-6-etinil-2-(trifluorometil)-3-kinolinkarboksilna kiselina;
8-bromo-1,2-dihidro-6-metil-2-(trifluorometil)-3-kinolinkarboksilna kiselina;
1,2-dihidro-6-feniletinil-2-(trifluorometil)-3-kinolinkarboksilna kiselina;
6. Spoj Formule Ha
[image]
naznačen time, da se
R3 odabere između hidrido, C1-C3-alkila, C1-C3-hidroksialkila, C1-C3-alkoksi i halogena;
da se R4 odabere između hidrido, halogena, C1-C4-alkila, C1-C3-alkiltio, C1-C3-haloalkila, amino, aminosulfonila, C1-C3-alkilstilfonlla, C1-C6-alkilsulfinila, C1-C3-alkoksi-C1-C3-alkila, C1-C3-alkilkarbonila, formila, cijano, C1-C3-haloalkiltio, supstituiranog ili nesupstituiranog fenilkarbonila, C1-C3-haloalkoksi, C1-C3-alkoksi, aril-C1-C3-alkilkarbonila, di-C1-C3-alkilaminosulfonila, C1-C3-alkilaminosulfonila, aril-C1-C3-alkilaminosulfonila, 5- ili 6-heteroaril-C1-C3-alkilaminosulfonila, 5- ili 6-članog heteroarila, C1-C3-hidroksialkila, supstituiranog ili nesupstituiranog fenila i 5- ili 6-članog heterociklosulfonila koji sadrži dušik;
da se R5 odabere između hidrido, C1-C3-alkila, halogena, C1-C3-haloalkila, C1-C4-hldroksialkila, C2-C3-alkinila, C2-C3-alkenila, C1-C3-alkoksi, fenoksi, fenoksi nezavisno supstituiranog s jednim ili više radikala odabranih između C1-C3-haloalkila, nitro, karboksi, C1-C3-haloalkoksi, C1-C3-alkoksi, cijano, C1-C3-alkila i halogena, naftiloksi, naftiloksi supstituiranog s jednim ili više halogeno radikala, feniltio, feniltio supstituiranog s jednim ili više halogeno radikala, fenilsulfinila, fenilsulfinila supstituiranog s jednim ili više halogeno radikala, fenilsulfonila, fenilsulfonila supstituiranog s jednim ili više halogeno radikala, piridiniloksi, piridiniloksi supstituiranog s jednim ili više halogeno radikala, i fenila; i
da se R6 odabere između hidrido, halogena, cijano, hidroksiiminometila, C1-C3-hidroksialkila, C2-C3-alkinila, fenil-C2-C3-alkinila, C1-C3-alkila, C1-C3-alkoksi, formila i fenila; ili neki njihov izomer ili farmaceutski prihvatljiva sol.
7. Spoj prema zahtjevu 6, naznačen time, da se R3 odabere između hidrido, i kloro;
da se R4 odabere između kloro, metila, tert-butila, metiltio, trifluorometila, difluorometila, pentafluorometila, trifluorometiltio, trifluorometoksi, cijano, supstituiranog ili nesupstituiranog fenil-karbonila, i supstituiranog ili nesupstituiranog fenila;
da se R5 odabere između hidrido, metila, tert-butila, 2,2,2-trifluoroetoksi, 2-hidroksi-1,1-dimetiletila, fenoksi, 4-metoksifenoksi, 4-kloro-fenoksi, 3-klorofenoksi, 2-klorofenoksi, 4-cijanofenoksi, 2,6-dimetilfenoksi, 2,4-diklorofenoksi, 3,4-difluorofenoksi, 4-kloro-3 -fluorofenoksi, 4-(trifluorometil)fenoksi, 4-nitrofenoksi, 4-karboksi-fenoksi, 3-karboksifenoksi, 24doro-4-karboksifenoksi, 4-(trifluoro-metoksi)fenoksi, 2-bromo-4-klorofenoksi, (6-bromo-2-naftalenil)-oksi, feniltio, (4-metoksifenil)tio, (4-klorofenil)tio, (4-klorofenil)-sulfinil, (4-klorofenil)sulfonil, (6-kloro-2-piridinil)oksi, (2-kloro-3-piridinil)oksi, (3-piridinil)oksi, (2-piridinil)oksi, jodo, etenila, etinila, kloro; i
gdje se R4 odabere između hidrido, kloro, tienila, hidroksiiminometila, supstituiranog ili nesupstitiriranog fenil-etinila, i supstituiranog ili nesupstituiranog fenila; ili neki njihov izomer ili farmaceutski prihvatljiva sol.
8. Spoj prema zahtjevu 7, naznačen time, da R3 predstavlja hidrido; da R4 predstavlja kloro ili hidrido; i da R6 predstavlja hidrido; ili neki njihov izomer ili farmaceutski prihvatljiva sol.
9. Spoj prema zahtjevu 8, naznačen time, da se R5 odabere između 2,2,2-trifluoroetoksi, 2-hidroksi-1,1-dimetiletil, fenoksi, 4-metoksi-fenoksi, 4-klorofenoksi, 3-klorofenoksi, 2-klorofenoksi, 4-cijano-fenoksi, 2,6-dimetilfenoksi, 2,4-diklorofenoksi, 3,4-difluorofenoksi, 4-kloro-3-fluorofenoksi, 4-(trifluorometil)fenoksi, 4-nitrofenoksi, 4-karboksifenoksi, 3-karboksifenoksi, 2-kloro-4-karboksifenoksi, 4-(trifluorometoksi)fenoksi, 2-bromo-4-kloro-fenoksi, (6-bromo-2-naftalenil)oksi, feniltio, (4-metoksifenil)tio, (4-klorofenil)tio, (4-klorofenil)sulfinil, (4-klorofenil)sulfonil, (6-kloro-2-piridinil)oksi, (2-kloro-3-piridinil)oksi, (3-piridinil)oksi, i (2-piridinil)oksi; ili neki njihov izomer ili farmaceutski prihvatljiva sol.
