UA34468C2 - КОМПЛЕКС АНАЛОГА ІНСУЛІНУ ТА ПРОТАМІНУ, ФАРМАЦЕВТИЧНА КОМПОЗИЦІЯ ДЛЯ ПАРЕНТЕРАЛЬНОГО ВВЕДЕННЯ (ВАРІАНТИ), СПОСІБ ЇЇ ОДЕРЖАННЯ (ВАРІАНТИ), СПОСІБ ОДЕРЖАННЯ КРИСТАЛІВ КОМПЛЕКСУ LYS<sup>B28PROB29-ЛЮДСЬКОГО ІНСУЛІНУ ТА ПРОТАМІНУ, СПОСІБ ОДЕРЖАННЯ КРИСТАЛІВ КОМПЛЕКСУ ASPB28-ЛЮДСЬКОГО ІНСУЛІНУ ТА ПРОТАМІНУ </sup> - Google Patents
КОМПЛЕКС АНАЛОГА ІНСУЛІНУ ТА ПРОТАМІНУ, ФАРМАЦЕВТИЧНА КОМПОЗИЦІЯ ДЛЯ ПАРЕНТЕРАЛЬНОГО ВВЕДЕННЯ (ВАРІАНТИ), СПОСІБ ЇЇ ОДЕРЖАННЯ (ВАРІАНТИ), СПОСІБ ОДЕРЖАННЯ КРИСТАЛІВ КОМПЛЕКСУ LYS<sup>B28PROB29-ЛЮДСЬКОГО ІНСУЛІНУ ТА ПРОТАМІНУ, СПОСІБ ОДЕРЖАННЯ КРИСТАЛІВ КОМПЛЕКСУ ASPB28-ЛЮДСЬКОГО ІНСУЛІНУ ТА ПРОТАМІНУ </sup> Download PDFInfo
- Publication number
- UA34468C2 UA34468C2 UA95062796A UA95062796A UA34468C2 UA 34468 C2 UA34468 C2 UA 34468C2 UA 95062796 A UA95062796 A UA 95062796A UA 95062796 A UA95062796 A UA 95062796A UA 34468 C2 UA34468 C2 UA 34468C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- protamine
- insulin
- solution
- crystals
- analog
- Prior art date
Links
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical class N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 title abstract description 142
- 229940048914 protamine Drugs 0.000 title abstract description 82
- 108010007568 Protamines Proteins 0.000 title abstract description 73
- 102000007327 Protamines Human genes 0.000 title abstract description 73
- 239000004026 insulin derivative Substances 0.000 title abstract description 45
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title abstract description 4
- 239000013078 crystal Substances 0.000 title description 40
- 238000000034 method Methods 0.000 title description 25
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 title 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 abstract description 74
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 abstract description 52
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 abstract description 52
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N phenol group Chemical group C1(=CC=CC=C1)O ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 47
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 abstract description 45
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 26
- 239000011701 zinc Substances 0.000 abstract description 25
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 abstract description 25
- 230000009471 action Effects 0.000 abstract description 16
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 abstract description 3
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 abstract description 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 abstract 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 61
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- RLSSMJSEOOYNOY-UHFFFAOYSA-N m-cresol Chemical compound CC1=CC=CC(O)=C1 RLSSMJSEOOYNOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 20
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 20
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 14
- BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 13
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 12
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 11
- 229940061607 dibasic sodium phosphate Drugs 0.000 description 11
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000007951 isotonicity adjuster Substances 0.000 description 10
- 238000000386 microscopy Methods 0.000 description 9
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 8
- PBGKTOXHQIOBKM-FHFVDXKLSA-N insulin (human) Chemical class C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H]1CSSC[C@H]2C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H](NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=3C=CC(O)=CC=3)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=3NC=NC=3)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)CNC1=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O)=O)CSSC[C@@H](C(N2)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CN)[C@@H](C)CC)[C@@H](C)CC)[C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)C1=CN=CN1 PBGKTOXHQIOBKM-FHFVDXKLSA-N 0.000 description 8
- 101000976075 Homo sapiens Insulin Proteins 0.000 description 7
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 7
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 6
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 6
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 6
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 6
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 6
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 6
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 6
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 5
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 5
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 5
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 5
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 5
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 5
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 5
- 150000002989 phenols Chemical class 0.000 description 5
- 239000004334 sorbic acid Substances 0.000 description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 5
- XLOMVQKBTHCTTD-UHFFFAOYSA-N Zinc monoxide Chemical compound [Zn]=O XLOMVQKBTHCTTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 4
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 4
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 4
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 4
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 4
- 229950008679 protamine sulfate Drugs 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L zinc dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Zn+2] JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241001202975 Isophanes Species 0.000 description 3
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 3
- PTFCDOFLOPIGGS-UHFFFAOYSA-N Zinc dication Chemical compound [Zn+2] PTFCDOFLOPIGGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 3
- 150000001413 amino acids Chemical group 0.000 description 3
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 3
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 3
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LEMUFSYUPGXXCM-JNEQYSBXSA-N caninsulin Chemical compound [Zn].C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H]1CSSC[C@H]2C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H](NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=3C=CC(O)=CC=3)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC3N=CN=C3)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)CNC1=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C(C)O)C(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O)=O)CSSC[C@@H](C(N2)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CN)[C@@H](C)CC)[C@@H](C)CC)[C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)C1C=NC=N1 LEMUFSYUPGXXCM-JNEQYSBXSA-N 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 3
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 3
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 3
- 230000002641 glycemic effect Effects 0.000 description 3
- -1 insulin MPO analog Chemical class 0.000 description 3
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 3
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 3
- 238000010979 pH adjustment Methods 0.000 description 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 3
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 3
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N Acetaminophen Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(O)C=C1 RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000008733 Citrus aurantifolia Nutrition 0.000 description 2
- 108010081368 Isophane Insulin Proteins 0.000 description 2
- 102000005237 Isophane Insulin Human genes 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108020004511 Recombinant DNA Proteins 0.000 description 2
- 235000011941 Tilia x europaea Nutrition 0.000 description 2
- ZOIORXHNWRGPMV-UHFFFAOYSA-N acetic acid;zinc Chemical compound [Zn].CC(O)=O.CC(O)=O ZOIORXHNWRGPMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003929 acidic solution Substances 0.000 description 2
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 2
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 2
- 230000008859 change Effects 0.000 description 2
- 238000010668 complexation reaction Methods 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 2
- 229910000397 disodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019800 disodium phosphate Nutrition 0.000 description 2
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 2
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 2
- 239000004571 lime Substances 0.000 description 2
- 239000011259 mixed solution Substances 0.000 description 2
- 239000000178 monomer Substances 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 239000012064 sodium phosphate buffer Substances 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- 150000003751 zinc Chemical class 0.000 description 2
- 239000004246 zinc acetate Substances 0.000 description 2
- VNDYJBBGRKZCSX-UHFFFAOYSA-L zinc bromide Chemical compound Br[Zn]Br VNDYJBBGRKZCSX-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000011592 zinc chloride Substances 0.000 description 2
- 235000005074 zinc chloride Nutrition 0.000 description 2
- BHHYHSUAOQUXJK-UHFFFAOYSA-L zinc fluoride Chemical compound F[Zn]F BHHYHSUAOQUXJK-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- UAYWVJHJZHQCIE-UHFFFAOYSA-L zinc iodide Chemical compound I[Zn]I UAYWVJHJZHQCIE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000011787 zinc oxide Substances 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283707 Capra Species 0.000 description 1
- 208000013016 Hypoglycemia Diseases 0.000 description 1
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- 108010092217 Long-Acting Insulin Proteins 0.000 description 1
- 102000016261 Long-Acting Insulin Human genes 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- 206010054805 Macroangiopathy Diseases 0.000 description 1
- 241000514450 Podocarpus latifolius Species 0.000 description 1
- ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N Proline Natural products OC(=O)C1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000017442 Retinal disease Diseases 0.000 description 1
- 206010038923 Retinopathy Diseases 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 102000005157 Somatostatin Human genes 0.000 description 1
- 108010056088 Somatostatin Proteins 0.000 description 1
- AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N Threonine Natural products CC(O)C(N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004473 Threonine Substances 0.000 description 1
- 108010061168 Ultralente Insulin Proteins 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 1
- 230000006399 behavior Effects 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 238000011094 buffer selection Methods 0.000 description 1
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 238000005352 clarification Methods 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 239000000539 dimer Substances 0.000 description 1
- 238000006471 dimerization reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010494 dissociation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000005593 dissociations Effects 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 235000012631 food intake Nutrition 0.000 description 1
- 102000018146 globin Human genes 0.000 description 1
- 108060003196 globin Proteins 0.000 description 1
- 125000000487 histidyl group Chemical group [H]N([H])C(C(=O)O*)C([H])([H])C1=C([H])N([H])C([H])=N1 0.000 description 1
- 201000001421 hyperglycemia Diseases 0.000 description 1
- 230000002218 hypoglycaemic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002933 immunoreactive insulin Substances 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 229940006445 isophane insulin Drugs 0.000 description 1
- 208000017169 kidney disease Diseases 0.000 description 1
- 125000003717 m-cresyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(O*)=C([H])C(=C1[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 235000012054 meals Nutrition 0.000 description 1
- 206010062198 microangiopathy Diseases 0.000 description 1
- 230000000813 microbial effect Effects 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- 201000001119 neuropathy Diseases 0.000 description 1
- 230000007823 neuropathy Effects 0.000 description 1
- 230000020477 pH reduction Effects 0.000 description 1
- 238000010647 peptide synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 208000033808 peripheral neuropathy Diseases 0.000 description 1
- COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N phenylalanine group Chemical group N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)O COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 230000037081 physical activity Effects 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 230000000291 postprandial effect Effects 0.000 description 1
- 238000004321 preservation Methods 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 235000020079 raki Nutrition 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000003979 response to food Effects 0.000 description 1
- 239000013049 sediment Substances 0.000 description 1
- 125000003607 serino group Chemical group [H]N([H])[C@]([H])(C(=O)[*])C(O[H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 238000010532 solid phase synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- NHXLMOGPVYXJNR-ATOGVRKGSA-N somatostatin Chemical compound C([C@H]1C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CC=2C3=CC=CC=C3NC=2)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@H](C(=O)N1)[C@@H](C)O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](C)N)C(O)=O)=O)[C@H](O)C)C1=CC=CC=C1 NHXLMOGPVYXJNR-ATOGVRKGSA-N 0.000 description 1
- 229960000553 somatostatin Drugs 0.000 description 1
- SETMGIIITGNLAS-UHFFFAOYSA-N spizofurone Chemical compound O=C1C2=CC(C(=O)C)=CC=C2OC21CC2 SETMGIIITGNLAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950001870 spizofurone Drugs 0.000 description 1
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 1
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 1
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 125000000341 threoninyl group Chemical group [H]OC([H])(C([H])([H])[H])C([H])(N([H])[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 238000004448 titration Methods 0.000 description 1
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 1
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940102001 zinc bromide Drugs 0.000 description 1
- NWONKYPBYAMBJT-UHFFFAOYSA-L zinc sulfate Chemical compound [Zn+2].[O-]S([O-])(=O)=O NWONKYPBYAMBJT-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229960001763 zinc sulfate Drugs 0.000 description 1
- 229910000368 zinc sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/22—Hormones
- A61K38/28—Insulins
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- C07K14/575—Hormones
- C07K14/62—Insulins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/48—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Zoology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Obesity (AREA)
- Hematology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Toxicology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Даний винахід стосується мономерних аналогів людського інсуліну, різноманітних парентеральних композицій, що містять аналог мономерного інсуліну, цинк, протамін та фенольне похідне. Винахід також описує спосіб приготування композиції інсулінового аналогу – протаміну.
