UA120758C2 - 4'-заміщені нуклеозидні інгібітори зворотної транскриптази - Google Patents

4'-заміщені нуклеозидні інгібітори зворотної транскриптази Download PDF

Info

Publication number
UA120758C2
UA120758C2 UAA201610777A UAA201610777A UA120758C2 UA 120758 C2 UA120758 C2 UA 120758C2 UA A201610777 A UAA201610777 A UA A201610777A UA A201610777 A UAA201610777 A UA A201610777A UA 120758 C2 UA120758 C2 UA 120758C2
Authority
UA
Ukraine
Prior art keywords
pyrrolo
tetrahydrofuran
mmol
pharmaceutically acceptable
hiv
Prior art date
Application number
UAA201610777A
Other languages
English (en)
Inventor
Вінай М. Ґіриджавалабган
Винай М. Гириджавалабган
Девід Б. Олсен
Дэвид Б. Олсен
Чжибо Чжан
Цзяньмінь Фу
Цзяньминь Фу
Бін-Юй Тан
Бин-Юй Тан
Original Assignee
Мерк Шарп Енд Доум Корп.
Мерк Шарп энд Доум Корп.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=52824598&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=UA120758(C2) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Мерк Шарп Енд Доум Корп., Мерк Шарп энд Доум Корп. filed Critical Мерк Шарп Енд Доум Корп.
Publication of UA120758C2 publication Critical patent/UA120758C2/uk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
    • C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
    • C07H19/12—Triazine radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
    • A61K31/706—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
    • A61K31/7064—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
    • C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
    • C07H19/06—Pyrimidine radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
    • C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
    • C07H19/14—Pyrrolo-pyrimidine radicals

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

Даний винахід стосується похідних 4'-заміщених нуклеозидів формули І I і їхнього застосування для інгібування зворотної транскриптази ВІЛ, профілактики зараження ВІЛ, лікування зараження ВІЛ і профілактики, лікування і затримки початку або розвитку прогресування СНІДу і/або ARC.

Description

х Кк в'о ч 3 ко Ні і їхнього застосування для інгібування зворотної транскриптази ВІЛ, профілактики зараження
ВІЛ, лікування зараження ВІЛ і профілактики, лікування і затримки початку або розвитку прогресування СНІДу і/або АВС.
ПЕРЕДУМОВИ ВИНАХОДУ
Ретровірус, який називається вірусом імунодефіциту людини (ВІЛ), зокрема, штами, відомі як ВІЛ 1-го типу (ВІЛ-1) ії 2-го типу (ВІЛ-2), етіологічно зв'язаний з імуносупресивним захворюванням, відомим як синдром набутого імунодефіциту (СНІД). ВІЛ у серопозитивних пацієнтів є спочатку безсимптомним, але, як правило, надалі розвивається СНІД-асоційований комплекс (АКС), який прогресує в СНІД. Уражені пацієнти демонструють серйозну імуносупресію, що робить їх дуже чутливими до ослаблювальних і, у кінцевому рахунку, які приводять до смертельного кінця опортуністичних інфекцій. Реплікація ВІЛ клітиною хазяїна вимагає інтеграції вірусного генома в ДНК клітини хазяїна. Оскільки ВІЛ являє собою ретровірус, для циклу реплікації ВІЛ потрібна транскрипція вірусного генома РНК у ДНК за допомогою ферменту, відомого як зворотна транскриптаза (КТ).
Зворотна транскриптаза має три відомі ферментативні функції: Фермент діє як РНК-залежна
ДНК-полімераза, як рибонуклеаза і як ДНК-залежна ДНК-полімераза. У своїй ролі як РНК- залежна ДНК-полімерази КТ руйнує одноланцюжкову копію ДНК вірусної РНК. Як рибонуклеаза
КТ руйнує вихідну вірусну РНК і вивільняє ДНК, тільки що отриману з вихідної РНК. І як ДНК- залежна ДНК-полімераза КТ створює другий, комплементарний ДНК ланцюг, використовуючи перший ланцюг ДНК як матрицю. Дві нитки утворюють подвійну дволанцюжкову ДНК, яка інтегрована в геном клітини хазяїна за допомогою ферменту інтегрази.
Відомо, що сполуки, які інгібують ферментативні функції КТ ВІЛ, будуть інгібувати реплікацію ВІЛ в інфікованих клітинах. Ці сполуки можуть бути використані для профілактики або лікування ВІЛ-інфекції у людини. Серед сполук, схвалених для використання в лікуванні
ВІЛ-інфекції і СНІДу, представлені нуклеозидні інгібітори КТ (пКТІ), такі як 3'-азидо-3'- дезокситимідин (А2Т), 2",3'-дидезоксиінозин (001), 2",3'-дидезоксицитидин (00), а4т, зтс, абакавір, емтрицитабін і тенофовір дізопроксилфумарат, а також ненуклеозидні інгібітори КТ (поКТіІ), такі як невирапін, делавірдин і ефавіренц.
Хоча кожний з вищевказаних лікарських засобів є ефективним у лікуванні ВІЛ-інфекції і
СНІДУ, зберігається необхідність розробки додаткових противірусних лікарських засобів для лікування ВІЛ, у тому числі додаткових інгібіторів КТ. Особливою проблемою є розвиток мутантних штамів ВІЛ, резистентних до відомих інгібіторів. Застосування антиретровірусних
Зо лікарських засобів для лікування СНІДу часто приводить до появи вірусів, які менш чутливі до інгібіторів. Ця резистентність, як правило, є результатом мутацій, що відбуваються в сегменті зворотної транскриптази гена рої. Триваюче використання противірусних сполук для запобігання ВІЛ інфекції неминуче приведе до появи нових резистентних штамів ВІЛ.
Відповідно, існує постійна потреба в нових інгібіторах КТ, які ефективні проти мутантних штамів
ВІЛ.
СУТЬ ВИНАХОДУ
Даний винахід стосується похідних 4'-заміщених нуклеозидів і їхнього застосуванню для інгібування зворотної транскриптази ВІЛ, профілактики зараження ВІЛ, лікування зараження
ВІЛ, а також профілактики, лікування і затримки початку розвитку або прогресування СНІДу або АКС.
ДЕТАЛЬНИЙ ОПИС ВИНАХОДУ
Даний винахід стосується сполук, які мають структурну формулу І:
Х Кк 5)
У в в м І або їх фармацевтично прийнятних солей, де:
Е являє собою в в чи в т ре ве : у щ ра ен и ші Зм 00000 ень х щ Ко ра ву що ай ве и
М І на ро ре "до у Ж. ке Ух с жк. « ; ох ! |. . М їх М в уд я Аля дяк :
Х являє собою 0, 5, СН» або Сг»;
У являє собою -С-0-88 або -С-М;
ВА' являє собою -Н, -С(О)Не, -«С(О)ОНе, -ССО)М(А)»,
о о о о о о
ЇЇ ЇЇ Й Ї В но--в--о но--й-о--8 но-2-0-0-0-в-8 це з он Он айо он он он. або пролікарську модифікацію у вигляді моно-, ди- або трифосфату;
В? являє собою -Н, -С(О)Неа, -С(О)О НЯ або -С(О)М(ВВа) »;
ВЗ являє собою -Н, -Е або -ОН;
В" являє собою -Н, -С1-Св алкіл, -С2-Св алкеніл, -С2-Св алкініл, -С1-Сє галогеналкіл, -С3-С7 циклоалкіл, 5- або б-членний моноциклічний гетероарил, 9- або 10-членний біциклічний гетероарил, галоген, -СМ, -МО», -МЩ(ВХ)2, -МН(С:-Свалкілен)-(5- або б-членний моноциклічний гетероарил), -МН(Сі-Сє алкілен)-(9- або 10-членний біциклічний гетероарил), арил, -
МНесюве, -ЩС(О)ОВ)», -МНО(О)М(НЯ»)» або -МНО(О)НЯ», де кожна з зазначеної -С1-Свє алкільної групи, зазначеної -С2-Сє алкенільної групи або зазначеної -С2-Св алкінільної групи може бути необов'язково заміщена галогеном;
В» являє собою -Н, -С1-Св алкіл, -С2-Св алкеніл, -С2-Св алкініл, -С1-Сє галогеналкіл, -С3-С7 циклоалкіл, 5- або б-членний моноциклічний гетероарил, 9- або 10-членний біциклічний гетероарил, галоген, -ОВХ, -СМ, -МО», -М(ВХО»2, -МН(С:і-Свалкілен)-(5- або б-членний моноциклічний гетероарил), -МН(С1-Свє алкілен)-(9- або 10-ч-ленний біциклічний гетероарил), арил, -«МНС(О)ОВе», -Щ(С(ООНВ)», -МНО(О)М(АУ»)» або -МНОС(О)ВЄ», де кожна з зазначеної -С1-
Св алкільної групи, зазначеної -С2-Свє алкенільної групи або зазначеної -С2-Св алкінільної групи може бути необов'язково заміщена галогеном;
НЯ, Нба і ве», кожен, незалежно, вибрані в кожному випадку з -Н, -С1-Св алкілу, -С1-Св галогеналкілу, -(С1-Сз алкілен)т-(Сз-С7 циклоалкіл), -(С1-Сз алкілен)т-(арил), -(С1-Сз алкілен)т- (від 4- до 7-ч-ленний гетероциклоалкіл), -(С1-Сз алкілен)т-(5- або б-ч-ленний моноциклічний гетероарил) або -(С1-Сз алкілен)т-(9- або 10-членний біциклічний гетероарил), де кожна з зазначеної -С1-Свє алкільної групи, зазначеної Сз-С7 циклоалкільної групи, зазначеної арильної групи, зазначеної від 4- до 7-членної гетероциклоалкільної групи, зазначеної -(5- або б-членної моноциклічної гетероарильної групи або зазначеної 9- або 10-членної біциклічної гетероарильної групи може бути, необов'язково, заміщена В"; т позначає ціле число, вибране з 0 (нуль) або 1;
В' являє собою від однієї до п'яти груп замісників, кожний з яких, незалежно, вибраний з -С1-
Свалкілу, С2-Свє алкенілу, С2-Свє алкінілу, Сі-Сє галогеналкілу, арилу або 5-6-членного
Зо гетероарилу;
Ве являє собою -Н, -С1-Свє алкіл, -С1-Св галогеналкіл, -Сз-С7 циклоалкіл, арил, 5- або 6- членний моноциклічний гетероарил або 9- або 10-членний біциклічний гетероарил;
В? являє собою -Н, галоген, -С1-Св алкіл, -С1-Свє галогеналкіл, -СМ, -ОВУ або -Щ(А»;
АХ у кожному випадку незалежно вибраний з -Н, -С1-Свє алкілу, -С1-Сє галогеналкілу, арилу або 5- або 6- членного моноциклічного гетероарилу; або, коли будь-який або обидва з Б" або КЗ» являють собою -М(ВХ)», кожен ЕХ необов'язково може бути зв'язаний з атомом азоту, до якого вони обидва приєднані з утворенням 5- або 6- членного моноциклічного гетероарилу або 9- або 10-членного біциклічного гетероарилу; і
В" являє собою -Н, -С1-Св або алкіл -С1-Сє галогеналкіл; за умови, що, коли Х являє собою 0, У являє собою -С-СН або -С-М, В' являє собою -Н, ІН2 являє собою -Н, В" являє собою -МН», НА? являє собою -Н, -Е або -ОН, і В" являє собою -Е, тоді
ВЗ не являє собою -РЕ.
В одному з варіантів здійснення даного винаходу, що вказуються в даному описі у вигляді формули Іа, представлені сполуки формули І або їх фармацевтично прийнятні солі, де М являє собою; в в їх 5 Ш-х в АХ аз , Ме НО айо у ля дл . і всі інші змінні в даному випадку (К", В, Х, У і т. д.) мають значення, визначені для формули
І.
В одному з варіантів здійснення даного винаходу представлені сполуки формули І, що мають структурну формулу ЇЇ, або їх фФармацевтично прийнятні солі: во и
Хі м ра
Щ х М'сво в'о у в вн Ї де всі інші змінні в даному випадку (Б, В, Х, М їі т. д-) мають значення, визначені для формули І.
В іншому варіанті здійснення даного винаходу представлені сполуки формули І, що мають структурну формулу ПІІ, або їх фармацевтично прийнятні солі: ра в со Ї й т х М' СЕ ко й у и
Он т, де всі інші змінні в даному випадку (К', В, Х, М ї т. д-) мають значення, визначені для формули І.
В іншому варіанті здійснення даного винаходу представлені сполуки формули І, що мають структурну формулу ІМ, або їх фармацевтично прийнятні солі: во
М У
: о
М ри х й во по
У в ва з ІМ де всі інші змінні в даному випадку (К', В, Х, М ї т. д-) мають значення, визначені для формули І.
В іншому варіанті здійснення даного винаходу представлені сполуки формули І, що мають структурну формулу У, або їх фармацевтично прийнятні солі:
Кк
Ма. А ва там М
У ра 5 х М Кк во
У я й - М, де всі інші змінні в даному випадку (Б', В, Х, М їі т. д-) мають значення, визначені для формули І.
У варіанті здійснення даного винаходу, що вказується в даному описі як варіант здійснення винаходу А, представлені сполуки формул І, Іа, ІЇ, ПІ, ІМ або М або їх фармацевтично прийнятні солі, де:
Х являє собою 0, 5, СН» або Сг»;
У являє собою -С-С-Н8 або -С-М;
В' являє собою -Н або о в. о о о о
І |у В і ГНН но--в--8 но-2-о-0-8 но-- ово це х Он ОН «о он он Он;
Вг2 являє собою -Н;
ВЗявляє собою -Н, -Е або -ОН;
В" являє собою -Н, -С1-Св алкіл, -С2-Св алкеніл, -С2-Св алкініл, -С1-Сє галогеналкіл, -С3-С7 циклоалкіл, 5- або б-членний моноциклічний гетероарил, 9- або 10-членний біциклічний гетероарил, галоген, -СМ, -МО», -МЩ(ВХ)2, -МН(С:-Свалкілен)-(5- або б-членний моноциклічний гетероарил), -МН(Сі-Сє алкілен)-(9- або 10-членний біциклічний гетероарил), арил, -
МНеТсФове», -ЩС(ОЮНВЬ)», -МНО(О)М(НЯ)» або -МНО(О)НЯ» де кожна з зазначеної -С1-Свє алкільної групи, зазначеної -С2-Сє алкенільної групи або зазначеної -С2-Св алкінільної групи може бути необов'язково заміщена галогеном;
В» являє собою -Н, -С1-Св алкіл, -С2-Св алкеніл, -С2-Св алкініл, -С1-Сє галогеналкіл, -С3-С7 циклоалкіл, 5- або б-членний моноциклічний гетероарил, 9- або 10-членний біциклічний гетероарил, галоген, -ОВХ -СМ, -МО», -М(АВХ)2, -МН(С:і-Свалкілен)-(5- або б-членний моноциклічний гетероарил), -МН(С:1-Сє алкілен)-(9- або 10-членний біциклічний гетероарил) або арил, де кожна з зазначеної -С1-Свє алкільної групи, зазначеної -С2-Свє алкенільної групи або зазначеної -С2-Св алкінільної групи може бути необов'язково заміщена галогеном;
Ве являє собою -Н, -С1-Свє алкіл, -С1-Св галогеналкіл, -Сз-С7 циклоалкіл, арил, 5- або 6- членний моноциклічний гетероарил або 9- або 10-членний біциклічний гетерсоарил;
В? являє собою -Н, галоген, -С1-Св алкіл, -С1-Свє галогеналкіл, -СМ, -ОВ" або -МЩ(А2;
Ах у кожному випадку незалежно вибраний з -Н, -С1-Св алкілу, -С1-Сє галогеналкілу, арилу або 5- або 6- членного моноциклічного гетероарилу; або, коли будь-який або обидва з В" або 25 являють собою -М(ВХ)2, кожен ЕХ, необов'язково, може бути зв'язаний з атомом азоту, до якого вони обидва приєднані з утворенням 5- або 6- членного моноциклічного гетероарилу або 9- або 10-членного біциклічного гетероарилу; і
В" являє собою -Н, -С1-Свє або алкіл -С1-Сє галогеналкіл; і всі інші змінні, наприклад, КЕ, Неба, Де», т і т. д., мають значення, визначені для формули І.
У класах варіанта здійснення винаходу А представлені сполуки формули І, Іа, ЇЇ, ПІ, ІМ або М або їх фармацевтично прийнятні солі, де:
В' являє собою -Н; або ЕК" являє собою о о о о о о
МВ ДН М но--р--3 ново но--о-0-о-в-8 он з Он он зба он он Он. о о 1
ЇЇ ТИ но-р-о--о-в-з
ЗБ або В! являє собою он он он,
В одному з варіантів здійснення даного винаходу, що вказується в даному описі як варіант здійснення винаходу В, представлені сполуки формули ЇЇ, Іа, І, Ш, ІМ або М або їх фармацевтично прийнятні солі, де:
ВА' являє собою -Н, -С(О)Н8, -С(О)ОНВЄ або -С(О)М(ВУ)», о о о о о о
ЇЇ |; | її Ж. но-5--3 норов но-2-о-2-о-в-8 он ' ОН ООН о-своз он он Он. або пролікарську модифікацію у вигляді моно-, ди- або трифосфату;
В? являє собою -Н, -С(О)Неа, -С(СО)О НЯ або -С(О)М(ВВа) »; і
В" являє собою -Н, -С1-Св алкіл, -С2-Св алкеніл, -С2-Св алкініл, -С1-Сє галогеналкіл, -С3-С7 циклоалкіл, 5- або б-членний моноциклічний гетероарил, 9- або 10-членний біциклічний гетероарил, галоген, -СМ, -МО», -М(АХ», -МН(С:і-Свалкілен)-(5- або б-членний моноциклічний гетероарил), -МН(Сі-Сє алкілен)-(9- або 10-членний біциклічний гетероарил), арил, - МНесФоюве, -щС(ООВ)», -МНО(О)М(НЯ»)» або -МНО(О)НЯ», де кожна з зазначеної -С1-Св алкільної групи, зазначеної -С2-Сє алкенільної групи або зазначеної -С2-Св алкінільної групи може бути необов'язково заміщена галогеном;
В» являє собою -Н, -С1-Св алкіл, -С2-Св алкеніл, -С2-Св алкініл, -С1-Сє галогеналкіл, -С3-С7 циклоалкіл, 5- або б-членний моноциклічний гетероарил, 9- або 10-членний біциклічний гетероарил, галоген, -ОВХ -СМ, -МО», -М(АВХ)2, -МН(С:і-Свалкілен)-(5- або б-членний моноциклічний гетероарил), -МН(С1-Свє алкілен)-(9- або 10-ч-ленний біциклічний гетероарил), арил, -«ІЧІНС(О)ОЮВе», -«МЩ(С(О)ОНВЬ)», -МНО(О)М(АВЬ)» або -МНО(О)ВЄ», де кожна з зазначеної -С1-
Св алкільної групи, зазначеної -С2-Свє алкенільної групи або зазначеної -С2-Св алкінільної групи може бути необов'язково заміщена галогеном; за умови, що один або декілька з 2" В ДВ" або КЕ: вибрані наступним чином:
А' являє собою -С(0)НЯ, -С(О0)ОН, -С(О)М(ВУ)» або пролікарську модифікацію у вигляді моно-, ди- або трифосфату; і/або
В? являє собою -С(О)Неа, -С(О)О ва або -С(О)М(Ве2) 2; і/або
В'являє собою -«МНС(О)О ВВ, -«Щ(С(О)О НВ)», -МНО(О)М(АЄ)» або -МНО(О) В; і/або
В: являє собою -МНС(О)О В», -Щ(С(ООЮ В)», -МНО(О)М(В»)» або -МНО(О) Ве; і всі інші змінні, наприклад, Х, М, КЗ, Не, Вба, Ве, т, В", Ве, ВУ, ВАХ ї БУ, мають значення, визначені для формули І.
В іншому варіанті здійснення даного винаходу, що вказується в даному описі як варіант здійснення винаходу С, представлені сполуки формули І, Іа, І, Ш, ІМ або М або їх фармацевтично прийнятні солі, де:
Х являє собою 0;
У являє собою -С-СН або -С-М;
ВА" являє собою -Н, -С(О)Не, -С(О)ОН, -ССО)М(АУ», о! 9) о о о о
Її ІН т М но-2-3 Ноні но-2-о-0-о-вВ
ОН ? Он ОН ско он ох М Ох ШИ
Зо або пролікарську модифікацію у вигляді моно-, ди- або трифосфату;
В? являє собою Н, -С(О)Неа, -С(О)О На або -С(О)М(Ве2)»2, або, зокрема, являє собою -Н;
ВЗ являє собою -Н, або -ОН; або, зокрема, ЕЗ являє собою -Н;
В" являє собою -М(ВХ)2, -МНС(О)ОНЯ» або -МНО(О)М(Не»)»; або, зокрема, В" являє собою -
МАХ)»;
В: являє собою -Н, галоген, -С1-Св алкіл, -ОВХ або -М(ВХ)»; і, зокрема, КЕ? являє собою -Н, -СІ, -Е або -МН»;
НЯ, Нба і ве», кожен, незалежно, вибрані в кожному випадку з -Н, -С1-Св алкілу, -С1-Св галогеналкілу, арилу (переважно, фенілу), або 5- або б-ч-ленного моноциклічного гетероарилу, де Ре, Іва і КБ, кожен, незалежно, заміщені В";
В' являє собою -С1-Свє алкіл, арил (переважно, феніл) або 5-6 членний моноциклічний гетероарил;
ВЗ являє собою -Н;
АВ? являє собою -Н, галоген, -С1-Сз алкіл, -С1-Сз галогеналкіл, -СМ, -ОВУ або -М(ВО», і, зокрема, являє собою -Н, -Е, -СІ, -І, -Вг або -СНЗз;
АХ у кожному випадку незалежно вибраний з -Н, -С1-Св алкілу, -С1-Сє галогеналкілу, арилу або 5- або 6- членного моноциклічного гетероарилу; або, коли будь-який або обидва з В" або К5 являють собою -М(ВХ)», кожен КХ, необов'язково, може бути зв'язаний з атомом азоту, до якого вони обидва приєднані з утворенням 5- або 6- членного моноциклічного гетероарилу або 9- або 10-членного біциклічного гетероарилу; і
ВА" являє собою -Н, -С1-Свє або алкіл -С1-Св галогеналкіл.
В іншому варіанті здійснення даного винаходу, що вказується в даному описі як варіант здійснення винаходу ОО, представлені сполуки формули І, Іа, І, Ш, ІМ або М або їх фармацевтично прийнятні солі, де:
Х являє собою 0;
У являє собою -С-СН або -С-М;
В' являє собою -Н,
о о о о о жо
Її МВ ПО ДИ но носно но-в-о-йои
Он ' ОН ООН оо он он он. або пролікарську модифікацію у вигляді моно-, ди- або трифосфату;
В2 являє собою -Н;
ВЗ являє собою -Н;
В" являє собою -МНе»2;
АВ: являє собою -Н, -СІ, -Е або -МН»;
АВ? являє собою -Н; і
В? являє собою -Н, -Е, -СІ, -І, -Вг або -СНз.
В іншому варіанті здійснення даного винаходу представлені сполуки формули І, Іа, ПЇ, ПІ, ІМ або М, або сполуки варіанта здійснення винаходу А або В, або їх фармацевтично прийнятні солі, де Х являє собою 0.
В іншому варіанті здійснення даного винаходу представлені сполуки формули І, Іа, ПЇ, ПІ, ІМ або М, або сполуки варіанта здійснення винаходу А або В, або їх фармацевтично прийнятні солі, де Х являє собою -С-0-І88.
В іншому варіанті здійснення винаходи представлені сполуки формули І, Іа, ІЇ, П, ІМ або М, або сполуки варіанта здійснення винаходу А, В, С або 0, або їх фармацевтично прийнятні солі, де У являє собою -С-СН.
В іншому варіанті здійснення даного винаходу представлені сполуки формули І, Іа, ЇЇ, ПІ, ІМ або М, або сполуки варіанта здійснення винаходу А, В, С або 0, або їх фармацевтично прийнятні солі, де У являє собою -С-М.
В інших варіантах здійснення даного винаходу представлені сполуки формули І, Іа, ІІ, ПІ, ЇМ або М, або сполуки варіанта здійснення винаходу В або С, або їх фармацевтично прийнятні солі, де:
А" являє собою -Н, -С(О)Не, -С(О)ОНе, -С(О)М(АЄУ)» або пролікарську модифікацію вигляду о о о о о о
І | В ЇЇ КП но-в-- ностетоси но-в-0-в-о-и
В інших варіантах здійснення даного винаходу представлені сполуки формули І, Іа, ІІ, ПІ, ЇМ або М, або сполуки варіанта здійснення винаходу А, В, С або 0, або їх фармацевтично прийнятні солі, де (а) В' являє собою -Н; або
Ко) (р) В' являє собою о о о о о о
ЇЇ ЇЇ Ї | ГІ но ности но-в--о--о-в о он ' ОН ОН ово ОН ОН ОН або о) о 0
Ї ТИ погтитоситот (с) А' являє собою он он он.
В інших варіантах здійснення даного винаходу представлені сполуки формули І, Іа, ПІІ, Ш, ІМ або М, або сполуки варіанта здійснення винаходу В, С або 0, або їх фармацевтично прийнятні солі, де: (а) В' являє собою -Н; або о о о о о жо
І. Ї | Ї ГНН но-Р-- нон но- р-он
І
Он , ОН ОН я он он он. б або пролікарську модифікацію у вигляді моно-, ди- або трифосфату; (р) В' являє собою о о о о о жо . І І | ГНН но--в- но--рно-в- но-й--0-р-о-в-
ОН , ОН ОН вдо ОН он Он. або пролікарську модифікацію у вигляді моно-, ди- або трифосфату; о о 19
Ї ГИ но-в-0-8-0-в-3 (с) В' являє собою он он он ; або пролікарську модифікація у вигляді трифосфату. або (а) В! являє собою пролікарську модифікацію груп о о о о: о о
І ЇЇ Ї | ТВ но-й-3 но-тено-в но-2-0-2-о-в- ан з ОН ан або Он он он І
В іншому варіанті здійснення даного винаходу представлені сполуки формули І, Іа, ПЇ, ПІ, ІМ або М, або сполуки варіанта здійснення винаходу В або С, або їх фармацевтично прийнятні солі, де К' являє собою -Н, -С(О)Не, -С(О)ОНЄ, або -С(О)М(РЄ)», або пролікарську модифікацію у вигляді моно-, ди- або трифосфату. У цьому класі К' являє собою -С(0)НЄ, -С(О)ОН5 або -
С(О)М(А)», або пролікарську модифікацію у вигляді моно-, ди- або трифосфату.
В інших варіантах здійснення даного винаходу представлені сполуки формули І, Іа, ІІ, ПІ, ЇМ або М, або сполуки варіанта здійснення винаходу В або С, або їх фармацевтично прийнятні солі, де:
В? являє собою -Н, -С(О)Неа, -С(О)О НЯ або -С(О)М(ВВа) 5; або К2 являє собою -С(О)Нба, -ССО)ОНВЯ або -С(О)М(Ва) 2; або В? являє собою -Н.
В іншому варіанті здійснення даного винаходу представлені сполуки формули І, Іа, ПЇ, ПІ, ІМ або М, або сполуки варіанта здійснення винаходу А, В або С, або їх фармацевтично прийнятні солі, де КЗ являє собою -Н або -ОН. У ще одному варіанті здійснення винаходи представлені сполуки формули І, Па, ІЇ, ПІ, ІМ або У, або сполуки варіанта здійснення винаходу А, В або С, або їх фармацевтично прийнятні солі, де ЕКЗ являє собою -Н.
В іншому варіанті здійснення даного винаходу представлені сполуки формули І, Іа, ПЇ, ПІ, ІМ або М, або сполуки варіанта здійснення винаходу А або В, або їх фармацевтично прийнятні солі, де Е" являє собою -М(ВХ)2, -МНС(О)ОВЬ, -Щ(С(О)О ВВ)», -МНО(О)М(Н»)», або -МНО(О) Не»; і, зокрема, 2" являє собою -М(ВХ)». Більш конкретно, ВЕ" являє собою -МН».
В інших варіантах здійснення даного винаходу представлені сполуки формули І, Іа, ПІІ, Ш, ІМ
Зо або М, або сполуки варіанта здійснення винаходу В, або їх фармацевтично прийнятні солі, де:
В» являє собою -Н, галоген, -С1-Сє алкіл, -ОВХ, -М(В2, -МНО(О)ОН», -Щ(С(О)ОВВ)», -
МНОс(с)мМ(ВЬ)» або -МНО(О) Не; або КЕ» являє собою -МНОС(О)ОНеЬ, -«Щ(С(О)ОНВЬ)», -МНОС(О)М(ВВЬ)» або -МНО(О) Ве; або К5 являє собою -Н, галоген (переважно, -Е або -СІ), -С1-Св алкіл, -ОВХ або -М(ВХ)»; або ЕЕ: являє собою -Н, -СІ, -Е або -МН».
В інших варіантах здійснення даного винаходу представлені сполуки варіанта здійснення винаходу А або В або їх фармацевтично прийнятні солі, де:
В: являє собою -Н, галоген (переважно, -Е або -СІ), -С1-Св алкіл, -ОВХ або -МЩ(АХ»; або ЕЕ: являє собою -Н, -СІ, -Е або -МН».
В іншому варіанті здійснення даного винаходу представлені сполуки формули І, Іа, ЇЇ, ПІ, ІМ або МУ, або сполуки варіанта здійснення винаходу В, або їх фармацевтично прийнятні солі, де
НЯ, вба ії Вб, кожен, незалежно, вибрані в кожному випадку з -Н, -С1-Св алкілу, -С1-Св галогеналкілу, арилу (переважно, фенілу) або 5- або б--ленного моноциклічного гетероарилу.
В іншому варіанті здійснення даного винаходу представлені сполуки варіанта здійснення винаходу А або їх фармацевтично прийнятні солі, де 295 у кожному випадку вибраний з -Н, -С1-
Св оалкілу, -С1-Свє галогеналкілу, арилу (переважно, фенілу) або 5- або б-членного моноциклічного гетероарилу.
В іншому варіанті здійснення даного винаходу представлені сполуки формули І, Іа, ПЇ, ПІ, ІМ або М, або сполуки варіанта здійснення винаходу А або В, або їх фармацевтично прийнятні солі, де В" являє собою -С1-Св алкіл, арил (переважно, феніл) або 5-6 членний моноциклічний гетероарил.
В іншому варіанті здійснення даного винаходу представлені сполуки формули І, Іа, ПЇ, ПІ, ІМ або М, або сполуки варіанта здійснення винаходу А або В, або їх фармацевтично прийнятні солі, де З являє собою -Н.
В іншому варіанті здійснення даного винаходу представлені сполуки формули І, Іа, ПЇ, ПІ, ІМ або М, або сполуки варіанта здійснення винаходу А або В, або їх фармацевтично прийнятні солі, де КУ являє собою -Н, галоген, -С1-Сз алкіл, -С1-Сз галогеналкіл, -СМ, -ОВУ, або -МЩ(А»; і, зокрема, являє собою -Н, -Е, -СІ, -І, -Вг або -СН»з.
Усі структурні формули, їхні варіанти і класи, описані в даному описі, включають фармацевтично прийнятні солі сполук, охарактеризованих у даному описі. Посилання на сполуки формули І у даному описі охоплює сполуки кожної з формул І, Іа, ІІ ПІ, ІМ або М і всі їхні варіанти і класи. Посилання на сполуки за даним винаходом у вигляді конкретної формули або варіанта, наприклад, формули І, Іа, ІІ ІП, ІМ або М або її варіанти, або будь-які інші загальні структурні формули, або на конкретну сполуку, описану або заявлену в даному описі, охоплює конкретну сполуку або сполуки, що входять в обсяг формули або її варіанта, у тому числі їхньої солі, зокрема, фармацевтично прийнятні солі, сольвати (у тому числі гідрати) таких сполук і сольватовані сольові форми, коли такі форми можливі, якщо не зазначене інше.
Даний винахід включає кожну зі сполук по прикладах, описаних у даному описі, і її фармацевтично прийнятні солі. Винахід охоплює також фармацевтичні композиції, що містять ефективну кількість сполуки за винаходом або її фармацевтично прийнятних солей і фармацевтично прийнятний носій.
Як використовується в даному описі, термін "алкіл" стосується моновалентного насиченого аліфатичного вуглеводневого радикала з прямим або розгалуженим ланцюгом, що має число атомів вуглецю в зазначеному діапазоні. Так, наприклад, "Сі алкіл" (або "Сі-Св алкіл")
Зо стосується будь-якого з ізомерів алкілу гексилу й алкілу пентилу, а також н-, ізо-, втор- і трет- бутилу, н- і ізо-пропілу, етилу і метилу. Як інший приклад, "С..4 алкіл" стосується н-, ізо-, втор- і трет-бутилу, н- і ізо-пропілу, етилу і метилу.
Термін "алкеніл" стосується моновалентного аліфатичного вуглеводневого радикала з прямим або розгалуженим ланцюгом, що містить один вуглець-вуглецевий подвійний зв'язок і має число атомів вуглецю в зазначеному діапазоні. Так, наприклад, "С2-є алкеніл" (або "С2-Св алкеніл") стосується всіх ізомерів гексенілу і пентенілу, а також 1-бутенілу, 2-бутенілу, 3- бутенілу, ізобутенілу, 1-пропенілу, 2-пропенілу і етенілу (або вінілу).
