UA34456C2 - Пептид, який має активність антагоніста бомбезину, фармацевтична композиція на його основі і спосіб лікування раку у ссавців - Google Patents
Пептид, який має активність антагоніста бомбезину, фармацевтична композиція на його основі і спосіб лікування раку у ссавців Download PDFInfo
- Publication number
- UA34456C2 UA34456C2 UA94119008A UA94119008A UA34456C2 UA 34456 C2 UA34456 C2 UA 34456C2 UA 94119008 A UA94119008 A UA 94119008A UA 94119008 A UA94119008 A UA 94119008A UA 34456 C2 UA34456 C2 UA 34456C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- peptide
- residue
- mai
- aia
- niv
- Prior art date
Links
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 title abstract description 253
- 238000000034 method Methods 0.000 title abstract description 77
- 239000002790 bombesin antagonist Substances 0.000 title abstract description 25
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title abstract description 8
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 title description 34
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 title description 5
- 229940123804 Bombesin antagonist Drugs 0.000 title description 2
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 abstract description 52
- 210000004899 c-terminal region Anatomy 0.000 abstract description 12
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 abstract description 8
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 abstract 1
- 230000004807 localization Effects 0.000 description 108
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 104
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 103
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 99
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 99
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 99
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 68
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N methanol Natural products OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 47
- 102100036519 Gastrin-releasing peptide Human genes 0.000 description 40
- DNDCVAGJPBKION-DOPDSADYSA-N bombesin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(N)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC=1NC2=CC=CC=C2C=1)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)C(C)C)C1=CN=CN1 DNDCVAGJPBKION-DOPDSADYSA-N 0.000 description 39
- 108010051479 Bombesin Proteins 0.000 description 38
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 37
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 37
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 35
- 238000007792 addition Methods 0.000 description 34
- ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N Leucine Natural products CC(C)CC(N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 31
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 30
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 29
- RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N anisole Chemical compound COC1=CC=CC=C1 RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 25
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 22
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 21
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Natural products CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 19
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 description 17
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 17
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 16
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 16
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 16
- 238000005755 formation reaction Methods 0.000 description 15
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N methoxybenzene Substances CCCCOC=C UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 13
- -1 indolyl-C1-C10-alkyl Chemical group 0.000 description 13
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 13
- 125000002373 5 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 description 12
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 12
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 12
- 241000283725 Bos Species 0.000 description 11
- 125000001433 C-terminal amino-acid group Chemical group 0.000 description 11
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 11
- 238000005304 joining Methods 0.000 description 11
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 11
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 11
- 108010004093 retinal S antigen peptide M Proteins 0.000 description 11
- 238000010532 solid phase synthesis reaction Methods 0.000 description 11
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 10
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 108091034117 Oligonucleotide Proteins 0.000 description 9
- IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N Acetaldehyde Chemical compound CC=O IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 8
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N methyl cyanide Natural products CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 8
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 8
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 7
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 7
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 7
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 7
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 7
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 7
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 7
- BDNKZNFMNDZQMI-UHFFFAOYSA-N 1,3-diisopropylcarbodiimide Chemical compound CC(C)N=C=NC(C)C BDNKZNFMNDZQMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OBMZMSLWNNWEJA-XNCRXQDQSA-N C1=CC=2C(C[C@@H]3NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](NC(=O)N(CC#CCN(CCCC[C@H](NC(=O)[C@@H](CC4=CC=CC=C4)NC3=O)C(=O)N)CC=C)NC(=O)[C@@H](N)C)CC3=CNC4=C3C=CC=C4)C)=CNC=2C=C1 Chemical compound C1=CC=2C(C[C@@H]3NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](NC(=O)N(CC#CCN(CCCC[C@H](NC(=O)[C@@H](CC4=CC=CC=C4)NC3=O)C(=O)N)CC=C)NC(=O)[C@@H](N)C)CC3=CNC4=C3C=CC=C4)C)=CNC=2C=C1 OBMZMSLWNNWEJA-XNCRXQDQSA-N 0.000 description 6
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N Fluorane Chemical compound F KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 6
- 101710176384 Peptide 1 Proteins 0.000 description 6
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 6
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 6
- 229910000040 hydrogen fluoride Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000003094 microcapsule Substances 0.000 description 6
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 6
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 6
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 6
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 6
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 6
- VZQHRKZCAZCACO-PYJNHQTQSA-N (2s)-2-[[(2s)-2-[2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-amino-5-(diaminomethylideneamino)pentanoyl]amino]propanoyl]amino]prop-2-enoylamino]-3-methylbutanoyl]amino]propanoic acid Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)C(=C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CCCNC(N)=N VZQHRKZCAZCACO-PYJNHQTQSA-N 0.000 description 5
- JPOKAKNGULMYHZ-UILVTTEASA-N (2s)-6-amino-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-6-amino-2-[[(2s)-2-[[(2s)-6-amino-2-[[(2s)-6-amino-2-[[(2s)-2-amino-5-(diaminomethylideneamino)pentanoyl]amino]hexanoyl]amino]hexanoyl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino]hexanoyl]amino]-3-(4-hydroxyp Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(N)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N)C1=CC=C(O)C=C1 JPOKAKNGULMYHZ-UILVTTEASA-N 0.000 description 5
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 5
- 238000007259 addition reaction Methods 0.000 description 5
- 125000003275 alpha amino acid group Chemical group 0.000 description 5
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 5
- 208000015486 malignant pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 5
- 201000002528 pancreatic cancer Diseases 0.000 description 5
- 208000008443 pancreatic carcinoma Diseases 0.000 description 5
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 5
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 5
- 208000000587 small cell lung carcinoma Diseases 0.000 description 5
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 5
- QDZOEBFLNHCSSF-PFFBOGFISA-N (2S)-2-[[(2R)-2-[[(2S)-1-[(2S)-6-amino-2-[[(2S)-1-[(2R)-2-amino-5-carbamimidamidopentanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]hexanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)propanoyl]amino]-N-[(2R)-1-[[(2S)-1-[[(2R)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-amino-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)-1-oxopropan-2-yl]amino]-1-oxo-3-phenylpropan-2-yl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)-1-oxopropan-2-yl]pentanediamide Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(N)=O)NC(=O)[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](N)CCCNC(N)=N)C1=CC=CC=C1 QDZOEBFLNHCSSF-PFFBOGFISA-N 0.000 description 4
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 4
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010060377 Hypergastrinaemia Diseases 0.000 description 4
- 229940083963 Peptide antagonist Drugs 0.000 description 4
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010041067 Small cell lung cancer Diseases 0.000 description 4
- 102400000096 Substance P Human genes 0.000 description 4
- 101800003906 Substance P Proteins 0.000 description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 4
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 4
- MGHPNCMVUAKAIE-UHFFFAOYSA-N diphenylmethanamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(N)C1=CC=CC=C1 MGHPNCMVUAKAIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 4
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 4
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 4
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 4
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 4
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 4
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 210000005075 mammary gland Anatomy 0.000 description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 4
- 239000000463 material Substances 0.000 description 4
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 4
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 4
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 description 4
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 4
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 4
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 4
- 229910052720 vanadium Inorganic materials 0.000 description 4
- PECYZEOJVXMISF-UHFFFAOYSA-N 3-aminoalanine Chemical compound [NH3+]CC(N)C([O-])=O PECYZEOJVXMISF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 3
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 3
- 229940011871 estrogen Drugs 0.000 description 3
- 239000000262 estrogen Substances 0.000 description 3
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 3
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N glutamine Natural products OC(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 3
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 3
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 3
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 3
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 3
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 3
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 3
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 3
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 3
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 3
- RWBLWXCGQLZKLK-USVTTYPOSA-N (2s)-2-[(2-aminoacetyl)amino]-n-[(2s)-1-[[(2s)-1-[[(2s)-1-[[(2s)-1-[[2-[[(2s)-1-[[(2s)-1-[[(2s)-1-amino-4-methylsulfanyl-1-oxobutan-2-yl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-(1h-imidazol-5-yl)-1-oxopropan-2-yl]amino]-2-oxoethyl]amino]-3-methyl-1-oxob Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(N)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)CN)C(C)C)C1=CN=CN1 RWBLWXCGQLZKLK-USVTTYPOSA-N 0.000 description 2
- XXFIWKDBCZWORZ-YQZUKWOLSA-N (2s)-n-[(2s)-1-[[(2s)-1-[[(2s)-1-[[2-[[(2s)-1-[[(2s)-1-[[(2s)-1-amino-4-methylsulfanyl-1-oxobutan-2-yl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-(1h-imidazol-5-yl)-1-oxopropan-2-yl]amino]-2-oxoethyl]amino]-3-methyl-1-oxobutan-2-yl]amino]-1-oxopropan-2-yl] Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(N)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O)C(C)C)C1=CN=CN1 XXFIWKDBCZWORZ-YQZUKWOLSA-N 0.000 description 2
- KPYXMALABCDPGN-HYOZMBHHSA-N (4s)-5-[[(2s)-6-amino-1-[[(2s,3s)-1-[[(2s)-1-[[(2s)-1-[[(2s)-1-[[(2s)-1-[[(2r)-1-[[2-[[2-[[(1s)-3-amino-1-carboxy-3-oxopropyl]amino]-2-oxoethyl]amino]-2-oxoethyl]amino]-1-oxo-3-sulfanylpropan-2-yl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-1-oxopropan-2-yl]a Chemical compound NC(=O)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)CNC(=O)CNC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)CC)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CCCCN)CC1=CC=C(O)C=C1 KPYXMALABCDPGN-HYOZMBHHSA-N 0.000 description 2
- MYRTYDVEIRVNKP-UHFFFAOYSA-N 1,2-Divinylbenzene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1C=C MYRTYDVEIRVNKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N Ammonium acetate Chemical compound N.CC(O)=O USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005695 Ammonium acetate Substances 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 2
- 210000003771 C cell Anatomy 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 description 2
- 101800001638 Neuromedin-C Proteins 0.000 description 2
- 102000015636 Oligopeptides Human genes 0.000 description 2
- 108010038807 Oligopeptides Proteins 0.000 description 2
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 2
- 108010033276 Peptide Fragments Proteins 0.000 description 2
- 102000007079 Peptide Fragments Human genes 0.000 description 2
- ODHCTXKNWHHXJC-GSVOUGTGSA-N Pyroglutamic acid Natural products OC(=O)[C@H]1CCC(=O)N1 ODHCTXKNWHHXJC-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000005718 Stomach Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- ODHCTXKNWHHXJC-UHFFFAOYSA-N acide pyroglutamique Natural products OC(=O)C1CCC(=O)N1 ODHCTXKNWHHXJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 2
- 229940043376 ammonium acetate Drugs 0.000 description 2
- 235000019257 ammonium acetate Nutrition 0.000 description 2
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 description 2
- 239000003429 antifungal agent Substances 0.000 description 2
- 229910052785 arsenic Inorganic materials 0.000 description 2
- 229920002988 biodegradable polymer Polymers 0.000 description 2
- 239000004621 biodegradable polymer Substances 0.000 description 2
- 229940098773 bovine serum albumin Drugs 0.000 description 2
- 235000011089 carbon dioxide Nutrition 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 2
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 2
- ZFTFAPZRGNKQPU-UHFFFAOYSA-N dicarbonic acid Chemical compound OC(=O)OC(O)=O ZFTFAPZRGNKQPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UGMCXQCYOVCMTB-UHFFFAOYSA-K dihydroxy(stearato)aluminium Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)O[Al](O)O UGMCXQCYOVCMTB-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- BGRWYRAHAFMIBJ-UHFFFAOYSA-N diisopropylcarbodiimide Natural products CC(C)NC(=O)NC(C)C BGRWYRAHAFMIBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 210000002322 enterochromaffin cell Anatomy 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 210000002950 fibroblast Anatomy 0.000 description 2
- 206010017758 gastric cancer Diseases 0.000 description 2
- 238000011141 high resolution liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- JYGXADMDTFJGBT-VWUMJDOOSA-N hydrocortisone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 JYGXADMDTFJGBT-VWUMJDOOSA-N 0.000 description 2
- 206010020718 hyperplasia Diseases 0.000 description 2
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 2
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 2
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 2
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 2
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 2
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 2
- 239000013049 sediment Substances 0.000 description 2
- NHXLMOGPVYXJNR-ATOGVRKGSA-N somatostatin Chemical class C([C@H]1C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CC=2C3=CC=CC=C3NC=2)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@H](C(=O)N1)[C@@H](C)O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](C)N)C(O)=O)=O)[C@H](O)C)C1=CC=CC=C1 NHXLMOGPVYXJNR-ATOGVRKGSA-N 0.000 description 2
- 201000011549 stomach cancer Diseases 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 2
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 2
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 description 2
- RKDVKSZUMVYZHH-UHFFFAOYSA-N 1,4-dioxane-2,5-dione Chemical compound O=C1COC(=O)CO1 RKDVKSZUMVYZHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 6-(4-aminophenyl)sulfonylpyridin-3-amine Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1S(=O)(=O)C1=CC=C(N)C=N1 XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 6-{[2-carboxy-4,5-dihydroxy-6-(phosphanyloxy)oxan-3-yl]oxy}-4,5-dihydroxy-3-phosphanyloxane-2-carboxylic acid Chemical compound O1C(C(O)=O)C(P)C(O)C(O)C1OC1C(C(O)=O)OC(OP)C(O)C1O FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004382 Amylase Substances 0.000 description 1
- 102000013142 Amylases Human genes 0.000 description 1
- 108010065511 Amylases Proteins 0.000 description 1
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 1
- 206010003694 Atrophy Diseases 0.000 description 1
- 108010001478 Bacitracin Proteins 0.000 description 1
- 101001011741 Bos taurus Insulin Proteins 0.000 description 1
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M D-gluconate Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M 0.000 description 1
- DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N Di-tert-butyl dicarbonate Substances CC(C)(C)OC(=O)OC(=O)OC(C)(C)C DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100163433 Drosophila melanogaster armi gene Proteins 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- 102400000921 Gastrin Human genes 0.000 description 1
- 102000004862 Gastrin releasing peptide Human genes 0.000 description 1
- 108090001053 Gastrin releasing peptide Proteins 0.000 description 1
- 108010052343 Gastrins Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Natural products NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- 206010018498 Goitre Diseases 0.000 description 1
- 229940121710 HMGCoA reductase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 101000766306 Homo sapiens Serotransferrin Proteins 0.000 description 1
- 241000019008 Hyda Species 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- 102100028086 Neuromedin-S Human genes 0.000 description 1
- 241000283965 Ochotona princeps Species 0.000 description 1
- 208000008469 Peptic Ulcer Diseases 0.000 description 1
- 241000404668 Phrynella pulchra Species 0.000 description 1
- 241000238370 Sepia Species 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002253 Tannate Polymers 0.000 description 1
- QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N Tryptophan Natural products C1=CC=C2C(CC(N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N Valine Natural products CC(C)C(N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101000910954 Xenopus laevis F-actin-capping protein subunit alpha-1 Proteins 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 1
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 description 1
- 229940072056 alginate Drugs 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 235000019418 amylase Nutrition 0.000 description 1
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 1
- 208000007502 anemia Diseases 0.000 description 1
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 1
- 229940072107 ascorbate Drugs 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 230000037444 atrophy Effects 0.000 description 1
- 230000003305 autocrine Effects 0.000 description 1
- 229960003071 bacitracin Drugs 0.000 description 1
- 229930184125 bacitracin Natural products 0.000 description 1
- CLKOFPXJLQSYAH-ABRJDSQDSA-N bacitracin A Chemical compound C1SC([C@@H](N)[C@@H](C)CC)=N[C@@H]1C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]1C(=O)N[C@H](CCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CC=2N=CNC=2)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)NCCCC1 CLKOFPXJLQSYAH-ABRJDSQDSA-N 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N benzyl-alpha-carboxylic acid Natural products OC(=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-N beta-phenylpropanoic acid Natural products OC(=O)CCC1=CC=CC=C1 XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002146 bilateral effect Effects 0.000 description 1
- 239000012148 binding buffer Substances 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N bis(2-methylpropyl)aluminum Chemical compound CC(C)C[Al]CC(C)C SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000740 bleeding effect Effects 0.000 description 1
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- IXIBAKNTJSCKJM-BUBXBXGNSA-N bovine insulin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H]1CSSC[C@H]2C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H](NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=3C=CC(O)=CC=3)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=3NC=NC=3)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)CNC1=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O)=O)CSSC[C@@H](C(N2)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CN)[C@@H](C)CC)C(C)C)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)C1=CN=CN1 IXIBAKNTJSCKJM-BUBXBXGNSA-N 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 239000008366 buffered solution Substances 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 1
- 244000309466 calf Species 0.000 description 1
- 230000005907 cancer growth Effects 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 208000002458 carcinoid tumor Diseases 0.000 description 1
- AOXOCDRNSPFDPE-UKEONUMOSA-N chembl413654 Chemical compound C([C@H](C(=O)NCC(=O)N[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@H](CCSC)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC=1C=CC=CC=1)C(N)=O)NC(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O)C1=CC=C(O)C=C1 AOXOCDRNSPFDPE-UKEONUMOSA-N 0.000 description 1
- 230000002925 chemical effect Effects 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 208000016644 chronic atrophic gastritis Diseases 0.000 description 1
- CCGSUNCLSOWKJO-UHFFFAOYSA-N cimetidine Chemical compound N#CNC(=N/C)\NCCSCC1=NC=N[C]1C CCGSUNCLSOWKJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001380 cimetidine Drugs 0.000 description 1
- 230000004087 circulation Effects 0.000 description 1
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 238000010276 construction Methods 0.000 description 1
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 235000018417 cysteine Nutrition 0.000 description 1
- XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N cysteine Natural products SCC(N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 1
- 238000012217 deletion Methods 0.000 description 1
- 230000037430 deletion Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010494 dissociation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000005593 dissociations Effects 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 229940116441 divinylbenzene Drugs 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 238000002651 drug therapy Methods 0.000 description 1
- 238000007908 dry granulation Methods 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 238000013504 emergency use authorization Methods 0.000 description 1
- 229960005309 estradiol Drugs 0.000 description 1
- 230000003328 fibroblastic effect Effects 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 125000005519 fluorenylmethyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 1
- PUBCCFNQJQKCNC-XKNFJVFFSA-N gastrin-releasingpeptide Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(N)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)CNC(=O)CNC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@@H](N)C(C)C)[C@@H](C)O)C(C)C)[C@@H](C)O)C(C)C)C1=CNC=N1 PUBCCFNQJQKCNC-XKNFJVFFSA-N 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 238000001879 gelation Methods 0.000 description 1
- 229940050410 gluconate Drugs 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- 201000003872 goiter Diseases 0.000 description 1
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000890 hydrocortisone Drugs 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000007791 liquid phase Substances 0.000 description 1
- 230000005923 long-lasting effect Effects 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940049920 malate Drugs 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N malic acid Chemical compound OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 1
- WSFSSNUMVMOOMR-NJFSPNSNSA-N methanone Chemical compound O=[14CH2] WSFSSNUMVMOOMR-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- 125000001360 methionine group Chemical group N[C@@H](CCSC)C(=O)* 0.000 description 1
- 239000004531 microgranule Substances 0.000 description 1
- 239000003226 mitogen Substances 0.000 description 1
- 210000000663 muscle cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 1
- 208000017708 myomatous neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000010807 negative regulation of binding Effects 0.000 description 1
- 108010021508 neuromedin S Proteins 0.000 description 1
- 229910052759 nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 238000010899 nucleation Methods 0.000 description 1
- 238000009806 oophorectomy Methods 0.000 description 1
- 125000001820 oxy group Chemical group [*:1]O[*:2] 0.000 description 1
- NMHMNPHRMNGLLB-UHFFFAOYSA-N p-hydroxybenzene propanoic acid Natural products OC(=O)CCC1=CC=C(O)C=C1 NMHMNPHRMNGLLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 230000001991 pathophysiological effect Effects 0.000 description 1
- 229960001639 penicillamine Drugs 0.000 description 1
- 208000011906 peptic ulcer disease Diseases 0.000 description 1
- YYCZLGUOLIWZAW-GVETXGJZSA-N peptide 75 Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)C(C)C)C1=CC=CC=C1 YYCZLGUOLIWZAW-GVETXGJZSA-N 0.000 description 1
- 229960003424 phenylacetic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000003279 phenylacetic acid Substances 0.000 description 1
- COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N phenylalanine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008055 phosphate buffer solution Substances 0.000 description 1
- 229920005990 polystyrene resin Polymers 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- XNSAINXGIQZQOO-SRVKXCTJSA-N protirelin Chemical compound NC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)CC1=CN=CN1 XNSAINXGIQZQOO-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 1
- 238000013094 purity test Methods 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 229910052702 rhenium Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000467 secondary amino group Chemical group [H]N([*:1])[*:2] 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 239000002356 single layer Substances 0.000 description 1
- 210000000813 small intestine Anatomy 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 229950001870 spizofurone Drugs 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 238000007619 statistical method Methods 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 1
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 description 1
- 239000008399 tap water Substances 0.000 description 1
- 235000020679 tap water Nutrition 0.000 description 1
- MFPWEWYKQYMWRO-UHFFFAOYSA-N tert-butyl carboxy carbonate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)OC(O)=O MFPWEWYKQYMWRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic acid Substances OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004474 valine Substances 0.000 description 1
- 230000035899 viability Effects 0.000 description 1
- 238000005550 wet granulation Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K7/00—Peptides having 5 to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K7/04—Linear peptides containing only normal peptide links
- C07K7/08—Linear peptides containing only normal peptide links having 12 to 20 amino acids
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K7/00—Peptides having 5 to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K7/04—Linear peptides containing only normal peptide links
- C07K7/08—Linear peptides containing only normal peptide links having 12 to 20 amino acids
- C07K7/086—Bombesin; Related peptides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/02—Peptides of undefined number of amino acids; Derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
Abstract
Винахід стосується антагоністів бомбезину, які являють собою В8-9-псевдопептиди, що містять Тас-, МТас- або ОМТас-залишок на С-кінці, до їх солей та фармацевтичних композицій, а також до способів синтезу вказаних пептидів і до способів їх застосування.
Description
Изобретение относится к новьім пептидам, которне влияют на рост раковьїхх опухолей у человека.
Более конкретно, изобретение относится к антагонистам бомбезина, которье представляют собой у8- псевдопептидьї, содержащие Тас-, МТас- или ОМтТас- остаток в С-концевом положении; к их солям и фар- мацевтическим композициям, а также к способам синтеза указанньїх пептидов и к способам их использо- вания. Зти пептидьі являются антагонистами по отношению к бомбезину или бомбезинподобньім пепти- дам.
Изобретение относится к полипептидньім соединениям, которне обладают антагонистической актив- ностью по отношению к бомбезину или бомбезинподобньім пептидам, таким как гастрин -вьісвобождаю- щий пептид (САРР), нейромедин С и т. п. (назьваемьй далее бомбезин-антагонистической активностью) и которье могут бьіть использовань, например, для лечения злокачественньїх опухолей у теплокровньх жи- вотньїх, включая человека. Изобретение относится к новьім полипептидньім соединениям и способам их получения, а также к новим фармацевтическим композициям, содержащим указаннье полипептидньсе сое- динения, и к способам изготовления лекарственньїх препаратов, способньїх продуцировать бомбезин-анта- гонистический зффект при их введений теплокровньі!м животньім, включая человека.
Бомбезин представляеєт собой амид тетрадекапептида, которьій впервье бьл вьіделен из кожи ля- гушки Вотбіпа ротбіпа (краснобрюхая жерлянка) (Апавіаві, Еггратег апа Виссі, Ехрепепіа, 1971, 27, 166).