Description
Настоящее изобретение относится к мономерньім аналогам человеческого инсулина. В частности, настоящее изобретение относится к различньмм парентеральньм композициям, которне включают аналог мономерного инсулина, цинк, протамин и фенольное производное. Композиции обеспечивают пролонги- рующее действие. Также описьівается способ получения композиций инсулиновьй аналог - протамин.
Со времени введения инсулина в 1920-х годах, непрерьівно предпринимаются шаги для улучшения лечения сахарного диабета. Основнье успехи достигнуть! в чистоте инсулина и его доступности в связи с разработкой технологий с использованием рекомбинантной ДНК. Разработаньі различнье композиции с различньіми временами действия. В настоящеєе время, вообще говоря, существуют семь коммерчески дос- тупньїх инсулиновьїх композиций: регулярньїй инсулин, инсулин семиленте, глобин инсулин, изофан инсу- лин, суспензия цинк инсулина, протамин-цинк-инсулин, инсулин ультраленте.
Несмотря на множество пригодньїх композиций, при лечений с помощью подкожньїх иньекций па- циент все еще нуждается в удобном регулирований и нормализованном гликемическом контроле. Частье переходь от нормальньїх гликемических уровней на протяжений жизни пациентов ведут к гипер- или гипог- ликемии, и отдаленньмм осложнениям, включая ретинопатию, нейропатию, нефропатию, и микро- и мак- роангиопатию.
Чтобь! помочь избежать зкстремальньїх гликемических уровней, диабетики часто практикуют тера- пию с помощью многократньїх иньекций, посредством введения инсулина перед каждьмм приемом пищи.
Однако зта терапия все же неоптимальна. Коммерчески доступньій самьй бьістродействующий инсулин дает пик слишком поздно после иньекции и его действие продолжаєтся слишком долго до оптимальньх уровней глюкозьі. Позтому значительнье уровни направлень! на создание инсулиновьїх композиций и ком- позиций инсулинового аналога, которне изменяют кинетику процесса подкожной абсорбции.
Поскольку все коммерческие фармацевтические композиции инсулина содержат инсулин в самоассо- циированном состояниий и преимущественно в гексамерной форме, полагают, что стадия, лимитирующая скорость абсорбции инсулина из депо при подкожной иньекции в кровоток, представляет собой диссоциа- цию самоагрегированного гексамера инсулина. Недавно разработань! мономернье инсулиновье аналоги, которье менее склонньї к ассоциации с образованием форм с более вьісокой молекулярной массой, чем человеческий инсулин. Зта потеря самоассоциации обусловлена модификациями аминокислотной после- довательности человеческого инсулина, которие уменьшают ассоциацию с помощью, главньмм образом, разрушения образования димеров. Смотри, например, Вге!тв еї аї., Ргоїєїп Епдіпеегіпд 5:6, 527-533 (1992), и Вгапде еї аї., Майшге, 333:679-682 (1988). В соответствий с зтим мономернье инсулиновье аналоги обла- дают относительно более бьістриьм началом активности при сохранений биологической активности природ- ного человеческого инсулина. Зти инсулиновье аналоги обеспечивают бьіструю абсорбцию, устанавливая время иньекции и пик действия инсулина в большей близости к возникающему после приєма пищи измене- нию уровня глюкозь, связанному с ответом на прием пищи.
Физические свойства и характеристики мономерньїх аналогов не аналогичньі! инсулину. Например,
Вгетз еї аї!., раскрьіваєт, что различнье мономернье аналоги имеют небольшую или не имеют вообще ск- лонность к ассоциации, вьізьіваемую 7п. Любая ассоциация, которая наблюдаєтся, представляет собой множество образований с более вьісокой молекулярной массой. Зто сильно отличаєтся от инсулина, кото- рьій находится почти в исключительно упорядоченной гексамерной конформации в присутствий цинка.
Вгапде еї а. Оіабегез 13: 923-954 (1990). Биістро- действующие характеристики аналогов приписьївают от- сутствие ассоциации. Поскольку аналоги имеют меньшую тенденцию ассоциировать, то совсем удивитель- но, что мономерньй инсулиновьй аналог может бьїіть приготовлен таким образом, чтобьії обеспечить сред- нюю продолжительность действия.
Настоящее изобретение предлагаєт композицию, содержащую мономерньй инсулиновьй аналог, ко- торая обещает при использований средней продолжительностью действия. Кроме того, изобретение обес- печиваєт новьій протаминовьїй кристалл, назьіваемьй инсулиновьїм МРО-аналогом. Настоящее изобрете- ние также обеспечиваєт смесь инсулинового МРО-аналога и растворимого мономерного инсулинового ана- лога. Зта смесь обеспечиваєт бьістрое начало действия и промежуточную продолжительность действия. В соответствий с зтим, смесь обладаєт преимуществами как перед инсулином, так и перед мономерньм ана- логом. Кроме того, настоящеєе изобретение обеспечиваєт способ получения однородньїх кристаллов инсу- линового аналога-МРО.
Зто изобретение предлагает композицию, содержащую систему инсулиновьй аналог - протамин, ко- торая включаєт мономерньй инсулиновьй аналог, протамин, цинк и фенольное производное.
Кроме того, изобретение обеспечивает комплекс из кристаллического инсулинового аналога и прота- мина. Зтот комплекс определяют как инсулиновьй аналог-МРО. І уз828Ргов82з-человеческий инсулин-МРО вк- лючает І узв28Ргов29-чеповеческий инсулин, 0,27-0,32 мг протамина 100 единиц инсулинового аналога, 0,35-0,995 цинка по весу, и фенольное производное.
Зто изобретениє, кроме того, обеспечиваєт способ получения комплекса І узе28Ргов23-человеческий инсулин-МРО, которьй включает: смешениє водного раствора І узв28Рго823-человеческого инсулина в гексамерном ассоциированном состояниий, и раствора протамина при температуре от около 82С до около 2290; указанньїйй водньйй раствор включаєт от 0,35 до 0,995 цинка по весу, І узв28Рго829-человеческий инсу- лин, и фенольное производное при рН от около 7,1 до около 7,6; указанньій раствор протамина включает протамин при рН от 7,1 до 7,6, такой что финальная кон- центрация протамина составляет около 0,27 до около 0,32 мг протамина/100 Е инсулинового аналога.
Изобретение также обеспечиваєт композиции, обещающие как бьістрь!м, так и средним действием.
Композиции представляют собой смеси мономерного инсулинового аналога и кристаллического инсулино- вого аналога-МРО, в которьїх весовое отношение двух компонентов составляет около 1-99:99-1.
Наконец, изобретение обеспечивает способ лечения пациента, страдающего сахарньімм диабетом, которьій включает введение указанному пациенту фармацевтической композиции, содержащей кристалль! комплекса инсулиновьй аналог - протамин.
Рисунок 1 представляет собой графическое изображение профиля действия І! узвг8Ргов829-НІ-МРО и человеческого инсулина - МРН. График представляєт собой зависимость дДЕ/мл от времени вливания. Ри- сунок демонстрирует преимущества настоящего изобретения.
Рисунок 2 представляєт собой изображение кристаллов Азре28-человеческий инсулин-протамин нас- тоящего изобретения. Изображение приводится при 1000х увеличений с дифференциальньмм фазовьм контрастом.
Рисунок 3 представляєт собой изображениє кристаллов І узв28Ргов29-нІ-протамин настоящего изоб- ретения. Изображение приводится при 1000х увеличений с дифференциальньїм фазовьм контрастом.
Как отмечалось вьіше, изобретение обеспечиваєт различнье композиции мономерного инсулинового аналога. Используемьй здесь термин "мономерньй инсулиновьй аналог" или "инсулиновьй аналог" озна- чает бьістродействующий инсулиновьїйй аналог, которьій менее склонен к димеризации или самоассоциа- ции. Мономерньй инсулиновьй аналог представляет собой человеческий инсулин, в котором Рго в положе- ний В28 замещен на Авзр, Гуз, Гей, Ма! или Аа и Гуз в положении В29 есть лизин или Пролин; де5 (828-
В30); или дез (827). Мономернье инсулиновье аналоги описань! Спапсе еї аі!., ЕРО рибіїсайоп питрег 383 472, и Вгапде еїга!., ЕРО рибіїсайноп 214 826, на которне здесь ссьілаются.
Специалисту в данной области должно бьть известно, что возможнь! другие модификации для моно- мерного инсулинового аналога. Зти модификации широко известнь! в данной области и включают замеще- ние гистидинового остатка в положенийи В10 на аспарагиновую кислоту; замещение остатка фенилаланина в положениий В1 на аспарагиновую кислоту; замещение остатка треонина в положении В30 на аланин; за- мещение остатка серина в положениий ВУ на аспарагиновую кислоту; утрату аминокислот только в положе- ний ВІ или в комбинации с потерей в положений 82; и потерю треонина в положений В30.
Используемьсе в зтом описаний аббревиатурь! всех аминокислот являются аббревиатурами, приня- тьми Опкей 5іагез Раїепі «5 Тгадетагк Опйісе как указано в 37 С.Р.Е. 51.822(р) (2). Особенно предпочтитель- ньїми мономерньми инсулиновьми аналогами являются І узв28Рго82з-человеческий инсулин (В28 есть Гуз;
В29 есть Рго) и Азр828-человеческий инсулин (В28 есть Авр).
Термин "мономерньй инсулиновьй аналог-МРО" или "инсулиновьйй аналог-МРО" означает суспензию кристаллического инсулинового аналога и протамина в композиции. МРО представляет собой композицию протамина согласно Ое Реїїррі5. Композицию получают в соответствий с заявляемьм способом, описанньм здесь. Родственньій термин "кристалль! инсулинового аналога МРО", "кристаллический инсулиновьй ана- лог-МРО", или кристалль І уз828Рго823-человеческий инсулин-протамин относится к кристаллам инсулино- вьій аналог-протамин в МРО композиции.
