SK5412001A3 - Substituted benzopyran analogs for the treatment of inflammation - Google Patents

Substituted benzopyran analogs for the treatment of inflammation Download PDF

Info

Publication number
SK5412001A3
SK5412001A3 SK541-2001A SK5412001A SK5412001A3 SK 5412001 A3 SK5412001 A3 SK 5412001A3 SK 5412001 A SK5412001 A SK 5412001A SK 5412001 A3 SK5412001 A3 SK 5412001A3
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
trifluoromethyl
chloro
benzopyran
carboxylic acid
alkyl
Prior art date
Application number
SK541-2001A
Other languages
English (en)
Inventor
Jeffery S Carter
Balekudru Devadas
John J Talley
David L Brown
Matthew J Graneto
Donald J Rogier
Srinivasan R Nagarajan
Cathleen E Hanau
Susan J Hartmann
Cindy L Ludwig
Suzanne Metz
Donald KORTE
Stephen R Bertenshaw
Mark G Obukowicz
Original Assignee
Searle & Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=22640811&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=SK5412001(A3) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Searle & Co filed Critical Searle & Co
Publication of SK5412001A3 publication Critical patent/SK5412001A3/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C07D215/54—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/22—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/58—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/78—Ring systems having three or more relevant rings
    • C07D311/92—Naphthopyrans; Hydrogenated naphthopyrans
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D335/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D335/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D335/06—Benzothiopyrans; Hydrogenated benzothiopyrans
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
    • C07D407/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings
    • C07D407/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
    • C07D407/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings
    • C07D407/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D493/00—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system
    • C07D493/02—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D493/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pyrane Compounds (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
  • Medicines Containing Plant Substances (AREA)

