UA123697C2 - Спосіб лікування гострого мієлоїдного лейкозу шляхом застосування антитіла до cd38 - Google Patents

Спосіб лікування гострого мієлоїдного лейкозу шляхом застосування антитіла до cd38 Download PDF

Info

Publication number
UA123697C2
UA123697C2 UAA201706786A UAA201706786A UA123697C2 UA 123697 C2 UA123697 C2 UA 123697C2 UA A201706786 A UAA201706786 A UA A201706786A UA A201706786 A UAA201706786 A UA A201706786A UA 123697 C2 UA123697 C2 UA 123697C2
Authority
UA
Ukraine
Prior art keywords
antibody
patient
aml
zeo
treatment
Prior art date
Application number
UAA201706786A
Other languages
English (en)
Inventor
Парул Доші
Парул Доши
Ґвен Данет-Денуаер
Гвен Данет-Денуаер
Сантос Седрик Дос
Емі Сасер
Эми Сасер
Сяочуань Шань
Original Assignee
Янссен Байотек, Інк.
Янссен Байотек, Инк.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Янссен Байотек, Інк., Янссен Байотек, Инк. filed Critical Янссен Байотек, Інк.
Publication of UA123697C2 publication Critical patent/UA123697C2/uk

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7028—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages
    • A61K31/7034—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages attached to a carbocyclic compound, e.g. phloridzin
    • A61K31/704—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages attached to a carbocyclic compound, e.g. phloridzin attached to a condensed carbocyclic ring system, e.g. sennosides, thiocolchicosides, escin, daunorubicin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
    • A61K31/706—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
    • A61K31/706—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
    • A61K31/7064—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines
    • A61K31/7068—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines having oxo groups directly attached to the pyrimidine ring, e.g. cytidine, cytidylic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
    • A61K39/39533—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals
    • A61K39/39558—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals against tumor tissues, cells, antigens
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61N—ELECTROTHERAPY; MAGNETOTHERAPY; RADIATION THERAPY; ULTRASOUND THERAPY
    • A61N5/00—Radiation therapy
    • A61N5/10—X-ray therapy; Gamma-ray therapy; Particle-irradiation therapy
    • A61N5/1001—X-ray therapy; Gamma-ray therapy; Particle-irradiation therapy using radiation sources introduced into or applied onto the body; brachytherapy
    • A61N5/1027—Interstitial radiation therapy
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61N—ELECTROTHERAPY; MAGNETOTHERAPY; RADIATION THERAPY; ULTRASOUND THERAPY
    • A61N5/00—Radiation therapy
    • A61N5/10—X-ray therapy; Gamma-ray therapy; Particle-irradiation therapy
    • A61N5/1042—X-ray therapy; Gamma-ray therapy; Particle-irradiation therapy with spatial modulation of the radiation beam within the treatment head
    • A61N5/1045—X-ray therapy; Gamma-ray therapy; Particle-irradiation therapy with spatial modulation of the radiation beam within the treatment head using a multi-leaf collimator, e.g. for intensity modulated radiation therapy or IMRT
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61N—ELECTROTHERAPY; MAGNETOTHERAPY; RADIATION THERAPY; ULTRASOUND THERAPY
    • A61N5/00—Radiation therapy
    • A61N5/10—X-ray therapy; Gamma-ray therapy; Particle-irradiation therapy
    • A61N5/1077—Beam delivery systems
    • A61N5/1084—Beam delivery systems for delivering multiple intersecting beams at the same time, e.g. gamma knives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
    • C07K16/2896—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against molecules with a "CD"-designation, not provided for elsewhere
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/505—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising antibodies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/0005—Vertebrate antigens
    • A61K39/0011—Cancer antigens
    • A61K39/001102—Receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
    • A61K39/001126—CD38 not IgG
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/20—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin
    • C07K2317/21—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin from primates, e.g. man
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/30—Immunoglobulins specific features characterized by aspects of specificity or valency
    • C07K2317/34—Identification of a linear epitope shorter than 20 amino acid residues or of a conformational epitope defined by amino acid residues
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
    • C07K2317/56—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments variable (Fv) region, i.e. VH and/or VL
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
    • C07K2317/56—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments variable (Fv) region, i.e. VH and/or VL
    • C07K2317/565—Complementarity determining region [CDR]
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/70—Immunoglobulins specific features characterized by effect upon binding to a cell or to an antigen
    • C07K2317/73—Inducing cell death, e.g. apoptosis, necrosis or inhibition of cell proliferation
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/70—Immunoglobulins specific features characterized by effect upon binding to a cell or to an antigen
    • C07K2317/73—Inducing cell death, e.g. apoptosis, necrosis or inhibition of cell proliferation
    • C07K2317/732—Antibody-dependent cellular cytotoxicity [ADCC]
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/70—Immunoglobulins specific features characterized by effect upon binding to a cell or to an antigen
    • C07K2317/73—Inducing cell death, e.g. apoptosis, necrosis or inhibition of cell proliferation
    • C07K2317/734—Complement-dependent cytotoxicity [CDC]

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Radiology & Medical Imaging (AREA)
  • Pathology (AREA)
  • Mycology (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)

Abstract

Винахід належить до способу лікування гострого мієлоїдного лейкозу антитілом до CD38.