Используемьй здесь термин "лечение" описьвшвает оказание помощи и уход за пациентом с целью борьбьї с болезнью, состоянием или расстройством, и включаєт введение соединения настоящего изобре- тения с целью предотвратить начало наступления заболевания или осложнений, облегчения симптомов или осложнений, или ликвидации заболевания, состояния или нарушения.
Термин "изотонический агент" относится к агенту, которьій является физиологически толерантньм и которьій придаєт подходящий тонус композиции, чтобь! предотвратить сеточньй поток водьі через клеточ- ную мембрану. Соединения, такие как глицерин, обьічно используют для таких целей в известньїх концент- рациях. Концентрация изотонического агента лежит в диапазоне, известном в области применения для композиций инсулина.
Термин "фенольное производное" обозначаєт м-крезол, фенол или предпочтительно смесь м-крезо- ла и фенола.
Термин "в расчете на свободное основание" указьвваєет на количество протамина в композиции. Рас- чет на свободное основание корректирует содержание водь! и содержание солей протамина, коммерчески приемлемьїх и обьічно используемьх в парентеральньїх композициях. Предпочтительньй протамин, суль- фат протамина, составляет приблизительно 8095 протамина.
Термин "І" или "Оу" означает международную единицу.
Термин "изофановое отношение" означаеєт равновесное количество протамина, необходимое для комплексования с аналогом инсулина, установленное Кгауеприйі и Козепрегуд, 5іепі Метогіа! Нозріаї
Верогі (Сореппадеп), 1:60 (1946). Изофановое отношение определяют путем титрования по способу, хоро- шо известному в данной области техники и описанному Кгауепррипйі, еї а.
Настоящее изобретение обеспечиваєт композицию инсулиновьй аналог-протамин, которая вклю- чает: мономерньй инсулиновьй аналог, протамин, цинк, и фенольное производное. Концентрация прота- мина составляет предпочтительно от 0,2 до 1,5 мг протамина на 100 Единиц инсулинового аналога в рас- чете на свободное основание. Наийболее предпочтительно, чтобь! диапазон протамина составлял от 0,27 мг/100 Единиц до 0,35 мг/100 Единиц. Концентрация цинка составляеєт от 0,35 до 0,995 по весу. Предпочти- тельно, концентрация цинка составляет около 0,795.
Фенольное производное представляет собой м-крезол, фенол или смесь м-крезола и фенола. Пред- почтительньми фенольньіми производньіми является м-крезол и фенол. Концентрация фенольного произ- водного известна специалисту в данной области. Концентрации должнь! бьїть достаточнь/ми для того, что-
бьї сохранять зффективность консервации, т.е., затормозить микробньїйй рост. Вообще, концентрация фе- нольного производного, например, находится в диапазоне от 1,0 мг/мл до 6,0 мг/мл; предпочтительно вь- ше, чем около 2,5 мг/мл. Наийболее предпочтительна концентрация около З мг/мл. Присутствие фенольного производного является существенньім, поскольку оно воздействует на комплексообразование аналога, протамина и цинка, помимо функционирования в качестве консерванта. Однако, полагают, что в кристал- лической структуре на молекулу инсулинового аналога приходится только одна молекула фенола.
Предпочтительно, изотонический агент добавляют к композиции. Предпочтительньї!м изотоническим агентом является глицерин. Концентрация изотонического агента составляеєт, например, от 14 мг/мл до 18 мг/мл, предпочтительно около 16 мг/мл. рН композиции может бьіть установлена с помощью физиологически толерантного буфера, предпоч- тительно фосфатного буфера, такого как двуосновньій фосфат натрия. К другим физиологически толерант- ньім буферам относятся ТРЕІ5, ацетат натрия или цитрат натрия. Вьібор буфера и концентрация буфера из- вестньі в данной области. Обьічно концентрация составляєт, например, от около 1,5 мг/мл до около 5,0 мг/мл; предпочтительно 3,8 мг/мл.
Кроме того, настоящее изобретение обеспечивает специфические условия, при которьїх инсулино- вьій аналог-протамин существует в виде стабильного кристалла. Композиции зтих кристаллов определяют как инсулиновьйй аналог-МРО. Инсулиновьй аналог-МРО представляет собой сформулированную суспен- зию кристаллов инсулиновьйй аналог-МРО и он при использований проявляет промежуточное действие.
Профиль активности инсулинового аналога-МРО достаточно неожидан с точки зрения отсутствия самоас- социации мономерного аналога.
Способность композиции с мономерньмм аналогом проявлять промежуточное действиє демонстри- руется на рисунке 1. Рисунок 1 иллюстрирует профиль действия для І узв28Ргов29-НІ-МРО и человеческого инсулина-МРН. МРО профиль подобен профилю инсулина-МРН. Продолжительность действия для МРО композиции и инсулин-МРН композиции приблизительно одинаковь!. Однако, найболее важно, что настоя- щая композиция повьішает более бьістро и остаєтся стабильной в течение более длительного периода, чем инсулин-МРН. Зто различие достаточно неожиданно с точки зрения бьістродействующего профиля мо- номерного аналога.
Особенно, предпочтительная композиция инсулиновьй аналог-протамин, І узе28Ргов823- человеческий инсулин-МРО, включаєет: І уз828Ргов29-чеповеческий инсулин, от 0,27 до 0,32 мг протамина/100 Единиц инсу- линового аналога, от 0,35 до 0,990 цинка по весу, и фенольное производное. Концентрация протамина предпочтительно составляеєт 0,3 мг/100 Единиц в расчете на свободное основание.
Изобретениє также обеспечиваеєет способ получения ІГузвг8Рго829-человеческий инсулин-протамин кристаллов, которьійй включаєеєт: смешениеє водного раствора І уз828Рго82з-человеческого инсулина в состояний гексамерного ассоциа- та и раствора протамина при температуре от около 82С до около 222; указанньй водньй раствор включаєт от 0,35 до 0,995 цинка по весу, І уз828Рго823-человеческий инсу- лин, и фенольное производное при рН от 7,1 до 7,6; указанньйй раствор протамина включаеєт протамин при рнН от 7,1 до 7,6 так, чтобьї его финальная кон- центрация составляла от 0,27 до 0,32 мг протамина/100 Единиц инсулинового аналога.
До создания изобретения бьло известно, что мономернье инсулиновье аналоги менее склоннь к ас- социации и образованию гексамеров. Условия, необходимьсе для того, чтобь! вьізвать ассоциацию моно- мерньїх инсулиновьїх аналогов с протамином с образованием кристаллов, ранее бьіли неизвестнь! в дан- ной области. Ранние исследования относились к инсулину. Указания относительно получения инсулина-
МРН (нейтральная композиция протамина согласно (Надедогп) или изофан инсулиновьїх композиций сог- ласно Кгауеприйі и Козепрегуд, 2іега Метогіа! Нозрйа! Керогп (Сореппадеп), 1:60 (1946) не уместнь с точки зрения различия в свойствах мономерньїх инсулиновьїх аналогов. В действительности, коммерческий спо- соб получения Нитіїйп-МТМ (инсулин-МРН), кислотно-нейтральньй способ, не приводит к получению крис- таллического инсулинового аналога-МРО.
Найиболее важно установление того, что параметрь! настоящего изобретения - а именно, температу- ра кристаллизации и образования гексамерного комплекса инсулинового аналога, цинка, и фенольного производного, являются существенньми признаками для образования стабильньх Іузе28Рго829-п|І-МРО кристаллов.
Температура кристаллизации должна находиться в пределах от около 82С до около 222С, предпочти- тельно от 139С до 17260. Если температура находится за пределами зтого диапазона, то получаєтся глав- ньім образом, аморфная композиция инсулиновьй аналог-протамин.
Также существенно, что инсулиновьйй аналог трансформируется в гексамерное состояние до крис- таллизации. Кристаллизация приводит к аморфному продукту в случає, когда способ осуществляют в сос- тоянии мономерного ассоциирования. Кристалль! образуются без перемешивания в течение от пяти до тридцати-шестидесяти часов. Кристалль! вьісокого качества образуются обьічно в течение 24 часов.
Растворимьй мономерньй инсулиновьй аналог комплексуется в гексамерньй ассоциат при суспен- дирований твердого мономерного аналога в растворителе, содержащем фенольное производное, и при до- бавлений цинка до тех пор, пока концентрация цинка не составит от 0,3595 до 0,995 по весу. Цинк предпоч- тительно добавляют в виде соли. К иллюстрирующим примерам солей цинка относятся ацетат цинка, бро- мид цинка, хлорид цинка, фторид цинка, иодид цинка и сульфат цинка. Специалисту в данной области должно бьть известно, что существуют и другие соли цинка, которне также могут бьіть использовань в способе настоящего изобретения. Предпочтительно использование ацетата цинка и хлорида цинка.
Растворению инсулинового аналога в растворителе, как зто известно, может способствовать подкис- ление. При кислом растворенийи для повьішения растворимости аналога рН понижают до около 3-3,5 с по- мощью физиологически толерантной кислотьії, предпочтительно НСІ. К другим физиологически толерант- ньім кислотам относятся уксусная кислота, лимонная кислота, и фосфорная кислота. рН затем подводят физиологически толерантньім основанием, предпочтительно Маон, до около 7,1-7,6 для кристаллизации.
Другими физиологически толерантньіми основаниями являются КОН и гидрохлорид аммония.
Найболее важно то, что способ получения І узв28Рго829-НІ-МРО комплекса чувствителен к концентра- ции Масі. Если концентрация превосходит приблизительно 4 мг/мл, кристалльі! инсулиновьй аналог-МРО оказьіяваются смешанньми с аморфньм продуктом. Таким образом, предпочтительно, для того чтобь избе- жать образования ионов соли, мономерньй аналог растворяют при нейтральном рН. Наконец, аналог мож- но растворить в растворителе при кислом рН до добавления буфера. Зто уменьшает концентрацию солей, генерируемьїх вследствие подведения рН. Однако порядок, при котором добавляются компоненть, не яв- ляется существенньїм для образования гексамера или для аморфного образования.
Как указьівалось вьіше, к композициям настоящего изобретения может бьіть добавлен изотонический агент. Изотонический агент можно добавлять к раствору аналога, к раствору протамина, или к финальной инсулиновьій аналог-МРО композиции. Аналогично, добавление физиологически толерантного буфера можно проводить к раствору аналога, к раствору протамина, или к финальной инсулиновьй аналог-МРО композиции. Однако, предпочтительно, чтобь! как раствор аналога, так и раствор протамина содержали изотонический агент и буфер до смешения водного раствора и протамина. Из-за влияния Масі на способ получения кристаллического инсулинового аналога-МРО глицерин является предпочтительнь!м изотони- ческим агентом.