Термін "алкініл" стосується моновалентного аліфатичного вуглеводневого радикала з прямим або розгалуженим ланцюгом, що містить один вуглець-вуглецевий потрійний зв'язок і має число атомів вуглецю в зазначеному діапазоні. Так, наприклад, "Со-є алкініл" (або "С2-Св алкініл") стосується всіх ізомерів гексинілу і пентинілу, а також 1-бутинілу, 2-бутинілу, 3- бутинілу, 1-пропінілу, 2-пропінілу і етинілу.
Термін "алкілен" стосується будь-якого дивалентного аліфатичного вуглеводневого радикала з прямим або розгалуженим ланцюгом, що має число атомів вуглецю в зазначеному діапазоні. Так, наприклад, «-С1-6 алкілен-» стосується будь-якого від Сі. до Св прямого або розгалуженого алкілену, і «-С1-з алкілен-» стосується будь-якого від Сі до Сз прямого або розгалуженого алкілену. Конкретний клас алкіленів включає -(СНг)1-3-, -(«СНг)2-3-, -(СНг)-2-, і -
СНне-, -СН(СнНЗ)- і -С(СНз)2-.
Термін "циклоалкіл" стосується будь-якого моноциклічного кільця алкану, що має число атомів вуглецю в зазначеному діапазоні. Так, наприклад, "Сз-7 циклоалкіл" (або "Сз-С7 циклоалкіл") стосується циклопропілу, циклобутилу, циклопентилу, циклогексилу і циклогептилу.
Класом сполук формули І, який представляє особливий інтерес, і їхніх варіантів є Сз-6 циклоалкіл.
Термін "галоген" (або "гало") стосується атомів фтору, хлору, брому і йоду (які вказуються альтернативно як фтор, хлор, бром і йод). Класом сполук формули І, що представляє особливий інтерес, і їхніх варіантів є кожний з фтору або хлору.
Термін "галогеналкіл" стосується алкільної групи, як визначено вище, у якій один або кілька атомів водню замінені на галоген (тобто, -Е, -СІ, -Вг і/або -І). Так, наприклад, "С.і-є галогеналкіл" (або "Сі-Св галогеналкіл") стосується від Сі до Сє прямої або розгалуженої алкільної групи, як бо визначено вище, з одним або декількома галогеновими замісниками. Термін "фторалкіл" має аналогічне значення, за винятком того, що галогенові замісники обмежені фтором. Прийнятні фторалкіли включають серії (СНег)о4СЕз (тобто, трифторметил, 2,2,2-трифторетил, 3,3,3- трифтор-н-пропіл і т. д.). Фторалкілом, який представляє особливий інтерес, є СЕз.
Термін "С(О)» стосується карбонілу. Терміни "З(О) 2 і "ЗОг»», кожний, стосуються сульфонілу.
Термін "5(О)» стосується сульфінілу.
Термін "арил" (або "Св-Сіюо арил") стосується (ї) фенілу, або (її) 9- або 10-членних біциклічних, конденсованих карбоциклічних кільцевих систем, у яких, щонайменше, одне кільце є ароматичним. Прийнятні арили включають, наприклад, феніл, нафтил, тетрагідронафтил (тетралініл) або інденіл. У конкретному класі сполук формули І і їхніх варіантах арил являє собою феніл або нафтилпл, і, більш конкретно, арил являє собою феніл.
Термін "гетероарил" стосується (і) 5- або б--ленного гетероароматичного кільця, що містить від 1 до 4 гетероатоми, незалежно вибрані з М, О і 5, де кожен М необов'язково знаходиться у вигляді оксиду, якщо це хімічно можливо, до (ії) 9- або 10-членної біциклічної конденсованої кільцевої системи, де конденсована кільцева система містить від 1 до б гетероатомів, незалежно вибраних з М, О і 5, де кожне кільце у конденсованій кільцевій системі містить нуль, один або більше ніж один гетероатом, і, щонайменше, одне кільце є ароматичним, і кожен М необов'язково знаходиться у вигляді оксиду, якщо це хімічно можливо, і кожен 5 у кільці, яке не є ароматичним, необов'язково представлений у вигляді 5(О) або 5(0)». Прийнятні 5- і б-членні гетероароматичні кільця включають, наприклад, піридил, піроліл, піразиніл, піримідиніл, піридазиніл, триазиніл, тієніл, фураніл, імідазоліл, піразоліл, триазоліл (тобто, 1,2,3-триазоліл або 1,2,4-триазоліл), тетразоліл, оксазоліл, ізоксазоліл, оксадіазоліл (тобто, 1,2,3-, 1,2,4-, 1,2,5- (фуразаніл) або 1,3,4-ізомер), оксатриазоліл, тіазоліл, ізотіазоліл і тіадіазоліл. Прийнятні 9- і 10- членні гетеробіциклічні конденсовані кільцеві системи включають, наприклад, бензофураніл, індоліл, індазоліл, нафтиридиніл, ізобензофураніл, бензопіперидиніл, бензізоксазоліл, бензоксазоліл, хроменіл, хінолініл, ізохінолініл, цинолініл, хіназолініл, тетрагідрохінолініл,
Со тетрагідроізохінолініл, ізоіїндоліл, бензодіоксоліл (наприклад, бензо-1,3-діоксоліл: о), бензопіперидиніл, бензізоксазоліл, бензоксазоліл, хроманіл, ізохроманіл, бензотієніл, бензофураніл, імідазо(1,2-а|піридиніл, бензотриазоліл, дигідроіндоліл, дигідроізоіндоліл, індазоліл, індоліл, ізоіндолініл, хіноксалініл, хіназолініл, 2,3-дигідробензофураніл і 2,3-
Со дигідробензо-1,4-діоксиніл (тобто, о).
Зрозуміло, що конкретні кільця і кільцеві системи, що підходять для використання в даному винаході, не обмежуються перерахованими в попередніх абзацах. Ці кільця і кільцеві системи просто є характерними. Якщо в конкретному контексті спеціально не зазначене інше, будь-які з різних циклічних кілець і кільцевих систем, описані в даній заявці, можуть бути приєднані до залишку сполуки по будь-якому атому кільця (тобто, по будь-якому атому вуглецю або будь- якому гетероатому), за тієї умови, що приєднання хімічно можливе і приводить до стабільної сполуки.
Якщо спеціально не зазначено або не описано інше, змінна, зображена в структурній формулі з "вільним" зв'язком, приєднаним до кільця, така, як КЕ? у формулі І, може являти собою замісник (як альтернатива, КЕ? може являти собою -Н) на будь-якому доступному атомі вуглецю або азоту в кільці, до якого ця змінна приєднана.
Коли у формулі І або будь-якому її варіанті група зазначена як "необов'язково заміщена", це означає, що формула І або її варіант охоплює як сполуки, у яких ця група заміщена зазначеним замісником (або замісниками), так і сполуки, у яких ця група не містить зазначеного замісника (або замісників) (тобто, група є незаміщеною). Як один приклад, коли являє собою -С1-Св алкільну групу, що може бути, необов'язково, заміщена галогеном, тоді 27 може являти собою -
С-Св або алкіл -С1-Свгалогеналкіл.
Коли яка-небудь змінна (наприклад, Р", ВХ, ВУ) зустрічається більш ніж один раз у будь-якій складовій, або у формулі І, або в будь-якій іншій формулі, що зображує й описує сполуки за даним винаходом, її визначення в кожному випадку не залежить від її визначення в кожному іншому випадку. Крім того, комбінації замісників і/або змінних припустимі тільки тоді, коли такі комбінації приводять до одержання стабільних сполук.
Якщо спеціально не зазначене інше, заміщення зазначеним замісником допускається по будь-якому атому кільця (наприклад, циклоалкілу, арилу або гетероарилу), за умови, що таке заміщення в кільці хімічно можливо і приводить до одержання стабільної сполуки.
Якщо спеціально не зазначене інше, охоплюються всі інтервали, приведені в даному описі.
Наприклад, гетероароматичне кільце, описане як таке, що містить "від 1 до 4 гетероатомів"
означає, що кільце може містити 1, 2, З або 4 гетероатоми. Крім того, варто розуміти, що будь- який інтервал, приведений у даному описі, включає у свій обсяг усі підінтервали в межах цього інтервалу. Так, наприклад, гетероциклічне кільце, описане як таке, що містить "від 1 до 4 гетероатомів" призначене для включення, як своїх аспектів, гетероциклічних кілець, що містять від 2 до 4 гетероатомів, З або 4 гетероатоми, від 1 до З гетероатомів, 2 або З гетероатоми, 1 або 2 гетероатоми, 1 гетероатом, 2 гетероатоми, З гетероатоми або 4 гетероатоми. Як інший приклад, арил або гетероарил, описані як необов'язково заміщені КЕ", де В" являє собою "від 1 до 5 груп замісників" призначені для включення, як свої аспекти, арил або гетероарил, заміщений від 1 до 5 замісниками, від 2 до 5 замісниками, від З до 5 замісниками, 4 або 5 замісниками, 5 замісниками, від 1 до 4 замісниками, від 2 до 4 замісниками, З або 4 замісниками, 4 замісниками, від 1 до З замісниками, 2 або З замісниками, З замісниками, 1 або 2 замісниками, 2 замісниками і 1 замісником.
У варіанті здійснення винаходу В вираз "один або декілька К", Ве, В? або КК? вибрані наступним чином" включає тільки один К', В2, В" або Р», як визначено в умові, або будь-яку комбінацію більш ніж одного з ЕК", В, НВ? і/або Е?, кожний з яких визначений як в умові.
Наприклад, наступні комбінації змінних можуть бути визначені як в умові по варіанту здійснення винаходу В: В'Ї КВК АТ»; Ві Ки; гів; ві; А, Вів А, ві В; А, ві в; Ве, Ве і 25; або В", В2, В і 5.
Як зрозуміло звичайному фахівцю в даній галузі техніки, деякі сполуки за даним винаходом можуть існувати у вигляді таутомерів. Усі таутомерні форми цих сполук, як виділених окремо, так і в суміші, знаходяться в межах обсягу даного винаходу. Наприклад, у тих випадках, коли на гетероароматичному кільці допустимий замісник -ОН, і можлива кето-енольна таутомерія, варто розуміти, що замісник у дійсності може бути присутнім, повністю або частково, в оксо (50) формі. "Стабільна" сполука являє собою сполуку, яка може бути отримана і виділена, і структура і властивості якої залишаються або можуть залишатися по суті незмінними протягом періоду часу достатнього, щоб дати можливість використовувати сполуку для цілей, описаних у даному описі (наприклад, для терапевтичного або профілактичного введення пацієнту). Сполуки за даним винаходом обмежені стабільними сполуками, охоплюваними формулою | і її варіантами.
Зо Сполуки формули І можуть мати один або декілька хіральних (асиметричних) центрів. Даний винахід охоплює всі стереоїзомерні форми сполук формули І. Центри асиметрії, які є в сполуках формули І, можуть усі, незалежно один від одного, бути (К) або (5) конфігурації. Коли зв'язки з хіральним атомом вуглецю зображені в структурних формулах за винаходом у вигляді прямих ліній, або коли назва сполуки читається без позначення для хірального атома вуглецю хіральностями (К) або (5), варто розуміти, що конфігурації (К) або (5) кожного такого хірального атома вуглецю, а, отже, кожен енантіомер або діастереомер і їхні суміші охоплюються формулою або назвою. У прикладах, у яких одержували такі стереоізомери або їхні суміші, може бути ідентифіковане одержання конкретних стереоізомерів або їхніх сумішей, але це ніяким чином не обмежує включення всіх стереоізомерів і їхніх сумішей в обсяг даного винаходу.
Винахід включає всі можливі енантіомери і діастереомери і суміші двох або більше стереоізомерів, наприклад, суміші енантіомерів і/або діастереомерів у всіх співвідношеннях.
Таким чином, енантіомери є об'єктом винаходу в енантіомерно чистій формі, як у вигляді ліво-, так і правообертальних антиподів, у формі рацематів і у формі сумішей двох енантіомерів у всіх співвідношеннях. У випадку цис/транс ізомерії винахід включає як цис-форму, так і транс- форму, а також суміші цих форм у всіх співвідношеннях. Одержання окремих стереоізомерів може бути здійснено, якщо це бажано, шляхом розділення суміші звичайними способами, наприклад, за допомогою хроматографії або кристалізацією, з використанням у синтезі стереохімічно однорідних вихідних матеріалів або шляхом стереоселективного синтезу.
Необов'язково, одержання похідних може бути здійснене перед розділенням стереоізомерів.
Розділення суміші стереоізомерів може бути здійснене на стадії одержання проміжної сполуки в процесі синтезу сполуки формули І, або воно може бути здійснене на кінцевому рацемічному продукті. Абсолютна стереохімія може бути визначена за допомогою рентгенівської кристалографії кристалічних продуктів або кристалічних одержуваних проміжних сполук, у разі потреби, з реагентом, що містить стереогенний центр відомої конфігурації. Альтернативно, абсолютна стереохімія може бути визначена за допомогою спектроскопічного аналізу коливального кругового дихроїзму (МСО). Даний винахід включає всі такі ізомери, а також солі, сольвати (які включає гідрати) і сольватовані солі таких рацематів, енантіомерів, діастереомерів і таутомерів і їхні суміші.
Атоми в сполуці формули І можуть бути представлені у своїй природній ізотопній кількості, або один або кілька атомів можуть бути штучно збагачені конкретним ізотопом, що має той же атомний номер, але атомна маса або масове число відрізняється від атомної маси або масового числа, що переважно зустрічається в природі. У даний винахід включені всі прийнятні ізотопні варіанти сполуки загальної формули І. Наприклад, різні ізотопні форми водню (Н) включають протій (НН) і дейтерій ("Н). Протій є переважним ізотопом водню в природі.
Збагачення дейтерієм може давати певні терапевтичні переваги, такі як збільшення часу напіврозпаду іп мімо або зниження вимог до дозування, або може забезпечити сполуки, які можуть використовуватися як стандарт для визначення характеристик біологічних зразків.
Ізотопно збагачені сполуки загальної формули І можуть бути отримані без зайвих експериментів за допомогою звичайних методів, добре відомих фахівцям у даній галузі техніки, або способами, аналогічними тим, які описані в схемах і прикладах, представлених у даному описі, з використанням відповідних ізотопно-збагачених реагентів і/або проміжних сполук.
Сполуки можуть бути введені у вигляді фармацевтично прийнятних солей. Термін "фармацевтично прийнятна сіль" стосується солі, яка не є біологічно або іншим способом небажаною (наприклад, не є ні токсичною, ні іншим способом шкідливою для її одержувача).
Коли сполуки формули І містять одну або кілька кислотних або основних груп, винахід також включає відповідні фармацевтично прийнятні солі. Так, сполуки формули І, що містять кислотні групи (наприклад, -«СООН або фенольну групу), можуть бути використані відповідно до винаходу у вигляді, наприклад, але цим не обмежуючись, солей лужних металів, солей лужноземельних металів або у вигляді солей амонію. Приклади таких солей включають, але цим не обмежуються, солі натрію, солі калію, солі кальцію, солі магнію або солі з аміаком або органічними амінами, такими як, наприклад, етиламін, етаноламін, триетаноламін або амінокислоти. Сполуки формули І, що містять одну або кілька основних груп, тобто групи, які можуть бути протонованими, можуть бути використані відповідно до винаходу у вигляді їхній кислотно-адитивних солей з неорганічними або органічними кислотами, як, наприклад, але не обмежуючись ними, солі з хлористим воднем, бромистим воднем, фосфорною кислотою, сірчаною кислотою, азотною кислотою, бензолсульфоновою кислотою, метансульфоновою кислотою, п-толуолсульфоновою кислотою, нафталіндисульфоновою кислотою, щавлевою
Зо кислотою, оцтовою кислотою, трифтороцтовою кислотою, винною кислотою, молочною кислотою, саліциловою кислотою, бензойною кислотою, мурашиною кислотою, пропіоновою кислотою, піваліновою кислотою, діетилоцтовою кислотою, малоновою кислотою, бурштиновою кислотою, пімеліновою кислотою, фумаровою кислотою, малеїновою кислотою, яблучною кислотою, сульфаміновою кислотою, фенілпропіоновою кислотою, глюконовою кислотою, аскорбіновою кислотою, ізоникотиновою кислотою, лимонною кислотою, адипіновою кислотою і т. д. Якщо сполуки формули І! містять у молекулі одночасно кислотні й основні групи, винахід також включає, крім зазначених сольових форм, внутрішні солі або бетаїни (цвітер-іони). Солі можуть бути отримані зі сполук формули І звичайними способами, які відомі фахівцям у даній галузі, наприклад, шляхом сполучення з органічною або неорганічною кислотою або основою в розчиннику або диспергувальному агенті, або шляхом аніонного обміну або катіонного обміну з іншими солями. Даний винахід також включає всі солі сполук формули І, що унаслідок низької фізіологічної сумісності, безпосередньо не є прийнятними для використання у фармацевтичних препаратах, але які можуть бути використані, наприклад, як проміжні продукти в хімічних реакціях або при одержанні фармацевтично прийнятної солі.
Іншим варіантом здійснення за даним винаходом є сполука формули І, де або сполука його сіль представлені в практично чистому вигляді. Як використовується в даному описі "по суті чистий" означає відповідно, що, щонайменше, близько 60 мас. 95, звичайно, щонайменше, близько 70 мас.95, переважно, щонайменше, близько 80 мас.95, більш переважно, щонайменше, близько 90 мас. 95 (наприклад, від приблизно 90 мас. 95 до приблизно 99 мас. 95),
БО ще більш переважно, щонайменше, близько 95 мас. 95 (наприклад, від приблизно 95 мас. 95 до приблизно 99 мас. 95 або від приблизно 98 мас. 95 до 100 мас. 95), і, найбільше переважно, щонайменше, близько 99 мас.95 (наприклад, 100 мас. 95) продукту, що містить сполуку формули І або її сіль (наприклад, продукт, виділений з реакційної суміші при одержанні сполуки або солі), складається зі сполуки або солі.
Ступінь чистоти сполуки і солі може бути визначений за допомогою стандартного методу аналізу, такого як тонкошарова хроматографія, гель-електрофорез, високоефективна рідинна хроматографія і/або мас-спектрометрія. Якщо використовується більше ніж один метод аналізу, і способи забезпечують експериментально істотні розходження в ступені визначуваної чистоти, тоді перевагу має спосіб, який забезпечує найбільш високий ступінь чистоти. Сполука або сіль 60 100 ф5-ної чистоти є такими, які не містять виявлюваних домішок, як визначено за допомогою стандартного методу аналізу. Що стосується сполуки за винаходом, що має один або кілька асиметричних центрів і може зустрічатися у вигляді сумішей стереоізомерів, по суті чиста сполука може бути або по суті чистою сумішшю стереоізомерів, або по суті чистим окремої діастереомером або енантіомером.
Крім того, сполуки за даним винаходом можуть існувати в аморфній формі і/або у вигляді однієї або більше кристалічних форм, і як такі всі аморфні і кристалічні форми і їхні суміші сполук формули | включені в обсяг даного винаходу. Крім того, деякі сполуки за даним винаходом можуть утворювати сольвати з водою (тобто, гідрати) або зі звичайними органічними розчинниками. Такі сольвати і гідрати, зокрема, фармацевтично прийнятні сольвати і гідрати даної сполуки аналогічним чином входять в обсяг даного винаходу, разом з несольватованими і безводними формами.
Зрозуміло, що сполука формули І (або будь-який його варіант і їх фармацевтично прийнятні солі), де, наприклад, К' являє собою -Н, -С(О0)НЯ, -С(О)ОНЯ, -С(О)М(ВУ)» або пролікарську модифікацію у вигляді моно-, ди- або трифосфату, може бути перетворена внутрішньоклітинно/іп мімо за допомогою одного або декількох механізмів (наприклад, фермент- каталізованих хімічних реакцій) у відповідний нуклеозид У трифосфат (тобто, де ЩВ' означає -
Р(ІФХОН)-О-Р(ФОХОН)-О-Р(ІОХОН)г6). Не бажаючи бути зв'язаними з якою-небудь конкретною теорією, звичайно розуміється, що нуклеозид 5" трифосфат відповідальний за інгібування ферменту КТ ВІЛ і за прояв противірусної активності після введення пацієнту сполуки формули
І.
Відповідно, у даному описі розглядаються проліки сполук за винаходом. Обговорення проліків представлене в оглядах Т. Нідиспі апа М. 5іеМа, Рго-дгид5 аз Моме! Оєїїмегу Зузіет5 (1987) 14 "Е Ше А.С.5. 5утрозішт зегієв, і Віогемегзіріе Саїтівг5 іп Огид Оезідп, (1987) Едугага В.
Коспе, ед., Атегісап Рпаптасецшійса! А5зосіайоп апа Регдатоп Ргез55. Термін "проліки" у даному описі означає сполуку (наприклад, попередник лікарського засобу), яка може бути у вигляді фармацевтично прийнятної солі, яка трансформується внутрішньоклітинно/іп мімо у похідне 4- заміщеного нуклеозиду, який є інгібітором зворотної транскриптази ВІЛ. Нуклеозид-5- трифосфат являє собою приклад похідного 4-заміщеного нуклеозиду. Трансформація іп мімо може відбуватися різними механізмами, наприклад, шляхом каталізованою ферментом
Зо хімічною реакцією, метаболічною хімічною реакцією і/або спонтанною хімічною реакцією (наприклад, сольволізом), такими як, наприклад, у результаті гідролізу в крові. Даний винахід охоплює проліки, які перетворюються шляхом внутрішньоклітинної/іп мімо конверсії в похідне 4- заміщеного нуклеозиду сполуки формули І, що є інгібітором зворотної транскриптази ВІЛ.
Наприклад, похідні 4-заміщених нуклеозидів формули І включають, але цим не обмежуються, сполуки формули І де: а) В' являє собою -Р(ІОХОН)-О-Р(ОХОН)-О-Р(ІОХОН)»;
ДБ). А" являє собою -Р(ІФХОН)-О-Р(ОХОН)-О-Р(ОХОН) », і 2 являє собою -Н; і/або с) В' являє собою -Р(ІОХОН)-О-Р(ОХОН)-О-Р(ОХОН)», В? являє собою -Н, В" являє собою -
МН» і ЕР являє собою -Н або -МН».
Проліки сполук формули | можуть виявляти підвищену розчинність, абсорбцію і/або ліпофільність у порівнянні зі сполуками як такими, у такий спосіб приводячи до підвищення біологічної доступності й ефективності. Коли сполука містить, наприклад, гідрокси групу, то проліки можуть бути похідними по гідрокси групі, такими як складний ефір (-ОС(ОЖК), складний ефір вугільної кислоти (-ОС(О)ОК), складний ефір фосфорної кислоти (-О-Р(-ОХОН)»г), простий ефір (-ОК), або моно-фосфатні проліки, такі як фосфорамідат (можуть бути перетворені іп мімо у відповідний нуклеозид-монофосфат).
Наприклад, якщо сполука формули І містить спиртову функціональну групу, проліки можуть бути утворені шляхом заміни одного або декількох атомів водню спиртових груп на таку групу, як, наприклад, (С:і-Св)алканоїлоксиметил, /1-((С1-Св)алканоїлоксі)етил, /1-метил-1-((С1-
Св)алканоїлоксі)етил, (С1-Св)алкоксикарбонілоксиметил, М-(С1-Св)алкоксикарбоніламінометил, сукциноїл, (Сі-Св)алканоїл, а-аміно(Сі-Са)алкіл, а-аміно(Сі-С4)алкілен-арил, арилацил і а- аміноацил, або а-аміноацил-с-аміноацил, де кожна а-аміноацильна група незалежно вибрана з природних І-амінокислот, або глікозил (радикал, отриманий у результаті видалення гідроксильної групи біля напівацетальної форми карбогідрату).
Термін "пролікарська модифікація моно-, ди- або трифосфату", як він використовується в даному описі, включає, але цим не обмежується, 5-спиртові похідні проліки, такі як -Р(0)(-0-С1-
Свалкіл)»; -Р(ІФ)Х-МН-(с-аміноацил група))(-О-арил), відомі як проліки типу "Месицідап"; -Р(Ф)(-О- (С1-Свалкілен)-5-ацилу(-МН-арилалкіл); проліки З-ацил-2-тіоетил (ЗАТЕ); циклічні ефіри фосфорної кислоти, які утворюють місток між двома гідроксильними групами рибози, такими як:
отрут
Оз У М- тео де циклічні ефіри фосфорної кислоти утворюють місток між 3-ОН групою і 5-ОН групами; і такі, які описані в патенті США Мо 7879815; міжнародних публікаціях МоМо УМО2005/003047,
УМО2008/082602, УМО2010/0081628, МО2010/075517 і ММО2010/075549; МепейПои, Спет. Мед.
Спет., 5:1841-1842 (2005); Вобеск евї а!., Апіїміга! Тнегару 15:935-950 (2010); Ешптап єї аї., Ешиге
Меадісіпа! Спетівігу, 1:1429-1452 (2009); і Егіоп, Місгозхотев5 апа Огид Охідайоп5, Ргосеєаїіпд5 ої
Ше Іпіегпайопа! Зутровішт, 171й, Загаюда брііпа5, ММ, Опйей їаїе5, Ошу 6-10, 2008, 7-12 (2008).
Якщо 4-заміщене похідне включає аміно функціональну групу, проліки можуть бути утворені шляхом заміни атома водню в аміно групі на таку групу, як, наприклад, В-карбоніл-, ВО- карбоніл-, МАР-карбоніл-, де АВ і Є, кожен, незалежно, являють собою (Сі1-Сто)алкіл, (Сз-С7) циклоалкіл, бензил, природний а-аміноацил, -СХОН)С(О)ОУ", де У" являє собою Н, (С1-Св)алкіл або бензил, -«С(ОУ2)Уз, де У? являє собою (С1-Са4) алкіл, і УЗ являє собою (С1-Св)алкіл; карбокси (С1-Св)алкіл; аміно(С1-Са) алкіл або моно-М- або ді-М, М-(С1-Св)алкіламіноалкіл; -С(У)У», де У" являє собою Н або метил, і У? являє собою моно-М- або ді-М, М-(С1-Св)алкіламіно морфоліно; піперидин-1-іл або піролідин-1-іл і тому подібне.
Фармацевтично прийнятні складні ефіри даних сполук включають наступні групи: (1) складні ефіри карбонової кислоти, отримані етерифікацією гідрокси групи гідроксильної сполуки, у якому некарбонільна група частини карбонової кислоти складноефірної групи вибрана з алкілу з прямим або розгалуженим ланцюгом (наприклад, метил, етил, н-пропіл, ізопропіл, трет-бутил, втор-бутил або н-бутил), алкоксіалкіл (наприклад, метоксиметил), арил (наприклад, бензил), арилоксіалкіл (наприклад, феноксиметил), арил (наприклад, феніл, необов'язково заміщений, наприклад, галогеном, Сі-залкілом, -О-(С:-залкіл) або аміно); (2) сульфонатні складні ефіри, такі як алкіл- або аралкілсульфоніл (наприклад, метансульфоніл); (3) складні ефіри амінокислот (наприклад, І -валіл або І -ізолейцил); (4) складні ефіри фосфорної кислоти і (5) моно-, ди- або трифосфатні складні ефіри. Фосфатні складні ефіри можуть бути далі етерифіковані, наприклад, С:-го спиртом або їхнім реакційноздатним похідним, або 2,3-ді(Свг4)ацилгліцерином.
Якщо 4-заміщене похідне дезоксирибози містить функціональну групу карбонової кислоти, проліки можуть включати складний ефір, утворений у результаті заміни атома водню кислотної
Зо групи такою групою, як, наприклад, (Сі-Св)алкіл, (С2-Сіг2)алканоїлоксиметил, -/1- (алканоїлокси)етил, що містить від 4 до 9 атомів вуглецю, 1-метил-1-(алканоїлокси)-етил, що містить від 5 до 10 атомів вуглецю, алкоксикарбонілоксиметил, що містить від З до 6 атомів вуглецю, 1-(алкоксикарбонілокси)етил, що містить від 4 до 7 атомів вуглецю, 1-метил-1- (алкоксикарбонілокси)етил, що містить від 5 до 8 атомів вуглецю, М- (алкоксикарбонілламінометил, що містить від З до 9 атомів вуглецю, 1-(М- (алкоксикарбоніл)уаміно)етил, що містить від 4 до 10 атомів вуглецю, З-фталідил, 4- кротонолактоніл, гамма-бутиролактон-4-іл, ді-М, М-(С1-Сг)алкіламіно(С2-Сз)алкіл (такий як р- диметиламіноетил), карбамоїл-(Сі-Сг)алкіл, М, М-ді(С1-Сг)алкілкарбамоїл-(Сі-Сг)алкіл.:/С/ і піперидино-, піролідино- або морфоліно(С2-Сз)алкіл і тому подібне.
Інші приклади включають наступне: коли сполука формули | містить групу карбонової кислоти, проліки можуть являти собою складний ефір або амід, і, коли сполука формули містить первинну аміногрупу або інший прийнятний азот, який може бути підданий перетворенню, проліки можуть являти собою амід, карбамат, сечовину, імін або основу Манніха.
Звичайні методи вибору й одержання прийнятних похідних проліків описані, наприклад, у роботах Оевзідп ої Ргодгидв, едйей Бу Н. Випадаага, ЕІвземіег, 1985; у. 9. Наїйе еї аї., У. Мед. Спет. 2000, мої. 43, рр.1234-1241; С. 5. І атвеп апа у. О5іегдаага, "Оевідп апа арріїсайоп ої ргодгидв" іп:
ТехіроокК ої Огид Оеєвзідп апа Оівсомегу, З еайоп, еаіей ру С. 5. ІГагзеп, 2002, рр. 410-458; і
Веайтопі єї а!., Сиштепі Огид Меїароїїзт 2003, мої. 4, рр. 461-458; розкриття кожної з яких у всій своїй повноті включене в даний документ як посилання.
Відповідно, сполуки в обсязі загальних структурних формул, варіанти і конкретні сполуки, описані і заявлені в даному описі, охоплюють солі, усі можливі стереоіїзомери і таутомери, фізичні форми (наприклад, аморфні і кристалічні форми), форми їхніх сольватів і гідратів і будь- яке сполучення цих форм, а також їхні солі, їх пролікарські форми, що включають будь-яку комбінацію стереоізомерних, таутомерних, сольватних, гідратних, сольових і/або фізичних форм вказаних проліків, де такі форми можливі, якщо не зазначене інше.
Винахід охоплює також способи лікування або профілактики інфікування ВІЛ, інгібування зворотної транскриптази ВІЛ, лікування, профілактики або затримки початку розвитку СНІДУ в пацієнта, який потребує цього, які включають уведення пацієнту ефективної кількості сполуки за винаходом або її фармацевтично прийнятної солі.
Винахід охоплює також сполуку за винаходом або її фармацевтично прийнятну сіль для використання при одержанні лікарської сполуки для лікування або профілактики зараження ВІЛ, для інгібування зворотної транскриптази ВІЛ, або лікування, профілактики або затримки початку розвитку СНІДУ в пацієнта, який потребує цього.
Винахід охоплює також фармацевтичну композицію, яка містить ефективну кількість сполуки за винаходом або її фармацевтично прийнятну сіль, і фармацевтично прийнятний носій і додатково містить ефективну кількість додаткового анти-ВІЛ засобу, вибраного з групи, яка включає противірусні агенти проти ВІЛ, імуномодулятори й антибактеріальні засоби. У цьому варіанті здійснення винаходу анти-ВІЛ засіб являє собою противірусний агент, вибраний із групи, що включає інгібітори протеази ВІЛ, інгібітори зворотної транскриптази ВІЛ, інгібітори інтегрази ВІЛ, інгібітори злиття ВІЛ, інгібітори проникнення ВІЛ і інгібітори дозрівання ВІЛ.
Сполуки формули Іа, Ії, Ш, ІМ або М, кожна, утворюють підгрупу сполук, включених у формулу І. Опис вище або який йде далі стосується сполуки формули І, також застосовно до сполуки кожної з формул Іа, ІІ, ПІ, ІМ або М і кожного з їхніх варіантів.