Description

Галузь техніки, до якої відноситься винахід
Цей винахід стосується способів лікування гострого мієлоїдного лейкозу антитілами до
СОЗз8.
Рівень техніки
СО38 являє собою мембранний білок типу Ії, з активністю АДф-рибозилциклази, що каталізує утворення циклічної АДФ-рибози (САЮРК) вторинних месенджерів ІК аденіннуклеотидфосфату нікотинової кислоти (МААОР) з МАЮ і МАОР відповідно. СОЗ38 опосередковує мобілізацію кальцію і регулює внутрішньоклітинні рівні МАЮ і стосується або бере участь у різних фізіологічних функціях (Рипаго єї аЇ., ) Іттипоіоду 145:2390-6, 1990;
Тетогві еї аї., Сеї! 771-80, 1981; Сиве єї аЇ, Майшге 398:70-3, 1999; Аапоисни еї а!., 14:1284-92, 2012; Спіагицді еї а!., Майте Вемівемув 12:741-52,2012; Меї еї а!., УМВС 5:58-67, 2014)
Гострий мієлоїдний лейкоз (ГМЛ) є гетерогенним гематологічним розладом, що характеризується клональною експансією мієлоїдних бластів в кістковому мозку, периферичній крові та інших тканинах. Незважаючи на недавній прогрес, поточне лікування ГМЛ залишається незадовільним з рівнем 5-річного безрецидивного виживання нижче за ніж 30 95.
Таким чином, існує необхідність у ефективних видах лікування ГМЛ.
Суть винаходу
Одним із варіантів втілення даного винаходу є спосіб лікування пацієнта, що має гострий мієлоїдний лейкоз (ГМЛ), що включає введення пацієнту, який цього потребує, антитіл до СОЗ8 протягом часу, достатнього для лікування ГМЛ.
Одним варіантом втілення винаходу є спосіб лікування пацієнта, який має гострий мієлоїдний лейкоз (ГМЛ), що включає введення пацієнтові, який цього потребує, антитіла до
СОЗ38, яке конкурує за зв'язування з СЮОЗ38 з антитілом, яке містить варіабельну область важкого ланцюга (МН) Із БЕО ІЮ Мо: 4 і варіабельну область легкого ланцюга (МІ) із БЕО ІЮ Мо: 5 протягом часу, достатнього для лікування ГМЛ.
Короткий опис рисунків
На фігурі ТА показаний індукований даратумумабом апоптоз за відсутності поперечних зв'язків в клітинній лінії МВ-4 ГМЛ. РІ: йодид пропідія.
На фігурі 18 показаний індукований даратумумабом апоптоз у присутності поперечних зв'язків в клітинній лінії МВ-4 ГМЛ. РІ: йодид пропідія.
На фігурі 2А показана ефективність даратумумабу в отриманому від пацієнта ксенотрансплантаті (РОХ) ГМЛ моделі 3406, виміряну за використанням зменшення у відсотках (95) лейкозних СЮО45-2033- клітин в кістковому мозку (КМ), селезінці (СЕЛ) і периферичній крові (ПК). Ст: без обробки; Ідсі: ізотипічний контроль; Брага: даратумумаб. Значення р вказані на фігурі (ізотипічний контроль відносно даратумумабу).
На фігурі 28 показана ефективність даратумумабу в отриманому від пацієнта ксенотрансплантаті (РОХ) ГМЛ моделі 7577, виміряну за використанням зменшення у відсотках (95) лейкозних СЮО45-25033 клітин в кістковому мозку (КМ), селезінці (СЕЛ) і периферичній крові (ПК). Сі: без обробки; Ідсі: ізотипічний контроль; Юага: даратумумаб. п5: не має значення. ит р«0,001
На фігурі 2С показана ефективність даратумумабу в отриманому від пацієнта ксенотрансплантаті (РОХ) ГМЛ моделі 8096, оцінену за використанням зменшення у відсотках (95) лейкозних СЮО45-2033- клітин в кістковому мозку (КМ), селезінці (СЕЛ) і периферичній крові (ПК). Сі: без обробки; Ідсі: ізотипічний контроль; Юага: даратумумаб. п5: не має значення. "ре«0.05
На фігурі ЗА показана ефективність даратумумабу в отриманому від пацієнта ксенотрансплантаті (РОХ) ГМЛ 3406 моделі, оцінена за зниженням загального лейкозного навантаження в кістковому мозку (кількість СО45-С033: клітин в чотирьох кістках). Сі: без обробки; ІдсІ: ізотипічний контроль; бага: даратумумаб Не було відзначено жодної суттєвої різниці (р» 0,01) в лейкозному навантаженні кісткового мозку між Ст ії Сага. Показане значення р співвідношення ізотипічного контролю відносно груп лікування даратумумабом.
На фігурі ЗВ показана ефективність даратумумабу в отриманому від пацієнта ксенотрансплантаті (РОХ) ГМЛ 3406 моделі, оцінена за зниженням загального лейкозного навантаження в селезінці (кількість СО45-С2033: клітин в селезінці). Сігі: без обробки; ІдсІ: ізотипічний контроль; Юага: даратумумаб. Показано значення р співвідношення ізотипічного контролю відносно груп лікування даратумумабом
На фігурі ЗС показана ефективність даратумумабу в отриманому від пацієнта ксенотрансплантаті (РОХ) ГМЛ 3406 моделі, оцінена за зниженням загального лейкозного навантаження в периферійній крові (кількість СО45:0033: клітин в мкл крові). Сігі: без обробки;
ІСІ: ізотипічний контроль; Юага: даратумумаб. Зазначене значення р співвідношення ізотипічного контролю відносно груп лікування даратумумабом
На фігурі 4А показана викликана даратумумабом знижувальна регуляцію експресії СОЗ38 на поверхні в отриманому від пацієнта ксенотрансплантаті (РОХ) ГМЛ моделі 3406 в кістковому мозку (КМ), селезінці (СЕЛ) і периферичній крові (ПК) після 5 тижнів лікування з даратумумабом. Сігі; без обробки; Ідсі: ізотипічний контроль; бага: даратумумаб. Значення р вказані на фігурі (ізотипічний контроль відносно даратумумабу).
На фігурі 48 показане викликане даратумумабом зниження відсоткового значення СО38- позитивних лейкоз них бластів у отриманому від пацієнта ксенотрансплантаті (РОХ) ГМЛ моделі 3406 в кістковому мозку (КМ), селезінці (СЕЛ) і периферичній крові (ПК) після 5 тижнів лікування з даратумумабом. Сіті: без обробки; досі: ізотипічний контроль; бага: даратумумаб. Значення р вказані між ізотипічним контролем відносно груп лікування даратумумабом.
На фігурі БА показана ефективність даратумумабу (дага) окремо або в комбінації з дакогеном (БАС) або цитарабіном і доксорубіцином (хіміотерапія) для зниження лейкозного навантаження в моделі ксенотрансплантату на основі клітин, зібраних у пацієнта (РОХ) (РОХ) моделі 3406 в кістковому мозку. Лейкозне навантаження було оцінено в 96 СО45-5033- клітин.
Ст: ізотипічний контроль. "р«0.05; "р«е0.01; хр «0,001. пе: не має значення.
На фігурі 5В показана ефективність даратумумабу (дага) окремо або в комбінації з дакогеном (БАС) або цитарабіном і доксорубіцином (хіміотерапія) для зниження лейкозного навантаження в моделі ксенотрансплантату на основі клітин, зібраних у пацієнта (РОХ) (РОХ) моделі 3406 в селезінці. Лейкозне навантаження було оцінено в 96 2045-2033: клітин. Сі: ізотипічний контроль. "р«0.05; "р«0.01; их р «0,001. пе: не має значення.
На фігурі 5С показана ефективність даратумумабу (дага) окремо або в комбінації з дакогеном (БАС) або цитарабіном і доксорубіцином (хіміотерапія) для зниження лейкозного навантаження в моделі ксенотрансплантату на основі клітин, зібраних у пацієнта (РОХ) (РОХ) моделі в периферійній крові. Лейкозне навантаження було оцінено в 95 2045-5033 клітин. Сг: ізотипічний контроль. "р«0.05; "р«0.01; их р «0,001. пе: не має значення.
На фігурі бА показаний ефект даратумумабу (дага) окремо або в комбінації з дакогеном (САС) або цитарабіном І доксорубіцином (хіміотерапія) на експресію СО38 на СО45:0033-
Зо бластах ГМЛ кісткового мозку в отриманому від пацієнта ксенотрансплантаті (РОХ) моделі 3406.
Лейкозне навантаження було оцінено в 95 СО45:С20О033: клітин. Сі: ізотипічний контроль. "р«0.05; юр«е0.01; их р «0,001. пе: не має значення. МЕ: середня інтенсивність флуоресценції.
На фігурі 6В показаний ефект даратумумабу (дага) окремо або в комбінації з дакогеном (САС) або цитарабіном і доксорубіцином (хіміотерапія) на експресію СОЗ8 на СО45:-0033- бластах ГМЛ селезінки в отриманому від пацієнта ксенотрансплантаті (РОХ) моделі 3406.
Лейкозне навантаження було оцінено в 95 СО45-С2033: клітин. Сі: ізотипічний контроль. "р«е0.05; юр«е0.01; их р «0,001. пе: не має значення.
На фігурі 6С показаний ефект даратумумабу (дага) окремо або в комбінації з дакогеном (САС) або цитарабіном і доксорубіцином (хіміотерапія) на експресію СО38 на СО45-0033- бластах ГМЛ периферійної крові в отриманому від пацієнта ксенотрансплантаті (РОХ) моделі 3406. Лейкозне навантаження було оцінено в 96 СО45-С2033 клітин. СігіІ: ізотипічний контроль. хр-е0.05; ир«0.01; их р «0,001. по: не має значення.
Детальний опис винаходу «СО38» відноситься до біль»а СОЗ3З8 людини (синоніми: АДФ-рибозилциклаза 1, цАДФР- гідролаза 1, циклічна АДФ-рибоза-гідролаза 1). СО38 людини має амінокислотну послідовність, наведену в 5ЕО ІО МО: 1
У контексті цього документа термін «антитіла» використовується в широкому значенні й включає молекули імуноглобуліну, у тому числі моноклональні антитіла, у тому числі мищшачі, людські, адаптовані до людини, гуманізовані й химерні моноклональні антитіла, фрагменти антитіл, біспецифічні або мультиспецифічні антитіла, димерні, тетрамерні або мультимерні антитіла й одноланцюгові антитіла.
Імуноглобуліни можна віднести до п'яти основних класів, а саме ІдА, дО, ЧЕ, дос і ДМ, залежно від амінокислотної послідовності константного домену важких ланцюгів. ІА і до додатково поділяють на ізотипи Ідді, ІдАг, Ідсі, Ідс2, ІдОЗ і Ідс4. Легкі ланцюги антитіл будь- якого виду хребетних можна віднести до одного з двох чітко відмінних типів, а саме каппа (к) і лямбда (ХА), на основі амінокислотних послідовностей їхніх константних доменів.
Термін «фрагменти антитіл» стосується частини молекули імуноглобуліну, яка зберігає антигензв'язуючий сайт важких ланцюгів і/або легких ланцюгів, наприклад областей, що визначають комплементарність, важких ланцюгів (НСОК) 1, 2 і 3, областей, що визначають бо комплементарність, легких ланцюгів (І СОК) 1, 2 і 3, варіабельної області важких ланцюгів (МН)
або варіабельної області легких ланцюгів (МІ). Фрагменти антитіла включають фрагмент Раб, одновалентний фрагмент, що складається з доменів МІ, МН, Сі ії СНІ; фрагмент К(ар)2, двовалентний фрагмент, що містить два фрагменти Раб, зв'язаних дисульфідним містком у шарнірній ділянці; фрагмент Ба, що складається з доменів МН і СНІ; фрагмент Ем, що складається з доменів МІ. і МН єдиного плеча антитіла; фрагмент доменного антитіла ЗАБ (Мага еї а! (1989) Маїште 341:544-546), який складається з домену МН. Домени МН і Мі. можуть бути сконструйовані й зв'язані один з одним за допомогою синтетичного лінкера з утворенням різних типів конструкцій одноланцюгових антитіл, де домени УН/Л/І. паруються внутрішньомолекулярно або міжмолекулярно в тих випадках, коли домени МН і Мі експресуються окремими конструкціями одноланцюгових антитіл з утворенням одновалентного антигензв'язуючого сайту, наприклад одноланцюговим Ем (ЗсЕм) або діатілом. описані, наприклад, у міжнародних публікаціях РСТ МоМо УУО1998/44001, УМУО1988/01649, УУО1994/13804 і УУО1992/01047.. Ці фрагменти антитіл отримують з використанням добре відомих фахівцям у цій галузі способів, і проводять скринінг цих фрагментів на корисність у такий самий спосіб, що й для повнорозмірних антитіл.
Фраза «виділене антитіло» означає антитіло або фрагмент антитіла, який по суті не містить інших антитіл, що мають різні антигенні властивості (наприклад, виділене антитіло, яке специфічно зв'язується з СОЗ8, є по суті вільним від антитіл, які специфічно зв'язуються з антигенами крім СОЗ8 людини). Однак виділене антитіло, яке специфічно зв'язується з СОЗ8, може мати перехресну реактивність до інших антигенів, таких як ортологи людського СОЗ8, наприклад СОЗ8 Масаса Тазсісцшагі5 (яванського макака). Крім того, виділене антитіло може по суті не містити іншого клітинного матеріалу й/або хімічних речовин.
Варіабельна область антитіла складається з області «каркаса», що переривається трьома «антигензв'язуючими сайтами». Антигензв'язуючі сайти визначаються з використанням різних термінів: Області, що визначають комплементарність (СОК), три у МН (НСОКІ, НСОК2, НСОКЗ) і три у М (СОКІ1, СО2, І СОМ), на основі варіабельності послідовностей (УМи апа Кабаї у
Ехр Мей 132:211-50, 1970; Кабаї єї а! бЗедиепсевз ої Ргоївїн5 ої Іттипоіодіса! Іпіегеві, Бій Еа.
Рибріїс Неакйп Зегмісе, Майопа! Іпбійшев ої Неайп, Веїйезаа, Ма., 1991), «гіперваріабельні області», НУЄ. або НУ, три у МН (НІ, Н2, НЗ) і три у МІ (І, 12, ІЗ), відносяться до областей
Зо варіабельних доменів антитіл, які мають гіперваріабельну структуру за визначенням Споїіа
І езКк (Споїйіа апа І е5К Мої! Віо! 196:901-17, 1987). Інші терміни включають ІМаИТ-СОВ (І еїтапс єї а, Оем Сотрагаї Іттипо! 27:55-77, 2003) | «використання залишку, який визначає специфічність» (5ОКІО) (АІтадго, Мої Кесодпй 17:132-43, 2004). Міжнародна база даних
ІпМипосСепетТісз (ІМОТ) (пЕр/Лимилм ітуї ог9у) пропонує стандартизовану нумерацію й визначення антигензв'язуючих сайтів. Відповідність між визначеннями СОК, НМУ і ІМОТ описана в публікації І еїгапс еї аІ., Оем Сотрагаї Іттипої 27:55-77, 2003.
У контексті цього документа «залишки Споїйіа» є залишками Мі і МН антитіл, пронумерованих відповідно до А!-І агікапі (А!-І агікапі еї аї, У Мої Віо! 273:927-48, 1997). «Каркас» або «каркасні послідовності» - це інші послідовності варіабельної області, крім тих, які визначено як антигензв'язуючі сайти. Оскільки антигензв'язуючі сайти можна визначити за допомогою різних термінів, як описано вище, точна амінокислотна послідовність у каркасі залежить від того, як визначено антигензв'язуючий сайт. «Гуманізоване антитіло» стосується антитіла, у якому антигензв'язуючі сайти отримані з видів не людського походження, а каркаси варіабельної області отримано з послідовностей імуноглобуліну людини. Гуманізовані антитіла можуть включати заміщення в областях каркасів, так що каркас може не бути точною копією експресованого людського імуноглобуліну або генних послідовностей зародкової лінії. «Адаптовані до людини» антитіла або «адаптовані до каркаса людського походження» антитіла (НЕА) стосуються гуманізованих антитіл, адаптованих згідно зі способами, описаними в публікації патенту США Ме 052009/0118127. Адаптовані до людини антитіла гуманізують шляхом відбору акцепторних каркасів людини на основі максимальної схожості СОК і ЕК, сумісності довжини й схожості послідовностей петель СОКІ і СОКО2 і частини петель СОКЗ легкого ланцюга.
Термін «людське антитіло» означає антитіло, що має варіабельні області важкого й легкого ланцюгів, у яких каркас і антигензв'язуючі сайти отримані з послідовностей людського походження. Якщо антитіло містить константну область, цю константну область також отримують із послідовностей людського походження.
Людське антитіло містить варіабельні області важкого або легкого ланцюга, які «отримані 3» послідовностей людського походження, якщо варіабельні області антитіла отримують із бо системи, у якій використовуються гени імуноглобулінів зародкової лінії людини або перебудованих імуноглобулінів. Такі системи включають бібліотеки генів імуноглобулінів людини, продемонстровані на фатові, і трансгенних тварин не людського походження, наприклад мишей з локусами імуноглобуліну людини, як описано в цьому документі. Людське антитіло може містити амінокислотні відмінності порівняно з послідовностями імуноглобуліну зародкової лінії або перебудованого імуноглобуліну внаслідок, наприклад, природних соматичних мутацій або навмисного введення заміщень у каркасні або антигензв'язуючі сайти.
Зазвичай амінокислотна послідовність людського антитіла принаймні приблизно на 80 95, 81 905, 82 У, 83 95, 84 Фо, 85 Ус, 86 У, 87 У, 88 95, 89 Ус, 90 Фо, 91 Ус, 92 95, 93 Ус, 94 95, 95 У, 96 95, 97 90, 98 95, 99 95 або 100 95 ідентична амінокислотній послідовності, що кодується геном імуноглобуліну зародкової лінії або перебудованого імуноглобуліну. У деяких випадках людське антитіло може містити консенсусні каркасні послідовності, отримані з аналізу людської каркасної послідовності, наприклад, як описано в публікації Кпаррік еї аї., У Мої Віо! 296:57-86, 2000), або синтетичну НСОКЗ, введену в бібліотеки генів імуноглобулінів людини, продемонстровані на фатові, наприклад, як описано в публікації ЗпПі єї аї., / Мої Віо! 397:385-96, 2010 ї міжнародній патентній публікації Ме УМО2009/085462). Антитіла, у яких антигензв'язуючі сайти отримано з видів не людського походження, не включені у визначення терміну «людське антитіло».
Виділені гуманізовані антитіла можуть бути синтетичними. Людські антитіла можуть бути отримані з використанням систем, таких як фаговий дисплей, що включає синтетичні СОК і/або синтетичні каркаси, або можуть піддаватись мутагенезу іп міго для покращення властивостей антитіл.
У контексті цього документа термін «рекомбінантне антитіло» включає всі антитіла, які отримані, експресовані, створені або виділені заснованими на рекомбінації способами, такі як антитіла, виділені з організму тварини, наприклад, миші або щура, що є трансгенними або трансхромосомними для генів імуноглобуліну людини, або з гібридоми, отриманої від них (додатково описано нижче), антитіла, виділені з клітини-хазяїна, трансформованої для експресії антитіла, антитіла, виділені з рекомбінантної комбінаторної бібліотеки антитіл, і антитіла, отримані, експресовані, створені або виділені будь-якими іншими способами, які включають сплайсинг послідовностей генів імуноглобуліну людини з іншими послідовностями ДНК, або антитіла, отримані іп міто з використанням обміну Раб-фрагментів, наприклад, біспецифічні
Зо антитіла.
У контексті цього документа термін «моноклональне антитіло» стосується препарату молекул антитіл єдиної молекулярної композиції. Композиція моноклональних антитіл демонструє одну специфічність і афінність зв'язування з конкретним епітопом або, у разі біспецифічного моноклонального антитіла, подвійну специфічність зв'язування з двома різними епітопами.
У контексті цього документа термін «епітоп» означає частину антигена, з якою специфічно зв'язується антитіло. Епітопи, як правило, складаються з хімічно активних (наприклад, полярних, неполярних і гідрофобних) поверхневих скупчень функціональних груп, таких як амінокислоти або бічні ланцюги полісахаридів, і можуть мати специфічні тривимірні структурні характеристики, а також специфічні характеристики зарядів. Епітоп може складатися з суміжних або несуміжних амінокислот, які утворюють конформаційну просторову одиницю. Для несуміжного епітопа амінокислоти з різних частин лінійної послідовності антигена опиняються в безпосередній близькості в З-вимірному просторі в результаті складання білкової молекули.
Термін «різновид» у цьому документі стосується поліпептиду або полінуклеотиду, який відрізняється від еталонного поліпептиду або еталонного полінуклеотиду однією або більшою кількістю модифікацій, наприклад заміщень, інсерцій або делецій.
Термін «синергія», «синергізм» або «синергічний» означає, що спостерігається більший ефект, ніж очікуваний адитивний ефект комбінації.
У контексті цього документа термін «у комбінації з» означає, що описані два або більше терапевтичні засоби можна ввести суб'єктові разом у вигляді суміші, одночасно у вигляді окремих агентів або послідовно у вигляді окремих агентів у будь-якому порядку.
Терміни «лікувати», «лікування» або «терапія» відносяться до терапевтичного лікування, об'єктом якого є уповільнення (зменшення) небажаної фізіологічної зміни або захворювання, як- то, розвиток, розширення або поширення пухлини або пухлинних клітин, або для забезпечення корисного або бажаного клінічного результату під час лікування. Сприятливі або бажані клінічні результати включають полегшення симптомів, зменшення ступеня захворювання, стабілізацію (тобто відсутність погіршення) стану захворювання, затримку або вповільнення прогресування захворювання, покращення або тимчасове полегшення стану захворювання й ремісію (часткову або повну), які можна виявити або не можна виявити. «Лікування» також може означати бо збільшення тривалості життя у порівнянні з очікуваною тривалістю життя пацієнта за відсутності лікування. Пацієнти, які потребують лікування, включають тих, хто вже має небажану фізіологічну зміну або захворювання, а також тих, хто схильний до такої фізіологічної зміни або захворювання. «Інгібує ріст» (наприклад, стосовно клітин, таких як пухлинні клітини) означає вимірне зменшення росту клітин іп міо або іп мімо після контактування з терапевтичним засобом або комбінацією терапевтичних або лікарських засобів порівняно з ростом тих самих клітин у відповідних контрольних умовах, добре відомих фахівцям у цій галузі. Інгібування росту клітин іп міо або іп мімо може становити принаймні приблизно 1095, 2095, 3095, 4095, 5095, 6095, 7095, 8095, 9095, 9995 або 10095. Інгібування росту клітин може відбуватися за допомогою різних механізмів, наприклад, шляхом антитілозалежної клітинноопосередкованої цитотоксичності (АЗКЦ), антитілозалежного клітинного фагоцитозу (АЗКФ), комплементзалежної цитотоксичності (КЗЦ), апоптозу, некрозу, пригнічення ферментативної активності СОЗ8 або інгібування проліферації клітин.
Термін «терапевтично ефективна кількість» стосується кількості, ефективної в дозах і протягом періодів часу, необхідних для досягнення бажаного терапевтичного результату.
Терапевтично ефективна кількість може змінюватися залежно від таких факторів, як стан захворювання, вік, стать, маса тіла пацієнта й здатність терапевтичного засобу або комбінації терапевтичних засобів викликати бажану відповідь у індивідуума. Ілюстративні показники ефективного терапевтичного засобу або комбінації терапевтичних засобів включають, наприклад, покращення стану здоров'я пацієнта, зниження пухлинного навантаження, зупинку або вповільнення росту пухлини й/або відсутність метастазування ракових клітин у інші місця в організмі.
Одним варіантом втілення винаходу, описаним у цьому документі й у деяких варіантах втілення з усіх без винятку перерахованих нижче пронумерованих варіантів втілення, є спосіб лікування пацієнта, який має гострий мієлоїдний лейкоз (ГМЛ), що включає введення пацієнтові, який цього потребує, антитіла до СОЗ38 протягом часу, необхідного для лікування ГМЛ.
Ще одним варіантом втілення винаходу, описаним у цьому документі й у деяких варіантах втілення з усіх без винятку перерахованих нижче пронумерованих варіантів втілення, є спосіб лікування пацієнта, який має гострий мієлоїдний лейкоз (ГМЛ), що включає введення пацієнтові,
Зо який цього потребує, антитіла до СОЗ38, яке конкурує за зв'язування з СОЗ38 з антитілом, яке містить варіабельну область важкого ланцюга (УН) із ЗЕО ІЮ Мо: 4 і варіабельну область легкого ланцюга (МІ) із ЕО ІО МО: 5 протягом часу, достатнього для лікування ГМЛ.
Іншим варіантом втілення винаходу, описаним у цьому документі й у деяких варіантах втілення з усіх без винятку перерахованих нижче пронумерованих варіантів втілення, є спосіб лікування пацієнта, який має гострий мієлоїдний лейкоз (ГМЛ), що включає введення пацієнтові, який цього потребує, антитіла до СЮОЗ38, яке зв'язується з областю ЗКЕМІОБЗСКМІМА (ЗЕО ІЮ
Мо: 2) і областю ЕКМОТІ ЕАМУМІНОС (ЗЕО ІЮ МО: 3) людського СОЗ38 (5ЕО ІЮ МО: 1) протягом часу, достатнього для лікування ГМЛ.
Антитіло до СОЗ8 зв'язується з областю ЗКАКМІОРЗСКМІМК (ЗЕО ІЮ Ме: 2) і областю
ЕКМОТІ ЕАМУМІНОСЄ (5ЕБО І МО: 3) людського СОЗ38 (5ЕБО ІЮ МО: 1) коли антитіло зв'язує щонайменше 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13 або 14 залишків в межах 5ЕО ІЮО Мо: 2 і ЗЕО ІЮ
МО: 3. У деяких варіантах втілення, розкритих у цьому документі, включених у перераховані нижче пронумеровані варіанти втілення, антитіло до СОЗ8 зв'язує принаймні одну амінокислоту в області 5КАЕМОБ5СКМІМВ (ЗБО ІО Ме: 2) і принаймні одну амінокислоту в області
ЕКМОТІ ЕАМУМІНОЄ (ЗЕБО ІЮ МО: 3) людського СО38 (5БО ІО МО: 1). У деяких варіантах втілення, розкритих у цьому документі, включених у перераховані нижче пронумеровані варіанти втілення, антитіло до СО38 зв'язує принаймні дві амінокислоти в області
ЗКАМОБЗСКМІМК (ЗЕО ІЮ Ме: 2) і принаймні дві амінокислоти в області ЕКМОТІ ЕАМЛМЛІНОС (ЗЕО ІЮО МО: 3) людського СОЗ8 (5ЕО ІО МО: 1). У деяких варіантах втілення, розкритих у цьому документі, включених у перераховані нижче пронумеровані варіанти втілення, антитіло до СОЗ8 зв'язує принаймні три амінокислоти в області ЗКЕМІОРЄЗСКМІМЕ (ЗЕО ІЮ Ме: 2) і принаймні три амінокислоти в області ЕКМОТІ ЕАУУМІНОС (ЗЕО ІО МО: 3) людського СЮОЗ8 (ЗЕО ІЮ МО: 1). У деяких варіантах втілення, розкритих у цьому документі, включених у перераховані нижче пронумеровані варіанти втілення, антитіло до СОЗ38 зв'язує щонайменше залишки ККМ в області ЗКЕМІОЄЗСКМІМЕ (ЗЕО ІЮ Мо. 2) і щонайменше залишки МОЇ Т (ЗЕО ІЮ Мо. 14) у області
ЕКМОТІ ЕАМУМІНОС (ЗЕО І МО: 3) людського СОЗ38 (5ЕО ІЮО МО: 1).
Прикладом антитіла, що зв'язується з областю ЗКЕМІОЄЗСКМІМЕ (5ЕО ІЮ МО: 2) і областю
ЕКМОТІ ЕАМУМІНОС (ЗЕО ІЮ МО: 3) людського СО38 (ЗЕО ІЮ МО: 1) або мінімально із залишками КЕМ і МОЇ Т (ЗЕО ІЮО МО: 14), як показано вище, є даратумумаб (див. міжнародну бо патентну публікацію Ме УМО2006/0998647). Даратумумаб містить амінокислотні послідовності МН і М, показані в БЕО ІЮ Мо: 4 ї 5 відповідно, СОК важкого ланцюга НСОКІ, НСОК2 ї НСОКЗ із
ЗЕОІЮО МО: 6, 7 і 8 відповідно і СОК легкого ланцюга Ї/СОКІ, СОК2і І СО із БЕО ІЮО МО: 9, ї 11 відповідно, і має підтип Ідсі/к. Амінокислотна послідовність важкого ланцюга даратумумабу продемонстрована в ЗЕО ГО МО: 12, а амінокислотна послідовність легкого
Б ланцюга продемонстрована в ЗЕО ІЮ МО: 13.
Одним варіантом втілення винаходу, описаним у цьому документі й у деяких варіантах втілення з усіх без винятку перерахованих нижче пронумерованих варіантів втілення, є спосіб лікування пацієнта, який має гострий мієлоїдний лейкоз (ГМЛ), що включає введення пацієнтові, який цього потребує, антитіла до СОЗ8, яке конкурує за зв'язування з СОЗ38 з антитілом, яке 10 містить варіабельну область важкого ланцюга (МН) і варіабельну область легкого ланцюга (МІ) із «ЗЕО ІЮО МоМо: 4 і 5 відповідно, протягом часу, достатнього для лікування ГМЛ.
Іншим варіантом втілення винаходу, описаним у цьому документі й у деяких варіантах втілення з усіх без винятку перерахованих нижче пронумерованих варіантів втілення, є спосіб лікування пацієнта, який має гострий мієлоїдний лейкоз (ГМЛ), що включає введення пацієнтові, який цього потребує, антитіла до СОЗ38, що містить СОК важкого ланцюга НСОКІ, НСОКО2 та
НСОКЗ з 5ЕО ІЮО Момо: 6, 7 і 8 відповідно і СОК легкого ланцюга ЇСОКІ1, І СОК2 і Її СОМ із ЗЕО
ІО МО: 9, 10 та 11, відповідно, протягом часу, достатнього для лікування ГМЛ.
БОЮ МО:1
МАМСЕБУРУЗСОВКРОСКІЗКВАОГСЬСУЗИ УТ Л.УУМІАУУУРЕЖКОСТОРОТТКЕ
ЕРЕТУГАВСУКУТЕЩРЕМЕНУ СОУ МОАВКОСАВІВКНРСМІТВЕВХУОРІ МЕСТО
УРСМКЛАУВ ВІКО АНОЕТОУОВОМЕТЬЕОТІ СУ САВОЇЛУСОВЕМТяКІМ КОС
ОЖВКОСУМКРУЗУЕИКТУЗВВЕАВААСОУУНУМІ МОЗ КЕОКУВТРОЗУВУВМІО
РЕКУОТІ ВАМ УНОСВЕРеВОССОВРІКЕЦ ВЗ ПОКАМІОВЕСККУЕРОКЕСОСУКМР
ЕОЯ5СТЯВІ
БОЮ МО: 2
ЗКВМІОРУСЕМУВ
ЗВО МО: З
ЕКУОТІ ВАЖУНОВ
Зо шо хо: 4
ЕМОМЕБОСОСУОРОСЄ ЕЕВСАХЗСЕТЕЧЗЕАМО МУ УКОАРСОКОСЕЖМ УВА
ІЗО5ОСбатуУ УАрЗУКИВЕТІВОМ КМ ПАТОММІКАБОТАХУВСАКОК
ПЛУКОЕРУКРУ М СОТ А ТУЧ
5ЕОУ МО; 5
БІМІ.ТОЗРАТТ ЗІ ЗРОВВАТІСВАБОВ УЗ У АЖ ТУООКРООАРВЦ ТУР
АЗМЕАТОЇТРАКЕЗОВОВОТОТІ ЛІВ ЕРЕВЕАУ УТСООВОММУРЕТЕСО
ОСТКУВІК:
ЗБО НУМО: б
РАМ5 5ВОО МО:7
АІБОЗОСОТУХАрЯУКО по МО: 8
ОКИЛУВСЕРХЕрУ 5ЕО ПІ МО: 9
КАБЗОХУВВУ А
ЗБОЮ МО: 10 рАЗМКАТ
ЗО МО: І
ООБУМУРРТЕ
ЗО Ю МО: 12
ЕМОГСЕВОССОСТУОРОС СЯ КГ ЗСАУБОВТЕМУВАМОЗ У УКОАРОКОБЕМ УБАТВОБОСИТ ту АрРЗУКОСКЕТВКОМЗКМТУСОММВВАКОТАУ УЕСАКРКМУЕСЕРУВН УЖ ИОЮ
Т.УТУ5ЗЗАВЗТКОРЕУВЕРІ АРОЗКУТЗИСТААСОСТИУКОХЕРЕРУТУЗЖ МСАТ СУНТ
ЕРАУГОВВСИ УВІ Я5У УТУРЗБВ СТОТУІСМУМИКРУМТКУЮКЕУВРКЯСОКТНТСРР
СРАРЕБАКСТРТЗВУКСЕРРКРЕЮТІ МІК ТРЕУТСУУ УЮУЗНЕВОРЕУКЕМ МУ У УраУвУнМ
АКТКЕРЕЕЕОУКУТУКУУВУЄТУСНОрЖММОКЕХКСКУВМКАГКАРІЕКТІЗКАКОСОРЕ
ЕРОУХТЕРРЕЕВЕМТКЕМОУВІ ТС УКОСЕУРЗ АУБ ЕМСОРЕММУКТТРЕУСОООЮ
ЗзРЕБУЗЕТ УОКБАМООСМУВСЗУМНЕАМЦНМНУТОКБІ ЗІРОК 5БО ОО МО: 13
ЕГМІТОВРАТІ І5РОБК АТ СК АТОВУЗІ У ГАМУ ООКРООАРКУВАЗМКАТОЇРА
КЕЧС5ОВИТОВТІ ЛІВО ЕРЕОЮВА У ХСООБУМУРРІВСООСТКУВІКЕТУААРЕМЕЕРРЯ
РЕОТКЗСТАЗУ УСІ ММЕХРЕКАКУСУКУВМАСОЗОСМОБОУТЕОПЗКОВТ УВІ ТІ.
ТІЗКАБУВЕКНКУТАСЕУТНОСТ З5РУТКЗЕМВСЕС 5БО 3 МО: 14
УС
Антитіла можна оцінювати щодо їхньої конкуренції з даратумумабом, що має МН із ЗЕО ІЮ
Мо: 4 ії МІ із БЕО ІЮ МО: 5, за зв'язування з СОЗ38 з використанням відомих способів іп міо. В ілюстративному способі клітини СНО, які рекомбінантно експресують СОЗ38, можна інкубувати з нєміченим даратумумабом протягом 15 хв за 4"С із подальшою інкубацією з надлишком флуоресцентно-міченого досліджуваного антитіла протягом 45 хв за 4 "С. Після промивання у