Изобретение также обеспечиваєт композиции инсулиновьїх аналогов, которне включают смеси инсу- линового аналога - в виде кристаллического твердого вещества и растворимого инсулинового аналога. Зти смеси получают в диапазоне от около 1:99 до 99:1, по обьему, суспендированного инсулинового аналога-
МРО к растворимому инсулиновому аналогу. Растворимьй инсулиновьй аналог представляет собой моно- мерньй инсулиновьй аналог, растворимьй в водном растворителе, содержащий: цинк, фенольное произ- водное, изотонический агент, и буфер. Концентрации в растворителе такие же, как здесь ранее указанньє.
Предпочтительно, чтобьї отношение инсулиновьй аналог-МРО к растворимому инсулиновому аналогу сос- тавляло 25:75-75:25; и более предпочтительно, 50:50. Смеси легко получают смешением индивидуальньх компонентов.
Смешаннье композиции настоящего изобретения особенно пригоднь! для лечения сахарного диабе- та благодаря сочетанию бьістрого начала действия и пролонгированного действия. Зти смеси позволяют осуществлять "прекрасньй контроль" путем варьирования количества каждого индивидуального компо- нента исходя из потребностей, диетьі! и физической нагрузки пациента. Преимущество смесей суспенди- рованного инсулинового аналога-МРО и растворимого инсулинового аналога заключаєтся также в том, что они гомогеннь, т.е. при любом равновесном обмене между суспендированньми кристаллами и раст- воримь/м инсулиновьм аналогом они прозрачнь!.
Инсулиновье аналоги настоящего изобретения могут бьїть полученьї при помощи любой из ряда признанньїх технологий синтеза пептидов, включая классические (растворнье) способьі, твердо-фазнье способьї, полусинтетические способьі, и более современньюе способьї при помощи рекомбинантной ДНК.
Например, Спапсе еїаїІ., ЕРО 214 826, раскрьівают получение различньїх мономерньх аналогов.
Следующие примерь! приведень! для более подробной иллюстрации получения инсулиновьх анало- гов и настоящего изобретения. Обьем изобретения не ограничиваєтся только нижеследующими примера-
Ми.
Пример 1.
Получение ГІ уз828Ргов29-пІ-МРО
Раствор І уз828Рго829-человеческого инсулина (І уз828Ргов29-нІ) с концентрацией 200 МЕ/мл (Е200) по- лучают путем растворения цинк-содержащих кристаллов І узв28Рго829-р| в системе консервант/буфер, со- держащий: 1,6 мг/мл м-крезола, 0,73 мг/мл фенола (зквивалентное 0,65 мг/мл фенола, рассчитанное как 8995), 16 мг/мл глицерина, и 3,78 мг/мл двуосновного фосфатного натриевого буфера. Зндогенньй (возник- ший внутри организма) уровень цинка в кристаллах дополняют путем добавления соответствующего обье- ма кислого раствора 2п0 (10 мг/мл) до достижения конечной концентрации 0,025 мг/100 МЕ (0,795). Раство- рениеє Гузв28Ргов2з-р| осуществляют при температуре окружающей средь! путем понижения рН до около З мкл-овьіми обьемами 5М НОЇ. После того, как раствор просветлеет, рН вновь доводят до 7,5 при помощи мкл-вьїх обьемов 5М Ммаон.
Раствор протамина получают растворением достаточно твердого сульфата протамина в растворе консервант/буфер до достижения конечной концентрации 0,6 мг/100 МЕ в расчете на свободное основа- ние. рН зтого раствора доводят до 7,5 и стабилизируют при 1526.
Оба раствора разбавляют до конечной концентрации водой для иньекции и фильтруют. 5 мл аликво- ть Гузв28ргов29-Д| составляющей заполняют в отдельнье чистье стеклянньє ампуль, и образцьї инкуби- руют в водяной бане при 1520. После соответствующего времени стабилизации (15 минут), вьізьівают осаждение путем бьістрого добавления 5 мл раствора протамина к І узв28Ргов29-п| образцам. Кристаллиза- цию проводят в течение около 24 часов при 1596.
Пример 2.
Получение ГІ уз828Ргов29-пІ-МРО
Способ идентичен примеру 1, за исключениєм того, что растворение І узв28Ргов29-пІ происходит при нейтральном рН. Способ осуществляют так, чтобьі конечное рН составляло 7 4.
Пример 3.
Получение ГГ узв28Ргов29-п|І-МРО
Инсулиновьйй аналог-МРО получают по способу, аналогичному примеру 1, но растворение в кислой среде І узвг8Ргов29-п| вьіполняют в присутствийи всех наполнителей, за исключением двуосновного натрие- вого фосфатного буфера. Твердьй двуосновной натрий фосфат добавляют после того, как раствор инсу- линового аналога возвращают к рН 7,4. Добавление двуосновного натрий фосфата приводит к осветвле- нию раствора.
Пример 4.
Получение смешанньмх композиций инсулинового аналога
Смеси Гузв28Ргов2гз-н| композиций промежуточного и бьістрого действия получают следующим обра- зом. Суспензионную композицию промежуточного действия получают при помощи способов, описанньмх в примере 3, и зта композиция служит в качестве составляющей промежуточного действия для смеси. От- дельньй раствор І узвг8Ргов29-п| (100 МЕ) получают путем растворения цинксодержащих ІГГузв28Ргов829-ДІ кристаллов при температуре окружающей средь! в растворителе, описанном в примере 1. Зндогенньй уро- вень цинка Гузвг8Рго829-п| в зтом растворе дополняют путем добавления кислого раствора 2пО до соот- ветствия уровню в суспензионной составляющей (т.е., 0,025 мг/100 МЕ (0,7965)). После того, как рН доводят до 7,4, используя 1095 растворь! НСІ и/или Маон, для разбавления раствора до конечной концентрации ис- пользуют воду для иньекций. Зтот раствор представляет собой бьістродействующую составляющую сме- сей. Конечную смесь получают смешением соответствующих обьемов составляющих промежуточного и бьістрого действия, получая требуемое отношение. 50/50 смесь получают путем смешения 1 части состав- ляющей промежуточного действия с 1 частью составляющей бьістрого действия по обьему.
Пример 5.
Влияние ионной силь на кристаллизацию ГІ уз828Рго829-рІ| протамин
Влияние ионной силь на кристаллизацию оценивают путем добавления Масі к І уз828Ргов29-н| состав- ляющей до смешения с протамином. Масі добавляют так, чтобьї общая концентрация составляла 20, 30, и 40 мМ (1,2; 1,8; и 2,3 мг/мл). Распределение частиц по обьему демонстрирует полимодальное поведение (дополнительнье пики для частиц малого размера), по мере повьішения концентрации Масі. Средний об- ьемньій размер частиц уменьшается по мере увеличения концентрации Масі, указьвая на увеличение аморфного вещества. Результать! размера частиц в зависимости от концентрации Масі вьіглядят следую- щим образом: масі) Средний размер частиц по обьему (мкм) 13 мМ 3,9
ММ 3,5
ММ 3,3 мМ 3,2
Анализ с помощью микроскопии показал, что все образць! содержали смесь аморфного и кристалли- ческого вещества. Образец, содержащий 40 мм масі, представлял собой, в основном, аморфное вещество и содержал очень мало кристаллов.
Пример 6.
Сравнительньсе динамики ГІ уз828Ргов829-нІ-МРО и человеческого инсулина
Зто исследование проводят на модели соп5сіои5 собаки. Перед началом исследования делают вли- вание соматостатина (0,3 мкг/кг-мин). После 10 минутного перерьіва вводят подкожную иньекцию либо
МРО, либо МРН. Проводят частьй мониторинг глюкозь! в плазме и вливают переменное количество глюко- зьі (2095), для того чтобьї поддержать гликемию вблизи нормь!. Пробь! берут все время и анализируют на иммунореактивньй инсулин (Гіпсо антитело) и глюкозу. Результать! иллюстрируются рисунком 1.
Пример 7.
Получение кристаллов Азр (828) аналог. Протамин
Составляющую Азр(В28)-пІ при концентрации 200 МЕ/мл (Е 200) получают путем растворения лио- филизированного блока (9595 чистота) в системе консервант/буфер, содержащей: 1,6 мг/мл м-крезола, 0,73 мг/мл фенола (зквивалент для 0,65 мг/мл фенола, рассчитанного как 8995), 16 мг/мл глицерина, и 3,78 мг/мл двухосновного фосфата натрия. К системе добавляют цинк, используя соответствующий обьем кис- лого 2пО раствора (10 мг/мл), получая финальную концентрацию 0,025 мг/100 МЕ. Растворение Азр(В28) проводят при температуре окружающей средь при нейтральной рн. Конечная рН составляющей равна 7 4.
Кристаллизацию проводят как описано в примере 2. Получают конечнье концентрации протамина 0,3
Мг/ЛО0Е, 0,35 мг/100Е и 0,4 мг/100Е. Зти концентрации протамина соответствуют 2,995, 9,395 и 10,595, соот- ветственно в расчете вес/вес. Инкубационнье температурь! составляют 520 (0,3 мг/100Е только), 15902 и 2226. После вьідержки в течение 24 час при зтих температурах образцьі анализируют на образование крис- таллов. Результать, определеннье с помо- щью микроскопии, дают смесь небольшого количества кристаллов и аморфного продукта.
Пример 8.
Получение кристаллов А5р(В28) аналог. Протамин
Кристаллизацию Азр(В28) Протамин проводят как описано в примере 7 за исключением того, что бе- лок растворяют первьїм в растворителе, свободном от буфера. Добавление кислой 2пО смеси бьло доста- точно, чтобь! подкислить образец до рН 2,0-2,5. После того, как раствор осветлится, рН доводят до приб- лизительно 7 с помощью мкл-вьїх обьемов 5М Маон. Фосфат натрия, двухосновньй, добавляют, используя концентрированньй раствор смеси при 47,25 мг/мл, получая финальную концентрацию 3,78 мг/мл. Зту сос- тавляющую доводят до рН 7,4, используя мкл-вне количества НС.
Кристаллизацию инициируют путем комбинации составляющих Азр(В28) и протамина, как описано в предьдущих примерах. Получают финальнье концентрации протамина 0,3 мг/100Е, 0,35 мг/ЛО0Е и 04 мг/100Е. Температурь! инкубации составляют 152 и 2220. После вьідержки в течение 24 час при зтих тем- пературах, образць! анализируют на образование кристаллов. Результатьі, определеннье с помощью мик- роскопии, дают смесь кристаллов и аморфного продукта.
