TWI250979B - Substituted benzopyran analogs for the treatment of inflammation - Google Patents

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TWI250979B
TWI250979B TW088118137A TW88118137A TWI250979B TW I250979 B TWI250979 B TW I250979B TW 088118137 A TW088118137 A TW 088118137A TW 88118137 A TW88118137 A TW 88118137A TW I250979 B TWI250979 B TW I250979B
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Jeffrey S Carter
Balekudru Devadas
John J Talley
David L Brown
Matthew J Graneto
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Searle & Co
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1250979 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（1 ) 相關申請案 本案爲1998年4月17日申請之申請案〇9/〇62,537號之部分 繼續申請案，而申請案09/062,537號又爲1997年4月2 1曰申 請之申請案60/044,485號之部分繼續申請案。 發明範疇 本發明屬於消炎藥劑之範疇，尤其是用於治療環氧醃-2 媒介之異常諸如炎症及炎症相關異常之化合物、組合物及 方法。 發明背景 前列腺素在發炎過程扮演主要角色，以及前列腺素合成 之抑制’尤其是PGG2、PGH2及PGE】合成之抑制，已爲 消炎藥物開發之主要標靶。不過一般的非類固醇類消炎藥 (NSAIDs)，除了在減少前列腺素媒介之與發炎過程有關之 疼痛及腫脹上有活性外，在前列腺素調節之其他與發炎過 程無關之過程中亦有活性。因此，最常用之NSAIDs以高刻 量使用時會產生嚴重的副作用，包括危及生命之潰癌，此 限制了此等藥物之治療潛力。NSAIDs之一替代品爲類固 醇’其甚至會引起更嚴重之副作用，尤其是長期治療之 時0 已發現先前之NSAIDs藉著抑制人類花生四烯酸/前列腺 素途徑，包括環氧酶（COX)，而會阻止前列腺素之製造。 新近發現一種與發炎相關之可謗生酶（被稱爲環氧@聲-2(COX·2)，或前列腺素G/Η合成酶II)，其提供抑制之矸 變標乾’而能更有效地減少發炎及產生較少及較不嚴重之 -4- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） --------------------訂--------- C請先間讀背面Μ涑意事頊再填寫本買)
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1250979 五、發明說明（） 副作用。 環氧酶-2之一些角色最近已被大力研究。已發現在良性 及惡性腫瘤中COX-2被向上調整（K. Subbaramaiah et al.， Proc. Soc· Exp. Biol. Med·，216, 201 (1997))，此等腫瘤包 括肺癌（T. Hida et al·，Anticancer Res·，18, 775-82 (1998))，巴來特氏食道癌（K. Wilson，Cancer Res·，58, 2929-34 (1998)及皮膚癌（S. Buckman et al·，Carcinogenesis， 19, 723_29 (1998))。其在呼吸道細胞中表現並涉及引起氣 喘（P. Barnes et al·，Lung Biol· Health Dis·，114，111-27 (1998))。COX-2亦曾在下列疾病中扮有角色：早產、血管 新生（M. Tsujii et al·，Cell, 93，705-16(1998))、血管排斥 (M. Bustos，J. Clin. Invest·，100，1150-58 (1997))、HIV 謗 生之細胞暴死（G. Bagetta et al·，Biochem. Biophys. Res. Commun·，244，819-24 (1998 ))、神經變性（T. Sandhya et al·， Brain Res·, 788, 223-31 (1998))、炎性腸疾病、結腸炎（I· Singer et al., Gastroenterology, 115，297-306 (1998))、腦缺 血（S· Nogawa et al·，Proc. Natl· Acad. Sci·，95，10966-71 (1998))及高血壓（A. Nasjletti，Hypertension, 31，194-200 (1997))等。 會抑制環氧酶之藥物會影響結腸癌（T. Kawamori et al.， Cancer Res·，58，409-12 (1998)、過敏性神經炎（K. Miyamoto et al·，Neuro Report, 9, 2331-4 (1998))、痴呆、 燒傷感染（M，Shoup，J. Trauma: Inj·，Infec·，Crit Care，45, 215-21 (1998))、巨細胞病毒感染力（e. Speir et al·，Circ· -5- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -------------------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1250979 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（3 )
Res.，83, 210-16 (1998))及腰痛（H B〇sch, Curr Med 版 〇pin·，14, 29-38 (1997))等。 下文揭示消炎活性之參考文獻顯示持續努力尋找安全且 有效之消炎劑。本文所揭示之新穎苯幷哌喃類、二氫喹啉 一員、苯幷硫代喊喃類及二氫寨類爲此種安全且有效之消炎 劑。本文揭示之經取代苯幷哌喃類、二氫喹啉類、苯幷硫 代哌喃類及二氬莕類衍生物偏好選擇性抑制環氧酶_2而勝 於抑制環氧酶-1。 頒予Fisher等人之美國專利5,618,843號概述做爲 Ilb/IIIA拮抗劑之經酸取代之二環化合物。1994年6月23 日公開之W0 94/13659記载供治療CNS異常之稠合苯并化 合物。Manrao 等人（J. indian c〇unc Chem 12 38 41 (1996))記載羧基香豆素醯亞胺衍生物及其抗眞菌活性。頒 予Shibata等人之美國專利5,348,976號記載做爲抗眞菌劑之 經酿胺取代之苯并喊喃類。 1996年12月19日公開之WO96/40110記載做爲酪胺酸激 酶凋節劑之苯并喊喃類衍生物。L〇i〇dice等人（Tetrahedron, 6，1001-11 (1995))記載 6_ 氯-2,3-二氫-4H-1-苯幷哌喃羧 酸之製備。
Clemence 等人（J· Med. Chem.，31，1453-62，（1988))述及 用4 -經基-3 _喹啉羧酸做爲原料以製備消炎藥。Lazer等人 (J· Med· Chem·，40, 980_89 (1997))述及用苯幷硫代哌喃羧 酸酯做爲原料以製備消炎藥。 頒予Young等人之美國專利5,281，720號述及用莕酸做爲 -6- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） --------------------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) A7 1250979 一 —__B7_ _ 五、發明說明（4 ) 脂肪氧化酶抑制劑。頒予Shibata等人之美國專利5,348,976 號記載用經醯胺取代之苯并喊喃做爲抗眞菌劑。頒予 Weissmiller等人之美國專利5,004,744號記载用2H -苯幷，泉 喃-3 _瘦酸做爲農藥之中間物。頒予Albert等人之美國專利 4,8 14,346號記載用3 -苯基苯并哌喃做爲5 -脂肪氧化酶抑制 劑。頒予Girard及Rokach之美國專利4,761，425號記載4-氧 基·苯幷哌喃做爲白三晞拮抗劑。頒予Young等人之美國專 利4,609,744號記載4 -氧基-苯幷旅喃-瘦酸做爲白三烯拮抗 劑。頒予Huang等人之美國專利5,082,849號記載4-氧基-苯 并哌喃做爲白三烯拮抗劑。1996年3月16日公告之 WO95/07274記載用2H·苯幷哌喃-3_羧酸做爲中間物。 1988年6月30日公告之WO88/04654記載用2H -苯幷哌喃-3-羧酸做爲中間物。1991年2月13日公告之EP412,939號記 載用經取代之色原烯做爲5 -脂肪氧化酶抑制劑。JP2-22272 記載苯幷哌喃_3_羧酸。JP59-29681記載用8-甲氧基-苯幷 口泉喃-3 羧酸做爲中間物。Bunting等人（Can. J. Chem.，62, 1301-07 (1984))記載2_羥基-1，2-二氫喹啉之合成。Ukhin 等人（Izv. Akad. Nauk. Ser· Khim·，5，1222-28 (1996))記載 [2 -嗎福淋-6 -硝基苯并喊喃]-3 -瘦酸酯之合成。Gupta等人 (Indian J. Chem.，21B，344-347 (1982))記載用原色烯-3-羧 酸做爲製備中樞作用之肌肉鬆弛劑之中間物。Rene及 Royer(Eur. L Med. Chem.Chim. Ther·，10，72-78 (1975))記 載原色烯_3 -羧酸之製備。頒予Rimbault等人之美國專利 4,665,202號記載用經2 -苯基取代之黃烯及硫代黃晞做爲5 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂----- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1250979
五、發明說明（） 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 脂肪氧化酶抑制劑^ Lochead等人之美國專利5 250 547 口虎 記載用苯幷舛喃衍生物做爲5-脂肪氧化酶抑制劑。以丨汕等 人[J· Med· Chem.，36, 3580_94 (1993 )]記载用經取代之原色 晞做爲5 -脂肪氧化酶抑制劑。stanton等人之美國專利 5,155,130號記載用經取代之色烯做爲5_脂肪氧化酶抑制 劑，以及特別用6·苄氧基-2H_苯幷哌喃-3-羧酸做爲中間 物。 不過，本發明之化合物未被記載做爲消炎環氧酶抑制 劑。 發明之説明 在治療環氧酶_ 2媒介之異常上有用之一類化合物由式Γ， 界定： R"
[式中 X選自Ο、S、CRcRb及NRa，其中
Ra選自氫、C i - C 3 -烷基、（可選擇性地被取代之苯基）_ Ci_C3·"坑基、酿基及叛基- Ci-C6-fe基’
Rb及Rc各獨立選自氮、C1-C3-坑基、苯基- Ci_C3_燒 基、Ci-C3*"全氣fe基、氣、C 1 _ C 6 _ 燒硫基、C i - C 6 -燒 -8 - 本紙張尺度適用中_家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐) --------------------訂--------- (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁〕 1250979 A7 B7 6 五、發明說明（ 氧基、硝基、氰基及氰基烷基，或者CRbRc形 成3 - 6員環燒基環； R選自羧基、胺羰基、Ci-Ce-烷磺醯胺羰基烷 氧羰基； R”選自氫、苯基、嶁吩基、Ci-Cs-烷基及C2_C6-烯基； R1選自Ci-Cg·全氟貌基、氯、c^C^·烷硫基、-烷 氧基、稍基、氰基及氰基-Ci-Cs·烷基； R2爲一個或以上獨立選自下列者之基：氫、鹵素、Cl-C6-技基、C2-C6-烯基、C2-C6-块基、#素-。2-€6-块基、 芳基- C1-C3-坑基、芳基-C2-C6-块基、芳基_C2-C6 -婦 基、CkCg-烷氧基、甲二氧基、CrCe-烷硫基、Cr C6_燒亞績醯基、芳氧基、芳硫基、芳亞續感基、雜芳 乳基、Ci_C6_燒乳基_Ci_C6_燒基、芳基""Ci-C6 -坑氧 基、雜方基- Ci-C6_燒氧基、芳基_Ci_C6_坑乳基- Ci-C6-烷基、CrC^·卣代烷基、CrCe - _代烷氧基、Cl-C6 -自代燒硫基、Ci-Cs·自代燒亞續醯基、C1-C6 -鹵代 烷磺醯基、C i · C 3 -自代烷基_ C i · C 3 -羥烷基、c i - C 6 -輕 烷基、羥亞胺基-Ci-C^-烷基、Ci-Cr烷胺基、芳胺 基、芳基-Ci-C^烷胺基、雜芳胺基、雜芳基-Ci-C6· 燒胺基、硝基、氰基、胺基、胺續醯基、C1-C6燒胺續 醯基、芳胺續醯基、雜芳胺續醯基、芳基- Ci-C6燒胺續 醯基、雜芳基-C^Cs烷胺磺醯基、雜環磺感基、Cl-C 6 烷磺醯基、芳基-CrCe烷磺醯基、可選擇性地被取代之 芳基、可選擇性地被取代之雜芳基、芳基—C r C 6虎羧 -9 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 χ 297公釐） I n 1 «^1 ϋ ϋ 0 -^1 ϋ II ^1 H _1 ϋ 一 · >ϋ ϋ ^1 -Βϋ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) s'. 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
1250979 A7 ___B7_____ 五、發明說明（7 ) 基、雜芳基-Ci-C^烷羰基、雜芳羰基、芳羰基、胺羧 基、Ci-ς6烷氧羰基、甲醯基、Cl-c6鹵代烷羰基及¢^-<：6烷羰基； A環原子八1、A2、A3及A4各獨立選自碳及氮，附帶條件 爲Ai、A2、A3及A4中至少有二個爲碳；或者 R與A 5衣共同形成選自奈基、峻p林基、異p奎淋基、峻p井 基、峻諾琳基及二苯并咬喃基之基]; 或者其異構物或醫藥上容許之鹽。 在治療環氧酶-2媒介之異常上有用之一相關類化合物由 式Γ界定：
R 工· R1 [X選自Ο、S、CRcRb及NRa，其中 1^選自氫、C^Cs-烷基、（可選擇性地被取代之苯基）-C 1 - C3 -燒基、鍵》辱*酿基、苯續·酸基、爷確·縫基、酿基及 羧基烷基， R及R各獨立選自氮、C1-C3 -燒基、苯基-c 1 -c3-燒 基、Ci-C^全氟烷基、氯、Ci-C6-烷硫基、C^Cs-烷 氧基、硝基、氰基及氰基_Cl-C3-烷基，或者CReRbB 成環丙基環； - 10- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） --------------------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1250979 A7 B7 五、發明說明（） R選自羧基、胺羰基、烷磺醯胺羰基烷 氧羰基； R”選自氫、苯基、嘍吩基、C2-C6-炔基及C2-C6-烯基； R1選自Κ3·全氟烷基、氯、烷硫基、C^-C^烷 氧基、硝基、氰基及氰基- Ci_C3-燒基； R2爲一個或以上獨立選自下列者之基：氫、鹵素、CrC^ fe基、C2-C6·缔基、C2-C6-块基、_素-。2_匚6·決基、 芳基·CrCr烷基、芳基_c2_c6·炔基、芳基-c2_c6·# 基、Κ6-烷氧基、甲二氧基、Ci-Cp烷硫基、c^ C6·燒亞橫酸基、·0(€Ρ2)2〇-、芳氧基、芳硫基、芳亞 續S&基、雜芳氧基、Ci-C6-燒》氧基- Ci_C6-fe基、芳基 -Ci-Cr烷氧基、雜芳基-Ci-Cr烷氧基、芳基-C^Cp 烷氧基-C i - C 6 -烷基、C i - C 6 -鹵代烷基、c i - C 6 -鹵代烷 氧基、C i - C 6 -卣代烷硫基、C i - C 6 - _代烷亞磺醯基、 Ci_C6·卣代燒》續酿基、C1-C3 - _ 代 基-Ci-C3-^fe 基、C!_C6·輕挽基、超亞胺基- C1-C6·燒基、Ci-C6-fe 胺基、芳胺基、芳基- Ci-CU -烷胺基、雜芳胺基、雜芳 基- Ci-Ce·烷胺基、硝基、氰基、胺基、胺磺醯基、Cl-C6燒胺續酸基、芳胺續酿基、雜芳胺續酸基、芳基- Cl-c6烷胺磺醯基、雜芳基- CrQ烷胺磺醯基、雜環續酶 基、烷磺醯基、芳基-C^Cs烷磺醯基、可遠擇性 地被取代之芳基、可選擇性地被取代之雜芳基、芳基-Ci-C6烷羰基、雜芳基-C^Ce烷羰基、雜芳羰基、芳$ 基、胺羰基、（^-(^烷氧羰基、甲醯基、代板 -11 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁} ---------訂---- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1250979 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（9 ) 羰基及(：^匕烷羰基； A環原子A '、A 2、a 3及a 4各獨立選自碳及氮，附帶條件 爲A1、A2、A3及A4中至少有二個爲碳；或者 R與A環共同形成選自莕基、4啦基、異峻琳基、4 _ 基、喹諾啉基及二苯幷呋喃基]; 或者其異構物或醫藥上容許之鹽。 在治療環氧酶-2媒介之異常上有用之一相關類化合物由 式I界定：
[式中： X選自0、S或NRa，其中Ra爲烷基； R選自羧基、胺羰基、烷磺醯胺羰基及烷氧羰基； R1選自卣代烷基、烷基、芳烷基、環烷基及芳基，其可選 擇性地被一個或以上選自烷硫基、硝基及烷磺醯基之基取 代，· R2爲一個或以上選自下列者之基··氫、鹵素、坡基、芳垸 基、烷氧基、芳氧基、雜芳氧基、芳燒氧基、雜芳烷氧 基、i代烷基、自代烷氧基、烷胺基、芳胺基、芳烷胺 基、雜芳胺基、雜芳烷胺基、硝基、胺基、胺磺醯基、烷 -12- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） --------------------訂---------線 (請先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁) 1250979 A7 B7 五、發明說明（) 胺磺醯基、芳胺磺醯基、雜芳胺磺醯基、芳烷胺磺醯基、 雜芳烷胺磺醯基、雜環磺醯基、烷磺醯基、可選擇性地被 取代之芳基、可選擇性地被取代之雜芳基、芳烷羰基、雜 芳黢基、芳羰基、胺羧基及燒羰基；或者 R2與A環共同形成莕基]; 或者其異構物或醫藥上容許之鹽。 本發明之化合物可用於，但非限於，治療炎症及其他環 氧酶·2媒介之異常，諸如在治療疼痛及頭痛上做爲鎮痛劑 或在發燒上做爲解熱劑。舉例言之，本發明之化合物在治 療關節炎，包括類風濕性關節炎、脊椎關節病變、痛風性 關節炎、骨關節炎、全身性紅斑性狼瘡及幼年性關節炎上 有用。又，此等本發明化合物在治療氣喘、支氣管炎、經 痛、早產、肌腱炎、滑囊炎、過敏性神經炎、巨細胞病毒 感染力、細胞暴死（包括HIV引起之細胞暴死）、腰痛、肝 病（包括肝炎）、皮膚相關疾病諸如乾癬、溼療、痤瘡、 損傷、燒傷及皮膚炎以及手術（包括眼科手術諸如白内障手 術及眼折射手術）後炎症上有用。本發明化合物在治療胃腸 道病症諸如炎性腸疾病、克隆氏症（Crolln，s disease)、 胃炎、過敏性腸症候群及潰瘍性結腸炎上亦有用。本發明 化合物在治療下列疾病中之炎症有用：偏頭痛、動脈周圍 炎、結節、甲狀腺炎、再生性不能性貧血、何杰金氏症、 硬皮病、風濕熱、第I型糖尿病、神經肌肉關節疾病（包括 重症肌無力）、白質疾病（包括多發性硬化症）、類肉瘤病、 腎性症候群、貝赛特氏症候群（Behcet，s Syndr〇me)、多 -13- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -—--------訂----- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1250979 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（ 肌炎、牙齦炎、腎炎、過敏性、成 及心肌缺血等。本發明化合=後腫脹（包括腦水腫） 炎、結膜炎、視網膜病變、葡萄在膜眼疾病諸如視網膜 織之急性傷害上亦有用。本：8=物=以及對眼睛組 ，病母感染及囊腫性纖維化相關之疾病，以及與骨吸收 相關I疾病諸如骨質疏鬆症等上有用。 本發明化合物在治療其此 ...,、、 ”某二中樞神經系統異常上亦有用， 此等疾病諸如皮質性癌呆@ 6 ^ 症匕括阿茲海默氏疾病、神經變 性及源自中風'缺血及外傷之中樞神經系統傷害。術語 「治療」包括癡呆症（包括阿兹海默氏疾病、血管性瘦呆 症:多梗似癡呆症、早老性癡呆症、醇性癡呆症及老年 性癡呆症）之部分及全部抑制。 本發明化合物在做爲諸如用於治療關節炎之消炎劑上有 用’且具有傷害性副作用顯著減少之額外效益。此等化合 物在治療過敏性鼻炎、呼吸窘追症候群、内毒素休克症候 群及肝疾病上有用。該化合物在治療疼痛上亦有用，疼痛 非限定性地包括手術後疼痛、牙痛、肌肉疼痛及癌症引起 之疼痛。 上述化合物可用於（但非限於）治療及預防個體中與炎症 相關之心血g異常。此等化合物可用於治療及預防血管疾 病、甩狀動脈疾病、血管瘤、血管排斥、動脈硬化、動脈 硬化（包括心臟移植粥腫樣硬化）、心肌梗嘧、栓嘧、中 風、血栓（包括靜脈血栓）、心绞痛（包括不安定性心绞 痛）、冠狀動脈斑塊炎症、細菌引起之炎症（包括衣形病毒 -14- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） --------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1250979 A7 發明說明（ 毒引起之炎症、以及與手術[諸如血管移植 路手術）、血管再生手術（包括血管造 =及置入血管支架）、動脈内膜切除術或其他涉及動脈、 靜脈及微血管之侵人性手術]相關之炎症。 本發明化合物可1^1认、A & 土 4、 被用於b燎（但不限於）與血管生成相關 η照本發明’可將化合物投給需要血管生成抑制 之固體。孩方法可被用於治療惡性贅瘤（包括轉移 =眼科病症諸如角膜移植排斥、眼晴血管新生、視網膜 =生（包括受傷或感染後之血管新生）、糖尿病性視網 胺病變、視斑退化、晶體後纖維増殖及血管新生性青光 眼；潰癌性疾病諸如胃潰處.& 匕十、 藏如弓，貝羼，病理性，但非惡性病症諸如 :管瘤，包括嬰兒血管瘤、鼻咽之血管纖維瘤及骨之無血 &性壞死，以及女性生結萃絲 > 思a 『生殛糸統I異常諸如子宮内膜組織異 位。 本發明之化合物可被用於預防或治療良性及惡性腫瘤/惡 性贅瘤’包括癌症諸如結腸直腸癌，腦癌，衍生自上皮細 胞（惡性贅瘤（上皮癌）諸如基底細胞癌、腺癌、胃腸道癌 症（諸如唇癌、口腔癌、食道癌、小腸癌、胃癌及結腸 癌）、肝癌、膀胱癌、騰臟癌、卵巢癌、子宮頸癌、肺癌、 乳癌、皮膚癌（諸如鱗狀細胞及基底細胞癌）、前列腺癌、 腎細胞癌《及其&已知會作用於整個身體《上皮細胞之癌 症:惡性贅瘤較佳選自胃腸道癌症、6萊特氏（B讓u，s) 食道癌、肝癌、膀胱癌、胰臟癌、卵巢癌、前列腺癌、子 宮頸癌、肺癌、乳癌及皮膚癌（諸如鱗狀細胞及基底細胞 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) IT---------_ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -15- 1250979 A7 B7 13 五、發明說明（） 癌）。此等化合物亦可被用於治療輻射線療法時發生之纖維 化。該方法亦可被用於治療患有腺瘤性息肉者，包括患有 家族性腺瘤性息肉者。此外，該方法在有F A p危險之患者 中還可用於預防息肉之生成。 在預防或治療惡性贅瘤上，本發明化合物可單獨使用或 與熟習本技藝人士已知之其他療法合用。另外，本文所述 之化合物可在組合療法中使用^舉例言之，此等化合物可 被單獨投與或與其他抗惡性贅瘤劑或其他生長抑制劑或其 他藥物或營養劑合用。 目前有許多抗惡性贅瘤劑已可從市面獲得，或在臨床評 估階段或在臨床前開發階段，其可被選擇用來藉組合藥物 化學療法治療惡性腫瘤。此等抗惡性贅瘤劑可被分爲數大 類·抗生素類藥劑、说化劑、抗代謝物劑、激素類藥劑、 免疫劑、干擾素類藥劑及其他藥劑。另外，亦可使用其他 抗惡性贅瘤劑諸如金屬基質蛋白酶（MMP)、SOD模擬物或 以v Θ 3抑制劑。 可與本發明化合物合用之第一族群抗惡性贅瘤劑由抗代 謝物型抗惡性贅瘤劑組成。適當的抗代謝物抗惡性贅瘤劑 可選自下列者所組成之組群：5 - F U -纖維素蛋白原、棘皮 葉酸（acanthifolic acid)、胺基卩塞二唑、伯來魁那鈉 (brequinar sodium)、卡莫佛（carmofur)、汽巴公司之CGP-30694、環戊基胞嘧啶、阿糖胞:y：磷酸硬脂酸、阿糖胞甞結 合物、禮來公司之DATHF、麥羅爾道公司（Merrel Dow)之 DDFC、待札胍（dezaquanine)、二去氧胞替、二去氧鳥 -16- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） (睛先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) --------訂----- s'. 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1250979 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 14 五、發明說明（） 甞、戴多克斯（didox)、吉富公司之DMDC、二氧氟尿甞、 威爾康公司（Wellcome)之EHNA、默克公司（Merck & Co.) 之EX-015 、法札拉冰（fazarabine)、 氟氧尿嘗 (floxuridine)、氟達拉冰（fludarabine)磷酸、5·氟尿喊淀、 N-(2’-呋喃基）-5 -氟尿嘧啶、第一股份有限公司之FO· 152、異丙基吡咯呼、禮來公司之LY-188011、禮來公司之 LY-264618、甲苯普利姆（methobenzaprim)、胺甲蝶呤、威 爾康公司 （Wellcome) 之MZPES 、 降亞精胺 (norspermidine)、NCI-NSC-127716 > NCI NSC-264880、 NCI NSC-39661 、NCI NSC-612567、Warner-Lambert PALA、戊咪二氮萆（pentostatin)、皮里崔克斯姆 (piritrexim)、褶皺黴素（plicamycin )、朝曰化學公司之PL-AC、武田製藥公司之TAC-788、硫代胍、嘍唑福靈 (tiazofurin)、厄巴蒙特公司之TIF、三甲崔克薩特 (trimetrexate)、赂胺酸激酶抑制劑、酶胺酸蛋白質激酶抑 制劑、Taiho UFT 及尿西亭（uricytin) 〇 可與本發明化合物合用之第二族群抗惡性贅瘤劑由烷化 型抗惡性贅瘤劑組成。適當的烷化型抗惡性贅瘤劑可選自 下列者所組成之組群··鹽野義公司之254 - S、醛-磷醯胺拮 抗劑、阿革胺（altretamine)、阿納克西隆（anaxirone)、柏 林格曼海姆公司之BBR-2207 、貝斯特拉氮芥 (bestrabucil)、布豆提添（budotitane)、Wakunaga CA-102、 (carboplatin)、卡氮芥（carmustine)、乙基苯基嘧啶三酮 (Chinoin)-l39、乙基苯基。密淀三酮-153、苯丁酸氮芥 -17- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） --------------------^--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1250979 A7 B7 15 五、發明說明（） (chlorambucil)、順氯氨銘（cisplatin)、環嶙醯胺 (cyclophosphamide)、美國氰胺公司之CL-286558、賽諾菲 公司之CY-233、賽普拉探特（cyplatate)、德古沙公司之D-19-384、住友公司之 DACHP(Myr)2、二苯螺氮芥（diphenyl-spiromustine)、二銘抑細胞齋j(diplatinum cytostatic)、厄巴 公司之偏端黴素衍生物、中外公司之DWA-2114R、ITI E09、愛爾氮齐（elmustine)、厄巴蒙特公司之FCE-245 17、 埃斯特拉氮芥磷酸鋼（estramustine phosphate sodium)、佛 太氮芥（fotemustine )、Unimed G-6-M、乙基苯基口密淀三酮 GYKI-17230、海普蘇爾非姆（hepsul-fam)、異環嶙驢胺 (ifosfamide)、異丙銘（iproplatin)、環己亞硝春 (lomustine)、馬環磷醮胺（mafosfamide)、麥投來客投爾 (mitolactol)、日化公司之NK-121、NCI NSC-264395、NCI NSC-342215、草酸舶（oxaliplatin)、普強公司之PCNU、松 龍苯芥（prednimustine)、普羅特公司之PTT-119、雷尼氮芥 (ranimustine)、赛氮芥（semustine)、史克占美公司之 SK&F_101772、亞庫特紅夏公司之SN-22、螺旋氮芥 (spiromustine )、 田邊製藥公司之TA-077、牛磺氮芥 (tauromustine)、泰莫宙羅醯胺（temozolomide)、環氧三畊 酮（teroxirone)、四鉑（tetraplatin)及三甲拉莫 (trimelamol) 〇 可與本發明化合物合用之第三族群抗惡性贅瘤劑由抗生 素型抗惡性贅瘤劑組成。適當的抗生素型抗惡性贅瘤劑可 選自下列者所組成之組群：大和公司之4181-A、阿克拉柔 -18- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ---------------------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1250979 A7 B7 16 五、發明說明（） 紅黴素（aclarubicin)、放線菌素D、游動放線菌素 (actinoplanone)、厄巴蒙特公司之ADR-456、埃羅普利西 寧（aeroplysinin)衍生物、味之素公司（Ajinomoto)之An-201-II 、 味之 素公司 （Ajinomoto) 之AN_3、 日 本蘇打 公司之 茴香黴素（anisomycins)、惠環素、連氮黴素_A、畢蘇卡柏 林（bisucaberin)、必治妥·梅爾公司之BL-6859、必治妥梅 爾公司之BMY-25067、必治妥梅爾公司之BMY-25551、必 治妥梅爾公司之BMY-26605、必治妥梅爾公司之BMY-27557、必治妥梅爾公司之BMY-28438、硫酸博來黴素 (Bleomycin sulfate)、苔蘚抑制素-l(bryostatin-l)、大和公 司之C - 1027、卡利許黴素（calichemycin)、產色氧黴素 (chromoximycin)、達克黴素（Dactinomycin)、紅比黴素 (daunorubicin)、協和發酵公司之DC· 102、協和發酵公司 之DC-79、協和發酵公司之DC-88A、協和發酵公司之 DC89-A1、協和發酵公司之DC92-B、第曲沙柔紅黴素 B(ditrisarubicin B)、鹽野義公司之DOB-41、禮基柔紅黴 素、羥基柔紅黴素纖維蛋白原、愛沙黴素_A(elsamicin-A)、表柔紅黴素（epirubicin)、-兒爾巴斯塔 ί丁（ erbstatin)、 内柔紅黴素（esorubicin)、埃斯柏拉黴素_ Al(esperamicin-A1)、埃斯柏拉黴素 Alb (esperamicin-Alb)、厄巴蒙特公 司之FCE-21954、藤澤公司之FK_973、佛斯特利素 (fostriecin)、藤澤公司之FR-900482 、葛菜豆巴汀 (glidobactin)、固瑞格江-A(gregatin-A)、古 4木卡黴素 (grincamycin)、草本黴素（herbimycin)、艾達柔紅黴素 -19- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） --------------------訂---------線 (請先閱讀背面之注音3事項再填寫本頁) 1250979 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 17 五、發明說明（） (idarubicin)、隱陡頭菌素（illudins)、卡璐沙黴素 (kazusamycin)、克沙里柔丨丁（kesarirhodins)、協和發酵公 司之KM-5539、麒麟公司KRN-8602、協和發酵公司之KT-5432、協和發酵公司之KT-5594、協和發酵公司之KT-6149、美國氰胺公司之LL-D49194、明治公司之ME2303、 美濃佳留（menogaril)、絲裂黴素（mitomycin)、絲裂黃蓉 (mitoxantrone)、史克占美公司之M_TAG、辛納汀 (neoenactin)、日化公司之NK-313、日化公司之NKT-01 、SRI國際公司之NSC· 357704、氧雜離胺酸（oxalysine)、 氧雜宇乃黴素（oxaunomycin)、包膜黴素（peplomycin)、皮 拉汀（pilatin)、皮拉柔紅黴素（pirarubicin)、多孔破囊黴素 (porothramycin)、匹靈達黴素（pyrindamycinA)、東菱公司 之RA-I、雷怕黴素（rapamycin)、根可辛（rhizoxin)、羅斗 柔紅黴素（rodorubicin)、喜芭#黴素（sibanomicin)、喜文 黴素（siwenmycin)、住友公司之SM-5887、白雪牌之SN· 706、白雪牌之SN-07、堆囊菌素 A(sorangicin-A)、稀疏 黴素（sparsomycin)、SS藥品公司之SS-21020、SS藥品公 司之SS-7313B、SS藥品公司之SS-9816B、斯堡黴素 B(steffimycin B)、大和公司之4181-2、太利蘇黴素 (talisomycin)、武田製藥之TAN-868A、特平帖辛 (terpentecin)、色雷精（thrazine)、兆沙靈 A(tricrozarin A)、普強公司之υ·73975、協和發酵公司之UCN-10028Α、藤澤公司之WF-3405、吉富公司公司之Υ-25024 及苯甲醯腙柔紅黴素（zorubicin )。 -20- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） —----------------^--------- (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1250979 A7 B7 18 五、發明說明（） 可與本發明化合物合用之第四族群抗惡性贅瘤劑由其他 抗惡性贅瘤劑組成。適當的其他抗惡性贅瘤劑可選自下列 者所組成之組群：α -胡蘿蔔素、α -二氟甲基精胺酸、阿 西萃汁（acitretin)、生技公司之AD-5、杏林公司之AHC -52、鴨腳木驗（alstonine)、阿摩納菲德（amonafide)、安非 西尼爾（amphethinile)、安沙克靈（amsacrine)、血管態素 (Angiostat)、安其諾黴素（ankinomycin)、抗新普拉斯通 A 1 0 (anti-neoplaston A10)、抗新普拉斯通 A2(anti_ neoplastonA2)、抗新普拉斯通A3(anti-neoplaston A3)、抗 新普拉斯通A 5 ( anti-neoplaston A5 )、抗新普拉斯通人82· 1 (anti-neoplaston AS2-1)、亨克爾公司之APD、虫牙蒂可靈 甘胺酸酯（aphidicolin glycinate)、天門冬素酶、阿瓦樂 (Avarol)、酒神菊素（baccharin)、蟾素西琳（batracylin)、 苯氟蓉（benfluron)、苯并三普特（benzotript)、愛普生比 奥佛公司之BIM-23015、雙安特靈（bisantrene)、必治妥-梅 爾公司之BMY-40481、維斯達公司之硼-10、溴磷醯胺 (bromofosfamide)、衛爾康公司之BW-502、衛爾康公司之 BW-773、卡拉歇醢胺（caracemide)、複曱硫峻鹽酸鹽 (carmethizole hydrochloride)、味之素公司之CDAF、氯續 喹喔酮（chlorsulfaquinoxalone)、喹美斯公司之CHX-2053、 喹美斯公司之CHX-100、華納蘭茂公司之CI-921、華納-蘭茂公司之CI-937、華納蘭茂公司之CI-941、華納-蘭茂 公司之CI·958、克蘭非訥（clanfenur)、克拉維迭濃 (claviridenone)、ICN_ 化合物 1259、ICN-化合物 4711、控 -21 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） --------------------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1250979 A7 B7 19 五、發明說明（） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 制癌（contracan)、亞古特·亨夏公司之CPT-11、克利斯納 陀庫躐丹（crisnatol)、庫壤丹（curaderm)、細胞鬆他素B、 阿糖胞嘗（cytarabine)、細胞細汀（cytocytin)、墨茲公司之 D-609、DABIS馬來酸酯、氮晞峻胺（dacarbazine)、達特 利普田寧（datelliptinium)、代德寧-B(didemnin-B)、二血 紫質醚（dihaematoporphyrin ether)、二氫倫培蓉 (dihydrolenperone)、汀娜林（dinaline)、偏端黴素 (distamycin)、東洋藥品公司之DM-341、東洋藥品公司之 DM-75、第一製藥公司之DN-9693、耶利普拉冰 (elliprabin)、耶利普田寧醋酸酉旨（elliptinium acetate)、通 村公司之EPMTC、麥角胺（ergotamine)、耶投波熙德 (etoposide)、耶垂汀娜特（etretinate)、芬倫ί丁财德 (fenretinide)、藤澤公司之FR-57704、硝酸鎵、筅花達芙 寧（genkwadaphnin)、中外公司之GLA - 43、葛蘭素公司之 GR-63178、葛利甫隆公司之NMF-5N、六癸基磷膽鹼、綠 十字公司之HO-221、高三尖杉酯驗（homoharringtonine )、 羥基尿素、BTG公司之ICRF-187、伊爾莫佛辛 (ilmofosine)、異榖醯胺（isoglutamine)、視黃酸 (isotretinoin )、大塚公司之JI - 3 6、拉摩特公司之K - 477、 大塚公司之K-76COONa、吳羽化學公司之K-AM、MECT 公司之KI-8110、美國氰胺公司之L-623、白列古靈 (leukoregulin)、忍達敏（lonidamine)、偷德別克公司之1^-23-112、禮來公司之LY-186641、NCI美國公司之MAP、 馬麗辛（marycin)、莫瑞爾陶氏公司之MDL-27048、美德蔻 -22- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） A7 1250979 B7___ 20 五、發明說明（） 公司之MEDR-340 、美巴蓉（merbarone)、部花青 (merocyanine)衍生物、甲苯胺氮惠（methylanilino-acridine)、分子基因公司之MGI-136 、米娜提茗 (minactivin)、絲裂亞化德（mitoafide)、絲裂口奎酮 (mitoquidone)、摩皮達莫（mopidamol)、沫垂提耐德 (motretinide)、全藥工業公司之MST-16、N_(視黃醯基）胺 基酸、日信富洛磨業公司之N -021、N -醯化-去氫丙胺酸 類、莕氧唑酮（nafazatrom)、台素公司之NCU-190、嘍胺酯 口答峻（nocodazole )衍生物、諾摩散（Normosang)、NCI公司 之NSC-145813、NCI 公司之NSC-361456、NCI 公司之NSC-604782 、 NCI 公司之NSC-95580 、 （octreotide) 、 小 野公司 之ΟΝΟ· 112、奥p奎薩娜辛（oquizanocine)、阿克羅公司之 Org-10172、全能花絲塔 ί丁（pancratistatin)、帕杰立普 ί丁 (pazelliptine)、華納-蘭茂公司之PD-115934、華納-蘭茂公 司之PD-lll7〇7、華納蘭茂公司之PD-131141、皮爾費柏 公司之PE-1001 、ICRT公司之呔D 、皮咯黃酮 (piroxantrone)、聚血紫質（polyhaematoporphyrin)、聚前伊 克酸（polypreic acid)、艾伐末爾公司之紫質素 (porphyrin)、普羅比緬（pr〇bimane)、 甲基苄胼 (procarbazine)、丙榖醯胺（proglumide)、因維崇公司之蛋 白酶涅可辛I(nexin I)、東菱公司之RA-700、丙亞胺 (razoxane)、札中晃製酒公司之RBS、限制素-P(restrictin-P)、雷特利普；丁（代{〇111卩1^11^)、視黃酸（retinoic acid)、法 台公司之RP-49532、法台公司之RP-56976、史密斯克朗公 -23· 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） _ --------------------訂---------線 (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 1250979 B7_ 21 五、發明說明（） 司之SK&F-104864、住友公司之SM-108、吳羽公司之 SMANCS、海藥公司之SP-10094、斯巴陀（spatol)、螺旋環 丙燒衍生物、螺鍺（spirogermanium)、優尼梅德 (Unimed) 、SS藥品公司之SS-554 、斯翠波狄濃 (strypoldinone)、環氧經基三甲基環斷膽甾二烯二酮 (Stypoldione)、山多利公司之SUN0237、山多利公司之 SUN-2〇7l、超氧化物歧化酶、東山公司之T-506、東山公 司之T-680、紫杉酚（taxol)、帝人公司之TEI-0303、鬼臼 遠吩嘗（teniposide)、唐松卜拉斯驗（thaliblastine)、伊士曼 柯達公司之TJB-29、生育三晞驗（tocotrienol)、脱普斯汀 (Topostin)、帝人公司之TT-82、協和發酵公司之UCN-01、協和發酵公司之UCN- 1028、烏克拉因（ukrain)、伊士 曼柯達公司之USB-006、硫酸化長春驗（vinblastine sulfate)、長春酸驗（vincristine)、長春驗醯胺 (vindesine)、蔓草醯胺（vinestramide)、非語雷冰 (vinorelbine)、齡曲普陀（vintriptol)、酷歐利汀 (vinzolidine)、睡茄醇苷類（withanolides)、及山之内公司 之YM-534。 可與本發明化合物合併使用之放射線保護劑有AD-5、埃 曲濃（adchnon)、阿米佛斯汀（amifostine)類似物、滌毒可 斯（detox)、雙美史鈉（dimesna)、1-102、MM-159、N·醯 化-去氫丙胺酸、TGF-基因技術公司、蒂普羅提摩 (tiprotimod)、阿米佛斯汀（amifostine)、WR· 151327、 FUT-187、酮基普羅芬（ketoprofen)經皮膚劑、鋼卜美酮 -24- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） --------------------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1250979 A7 B7 22 五、發明說明（） (nabumetone )、超氧化物歧化酶（奇仁公司）及超氧化物歧 化酶（蒽診公司）。 除了做爲人類之治療外，此等化合物也可做爲畜養動 物、外來動物及農場動物（包括哺乳類、嚙齒類等）之獸醫 治療。其中更佳之動物，包括馬、狗、及貓。 本化合物也可部份或全部加入其它消炎性藥劑中做爲共 同治療，例如與固醇類、NS AID類、iNOS抑制劑、p - 3 8抑 制劑、TNF抑制劑、5 脂膀氧化酶（5-lipoxygenase )抑制 劑、LTB4受體拮抗劑及LTA4水解酶抑制劑。 適合之LTA4水解酶抑制劑包括RP-64966，（S，S)-3_胺基-4-(4-苄氧苯基）-2-羥丁酸苄酯（斯克立普研究所）、N-(2(RM環己甲基）_3-(羥胺甲醯基）丙醯基）-L-丙胺酸（希 爾公司）、7-(4-(4·春芊基）苯基）庚酸（法台樓爾公司）及3-(3-(1Ε，3Ε -四癸二烯基）-2_氧雜環丙烷基）苄酸鋰鹽（希爾 公司）。 適合之LTB4受體拮抗劑包括耶伯撒冷（ebselen)、利納佐 拉斯特（linazolast)、安大佐拉斯特（ontazolast)、拜耳公司 之Bay-x-1005、汽巴嘉基公司之化合物CGS-25019C、里奥 丹麥公司之化合物ETH-615、默克公司之化合物MAFP、特 魯摩公司之化合物TMK-688、田邊公司之化合物T-0757、 禮來公司之化合物LY-213024、LY-210073、LY- 223982、 LY- 233469 及 LY- 255283、LY- 293111、264086 及 292728、小野公司之化合物ONO-LB457、ONO-4057、及 ONO-LB·448、鹽野義公司之化合物S-2474、鈣三醇 -25- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） --------------------^--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1250979 A7 B7 23 五、發明說明（） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) (calcitrol)(禮來公司化合物）、席爾公司之化合物SC-53228、SC-41930、SC-50605 及 SC-51146、華納蘭茂 BPC15、史密斯克蘭畢詹公司之化合物SB-209247及SK&F 公司之化合物SKF-104493等及其他。其中，該LTB4受體拮 抗劑以選自#5三醇（calcitrol)、耶伯撒冷（ebselen)、拜耳公 司之Bay-x-1005、汽巴嘉基公司之化合物CGS-25019C、里 奥丹麥公司之化合物ETH-615、禮來公司之化合物LY-293111、小野公司之化合物ONO-4057、及特魯摩公司之化 合物TMK-688爲較佳。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 適合之5 - L 0抑制劑包括亞培公司之化合物A-76745、 78773及ABT761、拜耳公司之Bay-x-1005、賽脱美德公司 之CMI-392、衛材公司之E_3040、史考提亞製藥公司之EF-40、富士瑞比爾公司之F-1322、默克爾公司之ML-3000、 普渡菲德立克公司之PF-5901、3M製藥公司之R-840、里 羅匹洛斯（rilopirox)、象卜芬（flobufen)、利納佐拉斯特 (linasolast)、羅納波林（lonapolene)、馬索普羅可 (masoprocol)、安大佐拉斯特（ontasolast)、條尼打撲 (tenidap)、立留通（zileuton)、 普蘭魯克斯特 (pranlukast)、鐵波沙林（tep0xaiin)、里羅匹洛斯 (rilopirox)、浮列茲拉斯汀（fiezeiastine)鹽酸鹽、伊納札吉 姆（enazadrem)磷酸鹽及布納普羅拉斯（bunaprolast)。 本化合物也可以與鴉片類及其他止痛藥類做爲合併治療 使用，該止痛藥類包括麻醉性止痛藥類、# _受體拮抗劑 類、％ -受體拮抗劑類、非麻醉性（亦即非癖嗜性）止痛藥 -26- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21〇 X 297公釐） 1250979 A7 _____B7_ 24 五、發明說明（） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 類、單胺攝取抑制劑、腺甞調節劑、大麻醇類衍生物、物 質P拮抗劑、神經激呔-1受體拮抗劑、鈉管道封阻劑及其 他等。其中以與選自嗎啡（morphine) 、ρ比替咬 (meperidine)、環丁 甲二龜嗎喃（butorphanol)、德索辛 (dezocine)、美達利 # (meptazinol)、二氫可待因酮 (hydrocodone)、氧可酮（oxycodone)、美沙酮 (methadone)、反胺苯環醇（Tramadol) [( + )對映異構物]、 杜普747(Dup 747)、代諾芬A(Dynorphine A)、乙納多靈 (Enadoline) 、RP-60180、HN-11608、E-2078、ICI-204448 、乙醯胺基酚（撲熱息痛）、丙氧芬 (propoxyphene)、環丁甲巍氫嗎啡（nalbuphine)、E-4018、 非勒納味（filenadol)、嗎芬他寧（mirfentanil)、阿米替林 (amitriptyline)、Dup631、反胺苯環醇（Tramadol)[()對映 異構物]、GP-531、（acadesine)、AKI-1、AKI_2、GP_ 1683、GP-3269、4030W92、反胺苯環醇消旋異構物、代諾 ^A(Dynorphine A) - E-2078 > AXC3742 > SNX-111 - ADL2-1294、1(：1麵204448、（：丁-3、〇?-99,994 及匸？-99,994之4匕合物 合併使用爲更佳。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本發明化合物可被用於共同治療，用於代替其他一般消 炎藥劑，而與一種或以上抗組織胺藥、去充血劑、利尿 劑、鎮咳藥或其他先前已知與消炎劑合用有效之藥劑合 用。 術語「預防」包括防止心血管異常之臨床症狀出現或防 止心血管異常之臨床前階段之出現。此包括預防性治療有 -27- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1250979 A7 "---------- B7 -------------- 五、發明說明（） 發生疾病（諸如心血管異常、痴呆或癌症）危險之人。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 片语「治療有效」意指用各藥劑單獨治療時，各藥劑達 成改善疾病嚴重度及發病率之目標，同時避免與替代療法 相關之典型不良副作用所需之量。 本發明較佳包括能選擇性抑制環氧酶_ 2勝於抑制環氧酶_ 1之化合物。在較佳情況，本發明化合物之環氧酶_ 2 I C 5 〇 低於約0.5 // Μ，環氧酶-2抑制度與環氧酶_ !抑制度之選擇 性比値至少爲50，更佳至少爲1〇〇。在更佳之情況，本發 明化合物之環氧酶_ 1 IC5 〇大於約5 y Μ。該較佳之選擇性顯 示具有減少一般NSAID·謗生之副作用發生之能力。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 較佳類之化合物由式I中各代號具有下述定義之化合物或 者其異構物或醫藥上允許之鹽組成·· X爲氧或硫；R選自羧 基、低碳烷基、低碳芳烷基及低碳烷氧羰基；R1選自低碳 鹵代烷基、低碳環烷基及苯基；以及R2爲一個或以上選自 下列者之基：氫、鹵素、低碳烷基、低碳烷氧基、低碳鹵 代烷基、低碳函代烷氧基、低碳烷胺基、硝基、胺基、胺 磺醯基、低碳烷胺磺醯基、5或6員雜芳烷胺磺醯基、低碳 方fe胺續酿基、5或6員含氮雜環續酿基、低碳續酿基、 可選擇性地被取代之苯基、低碳芳烷羰基及低碳烷羰基； 或者R2與環A共同形成莕基。 更佳類之化合物由式I中各代號具有下述定義之化合物或 者其異構物或醫藥上允許之鹽組成：X爲氧或硫；R選自羧 基；R1選自低碳鹵代烷基；以及R2爲一個或以上選自下列 者之基：氫、自素、低碳烷基、低碳鹵代燒基、低碳自代 -28- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1250979 A7 ^^^___E__ 五、發明說明（26 ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 烷氧基、低碳烷胺基、胺基、胺磺醯基、低碳烷胺磺醯 基、5或6員雜芳燒胺續醯基、低碳芳燒胺續醯基、低碳燒 磺醯基、6 -員含氮雜環磺醯基、可選擇性地被取代之苯 基、低碳芳烷羰基及低碳烷羰基；或者R2與環A共同形成 蓁基。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 特佳類之化合物由式I中各代號具有下述定義之化合物或 者其異構物或醫藥上允許之鹽組成：R爲羧基；R1選自氟 甲基、氯甲基、二氯甲基、三氯甲基、五氟乙基、七氟丙 基、二氟乙基、二氟丙基、二氯乙基、二氯丙基、二氟甲 基及三氟甲基；以及R2爲一個或以上選自下列者之基： 氫、氯、氟、溴、碘、甲基、乙基、異丙基、第三丁基、 丁基、異丁基、戊基、己基、甲氧基、乙氧基、異丙氧 基、第三丁氧基、三氟甲基、二氟甲基、三氟甲氧基、胺 基、N，N-二甲胺基、ν，Ν·二乙胺基、N_苯基甲基胺磺醯 基、N·苯基乙胺磺醯基、n-(2 -呋喃甲基）胺磺醯基、硝 基、N，N-二甲胺基磺醯基、胺磺醯基、N -甲胺磺醯基、 N -乙基磺醯基、2,2_二甲基乙胺磺醯基、n，N-二甲胺基 續醯基、N-(2-甲基丙基）胺磺醯基、N-嗎福啉磺醯基、甲 續醯基、苄羰基、2,2 -二甲基丙基羰基、苯乙醯基及苯 基；或R2與環A共同形成莕基。 甚至更佳類別之化合物由式I中各代號具有下述定義之化 合物或者其異構物或醫藥上允許之鹽組成：R爲羧基；R1 爲三氟甲基或五氟乙基；以及R2爲一個或以上選自下列者 之基：氫、氯、氟、溴、碘、甲基、乙基、異丙基、第三 -29- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1250979 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 27 五、發明說明（） 丁基、甲氧基、三氟甲氧基、N-苯基甲基胺磺醯基、N-苯 基乙胺續酿基、N-(2-呋喃甲基）胺磺醯基、Ν，Ν·二甲胺 基續酸基、Ν_甲胺磺醯基、Ν-(2,2 -二甲基乙基）胺磺醯 基、二甲胺基磺醯基、2_甲基丙基胺磺醯基、Ν-嗎福啉磺 酉盈基、甲續酿基、苄羰基及苯基；或&2與環Α共同形成莕 基。 一較佳類別之化合物由式Ϊ，中各代號具有下述定義之化 合物或者其異構物或醫藥上允許之鹽組成：X選自0、S、 CRcRb&NRa[其中Ra選自氫、Cl_c3-烷基、（可選擇性地 被取代之苯基）-Cl_C3_烷基、醯基及羧基_Cl_c6-烷基， Rb&Rc各獨立選自氫、Cl-c3-烷基、苯基-CrC”烷 基、CrCs·全氟烷基、氯、Cl_C6-烷硫基、烷氧 基、硝基、氰基及氰基_Cl_C3-烷基];R選自羧基、胺羰 基、CkC6·烷磺醯胺羰基&Cl-C6·烷氧羰基；R，選自 氫、苯基、嘍吩基及C2_C6-烯基；R1選自Κ3-全氟烷 基、氯、C i - C 6 _烷硫基、c i - C 6 -烷氧基、硝基、氰基及 氰基·Ci-Cr烷基；R2爲一個或以上獨立選自下列者之 基··氫、卣素'CKC6·烷基、c2_c6-烯基、c2-c6-決 基、鹵素-C2-C6-块基、芳基-Cl_c3-烷基、芳基-c2-c6_ 块基、芳基- C2-C6-烯基、Ci-Cs·烷氧基、甲二氧基、 Ci-C6_燒硫基、Ci-CG·燒亞績酸基、芳氧基、芳硫基、 芳亞磺醯基、雜芳氧基、Ci-Ce -烷氧基- C^c^烷基、芳 基- Ci-Cr坑氧基、雜芳基- Ci-Cr燒氧基、芳基- 氧基Ci-Cr燒基、-鹵代燒基、Ci-Cs -鹵代燒氧 -30- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） --------------------訂·--------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1250979 A7 ^ B7 28 i、發明說明（） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 基、C i - C 6 ·自代烷硫基、c 1 - c 6 · _代院亞續酸基、C 1 -C6 -鹵代貌續酸基、C1-C3 -鹵代燒基-Ci_C3-^燒基、Cr 匸6_藉燒基、經亞胺基- Ci_C6_：fe基、Ci_C6_：fe胺基、方 胺基、芳基-Ci-Cr烷胺基、雜芳胺基、雜芳基_Ci_C6烷 胺基、硝基、氰基、胺基、胺磺醯基、Cl _C6烷胺磺醯 基、芳胺橫酸基、雜芳胺橫酸基、芳基- Ci-C6坑胺績酸 基、雜芳基烷胺磺醯基、雜環磺醯基、Ci-C6烷磺 醯基、芳基·CrCs烷磺醯基、可選擇性地被取代之芳基、 可選擇性地被取代之雜芳基、芳基- Ci-C6fe談基、雜芳基 -CrQ烷羰基、雜芳羰基、芳羰基、胺羰基、CrG烷氧 談基、甲酿基、Ci_C6自代坑談基及Ci_C6坑談基；A環原 子A1、A2、A3及A4各獨立選自碳及氮，不過a1、A2、A3 及A4中至少有三個爲碳；或者R2與A環共同形成莕基或喹 琳基。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 一更佳類之化合物由式Γ中各代號具有下述定義之化合 物或者其異構物或醫藥上允許之鹽組成：X選自0、S、及 NRa[其中Ra選自氫、CrCs-烷基、（可選擇性地被取代之 苯基）-甲基];R’選自氫及C2-C6-烯基；R爲羧基；R1選 自〇^-(：3-全氟烷基·，R2爲一個或以上獨立選自下列者之 基：氫、lS素、Κ6 -烷基、C2-C6 -烯基、C2-C6炔 基、卣素-块基、苯基- 基、笨基_C2-C6_ 炔基、苯基_C2_C6-烯基、Ci-Cs·烷氧基、甲二氧基、 烷氧基·CrCr烷基、Ci-Cs-烷硫基、CrCs-燒 亞續酿基、苯氧基、苯硫基、苯亞續酿基、Ci-C3 -卣代燒 -31 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） A7 1250979 B7____ 29 五、發明說明（） 基- CrCr羥烷基、苯基-Ci-Cr烷氧基-Ci-Cr烷基、 Ci_C3-卣代燒基、Ci_C3-卣代燒氧基、Ci-C3 -自代燒硫 基、C i _ C 3 -羥烷基、C i - C 3 _烷氧基 c i · C 3 -烷基、羥亞胺 基·6ι·〇3·坑基、Ci-C6_fe胺基、硝基、氰基、胺基、胺 磺醯基、N -烷胺磺醯基、N -芳胺磺醯基、N -雜芳胺磺醯 基、N-(苯基_Ci_C6燒基）胺續醯基、N-(雜芳基_Ci_C6燒 基）胺續酿基、苯基- Ci-C3燒續醯基、5 -至8 -員雜環橫醯 基、C i _ C 6烷磺醯基、可選擇性地被取代之苯基、可選擇 性地被取代之5 -至9 -員雜芳基、苯基-c i - C 6烷羰基、苯羰 基、4 -氣苯羧基、4-輕基苯魏基、4 -三氟甲基苯談基、4-甲氧基苯羰基、胺羰基、甲醯基及〇1-(：6烷羰基；A環原 子A^A^A3及A4各獨立選自碳及氮，不過a^A^A3 及A4中至少有三個爲碳；或者r2與a環共同形成茬基、苯 并吱喃苯基或p奎琳基。 一甚至更佳類之化合物由式I，中各代號具有下述定義之 化合物或者其異構物或醫藥上允許之鹽組成：X選自〇、 S、及NRa[其中Ra選自氫、曱基、乙基、（4_三氟甲基）芊 基、（4 -氯甲基）苄基、（4·甲氧基）苄基及4 -氰基芊基];R 爲叛基，R選自氫及乙晞基；R1選自三氟甲基及五氟乙 基；R2爲一個或以上獨立選自下列者之基：氫、氯、氟、 溴、碘、甲基、第三丁基、乙烯基、乙炔基、5 -氯_1_戊 块基、1-戊块基、3,3·二甲基-1· 丁炔基、芊基、苯乙 基、苯基-乙块基、4 -氯苯基-乙块基、4 -甲氧苯基-乙块 基、苯乙烯基、甲氧基、甲硫基、甲亞磺醯基、苯氧基、 -32- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） --------------------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1250979 A7 B7 心 30 x 五、發明說明（） 苯硫基、苯亞磺醯基、甲二氧基、苄氧甲基、三氟甲基、 二氟甲基、五氟乙基、三氟甲氧基、三氟甲硫基、羥甲 基、羥三氟乙基、甲氧甲基、羥亞胺甲基、N -甲基胺基、 硝基、氰基、胺基、胺續醯基、N -甲基胺橫醯基、N-苯基 胺磺醯基、N -呋喃基胺磺醯基、N-(苄基）胺續醯基、N-(呋喃甲基）胺磺醯基、苄磺醯基、苯乙基胺磺醯基、呋喃 磺醯基、甲磺醯基、苯基、被一個或以上選自氯、氟、 溴、甲氧基、甲硫基及甲磺醯基之基取代之苯基、苯并咪 峻、p塞吩基、被氯取代之p塞吩基、吱喃基、被氯取代之吱 喃基、苄羧基、可選擇性地被取代之苯羧基、胺黢基、甲 醯基及甲羧基；A環原子A1、A2、A3及A4各獨立選自碳 及氮，不過A1、A2、A3及A4中至少有三個爲碳；或者R2 與A環共同形成荅基或峻p林基。 在式Γ中，有一亞類之色烯化合物或者其異構物或醫藥 上允許之鹽，其中X爲氧；R爲羧基；R”選自氫及C2-C6 烯基；R1選自Ci-Cs五氟烷基；R2爲一個或以上獨立選自 下列者之基：鼠、氣、Ci-C6-坑基、苯基- Ci_C6-坑基、 苯基-C2-C6-炔基、苯基-c2-c6_烯基、烷氧基、 苯氧基、5-或6 -員雜芳氧基、苯基-CKC6-烷氧基、5-或 6 -員雜芳基-CrC6·烷氧基、鹵代烷基、C^C^ 鹵代烷氧基、烷基）胺基、N，N-二-(Ci-Cs烷基） 胺基、N·苯胺基、N-(苯基烷基）胺基、N-雜芳胺 基、N -(雜芳基-C i - C 6 -烷基）胺基、硝基、胺基、胺磺醯 基、N-(Ci-C6 -燒基）胺確 SS：基、N，N -二- (Ci_C6 -坑基） -33- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱1 " " --------------------訂---------線Φ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1250979 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 31 五、發明說明（） 胺磺醯基、N -芳胺基磺醯基、N -雜芳胺基磺醯基、N-(苯 基-Ci-C6·燒基）胺續酸基、Ν·(雜芳基-燒基）胺 磺醯基、5 -至8 -員雜環磺醯基、烷基磺醯基、可選 擇性地被取代之苯基、可選擇性地被取代之5_或6 -員雜芳 基、苯基--烷羰基、雜芳基羰基、苯羰基、胺羰基 及(：！-C6-烷基羰基；A環原子A 1、A2、A3及A4各獨立選 自碳及氮，不過A1、A2、A3及A4中至少有三個爲破。 甚至更佳之一類化合物由式I，中各代號具有下述定義之 化合物或者其異構物或醫藥上允許之鹽組成：X爲氧；R爲 羧基；R”選自氫及乙烯基；R1選自選自三氟甲基及五氟乙 基；R2爲一個或以上獨立選自下列者之基：氫、氯、氟、 溴、碘、甲基、第三丁基、乙烯基、乙块基、5·氯·i-戊 炔基、1-戊炔基、3，3·二甲基-1- 丁炔基、苄基、苯乙 基、苯基-乙块基、4 -氯苯基-乙块基、4 -甲氧苯基-乙決 基、苯乙晞基、甲氧基、甲硫基、甲亞續醯基、苯氧基、 苯硫基、苯亞磺醯基、吡啶氧基、噻吩氧基、呋喃氧基、 苯甲氧基、甲二氧基、苄氧曱基、三氟甲基、二氟甲基、 五氟乙基、三氟甲氧基、三氟甲硫基、瘦甲基、藉三氟乙 基、甲氧甲基、羥亞胺甲基、N-甲基胺基、N-苯基胺基、 N-(苄基）胺基、硝基、氰基、胺基、胺磺醯基、n_甲基胺 磺醯基、N_苯基胺磺醯基、N -呋喃基胺磺醯基、N-(苄基) 胺續醯基、N-(吱喃甲基）胺續醯基、苄續驢基、苯乙基胺 續醯基、吱喃續醯基、甲確醯基、苯基、被一個或以上選 自氯、氟、溴、甲氧基、甲硫基及甲磺醯基之基取代之苯 -34- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） --------------------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1250979 A7 B7 , 32 五、發明說明（） 基、苯幷咪唑基、嘍吩基、被氣取代之噻吩基、呋喃基、 被氯取代之呋喃基、苄羰基、呋喃羰基、苯羰基、胺羰 基、甲醯基及甲羰基；以及A環原子a1、a2、A3及A4之 一爲氮以及其他三個爲碳。 甚至更佳之另一類化合物由式〗，中各代號具有下述定義 之化合物或者其異構物或醫藥上允許之鹽組成：X爲氧；R 爲瘦基；R”選自氫及乙烯基；Ri選自選自三氟甲基及五氟 乙基·’ R2爲一個或以上獨立選自下列者之基：氫、氯、 氟、溴、碘、甲基、第三丁基、乙烯基、乙炔基、5_氯-1·戊炔基、1-戊炔基、3，3 -二甲基-1-丁炔基、苄基、苯 乙基、苯基-乙块基、4 -氯苯基-乙炔基、4 -甲氧苯基-乙块 基、苯乙烯基、甲氧基、曱硫基、曱亞磺醯基、苯氧基、 苯硫基、苯亞磺醯基、吡啶氧基、嘍吩氧基、呋喃氧基、 苯甲氧基、甲二氧基、苄氧甲基、三氟甲基、二氟甲基、 五氟乙基、三氟甲氧基、三氟甲硫基、幾甲基、經三氟乙 基、甲氧甲基、羥亞胺曱基、N -甲基胺基、N -苯基胺基、 N-(苄基）胺基、硝基、氰基、胺基、胺磺醯基、N -甲基胺 續酿基、N -苯基胺續醯基、N -咬喃基胺橫酸基、N-(节基） 胺磺醯基、N-(呋喃甲基）胺磺醯基、苄磺醯基、苯乙胺磺 醯基、咬喃續醯基、甲續醯基、苯基、被一個或以上選自 氯、氟、溴、甲氧基、甲硫基及曱磺醯基之基取代之苯 基、苯弁咪峻基、P塞吩基、被氯取代之遠吩基、吱喃基、 被氯取代之呋喃基、芊羰基、呋喃羰基、苯羰基、胺羰 基、甲醯基及甲羰基；以及A環原子A1、A2、A3及A4爲 -35- ^紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂---------線< 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1250979 A7 B7 33 五、發明說明（ 碳。 在式Γ中，有另一亞類之苯幷硫代哌喃化合物或者其異 構物或醫藥上允許之鹽，其中χ爲s ; R爲羧基；Ri選自 Ci_C3五氟烷基；R2爲一個或以上獨立選自下列者之基： 氫ΐ素Cl-C6-fe基、苯基- 垸基、苯基- c2_ CV块基、苯基·CrCr烯基、Ci_c6_烷氧基、苯氧基、 5_或6_員雜芳氧基、苯基_Ci_C6_烷氧基、5或6_員雜芳 基- CVC6 -燒氧基、Ci_c6 -鹵代烷基、c「c6 -鹵代烷氧 基、CrC6燒胺基、N•苯基胺基、N_(苯基-C「C6_烷基） 胺基、N-雜芳胺基、N_(雜芳基_Ci_c6_烷基）胺基、硝 基、胺基、胺績醯基、烷基胺磺醯基、N_芳胺基磺醯 基、N-雜芳胺基磺醯基、(苯基_Ci-c6_烷基）胺磺醯 基、N-(雜芳基·Cl_C6_烷基）胺磺 醯基、5 -至8 -員雜環磺 醯基、Ci-Cr烷基磺醯基、可選擇性地被取代之苯基、可 選擇性地被取代之5_或6-員雜芳基、苯基_ Ci-C6_烷羰 基、雜芳基羰基、苯羰基、胺羰基及— -烷基羰基；A 環原子Ai、A2、A3及A4各獨立選自碳及氮，不過Αι、 A2、A3及A4中至少有三個爲碳。 甚至更佳之一類化合物由式]；，中各代號具有下述定義之 化合物或者其異構物或醫藥上允許之鹽組成：X爲S ; R爲 羧基；R”選自氫及乙烯基；Ri選自選自三氟甲基及五氟乙 基；R2爲一個或以上獨立選自下列者之基：氫、氣、氟、 溴、蛾、甲基、第三丁基、乙烯基、乙炔基、％氯-i戊 块基、1-戊炔基、3,3_二甲基q -丁炔基、苄基、苯乙 36 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂---------赛 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1250979 A7 B7 34 五、發明說明（） 基、苯基-乙炔基、4 -氣苯基-乙炔基、4 -甲氧苯基-乙決 基、苯乙烯基、甲氧基、甲硫基、曱亞磺醯基、苯氧基、 苯硫基、苯亞續酸基、峨淀氧基、ΤΓ塞吩氧基、吱喃氧基、 苯甲氧基、甲^一氧基、爷氧甲基、三氣甲基、二氣甲基、 五氟乙基、三氟甲氧基、三氟甲硫基、羥甲基、羥三氟乙 基、甲氧甲基、羥亞胺甲基、N -甲基胺基、N-苯基胺基、 N-(苄基）胺基、硝基、氰基、胺基、胺磺醯基、N -甲基胺 磺醯基、N -苯基胺磺醯基、N -呋喃基胺磺醯基、N-(苄基) 胺磺醯基、N-(呋喃甲基）胺磺醯基、苄磺醯基、苯乙胺磺 醯基、呋喃磺醯基、甲磺醯基、苯基、被一個或以上選自 氯、氟、溴、甲氧基、曱硫基及曱磺醯基之基取代之苯 基、苯幷咪唑基、毺吩基、被氯取代之嘍吩基、呋喃基、 被氯取代之呋喃基、苄羰基、呋喃羰基、苯羰基、胺羰 基、甲醯基及甲羰基；以及A環原子A1、A2、A3及A4爲 碳。 在式I’中，有第三亞類之二氫喹啉化合物或者其異構物 或醫藥上允許之鹽，其中X爲NRa(Ra選自氫、CrCs·烷 基、苯基Ci-Cr烷基、醯基及複基- CkCs -燒基）；R爲竣 基；R1選自Ci-Cs全氟烷基；R2爲一個或以上獨立選自下 列者之基：氫、鹵素、Ci-Cs-烷基、苯基- 烷基、 苯基_C2_C6-炔基、苯基- C2-C6-烯基、-烷氧基、 苯氧基、5 -或6 -員雜芳氧基、苯基·Ci-Cp烷氧基、5 -或 6·員雜芳基-CrCV烷氧基、CrCV鹵代烷基、鹵 代烷氧基、Ci-Cs烷胺基、N -苯基胺基、N-(苯基- Ci-C^ -37- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ---------------------訂---------線 (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1250979 A7 ________ 35 五、發明說明（） 烷基）胺基、N -雜芳胺基、N-(雜芳基- Ci-Cs -烷基）胶 基、硝基、胺基、胺磺醯基、N -烷基胺磺醯基、N -芳胺基 磺醯基、N -雜芳胺基磺醯基、N-(苯基-Ci-Cs -烷基）胺 磺醯基、N-(雜芳基- -烷基）胺磺醯基、5 -至8 -員雜 環磺醯基、C ! - C 6 -烷基磺醯基、可選擇性地被取代之笨 基、可選擇性地被取代之5 -或6 -員雜芳基、苯基_ Ci-Cs-烷羰基、雜芳基羰基、苯羰基、胺羰基及Cl — C6-烷基羰 基；A環原子A1、A2、A3及A4各獨立選自碳及氮，不過 A1、A2、A3及A4中至少有三個爲碳。 甚至更佳之一類化合物由式I，中各代號具有下述定義之 化合物或者其異構物或醫藥上允許之鹽組成：X爲NRa[Ra 選自氫、甲基、乙基、（4 -三氟甲基）苄基、（4 -氯甲基）芊 基、（4 -甲氧基）苄基、（4 -氰基）苄基及（4 -硝基）苄基];R 爲羧基；R”選自氫及乙晞基；R1選自選自三氟甲基及五氟 乙基；R2爲一個或以上獨立選自下列者之基：氫、氣、 氟、溪、破、甲基、第三丁基、乙缔基、乙块基、5_氯_ 1-戊炔基、1-戊炔基、3,3·二甲基_1_ 丁块基、苄基、苯 乙基、苯基-乙块基、4 -氣苯基-乙炔:基、4 -甲氧苯基-乙块 基、苯乙綿基、甲氧基、曱硫基、甲亞續酿基、苯氧基、 苯硫基、苯亞績酸基、峨淀氧基、遠吩氧基、吱喃氧基、 苯甲氧基、甲二氧基、苄氧甲基、三氟甲基、二氟甲基、 五敦乙基、三敦甲氧基、三氟甲硫基、藉甲基、經三氟乙 基、甲氧曱基、羥亞胺甲基、N-甲基胺基、N-苯基胺基、 N-(爷基）胺基、硝基、氰基、胺基、胺續酿基、N -甲基胺 -38 - 1 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱1 ~ --------------------^—------^ 广請先聞讀背面Μ浲意事頊存填寫本頁〕 A7 1250979 , ___B7______ 五、發明說明（36 ) 續醯基、N -苯基胺續醯基、N -吱喃基胺碍醯基、N-(苄基） 胺磺醯基、N-(呋喃甲基）胺磺醯基、苄磺醯基、苯乙胺磺 醯基、呋喃磺醯基、甲磺醯基、苯基、被一個或以上選自 氯、氟、溴、甲氧基、甲硫基及甲磺醯基之基取代之苯 基、苯并咪唑基、嘧吩基、被氯取代之嘍吩基、呋喃基、 被氣取代之呋喃基、苄羰基、呋喃羰基、苯羰基、胺羰 基、甲醯基及甲羰基；以及A環原子A1、A2、A3及A4爲 碳。 在式Γ中，有第四亞類之化合物或者其異構物或醫藥上 允許之鹽，其中X選自0、S及NRa(Ra選自氫、Cl-C3_烷 基、苯基Ci-C3-fe基、醯基及叛基- Ci-C3·燒基）；R爲叛 基；R1選自Ci-Cs全氟烷基；A環原子A1、A2、A3及A4 各獨立選自碳及氮，不過A1、A2、A3及A4中至少有三個 爲碳；以及R2與A環共同形成莕基或喹啉基。 甚至更佳之一類化合物由式Γ中各代號具有下述定義之 化合物或者其異構物或醫藥上允許之鹽組成：X選自〇、S 及NR [Ra選自氮、甲基、乙基、（4_三氣甲基）罕基、（4· 氯甲基）苄基、（4 -甲氧基）苄基、（4 -氰基）苄基及（4 -硝基） 苄基];R爲羧基；R’選自氫及乙晞基；R1選自選自三氟 甲基及五氟乙基；環原子A1、A2、A3及A4各獨立選自碳 及氮，不過A1、A2、A3及A4中至少有三個爲碳；以及R2 與A環共同形成莕基或峻琳基。 較佳之一類化合物由式I ’中各代號具有下述定義之化合 物或者其異構物或醫藥上允許之鹽組成：X選自〇、S、 -39- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）_ '" ----------------------------^ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 !25〇979 五、發明說明（37) CReRbANRa，[其中Ra選自氫、Ci-C3-燒基、（可選擇性 地被取代之苯基）· CrCs-烷基、醯基及羧基·CrCe·烷 基’ R b及R各獨立選自氮、C1-C3 - fe基、苯基-C 1 _ C 3 · 燒基、C1-C3-全氟燒基、氯、Ci_C6_坑硫基、Ci_C6 -燒 氧基、硝基、氰基及氰基烷基，或者CReRb形成 3-6員環丙基環];R選自羧基、胺羰基、烷磺醯胺 羰基及Ci-Cr烷氧羰基；R”選自氫、苯基、嘧吩基、Cr C6 -燒基及C2_C6-晞基；R1選自〇1-€3_全氟燒基、氯、 CVC6-烷硫基、烷氧基、硝基、氰基及氰基-Cr C3 -烷基；R2爲一個或以上獨立選自下列者之基：氫、鹵 素、Ci-C6_抗基、C2_C6_晞基、C2-C6·块基、卣素-C2-C6-炔基、芳基烷基、芳基-c2-c6-块基、芳基· C2-C6-烯基、Κ6-烷氧基、曱二氧基、CrC^-烷硫 基、CrCp烷亞磺醯基、芳氧基、芳硫基、芳亞磺醯基、 雜芳氧基、Ci-Cr烷氧基-Κ6•烷基、芳基- CrCr烷 氧基、雜芳基- Κ6 -烷氧基、芳基- Ci-Cr烷氧基- Ci-C6-烷基、Ci_C6__代烷基、Ci-Ce·卣代烷氧基、Cr C 6 -鹵代烷硫基、c i - C 6 ·自代烷亞磺醯基、c i - C 6 -自代烷 續龜基、C1-C3 - ή代院基- Ci-C3_^燒基、Ci-C6-^燒 基、經亞胺基- Ci-C：6-燒基、-燒胺基、芳胺基、芳 基-C i - C 6 -烷胺基、雜芳胺基、雜芳基_ c i _ c 6 -烷胺基、硝 基、氰基、胺基、胺磺醯基、烷胺磺醯基、芳胺磺 醯基、雜芳胺磺酸基、芳基- 烷胺磺醯基、雜芳基·
Ci-C：6烷胺磺醯基、雜環磺醯基、烷磺醯基、芳基- -40- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） --------------------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1250979 A7 B7 五、發明說明（38 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1 · C6烷磺醯基、可選擇性地被取代之芳基、可選擇性地 被取代之雜芳基、芳基烷羰基、雜芳基-Ci-C6烷 致基、雜芳羰基、芳羰基、胺羰基、（:1_(:6烷氧羰基、甲 酉1基、C 1 - C6鹵代烷羰基及C i C 6烷羰基；A環原子A 1、 A A及A各獨立選自碳及氮，不過a1、a2、A3及A4中 至少有三個爲碳；或者R2與A環共同形成莕基或喹啉基。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 更佳之一類化合物由式Γ中各代號具有下述定義之化合 物或者其異構物或醫藥上允許之鹽組成：X選自0、S、及 NRa，[其中Ra選自氫、Cl_c3·烷基、（可選擇性地被取代 之苯基）-甲基];R爲羧基；r”選自氫、Cl_C3-烷基及C2-Cr烯基，· R1選自Cl-C3_全氟烷基；R2爲一個或以上獨立 選自下列者之基：氫、鹵素、CkCs -烷基、C2-C6 -烯 基、C2_C6-炔基、自素-C2-C6-決基、可選擇性地被取代 之苯基-CrCr烷基、可選擇性地被取代之苯基-C2-C6-块 基、本基- C2-C6·缔基、Ci_C3_燒氧基、曱二氧基、C 1 _ 乳基- C1-C3坑基、C1-C3-坑硫基、C1-C3 -燒亞續 醯基、可選擇性地被取代之苯氧基、可選擇性地被取代之 苯硫基、可選擇性地被取代之苯亞磺醯基、Ci-Cs -齒代烷 基-C「C3-羥烷基、苯基-C「C3-烷氧基烷基、 Ci_C3-_代:fe基、Ci_C3 -自代坑氧基、Ci_C3_鹵代燒硫 基、Κ3-羥烷基、κ3-烷氧基-C^-Ck烷基、羥亞胺 基- Ci-C3-fe基、Ci-C6_坑胺基、硝基、氰基、胺基、胺 續S&基、N -燒胺續酿基、N -芳胺續酿基、N -雜芳胺續酿 基、N_(苯基·Ci-Cs烷基）胺磺醯基、N-(雜芳基 -41 - ^紙張尺度刺t關家鮮（CNS)A4規格（210 X 297公釐） Ϊ250979
39 五、 發明說明（ 基）胺磺醯基、苯基- Ci-Cg烷磺醯基、5 -至8 -員雜環磺醯 基、c i · C 6烷磺醯基、可選擇性地被取代之苯基、可選擇 性地被取代之5-至9-員雜芳基、苯基烷羰基、苯羰 基、4 -氯苯羰基、4_羥基苯羰基、4 -三氟甲基苯羰基、4-甲氧基苯羰基、胺羰基、甲醯基及（:厂匕烷羰基；A環原 子V、A2、A3及A4各獨立選自碳及氮，不過A1、A2、A3 及A4中至少有三個爲碳；或者R2與a環共同形成莕基、苯 幷咬喃苯基或峻琳基。 一甚至更佳類之化合物係由式II’中各代號具有下述定義 之化合物或者其異構物或醫藥上允許之鹽組成：X選自〇、 S、及NRa [其中Ra選自氫、甲基、乙基、（4_三氟甲基）苄 基、（4-氯曱基）苄基、（4-甲氧基）苄基及4_氰基苄基]; R爲羧基；R”選自氫、乙基及乙烯基；R1選自三氟甲基及 五氟乙基；R2爲一個或以上獨立選自下列者之基：氫、 氯、氟、溴、碘、甲基、第三丁基、乙烯基、乙炔基、5-氯-1-戊块基、1-戊炔基、3,3-二甲基-1_ 丁块基、芊基、 苯乙基、苯基-乙块基、4 -氣苯基-乙块基、4 -甲氧苯基-乙 決基、苯乙烯基、甲氧基、甲硫基、曱亞磺醯基、苯氧 基、苯硫基、苯亞續酸基、甲二氧基、苄氧甲基、三氟甲 基、二氟甲基、五氟乙基、三氟甲氧基、三氟甲硫基、羥 甲基、羥三氟乙基、甲氧甲基、羥亞胺甲基、N -甲基胺 基、硝基、氰基、胺基、胺磺醯基、N·甲基胺磺醯基、N· 苯基胺磺醯基、N -呋喃基胺磺醯基、N-(苄基）胺磺醯基、 N-(吱喃甲基）胺績醯基、苄續醯基、苯乙基胺績g蠢基、吱 -42- 本紙張尺度適用中關家標準（CNS)A4規格（210x297公f ) — ---------------------^---------^ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1250979 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（ 40 喃續醯基、甲績醯基、苯基、被一個或以上選自氯、氟、 溴、甲氧基，甲硫基及甲磺醯基之基取代之苯基、苯幷咪 吐、p塞吩基、被氯取代之p塞吩基、吱喃基、被氯取代之吱 喃基、苄羰基、可選擇性地被取代之苯羰基、胺羧基、甲 醯基及甲羰基；A環原子A1、A2、A3及A4各獨立選自碳 及氮，不過A1、A2、A3及A4中至少有三個爲碳；或者R2 與A環共同形成莕基或4p林基。 在式I中，有一亞類令人感到高度興趣之化合物，其以式 II代表：
RJ
co2h R
II