Інші варіанти здійснення даного винаходу включають наступні: (а) Фармацевтична композиція, яка містить ефективну кількість сполуки формули Її, як визначено вище, або її проліки або фармацевтично прийнятну сіль і фармацевтично прийнятний носій. (б) Фармацевтична композиція, яка містить продукт, отриманий об'єднанням (наприклад, змішуванням) ефективної кількості сполуки формули І, як визначено вище, або її проліків або фармацевтично прийнятної солі і фармацевтично прийнятного носія. (с) Фармацевтична композиція за (а) або (Б), яка додатково містить ефективну кількість одного або декількох анти-ВІЛ засобів, вибраних із групи, яка включає противірусні агенти проти
ВІЛ, імуномодулятори й антибактеріальні засоби. (4) Фармацевтична композиція за (с), де анти-ВІЛ засіб вибраний з одного або декількох
Зо противірусних засобів, вибраних із групи, що включає інгібітори протеази ВІЛ, нуклеозидні інгібітори зворотної транскриптази ВІЛ, ненуклеозидні інгібітори зворотної транскриптази ВІЛ, інгібітори інтегрази ВІЛ, інгібітори злиття ВІЛ, інгібітори проникнення ВІЛ і інгібітори дозрівання
ВІЛ. (є) Комбінація, яка являє собою (ії) сполуку формули І, як визначено вище, або її проліки або фармацевтично прийнятну сіль і (ії) анти-ВІЛ засіб, вибраний із групи, яка включає противірусні агенти проти ВІЛ, імуномодулятори й антибактеріальні засоби; де сполука й анти-ВІЛ засіб, кожне, використовується в такій кількості, що робить сполучення ефективним для інгібування зворотної транскриптази ВІЛ, для лікування або профілактики зараження ВІЛ, або для лікування, профілактики або затримки початку або прогресування розвитку СНІДУ. (9 Комбінація за (е), де анти-ВІЛ засіб являє собою противірусний засіб, вибраний із групи, що включає інгібітори протеази ВІЛ, нуклеозидні інгібітори зворотної транскриптази ВІЛ, ненуклеозидні інгібітори зворотної транскриптази ВІЛ, інгібітори інтегрази ВІЛ, інгібітори злиття
ВІЛ, інгібітори проникнення ВІЛ і інгібітори дозрівання ВІЛ. (4) Спосіб інгібування зворотної транскриптази ВІЛ у пацієнта, який потребує цього, який включає введення пацієнту ефективної кількості сполуки формули | або її проліків або фармацевтично прийнятної солі. (п) Спосіб профілактики або лікування інфікування ВІЛ (наприклад, ВІЛ-1) у пацієнта, який потребує цього, який включає введення пацієнту ефективної кількості сполуки формули І або її проліків або фармацевтично прийнятної солі. () Спосіб за (п), де сполуку формули І вводять у комбінації з ефективною кількістю, щонайменше, одного іншого противірусного агента проти ВІЛ, вибраного з групи, що включає інгібітори протеази ВІЛ, інгібітори інтегрази ВІЛ, ненуклеозидні інгібітори зворотної транскриптази ВІЛ, нуклеозидні інгібітори зворотної транскриптази ВІЛ, інгібітори злиття ВІЛ, інгібітори проникнення ВІЛ і інгібітори дозрівання ВІЛ. () Спосіб профілактики, лікування або затримки початку або розвитку прогресування СНІДу в пацієнта, який потребує цього, який включає введення пацієнту ефективної кількості сполуки формули І або її проліків або фармацевтично прийнятної солі. (К) Спосіб за (), де сполуку вводять у комбінації з ефективною кількістю, щонайменше, одного іншого противірусного агента проти ВІЛ, вибраного з групи, що включає інгібітори бо протеази ВІЛ, інгібітори інтегрази ВІЛ, ненуклеозидні інгібітори зворотної транскриптази ВІЛ,
нуклеозидні інгібітори зворотної транскриптази ВІЛ, інгібітори злиття ВІЛ, інгібітори проникнення
ВІЛ і інгібітори дозрівання ВІЛ. () Спосіб інгібування зворотної транскриптази ВІЛ у пацієнта, який потребує цього, який включає введення пацієнту фармацевтичної композиції за (а), (Б), (с) або (а) або комбінації (є) або (0). (т) Спосіб профілактики або лікування інфікування ВІЛ (наприклад, ВІЛ-1) у пацієнта, який потребує цього, який включає введення пацієнту фармацевтичної композиції (а), (Б), (с) або (а) або комбінації (е) або (5). (п) Спосіб профілактики, лікування або затримки початку або розвитку прогресування СНІДу в пацієнта, який потребує цього, який включає введення пацієнту фармацевтичної композиції за (а), (Б), (с) або (4) або комбінації за (є) або (0).
Даний винахід включає також сполуку формули І або її фармацевтично прийнятну сіль (Її) для застосування, (ії) для застосування як лікарський засіб, або (ії) для застосування при одержанні лікарської сполуки: (а) у терапії (наприклад, організму людини), (Б) у медицині, (с) для інгібування зворотної транскриптази ВІЛ, (4) у лікуванні або профілактиці зараження ВІЛ, або (є) у лікуванні, профілактиці або затримці початку або розвитку прогресування СНІДУ. При зазначених застосуваннях сполуки за даним винаходом, необов'язково, можуть бути використані в комбінації з одним або декількома анти-ВІЛ засобами, вибраними з противірусних агентів проти ВІЛ, антибактеріальних засобів і імуномодуляторів.
Додаткові варіанти здійснення винаходу включають фармацевтичні композиції, комбінації і способи, зазначені в (а)-(п) вище, і застосування від (і)(а)-(е) до (ії)(а)-(е), зазначені в попередньому параграфі, де сполука за даним винаходом, використовувана в даному описі, являє собою сполуку за одним з варіантів здійснення винаходу, аспектів, класів, підкласів або ознак, описаних вище. В усіх зазначених варіантах і т. д. сполука, необов'язково, може бути використана у вигляді пролікв або фармацевтично прийнятної солі або фармацевтично прийнятної солі проліків.
Додаткові варіанти здійснення даного винаходу включають кожну з фармацевтичних композицій, комбінацій, способів і застосувань, представлених у попередніх параграфах, де сполука за даним винаходом або її сіль, використовувані в даному описі, є по суті чистою. Що
Зо стосується фармацевтичної композиції, що містить сполуку формули І або її проліки або сіль і фармацевтично прийнятний носій і, необов'язково, одну або кілька допоміжних речовин, то варто розуміти, що термін "по суті чистий" використовується відносно сполуки формули І або її проліків і/або солі як таких.
Ще наступні варіанти здійснення даного винаходу включають фармацевтичні композиції, комбінації і способи, зазначені в (а)-(п), вище, і застосування від (і)(а)-(е) до (іїї)(а)-(е), зазначені вище, де ВІЛ, який цікавить, є ВІЛ-1. Так, наприклад, у фармацевтичній композиції (4) сполука формули І використовується в кількості, ефективній проти ВІЛ-1, і анти-ВІЛ засобом є ВІЛ-1 противірусний засіб, вибраний з групи, що включає інгібітори протеази ВІЛ-1, інгібітори зворотної транскриптази ВІЛ-1, інгібітори інтегрази ВІЛ-1, інгібітори злиття ВІЛ-1 і інгібітори проникнення ВІЛ-1. Сполуки формули І можуть бути також корисними засобами проти ВІЛ-2.
Термін "уведення" і його варіанти (наприклад, "уведення" сполуки) відносно сполуки формули !/ означає забезпечення сполукою індивіда при необхідності лікування або профілактики і включає як самостійний прийом, так і введення пацієнту іншою персоною. Коли сполука або її проліки надається в комбінації з одним або декількома іншими активними агентами (наприклад, противірусними засобами, використовуваними для лікування або профілактики ВІЛ або інфекції СНІДу), "уведення" і його варіанти, кожен, варто розуміти як такі, що включають забезпечення сполукою або проліками і іншими агентам у той самий час або у різний час. Коли агенти комбінації вводять у той самий час, їх можна вводити разом в одній композиції, або вони можуть бути введені окремо.
Використовуваний у даному описі термін "композиція" включає продукт, що містить визначені інгредієнти, а також будь-який продукт, що виникає в результаті сполучення зазначених інгредієнтів. Інгредієнтами, що підходять для включення у фармацевтичну композицію, є фармацевтично прийнятні інгредієнти, це означає, що інгредієнти повинні бути сумісні один з одним і не повинні бути шкідливими для їхнього одержувача. Термін "фармацевтично прийнятний" означає, що компоненти фармацевтичної композиції повинні бути сумісні один з одним і не повинні бути шкідливі для їхнього одержувача.
Термін "пацієнт", як він використовується в даному описі, стосується тварини, переважно, ссавця, найбільш переважно, людини, що є об'єктом лікування, спостереження або експерименту.
Термін "ефективна кількість", як він використовується в даному описі, означає кількість, достатню для інгібування ВІЛ зворотної транскриптази, інгібування реплікації ВІЛ, надання профілактичної дії і/або надання терапевтичного ефекту після введення. Одним з варіантів "ефективної кількості" є "терапевтично ефективна кількість", яка являє собою кількість сполуки, яка є ефективною для інгібування зворотної транскриптази ВІЛ, інгібування реплікації ВІЛ (кожне з перерахованого вище також може вказуватися в даному описі як "ефективна інгібувальна кількість"), лікування ВІЛ-інфекції, лікування СНІДу, затримки початку розвитку
СНІДУ і/або уповільнення прогресування СНІДУ в пацієнта.
Іншим варіантом "ефективної кількості" є "профілактично ефективна кількість", що являє собою кількість сполуки, яка є ефективною для профілактики інфікування ВІЛ або профілактики
СНІДУ в пацієнта. Зрозуміло, що ефективна кількість одночасна може бути як терапевтично ефективною кількістю, наприклад, для лікування ВІЛ інфекції, так і профілактично ефективною кількістю, наприклад, для попередження або зниження ризику розвитку СНІДу. Коли сполуку формули І! вводять у вигляді солі, посилання на кількість сполуки стосується вільної форми сполуки (тобто, несольової форми).
У способі за даним винаходом (тобто, інгібування зворотної транскриптази ВІЛ, лікування або профілактика ВІЛ інфекції, інгібування реплікації ВІЛ, лікування або профілактика СНІДУ, затримка початку розвитку СНІДу або затримка або уповільнення прогресування розвитку
СНІДУ) сполуки за даним винаходом, необов'язково, у вигляді солі, можуть бути введені методом, що забезпечує контакт активного агента з місцем впливу агента. Вони можуть бути введені за допомогою звичайних засобів, доступних для використання в сполученні з фармацевтичними препаратами, або у вигляді окремих терапевтичних агентів, або в комбінації терапевтичних агентів. їх можна вводити окремо, але звичайно вводять з фармацевтичним носієм, вибраним на підставі підібраного шляху введення і стандартної фармацевтичної практики. Сполуки за винаходом можуть бути введені, наприклад, перорально, парентерально (включаючи підшкірні ін'єкції, внутрішньовенні, внутрішньом'язові ін'єкції або інфузії), інгаляцією або ректально, у вигляді одиничної дозованої форми фармацевтичної композиції, що містить ефективну кількість сполуки і звичайні нетоксичні фармацевтично прийнятні носії, допоміжні речовини і наповнювачі, де будь-який зі способів уведення може бути представлений як разова доза, один раз на день або рідше, наприклад, один раз на тиждень або один раз на місяць, наприклад, але не обмежуючись цим, у діапазоні дозувань і кількостях, описаних нижче. Рідкі препарати, що підходять для перорального введення (наприклад, суспензії, сиропи, еліксири і тому подібне), можуть бути приготовані відповідно до методик, відомих в даній галузі техніки, і можна використовувати будь-який зі звичайних носіїв, таких як вода, гліколі, олії, спирти і тому подібне. Тверді препарати, що підходять для перорального введення (наприклад, порошки, таблетки, капсули і таблетки), можуть бути виготовлені відповідно до методів, відомих в даній галузі, Її можуть використовуватися такі тверді наповнювачі, як крохмалі, цукри, каолін, мастильні речовини, зв'язувальні речовини, розпушувачі і тому подібне. Парентеральні композиції можуть бути отримані відповідно до методів, відомих в даній галузі техніки, і як носій звичайно використовують стерильну воду і, можливо, інші інгредієнти, такі як агенти, що поліпшують розчинність. Ін'єкційні розчини можуть бути приготовлені відповідно до способів, відомих в даній галузі, де носій включає фізіологічний розчин, розчин глюкози або розчин, що містить суміш фізіологічного розчину і глюкози. Більш детальний опис методів, прийнятних для використання при приготуванні фармацевтичних композицій для використання в даному винаході, а також інгредієнтів, що підходять для використання в зазначених композиціях, представлений у роботах Ветіпдіоп5 РНаптасецшціїса! бсівпсе5, 187 еййіоп, едйей Бу А. В.
Сеппаго, Маск Рибіїєпіпд Со., 1990, і Кетіпдіоп-ТНе бсієпсе апа Ргасіїсе ої Рпаптасу, 22па
Еайіоп, рибіїзнейд Бу Рнаптасеціїса! Ргез5 апа РнНіадеї!рніа СоїІеде ої Рнаптасу аї Опімегейу ої Ше
Зсіепсез, 2012, ІЗВМ 978 0 85711-062-6, і попередні випуски.
Препарати сполук, які описуються формулою І, що приводять до перенасичення лікарським засобом і/або швидкого розчинення, можуть бути використані для полегшення пероральної абсорбції лікарського засобу. Рецептурні підходи, що викликають перенасичення лікарським засобом і/або швидке розчинення, включають, але не обмежуються ними, системи наночастинок, аморфні системи, тверді розчини, тверді дисперсії і ліпідні системи. Такі рецептурні підходи і методи їхнього одержання добре відомі в даній галузі техніки. Наприклад, тверді дисперсії можуть бути отримані з використанням допоміжних речовин і процесів, як описано в оглядах (наприклад, А.Т.М. Зега|нааіп, У Рпагт зсі, 88:10, рр. 1058-1066 (1999)).
Системи наночастинок як на основі стирання, так і прямого синтезу, також були описані в оглядах, таких як УМи еї а! (Р. Кезізодіои, 5. Раптаї, У. Уум, Адмапсей Огид Оеїїмегу Кеміему5, 59:7 (510) рр. 631-644 (2007)).
Сполуки формули !/ і їх фармацевтично прийнятні солі є інгібіторами зворотної транскриптази ВІЛ. Сполуки можуть бути використані для інгібування зворотної транскриптази
ВІЛ і для інгібування реплікації ВІЛ іп міїго і іп мімо. Більш конкретно, сполуки формули І інгібують функцію полімерази зворотної транскриптази ВІЛ-1. Дослідження сполук по прикладах за винаходом в аналізі, описаному в КТ полімеразному аналізі далі, ілюструє здатність сполуки за винаходом інгібувати активність РНК-залежної ДНК-полімерази зворотної транскриптази ВІЛ-1.
Сполуки формули І також можуть бути корисними агентами проти ВІЛ-2.
Сполуки формули І можуть бути введені в діапазоні доз від 0,001 до 1000 мг/кг маси тіла ссавця (наприклад, людини) на день, або в інших часових інтервалах, залежно від обставин, у вигляді разової дози або в роздільних дозах. Одним прикладом діапазону доз є від 0,01 до 500 мг/кг маси тіла на день або в інших часових інтервалах, залежно від обставин, що вводяться перорально або іншими шляхами введення однією дозою або у вигляді роздільних доз. Іншим прикладом діапазону доз є від 0,1 до 100 мг/кг маси тіла на день або в інших часових інтервалах, залежно від обставин, що вводяться перорально або іншими шляхами введення однією дозою або у вигляді роздільних доз. Для перорального (наприклад, таблетки або капсули) або інших шляхів уведення композиції можуть містити від 1,0 до 500 міліграм активного інгредієнта, зокрема, 1, 5, 10, 15, 20, 25, 50, 75, 100, 150, 200, 250, 300, 400 ї 500 міліграм активного інгредієнта для симптоматичного підбору дози пацієнту, що проходить лікування.
Рівень конкретної дози і частота дозування для конкретного пацієнта може змінюватися і буде залежати від різних факторів, включаючи активність конкретної використовуваної сполуки, метаболічну стабільність і тривалість дії цієї сполуки, вік, масу тіла, загальний стан здоров'я, стать, харчування, режим і час уведення, швидкість виведення, комбінацію лікарських засобів, тяжкість конкретного стану і хазяїна, що проходить курс лікування. У деяких випадках, залежно від ефективності сполуки або індивідуальної реакції, може виникнути необхідність відхилитися нагору або униз від заданої дози. Сполуки за винаходом можуть бути введені у вигляді разової дози, один раз на день, або рідше, один раз на тиждень або один раз на місяць, наприклад, але не обмежуючись цим, у діапазоні доз і в кількості, зазначених вище. Крім того, сполука може бути в складі препарату для негайного або модифікованого вивільнення, такого як пролонгованого або контрольованого вивільнення.
Зо Як зазначене вище, даний винахід стосується також застосування сполуки формули І з одним або декількома анти-ВІЛ засобами. "Анти-ВІЛ засіб" являє собою агент, який є прямо або опосередковано ефективним для інгібування ВІЛ, лікування або профілактики ВІЛ інфекції і/або лікування, профілактики або затримки початку або розвитку прогресування СНІДУ. Зрозуміло, що анти-ВІЛ засіб є ефективним при лікуванні, попередженні або затримці початку або розвитку прогресування ВІЛ або інфекції СНІДу і/або викликаних ними або пов'язаних з ними захворювань або станів. Наприклад, сполуки за даним винаходом можуть бути ефективно введені або в період перед контактом і/або після опромінення в сполученні з ефективними кількостями одного або декількох анти-ВІЛ агентів, вибраних із противірусних агентів проти ВІЛ, імуномодуляторів, протимікробних засобів або вакцин, використовуваних при лікуванні ВІЛ інфекції або СНІДУ. Прийнятні противірусні засоби проти ВІЛ для застосування в комбінації зі сполуками за даним винаходом включають, наприклад, наступні, які перераховані в таблиці 1:
Таблиця 1
Противірусні агенти для лікування ВІЛ інфекції або СНІДу ампренавір,Адепегазе /////11111111СДРС атазанавір, ВеуаївгФ ХГ: ДР дарунавір, РгєліаФ ////7771111111111СДРІ фозампренавіркальцій, Гехіма? ////77777гггггггггггіііСДРІСС індинавір, Сіхімапє З 7777111111СДРІ злопінавір 77111111 ІРР попінавіреєритонавір, Кавваєт ///7777111111СДР онелфінавір, Мгасерію З //77777ггггггСДРІ С
РРІ-100 (відомий також як РІ--462) (Амбріліа) РІ оритонавір, Мох СДР зсаквинавір,Іпмігабеф, Ропомаве ////777771111111111СІРІ С тенофовір ОЕ (ОБ-дизопроксил фумарат), ТОЕ, мігеадя тенофовір алафенамід фумарат (55-7340 стипранавір, Арімивф ХГ //77111111СДР
ЕІ-інгібітор проникнення; Рі-інгібітор злиття; Іп:інгібітор інтегрази; Ріг-інгібітор протеази; пПКТіІ-нуклеозидний інгібітор зворотної транскриптази; ппИпКТІ-ненуклеозидний інгібітор зворотної транскриптази. Деякі з лікарських засобів, перерахованих у таблиці, використовуються в сольовій формі; наприклад, абакавір сульфат, делавірдин мезилат, індинавір сульфат, атазанавір сульфат, нелфінавір мезилат, саквінавір мезилат.
Зрозуміло, що обсяг комбінацій сполук за даним винаходом з анти-ВІЛ засобами не обмежується противірусними засобами проти ВІЛ, перерахованими в таблиці А, але по суті справи включає будь-яку комбінацію з будь-якою фармацевтичною композицією, що може використовуватися для лікування або профілактики СНІДУ. Противірусні агенти проти ВІЛ і інші агенти, як правило, можуть бути використані в цих у цих комбінаціях у звичайних діапазонах доз і режимах, як це було повідомлено в даній галузі, у тому числі, наприклад, у дозах, описаних у
РНузісіап5 ОезК Веївегепсе, Тпотвзоп РОВ, Тпотзоп РОВ, 571й єайіоп (2003), 58Ій едйіоп (2004) або 591й еайіоп (2005) і в поточних РНузісіап5 ОезК Веїегепсе (68Ій єд.). (2014), Мопімаї!є, МУ:
РОК Меймогк. Діапазони доз сполуки за винаходом в зазначених комбінаціях можуть бути такими ж, як зазначено вище.
Сполуки за даним винаходом також можуть бути використані при одержанні і виконанні скринінгових досліджень на противірусні сполуки. Наприклад, сполуки за даним винаходом можуть бути використані при виділенні ферментів-мутантів, що є чудовими інструментами скринінгу на більш потужні противірусні сполуки. Крім того, сполуки за даним винаходом можуть бути використані при установленні або визначенні місця зв'язування інших противірусних засобів зі зворотною транскриптазою ВІЛ, наприклад, шляхом конкурентного інгібування.
Використовувані в даному описі скорочення й абревіатури включають наступні:
СНАРБ-3-((3-холамідопропіл)диметиламоніо)- 1-пропансульфонат 1,1-дигідро-1,2-бензйодоксол-З(1Н)-он
Ш 2. ще - | ТГФ-тетрагідрофуран спектроскопія
Сполуки за винаходом можуть бути отримані способами, добре відомими в галузі органічної хімії. Дивися, наприклад, У. Магсй, "Адмапсейд Огдапіс Спетівігу" б Едіоп, допп Ул/іІеу апа бопв.
У процесі здійснення синтетичних послідовностей може бути необхідно і/або бажано захистити чутливі або реакційноздатні групи якої-небудь з розглянутих молекул. Це досягається за допомогою звичайних захисних груп, таких, як ті, які описані в Т.М/. сгеепе апа Р.с.М. Ууине "Ргоїєсіїме Стоцирз іп Огдапіс Зупіпезів' 4 Еайіоп, доп Уміеу апа Зоп5. Захисні групи можуть бути, необов'язково, видалені на зручній наступній стадії з використанням способів, добре відомих у даній галузі.
Сполуки за даним винаходом можуть бути легко отримані відповідно до наступних схем реакцій і прикладів або їх модифікацій з використанням легкодоступних вихідних матеріалів, реагентів і звичайних методів синтезу. У цих реакціях можна також використовувати варіанти, які самі по собі є відомими звичайним фахівцям у даній галузі техніки, але не зазначені більш детально. Крім того, для звичайного фахівця в даній галузі техніки у світлі наступних схем реакцій і прикладів будуть очевидні інші способи одержання сполуки за винаходом. Якщо не зазначене інше, усі змінні є такими, як визначено вище.
Схема 1:
о Он о ОМе во. оз ОМе у юну с но 1-1 ні 1-2 вії 5-3 сі сі В а вази м вини зм Кут
Ж Я ю-цов зв : зі С. о ОМ Рогу о МТВ но- о ТМВ
РО 1-4 вої 1-4 не 1-7 во К. Ка
Ні ; 8 З « ри 5 « р в 5 М Ж З тоже фо м; Ме фе М М но-ї,0 мк
У 0-0 КУ ню КУ --
РО 18 РОЇ 1-9 . кол ВИЩІ в ЇЇ в г: 3 М Ві Те від М се ра М еру ; хі ще м Же о-Х о ОЇ рої 1-41 РО 442 НО 003
Лактол 1-1 може бути перетворений у 1-2 з використанням розчину НСІ у метанолі.
Гідроксигрупи проміжної сполуки 1-2 потім можуть бути захищені з наступним перетворенням 1-
ОМе у 1-СІ з використанням газоподібного НСІ з одержанням 1-4. Проміжна сполука 1-4 може бути піддана взаємодії з різними заміщеними гетероциклами (1-5) у присутності прийнятної основи з одержанням проміжної сполуки 1-6. б-хлор у проміжній сполуці 1-6 може бути перетворений у К4, використовуючи прийнятний хімічний синтез з наступним видаленням захисних гідроксильних груп з одержанням проміжної сполуки 1-7. У проміжну сполуку 1-7 можуть бути різним чином уведені захисні групи з одержанням 1-8. Окиснення 1-8 дає альдегід 1-9, який потім може бути підданий альдольній конденсації з формальдегідом з наступним відновленням одержанням 1-10. Селективне окиснення гідроксигрупи в альфа положенні з наступним перетворенням альдегіду в алкін дає 1-11. Заключне видалення захисних груп у 3- спирті дає цільові сполуки 1-13.
Схема 2:
ні ЩІ ко
Х 5 коре хори 9 «ев 8 Кк зна У щй я мо ВАМ ях дв
Роб у ХМ о Сн РО ОН -- РО А І ,
РО 00СОР рРрб ов РО ОР 24 де 2-2 до 2-3 ще в хеген во хору є хг
Кк х М. «У. дв У моде К х М. -к. є но -6-- тож пе 9) є В Н Й 3 - те, Р хх ти, р. ку но он ЗО он -о 2-4 до 2-5 в' 2-6 з корт ве хор ної 2-7 РО 2-8 ді вд де хору хор кору вд Х Я З в Ме
М. ВАМ. М в ще о мк ще Ме о мс? о -к- но --Ш
У 2-9 нот У от
РО РО 2.10 во 2
Пец рі де о ве со
ЖАМ. я М.М. є еф хо 4 - 2 12 -- є
РО й но 213
Лактон 2-1 може бути оброблений аніоном різних гетероциклів з одержанням проміжних сполук типу 2-2. Проміжна сполука 2-2 може бути перетворена в 2-3 обробкою кислотою в присутності силанів. Видалення захисних груп у 2-3 з наступним різним захистом З і 5 гідроксилів дає 2-5. Видалення кисню в 2-5 дає сполуку 2-6, яка потім може бути піддана видаленню захисних груп і наступному введенню різних груп з одержанням 2-8. Окиснення кінцевої спиртової групи з одержанням 2-9 і наступна альдольна конденсація з формальдегідом і відновлення дає 2-10. Селективне окиснення спиртової групи в альфа положенні дає альдегід 2-11, який потім може бути перетворений в ацетилен 2-12. Загальне видалення захисних груп дає 2-13.
Схема 3: де во до ві і м вх с Вени ем ер
Ж ж я || є зв Є ва «4, но Те но ОТ ОЙ ноу о моє ос-Х що -У щ еВ -к -Х
РО за НО РО за РО 33 б 34
Проміжні сполуки типу 3-1 (синтезовані з використанням способів за схемою 1) перетворюють в оксими типу 3-2. Дегідрування оксиму приводить до сполук 3-3, які можуть бути піддані заключному видаленню захисних груп з одержанням цільових сполук 3-4. х-СН або М
Схема 4:
Х х СП ли М де в до ве ве ев то коре ве і де хор
Ми ; - и к ; ж к ех Мою оно ще ек ноу о фомоут дя
Ост Ме тиме нев
РО аа НО ві у. РО 43 ні 4-4
Проміжні сполуки типу 4-1 (синтезовані з використанням способів за схемою 2) перетворюють в оксими типу 4-2. Дегідрування оксиму приводить до сполук 4-3, які можуть бути піддані заключному видаленню захисних груп з одержанням цільових сполук 4-4.
Схема 5: в рі в й М ніг МІ зі 5 но Он ОН зі 5 н- ор Се зол о Мо
ХУ - НОТ в І » у оба Х
НО 54 МО в
Проміжні сполуки типу 5-1 (синтезовані з використанням способів по попередніх схемах) можуть бути перетворені в трифосфати 5-2 з використанням способів, відомих з літератури.
Схема 6: во в 9 хор ен З хг ев т Моя де Но оон ОН, мем в но- о дочоед о М'в нотної у 220 ооо но 6-1 но 6-2
Проміжні сполуки типу 6-1 (синтезовані з використанням способів по попередніх схемах) можуть бути перетворені в трифосфати 6-2 з використанням способів, відомих з літератури.
Загальні хімічні методи: Усі реагенти були або придбані у звичайних комерційних джерел або синтезовані відповідно до літературних методик, виходячи з комерційних реагентів.
Комерційні реагенти використовуються без додаткового очищення. Якщо не зазначене інше, відсотки являють собою проценти по масі даного компонента від загальної маси композиції, температура зазначена в "С або є температурою навколишнього середовища, і тиск дорівнює або близько до атмосферного. "Н-ЯМР спектр одержували на приладі Магіап 400-МЕ Зузхіет (400 МГц) і описували в м. ч. відносно Мезабі із указівкою кількості протонів, мультиплетності і констант зв'язування в герцах, що вказуються в дужках. Коли представлені дані ГР/МС, то аналіз проводили з використанням мас-спектрометра Адііїепі 6110А М5О або Арріїєд Віозухїтет5 АРІ-100. Вихідний іон указували.
Препаративну ВЕРХ здійснювали на системі препаративної ВЕРХ Умаїег5, оснащеній колонкою
УМаїег5 ХвзеесіС18, звичайно з використанням градієнтного елюювання сумішшю вода/ацетонітрил, що містить 0,0759о трифтороцтової кислоти. Флеш-хроматографію здійснювали з використанням попередньо розфасованого силікагелю з нормальною фазою фірми Віоїаде, Іпс. або сипкого силікагелю фірми Ріхпег 5сіепійіс. Якщо не зазначено іншого, колонкову хроматографію здійснювали з використанням градієнтного елюювання сумішшю петролейний ефір/етилацетат, від 100 96 петролейного ефіру до 100 95 етилацетату. Термін
Зо "кімнатна температура" у прикладах стосується температури навколишнього середовища, що звичайно складає від приблизно 202С до приблизно 2620.
ПРОМПКНА СПОЛУКА А
(28, 35, 5Н8)-5-хлор-2-((4-метилбензоїл)окси)метил)тетрагідрофуран-З-іл. 4-метилбензоат (проміжна сполука А)
й о о. юн осрме а пуер Я у. с но сю Я -- й о но гу ГУ тд У я 2
Проміжна сполука А
Стадія 1: Синтез (2К, 35)-2-(гідроксиметил)-5-метокситетрагідрофуран-3-олу
До перемішуваного розчину (45, 5К)-5-(гідроксиметил)тетрагідрофуран-2,4-діолу (7,0 г, 52,2 ммоль) у безводному метанолі (105 мл) в атмосфері аргону по краплях при перемішуванні при температурі 02С протягом 5 хвилин додавали ацетилхлорид (0,614 г, 7,83 ммоль), і отриману суміш перемішували при температурі 02С протягом З годин. Потім для нейтралізації реакційної суміші додавали твердий бікарбонат натрію. Органічну фазу збирали шляхом фільтрації і потім концентрували при зниженому тиску з одержанням залишку у вигляді сиропу. Залишок очищали хроматографією на силікагелі (100-200 меш) за допомогою суміші дихлорметан/метанол (20/1) з одержанням вказаної в заголовку сполуки. "Н-ЯМР: (300 МГц, СОСІ», м. ч.): б 4,98-5,04 (м, 1Н), 4,21-4,23 (м, 0,4Н), 4,07-4,09 (м, 0,6Н), 3,83-3,89 (м, 1Н), 3,50-3,66 (м, 2Н), 3,27-3,32 (м, ЗН), 2,23- 2,29 (м, 0,6Н), 2,08-2,12 (м, 0,4Н), 1,98-2,03 (м, 0,4Н), 1,77-1,83 (м, 0,6Н).
Стадія 2: Синтез (2К, 35)-5-метокси-2-((4-метилбензоїл)окси)метил)тетрагідрофуран-3З-іл 4- метилбензоату
До перемішуваного розчину (2К, 35)-2-(гідроксиметил)-5-метокситетрагідрофуран-3-олу (6,5 г, 43,9 ммоль) у сухому піридині (45 мл) в атмосфері аргону по краплях при температурі ОС протягом періоду 15 хвилин додавали 4-метилбензоїл хлорид (20,35 г, 132 ммоль). Отриману суміш поступово нагрівали до температури З09С і потім перемішували протягом 16 годин.
Отриманий розчин концентрували при зниженому тиску. Отриманий залишок розбавляли етилацетатом (400 мл), і потім промивали водним розчином соляної кислоти (1 моль/л, 2х100 мл), насиченим водним розчином бікарбонату натрію (2х100 мл) і насиченим сольовим розчином (100 мл), відповідно. Органічну фазу збирали, сушили над безводним сульфатом натрію, фільтрували і концентрували при зниженому тиску. Залишок очищали хроматографією на силікагелі (100-200 меш) за допомогою суміші петролейний ефір/етилацетат (201) з одержанням вказаної в заголовку сполуки. "Н-ЯМР: (300 МГц, СОСІ», м. ч.): б 7,90-7,99 (м, 4Н), 7,20-7,26 (м, 4Н), 5,58-5,61 (м, 0,47Н), 5,39-5,42 (м, 0,55Н), 5,18-5,24 (м, 1Н), 4,46-4,65 (м, ЗН), 3,43 (с, 1,61Н), 3,36 (с, 1,33Н), 2,52-2,60 (м, 1Н), 2,17-2,43 (м, 7Н).
Стадія 3: Синтез (28, 35, 58)-5-хлор-2-((4-метилбензоїл)окси)метил)тетрагідрофуран-3-іл 4-метилбензоату (проміжна сполука А)
Зо У перемішуваний розчин (2К, 35)-5-метокси-2-(((4- метилбензоїл)окси)метил)тетрагідрофуран-З-іл 4-метилбензоату (4,0 г, 10,41 ммоль) у безводному діетиловому ефірі (20 мл) у 100 мл-овій тригорлій круглодонній колбі вводили НСІ (газ). Продукт поступово випадав в осад протягом періоду часу 40 хв. при температурі 020.
Твердий продукт фільтрували і промивали сухим діетиловим ефіром (3х20 мл), сушили у високому вакуумі протягом 2 годин з одержанням проміжної сполуки А у вигляді твердої речовини. "Н-ЯМР: (300 МГц, СОСІ», м. ч.): б 7,96 (д, 9У-9,0 Гц, 2Н), 7,90 (д, 9У-8,1 Гц, 2Н), 7,19- 1,27 (м, 4Н), 6,47 (д, 9-51 Гц, 1Н), 5,54-5,58 (м, 1Н), 4,85 (дд, 9У-3,3 Гц, 927,2 Гц, 1Н), 4,68 (дд, 93,3 Гц, У-12,0 Гу, 1Н), 4,59 (дд, У-4,2 Гц, 9У-12,0 Гц, 1Н), 2,83-2,92 (м, 1Н), 2,74 (д, 9-15,0 Гу, 1Н), 2,42 (д, 9У-3,6 Гц, 6Н).
ПРИКЛАД 1: Синтез (28, 35, 5Н)-5-(4-аміно-7Н-піроло(|2,3-4|піримідин-7-іл)-2-етиніл-2- (гідроксиметил)тетрагідрофуран-3-олу (1)
ОЙ то лов о до ді
ОО и юоми о п ОКУ У -ГУ-- А - шк У "но ні
Тіхонвжна сполука А -
Її" Мих МН, всі ру рт Ж м т єс «єс те8о-х 2 М нау Ко у М ун ун ху тва тв5о тва
МН; Мн» кН. Мне 2 т - бр то нНО-я Цю НО и Не п о ШИ м о Же Ку й; тв8б тваб таво но
Проміжна сполука С 1
Стадія 1: Синтез (28, 35, 5Н)-5-(4-хлор-7Н-піроло(2,3-4|Іпіримідин-7-іл)-2-((4- метилбензоїл)окси)метил)тетрагідрофуран-3-іл 4-метилбензоату
До суспензії гідриду натрію (60 95-на дисперсія в мінеральному маслі, 0,272 г, 6,79 ммоль) у безводному ацетонітрилі (50 мл) в атмосфері аргону в 250 мл-овій тригорлій круглодонній колбі додавали 4-хлор-7Н-піроло|2,3-д|Іпіримідин (0,948 г, 6,17 ммоль), і суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 30 хвилин. При перемішуванні порціями додавали (28, 35, 5Н)-
Б-хлор-2-((4-метилбензоїл)окси)метил)тетрагідрофуран-3-іл 4-метилбензоат (2,4 г, 6,17 ммоль).