10. Spoj Formule IIc
[image]
naznačen time, da se Ra odabere između hidrido i nižeg aralkila; da se R3 odabere između hidrido, nižeg alkila, nižeg hidroksialkila, nižeg alkoksi i halogena;
da se R4 odabere između hidrido, halogena, nižeg alkila, nižeg alkiltio, nižeg haloalkila, amino, aminosulfonila, nižeg alkil-sulfonila, nižeg alkilsulfinila, nižeg alkoksialkila, nižeg alkil-karbonila, formila, cijano, nižeg haloalkiltio, supstituiranog ili nesupstituiranog fenilkarbonila, nižeg haloalkoksi, nižeg alkoksi, nižeg alMnila, fenil-nižeg alkinila, nižeg aralkilkarbonila, nižeg dialkilaminosulfonila, nižeg alkilaminosulfonila, nižeg aralkil-aminosulfonila, nižeg heteroaralkilaminosulfonila, 5- ili 6- članog heteroarila, nižeg hidroksialkila, opcijski supstituiranog fenila i 5-ili 6-članog heterociklosulfonila koji sadrži dušik; da se R5 odabere između hidrido, nižeg alkila, halogena, nižeg haloalkila, nižeg alkoksi, i fenila; i da se R6 odabere između hidrido, halogena, cijano, hidroksiiminometila, nižeg hidroksialkila, nižeg alkinila, fenilalkinila, nižeg alkila, nižeg alkoksi, formila i fenila; ili neki njihov izomer ili farmaceutski prihvatljiva sol.
11. Spoj prema zahtjevu 10, naznačen time, da se R4 odabere između kloro, metila, tert-butila, metiltio, trifluorometila, difluorometila, pentafluorometila, trifluorometilsulfida, trifluoro-metoksi, etinila, feniletinila, supstituiranog ili nesupstituiranog fenilkarbonila, i supstituiranog ili nesupstituiranog fenila; gdje se R5 odabere između hidrido, metila, tert-butila, kloro; i gdje se R6 odabere između hidrido, kloro, tienila, hidroksiiminometila, supstituiranog ili nesupstituiranog fenil-etinila, i supstituiranog ili nesupstituiranog fenila; ili neki njihov izomer ili farmaceutski prihvatljiva sol.
12. Spojevi prema zahtjevu 11, naznačeni time, da R3 predstavlja hidrido ili kloro; da se R4 odabere između etinila, i opcijski supstituiranog feniletinila; ili neki njihov izomer ili farmaceutski prihvatljiva sol.
13. Metoda obradbe ciklooksigenazom-2 posredovanih poremećaja u subjekta, naznačena time, da rečena metoda uključuje obradbu subjekta koji boluje ili je osjetljiv na rečene poremećaje, terapijski djelotvornom količinom spoja prema zahtjevima 1-12; ili njihovom farmaceutski prihvatljivom soli.
14. Metoda prema zahtjevu 13, naznačena time, da je ciklooksigenazom-2 posredovani poremećaj upala.
15. Metoda prema zahtjevu 13, naznačena time, da je ciklooksigenazom-2 posredovani poremećaj artritis.
16. Metoda prema zahtjevu 13, naznačena time, da je ciklooksigenazom-2 posredovani poremećaj bol.
17. Metoda prema zahtjevu 13, naznačena time, da je ciklooksigenazom-2 posredovani poremećaj karcinom.
18. Farmaceutski pripravak koji sadrži terapijski djelotvornu količinu spoja, naznačen time, da se rečeni spoj odabere iz obitelji spojeva prema zahtjevima 1-12; ili neka njihova farmaceutski prihvatljiva sol.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US09/175,584 US6077850A (en) | 1997-04-21 | 1998-10-20 | Substituted benzopyran analogs for the treatment of inflammation |
PCT/US1999/021460 WO2000023433A1 (en) | 1998-04-17 | 1999-10-15 | Substituted benzopyran analogs for the treatment of inflammation |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
HRP20010288A2 true HRP20010288A2 (en) | 2002-06-30 |
Family
ID=22640811
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
HR20010288A HRP20010288A2 (en) | 1998-10-20 | 2001-04-19 | Substituted benzopyran analogs for the treatment of inflammation |
Country Status (33)
Country | Link |
---|---|
US (4) | US6077850A (hr) |
EP (1) | EP1123285A1 (hr) |
JP (1) | JP2002527512A (hr) |
KR (1) | KR20010086438A (hr) |
CN (1) | CN1150181C (hr) |
AP (1) | AP2001002143A0 (hr) |
AR (1) | AR024839A1 (hr) |
AU (1) | AU767655C (hr) |
BG (1) | BG105513A (hr) |
BR (1) | BR9914696A (hr) |
CA (1) | CA2347910A1 (hr) |
CU (1) | CU23029A3 (hr) |
CZ (1) | CZ20011424A3 (hr) |
EA (1) | EA005599B1 (hr) |
EE (1) | EE200100227A (hr) |
GE (1) | GEP20033027B (hr) |
HK (1) | HK1040397B (hr) |
HR (1) | HRP20010288A2 (hr) |
HU (1) | HUP0104316A3 (hr) |
ID (1) | ID30062A (hr) |
IL (1) | IL142667A0 (hr) |
IS (1) | IS5921A (hr) |
MY (1) | MY138238A (hr) |
NO (1) | NO20011940L (hr) |
NZ (1) | NZ511593A (hr) |
OA (1) | OA11912A (hr) |
PL (1) | PL347384A1 (hr) |
SK (1) | SK5412001A3 (hr) |
TR (1) | TR200101969T2 (hr) |
TW (1) | TWI250979B (hr) |
UA (1) | UA75328C2 (hr) |
WO (1) | WO2000023433A1 (hr) |
ZA (1) | ZA200103200B (hr) |
Families Citing this family (113)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
NZ331466A (en) * | 1996-03-18 | 2000-06-23 | Eisai Co Ltd | Fused-ring carboxylic acid derivatives |