[式中： X選自Ο、NRa及S ; R2爲低碳鹵代烷基； R3選自氫及鹵素； R4選自氫、鹵素、低碳烷基、低碳鹵代烷氧基、低碳烷氧 基、低碳芳烷羰基、低碳二烷胺磺醯基、低碳炔基、苯基-低碳炔基、低碳烷胺磺醯基、低碳芳烷胺磺醯基、低碳雜 芳跪胺績酸基、及5 -或6 -員含氮雜環續酿基； R5選自氫、低碳烷基、低碳羥烷基、鹵素、低碳晞基、低 43 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) A7 1250979 _________B7___ 41 五、發明說明（） 碳炔基、低碳燒氧基、苯氧基及芳基；以及 R6選自氫 '鹵素、低碳烷基、低碳烷氧基及芳基]; 或者其異構物或醫藥上允許之鹽。 特別令人感到興趣之一類化合物係由式11中各代號具有 下述定義之化合物或者其異構物或醫藥上允許之鹽組成： R2爲三氟甲基或五氟乙基；R3選自氫、氣及氟；R4選自 氫、氣、溴、氟、碘、甲基、第三丁基、三氟甲氧基、甲 氧基、乙块基、苯乙炔基、芊羰基、二甲胺磺酿基、異丙 胺磺醯基、甲胺磺醯基、芊胺磺醯基、苯乙胺續龜基、甲 基丙基胺績酿基、甲續酿基及嗎福琳基橫醯基；R5選自 氫、甲基、乙基、異丙基、第三丁基、氯、甲氧基、二乙 胺基、乙块基、乙烯基、2 -#呈基-1，1-二甲基乙基、苯氧 基及苯基；以及R6選自氫、氣、溴、氟、甲基、乙基、第 三丁基、甲氧基及苯基。 在式I中，有一亞類令人感到高度興趣之化合物，其以式 11 a代表： --------------------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣 中 式
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） A7 B7 1250979 五、發明說明（42) R3選自氫、Ci-Cs烷基、CrC3羥烷基、CrCs燒氧基及 鹵素；R4選自氫、卣素、匚丨-(：4烷基、Ci-C3燒硫基、Ck C3鹵代烷基、胺基、胺磺醯基、Ci-Cs烷基磺感基、Cr c 3烷基亞磺醯基、C i - C 3烷氧基-c i - C 3烷基、c i - C 3燒羰 基、曱醯基、氰基、C i - C 3自代烷硫基、經取代或未經取 代之苯羰基、Ci-Cs鹵代烷氧基、Ci-Cs烷氧基、芳基-燒黢基、二（(1：1-(1：3燒基）胺續驢基、Ci-C3坑基胺續 醯基、芳基- Ci-Cs烷胺磺醯基、5 -或6·雜芳基-CrCs烷 胺磺醯基、5-或6-員雜芳基、Ci-C3羥烷基、經取代或未 經取代之苯基及5 -或6 -員含氮雜環基績酿基；R5選自氫、 CrC3烷基、鹵素、Κ3鹵代烷基、C「C4羥烷基、C2-C3块基、C2-C3晞基、Ci-C3燒氧基、苯氧基、被一個或 以上選自Ci-Cs鹵代烷基、硝基、羧基、Ci-Cs鹵代烷氧 基、Ci-Cs烷氧基、氰基、CrCs烷基及卣素之基取代之 苯氧基、莕氧基、被一個或以上自素取代之莕氧基、苯硫 基、被一個或以上自素取代之苯硫基、苯亞續酸基、被一 個或以上卣素取代之苯亞續醯基、苯續驢基、被一個或以 上鹵素取代之苯磺醯基、吡啶氧基、被一個或以上自素取 代之吡啶氧基及苯基；以及R6選自氫、鹵素、氰基、羥亞 胺甲基、CrCs羥烷基、C2-C3炔基、苯基-c2_C3块基、 ci_Cs燒基、C1-C3燒氧基、甲醯基及苯基]; 或者其異構物或醫藥上允許之鹽。 特別令人感到興趣之一類化合物係由式11 a中各代號具有 下述定義之化合物或者其異構物或醫藥上允許之鹽組成：
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X --------------------訂---------^ ^ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -45- 1250979 A7 B7 43 五、發明說明（ R3選自氫及氯；R4選自氯、甲基、第三丁基、甲硫基、三 氟甲基、二氟甲基、五氟甲基、三氟甲硫基、三氟甲氧 基、氰基、經取代或未經取代之苯羰基、及經取代或未經 取代之苯基；R5選自氫、甲基、第三丁基、2,2,2-三氟乙 氧基、2-羥基-1，1-二甲基乙基、苯氧基、4 -甲氧基苯氧 基、4-氯苯氧基、3-氯苯氧基、2-氯苯氧基、4-氰基苯氧 基、2,6-二甲基苯氧基、2,4-二氯苯氧基、3,4-二氟苯氧 基、4 -氯-3-氟苯氧基、4-(三氟甲基）苯氧基、4 -硝基苯 氧基、4-羧基苯氧基、3_羧基苯氧基、2-氯-4-羧基苯氧 基、4-(三氟甲氧基）苯氧基、2 -溴-4-氯苯氧基、（6 -溴· 2 -莕基）氧、苯硫基、（4 -甲氧苯基）硫、（4 -氯苯基）硫、 (4 -氯苯基）亞續驢基、（4 -氯苯基）續酿基、（6 -氯-2-峨淀 基）氧、（2-氯-3-说淀基））氧、（3· ρ比淀基）氧、（2-p比淀基） 氧、碘、乙烯基、乙块基、氯；以及R6選自氫、氯、P塞吩 基、羥亞胺基甲基、經取代或未經取代之苯乙炔基及經取 代或未經取代之苯基。 更特別令人感到興趣之一類化合物係由式πa中R3爲氫； r4爲氯或氫及R6爲氫之化合物或者其異構物或醫藥上允許 之鹽所組成。 甚至更佳之一類化合物係由式IIa中R5選自2,2,2_三氟 乙氧基、2 -羥基_1，1_二甲基乙基、苯氧基、4•甲氧基苯 氧基、4-氯苯氧基、3_氯苯氧基、氯苯氧基、4_氰基苯 氧基、2,6-二甲基苯氧基、2,4-二氯苯氧基、3,4-二氟苯 氧基、4-氯_3·氟苯氧基、4_(三氟甲基）苯氧基、4•硝基 ------------------------------^ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經 濟 部 智 慧 財 產 局 員 工 消 費 合 作 社 印 製 46- 1250979 A7 B7 五、發明說明（44 ) 苯氧基、4-羧基苯氧基、羧基苯氧基、2·氯-4_羧基苯 氧基、4-(三氟甲氧基）苯氧基、2-溴_4 -氯苯氧基、（6-溴_ 2-審基）氧、苯硫基、（4_甲氧苯基）硫、（4-氣苯基）硫、 (4-氯苯基）亞磺醯基、（4_氯苯基）磺醯基、（6_氯-2_吡啶 基）氧、（2_氯-3-吡啶基）氧、（3-吡啶基）氧及（2-吡啶基） 氧之化合物或者其異構物或醫藥上允許之鹽組成。 在式I中，有一亞類令人感到高度興趣之化合物，其以式 lib代表： (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) R3
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 [式中： R3選自氫、低碳烷基、低碳羥烷基、低碳烷氧基及鹵素； R4選自氫、鹵素、低碳烷基、低碳烷硫基、低碳鹵代烷 基、胺基、胺續醯基、低碳貌基續酸基、低碳燒基亞續醯 基、低碳烷氧烷基、低碳烷羰基、甲醯基、氰基、低碳鹵 代烷硫基、經取代或未經取代之苯羰基、低碳_代烷氧 基、低碳燒氧基、芳基低碳燒談基、二（低碳烷基）胺續醯 基、低碳烷胺磺醯基、芳基-低碳烷胺磺醯基、雜芳基-低 碳烷胺磺醯基、5 -或6 -員雜芳基、低碳羥烷基、可被選擇 -47- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1250979 A7 B7 45 五、發明說明（） 性取代之苯基及5-或6-員含氮雜環基磺醯基； R5選自氫 '低碳烷基、鹵素、低碳鹵代燒基、低碳烷氧基 及苯基； R6選自氫、自素、氰基、羥亞胺曱基、低碳羥烷基、低碳 块基、苯炔基、低碳烷基、低碳烷氧基、甲醯基及苯基]; 或者其異構物或醫藥上允許之鹽。 特別令人感到興趣之一類化合物係由式lib中各代號具有 下述定義之化合物或者其異構物或醫藥上允許之鹽組成： R3選自氫及氯；R4選自氯、甲基、第三丁基、甲硫基、三 氟甲基、二氟甲基、五氟甲基、三氟甲硫基、三氟甲氧 基、氰基、經取代或未經取代之苯黢基、及經取代或未經 取代之苯基；R5選自氫、甲基、第三丁基及氯；以及R6選 自氫、氯、嘍吩基、羥亞胺基甲基、經取代或未經取代之 苯乙炔基及經取代或未經取代之苯基]; 或者其異構物或醫藥上允許之鹽。 在式I中，有一亞類令人感到高度興趣之化合物’其以式 lie代表： --------------------^---------^ AW. (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 R3
co2h lie cf3 -48 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210x297公釐） A7 B7 Ϊ250979 五、發明說明（） [式中： (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
Ra選自氫及低碳芳烷基； R3選自氳、低碳烷基、低碳羥烷基、低碳烷氧基及鹵素； R4選自氫、鹵素、低碳烷基、低碳烷硫基、低碳鹵代烷 基、胺基、胺磺醯基、低碳烷基磺醯基、低碳烷基亞磺醯 基、低碳燒氧燒基、低碳燒黢基、甲醯基、氰基、低破鹵 代烷硫基、經取代或未經取代之苯羰基、低碳i代烷氧 基、低碳烷氧基、低碳块基、苯基-低碳块基、芳基低碳烷 羰基、二（低碳烷基）胺磺醯基、低碳烷胺磺醯基、芳基-低 碳烷胺磺醯基、雜芳基-低碳烷胺磺醯基、5-或6 -員雜芳 基、低碳羥烷基、可被選擇性取代之苯基及5 -或6 _員含氮 雜環基磺醯基； R5選自氫、低碳烷基、鹵素、低碳鹵代烷基、低碳烷氧基 及苯基；以及 R6選自氫、鹵素、氰基、羥亞胺甲基、低碳羥烷基、低碳 块基、苯決基、低破燒基、低碳燒氧基、甲醯基及苯基]; 或者其異構物或醫藥上允許之鹽。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 特別令人感到興趣之一類化合物係由式11 c中各代號具有 下述定義之化合物或者其異構物或醫藥上允許之鹽組成： R3選自氫及氯；R4選自氯、甲基、第三丁基、甲硫基、三 氟甲基、二氟甲基、五氟甲基、三氟甲硫基、三氟甲氧 基、乙块基、苯乙炔基、經取代或未經取代之苯羰基、及 經取代或未經取代之苯基；R5選自氫、甲基、第三丁基及 氯；以及R6選自氫、氯、嘧吩基、羥亞胺基甲基、經取代 -49 - 紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21〇x 297公釐） — 1250979 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（） 或未經取代之苯乙炔基及經取代或未經取代之苯基]。 更特別令人感到興趣之一類化合物係由式11 c中r3爲氫或 氯；R4選自乙炔基及可被選擇性地取代之苯乙決基之化合 物或者其異構物或醫藥上允許之鹽所組成。 特別令人感到興趣之一族群特定化合物由下列化合物及 其醫藥上允許之鹽組成： 6-氯-7-[(2·吡啶基-N_氧化物）硫]-2-(三氟甲基-苯并旅喃-3 -羧酸； 6-氣·7·[(3-氯-2-吡啶基-{N-氧化物})硫]_2_(三氟甲 基）_2Η-1-苯幷哌喃-3-羧酸； 6 -氣_1，2 -二氫-7_[(2_吡啶基-Ν -氧化物）氧]_2_(三氟甲 基）-2Η-喹啉-3-羧酸； 6 -氯-7_[(3_氯-2·吡啶基- {Ν -氧化物})氧]-1，2·二氫_2· (三氟甲基）_2Η-喹啉-3_羧酸； 6 -氯·1，2 -二氫-7_[(2_吡啶基_Ν -氧化物）硫]-2·(三氟甲 基）-2Η-喹啉-3-羧酸； 6 氯-7 - [ ( 3 ·氯· 2 ·吡啶基-{ Ν -氧化物}硫1，2 -二氫· 2 (三氟甲基）-2 Η _喹啉-3 _羧酸； 6 -氯- 7_[(2-吡啶基_Ν·氧化物）氧]·2-(三氟甲基卜211·1-苯并硫代旅喃-3 -複酸； 6 -氯- 7·[(3 -氯-2·吡啶基_{Ν -氧化物})氧]三氟甲 基）-2 Η - 1 -苯幷硫代喊喃-3 _瘦酸； 6-氯-7_[(2-吡啶基-Ν-氧化物）硫]-2-(三氟甲基卜211·1· 苯并硫代哌喃-3-羧酸，· -50- 本紙張尺度適財關家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ---------------------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1250979 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 Α7 Β7 五、發明說明（48) 6_氯·7-[(3 -氯-2-吡啶基_{N -氧化物})硫]_2-(三氟甲 基）_ 2 Η _ 1 _苯幷硫代哌喃 3 羧酸； 6_氯-7-(3，4-二氯苯氧基）-2-(三氟甲基）-2Η_1-苯幷哌喃 _ 3 ·幾酸； 6_氣-7-(3 -溴-4·氣苯氧基）_2-(三氟甲基）-2Η-1-苯并哌 喃-3 _幾酸； 6_氯_7-(4•溴_3_氣苯氧基）-2(三氟曱基）_2Η·1-苯幷哌 喃-3 -幾酸； 6_氯_7_(3,4_二溴苯氧基）-2-(三氟甲基）·2Η·1_苯幷哌喃 •3_羧酸； 6_氯_7-[4-氣_3-(三氟甲基）_苯氧基]-2-(三氟甲基）-2Η-1 -苯弁旅喃-3 _羧酸； 6_氯-7_[3-氣_4_(三氟曱基）_苯氧基]-2-(三氟甲基）_211-卜苯弁哌喃-3-羧酸； 6_氯_7-(2,6_二氯苯氧基）·2_(三氟甲基）·2Η-1_苯幷哌喃 • 3 -幾酸； 6_氣-7-(2,6-二溴苯氧基）-2-(三氟曱基）_2Η_1_苯幷哌喃 -3-羧酸； 6_氣-7-(2,6-二氟苯氧基）-2-(三氟甲基）-211-1-苯幷哌喃 -3 -瘦酸； 6 -氣-7-(2,5-二氯苯氧基）_2-(三氟甲基）-211-1-苯并哌喃 -3 -叛酸； 6_氯-7-(2,5-二溴苯氧基）-2-(三氟甲基）-211_1_苯幷哌喃 -3-羧酸； -51 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） --------------------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1250979 A/ ^ 五、發明說明（49 ) 6-氯-7-(2,5-二氟苯氧基）-2-(三氟甲基）-2Η-1-苯幷哌喃 -3 -瘦酸； (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 6-氯-7-(2，3-二氣苯氧基）-2-(三氟甲基）-2Η-1-苯幷哌喃 -3 -瘦酸； 6-氣_7-(2,3-二溴苯氧基）_2_(三氟甲基）-211-1-苯幷哌喃 -3 -幾酸； 6-氯·7_(2,3·二氟苯氧基）·2_(三氟甲基）·2Η_1-苯幷哌喃 -3 -幾酸； 6 -氯·7-(4•氯·3·氰基苯氧基）_2-(三氟甲基）_2Η-1_苯幷 1派喃-3 -瘦酸； 6_氣_7-(3 -第三丁基苯氧基）_2_(三氟甲基）_2Η_1-苯幷喊 喃-3-羧酸； 6 -氣·7_(2 -第三丁基苯氧基）_2_(三氟甲基）_2Η-1_苯幷哌 喃-3 _羧酸； 6_氯_7_(4·氯-3_第三丁基苯氧基）-2_(三氟甲基）_2Η_1-苯幷喊喃_3_複酸； 6_氯-7_(4_氯-2-第三丁基苯氧基）_2_(三氟甲基）_2Η-1-苯幷嗓喃-3-羧酸； 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 6_氯_7-(2 •氯-3 -第三丁基苯氧基）_2_(三氟甲基）_2Η-1_ 苯并喊喃-3 -羧酸； 7·苯氧基- 2- (三氟甲基）_2Η-1-苯幷旅喃-3·羧酸； 6-氣-7_苯氧基_2·(三氟甲基）_21^1_苯并哌喃-3·羧酸； 6-氯-7-(2-羥基_1，1_二甲基乙基）_2-(三氟甲基）·2η_1-苯幷唆喃-3 -叛酸； -52- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣 1250979 Α7 _Β7 五、發明說明（5(3) 7-(2-羥基-1，1_二甲基乙基）_2-(三氟甲基）-211-1-苯幷味 喃_3_羧酸； 6 -氣·7·換_2_(三氟甲基）·2Η-1_苯幷旅喃-3-叛酸； 6_氯-7-乙块基-2·(二氟曱基）-2Η-1-苯幷旅喃-3-叛酸； 6·氯·7·乙晞基- 2- (二轨甲基）-2Η-1-苯幷喊喃·3·叛酸； 6 -氯- 7- (4 -甲氧基苯氧基）-2_(三氟甲基）_2Η-1-苯弁喊喃 -3 -瘦酸； 6_氯- 7·(4·氯苯氧基）_2_(三氟甲基）-2Η-1-苯幷旅喃 叛酸； 6_氣·7-(4·氯苯氧基）-2-(三氟甲基）·2Η·1-苯幷喊喃_3_ 羧酸； 6 -氣- 7- (4 -氰基苯氧基）_2_(三氟甲基）-2Η-1-苯并喊喃_ 3 -羧酸； 6-氯·7·[4_(三氟甲基）苯氧基]-2_(三氟甲基）-2Η_1_苯幷 旅喃-3 -叛酸； 6-氯_7·[4-(三氟甲氧基）苯氧基]_2-(三氟甲基）-2Η·1-苯 幷哌喃-3-羧酸； 6·氯-7_(2 -溴_4·氯苯氧基]_2-(三氟甲基）·2Η·1-苯幷唆 喃-3 -幾酸； 6 -氯_7·[(6_溴-2-萘基）氧]_2·(三氟甲基）·2Η-1_苯幷喊 喃-3 -叛酸； 6-氯-7-(2,6-二甲基苯氧基]-2·(三氟甲基）·2Η·1-苯幷旅 喃-3 -叛酸； 6-氣-7_[(4·甲氧基苯基）硫]-2-(三氟甲基）·2Η·1_苯幷咬 -53- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） --------------------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1250979 A7 B7 五、發明說明（） 喃-3-羧酸； (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 6 -氯_7-[(4·氯苯基）硫]·2_(三氟甲基）·2Η-1-苯幷哌喃- 3 -羧酸； 6 -氯·7-[(4 -氯苯基）亞磺醯基]-2-(三氟甲基）-2Η·1_苯幷 哌喃-3-羧酸； 6_氯·7-[(4_氯苯基）磺醯基]-2_(三氟甲基）_2Η-1_苯幷哌 喃-3-羧酸； 6 -氣_7_苯硫基_2_(三氟甲基）-2Η·1_苯幷旅喃-3_叛酸； 6_氯- 7_(3 -氯苯氧基）-2_(三氟甲基）·2Η-1-苯幷哌喃- 3-羧酸； 6-氟-7-(2,4_二氯苯氧基）-2(三氟甲基）-2Η-1-苯幷喊喃 • 3 _瘦酸； 6 -氯- 7- (3，4 -二氣苯氧基）-2-(三氟甲基苯幷哌喃 -3 -幾酸； 6_氣·7_[(6 -氯-2-吡啶基）氧卜2_(三氟甲基）-2Η·1_苯幷 旅喃-3 -幾酸； 6·氣·7-[(2-氯-3-吡啶基）氧]_2_(三氟甲基）_2Η·1-苯幷 哌喃-3-羧酸； 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 6-氯_7_[(3 -吡啶基）氧]-2-(三氟甲基ρ2Η-ΐ_苯幷哌喃_ 3_羧酸； 6_氯·7ν[(2_吡啶基）氧]_2-(三氟甲基卜2]^“ -苯并哌喃_ 3 -幾酸； 6 -氯- 7- (4·硝基苯氧基）_2-(三氟甲基卜2H-1•苯幷哌喃_ 3 -羧酸； -54- ^紙張尺度用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 2^7公f )-- A7 1250979 __B7 _
RO 五、發明說明（） 6_氣-7-(2氯苯氧基）_2·(三氟甲基）-2Η_1-苯幷哌喃_3_ 羧酸； 6-氯_7-(4·氯-3·氟苯氧基）-2_(三氟甲基）-2Η_1_苯幷口辰 喃-3-羧酸； 6 -氯-7-(4-羧基苯氧基）-2-(三氟甲基）-2Η-1-苯并哌喃_ 3 -羧酸； 6 -氣- 7_(2·氣_4_叛基苯氧基）_2_(三氟甲基）-2Η_1-苯幷 旅喃_3-複酸； 6 -氯-7-(3-羧基苯氧基）-2-(三氟甲基苯并哌喃· 3 -叛酸； 6_氣_7-(2,2,2-三氟乙氧基）-2_(三氟甲基）-211-1-苯幷口辰 喃-3-羧酸； 6_氣-1，2_二氫-8-甲基-2_(三氟甲基）-3 -喹啉羧酸； 1，2_二氫-5-甲基-2_(三氟甲基）-3_喹啉羧酸； 1，2 -二氫_6·(4·氟苯基）-2-(三氟甲基）_3·ρ奎p林幾酸； 1，2·二氫-6-乙块基_2_(三氟甲基）_3·峻琳叛酸； 8·溴-1，2·二氫-6-甲基-2_(三氟甲基）·3·喹啉羧酸； 1，2_二氫-6-苯基乙块基_2-(三氟甲基）-3_峻ρ林叛酸； 6 -氯_7-[(3-吡啶基-Ν-氧化物）氧]-2-(三氟甲基）_2Η_Κ 苯并嗓喃-3-羧酸； 6 -氯- 7_[(2 -外t啶基-Ν-氧化物）氧]·2-(三氟曱基 苯并嗓喃-3-叛酸； 6-氯- 7_[(3 -氯-2-吡啶基- {Ν_氧化物})氧]_2-(三氟甲 基）·2Η-1-苯幷旅喃—3-瘦酸； -55- $紙張尺度刺中關家標準（CNS)A4規格（210 X 297公f ) "" ---------------------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1250979 Α7 Β7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（） 6 -氯·7-[(4-氯-2-吡啶基-{>^_氧化物})氧]_2_(三氟甲 基）-2Η-1·苯幷喊喃-3-叛酸； 6 -氯-7-[(5_氯-2-吡啶基_{Ν_氧化物氧卜2“三氟甲 基）-2Η-1-苯幷喊喃-3-叛酸； 6 -氯_7-[(6_氯_2_吡啶基-{Ν_氧化物})氧]_2_(三氟甲 基）-2Η-1-苯并喊喃-3-幾酸； 6 -氯-2_三氟甲基- 2Η-1·苯幷味喃-3_羧酸； 7 -乙基_2 -二氟甲基_2Η-1-苯并喊喃叛酸； 7 -甲基-2-二氟甲基- 2Η-1·苯幷嗓喃-3_幾酸； 2,7_武（三氟甲基）·2Η-1_苯幷嗓喃_3 -瘦酸； 7 -溴-2·三氟甲基- 2Η_1_苯幷哌喃_3·羧酸； 6 -氣·7_甲基_2_二氟甲基- 2Η-1-苯幷旅喃_3_羧酸； 8-(1·甲基乙基）-2·二氟甲基- 2Η-1-苯幷旅喃_3 -羧酸； 6 -氣- 7_(1，1-二甲基乙基）-2三氟甲基苯弁旅喃-3-羧酸； 6 -氯_8_(1_甲基乙基）-2三氟甲基·2η_ι·苯幷喊喃-3-羧 酸； 2·二氣甲基- 2Η_1-苯并喊喃-3-叛酸； 8_乙氧基_2_三氟甲基- 2Η-1-苯并喊喃_3_叛酸； 7-(1，1-二甲乙基）_2_三氟甲基_2Η·1_苯幷喊喃-3-羧酸； 6-、/臭-2_三氟甲基- 2Η-1-苯幷喊喃_3_羧酸； 8 -氯-2-三氟甲基_2Η_1-苯幷喊喃—3-幾酸； 8 -溪_6_氯_2_三氟甲基- 2Η-1-苯并旅喃-3-羧酸； 6 -二氟甲氧基-2-三敦甲基_2Η_1-苯弁喊喃-3-藏酸； -56- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） --------------------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1250979 Α7 Β7 五 _ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 發明說明（54) 8 -氣-2-二氣甲基-2H-1·苯幷0瓜喃-3-叛酸； (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 5.7- 二氣-2-三氟甲基-2H-1·苯幷哌喃-3-羧酸； 7,8_二氯-2·三氟甲基-2H-1-苯幷哌喃-3-羧酸； 7 -異丙氧基-2-二氣甲基- 2H-1-苯弁喊喃-3-叛酸； 8_苯基_2_二氣甲基- 2H-1-苯弁喊喃-3 -叛酸； 7.8- 二甲基_2-三氟甲基-211-1-苯幷哌喃-3-羧酸； 6.8- 貳（1，1-二甲乙基）-2-三氟甲基-211-1-苯幷哌喃-3-瘦 酸； 7 -氯-2·二氣甲基-2H-1-苯弁喊喃-3-複酸； 7-(1-甲基乙基）_2_三氟甲基-2H-1·苯幷哌喃-3-羧酸； 7- 苯基-2_三氟曱基-2H-1·苯幷哌喃-3·羧酸； 6_氯-7 -乙基-2_三氟甲基_2H_1-苯幷哌喃_3_羧酸； 8- 乙基-2-三氟甲基-2H-1-苯并哌喃-3-羧酸； 6·氣-8-乙基_2_二氣甲基-2H-1-苯并喊喃-3 _叛酸； 6 -氯-7-苯基-2-三氣甲基-2H_1-苯幷喊喃-3-瘦酸； 6.7- 二氯-2-三氣甲基-2H_1-苯弁旅喃-3_叛酸； 6.8- 二氯-2_二氣甲基-211-1-苯弁喊喃-3-竣酸； 6.8- 二>臭_2-二氣曱基-2H-1-苯弁喊喃-3 -竣酸； 6,8 -二甲氧基-2-三氣甲基- 2H-1-苯幷喊喃-3·叛酸； 6 _硝基 2 三氟甲基-2 Η _ 1 -苯并哌喃· 3 _羧酸； 6-胺基-2-三氟甲基-2Η-1-苯并哌喃-3·羧酸； 6-胺基-2-三氟甲基-2Η-1-苯幷哌喃-3-羧酸乙酯； 6 -氯-8-甲基_2·三氣甲基- 2Η-1-苯弁喊喃-3 -叛酸； 8 -氯_6_甲基-2-二氣甲基- 2Η-1-苯弁味喃-3 -叛酸； -57- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） A7 1250979 ______B7_ 五、發明說明（55 ) 8 -氯-6-甲氧基-2-二氣甲基- 2H-1-苯幷喊喃·3_瘦酸； 6,8-二氟_2_三氟甲基-211-1_苯并喊喃-3-瘦酸； 6 -溪-8-氯-2-三氣甲基- 2Η-1-苯并喊喃-3-叛酸； 8-溪_6·氣-2-三氣甲基- 2Η-1-苯弁喊喃_3_瘦酸； 8 -溴·6·甲基-2-三氟曱基- 2Η-1-苯幷喊喃-3-瘦酸； 8 -溴-5_氟_2_三氟甲基- 2Η-1-苯幷喊喃-3-叛酸； 6_氯-8-氣_2·三氣甲基- 2Η_1_苯并喊喃-3-瘦酸； 6_溴-8·甲氧基-2-三氟甲基·2Η_1·苯幷旅喃-3-瘦酸； 7- (Ν，Ν·二乙基胺基）_2三氟甲基_2Η-1 —苯幷哌喃-3-羧 酸； 6-[[(苯甲基）胺基]磺醯基]-2 -三氟甲基- 2Η_1·苯并哌喃-3 -叛酸； 6-[(二甲胺基）磺醯基]-2-三氟甲基-2Η-1-苯并哌喃-3·羧 酸； 6 -胺基續酿基-2-三氟甲基- 2Η·1-苯幷喊喃-3-瘦酸； 6-(甲胺基）續酸基-2-三氟甲基- 2Η_1-苯并喊喃-3-複酸； 6·[(4 -嗎福啉基）磺醯基]-2 -三氟甲基- 2Η·1-苯并哌喃- 3-羧酸； 6_[(1，1-二甲乙基）胺磺醯基]-2 -三氟甲基- 2Η_1-苯幷哌 喃-3 -瘦酸； 6-[(2-甲基丙基）胺磺醯基]-2-三氟甲基_2Η·1-苯幷哌喃_ 3 -叛酸； 6·甲基續酸基-2-三氟甲基- 2Η-1-苯并喊喃-3-羧酸； 8- 氣_6-[[(苯甲基）胺基]%酸基]-2-三氟甲基-2Η-1-苯并 -58 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐) ' -— --------------------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1250979 Α7 Β7 56 五、發明說明（） |喃-3 -幾酸； (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 6-Ν，Ν·二乙胺磺醯基-2 -三氟曱基-2H-1-苯幷哌喃-3-羧 酸； 6 -苯基乙酿基-2-三氣甲基_2Η-1-苯并旅喃-3-複酸； 6·(2,2·二甲丙羰基）-2-三氟甲基-2Η-1-苯并哌喃·3_瘦 酸； 6,8 -二氯-7-甲氧基-2-三氟甲基- 2Η-1-苯幷哌喃-3-瘦 酸； 6 -氯_2·三氟甲基_2Η_1-苯并旅喃-3-瘦酸； 6-[[(2_呋喃甲基）胺基]磺醯基]-2-三氟甲基-2Η-1-苯幷 旅喃-3 -叛酸； 6-[(苯曱基）磺醯基]-2-(三氟甲基）-2Η-1-苯弁哌喃-3-瘦 酸； 6-[[(苯乙基）胺基]磺醯基]-2-(三氟甲基）-2Η-1-苯幷喊 喃-3-羧酸； 6 -破-2-三氟甲基- 2Η-1-苯并旅喃-3-叛酸； 6-氯_8-碘·2_(三氟甲基）-2Η· 1-苯并哌喃-3-羧酸； 8 -溴-6 -氯-2_(三氟甲基）-2Η·1_苯幷喊喃-3-瘦酸； 6-甲醯基-2-(三氟甲基）_2Η-1_苯幷哌喃-3-羧酸； 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 6-氯_8_甲醯基·2-(三氟甲基）-2Η-1-苯并哌喃-3-羧酸； 6_溴_7·(1，1_二甲基乙基）-2-(三氟甲基）-2Η-1-苯幷哌喃 -3-羧酸； 5,6 -二氯- 2- (三氟甲基）_2Η-1-苯幷哌喃-3-羧酸； 6_氰基-2-(三氟甲基）-2Η-1·苯幷咬喃-3-複酸； -59- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1250979 A7 B7 57 五、發明說明（ 6_羥甲基_2-(三氟甲基苯幷哌喃-3_羧酸； 6-( —氟甲基）·2_(三說甲基）-2Η-1-苯并喊喃_3_狼酸； 2,1·貳（三氟甲基）-2Η-1-苯幷哌喃_3_羧酸； 5,1,2_三氣- 2- (三氟甲基）-2Η-1_苯幷咬喃_3 -叛酸； 6.2.8 -三氯- 2- (三氟甲基）·2Η-1_苯幷喊喃—3-羧酸； 6-(甲硫基）-2·(三氟甲基）·2Η·1-苯幷旅喃_3_幾酸； 6_(甲亞磺醯基）-2-(三氟甲基）-2Η_1·苯并哌喃_3_羧酸； 5.8 -二氣_2·(三氟甲基）-2H-l_苯并喊喃_3_羧酸； 6-(五氟乙基）-2_(三氟甲基）-2Η·1-苯并旅喃_3_羧酸； 6-(1，1-二甲基乙基）-2-(三氟曱基）-2Η-1-苯并來喃-3-羧 酸； 2_(三氟甲基）_1·[(三氟甲基）硫卜2Η-1·苯幷，底喃-3-羧 酸； 6,3_二氯-7-甲基-2-(三氟甲基）_2Η-1_苯幷喊喃-3_羧 酸； 氯-2,7-貳（三氟甲基）-2Η-1-苯幷哌喃_3_羧酸； 5·曱氧基- 2- (三氟甲基）·2Η-1-苯幷旅喃_3_羧酸； 6-苄醯基-2-(三氟甲基）-2Η-1-苯幷哌喃_3_羧酸； “（4-氣爷醯基）-2-(三氟甲基）-21:1-苯并哌喃_3_叛酸； 6-(4-¾基；酿基）-2_(三氟甲基）jhu.苯并哌喃.3-幾 --------------------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -60- 1 -苯氧基_2-(三氟甲基）-2H_l -苯幷旅喃·3 -幾酸； 2 8-氯_6-(仁氯苯氧基）_2-(三氟甲基苯幷哌喃_3_ 3 羧酸； A7 1250979 B7______ 五、發明說明（58 ) 2- (三氟甲基）_6-[4-(三氟甲基）苯氧基]-2H-1-苯并哌喃_ 3- 羧酸； 6-(4_甲氧基苯氧基）_2·(三氟甲基）-2Η-1-苯幷哌喃-3-羧 酸； 6-(3 -氣-4_甲氧基苯氧基）-2-(三氟甲基）_2H-1-苯幷哌喃 -3 ·叛酸； 6-(4_氣苯氧基）_2_(三氟甲基）-2Η-1·苯幷哌喃-3-羧酸； 8_氯-2_(三氟甲基）-6-[4·(三氟甲基）苯氧基]_2Η_1·苯幷 旅喃-3-羧酸； 6-氣-8-氰基_2·(三氟甲基）_2Η_1_苯幷哌喃·3_羧酸； 6-氯-8-[(羥亞胺基）甲基]-2-(三氟甲基）-2Η-1-苯并哌喃 -3-羧酸； 6-氣·8-(羥甲基）-2-(三氟甲基）_2Η·1·苯并哌喃_3_羧 酸； 8·(1Η_苯并咪唑-2_基）-6·氯-2-(三氟甲基）·2Η_1-苯并 哌喃_3_羧酸； 7·(1，1_二甲基乙基）-2_(五氟i乙基）_2Η·1-苯幷旅喃_3_幾 酸； 6_氯-8_(甲氧甲基）-2_(三氟甲基）-2Η-1_苯幷哌喃_3-羧 酸； 6_氣-8-(苄氧甲基）-2-(三氟甲基）-2Η-1-苯幷哌喃_3_多复 酸； 6-氯-8 -乙烯基-2-(三氟甲基）-2Η-1_苯并哌喃_3_羧酸； 6_氯-8 -乙块基-2-(三氟甲基）-2Η·1-苯并哌喃_3_羧酸；
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X --------------------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -61 - 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1250979 A7 B7
RQ 五、發明說明（） 6 -氯- 8- (2-p塞吩基）-2-(二氟甲基）-2Η-1-苯弁喊喃_3_幾 酸； 6-氯-8·(2·呋喃基）_2_(三氟甲基）·2Η-1·苯并哌喃_3-幾 酸； 6·氯- 8_(5·氯_1_戊块基）-2-(二氟甲基）-2Η·1-苯幷唆喃_ 3-羧酸； 6 -氯_8_(1_戊块基）-2-(二氣甲基）·2Η-1-苯并唆喃_3_羧 酸； 6-氯·8_(苯基乙炔基）-2_(三氟甲基）-2Η-1-苯弁哌喃_3_ 羧酸； 6 -氯·8-(3,3 -二甲基-1-丁块基）-2-(三氟甲基）-2Η_1-苯 并味喃-3 ·羧酸； 6·氣·8·[(4 -氯苯基）乙块基]-2_(三氟甲基）-2Η-1-苯幷喊 喃-3 -竣酸； 6 -氣- 8- [(4 -甲氧苯基）乙炔基]_2·(三氟甲基）-2Η-1_苯幷 味喃-3 -羧酸； 6-(苯乙块基）-2-(三氟甲基）·2Η_1·苯幷旅喃_3-瘦酸； 6 -氯- 8_(4 -氯苯基）-2•(三氟甲基）-2Η-1_苯并喊喃-3-叛 酸； 6 -氯- 8- (3 -甲氧基苯基）-2-(三氟甲基）-2Η-1-苯幷哌喃-3-羧酸； 6 -氯·8_[(4 -甲硫基）苯基]-2-(三氟甲基）-2Η·1·苯并咬喃 -3-羧酸； 6 -氯- 8·[(4·甲磺醯基）苯基]_2_(三氟甲基）·2Η_1·苯幷旅 -62- 紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） ---------------------^---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1250979 Α7 Β7 五、發明說明（） 喃-3 _羧酸； 6·氯-8-苯基-2-(三氟甲基）-2Η-1_苯幷哌喃-3-羧酸； 6_氯-8-氟- 2- (三氟甲基）-2Η·1-苯幷喊喃-3-複酸； 6-(4 -氟苯基）-2-(三氟甲基）-2Η-1-苯幷味喃-3·複酸； 6-苯基-2-(三氟甲基）-2Η-1-苯幷哌喃-3-羧酸； 8 -氯-6-說- 2- (三氟甲基）-2Η·1·苯幷旅喃-3-叛酸； 6.8- 二碘—2-(三氟甲基）-211_1-苯并喊喃-3-致酸； 6_(5_氯- 2-ρ塞吩基）·2·(三氟甲基）-2Η-1·苯并咬喃-3-瘦 酸； 6-(2-ρ塞吩基）-2-(二氣甲基）-2Η-1-苯幷喊喃_3_叛酸； 6-(4-氯苯基）-2-(三氟甲基）-2Η-1-苯幷哌喃-3-羧酸； 6-(4_溴苯基）-2-(三氟甲基）-2Η-1-苯并哌喃-3-羧酸； 6-(乙炔基）-2·(三氟甲基）-2Η-1·苯并哌喃_3·羧酸； 6-甲基_2_(三氟甲基）_2Η-1-苯幷哌喃-3-羧酸； 6 -氣_8-(4 -甲氧基苯基）-2 -三氟甲基- 2Η_1·苯幷哌喃- 3-瘦酸； 6 -氯-2-(三氟甲基）-4 -乙晞基-2Η-1-苯并喊喃-3 -瘦酸； 6-氯-2-(三氟甲基）-4-苯基-2H-1-苯幷哌喃-3-羧酸； 6 -氯-4-(2-嘧吩基）·2_(三氟甲基）-2Η_1-苯幷哌喃-3-複 酸； 6_(2,2,2_三氟-1_羥基乙基）-2-(三氟甲基）_2H_1-苯并口瓜 喃-3 _羧酸； 6-甲基-2-(三氟甲基）-2Η-1·苯幷哌喃-3-羧酸； 6.8- 二甲基-2-(三氟甲基）-211-1-苯幷哌喃-3-羧酸； -63- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) Φ 訂---------線· A7 B7 1250979 五、發明說明（61) 二甲基乙基）_2_(三氟甲基•苯并哌喃-3_羧 酸； 甲基·2·(三氟甲基）-2Η-1-苯幷哌喃-3_羧酸； 6,7_二甲基·2_(三氟甲基）-2^^苯并哌喃_3-羧酸； 8_甲基-2_(三氟甲基）·2Η-1-苯幷哌喃-3_羧酸； 2_(三氟甲基）_2Η_1·苯幷哌喃-3_羧酸； 6 -氧-7_甲基·2-(三氟甲基）·2Η·1_苯并喊喃_3_叛酸； 7 -氣- 2- (二氟甲基）_2Η_1-苯幷喊喃-3-叛酸； 6.7- 二氯_2-(三氟甲基）-211-1-苯并旅喃_3-瘦酸； 2_(三氟甲基）_6_[(三氟曱基）硫]-2Η_1-苯幷哌喃_3_幾 酸； 6.8- 二氯_2-(三氟甲基）-211-1-苯弁旅喃-3_羧酸； 6 -氣-1，2 -二氫·2_(三氟甲基）-3_ρ奎琳幾酸； 6，8 -二氯_1，2 -二氫-2_(三氟甲基）-3 -峻ρ林幾酸； 6,7-—氟-1，2-二氫-2-(三氟甲基）-3_4淋羧酸； 6 -破_1，2_二氫_2-(三氟甲基）_3_p奎琳複酸； 6 -溴-1,2 -二氫-2-(三氟甲基）-3 -p奎琳幾酸； 1，2-二氫-6_(三氟甲氧基）-2_(三氟甲基）_3-|1奎琳瘦酸； 6_(三氟甲基）-1，2-二氫_2-(三氟甲基）_3_喹啉羧酸； 6 -氰基-1，2_二氫-2_(三氟甲基）-3_4啦幾酸； 6 -氯-1，2 -二氫_1_甲基_2-(三氟甲基）-3-喹啉羧酸； 6-氯-1，2-二氫-2-(三氟甲基）-1-[[4_(三氟曱基）苯基]甲 基]-3 - p奎琳叛酸； 6 -氯·1·[(4·氯苯基）甲基]-l，2 -二氫_2-(三氟甲基）-3 -口奎 -64 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ----------—--------^---------^ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1250979 A7 ___B7 _ 五、發明說明（62 ) 琳複酸； 6 -氯-1，2·二氫-2·(三氟甲基）_1_[[4_(甲氧基）苯基]甲 基])-3-喹啉羧酸； 6 -氯-1_[(4_氰基苯基）甲基]-1，2·二氫-2·(三氟甲基）-3- pr奎林讀^故； 6 -氣-1，2 -二氫-1·[(4_硝基苯基）甲基]_2_(三氟甲基）_3-0奎淋羧酸； 6 -氯·1，2·二氫-1-乙基_2·(三氟甲基）_3-ρ奎琳羧酸； 6·氯- 2- (三氟甲基）-1，2·二氫[1,8] -莕_3_幾酸； 6 -氣-7-[(3-p比淀基-N·氧化物）氧]-2·(三氟甲基）_2H-1-苯弁旅喃-3-瘦酸； 6 -氯_7_[(2_p比淀基_N-氧化物）氧]_2_(三氟甲基）-2Η-1-苯幷喊喃-3-複酸； 6 -氯_7-[(3 -氯- 2-ρ比淀基- {N·氧化物})氧]·2_(三氟甲 基）-2Η-1-苯幷哌喃-3-羧酸； 6 -氯_7_[(4_氯-2-吡啶基_{Ν -氧化物})氧]·2_(三氟曱 基）-2H-l -苯幷喊喃-3-叛酸； 6 -氣·7-[(5 -氯-2-吡啶基_{N_氧化物})氧]·2_(三氟甲 基）-2Η-1_苯幷旅喃-3-瘦酸； 6_氯_7-[(6·氯-2·吡啶基- {Ν -氧化物})氧]_2-(三氟甲 基）·2Η-1-苯幷旅喃-3_瘦酸； 6-氯-7-[(2-吡啶基4_氧化物）硫]_2-(三氟曱基）·21·1-1· 苯幷喊喃-3 -羧酸； 6-氯-7·[(3_氯-2_吡啶基-{Ν·氧化物})硫]-2·(三氟曱 -65- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） --------------------^---------^ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1250979 Α7 Β7 五、發明說明（63) 基）-2Η-1-苯幷喊喃_3 -瘦酸； 6 -氯- 7_[(2·吡啶基·Ν -氧化物）氧]-2_(三氟甲基）-2H-1-二氫p奎琳-3 -叛酸； 6 -氣_7-[(3 -氣-2-吡啶基_{N -氧化物})氧卜2彳三氟甲 基）_2Η·1-二氫峻琳-3-複酸； 6 -氯-7·[(2 -吡啶基-Ν_氧化物）硫]-2-(三氟甲基）-2Η-1-二氫峡琳-3 -痠酸； 6·氯- 7- [(3 -氯-2-吡啶基- {Ν -氧化物})梳卜2_(三氟甲 基）_2Η·1-二氫峻淋-3-叛酸； 6 -氯_7-[(2 -外(：淀基-Ν_氧化物）氧]-2-(三氟甲基 苯幷哌喃-3-羧酸； 6 -氣- 7_[(3 -氯-2-峨淀基_{N_氧化物})氧卜2_(三氟甲 基）·2Η-1·苯幷硫代旅喃-3-複酸； 6 -氣-7_[(2-u比淀基-Ν·氧化物）硫]_2·(三氟甲基）-2Η-1_ 苯幷硫代喊喃-3 -叛酸； 6 -氯- 7·[(3 -氯-2-峨淀基_{Ν_氧化物})硫卜2_(三氟甲 基）-2 Η · 1 ·苯幷味喃· 3 -羧酸； 7 -苯氧基_2-(三氟甲基）-2Η-1-苯幷哌喃-3-羧酸； 6 -氯-7·苯氧基- 2- (三氟甲基）-2Η-1-苯幷哌喃-3-羧酸； 6-氣-7_[(2-羥基-1，1-二甲基乙基）-2_(三氟甲基）-2Η_1-苯弁旅喃-3 -瘦酸； 7·(2-羥基_1，1_二甲基乙基）—2_(三氟甲基）·2Η-1-苯并喊 喃-3 -叛酸； 6 -氯-7-碘_2-(三氟甲基）·2Η-1-苯弁哌喃·3_羧酸； -66 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） -------------------—訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1250979 Α7 Β7 64 五、發明說明（） 6_氯-7-乙块基-2-(三氟甲基）-2Η_1-苯幷嗓喃_3·叛酸； 6 -氯-7-乙晞基·2-(二氟甲基）-2Η-1-苯幷嗓喃幾酸； 6 -氯- 7- (4 -甲氧苯氧基）-2-(三氟曱基）_2H-1-苯幷旅喃_ 3-羧酸； 6 -氯- 7- (4•氯苯氧基）_2·(三氟甲基）_2H_1-苯幷喊喃_3_ 羧酸； 6 -氯·7·(4_氯苯氧基）·2·(三氟曱基）_2H_1-苯幷Τ»辰喃_3_ 羧酸； 6 -氯-7_(4_氰基苯氧基）_2·(三氟甲基）·2Η-1-苯并旅喃_ 3-羧酸； 6-氯_7-[4-(三氟甲基）苯氧基]-2-(三氟曱基苯幷 哌喃_3_羧酸； 6-氯·7_[4·(三氟甲氧基）苯氧基]-2-(三氟甲基）-2Η-1-苯 幷哌喃-3-羧酸； 6 -氯_7·(2 -溴-4-氯苯氧基]-2-(三氟甲基）-2Η_1-苯幷咬 喃-3 -致酸； 6 -氯·7·[(6 -溴-2 -莕基）氧]-2·(三氟甲基）-2Η-1-苯并哌 喃-3 -複酸； 6-氯-7_(2,6-二甲基苯氧基）-2-(三氟曱基）-2Η_1·苯幷哌 喃-3 -複酸； 6·氯-7-[(4 -甲氧苯基）硫]-2-(三氟甲基）_2Η-1-苯幷哌喃 -3-羧酸； 6-氯_7·[(4_氯苯基）硫]-2-(三氟甲基）-2Η·1-苯幷哌喃-3-羧酸； -67- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -------------------—訂---------線# (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) Α7 Β7 1250979 五、發明說明（65) 6 -氯_7_[(4-氯苯基）亞磺醯基]-2-(三氟甲基）_2H-1-苯弁 哌喃-3-羧酸； 6_氯-7_[(4-氯苯基）磺醯基]_2_(三氟甲基）-2Η-1-苯幷喻 喃β 3 -羧酸； 6_氯苯硫基-2-(三氟甲基）-2Η·1-苯幷哌喃·3_羧酸； 6"·氯_7-(3·氣苯氧基）-2-(三氟甲基）-2Η_1_苯幷旅喃-3· 叛酸； 6_氯·7-(2,4_二氯苯氧基）-2_(三氟甲基）-2Η-1-苯幷哌喃 -3 -羧酸； 6 -氣- 7_(3,4 -二氟苯氧基）-2(三氟甲基）_2Η_1_苯并味喃 -3-羧酸； 氣_7_[(6_氯- 2-ρ比攻基）氧]-2-(三氟曱基）_2Η-1-苯弁 哌喃-3-羧酸； 6-氯·7-[(2 -氯- 3_ρ比淀基）氧]·2_(三氟甲基）·2Η_1-苯弁 哌喃-3-羧酸； 6 -氯- 7- [(3 -口比淀基）氧]_2-(三氟曱基）-2Η-1-苯并嗓喃· 3-羧酸； 6 -氯_7·[(2-ρ比淀基）氧]-2-(三氟甲基）·2Η-1-苯并喊喃_ 3 -叛酸； 6 -氣- -硝基苯氧基）-2•(三氟甲基）_2Η_1·苯并味喃_ 3 -叛酸； 6 -氯- 7- (2 -氯苯氧基）-2-(三氟甲基）_2Η·1·苯幷哌喃_3_ 羧酸； 6 -氯_7·(4 -氣_3·氟苯氧基）_2-(三氟甲基）-2Η-1-苯幷嗓 -68- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） --------------------—訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣 1250979 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 Α7 Β7 五、發明說明（66) 喃-3-羧酸； 6_氟_7-(4·複基苯氧基）-2(三氟甲基）-2Η_1_苯幷喊喃_ 3 -幾酸； 6_氟_7_(2·氣_4·瘦基苯氧基）·2_(三氟甲基）·2Η-1_苯弁 哌喃-3-羧酸； 6 -氟- 7- (3 -瘦基苯氧基）-2-(三氟甲基）-2Η-1_苯幷嗓喃_ 3 -幾酸； 6_氣_7·(2,2,2-三氟乙氧基）-2·(三氟甲基）-2Η_1_苯幷咬 喃-3 -羧酸； 1，2·二氫_6_乙块基- 2- (三氟甲基）_3峻淋叛酸； 1，2 -二氫-6_苯基乙块基-2-(三氟甲基）-3 -π奎淋叛酸； 6 -氯_7_(3,4_二氯苯氧基）_2-(三氟甲基）·2Η_1·苯幷哌喃 •3 -羧酸； 6_氣- 7_(3·溴_4_氣苯氧基）-2·(三氟甲基）-2Η_1-苯幷哌 喃-3-羧酸； 6_氣- 7- (4•溴-3_氯苯氧基）-2-(三氟甲基）-2Η-1-苯幷哌 喃· 3 -瘦酸； 6 -氣·7·(3,4 -二溴苯氧基）-2(三氟甲基）·2Η_1-苯幷哌喃 3-瘦酸； 6 -氣-7-[4_氣_3·(三氟曱基）苯氧基]-2-(三氟甲基）_2Η_ 1 _苯幷哌喃-3 -羧酸； 6 -氯-7_[3 -氯_4-(三氟甲基）苯氧基]·2-(三氟甲基）_2Η-1 ·苯并旅喃-3 -叛酸； 6_氣-7-(2,6·二氯苯氧基）-2·(三氟甲基）_2Η·1·苯并ϊί瓜喃 -69- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ----------------------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1250979 A7 B7 五、發明說明（67) -3 ·致酸； 6 -氯- 7- (2，6 -二溪苯氧基）-2-(三氣甲基）-2Η-1-苯并喊喃 (請先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁) 3 _叛酸； 6-氯-7-(2,6-二氟苯氧基）-2-(三氟甲基）-2Η-1-苯幷哌喃 3 ·叛酸； 6-氯_7·(2,5-二氣苯氧基）-2-(三氟甲基）-2Η-1-苯并哌喃 -3 _幾酸； 6-氯-7-(2，5-二溴苯氧基）-2-(三氟甲基）_2H_1-苯幷哌喃 -3 -叛酸； 6-氯-7-(2,5-二氟苯氧基）-2-(三氟甲基）-2Η-1-苯幷哌喃 -3 _叛酸； 6·氣·7·(2,3 - 一·氣本氣基）_2-(三氣甲基）-2Η-1-苯幷旅喃 3-羧酸； 6 -氣- 7- (2，3 - 一^溪本氧基）-2-(二氣甲基）-2Η_1_苯并旅喃 -3_羧酸； 6-氯-7-(2,3-二氟苯氧基）-2-(三氟甲基）-211-1_苯幷哌喃 -3-羧酸； 6_氯-7_(4-氯-3-氰基苯氧基）_2_(三氟甲基）·2Η-1_苯幷 喊喃_ 3 -叛酸； 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣 6-氯_7-(3 -第三丁基苯氧基）_2_(三氟甲基）-2Η-ΐ -苯幷哌 喃-3 -叛酸； 6·氯- 7_(2 -第三丁基苯氧基）_2_(三氟甲基）_2Η-1-苯幷哌 喃 3 ·叛酸； 6-氯-7-(4-氯-3 -第三丁基苯氧基）_2_(三氟甲基 -70- }紙張尺度刺中關家鮮（CNS)A4規格（210x 297公,f ) -- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1250979 A7 ________ 五、發明說明（68 ) 苯并喊喃-3-瘦酸； 6 -氯_7-(4 -氣-2-第三丁基苯氧基）_2-(三氟甲基）_2Η·1-苯并喊喃-3 -羧酸； 6 -氯- 7_(2 -氯_3_第三丁基苯氧基）_2_(三氟甲基）_2Η-1-苯并喊喃-3 -痠酸； 6 -氯-7-(3_氯-2 -第三丁基苯氧基）·2_(三氟甲基）_2Η-卜 苯并喊喃-3 _羧酸； 6-氯-7-(3_噻吩氧基）_2-(三氟甲基ρζΗ-κ苯幷哌喃·3-瘦酸； 6·氯- 7- (2 -氯-3_嘍吩氧基）_2-(三氟甲基）_2Η-1·苯幷哌 喃-3-羧酸； 6 -氯- 7- (4•氯-3 -嘍吩氧基）_2·(三氟甲基）_2Η·1·苯幷旅 喃-3-羧酸； 6 -氯- 7- (5•氯-3-嘍吩氧基）_2·(三氟甲基）_2Η·1-苯幷咬 喃-3-羧酸； 6·氯·7_(2,5-二氯-3-嘍吩氧基）_2-(三氟甲.基）_2Η-1-苯 并喊喃-3 -羧酸； 6 -氯- 7_(2,4·二氯-3_嘍吩氧基）_2·(三氟甲基）-2H-l_苯 并喊喃-3 _幾酸； 6 -氯- 7_[(3 -氯-2_吡啶基）氧]_2-(三氟甲基）-2Η-1-苯幷 旅喃-3-羧酸； 6 -氯-7_[(4-氯_2 -吡啶基）氧]_2-(三氟甲基）-2Η-1·苯幷 喊喃-3 ·瘦酸； 6 -氯_7_[(3_氯_2_吡啶基）氧]_2_(三氟甲基）-2H-l_苯幷 -71 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） --------------------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1250979 A7 B7 69 五、發明說明（ 味喃-3 ·叛酸； 6 -氯- 7_[(5 -氯-2-吡啶基）氧]-2·(三氟甲基）-2Η-1·苯幷 嗓喃_3-羧酸； 6 -氣_7_[(6_氯_2·吡啶基）氧]_2_(三氟甲基）-2Η-1-苯幷 咬喃-3-叛酸； 6 -氯_7-[(5,6_二氣_2_吡啶基）氧卜2_(三氟甲基）— 苯并嗓喃-3-羧酸； fL 7 [(3,4- 一氯·2_ρ比淀基）氧]-2-(三氟甲基）-2Η_1· 表弁ρ辰喃-3 ·叛酸； 6-氯_7-[(4,5_二氯-2_吡啶基）氧卜2气三氟曱基）_2H<e；u 苯并喊喃-3-痠酸； 6 -氣-7_[(3,5 -二氯·2_吡啶基）氧]_2_(三氟甲基>21^ 苯并喊喃-3 ·羧酸； 6·氣_7_[(3,6 -二氯·1_吡啶基）氧]_2-(三氟曱基）·2Η·Κ 冬弁。辰喃 3 -幾^酸； 6 -氣-7_[(4,5_二氣_2_吡啶基）氧卜2_(三氟甲基） 苯并味喃-3 ·瘦酸； 6 -氯·7-[(4,6_二氣_2_吡啶基）氧]_2_(三氟甲基）-2H-K 苯并喻喃-3-羧酸； 6 -氯- 7_[(5,6·二氯_2_吡啶基）氧]_2_(三氟甲基）-2Η_1· 苯弁p辰喃-3 -幾^酸； 6 -氯-7·[(2_喹啉基）氧卜2-(三氟甲基）_2Η·1·苯并哌喃_ 3 -幾酸； --------------------訂---------線 (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁} 經 濟 部 智 慧 財 產 局 員 工 消 費 合 作 社 印 製 -72 1 ·二氟甲基·2Η -莕并[i，2-b]旅喃-3·瘦酸； 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 !25〇979 A7 一-_— B7 —___ 五、發明說明（7〇 ) 2-二氟甲基-3H-蓁幷[2，！^]哌喃-3_羧酸； 2-二氟甲基_2H-萘幷[2,3-b]哌喃_3·羧酸； 5 (¾甲基）_8 -甲基_2-(三氟甲基）_2η·味喃[2,3-c]峨淀-3 -幾酸； 6-(三氟曱基）_611，3_二噁茂幷[4,5-g][1]^幷哌喃_7_ 羧酸；以及 3 -(三氟曱基）-3 Η _苯并呋喃弁[3，2 _ f η i ]莕幷哌喃-2 _羧 酸。 在式Ι_Γ中特別令人感到興趣之較佳族群特定化合物由下 列化合物組成： (S)_7_苯氧基-2_(三氟甲基）_2Η-1·苯幷哌喃-3-羧酸； (S)_6 -氯·7 -苯氧基-2·(三氟甲基）_2Η·1-苯并哌喃-3-羧 酸； (S)-6 -氯- 7- (2-¾基- ΐ，ΐ-二甲基乙基）_2_(三氟甲基）-2 Η · 1 -苯并喊喃_ 3 ·羧酸； (S)-7-(2-羥基-1,1·二甲基乙基）·2_(三氟甲基）_2Η·1·苯 幷哌喃-3-羧酸； (S)_6·氯-7-碘-2·(三氟曱基）·2Η_1-苯幷哌喃-3-羧酸·， (S)-6_氯_7_乙块基-2_(三氟甲基）-2Η_1-苯幷哌喃-3-羧 酸； (8)-6_氯-7 -乙烯基·2_(三氟甲基）_2Η-1-苯幷哌喃-3_羧 酸； (3)-6_氯-7-(4甲氧苯氧基）-2·(三氟甲基）·2Η-1-苯并哌 喃-3 _羧酸； -73- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） --------------------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1250979 Λ7 Β7 ,71 x 五、發明說明（） (S)-6_氯- 7_(4_氯苯氧基）-2-(三氟甲基）-2Η_1-苯并哌喃 -3-羧酸； (S)-6_氯-7-(4·氣苯氧基）·2-(三氟甲基）_2H-1_苯并哌喃 -3-羧酸； (8)-6-氯_7-(4 -氰基苯氧基）_2-(三氟甲基）-2Η·1-苯幷哌 喃-3-羧酸； (S)-6-氯-7-[4_(三氟甲基）苯氧基）-2-(三氟曱基） 苯幷哌喃-3-羧酸； (8)-6-氯_7-[4-(三氟甲氧基）苯氧基]_2_(三氟甲基）·2Η-1-苯幷哌喃-3-羧酸； (S)-6_氯_7-(2·溴-4-氯苯氧基）-2-(三氟甲基）_2Η-1·苯 幷哌喃-3-羧酸； (S)_6 -氯- 7_[(6 -溪-2-蓁基）氧]-2-(三氟甲基）_2Η-1-苯 幷哌喃-3-羧酸； (S)-6·氯_7-(2,6·二甲基苯氧基）·2·(三氟甲基）_2Η_1-苯 幷哌喃-3-羧酸； (S)-6 -氯- 7·[(4 -甲氧基苯基）硫]-2·(三氟甲基）-2Η·1·苯 弁味喃· 3 -複酸； (S)_6氯-7-[(4-氯苯基）硫]-2_(三氟甲基）-2Η-1-苯幷哌 喃-3-羧酸； (S)_6_氯- 7_[(4 -氣苯基）亞磺醯基]·2_(三氟甲基）-2Η-1· 苯并旅喃-3-羧酸； (S)-6_氣·7·[(4·氣苯基）磺醯基]_2-(三氟曱基）-2Η-1-苯 弁哌喃_3_羧酸； -74- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ---------------------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) Α7 Β7 1250979 五、發明說明（72) (S)-6氯-7-苯硫基-2-(三氟甲基）-2Η_1-苯幷哌喃_3_幾 酸； (S)-6 -氯- 7- (3 -氯苯氧基）-2-(三氟甲基）-2Η-1-苯幷味喃 -3-羧酸； (S)-6 -氣_7-(2,4 -二氯苯氧基）-2-(三氟甲基）_2H-1-苯弁 哌喃-3-羧酸； (S)_6 -氣_7_(3,4·二氟苯氧基）-2-(三氟甲基）-2H_l -苯并 哌喃-3-羧酸； (S)_6_氯_7·[(6-氯_2·吡啶基）氧]-2-(三氟甲基） 苯并喊喃-3 _羧酸； (S)-6-氯_7-[(2_氣-3-吡啶基）氧]-2-(三氟曱基）-2H_l- 苯弁喊喃-3-羧酸； (S)_6-氯-7·[(3-吡啶基）氧]-2_(三氟甲基）-2Η_1_苯幷哌 喃-3-羧酸； (3)-6_氯_7-[(2-吡啶基）氧]-2-(三氟甲基）_2H-1-苯幷哌 喃-3-羧酸； (S)_6•氣- 7- (4 -硝基苯氧基）-2-(三氟甲基）-2Η-1-苯幷哌 喃-3-羧酸； (S)_6 -氯·7_(2·氯苯氧基）-2-(三氟甲基）·2Η·1-苯幷哌喃 -3 -複酸； (8)-6_氯_7_(4_氯-3 -氟苯氧基）_2-(三氟甲基）·2Η-1-苯 并哌喃-3-羧酸； (S)-6_氯_7_(4_羧基苯氧基）·2_(三氟甲基）_2Η-1-苯幷口底 喃-3 -幾酸； -75- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) Φ άν: 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1250979 A7 B7 五、發明說明（73) (S)_6·氯-7-(2-氯_4·羧基苯氧基）_2_(三氟甲基）_2H_b 苯弁喊喃-3 -叛酸； (s)-6 -氯·7_(3·竣基苯氧基）_2_(三氟甲基苯幷旅 喃-3-羧酸； (S)-6·氯·7·(2,2,2·三氟乙氧基）-2-(三氟甲基）_2H-1-苯 并味喃-3 -叛酸； (S)-6-氯-1，2-二氫-8·甲基-2_(三氟甲基卜3-喹啉羧酸； (S)-l，2_二氫-5_甲基_2_(三氟甲基）_3_喹琳叛酸； (S)_l，2·二氫·6·(4 -氟苯基）_2_(三氟甲基广3 -喹啉羧酸； (S ) _ 1，2 -二氫_ 6 ·乙決基-2 _ (三氟甲基）_ 3 喹啉羧酸； (S)-8 -溴-1，2 -二氫·6_甲基-2-(三氟甲基卜3_喹啉羧酸； (S)-l，2_二氫-6_苯乙炔基_2-(三氟甲基）_3_喹啉羧酸； (S)-6·氣-2_(三說甲基）_2Η-1·苯并唆喃_3_羧酸； (S)-7·乙基·2·(三氟甲基）_2Η-1-苯幷哌喃-3-羧酸； (S)_7 -甲基·2·(三氟甲基）_2Η·1_苯幷哌喃_3·羧酸； (S)-2,7·貳（三氟甲基）-2Η-1_苯并哌喃-3_羧酸； (S)-7·溴_2_三氟甲基- 2Η-1·苯并味喃_3·幾酸； (S)-6_氯_7·甲基-2-三氟曱基_2H_1-苯幷喊喃·3_叛酸； (S)_8-(l -甲基乙基）-2-三氣甲基_211-1-苯并喊喃_3_叛 酸； (S)-6 -氯- 7_(1，1-二甲基乙基）_2_三氟甲基- 2H-1-苯幷喊 喃-3-羧酸，· (S)-6 -氯- 8·(1-甲基乙基）-2 -三氟曱基_211-1·苯幷哌喃· 3·羧酸； -76- 本紙張尺度$用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）~_ ^~~ ---------------------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) A7 1250979 B7 ^^ ----- 五、發明說明（） (S)-2·三乳甲基- 2H-1-苯幷旅喃_3_瘦酸； (S)-8·乙氧基_2_三氟曱基-2H-1·苯幷哌喃_3_幾酸； (S)-7-(l，l -二甲基乙基）-2三氟甲基·2Η_1_苯幷味喃_3 竣酸； (S)-6·溴-2-三氟甲基_2Η-1_苯并哌喃-3·羧酸； (S)-8 -氯-2-三氟甲基- 2Η-1-苯幷咬喃·3 -幾酸； (S)-8·溴-6-氣-2-三氟甲基·2Η_1_苯并哌喃_3_幾酸； (S)-6-三氟甲氧基-2_三氟甲基_2Η_1·苯幷哌喃_3_幾酸； (S)-8-氟-2-三氟甲基-2Η-1-苯幷哌喃-3-羧酸； (S)-5,7_二氯_2_三氟甲基-2H-1-苯并哌喃_3_羧酸； (S)-7,8·二氯_2_三氟甲基-2H-1-苯并哌喃-3_羧酸； (S)-7 -異丙氧基-2-二氟甲基- 2H-1-苯幷喊喃_3_幾酸； (S)-8_苯基-2_三氟甲基- 2Η_1·苯幷喊喃_3_叛酸； (S)_7,8·二甲基_2_三氟甲基-2Η·1-苯并哌喃-3_幾酸； (S)-6,8 -貳（1，1·二曱基乙基）_2 -三氟甲基苯幷喊 喃-3-羧酸； (S)_7_氯_2·三氟甲基-2H-1-苯幷哌喃_3_羧酸； (S)-7-(l -甲基乙基）-2-三氟曱基-2H-1·苯幷哌喃_3_幾 酸； (S)_7-苯基-2-三氟甲基-2H-1·苯幷哌喃-3_羧酸； (S)_6 -氯-7-乙基-2·三氟甲基-2H-1-苯幷哌喃·3_羧酸； (S)_8_乙基-2-三氟甲基-2Η-1-苯并哌喃-3_羧酸； (S)-6 -氯-8-乙基·2_三氟甲基- 2H-1-苯幷哌喃_3_幾酸； (8)-6-氯_7-苯基_2_三氟甲基-2Η-1-苯幷哌喃_3_羧酸；
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X (請先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁) Φ 訂---------線· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -77- 1250979 A7 B7 75 五、發明說明（） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) (S)-6,7-二氯_2_三氟曱基-2H-1-苯幷哌喃_3-羧酸； (8)-6,8-二氯-2-三氟甲基-211_1-苯幷哌喃-3-羧酸； (”^^-二溴-^三氟甲基一:^^苯弁哌喃-^羧酸； (S)-6,8-二甲氧基·2_三氟甲基_2Η_Γ_笨幷哌喃_3_羧酸； (S)_6_硝基-2-三氟甲基— 2Η-1-苯幷哌喃_3_叛酸； (S)_6-胺基-2-三氟甲基-2H-1-苯并哌喃_3-瘦酸； (S)-6_胺基_2_三氟甲基·苯并哌喃_3•羧酸乙酯； (S)-6-氯-8 -甲基-2_三氟甲基·2Η·1-笨弁哌喃-3_羧酸； (S)-8_氯_6_甲基_2_三氟甲基-2Η-1-苯幷哌喃_3_羧酸； (S)-8 -氣-6 -甲氧基-2-三氟甲基-2H-1·苯并喊喃-3-瘦 酸； (S)-6,8-二氟-2-三氟甲基_2Η_1·苯幷哌喃_3_羧酸； (S)-6_溴-8_氯·2_三氟甲基-2Η-1-苯幷哌喃_3_羧酸； (S)-8_溴·6_氟-2-三氟甲基_2Η-1_苯并哌喃-3·羧酸； (S)_8_溴·6_曱基-2·三氟甲基·2Η-1_苯并哌喃_3_羧酸； (S)_8-溴·5_氟-2-三氟甲基-2Η-1-苯幷哌喃_3_羧酸； (S)-6 -氣·8_氟_2_三氟甲基- 2Η-1-苯幷喊喃_3_羧酸； (8)_6-溴_8 -甲氧基_2·三氟甲基-2Η-1-苯并哌喃-3-羧 酸； 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (S)-7-(N，N -二乙胺基）_2_三氟甲基·2Η-1_苯幷哌喃- 3- 羧酸； (S)-6-[[(苯甲基）胺基]磺醯基]_2_三氟甲基-2Η-1-苯并 喊喃-3 -羧酸； (S)-6-[(二甲胺基)磺醯基]_2_三氟甲基_2H_1-苯幷哌喃- -78- ^紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1250979 Α7 Β7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（） 3_羧酸； (S)-6-胺磺醯基_2·三氟甲基-2H-1-苯幷哌喃-3·羧酸； (S)-6-(甲胺基）磺醯基_2_三氟甲基dH·1·苯幷哌喃-3-羧 酸； (S)-6-[(4 -嗎福啉基）磺醯基-2-三氟甲基_2H_1-苯幷哌喃 -3-羧酸； (S)-6_[(l，l_二甲基乙基）胺磺醯基]_2_三氟甲基·2Η_1-表弁喊喃-3 -竣敗； (S)-6-[(2_甲基丙基）胺磺醯基]-2-三氟甲基-2Η·1-苯幷 哌喃-3-羧酸； (S)-6 -甲磺醯基_2·三氟甲基-2Η-1-苯幷哌喃-3-羧酸； (S)-8 -氯-6-[[(苯曱基）胺基]磺醯基]·2·三氟甲基-2Η·1-表弁喊喃-3 -竣fe ; (S)_6-N，N -二乙基胺續酸基-2-三氣甲基-2H-1·苯并喊喃 -3-叛酸； (S)_6·苯乙醯基-2-三氟甲基- 2H-1-苯幷哌喃-3_羧酸； (S)-6-(2,2-二甲丙基羰基）-2-三氟甲基-2H_1-苯并哌喃_ 3 -叛酸； (S)-6,8-二氯_7_甲氧基-2-三氟甲基-2H-1·苯并哌喃_3- 羧酸； (S)-6-氯-2-三氟甲基-2H-1-苯并哌喃-3-羧酸； (S)-6-[[(2·呋喃基甲基）胺基]磺醯基]-2-(三氟甲基）_ 2H_1_苯幷哌喃·3_羧酸； (S)-6_[(苯甲基）磺醯基]-2-(三氟甲基）-2Η-1-苯幷哌喃_ -79- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） --------------------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 125〇979 B7 五、 發明說明（ 77 羧 3·幾酸； (S)-6-[[(苯乙基）胺基]磺醯基]_2·(三氟甲基-苯 幷哌喃-3-羧酸·， (S)-6 -碘-2-三氟甲基- 2H-1-苯弁哌喃·3_羧酸； (S)-6_氯·8_破·2_(三氟甲基）_2Η-1·表开υ辰喃·3_幾酸； (S)-8 -溴_6·氯-2 -三氟甲基_2Η-1_苯幷喊喃_3_幾酸； (S)-6_甲酸基-2-三氟甲基- 2Η-1-苯弁喊喃-3_叛酸； (S)-6 -氯-8_甲驢基-2-三氟甲基-2H_1-苯弁喊喃_^_幾 酸； (S)-6-溴_7-(1，1_二甲基乙基）-2-三氟甲基 喃-3-羧酸； (S)-5,6_二氯- 2- (三氟甲基）·2Η-1-苯并吸喃_3·瘦酸· (S)-6 -氰基- 2- (三獻甲基）_2Η-1_苯并喊喃_3_幾酸. (S)_6-羥甲基-2-(三氟甲基）-2Η-1·苯弁哌喃_3_叛酸； (S)_6-(二氟甲基）·2·(三氟甲基）·2Η-Κ笨幷嗓喃’ 酸； (S)_2,6_貳（三氟甲基）-2Η·1-苯幷哌喃-3-幾酸； (S)_5,6,7·三氯_2_(三氟甲基）_2Η·1_苯幷吸喃_ (S)-6,7,8-三氯_2-(三氟甲基）-2Η-1_苯幷吸喃_ (S)-6_(甲硫基）-2·(三氟甲基）-2H_l-苯幷吸喃〜 (S)-6·(甲亞磺醯基）-2·(三氟甲基）-2Η-ι_贫"< & 本幵略喃_ 3 -叛 酸； (S)-5,8-二氯-2-(三氣甲基）-2Η-1·苯幷哌喃_3_羧酸； (S)_6_(五氟乙基）_2-(三氟甲基）_2Η-Κ笑"〆 本幵哌喃· 3 ·幾 80- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） -------------------I ^----------^ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 •叛酸； •叛酸； 幾酸； 1250979 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 Α7 Β7 78 五、發明說明（） 酸； (S)-6-(l，l-二甲基乙基）-2-(三氟甲基苯幷哌喃-3 ·叛酸； (S)-2·(三氟甲基）·6·[(三氟甲基）硫]_2H_1_苯幷哌喃-3-致酸； (S)_6,8 -二氯-7_甲基-2-(三氟甲基）·2Η-1-苯并哌喃-3· 羧酸； (S)-6-氣_2,7_貳（三氟甲基）-2Η_1_苯并哌喃-3_羧酸； (S)-5_甲氧基_2_(三氟甲基）-2Η·1-苯幷哌喃-3·羧酸； (S)-6 -芊醯基-2·(三氟甲基）_2Η_1-苯并哌喃-3-羧酸； (S)_6_(4·氯苄醯基）·2_(三氟甲基）-2Ή-1-苯幷哌喃-3-羧 酸； (S)-6-(4-羥基苄醯基）-2•(三氟甲基）·2Η-1-苯幷哌喃- 3-羧酸； (S)-6_苯氧基_2_(三氟曱基）·2Η-1_苯并哌喃-3-羧酸； (S)-8_氣- 6_(4·氯苯氧基）·2_(三氟甲基）-2Η_1·苯幷哌喃 -3 -叛酸； (S)_2-(三氟甲基）-6_[4-(三氟甲基）苯氧基]-2Η-1·苯幷 哌喃-3-羧酸； (S)-6-(4 -甲氧基苯氧基）-2-(三氟甲基）-2Η-1-苯幷哌喃-3-羧酸； (S)-6-(3-氯_4·甲氧基苯氧基）-2-(三氟甲基）-2Η-1-苯幷 旅喃-3 -羧酸； (S)-6-(4 -氯苯氧基）_2-(三氟甲基）·2Η-1-苯幷哌喃·3 -羧 -81 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ---------------------訂·--------^ {請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁> 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1250979 Α7 ______B7
7Q 五、發明說明（） 酸； (S)_8·氯·2_(三氟甲基）_6_[4_(三氟甲基）苯氧基卜2H-1- 表并旅喃-3 -幾酸； (S)-6 -氣-8 -氰基_2(三氟甲基苯幷哌喃_3_羧 酸； (S)-6·氯_8_[(羥亞胺）甲基]_2_(三氟曱基-苯幷哌 喃-3 _羧酸； (S)-6-氯-8_(羥甲基）-2-(三氟甲基）-2Η·1_苯幷哌喃-3-羧酸； (S)_8_(1H -苯幷咪唑-2-基）-6_氯-2·(三氟甲基）_2Η_1-木幷喊喃-3-叛酸； (S)_7-(l，l-二甲基乙基）-2-(五氟乙基）-2Η·ΐ·苯幷哌喃-3-羧酸； (S)_6_氣-8-(甲氧甲基）-2_(三氟甲基）_2Η·1-苯并哌喃· 3-羧酸； (S)-6_氣-8_(苄氧甲基）_2-(三氟甲基）·2Η-1·苯幷哌喃· 3-羧酸； (S)_6 -氯-8 -乙烯基_2_(三氟甲基）-2Η-1-苯幷哌喃-3-叛 酸； (S)_6_氯-8-乙炔基-2-(三氟甲基）·2Η-1-苯幷哌喃_3 -瘦 酸； (S)_6_氯-8-(2-¾吩基）_2·(三氟曱基）_2Η-1_苯并哌喃· 3-羧酸； (S)_6_氯-8- (2_呋喃基）-2-(三氟甲基）_2Η-1-苯幷哌喃· -82 - --------------------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1250979 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（80) 3_羧酸； (S)-6-氣-8-(5-氯-1-戊炔基）-2-(三氟甲基）_2Η·1-苯幷 哌喃-3-羧酸； (s)_6-氣-8-(1-戊決基）-2-(三氟曱基）-2Η-1-苯并哌喃-3_羧酸； (S)-6 -氣- 8- (苯乙块基）-2·(二氣甲基）·2Η-1-苯弁喊喃· 3_幾酸； (s)-6·氯-8- (3,3_ 二甲基 _1· 丁炔基）_2-(三氟甲基）-2Η-1-苯幷喊喃_3 -叛酸； (S)_6-氯-8-[(4_氯苯基）乙炔基]-2-(三氟曱基）_2Η-1-苯 幷旅喃-3 -叛酸； (S)-6·氣-8_[(4 -甲氧基苯基）乙块基]_2-(三氟甲基）_2Η· 1 -苯幷喊喃-3 -瘦酸； (S)-6_(苯乙炔基）_2_(三氟甲基）-2Η·1-苯幷哌喃_3•羧 酸； (S)-6-氯-8-(4_氣苯基）_2•(三氟甲基）-2H_l-苯幷哌喃· 3_羧酸； (S)_6·氯-8-(3 -甲氧苯基）_2_(三氟甲基）-2Η-1_苯并哌喃 •3 -羧酸； (S)_6 -氯-8- [(4_甲硫基）苯基]_2-(三氟甲基）·2Η·1·苯幷 哌喃-3-羧酸； (S)_6·氯_8-[(4·甲基續醯基）苯基]_2_(三氟甲基）-2Η-1· 苯幷喊喃_ 3 -複酸； (S)-6 -氯-8-苯基-2·(三氟甲基）·2Η-1_苯幷咬喃-3-瘦 -83- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） --------------------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) A7 B7 1250979 五、發明說明（81) 酸； (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) (8)-6-溴_8•氟- 2- (三氟甲基）-2Η_1-苯并哌喃-3-羧酸； (S)-6-(4_氣苯基）-2-(二氣甲基）-2Η-1_苯幷喊喃-3 -叛 酸； (s)-6_苯基-2-(三氟甲基）_2H-1_苯幷哌喃-3-羧酸； (S)_8 -氯-6-氟-2·(三氟甲基）_2H_1-苯并哌喃-3·羧酸； (s)-6,8_二碘- 2- (三氟甲基）_2H-1-苯并喊喃-3-羧酸； (S)-6-溴_(5_氯-2-嘧吩基）-2-(三氟甲基）_2H-1-苯幷哌 喃-3-羧酸； (S)-6-(2-嘍吩基）-2-(三氟甲基）_2H_1-苯幷哌喃-3-羧 酸； (S)_6-(4 -氯苯基）_2·(三氟甲基）-2Η-1-苯幷哌喃-3-羧 酸； (S)-6_(4·溴苯基）-2-(三氟甲基）·2Η_1-苯幷哌喃-3-羧 酸； (S)-6_(乙块基）-2-(三氟甲基）-2Η-1·苯幷喊喃-3·叛酸； (S)-6·甲基-2-(三氟甲基）_2Η·1-苯并哌喃_3_羧酸； (S)-6-氯-8-(4 -甲氧苯基）-2-三氟甲基-2Η-1·苯幷哌喃· 3 -羧酸； 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (S)-6-氯-2_(三氟甲基）_4_乙晞基-2Η_1·苯并哌喃-3-瘦 酸； (S)_6_氣_2·(三氣甲基）-4 -苯基- 2Η-1-苯弁咬喃-3_叛 酸； (S)·6-氯·4-(2·嘍吩基）_2·(三氟甲基）-2Η_1_苯幷哌喃· -84 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） 1250979 A7 B7 82 五、發明說明（） 3 -叛酸； (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) (S)-6_(2,2,2 -三氟-1-羥乙基）·2<三氟甲基笨幷 味喃-3 -羧酸； (S)-6·甲基_2-(三氟甲基）-2Η_1_苯幷哌喃_3_羧酸； (S)_6,8_二甲基·2·(三氟甲基）-2Η-1·苯幷哌喃_3·羧酸； (S)_6_(l，l -二甲基乙基）_2_(三氟甲基）_2Η_1-苯幷哌喃-3 -叛酸； (S)-7 -甲基-2·(三氟甲基）_2Η_1-苯并哌喃-3-羧酸； (S)-6,7-二甲基-2-(三氟甲基）-2Η·1-苯幷哌喃-3·羧酸； (S)-8_甲基·2_(三氟甲基）-2Η_1-苯并哌喃-3·羧酸； (S)-2-(三氟甲基）-2Η·1-苯幷旅喃-3-竣酸； (S) ό氣·7_甲基_ 2 -(二鼠甲基）_ 2 Η - 1 -苯幷喊喃-3 -竣 酸； (S ) 7 "氣* 2 _ (二氣甲基）-2 Η - 1 -苯幷π瓜喃_ 3 _酸； (S)_6,7-二氯-2_(三氟甲基）-2Η·1-苯并哌喃-3-羧酸； (S)_2_(三氟甲基）-6-[(三氟甲基）硫]_2Η·1-苯幷哌喃- 3-羧酸； (S)-6,8-二氯-2-三氟甲基-2Η_1-苯并哌喃-3-羧酸； (S)_6-氣-1，2 -二氯- 2- (三氣甲基）_3_ 口奎琳瘦酸； 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (S)_6,8_二氣-1，2_二氫- 2- (三氟甲基）-3·喹啉羧酸； (S)_6,7 - 一氟-1，2 -二氫- 2- (三轨甲基）·3 -峻淋叛酸； (S)_6 -破-1，2 -二氫-2·(三氟甲基）_3_峡琳羧酸； (S)-6-溴_ 1，2-二氫-2-(三氟甲基）-3-喹啉羧酸； (S)_l，2-二氫_6_(三氟甲氧基）_2-(三氟甲基）_3_喹啉羧 -85- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1250979