Реакційну суміш нагрівали до температури 502С і перемішували протягом 2 годин. Протікання реакції відслідковували за допомогою ТШХ і РХМСО. Розпарювання реакційної суміші давало маслянистий залишок, який очищали за допомогою хроматографії на силікагелі за допомогою суміші етилацетат/петролейний ефір (1:6, об./06.) з одержанням вказаної в заголовку сполуки. "Н-ЯМР: (300 МГц, СОСІ», м. ч.): б 8,64 (с, 1Н), 7,98 (д, У-8,1 Гц, 2Н), 7,92 (д, 9-81 Гц, 2Н), 7,43 (д, 923,6 Гу, 1Н), 7,20-7,30 (м, 4Н), 6,82 (дд, 925,7 Гц, У-8,1 Гц, 1Н), 6,60 (д, 9У-3,9 Гу, 1Н), 4,60- 154,76 (м, ЗН), 2,86-2,96 (м, 1Н), 2,74-2,82 (м, 1Н), 2,43 (д, 9-54 Гц, 6Н). РХ-МС: (Е5, тп/2): 506,43
ІМ-АНІ..
Стадія 2: Синтез (28, 35, 58)-5-(4-аміно-7Н-піроло|2,3-4|піримідин-7-іл)-2- (гідроксиметил)тетрагідрофуран-3-олу (28, З5, 5Н)-5-(4-хлор-7Н-піроло|2,3-4|піримідин- 7-іл)-2-(((4- метилбензоїл)окси)метил)тетрагідрофуран-З3-іл 4-метилбензоат (2,18 г, 4,31 ммоль) додавали в 80 мл-ову сталеву бомбу, і її охолоджували до температури -402С. У неї додавали розчин аміаку в ізопропанолі (насичений при температурі -402С, 60 мл). Після перемішування суміші при температурі 902С і протягом 15 годин, її охолоджували до кімнатної температури, і реакційну суміш концентрували у вакуумі. Залишок очищали шляхом хроматографії на силікагелі за допомогою суміші дихлорметан/метанол (4/1) з одержанням вказаної в заголовку сполуки. "Н-ЯМР: (400 МГц, д6-ДМСО, м. ч.): б 8,04 (с, 1Н), 7,34 (д, 9У-3,6 Гц, 1Н), 7,04 (шир., 2Н), 6,58 (д, 9У-3,6 Гц, 1Н), 6,48 (дд, У-6,0 Гц, 9У-8,0 Гц, 1Н), 5,24 (д, 93,6 Гу, 1Н), 5,16 (т, 924,2 Гц, 1Н), 4,34 (д, 9У-2,0 Гу, 1Н), 3,82 (дд, 9У-4,0 Гц, У-6,4 Гц, 1Н), 3,48-3,58 (м, 2Н), 2,48-2,54 (м, 1Н), 2,13-2,17 (м, 1Н).
Зо Стадія З: Синтез 1-(28, 45, 58)-4-«(трет-бутилдиметилсиліл)окси)-5-((трет- бутилдиметилсиліл)окси)метил)тетрагідрофуран-2-іл)-7Н-піроло(|2,3-4|Іпіримідин-4-аміну (28, 35, 58)-5-(4-аміно-7Н-піроло|2,3-4|Іпіримідин-7-іл)-2-(гідроксиметил)тетрагідрофуран-3- ол (950 мг, 3,796 ммоль) і імідазол (775,4 мг, 11,388 ммоль) додавали в 25 мл-ову круглодонну колбу в атмосфері аргону. У колбу вміщували безводний ДМФ (8 мл), потім додавали трет- бутилдиметилсиліл хлорид (1716,4 мг, 11,388 ммоль). Після перемішування суміші при температурі 252С протягом З годин її розбавляли етилацетатом (40 мл), промивали водою (20 млх2), водяним МансСоОз (насичений, 20 млх2) і насиченим сольовим розчином (20 млхг), відповідно. Органічний шар збирали і сушили над безводним Ма»5О»4, фільтрували і концентрували при зниженому тиску з одержанням сирого продукту. Сирий продукт потім очищали шляхом хроматографії на силікагелі за допомогою суміші етилацетат/петролейний ефір (від 35 95 до 42 95 етилацетату в петролейному ефірі) з одержанням вказаної в заголовку сполуки. "Н-ЯМР: (300 МГц, СОС», м. ч.): б 8,32 (с, 1Н), 7,32 (д, 9У-3,9 Гц, 1Н), 6,69 (т, У-6,6 Гц, 1Н), 6,39 (д, 9У-3,6 Гц, 1Н), 5,29 (шир., 2Н), 4,56-4,61 (м, 1Н), 3,96 (дд, 9У-3,5 Гц, У-7,0 Гц, 1Н), 3,74-3,84 (м, 2Н), 2,42-2,51 (м, 1Н), 2,30-2,38 (м, 1Н), 0,92 (д, 9У-4,2 Гц, 18Н), 0,08-0,1 (м, 12Н).
РХ-МС: (Е5, т/з2): 497,71 МАНІ.
Стадія 4: Синтез (28, 35, 5Н)-5-(4-аміно-7Н-піроло|2,3-4|піримідин-7-іл)-3-(трет- бутилдиметилсиліл)окси)тетрагідрофуран-2-іл)уметанолу
До перемішуваного розчину 7-(28, 45, 5Н8)-4-((трет-бутилдиметилсиліл)окси)-5-((трет- бутилдиметилсиліл)окси)метил)тетрагідрофуран-2-іл)-7Н-піроло(2,3-4|Іпіримідин-4-аміну (1,2 г, 2,506 ммоль) у ТГФ (24 мл) по краплях при температурі 09С протягом періоду часу 10 хвилин додавали попередньо охолоджений розчин трифтороцтова кислота/вода (1/2, об./0об., 9 мл).
Отриману суміш перемішували при температурі 02С протягом 4 годин і потім упарювали разом з толуолом при температурі нижче 252С три рази з одержанням сиропу. Сирий продукт очищали шляхом хроматографії на силікагелі за допомогою суміші етилацетат/дихлорметан (1/1) з одержанням вказаної в заголовку сполуки. "Н-ЯМР: (300 МГц, авє-ДМСО, м. ч.): б 8,03 (с, 1Н), 7,34 (д, 9У-3,9 Гц, 1Н), 7,03 (шир. с, 2Н), 6,58 (д, У-3,6 Гц, 1Н), 6,46 (дд, У-5,7 Гц, 1Н), 5,19 (т, 9-5,7 Гу, 1Н), 4,51-4,53 (м, 1Н), 3,79-3,83 (м, 1Н), 3,47-3,57 (м, 2Н), 2,55-2,64 (м, 1Н), 2,10-2,17 (м, 1Н), 0,9 (с, 9Н), 0,11 (с, 6Н).
Стадія 5: Синтез (25, 35, 5Н)-5-(4-аміно-7Н-піроло(2,3-4|Іпіримідин-7-іл)-3-(трет- бутилдиметилсиліл)окси)тетрагідрофуран-2-карбальдегіду
До перемішуваного розчину (2, 35, 58)-5-(4-аміно-7Н-піроло|2,3-4|піримідин-7-іл)-3-(трет- бутилдиметилсиліл)окси)тетрагідрофуран-2-ілуметанолу (100 мг, 0,274 ммоль) у безводному ацетонітрилі (10 мл) в атмосфері аргону в 25 мл-овій круглодонній колбі додавали 2- йодоксибензойну кислоту (230 мг, 0,823 ммоль). Отриману суміш кип'ятили зі зворотним холодильником протягом 0,5 години і потім охолоджували до кімнатної температури. Тверді продукти відфільтровували, і фільтрат концентрували при зниженому тиску з одержанням вказаної в заголовку сполуки, яку використовували на наступній стадії реакції без додаткового очищення. РХ-МС: (Е5, т/2): 363,20 (М'-НІ", 381,20 (М-АН-АНгОЇ".
Стадія 6: Синтез ((35, 58)-5-(4-аміно-7/Н-піролої|2,3-4|піримідин-7-іл)-3-(трет-
Зо бутилдиметилсиліл)окси)тетрагідрофуран-2, 2-діїлудиметанолу
До перемішуваного розчину (25, 35, 5Н)-5-(4-аміно-7Н-піроло|2,3-4|піримідин-7-іл)-3-(трет- бутилдиметилсиліл)окси)тетрагідрофуран-2-карбальдегіду (100 мг, 0,276 ммоль, сирий) у 1,4- діоксані (1 мл) додавали розчин формальдегіду (0,3 мл, 4,00 ммоль), потім по краплях протягом 1 хвилини додавали розчин гідроксиду натрію (0,3 мл, 0,600 ммоль, 2 М). Отриману суміш перемішували при температурі 25"С протягом З годин. Після завершення реакції реакційну суміш нейтралізували шляхом додавання оцтової кислоти, розбавляли етилацетатом і послідовно промивали водою, насиченим водним розчином МанНсСоОз і насиченим сольовим розчином, сушили над Маг50О5х і упарювали при зниженому тиску. Залишок знову розчиняли в безводному етанолі (2 мл), і порціями при температурі 02С додавали боргідрид натрію (20,87 мг, 0,552 ммоль). Після перемішування протягом 1 години при температурі 252С реакційну суміш нейтралізували шляхом додавання оцтової кислоти, розбавляли хлороформом (20 мл), промивали водою і насиченим сольовим розчином. Органічний шар сушили над Ма250Ох і упарювали при зниженому тиску. Залишок очищали шляхом препаративної ТШХ за допомогою суміші дихлорметан/метанол (20/1) з одержанням вказаної в заголовку сполуки. "Н-ЯМР: (300
МГц, а6є-ДМСеСО, м. ч.): б 8,03 (с, 1Н), 7,37 (д, 9У-3,6 Гц, 1Н), 7,02 (шир. с, 2Н), 6,57 (д, 9У-3,6 Гу, 1Н), 6,50 (дд, 925,7 Гц, 9У-8,1 Гц, 1Н), 5,12 (дд, 925,1 Гц, 9У-6,3 Гц, 1Н), 4,59-4,60 (м, 1Н), 4,38 (дд, 9-51 Гц, У-6,3 Гу, 1Н), 3,46-3,61 (м, 4Н), 2,70-2,75 (м, 1Н), 2,13-2,20 (м, 1Н), 0,90 (с, 9Н), 0,09 (с, 6Н). РХ-МС: (Е5, т/2): 395,20 МАНІ".
Стадія 7: Синтез ((28, 35, 5Н)-5-(4-аміно-7Н-піроло|2,3-4|піримідин-7-іл)-3-(трет- бутилдиметилсиліл)окси)-2-(гідроксиметил)тетрагідрофуран-2-карбальдегіду
До перемішуваного розчину ((35, 5Н)-5-(4-аміно-7Н-піроло|2,3-4піримідин-7-іл)-3-(трет- бутилдиметилсиліл)окси)тетрагідрофуран-2,2-ділудиметанолу (100 мг, 0,53 ммоль) у безводному ацетонітрилі (20 мл) в атмосфері аргону додавали 2-йодоксибензойну кислоту (284 мг, 1,014 ммоль). Отриману суміш перемішували при температурі 302С протягом 36 година. Дані
РХМС указували, що залишалася невелика частина вихідного діол-нуклеозиду, і основним продуктом була цільова сполука. Суміш фільтрували, промивали дихлорметаном. Фільтрат збирали і концентрували при зниженому тиску з одержанням вказаної в заголовку сполуки, яку використовували на наступній стадії реакції без додаткового очищення. РХ-МС: (Е5, т/лг): 393,28 МАНІ.
Стадія 8: Синтез (28, 35, 5Н)-5-(4-аміно-7Н-піроло|2,3-4|піримідин-7-іл)-3-(трет- бутилдиметилсиліл)окси)-2-етинілтетрагідрофуран-2-іл)уметанолу
До перемішуваного розчину (28, 35, 58)-5-(4-аміно-7Н-піроло|2,3-4|Іпіримідин-7-іл)-3-(трет- бутилдиметилсиліл)окси)-2-(гідроксиметил)тетрагідрофуран-2-карбальдегіду (100 мг, 0,248 ммоль, сирий) у безводному метанолі (10 мл) в атмосфері аргону додавали карбонат калію (68,04 мг, 0,492 ммоль). Суміш охолоджували до температури 02С, потім по краплях протягом 2 хвилин додавали диметил (1-діазо-2-оксопропілуфосфонат (94,56 мг, 0,492 ммоль). Після перемішування отриманої суміші при температурі 252С протягом ночі її концентрували при зниженому тиску. Залишок очищали шляхом препаративної ТШХ (метанол/дихлорметан-1/15) з одержанням вказаної в заголовку сполуки. "Н-ЯМР: (300 МГц, СОСІ», м. ч.): 6 8,24 (с, 1Н), 7,04 (д, 9У-3,6 Гц, 1Н), 6,35 (д, 9У-3,6 Гц, 1Н), 6,31 (дд, 925,7 Гц, 9У-9,3 Гц, 1Н), 5,48 (шир., 2Н), 4,73 (д, 3-42 Гу, 1Н), 4,03 (д, 9У-12,6 Гц, 1Н), 3,80 (д, 9У-12,3 Гц, 1Н), 3,13-3,23 (м, 1Н), 2,58 (с, 1Н), 2,22- 2,28 (м, 1Н), 0,95 (с, 9Н), 0,15 (д, У-7,2 Гц, 6Н).
Стадія 9: Синтез ((28, 35, 5Н)-5-(4-аміно-7Н-піроло|2,3-4|піримідин-7-іл)-2-етиніл-2- (гідроксиметил)тетрагідрофуран-3-олу
До перемішуваного розчину (2, 35, 58)-5-(4-аміно-7Н-піроло|2,3-4|піримідин-7-іл)-3-(трет- бутилдиметилсиліл)окси)-2-етинілтетрагідрофуран-2-ілуметанолу (60 мг, 0,154 ммоль) у безводному ТГФ (2 мл) в атмосфері аргону по краплях протягом 1 хвилини при температурі навколишнього середовища додавали 1М розчин тетрабутиламоній фториду в ТГФ (0,309 мл, 0,309 ммоль). Отриманий розчин перемішували при цій температурі протягом 2 годин.
Протікання реакції відслідковували за допомогою ТШХ. Після того, як весь вихідний нуклеозид був витрачений, суміш концентрували при зниженому тиску. Залишок очищали шляхом препаративної ТШХ (метанол/дихлорметан-1/9) з одержанням сирої вказаної в заголовку сполуки, яку потім очищали за допомогою препаративної-ВЕРХ при наступних умовах: (12-Рге-
НРІ С-011(Умаїегв)): колонка, Х-5є6Ї6єсї С5Н СоЇштп, 197150 мм, 5 мкм; рухома фаза, вода з 10 ммоль бікарбонату амонію й ацетонітрил (від 5 95-ного ацетонітрилу до 20 95 протягом 7,5 хв., до 95 95 протягом 2 хв.); детектор, УФ 254 і 220 нм, з одержанням сполуки 1 у вигляді твердої речовини. "Н-ЯМР: (300 МГц, авє-ДМСО, м. ч.): б 8,05 (с, 1Н), 7,31 (д, 9У-3,6 Гц, 1Н), 7,03 (шир. с, 2Н), 6,58 (д, У-3,6 Гц, 1Н), 6,50 (т, 9У-6,3 Гц, 1Н), 5,40-5,49 (м, 2Н), 4,49 (дд, У-6,0 Гц, 9У-11,4 Гу,
Зо 1Н), 3,51-3,66 (м, 2Н), 3,46 (с, 1Н), 2,55-2,59 (м, 1Н), 2,28-2,39 (м, 1Н). РХ-МС: (Е5, т/2): 275,20
ІМ--НІ м.
ПРИКЛАД 2: Синтез (2, 35, 58)-5-(4-аміно-5-фтор-7Н-піроло|2,3-4|Іпіримідин-7-іл)-2-етиніл- 2-(гідроксиметил)тетрагідрофуран-3-олу (2) а ко пу д-ие
ЩСЄ ктя з Е а Е Мн. у ва а ес до шо ва ін бос о де) пе в, ся-- ре не й У -(
Проміжна сполука І т, ! ко М ЕМ ЕН, де ге Й -р твво-у ОМ нок теор у у нн тва тва їтв5о
Е Мне К Ка 5 в МН,
У ві С ші 5 КС пене ШИ че у з од й ую но. МІ сн Огаю ч, т ще Ко т-7-т ро й
ЕМ; КУ ї са я
В тв5о тво но тво ;
Стадія 1: Синтез 4-хлор-5-фтор-7Н-піроло|2,3-4|піримідину
4-хлор-7Н-піроло|2,3-4|піримідин (5 г, 32,6 ммоль) і ЗЕГЕСТЕ 00ОКФ (1-хлорметил-4-фтор- 1,4-діазонійбіцикло(|2,2,2|октан біс(тетрафторборат)) (17,30 г, 48,8 ммоль) в атмосфері аргону вміщували в 500 мл-ову круглодонну колбу. До вищевказаного додавали сухий ацетонітрил (150 мл) і суху оцтову кислоту (50 мл). Суміш нагрівали при температурі 702С і перемішували протягом 16 годин. Після охолодження до кімнатної температури розчинники видаляли при зниженому тиску, і залишок упарювали разом з толуолом. Сирий твердий продукт розчиняли в суміші дихлорметан/етилацетат (1:1) і фільтрували через шар із силікагелю. Об'єднані органічні фази упарювали при зниженому тиску. Сирий продукт потім очищали шляхом хроматографії на силікагелі за допомогою суміші дихлорметан/етилацетат (5:11) з одержанням вказаної в заголовку сполуки. "Н-ЯМР: (400 МГц, до-ДМСО, м. ч.): б 12,48 (шир. с, 1Н), 8,62 (с, 1Н), 7,71 (т, 922,6 Гц, 1Н). Б-ЯМР: (376 МГц, абє-ДМСО, м. ч.): б -170,76 (с, 1). РХ-МС: (Е5, т/г): 172,00
ІМ-АНІ..
Стадія 2: Синтез ((28, 35, 5Н)-5-(4-хлор-5-фтор-7Н-піроло|2,3-4|Іпіримідин-7-іл)-2-(((4- метилбензоїл)окси)метил)тетрагідрофуран-3-іл 4-метилбензоату
До суспензії гідриду натрію (60 95-на дисперсія в мінеральному маслі) (0,177 г, 4,41 ммоль) у безводному ацетонітрилі (40 мл) в атмосфері аргону порціями додавали 4-хлор-5-фтор-7Н- піроло|2,3-4|Іпіримідин (0,688 г, 4,01 ммоль), і суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 30 хвилин. Потім порціями додавали проміжну сполуку А (1,56 г, 4,01 ммоль). Після цього реакційну суміш нагрівали до температури 5020 і перемішували протягом 2 годин, леткі продукти видаляли при зниженому тиску, залишок потім очищали шляхом хроматографії на силікагелі за допомогою суміші етилацетат/петролейний ефір (1/1) з одержанням вказаної в заголовку сполуки. "Н-ЯМР: (300 МГц, СОСІ», м. ч.): б 8,62-8,68 (м, 1Н), 7,91-7,99 (м, 4Н), 7,26- 7,29 (м, 4Н), 7,16-7,18 (м, 2Н), 6,84-6,88 (м, 1Н), 5,74-5,76 (м, 1Н), 4,60-4,74 (м, ЗН), 2,74-2,79 (м, 2Н), 2,43-2,46 (м, 6Н). РХ-МС: (Е5, т/г2): 524,30 МАНІ.
Стадія 3: Синтез (28, 35, 5Н8)-5-(4-аміно-5-фтор-7Н-піроло(|2,3-4|піримідин-7-іл)-2- (гідроксиметил)тетрагідрофуран-3-олу
У 80 мл-ову сталеву бомбу вміщували (28, 35, 5Н)-5-(4-хлор-5-фтор-7Н-піроло|2,3-
Фпіримідин-7-іл)-2-((4-метилбензоїл)окси)метил)тетрагідрофуран-З-іл 4-метилбензоат (2,0 г, 3,82 ммоль). Вміст охолоджували до температури -402С. У неї додавали насичений розчин
Зо аміаку в ізо-РГОН (60 мл). Після нагрівання до температури 802С і перемішування протягом 18 годин отриману суміш концентрували при зниженому тиску. Залишок очищали шляхом хроматографії на силікагелі за допомогою суміші дихлорметан/метанол (5/1) з одержанням вказаної в заголовку сполуки. "Н-ЯМР: (400 МГц, ає-ДМСО, м. ч.): б 8,06 (с, 1Н), 7,33 (д, 952,0
Гц, 1Н), 6,99 (шир. с, 2Н), 6,54 (т, У-6,0 Гц, 1Н), 5,24 (д, У-4,4 Гц, 1Н), 4,99 (т, 9У-5,6 Гц, 1Н), 4,30- 4,33 (м, 1Н), 3,78-3,81 (м, 1Н), 3,47-3,56 (м, 2Н), 2,37-2,44 (м, 1Н), 2,12-2,17 (м, 1Н). Е-ЯМР: (376
МГц, а6є-ДМСО, м. ч.): б -167,49 (с, 1Б).
Стадія 4: Синтез 1-(28, 45, 58)-4-«(трет-бутилдиметилсиліл)окси)-5-((трет- бутилдиметилсиліл)окси)метил)тетрагідрофуран-2-іл)-5-фтор-7Н-піроло|2,3-4|Іпіримідин-4-аміну (28, 35, 58)-5-(4-аміно-5-фтор-7Н-піроло|2,3-4|піримідин-7-іл)-2- (гідроксиметил)тетрагідрофуран-3-ол (538 мг, 2,006 ммоль) і імідазол (819 мг, 12,03 ммоль) вміщували в 25 мл-ову круглодонну колбу в атмосфері аргону. У неї додавали сухий ДМФ (5 мл), потім порціями додавали трет-бутилхлордиметилсилан (1209 мг, 8,02 ммоль). Отриману суміш перемішували при температурі 252С протягом З годин. Протікання реакції відслідковували за допомогою ТШХ і РХМС. Після завершення реакції суміш розбавляли етилацетатом (40 мл), промивали водою (20 млх2), насиченим водним розчином МанНсСОз (20 млх2) і насиченим сольовим розчином (20 млх2), відповідно. Органічний шар збирали, сушили над безводним
Ма?5О4 і концентрували при зниженому тиску. Сирий продукт потім очищали шляхом хроматографії на силікагелі за допомогою суміші етилацетат/петролейний ефір (від 28 95 до 41 95 етилацетату в петролейному ефірі) з одержанням вказаної в заголовку сполуки. "Н-ЯМР: (300 МГу, ає-ДМСО, м. ч.): 6 8,07 (с, 1Н), 7,27 (с, 1Н), 6,99 (шир. с, 2Н), 6,54 (т, 9-6,0 Гц, 1Н), 4,49 (с, 1Н), 3,60-3,78 (м, ЗН), 2,51-2,53 (м, 1Н), 2,16-2,20 (м, 1Н), 0,88 (д, 9У-4,2 Гц, 18Н), 0,11 (с, 6Н), 0,04 (с, 6Н). РХ-МС: (Е5, т/зг): 497,71 МАНІ".
Стадія 5: Синтез ((28, 35, 5Н)-5-(4-аміно-5-фтор-7Н-піроло(|2,3-4|піримідин-7-іл)-3-(трет- бутилдиметилсиліл)окси)тетрагідрофуран-2-іл)уметанолу
До перемішуваного розчину 7-(28, 45, 5Н8)-4-((трет-бутилдиметилсиліл)окси)-5-((трет- бутилдиметилсиліл)окси)метил)тетрагідрофуран-2-іл)-5-фтор-7Н-піроло|2,3-4|Іпіримідин-4-аміну (900 мг, 1,812 ммоль) у ТГФ (12 мл) при температурі 02С протягом 10 хвилин по краплях при перемішуванні додавали водяну трифтороцтову кислоту (трифтороцтова кислота/вода-1/1, об./06б., б мл). Отриману суміш перемішували при температурі 02С. Протікання реакції бо відслідковували за допомогою ТШХ. Після завершення реакції отриману суміш упарювали разом з толуолом (50 млх3) у вакуумі, підтримуючи температуру нижче 252С для видалення летких продуктів. Залишок очищали шляхом хроматографії на силікагелі за допомогою суміші етилацетат/петролейний ефір (від 5295 до 58595 етилацетату в петролейному ефірі) з одержанням вказаної в заголовку сполуки. "Н-ЯМР: (300 МГц, авє-ДМСО, м. ч.): б 8,07 (с, 1Н), 7,34 (с, 1Н), 6,99 (шир. с, 2Н), 6,53 (т, У-6,9 Гц, 1Н), 5,04 (т, У-5,6 Гц, 1Н), 4,47-4,51 (м, 1Н), 3,76- 3,79 (м, 1Н), 3,44-3,57 (м, 2Н), 2,45-2,51 (м, 1Н), 2,11-2,16 (м, 1Н), 0,90 (с, 9Н), 0,11 (с, 6Н). РХ-
МС: (Е5, т/2): 383,26 МАНІ".
Стадія 6: Синтез (25, 35, 5Н)-5-(4-аміно-5-фтор-7Н-піроло(2,3-4|Іпіримідин-7-іл)-3-(трет- бутилдиметилсиліл)окси)тетрагідрофуран-2-карбальдегіду
До перемішуваного розчину (2, 35, 5Н8)-5-(4-аміно-5-фтор-7Н-піроло|2,3-4|Іпіримідин-7-іл)- 3-(трет-бутилдиметилсиліл)окси)тетрагідрофуран-2-іл)уметанолу (360 мг, 0,941 ммоль) у безводному ацетонітрилі (12 мл) в атмосфері аргону додавали 2-йодоксибензойну кислоту (791 мг, 2,82 ммоль). Отриману суміш кип'ятили зі зворотним холодильником протягом 35 хвилин.
Реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури, і тверді продукти відфільтровували.
Фільтрат збирали і потім концентрували у вакуумі з одержанням вказаної в заголовку сполуки, яку використовували на наступній стадії реакції без додаткового очищення.
Стадія 7: Синтез ((35, 5Н)-5-(4-аміно-5-фтор-7Н-піроло(|2,3-4|піримідин-7-іл)-3-(трет- бутилдиметилсиліл)окси)тетрагідрофуран-2,2-діїл)удиметанолу
До перемішуваного розчину (25, 35, 58)-5-(4-аміно-5-фтор-7Н-піроло|2,3-4|Іпіримідин-7-іл)-3- ((трет-бутилдиметилсиліл)окси)тетрагідрофуран-2-карбальдегіду (400 мг, 1,051 ммоль, сирий) у 1,4-діоксані (4 мл) додавали розчин формальдегіду (1,2 мл, 16,01 ммоль), потім по краплях протягом 5 хвилин додавали розчин гідроксиду натрію (1,2 мл, 2 М, 2,400 ммоль). Отриману суміш перемішували при температурі 252С протягом З годин, і потім реакційну суміш нейтралізували шляхом додавання оцтової кислоти. Отриману суміш розбавляли етилацетатом, послідовно промивали водою, насичений водним МанНсоз і насиченим сольовим розчином. Органічну фазу сушили над Маг25О04 і упарювали при зниженому тиску. Залишок розчиняли в етанолі (10 мл) і порціями при температурі 02С додавали боргідрид натрію (80 мг, 2,103 ммоль). Після перемішування протягом 1 години при температурі 252С реакційну суміш нейтралізували шляхом додавання оцтової кислоти і потім розбавляли хлороформом і
Зо послідовно промивали водою і насиченим сольовим розчином. Органічний шар сушили над
Ма?5О4 і упарювали при зниженому тиску. Залишок очищали шляхом хроматографії на силікагелі за допомогою суміші дихлорметан/метанол (30/1) з одержанням вказаної в заголовку сполуки. "Н-ЯМР: (300 МГц, д6-ДМСО, м. ч.): б 8,06 (с, 1Н), 7,36 (с, 1Н), 6,99 (шир. с, 2Н), 6,57 (т, 3У-3,6 Гц, 1Н), 4,99 (т, У-4,8 Гц, 1Н), 4,55-4,59 (м, 1Н), 4,39 (т, 9У-5,1 Гу, 1Н), 3,45-3,55 (м, 4Н), 2,57-2,65 (м, 1Н), 2,17-2,20 (м, 1Н), 0,90 (с, 9Н), 0,09 (с, 6Н).
Стадія 8: Синтез ((28, 35, 5Н)-5-(4-аміно-5-фтор-7Н-піроло(|2,3-4|піримідин-7-іл)-3-(трет- бутилдиметилсиліл)окси)-2-(гідроксиметил)тетрагідрофуран-2-карбальдегіду
До перемішуваного розчину ((35, 5Н8)-5-(4-аміно-5-фтор-7Н-піроло|2,3-4|Іпіримідин-7-іл)-3- ((трет-бутилдиметилсиліл)окси)тетрагідрофуран-2,2-діїл)удиметанолу (120 мг, 0,291 ммоль) у безводному ацетонітрилі (8 мл) в атмосфері аргону додавали 2-йодоксибензойну кислоту (326 мг, 1,164 ммоль). Отриману суміш перемішували при температурі 302С протягом 24 годин і потім фільтрували і промивали дихлорметаном. Фільтрат збирали і концентрували при зниженому тиску з одержанням вказаної в заголовку сполуки, яку використовували на наступній стадії реакції прямо без додаткового очищення. РХ-МС: (Е5, т/з2): 411,43 (МАНІ.
Стадія 9: Синтез (28, 35, 5Н)-5-(4-аміно-5-фтор-7Н-піроло(|2,3-4|піримідин-7-іл)-3-(трет- бутилдиметилсиліл)окси)-2-етинілтетрагідрофуран-2-іл)уметанолу
До перемішуваного розчину (28, 35, 58)-5-(4-аміно-5-фтор-7Н-піроло|2,3-4|Іпіримідин-7-іл)-3- ((трет-бутилдиметилсиліл)окси)-2-(гідроксиметил)тетрагідрофуран-2-карбальдегіду (110 мг, 0,268 ммоль, сирий) у безводному метанолі (8 мл) в атмосфері аргону додавали карбонат калію (111 мг, 0,804 ммоль). Суміш охолоджували до температури 02С, потім протягом 1 хвилини додавали по краплях диметил (1-діазо-2-оксопропілуфосфонат (154 мг, 0,804 ммоль). Після перемішування суміші при температурі 2523 протягом ночі отриману суміш концентрували у вакуумі і потім очищали шляхом препаративної ТШХ (метанол/дихлорметан-1/15) з одержанням вказаної в заголовку сполуки. "Н-ЯМР: (300 МГц, авє-ДМСО, м. ч.): б 8,07 (с, 1Н), 7,34 (с, 1Н), 7,03 (шир., 2Н), 6,56 (т, 9У-6,3 Гц, 1Н), 5,43 (т, 9У-6,0 Гц, 1ТН), 4,61 (т, 9У-5,4 Гц, 1Н), 3,58-3,67 (м, 1Н), 3,49-3,53 (м, 1Н), 3,47 (с, 1Н), 2,52-2,61 (м, 1Н), 2,23-2,31 (м, 1Н), 0,91 (с, 9Н), 0,11 (д, 9-24 Гц, 6Н). РХ-МС: (Е5, т/л): 407,30 (МАНІ.
Стадія 10: Синтез (2, 35, 5Н)-5-(4-аміно-5-фтор-7Н-піроло|2,3-4|піримідин-7-іл)-2-етиніл-2- (гідроксиметил)тетрагідрофуран-3-олу
До перемішуваного розчину (2, 35, 5Н8)-5-(4-аміно-5-фтор-7Н-піроло|2,3-4|Іпіримідин-7-іл)- 3-(трет-бутилдиметилсиліл)окси)-2-етинілтетрагідрофуран-2-іл)уметанолу (40 мг, 0,098 ммоль) у безводному ТГФ (2 мл) в атмосфері аргону по краплях при перемішуванні протягом 1 хвилини при кімнатній температурі додавали розчин ТВАБ/ТГФ (0,118 мл, 0,118 ммоль), і отриманий розчин перемішували при цій температурі протягом 2 годин. Після завершення реакції отриману суміш концентрували у вакуумі, і залишок очищали шляхом препаративної ТШХ (метанол/дихлорметан-1/10) з одержанням сирого продукту (28 мг). Сирий продукт потім очищали шляхом препаративної ВЕРХ у наступних умовах: (12-Рге-НРІ С-011(Умаїегв)): колонка,
Хх-зеіесї СН СоЇштп, 195150 мм, 5 мкм; рухома фаза, вода з 10 ммоль бікарбонату амонію й ацетонітрил (від 5 9о-ного ацетонітрилу до 3595 протягом 7,5 хв., до 9595 протягом 2 хв.); детектор, УФ 254 і 220 нм. Фракції, які містять продукт, збирали і ліофілізували з одержанням сполуки 2 у вигляді твердої речовини. "Н-ЯМР: (400 МГц, две-ДМСО, м. ч.): 68,07 (с, 1Н), 7,30 (д, 9У-1,6 Гц, 1Н), 7,02 (шир., 2Н), 6,55 (т, У-5,8 Гц, 1Н), 6,05 (шир., 1Н), 5,31-5,45 (м, 1Н), 4,46 (т, 3-66 Гц, 1Н), 3,58 (дд, 9У-11,8 Гц, У-29,4 Гц, 2Н), 3,47 (с, 1Н), 2,44-2,51 (м, 1Н), 2,29-2,36 (м, 1Н).