US20030225150A1 (en) * | 1997-04-21 | 2003-12-04 | Pharmacia Corporation | Method of using a COX-2 inhibitor and a topoisomerase II inhibitor as a combination therapy in the treatment of neoplasia |
US6077850A (en) * | 1997-04-21 | 2000-06-20 | G.D. Searle & Co. | Substituted benzopyran analogs for the treatment of inflammation |
US20040072889A1 (en) * | 1997-04-21 | 2004-04-15 | Pharmacia Corporation | Method of using a COX-2 inhibitor and an alkylating-type antineoplastic agent as a combination therapy in the treatment of neoplasia |
US20030119895A1 (en) * | 1998-12-23 | 2003-06-26 | Pharmacia Corporation | Methods using a combination of a 3-heteroaryl-2-indolinone and a cyclooxygenase-2 inhibitor for the treatment of neoplasia |
US20040053900A1 (en) * | 1998-12-23 | 2004-03-18 | Pharmacia Corporation | Method of using a COX-2 inhibitor and an aromatase inhibitor as a combination therapy |
US6833373B1 (en) | 1998-12-23 | 2004-12-21 | G.D. Searle & Co. | Method of using an integrin antagonist and one or more antineoplastic agents as a combination therapy in the treatment of neoplasia |
US20030203956A1 (en) * | 1998-12-23 | 2003-10-30 | Masterrer Jaime L. | Method of using a cyclooxygenase-2 inhibitor and one or more ornithine decarboxylase inhibitors as a combination therapy in the treatment of neoplasia |
US20020103141A1 (en) * | 1998-12-23 | 2002-08-01 | Mckearn John P. | Antiangiogenic combination therapy for the treatment of cancer |
US20030013739A1 (en) * | 1998-12-23 | 2003-01-16 | Pharmacia Corporation | Methods of using a combination of cyclooxygenase-2 selective inhibitors and thalidomide for the treatment of neoplasia |
US20040122011A1 (en) * | 1998-12-23 | 2004-06-24 | Pharmacia Corporation | Method of using a COX-2 inhibitor and a TACE inhibitors as a combination therapy |
IL136025A0 (en) * | 1999-05-14 | 2001-05-20 | Pfizer Prod Inc | Combination therapy for the treatment of migraine |
CO5190664A1 (es) | 1999-06-30 | 2002-08-29 | Pfizer Prod Inc | Terapia de combinacion para el tratamiento de migrana administracion de un receptor 5ht, cafeina y un inhibidor de ciclooxigenasa-2 |
JP2003519221A (ja) * | 2000-01-03 | 2003-06-17 | ファルマシア コーポレイション | シクロオキシゲナーゼ−2−媒介障害を治療するためのジヒドロベンゾピラン、ジヒドロベンゾチオピラン及びテトラヒドロキノリン |
US6716829B2 (en) | 2000-07-27 | 2004-04-06 | Pharmacia Corporation | Aldosterone antagonist and cyclooxygenase-2 inhibitor combination therapy to prevent or treat inflammation-related cardiovascular disorders |
KR20030027016A (ko) * | 2000-08-09 | 2003-04-03 | 에프. 호프만-라 로슈 아게 | 항-염증제로서의 퀴놀린 유도체 |
US20050143360A1 (en) * | 2001-02-02 | 2005-06-30 | Joel Krasnow | Method of using a cyclooxygenase-2 inhibitor and sex steroids as a combination therapy for the treatment and prevention of dismenorrhea |
EP1365753A2 (en) * | 2001-02-02 | 2003-12-03 | Pharmacia Corporation | Uroguanylin and cyclooxygenase-2 inhibitor combinations for inhibition of intestinal cancer |
US7012098B2 (en) * | 2001-03-23 | 2006-03-14 | Pharmacia Corporation | Inhibitors of inducible nitric oxide synthase for chemoprevention and treatment of cancers |
WO2002078625A2 (en) * | 2001-03-28 | 2002-10-10 | Pharmacia Corporation | Therapeutic combinations for cardiovascular and inflammatory indications |
DE10121252A1 (de) * | 2001-04-30 | 2002-11-07 | Christos C Zouboulis | Behandlung der Akne |
US20030153801A1 (en) * | 2001-05-29 | 2003-08-14 | Pharmacia Corporation | Compositions of cyclooxygenase-2 selective inhibitors and radiation for inhibition or prevention of cardiovascular disease |
US20060167074A1 (en) * | 2001-06-19 | 2006-07-27 | Norbert Muller | Methods and compositions for the treatment of psychiatric disorders |
DE10129320A1 (de) * | 2001-06-19 | 2003-04-10 | Norbert Mueller | Verwendung von COX-2 Inhibitoren zur Behandlung von Schizophrenie, wahnhaften Störungen, affektiven Störungen oder Ticstörungen |
US20040067992A1 (en) * | 2001-08-10 | 2004-04-08 | Pharmacia Corporation | Compositions of a cyclooxygenase-2 selective inhibitor and a carbonic anhydrase inhibitor for the treatment of neoplasia |
US20030100594A1 (en) * | 2001-08-10 | 2003-05-29 | Pharmacia Corporation | Carbonic anhydrase inhibitor |
US20050101563A1 (en) * | 2001-08-14 | 2005-05-12 | Pharmacia Corporation | Method and compositions for the treatment and prevention of pain and inflammation |
US20030114416A1 (en) * | 2001-08-14 | 2003-06-19 | Pharmacia Corporation | Method and compositions for the treatment and prevention of pain and inflammation with a cyclooxygenase-2 selective inhibitor and chondroitin sulfate |
AR038957A1 (es) * | 2001-08-15 | 2005-02-02 | Pharmacia Corp | Terapia de combinacion para el tratamiento del cancer |