Description

SUBSTITUOVANÉ BENZOPYRÁNOVÉ ANALÓGY NA LIEČENIE ZÁPALOV
Oblasť techniky
Vynález sa týka substituovaných benzopyránových analógov, kompozícií s ich obsahom a liečenia porúch sprostredkovaných cyklooxygenázou-2, ako sú zápaly a poruchy vzťahujúce sa k zápalom.
Doterajší stav techniky
Predložená prihláška je čiastočnou pokračovacou prihláškou prihlášky č. 09/062,537, podanou 17. apríla 1998, ktorá je čiastočnou pokračovacou prihláškou prihlášky č. 60/044,485, podanou 21. apríla 1997.
Prostaglandiny majú veľmi významnú úlohu pri zápalových procesoch a inhibícia tvorby prostaglandínov, najmä tvorby PGG2, PGH2 a PGE2, je bežným cieľom vývoja protizápalových liekov. Bežné nesteroidné protizápalové lieky (NSAID), ktoré sú účinné pri znižovaní prostaglandínmi indukovanej bolesti a opuchov spojených so zápalovým procesom, sú však tiež účinné pri ovplyvňovaní ďalších prostaglandínmi regulovaných procesov, ktoré nie sú spojené so zápalovým procesom. Používanie veľkých dávok najbežnejších NSAID preto môže vyvolať závažné vedľajšie účinky, ktoré zahrňujú život ohrozujúce vredy, čo obmedzuje ich terapeutický potenciál. Alternatívou pre NSAID je používanie kortikosteroidov, ktoré majú ešte drastickejšie vedľajšie účinky, najmä pokiaľ ide o dlhodobú terapiu.
Zistilo sa, že doterajšie NSAID zamedzujú tvorbe prostaglandínov inhibíciou enzýmov v ľudskej dráhe kyseliny arachidónovej a prostaglandínov, medzi ktoré patrí enzým cyklooxygenáza (COX). Nedávny objav indukovateľného enzýmu, súvisiaceho so zápalmi (tzv. „cyklooxygenáza-2 (COX-2),, alebo „prostaglandín G/H syntéza li,„ predstavuje výhodný cieľ pre inhibíciu, ktorý účinnejšie obmedzuje zápaly a prináša menej drastické vedľajšie účinky.
697/B • · ·· ·· »t · ··· · · · · ···· • ···· · · · ··· · · · · • · ·· · · · · ··· · ·· ·· ·· ···
V nedávnej dobe prišlo k významnému výskumu týkajúceho sa niektorých úloh cyklooxygenázy-2. Zistilo sa, že COX-2 je zvýšene exprimovaná u benígnych a malígnych nádorov (K. Subbaramaiah a kol., Prac. Soc. Exp.
Biol. Med., 216, 201 (1997)), vrátane rakoviny pľúc (T. Hida a kol., Anticancer Res., 18, 775 - 782 (1998)), Barrettovho pažeráka (K. Wilson, Cancer Res., 58,
2929 - 2934 (1998)) a rakoviny kože (S. Buckman a kol., Carcinogenesis, 19,
723 - 729 (1998)). Enzým je exprimovaný v bunkách dýchacích ciest s implikáciou pri astme (P. Barnes a kol., Lung Biol. Health Dis., 114, 111 -127 (1998)), COX-2 má tiež významnú úlohu medzi iným pri predčasnom pôrode, angiogenéze (M. Tsujii a kol., Celí, 93, 705 - 716 (1998)), vaskulárnej rejekcii (M. Bustos, J. Clin. Invest., 100, 1150 - 1158 (1997)), HIV indukovanej apoptóze (G. Bagetta a kol., Biochem. Biophys. Res. Commun., 244, 819 - 824 (1998)), neurodegenerácii (T. Sandhya a kol., Brain Res., 788, 223 - 231 (1998)), zápalovom črevnom ochorení, kolitíde (I. Singer a kol., Gastroenterology, 115, 297 - 306 (1998)), cerebrálnej ischémii (S. Nogawa a kol., Proc. Natl. Acad. Sci., 95, 10 966 - 10 971 (1998)), hypertenzii (A.
Nasjletti, Hypertension, 31,194 - 200 (1997)).
Lieky, ktoré inhibujú cyklooxygenázu, ovplyvňujú medzi iným rakovinu tračníka (T. Kawamori a kol., Cancer Res., 58, 909 - 912 (1998)), alergickú neuritídu (K. Miyamoto a kol., Neuro Report, 9, 2331 - 2334 (1998)), demenciu, infekciu popálenín (M. Shoup, J. Trauma: Inj., Infec., Crit. Čare, 45, 215 - 221 (1998)), cytomegalovírusovú infektivitu (E. Speir a kol., Circ. Res., 83, 210-216 (1998)), lumbago (H. Bosch, Curr. Med. Res. Opin., 14, 29 - 38 (1997)).
Nižšie uvedené referencie opisujúce protizápalový účinok, ukazujú pokračujúce snahy nájsť bezpečné a účinné protizápalové činidlá. Nové benzopyránové, dihydrochinolínové, benzotiopyránové a dihydronaftalénové deriváty, ktoré sú tu opísané ako bezpečné a tiež účinné protizápalové činidlá, sú tiež výsledkom uvedeného výskumu. Substituované benzopyránové, dihydrochinolínové, benzotiopyránové a dihydronaftalénové deriváty, ktoré sú tu opísané, selektívne inhibujú cyklooxygenázu-2 v porovnaní s cyklooxygenázou -1.
697/B • · ···· ·· ·· ·· • · · · · · · • · · · · · • · · ··· · · · • · · · · · · ··· · ·· ·· ·· ·
US patent č. 5,618,843, Fisher a kol., všeobecne opisuje kyslé substituované bicyklické skupiny ako antagonisty llb/IIIA, WO 94/13659, publikovaná 23. júna 1994, opisuje fúzované benzo zlúčeniny na liečenie porúch CNS. Manrao a kol. (J. Indián. Counc. Chem., 12, 38 - 41 (1996)) opisuje karboxy kumarínimidové deriváty a ich antifungálny účinok. US patent č. 5,348,976, Shibata a kol., opisuje amidovo substituované benzopyrány ako antifungálne činidlá.
WO 96/40110, publikovaná 19. decembra 1996, opisuje benzopyránové deriváty ako modulátory tyrozínkinázy. Loiodice a kol. (Tetrahedron, 6, 1001 1011 (1995)) opisuje prípravu 6-chlór-2,3-dihydro-4H-1-benzopyrán karboxylovej kyseliny.
Clemence a kol. (J. Med. Chem., 31, 1453 - 1462 (1988)) opisuje 4hydroxy-3-chinolínkarboxylové kyseliny ako východiskový materiál na prípravu protizápalových liekov. Lazer a kol. (J. Med. Chem., 40, 980 - 989 (1997)) opisuje benzotiopyrán karboxyláty ako východiskový materiál na prípravu protizápalových liekov.
US 5,281,720, Young a kol., opisuje naftoové kyseliny ako inhibítory lipoxygenázy. US 5,348,976, Shibata a kol., opisuje amidovo substituované benzopyrány ako antifungálne činidlá. US 5,004,744, Weissmiller a kol., opisuje 2H-benzopyrán-3-karboxylovú kyselinu ako medziprodukt na prípravu pesticídov. US 4,814,346, Albert a kol., opisuje 3-fenylbenzopyrány ako inhibítory 5-lipoxygenázy. US 4,761,425, Girard a Rokach, opisuje 4-oxobenzopyrány ako antagonisty leukotriénov. US 4,609,744, Young a kol., opisuje 4-oxobenzopyránkarboxylové kyseliny ako antagonisty leukotriénov. US 5,082,849, Huang a kol., opisuje 4-oxobenzopyrány ako antagonisty leukotriénov. WO 95/07274, publikovaná 16. marca 1996, opisuje 2Hbenzopyrán-3-karboxylovú kyselinu ako medziprodukty. WO 88/04654, publikovaná 30. júna 1988, opisuje 2H-benzopyrán-3-karboxylovú kyselinu ako medziprodukt. EP 412,939, publikovaná 13. februára 1991, opisuje substituované chromény ako inhibítorov 5-lipoxygenázy. JP2-22272 opisuje benzopyrán-3-karboxylové kyseliny. JP59-29681 opisuje 8-metoxy-benzopyrán31 697/B • 9 ·· ·· ·· ··· ···· ··· • ···· · · · ··· · · · • · · · · · · ··· · ·· ·· ·· ·
3-karboxylovú kyselinu ako medziprodukt. Bunting a kol. (Can. J. Chem., 62,
1301 - 1307 (1984)) opisuje syntézu 2-hydroxy-1,2-dihydro chinolínov. Ukhin a kol. (Izv. Akad. Náuk. Ser. Khim., 5, 1222 - 1228 (1996)) opisujú syntézu (2morfolino-6-nitrobenzopyrán)-3-karboxylátu. Gupta a kol. (Indián J. Chem.,
B, 344 - 347 (1982)) opisujú chromén-3-karboxylovú kyselinu ako medziprodukt na prípravu centrálne pôsobiacich svalových relaxantov. Rene a Royer (Eur. J. Med. Chem. - Chim. Ther., 10, 72 - 78 (1975)) opisujú prípravu chromén-3-karboxylovej kyseliny. US patent č. 4,665,202, Rimbault a kol., opisuje 2-fenyl substituované flavény a tioflavény ako inhibítory 5-lipoxygenázy.
US patent č. 5,250,547, Lochead a kol., opisuje benzopyránové deriváty ako inhibítory 5-lipoxygenázy. Satoh a kol. (J. Med. Chem., 36, 3580 - 3594 (1993)) opisujú substituované chromény ako inhibítory 5-lipoxygenázy. US patent č. 5,155,130, Stanton a kol., opisuje substituované chromény ako inhibítory 5lipoxygenázy a konkrétne 6-benzyloxy-2H-benzopyrán-3-karboxylovej kyseliny vo forme medziproduktu.
Zlúčeniny pódia predloženého vynálezu však neboli opísané ako protizápalové inhibítory cyklooxygenázy.
Podstata vynálezu
Predložený vynález sa týka triedy zlúčenín, použiteľných pri liečení porúch sprostredkovaných cyklooxygenázou-2, ktorá je definovaná všeobecným vzorcom I:
697/B • · ·· ·· ·· ··· ···· ··· • ···· · · · ··· · · · • · · · · · · ··· · ·· ·· ·· · v ktorom:
X je zvolený zo súboru, zahrňujúceho O, S, CRcRb a NRa,
Ra je zvolený zo súboru, zahrňujúceho hydrido, CrC3-alkyl, (prípadne substituovaný fenyl)-CrC3-alkyl, acyl a karboxy-CrC6-alkyl, v ktorom každý z Rb a Rc je nezávisle zvolený zo súboru, zahrňujúceho hydrido, CrC3-alkyl, fenyl-CrC3-alkyl, CrC3-perfluóralkyl, atóm chlóru, CrC6alkyltio, CrC6-alkoxy, nitro, kyano a kyano-CrC3-alkyl, alebo CRbRc vytvára 3 - 6-členný cykloalkylový kruh, v ktorom R je zvolený zo súboru, zahrňujúceho karboxyl, aminokarbonyl, Ci-Ce-alkyIsulfonylaminokarbonyl a Ci-C6-alkoxykarbonyl, v ktorom R” je zvolený zo súboru, zahrňujúceho hydrido, fenyl, tienyl, Ci-C6-alkyl a C2-C6-alkenyl, v ktorom R1 je zvolený zo súboru, zahrňujúceho Ci-C3-perfluóralkyl, atóm chlóru, Ci-Ce-alkyltio, CrC6-alkoxy, nitro, kyano a kyano-CrC3-alkyl, v ktorom R2 je jeden alebo viacero zvyškov nezávisle zvolených zo súboru, zahrňujúceho hydrido, atóm halogénu, Ci-Ce-alkyl, C2-C6-alkenyl, C2Ce-alkinyl, halogén-C2-C6-alkinyl, aryl-CrC3-alkyl, aryl-C2-C6-alkinyl, aryl-C2-C6alkenyl, Ci-Ce-alkoxy, metyléndioxy, CrC6-alkyltio, Ci-C6-alkylsulľinyl, aryloxy, aryltio, arylsulfinyl, heteroaryloxy, CrCe-alkoxy-Ci-Ce-alkyl, aryl-CrCe-alkyloxy, heteroaryl-Ci-C6-alkyloxy, aryl-Ci-C6-alkoxy-CrC6-alkyl, Ci-C6-halogénalkyl, Cr C6-halogénalkoxy, Ci-C6-halogénalkyltio, Ci-C6-halogénalkylsulfinyl, Ci-C6haiogénalkylsulfonyl, CrC3-halogénalkyl-Ci-C3-hydroxyalkyl, Ci-C6-hydroxyalkyl, hydroxyimino-Ci-C6-alkyl, CrCe-alkylamino, arylamino, aryl-Ci-C6alkylamino, heteroarylamino, heteroaryl-CrCe-alkylamino, nitro, kyano, amino, aminosulfonyl, CrCe-alkylaminosulfonyl, arylaminosulfonyi, heteroarylaminosulfonyl, aryl-Ci-C6-alkylaminosulfonyl, heteroaryl-Ci-C6-alkylaminosulfonyl, heterocyklylsulfonyl, Ci-C6-alkylsulfonyl, aryl-Ci-C6-alkylsulfonyl, pripadne substituovaný aryl, prípadne substituovaný heteroaryl, aryl-Ci-C6-alkylkarbonyl, heteroaryl-Ci-C6-alkylkarbonyl, heteroarylkarbonyl, arylkarbonyl, amino31 697/B • · ·· ·· ·· ··· ···· · · · • ···· · · · ··· · · · · • · ·· ···· ··· · ·· ·· ·» ··· karbonyl, Ci-C6-alkoxykarbonyl, formyl, CrC6-halogénaIkylkarbonyl a CrC6alkylkarbonyl, a v ktorom atómy A kruhu, označené A1, A2, A3 a A4, sú nezávisle zvolené zo súboru, zahrňujúceho atóm uhlíka a atóm dusíka, s podmienkou, že aspoň dva z atómov A1, A2, A3 a A4 predstavujú atóm uhlíka, alebo R2 spoločne s kruhom A vytvára zvyšok, zvolený zo súboru, ktorý zahrňuje naftyl, chinolyl, izochinolyl, chinolizinyl, chinoxalinyl a dibenzofuryl, alebo ich izoméry alebo farmaceutický prijateľné soli.
Súvisiaca trieda zlúčenín, použiteľných na liečenie porúch sprostredkovaných cyklooxygenázou-2, je definovaná všeobecným vzorcom ľ:
v ktorom:
X je zvolený zo súboru, zahrňujúceho O, S, CRcRb a NR8,
R8 je zvolený zo súboru, zahrňujúceho hydrido, Ci-C3-alkyl, (prípadne substituovaný fenyl)-Ci-C3-alkyl, alkylsulfonyl, fenylsulfonyl, benzylsulfonyl, acyl a karboxy-Ci-C6-alkyl, v ktorom každý z Rb a Rc je nezávisle zvolený zo súboru, zahrňujúceho hydrido, Ci-C3-alkyl, fenyl-Ci-C3-alkyl, CrCrperfluóralkyl, atóm chlóru, Ci-C6alkyltío, CrCe-alkoxy, nitro, kyano a kyano-CrC3-alkyl, alebo CRcRb vytvára cyklopropylový kruh,
697ZB • · ·· · • · · • ···· • · ··· · ·· ·· • · · · • · · · • · · ··· · • · · ·· ·· ·· • · · v ktorom R je zvolený zo súboru, zahrňujúceho karboxyl, aminokarbonyl, Ci-C6-alkylsulfonylaminokarbonyl a CrC6-alkoxykarbonyl, v ktorom R” je zvolený zo súboru, zahrňujúceho hydrido, fenyl, tienyl, CrC6-alkinyl a C2-C6-alkenyl, v ktorom R1 je zvolený zo súboru, zahrňujúceho CrC3-perfluóralkyl, atóm chlóru, Ci-C6-alkyltio, Ci-C6-alkoxy, nitro, kyano a kyano-CrC3-alkyl, v ktorom R2 je jeden alebo viacero zvyškov nezávisle zvolených zo súboru, zahrňujúceho hydrido, atóm halogénu, CrCe-alkyl, C2-C6-alkenyl, C2Ce-alkinyl, halogén-C2-C6-alkinyl, aryl-CrC3-alkyl, aryl-C2-C6-alkinyl, aryl-C2-C6alkenyl, Ci-C6-alkoxy, metyléndioxy, Ci-Ce-alkyltio, Ci-C6-alkylsulfinyl, -O(CF2)2O-, aryloxy, aryltio, arylsulfinyl, heteroaryloxy, Ci-C6-alkoxy-Ci-C6-alkyl, aryl-Ci-C6-alkyloxy, heteroaryl-CrCe-alkyloxy, aryl-Ci-C6-alkoxy-Ci-C6-alkyl, Cr Ce-halogénalkyl, Ci-Ce-halogénalkoxy, CrCe-halogénalkyltio, CrCehalogénalkylsulfinyl, CrC6-halogénalkylsulfonyl, Ci-C3-(halogénalkyl)-Ci-C3hydroxyalkyl, Ci-C6-hydroxyalkyl, hydroxyimino-Ci-C6-alkyl, Ci-C6-alkylamino, arylamino, aryl-Ci-C6-alkylamino, heteroarylamino, heteroaryl-Ci-C6-alkylamino, nitro, kyano, amino, aminosulfonyl, Ci-C6-alkylaminosulfonyl, arylaminosulfonyl, heteroarylaminosulfonyl, aryl-Ci-C6-alkylaminosulfonyl, heteroaryl-CrC6alkylaminosulfonyl, heterocyklylsulfonyl, CrCe-alkylsulfonyl, aryl-Ci-C6alkylsulfonyl, prípadne substituovaný aryl, prípadne substituovaný heteroaryl, aryl-Ci-Ce-alkylkarbonyl, heteroaryl-CrC6-alkylkarbonyl, heteroarylkarbonyl, arylkarbonyl, aminokarbonyl, Ci-C6-alkoxykarbonyl, formyl, Ci-C6halogénalkylkarbonyl a Ci-C6-alkylkarbonyl, a v ktorom atómy A kruhu, označené A1, A2, A3 a A4, sú nezávisle zvolené zo súboru, zahrňujúceho atóm uhlíka a atóm dusíka, s podmienkou, že aspoň dva z atómov A1, A2, A3 a A4 predstavujú atóm uhlíka, alebo R2 spoločne s kruhom A vytvára zvyšok, zvolený zo súboru, ktorý zahrňuje naftyl, chinolyl, izochinolyl, chinolizinyl, chinoxalinyl a dibenzofuryl, alebo ich izoméry alebo farmaceutický prijateľné soli.
697/B
·· • · · ···· · · ··
Vzťahujúca sa trieda zlúčenín, použiteľných na liečenie porúch sprostredkovaných cyklooxygenázou-2, je definovaná všeobecným vzorcom I:
R' v ktorom
X je zvolený zo súboru, zahrňujúceho O alebo S alebo NRa,
Ra je alkyl, v ktorom R je zvolený zo súboru, zahrňujúceho karboxyl, aminokarbonyl, alkylsulfonylaminokarbonyl a alkoxykarbonyl, v ktorom R1 je zvolený zo súboru halogénalkyl, alkyl, aralkyl, cykloalkyl a aryl, prípadne substituovaný jedným alebo viacerými zvyškami, zvolenými zo súboru, zahrňujúceho alkyltio, nitro a alkylsulfonyl, a v ktorom R2 je jeden alebo viacero zvyškov zvolených zo súboru, zahrňujúceho hydrido, atóm halogénu, alkyl, aralkyl, alkoxy, aryloxy, heteroaryloxy, aralkyloxy, heteroaralkyloxy, halogénalkyl, halogénalkoxy, alkylamino, arylamino, aralkylamino, heteroarylamino, heteroarylalkylamino, nitro, amino, aminosulfonyl, alkylaminosulfonyl, arylaminosulfonyl, heteroarylaminosulfonyl, aralkylaminosulfonyl, heteroaralkylaminosulfonyl, heterocyklosulfonyl, alkylsulfonyl, prípadne substituovaný aryl, pripadne substituovaný heteroaryl, aralkylkarbonyl, heteroarylkarbonyl, arylkarbonyl, aminokarbonyl a alkylkarbonyl, alebo R2 spoločne s kruhom A vytvára zvyšok naftyl, alebo ich izoméry alebo farmaceutický prijateľné soli.
697/B
• · ·· · • · · • ···· • · ·· · · ·· ·· • · · · • · · · • · ··· · • · · ·· ··
Zlúčeniny podľa predloženého vynálezu sú neobmedzujúcim spôsobom použiteľné na liečenie zápalov a na liečenie ďalších porúch sprostredkovaných cyklooxy genézou-2, ako sú analgetiká na liečenie bolestí vrátane bolesti hlavy alebo ako antipyretiká na liečenie horúčky. Zlúčeniny podľa predloženého vynálezu sa môžu použiť na liečenie artritídy, zahrňujúcej neobmedzujúcim spôsobom reumatoidnú artritídu, spondyloartropatiu, artritídu typu dny, osteoartritídu, systemický lupus erythematosus a juvenilnú artritídu. Zlúčeniny podľa predloženého vynálezu sa môžu použiť na liečenie astmy, bronchitídy, menštruačných kŕčov, predčasného pôrodu, tendinitídy, burzitídy, alergickej neuritídy, cytomegalovírusových infekcií, apoptózy vrátane HIV indukovanej apoptózy, lumbaga, pečeňových ochorení vrátane hepatitídy, kožných stavov ako je psoriáza, ekzém, akné, poškodenie UV žiarením, popáleniny a dermatitída a pooperačných zápalov vrátane zápalov v očnej chirurgii, ako je chirurgia šedého zákalu a refrakčná chirurgia. Zlúčeniny podľa predloženého vynálezu tiež možno použiť na liečenie gastrointestinálnych stavov, ako je zápalové črevné ochorenie, Crohnova choroba, gastritída, syndróm črevného podráždenia a vredová kolitída. Zlúčeniny podľa predloženého vynálezu sa môžu použiť na liečenie zápalov pri takých ochoreniach ako sú migrénové bolesti, periartetites nodosa, tyroiditida, aplastická anémia, Hodgkinova choroba, sklerodoma, reumatická horúčka, diabetes typu I, ochorenie nervovosvalových platničiek vrátane myasthenia gravis, ochorenie bielej hmoty vrátane roztrúsenej sklerózy, sarkoidózy, nefrotického syndrómu, Behcetovho syndrómu, polymyozitídy, gingivitídy, nefritídy, hypersenzitivity, opuchov vznikajúcich po poranení, vrátane opuchov mozgu, ischémie myokardu a podobne. Zlúčeniny sa môžu tiež použiť na liečenie očných ochorení ako je retinitída, konjuktivitída, retinopatia, uveitída, očná fotofóbia a akútne poranenie očného tkaniva. Zlúčeniny sa môžu tiež použiť na liečenie zápalu pľúc, ako sú zápaly súvisiace s vírusovými infekciami a cystickej fibrózy a pri resorpcii kostnej hmoty súvisiacej s osteoporózou.
Zlúčeniny sa môžu tiež použiť na liečenie istých porúch centrálneho nervového systému, ako sú kortikálne demencie vrátane Alzheimerovej choroby, neurodegenerácie a poškodenia centrálneho nervového systému,
697/B • · ·· ·· ·· ··· ···· ··· ··· ···· ·· • ···· · · · ··· · · · • · ·· · · · Λ ··· · ·· ·· ·· · vzniknutého v dôsledku mŕtvice, ischémie a traumy. Výraz „liečenie,, zahrňuje čiastočnú alebo úplnú inhibíciu demencie, vrátane Alzheimerovej choroby, vaskulárnej demencie, multiinfarktovej demencie, presenilnej demencie, alkoholickej demencie a senilnej demencie.
Zlúčeniny podľa predloženého vynálezu sú použiteľné ako protizápalové činidlá, ako napríklad na liečenie artritídy, s dodatočným priaznivým efektom spôsobeným významne menším množstvom vedľajších účinkov. Tieto zlúčeniny sa môžu tiež použiť na liečenie alergickej rinitídy, respiračného distress syndrómu, endotoxínového šoku a pečeňových ochorení. Zlúčeniny sa môžu tiež použiť na liečenie bolestí, zahrňujúcich neobmedzujúcim spôsobom pooperačnú bolesť, bolesť zubov, svalovú bolesť a bolesť vznikajúcu pri rakovine.
Vyššie uvedené spôsoby sa môžu použiť neobmedzujúcim spôsobom na liečenie a prevenciu so zápalmi súvisiacich kardiovaskulárnych porúch. Spôsoby sa môžu použiť na liečenie a prevenciu vaskulárnych ochorení, koronárneho arteriálneho ochorenia, aneuryzmy, vaskulárnej rejekcie, artériosklerózy, aterosklerózy vrátane aterosklerózy srdcového transplantátu, infarktu myokardu, embólie, mŕtvice, trombózy, vrátane cievnej trombózy, angíny vrátane nestabilnej angíny pectoris, zápalu koronárnych plátov, bakteriálne indukovaných zápalov vrátane Chlamydia - indukovaných zápalov, vírusmi indukovaných zápalov a zápalov súvisiacich s chirurgickými zákrokmi ako sú vaskuláme štepy vrátane chirurgie bypassov koronárnej artérie, revaskularizačných procedúr vrátane angioplastiky, vkladanie stentov, endarterektómie alebo ďalších invazívnych procedúr týkajúcich sa artérií, ciev a kapilár.
Zlúčeniny sa môžu neobmedzujúcim spôsobom použiť na liečenie porúch súvisiacich s angiogenézou.
Podľa predloženého vynálezu sa môžu zlúčeniny podávať subjektu, ktorý potrebuje inhibíciu angiogenézy. Spôsoby sa môžu použiť na liečenie neoplázie, vrátane metastáz; oftalmologických stavov ako je rejekcia štepu rohovky, očnej neovaskularizácie, retinálnej neovaskularizácie vrátane
697/B ·· ·· • · · · · · · • · · · · · • · ··· · · · • · · · · • · ·· ·· · neovaskularizácie po zranení alebo infekcii, diabetickej retinopatie, makulárnej degenerácie, retrolentikulárnej fibroplázie a neovaskulárneho glaukómu; vredových ochorení ako sú žalúdočné vredy; patologických, ale nemalígnych stavov ako sú hemangiómy, vrátane infantilných hemangiómov, angiofibrómov nosohltanu a vaskulárnej nekrózy kostí; a porúch ženského reprodukčného systému ako je endometrióza.
Zlúčeniny podľa predloženého vynálezu sa môžu použiť na prevenciu alebo liečenie benígnych a malígnych nádorov/neoplázií vrátane rakoviny, ako je kolorektáina rakovina, rakovina mozgu, rakovina kostí, epiteliálnej bunkovej neoplázie (epiteliálny karcinóm) ako je karcinóm z bazálnych buniek, adenokarcinóm, gastrointestinálna rakovina, ako je rakovina perí, rakovina úst, rakovina pažeráka, rakovina tenkého čreva a rakovina žalúdka, rakovina tračníka, rakovina pečene, rakovina močového mechúra, rakovina pankreasu, rakovina vaječníkov, rakovina maternicového kŕčku, rakovina pľúc, rakovina prsníka a rakovina kože, ako je rakovina dlaždicobunkového epitelu a bazálnych buniek, rakovina prostaty, karcinóm ľadvinových buniek a ďalšie známe rakoviny, ktoré sa týkajú epiteliálnych buniek v tele. Výhodne je neoplázia zvolená zo súboru, zahrňujúceho gastrointestinálnu rakovinu, Barrettov pažerák, rakovinu pečene, rakovinu močového mechúra, rakovinu pankreasu, rakovinu vaječníkov, rakovinu prostaty, rakovinu maternicového kŕčku, rakovinu pľúc, rakovinu prsníka a rakovinu, ako je rakovina dlaždicobunkového epitelu a bazálnych buniek. Zlúčeniny sa môžu použiť na liečenie fibrózy, ku ktorej dochádza po liečení ožarovaním. Spôsob sa môže použiť u subjektov s adenomatóznymi polypmi, vrátane pacientov s familiálnou adenomatóznou polypózou (FAP). Okrem toho sa môžu spôsoby podľa predloženého vynálezu použiť na prevenciu vytvárania polypov u pacientov s rizikom FAP.
Podávanie zlúčenín podľa predloženého vynálezu sa môže vykonávať samostatne alebo v kombinácii s ďalšími terapiami, známymi odborníkom v odbore na prevenciu alebo liečenie neoplázií. Alternatívne sa môžu zlúčeniny podľa predloženého vynálezu použiť v konjuktívnej terapii. Ako príklad sa môžu
697/B ·· ··· ·· ·· • · · · · · · • · · · · · • · · ··· · · · • · ♦ · · ·· ·· ·· · zlúčeniny podávať samostatne alebo spolu s ďalšími antineoplastickými činidlami alebo ďalšími inhibičnými činidlami alebo ďalšími liekmi alebo živinami.
Existuje veľké množstvo antineoplastických činidiel, ktoré sú komerčne dostupné, v klinickom overovaní alebo v preklinickom vývoji a môžu sa zvoliť na liečenie neoplázií v kombinovanej chemoterapii. Takéto antineoplastické činidlá sa delia do niekoľkých hlavných kategórií, konkrétne činidlá antibiotického typu, alkylačné činidlá, antimetabolické činidlá, hormonálne činidlá, imunologické činidlá, činidlá typu interferónov a ostatné činidlá. Alternatívne sa môžu použiť ďalšie antineoplastické činidlá ako sú proteázy s kovovou matricou (MMP), SOD mimetiká alebo ανβ inhibítory.
Prvá skupina antineoplastických činidiel, ktorá sa môže použiť v kombinácii so zlúčeninami podľa predloženého vynálezu, pozostáva z antineoplastických činidiel antimetaboiického typu. Vhodné antineoplastické činidlá antimetaboiického typu sa môžu zvoliť zo súboru, zahrňujúceho S-FUfibrinogén, kyselinu akantifolovú, aminotiadiazol, sodnú soľ brekvinaru, carmofur, Ciba-Geigy CGP-30694, cyklopentyl cytozín, cytarabín fosfát stearát, cytarabínové konjugáty, Lilly DATHF, Merrel Dow DDFC, dezaguanín, dideoxycytidín, dideoxyguanozín, didox, Yoshitomi DMDC, doxifluridín, Wellcome EHNA, Merck and Co., EX-015, fazarabín, fluxorudín, fludarabín fosfát, 5-fluóruracil, N-(2'-furanidyl)-5-fluóruracil, Daiichi Seiyaku FO-152, izopropylpyrolizín, Lilly LY-188011, Lilly LY-264618, metobenzaprim, metotrexat, Wellcome MZPES, norspermidín, NCI NSC-127716, NCI NSC264880, NCI NSC-39661, NCI NSC-612567, Warner-Lambent PAĽA, pentostatín, piritrexim plicamycín, Asahi Chemical PL-AC, Takeda TAC-788, tioguanín, tiazofurín, Erbamont TIF, trimetrexát, inhibítory tyrozín kinázy, inhibítory proteínu tyrozín kinázy, Taiho UFT a uricytín.
Druhá trieda antineoplastických činidiel, ktoré sa môžu použiť v kombinácii so zlúčeninami podľa predloženého vynálezu, zahrňuje antineoplastické činidlá alkylačného typu. Vhodné antineoplastické činidlá alkylačného typu sa môžu zvoliť zo súboru, zahrňujúceho Shionogi 254-5, aldo31 697/B • · ·· ·· ·· · · · · · • · · · · · · • ···· · · · ··· • · · · · ··· · ·· ·· ·· ·· · fosfamidové analógy, altretamín, anaxiron, Boehringer Mannheim BBR-2207, bestrabucil, budotitan, Wakunaga CA-102, carboplatín, carmustín, Chinoin-139, Chinoin-153, chlórambucil, cisplatín, cyklofosfamid, American Cyanamid CL286558, Sanofi CY-233, cyplatate, Degussa D-19-384, Sumimoto DACHP (Myr)-2, difenylspiromiistín, diplatínové cytostatiká, deriváty Erba distamycínu, Chugai DWA-2114R, ITI E09, elmustín, Erbamont FCE-24517, sodná soľ estramustín fosfátu, fotemustin, Unimed G-6-M, Chinoin GYKI-17230, hepsulfam, ifosfamid, iproplatín, lomustín, mafosfamid, mitolactol, Nippon Kayaku NK-121, NCI NSC-264395, NCI NSC-342215, oxaliplatín, Upjohn PCNU, prednimustín, Proter PTT-119, ranimustín, semustín, SmithKline SK&F101772, Yakult Honsha SN-22, spiromustín, Tanabe Seiyaku TA-077, tauromustín, temozolomid, teroxiron, tetraplatín a trimelamol.
Tretia trieda antineoplastických činidiel, ktoré sa môžu použiť v kombinácii so zlúčeninami podľa predloženého vynálezu, zahrňuje antineoplastické činidlá antibiotického typu. Vhodné antineoplastické činidlá antibiotického typu sa môžu zvoliť zo súboru, zahrňujúceho Taiho 4181-A, aclarubicín, actinomycín D, aktinoplanon, Erbamont ADR-456, deriváty aeroplyzinínu, Ajinomoto AN-201-II, Ajinomoto AN-3, Nippon Sóda anizomycíny, antracyklín, azinomycín-A, bisucabezín, Bristol-Myers BL-6859, Bristol-Myers BMY-25067, Bristol-Myers BMY-25551, Bristol-Myers BMY26605, Bristol-Myers BMY-27557, Bristol-Myers BMY-28438, bleomycín sulfát, bryostatín-1, Taiho C-1027, calichemycín, chromoximycín, dactinomycín, daunorubicín, Kyowa Hakko DC-102, Kyowa Hakko DC-79, Kyowa Hakko DC88A, Kyowa Hakko DC89-A1, Kyowa Hakko DC92-B, ditrisarubicin B, Shionogi DOB-41, doxorubicín, doxorubicín-fibrinogén, elsamicín-A1, epirubicín, erbstatín, ezorubicín, esperamicín-A1, esparamicín-A1b, Erbamont FCE-21954, Fujisawa FK-973, fostriecín, Fujisawa FR-900482, glidobaktín, gregatín-A, grincamycín, herbimycín, idarubicín, illudiny, kazusamycín, kesarirhodiny, Kyowa Hakko KM-5539, Kirin Brewery KRN-8602, Kyowa Hakko KT-5432, Kyowa Hakko KT-5594, Kyowa Hakko KT-6149, American Cyanamid LLD49194, Meiji Seika ME 2303, menogaril, mitomycín, mitoxantron, SmithKline M-TAG, neoenaktín, Nippon Kayaku NK-313, Nippon Kayaku NKT-01, SRI
697/B • · ·· · • · · • ···· • · ··· · ·· ·· • · · · • · · · • · · ··· · • · · ·· ··
International NSC-357704, oxalyzín, oxaunomycín, peplomycín, pilatín, pirarubicín, porotramycín, pyríndamycín A, Tobishi RA-I, rapamycín, rhizoxín, rodorubicín, sibanomycín, siwenmycín, Sumitomo SM-5887, Snow Brand SN706, Snow Brand SN-07, sorangicín-A, sparsomycín, SS Pharmaceutical SS21020, SS Pharmaceutical SS-73138, SS Pharmaceutical SS-9816B, steffimycín B, Taiho 4181-2, talizomycín, Takeda TAN-868A, terpentecín, trazín, tricrozarín A, Upjohn U-73975, Kyowa Hakko UCN-10028A, Fujisawa WF-3405, Yoshitomi Y-25024 a zorubicín.
Štvrtá trieda antineoplastických činidiel, ktoré sa môžu použiť v kombinácii so zlúčeninami podľa predloženého vynálezu, zahrňuje triedu ďalších antineoplastických činidiel, zvolených zo súboru, zahrňujúceho akarotén, α-difluórmetylarginín, acitretin, Biotec AD-5, Kyorin AHC-52, alstonín, amonafid, amfetinil, amsacrín, Angiostat, ankinomycín, antineoplaston A10, antineoplaston A2, antineoplaston A3, antineoplaston A5, antineoplaston AS21, Henkel APD, afidicolín glycinát, asparaginázu, Avarol, baccharín, batracylín, benfluron, benzotript, Ipsen-Beaufour BIM-23015, bisantren, Bristol-Myers BMY-40481, Vestar boron-10, brómfosfamid, Wellcome BW-502, Wellcome BW-773, caracemid, hydrochlorid carmatizolu, Ajinomoto CDAF, chlórsulfachinoxalon, Chemes CHX-2053, Chemex CHX-100, Warner-Lambent CI-921, Warner-Lambent CI-937, Warner-Lambent CI-941, Warner-Lambent CI-958, clanfenur, claviridenon, ICN zlúčeninu 1259, ICN zlúčeninu 4711, Contracan, Yakult Honsha CPT-11, crisnatol, curaderm, cytochalazín B, cytarabín, cytocytín, Merz D-609, DABIS maleát, dacarbazín, datelliptinium, didemnín-B, dihaematoporfyrín éter, dihydrolenperon, dinalín, distamycín, Toyo Pharmar DM-341, Toyo Pharmar DM-75, Daiichi Seiyaku DN-9693, elliprabín, elliptinium acetát, Tsumura EPMTC, ergotamín, etopozid, etretinát, fenretinid, Fujisawa FR-57704, gálium nitrát, genkwadafnín, Chugai GLA-43, Glaxo GR63178, grifolan NMF-5N, hexadecyffosfocholín, Green Cross HO-221, homoharringtonín, hydroxymočovinu, BTG ICRF-187, ilmofozín, izoglutamín, izotretinoín, Otsuka JI-36, Ramot K-477, Otsuka K-76COONa, Kureha Chemical K-AM, MECT Corp KI-8110, American Cyanamid 1-623, leukoregulín,
697/B • · ···· · ·· ·· ·· • · · · · · · • · · · · · • · ··· · · · • · ·· · · · ··· · ·· ·· ·· · lonidamín, Lundbeck LU-23-112, Lilly LY-186641, NCI (US) MAP, marycín,
Merrel Dow MDL-27048, Medco MEDR-340, merbaron, merokyanínové deriváty, metylanilinoakridín, Molecular Genetics MGI-136, minactivín, mitonafid, mitochidon, mopidamol, motretinid, Zenyaku Kogyo MST-16, N(retinoyl)aminokyseliny, Nisshin Flour Milling N-021, N-acylované dehydroalaníny, nafazatrom, Taisho NCU-190, nocodazolové deriváty, Normosang, NCI NSC-145813, NCI NSC-361456, NCI NSC-604782, NCI NSC95580, oktreotid, Ono ONO-112, oquizanocín, Akzo Org-10172, pancratistatín, pazelliptín, Warner - Lambent PD-111707, Warner - Lambent PD-115934, Warner - Lambent PD-131141, Pierre Fabre PE-1001, ICRT peptid D, piroxantron, polyhaematoporfyrín, kyselinu polypreovú, Efamol porfyrín, probiman, procarbazín proglumid, Invitron Protease nexín I, Tobishi RA-700, razoxan, Sapporo Breweries RBS, restrictín-P, retelliptín, kyselinu zetinovú,
Rhône - Poulenc RP-49532, Rhône -Poulenc RP-56976, SmithKline SK&F 104864, Sumitomo SM-108, Kuraray SMANCS, SeaPharm SP-10094, spatol, spirocyklopropánové deriváty, spirogermánium, Unimed, SS Pharmaceutical SS-554, strypoldinon, Stypoldión Suntory SUN 0237, Suntory SUN 2071, superoxid dismutázu, Toyama T-506, Toyama T-680, taxol, Teijin TEI-0303, tenipozid, taliblastin, Eastman Kodak TJB-29, tocotrienol, Topostín, Teijin TT82, Kyowa Hakko UCN-01, Kyowa Hakko UCN-1028, ukraín, Eastman Kodak USB-006, vinblastín suifát, vinkristín, vindezín, vinestramid, vinorelbín, vintriptol, vinzolidín, withanolidy a Yamanouchi YM-534.
Príklady rádioprotekčných činidiel, ktoré sa môžu použiť v kombinácii so zlúčeninami podľa predloženého vynálezu, sú AD-5, adchnon, amifostínové analógy, detox, dimesna, 1-102, MM-159, N-acylované dehydroalaníny, TGFGenentech, tiprotimod, amifostín, WR-151327, FUT-187, ketoprofén, transdermal, nabumeton, superoxid dismutáza (Chiron) a superoxid dismutáza Enzon.
Okrem použiteľnosti v humánnej medicíne sa tiež tieto zlúčeniny môžu použiť na veterinárne liečenie domácich zvierat, exotických zvierat a úžitkových zvierat, ako sú cicavce, hlodavce a podobne. Výhodné zvieratá zahrňujú kone,
697/B • · ·· ·· ·· ··· ··· ··· ··· · ·· * - ! !
• ···· · · · ··· · · · • · ·· ···.
··· · ·· ·· ·· * psy a mačky.
Zlúčeniny podľa predloženého vynálezu sa môžu tiež použiť v súbežnom liečení čiastočne alebo úplne spolu s ďalšími protizápalovými činidlami ako spoločne so steroidmi, NSAID, inhibítormi iNOS, inhibítormi p-38, inhibítomni TNF, inhibítormi 5-lipooxygenázy, antagonistami receptorov LTB4 a inhibítormi LTA4 hydrolázy.
Vhodné LTA4 inhibítory ĽÍAj hydrolázy zahrňujú RP-64966, benzylester kyseliny (S,S)-3-amino-4-(4-benzyloxyfenyl)-2-hydroxymaslovej (Scripps Res. Inst.), N-(2-(R)-(cyklohexylmetyl)-3-(hydroxykarbamoyl)propionyl)-1-alanín (Searle), kyselinu 7-(4-(4-ureidobenzyl)fenyl)heptánovú (Rhone-Poulenc Rorer) a lítnu soľ kyseliny 3-(3-(1 E,3E-tetradekadienyl)-2-oxiranyI)benzoovej (Searle).
Vhodné antagonisty receptorov LTB4 zahrňujú medzi iným ebselén, linazolast, ontazolast, Bayer Bay-x-1005, Ciba Geigy zlúčeninu CGS-25019C, Leo Denmark zlúčeninu ETH-615, Merck zlúčeninu MAFP, Terumo zlúčeninu TMK-688, Tanabe zlúčeninu T-0757, Lilly zlúčeniny LY-213024, LY-210073, LY-223982, LY-233469 a LY-255283, LY-293111, 264086 a 292728, ONO zlúčeniny ONO-LB457, ONO-4057 a ONO-LB-448, Shionogi zlúčeninu 5-2474, calcitrol, Lilly zlúčeniny, Searle zlúčeniny SC-53228, SC-41930, SC-50605 a SC-51146, Warner-Lambent zlúčeninu BPC 15, SmithKline Beecham zlúčeninu SB-209247 a SK&F zlúčeninu SKF-104493. Výhodne sú antagonisty receptorov LTB4 zvolené zo súboru, zahrňujúceho calcitrol, ebselén, Bayer Bay-x-1005, Ciba Geigy zlúčeninu CGS-25019C, Leo Denmark zlúčeninu ETH615, Lilly zlúčeninu LY-293111, Ono zlúčeninu ONO-4057 a Terumo zlúčeninu TMK-688.
Vhodné 5-LO inhibítory zahrňujú medzi iným Abbott zlúčeniny A-76745, 78773 a ABT761, Bayer Bay-x-1005, Cytomed CMZ-392, Eisai E-3040, Scotia Pharmaceutica EF-40, Fujirebio F-1322, Merckle ML-3000, Purdue Frederick PF-5901, 3M Pharmaceuticals R-840, rilopirox, flobufen, linasolast, lonapolen, masoprocol, ontasolast, tenidap, zileuton, pranlukast, tepoxalín, rilopirox, flezelastín hydrochlorid, enazadrem fosfát a bunaprolast.
697/B • · ···· ·· ·· • · · · • · · · • · ··· · • · · • · ·· ·· • · · • · • · • · ·· ·
Zlúčeniny podľa predloženého vynálezu sa môžu použiť medzi iným v kombinácii sopioidmi a ďalšími analgetikami vrátane narkotických analgetík, antagonistov Mu receptorov, antagonistov Kappa receptorov, nenarkotickými (t.j. nenávykovými) analgetikami, inhibítormi vychytávania monoamínu, adenozínových regulačných činidiel, canabinoidových derivátov, antagonistov látky P, antagonistov receptorov neurokininu-1 a blokátorov sodíkových kanálov. Výhodnejšie je použitie so zlúčeninami, zvolenými zo súboru, zahrňujúceho morfín, meperidín, kodeín, pentazocín, buprenorfín, butorfanol, dezocín, meptazinol, hydrokodón, oxykodón, metadon, Tramadol [(+) enantiomér] , DuP 747, Dynorfín A, Enadolín, RP-60180, HN-11608, E-2078, ICI-204448, acetominofén (paracetamolov), propoxyfén, nalbufín, E-4018, filenadol, mirfentanil, amitriptylín, DuP631, Tramadol [(-) enantiomér], GP-531, acadezín, AKI-1, AKI-2, GP-1683, GP-3269, 4030W92, tramadol racemát, Dynorfín A, E-2078, AXC3742, SNX-111, ADL2-1294, ICI-204448, CT-3 a CP99,994.
Zlúčeniny sa môžu použiť v súbežnej terapii namiesto iných bežných protizápalových látok a v kombinácii s jedným alebo viacerými antihistaminikami, dekongestantmi, diuretikami, antituzívnymi činidlami alebo s ďalšími činidlami, o ktorých je už známe, že sú účinné v kombinácii s protizápalovými látkami.
Výraz „prevencia,, zahrňuje buď prevenciu vypuknutia klinicky evidentných kardiovaskulárnych porúch alebo prevenciu vypuknutia preklinicky evidentnej etapy kardiovaskulárnej poruchy. To zahrňuje profylaktické pôsobenie na jednotlivcov, u ktorých je riziko vývoja takéhoto ochorenia, ako je napríklad kardiovaskulárne ochorenie, demencia alebo rakovina.
Výraz „terapeuticky účinný,, má za cieľ určenie množstva každého činidla, ktoré bude vhodné na dosiahnutie cieľa zlepšenia závažnosti poruchy a frekvencie výskytu pri liečení každým činidlom samostatne, pričom sa súčasne vylúči výskyt vedľajších účinkov, spojených s alternatívnym liečením.
Predložený vynález sa výhodne týka zlúčenín, ktoré selektívne inhibujú cyklooxygenázu-2 v porovnaní s cyklooxygenázou-1. Výhodne zlúčeniny majú
697/B ·· • · · • ·
I · · • · ·· · • · · • · · • ···· • · • · · · ·· • · · • · · • · • · ·· ··· ··
IC5o pre cyklooxygenázu-2 menej ako približne 0,5 μΜ a majú tiež pomer selektivity inhibície cyklooxygenázy-2 vzhľadom kinhibícii cyklooxygenázy-1 aspoň 50 a výhodnejšie aspoň 100. Ešte výhodnejšie majú zlúčeniny IC50 pre cyklooxygenázu-1 viac ako asi 5 μΜ. Takáto výhodná selektivita môže indikovať schopnosť zníženia výskytu bežných vedľajších účinkov spojených s používaním bežných NSAID.
Výhodná trieda zlúčenín zahrňuje zlúčeniny všeobecného vzorca I, v ktorom:
X je kyslík alebo sira,
R je zvolený zo súboru, zahrňujúceho karboxyl, nižší alkyl, nižší aralkyl a nižší alkoxykarbonyl,
R1 je zvolený zo súboru, zahrňujúceho nižší halogénalkyl, nižší cykloalkyl a fenyl, a
R2 je jeden alebo viacero zvyškov, zvolených zo súboru, zahrňujúceho hydrido, atóm halogénu, nižší alkyl, nižší alkoxy, nižší halogénalkyl, nižší halogénalkoxy, nižší alkylamino, nitro, amino, aminosulfonyl, nižší alkylaminosulfonyl, 5- alebo 6-členný heteroarylalkylaminosulfonyl, nižší aralkylaminosulfonyl, 5- alebo 6-členný heterocyklosulfonyl obsahujúci dusík, nižší alkylsulfonyl, prípadne substituovaný fenyl, nižší aralkylkarbonyl a nižší alkylkarbonyl; alebo R2 spoločne s kruhom A vytvára zvyšok naftyl; alebo ich izoméry alebo farmaceutický prijateľné soli.
Výhodnejšia trieda zlúčenín zahrňuje tie zlúčeniny všeobecného vzorca I, v ktorom:
X je kyslík alebo síra,
R je zvolený zo súboru, zahrňujúceho karboxyl,
R'je zvolený zo súboru, zahrňujúceho nižší halogénalkyl, a
R2 je jeden alebo viacero zvyškov, zvolených zo súboru, zahrňujúceho hydrido, atóm halogénu, nižší alkyl, nižší halogénalkyl, nižší halogénalkoxy, nižší alkylamino, amino, aminosulfonyl, nižší alkylaminosulfonyl, 5- alebo 631 697/B ··· ···· ·· • ···· · · · ··· · · · • · ·· · · .’ Ä ··· · ·· ·· ·· · členný heteroarylalkylaminosulfonyl, nižší aralkylaminosulfonyl, nižší alkylsulfonyl, 6-členný heterocyklosulfonyl obsahujúci dusík, prípadne substituovaný fenyl, nižší aralkylkarbonyi a nižší alkylkarbonyl; alebo R2 spoločne s kruhom A vytvára zvyšok naftyl; alebo ich izoméry alebo farmaceutický prijateľné soli.
Ešte výhodnejšia trieda zlúčenín zahrňuje tie zlúčeniny všeobecného vzorca i, v ktorom:
R je karboxyI,
R1 je zvolený zo súboru, zahrňujúceho fluórmetyl, chlórmetyl, dichlórmetyl, trichlórmetyl, pentafluóretyl, heptafluórpropyl, difluóretyl, difluórpropyl, dichlóretyl, dichlórpropyl, difluórmetyl a trifluórmetyl a
R2 je jeden alebo viacero zvyškov, zvolených zo súboru, zahrňujúceho hydrido, atóm chlóru, atóm fluóru, atóm brómu, atóm jódu, metyl, etyl, izopropyl, terc-butyl, butyl, izobutyl, pentyl, hexyl, etoxy, izopropyloxy, tercbutyloxy, trifluórmetyl, difluórmetyl, trifluórmetoxy, amino, N,N-dimetylamino, Ν,Ν-dietylamino, N-fenylmetylaminosulfonyl, N-fenyletylaminosulfonyl, N-(2furylmetyl)aminosulfonyl, nitro, Ν,Ν-dimetylaminosulfonyl, aminosulfonyl, Nmetylaminosulfonyl, N-etylsulfonyl, 2,2-dimetyletylaminosulfonyl, Ν,Νdimetylaminosulfonyl, N-(2-metylpropyl) aminosulfonyl, N-morfolinosulfonyl, metylsulfonyl, benzylkarbonyl, 2,2-dimetylpropylkarbonyl, fenylacetyl a fenyl;
alebo R2 spoločne s kruhom A vytvára zvyšok naftyl;
alebo ich izoméry alebo farmaceutický prijateľné soli.
Ešte výhodnejšia trieda zlúčenín zahrňuje tie zlúčeniny všeobecného vzorca I, v ktorom;
R je karboxyl,
R1 je trifluórmetyl alebo pentafluóretyl, a
R2 je zvolený zo súboru, zahrňujúceho jeden alebo viacero zvyškov hydrido, atóm chlóru, atóm fluóru, atóm brómu, atóm jódu, metyl, etyl, izopropyl, terc-butyl, metoxy, trifluórmetyl, trifluórmetoxy, N-fenylmetylamino31 697/B ·· • · ···« ·· ·· ·· • · · · · · • · · · · · « · ··· · · · • · · · · ·· ·· ·· sulfonyl, N-fenyletylaminosulfonyl, N-(2-furylmetyl)amino-sulfonyl, N,Ndimetylaminosulfonyl, N-metylaminosulfonyl, N-(2,2-dimetyletyl)aminosulfonyl, dimetylaminosulfonyl, 2-metylpropylaminosulfonyl, N-morfolinosulfonyl, metylsulfonyl, benzylkarbonyl a fenyl, alebo R2 spoločne s kruhom A vytvára zvyšok naftyl, alebo ich izoméry alebo farmaceutický prijateľné soli.
Výhodná trieda zlúčenín zahrňuje tie zlúčeniny všeobecného vzorca ľ, v ktorom:
X je zvolený zo súboru, zahrňujúceho O, S, CRcRb a NRa,
Ra je zvolený zo súboru, zahrňujúceho hydrido, CrC3-alkyl (prípadne substituovaný fenyl)-Ci-C3-alkyl, acyl a karboxy-Ci-C6-alkyl, v ktorom každý z Rb a Rc je nezávisle zvolený zo súboru, zahrňujúceho hydrido, Ci-C3-alkyl, fenyl-Ci-C3-alkyl, CrC3-perfluóralkyl, atóm chlóru, C1-C6alkyltio, Ci-Ce-alkoxy, nitro, kyano a kyano-Ci-C3-alkyl,
R je zvolený zo súboru, zahrňujúceho karboxyl, aminokarbonyl, Ci-Cealkylsulfonylaminokarbonyl a CrC6-alkoxykarbonyl,
R' je zvolený zo súboru, zahrňujúceho hydrido, fenyl, tienyl a C2-C6alkenyl, v ktorom R1 je zvolený zo súboru, zahrňujúceho Ci-C3-perfluóralkyl, atóm chlóru, CrCe-alkyltio, CrC6-alkoxy, nitro, kyano a kyano-Ci-C3-alkyl, v ktorom R2 je jeden alebo viacero zvyškov nezávisle zvolených zo súboru, zahrňujúceho hydrido, atóm halogénu, Ci-C6-alkyl, C2-C6-alkenyl, C2Ce-alkinyl, halogén-C2-C6-alkinyl, aryl-CrC3-alkyl, aryl-C2-C6-alkinyl, aryl-C2-C6alkenyl, Ci-Ce-alkoxy, metyléndioxy, C-i-Ce-alkyltio, Ci-Ce-alkyIsulfinyl, aryloxy, aryltio, arylsulfinyl, heteroaryloxy, Ci-C6-alkoxy-Ci-C6-alkyl, aryl-CrC6-alkyloxy, heteroaryl-Ci-C6-alkyloxy, aryl-Ci-Ce-alkoxy-CrCe-alkyl, Ci-C6-halogénalkyl, C1Ce-halogénalkoxy, Ci-C6-halogénalkyltio, Ci-C6-halogénalkylsulfinyl, CrC6halogénalkylsulfonyl, CrCs-íhalogénalkyO-Ci-Cs-hydroxyalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, hydroxyimino-Ci-C6-alkyl, Ci-C6-alkylamino, arylamino, aryl-Ci-C631 697/B ···· • · · alkylamino, heteroarylamino, heteroaryl-CrC6- alkylamino, nitro, kyano, amino, aminosulfonyl, CrC6-alkylaminosulfonyl, arylaminosulfonyl, heteroarylaminosulfonyl, aryl-Ci-C6-alkylaminosulfonyl, heteroaryl-Ci-Ce-alkylaminosulfonyl, heterocyklylsulfonyl, CrC6-alkylsulfonyl, aryl-CrC6-alkylkarbonyl, prípadne substituovaný aryl, pripadne substituovaný heteroaryl, aryl- C2-C6-alkylkarbonyl, heteroaryl-Ci-C6-alkylkarbonyl, heteroarylkarbonyl, arylkarbonyl, aminokarbonyl, Ci-C6-alkoxykarbonyl, formyl, Ci-C6-halogénalkylkarbonyl a CrCealkylkarbonyl, a atómy A kruhu, označené A1, A2, A3 a A4, sú nezávisle zvolené zo súboru, zahrňujúceho atóm uhlíka a atóm dusíka, s podmienkou, že aspoň tri z atómov A1, A2, A3 a A4 predstavujú atóm uhlíka, alebo R2 spoločne s kruhom A vytvára naftylový alebo chinolylový zvyšok, alebo ich izoméry alebo farmaceutický prijateľné soli.
Výhodnejšia trieda zlúčenín zahrňuje tie zlúčeniny všeobecného vzorca ľ, v ktorom:
X je zvolený zo súboru, zahrňujúceho O, S a NRa,
Ra je zvolený zo súboru, zahrňujúceho hydrido, CrC3-alkyl (prípadne substituovaný fenyl)metyl,
R' je zvolený zo súboru, zahrňujúceho hydrido a C2-C6-alkenyl,
R je karboxyl,
R1 je zvolený zo súboru, zahrňujúceho CrC3-perfluóralkyl,
R2 je jeden alebo viacero zvyškov nezávisle zvolených zo súboru, zahrňujúceho hydrido, atóm halogénu, CrC6-alkyl, C2-C6-alkenyl, C2-C6-alkinyl, halogén-C2-C6-alkinyl, fenyl-Ci-C6-alkyl, fenyl-C2-C6-alkinyl, fenyl-C2-C6-alkenyl, CrC3-alkoxy, metyléndioxy, Ci-C3-alkoxy-Ci-C3-alkyl, Ci-C3-alkyltio, Ci-C3alkylsulfinyl, fenyloxy, fenyltio, fenylsulfinyl, Ci-C3-halogénalkyl-CrC3hydroxyalkyl, fenyl-Ci-C3-alkyloxy-Ci-C3-alkyl, Ci-C3-halogénalkyl, Ci-C331 697/B • · · ·· ·· ··· ···· ··· ··· · · · · · · • ···· · · · ··· · · · • · · · · · · ··· · ·· ·· ·· · halogénalkoxy, Ci-C3-halogénalkyltio, Ci-C3-hydroxyalkyl, CrCralkoxy-CrCr alkyl, hydroxyimino-Ci-C3-alkyl, Ci-C6-alkylamino, nitro, kyano, amino, aminosulfonyl, N-alkylaminosulfonyl, N-arylaminosulfonyl, N-heteroarylaminosulfonyl, N-(fenyl-CrC6-alkyl)aminosulfonyl, N-(heteroaryl-Ci-C6-alkyl)aminosulfonyl, fenyl-CrCe-alkyIsulfonyl, 5- až 8-členný heterocyklylsulfonyl, CrC6alkylsulfonyl, prípadne substituovaný fenyl, prípadne substituovaný 5- až 9členný heteroaryl, fenyl-Ci-C6-alkylkarbonyl, fenylkarbonyl, 4chlórfenylkarbonyl, 4-hydroxyfenylkarbonyl, 4-trifluórmetylfenylkarbonyl, 4metoxyfenylkarbonyl, aminokarbonyl, formyl a Ci-Ce-alkylkarbonyl, v ktorom atómy A kruhu, označené A1, A2, A3 a A4, sú nezávisle zvolené zo súboru, zahrňujúceho atóm uhlíka a atóm dusíka, s podmienkou, že aspoň tri z atómov A1, A2, A3 a A4 predstavujú atóm uhlíka, alebo
R2 spoločne s kruhom A vytvára naftylový, benzofurylfenylový alebo chinolylový zvyšok, alebo ich izoméry alebo farmaceutický prijateľné soli.
Ešte výhodnejšia trieda zlúčenín zahrňuje tie zlúčeniny všeobecného vzorca ľ, v ktorom:
X je zvolený zo súboru, zahrňujúceho O, S a NRa,
Ra je zvolený zo súboru, zahrňujúceho hydrido, metyl, etyl, (4trifluórmetyl)benzyl, (4-chlórmetyl)benzyl, (4-metoxy)benzyl, (4-kyano)benzyl a (4-nitro)benzyl,
R je karbonyl,
R' je zvolený zo súboru, zahrňujúceho hydrido a etenyl,
R1 je zvolený zo súboru, zahrňujúceho trifluórmetyl a pentafluóretyl,
R2 je jeden alebo viacero zvyškov nezávisle zvolených zo súboru, zahrňujúceho hydrido, atóm chlóru, atóm brómu, atóm fluóru, atóm jódu, metyl, ferc-butyl, etenyl, etinyl, 5-chlór-1-pentinyl, 1-pentinyl, 3,3-dimetyl-1-butinyl, benzyl, fenyletyl, fenyletinyl, 4-chlórfenyletinyl, 4-metoxyfenyletinyl, fenyletenyl, metoxy, metyltio, metylsulfinyl, fenyloxy, fenyltio, fenylsulfinyl, metyléndioxy,
697/B • · ·· ·· ·· ··· ···· · · · • ···· · · · ··· · · · • · · · · · · ··· · ·· ·· ·· benzyloxymetyl, trifluormetyl, difluórmetyl, pentafluóretyl, trifluórmetoxy, trifluórmetyltio, hydroxymetyl, hydroxytrifluóretyl, metoxymetyl, hydroxyiminometyl, N-metylamino, nitro, kyano, amino, aminosulfonyl, N-metylaminosulfonyl, N-fenylaminosulfonyl, N-furylaminosulfonyl, N-(benzyl)-aminosulfonyl, N(furylmetyl)aminosulfonyl, benzylsulfonyl, fenyletylaminosulfonyl, furylsulfonyl, metylsulfonyl, fenyl, fenyl substituovaný jedným alebo viacerými zvyškami zvolenými zo súboru, zahrňujúceho atóm chlóru, atóm fluóru, atóm brómu, metoxy, metyltio a metylsulfonyl, benzimidazolyl, tienyl, tienyl substituovaný atómom chlóru, furyl, furyl substituovaný atómom chlóru, benzylkarbonyl, prípadne substituovaný fenylkarbonyl, aminokarbonyl, formyl a metylkarbonyi, atómy A kruhu, označené A1, A2, A3 a A4, sú nezávisle zvolené zo súboru, zahrňujúceho atóm uhlíka a atóm dusíka, s podmienkou, že aspoň tri z atómov z A1, A2, A3 a A4 predstavujú atóm uhlíka; alebo R2 spoločne s kruhom A vytvára naftylový alebo chinolylový zvyšok, alebo ich izoméry alebo farmaceutický prijateľné soli.
V rámci všeobecného vzorca ľ existuje podtrieda chroménových zlúčenín, v ktorých:
X je O,
R je karboxyl,
R” je zvolený zo súboru, zahrňujúceho hydrido a C2-C6 alkenyl,
R1 je zvolený zo súboru, zahrňujúceho Ci-C3-perfluóralkyl,
R2 je jeden alebo viacero zvyškov nezávisle zvolených zo súboru, zahrňujúceho hydrido, atóm halogénu, CrC6-alkyl, fenyl-Ci-Ce-alkyl, fenyl-C2C6-alkinyl, fenyl-C2-C6-alkenyl, CrC6-alkoxy, fenyloxy, 5- alebo 6-členný heteroaryloxy, fenyl-Ci-C6-alkyloxy, 5- alebo 6-členný heteroaryl-Ci-C6-alkyloxy, CrCe-halogénalkyl, CrCe-halogénalkoxy, N-(Ci-C6-alkyl)amino, N,N-di-(CrC6alkyl)amino, N-fenylamino, N-(fenyl-Ci-C6-alkyl)amino, N-heteroarylamino, Nheteroaryl-Ci-C6-alkylamino, nitro, amino, aminosulfonyl, N-(Ci-C6-alkyl)aminosulfonyi, N,N-di-(Ci-C6-alkyl)-aminosulfonyl, N-arylaminosulfonyl, N-heteroarylaminosulfonyl, N-(fenyl-Ci-C6 alkyl)aminosulfonyl, N-(heteroaryl-CrC631 697/B • · ·· ·· ·· ··· ···· · · · ··· ···· ·· • ···· · · · ··· · · · • · · · · · · alkylaminosulfonyl, 5- až 8-členný heterocyklylsulfonyl, CrC6-alkylsulfonyl, prípadne substituovaný fenyl, prípadne substituovaný 5- alebo 6-členný heteroaryl, fenyl-Ci-C6-alkylkarbonyl, heteroarylkarbonyl, fenylkarbonyl, aminokarbonyl a Ci-C6-alkylkarbonyl, atómy A kruhu, označené A1, A2, A3 a A4, sú nezávisle zvolené zo súboru, zahrňujúceho atóm uhlíka a atóm dusíka, s podmienkou, že aspoň tri z atómov A1, A2, A3 a A4 predstavujú atóm uhlíka, alebo ich izoméry alebo farmaceutický prijateľné soli.
Ešte výhodnejšia trieda zlúčenín zahrňuje tie zlúčeniny všeobecného vzorca ľ, v ktorom:
X je O,
R je karboxyl,
R” je zvolený zo súboru, zahrňujúceho hydrido a etenyl,
R1 je zvolený zo súboru, zahrňujúceho trifluórmetyl a pentafluóretyl,
R2 je jeden alebo viacero zvyškov nezávisle zvolených zo súboru, zahrňujúceho hydrido, atóm chlóru, atóm brómu, atóm fluóru, atóm jódu, metyl, ŕerc-butyl, etenyl, etinyl, 5-chlór-1-pentinyl, 1-pentinyl, 3,3-dimetyl-1-butinyl, benzyl, fenyletyl, fenyletinyl, 4-chlórfenyletinyl, 4-metoxyfenyletinyl, fenyletenyl, metoxy, metyltio, metylsulfinyl, fenyloxy, fenyltio, fenylsulfinyl, pyridyloxy, tienyloxy, furyloxy, fenylmetoxy, metyléndioxy, benzyloxymetyl, trifluórmetyl, difluórmetyl, pentafluóretyl, trifluórmetoxy, trifluórmetyltio, hydroxymetyl, hydroxy-trifluóretyl, metoxymetyl, hydroxyiminometyl, N-metylamino, Nfenylamino, N-(benzyl)amino, nitro, kyano, amino, aminosulfonyl, Nmetylaminosulfonyl, N-fenylaminosulfonyl, N-furylaminosulfonyl, N(benzyl)aminosulfonyl, N-(furylmetyl)aminosulfonyl, benzylsulfonyl, fenyletylaminosulfonyl, furylsulfonyl, metylsulfonyl, fenyl, fenyl substituovaný jedným alebo viacerými zvyškami, zvolenými zo súboru, zahrňujúceho atóm chlóru, atóm fluóru, atóm brómu, metoxy, metyltio a metylkarbonyl, benzimidazolyl, tienyl, tienyl substituovaný atómom chlóru, furyl, furyl substituovaný atómom chlóru, benzylkarbonyl, furylkarbonyl, fenylkarbonyl,
697/B ·· ·· ·· ··· ···· ··· ··· · · · · · · • ···· · · · ··· · · · • · · · · · · ··· · ·· ·· ·· · aminokarbonyl, formyl a metylkarbonyl, a jeden z atómov A kruhu, označených A1, A2, A3 a A4, je atóm dusíka a ďalšie tri predstavujú atóm uhlíka; alebo ich izoméry alebo farmaceutický prijateľné soli.
Ďalšia ešte výhodnejšia trieda zlúčenín zahrňuje tie zlúčeniny všeobecného vzorca ľ, v ktorom:
X je O,
R je karboxyI,
R” je zvolený zo súboru, zahrňujúceho hydrido a etenyl,
R1 je zvolený zo súboru, zahrňujúceho trifluórmetyl a pentafluóretyl,
R2 je jeden alebo viacero zvyškov nezávisle zvolených zo súboru, zahrňujúceho hydrido, atóm chlóru, atóm brómu, atóm fluóru, atóm jódu, metyl, ŕerc-butyl, etenyl, etinyl, 5-chlór-1-pentinyl, 1-pentinyl, 3,3-dimetyl-1-butinyl, benzyl, fenyletyl, fenyletinyl, 4-chlórfenyletinyl, 4-metoxyfenyletinyl, fenyletenyl, metoxy, metyltio, metylsulfinyl, fenyloxy, fenyltio, fenylsulfinyl, pyridyloxy, tienyloxy, furyloxy, fenylmetoxy, metyléndioxy, benzyloxymetyl, trifluórmetyl, difluórmetyl, pentafluóretyl, trifluórmetoxy, trifluórmetyltio, hydroxymetyl, hydroxytrifluóretyl, metoxymetyl, hydroxyiminometyl, N-metylamino, Nfenylamino, N-(benzyl)amino, nitro, kyano, amino, aminosulfonyl, Nmetylaminosulfonyl, N-fenylaminosulfonyl, N-furylaminosulfonyl, N(benzyl)aminosulfonyl, N-(furylmetyl)aminosulfonyl, benzylsulfonyl, fenyletylaminosulfonyl, furyisulfonyl, metylsulfonyl, fenyl, fenyl substituovaný jedným alebo viacerými zvyškami, zvolenými zo súboru, zahrňujúceho atóm chlóru, atóm fluóru, atóm brómu, metoxy, metyltio a metylkarbonyl, benzimidazolyl, tienyl, tienyl substituovaný atómom chlóru, furyl, furyl substituovaný atómom chlóru, benzylkarbonyl, furylkarbonyl, fenylkarbonyl, aminokarbonyl, formyl a metylkarbonyl, atómy A kruhu, označené A1, A2, A3 a A4, predstavujú atóm uhlíka, alebo ich izoméry alebo farmaceutický prijateľné soli.
697/B • · ·· ·· ·· · · · · · ·
Ofi ········· · ···· · · · ··· · · · • · · · · · · ··· · ·· ·· ··
V rámci všeobecného vzorca ľ existuje ďalšia podtrieda benzotiopyránových zlúčenín, v ktorých:
X je S,
R je karboxyl,
R' je zvolený zo súboru, zahrňujúceho CrC3-perfluóralkyl,
R2 je jeden alebo viacero zvyškov nezávisle zvolených zo súboru, zahrňujúceho hydrido, atóm halogénu, Ci-C6-alkyl, fenyl-CrC6-alkyl, fenyl-C2C6-alkinyl, fenyl-C2-C6-alkenyl, Ci-C6-alkoxy, fenyloxy, 5- alebo 6-členný heteroaryloxy, fenyl-CrCg-alkyloxy, 5- alebo 6-členný heteroaryl-CrCe-alkyloxy, CrC6-halogénalkyl, CrC6-halogénalkoxy, CrCe-alkylamino, N-fenylamino, N(fenyl-Ci-C6-alkyl)amino, N-heteroarylamino, N-heteroaryl-Ci-C6-alkylamino, nitro, amino, aminosulfonyl, N-alkylaminosulfonyl, N-arylaminosulfonyl, Nheteroarylaminosulfonyl, N-(fenyl-CrC6-alkyl)aminosulfonyl), N-íheteroaryl-Cr C6-alkyl)aminosulfonyl, 5- až 8-členný heterocyklylsulfonyl, Ci-C6-alkylsulfonyl, prípadne substituovaný fenyl, prípadne substituovaný 5- alebo 6-členný heteroaryl, fenyl-Ci-C6-alkylkarbonyl, heteroarylkarbonyl, fenylkarbonyl, aminokarbonyl a Ci-C6-alkylkarbonyl, atómy A kruhu, označené A1, A2, A3 a A4, sú nezávisle zvolené zo súboru, zahrňujúceho atóm uhlíka a atóm dusíka, s podmienkou, že aspoň tri z atómov A1, A2, A3 a A4 predstavujú atóm uhlíka; alebo ich izoméry alebo farmaceutický prijateľné soli.
Ešte výhodnejšia trieda zlúčenín zahrňuje tie zlúčeniny všeobecného vzorca ľ, v ktorom:
X je S,
R je karboxyl,
R je zvolený zo súboru, zahrňujúceho hydrido a etenyl,
R1 je zvolený zo súboru, zahrňujúceho trifluórmetyl a pentafluóretyl,
697/B
• · ·· ··
• · • • · • • • ·
• ···· • · • ··· · • •
• · • • • • •
·· · ·· ·· ·· •
R2 je jeden alebo viacero zvyškov nezávisle zvolených zo súboru, zahrňujúceho hydrido, atóm chlóru, atóm brómu, atóm fluóru, atóm jódu, metyl, ferc-butyl, etenyl, etinyl, 5-chlór-1-pentinyl, 1-pentinyl, 3,3-dimetyl-1-butinyl, benzyl, fenyletyl, fenyletinyl, 4-chlórfenyletinyl, 4-metoxyfenyletinyl, fenyletenyl, metoxy, metyltio, metylsulfinyl, fenyloxy, fenyltio, fenylsulfinyl, pyridyloxy, tienyloxy, furyloxy, fenylmetoxy, metyléndioxy, benzyloxymetyl, trifluórmetyl, difluórmetyl, pentafluóretyl, trifluórmetoxy, trifluórmetyltio, hydroxymetyl, hydroxytrifluóretyl, metoxymetyl, hydroxyiminometyl, N-metylamino, Nfenylamino, N-(benzyl)amino, nitro, kyano, amino, aminosulfonyl, Nmetylaminosulfonyl, N-fenylaminosulfonyl, N-furylaminosulfonyl, N(benzyl)aminosulfonyl, N-(furylmetyl)aminosulfonyl, benzylsulfonyl, fenyletylaminosulfonyl, furylsulfonyl, metylsulfonyl, fenyl, fenyl substituovaný jedným alebo viacerými zvyškami, zvolenými zo súboru, zahrňujúceho atóm chlóru, atóm fluóru, atóm brómu, metoxy, metyltio a metylkarbonyl, benzimidazolyl, tienyl, tienyl substituovaný atómom chlóru, furyl, furyl substituovaný atómom chlóru, benzylkarbonyl, furylkarbonyl, fenylkarbonyl, aminokarbonyl, formyl a metylkarbonyl,
O Q A atómy A kruhu, označené A , A , A a A , predstavujú atóm uhlíka; alebo ich izoméry alebo farmaceutický prijateľné soli.
V rámci všeobecného vzorca ľ existuje tretia podtrieda dihydrochinolínových zlúčenín, v ktorých:
X je NRa,
Ra je zvolený zo súboru, zahrňujúceho hydrido, Ci-C3-alkyl, fenyl-C1-C2alkyl, acyl a karboxy-Ci-C3-alkyl,
R je karboxy),
R1 je zvolený zo súboru, zahrňujúceho Ci-C3-perfluóralkyl,
R2 je jeden alebo viacero zvyškov nezávisle zvolených zo súboru, zahrňujúceho hydrido, atóm halogénu, Ci-C6-alkyl, fenyl-CrC6-alkyl, fenyl-C2C6-alkinyl, fenyl-C2-C6-alkenyl, CrC6-alkoxy, fenyloxy, 5- alebo 6-členný heteroaryloxy, fenyl-Ci-Ce-alkyloxy, 5- alebo 6-členný heteroaryl-Ci-C6-alkyloxy,
697/B • · ·· ·· ·· ··· · · · · · · · • ···· · · · ··· · · · • · · · · · · ··· · ·· ·· ·· ·
CrCe-halogénalkyl, CrC6-halogénalkoxy, CrC6-alkylamino, N-fenylamino, N(fenyl-Ci-C6-alkyl)amino, N-heteroarylamino, N-heteroaryl-Ci-C6-alkylamino, nitro, amino, aminosulfonyl, N-alkylaminosulfonyl, N-arylaminosulfonyl, Nheteroarylaminosulfonyl, N-(fenyl-Ci-C6-alkyl)aminosulfonyl, N-(heteroaryl-Cr C6-alkyl)aminosulfonyl, 5- až 8-členný heterocyklylsulfonyl, CrCe-alkylsulfonyl, prípadne substituovaný fenyl, prípadne substituovaný 5- alebo 6-členný heteroaryl, fenyl-Ci-C6-alkylkarbonyl, heteroarylkarbonyl, fenylkarbonyl, aminokarbonyl a CrC6-alkylkarbonyl, atómy A kruhu, označené A1, A2, A3 a A4, sú nezávisle zvolené zo súboru, zahrňujúceho atóm uhlíka a atóm dusíka, s podmienkou, že aspoň tri z atómov A1, A2, A3 a A4 predstavujú atóm uhlíka, alebo ich izoméry alebo farmaceutický prijateľné soli.
Ešte výhodnejšia trieda zlúčenín zahrňuje tie zlúčeniny všeobecného vzorca ľ, v ktorom:
X je NRa,
Ra je zvolený zo súboru, zahrňujúceho hydrido, metyl, etyl, (4trifluórmetyl)benzyl, (4-chlórmetyl)benzyl, (4-metoxy)benzyl, (4-kyano)benzyl a (4-nitro)benzyl,
R je karboxyl,
R” je zvolený zo súboru, zahrňujúceho hydrido a etenyl,
R1 je zvolený zo súboru, zahrňujúceho trifluórmetyl a pentafluóretyl,
R2 je jeden alebo viacero zvyškov nezávisle zvolených zo súboru, zahrňujúceho hydrido, atóm chlóru, atóm brómu, atóm fluóru, atóm jódu, metyl, terc-butyl, etenyl, etinyl, 5-chlór-1-pentinyl, 1-pentinyl, 3,3-dimetyl-1-butinyl, benzyl, fenyletyl, fenyletinyl, 4-chlórfenyletinyl, 4-metoxyfenyletinyl, fenyletenyl, metoxy, metyltio, metylsulfinyl, fenyloxy, fenyltio, fenylsulfinyl, pyridyloxy, tienyloxy, furyloxy, fenylmetoxy, metyléndioxy, benzyloxymetyl, trifluórmetyl, difluórmetyl, pentafluóretyl, trifluórmetoxy, trifluórmetyltio, hydroxymetyl, hydroxytrifluóretyl, metoxymetyl, hydroxyiminometyl, N-metylamino, N31 697/B ·· ·· ·· ··· · · · · ··· ··· · · · · · · · ···· · · · ··· · · · · · · · · · · ··· · ·· ·· ·· · fenylamino, N-(benzyl)amino, nitro, kyano, amino, aminosulfonyl, Nmetylaminosulfonyl, N-fenylaminosulfonyl, N-furylaminosulfonyl, N(benzyl)aminosulfonyl, N-(furylmetyl)aminosulfonyl, benzylsulfonyl, fenyletylaminosulfonyl, furylsulfonyl, metylsulfonyl, fenyl, fenyl substituovaný jedným alebo viacerými zvyškami, zvolenými zo súboru, zahrňujúceho atóm chlóru, atóm fluóru, atóm brómu, metoxy, metyltio a metylkarbonyl, benzimidazolyl, tienyl, tienyl substituovaný atómom chlóru, furyl, furyl substituovaný atómom chlóru, benzylkarbonyl, furylkarbonyl, fenylkarbonyl, aminokarbonyl, formyl a metylkarbonyl, atómy A kruhu, označené A1, A2, A3 a A4, predstavujú atóm uhlíka; alebo ich izoméry alebo farmaceutický prijateľné soli.
V rámci všeobecného vzorca ľ existuje štvrtá podtrieda zlúčenín, v ktorých:
X je zvolený zo súboru, zahrňujúceho O, S a NRa,
Ra je zvolený zo súboru, zahrňujúceho hydrido, Ci-Cs-alkyl, fenyl-Ci-C3alkyl, acyl a karboxy-CrC3-alkyl,
R je zvolený zo súboru, zahrňujúceho karboxyl,
R' je zvolený zo súboru, zahrňujúceho CrCs-perfluóralkyl, atómy A kruhu, označené A , A , A a A , sú nezávisle zvolené zo súboru, zahrňujúceho atóm uhlíka a atóm dusíka, s podmienkou, že aspoň tri z atómov A1, A2, A3 a A4 predstavujú atóm uhlíka, a
R2 spoločne s kruhom A vytvára naftylový alebo chinolylový zvyšok, alebo ich izoméry alebo farmaceutický prijateľné soli.
Ešte výhodnejšia trieda zlúčenín zahrňuje tie zlúčeniny všeobecného vzorca ľ, v ktorom:
X je zvolený zo súboru, zahrňujúceho O, S a NRa,
Ra je zvolený zo súboru, zahrňujúceho hydrido, metyl, etyl, (4trifluórmetyl)benzyl, (4-chlórmetyl)benzyl, (4-metoxy)benzyl, (4-kyano)benzyl a
697/B • · ·· ·· ·· ·· · · · · · · ··· · · · · · · • ···· · · · ··· · · · • · · · · · · ··· · ·· ·· ·· · (4-nitro)benzyl,
R je karboxyl,
R' je zvolený zo súboru, zahrňujúceho hydrido a etenyl,
R1 je zvolený zo súboru, zahrňujúceho trifluórmetyl a pentafluóretyl, atómy A kruhu, označené A1, A2, A3 a A4, sú nezávisle zvolené zo súboru, zahrňujúceho atóm uhlíka a atóm dusíka, s podmienkou, že aspoň tri z atómov A1, A2, A3 a A4 predstavujú atóm uhlíka; alebo R2 spoločne s kruhom A vytvára naftylový alebo chinolylový zvyšok, alebo ich izoméry alebo farmaceutický prijateľné soli.
Výhodná trieda zlúčenín zahrňuje tie zlúčeniny všeobecného vzorca I, v ktorom:
X je zvolený zo súboru, zahrňujúceho O, S, CRcRb a NRa,
Ra je zvolený zo súboru, zahrňujúceho hydrido, CrC3-alkyl (prípadne substituovaný (fenyl)-Ci-C3-alkyl, acyl a karboxy-C-i-C6-alkyl, každý z Rb a Rc je nezávisle zvolený zo súboru, zahrňujúceho hydrido, Ci-C3-alkyl, fenyl-Ci-C3-alkyl, Ci-C3-perfluóralkyl, atóm chlóru, CrC6-alkyltio, CrC6-alkoxy, nitro, kyano a kyano-CrC3-alkyl, alebo CRbRc vytvára cyklopropylový kruh,
R je zvolený zo súboru, zahrňujúceho karboxyl, aminokarbonyl, C1-C6alkylsulfonylaminokarbonyl a CrCe-alkoxykarbonyl,
R” je zvolený zo súboru, zahrňujúceho hydrido, fenyl, tienyl, CrC4-alkyl a C2-C4-alkenyl,
R1 je zvolený zo súboru, zahrňujúceho Ci-C3-perfluóralkyl, atóm chlóru, Ci-C6-alkyltio, Ci-C6-alkoxy, nitro, kyano a kyano-Ci-C3-alkyl,
R2 je jeden alebo viacero zvyškov nezávisle zvolených zo súboru, zahrňujúceho hydrido, atóm halogénu, Ci-C6-alkyl, C2-C6-alkenyl, C2-C6-alkinyl, halogén-C2-C6-alkinyl, aryl-Ci-C3-alkyl, aryl-C2-C6-alkinyl, aryl-C2-C6-alkenyl, C1C6-alkoxy, metyléndioxy, Ci-C6-alkyltio, Ci-C6-alkylsulfinyl, aryloxy, aryltio,
697/B • · ·· ·· ·· ··· ···· ··· ··· ···· ·· » ···· · · · ··· · · · • · · · · · · ··· · ·· · ·· · arylsulfinyl, heteroaryloxy, CrCe-alkoxy-CrCe-alkyl, aryl-Ci-C6-alkyloxy, heteroaryl-Ci-C6-alkyloxy, aryl-Ci-C6-alkoxy-CrC6-alkyl, CrC6-halogénalkyl, Cr C6-halogénalkoxy, Ci-C6-halogénalkyltio, Ci-C6-halogénalkylsulfinyl, CrC6halogénalkylsulfonyl, Ci-C3-(halogénalkyl)-CrC3-hydroxyalkyl, Ci-C6-hydroxyalkyl, hydroxyimino-Ci-C6-alkyl, Ci-C6-alkylamino, arylamino, aryl-CrC6alkylamino, heteroarylamino, heteroaryl-CrCe-alkylamino, nitro, kyano, amino, aminosulfonyl, Ci-C6-alkylaminosulfonyl, arylaminosulfonyi, heteroarylaminosulfonyl, aryl-Ci-Ce-alkylamÍnosulfonyl, heteroaryl-Ci-C6-alkylaminosulfonyl, heterocyklylsulfonyl, Ci-C6-alkylsulfonyl, aryl-CrCe-alkylkarbonyl, prípadne substituovaný aryl, prípadne substituovaný heteroaryl, aryl-Ci-C6-alkylkarbonyl, heteroaryl-Ci-Ce-alkylkarbonyl, heteroarylkarbonyl, arylkarbonyl, aminokarbonyl, C-i-Ce alkoxykarbonyl, formyl, CrCe-halogénalkylkarbonyl a C1-C6alkylkarbonyl, a atómy A kruhu, označené A1, A2, A3 a A4, sú nezávisle zvolené zo súboru, zahrňujúceho atóm uhlíka a atóm dusíka, s podmienkou, že aspoň tri z atómov A1, A2, A3 a A4 predstavujú atóm uhlíka, alebo R2 spoločne s kruhom A vytvára naftylový alebo chinolylový zvyšok, alebo ich izoméry alebo farmaceutický prijateľné soli.
Výhodnejšia trieda zlúčenín všeobecného vzorca I” pozostáva zo zlúčenín, v ktorých:
X je zvolený zo súboru, zahrňujúceho O, S a NRa,
Ra je zvolený zo súboru, zahrňujúceho hydrido, CrC3-alkyl a (prípadne substituovaný fenylmetyl),
R je karboxyl,
R” je zvolený zo súboru, zahrňujúceho hydrido, CrC3-alkyl a C2-C3alkenyl,
R1 je zvolený zo súboru, zahrňujúceho Ci-C3-perfluóralkyl,
R2 je jeden alebo viacero zvyškov nezávisle zvolených zo súboru, zahrňujúceho hydrido, atóm halogénu, CrC6-alkyl, C2-C6-alkenyl, C2-C6-alkinyl,
697/B • · ·· ·· ·· · · · · · ··· · · · · * ·
OQ · ···· · · · ··· · · · ······· ··· · ·· ·· ·· halogén-C2-C6-alkinyl, prípadne substituovaný fenyl-Ci-C6-alkyl, prípadne substituovaný fenyl-C2-C6-alkinyl, fenyl-C2-C6-alkenyl, Ci-C6-alkoxy, metyléndioxy, Ci-C3-alkoxy-CrC3-alkyl, CrC3-alkyltio, Ci-C3-alkylsulfinyl, prípadne substituovaný fenyloxy, pripadne substituovaný fenyltio, prípadne substituovaný fenylsulfinyl, Ci-C3-halogénalkyl-CrC3-hydroxyalkyl, fenyl-Ci-C3alkyloxy-CrC3-alkyl, Ci-C3-halogén-alkyl, Ci-C3-halogénalkoxy, Ci-C3halogénalkyltio, Ci-C3-hydroxyalkyl, CrC3-alkoxy-Ci-C3-alkyl, hydroxyimino-Cr C3-alkyl, Ci-C6-alkylamino, nitro, kyano, amino, aminosulfonyl, Nalkylaminosulfonyl, N-arylaminosulfonyl, N-heteroarylaminosulfonyl, N-(fenylCrC6-alkyl)aminosulfonyl, N-(heteroaryl-Ci-C6-alkyl)aminosulfonyl, fenyl-CrCealkylsulfonyl, 5- až 8-členný heterocyklylsulfonyl, Ci-C6-alkylsulfonyl, prípadne substituovaný fenyl, prípadne substituovaný 5- až 9-členný heteroaryl, fenyl-Cr C6-alkylkarbonyl, fenylkarbonyl, 4-chlórfenylkarbonyl, 4-hydroxyfenylkarbonyl, 4-trifluórmetylfenylkarbonyl, 4-metoxyfenylkarbonyl, aminokarbonyl, formyl a Ci-C6-alkylkarbonyl, atómy A kruhu A1, A2, A3 a A4 sú nezávisle zvolené zo súboru, zahrňujúceho atóm uhlíka a atóm dusíka, s podmienkou, že aspoň tri z atómov A1, A2, A3 a A4 predstavujú atóm uhlíka, alebo R2 spoločne s kruhom A vytvára naftylový, benzofurylfenylový alebo chinolylový zvyšok, alebo ich izoméry alebo farmaceutický prijateľné soli.
Ešte výhodnejšia trieda zlúčenín všeobecného vzorca I pozostáva zo zlúčenín, v ktorých:
X je zvolený zo súboru, zahrňujúceho O, S a NRa,
Ra je zvolený zo súboru, zahrňujúceho hydrido, metyl, etyl, (4trifluórmetyl)benzyl, (4-chlórmetyl)benzyl, (4-metoxy)benzyl, (4-kyano)benzyl, (4-nitro)benzyl,
R je karboxyl,
R” je zvolený zo súboru, zahrňujúceho hydrido, etyl a etenyl,
R1 je zvolený zo súboru, zahrňujúceho trifluórmetyl a pentafluóretyl,
R2 je jeden alebo viacero zvyškov nezávisle zvolených zo súboru,
697/B • · ·· ·· ·· ··· · · · · ··· • · · ···· · · • ·· · · · ··· · · · • · · · · · · ··· · ·· ·· ·· · zahrňujúceho hydrido, atóm chlóru, atóm brómu, atóm fluóru, atóm jódu, metyl, ŕerc-butyl, etenyl, etinyl, 5-chlór-1-pentinyl, 1-pentinyl, 3,3-dimetyl-1-butinyl, benzyl, fenyletyl, fenyl-etinyl, 4-chlórfenyletinyl, 4-metoxyfenyletinyl, fenyletenyl, metoxy, metyltio, metylsulfinyl, fenyloxy, fenyltio, fenylsulfinyl, metyléndioxy, benzyloxymetyl, trifluórmetyl, difluórmetyl, pentafluóretyl, trifluórmetoxy, trifluórmetyltio, hydroxymetyl, hydroxytrifluóretyl, metoxymetyl, hydroxyiminometyl, N-metylamino, nitro, kyano, amino, aminosulfonyl, N-metylaminosulfonyl, N-fenylaminosulfonyl, N-furylaminosulfonyl, N-(benzyl)-aminosulfonyl, N(furylmetyl)aminosulfonyl, benzylsulfonyl, fenyletylaminosulfonyl, furylsulfonyl, metylsulfonyl, fenyl, fenyl substituovaný jedným alebo viacerými zvyškami zvolenými zo súboru, zahrňujúceho atóm chlóru, atóm fluóru, atóm brómu, metoxy, metyltio a metylkarbonyl, benzimidazolyl, tienyl, tienyl substituovaný atómom chlóru, furyl, furyl substituovaný atómom chlóru, benzylkarbonyl, prípadne substituovaný fenylkarbonyl, aminokarbonyl, formyl a metylkarbonyl, atómy A kruhu, označené A1, A2, A3 a A4, sú nezávisle zvolené zo súboru, zahrňujúceho atóm uhlíka a atóm dusíka, s podmienkou, že aspoň tri z atómov z A1, A2, A3 a A4 predstavujú atóm uhlíka; alebo R2 spoločne s kruhom A vytvára naftylový alebo chinolylový zvyšok, alebo ich izoméry alebo farmaceutický prijateľné soli.
V rámci všeobecného vzorca I existuje podtrieda vysoko zaujímavých zlúčenín predstavovaných všeobecným vzorcom II:
II
697/B • · ·· ·· ·· ··· ···· ··· • · · · · · · ·· • ···· · · · ··· · · · • · · · · · · ··· · ·· ·· ·· · v ktorom:
X je zvolený zo súboru, zahrňujúceho O, NRa a S, v ktorom R2 je nižší halogénalkyl, v ktorom R3 je zvolený zo súboru, zahrňujúceho hydrido a atóm halogénu, v ktorom R4 je zvolený zo súboru, zahrňujúceho hydrido, atóm halogénu, nižší alkyl, nižší halogénalkoxy, nižší alkoxy, nižší aralkylkarbonyl, nižší dialkylaminosulfonyl, nižší alkinyl, fenyl-nižší alkinyl, nižší alkylaminosulfonyl, nižší aralkylaminosulfonyl, nižší heteroaralkylaminosulfonyl a 5- alebo 6-členný heterocyklosulfonyl a 5- alebo 6-členný heterocyklosulfonyl obsahujúci dusík, v ktorom R5 je zvolený zo súboru, zahrňujúceho hydrido, nižší alkyl, nižší hydroxyalkyl, atóm halogénu, nižší alkenyl, nižší alkinyl, nižší alkoxy, fenyloxy a aryl, a v ktorom R6 je zvolený zo súboru, zahrňujúceho hydrido, atóm halogénu, nižší alkyl, nižší alkoxy a aryl, alebo ich izoméry alebo farmaceutický prijateľné soli.
Obzvlášť zaujímavá trieda zlúčenín zahrňuje tie zlúčeniny všeobecného vzorca II, v ktorých:
R2 je trifluórmetyl alebo pentafluóretyl,
R3 je zvolený zo súboru, zahrňujúceho hydrido, atóm chlóru a fluór,
R4 je zvolený zo súboru, zahrňujúceho hydrido, atóm chlóru, atóm brómu, atóm fluóru, atóm jódu, metyl, ŕerc-butyl, trifluórmetoxy, metoxy, etinyl, fenyletinyl, benzylkarbonyl, dimetylaminosulfonyl, izopropylaminosulfonyl, metylaminosulfonyl, benzylaminosulfonyl, fenyletylaminosulfonyl, metylpropylaminosulfonyl, metylsulfonyl a morfolinosulfonyl,
R5 je zvolený zo súboru, zahrňujúceho hydrido, metyl, etyl, izopropyl, terc-butyl, atóm chlóru, metoxy, dietylamino, etinyl, etenyl, 2-hydroxy-1,131 697/B • · ·· ·· ·· ··· ···· ··· • · · ···· ·· • ···· · · · ··· · · · • · · · · · · dimetyletyl, fenyloxy a fenyl, a
R6 je zvolený zo súboru, zahrňujúceho hydrido, atóm chlóru, atóm brómu, atóm fluóru, metyl, etyl, ŕerc-butyl, metoxy a fenyl, alebo ich izoméry alebo farmaceutický prijateľné soli.
V rámci všeobecného vzorca I existuje podtrieda vysoko zaujímavých zlúčenín predstavovaných všeobecným vzorcom Ha:
v ktorom:
R3 je zvolený zo súboru, zahrňujúceho hydrido, CrC3-alkyl, C1-C3hydroxyalkyl, Ci-C3-alkoxy a atóm halogénu, v ktorom R4 je zvolený zo súboru, zahrňujúceho hydrido, atóm halogénu, CrC4-alkyl, Ci-C3-alkyltio, CrC3-halogénalkyl, amino, aminosulfonyl, C1-C3alkylsulfonyl, CrC3-alkylsulfinyl, Ci-Cralkoxy-CrCralkyl, CrC3-alkysulfonyl, formyl, kyano, Ci-C3-halogénalkyltio, substituovaný alebo nesubstituovaný fenylsulfonyl, CrCrhalogénalkoxy, CrCralkoxy, aryl-Ci-C3-alkylsulfonyl, di-Cr C3-alkylaminosulfonyl, CrC3-alkylaminosulfonyl, aryl-Ci-C3-alkylaminosulfonyl,
5- alebo e-heteroaryl-CrCs-alkylaminosulfonyl, 5- alebo 6-členný heteroaryl, Ci-C3-hydroxyalkyl, substituovaný alebo nesubstituovaný fenyl a 5- alebo 6členný dusík obsahujúci heterocyklosulfonyl,
R5 je zvolený zo súboru, zahrňujúceho hydrido, Ci-C3-alkyl, atóm halogénu, Ci-C3-halogénalkyl, CrC4-hydroxyalkyl, C2-C3-alkinyl, C2-C3-alkenyl, CrC3-alkoxy, fenoxy, fenoxy nezávisle substituovaný jedným alebo viacerými
697/B • · ·· ·· ·· • · · ···· ··· ···· · · · ··· · · · ··· · ·· ·· ·· · zvyškami zvolenými zo súboru, zahrňujúceho CrC3-halogénalkyl, nitro, karboxy, Ci-C3-halogénalkoxy, CrC3-alkoxy, kyano, CrC3-alkyl a atóm halogénu, naftyloxy, naftyloxy substituovaný jedným alebo viacerými halogénovými zvyškami, fenyltio, fenyltio substituovaný jedným alebo viacerými halogénovými zvyškami, fenylsulfinyl, fenylsulfinyl substituovaný jedným alebo viacerými halogénovými zvyškami, fenylsulfonyl, fenylsulfonyl substituovaný jedným alebo viacerými halogénovými zvyškami, pyridinyloxy, pyridinyloxy substituovaný jedným alebo viacerými halogénovými zvyškami a fenyl, a
R” je zvolený zo súboru, zahrňujúceho hydrido, atóm halogénu, kyano, hydroxyiminometyl, Ci-C3-hydroxyalkyl, C2-C3-alkinyl, fenyl-C2-C3-alkinyl, CrC3alkyl, Ci-C3-alkoxy, formyl a fenyl, alebo ich izoméry alebo farmaceutický prijateľné soli.
Obzvlášť zaujímavá trieda zlúčenín zahrňuje tie zlúčeniny všeobecného vzorca lia, v ktorom:
R3 je zvolený zo súboru, zahrňujúceho hydrido a atóm chlóru,
R4 je zvolený zo súboru, zahrňujúceho atóm chlóru, metyl, ŕerc-butyl, metyltio, trifluórmetyl, difluórmetyl, pentafluórmetyl, trifluórmetyltio, trifluórmetoxy, kyano, substituovaný alebo nesubstituovaný fenylkarbonyl a substituovaný alebo nesubstituovaný fenyl,
R5 je zvolený zo súboru, zahrňujúceho hydrido, metyl, ŕerc-butyl, 2,2,2trifluóretoxy, 2-hydroxy-1,1-dimetyletyl, fenoxy, 4-metoxyfenoxy, 4-chlórfenoxy, 3-chlórfenoxy, 2-chlórfenoxy, 4-kyanofenoxy, 2,6-dimetylfenoxy, 2,4dichlórfenoxy, 3,4-difluórfenoxy, 4-chlór-3-fluórfenoxy, 4-(trifluórmetyl)fenoxy, 4nitrofenoxy, 4-karboxyfenoxy, 3-karboxyfenoxy, 2-chlór-4-karboxyfenoxy, 4(trifluórmetoxy)fenoxy, 2-bróm-4-chlórfenoxy, (6-bróm-2-naftalenyl)oxy, fenyltio, (4-metoxyfenyl)tio, (4-chlórfenyl)tio, (4-chlórfenyl)-sulfinyl, (4-chlórfenyl)sulfonyl, (6-chlór-2-pyridinyl)oxy, (2-chlór-3-pyridinyl)oxy, (3-pyridinyl)oxy, (2-pyridinyl)oxy, atóm jódu, etenyl, etinyl, atóm chlóru, a
697/B • · ·· ·· ·· ··· · · · · ··· • · · 9 9 9 9 9 9 • ···· · · · ··· · · · • · · · · · · ··· · 99 99 99 9
R6 je zvolený zo súboru, zahrňujúceho hydrido, atóm chlóru, tienyl, hydroxyiminometyl, substituovaný alebo nesubstituovaný fenyletinyl a substituovaný alebo nesubstituovaný fenyl; alebo ich izoméry alebo farmaceutický prijateľné soli.
Trieda zaujímavejších zlúčenín zahrňuje tie zlúčeniny všeobecného vzorca lla, v ktorých:
R3 je hydrido,
R4 je chlór alebo hydrido, a
R6 je hydrido; alebo ich izoméry alebo farmaceutický prijateľné soli.
Ešte výhodnejšia trieda zlúčenín všeobecného vzorca lla pozostáva zo zlúčenín, v ktorých R5 je zvolený zo súboru, zahrňujúceho 2,2,2-trifluóretoxy, 2hydroxy-1,1-dimetyletyl, fenoxy, 4-metoxyfenoxy, 4-chlórfenoxy, 3-chlórfenoxy, 2-chlórfenoxy, 4-kyanofenoxy, 2,6-dimetylfenoxy, 2,4-dichlórfenoxy, 3,4difluórfenoxy, 4-chlór-3-fluórfenoxy, 4-(trifluórmetyl)fenoxy, 4-nitrofenoxy, 4karboxyfenoxy, 3-karboxyfenoxy, 2-chlór-4-karboxyfenoxy, 4-(trifluórmetoxy)fenoxy, 2-bróm-4-chlórfenoxy, (6-bróm-2-naftalenyl)oxy, fenyltio, (4metoxyfenyl)tio, (4-chlórfenyl)tio, (4-chlórfenyl)sulfinyl, (4-chlórfenyl)sulfonyl, (6chlór-2-pyridinyl)oxy, (2-chlór-3-pyridinyl)oxy, (3-pyridinyl)oxy, (2-pyridinyl)oxy; alebo ich izoméry alebo farmaceutický prijateľné soli.
V rámci všeobecného vzorca I existuje podtrieda vysoko zaujímavých zlúčenín predstavovaných všeobecným vzorcom llb:
Ilb
697/B • · ·· ·· ·· ··· ···· ··· • · · · · · · ·· • ···· · · · ··· · · · • · · · · · · ··· · ·· ·· ·· · v ktorom:
R3 je zvolený zo súboru, zahrňujúceho hydrido, nižší alkyl, nižší hydroxyalkyl, nižší alkoxy a atóm halogénu, v ktorom R4 je zvolený zo súboru, zahrňujúceho hydrido, atóm halogénu, nižší alkyl, nižší alkyltio, nižší halogénalkyl, amino, aminosulfonyl, nižší alkylsulfonyl, nižší alkylsulfinyl, nižší alkoxyalkyl, nižší alkylsulfonyl, formyl, kyano, nižší halogénalkyltio, substituovaný alebo nesubstituovaný fenylsulfonyl, nižší halogénalkoxy, nižší alkoxy, nižší aralkylsulfonyl, nižší dialkylaminosulfonyl, nižší alkylaminosulfonyl, nižší aralkylaminosulfonyl, nižší heteroaralkylaminosulfonyl, 5- alebo 6-členný heteroaryl, nižší hydroxyalkyl, prípadne substituovaný fenyl a 5- alebo 6-členný heterocyklosulfonyl obsahujúci dusík, v ktorom R5 je zvolený zo súboru, zahrňujúceho hydrido, nižší alkyl, atóm halogénu, nižší halogénalkyl, nižší alkoxy a fenyl, a v ktorom R6 je zvolený zo súboru, zahrňujúceho hydrido, atóm halogénu, kyano, hydroxyiminometyl, nižší hydroxyalkyl, nižší alkinyl, fenylalkinyl, nižší alkyl, nižší alkoxy, formyl a fenyl, alebo ich izoméry alebo farmaceutický prijateľné soli.
Obzvlášť zaujímavá trieda zlúčenín zahrňuje tie zlúčeniny všeobecného vzorca llb, v ktorom:
Rs je zvolený zo súboru, zahrňujúceho hydrido a chlór,
R6 je zvolený zo súboru, zahrňujúceho atóm chlóru, metyl, ferc-butyl, metyltio, trifluórmetyl, difluórmetyl, pentafluórmetyl, trifluórmetylsulfid, trifluórmetoxy, kyano, substituovaný alebo nesubstituovaný fenylkarbonyl a substituovaný alebo nesubstituovaný fenyl,
R5 je zvolený zo súboru, zahrňujúceho hydrido, metyl, ferc-butyl, chlór, a
R6 je zvolený zo súboru, zahrňujúceho hydrido, atóm chlóru, tienyl, hydroxyiminometyl, substituovaný alebo nesubstituovaný fenyletinyl a
697/B • · ·· ·· ·· ·· · · · e · ··· ··· ···· φ · • ···· · · · ··· · · · • · · · · · · substituovaný alebo nesubstituovaný fenyl, alebo ich izoméry alebo farmaceutický prijateľné soli.
V rámci všeobecného vzorca I existuje podtrieda vysoko zaujímavých zlúčenín predstavovaných všeobecným vzorcom líc:
líc v ktorom:
Ra je zvolený zo súboru, zahrňujúceho hydrido a nižší aralkyl, v ktorom R3 je zvolený zo súboru, zahrňujúceho hydrido, nižší alkyl, nižší hydroxyaikyl, nižší alkoxy a atóm halogénu, v ktorom R4 je zvolený zo súboru, zahrňujúceho hydrido, atóm halogénu, nižší alkyl, nižší alkyltio, nižší halogénalkyl, amino, aminosulfonyl, nižší alkylsulfonyl, nižší alkylsulfinyl, nižší alkoxyalkyl, nižší alkylkarbonyi, formyl, kyano, nižší halogénalkyltio, substituovaný alebo nesubstituovaný fenylkarbonyl, nižší halogénalkoxy, nižší alkoxy, nižší alkinyl, fenyl-nižší alkinyl, nižší aralkylkarbonyl, nižší dialkylaminosulfonyl, nižší alkylaminosulfonyl, nižší aralkylaminosulfonyl, nižší heteroaralkylaminosulfonyl, 5- alebo 6-členný heteroaryl, nižší hydroxyaikyl, prípadne substituovaný fenyl a 5- alebo 6-členný heterocyklosulfonyl obsahujúci dusík, v ktorom R5 je zvolený zo súboru, zahrňujúceho hydrido, nižší alkyl, atóm halogénu, nižší halogénalkyl, nižší alkoxy a fenyl, a
697/B • · ·· ·· ·· ··· ···· ··· *·« · · · · · · • ···· · · · ··· · · · • · · · · · · ··· · ·· ·· ·· e
R6 je zvolený zo súboru, zahrňujúceho hydrido, atóm halogénu, kyano, hydroxyiminometyl, nižší hydroxyalkyl, nižší alkinyl, fenylalkinyl, nižší alkyl, nižší alkoxy, formyl a fenyl, alebo ich izoméry alebo farmaceutický prijateľné soli.
Obzvlášť zaujímavá trieda zlúčenín zahrňuje tie zlúčeniny všeobecného vzorca llc, v ktorom:
R3 je zvolený zo súboru, zahrňujúceho hydrido a chlór,
R4 je zvolený zo súboru, zahrňujúceho atóm chlóru, metyl, ferc-butyl, metyltio, trifluórmetyl, difluórmetyl, pentafluórmetyl, trifluórmetylsulfid, trifluórmetoxy, etinyl, fenyletinyl, substituovaný alebo nesubstituovaný fenylkarbonyl a substituovaný alebo nesubstituovaný fenyl,
R5 je zvolený zo súboru, zahrňujúceho hydrido, metyl, ŕerc-butyl, chlór, a
R6 je zvolený zo súboru, zahrňujúceho hydrido, atóm chlóru, tienyl, hydroxyiminometyl, substituovaný alebo nesubstituovaný fenyletinyl a substituovaný alebo nesubstituovaný fenyl, alebo ich izoméry alebo farmaceutický prijateľné soli.
Trieda zaujímavejších zlúčenín zahrňuje tie zlúčeniny všeobecného vzorca llc, v ktorom:
R3 je hydrido alebo chlór,
R4 je zvolený zo súboru, zahrňujúceho etinyl a prípadne substituovaný fenyletinyl, alebo ich izoméry alebo farmaceutický prijateľné soli.
Skupina špecifických obzvlášť zaujímavých zlúčenín v rámci všeobecného vzorca I pozostáva zo zlúčenín a farmaceutický prijateľných solí nasledujúcich zlúčenín:
697/B • · ···· ·· ·· • · · « • · · 1 • · ··<
• · « ·· ·· ·· • · r · • · • 9
6-chlór-7-[(2-pyridyl-N-oxid)tio]-2-(trifluórmetyl)-2H-1-benzopyrán-3karboxylová kyselina,
6-chlór-7-[(3-chlór-2-pyridyl-N-oxid)tio]-2-(trifluórmetyl)-2H-1-benzopyrán3-karboxylová kyselina,
6-chlór-1,2-dihydro-7-[(2-pyridyl-N-oxid)oxy]-2-(trifluórmetyl)-2H-chinolín3-karboxylová kyselina,
6-chlór-7-[(3-chlór-2-pyridyl-N-oxid)oxy]-1,2-dihydro-2-(trifluórmetyl)-2Hchinolín-3-karboxylová kyselina,
6-chlór-1,2-dihydro-7-[(2-pyridyl-N-oxid)tio]-2-(trifluórmetyl)-2H-chinolín3-karboxylová kyselina,
6-chlór-7-[(3-chlór-2-pyridyl-(N-oxid))tio]-1,2-dihydro-2-(trifluórmetyl)-2Hchinolín-3-karboxylová kyselina,
6-chlór-7-[(2-pyridyl-N-oxid)oxy]-2-(trifluórmetyl)-2H-1-benzotiopyrán-3karboxylová kyselina,
6-chlór-7-[(3-chlór-2-pyridyl-(N-oxid))oxy]-2-(trifluórmetyl)-2H-1benzotiopyrán-3-karboxylová kyselina,
6-chlór-7-[(2-pyridyl-N-oxid)tio]-2-(trifluórmetyl)-2H-1-benzotiopyrán-3karboxylová kyselina,
6-chlór-7-[(3-chlór-2-pyridyl-(N-oxid))tio]-2-(trifluórmetyl)-2H-1benzotiopyrán-3-karboxylová kyselina,
6-chlór-7-(3,4-dichlórfenoxy)-2-(trifluórmetyl)-2H-1-benzopyrán-3karboxylová kyselina,
6-chlór-7-(3-bróm-4-chlórfenoxy)-2-(trifluórmetyl)-2H-1-benzopyrán-3karboxylová kyselina,
6-chlór-7-(4-bróm-3-chlórfenoxy)-2-(trifluórmetyl)-2H-1-benzopyrán-3karboxylová kyselina,
6-chlór-7-(3,4-dibrómfenoxy)-2-(trifluórmetyl)-2H-1-benzopyrán-3karboxylová kyselina,
697/B ·· ·· · • · · • ···· • · ··· · • · · · • · · ··· · • · · ·· ·· ·· ·
6-chlór-7-[4-chlór-3-(trifluórmetyl)fenoxy]-2-(trifluórmetyl)-2H-1benzopyrán-3-karboxylová kyselina,
6-chlór-7-[3-chlór-4-(trifluórmetyl)fenoxy]-2-(trifluórmetyl)-2H-1benzopyrán-3-karboxylová kyselina,
6-chlór-7-(2,6-dichlórfenoxy)-2-(trifluórmetyl)-2H-1-benzopyrán-3karboxylová kyselina,
6-chlór-7-(2,6-dibrómfenoxy)-2-(trifluórmetyl)-2H-1-benzopyrán-3karboxylová kyselina,
6-chlór-7-(2I6-difluórfenoxy)-2-(trifluórmetyl)-2H-1-benzopyrán-3karboxylová kyselina,
6-chlór-7-(2,5-dichlórfenoxy)-2-(trifluórmetyl)-2H-1-benzopyrán-3karboxylová kyselina,
6-chlór-7-(2,5-dibrómfenoxy)-2-(triflijórmetyl)-2H-1-benzopyrán-3karboxylová kyselina,
6-chlór-7-(2,5-difluórfenoxy)-2-(trifluórmetyl)-2H-1-benzopyrán-3karboxylová kyselina,
6-chlór-7-(2,3-dichlórfenoxy)-2-(trifluórmetyl)-2H-1-benzopyrán-3karboxylová kyselina,
6-chlór-7-(2,3-dibrómfenoxy)-2-(trifluórmetyl)-2H-1-benzopyrán-3karboxylová kyselina,
6-chlór-7-(2,3-difluórfenoxy)-2-(trifluórmetyl)-2H-1-benzopyrán-3karboxylová kyselina,
6-chlór-7-(4-chlór-3-kyanofenoxy)-2-(trifluórmetyl)-2H-1-benzopyrán-3karboxylová kyselina,
6-chlór-7-(3-ŕerc-butylfenoxy)-2-(trifluórmetyl)-2H-1-benzopyrán-3karboxylová kyselina,
6-chlór-7-(2-terc-butylfenoxy)-2-(trifluórmetyl)-2H-1-benzopyrán-3karboxyiová kyselina,
697/B • · · ·· ·· ··· ···· ··· ··· · · · · · φ • ···· · · · ··· · · · • φ φ φ · · · ··· · ·· ·· ·Φ ·
5- chlór-7-(4-chlór-3-ŕerc-butylfenoxy)-2-(trifluórmetyl)-2H-1-benzopyrán3-karboxylová kyselina,
6- chlór-7-(4-chlór-2-ferc-butylfenoxy)-2-(trifluórmetyl)-2H-1-benzopyrán3-karboxylová kyselina,
6- chlór-7-(2-chlór-3-ferc-butylfenoxy)-2-(trifluórmetyl)-2H-1-benzopyrán3-karboxylová kyselina,
7- fenoxy-2-(trifluórmetyl)-2H-1-benzopyrán-3-karboxylová kyselina,
6-chlór-7-fenoxy-2-(trifluórmetyl)-2H-1-benzopyrán-3-karboxylová kyselina,
6- chlór-7-(2-hydroxy-1,1 -d imety lety l)-2-(trifiuórmety l)-2 H-1 -benzopyrán-3karboxylová kyselina,
7- (2-hydroxy-1,1 -dimetyletyl)-2-(trifluórmetyl)-2H-1 -benzopyrán-3karboxylová kyselina,
6-chlór-7-jód-2-(trifluórmetyl)-2H-1-benzopyrán-3-karboxylová kyselina,
6-chlór-7-etinyl-2-(trifluórmetyl)-2H-1-benzopyrán-3-karboxylová kyselina,
6-chlór-7-etenyl-2-(trifluórmetyl)-2H-1-benzopyrán-3-karboxylová kyselina,
6-chlór-7-(4-metoxyfenoxy)-2-(trifluórmetyl)-2H-1-benzopyrán-3karboxylová kyselina,
6-chlór-7-(4-chlórfenoxy)-2-(trifluórmetyl)-2H-1-benzopyrán-3karboxylová kyselina,
6-chlór-7-(4-chlórfenoxy)-2-(trifluórmetyl)-2H-1-benzopyrán-3karboxylová kyselina,
6-chlór-7-(4-kyanofenoxy)-2-(trifluórrnetyl)-2H-1-benzopyrán-3karboxylová kyselina,
6-chlór-7-[4-(trifluórmetyl)fenoxy]-2-(trifluórmetyl)-2H-1-benzopyrán-3karboxylová kyselina,
697/B • ·· · ·· • · · · · · · • · ···· · · ···· · · · ··· · · · • · · · · · • · ·· ·· ··
6-chlór-7-[4-(trifluórmetoxy)fenoxy]-2-(trifluórmetyl)-2H-1-benzopyrán-3karboxylová kyselina,
6-chlór-7-(2-bróm-4-chlórfenoxy)-2-(trifluórmetyl)-2H-1-benzopyrán-3karboxylová kyselina,
6-chlór-7-[(6-bróm-2-naftyl)oxy]-2-(trifluórmetyl)-2H-1-benzopyrán-3karboxylová kyselina,
6-chlór-7-(2,6-dimetylfenoxy)-2-(trifluórmetyl)-2H-1-benzopyrán-3karboxylová kyselina,
6-chlór-7-[(4-metoxyfenyl)tio]-2-(trifluórmetyl)-2H-1-benzopyrán-3karboxylová kyselina,
6-chlór-7-[(4-chlórfenyl)tio]-2-(trifluórmetyl)-2H-1-benzopyrán-3karboxylová kyselina,
6-chlór-7-[(4-chlórfenyl)sulfinyl]-2-(trifluórmetyl)-2H-1-benzopyrán-3karboxylová kyselina,
6-chlór-7-[(4-chlórfenyl)sulfonyl]-2-(trifluórmetyl)-2H-1-benzopyrán-3karb oxy Iová kyselina,
6-chlór-7-fenyltio-2-(trifluórmetyl)-2H-1-benzopyrán-3-karboxylová kyselina,
6-chlór-7-(3-chlórfenoxy)-2-(trifluórmetyl)-2H-1-benzopyrán-3karboxylová kyselina,
6-chlór-7-(2,4-dichlórfenoxy)-2-(trifluórmetyl)-2H-1-benzopyrán-3karboxylová kyselina,
6-chlór-7-(3,4-difluórfenoxy)-2-(trifluórmetyl)-2H-1-benzopyrán-3karboxylová kyselina,
6-chlór-7-[(6-chlór-2-pyridinyl)oxy]-2-(trifluórmetyl)-2H-1-benzopyrán-3karboxylová kyselina,
697/B • · • · · • ···· • · ··· · ·· ·· ·· • · · · · • · ··· · · · • · · · · ·· ·· ··
6-chlór-7-[(2-chlór-3-pyridinyl)oxy]-2-(trifluórmetyl)-2H-1-benzopyrán-3karboxylová kyselina,
6-chlór-7-[(3-pyridinyl)oxy]-2-(trifluórmetyl)-2H-1-benzopyrán-3karboxylová kyselina,
6-chlór-7-[(2-pyridinyl)oxy]-2-(trifluórmetyl)-2H-1-benzopyrán-3karboxylová kyselina,
6-chlór-7-(4-nitrofenoxy)-2-(trifluórmetyl)-2H-1-benzopyrán-3-karboxylová kyselina,
6-chlór-7-(2-chlórfenoxy)-2-(trifluórmetyl)-2H-1-benzopyrán-3karboxylová kyselina,
6-chlór-7-(4-chlór-3-fluórfenoxy)-2-(trifluórmetyl)-2H-1-benzopyrán-3karboxylová kyselina,
6-chlór-7-(4-karboxyfenoxy)-2-(trifluórmetyl)-2H-1-benzopyrán-3karboxylová kyselina,
6-chlór-7-(2-chlór-4-karboxyfenoxy)-2-(trifluórmetyl)-2H-1-benzopyrán-3karboxylová kyselina,
6-chlór-7-(3-karboxyfenoxy)-2-(trifluórmetyl)-2H-1-benzopyrán-3karboxylová kyselina,
6-chlór-7-(2,2,2-trifluóretoxy)-2-(trifluórmetyl)-2H-1-benzopyrán-3karboxylová kyselina,
6-chlór-1,2-dihydro-8-metyl-2-(trifluórmetyl)-3-chinolínkarboxylová kyselina,
1.2- dihydro-5-metyl-2-(trifluórmetyl)-3-chinolínkarboxylová kyselina,
1.2- dihydro-6-(4-fluórfenyl)-2-(trifluórmetyl)-3-chinolínkarboxylová kyselina,
1.2- dihydro-6-etinyl-2-(trifluórmetyl)-3-chinolínkarboxylová kyselina,
8-bróm-1,2-dihydro-6-metyl-2-(trifluórmetyl)-3-chinolínkarboxylová kyselina,
697/B • · · • e ·· ·· ·· · · · · · • ···· · · · ··· · • · · · · ··· · ·· ·· • · • · »· ·
1,2-dihydro-6-fenyletinyl-2-(trifluórmetyl)-3-chinolínkarboxylová kyselina,
6-chlór-7-[(3-pyridyl-N-oxid)oxy]-2-(trifluórmetyl)-2H-1-benzopyrán-3karboxylová kyselina,
6-chlór-7-[(2-pyridyl-N-oxid)oxy]-2-(trifluórmetyl)-2H-1-benzopyrán-3karboxylová kyselina,
6-chlór-7-[(3-chlór-2-pyridyl-(N-oxid))oxy]-2-(trifluórmetyl)-2H-1benzopyrán-3-karboxylová kyselina,
6-chlór-7-[(4-chlóľ-2-pyridyl-(N-oxid))oxy]-2-(trifluórmetyl)-2H-1benzopyrán-3-karboxylová kyselina,
6-chlór-7-[(5-chlór-2-pyridyl-(N-oxid))oxy]-2-(trifluórmetyl)-2H-1benzopyrán-3-karboxylová kyselina,
6-chiór-7-[(6-chlór-2-pyridyl-(N-oxid))oxy]-2-(trifluórmetyl)-2H-1benzopyrán-3-karboxylová kyselina,
6- chlór-2-trifluórmetyl-2H-1 -benzopyrán-3-karboxylová kyselina,
7- etyl-2-trifluórmetyl-2H-1 -benzopyrán-3-karboxylová kyselina,
7-metyl-2-trifluórmetyl-2H-1 -benzopyrán-3-karboxylová kyselina,
2,7-bis-(tľifluórmetyl)-2H-1-benzopyrán-3-karboxylová kyselina,
7- bróm-2-trifluórmetyl-2H-1-benzopyrán-3-karboxylová kyselina, 6-chlór-7-metyl-2-trifluórmetyl-2H-1-benzopyrán-3-karboxylová kyselina,
8- (1 -metyletyl)-2-trifluórmetyl-2H-1-benzopyrán-3-karboxylová kyselina,
6-chlór-7-(1,1 -d imetyletyl)-2-(trifluórmetyl)-2H-1 -benzopyrán-3karboxylová kyselina,
8-etyl-2-trifluórmetyl-2H-1-benzopyrán-3-karboxylová kyselina, 6-chlór-8-etyl-2-trifluórmetyl-2H-1-benzopyrán-3-karboxylová kyselina, 6-chlór-7-fenyl-2-trifluórmetyl-2H-1-benzopyrán-3-karboxylová kyselina,
697/B • · • · ···· ·· ·· • · · · • · · · • · ··· ·
9 · ·· ··
6.7- dichlór-2-trifluórmetyl-2H-1-benzopyrán-3-karboxylová kyselina,
6.8- dichlór-2-trifluórmetyl-2H-1-benzopyrán-3-karboxylová kyselina,
6.8- dibróm-2-trifluórmetyl-2H-1-benzopyrán-3-karboxylová kyselina,
6.8- dimetoxy-2-trifluórmetyl-2H-1-benzopyrán-3-karboxylová kyselina,
6-nitro-2-trifluórmetyl-2H-1 -benzopyrán-3-karboxylová kyselina,
6-amino-2-trifluórmetyl-2H-1 -benzopyrán-3-karboxyiová kyselina, etyl-6-amino-2-trifluórmetyl-2H-1-benzopyrán-3-karboxylát,
6-chlór-8-metyl-2-trifluórmetyl-2H-1-benzopyrán-3-karboxylová kyselina,
8-chlór-6-metyl-2-trifluórmetyl-2H-1-benzopyrán-3-karboxylová kyselina,
8-chlór-6-metoxy-2-trifluórmetyl-2H-1-benzopyrán-3-karboxylová kyselina,
6.8- difluór-2-trifluórmetyI-2H-1 -benzopyrán-3-karboxylová kyselina, 6-bróm-8-chlór-2-trifluórmetyl-2H-1-benzopyrán-3-karboxylová kyselina, 8-bróm-6-fluór-2-trifluórmetyl-2H-1-benzopyrán-3-karboxylová kyselina, 8-bróm-6-metyl-2-trifluórmetyl-2H-1-benzopyrán-3-karboxylová kyselina, 8-bróm-6-fluór-2-trifluórmetyl-2H-1-benzopyrán-3-karboxylová kyselina, 6-chlór-8-fluór-2-trifluórmetyl-2H-1-benzopyrán-3-karboxylová kyselina,
6- bróm-8-metoxy-2-trifluórmetyl-2H-1-benzopyrán-3-karboxylová kyselina,
7- (N,N-dietylamino)-2-trifluórmetyl-2H-1-benzopyrán-3-karboxylová kyselina,
6-[[(fenylmetyl)amino]sulfonyl]-2-trifluórmetyl-2H-1-benzopyrán-3karboxylová kyselina,
6-[(dimetylamino)sulfonyl]-2-trifluórmetyl-2H-1-benzopyrán-3karboxylová kyselina,
6-aminosulfonyl-2-trifluórmetyl-2H-1-benzopyrán-3-karboxylová kyselina,
697/B • · • v ···· · ·· ·· • · · · · • · · · * • · ··· · ·
6-(metylamino)sulfonyl-2-trifluórmetyl-2H-1-benzopyrán-3-karboxylová kyselina,
6-[(4-morfolino)sulfonyl]-2-trifluórmetyl-2H-1-benzopyrán-3-karboxylová kyselina,
6-[(1,1-dimetyletyl)aminosulfonyl]-2-trifluórmetyl-2H-1-benzopyrán-3karboxylová kyselina,
6-[(2-metylpropyl)aminosulfonyl]-2-trifluórmetyl-2H-1-benzopyrán-3karboxylová kyselina,
6-metylsulfonyl-2-trifluórmetyl-2H-1-benzopyrán-3-karboxylová kyselina,
8-chlór-6-[[(fenylmetyl)amino]sulfonyl]-2-trifluórmetyl-2H-1-benzopyrán3-karboxylová kyselina,
6-N,N-dietylaminosulfonyl-2-trifluórmetyl-2H-1-benzopyrán-3-karboxylová kyselina,
6-fenylacetyl-2-trifluórmetyl-2H-1-benzopyrán-3-karboxylová kyselina,
6-(2,2-dimetylpropylkarbonyl)-2-trifluórmetyl-2H-1-benzopyrán-3karboxylová kyselina,
6,8-dichlór-7-metoxy-2-trifluórmetyl-2H-1-benzopyrán-3-karboxylová kyselina,
6-chlór-2-trifluórmetyl-2H-1-benzotiopyrán-3-karboxylová kyselina,
6-[[(2-furanylmetyl)amino]sulfonyl]-2-(trifluórmetyl)-2H-1-benzopyrán-3karboxylová kyselina,
6-[(fenylmetyl)sulfonyl]-2-(trifluórmetyl)-2H-1-benzopyrán-3-karboxylová kyselina,
6-[[(fenyletyl)amino]sulfonyl]-2-(trifluórmetyl)-2H-1-benzopyrán-3karboxylová kyselina,
6-jód-2-trifluórmetyl-2H-1 -benzopyrán-3-karboxylová kyselina,
6-chlór-8-jód-2-(trifluórmetyl)-2H-1-benzopyrán-3-karboxylová kyselina,
697/B ·· ···· ·· ·· • · · · • · · · · · • · é·· · · · • · · · · ·· ·· ·· ·
8-bróm-6-chlór-2-trifluórmetyl-2H-1-benzopyrán-3-karboxylová kyselina,
6-formyl-2-(trifluórmetyl)-2H-1-benzopyrán-3-karboxylová kyselina,
6-chlór-8-formyl-2-(trifluórmetyl)-2H-1-benzopyrán-3-karboxylová kyselina,
6-bróm-7-(1,1 -dimetyletyl)-2-(trifluórmetyl)-2H-1 -benzopyrán-3karboxylová kyselina,
5.6- dichlór-2-(trifluórmetyl)-2H-1-benzopyrán-3-karboxylová kyselina,
6-kyano-2-(trifluórmetyl)-2H-1-benzopyrán-3-karboxylová kyselina,
6-hydroxymetyl-2-(trifluórmetyl)-2H-1-benzopyrán-3-karboxylová kyselina,
6-(difluórmetyl)-2-(trifluórmetyl)-2H-1-benzopyrán-3-karboxylová kyselina,
2.6- bis-(trifl uórmety l)-2 H-1 -benzopyrán-3-karboxylová kyselina,
5.6.7- trichlór-2-(trifluórmetyl)-2H-1-benzopyrán-3-karboxylová kyselina,
6.7.8- trichlór-2-(trifluórmetyl)-2H-1-benzopyrán-3-karboxylová kyselina,
6-(metyltio)-2-(trifluórmetyl)-2H-1-benzopyrán-3-karboxylová kyselina,
6-(metylsulfinyl)-2-(trifluórmetyl)-2H-1-benzopyrán-3-karboxylová kyselina,
5.6- dichlór-2-(trifluórmetyl)-2H-1-benzopyrán-3-karboxylová kyselina,
6-(pentafluóretyl)-2-(trifluórmetyl)-2H-1-benzopyrán-3-karboxylová kyselina,
6-(1,1-dimetyletyl)-2-(trifluórmetyl)-2H-1-benzopyrán-3-karboxylová kyselina,
6-[[(fenyletyl)amino]sulfonyl]-2-(trifluórmetyl)-2H-1-benzopyrán-3karboxylová kyselina,
6-jód-2-trifluórmetyl-2H-1 -benzopyrán-3-karboxylová kyselina,
6-chlór-8-jód-2-(trifluórmetyl)-2H-1-benzopyrán-3-karboxylová kyselina,
697/B ·· • · · • · ···· ·· ·· • · · · • · · · • · ··· · • · · ·· ·· ·· ·
8-bróm-6-chlór-2-trifluórmetyl-2H-1-benzopyrán-3-karboxylová kyselina,
6-formyl-2-(trifluórmetyl)-2H-1-benzopyrán-3-karboxylová kyselina,
6-chlór-8-formyl-2-(trifluórmetyI)-2H-1-benzopyrán-3-karboxylová kyselina,
6-bróm-7-( 1,1 -dimetyletyl)-2-(trifluórmetyl)-2H-1 -benzopyrán-3karboxylová kyselina,
S^-dichlór^-ítrifluórmetyl^H-l-benzopyrán-S-karboxylová kyselina,
6-kyano-2-(trifluórmetyl)-2H-1 -benzopyrán-3-karboxylová kyselina,
6-hydroxymetyl-2-(trifluórmetyl)-2H-1-benzopyrán-3-karboxylová kyselina,
6-(difluórmetyl)-2-(trifluórmetyl)-2H-1-benzopyrán-3-karboxylová kyselina, 6-aminosu Ifo ny l-2-trifl uórmetyl-2 H-1 -benzopyrán-3-karboxylová kyselina,
2,6-bis-(trifluórmetyl)-2H-1 -benzopyrán-3-karboxylová kyselina,
5.6.7- trichlór-2-(trifluórmetyl)-2H-1-benzopyrán-3-karboxylová kyselina,
6.7.8- trichlór-2-(trifluórmetyl)-2H-1-benzopyrán-3-karboxylová kyselina,
6-(metyltio)-2-(trifluórmetyl)-2H-1-benzopyrán-3-karboxylová kyselina,
6-(metylsulfinyl)-2-(trifluórmetyl)-2H-1-benzopyrán-3-karboxylová kyselina,
5.8- dichlór-2-(trifluórmetyl)-2H-1-benzopyrán-3-karboxylová kyselina,
6-(pentafluóretyl)-2-(trifluórmetyl)-2H-1-benzopyrán-3-karboxylová kyselina,
6-(1,1 -dimetyletyl)-2-(trifluórmetyl)-2H-1 -benzopyrán-3-karboxylová kyselina,
2-(trifluórmetyl)-6-[(trifluórmetyl)tio]-2H-1-benzopyrán-3-karboxylová kyselina,
697/B ·· ·· ·· • · · · · · · • · · · · · • · ····· · • · · · · ·· ·· ·· ·
6,8-dichlór-7-metyl-2-(trifluórmetyl)-2H-1-benzopyrán-3-karboxylová kyselina,
6-chlór-2,7-bis-(trifluórmetyl)-2H-1-benzopyrán-3-karboxylová kyselina,
5- metoxy-2-(trifluórmetyl)-2H-1-benzopyrán-3-karboxylová kyselina,
6- benzoyl-2-(trifluórmetyl)-2H-1-benzopyrán-3-karboxylová kyselina,
6-(4-chlórbenzoyl)-2-(trifluórmetyl)-2H-1-benzopyrán-3-karboxylová kyselina,
6-(4-hydroxybenzoyl)-2-(trifluórmetyl)-2H-1-benzopyrán-3-karboxylová kyselina,
6-fenoxy-2-(trifluórmetyl)-2H-1-benzopyrán-3-karboxylová kyselina,
8-chlór-6-(4-chlórfenoxy)-2-(trifluórmetyl)-2H-1-benzopyrán-3karboxylová kyselina,
2-(trifluórmetyl)-6-[4-(trifluórmetyl)fenoxy]-2H-1-benzopyrán-3karboxylová kyselina,
6-(4-metoxyfenoxy)-2-(trifluórmetyl)-2H-1-benzopyrán-3-karboxylová kyselina,
6-(3-chlór-4-metoxyfenoxy)-2-(trifluórmetyl)-2H-1-benzopyrán-3karboxylová kyselina,
6-(4-chlórfenoxy)-2-(trifluórmetyl)-2H-1-benzopyrán-3-karboxylová kyselina,
8-chlór-2-(trifluórmetyl)-6-[4-(trifluórmetyl)fenoxy]-2H-1-benzopyrán-3karboxylová kyselina,
6-chlór-8-kyano-2-(trifluórmetyl)-2H-1-benzopyrán-3-karboxylová kyselina,
6-chlór-8-[(hydroxyimino)metyl]-2-(trifluórmetyl)-2H-1-benzopyrán-3karboxylová kyselina,
697/B ··
B··· · ·
6- chlór-8-(hydroxymetyl)-2-(trifluórmetyl)-2H-1-benzopyrán-3-karboxylová kyselina,