Известно, что указанньійй бомбезин является сильньім митогеном для фибробластньїх клеток мьішей бм/ібз5
ЗТ3 (Когепдигі апа біппен-Зтій, Ргос. Маї. Асад. 5сі. ОБА, 1983, 80, 2936) и стимулирует секрецию амила- зьі из ацинуса поджелудочной железьі морских свинок (Чепзеп, Уопев, РоЇКег5 апа Сагапег, Маїшге, 1984, 309, 61). Кроме того, известно, что бомбезинподобнье пептидьі продуцируются и секретируются клетками мелкоклеточного рака легких (50. С) человека (Мосаду, Реїї, Сагааг, Сагпеу апа Міппа, 5сієпсе, 1981, 214, 1246). Известно также, что зкзогенно добавленньюе бромезинподобнье пептидь! могут стимулировать іп міо рост клеток 5СІ С человека (Сагпеу, Сийіа, Мосду апа Міппа, Сапзег Незеагси, 1987, 47821) и что мо- ноклональное антитело, которое является специфическим к С-концевой области бомбезина и СЕР, может блокировать связьіувание СКР с его рецептором и предупреждать рост ЗСІ С-клеток человека как іп міїго, так и іп мімо (Сишіа, Сагпеу, Миізпіпе, Мосаду, Редогко, Еізспіег апа Міппа, Майшге, 1985, 316, 823).
САР (гастрин-вьнісвобождающий пептид), которьій обладаєт бомбезинподобньми свойствами, яв- ляется широко распространенньім амидированньім пептидом, содержащим 27 аминокислот, вьіделенньх из кишки свиньи (Мебопаїд, догпмаї!Ї, Міїєбвоп, Мадпе, СПаївї, Вісот апа Мий, Віоспет. Віорпуз. Нев.
Соттип., 1979, 90, 227), где С-концевая аминокислотная последовательность является почти идентичной
С-концевой последовательности бомбезина. Нейромидин С представляет собой амидированньй декапеп- тид, которьійй имеет структуру, идентичную десяти последним аминокислотньім в С-концевой области СРР, и которьй бьіл вьіделен из тонкой кишки собаки (НКеєме, Ууаізп, Спем/, Сіаїк, Нам/ке апа 5піме/у, 9. Віої!.
Спет., 1983, 258, 5582). АР стимулируеєт ряд биологических реакций, включая вьісвобождение гастрина в большом круге кровообращения, а в фибробластньїх мьішиньїх клетках 373 и в клетках мелкоклеточного рака легких (ЗСІ С), он также играет роль фактора роста. Позтому бьіло вьісказано предположение, что
СЕР играет непосредственную патофизиологическую роль в развитии 5СІ С посредством аутокринного ме- ханизма роста.
Бомбезин, нейромедин С и С-концевой нонапептид СЕР имеют следующую структуру:
Бомбезин: раїш-Ссіп-Аго-І еи-с1у-Авп-а1Іп- Тгр-АІа-МаІ-с1у-Нів-Ї еи-Меї- МН».
Нейромедин С: Н-С1у-Авп-Нів- Ттр-АІа-МаІ-Сту-Нів-І еи-Меї-МН».
С-концевой нонапептид САР: Авп-Нів-Ттр-АІа-МаІ-Сту-Нів-І еи-Меї-МН».
В результате исследования других бомбезинподобньїх пептидов, происходящих от земноводньмх, из кожи лягушки, обитающей в Папуа-Новой Гвинеий, удалось вьіделить литорин, которьій представляет собой нонапептид (раїш-сіІп-Тгтр-АІа-Ма!І-с1у-Нівз-І еш-Меї-МН»г и которьй, как оказалось, является исключительно сильньїм аналогом бомбезина ("Уазикага єї аі, Спет. Рпагт. Виї., 1979, 27, 492). Исследования аналогов бомбезина показали, что сегмент, состоящий по меньшей мере из 9 аминокислотньїх остатков в 6-14 по- ложениях, обладают полньім спектром бомбезиновой активности.
Бьіло охарактеризовано несколько видов антагонистов бомбезина. Субстанция Р (Аго-Рго-І уз-Рго-
СІп-Сеп-РПпе-РПпе-С1у-І ен-Меї-МН»г), которая имеет очень слабую гомологию с аминокислотной последова- тельностью бомбезина, не способна ингибировать связьтявание бомбезина и бомбезинподобньх пептидов, однако, как бьіло обнаружено, аналоги субстанции Р, модифицированнье путем замень! нескольких І1-а- минокислот О-аминокислотами, например, такиє, как (О-Аго!, О-Ргог, О-Тгр"», І еи"), субстанция Р и (0-
Агд", О-Рпе?, О-Тір"», І еи"), субстанция Р (Моосау и др., Ред. Ргосеєдіпов, 1987, 46, 2201), могут блокиро- вать секрецию бомбезина в клетках ацинуса поджелудочной железьій и подавлять ростстимулирующее действие бомбезина в клетках бм/із5 313. Бьіло также установлено, что два типа антагонистов бомбезина, происходящих от бомбезина, например (0О-Рнеє, О-РНе"г), бомбезин и | еєи"З -рві- еш!4|), бомбезин (Соу и др., у. Віої. Спет., 1988, 263, 5056 и пептидь, 1989, 10, 587), являются сильньми іп мікго и іп мімо ингибито- рами бомбезинового ответа.
Другой тип антагонистов бомбезина, обнаруженньй Неїтьгоок и др. , (Віо. Спет., 1989, 264, 11258), представляєт собой М-ацетил-ЯАР (20-26) и его аналоги, которне образуются от САР (20-27) -аналогов пу- тем делеции С-концевого метионино-вого остатка. Соу |У. Віої. Спет., 264, 1989, 25, 14691))| показал, что некоторье короткоцепочечньюе антагонистьі бомбезина, полученнье на основе последовательности ли- торина, например, (О-РНег, І еи!З -рві-РНе!"Я| бомбезин (6-14) и (О-РНеє, І еи!З-рві-І еи'я| бомбезин (6-14), об- ладают гораздо более вьісокой активностью, чем их соответствующие родственнье пептидь (І еи!З-рві-
І еш'я| бомбезин.
Линейнье (нециклические) бомбезиновье аналоги СЕР и бомбезина земноводньїх, имеющие, но необязательно, в СНо-МН непептидную связь, описань! в заявке на патент РСТУО 90/03980 (а родствен- нье аналоги описаньі в УУО 91/02746). Как указьіваєтся в зтой заявке, зти аналоги, которне действуют как ингибиторь! натуральньїх бомбезиновьїх пептидов, имеют следующую формулу:
В о ,1,2 а 5 ,6Б,7,8 гоА АТ ОА? ТерА АТ АВ -А АВМ
В
2 где Кі В2 - Н; А? может бьіть делетирован: из многих возможньїх аминокислот в каждом положении: А! мо- жет представлять собой О-Рнє, О-Тір или О-Маї; А? может представлять собой Сп; А" может представлять собой Аа; А? может представлять собой Маї; А? может представлять собой Су; А" может представлять со- бой Ні, а МУ представляєт собой: 2 2 о
ІВ 1 І2 1
І 1 І 1 м-н, -сСН-ЄУ где Ва-:СНео-МН: в некоторьїх случаях 21 может представлять собой идентифицирующую боковую цепь І еєи, т.е.- СНОн(СНЗз)» ; 22 может представлять собой идентифицирующую боковую цепь Сув или Меві, т. е. - сн.-вн или (Снег)г- 5-СНз; У - - М(Ав)В?7, где Нв, А; и Ав могут представлять собой Н; а Кі и Ко могут представлять собой Н или СОЕЇ, где
Еї может бьіть СіСго-алкилом.
Линейнье пептиднье аналоги бомбезина описань! также в ЕР 0309297. Зти пептидь! могут иметь С - концевой Меї - остаток и (СН»е - МНІ псевдопептидную связь между С - концом и примькающим к нему ос- татком.
Изобретение относится к новьім полипептидам, которье являются сильньіми антагонистами бомбе- зина, к способам их синтеза и к новьім лекарственньім средствам, включая фармацевтические композиции, содержащие указаннье полипептидьї, и к использованию зтих композиций в качестве фармацевтически ак- тивньх агентов.
А. Синтетические пептидь!.
Более конкретно, один из вариантов осуществления изобретения относится к псевдопептидам, обла- дающим сильной бомбезин-антагонистической активностью, и имеющим формулу І:
Х-А! -А? -Тгтр-АІа-Ма!-спу-Нів-І еи-рві-АЗ -О (І) где Х представляєт собой водород; простую связь, связььівающую альфа-аминогруппу А! с гамма-карбок- сильной частью на З-пропионильной группе Аг, если А? являєтся Сім, или группу формуль! В'СО-, где В! вьібирают из группьії, включающей в себя: а) водород, С1-Сіо-алкил, фенил, фенил-С1-Ст1іо-алкил, Р-НІ1-фенил, р-Н1-фенил-С1-Сіо-алкил, нафта- лин-С1-С1іо-алкил, индолил, индолил- Сі-Сіо-алкил, пиридил, пиридил-С1-Стіо-алкил, тиенил, тиенил-С1-С10- алкил, циклогексил, или циклогексил-С1-С1іо-алкил, где НІ, например, является Е, Сі, Вг, ОН, СНз или ОСН5;
Б) о д3 где В? представляєт собой водород, С1-Сіоалкил, фенил, или фенил-Сі-Стіо-алкил;
ВАЗ представляєт собой водород, или С1-Стіо-алкил; с) В - О, где В" представляєт собой С1і-Сіо-алкил, фенил, или фенил-Сі1-Сто-алкил;
А! представляєт собой О-, І- или 0 -аминокислотньй остаток, вьібранньй из группьї, включаю- щей в себя Ре, р-НІ-Рпеє, раю, Маї, Раї, Трі незамещенньй Тгр или Тгр, замещенньй в бензольном кольце одним или несколькими заместителями, вьібранньми из Е, Сі, ВГ, МНео или С1і-Сз-алкила; либо пептидную связь, связь вающую ацильную часть в'єсо с альфа- аминочастью А?;
А? представляєт собой Сп, С1ІЧ|-|, Спи (М), или Нів, где І-| означаєт простую связь, если Х является простой связью, а А? являєтся сій, причем зта связь связьвваєт гамма-карбоксильную часть или З-пропио- нильную часть А? с альфа-аминогруппой А", а У представляет собой: (а) - ОР», где З является водородом,
Сі-Сз-алкилом или фенилом; или (Б) ; где де является водородом 6 или С1-С в р; /; а В" является водородом, С1і-Сз-алкилом, или -МНСОМН»; І еи-рзі представляєт собой в!
редуцированную форму Ї ем, где вместо -СНе- присутствуєт часть С-0О, так, что связь указанной -СНо- части с альфа-аминогруппой соседнего А? - ос- татка является псевдопептидной связью:
А? представляєт собой Тас, МТас, или ОМтТас;
О представляєт собой МНе или -0С, где ОО! является водородом, С1-Стіо - алкилом, фенилом, или фенил - Сі-Сіо - алкилом, и, кроме того, изобретение относится к фармацевтически приемлемьм кислотам или солям описанньїх псевдопептидов.
Если А? - Тас, МТас или ОМтас, то у А? имеется 5-членное гетероциклическоє кольцо. Зто кольцо в основном образуется путем окисления боковой цепи остатка А? на определенной стадии синтеза нонапеп- тида формуль! І (проводимого предпочтительно с использованием формальдегида или ацетальдегида), в результате чего происходит циклизация боковой цепи с альфа-аминогруппой остатка А. Идентичность по- лученного циклизованного остатка А? зависит от идентичности оригинала (т. е., неоксидированного А?) и от оксиданта.
Так, например, если -«СНо-5Н-группа Суб? циклизуется с альфа-аминогруппой Сув?, связанной пос- редством Геи-рзі-псевдопептидной связью, в реакции с формальдегидом, то образующееся кольцо имеет структуру формуль ІА (ниже показана как -І єи8-реі- Тас?-МНг-фрагмент нонапептида формульі 1): нос" сн м "МНсоносн, -М--- АСН-СО-МН, сн -СН(СН ) 2 заг ПА
Зти псевдопептидьі! обладают более вьісокой биологической активностью и большей стабильностью, чем их нециклическиєе варианть, где А? является Суз или Веп. Тем не менеє в некоторьїх предпочтитель- ньїх вариантах осуществления изобретения в том случає, если в пептидах формуль; І А? является нецикли- зованньм, а Х, А? и О являются такими, как они определень; вьіше, то указанньй А? - остаток представляєт собой Суз или Веп, а А! представляєт собой не встречающуюся в природе аминокислоту, вьібранную из І - или О-Раї, І- или О - Трі или Нса.
В некоторьхх предпочтительньїх вариантах Х представляєт собой В'СО, В! представляєт собой во- дород или Сі-Сіо -алкил (предпочтительно метил); А! - О - Сра, О - Маї, О - Внеє, О- или О-Трі или О-Тгтр; А? - Сіп; А? - Тас или ОМтТас, а О- МН».
Однако в другом предпочтительном варианте изобретения, если А! является пептидной связью, свя- зьівающей ацильную часть В! - СО-группьї с альфа-аминогруппой остатка А?, то А? является Сп или Ні; А? является Тас, М-Тас, или ОМ-Тас, а О является МН». В предпочтительной форме указанньїх пептидов Х яв- ляется Нса, Нпа, Раа, Мрр, Нрр или Маа; А? являєтся Сіп; а А? является Тас.
В. Способь синтеза.
Антагонисть! бомбезина формуль! | могут бьіть синтезировань!ї путем твердофазного синтеза. В пер- вой схеме синтеза все аминокислоть! последовательно присоединяются друг к другу после того, как С-кон- цевой остаток будет связан с твердофазньім полимерньім носителем. Затем после связьівания аминокис- лотньїх остатков с полимером осуществляют реакцию боковой цепи С-концевого остатка с оксидантом, в результате которой образуется 5-членное гетероциклическое кольцо псевдопептида. Полученньій псевдо- пептид подвергают НЕ-обработке для его отделения от твердофазного полимерного носителя. Зта реакция позволяет также удалить защитньсе группь! боковой цепи.
Во второй схеме синтеза псевдопептидь! формульї І могут бьіть полученьі в виде двух фрагментов, которне синтезируются путем твердофазного синтеза, либо путем синтеза в жидкой фазе. Трипептид, со- держащий С-конец, связьявают с олигопептидом, в результате чего получают полньій антагонист бомбе- зина формуль! І.
Б-членное гетероциклическое кольцо образуют при помощи реакции боковой цепи А? с оксидантом.
Затем пептид подвергают НЕ-обработке, в результате которой удаляются все защитнье группь! боковой цепи аминокислотного остатка, а пептид отщепляется от полимерного носителя.
С. Лекарственньсе средства.
Псевдопептидьі! формуль! І могут бьіть использованьі в фармацевтических композициях, предназна- ченньїх для лечения раковьїх или других заболеваний у млекопитающих путем введения зтим млекопитаю- щим зффективной дозьі псевдопептида или его терапевтически приемлемой кислоть или соли в сочетаний с фармацевтически приемлемьм носителем. Указанньюе псевдопептидьі в сочетаний с фармацевтически приемлемьїм носителем могут бьіть введень в дозе, составляющей от около 1 до 1000 мг на 1 кг веса тела в день. Зти композиции могут бьіть введень! парентерально, внутривенно, подкожно, внутримьшечно, инт- раназально, с помощью легочньїх азрозолей и иньекций замедленного всасьівания.
На фиг. 1 изображен график, иллюстрирующий величину обьема опухоли рака молочной железь мьІ- ши МХТ в зависимости от введения некоторьїх антагонистов бомбезина и полученньй исходя из данньмх, представленньх в табл. 7 примера 7; на фиг. 2 - график, иллюстрирующий величину обьема опухоли 5СІ С у "гольїх" мьішей в зависимости от введения некоторьїх антагонистов бомбезина и полученньїй на основе данньх, представленньїх в табл. 9 примера 8; на фиг. З - график, иллюстрирующий величину обьема опухо- ли поджелудочной железь! (МІА РАСА-2) у "гольїх" мьішей в зависимости от введения некоторьїх антагонис-
тов бомбезина и полученньй на основе данньмх, представленньїх в табл. 10 примера 9; на фиг. 4 - график, ил- люстрирующий величину обьема опухоли поджелудочной железьї САРАМ-2 у "гольїх" мьиішей в зависимости от введения некоторьїх антагонистов бомбезина и полученньй на основе данньх, представленньїх в табл. 11 примера 10.
Описание предпочтительньїх вариантов осуществления настоящего изобретения.
А. Синтетические пептидь!. 1. Номенклатура.
В данном описаний для удобства используемье аминокислоть, пептидь! и их производнье обозна- чаются в соответствии со стандартньми аббревиатурами, обьічно принятьїми в пептидной химиий и ре- комендованньми Комиссией по биохимической номенклатуре Международного союза по теоретической и прикладной химии (ШРАС - ІВ) (Ейгореап у. Віоспет., 1984, 138, 9-37).
Аббревиатурь! для отдельньїх аминокислотньїх остатков образовань! на основе тривиальньх назва- ний аминокислот, например, Аа означаєт аланин, Суз - цистейн, Сіп - глутамин, Сі - глутаминовая кисло- та, рам - пироглутаминовая кислота, Сіу - глицин, Нів - гистидин, І єи - лейцин, Рпе - фенилаланин, Тгр - триптофан и Маї - валин. Сі может иметь функциональньсе группьї, связаннье с его гамма-карбоксильной боковой цепью.
ГІЇ или М является такими, как они били определень вьіше, Юра представляєт собой 2,3-диаминопро- пионовую кислоту. В том случає, если аминокислотньй остаток имеет изомернье формьї, то, если нет ка- ких-либо указаний, подразумеваєтся І-форма, в противном же случає перед названием аминокислоть имеются ЮО- или ОЇ.
Используемье в данном описаний редко встречающиеся аминокислотьї имеют следующие обозна- чения:
Сра - п-хлорфенилаланин
Ора - 2,3-диаминопропионовая кислота
Раїш - пироглутаминовая кислота
Маї - 3-(2-нафтил)-аланин раї - 3-(З-пиридил)-аланин
Реп - пеницилламин
Трі - 2,3,4,9-тетрагидро-1Н-пиридо-І3,4-5| индол-З-карбоновая кислота
Тас - тиазолидин-4-карбоновая кислота
ОМтТас - 5,5-диметил-тиазолидин-4-карбоновая кислота
МтТас - 2-метил-тиазолидин-4-карбоновая кислота
Аналоги аминокислот имеют следующие обозначения:
Нса - гидрокоричная кислота или дес-амино-фенилаланин
Нпа - З-гидрокси-2-нафтойная кислота
Нрр - 3-(«4-гидроксифенил)пропионовая кислота
Мрр - 3-(4-метоксифенил)пропионовая кислота
Маа - нафтилуксусная кислота
Раа - фенилуксусная кислота
Кроме того, били использованьі следующие обозначения:
АС - ацил
Ас - ацетил
АсОоНн - уксусная кислота
ВНА - бензидриламин
Вос - трет-бутоксикарбонил (8В0С)2О - ди-трет-бутилдикарбонат
Вот - бензилоксиметил
Виї - бутил
Вл! - бензил
ВЗА - альбумин бьічьей сьіворотки
ІС - 1,3-диизопропилкарбодиимид
ОМЕМ - модифицированная по способу Дульбекко, среда Игла
ОМЕ(ДМФ)- диметилформамид
Ег- зтил
ЕОТА - зтилендиаминтетрауксусная кислота
ЕСВ5 - околоплодная сьіворотка теленка
Етос - флуоренилметилоксикарбонил
Гог - формил
НІТЕ5 - среда ВРМІ 1640 -- 103 М гидрокортизона, 5 мкл/мл бьічьего инсулина, 10 мкг/мл трансфер- рина человека, 1038 М р-зстрадиола и 3» 109 М МагбеОз
НОВІ - 1-гидроксибензотриазол
НРІ С (ВРЖХ) - внісокоразрешающая жидкостная хроматография
І еи - рзі редуцированная форма Геиц, где вместо - СН» - присутствует С - О - часть, так, что связь указанной - СН» - части с аминочастью остатка А? является псевдопептидной связью
Ме - метил мескм - ацетонитрил
Меон - метиловьй спирт
РВ5 - фосфатно-буферньй раствор
ТЕА - тризтиламин
ТЕА - трифтороуксусная кислота.
В данном описаний запись пептидньїх последовательностей проводится в соответствии с общепри- нятой нормой, т. е., М-концевая аминокислота находится слева, а С-концевая аминокислота находится сп- рава. Однако при зтом следует отметить, что в описаний, если зто не оговорено особо, стандартная ну- мерация аминокислотньїх остатков во фрагментарном пептиде не соблюдается и не соответствуєт их ис- тинньїм положениям в полном тетрадекапептидном антагонисте бомбезина. Если следовать стандартной нумерации, то остатки в нонапептиде формуль І должнь бьіть пронумеровань! от 6 до 14, а ядро Тгр - Аа - маї - Счу -Нів - І еи - антагонистов бомбезина должно бьіть пронумеровано А 8 - АЗ - ДО - д!!- д12-д1З, Вмес- то зтого во избежание путаниць пептидньсе антагонисть! бомбезина, используемнье в данном описании, бь- ли пронумерованьі следующим образом:
М-концевой аминокислотньй остаток (или остаток аналога) бьіл обозначен А"; С-концевой аминокис- лотньїйй остаток (или остаток аналога) бьіл обозначен А"; а промежуточньсе остатки бьіли пронумеровань по порядку от А? (остаток, примьікающий к М-концевому остатку А") до АЗ (остаток, примькающий к С-конце- вому остатку АЗ). 2. Предпочтительнье варианть! осуществления изобретения.
В предпочтительньїх вариантах своего осуществления настоящее изобретение относится к пептид- ньім антагонистам бомбезина, имеющим формулу І:
Х-А!- А? - Тір - Аа - Маї - Суу - Нів- -Генц - рві - АЗ- О) І где Х, А", А?, І ви - рві, А? и О являются такими, как они бьіли определень! вьіше.
Указаннье псевдопептидьі), антагонистьї бомбезина, отличаются своей аминокислотной последо- вательностью, особенно в остатках А", А? и А", а также наличиєм псевдопептидной связи между Ази А? и необязательно наличием 5-членного гетероциклического кольца у Аз. Кольцевая структура определяется идентичностью остатка А? и соєдинением, используемьм для его окисления. Так, например, если исполь- зуется формальдегид, а А? представляет собой Сув, то полученное кольцо имеет структуру Тас формуль!
ПА (показанную ниже в виде І єиг -рві -Тас? - 0) - фрагмента пептида формуль І, где О хх МНг): р: нос" сн щи "МН-СН-СсН, -М--ААСН-СО-МН, ІІА
І сн -СН(СН ) 2 з'г
Если используєтся ацетальдегид, а А? является Су, то полученноє 5-членное гетероциклическоє кольцо имеет структуру М'тТас формуль ІВ (показанную ниже в виде ей? рзі -МТас! - О - фрагмента пептида формульі І, где 0 - МН): / снонс/ Ссн мм мн-сн-сн. МА СН-СО-МН, ІІВ сн -СН(СН ) 2 з'г
Если используеєется формальдегид, а А? является Реп, то полученное кольцо имеет структуру ОмМТас формульі ІІС (показанную ниже в виде - І еи8-рві - ОМТас? - ОО - фрагмента нонапептида формуль І, где О
МН): 5 / нос" с(сн о) г) | з'г
ІІС ши Ммн-сн-сно -М---СН-СО-МН,
І сн -СН(СН ) 2 з'аг
В описанньїх предпочтительньїх вариантах осуществления изобретения желательно, чтобь! Х- Н или
Ас, А! - О-Рпе, А? - Сіпии 0 - МН».