ФСОСБ/БСА флуоресценцію можна виміряти за допомогою проточної цитометрії з використанням стандартних способів. В іншому ілюстративному способі позаклітинну частину людського СОЗ8 можна нанести як покриття на планшет для аналізу ЕГІЗА. Протягом приблизно 15 хвилин можна додавати надлишок неміченого даратумумабу, після чого можна додати біотинільовані досліджувані антитіла. Після промивання у ФСБ/твіні зв'язування досліджуваного біотинільованого антитіла можна виявити з використанням стрептавідину, кон'югованого з пєроксидазою хрону (НЕР), і провести детекцію сигналу з використанням стандартних способів.
Цілком очевидно, що в конкурентних аналізах даратумумаб може бути міченим, а досліджуване антитіло -- неміченим. Досліджуване антитіло конкурує з даратумумабом, якщо даратумумаб інгібує зв'язування досліджуваного антитіла або досліджуване антитіло інгібує зв'язування даратумумабу на 2095, ЗО9о, 4095, 5090, бОбь, 7095, 8095, 8595, 9095, 9595 або 10095. Епітоп досліджуваного антитіла можна визначити додатково, наприклад, шляхом пептидного картування або аналізів захисту від обміну водню/дейтерію з використанням відомих способів або шляхом визначення кристалічної структури.
Антитіла, які зв'язуються з тією ж областю на СО38, що й даратумумаб, можуть бути отримані, наприклад, шляхом імунізації мишей пептидами, які мають амінокислотні послідовності, представлені в 5ЕО ІЮО Мо: 2 і 3, з використанням стандартних способів і як описано в цьому документі. Антитіла можна додатково оцінювати, наприклад, шляхом аналізу конкуренції між даратумумабом і досліджуваним антитілом за зв'язування з СОЗ38 з використанням добре відомих способів іп міїго, як описано вище.
Інші приклади антитіл до СОЗ8, які можна використовувати в будь-якому варіанті винаходу з описаних у цьому документі, і в деяких варіантах втілення з усіх без винятку перерахованих нижче пронумерованих варіантів втілення, являють собою МН і Мі із 5ЕБО ІЮ Мо: 15 і 16 відповідно й описане в патенті США Мо 7,829,693. МН і МІ. тАбБО0З3 можуть експресуватися як
ІдСтик.
БО ЩО МО 15
ОУОГУОВОАВУККРОЗЗУКУЗСКАЗСОТЕЗО УАЗ М УВОАРОСОСТ ВЕ АУМОСВУІРЕСОЇ
АМЗАОКРОСКУТТТАДКВТУТАХ
МОГ 55ІВЕБОТАМУУ У САВОГНГА АСОРТІ У УВА
РОТ МО 16
ПІЮМТО5РУВІ ЗАЗУСОВ УТ СТАБОБІЗЗ МАМ ХООКРЕКАРЕБІІ ХА АВ ОВОМУР
ЗКЕБОВССТОЕ ТОГО ОРЕОБА ТУ КСОСУМОУРКЕТВ НТ КУВІК;
тАВОгА, шо містить послідовності УНота М із БО ЗО МеМе: 174 18 відповідно, описане впатенті СА Мо 7,829.693. МН Уї лАБОг4 можуть експресувитися як 15СП/к. 5БОТО МО:
ЕМОСУОЗСАЕУККРОВ КІСОК МІУ УКОМРОКОЕКУМОИПУРНОВО
АКУБРУБОСОУТРХАВКВІЗТА ХУ ЗІ КАЗОТАМУСАВНУСУТ ОВЕС УВО МО катОУТУВА 580 1 МО: В
ТРУЛОБРАТІЗСУЗРОБЕКАТЬСКАЗОВУВЗУ САМ УООКРООАРЕСЛ ТУ ВАЗМКАТСПРА
ВЕБОБИзаИатреЕт ЛІЗІ ЕРЕРЕАУХУСООКУМУРЕТЕСОСТКУЕ ТК;
МОВ-202. (МОР-03087), шо містить послідовності МН ОЇ МІ. з 5БО ПУ Ме 191 20 відповідно, писане в патенті СНІА Ме 85,058,896. МН її У МОКОФ2 можуть експресуватися як ТР 1/к.
ЗВО МО; о
ОУОСУВУСОСТГ ОРОС ВІ ЗСААЗОЕТЕВУУМУЖУВОАРОКСЬВМ УЗСІЗОСОРІМ
ТеХАПБУКОКЕТЬКОМВЗКМТ СОМ МЗСКАВЕОТАМ У УСАКОСРУХТСРАК со їУТУБ5
БОЇ МО: 20
ТМЕГСТОРРУУЗУАРООТАКІЗСЗООМІ ВНУ У УТ ООКРСОАРУ ЛУСКА РЯСТРЕ
КЕЗбЕМ5ОМТАТІЛІЗСТОАЕВЕАВУУСОТУТОПАВУРОИСОТКІЛ УСНУ;
Ізатуксимаб; що містить послідовності УНога МІ. з БО ОО МоМео: 21 22 відповідно, описане в патенті СТА Ме 8,153,765. МН ЕМ, ізатуконмабу можуть скопресуватися як ІС /к. 5БО ПО МО
ОМОСУОЗСАЕМАКРОТУУКІВСКАБОУТЕТВУ УМО УКОКРООСТЬВМКТ
ГЕРОЮ ТОСУАОКЕОСКАТІ ТАОКОУКТУУМНІ ЗАБЕЗ АУУУСАВОЮ ктоЗМпуЖсОостВУТУв
ЗО ШО МО: 23:
ПІУМТО5НЕяМТО ОСПРУВПСКАБООУ УА УООКРООЗРККДУ5
АЗУВУОУРОВЕТОВСЛСТОКТЕТІЗВУОАЕАУХХУСООНУЗРРУТОС
СТКГЕК,
Інші приклади антитіл до СОЗ8, які можна використовувати у способах винаходу, описані в міжнародній патентній публікації Мо У/005/103083, міжнародній патентній публікації Мо
ММО06/125640, міжнародній патентній публікації Ме УУО07/042309, міжнародній патентній публікації Мо УУО08/047242 або міжнародній патентній публікації Мо УМО 14/178820.
Одним варіантом втілення винаходу, описаним у цьому документі й у деяких варіантах втілення з усіх без винятку перерахованих нижче пронумерованих варіантів втілення, є спосіб лікування пацієнта, який має гострий мієлоїдний лейкоз (ГМЛ), що включає введення пацієнтові, який цього потребує, антитіла до СОЗ38, яке містить варіабельну область важкого ланцюга (УН) і варіабельну область легкого ланцюга (МІ) із ЗЕО ІЮ МоМо: 15 і 16 відповідно, протягом часу, достатнього для лікування ГМЛ.
Одним варіантом втілення винаходу, описаним у цьому документі й у деяких варіантах втілення з усіх без винятку перерахованих нижче пронумерованих варіантів втілення, є спосіб лікування пацієнта, який має гострий мієлоїдний лейкоз (ГМЛ), що включає введення пацієнтові, який цього потребує, антитіла до СОЗ38, яке містить варіабельну область важкого ланцюга (МН) і варіабельну область легкого ланцюга (МІ) із ЗЕО ІЮ МоМо: 17 і 18 відповідно, протягом часу, достатнього для лікування ГМЛ.
Одним варіантом втілення винаходу, описаним у цьому документі й у деяких варіантах втілення з усіх без винятку перерахованих нижче пронумерованих варіантів втілення, є спосіб лікування пацієнта, який має гострий мієлоїдний лейкоз (ГМЛ), що включає введення пацієнтові, який цього потребує, антитіла до СОЗ8, яке містить варіабельну область важкого ланцюга (УН) і варіабельну область легкого ланцюга (МІ) із ЗЕО ІЮО МоМо: 19 їі 20 відповідно, протягом часу, достатнього для лікування ГМЛ.
Одним варіантом втілення винаходу, описаним у цьому документі й у деяких варіантах втілення з усіх без винятку перерахованих нижче пронумерованих варіантів втілення, є спосіб лікування пацієнта, який має гострий мієлоїдний лейкоз (ГМЛ), що включає введення пацієнтові, який цього потребує, антитіла до СОЗ38, яке містить варіабельну область важкого ланцюга (МН) і варіабельну область легкого ланцюга (МІ) із ЗЕО ІЮ МоМе: 21 ї 22 відповідно, протягом часу, достатнього для лікування ГМЛ.
Ес-фрагмент антитіла може опосередковувати ефекторні функції антитіла, такі як
Зо антитілозалежна клітинноопосередкована цитотоксичність (АЗКЦ), антитілозалежний клітинний фагоцитоз (АЗКФ) або комплементзалежна цитотоксичність (КЗЦ). Така функція може бути опосередкована зв'язуванням ефекторного (-их) домену (-ів) Ес із Ес-рецептором на імунній клітині з фагоцитарною або літичною активністю або зв'язуванням ефекторного (-их) домену (- іву Ес з компонентами системи комплементу. Зазвичай ефект (-и), опосередкований (-ї). Ес- зв'язувальними клітинами або компонентами комплементу, призводить (-ять) до інгібування й/"або виснаження клітин-мішеней, наприклад клітин, що експресують СОЗ38. Ізотипи ЇДО людини
І9ОЇ, Ідс2, доз ї Ід)054 проявляють різну здатність до здійснення ефекторних функцій. АЗКЦ може бути опосередкована Ідсі ії дОЗ, АЗКФ може бути опосередкований Ідсі, Ідса2, дз і
ІЧ04, а КЗЦ може бути опосередкована Ідої і Ід3.
В описаних у цьому документі способах і в деяких варіантах втілення з усіх без винятку перерахованих нижче пронумерованих варіантів втілення антитіло до СЮОЗ8 має ізотип ІДС,
ІЧО2, ІдДЗ або Ідса4.
В описаних у цьому документі способах і в деяких варіантах втілення з усіх без винятку перерахованих нижче пронумерованих варіантів втілення антитіло до СОЗ8 індукує знищення клітин ГМЛ, що експресують СОЗ8, іп міго шляхом апоптозу.
Антитіла до СОЗ38, які використовуються в способах, описаних у цьому документі, і в деяких варіантах втілення з усіх без винятку перерахованих нижче пронумерованих варіантів втілення, можуть індукувати знищення клітин ГМЛ іп міго шляхом апоптозу. Способи оцінки апоптозу добре відомі й включають, наприклад, забарвлення аннексином ІМ з використанням стандартних способів. Антитіла до СЮО38, які використовуються в способах винаходу, можуть індукувати апоптоз у приблизно 1095, 1595, 2095, 2595, 3095, Зою, 4095, 4595, 5090, 559о, 6О9о, бо, 7095, 7595, 8095, 8595, 9095, 9595 або 10095 клітин.
В описаних у цьому документі способах і в деяких варіантах втілення з усіх без винятку перерахованих нижче пронумерованих варіантів втілення антитіло до СОЗ8 індукує знищення клітин ГМЛ, що експресують СОЗ8, шляхом АЗКЦ.
В описаних у цьому документі способах і в деяких варіантах втілення з усіх без винятку перерахованих нижче пронумерованих варіантів втілення антитіло до СОЗ8 індукує знищення клітин ГМЛ, що експресують СОЗ8, іп міго шляхом КЗЦ.
В описаних у цьому документі способах і в деяких варіантах втілення з усіх без винятку перерахованих нижче пронумерованих варіантів втілення антитіло до СОЗ8 індукує знищення клітин ГМЛ, що експресують СОЗ38, шляхом АЗКФ.
В описаних у цьому документі способах і в деяких варіантах втілення з усіх без винятку перерахованих нижче пронумерованих варіантів втілення антитіло до СОЗ8 індукує знищення клітин ГМЛ, що експресують СОЗ8, іп міго шляхом АЗКЦ і КЗЦ. «Антитілозалежна клітинна цитотоксичність», «антитілозалежна клітинноопосередкована цитотоксичність» або «АЗКЦ» є механізмом індукції загибелі клітин, який залежить від взаємодії покритих антитілами клітин-мішеней з ефекторними клітинами, які мають літичну активність, такими як природні клітини-кілери, моноцити, макрофаги й нейтрофіли, через Ес-гамма- рецептори (ЕсукК), що експресуються на ефекторних клітинах. Наприклад, МК-клітини експресують рецептор ЕсуВіІПШа, тоді як моноцити експресують рецептори ЕсуВі, ЕсукіІ! ї ЕсємА. Ша.
Загибель покритої антитілами клітини-мішені, наприклад клітин, що експресують СОЗ38, відбувається в результаті активності ефекторних клітин внаслідок секреції мембранних пороформуючих білків і протеаз. Для оцінки АЗКЦ-активності антитіла до СОЗ8 антитіло можна додавати до клітин, що експресують СОЗ8, у комбінації з імунними ефекторними клітинами, які можуть бути активовані комплексами антиген-антитіло, що призводить до цитолізу клітини- мішені. Зазвичай цитоліз виявляють за вивільненням з лізованих клітин мітки (наприклад, радіоактивних субстратів, флуоресцентних барвників або природних внутрішньоклітинних білків). Приклади ефекторних клітин для таких аналізів включають мононуклеарні клітини периферичної крові (МКПК) ії МК-клітини. Приклади клітин-мішеней включають клітини Дауді (АТССФ СС -213 мМ) або пухлинні клітини В-клітинного лейкозу або лімфоми, що експресують
СО38. В ілюстративному аналізі клітини-мішеєні мітять 20 мкКі "Сг протягом 2 годин і ретельно промивають. Концентрацію клітин-мішеней можна доводити до 1х105 клітин/мл і додавати різні концентрації антитіл до СОЗ38. Аналізи починають додаванням клітин Дауді у співвідношенні ефекторні клітини: клітини-мішєні 40: 1. Після інкубації протягом З год за 37 "С аналізи зупиняють шляхом центрифугування, і вивільнення 5'Сгт з лізованих клітин вимірюють у сцинтиляційному лічильнику. Відсоток клітинної цитотоксичності можна розрахувати як 95 максимального лізису, який можна індукувати додаванням 395 хлорної кислоти до клітин-
Зо мішеней. Антитіла до СОЗ8, які використовуються в способах винаходу, можуть індукувати
АЗКЦ на приблизно 2095, 2595, 3095, 3595, 4095, 4595, 5095, 5595, 6095, 6595, 7095, 7595, 809, 8590, 9095, 9595 або 10095 порівняно з контролем (лізис клітин індукують З 95 хлорною кислотою). «Антитілозалежний клітинний фагоцитоз» (АЗКФ) відноситься до механізму видалення покритих антитілами клітин-мішеней шляхом поглинання фагоцитарними клітинами, такими як макрофаги або дендритні клітини. АЗКФ можна оцінити з використанням моноцитарних макрофагів як ефекторних клітин і клітин Дауді (АТССФ ССІ -213 М) або пухлинних клітин В- клітинного лейкозу або лімфоми, що експресують СОЗ38, як клітин-мішеней, сконструйованих для експресії зеленого флуоресцентного білка (СЕР) або іншої міченої молекули.
Співвідношення ефекторні клітини: клітини-мішєні може становити, наприклад, 4: 1. Ефекторні клітини можна інкубувати з клітинами-мішенями протягом 4 годин з антитілом до СОЗ8 або без нього. Після інкубації клітини можна відокремити з використанням акутази. Макрофаги можуть бути ідентифіковані з використанням антитіл до СЮО11Б ї СО14, зв'язаних із флуоресцентною міткою, а відсоток фагоцитозу можна визначати на основі 95 флуоресценції СЕР у макрофагах
СОр11-0014: з використанням стандартних способів. Антитіла до СОЗ8, які використовуються в способах винаходу, можуть індукувати АЗКФ за приблизно 2095, 2595, 3095, 3595, 40905, 4590, 5095, 5595, 6095, 6595, 7095, 7595, 8095, 8595, 9095, 9595 або 100965. «Комплементзалежна цитотоксичність» або «КЗЦ» відноситься до механізму індукції загибелі клітин, у якому Ес-ефекторний домен антитіла, зв'язаного з мішенню, зв'язується з компонентом С14 комплементу й активує його, що, у свою чергу, активує каскад комплементу, призводячи до загибелі клітини-мішені. Активація комплементу може також призвести до відкладення компонентів комплементу на поверхні клітини-мішені, що полегшує АЗКЦ шляхом зв'язування рецепторів комплементу (наприклад, СКЗ) на лейкоцитах. КЗЦ клітин, що експресують СОЗ38, можна вимірювати, наприклад, шляхом висіву клітин Дауді в кількості 1х109 клітин'ямка (5Омкл/ямка) у середовище КРМІ-В (КРМІ з додаванням 1 95 бичачого сироваткового альбуміну (БСА)), додавання в ямки 50 мкл антитіла до СОЗ38 у кінцевій концентрації 0-100 мкг/мл, інкубування реакційної суміші протягом 15 хв за кімнатної температури, додавання в ямки 11 мкл змішаної людської сироватки й інкубування реакційної суміші протягом 45 хв за 37 "С. Відсоток (905) лізованих клітин можна визначити за допомогою аналізу сортування клітин з активацією флуоресценції (ЕАС5) як 96 забарвлених йодидом бо пропідіуму клітин з використанням стандартних способів. Антитіла до СОЗ38, які використовуються в способах винаходу, можуть індукувати КЗЦ за приблизно 2095, 2595, 3095, 3595, 4090, 4590, 509, 5оо, 609, 659о, 7095, 7595, 8095, 8595, 9095, 9595 або 100965.
Здатність моноклональних антитіл індукувати АЗКЦ може бути підвищена шляхом конструювання їхнього олігосахаридного компонента. ідсі або ІдсЗ людини є М- глікозильованими на Азп297 із більшістю гліканів у добре відомих біантенарних формах С0,
СОР, а1, СТЕ, 2 або С2Р. Антитіла, отримані за допомогою несконструйованих клітин СНО, як правило, мають вміст фукози гліканів приблизно принаймні 8595. Видалення корової фукози з олігосахаридів типу біантенарних комплексів, приєднаних до Ес-областей, підвищує АЗКЦ антитіл через покращення зв'язування ЕсуВІа без впливу на зв'язування антигена або активність КЗЦ. Такі моноклональні антитіла можна отримати з використанням різних способів, описаних як такі, що призводять до успішної експресії антитіл із відносно високим рівнем дефукозилювання, які несуть Ес-олігосахариди типу біантенарного комплексу, наприклад контролю осмоляльності культури (Коппо єї ай, Суюїеснпоіоду 64:249-65, 2012), застосування варіанта ее 13 клітинної лінії СНО як клітинної лінії-хазяїна (Зпіеійй5 єї аїЇ., У ВіоЇї Спет 277:26733-26740, 2002), застосування варіанта ЕВбб клітинної лінії СНО як клітинної лінії- хазяїна (Оїїміег єї ам, МАБ5»;2(4), 2010; електронна публікація до виходу з друку; РМІЮ:20562582), застосування щурячої гібридомної клітинної лінії УВ2/0 як клітинної лінії-хазяїна (ЗпіпКама еї аї,
У Віої Снет 278:3466-3473, 2003), введення малих інтерферуючих РНК, зокрема проти гена с 1,6-фукозилтрансферази (БОТВ) (Мотгі єї а!., Віоїеснпо! Віоепу 88:901-908, 2004) або коекспресії р-1,4-М-ацетилглюкозамінілтрансферази ПІ ії осо-манозидази || комплексу Гольджи або ефективного інгібітора альфа-манозидази І кіфунезину (Регїтага еї аї, ) Віої Спет281:5032-5036, 2006, Еетага еї аї, Віоїесппо! Віоєпуд 93:851-861, 2006; Хпои еї аї, Віоїеснпо! Віоєпа 99:652-65, 2008). АЗКЦ, викликану антитілами до СОЗ38, які використовуються в способах винаходу й у деяких варіантах втілення з усіх без винятку перерахованих нижче пронумерованих варіантів втілення, можна посилювати шляхом певних заміщень у Ес-фрагментах антитіл. Прикладами заміщень є, наприклад, заміщення в положеннях амінокислот 256, 290, 298, 312, 356, 330, 333, 334, 360, 378 або 430 (нумерація залишків згідно з індексом Е)), як описано в патенті США Мо 6,737,056.
У деяких описаних у цьому документі способах і в деяких варіантах втілення з усіх без
Зо винятку перерахованих нижче пронумерованих варіантів втілення антитіла до СОЗ8 містять заміщення у Ес-фрагментах антитіл.
У деяких описаних у цьому документі способах і в деяких варіантах втілення з усіх без винятку перерахованих нижче пронумерованих варіантів втілення антитіла до СОЗ8 містять заміщення у Ес-фрагментах антитіл у позиціях амінокислот 256, 290, 298, 312, 356, 330, 333, 334, 360, 378 або 430 (нумерація залишків згідно з індексом ЕМ).
У деяких описаних у цьому документі способах і в деяких варіантах втілення з усіх без винятку перерахованих нижче пронумерованих варіантів втілення антитіло до СО38 має біантенарну гліканову структуру з умістом фукози від приблизно 095 до приблизно 1595, наприклад 1596, 1496, 1390, 1290, 1196 1090, УФ, во, 79, бою, бо, 490, Зо, 290, 9о або 095.
У деяких описаних у цьому документі способах і в деяких варіантах втілення з усіх без винятку перерахованих нижче пронумерованих варіантів втілення антитіло до СОЗ8 має біантенарну гліканову структуру з умістом фукози приблизно 5095, 4095, 4590, 4095, 35905, 3090, 25965, 2090, 1595, 1496, 1395, 12965, 1195 1096, 9, 89, 79, боб, Бо, до, 390, 290, 195 або 095
Заміщення у Ес і зниження вмісту фукози можуть підвищувати активність АЗКЦ антитіла до
СОЗз8. «Вміст фукози» означає кількість моносахариду фукози в ланцюзі цукрів у А5зп297. Відносна кількість фукози являє собою відсоток фукозовмісних структур, пов'язаних з усіма глікоструктурами. її можна охарактеризувати й визначити кількісно декількома способами, наприклад: 1) з використанням часопролітної матрично-активованої лазерної десорбціїЛонізації
БО (МАЇ 0І-ТОЕ) зразків, оброблених М-глікозидазою Е (наприклад, комплексних, гібридних і оліго- й високоманозних структур), як описано в міжнародній патентній публікації Мо УМО2008/077546; 2) шляхом ферментативного вивільнення гліканів А5п297 із подальшою дериватизацією й виявленням/кількісним визначенням за допомогою високоефективної рідинної хроматографії (ВЕРХ) або надпродуктивної рідинної хроматографії (НПРХ) з флуоресцентною детекцією й/або
ВЕРХ-МС (НПРХ-МС); 3) аналізом інтактних білків нативних або ослаблених тАБб з обробкою або без обробки гліканів Аєп297 ферментом Епдо 5 або іншим ферментом, що розщеплює зв'язок між першим і другим моносахаридами СіІсСМАс, залишаючи фукозу прикріпленою до першого СІСМАс; 4) розщепленням тАбБ на складові пептиди за допомогою ферментативного розщеплення (наприклад, трипсином або ендопептидазою І убє-С) і наступним розділенням, 60 виявленням і кількісним визначенням за допомогою ВЕРХ-МС (НПРХ-МС); або 5) відділенням олігосахаридів тАБр від білка тАБр за допомогою специфічного ферментативного деглікозилювання з використанням РМСазе Е на Азп 297. Олігосахариди, вивільнені в такий спосіб, можуть бути мічені флуорофором, розділені й ідентифіковані з використанням різних взаємодоповнюючих способів, які забезпечують: точну характеристику гліканових структур за допомогою матрично-активованої лазерної десорбції/онізації (МАО) мас-спектрометрії шляхом порівняння експериментальних мас з теоретичними масами, визначення ступеня сіалування шляхом іонообмінної ВЕРХ (Сіусозер С), розділення й кількісного визначення форм олігосахаридів згідно із критеріями гідрофільності за допомогою нормофазної ВЕРХ (СіІусозер
М) і розділення й кількісного визначення олігосахаридів способом високоефективного капілярного електрофорезу з лазерно-індукованою флуоресценцією (НРСЕ-ПІРЕ).
У контексті цієї заявки «низький рівень фукози» або «низький вміст фукози» стосується антитіл з умістом фукози в діапазоні приблизно 0965-1595.
У контексті цього документа «нормальний рівень фукози» або «нормальний вміст фукози» стосується антитіл з умістом фукози приблизно вище 5095, як правило, приблизно вище 6095, 7095, 8095 або вище 85965.
Антитіла до СОЗ38, які використовуються в способах, описаних у цьому документі, і в деяких варіантах втілення з усіх без винятку перерахованих нижче пронумерованих варіантів втілення, можуть індукувати знищення клітин ГМЛ іп міго шляхом модуляції ферментативної активності
СбО38. СО38 являє собою багатофункціональний ектофермент з активністю АДф- рибозилциклази, що каталізує утворення циклічної АДФ-рибози (ЦАДФР) і АДФР із НАД СО38 також каталізує обмін нікотинамідних груп НАДФ: із нікотиновою кислотою (у кислому середовищі) з отриманням НКАДФ:" (аденіндинуклеотидфосфат нікотинової кислоти).
Модуляцію ферментативної активності СОЗ38 людини антитілом до СОЗ8, яке використовується в способах винаходу, можна виміряти в аналізі, описаному в Сгаєї єї ан, 9. Віої. Спет. 269, 30260-30267 (1994). Наприклад, субстрат нікотинамідгуаніндинуклеотиду НГД" можна інкубувати з СО38, і модуляцію вироблення циклічної ГДФ-рибози (цГДФР) можна відстежувати спектрофотометрично за довжини хвилі збудження 340 нм і довжини хвилі емісії 410 нм у різні моменти часу після додавання антитіла в різних концентраціях. Інгібування синтезу цАДФР можна визначити відповідно до способу ВЕРХ, описаного в Мипбпі еї аї, 9. Віої. Снет. 275,
Зо 21566-21571 (2000). Антитіла до СОЗ38, які використовуються в способах винаходу, описаних у цьому документі, і в деяких варіантах втілення з усіх без винятку перерахованих нижче пронумерованих варіантів втілення, можуть інгібувати ферментативну активність СОЗ38 на принаймні приблизно 2095, 2595, 3095, 3595, 4095, 4595, 5О09о, зо, бОбю, 6595, 7095, 7595, 809, 8595, 9095, 9595 або 100965.
У деяких способах винаходу, описаних у цьому документі, і в деяких варіантах втілення з усіх без винятку перерахованих нижче пронумерованих варіантів втілення антитіло до СОЗ8 містить послідовності областей, що визначають комплементарність, важкого ланцюга (НСОК) 1 (НСОКТ), 2 (НСОКЗ) і З (НСОКЗ) із БЕО ІЮ МО: 6,7 і 8 відповідно.
У деяких способах винаходу, описаних у цьому документі, і в деяких варіантах втілення з усіх без винятку перерахованих нижче пронумерованих варіантів втілення антитіло до СЮОЗ8 містить послідовності областей, що визначають комплементарність, легкого ланцюга (ГСОК) 1 (СО), 2 С. СОК2) і З (СОКУ) із БЕО ІЮО МО: 9, 10 і 11 відповідно.
У деяких способах винаходу, описаних у цьому документі, і в деяких варіантах втілення з усіх без винятку перерахованих нижче пронумерованих варіантів втілення антитіло до СОЗ8 містить послідовності областей, що визначають комплементарність, важкого ланцюга (НСОК) 1 (НСОКТ), 2 (НСОК2) і З (НСОКЗ) із БЗЕО ІО МО: 6, 7 і 8 відповідно й послідовності областей, що визначають комплементарність, легкого ланцюга (СОМ) 1 (І СОК1),2 СО) Її З (СОКУ) із
ЗЕО ІО Мо: 9, 10 ії 11 відповідно.
У деяких способах винаходу, описаних у цьому документі, і в деяких варіантах втілення з усіх без винятку перерахованих нижче пронумерованих варіантів втілення антитіло до СОЗ8 містить варіабельну область важкого ланцюга (МН) із БЕО ІЮО МО: 4 і варіабельну область легкого ланцюга (МІ) із ЗЕО ІЮ МО: 5.
У деяких способах винаходу, описаних у цьому документі, і в деяких варіантах втілення з усіх без винятку перерахованих нижче пронумерованих варіантів втілення антитіло до СОЗ8 містить важкий ланцюг із БЕО ІЮ МО: 12 ії легкий ланцюг із БЕО ІЮ МО: 13.
У деяких способах винаходу, описаних у цьому документі, і в деяких варіантах втілення з усіх без винятку перерахованих нижче пронумерованих варіантів втілення антитіло до СОЗ8 містить важкий ланцюг, який містить амінокислотну послідовність, що на 9595, 9695, 9795, 9890 або 9995 ідентична послідовності з «ФЕО ІЮО МО: 12, і легкий ланцюг, який містить амінокислотну 60 послідовність, що на 9595, 9695, 9795, 9895 або 9995 ідентична послідовності з 5ЕО ІЮ МО: 13.
Антитіла, які по суті є ідентичними антитілу, що містить важкий ланцюг із БЕО ІО МО: 12 і легкий ланцюг із ЗЕО ІО МО: 13, можна використовувати в способах винаходу. Термін «по суті ідентичні» означає, що дві амінокислотні послідовності важкого ланцюга або легкого ланцюга антитіла, які порівнюють, є однаковими або мають «несуттєві відмінності». Несуттєві відмінності - це заміщення 1, 2, 3, 4, 5,6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14 або 15 амінокислот у послідовності важкого ланцюга або легкого ланцюга антитіла, які не мають негативного впливу на властивості антитіла. Відсоток ідентичності можна визначити, наприклад, шляхом попарного вирівнювання з використанням налаштувань за замовчуванням модуля АїЇдпХ Месіог МТІ м.9.0.0 (Іпмігодеп, м.
Карлобад, штат Каліфорнія, США). Послідовності білка згідно з цим винаходом можна використати як послідовність запиту для здійснення пошуку в публічно доступних або патентних базах даних, наприклад, для визначення споріднених послідовностей. Типовими програмами, які використовують для здійснення таких пошуків, є програми ХВІА5Т або ВІА5ТР (пр /АЛммлм псбі піт/піпй дом) або комплект СепотеОицеві "м ((зепотеОиеві, м. Уестборо, штат
Массачусетс, США) з використанням налаштувань за замовчуванням. Приклади заміщень, які можуть бути виконані в антитілах до СОЗ8, які використовуються в способах винаходу, являють собою, наприклад, консервативні заміщення амінокислотою, яка має аналогічний заряд, гідрофобні або стереохімічні характеристики. Для покращення властивостей антитіл, наприклад стабільності або афінності, або для покращення ефекторних функцій антитіл можуть також бути виконані консервативні заміщення. Можуть бути виконані 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14 або 15 амінокислотних заміщень, наприклад, у важкому або легкому ланцюзі антитіла до СОЗ38.
Крім того, будь-який нативний залишок у важкому або легкому ланцюзі може бути також заміщений аланіном, як було описано раніше для аланінскануючого мутагенезу (Масі еппап єї аї, Асіа Рпузіої 5сапа Зиррі 643:55-67, 1998; Завзакі єї аІ, Адм Віорпуз 35:1-24, 1998). Фахівці в цій галузі можуть визначити бажані заміщення амінокислот на момент, коли такі заміщення є бажаними. Амінокислотні заміщення можна провести, наприклад, за допомогою ПЛР-мутагенезу (патент США Мо 4,683,195). Бібліотеки різновидів можна отримувати з використанням добре відомих способів, наприклад з використанням випадкових (ММК) або невипадкових кодонів, наприклад ЮОМК-кодонів, які кодують 11 амінокислот (Аа, Су, Ар, Сім, СУ, Гу, Азп, Агоу, зег,
Тут, Тр), і скринінгу бібліотек на різновиди з бажаними властивостями. Отримані варіанти
Зо можуть бути протестовані на їхнє зв'язування з СОЗ8, їхню здатність індукувати апоптоз або модулювати іп міго ферментативну активність СОЗ38 з використанням способів, описаних у цьому документі.
В описаних у цьому документі способах і в деяких варіантах втілення з усіх без винятку перерахованих нижче пронумерованих варіантів втілення антитіло до СЮОЗ8 може зв'язуватися з
СО38 людини з різними афінностями (Ка). В одному варіанті втілення відповідно до винаходу і в деяких варіантах втілення з усіх без винятку перерахованих нижче пронумерованих варіантів втілення антитіло до СЮОЗ8 зв'язується з СЮОЗ8 із Ка, що дорівнює або є меншою ніж приблизно 1х108 М, наприклад, 5х10 М, 1х109 М, 5х1079 М, 1х1079 М, 5х10-" М, 1х10-! М, 5х10-2 М, 1х10- 12 М, 5х1073 М, 1х10-73 М, 5х10-2М, 1х1077М або 5х1075М, або будь-який діапазон або значення в цьому діапазоні, що визначене за допомогою поверхневого плазмонного резонансу або способом КіпЕХА, який використовують фахівці в цій галузі. Один приклад афінності дорівнює або є меншим ніж 1х103 М. Інший приклад афінності дорівнює або є меншим ніж 1х107 М.
У деяких варіантах втілення з усіх без винятку перерахованих нижче пронумерованих варіантів втілення антитіло до СОЗ8 є біспецифічним антитілом. Області МІ. і/або МН існуючого антитіла до СО38 або області МІ і МН, ідентифіковані де помо, як описано тут, можуть бути сконструйовані в біспецифічні повнорозмірні антитіла. Такі біспецифічні антитіла можна створити шляхом модуляції взаємодій СНЗ в антитілі Ес з отриманням біспецифічних антитіл з використанням методик, таких як ті, що описані в патенті США Мо 7,695,936; міжнародній патентній публікації Мо УУМО04/111233; публікації патенту США Ме Ш52010/0015133; публікації патенту США Мо И052007/0287170; міжнародній патентній публікації Ме У/О2008/119353; публікації патенту США Ме 0Ш52009/0182127; публікації патенту США Ме 052010/0286374; публікації патенту США Ме 052011/0123532; міжнародній патентній публікації Мо
УМО2011/131746; міжнародній патентній публікації Мо УУО2011/143545; або публікації патенту
США Мо О5З2012/0149876.