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（83) 駿； (s)-6·(三氟甲基）-1，2 -二氫- 2- (三氟甲基）·3 -口奎琳叛酸； (S)_6-氰基_1，2_二氫-2_(三氟曱基）-3_喳啉羧酸； 氯-1，2_二氫·1_甲基_2-(三氟甲基）·3-喹啉羧酸； (S)_6 -氯-1，2 -二氫·2_(三氟甲基）-1·[[4-(三氟甲基）苯基] 甲基卜3 - 4： ρ林羧酸； (S)-6 -氯-1·[(4_氯苯基）甲基卜L2-二氫-2-(三氟甲基）-3 _喳啉羧酸； (S)-6-氯·1，2-二氫_2_(三氟甲基）-1-[[4_(甲氧基）苯基] 甲基]3 _ 林羧酸； (s)_6_氯·1-[(4-氰基苯基）甲基]_;ι，2·二氫_2·(三氟甲基） 3 · 4:淋幾酸； (8)-6-氣_1，2-二氫_1-[(4·硝基苯基）甲基]_2_(三氟甲基） 3 〃套琳複酸； (S)_6·氯_1，2·二氫·1·乙基·2-(三氟甲基）-3-喹啉羧酸； (S)-6_氯- 2- (三氟甲基）-12 -二氫[1，8]莕-3_羧酸； (S)_2·三氟甲基-2H-莕弁n，2_b]吡喃-3_羧酸； (S)-2 -二氟曱基- :幷[2，l-b]p比喃 _3_ 瘦酸； (S)-2·三氟甲基- 2H_莕并[2,3-b]吡喃-3-羧酸； (S)-5-(羥甲基）_8-甲基-2-(三氟甲基）_211_吡喃幷[2,3_c] 吡啶-3-羧酸； 術語「氫」表示單一氫原子。該氳例如可與氧原子連接 以形成羥基，或者二個氫原子可與碳原子連接以形成亞甲 基（-CHr)。在使用術語「烷基」之場合（單獨使用或在其 •86- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） --------------------訂--------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1250979 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 工 84 五、發明說明（) 他術語諸如Γ闺代烷基」及「烷磺醯基」中使用），其包含 具有1至約20個碳原子（較佳i至約12個碳原子）之直鏈或分 枝鏈貌基。更佳之烷基爲「低碳烷基」具有1至約6個碳原 子。此等燒基之例子包括曱基、乙基、正-丙基、異丙基、 正-丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基、戊基、異戊基及 己基等。更佳者爲具有1至3個碳原子之低碳烷基。術語 「烯基」包含具有2至約2 0個碳原子（或較佳2至約1 2個碳 原子）且具有至少一個碳_碳雙鍵之直鏈或分枝鏈基。更佳 之烯基爲具有2至約6個碳原子之「低碳烯基」。烯基之例 子包括乙晞基、丙晞基、綿丙基、丁晞基及4_甲基丁晞 基。術語「炔基」意指具有2至約2 0個碳原子（較佳具有2 至約12個碳原子）之直鏈或分枝鏈基。更佳之炔基爲具有2 至約1 0個碳原子之「低碳块基」。最佳者爲具有2至約6個 碳原子之低破块基。此等基之例子包括丙块基及丁块基 等。術語「烯基」及「低碳烯基」包含具有「順式」及 「反式」方位之基，或者ΓΕ」及ΓΖ」方位之基。術語 「h a 1 〇」意指自素諸如氟、氯、溴或硤原子。術語「鹵代 烷基」包含烷基碳原子之任一個或多個被上文定義之卣素 取代之基。更特定而言，包含單闺代烷基、二_代烷基及 多鹵代坑基。單1¾代燒基例如在該基中具有碘、溴、氯或 氣原子者。一 ή代基及多1¾代坑基可具有二個或以上相 同鹵原子或不同鹵原子之組合。「低碳鹵代垸基」包含具 有1-6個碳原子之基。_代烷基之例子包括氟甲基、二氣 甲基、二氟甲基、氣甲基、一氣甲基、三氣甲基、五氟乙 -87- ^紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ' --------------------^---------^ (請先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁) 1250979 A7 B7 85 五、發明說明（） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 基、七氣丙基、>一氣氣曱基、一氣氣甲基、二氣乙基、二 氟丙基、二氯乙基及二氯丙基。「全氟燒基」意指所有氫 原子均被氟原子取代之烷基。其例子包括三氟甲基及五氟 乙基。術語「經燒基」包含具有1至約1 〇個碳原子之直鏈 或分枝鏈烷基且其之任一碳原子可被一個或以上經基取 代。更佳之H fe基爲具有1至6個碳原子及一個或以上輕基 之「低碳經娱:基」。此等基之例子包括藉甲基、輕乙基、 羥丙基、羥丁基及羥己基。甚至更佳者爲具有1至3個碳原 子之低碳經坑基。術語「氰基燒基」包含具有1至約丨〇個 碳原子之直鏈或分枝鏈烷基且其之任一碳原子可被一個或 以上氰基取代。更佳之氰烷基爲具有丨至6個碳原子及一個 氰基之「低碳氰烷基」。甚至更佳者爲具有1至3個碳原子 之低碳氰燒基。此等基之例子包括氰甲基。術語「燒氧 基」包含直鏈或分枝鏈含氧基，各具有1至約1〇個碳原子 之燒基部分。更佳之烷氧基爲具有1至6個碳原子之「低碳 坑氧基」。此等基之例子包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、 丁氧基及第三丁氧基。甚至更佳者爲具有1至3個碳原子之 低碳烷氧基。「烷氧基」可進一步被一個或多個_原子諸 如氟、氯或溴進一步取代，以提供「鹵代烷氧基」。甚至 更佳者爲具有i至3個碳原子之低碳_代烷基。此等基之例 子包括氟甲氧基、氣甲氧基、三氟甲氧基、三氟乙氧基、 氟乙氧基及氟丙氧基。術語Γ芳基」，單獨或在組合中， 意指含有一或二個環之碳環芳族系統，其中此等環可以懸 吊方式連接在一起或可被稠合。術語「芳基」包含芳族基 -88- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1250979 A7 B7 i、發明說明（） (請先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 諸如苯基、莕基、四氫莕基、氫茚及聯苯。較佳之芳基爲 苯基。該「芳基」可具有1至3個取代基諸如低碳烷基、趣 基、_素、_代烷基、硝基、氰基、烷氧基及低碳烷胺 基。術語「雜環基」包含飽和、部分飽和及不飽和之含雜 原子裱形基’其中雜原子可選自氮、硫及氧。飽和雜環基 之例子包括含有1至4個氮原子之飽和3至6員雜單環基[例 如吡咯啶基、咪唑啶基、六氫吡啶基、六氫吡畊基]；含有 1至2個氧原子及1至3個氮原子之飽和3至6員雜單環基[如 嗎福啉基];含有i至2個硫原子及丨至3個氮原子之飽和3至 ό員雜單環基[如嘧唑啶基]。部分飽和之雜環基之例子包括 二氫嘧吩、二氫吡喃、二氫呋喃及二氫嘍唑。不飽和雜環 基（亦被稱爲雜芳基）之例子包括含有1至4個氮原子之不飽 和5至6員雜單環基，例如ρ比洛基、咐^各淋基、咪峻基、峨 唑基、2 -吡啶基、3 -吡啶基、4 -吡啶基、嘧啶基、吡畊 基、塔畊基、三唑基[例如4Η·ι，2,4-三唑基、ιη-1，2,3-二唑基、2Η-1，2,3·三唑基];含有丨至5個氮原子之不飽和 稠合雜環基，例如引哚基、異引哚基、引畊基、苯幷咪唑 基、喹啉基、異喹啉基、引唑基、苯幷三唑基、四唑幷嗒 ρ井基[例如四峻幷[1，5 - b ]嗒畊基];含有1個氧原子之不飽 和3至6員雜單環基，例如喊喃基、2 -吱喃基、3 -吱喃基 等；含有1個硫原子之不飽和5至6員雜單環基，例如2 _噻 吩基、3 -遠吩基等；含有1至2個氧原子及1至3個氮原子之 飽和5至6員雜單環基，如崎峻基、異$咬基、p号二也基、 [如丨，2,4·啰二唑基、1，3,4_崎二唑基、嘮二唑 -89- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1250979 A7 B7 87 五、發明說明（） 基];含有1至2個氧原子及1至3個氮原子之不飽和稠合雜 環基[苯幷嘮唑基、苯幷嘮二唑基];含有1至2個硫原子及 1至3個氣原子之5至6貝不飽和雜早壤基，例如p塞唾基、硫 代嘧唑基、[例如1，2，4 -硫代嘍唑基、1，3，4 -硫代嘧唑 基、1，2,5 -硫代噻唑基];含有1至2個硫原子及1至3個氮 原子之5至6員不飽和稠合雜環基[例如苯幷p塞峻基、苯并 嚓二唑基]以及類似基。該術語亦包含雜環基與芳基稠合 者。此等稠合雙環基之例子包括苯幷呋喃基及苯并噻吩基 等。該「雜環基」可具有1至3個取代基諸如低緩烷基、羥 基、氧基、胺基及低碳烷胺基。較佳之雜環基包括5至1〇 員稠合或未稠合基。雜芳基之更佳例子包括苯幷吱喃基、 2，3 -二氫苯幷呋喃基、苯并嘍吩基、引哚基、二氫引哚 基、苯幷二氫喊喃基、苯幷喊喃基、硫代苯幷二氫喊喃 基、苯幷硫代哌喃基、苯幷間二氧雜環戊烯基、苯幷二氧 雜環己垸基、吡啶基、P塞吩基、魂唑基、号唑基、吱喃基 及说畊基。甚至更佳之雜芳基爲含有丨或2個選自硫、氮及 氧之雜原子之5 -或6 -員雜芳基，其選自嘍吩基、呋喃基、 竹匕p各基、遠峻基、$峻基、咪峻基、峨也基、異$峻基、 異TT塞峻基、峨淀基、穴氫P比淀基及峨p井基。術語「績酸 基」’不論是單獨使用或與其他術語聯合使用諸如燒績醯 基’刀別表示二價基- S〇2_。抗續酿基包含與績酿基連接 之燒基’其中垸基如前文定義。更佳之貌酸基爲具有1至6 個碳原子之「低碳烷磺醯基」。甚至更佳者爲具有1至3個 被原子之低碳燒續醯基。此等低碳燒續醯基之例子包括甲 -90 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (清先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) # 訂---------線一 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣 1250979 A7 B7 88 五、發明說明（） 磺醯基、乙磺醯基及丙磺醯基。「自代烷磺醯基」包含與 磺醯基連接之自代烷基，其中卣代烷基如上文界定。更佳 之鹵代烷磺驗基爲具有1至6個碳原子之「低碳_代烷磺醯 基」。甚至更佳者爲具有1至3個碳原子之低碳自代烷磺醯 基。此等低碳幽代烷磺醯基之例子包括三氟甲磺醯基。術 語「芳:fe續醯基」包含與貌續醯基連接之如上文界定之芳 基。此等基之例子包括苄續醯基及苯乙基績醯基。術語 「雜環續酸基」包含與續醯基連接之如上文界定之雜環 基。更佳之雜環續醯基包括含有1或2個雜原子之5-7員雜 環基。此等基之例子包括四氫吡咯磺醯基、嗎福啉磺醯基 及氮雜革續6S基。術語「胺確醯基」及「續醯胺基」，不 論是單獨使用或是在術語諸如ΓΝ -烷胺續醯基」、ΓΝ -芳 胺續醯基」、「N，N -二燒胺續醯基」及「N -虎基_N -芳胺 磺醯基」中，皆表示經胺基取代之磺醯基，而形成磺醯胺 (-S〇2NH2)。術語「烷胺磺醯基」包括「N_烷胺磺醯基」 及「N，N -二烷胺磺醯基」，其中胺磺醯基分別用一個烷基 或二個烷基取代。更佳之烷胺績醯基爲具有1至6個碳原子 之「低碳燒胺續醯基」。甚至更佳者爲具有1至3個碳原子 之低碳烷胺績醯基。此等低碳烷胺磺醯基之例子包括N -甲 胺續醯基、N -乙胺橫醯基及N -甲基-N·乙基胺續醯基。術 語「N -芳基胺續醯基」及ΓΝ -燒基-N-芳胺續醯基」分別 指被一個芳基，或者被一個烷基及一個芳基取代之胺續醯 基。更佳之N-烷基-N-芳基胺磺醯基爲具有1至6個碳原子 之烷基之「低碳N-烷基-N-芳基胺磺醯基」。甚至更佳者 -91 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） "" ---------------------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1250979 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 89 五、發明說明（） 爲具有1至3個碳原子之低破N-烷基-N-芳基胺磺醯基。此 等低碳N-烷基-N-芳基-胺磺醯基之例子包括N·甲基-N -苯 基胺磺醯基及N -乙基·Ν-苯基胺磺醯基。該N-芳基-胺續 醯基之例子包括Ν -苯基胺磺醯基。術語「芳烷胺磺醯基」 包含與胺磺醯基連接之上述芳烷基。更佳者爲具有1至3個 碳原子之低碳芳烷胺磺醯基。術語「雜環胺磺醯基」包含 與胺磺醯基連接之上述雜環基。術語「羧基」，單獨使用 或與其他術語合用時（諸如羧烷基），表示-C 0 2 Η。術語 「羧烷基」包含與烷基連接之如上文界定之羧基。術語 「羰基」，單獨使用或與其他術語合用時（諸如烷羰基）， 表示_(C = 0)-。術語Γ驢基」表示自有機酸移除經基後所 殘留之基。此等醯基之例子包括烷醯基及芳醯基。此等低 碳燒醯基之例子包括甲醯基、乙8S基、丙酿基、丁醯基、 異丁醯基、戊醯基、異戊驢基、特戊酿基、己醯基、三氟 乙醯基。術語「芳醯基」包含具有上文界定之羰基之芳 基。芳醯基之例子包括爷醯基及苔醯基等，以及在該芳酿 基中之芳基可被另外取代。術語「烷羰基」包含以烷基取 代之羰基。更佳之烷羰基爲具有1至6個碳原子之Γ低碳垸 羧基」。甚至更佳者爲具有1至3個碳原子之低碳烷羰基。 該基之例子包括甲羰基及乙羰基。術語「自代烷羰基」包 含被自代烷基取代之羰基。更佳之_代烷羰基爲具有1至6 個碳原子之「低碳鹵代烷羰基」。甚至更佳者爲具有1至3 個碳原子之低碳卣代烷羰基。此等基之例子包括三氟甲羰 基。術語「芳羰基」包含被芳基取代之馥基。更佳之芳羰 -92- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） --------------------^---------H (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1250979 A7 B7 90 五、發明說明（） 基包括表羧基。術#吾「雜芳羧基」包含被雜芳基取代之羰 基甚至更佳者爲5 -或6 -員雜芳黢基。術語「芳燒談基」 包含被芳：fe基取代之羰基。更佳之基爲苯基_Ci_Cs烷羰 基，包括苄羰基。術語「雜芳烷羰基」包含被雜芳烷基取 代之羰基。甚至更佳者爲具有與含丨至3碳原子之烷基部分 連接之5·或6 -員雜芳基之低碳雜芳烷羰基。術語「烷氧羰 基」係指經氧原子與馥基連接之如上文界定之虎氧基。 「低碳燒氧羰基」更佳包含具有1至6個碳原子之烷氧基。 该「低碳坑氧羰基」之例子包括經取代或未經取代之甲氧 藥基、乙氧羰基、丙氧談基、丁氧羰基及己氧羰基。甚至 更佳者爲具有1至3個碳原子之烷氧基部分之低碳烷氧羰 基。術語「胺黢基」，當單獨使用或在其他術語諸如「胺 羰烷基」、ΓΝ -烷胺羰基」、ΓΝ_芳胺羰基」、Γν，Ν-二烷胺羰基」、ΓΝ-烷基-Ν-芳基胺羰基」、ΓΝ-烷基-Ν-羥基胺羰基」及ΓΝ_烷基羥基胺羰烷基」中使用 時，表示具有式-C( = 0)NH2之醯胺基。術語ΓΝ-烷胺羰 基」及「N，N -二烷胺羰基」表示已分別被一個烷基及二個 烷基取代之胺羰基。更佳者爲具有與胺羰基連接之上述低 碳烷基之「低碳烷胺羰基」。術語「N -芳胺羰基」及Γ N -烷基-N-芳基胺羰基」表示分別被一個芳基，或一個烷基 及一個芳基取代之胺羰基。術語「N ·環烷基胺羰基」表示 被至少一個環烷基取代之胺羰基。更佳者爲具有與胺羰基 連接之含3至7個碳原子之低碳環烷基之「低碳環烷胺羰 基」。術語「胺烷基」包含被胺基取代之烷基。術語「烷 -93- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -------------餐. (清先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) 訂---------線# 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1250979 A7 -------------------B7 五、發明說明（91 ) 胺燒基」包含具有被烷基取代之氮原子之胺烷基。甚至更 佳者爲具有1至3個碳原子之低碳烷胺烷基。術語「雜環烷 基」包含被雜環基取代之烷基。更佳之雜環烷基爲具有i 至6個碳原子之烷基部分及5-或6•員雜芳基之「5_或6-員 雜芳fe基」。甚至更佳者爲具有1至3個碳原子之烷基部分 之低碳雜芳烷基。其例子包括吡啶甲基及嘧吩甲基。術語 「芳燒基」包含被芳基取代之烷基。較佳之芳烷基爲具有 與含1至6個碳原子之烷基連接之芳基之「低破芳烷基」。 甚至更佳之「低碳著燒基」爲與含1至3個碳原子之燒基部 分連接之苯基。該基之例子包括芊基、二苯曱基及苯乙 基。該芳燒基中之芳基可另外被自素、烷基、烷氧基、鹵 代烷基及自代烷氧基取代。術語「芳烯基」包含被芳基取 代之烯基。較佳之芳烯基爲具有與含2至6個碳原子之烯基 連接之芳基之「低碳芳烯基」。該基之例子包括苯乙烯 基。在該芳烯基中之芳基可另外被_素、烷基、烷氧基、 鹵代燒基及自代燒氧基取代。術語「芳块基」包含被芳基 取代之炔基。較佳之芳炔基爲具有與含2至6個竣原子之块 基連接之芳基之「低碳芳块基」。該基之例子包括苯乙炔 基。在該芳烷基中之芳基可另外被_素、烷基、烷氧基、 鹵代燒基及_代燒氧基取代。術語苄基與苯甲基可交互使 用。術語「烷硫基」包含與二價硫原子連接之具1至i 〇個 碳原子之直鏈或分枝鏈烷基。甚至較佳者爲具有1至3個碳 原子之低碳坑硫基。「坑硫基」之例子爲甲硫基（C Η 3 - S -)。術語「鹵代燒硫基」包含與二價硫原子連接之具1至i 〇 -94 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公爱） --------------------訂---------線· (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1250979 A7 B7 92 五、發明說明（ 個碳原子之画代烷基。甚至更佳者爲具丨至3個碳原子之低 碳商代燒硫基。「i代燒硫基」之例予爲三氟ψ硫基。術 語「烷亞磺醯基」包含與二價_8(=0)_連接之具1至1〇個 碳原子之直鏈或分枝鏈烷基。更佳者爲具有〖至3個碳原子 之低碳烷亞磺醯基。術語Γ芳亞磺醯基」包含與二價_ s( = 0)-連接之芳基。甚至更佳者爲可被選擇性取代之苯3亞 磺醯基。術語「鹵代烷亞磺醯基」包含與二價_8( = 0)_連 接之具1至10個碳原子之鹵代烷基。甚至更佳者爲具有工至 3個碳原子之低碳自代烷亞磺醯基。術語「N_燒胺基」及 「N，N _ — fe胺基」分別表示被1個燒基及被2個燒基取代 之胺基。更佳之坑胺基爲具有與氮原子連接之具1至6個碳 原子之1個或2個基之「低碳纪胺基」。甚至更佳者爲且 有1至3個碳原子之低碳烷胺基。適當的「烷胺基」可爲單 或一 $元胺基諸如N_甲胺基、N -乙胺基、Ν，Ν -二甲胺基、 Ν，Ν-二乙胺基或類似物。術語「芳胺基」表示被1或2個 芳基取代之胺基，諸如Ν-苯基胺基。「芳胺基」在該基之 芳環部分上可進一步被取代。術語「雜芳胺基」表示被1 或2個雜芳基取代之胺基，諸如Ν_嘧吩胺基。「雜芳胺 基」在該基之雜芳環部分上可被進一步取代。術語「芳烷 胺基」表示被1或2個芳烷基取代之胺基。更佳者爲苯基-C ! - C 3 -烷胺基，諸如ν -芊胺基。「芳烷胺基」在該基之芳 環部分上可被進一步取代。術語Γ N -燒基-N -芳胺基」及 「N -芳烷基-N -烷胺基」分別表示被1個芳烷基及1個烷 基，或者被1個芳基及1個烷基取代之胺基。術語「芳硫 95- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1 Βϋ l_i emmt ϋ emmf 1ϋ ϋ- ^1· 1 _1 · BaBBi ·ϋ I I Μϋ ϋ-i ϋ·-、I Βϋ 1« .^1 ϋ —.1 n .^ϋ I (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1250979 A7 B7 93 五、發明說明（ 基」包含與二價硫原子連接之具6至10個碳原子之芳基。 「芳硫基」之例子爲苯硫基。術語「芳烷硫基」包含與二 價硫原子連接之上述芳烷基。更佳者爲苯基_ C i _ C 3 -烷硫 基。「芳烷硫基」之例子爲苄硫基。術語「芳烷磺醯基」 包含與二價磺醯基連接之上述芳烷基。更佳者爲苯基_C1一 Cp燒磺醯基。「芳氧基」包含與氧原子連接之上述可被 選擇性取代之芳基。該基之例子包括苯氧基。術語「芳烷 氧基」包含經由氧原子與其他基連接之含氧芳烷基。更佳 之芳烷氧基爲具有與上述低碳烷氧基連接之被選擇性取代 之苯基之「低碳芳烷氧基」。 本發明包含一種醫藥組合物，其包含治療有效量之式工_ 化a物，以及至少一種醫藥允許之載劑、佐劑或稀釋 劑。 、本發明5F包含一種治療環氧酶-2媒介之異常諸如發炎之 万法，孩万法包含用治療有效量之式，，化合物治療罹患 或易患該異常之個體。 " 式I-Ι”化合物族群亦包括其立體異構物。本發明化合物 可具有一個或以上之不對稱碳原子，因此能以光學異構物 心形式存在及以其消旋或非消旋混合物之形式存在。所 :二明之一些化合物可以消旋化合物存在，其亦被包 合物而雜：中。料異構物可按照f用方法藉解析消旋混 :對咏S’此寺万法例如藉使用光學活性鹼處理而形成 繼而^鹽’然後藉結晶分離非對映異構物之混合物， 、 A寺鹽釋出光學活性驗。適當驗之例子有番木繁 96- m mm (cns)a4 mum ： 297公釐） ---------------------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1250979 A7 ~~~ "" .........................—…. B7 五、發明說明（94 ) ，'馬錢子驗、去氫松香酿基胺、如林基、金雞納啶、麻 :鹼…甲基节胺、安非他命、脱氧麻黃鹼、氯黴素中間 、2-胺基小丁醇及Wl_茶基）乙胺。分離光學異構物 〈―不同方法爲選用能使對掌異構物分離達到最大之不對 样層析管柱。另-可用之方法爲合成共價非對映異構分 予。被合成之非對映異構物可藉習用方式分離，此等方式 =如層析、蒸館、結晶或昇華，然後將其水解以釋出在對 掌異構性上爲純之化合物。式】之光學活性化合物同樣地可 藉利用光學活性原料得到。此等異構物可爲游離酸、游離 鹼、酯或鹽之形式。熟習本技藝者已知之另外一些解析光 學異構物之方法，例如J. jaques等人在
Enantiomers,Racemates, and_ResMutions (John Wiley and Sons，New York (1981))中所討論者。 式I-I”化合物之族群亦包括其經保護之酸，諸如酯、羥 胺衍生物、醯胺及磺醯胺。一級及二級胺可與式丨，，色烯-3 -羧酸反應，以形成可做爲原藥之醯胺。較佳之胺及雜環 胺包括可選擇性取代之胺基ρ塞峻類、可選擇性取代之胺基 異嘮唑類、苯胺衍生物、磺醯胺類及胺基羧酸類等。另 外，1-酸基二氫喹琳類可做爲1Η-二氫喹啉類之原藥。酯 類、羥胺衍生物及磺醯胺類可藉熟習本技藝者已知之方法 從酸製備。 式I-1”化合物之族群亦包括其之醫藥上允許之鹽。術語 「醫藥上允許之鹽」包含常被用於形成鹼金屬鹽及形成游 離或游離驗之加成鹽之鹽。鹽之性質並非關鍵，只要其 97- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） ---------------------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1250979 A7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 B7 95 、 發明說明（） 在醫藥上被允许。式1-1 ’化合物之適當醫藥上允許之酸加 成鹽可從無機酸或從有機酸製備。該無機酸之例子有鹽 酸、氫溴酸、氫碘酸、硝酸、碳酸、硫酸及磷酸。適當的 有機酸可選自脂族、環脂族、芳族、芳脂族、雜環族、羧 酸及橫酸類有機酸’其例子有甲酸、乙酸、丙酸、琥拍 酸、經乙酸、葡萄糖酸、乳酸、蘋果酸、酒石酸、擰檬 酸、抗壞血酸、葡萄糖醛酸、順丁烯二酸、反丁烯二酸、 丙酮酸天冬胺酸、榖胺酸、苄酸、胺基苯甲酸、甲續酸、 水揚酸、4-¾基芊酸、苯乙酸、苦杏仁酸、帕姆酸、甲續 酸、乙磺酸、苯磺酸、泛酸、2_羥基乙磺酸、甲苯磺酸、 對胺基苯確酸、環己基胺磺酸、硬脂酸、海藻酸、卢-羥丁 酸、水楊酸、半乳糖酸及半乳糖醛酸。式Z ，，化合物之適 當醫藥上允$午之驗加成鹽包括金屬鹽，諸如銘、趟、鐘、 鎂、鉀、鈉及鋅鹽，或來自有機鹼之鹽，此等有機鹼包括 一級、二級及三級胺以及經取代胺（包括環胺），諸如咖啡 因、精胺酸、一乙胺、N·乙基六氲吡啶、組胺酸、葡萄糖 胺、異丙胺、離胺酸、嗎福啉、乙基嗎福啉、六氫吡 畊、六氫吡啶、三乙胺及三甲胺。所有此等鹽可藉習用方 式從本發明之對應化合物製備，即藉例如適當酸或鹼與式 I-1”化合物反應而製備。 通用合成步驟 本發明之化合物可按照下列圖式丨_丨6之步驟合成，其中 R^R6取代基，除了特別註明外，如在上述式中所界 定者。 -98- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公髮） --------------------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 96 1250979 Α/ ___ Β7 i、發明說明（ 圖式1
CHO co2r· +
OH
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 合成圖式1説明製備廣泛種類之經取代2 η · 1 -苯并哌喃衍 生物3及4之通用方法。在步驟1中，將代表性鄰-羥基苄醛 (水楊醛）衍生物1與丙烯酸酯衍生物2於存在鹼（諸如碳酸 鉀）下，在溶劑（諸如二甲基甲醯胺）中縮合，以提供期望之 2 Η · 1 -苯并哌喃酯3。供該縮合用之另外鹼-溶劑組合包括 有機鹼諸如三乙胺及溶劑諸如二甲基亞颯。在步驟2中， 酉旨被水解成對應酸，諸如藉著用驗（氫氧化鈉）水溶液在適 當溶劑（諸如乙醇）中處理，以於酸化後提供經取代之2 Η -1-苯弁旅喃·3 -瘦酸4。 99- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）
1250979 Α7 —------ Β7 五、發明說明（97 ) 圖式2
E，E’=鹵素、醯基、績醯基 合成圖式2顯示將經選擇之2Η·1_苯幷吡喃官能化之通用 方法。2 Η - 1 -苯幷吡喃羧酸4或酯3用親電子試劑處理，以 製造6-經取代之2Η-1-苯幷吡喃5。廣泛種類之親電子試劑 與2 Η · 1 _苯幷峨喃4會在6 -位選擇性反應，而以高產率提供 新穎類似物。親電子試劑諸如鹵素（氯或溴）提供6 _鹵代衍 生物。與氯橫版反應提供6 -位續醯氯，其可被進一步轉變 成％醯胺或諷。4之Friedel-Crafts醯化將以良好至優異之產 率提供6 -醯化2 Η - 1 -苯并吡喃。許多其他親電子基可被用 於與此等2 Η - 1 -苯并吡喃以相似方式選擇性反應。6 _位經 取代之2Η-1-苯并吡喃與親電子試劑可在8_位進行與6_位 之親電子取代相似之化學反應。此得到在6及8位皆被取代 之2 Η - 1 ·苯弁ρ比喃。 -100- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） --------------------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1250979 Α7 Β7 五、發明說明（98 )
圖式3 0
合成圖式3説明經取代之2H-1-苯幷吡喃-3·羧酸之第二 通用合成法，其允許在2 Η · 1 -苯并吡喃之4 -位之取代。在 該例中，市售或合成之經取代鄰-羥基苯乙酮6用2或以上 當里之強驗諸如貳（三甲基矽燒基）胺化鐘在溶劑諸如四氣 呋喃（THF)中處理，繼而與碳酸二乙酯反應，以提供卢_ = 基酿7。將酯7與醯基氯或肝於存在驗諸如碳酸钾下，在溶 劑邊如甲本中加熱反膚挺 8。烯煙之還原可二^ 4Η小苯并峨喃 劑混合物（諸如乙2 (包括硼氫化納⑽叫））在溶 基矽烷在溶劑諸如三顧 或者精使用二乙 ' ^成’或者藉使用鈀-碳及氫 家標準（CNS)A4 ---------------------訂---------線 (請先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 ‘紙張尺度適用中國國 -101 - 1250979 A7 B7 五、發明說明（1QQ)
Y = Br. I, CF3SO3 圖式4 -C02r* V 14 合成圖式4顯示製備4 -氧基- 4H_1_苯幷旅喃8之另一通用 方法。鄰·氟苄醯基氯用經適當取代之卢·酮基酯1 4於鹼 (諸如碳酸鹼）存在下在溶劑諸如甲苯中處理，以提供4 _氧 基_4H-1-苯幷喊喃8。4 -氧基- 4H-1-苯幷旅喃8，如圖式3 所述，可被轉變成2 Η - 1 -苯并哌喃1 2。 圖式5
«fCC 17 ---------------------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 合成圖式5顯示供2H_1-苯幷哌喃之芳族環之取代用之通 用方法。此可經由有機-j巴媒介之「交叉_偶合」化學反應 達成，亦即使用鈀（〇)觸媒將苯弁喊喃丨5在位置γ(其中γ 爲碘、溴或三氟甲磺酸）與乙炔、埽烴、昨或芳基偶合劑偶 合。用經取代之乙炔做爲偶合劑將提供對應之經取代 乙 -103- 表紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） 1250979 A7 B7 99 五、發明說明（ 氣在溶劑諸如乙醇中進行催化還原而達成，以得到新穎 酮基酯9(tf出二互變結構）。酮烯醇酸酯之氧之醯化，於存 在鹼諸如2,6_二（第三丁基）_4_甲基吡啶下用醯化劑諸如三 氟甲磺酸酐在溶劑諸如二氯甲烷中進行，得到烯醇_三氟甲 硕酸酯10。二氟甲磺酸酯1〇可用試劑諸如三正丁基錫氫化 物、氯化鋰及鈀（〇)觸媒諸如肆（三苯膦）鈀（〇)在溶劑諸如 四氫呋喃中還原，得到2H-1_苯并哌喃酯"中化，，爲氫者。 酯11可用鹼諸如2.5 N氲氧化鈉在混合溶劑諸如四氫呋喃· 乙醇-水（7 : 2 : 1)中皀化，得到期望之經取代2H_卜苯幷 p底喃-3 -複酸。 爲了納入碳片段R3，我們可用已知進行「交叉_偶合」化 學反應之試劑（諸如三丁基乙烯錫、氯化鋰及鈀（〇)觸媒諸 如肆（三苯膦）鈀（0))，在溶劑諸如四氫呋喃中處理三氟甲 磺酸@曰1 0，以得到2 Η - 1 -苯幷喊喃酯i i中R 3爲乙烯基部分 者。酯6可諸如2·5 N氫氧化鋼在混合溶劑諸如四氫吱 喃-乙醇水（7 : 2 : υ中良化，以得到期望之4-乙烯基· 2Η--1·苯弁哌喃_3_羧酸（12，r，，= Ch2Ch_)。同樣地，可 將三氟甲磺酸酯1〇於相似條件下用三正丁基苯基錫轉變成 2Η-Ϊ•苯幷哌喃中苯基者，以及藉酯之水解轉變成羧 酸1 2中R -苯基者。使用相似方法，被納人做爲取代基y 之取代基可爲經取代之烯烴、經取代之芳族化合物、經取 代之雜芳基、乙块及經取代乙块。 -------------------—訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -102- M氏張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297~公爱) A7 1250979 B7 ____ 五、發明說明（1Q1) 块。經取代芳基部分可藉使用芳基亞硼酸或酯而被納入； 昨可藉使用氰化鋅（II)而被納入。生成之酯1 6，如圖式i 所述，可被轉變成羧酸1 7。 供苯并嗓喃15之芳基部分取代用之另一方法爲將γ(其中 Y爲碘或溴）轉變成全氟烷基部分。該轉換之例子爲用五氟 丙酸鉀及碘化亞銅（I)在六甲基鄰醯胺（ΗΜPA)中，將15 (Υ =碘）轉換成16(R2’ =五氟乙基）。生成之酯16可如圖式1 所述轉變成羧酸1 5。 以相似之方法進行二氫喹啉_ 3 _羧酸酯中芳族環之取代。 此可經由用芳基碘化物、溴化物或三氟甲磺酸酯及各種偶 合劑進行有機鈀偶合而達成（R.F· Heck, Palladium Reagents in Organic synthesis· Academic Press 1985)。當在該反應中 使用適當的鈀觸媒諸如肆（三苯膦）鈀時，偶合劑諸如炔 提供經二取代之決，苯亞硼酸提供聯苯化合物，以及氰化 物產生芳基氰基化合物。許多其他鈀觸媒及偶合試劑以相 似方式用於與經適當取代之二氫喹啉_ 3 _羧酸選擇性反應。 圖式6 ---------------------訂---------線 (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
H2CO source OH Base or Add 18
I
OH R〆 〇H 19
O
合成圖式6顯示將市售或合成之經取代酚轉變成經取代水 -104- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1250979 A7 B7 五、發明說明（1(D2) 楊醛之通用合成途徑。使用甲醛或其化學對等試劑之數種 不同方法將在下文中被詳細説明。 經適當取代之酚1 8在鹼性介質中與甲醛（或化學對等物） 之反應將得到對應之水楊醛1。中間物鄰-羥甲基酚1 9，將 在適當反應條件下於原處被氧化成水楊醛1。該反應通常 使用乙基鎂溴化物或甲氧化鎂（當量）做爲鹼，用甲苯做爲 溶劑，用三聚甲醛（2或以上當量）做爲甲醛之來源，以及使 用六甲基磷醯胺（HMP A)或N,N，N’N’·四甲基乙二胺 (TMEDA)(見：Casiraghi, G. et al·，J.C.S Perkin I，1978, 318-321) 〇 另外，經適當取代之酚1 8與甲醛於鹼性水溶液條件下反 應，以形成經取代之鄰羥基苄醇19(見：a) J· Leroy and C· Wakselman，J. Fluorine Chem·，40，23-32 (1988). b) Α·Α· Moshfegh，et al. Helv. Chim. Acta·, 65, 1229-1232 (1982))。 經常被使用之鹼包括氫氧化鉀或氫氧化鈉水溶液。福馬林 (3 8%甲醛水溶液）常被用做甲醛之來源。生成之鄰-羥基苄 醇1 9，在溶劑諸如二氯甲烷或氯仿中，藉氧化劑諸如二氧 化 M(IV)而轉變成水楊酸 1(見：R_G. Xie，et al.，Synthetic Commun. 24, 53-58 (1994))。 經適當取代之酚1 8可於酸性條件下用六亞曱基四胺 (HMTA)處理，以製備水楊醛 1 (Duff Reaction; See : Y· Suzuki, and H. Takahashi, Chem. Pharm. Bull., 3 1, 1751-1753 (1983 ))。該反應經常使用酸諸如乙酸、硼酸、甲磺酸或三 氟甲磺酸。常被使用之甲醛來源爲六亞甲基四胺。 -105- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ---------------------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1250979 A7 B7 五、發明說明（1Q3) 圖式7
合成圖式7顯示内美-提門反應（Reimer_Tiemann reaction )，其中市售或合成之經適當取代之酚1 8，將於鹼 性條件下與氯仿反應，以得到經取代之水楊醛i (見： Cragoe，E.J·; Schultz，E.M.美國專利 3 794 734 號，1974)。 圖式8 .co2h 'oh
21 BH,
Μη05 OH 19
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) # 訂---------線. 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 合成圖式8顯示市售或合成之經適當取代之水楊酸21經 由中間物2-¾基芊醇19轉變爲其水楊醛1。水楊酸21之還 原可用氫化物還原劑諸如硼|燒，在溶劑諸如四氫p夫喃中達 成。中間物2-羥基苄醇19用氧化劑諸如氧化錳（IV)在溶劑 (諸如二氯甲垸或氯仿）中處理，以提供水楊醛1。 -106- 本紙張尺度適用中國國家標準（c^7A4規才^ (210 x 297 公釐） !25〇979 A7 B7 五、 發明說明（1M) 圖式9 Ο
Η + c〇2r，
R Base co2r. 2 合成圖式9説明製備廣泛種類之經取代2_(三氣甲 2H-1-苯并硫代哌喃_3_羧酸（25)之通用合成方法。在=驟 1中，適當的市售或合成經取代硫代酚2 2用鹼諸如正丁基 ^_TMEDA(N，N，N’，N’_四甲基乙二胺）鄰-金屬化，繼而 用二甲基甲醯胺處理，以提供2 -硫醇基芊醛2 3。2 -硫醇基 苄酸2 3與丙晞酸酯2於存在驗下縮合，以提供酯2 4，該酯 2 4於存在驗水溶液下皂化，以提供經取代之2 Η - 1 -苯幷硫 代喊喃-3-羧酸2 5。 基） --------------------訂---------線# (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 107- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1250979 Α7 Β7 五、發明說明（105) 圖式1 ο
；<^NRd2 26 R2
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 合成圖式10顯示從適當的市售或合成經取代水楊醛製備 經取代心2-硫醇基苄醛。在步驟i中，水楊醛i之酚系羥 基，藉著在溶劑諸如二甲基甲醯胺中及於鹼諸如三乙胺^ 在下，用經適當取代之硫代胺甲醯氯諸如N，N -二甲基硫代 月女甲醯氯予以醯化而被轉變成對應之硫代胺曱酸〇_芳基酯 26。在步驟2中，當充分加熱諸如至200 °C時（未使用溶劑 或使用溶劑諸如N，N -二甲基苯胺），硫代胺甲酸〇 _芳基酯 26將重排成硫代胺甲酸s_芳基酯27(見：a Levai，_ p
Sebok，Synth· Commun·，22 1735-1750 (1992))。硫代胺甲 酸S-芳基醋27用鹼諸如2 ·5Ν氫氧化鈉在溶劑混合物諸如 四氫吱喃與乙醇之混合物中用鹼水解，得到經取代之2 •硫 -108- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21〇 χ 297公釐） 1250979
五、發明說明（106: %基下醛2 3，其如圖式9所述，可被轉變成經取代2 H _ i _ 苯幷硫代略喃_ 3 _叛酸2 5。 圖式1 1
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 合成圖式11説明製備廣泛種類之二氫喹啉-3-羧酸衍生 $30惑通用方法。尺2代表市售及合成胺基苄醛以之芳 狹取代。2-胺基芊醛衍生物28(其中R2代表各種取代），於 存在鹼諸如奴酸鉀、三乙胺或二氮雙環[2 2 2]十一 _7_烯 下在各劑諸如二甲基甲酸胺中與丙烯酸酯衍生物2縮 合’以提供二氫喹啉_ 3 —羧酸酯2 9。該酯2 9被皂化成對應 之酸’諸如藉用無機鹼水溶液諸如2 ·5Ν氫氧化鈉在適當溶 劑諸如乙醇中處理，於酸化後得到期望之二氫喹啉_3-羧酸 30 0 -109- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ---------------------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1250979 A7
五、發明說明（1〇7)
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
合成圖式12説明從胺基苯甲酸31製備二氫喹啉-3-羧fe 30。R2代表市售及合成之2_胺基苄酸31之芳族取代。代 表性之2 -胺基苄酸31之還原成期望之2 -胺基苄醇32係用 氫化物還原劑諸如棚燒，在溶劑諸如四氫吱喃中達成。該 期望之2-胺基苄醇32用氧化劑諸如氧化錳（IV)在溶劑諸如 二氣曱烷中處理，以提供代表性之2·胺基苄醛28(C.T. Alabaster，et al. J. Med. Chem. 31，2048-2056 (1988))。將 2 -胺基苄趁，如圖11所述，轉變成二氫4淋_3_幾酸3〇。 圖式13 ，C〇2H R1 -110- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） " 1250979 A7 B7 五、發明說明（1C)8) 合成圖式1 3説明從引哚滿二酮3 3製備廣泛種類之二氫凑 啉-3 -羧酸衍生物3 0之通用方法。R2代表市售及合成之$ 哚滿二酮3 3之芳族取代。代表性之引哚滿二酮用產自過氧 化氫及驗諸如氫氧化鈉之驗性過氧化物處理，以提供期爹 之代表性 2_ 胺基苄酸 3 1(M.S· Newman and M. W. Lougue，J. Org· Chem.，36，1398-1401 (1971 ))。2-胺基苄酸3 1 ，如合 成圖式1 2所述’被轉變成期望之二氫峻琳_ 3 -羧酸衍生物 30 ° 圖式1 4 π請先聞讀背面之注音心事項再填寫本頁) n n n φ
34
Re X Η 35
R2 H R
1) 訂---------線· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 2) hydrolysis
合成圖式14爲製備二氫p奎p林_3_羧酸衍生物3〇之另一 通 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公.釐） 1250979
29
37 A7 五、發明說明（ 用方法。在步驟1中，適當的市售或合成經取代苯胺34可 用驗化試劑諸如特戊醯氯化物處理，以得到酿胺”。酿胺 35心鄰-二價陰離子藉用有機鐘驗諸如正.丁基鐘或第三丁 基錄在四氫呋喃中及於低溫下處理酿胺35而製備。將該二 知陰離子與_曱基甲醯胺反應，以提供醯化胺基辛酸 36(J. Turner’ J. 〇rg chem.，48，3401-3408 (1983))。此等 趁於存在驗諸如氫化鐘下，與丙缔酸g旨反應，繼而用無機 驗水溶液處理及水解，例#藉用驗水溶液（氫氧化鈉）在適 當落劑諸如乙醇中處理，酸化後得到二氫料_3幾酸 30。 圖式15
1) RaX/PTC ~2) OK
38 合成圖式15顯示將二氫喹啉-3-羧酸酯衍生物29之氮烷 化之通用方法。該步驟涉及二氫喹啉_ 3 ·羧酸酯衍生物 2 9 ’於存在相轉移觸媒諸如四丁基銨破化物及鹼諸如苛性 -112- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） I --------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1250979 A7 B7 五、發明說明（11Q) 鹼（5 0%氫氧化鈉水溶液）下，在溶劑諸如二氯甲烷中用燒 基鹵化物諸如碘乙烷處理。此等狀況提供N _烷化二氫4琳 -3-羧酸酯37。37用鹼水溶液皂化，提供N_烷化-二氫峻 淋-3 -羧酸衍生物3 8。 圖式16
COOR· 39
1. Base, DMSO
Rd-21H 2. OH* Λ R1 40 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 合成圖式16顯示製備經7-醚（Ζ^Ο)或硫代醚（/匕^取 代之苯幷哌喃-3-羧酸酯。經適當取代之酚、硫代酚、遂基 -雜環、硫醇基雜環、醇或規硫醇可於鹼性條件下，用鹼諸 如碳酸鉀在溶劑諸如二乙基亞砜中，於室溫以上之溫度（諸 如100°C),與經適當取代之7_氟苯并哌喃衍生物3〇縮合， 以得到對應之醚或硫醚。將該酯在溶劑混合物諸如四氫呋 喃-乙醇-水中用氫氧化鋰或氫氧化鈉水解，得到酸。然後 不是在酯水解之前就是之後，將適當的硫醚2 = s)用氧化劑 諸如OXONE⑧或m-CPBA氧化成亞颯2 = S)或砜（z2 = s〇2)。 在該化學式中Rd可包括芳基、雜芳基、雜環基、脂族環 基、分枝或直鏈脂族基及分枝或直鏈全氟脂族部分。 下列實例含有式I -11之化合物之製法之詳細説明。此等 詳細説明在本發明之範圍内，以及用來例示上述構成本發 明之一部份之通用合成方法。此等詳細説明僅係爲了例示 1 ·ϋ ϋ 1 ϋ ia__i ·ϋ I I— 1__ϋ ^^1 n I ^ l^i mmmf ^^1 ϋ I ^ ->*0 矣 I (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -113 1250979 A7 B7 五、發明說明（） 説明，非意欲限制本發明之範圍。除非另有指定，所有份 數皆係以重量計，以及溫度以攝氏度數表示。所有化合物 皆顯示與其設定結構一致之NMR光譜。 使用下列簡寫： HC1-鹽酸 M g S 0 4 -硫酸鎂 N a 2 S 0 4 -硫酸鈉 DMF -二甲基甲醯胺 T H F -四氫吱喃 NaOH-氫氧化鈉 EtOH-乙醇 K2C〇3-碳酸鉀 CDC13-氘化氯仿 CD3OD-氘化甲醇 E12 〇 —乙酸 EtOAc —乙酸乙醋 NaHC03-碳酸氫鈉 KHS〇4 硫酸氫_
NaBH4 — 4匕鋼 TMEDA-四甲基乙二胺 HMTA — 亞甲基四胺 D M S 0 _二甲基亞石風 ΗΜΡΑ-六甲基磷三醯胺 h -小時 -114- 衣紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1250979
發明說明（ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) P2 05 -五氧化磷 HOAc-乙酸 NaOD-氘化氫氧化鈉 n-BuLi-正丁基鋰 CH2C12 -二氯甲燒 TFA-三氟乙酸 OXONE -過氧單硫酸卸 實例1 C、ccr ° CF^ 6 -氣_2-二氟甲基-2H· 1-苯并喊喃羧酸 免聲1 6·氣·2_丢氟甲基苯弁哌喃·3_羧酸乙酯之製 將5-氯水揚酸（20.02公克，0.128莫耳）及4,4,4-三氟巴 旦酸乙酯（23.68公克，0.14莫耳）之混合物溶於無水DMF， 然後溫熱至60°C並用無水〖2(：03( 17.75公克，0.128莫耳) 處理。將該溶液維持在6 〇 °C歷2 〇小時，然後冷卻至室溫及 用水稀釋。將該溶液用乙酸乙酯萃取。將合併之萃取液用 鹽水稀釋，經無水硫酸鎂乾燥，過濾及在眞空中濃縮，得 到54.32公克油。將該油溶於250毫升甲醇及100毫升水，此 時形成白色固體，該固體藉過濾單離，用水沖洗及在眞空 -115- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1250979
五、發明說明（113) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 中乾燥，得到爲黃色固體之酯（24·31公克，62%)。 熔點：62-64 °C。4 NMR(CDCl3/90 MHz) 7.64 (s5 1Η)， 7·3〇-7·21(ηι，2Η)，6·96 (d，1Η, J= Hz)，5.70(q，1Η5 Ηζ)， 4.30 (q，2H，J = 7.2 Hz)，1.35(t，3H，J = 7.2 Hz)。 皇氯-2-三氟甲基-2H-1-苯弁哌喃-3-淼 將來自步驟1(13.02公克，42毫莫耳）之酯溶於2〇〇亳升甲 醇及20亳升水，用氫氧化鋰（5 36公克，〇 128莫耳）處理及 於室溫攪摔16小時。將該反應混合物用L2N HC1酸化，藉 過濾、單離生成之固體。將該固體用2〇〇毫升水及2〇〇亳升己 垸沖洗並在眞空中乾燥，得到爲黃色固體之標題化合物 (10.00 公克，85%) ··熔點 181-184°c。 實例2 "χα：： 6-(甲硫基）-2-(三氟甲基）-2Η_1·苯幷哌喃_3 羧酸 ±Α_1 5-(甲硫基）水楊醛之製備 將乙基鍰溴化物（溶於乙醚之3.0Μ溶液38毫升，113.8亳 莫耳）用冰水浴急冷。在急冷之溶液中，經〇丨5小時加入4 -(甲硫基）g分（15.95公克，113.8毫莫耳）溶於乙醚（3〇毫升） 之溶液，此時放出氣體。將反應混合物保持在〇 歷〇 5小 時，保持在室溫歷0.5小時，以及添加漏斗用蒸餾頭取代。 將甲苯（250毫升）及乙醚從反應器蒸餘出。將反應物冷卻， -116- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公" (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} t I ^ I am— ϋ 線·-· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1250979 A7 B7 五、發明說明（114) 加入甲苯（250亳升）及六甲基磷醯胺（HMPA) (19.8"毫升， 20.4公克，113.8毫莫耳），並將生成之混合物攪拌0.25小 時。蒸餾頭用冷凝管取代以及加入三聚甲醛（8.5公克， 284.4毫莫耳）。將反應物加熱至90 °C歷3小時。將反應混 合物冷卻至室溫，用1 N HC1酸化及分層。將有機相用水及 鹽水沖洗，經硫酸鎂乾燥，過濾及在眞空中濃縮，得到固 體。該固體藉石夕膠層析（己燒-乙酸乙酯，5 : 1 )純化，得 到爲黃色結晶固體（6.01公克）之水楊醛，其具適當純度， 可在未經純化下用於下一反應。 步驟2 6-(甲硫某）-2-(三氟甲基）-2Η·1_苯#哌喃-3-羧酸 乙酯之製備 將5-甲硫基水楊醛（步驟1)(2.516公克，14.96毫莫耳）加 到二甲基甲醯胺（3.5毫升）、碳酸鉀（2.27公克，16.45毫莫 耳）及4,4,4_三氟巴豆酸乙酯（3.3毫升，3.8公克，22.4毫 莫耳）中。將該混合物加熱至6 5 °C歷3小時。將該反應混合 物冷卻至室溫，倒入水（50毫升）中，及用乙醚萃取（2x75 毫升）。將合併之乙醚相用NaHC03水溶液（3 X 50毫升）、2 N HC1水溶液（3 X 50毫升）及鹽水（3 X 50毫升）沖洗，經硫 酸鎂乾燥，過濾，用異辛烷稀釋及在眞空中部分濃縮，此 使得乙酯沉澱，其爲黃色粉末（2.863公克，60%):熔點爲 8 7 · 8 - 8 9 · 6 C。該醋具有適當純度，可於未進一步純化下使 用。 步驟3 6-(甲硫基）-2-(三氟甲基）-2Η-1_苯弁哌喃-3-羧酸 之製備 -117· 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） -------------------—訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1250979 A7
經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣 五、發明說明（115) 以與實例1，步驟2所述者相似之方法，將該酯（步驟2 ) 水解以形成羧酸，熔點：166·3_167 9。。。i H nMR(丙酮· t/300 MHz) 7.87 (S，1H)，7·43 (d，1H，J=2.2 Hz)，7.33 (dd， 1H，>8.5, 2.4 Hz)，6.98 (d，1H，J二8.5 Hz)，5.79 (q, 1H， J—7.0 Hz) ’ 2.48 (s，3H)。FABLRMS m/z 291 (M+H)。 ESHRMS m/z 289.0152 (M-H，計算値 289.0146)。
CuHgFsOsSi之元素分析： 計算値：C，49.66 ; H，3.13 ; S,11.05。 實測値：C，49.57 ; H，3.02 ; S，11.37。 實例3
甲基_2 -三氟甲基_2Η· 1 ·苯幷哌喃-3 _羧酸乙酯之製備 3 ·甲基酚藉與實例2所述者相似之方法轉變成標題化合 物··熔點：202.1-203.1 °C。j NMR(CDCl3/300 ΜΗζ) 7·84 (s,lH)，7·12 (d，1Η，J=8.3 Hz)，6·82 (m，2Η)，5·65 (q，1Η， J二6.8 Hz)，2.35 (s，3H)。FABLRMS m/z 259 (M+H)。 FABHRMS m/z 259.0576 (M+H，計算値 259.0582)。 Ci2H9F303之元素分析： 計算値：C, 55.82 ; H，3.51。 * 實測値：C，55.93 ; H，3.59。 實例4 -118- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21〇χ297公釐） --------------------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) !25〇979 A7 _____ _B7 五、發明說明（116)
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) .f—— 訂--- 2,7·貳（三氟甲基）·2Η_1_苯幷哌喃-3·羧酸 藉與實例2所述者相似之方法，將3-(三氟甲基）酚 轉變成標題化合物：熔點：190.3_193.5°C。iH-NMR(丙 _-d6/300 MHz) 7.98 (s，1H)，7.73 (d，1H，J=7.9 Hz)，7.46 (d，1H，J=7.9 Hz)，7.36 (s，3H)，5.93(q，1H，J=7.1 Hz)。 FABLRMS m/z 313 (M+H)。FABHRMS m/z 313.0267 (M+H, 計算値 313.0299)。 ci2H6F6〇3之元素分析： 計算値：C，46.17 ; Η, 1.94。 實測値：C，46.25 ; Η，2.00。 實例5
^•1. 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 7 -溴_2·三氟甲基- 2H-1-苯幷哌喃-3-羧酸 藉與實例2所述者相似之方法，將3-溴酚轉變成標題化合 物：溶點：198.4-199.5°C。iH-NMR(丙酮-d6/300 MHz) 7.89 (s，lH)，7.43 (d，1H，J=8.1 Hz)，7·31 (s, 1H)，7.30(d，1H， J=8.1 Hz)，5.84(q，1H，J=7.1 Hz)。FABLRMS m/z 323 -119- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） i 1250979
五、 發明說明（117) (M+h)。 ciiH6BrF303之元素分析： 計算値：C，40.90 ; H，1.87。 實測値：C，41·00 ; H，1.85。 實例6
C 6_氣-7_甲基_2_三氟甲基_2Η·1_苯并哌喃-3·羧酸 藉與實例2所述者相似之方法將4_氯-3·甲基酚轉變成標 題化合物，熔點：207.5-209.3。(：。4 NMR(CDCl3/300 MHz) 7.77 (s，1H)，7.23 (s，1H)，6·90 (s，1H)，5.65 (q，1H, J=6.8 Hz)，2.37 (s，3H)。FABLRMS m/z 292 (M+H)。 FABHRMS m/z 299.0287 (M+Li，計算値 299.0274)。 Ci2H8ClF303之元素分析： 計算値 _· C，49.25 ; H，2·76 ; c，12.11。 實測値：C，49.37 ; H，2.82 ; Cl，12.17。 實例7 --------------------^--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
6-(C曱氧基苯氧基）-2·(三氟甲基）-2 Η-1-苯并哌喃 120- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣 1250979 a7 B7 五、發明說明（118) 以與實例2所述者相似之方法，將4-(4-甲氧基苯基）酚轉 變成標題化合物，熔點：181.7-182.9°C。j
d6/300 MHz) 7.87 (s，1H)，7.11(m，1H)，7.02(m，2H)，6.98 (m，4H)，5.81 (q，1H，J=7.0 Hz)，3.80 (s，3H)。FABLRMS m/z 365 (M-H)。FABHRMS m/z 367.0809 (M+H，計算値 367.0793 ) 〇 C18H13F3〇5之元素分析： 計算値：C，59.02 ; Η，3.58。 實測値：C，59.10 ; Η，3.61。 實例8 #人 6-氣·7_(1，1-二甲基乙基）_2_三氟甲基-2H-1-苯幷哌喃-3-羧酸 步驟1 4·第三丁基水楊醛之製備 在設有頭部機械攪拌器及冷凝器之5公升三頸圓底燒瓶中 加入二氣乙酸（2.4公升）。然後分次加入3 -第三丁基紛（412 公克，2.8莫耳）與HMTA(424公克，3.0莫耳）之混合物而引 起放熱反應。於冷卻下，將溫度保持80 °C。將反應混合物 加熱至80 °C歷1小時，然後冷卻及加入水（2公升）。〇·5小 時後，加入額外水（4公升）並將該混合物用乙酸乙酯萃取 (6公升）。將有機萃取液用水及鹽水沖洗。將生成之有機相 -121 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ' --------------------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1250979 A7 B7 1 iq 五、發明說明（） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 分成2公升體積及各用水（丨公升）稀釋，加入固體NaHC03 直至將混合物中和。將有機相單離及合併，經硫酸鎂乾 燥、過濾及眞空濃縮，得到油。將油於95。〇 (〇.8 mm)蒸 餾，得到期望的水楊醛，其爲油（272.9公克，5 6%)，具有 足夠之純度，可於未進一步純化下使用。 步驟2_7 '( Ls_1— · 一甲基乙基）-2-(三氟甲基）-2Η-1-苯幷口底 喃-3-羧酸乙酯之製備 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 在1公升之三頸燒瓶中加入4 -第三丁基水楊醛（步驟1) (100.0公克，0.56莫耳）、二甲基甲醯胺（11〇毫升）及碳酸 鉀（79.9公克，0.58莫耳），結果混合物之溫度升至40°C。 加入在二甲基甲醯胺（110毫升）中之4,4,4-三氟巴豆酸乙酯 (118.0公克，0.70莫耳）並將該混合物加熱至60°C，在此期 間，反應溫度上升至7 0 °C。將反應混合物冷卻至6 0 °C，並 保持6 0 °C歷8.5小時，然後冷卻至室溫。加入乙酸乙酯 (600毫升）及3N HC1 (600毫升），然後混合及分層。水相 用乙酸乙酯萃取以及將有機相合併。將合併之有機相用鹽 水-水（1 : 1 )及鹽水沖洗，經硫酸鎂乾燥、過濾及在眞空 中濃縮，得到半固體。加入己烷（600毫升）並混合以及將混 合物過濾。將濾液用鹽水沖洗，經硫酸鎂乾燥，過濾及眞 空濃縮，得到固體。將該固體溶於熱乙醇（600毫升）。加入 水（190毫升）而引起結晶。將混合物過濾及將產物乾燥，得 到爲結晶性固體之期望酯（131.3公克，71%)，熔點：91.0-94.9 °C。該物質具有適當純度，可於未進一步純化下用於 下一步驟。 -122- 尺度_中關家標準（CNS)A4規格⑵〇 X 297公釐） 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1250979 _ B7 五、發明說明（12Q) 步驟3 6 -氯-7 _ ( 1 二里^乙基三氟甲基）·2Η·ΐ-苯弁哌喃-3-羧酸乙酯之 在設有機械攪拌器及氣體輸入管之1公升三頸燒瓶中加入 酯（步驟2)(1〇〇公克，〇·3莫耳）及乙酸（300毫升）。於冷卻 (水浴）下，在反應混合物中加入氯氣（37 6公克，0.53莫 耳）’此使得溫度上升至4 8 °C。攪拌2小時後，將反應混合 物在冰水浴中冷卻至1 5°C。將鋅粉（19.5公克，0.3莫耳） 一次加入，此使得溫度上升至7 2 °C。冷卻至室溫後，加入 額外之鋅粉（5.0公克，〇·〇8莫耳）並將該混合物攪拌〇5小 時。將粗製混合物經矽藻土過濾及在眞空中濃縮，得到 /甴。將*亥油；谷於乙故乙酉旨（7〇〇毫升）及用鹽水水（1 : 1，1 公升）及鹽水（0.5公升）沖洗。生成之水相用乙酸乙酯（7〇〇 毫升）萃取。該乙酸乙酯相用鹽水-水（1 : 1，1公升）及鹽 水（0.5公升）沖洗。將合併之有機相經硫酸鎂乾燥，過濾及 在眞2中濃縮’得到爲黃色油之標題化合物（丨16公克， 106%)。該物質（含有一些陷入之乙酸乙酯）具有適當純 度，可於未進一步純化下用於下一步驟。 免殫4 6-氯_7-(1，1-二甲基乙基）·2_(三氣曱基）_211-卜 苯幷旅喃-3-複酸之製備 在1公升燒瓶中’將氫氧化鋼水溶液（2·5N，240毫升， 〇·6莫耳）加到酯（步驟3)(ιΐ6公克，〇·3莫耳）溶於甲醇（500 毫升）及四氫呋喃（500毫升）之溶液内。攪拌整夜後，將溶 液之pH値用濃鹽酸調整至1並將該溶液用乙酸乙酯萃取。 將乙酸乙酯相經硫酸鎂乾燥，過濾及眞空濃縮，得到固 -123- ^紙張尺&適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公董) '----- --------------------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1250979 Λ7 B7 五、發明說明（121) 體。將該固體溶於熱乙醇（500毫升）。加入水（500毫升）， 於冷卻至室溫時形成結晶’結晶藉眞空過遽而收集。結晶 用乙醇-水（3 : 7，3 X 200毫升）沖洗及乾燥，得到爲結晶 性固體之標題酸（91.6公克，9 1 0/〇)，溶點：ι94 9-196 5 °C。1H NMR (丙酮-^/300 MHz) 7.86 (s，1H)，7.52 (s， 1H)，7.12 (s，1H) ’ 5.83 (q，1H，J = 7.1 Hz)，1·48 (s, 9H) 0 C15H14C1F303之元素分析： 計算値：C，53.83 ; H，4.22 ; C1，10.59。 實測値：C，53.92 ; H，4.24 ; C1，10.50。 實例9 Ο
6-(3 -氯-4-甲氧基苯氧基）-2 -三氟甲基-2H-1-苯幷哌喃-3 -叛酸 在氯溶於乙酸（3.5毫升之0.24M溶液，0.84毫莫耳）之攪 摔溶液中，加入6-(4_甲氧基苯氧基）·2·(三氟甲基）-2H-1-苯幷哌喃-3 _羧酸（0.31公克，0.85毫莫耳）（實例7)。1小 時後，加入溶於乙酸之額外氯（1.5毫升之0.24M溶液，0.36 毫莫耳）。再3小時後，加入溶於乙酸之額外氯（0.25毫升之 0.25M溶液，〇.〇6毫莫耳）。2.5小時後，用10%亞硫酸氫鈉 水溶液停止反應，並將生成之混合物用乙酸乙酯萃取。有 124- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公餐1 ____________-------1 ^--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ο
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1250979 A7 B7 122 五、發明說明（） 機相用水及鹽水沖洗，經硫酸鎂乾燥，過濾及眞空濃縮， 得到褐色油。將油溶於最小量之己坑’此造成結晶生成。 將混合物眞空過濾，得到爲黃色結晶之標題化合物（〇. 18公 克，5 3 % ” 熔點：205-207 Ό。iH NMR (丙酮-d6/300 MHz) 7.89 (s5 1H)，6.97-7.18 (m，6H)，5.83 (q，1H，J = 7.0 Hz)，3.90 (s， 3H) 〇 FABLRMS m/z 400 (M+) 0 FABHRMS m/z 399.0249 (M-H，計算値399.0247)。 C18H12C1F3 05之元素分析： 計算値：C，53.95 ; H，3.02 ; Cl，8.85。 實測値：C，53.78 ; H，3.08 ; Cl, 8.98。 實例1 0
OH
I 2-三氟甲基-2H_1-苯幷哌喃-3-羧酸 步驟1 2-(三氟曱基）-2H-l -苯幷旅喃-3·叛酸乙酯之製備 藉與實例1所述之方法相似之步驟，從水楊酸製備酯。步 驟 1，沸點：107°C 2mm。iH NMR (丙酮-d6/300 MHz) 7.89(s，1H)，7.52-7.38 (m，2H)，7.09 (dt，1，J 二1.0，7·7 Hz)，7.03(d，lH，J=8.3Hz)，5.84(q，lH，J=7.3Hz)，4.39-4.23 (m，2H)，1.33(t，3H，J=7.0 Hz) o FABLRMS m/z 273 (M+H) 〇 ESHRMS m/z 273.0720 (M+H，計算値273.0739) 〇 -125- ^7長尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） _ -------------------—訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1250979 A? B7 123 五、發明說明（） 步驟2 2-Γ三氣甲H2H-1-苯并哌唆__3_羧酸之製備— 藉與實例1，步驟2所述之方法彳目粒之步驟，從乙酯（步驟 1)製備酸。熔點：152.2-153.3 C。4 NMR (丙酮- d6/3 00 MHz) 7·89 (s，1H)，7.39-7.49 (m，2H) ; 7.11-7.01 (m，2H)， 5.81(qH-F，1H，J=7.2 Hz) 0 FABHRMS m/z 245.0422 (M+H， 計算値245.0426)。 ’ C11H7F3O3之元素分析： 計算値：C，54.11 ; H，2.89。 實測値：C，54.22 ; H，2.97。 實例1 1 Ο
6,8_ 一氣-7-甲基- 2- (三氟甲基）-2Η_1_苯幷喊喃_3_竣酸 步驟1 3,5_二氣—4-甲基水揚醛之製備 將2,4·二氯-3 -甲基酚（25.0卢克，141.2毫莫耳）加到甲 續酸（100毫升）中。於攪拌下，分次加入六亞甲基四胺 (HMTA) (39.8公克，282.4毫莫耳）及另外的甲磺酸（1〇〇毫 升）’於此期間反應開始並放熱。將生成之混合物加熱至 l〇〇°C歷3小時。將粗製之赭色懸浮液冷卻至5()。(：及倒在冰 -水（2公升）之機械攪拌混合物中。形成黃色沉澱物，將其 藉眞S過濾收集❶該固體藉急速層析純化（石夕膠，己垸·二 -126- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ---------------------^--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1250979 A7 __B7 ____ 五、發明說明（124) 氯甲烷，9 : 10)，得到爲淡黃色粉末之水楊醛（6· Π公 克，21% ;熔點：94.0-95，其具適當純度，可於未進 一步純化下使用。 堂驟2 6,8_二氣_7_甲基_2·(三氟甲基）-2Η-1·笨幷哝喃_ 3_羧酸乙酯之製備 將3,5_二氣-4-甲基水楊醛（步驟1)(5.94公克，29.0毫莫 耳）與4,4,4-三氟巴豆酸乙酯（7.67公克，45.6毫莫耳）之混 合物溶於無水〇“8〇(10毫升），將該溶液用三乙胺（5.88公 克，58.1毫莫耳）處理。將反應混合物於85 °C攪拌49小 時，然後在冰中冷卻及過濾，得到橙色固體。將該固體溶 於乙酸乙酯（100毫升），用3N HCl(2x50毫升）及飽和 NaHC03沖洗，及用鹽水沖洗，經硫酸鍰乾燥及在眞空中濃 縮，得到黃色固體（8.63公克，84%)。熔點：117.1-119.5 °C。4 NMR (CDCl3/300 MHz) 7.63 (s，1H)，7.17 (s，1H)， 5.80(q，1H，J=6.6 Hz)，4.33 (m，2H)，2.48(s，3H)，1.35 (t， 3H，J = 7.1 Hz) 〇 堂—驟3 6，8 -二7 甲基-2-(三氟甲基）·2Η-1-苯幷哌喃-3-羧酸之製備 將來自步驟2之酯（8.39公克，23.6毫莫耳）溶於THF (30 毫升）及乙醇（20毫升）中，用2.5N氫氧化鈉（20毫升，50亳 莫耳）處理及於室溫攪拌3.5小時。將該反應混合物在眞空 中濃縮，用3N HC1酸化、過濾及從乙醇/水中再結晶，得 到黃色固體（6.0公克，78%)。熔點：229.9-230.9°C。 4 NMR (丙酮-d6/300 MHz) 7.90 (s，1H)，7.58 (s5 1H)，6·00 -127- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 χ 297公釐Υ " --------------------訂---- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
S 1250979 Α7 Β7 五 、發明說明（ (q，1H，J=6.8 Hz)，2.50 (s，3H)。FABLRMS m/z 325 (Μ- Η” . FABHRMS m/z 324.9636 (M_H，計算値324.9646)。 C12H7C12F303之元素分析·· 計算値：C，44.07 ; Η, 2·16 ; Cl，21.68。 實測値·· C，44.06 ; H，2.21 ; Cl，21.74。 ’ 實例1 2
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 7-(1，1-二甲基乙基）-2 -三氟甲基- 2H-1-苯幷哌喃-3-羧 酸 7-(1，1_二甲基乙基）_2·(三氟甲基）-2Η-1-苯幷喊喃- 3-羧酸乙酯（實例8，步驟2)經由與實例1 ，步驟2所述者 相似之步驟水解成羧酸。 熔點：165.6-166.8 °C。ifi NMR (丙酮-d6/300 MHz) 7.86(s， 1H)，7.38 (d，1H，J =8.1 Hz)，7.15 (dd，1H，J =1.8 Hz 及 J = 7.8 Hz)，7.05 (bs，1H)，5·79 (qH-F，1H，J=7.2 Hz)，1.32 (s，9H)。FABHRMS m/z 301.1033 (M+H，計算値301.1051 )。 C15H15F303之元素分析： 計算値·· C，60.00 ; Η, 5.04。 實測値：C，59.80 ; Η，5·10。 -128- ____________--------^--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) _ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） !25〇979 A7 B7 五、 發明說明（ 126 實例1 3
6一矣_2·三氟甲基- 2H-1_苯幷喊喃-3-瘦酸 ， 經由與實例1所述者相似之步驟將5 _溴水楊醛轉變成標題 化合物。 熔點：189.6-190.9°C。iH NMR (丙酮-d6/300 MHz) 7.89 (s， 扭）’ 7.70(d，1H, J =2.1 Hz)，7.55 (dd，1H，J=2.44 Hz 及 J—7.8 Hz)，7.02 (d，1H，J =8.7 Hz)，5.86 (qH_F，1H，J=7.2 Hz)。FABHRMS m/z 322.9519 (M+H，計算値322.9531 )。 ciiH6BrF303之元素分析： 計算値：C，40.90 ; H，1.87 ; Br，24.73。 實測値·· C，40.87 ; Η, 1·92 ; Br,24.80。 實例1 4
8 -氣-2-二氟甲基-2H-1-苯幷咬喃-3-幾酸 經由與實例2所述者相似之步驟將2 -氯酚轉變成標題化合 物。熔點：224.5-225.6°C。4 NMR (丙酮-d6/300 MHz)7.91 129- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ---------------------^---------^^1 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1250979
五、發明說明（ 127 (s，1H)，7.49 (m，2H)，7.11 (t，1H，J =7.8 Hz)，5.96 (qH-F’ 1H，J=7.2 Hz)。FABHRMS m/z 279.0027 (M+H，計算値 279.0036)。 cuH6C1F303之元素分析： 計算値：C5 47.42 ; H，2.17。 實測値：C，47.33 ; H，2.17。 實例1 5 Ο
經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣 8·溴-6·氣_2_三氟甲基- 2Η-1·苯并哌喃_3_羧酸 經由與實例1所述者相似之步驟將2 -溴_ 4 -氣水楊修轉變 成標題化合物。熔點：227.8-228.9 Ό。h NMR (丙_-d6/300 MHz) 7.90 (s，1H)，7.65(dd，2H，J =2.4 及 J 二 28.8 Hz) ’ 6.00 (qH_F, 1H, J=7.2 Hz)。FABHRMS m/z 356.9134 (M+H，計算値356.9141 )。 ChHsBitCIFsOs之元素分析： 計算値：C，36.96 ; Η, 1.41。 實測値：C, 37.05 ; Η, 1.33。 實例1 6 -130 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） --------------------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1250979 A7 ____ B7五、發明說明（128)
6 -三氟甲氧基-2-三氟甲基- 2H-1-苯幷哌喃-3-羧酸 經由與實例1所述者相似之步驟將5 _ (三氟甲氧基）水楊醛 轉變成標題化合物。熔點·· 118.4-119.5°C。h NMR (丙酮· d6/300 MHz) 7.95 (s，1H)，7.54(d，1H，J =2.1 Hz)，7.39 (dd， 1H，J =2.4 Hz及J = 9.0 Hz)，7.02(d，1H，J =9.0 Hz)，5.88 (qH-F，1H，J=7.2 Hz)。FABHRMS m/z 329.0228 (M+H，計算 値329.0249)。 Ci2H6F6〇4之元素分析： 計算値·· C5 43.92 ; H，1.84。 實測値：C，43.84 ; H，1.87。 實例1 7 〇
--------------------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 8 -氟-2·三氟甲基·2Η_1-苯幷哌喃-3_羧酸 經由與實例1所述者相似之步驟將5 -氟水楊醛轉變成標題 化合物。熔點：197.7-210.1°C。iHNMR (丙酮-d6/300 MHz) 7.94(s，1H)，7.30 (m，2H)，7.11 (m，1H)，5.93 (qH_F，1H, >7·2 Hz)。FABHRMS m/z 263.0341 (M+H，計算値 -131 - 本紙張尺^適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 χ 297公f ) 1250979 A7 ____B7_五、發明說明（129) 263.0331)。 CHHsFdCh之元素分析： 計算値：C，50.40 ; H，2.31。 實測値：C，50.48 ; H, 2.25 〇 實例1 8 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
Cl Π
5,7 -二氯-2-二氣甲基-2H-1-苯弁喊喃-3-瘦酸 經由與實例1所述者相似之步驟將4，6 -二氯水楊酸轉變成 標題化合物。熔點：190.1-191.2°C。iH NMR (丙酮-d6/300 MHz)8.01(s，1H)，7.3 (bs，1H)，7.16 (bs，1H)，5.94 (qH-F， 1H，J=7.2 Hz)。FABHRMS m/z 312.9636 (M+H，計算値 312.9646) 〇 CnHsChFsCh之元素分析： 計算値·· C，42.20 ; H，1.61。 實測値：C，42.27 ; H，1.56。 實例1 9 ο
-132- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） --------------------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) A7 1250979 ____B7 _— ----- 五、發明說明（13C)) 7,8_二氣-2_三氟甲基- 2H-1-苯幷哌喃-3-羧酸 經由與實例2所述者相似之步驟將3，4 -二氯酚轉變成標題 化合物。熔點：219.5-220.9°C。hNMR (丙酮_d6/3〇〇MHz) 7.94(s, 1H)，7.51 (d，1H，J =8·4 Hz)，7.34 (d，1H，J =8·4 Hz)，6.02 (qH_F，1H，J=7.2 Hz)。FABHRMS m/z 318.9709 (M+Li，CnH5Cl2F303計算値318.9728)。
CiiH5C12F303之元素分析： 計算値：C, 42.20 ; H，1.61。 實測値：C，42.15 ; H，1.68。 實例2 0 Ο
7-異丙氧基-2-三氟甲基-2Η-卜苯并哌喃-3·羧酸 將2,4·二羥基苄醛烷化，以製備4·(1·甲基乙氧基）水楊 醛。該水楊醛經由與實例1所述者相似之步驟轉變成標題 化合物。熔點：161-163 °C。NMR (CD3OD/300 MHz) 7.73(s，1H)，7.21(d，1H，J =8·5 Hz)，6.57 (dd，1H，J u 2.2 Hz)。FABHRMS m/z 301.0688 (M-H+，CnH12F304計算値 301.0687) 〇
CiiH13F304之元素分析： 計算値·· C，55.63 ; H，4.34。 -133- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） --------------------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1250979 Α7 Β7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（ 131 實測値：C，55.72 ; H，4.34。 • 實例2 1
8-苯基-2-三氟甲基_ 2 H-1-苯并哌喃-3·羧酸 經由與實例2所述者相似之步驟將2 ·苯基酚轉變成標題化 合物。熔點：171.6-175.0 °C。1H NMR (丙酮-d6/300 MHz)7.95(s, 1H)，7.46(m，7H)，7·18 (t，1H，J =7.5 Hz)，5.81 (qH-F，1H，J=7.2 Hz)。FABHRMS m/z 327.0816 (M+Li，計算 値327.0820) ° C17H11F3O3之元素分析： 計算値：C，63.76 ; H，3.46。 實測値：C，63.52 ; H，3.55。 實例2 2 Ο
7,8-二甲基-2-三氟甲基-211-1-苯幷哌喃-3_羧酸 134 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） --------------------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1250979 A7 -_— _B7_____五、發明說明（132) 經由與實例2所述者相似之步驟將2，3 ·二甲基酴轉變成標 題化合物。，熔點：245·2_247·3 °C。WnMR (丙 _-d6/300 MHz) 7.83(s，1H)，7.17 (d，1H，J =7.8 Hz)，6·89 (山 1H，J = 7.8 Hz)，5.82 (qH_F，1H, J=7.2 Hz)，2.30 (s，3H)，217 (s， 3H) 〇C13HUF304+1.56% H20 之元素分析：計算値：C，56.46 ; H，4.18。實測値：C，56.46 ; H，4.15。實例2 3
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) --------訂----- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣 6,8·貳（1，1_二甲基乙基）_2_三氟甲苯并哌喃_ 3 -複酸經由與實例1所述者相似之步驟將3，5 _二（第三丁基）水揚 酸轉變成標題化合物。溶點：171.6· 175.0 °C。1 H NMR (兩 酮-d6/300 MHz) 7.65 (s，1Η)，7.34 (d，1Η，J =2.4 Hz)， 7.15(d，1H，J =2.4 Hz)，6.02 (qH_F，1H，J=7.2 Hz)。 FABHRMS m/z 363.1743 (M+Li，計算値363.1759)。 Ci9H23BrF303之元素分析： 計算値：C，64.03 ; H，6.50。 實測値·· C，64.13 ; H，6.49。 -135-
St. 1250979 A7B7 五、發明說明（ 133 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 實例2 4
6_破_2_二氟甲基- 2H-1-苯幷旅喃-3-羧酸 步骤1 : 2-¾基_5 -換芊醇之製備 將5_碘水楊酸（25.〇公克，94 6毫莫耳）溶於四氫呋喃 (500毫升）之溶液冷卻至〇Ό。於劇烈混合下，經〇25小時 逐滴加入硼烷-甲硫醚（15 i毫升之1〇Μ溶液，i5i 〇毫莫 耳）。將該落液溫熱至室溫，然後於回流下加熱4小時。於 回流期間形成白色沉澱。將該溶液冷卻至室溫，經丨5分鐘 加入1 0 %鹽酸水溶液（i 00毫升）並將該溶液於室溫授掉2小 時。將沉澱物溶解並將溶劑在眞空中濃縮至體積爲約2〇〇 毫升。將该溶液倒入乙酸乙酯（3〇〇毫升）中，以及用水（2χ 200毫升）、飽和碳酸氫鈉（2χ2〇〇毫升）及飽和氯化銨溶液 (2 X 200毫升）沖洗。將有機層經硫酸鈉乾燥及在眞空中濃 縮。2-羥基-5·碘苄醇以白色固體（21 3公克，85 2毫莫耳） 從己烷單離出（產率：90%)，熔點：l〇5_110°C。4 NMR (CDCl3/300 MHz) 8.21 (s, 1H)，7.30-7.33 (M，2H)，6.57(d， 1H, J =8.3 Hz)，4.97 (fcs，1H)，4.62 (s，2H)。EIHRMS m/z 249.9492 (M+，計算値249.9491 )。 步驟2 : 2-¾基-5-硪芊·之製傭 -136- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公董） ------------衣--------訂---------^9 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1250979 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7___ 五、發明說明（134) 在2-¾基_5_碘苄醇（43 5公克，174〇毫莫耳）溶於丙酮 (700毫升）之攪拌溶液中加入85%活化氧化錳（Iv)(5微 米，50公克，494·〇毫莫耳）並將該溶液於室溫攪拌^小 時。氧化錳經由矽藻土濾除以及將濾液在眞空中濃縮。產 物藉急速矽膠層析純化（〇 _ 2 〇 0/〇乙酸乙酯/己烷），得到爲灰 綠-黃色固體之2-羥基-5_碘苄醛（24.3公克，58%)。將小 量2 -羥基-5 -碘苄醛從甲醇/水中再結晶，得到供分析之樣 品’其餘化合物於未經進一步純化下被使用。 熔點：99-101°C。4 NMR (CDCl3/300 MHz)9.83 (s，1Η)， 7.79(d，1Η，J =2·2 Hz)，7.77 (dd，1Η，J =8.7，2.2 Hz), 81(d，1H，J =8.7 Hz)。ESHRMS 246.9229 (M-H，計算値 246.9256) 〇 免驟3 : 6 -硤·2·三氟甲基- 2H_1-苯幷旅喃-3-瘦酸乙酯之 製備 將5-碘水楊醛（16.2公克，65.3毫莫耳），4,4,4-三氟巴 豆酸乙酯（22.4公克，133毫莫耳）及三乙胺（50毫升，395 毫莫耳）之混合物混合，於70°C攪拌8小時，然後於回流加 熱4 8小時。將該溶液倒入乙酸乙酯（300毫升）中以及用1 N 鹽酸沖洗（3 X 200毫升）。將水層合併及用乙酸乙酯萃取（1 X 100毫升）。將合併之乙酸乙酯萃取液用飽和氯化銨（2 X 200毫升）溶液沖洗，經硫酸鎂乾燥及在眞空中濃縮，得到 暗紅色油。該油藉急速層析（乙酸乙酯-己烷（3 : 7 ))純化， 得到紅色油。該油從己烷之結晶得到爲淡紅色結晶之標題 化合物（8.3公克，3 1%)。 -137- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） --------------------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1250979 A7 B7 ^_I_ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 發明說明（135) 緣點：105-106 °C。4 NMR (CDCl3/300 MHz) 7.63 (s, 1H)，7.58(dd，2H，J =8.6 Hz，J = 2.1 Hz)，7.54 (d，1H，J = 2·1 Hz)，6.77(d，1H，J =8.6 Hz)，5.70 (q，1H，J = 6.7 Hz)， 4.20-4.38 (m，2H)，1·35 (t，3H, J = 7.2 Hz)。ESHRMS 415.9926 (M+NH4+，計算値396·9746)。 免·· 6-碘·2_(三氟甲基）_2Η·1·苯并哌喃-3-羧酸之製 用與實例1，步驟2相似之方法水解酯（步驟3 )，得到羧 酸。熔點：168-170°C。4 NMR (CD3OD/300 MHz) 7.57 (s， 1H)，7.70(d，1H，J = 2.2 Hz)，7.64 (dd，1H，J =8.5，2.2 Hz)，6.79(d，1H，J =8.5 Hz)，5.78 (q，1H，J = 7.0 Hz)。 ESHRMS m/z 368.9222 (M_H之計算値368.9235) 〇
CnHsFJCh之元素分析： 計算値：C，35.70 ; H，1.63。 實測値：C，35.67 ; H，1.63。 實例2 5
7_(1-甲基乙基）-2·三氟甲基-2H_1_苯幷哌喃-3_羧酸 用與實例2所述者相似之方法將3 ·( 1 -甲基乙基）酚轉變成 標題化合物。熔點：158.3-159.7°C。士 NMR (丙酮_d6/300 -138- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) --------訂---- 華 1250979 A/ B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（） MHz) 7.86(s，1H)，7.37(d，1H，J = 7.8 Hz)，7.00 (d，1H, J = 7.8 Hz)，6.91(s，1H)，5.78 (q5 1H, J = 6.9 Hz)，2.93(m， 1H)，1.24(d，6H，J = 6.9 Hz)。FABLRMS m/z 287 (M+H)。 C14H13F3O3之元素分析： 計算値：C，58.74 ; H，4.58。 實測値·· C，57.37 ; Η,4.49。 實例2 6 ο
7-苯基_2_三氟甲基_211_1-苯幷哌喃-3-羧酸 用與實例2所述者相似之方法將3 -苯基酚轉變成標題化合 物。熔點：209.4-211.7 °C。4 NMR (丙酮_d6/300 MHz) 7·94 (s，1H)，7.74(m，2H)，7.47 (m，5H)，7.33 (s，1H)，5.86 (q，1H，J = 7.2 Hz)。FABLRMS m/z 321 (M+H)。 CwHhFsOs之元素分析： 計算値：C，63.76 ; Η，3·46。 實測値：C，64.17 ; Η，3·61。 實例2 7