Пример 9.
Получение кристаллов ГГ еи (828) Рго(В29) аналог. Протамин
Составляющую ГГ ец(В28) Рго(В29) (93965 чистота) при концентрации 200 МЕ/мл (Е 200) получают как описано в примере 8, используя растворение блока в кислоте с последующим доведений рН с помощью 5М
Ммаон до рн 7,4. Кристаллизацию проводят как описано вьіше. Исследуют конечнье концентрации прота- мина 0,3 мг/1О0Е, 0,35 мг/100Е и 0,4 мг100Е. Температурьі инкубации включают 52С, 15902 и 2226. После 24 часов при зтих температурах все образць! содержат некоторое количество кристаллов, но, в основном, они бьіли аморфньми, как зто определено с помощью микроскопии.
Пример 10.
Оез(ва27)пПІ-протамин кристалль!
Составляющую Оезтпг((В27) (97,3795 чистота) при концентрации 200 МЕ/мл (Е 200) получают, как описано в примере 8, используя кислое растворение блока с последующим доведением рН с помощью 5М
Ммаон до рн 7,4. Кристаллизацию проводят как описано в примере 8. Исследуют конечнье концентрации протамина 0,3 мг/100Е, 0,35 мг/100Е и 0,4 мг/100Е. Температурь! инкубации включают 152С и 2226. После 24 часов, при зтих температурах, все образць, в основном, бьіли аморфньми, как определено с помощью микроскопии. Качественно, наблюдаются кристалль!.
Пример 11.
Оез(в28-830)пІ-протамин
Составляющую Оев(28-30) (96,395 чистота) при концентрации 200 МЕ/мл (Е 200) получают, как опи- сано в примере 8, используя кислое растворение блока с последующим доведением рН с помощью 5М
Маон до рнН 7,4. Кристаллизацию проводят, используя способ нейтральное/нейтральное смешение белко- вой и протаминовой составляющих, как описано вьіше. Исследуют конечнье концентрации протамина 0,3 мМг/100Е, 0,35 мг/100Е и 0,4 мг/100Е. Температурь! инкубации включают 152С и 2220. После 24 часов, при зтих температурах, все образць, в основном, они били аморфньми, как определено с помощью микроско- пий. Качественно, наблюдаются кристалль. Зти кристалль! хорошо определяются.
Пример 12.
Азр(В28) аналог-протамин
Раствор инсулин Азр(В28)-человеческого инсулинового аналога получают путем растворения 16,6 мг белка в 1 мл раствора, содержащего 3,2 мг/мл м-крезола, 1,3 мг/мл фенола и 32 мг/мл глицерина. Добави- ли 14,4 мкл аликвота раствора смеси подкисленного цинка (10 мг/мл в 7п", полученньйй растворением 0,311 гоксида цинка в 5 мл 1095 НСІ и разбавлением до 25 мл водой). рН раствора составлял 2,3, что обес- печивало полное растворение белка. Добавляют 10 мкл аликвоту 1095 Маон, чтобь довести рН до 7,06. К раствору добавляют 100 мкл 0,28 М двуосновного фосфата натрия, рН 7,0, которьйй повьішаєт рН раствора до 7,27. К раствору добавляют 870 мкл аликвоту водьі! для иньекции. Дополнительно добавляют 1095 НОСІ (1 мкл) и Ман (0,7 мкл) и конечньйй обьем раствора доводят до 2 мл водой для иньекции, получая конеч- ную рН 7,26. Раствор фильтруют через 0,2 мкм Зипрог" Асгодівс" 13, СеІтап бсіепсе5) фильтр перед ис- пользованием.
Протаминовьсе смесевье растворьї получают путем растворения сульфата протамина в растворе, содержащем 1,6 мг/мл м-крезола, 0,65 мг/мл фенола, 16 мг/мл глицерина и 14 мМ двуосновного фосфата натрия. Конечное значение рН раствора доводят до 7,3. Конечная концентрация протамина составляла 0,60 мг/100Е в расчете на свободное основание. Оба раствора фильтруют через 0,22 мкм (МіПіроге
Зіепмех"М-У) фильтрующий злемент перед использованием.
Кристаллизация достигается путем смешения раствора Азр(В28)-человеческого инсулина в 1:1 отно- шений при контролируемой температуре, указанной в таблице. Конечнье условия смеси бьіли 3,94 мг/мл
Азр(В28)-человеческого инсулина, 0,0359 мг/мл (0,995) ионов цинка, 1,6 мг/мл м-крезола, 0,65 мг/мл фено- ла, 16 мг/мл глицерина, 14 мМ двуосновного фосфата натрия и 0,30 мг100Е протамина при рн 7,3. В част- ности, 50-200 мкл порции раствора Авре28-человеческого инсулина переносят в стекляннье ампуль и тем- пературу образцов доводят до 4, 8, 15 или 232С (температура окружающей средьї). Части обоих протами- новьїх растворов также доводят до зтих температур. Через 15-20 минут зквивалентньій обьем любого про- таминового раствора переносят с помощью пипетки в образцьї Азр(В28)-человеческого инсулина. Смесь мягко взбалтьввают при вращений, накрьівают и затем оставляют неподвижной при контролируемой темпе- ратуре в течение периода кристаллизации. Все образцьі исследуют микроскопии через 24 часа и, как обна- ружено, они являются, в основном, аморфньми. Через 48 часов, образцьі, содержащие 0,30 мг/100Е прота- мина и инкубированньсе при 152С, показьівают значительное количество иглоподобньх кристаллов и неко- торое количество аморфного вещества.
Пример 13.
Раствор инсулин Азр(В28)-человеческий инсулиновьїйй аналог получают путем растворения 10,62 мг белка в 0,71 мл раствора, содержащего 3,2 мг/мл м-крезола, 1,3 мг/мл фенола и 32 мг/мл глицерина. Доба- вили 10,2 мкл аликвота смесевого раствора кислого цинка (10 мг/мл в 7п", полученном растворением 0,311 гоксида цинка в 5 мл 1095 НСІ и разбавлением до 25 мл водой). рН раствора составлял 2,3, что обес- печивало полное растворение белка. Добавляют 6,5 мкл аликвоту 1095 Маон, чтобь довести рН до 7,00. К раствору добавляют 71 мкл 0,28 М двуосновного фосфата натрия, рН 7,0, которьйй повьішаєт рН раствора до 7,26. К раствору добавляют 620 мкл аликвоту водьі! для иньекции. Дополнительно добавляют 1095 НОСІ (0,2 мкл) и Маон (0,2 мкл) и Маон (0,6 мкл), и конечньйй обьем раствора доводят до 1,42 мл водой для ин- ьекции, получая конечную рН 7,42. Раствор фильтруют через 0,2 мкм БЗирог" Асгодібс" 13, Сеїтап зЗсіепсе5) фильтр перед использованием.
Протаминовьй смесевой раствор получают путем растворения сульфата протамина в растворе, со- держащем 1,6 мг/мл м-крезола, 0,65 мг/мл фенола, 16 мг/мл глицерина и 14 мМ двуосновного фосфата натрия. Конечное значение рН раствора доводят до 7,4 и конечная концентрация протамина составляла 0,60 мг/100Е в расчете на свободное основаниє. Раствор фильтруют через 0,22 мкм (МіПіроге 5іегімех"М-
СУ) фильтрующий злемент перед использованием.
Кристаллизация достигается путем смешения раствора Азр(В28)-человеческого инсулина в 1:1 отно- шении с раствором протамина, как описано в примере 12, при контролируемьхх температурах 132С, 1596, 179С и 2320. Результать! представлень! в таблице. Конечнье условия смеси бьли 3,74 мг/мл Азр(В28)-че- ловеческого инсулина, 0,0359 мг/мл (0,995) ионов цинка, 1,6 мг/мл м-крезола, 0,65 мг/мл фенола, 16 мг/мл глицерина, 14 мМ двуосновного фосфата натрия и 0,30 мг/100Е протамина при рН 7,4. Оценивают четьіре различнье температурь! кристаллизации. 1 мл аликвоту Азр(В28)-человеческого инсулина стабилизиро- ванную при 152С, смешивают с 1 мл протаминового раствора, доведенного до той же самой температурь.
После мягкого взбалтьівания при вращений композицию оставляют неподвижной при 15202. Другой образец получают путем стабилизации раствора 100 мкл Азр(В28)-человеческого инсулина при 132С, и затем сме- шения со 100 мкл протаминового раствора, доведенного до той же самой температурьі. Финальную смесь инкубируют при 132С. Третий образец получают аналогичньїм путем, за исключением того, что две 100 мкл аликвоть! стабилизируют, смешивают и затем инкубируют при 172С. Финальньй раствор получают путем смешения стабилизированньх при температуре окружающей средь растворов 80 мкл аликвот Азр(В28)-че- ловеческого инсулина и протамина, и инкубирования при температуре окружающей средь (232С). Все об- разцьї оценивают с помощью микроскопии через 24 часа и другие более поздние временнье интервальі, перечисленньє в таблице.
Условия кристаллизацииг и результать! микроскопий
ІАзре28) (мг/мл) (ІПротамині Температура Время (час) Результать! микроскопий? (мг/1000) (ес) 11717811 ристаллічесюй 17177721 ристаллічесюй 10000011 1179611 кристаллячесюй 1 1112ю0 7 кристаллический/// 11717811 вмореннй 01717777. вмореннй
Продолжение таблиць 11117011 чристаллчвоюй 01117781 нристалличеоюй 11111690 кристаллический//
С 110мю0 |, кристаллический/аморфньй аВсе растворьі! также содержат 0,995 ионов цинка, 1,6 мг/мл м-крезола, 0,65 мг/мл фенола, 16 мг/мл глицерина и 14 мМ двуосновного фосфата натрия, рН 7 4.
БРезультат кристаллизации оценивают с помощью микроскопии при увеличениях 6б0Ох (Мікоп Оріїрпої 66 тісгозсоре) или 1000х (2еіз5 Ахіоріап Місгозсоре с дифференциальньм интерференционньїм контрас- том). Оба микроскопа снабженьі! приспособлениями для фотографирования.
Кристалль, полученньсе в соответствии с виішеуказанньми примерами, иллюстрируются рисунком 2 и рисунком 3.
є ! че
Ф
Б: / чи / 2
І в. ) 5 щ / щу Я / ше Ж 5 е БВ ) ово / -
І щи з я хх / ЗЕ в й т / 88 5 ши г
І о
Ф
) | е - - У - я - інш 7
ІТ? 8 8 8 ев а
З щ з.