8-(1H-benzimidazol-2-yl)-6-chlór-2-(trifluórmetyl)-2H-1-benzopyrán-3karboxylová kyselina,
7- (1,1-dimetyletyl)-2-(pentafluóretyl)-2H-1-benzopyrán-3-karboxylová kyselina,
6-chlór-8-(metoxymetyl)-2-(trifIuórmetyl)-2H-1-benzopyrán-3-karboxylová kyselina,
6-chlór-8-(benzyloxymetyl)-2-(trifluórmetyl)-2H-1-benzopyrán-3karboxylová kyselina,
6-chlór-8-etenyl-2-(trifluórmetyl)-2H-1-benzopyrán-3-karboxylová kyselina,
6-chlór-8-etinyl-2-(trifluórmetyl)-2H-1-benzopyrán-3-karboxylová kyselina,
6-chlór-8-(2-tienyl)-2-(trifluórmetyl)-2H-1-benzopyrán-3-karboxylová kyselina,
6-chlór-8-(2-furanyl)-2-(trifluórmetyl)-2H-1-benzopyrán-3-karboxylová kyselina,
6-chlór-8-(5-chlór-1-pentinyl)-2-(trifluórmetyl)-2H-1-benzopyrán-3karboxylová kyselina,
6-chlór-8-(1-pentinyl)-2-(trifluórmetyl)-2H-1-benzopyrán-3-karboxylová kyselina,
6-chlór-8-(fenyletinyl)-2-(trifluórmetyl)-2H-1-benzopyrán-3-karboxylová kyselina,
6-chlór-8-(3,3-dimetyl-1-butinyl)-2-(trifluórmetyl)-2H-1-benzopyrán-3karboxyiová kyselina,
6-chlór-8-[(4-chlórfenyl)etinyl]-2-(trifluórmetyl)-2H-1-benzopyrán-3karboxylová kyselina,
6-chlór-8-[(4-metoxyfenyl)etinyl]-2-(trifluórmetyl)-2H-1-benzopyrán-331 697/B • · · ···· · · ·· ·· • · · • · · • ··· • · · ·· ·· ·· • · · ·· · karboxylová kyselina,
6-(fenyletinyl)-2-(trifluórmetyl)-2H-1-benzopyrán-3-karboxylová kyselina,
6-chlór-8-(4-chlórfenyl)-2-(trifluórmetyl)-2H-1-benzopyrán-3-karboxylová kyselina,
6-chlór-8-(3-metoxyfenyl)-2-(trifluórmetyl)-2H-1-benzopyrán-3karboxylová kyselina,
6-chlór-8-[(4-metyltio)fenyl]-2-(trifluórmetyl)-2H-1-benzopyrán-3karboxylová kyselina,
6-chlór-8-[(4-metylsulfonyl)fenyl]-2-(trifluórmetyl)-2H-1-benzopyrán-3karboxylová kyselina,
6-chlór-8-fenyl-2-(trifluórmetyl)-2H-1-benzopyrán-3-karboxylová kyselina,
6-bróm-8-fluór-2-(trifluórmetyl)-2H-1-benzopyrán-3-karboxylová kyselina,
6-(4-fluórfenyl)-2-(trifluórmetyl)-2H-1-benzopyrán-3-karboxylová kyselina,
6-fenyl-2-(trifluórmetyl)-2H-1-benzopyrán-3-karboxylová kyselina,
8-chlór-6-fluór-2-(trifluórmetyl)-2H-1-benzopyrán-3-karboxylová kyselina,
6,8-dijód-2-(trifluórmetyl)-2H-1-benzopyrán-3-karboxylová kyselina,
6-(5-chlór-2-tienyl)-2-(trifluórmetyl)-2H-1-benzopyrán-3-karboxylová kyselina,
6-(2-tienyl)-2-(trifluórmetyl)-2H-1-benzopyrán-3-karboxylová kyselina,
6-(4-chlórfenyl)-2-(trifluórmetyl)-2H-1-benzopyrán-3-karboxylová kyselina,
6-(4-brómfenyl)-2-(trifluórmetyl)-2H-1-benzopyrán-3-karboxylová kyselina,
6-(etinyl)-2-(trifluórmetyl)-2H-1-benzopyrán-3-karboxylová kyselina, 6-metyl-2-(trifluórmetyl)-2H-1 -benzopyrán-3-karboxylová kyselina,
697/B • · ···· ·· ·· • · · · • · · · • · ··· · • · · ·· ·· ·· ·· ·
6-chlór-8-(4-metoxyfenyl)-2-(trifluórmetyl)-2H-1-benzopyrán-3karboxylová kyselina,
6-chlór-2-(trifluórmetyl)-4-etenyl-2H-1-benzopyrán-3-karboxylová kyselina,
6-chlór-2-(trifluórmetyl)-4-fenyl-2H-1-benzopyrán-3-karboxylová kyselina,
6-chlór-4-(2-tienyl)-2-(trifluórmetyl)-2H-1-benzopyrán-3-karboxylová kyselina,
6-(2,2,2-trifluór-1-hydroxyetyl)-2-(trifluórmetyl)-2H-1-benzopyrán-3karboxylová kyselina,
6-metyl-2-(trifluórmetyl)-2H-1-benzotiopyrán-3-karboxylová kyselina,
6,8-dimetyl-2-(trifluórmetyl)-2H-1-benzotiopyrán-3-karboxylová kyselina,
6- (1,1 -d i m ety I ety I )-2-(trifl u ó rm ety l)-2 H-1 -benzotiopyrán-3-karboxylová kyselina,
7- metyl-2-(trifluórmetyl)-2H-1-benzotiopyrán-3-karboxylová kyselina,
6.7- dimetyl-2-(trifluórmetyl)-2H-1-benzotiopyrán-3-karboxylová kyselina,
8- metyl-2-(trifluórmetyl)-2H-1-benzotiopyrán-3-karboxylová kyselina, 2-(trifluórmetyl)-2H-1 -benzotiopyrán-3-karboxylová kyselina,
6- chlór-7-metyl-2-(trifluórmetyl)-2H-1-benzotiopyrán-3-karboxylová kyselina,
7- chlór-2-(trifluórmetyl)-2H-1-benzotiopyrán-3-karboxylová kyselina,
6.7- dichlór-2-(trifluórmetyl)-2H-1-benzotiopyrán-3-karboxylová kyselina,
2-(trifluórmetyi)-6-[(trifluórmetyl)tio]-2H-1-benzotiopyrán-3-karboxylová kyselina,
6.8- dichlór-2-trifluórmetyl-2H-1-benzotiopyrán-3-karboxylová kyselina, 6-chlór-1,2-dihydro-2-(trifluórmetyl)-3-chinolínkarboxylová kyselina,
6.8- dichlór-1,2-dihydro-2-(trifluórmetyl)-3-chinolínkarboxylová kyselina,
697/B • · ·· · • · · • ···· • · ··· ·
99 ·· • 9 9 · · · · • e · · · · • · ··· · · * • · · · · ·· ·· ·· ·
6,7-difluór-1,2-dihydro-2-(trifluórmetyl)-3-chinolinkarboxylová kyselina,
6-jód-1,2-dihydro-2-(trifluórmetyl)-3-chinolínkarboxylová kyselina,
6-bróm-1,2-dihydro-2-(trifluórmetyl)-3-chinolínkarboxylová kyselina,
1,2-dihydro-6-(trifluórmetoxy)-2-(trifluórmetyl)-3-chinolínkarboxylová kyselina,
6-(trifluórmetyl)-1,2-dihydro-2-(trifluórmetyl)-3-chinolínkarboxylová kyselina,
6-kyano-1,2-dihydro-2-(trifluórmetyl)-3-chinolínkarboxylová kyselina,
6-chlór-1,2-dihydro-1-metyl-2-(trifluórmetyl)-3-chinolínkarboxylová kyselina,
6-chlór-1,2-dihydro-2-(trifluórmetyl)-1-[[4-(trifluórmetyl)fenyl]metyl]-3chinolínkarboxylová kyselina,
6-chlór-1-[(4-chlórfenyl)metyl]-1,2-dihydro-2-(trifluórrnetyl)-3chinolínkarboxylová kyselina,
6-chlór-1,2-dihydro-2-(trifluórmetyl)-1-[[4-(metoxy)fenyl]metyl]-3chinolínkarboxylová kyselina,
6-chlór-1-[(4-kyanofenyl)metyl]-1,2-dihydro-2-(trifluórmetyl)-3chinolínkarboxylová kyselina,
6-chlór-1,2-dihydro-1-[(4-nitrofenyl)metyl]-2-(trifluórmetyl)-3chinolínkarboxylová kyselina,
6-chlór-1,2-dihydro-1 -etyl-2-(trifluórmetyl)-3-chinolínkarboxylová kyselina,
6-chlór-2-(trifluórmetyI)-1,2-dihydro[1,8]naftyridín-3-karboxylová kyselina,
6-chlór-7-[(3-pyridyl-N-oxid)oxy]-2-(trifluórmetyl)-2H-1-benzopyrán-3karboxylová kyselina,
6-chlór-7-[(2-pyridyl-N-oxid)oxy]-2-(trifluórmetyl)-2H-1-benzopyrán-3karboxylová kyselina,
697/B • · · ···· · · ·· ·· ·· • · · · · • · · · · • ··· · · · • · · · · · · ··· · ·· ··
6-chlór-7-[(3-chlór-2-pyridyl-(N-oxid))oxy]-2-(trifluórmetyl)-2H-1 benzopyrán-3-karboxylová kyselina,
6-chlór-7-[(4-chlór-2-pyridyl-(N-oxid))oxy]-2-(trifluórmetyl)-2H-1 benzopyrán-3-karboxylová kyselina,
6-chlór-7-[(5-chlór-2-pyridyl-(N-oxid))oxy]-2-(trifluórmetyl)-2H-1benzopyrán-3-karboxylová kyselina,
6-chlór-7-[(6-chlór-2-pyridyl-(N-oxid))oxy]-2-(trifluórmetyl)-2H-1benzopyrán-3-karboxylová kyselina,
6-chlór-7-[(2-pyridyl-N-oxid)tio]-2-(trifluórmetyl)-2H-1-benzopyrán-3karboxylová kyselina,
6-chiór-7-[(3-chlór-2-pyridyl-(N-oxid))tio]-2-(trifluórmetyl)-2H-1benzopyrán-3-karboxylová kyselina,
6-chlór-7-[(2-pyridyl-N-oxid)oxy]-2-(trifluórmetyl)-2H-1-dihydrochinolín-3karboxylová kyselina,
6-chlór-7-[(3-chlór-2-pyridyl-(N-oxid))oxy]-2-(trifluórmetyl)-2H-1hydrochinolín-3-karboxylová kyselina,
6-chlór-7-[(2-pyridyl-N-oxid)tio]-2-(trifluórmetyl)-2H-1-dihydrochinolín-3karboxylová kyselina,
6-chlór-7-[(3-chlór-2-pyridyl-(N-oxid))tio]-2-(trifluórmetyl)-2H-1dihydrochinolín-3-karboxylová kyselina,
6-chlór-7-[(2-pyridyl-N-oxid)oxy]-2-(trifluórmetyl)-2H-1-benzotiopyrán-3karboxylová kyselina,
6-chlór-7-[(3-chlór-2-pyridyl-(N-oxid))oxy]-2-(trifluórmetyl)-2H-1benzotiopyrán-3-karboxylová kyselina,
6-chlóľ-7-[(2-pyridyl-N-oxid)tio]-2-(trifluórmetyl)-2H-1-benzotiopyrán-3karboxylová kyselina,
697/B
• · · ···· · ·
6- chIór-7-[(3-chlór-2-pyridyl-(N-oxid))tio]-2-(trifluórmetyl)-2H-1benzotiopyrán-3-karboxylová kyselina,
7- fenoxy-2-(trifluórmetyl)-2H-1-benzopyrán-3-karboxylová kyselina,
6-chlór-7-fenoxy-2-(trifluórmetyl)-2H-1-benzopyrán-3-karboxylová kyselina,
6- chlór-7-(2-hydroxy-1,1 -d imety letyl)-2-(trifl uórmety l)-2 H-1 -benzopyrán-3karboxylová kyselina,
7- (2-hydroxy-1,1 -dimetyletyl)-2-(trifluórmetyl)-2H-1 -benzopyrán-3karboxylová kyselina,
6-chlór-7-jód-2-(trifluórmetyl)-2H-1-benzopyrán-3-karboxylová kyselina,
6-chlór-7-etinyl-2-(trifluórmetyl)-2H-1-benzopyrán-3-karboxylová kyselina,
6-chlór-7-etenyl-2-(trifluórmetyl)-2H-1-benzopyrán-3-karboxylová kyselina,
6-chlór-7-(4-metoxyfenoxy)-2-(trifluórmetyl)-2H-1-benzopyrán-3karboxylová kyselina,
6-chlór-7-(4-chlórfenoxy)-2-(trifluórmetyl)-2H-1-benzopyrán-3karboxylová kyselina,
6-chlôr-7-(4-chlôrfenoxy)-2-(trifluórmetyl)-2H-1-benzopyrán-3karboxylová kyselina,
6-chlór-7-(4-kyanofenoxy)-2-(trifluórmetyl)-2H-1-benzopyrán-3karboxylová kyselina,
6-chlór-7-[4-(trifluórmetyl)fenoxy]-2-(trifluórmetyl)-2H-1-benzopyrán-3karboxylová kyselina,
6-chlór-7-[4-(trifluórmetoxy)fenoxy]-2-(trifluórmetyl)-2H-1-benzopyrán-3karboxylová kyselina,
6-chlór-7-(2-bróm-4-chlórfenoxy)-2-(trifluórmetyl)-2H-1-benzopyrán-3karboxylová kyselina,
697/B ·· ·· ·· • · · · · · • · · · · • ··· · · · • · · · · · · ··· · ·· ·· ·· · • · · ···· · ·
6-chlór-7-[(6-bróm-2-naftyl)oxy]-2-(trifluórmetyl)-2H-1-benzopyrán-3karboxylová kyselina,
6-chlór-7-(2,6-dimetylfenoxy)-2-(trifluórmetyl)-2H-1-benzopyrán-3karboxylová kyselina,
6-chlór-7-[(4-metoxyfenyl)tio]-2-(trifluórmetyl)-2H-1-benzopyrán-3karboxylová kyselina,
6-chlór-7-[(4-chlórfenyl)tio]-2-(trifluórmetyl)-2H-1-benzopyrán-3karboxylová kyselina,
6-chlór-7-[(4-chlórfenyl)sulfinyl]-2-(trifluórmetyl)-2H-1-benzopyrán-3karboxylová kyselina,
6-chlór-7-[(4-chlórfenyl)sulfonyl]-2-(trifluórmetyl)-2H-1-benzopyrán-3karboxylová kyselina,
6-chlór-7-fenyltio-2-(trifluórmetyl)-2H-1-benzopyrán-3-karboxylová kyselina,
6-chlór-7-(3-chlórfenoxy)-2-(trifluórmetyl)-2H-1-benzopyrán-3karboxylová kyselina,
6-chlór-7-(2,4-dichlórfenoxy)-2-(trifluórmetyl)-2H-1-benzopyrán-3karboxylová kyselina,
6-chlór-7-(3,4-difluórfenoxy)-2-(trifluórmetyl)-2H-1-benzopyrán-3karboxylová kyselina,
6-chlór-7-[(6-chlór-2-pyridinyl)oxy]-2-(trifluórmetyl)-2H-1-benzopyrán-3karboxylová kyselina,
6-chiór-7-[(2-chlór-3-pyridinyl)oxy]-2-(trifluórmetyl)-2H-1-benzopyrán-3karboxylová kyselina,
6-chlór-7-[(3-pyridinyl)oxy]-2-(trifluórmetyl)-2H-1-benzopyrán-3karboxylová kyselina,
697/B • · t ···· · · ·· ·· ·· • · · · · · • · · · · • ··· · · · • · · · · ·· ·· ··
6-chlór-7-[(2-pyridinyl)oxy]-2-(trifluórmetyl)-2H-1-benzopyrán-3karboxylová kyselina,
6-chlór-7-(4-nitrofenoxy)-2-(trifluórmetyl)-2H-1-benzopyrán-3-karboxylová kyselina,
6-chlór-7-(2-chlórfenoxy)-2-(trifluórmetyl)-2H-1-benzopyrán-3karboxylová kyselina,
6-chlór-7-(4-chlór-3-fluórfenoxy)-2-(trifluórmetyl)-2H-1-benzopyrán-3karboxylová kyselina,
6-chlór-7-(4-karboxyfenoxy)-2-(trifluórmetyl)-2H-1-benzopyrán-3karboxylová kyselina,
6-chlór-7-(2-chlór-4-karboxyfenoxy)-2-(trifluórmetyl)-2H-1-benzopyrán-3karboxylová kyselina,
6-chlór-7-(3-karboxyfenoxy)-2-(trifluórmetyl)-2H-1-benzopyrán-3karboxylová kyselina,
6-ch lór-7-(2,2,2-trifl uóretoxy)-2-(trifluórmetyl)-2 H-1 -benzopyrán-3karboxylová kyselina,
1.2- dihydro-6-etinyl-2-(trifluórmetyl)-3-chinolínkarboxylová kyselina,
1.2- dihydro-6-fenyletinyl-2-(trifluórmetyl)-3-chinolínkarboxylová kyselina,
6-chlór-7-(3,4-dichlórfenoxy)-2-(trifluórmetyl)-2H-1-benzopyrán-3karboxylová kyselina,
6-chlór-7-(3-bróm-4-chlórfenoxy)-2-(trifluórmetyl)-2H-1-benzopyrán-3karboxylová kyselina,
6-chlór-7-(4-bróm-3-chlórfenoxy)-2-(trifluórmetyl)-2H-1-benzopyrán-3karboxylová kyselina,
6-chlór-7-(3,4-dÍbrómfenoxy)-2-(trifluórmetyl)-2H-1-benzopyrán-3karboxylová kyselina,
697/B ·· ·· • · · · · · · • · · · · · • · ··· · · · • · · · · ·· ·· ·· ·
6-chlór-7-[4-chlór-3-(trifluórmetyl)fenoxy]-2-(trifluórmetyl)-2H-1benzopyrán-3-karboxylová kyselina,
6-chlór-7-[3-chlór-4-(trifluórmetyl)fenoxy]-2-(trifluórmetyl)-2H-1benzopyrán-3-karboxylová kyselina,
6-chlór-7-(2,6-dichlórfenoxy)-2-(trifluórmetyl)-2H-1-benzopyrán-3karboxylová kyselina,
6-chlór-7-(2,6-dibrómfenoxy)-2-(trifluórmetyl)-2H-1-benzopyrán-3karboxylová kyselina,
6-chlór-7-(2,6-difluórfenoxy)-2-(trifluórmetyl)-2H-1-benzopyrán-3karboxylová kyselina,
6-chlór-7-(2,5-dichlórfenoxy)-2-(trifluórrnetyl)-2H-1-benzopyrán-3karboxylová kyselina,
6-chlór-7-(2,5-dibrómfenoxy)-2-(trifluórmetyl)-2H-1-benzopyrán-3karboxylová kyselina,
6-chlór-7-(2,5-difluórfenoxy)-2-(trifluórmetyl)-2H-1-benzopyrán-3karboxylová kyselina,
6-chlór-7-(2,3-dichlórfenoxy)-2-(trifluórmetyl)-2H-1-benzopyrán-3karboxylová kyselina,
6-chlór-7-(2,3-dibrómfenoxy)-2-(trifluórmetyl)-2H-1-benzopyrán-3karboxylová kyselina,
6-chlór-7-(2,3-difluórfenoxy)-2-(trifluórmetyl)-2H-1-benzopyrán-3karboxylová kyselina,
6-chlór-7-(4-chlór-3-kyanofenoxy)-2-(trifluórmetyl)-2H>1-benzopyrán-3karboxylová kyselina,
6-chlór-7-(3-terc-butylfenoxy)-2-(trifluórmetyl)-2H-1-benzopyrán-3karboxylová kyselina,
6-chlór-7-(2-ŕerc-butylfenoxy)-2-(trifluórmetyl)-2H-1-benzopyrán-3karboxylová kyselina,
697/B • · ···· ·· ·· ·· • · · · · · · • · · · · · • · e ··· · · · • · · · · ·· ·· ·· ·
6-chlór-7-(4-chlór-3-ŕerc-butylfenoxy)-2-(trifluórmetyl)-2H-1-benzopyrán3-karboxylová kyselina,
6-chlór-7-(4-chlór-2-terc-butylfenoxy)-2-(trifluórmetyl)-2H-1-benzopyrán3-karboxylová kyselina,
6-chlór-7-(2-chlór-3-ferc-butylfenoxy)-2-(trifluórmetyl)-2H-1-benzopyrán3-karboxylová kyselina,
6-chlór-7-(3-chlór-2-ŕerc-butylfenoxy)-2-(trifluórmetyl)-2H-1-benzopyrán3-karboxylová kyselina,
6-chlór-7-(3-tienyloxy)-2-(trifluórmetyl)-2H-1-benzopyrán-3-karboxylová kyselina,
6-chlór-7-(2-chlór-3-tienyloxy)-2-(trifluórmetyl)-2H-1-benzopyrán-3karboxylová kyselina,
6-chlór-7-(4-chlór-3-tienyloxy)-2-(trifluórmetyl)-2H-1-benzopyrán-3karboxylová kyselina,
6-chlór-7-(5-chlór-3-tienyloxy)-2-(trifluórmetyl)-2H-1-benzopyrán-3karboxylová kyselina,
6-ch I ó r-7-(2,5-d ich I ó r-3-tie n y I oxy)-2-(trif luórmety l)-2 H-1 -benzopyrán-3karboxylová kyselina,
6-chlór-7-(2,4-dichlór-3-tienyloxy)-2-(trifluórmetyl)-2H-1-benzopyrán-3karboxylová kyselina,
6-chlór-7-[(3-chlór-2-pyridyl)oxy]-2-(trifluórmetyl)-2H-1-benzopyrán-3karboxylová kyselina,
6-chlór-7-[(4-chlór-2-pyridyl)oxy]-2-(trifluórmetyl)-2H-1-benzopyrán-3karboxylová kyselina,
6-chlór-7-[(3-chlór-2-pyridyl)oxy]-2-(trifluórmetyl)-2H-1-benzopyrán-3karboxylová kyselina,
6-chlór-7-[(5-chlór-2-pyridyl)oxy]-2-(trifluórmetyl)-2H-1-benzopyrán-3karboxylová kyselina,
697/B • ·· ·· ·· • ···· ··· • · · · · · · · ···· · · · ··· · · · • · · · · · • ·· ·· ·· *
6-chlór-7-[(6-chlór-2-pyridyl)oxy]-2-(trifluórmetyl)-2H-1-benzopyrán-3karboxylová kyselina,
6-chlór-7-[(5,6-dichlór-2-pyridyl)oxy]-2-(trifluórmetyl)-2H-1-benzopyrán-3karboxylová kyselina,
6-chlór-7-[(3,4-dichlór-2-pyridyl)oxy]-2-(trifluórmetyl)-2H-1-benzopyrán-3karboxylová kyselina,
6-chlór-7-[(4,5-dichlór-2-pyridyl)oxy]-2-(trifluórmetyl)-2H-1-benzopyrán-3karboxylová kyselina,
6-chlór-7-[(3,5-dichlór-2-pyridyl)oxy]-2-(trifluórmetyl)-2H-1-benzopyrán-3karboxylová kyselina,
6-chlór-7-[(3,6-dichlór-2-pyridyl)oxy]-2-(trifluórmetyl)-2H-1-benzopyrán-3karboxylová kyselina,
6-chlór-7-[(4,5-dichlór-2-pyridyl)oxy]-2-(trifluórmetyl)-2H-1-benzopyrán-3karboxylová kyselina,
6-chlór-7-[(4,6-dichlór-2-pyridyl)oxy]-2-(trifluórmetyl)-2H-1-benzopyrán-3karboxylová kyselina,
6-chlór-7-[(5,6-dichlór-2-pyridyl)oxy]-2-(trifluórmetyl)-2H-1-benzopyrán-3karboxylová kyselina,
6-chlór-7-[(2-chinolyl)oxy]-2-(trifluórmetyl)-2H-1-benzopyrán-3karboxylová kyselina,
2-trifluórmetyl-2H-nafto[1,2-b]pyrán-3-karboxylová kyselina, 2-trifluórmetyl-3H-nafto[2,1-b]pyrán-3-karboxylová kyselina, 2-trifluórmetyl-2H-nafto[2,3-b]pyrán-3-karboxylová kyselina,
5- (hydroxymetyl)-8-metyl-2-(trifluórmetyl)-2H-pyrano[2,3-c]pyridín-3karboxylová kyselina,
6- (trifluórmetyl)-6H-1,3-dioxolo[4,5-g][1]benzopyrán-7-karboxylová kyselina a
697/B [1 ]benzopyrán-2-karboxylová • · ···· » ·· • · · • · · • ··· ·· ··
3-(trifluórmetyl)-3H-benzofuro[3,2-f] kyselina.
Výhodná trieda špecifických obzvlášť zaujímavých zlúčenín v rámci všeobecných vzorcov I -1 pozostáva z nasledujúcich zlúčenín:
(S)-7-fenoxy-2-(trifluórmetyl)-2H-1-benzopyrán-3-karboxylová kyselina, (S)-6-chlór-7-fenoxy-2-(trifluórmetyl)-2H-1-benzopyrán-3-karboxylová kyselina, (S)-6-chlór-7-(2-hydroxy-1,1-dimetyletyl)-2-(trifluórmetyl)-2H-1benzopyrán-3-karboxylová kyselina, (S)-7-(2-hydroxy-1,1-dimetyletyl)-2-(trifluórmetyl)-2H-1-benzopyrán-3karboxylová kyselina, (S)-6-chlór-7-jód-2-(trifluórmetyl)-2H-1-benzopyrán-3-karboxylová kyselina, (S)-6-chlór-7-etinyl-2-(trifluórmetyl)-2H-1-benzopyrán-3-karboxylová kyselina, (S)-6-chlór-7-etenyl-2-(trifluórmetyl)-2H-1-benzopyrán-3-karboxylová kyselina, (S)-6-chlór-7-(4-metoxyfenoxy)-2-(trifluórmetyl)-2H-1-benzopyrán-3karboxylová kyselina, (S)-6-chlór-7-(4-chlórfenoxy)-2-(trifluórmetyl)-2H-1-benzopyrán-3karboxylová kyselina, (S)-6-chlór-7-(4-chlórfenoxy)-2-(trifluórmetyl)-2H-1-benzopyrán-3karboxylová kyselina, (S)-6-chlór-7-(4-kyanofenoxy)-2-(trifluórmetyl)-2H-1-benzopyrán-3karboxylová kyselina,
697/B • ·· ·· ·· • ···· · · · ·· ···· ·· ···· · · · ··· · · · • · · · · · • ·· ·· ·· · (S)-6-chlór-7-[4-(trifluórmetyl)fenoxy]-2-(trifluórmetyl)-2H-1-benzopyrán3-karboxylová kyselina, (S)-6-chlór-7-[4-(trifluórmetoxy)fenoxy]-2-(trifluórmetyl)-2H-1benzopyrán-3-karboxylová kyselina, (S)-6-chlór-7-(2-bróm-4-chlórfenoxy)-2-(trifluórmetyl)-2H-1-benzopyrán-3karboxylová kyselina, (S)-6-chlór-7-[(6-bróm-2-naftyl)oxy]-2-(trifluórmetyl)-2H-1-benzopyrán-3karboxylová kyselina, (S)-6-chlór-7-(2,6-dimetylfenoxy)-2-(trifluórmetyl)-2H-1-benzopyrán-3karboxylová kyselina, (S)-6-chlór-7-[(4-metoxyfenyl)tio]-2-(trifluórmetyl)-2H-1-benzopyrán-3karboxylová kyselina, (S)-6-chlór-7-[(4-chlórfenyl)tio]-2-(trifluórmetyl)-2H-1-benzopyrán-3karboxylová kyselina, (S)-6-chlór-7-[(4-chlórfenyl)sulfinyl]-2-(trifluórmetyl)-2H-1-benzopyrán-3karboxylová kyselina, (S)-6-chlór-7-[(4-chlórfenyl)sulfonyl]-2-(trifluórmetyl)-2H-1-benzopyrán-3karboxylová kyselina, (S)-6-chlór-7-fenyltio-2-(trifluórmetyl)-2H-1-benzopyrán-3-karboxylová kyselina, (S)-6-chlór-7-(3-chlórfenoxy)-2-(trifluórmetyl)-2H-1-benzopyrán-3karboxylová kyselina, (S)-6-chlór-7-(2,4-dichlórfenoxy)-2-(trifluórmetyl)-2H-1-benzopyrán-3karboxylová kyselina, (S)-6-chlór-7-(3,4-difluórfenoxy)-2-(trifluórmetyl)-2H-1-benzopyrán-3karboxylová kyselina,
697/B • · · ···· · · ·· ·· ·· • · · · · · • · · · · • ··· · · · • · · · · (S)-6-chlór-7-[(6-chlór-2-pyridinyl)oxy]-2-(trifluórmetyl)-2H-1-benzopyrán3-karboxylová kyselina, (S)-6-chlór-7-[(2-chlór-3-pyridinyl)oxyJ-2-(trifluórmetyl)-2H-1-benzopyrán3-karboxylová kyselina, (S)-6-chlór-7-[(3-pyridinyl)oxy]-2-(trifluórmetyl)-2H-1-benzopyrán-3karboxylová kyselina, (S)-6-chlór-7-[(2-pyridinyl)oxy]-2-(trifluórmetyl)-2H-1-benzopyrán-3karboxylová kyselina, (S)-6-chlór-7-(4-nitrofenoxy)-2-(trifluórmetyl)-2H-1-benzopyrán-3karboxylová kyselina, (S)-6-chlór-7-(2-chlórfenoxy)-2-(trifluórmetyl)-2H-1-benzopyrán-3karboxylová kyselina, (S)-6-chlór-7-(4-chlóľ-3-fluórfenoxy)-2-(trifluórmetyl)-2H-1-benzopyrán-3karboxylová kyselina, (S)-6-chlór-7-(4-karboxyfenoxy)-2-(trifluórmetyl)-2H-1-benzopyrán-3karboxylová kyselina, (S)-6-chlór-7-(2-chlór-4-karboxyfenoxy)-2-(trifluórmetyl)-2H-1benzopyrán-3-karboxylová kyselina, (S)-6-chlór-7-(3-karboxyfenoxy)-2-(trifluórmetyl)-2H-1-benzopyrán-3karboxylová kyselina, (S)-6-chlór-7-(2,2,2-trifluóretoxy)-2-(trifluórmetyl)-2H-1-benzopyrán-3karboxylová kyselina, (S)-6-chlór-1,2-dihydro-6-metyl-2-(trifluórmetyl)-3-chinolínkarboxylová kyselina, (S)-1,2-dihydro-5-metyl-2-(trifluórmetyl)-3-chinolínkarboxylová kyselina, (S)-1,2-dihydro-6-(4-fluórfenyl)-2-(trifluórmetyl)-3-chinolínkarboxylová kyselina,
697/B ·· ·· · • · · · · · · • · · · · · · ··· · · · ··· · · · • · · · · ··· · ·· ·· (S)-1,2-dihydro-6-etinyl-2-(trifluórmetyl)-3-chinolínkarboxylová kyselina, (S)-8-bróm-1,2-dihydro-6-metyl-2-(trifluórmetyl)-3-chinolínkarboxylová kyselina, (S)-1,2-dihydro-6-fenyletinyl-2-(trifluórmetyl)-3-chinolínkarboxylová kyselina, (S)-6-chlór-2-trifluórmetyl-2H-1-benzopyrán-3-karboxylová kyselina, (S)-7-etyl-2-trifluórmetyl-2H-1-benzopyrán-3-karboxylová kyselina, (S)-7-metyl-2-trifluórmetyl-2H-1-benzopyrán-3-karboxylová kyselina, (S)-2,7-bis-(trifluórmetyl)-2H-1-benzopyrán-3-karboxylová kyselina, (S)-7-bróm-2-trifluórmetyl-2H-1-benzopyrán-3-karboxylová kyselina, (S)-6-chlór-7-metyl-2-trifluórmetyl-2H-1-benzopyrán-3-karboxylová kyselina, (S)-8-(1-metyletyl)-2-trifluórmetyl-2H-1-benzopyrán-3-karboxylová kyselina, (S)-6-chlór-7-(1,1-dimetyletyl)-2-trifluórmetyl-2H-1-benzopyrán-3karboxylová kyselina, (S)-6-chlór-8-(1-metyletyl)-2-trifluórmetyl-2H-1-benzopyrán-3-karboxylová kyselina, (S)-2-trifluórmetyl-2H-1 -benzopyrán-3-karboxylová kyselina, (S)-8-etoxy-2-trifluórmetyl-2H-1 -benzopyrán-3-karboxylová kyselina, (S)-7-( 1,1 -dimetyletyl)-2-trifluórmetyl-2H-1 -benzopyrán-3-karboxylová kyselina, (S)-6-bróm-2-trifluórmetyl-2H-1-benzopyrán-3-karboxylová kyselina, (S)-8-chlór-2-trifluórmetyl-2H-1-benzopyrán-3-karboxylová kyselina, (S)-8-bróm-6-chlór-2-trifluórmetyl-2H-1-benzopyrán-3-karboxylová kyselina,
697/B • · ···« ·· ·· ·· • e · · · · · • β · · · • · ··· · · · • · · · · (S)-6-trifluórmetoxy-2-trifluórmetyl-2H-1-benzopyrán-3-karboxylová kyselina, (S)-8-fluór-2-trifluórmetyl-2H-1-benzopyrán-3-karboxylová kyselina, (S)-5,7-dichlór-2-trifluórmetyl-2H-1-benzopyrán-3-karboxylová kyselina, (S)-7,8-dichlór-2-trifluórmetyl-2H-1-benzopyrán-3-karboxylová kyselina, (S)-7-izopropyloxy-2-trifluórmetyl-2H-1-benzopyrán-3-karboxylová kyselina, (S)-8-fenyl-2-trifluórmetyl-2H-1-benzopyrán-3-karboxylová kyselina, (S)-7,8-dimetyl-2-trifluórmetyl-2H-1-benzopyrán-3-karboxylová kyselina, (S)-6,8-bis-(1,1-dimetyletyl)-2-trifluórmetyl-2H-1-benzopyrán-3karboxylová kyselina, (S)-7-chlór-2-trifluórmetyl-2H-1-benzopyrán-3-karboxylová kyselina, (S)-7-( 1 -metyletyl)-2-trifluórmetyl-2H-1 -benzopyrán-3-karboxylová kyselina, (S)-7-fenyl-2-trifluórmetyl-2H-1-benzopyrán-3-karboxylová kyselina, (S)-6-chlór-7-etyl-2-trifluórmetyl-2H-1-benzopyrán-3-karboxylová kyselina, (S)-8-etyl-2-trifluórmetyl-2H-1-benzopyrán-3-karboxylová kyselina, (S)-6-chlór-8-etyl-2-trifluórmetyl-2H-1-benzopyrán-3-karboxylová kyselina, (S)-6-chlór-7-fenyl-2-trifluórmetyl-2H-1-benzopyrán-3-karboxylová kyselina, (Sfej-dichlór^-trifluórmetyl^H-l-benzopyrán-S-karboxylová kyselina, (S)-6,8-dichlór-2-trifluórmetyl-2H-1-benzopyrán-3-karboxylová kyselina, (S)-6,8-dibróm-2-trifliiórmetyl-2H-1-benzopyrán-3-karboxylová kyselina, (S)-6,8-dimetoxy-2-trifluórmetyl-2H-1-benzopyrán-3-karboxylová kyselina,
697/B • · ·· ·· ·· ··· ···· ·· ··· ···· ·· • ···· · · · ··· · · · • · · · · · · ··· · ·· ·· ·· * (S)-6-nitro-2-trifluórmetyl-2H-1-benzopyrán-3-karboxylová kyselina, (S)-6-amino-2-trifluórmetyl-2H-1-benzopyrán-3-karboxylová kyselina, (S)-etyl-6-amino-2-trifluórmetyl-2H-1-benzopyrán-3-karboxylát, (S)-6-chlór-8-metyl-2-trifluórmetyl-2H-1-benzopyrán-3-karboxylová kyselina, (S)-8-chlór-6-metyl-2-trifluórmetyl-2H-1-benzopyrán-3-karboxylová kyselina, (S)-8-chlór-6-metoxy-2-trifluórmetyl-2H-1-benzopyrán-3-karboxylová kyselina, (S)-6,8-difluór-2-trifluórmetyl-2H-1-benzopyrán-3-karboxylová kyselina, (S)-6-bróm-8-chlór-2-trifluórmetyl-2H-1-benzopyrán-3-karboxylová kyselina, (S)-8-bróm-6-fluór-2-trifluórmetyl-2H-1-benzopyrán-3-karboxylová kyselina, (S)-8-bróm-6-metyl-2-trifluórmetyl-2H-1-benzopyrán-3-karboxylová kyselina, (S)-8-bróm-5-fluór-2-trifluórmetyl-2H-1-benzopyrán-3-karboxylová kyselina, (S)-6-chlór-8-fluór-2-trifluórmetyl-2H-1-benzopyrán-3-karboxylová kyselina, (S)-6-bróm-8-metoxy-2-trifluórmetyl-2H-1-benzopyrán-3-karboxylová kyselina, (S)-7-(N,N-dietylamino)-2-trifluórmetyl-2H-1-benzopyrán-3-karboxylová kyselina, (S)-6-(((fenylmetyl)amino)sulfonyl)-2-trifluórmetyl-2H-1-benzopyrán-3karboxylová kyselina,
697/B ··· · • · · ···· · · ·· ·· • · · • · · • ··· · • · · ·· ·· (S)-6-[(dimetylamino)sulfonyl]-2-trifluórmetyl-2H-1-benzopyrán-3karboxylová kyselina, (S)-6-aminosulfonyl-2-trifluórmetyl-2H-1-benzopyrán-3-karboxylová kyselina, (S)-6-(metylamino)sulfonyl-2-trifluórmetyl-2H-1-benzopyrán-3karboxylová kyselina, (S)-6-[(4-morfolino)sulfonyl]-2-trifluórmetyl-2H-1-benzopyrán-3karboxylová kyselina, (S)-6-[(1,1-dimetyletyl)aminosulfonyl]-2-trifluórmetyl-2H-1-benzopyrán-3karboxylová kyselina, (S)-6-[(2-metylpropyl)aminosulfonyl]-2-trifluórmetyl-2H-1-benzopyrán-3karboxylová kyselina, (S)-6-metylsulfonyl-2-trifluórmetyl-2H-1-benzopyrán-3-karboxylová kyselina, (S)-8-chlór-6-[[(fenylmetyl)amino]sulfonyl]-2-trifluórmetyl-2H-1benzopyrán-3-karboxylová kyselina, (S)-6-N,N-dietylaminosulfonyl-2-trifluórmetyl-2H-1-benzopyrán-3karboxylová kyselina, (S)-6-fenylacetyl-2-trifluórmetyl-2H-1-benzopyrán-3-karboxylová kyselina, (S)-6-(2,2-dimetylpropylkarbonyl)-2-trifluórmetyl-2H-1-benzopyrán-3karboxylová kyselina, (S)-6,6-dichlór-7-metoxy-2-trifluórmetyl-2H-1-benzopyrán-3-karboxylová kyselina, (S)-6-chlór-2-trifluórmetyl-2H-1-benzotiopyrán-3-karboxylová kyselina, (S)-6-[[(2-furanylmetyl)amino]sulfonyl]-2-(trifluórmetyl)-2H-1-benzopyrán3-karboxylová kyselina,
697/B ··· · • · · ···· · · ·· ·· • · · • · · • ··· · • · · ·· ·· ·· • · · • · • · • · ·· · (S)-6-[(fenylmetyl)sulfonyl]-2-(trifluórmetyl)-2H-1-benzopyrán-3karboxylová kyselina, (S)-6-[[(fenyletyl)amino]sulfonyl]-2-(trifluórmetyl)-2H-1-benzopyrán-3karboxylová kyselina, (S)-6-jód-2-trifluórmetyl-2H-1 -benzopyrán-3-karboxylová kyselina, (S)-6-chlór-8-jód-2-(trifluórmetyl)-2H-1-benzopyrán-3-karboxylová kyselina, (S)-8-bróm-6-chlór-2-trifluórmetyl-2H-1-benzopyrán-3-karboxylová kyselina, (S)-6-formyl-2-(trifluórmetyl)-2H-1-benzopyrán-3-karboxylová kyselina, (S)-6-chlór-8-formyl-2-(trifluórmetyl)-2H-1-benzopyrán-3-karboxylová kyselina, (S)-6-bróm-7-(1,1 -dimetyletyl)-2-(trifluórmetyl)-2H-1 -benzopyrán-3karboxylová kyselina, (S)-5,6-dichlór-2-(trifluórmetyl)-2H-1-benzopyrán-3-karboxylová kyselina, (S)-6-kyano-2-(trifluórmetyl)-2H-1-benzopyrán-3-karboxylová kyselina, (S)-6-hydroxymetyl-2-(trifluórmetyl)-2H-1-benzopyrán-3-karboxylová kyselina, (S)-6-(difluórmetyl)-2-(trifluórmetyl)-2H-1-benzopyrán-3-karboxylová kyselina, (S)-2,6-bis-(trifiuórmetyl)-2H-1-benzopyrán-3-karboxylová kyselina, (S)-5,6,7-trichlór-2-(trifliiórmetyl)-2H-1-benzopyrán-3-karboxylová kyselina, (S)-6,7,8-trichlór-2-(trifluórmetyl)-2H-1-benzopyrán-3-karboxylová kyselina, (S)-6-(metyltio)-2-(trifliiórmetyl)-2H-1-benzopyrán-3-karboxylová kyselina,
697/B • · ·· · • · · • ···· • · ··· · ·· ·· ·· • · · · · · · • · · · · · • · ··· · · · • · · · · ·· ·· ·· · (S)-6-(metylsulfinyl)-2-(trifluórmetyl)-2H-1-benzopyrän-3>karboxylová kyselina, (S)-5,8-dichlór-2-(trifluórmetyl)-2H-1-benzopyrán-3-karboxylová kyselina, (S)-6-(pentafluóretyl)-2-(trifluórmetyl)-2H-1-benzopyrán-3-karboxylová kyselina, (S)-6-(1,1 -dimetyletyl)-2-(trifluórmetyl)-2H-1 -benzopyrán-3-karboxylová kyselina, (S)-2-(trifluórmetyl)-6-[(trifluórmetyl)tio]-2H-1-benzotiopyrán-3karboxylová kyselina, (S)-6,8-dÍchlór-7-metyl-2-(trifluórmetyl)-2H-1-benzopyrán-3-karboxylová kyselina, (S)-6-chlór-2,7-bis-(triflijórmetyl)-2H-1-benzopyrán-3-karbc)xylová kyselina, (S)-5-metoxy-2-(trifluórmetyl)-2H-1-benzopyrán-3-karboxylová kyselina, (S)-6-benzoyl-2-(trifluórmetyl)-2H-1-benzopyrán-3-karboxylová kyselina, (S)-6-(4-chlórbenzoyl)-2-(trifluórmetyl)-2H-1-benzopyrán-3-karboxylová kyselina, (S)-6-(4-hydroxybenzoyl)-2-(trifluórmetyl)-2H-1-benzopyrán-3karboxylová kyselina, (S)-6-fenoxy-2-(trifluórmetyl)-2H-1-benzopyrán-3-karboxylová kyselina, (S)-8-chlór-6-(4-chlórfenoxy)-2-(trifluórmetyl)-2H-1-benzopyrän-3karboxylová kyselina, (S)-2-(trifluórmetyl)-6-[4-(trifluórmetyl)fenoxy]-2H-1-benzopyrán-3karboxylová kyselina, (S)-6-(4-metoxyfenoxy)-2-(trifluórmetyl)-2H-1-benzopyrán-3-karboxylová kyselina,
697/B ··· · · • · · ···· · · (S)-6-(3-chlór-4-metoxyfenoxy)-2-(trifluórmetyl)-2H-1-benzopyrán-3karboxylová kyselina, (S)-6-(4-chlórfenoxy)-2-(trifluórmetyl)-2H-1-benzopyrán-3-karboxylová kyselina, (S)-8-chlór-2-(trifluórmetyl)-6-[4-(trifluórmetyl)fenoxy]-2H-1-benzopyrán3-karboxylová kyselina, (S)-6-chlór-8-kyano-2-(trifluórmetyl)-2H-1-benzopyrán-3-karboxylová kyselina, (S)-6-chlór-8-[(hydroxyimino)metyl]-2-(trifluórmetyl)-2H-1-benzopyrán-3karboxylová kyselina, (S)-6-chlór-8-(hydroxymetyl)-2-(trifluórmetyl)-2H-1-benzopyrán-3karboxylová kyselina, (S)-8-(1H-benzimidazol-2-yl)-6-chlór-2-(trifluórmetyl)-2H-1-benzopyrán-3karboxylová kyselina, (S)-7-(1,1-dimetyletyl)-2-(pentafliióretyl)-2H-1-benzopyrán-3-karboxylová kyselina, (S)-6-chlór-8-(metoxymetyl)-2-(trifluórmetyl)-2H-1-benzopyrán-3karboxylová kyselina, (S)-6-chlór-8-(benzyloxymetyl)-2-(trifluórmetyl)-2H-1-benzopyrán-3karboxylová kyselina, (S)-6-chlór-8-etenyl-2-(trifluórmetyl)-2H-1-benzopyrán-3-karboxylová kyselina, (S)-6-chlór-8-etinyl-2-(trifluórmetyl)-2H-1-benzopyrán-3-karboxylová kyselina, (S)-6-chlór-8-(2-tienyl)-2-(trifluórmetyl)-2H-1-benzopyrán-3-karboxylová kyselina, (S)-6-chlór-8-(2-furanyl)-2-(trifluórmetyl)-2H-1-benzopyrán-3-karboxylová kyselina,
697/B • · · ···· · · ·· ·· · • · · · · · • · · · · • ··· · · · • · · · ·· ·· ·· · (S)-6-chlór-8-(5-chlór-1-pentinyl)-2-(trifluórmetyl)-2H-1-benzopyrán-3karboxylová kyselina, (S)-6-chlór-8-(1-pentinyl)-2-(trifluórmetyl)-2H-1-benzopyrán-3karboxylová kyselina, (S)-6-chlór-8-(fenyletinyl)-2-(trifluórmetyl)-2H-1-benzopyrán-3karboxylová kyselina, (S)-6-chlór-8-(3,3-dimetyl-1-butinyl)-2-(trifluórmetyl)-2H-1-benzopyrán-3karboxylová kyselina, (S)-6-chlór-8-[(4-chlórfenyl)etinyl]-2-(trifluórmetyl)-2H-1-benzopyrán-3karboxylová kyselina, (S)-6-chlór-8-[(4-metoxyfenyl)etinyl]-2-(trifluórmetyl)-2H-1-benzopyrán-3karboxylová kyselina, (S)-6-(fenyletinyl)-2-(trifluórmetyl)-2H-1-benzopyrán-3-karboxylová kyselina, (S)-6-chlór-8-(4-chlórfenyl)-2-(trifluórmetyl)-2H-1-benzopyrán-3karboxylová kyselina, (S)-6-chlór-8-(3-metoxyfenyl)-2-(trifluórmetyl)-2H-1-benzopyrán-3karboxylová kyselina, (S)-6-chlór-8-[(4-metyltio)fenyl]-2-(trifluórmetyl)-2H-1-benzopyrán-3karboxylová kyselina, (S)-6-chlór-8-[(4-metylsulfonyl)fenyl]-2-(trifluórmetyl)-2H-1-benzopyrán-3karboxylová kyselina, (S)-6-chlór-8-fenyl-2-(trifluórmetyl)-2H-1-benzopyrán-3-karboxylová kyselina, (S)-6-bróm-8-fluór-2-(trifluórmetyl)-2H-1-benzopyrán-3-karboxylová kyselina, (S)-6-(4-fluórfenyl)-2-(trifluórmetyl)-2H-1-benzopyrán-3-karboxylová kyselina,
697/B ·· • · · ···· · · ·· ·· • · · • · · • ··· · • · · ·· ·· • · · • · • · • · (S)-6-fenyl-2-(trifluórmetyl)-2H-1-benzopyrán-3-karboxylová kyselina, (S)-8-chlór-6-fluór-2-(trifluórmetyl)-2H-1-benzopyrán-3-karboxylová kyselina, (S)-6,8-dijód-2-(trifluórmetyl)-2H-1-benzopyrán-3-karboxylová kyselina, (S)-6-(5-chlór-2-tienyl)-2-(trífluórmetyl)-2H-1-benzopyrán-3-karboxylová kyselina, (S)-6-(2-tienyl)-2-(trifluórmetyl)-2H-1-benzopyrán-3-karboxylová kyselina, (S)-6-(4-chlórfenyl)-2-(trifluórmetyl)-2H-1-benzopyrán-3-karboxylová kyselina, (S)-6-(4-brómfenyl)-2-(trifluórmetyl)-2H-1-benzopyrán-3-karboxylová kyselina, (S)-6-(etinyl)-2-(trifluórmetyl)-2H-1-benzopyrán-3-karboxylová kyselina, (S)-6-metyl-2-(trifIuórmetyl)-2H-1-benzopyrán-3-karboxylová kyselina, (S)-6-chlór-8-(4-metoxyfenyl)-2-(trifluórmetyl)-2H-1-benzopyrán-3karboxyiová kyselina, (S)-6-chlór-2-(trifluôrmetyl)-4-etenyl-2H-1-benzopyrán-3-karboxylová kyselina, (S)-6-chlór-2-(trifluórmetyl)-4-fenyl-2H-1-benzopyrán-3-karboxylová kyselina, (S)-6-chlór-4-(2-tienyl)-2-(trifluórmetyl)-2H-1-benzopyrán-3-karboxylová kyselina, (S)-6-(2,2,2-trifluór-1-hydroxyetyl)-2-(trifIuórmetyl)-2H-1-benzopyrán-3karboxylová kyselina, (S)-6-metyl-2-(trifluórmetyl)-2H-1-benzotiopyrán-3-karboxylová kyselina, (S)-6,8-dimetyl-2-(trifluórmetyl)-2H-1-benzotiopyrán-3-karboxylová kyselina,
697/B • · ···· · • · ·· • · · • · · • · • · ·· ·· ··· · ·· ·· • · · t · ·· · (S)-6-( 1,1 -dimetyletyl)-2-(trifluórmetyl)-2H-1-benzotiopyrán-3-karboxylová kyselina, (S)-7-metyl-2-(trifluórmetyl)-2H-1-benzotiopyrán-3-karboxylová kyselina, (S)-6,7-dimetyl-2-(trifluórmetyl)-2H-1-benzotiopyrán-3-karboxylová kyselina, (S)-8-metyl-2-(trifluórmetyl)-2H-1-benzotiopyrán-3-karboxylová kyselina, (S)-2-(trifluórmetyl)-2H-1 -benzotiopyrán-3-karboxylová kyselina, (S)-6-chlór-7-metyl-2-(trifluórmetyl)-2H-1-benzotiopyrán-3-karboxylová kyselina, (S)-7-chlór-2-(trifluórmetyl)-2H-1-benzotiopyrán-3-karboxylová kyselina, (S)-6,7-dichlór-2-(trifluórmetyl)-2H-1-benzotiopyrán-3-karboxylová kyselina, (S)-2-(trifluórmetyl)-6-[(trifluórmetyl)tio]-2H-1-benzopyrán-3-karboxylová kyselina, (S)-6,8-dichlór-2-trifluórmetyl-2H-1-benzotiopyrán-3-karboxylová kyselina, (S)-6-chlór-1,2-dihydro-2-(trifluórmetyl)-3-chinolínkarboxylová kyselina, (S)-6,8-dichlór-1,2-dihydro-2-(trifluórmetyl)-3-chinolínkarboxylová kyselina, (S)-6,7-difluór-1,2-dihydro-2-(trifluórmetyl)-3-chinolínkarboxylová kyselina, (S)-6-jód-1,2-dihydro-2-(trifluórmetyl)-3-chinolínkarboxylová kyselina, (S)-6-bróm-1,2-dihydro-2-(trifluórmetyl)-3-chinolínkarboxylová kyselina, (S)-1,2-dihydro-6-(trifluórmetoxy)-2-(trifluórmetyl)-3-chinolínkarboxylová kyselina, (S)-6-(trifluórmetyl)-1,2-dihydro-2-(trifluórmetyl)-3-chinolínkarboxylová kyselina,
697/B • · ···· ·· ·· • · · · • · · · • · ··· · • · · ·· ·· ·· · (S)-6-kyano-1,2-dihydro-2-(trifluórmetyl)-3-chinolínkarboxylová kyselina, (S)-6-chlór-1,2-dihydro-1-metyl-2-(trifluórmetyl)-3-chinolínkarboxylová kyselina, (S)-6-chlór-1,2-dihydro-2-(trifluórmetyl)-1-[(4-(trifluórmetyl)fenyl)metyl]“3chinolínkarboxylová kyselina, (S)-6-chlór-1-[(4-chlórfenyl)metyl]-1,2-dihydro-2-(trifluórmetyl)-3chinolínkarboxylová kyselina, (S)-6-chlór-1,2-dihydro-2-(trifluórmetyl)-1-[(4-(metoxy)fenyl)metyl]-3chinolínkarboxylová kyselina, (S)-6-chlór-1-[(4-kyanofenyl)metyl]-1,2-dihydro-2-(trifluórmetyl)-3chinolínkarboxylová kyselina, (S)-6-chlór-1,2-dihydro-1-[(4-nitrofenyl)metyl]-2-(trifluórmetyl)-3chinolínkarboxylová kyselina, (S)-6-chlór-1,2-dihydro-1-etyl-2-(trifluórmetyl)-3-chinolínkarboxylová kyselina, (S)-6-chlór-2-(trifluórmetyl)-1,2-dihydro[1,8]naftyridín-3-karboxylová kyselina, (S)-2-trifluórmetyl-2H-nafto[1,2-b]pyrán-3-karboxylová kyselina, (S)-2-trifluórmetyl-3H-nafto[2,1-b]pyrán-3-karboxylová kyselina, (S)-2-trifluórmetyl-2H-nafto[2,3-b]pyrán-3-karboxylová kyselina, a (S)-5-(hydroxymetyl)-8-metyl-2-(trifluómnetyl)-2H-pyrano[2,3-c]pyridín-3karboxylová kyselina.
697/B ··
Výraz „hydrido,, označuje jednoduchý atóm vodíka (H). Tento zvyšok hydrido môže byť napríklad viazaný k atómu kyslíka a vytvárať zvyšok hydroxyl alebo dva zvyšky hydrido môžu byť viazané k atómu uhlíka a vytvárať metylén (-CH2-). Pokiaľ sa použije výraz „alkyl,,, buď samostatne alebo v rámci iného výrazu, ako je „halogénalkyl,, a „alkylsulfonyl,,, zahrňuje lineárne alebo rozvetvené zvyšky, ktoré majú od 1 do približne 20 atómov uhlíka alebo, výhodne od 1 do približne 12 atómov uhlíka. Výhodnejšie alkylové zvyšky sú zvyšky označované ako „nižší alkyl,,, ktoré majú od 1 do približne 6 atómov uhlíka.
Príklady takýchto zvyškov zahrňujú metyl, etyl, n-propyl, izopropyl, nbutyl, izobutyl, se/f-butyl, ŕerc-butyl, pentyl, izoamyl, hexyl a podobne. Ešte výhodnejšie sú nižšie alkylové zvyšky, ktoré majú od 1 do 3 atómov uhlíka. Výraz „alkenyl,, zahrňuje lineárne alebo rozvetvené zvyšky, ktoré majú aspoň jednu dvojitú väzbu uhlík - uhlík a obsahujú od 2 do približne 20 atómov uhlíka alebo výhodne od 2 do približne 12 atómov uhlíka. Výhodnejšie alkenylové zvyšky sú zvyšky označované ako „nižší alkenyl,,, ktoré majú od 2 do približne 6 atómov uhlíka.
Príklady alkenylových zvyškov zahrňujú etenyl, propenyl, alyl, butenyl a 4-metylbutenyl. Výraz „alkinyl,, zahrňuje lineárne alebo rozvetvené zvyšky, ktoré obsahujú od 2 do približne 20 atómov uhlíka alebo výhodne od 2 do približne 12 atómov uhlíka. Výhodnejšie alkinylové zvyšky sú zvyšky označované ako „nižší alkinyl,,, ktoré obsahujú od 2 do približne 10 atómov uhlíka. Najvýhodnejšie sú nižšie alkinylové zvyšky, ktoré obsahujú od 2 do približne 6 atómov uhlíka.
Príklady takýchto zvyškov zahrňujú propargyl, butinyl a podobne. Výrazy „alkenyl,, a „nižší alkenyl,, zahrňujú zvyšky, ktoré majú „cis„ a „trans,, orientáciu alebo alternatívne, „E„ a „Z„ orientáciu. Výraz „halogén,, alebo „atóm halogénu,, znamená atómy halogénu ako je fluór, chlór, bróm alebo jód. Výraz „halogénalkyl,, zahrňuje zvyšky, v ktorých je jeden alebo viacero alkylových atómov uhlíka substituovaných atómom halogénu, ako sa definoval vyššie.
697/B ·· • · ·· · • · · • ···· • · ··· · ·· ·· • · · · • · φ · • · · ··· · • · · ·· ·· ·· ·
Konkrétne sú zahrnuté monohalogénalkylové, dihalogénalkylové a polyhaiogénalkylové zvyšky. Ako príklad, monohalogénalkylový zvyšok môže v sebe zahrňovať atóm jódu, brómu, chlóru alebo fluóru. Dihalogénalkylové a polyhaiogénalkylové zvyšky môžu obsahovať dva alebo viacero rovnakých halogénových atómov alebo kombináciu rôznych halogénových zvyškov. „Nižší halogénalkyl,, zahrňuje zvyšky, ktoré majú 1 až 6 atómov uhlíka.
Príklady halogénalkylových zvyškov zahrňujú fluórmetyl, difluórmetyl, trifluórmetyl, chlórmetyl, dichlórmetyl, trichlórmetyl, pentafluóretyl, heptafluórpropyl, difluórchlórmetyl, dichlórfluórmetyl, difluóretyl, difluórpropyl, dichlóretyl a dichlórpropyl. „Perfluóralkyl,, znamená alkylové zvyšky, ktoré majú všetky atómy vodíka nahradené atómami fluóru.
Príklady zahrňujú trifluórmetyl a pentafluóretyl. Výraz „hydroxyalkyl,, zahrňuje lineárne alebo rozvetvené alkylové zvyšky, ktoré obsahujú od 1 do 10 atómov uhlíka, z ktorých každý môže byť substituovaný jedným alebo viacerými hydroxylovými zvyškami. Výhodnejšie hydroxyalkylové zvyšky sú „nižšie hydroxyalkyl,, zvyšky, ktoré majú od 1 do 6 atómov uhlíka a jeden alebo viacero hydroxylových zvyškov.
Príklady týchto zvyškov zahrňujú hydroxymetyl, hydroxyetyl, hydroxypropyl, hydroxybutyl a hydroxyhexyl. Ešte výhodnejšie sú nižšie hydroxyalkylové zvyšky, ktoré obsahujú od 1 do 3 atómov uhlíka. Výraz „kyanoalkyl„ zahrňuje lineárne alebo rozvetvené alkylové zvyšky, ktoré majú od 1 do približne 10 atómami uhlíka, z ktorých každý môže byť substituovaný jedným zvyškom kyano. Výhodnejšie kyanoalkylové zvyšky sú zvyšky, označované ako „nižší kyanoalkyl,,, ktoré majú od 1 do 6 atómov uhlíka a jeden kyano zvyšok. Ešte výhodnejšie sú nižšie kyanoalkylové zvyšky, ktoré majú od 1 do 3 atómov uhlíka.
Príklady takýchto zvyškov zahrňujú kyanometyl. Výraz „alkoxy„ zahrňuje lineárne alebo rozvetvené zvyšky, obsahujúce skupinu oxy, ktoré majú v alkylovej časti od 1 do približne 10 atómov uhlíka. Výhodnejšie alkoxy zvyšky sú zvyšky „nižšie alkoxy,,, ktoré majú od 1 do 6 atómov uhlíka.
697/B ·· • · ···· ·· ·· • · · · · · · • · · · · · • · ····· · • · · · · ·· ·· ·· ·
Príklady takýchto zvyškov zahrňujú metoxy, etoxy, propoxy, butoxy a íerc-butoxy. Ešte výhodnejšie sú nižšie alkoxy zvyšky, ktoré majú od 1 do 3 atómov uhlíka. Zvyšky „alkoxy,, môžu byť ďalej substituované jedným alebo viacerými atómami halogénu, ako sú atómy fluóru, chlóru alebo brómu, kvôli získaniu zvyškov „halogénalkoxy». Ešte výhodnejšie sú nižšie halogénalkoxy zvyšky, ktoré majú od 1 do 3 atómov uhlíka.
Príklady takýchto zvyškov zahrňujú fluórmetoxy, chlórmetoxy, trifluórmetoxy, trifluóretoxy, fluóretoxy a fluórpropoxy. Výraz „aryl,,, samotný alebo v kombinácii, znamená karbocyklický aromatický systém obsahujúci jeden alebo dva kruhy, v ktorom takéto kruhy môžu byť navzájom viazané blízkym spôsobom alebo môžu byť kondenzované. Výraz „aryl„ zahrňuje aromatické zvyšky ako je fenyl, naftyl, tetrahydronaftyl, indán a bifenyl. Výhodnejší aryl je fenyl. Uvedená skupina „aryl,, môže mať od 1 do 3 substituentov, ako je nižší alkyl, hydroxy, atóm halogénu, halogénalkyl, nitro, kyano, alkoxy a nižší alkylamino. Výraz „heterocyklyl,, zahrňuje nasýtený, čiastočne nasýtený a nenasýtený zvyšok obsahujúci heteroatómy a tvorený kruhmi, v ktorom heteroatómy môžu byť zvolené zo súboru zahrňujúceho dusík, síru a kyslík.
Príklady nasýtených heterocyklických zvyškov zahrňujú nasýtené trojčlenné až šesťčlenné heteromonocyklické skupiny obsahujúce od 1 do 4 atómov dusíka (napríklad pyrolidinyl, imidazolidinyl, piperidino, piperazinyl), nasýtené troj- až šesťčlenné heteromonocyklické skupiny, obsahujúce 1 až 2 atómy kyslíka a 1 až 3 atómy dusíka (napríklad morfolinyl), nasýtené troj- až šesťčlenné heteromonocyklické skupiny, obsahujúce 1 až 2 atómy síry a 1 až 3 atómy dusíka (napríklad tiazolidinyl).
Príklady čiastočne nasýtených heterocyklických zvyškov zahrňujú dihydrotiofén, dihydropyrán, dihydrofurán a dihydrotiazol.
Príklady nenasýtených heterocyklických zvyškov, tiež označovaných ako zvyšky „heteroaryl,,, zahrňujú nenasýtené päť- až šesťčlenné heteromonocyklické skupiny obsahujúce 1 až 4 atómy dusíka, napríklad pyrolyl, pyrolinyl, imidazolyl, pyrazolyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, pyrimidyl, pyrazinyl,
697/B ·· ·· • · · • · · • · · · · • · · · • ·· ·· • · · ···· · · ·· • · · ·· · pyridazinyl, triazolyl (napríklad 4H-1,2,4-triazolyl, 1 H-1,2,3-triazolyl, 2H-1,2,3triazolyl), nenasýtené kondenzované heterocyklické skupiny obsahujúce 1 až 5 atómov dusíka, napríklad indolyl, izoindolyl, indolizinyl, benzimidazolyl, chinolyl, izochinolyl, indazolyl, benzot riazolyl, tetrazolopyridazinyl (napríklad tetrazolo[1,5-b]pyridazinyl), nenasýtené troj- až šesťčlenné heteromonocyklické skupiny, obsahujúce atóm kyslíka, napríklad pyranyl, 2-furyl, 3-furyl a podobne; nenasýtené päť- až šesťčlenné heteromonocyklické skupiny, obsahujúce atóm síry, napríklad 2-tienyl, 3-tienyl a podobne; nenasýtené päť- až šesťčlenné heteromonocyklické skupiny, obsahujúce 1 až 2 atómy kyslíka a 1 až 3 atómy dusíka, napríklad oxazolyl, izoxazolyl, oxadiazolyl (napríklad 1,2,4-oxadiazolyl, 1,3,4-oxadiazolyl, 1,2,5-oxadiazolyl), nenasýtené kondenzované heterocyklické skupiny, obsahujúce 1 až 2 atómy kyslíka a 1 až 3 atómy dusíka (napríklad benzoxazolyl, benzoxadiazolyl); nenasýtené päť- až šesťčlenné heteromonocyklické skupiny, obsahujúce 1 až 2 atómy síry a 1 až 3 atómy dusíka, napríklad tiazolyl, tiadiazolyl (napríklad 1,2,4-tiadiazolyl, 1,3,4tiadiazolyl, 1,2,5-tiadiazolyl); nenasýtené kondenzované heterocyklické skupiny, obsahujúce 1 až 2 atómy síry a 1 až 3 atómy dusíka (napríklad benzotiazolyl, benzotiadiazolyl) a podobne. Výraz tiež zahrňuje zvyšky, v ktorých sú heterocyklické zvyšky kondenzované s arylovými zvyškami.
Príklady takýchto kondenzovaných bicyklických zvyškov zahrňujú benzofurán, benzotiofén a podobne. Uvedená skupina „heterocyklyl,, môže mať 1 až 3 substituenty, ako je nižší alkyl, hydroxy, oxo, amino a nižší alkylamino. Výhodné heterocyklické zvyšky zahrňujú päť- až desaťčlenné kondenzované alebo nekondenzované zvyšky. Výhodnejšie príklady heteroarylových zvyškov zahrňujú benzofuryl, 2,3-dihydrobenzofuryl, benzotienyl, indolyl, dihydroindolyl, chromanyl, benzopyrán, tiochromanyl, benzotiopyrán, benzodioxolyl, benzodioxanyl, pyridyl, tienyl, tiazolyl, oxazolyl, furyl a pyrazinyl. Ešte výhodnejšie heteroarylové zvyšky sú päť- alebo šesťčlenné heteroaryly, obsahujúce jeden alebo dva heteroatómy, zvolené zo súboru, zahrňujúceho síru, dusík a kyslík, ktoré sú zvolené zo súboru zahrňujúceho tienyl, furanyl, pyrolyl, tiazolyl, oxazolyl, imidazolyl, pyrazolyl, izoxazolyl, izotiazolyl, pyridyl, piperidinyl a pyrazinyl. Výraz „sulfonyl,,, použitý samotný alebo viazaný s ďalšími
697/B ·· ·· • · · • · · • · • · ·· ··· · ·· ·· ·· · výrazmi, ako je alkylsulfonyl, označuje dvojväzbové zvyšky -SO2-. „Alkylsulfonyl,, zahrňuje alkylové zvyšky, viazané k sulfonylovému zvyšku, kde alkyl je definovaný vyššie uvedeným spôsobom. Výhodnejšie alkylsulfonylové zvyšky sú zvyšky, označované ako „nižší alkylsulfonyl,,, ktoré majú od 1 do 6 atómov uhlíka. Ešte výhodnejšie sú nižšie alkylsulfonylové zvyšky, ktoré majú od 1 do 3 atómov uhlíka.
Príklady takýchto nižších alkylsulfonylových zvyškov zahrňujú metylsulfonyl, etylsulfonyl a propylsulfonyl. Výraz „halogénalkylsulfonyl,, zahrňuje halogénalkylové zvyšky, viazané k sulfonylovému zvyšku, kde halogénalkyl je definovaný vyššie uvedeným spôsobom. Výhodnejšie halogénalkylsulfonylové zvyšky sú zvyšky označované ako „nižší halogénalkylsulfonyl,,, ktoré majú od 1 do 6 atómov uhlíka. Ešte výhodnejšie sú nižšie halogénalkylsulfonylové zvyšky, ktoré majú od 1 do 3 atómov uhlíka.
Príklady takýchto nižších halogénalkylsulfonylových zvyškov zahrňujú trifluórmetylsulfonyl. Výraz „arylalkylsulfonyl,, zahrňuje arylové zvyšky, ako bolo definované vyššie, viazané k alkylsulfonylovému zvyšku.
Príklady takýchto zvyškov zahrňujú benzylsulfonyl a fenyletylsulfonyl. Výraz „heterocyklosulfonyl,, zahrňuje heterocyklo zvyšky, ako bolo definované vyššie, viazané k sulfonylovému zvyšku. Výhodnejšie heterocyklosulfonylové zvyšky obsahujú päť- až sedemčlenné heterocyklo zvyšky, obsahujúce jeden alebo dva heteroatómy.
Príklady takýchto zvyškov zahrňujú tetrahydropyrolylsulfonyl, morfolinylsulfonyl a azepinylsulfonyl. Výrazy „sulfamyl,,, „aminosulfonyl,, a „suIfónamidyL použité samostatne alebo vo výrazoch, ako je „Nalkylaminosulfonyl,,, nN-arylaminosulfonyln, „N,N-dialkylaminosulfonyl„ a „Nalkyl-N-arylaminosulfonyl„ znamenajú sulfonylový zvyšok substituovaný amínovým zvyškom, vytvárajúc sulfónamid (-SO2NH2). Výraz „alkylaminosulfonyl,, zahrňuje „N-alkylaminosulfonyl„ a „N,Ndialkylaminosulfonyl,,, kde sulfamylové zvyšky sú substituované zodpovedajúcim spôsobom jedným alkylovým zvyškom alebo dvoma alkylovými zvyškami. Výhodnejšie alkylaminosulfonylové zvyšky sú zvyšky, označované
697/B • · · ·· · ··· ···· ··· ··· · · · · • ···· · · · ··· · · · • · · · · · · ··· · ·· ·· ·· · ako „nižší alkylaminosulfonyl,,, ktoré majú od 1 do 6 atómov uhlíka. Ešte výhodnejšie sú nižšie alkylaminosulfonylové zvyšky, ktoré majú od 1 do 3 atómov uhlíka.
Príklady takýchto nižších alkylaminosulfonylových zvyškov zahrňujú Nmetylaminosulfonyl, N-etylaminosulfonyl a N-metyl-N-etylaminosulfonyl. Výrazy „N-arylaminosulfonyl,, a N-alkyl-N-arylaminosulfonyl„ označujú sulfamylové zvyšky substituované jedným arylovým zvyškom alebo jedným alkylovým zvyškom a jedným arylovým zvyškom. Výhodnejšie N-alkyl-Narylaminosulfonylové zvyšky sú zvyšky, označované ako „nižší N-alkyl-Narylsulfonyl,,, ktoré majú alkylové zvyšky od 1 do 6 atómov uhlíka. Ešte výhodnejšie sú nižšie N-alky,-N-arylsulfonylové zvyšky, ktoré majú od 1 do 3 atómov uhlíka.
Príklady takýchto nižších N-alkyl-N-arylaminosulfonylových zvyškov zahrňujú N-metyl-N-fenylaminosulfonyl a N-etyl-N-fenylaminosulfonyl.
Príklady takýchto N-arylaminosulfonylových zvyškov zahrňujú Nfenylaminosulfonyl. Výraz „arylalkylaminosulfonyl,, zahrňuje aralkylové zvyšky, ako boli definované vyššie, viazané k aminosulfonylovému zvyšku. Výhodnejšie sú nižšie arylalkylaminosulfonylové zvyšky, ktoré majú od 1 do 3 atómov uhlíka. Výraz „heterocyklylaminosulfonyl,, zahrňuje heterocyklové zvyšky, ako sa opisujú vyššie, viazané k aminosulfonylovému zvyšku. Výraz „karboxy„ alebo „karboxyl,,, použitý samostatne alebo spolu s ďalšími výrazmi, ako je „karboxyalkyl,,, označujú -CO2H. Výraz „karboxyalkyl,, zahrňuje zvyšky, ktoré obsahujú karboxy zvyšok, ako bolo definované vyššie, viazaný k alkylovému zvyšku. Výraz „karbonyl,,, použitý samostatne alebo spolu s ďalšími výrazmi ako je „alkylkarbonyl,,, označuje -(C=O)-. Výraz „acyl„ označuje zvyšok vzniknutý z rezídua odstránením hydroxylu z organickej kyseliny.
Príklady takýchto acylových zvyškov zahrňujú alkanoylové a aroylové zvyšky.
697/B • · ·· ·· ·· ··· ···· ··· ··· · · · · 9 9 • ···· · · · ··· · · · • · 9 9 9 9 9 ··· · ·· ·· ·· ·
Príklady takýchto nižších alkanoylových zvyškov zahrňujú formyl, acetyl, propionyl, butyryl, izobutyryl, valeryl, izovaleryl, pivaloyl, hexanoyl, trifluóracetyl. Výraz „aroyl,, zahrňuje arylové zvyšky s karbonylovým zvyškom, ako bolo definované vyššie.
Príklady aroylových zvyškov zahrňujú benzoyl, naftoyl a podobne a aryl v uvedenom aroyle môže byť dostatočne substituovaný. Výraz „alkylkarbonyl,, zahrňuje zvyšky, ktoré majú karbonylový zvyšok substituovaný alkylovým zvyškom. Výhodnejšie alkylkarbonylové zvyšky sú zvyšky, označované ako „nižší alkylkarbonyl,,, ktoré majú od 1 do 6 atómov uhlíka.
Ešte výhodnejšie sú nižšie alkylkarbonylové zvyšky, ktoré majú od 1 do 3 atómov uhlíka.
Príklady takýchto zvyškov zahrňujú metylkarbonyl a etylkarbonyl. Výraz „halogénalkylkarbonyl,, zahrňuje zvyšky, ktoré obsahujú karbonylový zvyšok substituovaný halogénalkylovým zvyškom. Výhodnejšie halogénalkylkarbonylové zvyšky sú zvyšky, označované ako „nižší halogénalkylkarbonyl,,, ktoré majú od 1 do 6 atómov uhlíka. Ešte výhodnejšie sú nižšie halogénalkylkarbonylové zvyšky, ktoré majú od 1 do 3 atómov uhlíka.
Príklady takýchto zvyškov zahrňujú trifluórmetylkarbonyl. Výraz „arylkarbonyl„ zahrňuje zvyšky, ktoré obsahujú karbonylový zvyšok, substituovaný arylovým zvyškom. Výhodnejšie arylkarbonylové zvyšky zahrňujú fenylkarbonyl. Výraz „heteroarylkarbonyl„ zahrňuje zvyšky, ktoré majú karbonylový zvyšok substituovaný heteroarylovým zvyškom. Ešte výhodnejšie sú päť- alebo šesťčlenné heteroarylkarbonylové zvyšky. Výraz „arylalkylkarbonyl,, zahrňuje zvyšky, ktoré majú karbonylový zvyšok substituovaný arylalkylovým zvyškom. Výhodnejšie zvyšky sú fenyl-Ci-C3alkylkarbonyl, do toho počítajúc benzylkarbonyl. Výraz „heteroarylalkylkarbonyl,, zahrňuje zvyšky, ktoré obsahujú karbonylový zvyšok substituovaný heteroarylalkylovým zvyškom. Ešte výhodnejšie sú nižšie heteroarylalkylkarbonylové zvyšky, ktoré obsahujú päť- až šesťčlenné heteroarylové zvyšky, viazané k alkylovej časti, ktoré majú od 1 do 3 atómov uhlíka. Výraz „alkoxykarbonyl,, znamená zvyšok, obsahujúci alkoxy zvyšok, ako
697/B • · ·· ·· ·· ··· ···· ··· ··· ···· · · • ···· · · · ··· · · · • · · · · · · ··· · ·· ·· ·· · bol definovaný vyššie, viazaný cez atóm kyslíka ku karbonylovému zvyšku. Výhodne „nižší alkoxykarbonyl„ zahrňuje alkoxy zvyšky, ktoré majú od 1 do 6 atómov uhlíka.
Príklady takýchto „nižších alkoxykarbonyl,, esterových zvyškov zahrňujú substituovaný alebo nesubstituovaný metoxykarbonyl, etoxykarbonyl, propoxykarbonyl, butoxykarbonyl a hexyloxykarbonyl. Ešte výhodnejšie sú nižšie alkoxykarbonylové zvyšky, ktoré obsahujú alkoxy časť tvorenú 1 až 3 atómami uhlíka. Výraz „aminokarbonyl,,, pokiaľ sa používa samostatne alebo s ďalšími výrazmi, ako je „aminokarbonylalkyl,,, „N-alkylaminokarbonyl.....Narylaminokarbonyl,,, „N,N-dialkylaminokarbonyl,„ „N-alkyl-N-arylaminokarbonyl„, „N-alkyl-N-hydroxyaminokarbonyl„ a „N-alkyl-N-hydroxyaminokarbonylalkyl,„ označuje amidovú skupinu všeobecného vzorca -C(=O)NH2. Výrazy „Nalkylaminokarbonyl„ a „N,N-dialkylaminokarbonyl„ označujú aminokarbonylové zvyšky, ktoré boli substituované jedným alkylovým zvyškom, resp. dvoma alkylovými zvyškami. Výhodnejšie sú zvyšky označované ako „nižší alkylaminokarbonyl,,, ktoré obsahujú nižšie alkylové zvyšky, ako boli opísané vyššie, viazané k aminokarbonylovému zvyšku. Výrazy „N-arylaminokarbonyl,, a „N-alkyl-N-arylaminokarbonyl„ označujú aminokarbonylové zvyšky substituované jedným arylovým zvyškom, resp. jedným alkylovým a jedným arylovým zvyškom. Výraz „N-cykloalkylaminokarbonyl„ označuje aminokarbonylové zvyšky, ktoré boli substituované aspoň jedným cykloalkylovým zvyškom. Výhodnejšie sú zvyšky, označované ako „nižší cykloalkylaminokarbonyl,,, ktoré majú nižšie cykloalkylové zvyšky od 3 do 7 atómov uhlíka, viazané k aminokarbonylovému zvyšku. Výraz „aminoalkyl,, zahrňuje alkylové zvyšky substituované zvyškami amino. Výraz „alkyiaminoalkyl,, zahrňuje aminoalkylové zvyšky, ktoré obsahujú atóm dusíka substituovaný alkylovým zvyškom. Ešte výhodnejšie sú nižšie alkylaminoalkylové zvyšky, ktoré majú od 1 do 3 atómov uhlíka. Výraz „heterocyklylalkyl,, zahrňuje heterocyklické substituované alkylové zvyšky. Výhodnejšie heterocyklylalkylové zvyšky sú zvyšky, označované ako „päťalebo šesťčlenný heteroarylalkyl,,, ktoré majú alkylové časti, obsahujúce od 1 do 6 atómov uhlíka a päť- alebo šesťčlenný heteroarylový zvyšok. Ešte
697/B • ·· ·· ·· • ···· · · · ·· ···· · · ···· · · · ··· · · · • · · · · · výhodnejšie sú nižšie heteroarylalkylové zvyšky, ktoré obsahujú alkylové časti, obsahujúce od 1 do 3 atómov uhlíka.
Príklady zahrňujú také zvyšky, ako je pyridylmetyl a tienylmetyl. Výraz „aralkyl,, zahrňuje arylovo substituované alkylové zvyšky. Výhodné aralkylové zvyšky sú zvyšky, označované ako „nižší aralkyl,,, ktoré majú arylové zvyšky viazané kalkylovým zvyškom, ktoré majú od 1 do 6 atómov uhlíka. Ešte výhodnejšie nižšie aralkylové zvyšky majú fenyl viazaný kalkylovej časti, obsahujúcej od 1 do 3 atómov uhlíka.
Príklady takýchto zvyškov zahrňujú benzyl, difenylmetyl a fenyletyl. Aryl v uvedenom aralkyle môže byť dodatočne substituovaný atómom halogénu, skupinami alkyl, alkoxy, halogénalkyl a halogénalkoxy. Výraz „arylalkenyl,, zahrňuje arylovo substituované alkenylové zvyšky. Výhodné sú arylalkenylové zvyšky predstavované zvyškami, ktoré sa označujú ako „nižší arylalkenyl,, a majú arylové zvyšky viazané k alkenylovým zvyškom, ktoré majú od 2 do 6 atómov uhlíka.
Príklady takýchto zvyškov zahrňujú fenyletenyl. Aryl v uvedenom aralkyle môže byť dodatočne substituovaný atómom halogénu, skupinou alkyl, alkoxy, halogénalkyl a halogénalkoxy. Výraz „arylalkinyl,, zahrňuje arylovo substituované alkinylové zvyšky. Výhodné arylalkinylové zvyšky sú zvyšky, ktoré sa označujú ako „nižší arylalkinyl» a majú arylové zvyšky viazané k alkinylovým zvyškom obsahujúcim od 2 do 6 atómov uhlíka.
Príklady takýchto skupín zahrňujú fenyletinyl. Aryl v uvedenom aralkyle môže byť dodatočne substituovaný atómom halogénu, skupinou alkyl, alkoxy, halogénalkyl a halogénalkoxy.
Výrazy benzyl a fenylmetyl sú zameniteľné. Výraz „alkyltio,, zahrňuje zvyšky obsahujúce lineárny alebo rozvetvený alkylový zvyšok, obsahujúci od 1 do 6 atómov uhlíka, viazaný k dvojväzbovému atómu síry. Ešte výhodnejšie sú nižšie alkyltio zvyšky, ktoré majú od 1 do 3 atómov uhlíka.
Príkladom skupiny „alkyltio,, je metyltio (CH3-S-). Výraz „halogénalkyltio,, zahrňuje zvyšky, obsahujúce halogénalkylový zvyšok obsahujúci od 1 do 10
697/B • · ·· ·· ·· ··· ···· ··· ··· · · · · · · • ···· · · · ··· · · · • · · · · · · atómov uhlíka, viazaný k dvojväzbovému atómu síry. Ešte výhodnejšie sú nižšie halogénalkyltio zvyšky, ktoré majú od 1 do 3 atómov uhlíka.
Príkladom zvyšku „halogénalkyltio,, je trifluórmetyltio. Výraz „alkylsulfinyl,, zahrňuje zvyšky, obsahujúce lineárny alebo rozvetvený alkylový zvyšok, obsahujúci od 1 do 10 atómov uhlíka, viazaný k dvojväzbovej skupine -S(=O)-. Výhodnejšie sú nižšie alkylsulfinylové zvyšky, ktoré majú od 1 do 3 atómov uhlíka. Výraz „arylsulfinyl,, zahrňuje zvyšky, obsahujúce arylový zvyšok viazaný k dvojväzbovej skupine -S(=O)-. Ešte výhodnejšie sú prípadne substituované fenylsulfinylové zvyšky. Výraz „halogénalkylsulfinyl,, zahrňuje zvyšky, obsahujúce halogénalkylový zvyšok, obsahujúci od 1 do 10 atómov uhlíka, viazaný k dvojväzbovej skupine -S(=O)-. Ešte výhodnejšie sú nižšie halogénalkylsulfinylové zvyšky, ktoré majú od 1 do 3 atómov uhlíka. Výrazy „Nalkylamino„ a „N,N-dialkylamino„ označuje amino skupiny, ktoré boli substituované jedným alkylovým zvyškom, resp. dvoma alkylovými zvyškami. Výhodnejšie alkylamino zvyšky sú zvyšky, označované ako „nižší alkylamino,,, ktoré majú jeden alebo dva alkylové zvyšky, obsahujúce od 1 do 6 atómov uhlíka viazané k atómu dusíka. Ešte výhodnejšie sú nižšie alkylamino zvyšky, ktoré majú od 1 do 3 atómov uhlíka. Vhodné skupiny „alkylamino,, môžu byť mono- alebo dialkylamino, ako je N-metylamino, N-etylamino, N,Ndimetylamino, Ν,Ν-dietylamino a podobne. Výraz „arylamino,, označuje amínovú skupinu, ktorá bola substituovaná jedným alebo dvoma arylovými zvyškami, ako je N-fenyiamino. Zvyšky „arylamino» môžu byť ďalej substituované na arylovom kruhu zvyšku. Výraz „heteroarylamino» označuje amínovú skupinu, ktorá bola substituovaná jedným alebo dvoma heteroarylovými zvyškami, ako je N-tienyiamino. Zvyšky „heteroarylamino,, môžu byť ďalej substituované na svojom heteroarylovom kruhu zvyšku. Výraz „aralkylamino,, označuje amínovú skupinu, ktorá bola substituovaná jedným alebo dvoma aralkylovými zvyškami. Výhodnejšie sú fenyl-Ci-C3-alkylamínové zvyšky ako je N-benzylamino. Zvyšky „aralkylamino,, môžu byť ďalej substituované na arylovom kruhu zvyšku. Výrazy „N-alkyl-N-arylamino„ a „N-aralkyl-N-alkylamino„ označujú amínové skupiny, ktoré boli substituované jedným aralkylovým a jedným alkylovým zvyškom, resp. jedným arylovým a jedným alkylovým zvyškom na amínovej skupine.
697/B • I · ···· · ·
Φ· ·· ·· • · φ · · · • 9 · · · • ··· · · · • · Φ Φ · · · ··· · ΦΦ ΦΦ ΦΦ ·
Výraz „aryltio,, zahrňuje arylové zvyšky, obsahujúce od 6 do 10 atómov uhlíka, viazané k dvojväzbovému atómu síry.
Príklad zvyšku „aryltio„ je fenyltio. Výraz „aralkyltio,, zahrňuje aralkylové zvyšky, ako sa opisuje vyššie, viazané k dvojväzbovému atómu síry. Výhodnejšie sú zvyšky fenyl-CrC3-alkyltio.
Príklad zvyšku „aralkyltio,, je benzyltio. Výraz „aralkylsulfonyl,, zahrňuje aralkylové zvyšky, ako boli opísané vyššie, viazané k dvojväzbovému sulfonylovému zvyšku. Výhodnejšie sú zvyšky fenyl-Ci-C3-alkylsulfonyl. Výraz „aryloxy,, zahrňuje prípadne substituované arylové zvyšky, ako boli definované vyššie, viazané k atómu kyslíka.
Príklady takýchto zvyškov zahrňujú fenoxy. Výraz „aralkoxy,, zahrňuje aralkylové zvyšky, obsahujúce skupinu oxy a viazané prostredníctvom atómu kyslíka k ďalším zvyškom. Výhodnejšie zvyšky aralkoxy sú zvyšky, označované ako „nižší aralkoxy,,, ktoré majú prípadne substituované fenylové zvyšky viazané k nižšiemu alkoxy zvyšku, ako bolo opísané vyššie.
Predložený vynález sa tiež týka farmaceutickej kompozície obsahujúcej terapeuticky účinné množstvo zlúčeniny všeobecných vzorcov I - ľ' spolu s aspoň jedným farmaceutický prijateľným nosičom, adjuvans alebo riedidlom.
Predložený vynález sa tiež týka spôsobu liečenia cyklooxygenázou-2 mediovaných porúch, ako je zápal u subjektu, ktorý zahrňuje pôsobenie na subjekt, ktorý má alebo je náchylný k takejto poruche, terapeuticky účinným množstvom zlúčeniny všeobecného vzorca I -1”.
Do triedy zlúčenín všeobecného vzorca I - I sú tiež zahrnuté ich stereoizoméry. Zlúčeniny podľa predloženého vynálezu môžu obsahovať jeden alebo viacero asymetrických atómov uhlíka, a sú teda schopné existovať vo forme optických izomérov rovnako tak ako vo forme ich racemických alebo neracemických zmesí. V súlade stým sa môžu niektoré zlúčeniny podľa predloženého vynálezu nachádzať v racemických zmesiach, ktoré tiež spadajú do rozsahu predmetu predloženého vynálezu. Optické izoméry sa môžu získať rozdelením racemických zmesí bežnými spôsobmi, napríklad vytváraním
697/B ·· ·· ·· • · · · ♦ · · • · · · · · ···· · · · ··· · · · • · · · · · • ·· ·· ·· · diastereoizomérnych solí pôsobením opticky aktívnej bázy a následnou separáciou zmesi diastereoizomérov kryštalizáciou, nasledovanou uvoľnením opticky aktívnych báz z týchto solí.
Príklady vhodných báz sú brucín, strychnín, dehydroabietylamín, chinín, cínchonidín, efedrín, α-metylbenzylamín, amfetamín, deoxyfedrín, chloramfenikolový medziprodukt, 2-amino-1-butanol a 1-(1-naftyl)etylamín. Odlišný spôsob separácie optických izomérov zahrňuje použitie chirálnej chromatografickej kolóny, optimálne zvolenej pre maximalizáciu separácie enantiomérov. Ešte ďalšie dostupné spôsoby zahrňujú syntézu kovalentných diastereoizomérnych molekúl. Syntetizované diastereoizoméry možno separovať bežnými spôsobmi, ako je chromatografia, destilácia, kryštalizácia alebo sublimácia a potom hydrolýzou kvôli získaniu enantiomérne čistej zlúčeniny. Opticky aktívne zlúčeniny všeobecného vzorca I možno tiež získať použitím opticky aktívnych východiskových materiálov. Tieto izoméry môžu vytvárať voľnú kyselinu, voľnú bázu, ester alebo soľ. Možno použiť i ďalšie spôsoby separácie optických izomérov, ktoré sú známe odborníkovi v odbore, ako napríklad spôsoby opísané v J. Jaques a kol., v Enantiomers, Racemates and Resolutions, John Wiley and Sons, New York (1981).
Vynález sa tiež týka triedy zlúčenín všeobecného vzorca I - ľ', ktorými sú ich chránené kyseliny, ako sú napríklad estery, hydroxyamínové deriváty, amidy a sulfónamidy. Primáme a sekundárne amíny sa môžu nechať reagovať s chromén-3-karboxylovými kyselinami všeobecného vzorca I - I kvôli vyváraniu amidov, ktoré sa môžu použiť ako prekurzory. Výhodné amíny sú heterocyklické amíny, zahrňujúce prípadne substituované aminotiazoly, prípadne substituované aminoizoxazoly a prípadne substituované aminopyridíny; anilínové deriváty; sulfónamidy; aminokarboxylové kyseliny a podobne. Okrem toho sa 1-acyldihydrochinolíny môžu správať ako prekurzory pre 1H-dihydrochinolíny. Estery, hydroxyamínové deriváty a sulfónamidy sa môžu pripraviť z kyselín spôsobmi známymi odborníkom v odbore.
697/B ·· ·· · · · · · · · · ··· · · · · · fiQ · ···· · · · ··· · · · oy · · · · · · · ··· · ·· ·· ·· ·
Do triedy zlúčenín všeobecného vzorca l-l tiež spadajú ich farmaceutický prijateľné soli. Výraz „farmaceutický prijateľné soli,, zahrňuje soli bežne používané na vytváranie solí alkalických kovov a na vytváranie adičných solí voľných kyselín alebo voľných báz. Povaha soli nie je kritická za predpokladu, že je farmaceutický prijateľná. Vhodné farmaceutický prijateľné adičné soli kyselín zlúčenín všeobecného vzorca I - I sa môžu pripraviť z anorganických kyselín alebo z organických kyselín.
Príkladmi takýchto anorganických kyselín sú kyselina chlorovodíková, bromovodíková, jódovodíková, dusičná, uhličitá, sírová a fosforečná. Vhodné organické kyseliny sa môžu zvoliť zo súboru, zahrňujúceho alifatické, cykloalifatické, aromatické, aralifatické, heterocyklické, karboxylové a sulfónové triedy organických kyselín, ktorých príkladom sú kyselina mravčia, octová, propionová, jantárová, glykolová, glukónová, mliečna, maleínová, vínna, citrónová, askorbová, glukurónová, maleínová, fumárová, hroznová, asparagová, glutámová, benzoová, antranilová, mesylová, saiicyiová, 4hydroxybenzoová, fenyloctová, mandľová, embonová (pamoová), metánsulfónová, etánsulfónová, benzénsulfónová, pantotenová, 2hydroxyetánsulfónová, toluénsulfónová, sulfanilová, cyklohexylaminosulfónová, stearová, algénová, β-hydroxymaslová, galaktarová a galakturonová. Vhodné farmaceutický prijateľné adičné soli báz zlúčenín všeobecného vzorca l-l zahrňujú soli kovov, ako sú soli odvodené od hliníka, vápnika, lítia, horčíka, draslíka, sodíka a zinku alebo soli vytvorené z organických báz zahrňujúcich primárne, sekundárne a terciárne amíny, substituované amíny zahrňujúce cyklické amíny, ako je kofeín, arginín, dietylamín, N-etylpiperidín, histidín, glukamín, izopropylamín, lyzín, morfolín, N-etylmorfolín, piperazín, piperidín, trietylamín, trimetylamin. Všetky tieto soli sa môžu pripraviť bežnými spôsobmi zo zodpovedajúcich zlúčenín podľa predloženého vynálezu reakciou napríklad vhodnej kyseliny alebo bázy so zlúčeninou všeobecného vzorca l-l.
697/B ·· ·· • · · · · · · • · · · · · • · ··· · · · • · · · · ·· ·· ·· ®
Všeobecné syntetické procedúry
Zlúčeniny podľa predloženého vynálezu môžu byť syntetizované postupom podľa nasledujúcich spôsobov, opísaných v schémach 1 až 16, v ktorých substituenty R1 - R6 majú rovnaký význam, ako bolo definované pre všeobecné vzorce I - II uvedené vyššie, pokiaľ nie je uvedené inak.
Schéma 1
Schéma syntézy 1 ilustruje všeobecný spôsob prípravy širokej škály substituovaných 2H-1-benzopyránových derivátov 3 a 4. V kroku 1 sa reprezentatívny orto-hydroxybenzaldehydový (salicylaldehydový) derivát 1 kondenzuje s akrylátovým derivátom 2 v prítomnosti bázy ako je uhličitan draselný v rozpúšťadle, ako je dimetylformamid, kvôli získaniu požadovaného 2H-1-benzopyránového esteru 3. Alternatívna kombinácia báza - rozpúšťadlo pre túto kondenzáciu zahrňuje organickú bázu, ako je trietylamín a rozpúšťadlo, ako je dimetylsulfoxid. V kroku 2 sa ester hydrolyzuje na zodpovedajúcu kyselinu, ako je pôsobenie vodnou bázou (hydroxid sodný) vo vhodnom rozpúšťadle, ako je etanol, kvôli získaniu po okyslení substituovanej 2H-1benzopyrán-3-karboxylovej kyseliny 4.
697/B
·· · • · · • ···· 91 :
Schéma 2
rvCOjH
R2 r2<7 o Rl E* e
4 5 E. E* = halogén, acyl, sulfonyl
·· ··
Schéma syntézy 2 ukazuje všeobecný spôsob funkcionalizácie vybraných 2H-1-benzopyránov. Pôsobenie na 2H-1-benzopyránkarboxylovú kyselinu 4 alebo ester 3 elektrofilným činidlom vytvára 6-substituovaný 2H-1benzopyrán 5. Široká škála elektrofilných činidiel reaguje selektívne s 2H-1benzopyránmi 4 v polohe 6 a vytvára nové analógy s vysokým výťažkom. Elektrofilné reagenty, ako sú halogény (chlór alebo bróm), poskytujú 6halogénové deriváty, kyselina chlórsulfónová reaguje kvôli získaniu sulfonylchloridu v polohe 6, ktorý môže byť ďalej premenený na sulfónamid alebo sulfón. Fríedel-Craftova acylácia zlúčeniny 4 poskytuje 6-acylované 2H-1benzopyrány s dobrým až výborným výťažkom. Možno použiť rad ďalších elektrofilov na selektívnu reakciu 2H-1-benzopyránov vykonanú podobným spôsobom.
V polohe 6 substituované 2H-1-benzopyrány môžu reagovať s elektrofilným reagentom v polohe 8 s použitím podobných chemických postupov, ako je elektrofilná substitúcia v polohe 6. Tým sa získa 2H-1benzopyrán, ktorý je substituovaný v polohách 6 a 8.
697/B ··
RCOCI nebo (RCO)2O
2.6-dM-butyt ·· ·· • ···· · · · • · · · · · · · ···· · · · ··· · · · • · · · · · ·· ·· ·· ·
Syntetická schéma 3 ilustruje druhú všeobecnú syntézu substituovaných 2H-1-benzopyránkarboxylových kyselín, ktorá dovoľuje substitúciu v polohe 4 2H-1-benzopyránu. V tomto prípade sa komerčne alebo synteticky dostupný ortohydroxyacetofenón 6 spracováva dvoma alebo viacerými ekvivalentmi silnej bázy, ako je bis(trimetylsilyl)amid lítny v rozpúšťadle, ako je tetrahydrofurán (THF) a nasleduje reakcia s dietylkarbonátom kvôli získaniu ketoesteru 7. Ester 7 sa kondenzuje s chloridom alebo anhydridom kyseliny v prítomnosti bázy, ako je uhličitan draselný, v rozpúšťadle, ako je toluén, so zahrievaním kvôli získaniu 4-oxo-4H-1-benzopyránu 8. Redukcia olefínu sa môže dosiahnuť radom činidiel vrátane bórhydridu sodného (NaBH4) v zmesiach rozpúšťadiel, ako je etanol alebo tetrahydrofurán (THF) alebo použitím trietylsilánu v rozpúšťadle, ako je
697/B ·· • · ···· • · · · • · · · • · · · · • · · ·· ·· kyselina trifluóroctová alebo katalytickou redukciou s použitím paládia na uhlí a plynného vodíka v rozpúšťadle, ako je etanol, čo poskytuje nový β-ketoester 9 (sú ukázané dve tautomérne štruktúry). Acylácia kyslíka v ketónovom enoláte v prítomnosti bázy, ako je 2,6-di-terc-butyl-4-metylpyridín, acylačného činidla, ako je anhydrid kyseliny trifluórmetánsulfónovej a použitie rozpúšťadla, ako je metylénchlorid, poskytuje enoltriflát 10. Triflát 10 sa môže redukovať použitím reagentov, ako je hydrid tri-n-butylcínu, chlorid lítny a paládiový (O) katalyzátor, ako je tetrakis (trifenylfosfín)paládium (O) v rozpúšťadle, ako je tetrahydrofurán, čo poskytuje 2H-1-benzopyránový ester 11, v ktorom R je atóm vodíka. Ester 11 sa môže saponifikovať bázou, ako je 2,5 N hydroxid sodný v zmesi rozpúšťadiel, ako je zmes tetrahydrofurán - etanol - voda (7 : 2 : 1), čo poskytuje požadovanú substituovanú 2H-1-benzopyrán-3-karboxylovú kyselinu.
Kvôli vloženiu uhlíkového fragmentu R' možno pôsobiť na triflát 10 reagentmi známymi v „cross-kopulačnej,, chémii, ako je tributyletylenylcín, chlorid lítny a paládium (O) katalyzátor ako je tetrakis(trifenylfosfín)paládium (O) v rozpúšťadle, ako je tetrahydrofurán, čo poskytne 2H-1-benzopyránový ester 11, v ktorom R' je vinylová skupina. Ester 6 sa môže saponifikovať bázou, ako je 2,5 N hydroxid sodný, v zmiešanom rozpúšťadle, ako je tetrahydrofurán etanol - voda (7 : 2 : 1), čo poskytuje požadovanú 4-vinyl-2H-1-benzopyrán-3karboxylovú kyselinu (12, R” = CH2CH-). Podobne sa triflát 10 môže premeniť za podobných podmienok s použitím tri-n-butylfenylcínu na 2H-1-benzopyrán, kde R3 je fenyl a hydrolýzou esteru premeniť na karboxylovú kyselinu 12, kde R3 je fenyl. Použitím podobnej stratégie substituenty, ktoré môžu byť vložené ako substituent R3, môžu byť substituované olefíny, substituované aromatické skupiny, substituované heteroaryly, acetylény a substituované acetylény.
697/B • · • · · • · · • ···· • · ·· · · ·· ·· • · · • · · • ··· · • · • Φ ·· ·· • · · • · • · ·· ·
Schéma 4
Schéma syntézy 4 ukazuje alternatívny všeobecný spôsob prípravy 4oxo-4H-1-benzopyránu 8. Spracovaním ortofluórbenzoylchloridu vhodným substituovaným β-ketoesterom 14 bázou, ako je uhličitan draselný, v rozpúšťadle, ako je toluén, poskytuje 4-oxo-4H-1-benzopyrán 8. 4-oxo-4H-1benzopyrán 8 možno premeniť na 2H-1-benzopyrán 12 spôsobom opísaným v schéme 3.
Schéma 5
Y « Br. 1. CF,SO,
Schéma syntézy 5 ukazuje všeobecný spôsob substitúcie aromatického kruhu 2H-1-benzopyránu. To sa môže dosiahnuť organo-paládiovo mediovanou
697/B • ·· ·· ·· • · · · · ··· • · · · · · ·· ···· ·· · ··· · · · • · · · · · • ·· ·· ·· · „cross-kopuláciou,, použitím paládiového (0) katalyzátora na kopuláciu benzopyránu 15 v polohe Y, kde Y je jodid, bromid alebo triflát, s acetylénovým, olefínovým, nitrilovým alebo arylovým kopulačným činidlom. Substituované acetylény ako kopulačné činidlo poskytujú zodpovedajúci substituovaný acetylén. Substituované arylové skupiny sa môžu vložiť použitím kyseliny arylboritej alebo esterov, nitrily sa môžu vložiť použitím kyanidu zinočnatého.
Výsledný ester 16 sa môže premeniť na karboxylovú kyselinu 17 spôsobom opísaným v schéme 1.
Iným prístupom k substitúcii arylovej skupiny benzopyránu 15 je premena Y, kde Y je jodid alebo bromid, na perfluóralkylovú skupinu.
Príkladom tejto transformácie je premena 15 (Y = jodid) na 16 (R2 = pentafluóretyl) použitím pentafluórpropionátu draselného a jodidu meďného v hexametylfosforamide (HMPA). Výsledný ester 16 sa môže premeniť na karboxylovú kyselinu 15, ako opisuje schéma 1.
Podobný spôsob pridáva substitúciu aromatického kruhu v dihydrochinolín-3-karboxylátoch. To sa môže dosiahnuť pomocou organopaládiovej kopulácie aryljodidmi, bromidmi alebo triflátmi a použitím rôznych kopulačných činidiel (R. F. Heck, Palladium Reagents in Organic Synthesis, Academic Press 1985). Pri použití vhodného paládiového katalyzátora, ako je tetrakis(trifenylfosfín)paládium (O) v tejto reakcii, poskytujú kopulačné činidlá ako sú alkíny, disubstituované alkíny a kyselina fenylboritá, bifenylové zlúčeniny a kyanidy poskytujú arylkyánové zlúčeniny. Rad ďalších paládiových katalyzátorov a kopulačných reagentov sa môže použiť na selektívnu reakciu so zodpovedajúcim spôsobom substituovanými dihydrochinolín-3-karboxylátmi podobným spôsobom.
697/B ·· ·· ·· • · ••ft · ··· · ·
Schéma 6
báze nebo kyselina zdroj HjCO
o
H
R'
Schéma syntézy 6 ukazuje všeobecnú cestu syntézy premeny komerčne alebo synteticky dostupného substituovaného fenolu na substituovaný salicylaldehyd. Niekoľko rôznych spôsobov, ktoré používajú formaldehyd alebo chemicky ekvivalentné reagenty, sú podrobnejšie opísané ďalej.
Reakcia zodpovedajúcim spôsobom substituovaného fenolu 18 v bázickom prostredí s formaldehydom (alebo chemickým ekvivalentom) poskytuje zodpovedajúci salicylaldehyd 1. Medziprodukt, ortohydroxymetylfenoi 19, sa za zodpovedajúcich reakčných podmienok oxiduje na salicylaldehyd 1 in situ. Reakcia bežne používa etylbromid horečnatý alebo metoxid horečnatý (jeden ekvivalent) ako bázu, toluén ako rozpúšťadlo, paraformaldehyd (dva alebo viacero ekvivalentov) ako zdroj formaldehydu a hexametylformamid (HMPA) alebo Ν,Ν,Ν',Ν'-tetrametyletyléndiamín (TMEDA) (pozri Casiraghi, G. a kol., J. C. S. Perkin I., 1978, 318 - 321).
Alternatívne môže zodpovedajúci substituovaný fenol 18 reagovať s formaldehydom za vhodných bázických podmienok kvôli vytvoreniu substituovaného ortohydroxybenzylalkoholu 19 (pozri: a) J. Leroy a C. Wakselman, J. Fluorine Chem., 40, 23 - 32 (1988), b) A. A. Moshfegh a kol., Helv. Chim. Acta, 65, 1229 - 1232 (1982)).
697/B ·· ·· ·· • · · · · · · • · · · · · • · · ··· · · · • · · · · ·· ·· ·· ·
Bežne používané bázy zahrňujú vodný hydroxid draselný alebo hydroxid sodný. Formalín (38 % roztok formaldehydu vo vode) sa bežne používa ako zdroj formaldehydu. Výsledný orto-hydroxybenzyl alkohol 19 sa môže premeniť na salicy,aldehyd 1 oxidačným činidlom ako je oxid manganičitý v rozpúšťadle, ako je metylénchlorid alebo chloroform (pozri R. G. Xie a kol., Synthetic Commun., 24, 53 - 58 (1994)).
Zodpovedajúcim spôsobom substituovaný fenol 18 sa môže spracovať za kyslých podmienok hexametyléntetramínom (HMTA) kvôli príprave salicylaldehydu 1 (Duff Reaction, pozri Y. Suzuki a H. Takahashi, Chem. Pharm. Bull., 31, 1751 - 1753 (1983)). Táto reakcia bežne používa kyselinu, ako je kyselina octová, kyselina borítá, kyselina metánsulfónová alebo kyselina trifluórmetánsulfónová. Bežne používaným zdrojom formaldehydu je hexametyléntetramín.
Schéma 7
Schéma syntézy 7 ukazuje Reimer-Tiemannovu reakciu, v ktorej komerčne alebo synteticky dostupný a vhodne substituovaný fenol 18 za bázických podmienok reaguje s chloroformom, čo poskytuje substituovaný salicylaldehyd 1 (pozri Cragoe E. J., Schultz, E. M., U. S. patent č. 3 794 734, 1974).
697/B ·· • · · ···· · · ·· · ·· ·· • · · • · · • ··· · • · · ·· ·· ·· ·
Schéma 8
Schéma syntézy 8 ukazuje premenu komerčne alebo synteticky dostupnej zodpovedajúcim spôsobom substituovanej salicylovej kyseliny 21 na zodpovedajúci salicylaldehyd 1 cez medziprodukt 2-hydroxybenzylalkohol 19. Redukcia kyseliny salicylovej 21 sa môže dosiahnuť hydridovým redukčným činidlom, ako je boritan, v rozpúšťadle, ako je tetrahydrofurán. Spracovanie medziproduktu 2-hydroxybenzylalkoholu 19 oxidačným činidlom, ako je/sú oxid manganičitý, v rozpúšťadle, ako je metylénchlorid alebo chloroform, poskytuje salicylaldehyd 1.
Schéma 9
697/B • · · ···· · · ·· ·· • · · • · · • ··· · ·· ··
Schéma syntézy 9 ilustruje všeobecný spôsob syntézy na prípravu širokej škály substituovaných 2-(trifluórmetyl)-2H-1-benzotiopyrán-3karboxylových kyselín (25). V kroku 1 sa zodpovedajúcim spôsobom komerčne alebo synteticky dostupný substituovaný tiofenol 22 orto-metaluje bázou, ako je n-butyllítium, s použitím TMEDA (Ν,Ν,Ν',Ν’-tetrametyletyléndiamín) nasledovaný spracovaním dimetylformamidom kvôli získaniu 2merkaptobenzaldehydu 23. Kondenzácia 2-merkaptobenzaldehydu 23 sakrylátom 2 v prítomnosti bázy poskytuje ester 24, ktorý sa môže saponifikovať v prítomnosti vhodnej bázy kvôli získaniu substituovanej 2H-1benzotiopyrán-3-karboxylovej kyseliny 25.
Schéma 10
Schéma syntézy 10 ukazuje spôsob prípravy substituovaného 2merkaptobenzaldehydu z vhodného komerčne alebo synteticky dostupného substituovaného salícylaldehydu. V kroku 1 sa fenolový hydroxyl salicylaldehydu 1 prevedie na zodpovedajúci O-aryltiokarbamát 26 acyláciou
697/B ··
100 ·· ·· • · · • · · ··· ···· · · ·· ·· zodpovedajúcim spôsobom substituovaným tiokarbamoylchloridom, ako je N,Ndimetyltiokarbamoylchlorid v rozpúšťadle, ako je dimetylformamid, s použitím bázy, ako je trietylamín. V kroku 2 sa O-aryltiokarbamát 26 prešmykne na Saryltiokarbamát 27 za dostatočného zahrievania na teplotu do 200 °C, a to buď bez použitia rozpúšťadla alebo s rozpúšťadlom, ako je Ν,Ν-dimetylanilín (pozri A. Levai a P. Sebok, Synth. Commun., 22, 1735 - 1750, 1992). Hydrolýza Saryltiokarbamátu 27 bázou, ako je 2,5 N hydroxid sodný v zmesi rozpúšťadiel, ako je tetrahydrofurán a etanol, poskytuje substituovaný 2merkaptobenzaldehyd 23, ktorý sa môže previesť na substituovanú 2H-1benzotíopyrán-3-karboxylovú kyselinu 25, ako opisuje schéma 9.
Schéma 11
OH-
697/B • · ····
101 ·· ·· ·· • · · · · · · • · · · · · • · ··· · · · • · · · · ·· ·· ·· ·
Schéma syntézy 11 ilustruje všeobecný spôsob prípravy veľkého množstva derivátov dihydrochinolín-3-karboxylových kyselín 30. R2 predstavuje aromatickú substitúciu komerčne alebo synteticky dostupných 2aminobenzaldehydov 28. 2-aminobenzaidehydový derivát 28, kde R2 predstavuje rôzne substituenty, sa kondenzuje s akrylátovým derivátom 2 v prítomnosti bázy, ako je uhličitan draselný, trietylamín alebo diazabicyklo[2.2.2]undec-7-én v rozpúšťadlách, ako je dimetylformamid, kvôli získaniu dihydrochinolín-3-karboxylátových esterov 29. Ester 29 sa môže saponifikovať- na zodpovedajúcu kyselinu, napríklad pôsobením vodnou anorganickou bázou, ako je 2,5 N hydroxid sodný vo vhodnom rozpúšťadle, ako je etanol, kvôli získaniu po acidifikácii požadovanej dihydrochinolín-3karboxylovej kyseliny 30.
Schéma 12
697/B
102 • · ·· · • · · • ··· • · ··· · ·· ·· ·· • · · · · · · • · · · · · • · ··· · · · • · · · · ·· ·· ·· ·
Schéma syntézy 12 ilustruje prípravu dihydrochinolín-3-karboxylovej kyseliny 30 z 2-aminobenzoových kyselín 31. R2 predstavuje aromatickú substitúciu komerčne a synteticky dostupných 2-aminobenzoových kyselín 31. Redukcia reprezentatívnej 2-aminobenzoovej kyseliny 31 na požadovaný 2aminobenzylalkohol 32 sa dosiahne hydridovým redukčným činidlom, ako je boritan, v rozpúšťadle, ako je tetrahydrofurán. Spracovanie požadovaného 2aminobenzylalkoholu 32 oxidačným činidlom, ako je oxid manganičitý, v rozpúšťadle, ako je metylénchlorid, poskytuje reprezentatívne 2aminobenzaldehydy 28 (C. T. Alabaster a kol., J. Med. Chem., 31, 2048 - 2056 (1988)). 2-aminobenzaldehydy sa prevedú na požadovanú dihydrochinolín-3karboxylovú kyselinu 30, ako sa opisuje v schéme 11.
Schéma 13
na prípravu veľkého množstva derivátov dihydrochinolín-3-karboxylovej kyseliny 30 z izatínov 33. R2 predstavuje aromatickú substitúciu komerčne a synteticky dostupných izatínov 33. Reprezentatívny izatín 33 sa spracováva bázickým peroxidom generovaným z peroxidu vodíka a bázy, ako je hydroxid sodný, kvôli získaniu požadovaných reprezentatívnych 2-aminobenzoových kyselín 31 (M. S. Newman a M. W. Lougue, J. Org. Chem., 36, 1398 - 1401 (1971)). 2aminobenzoové kyseliny 31 sa následne premenia na požadované deriváty dihydrochinolín-3-karboxylovej kyseliny 30, ako sa opisuje v schéme syntézy 12.
697/B • · ····
103 ··· · ·· ·· ·· • · · · · · · • · · · · · • · ··· · · · • · · · ·
Schéma 14
Schéma syntézy 14 je ďalší všeobecný spôsob prípravy derivátov dihydrochinolín-3-karboxylovej kyseliny 30. V kroku 1 zodpovedajúci komerčne alebo synteticky dostupný substituovaný anilín 34 môže byť chlorid, ktorý poskytuje amid 35. Orto-dianión amidu 35 sa pripraví spracovaním amidu 35 organolítnou bázou, ako je n-butyllítium alebo ferc-butyllítium v tetrahydrofuráne pri nízkej teplote. Reakcia dianiónu sa zastaví dimetylformamidom kvôli získaniu acylovaných 2-aminobenzaldehydov 36 (J. Tumer, J. Org. Chem., 98, 3401 - 3408 (1983)). Reakcia týchto aldehydov v prítomnosti bázy ako je/sú hydrid lítny s akrylátom, nasledovaná spracovaním vodnou anorganickou bázou a hydrolýzou, ako je pôsobenie vodnou bázou (hydroxid sodný) vo vhodnom rozpúšťadle, ako je etanol, poskytuje po okyslení dihydrochinolín-3-karboxylovú kyselinu 30.
697/B
104 ·· ·· ·· • · · · · · • · · · · • ··· · · · • a · · · · a aa aa ·· · • · · aaaa · ·
Schéma 15
Schéma syntézy 15 ukazuje všeobecný spôsob alkylácie dusíka dihydrochinolín-3-karboxylátových esterových derivátov 29. Krok zahrňuje spracovanie dihydrochinolín-3-karboxylátových esterových derivátov 29 alkylhaiogenidmi, ako je jódetán, v prítomnosti katalyzátorov prenosu fázy, ako je tetrabutylamóniumjodid a bázy, ako je sóda (50 % vodný hydroxid sodný) v rozpúšťadle, ako je dichlórmetán. Tieto podmienky poskytujú N-alkylované dihydrochinolín-3-karboxylátové estery 37. Saponifikácia 37 vodnou bázou poskytuje deriváty N-alkylovanej dihydrochinolín-3-karboxylovej kyseliny 38.
697/B • · ···· ·
105 ··· · ·· ·· ·· • · · · · · · • · · · · · • · ··· · · · • · · · · ·· ·· ·· ·
Schéma 16
Schéma syntézy 16 ukazuje všeobecný spôsob prípravy 7-éter (Z1=O) alebo tioéter (R1=S) substituovaného esteru kyseliny benzopyrán-3karboxylovej. Zodpovedajúcim spôsobom substituovaný fenol, tiofenol, hydroxyheterocyklyl, merkaptoheterocyklyl, alkohol alebo alkyltiol sa môže kondenzovať za bázických podmienok použitím bázy, ako je uhličitan draselný, v rozpúšťadle, ako je dietylsulfoxid, pri teplote vyššej ako je teplota okolia, ako je 100 °C, zodpovedajúcim spôsobom substituovaným 7-fluórbenzopyránovým derivátom 30, čo poskytuje zodpovedajúci éter alebo tioéter. Hydrolýza esteru vodnou bázou ako je hydroxid lítny alebo hydroxid sodný v zmesi rozpúšťadiel, ako je tetrahydrofurán - etanol - voda poskytuje kyselinu. Ak je to vhodné, tioéter (2=S) sa môže oxidovať na sulfoxid (2=SO2) alebo sulfón (Z2=SO2) oxidantom ako je OXONER alebo m-CPBA buď pred alebo po hydrolýze esteru. V tomto spôsobe Rd môže zahrňovať aryl, heteroaryl, heterocyklickú, alicyklickú, rozvetvenú alebo lineárnu alifatickú perfiuór-alifatickú skupinu.
697/B
106 • · ·· ·· ·· .· · · · · · · · · ··· · · · · · · • ···· · · · ··· · · · • · · · · · ·
Príklady uskutočnenia vvnálezu
Nasledujúce príklady prinášajú detailný opis spôsobov prípravy zlúčenín všeobecných vzorcov I - II. Tieto detailné opisy spadajú do rozsahu predmetu vynálezu a slúžia ako príklady vyhotovenia predloženého vynálezu opísaných vo všeobecných spôsoboch syntézy. Tieto detailné opisy sa predkladajú len ako príklady kvôli ilustrácii a nemyslia sa ako obmedzenie rozsahu predloženého vynálezu. Všetky uvádzané časti znamenajú hmotnostné časti a teploty sú uvedené v stupňoch Celzia, pokiaľ sa neuvádza inak. Všetky zlúčeniny vykazujú NMR spektrá, ktoré sú v súlade s ich predpokladanou štruktúrou.
Používajú sa nasledujúce skratky:
HCI kyselina chlorovodíková
MgSO4 síran horečnatý
Na2SO4 síran sodný
DMF dimetylformamid
THF tetrahydrofurán
NaOH hydroxid sodný
EtOH etanol
K2CO3 uhličitan draselný
CDCI3 deuterovaný chloroform
CD3OD deuterovaný metanol
Et2O dietyléter
EtOAc etylacetát
NaHCO3 hydrogenuhlíčitan sodný
KHSO4 síran draselný
NaBH4 bórhydrid sodný
TMEDA tetrametyletyléndiamín
HMTA hexametyléntetraamín
DMSO dimetylsulfoxid
HMPA hexametylfosfortriamid
697/B • · ····
107 ··· · ·· • a aa a a · · a · · a a · · · · a a a a a · · * a a a a ·
h hodina
P2O5 oxid fosforečný
HOAc kyselina octová
NaOD deuterovaný hydroxid sodný
n-BuLi n-butyllítium
CH2CI2 metylénchlorid
TFA kyselina trifluóroctová
OXONE peroxymonosulfát draselný
Príklad 1
IÄA
CFa
6-chlór-2-trifluórmetyl-2H-1 -benzopyrán-3-karboxylová kyselina
Krok 1
Príprava etyl-6-chlór-2-trifluórmetyl-2H-1-benzopyrán-3-karboxylátu
Zmes 5-chlórsalicylaldehydu (20,02 g, 0,128 mol) a etyl-4,4,4trifluórkrotonátu (23,68 g, 0,14 mol) sa rozpustila v bezvodom DMF, zahriala na teplotu 60 °C a spracovala bezvodým K2CO3 (17,75 g, 0,128 mol). Roztok sa udržiaval na teplote 60 °C po dobu 20 hodín, ochladil sa na teplotu okolia a zriedil sa vodou. Roztok sa extrahoval etylacetátom. Spojené extrakty sa premývali soľankou, sušili nad bezvodým MgSO4, filtrovali a koncentrovali vo vákuu za získania 54,32 g oleja. Olej sa rozpustil v 250 ml metanolu a 100 ml vody a potom sa vytvorila biela pevná látka, ktorá sa izolovala filtráciou, premývala vodou a sušila vo vákuu kvôli získaniu esteru vo forme žltej pevnej
697/B
108 • · « ··· ·· ·· ·· • · · · · · · • · · · · · • · · ··· · · · • · · · · látky (24,31 g, 62 %).
Teplota topenia 62 - 64 °C.
1H NMR (CDCI3, 90 MHz): 7,64 (s, 1H), 7,30 - 7,21 (m, 2H), 6,96 (d, 1H, J = Hz), 5,70 (q, 1H, J = Hz), 4,30 (q, 2H, J = 7,2 Hz), 1,35 (t, 3H, J = 7,2 Hz).
Krok 2
Príprava 6-chlór-2-trifluórmetyl-2H-1 -benzopyrán-3-karboxylovej kyseliny
Roztok esteru z kroku 1 (13,02 g, 42 mmol) sa rozpustil v 200 ml metanolu a 20 ml vody, spracoval hydroxidom lítnym (5,35 g, 0,128 mol) a -miešal pri teplote okolia po dobu 16 hodín. Reakčná zmes sa okyslila 1,2 N HCl a potom sa vytvorila pevná látka, ktorá sa izolovala filtráciou. Pevná látka sa premývala 200 ml vody a 200 ml hexánov a sušila vo vákuu kvôli získaniu zlúčeniny z názvu vo forme žltej pevnej látky (10,00 g, 85 %).
Teplota topenia 181 -184 °C.
Príklad 2 /S
6-(metyltio)-2-(trifluórmetyl)-2H-1-benzopyrán-3-karboxylová kyselina Krok 1
Príprava 5-(metyltio)salicylaldehydu
Etylbromid horečnatý (38 ml 3,0 M roztoku v dietylétere, 113,8 mmol) sa chladil v kúpeli ľad - voda. Do ochladeného roztoku sa pridal roztok 4(metyltio)fenolu (15,95 g, 113,8 mmol) v dietylétere (30 ml) v priebehu 0,15 hodiny a počas tejto doby sa vyvíjal plyn. Reakcia sa udržiavala pri teplote 0 °C po dobu 0,5 hodiny, pri teplote okolia po dobu 0,5 hodiny a dávkovací lievik sa
697/B • · ····
109 ··· · ·· ·· • · « · • · · · • · ··· • · · ·· ·· ·· • · · • * • · • · ·· · nahradil destilačnou hlavou. Toluén (250 ml) a dietyléter sa oddestilovali z reaktora. Reakčná zmes sa ochladila, pridali sa toluén (250 ml) a hexametylfosforamid (HMPA) (19,8 ml, 20,4 g, 113,8 mmol) a výsledná zmes sa miešala po dobu 0,25 hodiny. Destilačná hlava sa nahradila kondenzátorom a pridal sa paraformaldehyd (8,5 g, 284,4 mmol). Reakčná zmes sa zahrievala na teplotu 90 °C po dobu 3 hodiny. Reakčná zmes sa ochladila na teplotu okolia, okyslila sa 1N HCl a vrstvy sa separovali. Organická fáza sa premývala vodou a soľankou, sušila nad MgSO4, filtrovala a koncentrovala vo vákuu, čo poskytlo pevnú látku. Táto pevná látka sa vyčistila chromatografiou na oxide kremičitom (hexány - etylacetát, 5 : 1), čím sa získal salicylaldehyd vo forme žltej kryštalickej pevnej látky (6,01 g) s dostatočnou čistotou na použitie v nasledujúcej reakcii bez ďalšieho čistenia.
Krok 2
Príprava etyl-6-(metyltio)-2-(trifluórmetyl)-2H-1-benzopyrán-3-karboxylátu
5-metyltiosalicylaldehyd (krok 1) (2,516 g, 14,96 mmol) sa pridal do zmesi dimetylformamid u (3,5 ml), uhličitanu draselného (2,27 g, 16,45 mmol) a etyl-4,4,4-trifluórkrotonátu (3,3 ml, 3,8 g, 22,4 mmol). Zmes sa zahrievala na teplotu 65 °C po dobu 3 hodiny. Reakčná zmes sa ochladila na teplotu okolia, vliala do H2O (50 ml) a extrahovala dietyléterom (2 x 75 ml). Skombinované éterové fázy sa premývali vodným roztokom NaHCO3 (3 x 50 ml), vodným roztokom 2 N HCl (3 x 50 ml) a soľankou (3 x 50 ml), sušili nad MgSO4l filtrovali, zriedili izooktánom a čiastočne koncentrovali vo vákuu, čo viedlo k precipitácii etylesteru (2,863 g, 60 %) vo forme žltého prášku, s teplotou topenia 87,8 - 89,6 °C. Tento ester má dostatočnú čistotu na použitie bez ďalšieho čistenia.
Krok 3
Príprava 6-(metyltio)-2-(trifluórmetyl)-2H-1 -benzopyrán-3-karboxylovej kyseliny
Ester (krok 2) sa hydrolyzoval kvôli vytvoreniu karboxylovej kyseliny spôsobom podobným spôsobu opísaným v príklade 1, krok 2.
Teplota topenia 166,3 -167,9 °C.
697/B • · ····
110 ·· ·· <
• · · · · • · · · · • · · ··· · · • · · · ·· ·· « 1H NMR (acetón-de, 300 MHz): 7,87 (s, 1H), 7,43 (d, 1H, J = 2,2 Hz), 7,33 (dd, 1H, J = 8,5, 2,4 Hz), 6,98 (d, 1 H, J = 8,5 Hz), 5,79 (q, 1 H, J = 7,0 Hz), 2,48 (s, 3H).
FABLRMS m/z 291 (M+H).
ESHRMS m/z 289,0152 (M-H, vypočítané 289,0146).
Analýza pre C12H9F3O3Si:
Vypočítané: C 49,66 H 3,13 S 11,05
Nájdené: C 49,57 H 3,02 S 11,37.
Príklad 3
7-metyl-2-trifluórmetyl-2H-1 -benzopyrán-3-karboxylová kyselina
3-metylfenol sa previedol na zlúčeninu z názvu spôsobom podobným spôsobu opísanému v príklade 2.
Teplota topenia: 202,1 - 203,1 °C.
1H NMR (CDCI3, 300 MHz): 7,84 (s, 1H), 7,12 (d, 1 H, J = 8,3 Hz), 6,82 (m, 2H), 5,65 (q, 1 H, J = 6,8 Hz), 2,35 (s, 3H).
FABLRMS m/z 259 (M+H).
FABHRMS m/z 259,0576 (M+H, vypočítané 259,0582).
Analýza pre C12H9F3O3:
Vypočítané: C 55,82 H 3,51
Nájdené: C 55,93 H 3,59.
697/B • ·
Príklad 4
2,7-bis(trifluórmetyl)-2H-1-benzopyrán-3-karboxylová kyselina
3-(trifluorometyl)fenol sa previedol na zlúčeninu z názvu spôsobom podobným spôsobu opísanému v príklade 2.
Teplota topenia: 190,3 -193,5 °C.
1H NMR (acetón-d6l 300 MHz): 7,98 (s, 1 H), 7,73 (d, 1 H, J = 7,9 Hz), 7,46 (d, 1H, J = 7,9 Hz), 7,36 (s, 1H), 5,93 (q, 1H, J = 7,1 Hz).
FABLRMS m/z 313 (M+H).
FABHRMS m/z 313,0267 (M+H, vypočítané 313,0299).
Analýza pre C^HeFeOa:
Vypočítané: C 46,17 Nájdené: C 46,25
Príklad 5
H 1,94 H 2,00.
o cf3
7-bróm-2-trifluórmetyl-2H-3-benzopyrán-3-karboxylová kyselina
697/B ·· • · ····
112 ·· ·· • · · · • · · · • · · ··· · • e ·· ·· ·
3-brómfenol sa previedol na zlúčeninu z názvu spôsobom podobným spôsobu opísanému v príklade 2.
Teplota topenia: 198,4 -199,5 °C.
1H NMR (acetón-d6, 300 MHz): 7,89 (s, 1H), 7,43 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 7,31 (s, 1H), 7,30 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 5,84 (q, 1 H, J = 7,1 Hz).
FABLRMS m/z 323 (M+H).
Analýza pre CnH6BrF3O3:
Vypočítané: C 40,90 H 1,87
Nájdené: C 41,00 H 1,85.
Príklad 6
4-chlór-3-metylfenol sa previedol na zlúčeninu z názvu spôsobom podobným spôsobu opísanému v príklade 2.
Teplota topenia: 207,5 - 209,3 °C.
1H NMR (CDCI3, 300 MHz): 7,77 (s, 1H), 7,23 (s, 1H), 6,90 (s, 1H), 5,65 (q, 1H, J = 6,8 Hz), 2,37 (s, 3H).
FABLRMS m/z 292 (M+H).
FABHRMS m/z 299,0287 (M+Li, vypočítané 299,0274).
Analýza pre C12H8CIF3O3.·
Vypočítané: C 49,25 H 2,76 Cl 12,11
Nájdené: C 49,37 H 2,82 Cl 12,17
697/B ·· • · ···· • ·
113 o
Príklad 7
o cf3 ‘OH
4-(4-metoxyfenol)fenol sa previedol na zlúčeninu z názvu spôsobom podobným spôsobu opísanému v príklade 2.
Teplota topenia: 181,7 -182,9 °C.
1H NMR (acetón-de, 300 MHz): 7,87 (s, 1H), 7,11 (m, 1H), 7,02 (m, 2H), 6,98 (m, 4H), 5,81 (q, 1H, J = 7,0 Hz), 3,80 (s, 3H).
FABLRMS m/z 365 (M+H).
FABHRMS m/z 367,0809 (M+H, vypočítané 367,0793).
Analýza pre C18Hi3F3O5:
Vypočítané: C 59,02 H 3,58
Nájdené: C 59,10 H 3,61
Príklad 8
6-chlór-7-(1,1 -dimetyletyl)-2-trifluórmetyl-2H-1 -benzopyrán-3-karboxylová kyselina
697/B ··
Krok 1
Príprava 4-ŕerc-butylsalicylaldehydu
Päťlitrová trojhrdlová banka, vybavená mechanickým miešačom a kondenzátorom, sa naplnila kyselinou trifluóroctovou (2,4 I). Pridala sa zmes 3ŕerc-butylfenolu (412 g, 2,8 mol) a HMTA (424 g, 3,0 mol) po častiach za vzniku exotermie. Chladením sa teplota udržiavala pod 80 °C. Reakčná zmes sa zahrievala na teplotu 80 °C po dobu 1 hodinu, potom sa ochladila a pridala sa voda (2 I). Po uplynutí 0,5 hodiny sa pridala dodatočná voda (4 I) a zmes sa extrahovala etylacetátom (6 I). Organický extrakt sa premýval vodou a soľankou. Výsledná organická fáza sa rozdelila do 2 I objemov a každý sa zriedil vodou (1 I), pridal sa pevný NaHCO3, kým zmes nebola neutralizovaná. Organické fázy sa izolovali a skombinovali, sušili nad MgSO4, filtrovali a koncentrovali vo vákuu, čím sa získal olej. Tento olej sa destiloval pri teplote 95 °C (0,8 mm), čím sa získal požadovaný salicylaldehyd vo forme oleja (272,9 g, 56 %), ktorý mal dostatočnú čistotu na použitie bez ďalšieho čistenia.
Krok 2
Príprava etyl-7-(1,1-dÍmetyletyl)-2-(trifluórmetyl)-2H-1-benzopyrán-3-karboxylátu
Jed no litrová trojhrdlová banka sa naplnila 4-ŕerc-butylsalicylaldehydom (krok 1) (100,0 g, 0,56 mol), dimetylformamidom (110 ml) a uhličitanom draselným (79,9 g, 0,58 mol), čo viedlo k zvýšeniu teploty zmesi na 90 °C. Pridal sa etyl-4,4,4-trifIuórkrotonát (118,0 g, 0,70 mol) v dimetylformamide (110 ml) a zmes sa zahrievala na teplotu 60 ’C, zatiaľ čo reakčná teplota narástla na 70 “C. Reakčná zmes sa ochladila na teplotu 60 °C, udržiavala pri teplote 60 °C (s dodatočným zahrievaním) po dobu 8,5 hodiny a ochladila na teplotu miestnosti. Pridali sa etylacetát (600 ml) a 3N HCI (600 ml), miešali sa a vrstvy sa separovali. Vodná fáza sa extrahovala etylacetátom a organické fázy sa skombinovali. Skombinované organické fázy sa premývali soľankou - vodou (1 : 1), soľankou, sušili nad MgSO4l filtrovali a koncentrovali vo vákuu, čím sa získala polotuhá látka. Pridal sa hexán (600 ml) za miešania a zmes sa filtrovala. Filtrát sa premýval soľankou, sušil nad MgSO4l filtroval a koncentroval
697/B ·· • · ···
115
·· ·· • · · · • · · · • · · ··· · • · · ·· ·· ·· · vo vákuu, čím sa získala pevná látka. Táto pevná látka sa rozpustila v horúcom etanole (600 ml). Pridala sa voda (190 ml), čo indukovalo kryštalizáciu. Filtrácia zmesi a sušenie produktu poskytlo požadovaný ester vo forme kryštalickej pevnej látky (131,3 g, 71 %).
Teplota topenia: 91,0 - 94,9 ’C. Tento materiál mal dostatočnú čistotu na použitie v nasledujúcich krokoch bez ďalšieho čistenia.
Krok 3
Príprava etyl-6-chlór-7-( 1,1 -d imety lety l)-2-(trifluórmety l)-2 H-1 -benzopyrán-3karboxyiátu