Ниже представленьі найболее предпочтительнье псевдопептидньсе антагонисть! бомбезина данного изобретения:
Пептид - Структура 1. - О-раіш-сіп-Тгтр-Аіа-МаІ-спу-Нів-І еи-рві -Тас-МНг 2. - О-Рпе-СіІп- Ттр-АІа-МаІ-сту-Нів-І еи-рві -Тас-МНг 3. - О-Рпе-СіІп- Ттр-АІа-МаІ-сту-Нів-І еи-рві -Тас-МНг 4. - Ас-О-Рпе-С1Іп-Тгтр-Аіа-МаІ-Сспу-Нів-І еи-рзі Тас-МНг 5. - О-Сра-СіІп-Тгр-АІа-СтІу-Нів-І еи-рзі-Тас-МНег 6. - О-Сра-аІп-Ттр-Аіа-МаІ-Сс1пу-Нів-І еи-рві -Тас-МНе 7. - Б-Ма!І-С1Іп-Тгр-АІа-МаІ-сту-Нів-І еи-ргі -Тас-МНг 8. - РаІ-СІп-Тгр-АІа-МаІ-спу-Нів-І еи-рвзі-Тас-МН»о 9. - О-Ра!І-С1Іп-Тгтр-Аіа-МаІ-Спу-Нів-І еи-рвзі -Тас-МНо 10. - О-Ттр-СІп-Тгр-АІа-Ма!-спу-Нів-І еи-рзі -Тас-МН»о 11. - Ас-О-Ттр-аіІп-Ттр-АІа-МаІ-Спу-Нів-І еи- рві -Тас-МНег 12. - Трі-Сіп-Ттр-АІа-МаІ-С1у-Нів-І еи-рзі-Тас-МНг 13. - О-Трі-СІп-Тгтр-АІа-МаІ-Сту-Нів-І еи-рві -Тас-МНе 14. - Нса-СІп-Тгтр-АІа-МаІ-Сту-Нів-І еи-рвзі -Тас-МНг 15. - О-Рпе-Нів-Тгр-АІа-МаІ-стіу-Нів-І еи-рві -Тас-МНг 16. - О-Рпе-СІЩО Ме)-Ттр-АІа-МаІ-стпу-Нів-І еи- рзі -Тас-МНо 17. - О-Рпе-СІщІ-) - Тгр-АІа-Ма!-спу-Нів-І еи- рві -Тас-МНг 18. - О-Рпе-С1Іп- Тгр-АІа-МаІ-Сту-Нів-І еи-рзі -ОМТас-МН» 19. - Ас-Ю-Рпе-СіІп-Тгр-АІа-МаІ-Сту-Нів-І еи- рві -ОМТас-МН»г 20. - О-Сра-сіІп- Тгтр-АІа-МаІ-с1у-Нів-І еи-рзі -ОМТас-МН» 21.- Трі-аІп-Ттр-АІа-МаІ-Спу-Нів-І еи- рві -«ОМТас-МН» 22. - О-Трі-СІп-Ттр-АІа-МаІ-С1у-Нів-І еи-рзі -ОМТас-МНг
Особенно предпочтительньми вариантами являются следующие пептидь! 2. - В-Рпе-СіІп- Тгр-АІа-Сту-Нів-І еи-ргі-Тас-МНг 13. - О-Трі-СІп-Тгтр-АІа-МаІ-Сту-Нів-І еи-рві -Тас-МНе 18. - О-Рпе-С1Іп- Тгр-АІа-МаІ-Сту-Нів-І еи-рзі -ОМТас-МН»
В. Методь синтеза 1. Обзор
Псевдопептидьі формуль! | могут бьіть полученьі! любьім способом, обьічно используемьм в пептид- ной химии. Такие способь! описаньі), например, в книге М. ВодапзаКку, Рііпсіреез ої Реріїде Зупіпевів,
Зргіпдег-Мепіад, Неїдеїрего, 1984.
Все псевдопептидьі формульі І могут бьіть получень! в соответствии с техникой твердофазного синте- за. Зтот способ является найболее предпочтительнь!м для получения указанньїх псевдопептидов и их про- межуточньїх пептидов. Техника твердофазного синтеза описана в руководстве .). М. біежай апа 4. о.
Уоцйпа, зоїЇїй Рназе Реріїде Зупіневів, Ріегсе Снет. Со. , Носгіога, І, 1984 (2-ое изд. ), и в образе Са. Вагапу и др. , Іті 9. Рерііде Ргоїєїп Нев., 30, 705 - 739, 1987. Дополнительная стадия окисления С-концевого остат- ка А?, проводимая для циклизации конкретной боковой цепи зтого остатка с его альфа-аминогруппой, мо- жет бьіть осуществлена в одной из нескольких ступеней синтеза пептидов формульі І.
Для получения псевдопептидньїх антагонистов бомбезина формуль! | могут бьіть использовань! по крайней мере две схемь! синтеза. В первой схеме все аминокислоть! последовательно присоединяются друг к другу, начиная от С-концевого остатка А", которьій предварительно присоединяют к твердофазному носителю. Во второй схеме сначала на полимерном носителе синтезируют трипептид. Затем зтот трипеп- тид присоединяют к олигопептиду, несущему все остальнье аминокислотьї, необходимье для образования нужного пептида. В обеих схемах синтез начинают с С-концевого остатка А", к которому последовательно добавляют соответствующие аминокислоть! вплоть до М-концевого остатка. 1 (а) Первая схема. В качестве полимерного твердофазного носителя для синтеза псевдопеп-тидов может бьіть использована бензгидрилами-новая (ВНА) смола или хлорометилированная полистироловая смола, сшитая (на 195) с дивинил-бензолом, причем указаннье две смоль! являются коммерчески доступ- ньїми. С-концевой остаток А? присоєдиняют к одной из указанньїх смол посредством его карбоксильной группьї. Для предупреждения реакции между двумя указанньіми остатками, перед тем как присоединить зтот остаток (А?) к смоле-носителю, альфа-аминогруппу каждого А?- остатка блокируют с помощью хи- мической защитной группь!. Защитной группой для альфа- аминогруппь АЗ-остатка, и каждого последовательно присоединяемого остатка, может бьть либо 9 - флуо- ренилметилоксикарбонильная (Етос) или трет-бутоксикарбонильная (Вос) группа. Етос предпочтительно использовать при связьіваний С-концевого остатка А? с остатками до Аг, поскольку реакция удаления Вос таюке способствует удалению защитной группь! боковой цепи от С-концевого А? остатка. В процессе указанньїх реакций присоединения функциональньсе группь! боковьїх цепей некоторьїх аминокислотньх ос- татков могут бьїть также защищеньі от нежелательньїх химических реакций путем их связьівания с хи- мической защитной группой (подходящей группой для А? является Ви) до осуществления реакции присое- динения.
После присоєдинения С-концевого Етос-АУ(Виї)-остатка Кк твердому носителю альфа- аминогруппу зтого остатка подвергают разблокированию, а затем к нему присоединяют Етос-ї єи-
СНО, образуя тем самьм псевдопептидную связь.
Остальньсє остатки, А?, А", АЗ и А?, защищенньсе предпочтительно ос-группой, и А!, защищенньй предпоч- тительно Вос-группой, постадийно добавляют в обратном порядке (А", А? и т. п.), в результате чего получают нужньїй псевдопептид.
Если в указанном псевдопептиде присутствует Ні или Сіи то в процессе реакций их присоединения или реакций присоединения других остатков боковье цепи указанньїх остатков могут оказаться незащи- щенньїми от нежелательньїх химических воздействий. В соответствии с зтим перед осуществлением реак- ции присоединения зтих аминокислот их боковьіе цепи могут бьіть связань! с химической защитной груп- пой.
После того как все аминокислотнье остатки будут присоединеньі к ВНА-смоле, Вос-группа у М-конца псевдопептида может бьіть удалена. 5-членное гетероциклическое кольцо у Тас, МТас или ОМтТас может бьіть образовано с помощью реакции - СН» - 5Н-части Сув (или -С(СНз)25Н Реп) и вторичной аминогруппь! редуцированной связи, соединяющей остатки А? и А? (т. е. альфа-аминогруппь! А"), с оксидантом, таким, как формальдегид или ацетальдегид. Промежуточньій псевдопептид, еще несущий защитнье группь! бо- ковьїх цепей, подвергают НЕ-обработке в целях его отщепления от твердофазного носителя, а также в це- лях удаления защитньмх групп боковой цепи. 1. Вторая схема.
Во второй схеме в соответствии с процедурой твердофазного синтеза конструируют трипептид с ис- пользованием ВНА-смоль! в качестве носителя, в результате чего получают следующий защищенньй три- пептид на носителе: Вос-Нів (Вот) "-І еи? -рві -«Сув(Ви)?-ВНА-смола
Вос! - группу и Виї - группу удаляют, а - СН»-5Н-часть Суз подвергают циклизации с вторичньм амином редуцированной связи, соединяющей остаток А8З с остатком А", в результате чего получают
Нів(Вот)" -І єи -рві-Тас -ВНА-смолу. После НЕ-обработки, получают свободньй трипептид: Нів" -І еи? -рві-
Тас? -МН». В соответствий со стандартньім методом твердофазного синтеза, на СІу-ОСН» -смоле постадий- но конструируют пептид на носителе: "Вос А! -А? -Ттр-АІа-МаІ-сСіу-ОСН» -смола", после чего зту конструкцию обрабатьшвают 9595 метанолом, содержащим 195 КСМ (в течение 12 ч), в ре- зультате чего Вос-олигопептид отщепляется. После конструирования зтих двух фрагментов Вос-олигопеп- тид присоединяют к свободному Нів"-І еиб- рві -Тас?-МНео-трипептиду с использованиєм ВОР-реагента. За- тем Вос-группу удаляют и получают нужньй пептид.
Ниже перед подробньїм описанием синтеза антагонистов бомбезина формуль! | приводится несколь- ко общих процедур осуществления синтеза, характерньх для одной или обейх из указанньх схем. 2. Общие процедурь! полипептидного синтеза.
Процедура 1. Получение некоторьх синтетических остатков для реагентов. а) и О-Трі: 2,04 г (10 мМ) І-Тгр растворяли в 25 мл кипящей водь, содержащей 2,1 г лимонной кис- лотьї. Затем добавляли 0,5 мл 4095-ного водного формальдегида, после чего сразу начали образовьваться твердье вещества. Полученную смесь охлаждали в ледяной бане, а осадок собирали, промьівали холод- ной водой, осушали воздухом, а затем осушали при комнатной температуре, в результате чего получали 2,14 г твердого вещества (9996), т. пл. (с разложением) около 31070. 0 -изомер, которьйй получали тем же способом из О-Тгр, также имел т. пл. (разлож.) около 31076.
Б) 1. - и О-Вос-Трі. К размешанной суспензии из 10,8 г (50 мМ)-Трі в 250 мл 0,2 н. Маон и 7,5 мл триз- тиламина добавляли 10 г Оі-трет-бутилдикарбоната, полученную смесь размешивали 4 ч, а затем, разме- шивая, добавляли еще 10 г дикарбоната и после повторного 3-часового размешивания добавляли еще 10 г дикарбоната. После зтого смесь размешивали в течение ночи и зкстрагировали (2 . 100 мл) зфиром, а зфирньй слой отделяли и отбрасьівали. К водному слою добавляли лимонную кислоту (в целях доведения рН до 3-5). Твердьй остаток собирали, промьівали водой и осушали воздухом в течение ночи.
Твердье вещества суспендировали в 100 мл тетрагидрофурана. При зтом почти все твердье ве- щества растворялись. Нерастворимье вещества удаляли путем фильтрации, а ТГФ удаляли в вакууме.
Остаток растирали с зфиром и получали 9,20 г (или 58905) нужного материала. Зтот материал имел такую же т. пл., что и исходньїйй материал, но отличался от исходного материала по своей растворимости. ТСХ на силикагеле проводили с использованием смеси СНОСЇз : меон : : НОАС - 85: 15: 0,5.
Повторяя аналогичную процедуру с использованием 2,55 г - Трі, получали 2,22 г или 5995 Вос-Тр. с) Етос-І еи-СНО. Сложньй метиловьй зфир Етос-лейцина (35 г, 134 мМ) в безводном толуоле (250 мл) в атмосфере азота охлаждали с использованием смеси сухого льда и ацетона, после чего в течение 30 мин добавляли 150 мл 2595 гидрида ди-изобутилалюминия в толуоле. После зтого смесь размешивали 20 мин в бане из сухого льда/ацетона, а затем осторожно добавляли метанол (15 мл). Полученную смесь вь!- ливали в 1000 мл ледяной водьі, размешивали и фильтровали. Затем толуол отделяли, а водную фазу снова зкстрагировали зфиром (3х300 мл). Толуол и зфирньсе зкстракть! обьединяли и осушали сульфатом натрия. Полученное масляное вещество бьістро пропускали через колонку с силикагелем (3х50 см) в 1500 мл 1595 ЕЮАс/ петрола. И наконец получали Етос-І еи-СНО в виде твердого вещества (27,6 г).
Я) Синтетические аминокислоть! или аналоги аминокислот, вводимьсе в псевдопептидь! данного изоб- ретения, являются в основном коммерчески доступньіми. Так, например, Нса поставляєтся фирмой Аїагсн
Со., 1001 5ї. Раш Амепиє, МіїмацйКеє, МУ/1 53233. Вос- или Етос-защищеннье аминокислоть! поставляются фирмой Адмапсей Спет. Тесі., 5609 Ре МаїІєу Роай, І оцімійє, КМ 40228; или Васпет Саїйогпіа, 3132
Кавпіма 5ігевї, Тоїтапсе, СА 90505.
Процедура 2. Получениє смоль; и присоєдинениє А? -остатка.
ВНА-смолу получали путем обработки 1095 ТЕА в СНесСі» (для нейтрализации) (два раза по З мин), а после обработки ее 6 раз промьшвали метиленхлоридом. Етос-А? (Виї) - остаток связьівали со смолой пу- тем добавления 1,35 мМ Етос-А" (Ви и 1.50 мМ 1-гидрокси-бензотриазола (НОВО в ДМФ с последующим перемешиванием полученной смеси в течение 3 мин. Затем смесь перемешивали путем встряхивания в те- чение 60 мин при комнатной температуре. Полученную Етос-А? (Ви)-ВНА-смолу промьівали метиленхло- ридом, метанолом (каждьй раз дваждь/) и три раза снова метиленхлоридом, после чего зту смолу анализиро- вали с помощью теста Кеїзег (Апаї. Віоспет. 34, 595 (1970). В случає, если обнаружилось неполное связьіва- ние, описанную процедуру повторяли.
Процедура 3. Образование псевдопептидной связи.
Отщеплениеє (т. є. разблокированиє) Етос -группу от А? осуществляли путем добавления 5095 пи- ридина в ДМФ с последующим 30-минутньмм размешиванием, промьіванием ДМФ (6х1 мин), а затем (ї) до- бавлением Етос-І еи-СНО (3 зкз.) в ДМФ, содержащей 195 Асон; (її) добавлением МавНзСМ(3,5 зкв. ) в
ДМФ, и размешиванием (путем встряхивания) в течение 60 мин. Полученную смесь последовательно про- мьівали 5095 Мен (З3Х1 мин); 10095 МеОнН (3хХ1 мин) и ДМФ (З3Х1 мин).
Процедура 4. Присоединение аминокислот и образование пептидной связи.
В качестве защитной группь! для альфа-аминогруппьї А?-остатка и каждого последовательно присое- диняемого аминокислотного остатка могут бьіть использованьї либо 9-флуоренилметилоксикарбонил (Е- тос)-группьі, либо трет-бутилоксикарбонил (Вос)-группа. При связьіваний А? с последующими аминокислот- ньіми остатками вплоть до М-концевого аминокислотного остатка предпочтительной является Етос-группа, поскольку реакция удаления Вос позволяєт одновременно удалить защитную группу боковой цепи А?-ос- татка.
А) Использование Етос-аминокислоть.
Для введения ЕРтос-аминокислоть! в Етос-промежуточньй пептид осуществляли следующие про- цедурьі: (1) Етос - промежуточньйй пептид подвергали разблокированию и нейтрализации, а затем промьва- ли метиленхлоридом (З3хХ1 мин) и ДМФ (З3Х1 мин). (2) Етос - аминокислоту присоединяли к разблокированному промежуточному пептиду путем (Її) до- бавления Етос-аминокислоть! (З зкв.) и НОВІ (3,3 зкв.) в ДМФ (З мин) к промежуточному пептиду; (її) добав- ления З зкв. ОІС (в виде 2095-ного раствора в СНесі» ); и 90-минутного встряхивания полученной смеси. (3) Затем смесь промьівали зтанолом (3х1 мин) и диметилформамидом (ЗХхХ1 мин).
Для присоединения других остатков только что присоединенную Етос-аминокислоту подвергали разблокированию 5095 пиперидином в течение 30 мин, а затем промьівали диметилформамидом (6х1 мин).
Последующие процедурь! присоединения осуществляли в соответствии с описанием в стадии (2).
Каждьй раз после присоединения новой аминокислоть! к смоле или пептиду проводили тест Каїгег и в случає обнаружения неполного связьівания реакцию повторяли.
Для присоединения Етос-Сіу и Етос-Сс1Іп стадию (2) описанной процедурьї модифицировали следую- щим образом: к смеси ДМФ - раствора Етос - аминокислоть (3,0 зкв.) и НОВІ (3,3 зкв.) добавляли (в те- чение 15 мин при 0"С и в течение 15 мин при комнатной температуре) З зкв. ІС (в виде 2095-ного раствора в СНесСіг2). Затем реакционную смесь добавляли к пептидной смоле и в случає Етос-СІу размешивали 1 ч, а в случає Етос-СіІп размешивали 2 ч.
В) Использование Вос-аминокислоть!.
Для введения Вос-аминокислоть! в Етос-промежуточньйй пептид осуществляли следующие процеду- рь: (1) Вос-группу удаляли путем добавления 5095 ТРА в СНесі»; (2) а затем добавления 5095 ТЕА в СНеосСіг»; содержащего 595 меркаптозтанола и 595 анизола в течение 25 мин и (3) промьіввания метиленхлоридом (2Х1 мин), метанолом (2Хх1 мин) и диметилформамидом (З3хХ1 мин); (4) присоединение Вос-аминокислотного остатка осуществляли путем добавления 3 зквивалентов
Вос-аминокислоть и 3,3 зквивалентов НОВІ в ДМФ и последующего размешивания в течение З мин. Затем добавляли 3 зквивалента 2095 диизопропилкарбодиимида в СНоСі» и размешивали путем встряхивания в течение 90 мин. После зтого реакционную смесь промьівали метанолом (ЗХ! мин), а затем метиленхло- ридом (З3Х1 мин). (5) Вос-группу удаляли (т. е. осуществляли разблокированиє) путем промьівания продукта, получен- ного в стадии (5), 5095 ТРА в СНеСі», содержащего 595 меркаптозтанола (5 мин) и 595 анизола (25 мин). За- тем промьівали в СНесіг (2Х1 мин), МеОнН (2Х1 мин) и ДМФ (З3Х1 мин).
При зтом следует иметь ввиду, что удаление Вос-группь! влечет за собой также удаление защитной
Ви-группьї, соответствующим образом связанной с боковой цепью А? - остатка. Позтому удаление Вос-г- руппьї следует проводить лишь непосредственно перед циклизациеєй А? - остатка.
Процедура 5. Образование 5-членного гетероциклического кольца.
Формирование кольцевой структурьї формуль! ПА осуществляли следующим образом: промежуточ- ньїй пептид, имеющий разблокированньй Суб? - остаток, в смеси 5095 АСОН, 3,795 НСНО, и ДМФ (1: 1: 8) размешивали З мин при комнатной температуре, а затем фильтровали. Полученньій продукт промьівали диметилформамидом, метанолом и метиленхлоридом (каждьм по З раза).
Формирование кольцевой структурьї формуль! ІВ осуществляли следующим образом: промежуточ- ньій пептид, имеющий разблокированньй Сув? - остаток, в смеси 5095 АСОН, 10956 СНІУСНнНоО и ДМФ (1:5:0, 58) размешивали 10 мин при комнатной температуре, а затем фильтровали. Полученньійй продукт промьїва- ли диметилформамидом, метанолом и метиленхлоридом (каждьм по З раза).
Формирование кольцевой структурьї формуль! ІС осуществляли следующим образом: промежу- точньій пептид, имеющий разблокированньй Реп? - остаток в смеси 5095 АСОН, 3,795 НСНО и ДМФ (1: 1: 8) размешивали 10 мин при комнатной температуре, а затем фильтровали. Полученньійй продукт промьівали диметилформамидом, метанолом и метиленхлоридом (каждьм по З раза).
Процедура 6. Отделение пептида от смольі.
После присоединения всех нужньїх аминокислотньїх остатков промежуточньй пептид на носителе об- рабатьявали жидким фтороводородом в присутствий анизола для того, чтобь! полученньій полипептид от- делить от носителя. В результате зтой реакции также удаляются защитньсе группь! боковьїх цепей. В слу- чає использования ВНА-смольі полученньй промежуточньй пептид имеет
О - МН».
Если Х не является Н, то Х - группу помещают в М-конец либо путем введения аминокислоть, уже несущей Х - группу (например, Ас-О-Ріпє), либо путем реакции разблокированной альфа-аминог- руппьі у М-концевого А!-остатка промежуточного псевдопептида с соответствующим реагентом. Так, например, после отделения от смоль, используемой в качестве твердофазного носителя, полньй пеп- тид может бьіть подвергнут реакции с Кос с получением
ХЕ МНгСО-.
Процедура 7. Очистка пептидов.
Псевдопептидьі! формуль І очищали главньім образом с помощью обращенно-фазовой вьісокоразре- шающей жидкостной хроматографии (ВРЖХ) на колонке системь! Ваїпіп (Наїпіп Іпс., Со., Моритп, Ма), сос- тоящей из трех насосов Раїпіп ВНарбії НР, НРІ С, контролируемьх компьютером (Арріє Масіпіовзп Рійв), до- затором (Рпеосупе) и монитором переменного УФ-излучения (Кпацйег Моадеї! 87). Неочищеннье пептидь! (10-40 мг) загружали в колонку Оупатах Магсо (21,2х250 мм), упакованную сферическим Сів-силикагелем (размер пор - ЗООА, размер частиц - 12 мкм) (Ваїпіп Іпс. Со.) и злюировали линейньм градиентом, исполь- зуя систему растворителей, состоящую из (А) 0,195 ТЕА, и (В) 0,190 ТЕА в 7095-ном водном ацетонитриле при скорости потока 2,0 мл/мин. Все фракции анализировали на чистоту и время удерживания с помощью аналитической ВРЖХУ, описанной ниже.
Качество и характеристики злюирования неочищенного и очищенного пептида определяли с помощ- ью аналитической ВРЖУ, используя установку для жидкостной хроматографии (модели Немейй).