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ---- 訂----- SI, 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1250979 A7 B7 五、發明說明（） 6-氯-7 -乙基-2-三氟甲基-2H-1-苯幷哌喃_3_羧酸 用與實例，2所述者相似之方法將4 -氯· 3 -乙基酚轉變成標 題化合物。熔點·· 170.7-172.1 °C。iH NMR (CDCl3/300 MHz) 7.78 (s，1H)，7.26(s，1H)，6.90(s5 1H)，5.67 (q，1H，J =6.9 Hz)，2.73 (q，2H，J =7.8 Hz)，1.24 (t，3H，J =7.8 Hz)。 FABLRMS m/z 307 (M+H)。 C13H1GF3O3之元素分析： 計算値：C，50.92 ; Η，3·29。 實測値：C，51.00 ; Η，3·33。 實例2 8 Ο
8 -乙基-2_二氣甲基- 2Η-1-苯幷喊喃-3-瘦酸 用與實例2所述者相似之方法將2 ·乙基酚轉變成標題化合 物。熔點：185.4_186.8°C。 iH NMR (丙酮-d6/300 MHz) 7.85(s，1H)，7.28 (d，2H，J = 7.5 Hz)，7.00 (t，1H，J =7.5 Hz)，5.84(q，1H，J =7.2 Hz)，2.65 (m，2H)，1.18 (t，3H，J =7.5 Hz)。FABLRMS m/z 273 (M+H)。 之元素分析： 計算値：C，57.36 ; H，4.07。 -140- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） --------------------訂--------- S— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1250979 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（138) 實測値：C, 57.15 ; H，4.11。 ^ 實例2 9
6-氯·8_乙基-2-三氟甲基-2^苯并哌喃·3_羧酸 將8 -乙基·2-(二氟甲基）_2Η_1_苯幷哌喃·3_羧酸（實例 28)(0.68公克，2.5毫莫耳）溶於磷酸三甲酯（5毫升）並用硫 醯氣（0.35公克，2.62毫莫耳）於〇°C處理。於〇°c攪拌45分 鐘及於室溫攪拌1小時後，將反應混合物用冷水（i 5毫升） 稀釋。將生成之油性混合物用己規·乙酸乙酯萃取。將有機 相用鹽水沖洗’乾燥及在眞空中濃縮，得到爲固體之標題 化合物（0.9 公克，117%)，熔點：197.2-199·1Ό。iHNMR (丙酮-d6/300 MHz) 7.86(s, 1H)，7.38 (d，1H，J = 2.7 Hz)， 7.30 (d，1H，J =2.4 Hz)，5.88(q，1H，J =7.2 Hz)，2.65 (m, 2H)，1.19 (t，3H，J =7.5 Hz)。FABLRMS m/z 307 (M+H)。 Ci3H1()C1F303之元素分析： 計算値：C，50.92 ; H，3.29。 實測値：C，51.00 ; H，3.23。 實例3 0 -141 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格mo X 297公釐） --------------------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1250979 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（ 139 〇
6-氯-7-苯基-2-三氟甲基_2Η·1_苯幷哌喃-3-羧酸 用與實例2 9所述者相似之方法將7 -苯基-2 -(三氟甲基）-2Η-1·苯幷哌喃-3-羧酸（實例26)轉變成標題化合物。熔 點：185.3-187.8 °C。iH NMR (丙酮-d6/300 ΜΗζ)7·94 (s， 1Η)，7.68 (s，1Η)，7.47 (m，5H)，7.06 (s，1Η)，5.87(q，1Η， J =6.9 Hz)。FABLRMS m/z 355 (M+H)。 C17H1GC1F303之元素分析： 計算値：C，57.56 ; H，2.84。 實測値：C，58.27 ; H，3.11。 實例3 1
cMoX： 6,7-二氯-2-三氟甲基-2H_1-苯幷哌喃-3-羧酸 用與實例2所述者相似之方法將3,4 -二氯酚轉變成標題化 合物。熔點·· 196.1-198.3 °C。丨11 NMR (丙酮-d6/300 •142 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1250979 A7 B7 五、發明說明（） MHz)7.90 (s5 1H)，7.74 (s，1H)，7.30 (s, 1H)，5.88 (q，1H，j =6.9 Hz)。FABLRMS m/z 314 (M+H)。
CnHsChFaCh之元素分析·· 計算値：C，42.20 ; H，1.61。 實測値：C，42.31 ; H，1.65。 實例3 2
6,8-二氣_2_三氟甲基-211-1-苯并哌喃-3-羧酸
用與實例11，步驟2及3所述者相似之方法將3，5-二氣水 楊醛轉變成標題化合物。熔點：212.8-216.8。(：。4 NMH (CDCl3/300 MHz) 7.77 (s，1H)，7.41 (d，1H，J =2.4 Hz)， 7·18 (d，1H，J 二 2.2 Hz>，5·82 (q，1H，J = 6.7 Hz)。 FABLRMS m/z 311 (M-H) 〇 FABHRMS m/z 312.9644 (M+H， 計算値312.9646)。
CiiH5F3C1203之元素分析： 計算値：C, 42.20 ; H，1.61。 實測値：C，42.50 ; H，1.71。 實例3 3 -143- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ------------—-----^訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1250979 A7 _____El 五、發明說明（141 ) Ο
6,8_二溴-2-三氟甲基_2H_1_苯幷哌喃_3·羧酸 用與實例1所述者相似之方法將3,5 -二溴水楊醛轉變成標 題化合物。熔點：225-226 °C。h NMR (CD3OD/300 MHz) 7.76 (s，1H)，7.74 (d，1H，J = 2.2 Hz)，7.55 (d，1H, J = 2·2 Hz) ’ 5.91 (qH_F，ih，J = 7.2 Hz)。FABHRMS m/z 400.8648 (M+H+之計算値400.8636)。 ChHsBqFsOs之元素分析： 計算値：C，32.87 ; H，1.25。 實測値·· C，33.47 ; H，1.38。 實例3 4 ------------衣--------訂---------^9— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
6,8-二甲氧基_2-三氟甲基_211_1_苯幷|喃-3_羧酸 用與實例1所述者相似之方法將4,6-二甲氧基水楊醛轉變 -144- 巧張尺度適用中國國家蘇^XTii⑵“57¾) 1250979 A7 B7 _ , 142 五、發明說明（) 成標題化合物。熔點：215-217X：。4 NMR (CD3OD/3 00 MHz) 7·95 (s，1H)，6.18-6.20 (m，2H)，5.65 (qH_F，1H，J = 7·2 Hz)，3.87 (s，1H)，3.81 (s，1H)。FABHRMS m/z 303.0497 (Μ·Η+之計算値 303 〇38〇)。 C13H11F3O5之元素分析： 計算値：C，51.33 ; H，3.64。 實測値：C，51.19 ; H，3.71。 實例3 5
6 -胺基_2_三氟甲基- 2H_1_苯并哌喃-3_羧酸乙酯 步驟16 -硝基- 2- (三氟甲基苯幷哌喃_3_羧酸乙酯 之製備 將5-硝基水楊醛（4.80公克，28.7毫莫耳）及4,4,4_三氟 巴豆酸乙酯（6.6公克，39·4莫耳）在無水DMF中之混合物溫 熱至60。(：及用無水K2C〇3(3.9〇公克，28.9莫耳）處理。將 該溶液維持在6 0 °C 2 0小時，然後冷卻至室溫，用水稀釋及 用乙酸乙酉旨萃取。將有機萃取液用鹽水沖洗，經無水硫酸 鎂乾燥’過滤及在眞2中濃縮而得到油。將該油溶於乙醚 (5毫升）。加入己烷直至溶液變爲雲霧狀。靜置於室溫整 也’得到爲黃色晶體之酯（產量：0 · 8 5 6公克，7 % )。該物 -145- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) f------- —訂---------, 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1250979
五 發明說明（143) 貝具有足夠純度，而在未進一步純化下被用於下一步驟。 H NMR (CDCl3/300 MHz) 8.15-8.19 (m，2H)，7.74 (s， 1H)，7.09 (d，1H，J = 8.9 Hz)，5.81 (q，1H，J = 5.8 Hz)， 4.29-4.39 (m, 2H)，1.35 (t，3H，J = 6.0 Hz)。 兔gj 6-胺基- 2- (三氟甲基-苯#岐喃-3·複酸乙酯 I製備 將該酯（步驟1)(0.345公克，1.08毫莫耳）在乙醇（1〇.〇毫 升）中攪摔，用10%鈀/碳（15毫克）及1大氣壓氫氣氫化1小 時。將結晶濾除並將.溶劑在眞空中移除，得到爲橙色黃色 固體之標題化合物（0.298公克，95%)。 熔點：111-115 °C。4 NMR (CD3OD/300 MHz) 7.69 (s， lH)，6.69-6.74 (m，3H)，5.65(qH_F，lH，J = 7.2Hz)，4.26-4.37 (m，2H)，1.34 (t，3H，J = 7 Hz)。FABHRMS m/z 288.0860 (M+H+，C13H13F3N03 之計算値288.0847)。 Cl3H12F3N03之元素分析： 計算値：C，54.36 ; H，4.21 ; N, 4.88。 實測値：C，54.46 ; Η，4·27 ; N，4.83。 實例3 6 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 〇
6 -胺基-2_三氟甲基- 2H-1-苯并，瓜喃-3-幾酸 -146- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1250979 Α7 Β7 五、發明說明（）
用與實例1，步驟2所述者相似之方法，將6_胺基(三 氟甲基）-2 H- 1 ·苯幷喊喃-3 -羧酸乙酯（實例3 5，步驟2 )水 解成羧酸（標題化合物）。熔點：126_133 °C。4 NMR (CD3OD/300 MHz) 6.81-6.90 (m，3H) , 5.66 (qH_F，1H，J = 7.2 Hz)。FABHRMS m/z 260.0535 (M+H+，ChHqFsNOs 之 計算値260.0534)。 實例3 7 Ο
^YYY^CH 6_硝基_2·三氟甲基- 2Η_1·苯幷哌喃-3-羧酸 用與實例1，步驟2所述者相似之方法，將6 -硝基· 2 -(三 氟甲基）-2 Η - 1 -苯幷哌喃-3 -羧酸乙酯（實例3 5，步驟1)水 解成羧酸（標題化合物）。熔點：187-189°C。 iH NMR (CD3OD/300 MHz) 8.34(d，1H，J = 2.6 Hz)，8.27 (dd，1H，J = 8·7, 2.6 Hz)，7.90 (s，1H)，7.09 (s，1H，J = 8.7 Hz)，5.81 (qH.F，1H，J = 7.2 Hz)。EIHRMS m/z 289.0177 (計算値289.0198)。
CnI^FsNOs之元素分析： 計算値 _· C5 45.69 ; Η，2·09，· N, 4.84。 實測値：C，45.71 ; Η，2·08 ; N, 4.75。 -147- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） --------------------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1250979 A/ _______ B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（145) 實例3 8 cl
Η 6_氟-8-甲基_2_三敷甲基- 2Η-1_苯幷喊喃-3-瘦酸 用與實例2所述者相似之方法，將4 ·氣-2 -甲基驗轉變成 標題化合物。溶點：.231.9-233.2 °C。iHNMRfDsOD/SOO MHz) 7·76 (s，1H)，7.19 (d，1H，J = 1.8 Hz)，7·09 (d，1H，J =2.4 Hz)，5.72 (q，1H，J = 6·9 Hz)，2.24 (s，3H)。19F NMR (CDCl3/282 MHz)-79.2 (dj =6.5 Hz) 〇 FABLRMS m/z 299 (m+Li)。FABHRMS m/z 293.0196 (M+H，計算値293.0192)。 Ci2H8ClF3〇3之元素分析： 計算値·· C，49.25 ; Η,2.76。 實測値：C, 49.37 ; Η，2.86。 實例3 9
8 -氣-6-甲基-2·三氟甲基-2H-1-苯并喊喃·3_羧酸 用與實例2所述者相似之方法，將2 -氯-4 -甲基紛轉變成 -148- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ----------------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂----- 華- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1250979 A7 B7 146 五、發明說明（） 標題化合物。熔點：226.4-227.4 °C。iH NMR (CDCl3/300 MHz) 7.79 (§，1H)，7.23(d，1H，J = 1.4 Hz)，6.97 (d，1H，J = 1·4 Hz)，5·77 (q，1H，J = 6·8 Hz)，2.29 (s，3H)。19F NMR (CDCl3/282 MHz) -79.1 (d，J = 7.3 Hz)。FABLRMS m/z 291 (M-H) 〇 EIHRMS m/z 292.0118 (M+，C12H8C1F3 03 計算値 292.0114) 〇 實例4 0
8 -氯_6_甲氧基-2-三氟甲基·2Η·1_苯并喊喃-3-羧酸 用與實例2所述者相似之方法，將2:氯-4_甲氧基酚轉變 成標題化合物。熔點：204.5-206.9 °C 。4 NMR (CDCl3/300 MHz) 7.78 (s，1H)，6.98 (d，1H，J = 2.8 Hz)， 6.71 (d，1H，J = 2.8 Hz)，5.74 (q，1H，J = 6.9 Hz)，3·79 (s， 3H)。FABLRMS m/z 326 (M+NH4)。EIHRMS m/z 308.0053 (M+，計算値308.0063 )。
Ci2H8ClF303之元素分析： 計算値：C，46.70 ; H，2.61。 實測値：C，46.60 ; H，2.68。 實例4 1 -149- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） --------------------訂---------^^1 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1250979 A7 B7 五、發明說明（147)
6,8-二氟-2-三氟1甲基_214_1-苯并喊喃-3_叛酸 用與實例2所述者相似之方法，將2，4 -二氟驗轉變成標題 化合物。熔點：207-211 °C。iHNMRCCDCh) 7.63 (s， 1H)，6.89-6.72 (m，2H)，5.69 (q，1H，J = 6.7 Hz) 〇 C11H5O3F5之元素分析： 計算値：C，47.16 ; H，1.80。 實測値·· C，47.28 ; H，1.87。 實例4 2
6 -溴-8_氯-2-三氟甲基-2H-1·苯幷旅喃-3-叛酸 用與實例2所述者相似之方法，將4 ·溴-2 -氯酚轉變成標 題化合物。熔點：220-221.7 °C。iH NMR(CDC13) 7.58 (s， 1H)，7.44 (d，1H，J=2.2 Hz)，7.22(d，1H，J二2.2 Hz)，5·74 (q, 1H, J = 6.8 Hz) 〇 CnHsOsFsBrCl之元素分析： 計算値：C，36.96 ; H，1.41。 150- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） --------------------訂--------- 華 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1250979 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣 五、發明說明（148) 實測値：C，37.03 ; H, 1.44。 實例43
8-溴_8-氟_2 -三氟甲基- 2H-1-苯并喊喃_3_竣酸 用與實例2所述者相似之方法，將2 -溴-4 _氟驗轉變成標 題化合物。熔點 > 300°C。iH NMR(CDC13) 7.58 (s，1H)， 7.22 (dd，1H，J=6.3，3 Hz)，6.88(dd，1H, J=6.1，3.1 Hz)， 5.72 (q，1H，J = 6.7 Hz)。 ChHsC^FaBi·之元素分析： 計算値：C，38.74 ; H，1.48。 實測値：C，38.82 ; Η, 1.56。 實例4 4
8-溴-6_甲基-2-三氟甲基-2Η-1-苯幷哌喃-3-羧酸 用與實例2所述者相似之方法，將2 _溴-4 -曱基酚轉變成 標題化合物。熔點：237-238 °C。iHNMRCCDCh) 7.59 (s， -151 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） --------------------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1250979 A7 B7 五、發明說明（ 149、 1H)，7.27(m，1H)，6.91 (d，1H，J=1.4 Hz)，5.69 (q，1H， 6.9 Hz)，2.20 (s, 3H) 〇 C12H803F3Bi*之元素分析： 計算値：C，42.76 ; Η,2.39。 實測値：C，43.34 ; Η，2.56。 實例4 5
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 8 -溴-5-氟-2-三氟甲基_2Η·1_苯并喊喃_3_複酸 用與實例2所述者相似之方法，將2-溴-5-氟酚轉變成標 題化合物。熔點：221.7-223.3 °C。iH NMR(CDC13) 7.81 (s; 1H)，7.38 (dd，1H，J=7.3,5.8 Hz)，6.58(t，1H，J=8.9 Hz)， 5.71 (q5 1H，J = 6.7 Hz)。 C11H5O3F4B1*之元素分析： 計算値：C，38.74 ; Η, 1.48。 實測値：C，38.70 ; Η，1.54。 實例4 6
152 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） --------------------訂-------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1250979 Α7 Β7 五、發明說明（15ίί) 6 -氯_8_氟-2-三說甲基- 2Η-1-苯并旅喃_3_叛酸 用與實例2所述者相似之方法，將4 -氯-2 -氟酚轉變成標 題化合物。熔點：190.8-193.0 °C。4 NMR(CDa3/300 MHz) 7·77 (s，1H)，7.19 (d of d，1H，J=2.2 及9.7 Hz)，7.07(t5 1H，J=1.8 Hz)，5.76 (q，1H, J = 6·7 Hz)。FABLRMS m/z 295 (M-H)。EIHRMS m/z 295.9876 (M+計算値295.9863 )。 C11H5CIF4O3之元素分析： 計算値：C，44·54 ; H，1.70。 實測値：C，44.36 ; H，1.85。 實例4 7 0
6-溴-8·甲氧基_2·三氟甲基-2H-1·苯幷哌喃_3-羧酸 用與實例1所述者相似之方法，將4-溴·2_甲氧水楊醛轉 變成標題化合物。熔點：244。(： r八糾、 ΐττ [分解）。Η NMR(CD3OD/300 MHz) 7.71 (s, 1Η)，7 18 (d m J=2 2 Hz)，7.11(d，1H，J=2.2 Hz)，5.77 (qH_F，1H，卜 7 2 Hz)， 3.84 (s，3H) 0 FABLRMS m/z 351 (m_H) 〇 C12H8BrF305之元素分析： 計算値：C, 40.82 ; Η,2.28。 -153- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） --------------------^---------^^1 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1250979 a7 B7 五、發明說明（151) 實測値：C, 40.83 ; H,2.30。 實例4 8
7-(N，N-二乙胺基）-2_三氟甲基苯并哌喃羧酸 用與實例1所述者相似之方法，將4-(N，N二乙胺基）水楊 醛轉變成標題化合物。熔點：214·4-215·4 °C。NMR (CD3OD/300 MHz) 7.67 (s，1H)，7.06 (d，1H，J=8.6 Hz)， 6.34 (dd，1H，J=8.6, 2.3 Hz)，5.60 (qH_F，1H，J = 7.2 Hz)， 3.38 (q，4H，J = 7.1 Hz)，1.16(t，6H，7.1 Hz) 0 ESLRMS m/z 316 (M+H)。FABHRMS 316.1145 (M+H+，計算値 316.1161) 〇 c15h16f3no3之元素分析： 計算値：C，57.14 ; H，5.11 ; N，4.44。 實測値：C，57.14 ; H, 5.08 ; N，4.44。 實例4 9 --------------------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
-154- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1250979 A7 B7 五、發明說明（152) 6-[[(苯甲基）胺基]續醯基]-2 -三氟甲基-2H-1-苯幷唆喃-3-羧酸 步驟1 6 -氯續醯基-2-三氟甲基- 2Η·1_苯#成喃_3_幾酸乙 酯之製備 t 訂---------签 將氯磺酸（50.0毫升）冷卻至15°C以及加入2 -三氟甲基-2 Η - 1 -苯并哌喃_ 3 -羧酸乙酯（實例1 〇，步驟2 )( 6.21公 克，22.83毫莫耳）。於-1 5 °C授拌1小時後，將該溶液溫熱 至室溫並攪掉1 6小時。將該溶液於劇烈攪拌下逐滴加到冰 (500毫升）上並用乙醚萃取（2 X 250毫升）。將醚層合併， 用水（2 X 250毫升），飽和碳酸氫鈉（2 x 250毫升）及鹽水（2 X 250毫升）沖洗。加入己烷（5 0毫升）並將該溶液經硫酸鈉 乾燥。將溶劑在眞空中移除，得到爲黃色固體之酯（7.41公 克，87%)。熔點：97·2·98·4Ό。4 NMR(CDC13，300 MHz) 7.97 (dd，1H，J=8.6，2.2 Hz)，7.92 (d，1H，2.2 Hz)，7.73 (s，1H)，7.17(d，1H，J= 2.2 Hz)，5.82 (qH-F，1H，J =7.2 Hz)，4.28-4.39 (m，2H)，1.35 (t，3H, J= 7.0 Hz)。 FABLRMS m/z 376 (M+Li+)。 步驟2 6-[[(苯甲基）胺基〗磺醯基卜2 -三氟甲基- 2Η·1苯# 哌喃_ 3 -羧酸乙酯之製備 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 將來自步驟1之磺醯氯（45 1.0毫克，1.22毫莫耳）與；胺 (600毫克，5.62毫莫耳）在乙醚（25毫升）中於室溫混合1小 時。將該溶液用IN HC1(2 χ25毫升），飽和碳酸氫納（2Χ 25毫升）及鹽水（2 X 25毫升）沖洗。將該溶液經硫酸鈉乾燥 及在眞空中濃縮。從己烷中結晶得到胺磺醯基化合物（43工 155- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） A7 B7 !25〇979 五、 發明說明（ 153、 亳克，84%)。熔點：128.2-131.9°C。1H NMR(CDC13，300 MHz) 7·76 (dd，1H，J=8.4, 2·2 Hz)，7.70 (d，1H，2.2 Hz)，7.67 (s，1H)，7.12-7.30(m，5H)，7.05 (d，1H，J= 8.4 Hz)，5.78(qH-F，lH，J = 7.2Hz)，4.68(m，2H)，4.19-4.32(m，2H)，1.37 (t，3H，J= 7.0 Hz)。FABLRMS m/z 442 (M+H+) 。 FABHRMS m/z 442.0936 (M+H+ ，
CmHhFsNOsS，計算値，442.0916)。 6-f『（苯甲基）胺基1磺醯基1_2·三氟甲基_2Η·1苯弁 味喃-3 _羧酸之製備 經由與實例1所述者相似之方法，從酯（步驟2 )轉變成 酸。熔點：223.3-224.4 °C。iH NMR(CD3OD/300 MHz) 7.31-7.80 (m，3H)，7.15-7.25 (m，5H)，7.06 (d，1H，J=8.3 Hz)，5.87 (qH-F，1H，J = 7.2 Hz)，4.11 (s，2H)。FABLRMS m/z 420 (M+Li+)。FABHRMS m/z 414.0589 (M+H+，計算値 414.0623) ° c18h14f3no5s之元素分析： 計算値：C，52.30 ; H，3·41 ; N，3.39。 實測値：C，5.16 ; H，3·44 ; N，3·32。 實例5 0 ------------衣--------訂---------^^1 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
156 本紙張尺1_㈣目家鮮（CN^視格⑵0 x 297公釐） 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1250979 A7 B7 五、發明說明（4) 6-[(二甲基胺基）磺醯基卜2-三氟甲基-2H-1·苯幷哌喃-3-羧酸 經由與實例4 9所述者相似之方法，製備標題化合物。熔 點：201.2-202.5 °C 〇 lU NMR(CD3 OD/300 MHz) 7.90 (s9 1H)，7.82 (d，1H，J=2.2 Hz)，7.76 (dd，1H，J = 8.6，2.2 Hz)，7.19(d，1H，J=8.6 Hz)，5.91(qH-F，1H，J=7.2 Hz)， 2.70 (s5 6H) 〇 FABLRMS m/z 352 (M+H+)。FABHRMS m/z 352.0466 (M+H+，計算値352.0467)。 C13H12F3N05S之元素分析： 計算値：C, 44.45 ; H，3.44 ; N，3.99。 實測値：C，4.42 ; H，3.45 ; N，3.96。 實例5 1
6 -胺磺醯基-2-三氟甲基- 2H-1-苯幷哌喃-3-羧酸 經由與實例4 9所述者相似之方法，製備標題化合物。熔 點：187.9-189.8 〇C。4 NMR(CD3OD/300 ΜΗζ) 7·58_7·88 (m，3Η)，7.12 (d，J=8.3 Hz)，5.87(qH_F，1Η, J=7.2 Hz)。 FABLRMS m/z 324 (M+H+) 0 FABHRMS m/z 324.0156 (M+H+，計算値324.0154)。
ChHsFsNOsSWJI H20 之元素分析： -157- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） --------------------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1250979 A7 ___B7_ 155五、發明說明（） 計算値：C，39.26 ; H, 2.84 ; N，4.16。 實測値：C，39.33 ; H，2.82 ; N，4.11 〇 實例52
6-(甲胺基）磺醯基-2-三氟甲基- 2Η·1_苯并喊喃-3-複酸 經由與實例4 9所述者相似之方法，製備標題化合物。熔 點：207.6-208.6 X：。iH NMR(CD3OD/300 MHz) 7.83-7.97 (m，3H)，7.19(d，1H，J=8.5 Hz)，5.91(qH_F，1H，J=7.2 Hz)， 3.11 (s，3H)。FABLRMS m/z 338 (M+H+)。FABHRMS m/z 338.033 1 (M+H+，計算値 338.0310)。 CnHnFsNOsS之元素分析： 計算値：C，42.73 ; H，2.99 ; N，4.15。 實測値：C，42.91 ; H，3·06 ; N, 4.04。 實例5 3
6-[(4·嗎福啉基）磺醯基-2 -三氟甲基-2H-1·苯并哌喃- 3- -158- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） --------------------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1250979 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（156) 羧酸 經由與實例4 9所述者相似之方法，製備標題化合物。熔 點：215.2-219.3 〇C。1H NMR(CD3 OD/300 MHz) 7.88 (s， 1H)，7.81(d，1H，J=2.2 Hz)，7.74 (dd，1H，J=8.6,2.2 Hz)， 5.90(qH_F，1H，J=7.2 Hz)，3.54-3.70 (m5 4H)，2.94-2.97 (m5 4H) 〇 FABLRMS m/z 394 (M+H+)。FABHRMS m/z 394.0567 (M+H+)，C15H15F3N06S 計算値 394.0572)。 實例5 4
6-[(1，1-二甲基乙基）胺磺醯基]-2_三氟曱基-2H-1-苯并 咬喃-3 -羧酸 經由與實例4 9所述者相似之方法，製備標題化合物。溶 點：229.3-233.5 〇C。4 NMR(CD3OD/300 MHz) 7.82-7.87 (m，3H)，7.12(d，1H, J二8.6 Hz)，5.87(qH_F，1H, J=7.2 Hz)， 1.18 (s5 9H) 〇 FABLRMS m/z 380 (M+H+)。 C15H16F3N05S之元素分析： 計算値：C，47.49 ; H，4·25 ; N，3.69。 實測値：C, 47.95 ; H，4.48 ; Ν，3·55。 實例5 5 -159- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公t ) --------------------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1250979 A7
6-[(2 -甲基丙基）胺續酿基]-2-三氣甲基-2H-1-苯弁旅喃-3-羧酸 經由與實例4 9所述者相似之方法，製備標題化合物。熔 點：190.6-192.4 °C。iH NMR(CD3OD/300 MHz) 7.77-7.84 (m5 3H)，7.13 (d，1H，J=8.4 Hz)，5.86(qH_F，1H，J=7.2 Hz)， 2.64(d，2H，J=6.8 Hz)，1.66(sept，1H，J = 6.6 Hz)，0.84(d， 6H，J=6.6 Hz)。FABLRMS m/z 380 (M+H+)。 C15H16F3N05S之元素分析： 計算値：C，47.49 ; H，4.25 ; N, 3.69。 實測値：C，47.61 ; H，3·34 ; N，3.55。 實例5 6 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) --------訂---------： 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
6_曱橫酸基-2-三氣甲基_2Η·1·苯弁p瓜喃_3 -羧酸 步驟1 6_氯磺醯基_2-(三氟甲基）_211-—1_1^1喃_3_#酸 -160- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1250979 Α7 ———___Β7 五、發明說明（158) 在冰冷至· 1 5 °c之氯磺酸（5〇·〇毫升）中加入2_(三氟曱 基）_2Η-1·苯幷哌喃_3·羧酸（實例1〇)(4〇公克，167亳莫 耳）。於-1 5 C攪摔1小時後，將該溶液溫熱至室溫並攪拌 1 6小時。將生成之溶液逐滴加到冰（1〇〇亳升）上，用乙醚 萃取二次（2x75亳升）。將乙醚層合併，用水（2χ75毫升） 及鹽水（2 X 7 5亳升）沖洗二次，經硫酸鈉乾燥及在眞空中濃 縮。知生成之固體與己祝·乙酸乙g旨濕磨（9 : 1，1⑼毫 升），將6-氣磺醯基-2-三氟甲基-2H-1-苯幷哌喃-3-羧酸 以白色固體單離。熔點：169_174。(：。4 NMR(CD3〇D/300 MHz) 8.18 (d5 1H, J二2·7 Hz)，8.06(dd，1H，J=8.7,2.7 Hz)， 7.93 (s，1H)，7.28(d，1H，J = 8.7 Hz)，6.00(q，1H，J=6.6 Hz)。EIHRMS m/z 324.9977 (M+，計算値324.9994)。 免驟2 6_甲基磺醯1-2“三氣甲基）_2H_1_苯#哌喃-3-淼 將氯磺醯基中間物（實例49，步驟1)(493毫克，1.44毫莫 耳）、碳酸氫鈉（362毫克，4.32毫莫耳）及亞硫酸氫鈉（181 毫克，1.44毫莫耳）在水（1.5毫升）中之流漿加熱至60 X：歷 1.5小時，繼而添加溴乙酸（212毫克，1.55毫莫耳）。將生 成之懸浮液加熱至回流，繼而添加氫氧化鈉溶液 (50%NaOH溶液，〇·ι〇毫升）及水（3.0毫升）。將該溶液回流 8小時，冷卻至室溫及用1 N鹽酸水溶液酸化至ρ Η 1。將該 溶液用乙酸乙酯萃取（2x25毫升）。將合併之乙酸乙酯層用 1Ν鹽酸水溶液（2x25毫升），水（2x25毫升）及鹽水（2x25 毫升）沖洗，經硫酸鈉乾燥，過滤及在眞空中濃縮，得到爲 • 161 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 管--------訂-! 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
15£ 五、 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣 發明說明（ 灰白色固體之標題化合物（231毫克，50%)。熔點：208.3-2l2.4°C。4 NMR(CD3OD，300 MHz)7.97(d，1H，2.2 Hz)， 7.91( lH，dd，J=8.7,2.2 Hz)，7.19(d，1H，J=8.7 Hz)，5.91 (qH-F5lH，J=7.2Hz)，3.11(s5lH)°HRLRMSm/z321(M-H)，FABLRMS m/z 321 (M-H)。
Ci2H9F3O5S*0.61 H20 之元素分析： 計算値：C，43.26 ; H，3.09。 實測値：C，43.24 ; H，3.09。 實例5 7
8-氣-6-[[(苯甲基）胺基]磺醯基]_2-三氟甲基-2H-1-苯幷 哌喃-3 -羧酸 經由與實例4 9所述者相似之方法，製備標題化合物。熔 點：167.0-173.8 °C。NMR(CD3OD/300 MHz) 7.78(s， 1H)，7.72( d，1H，J=2.0 Hz)，7.64(d，1H，J=2.0 Hz)，7.44 (s， lH)，7.15-7.23(m，5H)，6.01(qH_F，lH，J=7.2Hz)，4.08- 4.15(m，2H) 〇 FABLRMS m/z 454 (M+Li + )。 C16H13C1F3N05S之元素分析： 計算値：C，48.28 ; H，2.93 ; Ν，3·13。 實測値：C，xx ; Η, xx ; N，xx。 -162- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） --------------------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1250979
五、發明說明（160) 實例5 8
6·Ν，Ν_ 一乙胺基橫酿基-2-三氟甲基-2Η_1_苯幷旅喃-^ 羧酸 經由與實例4 9所述者相似之方法，製備標題化合物。溶 點：238-240°C。4 NMR(CD3OD/300 MHz) 7.88 (s，1Η)， 7.85( d，1H，J=2.2 Hz)，7.79(dd，1H，J=8.5,2.2 Hz)，7·14 (d， 1H，J = 8.5 Hz)，5.88 (qH-F，1H，J=7.2 Hz)，3.24 (q，2H, J = 7.3 Hz)，1.11 (t，3H，J = 7.3 Hz) FABHRMS m/z 380.0763 (M+H+，計算値380.0780)。
Ci5H16F3N04S之元素分析： 計算值·· C，47.49 ; H，4.25 ; N，3.69。 實測値：C，47.62 ; Η, 4.30 ; Ν，3·72。 實例5 9 --------------------訂--------- (請先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
-163- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） !25〇979
五Λ發明說明（161) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 6 -苯乙酿基_2_三氟甲基-2H-1-苯幷味喃-3_叛酸 免驟1 6_苯乙醯基-2-三氟甲基- 2H-1-苯并哌喃-3- 11^製備 將2_三氟甲基-2H-1-苯幷喊喃-3-瘦酸（實例1〇) (132 公克，4.85毫莫耳）在二氯甲烷（50毫升）中冷卻至〇°C。加 入氣化銘（2.58公克’ 19.5¾莫耳）以及生成暗紅色溶液。 經40分鐘逐滴加入苯乙醯氯（1.8公克，12.1毫莫耳）溶於二 氣甲烷（10.0毫升）之溶液。將該溶液溫熱至室溫並攪拌16 小時。將該溶液倒在冰（200毫升）上並用乙醚（2 X 100毫升） 萃取。將乙醚層合併，用水（lx 100毫升）、IN HC1(2 X 1〇〇毫升）及飽和碳酸氫鈉溶液（3x100毫升）萃取。加入己 烷（20毫升）及將該溶液用鹽水（lx 100毫升）萃取。將該溶 液經硫酸鈉乾燥及將該溶劑在眞空中移除。粗製之酯在矽 膠上藉急速層析（用乙酸乙酯做溶析劑）純化，將得到之酯 從乙醚/己烷中結晶（830毫克，44%)。熔點：136.2-138.0 °C 〇 4 NMR(CDCl3/300 MHz) 7.98 (dd，2H，J=8.4,2.0 Hz)，7.90(d，1H，J=2.0 Hz)，7.29 (s，1H)，7·22_7·38 (m，5H)，7.02 (d, 1H，J = 8·4 Hz)，5·75 (qH_F，1H，J=7.2 Hz)，4.25-4.40 (m，2H)，4.21 (s，2H)，1.34 (t，3H，J = 7.0 Hz) FABLRMS m/z 391 (M+H+) 0 步驟2 6 -苯乙酿基-2-二氟曱基- 2H-1-苯弁喊喃-3-叛酸之 製備
經由與實例1，步驟2所述者相似之方法，從酯（步驟1 ) 轉變成酸。熔點：159.0-164.0 °C。iHNMRCCDsOD/SOO -164- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） ---------------------訂--------- S1 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1250979 A7
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（162 ) ΜΗζ) 8·04·8·16 (m，3H)，7.87(s，1H)，7.05-7.30 (m，5H)， 5 86(qH-F，1H，J=7.2 Hz)，4.31(s，2H)。FABLRMS m/z 363 (M+H+) 〇 C19H13F3O4*0.29H2O 之元素分析： 計算値：C，62.08 ; H，3.73。 實測値：C, 62.04 ; Η，4·03。 實例6 0
6-(2，2 -二甲基丙羰基）-2 -三氟甲基- 2Η-1-苯幷哌喃_3·幾 酸 經由與實例5 9所述者相似之方法，製備標題化合物。溶 點：198-200 X：。4 NMR(CD3〇D/300 MHz) 7.98-8.06 (m， 2H)，7.88 (s，1H)，7.07( d，1H，J=8.9 Hz)，5·86 (qH_F，1Η， J=7.2 Hz)，2.88 (s，2H)，1.05 (S，9H) FABHRMS m/z 343.1175 (M+H+，C17H18F304 之計算値 343.1157)。 C17H17F304之元素分析： 計算値：C，59.65 ; H，5.01。 實測値·· C，59.70 ; H，4.97。 實例6 1 -165- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -------------ΦΜ--------訂---------^0. (請先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1250979 Α7 Β7 五、發明說明（163) 0
6，8-二氣-7-甲氧基-2-二氣甲基-21'1-1-苯幷1»瓜喃_3_叛酸 步驟1 : 7 -甲氧基-2-三直甲基二苯并哌喃-2 Η _羧酸乙酯t 製備 將4-甲氧基水楊醛（2.38公克，15.64毫莫耳）， K2C〇3(2.16公克，15.64毫莫耳）及4,4,4-三氟巴豆酸乙酯 (2.8毫升，3.16公克，18.77毫莫耳）溶於DMF (10亳升）。 將該反應於室溫攪捽24小時，用水稀釋及用Et20萃取。將 合併之Et20相用水沖洗，經硫酸鎂乾燥，過濾及在眞空中 濃縮，得到油。用己烷濕磨造成結晶。藉眞空過濾收集固 體，得到爲淡褐色結晶性固體之酯（1.80公克，38%)。熔 點·· 78-80〇C 〇 4 NMR(CDCl3/300 ΜΗζ) β 7.69 (s，1H)， 7.14(d，1Η，J =8.1 Hz)，6.59-6.50 (m，2Η)，5.68(q，1Η，J = 7.1 Hz)，4.39-4.24 (m，2H)，3.82 (s5 3H)，1.34(t，3H, J=7.3 Hz) 0 FABLRMS m/z 303 (M+H)。FABHRMS m/z 303.0849 (M+H 計算値 303.0844)。
Ci4H13F304之元素分析： 計算値：C, 55.63 ; H，4.34。 實測値：C，55.47 ; Η，4·31。 步驟2 ·· 6,8·二氯-7-甲氧基·2-三氟曱基·苯#哌喃_2Η_3-羧酸乙酯之製備 -166- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） --------------------訂---------^^1 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1250979 A7 B7 五、發明說明（ 164 將氣氣（過量）加到酯（步驟1)(1·35公克，4·47亳莫耳）溶 於HOAc(30毫升）之攪拌溶液中，直至黃色保持不變。2〇 分鐘後，將反應混合物用氮氣沖洗，使其變成稻草色。在 劇烈攪拌下，將鋅（0.86公克，13.40毫莫耳）加到該溶液 中。45分鐘後，加入額外之鋅86公克，13 4〇亳莫耳）並 將該反應混合物攪摔整夜。將該粗製混合物用乙醇稀釋及 經矽藻土過濾。將濾液在眞空中濃縮，得到結晶性物質。 將該固體溶於EtOAc，用2N HC1及鹽水沖洗，經硫酸鎂乾 燥，過濾及在眞空中濃縮，得到油。將該油溶於最低量之 異辛:fe ’包括結晶。將懸浮液眞空過濾得到茶色針晶 ( 1.078公克），將其從異辛烷再結晶，得到爲茶色結晶之二 氯酯（0.71公克’ 43%)，其具適當純度而被用於下一步 驟。溶點：113.3-115.1 °C。1 H NMR (丙酮-(16/300 MHz) 7.88 (s，1H)，7.63 (s，1H)，6.02 (q, 1H，J = 6·8Ηζ)，4.38· 4.22 (m，2H)，3·93 (s，3H)，1.31(t，3H，J = 7.1 Hz)。i9F NMR (丙酮-d6/282 MHz)-80.00 (d，J = 7.2 Hz)。 童骤3 : 6,8-二氯·7-甲氧基·2_三氣甲基-苯并哌喃-2ϋ·3- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ---- 訂----- $ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 羧酸之製備 在來自步驟2之二氯酯（0.686公克，1.848毫莫耳）溶於 THF(10毫升）及EtOH(3毫升）之攪拌溶液中，一次加入 价011(0.81毫升之2.5以水溶液，2.03毫莫耳）。授拌整夜 後，將反應混合物部分濃縮，用水稀釋及用乙醚沖洗。將 生成之水相用氮沖洗，及用2N HC1溶液酸化而使得溶液變 成混濁。該懸浮液之過濾得到爲白色粉末之標題化合物 -167- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） A7 1250979 -------B7__ 五、發明說明（165 ) (0.559 公克，88%)。熔點·_ 195.6_199.1°C。WnMR (CDCl3/300 MHz) 7·90 (s，1H)，7·64 (s，1H)，6.01 (q，1H，J =6·8 Hz)，3·94 (s, 3Η)，6.01 (q，1Η，J = 6.8 Hz)，3.94 (s， 3H) 〇 19F NMR (CDCl3/282 MHz)-79.63 (d5 J = 7.1 Hz)。 FABLRMS m/z 349 (M+Li) 〇 EIHRMS m/z 341.9681 (M+，計 算値 341.9673 )。 C12H7Cl2F3〇4之元素分析： 計算値：C, 42.01 ; H，2.06。 實測値：C, 41.76 ; H，2.14。 實例62
2 -三氟甲基- 2H_菩并[l，2-b]旅喃-3-複酸 步驟1 ·· 2 -三氟甲基- 3H -蕃并旅喃-複酸乙酯之製備 將2-#垔基-1-莕醛（8·6公克，0.050莫耳）及4,4,4_三氟巴 豆酸乙酯（9.2公克，0.055莫耳）之混合物溶於無水二甲基 甲酸胺及用無水1^2(^〇3(13.8公克，〇.1〇〇莫耳）處理。將該 落液維持於室溫歷5Ρ小時及用水稀釋。將該溶液用乙酸乙 酿萃取以及將將合併之萃取液用鹽水沖洗，經無水硫酸鎂 乾燥，過濾及在眞空中濃縮，得到4 8公克油。該油藉 HPLC純化’以及用己::乙酸乙|旨（3 〇 ·· j )溶析。將適當 -168- 冢紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 2§7公釐) " ------ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) .衣---- 1T---------. 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1250979 a7 B7 五、發明說明（166) 的溶出份濃縮，得到1·6公克（1〇%)爲黃色固體之苯并哌喃 酯。 步驟2 : 2-三氯甲某弁嘁喃-羧酸之 將來自步驟1之酯（0.8公克，2.5毫莫耳）溶於4〇毫升乙醇 及1 0毫升四氫呋喃之溶液用氫氧化鈉處理（2·5Ν，1 〇亳 升，25毫莫耳）及於室溫攪拌16小時。將反應混合物用 1·0Ν HC1酸化，此時形成固體，該固體藉過濾單離。將謗 固體用20毫升水沖洗，得到0.7公克（9 5%)爲黃色固體之檩 題化合物。熔點：245.9-248.6 °C。iH NMR (丙酮-d6/300 MHz) 8.57 (s，1H)，8.28 (d，1H，J = 8.7 Hz)，8.03 (d，1H，J =9.0 Hz)，7.93 (d，1H，J = 8.7 Hz)，7.67 (m，1H)，7.50 (m, 1H)，7.28 (d，1H，J 二 9.0 Hz)，5.96 (qH_F，1H，J = 7.2 Hz)。 FABHRMS m/z 295.0561 (M+H，計算値 295.0582)。 C15H903F3 + 3.31% H20 之元素分析： 計算値·· C，59.21 ; Η, 3.35。 實測値：C，59.17 ; Η, 3.07。 實例6 3 — — — — — — — — — — — — I - I I Γ%先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
2-三氟甲基- 3Η -菩幷[2，Ι-bp瓜喃_3 -羧酸 藉與實例1所述者相似之方法，將2-羥基-荅-卜醛轉變成 -169- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） A7 1250979 _____ R7_ 五、發明說明（167) 標題化合物。熔點：244.7-249.8 Ό。iHNMRCCDCU/SOO MHz) 8.61 (s，1H)，8.09 (d，1H，J = 8·3 Hz)，7.90(d，1H，J = 8.9 Hz)，7.82(d，1H，J = 8.3 Hz)，7.63(t，1H，J = 8·1 Hz)， 7.47(t，1H，J 二 8.1 Hz)，7.23 (d，1H，J = 9.1 Hz)，5.84(q，1H， J=6.8 Hz)。19F NMR (CDCl3/282 MHz) -79.56 (d，J = 7.3 Hz)。FABLRMS m/z 295 (M+H)。FABHRMS m/z 295.0560 (M+H，計算値295.0582)。
Ci5H9F303之元素分析： 計算値：C，61.23 ; H，3.08。 實測値·· C，60.85H，3.12。 實例6 4 Ο
2-三氟甲基_2Η -莕幷[2,3_b]旅喃-3-羧酸 藉與實例2 4，步驟1 & 2所述者相似之方法，將3 -羥基蓁 2 -瘦版轉麦成3 ·每基奈-2 _甲酸。然後藉與實例1所述者 相似之方法，將3-羥基莕_2_甲醛轉變成標題化合物。 熔點：分解，> 300 X：。1h NMR(CD3OD/300 MHz) 7.99(s， 1H)，7·90 (s，1H)，7·84 (d, 1H，J = 8.2 Hz)，7.74 (d，1H，J - -170- 本紙張尺I適用中國國家標準（CNS)A4規格（2K) x 297公爱） --------------------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1250979 Α7 Β7 五、發明說明（168) 8.2 Hz)，7.50 (t，1H，J = 8.2 Hz)，7.39 (t，1H，J = 8.2 Hz)， 7.34 (s，1H)，5.77 (q，1H，J二6.6 Hz)。EIHRMS m/z 294.0474 (M+，計算値294.0504)。 實例6 5
6 -氣_2 -三氟甲基- 2Η·1_苯幷硫代哌喃_3•羧酸 步·驟1 : 5 -氣·硫代水揚齡之合成 將四甲基乙二胺（TMEDA)(10.44毫升，8.035公克， 69.15耄莫耳）經由注射筒加到正丁基鐘中（43·22亳升之 1.6M己烷溶液，69.15毫莫耳）並將該溶液冰冷至〇。〇。將 4-氣硫代酚（5.00公克，34.57毫莫耳）溶於環己烷（25毫升） 之溶液於擾拌下經1小時加入。將生成之茶色流漿於室溫 擾摔整夜，然後冰冷至〇 °C，以及經由注射筒經2分鐘加入 DMF(2.94毫升，2.78公克，38.03亳莫耳）。將生成之樹膠 樣流漿於室溫攪拌3 0小時及變成粉末狀懸浮液。將2N HC1 與冰之混合物加到反應混合物中，直至p Η變成酸性 (ρΗ=1)。在孩添加期間，將混合物溫熱，該混合物先變成 紅色，然後變成淡更色。將該混合物用乙酸乙酯萃取。將 合併之有機層用鹽水沖洗，經硫酸鎂乾燥，過濾及在眞空 --------------------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
1250979 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（169) 中濃縮，得到澄清之紅褐色油。將該油用己燒濕磨，得到 紅褐色半固體。該半固體在矽膠上藉急速層析純化，其中 用1 ·· 1之己烷：二氯甲烷溶析，得到爲鮮黃色固體之5 _氣 硫代水楊醛（0.858公克，14%)，其適於在未經進一步純 化下使用。 步驟2 ·· 6 -氯-2-二氟甲基苯幷_1·硫代口泉喃_2-Η_3·叛酸 乙酯之製備 將5_氣-硫代水楊醛（步驟1)(0.84公克，4.86毫莫耳）加 到〇1^1?(3毫升）及4,4,4-三氟巴豆酸乙酯（1.10毫升，1.22 公克）中。在擅;掉下’加入K2C〇3(0.67公克，486毫莫 耳），此使得反應混合物變成深紅色。於室溫攪掉整夜後， 將反應混合物用乙醚稀釋及用水、飽和碳酸氫鋼溶液、硫 酸氫鉀水溶液（0·25 M)及鹽水沖洗，經硫酸鎂乾燥，過減 及在眞空中濃縮，得到油。該油藉急速層析純化（己坑：乙 酸乙酯=5 : 1 )，其於濃縮時得到爲鮮橙色固體之6 _氯_ 2 _ 二氟甲基-表并-1-硫代0瓜喃- 2- Η·3 -叛酸乙酉旨（〇 492公 克，31%)。熔點·· 94.6-97.4 °C。4 NMR (丙酮d6/300 MHz)d 8.01(s，1H)，7.71 (d，1H，J = 2.2 ΗΖ)，7·50 (d，1H j =8.5 Hz)，7.44 (d of d，1H, J =2.3，8.3 Hz)，5.07 (q，1H，j =8.5 Hz)，4.42-4.23 (m，2H)，1.35 (t，3H, J = Hz)。FABLRMS m/z 329 (M+Li)。 步驟3 : 6 -氯-2_三氟甲基-苯并-1-硫代旅喃_9_h_3_兹酸 之製備 在來自步驟2之酯（〇.413公克，1.280毫莫耳）溶於THF : -172- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ---- 訂----- SI. 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1250979 A/ ______ B7 五、發明說明（17Ό)
EtOH : H20(7 : 2 : 1，1〇毫升）之攪拌溶液中，加入Na〇H 溶液（0.56毫升之2.5N溶液，1.408毫莫耳）並授掉。檀捽整 夜後，將反應混合物在眞空中部分濃縮以移除有機溶劑， 用水稀釋及用數份乙醚沖洗。將攪拌之水相用濃Ηα酸化 而使凝聚之黃色沉澱物沉澱。將懸浮液眞空過滤得到爲黃 色粉末之6_氣-2·二氟甲基·苯幷-1-硫代旅喃_2只-3-叛酸 (0.25 公克 ’ 66%)。溶點：188.8-198.7 °C。1H NMR (丙嗣 d6’300 MHz)ci 8.02(s，1H)，7.71 (d，1H，J= 2.22 Hz)，7.50(d， 1H，J=8.5 Hz)，7.44(d of d, 1H, J=2.2, 8.5 Hz)，5.05(q，1H， J=8.6 Hz)。19F NMR (丙酮 d6/282 MHz) d-75.22 (d，J = 8.7 Hz)。FABLRMS m/z 301 (M+Li) ; ESLRMS(負離子）m/z 293 (M-H) 〇 實例6 6 --------------- C請先間讀背面之注意事項再填寫本頁)
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (S)-6 -氣_2 -三氟甲基_2H_1-苯幷旅喃-3-叛酸 在6-氯-2-三氟甲基- 2H-1-苯幷旅喃_3_叛酸（實例1，步 驟2)(12.00公克，43.07毫莫耳）及（S)(_)_ α -甲基苄胺 (2.61公克，21.54毫莫耳）溶於甲基·第三丁基醚（30毫升） 之溶液中，緩慢加入正-庚烷（200毫升），直至混合物變成 雲霧狀。將該混合物加熱（蒸汽浴）至沸騰並靜置2 4小時， -173-本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公f ) 1250979 A7 B7 171 五、發明說明（） 在此期間形成結晶。將懸浮液過攄得到結晶性產物（5 · 5公 克），將其自甲基-第三丁基醚（30毫升）及正_庚燒（2〇〇亳升） 中再結晶，過滤後得到白色固體（3 · 1公克）。將該固體溶於 EtOAc( 100毫升）及用1N鹽酸（50毫升）及鹽水（2x50亳升） 沖洗，經硫酸鎂乾燥，及在眞空中濃縮，得到白色固體。 該固體自甲基-第三丁基醚/正-庚烷中再結晶，得到爲白色 固體之標題化合物，其富含異構物（2.7公克，45%)。熔 點：126.7-128.9 〇C。4 NMR(CDCl3/300 MHz) 7.78 (s 1H) ’ 7.3-7.1 (m，3H) ’ 6_94(d，1H，J= 8.7 Hz)，5.66(q，1J| J=6.9 Hz) 0
CnHsC^FsCl之元素分析： 計算値：C，47.42 ; H，2.17 ; N，0.0。 實測値：C，47.53 ; Η，2·14 ; N，0.0。 該化合物被測得光學純度大於9 0 %。 測定光學純度之方法 在試管中將（三甲矽烷基）重氮甲烷（30微升之溶於己烷之 2· 0N溶液，6 0毫莫耳）加到游離酸（標題化合物）（〇 〇〇5公 克，0.017毫莫耳）溶於乙酸乙酯（1·5毫升）之溶液中。將生 成之黃色溶液溫熱，直至溶液開始溫和滞騰，然後讓其冷 卻至室溫並靜置0.08小時。於劇烈混合下，將該溶液用1Ν HC1水溶液（1.5毫升）終止反應。將各層分離，將乙酸乙酉旨 層之樣品（0.3毫升）移至一小瓶，於氮氣流下濃縮，用己燒 稀釋（總體積1毫升）以及樣品（1 0微升）藉不對稱層析分 析。HPLC利用Daicel ChiralPak AD管柱，用10%異丙醇_ -174- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} --------訂----- ΜΤ. 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1250979 Α7 ____ Β7 179 五、發明說明（） 己烷以〇.5毫升/分鐘溶析，用uv檢測器在254 11]^檢測。 實例6 7 〇
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) (S)-6_三氟甲氧基-2_三氟甲基_2H-1-苯幷哌喃羧酸 在6-三氟甲氧基_2_(三氟甲基•苯幷哌喃_3_羧酸 (實例16)(17.72公克，54·〇〇毫莫耳）及（_)金難納定（7 95公 克，27.04毫莫耳）溶於甲基第三丁基醚（1〇〇毫升）之溶液 中，於蒸Ά浴加熱下加入正-庚烷（2〇〇毫升）。將該混合物 在蒸Λ浴上加熱至 >弗騰並讓其冷卻4小時，於此期間形成 結晶。將懸浮液過濾得到結晶性固體（187公克）。將該固 體溶於2-丁顚1(30¾升）’繼而加入正·庚燒（5〇〇毫升）。靜 置16小時後，將生成之懸浮液過濾，得到白色固體（1〇3公 克）。將該固體溶於乙酸乙酯（150毫升）中，用1N鹽酸（1〇〇 毫升）及鹽水（2x50毫升）沖洗，經硫酸鎂乾燥，及在眞空 中濃縮，得到黏稠黃色油（5 ·2公克，5 9 % 。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 4 NMR (丙酮 d6/300 MHz) 7.16 (s，1H)，6.77 (d m 2 7 Hz)，6.94 (d，1H，J=8.7 Hz)，6·64 (m，1H)，6 39(d，1H， J二8.7 Hz)，5.13 (q，1H，J=7.2 Hz)。 C12H6〇4F6之元素分析： 計算値·· C，43.92 ; H，1·84 ; Ν，0·0。 -175- 本紙張尺度_中關家標準（CNS)Α4規格⑵〇 x 297公釐） !25〇979
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 i、發明說明（173) 實測値：C, 43.79 ; H，1.83 ; Ν，0·0。 该化合物被測得光學純度大於9 〇 %。不對稱異構物純度 按照實例6 6所述測定。 實例6 8 〇
(S)-6·氯-7_(1，1_二甲基乙基）-2·(三氟甲基）-2Η-1·苯 弁喊喃-3 -羧酸 在6_氯_7-(1，1_二甲基乙基）-2(三氟曱基）·2Η_1-苯 并哌喃-3-羧酸（實例8)(11.4公克，34.1毫莫耳）及（S)(-> 2-胺基-3-苯基-1-丙醇（2.57公克，17.00毫莫耳）之溶液 中，加入正-庚烷（200毫升）並將該混合物靜置16小時。將 生成之懸浮液過濾得到固體（3.8公克）。將該固體從2-丁_ (20毫升）及正庚烷（200毫升）中再結晶，於過濾時得到白 色固體（3.0公克）。將該固體溶於乙酸乙酯（1〇〇毫升）中， 用IN HC1(50毫升）及鹽水（2X50毫升）沖洗，經硫酸鎂乾 燥及在眞空中濃縮，得到白色固體。將該固體從正-庚烷中 再結晶，得到具有高光學純度且爲結晶性固體之標題化合 物（1.7 公克，30%)。熔點：175.4-176.9°C。iH NMR (丙 -d6/300 ΜΗζ) 7·86 (s5 1H)，7.52 (s，1H)，7.12 (s，1H)，5.83 (q，1Η，J= 7·1 Hz)，1·48 (s，9Η) 〇 -176- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ---------------------訂--------- (請先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁} 1250979 A7 _________五、發明說明（174) C15H14〇3F3Cl之元素分析： 計算値：C，53·83 ; H，4.22 ; Ν，0·0 ; Cl, 10.59。 實測値：C，53.78 ; H，4.20 ; N，0.0 ; Cl，10.65。 該化合物被測得光學純度大於9 〇 %。不對稱異構物純度 按照實例6 6所述測定。 實例6 9
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 6-氯-[[(2-呋喃甲基）胺基]磺醯基]-2-(三氟甲基）-2Η-1-先并旅喃-3-叛酸 標題化合物按照與實例4 9所述者相似之方法製備。熔 點：170-173 °C。iH NMR(CD3OD/300 MHz) 7.78(s，1H)， 7·66-7·76 (m，2H)，7.18-7.22 (m，1H)，7.00-7.08 (m，1H)， 6.12-6.18 (m，1H)，6.02-6.06 (m，1H)，5.85(q，1H，J=7.0 Hz)，4.13(s，2H) 〇 EIHRMS m/z 403.0332 (M+，計算値 403.0337) 〇 實例7 0 -177- P氏張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 χ 297公釐） 1250979
五、發明說明（175)
[(苯基甲基）磺醯基]-2-(三氟甲基）-2Η-1-苯幷哝喃-3-幾酸 2 Η · 1 ·苯幷喊喃_ 3 叛酸按照與實例5 6所述者相似之方法 製備。熔點：172_176°C。 NMR(CD3OD/300 MHz) 7.73(s? lH)， 7.43-7.56 (m, 2H)， 7.21-7.33 (m，3H)，7.20-7.21 (m，3H)，5.88(q，1H, JU Hz)，4.83(s，2H)。EIHRMS m/z 398.0399 (M+，計算 値398.0436)。 實例7 1
6-[[(苯乙基）胺基]磺醯基]_2-(三氟甲基）-2Η-1-苯幷哌 喃-3 -致酸 2 Η - 1 -苯并哌喃-3 -羧酸按照與實例4 9所述者相似之方法 製備。熔點：187-190 °C。iH NMR(CD3OD/300 MHz) -178- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 ψ 1250979 Α7
五、發明說明（176)
c 39 (Q 7.82(s, 1H) ? 7.74-7.90 (m, 2H) ^ 7.08-7.29 (m96H) 9 (請先閱讀背面之注意事項與填寫本頁) T n ς Hz) ° 1H，J=6.8)，3·12 (t，2H，J 二 7.3 Hz)，2.72(t，J^7·3 EIHRMS m/z 427.0675 (M+，計算値427.0701 ) 0 實例7 2
7_氯-2_三氟甲基_2H-1-苯幷旅喃·3_瘦酸 按照與實例24，步驟1&2所述者相似之方法，將4-乳、 楊醛轉變成3 -氯水楊醛。然後按照與實例1所述者相似 方法，將3-氯水楊醛轉變成標題化合物。熔點：175·2- 177.6°C。iH NMR (丙酮-d6/300 MHz) 7.90 (s, 1Η)，7.51(d， 1H，J= 7.8 Hz)，7.12 (m，2H)，5·86 (qH_F，1H，J= 7·2 Hz) 0 FABHRMS m/z 285.0114 (M+Li，計算値，285.0118) ChHsCIFsC^之元素分析： 計算値：C，47.42 ; Η，2·17 ; Cl, 12.72。 實測値：C，47.54 ; H，2.37 ; Cl，12.85。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 實例7 3
-179- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公f ) A7
1250979 五、發明說明（177) 6-氯_8-碘-2_(三氟甲基）-211-1-苯幷哌喃-3_羧酸 ±Λλ 3-碘-5-氪水揚醛之劍備 將Ν-碘琥珀醯亞胺（144·0公克，〇.641莫耳）加到氯水 楊醛（100公克，0.638莫耳）溶於二甲基甲醯胺（4〇〇毫升）之 溶液中。將該反應混合物於室溫攪拌2日。加入額外之Ν_ 碘代琥珀醯亞胺（20公克，0.089莫耳）並再繼續攪拌2曰。 知反應混合物用乙酸乙酉旨稀釋（1公升），用鹽酸（3⑼毫升， 0.1Ν) ’水（300¾升）’硫代硫酸鋼（3〇〇毫升，5%)及鹽水 (300毫升）稀釋。將其經硫酸鎂乾燥及濃縮至乾，得到爲淡 黃色固體之期望醛（162公克，90%)。熔點：84.8-86.7 °C。4 NMR (CDCl3/300 MHz) 11.67 (s，1H) , 9.71(s，1H)， 7.92 (d，1H，2·5 Hz)，7.54 (d，1H，卜 2.6 Hz)。 FABLRMS m/z 281.0 (M_H) ; ESHRMS m/z 280.8851 (M_H， 計算値，280.88630)。 步驟2 6_氯·8_破_2_(三氟甲基苯弁喊喃_3_卷酸 乙酯之製備 將5_氣_3·碘水楊醛（20公克，70.8亳莫耳），4,4,4·三氣 巴豆酸乙酯（17.85公克，106毫莫耳）及三乙胺（14.33公 克，142毫莫耳）溶於DMSO(200毫升）。將該反應混合物於 9 〇 °C攪拌3日。將反應混合物倒在乙酸乙酯（80〇毫升）上。 將其用10%HC1 (2 X 200毫升），飽和碳酸氫鈉水溶液（2 x 200毫升）及水（2 X 200毫升）萃取。乙酸乙酯相經硫酸鍰乾 燥，過濾及蒸發，得到褐色固體。然後讓其通過矽膠P塞， 其中用乙酸乙酯-己烷（1 : 20)溶析。將溶劑蒸發，得到黃 -180- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210x297公釐） ---------------------訂--------- 線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1250979 a7 ______B7__ 五、發明說明（178) 色固體。將该固體在己燒中再結晶，得到爲白色固體之酯 (19.61 公克，64%)。熔點：92.1-93.9 °C。4 NMR (CDCI3/3OO MHz) 7·71 (d，1H，2.2 Hz)，7.56(s，1H)，7.20 (d，1H，J= 2.2 Hz)，5.81 (q，1H, J = 6.7 Hz)，4.37-4.29 (m， 2H)’1.35(t，3H，J = 7.2Hz)〇FABLRMSm/z431.9(M-H) ; EIHRMS m/z 431.9269 (M-H，計算値，431.9237)。 步驟3 6_氯_8_硤_2·(三氟甲基-苯幷喊喃_3_複酸 之製備 經由與實例1，步驟2所述者相似之方法，從酯（步驟2 ) 轉變成酸。熔點：220_223 °C。iHNMRCCDsOD/SOOMHz) 7.77 (d，1H，J=2.2 Hz)，7.71(s，1H)，7.41 (d，1H，J = 2.2 Hz)，5.87(q，1H，J=7.0 Hz)。EIHRMS m/z 403.8893 (Μ·Η， 計算値：403.8924)。
ChHsCIFsIOs之元素分析： 計算値：C，32.66 ; H，1.25。 實測値：C，33.13 ; H，1.29。 實例7 4 Ό
8 -溪-6-氯_2_三氣甲基_2Η·1·苯并喊喃_3_叛酸 步驟1 8 -溪-6-氯-2-二氣甲基-2Η-1-苯幷旅喃-3 -複酸乙 -181 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） --------------------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1791250979 A7 五 、發明說明（ 11^製備 將3-溴-5-氯水楊醛（1.9公克，4.2亳莫耳），碳酸鉀（0.58 公克，4.2毫莫耳）及4,4,4_三氟巴豆酸乙酯（0.79公克， 4·7亳莫耳）在N，N_二甲基甲醯胺（5亳升）中於95 °C攪捽18 小時。加入水（100毫升）並將該混合物用乙醚（3 χ 5 〇毫升） 萃取。將合併之有機萃取液用氫氧化鈉（10毫升）及水 (2x50毫升）沖洗。經硫酸鎂乾燥及濃縮後，將混合物通過 碎膠墊過濾，其中用乙酸乙酯-己烷（i : 4)溶析。將溶析 液濃縮以及淡黃色固體自冷己烷中結晶（0.43公克， 26%)。熔點：1010-102.21。1H NMR (丙酮-d6/300 MHz) 7·90 (s，1H)，7.65(d，H，2.4 Hz)，7.61(d，H，J= 2·4 Hz)， 6 〇3(qH-F，1H，6.9 Hz)，4.34(m，2H)，1.33(t，3H，J= 7.5 Hz)。ESHRMS m/z 384.9435 (M-H，計算値：384.9454)。 C13H9BrClF303之元素分析： 計算値·· C，40.50 ; H，2.35。 實測値：C，40.61 ; Η, 2.40。 免驟2 8-溴_6·氯·2-三氟ψ—基-2Η_1·1斿戒咗d-进酸夕 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) f IT---------線秦 經 濟 部 智 慧 財 產 局 員 工 消 費 合 作 社 印 製 製備 將8 -溴-6-氣_2·三氟甲基- 2Η-1·苯并嗓喃·3_瘦酸乙酯 (〇·3公克），乙醇（15毫升），四氫呋喃（10毫升）及氫氧化鈉 溶液（10毫升，2.5Ν)於室溫攪拌小時。加入鹽酸 (1 N )，直至混合物對p Η質試紙呈酸性。加入水（5 〇毫升） 使得沉澱形成，該沉澱藉過濾收集，得到爲白色固體之標 題化合物（0.2 公克，72%):熔點·· 227.8-228.9°C。 -182- 1250979 A7 B7 五、發明說明（18Q) 4 NMR (丙酮-d6/300 MHz) 7.90 (s，1H)，7.65(dd，2 H，J= 2.4 及 J=28.8 Hz)，6.00 (qH_F，ih，J= 7.2 Hz)。FABHRMS m/z 356.9134 (M+H，計算値：356.9141 )。 CnHsBrClFsCh之元素分析： 計算値：C，36.96 ; H，1.41。 實測値：C，37.05 ; Η, 1.33。 實例7 5 Ο
6_甲醯基·2_(三氟甲基）·2Η_1-苯幷哌喃-3_羧酸 步驟1 6_甲醯基-2-(三氟甲基）-2Η-1-苯幷哌喃-3-羧酸乙 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經 濟 部 智 慧 財 產 局 員 工 消 費 合 作 社 印 製 酯之製備 在50毫升圓底燒瓶中裝入5_甲醯基水揚醛（3.21公克，21.39毫莫耳），4,4,4-三氟巴豆酸乙酯（3.50毫升，3.96公 克’ 23.53 ¾莫耳）’二曱基甲醯胺（15毫升）及碳酸_(2·95 公克’ 21.39毫莫耳）並加熱至60°C歷1 2小時。加入額外之4,4,4-三氟巴豆酸乙酯（3.50毫升，3.96公克，23.53毫莫 耳）’並將該反應混合物於7 5 Ό加熱1 6小時。冷卻至室溫 後，將反應混合物在水及乙醚間分溶。將有機相用飽和碳 酸氫鋼溶液、KHSO4溶液（0.25M)及鹽水沖洗，並用脱色 碳處理（溫和加熱）。將生成之黑色懸浮液經硫酸鎂乾燥， •183 1250979 A7 ------ —_ Β7____ 五、發明說明（181 ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經矽藻土眞空過濾及在眞空中濃縮，得到橙色結晶性物 質。將該物質從熱己烷中再結晶，得到爲燈色結晶之酯 (1.51 公克，24%)。熔點：84.3-86.2 °C。4 NMR (丙酮-d6/300 MHz) 9.96 (s，1H)，8.06 (d，1H，2 Hz)，8.02 (s， 1H)，7.99 (dd5 1H，J= 8.5，2.0 Hz)，7·24 (d，1H，J= 8.5 Hz)，5.99 (q, 1H，J= 7.1 Hz)，4.43-4.25 (m，2H)，1.34(t， 3H，J= 7.3 Hz)。FABLRMS m/z 301 (M+H)。EIHRMS m/z 300.0605 (M+，計算値 300.0609)。 CHHHBrFgC^之元素分析： 計算値：C，56.01 ; H，3.69。 實測値：C，56.11 ; H，3.73。 免驟2 6-甲醯基-2-(三氟甲基）-2Η_1-苯弁哌喃-3-氣簠A 製備 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 經由與實例1，步驟2所述者相似之方法，將酯（步驟1 ) 轉變成酸。熔點·· 211.3-215.7 °C。iH NMR (丙酮_d6/300 MHz) 9.97 (s，1H)，8·07 (d，H，J= 2 ·0 Hz)，8.03 (s，1H)， 8.00 (dd，1H，J= 8.3, 2.0 Hz)，7.25 (d，1H，J= 8.5 Hz)，5.98 (q，1H，J二 6.9 Hz)。FABLRMS m/z 273 (M+H)。EIHRMS m/z 272.0266 (M+，計算値 272.0296)。 c12h7f3o4之元素分析： 計算値：C，52.95 ; H，2.59。 實測値：C，52.62 ; H，2.58。 實例7 6 184- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1250979 A7 _______— B7 五、發明說明（182)
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 6_氯-8_甲醯基_2-(三氟甲基苯幷哌喃_3_羧酸 步驟1 4·氯-2,6_貳（羥甲基）g分之製備 在設有熱電偶、機械攪拌器及塞子之2公升3圓底燒瓶 中’將氫氧化部（84.82公克’ 1.30莫耳）溶於水（2〇〇毫升） 中。在攪拌及冷卻（冰浴）下，加入仁氣酚（128 56克，j 〇 莫耳）使ώί度上升至26 C。分次加入福馬林（230毫升之 37%水溶液，2·83莫耳），並將溫度保持在25t以下。將 反應混合物溫熱至3 5 °C歷4 8小時。在該溶液中加入乙酸水 溶液（80.0¾升’ 84.1公克，1.40莫耳，溶於8〇〇毫升水）。 此使得溶液變得混濁。將懸浮液眞空過濾得到茶色固體。 將該固體與丙酮（100毫升）一起授拌以及不溶的產物藉眞空 過滤收集。將該溶液用己烷稀釋，得到爲細茶色針晶之二 元醇（35.0公克，19%)。熔點·· 160.6-163.3 °C。4 NMR (丙酮-d6，NaOD，D2〇/300 MHz) 6.69 (s，2H)，4·48 (s， 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 4H)，7.88 (d, 1H，J= 2 .6 Hz)，7.75 (d，1H，J= 2.6 Hz)，6.08 (q，1H，J= 6.9 Hz)。ESLRMS m/z 206 (M+NH4 + )。ESHRMS m/z 187.0131 (M-H，計算値 187.0162)。 步骤2 5_氯-3-甲驢基-水楊趁 在2公升圓底燒瓶中，將二氧化錳（139公克，ι·6〇莫耳） 加到二元醇（步驟1)(33.0公克，0.18莫耳）溶於氯仿（1.5公 -185- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1250979 Λ7 B7 五、發明說明（183) 升）之攪拌懸浮液中，並將生成之懸浮液加熱至溫和的回流 歷1 0小時。讓該反應混合物冷卻至室溫’經秒藥土過遽’ 在眞空中濃縮，預吸附在矽膠上及藉急速層析純化（己烷/ 乙酸乙酯），得到爲芥末顏色粉末之二元醛（22.42公克， 67%)。熔點：120.7·122.8Ό。該固體具有適當純度，可在 未經進一步純化下用於下一步驟。 步驟3 6_氯-8·甲酸基·2_(三氟甲基）·2Η·1-苯弁咬喃_3· 羰酸乙酯之製備 在設有冷凝器之圓底燒瓶中，將二元酸（步驟2)(1.13公 克，6.14毫莫耳），二甲基亞颯（6毫升），4,4,4 -三氟巴豆 酸乙酯（1.37毫升，1.55公克，9.21毫莫耳）及三乙胺（ι·71 毫升，1.24公克，12.28亳莫耳）之攪拌溶液加熱至80°c歷8 小時。於冷卻至室溫時，將反應混合物用乙醚（1〇〇毫升）稀 釋，並將生成之混合物用碳酸氫鈉水溶液（3x75毫升），1N HC1溶液（3 X 7 0毫升）及鹽水（1 X 7 5毫升）沖洗，經硫酸鎂 乾燥，過濾及在眞空中濃縮，得到茶色粉末。將該粉末溶 混於熱己燒-乙酸乙酯中及過滤，以移除不溶性物質。將濾 液冷卻之時，結晶繼而眞空過濾得到爲茶色結晶之期望酯 (0.726公克，35%)。熔點：118.1-119.7。(：。該物質具有適 當純度，可於未經進一步純化下使用。 步驟4 ό j _8_甲醯基-2_(三氟甲基策#旅喃- 3· 羧酸之製備。 在酉旨（步驟3 )(0.284公克’ 0.849毫莫耳）溶於thF : EtOH ·· H20 (7 : 2 : 1，5毫升）之攪拌溶液中，加入氫氧 186- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） --------------------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1250979 A7 B7 五、發明說明（184) 化鈉水溶液（0.41毫升之2·:5Μ溶液，1.02毫莫耳）。擾掉4〇 小時後，將反應混合物在眞空中部分濃縮以移除有機溶 劑，用水稀釋，用乙醚沖洗，用氮氣洗氣以移除殘留之微 量乙醚，然後用濃鹽酸酸化，得到懸浮液。將懸浮液眞空 過濾，得到爲淡黃色粉末之標題化合物（〇·160公克， 23%)。熔點：243.3-252.4X：。iH NMR(丙酮-d6/300 MHz) 10.39 (s, 1H)，7.98 (s，1H)，7.88 (d，1H，J= 2 ·6 Hz)，7·75 (d，1H，2.6 Hz)，6.08 (q，1H，J= 6.9 Hz)。FABLRMS m/z 307 (M+H) 。ESHRMS m/z 304.9839 (M-H，計算値 304.9828) 〇 C12H6C1F304之元素分析·· 計算値：C，47.01 ; H，1.97。 實測値·· C，46.64 ; H，1.86。 實例7 7 〇