US20030236308A1 (en) * | 2001-09-18 | 2003-12-25 | Pharmacia Corporation | Compositions of cyclooxygenase-2 selective inhibitors and acetaminophen for treatment and prevention of inflammation, inflammation-mediated disorders and pain |
US20030114483A1 (en) * | 2001-09-18 | 2003-06-19 | Pharmacia Corporation | Compositions of chromene cyclooxygenase-2 selective inhibitors and acetaminophen for treatment and prevention of inflammation, inflammation-mediated disorders and pain |
PL369497A1 (en) | 2001-09-25 | 2005-04-18 | Pharmacia Corporation | Process for making substituted pyrazoles |
US7057049B2 (en) * | 2001-09-25 | 2006-06-06 | Pharmacia Corporation | Process for making substituted pyrazoles |
BR0306820A (pt) * | 2002-01-10 | 2004-12-07 | Pharmacia & Up John Company | Uso de inibidores cox-2 em combinação com agentes antivirais para o tratamento de infecções de papilomavìrus |
US20030212138A1 (en) * | 2002-01-14 | 2003-11-13 | Pharmacia Corporation | Combinations of peroxisome proliferator-activated receptor-alpha agonists and cyclooxygenase-2 selective inhibitors and therapeutic uses therefor |
TW200403072A (en) * | 2002-01-23 | 2004-03-01 | Upjohn Co | Combination therapy for the treatment of bacterial infections |
CA2482510A1 (en) * | 2002-04-18 | 2003-10-30 | Pharmacia Corporation | Monotherapy for the treatment of parkinson`s disease with cyclooxygenase-2 (cox 2) inhibitor(s) |
US20040034083A1 (en) * | 2002-04-18 | 2004-02-19 | Stephenson Diane T. | Combination therapy for the treatment of Parkinson's disease with cyclooxygenase-2 (COX2) inhibitor(s) |
GB0209257D0 (en) * | 2002-04-23 | 2002-06-05 | Novartis Ag | Organic compounds |
AU2003248759A1 (en) * | 2002-07-02 | 2004-01-23 | Pharmacia Corporation | Use of cyclooxygenase-2 selective inhibitors and thrombolytic agents for the treatment or prevention of a vaso-occlusive event |
US20040082543A1 (en) * | 2002-10-29 | 2004-04-29 | Pharmacia Corporation | Compositions of cyclooxygenase-2 selective inhibitors and NMDA receptor antagonists for the treatment or prevention of neuropathic pain |
US20040147581A1 (en) * | 2002-11-18 | 2004-07-29 | Pharmacia Corporation | Method of using a Cox-2 inhibitor and a 5-HT1A receptor modulator as a combination therapy |
PL377657A1 (pl) | 2002-12-13 | 2006-02-06 | Warner-Lambert Company Llc | Ligand Ó-2-Ű do leczenia dolegliwości dolnych dróg moczowych |
JP2006512367A (ja) * | 2002-12-19 | 2006-04-13 | ファルマシア・コーポレーション | シクロオキシゲナーゼ−2選択阻害剤又はシクロオキシゲナーゼ−2阻害剤を抗ウイルス剤と組み合わせて使用する、ヘルペス・ウイルス感染症の治療の方法及び組成物 |
US20040171664A1 (en) * | 2002-12-20 | 2004-09-02 | Pharmacia Corporation | Compositions of cyclooxygenase-2 selective inhibitors and selective serotonin reuptake inhibitors for the treatment or prevention of a vaso-occlusive event |
US20050026902A1 (en) * | 2003-01-31 | 2005-02-03 | Timothy Maziasz | Methods and compositions for the treatment or prevention of human immunodeficiency virus and related conditions using cyclooxygenase-2 selective inhibitors and antiviral agents |
US20040176378A1 (en) * | 2003-02-12 | 2004-09-09 | Pharmacia Corporation | Compositions of a cyclooxygenase-2 selective inhibitor and an amphetamine for the treatment of reduced blood flow to the central nervous system |
US20040220155A1 (en) * | 2003-03-28 | 2004-11-04 | Pharmacia Corporation | Method of providing a steroid-sparing benefit with a cyclooxygenase-2 inhibitor and compositions therewith |
US20040214861A1 (en) * | 2003-03-28 | 2004-10-28 | Pharmacia Corporation | Compositions of a cyclooxygenase-2 selective inhibitors and 5-HT1B1D antagonists for the treatment and prevention of migraine |
US7259266B2 (en) * | 2003-03-31 | 2007-08-21 | Pharmacia Corporation | Benzopyran compounds useful for treating inflammatory conditions |
WO2004093811A2 (en) * | 2003-04-22 | 2004-11-04 | Pharmacia Corporation | Compositions of a cyclooxygenase-2 selective inhibitor and a sodium ion channel blocker for the treatment of central nervous system damage |
WO2004093816A2 (en) * | 2003-04-22 | 2004-11-04 | Pharmacia Corporation | Compositions comprising a selective cox-2 inhibitor and a calcium modulating agent |
US20040220187A1 (en) * | 2003-04-22 | 2004-11-04 | Pharmacia Corporation | Compositions of a cyclooxygenase-2 selective inhibitor and a sodium ion channel blocker for the treatment of pain, inflammation or inflammation mediated disorders |
WO2004093896A1 (en) * | 2003-04-22 | 2004-11-04 | Pharmacia Corporation | Compositions of a cyclooxygenase-2 selective inhibitor and a potassium ion channel modulator for the treatment of central nervous system damage |
WO2004093813A2 (en) * | 2003-04-22 | 2004-11-04 | Pharmacia Corporation | Compositions of a cyclooxygenase-2 selective inhibitor and a calcium modulating agent for the treatment of pain, inflammation or inflammation mediated disorders |