Раскага 1090), снабженную диодньім матричньїм детектором, установленньїм на 220 и 280 нм, и об- ращенно-фазовой М/-Рогех-Сів-колонкой (4,6х250 мм) (размер пор: ЗООА, размер частиц 5 мкм). Скорость потока систем растворителей (А) и (В), описанньїх вьиіше, поддерживали на уровне 1,2 мл/мин, а разде- ление осуществляли при комнатной температуре.
В большинстве случаєв псевдопептиднье антагонистьї бомбезина очищали с помощью повторной хроматографии на той же самой колонке, но с небольшими изменениями в условиях градиентного злюи- рования. Как показала аналитическая ВЗЖХ, полученнье гомогенно очищеннье пептидьі! имели чистоту более 9795. Если необходимо, то может бьіть осуществлен аминокислотньій анализ псевдопептидов фор- муль І с использованием аминокислотного анализатора ВесКтап 630 и образцов, гидролизованньх в те- чение 20 ч при 110"С, в герметично запаянньїхх, обезгаженньїх пробирках с 4 М метансульфоновой кислотой, содержащей 0,29о 3-2 (2-аминозтил)-индол.
С. Синтетические промежуточнье пептидь!. 1. Защитньсе группьї боковой цепи.
В твердофазном синтезе обьічно блокируют функциональньсе группь!ї реактивньїх боковьїх групп раз- личньїх аминокислотньїх частей или пептидньїх фрагментов. Функциональньсе группь! боковьїх цепей могут бить защищеньї во избежание нежелательньїх химических реакций, происходящих в зтих цепях. Позтому обьічно продуцируют промежуточньй пептид, которьйй включаєт в себя каждьй из аминокислотньх остат- ков, локализованньїх в нужной последовательности в пептидной цепи, с боковьіми защитньїми группами, связанньіми с соответствующими остатками.
При вьіборе конкретной защитной группь! боковой цепи, которая может бьіть использована в синтезе пептидов, обьічно руководствуются следующими правилами: (а) предпочтительно, чтобьї защитная группа сохраняла свои защитнье свойства в условиях реакции присоединения; (Б) защитная группа должна бьть стабильной по отношению к связьівающему реагенту и предпочтительно стабильной в условиях реакции присоединения, вьібранньїх для удаления альфа-аминозащитной группь! в каждой стадии синтеза; (с) за- щитная группа боковой цепи должна бьіть удаляемой после завершения синтеза нужной аминокислотной последовательности, причем в таких реакционньїх условиях, которне не приводили бь! к нежелательньм изменениям в пептидной цепи.
Защитнье группьї боковой цепи связьивают с аминокислотньіми остатками постадийнь!м способом, хорошо известньім специалистам. Подходящими боковьіми защитньмми группами для Н является Вот, а для Сі и Суз является Виї. 2. Синтетические промежуточнье пептидь!.
При зтом следует отметить, что в обьем изобретения входят промежуточнье пептидь! на соответст- вующих стадиях синтеза. Ниже проиллюстрировань! промежуточньсе пептидь 2 на трех стадиях:
Стадия А: после присоединения всех аминокислот и смоль!:
Вос-О-Рпе-СіІп-Тгтр-АІа-МаІ-спіу-Ніб(Воту)-І еи- рзі -Сув(Ви)-ВНА-смола ("1/02/А")
Стадия В: после удаления - концевой Вос- группь!:
О-РНпе-а1Іп-Тгтр-АІа-МаІ-спу-Ніз(Вот)-І еи-рзі -Сув-ВНА-смола ("1/02/8").
Стадия С: после циклизации А":
О-РНпе-а1Іп-Тгтр-АІа-МаІ-спу-Ніз(Вот)-І еи-рзі -Тас-ВНА-смола ("1/02/27).
Причем существует еще одна стадия, стадия 0, которая проиллюстрирована в синтезе пептида М 17 (в примере 2). Промежуточньй пептид стадии О отделен от носителя, однако он еще не имеет простой свя- зи Х, связьівающей А! с А?.
Применение в медицине.
Антагонисть! бомбезина могут бьіть использовань! для лечения таких заболеваний, как гипер-гастри- немия, например, перциниозная анемия, хронический атрофический гастрит, синдром Золлингера-Злли- сона и витилиго, ассоциированное с диффузной гиперплазией знтерохромаффинньх клеток желудка и с повьішенньім риском развития первично-множественного рака желудка. Кроме того, гиперплазия знтерох- ромаффинньх клеток часто развиваєтся у животньїх, страдающих ги-пергастринемией.
Антагонисть! данного изобретения имеют преимущества по сравнению с уже существующими ле- карственньіми средствами, поскольку Но-антагонисть! подобно циметидину вьізьівают ги-пергастринемию и могут привести к образованию карциноидньїхх опухолей у человека. Кроме того, прекращение терапии с ис- пользованием Не - антагонистов сразу приводит к рецидиву язвенной болезни, обусловленной наличием гипергастринемии.
Поскольку соединения по изобретению являются антагонистами бомбезина/сЕР-рецепторов, то они могут бьіть использовань! для лечения рака легких, рака толстой кишки и рака желудка.
Антагонисть! бомбезина формульі І данного изобретения могут бьіть введеньі в виде фармацевтичес- ки приемлемьїх нетоксичньїх кислот или солей, таких, как кислье аддитивнье соли. Примерами таких кис- льїх аддитивньїх солей могут служить гидрохлорид, гидробромид, сульфат, фосфат, фумарат, глюконат, таннат, малеат, ацетат, цитрат, бензоат, сукцинат, альгинат, памоат, малат, аскорбат, тертрати т. п.
В основном фармацевтические композиции содержат псевдопептидь! формульі | в сочетаний со стан- дартньми фармацевтически приемлемьми носителями, из которьіх найболееє подходящим является фи- зиологический раствор, хотя могут бьіть использовань и другие известнье носители.
Лечение с использованием указанньїх фармацевтических композиций может бьіть осуществлено тем же способом, которьім обьічно проводят клиническое лечение с использованием других агонистов и анта- гонистов І НАН или аналогов соматостатина. Так, например, антагонисть! бомбезина формульї І могут бьіть введень! внутривенно, подкожно, внутримьшшечно, интраназально, с помощью легочньїх азрозолей или с использованием форм замедленного всасьівания (например, микрокапсуль, микрогрануль! или цилиндри- ческие стержнеобразньсе имплантать!), изготовленньх из биологически разлагаемого полимера (такого, как
ОІ -лактидкогликолид). Изобретение включаєт в себя также и другие способь! введения композиций, напри- мер путем капельного вливания, вливания с использованием инфузионного насоса и введения с использо- ванием лекарственньїх форм пролонгированного вьісвобождения, например микрокапсулии т. п.
Зффективньсе дозьі пептидов формульї | могут варьироваться в зависимости от способа введения и от вида млекопитающего, подвергающегося лечению. При парентеральном введений доза вводимьїх пеп- тидов может составлять от около 1 до 1000 мг на 1 кг массь! тела в день. Зтот диапазон доз является пред- почтительньїм, однако в некоторьїх случаях могут бьїть использованьі и более вьісокие дозьі. Физиологи- ческий раствор, содержащий указанньй пептид, может бьіть введен в таком количестве, которое обеспе- чивало бьї дозу около 0,01 - 0,20 мг/кг массь! тела в день, за исключением тех случаев, когда используются формь!ї замедленного всасьівания, где количество иньецируемого средства рассчитьввается примерно на 15-30 дней или более.
В приведенньїх примерах для идентификации промежуточньїх пептидов на определенньїх стадиях синтеза используются три кодовьїх обозначения. Пептид под кодом "1/01/А" представляет собой промежу- точньїй пептид для пептида "01", полученного в примере 1, которьй бьіл синтезирован в стадии А синтеза.
Аналогично кодьї "2/08/ЩВ" и "4/19/С" относятся к промежуточньвм пептидам для пептидов "08" и "19", по- лученньх в примерах 2 и 4, которне бьіли синтезировань в стадиях В и С соответственно.
Пример 1.
Пептид Я 1. О-раіш-слп- Тгр-АІа-МаІ-Сспу-Нів-І еи-рві-Тас-МНг 2. 0В-Рпе-С1Іп-Ттр-Аіа-МаІ-Спту-Нів-І еи- рвзі-Тас-МНо 4. Ас-О-Рпе-С1Іп-Тгтр-Аіа-МаІ-с1у-Нів-І еи-рві-Тас-МНег 5. О-Сра-СіІп-Тгтр-Аіа-Ма!-Спу-Нів-І еи-рвзі-Тас-МНо 7. О-Ма!І-СпПп- Тгр-АІа-МаІ-Спу-Нів-І еи-рвзі-Тас-МНо 8. РаІ-СІп-Тгр-АІа-С1у-Нів-І еи- рзі -Тас-МНг 9. О-РаІ-СІп-Тгр-АІа-МаІ-спу-Нів-І еи-рві-Тас-МНг 10. О-Ттр-аіп-Ттр-Аіа-МаІ-Спу-Нів-І еи-рві-Тас-МНг 11. Ас-О-Ттр-СіІп-Тгр-Аіа-Ма!-Сту-Нів-І еи-рві -Тас-МНг 12. Трі-СІп-Ттр-АІа-МаІ-С1у-Нів-І еи-рзі-Тас-МНг 13. О-Трі-СІп-Ттр-Аіа-МаІ-спу-Нів-І еи-рзі-Тас-МНег 14. Неа-СіІп-Тгтр-Аіа-МаІ-Спту-Нів-І еи-рзі-Тас-МНо
Зти пептидь! могут бьіть синтезированьі исходя из общего промежуточного пептида 1-1 (Етос-Тгр-
АІа-МаІ-С1у-Ніз-(Вот)-І еи- рві -Сув(Ви)д-ВНА-смола следующим способом:
Етос-І єи- рвзі -Суз (Ви)0-ВНА-смолу получали следующим образом: 2,0 г ВНА-смоль (0,55 ммолей
Но/г) обрабатьівали 20 мл 1095 ТЕА в СНесі» (нейтрализация) (два раза по З мин) и промьівали 6 раз 20 мл метиленхлорида, после чего в течение З мин смешивали с 3,3 ММ Етос-Суз(Вий и 3,6 мМ НОВІ в ДМФ. За- тем добавляли 3 зкв. БІС (в виде 2095-ного раствора в СНосСі»). Смесь встряхивали в течение 90 мин при комнатной температуре. Полученную Етос-Суз(Ви)-ВНА-смолу промьввали два раза метиленхлоридом, два раза метанолом и три раза снова метиленхлоридом, а затем подвергали тесту Каїгег.
Присоединение Етос-І еи-СНО с образованием псевдопептидной связи проводили следующим обра- зом. Отщепление Етос-группь от А? осуществляли путем добавления 15 мл 5095-ного пиперидина в ДМФ с последующим З30-минутньмм перемешиванием и промьіванием (6х! мин) 15 мл ДМФ. После зтого добавля- ли 3,3 ММ Етос -Гецш-
СНО (3 зкв.) в ДМФ, содержащего 195 АСОН, а затем МавнзомМ (З зкв.) в ДМФ. Смесь встряхивали в те- чение 1 ч, а затем последовательно промьшвали 15 мл 5090-ного Меон (3х1! мин); 15 мл 100905
Меон (3х1 мин); и 15 мл ДМФ (З3Х1 мин).
Удаление Етос-группь! (разблокирование) из ЕРтос-Іеи - рзі Сув (Вот)-ВНА- смоль! проводили в соответствий с процедурой 4А.
После отщепления Рітос-группь! от Етос -І єи -рзі Су (Ви)- ВНА-смоль и нейтрализации проводили реакцию присоединения Етос-Ніз(Вот) в соответствии с процедурой 4А (см. вьіше).
Присоединение Етос-С1ІУ осуществляли, как описано в процедуре 4. Для зтого к ДМФ - раствору (0"С) 3,3 мМ Етос-С1 у и 3,6 мМ НОВІ добавляли 2095 1,3 - диизопропилкарбодиимид (3,3 мМ) и раз- мешивали 15 мин при охлаждениий и 15 мин при комнатной температуре, после чего осадок отфильтро- вьівали, добавляли к смоле и размешивали 60 мин. Затем таким же образом последовательно присое- диняли аминокислотньюе остатки Етос-Ма!ї, Етос-Аіїа и Етос-Тгр, в результате чего получали 3,80 г промежуточного пептида 1-1, т. е. защищенного пептида на носителе со структурой:
Етос-Ттр-АІа-МоІ-Сту-Ніб(Вот) еи - рві -Суз (Ви)- ВНА-смола.
В результате последующего присоединения Етос-Сіп и Вос-О-раіш к промежуточному пептиду 1-1, получали Вос-О-раїи - (3Іп- Тгр-Аїа-МаІ-Сіу-Ніз(Воту)-І еи- рзі -Суз (ВиИО-ВНА-смолу ("1/01/А").
В результате последующего присоединения Етос-С1Іп и Вос-О-Рпе к промежуточному пептиду 1-1 по- лучали Вос-О-РНе-Сс1Іп-Тгтр-АЇа-МаІ-Сіу-Нів (Вот)-І еи - рві - Сув(ВиИ)-ВНА-смолу ("1/02/А").
В результате последующего присоединения Етос Сп и Ас-О-РНе к промежуточному пептиду 1-1, по- лучали Ас-О-Рпе-Сіп-Тгтр-АІа-МаІ-спу-Нів(Вот)-І еи - рві - Суз (Ви) - ВНА - смолу ("1/04/А").
В результате последующего присоединения Етос-Сіп и Вос-О-Сра к промежуточному пептиду 1-1, получали Вос-О-Сра-СїІп- Ттр-АІа-МаІ-Стіу-Ніз(Воту)-І еи - рві- Сув(Ви)д-ВНА-смолу ("1/05/А").
В результате последующего присоединения Етос-С1Іп и Вос-О-Маї! к промежуточному пептиду 1-1, по- лучали Вос-О-Ма!І-с1п- Тгр-АІа-МаІ-Спу-Ніз(Воту)-І еи- рзі - Су (Ви)-ВНА-смолу (1/07/А").
В результате последующего присоединения Етос-СсіІп и Вос-Ра! к промежуточному пептиду 1-1, по- лучали Вос-РаїІ-С1Іп-Тгтр-АІа-МаІ-сту-Нів(Вот)-І еи - рві -Сув(Ви)-ВНА-смолу ("1/08/А").
В результате последующего присоединения Етос-Сіп и Вос-О-Раї к промежуточному пептиду 1-1, по- лучали Вос-О-РаІ-СіІп- Ттр-АІа-МаІ-Сту-Нів(Вот)-І ем - рві - Суз(Ви)-ВНА-смолу ("1/09/А").
В результате последующего присоединения Етос- Сіп и Вос-О-Тгтр к промежуточному пептиду 1-1 по- лучали Вос-О-Тгр-аїп- Тгтр-АІа-Ма!І-Спу-Ніз(Во т)-І ем - рзі- Суз-(Ви)-ВНА-смолу ("1/10/А").
В результате последующего присоединения Етос-СїІп и Ас-О-Тгтр к промежуточному пептиду 1-1 по- лучали Ас-О-Тгтр-СіІп-Тгтр-АІа-МаІ-Стіу-Ніз(Вот)-І еи - рві -Сув(Ви)-ВНА-смолу "1/11/А").
В результате последующего присоединения Етос-СсїІп и Вос-Трі к промежуточному пептиду 1-1 по- лучали Вос-Трі-сІп-Тгтр-АІа-Ма!І-Сіу-Ніб(Вот)-Г єи - рві - Сув(Ви)-ВНА-смолу (" 1 /12/А").
В результате последующего присоединения Етос-СсіІп и Вос-О-Трі к промежуточному пептиду 1-1 по- лучали Вос-О-Трі-сіп-Тгтр-АіІа-МаІ-Стіу-Ніз(Вот)-І еи- рзі - Сув(Вид-ВНА-смолу ("1/13/А".
В результате последующего присоединения Етос- СіІп и Нса к промежуточному пептиду 1-1 получа- ли Нса-СіІп-Ттр-АІа-Ма!І-Стіу-Нів(Вот)-І еи-рзі - Сув(ВиИ)-ВНА-смолу(1/14/А").
Затем М-концевую Вос-группу промежуточного пептида 1/01/А удаляли путем обработки 5095 ТЕА в
СНесі», содержащем 5905 меркаптозтанол и 595 анизол (два раза: сначала 5 мин, а затем 25 мин). Получен- ній промежуточньійй пептид промьявали метиленхлоридом (2Х1 мин), метанолом (2х1 мин) и ДМФ (Зх1 мин). Затем от Субх также отщепляли защитную Виї-группу, в результате чего получали промежуточньй пептид "О-реци-Сс1п- Ттр-АІа-МаІ-Сту-Нів(Вот)-І еи- рві - Сув-ВНА-смола" ("1/01/8"), которьій последовательно промьівали метиленхлоридом, метанолом, и диметилформа-мидом (каждьй раз по 1 мин).
На зтой стадии боковую Суз-группу промежуточного пептида 1/01/В подвергали циклизации путем окисления с образованием 5-членного гетероциклического кольца, показанного в формуле ПА (процедура 5). Для зтого Кк указанному пептиду добавляли 10 мл смеси АсОН, 3,790
НСНО и ДМФ (1: 1: 8). Полученную реакционную смесь встряхивали З мин при комнатной температуре про- мьівали водой, ДМФ и СНесСі» (по З раза каждьм), в результате чего получали промежуточньй пептид 1/017С(О-раіп-С1п- Ттр-Аіа-СТу-Нів(Вот)-І еи-рзі -Тас-вВНА-смола).
Затем промежуточньій пептид 1/01/С обрабатьшвали фтороводородом и анизолом в соответствии с процедурой 6 в целях отделения защитной Вот-группь от Ніх и одновременного отщепления нонапептида от смольІ-носителя, в результате чего образовьввалась С-концевая О-группа, которая представляла собой -
МН». Полученньїій пептид очищали с помощью ВРЖУ, как описано в процедуре 7. Таким образом, бьл по- лучен пептидньй антагонист бомбезина, назьіваємьй далее пептид 1.
Аналогичнье стадии по удалению Вос-группьі и Виї-группьї и последующей циклизациий -
Сн»е -5Н-группь! Суз-остатка с вторичньім амином редуцированной связи осуществляли с использованием промежуточньїх соединений 1/02/А, 1/05/А, 1/07/А, 1/08/А, 1/09/А, 1/10/А и 1/12/А, в результате чего получа- ли следующие промежуточньсе пептидь!: 1/02/0-РНе-Сіп-Тгтр-Аіа-МаІ-Сту-Нів(Вот)-І еи- разі -Тас-ВНА-смола 1/04/8 Ас-О-Рне-Сі1п- Ттр-АІа-Ма!-С1у-Нів(Вот)-І еи- рзі -Тас-ВНА-смола
1/05/0-Сра-аіІп- Тгр-АІа-МаІ-Спу-Ніз(Во т)-І еи- рві -Тас-ВНА-смола 1/07/0-Ма!І-Сеп- Тгр-АІа-МаІ-Спу-Ніз(Во т)-І еи- рві -Тас-ВНА-смола 1/08/8 РаІ-СіІп-Тгр-АІа-МаІ-Сту-Нів(Вот)-І еи- рзі -Тас-ВНА-смола 1/09/80-Ра!-сіІп-Тгтр-АіІа-МаІ!-Стіу-Ніз(Вот)-І еи- рзі -Тас-ВНА-смола 1/10/80-Ттр-СіІп-Тгтр-АІа-МаІ-спу-Нів(Вот)-І еи- рзі -Тас-ВНА-смола 1/11/ВАс-О-Ттр-СІп-Тгтр-АІа-МаІ-Стіу-Ніб(Вот)- І еи- рві - Тас-ВНА-смола 1/12/8 Трі-СІп-Тгтр-Аіа-МаІ-сСтіу-Ніз(Вот)-І еи- рзі -Тас-ВНА-смола 1/13/80-Трі-аІп-Тгтр-Аіа-МаІ-с1у-Ніз(Воту)-І еи- рзі-Тас-ВНА смола 1/14/ВНса-а1Іп-Тгр-АІа-Сту-Ніб(Воту)- І еи-рзі -Тас-ВНА смола
Неочищенньсе пептидьі отщепляли от ВНА-смольі, а затем очищали в соответствии с процедурами 6 и 7, в результате чего получали очищенньвє пептидьі! 2, 4, 5 и 7-14.
В табл. 1 приводятся даннье относительно времени удерживания при проведений ВЗЖХ.
Альтернативно 5-ч-ленное гетероциклическое кольцо может бьіть сформировано в растворе в соот- ветствии со следующей процедурой: мг промежуточного пептида, включая структуру Геи-рзі Суз-МН , полученную путем твердо- фазного синтеза, в 0,8 ледяной уксусной кислоте смешивали с 100 мкл 195 формальдегида (мас. 905, раствор в воде) в течение 30 с при комнатной температуре, а затем добавляли 20 мкл 5095-ного раствора ацетата аммония. После очистки реакционной смеси получали нужньй пептид, которьй со- держал структуру - Геи-рзі-Тас-МН».
Пример 2. 15. О-Рпе-Нів-Тгтр-Аіа-МаІ-спу-Нів-І еи- рзі -Тас-МНг 16. О-Рпе-СІЩО Ме)-Тгр-АІа-МаІ-сту-Нів-І еи-рві - Тас-МНо 17. О-РНпе-СІцЧ|-) - Тгр-АіІа-Ма!-Спу-Нів-І еи-рзі -Тас-МН»о
В зтом примере пептидь! могут бьіть синтезированьі из общего промежуточного пептида 1-2 (Етос-
Тгр-Аіа-МаІ-сту-Нів(Воту)- І еи- реі -Суз(Ви)-ВНА-смола), которьй бьіл постадийно сконструирован на основе 0,5 г ВНА - смоль (0,55 мМ МНе/г). Промежуточньй пептид 1-2 получали в соответствии с описанньіми про- цедурами, и с процедурами примера 1. Часть (150 мг) промежуточного пептида 1-2 разделяли на З аликвоть и подвергали двум последующим реакциям присоединения в соответствий с процедурой 4, в результате чего получали конечнье нонапептидь! на носители.
В результате последовательного присоединения Етос-Сс1іШ-(ОМе) и Вос-0О-Рпе к промежуточному пептиду 1-2 получили ВОС-О-Рпе-СІЩО Ме)-Ттр-АІіа-МаІ-Сту-Ніз(Воту)-І еи-рзі-Сув(Ви)-ВНА-смолу("2/15/А").
В результате последовательного присоединения (ОМе) и Вос-О-Рпе к промежуточному пептиду 1-2 получали Вос-О-Рпе-СіІц(Виб-Ттр-
АІа-Ма!І-Сс1у-Ніз(Вот)-Іеи-рзі-Субв(Ви)-ВНА-смолу ("2/16/А").
В результате последовательного присоединения Етос-Сс1и-(Ви) и Вос-О-Рпе к промежуточному пеп- тиду 1-2 получали Вос-О-Рпе-Сіц(Вий)-Ттр-АІа-Ма!І-Сту-Нів(Вот)-І еи- рі -Сув(Ви)-ВНА- смолу("2/17/А7/
Удаление Вос-группьї из промежуточного пептида 2/15/А осуществляли в соответствии с процедурой 4 с использованием 5095 ТЕА в СНосСі2», содержащем 595 меркаптозтанол и 595 анизол. В зтой реакции так- же удаляли Виї-группу из остатка А", в результате чего получали промежуточньй пептид 2/15/В: "р-Рпе-Ніз(Вот)-Тгр-АІа-МаІ-Спу-Ніз(Во т)-І еи- рві -Субв-ВНА-смола".