пом
КОЗА щих Мом ен т
КУ ее еТЯЕ що. ПК, у є її їй лики РАКИ КУ МК ще є Хижке Го У т я п: че те щОх о
С ї що Аню С вин
К СЕУ попав Ме Дж ГАК КК, Хоте ще М дев ек я п РАН Оля т
ШО її й шк ХК з при Дей СВ я ие жи ШИН ди Ух: н У яр ск зе
ННо і Юа ся реж ПК п п пд ек Ки ЗНЕУКК Кри ях же шої А их я пу у о нки Брі А ря Б З ач Я кру їх к М» 5зх й и я 0.
За, Ой в БУ СА ПОНІ. пом оо у с й пи ін ТИ Б з о Ай МАХ КІ с ке ЩО и. Оу а щ пе й такий Є ой І М се ооБрНн ї КА аа Ж, ж х КН УеЯй ж я Ми : ше
ПОМ м ж
ЦВ Я Й ЕВ ж
ПІК Хо. МИРОВА
КО, СА СпАя й
ПО ДК 2 чих. 7 і
ХІТИ ее зе я ше Фиг. поши що ок ; Зх п я ме и шк ке я Ки ущ п о
ПК КуЄЯ АНА у ДО ВАХ УКВ око ях ВИ Ме Ух с НЯ заевквьс п я Ме
У ВХ мА де ее ов лу щі М и сх МАННЯ сдоекру фе 0. десь п Я МАМ хи а чи д дх СЯ дух у Кук ой ГИ С Му ил сек х с МУК неши за еаня я ще яко КИ ІН У дру: у ху ї фени Кодак, му у кВ Му п ще Ле о ; пек о що 0 х й й я Ж: гу Ен Ж Я: й ДНЗ КАК уХ Кия їй
МКК цоЗа КА Я УК дви ЗЕ ТОНИ о » я У ДЯ АКА ТАКО СБ, лк Я Х Я тн Се ха ру МОЯ ї д З Се У нс КОЛЕ, 5 : ну да ря СА ЕВ я и су ме 7 ця М Кеш ; я
Не ОВНА, в ЗК У СКУ Б р х 5 й
Я рин Ж СУК л к Є щи чи. пох по
Адм НИ тм; хи МО НУК вк хе же з м а ох тік тих
ВИ т ди Ко с о х ще щ- я п де З ДІ о В о По
ММ подо о КО Ех КТ ЯК Фк ХА У с хо с Вк ре що ж. Ми пн ФАК ЦИ й Я дос дея ОК о й І кое КХ Ки де у 23 ПЕПоКя, че Си Ся 85 Яр ПУ о м ше Зо й Ки во) Ка ті кА іх ту са ме КУ песен літі
НК ТАКУ У о ек че КН Ях ЗК Ух х ВІН ТУ я ВВ ми ЕТО, КА в я Кі НВ я,
ІЗ ПУин пк су. дн СЯ м, ТЗ ет ди Ж КУ нт о. У щК ; ої а пи УК х САКЕ ля Гена: А я ДО ЗК ТАС : дл Ах ко ОКХ ни НЕК ре Фе Кн Деу г
КЕ опе нх п Ку м. и х ноу НО Оу Я є тя пок КЕ і ко А СК
КН шин я АН, ме щ в
НИК гг ї сх їх жи їе пеня на ме йо З ке чу с і : дя у ве ; нк й Ух хе Уй
КИ Кен ; р РОЙ, Те Сх Кял А, МО К ТЯ дит пл Аа пОшКу з Ак» до ч шо о й о з
ОК шов - вх мм Ваг мих і» УНН ее, ЖЕН
УК ОЙ М ТУ кити ОО: Я ! й ОК ОБ ее З В макет пу ук пив ех А Ж я УВА Тк о о НК
КАК, ЕМ у УКВ; ХК ря ВК З сх Ба а Совеос МЕН я й ПК о що уро; в, сі у ста ек Ко и
ОБУ 4 ТТлИ Ку вка во ТЯ тод й ох КУА , ПІКИ МИ СИ ще А ке ГА 5 я и с кОм пак пи йон Кат ї пек є. ЗО ен не ве ке о. жкня ке ей ОМ Ше с. Е
Кен ЗЕ м а й ЗМ кре ОК их Ко я ех КВ нта ох у СО я я ЗМ Я у М Кк ому ложе, и Юа со Аох кед
КН М ему ще ОН в у нот Ея по пот З
Яся Б Я ся уче я. я. ВН пеня ДЕД тих ТЯ
Ем ОК ДМС Х МАЕ А і» ку А ек ло йо у и Мох ПЕ ох м щу с ко УМ в ОБ Ба пе п шин
Дж Те ВК ООН НИХ т. НН :
Ме Сх и я скунва ор сни
Кум тиж хх шо УК ТВ и
ВДИХ ву п по півня
С ИМЕНИ в Фиг. З че КЕ
Ж Її, С
Тираж 50 екз.
Відкрите акціонерне товариство «Патент»
Україна, 88000, м. Ужгород, вул. Гагаріна, 101 (03122) 3-72 -89 (03122)2-57- 03
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US08/260,633 US5461031A (en) | 1994-06-16 | 1994-06-16 | Monomeric insulin analog formulations |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
UA34468C2 true UA34468C2 (uk) | 2001-03-15 |
Family
ID=22989963
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
UA95062796A UA34468C2 (uk) | 1994-06-16 | 1995-06-14 | КОМПЛЕКС АНАЛОГА ІНСУЛІНУ ТА ПРОТАМІНУ, ФАРМАЦЕВТИЧНА КОМПОЗИЦІЯ ДЛЯ ПАРЕНТЕРАЛЬНОГО ВВЕДЕННЯ (ВАРІАНТИ), СПОСІБ ЇЇ ОДЕРЖАННЯ (ВАРІАНТИ), СПОСІБ ОДЕРЖАННЯ КРИСТАЛІВ КОМПЛЕКСУ LYS<sup>B28PROB29-ЛЮДСЬКОГО ІНСУЛІНУ ТА ПРОТАМІНУ, СПОСІБ ОДЕРЖАННЯ КРИСТАЛІВ КОМПЛЕКСУ ASPB28-ЛЮДСЬКОГО ІНСУЛІНУ ТА ПРОТАМІНУ </sup> |
Country Status (37)
Country | Link |
---|---|
US (3) | US5461031A (uk) |
JP (1) | JP3812962B2 (uk) |
KR (1) | KR100386038B1 (uk) |
CN (1) | CN1145641C (uk) |
AT (1) | AT408611B (uk) |
BE (1) | BE1009409A5 (uk) |
BR (1) | BR9502797A (uk) |
CA (1) | CA2151564C (uk) |
CH (2) | CH693019A5 (uk) |
CO (1) | CO4410204A1 (uk) |
CZ (1) | CZ294556B6 (uk) |
DE (1) | DE19521753B4 (uk) |
DK (1) | DK176213B1 (uk) |
ES (1) | ES2091728B1 (uk) |
FI (1) | FI118208B (uk) |
FR (1) | FR2721215B1 (uk) |
GB (1) | GB2290294B (uk) |
GR (1) | GR1002494B (uk) |
HU (1) | HU218943B (uk) |
IE (1) | IE68852B1 (uk) |
IL (1) | IL114153A (uk) |
IT (1) | IT1276722B1 (uk) |
LU (1) | LU88627A1 (uk) |
MY (1) | MY116831A (uk) |
NL (2) | NL1000565C2 (uk) |
NO (1) | NO320808B1 (uk) |
NZ (1) | NZ272360A (uk) |
PE (1) | PE34496A1 (uk) |
PL (1) | PL183284B1 (uk) |
PT (1) | PT101723B (uk) |
RO (1) | RO115124B1 (uk) |
SE (1) | SE509295C2 (uk) |
SI (1) | SI9500199A (uk) |
TW (1) | TW347334B (uk) |
UA (1) | UA34468C2 (uk) |
YU (1) | YU39795A (uk) |
ZA (1) | ZA954941B (uk) |
Families Citing this family (98)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US6024090A (en) * | 1993-01-29 | 2000-02-15 | Aradigm Corporation | Method of treating a diabetic patient by aerosolized administration of insulin lispro |
US6131567A (en) * | 1993-01-29 | 2000-10-17 | Aradigm Corporation | Method of use of monomeric insulin as a means for improving the reproducibility of inhaled insulin |
EP1607086A1 (en) * | 1993-01-29 | 2005-12-21 | Aradigm Corporation | Method of use of monomeric insulin as a means for improving the reproducibility of inhaled insulin |
US5888477A (en) * | 1993-01-29 | 1999-03-30 | Aradigm Corporation | Use of monomeric insulin as a means for improving the bioavailability of inhaled insulin |
DK72793D0 (da) * | 1993-06-21 | 1993-06-21 | Novo Nordisk As | Nyt produkt |
US5461031A (en) * | 1994-06-16 | 1995-10-24 | Eli Lilly And Company | Monomeric insulin analog formulations |
US5547929A (en) * | 1994-09-12 | 1996-08-20 | Eli Lilly And Company | Insulin analog formulations |
YU18596A (sh) * | 1995-03-31 | 1998-07-10 | Eli Lilly And Company | Analogne formulacije monomernog insulina |
DE69630527T2 (de) * | 1995-06-30 | 2004-08-05 | Novo Nordisk A/S | Vorbeugung einer krankheit mit diabetes charakter |
AU720484B2 (en) * | 1996-06-20 | 2000-06-01 | Novo Nordisk A/S | Insulin preparations containing NaCl |
JP3343129B2 (ja) * | 1997-02-07 | 2002-11-11 | ノボ ノルディスク アクティーゼルスカブ | タンパク質の結晶化 |
US5898067A (en) * | 1997-02-07 | 1999-04-27 | Novo Nordisk A/S | Crystallization of proteins |
PE79099A1 (es) * | 1997-06-13 | 1999-08-24 | Lilly Co Eli | Formulaciones de insulina estables |
DK1283051T3 (da) * | 1997-06-13 | 2006-10-16 | Lilly Co Eli | Stabile insulinformuleringer |
PE123799A1 (es) * | 1997-10-24 | 1999-12-13 | Lilly Co Eli | Composiciones insolubles de insulina |
US6531448B1 (en) | 1997-12-23 | 2003-03-11 | Eli Lilly And Company | Insoluble compositions for controlling blood glucose |
US20010053761A1 (en) * | 1998-01-08 | 2001-12-20 | Dimarchi Richard Dennis | Method for administering aspb28-human insulin |
US20040214747A1 (en) * | 1999-01-06 | 2004-10-28 | Dimarchi Richard Dennis | Method for administering monomeric insulin |
US6624141B1 (en) * | 1999-03-17 | 2003-09-23 | The Regents Of The University Of Michigan | Protamine fragment compositions and methods of use |
US7169889B1 (en) | 1999-06-19 | 2007-01-30 | Biocon Limited | Insulin prodrugs hydrolyzable in vivo to yield peglylated insulin |
US7678364B2 (en) | 1999-08-25 | 2010-03-16 | Alkermes, Inc. | Particles for inhalation having sustained release properties |
CN1406131A (zh) * | 2000-12-25 | 2003-03-26 | 株式会社资生堂 | 活化交感神经的香料组合物 |
JP4489352B2 (ja) * | 2001-02-09 | 2010-06-23 | ジェネンテック, インコーポレイテッド | Igf−1の結晶化 |
US7060675B2 (en) | 2001-02-15 | 2006-06-13 | Nobex Corporation | Methods of treating diabetes mellitus |
US6867183B2 (en) | 2001-02-15 | 2005-03-15 | Nobex Corporation | Pharmaceutical compositions of insulin drug-oligomer conjugates and methods of treating diseases therewith |
US6828305B2 (en) | 2001-06-04 | 2004-12-07 | Nobex Corporation | Mixtures of growth hormone drug-oligomer conjugates comprising polyalkylene glycol, uses thereof, and methods of making same |
US6713452B2 (en) * | 2001-06-04 | 2004-03-30 | Nobex Corporation | Mixtures of calcitonin drug-oligomer conjugates comprising polyalkylene glycol, uses thereof, and methods of making same |
US6835802B2 (en) * | 2001-06-04 | 2004-12-28 | Nobex Corporation | Methods of synthesizing substantially monodispersed mixtures of polymers having polyethylene glycol moieties |