US20040229803A1 (en) * | 2003-04-22 | 2004-11-18 | Pharmacia Corporation | Compositions of a cyclooxygenase-2 selective inhibitor and a potassium ion channel modulator for the treatment of pain, inflammation or inflammation mediated disorders |
CA2519189C (en) | 2003-05-07 | 2012-07-17 | Osteologix A/S | Water-soluble strontium salts for use in treatment of cartilage and/or bone conditions |
US20050107387A1 (en) * | 2003-05-13 | 2005-05-19 | Pharmacia Corporation | Compositions of a cyclooxygenase-2 selective inhibitor and a peroxisome proliferator activated receptor agonist for the treatment of ischemic mediated central nervous system disorders |
US20050026919A1 (en) * | 2003-05-14 | 2005-02-03 | Pharmacia Corporation | Compositions of a cyclooxygenase-2 selective inhibitor and a cholinergic agent for the treatment of reduced blood flow or trauma to the central nervous system |
US20050159419A1 (en) * | 2003-05-14 | 2005-07-21 | Pharmacia Corporation | Compositions of a cyclooxygenase-2 selective inhibitor and a central nervous system stimulant for the treatment of central nervous system damage |
WO2004110456A1 (en) * | 2003-05-27 | 2004-12-23 | Pharmacia Corporation | Fcompositions of a cyclooxygenase-2 selective inhibitor, a xanthine compound and an alcohol for the treatment of ischemic mediated central nervous system disorders or injury |
WO2004105699A2 (en) * | 2003-05-28 | 2004-12-09 | Pharmacia Corporation | Compositions of a cyclooxygenase-2 selective inhibitor and a cannabinoid agent for the treatment of central nervous system damage |
WO2005016243A2 (en) * | 2003-06-09 | 2005-02-24 | Pharmacia Corporation | Compositions of a cyclooxygenase-2 selective inhibitor and an antioxidant agent for the treatment of central nervous system disorders |
US20050065154A1 (en) * | 2003-06-24 | 2005-03-24 | Pharmacia Corporation | Treatment of migraine accompanied by nausea with a combination of cyclooxygenase-2 selective inhibitors and anti-nausea agents |
WO2005004763A1 (en) * | 2003-07-01 | 2005-01-20 | Pharmacia & Upjohn Company Llc. | Diffusion layer modulated solids |
WO2005007106A2 (en) * | 2003-07-10 | 2005-01-27 | Pharmacia Corporation | Compositions of a cyclooxygenase-2 selective inhibitor and a non-nmda glutamate modulator for the treatment of central nervous system damage |
WO2005007156A1 (en) * | 2003-07-10 | 2005-01-27 | Pharmacia Corporation | Compositions of a cyclooxygenase-2 selective inhibitor and an angiotensin ii receptor antagonist for the treatment of central nervous system damage |
WO2005016249A2 (en) * | 2003-07-11 | 2005-02-24 | Pharmacia Corporation | Compositions of a chromene or phenyl acetic acid cyclooxygenase-2 selective inhibitor and an ace inhibitor for the treatment of central nervous system damage |
US20050080084A1 (en) * | 2003-07-11 | 2005-04-14 | Pharmacia Corporation | Compositions of a cyclooxygenase-2 selective inhibitor and a serotonin-modulating agent for the treatment of central nervous system damage |
WO2005009342A2 (en) * | 2003-07-16 | 2005-02-03 | Pharmacia Corporation | Method for the treatment or prevention of dermatological disorders with a cyclooxygenase-2 inhibitor alone and in combination with a dermatological treatment agent and compositions therewith |
WO2005009354A2 (en) * | 2003-07-17 | 2005-02-03 | Pharmacia Corporation | Compositions of a cyclooxygenase-2 selective inhibitor and an ikk inhibitor for the treatment of ischemic-mediated central nervous system disorders or injury |
US20050119262A1 (en) * | 2003-08-21 | 2005-06-02 | Pharmacia Corporation | Method for preventing or treating an optic neuropathy with a cox-2 inhibitor and an intraocular pressure reducing agent |
WO2005018563A2 (en) * | 2003-08-22 | 2005-03-03 | Pharmacia Corporation | Compositions of a cyclooxygenase-2 selective inhibitor and a phosphodiesterase inhibitor for the treatment of ischemic mediated central nervous system disorders or injury |
US20050085478A1 (en) * | 2003-08-22 | 2005-04-21 | Pharmacia Corporation | Compositions of a cyclooxygenase-2 selective inhibitor and a low-molecular-weight heparin for the treatment of central nervous system damage |
US20050107350A1 (en) * | 2003-08-22 | 2005-05-19 | Pharmacia Corporation | Method for the treatment or prevention of bone disorders with a cyclooxygenase-2 inhibitor alone and in combination with a bone disorder treatment agent and compositions therewith |
BRPI0413679A (pt) * | 2003-08-22 | 2006-10-24 | Pharmacia Corp | formulações de um inibidor seletivo da ciclooxigenase-2 e de um agente de modulação da serotonina para o tratamento da neoplasia |