Наприклад, біспецифічні антитіла згідно з цим винаходом можна отримувати іп мйго у безклітинному середовищі шляхом введення асиметричних мутацій у області СНЗ двох моноспецифічних гомодимерних антитіл і утворення біспецифічного гетеродимерного антитіла з двох вихідних моноспецифічних гомодимерних антитіл у відновних умовах, щоб забезпечити ізомеризацію дисульфідного зв'язку відповідно до способів, описаних у міжнародній патентній бо РСТ Мо У/О2011/131746. У цих способах перше моноспецифічне двовалентне антитіло
(наприклад, антитіло до СОЗ8) і друге моноспецифічне двовалентне антитіло сконструйовані так, щоб мати певні заміщення в домені СНЗ, які сприяють стабільності гетеродимера; антитіла інкубують разом у відновних умовах, необхідних для забезпечення ізомеризації дисульфідного зв'язку в залишках цистеїну в шарнірній ділянці; таким чином створюють біспецифічне антитіло шляхом обміну Раб-плечей. Умови інкубації оптимально можуть бути відновлені до невідновних.
Прикладами відновлюючих агентів, що можуть використовуватися, є 2-меркаптоетиламін (2-
МЕА), дитіотреїтол (ОТТ), дитіоеритритол (ОТЕ), глутатіон, трис(2-карбоксіетилуфосфін (ТСЕР),
Ї-цистеїн і бета-меркаптоетанол, переважно відновлюючий агент вибирають із групи, що складається з: 2-меркаптоетиламіну, дитіотреїтолу й трис(2-карбоксіетилуфосфіну. Наприклад, можна використовувати інкубування протягом принаймні 90 хв за температури принаймні 20 "С за присутності принаймні 25 мМ 2-МЕА або за присутності принаймні 0,5 мМ дитіотреїтолу за рн у діапазоні 5-8, наприклад за рн 7,0 або за рн 7,4.
Прикладами мутацій в області СНЗ, які можна використовувати в першому важкому ланцюзі й у другому важкому ланцюзі біспецифічного антитіла, є К409Е і/або Е4051.
Додатковими біспецифічними структурами, у які можна вбудувати області МІ і/або МН антитіл за цим винаходом, є, наприклад, імуноглобуліни з подвійним варіабельним доменом (0МО) (міжнародна патентна публікація Мо УМО2009/134776) або структури, які включають різноманітні димеризаційні домени для поєднання двох плечей антитіла з відмінною специфічністю, такі як «лейцинова застібка» або колагенові димеризаційні домени (міжнародна патентна публікація Мо ММО2012/022811, патент США Мо 5,932,448; патент США Мо 6,833,441).
РМО - це повнорозмірні антитіла, які містять важкий ланцюг зі структурою МНІ-лінкер-МН2-СН і легкий ланцюг зі структурою МІ 1-лінкер-мі 2-СІ; де лінкер є необов'язковим.
У деяких варіантах втілення, описаних у цьому документі, і в деяких варіантах втілення з усіх без винятку перерахованих нижче пронумерованих варіантів втілення антитіло до СОЗ8 кон'юговане з токсином. Способи кон'югації й відповідні токсини є добре відомими.
Діагностування ГМЛ проводиться лікарем у відповідності з керівними принципами, доступними, наприклад, відповідно до класифікації ГМЛ Всесвітньої організацією охорони здоров'я (ВОЗ) (Вгиппіпо еї аї., УУопа Неанйй Огодапігайоп Сіазвіїїсайоп ої Титогв, 3, рр7 7-80; едв.
Уапе еї аіІ., РаШоіоду апа Сепеїййс5 ої Титоиг5 ої Наетаїйороїієїїс апа Гутрпоїй Тізв5цев) і відповідно до основних принципів, доступних, наприклад, в Національній всеосяжній мережі раку (пНру/ милим пссп.огух рготезвіопа!5/ рпузісіап дів/ Її диїдеїйпе5 азржв5йе). Класифікація
ВОЗ включає в себе клінічні особливості, цитогенетичні характеристики, імунофенотип, морфологію і генетику з метою визначення біологічно однорідних підгруп, які мають терапевтичне та прогностичне значення, і поділяє ГМЛ на чотири основних підтипи: ГМЛ з рецидивуючими генетичними аномаліями, ГМЛ з мультилінійною дисплазією, пов'язані з терапією ГМЛ та не віднесені до інших категорій ГМЛ.
У деяких варіантах втілення, описаних у цьому документі, і в деяких варіантах втілення з усіх без винятку перерахованих нижче пронумерованих варіантів втілення ГМЛ являє собою
ГМЛ з щонайменше однією генетичною аномалією.
ГМЛ може бути пов'язаний з транслокацією між хромосомами 8 і 21, транслокацією або інверсією в хромосомі 16, транслокацією між хромосомами 15 та 17, або змінами в хромосомі 11.
Загальними хромосомними перебудовами, пов'язаними з ГМЛ, є транслокації «8; 21)(д22; 022) (ГМЛІ/ЕТО), ІММ (16) (р13; д22) або «16; 16)Хр13; д22); (СВЕР/МУНІ1І1) або (15; 17)(д22; а12); (РМУ/КАКА). Пацієнти з такими сприятливими хромосомними транслокаціями можуть бути більш сприйнятливі до лікування і домогтися більш повної ремісії (СК).
У деяких варіантах втілення, описаних в даному документі, і в деяких варіантах втілення з усіх без винятку пронумерованих варіантів втілення, перерахованих нижче, ГМЛ пов'язаний з транслокацією між хромосомами 8 і 21, транслокацією або інверсією в хромосомі 16, транслокацією між хромосомами 15 та 17, або змінами в хромосомі 11.
У деяких варіантах втілення, описаних у цьому документі, і в деяких варіантах втілення з усіх без винятку перерахованих нижче пронумерованих варіантів втілення, ГМЛ пов'язаний з хромосомною аномалією (8; 21)(422; 022) (ГМЛІ/ЕТО), ІММ (16) (р13; д22) або (16; 16у(р13; а22); (СВЕВ/МУНІ1) або К15; 17)(д22; а12); (РМ /КАКА).
Соматичні мутації різних генів були ідентифіковані як такі, що стосуються патогенезу АМІ.
Вони включають в себе мутації в пов'язаній з ЕМ5 тирозинкіназі З (РІ Т3), нуклеофозміні (МРМІ), ізоцитратдегідрогеназі 1 (ІОНІ), ізоцитратдегідрогеназі 2 (І0Н2), ДНК (цитозин-5)- метилтрансферазі-3 (ОптіЗа), ССААТ/енхансер-зв'язуючому білку альфа (СЕВРА), допоміжним фактором Ц2 1 низькомолекулярної ядерної РНК (О2АНТ1), білку еппапсег ої 2е51е 2 (Е/Н2), що є бо підодиницею комплексу роїусотр гергеззіме сотрієеєх 2, структурному змісті хромосом 1А
(5МСУТ1А) і структурному змісті хромосом З (ЗМОЗ) (Пе Сапсег сСепоте Аа Кезеагсп Меїмогк;
М Епаї У Мей 368:2059-74, 2013).
Активація мутацій в гені РТЗ були описані приблизно у 20-30 95 нововиявлених хворих з діагностованим ГМЛ. До них відносяться РЗ-ІТО, внутрішні мутації тандемних дуплікацій в результаті дублікації і тандемної вставки частин коломембранного домену гена РІ ТЗ (Зсппійдег еї аї., Віоса 100:59-66, 2002) і мутації 0835 в домені кінази РІ-Т3. Пацієнти з мутаціями ЕГ-Т3-ІТО, судячи з даних, мають знижену загальну виживаність (05) з підвищеною частотою рецидивів (Копйагіаїі5 єї ай, Віоса 98: 1752-9, 2001; Мапада евї а)ї, еикетіа 19: 1345-9, 2005).
Мутації в ІОНІ і ІСНЗІ2 присутні у близько 15 95 нововиявлених хворих з діагностованим ГМЛ.
Мутації ІОННІ включають заміни К132Н, К132Х (Х є будь-якою амінокислотою) і
ЕТо0с/К104М/Е1081 /К1190/Л130М, а мутації ІОН? включають заміни К1400 і К172. Мутації
ІОНІ/2 пов'язані з поганим прогнозом, за винятком мутації ІЮІН2М0о, що пов'язана з дещо тривалішим виживанням (Моїепааг еї аї, Віоспіт Віорпуз Асіа 1846: 326-41, 2014). Частота мутацій ІОНІ/2 збільшується з прогресуванням захворювання (Моїіепааг еї аї., Віоспіт Віорнуз Асіа 1846: 326-41, 2014).
У деяких варіантах втілення, приведених в даному документі, і в деяких варіантах втілення з усіх без винятку перерахованих нижче пронумерованих варіантів втілення ГМЛ пов'язаний з однією або декількома мутаціями в пов'язаній з ЕМ5 тирозинкіназі З (Р Т3), нуклєофозміні (МРМІ), ізоцитратдегідрогеназі 1 (ІОНІ), ізоцитратдегідрогеназі 2 (І0Н2), ДНК (цитозин-5)- метилтрансферазі-3 (ОптіЗа), ССААТ/енхансер-зв'язуючому білку альфа (СЕВРА), допоміжним фактором Ц2 1 низькомолекулярної ядерної РНК (О2АБЕ1), білку еппапсег ої 7е51е 2 (Е7Н2), що є підодиницею комплексу роїусотр гергебззіме сотріех 2, структурному змісті хромосом ТА (ЗМСУТ1А) і структурному змісті хромосом З (МОЗ).
У деяких варіантах втілення, описаних у цьому документі, і в деяких варіантах втілення з усіх без винятку перерахованих нижче пронумерованих варіантів втілення, ГМЛ пов'язаний з однією або декількома мутаціями в пов'язаній з ЕМ5 тирозинкіназі З (РІ.Т3).
У деяких варіантах втілення, описаних у цьому документі, і в деяких варіантах втілення з усіх без винятку перерахованих нижче пронумерованих варіантів втілення, ГМЛ пов'язаний з
ЕСтТЗ-ІТ0О.
Зо У деяких варіантах втілення, описаних у цьому документі, і в деяких варіантах втілення з усіх без винятку перерахованих нижче пронумерованих варіантів втілення, ГМЛ пов'язаний з однією або декількома мутаціями в ізоцитратдегідрогеназі 1 (ІОН!) або ізоцитратдегідрогеназі 2 (ІОН).
У деяких варіантах втілення, описаних у цьому документі, і в деяких варіантах втілення з усіх без винятку перерахованих нижче пронумерованих варіантів втілення, перерахованих нижче, ГМЛ пов'язаний з мутаціями К1І32Н, К132Х або К1000 К104У/Е1081/К1190/Л130М в ізоцитратдегідрогеназі 1 (ІОНІ).
У деяких варіантах втілення, описаних у цьому документі, і в деяких варіантах втілення з усіх без винятку перерахованих нижче пронумерованих варіантів втілення, ГМЛ пов'язаний з мутаціями К1400 та К172 в ізоцитратдегідрогеназі 2 (ІОН).
У деяких варіантах втілення, описаних у цьому документі, і в деяких варіантах втілення з усіх без винятку перерахованих нижче пронумерованих варіантів втілення, ГМЛ являє собою
ГМЛ з мультилінійною дисплазією.
ГМЛ, пов'язаний з мультилінійною дисплазією, характеризується дисплазією в двох або більше мієлоїдних клітинних лініях і підвищенням кількості бластів в крові або в кістковому мозку щонайменше на 2095.
У деяких варіантах втілення, описаних у цьому документі, і в деяких варіантах втілення з усіх без винятку перерахованих нижче пронумерованих варіантів втілення ГМЛ являє собою
ГМЛ, пов'язаний з терапією.
ГМЛ, пов'язаний з терапією, є результатом попередньої хіміотерапії та/"або променевої терапії, і може статися через кілька років після контакту з мутагенною речовиною. Більше 9090 пацієнтів з ГМЛ, пов'язаним з терапією, демонструють хромосомні аномалії, в тому числі в хромосомах 5 і/або 7.
Хромосомні перебудови можуть бути ідентифіковані з використанням добре відомих способів, наприклад флуоресцентної гібридизації іп 5йи, каріотипування, аналізу саузерн-блот або секвенування.
У деяких варіантах втілення, описаних у цьому документі, і в деяких варіантах втілення з усіх без винятку перерахованих нижче пронумерованих варіантів втілення, ГМЛ являє собою недиференційований ГМЛ (МО), ГМЛ з мінімальним дозріванням (М1), ГМЛ з дозріванням (М2), бо гострий мієломоноцитарний лейкоз (М4), гострий моноцитарний лейкоз (М5), гострий еритроїдний лейкоз (Мб), гострий мегакаріобластний лейкоз (М7), гострий базофільний лейкоз, гострий панмієлоз з фіброзом або мієлоїдною саркомою.
У деяких варіантах втілення, описаних у цьому документі, і в деяких варіантах втілення з усіх без винятку перерахованих нижче пронумерованих варіантів втілення ГМЛ знаходиться в ремісії.
ГМЛ в ремісії, як правило, характеризується клітинним мозком з нормальним клітинним вмістом з менш ніж 595 бластів, нормальними показниками периферичної крові з кількістю тромбоцитів » 100000/мм: і кількістю нейтрофілів » 1000/мм3.
У деяких варіантах втілення, описаних у цьому документі, і в деяких варіантах втілення з усіх без винятку перерахованих нижче пронумерованих варіантів втілення ГМЛ являє собою рефрактерний або рецидивуючий ГМЛ.
У деяких варіантах втілення, описаних у цьому документі, і в деяких варіантах втілення з усіх без винятку перерахованих нижче пронумерованих варіантів втілення пацієнт отримував ідарубіцин, цитарабін або гідроксисечовину.
У деяких варіантах втілення, описаних у цьому документі, і в деяких варіантах втілення з усіх без винятку перерахованих нижче пронумерованих варіантів втілення ГМЛ являє собою
ГМЛ у дорослих.
У деяких варіантах втілення, описаних у цьому документі, і в деяких варіантах втілення з усіх без винятку перерахованих нижче пронумерованих варіантів втілення ГМЛ являє собою
ГМЛ у дітей.
У деяких варіантах втілення, описаних у цьому документі, і в деяких варіантах втілення з усіх без винятку перерахованих нижче пронумерованих варіантів втілення антитіло до СОЗ8 вводять для стимулювання ремісії, як терапію після настання ремісії або як підтримуючу терапію.
Різні якісні й/або кількісні способи можуть бути використані для визначення того, чи стався у пацієнта рецидив, чи є пацієнт резистентним, чи розвинулась у нього резистентність або чи є він схильним до розвитку резистентності до лікування препаратом або терапевтичним засобом.
Симптоми, які можуть бути пов'язані з рецидивом і/або резистентністю, включають, наприклад, погіршення або відсутність покращення стану здоров'я пацієнта, збільшення розміру або
Зо навантаження пухлини, підвищення кількості ракових клітин, зупинення або сповільнення зниження росту пухлини або пухлинних клітин і/або розповсюдження ракових клітин у організмі з однієї локалізації в інші органи, тканини або клітини. Повернення або погіршення різних симптомів, пов'язаних із пухлиною, також може бути ознакою того, що в пацієнта стався рецидив/, розвинулася резистентність або він є схильним до розвитку резистентності до препарату або іншого терапевтичного засобу. Симптоми, пов'язані з раком, можуть варіюватися залежно від типу раку. Наприклад, симптоми, пов'язані з ГМЛ, можуть включати в себе слабкість, втому, запаморочення або відчуття холоду, головні болі, часті носові кровотечі, надмірне утворення синців або кровоточивість ясен.
У деяких варіантах втілення, описаних у цьому документі, і в деяких варіантах втілення з усіх без винятку перерахованих нижче пронумерованих варіантів втілення антитіло до СОЗ38 вводять у комбінації з щонайменше одним додатковим терапевтичним засобом.
Для лікування ГМЛ можуть використовуватись препарати на основі цитарабіну (цитозинарабінозиду або Ага-С) і/або антарцикліну, такі як доксорубіцин, даунорубіцин, дауноміцином, ідарубіцин і мітоксантрон. Інші хіміотерапевтичні лікарські засоби, які можуть бути використані для лікування ГМЛ, включають гідроксисечовину (НуйдгеафФ), децитабін (ОасодепФ)), кладрибін (І еивіаціпФ), 2-СаА), флударабін (Кидагаф)), топотекан, етопозид (МР-16), б-тіогуанін (6-ТГ), кортикостероїдні препарати, такі як преднізолон або дексаметазон (ОєсадгопФ)), метотрексат (МТХ), б-меркаптопурин (6-МП) або азацитидин (Уідагаф).
Інші препарати, які можуть бути використані для лікування ГМЛ, являють собою повністю- транс-ретиноєву кислоту (ПТРК), третиноїн або МезапоїдФф і триоксид миш'яку (АТО, ТгізепохФ)).
ПТРК їі триоксид миш'яку можуть бути використані для лікування гострого промієлоцитарного лейкозу.
У деяких варіантах втілення антитіло до СОЗ8 вводять пацієнту в поєднанні з цитарабіном, даунорубіцином/дауноміцином, ідарубіцином, мітоксантроном, гідроксисечовиною, децитабіном, кладрибіном, флударабіном, топотеканом, етопозидом, б-тіогуаніном, кортикостероїдами, преднизоном, дексаметазоном, метотрексатом, б-меркаптопурином або азацитидіном.
У деяких варіантах втілення, описаних у цьому документі, і в деяких варіантах втілення з усіх без винятку перерахованих нижче пронумерованих варіантів втілення, антитіло до СОЗ8 вводять пацієнту у комбінації з децитабіном.
У деяких варіантах втілення, описаних у цьому документі, і в деяких варіантах втілення з усіх без винятку перерахованих нижче пронумерованих варіантів втілення, антитіло до СОЗ8 вводять пацієнту у комбінації з цитарабіном та доксирубіцином.
У деяких варіантах втілення, описаних у цьому документі, і в деяких варіантах втілення з усіх без винятку перерахованих нижче пронумерованих варіантів втілення суб'єкт отримував або буде отримувати променеву терапію.
Променева терапія може являти собою зовнішню дистанційну променеву терапію, променеву терапію з модульованою інтенсивністю (ІМКТ), сфокусоване випромінювання, а також будь-яку форму радіохірургії, включаючи гамма-ніж, кібер-ніж, лінійний прискорювач і інтерстиціальне випромінювання (наприклад, імплантоване радіоактивне «насіння», балонну систему Оііазіе), і/або хірургії.
Орієнтовані методи випромінювання, які можуть бути використані, включають стереотаксичну радіохірургію, фракціонну стереотаксичну радіохірургію та променеву терапію модульованої інтенсивності (МКТ). Цілком очевидно, що стереотаксична радіохірургія включає точну доставку випромінювання до пухлинної тканини, наприклад, пухлину головного мозку, уникаючи при цьому навколишньої непухлинної нормальної тканини. Доза радіації, що застосовується при використанні стереотаксичної радіохірургії може коливатись в межах, як правило, від 1 Гр до приблизно 30 Гр, і може включати в себе проміжні діапазони, в тому числі, наприклад, дози від 1 до 5, 10, 15, 20, 25 та до 30 Гр. Через неінвазивні пристрої фіксації, стереотаксичне випромінювання не має обов'язково бути доставлене за один сеанс лікування.
План лікування може бути надійно дубльований протягом декількох днів, таким чином, дозволяючи доставити численні фракціонні дози радіації. При використанні для лікування пухлини з плином часу, метод радіохірургії називається «фракціонна стереотаксична радіохірургія» або ЕЗК. На противагу цьому радіохірургія відноситься до лікування за один сеанс. Фракціонна стереотаксична радіохірургія може привести до високого терапевтичного співвідношення, тобто, високої швидкості загибелі пухлинних клітин при низькому впливі на нормальні тканини. Пухлини і нормальна тканина по-різному реагують на високі разові дози радіації в порівнянні з впливом кількох менших доз радіації. Поодинокі великі дози радіації можуть вбити більше нормальної тканини, ніж кілька менших доз випромінювання. Відповідно,
Зо дещо менші дози радіації можуть вбити більше пухлинних клітин, менше зачіпаючи нормальну тканину. Доза радіації, що застосовується при використанні фракціонного стереотаксичного випромінювання, може коливатись в межах, як правило, від 1 Гр до приблизно 50 Гр, і може включати в себе проміжні діапазони, в тому числі, наприклад, дози від 1 до 5,10, 15, 20, 25, 30,40 та до 50 Гр в гіпофракційних дозах. Також можуть бути використана променева терапія з модульованою інтенсивністю (МКТ). ІМКТ є розширеним режимом високоточної тривимірної конформної променевої терапії (ЗОСКТ), який використовує керовані комп'ютером лінійні прискорювачі для постачання точних доз радіації до злоякісної пухлини або конкретних областей всередині пухлини. У ЗОСКТ профіль кожного пучка випромінювання має форму, що відповідає профілю мішені з боку випромінення променя (ВЕМ), з використанням багатопелюсткового коліматора (МІ С), в результаті чого отримується декілька променів. ІМКЕТ дозволяє створити дозу радіації, що більш точно відповідає тривимірній (3-0) формі пухлини, шляхом модуляції інтенсивності пучка випромінювання в декількох невеликих об'ємах.
Відповідно, ІМКТ дозволяє спрямувати більш високі дози радіації в області пухлини при мінімізації дози, направленої до оточуючих нормальних критичних структур. ІМКТ покращує здатність більш точно спрямувати лікувальний обсяг до пухлини увігнутої форми, наприклад, коли пухлина обгорнута навколо вразливою структури, такої як спинний мозок, великий орган або кровоносна судина.
У деяких варіантах втілення, описаних у цьому документі, і в деяких варіантах втілення з усіх без винятку перерахованих нижче пронумерованих варіантів втілення пацієнту буде проведена трансплантація гемопоетичних стовбурових клітин (ТГСК).
У деяких варіантах втілення цього винаходу, описаних у цьому документі, і в деяких варіантах втілення з усіх без винятку перерахованих нижче пронумерованих варіантів втілення,
ТГСК являє собою алогенетичну, автологічну або ізогенну трансплантацію, при якій донор є близнюком. Автологічна ТОК включає вилучення ГСК у пацієнта і заморожування зібраних
ГСК. Після мієлоабляції збережені ГСК пацієнта пересаджуються пацієнтові. Алогенна ТГСК включає ГСК, отримані а алогенного донора ГСК, який має тип НГА, який відповідає такому у пацієнта. «Трансплантація гемопоетичних стовбурових клітин» є трансплантацією стовбурових клітин крові, отриманих з кісткового мозку (в даному випадку, відомому як трансплантація кісткового бо мозку), з крові (наприклад, периферичної крові і пуповинної крові) або з амніотичної рідини.
«Проведення трансплантації гемопоетичних стовбурових клітин» означає, що хворому вже проведена, проводиться або проводитиметься ТГСК.
У деяких варіантах втілення цього винаходу, описаних у цьому документі, і в деяких варіантах втілення з усіх без винятку перерахованих нижче пронумерованих варіантів втілення пацієнту був повністю проведений курс хіміотерапії та/або променевої терапії до початку ТГСК.
Пацієнтам міг бути повністю проведений курс хіміотерапії та/або променевої терапії до початку ТГСК (в якості так званої підготовки перед трансплантацією), щоб викорінити всі або деякі з кровотворних клітин пацієнта перед трансплантацією. При проведенні ТГСК пацієнту також можуть бути введені імунодепресанти. Зразкова терапія при проведенні підготовки перед трансплантацією -- високі дози мелфалану (див., наприклад, 5Кіппег єї аї., Апп Іпіет Меа 140:85-93, 2004; Се єї аі. Вопе Маїгтом/ Тгапзріапі 34: 1025-31, 2004; Репеці єї аї.,
Наєтайіодіса 91:1635-43, 2006). Променева терапія, що може бути використана в терапії перед трансплантацією, може бути виконана відповідно до широко відомих протоколів в цій області.
Променева терапія може бути проведенаодночасно, послідовно або окремо відносно терапії антитілами до СОЗ8.
У деяких варіантах втілення, описаних у цьому документі, і в деяких варіантах втілення з усіх без винятку перерахованих нижче пронумерованих варіантів втілення пацієнт, який має
ГМЛ, є гомозиготним за фенілаланіном у позиції 158 СО 16 (генотип ЕсуВІШа-158Р/Е) або гетерозиготним за валіном і фенілаланіном у позиції 158 СО 16 (генотип ЕсуВІШа-158Е/У). С016 також відомий як рецептор Ес гамма Ша (ЕсукКШа) або ізоформа П-А рецептора Ес-області низькоафінного імуноглобуліну гамма. Було продемонстровано, що поліморфізм валіну/фенілаланіну (М/Е) у позиції залишку 158 білка ЕсукКПа впливає на афінність ЕсукШа до
ІДС людини. Рецептор з поліморфізмом ЕсуВШа-158Р/Е або ЕсуВШа-158Е/Л/ демонструє знижене залучення Ес і, таким чином, знижену АЗКЦ порівняно з ЕсуВШа-158М//. Відсутність або низька кількість фукози в людських М-зв'язаних олігосахаридах покращує здатність антитіл індукувати АЗКЦ за рахунок покращеного зв'язування антитіл з людським ЕсуАШа (СО 16) (Зпієій5 єї а), 9 Віої Сет 277:26733-40, 2002). Пацієнтам можна виконати аналіз на поліморфізм ЕсукКШПШа з використанням звичайних способів.
У винаході також запропоновано спосіб лікування пацієнта, який має ГМЛ, що включає введення пацієнтові, який цього потребує, антитіла до СО38, яке зв'язується з областю
ЗКАМОБЕЗСКМІМА (5ЕО ІЮО Ме: 2) і областю ЕКМОТІ ЕАУУМІНОС (ЗЕО ІЮО МО: 3) людського
СО38 (5ЕО ІО МО: 1) при якому пацієнт є гомозиготним за фенілаланіном у позиції 158 СО 16 або гетерозиготним за валіном і фенілаланіном у позиції 158 СО 16.
У винаході також запропоноване антитіло до СОЗ8, для застосування при лікуванні пацієнта, що має ГМЛ, у випадку, якщо пацієнт має мутацію в пов'язаній з ЕМ5 тирозинкіназі З (РІ ТЗ).
У винаході також запропоноване антитіло до СОЗ8, для застосування при лікуванні пацієнта, що має ГМЛ, у випадку, якщо пацієнт має мутацію ЕСТ3-ІТО.
У винаході також запропоноване антитіло до СОЗ8, для застосування при лікуванні пацієнта, що має ГМЛ, у випадку, якщо пацієнт має мутацію в ізоцитратдегідрогеназі 2 (ІОН).
У винаході також запропоноване антитіло до СОЗ8, для застосування при лікуванні пацієнта, що має ГМЛ, у випадку, якщо пацієнт має мутацію К1400 в ізоцитратдегідрогеназі 2 (ІОН).
У винаході також запропоноване антитіло до СОЗ8 для застосування при лікуванні пацієнта, що має ГМЛ, у випадку, якщо пацієнт має мутацію в ДНК (цитозин-5)-метилтрансферазі-3 (ОптізЗа).
У винаході також запропоноване антитіло до СОЗ8 для застосування при лікуванні пацієнта, що має ГМЛ, у випадку, якщо пацієнт має мутацію К882Н в ДНК (цитозин-5)-метилтрансферазі-
З (ОптіЗа).
У винаході також запропоноване антитіло до СОЗ8, для застосування при лікуванні пацієнта, що має ГМА, в комбінації з другим терапевтичним агентом, у випадку, якщо пацієнт має мутацію в пов'язаній з ЕМ5 тирозинкіназі З (РІ Т3).
У винаході також запропоноване антитіло до СОЗ8, для застосування при лікуванні пацієнта, який має ГМЛ, в комбінації з другим терапевтичним агентом, у випадку, якщо пацієнт має мутацію Р! Т3-ІТО.
У винаході також запропоноване антитіло до СОЗ8, для застосування при лікуванні пацієнта, який має ГМЛ, в комбінації з другим терапевтичним агентом, у випадку, якщо пацієнт має мутацію в ізоцитратдегідрогеназі 2 (ІОН).
У винаході також запропоноване антитіло до СОЗ8, для застосування при лікуванні пацієнта, який має ГМЛ, в комбінації з другим терапевтичним агентом, у випадку, якщо пацієнт має мутацію К1400 в ізоцитратдегідрогеназі 2 (ІОН).
У винаході також запропоноване антитіло до СОЗ8 для застосування при лікуванні пацієнта, який має ГМЛ, в комбінації з другим терапевтичним агентом, у випадку, якщо пацієнт має мутацію в ДНК (цитозин-5)-метилтрансферазі-3 (Оптіза).
У винаході також запропоноване антитіло до СОЗ8 для застосування при лікуванні пацієнта, який має ГМЛ, в комбінації з другим терапевтичним агентом, у випадку, якщо пацієнт має мутацію К882Н в ДНК (цитозин-3)-метилтрансферазі-3 (Оптіза).
У винаході також запропоноване антитіло до СОЗ8 для застосування при лікуванні пацієнта, що має ГМЛ, в комбінації з дакогеном, у випадку, якщо пацієнт має мутацію в пов'язаній з ЕМ5 тирозинкіназі З (ЕС Т3)
У винаході також запропоноване антитіло до СОЗ8, для застосування при лікуванні пацієнта, що має ГМАЛ, в комбінації з дакогеном, у випадку, якщо пацієнт має мутацію РЕ! Т3-ІТ0О.
У винаході також запропоноване антитіло до СОЗ8, для застосування при лікуванні пацієнта, що має ГМЛ, в комбінації з дакогеном, у випадку, якщо пацієнт має мутацію в ізоцитратдегідрогеназі 2 (ІОН).
У винаході також запропоноване антитіло до СОЗ8, для застосування при лікуванні пацієнта, що має ГМЛ, в комбінації з дакогеном, у випадку, якщо пацієнт має мутацію К1400 в ізоцитратдегідрогеназі 2 (ІОН).
У винаході також запропоноване антитіло до СОЗ8 для застосування при лікуванні пацієнта, що має ГМЛ, в комбінації з дакогеном, у випадку, якщо пацієнт має мутацію в ДНК (цитозин-5)- метилтрансферазі-3 (Оптіза).
У винаході також запропоноване антитіло до СОЗ8 для застосування при лікуванні пацієнта, що має ГМЛ, в комбінації з дакогеном, у випадку, якщо пацієнт має мутацію К882Н в ДНК (цитозин-5)-метилтрансферазі-3 (Оптіза).
У винаході також запропоноване антитіло до СОЗ38 для застосування при лікуванні пацієнта, що має ГМЛ, в комбінації з цитарабіном, у випадку, якщо пацієнт має мутацію в пов'язаній з
ЕМ5 тирозинкіназі З (РІ ТЗ)
У винаході також запропоноване антитіло до СОЗ8, для застосування при лікуванні пацієнта, що має ГМАЛ, в комбінації з цитарабіном, у випадку, якщо пацієнт має мутацію Р! Т3-ІТО.
У винаході також запропоноване антитіло до СОЗ8, для застосування при лікуванні пацієнта,
Зо що має ГМЛ, в комбінації з цитарабіном, у випадку, якщо пацієнт має мутацію в ізоцитратдегідрогеназі 2 (ІОН).
У винаході також запропоноване антитіло до СОЗ8, для застосування при лікуванні пацієнта, що має ГМЛ, в комбінації з цитарабіном, у випадку, якщо пацієнт має мутацію К1400 в ізоцитратдегідрогеназі 2 (ІОН 2).
У винаході також запропоноване антитіло до СОЗ8 для застосування при лікуванні пацієнта, що має ГМАЛ, в комбінації з цитарабіном, у випадку, якщо пацієнт має мутацію в ДНК (цитозин- 5)-метилтрансферазі-3 (Оптіза).
У винаході також запропоноване антитіло до СОЗ38 для застосування при лікуванні пацієнта, що має ГМЛ, в комбінації з цитарабіном, у випадку, якщо пацієнт має мутацію К882Н в ДНК (цитозин-5)-метилтрансферазі-3 (Оптіза).
У винаході також запропоноване антитіло до СОЗ8 для застосування при лікуванні пацієнта, який має ГМЛ в комбінації з доксорубіцином, у випадку, якщо пацієнт має мутацію в пов'язаній з
ЕМ5 тирозинкіназі З (РІ ТЗ)
У винаході також запропоноване антитіло до СОЗ8, для застосування при лікуванні пацієнта, що має ГМАЛ, в комбінації з доксорубіцином, у випадку, якщо пацієнт має мутацію РІ Т3-ІТ0О.
У винаході також запропоноване антитіло до СОЗ8, для застосування при лікуванні пацієнта, що має ГМЛ, в комбінації з доксорубіцином, у випадку, якщо пацієнт має мутацію в ізоцитратдегідрогеназі 2 (ІОН).
У винаході також запропоноване антитіло до СОЗ8, для застосування при лікуванні пацієнта, що має ГМЛ, в комбінації з доксорубіцином, у випадку, якщо пацієнт має мутацію К1400 в ізоцитратдегідрогеназі 2 (ІОН).