6-溴_7-(1，1_二甲基乙基）_2-(三氟甲基）-211_1_苯并哌 喃-3 -叛酸 將7_(1，1-二甲基乙基-2-(三氟甲基）-2Η_1-苯幷哌喃-3 -羧酸（實例1 2)(0.6公克，2毫莫耳），氯仿（5 0毫升），鐵 銼屑（0.01公克，0.2毫莫耳）及溴（0.48公克，3.00毫莫耳） -187- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） --------------------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1250979 A7 B7 五、發明說明（） 於回流擅;摔1 6小時。讓該混合物冷卻及用鹽水（2 χ 5 〇毫升） 沖洗。經硫酸鎂乾燥後，將該混合物過濾、，在眞空中濃縮 及將殘餘物從乙醚-己燒中結晶，得到爲白色_體之標題化 合物（0.5 公克，66%)。iH NMR(丙酮-d6/300 MHz) 7.85 (s， 1H)，7.72 (s ’ 1H)，7.13 (s，1H)，5.83 (q，1H，J= 7.2 Hz)， 1.5 (s，9H)。 C15H1403F3Br之元素分析： 計算値：C，47·52 ; H，3.72 ; N，21.07。 實測値·· C，47.42 ; H，3.68 ; N，21.15。 實例7 8 ci
5,6-二氯-2-(三氟甲基）_211-1-苯幷喊喃-3-羧酸 按照 Cragoe，E.J.; Schultz，Ε·Μ·之美國專利第 3,794,734 號，1974所述之方法，製備5,6-二氯水楊醛。該水楊醛藉 與實例1所述者相似之方法將該水楊醛轉變成標題化合 物。熔點：211.5-213.5 °C。4 NMR (丙酮-d6/300 MHz) 8.09 (s5 1H)，7.63 (d，1H，J= 8.9 Hz)，7_12 (d，1H，J= 8.9 Hz)，5.94 (q，1H，J= 7.0 Hz)。ESLRMS m/z 311 (M-H)。 EIHRMS m/z 311.9583 (M+，計算値311.9568)。 CnHsChFsOs之元素分析： _ 188- 1本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 χ 297公釐） --------------------訂-----------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) A7 1250979 ___ B7 五、發明說明（186) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 計算値：C，42.20 ; H，1.61。 實測値：C，42.33 ; H，1.67。 實例7 9
6_氰基_2·(三氟甲基）·2Η-1-苯并喊喃-3·羧酸 步驟1 6-丨（羥亞胺基）甲基1_2_(三氟甲某）·2Η-1·苯幷哌 喃-3-羧酸乙酯之製備 在50毫升圓底燒瓶中加入經胺HC1(0.255公克，3.67毫莫 耳），6_甲醯基_2·(三氟甲基）-2Η-1-苯并哌喃-3-羧酸乙 酯（實例75，步驟1)(1.00公克，3.34毫莫耳），乙酸鈉 (0.301公克，3.67毫莫耳），乙醇（10毫升）及水（2毫升）。 將反應混合物於室溫攪摔1 8小時，然後用水及乙醚稀釋。 將各層分離，將有機相用水及鹽水沖洗，經硫酸鎂乾燥， 過濾及在眞空中濃縮，得到橙色半結晶性物質。將該固體 從熱乙酸乙酯及異辛烷中再結晶，得到柿（0.578公克， 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 5 5%)。溶點：113.0-116.2°C。iH NMR (丙酮-d6/3〇〇 MHz) 10.46 (s，ca. 1 exch·)，8.11 (s，2H)，7.92 (s, 1H)，7.72 (d， 1H，J二 2 Hz)，7.68 (dd，1H，J= 8.5,2·0 Hz)，7.07 (d，1H，J二 8.5 Hz)，5.89 (q，1H，J= 7.1 Hz)，4·43-4·22 (m，2H)，1.34(t， 3H，J= 7.3 Hz)。FABLRMS m/z 316 (M+H)。EIHRMS m/z 315.0719 (M+，計算値 315.0733 )。 -189- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1250979 A7 B7 ^_I_ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣 發明說明（187) 之元素分析： 计算値· C，53.34 ; H，3.84 ; N，4.44。 實測値· C，5 3.8 5 ; Η，3.9 0 ; N，4«19。 #驟2 6 -氰基-2_(三氟甲基）_2Η-1·笨#泰喃-3-羧酸乙酯 之製備 在25¾升梨型燒杯中，將三氟乙酸酐（0.130毫升，〇194 公克，0.924毫莫耳）及三乙胺（〇14〇毫升，〇.102公克， 1.008毫莫耳）加到柿（步驟1)(〇 264公克，0.840亳莫耳）溶 於一 17号娱>(4 · 5愛升）之撥拌溶液中。將該反應混合物於室溫 攪摔1 2小時，然後加熱至8 5 °c歷4小時。冷卻至室溫後， 加入鹽酸水溶液（5 0毫升，1N HC1)，以及將生成之混合物 用乙酸乙酯萃取。將乙酸乙酯相用冰冷鹽酸水溶液（i N )及 鹽水沖洗，經硫酸鈉乾燥，過濾，在眞空中濃縮得到淡黃 色油。令該油再次接受相似的反應條件。將淡黃色油溶於 二嘮烷（4.5毫升）後，加入三氟乙酸酐（〇13〇毫升，〇 194公 克’ 0.924 ¾莫耳）及三乙胺（〇 140毫升，0.102公克，1.008 耄莫耳）。於室溫攪拌3小時後，加入更多的三乙胺（〇 50毫 升，0.36公克，3.6毫莫耳），然後加熱至85°C歷3小時。冷 卻至室溫後’加入鹽酸水溶液（5 〇毫升，in HC1)，以及將 生成之混合物用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯相用冰冷的鹽酸 水象液（1 N )及鹽水沖洗’經硫酸鈉乾燥，過濾、，在眞空中 濃縮得到淡黃色油。加入己烷使之結晶，繼而眞空過濾， 得到爲淡黃色粉末之標題化合物（〇·101公克，4〇%)。溶 點：101.6-106.1 C。1h NMR (丙酮-d6/300 MHz) 7.97 (d， -190- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） --------------------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1250979 A7 ______B7___ 五、發明說明（188) 1H，J= 2 .2 Hz)，7.95 (s，1H)，7.82 (dd，1H，卜 8.5,2·0 Hz)，7.24 (d，1Η，J: 8.5 Hz)，6.01 (q，1Η，J=7·1Ηζ)，4.38-4·24 (m，2H)，1.34(t，3H，J二 7.3 Hz)。FABLiMS m/z 298 (M+H)。EIHRMS m/z 297.0575 (M+，計算値 297.0613 )。 步驟3 6 -氰基_2-(三氟甲基）_2H_1-苯幷岐喃·3·叛酸之製 在25毫升梨型燒杯中，將NaOH水溶液（0.13毫升，2.5N 溶液）一次加到酯（步驟2) (0.77公克，0.259毫莫耳）溶於 THF_EtOH-H2〇(7 : 2 : 1，2毫升）之擾掉溶液中。於室溫 攪:拌6小時後，將該溶液在眞空中部分濃縮，以移除大部 分之T H F及EtOH。將生成之溶液用水稀釋及用乙醚沖洗。 將生成之水相用氮氣洗氣，以移除殘留之微量乙醚，然後 用濃鹽酸酸化，得到黏稠懸浮液。將該懸浮液用乙醚萃 取，然後將乙醚層經硫酸鎂乾燥，過濾及在眞空中濃縮， 得到淡黃色油。將該油從二氣甲烷·己烷中結晶，得到爲茶 色粉末之標題化合物（0.041公克，59%)。熔點：185.1-186.1 °C。iH NMR (丙酮-d6/300 MHz) 7.99-7.94 (m，2H)， 7.83 (dd，1H，J= 8.5, 2.0 Hz)，7.25 (d，1H，J= 8.5 Hz)，5.99 (q，1H，J= 7.0 Hz)。FABLRMS m/z 270 (M+H)。EIHRMS m/z 269.0316 (M+，計算値 269.0300)。 實例8 0
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） --------------------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) A7 1250979 B7__— 189 五、發明說明（） 6_羥甲基-2·(三氟甲基）-2Η-1-苯幷哌喃-3-羧酸 在10毫升圓底燒瓶中，將NaBH4(0.020公克，0.528亳莫 耳）分二次加到6 -甲醯基- 2- (三氟甲基-苯并哌喃_ 羧酸（實例75，步驟2)(0.133公克，0.489毫莫耳）溶於 THF(1毫升）及乙醇（1毫升）之被冰冷（冰浴）及攪拌之溶液 中。讓該反應混合物溫熱至室溫及加入更多的 NaBH4 (0.050公克，1.322毫莫耳）。全部反應時間爲3小 時。反應用鹽酸水溶液（1N溶液）終止及用氯仿萃取。將有 機相經硫酸鎂乾燥，過濾及在眞空中濃縮，得到泡沫體。 該粗製產物藉急速層析（矽膠6 0，溶析劑1 : 1，己烷-含 2 %乙酸之乙酸乙酯）。將從層析收集到之產物從己燒及乙 酸乙酯中再結晶，及藉眞空過濾收集，得到極淡黃色粉末 之標題化合物（0.042公克，31%)。熔點：177.5-180.8。(：。 4 NMR (丙酮-d6/300 MHz) 7.89 (s，1H)，7.44 (s，1H)， 7.41 (d，1H，J= 8.3 Hz)，6.99 (d, 1H，J= 8.3 Hz)，5·80 (q5 1H，7.3 Hz)，4.59 (s，2H)。FABLRMS m/z 275 (M+H)。 EIHRMS m/z 274.0417 (M+，計算値 274.0453)。 C12H9F3O4之元素分析： 計算値：C，52.57 ; H，3.31。 實測値：C，52.43 ; H，3.34。 實例8 1
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） -------------—----訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1250979 A7 ____ _ B7 五、發明說明（） —氟甲基）·2-(二氟甲基）-2Η-1·苯幷喊喃-3-幾酸 兔_驟1 6 - ( 甲基）-2-(三氟甲基V2H-1-苯#喩喃 酸-乙酯之製備 將6 -甲醯基_2·(三氟甲基•苯幷哌喃_3·羧酸乙酉旨 (實例75 ’步驟1)(1.672公克’ 5.569毫莫耳）溶於二氯甲燒 之丨谷液（1 · 5毫升）經由注射筒經過〇 〇 7小時加到二氯甲垸 (1.5毫升）及二乙胺基硫三氟化物（Dast)(0.74毫升，0.898 公克，5.569毫莫耳）中。攪拌20小時後，將該反應混合物 倒入鹽酸水溶液（2.0N)中並將該混合物用乙醚萃取。將醚 相用稀鹽酸水溶液（2.0N)、飽和碳酸氫鈉溶液及鹽水沖 洗，經硫酸鎂乾燥，過濾及在眞空中濃縮，得到澄明無色 油。該油藉急速層析純化（矽膠6 0，溶析劑爲己烷：乙酸 乙酯=5 : 1 )，得到爲油之6 -(二氟甲基）· 2 _ (三氟甲基）一 2H-1-苯幷哌喃_3_羧酸乙酯（〇·96公克，54%)，其於靜 置時固化。該產物具有足夠之純度，可在未經進一步純化 下被用於下一步驟：4 NMR(丙酮-d6/300 MHz) 7.97 〇， 1H)，7.74 (s，1H)，7.65 (d，1H，J= 8.5 Hz)，7.18 (d，1H，J= 8.5 Hz) ’ 6.90 (t，1H，56.0 Hz)，5·94 (q，1H，7.0 Hz)， 4.40-4.25 (m，2H)，1.34(t，3H，J= 7.0 Hz)。 步驟2 6·(二氟甲某）_2_(三氣甲基）-2只_1-笨#畋喃淼 酸之製備 將NaOH水溶液（l.31毫升，3.277 毫莫耳，2·5M溶液）一 次加到酯（步驟1 )(0.880公克，2.731毫莫耳）溶於丁^^-EtOH-HsO (7 : 2 : 1，10毫升）之溶液中。將生成之溶液 -193- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） --------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1250979 A7 _____B7_—_ 五、發明說明（191 ) 攪:摔6 0小時。將該反應混合物在興空中部分濃縮，以移除 有機溶劑並用水稀釋。。將生成之水溶液用乙醚沖洗，用 氮氣洗氣以移除殘留之微量乙醚，然後用濃^酸酸化。將 生成之油性懸浮液用乙醚萃取。將合併之有機相經硫酸鎂 乾燥，過濾及在眞空中濃縮，得到標題化合物（〇 483公 克，6 0 % )，其爲油，固化時爲白色結晶物質。熔點·· 134.7-136.2°C。iH NMR (丙酮-d6/300 MHz) 7.97 (s，1H)， 7.73 (s，1H)，7.67 (d，1H，J= 8.5，1.0 Hz)，7.17 (d，1H，J= 8.5 Hz)，6.89 (t，1H，J 二 56.2 Hz)，5.90(q，1H，7.1 Hz)。 FAB-ESLRMS m/z 293 (M-H)。EIHRMS m/z 293.0235 (M-H，計算値 293.0237)。 C12H7F503之元素分析： 計算値：C，49.00 ; H，2.40。 實測値：C, 48.78 ; Η, 2.21。 實例8 2 F3XCC: 2,6-貳（三氟甲基）-2Η-1-苯幷哌喃-3_羧酸 步驟1 2，6 -貳（三氟甲基4 -氫臬-4 Η - 1 _苯并哌喃_ 3 - #酸 乙酯之製備 在4,4,4-三氟乙醯基乙酸乙酯（3.22毫升，4.06公克， -194- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） --------------------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) A7 1250979 B7 _____«___ 五、發明說明（192) 22.07毫莫耳）溶於甲苯（1〇〇毫升）之攪拌溶液中，分次加入 氫化鈉（0.971公克，60%油分散試劑，22.07毫莫耳），使 得氣體冒出。氣體冒出減弱後，加入2 -氟- 5- (三氟甲基）苄 醯氯（5.00公克，22.07毫莫耳）。將該反應混合物於室溫攪 摔2 4小時，然後加熱至1〇5 °C歷2 4小時。冷卻至室溫後， 將該反應混合物用乙醚稀釋及將生成之溶液用水及鹽水沖 洗，經硫酸鎂乾燥，過濾及在眞空中濃縮，得到微黏的白 色固體。將該固體用己烷濕磨，得到爲白色粉末之期望酯 (3.05 公克，39%)。熔點：116-120.1 °C 。4 NMR (CDCl3/300 MHz) 8.52 (d，2H，J= 1.6 Hz)，8.03 (dd，1H，卜 8.9, 2.2 Hz)，7.71 (d，1H，J= 8.9 Hz)，4.48 (q，2H，J= 7.3 Hz)，1.39(t，3H，J= 7.3 Hz)。FABLRMS m/z 355 (M+H) 〇 C14H8F604之元素分析： 計算値：C，47.45 ; H，2.28。 實測値：C, 47.59 ; Η, 2.43。 步驟2 2,6 -武（二氣甲基）-4 -氧基-二氯苯并喊喃-3_複酸乙 酯之製備 在250毫升圓底燒瓶中，加入2,6-貳（三氟甲基）-苯幷哌 喃-4-酮-3-羧酸乙酯（步驟1 )(2.307公克，6.513毫莫耳）及 THF (20毫升），得到淡黃色溶液。加入乙醇（2〇毫升）及將 反應混合物在冰-鹽浴中冰冷。加入NaBH4( 0.246公克， 6.513毫莫耳），同時將反應溫度維持在9°c以下，將該混合 物攪拌1小時。將粗製反應混合物倒入冰（2〇〇毫升）及濃鹽 酸（1 2 N，5毫升）之劇烈攪拌混合物中而得到沉澱。將生成 195- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐1 """ " (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) t 訂---------線秦 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1250979 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 ____ 五、發明說明（193) 之懸浮液眞空過濾，得到爲淡粉紅色粉末之期望酮基酯 (2.204公克，87%)，該酯具有適當的純度，可在未經進一 步純化下用於下一步驟。溶點：71.8-76.9 °C。 1 H NMR (丙酮-d6/300 MHz) 12.71 (brs，1H exch.)，8.01 (d， 1H，J二 2.0 Hz)，8·01 (d，1H，2.0 Hz)，7.88 (dd，1H，J= 8.7，1.8 Hz)，7·31 (d，1H，J= 8.7 Hz)，5.98(q，1H，J= 6.6 Hz)，4·51·4·28 (m，2H)，1.35 (t，3H，7.0 Hz)，〇FAB-LRMS m/z 355 (M-H)。ESHRMS m/z 355.0394 (M-H，計算値 355.0405) 〇
Ci4H1GF604之元素分析： 計算値：C，47.21 ; H，2.83。 實測値：C，47.31 ; H，2.97。 步驟3 2,6_貳（三氟甲某n -三氟甲磺酸基-2H-1·苯弁哌 喃-3-羧酸乙酯之製借 在設有添加漏斗及2塞子之50毫升3頸摩吞（Morton )燒瓶 中，加入2,6·二第三丁基吡啶（ 1.576公克，1.50毫莫耳）及 二氣甲燒（1 2毫升），然後經由注射筒加入三氟甲續酸肝 (1.08毫升，1.80公克，1.25毫莫耳）。在該溶液中經0.33小 時逐滴加入酮基酯（步驟2)( 1.822公克，5.115亳莫耳）溶於 二氣曱烷（1 0毫升）之溶液以及將反應混合物攪拌4 8小時。 將生成之灰白色懸浮液移至1〇〇毫升之圓底燒瓶中並在眞 空中濃縮。將殘餘物懸浮在乙醚（5 0毫升）中，並眞空過濾 以移除鹽。將濾液用乙醚（5 0毫升）進一步稀釋及用冰冷之 鹽酸溶液（2N)及鹽水沖洗，以及經碳酸鈉乾燥，過濾及在 -196- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） ' "" --------------------^--------- (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) 1250979
五、 發明說明（194) 興二中/辰縮’得到爲茶色塊狀粉末之期望三氟甲磺酸酯 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ( A克’ 6 6 %)’其具有適當純度，可在未經進一步純 化下用於下一步驟。 基）-2Η·1_笨弁哌喃-3-淼酸乙酯之 製備— 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 在25毫升梨型燒瓶中加入ucl(〇 136公克，3 219毫莫 耳）’將其固定於高度眞空管線及用加熱槍加熱，以移除表 面之水分。讓燒瓶冷卻至室溫，以及加入肆（三苯膦）鈀（0 ) (0.124公克’ 〇1〇7毫莫耳）及TtIF(2毫升）。將回流冷凝器 固定於燒瓶上並將該裝置用氮氣沖洗。將三氟甲磺酸酯（步 驟3)(0·524公克，1.073毫莫耳）溶於THF(2毫升）之溶液及 二（正丁基）錫氫化物（〇 32毫升，〇 34公克，丨18毫莫耳）經 由》王射筒接續加入。將生成之淡橙色溶液加熱至5 〇。(：並攪 拌1小時，於6(TC攪拌1小時及於65。(：攪拌1小時。讓反應 混合物冷卻至室溫以及將其倒入2N HC1，攪拌及用己烷萃 取。將己垸相經硫酸鎂乾燥，過濾及濃縮，得到淡褐色 油。將該油溶於己烷中及用氟化銨水溶液沖洗。將生成之 己燒相經硫酸鎂乾燥，過濾及在眞空中濃縮，得到暗黃色 油性固體，其固化時形成片狀粉末（〇 443公克）。該固體藉 急速矽膠層析純化（溶析劑：己坑-二氯甲烷，4 : 1 )，得 到爲白色結晶性固體之2,6-二（三氣甲基）_ 2 Η - 1 ·表开喊喃 -3-叛酸乙酯（0.069公克，19%)，其具有適當純度，可繼 續進行下一步驟。 童驟5 2,6·貳（三氟甲基）_2Η-1-苽喃-3-羧酸之製借^ -197- 用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 一 ' 1250979 A7 B7 195 五、發明說明（） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 在酯（步驟4 ) ( 0·065公克’ 〇. 191毫莫耳）溶於thf : EtOH : H20(7 : 2 : 1，1毫升）之攪拌溶液中，於室溫一次 加入NaOH溶液（0.084毫升，0.210毫莫耳;)並'讓其禮掉整 夜。將該反應混合物在眞空中部分濃縮，得到淡黃色澄明 漿體。將該漿體用水（5毫升）及鹽水（1毫升）稀釋以及用乙 醚（3 X 5毫升）沖洗。將生成之水相用氮氣洗氣以移除微量 乙醚。於攪拌下，將濃鹽酸加到水相中，使得極細的白色 沉澱物形成。將該懸浮液用乙醚萃取，醚層經硫酸鈉乾 燥、過濾及在大氣壓下緩慢蒸發而濃縮。生成之產物從己 燒及乙酸乙酯中再結晶，得到爲細茶色粉末之標題化合物 (0.038 公克，64%)。熔點：143.5-145.2。(：。 iH NMR (丙酮-(16/300 MHz) 11.97-11.67 ( br s, 1H)，8.03 (s，1H)，7.92 (s，1H)，7.77 (d，1H，J= 8.5 Hz)，7.26 (d，1H， J=8.7 Hz)，5.96 (q，1H，J=7.0 Hz)。FABLRMS m/z 311 (ΜΗ) ; ESHRMS m/z 311.0107 (M-H ， 計算値 311.0143) 。 實例8 3
Cl
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 5,6,7-三氯-2·(三氟甲基）-2H-l-苯幷哌喃·3-羧酸 依照與實例11，步驟1所述之相似方法。將3,4,5-三氯 酴轉變成3 -乙氧基水楊酸。藉著與實例1所述之相似方法 -198- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210x297公釐） 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1250979 A7 ^_B7_ 五、發明說明（196) 將4,5,6_三氣水楊酸轉變成標題化合物。溶點：236.2-239.3°C。iH NMR (丙酮 d6/300 MHz) 8.05 (s，1H)，7.40 (s， 1H)，5.99 (q，1H，J=7.0 Hz)。ESLRMS m/z $45 (M-H); ESHRMS m/z 344.9113 (M-H，計算値 344.9100)。 CHH4C13F3O3 + 0.89重量％水之元素分析： 計算値：C，37.68 ; H，1.25 ; C1，30.33。 實測値：C，37.48 ; H，1.25 ; C1，30.33。 實例8 4
6,7,8_三氣-2_(三氟甲基）·2Η-1_苯并哌喃-3_羧酸 依照與實例1 1，步驟1所述之相似方法。將2，3，4 -三氯 酚轉變成3 -乙氧基水楊醛。藉著與實例1所述之相似方法 將3,4,5-三氣水楊醛轉變成標題化合物。熔點：222.0-225.3°C。丄11 NMR (丙酮 d6/300 MHz) 7·94 (s，1Η)，7.78 (s， 1Η)，6.07 (q，1Η，J=7.0 Hz)。ESLRMS m/z 345 (Μ_Η); EIHRMS m/z 344.9117 (M-H，計算値 344.9100)。 (1；111140；13?3〇3+1.56重量％水之元素分析： 計算値：C，37.43 ; H，1.32 ; C1，30.13。 實測値：C，37.79 ; H，0.93 ; C1，29.55。 實例8 5 -199 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） --------------------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) A7 1250979 _J37 五、發明說明（197)
7_乙基·2_(三氟甲基）-2H-l_苯并旅喃_3_羧酸 依照與實例2所述者相似之方法’將3 —乙基驗轉變成標題 化合物。熔點：167.0-168.6°C。4 NMR (CDCl3/300 MHz) 7.84 (s，1H)，7.15 (d，1H，J二7·5 Hz)，6 84 (m，2H)，5 66 (l· 1H，J=6.8 Hz)，2.63 (q，2H，J 二7 7 Hz)，1.24 (t，3H , J = 7.7 Hz)。 C13HHF303之元素分析： 計算値：C，57.36 ; H，4.07。 實測値：C，57.25 ; H，4.10。 實例8 6 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 6·(甲基亞磺醯基）-2•(三氟甲基）-2Η-1·苯幷哌喃-3-羧酸 步驟1 6-(甲某亞磺醯基）-2-(三氟甲基）-2Η·1_苯并哌喃-3二羧酸乙酯之製備 將6_(甲硫基）-2-(三氟甲基）_2Η_1-苯并哌喃-3-羧酸乙 -200- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1250979 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（198) 酉旨（實例2，步驟2)(1.014公克，3.18毫莫耳）溶於二氯甲烷 之溶液冰冷至-50°C (乾冰-丙酮）。於攪掉下，加入間-氯過 爷酸（0.91公克之60%試劑’ 3.18¾莫耳）以及讓反應進行3 小時。將亞硫酸氫鈉水溶液（40毫升，〇.25M)倒入反應混 合物中。加入更多的二氣甲烷並將各層混合，各層然後分 離。將有機相用NaHSCb水溶液、飽和NaHC03水溶液及鹽 水沖洗，然後經硫酸鎂乾燥、過濾及濃縮，得到油。將油 用異辛燒（2毫升）稀釋及濃縮，得到油，該油於靜置時結 晶。加入己烷，並將溶液加熱，然後加入二氯甲烷直至發 生邵分溶解。冷卻及靜置整夜後，將懸浮液眞空過濾，得 到爲白色針晶之經亞風取代之乙酯（〇·753公克，7 1 %)。溶 點：92.2-98.4 °C。該酯具有足夠之純度，可在未經進一步 純化下使用。 免:！·2 6 (甲基亞噎龜— _棊）-2 _ (三氟甲某）-2 η - 1 -苽弁哌喃· 3-羧酸之製借 在酯（步驟1 )(0.683公克，2.043毫莫耳）溶於THF : EtOH :H20(7 : 2 : 1，4亳升）之攪拌溶液中，加入Na〇H 水溶液（0·98毫升之2.5M溶液，2.45毫莫耳）。攪拌12小時 後，將该反應混合物在眞空中部分濃縮，以移除有機溶 劑。將殘餘物用水稀釋，用乙醚沖洗，用氮氣洗氣以移除 微量乙醚及用濃鹽酸酸化得到油性懸浮液。將懸浮液用乙 醚萃取，以及將生成之有機相經硫酸鈉乾燥、過濾及用己 烷稀釋。在眞空中濃縮時，得到爲粘性白色粉末之標題酸 (0.425 公克，68%)。熔點：148 3·151〇χ：。 '201 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） —------訂 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) A7 1250979 _______B7 _ 五、發明說明（1") iH NMR (丙酮- d6/300 MHz) 7.99 (s，1H)，7.82 (s，1H)， 7.78-7.68 (m，1H)，7·24 (d，1H, J= 8.3 Hz)，5.92 (q，1H， J=7.1 Hz)，2·73 (s，3H)。FABLRMS m/z 307 (M+H); ESHRMS m/z 305.0098 (M-H，計算値 305.0095) 〇 C12H9F3O4S1之元素分析： 計算値：C，47.06 ; H，2.96 ; S，10.47。 實測値：C，46.69 ; H，2.86 ; S，10.45。 實例8 7 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
Cl
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 5,8-二氣_2_(三氟甲基）_211-1-苯并哌喃-3_羧酸 經由與實例2，步驟1所述者相似之方法，將2，5 -二氣酚 轉變成3，6 -二氯水揚醛。經由與實例1 1，步驟2 & 3所述者 相似之方法，將3，6 -二氯水楊醛轉變成標題化合物。熔 點：205.7-207.1 °C。1 H NMR (丙酮- d6/300 MHz) 8.02 (s， 1H)，7.53 (d，1H，8.7 Hz)，7.22(d，1H，J= 8.7 Hz)，6.04 (q，1H，J=7.1 Hz)。FABLRMS m/z 311 (M_H) ; ESHRMS m/z 310·9506(Μ-Η，計算値 310.9490)。 CUH5C12F3O3 + 0.63重量％H20之元素分析： 計算値：C，41.94 ; H，1.67。 實測値：C, 41.54 ; H, 1.27。 202- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐) " " 一 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1250979 A/ B7 五、發明說明（2CX)) 實例8 8
F3CF2Cv^^^C02H
XXX 6·(五氟乙基）-2_(三氟甲基）-2Η·1_苯幷哌喃_3·羧酸 步驟1 6 ·(五氟乙基）-2 -(三氟甲基）_ 2 Η - 1 -苯弁哌喃· 3 -羧 酸乙酯之製備 將五氟丙酸鉀（0.476公克，2.35毫莫耳）溶於甲苯（6毫升） 及DMF (6毫升）。反應槽設有蒸餾頭，以及於攪拌下加入 Cul(0.471公克，2.474毫莫耳）。將反應混合物加熱至120 °C，然後藉蒸餾移除甲苯。加入6-碘-2·(三氟甲基）_2H-1·苯幷哌喃·3-羧酸乙酯（實例72，步驟3 )(0.469公克， 1.178毫莫耳）以及將反應混合物加熱至150 °C歷2小時。讓 反應混合物冷卻至室溫以及在乙醚及水間分溶。將有機相 經硫酸鎂乾燥、過濾及在眞空中濃縮。生成之殘餘物藉急 速層析（矽膠6 0，溶析劑：己烷-乙酸乙酯，8 : 1 )純化， 於濃縮溶液時得到爲茶色固體之期望酯（0.096公克， 2 1 % )，該酯具有適當純度可在未經進一步純化下使用。 iH NMR (丙酮-d6/300 MHz) 8.04 (s, 1H)，7.91 (d，1H，J= 2.2 Hz)，7·74 (dd，1H，J= 8.7,2·2 Hz)，6.00 (q，1H，J=7」 Hz)，4.42-4.24 (m，2H)，1.34 (t，3H，J = 7.3 Hz)。 步驟2 6_(五氣乙基）_2-(三氟甲基苯并喊喃_^·遊 -203- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） --------------------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) A7 1250979 _ ___B7___ 五、發明說明（2Q1) 酸乙酯之 在乙酯（步驟1)(0.090公克，0.231毫莫耳）溶於tHf : EtOH : H2〇(7 : 2 : υ (4毫升）之攪拌溶液中，加入NaOH 水溶液（0·11亳升，2·5Μ)。攪拌16小時後，將該反應混合 物在眞空中部分濃縮以移除有機溶劑，用水稀釋及用乙醚 沖洗。生成之水相用濃鹽酸酸化，用乙醚萃取，經硫酸鎂 乾燥、過攄及在眞空中濃縮，得到油。該油藉急速層析（石夕 膠，己烷-乙酸乙酯，3 : 1，含有5 %乙酸）純化。該步驟 得到爲白色粉末之標題酸（0.020公克，24%)。熔點： 162·3·164·7Χ：。4 NMR (丙酮-d6/300 MHz) 8.05 (s，1Η)， 7·90 (s，1H)，7·74 (d，1H，J= 8·7 Hz)，7.29 (d，1H，卜 8·7 Hz)，5.97(q，1H，J=6.8 Hz)。FABLRMS m/z 361 (M-H); ESHRMS m/z 361.0111 (M-H，計算値 361.0094)。 實例8 9
6-(1，1-二曱基乙基）-2·(三氟甲基）-2H-l_苯幷哌喃- 3- 幾酸
依照與實例2所述者相似之方法，將4 -第三·丁基酚轉變 成標題化合物。熔點：170.6-173.2 °C。iH NMR (丙酮_ d6/300 MHz) 7.89 (s，1H)，7.5-7.4 (m5 2H)，6.93 (d, 1H，J -204- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格mo χ 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} # 訂---------線< 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1250979 A7 B7 五、發明說明（2Q2) =8.4 Hz)，5·76 (q, 1H，J=7.2 Hz)，1.3 (s，9H)。 C15H1503F3之元素分析： 計算値·· C，60.00 ; Η, 5.04。 實測値：C，59.93 ; Η, 5.12。 實例9 0
_c ] 口比 請先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁) 5_(羥甲基）_8-甲基-2-(三氟甲基）-2H-哌喃幷[2 淀-3 -羧酸 依照與實例1所述者相似之方法，將3 -輕甲基_5 _甲基 4 -甲醯基吡啶轉變成標題化合物。熔點：76 uo 。ιΗ NMR (丙酮-d6/300 MHz) 8.15 (s，2H)，5.93 (q, 1H，J=72 Hz)，1.3 (s，9H)，5.30 (br s，1H)，4·79 (br s，1H)，2.41 (s， 3H)。ESHRMS m/z 288.0485 (M+H，計算値，288 〇483 )。 實例9 1 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣
F,C
-205- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） A7 1250979 _______ B7_ 五、發明說明（2Q3) 2·(三氟甲基）_6_[(三氟曱基）硫]-2H-1-苯并哌喃-3-羧酸 依照與實例2，步驟1所述者相似之方法，將4 -(三氟甲 氧基）酚轉變成5-(三氟甲氧基）水楊醛。依照^與實例1 1， 步驟2 & 3所述者相似之方法，將5 -(三氟甲氧基）水楊醛轉 變成標題化合物。熔點：1 3 9 . 1 - 1 4 3.2 °C。1 Η N M R (丙 _-d6/300 MHz)7.95(s，lH),7.88(d，2H，J=2.4Hz)，7.71-7.75 (m，1H)，6·93 (d5 1H，J = 8.7 Hz)，5.91 (q，1H，J = 6·9 Hz)。 C12H603F3S之元素分析： 計算値：C，41.87 ; H，1.76。 實測値：C, 41.94 ; H，1.84。 實例9 2 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 〇
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 6_(三氟甲基）-6H-l，3-二氧五圜幷[4,5-g][l]苯幷哌喃-7-羧酸 依照與實例2所述者相似之方法，將4 -第三-丁基酚轉變 成標題化合物。熔點：245.8-247.8 °C。iH NMR (丙酮· d6/300 MHz) 7.77 (s，1H)，6·95 (s, 1H)，6· 12 (s，1H)，6.05 (d，2H，J=0.90 Hz)，5.91 (q, 1H，J = 7.2 Hz) 〇 C12H705F3之元素分析： -206- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21〇χ 297公釐） 1250979 A7 ^___B7五、發明說明（2Q4) 計算値：C，50.01 ; Η, 2.45。 實測値：C，50.02 ; Η，2.50。 實例9 3 〇
8 _乙氧基-2 ·二氣甲基·2Η - 1-苯弁喊喃-3 -竣酸 依照與實例1 1，步驟1所述者相似之方法，將2 -乙氧基 酚轉變成3 -乙氧基水楊醛。依照與實例1所述者相似之方 法，將3_乙氧基水揚醛轉變成標題化合物。熔點：159.4-l60.9。C 。 iH NMR (丙酮-(16/300厘112)7.86(8，111)，6.97-7.14 (m，3H)，5.83 (qH-F，1H，J = 7.2 Hz)，4.12 (q5 2H，J = 7.2 Hz)，1·38 (t，3H，J = 7·2 Hz)。FABHRMS m/z 289.0656 (M+H，計算値 289.0686)。
CuHhFsCU之元素分析： 計算値：C，54.17 ; H，3.85。 實測値·· C，54.06 ; Η, 3.83。 實例9 4
c，XiC^OH f3c^^Sd 入 CF3 -207- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 1250979 __B7______ 五、發明說明（2Q5) 6-氯-2,7-貳（三氟甲基）-21^1-苯幷哌喃-3-羧酸 依照與實例1 1所述者相似之方法，將4 -氯-3 -(三氟甲基） 驗轉變成標題化合物。熔點：180.9-182.4 °C。·1 H NMR (丙 酮-(16/300 MHz) 7·96 (s，1Η)，7.84 (s，1Η)，7.47 (s，1Η)， 5.96 (q，1Η，J = 6.8 Hz)，2.50 (s，3Η)。FABLRMS m/z 345 (M-H)。FABHRMS m/z 344.9767 (M-H，計算値344.9753)。
Ci2H5ClF603之元素分析： 計算値：C，41.58 ; Η, 1.45 ; Cl，10.23。 實測値：C，41.57 ; Η，1.50 ; Cl，10.33。 實例9 5 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 5 -甲氧基_2·(三氟甲基）-2Η-1·苯并哌喃·3-羧酸 依照與實例11，步驟2&3所述者相似之方法，將6-甲氧 基水楊醛轉變成標題化合物。熔點：204.5-206.7 X：。iH NMR (丙酮-d6/300 MHz) 8.08 (s，1H)，7·38 (dd，1H，J = 8.5 Hz，8.3 Hz)，6.74 (d，1H，J = 8.5 Hz)，6.65(d，1H，J = 8.3 Hz) ’ 5.80 (q，1H，J = 7.2 Hz)，3.94 (s，3H)。FABLRMS m/z 273 (M-H)。EIHRMS m/z 274.0444 (M+，計算値274.0453 )。
Ci2H9F3〇4之元素分析： 計算値：C，52.57 ; H，3.31。 -208- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 χ 297公爱) "' 1250979
五、發明說明（206) 實測値：C5 52.47 ·，H，3.34。 實例9 6 〇 η
6_爷酿基_2·(三氟甲基）-2Η·1-苯并哌喃_3_羧酸 免盤」一6_苄醯綦二三氟甲基）·2Η_1_笨兔哌喃_3_羧酸乙 II之製備 將2 -(二氟甲基2 Η _丨·苯并哌喃_ 3 •羧酸乙酯（實例i 〇， 步驟1)(1.59公克，5·8亳莫耳）溶於^-貳氣乙烷（3毫 升），然後加到氯化鋁（2.59公克，19.4毫莫耳）懸浮於1，2-二氯乙烷（3亳升）之〇。(：懸浮液中。加入苄醯氯（1〇ι公克， 7.2¾莫耳）溶於152_二氣乙烷（3毫升）之溶液，並將該反應 混合物加熱至8 〇 X：及攪拌4小時。將該溶液倒入3N HC1及 冰中並用乙酸乙酯萃取。將乙酸乙酯層合併，用3N HC1、 飽和碳酸氫鈉及鹽水沖洗，經硫酸鎂乾燥及在眞空中濃 縮。粗製酉旨在石夕膠上藉急速層析（用1 : 9之乙酸乙酯/己虎 做爲溶析劑）純化，得到爲白色結晶性固體之酯（0.26公 克，12%)。熔點：114.7-116.1。(：。NMR (CDCl3/300 MHz) 7.82 (dd，1H，J = 8.5 Hz，2.0 Hz)，7.76 (m，4H)，7·61 (m，1H)，7.50 (m，2H)，7.09 (d5 1H, J = 8.7 Hz)，5·79 (q， 1H，J = 6.8 Hz)，4.34 (m, 2H)，1.36 (t，3H，J = 7.2 Hz)。 209- 衣紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公t ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) --------訂--------- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣 1250979 A7 B7 〇〇7 五、發明說明（） 步驟2 6 -芊酸基- 2- (三氟甲基）-2Η-1-苯并旅喃-3-複酸之 製備 將來自步驟1之酯（0.24公克，〇·64毫莫耳）i於THF (2毫 升）及乙醇（2毫升），用2.5N氫氧化鈉溶液處理（1.5毫升， 3.8毫莫耳），並於室溫攪掉4.3小時。將反應混合物在眞空 中濃縮，用3N HC1酸化而得到固體。該固體藉過濾收集以 及從乙醇·水中再結晶，得到白色固體（0·14公克，64%)， 熔點：269.8-270.8°C。4 NMR (丙酮-(16/300 MHz) 8.04 (s， 1H)，7.99 (d，1H，J = 2.0 Hz)，7.88(dd，1H, J = 8.5 Hz，2.0 Hz)，7.79 (m，2H)，7.68 (m，1H)，7.57 (m，1H)，7·23 (d，1H， J = 8.6 Hz)，5.98 (q，1H，J = 7.0 Hz)。FABLRMS m/z 347 (Μ·Η)。ESHRMS m/z 347.0560 (M-H，計算値347.0531。
CisHhFsC^之元素分析： 計算値：C，62.08 ; Η, 3.18。 實測値：C，61.48 ; Η，3.22。 實例9 7
6·(4-氯苄醯基）_2-(三氟甲基）-2Η-1·苯幷哌喃-3·羧酸 按照與實例9 6所述者相似之方法，製備2 Η - 1 -苯并喊喃-3-羧酸。熔點：268.3-269.4。(：。4 NMR (丙酮-d6/300 MHz) -210- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 χ 297公釐） --------------------訂--------- 線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1250979 B7 五、發明說明（2〇8) 8 03 (s, 1H)，7.99 (d，1H，J = 2·0 Hz)，7.89 (dd，1H，J = 8.5 Hz，2.0 Hz)，7·81 (d，2H，J = 8.5 Hz)，7·62 (d，2H，J = 8.5 Hz)，7.23 (d，2H，J = 8.5 Hz)，5.98 (q，1H，J = 7.1 Hz)。 fABLRMS m/z 381 (M_H)。ESHRMS m/z 381.0135 (M-H，計 算値381.0141)。 C18H1GC1F304之元素分析： 計算値：C, 56.49 ; H，2.63 ; C1，9.26。 實測値：C，56.35 ; H，2.66 ; C1，9.34。 實例9 8
6·(4-羥基苄醯基）·2_(三氟甲基）·2Η-1·苯幷哌喃-3-羧酸 按照與實例9 6所述者相似之方法，製備2 Η - 1苯幷哌喃· 3 羧酸。熔點：234.0-239.5 °C。1H NMR (丙酮-d6/300 ΜΗζ)8·03 (s5 1H)，7.92 (d，1H，J = 2.0 Hz)，7·83 (dd，1H，J =8.5 Ηζ，2·0 Hz)，7.74 (d, 2H，J = 8.7 Hz)，7·20 (d，1H，J = 8.5 Hz)，7.00 (d, 1H, J = 8.7 Hz)，5.94 (q，1H, J = 7.1 Hz)。 ESHRMS m/z 363.0471 (M-H，計算値363.0480)。 實例9 9 -211 . 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） --------------------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1250979 Α7 Β7 五、發明說明（ 209、
6 -苯氧基- 2- (三氟甲基）-2Η-1-苯幷哌喃-3·羧酸 按照與實例2，步驟1所述者相似之方法，將4 -苯氧基酚 轉變成5 ·苯氧基水楊醛。按照與實例1 1，步驟2 & 3所述者 相似之方法，將5 -苯氧基水楊醛轉變成標題化合物。熔 點：184.9-186.4 °C。4 NMR (丙酮-d6/300 MHz) 7.90 (s， 1H)，7.39 (m，2H)，7.20 (d，1H，J = 2.0 Hz)，7.08 (m，3H)， 7.02 (m，2H)，5.98 (q，1H，J = 7.2 Hz)。FABLRMS m/z 335 (M-H)。FABHRMS m/z 337.0663 (M+H，計算値337.0687)。 C17HHF304之元素分析： 计算値· C，60.72 ; H，3.30。 實測値：C, 60.62 ; H，3.29。 實例1 0 0 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣
8 -氯_6-(4·氯苯氧基）_2_(三氟甲基卜：^-苯幷哌喃-3·羧酸 步驟1 5-苯氧基水楊酸之製備
-212- 1250979 A7 ___ B7 五、發明說明（21Q) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 將乙基鍰溴化物（67.5毫升之約3.0]^1乙醚溶液，202.5毫 莫耳）加到甲苯（50毫升）中。加入4·苯氧基酚（25.00公克， 134.26毫莫耳）溶於乙醚（35毫升）之溶液而造成氣體冒出。 將反應混合物加熱至8 0 °C，以蒸餘出乙醚。加入甲苯（3 〇〇 毫升），ΗΜΡΑ(23·4毫升，24.059公克，134.26毫莫耳）及 聚三甲酸（10.07公克，335· 65毫莫耳）並將反應混合物加熱 至8 5 °C歷4小時。將反應混合物冷卻至室溫並用2Ν HC1酸 化。將生成之各層分離以及收集有機相。將有機相用鹽水 沖洗。將合併之水相用二氣甲烷萃取。將有機相合併，經 硫故誤乾燥’過》慮及在具空中濃縮’得到黃色油。該油在 矽膠上藉急速層析（己烷-乙酸乙酯，9 5 : 5 )純化。將期望 之溶析份在眞空中濃縮，得到爲淡黃色粉末之水楊醛（12.0 公克，42%)，其具有適當純度，可被用於下一步驟。 步驟2 3-氣-5-(4-氯苯氣基）水楊醛之製備 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 在水楊醛（步驟1)(0.981公克，4.58毫莫耳）溶於乙酸（20 毫升）之擾拌溶液中，經由試管加入氣氣，直至氣氣之黃色 保持不變。於室溫攪拌4小時後，將該反應物用氮氣洗氣 及用水稀釋（50毫升）。將生成之油性懸浮液用二氯甲烷萃 取。將二氣甲烷相用亞硫酸氫鈉溶液沖洗，經硫酸鎂乾 燥，過濾及在眞空中濃縮，得到爲黃色油之二氯化水楊醛 (0.66公克，5 1%)，其具有適當純度，可在未經進一步純 化下用於下一步驟。 步驟3 8-氯-6-(4·氯苯氧基V2·(三氟甲基）-2Η-1_茉#畋 喃-3-羧酸乙酯之製備 -213- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1250979 A7 B7 五、發明說明（211) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 將二氯化水楊醛（步驟2)(〇 66公克，2 3毫莫耳），三乙 胺（0.49公克’ 4.8毫莫耳）及4,4,4_三氟巴豆酸乙酯（0.59 公克’ 3.5毫莫耳）在二曱基亞風（5毫升）中之混合物加熱至 8 5 C歷3.5小時。讓該反應混合物冷卻至室溫以及用乙酸 乙酯（50宅升）稀釋。將生成之混合物用3n HC1 (5 0毫升）， 碳酸鉀水溶液（1 〇重量％，2 χ 3 〇毫升）及鹽水沖洗。有機相 經硫酸鎂乾燥，過濾及在眞空中濃縮，得到褐色油。該油 在碎膠上藉急速層析（己烷-乙酸乙酯，9 : 1 )純化，提供 經取代之2Η-1 ·苯幷哌喃（〇 39公克，3 9%)，其具有適當 純度，可在未經進一步純化下被用於下一步驟。 步驟4 8-氯-6-( 氯苯氧基)-2-(三氟甲基）_211-1-笨#畋 喃-3·羧酸之製備 在經取代之2Η-1_苯幷哌喃乙酯（步驟3)(〇·37公克，0.85 毫莫耳）丨春於乙醇-THF(4毫升，1 : 1)之溶液中，加入氫氧 化鈉溶液（2毫升之2.5N溶液，5毫莫耳）。攪拌6小時後， 將該混合物在眞空中濃縮。將該混合物用3N HC1酸化而得 到固體，該固體藉眞空過濾收集。將該固體從乙醇-水中再 結晶，得到爲黃色結晶之標題化合物（〇 134公克，3 8 %)。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 熔點：227.8-228.9°C。4 NMR (丙酮-d6/300 MHz) 7.93 (s， 1H)，7.42 (d, 2H，J = 8.9 Hz)，7.24(s，2H)，7.12 (d，2H，J = 8.9 Hz)，5.97 (q，1H，J = 7.1 Hz)。FABLRMS m/z 403 (ΜΗ) 。 FABHRMS m/z 405.9790 (M+H ， 計算値 405.9801) 。
Ci7H9C12F304 + 2.33%H20 之元素分析： 計算値·· C, 49.22 ; H，2.45。 -214- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） 1250979 A7 B7 五、 發明說明（ 212, 實測値：C，49.19 ; H? 2.27。 實例1 0 1
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 2-(三氟甲基）-6-[4_(三氟甲基）苯氧基]-2Η·1-苯幷哌喃· 3_羧酸 經由與實例2，步驟1所述者相似之方法，將4 - ( 4 -三氟 甲基苯基）g分轉變成5-(4 -三象甲基苯基）水楊醛。經由與實 例11，步驟2&3所述者相似之方法，將5-(4•三氟甲基苯 基）水楊醛轉變成標題化合物。熔點：153.5-154.4°C。iH NMR (丙酮-d6/300 ΜΗζ)7·91 (s，1H)，7.71 (d，2H，J = 8·9 Hz)，7·33 (s，1H，J = 2.8 Hz)，7·15 (m，4H)，5.86 (q，1H5 J =7-l Hz)。FABLRMS m/z 403 (M-H)。ESHRMS m/z 403.0399 (M-H，計算値403.0405)。 C18H1GF604之元素分析： 計算値：C，53.48 ; H，2.49。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 實測値 _· C，53.52 ; H，2.55。 實例1 0 2 -215- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1250979 A7 ____B7 五、發明說明（213)
8-(1•甲基乙基）-2 -三氟甲基_2H-1-苯幷哌喃：3 -羧酸 經由與實例2所述者相似之方法，將4-(4-甲氧基苯基）酚 轉變成標題化合物。熔點：210.5-211.5 °C。4 NMR (丙酮 -d6/300 MHz)7.86 (s，1H)，7.35 (d, 1H，J = 7·7 Hz)，7.28 (s， 出，J = 7.5 Hz)，7.04 (t5 1H，J = 7·7 Hz)，5.85 (q, 1Η，J = 7·2 Hz)，3.33 (sept，1H，J = 7.1 Hz)，1.25 (d，6H，J = 7.1 Hz卜 c14H13F3〇3之元素分析： 計算値：C，58.74 ; H，4.58。 實測値：C, 58.65 ; H，4.60。 實例103
--------------------1T---------$# (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 6_氯-8-(1-甲基乙基-三氟甲基-2Η·1-苯幷哌喃-3-羧 酸 經由與實例9所述者相似之方法，將8 ·( 1 -甲基乙基）-2 -(三氟甲基）-2 Η - 1 -苯幷哌喃-3 -羧酸（實例6 )轉變成標題化 合物。熔點：185.4-189.2 °C。4 NMR (丙酮-(16/300 MHz) 7·87 (s，1H)，7.38 (d，1H，J = 2·4 Hz)，7·34 (d，1H，卜 2.4 -216- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 χ 297公釐） 1250979 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（214)
Hz)，5.90 (q，1H，J = 7.3 Hz)，3.31 (m，1H)，1.24 (d, 6H， =6·8 Hz)。 C15H14C1F303之元素分析： ’ 計算値：C，52.43 ; H，3.77 ; Cl，11.05。 實測値：C，52.58 ; H，3.79 ; Cl，10.96。 實例1 0 4
6_(4_氯苯氧基）-2-(三氟甲基）·2Η-1-苯并旅喃_3•瘦酸 經由與實例9所述者相似之方法，以6 -苯氧基_ 2 -(三氟甲 基）·2Η-1-苯幷哌喃-3·羧酸（實例99)爲原料製備2Η-1-笨 幷哌喃·3_ 羧酸。熔點：140.5-142.5 °C。4 NMR (丙_- d6/300 MHz) 7.90 (s，1H)，7.39 (d，1H，J = 9.1 Hz)，7.25 ⑷ 1H，J = 2.6 Hz)，7.01-7.15 (m，4H)，5.85 (q，1H，J = 7.2 Hz)。FABLRMS m/z 370 (M+)。ESHRMS m/z 369.0130 (ΜΗ ， 計算値 369.0141) 。 C17H1()ClF3O4 + 0.96%H2O 之元素分析： 計算値：C，54.55 ; H，2.80。 實測値：C，54.38 ; Η，2·90。 實例1 〇 5 217 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ------------41^--------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本貢) 1250979 Α7 Β7 五、發明說明（215) 〇
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 8-氯_2-(三氟甲基）_6_[4_(三氟甲基）苯氧基]•苯幷 成喃-3 -幾酸 經由與實例1 〇〇所述者相似之方法，以2 (三氟甲基）· 6 · [4_(二氟甲基）苯氧基]-2H-1-苯弁味喃-3_叛酸（實例101) 爲原料製備苯幷哌喃-3-羧酸。熔點：223.7-226.0°C。4 NMR (丙酮-d6/300 MHz) 7.94 (s，1H)，7.74 (d，2H，J = 8.5 Hz)，7.35 (m，2H)，7.25 (d，2H，J = 8.5 Hz)，6.00 (q，1H，J =7.0 Hz) 〇 FABLRMS m/z 437 (Μ·Η) o ESHRMS m/z 437.0000 (M_H，計算値437.0015)。 C18H9ClF6〇4之元素分析： 計算値：C，49.28 ; H，2.07 ; Cl，8.08。 實測値：C，49.42 ; H，2.12 ; Cl，8.17。 實例1 0 6
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 3·(三氟甲基）·3Η·苯幷呋喃[3,2-f][l]苯并哌喃_2·羧酸 -218- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） A7 1250979 ____B7_____ 五、發明說明（216) 經由與實例2所述者相似之方法，將2 _羥基苯幷吱喃轉變 成標題化合物。熔點：253.5-254.6 Ό。1H NMR (丙酮-d6/300 MHz) 8.54 (s, 1Η)，8.23 (d，1Η，J = 7.5 Ηζ)，7·71 (s， 1H)，7.62 (m5 1H)，7.50 (m, 1H)，7·23 (d，1H，J = 8.9 Hz)， 5.95 (q，1H，J = 7.3 Hz)。FABLRMS m/z 333 (M-H)。 ESHRMS m/z 333.0401 (Μ·Η，計算値333.0375) 〇 c17h9f3o4之元素分析： 計算値：C，61.09 ; H，2.71。 實測値：C, 60.95 ; H，2.80。 實例1 0 7
6-氯·8·氰基-2-(三氟甲基）-2Η-1_苯幷哌喃-3_羧酸 免胺甲基）_2_(三氟甲基 二羧酸乙酯之槊備 將羥胺鹽酸鹽（1·30公克，18 7毫莫耳）、乙酸鈉（1 5〇公 克，19 4亳莫耳）及乙醇水（8〇 : 20，15毫升）之混合物於 罜溫攪拌0.4小時。將醛（實例76，步驟3)(3 〇7公克，9 〇 亳莫耳）溶於乙醇_水（4 : i，25毫升）之溶液加到該混合物 中並於1〇〇°C攪拌1小時。將反應混合物趁熱過濾，及讓濾 液冷部至至溫。橙色固體在濾液中結晶出，該結晶藉眞空 本紙張尺度適用中國國家見格⑽ ------------—-----IT---------^t (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -219- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣 1250979 Α7 Β7 五、發明說明（） 過濾收集。將該固體溶於乙酸乙酯中以及將溶液用水及鹽 水沖洗，經硫酸鎂乾燥及在眞空中濃縮。生成之固體從乙 酸乙酯-己烷中再結晶，得到爲茶色粉末之柿（1.5〇公克， 4 7 %):溶點 186.6-187.6 C。1 H NMR (丙酮-d6/300 MHz) 10.87 (s5 1H) , 8.34 (s，1H)，7.90 (s，1H)，7·77 (d，1H，J = 2.6 Hz)，7.60 (d，1H，J = 2.6 Hz)，6.02 (q，1H，J = 7.1 Hz)， 4.35 (m，2H)，1.34 (t，3H，J = 7.0 Hz)。 步驟2 6 -氣-8-氰基-2_三氟甲某苯#哌喃_3_淼_ 乙酯之製備 將來自步驟1之柿（0.61公克，ι·7毫莫耳）及乙酸肝（6毫 升）於140 C揽摔6.3小時。將反應混合物倒入水中，用乙酸 乙酉旨萃取，用飽和破酸氫鈉及鹽水沖洗，經硫酸鎂乾燥及 在眞空中濃縮，得到褐色油（1.09公克）。該油藉急速層析 (1 〇 : 1 ;己烷：乙酸乙酯）純化，於濃縮時得到爲白色固 體之標題化合物（0.51公克，88%):溶點：114.6-115 6 。。。4 NMR (CDCl3/300 MHz) 7.65 (s，1H)，7.53 (d，1H，J =2.4 Hz)，7.44 (d，1H，J = 2·4 Hz)，5.87 (q，1H，J = 6.4
Hz)，4.36 (m，2H)，1.37 (t，3H，J 二 6.5 Hz)。 步骤3 6·氣_8_氰基- 2- (三氟甲基）-2H-l -策弁喊喃_3_藏 酸之製備 將來自步驟2之醋（0.51公克，1.5毫莫耳）溶於thf ( 5亳 升）及乙醇（5毫升），用2·5Ν氫氧化鈉（1.2毫升，3·〇毫莫耳) 處理，及於室溫攪拌1.5小時。將反應混合物在眞空中濃 縮，用3Ν HC1酸化，用乙酸乙酯萃取，用水及鹽水沖洗， -220- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） --------------------1Τ---------$t (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣 1250979 A7 B7 五、發明說明（） 經硫酸鎂乾燥，在眞空中濃縮及從乙醚/己烷中再結晶，得 到白色粉末（〇·1〇公克，21%)。熔點：23 8.1-23 9.7 °C。iH NMR (丙酮-d6/300 MHz) 7.97(s，1H)，7.92 (i，1H，J = 2.4 Hz)，7.89 (d，1H，J = 2.4 Hz)，6.14 (q，1H，J 二 6.6 Hz)。 FABLRMS m/z 302 (M-H)。ESHRMS m/z 301.9819 (M-H,計 算値301.9832)。 c12h5cif3no3之元素分析： 計算値：c，47.47 ; Η，1·66 ; N，4.61。 實測値：C，47.41 ; H，1.70 ; Ν，4·55。 實例1 0 8
6 -氯-8-[(每亞胺基）甲基]-2·(三乳甲基）-2Η-1·苯幷喊喃 -3 -羧酸 經由與實例1，步驟2所述者相似之方法，從乙酯（實例 107，步驟2)製備2Η-1·苯并哌喃-3-羧酸。熔點·· 246.9-247.9°C。iH NMR (丙酮-d6/300 MHz) 10.90 (brs，1Η)，8.35 (s，1H)，7.92 (s，1Η)，7.78 (d，1H，J = 2.6 Hz)，7.61 (d，1H， J = 2.6 Hz)，5.98 (q，1H，J 二 7.0 Hz)。FABLRMS m/z 320 (M-H)。ESHRMS m/z 319.9959 (M-H，計算値319.9937)。 C12H7C1F3N04之元素分析： -221 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格mo X 297公釐） ---------------------^--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1250979 A7 __ B7 Ο
五、發明說明（219) 計算値·· C，44.81 ; H, 2.19 ; N，4.35。 實測値：C, 44·92 ; H, 2.25 ; N，4.26。 實例1 0 9 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 6-氯_8-(羥甲基）-2-(三氟甲基）-2Η_1·笨弁哌喃羧酸 經由與實例8 0所述者相似之方法，用羧酸（實例7 6，步 驟4)製備2Η-1·苯幷喊喃-3_羧酸。溶點：174.6-17 8.9°C。 iH NMR (丙酮-d6/300 MHz) 7.90 (s，1H)，7.57 (d，1H，J = 2.6 Hz)，7.47 (d，1H，J = 2.6 Hz)，5.87 (q，1H，J = 7.0 Hz)， 4.70 (s，2H)。FABLRMS m/z 309 (M+H)。ESHRMS m/z 306.9981 (M-H，計算値306.9985)。
Ci2H8ClF303(3.81重量％水）之元素分析： 計算値：C，47.37 ; H，3.08。 實測値：C，47,33 ; H，2.82。 實例1 1 0 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 0
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1250979 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 五、發明說明（22Q) 8-(1Η-苯幷咪唑_2-基）_6_氯_2_(三氟甲基）苯弁 哌喃-3-羧酸 童Al-jjLLLH-苯迕咪唑-2-基氯_2_三氟甲基_2Η_1: 圣幷喊喃-3 -幾酸乙酯之製借 將齡（實例76，步驟3)(〇·33公克，〇99毫莫耳）及12_苯 二胺（〇·11公克，1·〇2毫莫耳）溶於硝基苯（20毫升）之溶液 加熱至150 C歷1.8小時。將反應混合物用乙酸乙酯萃取， 用鹽水沖洗，經硫酸鎂乾燥，在眞空中濃縮以及在矽膠上 藉急速層析純化（用1 : 9乙酸乙酯/己烷做爲溶析劑），得到 爲褐色固體之酯（0.18公克，43%)，其在未經進一步純化 下用於下一步驟。 吏苯弁咪唑二 苯并哌喃· 3 -羧酸之製借 將來自步驟1之酯（〇·18公克，15毫莫耳）溶於THF(5亳 升）及乙醇（5毫升）中，用2.5N氫氧化鈉（2.6毫升，6.5毫莫 耳）處理及於室溫攪拌1 _ 7小時。將該反應混合物在眞空中 濃縮，用3N HC1酸化、過濾及從乙醇/水中再結晶，得到 茶色固體（0.09公克，52%)。熔點：> 300°C。 4 NMR (丙酮-d6/300 MHz) 8·59 (d，1H, J 二 2.6 Hz)，8.03 (s， 1H)，7.73 (d，1H，J = 2.6 Hz)，7.67 (brs，2H)，7.28 (m， 2H)，6.13 (q, 1H，J=6.8 Hz)。FABLRMS m/z 395 (M_ H{37C1)。ESHRMS m/z 393.0262 (M-H，計算値393.0254)。
Ci8H1()ClF3N2〇3(2.88 重量％112〇)之元素分析： 計算値：C，53.19 ; H，2.80 ; N,6.89。 -223 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -------------0-------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 叮 線 1250979
五、 發明說明（ 221 只測値· C，5 3 · 2 2 ; Η，2 · 9 0 ; N, 6 · 8 0 實例1 1 1
7_(1，1-二甲基乙基）_2·五氟乙基一^卜苯幷哌喃_3· 酸 幾 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣 免基-4,·五氟戊酸乙酯之塑^ 將4,4,5,5,5-五氟_3_氧基戊酸乙酯（41.32公克，018莫 耳）溶於乙醚（70毫升）之溶液冷卻至〇。〇及用NaBH4(7 〇9公 克莫耳）處理。讓反應混合物溫熱至室溫並授掉2小 時然後用IN HC1 (200毫升）終止反應。將各層分離及水層 用乙醚萃取。將合併之有機層用1N HC1及鹽水沖洗，經硫 酸鎂乾燥及在眞空中濃縮，得到爲澄明油之羥基酯（46仂 公克），其在未進一步純化下被用於下一步驟。 免赞2 4,4,5,5,5-五氟-2-戊酸乙酯之借 將來自步驟1之羥基酯（46·4〇公克，〇 18莫耳）於12〇。〇與 Ρ2〇5(25·59公克，〇.09莫耳）一起攪拌26小時，然後於眞 空蒸餾（95托，45_64°C)，得到爲澄明油之酯（13 7〇公 克，35%) : NMR (CDCl3/300 MHz) 6.78 (m，1H)，6.57 (dt，1H，卜 15.9 Hz，2.0 Hz)，4.30 (q，2H，J = 7.3 Hz)，L34 (t，3H，J = 7」Hz)。 -224- C請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} 0 訂---------線一 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1250979 A7 __ B7_______ 五、發明說明（222) 步驟3 7_Π, 1-二甲某乙基）-2-(五氟乙基）-2Η·1-签fjL 查-3-羧酸乙酯之劁備 將4_第三丁基水楊醛（實例8，步驟1)(1.15公克，6·4毫 莫耳）與來自步驟2之乙酯（1.59公克，7.3毫莫耳）之混合物 溶於無水DMF(4毫升）。在擾拌下，加入K2C03(1.1〇公 克，9·0毫莫耳）使得反應混合物變爲深紅色。將反應混合 物於室溫攪拌100小時，用3Ν HC1酸化，用乙酸乙酯稀釋 及用飽和碳酸氫鈉溶液及鹽水沖洗，經硫酸鎂乾燥，過濾 及在眞空中濃縮，得到褐色油。該油在矽膠上藉急速層析 純化，用1 0%乙酸乙酯/己烷溶析，得到黃色油（1.72公 克，70%)。iH NMR (CDCl3/300 MHz) 7.76 (s，1Η)，7.14 (d，1H，J = 8.1 Hz)，7.04 (dd，1H，J=8.1 Hz，1·8 Hz)，6.94 (s， 1H)，5.92 (dd，1H，J = 22.4 Hz 3.0 Hz)，4.32 (m，2H)，1.35 (t，3H，J = 7.2 Hz)，1.30 (s，9H) 〇 免驟4 7·Π· 1-二甲某乙基）_2·Γ五氟乙基）-2Η·1-苯幷岐 逾_- 3 -羧酸乙酯之製備 將來自步驟3之酯（1.58公克，4.20毫莫耳）溶於THF (3毫 升）及乙醇（3毫升），用2.5N氫氧化鈉（2毫升，5毫莫耳）處 理及於室溫攪拌23.3小時。將該反應混合物在眞空中濃 縮’用3N HC1酸化，得到懸浮液。該固體藉過濾收集以及 從乙醇水中再結晶，得到黃色固體（0·76公克，52%):熔 點 171.0-173.5 °C。。4 NMR (丙酮-d6/300 MHz) 7.93 (s， 1H)，7.39 (d5 1H，J = 8.1 Hz )，7.18 (dd，1H，J = 8.1 Hz 1.8 Hz)，7.02 (s，1H)，6.01 (dd，1H，J = 23.1 Hz 3.2 Hz)，1.32 -225- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） ---------------------訂------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 線 1250979 A7 B7 五、發明說明（ 223、 (s，9H)。FABLRMS m/z 351(M+H)。EIHRMS m/z 350.0945 (M+，計算値350.0941 )。 Ci6H15F5〇3之元素分析： 計算値：C，54.86 ; Η，4.32 f 實測値：C，54.88 ; Η，4.32。 實例1 1 2 〇
6_氯_8_(甲氧甲基）-2_(三氟甲基>2Η-ΐ·苯幷哌喃-3-羧 酸 免_驟1 6 -氣-8 -(羥甲基)· 2 _ (三氟甲某、_ 2 Η 1 1 # Wl喃- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制 π 3-羧酸乙酯之備 將醛（實例75，步驟1)(4.78公克，14.3毫莫耳）之懸浮液 冷卻至0°C並用NaBH4(0.33公克，4.8毫莫耳）處理，將該 溶液擾拌1 0分鐘，然後用3N HC1終止反應，用乙酸乙酯萃 取，用飽和碳酸氫鈉溶液及鹽水沖洗，經硫酸鎂乾燥及在 眞空中濃縮，得到褐色固體，將其經矽膠嘧過濾得到爲褐 色固體之醇（3.60公克，75%)。4 NMR (CDCl3/300 MHz) 7.66 (s，1H)，7·41 (d，1H，J = 2·4 Hz )，7.17 (d，1H，J = 2·4 Hz )，5·75 (q，1H，J = 6.8 Hz)，4.71 (s，2H)，4.33 (m，2H)， 1·85 (brs，1H) ’ 1.36 (t，3H，J = 7.1)。該固體在未經進一步 -226 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） !25〇979 五、發明說明（224) A7 B7 純化下，用於下一步驟。 6_氯_8_(甲氧1 基）二氟甲基 _ 3 _羧酸乙酯之製備 ' 將來自步驟1之醇（0.44公克，13毫莫耳），三氟甲續酸 銀（〇·36公克’ 1.4¾莫耳）及2，6_二（第三丁基）峨淀（m公 克’ 1 · 9毫莫耳）溶於被冷卻至〇。(：之二氯甲貌（3毫升）以及 用甲基碘（0.40公克，2.8毫莫耳）處理。讓反應混合物溫熱 及於室溫擾摔4.6小時。將反應混合物經矽藻土過濾、，以及 將濾液用3N HC1、飽和碳酸氫鈉溶液及鹽水沖洗，經硫酸 鎂乾燥及在眞S中濃縮’得到褐色油。該油在砍膠上藉急 速層析純化，用10%乙酸乙酯·己烷溶析，得到經取代之 2Η - 1-苯幷哌喃（〇_19公克，4 1%)，其爲白色油狀之固 體。ESHRMS m/z 321.0141 (M-H，計算値 321.0141)。 C13H1GC1F304之元素分析： 計算値：C5 48.39 ; H，3.12。 實測値：C，48.45 ; H，3.11。 實例1 1 3
6-氯_8-(苄氧甲基）-2·(三氟甲基）-2Η-1-苯幷哌喃-3-羧 -227- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210x297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂--------- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1250979 A7 B7 225、 五、發明說明（ 酸 以與實例112所述者相似之方法製備2 Η - 1 -苯幷哌喃-3 -羧酸：熔點：133·8·135·4Ό。4 NMR (丙酮-mOO MHz) 7·90 (s, 1H)，7.54 (d5 1H，J = 2.6 Hz )，7·51 (d，1H，J = 2·4 Hz )，7.42 (m，5H)，5.91 (q, 1H，J = 7.1 Hz)，4.68 (s，2H)， 4·63 (s5 2H)。FABLRMS m/z 399 (M+H) 0 ESHRMS m/z 397.0454 (M_H，計算値397.0461)。
Ci9H13ClF304之元素分析： 計算値：C5 57.23 ; H，3.54 ; Cl，8·89。 實測値：C，57.34 ; H，3.63 ; Cl，8.77。 實例1 1 4 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 6 -氣_8_乙烯基·2-(三氟甲基苯幷哌喃-3-羧酸 皇__驟1 6 _氯· 8 乙烯某_ 2八二_氟甲基）-2Η·1-苯幷哌喃· 轰策乙烯酯之製備 在100毫升圓底燒瓶中，於N2下，將8-溴-6·氯-2_三氣 甲基_2H-苯并哌喃_3_羧酸乙酯（實例74，步驟1)(2 21公 克，5.73毫莫耳）溶於甲苯（3〇毫升之無水試劑）。 加入肆（三苯膦）鈀（0)(0.132公克，0.115毫莫耳），繼而 加入二丁基乙缔基錫垸（2〇公克，6.31毫莫耳）。將生成之 溶液加熱至回流歷5小時。讓該反應混合物冷卻至室溫， -228- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1250979 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（226) 將其倒入5 0毫升之2 0 %氟化銨溶液並攪拌1小時。加入乙 醚（100毫升）並將該混合物用水沖洗（2 X 5 0毫升）。將有機 相經硫酸鎂乾燥，過濾及蒸發，得到黃色油。該粗製物質 急速層析純化（0.5 %乙酸乙酯，溶於己烷），得到爲黃色固 體之酯（0.86 公克，45%)。溶點：75.9_77.2°C。 iH NMR (CDCl3/300 MHz) 7.64 (s，1H)，7.45 (d5 1H，J = 2·5 Hz )，7.12 (d，1H, J - 2.6 Hz )，$.92 (dd，1H, J =17·7 Hz
11.3 Hz)，5.81 (d，1H，J =17.7 Hz)，5.76 (q，1H，J = 6·8 Hz)，5.41 (d，2H，J = 11.1 Hz)，4.36-4.29 (m5 2H)，1·36 (t, 3H，J = 7.3 Hz)。FABLRMS m/z 350.1 (M+NH4 + )。ESHRMS m/z 350.0796 (M+NH4+，計算値 350 0771)。
Ci5H12ClF3O3 + 4.07%H2O 之元素分析： 計算値：C，51.95 ; H，3.94。 實測値：C，51.67 ; H，3.69。
步驟2 6 _氣 8 -乙烯基-2 _ (三氟甲基） 2 Η - 1 _笨弁成H 羧酸之製備 將酯（步驟1 )(0.350公克，1.05毫莫耳）溶於丁肝：£沿只： H20(7 ·· 2 ·· 1，10毫升）之溶液中，用Na0H溶液（〇46亳 升之2.5N溶液，1·〇5毫莫耳）處理並於室溫攪拌1 8小時。 將溶劑在眞空中移除及將殘餘物溶於水（丨〇毫升）。加入乙 醚（10毫升）及將混合物用濃鹽酸酸化。將各層分離及將水 相用乙醚（2x10^升）萃取。將有機相合併，經硫酸鎂乾 燥、過濾及蒸發，得到黃色固體，將該固體在乙醚-己烷中 再結晶，得到爲黃色固體之標題化合物（〇 288公克， -229- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
------—--訂—----— I 線 1250979 A7 B7 五、發明說明（227) 90%)。熔點：183.2-185.8 °C。iH NMR (CDCl3/300 MHz) 7·77 (s，1Η)，7.49 (d，1H，J= 2.2 Hz)，7·16 (d，1H，J=2.4 Hz)，6.93(dd，1H，J二 11.3，17.7 Hz)，5.82(d，1H，J=17.7 Hz) ’ 5.74 (q, 1H，J = 6.9 Hz)，5.43(d，1H，J = 11.1 Hz) 0 FABLRMS m/z 303 (M_H) ; ESHRMS m/z 303.0014 (Μ·Η，計 算値303.003582)。 C13H8C1F303+ 1.58%H20 之元素分析： 計算値：C，50.44 ; H，2.78。 實測値：C，50.42 ; H, 2.65。 實例1 1 5 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣 6 -氯-8-乙块基- 2- (三氟甲基）-2Η-1-苯并喊喃-3-羧酸 以與實例114所述者相似之方法製備2 Η - 1 -苯幷哌喃-3 -羧酸：熔點：186.2-189.0 °C。iH NMR (丙酮-d6/300 MHz) 7.87 (s5 1H)，7.60 (d，1H，J = 2.4 Hz )，7·51 (d，1H，J = 2·4 Hz )，5.95 (q, 1H，J = 7.0 Hz)，4.02 (s, 1H) 〇 FABLRMS m/z 301 (M-H) 。ESHRMS m/z 300.9875 (M-H ，計算値 300.9879) 〇 C13H6C1F3 03之元素分析： 計算値：C，51.59 ; Η, 2.00 ; Cl，11.71。 -230- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（2]0 χ 297公釐) 1250979 A7 _B7_ 22δ"五、發明說明（） 實測値：C，51.26 ; Η，2·06 ; Cl，11.40。實例1 1 f
6 -氯-8_(2-嘧吩基）-2-(三氟甲基）·2Η-1-苯并哌喃-3-羧 酸 以與實例114所述者相似之方法製備2 Η · 1 -苯幷哌喃-3 - 幾酸：溶點：257.5-258.8 °C。^ NMR (丙酮-d6/300 MHz) 7.91 (s，1H) ’ 7.79 (d，1H，J = 2.4 Hz )，7.74-7.72 (m，1H )， 7.62 -7.61 (m, 1H)，7.51 (d，1H, J = 2.4 Hz)，7.19-7.16 (m， 1H) ’ 6.04 (q，1H，J = 7.1 Hz)。FABLRMS m/z 359 (M-H)。 ESHRMS m/z 358.9747 (M_H，計算値358.9756) oCi5H8ClF303S之元素分析： 計算値：C5 49.94 ; H，2.24 ; Cl , 9.83 ; S，8.89。 實測値：C，50.26 ; H，2.45 ; Cl，9.72 ; S，9.00。 實例1 1 7 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