Jednolitrová trojhrdiová banka, vybavená mechanickým miešačom a trubicou prívodu plynu sa naplnila esterom (krok 2) (100 g, 0,3 mol) a kyselinou octovou (300 ml). Pri chladení (vodný kúpeľ) reakčnej zmesi sa pridával plynný chlór (37,6 g, 0,53 mol), čo spôsobilo nárast teploty na 48 ’C. Po miešaní po dobu 2 hodiny sa reakčná zmes ochladila v kúpeli ľad - voda na teplotu 15 ’C. Pridal sa práškový zinok (19,5 g, 0,3 mol) v jednej dávke, čo spôsobilo nárast teploty na 72 ’C. Po ochladení na teplotu okolia sa pridal dodatočný práškový zinok (5,0 g, 0,08 mol) a zmes sa miešala ďalšiu 0,5 hodiny. Surová zmes sa filtrovala cez kremelinu a koncentrovala vo vákuu, čím sa získal olej. Olej sa rozpustil vetylacetáte (700 ml), premýval soľankou - vodou (1 : 1, 1 I) a soľankou (0,5 I). Výsledná vodná fáza sa extrahovala etylacetátom (700 ml). Táto etylacetátová fáza sa premývala soľankou - vodou (1 : 1, 1 I) a soľankou (0,5 i). Skombinované organické fázy sa sušili nad MgSO4, filtrovali a koncentrovali vo vákuu, čím sa získala zlúčenina z názvu vo forme žltého oleja (116 g, 106 %). Tento materiál, ktorý obsahoval isté množstvo etylacetátu, mal dostatočnú čistotu na použitie v nasledujúcich krokoch bez ďalšieho čistenia.
Krok 4
Príprava 6-chlór-7-( 1,1 -dimetyletyl)-2-(trifluórmetyl)-2H-1 -benzopyrán-3karboxylovej kyseliny
Do roztoku esteru (krok 3) (116 g, 0,3 mol) vmetanole (500 ml) a tetrahydrofuráne (500 ml) v jednolitrovej banke sa pridával vodný hydroxid
697/B ··
116 • ·· ·· ; · · · · · • · · · · · ;
···· · · · ··· · · • · · · ·.
• · ·· ·· · sodný (2,5 N, 240 ml, 0,6 mol). Po miešaní cez noc sa pH roztoku upravilo na hodnotu 1 koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou a roztok sa extrahoval etylacetátom. Etylacetátová fáza sa sušila nad MgSO4, filtrovala a koncentrovala vo vákuu, čím sa získala pevná látka. Táto pevná látka sa rozpustila v horúcom etanole (500 ml). Voda (500 ml) sa pridávala a po chladení na teplotu okolia sa vytvorili kryštály, ktoré sa izolovali vákuovou filtráciou. Kryštály sa premývali zmesou etanol - voda (3 :7, 3 x 200 ml) a sušili, čo poskytlo kyselinu z názvu vo forme kryštalickej pevnej látky (91,6 g, 91 %). Teplota topenia: 194,9 -196,5 °C.
1H NMR (acetón-de, 300 MHz): 7,86 (s, 1H), 7,52 (s, 1H), 7,12 (s, 1H), 5,83 (q, 1H, J = 7,1 Hz), 1,48 (s, 9H).
Analýza pre C15H14CIF303:
Vypočítané: C 53,83 H 4,22 Cl 10,59
Nájdené: C 53,92 H 4,24 Cl 10,50
Príklad 9
6-(3-chlór-4-metoxyfenoxy)-2-(trifluórmetyl)-2H-1-benzopyrán-3-karboxylová kyselina
Do miešaného roztoku chlóru v kyseline octovej (3,5 ml 0,24 M roztoku, 0,84 mmol) sa pridala 6-(4-metoxyfenoxy)-2-(trifluórmetyl)-2H-1-benzopyrán-3karboxylová kyselina (0,31 g, 0,85 mmol) (príklad 7). Po 1 hodine sa pridal
697/B • ·
117 ·· dodatočný chlór v kyseline octovej (1,5 ml 0,24 M roztoku, 0,36 mmol). Po troch ďalších hodinách sa pridal ďalší chlór v kyseline octovej (0,25 ml 0,25 M roztoku, 0,06 mmol). Po uplynutí 2,5 hodín sa reakcia zastavila vodným 10 % roztokom hydrogensiričitanu sodného a výsledná zmes sa extrahovala etylacetátom. Organická fáza sa premývala vodou, soľankou, sušila nad MgSO4, filtrovala a koncentrovala vo vákuu, čím sa získal hnedý olej. Olej sa rozpustil v minime hexánov, čo indukovalo kryštalizáciu. Vákuová filtrácia zmesi poskytla zlúčeninu z názvu vo forme žltých kryštálov (0,18 g, 53 %).
Teplota topenia: 205 - 207 °C.
'H NMR (acetón-de,· 300 MHz): 7,89 (s, 1H), 6,97 - 7,18 (m, 6H), 5,83 (q, 1H, J = 7,0 Hz), 3,90 (s, 3H).
FABLRMS m/z 400 (M+).
FABHRMS m/z 399,0249 (M-H, vypočítané 399,0247).
Analýza pre C18H12CIF3O5:
Vypočítané: 0 53,95 H 3,02 Cl 8,85
Nájdené: C 53,78 H 3,08 Cl 8,98.
Príklad 10
OH
2-trifluórmetyl-2H-1-benzopyrán-3-karboxylová kyselina
697/B ·· • · ···
118 ·· ·· • · · · • · · · • · · · ··· • · · ·· ·· ··
Krok 1
Príprava etyl-2-(trifluórmetyl)-2H-1 -benzopyrán-3-karboxylátu
Ester sa pripravil zo salicylaldehydu spôsobom podobným spôsobu opísanému v príklade 1, krok 1.
Teplota topenia: 107 °C, 2 mm.
1H NMR (acetón-de, 300 MHz): 7,89 (s, 1 H), 7,52 - 7,38 (m, 2H), 7,09 (dt, J = 1,0, 7,7 Hz), 7,03 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 5,84 (q, 1H, J = 7,3 Hz), 4,39 - 4,23 (m, 2H), 1,33 (t, 3H, J = 7,0 Hz).
FABLRMS m/z 273 (M+H).
ESHRMS m/z 273,0720 (M+H, vypočítané 273,0739).
Krok 2
Príprava 2-(trifluórmetyl)-2H-1-benzopyrán-3-karboxylovej kyseliny
Kyselina sa pripravila z etylesteru (krok 1) spôsobom podobným spôsobu opísanému v príklade 1, krok 2.
Teplota topenia: 152,2 -153,3 ’C.
1H NMR (acetón-de, 300 MHz): 7,89 (s, 1H), 7,39 - 7,49 (m, 2H), 7,11 - 7,01 (m, 2H), 5,81 (q’H-F, 1H, J = 7,2 Hz).
FABHRMS m/z 245,0422 (M+H, vypočítané 245,0426).
Analýza pre CHH7F3O3:
Vypočítané: C 54,11 H 2,89
Nájdené: C 54,22 H 2,97
697/B ·· ·· • · · · · · · • · · · · · • · · ··· · · · • · · · · · · ··· · ·· ·· ·· ·
119
Príklad 11 • · ····
6,8-dichlór-7-metyl-2-(trifluórmetyl)-2H-1-benzopyrán-3-karboxylová kyselina Krok 1
Príprava 3,5-dichlór-4-metylsalicylaldehydu
2,4-dichlór-3-metylfenol (25,0 g, 141,2 mmol) sa pridal do metánsulfónovej kyseliny (100 ml). Zamiešania sa pridával po častiach hexametyléntetramín (HMTA) (39,8 g, 282,4 mmol) a ďalšia metánsulfónová kyselina (100 ml) a počas tejto doby reakčná zmes začala peniť a prišlo k exotermii. Výsledná zmes sa zahrievala na teplotu 100 °C po dobu 3 hodiny. Surová okrovo sfarbená suspenzia sa ochladila na teplotu 50 °C a vliala na mechanicky miešanú zmes ľad - voda (2 I). Vytvoril sa žltý precipitát, ktorý sa izoloval vákuovou filtráciou. Táto pevná látka sa čistila okamžitou chromatografiou (oxid kremičitý, hexány - metylénchlorid, 9 : 10), čím sa získal salicylaldehyd vo forme svetložltého prášku (6,17 g, 21 %, teplota topenia 94,0 - 95,1 °C) s dostatočnou čistotou na použitie bez ďalšieho čistenia.
Krok 2
Príprava etyl-6,8-dichlór-7-metyl-2-(trifluórmetyl)-2H-1-benzopyrán-3karboxylátu
Zmes 3,5-dichlór~4-metylsalicylaldehydu (krok 1) (5,94 g, 29,0 mmol) a etyl-4,4,4-trifluórkrotonátu (7,67 g, 45,6 mmol), rozpustená v bezvodom DMSO (10 ml) sa spracovala trietylamínom (5,88 g, 58,1 mmol). Reakčná zmes sa
697/B ·· • · ···· · ·· ·· • · · · · · · • · · · · · • · ··· · · · • · · · · ·· ·· ·· · miešala pri teplote 85 °C po dobu 49 hodín a potom sa ochladila v ľade a filtrovala kvôli získaniu oranžovej pevnej látky. Pevná látka sa rozpustila vetylacetáte (100 ml), premývala 3 N HCl (2 x 50 ml), nasýteným NaHCO3, premývala soľankou, sušila nad MgSO4 a koncentrovala vo vákuu kvôli získaniu žltej pevnej látky (8,63 g, 84 %).
Teplota topenia: 117,1 -119,5 °C.
1H NMR (CDCI3l 300 MHz): 7,63 (s, 1H), 7,17 (s, 1H), 5,80 (q, 1 H, J = 6,6 Hz),
4,33 (m, 2H), 2,48 (s, 3H), 1,35 (t, 3H, J = 7,1 Hz).
Krok 3
Príprava 6,8-dichlór-7-metyl-2-(trifluórmetyl)-2H-1-benzopyrán-3-karboxylovej kyseliny
Ester z kroku 2 (8,39 g, 23,6 mmol) sa rozpustil v THF (30 ml) a etanole (20 ml), spracoval 2,5 N hydroxidom sodným (20 ml, 50 mmol) a miešal pri teplote okolia po dobu 3,5 hodiny. Reakčná zmes sa koncentrovala vo vákuu, okyslila 3 N HCl, filtrovala a rekryštalizovala zo zmesi etanol/voda, čo poskytlo žltú pevnú látku (6,0 g, 78 %).
Teplota topenia: 229,9 - 230,9 °C.
1H NMR (acetón-de, 300 MHz): 7,90 (s, 1H), 7,58 (s, 1H), 6,00 (q, 1H, J = 6,8 Hz), 2,50 (s, 3H).
FABLRMS m/z 325 (M-H).
FABHRMS m/z 324,9636 (M-H, vypočítané 324,9646).
Analýza pre Ci2H7CI2F3O3:
Vypočítané: C 44,07 H 2,16 Cl 21,68
Nájdené: C 44,06 H 2,21 Cl 21,74.
697/B
Príklad 12
• e ·· ·· ·· ··· · · · · ··· ··· · · · · · · • ···· · · · ··· · · · • · · · · · · ··· · ·· ·· ·· ·
7-(1,1 -dimetyletyl)-2-trifluórmetyl-2H-1 -benzopyrán-3-karboxylová kyselina
Etyl-7-( 1,1 -dimetyletyl)-2-(trifluórmetyl)-2H-1 -benzopyrán-3-karboxylát (príklad 8, krok 2) sa hydrolyzoval na karboxylovú kyselinu spôsobom podobným spôsobu opísanému v príklade 1, krok 2.
Teplota topenia: 165,6 -166,8 °C.
1H NMR (acetón-de, 300 MHz): 7,86 (s, 1H), 7,38 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 7,15 (dd, 1 H, J = 1,8 Hz a J = 7,8 Hz), 7,05 (bs, 1H), 5,79 (qH.F, 1H, J = 7,2 Hz), 1,32 (s, 9H).
FABHRMS m/z 301,1033 (M+H, vypočítané 301,1051).
Analýza pre C15H15F3O3:
Vypočítané: C 60,00 H 5,04
Nájdené: C 59,80 H 5,10
Príklad 13
6-bróm-2-trifluórmetyl-2H-1 -benzopyrán-3-karboxylová kyselina
697/B
122 • · ·· ·· • · · · · · · • · · · · · • · · ··· · · · • · · · · ·· ·· ·· ·
5-brómsalicylaldehyd sa prevedie na zlúčeninu z názvu spôsobom podobným spôsobu opísanému v príklade 1.
Teplota topenia: 189,6 -190,9 °C.
1H NMR (acetón-de, 300 MHz): 7,89 (s, 1H), 7,70 (d, 1H, J = 2,1 Hz), 7,55 (dd,
H, J = 2,4 Hz a J = 8,7 Hz), 7,02 (d, 1H ,J = 8,7 Hz), 5,86 (qH-F, 1H, J = 7,2 Hz).
FABHRMS m/z 322,9519 (M+H, vypočítané 322,9531).
Analýza pre CnHeBrFaOa:
Vypočítané: C 40,90 H 1,87 Br 24,73
Nájdené: C 40,87 H 1,92 Br 24,80.
Príklad 14
8-chlór-2-trifluórmetyl-2H-1 -benzopyrán-3-karboxylová kyselina
2-chlórfenol sa previedol na zlúčeninu z názvu spôsobom podobným spôsobu opísanému v príklade 2.
Teplota topenia: 224,5 - 225,6 ’C.
1H NMR (acetón-de, 300 MHz): 7,91 (s, 1H), 7,49 (m, 2H), 7,11 (t, 1 H, J = 7,8 Hz), 5,96 (qH-F, 1H,J = 7,2 Hz).
FABHRMS m/z 279,0027 (M+H, vypočítané 279,0036).
Analýza pre CHH6CIF3O3:
Vypočítané: C 47,42 H 2,17
Nájdené: C 47,33 H 2,17.
697/B
123
Príklad 15 o
• · ·· ·· ·· ·· · « · · · · · · «·· · · · t · · • ···· · · · ··· · · · • · · * · · · ··· · ·· ·· ·· ·
Br
8-bróm-6-chlór-2-trifluórmetyl-2H-1-benzopyrán-3-karboxylová kyselina
2-bróm-4-chlórsalicylaldehyd sa previedol na zlúčeninu z názvu spôsobom podobným spôsobu opísanému v príklade 1.
Teplota topenia: 227,8 - 228,9 eC.
1H NMR (acetón-de, 300 MHz): 7,90 (s, 1H), 7,65 (dd, 2H, J = 2,4 a J = 28,8 Hz), 6,00 (q„.F, 1H, J = 7,2 Hz).
FABHRMS m/z 356,9134 (M+H, vypočítané 356,9141).
Analýza pre CnH5BrClF3O3:
Vypočítané: C 36,96 H 1,41
Nájdené: C 37,05 H 1,33
Príklad 16
6-trifluórmetoxy-2-trifluórmetyl-2H-1-benzopyrán-3-karboxylová kyselina
697/B
124 • · ···· ·· ·· • · · · · • · · · · · • · ··· · · · • · · · ·
5-(trifluórmetoxy)salicylaldehyd sa previedol na zlúčeninu z názvu spôsobom podobným spôsobu opísanému v príklade 1.
Teplota topenia: 118,4 -119,5 °C.
1H NMR (acetón-de, 300 MHz): 7,95 (s, 1H), 7,54 (d, 1H, J = 2,1 Hz), 7,39 (dd, 1 H, J = 2,4 Hz a J = 9,0 Hz), 7,02 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 5,88 (qH-F, 1H, J = 7,2 Hz).
FABHRMS m/z 329,0228 (M+H, vypočítané 329,0249).
Analýza pre Ci2HeF6O4:
Vypočítané: C 43,92 H 1,84
Nájdené: C 43,84 H 1,87
Príklad 17
8-fluór-2-trifluórmetyl-2H-1 -benzopyrán-3-karboxylová kyselina
3-fluórsalicylaldehyd sa previedol na zlúčeninu z názvu spôsobom podobným spôsobu opísanému v príklade 1.
Teplota topenia: 197,7 - 210,1 °C.
1H NMR (acetón-de, 300 MHz): 7,94 (s, 1H), 7,30 (m, 2H), 7,11 (m, 1H), 5,93 (qH-F,1H, J = 7,2 Hz).
FABHRMS m/z 263,0341 (M+H, CnH6F4O3 vypočítané 263,0331).
Analýza pre CnHeF4O3.·
Vypočítané: C 50,40 H 2,31
Nájdené: C 50,48 H 2,25.
697/B
Príklad 18
• · ·· ·· ·· ··· ···· · · · • · I · · · · ·· • ···· · · · ··· · · · • · · · · · · ··· · ·· ·· ·· ·
5,7-dichlór-2-trifluórmetyl-2H-1-benzopyrán-3-karboxylová kyselina
4,6-dichlórsalicylaldehyd sa previedol na zlúčeninu z názvu spôsobom podobným spôsobu opísanému v príklade 1.
Teplota topenia: 190,1 -191,2 eC.
1H NMR (acetón-de, 300 MHz): 8,01 (s, 1H), 7,3 (bs, 1H), 7,16 (bs, 1H), 5,94 (qH-Fi 1H, J = 7,2 Hz).
FABHRMS m/z 312,9636 (M+H, vypočítané 312,9646).
Analýza pre C11H5CI2F3O3:
Vypočítané: C 42,20 H 1,61
Nájdené: C 42,27 H 1,56.
Príklad 19
7,8-dichlór-2-trifluórmetyl-2H-1-benzopyrán-3-karboxylová kyselina
697/B • · · ···· · ·
126 ·· ·· ·· • · · · · · • · t · · • ··· · · · • · · · · ·· ·· ·· ·
3,4-dichlórfenol sa previedol na zlúčeninu z názvu spôsobom podobným spôsobu opísanému v príklade 2.
Teplota topenia: 219,5 - 220,9 °C.
1H NMR (acetón-de, 300 MHz): 7,94 (s, 1H), 7,51 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 7,34 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 6,02 (qH-F. 1H, J = 7,2 Hz).
FABHRMS m/z 318,9709 (M+Li, Ci 1H5Cl2F3O3 vypočítané 318,9728). Analýza pre C11H5CI2F3O3:
Vypočítané: C 42,20 H 1,61
Nájdené: C 42,15 H 1,68.
Príklad 20
7-izopropyloxy-2-trifIuórmetyl-2H-1-benzopyrán-3-karboxylová kyselina
2,4-dihydroxybenzaldehyd sa alkyloval kvôli príprave 4-( 1-mety lety loxy)salicylaldehydu. Tento saiicylaldehyd sa previedol na zlúčeninu z názvu spôsobom podobným spôsobu opísanému v príklade 1.
Teplota topenia: 161-163 °C.
1H NMR (CD3OD, 300 MHz): 7,73 (s, 1H), 7,21 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 6,57 (dd, 1H,J = 8,5, 2,2 Hz).
FABHRMS m/z 301,0688 (M-H+, CnH12F3O4 vyžaduje 301,0687).
Analýza pre CnH13F3O4:
Vypočítané: C 55,63 H 4,34
Nájdené: C 55,72 H 4,34.
697/B • · ·· ·· ·· ··· · · · · ··· ··· · · · · · · • ···· · · · ··· · · · • · · · · · · ··· · ·· ·· ·· ·
Príklad 21
8-fenyl-2-trifluórmetyl-2H-1 -benzopyrán-3-karboxylová kyselina
2-fenylfenol sa previedol na zlúčeninu z názvu spôsobom podobným spôsobu opísanému v príklade 2.
Teplota topenia: 171,6 - 175,0 °C.
’H NMR (acetón-de, 300 MHz): 7,95 (s, 1H), 7,46 (m, 7H), 7,18 (t, 1 H, J = 7,5 Hz), 5,81 (qH.F, 1H,J = 7,2 Hz).
FABHRMS m/z 327,0816 (M+Li, vypočítané 327,0820).
Analýza pre C17H11F3O3:
Vypočítané: C 63,76 H 3,46
Nájdené: C 63,52 H 3,55
Príklad 22
7,8-dimetyl-2-trifluórmetyl-2H-1-benzopyrán-3-karboxylová kyselina
697/B
128 • · ···· ·· ·· ·· • · · · · · · • * · · · · • · · ··· · · · • · · · · ·· ·· ·· ·
2,3-dimetylfenol sa previedol na zlúčeninu z názvu spôsobom podobným spôsobu opísanému v príklade 2.
Teplota topenia: 245,2 - 247,3 “C.
1H NMR (acetón-d6, 300 MHz): 7,83 (s, 1H), 7,17 (d, 1H, J = 7,8 Hz), 6,89 (d, 1H, J = 7,8 Hz), 5,82 (Qh-f, 1H, J = 7,2 Hz), 2,30 (s, 3H), 2,17 (s, 3H).
Analýza pre CUH11F3O3 + 1,56 H2O:
Vypočítané: C 56,46 H 4,18
Nájdené: C 56,46 H 4,15.
Príklad 23
6,8-bis-(1,1-dimetyletyl)-2-trifluórmetyl-2H-1-benzopyrán-3-karboxylová kyselina
3,5-di-ferc-butylsalicylaldehyd sa previedol na zlúčeninu z názvu spôsobom podobným spôsobu opísanému v príklade 1.
Teplota topenia: 171,6 -175,0 ’C.
1H NMR (acetón-de, 300 MHz): 7,65 (s, 1H), 7,34 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 7,15 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 6,02 (qH-F, 1H, J = 7,2 Hz).
FABHRMS m/z 363,1743 (M+Li, vypočítané 363,1759).
Analýza pre Ci9H23BrF3O3:
Vypočítané: C 64,03 H 6,50
Nájdené: C 64,13 H 6,49.
697/B
129
Príklad 24 ·· • · • · · • · · • · · · · ··· · ·· ·· • · ···· ··· · • · · • · • · • · ·· ·
6-jód-2-trifluórmetyl-2H-1 -benzopyrán-3-karboxylová kyselina
Krok 1
Príprava 2-hydroxy-5-jódbenzylalkoholu
Roztok 5-jódsalicylovej kyseliny (25,0 g, 94,6 mmol) v tetrahydrofuráne (500 ml) sa ochladil na teplotu 0 °C. Za intenzívneho miešania sa pridal po kvapkách komplex bórmetylsulfid (15,1 ml 10 M roztoku, 151,0 mmol) v priebehu 0,25 hodiny. Roztok sa zahrial na teplotu okolia a potom sa zahrieval na teplotu spätného toku po dobu 4 hodín. Vzniknutý biely precipitát sa ochladil na teplotu okolia a pridala sa 10 % vodná kyselina chlorovodíková (100 ml) v priebehu 15 minút a roztok sa miešal pri teplote okolia po dobu 2 hodiny. Precipitát sa rozpustil a rozpúšťadlo sa koncentrovalo vo vákuu na objem približne 200 ml. Roztok sa vlial do etylacetátu (300 ml) a premýval vodou (2 x 200 ml), nasýteným hydrogenuhličitanom sodným (2 x 200 ml) a nasýteným chloridom amónnym (2 x 200 ml). Organická vrstva sa sušila nad síranom sodným a koncentrovala vo vákuu. 2-hydroxy-5-jódbenzylalkohol sa izoloval vo forme bielej pevnej látky (21,3 g, 85,2 mmol) z hexánov (90 % výťažok).
Teplota topenia: 105 až 110 °C.
1H NMR (CDCb, 300 MHz): 8,21 (s, 1H), 7,30 - 7,33 (m, 2H), 6,57 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 4,97 (bs, 1H), 4,62 (s, 2H).
EIHRMS m/z 249,9492 (M+, vypočítané 249,9491).
697/B • · ·· ·· ·· ··· ···· · ·
130 • ···· · · · ··· · · · · • · ·· · · · · ··· · ·· ·· ·· ···
Krok 2
Príprava 2-hydroxy-5-jódbenzaldehydu
Domiešaného roztoku 2-hydroxy-5-jódbenzylalkoholu (43,5 g, 174,0 mmol) v acetóne (700 ml) sa pridal 85 % aktivovaný oxid manganičitý (5 mikrónov, 50 g, 494,0 mmol) a roztok sa miešal pri teplote okolia dobu 16 hodín. Oxid manganičitý sa odstránil filtráciou cez kremelinu a filtrát sa koncentroval vo vákuu. Produkt sa čistil okamžitou chromatografiou na oxide kremičitom (0 - 20 % etylacetát v hexánoch). 2-hydroxy-5-jódbenzaldehyd sa získal vo forme zelenožltej pevnej látky (24,3 g, 58 %). Malé množstvo 2hydroxy-5-jódbenzaldehydu sa rekryštalizovalo zo zmesi metanol/voda kvôli získaniu analytickej vzorky a zvyšok zlúčeniny sa použil bez ďalšieho čistenia.
Teplota topenia: 99-101 °C.
1H NMR (CDCI3, 300 MHz): 9,83 (s, 1H), 7,79 (d, 1H, J = 2,2 Hz), 7,77 (dd, 1H,
J = 8,7 Hz, J = 2,2 Hz), 6,81 (d, 1H, J = 8,7 Hz).
ESHRMS 246,9229 (M-H, vypočítané 246,9256).
Krok 3
Príprava etyl-6-jód-2-trifluórmetyl-2H-1 -benzopyrán-3-karboxylátu
Zmes 5-jódsalicylaldehydu (16,2 g, 65,3 mmol), etyl-4,4,4trifluórkrotonátu (22,4 g, 133 mmol) a trietylamínu (50 ml, 395 mmol) sa skombinovali, miešali pri teplote 70 °C po dobu 8 hodín a potom sa zahrievali na teplotu spätného toku po dobu 48 hodín. Roztok sa vlial do etylacetátu (300 ml) a premýval 1N kyselinou chlorovodíkovou (3 x 200 ml). Vodné vrstvy sa skombinovali a extrahovali etylacetátom (1 x 100 ml). Skombinované etylacetátové extrakty sa premývali nasýteným chloridom amónnym (2 x 200 ml), sušili nad síranom horečnatým a koncentrovali vo vákuu, čím sa získal tmavočervený olej. Tento olej sa čistil okamžitou chromatografiou použitím zmesi etylacetát - hexány (3 : 7), čím sa získaním červený olej. Kryštalizácia tohto oleja zo zmesi hexánov poskytla zlúčeninu z názvu vo forme svetločervených kryštálov (8,3 g, 31 %).
697/B
131 • · ·· ·· ·· '· · ···· · · · ··· 9 9 9 9 · · • ···· · · · ··· · · · • · · · · · · ··· · ·· ·· ·· ·
Teplota topenia: 105-106 °C.
1H NMR (CDCI3i 300 MHz): 7,63 (s, 1H), 7,58 (dd, 2H, J = 8,6, J = 2,1 Hz), 7,54 (d, 1H, J = 2,1 Hz), 6,77 (d, 1H, J = 8,6 Hz), 5,70 (q, 1H, J = 6,7 Hz), 4,20 - 4,38 (m, 2H), 1,35 (t, 3H, J = 7,2 Hz).
ESHRMS 415,9926 (M+NH/, vypočítané 396,9746).
Krok 4
Príprava 6-jód -2-(trifl uó rmety l)-2 H-1 -benzopyrán-3-karboxylovej kyseliny
Hydrolýza esteru (krok 3) s použitím spôsobu podobného ako v príklade 1, krok 2 poskytla karboxylovú kyselinu.
Teplota topenia: 168-170 °C.
1H NMR (CD3OD, 300 MHz): 7,57 (s, 1H), 7,70 (d, 1H, J =2,2 Hz), 7,64 (dd, 1H, J = 8,5 Hz, 2,2 Hz), 6,79 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 5,78 (q, 1H, J = 7,0 Hz).
ESHRMS m/z 368,9222 (vypočítané pre M-H 368,9235).
Analýza pre CnH6F3lO3:
Vypočítané: C 35,70 H 1,63
Nájdené: C 35,67 H 1,63
Príklad 25
7-(1 -metyletyl)-2-trifluórmetyl-2H-1 -benzopyrán-3-karboxylová kyselina
697/B ··
3-(1-metyletyl)fenol sa previedol na zlúčeninu z názvu spôsobom podobným spôsobu opísanému v príklade 2.
Teplota topenia: 158,3 -159,7 °C.
1H NMR (acetón-d6, 300 MHz): 7,86 (s. 1H), 7,37 (d, 1H, J = 7,8 Hz), 7,00 (d, 1H, J = 7,8 Hz), 6,91 (s, 1H), 5,78 (q, 1H, J = 6,9 Hz), 2,93 (m, 1H), 1,24 (d, 6H, J = 6,9 Hz).
FABLRMS m/z 287 (M+H).
Analýza pre C14H13F3O3:
Vypočítané: C 58,74 H 4,58
Nájdené: C 57,37 H 4,49.
Príklad 26
7-fenyl-2-trifluórmetyl-2H-1 -benzopyrán-3-karboxylová kyselina
3-fenylfenol sa previedol na zlúčeninu z názvu spôsobom podobným spôsobu opísanému v príklade 2.
Teplota topenia: 209,4 - 211,7 °C.
1H NMR (acetón-de, 300 MHz): 7,94 (s, 1H), 7,74 (m, 2H), 7,47 (m, 5H), 7,33 (s, 1H), 5,86 (q, 1H, J = 7,2 Hz).
FABLRMS m/z 321 (M+H).
Analýza pre C17H11F3O3:
Vypočítané: C 63,76 H 3,46
697/B
133 ··· • · · ···· · · • · • · • · ·· ··· ·· • · · • · • · · • · ·· ·
Nájdené: C 64,17 H 3,61.
Príklad 27 o
6-chlór-7-etyl-2-trifiuórmetyl-2H-1-benzopyrán-3-karboxylová kyselina
4-chlór-3-etylfenol sa previedol na zlúčeninu z názvu spôsobom podobným spôsobu opísanému v príklade 2.
Teplota topenia: 170,7 -172,1 “C.
1H NMR (CDCfe, 300 MHz): 7,78 (s, 1H), 7,26 (s, 1H), 6,90 (s, 1H), 5,67 (q, 1H, J = 6,9 Hz), 2,73 (q, 2H, J = 7,8 Hz), 1,24 (t, 3H, J = 7,8 Hz).
FABLRMS m/z 307 (M+H).
Analýza pre CnHioRjOs:
Vypočítané: C 50,92 H 3,29
Nájdené: C 51,00 H 3,33
Príklad 28
8-etyl-2-trifluórmetyl-2H-1 -benzopyrán-3-karboxylová kyselina
697/B ··
2-etylfenol sa previedol na zlúčeninu z názvu spôsobom podobným spôsobu opísanému v príklade 2.
Teplota topenia: 185,9 -186,8 °C.
1H NMR (acetón-de, 300 MHz): 7,85 (s, 1H), 7,28 (d, 2H, J = 7,5 Hz), 7,00 (t, 1H, J = 7,5 Hz), 5,84 (q, 1H, J = 7,2 Hz), 2,65 (m, 2H), 1,18 (t, 3H, J = 7,5 Hz). FABLRMS m/z 273 (M+H).
Analýza pre C13H11F3O3:
Vypočítané: C 57,36 H 4,07
Nájdené: C 57,15 H 4,11.
Príklad 29
6-chlór-8-etyl-2-trifluórmetyl-2H-1-benzopyrán-3-karboxyiová kyselina
8-etyl-2-(trifluórmetyl)-2H-1 -benzopyrán-3-karboxylová kyselina (príklad 28) (0,68 g, 2,5 mmol) sa rozpustila v trimetylfosforečnane (5 ml) a spracovala sulfurylchloridom (0,35 g, 2,62 mmol) pri teplote 0 °C. Po miešaní pri teplote 0 °C po dobu 45 minút a 1 hodinu prí teplote okolia sa reakčná zmes zriedila studenou vodou (15 ml). Výsledná olejovitá zmes sa extrahovala hexánmi etylacetátom. Organická fáza sa premývala soľankou, sušila a koncentrovala vo vákuu, čím sa získala zlúčenina z názvu vo forme pevnej látky (0,9 g, 117 %). Teplota topenia: 197,2 - 199,1 °C.
1H NMR (acetón-ds, 300 MHz): 7,86 (s, 1H), 7,38 (d, 1H, J = 2,7 Hz), 7,30 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 5,88 (q, 1H, J = 7,2 Hz), 2,65 (m, 2H), 1,19 (t, 3H, J = 7,5 Hz). FABLRMS m/z 307 (M+H).
697/B ·· 9
135 • 9
999
9
9 · • · · • ··· · • · ·· • · ·
Analýza pre CUH10CIF3O3: Vypočítané: C 50,92 H 3,29
Nájdené: C 51,00 H 3,23.
Príklad 30
6-chlór-7-fenyl-2-trifluórmetyl-2H-1-benzopyrán-3-karboxylová kyselina
7-fenyl-2-(trifluórmetyl)-2H-1 -benzopyrán-3-karboxylová kyselina (príklad 26) sa previedla na zlúčeninu z názvu spôsobom podobným spôsobu opísanému v príklade 29.
Teplota topenia: 185,3 -187,8 °C.
1H NMR (acetón-de, 300 MHz): 7,94 (s, 1H), 7,68 (s, 1H), 7,47 (m, 5H), 7,06 (s, 1H), 5,87 (q, 1H, J = 6,9 Hz).
FABLRMS m/z 355 (M+H).
Analýza pre C17HWCIF3O3:
Vypočítané: C 57,56 H 2,84
Nájdené: C 58,27 H 3,11.
697/B ··
136 ··· ·· ·· • · · · · • · · · · • · · ··· · · • · · · ·· ·· ·
Príklad 31
6,7-dichlór-2-trifluórmetyl-2H-1-benzopyrán-3-karboxylová kyselina
3,4-dichlórfenol sa previedol na zlúčeninu z názvu spôsobom podobným spôsobu opísanému v príklade 2.
Teplota topenia: 196,1 -198,3 °C.
1H NMR (acetón-de, 300 MHz): 7,90 (s, 1H), 7,74 (s, 1H), 7,30 (s, 1H), 5,88 (q, 1H, J = 6,9 Hz).
FABLRMS m/z 314 (M+H).
Analýza pre C11H5CI2F3O3:
Vypočítané: C 42,20 H 1,61
Nájdené: C 42,31 H 1,65.
Príklad 32 o
6,8-dichlór-2-trifluórmetyl-2H-1-benzopyrán-3-karboxylová kyselina
697/B
137 • · ···· ·· ·· e· • · · · · · · • e · · · · • · · ··· · · · • · · · · ·· ·· ·· ·
3,5-dichlórsalicylaldehyd sa previedol na zlúčeninu z názvu spôsobom podobným spôsobu opísanému v príklade 11, kroky 2 a 3.
Teplota topenia: 212,8 - 216,8 °C.
1H NMR (CDCI3, 300 MHz): 7,77 (s, 1 H). 7,41 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 7,18 (d, 1 H. J = 2,2 Hz), 5,82 (q, 1H, J = 6,7 Hz).
FABLRMS m/z 311 (M-H).
FABHRMS m/z 312,9644 (M+H, vypočítané 312,9646).
Analýza pre C11H5F3CI2O3:
Vypočítané: C 42,20 H 1,61
Nájdené: C 42,50 H 1,71.
Príklad 33
6,8-dibróm-2-trifiuórmetyl-2H-1 -benzopyrán-3-karboxylová kyselina
3,5-dibrómsalicylaldehyd sa previedol na zlúčeninu z názvu spôsobom podobným spôsobu opísanému v príklade 1.
Teplota topenia: 225 - 226 °C.
1H NMR (CD3OD, 300 MHz): 7,76 (s, 1H), 7,74 (d, 1H, J = 2,2 Hz), 7,55 (d, 1H, J = 2,2 Hz), 5,91 (qH-F, 1 H, J = 7,2 Hz).
FABHRMS m/z 400,8648 (M+H+, vypočítané 400,8636).
Analýza pre CnH5Br2F3O3:
Vypočítané: C 32,87 H 1,25
697/B • · ···
138 ·· ·· • · · · • · · · • · · ··· · • · · ·· ··
Nájdené: C 33,47 H 1,38.
Príklad 34
6,8-dimetoxy-2-trifluórmetyl-2H-1 -benzopyrán-3-karboxylová kyselina
4,6-dimetoxysalicylaldehyd sa previedol na zlúčeninu z názvu spôsobom podobným spôsobu opísanému v príklade 1.
Teplota topenia: 215-217 “C.
1H NMR (CD3OD, 300 MHz): 7,95 (s, 1 H). 6,18 - 6,20 (m, 2H), 5,65 (qH.F, 1H, J = 7,2 Hz), 3,87 (s, 1H), 3,81 (s, 1H).
FABHRMS m/z 303,0497 (M-Hf, vypočítané 303,0380).
Analýza pre C13H11F3O5:
Vypočítané: C 51,33 H 3,64
Nájdené: C 51,19 H 3,71
Príklad 35
Etyl-6-amino-2-trifluórmetyl-2H-1-benzopyrán-3-karboxylát
697/B
139 • · · · · • · · · · · ···· · · · ··· · • · · · • « ·· ·· ·· • · · • · • · • · ·· ·
Krok 1
Príprava etyl-6-nitro-2-(trifluórmetyl)-2H-1-benzopyrán-3-karboxylátu
Zmes 5-nitrosalicylaldehydu (4,808 g, 28,7 mmol) a etyl-4,4,4-trifluórkrotonátu (6,6 g, 39,4 mmol) v bezvodom DMF sa zahriala na teplotu 60 °C a spracovala bezvodým K2CO3 (3,90 g, 28,9 mol). Roztok sa udržiaval pri teplote 60 °C po dobu 20 hodín, ochladil na teplotu okolia, zriedil sa vodou a extrahoval etylacetátom. Organické extrakty sa premývali soľankou, sušili nad bezvodým MgSO4, filtrovali a koncentrovali vo vákuu kvôli získaniu oleja. Olej sa rozpustil v dietylétere (5 ml). Pridali sa hexány, pokiaľ sa roztok nezakalil. Po ponechaní v pokoji pri teplote okolia cez noc sa získal ester vo forme žltých kryštálov (0,856 g, 7 % výťažok). Tento materiál mal dostatočnú čistotu na použitie v nasledujúcich krokoch bez ďalšieho čistenia.
1H NMR (CDCI3, 300 MHz): 8,15 - 8,19 (m, 2H), 7,74 (s, 1H), 7,09 (d, 1H, J = 8,9 Hz), 5,81 (q, 1H, J = 5,8 Hz), 4,29 - 4,39 (m, 2H), 1,35 (t, 3H, J = 6,0 Hz).
Krok 2
Príprava etyl-6-amino-2-(trifluórmetyl)-2H-1-benzopyrán-3-karboxylátu
Ester (krok 1) (0,345 g, 1,08 mmol) sa miešal v etanole (10,0 ml) s 10 % paládiom na uhlí (15 mg) s vodíkom pod tlakom 1 atmosféry po dobu 1 hodinu. Katalyzátor sa odstránil filtráciou a rozpúšťadlo sa odstránilo vo vákuu kvôli získaniu zlúčeniny z názvu vo forme oranžovožltej pevnej látky (0,298 g, 95 %). Teplota topenia: 111 -115 °C.
1H NMR (CD3OD, 300 MHz): 7,69 (s, 1H), 6,69 - 6,74 (m, 3H), 5,65 (qH.F, 1H, J = 7,2 Hz), 4,26 - 4,37 (m, 2H), 1,34 (t, 3H, J = 7 Hz).
FABHRMS m/z 288,0860 (M+H+, C13H13F3NO3 vyžaduje 288,0847).
Analýza pre Ci3H12F3NO3:
Vypočítané: C 54,36 H 4,21 N 4,88
Nájdené: C 54,46 H 4,27 N 4,83.
697/B • · ····
140 • · • · · · • · · · • · · ··· • · · ·· ·· ·· ·· ·
Príklad 36
6-amino-2-trifluórmetyl-2H-1 -benzopyrán-3-karboxylová kyselina
Etyl-6-amino-2-(trifluórmetyl)-2H-1-benzopyrán-3-karboxylát (príklad 35, krok 2) sa hydrolyzoval na karboxylovú kyselinu (zlúčenina z názvu) spôsobom podobným spôsobu opísanému v príklade 1, krok 2.
Teplota topenia: 126-133 °C.
1H NMR (CD3OD, 300 MHz): 6,81 - 6,90 (m, 3H), 5,66 (qH-F, 1H, J = 7,2 Hz). FABHRMS m/z 260,0535 (M+H+, CnHeFsNOs vyžaduje 260,0534).
Príklad 37
6-nitro-2-trifluórmetyl-2H-1 -benzopyrán-3-karboxylová kyselina
Etyl-6-nitro-2-(trifluórmetyl)-2H-1-benzopyrán-3-karboxylát (príklad 35, krok 1) sa hydrolyzoval na karboxylovú kyselinu (zlúčenina z názvu) spôsobom podobným spôsobu opísanému v príklade 1, krok 2.
Teplota topenia: 187-189 °C.
697/B
141 ··
9 ···· • · ··· ·
99 • · · · • · · · • · ··· · • · · ·· ·· ·· ··
9 1H NMR (CD3OD, 300 MHz): 8,34 (d, 1H, J = 2,6 Hz), 8,27 (dd, 1H, J = 8,7, 2,6 Hz), 7,90 (s, 1H), 7,09 (s, 1H, J = 8,7 Hz), 5,81 (qH-F, 1H, J » 7,2 Hz).
EIHRMS m/z 289,0177 (vypočítané 289,0198).
Analýza pre CHH6F3NO5: Vypočítané: C 45,69 H 2,09
Nájdené: C 45,71 H 2,08
N 4,84 N 4,75.
Príklad 38
6-chlór-8-metyl-2-trifluórmetyl-2H-1-benzopyrán-3-karboxylová kyselina
4-chlór-2-metylfenol sa previedol na zlúčeninu z názvu spôsobom podobným spôsobu opísanému v príklade 2.
Teplota topenia: 231,9 - 233,2 °C.
1H NMR (CDCI3, 300 MHz): 7,76 (s, 1H), 7,19 (d, 1H, J = 1,8 Hz), 7,09 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 5,72 (q, 1H, J = 6,9 Hz), 2,24 (s, 3H).
19F NMR (CDCb, 282 MHz): -79,2 (d, J = 6,5 Hz).
FABLRMS m/z 299 (M+Li).
FABHRMS m/z 293,0196 (M+H, vypočítané 293,0192).
Analýza pre C^HaC^C^:
Vypočítané: C 49,25 H 2,76
Nájdené: C 49,37 H 2,86.
697/B • · ····
142 ·· ·· • · · · • · · · • · ··· • · · ·· ·· • · · • · • · · • · ·· ·
Príklad 39
8-chlór-6-metyl-2-trifluórmetyl-2H-1-benzopyrán-3-karboxylová kyselina
2-chlór-4-metylfenol sa previedol na zlúčeninu z názvu spôsobom podobným spôsobu opísanému v príklade 2.
Teplota topenia: 226,4 - 227,4 °C.
1H NMR (CDCI3l 300 MHz): 7,79 (s, 1 H), 7,23 (d, 1H, J = 1,4 Hz), 6,97 (d, 1H, J = 1,4 Hz), 5,77 (q, 1H, J = 6,8 Hz), 2,29 (s, 3H).
19F NMR (CDCI3, 282 MHz): -79,1 (d, J = 7,3 Hz).
FABLRMS m/z 291 (M-H).
EIHRMS m/z 292,0118 (M+) C12H8CIF3O3 vypočítané 292,0114).
Príklad 40
8-chlór-6-metoxy-2-trifluórmetyl-2H-1-benzopyrán-3-karboxylová kyselina
697/B • · ···· · ·· ·· • · · · · • · · · · · • · ··· · · · • · · · · ·· ·· ··
2-chlór-4-metoxyfenol sa previedol na zlúčeninu z názvu spôsobom podobným spôsobu opísanému v príklade 2.
Teplota topenia: 204,5 - 206,9 °C.
1H NMR (CDCI3i 300 MHz): 7,78 (s, 1H), 6,98 (d, 1H, J = 2,8 Hz), 6,71 (d, 1H, J = 2,8 Hz), 5,74 (q, 1H, J = 6,9 Hz), 3,79 (s, 3H).
FABLRMS m/z 326 (M+NH4).
EIHRMS m/z 308,0053 (M+, vypočítané 308,0063).
Analýza pre Ci2H8CIF3O4:
Vypočítané: C 46,70 H 2,61
Nájdené: C 46,60 H 2,68.
Príklad 41
6,8-difluór-2-trifluórmetyl-2H-1 -benzopyrán-3-karboxylová kyselina
2,4-difluórfenol sa previedol na zlúčeninu z názvu spôsobom podobným spôsobu opísanému v príklade 2.
Teplota topenia: 207 - 211 °C.
1H NMR (CDCI3): 7,63 (s, 1H), 6,89 - 6,72 (m, 2H), 5,69 (q, 1H, J = 6,7 Hz). Analýza pre C11H5O3F5:
Vypočítané: C 47,16 H 1,80
Nájdené: C 47,28 H 1,87.
697/B
144 • · · ·»·· · · ··· · ·
Príklad 42
Cl
COOH
6-bróm-8-chlór-2-trifluórmetyl-2H-1-benzopyrán-3-karboxylová kyselina
4-bróm-2-chlórfenol sa previedol na zlúčeninu z názvu spôsobom podobným spôsobu opísanému v príklade 2.
Teplota topenia: 220,7 - 221,7 ’C.
1H NMR (CDCI3): 7,58 (s, 1H), 7,44 (d, 1H, J = 2,2 Hz), 7,22 (d, 1H, J = 2,2 Hz), 5,74 (q, 1H, J = 6,8 Hz).
Analýza pre CnHsCbFsBrCI:
Vypočítané: C 36,96 H 1,41
Nájdené: C 37,03 H 1,44.
Príklad 43
Br
COOH
8-bróm-6-fluór-2-trifluórmetyl-2H-1-benzopyrán-3-karboxylová kyselina
697/B ··
2-bróm-4-fluórfenol sa previedol na zlúčeninu z názvu spôsobom podobným spôsobu opísanému v príklade 2.
Teplota topenia: > 300 °C.
1H NMR (CDCI3): 7,58 (s, 1 H), 7,22 (dd, 1H, J = 6,3, 3 Hz), 6,88 (dd, 1H, J = 6,1,3,1 Hz), 5,72 (q, 1H, J = 6,7 Hz).
Analýza pre CnH5O3F4Br:
Vypočítané: C 38,74 H 1,48
Nájdené: C 38,82 H 1,56.
Príklad 44
Ha
COOH 'CFa
8-bróm-6-metyl-2-trifluórmetyl-2H-1-benzopyrán-3-karboxylová kyselina
2-bróm-4-metylfenol sa previedol na zlúčeninu z názvu spôsobom podobným spôsobu opísanému v príklade 2.
Teplota topenia: 237 - 238 °C.
1H NMR (CDCb): 7,59 (s, 1H), 7,27 (m, 1H), 6,91 (d, 1H, J = 1,4 Hz), 5,69 (q, 1H, J = 6,9 Hz), 2,20 (s, 3H).
Analýza pre C12H8O3F3Br:
Vypočítané: C 42,76 H 2,39
Nájdené: C 43,34 H 2,56.
697/B
146 ·· • · · ···· · ·
Príklad 45
F
Br •COOH
8-bróm-5-fluór-2-trifluórmetyl-2H-1-benzopyrán-3-karboxylová kyselina
2-bróm-5-fluórfenol sa previedol na zlúčeninu z názvu spôsobom podobným spôsobu opísanému v príklade 2.
Teplota topenia: 221,7 - 223,3 °C.
1H NMR (CDCI3): 7,81 (s, 1H). 7,38 (dd, 1H, J = 7,3, 5,8 Hz), 6,58 (t, 1H, J = 8,9 Hz), 5,71 (q, 1H, J = 6,7 Hz).
Analýza pre CnH5O3F4Br:
Vypočítané: C 38,74 H 1,48
Nájdené: C 38,70 H 1,54.
Príklad 46 ci·
OH
6-chlór-8-fluór-2-trifluórmetyl-2H-1-benzopyrán-3-karboxylová kyselina
697/B • · ···· ··
4-chlór-2-fluórfenol sa previedol na zlúčeninu z názvu spôsobom podobným spôsobu opísanému v príklade 2.
Teplota topenia: 190,8 -193,0 eC.
1H NMR (CDCfe, 300 MHz): 7,77 (s, 1 H), 7,19 (d, 1H, J = 2,2 a 9,7 Hz), 7,07 (t, 1H, J = 1,8 Hz), 5,76 (q, 1H, J = 6,7 Hz).
FABLRMS m/z 295 (M-H).
EIHRMS m/z 295,9876 (M+, vypočítané 295,9863).
Analýza pre C11H5CIF4O3:
Vypočítané: C 44,54 H 1,70
Nájdené: C 44,36 H 1,85.
Príklad 47
6-bróm-8-metoxy-2-trifluórmetyl-2H-1-benzopyrán-3-karboxylová kyselina
4-bróm-2-metoxysalicylaldehyd sa previedol na zlúčeninu z názvu spôsobom podobným spôsobu opísanému v príklade 1.
Teplota topenia: dekompozícia pri teplote 244 °C.
1H NMR (CD3OD, 300 MHz): 7,71 (s, 1H), 7,18 (d, 1H, J = 2,2 Hz), 7,11 (d, 1H, J = 2,2 Hz), 5,77 (qK.F, 1 H, J = 7,2 Hz), 3,84 (s, 3H).
FABLRMS m/z 351 (M-H).
Analýza pre C12H8BrF3O5:
Vypočítané: C 40,82 H 2,28
697/B • · ····
148 ·· ·· • · · · • · · · • · ··· • · · ·· ··
Nájdené: C 40,83 H 2,30.
Príklad 48
7-(N,N-dietylamino)-2-trifIuórmetyl-2H-1-benzopyrán-3-karboxylová kyselina
4-(N,N-dietylamino)salicylaldehyd sa previedol na zlúčeninu z názvu spôsobom podobným spôsobu opísanému v príklade 1.
Teplota topenia: 214,4 - 215,4 °C.
1H NMR (CD3OD, 300 MHz): 7,67 (s, 1H), 7,06 (d, 1H, J = 8,6 Hz), 6,34 (dd, 1H, J = 8,6, 2,3 Hz), 5,60 (qH-F, 1H, J = 7,2 Hz), 3,38 (q, 4H, J = 7,1 Hz), 1,16 (t, 6H, = 7,1 Hz).
ESLRMS m/z 316 (M+H).
FABHRMS m/z 316,1145 (M+H+, vypočítané 316,1161).
Analýza pre C15HWF3NO3:
Vypočítané: C 57,14 H 5,11 N 4,44
Nájdené: C 57,14 H 5,08 N 4,44.
697/B • · ····
149 • · ·· · · ·· ·· • · · · • · · · • · · ··· · • · · • I ·· ·· • · · • · • · • · ·· ·
Príklad 49
6-[[(fenylmetyl)amino]sulfonyl]-2-trifluórmetyl-2H-1-benzopyrán-3-karboxylová kyselina
Krok 1
Príprava etyl-6-chlórsulfonyl-2-trifluórmetyl-2H-1-benzopyrán-3-karboxylátu
Chlórsulfónová kyselina (50,0 ml) sa ochladila na teplotu 15 °C a pridal sa etyl-2-trifluórmetyl-2H-1-benzopyrán-3-karboxylát (príklad 10, krok 2) (6,21 g, 22,83 mmol). Po miešaní pri teplote -15 °C po dobu 1 hodinu sa roztok zahrial na teplotu okolia a miešal sa po dobu 16 hodín. Roztok sa pridal po kvapkách na ľad (500 ml) za intenzívneho miešania a extrahoval dietyléterom (2 x 250 ml). Éterové vrstvy sa skombinovali, premývali vodou (2 x 250 ml), nasýteným hydrogenuhličitanom sodným (2 x 250 ml) a soľankou (2 x 250 ml). Pridali sa hexány (50 ml) a roztok sa sušil nad síranom sodným. Rozpúšťadlo sa odstránilo vo vákuu kvôli získaniu esteru vo forme žltej pevnej látky (7,41 g, 87 %).
Teplota topenia: 97,2 - 98,4 °C.
1H NMR (CDCb, 300 MHz): 7,97 (dd, 1H, J = 8,6, 2,2 Hz), 7,92 (d, 1H, J = 2,2 Hz), 7,73 (s, 1H), 7,17 (d, 1 H, J = 2,2 Hz), 5,82 (qH-F. 1H, J = 7,2 Hz), 4,28 4,39 (m, 2H), 1,35 (t, 3H, J = 7,0 Hz).
FABLRMS m/z 376 (M+Li+).
697/B
150 • · ···· • · ·· ·· • · · · • 9 9 · • · ··· • · · ·· ·· ·· • ·
Krok 2
Príprava etyl-6-[[(fenylmetyl)amino]sulfonyl]-2-trifluórmetyl-2H-1-benzopyrán-3karboxylátu
Sulfonylchlorid z kroku 1 (451,0 mg, 1,22 mmol) a benzylamín (600 mg, 5,62 mmol) sa miešali v dietylétere (25 ml) po dobu 1 hodinu pri teplote okolia. Roztok sa premýval 1N HCI (2 x 25 ml), nasýteným hydrogénuhličitanom sodným (2 x 25 ml) a soľankou (2 x 25 ml). Roztok sa sušil nad síranom sodným a sušil sa vo vákuu. Aminosulfonyl sa získal kryštalizáciou z hexánov (431 mg, 84 %).
Teplota topenia: 128,2 -131,9 °C.
1H NMR (CDCb, 300 MHz): 7,76 (dd, 1H, J = 8,4, 2,2 Hz), 7,70 (d, 1H, J = 2,2 Hz), 7,67 (s, 1H), 7,12 - 7,30 (m, 5H), 7,05 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 5,78 (qH-F, 1H, J = 7,2 Hz), 4,68 (m, 2H), 4,19 - 4,32 (m, 2H), 1,37 (t, 3H, J = 7,0 Hz).
FABLRMS m/z 442 (M+H+).
FABHRMS m/z 442,0936 (M+H+, C2oHi9F3N05S vypočítané 442,0916).
Krok 3
Príprava 6-[[(fenylmetyl)amino]sulfonyl]-2-trifluórmetyl-2H-1-benzopyrán-3karboxylovej kyseliny
Kyselina sa previedla z esteru (krok 2) spôsobom podobným spôsobu opísanému v príklade 1, krok 2.
Teplota topenia: 223,3 - 224,4 ’C.
1H NMR (CD3OD, 300 MHz): 7,31 - 7,80 (m, 3H), 7,15 - 7,25 (m, 5H), 7,06 (d,
H, J = 8,3 Hz), 5,87 (qH.F, 1 H, J = 7,2 Hz), 4,11 (s, 2H)).
FABLRMS m/z 420 (M+Li+).
FABHRMS m/z 414,0589 (M+H+, vypočítané 414,0623).
Analýza pre CieHi4F3NO5S:
Vypočítané: C 52,30 H 3,41 N 3,39
697/B • · • · ····
151 ·· ·· ι · · «
Nájdené: C 5,16 H 3,44 N 3,32.
Príklad 50
6-[(dimetylamino)sulfonyl]-2-trifluórmetyl-2H-1-benzopyrán-3-karboxylová kyselina
Zlúčenina z názvu sa pripravila spôsobom podobným spôsobu opísanému v príklade 49.
Teplota topenia: 201,2 - 202,5 °C.
1H NMR (CD3OD, 300 MHz): 7,90 (s, 1 H). 7,82 (d, 1H, J = 2,2 Hz), 7,76 (dd, 1H, J = 8,6, 2,2 Hz), 7,19 (d, 1H, J = 8,6 Hz), 5,91 (qH-F. 1H, J = 7,2 Hz), 2,70 (s. 6H).
FABLRMS m/z 352 (M+H+).
FABHRMS m/z 352,0466 (M+H+, vypočítané 352,0467).
Analýza pre C13H12F3NO5S:
Vypočítané: C 44,45 H 3,44 N 3,99
Nájdené: C 4,42 H 3,45 N 3,96.
697/B • · · ···· · · • ·
152 ··· · • ··· • · · ·· ··
Príklad 51
6-aminosulfonyl-2-trifluórmetyl-2H-1-benzopyrän-3-karboxylová kyselina
Zlúčenina z názvu sa pripravila spôsobom podobným spôsobu opísanému v príklade 49.
Teplota topenia: 187,9 -189,8 °C.
1H NMR (CD3OD, 300 MHz): 7,58 - 7,88 (m, 3H), 7,12 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 5,87 (qH-F, 1H, J = 7,2 Hz).
FABLRMS m/z 324 (M+H+).
FABHRMS m/z 324,0156 (M+H+, vypočítané 324,0154).
Analýza pre CuHeFsNOsS . 0,74 H2O:
Vypočítané: C 39,26 Nájdené: C 39,33 H 2,84 H 2,82 N 4,16 N 4,11.
Príklad 52 o 0
HJI*' αχ··
6-(metylamino)sulfonyl-2-trifluórmetyl-2H-1-benzopyrán-3-karboxylová kyselina
697/B • · • · ····
153
Zlúčenina z názvu sa pripravila spôsobom podobným spôsobu opísanému v príklade 49.
Teplota topenia: 207,6 - 208,6 eC.
1H NMR (CD3OD, 300 MHz): 7,83 - 7,97 (m, 3H), 7,19 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 5,91 (Qh-Fi 1H,J = 7,2 Hz), 3,11 (s, 3H).
FABLRMS m/z 338 (M+H*).
FABHRMS m/z 338,0331 (M+H*, vypočítané 338,0310).
Analýza pre C12H11F3NO5S:
Vypočítané: C 42,73 H 2,99 N 4,15
Nájdené: C 42,91 H 3,06 N 4,04.
Príklad 53
6-[(4-morfolino)sulfonyl]-2-trifluórmetyl-2H-1-benzopyrán-3-karboxylová kyselina
Zlúčenina z názvu sa pripravila spôsobom podobným spôsobu opísanému v príklade 49.
Teplota topenia: 215,2 - 219,3 °C.
1H NMR (CD3OD, 300 MHz): 7,88 (s, 1H), 7,81 (d, 1H, J = 2,2 Hz), 7,74 (dd, 1H, J = 8,6, 2,2 Hz), 5,90 (qH-F, 1H, J = 7,2 Hz), 3,54 - 3,70 (m, 4H), 2,94 - 2,97 (m, 4H).
FABLRMS m/z 394 (M+H*).
697/B
154 ·· ·· ··· · ·
FABHRMS m/z 394,0567 (M+H*) C15H15F3NO6S vypočítané 394,0572).
Príklad 54
OH
6-[( 1,1 -dimetyletyl)aminosulfonyl]-2-trifluórmetyl-2H-1 -benzopyrán-3karboxylová kyselina
Zlúčenina z názvu sa pripravila spôsobom podobným spôsobu opísanému v príklade 49.
Teplota topenia: 229,3 - 233,5 °C.
1H NMR (CD3OD, 300 MHz): 7,82 - 7,87 (m, 3H), 7,12 (d, 1H, J = 8,6 Hz), 5,87 (qH-F,1H,J = 7,2 Hz), 1,18 (s, 9H).
FABLRMS m/z 380 (M+H*).
Analýza pre C15H16F3NO5S:
Vypočítané: C 47,49 H 4,25 N 3,69
Nájdené: C 47,95 H 4,48 N 3,55.
Príklad 55
OH
697/B • · · ···· · ·
155 ·· • · · • · · • ···
6-[(2-metylpropyl)aminosulfonyl]-2-trifIuórmetyl-2H-1-benzopyrán-3-karboxylová kyselina
Zlúčenina z názvu sa pripravila spôsobom podobným spôsobu opísanému v príklade 49.
Teplota topenia: 190,6 -192,4 °C.
1H NMR (CD3OD, 300 MHz): 7,77 - 7,84 (m, 3H), 7,13 (d, 1H, J = 8,9 Hz), 5,86 (qH-F, 1H, J = 7,2 Hz), 2,64 (d, 2H, J = 6,8 Hz), 1,66 (sept., 1H, J = 6,6 Hz), 0,84 (d, 6H, J = 6,6 Hz).
FABLRMS m/z 380 (M+H+). Analýza pre C15Hi6F3NO5S: Vypočítané: C 47,49 H 4,25
Nájdené: C 47,61 H 3,34
N 3,69 N 3,55.
Príklad 56
o
Ah cf3
6-metylsulfonyl-2-trifluórmetyl-2H-1-benzopyrán-3-karboxylová kyselina Krok 1
Príprava 6-chlórsulfonyl-2-(trifluórmetyl)-2H-1-benzopyrán-3-karboxylovej kyseliny
Do chlórsulfónovej kyseliny (50,0 ml) ochladenej na teplotu -15 °C sa pridala 2-(trifluórmetyl)-2H-1-benzopyrán-3-karboxylová kyselina (príklad 10)
697/B
156 • · ···· ·· ·· ·· • · · · · · · • · · · · · • · · ··· · · · • · · · · (4,0 g, 16,7 mmol). Po miešaní pri teplote -15 °C po dobu 1 hodinu sa roztok zahrial na teplotu okolia a miešal po dobu 16 hodín. Výsledný roztok sa pridal po kvapkách na ľad (100 ml) s dvoma dietyléterovými (2 x 75 ml) extrakciami. Dietyléterové vrstvy sa skombinovali, premývali vodou (2 x 75 ml) a soľankou (2 x 75 ml), sušili nad síranom sodným a koncentrovali vo vákuu. Výsledné pevné látky sa rozotreli so zmesou hexán - etylacetát (9 : 1, 100 ml). 6-chlórsulfonyl-2trifluórmetyl-2H-1-benzopyrán-3-karboxylová kyselina sa izolovala vo forme bielej pevnej látky.
Teplota topenia: 169-174 °C.
1H NMR (CD3OD, 300 MHz): 8,18 (d, 1 H, J = 2,7 Hz), 8,06 (dd, 1H, J = 8,7, 2,7 Hz), 7,93 (s, 1H), 7,28 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 6,00 (q, 1H, J = 6,6 Hz).
EIHRMS m/z 324,9977 (M+, vypočítané 324,9994).
Krok 2
Príprava 6-metylsulfonyl-2-(trifluórmetyl)-2H-1-benzopyrán-3-karboxylovej kyseliny
Kaša chlórsulfonylového medziproduktu (príklad 49, krok 1) (493 mg, 1,44 mmol), hydrogenuhličitanu sodného (362 mg, 4,32 mmol) a hydrogensiričitanu sodného (181 mg, 1,44 mmol) vo vode (1,5 ml) sa zahrievala na teplotu 60 °C po dobu 1,5 hodiny a nasledovala adícia kyseliny brómoctovej (212 mg, 1,55 mmol). Výsledná suspenzia sa zahrievala na teplotu spätného toku a nasledovala adícia roztoku hydroxidu sodného (50 % NaOH soln., 0,10 ml) a vody (3,0 ml). Roztok sa zahrieval na teplotu spätného toku po dobu 8 hodín, ochladil sa na teplotu okolia a okyslil na pH 1 1N vodnou kyselinou chlorovodíkovou. Roztok sa extrahoval etylacetátom (2 x 25 ml). Skombinované etylacetátové vrstvy sa premývali 1N vodnou kyselinou chlorovodíkovou (2 x 25 ml), vodou (2 x 25 ml) a soľankou (2 x 25 ml), sušili nad síranom sodným, filtrovali a koncentrovali vo vákuu, čím sa získala zlúčenina z názvu vo forme belavej pevnej látky (231 mg, 50 % výťažok).
Teplota topenia: 208,3 - 212,4 °C.
1H NMR (CD3OD, 300 MHz): 7,97 (d, 1H, J = 2,2 Hz), 7,91 (dd, 1H, J = 8,7, 2,2
697/B
157 • · ··· · • · ···· ·· ··
9 9 9
9 9 9
9 999
9 · ·· ··
9 9
9
9 9
9
9
Hz), 7,19 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 5,91 (q^, 1H, J = 7,2 Hz), 3,11 (s, 1H). HRLRMS m/z 321 (M-H).
FABLRMS m/z 321 (M-H).
Analýza pre C12H9F3O5S . 0,61 H2O:
Vypočítané: C 43,26 H 3,09
Nájdené: C 43,24 H 3,09.
Príklad 57
8-chlór-6-[[(fenylmetyl)amino]sulfonyl]-2-trifluórmetyl-2H-1-benzopyrán-3karboxylová kyselina
Zlúčenina z názvu sa pripravila spôsobom podobným spôsobu opísanému v príklade 49.
Teplota topenia: 167,0 -173,8 C.
1H NMR (CD3OD, 300 MHz): 7,78 (s, 1 H), 7,72 (d, 1H, J = 2,0 Hz), 7,64 (d, 1H, J = 2,0 Hz), 7,44 (s, 1 H), 7,15 - 7,23 (m, 5H), 6,01 (qH.F. 1H, J = 7,2 Hz), 4,08 4,15 (m, 2H).
FABLRMS m/z 454 (M+Li+).
Analýza pre C16H13CIF3NO5S:
Vypočítané: C 48,28 H 2,93 N 3,13
Nájdené: C xx H xx N xx.
697/B • · · ···· · ·
158 ·· ·· • · · • · · • ··· • · · ·· ··
Príklad 58
6-N,N-dietylaminosulfonyl-2-trifluórmetyl-2H-1-benzopyrán-3-karboxylová kyselina
Zlúčenina z názvu sa pripravila spôsobom podobným spôsobu opísanému v príklade 49.
Teplota topenia: 238 - 240 °C.
1H NMR (CD3OD, 300 MHz): 7,88 (s, 1H), 7,85 (d, 1 H, J = 2,2 Hz), 7,79 (dd, 1H, J = 8,5, 2,2 Hz), 7,14 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 5,88 (qH-F. 1H, J = 7,2 Hz), 3,24 (q, 2H, J = 7,3 Hz), 1,11 (t, 3H, J = 7,3 Hz).
FABHRMS m/z 380,0763 (M+H+, vypočítané 380,0780).
Analýza pre C15Hi6F3NO4S:
Vypočítané: C 47,49 H 4,25 N 3,69
Nájdené: C 47,62 H 4,30 N 3,72.
Príklad 59
6-fenylacetyl-2-trifluórmetyl-2H-1-benzopyrán-3-karboxylová kyselina
697/B • · ····
159 ·· ·· ·· • · · · · · · • · · · · · • · · ··· · · · • · · · ·
Krokl
Príprava etyl-6-fenylacetyl-2-trifluórmetyl-2H-1-benzopyrán-3-karboxylátu
2-trifluórmetyl-2H-1-benzopyrán-3-karboxylová kyselina (príklad 10) (1,32 g, 4,85 mmol) sa ochladila na teplotu 0 °C v dichlórmetáne (50 ml). Pridal sa chlorid hlinitý (2,58 g, 19,5 mmol) a vznikol tmavočervený roztok. Pridal sa roztok fenylacetylchloridu (1,8 g, 12,1 mmol) v dichlórmetáne (10,0 ml) po kvapkách v priebehu 40 minút. Roztok sa zahrial na teplotu okolia a miešal sa po dobu 16 hodín. Roztok sa vlial na ľad (200 ml) a extrahoval dietyléterom (2 x 100 ml). Dietyléterové vrstvy sa skombinovali, extrahovali vodou (1 x 100 ml), 1 N HCI (2 x 100 ml) a nasýteným hydrogenuhličitanom sodným (3 x 100 ml). Pridali sa hexány (20 ml) a roztok sa extrahoval soľankou (1 x 100 ml). Roztok sa sušil nad síranom sodným a rozpúšťadlo sa odstránilo vo vákuu. Surový ester sa čistil okamžitou chromatografiou cez silikagél (etylacetát ako vymývacie rozpúšťadlo) kvôli získaniu esteru, ktorý kryštalizoval zo zmesi dietyléter/hexány (830 mg, 44 %).
Teplota topenia: 136,2 -138,0 °C.
1H NMR (CDCb, 300 MHz): 7,98 (dd, 2H, J = 8,4, 2,0 Hz), 7,90 (d, 1H, J = 2,0 Hz), 7,29 (s, 1H), 7,22 - 7,38 (m, 5H), 7,02 (d, 1 H. J = 8,4 Hz), 5,75 (qH-F, 1H, J = 7,2 Hz), 4,25 - 4,40 (m, 2H), 4,21 (s, 2H), 1,34 (t, 3H, J = 7,0 Hz).
FABLRMS m/z 391 (M+H+).
Krok 2
Príprava 6-fenylacetyl-2-trifluórmetyl-2H-1 -benzopyrán-3-karboxylovej kyseliny
Kyselina sa previedla z esteru (krok 1) spôsobom podobným spôsobu opísanému v príklade 1, krok 2.
Teplota topenia: 159,0 -164,0 °C.
1H NMR (CD3OD, 300 MHz): 8,04 - 8,16 (m, 3H), 7,87 (s, 1H), 7,05 - 7,30 (m, 5H), 5,86 (qH-F, 1H, J = 7,2 Hz), 4,31 (s, 2H).
FABLRMS m/z 363 (M+H+).
697/B
160 • ·· ·· « • · · · · · • · ♦ · · · · ···· · · · ··· · * • · · · ·
I · ·· ·· «
Analýza pre C19H13F3O4 + 0,29 H2O: Vypočítané: C 62,08 H 3,73
Nájdené: C 62,04 H 4,03.
Príklad 60
6-(2,2-dimetylpropylkarbonyl)-2-trifluórmetyl-2H-1-benzopyrán-3-karboxylová kyselina
Zlúčenina z názvu sa pripravila spôsobom podobným spôsobu opísanému v príklade 59.
Teplota topenia: 198 - 200 °C.
1H NMR (CD3OD, 300 MHz): 7,98 - 8,06 (m, 2H), 7,88 (s, 1H), 7,07 (d, 1H, J = 8,9 Hz), 5,86 (qH-F, 1H, J = 7,2 Hz), 2,88 (s, 2H), 1,05 (s, 9H).
FABHRMS m/z 343,1175 (M+H+, Ci7H18F3O4 vyžaduje 343,1157).
Analýza pre C17H17F3O4:
Vypočítané: C 59,65 H 5,01
Nájdené: C 59,70 H 4,97.
697/B
• · ····
161 ·· ·· ··
Príklad 61 • · • · • ·· • · · • · · • ··· · • · ·· 0 Γ 0 CF, a
6,8-dichlór-7-metoxy-2-trifluórmetyl-2H-1-benzopyrán-3-karboxylová kyselina Krok 1
Príprava etyl-7-metoxy-2-trifluórmetyl-benzopyrán-2H-3-karboxylátu
4-metoxysalicylaldehyd (2,38 g, 15,64 mmol), K2CO3 (2,16 g, 15,64 mmol) a etyl-4,4,4-trifluórkrotonát (2,8 ml, 3,16 g, 18,77 mmol) sa rozpustili v DMF (10 ml). Reakčná zmes sa miešala pri teplote okolia po dobu 24 hodín, zriedila sa vodou a extrahovala Et20. Skombinované Et20 fázy sa premývali vodou, sušili nad MgSO4, filtrovali a koncentrovali vo vákuu, čím sa získal olej. Rozotrenie s hexánmi indukovalo kryštalizáciu. Izolácia pevnej látky vákuovou filtráciou poskytla ester vo forme svetlohnedej kryštalickej pevnej látky (1,80 g, 38 %).
Teplota topenia: 78 - 80 °C.
1H NMR (CDCI3, 300 MHz) δ: 7,69 (s, 1H), 7,14 (d, 1H, J = 8,1 Hz). 6,59 - 6,50 (m, 2H), 5,68 (q, 1H, J = 7,1 Hz), 4,39-4,24 (m, 2H), 3,82 (s, 3H), 1,34 (t, 3H, J = 7,3 Hz).
FABLRMS m/z 303 (M+H).
FABHRMS m/z 303,0849 (M+H, vypočítané 303,0844).
Analýza pre C14H13F3O4:
Vypočítané: C 55,63 H 4,34
Nájdené: C 55,47 H 4,31.
697/B
162 • ·· ·· ·· • ···· · · · ·· · · · · · · ···· · · · ··· · · · • · · · · · • · ·· ·· ·· ·
Krok 2
Príprava etyl-6,8-dichlór-7-metoxy-2-trifluórmetyl-benzopyrán-2H-3-karboxylátu
Plynný chlór (prebytok) sa pridal do miešaného roztoku esteru (krok 1) (1,35 g, 4,47 mmol) v HOAc (30 ml), kým pretrvávala žltá farba. Po uplynutí 20 minút sa reakčná zmes prebublávala dusíkom, čo viedlo k zmene farby reakčnej zmesi na slamovú žltú. Do tohto roztoku sa pridal zinok (0,86 g, 13,40 mmol) za intenzívneho miešania. Po uplynutí 45 minút sa pridal ďalší zinok (0,86 g, 13,40 mmol) a reakčná zmes sa miešala cez noc. Surová zmes sa zriedila EtOH a filtrovala cez kremelinu. Filtrát sa koncentroval vo vákuu, čím sa získala kryštalická látka. Táto pevná látka sa rozpustila v EtOAc, premývala 2N HCI, soľankou, sušila nad MgSO4, filtrovala a koncentrovala vo vákuu, čím sa získal olej. Olej sa rozpustil v minime izooktánu, čo indukovalo kryštalizáciu. Vákuová filtrácia suspenzie poskytla hnedé ihličky (1,078 g), ktoré sa rekryštalizovali z izooktánu, čím sa získal dichlórester vo forme hnedých kryštálov (0,71 g, 43 %) s dostatočnou čistotou na použitie v nasledujúcom kroku.
Teplota topenia: 113,3-115,1 °C.
1H NMR (acetón-de, 300 MHz): 7,88 (s, 1H), 7,63 (s, 1H), 6,02 (q, 1H, J = 6,8 Hz), 4,38-4,22 (m, 2H), 3,93 (s, 3H), 1,31 (t, 3H, J = 7,1 Hz), 19F NMR (acetón-de, 282 MHz): -80,00 (d, J = 7,2 Hz).
Krok 3
Príprava 6,8-dichlór-7-metoxy-2-trifluórmetylbenzopyrán-2H-3-karboxylovej kyseliny
Domiešaného roztoku dichlóresteru z kroku 2 (0,686 g, 1,848 mmol) v THF (10 ml) a EtOH (3 ml) sa pridal NaOH (0,81 ml 2,5 M vodného roztoku, 2,03 mmol) v jednej dávke. Po miešaní cez noc sa reakcia čiastočne koncentrovala, zriedila Η2Ο a premývala dietyléterom. Výsledná vodná fáza sa sýtila dusíkom a okyslila 2N HCI roztokom, čo viedlo k zakaleniu roztoku. Filtrácia tejto suspenzie poskytla zlúčeninu z názvu vo forme bieleho prášku (0,559 g, 88 %).
697/B • · ···
163 ·· ··
B · · ·
B · · · » · ··· ··
Teplota topenia: 195,6 - 199,1 “C.
’H NMR (CDCI3, 300 MHz): 7,90 (s, 1H), 7,64 (s, 1H), 6,01 (q, 1H, J = 6,8 Hz), 3,94 (s, 3H).
19 F NMR (CDCb, 282 MHz): -79,63 (d, J = 7,1 Hz).
FABLRMS m/z 349 (M+Li).
EIHRMS m/z 341,9681 (M+, vypočítané 341,9673).
Analýza pre C12H7CI2F3O4:
Vypočítané: C 42,01 H 2,06
Nájdené: C 41,76 H 2,14.
Príklad 62
2-trifluórmetyl-2H-nafto[1,2-b]pyrán-3-karboxylová kyselina
Krok 1
Príprava etyl-2-trifluórmetyl-3H-naftopyránkarboxylátu
Zmes 2-hydroxy-1-naftaldehydu (8,6 g, 0,050 mol) a etyl-4,4,4-trifluórkrotonátu (9,2 g, 0,055 mol) sa rozpustila v bezvodom dimetylformamide (DMF) a spracovala bezvodým K2CO3 (13,8 g, 0,100 mol). Roztok sa udržiaval pri teplote okolia po dobu 50 hodín a zriedil sa vodou. Roztok sa extrahoval etylacetátom a spojené extrakty sa premývali soľankou, sušili nad bezvodým MgSO4l filtrovali a koncentrovali vo vákuu kvôli získaniu 4,8 g oleja. Olej sa čistil pomocou HPLC, vymývajúc zmesou hexány : etylacetát (30 : 1). Zodpovedajúce frakcie sa koncentrovali kvôli získaniu 1,6 g (10 %)
697/B
164 • · ···· ·· ·· • · · · · · · • · · · · · ·· · ····· · • · · · · · · ··· · ·· ·· ·· · naftopyránového esteru vo forme žltej pevnej látky.
Krok 2
Príprava 2-trifluórmetyl-3H-naftopyránkarboxylovej kyseliny
Roztok esteru z kroku 1 (0,8 g, 2,5 mmol) sa rozpustil v 40 ml etanolu a 10 ml tetrahydrofuránu, spracoval hydroxidom sodným (2,5 N, 10 ml, 25 mmol) a miešal sa pri teplote okolia po dobu 16 hodín. Reakčná zmes sa okyslila 1,0 N HCl a potom sa vytvorila pevná látka, ktorá sa izolovala filtráciou. Pevná látka sa premývala 20 ml vody kvôli získaniu 0,7 g (95 %) zlúčeniny z názvu vo forme žltej pevnej látky.
Teplota topenia: 245,9 - 248,6 °C.
1H NMR (acetón-d6, 300 MHz): 8,57 (s, 1H), 8,28 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 8,03 (d,
1H, J = 9,0 Hz), 7,93 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 7,67 (m, 1H), 7,50 (m, 1H), 7,28 (d,
1H, J = 9,0 Hz), 5,96 (qH-F, 1H, J = 7,2 Hz).
FABHRMS m/z 295,0561 (M+H, vypočítané 295,0582).
Analýza pre C15H9O3F3 + 3,31 % H2O:
Vypočítané: C 59,21 H 3,35
Nájdené: C 59,17 H 3,07.
Príklad 63
2-trifluórmetyl-3H-nafto[2,1-b]pyrán-3-karboxylová kyselina
697/B
165 • « ···· • 9 9 9
9 9 · • · ··· • · · ·· ·· ·· ·· • · · • · • · • ·
9
2-hydroxynaft-1 -aldehyd sa previedol na zlúčeninu z názvu spôsobom podobným spôsobu opísanému v príklade 1.
Teplota topenia: 249,7 - 249,8 °C.
1H NMR (CDCb, 300 MHz): 8,61 (s, 1H), 8,09 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 7,90 (d, 1H, J = 8,9 Hz), 7,82 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 7,63 (t, 1H, J = 8,1 Hz), 7,47 (t, 1H, J = 8,1 Hz), 7,23 (d, 1H, J = 9,1 Hz), 5,84 (q, 1H, J = 6,8 Hz).
19F NMR (CDCb, 282 MHz): -79,56 (d, J = 7,3 Hz).
FABLRMS m/z 295 (M+H).
FABHRMS m/z 295,0560 (M+H, vypočítané 295,0582).
Analýza pre C15H9F3O3:
Vypočítané: C 61,23 H 3,08
Nájdené: C 60,85 H 3,12.
Príklad 64
2-trifluórmetyl-2H-nafto[2,3-b]pyrán-3-karboxylová kyselina
3-hydroxynaftalén-2-karboxylová kyselina sa previedla na 3hydroxynaftalén-2-karboxaldehyd spôsobom podobným spôsobu opísanému v príklade 24, kroky 1 a 2. 3-hydroxynaftalén-2-karboxaldehyd sa previedol na zlúčeninu z názvu spôsobom podobným spôsobu opísanému v príklade 1. Teplota topenia: dekompozícia > 300 ’C.
697/B • · ···· φ
166 1Η NMR (CD3OD, 300 MHz): 7,99 (s, 1H), 7,90 (s, 1H), 7,84 (d, 1H, J = 8,2 Hz), 7,74 (d, 1H, J = 8,2 Hz), 7,50 (t, 1H, J = 8,2 Hz), 7,39 (t, 1H, J = 8,2 Hz), 7,34 (s, 1H), 5,77 (q, 1 H, J = 6,6 Hz).
EIHRMS m/z 294,0474 (M+, vypočítané 294,0504).
Príklad 65
6-chlór-2-trifluórmetyl-2H-1 -benzotiopyrán-3-karboxylová kyselina
Krok 1
Syntéza 5-chlór-tiosalicylaldehydu
Tetrametyletyléndiamín (TMEDA) (10,44 ml, 8,035 g, 69,15 mmol) sa pridával lievikom do n-BuLi (43,22 ml 1,6 M roztoku v hexánoch, 69,15 mmol) a roztok sa ochladil na teplotu 0 ’C. Pridal sa roztok 4-chlórtiofenolu (5,00 g, 34,57 mmol) v cyklohexáne (25 ml) s miešaním v priebehu 1 hodinu. Výsledná hnedá kaša sa miešala cez noc pri teplote okolia, ochladila sa na teplotu 0 ’C a pridal sa DMF (2,94 ml, 2,78 g, 38,03 mmol) lievikom v priebehu 2 minút. Výsledná gumovitá kaša sa miešala pri teplote okolia po dobu 30 hodín a stala sa z nej práškovitá suspenzia. Zmes 2 N HCl a ľadu sa pridávali do reakčnej zmesi, kým sa pH nestalo kyslým (pH = 1). V priebehu tejto adície sa zmes zahriala a najprv sa stala červenou a potom svetložltou. Táto zmes sa extrahovala etylacetátom. Skombinované organické vrstvy sa premývali soľankou, sušili nad MgSO4l filtrovali a koncentrovali vo vákuu, čím sa získal číry červenohnedý olej. Tento olej sa rozotrel s hexánmi, čím sa získala červenohnedá polotuhá látka. Táto polotuhá látka sa čistila okamžitou
697/B
167 • · ···· ·» ·· ·· • · · · · · ·
9 9 9 9 9 • · · ··· 9 9 9
9 9 9 9 9 9
999 9 99 99 99 9 chromatografiou cez silikagél, vymývajúc zmesou 1 : 1 hexány : dichlórmetán kvôli získaniu 5-chlórtiosalicylaldehydu (0,858 g, 14 %) vo forme intenzívne žltej pevnej látky vhodnej na použitie bez ďalšieho čistenia.
Krok 2
Príprava etyl-6-chlór-2-trifluórmetyl-benzo-1-tiopyrán-2H-3-karboxylátu
5-chlórtiosalicyialdehyd (krok 1) (0,84 g, 4,86 mmol) sa pridal do DMF (3 ml) a etyl-4,4,4-trifluórkrotonátu (1,10 ml, 1,22 g). Za miešania sa pridal K2CO3 (0,67 g, 4,86 mmol), čo viedlo k tomu, že reakčná zmes sa stala tmavočervenou. Po miešaní cez noc pri teplote okolia sa reakčná zmes zriedila dietyléterom a premývala vodou, nasýteným roztokom NaHCO3, vodným roztokom KHSO4 (0,25 M), soľankou, sušila nad MgSO4, filtrovala a koncentrovala vo vákuu, čim sa získal olej. Olej sa čistil okamžitou chromatografiou (5:1, hexány : etylacetát), čím sa získal po koncentrácii etyl6-chlór-2-trifluórmetylbenzo-1-tiopyrán-2H-3-karboxylát vo forme jasne oranžovej pevnej látky (0,492 g, 31 %).
Teplota topenia: 94,6 - 97,4 °C.
1H NMR (acetón d6, 300 MHz): δ 8,01 (s, 1H), 7,71 (d, 1H, J = 2,2 Hz), 7,50 (d,
1H, J = 8,5 Hz), 7,44 (dd, 1 H, J = 2,3, 8,3 Hz), 5,07 (q, 1H, J = 8,5 Hz), 4,42 4,23 (m, 2H), 1,35 (t, 3H, J = 7,1 Hz).
FABLRMS m/z 329 (M+Li).
Krok 3
Príprava 6-chlór-2-trifluórmetylbenzo-1 -tiopyrán-2H-3-karboxylovej kyseliny
Domiešaného roztoku esteru z kroku 2 (0,413 g, 1,280 mmol) v zmesi THF : EtOH : H2O (7 : 2 : 1, 10 ml) sa pridával roztok NaOH (0,56 ml 2,5 N roztok, 1,408 mmol) za miešania. Po miešaní cez noc sa reakčná zmes čiastočne koncentrovala vo vákuu kvôli odstráneniu organických rozpúšťadiel, zriedila sa H2O a premývala niekoľkými dávkami dietyléteru. Okyslenie miešanej vodnej fázy koncentrovanou HCI spôsobilo precipitáciu vločkovitého žltého precipitátu. Vákuová filtrácia suspenzie poskytla 6-chlór-2-trifluórmetyl31 697/B
168 • · φφφφ φφ ·· • φ · · φ φ φ · • · ··· · φ φ · φφ ·· φφ φφ · benzo-1-tiopyrán-2H-3-karboxylovú kyselinu vo forme žltého prášku (0,25 g, 66 %)·
Teplota topenia: 188,8 -198,7 °C.
1H NMR (acetón d6, 300 MHz): δ 8,02 (s, 1H), 7,71 (d, 1H, J = 2,22 Hz), 7,50 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 7,44 (dd, 1H, J = 2,2, 8,5 Hz), 5,05 (q, 1H, J = 8,6 Hz).
19F NMR (acetón d6, 282 MHz): δ -75,22 (d, J = 8,7 Hz).
FABLRMS m/z 301 (M+Li).
ESLRMS (neg. ión) m/z 293 (M-H).
Príklad 66
(S)-6-chlór-2-trifluórmetyl-2H-1-benzopyrán-3-karboxylová kyselina
Do roztoku 6-chlór-2-trifluórmetyl-2H-1-benzopyrán-3-karboxylovej kyseliny (príklad 1, krok 2) (12,00 g, 43,07 mmol) a (S)-(-)-a-metylbenzylamínu (2,61 g, 21,54 mmol) v metyl-ŕerc-butylétere (30 ml) sa pomaly pridával nheptán (200 ml), kým sa zmes nestala kalnou. Zmes sa zahrievala (parný kúpeľ) na teplotu varu a nechala sa v pokoji 24 hodín, v priebehu tejto doby sa vytvorili kryštály. Filtrácia suspenzie poskytla kryštalický produkt (5,5 g), ktorý sa rekryštalizoval zo zmesi metyl-ŕerc-butyléteru (30 ml) a n-heptánu (200 ml), čo poskytlo po filtrácii bielu pevnú látku (3,1 g). Táto pevná látka sa znova rozpustila v EtOAc (100 ml) a premývala 1 N kyselinou chlorovodíkovou (50 ml) a soľankou (2 x 50 ml), sušila nad MgSO4 a koncentrovala vo vákuu, čím sa
697/B ·· ·· ·· • ♦ · · · · · • · · · · · • · · ··· · · · • · · · · · · ··· · ·· ·· ·· ·
169 • · ···· získala biela pevná látka. Rekryštalizácia tejto látky z metyl-terc-butyléteru/nheptánu poskytla zlúčeninu z názvu ako vysoko obohatený izomér, bielu pevnú látku (2,7 g, 45 %).
Teplota topenia: 126,7 -128,9 °C.
1H NMR (CDCI3, 300 MHz): 7,78 (s, 1H), 7,3 - 7,1 (m, 3H), 6,94 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 5,66 (q, 1H, J = 6,9 Hz).
Analýza pre C11H6O4F3CI:
Vypočítané: C 47,42 H 2,17 N 0,0
Nájdené: C 47,53 H 2,14 N 0,0.
Zistilo sa, že táto zlúčenina má optickú čistotu vyššiu ako 90 % ee.
Spôsob určovania optickej čistoty
Do roztoku voľnej kyseliny (zlúčenina z názvu) (0,005 g, 0,017 mmol) vetylacetáte (1,5 ml) v testovacej skúmavke sa pridal (trimetylsilyl)diazometán (30 μΙ 2,0 N roztoku v hexánoch, 60 mmol). Vzniknutý žltý roztok sa zahrieval, kým roztok nezačal mierne vrieť a potom sa nechal ochladiť na teplotu okolia a nechal sa v pokoji 0,08 hodiny. Za intenzívneho miešania sa reakcia zastavila vodným 1 N HCl (1,5 ml). Vrstvy sa separovali a vzorka etylacetátovej frakcie (0,3 ml) sa preniesla do nádobky, koncentrovala pod prúdom dusíka, zriedila hexánom (celkovo 1 ml) a vzorka (10 %) sa analyzovala chirálnou chromatografiou. Vykonala sa HPLC použitím stĺpca Daicel ChiralPak AD vymývajúc zmesou 10 % zmesi izopropanol - hexán 0,5 ml/min. s použitím UV detektora nastaveného na 254 nm.
697/B
170 • · ···· ·· ·· • · · · • · · · • · ··· ··
Príklad 67 f3c~°· wč* (S)-6-trifluórmetoxy-2-trifluórmetyl-2H-1-benzopyrán-3-karboxylová kyselina
Do roztoku 6-trifluórmetoxy-2-(trifluórmetyl)-2H-1-benzopyrán-3karboxylovej kyseliny (príklad 16) (17,72 g, 54,00 mmol) a (-)-cínchonidínu (7,95 g, 27,04 mmol) v metyl-ŕerc-butylétere (100 ml) zahrievaného v parnom kúpeli sa pridal n-heptán (200 ml). Zmes sa zahrievala v parnom kúpeli na teplotu varu a nechala sa chladnúť po dobu 4 hodiny, v priebehu tejto doby sa vytvorili kryštály. Filtrácia suspenzie poskytla kryštalickú pevnú látku (18,7 g). Táto pevná látka sa rozpustila v 2-butanóne (30 ml) s následnou adíciou nheptánu (500 ml). Po ponechaní v pokoji po dobu 16 hodín sa výsledná suspenzia filtrovala, čo poskytlo bielu pevnú látku (10,3 g). Táto pevná látka sa rozpustila vetylacetáte (150 ml), premývala 1 N kyselinou chlorovodíkovou (100 ml) a soľankou (2 x 50 ml), sušila nad MgSO4. filtrovala a koncentrovala vo vákuu, čím sa získal viskózny žltý olej (5,2 g, 59 %).
1H NMR (acetón-de, 300 MHz): 7,16 (s, 1H), 6,77 (d, 1H, J = 2,7 Hz), 6,94 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 6,64 (m, 1H), 6,39 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 5,13 (q, 1 H, J = 7,2 Hz). Analýza pre Ci2HeO4F6:
Vypočítané: C 43,92 H 1,84 N 0,0
Nájdené: C 43,79 H 1,83 N 0,0.
697/B
171 • · • ··· ·· ·· ·· • · · · · · · • · · · · · • · · ··· · · · • · · · · · • ·· ·· ·· ·
Zistilo sa, že táto zlúčenina má optickú čistotu vyššiu ako 90 % ee. Chirálna čistota sa určuje tak, ako sa opisuje v príklade 66.
Príklad 68
(S)-6-chlór-7-(1,1-dimetyletyl)-2-(trifluórmetyl)-2H-1-benzopyrán-3-karboxylová kyselina
Do roztoku 6-chlór-7-(1,1-dimetyietyl)-2-trifluórmetyl-2H-1-benzopyrán-3karboxylovej kyseliny (príklad 8) (11,4 g, 34,1 mmol) a (S) (-)-2-amino-3-fenyl-1propanolu (2,57 g, 17,00 mmol) sa pridal n-heptán (200 ml) a zmes sa nechala po dobu 16 hodín. Výsledná suspenzia sa prefiltrovala, čím sa získala pevná látka (3,8 g). Táto pevná látka sa rekryštalizovala z 2-butanónu (20 ml) a nheptánu (200 ml), čím sa získala po filtrácii biela pevná látka (3,0 g). Táto pevná látka sa rozpustila v etylacetáte (100 ml) a premývala 1 N HCl (50 ml) a soľankou (2 x 50 ml), sušila nad MgSO4 a koncentrovala vo vákuu, čím sa získala biela pevná látka. Táto pevná látka sa rekryštalizovala z n-heptánu, čím sa získala zlúčenina z názvu s vysokou optickou čistotou vo forme kryštalickej pevnej látky (1,7 g, 30 %).
Teplota topenia: 175,4 -176,9 °C.
1H NMR (acetón-de, 300 MHz): 7,86 (s, 1H), 7,52 (s, 1H), 7,12 (s, 1H), 5,83 (q, 1H, J = 7,1 Hz), 1,48 (s, 9H).
Analýza pre C15H14O3F3CI:
Vypočítané: C 53,83 H 4,22 N 0,0 Cl 10,59
Nájdené: C 53,78 H 4,20 N 0,0 Cl 10,65.
697/B
172 • ·· ·· ·· • .····· • · · · · · · · ······ · ····· · • · · · · · • ·· ·· ··
Zistilo sa, že táto zlúčenina má optickú čistotu väčšiu ako 90 % ee. Chirálna čistota sa určila tak, ako sa opisuje v príklade 66.
Príklad 69
6-[[(2-fluórmetyl)amino]sulfonyl]-2-(trifluórmetyl)-2H-1-benzopyrán-3karboxylová kyselina
Zlúčenina z názvu sa pripravila spôsobom podobným spôsobu opísanému v príklade 49.
Teplota topenia: 170-173 °C.
1H NMR (CD3OD, 300 MHz): 7,78 (s, 1H), 7,66 - 7,76 (m, 2H), 7,18 - 7,22 (m, 1 H), 7,00 - 7,08 (m, 1H), 6,12 - 6,18 (m, 1H), 6,02 - 6,06 (m, 1H), 5,85 (q, 1H, J = 7,0 Hz), 4,13 (s, 2H).
EIHRMS m/z 403,0332 (M+, vypočítané 403,0337).
Príklad 70
6-[(fenylmetyl)sulfonyl]-2-(trifluórmetyl)-2H-1-benzopyrán-3-karboxylová kyselina
697/B
173 • · • · · • · · • ···· ··· · ·· · ·· • · · · · · · • · · · · · • · ··· · · · • · · · ·
2H-1-benzopyrán-3-karboxylová kyselina sa pripravila spôsobom analogickým spôsobu opísanému v príklade 56.
Teplota topenia: 172-176 °C.
’H NMR (CD3OD, 300 MHz): 7,73 (s, 1H), 7,43 - 7,56 (m, 2H), 7,21 - 7,33 (m, 3H), 7,20 - 7,21 (m, 3H), 5,88 (q, 1H, J = 7,0 Hz), 4,83 (s, 2H).
EIHRMS m/z 398,0399 (M+, vypočítané 398,0436).
Príklad 71
6-[[(fenyletyl)amino]sulfonyl]-2-(trifluórmetyl)-2H-1-benzopyrán-3-karboxylová kyselina
2H-1-benzopyrán-3-karboxylová kyselina sa pripravila spôsobom analogickým spôsobu opísanému v príklade 49.
Teplota topenia: 187-190 °C.
1H NMR (CD3OD, 300 MHz): 7,82 (s, 1H), 7,74 - 7,90 (m, 2H), 7,08 - 7,29 (m, 6H), 5,89 (q, 1H, J = 6,8 Hz), 3,12 (t, 2H, J = 7,3 Hz), 2,72 (t, J = 7,3 Hz). EIHRMS m/z 427,0675 (M+, vypočítané 427,0701).
Príklad 72
697/B
174 ο
• · · • · · • ···· • φ ··· · • · ·· ·· • · · · · · · • · · · · · • · ····· · • · · · ·
Cl
OH
CFj
7-ch lór-2-trifl uórmetyl-2 H-1 -benzopyrán-3-karboxylová kyselina
Kyselina 4-chlórsalicylová sa previedla na 3-chlórsalicylaldehyd spôsobom podobným spôsobu opísanému v príklade 24, kroky 1 a 2. 3chlórsalicylaldehyd sa previedol na zlúčeninu z názvu spôsobom podobným príkladu 1.
Teplota topenia: 175,2 -177,6 °C.
1H NMR (acetón-de, 300 MHz): 7,90 (s, 1H), 7,51 (d, 1H, J = 7,8 Hz), 7,12 (m, 2H), 5,86 (qH.F, 1H,J = 7,2 Hz).
FABHRMS m/z 285,0114 (M+Li, vypočítané 285,0118).
Analýza pre C11H6CIF3O3: Vypočítané: C 47,42 H 2,17
Nájdené: C 47,54 H 2,37
Cl 12,72 Cl 12,85.
Príklad 73
6-chlór-8-jód-2-(trifluórmetyl)-2H-1-benzopyrán-3-karboxylová kyselina
697/B
Krok 1
Príprava 3-jód-5-chlórsalicylaldehydu
N-jódsukcínimid (144,0 g, 0,641 mol) sa pridal k roztoku 5chlórsalicylaldehydu (100 g, 0,638 mol) v dimetylformamide (400 ml). Reakčná zmes sa miešala po dobu dva dni pri teplote okolia. Pridal sa ďalší Njódsukcínimid (20 g, 0,089 mol) a miešanie pokračovalo po dobu ďalšie dva dni. Reakčná zmes sa zriedila etylacetátom (1 I), premývala kyselinou chlorovodíkovou (300 ml, 0,1 N), vodou (300 ml), tiosulfátom sodným (300 ml, 5 %) a soľankou (300 ml). Zmes sa sušila nad MgSO4 a koncentrovala do sucha kvôli získaniu požadovaného aldehydu vo forme svetložltej pevnej látky (162 g, 90 %).
Teplota topenia: 84,8 - 86,7 °C.
1H NMR (CDCI3, 300 MHz): 11,67 (s, 1H), 9,71 (s, 1 H), 7,92 (d, 1H, J = 2,5 Hz), 7,54 (d, 1H, J = 2,6 Hz).
FABLRMS m/z 281,0 (M-H).
ESHRMS m/z 280,8851 (M-H, vypočítané 280,88630).
Krok 2
Príprava etyl-6-chlór-8-jód-2-(trifluórmetyl)-2H-1-benzopyrán-3-karboxylátu
5-chlór-3-jódsalicylaldehyd (20 g, 70,8 mmol), etyl-4,4,4-trifluórkrotonát (17,85 g, 106 mmol) a trietylamín (14,33 g, 142 mmol) sa rozpustili v DMSO (200 ml). Reakčná zmes sa miešala pri teplote 90 °C po dobu tri dni. Reakčná zmes sa vliala do etylacetátu (800 ml). Zmes sa extrahovala 10 % HCI (2 x 200 ml), nasýteným vodným NaHCO3 (2 x 200 ml) a vodou (2 x 200 ml). Etylacetátová fáza sa sušila nad MgSO4| prefiltrovala a odparila, čo poskytlo hnedú pevnú látku. Tá sa potom premývala cez vrstvu oxidu kremičitého zmesou etylacetát - hexán (1 : 20). Rozpúšťadlo sa odparilo kvôli získaniu žltej pevnej látky, ktorá sa rekryštalizovala v hexáne kvôli získaniu esteru vo forme bielej pevnej látky (19,61 g, 64 %).
697/B • · ·· ·· ·· ··· ···· ···
176 • ···· · · · ··· · · · · • · ·· ···· ··· · ·· ·· ·· ···
Teplota topenia: 92,1 - 93,9 °C.
1H NMR (CDCI3i 300 MHz): 7,71 (d, 1H, J = 2,2 Hz), 7,56 (s, 1H), 7,20 (d, 1H, J = 2,2 Hz), 5,81 (q, 1H, J = 6,7 Hz), 4,37-4,29 (m, 2H), 1,35 (t, 3H, J = 7,2 Hz). FABLRMS m/z 431,9 (M-H).
EIHRMS m/z 431,9269 (M-H, vypočítané 431,9237).
Krok 3
Príprava 6-chlór-8-jód-2-(trifluórmetyl)-2H-1 -benzopyrán-3-karboxylovej kyseliny
Ester (krok 2) sa previedol na kyselinu spôsobom podobným spôsobu opísanému v príklade 1, krok 2.
Teplota topenia: 220 - 223 °C.
1H NMR (CD3OD, 300 MHz): 7,77 (d, 1H, J = 2,2 Hz), 7,71 (s, 1H), 7,41 (d, 1H, J = 2,2 Hz), 5,87 (q, 1H, J = 7,0 Hz).
EIHRMS m/z 403,8893 (M-H, vypočítané 403,8924).
Analýza pre C11H5CIF3IO3:
Vypočítané: Nájdené: C 32,66 C 33,13
Príklad 74
8-bróm-6-chlór-2-trifluórmetyl-2H-1-benzopyrán-3-karboxylová kyselina
Krok 1
697/B • · ·· ·· ·· ··· ···· ···
177 • ···· · · · ··· · · · · • · · · · · · · ··· · ·· ·· ·· ···
Príprava etyl-8-bróm-6-chlór-2-trifluórmetyl-2H-1-benzopyrán-3-karboxylátu
Zmes 3-bróm-5-chlórsalicylaldehydu (1,9 g, 4,2 mmol), uhličitanu draselného (0,58 g, 4,2 mmol) a etyl-4,4,4-trifluórkrotonátu (0,79 g, 4,7 mmol) sa miešala v N,N-dimetylformamide (5 ml) pri teplote 95 °C po dobu 18 hodín.
Pridala sa voda (100 ml) a zmes sa extrahovala éterom (3 x 50 ml). Skombinované organické extrakty sa premývali hydroxidom sodným (10 ml) a vodou (2 x 50 ml). Po sušení nad MgSO4 a koncentrácii sa zmes prefiltrovala cez vrstvu oxidu kremičitého vymývajúc zmesou etylacetát - hexány (1 : 4). Vymývacie rozpúšťadlo sa koncentrovalo a svetložltá pevná látka sa kryštalizovala zo studeného hexánu (0,43 g, 26 %).
Teplota topenia: 101,0 -102,2 °C.
1H NMR (acetón-de, 300 MHz): 7,90 (s, 1H), 7,65 (d, H, J = 2,4 Hz), 7,61 (d, H,
J = 2,4 Hz), 6,03 (Qh-Fi 1H, J = 6,9 Hz), 4,34 (m, 2H), 1,33 (t, 3H, J = 7,5 Hz).
ESHRMS m/z 384,9435 (M-H, vypočítané 384,9454).
Analýza pre C13H9BrCIF3O3:
Vypočítané: C 40,50 H 2,35
Nájdené: C 40,61 H 2,40.
Krok 2
Príprava 6-bróm-6-chlór-2-trifluórmetyl-2H-1-benzopyrán-3-karboxylovej kyseliny
Roztok etyl-8-bróm-6-chlór-2-trifluórmetyl-2H-1 -benzopyrán-3karboxylátu (0,3 g), etanolu (15 ml), tetrahydrofuránu (10 ml) a hydroxidu sodného (10 ml, 25 N) sa miešali pri teplote okolia po dobu 16 hodín. Pridávala sa kyselina chlorovodíková (1 N), kým zmes nereagovala kyslo na pH papier.
Pridanie vody (50 ml) spôsobilo vytváranie precipitátu, ktorý sa izoloval filtráciou, čím sa získala zlúčenina z názvu vo forme bielej pevnej látky (0,2 g,
%).
Teplota topenia: 227,8 - 228,9 °C.
697/B • · ·· ·· ·· · ··· ···· ···· ··· ···· ·· · • ···· · · · ··· · · · · • · ·· · · · · ··· · ·· ·· ·· ···
178 1H NMR (acetón-de, 300 MHz): 7,90 (s, 1H), 7,65 (dd, 2H, J = 2,4 a J = 28,8 Hz), 6,00 (qH.F, 1H, J = 7,2 Hz).
FABHRMS m/z 356,9134 (M+H, vypočítané 356,9141).
Analýza pre CnH5BrCIF3O3:
Vypočítané: C 36,96 H 1,41
Nájdené: C 37,05 H 1,33
Príklad 75
6-formyl-2-(trifluórmetyl)-2H-1 -benzopyrán-3-karboxylová kyselina
Krok 1
Príprava etyl-6-formyl-2-(trifluórmetyl)-2H-1-benzopyrán-3-karboxylátu ml banka sa naplnila 5-formylsalicylaldehydom (3,21 g, 21,39 mmol), etyl-4,4,4-trifluórkrotonátom (3,50 ml, 3,96 g, 23,53 mol), dimetylformamidom (15 ml) a uhličitanom draselným (2,95 g, 21,39 mmol) a zahrievala sa na teplotu 60 °C po dobu 12 hodín. Pridal sa ďalší etyl-4,4,4-trifluórkrotonát (3,50 ml, 3,96 g, 23,53 mmol) a reakčná zmes sa zahrievala po dobu 16 hodín pri teplote 75 °C. Po ochladení na teplotu okolia sa reakčná zmes rozdelila medzi H2O a dietyléter. Organická fáza sa premývala nasýteným roztokom NaHCO3, roztokom KHSO4 (0,25 M), soľankou, spracovala dekolorizačným uhlím (mierne zahrievanie). Výsledná čierna suspenzia sa sušila nad MgSO4 vo vákuu, prefiltrovala cez kremelinu a koncentrovala vo vákuu, čím sa získala oranžová kryštalická hmota. Tento materiál sa rekryštalizoval z horúcich hexánov, čím sa
697/B
179 • · ···· ·· ·· ·· • · · · · · · • · · · · · • · ··· · · · • · · · · ·· ·· ·· · získal ester (1,51 g, 24 %) vo forme oranžových kryštálov.
Teplota topenia: 84,3 - 86,2 ’C.
1H NMR (acetón-de, 300 MHz): 9,96 (s, 1H), 8,06 (d, 1H, J = 2 Hz), 8,02 (s, 1H), 7,99 (dd, 1H, J = 8,5, 2,0 Hz), 7,24 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 5,99 (q, 1H, J = 7,1 Hz), 4,43 - 4,25 (m, 2H), 1,34 (t, 3H, J = 7,3 Hz).
FABLRMS m/z 301 (M+H).
EIHRMS m/z 300,0605 (M+, vypočítané 300,0609).
Analýza pre C14H11F3O4.
Vypočítané: C 56,01 H 3,69
Nájdené: C 56,11 H 3,73.
Krok 2
Príprava 6-formyl-2-(trifluórmetyl)-2H-1 -benzopyrán-3-karboxylovej kyseliny
Ester (krok 1) sa previedol na kyselinu spôsobom podobným spôsobu opísanému v príklade 1, krok 2.
Teplota topenia: 211,3 - 215,7 ’C.
1H NMR (acetón-de, 300 MHz): 9,97 (s, 1H), 8,07 (d, 1H, J = 2,0 Hz), 8,03 (s, 1H), 8,00 (dd, 1H, J = 8,3, 2,0 Hz), 7,25 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 5,98 (q, 1H, J = 6,9 Hz).
FABLRMS m/z 273 (M+H).
EIHRMS m/z 272,0266 (M+, vypočítané 272,0296).
Analýza pre C12H7F3O4:
Vypočítané: C 52,95 H 2,59
Nájdené: C 52,62 H 2,58.
697/B
180 ···· · • ··· · ·
COjH ··
Príklad 76
CHO
6-chlór-8-formyl-2-(trifluórmetyl)-2H-1-benzopyrán-3-karboxylová kyselina Krok 1
Príprava 4-chlór-2,6-bis-(hydroxymetyl)fenolu
Hydroxid draselný (84,82 g, 1,30 mol) sa rozpustil v H2O (200 ml) v dvojlitrovej trojhrdlovej banke opatrenej termočlánkom, mechanickým miešadlom a stopérom. S miešaním sa pridal 4-chlórfenol (128,56 g, 1,0 mol) s chladením (ľadový kúpeľ), čo viedlo k nárastu teploty na 26 °C. Po častiach sa pridal formalín (230 ml 37 % vodného roztoku, 2,83 mol) udržiavajúc teplotu pod 25 °C. Reakčná zmes sa zahrievala na teplotu 35 °C po dobu 48 hodín. Do tohto roztoku sa pridala vodná kyselina octová (80,0 ml, 84,1 g, 1,40 mol v 800 ml H2O), čo viedlo k zakaleniu roztoku. Vákuová filtrácia suspenzie poskytla hnedú pevnú látku. Pevná látka sa miešala s acetónom (100 ml) a nerozpustný produkt sa izoloval vákuovou filtráciou. Roztok sa zriedil hexánmi, čím sa získalo niekoľko dávok diolu vo forme jemných hnedých ihličiek (35,0 g, 19%).
Teplota topenia: 160,6 -163,3 °C.
1H NMR (acetón-de, NaOD, D2O, 300 MHz): 6,69 (s, 2H), 4,48 (s, 4H), 7,88 (d, 1H, J = 2,6 Hz), 7,75 (d, 1H, J = 2,6 Hz), 6,08 (q, 1H, J = 6,9 Hz).
ESLRMS m/z 206 (M+NH?).
ESHRMS m/z 187,0131, (M-H, vypočítané 187,0162).
697/B
181 • · ·· ·· ·· ··· · · · · ··
9 9 · · · · ·· • ···· · · · ··· · · · • · 9 9 9 9 9 ··· · ·· ·· ··
Krok 2
Príprava 5-chlór-3-formyl-salicylaldehydu
Domiešanej suspenzie diolu (krok 1) (33,0 g, 0,18 mol) v chloroforme (1,5 I) v 2 I banke sa pridal oxid manganičitý (139 g, 1,60 mol) a výsledná suspenzia sa zahrievala kvôli dosiahnutiu mierneho spätného toku po dobu 10 hodín. Reakčná zmes sa nechala ochladiť na teplotu okolia, prefíltrovala sa cez kremelinu, koncentrovala vo vákuu, presorbovala na silikagéli a čistila okamžitou chromatografiou (hexán/etylacetát), čím sa získal dialdehyd vo forme horčicovo sfarbeného prášku (22,42 g, 67 %).
Teplota topenia: 120,7 -122,8 °C. Táto pevná látka mala dostatočnú čistotu pre použitie v nasledujúcom kroku bez ďalšieho čistenia.
Krok 3
Príprava etyl-6-chlór-8-formyl-2-(trifluórmetyl)-2H-1-benzopyrán-3-karboxylátu
Miešaný roztok dialdehydu (krok 2) (1,13 g, 6,14 mmol), dimetyisulfoxidu (6 ml), etyl-4,4,4-trifluórkrotonátu (1,37 ml, 1,55 g, 9,21 mmol) a trietylamínu (1,71 ml, 1,24 g, 12,28 mmol) v banke opatrenej kondenzátorom sa zahrieval na teplotu 80 °C po dobu 8 hodín. Po chladení na teplotu okolia sa reakčná zmes zriedila dietyléterom (100 ml) a výsledná zmes sa premývala vodným roztokom hydrogenuhličitanu sodného (3 x 75 ml), roztokom 1 N HCl (3 x 70 ml) a soľankou (1 x 75 ml), sušila nad MgSO4, prefíltrovala a koncentrovala vo vákuu, čím sa získal hnedý prášok. Tento prášok sa vybral v horúcej zmesi hexán - etylacetát a prefiltroval kvôli odstráneniu nerozpustných látok. Po ochladení filtrátu poskytla kryštalizácia nasledovaná vákuovou filtráciou požadovaný ester vo forme hnedých kryštálov (0,726 g, 35 %);
Teplota topenia: 118,1 - 119,7 °C. Tento materiál mal dostatočnú čistotu na použitie bez ďalšieho čistenia.
697/B
182 • · ·· ·· ·· ··· ···· ··· * 9 · · · 9 · · · • 9999 99 9 999 99 9
9 · · 9 9 9
999 9 99 99 99 9
Krok 4
Príprava 6-chlór-8-formyl-2-(trifIuórmetyl)-2H-1-benzopyrán-3-karboxylovej kyseliny
Do miešaného roztoku esteru (krok 3) (0,284 g, 0,849 mmol) v zmesi THF : EtOH : H2O (7 : 2 :1, 5 ml) sa pridal vodný roztok NaOH (0,41 ml, 2,5 M, 1,02 mmol). Po miešaní po dobu 40 hodín sa reakčná zmes čiastočne koncentrovala vo vákuu kvôli odstráneniu organických rozpúšťadiel, zriedila H2O, premývala dietyléterom, premývala dusíkom kvôli odstráneniu stôp dietyléteru a okyslila koncentrovanou HCl, čím sa získala suspenzia. Vákuová filtrácia suspenzie poskytla zlúčeninu z názvu vo forme svetložltého prášku (0,160 g, 23%).
Teplota topenia: 243,3 - 252,4 °C.
1H NMR (acetón-de, 300 MHz): 10,39 (s, 1H), 7,98 (s, 1H), 7,88 (d, 1H, J = 2,6 Hz), 7,75 (d, 1H, J = 2,6 Hz), 6,08 (q, 1H, J = 6,9 Hz).
FABHRMS m/z 307 (M+H).
ESHRMS m/z 304,9839 (M-H, vypočítané 309,9828).
Analýza pre C12H6CI1F3O4:
Vypočítané: C 47,01 H 1,97
Nájdené: C 46,64 H 1,86.
Príklad 77
697/B
183 » · ·· ·· ·· ··· · · · · ··· ··· ···· · · • ···· · · · ··· · · · • · · · · · · ··· · ·· · ·· ·
6-bróm-7-(1,1 -dimetyletyl)-2-(trifluórmetyl)-2H-1 -benzopyrán-3-karboxylová kyselina
7-(1,1-dimetyletyl)-2-(trifluórmetyl)-2H-1-benzopyrán-3-karboxylová kyselina (príklad 12) (0,6 g, 2 mmol), chloroform (50 ml), železné piliny (0,01 g, 0,2 mmol) a bróm (0,48 g, 3,00 mmol) sa miešali pri teplote spätného toku po dobu 16 hodín. Zmes sa nechala ochladiť a premývala sa soľankou (2 x 50 ml). Po sušení nad MgSO4 sa zmes prefiltrovala, koncentrovala vo vákuu a rezíduum sa kryštalizovalo zo zmesi éter - hexány, čím sa získala zlúčenina z názvu vo forme bielej pevnej látky (0,5 g, 66 %).
Teplota topenia: 198,6 - 199,9 °C.
1H NMR (acetón-de, 300 MHz): 7,85 (s, 1H), 7,72 (s, 1H), 7,13 (s, 1H), 5,83 (q, 1H,J = 7,2 Hz), 1,5 (s, 9H).
Analýza pre CisHuCbFsBr:
Vypočítané: C 47,52 H 3,72 N 21,07
Nájdené: C 47,42 H 3,68 N 21,15.
Príklad 78 X óx:
5,6-dichlór-2-(trifluórmetyl)-2H-1-benzopyrán-3-karboxylová kyselina
5,6-dichlórsalicylaldehyd sa pripravil spôsobom, ktorý bol opísaný vCragoe, E. J., Schultz, E. M., US patent č. 3 794 734, 1974. Tento salicylaldehyd sa previedol na zlúčeninu z názvu spôsobom podobným
697/B • · ·· ·· ·· ··· · · · · ···
184 ···· · · · ··· · · · ··· · ·· ·· ·· · spôsobu opísanému v príklade 1. Teplota topenia: 211,5- 213,5 °C.
1H NMR (acetón-de, 300 MHz): 8,09 (s, 1H), 7,63 (d, 1H, J = 8,9 Hz), 7,12 (d, 1H, J = 8,9 Hz), 5,94 (q, 1H, J = 7,0 Hz).
ESLRMS m/z 311 (M-H).
EIHRMS m/z 311,9583 (M+, vypočítané 311,9568). Analýza pre C11H5CI2F3O3:
Vypočítané: C 42,20 H 1,61
Nájdené: C 42,33 H 1,67.
Príklad 79
6-kyano-2-(trifluórmetyl)-2H-1 -benzopyrán-3-karboxylová kyselina
Krok 1
Príprava etyl-6-[(hydroxyimino)metyl]-2-(trifluórmetyl)-2H-1-benzopyrán-3karboxylátu ml banka sa naplnila hydroxylamínom HCI (0,255 g, 3,67 mmol), etyl6-formyl-2-(trifluórmetyl)-2H-1-benzopyrán-3-karboxylátom (príklad 75, krok 1) (1,00 g, 3,34 mmol), octanom sodným (0,301 g, 3,67 mmol), etanolom (10 ml) a H2O (2 ml). Reakčná zmes sa miešala pri teplote okolia po dobu 18 hodín, potom sa zriedila H2O a dietyléterom. Vrstvy sa separovali a organická vrstva sa premývala H2O, soľankou, sušila nad MgSO4, prefiltrovaia a koncentrovala vo vákuu, čím sa získala oranžová semi-kryštalická hmota. Rekryštalizácia tejto
697/B
185 • · ·· ·· ·· ··· ···· ··· • · * · · · · t · • ···· · · · ··· · · · • · · · · · · ··· · ·· ·· ·· · pevnej látky z horúceho etylacetátu a izooktánu poskytla oxím (0,578 g, 55 %). Teplota topenia: 113,0 -116,2 °C.
’H NMR (acetón-de, 300 MHz): 10,46 (s, ca. 1 exch.), 8,11 (s, 2H), 7,92 (s, 1H), 7,72 (d, 1H, J = 2 Hz), 7,68 (dd, 1H, J = 8,5, 2,0 Hz), 7,07 (d, 1 H, J = 8,5 Hz), 5,89 (q, 1H, J = 7,1 Hz), 4,43-4,22 (m, 2H), 1,34 (t, 3H, J = 7,3 Hz).
FABLRMS m/z 316 (M+H).
EIHRMS m/z 315,0719 (M+, vypočítané 315,0733).
Analýza pre C14H12F3N1O4:
Vypočítané: C 53,34 H 3,84 N 4,44
Nájdené: C 53,85 H 3,90 N 4,19.
Krok 2
Príprava etyl-6-kyano-2-(trifluórmetyl)-2H-1-benzopyrán-3-karboxylátu
Do miešaného roztoku oxímu (krok 1) (0,264 g, 0,840 mmol) v dioxáne (4,5 ml) v 25 ml hruškovitej banke sa pridal anhydrid kyseliny trifluóroctovej (0,130 ml, 0,194 g, 0,924 mmol) a trietylamín (0,140 ml, 0,102 g, 1,008 mmol). Reakčná zmes sa miešala pri teplote okolia po dobu 12 hodín, potom sa zahrievala na teplotu 85 °C po dobu 4 hodiny. Po ochladení na teplotu okolia sa pridal vodný HCI (50 ml, 1 N HCI) a výsledná zmes sa extrahovala etylacetátom. Etylacetátová fáza sa premývala chladeným vodným HCI (1N), soľankou, sušila nad Na2SO4, prefiltrovala a koncentrovala vo vákuu, čím sa získal svetložltý olej. Tento olej sa znova podrobil podobným reakčným podmienkam. Po rozpustení svetložltého oleja v dioxáne (4,5 ml) sa potom pridal anhydrid kyseliny trifluóroctovej (0,130 ml, 0,194 g, 0,924 mmol) a trietylamín (0,140 ml, 0,102 g, 1,008 mmol). Po miešaní 3 hodiny pri teplote okolia sa pridal ďalší trietylamín (0,50 ml, 0,36 g, 3,6 mmol) a zmes sa potom zahrievala na teplotu 85 ’C po dobu 3 hodiny. Po ochladení na teplotu okolia sa pridal vodný HCI (50 ml, 1 N HCI) a výsledná zmes sa extrahovala etylacetátom. Etylacetátová fáza sa premývala chladeným vodným HCI (1 N), soľankou, sušila nad Na2SO4, prefiltrovala, koncentrovala vo vákuu, čím sa
697/B
186 • · ·· · ·· · ··· · · · · · · ·· ··· t · · · ·· e • ···· · · · ··· · · · · • · t · · · · · ··· · ·· ·· ·· ··· získal svetložltý olej. Pridanie hexánov indukovalo kryštalizáciu, následná vákuová filtrácia poskytla zlúčeninu z názvu (0,101 g, 40 %) vo forme žltého prášku.
Teplota topenia: 101,6 -106,1 eC.
1H NMR (acetón-dg, 300 MHz): 7,97 (d, 1H, J = 2,2 Hz), 7,95 (s, 1H), 7,82 (dd,
1H, J = 8,5, 2,0 Hz), 7,24 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 6,01 (q, 1H, J = 7,1 Hz), 4,38 4,24 (m, 2H), 1,34 (t, 3H, J = 7,3 Hz).
FABLRMS m/z 298 (M+H).
EIHRMS m/z 297,0575 (M+, vypočítané 297,0613).
Krok 3
Príprava 6-kyano-2-(trifIuórmetyl)-2H-1 -benzopyrán-3-karboxylovej kyseliny
Do miešaného roztoku esteru (krok 2) (0,077 g, 0,259 mmol) v zmesi THF - EtOH - H2O (7 : 2 : 1, 2 ml) v 5 ml hruškovitej banke sa pridal vodný NaOH (0,13 ml, 2,5 N roztok) v jednej dávke. Po miešaní po dobu 6 hodín pri teplote okolia sa roztok čiastočne koncentroval vo vákuu kvôli odstráneniu väčšiny THF a EtOH. Výsledný roztok sa zriedil H2O a premýval dietyléterom.
Výsledná vodná fáza sa premývala dusíkom kvôli odstráneniu stôp dietyléteru a okyslila sa koncentrovanou HCI, čím sa získala lepivá suspenzia. Suspenzia sa extrahovala dietyléterom a éter sa sušil nad MgSO4, prefiitroval a koncentroval vo vákuu, čím sa získal svetložltý olej. Tento olej sa kryštalizoval zo zmesi metylénchlorid - hexány, čím sa získala zlúčenina z názvu (0,041 g, 59 %) vo forme hnedého prášku.
Teplota topenia: 185,1 - 186,1 eC.
1H NMR (acetón-de, 300 MHz): 7,99 - 7,94 (m, 2H), 7,83 (dd, 1H, J = 8,5, 2,2 Hz), 7,25 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 5,99 (q, 1H, J = 7,0 Hz).
FABLRMS m/z 270 (M+H).
EIHRMS /z 269,0316 (M+, vypočítané 269,0300).
697/B
187 • · ···· ·· ·· ·· • · · · · • · · · · · • · · ··· · · · • · · · · e · ··· · ·· ·· ·· ·
Príklad 80
COjH
O' 'cf3
6-hydroxymetyl-2-(trifluórmetyl)-2H-1-benzopyrán-3-karboxylová kyselina
Do chladeného (ľadový kúpeľ) miešaného roztoku 6-formyl-2(trifluórmetyl)-2H-1-benzopyrán-3-karboxylovej kyseliny (príklad 75, krok 2) (0,133 g, 0,489 mmol) v THF (1 ml) a etanole (1 ml) v 10 ml banke sa pridal NaBH4 (0,020 g, 0,528 mmol) v dvoch dávkach. Reakčná zmes sa nechala zahriať na teplotu okolia a pridal sa ďalší NaBH4 (0,050 g, 1,322 mmol). Celková reakčná doba bola 3 hodiny. Reakcia sa zastavila vodným HCl (1 N roztok) a reakčná zmes sa extrahovala chloroformom. Organická fáza sa sušila nad MgSO4t prefiltrovala a koncentrovala vo vákuu, čím sa získala pena. Tento surový produkt sa čistil okamžitou chromatografiou (Silikagél 60, vymývacie rozpúšťadlo 1 : 1 hexán - etylacetát s 2 % kyseliny octovej). Produkt izolovaný chromatografiou sa rekryštalizoval zo zmesi hexánu a etylacetátu a izoloval vákuovou filtráciou, čím sa získala zlúčenina z názvu (0,042 g, 31 %) vo forme veľmi svetložltého prášku.
Teplota topenia: 177,5 -180,8 °C.
1H NMR (acetón-d6, 300 MHz): 7,89 (s, 1H), 7,44 (s, 1H), 7,41 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 6,99 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 5,80 (q, 1H, J = 7,3 Hz), 4,59 (s, 2H).
FABLRMS m/z 275 (M+H).
EIHRMS m/z 274,0417 (M+, vypočítané 274,0453).
Analýza pre Ci2H9F3O4:
Vypočítané: C 52,57 H 3,31
Nájdené: C 52,43 H 3,34.
697/B • · ·· ·· ·· ··· · · · · · · ·
188 • ···· · · · ··· · · · • · · · · · · ··· · ·· ·· ·· ·
Príklad 81
ΌΧ,
6-(difluórmetyl)-2-(trifluórmetyl)-2H-1-benzopyrán-3-karboxylová kyselina
Krok 1
Príprava etyl-6-(difIuórmetyl)-2-(trifluórmetyl)-2H-1-benzopyrán-3-karboxylátu
Etyl-6-formyl-2-trifluórmetyl-2H-1 -benzopyrán-3-karboxylát (príklad 75, krok 1) (1,672 g, 5,569 mmol) v metylénchloride (1,5 ml) sa pridal do metylénchloridu (1,5 ml) a dietylaminosíran trifluoridu (DAST) (0,74 ml, 0,898 g, 5,569 mmol) v priebehu 0,07 hodiny lievikom. Po miešaní po dobu 20 hodín sa reakčná zmes vliala do vodného HCI (2,0 N) a zmes sa extrahovala dietyléterom. Éterová fáza sa premývala zriedeným vodným HCI (2,0 N), nasýteným roztokom NaHCO3, soľankou, sušila nad MgSO4, prefiltrovala a koncentrovala vo vákuu, čím sa získal číry bezfarebný olej. Tento olej sa čistil okamžitou chromatografiou (Silikagél 60, vymývacie rozpúšťadlo zmes 5:1, hexány : etylacetát), čím sa získal etyl-6-difluórmetyl-2-trifluórmetyl-2H-1benzopyrán-3-karboxylát (0,96 g, 54 %) vo forme oleja, ktorý v pokoji tuhol. Tento produkt mal dostatočnú čistotu na použitie v ďalšom stupni bez ďalšieho čistenia.
1H NMR (acetón-de, 300 MHz): 7,97 (s, 1H), 7,74 (s, 1H), 7,65 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 7,18 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 6,90 (t, 1H, J = 56,0 Hz), 5,94 (q, 1H, J = 7,0 Hz), 4,40 - 4,25 (m, 2H), 1,34 (t, 3H, J = 7,0 Hz).
697/B
189 • φ φφφφ ·· φφ • · · · • · · · • · · ··· · • · φ ·· ·· • φ φ φ φ • φ φ φ φ φ
Krok 2
Príprava 6-(difluórmetyl)-2-(trifluórmetyl)-2H-1-benzopyrán-3-karboxylovej kyseliny
Vodný NaOH (1,31 ml, 3,277 mmol, 2,5 M) sa pridal v jednej dávke do esteru (krok 1) (0,880 g, 2,731 mmol) v THF : EtOH : H2O (7 : 2 : 1, 10 ml). Výsledný roztok sa miešal po dobu 60 hodín. Reakčná zmes sa čiastočne koncentrovala vo vákuu kvôli odstráneniu organických rozpúšťadiel a zriedila H2O. Výsledný vodný roztok sa premýval dietyléterom, premýval dusíkom kvôli odstráneniu stôp éteru a okyslil koncentrovaným HCI. Výsledná olejovitá suspenzia sa extrahovala dietyléterom. Skombinované organické fázy sa vysušili nad MgSO4, prefiltrovali a koncentrovali vo vákuu, čím sa získala zlúčenina z názvu (0,483 g, 60 %) vo forme oleja, ktorý tuhol na bielu kryštalickú hmotu.
Teplota topenia: 134,7 -136,2 °C.
1H NMR (acetón-de, 300 MHz): 7,97 (s, 1H), 7,73 (s, 1H), 7,67 (dd, 1 H. J = 8,5, 1,0 Hz), 7,17 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 6,89 (t, 1H, J = 56,2 Hz), 5,90 (q, 1H, J = 7,1 Hz).
FAB-ESLRMS m/z 293 (M-H).
EIHRMS m/z 293,0235 (M-H, vypočítané 293,0237).
Analýza pre C12H7F5O3:
Vypočítané: C 49,00 H 2,40
Nájdené: C 48,78 H 2,21.
Príklad 82
697/B ·· ·· ·· • · · · · · · • · I · t · • · · ··· · · · • · · · · · • ·· ·· ·· ·
190 ··· • · ····
2,6-bis-(trifluórmetyl)-2H-1 -benzopyrán-3-karboxylová kyselina
Krok 1
Príprava etyl-2,6-bis-(trifluórmetyl)-4-oxo-4H-1-benzopyrán-3-karboxylátu
Domiešaného roztoku etyl-4,4,4-trifluóracetoacetátu (3,22 ml, 4,06 g, 22,07 mmol) v toluéne (100 ml) sa pridal po častiach hydrid sodný (0,971 g, 60 % olejová disperzia, 22,07 mmol), čo viedlo k vývoju plynu. Potom, čo vývoj plynu prestal, sa pridal 2-fluór-5-(trifluórmetyl)benzoylchlorid (5,00 g, 22,07 mmol). Reakčná zmes sa miešala pri teplote okolia po dobu 24 hodín, potom sa zahrievala na teplotu 105 °C po dobu 24 hodín. Po ochladení na teplotu okolia sa reakčná zmes zriedila dietyléterom a výsledný roztok sa premýval H2O a soľankou, sušil nad MgSO4, prefiltroval a koncentroval vo vákuu, čím sa získala mierne lepivá biela pevná látka. Táto pevná látka sa rozotrela s hexánmi, čím sa získal požadovaný ester (3,05 g, 39 %) vo forme bieleho prášku.
Teplota topenia: 116-120,1 ’C.
1H NMR (CDCI3, 300 MHz): 8,52 (d, 2H, J = 1,6 Hz), 8,03 (dd, 1H, J = 8,9, 2,2 Hz), 7,71 (d, 1H, J = 8,9 Hz), 4,48 (q, 2H, J = 7,3 Hz), 1,39 (t, 3H, J = 7,3 Hz). FABLRMS m/z 355 (M+H).
Analýza pre Ci4H8F6O4:
Vypočítané: C 47,45 H 2,28
Nájdené: C 47,59 H 2,43.
697/B • · ·· ·· ·· ··· ···· ···
191 ···· · · · ··· · · · ··· · ·· ·· ·· ·
Krok 2
Príprava etyl-2,6-bis-(trifluórmetyl)-4-oxo-dihydrobenzopyrán-3-karboxylátu
250 ml banka sa naplnila etyl-2,6-bis-(trifluórmetyl)-benzopyrán-4-ón-3karboxylátom (krok 1) (2,307 g, 6,513 mmol) a THF (20 ml), čím sa získal svetložltý roztok. Pridal sa etanol (20 ml) a reakčná zmes sa chladila v kúpeli ľadu a soli. Pri udržiavaní reakčnej teploty pri teplote pod 9 °C sa pridal v dvoch dávkach NaBH4 (0,246 g, 6,513 mmol) a zmes sa miešala 1 hodinu. Surová reakčná zmes sa vliala do intenzívne miešanej zmesi ľadu (200 ml) a koncentrovaného HCl (12 N, 5 ml), čím sa získal precipitát. Vákuová filtrácia výslednej suspenzie poskytla požadovaný ketoester (2,204 g, 87 %) vo forme svetloružového prášku s dostatočnou čistotou pre použitie v ďalšom kroku bez ďalšieho čistenia.
Teplota topenia: 71,8 - 76,9 °C.
1H NMR (acetón-d6, 300 MHz): 12,71 (br s, 1H exch), 8,01 (d, 1H, J = 2,0 Hz), 7,88 (dd, 1H, J = 8,7, 1,8 Hz), 7,31 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 5,98 (q, 1H, J = 6,6 Hz), 4,51- 4,28 (m, 2H), 1,35 (t, 3H, J = 7,0).
FABLRMS m/z 355 (M-H).
ESHRMS m/z 355,0394 (M-H, vypočítané 355,0405).
Analýza pre Ci4HioF604:
Vypočítané: C 47,21 H 2,83
Nájdené: C 47,31 H 2,97.
Krok 3
Príprava etyl-2,6-bÍs-(trifluórmetyl)-4-trifluórmetánsulfonát-2H-1-benzopyrán-3karboxylátu ml trojhrdlová Mortonova banka opatrená dávkovacím lievikom a 2 stopérmi sa naplnila 2,6-di-terc-butylpyridínom (1,576 g, 1,50 mmol), metylénchloridom (12 ml) a potom sa lievikom pridal anhydrid kyseliny trifluórmetánsulfónovej (1,08 ml, 1,80 g, 1,25 mmol). Do tohto roztoku sa pridal
697/B • · ·· ·· ·· ··· ···· · · ·
192 • ···· · · · ··· · · · · • · · · · · · · ··· · ·· ·· ·· ·· · po kvapkách roztok ketoesteru (krok 2) (1,822 g, 5,115 mmol) v metylénchloride (10 ml) v priebehu 0,33 hodiny a reakčná zmes sa miešala po dobu 48 hodín. Výsledná belavá suspenzia sa preniesla do 100 ml banky a koncentrovala sa vo vákuu. Rezíduum sa suspendovalo v dietylétere (50 ml) a vákuovo filtrovalo kvôli odstráneniu solí. Filtrát sa ďalej zriedil dietyléterom (50 ml) a premýval ľadovo studeným roztokom HCI (2 N), soľankou a sušil nad Na2CO3, prefiltroval a koncentroval vo vákuu, čím sa získal požadovaný triflát (1,64 g, 66 %) vo forme hnedého prášku dostatočnej čistoty na použitie v nasledujúcom kroku bez ďalšieho čistenia.
Krok 4
Príprava etyl-2,6-bis-(trifluórmetyl)-2H-1-benzopyrán-3-karboxylátu ml hruškovitá banka sa naplnila HCI (0,136 g, 3,219 mmol), pripojila sa k vákuovému potrubiu a zahrievala tepelnou pištoľou kvôli odstráneniu prebytočnej vody. Banka sa nechala ochladiť na teplotu okolia a pridal sa tetrakis(trifenylfosfln)paládium(0) (0,124 g, 0,107 mmol) a THF (2 ml). Refluxný kondenzátor sa pripojil k banke a zariadenie sa premývalo dusíkom. Postupne sa pridával roztok triflátu (krok 3) (0,524 g, 1,073 mmol) v THF (2 ml) a hydridu tri-n-butylcínu (0,32 ml, 0,34 g, 1,18 mmol) lievikom. Výsledný svetlooranžový roztok sa zahrieval na teplotu 50 °C s miešaním po dobu 1 hodinu, 60 °C po dobu jednu hodinu a 65 °C po dobu jednu hodinu. Reakčná zmes sa nechala ochladiť na teplotu okolia a vliala sa do 2 N HCI, miešala a extrahovala hexánmi. Hexánová fáza sa sušila nad MgSO4, prefiltrovala a koncentrovala, čím sa získal svetlohnedý olej. Olej sa rozpustil v hexáne a premýval vodným roztokom amóniumfluoridu. Výsledná hexánová fáza sa sušila nad MgSO4, prefiltrovala a koncentrovala vo vákuu, čím sa získala kalná žltá olejovitá pevná látka, ktorá tuhla vo forme vločkovitého prášku (0,443 g). Táto pevná látka sa čistila okamžitou chromatografiou na oxide kremičitom (vymývacie rozpúšťadlo hexány - metylénchlorid, 4:1), čím sa získal etyl-2,6-di-trifluórmetyl-2H-1benzopyrán-3-karboxylát (0,069 g, 19 %) vo forme bielej kryštalickej pevnej látky dostatočnej čistoty pre vstup do ďalšieho kroku.
697/B
193 • · ·· ·· ·· ··· ···· 9 · · • · e ···· ·· • ···· · · · ··· · · · • 9 9 9 9 9 9
999 9 99 99 99 9
Krok 5
Príprava 2,6-bis-(trifluórmetyl)-2H-1-benzopyrán-3-karboxylovej kyseliny
Do miešanému roztoku esteru (krok 4) (0,065 g, 0,191 mmol) v zmesi THF - EtOH - H2O (7 : 2 : 1, 1 ml) sa pridal NaOH roztok (0,084 ml, 0,210 mmol) v jednej dávke pri teplote okolia a nechal za miešania cez noc. Reakčná zmes sa čiastočne koncentrovala vo vákuu, čím sa získal svetložltý číry sirup. Sirup sa zriedil vodou (5 ml) a soľankou (1 ml) a premýval dietyléterom (3x5 ml). Výsledná vodná fáza sa premývala dusíkom kvôli odstráneniu stôp éteru. Za miešania sa pridával do vodnej fázy koncentrovaný HCI, čo viedlo k vytvoreniu veľmi jemného bieleho precipitátu. Táto suspenzia sa extrahovala dietyléterom a éter sa sušil nad Na2SO4, prefiltroval a koncentroval pomalým odparovaním za atmosférického tlaku. Výsledný produkt sa rekryštalizoval zo zmesi hexány a etylacetát, čím sa získala zlúčenina z názvu (0,038 g, 64 %) vo forme jemného hnedého prášku.
Teplota topenia: 143,5 -145,2 °C.
1H NMR (acetón-de, 300 MHz): 11,97 - 11,67 (br s, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,92 (s, 1H), 7,77 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 7,26 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 5,96 (q, 1H, J = 7,0 Hz). FABLRMS m/z 311 (M-H).
ESHRMS m/z 311,0107 (M-H, vypočítané 311,0143).
Príklad 83
COjH
O CF3
5,6,7-trichlór-2-(trifluórmetyl)-2H-1-benzopyrán-3-karboxylová kyselina
697/B • · ·· ·· ·· ··· ···· ···
194 ···· · · · ··· · · · ··· · ·· ·· ·· ·
3,4,5-trichlórfenol sa previedol na 3-etoxysalicylaldehyd spôsobom podobným spôsobu opísanému v príklade 11, krok 1. 4,5,6trichlórsaiicylaldehyd sa previedol na zlúčeninu z názvu spôsobom podobným spôsobu opísanému v príklade 1.
Teplota topenia: 236,2 - 239,3 °C.
1H NMR (acetón-de, 300 MHz): 8,05 (s, 1H), 7,40 (s, 1H), 5,99 (q, 1H, J = 7,0 Hz).
ESLRMS m/z 345 (M-H).
ESHRMS m/z 344,9113 (M-H, vypočítané 344,9100).
Analýza pre CHH4CI3F3O3 + 0,89 hmôt. % H2O:
Vypočítané: C 37,68 H 1,25 Cl 30,33
Nájdené: C 37,48 H 1,25 Cl 30,33
Príklad 84
X^COjH
cŕ γ
Cl