Е-ЯМР: (376 МГц, де-ДМСО, м. ч.): б -167,23 (с, 1Є). РХ-МС: (Е5, т/2): 293,10 (МАНІ, 315,10
ІМ--Маї".
ПРИКЛАД 3: Синтез ((28, 35, 5Н)-5-(4-аміно-5-метил-7Н-піроло|2,3-4|Іпіримідин-7-іл)-2- етиніл-2-(гідроксиметил)тетрагідрофуран-3-олу (3) сі ше: б і ; рт Ту и іже хм фа т Я --- они "В н сон" і)
ПЕ АХ Щ с о де
У о су А о ще нн не о,
Проміжна сполука А т о
Мне МН. Мне ; Ммнь ноу, НМ отвво о м но ща ва феод: ши й ху ху ту у не тав твЕсї тав й Мн, МН МН. МН» ноя ня отв м-н по-уо ще но- ве
Насях с а ШО С -68И- КІ п хо тввої тв5о та5БО іі з
Стадія 1: Синтез 5-бром-4-хлор-7Н-піроло|2,3-4|Іпіримідину 4-хлор-7Н-піроло|2,3-4|Іпіримідин (1 г, 6,51 ммоль) суспендували в сухому ОСМ (20 мл), потім при температурі навколишнього середовища в атмосфері аргону додавали МВ5 (М- бромсукцинімід) (1,275 г, 7,16 ммоль). Суміш нагрівали до температури кипіння зі зворотним холодильником і перемішували 16 годин. Після того, як був витрачений весь вихідний деаза- піримідин, суміш охолоджували до температури навколишнього середовища і витримували протягом 30 хв. Осад, що випав, збирали шляхом фільтрації, промивали ОСМ (2х20 мл), сушили у вакуумі з одержанням вказаної в заголовку сполуки. РХ-МС: (Е5, т/г2): 233,90 МАНІ". "Н-ЯМР: (300 МГц, де-ДМСО, м. ч.): б 12,98 (шир. с, 1Н), 8,64 (с, 1Н), 7,96 (с, 1Н).
Стадія 2: Синтез 4-хлор-5-метил-7Н-піроло|2,3-4|Іпіримідину
Зо 5Б-бром-4-хлор-7Н-піроло|2,3-4|Іпіримідин (232 мг, 0,998 ммоль) розчиняли в сухому ТГФф (10 мл) Її охолоджували до температури -782С в атмосфері аргону. Додавали по краплях при перемішуванні протягом 5 хвилин розчин н-бутиллітію в гексані (2,5 М, 0,88 мл, 2,196 ммоль).
Суміш перемішували протягом приблизно 40 хвилин, потім додавали йодметан (212 мг, 1,497 ммоль). Розчин потім повільно нагрівали до кімнатної температури протягом 2 годин. Для гасіння реакції додавали воду (2 мл). Леткі продукти видаляли у вакуумі при температурі нижче 402С з одержанням суспензії. Зважся знову розчиняли в ЕІОАсС (50 мл) і промивали водою (2х15 мл) і насиченим сольовим розчином (20 мл). Органічний шар збирали, сушили над безводним
Ма?5О»., фільтрували, і фільтрат концентрували у вакуумі з одержанням порошку, який перекристалізовували з МеоН з одержанням вказаної в заголовку сполуки. РХ-МС: (Е5, т/2): 168,00 (МАНІ. "Н-ЯМР: (300 МГц, д6-ДМСО, м. ч.): б 12,22 (шир. с, 1Н), 8,51 (с, 1Н), 7,43 (с, 1Н), 2,41 (д, 9-0,90 Гу, 1Н).
Стадія 3: Синтез (28, 35, 5Н)-5-(4-хлор-5-метил-7Н-піроло|2,3-4|піримідин-7-іл)-2-((4- метилбензоїл)окси)метил)тетрагідрофуран-3-іл 4-метилбензоату
До перемішуваної суспензії гідриду натрію (60 95-на дисперсія в маслі, 0,453 г, 11,32 ммоль) у безводному АСМ (50 мл) порціями в атмосфері аргону додавали 4-хлор-5-метил-7Н- піроло|(2,3-4|Іпіримідин (1,724 г, 10,29 ммоль), і суміш перемішували при температурі 2590 протягом 30 хвилин. До прозорого розчину, що утворився, порціями при температурі 25С додавали проміжну сполуку А (4,0 г, 10,29 ммоль). Отриману суміш нагрівали до температури 502 і перемішували протягом З годин. Протікання реакції відслідковували за допомогою ТШХ.
Концентрування суміші у вакуумі давало тверду речовину, яку очищали шляхом колонкової хроматографії на силікагелі з використанням суміші етилацетат/петролейний ефір (1:6, об./об.) з одержанням вказаної в заголовку сполуки. РХ-МС: (Е5, т/2): 520,25 |МАНІ". "Н-ЯМР: (300 МГц,
СОбсІ», м. ч.): б 8,55 (с, 1Н), 7,90-7,99 (м, 4Н), 7,20-7,30 (м, 4Н), 7,11 (с, 1Н), 6,81 (дд, 9У-6,0 Гц, 928,4 Гц, 1), 5,76 (дд, У9-1,5 Гц, У-3,6 Гц, 1Н), 4,73-4,79 (м, 1Н), 4,54-4,64 (м, 2Н), 2,79-2,88 (м, 1Н), 2,68-2,75 (м, 1Н), 2,43(д, 9-3,0 Гц, 6Н), 2,33 (д, 9У-0,9 Гц, ЗН).
Стадія 4: Синтез (28, 35, 5Н)-5-(4-аміно-5-метил-7Н-піроло(|2,3-4|піримідин-7-іл)-2- (гідроксиметил)тетрагідрофуран-3-олу
У 150 мл-ову сталеву бомбу вміщували (28, 35, 5Н8)-5-(4-хлор-5-метил-7Н-піроло|2,3-
Фпіримідин-7-іл)-2-((4-метилбензоїл)окси)метил)тетрагідрофуран-З-іл 4-метилбензоат (4,5 г, 1,19 ммоль). Вміст охолоджували до температури -402С. До нього додавали розчин аміаку в 2- пропанолі (ізо-РГОН/рідкий МНз-1/1, об./06., 120 мл). Бомбу герметично закривали, і суміш нагрівали до температури 902С і перемішували протягом 40 годин. Після завершення реакції суміш охолоджували до температури 02С і концентрували у вакуумі. Залишок очищали шляхом хроматографії на силікагелі з використанням суміші ОСМ/МеойонН (4/1) з одержанням вказаної в заголовку сполуки. РХ-МС: (Е5, т/2): 265,10 (М.--НІ". "Н-ЯМР: (300 МГц, де-ДМСО, м. ч.): б 8,00
Зо (с, 1Н), 7,08 (с, 1Н), 6,58 (шир. с, 2Н), 6,45 (дд, 9У-6,0 Гц, У-8,1 Гц, 1Н), 5,21 (д, 923,3 Гц, 1Н), 5,05 (т, 925,1 Гц, 1Н), 4,32-4,36 (м, 1Н), 3,78 (д, 9-21 Гц, 1Н), 3,44-3,57 (м, 2Н), 2,39-2,51 (м, 1Н), 2,33 (с, ЗН), 2,06-2,13 (м, ЗН).
Стадія 5: Синтез 1-(28, 45, 58)-4-«(трет-бутилдиметилсиліл)окси)-5-((трет- бутилдиметилсиліл)окси)метил)тетрагідрофуран-2-іл)-5-метил-7Н-піроло|2,3-4|Іпіримідин-4- аміну
До перемішуваного розчину (28, 35, 58)-5-(4-аміно-5-метил-7Н-піроло|2,3-4|Іпіримідин-7-іл)- 2-(гідроксиметил)тетрагідрофуран-3-олу (1,7 г, 6,43 ммоль) і 1Н-імідазолу (1,752 г, 25,7 ммоль) у сухому ДМФ (10 мл) при перемішуванні при температурі 252С в атмосфері аргону додавали трет-бутилхлордиметилсилан (2,91 г, 19,30 ммоль). Отриману суміш перемішували при температурі 252С протягом З годин і потім розбавляли етилацетатом (100 мл), промивали водою (2х30 мл), водним розчином МанНсСоОз (насичений, 2х30 мл) і насиченим сольовим розчином (30 мл), відповідно. Органічний шар збирали і сушили над безводним Ма»50О4, фільтрували і концентрували у вакуумі з одержанням сирого продукту. Сирий продукт потім очищали шляхом хроматографії на силікагелі з використанням суміші етилацетат/петролейний ефір (від 28 Фо до 41 95 ЕА у РЕ) з одержанням вказаної в заголовку сполуки. РХ-МС: (Е5, т/2): 493,30 МАНІ". "Н-ЯМР: (300 МГц, СОСІ», м. ч.): б 8,24 (с, 1Н), 7,02 (с, 1Н), 6,67 (дд, 9У-6,3 Гц, у7,2 ГЦ, 1Н), 5,37 (шир., 2Н), 4,54-4,57 (м, 1Н), 3,94 (дд, 923,3 Гц, 9У-6,3 Гу, 1Н), 3,72-3,82 (м, 2Н), 2,37-2,46 (м, 4Н), 2,25-2,32 (м, 1Н), 0,91 (25, 18Н), 0,10 (с, 12Н).
Стадія 6: Синтез ((28, 35, 5Н8)-5-(4-аміно-5-метил-7Н-піроло|2,3-4|Іпіримідин-7-іл)-3-(трет- бутилдиметилсиліл)тетрагідрофуран-2-іл)уметанолу
До перемішуваного розчину 7-(28, 45, 5Н)-4-(трет-бутилдиметилсиліл)-5-(трет- бутилдиметилсиліл)метил)тетрагідрофуран-2-іл)-о-метил-7Н-піроло|2,3-4|Іпіримідин-4-аміну (2,5 г, 5,07 ммоль) у ТГФ (30 мл) по краплях при перемішуванні при температурі 09 протягом 10 хвилин додавали попередньо охолоджений розчин трифтороцтова кислота/вода (1/1, об./об., 15 мл). Отриману суміш перемішували при температурі 02 протягом З годин. Протікання реакції відслідковували за допомогою ТШХ. Отриманий розчин упарювали разом з толуолом (Зх100 мл), підтримуючи внутрішню температуру нижче 252С. Отриманий сирий продукт потім очищали шляхом хроматографії на силікагелі з використанням суміші етилацетат/петролейний ефір (від 50 95 до 58 95 ЕА у РЕ) з одержанням вказаної в заголовку сполуки. РХ-МС: (Е5, т/2): 493,30 (510) ІМ-ААНІ. "Н-ЯМР: (300 МГц, СОзО0, м. ч.): 6 8,18 (с, 1Н), 7,41 (с, 1Н), 6,59 (дд, У-6,0 Гц, У-7,8 Гу,
Зо
1Н), 4,56-4,60 (м, 1Н), 3,93 (дд, У-3,9 Гц, У-6,6 Гц, 1Н), 3,65-3,70 (м, 2Н), 2,45-2,54 (м, 1Н), 2,42 (д, 90,9 Гц, ЗН), 2,23-2,31 (м, 1Н), 0,91 (с, 9Н), 0,11 (с, 6Н).
Стадія 7: Синтез ((28, 35, 5Н8)-5-(4-аміно-5-метил-7Н-піроло|2,3-4|Іпіримідин-7-іл)-3-(трет- бутилдиметилсиліл)тетрагідрофуран-2-карбальдегіду
До перемішуваної суспензії (28, 35, 58)-5-(4-аміно-о-метил-7Н-піроло|2,3-4|Іпіримідин-7-іл)-
З-(трет-бутилдиметилсиліл)тетрагідрофуран-2-іл)уметанолу (600 мг, 1,585 ммоль) у безводному
АСМ (12 мл) в атмосфері аргону додавали ІВХ (888 мг, 3,17 ммоль). Суміш нагрівали до температури кипіння зі зворотним холодильником і перемішували протягом 55 хвилин.
Протікання реакції відслідковували за допомогою РХМСОС. Суміш охолоджували до кімнатної температури, і тверді продукти відфільтровували. Фільтрат збирали і потім концентрували у вакуумі з одержанням вказаної в заголовку сполуки, яку використовували на наступній стадії реакції без додаткового очищення. РХ-МС: (Е5, т/2): 377,15 МАНІ", 409,15 (МАН-МеОнНІ..
Стадія 8: Синтез ((35, 5Н)-5-(4-аміно-5-метил-7Н-піроло|2,3-4А|Іпіримідин-7-іл)-3-(трет- бутилдиметилсиліл)тетрагідрофуран-2,2-діїл)удиметанолу
До перемішуваного розчину (2К, 35, 5К)-5-(4-аміно-5-метил-7Н-піроло|2,3-4|піримідин-7-іл)-
З-(трет-бутилдиметилсиліл)тетрагідрофуран-2-карбальдегіду (420 мг, сирий) у 1,4-діоксані (12 мл) і воді (З мл) у 50 мл-овій круглодонній колбі додавали водний формальдегід (37 95 мас/мас, 6 мл), потім по краплях протягом 2 хвилин додавали розчин гідроксиду натрію (2н, 6 мл, 0,12 ммоль). Отриману суміш перемішували при температурі 2520 протягом З годин. Після того, як був витрачений весь вихідний нуклеозид-альдегід, реакційну суміш нейтралізували шляхом додавання АСсОН (приблизно 0,8 мл). Отриману суміш розбавляли АсСОКЇї (50 мл) і послідовно промивали водою (30 мл), насиченим водним розчином Мансоз (20 мл) і насиченим сольовим розчином (20 мл). Органічний шар сушили над безводним Маг5О», фільтрували і концентрували у вакуумі. Залишок знову розчиняли в безводному ЕН (8 мл) і порціями при температурі 026 додавали боргідрид натрію (84,4 мг, 2,23 ммоль). Після перемішування протягом 1 години при температурі 2520 реакційну суміш нейтралізували шляхом додавання АсОН. Суміш концентрували у вакуумі, розподіляли між СНСіІз (50 мл) і водою (30 мл). Водний шар знову екстрагували СНСіз (2х20 мл). Об'єднаний органічний шар послідовно промивали водою і насиченим сольовим розчином, сушили над безводним Маг»50О5, фільтрували і концентрували у
Зо вакуумі. Залишок очищали шляхом хроматографії на силікагелі з використанням суміші дихлорметан/метанол (5,5 9о МеОН у ОСМ) з одержанням вказаної в заголовку сполуки. РХ-МС: (ЕБ5, т/г): 409,35 М-АНІ", 431,35 |М--Ма|". "Н-ЯМР: (300 МГц, авє-ДМСО, м. ч.): б 8,00 (с, 1Н), 7,11 (с, 1Н), 6,56 (шир., 2Н), 6,48 (дд, У-6,0 Гц, 9У-8,4 Гц, 1Н), 6,45-6,47(м, 1Н), 5,02 (т, У25,5 Гц, 1Н), 4,58 (т, 922,7 Гц, 1Н), 4,35 (дд, У-4,5 Гц, У-6,3 Гц, 1Н), 3,42-3,60 (м, 4Н), 2,58-2,63 (м, 1Н), 2,34 (с, ЗН), 2,09-2,16 (м, 1Н), 0,90 (с, 9Н), 0,09 (с, 6Н).
Стадія 9: Синтез (28, 35, 5Н8)-5-(4-аміно-5-метил-7Н-піроло|2,3-4|піримідин-7-іл)-3-(трет- бутилдиметилсиліл)окси)-2-(гідроксиметил)тетрагідрофуран-2-карбальдегіду (35, 5Н)-5-(4-аміно-5-метил-7 Н-піроло|2,3-4|піримідин-7-іл)-3-((трет- бутилдиметилсиліл)окси)тетрагідрофуран-2,2-діїл)удиметанол (140 мг, 0,343 ммоль) в атмосфері аргону суспендували в сухому АСМ (15 мл) потім додавали 2-йодилбензойну кислоту (240 мг, 0,857 ммоль). Суміш перемішували при температурі 302 протягом 20 годин. Твердий продукт відфільтровували, промивали СНСіІз (2х20 мл). Об'єднаний фільтрат концентрували у вакуумі з одержанням вказаної в заголовку сполуки, яку використовували на наступній стадії реакції без додаткового очищення. РХ-МС: (Е5, пт/2): 407,25 |МАНІ..
Стадія 10: Синтез (28, 35, 5Н8)-5-(4-аміно-5-метил-7Н-піроло(|2,3-4|Іпіримідин-7-іл)-3-(трет- бутилдиметилсиліл)окси)-2-етинілтетрагідрофуран-2-іл)уметанолу
До перемішуваного розчину (2К, 35, 5К)-5-(4-аміно-5-метил-7Н-піроло|2,3-4|піримідин-7-іл)- 3-(трет-бутилдиметилсиліл)окси)-2-(гідроксиметил)тетрагідрофуран-2-карбальдегіду (120 мг, 0,236 ммоль, сирий) у сухому МеОнН (15 мл) при температурі 02С в атмосфері аргону додавали
К»СоОз (82 мг, 0,590 ммоль), потім по краплях при перемішуванні при температурі 02С протягом 2 хвилин додавали розчин диметил (1-діазо-2-оксопропілуфосфонату (91 мг, 0,472 ммоль) у
Меон (2 мл). Отриману суміш поступово нагрівали до температури 2520 і перемішували протягом 16 годин. Суміш концентрували у вакуумі. Залишок очищали шляхом флеш- хроматографії на колонці із силікагелем з використанням суміші етилацетат/петролейний ефір (30 0-50 90 ЕА у РЕ) з одержанням вказаної в заголовку сполуки. РХ-МС: (Е5, т/2): 403,25
ІМ-ААНІ. "Н-ЯМР: (300 МГц, а6-ДМСО, м. ч.): б 8,01 (с, 1Н), 7,07 (с, 1Н), 6,6О(шир., 2Н), 6,49 (дд, 3У-6,0 Гц, 9У-7,2 Гц, 1ТН), 5,48 (т, У-5,7 Гц, 1Н), 4,62 (т, 9У-5,7 Гц, 1Н), 3,57-3,68 (м, 1Н), 3,48-3,52 (м, 1Н), 3,45 (с, 1Н), 2,49-2,62 (м, 1Н), 2,33 (с, ЗН), 2,21-2,31 (м, 1Н), 0,91 (с, 9Н), 0,12 (д, 9У-6,0
Гц, 6Н).
Стадія 11: Синтез (2Н, 35, 5Н8)-5-(4-аміно-5-метил-7Н-піроло|2,3-4|Іпіримідин-7-іл)-2-етиніл- 2-(гідроксиметил)тетрагідрофуран-3-олу (3)
До перемішуваного розчину ((2К, 35, 5К)-5-(4-аміно-5-метил-7Н-піроло|2,3-4|піримідин-7-іл)- 3-(трет-бутилдиметилсиліл)окси)-2-етинілтетрагідрофуран-2-іл)уметанолу (27 мг, 0,067 ммоль) у сухому ТГФ (1 мл) по краплях при перемішуванні при температурі 09 додавали розчин фториду тетра-бутиламонію в ТГФ (1,0 М, 0,067 мл, 0,067 ммоль). Отриману суміш перемішували при температурі 252С протягом 30 хвилин. Протікання реакції відслідковували за допомогою ТШХ. Отриманий розчин концентрували у вакуумі. Сирий продукт очищали шляхом препаративною ВЕРХ у наступних умовах (12-Рге-НРІ С-011(УМаїегв)): колонка, ХВгідде"М С18
Соїштп, 197150 мм, 5 мкм; рухома фаза, вода з 10 ммоль бікарбонату амонію й ацетонітрил (30 Уо-ного ацетонітрилу до 7095 протягом 10 хв., аж до 9595 протягом 2 хв., аж до 595 протягом 1,5 хв.); швидкість потоку: 20 мл/хв.; детектор, УФ 254 і 220 нм. Фракції, які містять продукт, збирали і ліофілізували з одержанням вказаної в заголовку сполуки. РХ-МС: (Е5, т/2): 289,05 (МАНІ. "Н-ЯМР: (300 МГц, авє-ДмМеСО, м. ч.): б 8,00 (с, 1Н), 7,06 (с, 1Н), 6,58 (шир., 2Н), 6,48 (т, 9У-6,60 Гц, 1Н), 5,45 (д, 9У-5,1 Гу, 1Н), 5,38 (т, 9У-6,0 Гу, 1Н), 4,46 (д, 9-5,4 Гц, 1Н), 3,50- 3,64 (м, 2Н), 3,44 (с, 1Н), 2,44-2,54 (м, 1Н), 2,33 (с, ЗН), 2,24-2,32 (м, 1Н).
ПРИКЛАД 4: Синтез (2, 35, 58)-5-(4-аміно-2-хлор-7Н-піроло|2,3-4|піримідин-7-іл)-2-етиніл- 2-(гідроксиметил)тетрагідрофуран-3-олу (4) рі о фр Мн. п и нн а ня яко оку й / О мод: те ї -Ї ги, КА ці ві ден М шві йо, де С й К Ж ця є 5 сж с й сю ша) ій - о -е74 о о нн
Проміжна спопука А мн.
Я у щи оту сх ж т А 4 ї ді хе дова пеоа ке ногу. зд Мито У є лт й о твеф т тв5о0 тв
Мне Мне їм» Мне яр ат йти й; но- о ва Ноя о ва ма А, ше: ее м й но ж о а, тс таз пес ні а
Стадія 1: Синтез (28, 35, 5Н8)-5-(2,4-дихлор-7Н-піроло(|2,3-4|піримідин-7-іл)-2-(((4- метилбензоїл)окси)метил)тетрагідрофуран-3-іл 4-метилбензоату
До перемішуваної суспензії гідриду натрію (60 9о-на дисперсія в мінеральному маслі, 0,509 г, 12,73 ммоль) у безводному ацетонітрилі (125 мл) порціями в атмосфері аргону додавали 2,4- дихлор-7Н-піроло|2,3-4|Іпіримідин (2,176 г, 11,57 ммоль), і суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 30 хвилин. У вищевказаний прозорий розчин опорціонно при перемішуванні додавали проміжну сполуку А (4,5 г, 11,57 ммоль). Реакційну суміш залишали перемішуватися при температурі навколишнього середовища протягом 2 годин. Протікання реакції відслідковували за допомогою ТШХ. Упарювання реакційної суміші давало маслянистий залишок, який очищали шляхом колонкової хроматографії на силікагелі з використанням суміші
Зо етилацетат/петролейний ефір (1/6, об./06.) з одержанням вказаної в заголовку сполуки. РХ-МС: (Е5, т/2): 540,20 (МАНІ. "Н-ЯМР: (400 МГц, СОСІ», м. ч.): б 8,01 (д, У-8,0 Гц, 2Н), 7,93 (д, 9У-8,0
Гц, 2Н), 7,43 (д, 923,6 Гц, 1Н), 7,22-7,37 (м, 4Н), 6,80 (дд, У-6,0 Гц, 9У-8,0 Гц, 1Н), 6,61 (д, У-4,0
Гц, ТН), 5,76 (т, У-2,8 Гц, 1Н), 4,76 (дд, 9У-3,6 Гц, У-12,0 Гц, 1Н), 4,63-4,69 (м, 2Н), 2,76-2,86 (м, 2Н), 2,47, 2,45 (23, 6Н).
Стадія 2: Синтез ((28, 35, 5Н)-5-(4-аміно-2-хлор-7Н-піроло(|2,3-4|піримідин-7-іл)-2- (гідроксиметил)тетрагідрофуран-3-ол
У 250 мл-ову сталеву бомбу вміщували (2, 35, 5К)-5-(2,4-дихлор-7Н-піроло|2,3-
Фпіримідин-7-іл)-2-((4-метилбензоїл)окси)метил)тетрагідрофуран-3-іл 4-метилбензоат (5 г, 9,25 ммоль). Вміст охолоджували до температури -409Сб. До нього додавали розчин аміаку в ізопропанолі (ізопропанол/рідкий аміак-1/3, об./об., 150 мл). Вміст герметизували, нагрівали до температури 90920 і перемішували протягом 16 годин. Отриману суміш охолоджували до кімнатної температури і концентрували у вакуумі. Залишок знову розчиняли в Меон (100 мл), потім по краплях при температурі 0С додавали розчин метоксиду натрію в меон (1,0 М, 16,89 мл, 16,89 ммоль). Отриману суміш нагрівали до температури 252С і перемішували протягом 2 годин. Після досягнення завершення реакції суміш нейтралізували шляхом додавання оцтової кислоти (0,01 мл) і концентрували у вакуумі. Залишок суспендували в суміші ОСМ/Меон (об./06., 100/1, 150 мл). Після перемішування протягом 20 хвилин в осад випадала тверда речовина. Тверду речовину збирали шляхом фільтрації, промивали ОСМ і сушили у вакуумі з одержанням вказаної в заголовку сполуки. РХ-МС: (Е5, т/2): 285,20 МАНІ. "Н-ЯМР: (400 МГЦ,
СОзоОб, м. ч.): б 7,31 (д, У-2,8 Гц, 1Н), 6,58 (д, У-2,8 Гц, 1Н), 6,45 (т, 9У-6,8 Гц, 1Н), 4,52-4,53 (м, 1Н), 3,98-4,01 (м, 1Н), 3,81 (дд, 9У-2,4 Гц, 9У-12,0 Гц, 1Н), 3,73 (дд, 9У-3,2 Гц, 9У-12,0 Гц, 1Н), 2,63- 2,70 (м, 1Н), 2,29-2,34 (м, 1Н).
Стадія З: Синтез 1-(28, 45, 58)-4-«(трет-бутилдиметилсиліл)окси)-5-((трет- бутилдиметилсиліл)окси)метил)тетрагідрофуран-2-іл)-2-хлор-7Н-піроло|2,3-д|Іпіримідин-4-аміну
До перемішуваного розчину (2К, 35, 5К)-5-(4-аміно-2-хлор-7Н-піроло|2,3-4|піримідин-7-іл)-2- (гідроксиметил)тетрагідрофуран-З-олу (3,2 г, 6,74 ммоль) і імідазолу (1,836 г, 27,0 ммоль) у сухому ДМФ (10 мл) в атмосфері аргону при температурі навколишнього середовища додавали
ТВ5-СІ (3,05 г, 20,23 ммоль). Отриману суміш перемішували протягом ночі. Реакційну суміш розбавляли етилацетатом (100 мл), послідовно промивали водою (2х20 мл), водним розчином
Мансоз (насичений, 2х20 мл) і насиченим сольовим розчином (2х20 мл). Органічний шар сушили над безводним Ма»5О4, фільтрували і концентрували у вакуумі. Залишок очищали шляхом хроматографії на силікагелі з використанням суміші етилацетат/петролейний ефір (від 35 95 до 42 95 ЕА у РЕ) з одержанням вказаної в заголовку сполуки. РХ-МС: (Е5, т/2): 513,20
ІМАНІ". "Н-ЯМР: (400 МГц, СОСІв, м. ч.): б 7,32 (с, 1Н), 6,61 (т, 9У-6,8 Гц, 1Н), 6,38 (с, 1Н), 5,44 (шир., 2Н), 4,59-4,61 (м, 1Н), 3,91-3,99 (м, 1Н), 3,77-3,88 (м, 2Н), 2,44-2,51 (м, 1Н), 2,34-2,37 (м, 1Н), 0,93-0,95 (м, 18Н), 0,11-0,12 (м, 12Н). "Н-ЯМР: (400 МГц, СОзОб, м. ч.): б 7,31 (д, 9-28 Гу, 1Н), 6,58 (д, 9У-2,8 Гц, 1Н), 6,45 (т, 9У-6,8 Гц, 1Н), 4,52-4,53 (м, 1Н), 3,98-4,01 (м, 1Н), 3,81 (дд, 922,4 Гц, 9У-12,0 Гц, 1Н), 3,73 (дд, 923,2 Гц, 9У-12,0 Гу, 1Н), 2,63-2,70 (м, 1Н), 2,29-2,34 (м, 1Н).
Стадія 4: Синтез (28, 35, 5Н)-5-(4-аміно-2-хлор-7Н-піроло|2,3-4|піримідин-7-іл)-3-(трет- бутилдиметилсиліл)окси)тетрагідрофуран-2-іл)уметанолу
Зо До перемішуваного розчину 7-(28, 45, 5Н8)-4-((трет-бутилдиметилсиліл)окси)-5-((трет- бутилдиметилсиліл)окси)метил)тетрагідрофуран-2-іл)-2-хлор-7Н-піроло|2,3-д|Іпіримідин-4-аміну (2,3 г, 4,48 ммоль) у ТГФ (40 мл) по краплях при перемішуванні при температурі ОС протягом 10 хвилин додавали попередньо охолоджений розчин трифтороцтова кислота/вода (об./06., 1/1, 20 мл). Отриману суміш перемішували протягом 2 годин при температурі 02С. Протікання реакції відслідковували за допомогою ТШХ. Отриманий розчин упарювали разом з толуолом (З3хб0О0 мл), підтримуючи внутрішню температуру нижче 252С, одержуючи сироп рожевого кольору. Залишок очищали шляхом хроматографії на силікагелі з використанням суміші етилацетат/дихлорметан (1/1) з одержанням вказаної в заголовку сполуки. РХ-МС: (Е5, т/2): 399,20 (МАНІ. "Н-ЯМР: (400 МГц, ає-ДМеСО, м. ч.): б 7,53 (шир., 2Н), 7,35 (д, У-3,2 Гц, 1Н), 6,60 (д, 9-3,2 Гц, 1Н), 6,35 (т, У-6,8 Гу, 1Н), 4,95 (т, 9У-5,4 Гц, 1Н), 4,51-4,54 (м, 1Н), 3,73-3,79 (м, 1Н), 3,46-3,55 (м, 2Н), 2,54-2,59 (м, 1Н), 2,16-2,20 (м, 1Н), 0,90 (с, 9Н), 0,11 (с, 6Н). "Н-ЯМР: (400 МГц, до-ДМСО, м. ч.): б 7,53 (шир., 2Н), 7,35 (д, 9У-3,2 Гц, 1Н), 6,60 (д, 9-3,2 Гц, 1Н), 6,35 (т, У-6,8 Гц, 1Н), 4,95 (т, 9У-5,4 Гц, 1Н), 4,51-4,54 (м, 1Н), 3,73-3,79 (м, 1Н), 3,46-3,55 (м, 2Н), 2,54-2,59 (м, 1Н), 2,16-2,20 (м, 1Н), 0,90 (с, 9Н), 0,11 (с, 6Н).
Стадія 5: Синтез (25, 35, 5Н)-5-(4-аміно-2-хлор-7Н-піроло(|2,3-4|піримідин-7-іл)-3-(трет- бутилдиметилсиліл)окси)тетрагідрофуран-2-карбальдегіду
До перемішуваного розчину (2, 35, 5К)-5-(4-аміно-2-хлор-7Н-піроло|2,3-4|піримідин-7-іл)-3- ((трет-бутилдиметилсиліл)окси)тетрагідрофуран-2-ілуметанолу (600 мг, 1,504 ммоль) у безводному ДМСО (З мл) і ацетонітрилу (15 мл) в атмосфері аргону додавали ІВХ (632 мг, 2,256 ммоль). Суміш перемішували при температурі навколишнього середовища протягом 2,5 годин.
Реакційну суміш розбавляли етилацетатом (20 мл), промивали насиченим сольовим розчином (2х10 мл), сушили над безводним сульфатом натрію і фільтрували. Фільтрат концентрували у вакуумі з одержанням вказаної в заголовку сполуки, яку використовували на наступній стадії прямо без додаткового очищення. РХ-МС: (Е5, т/7): 415,40 МАНгО|".
Стадія 6: Синтез ((35, 5Н)-5-(4-аміно-2-хлор-7Н-піроло(|2,3-4|піримідин-7-іл)-3-(трет- бутилдиметилсиліл)окси)тетрагідрофуран-2,2-діїл)удиметанолу
До перемішуваного розчину (25, 35, 5К)-5-(4-аміно-2-хлор-7Н-піроло|2,3-4|піримідин-7-іл)-3- ((трет-бутилдиметилсиліл)окси)тетрагідрофуран-2-карбальдегіду (700 мг, сирий) у 1,4-діоксані (28 мл) і води (7 мл) додавали розчин формальдегіду (7 мл, 93 ммоль), потім по краплях 60 протягом 5 хвилин додавали водний розчин гідроксиду натрію (7 мл, 2н, 14,00 ммоль).
Отриману суміш перемішували при температурі 252С протягом З годин. Після того, як був витрачений весь вихідний нуклеозид-альдегід, реакційну суміш нейтралізували шляхом додавання оцтової кислоти (0,5 мл). Суміш розбавляли етилацетатом (100 мл) і послідовно промивали водою (2х20 мл), насичений водним розчином МаНСОз (20 мл) і насиченим сольовим розчином (20 мл). Органічний шар сушили над Маг5О5, фільтрували і концентрували у вакуумі. Залишок знову розчиняли в безводному ЕН (4 мл) і в атмосфері аргону порціями при температурі ОС додавали боргідрид натрію (133 мг, 3,53 ммоль). Після перемішування протягом 1 години при температурі 252С суміш нейтралізували шляхом додавання оцтової кислоти (1,0 мл). Суміш концентрували у вакуумі. Залишок розбавляли СНСіІз (100 мл) і послідовно промивали водою (2х20 мл) і насиченим сольовим розчином (1х20 мл). Органічний шар сушили над Ма»5О»4, фільтрували і концентрували у вакуумі. Залишок очищали шляхом хроматографії на силікагелі з використанням суміші ОСМ/Меон (30/1) з одержанням вказаної в заголовку сполуки. РХ-МС: (Е5, т/2): 429,30 МАНІ". "Н-ЯМР: (300 МГц, де-ДМСО, м. ч.): б 7,51 (шир., 2Н), 7,38 (д, 9У-3,9 Гц, 1Н), 6,60 (д, 9У-3,6 Гц, 1Н), 6,40 (т, У-6,9 Гц, 1Н), 4,88 (т, У-5,5 Гц, 1Н), 4,62 (дд, 9У-3,3 Гц, 9У-5,5 Гу, 1Н), 4,39 (т, 9У-5,7 Гц, 1Н), 3,43-3,63 (м, 4Н), 2,61-2,70 (м, 1Н), 2,21-2,29 (м, 1Н), 0,90 (с, 9Н), 0,10 (с, 6Н).