У винаході також запропоноване антитіло до СОЗ8 для застосування при лікуванні пацієнта, що має ГМЛ, в комбінації з доксорубіцином, у випадку, якщо пацієнт має мутацію в ДНК (цитозин-5)-метилтрансферазі-3 (Оптіза).
У винаході також запропоноване антитіло до СОЗ8 для застосування при лікуванні пацієнта, що має ГМЛ, в комбінації з доксорубіцином, у випадку, якщо пацієнт має мутацію 882Н в ДНК (цитозин-3)-метилтрансферазі-3 (Оптіза).
У винаході також запропоноване антитіло до СОЗ8 для застосування при лікуванні пацієнта, що має ГМАЛ, в комбінації з цитарабіном і доксорубіцином, у випадку, якщо пацієнт має мутацію бо в пов'язаній з ЕМ5 тирозинкіназі З (Р ТЗ)
У винаході також запропоноване антитіло до СОЗ8, для застосування при лікуванні пацієнта, що має ГМАЛ, в комбінації з цитарабіном і доксорубіцином, у випадку, якщо пацієнт має мутацію
ЕСтТЗ-ІТ0О.
У винаході також запропоноване антитіло до СОЗ8, для застосування при лікуванні пацієнта, що має ГМАЛ, в комбінації з цитарабіном і доксорубіцином, у випадку, якщо пацієнт має мутацію в ізоцитратдегідрогеназі 2 (ІОН).
У винаході також запропоноване антитіло до СОЗ8, для застосування при лікуванні пацієнта, що має ГМАЛ, в комбінації з цитарабіном і доксорубіцином, у випадку, якщо пацієнт має мутацію
К1400 в ізоцитратдегідрогеназі 2 (ІОН).
У винаході також запропоноване антитіло до СОЗ8 для застосування при лікуванні пацієнта, що має ГМАЛ, в комбінації з цитарабіном і доксорубіцином, у випадку, якщо пацієнт має мутацію в ДНК (цитозин-5)-метилтрансферазі-3 (ЮОптіза).
У винаході також запропоноване антитіло до СОЗ8 для застосування при лікуванні пацієнта, що має ГМАЛ, в комбінації з цитарабіном і доксорубіцином, у випадку, якщо пацієнт має мутацію
К882Н в ДНК (цитозин-5)-метилтрансферазі-3 (ЮОптіза).
У винаході також запропоноване антитіло до СОЗ38, що містить МН з послідовністю 5ЕО І
Мо: 4 їі МІ. із БЕО ІЮО МО: 5 для застосування при лікуванні пацієнта, що має ГМЛ, у випадку, якщо пацієнт має мутацію в пов'язаній з ЕМ5 тирозинкіназі З (ЕТ).
У винаході також запропоноване антитіло до СОЗ8, що містить МН з послідовністю 5ЕО ІЮ
Мо: 4 ії МІ із БЕО ІЮО МО: 5 для застосування при лікуванні пацієнта, що має ГМЛ, у випадку, якщо пацієнт має мутацію ЕТ3-ІТО.
У винаході також запропоноване антитіло до СОЗ8, що містить МН з послідовністю 5ЕО ІЮ
Мо: 4 їі МІ. із БЕО ІЮО МО: 5 для застосування при лікуванні пацієнта, що має ГМЛ, у випадку, якщо пацієнт має мутацію в ізоцитратдегідрогеназі 2 (ІОН).
У винаході також запропоноване антитіло до СОЗ8, що містить МН з послідовністю 5ЕО ІЮ
Мо; 4 їі МІ. із БЕО ІЮО МО: 5 для застосування при лікуванні пацієнта, що має ГМЛ, у випадку, якщо пацієнт має мутацію К1400) в ізоцитратдєгідрогеназі 2 (ІОН).
У винаході також запропоноване антитіло до СОЗ8, що містить МН з послідовністю 5ЕО ІЮ
Мо: 4 їі МІ. із БЕО ІЮО МО: 5 для застосування при лікуванні пацієнта, що має ГМЛ, у випадку, якщо
Зо пацієнт має мутацію в ДНК (цитозин-5)-метилтрансферазі-3 (ОптізЗа).
У винаході також запропоноване антитіло до СОЗ8, що містить МН з послідовністю 5ЕО Ш
Мо: 4 їі МІ. із БЕО ІО МО: 5 для застосування при лікуванні пацієнта, що має ГМЛ, у випадку, якщо пацієнт має мутацію К882Н в ДНК (цитозин-5)-метилтрансферазі-3 (Оптіза).
У винаході також запропоноване антитіло до СОЗ8, що містить МН з послідовністю 5ЕО ІЮ
Мо: 4 і МІ із ЗЕО ІО МО: 5 для застосування при лікуванні пацієнта, що має ГМАЛ, в комбінації з другим терапевтичним агентом, у випадку, якщо пацієнт має мутацію в пов'язаній з ЕМ5 тирозинкіназі З (РІ Т3).
У винаході також запропоноване антитіло до СОЗ8, що містить МН з послідовністю 5ЕО Ш
Мо: 4 і МІ із ЗЕО ІЮ МО: 5 для застосування при лікуванні пацієнта, який має ГМАЛ, в комбінації з другим терапевтичним агентом, у випадку, якщо пацієнт має мутацію ЕСТ3-ІТ0.
У винаході також запропоноване антитіло до СОЗ8, що містить МН з послідовністю 5ЕО ІЮ
Мо: 4 і МІ із ЗЕО ІОЮ МО: 5 для застосування при лікуванні пацієнта, що має ГМЛ, в комбінації з другим терапевтичним агентом, у випадку, якщо пацієнт має мутацію в ізоцитратдегідрогеназі 2 (ІОН).
У винаході також запропоноване антитіло до СОЗ8, що містить МН з послідовністю 5ЕО ІЮ
Мо: 4 і МІ із ЗЕО ІО МО: 5 для застосування при лікуванні пацієнта, що має ГМЛ, в комбінації з другим терапевтичним агентом, у випадку, якщо пацієнт має мутацію К1400 в ізоцитратдегідрогеназі 2 (ІОН).
У винаході також запропоноване антитіло до СОЗ8, що містить МН з послідовністю ЗЕО ІЮ
Мо: 4 і МІ із ЗЕО ІЮ МО: 5 для застосування при лікуванні пацієнта, що має ГМЛ, в комбінації з другим терапевтичним агентом, у випадку, якщо пацієнт має мутацію в ДНК (цитозин-5)- метилтрансферазі-3 (Оптіза).
У винаході також запропоноване антитіло до СОЗ8, що містить МН з послідовністю 5ЕО ІЮ
Мо: 4 і МІ із ЗЕО ІО МО: 5 для застосування при лікуванні пацієнта, що має ГМЛ, в комбінації з другим терапевтичним агентом, який відрізняється тим, що пацієнт має мутацію К882Н в ДНК (цитозин-5)-метилтрансферазі-3 (Оптіза).
У винаході також запропоноване антитіло до СОЗ8, що містить МН з послідовністю 5ЕО ІЮ
Мо: 4 і МІ із ЗЕО ІОЮ МО: 5 для застосування при лікуванні пацієнта, що має ГМЛ, в комбінації з дакогеном, у випадку, якщо пацієнт має мутацію в пов'язаній з ЕМ5 тирозинкіназі З (РІ Т3).
У винаході також запропоноване антитіло до СОЗ8, що містить МН з послідовністю 5ЕО ІЮ
Мо: 4 і МІ із ЗЕО ІО МО: 5 для застосування при лікуванні пацієнта, що має ГМАЛ, в комбінації з дакогеном, у випадку, якщо пацієнт має мутацію ЕГ Т3-ІТ0О.
У винаході також запропоноване антитіло до СОЗ8, що містить МН з послідовністю 5ЕО 10
Мо: 4 і МІ із ЗЕО ІО МО: 5 для застосування при лікуванні пацієнта, що має ГМЛ, в комбінації з дакогеном, у випадку, якщо пацієнт має мутацію в ізоцитратдегідрогеназі 2 (ІН).
У винаході також запропоноване антитіло до СОЗ8, що містить МН з послідовністю ЗЕО ІЮ
Мо: 4 і МІ із ЗЕО ІОЮ МО: 5 для застосування при лікуванні пацієнта, що має ГМЛ, в комбінації з дакогеном, у випадку, якщо пацієнт має мутацію К1400) в ізоцитратдегідрогеназі 2 (ІОН).
У винаході також запропоноване антитіло до СОЗ8, що містить МН з послідовністю ЗЕО ІЮ
Мо: 4 і МІ із ЗЕО ІОЮ МО: 5 для застосування при лікуванні пацієнта, що має ГМЛ, в комбінації з дакогеном, у випадку, якщо пацієнт має мутацію в ДНК (цитозин-5)-метилтрансферазі-3 (ОптізЗа).
У винаході також запропоноване антитіло до СОЗ8, що містить МН з послідовністю 5ЕО ІЮ
Мо: 4 і МІ із ЗЕО ІО МО: 5 для застосування при лікуванні пацієнта, що має ГМЛ, в комбінації з дакогеном, у випадку, якщо пацієнт має мутацію К882Н в ДНК (цитозин-5)-метилтрансферазі-3 (ОптізЗа).
У винаході також запропоноване антитіло до СОЗ8, що містить МН з послідовністю ЗЕО ІЮ
Мо: 4 і МІ із ЗЕО ІО МО: 5 для застосування при лікуванні пацієнта, що має ГМАЛ, в комбінації з цитарабіном, у випадку, якщо пацієнт має мутацію в пов'язаній з ЕМ5 тирозинкіназі З (РІ Т3).
У винаході також запропоноване антитіло до СОЗ8, що містить МН з послідовністю ЗЕО ІЮ
Мо: 4 і МІ із ЗЕО ІО МО: 5 для застосування при лікуванні пацієнта, що має ГМАЛ, в комбінації з цитарабіном, у випадку, якщо пацієнт має мутацію Р! Т3-ІТО.
У винаході також запропоноване антитіло до СОЗ8, що містить МН з послідовністю ЗЕО ІЮ
Мо: 4 і МІ із ЗЕО ІО МО: 5 для застосування при лікуванні пацієнта, що має ГМАЛ, в комбінації з цитарабіном, у випадку, якщо пацієнт має мутацію в ізоцитратдегідрогеназі 2 (ШН2).
У винаході також запропоноване антитіло до СОЗ8, що містить МН з послідовністю 5ЕО ІЮ
Мо: 4 і МІ із ЗЕО ІО МО: 5 для застосування при лікуванні пацієнта, що має ГМАЛ, в комбінації з цитарабіном, у випадку, якщо пацієнт має мутацію К1400 в ізоцитратдегідрогеназі 2 (ІН).
У винаході також запропоноване антитіло до СОЗ8, що містить МН з послідовністю 5ЕО ІЮ
Мо: 4 і МІ із ЗЕО ІОЮ МО: 5 для застосування при лікуванні пацієнта, що має ГМЛ, в комбінації з цитарабіном, у випадку, якщо пацієнт має мутацію в ДНК (цитозин-5)-метилтрансферазі-3 (ОптізЗа).
У винаході також запропоноване антитіло до СОЗ8, що містить МН з послідовністю 5ЕО ІЮ
Мо: 4 і МІ із ЗЕО ІО МО: 5 для застосування при лікуванні пацієнта, що має ГМЛ, в комбінації з цитарабіном, у випадку, якщо пацієнт має мутацію К882Н в ДНК (цитозин-5)-метилтрансферазі-
З (ОптіЗа).
У винаході також запропоноване антитіло до СОЗ8, що містить МН з послідовністю ЗЕО ІЮ
Мо: 4 і МІ із ЗЕО ІОЮ МО: 5 для застосування при лікуванні пацієнта, що має ГМЛ, в комбінації з доксорубіцином, у випадку, якщо пацієнт має мутацію в пов'язаній з ЕМ5 тирозинкіназі З (РІ Т3).
У винаході також запропоноване антитіло до СОЗ8, що містить МН з послідовністю 5ЕО ІЮ
Мо: 4 і МІ із ЗЕО ІОЮ МО: 5 для застосування при лікуванні пацієнта, що має ГМЛ, в комбінації з доксорубіцином, у випадку, якщо пацієнт має мутацію Р! Т3-ІТО.
У винаході також запропоноване антитіло до СОЗ8, що містить МН з послідовністю 5ЕО ІЮ
Мо: 4 і МІ із ЗЕО ІО МО: 5 для застосування при лікуванні пацієнта, що має ГМЛ, в комбінації з доксорубіцином, у випадку, якщо пацієнт має мутацію в ізоцитратдегідрогеназі 2 (ІЮН2).
У винаході також запропоноване антитіло до СОЗ8, що містить МН з послідовністю ЗЕО ІЮ
Мо: 4 і МІ із ЗЕО ІОЮ МО: 5 для застосування при лікуванні пацієнта, що має ГМЛ, в комбінації з доксорубіцином, у випадку, якщо пацієнт має мутацію К1400 в ізоцитратдегідрогеназі 2 (ІОН).
У винаході також запропоноване антитіло до СОЗ8, що містить МН з послідовністю ЗЕО ІЮ
Мо: 4 і МІ із ЗЕО ІОЮ МО: 5 для застосування при лікуванні пацієнта, що має ГМЛ, в комбінації з доксорубіцином, у випадку, якщо пацієнт має мутацію в ДНК (цитозин-5)-метилтрансферазі-3 (ОптізЗа).
У винаході також запропоноване антитіло до СОЗ38, що містить МН з послідовністю 5ЕО І
Мо: 4 і МІ із ЗЕО ІО МО: 5 для застосування при лікуванні пацієнта, що має ГМАЛ, в комбінації з доксорубіцином, у випадку, якщо пацієнт має мутацію К882Н в ДНК (цитозин-5)- метилтрансферазі-3 (Оптіза).
У винаході також запропоноване антитіло до СОЗ8, що містить МН з послідовністю 5ЕО ІЮ
Мо: 4 і МІ із ЗЕО ІОЮ МО: 5 для застосування при лікуванні пацієнта, що має ГМЛ, в комбінації з цитарабіном і доксорубіцином, у випадку, якщо пацієнт має мутацію в пов'язаній з ЕМ5 тирозинкіназі З (РІ Т3).
У винаході також запропоноване антитіло до СОЗ8, що містить МН з послідовністю ЗЕО ІЮ
Мо: 4 і МІ із ЗЕО ІОЮ МО: 5 для застосування при лікуванні пацієнта, що має ГМЛ, в комбінації з цитарабіном і доксорубіцином, у випадку, якщо пацієнт має мутацію ЕІ Т3-ІТ0О.
У винаході також запропоноване антитіло до СОЗ8, що містить МН з послідовністю ЗЕО ІЮ
Мо: 4 і МІ із ЗЕО ІО МО: 5 для застосування при лікуванні пацієнта, що має ГМЛ, в комбінації з цитарабіном і доксорубіцином, у випадку, якщо пацієнт має мутацію в ізоцитратдегідрогеназі 2 (ІОН).
У винаході також запропоноване антитіло до СОЗ8, що містить МН з послідовністю ЗЕО ІЮ
Мо: 4 і МІ із ЗЕО ІО МО: 5 для застосування при лікуванні пацієнта, що має ГМАЛ, в комбінації з цитарабіном і доксорубіцином, у випадку, якщо пацієнт має мутацію К1400 в ізоцитратдегідрогеназі 2 (ІОН).
У винаході також запропоноване антитіло до СОЗ8, що містить МН з послідовністю ЗЕО ІЮ
Мо: 4 і МІ із ЗЕО ІО МО: 5 для застосування при лікуванні пацієнта, що має ГМЛ, в комбінації з цитарабіном і доксорубіцином, у випадку, якщо пацієнт має мутацію в ДНК (цитозин-5)- метилтрансферазі-3 (Оптіза).
У винаході також запропоноване антитіло до СОЗ8, що містить МН з послідовністю ЗЕО ІЮ
Мо: 4 і МІ із ЗЕО ІОЮ МО: 5 для застосування при лікуванні пацієнта, що має ГМЛ, в комбінації з цитарабіном і доксорубіцином, у випадку, якщо пацієнт має мутацію К882Н в ДНК (цитозин-5)- метилтрансферазі-3 (Оптіза).
У винаході також запропоноване антитіло до СОЗ8, що містить МН з послідовністю ЗЕО ІЮ
Мо: 15 ї МІ із БЕО ІЮ МО: 16 для застосування при лікуванні пацієнта, що має ГМЛ, у випадку, якщо пацієнт має мутацію в пов'язаній з ЕМ5 тирозинкіназі З (РІ ТЗ).
У винаході також запропоноване антитіло до СОЗ8, що містить МН з послідовністю ЗЕО ІЮ
Мо; 15 ї МІ із ЗЕО ІО МО: 16 для застосування при лікуванні пацієнта, що має ГМЛ, у випадку, якщо пацієнт має мутацію ЕТ3-ІТ0О.
У винаході також запропоноване антитіло до СОЗ8, що містить МН з послідовністю ЗЕО ІЮ
Мо: 15 ї МІ із ЗЕО ІО МО: 16 для застосування при лікуванні пацієнта, що має ГМЛ, у випадку,
Зо якщо пацієнт має мутацію в ізоцитратдегідрогеназі 2 (ІОН).
У винаході також запропоноване антитіло до СОЗ8, що містить МН з послідовністю 5ЕО ІЮ
Мо: 15 ї МІ із БЕО ІЮ МО: 16 для застосування при лікуванні пацієнта, що має ГМЛ, у випадку, якщо пацієнт має мутацію К1400 в ізоцитратдегідрогеназі 2 (ІОН).
У винаході також запропоноване антитіло до СОЗ8, що містить МН з послідовністю ЗЕО ІЮ
Мо: 15 ї МІ із ЗЕО ІО МО: 16 для застосування при лікуванні пацієнта, що має ГМЛ, у випадку, якщо пацієнт має мутацію в ДНК (цитозин-5)-метилтрансферазі-3 (Оптіза).
У винаході також запропоноване антитіло до СОЗ8, що містить МН з послідовністю ЗЕО ІЮ
Мо: 15 ї МІ із ЗЕО ІО МО: 16 для застосування при лікуванні пацієнта, що має ГМЛ, у випадку, якщо пацієнт має мутацію К882Н в ДНК (цитозин-5)-метилтрансферазі-3 (Оптіза).
У винаході також запропоноване антитіло до СОЗ8, що містить МН з послідовністю 5ЕО ІЮ
Мо: 17 ї МІ із БЕО ІЮ МО: 18 для застосування при лікуванні пацієнта, що має ГМЛ, у випадку, якщо пацієнт має мутацію в пов'язаній з ЕМ5 тирозинкіназі З (РІ ТЗ).
У винаході також запропоноване антитіло до СОЗ8, що містить МН з послідовністю ЗЕО ІЮ
Мо: 17 ї МІ із БЕО ІЮ МО: 18 для застосування при лікуванні пацієнта, що має ГМЛ, у випадку, якщо пацієнт має мутацію Е-Т3-ІТО.
У винаході також запропоноване антитіло до СОЗ8, що містить МН з послідовністю ЗЕО ІЮ
Мо: 17 ї МІ їз ЗЕО ІО МО: 18 для застосування при лікуванні пацієнта, що має ГМЛ, у випадку, якщо пацієнт має мутацію в ізоцитратдегідрогеназі 2 (ІОН).
У винаході також запропоноване антитіло до СОЗ8, що містить МН з послідовністю 5ЕО ІЮ
Мо: 17 ї МІ із БЕО ІЮ МО: 18 для застосування при лікуванні пацієнта, що має ГМЛ, у випадку, якщо пацієнт має мутацію К1400 в ізоцитратдегідрогеназі 2 (ІОН).
У винаході також запропоноване антитіло до СОЗ8, що містить МН з послідовністю 5ЕО ІЮ
Мо: 17 ї МІ їз ЗЕО ІО МО: 18 для застосування при лікуванні пацієнта, що має ГМЛ, у випадку, якщо пацієнт має мутацію в ДНК (цитозин-5)-метилтрансферазі-3 (Оптіза).
У винаході також запропоноване антитіло до СОЗ8, що містить УН з послідовністю 5ЕО ІЮ
Мо: 17 ї МІ із БЕО ІЮ МО: 18 для застосування при лікуванні пацієнта, що має ГМЛ, у випадку, якщо пацієнт має мутацію К882Н в ДНК (цитозин-5)-метилтрансферазі-3 (Оптіза).
У винаході також запропоноване антитіло до СОЗ8, що містить УН з послідовністю 5ЕО ІЮ
Мо: 19 ї МІ із БЕО ІЮ МО: 20 для застосування при лікуванні пацієнта, що має ГМЛ, у випадку, бо якщо пацієнт має мутацію в пов'язаній з ЕМ5 тирозинкіназі З (РІ ТЗ).
У винаході також запропоноване антитіло до СОЗ8, що містить МН з послідовністю 5ЕО ІЮ
Мо: 19 ї МІ із БЕО ІЮ МО: 20 для застосування при лікуванні пацієнта, що має ГМЛ, у випадку, якщо пацієнт має мутацію ЕТ3-ІТ0О.
У винаході також запропоноване антитіло до СОЗ8, що містить МН з послідовністю ЗЕО ІЮ
Мо: 19 ї МІ із БЕО ІЮ МО: 20 для застосування при лікуванні пацієнта, що має ГМЛ, у випадку, якщо пацієнт має мутацію в ізоцитратдегідрогеназі 2 (ІОН).
У винаході також запропоноване антитіло до СОЗ8, що містить МН з послідовністю ЗЕО ІЮ
Мо: 19 ї МІ із БЕО ІЮ МО: 20 для застосування при лікуванні пацієнта, що має ГМЛ, у випадку, якщо пацієнт має мутацію К1400 в ізоцитратдегідрогеназі 2 (ІОН).
У винаході також запропоноване антитіло до СОЗ8, що містить МН з послідовністю ЗЕО ІЮ
Мо: 19 їі МІ їз ЗЕО ІО МО: 20 для застосування при лікуванні пацієнта, що має ГМЛ, у випадку, якщо пацієнт має мутацію в ДНК (цитозин-5)-метилтрансферазі-3 (Оптіза).
У винаході також запропоноване антитіло до СОЗ8, що містить МН з послідовністю ЗЕО ІЮ
Мо: 19 ї МІ із БЕО ІО МО: 20 для застосування при лікуванні пацієнта, що має ГМЛ, у випадку, якщо пацієнт має мутацію К882Н в ДНК (цитозин-5)-метилтрансферазі-3 (Оптіза).
У винаході також запропоноване антитіло до СОЗ8, що містить МН з послідовністю 5ЕО ІЮ
Мо: 21 ї МІ із БЕО ІЮ МО: 22 для застосування при лікуванні пацієнта, що має ГМЛ, у випадку, якщо пацієнт має мутацію в пов'язаній з ЕМ5 тирозинкіназі З (РІ ТЗ).
У винаході також запропоноване антитіло до СОЗ8, що містить МН з послідовністю ЗЕО ІЮ
Мо: 21 ї МІ із БЕО ІЮ МО: 22 для застосування при лікуванні пацієнта, що має ГМЛ, у випадку, якщо пацієнт має мутацію ЕТ3-ІТ0О.
У винаході також запропоноване антитіло до СОЗ8, що містить МН з послідовністю ЗЕО ІЮ
Мо: 21 ії МІ їз ЗЕО ІО МО: 22 для застосування при лікуванні пацієнта, що має ГМЛ, у випадку, якщо пацієнт має мутацію в ізоцитратдегідрогеназі 2 (ІОН).
У винаході також запропоноване антитіло до СОЗ8, що містить МН з послідовністю ЗЕО ІЮ
Мо: 21 ї МІ із БЕО ІЮ МО: 22 для застосування при лікуванні пацієнта, що має ГМЛ, у випадку, якщо пацієнт має мутацію К1400 в ізоцитратдегідрогеназі 2 (ІОН).
У винаході також запропоноване антитіло до СОЗ8, що містить МН з послідовністю 5ЕО ІЮ
Мо: 21 ії МІ їз ЗЕО ІО МО: 22 для застосування при лікуванні пацієнта, що має ГМЛ, у випадку,
Зо якщо пацієнт має мутацію в ДНК (цитозин-5)-метилтрансферазі-3 (Оптіза).
У винаході також запропоноване антитіло до СОЗ8, що містить МН з послідовністю ЗЕО ІЮ
Мо: 21 ї МІ із БЕО ІО МО: 22 для застосування при лікуванні пацієнта, що має ГМЛ, у випадку, якщо пацієнт має мутацію К882Н в ДНК (цитозин-5)-метилтрансферазі-3 (Оптіза).
Введення/фармацевтичні композиції
У способах винаходу, описаних у цьому документі, і в деяких варіантах втілення з усіх без винятку перерахованих нижче пронумерованих варіантів втілення антитіла до СОЗ8 можуть бути забезпечені у відповідних фармацевтичних композиціях, які містять антитіло до СОЗ8 і фармацевтично прийнятний носій. Носій може являти собою розріджувач, ад'ювант, наповнювач або носій, з яким уводять антитіло до СО38. Такі носії можуть бути рідинами, такими як вода й олії, у тому числі олії з нафти, тваринного, рослинного або синтетичного походження, такі як арахісова олія, соєва олія, мінеральна олія, кунжутна олія тощо. Наприклад, можна використовувати 0,4 95 фізіологічний розчин і 0,3 95 гліцин. Ці розчини повинні бути стерильними й не містити жодних твердих частинок. їх можна стерилізувати за допомогою загальноприйнятих, добре відомих способів стерилізації (наприклад, фільтрації). Композиції можуть містити фармацевтично прийнятні допоміжні речовини, необхідні для наближення до фізіологічних умов, такі як агенти, що коригують рН, і буферні агенти, стабілізуючі агенти, загущувачі, ковзні агенти й барвники тощо. Концентрація молекул або антитіл згідно 3 цим винаходом у такій фармацевтичній композиції може змінюватися в широких межах, тобто від менш ніж приблизно 0,5 95, звичайно до принаймні приблизно 1 95, до 15 або 20 95 за масою, і буде вибрана в першу чергу виходячи з необхідної дози, об'ємів рідини, в'язкості тощо залежно від вибраного конкретного способу введення. Відповідні носії й композиції включно з іншими білками людини, наприклад сироватковим альбуміном людини, описані, наприклад, у публікації
Ветіпдюп: ТНе 5сієпсе апа Ргасіїсе ої Рпаптасу, 21: Едйіоп, Тгоу, О.В. єд., Гіріпсой УМПатв апа
МКіп5, РНніаде!Ірніа, РА 2006, Рагпі 5, Рпагтасеціїса! Мапиїтасіийгіпуд рр 691-1092, див. особливо рр. 958-989.
Спосіб введення антитіла до СОЗ38 у способах винаходу, описаних у цьому документі, їі в деяких варіантах втілення з усіх без винятку перерахованих нижче пронумерованих варіантів втілення може бути будь-яким відповідним способом, таким як парентеральне введення, наприклад внутрішньошкірне, внутрішньом'язове, внутрішньоочеревинне, внутрішньовенне або підшкірне, легеневе, через слизові оболонки (пероральне, інтраназальне, інтравагінальне, ректальне) або іншими засобами, визнаними фахівцями й добре відомими в цій галузі.
Антитіло до СОЗ38 у способах винаходу, описаних у цьому документі, і в деяких варіантах втілення з усіх без винятку перерахованих нижче пронумерованих варіантів втілення можна вводити пацієнтові будь-яким відповідним способом, наприклад, парентерально шляхом внутрішньовенної (в/в) інфузії або болюсної ін'єкції, внутрішньом'язово, або підшкірно, або внутрішньоочеревинно. Внутрішньовенну (в/в) інфузію можна, наприклад, вводити протягом 15, 30, 60, 90, 120, 180 або 240 хвилин або впродовж 1, 2, 3, 4, 5,6, 7, 8, 9, 10, 11 або 12 годин.
Доза, яку вводять пацієнтові з ГМЛ, є достатньою, щоб полегшити або принаймні частково зупинити захворювання, що підлягає лікуванню («терапевтично ефективна кількість»), і може іноді становити від 0,005 мг до приблизно 100 мг/кг, наприклад, від приблизно 0,05 мг до приблизно 30 мг/кг або від приблизно 5 мг до приблизно 25 мг/кг, або приблизно 4 мг/кг, приблизно 8 мг/кг, приблизно 16 мг/кг або приблизно 24 мг/кг, або, наприклад, приблизно 1, 2, 3, 4, 5,6, 7, 8, 9 або 10 мг/кг, але може бути навіть вищою, наприклад, приблизно 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90 або 100 мг/кг.
Можна також уводити фіксовану одиничну дозу, наприклад 50, 100, 200, 500 або 1000 мг, або доза може грунтуватися на площі поверхні тіла пацієнта, наприклад 500, 400, 300, 250, 200 або 100 мг/м". Зазвичай для лікування ГМЛ можна вводити від 1 до 8 доз (наприклад, 1, 2, 3,4, 5,6,7 або 8), але можна вводити 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20 або більше доз.
Введення антитіла до СОЗ8 у способах винаходу, описаних у цьому документі, і в деяких варіантах втілення з усіх без винятку перерахованих нижче пронумерованих варіантів втілення можна повторювати через один день, два дні, три дні, чотири дні, п'ять днів, шість днів, один тиждень, два тижні, три тижні, один місяць, п'ять тижнів, шість тижнів, сім тижнів, два місяці, три місяці, чотири місяці, п'ять місяців, шість місяців або довше. Повторні курси лікування також можливі як довготривале введення. Повторне введення може бути в тій самій дозі або в іншій дозі. Наприклад, антитіло до СОЗ8 у способах винаходу можна вводити в дозі 8 мг/кг або 16 мг/кг з інтервалом один тиждень протягом 8 тижнів з наступним уведенням у дозі 8 мг/кг або 16 мг/кг кожні два тижні протягом додаткових 16 тижнів з наступним уведенням у дозі 8 мг/кг або 16 мг/кг кожні чотири тижні шляхом внутрішньовенної інфузії.
Зо У способах винаходу, описаних у цьому документі, і в деяких варіантах втілення з усіх без винятку перерахованих нижче пронумерованих варіантів втілення антитіла до СОЗ8 можна вводити як підтримуючу терапію, наприклад, один раз на тиждень протягом періоду 6 місяців або більше.
Наприклад, антитіла до СОЗ38 у способах винаходу, описаних у цьому документі, і в деяких варіантах втілення з усіх без винятку перерахованих нижче пронумерованих варіантів втілення можуть бути забезпечені у вигляді добової дози в кількості приблизно 0,1-100 мг/кг, наприклад, 0,5,0,9,1,0,1,1,1,5,2,3,4,5,6, 7,8,9, 10, 11, 12, 13, 14,15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 40, 45, 50, 60, 70, 80, 90 або 100 мг/кг на добу принаймні в один із днів 1, 2, З, 4,5,6, 7,8, 9,10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39 або 40 або, альтернативно, принаймні в один із тижнів 1, 2,3,4,5,6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 або 20 після початку лікування (або в будь-якій комбінації перерахованого) з використанням однократних або розділених доз кожні 24, 12, 8, 6, 4 або 2 години (або будь-якої комбінації перерахованого).
У способах винаходу, описаних у цьому документі, і в деяких варіантах втілення з усіх без винятку перерахованих нижче пронумерованих варіантів втілення антитіла до СОЗ8 також можна вводити профілактично з метою зниження ризику розвитку раку, затримки початку наступного виникнення події прогресування раку й/(або зменшення ризику рецидиву на стадії ремісії раку. Це може бути особливо корисним у пацієнтів, у яких важко визначити місце знаходження пухлини, присутність якої відома відповідно до інших біологічних факторів.
У способах винаходу, описаних у цьому документі, і в деяких варіантах втілення з усіх без винятку перерахованих нижче пронумерованих варіантів втілення антитіло до СОЗ8 можна ліофілізувати для зберігання, а безпосередньо перед використанням розводити у відповідному носії. Доведено, що ця методика є ефективною при використанні звичайних білкових препаратів, і можна використовувати добре відомі методики ліофілізації й відновлення.
Антитіло до СОЗ8 у описаних в цьому документі способах винаходу й у деяких варіантах втілення з усіх без винятку перерахованих нижче пронумерованих варіантів втілення можна вводити в комбінації з повністю транс-ретиноєвою кислотою (ПТРК).
ПТРК може бути запропонована в дозі 45 мг/м на добу перорально або 25 мг/м: на добу перорально.
Антитіло до СОЗ38 у способах винаходу, описаних у цьому документі, і в деяких варіантах втілення з усіх без винятку перерахованих нижче пронумерованих варіантів втілення можна вводити в комбінації з дакогеном.
Дакоген може бути введений протягом щонайменше 4 циклів, що повторюються кожні б тижнів в кількості 15 мг/м? в/в протягом З годин, які повторюються кожні 8 годин протягом 3-х днів. В якості альтернативи, дакоген можна вводити 20 мг/м? в/в протягом 1 години щодня протягом 5 днів, цикл має бути повторений кожні 4 тижні.
Антитіло до СОЗ3З8 у способах винаходу, описаних у цьому документі, і в деяких варіантах втілення з усіх без винятку перерахованих нижче пронумерованих варіантів втілення можна вводити в комбінації з цитарабіном та доксорубіцином.
Цитарабін може бути введений в кількості від 2 до З г/м в/в протягом 1-3 годин кожні дванадцять годин, загалом може бути введено до 12 доз.
Доксорубіцин може бути введений в кількості від 40 до 60 мг/м: в/в кожні 21-28 днів, або від 60 до 75 мг/м: р/водин раз на 21 день.
Антитіло до СОЗ38 можна вводити разом з будь-якою формою променевої терапії, включаючи зовнішню дистанційну променеву терапію, променеву терапію з модульованою інтенсивністю (ІМЕКТ) ії будь-яку форму радіохірургії, включаючи гамма-ніж, кібер-ніж, лінійний прискорювач і інтерстиціальне випромінювання (наприклад, імплантоване радіоактивне «насіння», балонну систему СНабзіїе), і/або хірургії.
Хоча винахід описано в загальних рисах, варіанти втілення винаходу будуть додатково описані в наведених нижче прикладах, які не слід розглядати як такі, що обмежують обсяг формули винаходу.
Додаткові варіанти втілення винаходу
Нижче наведені деякі додаткові варіанти втілення винаходу відповідно до розкриття, наведеного в іншому місці цього опису. Наведені вище особливості варіантів втілення винаходу, які описані як такі, що відносяться до винаходу, розкритого в цьому документі, також відносяться до всіх без винятку цих додаткових пронумерованих варіантів втілення. 1. Антитіла до СОЗ8 для застосування в лікуванні пацієнта, який має гострий мієлоїдний лейкоз (ГМЛ). 2. Антитіла до СЮОЗ8 для застосування при лікуванні пацієнта, що має ГМЛ, в комбінації з 0) другим терапевтичним агентом, який відрізняється тим, що другий терапевтичний агент а. необов'язково являє собою цитарабін, даунорубіцин, ідарубіцин, мітоксантрон, гидроксисечовину, децітабін, кладрибін, флударабин, топотекан, етопозид б-тіогуанін, кортикостероїди, преднізолон, дексаметазон, метотрексат, б-меркаптопурин, азацитидин, триоксид миш'яку чи повністю транс-ретиноєву кислоту; і/або р. збільшує поверхневу експресію СОЗ38. 3. Комбінація антитіла до СОЗ38 з повністю транс-ретиноєвою кислотою для застосування в лікуванні пацієнта, який має ГМЛ. 4. Комбінація антитіла до СОЗ8 з децитабіном для застосування в лікуванні пацієнта, який має ГМЛ. 5. Комбінація антитіла до СОЗ38 з цитарабіном та/або доксорубіцином для застосування в лікуванні пацієнта, який має ГМЛ. б. Антитіло до СО38 для застосування відповідно до варіанту втілення 1 або 2 або комбінація відповідно до варіантів втілення 3-5, у випадку, коли антитіло до СОЗ38 конкурує за зв'язування з СОЗ38 з антитілом, яке містить варіабельну область важкого ланцюга (УН) із БЕО