6,7,8-trichlór-2-(trifluórmetyl)-2H-1-benzopyrán-3-karboxylová kyselina
2,3,4-trichlórfenol sa previedol na 3-etoxysalicylaldehyd spôsobom podobným spôsobu opísanému v príklade 11, krok 1. 3,4,5trichlórsalicylaldehyd sa previedol na zlúčeninu z názvu spôsobom podobným spôsobu opísanému v príklade 1.
Teplota topenia: 222,0 - 225,3 ’C.
1H NMR (acetón-de, 300 MHz): 7,94 (s, 1H), 7,78 (s, 1H), 6,07 (q, 1H, J = 7,0 Hz).
697/B
195 • · ···· ·· · aa • aaa · · · a a a a e a ·· · a a a · a · a a a a a a aaa a aa aa aa a
ESLRMS m/z 345 (M-H).
EIHRMS m/z 344,9117 (M-H, vypočítané 344,9100).
Analýza pre C11H4CI3F3O3 + 1,56 hmôt. % H20:
Vypočítané: C 37,43 H 1,32 Cl 30,13
Nájdené: C 37,79 H 0,93 Cl 29,55
Príklad 85
7-etyl-2-trifluórmetyl-2H-1 -benzopyrán-3-karboxylová kyselina
3-etylfenol sa previedol na zlúčeninu z názvu spôsobom podobným spôsobu opísanému v príklade 2.
Teplota topenia: 167,0 -168,6 °C.
1H NMR (CDCI3, 300 MHz): 7,84 (s, 1H), 7,15 (d, 1H, J = 7,5 Hz), 6,84 (m, 2H), 5,66 (q, 1H, J = 6,8 Hz), 2,63 (q, 2H, J = 7,7 Hz), 1,24 (t, 3H, J = 7,7 Hz). Analýza pre C13HHF3O3:
Vypočítané: C 57,36 H 4,07
Nájdené: C 57,25 H 4,10.
Príklad 86
697/B
196 • · • · · • · · • ··· • · ··· · ·· ·· ·· • · · · · · · • · · · · · • · · ··· · · · • · · · ·
6-(metylsulfinyl)-2-(trifluórmetyl)-2H-1-benzopyrán-3-karboxylová kyselina Krok 1
Príprava etyl-6-(metylsulfinyl)-2-(trifluórmetyl)-2H-1-benzopyrán-3-karboxylátu
Etyl-6-(metyltio)-2-(trifluórmetyl)-2H-1-benzopyrán-3-karboxylát (príklad 2, krok 2), (1,014 g, 3,18 mmol) v metylénchloride sa ochladil na -50 °C (suchý ľad a acetón). Za miešania sa pridala kyselina meta-chlórbenzoová (0,91 g 60 % reagentu, 3,18 mmol) a reakcia sa nechala prebiehať po dobu 3 hodiny. Vodný NaHSO4 roztok (40 ml 0,25 M) sa vlial do reakčnej zmesi. Pridal sa ďalší metylénchlorid a vrstvy sa miešali a potom separovali. Organická fáza sa premývala vodným roztokom NaHSO4, vodným nasýteným roztokom NaHCO3, soľankou, sušila nad MgSO4, prefiltrovala a koncentrovala, čím sa získal olej. Olej sa zriedil izooktánom (2 ml) a koncentroval, čím sa získal olej, ktorý v pokoji kryštalizoval. Pridali sa hexány, roztok sa zahrieval a pridával sa metylénchlorid až kým nedošlo k čiastočnému rozpusteniu. Po ochladení a nechaní v pokoji cez noc sa suspenzia vákuovo prefiltrovala, čím sa získal sulfoxidom substituovaný etylester (0,753 g, 71 %) vo forme bielych ihličiek, teplota topenia 92,2 - 98,4 °C. Tento ester mal dostatočnú čistotu na použitie bez ďalšieho čistenia.
Krok 2
Príprava 6-(metylsulfinyl)-2-(trifluórmetyl)-2H-1-benzopyrán-3-karboxylovej kyseliny
697/B • · ·· ·· ·· ··· · · · · ···
197 • ···· · · · ··· · · · · • · ·· ···· ··· · ·· ·· ·· ···
Do miešaného roztoku esteru (krok 1) (0,683 g, 2,043 mmol) v zmesi THF : EtOH : H2O (7 : 2 :1, 4 ml) sa pridal vodný NaOH roztok (0,98 ml, 2,5 M, 2,45 mmol). Po miešaní 12 hodín sa reakčná zmes čiastočne koncentrovala vo vákuu kvôli odstráneniu organických rozpúšťadiel. Rezíduum sa zriedilo vodou, premývalo dietyléterom, premývalo dusíkom kvôli odstráneniu stôp dietyléteru a okyslilo koncentrovaným HCI, čím sa získala oiejovitá suspenzia. Suspenzia sa extrahovala dietyléterom a výsledná organická fáza sa sušila nad MgSO4, prefiltrovala a zriedila hexánmi. Po koncentrácii vo vákuu sa získala kyselina z názvu vo forme lepivého bieleho prášku (0,425 g, 68 %).
Teplota topenia: 148,3 -151,0 °C.
1H NMR (acetón-d6, 300 MHz): 7,99 (s, 1H), 7,82 (s, 1H), 7,78 - 7,68 (m, 1H), 7,24 (d, 1H, H = 8,3 Hz), 5,92 (q, 1H, J = 7,1 Hz), 2,73 (s, 3H).
FABLRMS m/z 307 (M+H).
ESHRMS m/z 305,0098 (M-H, vypočítané 305,0095).
Analýza pre C12H9F3O4S1:
Vypočítané: C 47,06 H 2,96 S 10,47
Nájdené: C 46,69 H 2,86 S 10,45
Príklad 87
5,8-dichlór-2-(trifluórmetyl)-2H-1-benzopyrán-3-karboxylová kyselina
2,5-dichlórfenoi sa previedol na 3,6-dichlórsalicyialdehyd spôsobom podobným spôsobu opísanému v príklade 2, krok 1. 3,6-dichlórsalicylaldehyd
697/B • · ·· ·· ·· ··· ···· ··· • · · · · · · ·· • ···· · · · ··· · · · • · · · · · · ··· · ·· ·· ·· ·
198 sa previedol na zlúčeninu z názvu spôsobom podobným spôsobu opísanému v príklade 11, kroky 2 a 3.
Teplota topenia: 205,7 - 207,1 ’C.
1H NMR (acetón-d6, 300 MHz): 8,02 (s, 1H), 7,53 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 7,22 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 6,04 (q, 1H, J = 7,1 Hz).
FABLRMS m/z 311 (M-H).
ESHRMS m/z 310,9506 (M-H, vypočítané 310,9490).
Analýza pre C11H5CI2F3O3 + 0,63 % hmôt. H2O:
Vypočítané: C 41,94 H 1,67
Nájdené: C 41,54 H 1,27.
Príklad 88 F3CF2CXyxí?\X^xCO2H
6-(pentafluórmetyl)-2-(trifluórmetyl)-2H-1-benzopyrán-3-karboxylová kyselina Krok 1
Príprava etyl-6-(pentafIuóretyl)-2-(trifluórmetyl)-2H-1-benzopyrán-3-karboxylátu
Pentafluórpropionát draselný (0,476 g, 2,35 mmol) sa rozpustil v toluéne (6 ml) a DMF (6 ml). Nádoba sa opatrila destilačnou hlavou a pridal sa za miešania Cul (0,471 g, 2,474 mmol). Reakčná zmes sa zahrievala na teplotu 120 ’C a toluén sa odstránil destiláciou. Pridal sa etyl-6-jód-2-(trifluórmetyl)-2H1-benzopyrán-3-karboxylát (príklad 72, krok 3) (0,469 g, 1,178 mmol) a reakčná
697/B ·· • ·
199 ·· ·· • · · · • · · · • · 9 ··· • · · ·· ·· zmes sa zahrievala na teplotu 150 °C po dobu 2 hodiny. Reakčná zmes sa nechala ochladnúť na teplotu okolia a rozdelila sa medzi dietyléter a H2O. Organická fáza sa sušila nad MgSO4, prefiltrovala a koncentrovala vo vákuu. Výsledné rezíduum sa čistilo okamžitou chromatografiou (Silikagél 60, vymývacie rozpúšťadlo: hexány - etylacetát 8:1), čím sa získal po koncentrácii roztoku požadovaný ester (0,096 g, 21 %) vo forme hnedej pevnej látky s vhodnou čistotou na použitie bez ďalšieho čistenia.
*H NMR (acetón-de, 300 MHz): 8,04 (s, 1H), 7,91 (d, 1H, J = 2,2 Hz), 7,74 (dd, 1H, J = 8,7, 2,2 Hz), 6,00 (q, 1H, J = 7,1 Hz), 4,42 - 4,24 (m, 2H), 1,34 (t, 3H, J = 7,3 Hz).
Krok 2
Príprava 6-(pentafluóretyl)-2-(trifluórmetyl)-2H-1-benzopyrán-3-karboxylovej kyseliny
Do miešaného roztoku etylesteru (krok 1) (0,090 g, 0,231 mmol) v zmesi THF : EtOH : H2O (7 : 2 : 1) (4 ml) sa pridal vodný roztok NaOH (0,11 ml, 2,5 M). Po miešaní 16 hodín sa reakčná zmes čiastočne koncentrovala vo vákuu kvôli odstráneniu organických rozpúšťadiel, zriedila H2O a premývala dietyléterom. Výsledná vodná fáza sa okyslila koncentrovanou HCI, extrahovala dietyléterom, sušila nad MgSO4, prefiltrovala a koncentrovala vo vákuu, čím sa získal olej. Olej sa čistil okamžitou chromatografiou (oxid kremičitý, hexány etylacetát 3 : 1 s 5 % kyselinou octovou). Táto procedúra poskytla kyselinu z názvu (0,020 g, 24 %) vo forme bieleho prášku.
Teplota topenia: 162,3 -164,7 ’C.
1H NMR (acetón-de, 300 MHz): 8,05 (s, 1H), 7,90 (s, 1H), 7,74 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 7,29 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 5,97 (q, 1H, J = 6,8 Hz).
i
FABHRMS m/z 361 (M-H).
ESHRMS m/z 361,0111 (M-H, vypočítané 361,0094).
697/B
200 • · ··· ·· ·· • · • · • · • · ··
Príklad 89
6-(1,1 -dimetyletyl)-2-(trifluórmetyl)-2H-1 -benzopyrá η-3-karboxylová kyselina
4-ŕerc-butylfenol sa previedol na zlúčeninu z názvu spôsobom podobným spôsobu opísanému v príklade 2.
Teplota topenia: 170,6 -173,2 °C.
1H NMR (acetón-de, 300 MHz): 7,89 (s, 1H), 7,5 - 7,4 (m, 2H), 6,93 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 5,76 (q, 1H, J = 7,2 Hz), 1,3 (s, 9H).
Analýza pre Ci5H15O3F3: H 5,04
Vypočítané: C 60,00
Nájdené: C 59,93 H 5,12
Príklad 90
5-(hydroxymetyl)-8-metyl-2-(trifluórmetyl)-2H-pyrano[2,3-c]pyridín-3karboxylová kyselina
697/B
201 • · ·· ·· Φ· • · · · · · · ··· • · · φ φ · · φ · • ···· · φ · ··· · φ · ··· · ·· ·· ·· ·
3-hydroxymetyl-5-metyl-4-formylpyridín sa previedol na zlúčeninu z názvu spôsobom podobným spôsobu opísanému v príklade 1.
Teplota topenia: 76,1 - 80,1 °C.
1H NMR (acetón-de, 300 MHz): 8,15 (s, 2H), 5,93 (q, 1H, J = 7,2 Hz), 1,3 (s, 9H), 5,30 (br s, 1H), 4,79 (br s, 1H), 2,41 (s, 3H).
ESHRMS m/z 288, 0485 (M+H, vypočítané 288,0483).
Príklad 91
2-(trifluórmetyl)-6-[(trifluórmetyl)tio]-2H-1-benzopyrán-3-karboxylová kyselina
4-(trifluórmetoxy)fenol sa previedol na 5-(trifluórmetoxy)salicylaldehyd spôsobom podobným spôsobu opísanému v príklade 2, krok 1. 5(trifluórmetoxy)salicylaldehyd sa previedol na zlúčeninu z názvu spôsobom podobným spôsobom opísanému v príklade 11, kroky 2 a 3.
Teplota topenia: 139,1 -143,2 °C.
1H NMR (acetón-de, 300 MHz): 7,95 (s, 1H), 7,88 (d, 2H, J = 2,4 Hz), 7,71 7,75 (m, 1H), 6,93 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 5,91 (q, 1H, J = 6,9 Hz).
Analýza pre C12H6O3F3S:
Vypočítané: C 41,87 H 1,76
Nájdené: C 41,94 H 1,84.
697/B
202 • · • I · ···· · · • · • · ·· ·· • · · • · · • ··· • · ·· ·· ·· • · · • · · • · ·· ·
6-(trifluórmetyl)-6H-1,3-dioxolo[4,5-g] [1]benzopyrán-7-karboxylová kyselina
4-ŕerc-butylfenol sa previedol na zlúčeninu z názvu spôsobom podobným spôsobu opísanému v príklade 2.
Teplota topenia: 245,8 - 247,8 °C.
1H NMR (acetón-de, 300 MHz): 7,77 (s, 1H), 6,95 (s, 1H), 6,12 (s, 1H), 6,05 (d, 2H, J = 0,90 Hz), 5,91 (q, 1H, J = 7,2 Hz).
Analýza pre C12H7O5F3:
Vypočítané: C 50,01 H 2,45
Nájdené: C 50,02 H 2,50.
Príklad 93
8-etoxy-2-trifluórmetyl-2H-1 -benzopyrán-3-karboxylová kyselina
2-etoxyfenol sa previedol na 3-etoxysalicylaldehyd spôsobom podobným spôsobu opísanému v príklade 11, krok 1. 3-etoxysaficylaldehyd sa previedol na zlúčeninu z názvu spôsobom podobným spôsobu opísanému v príklade 1. Teplota topenia: 159,4 - 160,9 °C.
697/B
203 • · ···· ·· ·· • · · · • · · · • · ··· · • · · ·· ·· ·· • · · • · • · • · ·· · 1H NMR (acetón-de, 300 MHz): 7,86 (s, 1H), 6,97 - 7,14 (m, 3H), 5,83 (qH.F, 1 H, J = 7,2 Hz), 4,12 (q, 2H, J = 7,2 Hz), 1,38 (t, 3H, J = 7,2 Hz).
FABHRMS m/z 289,0656 (M+H, vypočítané 289,0686).
Analýza pre C13H11F3O4: H 3,85
Vypočítané: C 54,17
Nájdené: C 54,06 H 3,83
Príklad 94
6-chlór-2,7-bis-(trifluórmetyl)-2H-1-benzopyrán-3-karboxylová kyselina
4-chlór-3-(trifluórmetyl)fenol sa previedol na zlúčeninu z názvu spôsobom podobným spôsobu opísanému v príklade 11.
Teplota topenia: 180,9 -182,4 °C.
1H NMR (acetón-de, 300 MHz): 7,96 (s, 1H), 7,84 (s, 1H), 7,47 (s, 1H), 5,96 (q, 1H, J = 6,8 Hz), 2,50 (s, 3H).
FABLRMS m/z 345 (M-H).
FABHRMS m/z 344,9767 (M-H, vypočítané 344,9753).
Analýza pre Ci2H6CIF6O3:
Vypočítané: C 41,58 H 1,45 Cl 10,23
Nájdené: C 41,57 H 1,50 Cl 10,33
697/B ··
204 • · ·· ·· ·· · · · · · • · · · · · · • ···· · · · ··· · • · · · · ··· · ·· ··
Príklad 95
'•o 0
'XFj
5-metoxy-2-(trifluórmetyl)-2H-1 -benzopyrán-3-karboxylová kyselina
6-metoxysalicylaldehyd sa previedol na zlúčeninu z názvu spôsobom
• · podobným spôsobu opísanému v príklade 11, kroky 2 a 3.
Teplota topenia: 204,5 - 206,7 °C.
1H NMR (acetón-de, 300 MHz): 8,08 (s, 1H), 7,38 (dd, 1H, J = 8,5 Hz, 8,3 Hz), 6,74 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 6,65 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 5,80 (q, 1H, J = 7,2 Hz), 3,94 (s, 3H).
FABLRMS m/z 273 (M-H).
EIHRMS m/z 274,0444 (M+, vypočítané 274,0453).
Analýza pre C12H9F3O4:
Vypočítané: C 52,57 H 3,31
Nájdené: C 52,47 H 3,34
Príklad 96
6-benzoyl-2-(trifluórmetyl)-2H-1-benzopyrán-3-karboxylová kyselina
697/B
205 • · • ·· · ·· ·· ·· • · · · · · · • · · · · · • · · ··· · · · • · · · ·
Krok 1
Príprava etyi-6-benzoyl-2-(trifluórmetyl)-2H-1-benzopyrán-3-karboxylátu
Etyl-2-(trifluórmetyl)-2H-1-benzopyrán-3-karboxylát (príklad 10, krok 1) (1,59 g, 5,8 mmol) sa rozpustil v 1,2-dichlóretáne (3 ml) a pridal do suspenzie chloridu hlinitého (2,59 g, 19,4 mmol), ochladenej na 0 °C, v 1,2-dichlóretáne (3 ml). Pridal sa roztok benzoylchloridu (1,01 g, 7,2 mol) v 1,2-dichlóretáne (3 ml) a reakčná zmes sa zahrievala na teplotu 80 °C a miešala po dobu 4 hodiny. Roztok sa vlial do 3 N HCI a ľadu a extrahoval etylacetátom. Etylacetátové vrstvy sa skombinovali, premývali 3 N HCI, nasýteným hydrogenuhličitanom sodným, soľankou, sušili nad MgSO4 a koncentrovali vo vákuu. Surový ester sa čistil okamžitou chromatografiou na silikagéli (so zmesou 1 : 9 etylacetát/hexán ako vymývacím rozpúšťadlom) kvôli získaniu esteru vo forme bielej kryštalickej látky (0,26 g, 12 %).
Teplota topenia: 114,7 -116,1 °C.
1H NMR (CDCb, 300 MHz): 7,82 (dd, 1H, J = 8,5 Hz, 2,0 Hz), 7,76 (m, 4H), 7,61 (m, 1H), 7,50 (m, 2H), 7,09 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 5,79 (q, 1H, J = 6,8 Hz), 4,34 (m, 2H), 1,36 (t, 3H, J = 7,2 Hz).
Krok 2
Príprava 6-benzoyl-2-trifluórmetyl-2H-1 -benzopyrán-3-karboxylovej kyseliny
Ester z kroku 1 (0,24 g, 0,64 mmol) sa rozpustil v THF (2 ml) a etanole (2 ml), spracoval 2,5 N hydroxidom sodným (1,5 ml, 3,8 mmol) a miešal pri teplote okolia po dobu 4 hodiny. Reakčná zmes sa koncentrovala vo vákuu, okyslila 3 N HCI, čím sa získala pevná látka. Pevná látka sa izolovala prefiltráciou a rekryštalizovala zo zmesi etanol - voda, čo poskytlo bielu pevnú látku (0,14 g, 64 %).
Teplota topenia: 269,8 - 270,8 “C.
*H NMR (acetón-d6, 300 MHz): 8,04 (s, 1H), 7,99 (d, 1H, J = 2,0 Hz), 7,88 (dd, 1H, J = 8,5 Hz, 2,0 Hz), 7,79 (m, 2H), 7,68 (m, 1H), 7,57 (m, 1H), 7,23 (d, 1H, J = 8,6 Hz), 5,98 (q, 1H, J = 7,0 Hz).
697/B
206 • · ···· • · · · • · · · • · · ··· • · · ·· ·· ··
FABLRMS m/z 347 (M-H).
ESHRMS m/z 347,0560 (M-H, vypočítané 347,0531). Analýza pre C18H11F3O4:
Vypočítané: C 62,08 H 3,18
Nájdené: C 61,48 H 3,22.
6-(4-chlórbenzoyl)-2-(trifluórmetyl)-2H-1-benzopyrán-3-karboxylová kyselina
2H-1-benzopyrán-3-karboxyiová kyselina sa pripravila spôsobom analogickým spôsobu opísanému v príklade 96.
Teplota topenia: 268,3 - 269,4 °C.
1H NMR (acetón-de, 300 MHz): 8,03 (s, 1H), 7,99 (d, 1H, J = 2,0 Hz), 7,89 (dd, 1 H, J = 8,5 Hz, 2,0 Hz), 7,81 (d, 2H, J = 8,5 Hz), 7,62 (d, 2H, J = 8,5 Hz), 7,23 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 5,98 (q, 1H, J = 7,1 Hz).
FABLRMS m/z 381 (M-H).
ESHRMS m/z 381,0135 (M-H, vypočítané 381,0141).
Analýza pre C18H10CIF3O4:
Vypočítané: C 56,49 H 2,63 Cl 9,26
Nájdené: C 56,35 H 2,66 Cl 9,34
697/B
207 • · ···· • · ·· ·· ·· • · · · · · · • · · · · · • · · ··· · · · • · · · ·· ·· ·· ·
6-(4-hydroxybenzoyl)-2-(trifluórmetyl)-2H-1-benzopyrán-3-karboxylová kyselina
2H-1-benzopyrán-3-karboxylová kyselina sa pripravila spôsobom analogickým spôsobu opísanému v príklade 96.
Teplota topenia: 234,0 - 239,5 °C.
1H NMR (acetón-de, 300 MHz): 8,03 (s, 1H), 7,92 (d, 1H, J = 2,0 Hz), 7,83 (dd, 1H, J = 8,5 Hz, 2,0 Hz), 7,74 (d, 2H, J = 8,7 Hz), 7,20 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 7,00 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 5,94 (q, 1H, J = 7,1 Hz).
ESHRMS m/z 363,0471 (M-H, vypočítané 363,0480).
Príklad 99
6-fenoxy-2-(trifluórmetyl)-2H-1-benzopyrán-3-karboxylová kyselina
4-fenoxyfenol sa previedol na 5-fenoxysalicylaldehyd spôsobom podobným spôsobu opísanému v príklade 2, krok 1. 5-fenoxysalicylaldehyd sa previedol na zlúčeninu z názvu spôsobom podobným spôsobu opísanému v príklade 11, krok 2 až 3.
697/B
208 • ·· ·· ·· • ···· · · · «· »··· ·· ···· · · · ··· · · · • · · · · ·
Teplota topenia: 184,9 -186,4 °C.
1H NMR (acetón-de, 300 MHz): 7,90 (s, 1H), 7,39 (m, 2H), 7,20 (d, 1H, J = 2,0 Hz), 7,08 (m, 3H), 7,02 (m, 2H), 5,98 (q, 1H, J = 7,2 Hz).
FABLRMS m/z 335 (M-H).
FABHRMS m/z 337,0663 (M+H, vypočítané 337,0687). Analýza pre C17HHF3O4:
Vypočítané: C 60,72 H 3,30
Nájdené: C 60,62 H 3,29.
Príklad 100
8-chlór-6-(4-chlórfenoxy)-2-(trifluórmetyl)-2H-1-benzopyrán-3-karboxylová kyselina
Krok 1
Príprava 5-fenoxysalicylaldehydu
Etylmagnéziumbromid (67,5 ml približne 3,0 M roztoku v dietylétere, 202,5 mmol) sa pridal do toluénu (50 ml). Pridal sa roztok 4-fenoxyfenolu (25,00 g, 134,26 mmol) v dietylétere (35 ml), čo viedlo k vývoju plynov. Reakčná zmes sa zahrievala na teplotu 80 °C, čo viedlo k destilácii dietyléteru. Pridal sa toluén (300 ml), HMPA (23,4 ml, 24,059 g, 134,26 mmol) a paraformaldehyd (10,07 g, 335,65 mmol) a reakčná zmes sa zahrievala na teplotu 85 °C po dobu 4 hodiny. Reakčná zmes sa ochladila na teplotu okolia a okyslila 2 N HCl. Výsledné vrstvy sa separovali a organická fáza sa izolovala. Organická fáza sa premývala soľankou. Skombinované vodné fázy sa extrahovali metylénchloridom. Organické fázy sa skombinovali, sušili nad
697/B
209 • · ···· ·· ·· ·· • · · · · · · • · · · · · • · · ··· · · · • · ·· · · · ·· · ·· ·· ·· ·
MgSO4, prefiltrovali a koncentrovali vo vákuu, čím sa získal žltý olej. Olej sa čistil okamžitou chromatografiou na oxide kremičitom (hexány - etylacetát, 95 : 5). Koncentrácia vo vákuu požadovaných frakcií poskytla salicylaldehyd vo forme svetložltého prášku (12,0 g, 42 %) s dostatočnou čistotou na použitie v nasledujúcich krokoch.
Krok 2
Príprava 3-chlór-5-(4-chlórfenoxy)salicylaldehydu
Domiešaného roztoku salicylaldehydu (krok 1) (0,981 g, 4,58 mmol) v kyseline octovej (20 ml) sa pridával rúrkou plynný chlór, kým pretrvávala žltá farba chlóru. Po miešaní po dobu 4 hodiny pri teplote okolia sa reakčná zmes premývala dusíkom a zriedila vodou (50 ml). Výsledná olejovitá suspenzia sa extrahovala metylénchloridom. Metylénchloridová fáza sa premývala roztokom hydrogensiričitanu sodného, sušila nad MgSO4, prefiltrovala a koncentrovala vo vákuu, čo poskytlo dichlórovaný salicylaldehyd vo forme žltého oleja (0,66 g, 51 %) s dostatočnou čistotou na použitie v nasledujúcich krokoch bez ďalšieho čistenia.
Krok 3
Príprava etyl-8-chlór-6-(4-chlórfenoxy)-2-(trifluórmetyl)-2H-1-benzopyrán-3karboxylátu
Zmes dichlórovaného salicylaldehydu (krok 2) (0,66 g, 2,3 mmol), trietylamínu (0,49 g, 4,8 mmol) a etyl-4,4,4-trifluórkrotonátu (0,59 g, 3,5 mmol) v dimetylsulfoxide (5 ml) sa zahrievala na teplotu 85 °C po dobu 3,5 hodiny. Reakčná zmes sa nechala ochladiť na teplotu okolia a zriedila sa etylacetátom (50 ml). Výsledná zmes sa premývala 3N HCI (50 ml), vodným roztokom uhličitanu draselného (10 hmotn. %, 2 x 30 ml) a soľankou. Organická fáza sa sušila nad MgSO4l prefiltrovala a koncentrovala vo vákuu, čím sa získal hnedý olej. Tento olej sa čistil okamžitou chromatografiou na oxide kremičitom (hexány - etylacetát, 9 : 1), čo poskytlo substituovaný 2H-1-benzopyrán (0,39 g, 39 %) dostatočnej čistoty na použitie v nasledujúcich krokoch bez ďalšieho čistenia.
697/B
210 • · ···· ·· ·· ·· • · · · · · · • · · · · · • · ··· · · · • · · · ·
Krok 4
Príprava 8-chlór-6-(4-chlórfenoxy)-2-(trifluórmetyl)-2H-1-benzopyrán-3karboxylovej kyseliny
Do roztoku substituovaného 2H-1-benzopyránového etylesteru (krok 3) (0,37 g, 0,85 mmol) v zmesi etanol - THF (4 ml, 1 :1) sa pridal roztok hydroxidu sodného (2 ml, 2,5 N, 5 mmol). Po miešaní po dobu 6 hodín sa zmes koncentrovala vo vákuu. Okyslenie zmesi 3 N HCI poskytlo pevnú látku, ktorá sa izolovala vákuovou filtráciou. Táto pevná látka sa rekryštalizovala zo zmesi etanol - voda, čím sa získala zlúčenina z názvu vo forme žltých kryštálov (0,134 g, 38 %).
Teplota topenia: 227,8 - 228,9 °C.
1H NMR (acetón-de, 300 MHz): 7,93 (s, 1H), 7,42 (d, 2H, J = 8,9 Hz), 7,24 (s, 2H), 7,12 (d, 2H, J = 8,9 Hz), 5,97 (q, 1H, J = 7,1 Hz).
FABLRMS m/z 403 (M-H).
FABHRMS m/z 405,9790 (M+H, vypočítané 405,9801).
Analýza pre C17H9CI2F3O4+ 2,33 % H2O:
Vypočítané: C 49,22 H 2,45
Nájdené: C 49,19 H 2,27.
Príklad 101
2-(trifluórmetyl)-6-[4-(trifluórmetyl)fenoxy]-2H-1-benzopyrán-3-karboxylová kyselina
697/B
211 • · ···· • · ·· ·· • · · · • · · · • · ··· · • · · ·· ·· ·· ·· ·
4-(4-trifluórmetylfenyl)fenol sa previedol na 5-(4-trifluórmetylfenyl)salicylaldehyd spôsobom podobným spôsobu opísanému v príklade 2, krok 1. 5-(4trifluórmetylfenyl)salicylaldehyd sa previedol na zlúčeninu z názvu spôsobom podobným spôsobu opísanému v príklade 11, kroky 2 a 3.
Teplota topenia: 153,5 -154,4 °C.
1H NMR (acetón-de, 300 MHz): 7,91 (s, 1H), 7,71 (d, 2H, J = 8,9 Hz), 7,33 (s, 1H, J = 2,8 Hz), 7,15 (m, 4H), 5,86 (q, 1H, J = 7,1 Hz).
FABLRMS m/z 403 (M-H).
ESHRMS m/z 403,0399 (M-H, vypočítané 403,0405).
Analýza pre C18H10F6O4.
Vypočítané: C 53,48 H 2,49
Nájdené: C 53,52 H 2,55.
Príklad 102
8-(1-metyletyl)-2-trifluórmetyl-2H-1-benzopyrán-3-karboxylová kyselina
4-(4-metoxyfenyl)fenol sa previedol na zlúčeninu z názvu spôsobom podobným spôsobu opísanému v príklade 2.
Teplota topenia: 210,5-211,5 °C.
1H NMR (acetón-ds, 300 MHz): 7,86 (s, 1H), 7,35 (d, 1H, J = 7,7 Hz), 7,28 (s, 1H, J = 7,5 Hz), 7,04 (t, 1H, J = 7,7 Hz), 5,85 (q, 1H, J = 7,2 Hz), 3,33 (sept. 1H, J = 7,1 Hz), 1,25 (d, 6H, J = 7,1 Hz).
697/B
212 • · ·· ·· ·· ··· ···· ··· • · · · · · · ·· • ···· · · · ··· · · · • · · · · · · ··· · ·· ·· ·· ·
Analýza pre Ci4H13F3O3:
Vypočítané: Nájdené: C 58,74 C 58,65
Príklad 103
6-chlór-8-( 1 -metyletyl)-2-trifluórmetyl-2H-1 -benzopyrán-3-karboxylová kyselina
8-(1-metyletyl)-2-(trifluórmetyl)-2H-1-benzopyrán-3-karboxylová kyselina (príklad 6) sa previedla na zlúčeninu z názvu spôsobom podobným spôsobu opísanému v príklade 9.
Teplota topenia: 185,4 -189,2 °C.
’H NMR (acetón-de, 300 MHz): 7,87 (s, 1 H), 7,38 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 7,34 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 5,90 (q, 1H, J = 7,3 Hz), 3,31 (m, 1H), 1,24 (d, 6H, J = 6,8 Hz). Analýza pre C15H14CIF3O3:
Vypočítané: C 52,43 H 3,77 Cl 11,05
Nájdené: C 52,58 H 3,79 Cl 10,96.
Príklad 104
697/B
213
6-(4-chlórfenoxy)-2-(trifluórmetyl)-2H-1-benzopyrán-3-karboxylová kyselina
2H-1-benzopyrán-3-karboxylová kyselina sa pripravila zo 6-fenoxy-2(trifluór-metyl)-2H-1-benzopyrán-3-karboxylovej kyseliny (príklad 99), použitej ako východiskový materiál, spôsobom podobným spôsobu opísanému v príklade 9.
Teplota topenia: 140,5 -142,5 °C.
1H NMR (acetón-de, 300 MHz): 7,90 (s, 1H), 7,39 (d, 2H, J = 9,1 Hz), 7,25 (d, 1H, J = 2,6 Hz), 7,01 - 7,15 (m, 4H), 5,85 (q, 1H, J = 7,2 Hz).
FABLRMS m/z 370 (M+).
ESHRMS m/z 369,0130 (M-H, vypočítané 369,0141).
Analýza pre C17H10CIF3O4 + 0,96 % H2O:
Vypočítané: C 54,55 H 2,80
Nájdené: C 54,38 H 2,90.
Príklad 105
8-chlór-2-(trifluórmetyl)-6-[4-(trifluórmetyl)fenoxy]-2H-1-benzopyrán-3karboxylová kyselina
697/B
214 • · ···« • · ·· ·· ·· • · · · · · · • · · · · · • · · ··· · · · • · · · · ·· ·· ·· ·
Benzopyrán-3-karboxylová kyselina sa pripravila s použitím 2(trifluórmetyl)-6-[4-(trifluórmetyl)fenoxy-2H-1-benzopyrán-3-karboxylovej kyseliny (príklad 101) ako východiskového materiálu spôsobom podobným spôsobu opísanému v príklade 100.
Teplota topenia: 223,7 - 226,0 ’C.
’H NMR (acetón-d6, 300 MHz): 7,94 (s, 1H), 7,74 (d, 2H, J = 8,5 Hz), 7,35 (m, 2H), 7,25 (d, 2H, J = 8,5 Hz), 6,00 (q, 1H, J = 7,0 Hz).
FABLRMS m/z 437 (M-H).
ESHRMS m/z 437,0000 (M-H, vypočítané pre 437,0015) Analýza pre C-isHgCIFsCU:
Vypočítané: C 49,28 Nájdené: C 49,42
Príklad 106
H 2,07 Cl 8,08
H 2,12 CI8.17.
3-(trifluórmetyl)-3H-benzofuro[3,2-f][1]benzopyrán-2-karboxylová kyselina
2-hydroxydibenzofurán sa previedol na zlúčeninu z názvu spôsobom podobným spôsobu opísanému v príklade 2.
Teplota topenia: 253,5 - 254,6 ’C.
1H NMR (acetón-de, 300 MHz): 8,54 (s, 1H), 8,23 (d, 1H, J = 7,5 Hz), 7,71 (s, 1H), 7,62 (m, 1H), 7,50 (m, 1H), 7,23 (d, 1H, J = 8,9 Hz), 5,95 (q, 1H, J = 7,3 Hz).
697/B • · ···· ··· ··
215
FABLRMS m/z 333 (M-H).
ESHRMS m/z 333,0401 (M-H, vypočítané 333,0375). Analýza pre C17H9F3O4:
Vypočítané: C 61,09 H 2,71
Nájdené: C 60,95 H 2,80
Príklad 107
6-chlór-8-kyano-2-(trifluórmetyl)-2H-1-benzopyrán-3-karboxylová kyselina
Krok 1
Príprava etyl-6-chlór-8-(hydroxyiminometyl)-2-(trifluórmetyl)-2H-1-benzopyrán3-karboxylátu
Hydrochlorid hydroxylamínu (1,30 g, 18,7 mmol), octan sodný (1,50 g, 19,4 mmol) a zmes etanol - voda (80 : 20,15 ml) sa miešali pri teplote okolia po dobu 0,4 hodiny. Aldehyd (príklad 76, krok 3 (3,07 g, 9,0 mmol) sa rozpustil v roztoku etanol - voda (4 : 1, 25 ml) a pridal do tejto zmesi a miešal pri teplote 100 °C po dobu 1 hodinu. Reakcia sa filtrovala za horúca a filtrát sa nechal ochladiť na teplotu okolia. Oranžová pevná látka, ktorá kryštalizovala vo filtráte, sa izolovala vákuovou filtráciou. Pevná látka sa rozpustila v etylacetáte a roztok sa premýval vodou, soľankou, sušil nad MgSO4 a koncentroval vo vákuu. Výsledná pevná látka sa rekryštalizovala zo zmesi etylacetát - hexán, čím sa získal oxím vo forme hnedého prášku (1,50 g, 47 %).
Teplota topenia: 186,6 -187,6 eC.
697/B ·· • I
216 • · ···· • · ·· ·· • · ·
II I • ··· • · ·· ·· 1H NMR (acetón-de, 300 MHz): 10,87 (s, 1H), 8,34 (s, 1H), 7,90 (s, 1H), 7,77 (d, 1H, J = 2,6 Hz), 7,60 (d, 1 H, J = 2,6 Hz), 6,02 (q, 1 H, J = 7,1 Hz), 4,35 (m, 2H), 1,34 (t, 3H, J = 7,0 Hz).
Krok 2
Príprava etyl-6-chlór-8-kyano-2-trifluórmetyl-2H-1-benzopyrán-3-karboxylátu
Oxím z kroku 1 (0,61 g, 1,7 mmol) a acetánhydrid (6 ml) sa miešali pri teplote 140 °C po dobu 6,3 hodiny. Reakčná zmes sa vliala do vody, extrahovala etylacetátom, premývala nasýteným NaHCO3, soľankou, sušila nad MgSO4 koncentrovala vo vákuu kvôli získaniu hnedého oleja (1,09 g). Olej sa čistil okamžitou chromatografiou (10 : 1, hexány - etylacetát 10 : 1), Čím sa získala po koncentrácii zlúčenina z názvu vo forme bielej pevnej látky (0,51 g, 88 %).
Teplota topenia: 114,6 -115,6 ’C.
1H NMR (CDCb, 300 MHz): 7,65 (s, 1 H), 7,53 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 7,44 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 5,87 (q, 1H, J = 6,4 Hz), 4,36 (m, 2H), 1,37 (t, 3H, J = 6,5 Hz).
Krok 3
Príprava 6-chlór-8-kyano-2-(trifluórmetyl)-2H-1-benzopyrán-3-karboxylovej kyseliny
Ester z kroku 2 (0,51 g, 1,5 mmol) sa rozpustil v THF (5 ml) a etanole (5 ml), spracoval 2,5 N hydroxidom sodným (1,2 ml, 3,0 ml) a miešal sa pri teplote okolia po dobu 1,5 hodiny. Reakčná zmes sa koncentrovala vo vákuu, okyslila 3 N HCl, extrahovala etylacetátom, premývala vodou, soľankou, sušila nad MgSO4, koncentrovala vo vákuu a rekryštalizovala zo zmesi dietyléter/hexán kvôli získaniu bieleho prášku (0,10 g, 21 %).
Teplota topenia: 238,1 - 239,7 ’C.
1H NMR (acetón-de, 300 MHz): 7,97 (s, 1H), 7,92 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 7,89 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 6,14 (q, 1H, J = 6,6 Hz).
FABLRMS m/z 302 (M-H).
697/B
217 • ·· ·· ·· • ···· · · · • ···· · · · ··· · · · • · · · · · · ··· · ·· ·· ··
ESHRMS m/z 301,9819 (M-H, vypočítané pre 301,9832). Analýza pre C12H5CIF3NO3:
Vypočítané: C 47,47 H 1,66 N 4,61
Nájdené: C 47,41 H 1,70 N 4,55.
Príklad 108
6-chlór-8-[(hydroxyimino)metyl]-2-(trifIuórmetyl)-2H-1-benzopyrán-3karboxylová kyselina
2H-1-benzopyrán-3-karboxylová kyselina sa pripravila z etylesteru (príklad 107, krok 2) spôsobom podobným spôsobu opísanému v príklade 1, krok 2.
Teplota topenia: 246,9 - 247,9 °C.
1H NMR (acetón-de, 300 MHz): 10,90 (br s, 1H), 8,35 (s, 1H), 7,92 (s, 1H), 7,78 (d, 1H, J = 2,6 Hz), 7,61 (d, 1H, J = 2,6 Hz), 5,98 (q, 1H, J = 7,0 Hz).
FABLRMS m/z 320 (M-H).
ESHRMS m/z 319,9959 (M-H, vypočítané pre 319,9937).
Analýza pre C12H7CIF3NO4:
Vypočítané: C 44,81 H 2,19 N 4,35
Nájdené: C 44,92 H 2,25 N 4,26.
697/B
218 • · ··· ·· ·· • · · · • · · · • · · ··· • · · ·· ··
Príklad 109
6-chlór-8-(hydroxymetyl)-2-(trifluórmetyl)-2H-1-benzopyrán-3-karboxylová kyselina
2H-1-benzopyrán-3-karboxylová kyselina sa pripravila spôsobom podobným spôsobu opísanému v príklade 80 s použitím karboxylovej kyseliny (príklad 76, krok 4) ako východiskového materiálu.
Teplota topenia: 174,6 -178,9 °C.
1H NMR (acetón-d6, 300 MHz): 7,90 (s, 1H), 7,57 (d, 1H, J = 2,6 Hz), 7,47 (d, 1H, J = 2,6 Hz), 5,87 (q, 1H, J = 7,0 Hz), 4,70 (s, 2H).
FABLRMS m/z 309 (M+H).
ESHRMS m/z 306,9981 (M-H, vypočítané 306,9985).
Analýza pre C12H8CIF3O3 (3,81 % hmotn. H2O):
Vypočítané: C 47,37 H 3,08
Nájdené: C 47,33 H 2,82.
Príklad 110
697/B
219
• · ···· · ·· ·· ·· • · · · · · · • · · e · · • · ··· · · · • · · · ·
8-(1H-benzimidazol-2-yl)-6-chlór-2-(trifluórmetyl)-2H-1-benzopyrán-3karboxylová kyselina
Krok 1
Príprava etyl-8-( 1 H-benzimidazol-2-yl)-6-chlór-2-(trifluórmetyl)-2H-1 benzopyrán-3-karboxylátu
Roztok aldehydu (príklad 76, krok 3) (0,33 g, 0,99 mmol) a 1,2-fenyléndiamínu (0,11 g, 1,02 mmol) v nitrobenzéne (20 ml) sa zahrieval na 150 °C po dobu 1,8 hodiny. Reakčná zmes sa extrahovala etylacetátom, premývala soľankou, sušila nad MgSO4 a koncentrovala vo vákuu a čistila okamžitou chromatografiou cez silikagél (so zmesou 1 : 9 etylacetát/hexán ako vymývacie rozpúšťadlo) kvôli získaniu esteru vo forme hnedej pevnej látky (0,18 g, 43 %), ktorá sa používala v nasledujúcom kroku bez ďalšieho čistenia.
Krok 2
Príprava 8-( 1 H-benzimidazol-2-yl)-6-chlór-2-trifluórmetyl-2H-1 -benzopyrán-3karboxylovej kyseliny
Ester z kroku 1 (0,18 g, 1,5 mmol) sa rozpustil v THF (5 ml) a etanole (5 ml), spracoval 2,5 N hydroxidom sodným (2,6 ml, 6,5 mmol) a miešal sa pri teplote okolia po dobu 1,7 hodiny. Reakčná zmes sa koncentrovala vo vákuu, okyslila 3 N HCI, prefiltrovala a rekryštalizovala zo zmesi etanol - voda kvôli získaniu hnedej pevnej látky (0,09 g, 52 %).
Teplota topenia > 300 °C.
1H NMR (acetón-de, 300 MHz): 8,59 (d, 1H, J = 2,6 Hz), 8,03 (s, 1 H), 7,73 (d,
697/B
220 • · ···· · ·· · ·· • · · · · · · • · · · · · • · ··· · · · • · · · · · · ··· · ·· ·· ·· ·
1Η. J = 2,6 Hz), 7,67 (br s, 2H), 7,28 (m, 2H), 6,13 (q, 1H, J = 6,8 Hz). FABLRMS m/z 395 (M-H) (37CI).
ESHRMS m/z 393,0262 (M-H, vypočítané pre 393,0254).
Analýza pre C18H10CIF3N2O3 (2,88 % hmotn. Η2Ο):
Vypočítané: C 53,19 H 2,80 N 6,89
Nájdené: C 53,22 H 2,90 N 6,80.
Príklad 111
7-(1,1-dimetyletyl)-2-(pentafluóretyl)-2H-1-benzopyrán-3-karboxylová kyselina
Krok 1
Príprava etyl-3-hydroxy-4,4,5,5,5-pentafluórpentanoátu
Roztok etyl-4,4,5,5,5-pentafluór-3-oxo-pentanoátu (41,32 g, 0,18 mol) v dietylétere (70 ml) sa ochladil na teplotu 0 °C a spracoval NaBH4 (7,09 g, 0,19 mol). Reakčná zmes sa nechala zahriať na teplotu okolia a miešala sa po dobu 2 hodiny pred skončením reakcie pomocou 1 N HCI (200 ml). Vrstvy sa separovali a vodná vrstva sa extrahovala dietyléterom. Skombinované organické vrstvy sa premývali 1N HCI, soľankou, sušili nad MgSO4 a koncentrovali vo vákuu kvôli získaniu hydroxy esteru vo forme číreho oleja (46,40 g), ktorý sa používal v nasledujúcom kroku bez ďalšieho čistenia.
697/B • · ·· ·· ·· ··· · · · · ···
221 ···· · · · ··· · · · · • · · · · · · ··· · ·· ·· ·· ···
Krok 2
Príprava etyl-4,4,5,5,5-pentafluór-2-pentenoátu
Hydroxy ester z kroku 1 (46,40 g, 0,18 mol) sa miešal pri teplote 120 °C s P2O5 (25,59 g, 0,09 mol) po dobu 2,6 hodiny a potom sa vákuovo destiloval (95 torr, 45 - 64 °C) kvôli získaniu esteru vo forme číreho oleja (13,70 g, 35 %).
1H NMR (CDCb, 300 MHz): 6,78 (m, 1H), 6,57 (dt, 1 H, J = 15,9 Hz, 2,0 Hz),
4,30 (q, 2H, J = 7,3 Hz), 1,34 (t, 3H, J = 7,1 Hz).
Krok 3
Príprava etyl-7-(1,1-dimetyletyl)-2-(pentafluóretyl)-2H-1-benzopyrán-3karboxylátu
Zmes 4-ŕerc-butylsalicylaldehydu z príkladu 8, krok 1 (1,15 g, 6,4 mmol) a etylesteru z kroku 2 (1,59 g, 7,3 mmol) sa rozpustila v bezvodom DMF (4 ml).
Za miešania sa pridal K2CO3 (1,10 g, 9,0 mmol), čo viedlo k tomu, že sa reakčná zmes stala sýtočervenou. Reakčná zmes sa miešala pri teplote okolia po dobu 100 hodín, okyslila 3 N HCI, zriedila etylacetátom a premývala nasýteným roztokom NaHCO3, soľankou, sušila nad MgSO4, prefiltrovala a koncentrovala vo vákuu, čím sa získal hnedý olej. Tento olej sa čistil okamžitou chromatografiou cez silikagél, vymývajúc zmesou 10 % etylacetát/hexány kvôli získaniu žltého oleja (1,2 g, 70 %).
1H NMR (CDCI3, 300 MHz): 7,76 (s, 1H), 7,14 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 7,04 (dd, 1H,
J = 8,1 Hz, 1,8 Hz), 6,94 (s, 1H), 5,92 (dd, 1H, J = 22,4 Hz, 3,0 Hz), 4,32 (m,
2H), 1,35 (t, 3H, J = 7,2 Hz), 1,30 (s, 9H).
Krok 4
Príprava 7-(1,1 -dimetyletyl)-2-(pentafluóretyl)-2H-1 -benzopyrán-3-karboxylovej kyseliny
Ester z kroku 3 (1,58 g, 4,20 mmol) sa rozpustil v THF (3 ml) a etanole (3 ml), spracoval 2,5 N hydroxidom sodným (2 ml, 5 mmol) a miešal sa pri teplote okolia po dobu 23,3 hodiny. Reakčná zmes sa koncentrovala vo vákuu, okyslila 3 N HCI, čím sa získala suspenzie. Pevná látka sa izolovala filtráciou a
697/B • · ·· ·· ·· ··· · · · · · · ·
222 • ···· · · · ··· · · · · • · ·· ···· ··· · ·· ·· ·· ··· rekryštalizovala zo zmesi etanol - voda, čo poskytlo žltú pevnú látku (0,76 g, 52 %)·
Teplota topenia: 171,0 -173,5 °C.
*H NMR (acetón-de, 300 MHz): 7,93 (s, 1H), 7,39 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 7,18 (dd, 1H, J = 8,1 Hz, 1,8 Hz), 7,02 (s, 1H), 6,01 (dd, 1H, J = 23,1 Hz, 3,2 Hz), 1,32 (s, 9H).
FABLRMS m/z 351 (M+H).
EIHRMS m/z 350,0945 (M+, vypočítané 350,0941).
Analýza pre Ci6H15F5O3:
Vypočítané: C 54,86 H 4,32
Nájdené: C 54,88 H 4,32
Príklad 112
6-chlór-8-(metoxymetyl)-2-(trifluórmetyl)-2H-1-benzopyrán-3-karboxylová kyselina
Krok 1
Príprava etyl-6-chlór-8-(hydroxymetyl)-2-(trifluórmetyl)-2H-1-benzopyrán-3karboxylátu
Suspenzia aldehydu (príklad 75, krok 1) (4,78 g, 14,3 mmol) sa ochladila na teplotu 0 °C a spracovala NaBH4 (0,33 g, 4,8 mmol). Roztok sa miešal po
697/B
223 • ·· ·· • · · · · • · · · · · ···· · · · ··· · • · · · • · ·· ·· • · • · · • · • · ·· · dobu 10 minút, potom sa reakcia zastavila 3 N HCl, extrahovala etylacetátom, premývala nasýteným NaHCO3, soľankou, sušila nad MgSO4 a koncentrovala vo vákuu kvôli získaniu hnedej pevnej látky, ktorá sa prefiltrovala cez vrstvu silikagélu kvôli získaniu alkoholu vo forme hnedej pevnej látky (3,60 g, 75 %).
1H NMR (CDCI3, 300 MHz): 7,66 (s, 1H), 7,41 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 7,17 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 5,75 (q, 1H, J = 6,8 Hz), 4,71 (s, 2H), 4,33 (m, 2H), 1,85 (br s, 1H), 1,36 (t, 3H, J = 7,1).
Táto pevná látka sa používala v nasledujúcom kroku bez ďalšieho čistenia.
Krok 2
Príprava etyl-6-chlór-8-(metoxymetyl)-2-(trifluórmetyl)-2H-1-benzopyrán-3karboxylátu
Alkohol z kroku 1 (0,44 g, 1,3 mmol), triflát strieborný (0,36 g, 1,4 mmol) a 2,6-di-ŕerc-butylpyridín (0,37 g, 1,9 mmol) sa rozpustili v metylénchloride (3 ml), ochladenom na 0 °C a spracoval metyljodidom (0,40 g, 2,8 mmol). Reakčná zmes sa nechala zahriať a miešala sa pri teplote okolia po dobu 4,6 hodiny. Reakčná zmes sa prefiltrovala cez kremelinu a filtrát sa premýval 3 N HCl, nasýteným NaHCO3, soľankou, sušil nad MgSO4 a koncentroval vo vákuu, čím sa získal hnedý olej. Tento olej sa čistil okamžitou chromatografiou cez silikagél, vymývajúc zmesou 10 % etylacetát - hexány kvôli získaniu substituovaného 2H-1-benzopyránu (0,19 g, 41 %) vo forme bielej olejovitej pevnej látky.
ESHRMS m/z 321,0141 (M-H, vypočítané pre 321,0141).
Analýza pre C13H10CIF3O4:
Vypočítané: C 48,39 H 3,12
Nájdené: C 48,45 H 3,11.
697/B • · ·· ·· ·· ··· ···· ···
224 • ···· e · · ··· · · · · • · · · ···· ··· · ·· ·· ·· ···
Príklad 113
6-chlór-8-(benzyloxymetyl)-2-(trifluórmetyl)-2H-1-benzopyrán-3-karboxylová kyselina
2H-1-benzopyrán-3-karboxylová kyselina sa pripravila spôsobom podobným spôsobu opísanému v príklade 112.
Teplota topenia: 133,8 -135,4 °C.
1H NMR (acetón-d6, 300 MHz): 7,90 (s, 1H), 7,54 (d, 1H, J = 2,6 Hz), 7,51 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 7,42 (m, 5H), 5,91 (q, 1H, J = 7,1 Hz), 4,68 (s, 2H), 4,63 (s, 2H).
FABLRMS m/z 399 (M+H).
ESHRMS m/z 397,0454 (M-H, vypočítané 397,0461).
Analýza pre C19H13CIF3O4:
Vypočítané: C 57,23 H 3,54 Cl 8,89
Nájdené: C 57,34 H 3,63 Cl 8,77.
Príklad 114
697/B
225 • · ···· ·· ·· ·· • · · · · · · • · · · · · • · ··· · · · • · β · ·
6-chlór-8-etenyl-2-(trifluórmetyl)-2H-1-benzopyrán-3-karboxylová kyselina Krok 1
Príprava etenyl-6-chlór-8-etenyl-2-(trifluórmetyl)-2H-1-benzopyrán-3karboxylátu
V100 ml guľatej banke pod N2 sa rozpustil etyl-8-bróm-6-chlór-2trifluórmetyl-2H-benzopyrán-3-karboxylát (príklad 74, krok 1) (2,21 g, 5,73 mmol) v toluéne (30 ml bezvodého reagentu).
Pridal sa tetrakis(trifenylfosfín)paládium (O) (0,132 g, 0,115 ml), nasledoval tributyletenylcínan (2,0 g, 6,31 mmol). Výsledný roztok sa zahrieval na teplotu spätného toku po dobu 5 hodín. Reakčná zmes sa nechala ochladiť na teplotu okolia, vliala sa do 50 ml 20 % roztoku fluoridu amónneho a miešala po dobu 1 hodinu. Pridal sa dietyléter (100 ml) a zmes sa premývala vodou (2 x 50 ml). Organická fáza sa sušila nad MgSO4, prefiltrovala a odparila, čo poskytlo žltý olej. Surový materiál sa čistil okamžitou chromatografiou (0,5 % etylacetát v hexánoch) kvôli získaniu esteru vo forme žltej pevnej látky (0,86 g, 45 %).
Teplota topenia: 75,9 - 77,2 °C.
’H NMR (CDCb, 300 MHz): 7,64 (s, 1H), 7,45 (d, 1H, J = 2,5 Hz), 7,12 (d, 1H, J = 2,6 Hz), 6,92 (dd, 1 H, J = 17,7 Hz, 11,3 Hz), 5,81 (d, 1 H, J = 17,7 Hz), 5,76 (q, 1H, J = 6,8 Hz), 5,41 (d, 2H, J = 11,1 Hz), 4,36-4,29 (m, 2H), 1,36 (t, 3H, J = 7,3 Hz).
FABLRMS m/z 350,1 (M+NH4 +).
697/B
226 • · ···· ·· ·· ·· • · · · · · · • · · » · · • · · ··· · · · • · · · · · ··· · ·» ·· ·· ·
ESHRMS m/z 350,0796 (M+NH/, vypočítané 350,0771).
Analýza pre C15H12CIF3O3 + 4,07 H2O:
Vypočítané: C 51,95 H 3,94
Nájdené: C 51,67 H 3,69.
Krok 2
Príprava 6-chlór-8-etenyl-2-(trifluórmetyl)-2H-1-benzopyrán-3-karboxylovej kyseliny
Ester (krok 1) (0,350 g, 1,05 mmol) sa rozpustil v roztoku THF : etanol: voda (7:2: 1, 10 ml), spracoval sa hydroxidom sodným (0,46 ml, 1,05 mmol 2,5 N roztoku) a miešal pri teplote okolia po dobu 18 hodín. Rozpúšťadlo sa odstránilo vo vákuu a rezíduum sa rozpustilo vo vode (10 ml). Pridal sa dietyléter (10 ml) a zmes sa okyslila koncentrovaným HCl. Vrstvy sa separovali a vodná fáza sa extrahovala dietyléterom (2 x 10 ml). Organické fázy sa skombinovali, sušili nad MgSO4, prefiltrovali a odparili, čo poskytlo žltú pevnú látku, ktorá sa rekryštalizovala v zmesi dietyléter - hexán kvôli získaniu zlúčeniny z názvu vo forme žltej pevnej látky (0,288 g, 90 %).
Teplota topenia: 183,2 -185,8 °C.
1H NMR (CDCI3, 300 MHz): 7,77 (s, 1H), 7,49 (d, 1H, J = 2,2 Hz), 7,16 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 6,93 (dd, 1H, J = 11,3, 17,7 Hz), 5,82 (d, 1H, J = 17,7 Hz), 5,74 (q,
1H, J = 6,9 Hz), 5,43 (d, 1 H, J = 11,1 Hz).
FABLRMS m/z 303 (M-H).
ESHRMS m/z 303,0014 (M-H, vypočítané 303,003582).
Analýza pre C13H8CIF3O3 + 1,58 H2O:
Vypočítané: C 50,44 H 2,78
Nájdené: C 50,42 H 2,65.
697/B ··
227
• · · · • · · * • · · ··· · • · · ·· ·· ·· • · · • · • · • · ·· ·
Príklad 115
6-chlór-8-etinyl-2-(trifluórmetyl)-2H-1-benzopyrán-3-karboxylová kyselina
2H-1-benzopyrán-3-karboxylová kyselina sa pripravila spôsobom podobným spôsobu opísanému v príklade 119.
Teplota topenia: 186,2 -189,0 °C.
1H NMR (acetón-de, 300 MHz): 7,87 (s, 1H), 7,60 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 7,51 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 5,95 (q, 1H, J = 7,0 Hz), 4,02 (s, 1H).
FABLRMS m/z 301 (M-H).
ESHRMS m/z 300,9875 (M-H, vypočítané 300,9879).
Analýza pre C13H6CIF3O3:
Vypočítané: C 51,59 H 2,00 Cl 11,71
Nájdené: C 51,26 H 2,06 Cl 11,40.
Príklad 116
6-chlór-8-(2-tienyl)-2-(trifluórmetyl)-2H-1-benzopyrán-3-karboxylová kyselina
697/B
2H-1-benzopyrán-3-karboxylová kyselina sa pripravila spôsobom podobným spôsobu opísanému v príklade 114.
Teplota topenia: 257,5 - 258,8 °C.
1H NMR (acetón-de, 300 MHz): 7,91 (s, 1H), 7,79 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 7,74 7,72 (m, 1H), 7,62 - 7,61 (m, 1H), 7,51 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 7,19 - 7,16 (m, 1H), 6,04 (q, 1 H, J = 7,1 Hz).
FABLRMS m/z 359 (M-H).
ESHRMS m/z 358,9747 (M-H, vypočítané 358,9756).
Analýza pre C15H8CIF3O3S:
Vypočítané: C 49,94 H 2,24 Cl 9,83 S 8,89
Nájdené: C 50,26 H 2,45 Cl 9,72 S 9,00
Príklad 117
6-chlór-8-(2-furanyl)-2-(trifluórmetyl)-2H-1-benzopyrán-3-karboxylová kyselina
2H-1-benzopyrán-3-karboxylová kyselina sa pripravila spôsobom podobným spôsobu opísanému v príklade 114.
Teplota topenia: 171,5 -173,3 °C.
1H NMR (acetón-de, 300 MHz): 7,93 (s, 1H), 7,82 (d, 1H, J = 2,6 Hz), 7,72 7,71 (m, 1H), 7,50 (d, 1H, J = 2,6 Hz), 7,16 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 6,65 - 6,63 (m, 1H), 6,11 (q, 1H, J = 7,1 Hz).
697/B
229 ···· · · ··· ·· ·· • · • · • · · • · • ·
FABLRMS m/z 343 (M-H).
ESHRMS m/z 342,9995 (M-H, vypočítané 342,9985)
Analýza pre C15H8CIF3O4 + 1,31 % H20:
Vypočítané: C 51,59 Nájdené: C 51,57
H 2,46 Cl 10,15
H 2,33 Cl 10,14
Príklad 118
6-chlór-8-(5-chlór-1-pentinyl)-2-(trifluórmetyl)-2H-1-benzopyrán-3-karboxylová kyselina
Krok 1
Príprava etyl-6-chlór-4-(5-chlór-1-pentinyl)-2-(trifluórmetyl)-2H-1-benzopyrán-3karboxylátu
Etyl-6-chlór-8-jód-2-trifluórmetyl-2H-1-benzopyrán-3-karboxylát (príklad 73, krok 2) (1,50 g, 3,47 mmol), tetrakis(trifenylfosfin)paládium(0) (0,2 g, 0,174 mmol), jodid meďný (0,066 g, 0,347 mmol) a trietylamín (1,05 g, 10,4 mmol) sa rozpustili v toluéne (50 ml). Lievikom sa pridal 5-chlór-1-pentín (0,53 g, 5,20 mmol) a zmes sa miešala po dobu 18 hodín pri teplote okolia. Reakčná zmes sa zriedila dietyléterom (50 ml), extrahovala 0,5 N HCI (2 x 25 ml) a vodou (2 x 25 ml). Organická fáza sa sušila nad MgSO4, prefiltrovala a odparila, čo poskytlo oranžový olej. Surový materiál sa čistil okamžitou chromatografiou v 2
697/B
230 • · ·· · • · · • ···· • · ··· · ·· ·· • · · · • · · · Ä • t ··· · • · · ·· ·· ·· · % etylacetáte v hexáne. Rekryštalizácia z hexánu poskytla ester vo forme bielej pevnej látky (0,96 g, 68 %).
Teplota topenia: 84,8 - 85,9 °C.
1H NMR (CDCb, 300 MHz): 7,61 (s, 1H), 7,33 (d, 1H, J = 2,6 Hz), 7,14 (d, 1H, J = 2,6 Hz), 5,79 (q, 1H, J = 6,7 Hz), 4,37 - 4,29 (m, 2H), 3,75 (t, 2H, J = 6,7 Hz), 2,67 (t, 2H, J = 6,7 Hz), 2,11 - 2,03 (m, 2H), 1,35 (t, 3H, J = 7,2 Hz).
FABLRMS m/z 424,1 (M+NH?).
ESHRMS m/z 424,0694 (M+NH/, vypočítané 424,0694).
Analýza pre C19H15CI2F3O3:
Vypočítané: C 53,09 H 3,71 Cl 17,41
Nájdené: C 53,02 H 3,90 Cl 17,63.
Krok 2
Príprava 6-chlór-8-(5-chlór-1-pentinyl)-2-(trifluórmetyl-2H-1-benzopyrán-3karboxylovej kyseliny
Ester (krok 1) (0,500 g, 1,23 mmol) sa rozpustil v zmesi THF - etanol voda (7:2: 1,10 ml). Potom sa spracoval hydroxidom sodným (0,49 ml, 1,23 mmol 2,5 N roztoku) a miešal pri teplote okolia po dobu 18 hodín. Rozpúšťadlo sa odparilo a rezíduum sa rozpustilo vo vode (10 ml). Pridal sa dietyléter (10 ml) a zmes sa okyslila koncentrovaným HCI. Organická vrstva sa separovala a vodná fáza sa extrahovala dietyléterom (2x10 ml). Spojené extrakty sa sušili nad MgSO4, prefiltrovali a odparili, čo poskytlo žltú pevnú látku, ktorá sa rekryštalizovala v zmesi dietyléter - hexán kvôli získaniu zlúčeniny z názvu vo forme žltej pevnej látky (0,371 g, 80 %).
Teplota topenia: 154,4 -156,4 °C.
1H NMR (acetón-d6, 300 MHz): 7,88 (s, 1H), 7,53 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 7,44 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 5,94 (q, 1H, J = 7,1 Hz), 3,83 (t, 2H, J = 6,5 Hz), 2,68 (t, 2H, J = 6,8 Hz), 2,12-2,04 (m, 2H).
ESLRMS m/z 377 (M-H).
697/B ··
231 ·· · • · · • ···· • · ··· · • · · • · · • · · • · ··· ·· ·· ·
ESHRMS m/z 376,9930 (M-H, vypočítané 376,9959). Analýza pre C16H11CI2F3O3 + 1,18 % H2O: Vypočítané: C 50,08 H 3,02 Cl 18,48
Nájdené: C 50,11 H 2,73 Cl 18,28.
Príklad 119
6-chlór-8-(1 -pentinyl)-2-(trifluórmetyl)-2H-1 -benzopyrán-3-karboxylová kyselina
2H-1-benzopyrán-3-karboxylová kyselina sa pripravila spôsobom podobným spôsobu opísanému v príklade 118.
Teplota topenia: 168,1-171,2 °C.
1H NMR (CDCI3, 300 MHz): 7,75 (s, 1H), 7,37 (d, 1H, J = 2,6 Hz), 7,15 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 5,77 (q, 1H, J = 6,7 Hz), 2,44 (t, 2H, J = 6,9 Hz), 1,68 -1,61 (m, 2H) 1,07 (t, 3H, J = 7,25 Hz).
FABLRMS m/z 345 (M+H).
ESHRMS m/z 343,0373 (M-H, vypočítané 343,0349).
Analýza pre C16H12CIF3O3 + 0,69 H2O:
Vypočítané: C 55,36 H 3,56
Nájdené: C 55,21 H 3,62.
697/B • · ····
232 ·· • · · • · · • · • · ·· ·· ··· · ·· ·· ·· ·
Príklad 120
6-chlór-8-(fenyletinyl)-2-(trifluórmetyl)-2H-1-benzopyrán-3-karboxylová kyselina
2H-1-benzopyrán-3-karboxylová kyselina sa pripravila spôsobom podobným spôsobu opísanému v príklade 118.
Teplota topenia: 190,1 - 192,1 °C.
1H NMR (CDCI3, 300 MHz): 7,92 (s, 1H), 7,61 - 7,57 (m, 4H), 7,47 - 7,44 (m, 3H), 6,01 (q, 1H, J = 7,0 Hz).
ESLRMS m/z 377 (M-H).
ESHRMS m/z 377,0167 (M-H, vypočítané 377,0192).
Analýza pre C19H10CIF3O3:
Vypočítané: C 60,26 H 2,66 CI9.36
Nájdené: C 60,09 H 2,73 Cl 9,09.
697/B • · ····
233 ·· ·· • · · · • · · · • · · ··· · • · · · • · ··
Príklad 121
6-chlór-8-(3,3-dimetyl-1-butinyl)-2-(trifluórmetyl)-2H-1-benzopyrán-3karboxylová kyselina
2H-1-benzopyrán-3-karboxylová kyselina sa pripravila spôsobom podobným spôsobu opísanému v príklade 118.
Teplota topenia: 218,3 - 222,4 °C.
1H NMR (acetón-de, 300 MHz): 7,87 (s, 1H), 7,51 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 7,38 (d, 1H, J = 2,6 Hz), 5,92 (q, 1H, J = 6,9 Hz), 1,32 (s, 9H).
FABLRMS m/z 359 (M+H).
ESHRMS m/z 357,0490 (M-H, vypočítané 357,0505).
Analýza pre C17H14CIF3O3:
Vypočítané: C 56,92 H 3,93 Cl 9,88
Nájdené: C 56,63 H 3,94 Cl 10,03.
Príklad 122
697/B • · ···
234 ·· ·· • · · • · · • ··· · • · · ·· ·· ·· ·· ·
COjH
Ό' 'CFj χα
Cl
6-chlór-8-[(4-chlórfenyl)etinyl]-2-(trifluórmetyl)-2H-1-benzopyrán-3-karboxylová kyselina
2H-1-benzopyrán-3-karboxylová kyselina sa pripravila spôsobom podobným spôsobu opísanému v príklade 118.
Teplota topenia: 210,4 - 211,4 ’C.
1H NMR (CDCb, 300 MHz): 7,75 (s, 1H), 7,48 - 7,43 (m, 3H), 7,36 (s, 1H), 7,33 (s, 1H), 7,22 (d, 1H, J = 2,6 Hz), 5,82 (q, 1H, J = 6,6 Hz).
FABHRMS m/z 411 (M-H).
ESHRMS m/z 410,9802 (M-H, vypočítané 410,980259).
Analýza pre C20H12CI2F3O3: Vypočítané: C 55,23 H 2,20
Nájdené: C 55,22 H 2,07
Príklad 123
Cl 17,16
Cl 17,39.
OCH,
697/B
235 • · ···· ·· ·· • · · · • · · · • · ··· ·· ··
6-chlór-8-[(4-metoxyfenyl)etinyl]-2-(trifluórmetyl)-2H-1-benzopyrán-3karboxylová kyselina
2H-1-benzopyrán-3-karboxylová kyselina sa pripravila spôsobom podobným spôsobu opísanému v príklade 118.
Teplota topenia: 217,7 - 218,7 °C.
1H NMR (CDCb, 300 MHz): 7,75 (s, 1H), 7,51 - 7,47 (m, 3H), 7,18 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 6,91 - 6,88 (m, 2H), 5,82 (q, 1 H, J = 6,7 Hz).
ESLRMS m/z 407 (M-H).
ESHRMS m/z 407,0293 (M-H, vypočítané 407,0298).
Analýza pre C20H12CIF3O4:
Vypočítané: C 58,77 H 2,96 H 2,85 Cl 8,67 Cl 9,15.
Nájdené: C 58,68
Príklad 124
M Ίν T i
MUL
6-(fenyletinyl)-2-(trifluórmetyl)-2H-1-benzopyrán-3-karboxylová kyselina
2H-1-benzopyrán-3-karboxylová kyselina sa pripravila spôsobom podobným spôsobu opísanému v príklade 118 s použitím etyl-6-jód-2(trifluórmetyl)-2H-1-benzopyrán-3-karboxylátu (príklad 24, krok 3) ako východiskového materiálu.
697/B • · ····
236
Teplota topenia: 240,1 - 241,3 °C.
1H NMR (acetón-de, 300 MHz): 7,94 (s, 1H), 7,70 - 7,69 (m, 1H), 7,61 - 7,53 (m, 3H), 7,44 - 7,41 (m, 3H), 7,10 (d, 1H, J = 7,1 Hz).
ESHRMS m/z 343,0550 (M-H, vypočítané 343,0582).
Analýza pre CigHnF3O3:
Vypočítané: C 66,29 H 3,22
Nájdené: C 66,26 H 3,29.
Príklad 125
6-chlór-8-(4-chlórfenyl)-2-(trifluórmetyl)-2H-1-benzopyrán-3-karboxylová kyselina
Krok 1
Príprava etyl-6-chlór-8-(4-chlórfenyl)-2-(trifluórmetyl)-2H-1-benzopyrán-3karboxylátu
Etyl-6-chlór-8-jód-2-(trifluórmetyl)-2H-1-benzopyrán-3-karboxylát (príklad 73, krok 2), (1,3 g, 3,02 mmol), uhličitan draselný (1,25 g, 9,06 mmol), 4chlórfenylbórová kyselina (0,52 g, 3,33 mmol) a tetrakis(trifenylfosfín)paládium (O) (0,174 g, 0,151 mmol) sa pridali do toluénu (30 ml) a výsledný roztok sa zahrieval na teplotu spätného toku po dobu 18 hodín. Po ochladení na teplotu okolia sa reakčná zmes vliala do etylacetátu (50 ml). Roztok sa premýval 1 N HCI (2 x 25 ml), nasýteným vodným hydrogenuhličitanom sodným (2 x 25 ml) a
697/B
237 • · · ···· · · ·· · · • · · • · · φ ··· · • · ·· ·· ·· ·· vodou (2 x 25 ml). Organická fáza sa sušila nad MgSO4l prefiltrovala a koncentrovala vo vákuu, čo poskytlo hnedý olej. Surový materiál sa čistil okamžitou chromatografiou s použitím 1 % etylacetátu v hexáne, čim sa získala biela pevná látka. Rekryštalizácia z hexánu poskytla ester vo forme bielej pevnej látky (0,79 g, 64 %).
Teplota topenia: 114,2 -115,9 °C.
1H NMR (CDCb, 300 MHz): 7,69 (s, 1H), 7,41 (s, 4H), 7,30 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 7,22 (d, 1H, J = 2,6 Hz), 5,70 (q, 1H, J = 6,9 Hz), 4,37 - 4,29 (m, 2H), 1,35 (t, 3H, J = 7,1 Hz).
ESLRMS m/z 434 (M+NH/).
FABHRMS m/z 434,0574 (M+NH4 +, vypočítané 434,0538).
Analýza pre C19H13CI2F3O3:
Vypočítané: C 54,70 H 3,14 Cl 17,00
Nájdené: C 54,79 H 3,18 Cl 16,65.
Krok 2
Príprava 6-chlór-8-(4-chlórfenyl)-2-(trifluórmetyl)-2H-1-benzopyrán-3karboxylovej kyseliny
Ester z kroku 1 (0,500 g, 1,20 mmol) sa rozpustil v roztoku THF : etanol: voda (7: 2 :1,10 ml), spracoval hydroxidom sodným (0,48 ml, 1,20 mmol 2,5 N roztoku) a miešal pri teplote okolia po dobu 18 hodín. Rozpúšťadlo sa odstránilo vo vákuu a rezíduum sa rozpustilo vo vode (10 ml). Pridal sa dietyléter (10 ml) a zmes sa okyslila koncentrovanou HCl. Organická vrstva sa separovala a vodná fáza sa extrahovala dietyléterom (2 x 10 ml). Spojené extrakty sa sušili nad MgSO4, prefiltrovali a odparili, čo poskytlo bielu pevnú látku, ktorá sa rekryštalizovala v zmesi dietyléter - hexán kvôli získaniu zlúčeniny z názvu vo forme bielej pevnej látky (0,40 g, 86 %).
Teplota topenia: 205,5 - 207,3 °C.
1H NMR (CDCb, 300 MHz): 7,81 (s, 1H), 7,42 (s, 4H), 7,34 (d, 1H, J = 2,4 Hz),
697/B • · ····
238 ·· ·· • · · · • · · · • · · ··· • · · ·· ·· • · • · · • · ft · · • · ft· ·
7,25 (s, 1H), 5,69 (q, 1H, J = 6,8 Hz).
FABLRMS m/z 387 (M-H).
ESHRMS m/z 386,9788 (M-H, vypočítané 386,980259)
Analýza pre C17H9CI2F3O3: Vypočítané: C 52,47 H 2,33
Nájdené: C 52,38 H 2,47
Cl 18,22 Cl 18,20.
Príklad 126
6-chlór-8-(3-metoxyfenyl)-2-(trífluórmetyl)-2H-1-benzopyrán-3-karboxylová kyselina
Krok 1
Príprava etyl-6-chlór-8-(3-metoxyfenyl)-2-(trifluórmetyl)-2H-1-benzopyrán-3karboxylátu
V100 ml guľatej banke a pod dusíkom sa etyl-6-chlór-8-jód-2(trifluórmetyl)-2H-1-benzopyrán-3-karboxylát (príklad 73, krok 2) (1,00 g, 2,31 mmol) a 3-metoxyfenylbórová kyselina (0,369 g, 2,43 mmol) rozpustili v 1propanole (50 ml). Zmes sa miešala pri teplote okolia po dobu 0,5 hodiny, čo umožnilo rozpustenie pevných látok. Výsledný roztok sa spracoval octanom paládnatým (0,016 g, 0,0693 mmol), trifenylfosfínom (0,055 g, 0,208 mmol), uhličitanom sodným (0,294 g, 2,77 mmol) a deionizovanou vodou (10 ml). Reakčná zmes sa zahrievala na teplotu spätného toku po dobu 3 hodiny. Po
697/B ·· ·· • · ····
239 • · · • · · • · · • · ·· ··· · ·· ·· • · · • · • · • · ·· · ochladení na teplotu okolia sa zmes extrahovala etylacetátom (1 x 150 ml, 2 x 25 ml). Skombinované organické fázy sa premývali nasýteným vodným NaHCO3 (50 ml) a soľankou (2 x 50 ml), sušili nad MgSO4, prefiltrovali a koncentrovali vo vákuu, čo poskytlo žltý olej. Surový materiál sa čistil okamžitou chromatografiou v 0,5 % etylacetátu hexánu, čím sa získala biela pevná látka. Pevná látka sa rekryštaiizovala z hexánu, čím sa získal požadovaný ester vo forme bielej pevnej látky (0,60 g, 63 %).
Teplota topenia: 93,7 - 95,1 °C.
1H NMR (CDCI3i 300 MHz): 7,69 (s, 1H), 7,35 - 7,32 (m, 2H), 7,22 (d, 1H, J = 2,6 Hz), 7,05 - 7,03 (m, 2H), 6,96 - 6,93 (m, 1H), 5,72 (q, 1H, J = 6,7 Hz), 4,34 4,31 (m, 2H), 1,35 (t, 3H, J = 7,1 Hz).
FABLRMS m/z 413 (M+H).
ESHRMS m/z 413,0765 (M+H, vypočítané 413,076797).
Analýza pre C2oHieCIF304:
Vypočítané: C 58,19 H 3,91 Cl 8,59
Nájdené: C 58,33 H 4,10 CI8.61.
Krok 2
Príprava 6-chlór-8-(3-metoxyfenyl)-2-(trifluórmetyl)-2H-1-benzopyrán-3karboxylovej kyseliny
Ester z kroku 1 (0,300 g, 0,727 mmol) sa rozpustil v zmesi THF - etanol voda (7:2:1,10 ml). Potom sa spracoval hydroxidom sodným (0,29 ml, 2,5 N roztok, 0,727 mmol) a miešal sa pri teplote okolia po dobu 18 hodín. Rozpúšťadlo sa odparilo a rezíduum sa rozpustilo vo vode (10 ml). Pridal sa éter (10 ml), nasledovaný niekoľkými kvapkami koncentrovaného HCI. Éterová vrstva sa separovala a vodná fáza sa extrahovala éterom (2x10 ml). Éterové extrakty sa skombinovali, sušili nad MgSO4, prefiltrovali a koncentrovali za vákua, čo poskytlo bielu pevnú látku, ktorá sa rekryštaiizovala v zmesi dietyléter - hexán kvôli získaniu zlúčeniny z názvu vo forme bielej pevnej látky (0,23 g, 81 %)·
697/B
240 • · ···· • · · • ···
Teplota topenia: 173,1 -177,4 °C.
’H NMR (CDCI3i 300 MHz): 7,81 (s, 1H), 7,39 - 7,37 (m, 2H), 7,05 - 7,04 (m, 2H), 6,97 - 6,94 (m, 1H), 5,71 (q, 1H, J = 6,7 Hz), 3,85 (s, 3H).
ESHRMS m/z 383,0278 (M-H, vypočítané 383,029796).
Analýza pre CieH12CIF3O4: Vypočítané: C 56,20 H 3,14
Nájdené: C 55,90 H 3,11
Cl 9,21 Cl 9,48.
Príklad 127
6-chlór-8-[(4-metyltio)fenyl]-2-(trifluórmetyl)-2H-1-benzopyrán-3-karboxylová kyselina
2H-1-benzopyrán-3-karboxylová kyselina sa pripravila spôsobom podobným spôsobu opísanému v príklade 126.
Teplota topenia: 211,4 - 212,5 °C.
1H NMR (acetón-de, 300 MHz): 7,94 (s, 1H), 7,57 (d, 1H, J = 2,6 Hz), 7,53 7,50 (m, 2H), 7,45 (d, 1 H, J = 2,6 Hz), 7,39 - 7,36 (m, 2H), 5,87 (q, 1H, J = 7,1 Hz), 2,55 (s, 3H).
ESHRMS m/z 399,0051 (M-H, vypočítané 399,0069).
Analýza pre CieHi2CIF3O3S:
Vypočítané: C 53,94 H 3,02 Cl 8,84 S 8,00
697/B
241 • ·· ·· ·· • · · · · ··· ·· · · · · ·· ······ · ····· · ··· · ·· ·· ·· ···
Nájdené: C 53,86 H 2,82 Cl 8,91 S 8,21.
Príklad 128
6-chlór-8-[(4-metylsulfonyl)fenyl]-2-(trifluórmetyl)-2H-1-benzopyrán-3karboxylová kyselina
Krok 1
Príprava etyl-6-chlór-8-[(4-metylsulfonyl)fenyl]-2-(trifluórmetyl)-2H-1benzopyrán-3-karboxylátu
Oxone™ (1,44 g, 2,34 mmol) sa rozpustil v H2O (10 ml) a potom sa ochladil na teplotu 5 °C. Do reakčnej zmesi sa pomaly pridal roztok etyl-6-chlór8-[(4-metyltio)fenyl]-2-(trifluórmetyl)-2H-1-benzopyrán-3-karboxylátu (príklad 127, etyl-ester) (0,5 g, 1,17 mmol) v metanole (20 ml) a roztok sa miešal pri teplote okolia po dobu 5 hodín. Potom sa metanol odstránil vo vákuu. Zvyšný roztok sa extrahoval metylénchloridom (2 x 50 ml). Skombinované organické vrstvy sa sušili nad MgSO4, prefiltrovali a odparili, čo poskytlo žltú pevnú látku. Táto pevná látka sa rekryštalizovala v zmesi éter - hexán kvôli získaniu sulfónu vo forme bielej pevnej látky (0,46 g, 84 %).
Teplota topenia: 139,2 - 146,2 °C.
1H NMR (CDCI3, 300 MHz): 8,03 (s, 1H), 8,00 (s, 1H), 7,70 (d, 2H, J = 2,4 Hz), 7,28 (d, 1H, J = 2,6 Hz), 5,71 (q, 1H, J = 6,9 Hz), 4,35 - 4,32 (m, 2H), 3,11 (s, 3H)), 1,35 (t, 3H, J = 7,2 Hz).
697/B
242 • · ···· ·· ·· · • · · · · • · · · · · • · ··· · · · • · · · · ·· ·· ··
FABLRMS m/z 467 (M+Li).
ESHRMS m/z 478,0707 (M+NH?, vypočítané 478,070281).
Analýza pre C20H16CIF3O5S:
Vypočítané: C 52,12 H 3,50 Cl 7,69
Nájdené: C 52,17 H 3,36 CI7.77.
Krok 2
Príprava 6-chlór-8-[(4-metylsulfonyl)fenyl]-2-(trifluórmetyl)-2H-1-benzopyrán-3karboxylovej kyseliny
Sulfón z kroku 1 (0,300 g, 0,651 mmol) sa rozpustil v roztoku THF : etanol: voda (7 : 2 : 1, 10 ml). Potom sa spracoval hydroxidom sodným (0,26 ml, 0,651 mmol 2,5 N roztoku) a miešal pri teplote okolia po dobu 18 hodín. Rozpúšťadlo sa odstránilo vo vákuu a rezíduum sa rozpustilo vo vode (10 ml). Pridal sa dietyléter (10 ml) a zmes sa okyslila koncentrovaným HCI. Organická vrstva sa separovala a vodná fáza sa extrahovala dietyléterom (2 x 10 ml). Skombinované organické extrakty sa sušili nad MgSO4, prefiltrovaii a odparili, čo poskytlo bielu pevnú látku. Rekryštalizácia tejto pevnej látky v zmesi éter hexán poskytla zlúčeninu z názvu vo forme bielej pevnej látky (0,20 g, 73 %). Teplota topenia: 286,5 - 287,8 °C.
’H NMR (acetón-de, 300 MHz): 8,07 (d, 2H, J = 6,7 Hz), 7,97 (s, 1 H), 7,84 (d, 2H, J = 6,7 Hz), 7,67 (d, 1 H, J = 2,6 Hz), 7,55 (d, 1H, J = 2,6 Hz), 5,92 (q, 1H, J = 7,1 Hz), 3,20 (s, 1H).
ESHRMS m/z 430,9947 (M-H, vypočítané 430,996782).
Analýza pre C^H^CIFsOsS:
Vypočítané: C 49,95 H 2,80 Cl 8,19
Nájdené: C 50,04 H 2,80 Cl 8,25.
697/B
243 • · ···· ·· ·· » · · · » · · · » · ··· ··
Príklad 129
6-chlór-8-fenyl-2-(trifluórmetyl)-2H-1-benzopyrán-3-karboxylová kyselina Krok 1
Príprava etyl-6-chlór-8-fenyl-2-(trifluórmetyl)-2H-1-benzopyrán-3-karboxylátu
Zmes etyl-6-chlór-8-bróm-2-(trifluórmetyl)-2H-1 -benzopyrán-3karboxylátu (príklad 74, krok 1) (2,0 g, 5,2 mmol), tetrakis(trifenylfosfln)paládia (O) (2,15 g, 1,7 mmol), trifenylfosfínu (0,013 g, 0,05 mmol) a tributylfenylcínu (1,9 ml, 5,7 mmol) v toluéne (60 ml) sa zahrievala na teplotu 110 °C po dobu 3 dni. Reakčná zmes sa nechala ochladiť na teplotu okolia a prefiltrovala cez vrstvu silikagélu, vymývajúc zmesou 25 % etylacetátu v hexánoch. Filtrát sa koncentroval vo vákuu a potom sa čistil okamžitou chromatografiou (silikagél, etylacetát - hexány, 1 : 9). Frakcie obsahujúce požadovaný produkt sa skombinovali a koncentrovali vo vákuu. Kvôli odstráneniu zvyšných cínových nečistôt sa zmes vybrala v THF (10 ml) a vodnom roztokom fluoridu amónneho (10 % hmotn., 20 ml) a miešala pri teplote okolia po dobu 2 hodiny. Roztok sa extrahoval etylacetátom. Extrakty sa skombinovali, sušili nad MgSO4, prefiltrovali a koncentrovali vo vákuu kvôli získaniu esteru vo forme oleja (1,30 g, 65 %).
1H NMR (CDCI3, 300 MHz): 7,67 (s, 1H), 7,47 - 7,36 (m, 5H), 7,31 (d, 1H, J = 2,6 Hz), 7,18 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 5,69 (q, 1H, J = 6,8 Hz), 4,30 (m, 2H), 1,33 (t, 3H, J = 7,1 Hz).
697/B
244 • · ··· · 19F NMR (CDCI3, 282 MHz): d - 78,27 (d, J =7,2 Hz).
FABLRMS m/z 383 (M+H).
ESHRMS m/z 400,0937 (M+NH/, vypočítané 400,0927).
Krok 2
Príprava 6-chlór-8-fenyl-2-trifluórmetyl-2H-1-benzopyrán-3-karboxylovej kyseliny
Roztok esteru z kroku 1 (1,0 g, 2,6 mmol) sa rozpustil v THF (5 ml) a metanole (5 ml) a spracoval 2,5 N NaOH roztokom (4,0 ml, 10,4 mmol). Výsledná zmes sa miešala pri teplote okolia po dobu 18 hodín. Rozpúšťadlo sa odstránilo vo vákuu a rezíduum sa vybralo v etylacetáte a okyslilo 3 N HCl. Roztok sa extrahoval etylacetátom. Extrakty sa skombinovali, sušili nad MgSO4, prefiltrovali a koncentrovali vo vákuu, čím sa získala žltá pevná látka. Rekryštalizácia zo zmesi etylacetát - hexány poskytla zlúčeninu z názvu vo forme svetložltej pevnej látky (0,42 g, 46 %).
Teplota topenia: 196,3 - 197,7 °C.
1H NMR (CDCI3, 300 MHz): delta 7,65 (s, 1H), 7,40 - 7,23 (m, 6H), 7,15 (s, 1H), 5,63 (q, 1H, J = 6,5 Hz), 3,35 (br s, 1H).
19F NMR (CDCI3, 282 MHz): delta -78,71 (d, J = 5,8 Hz).
FABLRMS m/z 355 (M+H).
ESHRMS m/z 353,0198 (M-H, vypočítané 353,0192).
Príklad 130
6-bróm-8-fluór-2-(trifluórmetyl)-2H-1-benzopyrán-3-karboxylová kyselina
697/B
245 • ·· · ·· • · · · · · · • · ···· ·· ····· · ····· · • · · · · ·
4-bróm-2-fluórfenol sa previedol na zlúčeninu z názvu spôsobom podobným spôsobu opísanému v príklade 2.
Teplota topenia: 206 - 208 °C.
1H NMR (CD3OD, 300 MHz): 7,78 (s, 1H), 7,36 - 7,48 (m, 2H), 5,87 (q, 1H, J = 6,8 Hz).
EIHRMS m/z 339,9349 (vypočítané 339,9358).
Analýza pre CiiH5BrF4O3:
Vypočítané: C 38,74 H 1,48
Nájdené: C 38,97 H 1,60.
Príklad 131
6-(4-fluórfenyl)-2-(trifluórmetyl)-2H-1-benzopyrán-3-karboxylová kyselina
2H-1-benzopyrán-3-karboxylová kyselina sa pripravila spôsobom podobným spôsobu opísanému v príklade 125 s použitím etyl-6-jód-2(trifluórmetyl)-2H-1-benzopyrán-3-karboxylátu (príklad 24, krok 3) ako východiskového materiálu.
Teplota topenia: 207 - 210 °C.
1H NMR (CD3OD, 300 MHz): 7,87 (s, 1H), 7,54 - 7,64 (m, 4H), 7,10 - 7,20 (m, 2H), 7,03 (d, 1H, J = 9,4 Hz), 5,77 (q, 1H, J = 7,0 Hz).
EIHRMS m/z 338,0573 (vypočítané 338,0566).
697/B
246 • ······ • · ···· ·· ···· · · · ··· · · · • · · · · · • ·· ·· ··
Analýza pre C11H16IO3 + 1,25 % H2O:
Vypočítané: C 59,62 H 3,08
Nájdené: C 59,61 H 3,09.
Príklad 132
6-feny l-2-(trif luórmetyl)-2 H-1 -benzopyrán-3-karboxylová kyselina
2H-1-benzopyrán-3-karboxylová kyselina sa pripravila spôsobom podobným spôsobu opísanému v príklade 125 s použitím etyl-6-jód-2(trifluórmetyl)-2H-1-benzopyrán-3-karboxylátu (príklad 24, krok 3) ako východiskového materiálu.
Teplota topenia: 197-198 eC.
1H NMR (CD3OD, 300 MHz): 7,87 (s, 1H), 7,28 - 7,64 (m, 7H), 7,03 (d, 1H, J = 6,8 Hz), 5,76 (q, 1 H, J = 7,0 Hz).
EIHRMS m/z 320,0604 (M+, vypočítané 320,0660).
Analýza pre C17H11F3O3:
Vypočítané: C 63,75 H 3,46
Nájdené: C 63,56 H 3,46.
697/B
247 • · φφ · • Φ Φ • ···· · • · φφφ · ·· φφ φφ • · · · · · · • · · · · « • · ··· φ φ φ • · φ φ φ
Príklad 133
8-chlór-6-fluór-2-(trifluórmetyl)-2H-1-benzopyrán-3-karboxylová kyselina
2-chlór-4-fluórfenol sa previedol na zlúčeninu z názvu spôsobom podobným spôsobu opísanému v príklade 2.
Teplota topenia: 240 - 241 °C.
1H NMR (CD3OD, 300 MHz): 7,77 (s, 1H), 7,26 (dd, 1H, J = 8,3, 2,9 Hz), 7,14 (dd, 1H, J = 8,1, 2,9 Hz), 5,87 (q, 1H, J = 6,8 Hz).
EIHRMS m/z 295,9836 (vypočítané 295,9863).
Analýza pre CHH5CIF4O3:
Vypočítané: C 44,54 H 1,70
Nájdené: C 44,70 H 1,73.
Príklad 134
6,8-dijód-2-(trifluórmetyl)-2H-1-benzopyrán-3-karboxylová kyselina
697/B
248 • ·· ·· · • · · · · · · • · 9 9 9 9 9 9 •999 · · « ··· · · « • · · · · ·
2H-1-benzopyrán-3-karboxylová kyselina sa pripravila spôsobom podobným spôsobu opísanému v príklade 1.
Teplota topenia: 243 - 244 °C.
1H NMR (CD3OD, 300 MHz): 8,07 (d, 1H, J = 2,0 Hz), 7,71 (s, 1H), 7,70 (d, 1H, J = 2,0 Hz), 5,89 (q, 1H, J = 6,8 Hz).
ESHRMS m/z 494,8174 (vypočítané pre M-H 494,8202).
Analýza pre C11H5F3I2O3:
Vypočítané: C 26,64 H 1,02
Nájdené: C 26,75 H 1,06.
Príklad 135
6-(5-chlór-2-tienyl)-2-(trifluórmetyl)-2H-1-benzopyrán-3-karboxylová kyselina
2H-1-benzopyrán-3-karboxylová kyselina sa pripravila spôsobom podobným spôsobu opísanému v príklade 125 použitím etyl-6-jód-2(trifluórmetyl)-2H-1-benzopyrán-3-karboxylátu (príklad 72, krok 3) ako východiskového materiálu.
Teplota topenia: 205 - 206 °C.
1H NMR (CD3OD, 300 MHz): 7,83 (s, 1H), 7,50 - 7,58 (m, 2H), 7,14 (d, 1H, J = 4,0 Hz), 7,00 (d, 1H, J = 8,86 Hz), 6,93 (d, 1H, J = 4,0 Hz), 5,77 (q, 1H, J = 7,0 Hz).
EIHRMS m/z 359,9810 (M+, vypočítané 359,9835).
697/B
249 • · ···· ·· ·· • · · · • · · · • · ··· · • · · ·· ··
Analýza pre C15H8CIF3O3S: Vypočítané: C 49,94 H 2,24
Nájdené: C 50,14 H 2,29.
Príklad 136
6-(2-tienyl)-2-(trifliiórmetyl)-2H-1-benzopyrán-3-karboxylová kyselina
2H-1-benzopyrán-3-karboxylová kyselina sa pripravila spôsobom podobným spôsobu opísanému v príklade 125 použitím etyl-6-jód-2(trifluórmetyl)-2H-1-benzopyrán-3-karboxylátu (príklad 24, krok 3) ako východiskového materiálu.
Teplota topenia: 209 - 212 °C.
1H NMR (CD3OD, 300 MHz): 7,83 (s, 1H), 7,58 - 7,62 (m, 2H), 7,30 - 7,38 (m, 2H), 6,80 - 7,09 (m, 2H), 5,76 (q, 1H, J = 7,0 Hz).
FABHRMS m/z 325,0153 (vypočítané pre M-H 325,0146).
Príklad 137
6-(4-chlórfenyl)-2-(trifluórmetyl)-2H-1-benzopyrán-3-karboxylová kyselina
697/B
250 • · ···· ·· ·· ·· • · · · « · · • · · · · · • · ··· · · · • · · · · ·· ·· ·· ·
2H-1-benzopyrán-3-karboxylová kyselina sa pripravila spôsobom podobným spôsobu opísanému v príklade 125 použitím etyl-6-jód-2(trifluórmetyl)-2H-1-benzopyrán-3-karboxylátu (príklad 24, krok 3) ako východiskového materiálu.
Teplota topenia: 212-213 °C.
1H NMR (CD3OD, 300 MHz): 7,89 (s, 1H), 7,56 - 7,66 (m, 4H), 7,40 - 7,48 (m, 2H), 7,04 - 7,10 (m, 1H), 5,77 (q, 1H, J = 7,0 Hz).
ESHRMS m/z 353,0190 (vypočítané pre M-H 353,0192).
Analýza pre C17H10CIF3O3:
Vypočítané: C 57,56 H 2,84
Nájdené: C 57,41 H 2,82
Príklad 138
6-(4-brómfenyl)-2-(trifluórmetyl)-2H-1-benzopyrán-3-karboxylová kyselina
2H-1-benzopyrán-3-karboxylová kyselina sa pripravila spôsobom podobným spôsobu opísanému v príklade 126 použitím etyl-6-jód-2(trifluórmetyl)-2H-1-benzopyrán-3-karboxylátu (príklad 24, krok 3) ako východiskového materiálu.
Teplota topenia: 215-216 °C.
1H NMR (CD3OD, 300 MHz): 7,89 (s, 1H), 7,06 - 7,71 (m, 6H), 7,04 - 7,06 (m, 1H), 5,78 (q, 1 H, J = 6,8 Hz).
ESHRMS m/z 396,9681 (vypočítané pre M-H 396,9687).
697/B • · ·· ·· ·· ··· ···· · · ·
251
Príklad 139
6-(etinyl)-2-(trifluórmetyl)-2H-1-benzopyrán-3-karboxylová kyselina
2H-1-benzopyrán-3-karboxylová kyselina sa pripravila spôsobom podobným spôsobu opísanému v príklade 118 použitím etyl-6-jód-2(trifluórmetyl)-2H-1-benzopyrán-3-karboxylátu (príklad 24, krok 3) ako východiskového materiálu.
Teplota topenia: 198 - 200 °C.
1H NMR (CD3OD, 300 MHz): 7,80 (s, 1H), 7,47 (dd, 1H, J = 8,5, 2,0 Hz), 7,41 (d, 1H, J = 2,0 Hz), 6,97 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 5,71 (q, 1H, J = 6,8 Hz), 3,06 (s, 1H).
ESHRMS m/z 267,0271 (vypočítané pre M-H 267,0269).
Analýza pre C13H7F3O3 + 1,06 H2O:
Vypočítané: C 57,60 H 2,72
Nájdené: C 57,59 H 2,62.
Príklad 140
697/B • · ·· ·· ·· ··· ···· ···
252 ···· · · · ··· · · · ··· · ·· ·· ·· ·
6-metyl-2-(trifIuórmetyl)-2H-1 -benzopyrán-3-karboxylová kyselina
4-metylsalicylaldehyd sa previedol na zlúčeninu z názvu spôsobom podobným spôsobu opísanému v príklade 1.
Teplota topenia: 191,8 -193,0 °C.
1H NMR (acetón-de, 300 MHz): 7,80 (s, 1H), 7,72 - 7,73 (m, 2H), 6,90 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 5,91 (q, 1 H, J = 7,2 Hz).
Analýza pre C12H9O3F3:
Vypočítané: C 55,82 H 3,51
Nájdené: C 55,89 H 3,49.
Príklad 141
6-chlór-8-(4-metoxyfenyl)-2-(trifluórmetyl)-2H-1-benzopyrán-3-karboxylová kyselina
2H-1-benzopyrán-3-karboxylová kyselina sa pripravila spôsobom podobným spôsobu opísanému v príklade 126.
Teplota topenia: 199,0 -196,0 °C.
1H NMR (CDCI3, 300 MHz): 7,81 (s, 1H), 7,44 (s, 1H), 7,41 (s, 1H), 7,34 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 7,21 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 6,99 (s, 1H), 6,96 (s, 1H), 5,69 (q, 1H, J =
697/B
253 ·· ·· ·· • · · · · · · • · · · · · • · · ··· · · · • · · · · · · ··· · ·· ·· ·· ·
6,7 Hz), 3,86 (s, 3H).
FABLRMS m/z 402,2 (M+NH?)·
ESHRMS m/z 383,0267 (M-H, vypočítané 383,029796)
Analýza pre C18H12CIF3O4:
Vypočítané: C 56,20 H 3,14 Cl 9,21
Nájdené: C 56,08 H 3,11 Cl 9,13.
Príklad 142
Cíx X O^GFj
6-chlór-2-(trifluórmetyl)-4-etenyl-2H-1-benzopyrán-3-karboxylová kyselina Krok 1
Príprava etyl-3-(5-chlór-2-hydroxyfenyl)-3-oxo-propionátu
Roztok hexametyldisilazidu lítneho (800 ml 1,0 M roztoku v THF, 800,0 mmol) sa ochladil na teplotu -78 °C pod dusíkovou atmosférou. Do miešaného roztoku sa pridal po kvapkách v priebehu 0,5 hodiny roztok 5-chlór-2hydroxyacetofenónu (45,493 g, 266,67 mmol) v THF (130 ml). Reakčná zmes sa udržiavala pri teplote -78 °C po dobu 1 hodinu, zahriala na teplotu -10 °C po dobu 2 hodiny, zahriala na teplotu 0 °C po dobu 1 hodinu, potom sa ochladila na teplotu -78 °C. Lievikom sa pridal dietylkarbonát (35,54 ml, 34,65 g, 29,34 mmol) v jednej dávke. Teplota sa udržiavala na -78 °C po dobu 0,5 hodiny, potom sa zmes zahriala na teplotu okolia po dobu 0,5 hodiny a miešala po dobu 3 hodiny. Surová reakčná zmes sa opatrne vliala na zmes rýchlo miešaného ľadu (1200 ml) v HCl (222 ml). Vrstvy sa separovali a vodná fáza sa
697/B • · ·· ·· ··· · · · · ··· • · · ···· ·· • ···· · · · ··· · · · • · · · · · · ··· · ·· ·· ·· ·
254 ·· extrahovala etylacetátom. Skombinovaná organická fáza sa premývala soľankou, sušila nad Na2SO4, prefiltrovaia a koncentrovala vo vákuu, čím sa získal olej, ktorý začal kryštalizovať. Pridali sa hexány (150 ml) a kryštalizácia pokračovala. Kryštalické produkty sa izolovali vákuovou filtráciou kvôli získaniu zlúčeniny z názvu (29,04 g, 45 %) vo forme hnedých kryštalických ihličiek. Teplota topenia: 71,8 - 73,1 °C.
1H NMR (CDCb, 300 MHz): 7,63 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 7,45 (dd, 1H, J = 8,9, 2,6 Hz), 6,98 (d, 1H, J = 8,9 Hz), 4,25 (q, 1 H, J = 7,3 Hz), 3,98 (s, 2H), 1,29 (t, 3H, 7,3 Hz).
FABLRMS m/z 249 (M+Li).
EIHRMS m/z 242,0346 (M+, vypočítané 242,0346).
Analýza pre CnHnCIO4:
Vypočítané: C 54,45 H 4,57
Nájdené: C 54,48 H 4,62.
Krok 2
Príprava etyl-2-(trifluórmetyl)-6-chlór-4-oxo-4H-1-benzopyrán-3-karboxylátu
Keto-ester (krok 1) (19,2 g, 79,1 mmol) sa pridal k anhydridu kyseliny trifluóroctovej (67,2 ml, 49,9 %, 475,8 mmol), uhličitanu draselnému (44 g, 318 mmol) a toluénu (400 ml). Táto suspenzia sa miešala pri teplote okolia po dobu 36 hodín, potom sa zahrievala na teplotu spätného toku po dobu 4 hodiny. Po ochladení na teplotu okolia sa suspenzia vliala do rýchle miešanej (mechanický miešač) zmesi ľadu (300 ml) a vodného HCI (12 N, 50 ml). Výsledná organická fáza sa separovala z čírej zmesi, premývala vodou (5 x 500 ml), soľankou (1 x 500 ml), sušila nad MgSO4l prefiltrovaia a koncentrovala vo vákuu, čím sa získala hnedá pevná látka, ktorá sa sušila za vysokého vákua. Táto vzorka sa čiastočne rozpustila v heptáne (100 ml) a etylacetáte (12 ml) za zahrievania v parnom kúpeli, prefiltrovaia sa kvôli odstráneniu nerozpustného materiálu. Filtrát sa nechal ochladiť na teplotu okolia, čim sa získal požadovaný 4-oxo-4H1-benzopyrán vo forme ľahkej hnedej pevnej látky (14,17 g, 56 %).
697/B
255 ·· ·· ·· • · · · · · · • · · · · · • · · · ··· · · · • · · · · ·
Teplota topenia: 106,7 - 108,6 °C. Tento materiál mal dostatočnú čistotu na použitie v nasledujúcom kroku bez ďalšieho čistenia.
Krok 3
Príprava etyl-2-(trifluórmetyl)-4-oxo-dihydro-1-benzopyrán-3-karboxylátu
Miešaný a chladený (0 °C) roztok ketónu (krok 2) (6,92 g, 21,58 mmol) v tetrahydrofuráne (40 ml) a etanole (50 ml) sa spracoval po častiach bórhydridom sodným (NaBH4, 0,41 g, 10,79 mmol). Po uplynutí 3 hodín sa pridal po častiach v priebehu 1 hodiny ďalší bórhydrid sodný (0,30 g, 7,93 mmol). Reakčná zmes sa vliala do rýchlo miešaného studeného vodného HCl (15 ml 12 N HCl zriedeného na 300 ml). V priebehu adície sa vytvoril precipitát, ktorý sa izoloval vákuovou filtráciou a sušil za vysokého vákua, čím sa získal požadovaný substituovaný 4-oxo-dihydro-1-benzopyrán vo forme bieleho prášku (6,92 g, 99 %).
Teplota topenia: 80,2 - 84,9 °C.
1H NMR (CDCb, 300 MHz): 12,60 (br s, 1H), 7,69 (d, 1H, J = 2,6 Hz), 7,34 (dd, 1H, J = 2,6, 8,7 Hz), 6,93 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 5,59 (q, 1H, J = 6,6 Hz), 4,46 4,23 (m, 2H), 1,35 (t, 3H, J = 7,0 Hz).
FABLRMS m/z 329 (M+Li).
EIHRMS m/z 322,0213 (M+, vypočítané 322,0220).
Analýza pre Ci3H10CliF3O4+ 3,57 % H2O:
Vypočítané: C 46,67 H 3,41
Nájdené: C 46,62 H 3,14.
Krok 4
Príprava etyl-6-chlór-4-(trifluórmetánsulfonoxy)-2-(trifluórmetyl)-2H-1benzopyrán-3-karboxylátu ml Mortonova banka opatrená šeptom s ďalším lievikom na pridávanie sa naplnila 2,6-di-ŕerc-butylpyridínom (1,782 g, 8,679 mmol), metylénchloridom (15 ml) a anhydridom kyseliny trifluórmetánsulfónovej (1,22
697/B
256 • · ·· ·· ·· · ··· β··· ····
9 9 9 9 9 9 9 9 9
9999 99 9 999 999 9
9 9 9 9 9 9 9
999 · ·· ·· ·· 999 ml, 2,04 g, 7,23 mmol) nasledovaným pridávaním po kvapkách chróman-4-ónu (krok 3) (2,145 g, 5,786 mmol) v metylénchloride (12 ml) v priebehu 0,33 hodiny. Po miešaní po dobu 16 hodín pri teplote okolia sa reakčná zmes koncentrovala vo vákuu a zriedila dietyléterom (50 ml), čím sa získala suspenzia. Suspenzia sa vákuovo prefiltrovala a filtrát sa premýval studeným 2N HCI a soľankou, sušil nad MgSO4, prefiltroval a koncentroval vo vákuu, čím sa získal požadovaný triflát vo forme svetložltého prášku (1,45 g, 55 %) s dostatočnou čistotou na použitie bez ďalšieho čistenia.
Teplota topenia: 79,2 - 80,4 °C.
1H NMR (CDCfe, 300 MHz): 7,40 (s, 1H), 7,37 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 7,02 - 6,99 (m, 1H), 5,92 (q, 1 H, J = 6,6 Hz), 4,47-4,32 (m, 2H), 1,39 (t, 3H, J = 7,2 Hz). Krok 5
Príprava etyl-6-chlór-4-etenyl-2-(trifluórmetyl)-2H-1-benzopyrán-3-karboxylátu
Etyl-6-chlór-4-trifluórmetánsulfoxy-2-(trifluórmetyl)-2H-1-benzopyrán-3karboxylát (krok 4) (1,50 g, 3,30 mmol) sa rozpustil v bezvodom THF (40 ml) v 100 ml guľatej banke pod dusíkom.
Pridali sa tetrakis(trifenylfosfín)paládium (O) (0,267 g, 0,231 mmol) a chlorid lítny (0,140 g, 3,3 mmol) nasledované tributyletenylstanátom (1,15 g, 3,6 mmol). Výsledný roztok sa zahrieval na teplotu spätného toku po dobu 18 hodín. GCMS analýza ukázala, že východiskový materiál sa spotreboval. Reakčná zmes sa nechala ochladiť na teplotu okolia a vliala sa do 20 % roztoku fluoridu amónneho (50 ml). Po miešaní po dobu 1 hodinu sa pridal dietyléter (100 ml) a zmes sa premývala vodou (2 x 50 ml). Organická fáza sa sušila nad MgSO4, prefiltrovala a koncentrovala vo vákuu, čím sa získal hnedý olej. Surový materiál sa čistil okamžitou stĺpcovou chromatografiou (hexán), čím sa získal ester vo forme žltého oleja, ktorý v pokoji kryštalizoval (0,760 g, 69 %). Teplota topenia: 51,9 - 53,2 °C.
1H NMR (CDCfe, 300 MHz): 7,46 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 7,28 - 7,14 (m, 2H), 6,96 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 5,77 - 5,71 (m, 2H), 5,38 (dd, J = 1,2, 17,9 Hz), 4,32 - 4,26 (m, 2H). 1,33 (t, 2H, J = 7,1 Hz).
697/B
257 • ·· ·· ·· • · · · · ··· • · ···· · · ···· · · · ··· · · · • · · · · ·
FABLRMS m/z 333,2 (M+H).
ESHRMS m/z 333,0510 (M+H, vypočítané 333,050532).
Analýza pre Ci5Hi2CIF3O3(1,14 % hmôt. H2O):
Vypočítané: C 53,53 H 3,72 Cl 10,53
Nájdené: C 53,46 H 3,42 Cl 10,70.
Krok 6
Príprava 6-chlór-4-etenyl-2-trifluórmetyl-2H-1-benzopyrán-3-karboxylovej kyseliny
Ester z kroku 5 (0,300 g, 0,902 mmol) sa rozpustil v zmesi THF : EtOH : H2O (10 ml, 7 : 2 : 1) a spracoval hydroxidom sodným (0,360 ml, 0,902 mmol 2,5 N roztoku). Tento roztok sa miešal pri teplote okolia po dobu 18 hodín. Rozpúšťadlo sa odparilo a rezíduum sa rozpustilo vo vode (10 ml). Pridal sa dietyléter (10 ml) a zmes sa okyslila pridaním koncentrovaného HCl. Organická vrstva sa separovala a vodná fáza sa extrahovala dietyléterom (2 x 10 ml). Éterové extrakty sa skombinovali, sušili nad MgSO4, prefiltrovali a koncentrovali vo vákuu, čím sa získala žltá pevná látka, ktorá sa rekryštalizovala v zmesi dietyléter - hexán kvôli získaniu zlúčeniny z názvu vo forme bielej pevnej látky (0,163 g, 59%).
Teplota topenia: 143,0 -145,0 ’C.
1H NMR (CDCb, 300 MHz): 7,49 (d, 1H, J = 2,6 Hz), 7,33 - 7,17 (m, 2H), 6,99 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 5,82 - 5,72 (m, 2H), 5,42 (d, 1 H, J = 17,9 Hz).
ESHRMS m/z 303,00207, (M-H, vypočítané 303,003582).
Analýza pre C13H8CIF3O3 (1,10 % hmotn. H2O):
Vypočítané: C 50,69 H 2,74 Cl 11,51
Nájdené: C 50,57 H 2,37 Cl 11,75.
697/B
258 ·· • · ···· • · ·· ·· • · · · · · · • · · · · · • ······ · • · · · ·
Príklad 143
6-chlór-2-(trifluórmetyl)-4-fenyl-2H-1-benzopyrán-3-karboxylová kyselina
2H-1-benzopyrán-3-karboxylová kyselina sa pripravila z etyl-6-chlór-4(trifluórmetánsulfonoxy)-2-(trifluórmetyl)-2H-1-benzopyrán-3-karboxylátu (príklad 142, krok 4) používajúc spôsob podobný spôsobu opísanému v príklade 142, kroky 5 až 6.
Teplota topenia: 225,5 - 226,6 °C.
1H NMR (DMSO-de, 300 MHz): 7,46 - 7,39 (m, 4H), 7,20 - 7,13 (m, 3H), 6,52 (d, 1 H, J = 2,42 Hz), 6,12 (q, 1H, J = 7,1 Hz).
FABLRMS m/z 355,1 (M+H).
ESHRMS m/z 353,0215 (M-H, vypočítané pre 353,019232).
Analýza pre C17H10CIF3O3:
Vypočítané: C 57,56 H 2,84 Cl 10,17
Nájdené: C 57,18 H 2,66 Cl 10,17.
Príklad 144
697/B
259
·· ·· • · · · · · • · · · · • ··· « · · • · · · · ·· ·· ·· · ·· • · · ···· · ·
6-chlór-4-(2-tienyl)-2-(trifluórmetyl)-2H-1-benzopyrán-3-karboxylová kyselina
2H-1-benzopyrán-3-karboxylová kyselina sa pripravila z etyl-6-chlór-4(trifluórmetánsulfonoxy)-2-(trifluórmetyl)-2H-1-benzopyrán-3-karboxylátu (príklad 142, krok 4) s použitím spôsobu podobného spôsobu opísanému v príklade 142, kroky 5 až 6.
Teplota topenia: 200,8 - 206,7 °C.
1H NMR (CDCI3, 300 MHz): 7,52 (dd, 1H, J = 1,21, 5,04 Hz), 7,28 (dd, 1H, J = 2,42, 8,67 Hz), 7,15 (dd, 1H, J = 1,21, 3,42 Hz), 6,98 - 6,93 (m, 2H), 5,83 (q, 1H, J = 6,9 Hz).
FABLRMS m/z 378 (M+NH4).
Analýza pre C15H8CIF3O3S:
Vypočítané: C 49,94 H 2,24 Cl 9,83 S 8,89
Nájdené: C 50,02 H 1,98 Cl 9,34 S 8,89
Príklad 145
6-metyl-2-(trifluórmetyl)-2H-1-benzotiopyrán-3-karboxylová kyselina
697/B ··
260 ·· · • · · • ···· • · ··· · • · · • ··· ·· • · · • · • · · • · ·· ·
Krok 1
Príprava 5-metyl-2-merkaptobenzaldehydu
Tetrametyletyléndiamín (TMEDA) (12,6 ml, 83,5 mmol) sa pridal lievikom do n-BuLi (33 ml 1,6 M roztoku v hexánoch, 82,5 mmol) a roztok sa ochladil na teplotu 0 °C. S miešaním sa v priebehu 5 minút pridal roztok p-tiokrezolu (4,53 g, 36,5 mmol) v cyklohexáne (40 ml). Výsledná hnedá kaša sa miešala cez noc pri teplote okolia, ochladila na teplotu 0 °C a lievikom sa v priebehu 2 minút pridal DMF (4,0 ml, 3,77 g, 51,6 mmol). Výsledná gumovitá kaša sa miešala pri teplote okolia po dobu 1,3 hodiny. Reakčná zmes sa pridala do 3 N HCI (150 ml). Táto zmes sa extrahovala etylacetátom. Skombinované organické vrstvy sa premývali soľankou, sušili nad MgSO4, prefiltrovali a koncentrovali vo vákuu, čím sa získal hnedý olej. Tento olej sa čistil okamžitou chromatografiou cez silikagél, vymývajúc zmesou 10 % etylacetát - hexány, čím sa získal 5-metyl-2merkaptobenzaldehyd (4,47 g, 69 %) vo forme intenzívne žltej pevnej látky vhodnej na použitie bez ďalšieho čistenia.
Krok 2
Príprava etyl-6-metyl-2-(trifluórmetyl)-2H-1-benzopyrán-3-karboxylátu
5-metyl-merkaptobenzaldehyd (krok 1) (3,25 g, 21,3 mmol) sa pridal k DMF (5 ml) a etyl-4,4,4-trifluórkrotonátu (4,32 g, 25,7 mmol). Za miešania sa pridal K2CO3 (3,78 g, 27,3 mmol), ktorý spôsobil zmenu farby reakčnej zmesi na tmavočervenú. Reakčná zmes sa miešala za teploty okolia 20 hodín, okyslila 3 N HCI, zriedila etylacetátom a premývala vodou, nasýteným roztokom NaHCCh, soľankou, sušila nad MgSO4, prefiltrovala a koncentrovala vo vákuu kvôli získaniu oleja. Olej sa kryštalizoval zo zmesi dietyléter - Petroleum éter kvôli získaniu etyl-6-metyl-2-(trifluórmetyl)-2H-1-benzopyrán-3-karboxylátu vo forme svetložltej pevnej látky (4,47 g, 69 %).
Teplota topenia: 93,1 - 94,7 °C.
1H NMR (acetón-d6l 300 MHz): 7,94 (s, 1H), 7,41 (s, 1H), 7,31 (d, 1H, J = 7,9 Hz), 7,25 (d, 1H, J = 7,9 Hz), 4,96 (q, 1H, J = 8,5 Hz), 4,33 (m, 2H), 2,34 (s, 3H), 1,35 (t, 3H, J = 7,0 Hz).
697/B
261
• · ·· · ·· • • · · • e ··
• •
• ···· • · • ··· • · •
• · ··· · • • · • · ·· • ·· • • · ·
FABLRMS m/z 309 (M+Li).
Krok 3
Príprava 6-metyl-2-(trifluórmetyl)-2H-1 -benzopyrán-3-karboxylovej kyseliny
Ester z kroku 2 (0,55 g, 1,8 mmol) sa rozpustil v THF (1,5 ml) a etanole (1,5 ml), spracovával 2,5 N hydroxidom sodným (1,5 ml, 3,8 mmol) a miešal za teploty okolia po dobu 88 hodín. Reakčná zmes sa koncentrovala za vákua, okyslila 3 N HCl, prefiltrovala a rekryštalizovala zo zmesi dietyléter - petroleum éter, čim sa získala zlúčenina z názvu vo forme žltej pevnej látky (0,14 g, 28 %)·
Teplota topenia: 180,8 -184,2 °C.
1H NMR (acetón-de, 300 MHz): 7,95 (s, 1H), 7,42 (s, 1H), 7,31 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 7,25 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 4,94 (q, 1H, J = 8,7 Hz), 2,34 (s, 3H).
FABLRMS m/z 281 (M+Li).
EIHRMS m/z 274,0250 (M+, vypočítané 274,0275).
Analýza pre C12H9F3O2S:
Vypočítané: C 52,55 H 3,31
Nájdené: C 52,54 H 3,35.
Príklad 146
6,8-dimetyl-2-(trifluórmetyl)-2H-1-benzotiopyrán-3-karboxylová kyselina
697/B
262 • · ···· ·· ·· ·· • · · · · · · • · · · · · • · · ··· · · · • · · · ·
2H-1-benzotiopyrán-3-karboxylová kyselina sa pripravila spôsobom podobným spôsobu opísanému v príklade 145.
Teplota topenia: 220 - 225 “C (dek.).
1H NMR (acetón-de, 300 MHz): 11,5 (br s, 1H), 7,94 (s, 1H), 7,26 (s, 1H), 7,14 (s, 1H), 4,98 (q, 1H, J = 8,7 Hz), 2,34 (s, 3H), 2,31 (s, 3H).
FABLRMS m/z 295 (M+Li).
EIHRMS m/z 288,0431 (M+, vypočítané 288,0432).
Analýza pre C13H11F3O2S:
Vypočítané: C 54,16 H 3,85
Nájdené: C 54,10 H 3,91
Príklad 147
6-(1,1-dimetyletyl)-2-(trifluórmetyl)-2H-1-benzotiopyrán-3-karboxylová kyselina
2H-1-benzotiopyrán-3-karboxylová kyselina sa pripravila spôsobom podobným spôsobu opísanému v príklade 145.
Teplota topenia: 183,8 -184,6 °C.
1H NMR (acetón-de, 300 MHz): 8,04 (s, 1H), 7,68 (d, 1H, J = 2,2 Hz), 7,46 (dd, 1H, J = 8,3 Hz, 2,2 Hz), 7,37 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 4,94 (q, 1H, J = 8,7 Hz), 1,34 (s, 9H).
FABLRMS m/z 334 (M+NH?).
697/B ·· ·· ·· ·· · ···· · · · ··· ···· · ·
Οβο · ····*· · ····· J £θύ · · ·· · · · • ·· · ·· ·· ·· *
ESHRMS m/z 334,1087 300 MHz) 7,52 (dd, 1 H, J = 1,21, 5,04 Hz), 7,28 (dd,
1H, J = 2,42, 8,67 Hz), 7,15 (dd, 1H. J = 1,21, 3,42 Hz), 6,98 - 6,93 (m, 2H),
5,83 (q, 1H, J = 6,9 Hz).
FABLRMS m/z 378 (M+NH4).
Analýza pre C15H8CIF3O3S:
Vypočítané: C 49,94 H 2,24 Cl 9,83 S 8,89
Nájdené: C 50,02 H 1,98 Cl 9,34 S 8,89 (M+NH4 +, vypočítané 334,1089).
Analýza pre C15H15F3O2S:
Vypočítané: C 56,95 H 4,78
Nájdené C 57,03 H 4,83
Príklad 148
7-metyl-2-(trifluórmetyl)-2H-1-benzotiopyrán-3-karboxylová kyselina
2H-1-benzotiopyrán-3-karboxylová kyselina sa pripravila spôsobom podobným spôsobu opísanému v príklade 195.
Teplota topenia: 186,6 -191,9 °C.
1H NMR (acetón-de, 300 MHz): 7,96 (s, 1H), 7,49 (dd, 1H, J = 7,6 Hz, 2,82 Hz), 7,27 (s, 1H), 7,14 (d, 1H, J = 7,6 Hz), 4,96 (q, 1H, J = 5,3 Hz), 2,36 (s, 3H). ESHRMS m/z 273,0204 (M-H, vypočítané 273,0197).
697/B
264 ··· ·· · • · · • · · • · · · • · · · • ·· ·· • · ···· ·· · ·· • · · • · • · • · ·· ·
Analýza pre C12H9F3O2S (3,32 % hmotn. H2O): Vypočítané: C 50,81 H 3,57
Nájdené: C 50,79 H 3,44.
Príklad 149
6,7-dimetyl-2-(trifluórmetyl)-2H-1-benzotiopyrán-3-karboxylová kyselina
2H-1-benzotiopyrán-3-karboxylová kyselina sa pripravila spôsobom podobným spôsobu opísanému v príklade 145.
Teplota topenia: 235 - 237 °C.
1H NMR (acetón-de, 300 MHz): 7,90 (s, 1H), 7,33 (s, 1H), 7,19 (s, 1H), 4,91 (q, 1 H, J = 8,7 Hz), 2,28 (s, 3H), 2,26 (s, 3H).
FABLRMS m/z 295 (M+Li).
EIHRMS m/z 288,0439 (M+, vypočítané 288,0432).
Analýza pre C13HiiF3O2S:
Vypočítané: C 54,16 H 3,85
Nájdené: C 54,13 H 3,85.
Príklad 150
697/B
8-metyl-2-(trifiuórmetyl)-2H-1-benzotiopyrán-3-karboxylová kyselina
2H-1-benzotiopyrán-3-karboxylová kyselina sa pripravila spôsobom podobným spôsobu opísanému v príklade 145.
Teplota topenia: 224 - 225 °C.
1H NMR (acetón-de, 300 MHz): 11,60 (br s, 1H), 8,00 (s, 1H), 7,44 (d, 1H, J = 6,7 Hz), 7,31 (d, 1H, J = 6,8 Hz), 7,21 (m, 1H), 5,05 (q, 1H, J = 8,5 Hz), 2,38 (s, 3H).
FABLRMS m/z 292 (M+NH/).
ESHRMS m/z 292,0591 (M+NH/, vypočítané 292,0619).
Analýza pre C12H9F3O2S:
Vypočítané: C 52,55 H 3,31
Nájdené: C 52,63 H 3,38
Príklad 151
2-(trifluórmetyl)-2H-1 -benzotiopyrán-3-karboxylová kyselina
697/B
266 • * ···· ·· ·· • · · · • · · · • · · ··· · • · · • · ·· ·· ·· ·
2H-1-benzotiopyrán-3-karboxylová kyselina sa pripravila spôsobom podobným spôsobu opísanému v príklade 145.
Teplota topenia: 187- 190 °C.
1H NMR (acetón-de, 300 MHz): 8,01 (s, 1H), 7,60 (d, 1H, J = 7,5 Hz), 7,45 (m, 2H), 7,31 (m, 1H), 4,98 (q, 1H, J = 8,7 Hz).
ESHRMS m/z 259,0070 (M-H, vypočítané 259,0041).
Analýza pre C11H7F3O2S:
Vypočítané: C 50,77 H 2,71
Nájdené: C 50,75 H 2,78.
Príklad 152
6-chlór-7-metyl-2-(trifluórmetyl)-2H-1-benzotiopyrán-3-karboxylová kyselina
Krok 1
Príprava N,N-dimetyl-O-(4-chlór-2-formyl-5-metylfenyl)tiokarbamátu
Zmes 5-chlór-4-metylsalicylaldehydu (12,96 g, 76,0 mmol) a trietylamínu (11,58 g, 114,4 mmol) sa rozpustila v bezvodom DMF (15 ml), spracovala N,Ndimetyltiokarbamoylchloridom (11,25 g, 91,0 mmol) a miešala pri teplote okolia po dobu 16 hodín. Reakčná zmes sa spracovala 3 N HCl (50 ml) a prefiltrovala kvôli získaniu oranžovej pevnej látky. Pevná látka sa rozpustila v etylacetáte, premývanom 3 N HCl, vodou, soľankou, sušila nad bezvodým MgSO4, prefiltrovala a koncentrovala vo vákuu kvôli získaniu hnedej pevnej látky (16,79 g), ktorá sa rekryštalizovala zo zmesi dietyléter/hexán kvôli získaniu O31 697/B
267 • · ···· ·· ·· ·· • · · · · · · • · · · · · • · · ··· · · * • · · · · • · ·· ·· · aryltiokarbamátu vo forme hnedej pevnej látky (4,92 g, 25 %).
1H NMR (acetón-de, 300 MHz): 9,96 (s, 1H), 7,80 (s, 1H), 7,19 (s, 1H), 3,46 (s,
3H), 3,42 (s, 3H), 2,43 (s, 3H).
Krok 2
Príprava N,N-dimetyl-S-(4-chlór-2-formyl-5-metylfenyl)tiokarbamátu
O-aryltiokarbamát (krok 1) (4,92 g, 19,1 mmol) sa rozpustil vN,Ndimetylaniline (25 ml) a miešal pri teplote 200 °C po dobu 1,5 hodiny. Reakčná zmes sa ochladila na teplotu okolia a vliala do zmesi 3 N HCl (200 ml) a ľadu.
Filtrácia poskytla hnedú polotuhú látku, ktorá sa rozpustila v etylacetáte, premývala 3 N HCl, soľankou, sušila nad bezvodým MgSO4, prefiltrovala a koncentrovala vo vákuu kvôli získaniu S-aryltiokarbamátu vo forme hnedého oleja (3,80 g, 77 %), ktorý sa používal v nasledujúcom kroku bez ďalšieho čistenia.
Krok 3
Príprava etyl-6-chlór-7-metyl-2-(trifluórmetyl)-2H-1-benzotiopyrán-3-karboxylátu
S-aryltiokarbamát (krok 2) (3,80 g, 14,7 mmol) sa rozpustil v THF (10 ml) a etanole (10 ml), spracoval 2,5 N hydroxidom sodným (16,5 ml, 34,2 mmol) a miešal sa pri teplote okolia po dobu 0,9 hodiny. Reakčná zmes sa zriedila dietyléterom a premývala 3 N HCl, soľankou, sušila nad MgSO4, prefiltrovala a koncentrovala vo vákuu, čo poskytlo surový substituovaný 2merkaptobenzaldehyd vo forme hnedého oleja (2,82 g). Tento olej sa pridal k DMF (10 ml) a etyl-4,4,4-trifluórkrotonátu (3,89 g, 23,1 mmol). Za miešania sa pridal K2CO3 (3,23 g, 23,4 mmol), čo viedlo k tomu, že sa reakčná zmes stala sýto červenou. Reakčná zmes sa miešala pri teplote okolia po dobu 14,5 hodiny, okysiila sa 3 N HCl, extrahovala etylacetátom. Výsledná organická fáza sa premývala soľankou, sušila nad MgSO4, prefiltrovala a koncentrovala vo vákuu kvôli získaniu žltej pevnej látky (6,36 g), ktorá sa používala v nasledujúcom kroku bez ďalšieho čistenia.
697/B
268 • · ···· ·· ·· ·· • · · · · · · • · · · · · • · ··· · · · • · · · · ·· ·· · 0
Krok 4
Príprava 6-chlór-7-metyl-2-(trifluórmetyl)-2H-1-benzotiopyrán-3-karboxylovej kyseliny
Ester z kroku 3 (2,02 g, 6,0 mmol) sa rozpustil v THF (10 ml) a etanole (10 ml), spracoval 2,5 N hydroxidom sodným (5,5 ml, 13,8 mmol) a miešal sa pri teplote okolia po dobu 4,8 hodiny. Reakčná zmes sa koncentrovala vo vákuu, okyslila 3 N HCI, čím sa získala suspenzia. Pevná látka sa izolovala filtráciou a rekryštalizovala zo zmesi etanol - voda, čím sa získala zlúčenina z názvu vo forme žltej pevnej látky (0,20 g, 11 %).
Teplota topenia: 240,5 - 241,7 °C.
1H NMR (acetón-de, 300 MHz): 7,99 (s, 1H), 7,67 (s, 1H), 7,43 (s, 1H), 4,99 (q, 1H, J = 8,5 Hz), 2,39 (s, 3H).
FABLRMS m/z 307 (M-H).
FABHRMS m/z 306,9831 (M-H, vypočítané 306,9807).
Analýza pre C12H8CIF3O2S:
Vypočítané: C 46,69 H 2,61 Cl 11,98
Nájdené: C 46,78 H 2,61 Cl 11,41.
Príklad 153
7-chlór-2-(trifluórmetyl)-2H-1-benzotiopyrán-3-karboxylová kyselina
2H-1-benzotiopyrán-3-karboxylová kyselina sa pripravila spôsobom podobným spôsobu opísanému v príklade 152.
697/B
269 • · · ···· · ·
Teplota topenia: 225,7 - 227,3 ’C.
1H NMR (acetón-de, 300 MHz): 8,02 (s, 1H), 7,63 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 7,54 (d, 1H, J = 2,0 Hz), 7,36 (dd, 1H, J = 8,3 Hz, 2,0 Hz), 5,04 (q, 1H, J = 8,5 Hz). ESHRMS m/z 292,9646 (M-H, vypočítané 292,9651).
Príklad 154
Cl o
Cl
ΌΗ
6,7-dichlór-2-(trifluómnetyl)-2H-1-benzotiopyrán-3-karboxylová kyselina
2H-1-benzotiopyrán-3-karboxylová kyselina sa pripravila spôsobom podobným spôsobu opísanému v príklade 152.
Teplota topenia: 262,5 - 263,5 °C.
1H NMR (acetón-de, 300 MHz): 8,04 (s, 1H), 7,90 (s, 1H), 7,74 (s, 1H), 5,09 (q, 1H, J = 8,5 Hz).
ESHRMS m/z 326,9242 (M-H, vypočítané 326,9261).
Príklad 155 o
2-(trifluórmetyl)-6-[(trifluórmetyl)tio]-2H-1-benzotiopyrán-3-karboxylová kyselina
697/B ·· ·· ·· ·· ··· ···· · · · • · · ···· · · • ···· · · · ··· · · · • · · · · · · ··· · ·· ·· ·· ·
270
2H-1-benzotiopyrán-3-karboxylová kyselina sa pripravila spôsobom podobným spôsobu opísanému v príklade 152.
Teplota topenia: 129,3 -132,4 °C.
’H NMR (acetón-de, 300 MHz): 8,10 (s, 2H), 8,00 (s, 2H), 7,71 (d, 2H, J = 8,1 Hz), 7,65 (d, 2H, J = 8,1 Hz), 5,09 (q, 1H, J = 8,5 Hz).
ESHRMS m/z 358,9630 (M-H, vypočítané 358,9635).
Príklad 156
a
6l8-dichlór-2-trifluórmetyl-2H-1-benzotiopyrán-3-karboxylová kyselina
2H-1-benzotiopyrán-3-karboxylová kyselina sa pripravila spôsobom podobným spôsobu opísanému v príklade 152.
Teplota topenia: 217,9 - 220,3 °C.
’H NMR (acetón-d6, 300 MHz): 12,50 - 11,20 (br s, 1H výmena), 8,06 (s, 1 H), 7,75 (d, 1H, J = 2,0 Hz), 7,64 (d, 1 H, J = 2,2 Hz), 5,23 (q, 1H, J = 8,5 Hz). ESLRMS m/z 327 (M-H).
ESHRMS m/z 326,9272 (M-H, vypočítané 326,9261).
Príklad 157
697/B • · ·· ·· ·· ··· ···· ··· ··· ···· · · • ···· · · · ··· · · · • · · · · · · ··· · ·· ·· ·· ·
271
6-chlór-1,2-dihydro-2-(trifluórmetyl)-3-chinolínkarboxylová kyselina Krok 1
Príprava 2-amino-5-chlórbenzaldehydu
2-amino-5-chlórbenzylalkohol (4,8 g, 30 rnmol) a aktivovaný oxid manganičitý (21 g, 240 mmol) sa zahrievali na teplotu spätného toku v chloroforme (100 ml) po dobu 1 hodinu. Obsah sa nechal ochladiť, prefiltroval sa cez kremelinu a koncentroval vo vákuu kvôli získaniu 2-amino-5chlórbenzaldehydu vo forme tmavej pevnej látky (4,14 g, 81 %).
Teplota topenia: 74 - 76 °C.
1H NMR (CDCb, 300 MHz): 9,80 (s, 1H), 7,42 (s, 1H), 7,23 (d, 1H, J = 7,0 Hz), 6,60 (d, 1H, J = 7,0 Hz).
Krok 2
Príprava etyl-6-chlór-1,2-dihydro-2-(trifluórmetyl)-3-chinolinkarboxylátu
2-amino-5-chlórbenzaldehyd z kroku 1 (15,0 g, 96 mmol), bezvodý uhličitan draselný (27,6 g, 200 mmol) a etyl-4,4,4-trifluórkrotonát (34 ml, 200 mmol) sa miešali v bezvodom dimetylformamide (60 ml) a zahrievali pri teplote 100 °C po dobu 7 hodín. Obsah sa nechal ochladiť a rozdelil medzi etylacetát (200 ml) a vodu (200 ml). Vodná vrstva sa extrahovala etylacetátom (1 x 100 ml). Etylacetátové extrakty sa skombinovali a premývali soľankou (1 x 200 ml), sušili nad MgSO4 a koncentrovali vo vákuu, čím vznikol tmavý olej, ktorý v pokoji tuhol. Pevná látka sa čistila okamžitou chromatografiou (silikagél : etylacetát - hexány, 1 : 9). Frakcie obsahujúce požadovaný produkt, sa skombinovali, koncentrovali vo vákuu a rezíduum sa rekryštalizovaio zo zmesi etylacetát - hexány, čím sa získal etyl-6-chlór-1,2-dihydro-2-(trifluórmetyl)-331 697/B • · ·· ·· ·· ··· ···· ···
272 • ···· · · · ··· · · · • · · · · · · ··· · ·· ·· ·· · chinolinkarboxylát vo forme žltej pevnej látky (16,36 g, 56 %).
Teplota topenia: 132,6 -134,2 ’C.
1H NMR (CDCb, 300 MHz): 7,61 (s, 1H), 7,10 (m, 2H), 6,55 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 5,10 (q, 1H, J = 6,0 Hz), 4,55 (br s, 1H), 4,23 (m, 2H), 1,32 (t, 3H, J = 7,0 Hz). FABHRMS m/z 306,0468 (M+H+, vypočítané 306,0509).
Analýza pre C13HnNO2F3CI:
Vypočítané: C 51,08 H 3,63 N 4,58
Nájdené: C 50,81 H 3,49 Cl 4,72.
Krok 3
Príprava 6-chlór-1,2-dihydro-2-(trifluórmetyl)-3-chinolínkarboxylovej kyseliny
Ester z kroku 2 (1,7 g, 5,6 mmol) a 2,5 N hydroxid sodný (4,9 ml, 11 mmol) sa miešali v tetrahydrofuráne (25 ml), metanole (10 ml) a vode (25 ml). Po miešaní cez noc sa obsah koncentroval vo vákuu kvôli odstráneniu THF a metanolu. Zvyšný vodný roztok sa extrahoval dietyléterom (2 x 100 ml). Výsledná vodná vrstva sa okyslila 2 N HCl, čo viedlo k precipitácii oleja. Olej sa čistil okamžitou chromatografiou na silikagéli, vymývajúc zmesou etylacetát hexán (1 : 1). Frakcie obsahujúce požadovaný produkt, sa skombinovali a koncentrovali vo vákuu. Rezíduum sa rozotrelo dichlórmetánom a prefiltrovalo kvôli získaniu 6-chlór-1,2-dihydro-2-(trifluórmetyl)-3-chinolínkarboxylovej kyseliny vo forme žltej pevnej látky (0,645 g, 41 %).
Teplota topenia: 187,8 -188,8 ’C.
1H NMR (acetón-de, 300 MHz): 7,69 (s, 1H), 7,36 (s, 1H), 7,15 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 6,83 (d, 1 H, J = 8,0 Hz), 6,60 (br s, 1H), 5,20 (m, 1H).
ESHRMS m/z 276,0040 (M-H, vypočítané 276,0039).
Analýza pre CHH7NO2F3CI + 2,6 % H2O:
Vypočítané: C 46,39 H 2,98 N 4,92
Nájdené: C 45,99 H 2,54 N 4,85.
697/B
273 • · ·· ·· ·· ··· ···· ··· ··· ···· ·· • ···· · · · ··· · · · • · · · · · · ··· · ·· ·· ·· ·
6,8-dichlór-1,2-dihydro-2-(trifluórmetyl)-3-chinolínkarboxylová kyselina
1,2-dihydro-3-chinolínkarboxylová kyselina sa pripravila spôsobom podobným spôsobu opísanému v príklade 157.
Teplota topenia: 223,4 - 225,7 °C.
1H NMR (acetón-de, 300 MHz): 7,82 (s, 1H), 7,40 (m, 2H), 6,53 (br s, 1H), 5,40 (m, 1H).
ESHRMS m/z 309,9657 (M-H, vypočítané 309,9649).
Analýza pre C11H6NO2F3CI2:
Vypočítané: C 42,34 H 1,94 N 4,49
Nájdené: C 42,20 H 1,74 N 4,52
Príklad 159
6,7-difluór-1,2-dihydro-2-(trifluórmetyl)-3-chinolínkarboxylová kyselina
697/B
274 • · ··· ·· ·· • · · · • · · · • · · · ··· • · · · • ·· ·· ·· • · · • · • · · • · ·· ·