US6858580B2 (en) * | 2001-06-04 | 2005-02-22 | Nobex Corporation | Mixtures of drug-oligomer conjugates comprising polyalkylene glycol, uses thereof, and methods of making same |
US6828297B2 (en) | 2001-06-04 | 2004-12-07 | Nobex Corporation | Mixtures of insulin drug-oligomer conjugates comprising polyalkylene glycol, uses thereof, and methods of making same |
US7713932B2 (en) | 2001-06-04 | 2010-05-11 | Biocon Limited | Calcitonin drug-oligomer conjugates, and uses thereof |
MXPA04001560A (es) * | 2001-08-28 | 2004-05-17 | Lilly Co Eli | Premezclas de glp-1 e insulina basal. |
US6770625B2 (en) | 2001-09-07 | 2004-08-03 | Nobex Corporation | Pharmaceutical compositions of calcitonin drug-oligomer conjugates and methods of treating diseases therewith |
US7030082B2 (en) * | 2001-09-07 | 2006-04-18 | Nobex Corporation | Pharmaceutical compositions of drug-oligomer conjugates and methods of treating disease therewith |
US7166571B2 (en) | 2001-09-07 | 2007-01-23 | Biocon Limited | Insulin polypeptide-oligomer conjugates, proinsulin polypeptide-oligomer conjugates and methods of synthesizing same |
US6913903B2 (en) | 2001-09-07 | 2005-07-05 | Nobex Corporation | Methods of synthesizing insulin polypeptide-oligomer conjugates, and proinsulin polypeptide-oligomer conjugates and methods of synthesizing same |
US7196059B2 (en) | 2001-09-07 | 2007-03-27 | Biocon Limited | Pharmaceutical compositions of insulin drug-oligomer conjugates and methods of treating diseases therewith |
US7312192B2 (en) | 2001-09-07 | 2007-12-25 | Biocon Limited | Insulin polypeptide-oligomer conjugates, proinsulin polypeptide-oligomer conjugates and methods of synthesizing same |
US20030068361A1 (en) * | 2001-10-09 | 2003-04-10 | Rimona Margalit | Liposome-encapsulated insulin formulations |
CA2463803A1 (en) * | 2001-10-19 | 2003-05-01 | Eli Lilly And Company | Biphasic mixtures of glp-1 and insulin |
AU2002346491A1 (en) * | 2001-12-19 | 2003-07-09 | Eli Lilly And Company | Crystalline compositions for controlling blood glucose |
US7601688B2 (en) * | 2002-06-13 | 2009-10-13 | Biocon Limited | Methods of reducing hypoglycemic episodes in the treatment of diabetes mellitus |
US20060258561A1 (en) * | 2003-03-13 | 2006-11-16 | Novo Nordisk A/S | Novel NPH insulin preparations |
BRPI0411479A (pt) | 2003-06-17 | 2006-07-25 | Sembiosys Genetics Inc | métodos para a produção de insulina em plantas |
US20050054818A1 (en) * | 2003-07-02 | 2005-03-10 | Brader Mark Laurence | Crystalline compositions for controlling blood glucose |
WO2005012346A1 (en) * | 2003-07-25 | 2005-02-10 | Conjuchem, Inc. | Long lasting insulin derivatives and methods thereof |
US7658721B2 (en) * | 2004-01-16 | 2010-02-09 | Biodel Inc. | Sublingual drug delivery device |
US20080096800A1 (en) * | 2004-03-12 | 2008-04-24 | Biodel, Inc. | Rapid mucosal gel or film insulin compositions |
AU2005222613B2 (en) * | 2004-03-12 | 2009-12-17 | Biodel, Inc. | Rapid acting drug delivery compositions |
US20080085298A1 (en) * | 2004-03-12 | 2008-04-10 | Biodel, Inc. | Rapid Mucosal Gel or Film Insulin Compositions |
US20080090753A1 (en) * | 2004-03-12 | 2008-04-17 | Biodel, Inc. | Rapid Acting Injectable Insulin Compositions |
UA103758C2 (uk) | 2004-07-19 | 2013-11-25 | Биокон Лимитед | Кон'югати олігомерів інсуліну, їх композиції та застосування |
US7597884B2 (en) | 2004-08-09 | 2009-10-06 | Alios Biopharma, Inc. | Hyperglycosylated polypeptide variants and methods of use |
JP2008513356A (ja) * | 2004-08-09 | 2008-05-01 | アリオス バイオファーマ インク. | 合成高度糖鎖付加プロテアーゼ耐性ポリペプチド変異体、それを使用する経口製剤および方法 |
SI2918286T1 (sl) * | 2004-10-05 | 2020-06-30 | Novo Nordisk A/S | Farmacevtski pripravek, ki vsebuje inzulin v kristalni obliki in tudi v obliki raztopine |
CN101060856B (zh) | 2004-11-22 | 2011-01-19 | 诺和诺德公司 | 可溶、稳定的含胰岛素制剂 |
US7833513B2 (en) | 2004-12-03 | 2010-11-16 | Rhode Island Hospital | Treatment of Alzheimer's Disease |
US7713929B2 (en) * | 2006-04-12 | 2010-05-11 | Biodel Inc. | Rapid acting and long acting insulin combination formulations |
US8084420B2 (en) * | 2005-09-29 | 2011-12-27 | Biodel Inc. | Rapid acting and long acting insulin combination formulations |
CN100371346C (zh) * | 2005-12-14 | 2008-02-27 | 浙江大学 | 人工合成胰岛素模拟肽及其应用 |
ATE557037T1 (de) * | 2006-02-27 | 2012-05-15 | Novo Nordisk As | Insulin derivate |
CA2649109A1 (en) * | 2006-04-12 | 2007-10-25 | Biodel, Inc. | Rapid acting and long acting insulin combination formulations |
US8927015B2 (en) | 2006-04-12 | 2015-01-06 | Emisphere Technologies, Inc. | Formulations for delivering insulin |
CN101062948B (zh) * | 2006-04-29 | 2010-05-12 | 上海生物泰生命科学研究有限公司 | 单体速效胰岛素及其制法和用途 |
WO2008124522A2 (en) * | 2007-04-04 | 2008-10-16 | Biodel, Inc. | Amylin formulations |
US20080260820A1 (en) * | 2007-04-19 | 2008-10-23 | Gilles Borrelly | Oral dosage formulations of protease-resistant polypeptides |
BRPI0818004B8 (pt) | 2007-10-16 | 2021-05-25 | Biocon Ltd | composição farmacêutica sólida administrável por via oral e o processo da mesma. |
AU2009204309B2 (en) * | 2008-01-04 | 2012-11-22 | Biodel, Inc. | Insulin formulations for insulin release as a function of tissue glucose levels |
WO2010028175A1 (en) | 2008-09-08 | 2010-03-11 | The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University | Modulators of aldehyde dehydrogenase activity and methods of use thereof |
EP2349279A4 (en) | 2008-10-28 | 2013-12-25 | Univ Leland Stanford Junior | ALDEHYDE DEHYDROGENASE MODULATORS AND METHOD OF USE THEREOF |
MA33064B1 (fr) * | 2009-01-28 | 2012-02-01 | Smartcells Inc | Systemes à base de conjugués pour administration contrôlée de médicaments |
WO2010088286A1 (en) | 2009-01-28 | 2010-08-05 | Smartcells, Inc. | Synthetic conjugates and uses thereof |
CN102316892B (zh) | 2009-02-12 | 2014-06-04 | 西马生物医学计划公司 | 心肌营养素-1用于治疗代谢病的用途 |
US9060927B2 (en) * | 2009-03-03 | 2015-06-23 | Biodel Inc. | Insulin formulations for rapid uptake |
WO2010107519A1 (en) | 2009-03-20 | 2010-09-23 | Smartcells, Inc. | Terminally-functionalized conjugates and uses thereof |
HUP0900482A2 (en) * | 2009-08-03 | 2011-03-28 | Cera Med Kft | Pharmaceutical formulation for oral administration |
WO2012015692A2 (en) | 2010-07-28 | 2012-02-02 | Smartcells, Inc. | Recombinantly expressed insulin polypeptides and uses thereof |
MX347014B (es) * | 2010-11-24 | 2017-04-07 | Durect Corp | Composición para administración de fármaco biodegradable. |
AU2012208349A1 (en) | 2011-01-20 | 2013-07-18 | Zealand Pharma A/S | Combination of acylated glucagon analogues with insulin analogues |
WO2012149106A1 (en) | 2011-04-29 | 2012-11-01 | The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University | Compositions and methods for increasing proliferation of adult salivary stem cells |
EP2925345B1 (en) | 2012-12-03 | 2018-09-05 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Method for making o-glycosylated carboxy terminal portion (ctp) peptide-based insulin and insulin analogues |
EP2970124B1 (en) | 2013-03-14 | 2019-05-22 | The Board of Trustees of the Leland Stanford Junior University | Mitochondrial aldehyde dehydrogenase-2 modulators and methods of use thereof |
MX366852B (es) | 2013-10-04 | 2019-07-25 | Merck Sharp & Dohme | Conjugados de insulina sensibles a glucosa. |
US20160303242A1 (en) | 2013-12-09 | 2016-10-20 | Durect Corporation | Pharmaceutically Active Agent Complexes, Polymer Complexes, and Compositions and Methods Involving the Same |
CN105899191B (zh) * | 2014-01-09 | 2020-06-16 | 赛诺菲 | 胰岛素类似物和/或胰岛素衍生物的稳定化不含甘油的药物制剂 |
WO2015106269A2 (en) * | 2014-01-13 | 2015-07-16 | Thermalin Diabetes, Llc | Rapid action insulin formulations and pharmaceutical delivery systems |
AR099569A1 (es) | 2014-02-28 | 2016-08-03 | Novo Nordisk As | Derivados de insulina y los usos médicos de estos |
DK3006045T3 (en) | 2014-10-07 | 2017-07-17 | Cyprumed Gmbh | Pharmaceutical formulations for oral administration of peptide or protein drugs |