ІО Ме: 4 і варіабельну область легкого ланцюга (МІ) із ФЕО ІО МО: 5. 7. Антитіло до СОЗ38 для застосування відповідно до варіантів втілення 1, 2 або 6, або комбінація відповідно до варіантів втілення 3-6, у випадку, коли антитіло до СОЗ38 індукує знищення клітин ГМЛ, що експресують СЮОЗ8, шляхом апоптозу. 8. Антитіло до СОЗ8 для застосування відповідно до варіанту втілення 1, 2, 6 або 7, або комбінація відповідно до варіантів втілення 3-7, у випадку, коли антитіло до СОЗ38 зв'язується з областю 5КАЕМІОРЗСКМІМК (5ЕО ІЮО Мо: 2) і областю ЕКМОТІ ЕАМУМІНОС (ЗЕО ІО МО: 3) людського СЮОЗ8 (ЗЕО ІЮ МО: 1). 9. Антитіло до СЮОЗ38 для застосування відповідно до варіанту втілення 1, 2, 6--8, або комбінація відповідно до варіантів втілення 3-8, у випадку, коли антитіло до СОЗ8: а. має ізотип ІДС, Іде2, ДОЗ або Ідса4; р. має біантенарну гліканову структуру із вмістом фукози приблизно 5095, 4095, 4595, 40905,
ЗБою, Зо, 25905, 2090, 1590, 1490, 1395, 12 дю, 11 90 10 95, 9 бю, 8 90, 7 Чо, б 90, 5 90, 4 о, З о, 2 о, 195 або 0 95; або с. містить заміщення в позиціях амінокислот 256,290,298,312, 356, 330,333, 334, 360, 378 або бо 430 Рс-фрагмента антитіла, де нумерація залишків відповідає індексу Е0О.
10. Антитіло до СОЗ38 для застосування відповідно до варіанту втілення 1, 2, 6-9, або комбінація відповідно до варіантів втілення 3-9, де антитіло до СОЗ8 містить: а. послідовності областей, що визначають комплементарність, важкого ланцюга (НСОК) 1 (НСОКТ), 2 (НСОКЗ) і З (НСОКЗ) із БЕО ІО МО: 6, 7 і 8 відповідно; р. послідовності областей, що визначають комплементарність, легкого ланцюга (І СОК) 1 (СО), 2 СО) ії З (СОКУ) із БЕО ІО МО: 9, 10 ї 11 відповідно; с послідовності НСОКІ!, НСОК2, НСОКЗ, І СОМ, 1 СО та І СОКЗ з номерами ЗЕО ІО МО: 6, 7, 8, 9, 10 і 11, відповідно; а. варіабельну область важкого ланцюга (МН) із ЗЕО ІО Мо: 4 і варіабельну область легкого ланцюга (МІ) із ЕО ІО МО: 5; є. важкий ланцюг, який містить амінокислотну послідовність, що на 95 95, 96 95, 97 9о, 98 90 або 99 95 ідентична послідовності із ЗЕО МО Мо: 12, і легкий ланцюг, який містить амінокислотну послідовність, що на 95 95, 96 95, 97 95, 98 95 або 99 95 ідентична послідовності з «ЕО ІЮ МО: 13; або
Ї. важкий ланцюг із БЗЕО ІЮО Мо: 12 і легкий ланцюг із БЕО ІЮ МО: 13. 11. Антитіла до СОЗ38 для застосування відповідно до варіантів втілення 1, 2, 6-10, або комбінація відповідно до варіантів втілення 3-10, у випадку, коли ГМЛ супроводжується щонайменше однією генетичною аномалією, ГМЛ супроводжується мультилинійною дисплазією, ГМЛ являє собою ГМЛ, пов'язаний з терапією, недиференційований ГМЛ, ГМЛ з мінімальним дозрівання, ГМЛ з дозріванням, гострий мієломоноцитарний лейкоз, гострий моноцитарний лейкоз, гострий еритроїдний лейкоз, гострий мегакаріобластний лейкоз, гострий базофильний лейкоз, гострий панмієлоз з фіброзом або мієлоїдну саркому. 12. Антитіло до СЮОЗ38 для застосування відповідно до варіантів втілення 1, 2, 6-11, або комбінація відповідно до варіантів втілення 3-11, у випадку, коли антитіло до СЮОЗ38 вводять для стимулювання ремісії, після настання ремісії або як стимулюючу терапію. 13. Антитіла до СЮОЗ38 для застосування відповідно до варіантів втілення 1, 2, 6-12, або комбінація відповідно до варіантів втілення 3-12, у випадку, коли щонайменше однією генетичною аномалією є транслокація між хромосомами 8 і 21, транслокація або інверсія в хромосомі 16, транслокація між хромосомами 15 та 17, зміни в хромосомі 11, або мутації в
Зо пов'язаній з ЕМ5 тирозинкіназі З (РІТ3), нуклеофозміні (МРМІ), ізоцитратдегідрогеназі 1 (ГОНІ), ізоцитратдегідрогеназі 2 (ІН), днк (цитозин-5)-метилтрансферазі-3 (Оптіза),
ССААТ/енхансер-зв'язуючому більюу альфа (СЕВРА), допоміжним фактором 02 1 низькомолекулярної ядерної РНК (О2АНТ1), білку еппапсег ої 7е5іе 2 (Е7Н2), що є підодиницею комплексу роїусотр гергез5зіме сотріех 2, структурному змісті хромосом 1А (5МСУ1А) і структурному змісті хромосом З (5МС3). 14. Антитіло до СЮОЗ8 для застосування відповідно до варіанту втілення 1, 2, 6-13, або комбінація відповідно до варіантів втілення 3-13, у випадку, коли щонайменше однією генетичною аномалією є транслокація (8; 21)(д22; 022), інверсія іпм(16)Хр13; 022), транслокація
Щ16; 16р13; 022), транслокація 15; 17)(д422; 412), мутація РІ Т3-ВІТ, мутації К132Н або
ЕТоОСУКтТо4М/Е108І /К1190/Л130М в ІОН! або мутації К1400 або К172 в ІОН2. 15. Антитіло до СЮОЗ8 для застосування відповідно до варіанту втілення 1, 2, 6-14 або комбінація відповідно до варіантів втілення 3-14, у випадку, коли антитіло до СОЗ38 і щонайменше один терапевтичний засіб вводять одночасно, послідовно або окремо. 16. Антитіло до СЮОЗ8 для застосування відповідно до варіанту втілення 1, 2, 6-15, або комбінація відповідно до варіантів втілення 3-15, у випадку, коли: а. пацієнта додатково лікують або лікували з застосуванням променевої терапії; або р. пацієнтові проводили трансплантацію гемопоетичних стовбурових клітин.
Приклади
Приклад 1. Ефективність даратумумабу в клітинних лініях ГМЛ
Кілька клітинних лінії ГМЛ були використані для оцінки поверхневої експресії СОЗ38 і можливої ефективності даратумумабу в індукції знищення клітин ГМЛ. Експресія білків, що інгібують комплемент (СІР) 2046, СО55 і СО59 в клітинних лініях ГМЛ, була досліджена для оцінки можливої кореляції між експресією СІР і КЗЦ.
Способи
АЗКЦ
Аналізи АЗКЦ іп міо проводили з використанням ліній пухлинних клітин ГМЛ і мононуклеарних клітин периферичної крові (МКПК) в якості ефекторних клітин при співвідношенні 50:1. Сто мкл цільових клітин (пухлинних клітин) (1х107 клітин) додавали в лунки 9б-лункових О-донних планшетів. Додаткові 100 мкл додавали з додаванням антитіла або без бо додавання антитіла, і планшети інкубували протягом 30 хвилин при кімнатній температурі (КТ)
перед додаванням ефекторних клітин (МКПК). Сімдесят п'ять мкл МКПК при концентрації 6,66х105 клітин/мл додавали в лунки планшетів, і планшети інкубували при 37 "С протягом 6 годин. Планшети центрифугували при 250 д протягом 4 хв, з кожної лунки вибирали 50 мкл супернатанту і вимірювали лізис клітин з використанням аналізу СепТПйег-СіІоФ (Рготеда).
КЗЦ
Цільові клітини збирали і доводили до концентрації 80х107 клітин/мл. Дванадцять мкл цільових клітин вносили в лунки 96-лункового планшета і до клітин додавали розчин послідовно розведених антитіл. Лунки інкубували протягом 15 хвилин, після чого додавали людську сироватку з високим вмістом комплементу у кінцевій концентрації 1095. Реакційну суміш інкубували протягом 21/2 годин при 37 "С і вимірювали лізис клітин з використанням аналізу
СеПТпег-СіІоФ (Рготеда).
Апоптоз
Один мл цільових клітин (5х105 клітин/мл) додавали в лунку 24-лункового планшета разом з тестовим антитілом (1 мкг/мл) в присутності або за відсутності кролячого анти-пиЇдсос (10 мкг/мл;
Каб)2 Есу-специфічні). Клітини інкубували протягом 22 годин (5 956 СО», 37 "С). Потім клітини збирали (1000 обертів на хвилину, 5 хв) і двічі промивали в ФСБ (1000 обертів на хвилину, 5 хвилин). Клітини ресуспендували в 250 мкл буфера для зв'язування (набір для апоптозу з вмістом анексину-М, ВО Віозсіепсев5) відповідно до інструкції виробника, з подальшим аналізом способом проточної цитометрії.
Вимірювали як ранній, так і пізній апоптоз (02 і 3 на фігурі 1А ії фігурі 18),
Поверхнева експресія СОЗ8, СО46, СО55 і СО59
Експресію рецепторів аналізували з використанням проточної цитометрії. Кількість рецепторів СОЗ38 на клітину була оцінена з використанням набору МЕ5Е з використанням мічених фікоеритрином антитіл до СОЗ38 (КО бузіетв). Кількості рецепторів були обчислені в такий спосіб: Специфічне МЕБЕ/АВС - МЕЗРЕ/АВС (тестове антитіло) - МЕ5Е/АВС (антитіло ізотипічного контролю).
Поверхнева експресія СО46, СО55 і СО59 була виявлена за допомогою забарвлених ФІТЦ антитіл до людського СО46, забарвлених фікоеритирином антитіл до людського СО55 і забарвлених фікоеритирином антитіл до людського СО59 (Вескоп біскКіпхоп), виражених через
Зо середню інтенсивність флуоресценції (МЕ).
Результати
На Фіг. 1 показані результати експериментів. На Фіг. 1 показані репрезентативні результати проточної цитометрії даратумумаб-індукованого апоптозу в клітинної лінії МВ-4 без зшиваючого антитіла (Фіг. 1А) або з ним/(Фіг. 18). У цій клітинній лінії даратумумаб індукує апоптоз в однаковій мірі незалежно від наявності зшиваючого агента (19,2 95 проти 18,3 965).
У клітинних лініях ГМЛ даратумумаб не викликає значного АЗКЦ або КЗЦ; замість цього; даратумумаб індукує знищення клітин ГМЛ шляхом апоптозу. Крім того, не спостерігалося прямої кореляції між експресією СО38 і ступенями АЗКЦ і КЗЦ. Рівні комплементу білків- інгібіторів комплементу (СІР) (СбО046, СО55 і СО59) були оцінені для визначення того, чи впливають такі білюим на КЗЦ у відповідь на даратумумаб, але жодної прямої кореляції між експресіями КЗЦ і СГР не спостерігалося.
Таблиця і. лінія клі с ИЙ кляр еко хр | що
ОЛІЯ КЛЯТИМ о сяітнна сера МЕПСО55 МЕ СОУ МЕ. апоптоз КЗ АЗКЦ нею во Нд нд нд НД НД / Кавшті-ї 001202 Нд ндо НД НДО НД
ОМОїМ-І3 | 56349 | 3553 172 -159561 095 940
МОЇ М-ї6 зга 2 1Е вену 35042 20-30 96 аж 15.20 95 мулі 870005 395,43 | 94 1043961 095
МВ 937073 | 5825 ЗА 0662
І ЖТНЕР-І і 39 488,19 587 375 | ет 8795 5 П.3О 95
НВ: не виконували
МЕ середня інтенсивність фиуоресцентії,
Приклад 2. ПТРК індукує експресію СОЗ8 на клітинах ГМЛ
Вплив ПТРК на поверхневу експресію СОЗ8 оцінювали на лінії клітин ГМЛ МВ-4. Пухлинні клітини інкубували при 37 "С протягом 24 годин в присутності або за відсутності 10 нмоль або 100 нмоль ПТРК. Після 24-годинної інкубації клітини збирали і фарбували для забарвлення
СО38. Індуковане ПТРК -«-10-кратне збільшення рецепторів СОЗ8 в клітинній лінії МВ-4.
Поверхневу експресію СО38 оцінювали за допомогою БАС5 з використанням мічених фікоеритрином антитіл СО38 (КО бувзіетв) (таблиця 2).
Таблиня 2.
Лікування забарвлені фікогритрином СІВ молекудн/клітини дМсо 17238 ій нмоль ПТРК 185737 100 нмоль ТРК 210570
Приклад 3. Ефективність даратумумабу на моделі ксенотрансплантату на основі клітин, зібраних у пацієнта (РОХ).
Способи
У дослідженні використовували моделі пухлин ГМЛ 3406, ГМЛ 7577 і ГМЛ 8096 на основі клітин пацієнтів.
Модель ГМЛ3406: Пухлинні клітини пацієнта були позитивними на ЕГТ-3ІТО. Пацієнт мав у анамнезі справжню поліцитемію і отримував ідарубіцин/цитарабін в ході індукційної хіміотерапії.
Пацієнт також отримував Ниагеаф (гідроксисечовина).
Модель ГМЛ 7577. Лейкозні клітини були зібрані у 69-річного чоловіка з ГМЛ (підтип РАВ
М5). У пацієнта був нормальний каріотип і наступні мутації: ГОН2 (К1400); РІ Т3-ІТО; ОптіЗа
К882Н, МРМ'І, вставки СЕВРА (ОНП). Пацієнт мав у анамнезі справжню поліцитемію і отримував ідарубіцин/цитарабін в ході індукційної хіміотерапії. Пацієнт також отримував
Ниадгєаф (гідроксисечовина).
Модель ГМЛ 8096. Лейкозні клітини були зібрані у 21-річного чоловіка з ГМЛ (підтип РАВ
М2). Кількість лейкоцитів становила 20Х10е5з/ л, 70 95 яких були бластними клітинами. Пацієнт мав нормальний каріотип з ТРБ5З, РІТ3, МРМІ дикого типу і вставками 570-587, ЗАСАССС» 4ССАССС в екзоні 1 СЕВРА. Пацієнт мав у анамнезі справжню поліцитемію і отримував
Зо ідарубіцин/цитарабін в ході індукційної хіміотерапії. Пацієнт також отримував Нийгеа?б (гідроксисечовина). мільйонів мононуклеарних клітин ГМЛ були позбавлені Т-клітин і пересаджені через хвостову вену опроміненим сублетальними дозами мишам лінії М5О віком 6-8 тижнів (п - 10 на 5 групу). Через 4-6 тижнів після приживлення у кожної миші збирали аспірати кісткового мозку і аналізували їх з використанням проточної цитометрії для визначення рівня лейкозу (90 людських клітин СО453 СО337). На основі рівнів приживлення миші були рандомізовані і отримали або ІдсіІ, або даратумумаб (БАКА, попереднє введення по 0,5 мг/кг). Через 24 години мишам або нічого не вводили (СІ), або протягом 5 послідовних тижнів вводили БАКА або Ідсі окремо (внутрішньочеревно, 10 мг/кг один раз на тиждень). Через 2-3 дні після останнього введення мишей забивали і збирали для аналізу кістковий мозок, селезінку, периферичну кров і плазму. Аналіз способом проточної цитометрії проводили для оцінки відсотку людських клітин
Сра4абсСО33: в КМ, СЕЛ і ПК трьох пацієнтів з ГМЛ, чиї клітини були введені мишам лінії М5О (модель ГМЛ 3406: Фіг. 2А модель ГМЛ 7577; фіг. 28, модель ГМЛ 8096: Фіг. 2С) і абсолютної кількості людських клітин СО45-00333: в кістковому мозку (Фіг. ЗА), селезінці (Фіг. ЗВ) і периферичній крові (Фіг. ЗС) одного репрезентативного пацієнта з ГМЛ.
Результати
На фігурах 2А, 2В і 2С показана ефективність даратумумабу на моделі ГМЛ 3406, моделі
ГМЛ 7577 і моделі ГМЛ 8096, відповідно, оцінка була заснована на зниженні відсотка лейкозних клітин СО45:С2033: в кістковому мозку, селезінці або периферичній крові. Даратумумаб зменшив навантаження пухлини в селезінці і периферичній крові в моделі ГМЛ 3406 (Фіг. 2А), в периферичній крові в моделі ГМЛ 7577 (фігура 2В), а також в селезінці в моделі ГМЛ 8096 (Фіг. 25).
Ефективність даратумумабу також оцінювали шляхом вимірювання викликаного даратумумабом зниження загального лейкозного навантаження в кістковому мозку (Фіг. 3), селезінці (Фіг. ЗВ) І крові (Фіг. ЗС) в моделі ГМЛ 3406. Даратумумаб значно знизив загальне лейкозне навантаження в моделі ГМЛ 3406 в селезінці (Фіг. ЗВ) і в периферичній крові (Фіг. ЗО).
Приклад 4. Вплив даратумумабу на експресію СОЗ8 на бластах ГМЛ
Вплив даратумумабу на експресію СО38 на лейкозних бластах оцінювали на одній
Зо репрезентативній моделі ГМЛ, описаній в прикладі 3, після 5 тижнів лікування з використанням даратумумабу, або ізотипічному контролі з використанням мічених фікоеритрином антитіл до
СО38 (80 5узієтв).
Результати
На Фіг. 4 показано, що лікування даратумумабом знижує експресію СО38 на лейкозних бластах (позитивні клітини СО45-С20337) в кістковому мозку, селезінці і периферичній крові. На
Фіг4В8 показано, що відсоток СОЗ8-позитивних бластів ГМЛ був знижений після 5 тижнів лікування.
Приклад 5. Ефективність комплексного лікування з даратумумабом на моделі ксенотрансплантату на основі клітин, зібраних у пацієнта (РОХ).
Ефективність даратумумабу в поєднанні з дакогеном або цитарабіном і доксорубіцином оцінювали через 5 тижнів лікування. 5 мільйонів мононуклеарних клітин ГМЛ були позбавлені Т-клітин і пересаджені через хвостову вену мишам лінії МО віком 6-8 тижнів (п - 10 на групу). Через 4-6 тижнів після приживлення у кожної миші збирали аспірати кісткового мозку і аналізували їх з використанням проточної цитометрії для визначення рівня лейкозу (956 людських клітин СО45: СОЗ337"3. На основі рівнів приживлення миші були рівним чином рандомізовані і отримували або Ідсі, або
БАКА (попереднє введення по 0,5 мг/кг). Через 24 години миші отримували тільки ІдсІ (внутрішньочеревно, 10 мг/кг) один раз на тиждень протягом п'яти тижнів, тільки САК А (внутрішньочеревно, 10 мг/кг) один раз на тиждень протягом п'яти тижнів, тільки децитабін (САС) (0,5 мг/кг/день, внутрішньочеревно протягом З послідовних днів) протягом п'яти тижнів, рдаіс з БАКА (кожен тиждень БАС три дні поспіль та потім БАК А через два дні), комбінацію цитарабіну (в/в, 50 мг/кг) і доксорубіцину (в/в, 1,5 мг/кг) (три дні поспіль доксорубіцин (в/в, 1,5 мг/кг) плюс цитарабін (50 мг/кг) протягом 3-х днів) з або без ЮАКА. Через 2-3 дні після останнього введення мишей забивали і збирали для аналізу кістковий мозок, селезінку, периферичну кров і плазму. Аналіз шляхом проточної цитометрії проводили для оцінки відсотку людських клітин СО45-05033: в кістковому мозку (Фіг. 5А), селезінці (Фіг. 58) і периферичній крові (Фіг. 5С) одного пацієнта з ГМЛ, чиї клітини були введені мишам лінії МО.
Експресію СОЗ8 (виражену у вигляді середньої інтенсивності флуоресценції, МЕЇ) оцінювали в кістковому мозку (Фіг. бА), селезінці (Фіг. 68) і периферичній крові (Фіг. 6С) після 5 тижнів 60 лікування зазначеними препаратами.
ПЕРЕЛІК ПОСЛІДОВНОСТЕЙ
«1105 Поєві, Рагиі
Брапеї-Песпоуєгя, йшейй
Бо 5апроз, сСейгіс 5ахзвег, Ату 5Нап, Хіаоснналй х129У днтитіла до СОЗЯ для лікування гострого мієлоїдного лейкозу «1385 8148.2818-948 «1805 РСТЛО515/06337. «141» 2915-12-92 «БУ 51/087442 «Кі 2014-12-04 «16» 22 «170» Рабепстіп увгзісп 3,5 «їх 1 «231 300 «717» Білок «213» Ното б5аріене «вах 1
Меї АТа Аби Сує сій Ре бег о Рго Удаі Зек б1у Аяр вуз Рро Суз Су 1 5 49 15
Аг ів бек Агро АРЕ АТа біб гги сСух Ген 61у Маї 5еє Тв зе Ма1 28 75 за їє) Іїе ем маї Маї Уві Гей. Аза Маї Узі Маї Рго Абр Тер дев бів да 45 біп Тер бекобіу Рго бБлу Таг ТР оГуз йке Рре Рго бів Те маї ви за 55 58
Аза АгЕ Сує Маї Суб Ту тТпгобіб Кіе Ні Бго о1й Меб Ак нів Уа1 7а 75 ва
Ар Суб Бій 5ег о уаї Тер Ар дія вне ух 631у Аїа РМе І16 5ег ув 85 за 95
Ні« Рео Суб Азп о Т1е Так бій бій Ар оТук Я1п Рго сечп Меї Суб гц лав 105 110
Я1у ТАг обі Те Маї Ргео бух Авлоїу5 Ї1е Гей гео Тер 5еб дея 116 115 728 25
Суб Ар Ме) Аїа Ні Іл о Рне тпгобій Маї о1й АК Ар оМеєс Ре так 139. 35 140 без 51) А5р оте рей бен обіу Тугб без Аза АБ оАБр обей Таб Тер оСух 145 159 155 і62 б1у біш Рйе А5п Тк об5ег у Ї1е А5п о Туєб бій баг був Рго дер тер 165 179 175
АгБв о цує Ар бух бег Авл Ап Рго Уві Бе маї Рава Тео бу5 Те Уві ї8о 185 1538 бек дев Аг Рйе А1з біз діа Аза Су5 Або уаї уаї нія Маї Мет ем 195 288 225
А5зп аіу Бек дгр оЗес бух 1318 Ра Або ух Ай бегс ТВе Ре біу бек 218 215 -22а маї бЗіш Маї Ні Аєп бец бій Ріко бір бує Маї бій ТиБ бен бій Аа 225 23а 235 2408
Тер Уві 11Те Ні5 біу біу АБ бі А5р б5ег Аг Ар Гец Суб бій дер 258 255
Вго Те Тіє бух сш без бій 5ек т1е Т1іє 5ее Цує Аев Азп Іхе б1й 258 255 278 вив баг Сує ух Ай І12 Туг Ак Рго дер Гу РНе Гей біп Су Маї 275 288 285
Гуз А5п о Рко бій Азр о бег бес Сує Тиг обегобім її з9а 795 зав
«10» й «2115 14 «2125 Білок «213У Ното 5арігп5 «Аа» ев гух дер доп тів бій Рве бегб Сує ух Ал ТТ Ту дере 1 5 ів «ів З к2й15 Ла «312» Білок «213У. Ното 5апієто «аа» З
ТЗ су5 Уа бій Те оїей біб АТїа тТРр ові Ше Ні 5іу б3у 1 5 та «05 а кі» 122 «2127У Білок «2135 Штучна послідовність «3285 х223»5 Взріабельна ділянка важкого ланцюга антитіла «00» 4 бій уа1 б1п Се Сем обіц бек 6бІ1у Б1у 51у Гей Уві біп Рго б1у в1у ї З і18 15
Зег ву АгЕ Бе бер Сув Аїа Маї 5ес З1у пе Тйг РА Ап бек рве 2 25 за дів Межє 5ег тер ма Ак бій діа Рео б1у вуз бі вецч біб Тер чаї 4а 45 ев Аїа І16 бБего біу бе» біу біу біу Тьб Тугє Туб й1а Ар баб Уві 5а Кк Ба
Гуз Щ1у АгРЕ Ре Те ІЇе бег о Агсв Абро Ап бегоїу5 А5п Те оїей Тує 7а 75 86
Сай бій Меб Азпобес о беч Агро АтТа бі Абр Таб олія Уаї Туб рве Суб 855 за 95
АТа уз Азр Гу ТТе йеи Тер вве біу 51) Рко чаї Ре АбротТуг Тер 183 195 іх 51у біп біу Тиг о їец Маї Твеоуаі беб бек 115 129 «2105 5 «2112 197 «212» Білок «213» Штучна послідовність «2705 «223» Варіабельна ділянка легкого ланцюга антитіла «4085 5
І» г3е Маї бе Таб б10 ве Рео АБа Тве Геро5ви Гео бег о рго сту
З. 5 19 15
Січ АгРЕ АТїа Тбгоїєу бегоСуб Ав діа бек біп 5ег Уві бег бег Туг 29 25 за
Меп Аза Тер отуг бій біп уз Рго с1у біп Аза Рго Аг івен ей Тіє
АВ 45
Туг йєр'АТа бек Дей АРЯ АТа Тис біу Тів Рго Азїа Агро РНе 5ег. 61у за 55 ва бег біу бек с1іу Тиг дер ВНе Те ев То ї1їе беб беб ів бій рго 65 7а 75 ва біз дер Рйе АТа Уаі Тує туго Сух біз біп Аг. 5ег Аба Тер Рко го 85 За 95
ТВеорре б1у бій б31у Таг бух Уа! бі Хе фу тва 185 «2195 5
«2115 5 «Р12з Білок «9135 Цтучна послідовність «2» «223 НОСОКІ вититіла «ав» 6 чек Ре Аї8 Мет 5ег 1 5 «2185 7 «2115 17 «2127 Білок «233» Штучна послідовність «228У «223 НОР антитіла «4085 7
Аіа 116 5ег б1у Бег бім біу біу Те Тут Тук АТа Абр зег Маі Гу 1 5 10 15 в1у «2105 8 «211» ІЗ «91275 Білок «213» Штучна послідовність «220 «223» НОрКЗ антитіла «лав» В:
Ав бує 11о Гей о тТекрорпйе б1іу біб Рго Уві Рпе Азротує 1 5 19 «-21ах З «ї1» 11 «2127 Білок «2132 Штучна послідовність «77ах «223 ШСВКІ антитіда
Зб
«рах З дея АтТа Бек бій беб Маії 5ег бек Туг Гец Аа 1 5 то «тїах п7е «21ї» 7 «212» бБілюек «2135 Штучна послідовністіх «238» «2235 1СО82 внтитіла «вах 18
А5р Азїа Бек Азп о АгРБОАТа тик ї 5 «2ї1805 11 «ї11х 18 «212» Білок «213» Штучна послідовність «228 «29235 ШСО83 антитіла «па85 її ій б)п дк 5ег оАзп Тер РКО Рра те РНе ї я 38 «їбУу 12 «211» 4572 «212з Білок «2135 Штучна послідовність «320 «723» Важкий ланцюг антитіла «Ой». 12 аїи Уа1 віп Ген сец бій его біу біу біу іш Маї біп Рко щ1у б1у
І В їй 15 бегіви дгЕ Ге 5егоСу« А1а маї бег бу Вие Те не Ап обег РВе 28 25 за діа Меї бег Тер уві Абе бій Аа Рео с бІу губ б1у їеч біц Тер Маї до 45 5ег Аїз Ї16 Бем 01у 5ек БіУ бІу бІу ТВ о Тує тТук А1їа Дер бек маї 5а 55 ва ух б31у дев Рпе ТпгОІ1е бер око Ар Аєп бек іух дев Тле веу Туг
БЕ 7 75 ва ви біп мМеї Ап Бек бе) Ага Аіа 510 Авр таб о Аїз маї Туг Ре Суб яз 99 95
АїЇВ Му5 дер ув Ті Мен ТкроРйе б1у бі) Рео Маї Рпе Азо Тує Ткр 145 195 118 аіу іп біу тик Бей Маї Таб Уаі бег бек Аза бек Тйг о гу Б1у Ро 115 123 125 зак ма1 Рпе го Се» АТа Рго ббе Зег Гу5 бас тб о5егоб1у пбіу Те ї3а 135 з4а
Аїа Аза еп бу Суб Геч Уві (ух Аєр Туг РМе Риб б Рго Уві ТВг 145 150 155 їіба маї Зеєр Тер Аби беб біу Аза фен Те 5еб біу Уаї Ні5 тре РНе Рго 165 7а 175
Аїа МІ Сея бій беб бБег Б1У Ще Туб беБ сен бег 5ег Маз маї Те тва 185 13а чаї Вко бег баг баб Бей бБіу Тек бій Таб Туг ТТ Сух Абпо уві Ап 195 286 295
Ні уз Рго Зек деп ТАб ог у МІ Абробу5 ДгРЕ Маї біз РРО гу бег 2168 215 279
Су5 АБроГу5 ТБ оНів Таб Су Рко Рго Су5 рго діа Рго бів ген іє йо 239 235 740
5Біу біу Бго 5ег Маї Рие ів Ре Рго Бго Су Рго ув А5роТйг Бей 245 250 255. мес ІТ Бе дев тТле ро піц маї Те бе чаї УзЕ уві дер ма) зег 25а 26 279
Ні бі) Авр го аву Маї Суб РВЕ Ав тир о Тук Маї Ар ту аж си 775 258 285
Ууаї Ні АБ АтТа буб ТНг о Сух реко Аг бій 10 б1й Тук деп бек тат 25а 235 зва
Тут Агро уаії Уві бек Маї бен Те Маї їеу Ні їй Ар Тер Гей деп 305 3195 315 ЗО сіу вух Бім Тук бух Суб вуз Маї 5ег Ахпоїу5 дія Семи Рго Аіїа Рго 325 338 835
Тіє 01 буз ТВе Ті Зего гу АТа Гуз біу бій Рго Абе оТи Рго бів за 345 зва
Уаї Туб Те Бей Рго Рго 5егоАгро біб біш Меб Тгофух Аєп бів. Узі 355 зЗеб 365 5ег гей Тнг оСує ви Маї уз пі РНе Туг Рро бек Ахр Т1е АтТа Уаї з7а 375 386 510 Тер біц бак Ап б1іу біп рРго біб Аблодви Тубг бух ТК Тйг Бго
З85 зча 95 дай
Рео Маї сви Абр бек Аброб1у бек Рме Ре реф Ту бе (ух Кей отне 4за5 ата 415 уаї Ар Гуз бек Ага Тгробійп бій 91у А5лоуаї РБе бег Су Бе" мах 428 425 «30
Мет нів січ Аїя Без НЕ Ай Ні тує ТК бій Сух бег ке 5ек ен 455 Ай 445 бегрго біу і у5 «2165 13 «і» 214 «2192 Білок «2135 Штучна послідовність «22й5 «223» йегжий ланцюс антитіла «аа» ІЗ сі Те уаї їв тТйгоаіп о 5егорго Аїа ТНе бецобеб о гец о 5еб Рро біу 1 в 1а 15 січ дер Аза Те іє 56г Суб Акр о АТа 5ег б1л бек Уві бер бек Тує га 25 за іїеч Аза Тер Туг ота бій бує Рко біу біз АТа Рго Асроіец Тен ІТе 35 40 45
Туг Авр Аїа его Аяа АгЕ Ата ТНе б1у Т1е Рго Аїз Ак РНе 5ег б1у 95 ва
Бек аіу бек біу ТНгоАБр о Рле Тигогец ТВг о Ї1їе6 бегобек о іец біб бго е5 7а 75 за 515 А5р Ре дів Маї Туб тує Сух біп біп Агв бек Аза Тер оРго Рео 85 зо 95
Те Ре бі аїз сіу тиб бух уаї бТи ш1е груз дев тес Уві Аза діа 190 135 ї18
Рго его Ма1ї Ре Ї12 Ре бго Бео бег Ар 3 біп цен губ бек 51У 115 179 125
Те Аза беє Уаї Маї Сує ем бе Аза А5поРіе Тубє Рго дрРи бі діа їза 135 ї48
Гу маї біп Тер Суб Маї Ар Ап А1а бен обій 5ег біу Аби бег Іл
145 159 155 ї56 сіц 5еє маї Те 510 бій Абр бек іуз Ар 5ег Тиб Тук бек Ген бек і55 170 175 вес Те фем ТР Се) обер Гуз Аїа АБО туго біц буз Ні рує Уві Туг тва 185 198
Ата Суз Зіни Маї тве Ні 1й біу без бЗек бег ргро уаї ТНК о Сує Зак 195 28а 205
Рпе о АзпоАгЕ біу бі Суз 218 «21їа5 14 «21: 4 «2125 Білок «2335 Ното зарієле «лавах 14 уаї біп ен Те 4 «вій» 15 «112 192 «2125 Білок «2135 Штучна послідовність «2285 «223» Варіабельна ділянка важкого ланцюга антитіла «ава» 15 біо Уві бій Се Уа біп беє Б1у Аїа 914 Уаії Гу уз бко бІ1у 5ег ї 5 1а ї5 ес Маї туз Ма! 5ег Су5 (уз Аїз Зег ту б1у Тр Не бег бер. Тук 28 25 за
Аїа Ре 5ег Тер оМаї Агробій Аза Рго бі бій бі без бі тер Меє 49 45 еїу АгвЕ Уа! Те Рро Брє Гео 01у 116 А1їа Абп бек АТа 015. ув Ре 55 аа аїп віу Аби Уаї Те І16 Те Афа дзр уч баг ВК 5ае ТК дій Ту 55 78 75 во
Меї А5робецш бег бек Гей Асробек бІ1й А5роТНК Аїа Ма3 Ту Ту Суч 85 за Зк
Аза АгЕ Азр Ар 116 Діаз Аза цей з1у Рко РБе о АбротТує Тер зу бій 18ва 195 116 аіу Твг сей уаї Три Маі бек бек Аіа Бе 115 120 «7185 16 «21їз 387 «2125 Білок «213» Штучна послідовність «2285 «223» Варіабельна ділянка легкого ланцюга антитіла «4895 18 дер Ії бій Меї Тпг об1ій баг Рго 5ег о бег мед бог Аа беб а б1у 3 5 16 їх й5р ги Уві тйг оЇ1їе Тиб Сух Аг Аїз 5его біл азу 118 бег бек тер 729 25 36
Тец АтТа Тер тус бій біпофу5 Рго бін Гуз АтТа Рго їуз бе грец тіє за 45 тує А1а дій б5ес бек Кецч бі)іп 5еєс Зіу Маф Рго 5еб Абе Ре 5ви бІ1у за 55 Ба
Зав о біу 5ег о1у Те Ар Рйе Тигс Бен ТВгоЇїе хек обваг бен б1З Рео аб та УЗ ве бі А5р Рйе Діаз ТБе Тугб Туб Суз віп бій Туг Абп бек Туг Рго АгЕ 85 о 5
Таб вйге біу біп оту Тег Гуз ма) 61 116 їуз та 185 «та» ї7 «211» 125 «2123 Вілок хи13» Штучна послідовність «2285 «?223У Варіабельна ділянка важкого ланцюга антитіла «а650У 17 518 Узі бій Гец аз бій бек бі Аїа бін Маї Муз (у5 Рго біу Ти
Ен 5 19 15
Бебгогец був Ї1е бег Сух Гу біу зег біу Туг 5ег Рпе 5ег Авп Туг 20 25 за
Ткротіе сіу Тер о маї АеБ ОТ Ме рго біу ух 21У Себ бій Тер Мех 35 48 45 бБіу Те Тіе Туг Рго Ніб5 дор бег дор А1а Аг Тубс об5ег Рго Хеє Вре зо 55 66 іп о1їу Бій Уаї ТИР РНе бек АТа А«р бує зег ті бер те о Аїа тує 65 7а 75 г)
Мез бій Тер обеє бем ГБешпш їує Ада бег дер тТаг Аза Меє Тує Туг Сух 8 за з5
А1їа Агв нія Маіїі Зіу Тгр о бБу Зег АгЕ Туг Тер Туг о Рне Азробец Тер зо 105 116 б1у Аге біу Три із Уаі Тир Уві бек бег ча «й1а» 18 «5115 1087 «пт» Білок
«2135 Штучна послідовність «223» Варіабельна ділянка легкого ланцюга антитіла «4005 18 іш Тіє мМаї би Труб бій 5ег Бго А1а ТВг іо бек оіви б5еб о рко б51у ї 5 12 15 відм дги Аїа Те Бе бес Суз АбЕ Аїа беб бій ев Маі 5ег Бег Тур 2а 25 за їеч Аза Тер Туг бій бій іує рго біу Бі АТа Рго АР Сей бе тів 4а 45
Туєс д5р А1а 5Зег Аз АгЕ Аза Таг б1у їТе Рго АТ8 АбеоРае бег о біу «а 55 ва
Бес- біу бе» ББу ПО АяЮ Ре ТигоБен Тк 1Те 5ер зе бен 651 рга 78 ув 39 іш йзр Рйе Аза маї Туг тус Суб З1п біл Ак бег Аби Тер Рго Рго 85 за 5
Таб РБе біу бій біу тнг бух Маї біз ІТе Гуз 189 195 «ва» 45 «211» 13520 «219» Білок «2135 Штучна послідовність «2792 «ва» Варівбельна ділянка важкого ланцюга антитіла «4085 19 біп Ма1ї біп ге уві біз бес біу п1у ту Кец уаї бій го б3іу бу 1 5 їй 15 5ег без АгБ о іво его обух Аій: Аїа бек о Бьу РБе Так Ре 5Зеб бег Туг 2а 25 за
Туб Ме А5и Тр Узі дер бій Аіа Рго 51у Суб о1у беш «їй Тер Мві
Ав 45
Зег б1у 112 5егопіу Азр Рко ЗегоАЗИ Таб о Туб Туб Аза Азробеб Уаї 50 55 5а кує б1у Абе РНе Тиб Т1е бер. дев Абр Аа бек су хи ТИг о Себ тує 65 79 75 50
Грем біп Меї Ап бе бен дер Аа біш Ар Те АЇз Маї тує Тут Суз 8 за 95
Аіа дев Ар Мем Ргео Сем маї Туб Те сту Ре АТа Туб їрр б1іу біп та 185 То 51у Тег Ге Мві Твг Уві 5еє баг 115 129 «2185 78 «2131» 1095 «212х Білок «813» Штучна послідовність «2205 х223» Варіабельна ділянка легкого ланцюга антитіла «по» 98
Аза 1 бій Сем Те бій Рго Рго бвб о уаї бег Уві Аїа Рго біу іп 1 5 18 15
ТНК Азїасаен Т16 без Суб бак о сіу Ар Аби ем дев Ні Туб тує маї 28 15 за
Туг Тер Туг біп б1в8 Гуз ВБго б1у бій Аїа Рго Мазі Се) Маї Г1е Туг зх ла 45
О1у йзр 5еросуз Див РеО бек обіу Т1е Рго 514 Аг Ре бег щу 5ег 56 55 ва
Азпобеб біу Азп Те Аа Те іеб Твг о ї1е бебобіу Тве бій АТа 1
55 78 75 за
Ар Бій Аїа дер Ту Тує Су біп Твйб тує Те овІу бІУ АТа бе гей 85 за 95
Узі Ре біу а1іу б1у Те Гу (во Те Уаї сей біу б1п 13 185 «83505 21 «2112: 12 «2125 Білок «213» Штучна послідовність «22» «223» Варіабельна ділянка важкого ланцюга антитіла «ааУ ії
Зі Маї біп бен Уа! бій бегб о біу АТа біз Маф о Аїв губ рго Біу тик ї 5 18 15
Бек Маї їу5 бео бер Сув Муз Аій его б1у Туг ТВ рве Тиб дер тує 28 25 39 тер оМеї бТіп тгроуаі вує бій Асвовео біу біп 5І1У Без би Тер о Т18 хе 45 б1у те Ї1е тТук Рро б1у Ар бІу Ар ТБ б1у Туг АТа бів фуз Рпе 5а 55 59
Фійп б1іу уз Аїа ТВговеи Тк оА1їа дер Гуз бе бе бує Тігоуаії тує 85 78 та во
Меж нів їенп бе Бек кеш діа че? біз Аєр ек АТа ма! Ту Тук Су 85 за 95
АТа Агв б1у дер Тук тТук б1у 5ее Азп бек іво Абр Тує Тер б1у Б з3ао 185 118 б1у Тиг ба» Уаї Тве Узі Зег о бег 115 120
«2105 22 «тії» 107 «2125 Білок «2135 Штучна послідовність «2-й» «2233 Варіабельна ділянка легкого ланцюга антитіла «4лоах 22
Ар о ї1а уаії Меб тає бій беєс Ніб сей Заг Меї бЗеє Таб 5ег Ген б1у 1 5 та 15 дер Рго Маї Зег Тіе ТпгоСує ух діа бегобіп Ар Маї бЗегс Тс Уві 2а о за
Маї А1з Тгр Тує сій бій Гує РРО біу біп бек рРго Агро дев Ген Іїе
Туг бЗег Аа б5ег Тук Агв Туг Лів б1у Уаї Рго Ахр Абе Ре Те оту 5а 55 5О
Зеєс біу АТа біу Те Ар РНе ТагоРНе Тйг Те бег бег о Уві біл Аїа 65 78 75 за б1іш Ар огец АТа Узі Тус Тує Су біп б1п Ні Туг Бек Рго Рго Туг нь 9о 55
Тис Ре 63у в1у б1у Тйе Гуз без біб 11е вуз