1,2-dihydro-3-chinolínkarboxylová kyselina sa pripravila spôsobom podobným spôsobu opísanému v príklade 157.
Teplota topenia: 186,6 -188,9 °C.
1H NMR (acetón-de, 300 MHz): 7,79 (s, 1H), 7,32 (m, 1H), 6,71 (m, 1H), 6,64 (br s, 1H), 5,21 (m, 1H).
ESHRMS m/z 278,0262 (M-H, vypočítané 278,0240).
Analýza pre C11H6NO2F5 + 1,58 % H2O: Vypočítané: C 46,58
Nájdené: C 46,20
Príklad 160
H 2,31 N 4,94
H 2,07 N 4,54.
6-jód-1,2-dihydro-2-(trifluórmetyl)-3-chinolínkarboxylová kyselina
Krok 1
Príprava etyl-6-jód-1,2-dihydro-2-(trifluórmetyl)-3-chinolínkarboxylátu
Zmes 5-jód-2-aminobenzaldehydu (24,0 g, 96,7 mmol), diazabicyklo[2.2.2]undec-7-énu (32,2 g, 212,0 mmol) a etyl-4,4,4trifluórkrotonátu (35,7 g, 212,0 mmol) v 1,3-dimetyl-3,4,5,6-tetrahydro-2(1H)pyrimidinóne (48 ml) sa zahrievala pri teplote 60 °C po dobu 8 hodín. Roztok sa ochladil na teplotu okolia a vlial sa do zmesi etylacetát - hexány (1:1, 500 ml). Roztok sa extrahoval 2,5 N vodnou kyselinou chlorovodíkovou (2 x 200 ml), nasýteným vodným chloridom amónnym (2 x 200 ml), sušil nad síranom sodným, prefiltroval a koncentroval vo vákuu. Výsledný tmavožltý olej sa
697/B
275 • 9 ·· ·· ·· • · · · · · ··· ··· ···· ·· • ···· · · · ··· · · · • · · · · · · ·· · ·· ·· ·· · rozpustil vhexánoch (100 ml) a v pokoji sa vytvorili jemné žlté kryštály. Vákuová filtrácia tejto suspenzie poskytla etyl-6-jód-1,2-dihydro-2-(trifluórmetyl)3-chinolínkarboxylát vo forme jemných žltých kryštálov (19,3 g, 50 % výťažok). Teplota topenia: 137- 138 °C.
1H NMR (CDCb, 300 MHz): 7,62 (s, 1H), 7,36 - 7,48 (m, 2H), 6,43 (d, J = 8,2 Hz), 5,36 (br s, 1H), 5,11 (q, 1H, J = 7,1 Hz), 4,25-4,35 (m, 2H), 1,34 (t, 3H, J = 7,0 Hz).
ESHRMS m/z 395,9716 (M-H, vypočítané 395,9708).
Krok 2
Príprava 6-jód-1,2-dihydro-2-(trifluórmetyl)-3-chinolínkarboxylovej kyseliny
Hydrolýza esteru (krok 1) sa vykonala spôsobom podobným spôsobu opísanému v príklade 157, krok 3, čím sa získala karboxylová kyselina.
Teplota topenia: 188- 192 °C.
1H NMR (CD3OD, 300 MHz): 7,668 (s, 1H), 7,46 (d, 1H, J = 2,2 Hz), 7,39 (dd, 1H, J = 8,4, 2,2 Hz), 6,52 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 5,01 (q, 1H, J = 7,5 Hz).
ESHRMS m/z 367,9401 (M, vypočítané 367,9395).
Príklad 161
6-bróm-1,2-dihydro-2-(trifluórmetyl)-3-chinolínkarboxylová kyselina
1,2-dihydro-3-chinolínkarboxylová kyselina sa pripravila spôsobom podobným spôsobu opísanému v príklade 160.
697/B
276 • · ·· ·· ·· ··· · · · · ··· • · · · · · · ·· • ···· · · * ··· · · · • · · · · · · ··· · ·· ·· ·· ·
Teplota topenia: 185-186 °C.
1H NMR (CD3OD, 300 MHz): 7,68 (s, 1H), 7,31 (d, 1H, J = 2,2 Hz), 7,23 (dd, 1H, J = 8,7, 2,2 Hz), 6,64 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 5,01 (q, 1H, J = 7,5 Hz).
EIHRMS m/z 319,9519 (M, vypočítané 319,9534).
Analýza pre CnH7BrF3NO2: Vypočítané: C 41,02 H 2,19
Nájdené: C 41,27 H 2,23
N 4,35
N 4,26.
Príklad 162 f3c
1,2-dihydro-6-(trifluórmetoxy)-2-(trifluórmetyl)-3-chinolínkarboxylová kyselina
Krok 1
Príprava 2-amino-5-(trifluórmetoxy)benzoovej kyseliny
5-(trifluórmetoxy)izatín (15,0 g, 65 mmol) a vločky hydroxidu draselného (4 g) sa miešali vo vode (35 ml) a ochladili na teplotu 0 °C. Za intenzívneho miešania sa pridal po kvapkách roztok 30 % vodného peroxidu vodíka (11,7 g), vločky hydroxidu draselného (5,8 g) a voda (80 ml) udržiavajúc teplotu pod 10 ’C. Po miešaní 1 hodinu pri teplote 0 °C sa pridala po kvapkách ľadová kyselina octová (22 ml), čo viedlo k peneniu a vytváraniu precipitátu. Obsah sa miešal cez noc a prefiltroval kvôli získaniu kyseliny 2-amino-5trifluórmetoxybenzoovej vo forme jantárovo sfarbenej pevnej látky (12,5 g, 87 %). Malé množstvo sa rekryštalizovalo zo zmesi etylacetát - hexány kvôli získaniu jantárovo sfarbených ihličiek analytickej vzorky a zvyšná zlúčenina sa
697/B • · · ···· · ·
2Π ·· ·· ·· • · · · · · • · · · · • ··· · · · • · · · · · · ··· · ·· ·· ·· · používala bez ďalšieho čistenia.
Teplota topenia: 142,5 -144,2 ’C.
1H NMR (CDCb, 300 MHz): 7,98 (s, 1H), 7,18 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 6,62 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 6,40 (br s, 2H).
Analýza pre C9H6NO3F3:
Vypočítané: C 43,45 H 2,73 N 6,33
Nájdené: C 43,40 H 2,65 N 6,35.
Krok 2
Príprava 2-amino-5-(trifluórmetoxy)benzylalkoholu
2-amino-5-trifluórmetoxybenzoová kyselina (2,0 g, 9,0 mmol) v tetrahydrofuráne (20 ml) sa pridala po kvapkách ku komplexu bór - metylsulfid (1,5 ml, 15,0 mmol) v tetrahydrofuráne (5 ml). Reakčná zmes sa zahrievala na teplotu spätného toku cez noc a nechala sa chladiť. Po kvapkách sa pridal roztok 30 % vodného peroxidu vodíka (0,5 ml), 2,5 N hydroxidu sodného (0,5 ml) a voda (10 ml) a reakčná zmes sa miešala 0,5 hodiny. Po zriedení dietyléterom (50 ml) sa organická vrstva premývala 0,1 M vodným metahydrogensiričitanom sodným (2 x 10 ml) a 2,5 N vodným hydroxidom sodným (2 x 10 ml). Organická vrstva sa ďalej zriedila hexánmi (50 ml) a premývala soľankou (2 x 20 ml), sušila nad bezvodým Na2SO4 a koncentrovala vo vákuu, čo poskytlo jantárovo sfarbený olej (1,9 g), ktorý tuhol. Pevná látka sa rekryštalizovala zo zmesi etylacetát - hexány, čím sa získal 2-amino-5trifluórmetoxybenzylalkohol vo forme svetlo jantárovo sfarbenej pevnej látky (1,44 g, 77%).
Teplota topenia: 75,9 - 77,6 °C.
1H NMR (CDCb, 300 MHz): 7,00 (m, 2H), 6,65 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 4,05 (s, 2H),
3,25 (br s, 3H).
ESHRMS m/z 208,0592 (M+H+, vypočítané 208,0585).
Analýza pre CeHeNO2F3:
697/B
278 • · ···· ·· ·· ·· • · · · · · · • · · · · · • · · ··· · · · • · · · · · · ··· · ·· ·· ·· ·
Vypočítané: C 46,39 H 3,89 N 6,76
Nájdené: C 46,61 H 3,79 N 6,71.
Krok 3
Príprava 2-amino-5-(trifluórmetoxy)benzaldehydu
2-amino-5-trifluórmetoxybenzylalkohol z kroku 2 (9,7 g, 47 mmol) a oxid manganičitý (21 g, 240 mmol) sa zahrievali na teplotu spätného toku v chloroforme (200 ml) po dobu 1 hodinu. Obsah sa nechal ochladiť a prefiltroval sa. Filtrát sa koncentroval vo vákuu, čím sa získal jantárovo sfarbený olej (8,2 g), ktorý tuhol. Olej sa destiloval (guľôčkový chladič) pri teplote 50 °C (0,1 mm) kvôli získaniu žltej pevnej látky (7,2 g). Pevná látka sa rekryštalizovala z hexánov kvôli získaniu požadovaného 2-amino-5(trifluórmetoxy)-benzaldehydu vo forme žltých kryštálov (4,4 g, 46 %).
Teplota topenia: 42 - 44 eC.
1H NMR (CDCI3, 300 MHz): 9,81 (s, 1H), 7,36 (s, 1H), 7,20 (d, 1H, J = 9,0 Hz),
6,64 (d, 1H, J = 9,0 Hz).
EIHRMS m/z 205,0328 (M+, vypočítané 205,0350).
Krok 4
Príprava etyl-1,2-dihydro-6-(trifluórmetoxy)-2-(trifluórmetyl)-3chinolínkarboxylátu
2-amino-5-(trifluórmetoxy)benzaldehyd z kroku 3 (5,3 g, 26 mmol), bezvodý uhličitan draselný (6,9 g, 50 mmol) a etyl-4,4,4-trifluórkrotonát (7,7 ml, mmol) sa miešali v bezvodom dimetylformamide (50 ml) a zahrievali pri teplote 90 °C po dobu 6 hodín. Reakčná zmes sa nechala ochladiť na teplotu okolia a rozdelila medzi etylacetát (200 ml) a vodu (200 ml). Vodná vrstva sa extrahovala opakovane etylacetátom (100 ml). Etylacetátové extrakty sa skombinovali a premývali soľankou (200 ml), sušili nad MgSO4 a koncentrovali vo vákuu, čím sa získal olej (9,6 g). Olej sa čistil okamžitou chromatografiou na silikagéli, vymývajúc zmesou etylacetát - hexány (1 : 1). Frakcie obsahujúce požadovaný produkt sa skombinovali, koncentrovali vo vákuu a rezíduum sa
697/B ·· ··
279 ·· · • · · • ···· • · ··· · ·· • · · · • · · · • · · ··· · • · · ·· ·· rekryštalizovalo zo zmesi etylacetát - hexány, čím sa získal etyl-1,2-dihydro-6(trifluórmetoxy)-2-(trifluórmetyl)-3-chinolínkarboxylát vo forme žltej pevnej látky (4,05 g, 32 %).
Teplota topenia: 123- 125 °C.
1H NMR (CDCI3, 300 MHz): 7,65 (s, 1H), 7,02 (m, 2H), 6,60 (m, 1H), 5,10 (m, 1 H), 4,60 (br s, 1 H), 4,28 (m, 2H), 1,32 (t, 3H, J = 7,0 Hz).
ESHRMS m/z 356,0698 (M-H, vypočítané 356,0721).
Analýza pre Ci4HnNO3F6:
Vypočítané: C 47,34 H 3,12 N 3,94
Nájdené: C 47,37 H 3,04 N 3,93.
Krok 5
Príprava 1,2-dihydro-6-(trifluórmetoxy)-2-(trifluórmetyl)-3-chinolínkarboxylovej kyseliny
Etyl-1,2-dihydro-6-(trifluórmetoxy)-2-(trifluórmetyl)-3-chinolínkarboxylát z kroku 4 (880 mg, 2,5 mmol) a 2,5 N vodný hydroxid sodný (2 ml) sa miešali v metanole (15 ml) a vode (15 mi). Roztok sa zahrieval v parnom kúpeli po dobu 2 hodín. Reakčná zmes sa nechala ochladiť na teplotu okolia a extrahovala dietyléterom (50 ml). Vodná vrstva sa okyslila (pH 1) 3 N HCl a extrahovala etylacetátom (2 x 50 ml).
Skombinované etylacetátové extrakty sa sušili nad MgSO4 a koncentrovali vo vákuu, čím vznikol olej. Olej sa kryštalizoval zo studenej zmesi dichlórmetán - hexány kvôli získaniu 1,2-dihydro-6-(trifluórmetoxy)-2(trifluórmetyl)-3-chinolínkarboxylovej kyseliny vo forme žltých ihličiek (0,727 g, 89 %).
Teplota topenia: 127,7 -128,9 °C.
1H NMR (CDCI3, 300 MHz): 7,80 (s, 1H), 7,05 (m, 2H), 6,62 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 5,13 (m, 1H), 4,62 (br s, 1H).
ESHRMS m/z 326,‘0252 (M-H, vypočítané 326,0252).
697/B
280 • · ·· · ·· • ft · · · · · · · · ··· · · · · ·· ft ···· · ft · ft·· · · · • · · · · ft · • ftft · ·· ·· ·· ·
Analýza pre C12H7NO3F6: Vypočítané: C 44,05 H 2,16
Nájdené: C 43,89 H 2,04
N 4,28 N 4,24.
6-(trifluórmetyl)-1,2-dihydro-2-(trifluórmetyl)-3-chinolínkarboxylová kyselina Krok 1
Príprava N-(4-trifluórmetylfenyl)-2,2-dimetylpropánamidu
Roztok dichlórmetánu (200 ml), 4-aminobenzotrifluoridu (32,0 g, 199 mmol) a trietylamínu (40 g, 396 mmol) sa ochladil na teplotu 0 °C pod suchou dusíkovou atmosférou. Pridával sa trimetylacetylchlorid (32,9 g, 273 mmol) po kvapkách v priebehu 2 hodín, udržiavajúc teplotu pod 10 °C. Po skončení adície sa obsah nechal zahriať na teplotu okolia v priebehu 2 hodín. Reakčná zmes sa premývala vodou (2 x 200 ml), nasýteným roztokom chloridu amónneho (2 x 200 ml), sušila nad síranom sodným a prefiltrovala. Rozpúšťadlo sa odstránilo vo vákuu kvôli získaniu bielej pevnej látky, N-(4trifluórrnetylfenyl)-2,2-dimetylpropánamidu (48,0 g, 98 %).
Teplota topenia: 157-159 °C.
1H NMR (CDCI3, 300 MHz): 7,61 (ab, 4H, J = 8,7, Äv = 28,6 Hz), 7,47 (br s, 1 H), 1,33 (s, 9H).
ESHRMS m/z 246,1123 (M+H+, vypočítané 246,1106).
Analýza pre C12H14F3NO:
697/B
281 • · ·· · • · « • ··· • 1 e·· «
Vypočítané: C 58,77 H 5,75 N 5,71
Nájdené: C 58,28 H 5,79 N 5,65.
Krok 2
Príprava N-[2-formyl-4-(trifluórmetyl)fenyl]-2,2-dimetylpropánamidu
litrová trojhrdlová banka, vybavená ekvalizačným dávkovacím lievikom, magnetickým miešadlom a zariadením na monitorovanie teploty, sa naplnila N(4-trifluórmetylfenyl)-2,2-dimetylpropánamidom (10,13 g, 41,4 mmol) a bezvodým tetrahydrofuránom (150 ml). Reakčná zmes sa chladila na teplotu -78 ’C pod dusíkom a nasledovala pomalá adícia n-butyllítia (50 ml, 2,5 M v hexánoch, 124 mmol) v priebehu 0,5 hodiny tak, aby teplota reakčnej zmesi nenarástla nad -65 °C. Obsah sa udržiaval pri teplote -78 °C po dobu 1 hodinu, 0 ’C po dobu 2 hodín, potom sa ochladil späť na -78 ’C. Pridal sa prebytok N,N-dimetylformamidu (100 ml, 1,37 mmol). Obsah sa zahrial na teplotu okolia a miešal po dobu 2 hodín. Pridával sa vodný 1 N HCI do reakčnej zmesi, kým pH nedosiahlo 1. Reakčná zmes sa premývala vodou (2 x 200 ml), nasýteným roztokom chloridu amónneho (2 x 200 ml), sušila nad síranom sodným a prefiltrovala. Filtrát sa koncentroval vo vákuu kvôli získaniu žltej pevnej látky. Produkt sa čistil okamžitou chromatografiou (silikagél, 10 % etylacetát, 90 % hexány), čím sa získal po koncentrácii zodpovedajúcich frakcií N-(2-formyl-4trifiuórmetylfenyl)-2,2-dimetylpropánamid vo forme pevnej látky (7,36 g, 65 %). Teplota topenia: 69 - 73 ’C.
1H NMR (CDCI3, 300 MHz): 11,5 (br s, 1H), 9,99 (s, 1H), 8,67 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 7,94 (d, 1 H, J = 1,6 Hz), 7,83 (m, 1H), 1,37 (s, 9H).
ESHRMS m/z 274,1060 (M+H+, vypočítané 274,1055).
Analýza pre ^3Η14Ρ3ΝΟ2:
Vypočítané: C 57,14 H 5,16 N 5,13
Nájdené: C 57,15 H 5,43 N 5,01.
697/B
282 ·· · ·· • · · · · · · • · · · · · • · · ··· · · · • · · · · ·· ·· ·· ·
Krok 3
Príprava etyl-6-(trifluórmetyl)-1,2-dihydro-2-(trifluórmetyl)-3-chinolínkarboxylátu
Do suspenzie N-(2-formyl-4-(trifluórmetylfenyl)-2,2-dimetylpropánamidu (krok 2) (921 mg, 3,7 mmol) a hydridu lítneho (115 mg, 14,5 mmol) v dimetylsulfoxide (10 ml) sa pridal etyl-4,4,4-trifluórkrotonát (2,83 g, 16,8 mmol) a obsah sa zahrial na teplotu 30 °C po dobu 4 hodiny. Po adícii etylacetátu (50 ml) sa reakčná zmes premývala vodou (2 x 30 ml), nasýteným roztokom chloridu amónneho (2 x 30 ml), sušila nad síranom sodným a prefíltrovala. Filtrát sa koncentroval vo vákuu, čím sa získala žltá pevná látka. Produkt sa čistil okamžitou chromatografiou (silikagél, vymývacie rozpúšťadlo etylacetát - hexány, 1 : 9), čo poskytlo po koncentrácii zodpovedajúcich frakcií, etyl-6-trifluórmetyl-1,2-dihydro-2-(trifluórmetyl)-3-chinolínkarboxylát vo forme žltej pevnej látky (65 mg, 5 %).
Teplota topenia: 138- 139 °C.
1H NMR (CDCI3l 300 MHz): 7,67 (s, 1H), 7,26 (s, 1H), 7,04 (d, 1H, J = 6,6 Hz), 6,62 (m, 1H), 5,14 (m, 1H), 4,60 (br s, 1H), 4,32 (m, 2H), 1,35 (t, 3H, J = 7,0 Hz).
ESHRMS m/z 338,0592 (M-H, vypočítané 338,0616).
Analýza pre C13H11F3NO2:
Vypočítané: C 49,57 H 3,27 N 4,13
Nájdené: C 49,23 H 2,81 N 3,93.
Krok 4
Príprava etyl-6-trifluórmetyl-1,2-dihydro-2-(trifluórmetyl)-3-chinolínkarboxylovej kyseliny
Etyl-6-trifluórmetyl-1,2-dihydro-2-(trifluórmetyl)-3-chinolínkarboxylát z kroku 3 (45 mg, 0,13 mmol) sa suspendoval v zmesi metanol tetrahydrofurán - voda (10 ml, 7 : 2 : 1). Pridal sa hydroxid lítny (24 mg, 0,52 mmol) a zmes sa mierne zahrievala na teplotu spätného toku po dobu 2 hodín. Reakčná zmes sa ochladila na teplotu okolia a pridával sa 1 N HCl do
697/B
283 ·· ·· · • · · • ···· · • · ··· · • · ·· • · · · · · · • · · · · · • · ··· · · · • · · · · ·· ·· ·· · dosiahnutia pH 1. Organické rozpúšťadlo sa odstránilo vo vákuu kvôli získaniu suspenzie surovej žltej pevnej látky. Pridal sa dietyléter (20 ml) a roztok sa premýval vodou (2 x 20 ml), nasýteným síranom amónnym (2 x 20 ml), sušil nad síranom sodným a prefiltroval. Filtrát sa koncentroval vo vákuu, čo poskytlo 6-trifluórmetyl-1,2-dihydro-2-(trifluórmetyl)-3-chinolínkarboxylovú kyselinu vo forme žltej pevnej látky (0,041 g, 0,132 mmol, 99 %).
Teplota topenia: 150-156 °C.
1H NMR (CD3OD, 300 MHz): 7,78 (s, 1H), 7,48 (s, 1H), 7,40 (m, 1H), 6,81 (m, 1H), 5,17 (m, 1H).
ESHRMS m/z 310,0307 (M-H, vypočítané 310,0303).
Príklad 164
6-kyano-1,2-dihydro-2-(trifluórmetyi)-3-chinolínkarboxylová kyselina
Krok 1
Príprava etyl-6-kyano-1,2-dihydro-2-(trifluórmetyl)-3-chinolínkarboxylátu
N,N-dimetylformamid (5 ml) sa zbavil plynov dusíkom v priebehu 30 minút v trojhrdlovej banke, vybavenej kondenzátorom, monitorovaním teploty, prívodom dusíka a zahrievacím plášťom. K Ν,Ν-dimetylformamidu sa pridal etyl-6-jód-1,2-dihydro-2-(trifluórmetyl)-3-chinolínkarboxylát (príklad 158) (0,522 g, 1,32 mmol) a kyanid zinočnatý (0,102 g, 0,792 mmol) a zmes sa intenzívne miešala po dobu 10 minút. Pridal sa tetrakis(trifenylfosfín)paládium (O) (0,068 g, 0,53 mmol) a obsah sa mierne zahrieval na teplotu 80 °C po dobu 2 hodín pod dusíkovou atmosférou. Pridal sa etylacetát (20 ml), nasledovala extrakcia
697/B • · ···· • · · · · · • · · · · · ·· · · · · · · · • · · · · • · ·· ·· vodným 2 N hydroxidom amónnym (2 x 10 ml), vodou (2x10 ml), nasýteným chloridom amónnym (2x10 ml), sušením nad síranom sodným a rozpúšťadlo sa odstránilo vo vákuu, čo poskytlo žltú pevnú látku. Produkt sa čistil okamžitou chromatografiou (silikagél, etylacetát - hexány, 3 : 1), čo poskytlo, po koncentrácii zodpovedajúcich frakcií, etyl-6-kyano-1,2-dihydro-2-(trifluórmetyl)3-chinolínkarboxylát vo forme žltej pevnej látky (188 mg, 98 %).
Teplota topenia: 211 - 212 °C.
1H NMR (CDCfe, 300 MHz): 7,68 (s, 1H), 7,43 (m, 2H), 6,69 (d, 1H, J = 8,3 Hz),
5,22 (m, 1H), 4,98 (br s, 1H), 1,30 (m, 2H), 1,36 (t, 3H, J = 7,1 Hz).
EIHRMS m/z 314,1147 (M+NH/, vypočítané 314,1116).
Analýza pre C14H11F3N2O2:
Vypočítané: C 56,76 H 3,74 N 9,46
Nájdené: C 56,44 H 4,03 N 9,29.
Krok 2
Príprava 6-kyano-1,2-dihydro-2-(trifluórmetyl)-3-chinolínkarboxylovej kyseliny
Do suspenzie etyl-6-kyano-1,2-dihydro-2-(trifluórmetyl)-3-chinolínkarboxylátu (140 mg, 0,45 mmol) v zmesi metanol - tetrahydrofurán - voda (10 ml, 7:2: 1) sa pridal hydroxid lítny (76 mg, 0,91 mmol) a zmes sa mierne zahrievala na teplotu spätného toku po dobu 2 hodín. Obsah sa ochladil na teplotu okolia a pridávala sa 1 N vodná kyselina chlorovodíková do dosiahnutia pH = 1. Organické rozpúšťadlo sa odstránilo vo vákuu kvôli získaniu suspenzie surovej žltej pevnej látky. Pridal sa dietyléter (20 ml) a roztok sa premýval vodou (2 x 20 ml), nasýteným síranom amónnym (2 x 20 ml), sušil nad síranom sodným a prefiltroval. Filtrát sa koncentroval vo vákuu, čo poskytlo 6-kyano-1,2dihydro-2-(trifluórmetyl)-3-chinolínkarboxylovú kyselinu vo forme žltej pevnej látky (116 mg, 95 %).
Teplota topenia: 238 - 240 °C.
’H NMR (CD3OD, 300 MHz): 7,75 (s, 1H), 7,56 (m, 1H), 7,43 (m, 1H), 6,79 (d,
1H, J = 8,5 Hz), 5,19 (q, 1H, J = 7,1 Hz).
697/B
285 • · ·· · • · · • ··· • · ··· · ·· ·· • · · · • · · · • · · · · · • · · • · ·· ·· ·
EIHRMS m/z 267,0405 (M-H, vypočítané 267,0381)
Analýza pre C14H11F3N2O2: Vypočítané: C 53,74 H 2,63
Nájdené: C 53,99 H 2,89
N 10,45 N 10,19.
Príklad 165
6-chlór-1,2-dihydro-1-metyl-2-(trifluórmetyl)-3-chinolínkarboxylová kyselina
Krok 1
Príprava ety l-6-chlór-1,2-d i hyd ro-1 -metyl-2-(trifluórmetyl)-3-chinolínkarboxylátu
Etyl-6-chlór-1,2-dihydro-2-(trifluórmetyl)-3-chinolínkarboxylát (príklad 157, krok 2) (1,28 g, 4,21 mmol), tetrabutylamóniumjodid (0,36 g, 0,92 mmol) a vodný NaOH (50 %, 2 ml) sa intenzívne miešali v metylénchloride (40 ml). Do tmavo oranžovej zmesi sa pridal dimetylsulfát (2,12 g, 16,84 mmol) lievikom v priebehu 2 hodín. Pridal sa hexán (5 ml) a roztok sa premýval vodou (2 x 20 ml), nasýteným roztokom chloridu amónneho (2 x 20 ml), sušil nad síranom sodným a prefiltrovai. Filtrát sa koncentroval vo vákuu kvôli získaniu surového esteru vo forme žltej pevnej látky. Pevná látka sa čistila okamžitou chromatografiou (silikagél, 50 g, etylacetát - hexány, 1 : 19), čo poskytlo, po koncentrácii zodpovedajúcich frakcií, etyl-6-chlór-1,2-dihydro-1-metyl-2(trifluórmetyl)-3-chinolínkarboxylát (1,2 g, 90 % výťažok).
Teplota topenia: 118 - 120 °C.
1H NMR (CD3OD, 300 MHz): 7,71 (s, 1H), 7,30 - 7,26 (m, 2H), 6,77 - 6,74 (m,
697/B
286 • · • ··· ·· ·· ·· • · · · · · · • · · · · · ·· ······ · • · · · ·
Η), 5,12 (q, 1 Η. J = 6,8 Hz), 4,44 - 4,22 (m, 2H), 3,18 (s, 3H), 1,35 (t, 1H, J = 7,0 Hz).
EIHRMS m/z 320,0701 (M-H, vypočítané 320,0665).
Analýza pre C14H13F3NO2CI:
Vypočítané: C 52,60 H 4,10 N 4,38
Nájdené: C 52,57 H 4,14 N 4,32.
Krok 2
Príprava 6-chIór-1,2-d ihyd ro-1 -metyl-2-(trifluórmetyl)-3-chinolínkarboxylovej kyseliny
Etyl-6-chlór-1,2-dihydro-1-metyl-2-(trifluórmetyl)-3-chinolínkarboxylát (1,21 g, 3,78 mmol) sa suspendoval v zmesi metanol - tetrahydrofurán - voda (20 ml, 7 : 2 :1). Pridal sa hydroxid lítny (0,262 g, 6,24 mmol) a zmes sa mierne zahrievala na teplotu spätného toku po dobu 2 hodín. Reakčná zmes sa ochladila na teplotu okolia a pridával sa 1 N HCI do dosiahnutia pH 1. Organické rozpúšťadlo sa odstránilo vo vákuu kvôli získaniu suspenzie surovej žltej pevnej látky. Pridal sa dietyléter (20 ml) a výsledný roztok sa premýval vodou (2 x 20 ml), nasýteným chloridom amónnym (2 x 20 ml), sušil nad síranom sodným a prefiltroval. Filtrát sa koncentroval za vákua kvôli získaniu produktu vo forme žltej pevnej látky, 6-chlór-1,2-dihydro-1-metyl-2(trifluórmetyl)-3-chinolínkarboxylovej kyseliny (1,08 g, 98 % výťažok).
Teplota topenia: 208 - 209 °C.
1H NMR (CD3OD, 300 MHz): 7,69 (d, 1H, J = 2,5 Hz), 7,28 - 7,24 (m, 2H), 6,73 (dd, 1H, J = 9,5, 2,5 Hz), 5,13 (q, 1H, J = 7,0 Hz), 3,16 (s, 3H).
Analýza pre C12H9F3NO2CI:
Vypočítané: C 49,42 H 3,11 N 4,80 Cl 12,16
Nájdené: C 49,88 H 3,29 N 4,59 Cl 12,42.
697/B
287 • · · ···· · · ·· ·· • · · • · · • ··· • · · ·· ·· • · • · · • · • · ·· ·
Príklad 166
6-chlór-1,2-dihydro-2-(trifluórmetyl)-1-[[4-(trifluórmetyl)fenyl]metyl]-3chinolínkarboxylová kyselina
1,2-dihydro-3-chinolínkarboxylová kyselina sa pripravila spôsobom podobným spôsobu opísanému v príklade 165.
Teplota topenia: 229 - 231 °C.
1H NMR (CD3OD, 300 MHz): 7,77 (s, 1H), 7,58 (d, 2H, J = 8,0 Hz), 7,39 (d, 2H, J = 8,0 Hz), 7,30 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 7,13 (dd, 1H, J = 8,9, 2,4 Hz), 6,75 (d, 1H, J = 8,9 Hz), 5,27 (q, 1 H, J = 7,0 Hz), 4,90 (ab, 2H, J = 16,7 Hz, Δν = 95,2 Hz). EIHRMS m/z 434,0401 (M-H, vypočítané 434,0383).
Analýza pre C19H14F6NO2CI:
Vypočítané: C 52,13 H 3,22 N 3,22
Nájdené: C 52,36 H 2,91 N 3,21.
Príklad 167
697/B
6-chlór-1-[(4-chlórfenyl)metyl]-1,2-dihydro-2-(trifluórmetyl)-3chinolínkarboxylová kyselina
1,2-dihydro-3-chinolínkarboxylová kyselina sa pripravila spôsobom podobným spôsobu opísanému v príklade 165.
Teplota topenia: 250 - 253 ’C.
1H NMR (CDsOD, 300 MHz): 7,74 (s, 1H), 7,32 - 7,13 (m, 6H), 6,76 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 5,22 (q, 1H, J = 7,0 Hz), 4,81 (ab, 2H, J = 16,3 Hz, Δν = 54,7 Hz). ESHRMS m/z 400,0105 (M-H, vypočítané 400,0119).
Príklad 168
6-chlór-1,2-dihydro-2-(trifIuórmetyl)-1-[[4-(metoxy)fenyl]metyI]-3chinofinkarboxylová kyselina
697/B
289 ·· · · · · · • · · · · · · • ···· · · · ··· • · · · · ··· · ·· ·· ·· • · · • · • · · • · ·· ·
1,2-dihydro-3-chinolínkarboxylová kyselina sa pripravila spôsobom podobným spôsobu opísanému v príklade 165.
Teplota topenia: 196-197 °C.
1H NMR (CD3OD, 300 MHz): 7,71 (s, 1H), 7,27 - 7,26 (m, 1H), 7,18 - 7,12 (m, 3H), 6,85 - 6,81 (m, 3H), 5,16 (q, 1H, J = 7,1 Hz), 4,69 (ab, 2H, J = 15,3 Hz, Δν = 111,8 Hz), 3,73 (s, 3H).
ESHRMS m/z 396,0625 (M-H, vypočítané 396,0614).
Analýza pre C19Hi4F6NO2CI:
Vypočítané: C 52,13 H 3,22 N 3,22
Nájdené: C 52,36 H 2,91 N 3,21
Príklad 169
o
N
6-chlór-1 -[(4-kyanofenyl)metyl]-1,2-d ihydro-2-(trifluórmetyl)-3chinolínkarboxylová kyselina
1,2-dihydro-3-chinolínkarboxylová kyselina sa pripravila spôsobom podobným spôsobu opísanému v príklade 165.
Teplota topenia: 258 - 260 °C.
1H NMR (CD3OD, 300 MHz): 7,78 (s, 1H), 7,66 (d, 2H, J = 8,2 Hz), 7,41 (d, 2H, J = 8,2 Hz), 7,33 (d, 1H, J = 2,7 Hz), 7,15 (dd, 1H, J = 8,7, 2,7 Hz), 6,71 (d, 1H,
697/B
290 • · · · · • · · · · · ···· · · · ··· · • · · · • · ·· ·· ·· ·· ·
J = 8,7 Hz), 5,31 (q, 1H, J = 7,0 Hz), 4,94 (ab, 2H, J = 17,1 Hz, Δν = 91,8 Hz). ESHRMS m/z 391,0443 (M-H, vypočítané 391,0461).
Analýza pre C19H12F3N2O2CI + 0,53 % H2O:
Vypočítané: C 57,79 H 3,55 N 7,09
Nájdené: C 57,26 H 3,17 N 6,78
Príklad 170
6-chlór-1,2-dihydro-1-[(4-nitrofenyl)metyl]-2-(trifluórmetyl)-3-chinolínkarboxylová kyselina
1,2-dihydro-3-chinolínkarboxylová kyselina sa pripravila spôsobom podobným spôsobu opísanému v príklade 165.
Teplota topenia: 225 - 228 °C.
1H NMR (CDaOD-3 % TFA, 300 MHz): 8,14 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 7,77 (s, 1H), 7,42 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 7,29 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 7,11 (dd, 1H, J = 8,9, 2,4 Hz), 6,67 (d, 1H, J = 8,9 Hz), 5,27 (q, 1H, J = 6,8 Hz), 4,93 (ab, 2H, J = 17,2 Hz, w = 95,0 Hz).
ESHRMS m/z 411,0327 (M-H, vypočítané 411,0359).
697/B ··
291 • · · ···· · · ·· ·· • · · • · · • ··· · • · · ·· ·· ·· ·
Príklad 171
6-chlór-1,2-dihydro-1-etyl-2-(trifluórmetyl)-3-chinolínkarboxylová kyselina
1,2-dihydro-3-chinolínkarboxylová kyselina sa pripravila spôsobom podobným spôsobu opísanému v príklade 165.
Teplota topenia: 201 - 202 °C.
1H NMR (CD3OD, 300 MHz): 7,67 (s, 1H), 7,25 - 7,22 (m, 2H), 6,86 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 5,21 (q, 1H, J = 7,0 Hz), 3,81 - 3,71 (m, 1H), 3,47- 3,39 (m, 1H), 1,20 (t, 3H, J = 7,2 Hz).
ESHRMS m/z 304,0360 (M-H, vypočítané 304,0352).
Príklad 172
(S)-6-chlór-1,2-dihydro-2-(trifluórmetyl)-3-chinolínkarboxylová kyselina
Do roztoku 6-chlór-1,2-dihydro-2-(trifluórmetyl)-3-chinolínkarboxylovej kyseliny (príklad 157) (6,75 g, 24,3 mmol) v etylacetáte (25 ml) sa pridal (S)-(-)a-metylbenzylamín (1,50 g, 12,2 mmol). Do výsledného roztoku sa pridali
697/B
292 • · ···· ··· · ·· ·· • · · · • · · · • · ··· · • · · ·· ·· ·· • · · • · • · ·· · hexány (50 ml) za miešania. Miešanie sa prerušilo a reakcia sa nechala staticky pri teplote okolia po dobu 16 hodín, v priebehu tejto doby sa vytvorili žlté kryštály. Kryštály sa izolovali a premývali zmesou etylacetát - hexán (100 ml, 1 : 2). Výsledná žltá pevná látka (932 mg) sa rozpustila v etylacetáte (20 ml) a extrahovala 1 N HCI (3 x 10 ml). Organická vrstva sa sušila nad síranom sodným a rozpúšťadlo sa odstránilo za zníženého tlaku. (S)-6-chlór-1,2dihydro-2-(trifluórmetyl)-3-chinolínkarboxylová kyselina sa získala vo forme žltej pevnej látky (648 mg, 10 % výťažok).
Teplota topenia: 173-176 °C.
1H NMR (acetón-de, 300 MHz): 7,80 (s, 1H), 7,35 (d, 1H, J = 2,2 Hz), 7,18 (d, 1H, J = 8,0, J = 2,2 Hz), 6,86 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 6,60 (brs, 1H), 5,20 (m, 1H). Analýza pre C11H7NO2F3CI:
Vypočítané: C 47,40 H 2,54 N 5,40
Nájdené: C 47,49 H 2,60 N 4,98.
Zistilo sa, že zlúčenina mala optickú čistotu väčšiu ako 90 % ee. Optická čistota sa určila pomocou HPLC, ako sa opísalo v príklade 66.
Príklad 173
6-(2,2,2-trifluór-1-hydroxyetyl)-2-(trifluórmetyl)-2H-1-benzopyrán-3-karboxylová kyselina
Krok 1
Príprava etyl-6-(1-hydroxy-2,2,2-trifluóretyl)-2-(trifIuórmetyl)-2H-1-benzopyrán-331 697/B
293 • · ···· ·· ·· ·· • · · · · · · • · · · · · •e · ··· · · · • · · · · · · «·· · ·· ·· ·· · karboxylátu
Aldehyd (príklad 75, krok 1) (0,89 g, 3,0 mmol) sa ochladil na teplotu 0 °C a spracoval 0,5 M roztokom trimetyl(trifluórmetyl)silánu (8,4 ml, 4,2 mmol) a pridali sa 4 kvapky 1,0 M roztoku tetrabutylamóniumfluoridu. Reakčná zmes sa nechala zahriať na teplotu okolia a miešala po dobu 21,1 hodín. Reakcia sa zastavila 3 N HCl, zmes sa extrahovala etylacetátom, premývala vodou, soľankou, sušila nad MgSO4 a koncentrovala vo vákuu kvôli získaniu hnedého oleja (1,02 g). Tento olej sa čistil okamžitou chromatografiou cez silikagél, vymývajúc zmesou 10 % etylacetát/hexány kvôli získaniu hnedého oleja (0,77 g, 58 %).
1H NMR (CDCI3, 300 MHz): 7,72 (d, 1H, J = 3,4 Hz), 7,34 (m, 2H), 6,99 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 5,71 (q, 1H, J = 6,8 Hz), 4,83 (q, 1H, J = 6,4 Hz), 4,33 (m, 2H), 1,35 (t, 3H, J = 7,1 Hz), 0,11 (s, 9H).
FABLRMS m/z 443 (M+H).
Krok 2
Príprava 6-(1-hydroxy-2,2,2-trifluóretyl)-2-trifluórmetyl-2H-1-benzopyrán-3karboxylovej kyseliny
Ester z kroku 1 (0,15 g, 0,34 mmol) sa rozpustil v THF (2 ml) a etanole (2 ml), spracoval 2,5 N NaOH (1 ml, 2,5 mmol) a miešal pri teplote okolia po dobu 18,6 hodín. Reakčná zmes sa koncentrovala vo vákuu, okyslila 3 N HCl, extrahovala etylacetátom, premývala 3 N HCl, soľankou, sušila nad MgSO4 a koncentrovala vo vákuu kvôli získaniu žltého oleja, ktorý sa rekryštalizoval zo zmesi etylacetát/hexán, čo poskytlo bielu pevnú látku (0,03 g, 25 %).
Teplota topenia: 114 -120 °C.
1H NMR (acetón-d6, 300 MHz): 7,94 (s, 1H), 7,65 (s, 1H), 7,60 (dd, 1H, J = 8,2 Hz, 2,0 Hz), 7,11 (d, 1 H, J = 8,3 Hz), 5,87 (q, 1H, J = 7,0 Hz), 5,24 (q, 1H, J = 7,0 Hz).
FABLRMS m/z 341 (M-H).
ESHRMS m/z 341,0241 (M-H, vypočítané 341,0249).
697/B
294 • · ·· ·· ·· ··· ···· a · · ··· · · · · · · • ···· · · · ··· · · · • · · · · · · ··· · ·· ·· ·· ·
Príklad 174
6-chlór-2-(trifluórmetyl)-1,2-dihydro[1,8]naftyridín-3-karboxylová kyselina
Krok 1
Príprava N-[5-chlórpyridín-2-yl]-2,2-dimetylpropánamidu
Do 2-amino-5-chlórpyridínu (10,0 g, 0,078 mol) (Aldrich) a trietylamínu (12 ml, 0,086 mol) v metylénchloride (200 ml) sa pri teplote 0 °C pridával po kvapkách trimetylacetylchlorid v metylénchloride (15 ml). Reakcia sa nechala zahriať na teplotu okolia za miešania cez noc. Výsledná zmes sa premývala vodou, soľankou a sušila nad MgSO4 a prefiltrovala. Koncentrácia filtrátu vo vákuu poskytla bezfarebný olej (19,2 g). Olej sa rozpustil v hexánoch a ochladil, čo viedlo k precipitácii pevnej látky. Pevná látka sa izolovala filtráciou, a tým sa získal amid vo forme bielej pevnej látky (14,96 g, 90 %).
Teplota topenia: 51,4 - 53,4 °C.
1H NMR (CDCb, 300 MHz): 8,25 - 8,15 (m, 2H), 8,00 (br s, 1H), 7,68 - 7,60 (m, 1 H), 1,28 (s, 9H).
Analýza pre C10H13N2OCI:
Vypočítané: C 56,47 H 6,16 N 13,17
Nájdené: C 56,72 H 6,34 N 12,88.
Krok 2
Príprava N-[5-ch lór-3-formylpyrid í η-2-y l]-2,2-d imety Ipropánam id u
697/B
295 • · · • · · • ···· • · ··· · ·· ·· • · · · · · · • · · · · · • · · ····* * • · · · · ·· ·· ·· ·
Do chladeného (-78 °C) miešaného roztoku amidu (krok 1) (5,0 g, 0,024 mol) v tetrahydrofuráne (100 ml) sa pridal po kvapkách t-butyllítium (1,7 M v pentáne, 32,4 ml, 0,055 mol). Po kvapkách sa pridal dimetylformamid (2,3 ml, 0,03 mol) za teploty -78 °C v priebehu 3 hodín a zmes sa nechala zahriať na teplotu okolia. Reakcia sa zastavila ľadovou vodou (200 ml) a extrahovala sa etylacetátom. Výsledná organická fáza sa sušila nad MgSO4 a koncentrovala vo vákuu na objem 20 ml. Precipitovala biela pevná látka, ktorá sa izolovala filtráciou, čo poskytlo formylovaný produkt (3,24 g, 56 %).
Teplota topenia: 168,7 -170,8 °C.
1H NMR (CDCI3, 300 MHz): 10,60 (br s, 1H), 9,88 (s, 1H), 8,57 (s, 1H), 8,00 (s, 1 H), 1,28 (s, 9H).
Analýza pre C11H13N2O2CI:
Vypočítané: C 54,89 H 5,44 N 11,64
Nájdené: C 54,87 H 5,42 N 11,40.
Krok 3
Príprava 2-amino-5-chlór-3-formylpyridínu
Produkt z kroku 2 (2,7 g, 11 mmol) a 3 N HCI (50 ml) sa zahrieval na teplotu spätného toku po dobu 2 hodín. Reakčná zmes sa nechala ochladiť na teplotu okolia a koncentrovala vo vákuu, čo poskytlo svetložltú pevnú látku (2,1 g). Pevná látka sa rozdelila medzi etylacetát a 2,5 N roztok NaOH. Etylacetátová vrstva sa sušila nad MgSO4 a koncentrovala vo vákuu, čo poskytlo pevnú látku (1,7 g). Pevná látka sa rekryštaiizovala z etylacetátu kvôli získaniu požadovaného substituovaného pyridínu vo forme žltých ihličiek (1,2 g, 68 %).
Teplota topenia: 176,1 -177,3 °C.
1H NMR (CDCb, 300 MHz): 9,80 (s, 1H), 8,21 (s, 1H), 7,75 (s, 1H), 6,75 (br s, 2H).
Analýza pre C6H5N2OCI:
697/B v v · w • ftft · ♦ · · · • · ··· • · ···· «· ··
296
Vypočítané: C 46,03 H 3,22 N 17,89
Nájdené: C 45,90 H 3,24 N 17,80
Krok 4
Príprava etyl-6-chlór-2-(trifIuórmetyl)-1,2-dihydro[1,8]naftyridín-3-karboxylátu
Substituovaný pyridín z kroku 3 (1,7 g, 11 mmol), bezvodý uhličitan draselný (3,0 g, 22 mmol) a etyl-4,4,4-trifluórkrotonát (3,3 ml, 22 mmol) sa miešali v bezvodom dimetylformamide (20 ml) a zahrievali pri teplote 80 °C po dobu 2 hodín. Reakčná zmes sa nechala ochladiť na teplotu okolia a rozdelila sa medzi etylacetát (100 ml) a vodu (100 ml). Vodná vrstva sa extrahovala ďalším etylacetátom (100 ml). Skombinované organické extrakty sa premývali soľankou (100 ml), sušili nad MgSO4 a koncentrovali vo vákuu, čím sa získala voskovito jantárovo sfarbená pevná látka. Pevná látka sa rozotrela dietyléterom, čo poskytlo ester vo forme žltej pevnej látky (613 mg, 18 %). Malé množstvo sa rekryštalizovalo z etylacetátu kvôli analytickým dátam.
Teplota topenia: 180,1 -181,9 °C.
1H NMR (CDCb, 300 MHz): 7,99 (s, 1H), 7,61 (s, 1H), 7,39 (s, 1H), 6,00 (br s, 1 H), 5,33 - 5,20 (m, 1 H), 4,40 - 4,23 (m, 2H), 1,40 -1,30 (m, 3H).
Analýza pre C12H10N2O2F3CI:
Vypočítané: C 47,00 H 3,29 N 9,13
Nájdené: C 46,83 H 3,03 N 9,18.
Krok 5
Príprava 6-chlór-2-(trifluórmetyl)-1,2-d ihyd ro[ 1,8]naftyridín-3-karboxylovej kyseliny
Ester z kroku 4 (1,3 g, 4,4 mmol) a 2,5 N roztok hydroxidu sodného (3,5 ml, 9 mmol) sa miešali v tetrahydrofuráne (25 ml), metanole (10 ml) a vode (25 ml). Zmes sa zahrievala pri teplote 50 °C po dobu 4 hodiny, nechala sa ochladiť na teplotu okolia a koncentrovala vo vákuu kvôli odstráneniu tetrahydrofuránu a metanolu. Výsledný vodný roztok sa premýval dietyléterom (2 x 100 ml). Vodná
697/B
227 • · ···· ·· ·· ·· • · · · · · · • · · · · · • · ··· · · · • · · · · ·· ·· ·· · fáza sa okyslila 3 N HCI, čo viedlo k precipitácii žltej pevnej látky (1,1 g). Pevná látka sa rozotrela s etanolom a acetónom a izolovala vákuovou filtráciou, čo poskytlo zlúčeninu z názvu vo forme žltej pevnej látky (276 mg, 23 %).
Teplota topenia: 287,4 - 288,4 °C.
1H NMR (acetón-de, 300 MHz): 11,50 (br s, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,83 (s, 1H), 7,75 (s, 1 H), 7,28 (br s, 1 H), 5,42 - 5,30 (m, 1 H).
Analýza pre C10H6N2O2I -3CI:
Vypočítané: C 43,11 H 2,17 N 10,05
Nájdené: C 42,88 H 2,03 N 10,06
Príklad 175
(S)-6,8-dichlór-2-(trifluórmetyl)-2H-1-benzopyrán-3-karboxylová kyselina
6,8-dichlór-2-(trifluórmetyl)-2H-1-benzopyrán-3-karboxylová kyselina (príklad 32) (300 g, 1,04 mol) sa pridal k etylacetátu (750 ml). Zmes sa miešala po dobu 5 minút, zahriala na teplotu 70 °C a udržiavala pri tejto teplote po dobu 5 minút. Výsledný roztok sa ochladil na teplotu 50 °C a pridal sa (S)-(-)-ametylbenzylamín (58 g, 0,48 mol). Pridal sa heptán (1880 ml) a zmes sa miešala po dobu 0,5 hodiny, potom sa miešanie prerušilo. Reakčná zmes sa nechala ochladiť na teplotu 22 °C a nechala v pokoji 8 hodín. V priebehu tejto doby kryštalizovala soľ, ktorá sa izolovala vákuovou filtráciou. Pevná látka sa premývala zmesou etylacetát - heptán (1 : 3, 2 x 50 ml). Získaná pevná látka sa
697/B
298 ·· ·· · • · • ···· · ·· • · · · • · · · • · ··· • · · ·· ·· • · • · · • · • · · • · ·· · sušila pri teplote 40 °C za vákua (20 mm) po dobu 24 hodín kvôli získaniu soli (35 g, 16%).
Trojhrdlová 2 I banka sa premývala dusíkom a naplnila sa deionizovanou vodou (750 ml) a soľou (103 g, 0,24 mol). Tento materiál sa získal použitím spôsobu podobného spôsobu opísanému vyššie. Do výslednej miešanej suspenzie sa pridal koncentrovaný HCI (37 ml) po kvapkách v priebehu 0,5 hodiny za dobrého miešania pri teplote pod 20 °C, čo viedlo k precipitácii voľnej karboxylovej kyseliny. Po miešaní po dobu 2 hodín sa suspenzia vákuovo prefiltrovala a pevná látka sa premývala deionizovanou vodou (5 x 50 ml), kým sa premytá látka nestala neutrálnou. Pevná látka sa sušila pri teplote 40 °C za vákua (20 mm) po dobu 12 hodín, čím sa získala zlúčenina z názvu vo forme pevnej látky (74 g, 100 %).
Teplota topenia: 166,0 -168,4 °C.
1H NMR (acetón-de, 300 MHz): 7,94 (s, 1H), 7,60 (s, 2H), 6,04 (q, 1H, J = 6,8 Hz).
ESHRMS m/z 310,9489 (M-H, vypočítané 310,9450).
Zistilo sa, že táto zlúčenina má optickú čistotu väčšiu ako 90 % ee. Optická čistota sa určila spôsobom opísaným v príklade 66.
Príklad 176
7-fenoxy-2-(trifluórmetyl)-2H-1-benzopyrán-3-karboxylová kyselina
3-fenoxyfenol sa previedol na zlúčeninu z názvu spôsobom podobným spôsobu opísanému v príklade 2.
697/B
299 • · ·· · • t · • ···· • · ··· · ···
Teplota topenia: 180,0 -181,0 °C.
1H NMR (acetón-de, 300 MHz): 7,87 (s, 1H), 7,47 (m, 3H), 7,26 (dt, 1H, J = 7,6 Hz, 1,4 Hz), 7,15 (d, 2H, J = 7,7 Hz), 6,68 (dd, 1H, J = 8,5 Hz, 2,3 Hz), 6,58 (s, 1H), 5,81 (q, 1H, J = 7,1 Hz).
19F NMR (acetón-de, 282 MHz) -79,5 (d, J = 7,2 Hz).
FABLRMS m/z 335 (M-H).
ESHRMS m/z 335,0542 (M-H, vypočítané 335,0531).
Analýza pre C17H11F3O4:
Vypočítané: C 60,72 H 3,30
Nájdené: C 60,55 H 3,29
Príklad 177
6-chlór-7-fenoxy-2-(trifluórmetyl)-2H-1-benzopyrán-3-karboxylová kyselina
3-fenoxyfenol sa previedol na zlúčeninu z názvu spôsobom podobným spôsobu opísanému v príklade 100.
Teplota topenia: 220,2 - 221,8 °C.
1H NMR (acetón-de, 300 MHz): 7,91 (s, 1H), 7,72 (s, 1H), 7,50 (m, 2H), 7,28 (t, 1H, J = 7,5 Hz), 7,15 (d, 2H, J = 7,7 Hz), 6,53 (s, 1H), 5,81 (q, 1H, J = 7,1 Hz). 19F NMR (acetón-de, 282 MHz) -79,4 (d, J = 7,2 Hz).
FABLRMS m/z 369 (M-H).
ESHRMS m/z 369,0157 (M-H, vypočítané 369,0141).
697/B • · ···· ft · · · » · · · » · ···
300
Analýza pre C17HioCIF304:
Vypočítané: C 55,08 H 2,72 Cl 9,56
Nájdené: C 54,94 H 2,60 Cl 9,84.
Príklad 178
6-chlór-7-(2-hydroxy-1,1 -d i metyletyl)-2-(trif luórmety l)-2 H-1 -benzopyrán-3karboxylová kyselina
Krok 1
Príprava metyl-3-metoxyfenylacetátu
Trimetylsilylchlorid (182 g, 1,68 mol) sa pridal po kvapkách do roztoku 3metoxyfenyloctovej kyseliny (127 g, 0,77 mol) v metanole (1,0 I) v priebehu 1,1 hodiny. Reakčná zmes sa miešala pri teplote okolia po dobu 17,25 hodín, koncentrovala vo vákuu, rozpustila v etylacetáte, sušila nad MgSO4 a koncentrovala vo vákuu kvôli získaniu hnedého oleja (133 g, 97 %).
1H NMR (CDCb, 300 MHz): 7,24 (t, 1H, J = 7,5 Hz), 6,83 (m, 3H), 3,80 (s, 3H), 3,69 (s, 3H), 3,60 (s, 2H).
Krok 2
Príprava metyl-2-(3-metoxyfenyl)-2-metylpropionátu
I banka sa naplnila 60 % disperziou hydridu sodného v minerálnom oleji (48,7 g, 1,22 mol) a THF (0,4 I). Roztok esteru z kroku 1 (73,2 g, 0,41 mol) v THF (0,2 I) sa pridal v priebehu jednej hodiny a reakčná zmes sa miešala po dobu ďalších 2,67 hodín. Reakčná zmes sa ochladila v ľade a spracovala
697/B • · · ···· · ·
301 ·· ·· • · · • · · • ··· B · · ·· ·· metyljodidom (136,8 g, 0,96 mol) v priebehu 0,67 hodiny a potom miešala pri teplote okolia po dobu 14,75 hodín. Reakčná zmes sa vliala do zmesi 3N HCI (0,3 I) a ľadu (0,8 I), extrahovala etylacetátom (0,8 I), premývala 10 % NaHSO4, vodou, soľankou, sušila nad MgSO4 a koncentrovala vo vákuu kvôli získaniu hnedého oleja, ktorý sa destiloval za vákua (2,2 mm Hg, 97-112 °C) kvôli získaniu číreho oleja (50,9 g, 60 %).
1H NMR (CDCI3, 300 MHz): 7,25 (t, 1H, J = 8,0 Hz), 6,89 (m, 2H), 6,81 (dd, 1H, J = 8,0 Hz, 2,6 Hz), 3,81 (s, 3H), 3,66 (s, 3H), 1,57 (s, 6H).
Krok 3
Príprava metyl-2-(3-hydroxyfenyl)-2-metylpropionátu
Ester z kroku 2 (29,1 g, 140 mmol) sa rozpustil VCH2CI2 (170 ml) a ochladil na teplotu -65 °C. Reakčná zmes sa spracovala 1,0 M roztokom bromidu boritého v CH2CI2 (180 ml, 180 mmol). Reakčná zmes sa miešala pri teplote -65 °C po dobu 1,6 hodiny, potom sa chladiaci kúpeľ odstránil a reakčná zmes sa zahriala na teplotu okolia. Reakčná zmes sa pridala do ľadovej vody a vrstvy sa separovali. Organická vrstva sa koncentrovala vo vákuu, rozpustila v etylacetáte, premývala nasýteným NaHCO3, soľankou, sušila nad MgSO4 a koncentrovala vo vákuu kvôli získaniu metyl-2-(3-hydroxyfenyl)-2metylpropionátu vo forme hnedého oleja (10,6 g, 42 %).
1H NMR (CDCI3, 300 MHz): 7,19 (m, 1H), 6,90 (d, 1H, J = 7,9 Hz), 6,84 (m, 1H), 6,75 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 3,66 (s, 3H), 1,56 (s, 6H).
Nasýtená NaHCO3 vrstva sa okyslila koncentrovaným HCI, extrahovala etylacetátom, premývala soľankou, sušila nad MgSO4 a koncentrovala vo vákuu kvôli získaniu 2-(3-hydroxyfenyl)-2-metylpropiónovej kyseliny vo forme hnedého oleja (15,8 g, 42 %):
1H NMR (CDCb, 300 MHz): 7,20 (m, 1H), 6,97 (dd, 1H, J = 7,9 Hz, 0,8 Hz), 6,88 (m, 1H), 6,75 (dd, 1H, J = 8,1 Hz, 0,8 Hz), 1,57 (s, 6H).
Krok 4
Príprava 2-(3-hydroxyfenyl)-2-metylpropiónovej kyseliny
697/B • · ···· ·
302 ·· ·· • · · · • · · · • · ··· · • · · ·· ·· ·· ·· ·
Ester (krok 3) sa hydrolyzoval na karboxylovú kyselinu spôsobom podobným spôsobu opísanému v príklade 1, krok 2.
1H NMR (CDCb, 300 MHz): 7,20 (m, 1H), 6,97 (dd, 1 H, J = 7,9 Hz, 0,8 Hz), 6,88 (m, 1H), 6,75 (dd, 1H, J = 8,1 Hz, 0,8 Hz), 1,57 (s, 6H).
Krok 5
Príprava 3-(2-hydroxy-1,1-dimetyletyl)fenolu
Karboxylová kyselina získaná z niekoľkých dávok získaných v kroku 3 a kroku 4 (31,6 g, 175 mmol) sa rozpustila v THF (150 ml), ochladila na teplotu 0 °C a spracovala komplexom bór - metylsulfid (33 ml, 348 mmol). Reakčná zmes sa zahriala na teplotu okolia a miešala po dobu 7,5 hodiny. Reakčná zmes sa pridala k 3N HCI, extrahovala etylacetátom, premývala soľankou, sušila nad MgSO4 a koncentrovala vo vákuu kvôli získaniu hnedého oleja (18,6 g, 64 %).
1H NMR (CDCb, 300 MHz): 7,21 (m, 1 H), 6,96 (d, 1H, J = 7,9 Hz), 6,86 (t, 1H, J = 2,0 Hz), 6,71 (dd, 1H, J = 7,8 Hz, 2,4 Hz), 3,60 (s, 2H), 1,31 (s, 6H).
Krok 6
Príprava 4-(2-hydroxy-1,1-dimetyletyl)salicylaldehydu
Fenol (krok 5) sa previedol na salicylaldehyd spôsobom podobným spôsobom opísanému v príklade 2, krok 1.
Teplota topenia: 80,4 - 81,9 °C.
1H NMR (CDCb, 300 MHz): 11,00 (s, 1H), 9,87 (s, 1H), 7,51 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 7,08 (dd, 1H, J = 8,3 Hz, 1,4 Hz), 7,02 (d, 1H, J = 1,4 Hz), 3,66 (s, 2H), 1,34 (s, 6H).
Krok 7
Príprava etyl-6-chlór-7-(2-acetoxy-1,1 -dimetyletyl)-2-(trifluórmetyl)-2H-1benzopyrán-3-karboxylátu
Salicylaldehyd (krok 6) sa chlóroval spôsobom podobným spôsobu opísanému v príklade 9, a to poskytlo 5-chlór-4-(2-acetoxy-1,1-dimetyletyl)31 697/B • · ····
303 • · • · · • · · • · • · φ· ·· ·· • · · • · • · · • · ·· · salicylaldehyd. Tento salicylaldehyd sa previedol na substituovaný etyl-2H-1benzopyrán-3-karboxylát spôsobom podobným spôsobu opísanému v príklade 1, krok 1.
1H NMR (CDCI3, 300 MHz): 7,63 (s, 1H), 7,22 (s, 1H), 7,02 (s, 1H), 5,70 (q, 1 H. J = 6,8 Hz), 4,46 (s, 2H), 4,32 (m, 2H), 1,97 (s, 3H), 1,49 (s, 6H), 1,36 (t, 3H, J = 7,0 Hz).
19F NMR (CDCb, 282 MHz) -78,8 (d, J = 6,5 Hz).
Krok 8
Príprava 6-chlór-7-(2-hydroxy-1,1 -d imety lety l)-2-(trif I uórmetyl)-2 H-1 benzopyrán-3-karboxylovej kyseliny
Ester získaný z kroku 7 sa hydrolyzoval na karboxylovú kyselinu spôsobom podobným spôsobu opísanému v príklade 1, krok 2.
Teplota topenia: 203,8 - 205,4 °C.
1H NMR (acetón-de, 300 MHz): 7,87 (s, 1 H). 7,50 (s, 1H), 7,21 (s, 1H), 5,83 (q, 1H, J = 7,0 Hz), 3,90 (s, 2H), 1,46 (s, 6H).
19F NMR (acetón-de, 282 MHz): -79,4 (d, J = 7,2 Hz).
ESHRMS m/z 349,0443 (M-H, vypočítané 349,0454).
Analýza pre C15HHCIF3O4:
Vypočítané: C 51,37 H 4,02 Cl 10,11
Nájdené: C 51,24 H 4,02 Cl 10,45
Príklad 179
697/B ·· ··
304 ·· • · · • · · ··· · · • · ··
7-(2-hyd roxy-1,1 -d imetylety l)-2-(trif luórmety l)-2 H-1 -benzopyrán-3-karboxylová kyselina
Salicylaldehyd z príkladu 178, krok 6 sa previedol na zlúčeninu z názvu spôsobom podobným spôsobu opísanému v príklade 11, kroky 2 a 3.
Teplota topenia: 228,9 - 230,0 °C.
1H NMR (acetón-de, 300 MHz): 7,86 (s, 1H), 7,37 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 7,17 (dd, 1H, J = 8,1 Hz, 1,6 Hz), 7,08 (s, 1H), 5,81 (q, 1H, J = 7,2 Hz), 3,60 (s, 2H), 1,30 (s, 6H).
19F NMR (acetón-de, 282 MHz) -79,5 (d, J = 7,2 Hz).
ESHRMS m/z 315,0843 (M-H, vypočítané 315,0844).
Analýza pre C17H10CIF3O4:
Vypočítané: C 56,96 H 4,78
Nájdené: C 56,91 H 4,85
Príklad 180
6-chlór-7-jód-2-(trifluórmetyl)-2H-1-benzopyrán-3-karboxylová kyselina
3-jódfenol sa previedol na zlúčeninu z názvu spôsobom podobným spôsobu opísanému v príklade 100.
Teplota topenia: 224,9 - 225,9 °C.
1H NMR (acetón-de, 300 MHz): 7,92 (s, 1H), 7,72 (s, 1H), 7,68 (s, 1H), 5,91 (q, 1H, J = 7,0 Hz).
697/B • · ···· ·
305 ··· ·· • · · • · · ·· ··· ·· ·· • · · • · • · · • · ·· · 19F NMR (acetón-de, 282 MHz) -79,3 (d, J = 7,2 Hz). FABLRMS m/z 403 (M-H).
ESHRMS m/z 402,8836 (M-H, vypočítané 402,8846). Analýza pre Cn H5CIF3IO4:
Vypočítané: C 32,66 H 1,25 Cl 8,76
Nájdené: C 32,65 H 0,97 Cl 8,39.
Príklad 181
6-chlór-7-etinyl-2-(trifluórmetyl)-2H-1-benzopyrán-3-karboxylová kyselina
Zlúčenina z názvu bola pripravená zetyl-6-chlór-7-jód-2-(trifluórmetyl)2H-1-benzopyrán-3-karboxylátu (príklad 100) spôsobom podobným spôsobu opísanému v príklade 118.
Teplota topenia: > 300 °C.
1H NMR (acetón-de, 300 MHz): 7,91 (s, 1H), 7,68 (s, 1H), 7,24 (s, 1H), 5,90 (q, 1H, J = 7,0 Hz), 4,23 (s, 1H).
19F NMR (acetón-de, 282 MHz) -79,3 (d, J = 6,5 Hz).
FABLRMS m/z 301 (M-H).
ESHRMS m/z 300,9884 (M-H, vypočítané 300,9879).
Analýza pre C13H6CIF3O3:
697/B • · ····
306 ·· ·· • · · • · • · • · ·· ·· • · · • · · ··· · · * • · · ·· ·· ·
Vypočítané: C 51,59 H 2,00 Cl 11,71
Nájdené: C 51,63 H 2,04 Cl11,84.
Príklad 182 O
Clx>
UX,
6-chlór-7-etenyl-2-(trifluórmetyl)-2H-1-benzopyrán-3-karboxylová kyselina
Zlúčenina z názvu bola pripravená z etyl-6-chlór-7-jód-2-(trifluórmetyl)2H-1-benzopyrán-3-karboxylátu (príklad 180) spôsobom podobným spôsobu opísanému v príklade 114.
Teplota topenia: > 200 °C s dekompozíciou.
1H NMR (acetón-de, 300 MHz): 7,89 (s, 1H), 7,59 (s, 1H), 7,37 (s, 1H), 7,07 (dd, 1H, J = 17,5 Hz, 11,1 Hz), 6,07 (d, 1H, J = 17,3 Hz), 5,87 (q, 1H, J = 7,0 Hz), 5,57 (d, 1H, J = 11,1 Hz).
19F NMR (acetón-de, 282 MHz) -79,2 (d, J = 7,2 Hz).
FABLRMS m/z 303 (M-H).
ESHRMS m/z 303,0030 (M-H, vypočítané 303,0036).
Analýza pre C13H8CIF3O3:
Vypočítané: C 51,25 H 2,65 Cl 11,64
Nájdené: C 51,41 H 2,66 Cl 11,68.
697/B • · · ···· · ·
307 ·· ·· ·· • · · · · · • · · · · • ··· · · · • · · · · · · ··· · ·· ·· ·· ·
Príklad 183 C,X^>TXZ%XCO2H
6-chlór-7-(4-metoxyfenoxy)-2-(trifluórmetyl)-2H-1-benzopyrán-3-karboxylová kyselina
Krok 1
Príprava 5-chlór-4-fluórsalicylaldehydu
4-chlór-3-fluórfenol (Avocado produkt #16029) sa previedol na salicylaldehyd spôsobom podobným spôsobu opísanému v príklade 2, krok 1. Teplota topenia: 102,7 -103,7 °C.
1H NMR (CDCb, 300 MHz): 11,22 (d, 1H, J = 1,6 Hz), 9,80 (s, 1H), 7,63 (d, 1H, J = 7,9 Hz), 6,77 (d, 1 H, J = 10,3 Hz).
19F NMR (CDCb, 282 MHz) -100,3 (t).
Krok 2
Príprava etyl-6-chlór-7-fluór-2-(trifluórmetyl)-2H-1-benzopyrán-3-karboxylátu
Salicylaldehyd (krok 1) sa previedol na substituovaný etyl-2H-1benzopyrán-3-karboxylát spôsobom podobným spôsobu opísanému v príklade 11 (kroky 2, 3, krok 2).
Teplota topenia: 97,6 - 98,6 °C.
1H NMR (CDCb, 300 MHz): 7,63 (s, 1 H). 7,29 (d, 1H, J = 9,7 Hz), 6,84 (d, 1H, J = 9,3 Hz), 5,69 (q, 1H, J = 6,6 Hz), 4,32 (m, 2H), 1,35 (t, 3H, J = 7,0 Hz).
19F NMR (CDCb, 282 MHz) -78,8 (d, J = 6,5 Hz), -106,7 (t, J = 8,7 Hz).
697/B
308 • · · ·· ·· ··· · · · · ···
9 9 9 9 9 9 · 9 • ···· · · · ··· · · · • · · · · · · ··· · 99 ·9 99 9
Krok 3
Príprava etyl-6-chlór-7-(4-metoxyfenoxy)-2-(trifluórmetyl)-2H-1-benzopyrán-3karboxylátu ml banka sa naplnila substituovaným etyl-2H-1-benzopyrán-3karboxylátom z kroku 2 (1,44 g, 4,43 mmol), 4-metoxyfenolom (0,62 g, 9,99 mmol), K2CO3 (0,84 g, 6,07 mmol) a DMSO (10 ml). Reakčná zmes sa miešala pri teplote 105 °C po dobu 18 hodín, vliala do vody, extrahovala etylacetátom, premývala vodou, soľankou, sušila nad MgSO4 a koncentrovala vo vákuu kvôli získaniu hnedého oleja, ktorý sa nechal prechádzať kolónou silikagélu so zmesou 5 % etylacetát/hexány kvôli získaniu žltej pevnej látky (0,78 g, 41 %)·
Teplota topenia: 115,8 -117,0 °C.
1H NMR (CDCI3, 300 MHz): 7,66 (s, 1H), 7,32 (s, 1H), 7,04 (d, 2H, J = 9,3 Hz), 6,98 (d, 2H, J = 9,1 Hz), 6,38 (s, 1H), 5,65 (q, 1H, J = 6,8 Hz), 4,33 (m, 2H), 3,86 (s, 3H), 1,37 (t, 3H, J = 7,2 Hz).
19F NMR (acetón-de, 282 MHz) -78,9 (d, J = 6,5 Hz).
Krok 4
Príprava 6-chlór-7-(4-metoxyfenoxy)-2-(trifluórmetyl)-2H-1-benzopyrán-3karboxylovej kyseliny
Ester (krok 3) sa hydrolyzoval na karboxylovú kyselinu spôsobom podobným spôsobu opísanému v príklade 1, krok 2.
Teplota topenia: 213,2 - 214,3 °C.
1H NMR (acetón-de, 300 MHz): 7,90 (s, 1H), 7,70 (s, 1H), 7,13 (d, 2H, J = 9,3 Hz), 7,09 (d, 2H, J = 8,9 Hz), 6,42 (s, 1H), 5,83 (q, 1H, J = 7,0 Hz), 3,87 (s, 3H). 19F NMR (acetón-de, 282 MHz) -79,5 (d, J = 7,2 Hz).
FABLRMS m/z 401 (M+H).
ESHRMS m/z 418,0799 (M+NH4, vypočítané 418,0669).
Analýza pre C18H12CIF3O5:
697/B
309 ···· ·· • · · · • · · · • · · ··· • · · ·· ·· ··
Vypočítané: C 53,95 H 3,02 Cl 8,85
Nájdené: C 54,17 H 3,03 Cl 8,91
Príklad 184 O
j
0 O XF3
6-chlór-7-(4-chlórfenoxy)-2-(trifluórmetyl)-2H-1-benzopyrán-3-karboxylová kyselina
Zlúčenina z názvu sa pripravila zo 4-chlórfenolu a etyl-6-chlór-7-fluór-2(trifluórmetyl)-2H-1-benzopyrán-3-karboxylátu (príklad 183, krok 2) spôsobom podobným spôsobu opísanému v príklade 183, kroky 3 a 4.
Teplota topenia: 205,4 - 206,5 °C.
1H NMR (acetón-de, 300 MHz): 7,93 (s, 1H), 7,75 (s, 1H), 7,50 (d, 2H, J = 8,9 Hz), 7,19 (d, 2H, J = 8,9 Hz), 6,69 (s, 1H), 5,87 (q, 1H, J = 7,0 Hz).
19F NMR (acetón-de, 282 MHz) -79,4 (d, J = 7,2 Hz).
FABLRMS m/z 403 (M-H).
ESHRMS m/z 402,9773 (M-H, vypočítané 402,9752).
Analýza pre C17H9CI2F3O4:
Vypočítané: C 50,40 H 2,24 Cl 17,50
Nájdené: C 50,02 H 1,98 Cl 17,79.
Príklad 185
697/B
310 ^CF3
Nl ·· ·· · · • · · · • ···· · · • · · ··· ·
Cl
0'
6-chlór-7-(4-kyanofenoxy)-2-(trifluórmetyl)-2H-1-benzopyrán-3-karboxylová kyselina
Zlúčenina z názvu sa pripravila zo 4-kyanofenolu a etyl-6-chlór-7-fluór-2(trifluórmetyl)-2H-1-benzopyrán-3-karboxylátu (príklad 183, krok 2) spôsobom podobným spôsobu opísanému v príklade 183, kroky 3 a 4.
Teplota topenia: 212,5 - 215,7 °C.
1H NMR (acetón-de, 300 MHz): 7,96 (s, 1H), 7,90 (d, 2H, J = 8,9 Hz), 7,81 (s, 1 H), 7,27 (d, 2H, J = 8,9 Hz), 6,96 (s, 1H), 5,90 (q, 1H, J = 7,0 Hz).
19F NMR (acetón-de, 282 MHz) -79,4 (d, J = 7,2 Hz).
FABLRMS m/z 396 (M+Li).
ESHRMS m/z 413,0544 (M+NH4t vypočítané 413,0516).
Analýza pre CieHgCIF3NO4: Vypočítané: C 54,63 H 2,29
Nájdené: C 54,40 H 2,18
Príklad 186
N 3,54 Cl 8,96
N 3,30 Cl 9,20.
697/B
311 ·· ·· ·· • · · · · · · • · ··· · · · • · · · · ·· ·· ·· ·
6-chlór-2-(trifluórmetyl)-7-[4-(trifluórmetyl)fenoxy]-2H-1-benzopyrán-3karboxylová kyselina
Zlúčenina z názvu sa pripravila zo 4-(trifluórmetyl)fenolu a etyl-6-chlór-7fluór-2-(trifluórmetyl)-2H-1-benzopyrán-3-karboxylátu (príklad 183, krok 2) spôsobom podobným spôsobu opísanému v príklade 183, kroky 3 a 4.
Teplota topenia: 230,9 - 232,0 °C.
1H NMR (acetón-de, 300 MHz): 7,93 (s, 1H), 7,77 (m, 3H), 7,27 (d, 2H, J = 8,7 Hz), 6,86 (s, 1H), 5,87 (q, 1H, J = 7,0 Hz).
19F NMR (acetón-de, 300 MHz) -62,8 (s, 3F), -79,4 (d, 3F, J = 7,2 Hz).
ESLRMS m/z 437 (M-H).
ESHRMS m/z 437,0008 (M-H, vypočítané 437,0015).
Analýza pre C18H9CIF6O4: Vypočítané: C 49,28 H 2,07
Nájdené: C 49,25 H 2,08
Cl 8,08 Cl 8,24.
Príklad 187
F,O
6-chlór-2-(trifluórmetyl)-7-[4-(trifluórmetoxy)fenoxy]-2H-1-benzopyrán-3karboxylová kyselina
Zlúčenina z názvu sa pripravila zo 4-(trifluórmetyl)fenolu a etyl-6-chlór-7fluór-2-(trifluórmetyl)-2H-1-benzopyrán-3-karboxylátu (príklad 183, krok 2) spôsobom podobným spôsobu opísanému v príklade 183, kroky 3 a 4.
697/B • · ·· ·· ·· ··· ···· ··· ··· · · · · · · • ···· · · · ··· · · · • · · · · · · ··· · ·· · · · · ·
312
Teplota topenia: 198,0 -199,2 °C.
1H NMR (acetón-de, 300 MHz): 7,91 (s, 1H), 7,73 (s, 1H), 7,43 (d, 2H, J = 5,1 Hz), 7,25 (d, 2H, J = 9,1 Hz), 6,70 (s, 1H), 5,82 (q, 1H, J = 7,0 Hz).
19F NMR (acetón-de, 300 MHz) -59,4 (s, 3F), -79,4 (d, 3F, J = 7,2 Hz).
ESLRMS m/z 453 (M-H).
ESHRMS m/z 452,9950 (M-H, vypočítané 452,9964).
Analýza pre CieHgCIFeOs:
Vypočítané: C 47,55 H 2,00 Cl 7,80
Nájdené: C 47,47 H 1,89 Cl 8,02.
Príklad 188
7-(2-bróm-4-chlórfenoxy)-6-chlór-2-(trifluórmetyl)-2H-1-benzopyrán-3karboxylová kyselina
Zlúčenina z názvu sa pripravila z 2-bróm-4-chlórfenolu a etyl-6-chlór-7fluór-2-(trifluórmetyl)-2H-1-benzopyrán-3-karboxylátu (príklad 183, krok 2) spôsobom podobným spôsobu opísanému v príklade 183, kroky 3 a 4.
Teplota topenia: 223,6 - 225,6 °C.
1H NMR (acetón-de, 300 MHz): 7,89 (s, 1H), 7,83 (d, 1H, J = 2,6 Hz), 7,73 (s, 1H), 7,52 (dd, 1H, J = 8,7 Hz, 2,4 Hz), 7,25 (d, 1H, J = 8,9 Hz), 6,55 (s, 1H), 5,83 (q, 1H, J = 7,0 Hz).
19F NMR (acetón-de, 300 MHz) -79,4 (d, J = 7,2 Hz).
697/B ·· ·· ··
313
FABLRMS m/z 481 (M-H).
ESHRMS m/z 480,8856 (M-H, vypočítané 480,8857).
Analýza pre Ci7H9BrCI2F3O4:
Vypočítané: C 42,18 H 1,67 Br 16,51 Cl 14,65
Nájdené: C 42,15 H 1,54 Br 16,56 Cl 14,39.
Príklad 189
xc ca
7-[(6-bróm-2-naftalenyl)oxy)]-6-chlór-2-(trifluórmetyl)-2H-1-benzopyrán-3karboxylová kyselina
Zlúčenina z názvu sa pripravila zo 6-bróm-2-naftolu a etyl-6-chlór-7-fluór2-(trifluórmetyl)-2H-1-benzopyrán-3-karboxylátu (príklad 183, krok 2) spôsobom podobným spôsobu opísanému v príklade 183, kroky 3 a 4.
Teplota topenia: 252,6 - 254,8 °C.
1H NMR (acetón-de, 300 MHz): 8,19 (s, 1H), 8,04 (d, 1H, J = 9,1 Hz), 7,93 (s, 1 H), 7,87 (d, 1H, J = 8,9 Hz), 7,75 (s, 1H), 7,65 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 7,55 (s, 1H), 7,43 (d, 1H, J = 9,1 Hz), 6,72 (s, 1H), 5,83 (q, 1 H. J = 7,0 Hz).
19F NMR (acetón-de, 300 MHz) -79,4 (d, J = 6,5 Hz).
FABLRMS m/z 497 (M-H).
ESHRMS m/z 496,9421 (M-H, vypočítané 496,9403).
Analýza pre CziHuBrCIFaC^ s 1,75 % H2O:
Vypočítané: C 49,60 H 2,38 Br 15,71 Cl 6,97
697/B
314 • · ··· ·· ·· ·· • · · · · · · • · · · · · • « · · ··· · · · • · · · · · .
• · ·· ·· ·· ·
Nájdené: C 49,55 H 2,03 Br 15,56 Cl 7,22.
Príklad 190
CO^H cf3
6-chlór-7-(2,6-dimetylfenoxy)-2-(trifluórmetyl)-2H-1-benzopyrán-3-karboxylová kyselina
Zlúčenina z názvu sa pripravila z 2,6-dimetylfenolu a etyl-6-chlór-7-fluór2-(trifluórmetyl)-2H-1-benzopyrán-3-karboxylátu (príklad 183, krok 2) spôsobom podobným spôsobu opísanému v príklade 183, kroky 3 a 4.
Teplota topenia: 252,7 - 258,6 °C.
1H NMR (acetón-de, 300 MHz): 7,88 (s, 1H), 7,71 (s, 1H), 7,22 (m, 3H), 6,04 (s, 1H), 5,77 (q, 1H, J = 7,0 Hz), 2,13 (s, 6H).
19F NMR (acetón-de. 282 MHz) -79,6 (d, J = 7,2 Hz).
FABLRMS m/z 397 (M-H).
ESHRMS m/z 397,0450 (M-H, vypočítané 397,0454).
Analýza pre Ci9H14CIF3O4:
Vypočítané: C 57,23 H 3,54 Cl 8,89
Nájdené: C 57,21 H 3,56 Cl 8,98.
697/B
315 • · ·· · · · · · • · · · · · · • ···· · · · ··· · • · · · · ··· · ·· é· ·· ·· ·
Príklad 191
6-chlór-7-[(4-metoxyfenyl)tio]-2-(trifluórmetyl)-2H-1-benzopyrán-3-karboxylová kyselina
Zlúčenina z názvu sa pripravila zo 4-metoxybenzéntiolu a etyl-6-chlór-7fluór-2-(trifluórmetyl)-2H-1-benzopyrán-3-karboxylátu (príklad 183, krok 2) spôsobom podobným spôsobu opísanému v príklade 183, kroky 3 a 4.
Teplota topenia: 239,4 - 242,3 °C.
1H NMR (acetón-de, 300 MHz): 7,84 (s, 1H), 7,55 (m, 3H), 7,16 (d, 2H, J = 8,7 Hz), 6,20 (s, 1H), 5,75 (q, 1H, J = 7,0 Hz), 3,90 (s, 3H).
19F NMR (acetón-de, 282 MHz) -79,4 (d, J = 6,5 Hz).
ESLRMS m/z 415 (M-H).
ESHRMS m/z 415,0005 (M-H, vypočítané 415,0019).
Analýza pre C^H^CIFsCbS:
Vypočítané: C 51,87 H 2,90 Cl 8,51 S 7,69
Nájdené: C 51,76 H 2,83 Cl 8,55 S 7,77.
Príklad 192
697/B
316 • · ···· » ·· ·· • · · · · • · · · · • ··· · · · • · · ·· ··
Cl
Cl
COjH
CFj
6-chlór-7-[(4-chlórfenyl)tio]-2-(trifluórmetyl)-2H-1-benzopyrán-3-karboxylová kyselina
Zlúčenina z názvu sa pripravila zo 4-chlórbenzéntiolu a etyl-6-chlór-7fluór-2-(trifluórmetyl)-2H-1-benzopyrán-3-karboxylátu (príklad 183, krok 2) spôsobom podobným spôsobu opísanému v príklade 183, kroky 3 a 4.
Teplota topenia: 251,7 - 253,3 °C.
1H NMR (acetón-de, 300 MHz): 7,86 (s, 1H), 7,62 (m, 5H), 6,39 (s, 1H), 5,78 (q, 1H, J = 7,0 Hz).
19F NMR (acetón-de, 282 MHz) -79,4 (d, J = 6,5 Hz).
ESLRMS m/z 419 (M-H).
ESHRMS m/z 418,9559 (M-H, vypočítané 418,9523).
Analýza pre C17Hi9Cl2F3O3S:
Vypočítané: C 48,47 H 2,15 H 2,12 Cl 16,83 Cl 17,09 S 7,61 S 7,75
Nájdené: C 48,38
Príklad 193
“ΥΊ /pA ^COjH
U Yf3
o
6-chlór-7-[(4-chlórfenyl)sulfinyl]-2-(trifluórmetyl)-2H-1-benzopyrán-3karboxylová kyselina
697/B
317 • e ···· ·· • · · · • · · · • · · ··· • · · ·· ·· • · • · ·· ·
Postupujúc spôsobom podobným spôsobu opísanému v príklade 128 sa etyl-6-chlór-7-[(4-chlórfenyl)tio]-2-(trifluórmetyl)-2H-1-benzopyrán-3-karboxylát (príklad 192) spracoval pomocou OXONER, čím sa získal produkt v príklade 193 a príkladu 194.
Teplota topenia: 213,8 - 217,4 °C.
1H NMR (acetón-de, 300 MHz): 7,91 (s, 1H), 7,83 (d, 2H, J = 8,7 Hz), 7,62 (m, 4H), 5,98 (q, 1H, J = 6,8 Hz).
19F NMR (acetón-de, 282 MHz) -79,3 (d, J = 7,2 Hz).
ESLRMS m/z 435 (M-H).
ESHRMS m/z 434,9470 (M-H, vypočítané 434,9472). Analýza pre C17H9CI2F3O4S:
Vypočítané: C 46,70 H 2,07 Cl 16,22 S
Nájdené: C 46,80 H 2,28 Cl 16,75 S
7,33
7,39.
6-chlór-7-[(4-chlórfenyl)sulfonyl]-2-(trifluórmetyl)-2H-1-benzopyrán-3karboxylová kyselina
Teplota topenia: 240,4 - 241,5 ’C.
1H NMR (acetón-de, 300 MHz): 8,04 (d, 2H, J = 8,9 Hz), 7,92 (s, 2H), 7,75 (s, 1H), 7,72 (d, 2H, J = 8,7 Hz), 6,02 (q, 1H, J = 6,8 Hz).
19F NMR (acetón-de, 282 MHz) -79,2 (d, J = 7,4 Hz).
697/B
318 ·· ·· • · · · • · · · • 9 ··· · · ·
9· ··
ESLRMS m/z 451 (M-H).
ESHRMS m/z 450,9409 (M-H, vypočítané 450,9422).
Analýza pre Ci7HgCI2F3< 05S:
Vypočítané: C 45,05 H 2,00 Cl 15,64
Nájdené: C 45,35 H 2,05 Cl 16,01
Príklad 195
6-chlór-7-(fenyltio)-2-(trifluórmetyl)-2H-1-benzopyrán-3-karboxylová kyselina
Zlúčenina z názvu sa pripravila z benzéntiolu a etyl-6-chlór-7-fluór-2(trifluórmetyl)-2H-1-benzopyrán-3-karboxylátu (príklad 183, krok 2) spôsobom podobným spôsobu opísanému v príklade 183, kroky 3 a 4.
Teplota topenia: 271,7 - 274,4 °C.
1H NMR (acetón-de, 300 MHz): 7,86 (s, 1H), 7,60 (m, 6H), 6,29 (s, 1H), 5,74 (q, 1H, J = 7,0 Hz).
19F NMR (acetón-de, 282 MHz) -79,4 (d, J = 7,2 Hz).
FABLRMS m/z 385 (M-H).
ESHRMS m/z 384,9904 (M-H, vypočítané 384,9913).
Analýza pre C12H10CIF3O3S:
Vypočítané: C 52,79 H 2,61 Cl 9,17 S 8,29
Nájdené: C 52,80 H 2,49 Cl 9,71 S 8,37.
697/B
319
Príklad 196 • · ···· ·· ·· • · · · • · · · • · · φφβ φ φ φ φ φφ φφ ·· φ φ · φ φ φ φ φ · φφ φ
Cľ
CO2H
Ό'
Ό CFj
6-chlór-7-(3-chlórfenoxy)-2-(trifluórmetyl)-2H-1-benzopyrán-3-karboxylová kyselina
Zlúčenina z názvu sa pripravila z 3-chlórfenolu a etyl-6-chlór-7-fluór-2(trifluórmetyl)-2H-1-benzopyrán-3-karboxylátu (príklad 183, krok 2) spôsobom podobným spôsobu opísanému v príklade 183, kroky 3 a 4.
Teplota topenia: 174,1 -176,1 °C.
1H NMR (acetón-d6, 300 MHz): 7,91 (s, 1H), 7,73 (s, 1H), 7,48 (m, 1H), 7,29 (d, 1H, J = 7,5 Hz), 7,17 (d, 1H, J = 2,0 Hz), 7,08 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 6,73 (s, 1H), 5,85 (q, 1H, J = 7,0 Hz).
19F NMR (acetón-de, 282 MHz) -79,4 (d, J = 6,5 Hz).
FABLRMS m/z 403 (M-H).
ESHRMS m/z 402,9752 (M-H, vypočítané 402,9729).
Analýza pre C17H9CI2F3O4:
Vypočítané: C 50,40 H 2,24 Cl 17,50
Nájdené: C 50,18 H 2,00 Cl 17,26.
697/B
320 ···· · ·
Príklad 197 ·· ·· • · · • · · ·· ··
6-chlór-7-(2,4-dichlórfenoxy)-2-(trifluórmetyl)-2H-1-benzopyrán-3-karboxylová kyselina
Zlúčenina z názvu sa pripravila z 2,4-dichlórfenolu a etyl-6-chlór-7-fluór2-(trifluórmetyl)-2H-1-benzopyrán-3-karboxylátu (príklad 183, krok 2) spôsobom podobným spôsobu opísanému v príklade 183, kroky 3 a 4.
Teplota topenia: 233,0 - 234,0 °C.
1H NMR (acetón-de, 300 MHz): 7,90 (s, 1H), 7,73 (s, 1H), 7,69 (d, 1H, J = 2,6 Hz), 7,47 (dd, 1H, J = 8,7 Hz, 2,6 Hz), 7,28 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 6,57 (s, 1H), 5,81 (q, 1H, J = 7,0 Hz).
19F NMR (acetón-de, 282 MHz) -79,4 (d, J = 6,5 Hz).
FABLRMS m/z 437 (M-H).
ESHRMS m/z 436,9379 (M-H, vypočítané 436,9362).
Analýza pre C17H8CI3F3O4:
Vypočítané: C 46,45 H 1,83 Cl 24,19
Nájdené: C 46,38 H 1,59 Cl 24,46.
697/B
321
Príklad 198
F.
Cl
COzH • · φφφφ ·· ·· ·· • · φ φ · · · • φ φ · · · • · · φφφ φ φ · • φ φ · · φφ φφ ·· ·
F v 0 0 XFS
6-chlór-7-(3,4-clifluórfenoxy)-2-(trifluórmetyl)-2H-1-benzopyrán-3-karboxylová kyselina
Zlúčenina z názvu sa pripravila z 3,4-difluórbenzéntiolu a etyl-6-chlór-7fluór-2-(trifluórmetyl)-2H-1-benzopyrán-3-karboxylátu (príklad 183, krok 2) spôsobom podobným spôsobu opísanému v príklade 183, kroky 3 a 4.
Teplota topenia: 191,9 -193,1 °C.
1H NMR (acetón-de, 300 MHz): 7,90 (s, 1H), 7,72 (d, 1H, J = 3,0 Hz), 7,45 (q, 1H, J = 9,1 Hz), 7,21 (m, 1H), 7,00 (m, 1H), 6,70 (d, 1H, J = 2,6 Hz), 5,84 (q, 1H, J = 7,0 Hz).
19F NMR (acetón-de, 282 MHz) -79,4 (d, 3F, J = 6,5 Hz), -136,4 (m, 1F), -145,1 (m, 1F).
FABLRMS m/z 405 (M-H).
ESHRMS m/z 404,9923 (M-H, vypočítané 404,9953).
Analýza pre C17H8CIF5O4:
Vypočítané: C 50,21 H 1,98 Cl 8,72
Nájdené: C 50,14 H 1,73 Cl 8,93.
697/B
322
Príklad 199 • · ···· ·· ·· ·· • · · · · · · • · · · 9 9
9 9 999 9 9 9
9 9 9 9
99 99 9 cr n o‘ ό xf3
6-chlór-7-[(6-chlór-2-pyridinyl)oxy]-2-(trifluórmetyl)-2H-1-benzopyrán-3karboxylová kyselina
Zlúčenina z názvu sa pripravila z 6-chlór-2-pyridinolu a etyl-6-chlór-7fluór-2-(trifluórmetyl)-2H-1-benzopyrán-3-karboxylátu (príklad 183, krok 2) spôsobom podobným spôsobu opísanému v príklade 183, kroky 3 a 4.
Teplota topenia: 226,4 - 227,4 eC.
1H NMR (acetón-de, 300 MHz): 7,99 (m, 1H), 7,96 (s, 1H), 7,75 (s, 1H), 7,30 (d, 1H, J = 7,7 Hz), 7,16 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 7,10 (s, 1H), 5,90 (q, 1 H, J — 7,0 Hz). 19F NMR (acetón-de, 282 MHz) -79,3 (d, J = 7,2 Hz).
FABLRMS m/z 404 (M-H).
ESHRMS m/z 405,9853 (M+H, vypočítané 405,9861).
Analýza pre C16H8CI2F3NO4:
Vypočítané: C 47,32 H 1,99 N 3,45 Cl 17,46
Nájdené: C 47,26 H 1,93 N 3,35 Cl 17,19,
Príklad 200 cu
X*.
Cl 0 CFj
697/B
323 • · ···· · ·· ·· ·· • · · · · · · • · · · · · • · ··· · · · • · · · ·
6-chlór-7-[(2-chlór-3-pyridinyl)oxy]-2-(trifluórmetyl)-2H-1-benzopyrán-3karb oxy lová kyselina
Zlúčenina z názvu sa pripravila z 2-chlór-3-pyridinolu a etyl-6-chlór-7fluór-2-(trifluórmetyl)-2H-1-benzopyrán-3-karboxylátu (príklad 183, krok 2) spôsobom podobným spôsobu opísanému v príklade 183, kroky 3 a 4.
Teplota topenia: 213,4 - 216,2 °C.
1H NMR (acetón-d6, 300 MHz): 8,33 (m, 1 H), 7,91 (s, 1H), 7,76 (s, 1H), 7,64 (m, 1H), 7,53 (m, 1H), 6,67 (s, 1H), 5,85 (q, 1H, J = 7,0 Hz).
19F NMR (acetón-de, 282 MHz) -79,4 (d, J = 7,2 Hz).
ESHRMS m/z 405,9890 (M+H, vypočítané 405,9861).
Analýza pre C16H8CI2F3NO4: Vypočítané: C 47,32 H 1,99
Nájdené: C 47,36 H 1,98
N 3,45 Cl 17,46
N 3,40 Cl 17,14.
Príklad 201 cu
COjH '0 C F,
6-chlór-7-[3-pyridinyloxy]-2-(trifluórmetyl)-2H-1-benzopyrán-3-karboxylová kyselina
Zlúčenina z názvu sa pripravila z 3-hydroxypyridínu a etyl-6-chlór-7-fluór2-(trifluórmetyl)-2H-1-benzopyrán-3-karboxylátu (príklad 183, krok 2) spôsobom podobným spôsobu opísanému v príklade 183, kroky 3 a 4.
697/B
324 • · ·· · • · · • ···· • · ··· · ·· • · · • · · • · · • · ·· ·· ··· · ·· ·· ·
Teplota topenia: 237,8 - 238,8 °C.
1H NMR (DMSO-de, 300 MHz): 13,3 (br s, 1H), 8,42 (m, 2H), 7,87 (s, 1H), 7,83 (s, 1H), 7,48 (m, 2H), 6,72 (s, 1H), 5,93 (q, 1H, J = 7,2 Hz).
19F NMR (DMSO-de, 282 MHz) -77,8 (d, J = 7,2 Hz).
FABLRMS m/z 372 (M+H).
ESHRMS m/z 370,0083 (M-H, vypočítané 370,0094).
Analýza pre C16H9CIF3NO4: Vypočítané: C 51,70 H 2,44
Nájdené: C 51,49 H 2,47
N 3,77 Cl 9,54
N 3,70 Cl 9,69.
Príklad 202
Cl
COjH •CFj
6-chlór-7-[2-pyridinyloxy]-2-(trifluórmetyl)-2H-1-benzopyrán-3-karboxylová kyselina
Zlúčenina z názvu sa pripravila z 2-hydroxypyridínu a etyl-6-chlór-7-fluór2-(trifluórmetyl)-2H-1-benzopyrán-3-karboxylátu (príklad 183, krok 2) spôsobom podobným spôsobu opísanému v príklade 183, kroky 3 a 4.
Teplota topenia: 234,2 - 235,4 °C.
1H NMR (acetón-de, 300 MHz): 8,14 (dd, 1H, J = 4,8 Hz, 1,4 Hz), 7,92 (m, 2H), 7,70 (s, 1H), 7,14 (m, 2H), 6,99 (s, 1H), 5,88 (q, 1H, J = 7,0 Hz).
19F NMR (acetón-de, 282 MHz) -79,4 (d, J = 7,2 Hz).
ESLRMS m/z 372 (M+H).
697/B
325 • · ···· ·· · ·· • · · · * · · • · · · · · • · · ··· · · • · · · ·
ESHRMS m/z 372,0252 (M+H, vypočítané 372,0250).
Analýza pre Ci6H9CIF3NO4:
Vypočítané: C 51,70 H 2,44 N 3,77 Cl 9,54
Nájdené: C 51,70 H 2,44 N 3,71 Cl 9,65
Príklad 203
6-chlór-7-(4-nitrofenoxy)-2-(trifluórmetyl)-2H-1-benzopyrán-3-karboxylová kyselina
Zlúčenina z názvu sa pripravila zo 4-nitrofenolu a etyl-6-chlór-7-fluór-2(trifluórmetyl)-2H-1-benzopyrán-3-karboxylátu (príklad 183, krok 2) spôsobom podobným spôsobu opísanému v príklade 183, kroky 3 a 4.
Teplota topenia: 246,4 - 248,3 °C.
1H NMR (acetón-de, 300 MHz): 8,34 (d, 2H, J = 9,3 Hz), 7,96 (s, 1H), 7,82 (s, 1H), 7,29 (d, 2H, J = 9,3 Hz), 7,02 (s, 1H), 5,90 (q, 1H, J = 7,0 Hz).
19F NMR (acetón-d6, 282 MHz) -79,3 (d, J = 7,2 Hz).
ESLRMS m/z 433 (M+NH).
ESHRMS m/z 433,0463 (M+NH4, vypočítané 433,0414).
Analýza pre C17H9CIF3NO6:
Vypočítané: C 49,12 H 2,18 N 3,37 Cl 8,53
Nájdené: C 48,94 H 2,05 N 3,32 Cl 8,72.
697/B
326 • · ·· · • · · • ···· • · ··· · ·· ·· • · · · • · · · • · ··· • · · ·· ·· ·· • · · • · • · • · • · ·
Príklad 204
6-chlór-7-(2-chlórfenoxy)-2-(trifluórmetyl)-2H-1-benzopyrán-3-karboxylová kyselina
Zlúčenina z názvu sa pripravila z 2-chlórfenolu a etyl-6-chlór-7-fluór-2(trifluórmetyl)-2H-1-benzopyrán-3-karboxylátu (príklad 183, krok 2) spôsobom podobným spôsobu opísanému v príklade 183, kroky 3 a 4.
Teplota topenia: 199,0 -199,1 °C.
1H NMR (acetón-d6, 300 MHz): 7,94 (s, 1H), 7,76 (s, 1H), 7,65 (m, 1H), 7,51 (m, 1H), 7,38 (m, 1H), 7,32 (m, 1H), 6,44 (s, 1H), 5,85 (q, 1 H. J = 7,0 Hz).
19F NMR (acetón-de, 300 MHz) -79,5 (d, J = 6,5 Hz).
ESHRMS m/z 402,9752 (M-H, vypočítané 402,9751).
Analýza pre C17H9CI2F3O4:
Vypočítané: C 50,40 H 2,24 Cl 17,50
Nájdené: C 50,42 H 2,12 Cl 17,72.
Príklad 205
697/B • e ·· ·· ·· ··· ···· ···
327 ···· ·· · ····· · ··· · ·· ·· ·· ·
6-chlór-7-(4-chlór-3-fluórfenoxy)-2-(trifluórmetyl)-2H-1-benzopyrán-3karboxylová kyselina
Zlúčenina z názvu sa pripravila z 4-chlór-3-fluórfenolu a etyl-6-chlór-7fluór-2-(trifluórmetyl)-2H-1-benzopyrán-3-karboxylátu (príklad 183, krok 2) spôsobom podobným spôsobu opísanému v príklade 183, kroky 3 a 4.
Teplota topenia: 206,8 - 207,4 °C.
1H NMR (acetón-de, 300 MHz): 7,92 (s, 1H), 7,74 (s, 1H), 7,59 (m, 1H), 7,16 (m, 1H), 6,99 (m, 1H), 6,83 (s, 1H), 5,86 (q, 1H, J = 7,0 Hz).
19F NMR (acetón-de, 300 MHz) -79,5 (d, 3F, J = 6,5 Hz), -113,8 (m, 1F).
Analýza pre C17H8CI2F4O3:
Vypočítané: C 48,25 H 1,91 Cl 16,76
Nájdené: C 48,20 H 1,97 Cl 16,92.
Príklad 206
7-(4-karboxyfenoxy)-6-chlór-2-(trifluórmetyl)-2H-1-benzopyrán-3-karboxylová kyselina
Zlúčenina z názvu sa pripravila z kyseliny 4-hydroxybenzoovej a etyl-6chlór-7-fluór-2-(trifluórmetyl)-2H-1-benzopyrán-3-karboxylátu (príklad 183, krok 2) spôsobom podobným spôsobu opísanému v príklade 183, kroky 3 a 4. (Poznámka: V kroku podobnom kroku 3 sa pridal dodatočný ekvivalent uhličitanu draselného).
697/B • · · ·· ·· ··· · · · · ···
328 ···· · · · ··· · · · ··· · · · ·· ·· ···
Teplota topenia vyššia ako 300 °C.
1H NMR (acetón-d6, 300 MHz): 8,16 (d, 2H, J = 8,9 Hz), 7,96 (s, 1H), 7,79 (s, 1H), 7,20 (d, 2H, J = 8,9 Hz), 6,87 (s, 1H), 5,90 (q, 1H, J = 7,0 Hz).
19F NMR (acetón-de, 282 MHz) -79,4 (d, J = 7,2 Hz).
ESHRMS m/z 413,0006 (M-H, vypočítané 413,0040).
Analýza pre Ci8HioCIF306:
Vypočítané: C 52,13 H 2,43
Nájdené: C 51,81 H 2,31.
Príklad 207 o
ci
7-(4-karboxy-2-chlórfenoxy)-6-chlór-2-(trifluórmetyl)-2H-1-benzopyrán-3karboxylová kyselina
Zlúčenina z názvu sa pripravila z 3-chlór-4-hydroxybenzoovej kyseliny a etyl-6-chlór-7-fluór-2-(trifluórmetyl)-2H-1-benzopyrán-3-karboxylátu (príklad 183, krok 2) spôsobom podobným spôsobu opísanému v príklade 183, kroky 3 a 4. (Poznámka: V kroku podobnom príkladu 183, krok 3, sa pridal ďalší ekvivalent uhličitanu draselného).
Teplota topenia > 300 °C.
1H NMR (acetón-de, 300 MHz): 8,18 (d, 1H, J = 2,0 Hz), 8,03 (dd, 1H, J = 8,5 Hz, 2,0 Hz), 7,93 (s, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,23 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 6,77 (s, 1H), 5,87 (q, 1H, J = 7,0 Hz).
19F NMR (acetón-de, 282 MHz) -79,4 (d, J = 6,5 Hz).
697/B • · ·· ·· ·· ··· ···· ··· • · · · · · · ·· • ···· · · · ··· · · · • · · · · e · ··· · ·· ·· ·· ·
329
ESHRMS m/z 446,9625 (M-H, vypočítané 446,9650). Analýza pre C18H9CI2F3O6:
Vypočítané: C 48,13 H 2,02 Cl 15,79
Nájdené: C 47,96 H 1,90 Cl 15,65
Príklad 208
rw0”1
T^° O Ό XF3
7-(3-karboxyfenoxy)-6-chlór-2-(trifluórmetyl)-2H-1-benzopyrán-3-karboxylová kyselina
Zlúčenina z názvu sa pripravila z 3-hydroxybenzoovej kyseliny a etyl-6chlór-7-fluór-2-(trifluórmetyl)-2H-1-benzopyrán-3-karboxylátu (príklad 183, krok 2) spôsobom podobným spôsobu opísanému v príklade 183, kroky 3 a 4. (Poznámka: V kroku podobnom kroku 3 sa pridal ďalší ekvivalent uhličitanu draselného.)
Teplota topenia: 288,1 - 289,2 °C.
1H NMR (acetón-d6, 300 MHz): 7,92 (m, 2H), 7,75 (s, 1H), 7,68 (d, 1H, J = 1,4 Hz), 7,62 (t, 1H, J = 7,9 Hz), 7,41 (m, 1H), 6,72 (s, 1H), 5,85 (q, 1H, J = 7,0 Hz). 19F NMR (acetón-d6, 282 MHz) -79,4 (d, J = 6,5 Hz).
ESHRMS m/z 413,0027 (M-H, vypočítané 413,0040).
Analýza pre C18H10CIF3O6:
Vypočítané: C 52,13 H 2,43 Cl 8,55
Nájdené: C 51,88 H 2,48 Cl 8,65.
697/B
330 • · ·· ·· ·· · · · · · • ···· · · · ··· • · · · · ··· · ·· ··
Príklad 209
6-chlór-7-(2,2I2-trifluóretoxy)-2-(trifluórmetyl)-2H-1-benzopyrán-3-karboxylová kyselina
Krok 1
Príprava etyl-6-chlór-7-(2,2,2-trifluóretoxy)-2-(trifluórmetyl)-2H-1-benzopyrán-3karboxylátu
Roztok 2,2,2-trifluóretanolu (1,3 g, 13 mmol) v 1,4-dioxáne (2 ml) sa pridal do kaše NaH (0,5 g, 13 mmol) v 1,4-dioxáne (2 ml). Reakčná zmes sa miešala po dobu 10 minút a potom sa pridal roztok 6-chlór-7-fluór-2(trifluórmetyl)-2H-1-benzopyrán-3-karboxylátu (1,61 g, 5,0 mmol) v 1,4-dioxáne (5 ml) a reakčná zmes sa zahrievala na teplotu 85 °C po dobu 22 hodín. Reakčná zmes sa okyslila 3N HCl, extrahovala etylacetátom, premývala nasýteným NaHCO3, soľankou, sušila nad MgSO4 a koncentrovala vo vákuu kvôli získaniu hnedého oleja, ktorý sa nechal prechádzať kolónou silikagélu so zmesou 10 % etylacetát/hexány kvôli získaniu bielej pevnej látky (0,37 g, 18 %):
1H NMR (CDCI3i 300 MHz): 7,62 (s, 1H), 7,28 (s, 1H), 6,58 (s, 1H), 5,69 (q, 1H, J = 6,6 Hz), 4,42 (m, 2H), 4,31 (m, 2H), 1,34 (t, 3H, J = 7,1 Hz).
19F NMR (CDCb, 282 MHz) -74,2 (t, 3H, J = 8,0 Hz), -78,9 (d, 3F, J = 6,5 Hz). Krok 2
Príprava 6-chlór-7-(2,2,2-trifluóretoxy)-2-(trifluórmetyl)-2H-1-benzopyrán-3karboxylovej kyseliny
697/B • · ·· ·· ·· ··· ···· ··· ··· ···· ·· • ···· · · · ··· · · · • · · · · · · ··· · ·· ·· ·· ·
331
Ester (krok 1) sa hydrolyzoval na karboxylovú kyselinu spôsobom podobným spôsobu opísanému v príklade 1, krok 2.
Teplota topenia: 174,4 -176,0 °C.
19F NMR (acetón-de, 300 MHz): 7,86 (s, 1H), 7,62 (s, 1H), 7,00 (s, 1 H). 5,86 (q, 1H, J = 7,0 Hz), 4,90 (m, 2H).
19F NMR (acetón-de, 282 MHz) -75,1 (t, 3F, J = 8,7 Hz), -79,5 (d, 3F, J = 7,2 Hz).
FABHRMS m/z 375 (M-H).
ESHRMS m/z 374,9880 (M-H, vypočítané 374,9859).
Príklad 210
1,2-dihydro-6-etinyl-2-(trifluórmetyl)-3-chinolínkarboxylová kyselina Krok 1
Príprava etyl-6-trimetylsilyletinyl-1,2-dihydro-2-(trifluórmetyl)-3chinolínkarboxylátu
Etyl-6-jód-1,2-dihydro-2-(trifluórmetyl)-3-chinolínkarboxylát (príklad 160, krok 1) (750 mg, 1,89 mmol), trimetylsilylacetylén (925 mg, 9,44 mmol), dichlórbis(trifenylfosfín)paládium (II) (35 mg, 0,05 mmol), jodid meďný (9,5 mg, 0,05 mmol) a trietylamín (953 mg, 9,44 mmol) sa miešali pri teplote okolia po dobu 2 hodín v acetonitrile (10 ml). Výsledná čierna heterogénna zmes sa vliala do etylacetátu (50 ml) a extrahovala vodou (2 x 25 ml), 1N vodnou kyselinou
697/B • · ·· ·· ·· ··· ···· ···
332 • ···· · · · ··· · · · · • · ·· ···· ··· · ·· ·· ·· ··· chlorovodíkovou (25 ml) a nasýteným vodným chloridom amónnym (2 x 25 ml). Organická vrstva sa sušila nad síranom sodným a rozpúšťadlo sa odstránilo za zníženého tlaku. Produkt sa čistil okamžitou chromatografiou (0 - 25 % etylacetát/hexány, silikagél). Izolovala sa čierna polotuhá látka, ktorá po rozotrení hexánmi poskytla etyl-6-trimetylsilyletinyl-1,2-dihydro-2-(trifluórmetyl)3-chinolínkarboxylát vo forme žltej pevnej látky (267 mg, 38 %).
Teplota topenia: 117 -119 °C.
1H NMR (CDCb, 300 MHz): 7,65 (s, 1H), 7,24 - 7,32 (m, 2H), 6,55 (d, 1H, J = 8,0 Hz)), 5,08 - 5,18 (m, 1H), 4,66 (br s, 1H), 4,24 - 4,64 (m, 2H), 1,34 (t, 3H, J = 7,1 Hz), 0,22 (s, 9H).
ESHRMS m/z 368,1306 (M+H, vypočítané 368,1293).
Krok 2
Príprava 1,2-dihydro-6-etinyl-2-(trifluórmetyl)-3-chinolínkarboxylovej kyseliny
Hydrolýza esteru a trimetylsilylovej skupiny etyl-6-trimetylsilyletinyl-1,2dihydro-2-(trifluórmetyl)-3-chinolínkarboxylátu (krok 1) sa vykonala spôsobom podobným spôsobu opísanému v príklade 157, krok 3, čím sa získala zlúčenina z názvu.
Teplota topenia: 259 - 268 °C.
1H NMR (CD3OD, 300 MHz): 7,69 (s, 1H), 7,21 - 7,28 (m, 2H), 6,65 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 5,11 (q, 1H, J = 7,3 Hz).
ESHRMS m/z 268,0580 (M+H, vypočítané 268,0586)
Príklad 211
697/B • · ·· ·· ·· ··· · · · · ···
333 ···· · · · ··· · · · ··· · ·· ·· ·· ·
1,2-dihydro-6-(fenyletinyl)-2-(trifluórmetyl)-3-chinolínkarboxylová kyselina
Etyl-6-jód-1,2-dihydro-2-(trifluórmetyl)-3-chinolínkarboxylát (príklad 160, krok 1) sa previedol na zlúčeninu z názvu spôsobom podobným spôsobu opísanému v príklade 210.
Teplota topenia: 218-219 °C.
1H NMR (CDCh/DMSO-db (19:1), 400 MHz): 7,56 (s, 1H), 7,35 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 7,18 - 7,24 (m, 6H), 6,57 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 5,93 (bs, 1H), 5,03 - 5,05 (m, 1H).
FABHRMS m/z 344,0898 (M+H, vypočítané 344,0901).
Príklad 212
6-chlór-4-etyl-2-trifluórmetyl-2H-1-benzopyrán-3-karboxylová kyselina
Krok 1
Príprava etyl-6-chlór-4-etyl-2-trifluórmetyl-2H-1-benzopyrán-3-karboxylátu
Etyl-6-chlór-4-etenyl-2-trifluórmetyl-2H-1-benzopyrán-3-karboxylát (príklad 142, krok 5) (0,433 g, 1,30 mmol) sa rozpustil v metanole (10 ml). Pomaly sa pridalo paládium (5 % hmotn. na aktivovanom uhlí) (0,150 g). Reakčná nádoba sa naplnila vodíkom (25 psí) a miešala po dobu 25 minút. Plynová chromatografická analýza ukázala, že reakcia sa skončila. Reakčná zmes sa prefiltrovala cez Celit a odparila, čo poskytlo oranžový olej. Olej sa čistil okamžitou stĺpcovou chromatografiou (100 % hexány), čo poskytlo požadovaný produkt vo forme žltého oleja (0,282 g, 65 %):
697/B
334 • ·· ·· ·· • ···· ··· ···· · · · ··· · · · • · ·· ·· ·· ··· 1H NMR (CDCb, 300 MHz): 7,43 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 7,25 (dd, 1H, J = 2,4, 8,7 Hz), 6,92 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 5,75 (q, 1H, J = 7,0 Hz), 4,38 - 4,24 (m, 2H), 3,05 - 2,95 (m, 2H), 1,35 (t, 3H, J = 7,2 Hz), 1,25 (t, 3H, J = 7,6 Hz).
Krok 2
Príprava 6-chlór-4-etyl-2-trifluórmetyl-2H-1 -benzopyrán-3-karboxylovej kyseliny
Ester z kroku 1 (0,282 g, 0,842 mmol) sa rozpustil v zmesi THF - EtOHH2O (10 ml, 7 : 2 : 1). Výsledný roztok sa spracoval vodným hydroxidom sodným (0,340 ml, 0,842 mmol 2,5 N roztoku) a miešal sa pri teplote okolia po dobu 18 hodín. Rozpúšťadlo sa odstránilo vo vákuu a rezíduum sa rozpustilo vo vode (10 ml). Pridal sa dietyléter (10 ml) a výsledná zmes sa okyslila pridaním niekoľkých kvapiek koncentrovaného HCI. Dietyléterová vrstva sa separovala a vodná fáza sa extrahovala dodatočným éterom (2x10 ml). Éterové extrakty sa skombinovali, sušili nad MgSO4l prefiltrovali a odparili, čo poskytlo číry olej. Pridanie hexánu (10 ml) viedlo k vytvoreniu bieleho precipitátu, ktorý sa izoloval vákuovou filtráciou kvôli získaniu zlúčeniny z názvu (0,064 g, 25 %) vo forme bieleho prášku.
Teplota topenia: 170,9 -172,1 °C.
1H NMR (CDCb, 300 MHz): 7,47 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 7,30 (dd, 1H, J = 2,4, 8,7 Hz), 6,96 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 5,76 (q, 1 H, J = 7,0 Hz), 3,08 (q, 2H, J = 7,6 Hz), 1,27 (t, 3H, J = 7,5 Hz).
FABLRMS m/z 305,2 (M-H).
ESHRMS m/z 305,0185 (M-H, vypočítané 305,0192).
Analýza pre C13H8CIF3O3:
Vypočítané: C 50,92 H 3,29 Cl 11,56
Nájdené: C 50,68 H 3,18 Cl 11,64.
697/B • · ·· ·· ·· ··· ···· ··· *** ··· ···· · ·
335 · ···· · · · ··· · · · ****** · · · · · · · ··· · ·· ·· ·· ·
Biologické testy
Karagenanový test opuchu labky u krysy
Karagenanový test opuchu labky sa vykonával použitím materiálov, reagentov a spôsobov v zásade podľa práce Winter a kol. (Proc. Soc. Exp. Biol. Med., 111, 544 (1962)). Samce krýs Sprague-Dawley sa v každej skupine vybrali tak, aby stredná telesná hmotnosť bola čo najbližšia. Krysy sa nechali hladovať s voľným prístupom k vode šestnásť hodín pred vykonaním testu. Krysám sa orálne podávala dávka (1 ml) zlúčenín, suspendovaných vo vehikule obsahujúcom 0,5 % metylcelulózy a 0,025 % povrchovo aktívneho činidla alebo v samotnom vehikule. O jednu hodinu neskôr sa podala subplantárna injekcia (pod chodidlo) 0,1 ml 1 % roztoku karagenanu (koloid z napúchavky kučeravej) a sterilného 0,9 % fyziologického roztoku a objem injektovanej labky sa meral pomocou pletyzmometra pripojeného na prevodník tlaku spojený s digitálnym meradlom. Tri hodiny po injekcii koloidu sa objem labky znova meral. Stredná hodnota opuchu labky v skupine zvierat ošetrovaných skúmanou látkou sa porovnávala so skupinou zvierat, ktorým sa podávalo placebo a určilo sa percento inhibície opuchu (Otterness a Bliven, Laboratory Models for Testing NSAlDs, v Non - steroidal Anti-inflammatory Drugs, (J. Lombardino, ed. 1985)). Inhibícia ukazuje pokles v porovnaní s opuchom u kontrolnej skupiny, určený vyššie uvedeným spôsobom a dáta pre zvolené zlúčeniny podľa predloženého vynálezu sú prehľadne uvedené tabuľke I.
697/B
336
Φ φ ·· ·· ·· ··· φφφφ · φ φ • •φ φ φ φ φ φφ • φφφφ φ φ φ φφφ φ φ · φ · φ φ φ φ φ φφφ φ φφ φφ φφ φ
Tabuľka I
Príklad Opuch labky krysy % inhibicie 30 mg/g telesnej hmotnosti Analgézia % inhibicie 30 mg/g telesnej hmotnosti
1 57 58
8 43 36
12 30 37
16 48 34
24 29 25
31 39* 37*
32 59* 73*
38 47 55
39 18 8
46 59 67
65 43 32
79 45 53
81 36 44
83 56 65
84 44 24
105 75 69
115 52 62
139 42 41
156 54 66
157 44* 36*
158 45* 55*
161 53 56
165 30* 33*
172 57 67
177 59* 61*
188 57 69
* - pri 10 mpk
697/B • · ·· · ·· ·· · ···· ··· • · · · · · · ·· • ···· · · · ··· · · · • · · · · · · ··· · ·· ·· ·· ·
337
Hodnotenie COX-1 a COX-2 aktivity in vitro
Zlúčeniny podľa predloženého vynálezu vykazujú inhibíciu in vitro pre COX-2. Aktivita inhibície COX-2 zlúčeninami podľa predloženého vynálezu uvedenými v príkladoch, sa určila nasledujúcimi spôsobmi:
a) Príprava rekombinantných COX bakulovírusov
Rekombinantné COX-1 a COX-2 sa pripravili spôsobom opísaným v práci Gierse a kol. (J. Biochem., 305, 479 - 484 (1995)). 2,0 kb fragment obsahujúci kódujúcu oblasť buď ľudského alebo myšieho COX-1 alebo ľudského alebo myšieho COX-2, sa klonoval do miesta BamH bakulovírusového prenosového vektoru pVL1393 (Invitrogen) kvôli získaniu bakulovírusového prenosového vektoru COX-1 a COX-2 spôsobom podobným spôsobu opísanému v práci D. R. O'Reilly a kol. (Baculovirus Expression Vectors: A Laboratory Manual (1992)). Rekombinantné bakulovírusy sa izolovali transfekciou 4 pg DNA bakulovírusového prenosového vektoru do hmyzích buniek SF9 (2x108) spolu s 200 ng linearizovanej bakulovírusovej plazmidovej DNA spôsobom využívajúcim fosforečnan vápenatý, pozri M. D. Summers a G. E. Smíth, A Manual of Methods for Baculovirus Vectors and Insect Celí Culture Procedures, Texas Agric. Exp. Station Bull. 1555 (1987). Rekombinantné vírusy sa čistili troma opakovaniami plakovej purifikácie a pripravili sa vysoké zásobné titrácie vírusov (107 - 10B pfu/ml). Na prípravu vo veľkom meradle sa hmyzie bunky SF9 infikovali v 10 litrových fermentoroch (0,5 x 106/ml) s rekombinantnou bakulovírusovou zásobou tak, aby multiplicita infekcie bola 0,1. Po 72 hodinách sa bunky centrifugovali a bunková peleta sa homogenizovala Tris/sacharóza (50 mM, 25 %, pH 8,0) s obsahom 1 % 3-[(3-cholamidopropyl)dimetylamónio]-1-propánsulfonátu (CHAPS). Homogenát sa centrifugoval pri 10 000 g po dobu 30 minút a vzniknutý supernatant sa uchovával pri teplote -80 °C pred použitím v teste aktivity COX.
697/B
338 • · ·· ·· ·· ··· ···· ··· • · · 9 9 9 9 99
9999 99 9 999 99 9 • 9 9 9 9 9 9
b) Test aktivity COX-1 a COX-2
COX aktivita sa testovala pomocou vytvoreného PGE2/pg proteínu/čas použitím ELISA na detekciu uvoľneného prostaglandínu. CHAPS-solubilizované hmyzie bunkové membrány obsahujúce zodpovedajúci COX enzým sa inkubovali v pufre fosforečnanu draselného (50 mM, pH 8,0) s obsahom epinefrínu, fenolu a hemu s pridaním kyseliny arachidónovej (10 μΜ). Zlúčeniny sa pre-inkubovali s enzýmom po dobu 10-20 minút pred pridaním kyseliny arachidónovej. Všetky reakcie kyseliny arachidónovej a enzýmu sa skončili po 10 minútach pri teplote 37 °C/teplota okolia prenesením 40 μΙ reakčnej zmesi do 160 μΙ ELISA pufra a 25 μΜ indometacínu. Vytvorený PGE2 sa meral štandardným ELISA testom (Cayman Chemical). Výsledky ukazuje tabuľka II.
c) Rýchly test na aktivitu COX-1 a COX-2
COX aktivita sa testovala ako vytvorený PGE2^g proteínu/čas s použitím ELISA testu na detekciu uvoľneného prostaglandínu. CHAPS-solubilizované hmyzie bunkové membrány obsahujúce zodpovedajúci COX enzým sa inkubovali v pufre fosforečnanu draselného (0,05 M fosforečnanu draselného, pH 7,5, 2 μΜ fenolu, 1 μΜ hemu, 300 μΜ epinefrínu) s pridaním 20 μΙ 100 μΜ kyseliny arachidónovej (10 μΜ). Zlúčeniny sa pre-inkubovali s enzýmom po dobu 10 minút pri teplote 25 °C pred pridaním kyseliny arachidónovej. Všetky reakcie kyseliny arachidónovej a enzýmu sa skončili po dvoch minútach pri teplote 37 °C/teplota okolia prenesením 40 μΙ reakčnej zmesi do 160 μΙ ELISA pufra a 25 μΜ indometacínu. Vytvorený PGE2 sa meral štandardným ELISA testom (Cayman Chemical). Výsledky ukazuje tabuľka II.
697/B • · ·· ·· ·· ·· · ···· ··· ··· ··«· ·· • ···· · · · ··· · · • · · · · · · ··· · ·· ·· ·· ·
339
Tabuľka II
Príklad COX-2* IC50 μΜ cox-r IC50 μΜ COX-2 IC50 μΜ COX-1 IC50 μΜ
1 0,3 45
2 <0,1 78 <0,1 5,0
6 <0,1 > 100
7 0,1 16 <0,1 1.0
8 < 0,1 61 <0,1 21
9 <0,1 1,4 <0,1 <0,1
12 7 55
13 0,3 >100
14 > 100 >100
15 >0,1 11 133,6 44
16 <0,1 24 1,4 51
18 12 >100
21 11 3,5
22 >100 >100
23 7 >100 24 >100
25 >100 78
26 >100 20
27 67 >100
29 <0,1 >100
30 <0,1 1,2 16 3,8
31 < 0,1 94
32 0,3 31 0,3 0,7
33 <0,1 5,7 8,2 28
35 2,2 8,9 1,7 11
38 0,2 6,2 25,7 57
39 0,2 45 1,3 >100
697/B
340 • · ·· ·· ·· ·· · ···· ··· • · · 9 9 9 9 9 9 • ···· · · · ··· · · · • · · · · · · ··· · ·· ·· ·· ·
Príklad COX-2* IC50 μΜ COX-1* IC50 μΜ COX-2 IC50 μΜ COX-1 IC50 μΜ
40 <0,1 24 74 43
42 <0,1 2,3 <0,1 11
43 99 85
44 0,3 72 21 >100
45 0,2 47 46 >100
46 0,2 24 74 43
47 1,9 31 1,7 >100
49 24 >100 31 >100
50 79 >100
52 20 >100
53 8 13 6 >100
54 19 >100
55 46 >100 53 >100
56 12 >100 29 >100
57 21 10 21 >100
59 43 >100
63 1,4 >100
65 <0,1 1,0
66 82 38 <0,1 16,9
67 <0,1 30 <0,1 6,7
81 <0,1 10,5 <0,1 1,6
82 <0,1 16 <0,1 5,6
83 <0,1 9,6 <0,1 1,9
84 0,1 25 <0,1 2,8
88 <0,1 12,4 <0,1 6,4
91 <0,1 23 0,2 36
96 0,2 >100 0,3 100
97 0,2 78 0,1 25
98 2,0 >100 1,5 19
697/B
341 ·· • ···· · · · ··· • · · · · ··· · ·· ··
Príklad COX-2* IC50 μΜ cox-r IC50 μΜ COX-2 IC50 μΜ COX-1 IC50 μΜ
99 0,2 36 <0,1 23
101 <0,1 18 <0,1 16
103 36 61
104 <0,1 24 <0,1 8,2
105 0,3 4,5 0,2 0,1
106 0,2 21 <0,1 5,7
114 <0,1 <0,1 <0,1 < 0,1
115 <0,1 <0,1 <0,1 <0,1
116 <0,1 <0,1 <0,1 <0,1
120 <0,1 98 <0,1 33
125 <0,1 0,2 <0,1 <0,1
129 0,2 2,6 <0,1 0,3
138 0,3 42,5 <0,1 11,1
152 <0,1 74 <0,1 10
154 0,5 68,5 <0,1 37
155 <0,1 1,6 <0,1 <0,1
156 <0,1 0,8 <0,1 0,1
176 <0,1 <0,1 2,0 3,3
177 <0,1 <0,1 <0,1 0,3
178 8,4 > 100 14,7 > 100
179 15,6 > 100 16,0 > 100
180 <0,1 43,4 <0,1 > 100
181 1,5 >100 >100 > 100
182 <0,1 > 100 > 100 > 100
183 <0,1 0,1 <0,1 4,1
184 <0,1 <0,1 <0,1 1,3
185 <0,1 68,4 <0,1 > 100
186 <0,1 10,6 3,4 32,8
187 2,9 48,9 33,7 > 100
697/B • · ·· ·· ·· • · · ···· ··· ··· · · · · e · • ···· · · · ··· · · ·
342 ··· · ·· ·· ·· ···
Príklad COX-2* IC50 μΜ COX-1* IC50 μΜ COX-2 IC50 μΜ COX-1 IC50 μΜ
188 <0,1 1,3 <0,1 3.7
189 <0,1 56,2 1,2 44,8
190 0,5 0,5 0,5 37,4
191 <0,1 39,7 42,2 > 100
192 <0,1 5,9 1,4 12,3
193 1,2 >100 >100 > 100
195 <0,1 0,6 <0,1 2,6
196 <0,1 10,1 9,5 30,3
197 <0,1 0,2 <0,1 0,4
198 <0,1 3,8 <0,1 12,4
199 <0,1 > 100
200 <0,1 1.6 <0,1 28,5
201 <0,1 9,4 0,1 63,8
202 <0,1 42,8
203 <0,1 78,1
204 0,2 > 100 > 100 > 100
210 1,7 88,8 10,0 > 100
211 1,9 1,7 2,4 3,8
* rýchly test
697/B • · ·· ·· ·· ··· ···· ··· • · · · · · · ·· • ···· · · ··· · · · • · · · · · · ··· · ·· ·· ·· ·
343
Predložený vynález sa tiež týka farmaceutických kompozícií zahrňujúcich účinné zlúčeniny všeobecného vzorca I spolu s jedným alebo viacerými netoxickými, farmaceutický prijateľnými nosičmi a/alebo riedidlami a/alebo adjuvans (označované ďalej súhrnne ako „nosič,,) a, ak sa to požaduje, s ďalšími účinnými zložkami. Účinné zlúčeniny podľa predloženého vynálezu sa môžu podávať ľubovoľnou vhodnou cestou, výhodne vo forme farmaceutickej kompozície upravenej pre túto cestu podávania a v dávke účinnej pre zamýšľané liečenie. Účinné zlúčeniny a kompozície sa môžu napríklad podávať orálne, pulmonálne, mukozálne, intravaskuláme, intraperitoneálne, subkutánne, intramuskulárne a topicky.
Výraz „koterapia,, (alebo „kombinovaná terapia,,) v súvislosti s použitím inhibičného činidla cyklooxygenázy-2 a ďalšieho farmaceutického činidla sa myslí ako zahrnutie podávania každého činidla postupne v režime, ktorý zaistí priaznivý účinok kombinácie liekov a myslí sa tak, že zahrňuje spoločné podávanie týchto činidiel v zásade súčasne, ako je podávanie v jednej kapsuly, ktorá má pevný pomer týchto dvoch činidiel.
Výraz „terapeuticky účinný,, znamená kvantifikáciu množstva každého činidla, ktorá vedie k cieľu zníženia závažnosti a frekvencie výskytu vzhľadom k liečeniu každým z činidiel samostatne, pri súčasnom znížení nežiaducich vedľajších účinkov, typicky spojených s jednotlivými terapiami.
Na orálne podávanie môže byť farmaceutická kompozícia vo forme napríklad tablety, kapsuly, suspenzie alebo tekutiny. Farmaceutická kompozícia sa výhodne vyrába vo forme jednotkovej dávky obsahujúcej určité množstvo každej účinnej látky. Príkladmi takýchto dávkových jednotiek sú tablety alebo kapsuly. Účinná zložka sa môže tiež podávať injekciou ako kompozícia, kde ako vhodný nosič sa môže použiť fyziologický roztok, dextróza alebo voda.
Množstvo terapeuticky účinných zlúčenín, ktoré sa podávajú a dávkový režim na liečenie ochorenia zlúčeninami a/alebo kompozíciami podľa predloženého vynálezu závisí od radu faktorov, medzi ktoré patrí vek,
697/B
344 • · ·· ·· ·· ·· ···· ·· · · · · · · · · • ···· · · · ··· · · · • · · · · · · ··· · ·« ·· ·· hmotnosť, pohlavie a zdravotný stav subjektu, závažnosť ochorenia, cesta a frekvencia podávania a konkrétne použitá zlúčenina, a preto sa môže meniť v širokých medziach. Farmaceutické kompozície môžu obsahovať účinné zložky v rozmedzí od približne 0,1 do 2 000 mg, výhodne v rozmedzí od približne 0,5 do 500 mg a najvýhodnejšie v rozmedzí od približne 1 do 100 mg. Vhodná môže byť denná dávka od približne 0,01 do 100 mg/kg telesnej hmotnosti, výhodne v rozmedzí od približne 0,5 do približne 20 mg/kg telesnej hmotnosti a najvýhodnejšie v rozmedzí od približne 0,1 do približne 10 mg/kg telesnej hmotnosti. Denná dávka sa môže podávať ako jedna až štyri dávky denne.
V prípade psoriázy a ďalších kožných ochorení môže byť výhodné podávať topický prípravok zlúčenín podľa predloženého vynálezu na postihnutú oblasť dvakrát až štyrikrát denne.
Pri zápaloch oka alebo ďalších vonkajších tkanív, napríklad úst a pokožky, sa prípravky výhodne aplikujú ako topické masti alebo krémy alebo ako čapíky obsahujúce účinnú zložku v celkovom množstve napríklad 0,075 až 30 % hmotn., výhodne 0,2 až 20 % hmotn. a najvýhodnejšie 0,4 až 15 % hmotn.. Pokiaľ sa podávajú vo forme masti, účinné zložky sa môžu použiť buď s parafínovou alebo vodou miešateľnou bázou masti. Alternatívne sa môžu účinné zložky pripraviť ako krém na báze olej vo vode. Ak sa to požaduje, vodná fáza bázy krému môže zahrňovať napríklad aspoň 30 % hmotn. polyhydrického alkoholu, ako je propylénglykol, bután-1,3-diol, manitol, sorbitol, glycerol, po lyety léngly kol a ich zmesi. Môže byť žiaduce, aby topické prípravky obsahovali zlúčeninu, ktorá zvyšuje absorpciu alebo penetráciu účinnej zložky pokožkou alebo ďalšími postihnutými oblasťami. Príklady takýchto prípravkov zvyšujúcich dermálnu penetráciu zahrňujú dimetylsulfoxid a vzťahujúce sa analógy. Zlúčeniny podľa predloženého vynálezu sa môžu tiež podávať transdermálnym zariadením. Výhodne sa topické podávanie vykonáva použitím náplasti, ktorá je buď rezervoárového typu alebo typu poréznej membrány alebo typu pevnej matrice. V každom prípade sa účinné činidlo podáva kontinuálne z rezervoáru alebo mikrokapsuly membránou do náplasti
697/B • ·· ·· ·· • ···· ··· • · ···· · · ···· · · · ··· · · · • · · · · ·
345 priepustnej pre aktívne činidlo, ktoré je v kontakte s pokožkou alebo sliznicou príjemcu.
Ak sa účinné činidlo absorbuje pokožkou, príjemcovi sa podáva riadené a vopred určené množstvo účinného činidla. V prípade mikrokapsúl enkapsulačné činidlo môže tiež fungovať ako membrána.
Olejová fáza emulzií podľa predloženého vynálezu môže pozostávať zo známych zložiek a pripraviť sa známym spôsobom. I keď fáza môže pozostávať iba z emulzifikátora, môže tiež obsahovať zmes aspoň jedného emulzifikátora s tukom alebo olejom alebo súčasne s tukom a olejom. Výhodne sa používa hydrofilný emulzifikátor spolu s lipofilným emulzifikátorom, ktorý pôsobí ako stabilizátor. Tiež sa výhodne používa ako olej, tak tuk. Emulzifikátor buď s alebo bez stabilizátora alebo stabilizátorov vytvára tzv. emulzifikačný vosk a vosk spolu s olejom a tukom vytvárajú tzv. bázu masti, ktorá vytvára olejovú disperznú fázu krémového prípravku. Emulzifikátory a emulzné stabilizátory vhodné na použitie v prípravkoch podľa predloženého vynálezu zahrňujú okrem iného Tween 60, Span 80, cetostearylalkohol, myristylalkohol, glycerylmonostearát a sodnú soľ laurylsulfátu.
Voľba vhodného oleja alebo tuku pre prípravok je založená na dosiahnutí požadovaných kozmetických vlastností, pretože rozpustnosť účinnej zlúčeniny vo väčšine olejov, ktoré sú pravdepodobnými zložkami na použitie vo farmaceutických emulzných prípravkoch, je veľmi malá. Preto by mal krém byť výhodne nemastný, neznečisťujúci a mal by sa dať vyprať, s vhodnou konzistenciou kvôli zamedzeniu úniku z túb a ďalších obalov. Môžu sa tiež použiť mono- alebo dibázické alkylové estery s priamym alebo rozvetveným reťazcom, ako je diizoadipát, izoketylstearát, propylénglykol diester kokosových mastných kyselín, izopropylmyristát, decyloleát, izopropylpalmitát, butyistearát,
2-etylhexylpalmitát alebo zmes esterov s rozvetveným reťazcom. Tieto estery sa môžu použiť samostatne alebo v kombinácii v závislosti od požadovaných vlastností. Alternatívne sa môžu použiť lipidy s vysokou teplotou topenia, ako je biely mäkký parafín a/alebo tekutý parafín alebo iné minerálne oleje.
697/B
346 ·· • · ·· ·· ··· ···· ··· ··· ···· · · • ···· · · · ··· · · · e · · · · · · ··· · ·· ·· ·· ·
Prípravky vhodné na topické podávanie do oka tiež zahrňujú očné kvapky, v ktorých sú účinné zložky rozpustené alebo suspendované vo vhodnom nosiči, hlavne vo vodnom rozpúšťadle účinných zložiek. Protizápalové účinné zložky sú výhodne v takýchto prípravkov prítomné v koncentráciách od 0,5 do 20 %, výhodne od 0,5 do 10 % a obzvlášť výhodne okolo 1,5 % hmotn.
Pre terapeutické účely účinné zlúčeniny v týchto kombináciách podľa vynálezu sa bežným spôsobom skombinujú s jedným alebo viacerými adjuvans vhodnými pre uvedenú cestu podávania. Ak sa podávajú per os, môžu sa tieto zlúčeniny zmiešať s laktózou, sacharózou, škrobovým práškom, celulózovými estermi alkánových kyselín, celulózovými alkylestermi, mastencom, kyselinou stearovou, stearanom horečnatým, oxidom horečnatým, sodnými a vápenatými soľami kyseliny sírovej a fosforečnej, želatínou, arabskou gumou, alginátom sodným, polyvinylpyrolidónom a/alebo polyvinylalkoholom a potom tabletovať alebo enkapsulovať kvôli výhodnému podávaniu. Takéto kapsuly alebo tablety môžu obsahovať prípravky s riadeným uvoľňovaním a môžu sa pripraviť ako disperzia účinnej zlúčeniny v hydroxypropylmetylcelulóze. Prípravky na parenterálne podávanie môžu byť vo forme vodného alebo nevodného izotonického sterilného injekčného roztoku alebo suspenzie. Tieto roztoky a suspenzie sa môžu pripraviť zo sterilných práškov alebo granúl, ktoré majú jeden alebo viacero nosičov alebo riedidiel, uvedených vyššie na použitie v prípravkoch na orálne podávanie. Zlúčeniny sa môžu rozpustiť vo vode, polyetylénglykole, propylénglykole, etanole, slnečnicovom oleji, oleji z bavlníkového semena, podzemnicovom oleji, sézamovom oleji, benzylalkohole, chloride sodnom a/alebo rôznych pufroch. Ďalšie adjuvans a spôsoby podávania sú dobre známe v odbore farmácie.
Kvôli puimonálnemu podávaniu sa môžu farmaceutické kompozície podávať vo forme aerosólu alebo prostredníctvom inhalačného zariadenia na suchý práškový aerosól.
Všetky uvedené referencie sú tu zahrnuté výslovne ako referencie, pokiaľ sú tu citované. Prioritné prihlášky (č. 60/044 485, podaná 21. apríla 1997 a č. 09/062,537, podaná 17. apríla 1998) sú tu tiež zahrnuté ako referencie.
697/B
347 • · ·· ·· ·· ··· ···· ··· • e a a · · a a a • ···· a a · ··· a a · • a a · a a · a·· a a· aa ·· a
I keď predložený vynález sa opísal s odvolaním na výhodné vyhotovenia, detaily týchto vyhotovení sa nemyslia ako obmedzenie rozsahu predmetu predloženého vynálezu.