На зтой стадии боковую Суз-группу промежуточного пептида 2/15/В подвергали циклизации путем окисления с образованием 5-членного гетероциклического кольца (показанного в формуле ІА), как описано в процедуре 5. Для зтого к указанному пептиду добавляли 10 мл смеси АСОН, 3,795 НСНО и ДМФ (1: 1: 8).
Реакционную смесь встряхивали З мин при комнатной температуре, а затем промьівали водой, диметил- формамидом и метиленхлоридом (по З раза каждьм), в результате чего получали промежуточньй пептид 215/С:
О-РНе-Нів(Вот)-Тгтр-АІа-МаІ-С1у-Ніз(Вот)-І еи- рві -Тас-ВНА-смола.
Затем промежуточньій пептид 2/15/С обрабатьвшвали свежедистиллированньм фтороводоро-дом (5 мл) и анизолом (0,25 м) в течение 1 ч при 0"С, в результате чего от Ні5 отщеплялась защитная Вот-группа.
После зтого растворитель вьіпаривали в вакууме, промьівали зтилацетатом, зкстрагировали 70 - 8095-ньІмМ водньім раствором уксусной кислоть! и лиофилизовали. После очистки получали пептидньй антагонист бом- безина М 15.
Аналогичнье стадии по удалению М-концевой Вос-группьі, циклизации Суб", отщеплению промежу- точного пептида от ВНА-смоль и очистке с помощью ВРЖХ осуществляли с использованием промежуточ- ньїх пептидов 2/16/А и 2/17/А, в результате чего получали пептид М 16, и промежуточньй пептид 2/17/0:
О-РНе-Ссхи-Тгр-Аіа-Ма!-С1у-Нів-Ї еи-реі-Тас-МН».
Смесь из 15 мг промежуточного пептида 2/17/1 и 15 мг НОВІ в 0,8 ДМФ при 0" С добавляли к 50 мкл 2595 диизопропилкарбодиимида в СНосСі» и размешивали 2 ч при 0" С. В результате образовьівалась прос- тая связь пептида 17, связьівающая альфа-аминогруппу остатка О-Рпе! с гамма-карбоксильной частью на
З-пропионильной части остатка С1н?:
О-РНе-СІцЧ|-1- Тгр-АІа-МаІ-Сту-Нів-І еи-рзі-Тас-МНг
Затем реакционную смесь подвергали очистке с помощью ВРЖУ в соответствии с процедурой 7.
В табл. 2 приводятся времена удерживания для указанньх пептидов.
Пример 3. Пептид М 3. О-Рпе-Сіп-Ттр-Аіа-МаІ-спу-Нів-І еи-рзі-МТас- МН2г 6. О-Сра-СІп- Ттр-АІа-МаІ-Сту-Нів-І еи-рзі-МТас- МНег
Указаннье пептиднье антагонисть бом- безина могут бьіть синтезировань! из общего промежуточного пептида 1 - З (т. е., Етос-СїІп- Ттр-АІа-МаІ-Спу-Ніб(Вот)-І еи-рзі-Сув(Ви)-ВНА-смола). Зтот пептид бьіл получен исходя из ВНА-смольі (1,0 г, 0,55 мМ МНе/г) путем последовательньхх реакций присое- динения, как описано в примере 1, начиная с Етос-Сув(Виї) с последующим присоединением Етос-ї еи-
СНО (с МавнзсмМ); Етос-Нів(Вот); и т. п. в соответствии с процедурой, описанной в примере 1. Етос-СіІп присоединяли к М-концу в соответствии с процедурой 4 и получали промежуточньїйй пептид 1-3. После ко- нечного присоединения Вос-О-Рпе или Вос-О-Сра к промежуточному пептиду 1-3, проводимого в соответст- вий с процедурой 4, получали промежуточнье пептидь! "3/3/А", или "3/6/А" соответственно.
Удаление Вос-группьї осуществляли с использованием 5095 ТРА в СНосСі», содержащем 595 меркап- тозтанол и 595 анизол, в соответствии с процедурой 4.
На зтой стадии боковую Суз-группу промежуточного пептида 3/3/В подвергали циклизации путем окисления с образованием 5-членного гетероциклического кольца (показанного в формуле ІВ), как описано в процедуре 5. Для зтого к указанному пептиду добавляли 10 мл смеси 5095 АСОН, 10 СНЗСНО и ДМФ (1,5: 0,5: 8). Реакционную смесь размешивали в шейкере в течение 10 мин, а затем промьівали водой, диметил- формамидом и метиленхлоридом (по З раза каждьм), в результате чего получали промежуточньй пептид 3/3/С : О-Рне-Тгр-АІа-Ма!-Ссту-Нів-І еи-рзі-МТас-
ВНА-смола.
Затем промежуточньсе пептидь! 3/3/С и 3/6/С отщепляли от смольі-носителя, как описано в процедуре б, т. е. путем обработки (1 ч, при 0" С) фтороводородом (5 мл) и анизолом (0,25 мл). В зтой процедуре так- же отщеплялась от Ніз защитная Во-группа. В результате получали конечнье нонапептидь З и 6.
Зти пептидьї очищали с помощью ВРЖХУ в соответствии с процедурой 5; их времена удерживания представлень в табл. 3.
Альтернативно 5-членное гетероциклическое кольцо может бьіть образовано в растворе путем до- бавления к 25 мг промежуточного пептида, содержащего структуру ГГ еи- рві -«Сув-МН» 0,8 мл ледяной уксус- ной кислотьї, смешанной с 100 мкл 1095 ацетальдегида при комнатной температуре. Смесь размешивали 5 мин, а затем добавляли 100 мкл ацетата аммония. Реакционную смесь подвергали очистке и получали нужньй пептид, которьій содержал структуру Геи -рзі-МТас-МН».
Пример 4. 18. О-Рпе-СіІп-Тгр-АІа-МаІ-с1у-Нів-І еи-рзі -ОМТас-МН»г 19. АС-О-РНе-аїп- Тгр-АІа-МаІ-с1у-Нів-І ей-рзі -ОМТас 20. О-Сра-СіІп-Тгтр-АІа-МаІ-Сіу-Нів-І еи-рзі -«ОМТас-МНг 21. Трі-СІп-Тгтр-АІа-Ма!-с1у-Нів-І еи-рзі-ОМТас-МНг 22. О-Трі-СіІп-Тгр-Аіа-Ма!-с1у-Нів-Ї еи-рві-ОМТас-МН»г
Зти полипептидь! могут бьіть синтезированьії из общего промежуточного пептида 1-4 (Етос-Тгр-Аїа-
Ма!ї-Спу-Ніз(Вот)-І еи-рзі-Реп(Вид-ВНА-смола). Зтот промежуточньійй пептид постадийно конструировали в соответствий со стандартньіми методами твердофазного синтеза (описанного в примерах 1 и 2 с использо- ванием бензгидриламиновой (ВНА) смольі.
Так, например, 1,0 г ВНА-смоль (0,55 мМ МНе»г/г), полученной в соответствии с процедурой 2, обра- батьівали 10 мл 1095 ТЕА в СНеосСіг» (нейтрализация) (два раза по З мин) и 6 раз промьівали 10 мл метиленх- лорида, после чего в течение З мин смешивали с 1,6 мМ Етос-Реп (Ви) и 1,8 мМ 1-гидроксибензотриа- золом (НОВІ) в ДМФ. Затем добавляли 2095 1,3-диизопропилкарбодиимид (01 С) (1,6 мМ) в СНесСі». Смесь размешивали в шейкере в течение 90 мин при комнатной температуре. Полученньй пептид "Ртос-Реп (Вид0-ВНА-смола" промьівали метиленхлоридом, метанолом (каждьм по 2 раза) и снова метиленхлоридом (три раза), а затем подвергали тесту Каїгег.
Отщепление Гтос-группь! (разблокирование) от пептида "Ртос-Реп(Ви)-ВНА-смола" осуществляли в соответствий с процедурой 4А.
Присоединение Етос-І еи-СНО осуществляли в соответствий с процедурой 3. А? (ВиИ)-ВНА промьіва- ли два раза диметилформамидом. Затем добавляли 1,6 мМ Етос-І еи-СНО в ДМФ, содержащем 195 АСОН, а после зтого 1,8 мМ МавнзоМ в ДМФ. Реакционную смесь размешивали 60 мин в шейкере, а затем два раза промьівали 5095 метанолом в воде, два раза 10095 метанолом, три раза метиленхлоридом (каждьй раз по 1 мин).
После удаления Рітос-группьі из пептида "Етос-І еи-рзі-Реп (Ви)-ВНА-смола" и нейтрализации осуществляли присоединение Етос-Нів (Вот) в соответствии с процедурой 4.
Присоединение Етос-С1іу осуществляли, как описано в процедуре 4. Для зтого к ДМФ-раствору (07С), содержащему 1,5 мМ Етос-С1у и 1,65 мМ НОВІ, добавляют 2095 1,3-диизопропилкарбодиимид (1,5 мМ) в
СНегСіІ»2 и размешивали 15 мин при охлаждениий и 15 мин при комнатной температуре, после чего осадок отфильтровьівали, добавляли к смоле и размешивали 60 мин в шейкере. Затем таким же обра- зом последовательно присоединяли аминокислотнье остатки Етос-Ма!ї, Етос-Аіа и Етос-Ттгр, в ре- зультате чего получали 1,9 г промежуточного пептида 1-4, т. е. защищенного пептида на носителе, имеющего структуру:
Етос-Ттр-АІа-МаІ-Сту-Нів(Вот)-І еи-рзі-Реп (Ви)-ВНА-смола. 0.91 г полученного промежуточного пептида 1-4 разделяли на пять аликвот (около 200 мг каждая), ко- торье использовали для синтеза защищенньїх полипептидов на носителях в соответствий с процедурой 4.
В результате последовательного присоединения Етос-СіІп и Вос-О-Рпе к промежуточному пептиду 1- 4 получали пептид: "Вос-О-Рпе-С1п- Тгр-Аіа-МаІ-Сту-Нів(Вот)-І еи- рві -Реп(Ви)-ВНА-смола" ("4/18/А".
В результате последовательного присоединения Етос-СіІп и Ас-О-Рпе к промежуточному пептиду 1-4 получали пептид: "Ас-О-Рпе-аїІп- Тгр-АІа-МаІ-спу-Ніз(Вот)-І еи- рві -Реп(Ви)-ВНА-смола" ("4/1 9/А").
В результате последовательного присоединения Етос-СіІп и Вос-О-Сра к промежуточному пептиду 1- 4 получали пептид: "Вос-О-Сра-Сіп- Ттр-АІа-МаІ-спу-Ніз(Вот)-І еи- рзі -Реп(Вид0-ВНА-СМопа" ("4/20/А").
В результате последовательного присоединения Етос-Сіп и Вос-Трі к промежуточному пептиду 1-4 получали пептид:
Вос-Трі-аІп-Ттр-АІіа-МаІ-Спу-Нів (Вот)-І ей -рвзі - Реп(Ви)0-ВНА-смола" ("4/21/А").
В результате последовательного присоединения Етос - Сп и Вос-Трі к промежуточному пептиду 1-4 получали пептид:
Вос-О-Трі-Сіп-Тгр-Аіа-МаІ-Сту-Нів(Вот)-І еи- рзі -Реп(Ви)-ВНА-смола" ("4/22/А").
Затем из промежуточного пептида 4/18/А удаляли Вос-группу путем обработки 5095 ТЕА в СНесСіг», со- держащем 590 меркаптозтанол и 595 анизол, в результате чего получали промежуточньй пептид 4/18/В:
О-РНпе-а1Іп-Тгтр-АІа-МаІ-спу-Ніз(Вот)-І еи-рзі -Реп-ВНА-смола.
На зтой стадии боковую Реп-группу промежуточного пептида 4/18/В подвергали циклизации путем окисления с образованием 5-членного гетероциклического кольца (показанного в формуле ІС), как описано в процедуре 5. Для зтого добавляли 10 мл смеси АСОН, 3,796 НСНО и ДМФ (1: 1: 8) и полученную реак- ционную смесь размешивали З мин при комнатной температуре, а затем промьівали водой, диметилфор- мамидом и метиленхлоридом (каждьм по З раза). В результате зтой процедурь! получали промежуточньй пептид 4/18/С: О-Рпе-Сіп-Тгтр-АІа-Ма!І-Сту-Нів(Вот)-І еи- рзі -"ОМТас-ВНА-смола.
Затем промежуточньй пептид 4/18/С промьівали 5 мл СНосСі», метанола и СНосі» (каждь/м по три ра- за), и обрабатьвшвали свежедистиллированньм фтороводородом (5 мл) и анизолом (0,25 мл) при 0" С в те- чение 1 ч Растворитель вьіпаривали в вакууме, промьівали зфиром или зтилацетатом, зкстрагировали 70- 80о5-ной уксусной кислотой и лиофилизовали, в результате чего получали неочищенную нонапептидную смолу. Реакционную смесь очищали и получали пептидньй антагонист бомбезина М 18.
Аналогичнье стадии удаления защитньїхх групп, циклизации разблокированного А?-остатка и отщеп- ления пептида от ВНА-смольі осуществляли с использованием промежуточньїх пептидов 4/19/А, 4/20/А, 4/21/А, и 4 /22 /А, в результате чего получали пептидьі 19, 20, 21 и 22.
Очистку проводили с помощью ВРЖУ в соответствий с процедурой 7, используя систему растворите- лей, состоящую из (А) 0,195ТЕА и (В) 195 ТРА в 7095 ацетонитрила. Как показала аналитическая ВРЖХ, очищенньсе пептидьї имели чистоту свьіше 9795. Времена удерживания для зтих пептидов представлень! в табл. 4.
Альтернативно АЗ-остаток может бьіть циклизован в растворе путем добавления 25 мг свободного пептида, содержащего структуру -І еи - рві - Реп-МН», к 25 мг НОВІ в 0,8 мл ледяной уксусной кислотьі, смешанной с 100 мкл 10956-ного формальде- гида, с последующим размешиванием в течение 30 мин при 0" С. В результате зтой процедурь! получали пептид, имеющий 5-членную кольцевую структуру Г еи - рзі- ОМТас-МНе».
Пример 5.
Раї!-Сіп-Тгтр-АІа-МаІ-спу-Нів-І еи- рві -Сув-МНае
Ор-Ра!-Сіп-Тгтр-АІа-МаІ-спу-Нів-І еи- рві -Сув-МНг
Трі-СІп-Тгтр-Аіа-МаІ-спту-Нів-І еи - рві -Сув-МНг
О-Трі-СІп-Тгр-АІа-МаІ-Спту-Нів-І еи-рзі-Сув-МНг
Неа-СіІп-Тгр-АІа-МаІ-Сс1у-Нів-І еи-резі-Сув-МНг
Зти пептидь! могут бьть синтезировань! из промежуточного пептида: "Етос-СсіІп-Тгтр-АІа-Ма!І-С1пу-Нів (Вот)-І еи- рві -Сувз (ВИ)-ВНА-смола".
Етос-І еи- рзі -Сув(Ви)-ВНА-смолу получали следующим образом: 1,0 г ВНА-смоль! (0,55 мМ Но/г) последовательно связьншвали с Етос-Суз (Ви) и Етос-І еи-СНО в соот- ветствий с процедурами 2 и З (см. вьіше).
В результате последовательного присоединения Етос-Нів (Вот),
Етос-С1у, Етос-Ма!ї, Етос-Аіа и Етос-Тгтр и Етос-СІп получали промежуточньій пептид 1-5 (Етос- сіп-Тгр-Аіа-МаІ-Спу-Ніз(Вот)-І ей-рзі-Сув (Вид-ВНА-смола). 150 мг - аликвоту зтого (общего для всех пептидов данного примера) промежуточного пептида 1-5 подвергали дополнительньім реакциям присоединения, проводимьм в соответствии с процедурой 4, в ре- зультате чего получали пептидьї на смоле-носителе.
После присоединения Вос-Ра! к промежуточному пептиду 1-5 получали пептид Вос-Ра1І-С1п-Тгр-Аїа- маї Су-Нів (Вот)-І еи- рві -Сув (Вид0-ВНА- смола ("5/08/А").
После присоединения Вос-О-Раї! к промежуточному пептиду 1-5 получали пептид: Вос-ЮО-Ра1І-Сіп- Тгр-
АІа-МаІ-Сс1у-Нів (Вот)-І еи-рзі-Сув(Ви)-ВНА-смола ("5"09/А").
После присоединения Вос-Трі к промежуточному пептиду 1-5 получали пептид: Вос-Трі-сІп-Тгр-АїЇа-
Ма1І-сту-Нів(Вот)-І еи-рзі-Сув(Ви)-ВНА- смола ("5/12/А").
После присоединения Вос-О-Трі к промежуточному пептиду 1-5 получали пептид: Вос-О-Трі-сіІп-Тгр-
АІа-МаІ-Сс1у-Нів (Вот)-І еи-рзі-Сув(Ви)-ВНА-смола ("5/13/А").
После присоединения Нса Кк промежу- точному пептиду 1-5 получали пептид: Нса-
сіп-Тгр-Аіа-СТу-Нів(Во т)-І еи-рзі-Сув(Ви)-ВНА- смола("5/14/А").
М-концевую Вос-группу удаляли из промежуточного пептида 5/01/А путем обработки 5095 ТЕА в
СНесі», содержащем 595 меркаптозтанола и 595 анизола, которую проводили два раза: сначала в течениеє 5 мин, а затем в течениє 25 мин. В процессе зтой обработки бьіла удалена защитная группа из Су5. После зтого пептид промьіявали ме-тиленхлоридом и диметилформамидом в соответствии с описанием в про- цедуре 4 и получали в результате промежуточньй пептид 5/08/ВЩ: РаІ-СсІп-Тгтр-АіІа-МаІ-сіу-Нів (Вот)-Іеи- рві -Сувз-ВНА- смола.
Затем промежуточньй пептид 5/08/В обрабатьввали в течение 1 ч (при 0" С) свежедистиллированньм фтороводородом (95 мл) и анализом (0,25 мл), в результате чего отщеплялась (от Ні) также защитная Во- группа. После зтого растворитель вьіпаривали в вакууме, промьівали зтила-цетатом, зкстрагировали 70- 8095 уксусной кислотой и лиофилизовали, в результате чего получали следующий пептид: РаІ-СіІп-ТАр-Аїа-
Ма!-с1у-Нів-І єи- реві-Сув-МН».
Из промежуточньїх пептидов 5/08/А, 5/09/А, 5/11/А, 5/12/А, 5/13/А и 5/14/А удаляли защитную группу и
ВНА-смолу и получали пептидь, указанньсе в начале зтого примера. Полученньсе пептидь бьіли подвергну- ть тесту на чистоту в соответствий и описанием в процедуре 7. Данньсе приведеньї! в табл. 5.
Альтернативно зти пептидь! могут бьіть постадийно синтезированьі! в соответствии со стандартной техникой твердофазного синтеза на основе ВНА-смоль с Вос-защищенньми аминокислотами и с использо- ванием В2 для защить -5Н- группь! остатка Сув". В результате зтого могут бьіть полученьі следующие про- межуточнье пептидь!:
Вос-Ра!І-Сіп-Тгтр-АІа-МаІ-Сспу-Ніз(Вот)-І еи-рзі Сув(В2)-ВНА гезіп ("5/08/А").
Вос-О-РаїІ-Ссіп- Тгр-АіІа-МаІ-Сспу-Ніз(Воту)-І еи- рзі Суз(В2)-ВНА гевіп ("5/09/А").
Вос-Трі-сіп-Тгтр-АІа-МаІ-Сту-Ніб(Вот)-І еи-рзі Сув(В2)-ВНА гезіп("5/12/А").
Вос-О-Трі-Сіп- Тгтр-Аіа-МаІ-сту-Нів(Вот)-І еи- рзі Сув(В2)-ВНА гезіп("5/13/А").
Нса-Сіп-Тгр-АІа-МаІ-Сп1у-Ніб(Вот)-І еи-рзі-Сув(В2)-ВНА гезіп("5/14/А").
Вос-группу удаляли путем обработки 5095 ТГА в СНеаСі», содержащем 595 меркаптозтанола и 590 анизола, а пептид смольі отделяли путем обработки НЕ и анизолом, в результате чего бьіли также отщеп- леньї защитная Вот-группа (от Нівз) и В2-группа (от Суз). В результате описанньїх процедур получали пеп- тидь, указанньсе в начале зтого примера.
Пример 6. Процедурь анализа.
А Анализ на связьівание с рецептором.
Связанньсе 125І-Туг" -бобмезина и его вьтеснениє псевдопептидньіми антагонистами оценивали с ис- пользованием 24-луночньїх планшетов для культивирования тканей (СІВСО) и клеток 5М/із5 373. Мьішинье фибробласть! Зм/із5 373 поддерживали путем еженедельного пассирования в ОМЕМ, содержащую 1095
ЕСВ и противогрибковье средства. Культурь! инкубировали при 37" С в воздухе с 595 СО». Лунки засевали клетками (105 кл. /лунку, жизнеспособность » 9595), внииращенньіми до состояния сплошности и фазь! покоя.
Процедуру связьівания осуществляли через 7 дней после посева клеток. Клетки промьівали 2 раза 0,5 мл буфера для связьшвания (модифицированная по способу Дульбекко, среда Игла, содержащая 20 нм
НЕРЕ5-Маон, рн 7,4: 0,295 В5А; и 100 мкг/мл бацитрацина). Затем клетки инкубировали с 0,2 нМ 725І-Туг! - бомбезина в присутствий (или в отсутствийи) различньїх концентраций антагонистов (6 1071-6105 М, пОлНЬЙй обьем 0,4 мл).
Клетки инкубировали в течениє 30 мин при 37" С, поскольку связьіваниє "25І-ЯВАР при 37" С достигаєт своего максимума за 30 мин, а затем снижаєтся, как указьввается 7аснагу и НКогепдит (1985) и І ауюпи др., (1988). После зтого клетки два раза промьівали охлажденньїм льдом (4" С) буфером и два раза - охлаж- денньім льдом фосфатно-буферньм раствором (РВ5, мМ): масі 138, КСІ 2,8; Маг2НРО» 8; КНгРоОх 1,45;
Сасі» 0,91; Масі» 0,49. Промьтье культурь! зкстрагировали в 0,5 мл 0,5 М Маон и переносили в про- бирки для подсчета. Лунки один раз промьівали 0,5 мл дистиллированной водь (стерильной) и про- мьівки добавляли в соответствующие пробирки. Радиоактивность образца подсчитьввали в автомати- ческом гамма-счетчике (Місготедіс Зувієт, Іпс. НипівзміМНе, Аа. ).
Для определения типов связьівания с рецептором константь! диссоциации (Ка), константь! ассоциа- ции (Ка) и максимальной способности к связьіванию с рецептором (Втах) использовали программу Мипзоп и Водрага для компьютеризованного подбора "лиганд-РС" - кривой.
Данннье, относящиеся к связьн'ванию полипептидов данного изобретения представлень! в табл. 6. Для оценки способности к конкурентному специфическому связьіванию 125І-Туг? -бомбезина использовали раз- личнье дозьї немеченного пептида.
Данньсе представляют собой средние значения по 2-3 независимьїм тестам, проведенньїм для каждо- го пептида в 3-х дубликатах.