Стадія 7: Синтез (28, 35, 5Н8)-5-(4-аміно-2-хлор-7Н-піроло|2,3-4|піримідин-7-іл)-3-(трет- бутилдиметилсиліл)окси)-2-(гідроксиметил)тетрагідрофуран-2-карбальдегіду
До перемішуваного розчину ((35, 5К)-5-(4-аміно-2-хлор-7Н-піроло(|2,3-4|піримідин-7-іл)-3- ((трет-бутилдиметилсиліл)окси)тетрагідрофуран-2 2-діїл)удиметанолу (150 мг, 0,350 ммоль) у сухому ацетонітрил (15 мл) в атмосфері аргону додавали ІВХ (294 мг, 1,049 ммоль). Отриману суміш перемішували при температурі 302С протягом 2 годин. Суміш фільтрували, промивали
СНФеЇз (З3х15 мл). Фільтрат збирали і потім концентрували у вакуумі з одержанням вказаної в заголовку сполуки, яку використовували на наступній стадії прямо без додаткового очищення.
РХ-МС: (Е5, т/з2): 427,30 |МАНІ.
Стадія 8: Синтез (28, 35, 5Н)-5-(4-аміно-2-хлор-7Н-піроло|2,3-4|піримідин-7-іл)-3-(трет- бутилдиметилсиліл)окси)-2-етинілтетрагідрофуран-2-іл)уметанолу (28, 35, 58)-5-(4-аміно-2-хлор-7Н-піроло|2,3-4|піримідин-7-іл)-3-(трет- бутилдиметилсиліл)окси)-2-(гідроксиметил)тетрагідрофуран-2-карбальдегід (200 мг, 0,468
Зо ммоль) розчиняли в безводному Меон (9 мл), потім при температурі 02С в атмосфері аргону додавали карбонат калію (162 мг, 1,171 ммоль). До суспензії по краплях при перемішуванні протягом 1 хвилини додавали розчин диметил (1-діазо-2-оксопропілуфосфонату (180 мг, 0,937 ммоль) у МеонН (1 мл). Отриману суміш нагрівали до температури 302С і перемішували протягом 16 годин. Реакційну суміш концентрували у вакуумі. Залишок розподіляли між етилацетатом (30 мл) і водою (10 мл). Органічний шар збирали, промивали насиченим сольовим розчином (2х10 мл), сушили над безводним Маг5О»х, фільтрували і концентрували у вакуумі. Залишок потім очищали шляхом препаративної ТШХ (МЕОН/ОЮСМ-1/15) з одержанням вказаної в заголовку сполуки. РХ-МС: (Е5, т/2): 423,60 МАНІ". "Н-ЯМР: (400 МГц, д6-ДМСО, м. ч.): б 7,55 (шир., 2Н), 7,34 (д, 9-36 Гу, 1Н), 6,61 (д, У-3,6 Гц, 1Н), 6,38 (т, У-6,4 Гц, 1Н), 5,32 (т, 9-6,0 Гу, 1Н), 4,67 (т, 9У-6,0 Гц, 1Н), 3,58-3,61 (м, 1Н), 3,48-3,52 (м, 1Н), 3,47 (с, 1Н), 2,60-2,63 (м, 1Н), 2,31-2,35 (м, 1Н), 0,91 (с, 9Н), 0,11 (д, 9У-3,6 Гц, 6Н).
Стадія 9: Синтез (28, 35, 58)-5-(4-аміно-2-хлор-7Н-піроло|2,3-4|піримідин-7-іл)-2-етиніл-2- (гідроксиметил)тетрагідрофуран-3-олу
До перемішуваного розчину (2, 35, 5К)-5-(4-аміно-2-хлор-7Н-піроло|2,3-4|піримідин-7-іл)-3- ((трет-бутилдиметилсиліл)окси)-2-етинілтетрагідрофуран-2-ілуметанолу (60 мг, 0,142 ммоль) у
ТГФ (1 мл) по краплях при перемішуванні при температурі навколишнього середовища додавали розчин ТВАЕ у ТГФ (1 М, 0,28 мл, 0,284 ммоль). Отриманий розчин перемішували при температурі навколишнього середовища протягом 2 годин. Суміш концентрували у вакуумі.
Залишок потім очищали за допомогою препаративної ВЕРХ у наступних умовах (12-Ргеє-НРІ С- 011 (Умаїтегв5)): колонка, ЗипРіге Ргер С18 ОВО СоЇштп, 5 мкм, 197150 мм; рухома фаза, вода (з 10 ммоль бікарбонату амонію) і ацетонітрил (від 8 95-ного ацетонітрилу до 40 95 протягом 6 хв., аж до 95 95 протягом 1,5 хв., аж до 5 95 протягом 1 хв.); детектор, УФ 254 і 220 нм. Фракції, які містять продукт, збирали і ліофілізували з одержанням сполуки 4 у вигляді твердої речовини.
РХ-МС: (Е5, т/г): 309,00 (МАНІ. "Н-ЯМР: (400 МГц, д6-ДМСО, м. ч.): б 7,54 (шир., 2Н), 7,33 (д, 94,0 Гу, 1Н), 6,60 (д, 9У-3,6 Гц, 1Н), 6,41 (т, У-6,4 Гу, 1Н), 5,52-5,53 (м, 1Н), 5,26 (т, У-6,0 Гц, 1Н), 4,47-4,48 (м, 1Н), 3,61 (дд, 9У-5,2 Гц, У-11,6 Гц, 1Н), 3,53 (дд, 9У-6,2 Гц, 9У-11,8 Гц, 1Н), 3,48 (с, 1Н), 2,41-2,50 (м, 1Н), 2,32-2,38 (м, 1Н).
ПРИКЛАД 5: Синтез (2, 35, 58)-5-(4-аміно-5-бром-7Н-піроло|2,3-4Я|Іпіримідин-7-іл)-2-етиніл- 2-(гідроксиметил)тетрагідрофуран-3-олу (5)
В Її в о й о 2 Ве ї- Ве То
А ії х М на-уо тв5о-я о. тм чн І і: НД о Дн,
Проміжна сполука А о це
Ве й: ВЕ Мне В в пок ено, ФІ НИ: МИ Оу ТМ пня ности м
Ще; тва тв5й
В о Ве чно ВЕ МН
Жошть ний но ої СОУ в ою о пеннннннннв КЕ сон ж озу; нм т нич АТ твзо тав но 5
Стадія 1: Синтез (2, 35, 55)-5-(5-бром-4-хлор-7 Н-піроло|2,3-4|Іпіримідин-7-іл)-2-(((4- метилбензоїл)окси)метил)тетрагідрофуран-3-іл 4-метилбензоату
До перемішуваного розчину 5-бром-4-хлор-7Н-піроло(2,3-4|Іпіримідину (2,32 г, 9,98 ммоль, синтез описаний у прикладі 3, стадія 1) в ацетонітрилі (30 мл) додавали гідрид натрію (0,479 г, 11,98 ммоль). Отриману суміш перемішували протягом 30 хвилин при температурі 02С і потім додавали (28, 35, 5Н)-5-хлор-2-((4-метилбензоїл)окси)метил)тетрагідрофуран-З-іл /-4- метилбензоат (4,27 г, 10,98 ммоль). Після перемішування отриманої суміші при кімнатній температурі протягом 1 години її розбавляли 200 мл етилацетату, промивали насиченим водним розчином бікарбонату натрію (60 мл) і насиченим водним розчином хлориду натрію (60 мл), сушили над безводним сульфатом натрію і концентрували у вакуумі. Залишок очищали шляхом хроматографії на силікагелі за допомогою суміші петролейний ефір/етилацетат (1:2) з одержанням вказаної в заголовку сполуки: "Н-'ЯМР (300 МГц, ДМСО) б 8,65 (с, 1Н), 8,22 (с, 1Н), 7,96 (д, У-8,4 Гц, 2Н), 7,84 (д, 9-81 Гц, 2Н), 7,24-7,39 (м, 4Н), 6,76-6,79 (м, 1Н), 5,74-5,76 (м, 1Н), 4,51-4,68 (м, ЗН), 3,05-3,15 (м, 1Н), 2,74-2,79 (м, 1Н), 2,37 (д, 9У-1,8 Гц, 6Н).
Стадія 2: Синтез (28, 35, 5Н)-5-(4-аміно-5-бром-7Н-піроло(2,3-4|піримідин-7-іл)-2- (гідроксиметил)тетрагідрофуран-3-олу
До насиченого розчину МН»з у ізо-РГОН (15 мл) при температурі -602С додавали (28, 35, 5В)- 5-(5-бром-4-хлор-7Н-піроло|2,3-4|Іпіримідин-7-іл)-2-(((4- метилбензоїл)окси)метил)тетрагідрофуран-3-іл 4-метилбензоат (4,50 г, 7,69 ммоль). Отриману суміш перемішували при температурі 802С протягом 12 годин і потім охолоджували до кімнатної температури й упарювали у вакуумі з одержанням (28, 35, 58)-5-(4-аміно-5-бром-7Н-піроло|2,3-
Фпіримідин-7-іл)-2-((4-метилбензоїл)окси)метил)тетрагідрофуран-З-іл 4-метилбензоату (4,2 г, 7,43 ммоль) у вигляді твердої речовини. Цю сиру сполуку розчиняли в 30 мл Меон і потім додавали метанолат натрію (14,86 мл, 14,86 ммоль). Після перемішування отриманого розчину при кімнатній температурі протягом 2 годин її гасили оцтовою кислотою (0,1 мл) і концентрували у вакуумі. Сирий продукт очищали шляхом хроматографії на силікагелі з використанням суміші петролейний ефір/етилацетат (1:22) з одержанням вказаної в заголовку сполуки: "Н-ЯМР. (300
МГц, ДМСО) б 8,12 (с, 1Н), 7,78 (с, 1Н), 6,78 (с, 2Н), 6,48-6,51 (м, 1Н), 5,25 (с, 1Н), 5,01 (с, 1Н), 4,32 (с, 1Н), 3,81 (с, 1Н), 3,17 (с, 1Н), 2,35-2,50 (м, 1Н), 2,12-2,19 (м, 1Н).
Стадія 3: Синтез 5-бром-7-(28, 45, 5Н)-4-(трет-бутилдиметилсиліл)окси)-5-((трет- бутилдиметилсиліл)окси)метил)тетрагідрофуран-2-іл)-7Н-піроло(|2,3-4|Іпіримідин-4-аміну
Трет-бутилхлордиметилсилан (1,786 г, 11,85 ммоль) додавали до перемішуваного розчину (28, 35, 58)-5-(4-аміно-5-бром-7Н-піроло|2,3-4|піримідин- 7-іл)-2- (гідроксиметил)тетрагідрофуран-3-олу (1,3 г, 3,95 ммоль), 1Н-імідазолу (1,076 г, 15,80 ммоль) у
ДМФ (8 мл). Отриману суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 4 годин і потім розбавляли 400 мл етилацетату, промивали насиченим водним розчином бікарбонату натрію (80 мл) і насиченим водним розчином хлориду натрію (80 мл), сушили над безводним сульфатом натрію і концентрували у вакуумі. Залишок очищали шляхом хроматографії на силікагелі за допомогою суміші етилацетат/петролейний ефір (1:4) з одержанням вказаної в заголовку сполуки: "Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО) 5 8,10 (с, 1Н), 7,55 (с, 1Н), 6,79 (с, 2Н), 6,48-6,53 (м, 1Н), 4,50 (с, 1Н), 3,62-3,76 (м, ЗН), 2,43-2,50 (м, 1Н), 2,17-2,16 (м, 1Н), 0,88 (д, 9У-2,7 Гц, 18Н), 0,10 (с, ЄН), 0,05 (с, 6Н).
Стадія 4: Синтез (28, 35, 5Н)-5-(4-аміно-5-бром-7Н-піроло(2,3-4|Іпіримідин-7-іл)-3-(трет- бутилдиметилсиліл)окси)тетрагідрофуран-2-іл)уметанолу
Б-бром-7-(2В, 45, 58)-4-«(трет-бутилдиметилсиліл)окси)-5-((трет- бутилдиметилсиліл)окси)метил)тетрагідрофуран-2-іл)-7Н-піроло|2,3-4|Іпіримідин-4-амін (1,55 г, 2,18 ммоль) розчиняли в ТГФф (4 мл) і потім по краплях при перемішуванні при температурі 0260 протягом 10 хвилин обробляли попередньо охолодженим розчином трифтороцтова кислота/вода (06./06.-1/1, 4 мл). Після перемішування отриманої суміші при температурі 026 протягом 2 годин її упарювали разом з толуолом при температурі нижче 2522 з одержанням сиропу рожевого кольору. Залишок вміщували на колонку із силікагелем, елюювали сумішшю етилацетат/дихлорметан (1/1) з одержанням вказаної в заголовку сполуки: "Н-ЯМР (300 МГц,
ДМСО) б 8,19 (с, 1Н), 7,74 (с, 1Н), 7,28 (с, 2Н), 6,50 (кв, У-6,0 Гц, 2Н), 4,51 (кв, 9У-2,7 Гц, 1Н), 3,81 (с, 1Н), 3,47-3,57 (м, 2Н), 2,49-2,58 (м, 1Н), 2,17-2,22 (м, 1Н), 0,85 (с, 9Н), 0,09 (с, 6Н).
Стадія 5: Синтез (2к, 35)-2-((трет-бутилдифенілсиліл)окси)метил)-5-метокси-2- фенілтетрагідрофуран-3-іл 4-метилбензоату
У розчин (28, 35, 5Н8)-5-(4-аміно-5-бром-7Н-піроло(|2,3-4|піримідин-7-іл)-3-(трет- бутилдиметилсиліл)окси)тетрагідрофуран-2-іл)уметанолу (443 мг, 0,999 ммоль) в ацетонітрилі (45 мл) додавали 2-йодоксибензойну кислоту (839 мг, 3,00 ммоль). Отриманий розчин перемішували при температурі 802С протягом 2 годин, потім охолоджували аж до 020, фільтрували і концентрували при зниженому тиску. Це приводило до одержання вказаної в заголовку сполуки, яку використовували на наступній стадії прямо без додаткового очищення:
М5 (Е5, т/г): 441,08|М--НІ".
Стадія 6: Синтез ((25, 4К)-4-(4-аміно-5-бром-7Н-піроло(|2,3-4|піримідин-7-іл)-2-(трет- бутилдиметилсиліл)окси)циклопентан-1,1-діїл)удиметанолу
До перемішуваного розчину (25, 35, 5Н8)-5-(4-аміно-5-бром-7Н-піроло|2,3-4|Іпіримідин-7-іл)-3- ((трет-бутилдиметилсиліл)окси)тетрагідрофуран-2-карбальдегіду (445 мг, 1,008 ммоль) і формальдегіди (1009 мг, 10,08 ммоль) у діоксані (6 мл) додавали гідроксид натрію (4,03 мл, 8,07 ммоль). Отриману суміш перемішували при кімнатній температурі протягом З годин і потім розбавляли 150 мл етилацетату, промивали насиченим водним розчином бікарбонату натрію (30 мл) і насиченим водним розчином хлориду натрію (30 мл), сушили над безводним
Зо сульфатом натрію і концентрували у вакуумі з одержанням твердої речовини. До розчину вищевказаної твердої речовини в етанолі (15 мл) при температурі 0С додавали боргідрид натрію (109 мг, 2,88 ммоль). Отриманий розчин перемішували при кімнатній температурі протягом 2 годин, потім гасили оцтовою кислотою (0,1 мл) і концентрували при зниженому тиску. Сирий продукт піддавали хроматографії на колонці із силікагелем за допомогою суміші петролейний ефір/етилацетат (1:2) з одержанням вказаної в заголовку сполуки. М5 (Е5, п/л2): 473,43|М--НІ..
Стадія 7: Синтез (28, 35, 5Н)-5-(4-аміно-5-бром-7Н-піроло(2,3-4|Іпіримідин-7-іл)-3-(трет- бутилдиметилсиліл)окси)-2-(гідроксиметил)тетрагідрофуран-2-карбальдегіду
До розчину ((35, 58)-5-(4-аміно-5-бром-7Н-піроло|2,3-4|піримідин-7-іл)-3-(трет- бутилдиметилсиліл)окси)тетрагідрофуран-2 2-ділудиметанолу (170 мг, 0,359 ммоль) в ацетонітрилі (40 мл) додавали 2-йодоксибензойну кислоту (302 мг, 1,077 ммоль). Після перемішування отриманого розчину при температурі 02С протягом 12 годин її охолоджували до температури 02С і потім концентрували при зниженому тиску з одержанням вказаної в заголовку сполуки, яку використовували на наступній стадії прямо без додаткового очищення. М5 (Е5, т/2): 471,43|М.АНІ..
Стадія 8: Синтез (28, 35, 5Н)-5-(4-аміно-5-бром-7Н-піроло(2,3-4|Іпіримідин-7-іл)-3-(трет- бутилдиметилсиліл)окси)-2-етинілтетрагідрофуран-2-іл)уметанолу
До розчину (28, 35, 5Н8)-5-(4-аміно-5-бром-7Н-піроло|2,3-4|піримідин-7-іл)-3-(трет- бутилдиметилсиліл)окси)-2-(гідроксиметил)тетрагідрофуран-2-карбальдегіду (170 мг, 0,361 ммоль), карбонату калію (125 мг, 0,902 ммоль) у метанолі (8 мл) при температурі 0"С додавали диметил (1-діазо-2-оксопропілуфосфонат (139 мг, 0,721 ммоль). Отриманий розчин перемішували при кімнатній температурі протягом 12 годин, потім фільтрували і концентрували при зниженому тиску. Сиру сполуку очищали шляхом препаративної ТШХ за допомогою суміші петролейний ефір/етилацетат (1:2) з одержанням вказаної в заголовку сполуки. "Н-ЯМР. (300
МГц, СОзО0, м. ч.) б 8,00 (с, 1Н), 7,39 (с, 1Н), 6,44-6,47 (м, 1Н), 4,62-4,66 (м, 1Н), 3,61-3,71 (м, 2Н), 2,90 (с, 1Н), 2,25-2,55 (м, 2Н), 0,88 (с, 9Н), 0,57 (д, 9-3 Гц, 6Н).
Стадія 9: Синтез ((28, 35, 5Н)-5-(4-аміно-5-бром-7Н-піроло|2,3-4|піримідин-7-іл)-2-етиніл-2- (гідроксиметил)тетрагідрофуран-3-олу (28, З5, 58)-5-(4-аміно-5-бром-7Н-піроло|2,3-4|піримідин-7-іл)-3-(трет- бо бутилдиметилсиліл)окси)-2-етинілтетрагідрофуран-2-іл)уметанол (40 мг, 0,086 ммоль) і ТВАЕ
(0,086 мл, 0,086 ммоль) розчиняли в ТГФ (1 мл). Отриманий розчин перемішували протягом 2 годин при температурі 302С, потім упарювали й очищали в наступних умовах: колонка: Х Вгіаде
С18, 197150 мм, 5 мкм; Рухома фаза А: вода/0,05 95 ТФО, рухома фаза В: АСМ; швидкість потоку: 20 мл/хв.; градієнт: від 30 95 В до 70 95 В протягом 10 хв.; 254 нм. Це приводило до одержання сполуки 5 у вигляді твердої речовини: "Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО, м. ч.) 6 8,11 (с, 1Н), 7,59 (с, 1Н), 6,52 (т, 9У-6,6 Гу, 1Н), 4,48 (т, 9У-6,6 Гц, 1Н), 3,53-3,64 (м, 2Н), 3,44 (с, 1Н), 2,33-2,52 (м, 2Н); М5 (Е5, т/2): 353,17 (М-А-НІ".
ПРИКЛАД 6: Синтез (2, 35, 58)-5-(4-аміно-5-хлор-7Н-піроло|2,3-4|піримідин-7-іл)-2-етиніл- 2-(гідроксиметил)тетрагідрофуран-3-олу (6)
С сі СІ Що
М й М но Н соб ; щз
А А М й ой й й о о
Проміжна сполука А сон; с ій сі Мне сі Не ех ТМ й М й у М тео М о у М Ще, мі не тввої тва твебї
ЙО тм й 7 те У а | а й М й М но М Шдх: Мк ножу ом ще но-я о м ще зм Ка й -
Оп Ес ї Й ) їх ; йо в тв5О тв8о те5о но
Стадія 1: Синтез 4,5-дихлор-7Н-піроло|2,3-4|Іпіримідину
У суміш 4-хлор-7Н-піроло|2,3-4|Іпіримідину (2,5 г, 16,28 ммоль) у сухому ОСМ (100 мл) при температурі 252С додавали МОЗ (М-хлорсукцинімід) (4,35 г, 32,6 ммоль). Отриману суміш перемішували протягом 16 годин при температурі 402С в атмосфері аргону. Коли 4-хлор-7Н- піроло|2,3-4дІпіримідин був витрачений, суміш відразу фільтрували, без охолодження. Тверду речовину збирали, промивали ОСМ (20 мл), сушили у вакуумі з одержанням 4,5-дихлор-7Н- піроло|2,3-дІпіримідину у вигляді твердої речовини. РХ-МС: (Е5, т/2): 188,01 (МАНІ. "Н-ЯМР: (300 МГу, ає-ДМСО, м. ч.): б 12,90 (шир., 1Н), 8,65 (с, 1Н), 7,93 (д, 9-2,7 Гц, 1Н).
Стадія 2: Синтез (28, 35, 5Н8)-5-(4,5-дихлор-7Н-піроло(|2,3-4|піримідин-7-іл)-2-(((4- метилбензоїл)окси)метил)тетрагідрофуран-3-іл 4-метилбензоату
До суспензії Ман (60 95-на дисперсія в мінеральному маслі, 0,538 г, 13,46 ммоль) у безводному АСМ (100 мл) в атмосфері аргону в 250 мл-овій тригорлій круглодонній колбі порціями додавали 4,5-дихлор-7Н-піроло|2,3-д|Іпіримідин (2,3 г, 12,23 ммоль), і суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 30 хвилин. Мутна суміш ставала прозорою, і потім порціями при перемішуванні протягом 5 хвилин додавали (2К, 35)-5-хлор-2-(((4- метилбензоїл)окси)метил)тетрагідрофуран-3-ил-4-метилбензоат (проміжна сполука А, 4,76 г, 12,23 ммоль). Отриману суміш нагрівали до температури 502С і перемішували протягом 2 годин. Протікання реакції відслідковували за допомогою ТШХ. Леткі продукти видаляли у
Зо вакуумі. Сирий продукт очищали шляхом хроматографії на силікагелі за допомогою 10 90-40 9Уо- ного етилацетату в петролейному ефірі з одержанням вказаної в заголовку сполуки. РХ-МС: (Е5, т/2): 540,39 МАНІ". "Н-ЯМР: (300 МГц, СОС», м. ч.): б 8,64 (с, 1Н), 7,91-7,99 (м, 4Н), 7,39 (с, 1Н), 7,25-7,30 (м, 4Н), 6,80 (т, У-6,9 Гц, 1Н), 5,75 (дд, У-3,6 Гц, уУ-6,0 Гц, 1Н), 4,60-4,78 (м, ЗН), 2,76-2,80 (м, 2Н), 2,44 (д, 9-4,68 Гц, 6Н).
Стадія 3: Синтез (28, 35, 5Н)-5-(4-аміно-5-хлор-7Н-піроло(|2,3-4|піримідин-7-іл)-2- (гідроксиметил)тетрагідрофуран-3-олу
У 150 мл-ову сталеву бомбу вміщували (2, 35, 5К)-5-(4,5-дихлор-7Н-піроло|2,3-
Фпіримідин-7-іл)-2-((4-метилбензоїл)окси)метил)тетрагідрофуран-З-іл 4-метилбензоат (3,6 г, 6,66 ммоль). Вміст охолоджували до температури -402С. До нього додавали розчин аміаку в ізопропанолі (ізопропанол/рідкий аміак-1/3, об./06б., 120 мл). Бомбу герметично закривали, нагрівали до температури 902С і перемішували протягом 16 годин. ТШХ показувала, що витрачався весь вихідний нуклеозид, а як основний продукт спостерігався цільовий продукт.
Отриману суміш концентрували у вакуумі. Сирий продукт очищали шляхом хроматографії на силікагелі з використанням 2 95-10 96 метанолу в дихлорметані з одержанням вказаної в заголовку сполуки. РХ-МС: (Е5, т/2): 284,70 МАНІ". "Н-ЯМР: (300 МГц, де-ДМСО, м. ч.): б 8,09 (с, 1Н), 7,58 (с, 1Н), 6,87 (шир., 2Н), 6,51 (дд, У-6,3 Гц, 927,8 Гц, 1Н), 5,25 (д, У-4,2 Гц, 1Н), 5,03 (т, 925,6 Гц, 1Н), 4,30-4,34 (м, 1Н), 3,81 (дд, 9У-4,3 Гц, 9У-6,8 Гу, 1Н), 3,46-3,60 (м, 2Н), 2,40-2,48 (м, 1Н), 2,13-2,20 (м, 1Н).
Стадія 4. Синтез 7-(28, 45, 58)-4-«(трет-бутилдиметилсиліл)окси)-5-((трет- бутилдиметилсиліл)окси)метил)тетрагідрофуран-2-іл)-5-хлор-7Н-піроло|2,3-4|Іпіримідин-4-аміну
До перемішуваного розчину (2К, 35, 5К)-5-(4-аміно-5-хлор-7Н-піроло|2,3-4|піримідин-7-іл)-2- (гідроксиметил)тетрагідрофуран-З-олу (1,7 г, 5,97 ммоль) у ДМФ (10 мл), послідовно, при температурі 09С в атмосфері аргону додавали 1Н-імідазол (1,423 г, 20,90 ммоль) і ТВОМ5-СІ (2,70 г, 17,91 ммоль). Отриману суміш нагрівали до температури 252С і перемішували протягом 2 годин. Отриманий розчин розбавляли етилацетатом (100 мл), промивали водою (100 мл).
Водний шар знову екстрагували етилацетатом (2х100 мл). Органічні шари поєднували, промивали насиченим водним розчином Мансоз (2х100 мл) і насиченим сольовим розчином (2х100 мл), послідовно, сушили над безводним Маг5О», фільтрували і концентрували у вакуумі.
Залишок очищали шляхом хроматографії на силікагелі з використанням 2 95-10 96 етилацетату в петролейному ефірі з одержанням вказаної в заголовку сполуки. РХ-МС: (Е5, т/27): 513,22
ІМАНІ". "Н-ЯМР: (300 МГц, до-ДМСО, м. ч.): б 8,10 (с, 1Н), 7,50 (с, 1Н), 6,85 (шир., 2Н), 6,51 (т, 3-6,8 Гц, 1Н), 4,48-4,52 (м, 1Н), 3,62-3,80 (м, ЗН), 2,55-2,60 (м, 1Н), 2,17-2,24 (м, 1Н), 0,89 (с, 18Н), 0,08 (д, 9У-13,6 Гц, 12Н).
Стадія 5. Синтез (28, 35, 5Н)-5-(4-аміно-5-хлор-7Н-піроло|2,3-4|піримідин-7-іл)-3-(трет- бутилдиметилсиліл)окси)тетрагідрофуран-2-іл)уметанолу
Зо До перемішуваного розчину 7-(28, 45, 5Н8)-4-((трет-бутилдиметилсиліл)окси)-5-((трет- бутилдиметилсиліл)окси)метил)тетрагідрофуран-2-іл)-5-хлор-7Н-піроло|2,3-4|Іпіримідин-4-аміну (2,42 г, 4,72 ммоль) у ТГФ (48 мл) по краплях при перемішуванні при температурі 0С протягом 10 хвилин додавали попередньо охолоджений розчин трифтороцтова кислота/вода (1/1, об./об., 24 мл). Отриману суміш перемішували при температурі 02С протягом 4 годин. Протікання реакції відслідковували за допомогою ТШХ. Отриманий розчин упарювали разом з толуолом (З3х100 мл), підтримуючи внутрішню температуру нижче 252Сб. Отриманий сирий продукт очищали шляхом хроматографії на силікагелі з використанням 2 90-10 90 метанолу в дихлорметані з одержанням вказаної в заголовку сполуки. РХ-МС: (Е5, т/2): 398,96 МАНІ. "Н-
ЯМР: (300 МГц, а6є-ДМСО, м. ч.): б 8,28 (с, 1Н), 7,86 (шир., 2Н), 7,78 (с, 1Н), 6,52 (т, У-6,8 Гу, 1Н), 4,53 (т, У22,6 Гц, 1Н), 3,83 (дд, 94,5 Гц, 9У-6,9 Гу, 1Н), 3,48-3,60 (м, 2Н), 2,50-2,58 (м, 1Н), 2,18- 2,25 (м, 1Н), 0,90 (с, 9Н), 0,11 (с, 6Н).
Стадія 6. Синтез (25, 35, 5Н)-5-(4-аміно-5-хлор-7Н-піроло(|2,3-4|піримідин-7-іл)-3-(трет- бутилдиметилсиліл)окси)тетрагідрофуран-2-карбальдегіду
До перемішуваного розчину (2, 35, 5К)-5-(4-аміно-5-хлор-7Н-піроло|2,3-4|піримідин-7-іл)-3- ((трет-бутилдиметилсиліл)окси)тетрагідрофуран-2-іл)уметанолу (300 мг, 0,752 ммоль) у безводному АСМ (30 мл) в атмосфері аргону додавали 2-йодоксибензойну кислоту (632 мг, 2,256 ммоль). Суміш нагрівали до температури 852С і перемішували протягом 20 хвилин.
Твердий продукт відфільтровували. Фільтрат концентрували у вакуумі з одержанням вказаної в заголовку сполуки, яку використовували на наступній стадії реакції без додаткового очищення.
РХ-МС: (Е5, т/2): 396,94 |МАНІ..
Стадія 7. Синтез ((35, 5Н)-5-(4-аміно-5-хлор-7Н-піроло(|2,3-4|піримідин-7-іл)-3-(трет- бутилдиметилсиліл)окси)тетрагідрофуран-2,2-діїл)удиметанолу
До перемішуваного розчину (25, 35, 5К)-5-(4-аміно-5-хлор-7Н-піроло|2,3-4|піримідин-7-іл)-3- ((трет-бутилдиметилсиліл)окси)тетрагідрофуран-2-карбальдегіду (434 мг, 0,820 ммоль) у 1,4- діоксані (25 мл) у 100 мл-овій круглодонній колбі додавали розчин формальдегіду (5 мл), потім по краплях при температурі 09С протягом 5 хвилин додавали розчин гідроксиду натрію (2н, 5 мл, 10,00 ммоль). Отриману суміш нагрівали до температури 252С і перемішували протягом З годин. Після того, як був витрачений весь вихідний нуклеозид-альдегід, реакційну суміш нейтралізували шляхом додавання АСОН. Суміш розбавляли етилацетатом (60 мл) і, 60 послідовно, промивали водою (2х20 мл), насиченим водним розчином Мансоз (2х20 мл) і насиченим сольовим розчином (2х20 мл). Органічний шар сушили над Маг5Ох і упарювали при зниженому тиску. Залишок знову розчиняли в безводному ЕН (30 мл) і порціями при температурі 020 в атмосфері аргону додавали тетрагідроборат натрію (62,0 мг, 1,640 ммоль).
Після перемішування протягом 16 годин при температурі 252С реакційну суміш нейтралізували шляхом додавання АСОН. Суміш концентрували у вакуумі. Залишок суспендували в СНСіз (40 мл) і, послідовно, промивали водою (2х15 мл) і насиченим сольовим розчином (2х15 мл).
Органічний шар сушили над Маг505, фільтрували і концентрували у вакуумі. Залишок очищали шляхом хроматографії на силікагелі за допомогою суміші дихлорметан/метанол (30/1) з одержанням вказаної в заголовку сполуки. РХ-МС: (Е5, т/2): 428,99 МАНІ. "Н-ЯМР: (300 МГЦ, д6-ДМСО, м. ч.): б 8,10 (с, 1Н), 7,60 (с, 1Н), 6,86 (шир., 2Н), 6,54 (т, У-6,9 Гц, 1Н), 5,01 (т, 9У-5,3
Гу, 1Н), 4,59 (дд, 93,0 Гц, У-5,4 Гц, 1Н), 4,40 (т, 9У-5,6 Гу, 1Н), 3,42-3,61 (м, 4Н), 2,60-2,69 (м, 1Н), 2,18-2,25 (м, 1Н), 0,89 (с, 9Н), 0,09 (с, 6Н).
Стадія 8. Синтез (28, 35, 5Н)-5-(4-аміно-5-хлор-7Н-піроло|2,3-4|піримідин-7-іл)-3-(трет- бутилдиметилсиліл)окси)-2-(гідроксиметил)тетрагідрофуран-2-карбальдегіду ((35, 58)-5-(4-аміно-5-хлор-7 Н-піроло|2,3-4|піримідин-7-іл)-3-(трет- бутилдиметилсиліл)окси)тетрагідрофуран-2,2-діїл)удиметанол (166 мг, 0,387 ммоль) в атмосфері аргону розчиняли в безводному АСМ (20 мл) і потім додавали ІВХ (325 мг, 1,161 ммоль).