Claims (22)

78 105 ФОРМУЛА ВИНАХОДУ
1. Спосіб лікування пацієнта, що має рефрактерний або рецидивуючий гострий мієлоїдний лейкоз (ГМЛ), що включає введення пацієнту, який цього потребує, антитіла до СОЗ38 протягом часу, достатнього для лікування ГМЛ, де антитіло до СОЗ8 містить послідовності областей, що визначають комплементарність, важкого ланцюга (НСОК) 1 (НСОКТІ), 2 (НСОКЗ) і З (НСОКЗ) із ЗЕО ІЮО МО: 6, 7 і 8 відповідно й послідовності областей, що визначають комплементарність, легкого ланцюга (І СО) 1 (СОМ), 2 (СО) і з (СОКУ) із БЕО ІЮ МО: 9, 10 і 11 відповідно.
2. Спосіб за п. 1, де пацієнт отримував ідарубіцин, цитарабін або гідроксисечовину.
3. Спосіб за п. 1 або 2, де антитіло до СОЗ38 зв'язується з областю ЗКЕМОБЗСКМІМЕ (ЗЕО ІЮ МО: 2) іобластю ЕКМОТІ ЕАМУМІНОС (5ЕО ІЮ МО: 3) людського СОЗ8 (ЗЕО ІЮО МО: 1).
4. Спосіб за будь-яким з пп. 1-3, де антитіло до СОЗ38 індукує знищення клітин ГМЛ, що експресують СОЗ8, шляхом апоптозу.
5. Спосіб за будь-яким з пп. 1-4, де антитіло до СОЗ38 має ізотип ІдС1, Ідс2, ОЗ або Ідс4і.
6. Спосіб за будь-яким з пп. 1-4, де антитіло до СОЗ38 містить варіабельну область важкого ланцюга (МН) із ЗЕО ІО МО: 4 і варіабельну область легкого ланцюга (МІ) із ЗЕО ІЮ МО: 5.
7. Спосіб за п. 6, де антитіло до СЮОЗ8 містить важкий ланцюг із зФЕО ІО МО: 12 і легкий ланцюг із ЗЕО ІЮО МО: 13.
8. Спосіб за будь-яким з пп. 1-7, де рефрактерний або рецидивуючий ГМЛ являє собою ГМЛ, що супроводжується щонайменше однією генетичною аномалією, ГМЛ, що супроводжується мультилінійною дисплазією, ГМЛ, що являє собою ГМЛ, пов'язаний з терапією, недиференційований ГМЛ, ГМЛ з мінімальним дозріванням, ГМЛ з дозріванням, гострий мієломоноцитарний лейкоз, гострий моноцитарний лейкоз, гострий еритроїдний лейкоз, гострий мегакаріобластний лейкоз, гострий базофільний лейкоз, гострий панмієлоз з фіброзом або мієлоїдною саркомою.
9. Спосіб за п. 8, де щонайменше однією генетичною аномалією є транслокація між хромосомами 8 і 21, транслокація або інверсія в хромосомі 16, транслокація між хромосомами та 17, зміни в хромосомі 11, або мутації в пов'язаній з ЕМ5 тирозинкіназі З (РІ ТЗ), 15 нуклеофозміні (МРМІ), ізоцитратдегідрогеназі 1 (ІОН), ізоцитратдегідрогеназі 2 (нг), ДНК (цитозин-5)-метилтрансферазі-3 (ОптіЗа), ССААТ/енхансер-зв'язуючому білку альфа (СЕВРА), допоміжному факторі 02 1 низькомолекулярної ядерної РНК (О2АНТ), білку еппапсег ої 7е5іе 2 (Е2Н2г), що є підодиницею комплексу роїусотр гергезбзіме сотріех 2, структурному змісті хромосом 1А (МСА) і структурному змісті хромосом З (ЗМС3).
10. Спосіб за п. 8, де щонайменше однією генетичною аномалією є транслокація 8; 21)(д22; 422), інверсія іпм(«16)(р13; д22), транслокація (16; 16)(р13; д22), транслокація «15; 17)(422; а12), мутація РІ Т3-ВІТ, мутації КІ32Н або КТ000/К104У/Е1081/К1190/Л130М в ІОНІ або мутації К1400 або К172 в ІОН2.
11. Спосіб за будь-яким з пп. 1-10, де антитіло до СОЗ38 вводять для стимулювання ремісії, після настання ремісії або як стимулюючу терапію.
12. Спосіб за будь-яким з пп. 1-11, де антитіло до СОЗ8 вводять в комбінації з щонайменше одним другим терапевтичним агентом.
13. Спосіб за п. 12, де щонайменше один другий терапевтичний агент являє собою цитарабін, даунорубіцин, ідарубіцин, мітоксантрон, гідроксисечовину, децитабін, кладрибін, флударабин, топотекан, етопозид 6-тіогуанін, кортикостероїди, преднізолон, дексаметазон, метотрексат, 6- меркаптопурин, азацитидин, тріоксид миш'яку чи повністю транс-ретиноєву кислоту.
14. Спосіб за п. 12, де щонайменше один другий терапевтичний агент являє собою повністю транс-ретиноєву кислоту, цитарабін, децитабін або доксорубіцин.
15. Спосіб за будь-яким з пп. 11-14, де антитіло до СО38 і щонайменше один другий терапевтичний агент вводять одночасно.
16. Спосіб за будь-яким з пп. 11-14, де антитіло до СО38 і щонайменше один другий терапевтичний агент вводять послідовно або окремо.
17. Спосіб за будь-яким з пп. 11-16, де щонайменше один другий терапевтичний агент збільшує поверхневу експресію СОЗ8 на клітинах ГМЛ.
18. Спосіб за будь-яким з пп. 1-17, де пацієнта додатково лікують або лікували із застосуванням променевої терапії.
19. Спосіб за будь-яким з пп. 1-18, де пацієнту проводиться трансплантація гемопоетичних стовбурових клітин (ТГСК).
20. Спосіб за п. 19, де ТГСК є алогенетичною.
21. Спосіб за п. 19, де ТГСК є автологічною або ізогенною.
22. Спосіб за п. 20 або 21, де ТГСК включає трансплантацію стовбурових клітин крові, отриманих з кісткового мозку, крові або амніотичної рідини.
UAA201706786A 2014-12-04 2015-12-02 Спосіб лікування гострого мієлоїдного лейкозу шляхом застосування антитіла до cd38 UA123697C2 (uk)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201462087442P 2014-12-04 2014-12-04
PCT/US2015/063371 WO2016089960A1 (en) 2014-12-04 2015-12-02 Anti-cd38 antibodies for treatment of acute myeloid leukemia