US20050085479A1 (en) * | 2003-08-27 | 2005-04-21 | Pharmacia Corporation | Mediated central nervous system compositions of a cyclooxygenase-2 selective inhibitor and a corticotropin releasing factor antagonist for the treatment of ischemic disorders or injury |
US20050187278A1 (en) * | 2003-08-28 | 2005-08-25 | Pharmacia Corporation | Treatment or prevention of vascular disorders with Cox-2 inhibitors in combination with cyclic AMP-specific phosphodiesterase inhibitors |
WO2005023189A2 (en) * | 2003-09-03 | 2005-03-17 | Pharmacia Corporation | Method of cox-2 selective inhibitor and nitric oxide-donating agent |
EP1670417A2 (en) * | 2003-10-03 | 2006-06-21 | Pharmacia Corporation | Compositions of a cyclooxygenase-2 selective inhibitor administered under hypothermic conditions for the treatment of ischenic mediated central nervous system disorders or injury |
JP2007510756A (ja) * | 2003-11-12 | 2007-04-26 | ファルマシア・アンド・アップジョン・カンパニー・エルエルシー | 中枢神経系介在障害を治療するためのシクロオキシゲナーゼ−2選択的阻害剤及び神経栄養因子調節剤の組成物 |
WO2005079808A1 (en) | 2004-01-22 | 2005-09-01 | Pfizer Limited | Triazole derivatives which inhibit vasopressin antagonistic activity |
JP2007534740A (ja) * | 2004-04-28 | 2007-11-29 | ファイザー・インク | バソプレッシンV1a受容体の阻害剤としての3−ヘテロシクリル−4−フェニル−トリアゾール誘導体 |
BRPI0513746A (pt) * | 2004-07-23 | 2008-05-13 | Warner Lambert Co | fotorracemização de derivados de ácido 2-trifluorometil-2h-cromeno-3-carboxìlico |
WO2006011052A1 (en) * | 2004-07-23 | 2006-02-02 | Pharmacia & Upjohn Company Llc | Method for the racemization of 2-trifluoro-2h-chromene-3-carboxylic acids |
CA2574363A1 (en) * | 2004-07-23 | 2006-02-02 | Pharmacia & Upjohn Company Llc | Enantioselective method for separating sustituted 2-trifluoromethyl-2h-chromene-3-carboxylic acid derivatives |
US7122700B2 (en) * | 2004-07-30 | 2006-10-17 | Xerox Corporation | Arylamine processes |
WO2006040672A1 (en) * | 2004-10-12 | 2006-04-20 | Pharmacia & Upjohn Company Llc | Substituted cyclopropyl chromene compounds for use in the treatment and prevention of inflammation related conditions |
WO2006040676A1 (en) * | 2004-10-12 | 2006-04-20 | Pharmacia & Upjohn Company Llc | Nitrosated benzopyran compounds as novel cyclooxygenase-2 selective inhibitors |
US20060128777A1 (en) * | 2004-11-05 | 2006-06-15 | Bendall Heather H | Cancer treatments |
KR101135574B1 (ko) | 2004-12-31 | 2012-04-23 | 한국화학연구원 | 간섬유화 및 간경화 억제 활성을 나타내는ν-(2,2-이중치환-2η-크로멘-6-일)싸이오우레아 유도체 |
US8048912B2 (en) * | 2004-12-31 | 2011-11-01 | Sk Chemicals Co., Ltd. | Benzopyran derivatives having inhibitory activities against liver fibrosis and cirrhosis and their pharmaceutical uses |
US8436190B2 (en) * | 2005-01-14 | 2013-05-07 | Cephalon, Inc. | Bendamustine pharmaceutical compositions |
US20100130737A1 (en) * | 2005-02-18 | 2010-05-27 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Regulating Agent of GPR34 Receptor Function |
AU2006244393B2 (en) * | 2005-05-05 | 2012-06-21 | Cook Biotech Incorporated | Implantable materials and methods for inhibiting tissue adhesion formation |
TW200726746A (en) * | 2005-05-06 | 2007-07-16 | Microbia Inc | Processes for production of 4-biphenylylazetidin-2-ones |
KR100799246B1 (ko) * | 2006-12-13 | 2008-01-29 | 재단법인서울대학교산학협력재단 | 벤조피란을 중심구조로 갖는 화합물 및 이의 제조방법 |
WO2008077599A1 (en) | 2006-12-22 | 2008-07-03 | Recordati Ireland Limited | COMBINATION THERAPY OF LOWER URINARY TRACT DISORDERS WITH α2δ LIGANDS AND NSAIDS |
CA2676413A1 (en) * | 2007-01-19 | 2008-07-31 | Mallinckrodt Inc. | Diagnostic and therapeutic cyclooxygenase-2 binding ligands |
AR072777A1 (es) | 2008-03-26 | 2010-09-22 | Cephalon Inc | Formas solidas de clorhidrato de bendamustina |
US8426598B2 (en) * | 2008-08-12 | 2013-04-23 | Merck, Sharp & Dohme, Corp. | N-heterocyclic M1 receptor positive allosteric modulators |
CA2735899A1 (en) * | 2008-09-25 | 2010-04-01 | Cephalon, Inc. | Liquid formulations of bendamustine |
WO2010083276A1 (en) * | 2009-01-15 | 2010-07-22 | Cephalon, Inc. | Novel forms of bendamustine free base |
KR101292188B1 (ko) * | 2009-03-27 | 2013-08-02 | 한국생명공학연구원 | 벤조피란 유도체, 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 염증성 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물 |
WO2013058303A1 (ja) * | 2011-10-18 | 2013-04-25 | ラクオリア創薬株式会社 | 医薬組成物 |
CN102757417B (zh) | 2012-06-18 | 2014-09-24 | 中国科学院广州生物医药与健康研究院 | 氘代苯并吡喃类化合物及其应用 |
CN103044477B (zh) * | 2012-12-07 | 2015-08-05 | 中国科学院广州生物医药与健康研究院 | 三甲基硅取代苯并吡喃类化合物及其应用 |
TWI646091B (zh) | 2012-12-28 | 2019-01-01 | 日商衛斯克慧特股份有限公司 | 鹽類及晶形 |
WO2016149126A1 (en) | 2015-03-13 | 2016-09-22 | The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University | Ltb4 inhibition to prevent and treat human lymphedema |
JP7062258B2 (ja) * | 2019-01-22 | 2022-05-06 | 株式会社AskAt | 溶解度の差を利用した、置換2h-クロメン-3-カルボン酸の不斉変換方法 |