-231 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 χ 297公釐） 125〇979 α Γ'〜〜Β7 五、發明說明（229) 6_鼠_8-(2 -咬喃基）-2-(三氣甲基）-2Η_1-苯并喊喃-3-叛 酸 以與實例114所述者相似之方法製備2 Η - 1 /苯幷哌喃-3 -幾酸：熔點：171.5-173.3 °C。NMR (丙酮-d6/300 MHz) 7·93 (s，1H)，7·82 (d，1H，J = 2·6 Hz )，7.72-7.71 (m，1H )， 7·50 (d，1H，J = 2.6 Hz)，7.16 (d，1H，J = 2.4 Hz)，6.65-6.63 (m，lH)，6.11(q，lH，J = 7.1Hz)〇FABLRMSm/z 343 (M· H)。ESHRMS m/z 342.9995 (M-H，計算値342.9985)。 C15H8C1F304+ 1.3 1%H20 之元素分析： 計算値：C5 51.59 ; H，2·46 ; Cl，10.15。 實測値：C，51.57 ; H，2.33 ; Cl，10.14。 實例1 1 8 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 6 -氯-8·(5·氣-1-戊炔基）-2-(三氟甲基）-2H-l -苯并哌喃_ 3-羧酸 步.驟1_氯- 8- (5 -氯·1·戊決基）-2_(三氟甲基）·2Η-1-苯 #哌喃_3_羧酸乙酯之製備 將6-氯-8-碘-2-三氟甲基-2Η-1-苯幷哌喃-3 —羧酸乙酯 -232- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1250979 A7 B7 五、發明說明（23Q) (實例73，步驟2)(1.50公克，3·47毫莫耳），肆（三苯膦）鈀 (0)(0.2公克，0.174毫莫耳），碘化銅（Ι)(0·066公克， 0.347毫莫耳）及三乙胺（ι·05公克，1〇4毫莫耳）溶於甲苯 (50毫升）。將5_氯-1-戊炔（0.53公克，5 2〇毫莫耳）經由注 射筒加入以及將混合物於室溫攪掉1 8小時。將該反應混合 物用乙醚（50毫升）稀釋，用〇·5Ν HCl(2x25毫升）及水 (2x25毫升）萃取。將有機相經硫酸錢乾燥，過濾及蒸發， 得到橙色油。粗製物質藉急速層析純化（2 〇/〇乙酸乙酯/己 烷）。從己烷中再結晶，得到爲白色固體之酯（0.96公克， 68%)。熔點：84.8-85.9 °C。j NMR (CDCl3/300 MHz) 7.61 (s，1H)，7.33 (d，1H，J = 2.6 Hz )，7.14 (d5 1H，J = 2·6 Hz)，5.79 (q，1H，J = 6.7 Hz)，4.37-4.29 (m，2H)，3.75 (t， 2H，J = 6.7 Hz)，2.67 (t，2H，J = 6.7 Hz)，2.11-2.03(m， 2H)，1.35 (t，3H，J = 7.2 Hz) 。FABLRMS m/z 424.1 (M+NH4 + )。ESHRMS m/z 424.0694 (M+NH4+，計算値 424.0694) 〇 C18H15C12F303之元素分析： 計算値：C, 53.09 ; H，3.71 ; Cl，17.41。 實測値：C，53.02 ; H，3.90 ; Cl，17.63。 步驟2 6·氣- 8_(5 -氣-1-戊块基）·2_(三氟甲基-苯 幷旅喃-3 -竣酸之製備 將酯（步驟1 )(0.500公克，1.23毫莫耳）溶於丁册：£扣11: H2〇(7 : 2 : 1 ’ 10¾升）之溶液中，用NaOH溶液（〇·49毫 升，2·5N溶液，1.23毫莫耳）處理並於室溫擾掉1 8小時。 -233- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ·---- 訂---------線· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 1250979 _____B7 ____ 五、發明說明（231) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 將溶劑蒸發及將殘餘物溶於水（1 〇毫升）。加入乙醚（1 0毫 升）及將混合物用濃鹽酸酸化。將有機層分離出及將水相用 乙醚（2x10毫升）萃取。將合併之萃取液經硫i鎂乾燥、過 濾及蒸發，得到黃色固體，將該固體在乙醚-己烷中再結 晶，得到爲黃色固體之標題化合物（0.371公克，80%)。熔 點：154.4-156.4 °C。iH NMR (丙酮_(16/300 MHz) 7.88 (s， 1H)，7.53 (d，1H，J= 2.4 Hz)，7.44 (d，1H，J=2.4 Hz)， 5.94(q，1H，J=7.1 Hz)，3.83 (t，2H，J=6.5 Hz)，2.68 (t，2H，J =6.8 Hz)，2.12-2.04 (m，2H)。ESLRMS m/z 377 (M-H); ESHRMS m/z 376.9930 (M_H，計算値376.9959)。 CMHnChFsOs+l.igo/oHsO 之元素分析： 計算値：C，50.08 ; H，3.02 ; Cl，18.48。 實測値：C，50·11 ; H，2.73 ; Cl，18.28。 實例1 1 9
經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣 6·氯·8·(1_戊炔基）-2_(三氟甲基）-苯幷旅喃_3_瘦 酸 以與實例118所述者相似之方法製備2HU-苯幷哌喃_3_ 234- 張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公f ) 1250979 A7 ___B7__ 五、發明說明（232) 羧酸：熔點：168.1-171.2 °C。h NMR (CDCl3/300 MHz) 7·75 (s，1H)，7·37 (d，1H，J = 2.6 Hz )，7·15 (d，1H，J = 2·4 Hz)，5.77 (1，1H，J = 6.7 Hz)，2.44 (t，2H，J = 6.9 Hz)， 1.68-1.61(m，2H)，1.07 (t，3H，J = 7.25 Hz)。FABLRMS m/z 345 (M+H) 。ESHRMS m/z 343.0373 (M-H，計算値 343.0349) 〇 C16H12ClF3O3 + 0.69%H2O 之元素分析： 計算値：C, 55.36 ; H，3.56。 實測値：C，55.21 ; H，3.62。 實例1 2 0 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ·
訂---------線- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 6-氯-8-(苯乙炔基）_2-(三氟甲基）-2H-l-苯幷哌喃-3-羧 酸 以與實例118所述者相似之方法製備2 Η _ 1 苯并哌喃-3 -羧酸：熔點·· 190.l-192.lX：。iH NMR (CDCl3/300 MHz) 7.92 (s，1H)，7.61-7.57 (m，4H)，7.47-7.44 (m，3H )，6.01 (q，1H，J = 7.0 Hz)。ESLRMS m/z 377 (M-H)。ESHRMS m/z 377.0167 (M_H，計算値377.0192)。 -235- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1250979 A7 ____B7__五、發明說明（233) C19H1()C1F303之元素分析： 計算値：C，60.26 ; H，2.66 ; C1，9·36。 實測値：C, 60.09 ; Η，2.73 ; C1，9.09。 實例1 2 1
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 6·氯-8·(3,3_二甲基-1-丁炔基）-2-(三氟甲基-苯 幷喊喃-3 -瘦酸 以與實例118所述者相似之方法製備2 Η -1 -苯幷喊喃-3 -:溶點：218.3-222.4 C。Η N M R (丙嗣 _ d 6 / 3 0 0 Μ Η z) 7·87 (s，1Η)，7_51 (d，1Η，J = 2·4 Hz )，7·38 (d，1Η，J = 2.6 Hz)，5.92 (q，1H，J = 6.9 Hz)，1.32 (s，9H)。FABLRMS m/z 359 (M+H)。ESHRMS m/z 357.0490 (M-H，計算値 357.0505) 〇 C17H14C1F303之元素分析： 計算値：C，56·92 ; Η, 3.93 ; Cl，9.88。 實測値：C，56.63 ; H, 3.94 ; C1，10.03 〇 實例1 2 2 訂---------線· -236- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公t ) 1250979 A7 B7 五、發明說明（234 )
6_氯·8-[(4-氯苯基）乙块基]-2-(三氟甲基）-2Η-1-苯幷哌 喃· 3 -痠酸 以與實例118所述者相似之方法製備2 Η - 1 -苯并哌喃-3 · 羧酸：熔點：210.4-211.4 °C。NMR (CDCl3/300 MHz) 7.75 (s，1H)，7.48-7.43 (m，3H )，7.36 (s，1H)，7.33 (s， 1H)，7.22 (d, 1H，J = 2.6 Hz)，5·82 (q，1H，J = 6.6 Hz)。 FABLRMS m/z 411 (M-H)。ESHRMS m/z 410.9802 (M-H，計 算値410.980259)。 c2〇H12c12F3o3之元素分析： 計算値：c, 55.23 ; Η, 2.20 ; Cl，17.16。 實測値：C，55.22 ; Η，2·07 ; Cl，17.39。 實例1 2 3 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 線· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
-237- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） 1250979 A7 ___ B7_____ 五、發明說明（235 ) 6-氯_8-[(4 -甲氧苯基）乙炔基]-2-(三氟甲基）-2Η-1-苯幷 喊喃-3 _瘦酸 以與實例118所述者相似之方法製備2H - 1 ·蚨幷哌喃_ 3 -羧酸：熔點：217.7-218.7 °C。iH NMR (CDCl3/300 MHz) 7.75 (s，1H)，7.51-7.47 (m，3H )，7.18 (d，1H，J二2.4 Hz)， 6.91-6.88 (m，2H)，5.82 (1，1H，J 二 6.7 Hz)。ESLRMS m/z 407 (M-H), ESHRMS m/z 407.0293 (M_H，計算値407.0298) o c20h12cif3o4之元素分析： 計算値：C，58.77 ; H，2.96 ; Cl，8.67 〇 實測値·· C，58·68 ; H，2.85 ; Cl，9.15。 實例124 —----------Aw--------訂---------i^w. (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -238-
6-(苯乙炔基）-2_(三氟甲基）_2Η·1-苯并哌喃-3-羧酸 以與實例118所述者相似之方法，用6-碘·2_(三氟甲基）-2 Η _ 1 -苯幷哌喃-3 ·羧酸乙酯（實例2 4，步驟3 )做爲原料， 製備2Η-1-苯并旅喃-3-瘦酸。溶點·· 240.1-241.3 °C。4 NMR (丙酮-d6/300 MHz) 7.94 (s，1H)，7.70-7.69 (m，1H )， 7.61 -7.53 (m，3H)，7.44-7.41 (m，3H)，7.10 (d，1H，J 二 7.1 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（2】0 X 297公釐） 1250979
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
Hz)，ESHRMS m/z 343.0550 (M_H，計算値343 〇582)。 ChHhFsOs之元素分析： 計算値：C，66.29 ; H，3.22。 ‘ 實測値：C，66.26 ; H，3.29。 實例1 2 5
6-氣_8·(4-氯苯基）_2_(三氟甲基卜2Η_1β苯并哌喃_3_羧 酸 久 il-羧酸乙酯之芻借 將6·氣_8·硤_2-(三氟甲基）_2H-1-苯并哌喃-3-羧酸乙 酯（實例73，步驟2)(1_3公克，3.〇2毫莫耳），碳酸鉀（1.25 公克’❷^愛莫耳^心氣苯亞硼酸^^公克^力毫莫 耳）及肆（三苯膦）鈀（〇K〇174公克，〇 151毫莫耳）加到甲 苯（3 0 φ升）中並將生成之溶液加熱至回流歷丨8小時。冷卻 至室溫後將反應混合物倒入乙酸乙酯（5 〇毫升）中。將其用 IN HCl(2x2 5毫升）、飽和碳酸氫鈉水溶液（2X25毫升）及 水（2x25毫升）沖洗。將有機相經硫酸鎂乾燥、過濾及在眞 空中濃縮，得到褐色油。粗製物質藉急速層析純化，其中 -239- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ----------------------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1250979 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7___ 237 五、發明說明（） 使用1 %乙酸乙酯/己燒做爲溶析劑，得到白色固體。從己 烷中再結晶，得到爲白色固體之酯（0 79公克，64〇/〇)。熔 點：114.2-115.9 °C。NMR (CDCl3/300 MHz) 7.69 (s， 1H)，7·41 (s，4H )，7.30 (d，1H，J =2.4 Hz)，7.22 (d，1H，J -2.6 Hz)，5.70 (q，1H，J = 6.9 Hz)，4.37-4.29 (m5 2H)，1·35 (t，3H，J = 7.1 Hz)。ESLRMS m/z 434 (M+NH4 + )， FABHRMS m/z 434·0574(Μ+ΝΗ4+，計算値434.0538)。
Ci9Hi3Cl：2F3〇3之元素分析： 計算値·· C，54.70 ; Η，3·14 ; Cl，17.00。 實測値：C，54.79 ; H，3.18 ; Cl，16.65。 步驟2 6-氯-8-(4-氣苯基V 2_(三氟甲基）-2H-l· -3-羧酸之製備 將來自步驟1之酯（0.500公克，ι·2〇毫莫耳）溶於THF : EtOH :H2〇（7 : 2 : 1，1〇毫升）之溶液中，用NaOH溶液 (0·48毫升，2.5N溶液，1.20毫莫耳）處理並於室溫攪拌18 小時。將溶劑蒸發及將殘餘物溶於水（i 〇毫升）。加入乙醚 (10毫升）及將混合物用濃鹽酸酸化。將有機層分離出及將 水相用乙醚（2 X 1 0毫升）萃取。將合併之萃取液經硫酸鎂乾 燥、過濾及蒸發，得到白色固體，將該固體在乙醚-己烷中 再結晶，得到爲白色固體之標題化合物（0.40公克， 86%)。熔點：205·5-207·3Ό。4 NMR (CDCl3/300 MHz) 7.81 (s，1H)，7.42 (s，4H)，7.34 (d，1H，J=2.4 Hz)，7.25(s， 1H)，5.69 (q，1H，J=6.8 Hz)。FABLRMS m/z 387 (M-H); ESHRMS m/z 386.9788 (M_H，計算値386.980259)。 -240- 本紙張尺度適用中國國豕標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
—訂---------線# 1250979
發明說明（ 238 C17H9Cl2F3〇3之元素分析： 計算値：C，52‘47 ; Η，2·33 ; α，1822 實測値：C，52.38 ; Up ; α，18 2〇 實例1 2 6
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 6_氣_8-(3·甲氧苯基）_2_(三氟甲基）·2η_ 羧酸 喃·3 -羧酸乙酯之製備 ' -- 在1〇〇耄升圓底燒瓶中，於氮氣下，將6_氣_8_碘_2 氟甲基）-2Η-1-苯幷哌喃_3-羧酸乙酯（實例73，步驟 2)(1.00公克，2·31毫莫耳）及3_甲氧基苯亞硼酸（〇 369公 克，2.43毫莫耳）溶於丨-丙醇（5〇毫升）。將該混合物於室2 攪拌0.5小時，讓固體溶解。生成之溶液用乙酸鈀 (11)(0.016公克，0.0693毫莫耳），三苯膦（〇〇55公克， 0.208毫莫耳）、碳酸鈉（0.294公克，2.77亳莫耳）及去離子 水（1 0 *升）。將反應混合物加熱至回流歷3小時。冷卻至 A溫後’將混合物用乙故乙酉旨（lx15〇毫升，2x25毫升）萃 取。將合併之有機相用飽和碳酸氫鈉水溶液（5〇毫升）及鹽 苯并唆喃 --------訂--------- (請先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁) -241 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1250979 A7 _______B7 五、發明說明（239 ) 水（2 X 5 0耄升）沖洗’經硫酸鍰乾燥、過濾及在眞空中濃 縮，得到黃色油。粗製物質藉急速層析純化，其中使用 0 · 5 %乙fe乙@旨/己坑做爲溶析劑，得到白色固體。從己嫁 中再結晶，得到爲白色固體之期望酯（0·60公克，63%)。 熔點·· 93.7-95.1 °C。A NMR (CDCl3/300 MHz) 7.69 (s， 1H) ’ 7.35-7.32 (m，2H ) ’ 7.22 (d，1H，J =2.6 Hz)，7.05-7.03 (m，2H)，6.96-6.93 (m，lH)，5.72(q,lH，J = 6.7Hz)，4.34-4.31 (m，2H)，1.35 (t，3H，J = 7.1 Hz)。FABLRMS m/z 413 (M+H)，ESHRMS m/z 413.0765(M+H ’ 計算値413 076747)。 C2〇H16C1F304之元素分析： 計算値：C，58.19 ; H，3.91 ; Cl，8.59。 實測値：C，58.33 ; H，4.10 ; Cl，8.61。 堂驟2 6_氣二8·(3_甲氧苯基）-2-(三氟甲基苯弁喊 喃-3-羧酸之製備 將來自步驟1之酯（0.300公克，0.727亳莫耳）溶於THF : EtOH :H20(7 : 2 : 1，10毫升）之溶液中。將其用Na〇H溶 液（0.29毫升，2.5N溶液，0.727亳莫耳）處理並於室溫攪拌 1 8小時。將溶劑蒸發及將殘餘物溶於水（1 〇毫升）。加入乙 醚（1 〇毫升），繼而加入數滴濃鹽酸。分離出乙醚層以及水 相用乙醚（2 X 1 0毫升）萃取。將乙醚萃取液合併，經硫酸鎂 乾燥、過滤及在眞空中濃縮，得到白色固體，將該固體在 乙醚·己烷中再結晶，得到爲白色固體之標題化合物（〇 23 公克 ’ 8 1%)。熔點：173.1-177.4°C。4 NMR (CDCl3/3 00 MHz) 7.81 (s，1H)，7·39·7·37 (m，2H)，7.05_7·04 (m，2 Η)， -242- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -------------Aw--------訂---------線 (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) A7 1250979 ________B7 _____ 五、發明說明（24ίί ) 6.97-6.94 (m，1H)，5.71 (q，1H，J=6.7 Hz)，3.85 (s，3H) 〇 ESHRMS m/z 383.0278 (M-H，計算値383.029796) 〇 C18H12CIF3O4之元素分析： 計算値·· C，56.20 ; H，3·14 ; Cl，9·21。 實測値：C，55.90 ; Η，3·11 ; Cl，9.48。 實例1 2 7
6·氯_8-[(4 -甲硫基）苯基]-2_(三氟甲基-苯并哌喃 -3-羧酸 以與實例12 6所述者相似之方法製備2 Η - 1 -苯幷哌喃-3 _ 羧酸：熔點：211.4-212.5Ό。4 NMR (丙酮-d6/300 MHz) 7·94 (s，1Η)，7.57 (d，1H，J = 2·6 Hz )，7.53-7.50 (m，2H) ’ 7.45 (d，1H, J = 2.6 Hz)，7.39-7.36 (m5 2H)，5.87(q，1H，J 二 7.1 Hz)，2.55 (s，3H)。ESHRMS m/z 399.0051 (M-H，計算値 399.0069) 〇 C18H12C1F303 S之元素分析： 計算値：C，53.94 ; H，3·02 ; Cl，8.84 ; S，8.00。 實測値：C，53.86 ; H，2.82 ; Cl，8.91 ; S，8.21。 實例1 2 8 -243- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -------------Aw--------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1250979 A7 —-----—_B7 五、發明說明（241 )
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 6_氯·8_[(4_甲基磺醯基）苯基]·2_(三氟甲基苯并 喊喃-3 -複酸 皇屋丄-..6 _氯_8_丨（4_甲基磺鱼羞）苯基1_2_(三氟甲基）·2Η_ 并哌喃_ 3 - #酸乙酯之塑1 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 將Ox〇neTM(1.44公克，2.34亳莫耳）溶於水（1〇毫升），然 後冰冷至5 C。將6·氯- 8·[(4 -甲硫基）苯基]-2-(三氟甲 基）-2Η-1-苯并喊喃-3-羧酸乙酯（實例127，乙酯）（〇.5公 克’ 1.17毫莫耳）溶於甲醇（20毫升）之溶液緩慢加到反應混 合物中並將該溶液於室溫攪拌5小時。然後將曱醇在眞空 中移除。其餘之溶液用二氯甲烷（2x50毫升）萃取。將合併 之有機層經硫酸鑊乾燥、過濾及蒸發，得到黃色固體。將 該固體從乙醚-己烷中再結晶，得到爲白色固體之颯（0.46 公克，84%)。熔點·· 139.2-146.2°C。4 NMR (CDCl3/300 MHz) 8·03 (s，1H)，8.00 (s，1H)，7.70 (d，2H，J =2·4 Hz)， 7.28 (d，1H，J =2.6 Hz)，5·71 (q，1H，J = 6.9 Hz)，4.35-4.32 (m，2H)，3·11 (s，3H)，1.35 (t，3H，J = 7.2 Hz)。FABLRMS m/z 467 (M+Li)，ESHRMS m/z 478.0707 (M+NH4+，計算値 478.070281) 〇 -244- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1250979 Α7 _______________ Β7 242 五、發明說明（） C2〇Hi6C1F305S之元素分析： 計算値：C，52.12 ; H，3.50 ; C1，7.69。 實測値：C，52.17 ; H，3.36 ; C1，7.77。 步驟2 6·氣·8·丨（4_甲基確酸基）苯基1-2-(三氟甲基）-2H_ i-笨并哌喃-3-羧酸之劁借 將來自步驟1之楓（0.3 〇〇公克，〇·65 1毫莫耳）溶於THF : EtOH :H20(7 : 2 : 1，1〇毫升）之溶液中。將其用NaOH溶 液（0.26毫升，2.5N溶液，0.651毫莫耳）處理並於室溫攪拌 1 8小時。將溶劑從眞空中移除及將殘餘物溶於水（丨〇毫 升）。加入乙醚（10毫升）及用濃鹽酸酸化。分離出有機層 以及水相用乙醚（2x10毫升）萃取。將合併之有機萃取液經 硫酸鎂乾燥、過濾及蒸發，得到白色固體，將該固體在乙 醚-己烷中再結晶，得到爲白色固體之標題化合物（〇.2〇公 克，73%)。熔點：286.5-287.8°C。4 NMR (丙酮-d6/300 MHz) 8.07 (d，2H，J = 6.7 Hz)，7.97 (s，1H)，7.84(d，2H，J 二 6.7 Hz)，7.67 (d，1H，J = 2.6 Hz)，7.55(d，1H，J = 2.6 Hz)， 5.92 (q，1H，J=7.1 Hz)，3.20 (s，1H)。ESHRMS m/z 430.9947 (Μ·Η，計算値430.996782)。
Cl8Hi2ClF3〇5S之元素分析： 計算値：C，49·95 ; Η, 2.80 ; Cl，8.19。 實測値：C，50.04 ; H，2·80 ; Cl，8.25。 實例1 2 9 -245- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ---------------------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1250979 A7
(請先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁) 6-氣-8-苯基_2_(三氟甲基苯并哌喃-3_羧酸 免堡丄6-氯_8-苯基_2二^三氟甲基）-2Η-1·苽弁畋喃-3-# 藥乙酯之製備 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 將6 -氣-8_溴_2·(三氟甲基幷哌喃_3_羧酸乙 酯（實例74，步騍1)(2.0公克，5·2毫莫耳），肆（三苯膦）鈀 (0)(2.15公克，1.7毫莫耳），三苯膦（0013公克，〇〇5毫莫 耳）及三丁基苯基錫（L9亳升，5.7毫莫耳）溶於甲苯（60亳 升）之混合物加熱至110 °C歷3曰。讓反應混合物冷卻至室 溫及經矽凝膠嘍過濾，其中使用2 5 %乙酸乙酯/己烷溶析。 將濾液在眞空中濃縮，然後藉急速層析純化（矽凝膠，乙酸 乙酯-己烷’ 1 : 9)。將含有期望產物之部分合併及在眞空 中濃縮。爲除去其餘錫雜質，將混合物溶混在THF ( 1 0亳 升）及氟化銨水溶液（1 0重量％，2 0毫升）中並於室溫攪拌2 小時。將該溶液用乙酸乙酯萃取。將萃取液合併，經硫酸 鎂乾燥，過濾及在眞空中濃縮，得到爲油之酯（1.30公克， 65%)。4 NMR (CDCl3/300 MHz) 7.67 (s, 1H)，7_47_7·36 (m，5H)，7.31(d，1Η，J二2.6 Hz)，7.18 (d，1Η，J=2.4 Hz)， 5.69 (q，1H，J =6.8 Hz)，4.30 (m，2H)，1.33 (t，3H，J 二 7·1 Hz) 0 19F NMR (CDCl3/282 MHz) d -78.27 (d，J = 7.2 Hz)。 FABLRMS m/z 383 (M+H) ; ESHRMS m/z 400.0937 -246- ^紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21G x 297公f )" 1250979
i、發明說明（244 ) (M+NH4，計算値400.0927)。 f驟2 6 -氯-8-苯基-2-〔玉氟甲基）-2Η-1-茉#政喊-3-瘦 酸之製備 將來自步驟1之@旨（1.〇公克’ 2,6毫莫耳）溶於THF(5毫升) 及甲醇（5毫升）之溶液用2.5NNaOH溶液（4.0毫升，10.4毫 莫耳）處理。將生成之混合物於室溫擾掉丨8小時。將溶劑 在眞空中移除，以及將殘餘物溶混在乙酸乙酯中及用3N HC1酸化。將該溶液用乙酸乙酯萃取。將萃取液合併，經 發u酸鎂乾燥、過濾及在眞空中濃縮，得到黃色固體，將該 固體從乙酸乙酯-己烷中再結晶，得到爲淡黃色固體之標題 化合物（0.42 公克，46%)。熔點：196.3-197.7°C。4 NMR (CDCl3/300 MHz) d 7.65 (s，1H)，7.40-7.23 (m，6H)，7.15 (s， 1H)，5.63 (q，1H，J = 6·5 Hz)，3·35 (寬 s，1H)。19F NMR (CDCl3/282 MHz) d —78.71 (d，J 二 5.8 Hz)。FABLRMS m/z 355 (M+H) ; ESHRMS m/z 353.0198 (M-H，計算値 353.0192) 〇 實例1 3 0 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) Φ: 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
6_溴-8-氟_2-(三氟甲基）苯并哌喃-3_羧酸 以與實例2所述者相似之方法，將溴-2·氟酚轉變成標 -247- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21〇 X 297公爱） 一OJI I n ϋ ϋ I ϋ ϋ ^1 ϋ n I -ϋ ^1 ^1 1_Ι ^1 -ϋ ^1 ^1 ϋ ^1 H ^1 ϋ ^1 1250979 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 245 五、發明說明（） 題化合物。熔點：206-208 °C。iH NMR (CD3OD/3OO MHz) 7.78 (s，1H)，7.36-7.48 (m，2H )，5.87 (q, 1H, J = 6.8 Hz)。 EIHRMS m/z 339.9349 (計算値339.9358)。
CiiHsBrFqOs之元素分析： 計算値：C，38.74 ; H，1.48。 實測値：C，38.97 ; H，1.60。 實例1 3 1
6-(4 -氟苯基）_2_(三氟甲基）-2Η-1·苯并τ»底喃-3-叛酸 以與實例125所述方法相似之步驟，用6 -峨-2 -(三氟甲 基）· 2 Η - 1 -苯幷哌喃-3 -羧酸乙酯（實例2 4，步驟3 )做爲原 料，製備2Η_1_苯并哌喃-3-羧酸。熔點：207_210°C。iH NMR (CD3OD/300 MHz) 7·87 (s，1H)，7.54-7.64 (m，4H )， 7.10-7.20 (m，2Η)，7·03 (d，1Η，J = 9·4 Hz)，5.77 (q，1Η，J 二 7.0 Hz)。EIHRMS m/z 338.0573 (計算値338.0566)。 CHHsFsICh+IJSyoHsO 之元素分析： 計算値：C，59.62 ; H，3·08。 實涓丨J 値：C，59.61 ; H，3.09 〇 實例1 3 2 -248- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ---------------------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1250979 A7 __ B7 — -- 一— ---- 五、發明說明（246 )
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 6 -苯基_2-(三氟甲基）-2Η·1-苯幷哌喃-3_羧酸 以與實例I25所述方法相似之步驟，用6 -碘-2 -(三氟甲 基）· 2 Η - 1 -苯并哌喃-3 ·羧酸乙酯（實例2 4，步驟3 )做爲原 料，製備2Η-1-苯幷喊喃_3·羧酸。熔點：197-198°C。4 NMR (CD3OD/300 MHz) 7.87 (s，1H)，7.28-7.64 (m，7H )， 7·03 (d，1H，J = 6.8 Hz)，5.76 (q，1H，J = 7.0 Hz)。EIHUMS m/z 320.0604 (M+，計算値320.0660)。 之元素分析： 計算値：C，63.75 ; H，3.46。 實測値：C, 63.56 ; H，3.46。 實例1 3 3
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 8-氯-6·氟_2_(三氟甲基）·2Η-1_苯幷哌喃_3«羧酸 以與實例2所述方法相似之步驟，將2 -氯-4 -氟酚轉變成 標題化合物。熔點：240-241 °C。iH NMR (CD3OD/300 -249 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格mo X 297公釐） 1250979 A7 B7 247 五、發明說明（） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) MHz) 7.77 (s，1H)，7.26 (dd, 1H，J = 8.3,2.9)，7.14 (dd，1H， J 二8.1，2·9)，5.87 (q, 1H，J = 6.8 Hz)。EIHRMS m/z 295.9836 (計算値295·9863 )。 >
CuHsClFjOg之元素分析： 計算値：C, 44.54 ; Η，1·7〇。 實測値：C，44.70 ; Η，1.73。 實例1 3 4 Ο
6,8_二破-2_(三氟甲基）-2Η-1-苯幷嗓喃_3_叛酸 以與實例1所述方法相似之步驟，製備2 Η - 1 -苯幷哌喃· 3·羧酸。熔點：243-244 Ό。4 NMR (CD3OD/300 MHz) 8.07 (d5 1H，J = 2.0 Hz)，7.71 (s，1H)，7.70(d, 1H，J = 2·0 Hz)，5.89 (q, 1H，J = 6.8 Hz) 0 ESHRMS m/z 494.8174 (ΜΗ ， 494.8202) 〇 CiiH5F3I203之元素分析： 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 計算値：C，26.64 ; H，1.02。 實測値：C，26.75 ; H，1.06。 實例1 3 5 -250- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1250979 A7 _ _B7 248 五、發明說明（）
6·(5·氯- 2-p塞吩基）_2(三氟甲基）-2Η·1_苯幷π辰喃_3_幾 酸 以與實例125所述方法相似之步驟，用6 _碘_ 2 _(三氣甲 基）-2 Η - 1 苯幷哌喃-3 _羧酸乙酯（實例7 2，步驟3 )做爲原 料，製備2Η-1-苯幷哌喃-3-羧酸。熔點：205-206°C。 NMR (CD3OD/300 MHz) 7.83 (s，1H)，7.50-7.58 (m，2H )， 7.14 (d，1H，J = 4.0 Hz)，7.00 (d，1H，J = 8.86 Hz)，6.93(d， 1H，J = 4.0 Hz)，5.77 (q，1H，J = 7.0 Hz)。EIHRMS m/z 359.9810 (M+，計算値359.9835 ” C15H8C1F303S之元素分析·· 計算値：C，49.94 ; H，2.24。 實測値：C，50.14 ; H，2.29。 實例1 3 6 --------------·--------訂---------線 (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
6-(2 -嘍吩基）_2-(三氟甲基）_2H卜苯并喊喃-竣酸 以與實例125所述方法相似之步驟，用6_破_2-(三氟甲 -251 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1250979 A7 B7____ 249五、發明說明（） 基）-2 Η - 1 _苯幷哌喃-3 ·羧酸乙酯（實例2 4，步驟3 )做爲原 料，製備2Η-1-苯幷哌喃-3_羧酸。熔點：209-212°C。4 NMR (CD3OD/300 MHz) 7.83 (s，1H)，7.58-7.6^2 (m，2H )， 7.30-7.38 (m，2H)，6.80-7.09 (m, 2H)，5.76 (q，1H，J = 7.0 Hz)。FABHRMS m/z 325.0153 (M-H，計算値325.0146)。 實例1 3 7
6·(4-氣苯基）-2-(三氟甲基苯并哌喃-3_羧酸 (請先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 以與實例1 2 5所述方法相似之步驟，用6 -碘-2 -(三氣甲 基）-2Η-1-苯幷旅喃·3_羧酸乙醋（實例24，步驟3)做爲原 料，製備2Η-1-苯幷喊喃-3-羧酸。熔點：212-213°C。itT Η NMR (CD3OD/300 MHz) 7·89 (s，1Η)，7.56-7.66 (m，4Η )， 7.40-7.48 (m，2H)，7.04-7.10 (m，1H)，5.77 (q，1H，J > 7 〇 Hz)。ESHRMS m/z 353.0190 (M-H，計算値353 0192)。 C17H1GC1F303之元素分析： 計算値：C，57.56 ; H，2_84。 實測値：C，57.41 ; H，2.82。 實例1 3 8 -252- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -I --------訂---------線- 1250979 A7 B7 2ςπ 五、發明說明（）
6·(4_溴苯基）·2·(三氟甲基）-2Η-1-苯并哌喃_3-羧酸 以與實例1 2 6所述方法相似之步驟，用6 _碘—2 -(三氟甲 基）·2Η-1_苯幷哌喃_3·羧酸乙酯（實例24，步驟3)做爲原 料，製備2Η·1-苯幷哌喃-3_羧酸。熔點：215-216°C。4 NMR (CD3OD/300 MHz) 7.89 (s，1H)，7.06-7.71 (m，6H )， 7.04-7.06 (m，1H)，5·78 (q，1H，J 二 6.8 Hz)。ESHRMS m/z 396.9681 (M-H，計算値396.9687)。 實例1 3 9
---------------------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 6-(乙块基）-2-(三氟甲基）_2Η-1·苯幷哌喃_3-羧酸 以與實例118所述方法相似之步驟，用6_碘-2-(三氟甲 基）-2Η-1-苯并哌喃-3-羧酸乙酯（實例24，步驟3)做爲原 料，製備2H-1-苯幷哌喃-3-羧酸。熔點：198-200°C。 NMR (CD3OD/300 MHz) 7.80 (s，1H)，7.47 (dd，1H，J = 8.5, 2.0 Hz)，7·41 (d，1H，J 二2.0 Hz)，6.97 (d，1H，J = 8.5 Hz)， 5.71 (q5 1H，J = 6.8 Hz)，3.06 (s，1H)。ESHRMS m/z -253- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） 1250979 A7 B7 251五、發明說明（） 267.0271 (M-H，計算値267.0269) ° C13H7F3O3 + 1.06%H2O 之元素分析： 計算値：C，57.60 ; H，2.72。 實測値：C，57.59 ; H, 2.62。 _ 實例1 4 0 〇
6 -甲基_2-(三氟甲基）·2Η·1·苯并哌喃-3_羧酸 以與實例1所述方法相似之步驟，將4 ·甲基水楊醛轉變成 標題化合物。熔點：191·8_193·0 X：。iH NMR (丙酮-d6/300 MHz) 7.80 (s，1H)，7.72-7.73 (m，2H)，6.90(d，1H，J =8.4 Hz)，5.91 (q，1H，J = 7.2 Hz)。 C12H903F3之元素分析： 計算値：C，55.82 ; H，3.51。 實測値：C，55.89 ; H，3.49 〇 實例1 4 1 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) · 訂---------線. 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1250979 A7 ________B7__ 五、發明說明（252 ) 6_氣_8-(4 -甲氧基苯基）_2_三氟甲基- 2H_1-苯幷哌喃_3- 幾酸 以與實例126所述方法相似之步驟，製備2 Η: 1 苯幷哌喃 •3-羧酸。熔點：194.0-196.0°C 2 丨11 NMR (CDCl3/300 MHz) 7·81 (s，1H)，7.44 (s，1H)，7.41 (s，1H)，7.34 (d，1H，J = 2·4 Hz)，7.21 (d，1H，J = 2.4 Hz)，6·99 (s，1H)，6.96 (s， ^)，5.69 (q，1H，J = 6.7 Hz)，3.86 (s，3H)。FABLRMS m/z 402.2 (m+NH4)。ESHRMS m/z 383.0267 (M-H，計算値 383.029796) 〇
Ci8H12C1F304之元素分析： 計算値：C，56.20 ; H，3.14 ; Cl，9.21。 實測値：C5 56.08 ; H，3.11 ; Cl，9.13。 實例142
6_氯-2·(三氟甲基）_4 -乙烯基-2H-1-苯并哌喃-3-羧酸 步驟1 3_(5_氣·2-羥苯基）-3_氧基-丙酸乙酯之芻 將六甲基二矽氮化鋰溶於THF之溶液（800毫升，ι.ομ溶 液，800.0毫莫耳）於氮蒙氣下冰冷至_7 8。(：。將5-氯-2-羥 基乙醯苯（45.493公克，266.67毫莫耳）溶於THF(130毫升） 之溶液經0.5小時加到攪拌溶液中。將該反應混合物保持在 -255- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂---------線· 1250979 A7 B7 五、發明說明（） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -78°C歷1小時，然後溫熱至i〇°c歷2小時，溫熱至〇°C歷1 小時，然後冷卻至· 7 8 °C。經由注射筒一次加入碳酸二乙 酯（35.54毫升，34.65公克，29·34毫莫耳）。讓該溫度保持 在-7 8 °C歷0.5小時，溫熱至室溫歷〇.5小時以及攪拌3小 時。將粗製反應混合物小心倒在經迅速攪拌之冰（1200毫 升）/濃鹽酸（222毫升）之混合物上。分離各層並將水相用乙 酸乙酯萃取。將合併之有機相用鹽水沖洗，經硫酸鈉乾 燥，過濾及在眞空中濃縮，得到油，其開始結晶。加入己 娱*( 150毫升）且結晶繼續進行。結晶性產物藉眞空過濾收 集，得到爲茶色針晶之標題化合物。熔點：71.8-73.1 °C。 4 NMR (CDCl3/300 MHz) 7.63(d，1H，J = 2.4 Hz)，7.45 (dd, 1H，J = 8.9，2.6)，6.98 (d，1H，J = 8.9 Hz)，4.25 (q5 2H，J = 7.3 Hz)，3.98 (s，2H)，1.29 (t，3H，7·3 Hz)。FABLRMS m/z 249 (M+Li) 。EIHRMS m/z 242.0346 (M+ ，計算値 242.0346”
CuHhCIC^之元素分析： 計算値：C, 54.45 ; H，4.57。 實測値：C，54.48 ; H，4·62。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 步驟2 2-(三氟甲基）-6 -氣-4_氧基·4Η· 1-苽i哌喃_3_瘦 酸乙酯之製備 將酮基-酯（步驟1)(19.2公克，79.1毫莫耳）加到三氟乙酸 酐（67.2毫升，49.9公克，475.8毫莫耳）、碳酸钾（44公 克，318毫莫耳）及甲苯（400毫升）中。將該懸浮液於室溫授 拌3 6小時，然後加熱至回流歷4小時。冷卻至室溫後，將 -256- >紙張尺度適用中關家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） A7 1250979 ___B7___ _ 五、發明說明（254 ) 懸浮液倒在經迅速攪拌（機械攪摔器）之冰（300毫升）及濃鹽 酸水溶液（1 2 N，5 0毫升）上。將生成之有機相從澄明混合 物分離出’用水（5 X 500毫升）及鹽水（1 X 500亳升广冲洗，經 硫酸鎂乾燥，過濾及在眞空中濃縮，得到固體，該固體於 高度眞空下乾燥。將該樣品部分溶於庚燒（1〇〇亳升）及乙酸 乙酉旨（1 2毫升）中，同時在蒸汽浴上加熱，然後過爐，以移 除不》谷性物質。讓遽液冷卻至室溫，传到爲織毛狀茶色固 體之期望4-氧基-4Η·1_苯幷哌喃（14.17公克，56%):熔 點106·7·108·6Ό。該物質具有適當純度，以在未經進一步 純化下用於下一步驟。 步驟3 2-(二氟甲基）-4 -氧基-二氮-1-苯弁喊喃_3_叛酸乙 酯之製備 將酮（步驟2)(6.92公克，21.58毫莫耳）溶於四氫p夫喃（4〇 毫升）及乙醇（50毫升）之經攪拌、冰冷（0°C)溶液用硼氫化 鈉（NaBH4，0.41公克，10.79毫莫耳）分次處理。3小時 後，經1小時分次加入額外的硼氫化鈉（0.30公克，7.93毫 莫耳）。將反應混合物倒入經迅速授摔之冷鹽酸水溶液（將 15毫升之12N HC1稀釋成300毫升）。在添加期間，形成沉 澱，該沉澱藉眞空過濾收集以及於高度眞空下乾燥，得到 爲白色粉末之經取代4-氧基二氫_1_苯幷哌喃（6.92公克， 99%):熔點 80.2-84_9°C。 lU NMR (CDCI3/3OO MHz) 12.60 (br9s9 1H) ^ 7.69 (d, 1H, J = 2.6 Hz)，7.34 (dd，1H，J =2.6, 8·7 Hz)，6.93 (d，1H，J = 8.7 Hz)，5.59 (q5 1H，6·6 Hz)，4.46-4.23 (m，2H)，1.35 (t5 257- '本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公Θ " (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) # 訂---------線- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1250979 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 ___B7 ____ 五、發明說明（） 3H，J = 7.0 Hz)。FABLRMS m/z 329 (M+Li)。EIHRMS m/z 322.0213 (M+，計算値322.0220)。 (^31^()01^304 + 3.57% 水之元素分析： 計算値：C，46.67 ; H，3.41。 實測値：C, 46.62 ; H，3.14。 步驟4 6·氯_4_(三氟曱磺醯氧基）-2-(三氟甲基苯 并哌喃-3 -羧酸乙酯之製備 在設有中隔及添加漏斗之5 0毫升Morton燒瓶中，加入 2,6_二（第三丁基）吡啶（ 1.782公克，8.679毫莫耳），二氣 甲烷（15毫升）及三氟甲磺酸酐（1.22毫升，2.04公克，7.23 毫莫耳）’繼而經0 · 3 3小時逐滴添加色燒-4 -嗣（步驟 3)(2.145公克，5.786毫莫耳）溶於二氯甲烷（12毫升）之溶 液。於室溫擾拌1 6小時後，將反應混合物在眞空中濃縮及 用乙醚稀釋（50毫升）得到懸浮液。將懸浮液眞空過濾並將 濾液用冷2N HC1及鹽水沖洗，經硫酸鎂乾燥，過濾及在眞 空中濃縮，得到爲淡黃色粉末之期望三氟甲磺酸酯（1.45公 克，5 5 % )，其具有適當純度，可在未進一步純化下使用。 熔點 79.2-80.4°C。iH NMR (CDCl3/300 MHz) 7.40 (s，1H)， 7·37 (d，1H，J = 2.4 Hz)，7.02-6.99 (m，1H)，5.92 (q，1H，J 二6.6 Hz)，4.47-4.32 (m，2H)，1.39 (t，3H，J = 7·2 Hz)。 步驟5 6-氣-4-乙烯基-2-(三氟甲基）-2Η· 1_茨^ 羧酸乙酯之製備 在100毫升圓底燒瓶中及於氮氣下，將6 -氯-4 -三氟甲;^ 醯氧基_2-(三氟甲基）-2Η-1-苯幷咬喃_3_叛酸乙酯（步躁 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ---------訂---------線赢 -258-
1250979 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 256 五、發明說明（） 4)(1.50公克，3.30亳莫耳）溶於無水THF(40毫升）。加入 肆（三苯膦）鈀（0)(0 267公克，0.231毫莫耳）及氯化鋰 (0.140公克，3·3毫莫耳），繼而加入三丁基乙婦基錫烷 (1.15公克’ 3 · 6毫莫耳）。將生成之溶液加熱至回流歷1 8小 時。GCMS分析顯示原料已被消耗。讓該反應混合物冷卻 至室溫，將其倒入20%氟化銨溶液（5〇毫升）。攪拌1小時 後。加入乙醚（1〇〇毫升）並將該混合物用水沖洗（2 χ 5 〇毫 升）。將有機相經硫酸鎂乾燥，過濾及在眞空中濃縮，得到 褐色油。該粗製物質藉急速層析（己烷）純化，得到爲黃色 油之酯，其於靜置時結晶（0.760公克，69%)。熔點：51.9- 53.2°C。iH NMR (CDCl3/300 MHz) 7.46 (d，1Η，J = 2·4 Hz )，7.28-7.14 (m，2H)，6.96 (d，1H, J = 8.7 Hz )，5.77-5.71 (m，2H) ’ 5.38 (dd，J 吐2，17.9 Hz)，4.32-4.26 (m5 2H)， 1.33 (t，2H，J =7.1 Hz) 〇 FABLRMS m/z 333.2 (M+H) 〇 ESHRMS m/z 333.0510 (M+H，計算値333.050532)。 <：151112(：1卩303( 1.14重量％1120)之元素分析： 計算値：C，53.53 ; H，3.72 ; C1，10.53。 實測値：C, 53.46 ; H，3.42 ; C1，10.70。 步#6 6_氣-4_乙烯基_2_三氟甲基- 2H_1-苯并哌喃-3-游 酸之製備 來自步驟5之酯（0.300公克，0.902毫莫耳）溶於THF-Et0H-H20混合物（1〇毫升，7 : 2 : 1)，以及用NaOH溶液 (0.360毫升之2.5N溶液，0.902亳莫耳）。將該溶液於室溫 攪拌18小時。將溶劑蒸發及將殘餘物溶於水（10亳升）。加 -259- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） --------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1250979 Α7 Β7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 257 五、發明說明（） 入乙醚（10毫升）及將混合物用濃鹽酸酸化。將有機層分離 及將水相用乙醚（2 X 1 0毫升）萃取。將乙醚萃取液合併，經 硫酸鎂乾燥、過濾及在眞空中濃縮，得到黃^固體，將該 固體在乙醚-己烷中再結晶，得到爲白色固體之標題化合物 (0.163 公克，59%)。熔點：143.(M45.0°C。iHNMR (CDCl3/300 MHz) 7.49 (d，1H，卜 2·6 Hz)，7·33_7·17 (m， 2H)，6·99 (d, 1H，J=8.5 Hz)，5.82-5.72 (m, 2H)，5.42(d， 1H，17.9 Hz)。ESHRMS m/z 303.00207 (M-H，計算値 303.003582)。 C13H8C1F303(1.1〇 重量 ％H20)之元素分析： 計算値：C，50.69H，2.74 ; Cl，11.51。 實測値·· C，50.57 ; H，2.37 ; Cl，11.75。 實例1 4 3
6 -氣_2-(二氣甲基）-4 -苯基- 2H-1_苯并喊喃-3-複酸 以與實例142，步驟5 - 6所述方法相似之步驟，從6 -氯-4-(三氟曱磺醯氧基）-2-(三氟甲基）_2Η_1·苯并哌喃-3-羧 酸乙酯（實例142，步驟4)製備2Η-1-苯并哌喃-3-羧酸。熔 點·· 225.5-226.6 °C。iH NMR (DMSO-d6/300 ΜΗζ)7.46- -260- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） --------------------訂---------線 (請先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁) 1250979 A7 B7 五、發明說明（8) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 7.39 (m，4H)，7.20-7.13 (m, 3H )，6.52 (d，1H，J = 2.42 Hz)，6.12 (q，1H，J = 7.1 Hz) 〇 FABLRMS m/z 355.1 (m+H)。ESHRMS m/z 353.0215 (M_H，計算値353.019232) 〇 C17H1()C1F303之元素分析：， 計算値：C，57.56 ; H，2.84 ; Cl, 10.17。 實測値：C，57.18 ; H，2.66 ; Cl, 10.17。 實例1 4 4
6 -氯_4-(2 -遠吩基）-2-(三氟甲基）-211-1_苯幷旅喃_3 -羧 酸 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 以與實例142，步驟5 - 6所述方法相似之步驟，從6 -氣· 4-(三氟甲續醯氧基）-2-(三氟曱基）-2Η_1-苯并喊喃-3-叛 酸乙酯（實例142，步驟4)製備2H-1·苯幷哌喃-3-羧酸。熔 點：200.8-206.7 °C。iH NMR (CDCl3/300 MHz) 7.52 (dd， 1H，J = 1.21，5.04 Hz)，7.28 (dd，1H，J = 2.42，8.67 Hz)， 7.15(dd，1H，J = 1.21，3.42 Hz)，6.98-6.93 (m，2H)，5.83 (q， 1H，J = 6_9 Hz)。FABLRMS m/z 378 (m+NH4)。 C15H8C1F3 03 S之元素分析： 計算値：C，49.94 ; Η, 2·24 ; Cl，9.83 ; S，8.89。 -261 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 χ 297公釐)~' 1250979 A7 五、發明說明（） 焉測値·· C, 50.02 ; 1.98，· C1，9.34 ; S 8 89 實例1 4 5
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 6-甲基-2-(三氟甲基）-2Η-1_苯幷硫代哌喃_3-羧酸 步驟1 5 -甲基-2 _硫醇基字酸之備 將四甲基乙二胺（TMEDA)(12.6毫升，83·5毫莫耳）經由 汪射筒加到正丁基鋰溶於己烷之溶液（33毫升，16μ， 82.5亳莫耳）以及將該溶液冰冷至〇Ό。於攪拌下經5分鐘加 入對_硫甲酚（4.53公克，36.5毫莫耳）溶於環己烷（4〇毫升） 之落液。將生成之茶色流漿於室溫攪掉整夜，冰冷至〇 C ’以及仗注射筒經2分鐘加入dmf( 4.0毫升，3.77公克， 51.6宅莫耳）。將生成之樹膠樣流漿於室溫攪拌i 3小時。 將反應混合物加到3N HC1( 1 5 0毫升）中。將該混合物用乙 酸乙酯萃取。將合併之有機層用鹽水沖洗，經硫酸鎂乾 燥’過濾及在眞空中濃縮，得到褐色油。該油在矽膠上藉 急速層析純化，其中用1〇〇/〇乙酸乙酯·己烷溶析，得到爲鮮 育色固體之5-甲基-2-硫醇基芊酸（4.47公克，69%)，其可 在未經進一步純化下使用。 2 _ (三氟甲基）-2 Η - 1苯幷硫代唳喃_ 3 羧酸 乙酉旨之製兔 -262- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格⑵◦ χ 297公爱 --------------------訂---------線 Φ- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1250979 A7 B7 ---^ 五、發明說明（26()) C請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) 將5-甲基-2-硫醇基芊醛（步驟1)(3.25公克，21.3毫莫耳） 加到DMF( 5毫升）及4,4,4 -三氟巴豆酸乙酯（4.32公克， 25.7毫莫耳）。於攪拌下，加入；^2<：03(3.78公克，27.3毫 莫耳），而使得溶液變成深紅色。將該反應混合物於室溫檀 拌2 0小時，用3N HC1酸化，用乙酸乙酯稀釋，用水、飽和 碳酸氫鈉溶液及鹽水沖洗，經硫酸鎂乾燥，過濾及在眞空 中濃縮，得到油。將該油從乙醚·石油醚結晶，得到爲淡黃 色固體之6 -甲基-2-(三氟甲基）-2Η-1苯幷硫代哌喃_3_幾 酸乙酯（4.47公克，69%)。熔點：93.1_94·7 °C。iH NMR (丙酮-d6/300 MHz) 7.94 (s，1H)，7.41 (s，1H)，7.31 (d，1H，J =7.9 Hz)，7.25 (d，1H，J = 7.9 Hz)，4.96(q，1H，J = 8.5 Hz)，4.33 (m，2H)，2.34 (s，3H)，1·35 (t，3H，J = 7.0 Hz)。 FABLRMS m/z 309 (M+Li)。 步驟3 6 -甲基- 2- (三氟甲基）_2H_1苯弁硫代旅喃-3 -勒醢 之製備 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 將來自步驟2之酯（0_55公克，1.8毫莫耳）溶於THF( 1.5 毫升）及乙醇（1.5毫升），用2.5N氫氧化鈉（1.5毫升，3.8 毫莫耳）處理及於室溫擾掉8 8小時。將該反應混合物在眞 空中濃縮’用3N HC1酸化，過滤及從乙醚-石油醚再結 晶，得到爲黃色固體之標題化合物（0.14公克，28%) ··熔 點 180.8-184.2 °C。。4 NMR (丙酮-d6/300 MHz) 7.95 (s， 1H)，7·42 (s，1H)，7.31 (d，1H，J = 8·1 Hz )，7.25 (d，1H， J = 8.1 Hz )，4.94 (q，1H，J = 8.7 Hz)， 2.34 (s，3H)。 FABLRMS m/z 281(M+Li)。EIHRMS m/z 274.0250 (M+ ,計 -263- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21G χ 297公爱) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
1250979 6,8-二甲基(三氟曱基苯幷硫代哌喃_3_羧酸 以與實例145所述方法相似之步驟，製備2HU-苯并硫代 旅喃-3-羧酸。熔點：220-225 Ό (分解）。NMR (丙酮_ d6/300 MHz) 11.5 (brs，1H)，7.94 (s，1H)，7.26 (s，1H)， 7.14 (s，1H)，4·98 (q，1H，J = 8.7 Hz)，2_34 (s5 3H)，2.31 (s， 3H)。FABLRMS m/z 295 (M+Li)。EIHRMS m/z 288.043 1 (M+，計算値288.0432)。
ChHhFsC^S之元素分析： 計算値·· C，54.16 ; H，3.85。 實測値：C，54.10 ; H，3.91。 實例1 4 7
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） I ^ 9^----------------^0 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1250979 A7
6_(1，1_二甲基乙基）-2-(三氟甲基）_2h_i_苯并硫代味喃_ 3-羧酸 以與實例145所述方法相似之步驟，製備2 H」l-苯幷硫代 哌喃-3-羧酸。熔點·· 183.8-184.，6°C (分解）。4 NMR (丙 酮-d6/300 MHz) 8.04(s，1H)，7.68 (d，1H，J = 2.2 Hz )，7.46 (dd，1H，J = 8.3 Ηζ，2·2 Hz )，7.37(d，1H，J = 8.3 Hz )，4.94 (q，1H，J = 8.7 Hz)，1.34 (s，9H) 〇 FABLRMS m/z 334 (M+NH4)。ESHRMS m/z 334.1087 300 MHz) 7.52 (dd, 1H，J =1.21，5.04 Hz )，7.28(dd，1H，J = 2.42，8.67 Hz )，7.15 (dd，1H，J = 1.21，3.42 Hz)，6.98-6.93 (m，2H)，5.83(q，1H， J = 6.9 Hz)。FABLRMS m/z 378 (M+NH4)。 C15H8C1F303S之元素分析： 計算値：C，49.94 ; Η，2.24 ; Cl，9.83 ; S，8.89。 實測値：C，50.02 ; Η，1.98 ; Cl，9.34 ; S，8.89。 (M + NH4,計算値 334.1089)。 c15h15f3o2s之元素分析： 計算値·· C，56,95 ; Η，4.78。 實測値：C，57.03 ; Η，4.83。 實例1 4 8 . --------^--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 Ο
-265- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1250979 A7
7_甲基_2-(三氟甲基苯幷硫代哌喃-3-羧酸 以與實例145所述方法相似之步驟，製備2 η _ 1 -苯并硫代 喊喃-3-羧酸。熔點：186 6_191 9 °C。4 nMr (丙 _ ·
d6/300 MHz) 7.96 (s，1H)，7.49，(dd5 1H，卜 7·6 HZ，2 82 Hz )，7.27 (s，1H)，7·14 (d，1H，卜 7·6 Hz )，4.96 (q，1H J = 5.3 Hz)，2.36 (s，3H)。ESHRMS m/z 273.0204 (M-H，計 算値273.0197)。 β C12H9F3〇2S(3.32 重量 ％Η20)之元素分析·· 計算値：C，50.81 ; Η，3.57。 實測値：C，50.79 ; Η，3.44。 實例1 4 9 !!.-------t-------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
S 、cf3 訂 6,7-二甲基-2-(三氟甲基）-211_1-苯并硫代哌喃_3-羧酸 以與實例145所述方法相似之步驟，製備2 Η · 1 -笨弁硫代 旅喃-3-羧酸。熔點：235_237 °C。4 NMR (丙酮-d6/3〇〇 MHz) 7.90 (s，1H)，7·33 (s，1H)，7.19 (s，1H)，4.91 (q，1H， 卜 8·7 Hz )，2.28 (s，3H)，2·26 (s，3H) 〇 FABLRMS m/z 295 (M+Li)。EIHRMS m/z 288.0439 (M+，計算値288.0432)。
CuHuFsC^S之元素分析： 計算値：C，54.16 ; H，3.85。 -266 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 線 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1250979 A7
實測値：C，54.13 ; H，3.85。 實例1 5 〇
8·曱基-2_(三氟甲基）·2Η·1-苯弁硫代哌喃_3_笋酸 以與實例145所述方法相似之步驟，製備2Η_==弁硫代 哌喃· 3 -羧酸。熔點：224-225 °C。1 H NMR (丙酮-d6/300 MHz) 11·60 (br s，1H)，8.00 (s，1H)，7.44 (d，lH，6 7 Hz)， 7.31 (d，1H，J = 6.8 Hz )，7.21 (m，1H)，5.05 (q，lH，J Hz )，2.38 (s，3H)。FABLRMS m/z 292 (M十NH4) m/z 292.0591 (M+NH4，計算値292.0619)。 Ci2H9F3〇2S之元素分析： 計算値：C，52.55 ; H，3.31。 實測値：C5 52.63 ; H，3.38。 實例1 5 1 8.5
ESHRMS I--------------------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
2-(三氟甲基）-211-1_苯并硫代哌喃-3-羧酸 -267- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1250979 A7 Β7 五、發明說明（ 265 以與實例145所述方法相似之步驟，製備2H-1-苯幷硫代 哌喃-3-羧酸。熔點：i87_190°c。j NMR (丙酮- d6/300MHz) 8.01 (s，1H)，7.60 (d5 1H，J 7.31(m，1H)，4.98(q，1H，J ' 259.0070 (Μ·Η，計算値259.0041) ^ ChHvFsC^S之元素分析： 計算値：C，50.77 ; H，2.71。 實測値：C，50.75 ; H，2.78。 實例1 5 2 7.5 Ηζ)，7·45 (m，2Η)， .7 Hz)。ESHRMS m/z
S，'cf3 6-氯-7-甲基-2-(三氟甲基）-211-1-苯并硫代哌喃_3-羧酸 免驟1. Ν,Ν-二甲基-〇_(4-氣-2-甲醯基-5-甲笨基）硫代胺 -^1 ·ϋ 1-1 »^1 ϋ 1··· n mmmmt am— taae I 1 I ϋ ·1 ϋ 1 a_^i (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 甲酸酯之絮備 將5-氣_4_甲基水楊醛（12.96公克，76.0毫莫耳）及三乙 胺（11.58公克，114.4毫莫耳）之混合物溶於無水DMF(15 毫升），用Ν，Ν·二甲基硫代胺甲醯氣（11.25公克，91.0毫 莫耳）處理，以及於室溫攪拌1 6小時。將該反應混合物用 3Ν HC1 ( 5 0毫升）處理及過濾，得到橙色固體。將該固體溶 於乙酸乙酯，用3Ν HC1、水及鹽水沖洗，經無水硫酸鎂乾 燥，過濾及在眞空中濃縮，得到褐色固體（16.79公克），將 該固體自乙醚/己烷中再結晶，得到爲茶色固體之硫代胺甲 -268- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1250979 A7 ____B7_ 266 " ----- 五、發明說明（） 酸0-芳酯（4.92公克，25%)。NMR (丙酮_d6/300 MHz) 9.96 (s，1H) ’ 7.80 (s，1H)，7·19 (s，1H)，3.46 (s，3H)，3.42 (s，3H)，2.43 (s，3H) 〇 步騍2· N，N -二ψ棊-S 氯-2-甲醯基-5 -甲笨基）硫代胺 甲酸酯之製備 將硫代胺甲酸0-芳基酯（步驟1)(4.92公克，19.1毫莫耳） 溶於N，N_二甲基苯胺（25亳升）以及於200Ό攪拌1.5小時。 將反應混合物冷卻至室溫以及倒入3N HC1(200毫升）與冰 之混合物中。過濾得到褐色半固體，將其溶於乙酸乙酯， 用3N HC1及鹽水沖洗，經無水硫酸鎂乾燥，過濾及在眞空 中濃縮，得到爲褐色油之硫代胺甲酸S-芳酯（3.80公克， 7 7 % )，其在未經進一步純化下用於下一步驟。 童驟3· 6 -氯-7-甲基- 2- (三氟甲基苯弁硫代喊喃· 3-羧酸乙酯之製備 將硫代胺甲酸S·芳酯（步驟2)(3.80公克，14.7毫莫耳）溶 於THF(10毫升）及乙醇（10毫升），用2.5N氫氧化鈉（16.5毫 升，34_2毫莫耳）處理，以及於室溫攪拌〇·9小時。將反應 混合物用乙醚稀釋，用3N HC1及鹽水沖洗，經無水硫酸鎂 乾燥’過滤及在眞更中濃縮，得到爲褐色油之粗製經取代 2 -硫醇基苄醛（2· 82公克）。將該油加到DMF ( 1 0毫升）及 4,4,4_三氟巴豆酸乙酯（3.89公克，23.1毫莫耳）中。於攪 摔下，加入尺2003(3.23公克，23.4毫莫耳），以使得反應 混合物變成深紅色。將該反應混合物於室溫攪;掉14.5小 時，用3N HC1酸化，以及用乙酸乙酯萃取。將生成之有機 -269- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -----------------訂---------線· (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1250979 A7
五、發明說明（） 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 Ο
相用鹽水沖洗’經硫fe錢乾燥，過滤及在眞空中濃縮，得 到黃色固體（6.36公克），將其在未經進一步純化下用於下 一步驟。 ‘ 步驟4 · 6 -氣-7 Γ甲基_ 2 _ (三氟甲基）_ 2 Η - 1 -苯#硫代哌喃_ 3-羧酸之製備 將來自步骤3之酯（2· 02公克，6.0毫莫耳）溶於THF ( 1 0毫 升）及乙醇（1 0毫升），用2 · 5Ν氫氧化鈉（5.5毫升，13.8毫 莫耳）處理及於室溫攪拌4.8小時。將該反應混合物在眞空 中濃縮，用3Ν HC1酸化，得到懸浮液。該固體藉過濾收集 以及從乙醇·水中再結晶，得到爲黃色固體之標題化合物 (0·20公克，ll%)··熔點240·5-241·7。C。。1HNMR(丙酮 -d6/300 MHz) 7.99 (s，1Η)，7.67 (s，1Η)，7.43 (s，1Η)，4.99 (q，1H，J = 8.5 Hz )，2.39 (s，3H)。FABLRMS m/z 307 (M_ H)。FABHRMS m/z 306·9831(Μ-Η，計算値306.9807)。 C12H8C1F302S之元素分析·· 計算値：C，46.69 ; Η，2.61 ; Cl，11.48。 實測値·· C，46.78 ; Η，2.61 ; Cl，11.41。 實例1 5 3
OH 7 -氯-2-(三氣甲基）·2Η_1·苯幷硫代旅喃-3-叛酸 -270- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） I---：----------------訂---------線 (請先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁) 1250979 A7 B7 , 268 五、發明說明（） 以與實例152所述方法相似之步驟，製備2 Η - 1 -苯并硫代 旅喃·3 叛酸。溶點：225.7-227.3 °C。1H NMR (丙酮-d6/300 MHz) 8.02 (s，1Η)，7.63 (d，1Η，J = 8.3 riz)，7.54 (d， 1H，J=2.0 Hz)，7.36 (dd，1H，J = 8.3 Ηζ，2·0 Hz)，5.04 (q， 1H，J 二 8.5 Hz )。ESHRMS m/z 292.9646 (M-H，計算値 292.9651) 〇 實例1 5 4
6,7_二氯·2-(三氟甲基）-2H-l -苯幷硫代旅喃- 叛酸 以與實例152所述方法相似之步驟，製備2 Η - 1 -苯幷硫代 哌喃-3 -羧酸。熔點：262.5-263.5 °C。4 NMR (丙酮· d6/300 MHz) 8.04 (s，1H)，7.90 (s，1H)，7.74 (s，1H)，5.0S (q，1H，J = 8.5 Hz)。ESHRMS m/z 326.9242 (M-H，計算値 326.9261) 〇 實例1 5 5 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) --------訂---------線一 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
-271 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1250979 Δ7 Α7 ___Β7_ ^ ~一 — - 五、發明說明（） 2_(三氟甲基）-6·[(三氟甲基）硫]-2Η_1_苯幷硫代哌喃_3- 羧酸 以與實例152所述方法相似之步驟，製備2 Η -‘1 _苯幷硫代 哌喃-3 -羧酸。熔點·· 129.3-132.4 °C。4 NMR (丙酮-d6/300 MHz) 8.10 (s，2H)，8.00 (s，2H)，7.71(d，2H，J = 8.1 Hz)，7.65 (d，2H，J = 8.1 Hz)，5.09 (q，1H，J = 8.5 Hz)。 ESHRMS m/z 358.9630 (M_H，計算値358.9635)。 實例1 5 6
6,8·二氯-2-三氟甲基-2H-1-苯幷硫代哌喃-3_羧酸 以與實例152所述方法相似之步驟，製備2 Η - 1 _苯幷硫代 哌喃-3 -羧酸。熔點·· 217.9-220.3 °C。iH NMR (丙酮-d6/300 MHz) 12.50-11.20 (br s，1H exch.)，8.06 (s, 1H)， 7.75(d，1H，J = 2.0 Hz)，7·64 (d，1H，J = 2.2 Hz)，5.23 (q， 1H，J = 8.5 Hz)。ESLRMS m/z 327 (M-H)。ESHRMS m/z 326.9272 (M-H，計算値326.9261) 〇 實例1 5 7
H -272- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ---------------------訂---------線 (請先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁) A7
1250979 五、發明說明（） 6·氯-1，2_二氫_2_(三氟甲基）_3_喹啉羧酸 ±ΜΙ· 2·胺基_5-氪芊醛之 將2-胺基-5-氣苄醇（4.8公克，3〇毫莫耳）及活化氧化錳 (IV) (21公克，240毫莫耳）在氣仿（1〇〇毫升）中回流丄小 時。讓其内容物冷卻，經矽藻土過濾及在眞空中濃縮，得 到爲暗色固體之2_胺基-5_氣节酿（4.14公克，81%)。 熔點：74-76X：。4 NMR (CDC13,300 MHz) 9.80 (s，1H)， 7.42 (s，1H) ’ 7.23 (d，1H，J = 7·0 Hz)，6.60 (d5 1H, J = 7.0
Hz) 〇 免驟2· 6_氯_1，2_二氫(三氟甲基）啉複酸乙酯之 製備 將來自步驟1之2_胺基-5-氣芊醛（ΐ5·〇公克，96毫莫 耳），無水碳酸钾（27.6公克，200毫莫耳）及4,4,4-三氟巴 豆酸乙酯（34毫升，200毫莫耳）在無水二曱基甲醯胺（60毫 升）中混合，以及於100 °C加熱7小時。讓内容物冷卻及在 乙酸乙酯（200毫升）與水（200毫升）間分溶。將水層用乙酸 乙酯萃取（1x1 〇〇毫升）。將乙酸乙酯萃取液合併以及用鹽 水沖洗（1x200毫升），經硫酸鎂乾燥及在眞空中濃縮，留 下暗色油，該油於靜置時固化。該固體藉急速層析純化（石夕 膠；乙酸乙酯·己烷，1 :9)。將含有期望產物之溶析份合 併，在眞空中濃縮，以及殘餘物自乙酸乙酯-己燒中再結 晶，得到爲黃色固體之6-氯-1,2•二氫-2-(三氟甲基）_3_喹 啉羧酸乙酯（16.36 公克，56%)。熔點：132·6-134·2Ό。iH NMR (CDC13，300 MHz) 7.61 (s，1H )，7.10 (m，2H)，6.55 -273- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） . --------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1250979 A7
五、發明說明（） 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (d，1H，J = 8.0 Hz)，5.10 (q，1H，J = 6·0 Hz)，4.55 (brs， 1H) ^ 4.23 (m5 2H)，1.32 (t9 3H, J ^ 7.0 Hz) 〇 FABHRMS m/z 306.0468 (M+H+，計算値 306.0509)。
UhNC^FsCI之元素分析： 計算値：C, 51·〇8 ; H，3·63 ; N，4.58。 實測値·· C，50.81 ; Η，3.49 ; Ν，4.72。 堂一驟3· 6_氣_1上2-二氫·2_(三氟甲基）_3^杏呲游酸之製備 將來自步驟2之酯（1.7公克，5.6毫莫耳）及2.5Ν氫氧化鈉 (4·4毫升，1 1亳莫耳）在四氫呋喃（25亳升），甲醇（1〇毫升） 及水（25毫升）中混合。攪拌整夜後，將内容物在眞空中濃 縮’以移除THF及甲醇。將剩餘之水溶液用乙醚（2 χ 10〇毫 升）萃取。將生成之水層用2Ν HC1酸化，而使油沉澱出。 該油在石夕膠上藉急速層析純化，其中用乙酸乙酯-己燒（i : 1)溶析。將含有期望產物之溶析份合併以及在眞空中濃 縮。將殘餘物用二氯甲烷濕磨及過濾，得到爲黃色固體之 6·氯-1，2_二氫_2-(三氟甲基）_3·喹啉羧酸（0.645公克， 4 1%)。熔點：187.8-188.8°C。4 NMR (丙酮-d6/300 MHz) 7.69( s5 1H )，7.36 (s，1H)，7.15(d，1H，J = 8·0 Hz)，6.83 (d， 1H，J = 8.0 Hz)，6.60(brs，1H)，5.20 (m，1H)。ESHRMS m/z 276.0040 (Μ·Η，計算値276.0039)。 CHH7N02F3C1 + 2.6% H20 之元素分析： 計算値：C，46.39 ; Η, 2.98 ; N，4.92。 實測値：C，45.99 ; Η, 2.54 ; N，4.85。 實例1 5 8 -274- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ---------------- —訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
H CF3 1250979 A7 _B7 272 五、發明說明（）
6,8_二氯·1，2_二氫- 2- (三氟甲基）_3·喹啉羧酸 以與實例157所述方法相似之步驟，製備1，2 -二氫-3 -喹 啉羧酸。熔點：223.4-225.7 °C。iH NMR (丙酮 _d6/300 MHz) 7.82 (s，1H)，7·40 (m，2H)，6.53 (brs，1H)，5.40 (m， 1H)。ESHRMS m/z 309.9657 (M-H，計算値309.9649)。 CnHsNC^FsCh之元素分析： 計算値·· C,42.34 ; H，1·94 ; N，4.49。 實測値：C, 42.20 ; Η, 1.74 ; N，4.52。 實例1 5 9 co2h 6,7 -二氣-1,2 -二氯- 2- (二氣甲基）-3-ρ奎琳竣fe 以與實例157所述方法相似之步驟，製備1，2 -二氫-3 -喹 啉羧酸。熔點·· 186.6-188.9 〇C。iH NMR (丙酮-d6/300 MHz) 7.79 (s，1H)，7.32 (m，1H)，6.71 (m，1H)，6.64 (brs， 1H)，5.21 (m，1H)。ESHRMS m/z 278.0262 (M-H，計算値 -275- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ---------------------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1250979 A7 ____B7 " 273 五、發明說明（） 278.0240) 0 CHH6N02F5 + 1.58% H20 之元素分析： 計算値：C，46.58 ; Η，2·31 ; Ν，4·94。 實測値：C，46.20 ; Η，2.07 ; Ν，4·54。 實例1 6 0 〇
6-碘_1，2_二氫_2-(三氟甲基）-3-喹啉羧酸 步驟1 . 6 _碘_ 1,2 -二氫· 2 _ (三氟甲基V 3 - 4啉羧酸乙酯之 製備 將5-碘-2-胺基苄醛（24.0公克，96.7毫莫耳），二氮雙環 [2·2.2]_ 十一-7-烯（32·2 公克，212.0 毫莫耳）及 4,4,4·三 氟巴豆酸乙酯（35.7公克，212.0亳莫耳）在1,3-二甲基-3,4,5,6_四氫·2(1Η)_嘧啶酮（48亳升）中之混合物於6〇°C 加熱8小時。將該溶液冷卻至室溫並將該溶液倒入乙酸乙 酯-己烷（1 : 1，500毫升）。將該溶液用2.5N鹽酸水溶液（2 X 200毫升）及飽和氯化銨水溶液（2x200毫升）萃取，經硫酸 鎂乾燥，過濾及在眞空中濃縮。將生成之暗黃色油溶於己 烷（100毫升）以及於靜置時形成黃色細結晶。將該懸浮液眞 2過滤得到爲黃色細結晶之6 ·破-1，2 -二氫_ 2 - ( z：氣甲基） 3〇奎淋羧酸乙酯（產量：19.3公克，50%)。熔點：137_138 276- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ---------------------訂---------線 (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1250979 A7 ____Β7 274 ' 一 五、發明說明（） 〇C。1h NMR (CDC13，300 MHz) 7.62 (s，1H)，7.36-7.48 (m， 2H) ’ 6.43 (d，J = 8.2 Hz)，5.36 (brs，1H)，5.11 (q，1H，J =7.1 Hz),4.25-4.35 (m，2H)，1·34 (t，3H，J = 7.0 Hz)。 ESHRMS m/z 395.9716 (M，H，計算値395.9708) 〇 步驟2· 6_碘-1，2_二氫-2-(三氟甲基）-3-喹啉淼酸之製備 酯（步驟1 )之水解藉與實例157，步驟3所述者相似之步 驟進行，得到羧酸。熔點：188_192 I。iH NMR (CD3OD/300 MHz) 7.668 (s，1H)，7·46 (d，1H，J = 2.2 Hz)， 7.39 (dd，1H，J =8.4, 2.2 Hz)，6.52 (d，1H，J =8·4 Hz)，5.01 (q，1H，J = 7·5 Hz)。ESHRMS m/z 367.9401 (M，計算値 367.9395) 〇 實例1 6 1