Пример 7. Тест для оценки воздействия обработки антагонистами бомбезина на размер (обьем) опухоли зкстроген-независимого рака молочной железьії моіши МХТ проводили следующим образом. самок мьиішей В6102Еї получали из Национального института рака, Егедепйск Сапсег Везеагсп
Расіїйу (ЕгедегісК, Магуїіапа) и помещали их в условия 554-595 влажности при 212417С. Животньїх содержали в автоматическом световом режиме: 12 ч - свет/12 ч - темнота, и давали лабораторньй рацион для грь- зунов 50001 и водопроводную воду адіїрішт. Криоконсервированную ткань зстроген-независимой карцио- номьї молочной железь! МХТ (3,2/0 Омех, полученную от Ог. А Е Водаєп (Віотеєавгзаге Іпс., Норкіпіоп, МА) инокулировали подкожно зрелой мьіши-самке с обьемом опухоли МХТ (3,2)/Омех- 1мм3.
Через два дня после трансплантации опухоли мьішей произвольно делили на 4 группьї и начинали проводить терапию с использованием системь! пролонгированного вьісвобождения (микрокапсуль!) пепти- дов. Указаннье четьіре группьї распределялись следующим образом: 1) Контроль, иньекция лишь одного наполнителя: 2) (О-трієд, І ешЗ-рві - Геш!4| Вп(6-14); 3) (О-Рнег, І еи!З-рві - Тас!я Вп (6-14): 4) Двусторонняя хирургическая оваризктомия.
При сокращений в названиях антагонистов бомбезина, приведенньїх вьіше, использовали стандарт- ную нумерацию остатков пептидного фрагмента, т. е каждьйй остаток пронумерован в соответствий с его положением в полном фрагменте. Однако чтобь зти антагонисть! бомбезина можно бьіло легко сравнить с другими пептидами, зта нумерация начинаєтся с "1" от М-конца. Так, например "(ЮО-Тріб-І еи!З-рві - І еш'-)
Вп(6-14)" представляєт собой О-Трі! - (хІп2 -Тетр3-АІа? -Мар-спуб- Нів"-І ецв - рві - Гец9-МН»г (обозначаемьій да- лее "В1", а "(О-Рнеб-І еи!З-рві - Тас"я Вп (6-14)3" представляєт собой тот же самьй пептид, что указан под М 2.
Два указаннье антагониста бомбезина синтезировали методом твердофазного синтеза. Мьіши группь! 2 получали композицию пролонгированного вьісвобождения "В1", а мьіши группьї З получали композицию с пепти- дом М 2 (см. вьіше). Композиция пролонгированного вьісвобождения обеспечивала замедленное вьісвобожде- ние ВІ или пептида М 2 при норме 25 мкг/день в течение 15 дней.
Для обеспечения пролонгированной доставки использовали осмотические насось Аїгеї (АІг20о Со., Ра
АЮ, СА). Насос модели АїЇ2еї 2002 с нормой вьісвобождения 0,48 мг/ч имплантировали подкожно в ниж- нелатеральную область спинки. Для наполнения осмотических мининасосов пептидьі растворяли в 5095 (об. /06. ) водном растворе пропиленгликоля.
После того как все опухоли стали видимь! и пальпируемь!, их обьемь! измеряли и проводили вьічис- ления в соответствии с описанием 52епде В. и др. в "СгоуМй іппірйоп ої МХТ Маттагу Сагсіпота Бу
Еппапсіпд Ргодгаттей Сеїї Оерій" (ароріовзіз м/йй апаїрдгпи5 ої ЇН-ВН апа Бботаїйозвзіайп (апоптоз аналогами І П-РН и саматостатином). Вгєавзі Сапсег Вез. Тгєаї, 307-314(1989).
Зксперименть! завершали на зкспоненциальной фазе роста. Первое измерение обьема опухоли про- водили через 10 дней. Различия в обьемах опухоли между контрольньіми группами и группами, обработан- ньїми антагонистами бомбезина, а также между двумя группами, обработанньмми антагонистами бомбе- зина, били статистически значимь/ми. Результать! измерений обьема опухолей показань! в табл. 7 и проил- люстрировань на фиг. 1.
После окончания зкспериментов мьшей умерщвляли путем обескровливания под анестезией
Меюгапе, определяли массу опухолей и полученнье даннье подвергали статистическому анализу с по- мощью критерия Дункана и Стьюдента. Результать!ї анализа представлень в табл. 8.
Пример 8. Воздействиєе одного из аналогов соматостатина и трех антагонистов бомбезина на мел- коклеточную карциному легких человека у "гольїх" моішей оценивали следующим образом. Из Националь- ного института рака (Веіпезаа, МО) получали самцов "гольїх" мьішей (бестимусньїх мьішей с мутацией по гену пидеє) в возрасте 6 нед. , и содержали в условиях, близких к стерильньм.
Клетки мелкоклеточного рака легких человека (5СІ С, линия НбеО) культивировали в виде монослоя в
АРМІ 1640 - среде (Сіірсо, сгапа ІзІапа, МУ), дополненной 1095 альбумином бьічьей сьіворотки, антибио- тиками и противогрибковьіми средствами при 37"С в увлажненной атмосфере, содержащей 595 СО». Ксе- нотрансплантать! бьіли инициировань! путем подкожной иньекции 1 » 107 клеток, взятьїх из зкспоненциаль- но растущих клеток тканевой культурь! (в правьй бок) пяти "гольім" мьішам. Через три недели образовав- шиеся опухоли иссекали в асептических условиях и механически измельчали. Затем кусочки опухолевой ткани в З мм3 трансплантировали подкожно (с помощью игль! Трокара) 60 животньім. Через две недели после трансплантации, когда опухоли увеличивались приблизительно до обьема 10 мм3, животньх произвольно распределяли на 5 зкспериментальньїх групп для обработки пятью различньіми соедине- ниями (начиная с первого дня по прошествиий двух недель после трансплантации). Опухоли измеряли еженедельно в течение 5 нед. Обьем опухоли вьічисляли по формуле: (длина " ширина " вьісота)/6. За- тем 8 животньх из каждой группьї умерщвляли в целях измерения массь опухолей.
В качестве первого лекарственного средства для введения "гольім" мьішам использовали аналог са- мотостатина О-Рпе-Сувз Туг-О-Тгр-І уз-МаІ-Сув-Ттр-МН» (обозначаемьй "51").
Первьй из трех антагонистов бомбезина представлял собой пептид -О-Трі! -СІп2 -Ттр3-АІа"-Маї»- Спуб-
Нів"-І еив-рві-І еце-МН», т. е. ВІ. Второй антагонист бомбезина представлял собой:
ІТрібд-Геш!З-рві-Трі!4| Вп (6-14), т. е. О-Трі! -С1Іп2 -Тур3 -Аіа? -Маї» - Спує -Нів" -Гец8 -рві-Трі? -МН», обозна- ченньй "В2", а третьим антагонистом бьл пептид 2.
Микрогрануль из памоатной соли 51 в поли (0 -лактидкогликолиде) получали от Суїоїесі А и состав- ляли таким образом, чтобь в течение 2 нед. из аликвоть! 16 мг вьісвобождалось около 100 мкг в день. Зти микрогрануль! иньецировали каждьсе 15 дней со стороньії, противоположной локализации опухоли. Каждьй из антагонистов бомбезина растворяли в физиологическом растворе, содержащем 0,196 диметилсульфок- сид, и два раза в день подкожно иньецировали в дозе 20 мкг/день. Зффект воздействия лекарственной те- рапий на обьем опухоли показан в табл. 9 и проиллюстрирован на фиг. 2.
Пример 9. Воздействие антагонистов бомбезина на опухоли рака поджелудочной железьі! МІА РАСА- 2 оценивали следующим образом. "Гольім" мьїішам, аналогичньїм мьішам, описанньїм в примере 8, подкожно иньецировали клетки рака поджелудочной железьі человека МІА РАСА-2, взятье из тканевой культурьі, культивированной таким же способом, что и 5СІ С в примере 8. Обьемь! опухолей измеряли для двух зкспериментальньх групп так же, как в примере 8.
Указанньіми двумя зкспериментальньіми группами являлись: группа мьішей, получавшая в качестве антагониста бомбезина пептид 2, и контрольная группа, получавшая лишь иньекцию наполнителя. 50 мкг указанньх пептида 2 и раствора наполнителя вводили каждой мьіши подкожно два раза в день.
Результатьї измерения обьемов опухолей представлень в табл. 10 и проиллюстрировань на фиг. 3.
Пример 10. Воздействие антагонистов бомбезина на опухоли рака поджелудочной железь! человека
САРАМ-2, трансплантированньсе "гольім" моиішам, оценивали следующим образом. "Гольім" мьішам, аналогичньїм тем, что бьіли описань! в примере 7, вводили ксенотрансплантать! опухолей поджелудочной железьі человека САРАМ-2, происходящих от тканевой культурьі, виращен- ной, как описано в примере 7. Всех мьішей распределяли на две группьї, а именно на контрольную группу, получавшую только раствор наполнителя, и на группу, получавшую иньекцию антагониста бом- безина (пептида 2). 50 мл указанного раствора наполнителя или пептида 2 вводили каждой мьіши под- кожно два раза в день.
Результатьї измерения обьемов опухолей представлень; в табл. 11 и проиллюстрировань на фиг. 4.
Хотя изобретение описано на предпочтительньїх примерах его осуществления, в него могут бьіть внесеньії изменения и модификации, не виходящие, однако, за рамки обьема и существа изобретения, сформулированнье в формуле изобретения. При зтом могут бьіть внесеньі некоторне замень, известнье специалистам, и не оказьиівающие неблагоприятного влияния на зффективность изобретения.
Пример 11. Композиция таблеток для транс-буккального (например, сублингвального) введения. 1. Пептид М 14 10,0 мг; прессующийся сахар, фармакопея США, 86,0 мг; стеарат кальция 4,0 мг. 2. Пептид М 14 10,0 мг; прессующийся сахар, фармакопея США, 88,5 мг; стеарат магния 1,5 мг. 3. Пептид М 14 5,0 мг; маннит, фармакопея США. 83,5 мг; крахмал-магний, фармакопея США, 1,5 мг. 4. Пептид М 14 10,0 мг; прежелатинизированньй крахмал, фармакопея США, 10,0 мг; лактоза, фар- макопея США, 74,5 мг; прежелатинизированньй крахмал, фармакопея США, 15,0 мг; стеарат магния, фар- макопея США, 1,5 мг.
Способ А. Пептид растворяют в воде в количестве, достаточном для образования влажной грануля- ционной массь! при смешиваний с сахарной составляющей наполнителей. По завершений перемешивания грануляционную массу виісушивают на поддоне сушилки жидкого слоя. Сухую грануляционную массу затем просеийвают для удаления любьїх больших агрегатов, а затем перемешивают с остальньіми компонентами.
Грануляционную массу затем прессуют на стандартном оборудований для изготовления таблеток до по- лучения желаемой массь! таблеток.
Способ В. В зтом способе изготовления все рецептурь! содержат 0,0195 желатина, фармакопея США.
Желатин первьм растворяют в водном растворителе грануляционной массь, после чего растворяют пеп- тид. Остальньсєе зтапь! такиє же, как в способе А, описанном вьіше.
Пример 12. Композиция для внутримьшшечного введения продолжительного действия.
Гель кунжутного масла для в/м введения продолжительного действия.
Пептид М 14 10,0 мг.
Моностеарат алюминия, фармакопея США, 20,0 мг.
Кунжутное масло до 1,0 мл.
Моностеарат алюминия соединяют с кунжутньім маслом и нагревают до 1257"С при перемешиваний до получения прозрачного желтого раствора. Зту смесь затем помещают в автоклав для стерилизации и оставляют для охлаждения, после чего в асептических условиях добавляют пептид в режиме истирания.
Пример 13. Микрокапсуль! из биоразлагаемого полимера для внутримьішечного введения продолжи- тельного действия.
Пептид М14 - 195.
Сополимер гликолид/лактид 25/75 (характеристическая вязкость 0,5) - 9995.
Микрокапсульі (07 - 1507) описанной рецептурьі, суспендированнье в следующих компонентах:
Декстроза 5,090
СМС, натрий 0,595
Бензиловьй спирт 0,995
Твин 80 0,195
Очищенная вода до 100,095 мг микрокапсул суспендируют в 1,0 мл носителя.
Пример 14. Водньй раствор для внутримьішечного введения.
Пептид М 14 500 мг.
Неантигенньй желатин 5 мг.
Вода для иньекций до 100 мл.
Желатин и пептид растворяют в воде для иньекций и полученньйй раствор фильтруют в стерильньх условиях.
Пример 15. Композиция для ректального введения.
Суппозиторий-носитель для ректального введения.
Пептид М 14 5,0 мг.
Витепсол НІ15 (Ууперзої НІ15) 20,0 мг.
Пептид соединяют с расплавленньїм Уміерзої! Н15, перемешивают и вьіливают в формь! вместимост- ью2 г.
Список последовательностей.
() Общая информация. (І) Заявитель: 5спапПу, Апагем У. Саї, Непапі. (ї) Название изобретения: Полипептидньсе антагонисть! бомбезина (її) Число последовательностей: 37 (м) Почтовьй адрес: (А) Адрес: ОМРІ М. ВЕНА, ЕБО (В) Улица: 325 РІЕВБОМ АМЕМОЕ (С) Город: ЕРІБОМ (О) Штат: МЕМ УЕВЗЕХ (Е) Страна: США (Р) Почтовьй индекс: 08837 (у) Тип машинного считьівания. (А) Тип носителя: гибкий диск (В) Компьютер: РО совместимиьй с ІВМ (С) Операционная система: РО-ЮО5Б/МО-БО5 (Ю) Программное обеспечение: Раїепіїп НеїІєазе 5 1,0, Версия й 1,25 (м) Даннье настоящей заявки. (А) Номер заявки: 05 08/031, 325 (В) Дата подачи: 15 марта 1993 г. (С) Классификация: (мії) Данньєе предшествующей заявки. (А) Номер заявки: О5О7/619, 747 (В) Дата подачи: 29 ноября 1990 г. (мії) Информация о поверенном/агенте: (А) Имя, фамилия: ВЕНЕ, ОМРІ М. (В) Регистрационньй номер: 22940 (С) Номер документа/досье: ЗНА! 3, 0-014 (їх) Телекоммуникационньсе данньє. (А) Телефон: (908) 494-5240. (В) Телефакс: (908) 494-0428 (С) Телекс: 511642 ВЕРАМЕОІМ. (2) Данньєе последовательности 5ЕО 10 М: (ї) Характеристики последовательности. (А) Длина: 9 аминокислот (В) Тип: аминокислотная (С) Цепочечность: одноцепочечная (0) Топология: линейная (ї) Тип молекуль!: пептид (їх) Отличительная особенность. (А) Название/ключ: различ. особенности (В) Локализация: 1 (Ю) Дополнительная информация: /Прим- "остаток 1 - ЮО-раци" (їх) Отличительная особенность. (А) Название/ключ: различ. отличительнье особенности (В) Локализация: 8 (Б) Дополнительная информация: /Прим. - "Остаток 8 - редуцированная изостера лейцина (їх) Отличительная особенность. (А) Название/ключ: различ. отличит. особенности (В) Локализация: 9 (Ю) Дополнительная информация: /прим. - "Остаток 9: Тас-МНе" (хі) Описание последовательности ЕО 1 М 1.
Хаа ап Тгр Аа Ма! Слу Ні Хаа Хаа (2) Данньєе последовательности 5ЕО ІО М 2: () Характеристики последовательности. (А) Длина: 9 аминокислот (В) Тип: аминокислотная (С) Цепочечность: одноцепочечная (0) Топология: линейная (ї) Тип молекуль!: пептид (їх) Отличительная особенность. (А) Название/ключ: различ. отличительнье особенности (В) Локализация: 1 (СБ) Дополнительная информация: /Прим. - "Остаток 1 - О-РНе" (їх) Отличительная особенность. (А) Название/Ключ: различ. отличит. особенности (В) Локализация: 8
(0) Дополнительная информация: /Прим. - "Остаток 8 - редуцированная изостера лейцина" (їх) Отличительная особенность. (А) Название/ключ: различ. отличит. особенности (В) Локализация: 9 (Ю) Дополнительная информация: /Прим. - "Остаток 9- Тас-МНе" (хї) Описание последовательности 5ЕО ІЮ М2.
Хаа ап Тгр Аа Ма! Суу Ні5 Хаа Хаа (2) Данньєе последовательности 5ЕО І М 3. (ї) Характеристики последовательности. (А) Длина: 9 аминокислот (В) Тип: аминокислотная (С) Цепочечность: одноцепочечная (0) Топология: линейная (ї) Тип молекуль!: пептид (їх) Отличительная особенность. (А) Название/Ключ: различ. отличительнье особенности (В) Локализация: 1 (0) Дополнительная информация: /Прим. - "Остаток 1- О-Рпе" (їх) Отличительная особенность. (А) Название/Ключ: различ. отлич. особенности (В) Локализация: 8 (Б) Дополнительная информация: /Прим - "Остаток 8 - редуцированная изостера лейцина" (їх) Отличительная особенность: (А) Название/Ключ: различ. отличит. особенности (В) Локализация: 9 (Ю) Дополнительная информация: /Прим. - "Остаток 8- МТас-МНе" (хі) Описание последовательности 5ЕО ІО В3.
Хаа СіІп Тгр Ага Ма! Сху Ні Хаа Хаа 15 (2) Даннье последовательности 5ЕО ІЮО М 4. (ї) Характеристики последовательности. (В) Тип: аминокислотная (А) Длина: 9 аминокислот (В) Тип: аминокислотная (С) Цепочечность: одноцепочечная (0) Топология: линейная (ї) Тип молекуль!: пептид (їх) Отличительная особенность. (А) Название/Ключ: различ. отличительнье особенности (В) Локализация: 1 (Юр) Дополнительная информация: /Прим. - "Остаток 1 хх Ас-О-РНе" (їх) Отличительная особенность. (А) Название/Ключ: различ. отличительнье особенности (В) Локализация: 8 (Б) Дополнительная информация: /Прим. - "Остаток 8 - редуцированная изостера лейцина" (їх) Отличительная особенность. (А) Название/Ключ: различ. отличительнье особенности (В) Локализация: 9 (Б) Дополнительная информация: /Прим. - "Остаток 9- Тас-МНе" (хі) Описание последовательности 5ЕО ІЮ МА.
Хаа СіІп Тгр Ага Маї сту Ні Хаа Хаа 15 (2) Даннье последовательности ЗЕО ІЮ М5. (ї) Характеристики последовательности. (А) Длина: 9 аминокислот (В) Тип: аминокислотная (С) Цепочечность: одноцепочечная (0) Топология: линейная (ї) Тип молекуль!: пептид (їх) Отличительная особенность. (А) Название/Ключ: различ. отличительнье особенности (В) Локализация: 1 (Ю) Дополнительная информация: /Прим. - "Остаток 1 - О-Сра" (їх) Отличительная особенность. (А) Название/Ключ: различ. отличительнье особенности (В) Локализация: 8
(Б) Дополнительная информация: /Прим. - "Остаток 8 - редуцированная изостера лейцина" (їх) Отличительная особенность. (А) Название/Ключ: различ. отличительнье особенности (В) Локализация: 9 (Б) Дополнительная информация: /Прим. - "Остаток 9- Тас-МНе" (хі) Описание последовательности 5ЕО ІЮ МБ.
Хаа СіІп Тгр Ага Маї сту Ні Хаа Хаа (2) Даннье последовательности ЗЕО ІЮ Мб. (ї) Характеристики последовательности. (А) Длина: 9 аминокислот (В) Тип: аминокислотная (С) Цепочечность: одноцепочечная (0) Топология: линейная (ї) Тип молекуль!: пептид (їх) Отличительная особенность. (А) Название/Ключ: различ. отличительнье особенности (В) Локализация: 1 (Ю) Дополнительная информация: /Прим. - "Остаток 1 - О-Сра" (їх) Отличительная особенность: (А) Название/Ключ: различ. отличительнье особенности (В) Локализация: 8 (СБ) Дополнительная информация: /Прим. - "Остаток 8 - редуцированная изостера лейцина" (їх) Отличительная особенность. (А) Название/Ключ: различ. отличительнье особенности (В) Локализация: 9 (Ю) Дополнительная информация: /Прим. - "Остаток 9- МТас-МНе" (хї) Описание последовательности 5ЕО І Мб.
Хаа ап Тгр Аа Ма! Слу Ні Хаа Хаа 15 (2) Даннье последовательности ЗЕО І М7. (ї) Характеристики последовательности. (А) Длина: 9 аминокислот (В) Тип: аминокислотная (С) Цепочечность: одноцепочечная (0) Топология: линейная (ї) Тип молекуль!: пептид (їх) Отличительная особенность. (А) Название/Ключ: различ. отличительнье особенности (В) Локализация: 1 (Ю) Дополнительная информация. /Прим. - "Остаток 1 - О-Маї!" (їх) Отличительная особенность. (А) Название/Ключ: различ. отличительнье особенности (В) Локализация: 8 (Б) Дополнительная информация: /Прим. - "Остаток 8 - редуцированная изостера лейцина" (їх) Отличительная особенность. (А) Название/Ключ: различ. отличительнье особенности (В) Локализация: 9 (Ю) Дополнительная информация: /Прим. - "Остаток 9- Тас-МНе" (хі) Описание последовательности 5ЕО ІЮ М7:
Хаа СіІп Тгр Ага Маї сту Ні Хаа Хаа 15 (2) Даннье последовательности ЗЕО ІЮ М8: (ї) Характеристики последовательности. (А) Длина: 9 аминокислот (В) Тип: аминокислотная (С) Цепочечность: одноцепочечная (0) Топология: линейная (ї) Тип молекуль!: пептид (їх) Отличительная особенность. (А) Название/Ключ: различ. отличительнье особенности (В) Локализация: 1 (Юр) Дополнительная информация: /Прим. - "Остаток 1 - Раї" (їх) Отличительная особенность. (А) Название/Ключ: различ. отличительнье особенности (В) Локализация: 8 (Б) Дополнительная информация: /Прим. - "Остаток 8 - редуцированная изостера лейцина"
(їх) Отличительная особенность. (А) Название/Ключ: различ. отличительнье особенности (В) Локализация: 9 (Б) Дополнительная информация: /Прим. - "Остаток 9- Тас-МНе" (хі) Описание последовательности 5ЕО ІЮ М8:
Хаа СіІп Тгр Ага Маї сту Ні Хаа Хаа (2) Данньєе последовательности 5ЕО ІЮО МО. () Характеристики последовательности. (А) Длина: 9 аминокислот (В) Тип: аминокислотная (С) Цепочечность: одноцепочечная (0)Гопология: линейная (ї) Тип молекуль!: пептид (їх) Отличительная особенность. (А) Название/Ключ: различ. отличительнье особенности (В) Локализация: 1 (0) Дополнительная информация: /Прим. - "Остаток 1 - О-Раї" (їх) Отличительная особенность. (А) Название/Ключ: различ. отличительнье особенности (В) Локализация: 8 (Б) Дополнительная информация: /Прим. - "Остаток 8 - редуцированная изостера лейцина" (їх) Отличительная особенность. (А) Название/Ключ: различ. отличительнье особенности (В) Локализация: 9 (Б) Дополнительная информация: /Прим. - "Остаток 9- Тас-МНе" (хі) Описание последовательности 5ЕО ІЮ МО.