Claims (18)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY ····
    1. Zlúčenina všeobecného vzorca ľ' v ktorom
    X je zvolený zo súboru, zahrňujúceho O, S, CRcRb a NRa,
    Ra je zvolený zo súboru, zahrňujúceho hydrido, Ci-C3-alkyl, (prípadne substituovaný fenyl)-Ci-C3-alkyl, acyl a karboxy-Ci-C6-alkyl, v ktorom každý z Rb a Rc je nezávisle zvolený zo súboru, zahrňujúceho hydrido, Ci-C3-alkyl, fenyl-Ci-C3-alkyl, CrCs-perfluóralkyl, atóm chlóru, C1-C6alkyltio, Ci-C6-alkoxy, nitro, kyano a kyano-Ci-C3-alkyl, alebo CRbRc vytvára
    3-6 členný cykloalkylový kruh, v ktorom R je zvolený zo súboru, zahrňujúceho karboxyl, aminokarbonyl, Ci-C6-alkylsulfonylaminokarbonyl a CrC6-alkoxykarbonyl, v ktorom R” je zvolený zo súboru, zahrňujúceho hydrido, fenyl, tienyl, Ci-Ce-alkyl a C2-C6-alkenyl,
    R1 je zvolený zo súboru, zahrňujúceho Ci-C3-perfluóralkyl, atóm chlóru, CrCe-alkyltio, Ci-C6-alkoxy, nitro, kyano a kyano-Ci-C3-alkyl, v ktorom R2 je jeden alebo viacero zvyškov nezávisle zvolených zo súboru, zahrňujúceho hydrido, atóm halogénu, Ci-C6-alkyl, C2-C6-alkenyl, C2-C6-alkinyl, halogén-C2-C6-alkinyl, aryl-Ci-C3-alkyl, aryl-C2-C6-alkinyl, aryl-C2C6-alkenyl, Ci-C6-alkoxy, metyléndioxy, C^-Ce-alkyltio, Ci-C6-alkylsuifinyl,
    31 697/B
    349 • ·· ·· ·· • ···· · · · ·· ···· ·· ···· · · · ··· · · · • · · · · · aryloxy, aryltio, arylsulfinyl, heteroaryloxy, Ci-C6-alkoxy-Ci-C6-alkyl, aryl-Ci-C6alkyloxy, heteroaryl-CrCe-alkyloxy, aryl-CrC6-alkoxy-Ci-C6-alkyl, C1-C6halogénalkyl, CrC6-halogénalkoxy, CrC6-halogénalkyltio, CrCe-halogénalkylsulfinyl, Ci-C6-halogénalkylsulfonyl, Ci-C3-halogénalkyl-Ci-C3-hydroxyalkyl, Ci-Ce-hydroxyalkyl, hydroxyimino-Ci-C6-alkyl, Ci-Ce-alkylamino, arylamino, arylCi-C6-alkylamino, heteroarylamino, heteroaryl-Ci-C6-alkylamino, nitro, kyano, amino, aminosulfonyl, Ci-C6-alkylaminosulfonyl, arylaminosulfonyl, heteroarylaminosulfonyl, aryl-Ci-C6-alkylaminosulfonyl, heteroaryl-CrCe-alkylaminosulfonyl, heterocyklylsulfonyl, Ci-Ce-alkyIsulfonyl, aryl-Ci-Ce-alkylsulfonyl, prípadne substituovaný aryl, prípadne substituovaný heteroaryl, aryl-Ci-C6alkylkarbonyl, heteroaryl-Ci-C6-alkylkarbonyl, heteroarylkarbonyl, arylkarbonyi, aminokarbonyl, Ci-Ce-alkoxykarbonyl, formyl, Ci-C6-halogénalkylkarbonyl a Cr C6-alkylkarbonyl, a v ktorom atómy A kruhu, označené A1, A2, A3 a A4, sú nezávisle zvolené zo súboru, zahrňujúceho atóm uhlíka a atóm dusíka, s podmienkou, že aspoň dva z atómov A1, A2, A3 a A4 predstavujú atóm uhlíka, alebo R2 spoločne s kruhom A vytvára zvyšok, zvolený zo súboru, ktorý zahrňuje naftyl, chinolyl, izochinolyl, chinolizinyl, chinoxalinyl a dibenzofuryl, alebo jej izoméry alebo farmaceutický prijateľné soli.
  2. 2. Zlúčenina podľa nároku 1, v ktorej
    X je zvolený zo súboru, zahrňujúceho O, S, CRcRb a NRa, kde
    Ra je zvolený zo súboru, zahrňujúceho hydrido, CrC3-alkyl, (prípadne substituovaný fenyl)-Ci-C3-alkyl, acyl a karboxy-Ci-C6-alkyl, každý z Rb a Rc je nezávisle zvolený zo súboru, zahrňujúceho hydrido, CrC3-alkyl, fenyl-Ci-C3-alkyl, CrC3.perfluóralkyl, atóm chlóru, Ci-C6-alkyltio, Ci-C6-alkoxy, nitro, kyano a kyano-CrCa-alkyl, alebo CRbRc vytvára cyklopropylový kruh,
    31 697/B
    350 • · ·· · ·· ··· ···· ··· • · · · · · · · · • ···· · · · ··· · · · • · · · · · ·
    R je zvolený zo súboru, zahrňujúceho karboxyl, aminokarbonyl, CrCealkylsulfonylaminokarbonyl a CpCe-alkoxykarbonyl,
    R je zvolený zo súboru, zahrňujúceho hydrido, fenyl, tienyl, Ci-C4-alkyl a C2-C4-alkenyl,
    R1 je zvolený zo súboru, zahrňujúceho CrC3-perfluóralkyl, atóm chlóru, Ci-C6-alkyltio, Ci-C6-alkoxy, nitro, kyano a kyano-Ci-C3-alkyl,
    R2 je jeden alebo viacero zvyškov nezávisle zvolených zo súboru, zahrňujúceho hydrido, atóm halogénu, CrC6-alkyl, C2-C6-alkenyl, C2-C6-alkinyl, halogén-C2-C6-alkinyl, aryl-Ci-C3-alkyl, aryl-C2-C6-alkinyl, aryl-C2-C6-alkenyl, Ci-C6-alkoxy, metyléndioxy, Ci-C6-alkyltio, CrC6-alkylsulfinyl, aryloxy, aryltio, arylsulfinyl, heteroaryloxy, Ci-C6-alkoxy-Ci-C6-alkyl, aryl-Ci-C6-alkyloxy, heteroaryl-Ci-C6-alkyloxy, aryl-Ci-C6-alkoxy-Ci-C6-alkyl, Ci-C6-halogénalkyl, Cp C6-halogénalkoxy, Ci-C6-halogénalkyltio, CpCe-halogénalkylsulfinyl, CpC6halogénalkylsulfonyl, Ci-C3-(halogénalkyl)-Ci-C3-hydroxyalkyl, Ci-C6-hydroxyalkyl, hydroxyimino-Ci-C6-alkyl, CpCe-alkylamino, arylamino, aryl-CpCealkylamino, heteroarylamino, heteroaryl-Ci-C6-alkylamino, nitro, kyano, amino, aminosulfonyl, Ci-C6-alkylaminosulfonyl, arylaminosulfonyl, heteroarylaminosulfonyl, aryl-CpCe-alkylaminosulfonyl, heteroaryl-CpCe-alkylaminosulfonyl, heterocyklylsulfonyl, CpCe-alkylsulfonyl, aryl-CpCe-alkylsulfonyl, prípadne substituovaný aryl, prípadne substituovaný heteroaryl, aryl-Ci-C6-alkylkarbonyl, heteroaryl-Ci-C6-alkylkarbonyl, heteroarylkarbonyl, arylkarbonyl, aminokarbonyl, Ci-C6-alkoxykarbonyl, formyl, CrC6-halogénalkylkarbonyl a C1-C6alkylkarbonyl, a atómy A kruhu, označené A1, A2, A3 a A4, sú nezávisle zvolené zo súboru, zahrňujúceho atóm uhlíka a atóm dusíka, s podmienkou, že aspoň tri z atómov A1, A2, A3 a A4 predstavujú atóm uhlíka, alebo R2 spoločne s kruhom A vytvára naftylový alebo chinolylový zvyšok, alebo jej izoméry alebo farmaceutický prijateľné soli.
    31 697/B
    351 • · ··· ·· ·· ·· • « « · · · · • · · · · · • · · · ··· · - · • · · · · · • ·· ·· ·· ·
  3. 3. Zlúčenina podľa nároku 2, v ktorej
    X je zvolený zo súboru, zahrňujúceho O, S a NRa,
    Ra je zvolený zo súboru, zahrňujúceho hydrido, Ci-C3-alkyl a (prípadne substituovaný fenylmetyl),
    R je karboxyl,
    R” je zvolený zo súboru, zahrňujúceho hydrido, Ci-C3-alkyl a C2-C3alkenyl,
    R1 je zvolený zo súboru, zahrňujúceho CrC3-perfluóralkyl, v ktorom R2 je jeden alebo viacero zvyškov nezávisle zvolených zo súboru, zahrňujúceho hydrido, atóm halogénu, Ci-C6-alkyl, C2-C6-alkenyl, C2Ce-alkinyl, halogén-C2-C6-alkinyl, prípadne substituovaný fenyl-Ci-C6-alkyl, prípadne substituovaný fenyl-C2-C6-alkinyl, fenyl-C2-C6-alkenyl, Ci-C3-alkoxy, metyléndioxy, Ci-C3-alkoxy-CrC3-alkyl, Ci-C3-alkyltio, CrC3-alkylsulfinyl, prípadne substituovaný fenyloxy, prípadne substituovaný fenyltio, prípadne substituovaný fenylsulfinyl, Ci-Cs-halogénalkyl-CrCs-hydroxyalkyl, fenyl-Ci-C3alkyloxy-Ci-C3-alkyl, CrC3-halogénalkyl, Ci-C3-halogénalkoxy, CrC3halogénalkyltio, Ci-C3-hydroxyalkyl, Ci-C3-alkoxy-CrC3-alkyl, hydroxyimino-CiC3-alkyl, CrC6-alkylamino, nitro, kyano, amino, aminosulfonyl, Nalkylaminosulfonyl, N-arylaminosulfonyl, N-heteroarylaminosulfonyl, N-(fenylCi-C6-alkyl)aminosulfonyl, N-(heteroaryl-Ci-C6-alkyl)aminosulfonyl, fenyl-Ci-Cealkylsulfonyl, 5- až 8-členný heterocyklylsulfonyl, CrC6-alkylsulfonyl, prípadne substituovaný fenyl, prípadne substituovaný 5- až 9-členný heteroaryl, fenyl-Cr C6-alkylkarbonyl, fenylkarbonyl, 4-chlórfenylkarbonyl, 4-hydroxyfenylkarbonyl,
  4. 4-trifluórmetylfenylkarbonyl, 4-metoxyfenylkarbonyl, aminokarbonyl, formyl a Ci-C6-alkylkarbonyl, atómy A kruhu, označené A1, A2, A3 a A4, sú nezávisle zvolené zo súboru, zahrňujúceho atóm uhlíka a atóm dusíka, s podmienkou, že aspoň tri z atómov A1, A2, A3 a A4 predstavujú atóm uhlíka, alebo R2 spoločne s kruhom A vytvára naftylový, benzofurylfenylový alebo chinolylový zvyšok,
    31 697/B • · ·· ·· ·· ··· ···· ···
    352 • ···· · · · ··· · · · • · · · · · · ··· · ·· · ·· · alebo jej izoméry alebo farmaceutický prijateľné soli.
    4. Zlúčenina podľa nároku 3, v ktorej
    X je zvolený zo súboru, zahrňujúceho O, S a NRa,
    Ra je zvolený zo súboru, zahrňujúceho hydrido, metyl, etyl, (4trifluórmetyl)benzyl, (4-chlórmetyl)benzyl, (4-metoxy)benzyl, (4-kyano)benzyl, (4-nitro)benzyl,
    R je karboxyl,
    R je zvolený zo súboru, zahrňujúceho hydrido, etyl a etenyl,
    R1 je zvolený zo súboru, zahrňujúceho trifluórmetyl a pentafluóretyl,
    R2 je jeden alebo viacero zvyškov nezávisle zvolených zo súboru, zahrňujúceho hydrido, atóm chlóru, atóm brómu, atóm fluóru, atóm jódu, metyl, ŕerc-butyl, etenyl, etinyl, 5-chlór-1-pentinyl, 1-pentinyl, 3,3-dimetyl-1-butinyl, benzyl, fenyletyl, fenyl-etinyl, 4-chlórfenyl-etinyl, 4-metoxyfenyl-etinyl, fenyletenyl, metoxy, metyltio, metylsulfinyl, fenyloxy, fenyltio, fenylsulfinyl, metyléndioxy, benzyloxymetyl, trifluórmetyl, difluórmetyl, pentafluóretyl, trifluórmetoxy, trifluórmetyltio, hydroxymetyl, hydroxy-trifluóretyl, metoxymetyl, hydroxyiminometyl, N-metylamino, nitro, kyano, amino, aminosulfonyl, Nmetylaminosulfonyl, N-fenylaminosulfonyl, N-furylaminosulfonyl, N-(benzyl)aminosulfonyl, N-(furylmetyl)aminosulfonyl, benzylsulfonyl, fenyletylaminosulfonyl, furyisulfonyl, metylsulfonyl, fenyl, fenyl substituovaný jedným alebo viacerými zvyškami zvolenými zo súboru, zahrňujúceho atóm chlóru, atóm fluóru, atóm brómu, metoxy, metyltio a metylsulfonyl, benzimidazolyl, tienyl, tienyl substituovaný atómom chlóru, furyl, furyl substituovaný atómom chlóru, benzylkarbonyl, prípadne substituovaný fenylkarbonyl, aminokarbonyl, formyl a metylkarbonyl, atómy A kruhu, označené A1, A2, A3 a A4, sú nezávisle zvolené zo súboru, zahrňujúceho atóm uhlíka a atóm dusíka, s podmienkou, že aspoň tri z atómov A1, A2, A3 a A4 predstavujú atóm uhlíka; alebo R2 spoločne s kruhom A
    31 697/B • · ·· ·· ·· ··· · · · · ··· ··· · · · · ·· • ···· · · · ··· · · · • · · · · · · ··· · ·· ·· ·· ·
    353 vytvára naftylový alebo chinolylový zvyšok, alebo jej izoméry alebo farmaceutický prijateľné soli.
  5. 5. Zlúčenina podľa nároku 4, zvolená zo súboru zlúčenín a ich izomérov a farmaceutický prijateľných solí, ktorý zahrňuje nasledujúce zlúčeniny: 7-fenoxy-2-(trifluórmetyl)-2H-1 -benzopyrán-3-karboxylová kyselina, 6-chlór-7-fenoxy-2-(trifluórmetyl)-2H-1-benzopyrán-3-karboxylová kyselina,
  6. 6- chlór-7-(2-hydroxy-1,1 -dimetyletyl)-2-(trifluórmetyl)-2H-1 -benzopyrán-3karboxylová kyselina,
  7. 7- (2-hydroxy-1,1 -dimetyletyl)-2-(trifluórmetyl)-2H-1 -benzopyrán-3-karboxylová kyselina,
    6-chlór-7-jód-2-(trifluórmetyl)-2H-1-benzopyrán-3-karboxylová kyselina,
    6-chlór-7-etinyl-2-(trifluórmetyl)-2H-1-benzopyrán-3-karboxylová kyselina,
    6-chlór-7-etenyl-2-(trifluórmetyl)-2H-1-benzopyrán-3-karboxylová kyselina,
    6-chlór-7-(4-metoxyfenoxy)-2-(trifluórmetyl)-2H-1-benzopyrán-3-karboxylová kyselina,
    6-chlór-7-(4-chlórfenoxy)-2-(trifluórmetyl)-2H-1-benzopyrán-3-karboxylová kyselina,
    6-chlór-7-(4-chlórfenoxy)-2-(trifluórmetyl)-2H-1-benzopyrán-3-karboxylová kyselina,
    6-chlór-7-(4-kyanofenoxy)-2-(trifluórmetyl)-2H-1-benzopyrán-3-karboxylová kyselina,
    6-chlór-2-(trifluórmetyl)-7-[4-(trifluórmetyl)fenoxy]-2H-1-benzopyrán-3karboxylová kyselina,
    6-chlór-2-(trifluórmetyl)-7-[4-(trifluórmetoxy)fenoxy]-2H-1-benzopyrán-3karboxylová kyselina,
    31 697/B
    354 • e ·· ·· ·· ·· · · · · · ··· • •t ···· · · • ···· · · · ··· · · · • · · · · · · ··· · ·· ·· ·· ·
    7-(2-bróm-4-chlórfenoxy)-6-chlór-2-(trifluórmetyl)-2H-1-benzopyrán-3karboxylová kyselina,
    7-[(6-bróm-2-naftalenyl)oxy]-6-chlór-2-(trifluórmetyl)-2H-1-benzopyrán-3karboxylová kyselina,
    6-chlór-7-(2,6-dimetylfenoxy)-2-(trifluórmetyl)-2H-1-benzopyrán-3-karboxylová kyselina,
    6-chlór-7-[(4-metoxyfenyl)tio]-2-(trifluórmetyl)-2H-1-benzopyrán-3-karboxylová kyselina,
    6-chlór-7-[(4-chlórfenyl)tio]-2-(trifluórmetyl)-2H-1-benzopyrán-3-karboxylová kyselina,
    6-chlór-7-[(4-chlórfenyl)sulfinyl]-2-(trifluórmetyl)-2H-1-benzopyrán-3karboxylová kyselina,
    6-chlór-7-[(4-chlórfenyl)sulfonyl]-2-(trifluórmetyl)-2H-1-benzopyrán-3karboxylová kyselina,
    6-chlór-7-(fenyltio)-2-(trifluórmetyl)-2H-1-benzopyrán-3-karboxylová kyselina,
    6-chlór-7-(3-chlórfenoxy)-2-(trifluórmetyl)-2H-1-benzopyrán-3-karboxylová kyselina,
    6-chlór-7-(2,4-dichlórfenoxy)-2-(trifluórmetyl)-2H-1-benzopyrán-3-karboxylová kyselina,
    6-chlór-7-(3,4-difluórfenoxy)-2-(trifluórmetyl)-2H-1-benzopyrán-3-karboxylová kyselina,
    6-chlór-7-[(6-chlór-2-pyridinyl)oxy]-2-(trifluórmetyl)-2H-1-benzopyrán-3karboxylová kyselina,
    6-chlór-7-[(2-chlór-3-pyridinyl)oxy]-2-(trifluórmetyl)-2H-1-benzopyrán-3karboxylová kyselina,
    6-chlór-7-[3-pyridinyloxy]-2-(trifluórmetyl)-2H-1-benzopyrán-3-karboxylová kyselina,
    31 697/B • · ·· ·· ·· ··· ···· ···
    355 ···· « · · ··· · · · • · · · ·· ·· ·· ·
    6-chlór-7“[2-pyridinyloxy]-2-(trifluórmetyl)-2H-1-benzopyrán-3-karboxylová kyselina,
    6-chlór-7-(4-nitrofenoxy)-2-(trifluórmetyl)-2H-1-benzopyrán-3-karboxylová kyselina,
    6-chlór-7-(2-chlórfenoxy)-2-(trifluórrnetyl)-2H-1-benzopyrán-3-karboxylová kyselina,
    6- chlór-7-(4-chlór-3-fluórfenoxy)-2-(trifluórmetyl)-2H-1-benzopyrán-3karboxylová kyselina,
    7- (4-karboxyfenoxy)-6-chlór-2-(trifluórmetyl)-2H-1-benzopyrán-3-karboxylová kyselina,
    7-(4-karboxy-2-chlórfenoxy)-6-chlór-2-(trifluórmetyl)-2H-1-benzopyrán-3karboxylová kyselina,
    7-(3-karboxyfenoxy)-6-chlór-2-(trifluórmetyl)-2H-1-benzopyrán-3-karboxylová kyselina,
    6-chlór-7-(2,2,2-trifluóretoxy)-2-(trifluórmetyl)-2H-1-benzopyrán-3-karboxylová kyselina,
    1.2- dihydro-6-etinyl-2-(trifluórmetyl)-3-chinolínkarboxylová kyselina a
    1.2- dihydro-6-fenyletinyl-2-(trifluórmetyl)-3-chinolínkarboxylová kyselina.
    6. Zlúčenina všeobecného vzorca lla
    Ha
    31 697/B
    356 • · ·· ·· ·· ·· · ···· ··· • · · t · · · ·· • ···· · · · ··· · · · v ktorom
    R3 je zvolený zo súboru, zahrňujúceho hydrido, Ci-C3-alkyl, C1-C3hydroxyalkyl, CrC3-alkoxy a atóm halogénu,
    R4 je zvolený zo súboru, zahrňujúceho hydrido, atóm halogénu, C1-C4alkyl, CrC3-alkyltio, CrC3-halogénalkyl, amino, aminosulfonyl, C1-C3alkylsulfonyl, Ci-C3-alkylsulfinyl, CrCs-alkoxy-CrCs-alkyl, CrC3-alkykarbonyl, formyl, kyano, CrC3-halogénalkyltio, substituovaný alebo nesubstituovaný fenylkarbonyl, Ci-C3-halogénalkoxy, CrC3-alkoxy, aryl-Ci-C3-alkylkarbonyl, diCi-C3-alkylaminosulfonyl, Ci-C3-alkylaminosulfonyl, aryl-Ci-C3-alkylaminosulfonyl, 5- alebo 6-heteroaryl-Ci-C3-alkylaminosulfonyl, 5- alebo 6-členný heteroaryl, Ci-C3-hydroxyalkyl, substituovaný alebo nesubstituovaný fenyl a 5alebo 6-členný dusík obsahujúci heterocyklylsulfonyl,
    R5 je zvolený zo súboru, zahrňujúceho hydrido, Ci-C3-alkyl, atóm halogénu, Ci-C3-halogénalkyl, Ci-C4-hydroxyalkyl, C2-C3-alkinyl, C2-C3-alkenyl, Ci-C3-alkoxy, fenoxy, fenoxy nezávisle substituovaný jedným alebo viacerými zvyškami zvolenými zo súboru, zahrňujúceho Ci-C3-halogénalkyl, nitro, karboxy, CrC3-halogénalkoxy, CrC3-alkoxy, kyano, Ci-C3-alkyl a atóm halogénu, naftyloxy, naftyloxy substituovaný jedným alebo viacerými halogénovými zvyškami, fenyltio, fenyltio substituovaný jedným alebo viacerými halogénovými zvyškami, fenylsulfinyl, fenylsulfinyl substituovaný jedným alebo viacerými halogénovými zvyškami, fenylsulfonyl, fenylsulfonyl substituovaný jedným alebo viacerými halogénovými zvyškami, pyridinyloxy, pyridinyloxy substituovaný jedným alebo viacerými halogénovými zvyškami a fenyl, a
    R6 je zvolený zo súboru, zahrňujúceho hydrido, atóm halogénu, kyano, hydroxyiminometyl, Ci-C3-hydroxyalkyl, C2-C3-alkinyl, fenyl-C2-C3-alkinyl, C1-C3alkyl, CrCs-alkoxy, formyl a fenyl, alebo jej izoméry alebo farmaceutický prijateľné soli.
    31 697/B
    357 • · ···· · ·· ·· ·· • · · · · · · • · · · · · • · ··· · · · • · · · · · ··· · ·· ·· ·· ·
    7. Zlúčenina podľa nároku 6, v ktorej
    R3 je zvolený zo súboru, zahrňujúceho hydrido a atóm chlóru,
    R4 je zvolený zo súboru, zahrňujúceho atóm chlóru, metyl, ferc-butyl, metyltio, trifluórmetyl, difluórmetyl, pentafluórmetyl, trifluórmetyltio, trifluórmetoxy, kyano, substituovaný alebo nesubstituovaný fenylkarbonyl a substituovaný alebo nesubstituovaný fenyl,
    R5 je zvolený zo súboru, zahrňujúceho hydrido, metyl, ŕerc-butyl, 2,2,2trifluóretoxy, 2-hydroxy-1,1-dimetyletyl, fenoxy, 4-metoxyfenoxy, 4-chlórfenoxy, 3-chlórfenoxy, 2-chlórfenoxy, 4-kyanofenoxy, 2,6-dimetylfenoxy, 2,4dichlórfenoxy, 3,4-difluórfenoxy, 4-chlór-3-fluórfenoxy, 4-(trifluórmetyl)fenoxy, 4nitrofenoxy, 4-karboxyfenoxy, 3-karboxyfenoxy, 2-chlór-4-karboxyfenoxy, 4(trifluórmetoxy)fenoxy, 2-bróm-4-chlórfenoxy, (6-bróm-2-naftalenyl)oxy, fenyltio, (4-metoxyfenyl)tio, (4-chlórfenyl)tio, (4-chlórfenyl)sulfinyl, (4-chlórfenyl)sulfonyl, (6-chlór-2-pyridinyl)oxy, (2-chlór-3-pyridinyl)oxy, (3-pyridinyl)oxy, (2pyridinyl)oxy, atóm jódu, etenyl, etinyl, chlór a
    R6 je zvolený zo súboru, zahrňujúceho hydrido, atóm chlóru, tienyl, hydroxyiminometyl, substituovaný alebo nesubstituovaný fenyletinyl a substituovaný alebo nesubstituovaný fenyl;
    alebo jej izoméry alebo farmaceutický prijateľné soli.
  8. 8. Zlúčenina podľa nároku 7, v ktorej
    R3 je hydrido,
    R4 je atóm chlóru alebo hydrido, a
    R6 je hydrido;
    alebo jej izoméry alebo farmaceutický prijateľné soli.
    31 697/B
    358 • · ·· ·· ·· ··· · · · · ··· • · · 9 9 9 9 9 9
  9. 9 9999 99 9 999 99 9
    999 · ·· ·· ·· ·
    9. Zlúčenina podľa nároku 8, v ktorej
    R5 je zvolený zo súboru, zahrňujúceho 2,2,2-trifluóretoxy, 2-hydroxy-1,1dimetyletyl, fenoxy, 4-metoxyfenoxy, 4-chlórfenoxy, 3-chlórfenoxy, 2chlórfenoxy, 4-kyanofenoxy, 2,6-dimetylfenoxy, 2,4-dichlórfenoxy, 3,4difluórfenoxy, 4-chlór-3-fluórfenoxy, 4-(trifluórmetyl)fenoxy, 4-nitrofenoxy, 4karboxyfenoxy, 3-karboxyfenoxy, 2-chlór-4-karboxyfenoxy, 4-(trifluórmetoxy)fenoxy, 2-bróm-4-chlórfenoxy, (6-bróm-2-naftalenyl)oxy, fenyltio, (4metoxyfenyl)tio, (4-chlórfenyl)tio, (4-chlórfenyl)sulfinyl, (4-chlórfenyl)sulfonyl, (6chlór-2-pyridinyl)oxy, (2-chlór-3-pyridinyl)oxy, (3-pyridinyl)oxy a (2-pyridinyl)oxy;
    alebo jej izoméry alebo farmaceutický prijateľné soli.
  10. 10. Zlúčenina všeobecného vzorca llc líc v ktorom
    Ra je zvolený zo súboru, zahrňujúceho hydrido a nižší aralkyl,
    R3 je zvolený zo súboru, zahrňujúceho hydrido, nižší alkyl, nižší hydroxyalkyl, nižší alkoxy a atóm halogénu,
    R4 je zvolený zo súboru, zahrňujúceho hydrido, atóm halogénu, nižší alkyl, nižší alkyltio, nižší halogénalkyl, amino, aminosulfonyl, nižší alkylsulfonyl, nižší alkylsulfinyl, nižší alkoxyalkyl, nižší alkylkarbonyl, formyl, kyano, nižší haiogénalkyltío, substituovaný alebo nesubstituovaný fenylkarbonyl, nižší halogénalkoxy, nižší alkoxy, nižší alkinyl, fenyl-nižší alkinyl, nižší aralkylkarbonyl, nižší dialkylaminosulfonyl, nižší alkylaminosulfonyl, nižší
    31 697/B
    359 :
    ··· • ·· ·· ·· • ···· ··· • · · · · · 9 · ······ · ····· · • · · · · · • ·· ·· ·· · aralkylaminosulfonyl, nižší heteroaralkylaminosulfonyl, 5- alebo 6-členný heteroaryl, nižší hydroxyalkyl, prípadne substituovaný fenyl a 5- alebo 6-členný heterocyklosulfonyl obsahujúci dusík,
    R5 je zvolený zo súboru, zahrňujúceho hydrido, nižší alkyl, atóm halogénu, nižší halogénalkyl, nižší alkoxy a fenyl, a
    R6 je zvolený zo súboru, zahrňujúceho hydrido, atóm halogénu, kyano, hydroxyiminometyl, nižší hydroxyalkyl, nižší alkinyl, fenylalkinyl, nižší alkyl, nižší alkoxy, formyl a fenyl, alebo jej izoméry alebo farmaceutický prijateľné soli.
  11. 11. Zlúčenina podľa nároku 10, v ktorej
    R4 je zvolený zo súboru zahrňujúceho atóm chlóru, metyl, terc-butyl, metyltio, trifluórmetyl, difluórmetyl, pentafluórmetyl, trifluórmetyltio, trifluórmetoxy, etinyl, fenyletinyl, substituovaný alebo nesubstituovaný fenylkarbonyl a substituovaný alebo nesubstituovaný fenyl,
    R5 je zvolený zo súboru, zahrňujúceho hydrido, metyl, ŕerc-butyl, atóm chlóru a
    R6 je zvolený zo súboru, zahrňujúceho hydrido, atóm chlóru, tienyl, hydroxyiminometyl, substituovaný alebo nesubstituovaný fenyletinyl a substituovaný alebo nesubstituovaný fenyl, alebo jej izoméry alebo farmaceutický prijateľné soli.
  12. 12. Zlúčenina podľa nároku 11, v ktorej R3 je hydrido alebo atóm chlóru,
    R4 je zvolený zo súboru, zahrňujúceho etinyl a prípadne substituovaný fenyletinyl, alebo jej izoméry alebo farmaceutický prijateľné soli.
    31 697/B • · ·· ·· ·· ··· ···· ··· ··· · · · · · · • ···· · · · ··· · · · • · · · · · · ··· · ·· ·· ·· ·
    360
  13. 13. Spôsob liečenia cyklooxygenázou-2 sprostredkovaných porúch, vyznačujúci sa tým, že zahrňuje ošetrovanie subjektu, ktorý má uvedenú poruchu alebo je na ňu náchylný, terapeuticky účinným množstvom zlúčeniny podľa nárokov 1-12 alebo jej farmaceutický prijateľnej soli.
  14. 14. Spôsob podľa nároku 13, vyznačujúci sa tým, že cyklooxygenázou2 sprostredkovaná porucha je zápal.
  15. 15. Spôsob podľa nároku 15, vyznačujúci sa tým, že cyklooxygenázou2 sprostredkovaná porucha je artritída.
  16. 16. Spôsob podľa nároku 15, vyznačujúci sa tým, že cyklooxygenázou2 sprostredkovaná porucha je bolesť.
  17. 17. Spôsob podľa nároku 15, vyznačujúci sa tým, že cyklooxygenázou2 sprostredkovaná porucha je rakovina.
  18. 18. Farmaceutická kompozícia obsahujúca terapeuticky účinné množstvo zlúčeniny zvolenej zo súboru zlúčenín podľa nárokov 1-12 alebo jej farmaceutický prijateľné soli.
SK541-2001A 1998-10-20 1999-10-15 Substituted benzopyran analogs for the treatment of inflammation SK5412001A3 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US09/175,584 US6077850A (en) 1997-04-21 1998-10-20 Substituted benzopyran analogs for the treatment of inflammation
PCT/US1999/021460 WO2000023433A1 (en) 1998-04-17 1999-10-15 Substituted benzopyran analogs for the treatment of inflammation