Отриману суміш нагрівали до температури 302С і перемішували протягом 20 годин. Твердий продукт відфільтровували. Фільтрат концентрували у вакуумі з одержанням вказаної в заголовку сполуки, яку використовували на наступній стадії реакції без додаткового очищення.
РХ-МС: (Е5, т/зг): 426,97 МАНІ.
Стадія 9: Синтез (28, 35, 5Н)-5-(4-аміно-5-хлор-7Н-піроло|2,3-4|піримідин-7-іл)-3-(трет- бутилдиметилсиліл)окси)-2-етинілтетрагідрофуран-2-іл)уметанолу
До перемішуваного розчину (2К, 35, 5К)-5-(4-аміно-5-хлор-7Н-піроло|2,3-4|піримідин-7-іл)-3- ((трет-бутилдиметилсиліл)окси)-2-(гідроксиметил)тетрагідрофуран-2-карбальдегіду (160 мг, 0,375 ммоль) у сухому МеоН (8 мл) додавали К»2СОз (129 мг, 0,937 ммоль), потім при температурі 02С по краплях при перемішуванні в атмосфері аргону додавали диметил (1-діазо- 2-оксопропіл)уфосфонат (144 мг, 0,749 ммоль). Отриману суміш поступово нагрівали до температури 2520 і перемішували протягом 16 годин. Отриману суміш концентрували у вакуумі.
Зо Залишок очищали шляхом хроматографії на силікагелі з використанням 30 95-50 Фо-ного етилацетату в петролейному ефірі з одержанням вказаної в заголовку сполуки. РХ-МС: (Е5, т/2): 422,98 МАНІ. "Н-ЯМР: (300 МГц, ає-ДмМеСО, м. ч.): б 8,10 (с, 1Н), 7,58 (с, 1Н), 6,90 (шир., 2Н), 6,52 (т, 9У-6,6 Гц, 1Н), 5,42-5,46 (м, 1Н), 4,64 (т, У-5,7 Гц, 1Н), 3,59-3,67 (м, 1Н), 3,50-3,54 (м, 1Н), 3,48 (с, 1Н), 2,59-2,64 (м, 1Н), 2,27-2,31 (м, 1Н), 0,91 (с, 9Н), 0,12 (с, 6Н).
Стадія 10: Синтез (2, 35, 5Н8)-5-(4-аміно-5-хлор-7Н-піроло|2,3-4|Іпіримідин-7-іл)-2-етиніл-2- (гідроксиметил)тетрагідрофуран-З3-олу (6)
До перемішуваного розчину (2, 35, 5К)-5-(4-аміно-5-хлор-7Н-піроло|2,3-4|піримідин-7-іл)-3- ((трет-бутилдиметилсиліл)окси)-2-етинілтетрагідрофуран-2-іл)уметанолу (64 мг, 0,151 ммоль) у
ТГФ (З мл) по краплях при перемішуванні в атмосфері аргону додавали розчин ТВАЕ (1,0 М, 151 мкл, 0,151 ммоль). Отриманий розчин перемішували протягом 1 години при температурі 25260.
Отриману суміш концентрували у вакуумі. Залишок вміщували на колонку із силікагелем і елюювали за допомогою суміші ОСМ/Меон (від 20/1 до 5/1) з одержанням сирого продукту.
Сирий продукт далі очищали за допомогою препаративної ВЕРХ у наступних умовах (14-Рге-
НРІ С-011(УМатег5)): колонка, ЗипРіге Ргер С18 ОВО (Оріїтит Вей Оепзйу), 5 мкм, 197150 мм; рухома фаза, вода (з 10 ммоль бікарбонату амонію) і ацетонітрил (від 10 95 ацетонітрилу до 45 95 протягом 5 хв., аж до 95 95 протягом 1,5 хв., аж до 5 95 при температурі 1 хв.); детектор,
Уф 254 і 220 нм. Фракції, які містять продукт, збирали і ліофілізували з одержанням сполуки 6 у вигляді твердої речовини. РХ-МС: (Е5, т/2): 308,72 |МаАНІ". "Н-ЯМР: (400 МГц, до-ДМСО, м. ч.): б 8,10 (с, 1Н), 7,54 (с, 1Н), 6,88 (шир., 2Н), 6,52 (т, 9У-6,4 Гц, 1Н), 5,39-5,52 (м, 2Н), 4,48 (т, У-6,6 Гц, 1Н), 3,59 (дд, 9У-12,0 Гц, У-28,8 Гц, 2Н), 3,48 (с, 1Н), 2,47-2,54 (м, 1Н), 2,31-2,37 (м, 1Н).
ПРОМІЖНА СПОЛУКА В
Синтез (сгв8, 35, 5Н)-5-(4-аміно-5-йод-7Н-піроло|2,3-4|Іпіримідин-7-іл)-3-(трет- бутилдиметилсиліл)окси)-2-етинілтетрагідрофуран-2-іл)уметанолу (проміжна сполука В)
с ше: дим у
ОО мМ мм н Н
УА
- й ру у; в тн нина а чн В
ШІ ва оф Ша М - - но і
Проміжна сполука А щ й- ром; у. ще І Ї ше ТВОЯ ОТ у у Ша мм ху (0, С твеї та тва ! м , Мн у Мне у. Мне пу рин чим І: но в 3, с о мед ему ноу шк на У слиож Ом У нн я й є тво З тва тв5о тв5о Проміжна сполука В
Стадія 1: Синтез 4-хлор-5-йод-7 Н-піроло|2,3-4|піримідину
У суміш 4-хлор-7Н-піроло|2,3-4|Іпіримідину (5 г, 32,6 ммоль) у ДМФ (60 мл) в атмосфері аргону при температурі 0С додавали МІЗ (М-йодсукцинімід) (7,33 г, 32,6 ммоль). Отриману суміш перемішували в темряві протягом 15 годин при температурі 2523 в атмосфері аргону.
Реакційну суміш виливали в холодну воду, і суміш фільтрували, тверду речовину промивали холодною водою (3х50 мл) і сушили при температурі 2520 з одержанням 4-хлор-5-йод-7Н- піроло(2,3-дІпіримідину у вигляді твердої речовини. РХ-МС: (Е5, т/2): 279,9 МАНІ" "Н-ЯМР: (400 МГц, СОз5ОсС0О», м. ч.): 12,96 (шир. с, 1Н), 8,62 (с, 1Н), 7,95 (д, У-1,8 Гц, 1Н).
Стадія 2: Синтез ((28, 35, 5Н)-5-(4-хлор-5-йод-7Н-піроло(2,3-4|Іпіримідин-7-іл)-2-((4- метилбензоїл)окси)метил)тетрагідрофуран-3-іл 4-метилбензоату
У суміш гідриду натрію (0,845 г, 21,13 ммоль) і 4-хлор-5-йод-7Н-піроло(|2,3-4|піримідину (5,37 г, 19,21 ммоль) в ацетонітрилі (150 мл) в атмосфері аргону при температурі 202С додавали (2К, 35, 5Н8)-5-хлор-2-((4-метилбензоїл)окси)метил)тетрагідрофуран-З-іл 4-метилбензоат (7,47 г, 19,21 ммоль). Отриману суміш перемішували при температурі 509С в атмосфері аргону протягом 2 годин, і потім розчинник упарювали при зниженому тиску. Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі 100-200, елююючи ЕА/РЕ (1/5) з одержанням вказаної в заголовку сполуки. РХ-МС: (Е5, т/2): 613,9 (МАНІ "Н-ЯМР: (400 МГц, СОС», м. ч.): 8,63 (с, 1Н), 8,00 (д, У-8,4 Гц, 2Н), 7,95 (д, У-8,4 Гц, 2Н), 7,60 (с, 1Н), 7,32-7,25 (м, 4Н), 6,82 (т, 20. ут, ГЦ, 1Н), 5,77 (дд, У-6,4 Гц, 4 Гц, 1Н), 4,80-4,76 (м, 1Н), 4,71-4,62 (м, 2Н), 2,46 (с, 6Н), 1,66- 1,91 (м, 2Н).
Стадія 3: Синтез (28, 35, 5Н)-5-(4-аміно-5-йод-7Н-піроло(|2,3-4|піримідин-7-іл)-2- (гідроксиметил)тетрагідрофуран-3-олу (28, З5, 5Н)-5-(4-хлор-5-йод-7/Н-піроло|2,3-4|піримідин- 7-іл)-2-(((4- метилбензоїл)окси)метил)тетрагідрофуран-З-іл 4-метилбензоат (12 г, 18,99 ммоль) додавали до перемішуваної, охолоджуваної до температури -502С суміші аміаку (120 мл, 240 ммоль) у 2- пропанолі (30 мл), і суміш перемішували при температурі 9022 у плин 48 годин. Розчинник упарювали при зниженому тиску. Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі 100-200, елююючи сумішшю ЮСМ/Меон (10/11) з одержанням вказаної в заголовку
Зо сполуки. РХ-МС: (Е5, т/2): 377,0 МАНІ. "Н-ЯМР: (300 МГц, СОз50С0», м. ч.): 8,10 (с, 1Н), 7,81 (с, 1Н), 6,79 (шир. с, 2Н), 6,79-6,51 (дд, 9У-8,1 Гц, З Гц, 1Н), 5,27 (д, 923,9 Гц, 1Н), 5,05 (т, 9У-25,4
Гц, 1Н), 4,33 (шир. с, 1Н), 3,81 (шир. с, 1Н), 3,60-3,46 (м, 2Н), 2,51-2,44 (м, 1Н), 2,19-2,10 (м, 1Н).
Стадія 4: Синтез 1-(28, 45, 58)-4-«(трет-бутилдиметилсиліл)окси)-5-((трет- бутилдиметилсиліл)окси)метил)тетрагідрофуран-2-іл)-5-йод-7 Н-піроло|2,3-4|Іпіримідин-4-аміну
До суміші (2к, 35, 5К)-5-(4-аміно-5-йод-7 Н-піроло|2,3-4|піримідин- 7-іл)-2- (гідроксиметил)тетрагідрофуран-3-олу (6 г, 15,95 ммоль) і імідазолу (4,34 г, 63,8 ммоль) у ДМФ (30 мл) в атмосфері аргону при температурі 0хС додавали ТВ5-СІ (44,7 мл, 44,7 ммоль).
Отриману суміш перемішували протягом 2 годин при температурі 232С в атмосфері аргону.
Протікання реакції відслідковували за допомогою РХМС. Реакційну суміш гасили водою (150 мл) і екстрагували етилацетатом (3х200 мл). Об'єднані органічні шари промивали насиченим сольовим розчином (5х200 мл), сушили над безводним сульфатом натрію і фільтрували.
Фільтрат концентрували при зниженому тиску, залишок очищали на колонці із силікагелем, елююючи ЕА/РЕ (3:7) з одержанням вказаної в заголовку сполуки. РХ-МС: (Е5, т/): 605,3
ІМАНІ""Н-ЯМР: (400 МГц, СОз50С0О», м. ч.): 8,10 (с, 1Н), 7,58 (с, 1Н), 6,67 (шир. з, 2Н), 6,49 (т, 3-6,8 Гц, 1Н), 4,50 (т, 9У-2,4 Гу, 1Н), 3,88-3,81 (м, 1Н), 3,74 (дд, У-10,8 Гц, 5,6 Гц, 1Н), 3,65 (дд,
У-10,8 Гц, 4 Гц, 1Н), 2,50-2,49 (м, 1Н), 2,25-2,14 (м, 1Н), 0,89 (с, 18Н), 0,10-0,07 (м, 12Н).
Стадія 5: Синтез ((28, 35, 5Н)-5-(4-аміно-5-йод-7Н-піроло(2,3-4|піримідин-7-іл)-3-(трет- бутилдиметилсиліл)окси)тетрагідрофуран-2-іл)уметанолу
До суміші 1-(2г8, 45, 58)-4-(трет-бутилдиметилсиліл)окси)-5-((трет- бутилдиметилсиліл)окси)метил)тетрагідрофуран-2-іл)-5-йод-7 Н-піроло|2,3-4|Іпіримідин-4-аміну (6,6 г, 10,92 ммоль) у ТГФ (66 мл) при температурі 0С додавали розчин ТФО (16 мл, 208 ммоль) у воді (16 мл). Отриману суміш перемішували протягом 4 годин при температурі 090.
Протікання реакції відслідковували за допомогою РХМСО. Розчинник упарювали при зниженому тиску. Залишок розчиняли в суміші ЮОСМ/МеОН (10/1, 150 мл), і значення рН розчину встановлювали таким, що дорівнює 7 за допомогою гідрокарбонату натрію (5,0 г), фільтрували, і розчинник упарювали при зниженому тиску. Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі 100-200, елююючи 40-5095 ЕА у РЕ з одержанням вказаної в заголовку сполуки. РХ-МС: (Е5, т/з): 491,1 МАНІ ""Н-ЯМР: (400 МГц, СОз5О0С0О», м. ч.): 8,14 (с, 1Н), 7,71 (с, 1Н), 6,88 (шир. с, 2Н), 6,47 (дд, У-8,4 Гц, 6 Гц, 1Н), 4,51 (т, У-2,4 Гц, 1Н), 3,80-3,79 (м, 1Н), 3,54-3,50 (м, 2Н), 2,57-2,53 (м, 1Н), 2,18-2,13 (м, 1Н), 0,89 (с, 9Н), 0,10 (с, 6Н).
Стадія 6: Синтез (25, 35, 5Н)-3-Ктрет-бутилдиметилсиліл)окси|-5-4-((диметил-5і(41- сульфаніліден)аміно|-5-йод-7Н-піроло|2,3-4|Іпіримідин-7-ілуоксолан-2-карбальдегіду
До суміші (ок, 35, 5К)-5-(4-аміно-5-йод-7Н-піроло|2,3-4|піримідин-7-іл)-3-(трет- бутилдиметилсиліл)окси)тетрагідрофуран-2-ілуметанолу (4,682 г, 9,55 ммоль) і ЮСС (М, М- дициклогексилкарбодіїмід) (6,1 г, 296 ммоль) у ДМСО (40 мл) в атмосфері аргону при температурі 09С додавали піридин (0,850 мл, 10,51 ммоль) і ТФО (0,515 мл, 6,68 ммоль).
Зо Отриману суміш перемішували протягом 14 годин при температурі 2022 в атмосфері аргону.
Протікання реакції відслідковували за допомогою РХМС. Реакційну суміш гасили водою (150 мл) і екстрагували етилацетатом (3х100 мл). Об'єднані органічні шари промивали насиченим сольовим розчином (120 мл), сушили над безводним сульфатом натрію і фільтрували. Фільтрат концентрували при зниженому тиску з одержанням сирого зазначеного в заголовку продукту у вигляді твердої речовини. РХ-МС: (Е5, пт/2): 567,0 |(МАНгО--НІ:
Стадія 7: Синтез суміші (35, 5Н)-3-Ктрет-бутилдиметилсиліл)окси|-5-4-((диметил-5і(4)- сульфанілиден)аміно|-5-йод-7Н-піроло|2,3-4|піримідин-7-іл)-2-(гідроксиметил)оксолан-2- іл|Іметанолу
До суміші (25, 35, 5К)-3-Ктрет-бутилдиметилсиліл)окси|-5-14-(Кдиметил-5і(4)- сульфаніліден)аміно|-5-йод-7Н-піроло|2,3-4|Іпіримідин-7-ілуоксолан-2-карбальдегіду (80 мг, 0,146 ммоль) і формальдегіду (0,5 мл, 0,146 ммоль) у 1,4-діоксані (4 мл) при температурі 026 додавали 2 М розчин гідроксид натрію (0,5 мл, 1,000 ммоль). Отриману суміш перемішували протягом 4 годин при температурі 202С. Протікання реакції відслідковували за допомогою
РХМС. Реакційну суміш гасили оцтовою кислотою (0,2 мл) і екстрагували етилацетатом (3х40 мл). Об'єднані органічні шари промивали насиченим водним розчином МанНсоОз (30 мл), потім насиченим сольовим розчином (40 мл), сушили над безводним сульфатом натрію і фільтрували. Фільтрат концентрували при зниженому тиску, залишок розчиняли в етанолі (4 мл). У цю суміш в атмосфері аргону додавали тетрагідроборат натрію (20 мг, 0,529 ммоль). Цю суміш перемішували протягом 36 годин при температурі 202С. Протікання реакції відслідковували за допомогою РХМС. Реакційну суміш гасили оцтовою кислотою (0,05 мл) і екстрагували СНСіІз (З3х40 мл). Об'єднані органічні шари промивали насиченим водним розчином Мансоз (30 мл), потім насиченим сольовим розчином (40 мл), сушили над безводним сульфатом натрію і фільтрували. Фільтрат концентрували при зниженому тиску, очищали за допомогою ТШХ, елююючи сумішшю ЮСМ/Меон (12:1) з одержанням вказаної в заголовку сполуки. РХ-МС: (Е5, т/з2): 581,1 МАНІ" "Н-ЯМР: (300 МГц, СОз50с0б», м. ч.): 8,09 (с, 0,6Н), 7,97 (с, 0,4Н), 7,69 (с, 0,6Н), 7,46 (с, 0,4Н), 6,66 (шир. с, 0,8Н), 6,53-6,42 (м, 1Н), 5,10 (т, 9У-5,4 Гц,
О,АН), 5,02 (т, 9У-5,4 Гц, 0,6Н), 4,58 (шир. с, 1Н), 4,42-4,37 (м, 1Н), 3,58-3,49 (м, 4Н), 2,78 (д, 9-2,7
Гц, ЗН), 2,68-2,61 (м, 1Н), 2,23-2,16 (м, 1Н), 0,90 (с, 9Н), 0,10 (с, 6Н).
Стадія 8: Синтез ((35, 5Н)-5-(4-аміно-5-йод-7Н-піроло(|2,3-4|піримідин-7-іл)-3-(трет- бо бутилдиметилсиліл)окси)тетрагідрофуран-2, 2-діїлудиметанолу
До розчину ІЗ5, 5К)-3-Ктрет-бутилдиметилсиліл)окси|-5-14-Кдиметил-5і(41- сульфанілиден)аміно|-5-йод-7Н-піроло|2,3-4|піримідин-7-іл)-2-(гідроксиметил)оксолан-2- іл|метанолу (230 мг, 0,396 ммоль) у ОСМ (2 мл) при температурі 02С додавали ТФО (2 мл, 26,0 ммоль). Отриману суміш перемішували протягом З годин при температурі 202С в атмосфері аргону. Протікання реакції відслідковували за допомогою РХМС. Реакційну суміш концентрували при зниженому тиску, залишок очищали на колонці із силікагелем, елююючи сумішшю ЮОСМ/Меон (95:5) з одержанням вказаної в заголовку сполуки. РХ-МС: (Е5, т/2): 521,2
ІМАНІ""Н-ЯМР: (400 МГц, СОз50С0О», м. ч.): 8,12 (с, 1Н), 7,71 (с, 1Н), 7,10 (шир. с, 2Н), 6,43 (т, 36,8 Гу, 1Н), 4,50 (дд, 9-6 Гц, 3,2 Гц, 1Н), 3,50-3,37 (м, 4Н), 2,59-2,52 (м, 1Н), 2,17-2,11 (м, 1Н), 0,80 (с, 9Н), 0,00 (с, 6Н).
Стадія 9: Синтез ((28, 35, 5Н)-5-(4-аміно-5-йод-7Н-піроло(2,3-4|піримідин-7-іл)-3-(трет- бутилдиметилсиліл)окси)-2-(гідроксиметил)тетрагідрофуран-2-карбальдегіду
До розчину ((35, 5К)-5-(4-аміно-5-йод-7Н-піроло|2,3-4|Іпіримідин-7-іл)-3-(трет- бутилдиметилсиліл)окси)тетрагідрофуран-2,2-діїлудиметанолу (960 мг, 1,45 ммоль) в ацетонітрилі (25 мл) в атмосфері аргону при температурі 182С додавали ІВХ (1550 мг, 5,53 ммоль). Отриману суміш перемішували протягом 18 годин при температурі 182С в атмосфері аргону. Протікання реакції відслідковували за допомогою РХМС. Реакційну суміш фільтрували.
Фільтрат концентрували при зниженому тиску, одержуючи сирий продукт у вигляді твердої речовини. Цей сирий продукт використовували на наступній стадії прямо без додаткового очищення. РХ-МС: (Е5, п/з): 519,1 (М-ААНІ".
Стадія 10: Синтез (28, 35, 5Н8)-5-(4-аміно-5-йод-7Н-піроло(2,3-4|Іпіримідин-7-іл)-3-(трет- бутилдиметилсиліл)окси)-2-етинілтетрагідрофуран-2-іл)уметанолу (проміжна сполука В)
До суміші (2к, 35, 5К)-5-(4-аміно-5-йод-7Н-піроло|2,3-4|Іпіримідин-7-іл)-3-(трет- бутилдиметилсиліл)окси)-2-(гідроксиметил)тетрагідрофуран-2-карбальдегіду (190 мг, 0,366 ммоль) і К»2СОз (127 мг, 0,916 ммоль) у МеОнН (10 мл) в атмосфері аргону при температурі 026 додавали диметил (1-діазо-2-оксопропілуфосфонат (141 мг, 0,733 ммоль). Отриману суміш перемішували протягом 16 годин при температурі 182 в атмосфері аргону. Колір суміші змінювався від жовтого до блакитного. Протікання реакції відслідковували за допомогою
РХМСЛ/ШХ. Реакційну суміш концентрували при зниженому тиску, залишок очищали на колонці
Зо із силікагелем, елююючи сумішшю ЮОСМ/Меон (97:3) з одержанням вказаної в заголовку сполуки. РХ-МС: (Е5, т/2): 515,1 МАНІ" "Н-ЯМР: (400 МГц, СОСІ», м. ч.): 8,22 (с, 1Н), 7,12 (с, 1Н), 6,25 (дд, У-8,8 Гц, 5,6 Гц, 1Н), 5,84 (шир. с, 2Н), 4,71 (дд, У-5,6 Гц, 2 Гц, 1Н), 4,01 (д, 9У-12,4
Гц, 1ТН), 3,80 (д, 9-16 Гц, 1Н), 3,17-3,10 (м, 1Н), 2,59 (с, 1Н), 2,27-2,21 (м, 1Н), 0,91 (с, 9Н), 0,11 (с, 6Н).
ПРИКЛАД 7: Синтез (28, 35, 58)-5-(4-аміно-5-йод-7 Н-піроло|2,3-4|піримідин- 7-іл)-2-етиніл-2- (гідроксиметил)тетрагідрофуран-3-олу (7) и; У
Ку -- дя 2 2 тв5О не
Проміжна сполука В 7
До о розчину ((2К, 35, 5К)-5-(4-аміно-5-йод-7Н-піроло|2,3-4З|піримідин-7-іл)-3-(трет- бутилдиметилсиліл)окси)-2-етинілтетрагідрофуран-2-ілуметанолу (проміжна сполука В, 20 мг, 0,039 ммоль) у тетрагідрофурані (3 мл) при температурі 182С в атмосфері аргону додавали
ТВАБК (0,05 мл, 0,050 ммоль). Отриману суміш перемішували в атмосфері аргону протягом 0,5 годин при температурі 182С. Протікання реакції відслідковували за допомогою ТШХ. Реакційну суміш концентрували при зниженому тиску, залишок очищали на колонці із силікагелем, елююючи сумішшю СНеСіг/МеонН (7:11) з одержанням сирого продукту, який очищали за допомогою препаративної ВЕРХ у наступних умовах: прилад, УмМаїег-1 (26); колонка: Хьгідде
ЕРІ18, 5 мкм, 19х150 мм; рухома фаза: вода (0,05 95-ний бікарбонат амоніютдіоксид вуглецю) і ацетонітрил (від 10 9о-ного ацетонітрилу до 40 95 протягом 8 хв., утримання 100 9о протягом 2 хв., аж до 10 95 протягом 2 хв.); детектор, УФ 220 і 254 нм. Об'єднані фракції об'єднували і концентрували при зниженому тиску з одержанням сполуки 7 у вигляді твердої речовини. РХ-
МС: (Е5, пт/г): 401,0 (МАНІ. "Н-ЯМР: (400 МГц, СОзО0): 68,10 (с, 1Н), 7,63 (с, 1Н), 6,68 (с, 2Н), 6,49 (т, У-6,4 Гц, 1Н), 5,52 (д, 95,2 Гц, 1Н), 4,48 (кв, У-6,0 Гц, 1Н), 3,64-3,60 (м, 1Н), 3,57-3,52 (м, 1Н), 3,48 (с, 1Н), 2,53-2,47 (м, 1Н), 2,35-2,29 (м, 1Н).
ПРИКЛАД 8: Синтез (28, 35, 5Н)-5-(2,4-діаміно-7Н-піроло(|2,3-4|піримідин-7-іл)-2-етиніл-2- (гідроксиметил)тетрагідрофуран-3-олу з Мне г . щи | х ве - Є у го ше У у а) си: й ух» детня
ГАЙ -я - М пень й г с не
Проміжна сполуюа А ми В пів. МВ: тв МНЕ щ твво-ую ни у до Мини 0000 твнех
У Мн, ХУ мне ху тва тва? тва
Її Мне г уж зм її | тре й" я сне ЗАВ ня пох ло й ЗК нЕк сю у сиве тав тва твз3
Мних Мн; р й: ото нм кнве по А я Кун є К. твяб "ні В
Стадія 1: Синтез ((28, 35, 5В8)-5-(2-аміно-4-хлор-7Н-піроло|2,3-4|Іпіримідин-7-іл)-2-((4- метилбензоїл)окси)метил)тетрагідрофуран-3-іл 4-метилбензоату
Суміш 4-хлор-7Н-піроло|2,3-4|Іпіримідин-2-аміну (2,0 г, 11,86 ммоль) і Ман (0,524 г, 13,09 ммоль) в ацетонітрилі (60 мл) в атмосфері аргону перемішували протягом 0,5 годин при кімнатній температурі в атмосфері аргону. У суміш потім додавали проміжну сполуку А (4,628 г, 11,90 ммоль), перемішували протягом 10 хвилин при кімнатній температурі, потім при температурі 502С протягом 2 годин. Процес відслідковували за допомогою РХМС. Реакційну суміш концентрували при зниженому тиску, залишок очищали на колонці із силікагелем, елююючи СНеоСіІг/Меон (92:68) з одержанням вказаної в заголовку сполуки. РХ-МС: (Е5, п/з): 521,1 МАНІ. "Н-ЯМР: (300 МГц, ДМСО-ав): б 7,93 (дд, 9У-8,1 Гц, 4Н), 7,68-7,21 (м, 5Н), 6,78 (с, 2Н), 6,57 (кв, У-5,85 Гц, 1Н), 6,39 (д, 9У-3,9 Гц, 1Н), 5,69 (д, 9У-5,7 Гц, 1Н), 4,63-4,43 (м, ЗН), 3,04- 152,94 (м, 1Н), 2,66 (дд, У-4,95 Гц, 1Н), 2,41 (д, 9У-7,8 Гц, 6Н), 1,99 (с, 1Н).
Стадія 2: Синтез (28, 35, 5Н)-5-(2,4-діаміно-7Н-піроло|2,3-4|піримідин-7-іл)-2- (гідроксиметил)тетрагідрофуран-3-олу
Суміш (28, 35, 58)-5-(2-аміно-4-хлор-7Н-піроло|2,3-4|піримідин-7-іл)-2-(((4- метилбензоїл)окси)метил)тетрагідрофуран-3-іл 4-метилбензоату (1,0 г, 0,960 ммоль) і аміаку (50 мл, 0,960 ммоль) у 2-пропанолі (5 мл) перемішували протягом 20 годин при температурі 10020.
Протікання реакції відслідковували за допомогою ТШХ. Реакційну суміш залишали охолоджуватися до температури навколишнього середовища і концентрували при зниженому тиску, залишок очищали на колонці із силікагелем, елююючи сумішшю СНегсСіІг/мМеон (82:18) з одержанням вказаної в заголовку сполуки. РХ-МС: (Е5, т/2): 266,0ІМАНІ. "Н-ЯМР: (300 МГц,
ДМСО-ав): б 6,93 (д, 9У-3,6 Гу, 1Н), 6,76 (с, 2Н), 6,40 (д, 9У-3,6 Гу, 1Н), 6,32 (кв, уУ-5,85 Гц, 1Н), 5,70 (с, 2Н), 5,20 (д, 9У-3,6 Гц, 1Н), 4,29 (д, 9-24 Гу, 1Н), 3,78-3,74 (м, 1Н), 3,55-3,41 (м, 2Н), 3,16 (с, 1Н), 2,49-2,34 (м, 1Н), 2,08-2,01 (м, 1Н).
Стадія З: Синтез 7-(28, 45, 58)-4-«(трет-бутилдиметилсиліл)окси)-5-((трет- бутилдиметилсиліл)окси)метил)тетрагідрофуран-2-іл)-7Н-піроло(|2,3-4|Іпіримідин-2,4-діаміну
Зо До суміші (2к, 35, 5К)-5-(2,4-діаміно-7Н-піроло|2,3-4|піримідин-7-іл)-2- (гідроксиметил)тетрагідрофуран-3-олу (1,39 г, 5,24 ммоль) і ТВОМ5-СІ (2,369 г, 15,72 ммоль) у
ДМФ (6 мл) в атмосфері аргону додавали імідазол (1,784 г, 26,2 ммоль). Отриману суміш перемішували протягом 16 годин при температурі 202С в атмосфері аргону. Протікання реакції відслідковували за допомогою РХМС/ТШХ. Реакційну суміш концентрували при зниженому
З5 тиску, залишок очищали на колонці із силікагелем, елююючи сумішшю СНеСіІг/Меон (92:8) з одержанням вказаної в заголовку сполуки у вигляді твердої речовини. РХ-МС: (Е5, т/7): 494 4
ІМ-АНІ, "Н-ЯМР: (300 МГц, СОСІ»): б 7,58 (с, 2Н), 7,04 (д, 9У-3,9 Гу, 1Н), 6,54 (д, 9У-3,9 Гц, 1Н),
6,52 (с, 2Н), 6,32 (дд, У-6,0 Гц, 1Н), 4,45 (т, У-2,4 Гц, 1Н), 3,78 (д, 9-21 Гц, 1Н), 3,68 (т, 925,5 Гц, 2Н), 3,17 (д, 9У-3,0 Гц, 1Н), 2,49-2,42 (м, 1Н), 2,17-2,10 (м, 1Н), 0,89 (с, 18Н), 0,10-0,09 (м, 12Н).
Стадія 4: Синтез М, М-(7-(28, 45, 5Н8)-4-«(трет-бутилдиметилсиліл)окси)-5-((трет- бутилдиметилсиліл)окси)метил)тетрагідрофуран-2-іл)-7Н-піроло|2,3-4|Іпіримідин-2,4- діїл)удибензаміду
До суміші 1-(2г8, 45, 58)-4-(трет-бутилдиметилсиліл)окси)-5-((трет- бутилдиметилсиліл)окси)метил)тетрагідрофуран-2-іл)-7Н-піроло|2,3-4|Іпіримідин-2,4-діаміну (138 мг, 0,279 ммоль) і ОМАР (5 мг, 0,041 ммоль) у піридині (5 мл) в атмосфері аргону додавали бензоїлхлорид (158 мг, 1,124 ммоль). Отриману суміш перемішували протягом 4 годин при температурі 09Сб в атмосфері аргону. Протікання реакції відслідковували за допомогою
РХМС/ТШХУ. Реакційну суміш гасили за допомогою води (50 мл) і екстрагували етилацетатом (3х30 мл). Об'єднані органічні шари промивали насиченим сольовим розчином (40 мл), сушили над безводним сульфатом натрію і фільтрували. Фільтрат концентрували при зниженому тиску, залишок очищали на колонці із силікагелем, елююючи РЕ/ЕА (2:1) з одержанням вказаної в заголовку сполуки. РХ-МС: (ЕБ5, т/2): 702,3І|МАНІ", "Н-ЯМР: (300 МГц, СОСІ»): б 11,11 (с, 1Н), 10,80 (с, 1Н), 8,09 (д, 9У-7,2 Гц, 2Н), 7,73 (д, 9-7,2 Гц, 2Н), 7,66-7,43 (м, 8Н), 6,62-6,54 (м, 2Н), 4,56 (с, 1Н), 3,84-3,64 (м, 4Н), 2,81-2,72 (м, 1Н), 2,26-2,22 (м, 1Н), 0,90-0,83 (м, 18Н), 0,11-0,01 (м, 12нН).
Стадія 5: Синтез М, М-(7-(28, 45, 5Н8)-4-(трет-бутилдиметилсиліл)окси)-5- (гідроксиметил)тетрагідрофуран-2-іл)-7Н-піроло|2,3-4|Іпіримідин-2,4-діїлудибензаміду
До суміші М, М'-(7-(28, 45, 58)-4-(трет-бутилдиметилсиліл)окси)-5-((трет- бутилдиметилсиліл)окси)метил)тетрагідрофуран-2-іл)-7Н-піроло|2,3-4|Іпіримідин-2,4- діїл)удибензаміду (110 мг, 0,157 ммоль) у ТГФ (4 мл) додавали розчин ТФО (0,5 мл, 6,49 ммоль) у воді (0,5 мл) при температурі 0С. Отриману суміш перемішували протягом 4 годин при температурі 02С. Протікання реакції відслідковували за допомогою РХМСО. Реакційну суміш концентрували при зниженому тиску, залишок очищали на колонці із силікагелем, елююючи сумішшю СНеСіІг/Меон (95:5) з одержанням вказаної в заголовку сполуки. РХ-МС: (Е5, п/з): 588,6 ІМ-АНІ", "Н-ЯМР: (300 МГц, СОСІ»): б 11,11 (с, 1Н), 10,81 (с, 1Н), 8,09 (д, 9У-7,2 Гц, 2Н), 7,97 (д, 9-7,2 Гц, 2Н), 7,65-7,46 (м, 8Н), 6,62-6,56 (м, 2Н), 4,96 (т, У-5,4 Гц, 1Н), 4,58 (т, У-2,7 Гц, 1Н), 0 3,682-3,77 (м, 2Н), 3,56-3,51 (м, 2Н), 2,72-2,67 (м, 1Н), 2,27-2,21 (м, 1Н), 0,88 (с, 9Н), 0,09 (с, 6Н).