Хаа СіІп Тгр Ага Маї сту Ні Хаа Хаа 15 (2) Даннье последовательности ЗЕО ІЮ М10. (ї) Характеристики последовательности. (А) Длина: 9 аминокислот (В) Тип: аминокислотная (С) Цепочечность: одноцепочечная (0) Топология: линейная (ї) Тип молекуль!: пептид (їх) Отличительная особенность. (А) Название/Ключ: различ. отличительнье особенности (В) Локализация: 1 (Ю) Дополнительная информация: /Прим. - "Остаток 1 х О-Ттр" (їх) Отличительная особенность. (А) Название/Ключ: различ. отличительнье особенности (В) Локализация: 8 (Б) Дополнительная информация: /Прим. - "Остаток 8 - редуцированная изостера лейцина" (їх) Отличительная особенность. (А) Название/Ключ: различ. отличительнье особенности (В) Локализация: 9 (Б) Дополнительная информация: /Прим. - "Остаток 9- Тас-МНе" (хі) Описание последовательности 5ЕО ІЮ М10.
Хаа СіІп Тгр Ага Маї сту Ні Хаа Хаа 15 (2) Даннье последовательности 5ЕО ІЮ М11. (ї) Характеристики последовательности. (А) Длина: 9 аминокислот (В) Тип: аминокислотная (С) Цепочечность: одноцепочечная (С) Топология: линейная (ї) Тип молекуль!: пептид (їх) Отличительная особенность. (А) Название/Ключ: различ. отличительнье особенности (В) Локализация: 1 (Ю) Дополнительная информация: /Прим. - "Остаток 1 - Ас-О-Тгр" (їх) Отличительная особенность. (А) Название/Ключ: различ. отличительнье особенности (В) Локализация: 8 (Б) Дополнительная информация: /Прим. - "Остаток 8 - редуцированная изостера лейцина" (їх) Отличительная особенность.
(А) Название/Ключ: различ. отличительнье особенности (В) Локализация: 9 (Ю) Дополнительная информация: /Прим. - "Остаток 9- Тас-МНе" (хї) Описание последовательности 5ЕО ІЮО М11:
Хаа ап Тгр Аа Ма! Слу Ні Хаа Хаа (2) Даннье последовательности ЗЕО ІЮ Ма. (ї) Характеристики последовательности. (А) Длина: 9 аминокислот (В) Тип: аминокислотная (С) Цепочечность: одноцепочечная (0)Гопология: линейная (ї) Тип молекуль!: пептид (їх) Отличительная особенность. (А) Название/Ключ: различ. отличительнье особенности (В) Локализация: 1 (Ю) Дополнительная информация: /Прим. - "Остаток 1 - Трі" (їх) Отличительная особенность. (А) Название/Ключ: различ. отличительнье особенности (В) Локализация: 8 (Б) Дополнительная информация: /Прим. - "Остаток 8 - редуцированная изостера лейцина" (їх) Отличительная особенность. (А) Название/Ключ: различ. отличительнье особенности (В) Локализация: 9 (Ю) Дополнительная информация: /Прим. - "Остаток 9- Тас-МНе" (хі) Описание последовательности 5ЕО ІЮ М12.
Хаа СіІп Тгр Ага Маї сту Ні Хаа Хаа 15 (2) Даннье последовательности 5ЕО ІЮ М13. (ї) Характеристики последовательности. (А) Длина: 9 аминокислот (В) Тип: аминокислотная (С) Цепочечность: одноцепочечная (Б)Топология: линейная (ї) Тип молекуль!: пептид (їх) Отличительная особенность. (А) Название/Ключ: различ. отличительнье особенности (В) Локализация: 1 (Ю) Дополнительная информация: /Прим. - "Остаток 1 - О-Трі" (їх) Отличительная особенность. (А) Название/Ключ: различ. отличительнье особенности (В) Локализация: 8 (Б) Дополнительная информация: /Прим. - "Остаток 8 - редуцированная изостера лейцина" (їх) Отличительная особенность. (А) Название/Ключ: различ. отличительнье особенности (В) Локализация: 9 (Б) Дополнительная информация: /Прим. - "Остаток 9- Тас-МНе" (хі) Описание последовательности 5ЕО ІЮ М13:
Хаа СіІп Тгр Ага Маї сту Ні Хаа Хаа 15 (2) Даннье последовательности ЗЕО ІО М14. (І) Характеристики последовательности. (А) Длина: 8 аминокислот (В) Тип: аминокислотная (С) Цепочечность: одноцепочечная (0) Топология: линейная (ї) Тип молекуль!: пептид (їх) Отличительная особенность. (А) Название/Ключ: различ. отличительнье особенности (В) Локализация: 1 (Ю) Дополнительная информация: /Прим. - "Остаток 1 - Нса-сіІп" (їх) Отличительная особенность. (А) Название/Ключ: различ. отличительнье особенности (В) Локализация: 7 (Б) Дополнительная информация: /Прим. - "Остаток 7 - редуцированная изостера лейцина" (їх) Отличительная особенность. (А) Название/Ключ: различ. отличительнье особенности
(В) Локализация: 8 (Б) Дополнительная информация: /Прим. - "Остаток 8- Тас-МНе" (хі) Описание последовательности 5ЕО ІЮ М14.
Хаа СіІп Тгр Ага Маї сту Ні Хаа Хаа (2) Даннье последовательности ЗЕО ІО М15. (ї) Даннье последовательности. () Характеристики последовательности. (А) Длина: 9 аминокислот (В) Тип: аминокислотная (С) Цепочечность: одноцепочечная (0) Топология: линейная (ї) Тип молекуль!: пептид (їх) Отличительная особенность. (А) Название/Ключ: различ. отличительнье особенности (В) Локализация: 1 (СБ) Дополнительная информация: /Прим. - "Остаток 1 - О-РНе" (їх) Отличительная особенность. (А) Название/Ключ: различ. отличительнье особенности (В) Локализация: 8 (Б) Дополнительная информация: /Прим. - "Остаток 8 - редуцированная изостера лейцина" (їх) Отличительная особенность. (А) Название/Ключ: различ. отличительнье особенности (В) Локализация: 9 (Ю) Дополнительная информация: /Прим. - "Остаток 9- Тас-МНе" (хї) Описание последовательности 5ЕО ІЮ М15:
Хаа ап Тгр Аа Ма! Слу Ні Хаа Хаа 15 (2) Даннье последовательности ЗЕО ІО М15:
Хаа Ні Тр Аа Ма! Су Ніз Хаа Хаа (2) Даннье последовательности ЗЕО ІО М16. (ї) Характеристики последовательности. (А) Длина: 9 аминокислот (В) Тип: аминокислотная (С) Цепочечность: одноцепочечная (0) Топология: линейная (ї) Тип молекуль!: пептид (їх) Отличительная особенность. (А) Название/Ключ: различ. отличительнье особенности (В) Локализация: 1 (Ю) Дополнительная информация: /Прим. - "Остаток 1 - О-РНе" (їх) Отличительная особенность. (А) Название/Ключ: различ. отличительнье особенности (В) Локализация: 2 (Ю) Дополнительная информация: /Прим. - "Остаток 2- СІЩОМе)" (їх) Отличительная особенность. (А) Название/Ключ: различ. отличительнье особенности (В) Локализация: 8 (Б) Дополнительная информация: /Прим. - "Остаток 8 - редуцированная изостера лейцина" (їх) Отличительная особенность. (А) Название/Ключ: различ. отличительнье особенности (В) Локализация: 9 (Б) Дополнительная информация: /Прим. - "Остаток 9- Тас-МНе" (хі) Описание последовательности 5ЕО ІЮ М16:
Хаа СіІп Тгр Ага Маї сту Ні Хаа Хаа 15 (2) Даннье последовательности ЗЕО ІО М17. (ї) Характеристики последовательности. (А) Длина: 9 аминокислот (В) Тип: аминокислотная (С) Цепочечность: одноцепочечная (0)Гопология: линейная (ї) Тип молекуль!: пептид (їх) Отличительная особенность. (А) Название/Ключ: различ. отличительнье особенности (В) Локализация: 1 (Ю) Дополнительная информация: /Прим. - "Остаток 1 - О-РНе"
(їх) Отличительная особенность. (А) Название/Ключ: различ. отличительнье особенности (В) Локализация: 2 (Ю) Дополнительная информация: /Прим. - "Остаток 2-: СІЩІ-|" (їх) Отличительная особенность. (А) Название/Ключ: различ. отличительнье особенности (В) Локализация: 8 (Б) Дополнительная информация: /Прим. - "Остаток 8 - редуцированная изостера лейцина" (їх) Отличительная особенность. (А) Название/Ключ: различ. отличительнье особенности (В) Локализация: 9 (Б) Дополнительная информация: /Прим. - "Остаток 9- Тас-МНе" (хі) Описание последовательности 5ЕО ІЮ М17:
Хаа СіІп Тгр Ага Маї сту Ні Хаа Хаа (2) Даннье последовательности ЗЕО ІО М18. (ї) Характеристики последовательности. (А) Длина: 9 аминокислот (В) Тип: аминокислотная (С) Цепочечность: одноцепочечная (0) Топология: линейная (ї) Тип молекуль!: пептид (їх) Отличительная особенность. (А) Название/Ключ: различ. отличительнье особенности (В)УЛокализация: 1 (Ю) Дополнительная информация: /Прим. - "Остаток 1 - О-РНе" (їх) Отличительная особенность. (А) Название/Ключ: различ. отличительнье особенности (В) Локализация: 8 (Б) Дополнительная информация: /Прим. - "Остаток 8 - редуцированная изостера лейцина" (їх) От- личительная особенность. (А) Название/Ключ: различ. отличительнье особенности (В) Локализация: 9 (Ю) Дополнительная информация: /Прим. - "Остаток 9- МТас-МНе" (хі) Описание последовательности 5ЕО ІЮ М18:
Хаа СіІп Тгр Ага Маї сту Ні Хаа Хаа 15 (2) Даннье последовательности ЗЕО ІЮ М19. (ї) Характеристики последовательности. (А) Длина: 9 аминокислот (В) Тип: аминокислотная (С) Цепочечность: одноцепочечная (С) Топология: линейная (ї) Тип молекуль!: пептид (їх) Отличительная особенность. (А) Название/Ключ: различ. отличительнье особенности (В) Локализация: 1 (Юр) Дополнительная информация: /Прим. - "Остаток 1 хх Ас-О-РНе" (їх) Отличительная особенность. (А) Название/Ключ: различ. отличительнье особенности (В) Локализация: 8 (Б) Дополнительная информация: /Прим. - "Остаток 8 - редуцированная изостера лейцина" (їх) Отличительная особенность. (А) Название/Ключ: различ. отличительнье особенности (В) Локализация: 9 (Ю) Дополнительная информация: /Прим. - "Остаток 9- МТас-МНе" (хї) Описание последовательности 5ЕО ІЮ М19:
Хаа СіІп Тгр Ага Маї сту Ні Хаа Хаа 15 (2) Даннье последовательности ЗЕО ІЮО М20. (ї) Характеристики последовательности. (А) Длина: 9 аминокислот (В) Тип: аминокислотная (С) Цепочечность: одноцепочечная (0) Топология: линейная (ї) Тип молекуль!: пептид (х) Отличительная особенность.
(А) Название/Ключ: различ. отличительнье особенности (В) Локализация: 1 (Ю) Дополнительная информация: /Прим. - "Остаток 1 - О-Сра" (їх) Отличительная особенность. (А) Название/Ключ: различ. отличительнье особенности (В) Локализация: 8 (Б) Дополнительная информация: /Прим. - "Остаток 8 - редуцированная изостера лейцина" (їх) Отличительная особенность, (А) Название/Ключ: различ. отличительнье особенности (В) Локализация: 9 (ОБ) Дополнительная информация: /Прим. - "Остаток 9- МТас-МНе" (хі) Описание последовательности 5ЕО ІЮ М20:
Хаа СіІп Тгр Ага Маї сту Ні Хаа Хаа (2) Данньєе последовательности 5ЕО ІЮ Ма21. () Характеристики последовательности. (А) Длина: 9 аминокислот (В) Тип: аминокислотная (С) Цепочечность: одноцепочечная (0) Топология: линейная (ї) Тип молекуль!: пептид (їх) Отличительная особенность. (А) Название/Ключ: различ. отличительнье особенности (В) Локализация: 1 (Ю) Дополнительная информация: /Прим. - "Остаток 1 - Трі" (їх) Отличительная особенность. (А) Название/Ключ: различ. отличительнье особенности (В) Локализация: 8 (Б) Дополнительная информация: /Прим. - "Остаток 8 - редуцированная изостера лейцина" (їх) Отличительная особенность: (А) Название/Ключ: различ. отличительнье особенности (В) Локализация: 9 (Б) Дополнительная информация: /Прим. - "Остаток 9- МТас-МНа" (хі) Описание последовательности 5ЕО ІЮ М21:
Хаа СіІп Тгр Ага Маї сту Ні Хаа Хаа 15 (2) Даннье последовательности ЗЕО ІО М22. (ї) Характеристики последовательности. (А) Длина: 9 аминокислот (В) Тип: аминокислотная (С) Цепочечность: одноцепочечная (0) Топология: линейная (ї) Тип молекуль!: пептид (їх) Отличительная особенность. (А) Название/Ключ: различ. отличительнье особенности (В) Локализация: 1 (Ю) Дополнительная информация: /Прим. - "Остаток 1 - О-Трі" (їх) Отличительная особенность: (А) Название/Ключ: различ. отличительнье особенности (В) Локализация: 8 (Б) Дополнительная информация: /Прим. - "Остаток 8 - редуцированная изостера лейцина" (їх) Отличительная особенность. (А) Название/Ключ: различ. отличительнье особенности (В) Локализация: 9 (Б) Дополнительная информация: /Прим. - "Остаток 9- МТас-МНа" (хі) Описание последовательности 5ЕО ІЮ М22.
Хаа СіІп Тгр Ага Маї сту Ні Хаа Хаа 15 (2) Даннье последовательности ЗЕО ІЮО М23. (ї) Характеристики последовательности. (А) Длина: 14 аминокислот (В) Тип: аминокислотная (С) Цепочечность: одноцепочечная (С) Топология: линейная (ї) Тип молекуль!: пептид (їх) Отличительная особенность.
(А) Название/Ключ: различ. отличительнье особенности (В) Локализация: 1 (Ю) Дополнительная информация: /Прим. - "Остаток 1 - реци" (їх) Отличительная особенность. (А) Название/Ключ: различ. отличительнье особенности (В) Локализация: 14 (СБ) Дополнительная информация: /Прим. - "Остаток 14- МесМНаг" (хї) Описание последовательности 5ЕО ІЮ М23:
Хаа ап Аго І еи слу Авп Сп Тр Аа Маї слу Ніз І єи Хаа 1510 (2) Даннье последовательности ЗЕО ІО М24. (ї) Характеристики последовательности (А) Длина: 10 аминокислот (В) Тип: аминокислотная (С) Цепочечность: одноцепочечная (0) Топология: линейная (ї) Тип молекуль!: пептид (їх) Отличительная особенность: (А) Название/Ключ: различ. отличительнье особенности (В) Локализация: 1 (Ю) Дополнительная информация: /Прим. - "Остаток 1 - Н-Слпу" (їх) Отличительная особенность. (А) Название/Ключ: различ. отличительнье особенности (В) Локализация: 10 (Б) Дополнительная информация. /Прим. - "Остаток 10- Мена" (хі) Описание последовательности 5ЕО ІЮ М24:
Хаа Азп Ніз Тр Аа Маї Слу Ніз І єи Хаа 1510 (2) Даннье последовательности ЗЕО ІЮО М25. (ї) Характеристики последовательности. (А) Длина: 9 аминокислот (В) Тип: аминокислотная (С) Цепочечность: одноцепочечная (0) Топология: линейная (ї) Тип молекуль!: пептид (їх) Отличительная особенность. (А) Название/Ключ: различ. отличительнье особенности (В) Локализация: 9 (0) Дополнительная информация: /Прим. - "Остаток 9- Ме-МН2" (Х) Описание последовательности 5ЕО І М25:
Авп Ні Ттр Аа Маї Су Ні І еи Хаа (2) Даннье последовательности ЗЕО І М26. (ї) Характеристики последовательности. (А) Длина: 11 аминокислот (В) Тип: аминокислотная (С) Цепочечность: одноцепочечная (0) Топология: линейная (ї) Тип молекуль!: пептид (їх) Отличительная особенность. (А) Название/Ключ: различ. отличительнье особенности (В) Локализация: 11 (Б) Дополнительная информация. /Прим. - "Остаток 11 - Ме-МНаг" (Х) Описание последовательности 5ЕО І Ма26:
Ага Рго Гуз Рго Сп СіІп Ріє РнНе Су І еи Хаа 1510 (2) Даннье последовательности 5ЕО ІЮ М27. (ї) Характеристики последовательности. (А) Длина: 8 аминокислот (В) Тип: аминокислотная (С) Цепочечность: одноцепочечная (0)Гопология: линейная (ї) Тип молекуль!: пептид (їх) Отличительная особенность. (А) Название/Ключ: различ. отличительнье особенности (В) Локализация: 1
(Ю) Дополнительная информация. /Прим. - "Остаток 1- (81) (А2)-АО-АЇ, где АО - делетирован; АїІ- О-
Рпе, О-Тір или О- Маї; КІ и В2 - Н" (їх) Отличительная особенность. (А) Название/Ключ различ. отличит, особенности (В) Локализация: 8 (О) Дополнительная информация. /Прим. « "Остаток 8- А8-МУ, где М/- -«М(Нв)-СН(21)-НаСН(22)-СО-М, где Ва в СНнеМН; 71- -СнесСн(Снз)»; 72- -СнезН или (СНг)» -5-СНз; М- М(Ве) В7, где Нв, НА; и Нв могут бьтть Н; Ні и В» могут бьіть Н или СОЕЇ, где ЕІ:
Сі-Сго-алкил" (їх) Описание последовательности ЗЕО ІО
М 27:
Хаа ап Тгр Аа Маї слу Ні Хаа (2) Данньєе последовательности 5ЕО М 28. () Характеристики последовательности. (А) Длина: 9 аминокислот (В) Тип: аминокислотная (С) Цепочечность: одноцепочечная (0)Гопология: линейная (ї) Тип молекуль!: пептид (їх) Отличительная особенность. (А) Название/Ключ: различ. отличительнье особенности (В) Локализация: 1 (Юр) Дополнительная информация. Прим. - "Остаток 1 - Х-АЇ, где Х представляет собой Н, простую связь, соединяющую альфа-аминогруппу остатка АЇ с гамма-карбоксилом на З-пропионильной группе глу- тамина (Сі), если остаток 2 является Сіц; или КСО, где Кі представляет собой Н, Сі -Сіо -алкил, фенил, фенил-Сі -Сіо -алкил, р-НІ-фенил, р-1-фенил-Сі -Сіо -алкил, нафтил, нафтил-Сі -Сіо -алкил, индолил, индо- лил-Сі -Сіо -алкил, пиридил, пиридил-Сі1-Стіо-алкил; тиенил, тиенил-С1-С1іо-алкил, циклогексил или циклогек- сил-С1-Сто-алкил, где НІ представляет собой РЕ, СІ, Вг, ОН-, СНз, или ОСН»з; либо Ві представляет собой
М(В2) (Аз), если В» представляеєт собой Н, Сі -Сі-алкил, фенил или фенил-Сі -Сіо -алкил; Кз представляет собой Н или Сі1-Сіо-алкил; либо Кі представляет собой НО, если Ка представляет собой Сі -Сіо -алкил, фенил или фенил-Сі1-Сіо-алкил: а АІ представляєт собой 0-, І- или ОІ-аминокислотньй остаток, вьібран- ньій из Ріє, р-НІ-Рпе, рам, Маї, Раї, Трі, незамещенного Тгр или Тгр, замещенного в бензольном кольце 1 или фтором, хлором, бромом, МНг или Сі-Сз-алкилом; либо пептидную связь, связьивающую ацильную часть остатка КІСО с альфа-аминочастью остатка 2". (їх) Отличительная особенность. (А) Название/Ключ: различ. отличительнье особенности (В) Локализация: 2 (Ю) Дополнительная информация. /Прим. - "Остаток 2 - Сп, си І-І, СІЩ(Ю или Нів" (їх) Отличительная особенность. (А) Название/Ключ: различ. отличит. особенности (В) Локализация: 8 (Б) Дополнительная информация. /Прим. - "Остаток 8- редуцированная изостера лейцина" (їх) Отличительная особенность. (А) Название/Ключ: различ. отличительнье особенности (В) Локализация: 9 (Ю) Дополнительная информация. /Прим. - "Остаток 9- А9-О), если А9 - Тас, МТас или ОМтТас;и 0 -
МН» или ОО), где ОЇ Н, фенил или фенил-С1-Сто -алкил" (у Описание последовательности ЗЕО ІО
М 28:
Хаа Хаа Тгр Ага Маї слу Ні Хаа Хаа 15 (2) Данньсе последовательности ЗЕО в)
М 29. (ї) Характеристики последовательности. (А) Длина: 9 аминокислот (В) Тип: аминокислотная (С) Цепочечность: одноцепочечная (0) Топология: линейная (ї) Тип молекуль!: пептид (їх) Отличительная особенность. (А) Название/Ключ: различ. отличительнье особенности (В) Локализация: 1 (Ю) Дополнительная информация. / Прим. - "Остаток 1 5 О-РНе" (їх) Отличительная особенность. (А) Название/Ключ: различ. отличительнье особенности
(В) Локализация: 8 (Б) Дополнительная информация. /Прим. - "Остаток 8 - редуцированная изостера лейцина". (їх) Отличительная особенность. (їх) Отличительная особенность. (А) Название/Ключ: различ. отличительнье особенности (В) Локализация: 9 (Ю) Дополнительная информация. /Прим. - "Остаток 9- Тас-МНе" (хі) Описание последовательности ЗЕО ІО
М 29:
Хаа Сп Тгр Аа Маї Суу Ні Хаа Хаа (2) Даннье последовательности ЗЕО Іо
М 30. (ї) Характеристики последовательности (А) Длина: 9 аминокислот (В) Тип: аминокислотная (С) Цепочечность: одноцепочечная (С) Топология: линейная (ї) Тип молекуль!: пептид (їх) Отличительная особенность. (А) Название/Ключ: различ. отличительнье особенности (В) Локализация: 1 (Ю) Дополнительная информация. /Прим. - "Остаток 1 - О-Трі" (їх) Отличительная особенность. (А) Название/Ключ: различ. отличит. особенности (В) Локализация: 8 (Б) Дополнительная информация. /Прим. - "Остаток 8 - редуцированная изостера лейцина" (їх) Отличительная особенность. (А) Название/Ключ: различ. отличит. особенности (В) Локализация: 9 (Ю) Дополнительная информация. /Прим. - "остаток 9 х Геш-МНг" (хі) Описание последовательности ЗЕО ІО
М 30.
Хаа Сп Тгр Ага Маї Су Ніх Хаа Хаа 15 (2) Данньсе последовательности ЗЕО ІО
М 31. (ї) Характеристики последовательности. (А) Длина: 8 аминокислот (В) Тип: аминокислотная (С) Цепочечность: одноцепочечная (0)Гопология: линейная (ї) Тип молекуль!: пептид (їх) Отличительная особенность. (А) Название/Ключ: различ. отличительнье особенности (В) Локализация: 1 (Ю) Дополнительная информация. /Прим. - "остаток 1 5 О-РНе" (їх) Отличительная особенность. (А) Название/Ключ: различ. отличительнье особенности (В) Локализация: 4 (Ю) Дополнительная информация. /Прим. - "Остаток 4 хх О-Ттр" (їх) Отличительная особенность. (А) Название/Ключ: различ. отличит. особенности (В) Локализация: 8 (ОБ) Дополнительная информация. /Прим. - "Остаток 8- Ттр-МНаг" (хї) Описание последовательности 5ЕО ІЮ
М 31:
Хаа Суз Хаа І уз Ма! Суз Хаа 15 (2) Даннье последовательности 5ЕО І М 32. (ї) Характеристики последовательности. (А) Длина: 9 аминокислот (В) Тип: аминокислотная (С) Цепочечность: одноцепочечная (0) Топология: линейная (ї) Тип молекуль!: пептид (їх) Отличительная особенность.