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SK5412001A3 true SK5412001A3 (en) 2001-12-03

Family

ID=22640811

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK541-2001A SK5412001A3 (en) 1998-10-20 1999-10-15 Substituted benzopyran analogs for the treatment of inflammation

Country Status (33)

Country Link
US (4) US6077850A (sk)
EP (1) EP1123285A1 (sk)
JP (1) JP2002527512A (sk)
KR (1) KR20010086438A (sk)
CN (1) CN1150181C (sk)
AP (1) AP2001002143A0 (sk)
AR (1) AR024839A1 (sk)
AU (1) AU767655C (sk)
BG (1) BG105513A (sk)
BR (1) BR9914696A (sk)
CA (1) CA2347910A1 (sk)
CU (1) CU23029A3 (sk)
CZ (1) CZ20011424A3 (sk)
EA (1) EA005599B1 (sk)
EE (1) EE200100227A (sk)
GE (1) GEP20033027B (sk)
HK (1) HK1040397B (sk)
HR (1) HRP20010288A2 (sk)
HU (1) HUP0104316A3 (sk)
ID (1) ID30062A (sk)
IL (1) IL142667A0 (sk)
IS (1) IS5921A (sk)
MY (1) MY138238A (sk)
NO (1) NO20011940L (sk)
NZ (1) NZ511593A (sk)
OA (1) OA11912A (sk)
PL (1) PL347384A1 (sk)
SK (1) SK5412001A3 (sk)
TR (1) TR200101969T2 (sk)
TW (1) TWI250979B (sk)
UA (1) UA75328C2 (sk)
WO (1) WO2000023433A1 (sk)
ZA (1) ZA200103200B (sk)

Families Citing this family (113)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR100485642B1 (ko) * 1996-03-18 2005-09-30 에자이 가부시키가이샤 축합고리함유카르복실산유도체
US6077850A (en) * 1997-04-21 2000-06-20 G.D. Searle & Co. Substituted benzopyran analogs for the treatment of inflammation
US20030225150A1 (en) * 1997-04-21 2003-12-04 Pharmacia Corporation Method of using a COX-2 inhibitor and a topoisomerase II inhibitor as a combination therapy in the treatment of neoplasia
US20040072889A1 (en) * 1997-04-21 2004-04-15 Pharmacia Corporation Method of using a COX-2 inhibitor and an alkylating-type antineoplastic agent as a combination therapy in the treatment of neoplasia
US20040122011A1 (en) * 1998-12-23 2004-06-24 Pharmacia Corporation Method of using a COX-2 inhibitor and a TACE inhibitors as a combination therapy
US20030119895A1 (en) * 1998-12-23 2003-06-26 Pharmacia Corporation Methods using a combination of a 3-heteroaryl-2-indolinone and a cyclooxygenase-2 inhibitor for the treatment of neoplasia
US20020103141A1 (en) * 1998-12-23 2002-08-01 Mckearn John P. Antiangiogenic combination therapy for the treatment of cancer
US20030203956A1 (en) * 1998-12-23 2003-10-30 Masterrer Jaime L. Method of using a cyclooxygenase-2 inhibitor and one or more ornithine decarboxylase inhibitors as a combination therapy in the treatment of neoplasia
US6833373B1 (en) 1998-12-23 2004-12-21 G.D. Searle & Co. Method of using an integrin antagonist and one or more antineoplastic agents as a combination therapy in the treatment of neoplasia
US20040053900A1 (en) * 1998-12-23 2004-03-18 Pharmacia Corporation Method of using a COX-2 inhibitor and an aromatase inhibitor as a combination therapy
US20030013739A1 (en) * 1998-12-23 2003-01-16 Pharmacia Corporation Methods of using a combination of cyclooxygenase-2 selective inhibitors and thalidomide for the treatment of neoplasia
CO5261541A1 (es) * 1999-05-14 2003-03-31 Pfizer Prod Inc Terapia de combinacion para el tratamiento de la migrana
CO5190664A1 (es) 1999-06-30 2002-08-29 Pfizer Prod Inc Terapia de combinacion para el tratamiento de migrana administracion de un receptor 5ht, cafeina y un inhibidor de ciclooxigenasa-2
JP2003519221A (ja) * 2000-01-03 2003-06-17 ファルマシア コーポレイション シクロオキシゲナーゼ−２−媒介障害を治療するためのジヒドロベンゾピラン、ジヒドロベンゾチオピラン及びテトラヒドロキノリン
US6716829B2 (en) 2000-07-27 2004-04-06 Pharmacia Corporation Aldosterone antagonist and cyclooxygenase-2 inhibitor combination therapy to prevent or treat inflammation-related cardiovascular disorders
DE60129445T2 (de) * 2000-08-09 2008-04-24 F. Hoffmann-La Roche Ag Quinolin-derivate als antientzündungsmittel
WO2002062369A2 (en) * 2001-02-02 2002-08-15 Pharmacia Corporation Uroguanylin and cyclooxygenase-2 inhibitor combinations for inhibition of intestinal cancer
US20030008870A1 (en) * 2001-02-02 2003-01-09 Joel Krasnow Method of using a cyclooxygenase-2 inhibitor and sex steroids as a combination therapy for the treatment and prevention of dysmenorrhea
US7012098B2 (en) * 2001-03-23 2006-03-14 Pharmacia Corporation Inhibitors of inducible nitric oxide synthase for chemoprevention and treatment of cancers
WO2002078625A2 (en) * 2001-03-28 2002-10-10 Pharmacia Corporation Therapeutic combinations for cardiovascular and inflammatory indications
DE10121252A1 (de) * 2001-04-30 2002-11-07 Christos C Zouboulis Behandlung der Akne
US20030153801A1 (en) * 2001-05-29 2003-08-14 Pharmacia Corporation Compositions of cyclooxygenase-2 selective inhibitors and radiation for inhibition or prevention of cardiovascular disease
DE10129320A1 (de) * 2001-06-19 2003-04-10 Norbert Mueller Verwendung von COX-2 Inhibitoren zur Behandlung von Schizophrenie, wahnhaften Störungen, affektiven Störungen oder Ticstörungen
US20060167074A1 (en) * 2001-06-19 2006-07-27 Norbert Muller Methods and compositions for the treatment of psychiatric disorders
US20040067992A1 (en) * 2001-08-10 2004-04-08 Pharmacia Corporation Compositions of a cyclooxygenase-2 selective inhibitor and a carbonic anhydrase inhibitor for the treatment of neoplasia
US20030100594A1 (en) * 2001-08-10 2003-05-29 Pharmacia Corporation Carbonic anhydrase inhibitor
US20050101563A1 (en) * 2001-08-14 2005-05-12 Pharmacia Corporation Method and compositions for the treatment and prevention of pain and inflammation
US20030114416A1 (en) * 2001-08-14 2003-06-19 Pharmacia Corporation Method and compositions for the treatment and prevention of pain and inflammation with a cyclooxygenase-2 selective inhibitor and chondroitin sulfate
AR038957A1 (es) * 2001-08-15 2005-02-02 Pharmacia Corp Terapia de combinacion para el tratamiento del cancer
US20030236308A1 (en) * 2001-09-18 2003-12-25 Pharmacia Corporation Compositions of cyclooxygenase-2 selective inhibitors and acetaminophen for treatment and prevention of inflammation, inflammation-mediated disorders and pain
US20030114483A1 (en) * 2001-09-18 2003-06-19 Pharmacia Corporation Compositions of chromene cyclooxygenase-2 selective inhibitors and acetaminophen for treatment and prevention of inflammation, inflammation-mediated disorders and pain
KR100697482B1 (ko) 2001-09-25 2007-03-20 파마시아 코포레이션 치환된 피라졸의 제조 방법
US7057049B2 (en) * 2001-09-25 2006-06-06 Pharmacia Corporation Process for making substituted pyrazoles
KR20040072720A (ko) * 2002-01-10 2004-08-18 파마시아 앤드 업존 캄파니 항바이러스제와 함께 사용되는 유두종 바이러스 감염의치료를 위한 ｃｏｘ-2 억제제의 용도
US20030212138A1 (en) * 2002-01-14 2003-11-13 Pharmacia Corporation Combinations of peroxisome proliferator-activated receptor-alpha agonists and cyclooxygenase-2 selective inhibitors and therapeutic uses therefor
TW200403072A (en) * 2002-01-23 2004-03-01 Upjohn Co Combination therapy for the treatment of bacterial infections
MXPA04010186A (es) * 2002-04-18 2005-02-03 Pharmacia Corp Monoterapia para el tratamiento de la enfermedad de parkinson con inhibidor (es) de la ciclooxigenasa-2 (cox 2).
EP1494664A2 (en) * 2002-04-18 2005-01-12 Pharmacia Corporation Combinations of cox-2 inhibitors and other agents for the treatment of parkinson's disease
GB0209257D0 (en) * 2002-04-23 2002-06-05 Novartis Ag Organic compounds
MXPA05000259A (es) * 2002-07-02 2005-04-11 Pharmacia Corp Uso de inhibidores selectivos de ciclooxigenasa-2 y agentes tromboliticos para el tratamiento o prevencion de un evento vaso-oclusivo.
US20040082543A1 (en) * 2002-10-29 2004-04-29 Pharmacia Corporation Compositions of cyclooxygenase-2 selective inhibitors and NMDA receptor antagonists for the treatment or prevention of neuropathic pain
US20040147581A1 (en) * 2002-11-18 2004-07-29 Pharmacia Corporation Method of using a Cox-2 inhibitor and a 5-HT1A receptor modulator as a combination therapy
DE60332387D1 (de) 2002-12-13 2010-06-10 Warner Lambert Co Alpha-2-delta-ligand zur behandlung vonsymptomen der unteren harnwege
CN1726018A (zh) * 2002-12-19 2006-01-25 法玛西雅公司 使用环加氧酶－2选择性抑制剂或环加氧酶－2抑制剂联合抗病毒剂治疗疱疹病毒感染的方法和组合物
WO2004058354A1 (en) * 2002-12-20 2004-07-15 Pharmacia Corporation Compositions of cyclooxygenase-2 selective inhibitors and selective serotonin reuptake inhibitors for the treatment or prevention of a vaso-occlusive event
US20050026902A1 (en) * 2003-01-31 2005-02-03 Timothy Maziasz Methods and compositions for the treatment or prevention of human immunodeficiency virus and related conditions using cyclooxygenase-2 selective inhibitors and antiviral agents
US20040176378A1 (en) * 2003-02-12 2004-09-09 Pharmacia Corporation Compositions of a cyclooxygenase-2 selective inhibitor and an amphetamine for the treatment of reduced blood flow to the central nervous system
US20040214861A1 (en) * 2003-03-28 2004-10-28 Pharmacia Corporation Compositions of a cyclooxygenase-2 selective inhibitors and 5-HT1B1D antagonists for the treatment and prevention of migraine
US20040220155A1 (en) * 2003-03-28 2004-11-04 Pharmacia Corporation Method of providing a steroid-sparing benefit with a cyclooxygenase-2 inhibitor and compositions therewith
US7259266B2 (en) * 2003-03-31 2007-08-21 Pharmacia Corporation Benzopyran compounds useful for treating inflammatory conditions
WO2004093814A2 (en) * 2003-04-22 2004-11-04 Pharmacia Corporation Compositions of a cyclooxygenase-2 selective inhibitor and a sodium channel blocker
WO2004093896A1 (en) * 2003-04-22 2004-11-04 Pharmacia Corporation Compositions of a cyclooxygenase-2 selective inhibitor and a potassium ion channel modulator for the treatment of central nervous system damage
WO2004093811A2 (en) * 2003-04-22 2004-11-04 Pharmacia Corporation Compositions of a cyclooxygenase-2 selective inhibitor and a sodium ion channel blocker for the treatment of central nervous system damage
WO2004093813A2 (en) * 2003-04-22 2004-11-04 Pharmacia Corporation Compositions of a cyclooxygenase-2 selective inhibitor and a calcium modulating agent for the treatment of pain, inflammation or inflammation mediated disorders
US20040229803A1 (en) * 2003-04-22 2004-11-18 Pharmacia Corporation Compositions of a cyclooxygenase-2 selective inhibitor and a potassium ion channel modulator for the treatment of pain, inflammation or inflammation mediated disorders
US20050159403A1 (en) * 2003-04-22 2005-07-21 Pharmacia Corporation Compositions of a cyclooxygenase-2 selective inhibitor and a calcium modulating agent for the treatment of central nervous system damage
PL1745791T3 (pl) 2003-05-07 2013-11-29 Osteologix As Leczenie chorób chrząstki/kości za pomocą rozpuszczalnych w wodzie soli strontu
US20050107387A1 (en) * 2003-05-13 2005-05-19 Pharmacia Corporation Compositions of a cyclooxygenase-2 selective inhibitor and a peroxisome proliferator activated receptor agonist for the treatment of ischemic mediated central nervous system disorders
WO2004103283A2 (en) * 2003-05-14 2004-12-02 Pharmacia Corporation Compositions of a cyclooxygenase-2 selective inhibitor and a central nervous system stimulant for the treatment of central nervous system damage
WO2004103286A2 (en) * 2003-05-14 2004-12-02 Pharmacia Corporation Compositions of a cyclooxygenase-2 selective inhibitor and a cholimergic agent
WO2004110456A1 (en) * 2003-05-27 2004-12-23 Pharmacia Corporation Fcompositions of a cyclooxygenase-2 selective inhibitor, a xanthine compound and an alcohol for the treatment of ischemic mediated central nervous system disorders or injury
WO2004105699A2 (en) * 2003-05-28 2004-12-09 Pharmacia Corporation Compositions of a cyclooxygenase-2 selective inhibitor and a cannabinoid agent for the treatment of central nervous system damage
US20050054646A1 (en) * 2003-06-09 2005-03-10 Pharmacia Corporation Compositions of a cyclooxygenase-2 selective inhibitor and an antioxidant agent for the treatment of central nervous system disorders
US20050065154A1 (en) * 2003-06-24 2005-03-24 Pharmacia Corporation Treatment of migraine accompanied by nausea with a combination of cyclooxygenase-2 selective inhibitors and anti-nausea agents
CA2531116A1 (en) * 2003-07-01 2005-01-20 Michael Hawley Diffusion layer modulated solids
US20050080083A1 (en) * 2003-07-10 2005-04-14 Pharmacia Corporation Compositions of a cyclooxygenase-2 selective inhibitor and an angiotensin II receptor antagonist for the treatment of central nervous system damage
WO2005007106A2 (en) * 2003-07-10 2005-01-27 Pharmacia Corporation Compositions of a cyclooxygenase-2 selective inhibitor and a non-nmda glutamate modulator for the treatment of central nervous system damage
US20050080084A1 (en) * 2003-07-11 2005-04-14 Pharmacia Corporation Compositions of a cyclooxygenase-2 selective inhibitor and a serotonin-modulating agent for the treatment of central nervous system damage
WO2005016249A2 (en) * 2003-07-11 2005-02-24 Pharmacia Corporation Compositions of a chromene or phenyl acetic acid cyclooxygenase-2 selective inhibitor and an ace inhibitor for the treatment of central nervous system damage
US20050014729A1 (en) * 2003-07-16 2005-01-20 Pharmacia Corporation Method for the treatment or prevention of dermatological disorders with a cyclooxygenase-2 inhibitor alone and in combination with a dermatological treatment agent and compositions therewith
US20050075341A1 (en) * 2003-07-17 2005-04-07 Pharmacia Corporation Compositions of a cyclooxygenase-2 selective inhibitor and an IKK inhibitor for the treatment of ischemic mediated central nervous system disorders or injury
US20050119262A1 (en) * 2003-08-21 2005-06-02 Pharmacia Corporation Method for preventing or treating an optic neuropathy with a cox-2 inhibitor and an intraocular pressure reducing agent
US20050130971A1 (en) * 2003-08-22 2005-06-16 Pharmacia Corporation Compositions of a cyclooxygenase-2 selective inhibitor and phosphodiesterase inhibitor for the treatment of ischemic mediated central nervous system disorders or injury
JP2007503396A (ja) * 2003-08-22 2007-02-22 ファルマシア コーポレイション 新形成の治療のためのシクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤及びセロトニン−調節剤の組成物
US20050085478A1 (en) * 2003-08-22 2005-04-21 Pharmacia Corporation Compositions of a cyclooxygenase-2 selective inhibitor and a low-molecular-weight heparin for the treatment of central nervous system damage
US20050107350A1 (en) * 2003-08-22 2005-05-19 Pharmacia Corporation Method for the treatment or prevention of bone disorders with a cyclooxygenase-2 inhibitor alone and in combination with a bone disorder treatment agent and compositions therewith
US20050085479A1 (en) * 2003-08-27 2005-04-21 Pharmacia Corporation Mediated central nervous system compositions of a cyclooxygenase-2 selective inhibitor and a corticotropin releasing factor antagonist for the treatment of ischemic disorders or injury
US20050187278A1 (en) * 2003-08-28 2005-08-25 Pharmacia Corporation Treatment or prevention of vascular disorders with Cox-2 inhibitors in combination with cyclic AMP-specific phosphodiesterase inhibitors
WO2005023189A2 (en) * 2003-09-03 2005-03-17 Pharmacia Corporation Method of cox-2 selective inhibitor and nitric oxide-donating agent
MXPA06003663A (es) * 2003-10-03 2006-06-05 Pharmacia Corp Composiciones de un inhibidor selectivo de la ciclooxigenasa - 2 administrado en condiciones hipotermicas para el tratamiento de trastornos o lesion del sistema nervioso central mediados por isquemicos.
US20050148589A1 (en) * 2003-11-12 2005-07-07 Pharmacia & Upjohn Company Llc Compositions of a cyclooxygenase-2 selective inhibitor and a neurotrophic factor-modulating agent for the treatment of central nervous system mediated disorders
US7449462B2 (en) 2004-01-22 2008-11-11 Pfizer, Inc. Triazole derivatives which inhibit vasopressin antagonistic activity
BRPI0510340A (pt) * 2004-04-28 2007-10-30 Pfizer derivados de 3-heterociclil-4-feniltriazol como inibidores do receptor via da vasopressina
JP2008507501A (ja) * 2004-07-23 2008-03-13 ワーナー−ランバート カンパニー リミテッド ライアビリティー カンパニー ２−トリフルオロメチル−２ｈ−クロメン−３−カルボン酸誘導体の光ラセミ化
WO2006011047A1 (en) * 2004-07-23 2006-02-02 Pharmacia & Upjohn Company Llc Enantioselective method for separing substituted 2-trifluoromethyl-2h-chromene-3-carboxylic acid derivatives
WO2006011052A1 (en) * 2004-07-23 2006-02-02 Pharmacia & Upjohn Company Llc Method for the racemization of 2-trifluoro-2h-chromene-3-carboxylic acids
US7122700B2 (en) * 2004-07-30 2006-10-17 Xerox Corporation Arylamine processes
WO2006040672A1 (en) * 2004-10-12 2006-04-20 Pharmacia & Upjohn Company Llc Substituted cyclopropyl chromene compounds for use in the treatment and prevention of inflammation related conditions
WO2006040676A1 (en) * 2004-10-12 2006-04-20 Pharmacia & Upjohn Company Llc Nitrosated benzopyran compounds as novel cyclooxygenase-2 selective inhibitors
EP1814544A4 (en) * 2004-11-05 2009-12-02 Cephalon Inc CANCER TREATMENTS
KR101135574B1 (ko) 2004-12-31 2012-04-23 한국화학연구원 간섬유화 및 간경화 억제 활성을 나타내는ν-(2,2-이중치환-2η-크로멘-6-일)싸이오우레아 유도체
WO2006070984A1 (en) * 2004-12-31 2006-07-06 Sk Chemicals, Co., Ltd. Novel benzopyran derivatives having inhibitory activities against liver fibrosis and cirrhosis and their pharmaceutical uses
US8436190B2 (en) 2005-01-14 2013-05-07 Cephalon, Inc. Bendamustine pharmaceutical compositions
WO2006088246A1 (ja) * 2005-02-18 2006-08-24 Takeda Pharmaceutical Company Limited Ｇｐｒ３４受容体機能調節剤
AU2006244393B2 (en) * 2005-05-05 2012-06-21 Cook Biotech Incorporated Implantable materials and methods for inhibiting tissue adhesion formation
TW200726746A (en) * 2005-05-06 2007-07-16 Microbia Inc Processes for production of 4-biphenylylazetidin-2-ones
WO2008072801A1 (en) * 2006-12-13 2008-06-19 Seoul National University Industry Foundation Compounds with embedded benzopyran motif for core structures and preparation method thereof
RS51940B (en) 2006-12-22 2012-02-29 Recordati Ireland Limited Combined TH2δ LIGANAD THERAPY AND NSAID FOR LOWER URINARY TRACT DISORDERS
JP2010516679A (ja) * 2007-01-19 2010-05-20 マリンクロット インコーポレイテッド 診断用および治療用シクロオキシゲナーゼ−２結合リガンド
AR072777A1 (es) 2008-03-26 2010-09-22 Cephalon Inc Formas solidas de clorhidrato de bendamustina
US8426598B2 (en) * 2008-08-12 2013-04-23 Merck, Sharp & Dohme, Corp. N-heterocyclic M1 receptor positive allosteric modulators
EP2889029A1 (en) * 2008-09-25 2015-07-01 Cephalon, Inc. Liquid formulations of bendamustine
KR20110110293A (ko) * 2009-01-15 2011-10-06 세파론, 인코포레이티드 벤다무스틴 유리 염기의 신규 형태
KR101292188B1 (ko) * 2009-03-27 2013-08-02 한국생명공학연구원 벤조피란 유도체, 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 염증성 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물
WO2013058303A1 (ja) * 2011-10-18 2013-04-25 ラクオリア創薬株式会社 医薬組成物
CN102757417B (zh) 2012-06-18 2014-09-24 中国科学院广州生物医药与健康研究院 氘代苯并吡喃类化合物及其应用
CN103044477B (zh) * 2012-12-07 2015-08-05 中国科学院广州生物医药与健康研究院 三甲基硅取代苯并吡喃类化合物及其应用
TWI646091B (zh) 2012-12-28 2019-01-01 日商衛斯克慧特股份有限公司 鹽類及晶形
EP3268085A4 (en) 2015-03-13 2018-10-31 The Board of Trustees of The Leland Stanford Junior University Ltb4 inhibition to prevent and treat human lymphedema
EP3906232B1 (en) * 2019-01-22 2023-05-10 AskAt Inc. Process for the differential solubility-driven asymmetric transformation of substituted 2h-chromene-3-carboxylic acids
CA3209491A1 (en) 2021-03-15 2022-09-22 Saul Yedgar Hyaluronic acid-conjugated dipalmitoyl phosphatidyl ethanolamine in combination with non-steroidal anti-inflammatory drugs (nsaids) for treating or alleviating inflammatory disease
WO2023183406A1 (en) * 2022-03-22 2023-09-28 Regents Of The University Of Minnesota Therapeutic compound and salts
CN117384091B (zh) * 2023-12-08 2024-02-20 四川大学华西第二医院 一类酰胺衍生物、合成方法及用途

Family Cites Families (41)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4046778A (en) * 1975-08-13 1977-09-06 Warner-Lambert Company Processes for the preparation of 4-hydroxy-2H-1-benzothiopyran-3-carboxamide 1,1-dioxides
JPH0232279B2 (ja) * 1982-08-12 1990-07-19 Kowa Co Jihidorobenzopiranjioorunoseiho
US4609744A (en) * 1983-04-21 1986-09-02 Merck Frosst Canada Inc. 4-oxo-benzopyran carboxylic acids
GB8323293D0 (en) * 1983-08-31 1983-10-05 Zyma Sa Substituted flavene and thioflavene derivatives
US4761425A (en) * 1983-12-27 1988-08-02 Merck Frosst Canada, Inc. Leukotriene antagonists
US4761424A (en) * 1985-10-01 1988-08-02 Warner-Lambert Company Enolamides, pharmaceutical compositions and methods for treating inflammation
GB8626344D0 (en) * 1986-11-04 1986-12-03 Zyma Sa Bicyclic compounds
SE8605504D0 (sv) * 1986-12-19 1986-12-19 Astra Laekemedel Ab Novel chroman derivatives
US5264578A (en) * 1987-03-20 1993-11-23 Allergan, Inc. Disubstituted acetylenes bearing heterobicyclic groups and heteroaromatic or phenyl groups having retinoid like activity
US5344832A (en) * 1990-01-10 1994-09-06 The Board Of Supervisors Of Louisiana University And Agricultural And Mechanical College Method for the long term reduction of body fat stores, insulin resistance, hyperinsulinemia and hyperglycemia in vertebrates
JP2802996B2 (ja) * 1988-07-11 1998-09-24 興和株式会社 光学活性化合物の製造法
US5004744A (en) * 1988-12-13 1991-04-02 Bayer Aktiengesellschaft Pyridazinones as pesticides
US5082849A (en) * 1989-07-13 1992-01-21 Huang Fu Chich Quinolinyl-benzopyran derivatives as antagonists of leukotriene D4
EP0412939A3 (en) * 1989-08-11 1991-09-04 Ciba-Geigy Ag Certain benzopyran and benzothiopyran derivatives
US5155130A (en) * 1989-08-11 1992-10-13 Ciba-Geigy Corporation Certain benzopyran and benzothiopyran derivatives
MX9200299A (es) * 1991-02-07 1992-12-01 Roussel Uclaf Nuevos derivados biciclicos nitrogenados, su procedimiento de preparacion los nuevos compuestos intermedios obtenidos su aplicacion como medicamentos y las composiciones farmaceuticas que los contienen.
US5281720A (en) * 1991-02-28 1994-01-25 Merck Frosst Canada, Inc. Pyranylphenyl hydroxyalkylnaphthoic acids as inhibitors of leukotriene biosynthesis
US5250547A (en) * 1991-08-29 1993-10-05 Syntex (U.S.A.) Inc. Benzopyran derivatives
JP3283114B2 (ja) * 1992-09-07 2002-05-20 クミアイ化学工業株式会社 縮合ヘテロ環誘導体及び農園芸用殺菌剤
DK148392D0 (da) * 1992-12-09 1992-12-09 Lundbeck & Co As H Heterocykliske forbindelser
IS4164A (is) * 1993-06-11 1994-12-12 Ab Astra Efnasambönd sem hindra flæði magasýru
IL110172A (en) * 1993-07-22 2001-10-31 Lilly Co Eli Bicycle compounds and pharmaceuticals containing them
GB9318431D0 (en) * 1993-09-06 1993-10-20 Boots Co Plc Therapeutic agents
SE9400809D0 (sv) * 1994-03-10 1994-03-10 Pharmacia Ab New use of quinoline-3-carboxamide compounds
JP3664492B2 (ja) * 1994-05-27 2005-06-29 スミスクライン・ビーチャム・ファーマシューティチ・ソシエタ・ペル・アチオニ タチキニン ｎｋ▲下３▼ 受容体アンタゴニストとしてのキノリン誘導体
FR2731706B1 (fr) * 1995-03-14 1997-04-11 Cird Galderma Composes heterocycliques aromatiques, compositions pharmaceutiques et cosmetiques les contenant et utilisations
JPH08337583A (ja) * 1995-04-13 1996-12-24 Takeda Chem Ind Ltd 複素環化合物およびその製造法
US5763470A (en) * 1995-06-07 1998-06-09 Sugen Inc. Benzopyran compounds and methods for their use
US5869478A (en) * 1995-06-07 1999-02-09 Bristol-Myers Squibb Company Sulfonamido substituted benzopyran derivatives
WO1997004779A1 (en) * 1995-08-02 1997-02-13 Chiroscience Limited Quinolones and their therapeutic use
US5750564A (en) * 1995-09-12 1998-05-12 Hellberg; Mark Anti-oxidant esters of non-steroidal anti-inflammatory agents
CN1200114A (zh) * 1995-10-19 1998-11-25 武田药品工业株式会社 作为gnrh拮抗剂的喹啉衍生物
DE19613591A1 (de) * 1996-04-04 1997-10-09 Hoechst Ag Substituierte-Chinolin-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung
US6110960A (en) * 1996-06-07 2000-08-29 The Procter & Gamble Company Dihydrobenzopyran and related compounds useful as anti-inflammatory agents
JP3076066B2 (ja) * 1996-08-27 2000-08-14 塩野義製薬株式会社 クロメン−３−カルボン酸誘導体
US5728846A (en) * 1996-12-12 1998-03-17 Allergan Benzo 1,2-g!-chrom-3-ene and benzo 1,2-g!-thiochrom-3-ene derivatives
CA2279977A1 (en) * 1997-02-04 1998-08-06 John S. Kiely 4-substituted-quinoline derivatives and 4-substituted-quinoline combinatorial libraries
US6034256A (en) * 1997-04-21 2000-03-07 G.D. Searle & Co. Substituted benzopyran derivatives for the treatment of inflammation
US6077850A (en) * 1997-04-21 2000-06-20 G.D. Searle & Co. Substituted benzopyran analogs for the treatment of inflammation
DE19755480A1 (de) * 1997-12-13 1999-06-24 Gruenenthal Gmbh Substituierte heterocyclische Benzocycloalkene und ihre Verwendung als analgetisch wirksame Substanzen
CN1346282A (zh) * 1998-12-23 2002-04-24 G.D.西尔公司 在肿瘤的治疗中使用环加氧酶－2－抑制剂与一种或多种抗肿瘤剂作为联合治疗的方法

Also Published As

Publication number Publication date
TWI250979B (en) 2006-03-11
US6271253B1 (en) 2001-08-07
CN1150181C (zh) 2004-05-19
TR200101969T2 (tr) 2001-10-22
AU767655C (en) 2004-06-17
GEP20033027B (en) 2003-07-25
UA75328C2 (en) 2006-04-17
HK1040397B (zh) 2004-12-10
BG105513A (en) 2001-12-29
US6077850A (en) 2000-06-20
CN1329607A (zh) 2002-01-02
ID30062A (id) 2001-11-01
KR20010086438A (ko) 2001-09-12
CU23029A3 (es) 2005-02-23
CA2347910A1 (en) 2000-04-27
US20020010206A1 (en) 2002-01-24
EA005599B1 (ru) 2005-04-28
WO2000023433A8 (en) 2000-07-27
ZA200103200B (en) 2002-05-07
NZ511593A (en) 2004-02-27
OA11912A (en) 2006-04-11
NO20011940D0 (no) 2001-04-19
NO20011940L (no) 2001-06-19
IL142667A0 (en) 2002-03-10
HUP0104316A3 (en) 2002-11-28
BR9914696A (pt) 2002-02-05
AU767655B2 (en) 2003-11-20
US20040038977A1 (en) 2004-02-26
PL347384A1 (en) 2002-04-08
US6492390B2 (en) 2002-12-10
HK1040397A1 (en) 2002-06-07
EP1123285A1 (en) 2001-08-16
CZ20011424A3 (cs) 2001-10-17
IS5921A (is) 2001-04-18
AP2001002143A0 (en) 2001-04-15
EE200100227A (et) 2002-10-15
US7138411B2 (en) 2006-11-21
MY138238A (en) 2009-05-29
HUP0104316A2 (hu) 2002-04-29
HRP20010288A2 (en) 2002-06-30
JP2002527512A (ja) 2002-08-27
WO2000023433A1 (en) 2000-04-27
AU1092700A (en) 2000-05-08
EA200100451A1 (ru) 2001-10-22
AR024839A1 (es) 2002-10-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US6492390B2 (en) Substituted benzopyran analogs for the treatment of inflammation
CA2287214C (en) Substituted benzopyran derivatives for the treatment of inflammation
NO308725B1 (no) Endotermt reaksjonsapparat
AU2584001A (en) Dihydrobenzopyrans, dihydrobenzothiopyrans, and tetrahydroquinolines for the treatment of cox-2-mediated disorders
TW565561B (en) Substituted benzopyran derivatives for the treatment of inflammation
MXPA01003997A (en) Substituted benzopyran analogs for the treatment of inflammation
CZ367399A3 (cs) Substituované benzopyranové deriváty pro léčení zánětu
AU2004200675A1 (en) Substituted benzopyran analogs for the treatment of inflammation
MXPA99009690A (en) Substituted benzopyran derivatives for the treatment of inflammation