CA3209491A1 (en) | 2021-03-15 | 2022-09-22 | Saul Yedgar | Hyaluronic acid-conjugated dipalmitoyl phosphatidyl ethanolamine in combination with non-steroidal anti-inflammatory drugs (nsaids) for treating or alleviating inflammatory disease |
WO2023183406A1 (en) * | 2022-03-22 | 2023-09-28 | Regents Of The University Of Minnesota | Therapeutic compound and salts |
CN117384091B (zh) * | 2023-12-08 | 2024-02-20 | 四川大学华西第二医院 | 一类酰胺衍生物、合成方法及用途 |
Family Cites Families (41)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4046778A (en) * | 1975-08-13 | 1977-09-06 | Warner-Lambert Company | Processes for the preparation of 4-hydroxy-2H-1-benzothiopyran-3-carboxamide 1,1-dioxides |
JPH0232279B2 (ja) * | 1982-08-12 | 1990-07-19 | Kowa Co | Jihidorobenzopiranjioorunoseiho |
US4609744A (en) * | 1983-04-21 | 1986-09-02 | Merck Frosst Canada Inc. | 4-oxo-benzopyran carboxylic acids |
GB8323293D0 (en) * | 1983-08-31 | 1983-10-05 | Zyma Sa | Substituted flavene and thioflavene derivatives |
US4761425A (en) * | 1983-12-27 | 1988-08-02 | Merck Frosst Canada, Inc. | Leukotriene antagonists |
US4761424A (en) * | 1985-10-01 | 1988-08-02 | Warner-Lambert Company | Enolamides, pharmaceutical compositions and methods for treating inflammation |
GB8626344D0 (en) * | 1986-11-04 | 1986-12-03 | Zyma Sa | Bicyclic compounds |
SE8605504D0 (sv) * | 1986-12-19 | 1986-12-19 | Astra Laekemedel Ab | Novel chroman derivatives |
US5264578A (en) * | 1987-03-20 | 1993-11-23 | Allergan, Inc. | Disubstituted acetylenes bearing heterobicyclic groups and heteroaromatic or phenyl groups having retinoid like activity |
US5344832A (en) * | 1990-01-10 | 1994-09-06 | The Board Of Supervisors Of Louisiana University And Agricultural And Mechanical College | Method for the long term reduction of body fat stores, insulin resistance, hyperinsulinemia and hyperglycemia in vertebrates |
JP2802996B2 (ja) * | 1988-07-11 | 1998-09-24 | 興和株式会社 | 光学活性化合物の製造法 |
US5004744A (en) * | 1988-12-13 | 1991-04-02 | Bayer Aktiengesellschaft | Pyridazinones as pesticides |
US5082849A (en) * | 1989-07-13 | 1992-01-21 | Huang Fu Chich | Quinolinyl-benzopyran derivatives as antagonists of leukotriene D4 |
US5155130A (en) * | 1989-08-11 | 1992-10-13 | Ciba-Geigy Corporation | Certain benzopyran and benzothiopyran derivatives |
EP0412939A3 (en) * | 1989-08-11 | 1991-09-04 | Ciba-Geigy Ag | Certain benzopyran and benzothiopyran derivatives |
MX9200299A (es) * | 1991-02-07 | 1992-12-01 | Roussel Uclaf | Nuevos derivados biciclicos nitrogenados, su procedimiento de preparacion los nuevos compuestos intermedios obtenidos su aplicacion como medicamentos y las composiciones farmaceuticas que los contienen. |
US5281720A (en) * | 1991-02-28 | 1994-01-25 | Merck Frosst Canada, Inc. | Pyranylphenyl hydroxyalkylnaphthoic acids as inhibitors of leukotriene biosynthesis |
US5250547A (en) * | 1991-08-29 | 1993-10-05 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Benzopyran derivatives |
JP3283114B2 (ja) * | 1992-09-07 | 2002-05-20 | クミアイ化学工業株式会社 | 縮合ヘテロ環誘導体及び農園芸用殺菌剤 |
DK148392D0 (da) * | 1992-12-09 | 1992-12-09 | Lundbeck & Co As H | Heterocykliske forbindelser |
IS4164A (is) * | 1993-06-11 | 1994-12-12 | Ab Astra | Efnasambönd sem hindra flæði magasýru |
IL110172A (en) * | 1993-07-22 | 2001-10-31 | Lilly Co Eli | Bicycle compounds and pharmaceuticals containing them |
GB9318431D0 (en) * | 1993-09-06 | 1993-10-20 | Boots Co Plc | Therapeutic agents |
SE9400809D0 (sv) * | 1994-03-10 | 1994-03-10 | Pharmacia Ab | New use of quinoline-3-carboxamide compounds |
KR100316571B1 (ko) * | 1994-05-27 | 2002-05-30 | 파올로 비지, 엔리꼬 카쭐라니 | 타키키닌nk3수용체길항제로서퀴놀린유도체 |
FR2731706B1 (fr) * | 1995-03-14 | 1997-04-11 | Cird Galderma | Composes heterocycliques aromatiques, compositions pharmaceutiques et cosmetiques les contenant et utilisations |
JPH08337583A (ja) * | 1995-04-13 | 1996-12-24 | Takeda Chem Ind Ltd | 複素環化合物およびその製造法 |
US5763470A (en) * | 1995-06-07 | 1998-06-09 | Sugen Inc. | Benzopyran compounds and methods for their use |
US5869478A (en) * | 1995-06-07 | 1999-02-09 | Bristol-Myers Squibb Company | Sulfonamido substituted benzopyran derivatives |
PT841929E (pt) * | 1995-08-02 | 2003-09-30 | Darwin Discovery Ltd | Quinolonas e sua utilizacao terapeutica |
US5750564A (en) * | 1995-09-12 | 1998-05-12 | Hellberg; Mark | Anti-oxidant esters of non-steroidal anti-inflammatory agents |
DE69623655T2 (de) * | 1995-10-19 | 2003-04-24 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Chinolinderivate als gnrh antagonisten |
DE19613591A1 (de) * | 1996-04-04 | 1997-10-09 | Hoechst Ag | Substituierte-Chinolin-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung |
CZ398598A3 (cs) * | 1996-06-07 | 1999-07-14 | The Procter & Gamble Company | Dihydrobenzopyran, prostředek ho obsahující a způsob léčení zánětu nebo bolesti a artritidy |
CN1234029A (zh) * | 1996-08-27 | 1999-11-03 | 盐野义制药株式会社 | 色烯-3-羚酸衍生物 |
US5728846A (en) * | 1996-12-12 | 1998-03-17 | Allergan | Benzo 1,2-g!-chrom-3-ene and benzo 1,2-g!-thiochrom-3-ene derivatives |
EP0977989A1 (en) * | 1997-02-04 | 2000-02-09 | Trega Biosciences, Inc. | 4-substituted-quinoline derivatives and 4-substitute-quinoline combinatorial libraries |
US6034256A (en) * | 1997-04-21 | 2000-03-07 | G.D. Searle & Co. | Substituted benzopyran derivatives for the treatment of inflammation |
US6077850A (en) * | 1997-04-21 | 2000-06-20 | G.D. Searle & Co. | Substituted benzopyran analogs for the treatment of inflammation |
DE19755480A1 (de) * | 1997-12-13 | 1999-06-24 | Gruenenthal Gmbh | Substituierte heterocyclische Benzocycloalkene und ihre Verwendung als analgetisch wirksame Substanzen |
JP2002533404A (ja) * | 1998-12-23 | 2002-10-08 | ジー・ディー・サール・アンド・カンパニー | 新生物形成の治療における組合わせ療法としてインテグリン拮抗剤及び放射線治療を使用する方法 |
-
1998
- 1998-10-20 US US09/175,584 patent/US6077850A/en not_active Expired - Lifetime
-
1999
- 1999-10-15 WO PCT/US1999/021460 patent/WO2000023433A1/en not_active Application Discontinuation
- 1999-10-15 ID IDW20010894A patent/ID30062A/id unknown
- 1999-10-15 BR BR9914696-7A patent/BR9914696A/pt not_active IP Right Cessation
- 1999-10-15 EA EA200100451A patent/EA005599B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1999-10-15 SK SK541-2001A patent/SK5412001A3/sk unknown
- 1999-10-15 JP JP2000577161A patent/JP2002527512A/ja active Pending
- 1999-10-15 HU HU0104316A patent/HUP0104316A3/hu unknown
- 1999-10-15 GE GEAP19995899A patent/GEP20033027B/en unknown
- 1999-10-15 IL IL14266799A patent/IL142667A0/xx unknown
- 1999-10-15 NZ NZ511593A patent/NZ511593A/xx unknown
- 1999-10-15 UA UA2001053378A patent/UA75328C2/uk unknown
- 1999-10-15 CZ CZ20011424A patent/CZ20011424A3/cs unknown
- 1999-10-15 KR KR1020017005013A patent/KR20010086438A/ko not_active Application Discontinuation
- 1999-10-15 TR TR2001/01969T patent/TR200101969T2/xx unknown
- 1999-10-15 CU CU20010095A patent/CU23029A3/es unknown
- 1999-10-15 CA CA002347910A patent/CA2347910A1/en not_active Abandoned
- 1999-10-15 EE EEP200100227A patent/EE200100227A/xx unknown
- 1999-10-15 PL PL99347384A patent/PL347384A1/xx not_active Application Discontinuation
- 1999-10-15 OA OA00100098A patent/OA11912A/en unknown
- 1999-10-15 AU AU10927/00A patent/AU767655C/en not_active Ceased
- 1999-10-15 AP APAP/P/2001/002143A patent/AP2001002143A0/en unknown
- 1999-10-15 EP EP99954621A patent/EP1123285A1/en not_active Withdrawn
- 1999-10-15 CN CNB998138746A patent/CN1150181C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1999-10-18 MY MYPI99004485A patent/MY138238A/en unknown
- 1999-10-20 AR ARP990105296A patent/AR024839A1/es unknown
-
2000
- 2000-04-19 TW TW088118137A patent/TWI250979B/zh not_active IP Right Cessation
- 2000-05-11 US US09/569,383 patent/US6271253B1/en not_active Expired - Lifetime
-
2001
- 2001-04-18 IS IS5921A patent/IS5921A/is unknown
- 2001-04-19 ZA ZA200103200A patent/ZA200103200B/en unknown
- 2001-04-19 HR HR20010288A patent/HRP20010288A2/hr not_active Application Discontinuation
- 2001-04-19 NO NO20011940A patent/NO20011940L/no unknown
- 2001-05-16 BG BG105513A patent/BG105513A/xx unknown
- 2001-05-24 US US09/865,177 patent/US6492390B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2002
- 2002-03-07 HK HK02101749.0A patent/HK1040397B/zh not_active IP Right Cessation
- 2002-11-22 US US10/303,150 patent/US7138411B2/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
AU767655C (en) | Substituted benzopyran analogs for the treatment of inflammation | |
EP0977748B1 (en) | Substituted benzopyran derivatives for the treatment of inflammation | |
NO308725B1 (no) | Endotermt reaksjonsapparat | |
CA2395795A1 (en) | Dihydrobenzopyrans, dihydrobenzothiopyrans, and tetrahydroquinolines for the treatment of cox-2-mediated disorders | |
MXPA01003997A (en) | Substituted benzopyran analogs for the treatment of inflammation | |
MXPA99009690A (en) | Substituted benzopyran derivatives for the treatment of inflammation | |
CZ367399A3 (cs) | Substituované benzopyranové deriváty pro léčení zánětu | |
AU2004200675A1 (en) | Substituted benzopyran analogs for the treatment of inflammation |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A1OB | Publication of a patent application | ||
ARAI | Request for the grant of a patent on the basis of the submitted results of a substantive examination of a patent application | ||
ODRP | Renewal fee for the maintenance of a patent |
Payment date: 20030924 Year of fee payment: 5 |
|
OBST | Application withdrawn |