(А) Название/Ключ: различ. отличительнье особенности (В) Локализация: 1 (Ю) Дополнительная информация. /Прим. - "Остаток 1 - О-Трі" (їх) Отличительная особенность. (А) Название/Ключ: различ. отличит. особенности (В) Локализация: 8 (Б) Дополнительная информация. /Прим. - "Остаток 8 - редуцированная изостера лейцина" (їх) Отличительная особенность. (А) Название/Ключ: различ. отличит. особенности (В) Локализация: 9 (Ю) Дополнительная информация. /Прим. - "Остаток 9- Трі-МН2" (хі) Описание последовательности 5ЕО ІЮ М 32:
Хаа СіІп Тгр Ага Маї сту Ні Хаа Хаа (2) Даннье последовательности ЗЕО ІЮ М 32. (2) Даннье последовательности ЗЕО І М 33. (ї) Характеристики последовательности. (А) Длина: 9 аминокислот (В) Тип: аминокислотная (С) Цепочечность: одноцепочечная (0)Гопология: линейная (ї) Тип молекуль!: пептид (їх) Отличительная особенность. (А) Название/Ключ: различ. отличит. особенности (В) Локализация: 1 (Ю) Дополнительная информация. /Прим. - "Остаток 1 «- Х-АЇ, где Х - Н или Ас; а А - О-РНе, І- или О-
Трі" (їх) Отличительная особенность. (А) Название/Ключ: различ. отличит. особенности (В) Локализация: 8 (Ю) Дополнительная информация. /Прим. « "Остаток 8 х редуцированная изостера лейцина" (їх) Отличительная особенность. (А) Название/Ключ: различ. отличит. особенности (В) Локализация: 9 (Ю) Дополнительная информация. /Прим. - "остаток 9 - Тас-МН2" (хі) Описание последовательности 5ЕО ІЮ М 33:
Хаа Сп Тгр Аа Міа Су Ніз Хаа Хаа 15 (2) Даннье последовательности ЗЕО ІЮ М 34. (ї) Характеристики последовательности. (А) Длина: 9 аминокислот (В) Тип: аминокислотная (С) Цепочность: одноцепочечная (0) Топология: линейная (ї) Тип молекуль!: пептид (їх) Отличительная особенность. (А) Название/Ключ: различ. отличит. особенности (В) Локализация: 1 (Ю) Дополнительная информация. /Прим. - "Остаток 1 « Х-АЇ, где Х - Н или Ас, а АІ - О-РПе, І - или
О-Трі" (їх) Отличительная особенность. (А) Название/Ключ: различ. отличит. особенности (В) Локализация: 8 (Б) Дополнительная информация. /Прим. - "Остаток 1 редуцированная изостера лейцина" (їх) Отличительная особенность. (А) Название/Ключ: различ. отличит. особенности (В) Локализация: 9 (Ю) Дополнительная информация. /Прим. - "Остаток 9- МТас-МНе" (хі) Описание последовательности 5ЕО ІЮ М34:
Хаа СіІп Тгр Ага Маї су Ніс Хаа Хаа 15 (2) Даннье последовательности ЗЕО ІЮО М35. (ї) Характеристики последовательности. (А) Длина: 9 аминокислот (В) Тип: аминокислотная (С) Цепочность: одноцепочная (0) Топология: линейная
(ї) Тип молекуль!: пептид (їх) Отличительная особенность. (А) Название/Ключ: различ. отличит. особенности (В) Локализация: 1 (р) Дополнительная информация. /Прим. - "Остаток 1 - Х-А1, где Х представляет собой водород, простую связь, соединяющую альфа- аминогруппу остатка А! с гамма-карбоксилом на З-пропионильной группе глютамина, если остаток 2 яв- ляется С1и; либо ВІСО, где Ві является водородом, С1-Сіо -алкилом, фенилом, фенил-С1-Стіо-алкилом; ли- бо Кі является М(Нг)(Аз), где Ко представляет собой водород, С1-Сіо -алкил, фенил или фенил-С1-Сіо-ал- кил; Ез представляет собой Н или С1-Сіо-алкил; или Кі представляєт собой Ка, где Ка является С1-Сіо -ал- килом, фенилом или фенил-С1-Сіо -алкилом; а АЇ является 1 -, Ю- Раї, І- или О-Трі" (їх) Отличительная особенность. (А) Название/Ключ: различ. отличит. особенности (В) Локализация: 2 (Ю) Дополнительная информация. /Прим. - "Остаток 2 - Сп, си І-Ї, Сім (ХУ) или Нів" (х) Отличительная особенность. (А) Название/Ключ: различ. отличит. особенности (В) Локализация: 8 (Б) Дополнительная информация. /Прим. - "Остаток 8 - редуцированная изостера лейцина" (х) Отличительная особенность. (А) Название/Ключ: различ. отличит. особенности (В) Локализация: 9 (Ю) Дополнительная информация. /Прим. - "Остаток 9 - АЗ-0, где А9 представляєт собой Сув или
Реп, а О представляет собой МНго или ОС), где Ої является водородом, С1і-Сіо-алкилом, фенилом или фе- нил-С1-Сто-алкилом" (хі) Описание последовательности ЗЕО ІО
М 35:
Хаа Хаа Тір Аа Маї Ніс Хаа Хаа (2) Данньсе последовательности ЗЕО ІО
М 36. (ї) Характеристики последовательности. (А) Длина: 8 аминокислот (В) Тип: аминокислотная (С) Цепочечность: одноцепочечная (0) Топология: линейная (ї) Тип молекуль!: пептид (їх) Отличительная особенность. (А) Название/Ключ: различ. отличит. особенности (В) Локализация: 1 (Ю) Дополнительная информация. /Прим. - "Остаток 1 - Х-А1-СіІп, где Х представляет собой Нса,
Нпа, Раа, Мрр, Нрр или Маа; а А! представляєт собой пептидную связь, связьівающую ацильную часть ос- татка Х с альфа-амино-частью Сп" (їх) Отличительная особенность. (А) Название/Ключ: различ. отличит. особенности (В) Локализация: 7 (Б) Дополнительная информация. /Прим. - "Остаток 7 - редуцированная изостера лейцина" (їх) Отличительная особенность. (А) Название/Ключ: различ. отличит. особенности (В) Локализация: 8 (Ю) Дополнительная информация. /Прим. - "Остаток 8- Тас-МНе" (у Описание последовательности ЗЕО ІО
М 36.
Хаа Тр Аа Ма! Слу Ніз Хаа Хаа 15 (2) Данньсе последовательности ЗЕО ІО
М 37. (ї) Характеристики последовательности. (А) Длина: 9 аминокислот (В) Тип: аминокислотная (С) Топология: линейная (0) Цепочечность: одноцепочечная (ї) Тип молекуль!: пептид (їх) Отличительная особенность. (А) Название/Ключ: различ. отличит. особенности (В) Локализация: 1 (Ю) Дополнительная информация /Прим. - "Остаток 1 - рази"
(їх) Отличительная особенность. (А) Название/Ключ: различ. отличит. особенности (В) Локализация: 9 (Ю) Дополнительная информация /Прим. - "Остаток 9: Ме-МНаг" (хі) Описание последовательности ЗЕО ІО
М 37.
Хаа Сп Тгр Ага Су Ніз Г еи Хаа 1 5п
Таблица 1
Пептид Мо Даннье аналитической ВЗЖХ Время удерживания на колонке І
Градиент У, В/мин 1 25-65 14,40 2 25-65 14,20 4 25-75 15,17 25-65 16,11 7 20-60 23,75 8 20-60 13,19 9 25-65 12,00 25-65 16,98 11 25-65 24,50 12 25-65 19,91 13 25-65 16,99 14 40-80 13,68
Таблица 2
Пептид І Даннье аналитической ВРЖХ Время удерживания на колонке І
Градиент у, В/мин 20-60 17,23 16 25-65 19,13 17 20-60 20,34
Таблица З
Пептид Даннье аналитической ВРЖХ Время удерживания на колонке І
Градиент у, В/мин
З 25-65 15,71 (5) 25-65 17,37
Таблица 4
Градиент у, В/мин 18 25-65 141 19 25-65 22,96 20 25-65 15,97 21 25-65 19,19 22 25-65 16,53
Таблица 5
Градиент у, В/мин 5/8 20-60 5,56 5/09 25-65 4,60
Благ 25-65 12-78 5/3 25-65 9-62 5/4 40-80 7,39
Таблица 6
Ингибирование связьівания 122І-Туг" - бомбезина с клетками Зміз5 373 антагонистами бомбезина 01 5,0 2 0,078
ОЗ 13 04 13 05 0,007 06 4,3 07 0,009 08 4,5 09 8,8 0,11 11 5,4 12 -0,001 13 -0,001 14 -0,001 0,26 16 12 17 213 18 0,93 19 20 13 21 0,07 22 0,074
О-Трі-сіп-Ттр-АІа-МаІ-С1у-Нів-І еи-рві-Г ец-МНаг 0,20
Бомбензине 0,28
Примечание: а) среднее значение по 6 тестам; б) среднеє значение по 11 тестам.
Таблица 7
Воздействиє антагонистов бомбезина на обьем опухолевой зстрогеннезависимого рака молочной железь! МХТ мьіши ши ПО ПО
Контроль 729 2565 5000
ІО-Тріб-Геи!З-рві- еш!9-Вп(6-143(7817) 363" 2437 37427
ІО-Тріб-Геши!З-рві-Тас!""-Вп(6-14), іє Реріїде 360" 14777 33237
МО.2 т.е. пептид Ме 2 п ИН ПИЛ ПИКА тр«0,05 реб,01
Таблица 8 опухоль молочной железьі! МХТ
Контроль 8,45:0,23
Пептид Мо 2 5,4821,00
Данньсе представляют собой средниєе значения ж ср.кв.ошох ре0,01
Таблица 9
Воздействиє антагонистов бомбезина на размер (обьем) С С-опухолей
ВИ ПЕ ПОЛЕ ПО ПОН ННЯ ПОН НЯ
Таблица 10
Воздействиє антагонистов бомбезина на обьем опухолей (мм) рака поджелудочной железьї МІА-РАСА-2 в ЕВ ПОВ ПОЛОНИНИ ВИ
Таблица 11
Воздействиє антагонистов бомбезина на обьем опухолей (мму) рака поджелудочной железь! САРАМ ни п ПО ПОН ПОСНННЯ ПОН ННЯ
Оо--- (35 ж контРОЛЬ ее ее ві ооо п---0оа ПпЕПпПТИД МО. 2 кю 4000 ох 3000 жд - г в : 52000
Ї он о 1 х Н . «д 81000 |- о ---я5 (яЯ Я Я Я « « ЛжХ Й о ло о о 9 10 11 12 13 14 15 16 17 дни
Фиг. 1
Оо-- - :контроль зоб |. о7-е В 100 кнкг/день
А - а :ВІ 20 мкг/день 0-й 82 20 мкг/день 7 250 ! МО. 2 20 мкг/день ж - 200І- - е 150|- г 2 р о
Ж Го0|- є ка ж
Ге)
Ї- . ЖЖ 7 ЖЖ о
НЕДЕЛИ ЛЕЧЕНИЯ
Фиг. 2 -о0-- КОНТРОЛЬ --Ф-- МО. 2 100 ПЕПТИД 75 2 воро - нкщі (в) о 6ОО
Гн (в) в 400 щ п
Пт о 200 0 0 5 10 15 20
ДНИ ЛЕЧЕНИЯ
Фиг. 3 -0-- КОНТРОЛЬ - г АФПЕПТИДЛ МО. 2 100 во « 6о 2 (в) хх 40
ДНИ ЛЕЧЕНИЯ
Фиг. 4
Тираж 50 екз.
Відкрите акціонерне товариство «Патент»
Україна, 88000, м. Ужгород, вул. Гагаріна, 101 (03122) 3-72 -89 (03122)2-57- 03
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US08/031,325 US5369094A (en) | 1990-11-29 | 1993-03-15 | Polypeptide bombesin antagonists |
| PCT/US1994/002511 WO1994021674A1 (en) | 1993-03-15 | 1994-03-07 | Polypeptide bombesin antagonists |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| UA34456C2 true UA34456C2 (uk) | 2001-03-15 |
Family
ID=21858823
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| UA94119008A UA34456C2 (uk) | 1993-03-15 | 1994-03-07 | Пептид, який має активність антагоніста бомбезину, фармацевтична композиція на його основі і спосіб лікування раку у ссавців |
Country Status (27)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5369094A (uk) |
| EP (1) | EP0646127B1 (uk) |
| JP (1) | JP3838656B2 (uk) |
| KR (1) | KR100306506B1 (uk) |
| AT (1) | ATE167874T1 (uk) |
| AU (1) | AU666270B2 (uk) |
| BR (1) | BR9404341A (uk) |
| CA (1) | CA2135787C (uk) |
| CZ (1) | CZ286750B6 (uk) |
| DE (1) | DE69411342T2 (uk) |
| DK (1) | DK0646127T3 (uk) |
| EE (1) | EE03180B1 (uk) |
| ES (1) | ES2120615T3 (uk) |
| FI (1) | FI945378A (uk) |
| HR (1) | HRP940164B1 (uk) |
| HU (1) | HU218288B (uk) |
| IL (2) | IL108851A (uk) |
| NO (1) | NO313418B1 (uk) |
| NZ (2) | NZ299913A (uk) |
| PL (1) | PL180372B1 (uk) |
| RU (1) | RU2114118C1 (uk) |
| SI (1) | SI9420001B (uk) |
| SK (1) | SK282267B6 (uk) |
| TW (1) | TW325478B (uk) |
| UA (1) | UA34456C2 (uk) |
| WO (1) | WO1994021674A1 (uk) |
| ZA (1) | ZA941767B (uk) |
Families Citing this family (19)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5723578A (en) * | 1987-09-24 | 1998-03-03 | The Administrators Of Tulane Educational Fund | Peptide analogs of bombesin |
| US5877277A (en) | 1987-09-24 | 1999-03-02 | Biomeasure, Inc. | Octapeptide bombesin analogs |
| US5650395A (en) * | 1995-03-13 | 1997-07-22 | Hurel; Steven | Treatment of pulmonary hypertension |
| US6989371B1 (en) | 1996-08-16 | 2006-01-24 | Dabur Research Foundation | Bombesin analogs for treatment of cancer |
| JP2002506424A (ja) | 1997-04-22 | 2002-02-26 | キュレイター オブ ザ ユニバーシィティ オブ ミズーリ | ガストリン受容体−親和性ペプチド結合体 |
| IL155814A0 (en) * | 2000-11-17 | 2003-12-23 | Warner Lambert Co | Treatment of sexual dysfunction using bombesin antagonist |
| US8420050B2 (en) * | 2003-01-13 | 2013-04-16 | Bracco Imaging S.P.A. | Gastrin releasing peptide compounds |
| US7226577B2 (en) * | 2003-01-13 | 2007-06-05 | Bracco Imaging, S. P. A. | Gastrin releasing peptide compounds |
| US7611692B2 (en) | 2003-01-13 | 2009-11-03 | Bracco Imaging S.P.A. | Gastrin releasing peptide compounds |
| US20060239923A1 (en) * | 2003-01-13 | 2006-10-26 | Bracco Imaging S.P.A. | Gastrin releasing peptide compounds |
| ATE435035T1 (de) * | 2003-01-13 | 2009-07-15 | Bracco Imaging Spa | Verbesserte linker für radiopharmazeutische verbindungen |
| US7850947B2 (en) | 2003-01-13 | 2010-12-14 | Bracco Imaging S.P.A. | Gastrin releasing peptide compounds |
| US7922998B2 (en) * | 2003-01-13 | 2011-04-12 | Bracco Imaging S.P.A. | Gastrin releasing peptide compounds |
| CN1777439A (zh) | 2003-04-22 | 2006-05-24 | 研究及应用科学协会股份有限公司 | 生长抑素的载体 |
| US7795385B2 (en) * | 2004-12-17 | 2010-09-14 | Bexar Global, Inc. | Use of bombesin/gastrin-releasing peptide antagonists for the treatment of inflammatory conditions, acute lung injury and bipolar disorder |
| FR2918566B1 (fr) * | 2007-07-11 | 2009-10-09 | Pierre Fabre Medicament Sa | Composition pharmaceutique stable d'un sel hydrosoluble de vinflunine. |
| EP2100900A1 (en) * | 2008-03-07 | 2009-09-16 | Universitätsspital Basel | Bombesin analog peptide antagonist conjugates |
| EP2198878A1 (en) * | 2008-12-18 | 2010-06-23 | University Of Miami | Polypeptide bombesin antagonists |
| AU2010303822A1 (en) | 2009-10-07 | 2012-03-15 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Novel TRPA1 antagonists |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2795449B2 (ja) * | 1987-09-24 | 1998-09-10 | ジ・アドミニストレーターズ・オブ・ザ・ツーレイン・エデュケイショナル・ファンド | 治療用ペプチド |
| US5162497A (en) * | 1987-09-24 | 1992-11-10 | The Administrators Of The Tulane Educational Fund | Bradykinin analogs with non-peptide bond |
| US5084555A (en) * | 1989-08-21 | 1992-01-28 | The Administrators Of The Tulane Educational Fund | An octapeptide bombesin analog |
| AU618029B2 (en) * | 1987-11-02 | 1991-12-12 | Imperial Chemical Industries Plc | Polypeptide compounds |
| GB8813356D0 (en) * | 1988-06-06 | 1988-07-13 | Ici Plc | Polypeptide compounds |
| GR1000608B (el) * | 1988-07-21 | 1992-08-31 | Erba Carlo Spa | Μεθοδος για την παρασκευη ανταγωνιστων bombesin. |
| WO1990003980A1 (en) * | 1988-10-14 | 1990-04-19 | Administrators Of The Tulane Educational Fund | Therapeutic peptides |
| US5217955A (en) * | 1989-09-15 | 1993-06-08 | Biomeasure, Inc. | Treatment of cancer with peptide analog of bombesin, grp, litorin or neuromedin |
| US5244883A (en) * | 1990-11-29 | 1993-09-14 | The Administrators Of The Tulane Educational Fund | Nonapeptide bombesin antagonists |
-
1993
- 1993-03-15 US US08/031,325 patent/US5369094A/en not_active Expired - Lifetime
-
1994
- 1994-02-23 TW TW083101048A patent/TW325478B/zh not_active IP Right Cessation
- 1994-03-03 IL IL10885194A patent/IL108851A/xx not_active IP Right Cessation
- 1994-03-07 ES ES94912199T patent/ES2120615T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1994-03-07 EP EP94912199A patent/EP0646127B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1994-03-07 KR KR1019940704104A patent/KR100306506B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1994-03-07 CA CA002135787A patent/CA2135787C/en not_active Expired - Fee Related
- 1994-03-07 DK DK94912199T patent/DK0646127T3/da active
- 1994-03-07 SI SI9420001A patent/SI9420001B/sl not_active IP Right Cessation
- 1994-03-07 NZ NZ299913A patent/NZ299913A/en not_active IP Right Cessation
- 1994-03-07 WO PCT/US1994/002511 patent/WO1994021674A1/en active IP Right Grant
- 1994-03-07 NZ NZ263668A patent/NZ263668A/en unknown
- 1994-03-07 PL PL94306209A patent/PL180372B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1994-03-07 DE DE69411342T patent/DE69411342T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1994-03-07 HU HU9403244A patent/HU218288B/hu not_active IP Right Cessation
- 1994-03-07 UA UA94119008A patent/UA34456C2/uk unknown
- 1994-03-07 RU RU94046091A patent/RU2114118C1/ru not_active IP Right Cessation
- 1994-03-07 SK SK1364-94A patent/SK282267B6/sk unknown
- 1994-03-07 AU AU64446/94A patent/AU666270B2/en not_active Ceased
- 1994-03-07 CZ CZ19942807A patent/CZ286750B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1994-03-07 BR BR9404341-8A patent/BR9404341A/pt not_active Application Discontinuation
- 1994-03-07 JP JP52109194A patent/JP3838656B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1994-03-07 AT AT94912199T patent/ATE167874T1/de not_active IP Right Cessation
- 1994-03-10 HR HR08/031,325A patent/HRP940164B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1994-03-14 ZA ZA941767A patent/ZA941767B/xx unknown
- 1994-11-10 NO NO19944293A patent/NO313418B1/no unknown
- 1994-11-15 FI FI945378A patent/FI945378A/fi unknown
- 1994-11-23 EE EE9400166A patent/EE03180B1/xx not_active IP Right Cessation
-
2003
- 2003-03-19 IL IL15499503A patent/IL154995A0/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| UA34456C2 (uk) | Пептид, який має активність антагоніста бомбезину, фармацевтична композиція на його основі і спосіб лікування раку у ссавців | |
| IE913423A1 (en) | Tripeptide antithrombotic agents | |
| RU2115659C1 (ru) | Производные нонапептидов или их солей с фармацевтически приемлемыми кислотами, способ их получения и фармацевтическая композиция | |
| PT2213680E (pt) | Péptidos que possuem uma atividade farmacológica para o tratamento de distúrbios associados à migração de células alteradas, tais como o cancro | |
| AU673431B2 (en) | Motilin-like polypeptides that inhibit gastrointestinal motor activity | |
| WO1994021674A9 (en) | Polypeptide bombesin antagonists | |
| NO330706B1 (no) | Farmasøytisk sammensetning som omfatter somatostatinanalog og vinsyre samt anvendelse derav | |
| JP2012509312A (ja) | 腫瘍壊死因子α阻害ペプチドおよびその使用方法 | |
| US5620959A (en) | Bombesin antagonists | |
| JPH1053599A (ja) | 胃腸運動刺激活性を示す環状モチリン−様ポリペプチド | |
| US5786335A (en) | Sulfhydryl containing peptides for treating vascular disease | |
| BG100544A (bg) | Антитромботични азациклоалкилалканоилни пептиди ипсевдопептиди | |
| EP0101929B1 (en) | Polypeptide-diesters, their production and use | |
| US3925345A (en) | (sar' 1',thr' 8'+9 angiotensin ii as an angiotensin antagonist | |
| IE51967B1 (en) | Novel pentapeptides,processes for their production,pharmaceutical compositions comprising said pentapeptides and their use | |
| IE903958A1 (en) | Reduced irreversible bombesin antagonists | |
| AU630715B2 (en) | Irreversible bombesin antagonists | |
| AP546A (en) | Peptides for inhibiting pepsin release. | |
| Ballet et al. | Bradykinin analogs containing the 4‐amino‐2‐benzazepin‐3‐one scaffold at the C‐terminus | |
| JPH04501710A (ja) | 新規なペンタペプチドおよびその製造方法 | |
| Gawlak | Dimeric constructs of bombesin act as potent antagonists of bombesin on Swiss 3T3 cells | |
| MXPA96003991A (en) | Peptides to inhibit the release of peps |