Publications (1)

Publication Number Publication Date
UA123697C2 true UA123697C2 (uk) 2021-05-19

Family

ID=56092366

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
UAA201706786A UA123697C2 (uk) 2014-12-04 2015-12-02 Спосіб лікування гострого мієлоїдного лейкозу шляхом застосування антитіла до cd38

Country Status (25)

Country Link
US (2) US10793630B2 (uk)
EP (1) EP3227338A4 (uk)
JP (2) JP6802791B2 (uk)
KR (1) KR102597989B1 (uk)
CN (1) CN107406506A (uk)
AR (1) AR102921A1 (uk)
AU (2) AU2015358615B2 (uk)
BR (1) BR112017011749A2 (uk)
CA (1) CA2969717A1 (uk)
CL (1) CL2017001382A1 (uk)
DO (1) DOP2017000150A (uk)
EA (2) EA202092609A1 (uk)
EC (1) ECSP17042921A (uk)
HK (1) HK1247221A1 (uk)
IL (2) IL307913A (uk)
JO (1) JO3748B1 (uk)
MX (1) MX2017007208A (uk)
NI (1) NI201700071A (uk)
PE (1) PE20171094A1 (uk)
PH (1) PH12017501042A1 (uk)
SG (1) SG11201704390PA (uk)
TW (2) TWI721959B (uk)
UA (1) UA123697C2 (uk)
UY (1) UY36419A (uk)
WO (1) WO2016089960A1 (uk)

Families Citing this family (24)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2716874T3 (es) * 2005-03-23 2019-06-17 Genmab As Anticuerpos contra cd38 para el tratamiento del mieloma múltiple
EP1914242A1 (en) * 2006-10-19 2008-04-23 Sanofi-Aventis Novel anti-CD38 antibodies for the treatment of cancer
EP2580243B1 (en) 2010-06-09 2019-10-16 Genmab A/S Antibodies against human cd38
US9732154B2 (en) 2014-02-28 2017-08-15 Janssen Biotech, Inc. Anti-CD38 antibodies for treatment of acute lymphoblastic leukemia
US9603927B2 (en) 2014-02-28 2017-03-28 Janssen Biotech, Inc. Combination therapies with anti-CD38 antibodies
EP3191187B1 (en) 2014-09-09 2021-07-28 Janssen Biotech, Inc. Combination therapies with anti-cd38 antibodies
KR102597989B1 (ko) 2014-12-04 2023-11-02 얀센 바이오테크 인코포레이티드 급성 골수성 백혈병을 치료하기 위한 항-cd38 항체
MX2017014810A (es) 2015-05-20 2018-05-11 Janssen Biotech Inc Anticuerpos anti-cd38 para el tratamiento de amiloidosis de cadena ligera y otras enfermedades malignas hematológicas positivas para cd38.
IL256242B1 (en) 2015-06-22 2024-05-01 Janssen Biotech Inc Combination therapies for HEME malignancies with anti-CD38 antibodies and sorbibin inhibitors
US20170044265A1 (en) 2015-06-24 2017-02-16 Janssen Biotech, Inc. Immune Modulation and Treatment of Solid Tumors with Antibodies that Specifically Bind CD38
US10781261B2 (en) 2015-11-03 2020-09-22 Janssen Biotech, Inc. Subcutaneous formulations of anti-CD38 antibodies and their uses
ES2912729T3 (es) 2015-11-03 2022-05-27 Janssen Biotech Inc Formulaciones subcutáneas de anticuerpos anti-CD38 y sus usos
WO2019035938A1 (en) 2017-08-16 2019-02-21 Elstar Therapeutics, Inc. MULTISPECIFIC MOLECULES BINDING TO BCMA AND USES THEREOF
AU2018359527A1 (en) 2017-10-31 2020-05-07 Janssen Biotech, Inc. Methods of treating high risk multiple myeloma
WO2019109095A1 (en) * 2017-12-01 2019-06-06 Beth Israel Deaconess Medical Center, Inc. Arsenic trioxide and retinoic acid compounds for treatment of idh2-associated disorders
WO2020014526A2 (en) * 2018-07-11 2020-01-16 Anthony Manning Compositions and methods related to engineered fc-antigen binding domain constructs targeted to cd38
CN109265551B (zh) * 2018-09-25 2020-09-15 华东师范大学 Cd38抗体、嵌合抗原受体和药物
GB201916150D0 (en) * 2019-11-06 2019-12-18 Univ Of Ireland Galway Treatment of multiple myeloma
CN116670285A (zh) * 2020-06-23 2023-08-29 江苏康缘药业股份有限公司 抗cd38抗体及其用途
WO2022056489A1 (en) 2020-09-14 2022-03-17 Vor Biopharma, Inc. Compositions and methods for cd38 modification
KR20230142834A (ko) 2021-01-14 2023-10-11 모르포시스 아게 항-cd38 항체 및 이의 용도
TW202302642A (zh) 2021-03-01 2023-01-16 德商莫菲西斯公司 用於治療抗體介導移植物排斥用途之抗ｃｄ３８抗體
JP2022142174A (ja) 2021-03-16 2022-09-30 東ソー株式会社 ラミネート用延伸ポリエチレンフィルム
WO2023109928A1 (zh) * 2021-12-16 2023-06-22 上海宝济药业有限公司 抗免疫球蛋白降解酶酶切的Fc变体

Family Cites Families (102)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
HUT53672A (en) 1988-02-25 1990-11-28 Gen Hospital Corp Quick immunoselective cloning process
IE912466A1 (en) 1990-07-13 1992-01-15 Gen Hospital Corp Rapid immunoselection cloning method
WO1994017184A1 (en) 1993-01-29 1994-08-04 Schering Corporation Modulation of physiological responses of lymphocytes by cd38 or antibodies thereto
GB9424449D0 (en) 1994-12-02 1995-01-18 Wellcome Found Antibodies
JP4233608B2 (ja) 1996-10-15 2009-03-04 塩野義製薬株式会社 自己抗体測定方法
US6395276B1 (en) 1997-05-02 2002-05-28 Immunomedics, Inc. Immunotoxins directed against malignant cells
AU729515B2 (en) 1996-10-17 2001-02-01 Immunomedics Inc. Non-antigenic toxin-conjugate and fusion protein of internalizing receptor system
WO2000006194A2 (en) 1997-02-05 2000-02-10 Biotransplant, Inc. Depletion of cells responsible for antibody-mediated graft rejection
CA2329940A1 (en) 1998-06-05 1999-12-09 Mayo Foundation For Medical Education And Research Use of genetically engineered antibodies to cd38 to treat multiple myeloma
US7223397B1 (en) * 1999-01-07 2007-05-29 Research Development Foundation Potentiation of anti-CD38-Immunotoxin cytotoxicity
US7183387B1 (en) 1999-01-15 2007-02-27 Genentech, Inc. Polypeptide variants with altered effector function
US6737056B1 (en) 1999-01-15 2004-05-18 Genentech, Inc. Polypeptide variants with altered effector function
US7829693B2 (en) 1999-11-24 2010-11-09 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for inhibiting expression of a target gene
FR2807767B1 (fr) 2000-04-12 2005-01-14 Lab Francais Du Fractionnement Anticorps monoclonaux anti-d
AU6541801A (en) 2000-06-22 2002-01-02 Idec Pharma Corp Bispecific fusion protein and method of use for enhancing effector cell killing of target cells
EP1174440A1 (en) 2000-07-19 2002-01-23 U-BISys B.V. A selectively-expressed epitope on the human CD38 molecule detected by a phage display library-derived human scFv antibody fragment
US6955884B2 (en) 2000-10-17 2005-10-18 Trudeau Institute, Inc. Methods for identifying compounds that inhibit CD38 activity
US20070042436A1 (en) 2000-10-17 2007-02-22 Lund Frances E CD38 modulated chemotaxis
US20040166490A1 (en) 2002-12-17 2004-08-26 Morris David W. Novel therapeutic targets in cancer
DE60317677T2 (de) 2002-06-13 2008-10-30 Crucell Holland B.V. Ox40 (=cd134) rezeptor agonisten und therapeutische verwendung
EA010570B1 (ru) * 2002-11-07 2008-10-30 Иммьюноджен, Инк. Антитело к cd33 и способы его применения
JP4464395B2 (ja) 2003-03-05 2010-05-19 ヘイローザイム インコーポレイテッド 可溶性ヒアルロニダーゼ糖タンパク質（ｓＨＡＳＥＧＰ）、その調製プロセス、使用およびそれを含む薬学的組成物
KR20180132969A (ko) 2003-05-30 2018-12-12 제넨테크, 인크. 항-ｖｅｇｆ 항체를 사용한 치료
US7902338B2 (en) 2003-07-31 2011-03-08 Immunomedics, Inc. Anti-CD19 antibodies
CA2542840A1 (en) 2003-10-22 2005-05-12 University Of Rochester Anti-thymocyte antiserum and use thereof to trigger b cell apoptosis
DE602004028272D1 (de) 2003-11-04 2010-09-02 Novartis Vaccines & Diagnostic Verwendung von antagonisten-anti-cd40-monoklonalen antikörpern zur behandlung von multiplem myelom
ES2378767T3 (es) 2003-12-23 2012-04-17 Crucell Holland B.V. Molécula de unión humana contra CD1a
MXPA06008700A (es) 2004-02-06 2007-01-19 Morphosys Ag Anticuerpos anti-cd38 humanos y usos para los mismos.
JP2008504013A (ja) 2004-02-06 2008-02-14 モルフォシス・アクチェンゲゼルシャフト 抗ｃｄ３８ヒト抗体及びその用途
US20050266008A1 (en) * 2004-03-29 2005-12-01 Medarex, Inc. Human anti-IRTA-5 antibodies
ES2716874T3 (es) 2005-03-23 2019-06-17 Genmab As Anticuerpos contra cd38 para el tratamiento del mieloma múltiple
EP2799451A1 (en) 2005-05-24 2014-11-05 MorphoSys AG Generation and profiling of fully human HuCAL GOLD®-derived therapeutic antibodies specific for human CD38
EP1945671A2 (en) 2005-10-12 2008-07-23 MorphoSys AG Generation and profiling of fully human hucal gold-derived therapeutic antibodies specific for human cd38
BRPI0619586A2 (pt) 2005-12-09 2018-08-28 Seattle Genetics Inc método para o tratamento ou prevenção de um distúrbio associado com cd40
US20080063642A1 (en) * 2006-08-02 2008-03-13 Adelman Daniel C Methods of using (+)-1,4-dihydro-7-[(3S,4S)-3-methoxy-4-(methylamino)-1-pyrrolidinyl]-4-oxo-1-(2-thiazolyl)-1,8-naphthyridine-3-carboxylic acid for treatment of certain hematologic disorders
WO2008073160A2 (en) 2006-08-17 2008-06-19 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Methods for converting or inducing protective immunity
DK2081595T3 (da) 2006-09-26 2019-07-15 Genmab As Anti-cd38 plus corticosteroid plus et ikke-corticosteroid kemoterapeutikum til behandling af tumorer
EP1914242A1 (en) 2006-10-19 2008-04-23 Sanofi-Aventis Novel anti-CD38 antibodies for the treatment of cancer
US7618992B2 (en) 2006-12-29 2009-11-17 Astellas Pharma Inc. Method of treating cancer by co-administration of anticancer agents
EP2162152A2 (en) 2007-06-01 2010-03-17 Biogen Idec MA, Inc. Cripto binding molecules
US8716255B2 (en) * 2007-08-10 2014-05-06 British Columbia Cancer Agency Branch Microrna compositions and methods for the treatment of myelogenous leukemia
US20090076249A1 (en) 2007-09-19 2009-03-19 Michel De Weers Antibodies against CD38 for treatment of multiple myeloma
US20110002934A1 (en) 2007-11-09 2011-01-06 Novartis Ag Uses of anti-cd40 antibodies
US8440199B2 (en) 2007-12-12 2013-05-14 Imperial Innovations Limited Methods for mobilizing mesenchymal stem cells in a patient
JP2011517320A (ja) 2008-03-03 2011-06-02 ダイアックス コーポレーション メタロプロテアーゼ９結合タンパク質およびメタロプロテアーゼ２結合タンパク質
AU2009228616B2 (en) 2008-03-25 2014-07-24 Roche Glycart Ag Use of a type II anti-CD20 antibody with increased antibody dependent cellular cytotoxicity (ADCC) in combination with cyclophosphamide, vincristine and doxorubicine for treating non-Hodgkin' s lymphomas
EP2285402A2 (en) 2008-04-14 2011-02-23 Halozyme, Inc. Modified hyaluronidases and uses in treating hyaluronan-associated diseases and conditions
ME02363B (me) 2008-11-07 2016-06-20 Amgen Res Munich Gmbh Liječenje akutne limfoblastične leukemije
EP2191843A1 (en) 2008-11-28 2010-06-02 Sanofi-Aventis Antitumor combinations containing antibodies recognizing specifically CD38 and cyclophosphamide
EP2191841A1 (en) 2008-11-28 2010-06-02 Sanofi-Aventis Antitumor combinations containing antibodies recognizing specifically CD38 and vincristine
EP2191842A1 (en) 2008-11-28 2010-06-02 Sanofi-Aventis Antitumor combinations containing antibodies recognizing specifically CD38 and cytarabine
EP2191840A1 (en) 2008-11-28 2010-06-02 Sanofi-Aventis Antitumor combinations containing antibodies recognizing specifically CD38 and melphalan
CA2761940C (en) * 2009-05-14 2018-04-10 Ambit Biosciences Corporation Spray-dried pharmaceutical composition comprising n-(5-tert-butyl-isoxazol-3-yl)-n'-{4-[7-(2-morpholin-4-yl-ethoxy)imidaze[2,1-b][1,3]benzothiazol-2-yl]phenyl}urea
AR078161A1 (es) 2009-09-11 2011-10-19 Hoffmann La Roche Formulaciones farmaceuticas muy concentradas de un anticuerpo anti cd20. uso de la formulacion. metodo de tratamiento.
JP5734985B2 (ja) 2009-09-17 2015-06-17 バクスター・ヘルスケヤー・ソシエテ・アノニムＢａｘｔｅｒ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ ＳＡ ヒアルロニダーゼおよび免疫グロブリンの安定な共製剤およびそれらの使用方法
RU2583298C2 (ru) 2009-10-07 2016-05-10 Макродженикс, Инк. ПОЛИПЕПТИДЫ, СОДЕРЖАЩИЕ Fc-УЧАСТОК, КОТОРЫЕ ДЕМОНСТРИРУЮТ ПОВЫШЕННУЮ ЭФФЕКТОРНУЮ ФУНКЦИЮ БЛАГОДАРЯ ИЗМЕНЕНИЯМ СТЕПЕНИ ФУКОЗИЛИРОВАНИЯ, И СПОСОБЫ ИХ ПРИМЕНЕНИЯ
EP2327725A1 (en) 2009-11-26 2011-06-01 InflaRx GmbH Anti-C5a binding moieties with high blocking activity
GB201003701D0 (en) 2010-03-05 2010-04-21 Cilian Ag System for the expression of a protein
US20130137134A1 (en) 2010-03-29 2013-05-30 Ben Gurion University Of The Negev Research And Development Authority Method and system for detecting and monitoring hematological cancer
EP2580243B1 (en) 2010-06-09 2019-10-16 Genmab A/S Antibodies against human cd38
RU2595839C2 (ru) 2010-09-27 2016-08-27 МорфоСис АГ Антитело к cd38 и леналидомид или бортезомиб для лечения множественной миеломы и nhl
US9358233B2 (en) * 2010-11-29 2016-06-07 Boehringer Ingelheim International Gmbh Method for treating acute myeloid leukemia
UA112170C2 (uk) 2010-12-10 2016-08-10 Санофі Протипухлинна комбінація, що містить антитіло, яке специфічно розпізнає cd38, і бортезоміб
JOP20210044A1 (ar) 2010-12-30 2017-06-16 Takeda Pharmaceuticals Co الأجسام المضادة لـ cd38
CL2013001944A1 (es) 2010-12-30 2014-09-12 Takeda Pharmaceutical Anticuerpo aislado que se une especificamente a cd38 humana y cd38 de cinomolgo; acido nucleico que lo codifica; celula huesped; metodo de produccion; y su uso para tratar una enfermedad autoinmune.
ES2620521T3 (es) * 2011-03-23 2017-06-28 Amgen Inc. Inhibidores duales tricíclicos condensados de CDK 4/6 y FLT3
EP2561868A1 (en) 2011-08-24 2013-02-27 Anton Bernhard Van Oosten Pharmaceutical compositions comprising hydroxychloroquine (HCQ), Curcumin, Piperine/BioPerine and uses thereof in the medical field
BR112014009925B1 (pt) 2011-10-28 2022-09-20 Teva Pharmaceuticals Australia Pty Ltd Construtores de polipeptídeos e seus usos
WO2013116307A1 (en) * 2012-01-30 2013-08-08 Mount Sinai School Of Medicine Method for programming differentiated cells into hematopoietic stem cells
EA031986B1 (ru) 2012-04-04 2019-03-29 Галозим, Инк. Способ и комбинация для лечения солидной раковой опухоли и набор, содержащий комбинацию
CN104470949A (zh) 2012-05-15 2015-03-25 百时美施贵宝公司 通过破坏pd-1/pd-l1信号传输的免疫治疗
US9682143B2 (en) 2012-08-14 2017-06-20 Ibc Pharmaceuticals, Inc. Combination therapy for inducing immune response to disease
RU2650618C2 (ru) 2012-09-25 2018-04-16 МорфоСис АГ Комбинации и их применение
EP2914302B1 (en) 2012-11-05 2017-01-04 MorphoSys AG Radiolabelled antibody and uses thereof
UA118255C2 (uk) 2012-12-07 2018-12-26 Санофі Композиція, яка містить антитіло до cd38 і леналідомід
WO2014142220A1 (ja) 2013-03-13 2014-09-18 アステラス製薬株式会社 抗腫瘍剤
US20140271644A1 (en) 2013-03-15 2014-09-18 Memorial Sloan-Kettering Cancer Center Combination/adjuvant therapy for wt-1-positive disease
PL3677591T3 (pl) 2013-04-29 2023-06-26 Teva Pharmaceuticals Australia Pty Ltd Przeciwciała anty-cd38 i fuzje z interferonem alfa-2b o osłabionej aktywności
US20140356318A1 (en) 2013-05-28 2014-12-04 Israel Barken Adoptive cell therapy with specific regulatory lymphocytes
AU2014290186A1 (en) 2013-07-15 2016-02-04 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Medical uses of CD38 agonists
SG10201803288RA (en) 2013-10-31 2018-05-30 Sanofi Sa Specific anti-cd38 antibodies for treating human cancers
WO2015067570A2 (en) 2013-11-06 2015-05-14 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical combinations comprising cd33 antibodies and de-methylating agents
US9603927B2 (en) * 2014-02-28 2017-03-28 Janssen Biotech, Inc. Combination therapies with anti-CD38 antibodies
US9732154B2 (en) 2014-02-28 2017-08-15 Janssen Biotech, Inc. Anti-CD38 antibodies for treatment of acute lymphoblastic leukemia
WO2015195555A1 (en) 2014-06-16 2015-12-23 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health & Human Services Blocking cd38 using anti-cd38 antibody conjugated to protein g to protect nk cells
US10106620B2 (en) * 2014-06-16 2018-10-23 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Blocking CD38 using anti-CD38 F(ab′)2 to protect NK cells
US9499514B2 (en) * 2014-07-11 2016-11-22 Celgene Corporation Antiproliferative compounds and methods of use thereof
EP3191187B1 (en) 2014-09-09 2021-07-28 Janssen Biotech, Inc. Combination therapies with anti-cd38 antibodies
KR102597989B1 (ko) 2014-12-04 2023-11-02 얀센 바이오테크 인코포레이티드 급성 골수성 백혈병을 치료하기 위한 항-cd38 항체
MA41555A (fr) 2015-02-17 2017-12-26 Millennium Pharm Inc Polythérapie pour le traitement du cancer
MX2017014810A (es) 2015-05-20 2018-05-11 Janssen Biotech Inc Anticuerpos anti-cd38 para el tratamiento de amiloidosis de cadena ligera y otras enfermedades malignas hematológicas positivas para cd38.
IL256242B1 (en) 2015-06-22 2024-05-01 Janssen Biotech Inc Combination therapies for HEME malignancies with anti-CD38 antibodies and sorbibin inhibitors
US20160376373A1 (en) 2015-06-24 2016-12-29 Janssen Biotech, Inc. Immune Modulation and Treatment of Solid Tumors with Antibodies that Specifically Bind CD38
US20170044265A1 (en) 2015-06-24 2017-02-16 Janssen Biotech, Inc. Immune Modulation and Treatment of Solid Tumors with Antibodies that Specifically Bind CD38
ES2912729T3 (es) 2015-11-03 2022-05-27 Janssen Biotech Inc Formulaciones subcutáneas de anticuerpos anti-CD38 y sus usos
US20170121417A1 (en) 2015-11-03 2017-05-04 Janssen Biotech, Inc. Subcutaneous Formulations of Anti-CD38 Antibodies and Their Uses
US10781261B2 (en) 2015-11-03 2020-09-22 Janssen Biotech, Inc. Subcutaneous formulations of anti-CD38 antibodies and their uses
WO2018002181A1 (en) 2016-06-28 2018-01-04 Umc Utrecht Holding B.V. TREATMENT OF IgE-MEDIATED DISEASES WITH ANTIBODIES THAT SPECIFICALLY BIND CD38
US20180117150A1 (en) 2016-11-01 2018-05-03 Janssen Biotech, Inc. Combination Therapies for CD38-Positive Hematological Malignances with ANTI-CD38 Antibodies and Cyclophosphamide
AU2018359527A1 (en) 2017-10-31 2020-05-07 Janssen Biotech, Inc. Methods of treating high risk multiple myeloma
WO2019186273A1 (en) 2018-03-28 2019-10-03 Takeda Pharmaceutical Company Limited Subcutaneous dosing of anti-cd38 antibodies
JP2022512722A (ja) 2018-10-17 2022-02-07 ヤンセン バイオテツク，インコーポレーテツド 抗ｃｄ３８抗体の皮下投与を提供する方法

Also Published As

Publication number Publication date
JP6802791B2 (ja) 2020-12-23
AU2021218021A1 (en) 2021-09-09
UY36419A (es) 2016-06-30
SG11201704390PA (en) 2017-06-29
JO3748B1 (ar) 2021-01-31
US20210047401A1 (en) 2021-02-18
PE20171094A1 (es) 2017-08-07
DOP2017000150A (es) 2017-12-15
EA037084B9 (ru) 2021-08-05
US20160222106A1 (en) 2016-08-04
TW201632201A (zh) 2016-09-16
AU2015358615B2 (en) 2021-08-05
EA037084B1 (ru) 2021-02-04
IL252568A0 (en) 2017-07-31
IL307913A (en) 2023-12-01
HK1247221A1 (zh) 2018-09-21
CA2969717A1 (en) 2016-06-09
CL2017001382A1 (es) 2018-01-05
KR20170088969A (ko) 2017-08-02
CN107406506A (zh) 2017-11-28
US10793630B2 (en) 2020-10-06
NI201700071A (es) 2017-12-22
TW202144413A (zh) 2021-12-01
EP3227338A1 (en) 2017-10-11
KR102597989B1 (ko) 2023-11-02
TWI775309B (zh) 2022-08-21
PH12017501042A1 (en) 2017-11-27
BR112017011749A2 (pt) 2018-05-15
EA202092609A1 (ru) 2021-10-29
JP2018502834A (ja) 2018-02-01
EA201791208A1 (ru) 2017-10-31
AR102921A1 (es) 2017-04-05
JP2021042232A (ja) 2021-03-18
AU2015358615A1 (en) 2017-06-15
ECSP17042921A (es) 2017-11-30
WO2016089960A1 (en) 2016-06-09
EP3227338A4 (en) 2018-05-16
MX2017007208A (es) 2018-01-30
TWI721959B (zh) 2021-03-21

Similar Documents

Publication Publication Date Title
UA123697C2 (uk) Спосіб лікування гострого мієлоїдного лейкозу шляхом застосування антитіла до cd38
US11021543B2 (en) Immune modulation and treatment of solid tumors with antibodies that specifically bind CD38
KR102012113B1 (ko) 항-pd-1 항체 및 그의 사용 방법
UA122961C2 (uk) Спосіб лікування суб’єкта, який має рецидивуючий або рефрактерний гострий лімфобластний лейкоз
UA122212C2 (uk) Вид комбінованої терапії з застосуванням антитіла до cd38
UA124799C2 (uk) Спосіб пригнічення імунної відповіді з використанням антитіла, що специфічно зв’язує cd38
UA125115C2 (uk) Спосіб лікування суб'єкта, який має множинну мієлому (мм)
UA118013C2 (uk) Комбінована терапія з використанням антитіла до клаудину 18.2 для лікування раку
US20220396627A1 (en) Anti-siglec-9 compositions and methods for modulating myeloid cell inflammatory phenotypes and uses thereof
UA125918C2 (uk) Антитіла проти pd-l1 та варіанти їх застосування
US20230348603A1 (en) Anti-vsig4 compositions and methods for modulating myeloid cell inflammatory phenotypes and uses thereof
US20220363752A1 (en) Anti-lrrc25 compositions and methods for modulating myeloid cell inflammatory phenotypes and uses thereof
US20220396632A1 (en) Anti-psgl-1 compositions and methods for modulating myeloid cell infalmmatory phenotypes and uses thereof
US20220251233A1 (en) Anti-cd53 compositions and methods for modulating myeloid cell inflammatory phenotypes and uses thereof
UA112157C2 (uk) МОНОКЛОНАЛЬНЕ АНТИТІЛО ДО c-Mеt
UA99276C2 (uk) ВИДІЛЕНЕ МОНОКЛОНАЛЬНЕ АНТИТІЛО, ЯКЕ ЗВ'ЯЗУЄТЬСЯ З ErbB3, ТА ЙОГО ЗАСТОСУВАННЯ