6 -溴_1，2·二氫·2_(三氟甲基）_3-口奎琳痩酸 以與實例1 6 0所述方法相似之步驟，製備1,2 -二氫-3 -喹 啉羧酸。熔點：185-186 °C。iH NMR (CD3OD/300 MHz) 7.68 (s，1H)，7·31 (d，1H，J = 2·2 Hz)，7.23 (dd，1H，J -8·7,2·2 Hz)，6.64 (d，1H，J = 8.7 Hz)，5.01 (q，1H，J = 7.5 Hz)。EIHRMS m/z 319.9519 (M，計算値319.9534)。 CuHTBrFsNOs之元素分析： -277- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -------------------------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
1250979 1，2_二氫-6-(三氟甲氧基）_2•(三氟甲基）_%喹啉羧酸 氟甲氧基）芊酸之製備 將(氟甲氧基）散紅（15.0公克，65毫莫耳）及氫氧化 鉀小丸（4公克）在水（3 5毫升）中混合以及冷卻至〇 °C。在劇 烈攪拌下，逐滴加入3〇%過氧化氫水溶液（1ι·7公克），氯 氧化鉀小丸（5.8公克）及水（80毫升）並將溫度保持在1〇 π 以下。於〇 c攪拌1小時後，逐滴加入冰乙酸（2 2毫升）而造 成發泡及使沉澱形成。將内容物攪摔整夜以及過濾，以^ 供爲琥珀色固體之2·胺基三氟甲氧基芊酸（12.5公克， 8 7%)。將小量從乙酸乙酯-己烷中再結晶，得到琥珀色針 ’以做爲供分析用之樣品，其餘化合物在未經進一步純 化下使用。熔點：142.5-144.2°C。 4 NMR (CDC13，300 MHz) 7.98 (s，1H)，7·18 (d，1H j 〜 8.0 Hz)，6.62 (d，1H，J = 8.0 Hz)，6.40 (brs，2H)。 C8H6N03F3之元素分析·· 計算値：C，43.45 ; H，2.73 ; N，6.33。 -278- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） . --------^---------^ — (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
1250979 A7 五、發明說明（） 實測値：C，43.40 ; H，2.65 ; Ν，6·35。 免g_l_· 2·胺基_5·(三氟甲氣基遵之製備 知2 -胺基- 5- (二氟甲氧基）苄酸（2〇公克，9〇毫莫耳）溶 於四氫呋喃（2 0耄升）之溶液逐滴加到硼烷甲基硫醚錯合物 (1.5¾升，15.0晕莫耳）溶於四氫吱喃〇毫升）中。將反應 混合物回流整夜及讓其冷卻。逐滴加入3 〇 %過氧化氫水溶 液（〇·5亳升），2·5Ν氫氧化鈉（〇·5亳升）及水（1〇亳升），並 將反應混合物攪拌0.5小時。用乙醚（5 〇毫升）稀釋後，將有 機層用0.1Μ偏亞硫酸氫鈉（2χΐ〇毫升）及2 5Ν氫氧化鈉水溶 液（2χ1〇φ升）沖洗。將有機層用己燒（5〇毫升）進一步稀釋 及用鹽水（2 X 2 0亳升）沖洗，經無水硫酸鈉乾燥以及在眞空 中濃縮，留下琥珀色油（i .9公克），該油後來固化。將該固 體從乙酸乙酯己烷中再結晶，得到爲淡琥珀色固體之2 _胺 基-5-三氟甲氧苄醇〇 44公克，77〇/〇)。熔點：75·9_77 6 C。H NMR (CDC13，300 MHz) 7.00 (m，2Η)，6.65 (d，1Η， J = 8.0 Hz)，4.05 (s，2H)，3.25 (brs，3H)。ESHRMS m/z 208.0592 (M+H+，計算値208.0585)。 C8H8N02F3之元素分析： 計算値：C，46·39 ; H，3·89 ; N，6.76。 實測値·· C, 46·61 ; Η，3·79 ; Ν，6·71。 免里2-胺基-5-(三氟甲氧基芊醛之製備 將來自步驟2之2-胺基-5-三氟甲氧苄醇（9.7公克，47毫 莫耳）及氧化錳（IV)(21公克，240毫莫耳）在氣仿（200毫升 中回流1小時。讓該内容物冷卻及過濾。將濾液在眞空中 •279- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ---------------------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1250979 A7 B7 277 五、發明說明（ 濃縮，留下琥珀色油（8.2公克），該油後來固化。將該油於 5〇°C (0.1 mm)蒸餾，得到黃色固體（7.2公克）。將該固體從 己燒中再結晶，得到爲黃色結晶之期望2 -胺基-5 -(三氟甲 氧基）_ 苄醛（4.4 公克，46%)。熔點：42-44°C。4 NMR (CDC13，300 MHz) 9.81 (s，1H)，7.36 (s，1H)，7.20 (d，1H， J = 9.0 Hz)，6.64 (d，1H，J = 9·0 Hz)。EIHRMS m/z 205.0328 (M+，計算値 205.0350)。 免^ 4 · 1，2 -二氫-6 _ (三氟甲氧基）-2 -(三氟曱基）_ 3 -喹啉 羧酸乙酯之盤備 將來自步驟3之2-胺基-5_(三氟甲氧基）苄醛（5.3公克， 26亳莫耳），無水碳酸鉀（6·9公克，50毫莫耳）及4,4,4•三 氟巴豆酸乙酯（7.7毫升，50毫莫耳）在無水二甲基甲醯胺 (5 0毫升）中混合，以及加熱至9 〇 °C歷6小時。讓反應混合 物冷卻至室溫以及在乙酸乙酯（200毫升）與水（200毫升）間 分溶。將水層用更多的乙酸乙酯萃取（100毫升）。將乙酸乙 酯萃取液合併以及用鹽水（200毫升）沖洗，經硫酸鎂乾燥及 在眞空中濃縮，得到油（9.6公克）。該油在矽膠上藉急速層 析純化，用乙酸乙酯·己烷（1 : 1 )溶析。將含有期望產物 之溶析份合併，在眞空中濃縮，以及殘餘物自乙酸乙醋-己 烷中再結晶，得到爲黃色固體之1,2 -二氫· 6 ·(三氟甲氧 基）-2_(三氟甲基）-3·喹啉羧酸乙酯（4.05公克，32%)。熔 點：123_125〇C。4 NMR (CDC13，300 MHz) 7.65 (s，1H )，7.02 (m，2H)，6.60 (m，1H)，5.10 (m，1H)，4.60 (brs, 1H)，4.28 (m，2H)，1.32 (t5 3H，J = 7.0 Hz)。ESHRMS m/z -280- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ---------------------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1250979 A7 ___ B7__ 278 五、發明說明（） 356.0698 (M-H，計算値 356.0721 )。 (Ι^ΗΗΝΟ^δ之元素分析： 計算値：C，47.34 ; Η，3.12 ; Ν，3.94。 實測値·· C，47.37 ; Η，3.04 ; Ν，3.93。 步驟5· 1,2-二氫_6·(三氣甲氧基）-2(三氣甲基）-3-喹啉 羧酸之製備 將來自步驟4之1，2 -二氫- 6-(三氟甲氧基）-2-(三氟甲 基）-3·喹啉羧酸乙酯（880毫克，2.5毫莫耳）及2.5N氫氧化 鈉水溶液（2毫升）在甲醇（1 5毫升）及水（1 5毫升）中混合。 將該溶液在蒸汽浴上加熱2小時。讓該反應混合物冷卻至 室溫並用乙醚（50毫升）萃取。將水層用3N HC1酸化（pH=l) 及用乙酸乙酯（2x50毫升）萃取。將合併之乙酸乙酯萃取液 經硫酸鎂乾燥以及在眞空中濃縮，留下油。將該油從冷二 氣甲烷-己烷中結晶，得到爲黃色針晶之1，2 -二氫-6 -(三氟 曱氧基）-2-(三氟甲基）_3_喹啉羧酸（0.727公克，89%)。 熔點：127.7-128.9°C。iH NMR (CDC13，300 MHz) 7.80( s， 1H )，7·05 (m，2H)，6.62 (d, 1H，J = 8.0 Hz)，5·13 (m， 1H)，4.62 (brs，1H)。ESHRMS m/z 326.0252 (M-H，計算値 326.0252) ° C12H7N03F6之元素分析： 計算値：C，44.05 ; Η, 2·16 ; Ν，4.28。 實測値：C，43.89 ; Η, 2.04 ; Ν，4.24。 實例1 6 3 -281 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ： --------訂---------線· (讀先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1250979 A7 —_____ B7 279 五、發明說明（） Ο
6-(三氟甲基）·1，2_二氫- 2- (三氟甲基）_3-4淋瘦酸 步驟1 N-(4 -三氟甲基苯基）-2,2 -二甲基丙醮胺之製備 將二氣甲烷（200毫升），4-胺基芊三氟化物（32.0公克， 199毫莫耳）及三乙胺（40公克，396毫莫耳）於乾燥氮蒙氣 下，冷卻至0°C。經2小時逐滴加入三甲基乙醯基氯（32.9公 克，273毫莫耳），並將溫度保持在i〇°C以下。添加後，讓 内容物溫熱至室溫歷2小時。將該反應混合物用水（2x200 毫升）及飽和氣化銨溶液（2x100毫升）沖洗，經硫酸鈉乾燥 及過濾。將溶劑在眞空中移除，得到爲白色固體之N-(4-三氟甲基苯基）_2,2-二甲基丙醯胺（48.0公克，98%)。熔 點：157-159 X：。4 NMR (CDCl3/300 MHz) 7.61(ab，4H，J =8.7, Δ ν = 28.6 Hz)，7.47 (br s，1Η)，1·33 (s，9H)。 ESHRMS m/z 246.1123 (M+H+，計算値246.1106)。 Ci2Hi4F3NO之元素分析： 計算値：C5 58.77 ; H，5·75 ; Ν, 5.71。 實測値：C，58.28 ; Η，5·79 ; Ν，5·65。 步驟2 Ν-丨2 -甲醯基·4-(三氟甲某、苯基1-2,2-二甲基丙醯 胺之製備 在設有添加漏斗，磁攪棒及溫度監測裝置之1公升三頸圓 -282- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ----:----------------訂---------線 (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) 1250979 A7
五、發明說明（） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 底燒瓶中，加入N-(4-三氟甲基苯基）_2,2_二甲基丙酸胺 (10.13公克，41·4毫莫耳）以及無水四氫呋喃（15〇毫升）。 將反應混合物於氮氣下冰冷至_78。(：，繼而經〇 5小時缓慢 添加正-丁基鋰（50毫升，2·5Μ己烷溶液，124毫莫耳），以 致反應物之溫度不超過_65。(：。將該内容物保持在_78。〇歷 1小時，保持在0 °C歷2小時，然後回冷至_ 7 8 I。加入過多 的N，N-二甲基甲醯胺（100毫升，i 37莫耳）。讓内容物溫 熱至A溫以及攪拌2小時。將1N HC1水溶液加至反應混合 物中’直至p Η値達到1。將反應物用水（2 χ 2〇〇毫升）及飽 和氯化銨溶液（2x200毫升）沖洗，經硫酸鈉乾燥及過濾。 將遽液在眞空中濃縮，得到黃色固體。該產物藉急速層析 純化（矽膠，1〇〇/0乙酸乙酯，90〇/〇己烷），於適當溶析份濃 縮時，得到爲固體之Ν-(2-甲醯基-4-三氟甲基苯基）-2,2 _ 二甲基丙醯胺（7.36公克，65%)。熔點：69-73 °C。4 NMR (CDCl3/300 MHz) 11.5 (br s，1H )，9.99 (s，1H)，8.67 (d，1H，J = 8.8 Hz)，7.94 (d，1H，J = 1.6 Hz)，7.83 (m， 1H)，1.37 (S，9H)。ESHRMS m/z 274.1060 (M+H+，計算値 274.1055) 〇 C13H14F3N02之元素分析： 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 計算値：C, 57.14 ; H，5·16 ; N，5·13。 實測値：C，57.15 ; Η, 5.43 ; N，5.01。 免驟3 6·(三氟甲基）-1,2-二氬_2_(三氟甲基）_3_喹啉_羧酸 4酯之n 在Ν-(2 -甲醯基-4-三氟甲基苯基）-2,2 -二甲基丙醯胺 -283- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 χ 297公釐） 1250979 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 281 五、發明說明（） (步驟2)(921毫克，3.7莫耳）及氫化鋰（115毫克，14.5毫莫 耳）懸浮於二甲基亞賊（10毫升）之懸浮液中，加入4,4,4-三氟巴豆酸乙酯（2.83公克，16.8毫莫耳），以及將内容物 溫熱至3 0 °C歷4小時。添加乙酸乙酯（5 0亳升）後，將反應 混合物用水（2x30毫升）及飽和氯化銨水溶液（2x30毫升） 萃取，經硫酸鈉乾燥及過濾。將濾液在眞空中濃縮，得到 黃色固體。產物藉急速層析純化（矽膠，乙酸乙酯-己燒， 1 : 9 )，於適當溶析份濃縮時，得到爲黃色固體之6 _三氟 甲基-1，2 -二氫_2·(三氟甲基）_3_ π奎淋羧酸乙酯（65毫克， 5%)。熔點：138-139 Ό。iH NMR (CDCl3/300 MHz) 7.67 (s，1H)，7·26 (s，1H)，7.04 (d，1H, J = 6·6 Hz)，6.62 (m， 1H) ’ 5·14 (m，1H)，4.60(brs，1H)，4.32(m，2H)，1_35 (t，3H, J = 7.0 Hz)。ESHRMS m/z 338.0592 (M-H，計算値 338.0616) 〇
CuHhFsNC^之元素分析： 計算値：C，49.57 ; H，3·27 ; N，4.13。 實測値：C，49.23 ; H，2.81 ; N，3.93。 免6-(三氟甲基）·1，—2-二氫·2二(三氟甲m —喹啉羧酸 之製備 將來自步驟3之6_(三氟甲基）-1，2_二氫_2_(三氟甲基）_ 3-喹啉羧酸乙酯（45毫克，0.13毫莫耳）懸浮於甲醇-四氫呋 喃-水（10毫升，7 : 2 : 1)中。加入氫氧化鋰（24毫克， 0.52毫莫耳）’並將該混合物溫和加熱至回流歷2小時。將 該反應混合物冷卻至室溫及加入IN HC1，直至pH二1。將 -----------------訂---------線 (請先閱讀背面之注咅3事項再填寫本頁) -284 - 1250979 A7 B7 五、發明說明（ 282 有機溶劑在眞空中移除，得到粗製黃色固體之懸浮液。加 入乙醚（20毫升），將該溶液用水（2x2.0亳升）及飽和硫酸銨 溶液（2x20毫升）沖洗，經硫酸鈉乾燥及過濾。‘將濾液在眞 空中濃縮，得到爲黃色固體之6 （三氟甲基丨，2 ·二氫-2 _ (三氟甲基）_3_ 4淋羧酸（0.041公克，0.132毫莫耳， 99%)。熔點：150-156 °C。4 NMR (CD3〇D/300 MHz) 7.78 (s，1H)，7.48 (s，1H)，7.40 (m，1H)，6.81 (m，1H)， 5.17 (m, 1H)。ESHRMS m/z 310.0307 (M-H，計算値 310.0303) 〇 實例1 6 4
6_氰基·1，2_二氫_2_(三氟甲基）_3_喹啉羧酸 步驟i_6 -散基-1，2·二氫- 2- (三氟甲基)-3 口奎啦勒酸，」西g之 . I---I --!!1 訂---------線. (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 製備 在設有冷凝器、溫度監測器、氮洗氣管及加熱裝置之三 頸圓底燒瓶中，將Ν，Ν·二甲基甲醯胺（5毫升）用氮氣除氣 30分鐘。將6_蛾-1，2 -二氫- 2- (三氟甲基）-3· π奎琳叛酸乙 酯（實例158)(0.522公克，1.32毫莫耳）及氰化鋅（0102公 克，0.792毫莫耳）加到n，N-二甲基甲醯胺中並劇烈擾拌工〇 分鐘。加入肆（三苯膦）免（〇)(〇·〇68公克，0.53毫莫耳）， -285- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1250979 A7 B7 五、發明說明（ 並將内容物於氮蒙氣下溫熱至⑽^歷]小時。加入乙酸乙 酯（20毫升），繼而用2N氫氧化銨水溶液（2乂1〇毫升），水 (2x10毫升）及飽和氯化銨水溶液（2χ1〇亳升）萃取，經硫 酸鈉乾燥，及將溶劑在眞空中移除，得到黃色固體。產物 藉急速層析純化（矽膠，乙酸乙酯-己烷，3 :丨），將適當 溶析份濃縮後得到爲黃色固體之6_氰基4,2_二氫_2_(三氟 甲基）-3_邊琳叛乙酯（188¾克，48%)，溶點：211-212 C。H NMR (CDCl3/300 MHz) 7.68 (s，1H)，7.43 (m，2H)， 6.69 (d，1H，J =8.3 Hz) ’ 5.22 (m，1H)，4.98 (br s，1H)， 1.30(m，2H)，1.36 (t，3H，7.1 Hz)。EIHRMS m/z 314.1147 (M+NH4+，計算値 3141116)。 CMHHF3N202之元素分析： 計算値：C，56.76 ; H，3.74 ; N，9.46。 實測値：C，56.44 ; H，4.03 ; N，9.29。 变_驟2 6-氰.基·1，2_._三三氟甲基）-3-喹啉羧酸之製備 在6·氰基-1，2-二氫-2_(三氟甲基）-3-喹啉羧酸乙酯（140 毫克’ 0.45毫莫耳）懸浮於甲醇·四氫咬喃-水（1〇毫升，7 : 2 : 1)之懸浮液中加入氫氧化鋰（76毫克，0.91毫莫耳）， 以及將混合物溫和加熱至回流歷2小時。將内容物冷卻至 室溫以及加入1 N鹽酸水溶液直至ρ η = 1。將有機溶劑在眞 S中移除，得到粗製黃色固體之懸浮液。加入乙酸（2 0毫 升）’以及將該溶液用水（2 χ 2 〇毫升）及飽和硫酸按溶液 (2 X 2 0毫升）沖洗，經硫酸鈉乾燥及過濾。將濾液在眞空中 濃縮，得到爲黃色固體之6_氰基-U·二氫-2-(三氟甲基）_ 286· 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（ χ 297公髮） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) - ί I ϋ ϋ 1_1 ϋ .^1 ·ϋ ϋ tmt ϋ 線 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1250979 Α7 Β7 284 五、發明說明（） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 3-4:琳複酸（116 毫克，95%)。溶點·· 238-240 °C。4 NMR (CD3OD/300 MHz) 7.75 (s，1H)，7.56 (m，1H)，7.43 (m5 1H)，6.79 (d，1H，J =8.5 Hz)，5·19 (q，1H，J‘= 71 Hz)。 EIHRMS m/z 267.0405 (M-H，計算値267.0381 )。
Cl4H"F3N2〇2之元素分析： 計算値·· C，53.74 ; Η, 2.63 ; N，10.45。 實測値：C，53.99 ; H，2.89 ; N，10.19。 實例1 6 5 〇
6·氣-1,2-二氫_1·甲基-2-(三氟甲基）_3_喹啉羧酸 童驟1 6 -氣-1，2_二氫_1_甲基_2_(三氣甲基）_3_峻淋瘦酸 &酯之製備 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 將6_氟- I，2 -二氫_2-(三氟甲基）_3_ττ查琳痩酸乙酯（實例 157 ’步驟2)(1.28公克，4.21毫莫耳），四丁基銨碘化物 (〇·36公克，0.92毫莫耳）及氫氧化鈉水溶液（5〇%，2毫升） 在二氣甲烷（40毫升）中劇烈攪拌。將硫酸二甲酯（212公 克，16.84毫莫耳）經由注射筒經2小時加到暗橙色混合物 中。加入己fe ( 5耄升），以及將該溶液用水（2 χ 2 〇毫升）及 飽和氣化銨溶液（2 X 2 0耄升）沖洗，然後經硫酸鈉乾燥及過 遽。將该濾液在眞空中濃縮，得到爲黃色固體之粗製酯。 -287-
1250979 A7 B7 285 五、發明說明（） 該固體藉急速層析純化（矽膠，5 0公克；乙酸乙酯·己烷， 1 : 1 9 )，將適當溶析份濃縮後得到6 -氯-1，2 -二氫-1 -甲基 -2_(三氟甲基）-3•喹啉羧酸乙酯（1.2公克，90%)，熔點·· 118-120°C〇1HNMR(CD3OD/300 MHz)7.71(s，1H)，7.30-7 26 (m，2H)，6.77-6.74 (m，1H)，5.12 (q，1H，J =6·8 Hz)， 4.44-4.22 (m，2H)，3.18 ( s，3H)，1.35 (t，3H，J= 7.0 Hz)。 EIHRMS m/z 320.0701 (M-H，計算値320.0665) 〇 C14H13F3N02C1之元素分析： 計算値：C，52.60 ; H，4.10 ; N，4.38。 實測値·· C，52.57 ·，H，4.14 ; N，4.32。 步驟2 6_氣·1，2· 一^鼠-1-甲基_2-(三氟^甲基）-3 -峻琳複酸 之製備 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 --------訂---------線- 在6_氣_1，2_—虱-1-甲基·2·(三氟甲基）-3_峻琳瘦酸乙 醋（1.21公克，3.78毫莫耳）懸浮於甲醇-四氫呋喃水（2〇毫 升，7:2:1)中。加入氫氧化鋰（0.262公克，6.24毫莫 耳）’以及將混合物溫和加熱至回流歷2小時。將反應物冷 卻至室溫以及加入1 Ν鹽酸水溶液直至ρ η = 1。將有機溶劑 在眞空中移除，得到粗製黃色固體之懸浮液。加入乙醚 (2 0毫升），以及將生成之溶液用水（2χ2〇毫升）及飽和氯化 銨溶液（2x20毫升）沖洗，經硫酸鈉乾燥及過濾。將濾液在 眞空中濃縮，得到爲黃色固體之產物：6 _氯-丨，2 _二氫-i _ 甲基- 2-(三氟甲基）-3_喹啉羧酸（丨〇8公克，98%)。熔 點·· 208-209Ό。4 NMR (CD3OD/300 MHz) 7.69 (d，1H，J =2.5 Hz)，7·28·7·24 (m，2H)，6.73 (dd，1H, J = 9·5,2·5 -288- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） A7 1250979 B7__ , 286 五、發明說明（）
Hz)，5.13 (q5 1H，J二 7.〇)，316 (s，3H)。 C12H9F3N02C1之元素分析： 計算値：C，49.42 ; Η，3·11 ; N，4·80 ; Cl，li16。 實測値·· C，49.88 ; H，3.29 ; Ν ’ 4.59 ; C1，12.42。 實例1 6 6
6 -氯-1，2 -二氫-2-(三氟甲基卜1·“4“三氟甲基）苯基]甲 基]_ 3 - 4淋幾酸 以與實例165所述方法相似之步驟’製備1，2 ·二氫-3 - 4 啉羧酸。熔點·· 229-231 °C。4 NMR (CD3〇D/300 MHz) 7.77 (s，1H)，7·58 (d，2H，J = 8.0 Hz)，7·39 (d，2H，J = 8·0 Hz)，7.30 (d，1H，J = 2·4)，713 (dd，1H，J = 8·9,2·4 Hz)， 6.75 (d，1H，J = 8.9 Hz)，5.27 (q，1H，J = 7.0 Hz)，4.90(ab， 2H，J = 16.7 Ηζ，Λ v 二 95.2 Hz)。EIHRMS m/z 434.0401 (M- H,計算値434·〇383 )。 C19H14F6N02C1之元素分析·· 計算値：C，52.13 ; Η, 3.22 ; N, 3.22。 實測値·· C，52.36 ; Η, 2.91 ; Ν，3.21。 -289- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 χ 297公釐） ~" ---------------------訂---------線 (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1250979 A7 __B7 287五、發明說明（） 實例1 6 7
CI 6-氣-1_[(4·氯苯基）甲基]-1，2-二氫·2-(三氟曱基）-3-喹 啉羧酸 以與實例165所述方法相似之步驟，製備1，2 -二氫-3 -喹 啉羧酸。熔點：250-253 °C。iH NMR (CD3OD/300 MHz) 7·74 (s，1H)，7.32_7.13(m,6H)，6.76 (d，1H，J = 8.7 Hz)， 5.22 (q，1H，J = 7.0 Hz)，4.81(ab，2H，J = 16.3 Hz，△ p = 54.7 Hz)。ESHRMS m/z 400.0105 (M-H，計算値400.0119)。 實例1 6 8 ---------------------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 Ο
6 -氯·1，2 -二氫-2·(三氟甲基(甲氧基）苯基]甲 -290- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1250979 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 288 五、發明說明（） 基]-3 -峻琳羧酸 以與實例165所述方法相似之步驟，製備1，2 -二氫-3 -喹 啉羧酸。熔點：196-197 °C。NMR (CD3〇b/300 MHz) 7.7l(s,lH)，7.27_7.26(m，lH)，7.18-7.12(m53H)，6.85-6.81 (m，3H)，5.16 (q，1H，J = 7.1 Hz)，4.69 (ab，2H，J = 15.3 Hz, Δ v = 111.8 Hz)，3.73 (s，3H)。ESHRMS m/z 396.0625 (M_H，計算値396.0614) ° C19H14F6N02C1之元素分析： 計算値：C，52.13 ; H，3.22 ; N，3·22。 實測値·· C，52.36 ; Η, 2.91 ; N, 3.21。 實例1 6 9
6-氯-1·[(4-氰基苯基）甲基]_1,2_二氳-2-(三氟甲基）-3- 4 p林叛酸 以與實例165所述方法相似之步驟，製備1，2 -二氫-3 -喹 啉羧酸。熔點：258_260 °C。4 NMR (CD3OD/300 MHz) 7.78 (s，1H)，7.66 (d，2H，J = 8·2 Hz)，7.41 (d，2H，J = 8.2 Hz)，7.33 (d，1H，J = 2.7 Hz)，7.15 (dd，1H，J二8.7，2.7 -291 - >紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公爱Γ ---------------------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1250979 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 ^ 289 i、發明說明（）
Hz)，6.71 (d，1H，J =： 8 7 Hz)，5.31 (q，1H，J = 7.0 Hz)， 4.94(ab，2H，J = 17.1，△ v 二 91.8 Hz)。ESHRMS m/z 391.0443 (M-H，計算値39i 0461 )。 ‘ C19H12F3N2〇2C1 + 〇.53%h2〇4：元素分析： 計算値：C，57.79 ; H，3.55 ; N，7.09。 實測値：C，57.26 H，3.17 ; N，6.78。 實例1 7 0
〇 6-氯·1，2-二氫·1_[(4-硝基苯基）甲基]_2-(三氟甲基）-3-4p林叛酸 以與實例165所述方法相似之步驟，製備1，2 ·二氫-3 喹 啉羧酸。熔點：225-228 °C。1H NMR (CD3OD-3%TFA/300 MHz) 8.14 (d，2H，J = 8.8 Hz)，7.77(s，1H)，7.42 (d，2H，J 二 8.8 Hz)，7.29 (d，1H，J = 2·4 Hz)，7.11 (dd，1H，J = 8.9，2·4 Hz)，6.67 (d，1H，J =8.9 Hz)，5.27 (q，1H，J = 6.8 Hz)， 4.93(ab, 2H, J = 17.2 Hz, Δ v = 95.0 Hz) o ESHRMS m/z 411.0327 (M-H，計算値411.0359)。 實例1 7 1 -292- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ---------------------訂---------線 (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) 1250979 Α7 Β7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 290 五、發明說明（）
6-氯·1,2·二氫-1-乙基-2-(三氟甲基）-3-喹啉羧酸 以與實例165所述方法相似之步驟，製備1，2 -二氫-3 _峻 啉羧酸。熔點：201-202 °C。4 NMR (CD3〇D /300 MHz) 7.67 (s，1H)，7.25-7.22(m，2H)，6.86 (d，1H，J = 8.7 Hz)， 5.21 (q，1H，J = 7.0 Hz)，3.81-3.71 (m，1H)，3.47-3.39 (m, 1H)，1.20 (t，3H, J = 7.2 Hz)。ESHRMS m/z 304.0360 (Μ·Η， 計算値304.0352)。 實例1 7 2
(S)-6 -氣-1，2 -二氫-2·(三氟甲基）-3·ρ奎淋叛酸 在6·氯- I，2·二氫_2·(三氟甲基）_3_π奎琳幾酸（實例 157)(6.75公克，24.3毫莫耳）溶於乙酸乙酯（25亳升）之溶 液中，加入（sM-)-a-甲基苄胺（1.50公克，ι2·2毫莫 耳）。在生成之溶液中加入己烷（5 0毫升）並混合。停止授 捽以及讓反應物靜置於室溫歷1 6小時，在此期間，形成黃 -293- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） --------------------- —訂---------線· (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1250979 A7 ____B7___ 291 " 一 ---- 五、發明說明（） 色結晶。收集該結晶並用乙酸乙酯-己烷（100毫升，1 : 2 ) 沖洗。將生成之黃色固體（932毫克）溶於乙酸乙酯（20毫升） 及用IN HC1 ( 3 X 1 0毫升）萃取。將有機層經硫酸•鈉乾燥以及 於減壓下移除溶劑，得到爲黃色罔體之•氯· L2•二氫 -2-(三氟甲基）·3_4淋羧酸（648毫克，1〇〇/0)。溶點：173-176 C。4 NMR (丙酮-d6，300 MHz) 7.80 (s，1Η)，7.35 (d， 1H，J = 2.2 Hz)，7·18 (d，1H，J = 8.0，J =2.2 Hz)，6.86(d， 1H，J = 8.0 Hz)，6.60 (brs，1H)，5.20 (m，1H) o
Cni^NC^FsCl之元素分析： 計算値：C，47.40 ; Η, 2·54 ; N, 5.40。 實測値：C，47.49 ; Η, 2.60 ; Ν? 4:98 〇 該化合物被測得光學純度大於9 0 %。光學純度如實例6 6 所述，藉HPLC測定。 ----I---------------訂-------- (請先間讀背面之注意事項再填寫本頁) 實例1 7 3
6-(2,2,2-三氟-1-羥乙基）-2-(三氟甲基）_211_1_苯并哌喃 -3 -幾酸 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 步及16_(1_經基-2,2,2_三氟乙基）_2_(三氟里—基）_2只_1-苯幷哌喃-3 -羧酸乙酯之製| 將醛（實例75，步驟1)(0.89公克，3.0毫莫耳）冷卻至〇 -294-本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） 1250979 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 292 - 五、發明說明（） °C ’用三甲基（三氟甲基）矽烷之〇5M溶液（8 4毫升，4.2毫 莫耳）處理以及加入數滴之四丁基銨氟化物之1 0M溶液。 讓該反應物溫熱至室溫以及攪拌211小時。該反應用3N HC1停止反應，用乙酸乙酯萃取，用水及鹽水沖洗，經硫 酸鍰乾燥及在眞空中濃縮，得到褐色油（丨〇2公克）。該油 在矽膠上藉急速層析純化，用1 〇 〇/〇乙酸乙酯/己烷溶析，得 到褐色油（0.77 公克，58%)。4 NMR (CDCl3/300 MHz) 7.72(d，1H，J = 3.4 Hz)，7.34 (m，2H)，6.99 (d，1H，J = 8.5 Hz)，5.71(q，1H，J = 6.8 Hz)，4.83(q，1H，J = 6.4 Hz)，4.33 (m, 2H)，1.35 (t，3H，J = 7.1 Hz)，0.11(s，9H)。FABLRMS m/z 443 (M+H) 〇 步驟2 6-(l·羥基-2,2,2-三氟乙基）_2(三氟甲基）-2Hl-苯并ff泉喃-3-痠酸之製備 將來自步驟1之酯（0.15公克，〇·34毫莫耳）溶於THF (2毫 升）及乙醇（2毫升），用2.5N氫氧化鈉（1毫升，2.5毫莫耳） 處理及於室溫攪拌18.6小時。將該反應混合物在眞空中濃 縮，用3 N HC1酸化，用乙酸乙酯萃取，用3N HC1及鹽水沖 洗，經硫酸鎂乾燥以及在眞空中濃縮，得到黃色油，將該 油從乙酸乙酯/己烷中再結晶，得到白色固體（〇 03公克， 2 5%) ··熔點 114-120 °C。。4 NMR (丙酮- d6/300 MHz) 7.94 (s，1H)，7.65 (s，1H)，7.60 (dd，1H，J = 8.2 Hz 2.0 Hz ),7.11 (d，1H，J = 8.3 Hz)，5.87 (q，1H，J = 7.0 Hz)，5.24 (q，1H，J = 7.0 Hz)。FABLRMS m/z 341(M-H)。ESHRMS m/z 341.0241 (M-H，計算値341.0249)。 -295- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 χ 297公爱） -----------------訂---------線 (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) 1250979 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 293 --1— --- 五、發明說明（） 實例174 ΧΟΓ N N CF3 6 -氣- 2- (二鼠甲基）·ι，2·二氫[1，8]寨1?比咬_3_幾酸 堂驟1 N_丨5 -氦咐;淀·2_基I·2,2·二甲基丙醯胺之製備 在2-胺基-5·氯吡啶（1〇.〇公克，〇 078莫耳）（Aldrich)及 三乙胺（12毫升，〇·〇86莫耳）溶於二氯甲烷（2〇〇毫升）之溶 液中’於0C逐滴加入三甲基乙酸氣溶於二氯甲燒之溶液 (1 5愛升）。讓该反應物溫熱至室溫，同時揽拌整夜。將生 成之混合物用水及鹽水沖洗，經硫酸鎂乾燥及過濾。將濾 液在眞空中濃縮，得到無色油（19.2公克）。將該油溶於己 烷及冷卻，而使得固體沉澱。濾集固體，得到爲白色固體 之酿胺化合物（14.96公克，90%)。溶點：51.4-53.4°C。 4 NMR (CDCl3/300 MHz) 8.25-8.15 (m，2H)，8.00 (br s， 1H)，7.68-7.60 (m，1H)，1.28 (s，9H) 〇 C10H13N2OC1之元素分析： 計算値：C，56.47 ; H，6.16 ; N，13.17。 實測値：C，56.72 ; H，6.34 ; N, 12.88。 步·驟2 Ν·『5 -氣-3-曱醯基p比淀-2-基二甲基丙Si胳 之製備 在醯胺（步骤1)(5.0公克，0.024莫耳）溶於四氫吱喃（1〇〇 -296- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） . --------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1250979 A7 B7
五、發明說明（） 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 爱升）之被冰冷（-78 C)及攪;掉之溶液中，逐滴加入第一丁 基鋰（1.7M，溶於戊烷，32.4毫升，0.055莫耳）。於 逐滴加入二甲基甲醯胺（2.3毫升，〇·〇3莫耳）歷3小時以及 讓該混合物溫熱至室溫。反應物用冰水（2〇〇亳升）終止反廣 及用乙故乙酿萃取。將生成之有機相經硫酸鐵乾燥，以及 在眞空中濃縮至2 0毫升體積。白色固體沉澱出，遽集該固 體’得到甲醯化產物（3_24公克，56%)。溶點：168 7_ 170.8 C 〇 H NMR (CDCI3/3OO MHz) 10.60(br s, 1Η)，9 88 (s，1H)，8.57 (s，1H)，8.00 (s5 1H)，1.28 (s，9H)。
CnHui^C^Cl之元素分析·· 計算値：C，54.89 ; Η, 5.44 ; N，11.64。 實測値：C，54.87 ; H，5.42 ; N，11.40。 步驟3 2-胺基-5-氣·3·甲醯基吡啶之製備 將步驟2之產物（2.7公克，11毫莫耳）及3NHCl(5〇毫升） 於回流加熱2小時。讓該反應物冷卻至室溫以及在眞空中 濃縮，得到淡黃色固體（2.1公克）。將該固體在乙酸乙酯與 2.5N NaOH溶液間分溶。將乙酸乙酯層經硫酸鎂乾燥及在 眞空中濃縮，得到固體（1.7公克）。該固體從乙酸乙酯中再 結晶，得到爲黃色針晶之期望經取代吡啶（1.2公克， 68%)。熔點：176.1-177.3 Ό。iH NMR (CDCl3/300 MHz) 9.80( s，1H)，8.21 (s，1H)，7·75 (s，1H)，6·75 (br s，2H) 〇 C6H5N20C1之元素分析： 計算値：C，46.03 ; H，3.22 ; N，17.89。 實測値：C，45.90 ; H，3.24 ; N，17.80。 -297- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ---------------------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1250979 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 295 五、發明說明（） 步驟4 6 _氯二2.·(三氟甲基>1，2-二氫『1,81堇上比啶_3_羧酸 乙酯之製備 將來自步驟3之經取代吡啶（1 · 7公克，1 1亳莫耳），無水 碳酸鉀（3.0公克，22毫莫耳）及4，4,4-三氟巴豆酸乙酯（3 3 毫升，22毫莫耳）在無水二甲基甲醯胺（2〇亳升）中混合， 以及於8 0 C加熱2小時。讓該反應物冷卻至室溫以及在乙 酸乙酯（100毫升）與水（100毫升）間分溶。將水層用更多的 乙酸乙酯萃取（100毫升）。將合併的有機萃取液用鹽水沖洗 (100毫升），經硫酸鎂乾燥及在眞空中濃縮，得到壤狀琥珀 色固體。將該固體用乙醚濕磨，得到爲黃色固體之醋（613 毫克，1 8 % )。將小量從乙酸乙酯中再結晶，以做爲分析數 據。熔點：180.1-181.9°C。iH NMR (CDCl3/300 ΜΗζ) 7·99 (s，lH)，7.61(s，lH)，7.39(s，lH)，6.00(brs，lH)，5.33_ 5.20 (m，1Η)，4.40-4.23 (m，2Η)，1.40-1.30 (m，3Η)。 C12H1GN202F3C1之元素分析： 計算値：C，47.00 ; H，3.29 ; N，9.13。 實測値·· C，46.83 ; H，3·03 ; N，9.18。 步驟5 6 -氣- 2- (三氟甲基）-1,2 -二氫[1，8 1 ^:吡啶 3 _羧酸 之製備 將來自步驟4之酯（1·3公克，4.4毫莫耳）及2.5N氫氧化鈉 (3.5毫升，9毫莫耳）在四氫呋喃（25毫升），甲醇（1〇毫升） 及水（2 5毫升）中混合。將該混合物於5 〇 °C加熱4小時，讓 其冷卻至室溫以及在眞空中濃縮，以移除THF及甲醇。將 生成之水溶液用乙醚（2 X 100毫升）沖洗。將水相用3N HC1 -298 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ---------------------訂---------線 (請先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁) 1250979 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 296 五、發明說明（） 酸化，而使黃色固體沉澱（1 · 1公克）。將該固體用乙醇-丙 酮濕磨及藉眞空過濾收集，得到爲黃色固體之標題化合物 (276 亳克，23%)。熔點：287.4-288.4°C。lH &MR (丙酮- d6/300 MHz) 11.50( br s，1H )，8、·03 (s，1H)，7.83 (s, 1H) ’ 7.75 (s, 1H)，7.28 (br s，1H)，5.42-5.30 (m，1H)。
Ci〇H6N202F3C1之元素分析： 計算値：C，43.11 ; Η，2·17 ; N，10.05。 實測値：C，42·88 ; Η, 2.03 ; Ν，10.06。 實例1 7 5
(S)-6,8-二氯·2_(三氟曱基）-2Η-1_苯幷哝喃-3-羧酸 將6,8_二氣_2-(三氟甲基）_2Η_1-苯幷哌喃·3_羧酸（實 例3 2 )(300公克，1.04莫耳）加到乙酸乙酯（750毫升）中。將 該混合物攪拌5分鐘，溫熱至70°C以及保持該溫度5分鐘。 將生成之溶液冷卻至50°C以及加入（s)-(-)-a -甲基苄胺 (58公克，0.48莫耳）。加入庚烷（ 1880毫升）並將該混合物 攪拌0.5小時，然後停止攪拌。讓反應物冷卻至22 °C以及 靜置8小時，在此期間，鹽結晶以及藉眞空過濾收集。將 該固體用乙酸乙酯·庚烷（1 : 3，2x50毫升）沖洗。將得到 之固體於40 °C及眞空（20 mm )下乾燥2 4小時，得到鹽（3 5 公克，1 6 %)。 -299- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ---------------------訂---------線-φ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1250979 A7 _— _B7____ "' 297 麵 -- 五、發明說明（） 將2公升之三頸圓底燒瓶用氮氣沖洗，以及加入去離子水 (750亳升）及鹽（1〇3公克，0.24莫耳；.該物質用與上述者相 似之步驟得到）。在生成之擴;拌懸浮液中，在）氏於2 〇 及 充分攪：拌以下，經0 · 5小時逐滴力^入濃鹽酸（3 7毫升），使得 游離羧酸沉澱。攪拌2小時後，將懸浮液眞空過滤以及將 固體用去離子水沖洗（5 X 5 0毫升；直至洗液變爲中性）。將 該固體在40°C及眞空（20 mm)下乾燥12小時，得到爲固體 之標題化合物（74公克，100%)。溶點：166.0-168.4°C。 H NMR (丙酮-(16/300 MHz) 7.94 ( s，1H )，7.60 (s，2H)， 6·04 (q，1H，J = 6.8 Hz)。ESHRMS m/z 310.9489 (Μ·Η，計算 値3 10.9450)。該化合物被測得光學純度大於9〇%。光學純 度藉實例6 6所述之方法測定。 實例1 7 6 0
7 -苯氧基- 2- (三氟甲基）_2Η-1-苯幷哌喃·3 -羧酸 藉著與實例2所述者近似之步驟，將3 ·苯氧基酚轉變爲標 題化合物。熔點：18〇.〇_i81.0°C。4 NMR (丙酮- d6/300
MHz) 7.87 ( s，1H )，7.47 (m，3H)，7.26 (dt，1H，J = 7.6 Hz， 1·4 Hz)，7·15 (d，2H，J = 7.7 Hz)，6.68 (dd，1H，J = 8.5 Hz， 2.3 Hz)，6.58 (s，1H)，5.81(q，1H，J = 7.1 Hz)。19F NMR -300· 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） ---------------------訂—-------線· (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1250979 A7 B7 298 五、發明說明（） (丙酮-d6/282 MHz) —79.5 (d，J = 7.2 Hz)。FABLRMS m/z 335 (M-H)。ESHRMS m/z 335.0542 (M-H，計算値335.0531 )。 (：17^304之元素分析： 4 計算値：C，60.72 ; H，3.30。 、 實測値：C，60.55 ; H，3.29。 實例1 7 7 0
(請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁)
OH ί 6-氯_7·苯氧基_2_(三氟甲基）_2Η-1-苯幷哌喃_3羧酸 藉著與實例100所述者近似之步驟，將3-苯氧基酚轉變爲 標題化合物。熔點：220.2-221.8 °C。4 NMR (丙酮· d6/300 MHz) 7.91 ( s，1H )，7.72 (s，1H)，7.50 (m，2H)， 7.28 (t，1H，J = 7.5 Hz)，7·15 (d，2H，J = 7.7 Hz)，6.53 (s， 1H)，5.81 (q，1H，J = 7·1 Hz)。19F NMR (丙酮-d6/282 MHz) -79.4 (d，J = 7.2 Hz)。FABLRMS m/z 369 (Μ·Η)。ESHRMS m/z 369.0157 (M_H，計算値369.0141 )。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
Ci7H1GClF3〇4之元素分析： 計算値：C，55.08 ; Η，2·72 ; Cl，9.56。 實測値：C，54.94 ; Η，2·60 ; Cl，9.84。 實例1 7 8 -301 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21〇 x 297公釐） 1250979 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 299 五、發明說明（）
6_氯_7-(2·羥基_1，1·二甲基乙基）_2_(三氟甲基）-2Η_1β 私幷旅喃-3-瘦酸 步驟1 3·甲氧基苯基乙酸甲酯之製備 將三甲矽烷基氯（182公克，1.68莫耳）經1 · 1小時逐滴加 到3_甲氧基苯基乙酸（127公克，0.77莫耳）溶於甲醇（1.〇公 升）之溶液。將該反應物於室溫攪拌1 7 · 2 5小時，在眞空中 濃縮，溶於乙酸乙酯，經硫酸鎂乾燥及在眞空中濃縮，得 到褐色油（133 公克，97%)。4 NMR (CDCl3/300 MHz) 7.24 (t，1H，J = 7.5 Hz，6·83 (m，3H)，3.80 (s，3H)，3.69 (s， 3H)，3.60(s，2H)。 步·驟2 2-(3 -甲氧基苯基）-2 -甲基丙酸甲醋之製備 在2公升燒瓶中饋入氫化鈉分散於礦油（48.7公克，1.22 莫耳）之分散體。將來自步驟1之酯（73.2公克，0.41莫耳） 溶於THF( 0.2公升）之溶液經1小時加入以及將反應物再攪 拌2.67小時。將反應物在冰中冷卻以及用甲基硤（136.8公 克，0.96莫耳）經0.67小時處理，然後於室溫攪拌14.75小 時。將該反應物倒入3N HC1( 0.3公升）與冰（0.8公升）之混 合物中，用乙酸乙酯（0.8公升）萃取，用10%NaHSO3水及 鹽水沖洗，經硫酸鎂乾燥及在眞空中濃縮，得到褐色油， -302- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ---------------------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1250979 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 Α7 Β7 300 五、發明說明（） 將該由於眞空（2.2 mm Hg，97 - 112 °C )下蒸餾，得到澄明 油（50.9 公克，60%) : 4 NMR (CDC13/ 300 MHz) 7.25 (t5 1H，J =8.0 Hz)，6.89 (m，2H)，6.81(dd，1H，J 二 8.0 Ηζ，2·6
Hz)，3.81 (s，3H)，3.66 (s，3H)，1.57(s，6H)。 竟遵3_2-(3 _羥_苯基）-2-甲基丙酸甲酯之製備 將來自步驟2之酯（29.1公克，140毫莫耳）溶於CH2C12 (170毫升）以及冷卻至-6 5 °C。將反應物用三溴化硼溶於 CHAh之1.0M溶液（180毫升，180毫莫耳）。將反應物於 -6 5 °C攪拌1.6小時，然後移除冷卻浴以及將反應物溫熱至 室溫。將反應物加到冰水中以及將各層分離。將有機層在 眞空中濃縮，溶於乙酸乙酯，用飽和碳酸氫鈉溶液及鹽水 沖洗，經硫酸鎂乾燥及在眞空中濃縮，得到爲褐色油之2 _ (3_羥基苯基）-2 -甲基丙酸甲酯（1〇·6公克，42%) ·· 1 Η NMR (CDC13/ 300 MHz) 7.19 (m，1Η)，6.90 (d，1Η，J =7.9 Hz)，6.84 (m，1H)，6.75 (d，1H，J = 8.1 Hz)，3·66 (s，3H)， 1.56 (s，6H)。將飽和碳酸鈉層用濃鹽酸酸化用乙酸乙酯萃 取，用鹽水沖洗，經硫酸鎂乾燥及在眞空中濃縮，得到爲 褐色油之2-(3_羥苯基）-2_甲基丙酸（15.8公克，42%) ·· 4 NMR (CDC13/ 300 MHz) 7.20 (m，1H)，6.97 (dd，1H，J =7.9 Ηζ,0·8 Hz)，6·88 (m，1H)，6.75 (dd，1H，J = 8_1 Hz，0·8
Hz)，1.57 (s，6H) 〇 步驟4 2-(3-羥笨基）-2-甲基丙酸之製備 將酯（步驟3 )經由與實例1，步驟2所述者相似之方法水 解成羧酸。1H NMR (CDC13/ 300 MHz) 7·20 (m，1H)，6.97 -303- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ——^----------------訂---------線. (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1250979 A7 ______B7_____ 301 - " 五、發明說明（） (dd5 1H，J =7.9 Ηζ，0·8 Hz)，6.88 (m，1H)，6.75 (dd，1H，J = 8.1 Hz，0.8 Hz)，1.57 (s，6H)。 (請先閱讀背面之注音3事項再填寫本頁) 步3-(2-羥基i_二甲基乙基）酚之製備 將得自步驟3及4之數批羧酸（31.6公克，175毫莫耳）溶於 丁11?(150毫升），冷卻至〇°〇及用硼烷-甲硫醚錯合物（3 3毫 升，348毫莫耳）處理。將反應物溫熱至室溫及攪拌7.5小 時。將反應物加到3N HC1中，用乙酸乙酯萃取，用鹽水沖 洗，經硫酸鎂乾燥及在眞空中濃縮，得到褐色油（18.6公 克，64%) : 4 NMR (CDC13/ 300 MHz) 7.21 (m，1H)，6.96 (d，1H，J =7.9 Hz)，6·86 (t，1H，J =2.0 Hz)，6.71 (dd，1H，J =7.8 Hz，2.4 Hz)，3.60 (s，2H)，1.31 (s，6H)。 步驟6 4-(2-羥基-1，1·二甲基乙基）水楊醛之製備 將酚（步驟5 )經由與實例2，步驟1所述者相似之方法轉 變成水楊醛。溶點：80.4-81.9 °C。1H NMR (CDCl3/300 MHz) 11.00 (s，1H)，9·87 (s，1H)，7.51 (d，1H，J =8.3 Hz)， 7.08 (dd，1H，J = 8.3 Hz，1.4 Hz)，7.02 (d，1H，J =1.4 Hz)， 3.66(s，2H)，1.34 (s，6H)。 步驟7 6 -氯- 7- (2 -乙醯氧基-1，1-二曱基乙基）-2-(三氣甲 基V2H-1-苯幷哌喃_3_羧酸乙酯之製備 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 藉與實例9所述者相似之方法將水楊醛（步驟6 )氣化，得 到5 -氣·4·(2 -乙酿氧基一甲基乙基）水楊酸。經由與 實例1，步骤1所述者相似之方法將水楊酸轉變成經取代之 2Η-1-苯幷哌喃-3-羧酸乙酯。1H NMR (CDC13 / 300 MHz) 7.63(s，1H)，7.22 (s5 1H)，7.02 (s，1H)，5.70 (q，1H，J =6.8 -304- 本紙張尺度適用中關家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐)' --- 1250979 A7 B7 302 五、發明說明（）
Hz)，4.46 (s，2H)，4.32 (m，2H)，1.97 (s，3H)，1.49 (s，6H)，1.36(t，3H，J = 7.0 Hz)。i9F NMR (CDCl3/282 MHz) -78·8 (d，J = 6.5 Hz) o 兔驟8~( 2 -羥基-1, 1 -二甲基乙基） 2 -(三氟曱基）-gH-1-苯并旅喃_3·羧酸之製備 將得自步驟7之酯經由與實例1，步驟2所述者相似之方 法水解成羧酸。熔點：203·8_205·4 °C。4 NMR (丙酮- d6/300 MHz) 7.87 ( s，1H )，7.50 (s，1H)，7.21 (s，1H)，
5.83 (q，1H，J = 7.0 Hz)，3.90 (X 2H)，1.46 (s，6H)。i9F NMR (丙酮-d6/282 MHz) -79·4 (d，J = 7.2 Hz)。ESHRMS m/z 349.0443 (M-H，計算値349.0454)。
CisHmCIFsO*之元素分析： 計算値·_ C，51.37，· Η，4·02 ; Cl，10.11。 實測値：C,51.24 ; Η，4·02 ; Cl，10.45。 實例1 7 9 Ο
7-(2-#呈基-1，1·二甲基乙基）·2_(三氟甲基）-2H_l_苯幷口底 喃-3 -羧酸 藉著與實例1 1，步驟2及3所述者近似之步驟，將來自實 例178，步驟6之水楊酸轉變爲標題化合物。溶點：228.9_ 23 0.0 °C。iH NMR (丙酮- d6/300 ΜΗζ) 7·86 ( s，1H )， -305- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) --------訂--------^線· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1250979 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 303 五、發明說明（） 7.37(d，1H，J = 8.1 Hz)，7.17 (dd，1H，J = 8.1 Hz，1.6 Hz)， 7·〇8 (s，1Η)，5·81 (q，1Η，J = 7.2 Hz)，3.60 (s，2Η)，1.30 (s，6H)。19F NMR (丙酮-d6/282 MHz) —79·5 · (d，J 二 7·2 Hz)。ESHRMS m/z 315.0843 (M-马，計算値315.0844)。 C17H1GC1F304之元素分析： 計算値：C，56.96 ; H，4.78。 實測値：C，56.91 ; H，4.85。 實例1 8 0
6_氣·7_碘- 2- (三氟甲基）-2Η·1-苯并喊喃-3_羧酸 藉著與實例1 0 0所述者近似之步驟，將3 -破酚轉變爲標 題化合物。熔點：224.9-225.9°C。iH NMR (丙酮-d6/300 MHz) 7.92 ( s，1H )，7.72 (s，1H)，7.68 (s，1H)，5.91(q，1H， J = 7.0 Hz)。19F NMR (丙酮- d6/282 MHz) -79.3 (d，J = 7.2 Hz)。FABLRMS m/z 403 (M-H)。ESHRMS m/z 402.8836 (M-H，計算値402.8846)。
ChHsCIFsIC^之元素分析： 計算値：C，32.66 ; H，1.25 ; Cl，8.76。 實測値：C，32.65 ; H，0.97 ; Cl，8.39。 實例1 8 1 -306- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ---------------------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) — Ο
1250979 Α7 _________Β7 ___ 304 - ' ~" 五、發明說明（） ΟΗ i 6-氯·7 -乙块基-2_(三氟甲基）_2H-卜苯幷哌喃_3_羧酸 藉著與實例118所述者近似之步驟，從6 -氯-7 -破-2 -(三 氟曱基）-2Η-1-苯幷咬喃-3-羧酸乙酯（實例180)製備標題 化合物。熔點 > 30(rc。iH NMR (丙酮-(16/300 MHz) 7.91 (s，1H )，7.68 (s，1H)，7.24 (s，1H)，5.90 (q，1H，J = 7.0
Hz) ’ 4.23 (s，1H)。19F NMR (丙酮-d6/282 MHz) -79.3 (d， J = 6.5 Hz)。FABLRMS m/z 301(Μ·Η)。ESHRMS m/z 300.9884 (Μ·Η，計算値300.9879)。 C13H6ClF3〇3之元素分析： 計算値：C，51.59 ; H，2.00 ; Cl，11.71。 實測値：C，51.63 ; H，2.04 ; Cl，11.84。 實例1 8 2 6_氣乙缔基-2-(三氟甲基）_2H_1-苯并喊喃_3_幾酸 藉著與實例114所述者近似之步骤，從6 -氯-7 _礎2 氟甲基）-2Η· 1-苯并哌喃-3-羧酸乙酯（實例18〇)制 — J I備標題 -307- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ---------------------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1250979 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 305 ------- 五、發明說明（) 化合物。溶點> 200 C (伴隨分解）。1 η NMR (丙酮-d6/300 MHz) 7.89 ( s，1H )，7.59 (s，ΐΗ)，7·37 (s，1H)，7.07 (dd， 1H，J 二 17.5 Hz，11.1 Hz)，6.07 (d，1H，J = 17··3 Hz)，5.87 (q，1H，J = 7.0 Hz)，5.57 (d，1H、，J = 11.1 Hz)。19F NMR (丙酮-d6/282 MHz) —79.2 (d，J = 7·2 Hz)。FABLRMS m/z 303(M-H)。ESHRMS m/z 303.0030 (M-H,計算値303.0036)。 C13H8C1F303之元素分析： 計算値：C，51.25 ; H，2·65 ; Cl，11.64。 實測値：C，51.41 ; Η，2.66 ; Cl，11.68。 實例1 8 3
6·氯_7_(4_甲氧基苯氧基）-2_(三氟甲基幷哌喃 -3 -叛酸 步驟1 5-氯-4-氟水楊醛之製備 藉著與實例2，步驟1所述者近似之步驟，將仁氯_ 3 _氟 酉分（Avocado產品# 16029)轉變成水楊酸。溶點102.7-103.7 °C(分解）。iH NMR (CDCl3/300 MHz) 11.22 (d，1H，J = 1.6 Hz)，9.80 (s, 1H)，7.63 (d，1H，J =7·9 Hz)，6.77 (d，1H，J = 10.3 Hz)。19F NMR (CDCl3/282 MHz) -100.3 (t)。 步」驟2 6_氣_7_氟·2_(三氟甲基苯幷哌喃_3_羧酸 -308- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） — — — — — — — — — — --------^ i — — — — — — » (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1250979 A7 -------- 五、發明說明（3〇6 ) 藉著與實例11(步驟2及3)所述者近似之方法，將水楊醛 (步驟1 )轉變成經取代之2 Η · 1 ·苯并喊喃-3 -叛酸乙酯。熔 點 97.6-98.6°C (分解）。NMR (CDCl3/300 MHz) 7.63 (s， 1H) ’ 7.29 (d5 1H，J = 9.7 Hz)，6.84 (d，1H，J = 9·3 Hz)， 5 69 (q，1H，J =6.6 Hz)，4.32 (m，2H)，1.35 (t，3H，J = 7.0 Hz)。19F NMR (CDCl3/282 MHz) -78.8 (d，J = 6.5 Hz)， _!〇6.7 (t，J = 8.7 Hz)。 甲氧基苯氧基）-2(三氯甲基）·2Η_1-苯 酸乙酯之製備 在5 0耄升燒瓶中加入來自步骤2之經取代2 Η - 1 -苯幷喊喃 -3-羧酸乙酯（1 44公克，4·43毫莫耳），扣甲氧基酚（〇 62 公克’ 4 99毫莫耳），K：2C〇3(0.84公克，6.07毫莫耳）及 DMS0 ( 1 0毫升）。將反應物在1 0 5 °C攪拌1 8小時，將其倒 入水中，用乙酸乙酯萃取，用水及鹽水沖洗，經硫酸鎂乾 燦及在興工中濃縮’得到褐色油。將該油通過碎膠管柱， 以5%乙酸乙酯/己烷溶析，得到黃色固體（〇 78公克， 41%)。溶點：115·8-117 οχ。iH NMR (CDCl3/300 MHz) 7.66 (s，1H)，7.32(s，1H)，7.04 (d，2H，J = 9·3 Hz)，6·98 (d， 2H，J = 9.1 Hz)，6.38 (s，1H)，5.65 (q，1H，J =6.8 Hz)，4.33 (m，2H)，3.86 (s，3H)，1.37 (t，3H, J = 7·2 Hz)。19F NMR (CDC13/ 282 MHz) -78.9 (d9 J - 6.5 Hz) 〇 甲氧基笨氧基）_2•(三氣甲基笨 #喊喃· 3 _幾酸之製借 -309- 本紙張尺度適时國國家標準（CNS)A4規格⑽χ撕公爱） ---------------------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1250979 A7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 B7 ^ 心 3〇7 五、發明說明（） 藉著與實例1，步驟2所述者近似之方法，將酯（步驟3 )水 解成羧酸。熔點 213.2-214.3 °C。j NMR (丙酮 _d6/300 MHz) 7.90 ( s，1H )，7.70 (s, 1H)，7.13 (d，·2Η，J = 9·3 Hz)，7.09 (d，2Η，J = 8.9 Hz)，6，·42 (s，1Η)，5.83(q, 1Η，J =7 〇 Hz)，3.87(s, 3H)。19F NMR (丙酮-d6/282 MHz) —79·5 (d，J = 7.2 Hz)。FABLRMS m/z 401(M+H)。ESHRMS m/z 418.0799 (M+NH4,計算値418.0669)。 C18H12C1F305之元素分析： 計算値：C,53.95 ; H，3.02 ; Cl，8.85。 實測値：C，54.17 ; H，3.03 ; Cl，8.91。 實例1 8 4
6 -氯-7·(4_氯苯氧基）_2-(三氟甲基）-2Η·1-苯并哌喃-3_ 羧酸 藉著與實例183，步驟3及4所述者近似之步驟’從4 -氣 酚及6 -氯-7·氟-2_(三氟甲基）-2Η·1-苯幷哌喃-3_羧酸乙 酯製備標題化合物。熔點：205.4_206.5°C。lH NMR (丙酮 d6/300 MHz) 7.93 ( s，1H )，7.75 (s，1H)，7.50 (d，2H，J = 8.9 Hz)，7.19 (d，2H，J = 8.9 Hz)，6.69(s，1H)，5·87 (q，1H， J = 7.0 Hz)。1 9F NMR (丙酮-d6/282 MHz) —79.4 (d，J = 7.2 -310- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公爱） ---------------------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
1250979 A7 ___ B7__ 308五、發明說明（） Hz) 〇 FABLRMS m/z 403(M-H) ° ESHRMS m/z 402.9773 (Μ-H，計算値402.9752)。 C17H9C12F304之元素分析： 4 計算値·· C，50.40 ; H，2.24 ; C1，17.50。 實測値：C，50.02 ; H，1.98 ; Cl，17.79。 實例1 8 5 NC
6-氯-7-(4-氰基苯氧基）-2-(三氟甲基）-2Η-1-苯幷哌喃· 3 -羧酸 藉著與實例183，步騍3及4所述者近似之步驟，從4 _氰 基紛及6 -氣-7 -氣- 2- (三氟甲基）-2Η-1-苯幷旅喃-3-叛酸 乙酯（實例183，步騍2)製備標題化合物。熔點：212.5-215.7°C。iH NMR (丙酮-d6/300 MHz) 7.96 ( s，1H )，7.90 (d，2H，J = 8.9 Hz)，7.81(s，1H)，7.27 (d，2H，J = 8·9 Hz)， 6.96 (s，1H)，5.90 (q，1H，J = 7.0 Hz)。19F NMR (丙酮-d6/ 282 MHz) -79.4 (d，J = 7.2 Hz)。FABLRMS m/z 396 (M+H) 。ESHRMS m/z 413.0544 (M+NH4 ，計算値 413.0516)。 C18H9C1F3N04之元素分析： 計算値：C，54.63 ; Η，2·29 ; Ν，3·54 ; Cl，8.96。 -311 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -----:----------------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1250979 A7 B7 309 i、發明說明（） 實測値：C，54.40 ; H，2.18 ; N，3.30 ; Cl，9.20。 實例1 8 6 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) < F3X〇CCC: 6 -氯_2-(三氟甲基）-7·[4-(三氟甲基）苯氧基]_ 2H-1-苯 幷哌喃-3 -羧酸 藉著與實例183，步驟3及4所述者近似之步驟，從4·(三 氟甲基）酚及6-氯-7-氟-2-(三氟甲基）-2Η-1_苯幷哌喃_3_ 羧酸乙酯（實例183，步驟2 )製備標題化合物。熔點： 230.9-232.0 °C。iH NMR (丙酮-(16/300 MHz) 7.93 ( s，1Η )，7.77 (m，3H)，7.27 (d，2H，J = 8·7 Hz)，6.86 (s，1H)， 5.87 (q5 1H，J = 7.0 Hz)。19F NMR (丙酮-d6/ 282 MHz)— 62.8 (s，3F)，-79.4 (d，3F，J = 7.2 Hz)。ESLRMS m/z 437 (ΜΗ) 。 ESHRMS m/z 437.0008 (M-H ， 計算値 437.0015) 。 C18H9C1F604之元素分析： 計算値：C，49.28 ; Η，2·07 ; Cl，8.08。 實測値·· C,49.25 ; H，2.08 ; Cl,8.24。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 實例1 8 7
F3co -312- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1250979 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 γ 310 - 五、發明說明（） 6 -氟-2-(三氟甲基）-7-[4-(三說甲氧基）苯氧基]_ 2H-1_ 苯幷哌喃-3 -羧酸 藉著與實例183，步驟3及4所述者近似之步森，從4 -(三 氟甲氧基）酚及6·氯-7 -氟-2-(三、氟甲基）-2Η-1_苯幷哌喃_ 3_羧酸乙酯（實例183，步驟2)製備標題化合物。熔點： 198.0-199.2 °C。iH NMR (丙酮-d6/300 MHz) 7.91 ( s，1H )，7.73 (s，1H)，7.43 (d，2H，J = 9.1 Hz)，7.25 (d，2H，J = 9.1 Hz)，6.70 (s，1H)，5.82 (q，1H，J = 7.0 Hz)。19F NMR (丙酮-d6/ 282 MHz) —59·4 (s，3F)，-79·4 (d，3F，J = 7.2 Hz)。ESLRMS m/z 453 (M-H)。ESHRMS m/z 452.9950 (ΜΗ ， 計算値 452.9964) 。 C18H9C1F605之元素分析： 計算値：C，47.55 ; H，2.00 ; Cl，7.80。 實測値·· C，47.47 ; H，1.89 ; Cl，8.02。 實例1 8 8
7_(2-溴-4-氯苯氧基）-6 -氯-2_(三氟甲基丨-211·1·苯幷喊 喃-3 -羧酸 藉著與實例183，步驟3及4所述者近似之步驟’從2-溴-4_氣酚及6 -氯-7·氟_2-(三氟甲基）-2H_1-苯幷哌喃羧 -313- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ---------------------訂---------線 (請先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁) 1250979 A7
一 C02H
B7 τ* 心 311 五、發明說明（） 酸乙自旨（實例183，步驟2)製備標題化合物。溶點：223.6· 225·6 °C。1 H NMR (丙 _-d6/3〇〇 MHz) 7.89(s，1H)’7.83 (d，1H，J = 2.6 Hz)，7·73 (s，1H)，7.52 (dd5 1H，J = 8·7 Hz, 2·4 Hz)，7·25 (d，1H，J = 8·9 Hz) : 6.55 (s，1H) ’ 5.83 (q，1H， J = 7.0 Hz)。1 9F NMR (丙酮/ 282 MHz) -79.4 (d，J =7.2 Hz) 〇 FABLRMS m/z 481 (M-H) 0 ESHRMS m/z 480.8856 (M-H，計算値480.8857)。 C17H8BrCl2F304之元素分析： 計算値：C，42.18 ; H，1·67 ; Br，16·51 ; Cl，14·65。 實測値：C,42.15 ; Η，1·54 ; Br，16.56 ; C1，14·39。 實例1 8 9 cf3 7·[(6 -溴_2 -莕基）氧]-6 -氯_2-(三氟甲基）-2Η-1-苯幷哌 喃-3 -羧酸 藉著與實例183，步驟3及4所述者近似之步驟’從7臭-2 -莕酚及6_氯-7-氟- 2- (三氟甲基）_2H-1-苯幷喊喃_3_瘦 酸乙酯（實例183，步驟2)製備標題化合物。溶點^252·6- 254.8°C。4 NMR (丙酮-(16/300 MHz) 8.19 ( s，1H ) ’ 8.04 (d，1H，J = 9.1 Hz)，7.93 (s，1H)，7·87 (d，1H，J = 8·9 Hz) ’ 7.75 (s，1Η)，7.65 (d，1Η, J = 8·8 Hz)，7·55 (s，1Η)，7.43 (d，
1H，J = 9.1 Hz)，6.72 (s，1H)，5.83 (q, 1H，J = 7·0 Hz)。19F -314- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） ---------------------訂---------線 (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 1250979 __B7___ -^^ 五、發明說明（） NMR (丙酮-d6/ 282 MHz) —79·4 (d，J =6·5 Ηζ)。FABLRMS m/z 497 (M-H)。ESHRMS m/z 496.9421 (M-H，計算値 496.9403) 0 C21 Hi 1.75 重量 ％H_a〇之元素分析： 計算値：C，49.60 ; H，2.38 ; Br，15.71 ; Cl, 6.97 〇 實測値：C，49.55 ; H，2.03 ; Br, 15.56 ; Cl，7.22。 實例1 9 0
6_氯-7-(2,6-二甲基苯氧基）_2-(三氟甲基）-211-1-苯幷哌 喃-3-羧酸 藉著與實例183，步驟3及4所述者近似之步驟，從2，6 -二甲基酚及6 -氯-7·氟- 2- (三氟甲基）-2Η-1·苯幷喊喃- 3-叛酸乙酯（實例183，步驟2 )製備標題化合物。熔點： 252.7-258.6 Ό。iH NMR (丙酮-d6/300 MHz) 7.88 ( s，1Η )，7.71 (s，1H)，7·22 (m，3H)，6·04 (s，1H)，5.77 (q，1H，J 二 7.0 Hz)，2.13 (s，1H)。19F NMR (丙酮- d6/ 282 MHz)— 79.6 (d，J = 7.2 Hz) 〇 FABLRMS m/z 397 (Μ·Η)。ESHRMS m/z 397.0450 (M-H，計算値397.0454)。 C19H14C1F304之元素分析： 計算値：C，57.23 ; H，3.54 ; Cl，8.89。 實測値：C，57.21 ; H，3.56 ; Cl，8.98。 -315- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ---------------------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7
1250979 B7 313 五、發明說明（） /〇 6 -氯·7_[(4_甲氧基苯基）硫]-2-(三氟甲基）-2Η-1_苯幷哌 喃-3 -叛酸 藉著與實例183，步驟3及4所述者近似之步驟，從4 -甲 氧基苯硫醇及6_氣-7 -氟-2-(三氟甲基）-2Η·1·苯幷哌喃-3 ·羧酸乙酯（實例183，步驟2 )製備標題化合物。熔點： 239.4-242.3 °C 〇 1 H NMR ( 1¾ m -d6/300 MHz) 7.84 ( s, 1H )，7.55 (m，3H)，7.16 (d，2H，J = 8.7 Hz)，6.20 (s，1H)， 5.75(q，1H，J = 7.0 Hz)，3.90 (s，3H)。19F NMR (丙酮-d6/ 282 MHz) —79.4 (d，J = 6.5 Hz)。ESLRMS m/z 415 (Μ·Η)。 ESHRMS m/z 415.0005 (M_H，計算値415.0019)。 C18H12C1F304S之元素分析： 計算値：C，51.87 ; H，2·90 ; Cl，8·51 ; S，7.69。 實測値：C，51.76 ; H，2·83 ; Cl，8.55 ; S，7·77。 實例192 co2h kCF3 -316- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 χ 2—97公" ---------------------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
A7 1250979 B7_ 314 — — -- 五、發明說明（） 6 -氯- 7- [(4 -氯苯基）硫]-2-(二氟甲基）_2Η·1-苯幷旅喃-3-羧酸 藉著與實例183，步驟3及4所述者近似之步‘驟，從4 -氯 苯硫醇及6 -氯-7·氟_2-(二氟甲基）_2Η-1-苯幷喊喃-3-複 酸乙酯（實例183，步驟2)製備標題化合物。熔點：2517_ 253·3 Ό。1 H NMR (丙酮- d6/300 MHz) 7.86(s, 1Η)，7.62
(m，5H)，6.39 (s，1Η)，5·78 (q，1Η, J = 7.0 Hz)。i9F NMR (丙酮-d6/ 282 MHz) -79·4 (d，J = 6.5 Hz)。ESLRMS m/z 419 (M-H)。ESHRMS m/z 418.9559 (M-H，計算値 418.9523) 0 C17H9C12F303S之元素分析： 計算値：C,48.47 ; H, 2.15 ; Cl，16.83 ; S，7.61。 實測値：C，48.38 ; H, 2.12 ； Cl, 17.09 ; S, 7.75。 實例1 9 3
6 -氣-7-[(4 -氯苯基）亞磺醯基]-2-(三氟甲基）-2H-l_苯幷 旅喃-3 -羧酸 遵循與實例1 2 8所述者近似之步驟’用OXONE 處理6 · 氯- 7_[(4 -氯苯基）硫]_2-(三氟甲基）_2H_1-苯幷哌喃·3-羧酸乙酯（實例192 )，得到實例I93及實例194之標題化合 -317- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ---------------------訂---------線 i^w (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1250979 A7 B7 315 五、發明說明（） 物。熔點：213.8-217.4 °C。4 NMR (丙酮-d6/300 MHz) 7·91 ( s, 1H)，7.83(d，2H，J = 8.7 Hz)" 7·62 (m，4H)，5·98 (q，1H，J = 6.8 Hz)。19F NMR (丙酮-d6/ 282 MHz) -79·3 (d5 J = 7.2 Hz)。ESLRMS m/z 4# (M-H)。ESHRMS m/z 434.9470 (M-H，計算値434.9472) ° C17H9C12F304S之元素分析： 計算値：C，46.70 ; H，2·07 ; Cl5 16.22 ; S，7.33。 實測値：C，46.80 ; H, 2.28 ； Cl，16.75 ; S, 7.39。 實例1 9 4 (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁)
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 6-氯-7-[(4-氯苯基）磺醯基]-2-(三氟甲基）·2Η·1-苯幷哌 喃-3 -複酸 熔點：240.4-241.5 °C。iH NMR (丙酮-d6/300 ΜΗζ)8·04 (d， 2H，J 二 8.9 Hz)，7·92 (s，2H)，7.75 (s，1Η)，7.72 (d，2H，J = 8.7 Hz)，6.02 (q, 1H，J = 6.8 Hz)。19F NMR (丙酮-d6/ 282 MHz) -79.2 (d，J = 7.4 Hz) 0 ESLRMS m/z 451 (M_H)。 ESHRMS m/z 450.9409 (M-H，計算値450.9422)。 C17H9C12F3 05 S之元素分析： 計算値：C，45.05 ; Η, 2·00 ; Cl，15.64。 實測値：C，45.35 ; H，2.05 ; C1，16.01。 -318- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1250979 A7 B7 316 - 五、發明說明（） 實例1 9 5 … co2h
^ ^ cf3 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 6·氯·7·(苯硫基）-2(三氟甲基）-2Η-1-苯幷哌喃_3-羧酸 藉著與實例183，步驟3及4所述者近似之步驟，從苯硫 醇及6 -氯_7_氟_2-(二氟甲基）·2Η·1_苯幷喊喃·3 -叛酸乙 酯（實例183，步驟2)製備標題化合物。熔點：271.7-274.4 °C。1H NMR (丙酮-d6/300 MHz) 7.86 ( s，1Η )，7.60 (m，6H)，6.29 (s，1H)，5·74 (q，1H，J = 7.0 Hz)。19F NMR (丙酮-d6/ 282 MHz) —79.4 (d，J = 7.2 Hz)。FABLRMS m/z 385 (M-H)。ESHRMS m/z 384.9904 (M-H，計算値 384.9913 )。 C17H1GC1F303S之元素分析： 計算値：C，52.79 ; H，2.61 ; Cl，9.17 ; S，8.29。 實測値：C，52.80 ; H, 2.49 ; Cl，9.71 ; S, 8.37。 實例1 9 6 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