WO2017163159A1 (en) | 2016-03-21 | 2017-09-28 | Wockhardt Limited | Biphasic pharmaceutical composition of insulin human |
KR102665710B1 (ko) | 2017-08-24 | 2024-05-14 | 노보 노르디스크 에이/에스 | Glp-1 조성물 및 그 용도 |
US11110063B2 (en) | 2017-08-25 | 2021-09-07 | MAIA Pharmaceuticals, Inc. | Storage stable sincalide formulations |
EP3727424A4 (en) | 2017-12-18 | 2021-10-27 | Merck Sharp & Dohme Corp. | CONJUGATE-BASED SYSTEMS FOR CONTROLLED INSULIN RELEASE |
WO2019125879A2 (en) | 2017-12-18 | 2019-06-27 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Conjugate based systems for controlled insulin delivery |
CN110063932A (zh) * | 2019-04-12 | 2019-07-30 | 浙江大学 | 一种多肽蛋白类药物的缓释组合物制剂及其制备方法 |
US20230082544A1 (en) | 2020-02-18 | 2023-03-16 | Novo Nordisk A/S | Pharmaceutical formulations |
AU2021247169A1 (en) | 2020-03-31 | 2022-10-20 | Protomer Technologies Inc. | Conjugates for selective responsiveness to vicinal diols |
CA3198757A1 (en) | 2020-11-19 | 2022-05-27 | Protomer Technologies Inc. | Aromatic boron-containing compounds and insulin analogs |
TW202409070A (zh) | 2022-05-18 | 2024-03-01 | 美商普羅托莫科技公司 | 芳族含硼化合物及相關胰島素類似物 |
Family Cites Families (19)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US2538018A (en) * | 1944-04-04 | 1951-01-16 | Nordisk Insulinlab | Crystalline product of insulin and alkaline protein and process of making it |
US2801953A (en) * | 1952-02-28 | 1957-08-06 | Hoechst Ag | Process of preparing crystallized insulin preparations |
US2849370A (en) * | 1953-06-04 | 1958-08-26 | Novo Terapeutisk Labortorium A | Injectable insulin preparations with protracted effect and process of producing same |
US3060093A (en) * | 1957-07-18 | 1962-10-23 | Nordisk Insulinlab | Slowly acting insulin preparation in crystalline form and method of preparation |
US3868358A (en) * | 1971-04-30 | 1975-02-25 | Lilly Co Eli | Protamine-insulin product |
DE3326473A1 (de) * | 1983-07-22 | 1985-01-31 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Pharmazeutisches mittel zur behandlung des diabetes mellitus |
DE3327709A1 (de) * | 1983-07-29 | 1985-02-07 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Insulin-derivat-kristallsuspensionen, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung |
DK119785D0 (da) * | 1985-03-15 | 1985-03-15 | Nordisk Gentofte | Insulinpraeparat |
PH25772A (en) * | 1985-08-30 | 1991-10-18 | Novo Industri As | Insulin analogues, process for their preparation |
EP0280534B1 (en) * | 1987-02-25 | 1993-04-21 | Novo Nordisk A/S | Novel insulin derivatives |
DE3717370A1 (de) * | 1987-05-22 | 1988-12-01 | Hoechst Ag | Mischkristalle aus insulin und insulinderivaten, verfahren zur herstellung dieser mischkristalle, diese mischkristalle enthaltende pharmazeutische mittel und ihre verwendung zur behandlung von diabetes mellitus |
EP0425482B1 (en) * | 1988-07-20 | 1993-08-18 | Novo Nordisk A/S | Human insulin analogs and preparations containing them |
WO1990007522A1 (en) * | 1988-12-23 | 1990-07-12 | Novo Nordisk A/S | Human insulin analogues |
US5514646A (en) * | 1989-02-09 | 1996-05-07 | Chance; Ronald E. | Insulin analogs modified at position 29 of the B chain |
NZ232375A (en) * | 1989-02-09 | 1992-04-28 | Lilly Co Eli | Insulin analogues modified at b29 |
DE122006000015I1 (de) * | 1993-06-21 | 2006-06-29 | Novo Nordisk As | Asp-B28-Insulinkristalle |
DK72793D0 (da) * | 1993-06-21 | 1993-06-21 | Novo Nordisk As | Nyt produkt |
US5474978A (en) * | 1994-06-16 | 1995-12-12 | Eli Lilly And Company | Insulin analog formulations |
US5461031A (en) * | 1994-06-16 | 1995-10-24 | Eli Lilly And Company | Monomeric insulin analog formulations |
-
1994
- 1994-06-16 US US08/260,633 patent/US5461031A/en not_active Expired - Lifetime
- 1994-06-24 TW TW083105766A patent/TW347334B/zh not_active IP Right Cessation
-
1995
- 1995-06-01 US US08/458,151 patent/US5747642A/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-06-01 US US08/458,150 patent/US5650486A/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-06-12 CA CA002151564A patent/CA2151564C/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-06-13 HU HU9501717A patent/HU218943B/hu unknown
- 1995-06-13 YU YU39795A patent/YU39795A/sh unknown
- 1995-06-14 MY MYPI95001592A patent/MY116831A/en unknown
- 1995-06-14 FR FR9507095A patent/FR2721215B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1995-06-14 PT PT101723A patent/PT101723B/pt not_active IP Right Cessation
- 1995-06-14 CO CO95026236A patent/CO4410204A1/es unknown
- 1995-06-14 IT IT95MI001277A patent/IT1276722B1/it active IP Right Grant
- 1995-06-14 ZA ZA954941A patent/ZA954941B/xx unknown
- 1995-06-14 NO NO19952356A patent/NO320808B1/no not_active IP Right Cessation
- 1995-06-14 LU LU88627A patent/LU88627A1/fr unknown
- 1995-06-14 PL PL95309100A patent/PL183284B1/pl unknown
- 1995-06-14 JP JP14729695A patent/JP3812962B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1995-06-14 BE BE9500527A patent/BE1009409A5/fr active
- 1995-06-14 NZ NZ272360A patent/NZ272360A/en not_active IP Right Cessation
- 1995-06-14 FI FI952932A patent/FI118208B/fi not_active IP Right Cessation
- 1995-06-14 CN CNB95106567XA patent/CN1145641C/zh not_active Ceased
- 1995-06-14 GB GB9512105A patent/GB2290294B/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-06-14 RO RO95-01141A patent/RO115124B1/ro unknown
- 1995-06-14 SE SE9502168A patent/SE509295C2/sv not_active IP Right Cessation
- 1995-06-14 IL IL11415395A patent/IL114153A/xx not_active IP Right Cessation
- 1995-06-14 GR GR950100228A patent/GR1002494B/el not_active IP Right Cessation
- 1995-06-14 DE DE19521753A patent/DE19521753B4/de not_active Expired - Lifetime
- 1995-06-14 CH CH02083/99A patent/CH693019A5/de not_active IP Right Cessation
- 1995-06-14 CH CH01764/95A patent/CH689934A5/de not_active IP Right Cessation
- 1995-06-14 BR BR9502797A patent/BR9502797A/pt not_active IP Right Cessation
- 1995-06-14 SI SI9500199A patent/SI9500199A/sl not_active IP Right Cessation
- 1995-06-14 AT AT0101795A patent/AT408611B/de not_active IP Right Cessation
- 1995-06-14 PE PE1995271265A patent/PE34496A1/es not_active IP Right Cessation
- 1995-06-14 KR KR1019950015781A patent/KR100386038B1/ko active IP Right Grant
- 1995-06-14 ES ES09501196A patent/ES2091728B1/es not_active Expired - Fee Related
- 1995-06-14 UA UA95062796A patent/UA34468C2/uk unknown
- 1995-06-14 NL NL1000565A patent/NL1000565C2/xx not_active IP Right Cessation
- 1995-06-14 CZ CZ19951543A patent/CZ294556B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1995-06-14 IE IE950435A patent/IE68852B1/en not_active IP Right Cessation
- 1995-06-14 DK DK199500676A patent/DK176213B1/da not_active IP Right Cessation
-
1996
- 1996-11-29 NL NL1004643A patent/NL1004643C2/nl not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
UA34468C2 (uk) | КОМПЛЕКС АНАЛОГА ІНСУЛІНУ ТА ПРОТАМІНУ, ФАРМАЦЕВТИЧНА КОМПОЗИЦІЯ ДЛЯ ПАРЕНТЕРАЛЬНОГО ВВЕДЕННЯ (ВАРІАНТИ), СПОСІБ ЇЇ ОДЕРЖАННЯ (ВАРІАНТИ), СПОСІБ ОДЕРЖАННЯ КРИСТАЛІВ КОМПЛЕКСУ LYS<sup>B28PROB29-ЛЮДСЬКОГО ІНСУЛІНУ ТА ПРОТАМІНУ, СПОСІБ ОДЕРЖАННЯ КРИСТАЛІВ КОМПЛЕКСУ ASPB28-ЛЮДСЬКОГО ІНСУЛІНУ ТА ПРОТАМІНУ </sup> | |
US5547929A (en) | Insulin analog formulations | |
CA2295140C (en) | Stable insulin formulations | |
EP0705275B1 (en) | Asp-b28 insulin crystals | |
US5834422A (en) | AspB28 insulin compositions | |
CZ305297A3 (cs) | Parenterální farmaceutický prostředek na bázi analogu monomerního inzulínu | |
US20050176621A1 (en) | Crystalline compositions for controlling blood glucose | |
CA2258099A1 (en) | Insulin preparations containing carbohydrates | |
US2538018A (en) | Crystalline product of insulin and alkaline protein and process of making it | |
EP1283051A1 (en) | Stable insulin formulations | |
RU2154494C2 (ru) | Комплекс аналога инсулина и протамина, способ получения, фармацевтическая композиция и способ лечения диабета | |
AU711428B2 (en) | Monomeric insulin analog formulations | |
AU738101B2 (en) | Monomeric insulin analog formulations |