-319- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1250979 A7 B7 317 五、發明說明（） 6 -氯- 7- (3 -氯苯氧基）-2-(三氟甲基）-2Η_1-苯并哌喃- 3- 羧酸 藉著與實例183，步驟3及4所述者近似之步驟，從3 _氯 酚及6-氯_7 -氟- 2- (三氟甲基）_2Η·1_苯并哌喃_3·叛酸乙 酯（實例183，步驟2)製備標題化合物。熔點：174.1-176.1 °C。4 NMR (丙酮-d6/300 MHz) 7.91 ( s5 1Η )，7.73 (s， 1H)，7.48 (m，1H)，7.29 (d，1H，J = 7.5 Hz)，7.17(d，1H，J = 2.0 Hz)，7.08(d，1H，J = 8.3 Hz)，6.73 (s，1H)，5.85(q，1H， J = 7.0 Hz)。19F NMR (丙酮-d6/ 282 MHz) -79.4 (d，J = 6.5 Hz)。FABLRMS m/z 403 (Μ·Η)。ESHRMS m/z 402.9759 (M-H，計算値402.9729)。 C17H9C12F304之元素分析： 計算値：C，50.40 ; H，2.24 ; Cl，17.50。 實測値：C，50.18 ; H，2·00 ; Cl, 17.26。 實例1 9 7 (請先閱讀背面之注音S事項再填寫本頁)
6-氯-7-(2，4-二氯苯氧基）-2-(三氟甲基）-2Η·1-苯弁哌喃 -3 -叛酸 藉著與實例183，步驟3及4所述者近似之步驟，從2,4· 二氯酚及6 -氯-7 -氟-2·(三氟甲基）_2Η-1-苯幷哌喃-3-羧 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -320- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） A7 1250979 B7___ 318 五、發明說明（） 酸乙酯（實例183，步驟2)製備標題化合物。熔點：233.0-234.0°C。iH NMR (丙酮-d6/300 ΜΗζ) 7·90 ( s，1H )，7.73 (s，1Η)，7.69 (d，1Η，J = 2.6 Hz)，7.47(dd，1Η: J = 8.7 Hz, 2.6 Hz)，7.28(d，1H，J = 8.7 Hz) : 6.57 (s，1H)，5.81 (q5 1H， J = 7.0 Hz)。19F NMR (丙酮-d6/ 282 MHz) —79.4 (d, J = 6.5 Hz)。FABLRMS m/z 437 (M-H)。ESHRMS m/z 436.9379 (ΜΗ ， 計算値 436.9362) 。 C17H8C13F304之元素分析： 計算値：C，46.45 ; Η, 1·83 ; Cl，24.19。 實測値：C，46.38 ; H，1.59 ; Cl，24.46。 實例1 9 8 ；XXTO：； 6-氯_7_(3,4-二氟苯氧基）-2-(三氟甲基）-211-1-苯并哌喃 -3 -竣酸 藉著與實例183，步驟3及4所述者近似之步驟，從3，4 -二氟苯硫醇及6 -氯·7_氟_2-(三氟甲基）_2H_1-苯幷哌喃· 3·羧酸乙酯（實例183，步驟2)製備標題化合物。熔點： 191.9-193.1 Ό。iH NMR (丙酮-d6/300 MHz) 7.90 ( s，1H )’ 7.72 (d，1H，J = 3.0 Hz)，7.45(q，1H，J = 9.1 Hz)，7.21 (m，1H)，7.00 (m，1H)，6.70 (d，1H，J = 2.6 Hz)，5.84 (q， -321 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ---------------------訂---------線 (請先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1250979 A7 B7 319 五、發明說明（） 1H，J = 7.0 Hz)。19F NMR (丙酮-d6/ 282 MHz) —79.4 (d， 3F，J = 6.5 Hz)，-136.4 (m,lF)，-145.1 (m，lF)。FABLRMS m/z 405 (M-H)。ESHRMS m/z 404.9923 (M-‘H，計算値 404.9953 ) ° i C17H8C1F504之元素分析： 計算値：C，50.21 ; H，1.98 ·，Cl，8.72。 實測値：C，50.14 ; H，1.73 ; Cl，8.93。 實例1 9 9
c, yy^yc〇2H ci〉、人 人 cf3 6_氯-7-[(6-氯-2-吡啶基）氧]-2_(三氟甲基）_2H_1苯幷 旅喃-3 -叛酸 藉著與實例183，步驟3及4所述者近似之步驟，從6-氯· 2 -吡啶醇及6-氯_7 -氟-2_(三氟甲基）_2H_1-苯并哌喃_3_ 羧酸乙酯（實例183，步驟2 )製備標題化合物。熔點·· 226.4-227.4 °C。iH NMR (丙酮-d6/300 MHz) 7.99 (m，1H )，7.96 (s, 1H)，7.75 (s，1H)，7·30 (d，1H，J = 7·7 Hz)，7·16 (d，1H，J = 8.0 Hz)，7·10 (s，1H)，5.90 (q，1H，J = 7.0 Hz)。 19F NMR (丙酮-d6/ 282 MHz) -79.3 (d，J = 7.2 Hz)。 FABLRMS m/z 404 (Μ·Η)。ESHRMS m/z 405.9853 (M+H， 計算値405.9861)。 -322- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁) t—— 訂---------線· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1250979 A7 B7 五、發明說明（ 320 C16H8ChF3N〇4之元素分析·· 計算値：C，47.32 ; Η，1·99 ; N，3.45 ; Cl，17.46。 實測値：C，47_26 ; H，1·93 ; N，3·35 ; Cl，17」9。 實例2〇p
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 6-氣_7·[(2-氯-3-吡啶基）氧]-2-(三氟甲基）_211_1•笨弁 哌喃-3 -羧酸 藉著與實例183，步驟3及4所述者近似之步驟，從知 * 3 -π比淀醇及6 -氯-7-氟- 2- (二氟甲基）_2H-1-苯并吸喃3 羧酸乙酯（實例183，步驟2)製備標題化合物。熗點. 213·4_216·2Ό。1H NMR (丙酮_d6/300 MHz) 8_33 (m )，7.91 (s，1H)，7.76 (s，1H)，7·64 (m，1H)，7.53 (m，1H)， 6.67 (s，1H)，5.85 (q，1H，J = 7.0 Hz)。19F NMR (丙 _-d6/ 282 MHz) -79.4 (d，J = 7.2 Hz)。ESHRMS m/z 405.9890 (M+H，計算値405.9861 )。 C16H8C12F3N04之元素分析： 計算値：C，47.32 ; H，1.99 ; Ν，3·45 ·，Cl，17.46。 實測値：C，47.36 ; H，1.98 ; N，3.40 ; Cl，17.14。 實例2 0 1 -323- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -----：----------------訂---------念一 ί請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) 1250979 A7 B7 321 五、發明說明（
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
6·氯- 7_[3 -冲I:淀氧基]-2-(三氟甲基）-2Η-1_苯并喊喃 羧酸 藉著與實例183，步驟3及4所述者近似之步驟，從3 _舞 基吡啶及6-氯-7 -氟·2_(三氟甲基）·2Η·1·苯并哌喃-3_幾 酸乙酯（實例183，步驟2)製備標題化合物。熔點、237 8_ 238.8 °C。4 NMR (丙酮-(16/300 MHz) 13.3 (br s，1Η)， 8.42 (m，2H )，7.87 (s，1H)，7.83 (s，1H)，7.48 (m，2H)， 6.72 (s，1H)，5·93 (q，1H，J = 7.2 Hz)。19F NMR (丙酮 _d6/ 282 MHz) —77.8 (d，J = 7.2 Hz)。FABLRMS m/z 372 (M+H)。ESHRMS m/z 370.0083 (M-H，計算値370.0094)。 Ci6H9C1F3N04之元素分析： 計算値：C，51.70 ; H，2.44 ; Ν，3·77 ; Cl，9.54。 實測値·· C，51.49 ; H，2.47 ; N，3.70 ·，Cl, 9.69。 實例2 0 2
CO^H cf3 6 -氯_7-[2 -吡啶氧基卜2_(三氟甲基）_2η·1-苯幷哌喃- 3- -324 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） " -------------f--------tr---------線· (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) A7 1250979 B7___ 322 五、發明說明（） 羧酸 藉著與實例183，步驟3及4所述者近似之步骤，從2 _幾 基峨淀醇及6 -氯-7·氟- 2- (三氟甲基）-2Η-1·余并喊喃_3· 叛酸乙酯（實例183，步驟2 )敦備標題化合物。熔點： 234.2-235.4Ό。4 NMR (丙酮·ί!6/300 MHz) 8.14 (dd，1Η， J = 4·8 Hz，1.4 Hz )，7·92 (m，2H)，7·70 (s，1H)，7.14 (m, 2H)，6.99 (s，1H)，5.88 (q，1H，J = 7.0 Hz)。i9F NMR (丙 酮-d6/ 282 MHz) -79.4 (d5 J = 7·2 Hz)。ESLRMS m/z 372 (M+H) o ESHRMS m/z 372.0252 (M+H，計算値372.0250) 0 C16H9C1F3N04之元素分析： 計算値：C，51.70 ; H，2·44 ; Ν，3·77 ; Cl，9.54。 實測値：C，51.70 ; H，2.44 ; Ν，3·71 ; Cl，9.65。 實例2 0 3
6 -氣- 7- (4 -硝基苯氧基）-2-(三氟甲基）苯并喊喃-3-羧酸 藉著與實例183，步驟3及4所述者近似之步驟，從4 _硝 基驗及6 -氯-7-氟-2-(三氟甲基）-2Η-1-苯幷旅喃_3_羧酸 乙酉旨（實例18 3 ’步驟2 )製備標題化合物。溶點：246.4_ 248.3 X：。NMR (丙酮-d6/300 MHz) 8.34 (d，2H，J = 9.3 -325- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） —；----------------訂---------線 Γ 凊先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1250979 A7 B7 323 五、發明說明（）
Hz )，7.96 (s，1H)，7.82 (s，1H)，7.29 (d，2H，J = 9.3 Hz)， 7 02 (s，1H)，5.90 (q，1H，J = 7.0 Hz)。19F NMR (丙酮-d6/ 282 MHz) —79.3 (d，J 二 7.2 Hz)。ESLR]\ks m/z 433 (M+NH4) 0 ESHRMS m/z 433.0463、(M+NH4，計算値433.0414) o C17H9C1F3N06之元素分析： 計算値：C，49.12 ; Η, 2.18 ; N，3.37 ; Cl，8.53。 實測値：C，48.94 ; H，2.05 ; Ν，3·32 ; Cl，8.72。 實例2 0 4 (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁)
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 6·氯_7_(2·氯苯氧基）·2_(三氟甲基）-苯并哌喃- 3· 羧酸 藉著與實例183 ’步躁3及4所述者近似之步驟，從2_氯 驗及6-氣·7_氣-2-(三氣甲基）-2Η-Κ苯弁哌喃·羧酸乙 醋（實例183，步驟2)製備標題化合物。熔點：ΐ99 〇·ΐ99」 °C。4 NMR (丙酮-(16/300 MHz) 7.94 (s m)，7 76 (s 1H)，7.65(m, 1H)，7.51(m，1H)，7.38(m’iH)，’ 7 32 ^ 1H) ’ 6.44 (s, 1H)，5.85 (q，1H，J = 7·〇 Hz)。19p nmr (丙 嗣 _d6/ 282 MHz) —79.5 (d，J = 6.5 Hz)。esh_ _ 402.9752 (M-H，計算値402.9751 )。 -326- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1250979 A7 B7 324 五、發明說明（） C17H9C12F304之元素分析： 計算値·· C，50.40 ; H，2.24 ; C1, 17.50。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 實測値：C，50.42 ; H，2.12 ; C1，17.72。 ‘ 實例2 0 5 ：XXTO： 6-氯·7·(4_氯_3·氟苯氧基）-2-(三氟甲基）·2Η·1·苯幷哌 喃-3 -羧酸 藉著與實例183，步驟3及4所述者近似之步驟，從4-氯· 3 -氟酚及6 -氯·7·氟_2-(三氟甲基）-2Η-1-苯并哌喃-3-羧 酸乙酯（實例183，步驟2)製備標題化合物。熔點：206.8· 207.4°C。iH NMR (丙酮-d6/300 MHz) 7.92 (s，1Η)，7·74 (s， 1Η)，7·59 (m，1Η)，7.16 (m，1Η)，6.99 (m，1Η)，6.83 (s5 1H)，5.86 (q，1H，J = 7.0 Hz)。19F NMR (丙酮-d6/ 282 MHz) -79.4 (d，3F，J = 6.5 Hz)，-113.8 (m，lF)。 C17H8C12F404之元素分析： 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 計算値：C，48.25 ; Η, 1.91 ; Cl，16.76。 實測値：C,48.20 ; H，1.97 ; Cl，16.92。 實例2 0 6 -327- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1250979 A7 B7 325 五、發明說明（）
7-(4-羧基苯氧基）-6 -氣-2-(三氟甲基）·2Η_1-笨弁哌喃、 3-羧酸 藉著與實例183，步驟3及4所述者近似之步驟，從仁幾 基罕酸及6 -氣-7-氣- 2- (二氣甲基）-2Η-1_表弁喻喃-叛 酸乙酯（實例183，步驟2)製備標題化合物（註：在與步驟3 相似之步驟中，加入額外當量之碳酸鉀）。熔點>3〇〇 °C。 j NMR (丙酮-d6/300 MHz) 8.16 (d，2H，J = 8.9 Hz)，7.96 (s，1H)，7·79 (s，1H)，7.20(d，2H，J = 8.9 Hz)，6.87 (s, 1H)，5.90 (q，1H, J = 7.0 Hz)。19F NMR (丙酮-(16/ 282 MHz) —79.4 (d，J = 7.2 Hz)。ESHRMS m/z 413.0006 (M-Η， 計算値413.0040)。 C18H1GClF3〇6之元素分析： 計算値：C，52.13 ; H，2.43。 實測値：C，51.81 ; H，2.31。 實例2 0 7 费--------訂---------線*4^ ^%^閱1兩<iit事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 ο
328- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） A7 1250979 B7_______ 326 五、發明說明（） 7_(4·羧基-2-氣·苯氧基）·6_氣-2_(三氟甲基）-2Η_1-苯幷 旅喃-3 -叛酸 % 藉著與實例183，步驟3及4所述者近似之步驟’從3_氣-4_羥基苄酸及6 -氯-7_氟- 2- (三氟甲基）-2 H_1-苯幷喊喃· 3-羧酸乙酯（實例183，步驟2)製備標題化合物（註：在與 實例183，步驟3相似之步驟中，加入額外當量之碳酸 鉀）。熔點 > 300 °C。1 H NMR (丙酮- d6/3〇〇 MHz) 8.18 (d， 1H，J = 2.0 Hz)，8.03(dd，1H，J = 8.5 Hz，2.0 Hz)，7·93 (s， 1H)，7·78 (s，1H)，7.23 (d，1H，J = 8.7 Hz)，6.77 (s，1H)， 5.87 (q，1H，J = 7.0 Hz)。19F NMR (丙酮-d6/ 282 MHz)— 79.4 (d，J = 6.5 Hz)。ESHRMS m/z 446.9625 (M-H，計算値 446.9650)。 C18H9C12F306之元素分析： 計算値：C，48.13 ; H，2·02 ; Cl，15.79。 實測値：C，47.96 ; H，1.90 ; Cl，15_65。 實例2 0 8
7-(3 -羧基苯氧基）-6 -氯- 2- (三氟甲基）-2Η·1-苯幷哌喃· 3 -瘦酸 藉著與實例183，步騍3及4所述者近似之步驟，從3 _邊 -329- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21〇 ---------------------訂---------線 (請先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 297公釐） A7 1250979 B7 327 "" 五、發明說明（） 基爷酸及6 -氯-7·氣- 2- (二氣甲基）-2Η-1-苯并唆喃_3 -叛 酸乙酯（實例183，步驟2)製備標題化合物（註：在與步驟3 相似之步驟中，加入額外當量之碳酸鉀）。點：288.1-
289.2°C。iH NMR (丙酮-d6/300 MHz) 7.92 (m5 2H)，7.75 (s5 1H)，7.68 (d，1H，J = 1.4 Hz)，7.62 (t，1H，J 二 7.9 Hz)， 7.41 (m，1H)，6.72 (s, 1H)，5.85 (q，1H，J = 7.0 Hz)。19F NMR (丙酮-d6/ 282 MHz) -79.4 (d，J = 6.5 Hz)。ESHRMS m/z 413.0027 (M-H，計算値413.0040)。 C18H1GClF3〇6之元素分析： 計算値：C，52.13 ; H，2·43 ; Cl，8.55。 實測値：C，51.88 ; H，2·48 ; Cl，8.65。 實例2 0 9
aNY^Y^rc〇2H f3c 八 人 Cf3 6-氣-7-(2,2,2-三氟乙氧基）-2-(三氟甲基）_2H_1_苯幷哌 喃-3 -羧酸 ±M1_6-氯-7-(2,2,2-三氟乙氧基」-2-(三氟甲美>|-2只-1 -苯幷哌喃-3 -羧酸乙酯之製備 將2,2,2-三氟乙醇（1.3公克，13毫莫耳）溶於1，4_二嘮烷 (2亳升）之溶液加到NaH(0.5公克，13亳莫耳）在14_二哼 烷（2毫升）中之流漿内。將該反應物攪拌1〇分鐘，然後加 入6_氣_7_氟_2_(三氟甲基）_2H-1-苯并哌喃_3_瘦酸酯 -330- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ---------------------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7
1250979 五、發明說明（） (1.61公克，5.0毫莫耳）溶於i，4·二嘮烷（5毫升）之溶液以 及將該反應物加熱至8 5 °C歷2 2小時。·將該反應混合物用3N HC1酸化，用乙酸乙酯萃取，用飽和碳酸氫•鈉及鹽水沖 洗，經硫酸鎂乾燥及在眞空中氣縮，得到褐色油。將該油 通過矽膠管柱，用10%乙酸乙酯/己烷溶析，得到白色固體 (0.37 公克，18%)。4 NMR (CDCl3/300 MHz) 7.62 (s， 1H)，7.28 (s，1H) , 6.58 (s，1H) , 5.69 (q，1H，J = 6.6 Hz)， 4.42 (m5 2H)，4.31 (m5 2H)，1.34 (t，3H，J = 7.1 Hz)。19f NMR (CDC13/ 282 MHz) -74.2 (t，3F，J = 8.0 Hz)，-78.9 (d，3F，J = 6.5 Hz) 〇 步驟2 6·氯_7_(2,2,2·三氟乙氣某V 2-(三氟甲基）-2H- 1-苯幷哌喃-3-羧酸之製備 經由與實例1，步驟2所述者近似之方法，將酯（步驟1 ) 水解成羧酸。熔點：174.4_176.0°C。β NMR (丙酮-d6/300 MHz) 7.86 (s，1H)，7.62 (s5 1H)，7.00 0，1H)，5.86 (q，1H， J = 7.0 Hz)，4.90 (m，2H)。19F NMR (^_-d6/282MHz)_ 75.1 (t，3F, J = 8.7 Hz)，-79.5 (d, 3F，J = 7.2 Hz)。 FABLRMS m/z 375 (M-H)。ESHRMS m/z 374.9880 (M-H ’ 计 算値374.9859)。 實例2 1 0
-331 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ---------------------訂---------線"4^ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1250979 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 329 五、發明說明（） 1，2_二氫-6-乙炔基-2-(三氟甲基）_3_喹啉羧酸 步驟1 6 三甲石夕燒乙块基 l 2 _二(二箏甲基喹p株 羧酸乙酯之製備 將6 -碘-1，2 -二氫-2 ·(三氟甲基）_ 3 _喹啉羧酸乙酯（實例 160，步驟1 )(750毫克，1.89毫莫耳），三甲矽烷基乙炔 (925毫克，9.44毫莫耳），二氯貳（三苯膦）鈀（11) (35毫 克，0.05毫莫耳），碘化亞鋼（〗）（95毫克，〇·〇5毫莫耳）與 三乙胺（953毫克，9.44毫莫耳）在乙腈中，於室溫混合2小 時。將生成之黑色不均質混合物倒入乙酸乙酯（5 〇毫升）中 以及用水（2x25毫升）、1N鹽酸水溶液（25毫升）及飽和氯 化銨水溶液（2x25毫升）萃取。將有機層經硫酸鈉乾燥以及 於減壓下移除溶劑。產物藉急速層析純化（〇 _ 2 5 %乙酸乙 酯/己烷，矽膠）。將黑色的半固體單離，將該固體用己烷 濕磨，得到爲黃色固體之6 -三甲矽烷乙炔基-1，2 ·二氫 2 _ (三氟甲基）·3 -喹啉羧酸乙酯（267毫克，3 8%)。熔點： ln-liyCciHNMR^CDClpSOOMHzpASaiH)，？"· 7.32 (m，2H)，6.55 (d，1H，J = 8.0 Hz)，5·08·5·18 (m, 1H)， 4.66(brs，1H)，4.24-4.64 (m，2H)，1·34 (t5 3H, J = 7.1 Hz)， 0.22 (s，9H)。ESHRMS m/z 368.1306 (M+H，計算値 368.1293) ° 步驟2 1，2 -二氫-6·乙块基_2·(三氟甲基）_3_4琳数酸之製 6-三甲矽烷乙炔基_1，2·二氫-2-(三氟甲基）_3_喹啉羧酸 乙酯之三甲矽烷部分之酯（步驟1 )之水解藉著與實例157， -332- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ---------------------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1250979 A7 __B7___ — 330 " 五、發明說明（） 步驟3所述者近似之步骤進行，得到標題化合物。熔點：
259-268 °C。4 NMR (CD3OD，300 MHz) 7.69 (s，1H)， 7.21-7.28 (m，2H)，6.65 (d, 1H，J = 8.4 Hz)，5:11 (q，1H, J =7.3 Hz)。ESHRMS m/z 268.0580 (M+H，計算値 268.0586” 實例2 1 1
1，2-二氫-6-(苯基乙玦基）·2·(三氟甲基）-3·喹啉羧酸 藉著與實例210所述者類似之步驟，將6-碘-1，2-二氫-2·(三氟甲基）-3_喹啉羧酸乙酯（實例160，步驟1)轉變成 標題化合物。熔點：218-219°(：。111^1^11(€0<：13/0^/[80-d6(19 : 1)，400 MHz) 7.56 (s，1Η)，7.35 (d，1Η，J = 8.5 Hz)，7.18-7.24 (m，6H)，6.57 (d，1H，J = 8.5 Hz)，5.93 (bs， 1H)，5.03-5.05(m，1H)。FABHRMS m/z 344.0898 (M+H，計 算値344.0901)。 實例2 1 2
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ---------------------訂---------線 (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) 1250979 6_氯-4·乙基_2·(三氟甲基）_2H_1-苯幷旅喃_3_幾酸 竟_：驟1 6-氯·ϋ基-2-(三氟甲基）·2Η-1-苽幷哌喃-3-羧 酸乙酯之製備 將6_氯-4 -乙烯基_2_三氟甲基_2Η-1·苯幷哌喃_3_羧酸 乙酯（實例142，步驟5) (0.433公克，1.30毫莫耳）溶於甲 醇（10毫升）。緩慢加入鈀（5重量％•活性碳上）（〇 15〇公 克）。在反應槽中加入氫（25 psi)以及擾拌2 5分鐘。氣相層 析分析顯示反應已完全。將反應混合物經寅士鹽過滤及蒸 發’得到燈色油。該油藉急速管柱層析純化（1 〇〇 %，己 烷），得到爲黃色油之期望產物（0.282公克，65%)。 1h NMR(CDCl3/300 MHz) 7.43 (d，1H, J = 2.4 Hz)，7.25 (dd， 1H，J =2.4, 8.7 Hz)，6.92(d，1H，J = 8.7 Hz)，5.75(q，1H，J ：= 7.0 Hz)，4.38-4.24 (m，2H)，3.05-2.95(m, 2H)，1.35(t，3H，J =7.2 Hz)，1.25(t，3H，J = 7.6 Hz) 〇 堂.驟2 6 _氯-4二乙基·2-三氟甲基- 2Η-1·苯幷喊喃-3-淼酩 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} -费 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 之製備 將來自步驟1之酯（0.282公克，0.842毫莫耳）溶於THF-EtOH-H2〇混合物（10毫升，7 : 2 ·· 1)之溶液中。將生成之 溶液用NaOH水溶液（0.340毫升之2.5N溶液，0.842亳莫耳） 處理並於室溫攪摔1 8小時。將溶劑在眞空中移除及將殘餘 物溶於水（10毫升）。加入乙醚（1〇毫升），生成之混合物藉 加入數滴濃鹽酸而酸化。將各層分離及將水相用乙酸 (2x10毫升）萃取。將乙醚層分離，以及水相用額外的乙酸 (2x10毫升）萃取。將乙醚萃取液合併，經硫酸鎂乾燥、過 -334- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 線 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1250979 A7 ---2Z----- 332 五、發明說明（） 濾及蒸發，得到澄清油。添加己燒（1 0毫升）以使白色沉殿 形成，該沉澱藉眞空過濾收集，得到爲白色粉末之標題化 合物（0.064 公克，25%)。熔點：170.9-172.1 °c。丨！！ NMR (CDCl3/300 MHz) 7.47 (d, 1H，J二 2.4 Hz)，7.30 (dd，1H, J=2.4 Ηζ，8·7 Hz)，6.96(d，1H，J=8.7 Hz)，5.76(q，1H，J=7·0 Hz)，3.08 (q，2H，J = 7.6 Hz)，1.27(t, 3H，J = 7.5 Hz)。 FABLRMS m/z 305.2 (M-H) ; ESHRMS m/z 305,0185 (M-H， 計算値305.0192)。
Ci3H8ClF3〇3之元素分析： 計算値：C，50.92 ; H，3.29 ; Cl，11.56。 實測値：C，50.68 ; H，3·18 ; Cl，11.64。 生物評估 鼠鹿角菜膠足肉墊水腫試驗 鹿角菜膠足水腫主要用Winter等人所述之材料、試劑及 步驟進行（Proc· Soc. Exp· Biol. Med·，111, 544 (1962))。各 組所選用之史布利格-桃利鼠之平均體重儘可能接近。在試 驗前1 6小時’令鼠禁食及讓鼠自由喝水。令鼠口服懸浮在 含0.5 %甲基纖維素及0.025 %界面活性劑之溶媒中之化合物 (1毫升）或單獨的溶媒。1小時後，從足底下注射〇1毫升之 1 %鹿角菜膠溶液或0.9 %無菌食鹽水，以及用與壓力傳感 器（設有數字顯示器）連接之位移器官充滿度測量器測量被 注射足邵之體積。注射鹿角菜膠後3小時，再次測量足部 體積。將藥物治療動物組之平均足部腫脹度與安慰劑治療 組者比較’以決足水腫抑制百分率[〇tterness Bliven， -335- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） ---------------------訂--------·線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本 1250979 A7 __ B7__ 333 ' 五、發明說明（）
Laboratory Models for Testing NSAIDs, in Non-steroidal Anti-Inflammatory Drugs，（J· Lombardino, ed. 1985)]。抑制 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) %表示與對照組爪體積（以本方法測得）相較下之減少0/〇， 受試之本發明化合物之數據被摘要於表I中。
表I
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -336 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格(210 χ~297 1250979 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 334 五、發明說明（） 115 52 62 139 42 41 156 54 66 157 44* 36* 158 45* 55* 161 53 56 165 30* 33* 172 57 67 177 59* 61* 188 57 69 * - @10 mpk 評估在試管中COX-1及COX-2之活性 本發明之化合物顯示在試管中會抑制COX_ 2。實例所説 明之本發明化合物之COX - 2抑制活性藉下列方法測定。 a.重組COX棒狀病毒之製備 重組COX- 1及COX-2如Gierse等人所述製備[J· Biochem·， 305，479-84(1995)]。以與 D.R. 0，Reilly 等人之方法 (Baculovirus Expression Vectors : A Laboratory Manual (1992))相似之方式，將不是含有人類或鼠COX-1之編碼 區，就是含人類或鼠COX-2之編碼區之2,0 kb片段選殖入 桿狀病毒轉移載體pVL1393(Invitrogen)之BamHl部位，而 產生COX- 1及COX- 2之桿狀病毒轉移載體。重組桿狀病毒 藉將4微克样狀病毒轉移載體DNA，連同200 ng線性桿狀病 -337- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ----------------------訂---------線· (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1250979 A7 -----__B7____ 335 五、發明說明（） 毒質體DNA，藉磷酸鈣法一同轉移入SF9昆蟲細胞（2 X 108) 而被單離。見M.D· Summers and G.E. Smith，A Manual of Methods for Baculovirus Vectors and Insect Cell Culture Procedures，Texas Agric. Exp. Station Bull. 1555 (1987)。重 組病毒藉3輪溶菌斑純化步驟而純化，以及製備病毒之高 滴度（107-1〇8 pfu/毫升）貯存液。就大規模製造而言，在 1 〇公升發酵器（0.5 X 1〇6 /毫升）中，將SF9昆蟲細胞用重組 样狀病毒貯存液感染，致使感染之倍數爲0.1。7 2小時 後’將細胞離心以及將細胞小丸在含1 %之3 _[( 3 _膽醯胺丙 基二甲銨）-1-丙磺酸鹽（CHAPS)之Tris/蔗糖（50 mM ·· 25% ’ pH 8.0)中均質化。將該均質液在1〇 〇〇〇 X 〇下離心 30分鐘，將生成之懸浮液貯存在-8(rc，然後測定c〇x活 性。 L C Ο X - 1及C 〇 X · 2活性之測定 C0X活性以「生成之PGE2/微克蛋白質/時間」表示， 其係用E LI s A檢測釋出之前列腺素而得知。將含有適當 C0X酶之被chaps溶解之昆蟲細胞膜在含有腎上腺素、 驗及血紅素之磷酸鉀緩衝液（50mM，pH 8 〇)中培育，且 添加有花生四烯酸（10 A M)。在加入花生四烯酸之前，將 化合物與酶預培育1〇_20分鐘。花生四烯酸與酶間之任何 反應，於在37 C/室溫下10分鐘後，藉將4〇微升之反應 混合物轉移入160微升ELISA緩衝液及25 " M消炎痛 (indomethacin)中而終止。生成之PGE2藉標準elisa=術 (西門化學公司）測定。結果被示於表π中。 ------------I --------訂---------線 (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) -338-
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1250979 A7 __B7 336 五、發明說明（） c . C Ο X - 1及C Ο X - 2活性之快速測定 COX活性以「生成之PGE2/微克蛋白質/時間」表示，其 係用ELIS A檢測釋出之前列腺素而得知。將含有適當c〇x 酶之被CHAPS溶解之昆蟲細胞膜在鱗酸_緩衝液（〇 〇5μ磷 酸鉀（pH 7.5)，2 "MS分，1"Μ血紅素及3〇〇 "Μ腎上腺素） 中培育’且添加有20微升之100 juM花生四綿·酸（1〇 #Μ)。 在加入花生四烯酸之前，將化合物與酶在25 °C預培育10分 鐘。花生四烯酸與酶間之任何反應，於在3 7 °C /室溫下2分 鐘後，藉將40微升之反應混合物轉移入160微升ELISA緩衝 液及25 a Μ消炎痛（indomethacin )中而終止。生成之PGE2 藉標準ELISA技術（西門化學公司）測定。結果被示於表II 中。 表II. 實例 COX_2* COX-1* COX-2 COX-1 IC50 β M IC50 β Μ IC50 β Μ IC50 β Μ 1 0.3 45 2 <0.1 78 <0.1 5.0 6 <0.1 >100 7 0.1 16 <0.1 1.0 8 <0.1 61 <0.1 21 9 <0.1 1.4 <0.1 <0.1 12 7 55 13 .3 >100 14 >100 >100 15 >0.1 11 133.6 44 -339- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ----------------------訂---------線 (請先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁) A7 1250979 _B7 337 五、發明說明（） 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 實例 COX-2* IC50 β Μ COX-1* IC5〇 // Μ COX-2 IC50 〆 Μ COX-1 IC50 μ Μ 16 <0.1 24 1.4 51 18 12 >100 21 11 3.5 22 >100 >100 23 7 >100 24 >100 25 >100 78 26 >100 20 27 67 >100 29 <0.1 >100 30 <0.1 1.2 16 3.8 31 <0.1 94 32 0.3 31 0.3 0.7 33 <0.1 5.7 8.2 28 35 2.2 8.9 1.7 11 38 0.2 6.2 25.7 57 39 0.2 45 1.3 >100 40 <0.1 24 74 43 42 <0.1 2.3 <0.1 11 43 99 85 44 0.3 72 21 >100 45 0.2 47 46 >100 46 0.2 24 74 43 47 1.9 31 1.7 >100 49 24 >100 31 >100 50 79 >100 52 20 >100 53 8 13 6 >100 -340- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1250979 A7 B7 五、發明說明（ 338 實例 COX-2* IC50 β Μ COX-1* IC50 μ Μ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 54 19 >100 55 46 >100 53 >100 56 12 >100 29 >100 57 21 10 21 >100 59 43 >100 63 1.4 >100 65 <0.1 1.0 66 82 38 <0.1 16.9 67 <0.1 30 <0.1 6.7 81 <0.1 10.5 <0.1 1.6 82 <0.1 16 <0.1 5.6 83 <0.1 9.6 <0.1 1.4 84 0.1 25 <0.1 2.8 88 <0.1 12.4 <0.1 6.4 91 <0.1 23 0.2 36 96 0.2 >100 0.3 100 97 0.2 78 0.1 25 98 2.0 >100 1.5 19 99 0.2 36 <0.1 23 101 <0.1 18 <0.1 16 103 36 61 104 <0.1 24 <0.1 8.2 105 0.3 4.5 0.2 0.1 106 0.2 21 <0.1 5.7 114 <0.1 <0.1 <0.1 <0.1 115 <0.1 <0.1 <0.1 <0.1 116 <0.1 <0.1 <0.1 <0.1 -341 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -Aw--------訂---------線_ A7 1250979 B7 339 五、發明說明（） 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 實例 COX-2* IC50 β Μ COX-1* IC50 β Μ COX-2 IC50 β Μ COX-1 IC50 β Μ 120 <0.1 98 <0.1 33 125 <0.1 0.2 <0.1 <0.1 129 0.2 2.6 <0.1 0.3 138 0.3 42.5 <0.1 11.1 152 <0.1 74 <0.1 10 154 0.5 68.5 <0.1 37 155 <0.1 1.6 <0.1 <0.1 156 <0.1 0.8 <0.1 0.1 176 <0.1 <0.1 2.0 3.3 177 <0.1 <0.1 <0.1 0.3 178 8.4 >100 14.7 >100 179 15.6 >100 16.0 >100 180 <0.1 43.4 <0.1 >100 181 1.5 >100 >100 >100 182 <0.1 >100 >100 >100 183 <0.1 0.1 <0.1 4.1 184 <0.1 <0.1 <0.1 1.3 185 <0.1 68.4 <0.1 >100 186 <0.1 10.6 3.4 32.8 187 2.9 48.9 33.7 >100 188 <0.1 1.3 <0.1 3.7 189 <0.1 56.2 1.2 44.8 190 0.5 0.5 0.5 37.4 191 <0.1 39.7 42.2 >100 192 <0.1 5.9 1.4 12.3 193 1.2 >100 >100 >100 195 <0.1 0.6 <0.1 2.6 -342- ---------------------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1250979
_ 340、發明說明（） 實例 197 198 199 200 201 202 203 209 210 211 快速測定 COX-2* IC50 β Μ <0.1 <0.1 <0.1 <0.1 <0.1 <0.1 <0.1 0.2 1.7 1.9 COX-1* ic50 μ Μ 10.1 0.2 3.8 >100 1.6 9.4 78.1 >100 88.8 1.7 COX_2 ICsoj^M 9.5 <0.1 <0.1 <0.1 0.1 <0.1 >100 10.0 2.4 COX-1 IC50 μ Μ 30.3 0.4 12.4 28.5 63.8 42.8 >100 >100 3.8 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本發明亦涵盍一種醫藥組合物，其包含式T之活性化合物 以及一種或以上無毒、醫藥上允許之載劑及/或稀釋劑及/ 或佐劑（在本文中總稱爲”載劑”物質），以及若期望，尚可 包含其他活性成分。本發明之活性化合物可以任何適當途 板投與，較佳以適於該途徑之醫藥組合物形式及治療有效 里才又與。活性化合物及組合物例如可經口、肺部、黏膜、 血^内、腹膜腔内、皮下、肌内或局部投與。 界定環氧酶-2抑制劑與另一藥劑之用途之術語，，共同治療 (或合併治療”）意欲涵蓋在一療法中以接續方式投與各劑 而提供藥物組合之效益者，以及意欲涵蓋以大體同時投與 之方式一起投與此等藥劑者，諸如單一膠囊，其中此等活 343- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ----!----------------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1250979
五、發明說明（ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 生藥劑具有固定比率；或者多個分開之單藥劑膠囊。 、術語"治療有效”意欲定性各劑單獨治療時，達成改善疾 病嚴重度及發病率，同時避免其他療法通常有之不良副作 用之量。 疣口服S，醫藥組合物可爲錠劑、膠囊劑、懸浮液或液 ，等形式。醫藥組合物較佳被做成含特定量活性成分之劑 里單位形式。此等劑量單位之例子有錠劑或膠囊劑。該活 性成分亦可以組合物藉注射方式給予，其中食鹽水、葡萄 糖溶液或水可被用做適當的載劑。 被投與之治療活性化合物之量以及用本發明之化合物及/ 或組合物治療疾病之給藥法視各種因素而定，此等因素包 括病人之年齡、體重、性別及醫療現況，疾病之嚴重度， 投與之途徑及頻率以及所用之特定化合物，所以劑量及給 藥法可廣泛變化。醫藥組合物所含之活性成分在約〇 1至 2000毫克之範圍内，較佳在約〇 5至5〇〇毫克之範圍内，以 及最佳在約1至100毫克之範圍内。每日劑量宜爲約〇 〇1_ 1 00毫克/公斤體重，較佳在約〇·5至約20毫克/公斤體重之 間’最佳在约0 · 1至1 〇毫克/公斤體重之間。每日劑量可分 成1至4劑投與。 在乾癖及其他皮膚病之病例中，較佳將本發明化合物之 局部製劑塗敷至受犯區域，每日2至4次。 就眼睛或其他外部組織（例如嘴及皮膚）之發炎而言，調 配物較佳以局部用軟膏或乳膏或以栓劑應用，此等製劑所 含活性成分之總量例如爲0.075至30% w/w，以0.2至20 % -344 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱^ " ---------------------訂---------線"41^· (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1250979
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 W W爲板佳，以0·4至15% w/w爲最佳。當調配成軟膏時， 活性成分可與石蠟類或水可溶混性軟膏基劑一起使用。另 外，活性成分可與油/水型乳膏基劑調配成乳膏。若期望， 乳膏基劑之水相可包括例如至少3 0 % w/w之多元醇諸如丙 —醇、丁-1，3 -二醇、甘露醇、山梨醇、甘油、聚乙二醇 及其混合物。局部調配物宜包括能促進活性成分滲入皮膚 或其他受犯區域或者能被其吸收之化合物。此等皮膚滲透 促進’j之例子包括一甲基亞職及相關類似物。本發明之化 合物亦可藉穿皮裝置投與。局部投與較佳用貯存所及多孔 膜型之貼片或固體基質型之貼片達成。在任一情況，活性 劑從貯存所或微膠囊中，經過膜連續輸送入活性劑可通透 之枯著劑中’而該粘著劑與接受者之皮膚或黏膜接觸。若 活性劑經由皮膚吸收，活性劑之受控及預定流被投至接受 者。在微膠囊之情況，包膠劑亦具有膜之功能。 本發明乳液之油相可由已知成分以已知方式構成。雖然 β相僅可包含乳化劑’但其可包含至少一種乳化劑與脂肪 或油或者脂肪及油二者之混合物。較佳同時包括親水性乳 化劑與親脂性乳化劑（做爲安定劑）。亦較佳包括油及脂肪 二者。連帶或不連帶安定劑之乳化劑構成所謂的乳化蠟， 該蠟與油及脂肪一起構成所謂的乳化型軟膏基劑，該基劑 形成乳膏調配物之油分散相。適合用在本發明調配物中之 乳化劑及乳液安定劑包括Tween 60、Span 80、黥壞硬脂基 醇、肉苴蔻醇、甘油單硬脂酸酯及月桂基硫酸鈉等。 既然活性化合物在可能被用於乳液型醫藥調配物之大多 -345- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） . --------tr--------- (請先間讀背面之注意事項再填寫本頁) 1250979 A7 B7 343 五、發明說明（） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 數油中之溶解度極低，適用於此等調配物之油或脂肪係依 據期望達到之化妝性質而選擇。因此，乳膏應較佳爲非油 腻性、非污染性、可洗除且具有適當稠度而可避免從管子 或其他容器漏出之產品。可以採用直鏈或分枝鏈、單元或 —疋燒基酯，諸如異己二酸二酯、硬脂酸異黥蠟酯、椰子 月曰族之丙二醇二酯、肉苴蔻酸異丙酯、油酸癸酯、椋櫚 酸異丙酯、硬脂酸丁酯、棕櫚酸2 ·乙基己酯、或分枝鏈酯 <摻合物。視所需要之性質，此等油或脂肪可單獨或組合 使用。另外亦可以使用高熔點脂質諸如白色軟石蠟及/或液 體石蠟或其他礦油。 適於局部投與至眼睛之調配物亦包括眼滴劑，其中活性 成分被溶於或懸浮於適當載劑，尤其是可溶解活性成分之 水性溶劑。消炎活性成分較佳以0.5-20 %之濃度存在於調 配物中’該濃度更宜爲〇 5_1〇0/〇，尤其是約1 5% w/w。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 就治療目的言之，本發明之活性化合物通常與一種或以 上適於所指定投藥途徑之佐劑組合。若經口投與，化合物 可與乳糖、蔗糖、澱粉粉末、烷酸之纖維素酯、纖維素烷 酉曰、滑石粉、硬脂酸、硬脂酸鎂、氧化鎂、嶙酸及硫酸之 鈉及鈣鹽、明膠、阿拉伯膠、海藻酸鈉、聚乙烯基吡咯啶 銅、及/或聚乙缔醇混合，然後製錠或裝入膠囊以方便投 藥。該膠囊或錠劑可含有控制·釋放調配物，亦可以活性化 合物分散在羥丙基甲基纖維素之分散體提供。供腸道外投 藥之調配物可以水性或非水性等張無菌注射溶液或懸浮液 心形式提供。此等溶液及懸浮液可從具有一種或以上之上 -346- 1250979 A7
五、發明說明（） 述供口服調配物使用之載劑或稀釋劑之無菌粉末或顆粒製 備。可將化合物溶於水、聚乙二醇、丙二醇、乙醇、玉米 油、棉子油、花生油、芝麻油、苄醇、氯化鈉及/或各種緩 衝劑。其他佐劑及投藥方式爲醫藥技藝所熟習及廣知。 就肺部投與而言，醫藥組合物可以氣化噴霧劑之形式投 藥或用包括乾粉噴霧劑之吸入器投藥。 所有上述參考文獻皆被納入本文做爲參考。優先權所依 憑之申4案（1997年4月21日申請之60/044,485號案以及 I"8年4月I?日申請之όνο62，％7號案）亦被列爲參考文 獻。 雖然本發明曾用特定實施例説明，但此等實施例之細節 不構成本發明之限制。 -----------------訂 --------線 ^_wl (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁} 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 347- 本紙張尺錢财國各-(210 x 297 ^

Claims (1)

1250躲細8137號專利申請案 pa 中文f請專利範圍替換本(94年1〇月） 六、申請專利範圍 1. 一種式I”化合物 R· X R X是選自0，s及NRa ;
其中Ra是氫，甲基，或 V，其中該苯環係視需 要地經一個選自CF3，C1，，甲氧基，cN，N〇2或 乙基之取代基所取代； R是羧基或乙氧基羰基； R疋氫’ C2-C4-烯基，C1-C4烧基，或卩塞吩基； R1 是 CF3 或 CF2CF3 ; R2是一或二個分別選自下列之基團：氫，鹵素，C1-C4_ 烧氧基’ Ci-Cp院基’硫C1-C4 -院基，苯氧基，其 中該苯基係視需要地經一至二個選自C i - 4烷氧 基、鹵素、N〇2、CN、C02H、CF3、OCFq、 經 c i - C4院基或0 CF3之取代基所取代，〇 c F 3 N H 2，S Ο 2 N H 2，其中N上的氫原子係視需要地 一或二個選自CrC6烷基，CVC4烷苯基 Ο •N 或 之取代基所取代，C 0接 60648-941017.DOC 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) A8 B8 C8 D8 1250979 申請專利範圍 /\ph 、C 1 - 6烷基或苯基；其中該苯環係視需要 地經一個鹵素、羥基4Cl-c4烷氧基之取代基所取 代’ C2·4烯基，c2-4炔基（其中CH基上的Η係視需 要地經C6烷基，鹵素或苯基（視需要經鹵素或 Cl.4烧氧基取代）所取代），烷基，硝基， 胺基’ C F 3，c 1.6烷羥基，硫苯基，其中該苯基係 視需要地經一個選自Cl -C4烷氧基及鹵素之取代基 所取代，笨基，其係視需要地經一個選自嗇素， CrC4烷氧基，Cl-C4烷硫基及S02-Me之取代基
C1 CHO CN CH=NOH 、0, Ο
Cl
ο CF2H，SOMe，CF2CF
S02Me，S〇2 AH SCF3 或 cf3 •，及 A1，A2 及 A3 各為 CH ; p奎淋基，或二苯并吱 A4為CH或N ;或者 R2與A1，A2，A3及A4形成萘基 喃基。 60648-941017.DOC 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1250979 - C8 ________D8__ 六、申請專利範圍 2. 根據申睛專利範圍第1項之化合物，其中X是選自〇， S，及NRa，其中Ra是選自氫，甲基，及苯基甲基，其 中該苯基係視需要地經一個選自CF3，C1，甲氧基，氰基及 硝基之取代基所取代； R是羧基； Rn是選自氫離子基’ CVC;烧基及C2-C3-晞基。 3. 根據申請專利範圍第2項之化合物，其中 X是選自Ο，S，及NRa ; Ra是選自氫離子基，甲基，（4-三氟甲基）苄基，（4-甲 氧基）苄基，及（4-氰基）苄基，（4-硝基）苄基； 以”是選自氫離子基，乙基及乙烯基； R1是選自三氟甲基及五氟乙基； R2是一或二個獨立選自下列之基團：氫離子基，氯， 溴，氟，碘，曱基，第三-丁基，乙烯基，乙炔基，5-氯-1-戊炔基，1-戊炔基，3,3-二曱基-1-丁炔基，芊基， 苯基乙炔基，4-氯苯基-乙快基，4-甲氧基苯基-乙炔 基，苯基乙烯基，甲氧基，甲基硫基，曱基亞磺醯基， 本基氧基，本基硫基’卞基氧基甲基，三氣甲基，二亂 甲基，五氟乙基，三氟甲氧基，三氟甲基硫基，羥基甲 基，羥基亞胺基甲基，硝基，氰基，胺基，胺基磺醯 基，N-甲基胺基磺醯基，N-(苄基）胺基磺蔽基，N-(呋 喃基曱基）胺基磺醯基，芊基磺醯基，苯基乙基胺基磺 醯基，甲基磺醯基，苯基，以一或多個選自氯、氟' 溴、甲氧基，甲基硫基及甲基磺醯基取代的苯基，苯并 60648-941017.DOC 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) A8 B8 C8 1250979 申請專利範圍 米坐基’噻吩基，以氣取代的嘧吩基，呋喃基，爷基羰 基=苯基羰基，其中該苯基係視需要地經鹵素、c「C3 烷氧基或羥基所取代，甲醯基及甲基羰基。 f艮據申凊專利範圍第3項之化合物，及其異構物及其醫 藥上可接受的鹽，其係選自下列： 6氣-2-二氟曱基-2H-1-笨并p比喃_3_緩酸； 6 (甲基石瓜）-2-(二氟甲基）-2Η-1-苯并p比喃_3_敌酸； 7甲基-2-二鼠甲基-2H_ 1 -苯并p比喃敌酸； 2’7_雙（二氟甲基）_2H-1 -苯并p比喃-3-竣酸； 7·/臭-2-二氟曱基-2H-1·苯并p比喃-3-叛g曼； 6-氣-7-甲基-2-二氟甲基-2H-1-苯并吡喃_3_羧酸； 6-(4-甲氧基苯氧基）-2-(三氟甲基卜二仏^苯并吡喃·3-羧 酸； 6-氣-7-(l，l-二甲基乙基）三氟甲基jH·〗·苯并吡喃_3_ 叛酸； 6- (3-氯-4-甲氧基苯氧基）—2_三氟甲基苯并吡喃_3· 羧酸； 2-二氟甲基-2H-1-苯并p比喃-3-致酸； 6,8_二氯-7-甲基-2-(三氟甲基）_2H小苯并吡喃·3· 酸； 7- (1，1-二甲基乙基）-2-三氟甲基-2Η小苯并吡喃羧 酸； 6 -肩-2-二氟甲基-2Η-1 -苯并ρ比喃羧酸； 8_氯-2·二氟甲基-2H-1 -苯并ρ比喃-3_魏酸； 60648-941017.DOC 1250979 έ88 C8 D8 六、申請專利範圍 8-溴-6-氯-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸； 6- 三氟甲氧基-2-三氟甲基-2Η·1-苯并吡喃-3-羧酸； 8-氟-2-三氟甲基-2Η-1-苯并吡喃-3-羧酸； 5.7- 二氯-2-三氟甲基-2Η-1-苯并吡喃-3-羧酸； 7.8- 二氯-2-三氟甲基-2Η-1·苯并吡喃-3-羧酸； 7- 異丙基氧基-2-三氟甲基-2Η-1-苯并吡喃-3-羧酸； 8- 苯基-2-三氟甲基-2Η-1-苯并吡喃-3-羧酸； 7.8- 二甲基-2-三氟甲基-2Η-1-苯并吡喃-3-羧酸； 6,8·雙（1,1-二甲基乙基）·2-三氟甲基-2Η-1-苯并吡喃-3-羧酸； 6- 碘-2-三氟甲基-2Η-1-苯并吡喃-3-羧酸； 7- (1·曱基乙基）-2-三氟甲基-2Η-1-苯并吡喃-3-羧酸； 7- 苯基_2·三氟曱基-2H-1-苯并吡喃-3·羧酸； 6-氯-7-乙基-2-三氟曱基-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸； 8- 乙基-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸； 6-氯_8-乙基-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸； 6-氣_7-苯基-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸； 6.7- 二氯-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸； 6.8- 二氣-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸； 6.8- 二溴-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸； 6.8- 二甲氧基-2-三氟曱基-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸； 6-胺基-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸； 6-硝基-2_三氟曱基-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸； 6-氯-8-曱基-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸； 60648-941017.DOC -5 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1250979 έ88 C8 _______ D8 _ 六、申請專利範圍 8-氯-6-甲基-2·三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸； 8-氣-6-甲氧基-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸； 6,8-二氟-2-三氟曱基-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸； 6-溴-8-氯-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸； 8-溴-6-氟-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸； 8-溴-6-甲基_2_三氟曱基-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸； 8-溴-5-氟-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃_3_羧酸； 6 -氣-8-鼠-2-三氟甲基-2H-1-苯并p比σ南-3-竣酸； 6- 溴_8_甲氧基-2-三氟甲基_2Η-1-苯并吡喃·3-羧酸； 7- (Ν，Ν-二乙基胺基）-2-三氟甲基-2Η-1-苯并吡喃-3-幾 酸； 6_[[(苯基甲基）胺基]磺醯基]-2-三氟甲基_2H-1-苯并吨 喃-3-致酸； 6-[(二甲基胺基）磺醯基]-2-三氟曱基-苯并吡喃_3_ 羧酸； 6-胺基續酸基-2-三氣甲基-2H-1-笨并p比α南-3-叛酸； 6-(甲基胺基）磺醯基-2-三氟曱基^:^^苯并吡喃_3_幾 酸； 6-[(4-嗎啉基）磺醯基]-2-三氟甲基-2ΚΜ•笨并峨喃_3, 酸； 6-[(1，卜二甲基乙基）胺基磺醯基]-2-三氟甲基_2Η_1>β笨并 吡喃-3-羧酸； 6-[(2-甲基丙基）胺基磺醯基]-2-三氟甲基_2]^〗楚、， 本开吡 喃-3-羧酸； 60648-941017.DOC -6- 本紙張尺度適用中國國^標準(CNS) A4規格(210X297公釐） A8 B8 C8 D8
1250979 六、申請專利範圍 6-甲基石黃醯基-2-三氟甲基-2H-1-苯并p比喃-3_竣酸· 8-氣-6-[[(苯基甲基）胺基]磺醯基]_2_三氟甲基•苯 并吡喃-3-羧酸； 6-N，N-二乙基胺基磺醯基-2-三氟甲基-2H小笨并，比喃 羧酸； 6-苯基乙醯基-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-竣酸； 6-(2,2-二甲基丙基羰基）-2-三氟甲基-2H-1-笨并，比喃 羧酸； 6,8-一氣-7-甲氧基-2-三氟甲基-2H-1-苯并ϊι比喃竣酸； 2-三氟甲基_2H-莕并[l，2-b]吡喃-3-羧酸； 2-三氟甲基_3H-莕并[2，1-b；]吡喃-3-羧酸； 2-三氟甲基-2H_莕并[2,3_b]吡喃-3-羧酸； 6_氣-2_三氟曱基-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸； (s)-6 -氣-2-二氧甲基-211-1-本并？比喃-3-緩酸； (s)-6 -三氰甲氧基-2-三氟甲基- 2H-1-苯并吡喃-3-羧 酸； (s)-6_氣_7-(151·二甲基乙基）-2-(三氧甲基）·2Η-1- 苯并ρ比喃-3 -魏酸； 6·[[(2-吱喃基甲基）胺基]石黃醯基]-2-三氟甲基_211-1-苯并 吡喃-3-羧酸； 6_[(苯基甲基）石黃醯基]-2-三氟甲基-2Η-1-苯并吡喃-3_羧 酸； 6-[[(苯基乙基）胺基]磺醯基]-2-三氟甲基苯并吡 喃-3-羧酸； 60648-941017.DOC 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1250979 A8 B8 C8 ________D8 六、申請專#~---- 7:氣_2·三氟甲基-2H小苯并吡喃_3_羧酸； 6,氣-8-碘-2·(三氟甲基•苯并吡喃_3_羧酸； 8-溴-6-氣·2_三氟甲基-2H-1-笨并吡喃_3_羧酸； 6-曱醯基-2-(三氟甲基）-2Η-1-笨并吡喃_3-羧酸； 6-氣-81醯基-2-(三氟甲基）_211_1•苯并吡喃_3·羧酸； 6_溴-7_(1，1-二甲基乙基）·2·(三氟甲基苯并吡喃_ 3-羧酸； 5.6- 二氣-2-(三氟甲基）_2H-1-笨并p比喃_3_魏酸； 6-羥基甲基·2-(三氟甲基）-2H-：U笨并吡喃_弘羧酸； 6-( —氟甲基）-2-(二氟甲基）-2Η-1-苯并p比喃-3-竣酸； 2.6- 雙（三氟甲基）·2Η-1-苯并p比喃-3_竣酸； 5.6.7- 二氣- 2-(二氟曱基）-2Η-1-苯并ρ比喃_3_羧酸； 6.7.8- 二氣-2-(二鼠曱基）-211_1-苯并11比喃-3-竣酸； 7 -乙基-2-三氟甲基- 2Η-1-苯并ρ比喃-3 —緩酸； Μ甲基亞磺醯基）-2-(三氟曱基）-2Η·1-苯并吡喃_3_緩 酸； 5.8- 二氯-2-(三氟甲基）_211-1-苯并17比喃-3_綾酸； 6-(五氟乙基）-2-(三氟曱基）-2Η-1-苯并吡喃-3_羧酸； 6-(1,1-二曱基乙基）-2-(三氟曱基卜之沁^苯并吡喃_3_羧 酸； 2-(三氟甲基）-6-[(三氟甲基）硫基•笨并峨喃叛 酸； 一 6-(三氟甲基）-6Η-1，3-二氧基[4，5-g][l]苯并吡喃羧酸； 8-乙氧基-2-三氟甲基-2H-1-苯并p比σ南-3 -緩酸·， 60648-941017.DOC 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210 X 297公釐) 1250979 έ88 C8 D8 六、申請專利範圍 6-氯·2,7-雙（三氟甲基）-2Η-1-苯并吡喃-3-羧酸； 5- 甲氧基-2-(三氟甲基）-2Η-1-苯并吡喃-3-羧酸； 6- 苯甲醯基·2-(三氟曱基）-2Η-1-苯并吡喃-3-羧酸； 6-(4-氯苯曱醯基）-2-(三氟甲基）-2Η-1-苯并吡喃-3-羧 酸； 6-(4-羥基苯甲醯基）-2-(三氟甲基）-2Η-1-苯并吡喃-3_羧 酸； 6-苯氧基-2-(三氟甲基）-2Η-1-苯并吡喃-3-羧酸； 8_氯-6-(4-氯苯氧基）-2-(三氟甲基）-2Η-1-苯并吡喃-3-羧 酸； 2- (三氟曱基）-6-[4-(三氟甲基）苯氧基]-2Η-1-苯并吡喃- 3-羧酸； 6-氯-8-(1-甲基乙基）-2-三氟甲基-2Η_1-苯并吡喃-3-羧酸； 6-(4-氯苯氧基）-2-(三氟甲基）-2Η-1-苯并吡喃-3-羧酸； 8-氯-2-(三氟甲基）-6-[4-(三氟甲基）苯氧基]-2Η-1-苯并 吡喃-3-羧酸； 3- (三氟甲基）-3H-苯并呋喃[3,2-：Π[1]苯并吡喃-2-羧酸； 6-氯-8-氰基-2-(三氟曱基）-2Η_1-苯并吡喃-3-羧酸； 6-氯-8-[(羥基胺基）甲基]-2-(三氟曱基）-2Η-1-苯并吡喃-3-羧酸； 6-氯-8-(羥基曱基:)d-(三氟甲基）-2比1-苯并_吡喃-3-羧 酸； 8-(1Η-苯并咪唑-2-基）-6-氯-2-(三氟曱基）-2Η-1-苯并吡 喃-3-羧酸； 60648-941017.DOC -9- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) Ι25Ό979 C8 D8
7-(l，l-二甲基乙基）-2-(五氟乙基）-2Η·1-苯并吡喃_3•羧 酸； 6-氯-8-(甲氧基甲基）-2-(三氟甲基）-2Η-1-苯并吡喃·3·羧 酸； 6-氯-8-(苄基氧基甲基）-2-(三氟甲基）-2Η-1-苯并吡喃 羧酸； 6-氯-8-乙烯基-2-(三氟甲基）-2Η-1-苯并吡喃_3·羧酸； 6-氣-8·乙炔基-2-(三氟甲基）-2Η-1-苯并吡喃-3·羧酸； 6-氯-8-(2-噻吩基）-2-(三氟甲基）-2Η-1-苯并吡喃·3·幾 酸； 6-氯-8-(2-吱喃基）-2-(三氟甲基）-2Η-1-苯并吡喃_3-緩 酸； 6-氯-8-(5•氣-1-戊炔基）-2-(三氟甲基）-2Η-1_苯并吡喃 羧酸； 6-氣-8-(1-戊炔基）-2•(三氟甲基）-2Η-1-苯并吡喃_3-緩 酸； 6-氣-8-(本基乙炔基）-2-(三1甲基）-211-1-苯并？比杳_3-緩 酸； 6-氯-8-(3,3-二甲基-1-丁炔基）-2_(三氟甲基）-211-1-笨并 p比喃-3 -魏酸； 6-氯-8-[(4-氣笨基）乙炔基]_2_(三氟甲基笨并吡 喃_3_羧酸； 6-氯-8-[(4-甲氧基苯基）乙炔基卜2兴三氟曱基）_2Η-1-苯 并峨σ南· 3 -鼓酸； 60648-941017.DOC 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210X297公羡) 1250979 έβ C8 D8 六、申請專利範圍 6-(苯基乙炔基）-2-(三氟甲基）-2Η-1-苯并吡喃-3-羧酸； 6-氯-8-(4-氯苯基）-2-(三氟甲基）-2Η-1·苯并吡喃-3-羧 酸； 6-氯-8-(3-甲氧基苯基）-2-(三氟甲基）-2Η_1-苯并吡喃-3-羧酸； 6-氯-8-[(4-甲基硫基）苯基]-2-(三氟甲基）-2Η-1-苯并吡 喃-3·羧酸； 6-氯-8-[(4-曱基磺醯基）苯基]-2_(三氟曱基）-2Η_1·苯并 吡喃-3-羧酸； 6-氯-8-苯基-2-(三氟甲基）-2Η-1-苯并吡喃-3-羧酸； 6-溴-8-氟-2-(三氟甲基）-2Η-1-苯并吡喃-3-羧酸； 6-(4-氟苯基）-2-(三氟甲基）-2Η-1-苯并吡喃-3-羧酸； 6-苯基-2-(三氟曱基）·2Η-1-苯并吡喃-3-羧酸； 8-氯-6-氟-2-(三氟甲基）-2Η-1-苯并吡喃-3-羧酸； 6,8-二碘-2-(三氟甲基）_2Η-1-苯并吡喃-3-羧酸； 6-(5-氯-2-噻吩基）-2-(三氟甲基）-2Η-1-苯并吡喃-3-羧 酸； 6-(2-噻吩基）-2-(三氟甲基）-2Η-1-苯并吡喃-3-羧酸； 6-(4-氣苯基）-2-(三氟甲基）-2Η-1-苯并吡喃-3-羧酸； 6-(4-溴苯基）-2-(三氟甲基）-2Η-1-苯并吡喃-3-羧酸； 6-(乙炔基）-2-(三氟甲基）-2Η-1_苯并吡喃-3-羧酸； 6-曱基-2-(三氟曱基）-2Η-1-苯并吡喃-3-羧酸； 6-氯-8-(4-甲氧基苯基）-2-(三氟曱基）-2Η-1-苯并吡喃-3-羧酸； 60648-941017.DOC - 11 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210X 297公釐) 1250979 έβ8 C8 D8 六、申請專利範圍 6-氯-2-(三氟甲基）-4-乙烯基-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸； 6-氯-2-(三氟甲基）-4-苯基-211-1_苯并吡喃-3-羧酸； 6-氯-4-(2-嘧吩基）-2-(三氟甲基）-2Η-1·苯并吡喃-3-羧 酸； 6,8-二甲基-2-(三氟甲基）-2Η-1-苯并硫吡喃-3-羧酸； 6- (1,1-二甲基乙基）-2-(三氟曱基）-2Η-1-苯并硫吡喃-3-羧 酸； 7- 甲基-2-(三氟甲基）-2Η-1-苯并硫吡喃-3-羧酸； 6.7- 二甲基-2-(三氟甲基）-2Η-1-苯并硫吡喃-3·羧酸； 8- 甲基-2-(三氟甲基）-2Η·1-苯并硫吡喃-3-羧酸； 2-(三氟甲基）-2Η-1-苯并硫吡喃-3-羧酸； 6- 氯-7-甲基-2-(三氟甲基）-2Η-1-苯并硫吡喃-3-羧酸； 7- 氯-2-(三氟甲基）-2Η-1-苯并硫吡喃-3-羧酸； 6.7- 二氯-2-(三氟曱基）-2Η-1-苯并硫吡喃·3-羧酸； 2-(三氟甲基）-6·[(三氟甲基）硫基]-2Η-1-苯并硫吡喃-3-羧酸； 6.8- 二氯-2-三氟甲基-2Η-1-苯并硫吡喃-3-羧酸； 6-氯-1，2-二氫-2-(三氟甲基）-3_喹啉羧酸； 6.8- -一氣-1，2-一氣- 2- (二氣曱基）-3-峻p林竣酸， 6,7--一氣-1，2 - —鼠-2 -(二氣i甲基）-3 -峻淋竣酸， 6·碘-1，2-二氫-2-(三氟曱基）-3.-喹啉羧酸； 6-溴-1,2-二氫-2-(三氟曱基）-3·喹啉羧酸； 1,2-二氫-6-(三氟甲氧基）-2-(三氟甲基）-3-喹啉羧酸； 6-(三氟甲基）-1，2-二氫-2-(三氟甲基）-3-喹啉羧酸； 60648-941017.DOC - 12- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1250979 έ88 C8 D8 六、申請專利範圍 6-氰基-1，2-二氫-2-(三氟曱基）-3-喹啉羧酸； 6-氯-1，2-二氫1-甲基-2-(三氟曱基）-3-喳啉羧酸； 6-氯-1，2-二氫-2-(三氟甲基）·1-[[4-(三氟甲基）苯基]甲 基]-3-喹啉羧酸； 6-氯-1-[(4-氯苯基）甲基]-1,2-二氫-2-(三氟甲基）-3-喹啉 羧酸； 6-氯-1，2-二氫-2-(三氟曱基）-1-[[4-(甲氧基）苯基]甲基]-3-喹啉羧酸； 6-氯-l-[(4-氰基苯基）甲基]-1,2-二氫-2-(三氟曱基）-3-喹 啉羧酸； 6-氯-1，2-二氫-l-[(4-硝基苯基）甲基]-2-(三氟甲基）-3-喹 啉羧酸； 6-氯-1，2-二氫-1-乙基-2-(三氟曱基）-3-喳啉羧酸； (S)-6-氯-1，2·二氫-2-(三氟甲基）-3-喹啉羧酸； 6-(2,2,2·三氟-1-羥乙基）-2-(三氟甲基）-2Η-1-苯并吡喃-3-羧 酸； 6- 氯-2-(三氟甲基）·1，2-二氫[1,8]萘啶-3·羧酸； (S)-6,8-二氯-2-(三氟曱基）-2Η-1-苯并吡喃-3-羧酸； 7- 苯氧基-2-(三氟曱基）-2Η-1-苯并吡喃-3-羧酸； 6- 氯-7-苯氧基-2-(三氟甲基）_2Η-1-苯并吡喃_3-羧酸； 6 -氯- 7- (2-經-1，1-二甲基乙基）-2-(二氣甲基）_2Η-1·苯弁ρ比喃· 3-羧酸； 7- (2-羥-1，1-二甲基乙基）-2·(三氟甲基）-2Η-1-苯并吡喃-3_羧 酸； 60648-941017.DOC - 13 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210 X 297公釐) 8 8 8 8 A BCD 1250979 六、申請專利範園 6-氯-7-破-2-(三氟甲基）-2Η-1-苯并ρ比喃-3-緩酸； 6-氣-7-乙炔基-2-(三氟甲基）-2Η-1-苯并吡喃_3_羧酸； 6-氣-7-乙烯基-2-(三氟甲基）-2Η-1-苯并吡喃羧酸； 6-氯-7-(4-甲氧基苯氧基）-2•(三氟曱基）·2Η-1-苯并吡喃-3-魏 酸； 6-氣-7-(4-氯苯氧基）-2-(三氟甲基）-2Η-1·«苯并ρ比喃-3-竣酸； 6-氣-7-(4-氰基苯氧基）-2-(三氟甲基）-2Η-1-苯并吡喃_3-羧 酸； 6-氯-2-(三氟甲基）-7-[4-(三氟甲基）苯氧基]_2Η-1·苯并吡喃-3-羧酸； 6- 氣-2-(三氟甲基）-7-[4-(三氟甲氧基）苯氧基]-2Η-1-苯并吡 喃-3-羧酸； 7- (2-溴一4-氣本氧基）-6»氯-2-(三氟甲基）-2Η-1-苯并ρ比嚼_3·叛 酸； 7-[(6-溴-2-伸萘基）氧基]-6_氯_2-(三氟甲基）-2Η-1-苯并吡喃_ 3-羧酸； 6 -氣-7-(2，6 -一甲基苯氧基）-2-(三氟曱基）-2Η·1-苯并π比喃_3_ 羧酸； 6-氯-7-[(4-曱氧基苯氧基）硫]-2-(三氟甲基）-2Η-1-苯并吡喃· 3-羧酸； 6 -氯-7-[(4 -氣本氧基）硫]-2-(三氟甲基）-2Η·1-苯并ρ比喃竣 酸； 6-氣-7-[(4-氣苯氧基）亞磺醯基]-2-(三氟曱基）-2Η-1、苯并吡 喃-3-羧酸； 60648-941017.DOC . 14. 本紙張尺度適用悄國家鮮(CNS) Α4·^(21() χ 297公爱)"" ------ 1250979六、申請專利範圍 8 8 8 8 A BCD
6-氣-7-[(4-氣苯氧基）磺醯基]-2-(三氟甲基）jh-l笨、， 3-羧酸； ~ 6-氯-7-(4-甲基硫）-2·(三氟甲基）-2Η-1-苯并吡喃緩酸. 6 -氣- 7- (3 -氣苯氧基)-2-(三氟甲基-苯并P比喃_3•缓妒. 6-氯-7-(2,4-二氣苯氧基）-2-(三氟曱基）-2Η_1-笨并吨喃’ 酸； 羧 6-氣-7-(3,4-二氣苯氧基）-2-(二氟甲基）-2Η_1-笨并峨。南3 酸； 6-氣-7-[(6-氯-2-p比咬基）氧]-2-(二氟甲基）·2Η-1-笨并p比喃$ 羧酸； 6 -氣-7-[(2 -氣-3-ρ比淀基）氧]-2-(三氟甲基）_2Η_ 1 -苯并ρ比喃J 羧酸； 6 -氯-7 - [ 3 - ?比咬基氧]_ 2 -(三IL甲基）-2 Η -1 -苯并ρ比喃_ 3 ·緩酸； 6- 氯-7-[2-峨咬基氧]-2-(三氟甲基）-2Η-1-苯并ρ比喃叛酸； 6 -氯- 7-(4石肖基苯氧基）-2-(三氟甲基）·2Η-1-苯并ρ比。南_3_幾 酸； 6 -氯-7-(2 -氣苯氧基）-2-(三氣甲基）-2Η-1-苯并ρ比喃魏酸； 6 -氯-7-(4-氯-3 -氣苯氧基）-2-(三氟曱基）-2Η-1-苯并ρ比喃-3-叛 酸； 7- (4 -魏酸基苯氧基）-6 -氯- 2-(三It曱基）-2Η-1-苯并ρ比痛-3-敌 酸； 7-(4-羧酸基-2-氯-苯氧基）-6-氯_2-(三氟曱基）-2Η-1-苯并吡 喃-3-羧酸； 7-(3 -叛酸基苯氧基)-6 -氣- 2-(三氟甲基）-2Η-1-苯并π比。南-3-叛 -15- 裝 # 60648-941017.DOC 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) A8 B8 C8 D8 1250979 六、申請專利範圍 酸； 6-氣-7-(2,2,2-三氟乙氧基）-2-(三氟甲基）-2Η-1-苯并吡喃-3-羧酸； 1,2 -二鼠-6 -乙快基-2-(二氣甲基）-3-p奎淋緩酸； 1，2 -二氫- 6- (苯基乙快基）-2-(三氟甲基）-3-p奎琳魏酸；以及 6-氯-4-乙基-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸。 5. —種式Ila化合物，
I la 其中 R3是氫，鹵素，Ci-CV烷氧基或，CVCV羥烷基； R4是，鹵素，氫，SMe，SCF3，NH2，N02，Ci-C^-烷基，Ci-Cc烷氧基，CHO，CN，Ci-Cr烷羥基，
S02NH2，其中該胺基之氫原子係經Ci-Cs烷基、Cb4烷 苯基、Ci-C4烷氧基或 -1所取代，CO附加在 -16 - 60648-941017.DOC 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐) 1250979 A8 B8 C8 D8 六 申請專利範園 ^ Λ、苄基或笨基上（該苯基係視需要經一個羥基 或函素所取代），或苯氧基，其中該苯基視需要經一個 -自！i 素，CKC4 烧氧基，NO〗’ CN ’ C02H， C b，O c F 3及0 CF3之取代基所取代； r5 是氮，CrC6 烷基，CF3，CVC4 烷氧基，NEt2，C!-嫁經基’ C2-C4稀基’ C2-C4快基’ 個選 ，苯氧基（其中該苯環視需要經一或二 Ci-Czt 院氧基，CrCU 烧基，CN，CF3， 0CF3，N〇2，C02H及OCH2CF3之取代基所取代）， 苯硫基（其中該苯環視需要經一個C ! - 4烷氧基或鹵素取 代），so—~C1或批σ定氧基，經一個ί素取代之P比 °定氧基；以及 R6係氫，c i - C6烷基，C i - c4烷氧基，甲醯基，苯基，
氰基，HC = NOH，CVC4烷經基， / H
，c2_4 烯基， 基，C 2 _ 4炔基-C i · 4统基，其中烧基視需要經一個鹵素 或苯基（其視需要經一個鹵素或Ci_4燒氧基取代）取代， 或苯基（其視需要經一個選自鹵素、C1 4炫氧基、 SMe、或S02Me所取代）； -17- 60648-941017.DOC 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(21〇Χ297公釐) 1250979 as B8 C8 _______ D8_____ 六、申請專利範園 或者其異構物或醫藥上可接受的鹽。 6·根據申請專利範圍第5項之化合物，其中R3是選自氫離 子基及氣； R4是選自氯，甲基，第三-丁基，甲基硫基，三氟甲 基一氣甲基^五氣甲基’三氣甲基硫’乱基，經取代 的或未經取代的苯基羰基，及經取代的苯基； R5是選自氫，甲基，第三-丁基，2-羥基-Lb二甲基 乙基，苯氧基，4·甲氧基苯氧基，4 -氰基笨氧基， 2,6 -二甲基苯氧基，4_(三氟甲基）苯氧基，4_硝基苯 氧基，4-羧酸基苯氧基，3_羧酸基苯氧基，三氟甲 氧基）苯氧基，苯硫基，（4β甲氧基苯基）硫，（4_氯苯 基）& ’（ 4 -氣本基）亞石夤g篮基，（6 ·氯· 2 - ΪΙ比σ定基）氧， (2-氯-3-吡啶基）氧，（3_吡啶基）氧，（2•吡啶基）氧， 乙烯基，乙炔基；及 R6是選自氫，噻吩基，羥基亞胺基甲基，苯基乙炔基， 其中该苯基係未經取代或經鹵素或Ci _C3烷氧基所取 代及笨基，其係未經取代或經鹵素或ci - c3烧氧基所 取代； 土 或其異構物或醫藥上可接受的鹽。 7·根4據申凊專利範圍第6項之化合物，其中r 3及r 6係氫， =4係氣或氫離子基；或者其異構物或醫藥可接受的 鹽。 8·根據申請專利範圍第7項之化合物，其中r5係選自經 基-1，1-二甲基乙基，苯氧基，4_甲氧基苯氧基，4_氰 60648-941017.DOC
1250979 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 基苯氧基，2,6-二甲基苯氧基，4-(三氟甲基）苯氧基， 4 -确基苯氧基，4 -緩酸基苯氧基，3 -竣酸基苯氧基，4_ (二氟甲氧基）苯氧基’苯硫基’（4 -甲氧基苯基）硫，（仁氯 苯基）硫，（4-氯苯基）亞磺醯基，（6-氯-2-吡啶基）氧，（2-氯-3-吡啶基）氧，（3-吡啶基）氧，及（2-吡啶基）氧；或者 其異構物或醫藥上可接受的鹽。 9· 一種式lie化合物，
其中Ra是氫或C a 4烷基苯基，其中該苯環係視需要經一 個選自CF3，〇Me，CN，N02及Et之取代基所取代； 其中R3、R5及R6分別是氫或鹵素；
R4是氫，鹵素，OCF3 ，CF3 ，CNC2-4-块基或 或者其異構物或醫藥上可接受的鹽。 10.根據申請專利範圍第9項之化合物，其中R4是選自氯， 二氟甲基’二氟甲氧基，乙炔基，笨基乙炔基； R5是氫或氣；及 本紙張尺度適财® S家辟格(21QX297公釐) 1250979 A3 C8 _______D8 六、申請專利範圍 R6是氫或氣； 或其異構物或醫藥上可接受的鹽。 11·根據申請專利範圍第1 〇項之化合物，其中 R3係氫離子基或氣； R係選自乙炔基及苯基乙炔基； 或者其異構物或醫藥上可接受的鹽。 12. —種用以治療病患由環氧酶_2介導的疾病之醫藥組合 物’其包含治療有效量之化合物’該化合物係選自根據 申請專利範圍第1至1 1項之化合物所組成之放 醫藥上可接受的鹽。 式具 13. 根據申請專利範圍第1 2項之醫藥組合物，其中 酶-2介導的疾病是發炎。 由壤氣 14·根據申請專利範圍第1 2項之醫藥組合物，甘丄 中令$ 氧酶-2介導的疾病是關節炎。 Μ由壤 15·根據申請專利範圍第1 2項之醫藥組合物，甘丄 氧酶-2介導的疾病是痛。 ~由i袠 16·根據申請專利範圍第1 2項之醫藥組合物，| 氧酶-2介導的疾病是癌症。 〜φ m -20- 60648-941017.DOC 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 x 297公釐)
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