Стадія 6: Синтез М. 0 М-(7-(28, 45, 55)-4-(трет-бутилдиметилсиліл)окси)-5- формилтетрагідрофуран-2-іл)-7Н-піролої|2,3-4|піримідин-2,4-діїл)удибензаміду
До суміші М, М'-(7-(28, 45, 58)-4-«(трет-бутилдиметилсиліл)окси)-5- (гідроксиметил)тетрагідрофуран-2-іл)-7Н-піроло|2,3-4|Іпіримідин-2,4-ділудибензаміду (35 мг, 0,060 ммоль) в ацетонітрилі (5 мл) в атмосфері аргону додавали ІВХ (42 мг, 0,150 ммоль).
Отриману суміш перемішували протягом 50 хвилин при температурі 502С в атмосфері аргону.
Протікання реакції відслідковували за допомогою РХМС. Реакційну суміш залишали охолоджуватися до температури навколишнього середовища і фільтрували. Фільтрат концентрували при зниженому тиску, сирий продукт використовували на наступній стадії прямо без додаткового очищення. РХ-МС: (Е5, т/2): 618,3 (МАСНЗОНІ -
Стадія 7: Синтез М, М'-(7-(28, 45)-4-(трет-бутилдиметилсиліл)окси)-5,5- біс(гідроксиметил)тетрагідрофуран-2-іл)-7Н-піроло|2,3-4|Іпіримідин-2,4-діїл)удибензаміду
До розчину М, М'-(7-(28, 45, 55)-4-(трет-бутилдиметилсиліл)окси)-5- формилтетрагідрофуран-2-іл)-7Н-піролоЇ2,3-4|Іпіримідин-2,4-діїл)удибензаміду (35 мг, 0,060 ммоль) у 1,4-діоксані (5 мл) додавали формальдегід (1 мл, 0,060 ммоль), Маон (1 мл, 2,000 ммоль), суміш перемішували протягом 4 годин при температурі 202С, охолоджували до температури 02С, гасили АСОН до рн 6, додавали воду (40 мл) і екстрагували етилацетатом (З3х40 мл). Об'єднані органічні шари промивали насиченим сольовим розчином (30 мл), сушили над безводним сульфатом натрію і фільтрували. Фільтрат концентрували при зниженому тиску, залишок розчиняли в етанолі (5,00 мл), в атмосфері аргону додавали МавВна (5,65 мг, 0,149 ммоль). Отриману суміш перемішували протягом 16 годин при температурі 2020. Протікання реакції відслідковували за допомогою РХМС. Реакційну суміш залишали охолоджуватися до температури навколишнього середовища, гасили АСОН до рН 6, додавали воду (40 мл) і екстрагували етилацетатом (3х40 мл). Органічні шари концентрували й очищали на колонці із силікагелем, елююючи сумішшю СНеСіІг/Меон (20:1) з одержанням зазначеного в заголовку продукту у вигляді твердої речовини. РХ-МС: (Е5, п/2): 618,2 МАНІ, "Н-ЯМР: (400 МГц, СОСІ»): б 11,11 (с, 1Н), 10,80 (с, 1Н), 8,09 (д, 9-72 Гц, 2Н), 7,73 (д, 9-7,2 Гц, 2Н), 7,66-7,43 (м, 8Н), 6,62- 6,54 (м, 2Н), 4,56 (с, 1Н), 3,84-3,64 (м, АН), 2,81-2,72 (м, 1Н), 2,26-2,22 (м, 1Н), 0,90-0,83 (м, 18Н), 0,11-0,01 (м, 12Н).
Стадія 8: Синтез М, М-(7-(28, 45, 5Н8)-4-(трет-бутилдиметилсиліл)окси)-5-формил-5- (гідроксиметил)тетрагідрофуран-2-іл)-7Н-піроло|2,3-4|Іпіримідин-2,4-діїлудибензаміду
До розчину М, М'-(7-(28, 45)-4-(трет-бутилдиметилсиліл)окси)-5,5- біс(гідроксиметил)тетрагідрофуран-2-іл)-7Н-піроло|2,3-4|Іпіримідин-2,4-діїл)удибензаміду (30 мг, 0,049 ммоль) в ацетонітрилі (10 мл) в атмосфері аргону при температурі 202С додавали ІВХ (40 мг, 0,143 ммоль). Отриману суміш перемішували протягом З годин при температурі 252С в атмосфері аргону. Протікання реакції відслідковували за допомогою РХМС. Реакційну суміш залишали охолоджуватися до температури навколишнього середовища і фільтрували. Фільтрат концентрували при зниженому тиску з одержанням сирого продукту у вигляді твердої речовини, яку використовували на наступній стадії прямо без додаткового очищення. РХ-МС: (Е5, т/з2): 616,2 (М-ААНІ".
Стадія 9: Синтез М, М-(7-(28, 45, 5Н8)-4-«(трет-бутилдиметилсиліл)окси)-5-етиніл-5- (гідроксиметил)тетрагідрофуран-2-іл)-7Н-піроло|2,3-4|Іпіримідин-2,4-діїлудибензаміду
До суміші М, 0 М'ЄЇ-(28А8, 45, 58)-4-(трет-бутилдиметилсиліл)окси)-5-формил-5- (гідроксиметил)тетрагідрофуран-2-іл)-7Н-піроло|2,3-4|Іпіримідин-2,4-діїлудибензаміду (70 мг, 0,114 ммоль) і К»СОз (39,3 мг, 0,284 ммоль) у МеонН (5 мл) в атмосфері аргону при температурі 02С додавали розчин диметил (2-діазо-3-оксобутаноїлуфосфонату (50,0 мг, 0,227 ммоль) у
Меон (0,25 мл). Отриману суміш перемішували протягом 16 годин при температурі 252С в атмосфері аргону. Протікання реакції відслідковували за допомогою РХМС. Реакційну суміш концентрували при зниженому тиску, залишок очищали за допомогою ТШХ, елююючи
СНгСІг/Меон (20:1) з одержанням вказаної в заголовку сполуки. РХ-МС: (Е5, т/зг): 612,4 МАНІ".
Стадія 10: Синтез (28, 35, 5Н8)-5-(2,4-діаміно-7Н-піроло|2,3-4|Іпіримідин-7-іл)-2-етиніл-2- (гідроксиметил)тетрагідрофуран-3-олу (8)
До о орозчину М, М(7-(28, 45, 58)-4-(трет-бутилдиметилсиліл)окси)-5-етиніл-5- (гідроксиметил)тетрагідрофуран-2-іл)-7Н-піроло|2,3-4|Іпіримідин-2,4-діїлудибензаміду (40 мг, 0,065 ммоль) у МеоН (4 мл) в атмосфері аргону при температурі 202С додавали розчин
МаОсСнНз у Меон (0,065 мл, 0,065М). Отриману суміш перемішували протягом 48 годин при температурі 402С в атмосфері аргону. Протікання реакції відслідковували за допомогою РХМС.
Реакційну суміш залишали охолоджуватися до температури навколишнього середовища і
Зо концентрували при зниженому тиску, залишок очищали за допомогою ТШХ, елююючи сумішшю
СНегСІг/Меон (20:1) з одержанням сирої проміжної сполуки (27 мг) у вигляді твердої речовини, що розбавляли в ТГФ (З мл) в атмосфері аргону. При температурі 202С додавали розчин ТВАЕ (ІМ, 0,040 мл, 0,04 ммоль). Отриману суміш перемішували протягом 0,5 годин при температурі 202"С в атмосфері аргону. Протікання реакції відслідковували за допомогою РХМС/ТШХ.
Реакційну суміш концентрували при зниженому тиску, залишок очищали за допомогою ТШХ, елююючи СНеоСіг/МеонН (5:11) з одержанням сирого продукту (15 мг), потім очищали за допомогою препаративної ВЕРХ у наступних умовах: прилад, УМаїег5-2767-Ргер; колонка:
Хбогідде КЕР18, 5 мкм, 19х150 мм; рухома фаза: вода (0,05 95-ний бікарбонат амонію (діоксид вуглецю) і ацетонітрил (від 5 9о-ного ацетонітрилу до 40 95 протягом 8 хв.); детектор, УФ 220 і 254 нм. Об'єднані фракції поєднували і концентрували при зниженому тиску з одержанням сполуки 8 у вигляді твердої речовини. РХ-МС: (Е5, т/2): 618,2 МАНІ, "Н-ЯМР: (400 МГЦ,
СОбсІ»): 6 6,85 (д, У-3,6 Гц, 1Н), 6,55 (с, 2Н), 6,36 (д, У-4,0 Гц, 2Н), 5,56 (с, 2Н), 5,48-5,43 (м, 2Н), 4,42 (кв, 9У-5,6 Гц, 1Н), 3,61-3,49 (м, 2Н), 3,44 (с, 1Н), 2,47-2,40 (м, 1Н), 2,26-2,21 (м, 1Н).
ПРИКЛАД 9: Синтез (2, 35, 58)-5-(4-аміно-2-фтор-7Н-піроло|2,3-4|Іпіримідин-7-іл)-2-етиніл- 2-(гідроксиметил)тетрагідрофуран-3-олу (9)
пр - гу - гр
Кемь КІ | м мн, А, в що ря -
УК во РТ АВ 2.
Кн - а- а, ої -
Прокижна сполука А о о де ій Мне
ОО те ТЕ но-ур о сте вот Ттв Нет жі ту твої
Мне Ін Пре
А рек ь тввбї твай тей ч мно МН рах пе -коо ро оба й мое Нч - уї -- твзОї Оз
Стадія 1: Синтез 4-азидо-7Н-піроло|2,3-д|Іпіримідин-2-аміну
До перемішуваного розчину 4-хлор-7Н-піроло|2,3-4|Іпіримідин-2-аміну (3,5 г, 20,76 ммоль) у безводному ДМСО (35 мл) в атмосфері аргону, додавали розчин азиду натрію (2,025 г, 31,1 ммоль) у воді (3,50 мл). Суміш нагрівали до температури 1002С і перемішували протягом ночі.
Протікання реакції відслідковували за допомогою ТШХ і РХМС. Отриману суміш охолоджували до температури навколишнього середовища. Додавали 250 г подрібненого льоду, і суміш перемішували при температурі 02С протягом 30 хвилин. Утворювався осад. Осад збирали шляхом фільтрації, промивали холодною водою і сушили над РгО5 у вакуумі протягом ночі з одержанням 4-азидо-7/Н-піроло|2,3-4|Іпіримідин-2-аміну у вигляді твердої речовини, яку використовували на наступній стадії реакції без додаткового очищення. "Н-ЯМР: (400 МГЦ, дв-
ДМСО, м. ч.): б 11,91 (шир. с, 1Н), 7,96 (шир. с, 2Н), 7,13 (т, 9У-3,0 Гц, 1Н), 6,72 (дд, У-2,0 Гц, 9-3,2 Гц, 1Н). РХ-МС: (Е5, п/з): 176,00 МАНІ".
Стадія 2: Синтез 4-азидо-2-фтор-7Н-піроло|2,3-4|Іпіримідину
Фтористий водень-піридин (70 9о НЕ у 30 95 Ру) (12 мл, 133 ммоль) в атмосфері аргону завантажували в тефлонову сулію. У неї додавали 4-азидо-7Н-піролої|2,3-4|піримідин-2-амін (3,1 г, 17,70 ммоль). Суміш перемішували при температурі навколишнього середовища доти, поки розчин не ставав прозорим, потім охолоджували до температури -602С, далі по краплях протягом 10 хвилин додавали трет-бутил нітрит (2,5 мл, 21,02 ммоль). Отриману суміш перемішували при інтервалі температур від -602С до -402С протягом 2 годин. Протікання реакції відслідковували за допомогою ТШХ і РХМСОС. Суміш виливали в холодний водний розчин
Мансоз (150 мл, насичений). Сирий продукт екстрагували етилацетатом (100 млх3), промивали насиченим сольовим розчином (100 млх2), сушили над безводним Маг5О54, фільтрували, і фільтрат концентрували у вакуумі з одержанням залишку. Залишок потім очищали шляхом хроматографії на силікагелі з використанням суміші етилацетат/петролейний ефір (1/4) з одержанням 4-азидо-2-фтор-7Н-піроло|2,3-д|Іпіримідину у вигляді твердої речовини. "Н-ЯМР: (300 МГц, ає-ДМСО, м. ч.): б 12,43 (шир. с, 1Н), 7,48 (д, 9-3,9 Гц, 1Н), 6,50 (д, 9У-3,6 Гц, 1Н). Е-
ЯМР: (282 МГц, а6-ДМСО, м. ч.): б -54,57 (с, 1Є). РХ-МС: (Е5, т/2): 179,20 (МАНІ.
Стадія 3: Синтез (28, 35, 5Н)-5-(4-азидо-2-фтор-7Н-піроло|2,3-4|піримідин-7-іл)-2-((4-
Зо метилбензоїл)окси)метил)тетрагідрофуран-3-іл 4-метилбензоату
До перемішуваної суспензії гідриду натрію (60 9о-на дисперсія в мінеральному маслі) (0,272 г, 6,79 ммоль) у безводному ДМФ (20 мл) в атмосфері аргону в 50 мл-овій двогорлій круглодонній колбі порціями при температурі 09 додавали 4-азидо-2-фтор-7Н-піроло(|2,3- д9|піримідин (1,1 г, 6,18 ммоль), і суміш перемішували при цій температурі протягом 5 хвилин.
При перемішуванні додавали проміжну сполуку А (2,4 г, 6,17 ммоль). Реакційну суміш нагрівали до температури 252С і перемішували протягом 2 годин. Протікання реакції відслідковували за допомогою ТШХ і РХМС. Суміш розбавляли етилацетатом (100 мл), промивали водою (70 мл).
Водний шар знову екстрагували етилацетатом (60 млх2). Об'єднаний органічний шар промивали насиченим сольовим розчином (100 млх3), сушили над безводним Ма»5Оа, фільтрували і концентрували у вакуумі. Сирий продукт очищали шляхом хроматографії на силікагелі з використанням суміші етилацетат/петролейний ефір (1/10) з одержанням вказаної в заголовку сполуки. "Н-ЯМР: (400 МГц, СОСІ», м. ч.): б 8,00 (д, 9У-8,4 Гц, 2Н), 7,95 (д, 9-8,0 Гу, 2Н), 7,32-7,23 (м, 4Н), 6,74 (дд, 9У-6,4 Гц, У-8,0 Гц, 1Н), 6,49 (д, 9-40 Гц, 1Н), 5,75-5,74 (м, 1Н), 4,75-4,54 (м, ЗН), 2,85-2,74 (м, 2Н), 2,47-2,43 (м, 6Н). Е-ЯМР: (376 МГц, СОСІ», м. ч.): б -52,26 (с, 1Р, В ізомер), -52,48 (с, 1Е, а ізомер). РХ-МС: (Е5, т/2): 531,42 МАНІ".
Стадія 4: Синтез (28, 35, 5Н)-5-(4-аміно-2-фтор-7Н-піроло(|2,3-4|піримідин-7-іл)-2-((4- метилбензоїл)окси)метил)тетрагідрофуран-3-іл 4-метилбензоату
До перемішуваного розчину (2Н, 35, 58)-5-(4-азидо-2-фтор-7 Н-піроло|2,3-4|Іпіримідин-7-іл)-2- ((4-метилбензоїл)окси)метил)тетрагідрофуран-3-іл 4-метилбензоату (2,0 г, 3,77 ммоль) у суміші
Меон (10 мл) і ОСМ (15 мл) в атмосфері аргону додавали пропан-1,3-дитіол (0,816 г, 7,54 ммоль), потім по краплях при перемішуванні протягом 10 хвилин при температурі 2526 додавали триетиламін (0,763 г, 7,54 ммоль). Суміш перемішували при температурі 2526 протягом 30 хвилин. Протікання реакції відслідковували за допомогою ТШХ. Отриману суміш концентрували у вакуумі. Залишок потім очищали шляхом хроматографії на силікагелі з використанням суміші етилацетат/петролейний ефір (42 95 ЕА у РЕ) з одержанням вказаної в заголовку сполуки у вигляді порошку. "Н-ЯМР: (400 МГц, СОСІ», м. ч.): б 8,00 (д, 9У-8,0 Гц, 2Н), 7,97 (д, 9-8,0 Гц, 2Н), 7,33-7,26 (м, 4Н), 7,12 (д, 9У-4,0 Гц, 1Н), 6,72 (дд, У9-6,2 Гц, 9У-8,2 Гц, 1Н), 6,38 (д, 9-3,6 Гц, 1Н), 5,75-5,72 (м, 1Н), 5,36 (шир. с, 2Н), 4,73-4,57 (м, ЗН), 2,79-2,74 (м, 2Н), 2,47 (с, ЗН), 2,44 (с, ЗН). Е-ЯМР: (376 МГц, СОСІ», м. ч.): б -52,97 (с, 1ЕР, ВД ізомер), -53,10 (с, 1г, а ізомер). РХ-МС: (Е5, т/2): 505,63 |МАНІ"..
Стадія 5: Синтез (28, 35, 5Н8)-5-(4-аміно-2-фтор-7Н-піроло(|2,3-4|піримідин-7-іл)-2- (гідроксиметил)тетрагідрофуран-3-олу
У перемішуваний розчин (28, 35, 5Н)-5-(4-аміно-2-фтор-7Н-піроло|2,3-4|піримідин-7-іл)-2- ((4-метилбензоїл)окси)метил)тетрагідрофуран-З-іл 4-метилбензоату (1,75 г, 3,47 ммоль) у безводному Мебгн (10 мл) в атмосфері аргону при перемішуванні при температурі 02С протягом
Зо 5 хвилин уводили розчин метоксиду натрію в МеонН (1,0 М, 3,47 мл, 3,47 ммоль). Отриману суміш залишали перемішуватися при температурі від 02С до 102С протягом 4 годин. Протікання реакції відслідковували за допомогою ТШХ і РХМС. Отриману суміш нейтралізували шляхом додавання АСОН, потім концентрували при зниженому тиску. Залишок потім очищали шляхом хроматографії на силікагелі з використанням суміші дихлорметан/метанол (б Уо-ний МеОнН у
ОСМ) з одержанням вказаної в заголовку сполуки. "Н-ЯМР: (400 МГц, ає-ДМСО, м. ч.): б 7,55 (шир. с, 2Н), 7,31 (д, 93,6 Гц, 1Н), 6,61 (д, 9У-3,6 Гц, 1Н), 6,34 (дд, У-6,4 Гц, 9У-8,0 Гц, 1Н), 5,26 (д, 9-3,6 Гц, 1Н), 4,92 (т, 925,0 Гц, 1Н), 4,32 (д, 9-24 Гу, 1Н), 3,82-3,79 (м, 1Н), 3,58-3,46 (м, 2Н), 2,48-2,41 (м, 1Н), 2,19-2,13 (м, 1Н). Е-ЯМР: (376 МГц, а6-ДМСО, м. ч.): б -53,77 (с, 1Е, Д ізомер), - 53,98 (с, 1Е, а ізомер). РХ-МС: (Е5, т/2): 269,20 |М'-НІ".
Стадія 6: Синтез 1-(28, 45, 58)-4-«(трет-бутилдиметилсиліл)окси)-5-((трет- бутилдиметилсиліл)окси)метил)тетрагідрофуран-2-іл)-2-фтор-7Н-піроло|2,3-4|Іпіримідин-4-аміну (28, 35, 58)-5-(4-аміно-2-фтор-7Н-піроло|2,3-4|піримідин-7-іл)-2- (гідроксиметил)тетрагідрофуран-З-ол (850 мг, 3,17 ммоль) і імідазол (863 мг, 12,68 ммоль) завантажували в 50 мл-ову круглодонну колбу в атмосфері аргону. У колбу вміщували безводний ДМФ (10 мл), потім порціями додавали ТВ5-СІ (1433 мг, 9,51 ммоль). Суміш перемішували при температурі 252С протягом 2 годин. Після завершення реакції суміш розбавляли етилацетатом (60 мл), промивали водою (30 млх2), водним розчином МансСоОз (насичений, 30 млх2) і насиченим сольовим розчином (30 млх2), відповідно. Органічний шар збирали і сушили над безводним Маг5О», фільтрували і концентрували при зниженому тиску з одержанням сирого продукту. Залишок потім очищали шляхом хроматографії на силікагелі з використанням суміші етилацетат/петролейний ефір (20 95 ЕА у РЕ) з одержанням вказаної в заголовку сполуки. "Н-ЯМР: (300 МГц, до-ДМСО, м. ч.): б 7,55 (шир. с, 2Н), 7,26 (д, 9У-3,6 Гц, 1Н), 6,60 (д, 9У-3,3 Гц, 1Н), 6,31 (т, У-6,6 Гц, 1Н), 4,55-4,50 (м, 1Н), 3,80-3,61 (м, 4Н), 2,64-2,55 (м, 1Н), 2,23-2,17 (м, 1Н), 0,90-0,87 (м, 18Н), 0,11-0,06 (м, 12Н). Е-ЯМР: (282 МГц, ає-ДмМсСО, м. ч.): 6 - 53,64 (с, 1, ВД ізомер), -53,78 (с, 1ЕР, а ізомер). РХ-МС: (Е5, т/з2): 497,58 |МАНІ".
Стадія 7: Синтез (28, 35, 5Н)-5-(4-аміно-2-фтор-7Н-піроло(|2,3-4|піримідин-7-іл)-3-(трет- бутилдиметилсиліл)окси)тетрагідрофуран-2-іл)уметанолу
До перемішуваного розчину 7-(28, 45, 5Н8)-4-((трет-бутилдиметилсиліл)окси)-5-((трет- бутилдиметилсиліл)окси)метил)тетрагідрофуран-2-іл)-2-фтор-7Н-піроло|2,3-4|Іпіримідин-4-аміну бо (1,4 г, 2,82 ммоль) у ТГФ (24 мл) по краплях при перемішуванні при температурі 0С протягом
10 хвилин додавали водну ТФО (ТФО/НгО-1/1, об./06б., 12 мл). Отриману суміш залишали перемішуватися при температурі 02С. Протікання реакції відслідковували за допомогою ТШХ.
Після перемішування протягом 5 годин вихідний ди-ТВ5 захищений нуклеозид повністю витрачався, потім реакційну суміш упарювали разом з толуолом (50 млх3). Залишок знову розчиняли в суміші МеОН/ОСМ (15 96 Меон у ОСМ, 50 мл). При температурі 02С додавали твердий Мансоз (2 г), потім додавали воду (1 мл). Отриману суміш перемішували протягом 30 хвилин. Після встановлення значення рН, яке дорівнює 7 тверді продукти відфільтровували, фільтрат збирали і концентрували при зниженому тиску. Залишок очищали шляхом хроматографії на силікагелі з використанням суміші етилацетат/петролейний ефір (40 95 ЕА у
РЕ) з одержанням вказаної в заголовку сполуки. "Н-ЯМР: (400 МГц, д6-ДМСО, м. ч.): б 7,57 (шир.
С, 2Н), 7,32 (д, 923,6 Гц, 1Н), 6,61 (д, 9У-3,6 Гц, 1Н), 6,32 (дд, У-6,0 Гц, У-28,0 Гу, 1Н), 4,99-4,96 (м, 1Н), 4,52 (т, У-2,8 Гц, 1Н), 3,79 (кв, У-2,4 Гц, 1Н), 3,54-3,49 (м, 2Н), 2,57-2,53 (м, 1Н), 2,19-2,13 (м, 1Н), 0,91-0,88 (м, 9Н), 0,13-0,11 (м, 6Н). Е-ЯМР: (376 МГц, а6є-ДМСО, м. ч.): б -53,71 (с, 1Е, В ізомер), -53,89 (с, 1ЕР, а ізомер). РХ-МС: (Е5, т/2): 383,36 МАНІ.
Стадія 8: Синтез (25, 35, 5Н)-5-(4-аміно-2-фтор-7Н-піроло(2,3-4|Іпіримідин-7-іл)-3-(трет- бутилдиметилсиліл)окси)тетрагідрофуран-2-карбальдегіду
ТФО (0,051 мл, 0,659 ммоль) в атмосфері аргону при кімнатній температурі протягом 2 хв. вводили в перемішуваний розчин (2, 35, 5Н)-5-(4-аміно-2-фтор-7Н-піроло|2,3-4|піримідин-7- іл)-3-(трет-бутилдиметилсиліл)окси)тетрагідрофуран-2-ілуметанолу (360 мг, 0,941 ммоль), ОСС (М, М-дициклогексилкарбодіїмід) (602 мг, 2,92 ммоль) і піридину (0,084 мл, 1,035 ммоль) у безводному ДМСО (2 мл), і суміш перемішували протягом ночі. Протікання реакції відслідковували за допомогою ТШХ ії РХМС. Суміш фільтрували для видалення дициклогексилсечовини, і фільтрат розподіляли між етилацетатом (30 мл) і НгО (30 мл).
Органічний шар збирали і промивали насиченим сольовим розчином (20 млх2), сушили над безводним Маг5О»:, фільтрували, і фільтрат упарювали при зниженому тиску з одержанням вказаної в заголовку сполуки, яку використовували на наступній стадії реакції без додаткового очищення. РХ-МС: (Е5, т/2): 381,20 (МАНІ, 413,20 (М-МеОнН НІ".
Стадія 9: Синтез ((35, 5Н)-5-(4-аміно-2-фтор-7Н-піроло(|2,3-4|піримідин-7-іл)-3-(трет- бутилдиметилсиліл)окси)тетрагідрофуран-2,2-діїл)удиметанолу
Зо До перемішуваного розчину (25, 35, 58)-5-(4-аміно-2-фтор-7Н-піроло|2,3-4|Іпіримідин-7-іл)-3- ((трет-бутилдиметилсиліл)окси)тетрагідрофуран-2-карбальдегіду (400 мг, 1,051 ммоль) у 1,4- діоксані (8 мл) у 50 мл-ову круглодонну колбу додавали розчин формальдегіду (1,2 мл, 16,01 ммоль), потім по краплях протягом 2 хвилин додавали розчин гідроксиду натрію (1,2 мл, 2,400 ммоль). Отриману суміш перемішували при температурі 252С протягом 7 годин. Після того, як був витрачений весь вихідний нуклеозид, реакційну суміш нейтралізували шляхом додавання
АСОН. Отриману суміш розбавляли АСОБЕКЇї (100 мл) і послідовно промивали водою (2х40 мл), насиченим водним розчином МаНСОз (2х40 мл) і насиченим сольовим розчином (50 мл).
Органічний шар сушили над Ма»5О4 і упарювали при зниженому тиску. Залишок знову розчиняли в ЕН (3 мл) і порціями при температурі 02С додавали боргідрид натрію (199 мг, 5,26 ммоль). Після перемішування протягом 5 годин при температурі 252С реакційну суміш нейтралізували шляхом додавання АСОН. Суміш концентрували при зниженому тиску, залишок розподіляли між СНСіз (100 мл) і водою (50 мл). Органічний шар послідовно промивали водою і насиченим сольовим розчином, сушили над Маг5О5» і упарювали при зниженому тиску. Залишок очищали шляхом хроматографії на силікагелі з використанням суміші дихлорметан/метанол (30/11) з одержанням вказаної в заголовку сполуки. "Н-ЯМР: (400 МГц, ає-ДМСО, м. ч.): б 7,55 (шир. с, 2Н), 7,34 (д, 9У-3,6 Гц, 1Н), 6,60 (д, У-3,6 Гц, 1Н), 6,35 (т, 9У-7,0 Гц, 1Н), 4,90 (т, 9У-3,6 Гц, 1Н), 4,60 (кв, У-2,8 Гц, 1Н), 4,41 (т, У-3,6 Гц, 1Н), 3,60-3,43 (м, 4Н), 2,69-2,62 (м, 1Н), 2,23-2,17 (м, 1Н), 0,92 (с, 9Н), 0,09 (с, 6Н). Е-ЯМР: (376 МГц, ає-ДМСО, м. ч.): 6 -53,80 (с, 1Р, ВД ізомер). РХ-
МС: (Е5, пт/г): 413,32 МАНІ», 435,34 |М--Маї".
Стадія 10: Синтез ((28, 35, 5Н8)-5-(4-аміно-2-фтор-7Н-піроло|2,3-4|Іпіримідин-7-іл)-3-(трет- бутилдиметилсиліл)окси)-2-(гідроксиметил)тетрагідрофуран-2-карбальдегіду
До перемішуваного розчину ((35, 5Н8)-5-(4-аміно-2-фтор-7Н-піроло|2,3-4|Іпіримідин-7-іл)-3- ((трет-бутилдиметилсиліл)окси)тетрагідрофуран-2,2-діїл)удиметанолу (180 мг, 0,436 ммоль) у безводному ацетонітрилі (15 мл) і сухому ДМСО (1,5 мл) у 50 мл-овій круглодонній колбі в атмосфері аргону додавали ІВХ (367 мг, 1,309 ммоль). Отриману суміш перемішували при температурі 202С протягом 8 годин. Реакційну суміш фільтрували, промивали дихлорметаном.
Фільтрат збирали і концентрували при зниженому тиску. Залишок знову розчиняли в етилацетаті (40 мл), промивали водою (З3х15 мл) і насиченим сольовим розчином (2х20 мл), послідовно, сушили над безводним Маг5О:, фільтрували, і фільтрат концентрували при 60 зниженому тиску з одержанням вказаної в заголовку сполуки, яку використовували на наступній стадії реакції без додаткового очищення. "Н-ЯМР: (400 МГц, СОСІ», м. ч.): б 9,65 (с, 1Н), 7,60 (д, 93,6 Гц, 1Н), 6,43 (дд, У-5,6 Гц, 9У-9,6 Гу, 1Н), 6,39 (д, У-3,6 Гц, 1Н), 5,56-5,43 (м, ЗН), 4,96 (д, у-4,8 Гу, 1Н), 4,08 (д, 9У-11,2 Гц, 1Н), 3,81 (д, 9У-12,8 Гц, 1Н), 3,27-3,19 (м, 1Н), 2,25 (дд, У-5,4 Гу,
У-13,0 Гц, 1Н), 0,91 (с, 9Н), 0,11 (д, У-5,2 Гц, 6Н). Е-ЯМР: (376 МГц, СОСІ», м. ч.): б -53,14 (с, 1Б).
РХ-МС: (Е5, т/г): 411,21 МАНІ".
Стадія 11: Синтез (28, 35, 5Н8)-5-(4-аміно-2-фтор-7Н-піроло(2,3-4|Іпіримідин-7-іл)-3-(трет- бутилдиметилсиліл)окси)-2-етинілтетрагідрофуран-2-іл)уметанолу
До перемішуваного розчину (28, 35, 58)-5-(4-аміно-2-фтор-7Н-піроло|2,3-4|Іпіримідин-7-іл)-3- ((трет-бутилдиметилсиліл)окси)-2-(гідроксиметил)тетрагідрофуран-2-карбальдегіду (190 мг, 0,463 ммоль) у безводному МеОнН (8 мл) в атмосфері аргону додавали карбонат калію (160 мг, 1,157 ммоль). Суміш охолоджували до температури 02С, потім по краплях протягом 1 хвилини додавали диметил (1-діазо-2-оксопропілуфосфонат (178 мг, 0,926 ммоль). Отриману суміш нагрівали до температури 252С і перемішували протягом ночі. Реакційну суміш концентрували при зниженому тиску і потім очищали шляхом хроматографії на силікагелі з використанням суміші метанол/дихлорметан (4,8 96 МеоН у ОСМ) з одержанням вказаної в заголовку сполуки. "Н-ЯМР: (400 МГц, СОСІ», м. ч.): б 6,99 (д, 9У-3,6 Гц, 1Н), 6,35 (д, 9У-3,6 Гц, 1Н), 6,28 (дд, У-6,0 Гу, 9-8,68 Гу, 1Н), 5,45-5,33 (м, ЗН), 4,76 (кв, 9У-2,8 Гц, 1Н), 4,03 (дд, 9У-2,0 Гц, 9-12,4 Гу, 1Н), 8,16- 3,79 (м, 1Н), 3,12-3,06 (м, 1Н), 2,70 (с, 1Н), 2,33-2,27 (м, 1Н), 0,94 (с, 9Н), 0,16 (д, У-8,0 Гц, 6Н).
Е-ЯМР: (376 МГу, СОС», м. ч.): б -53,26 (с, 1Є). РХ-МС: (Е5, т/г): 407,30 |МАНІ".
Стадія 12: Синтез (28, 35, 5Н)-5-(4-аміно-2-фтор-7Н-піроло|2,3-4|піримідин-7-іл)-2-етиніл-2- (гідроксиметил)тетрагідрофуран-3-олу (9)
До перемішуваного розчину (2, 35, 5Н8)-5-(4-аміно-2-фтор-7Н-піроло|2,3-4|Іпіримідин-7-іл)- 3-(трет-бутилдиметилсиліл)окси)-2-етинілтетрагідрофуран-2-іл)уметанолу (15 мг, 0,037 ммоль) у безводному ТГФ (1 мл) в атмосфері аргону по краплях при перемішуванні протягом 1 хвилини при температурі навколишнього середовища додавали розчин ТВАЕ у ТГФ (0,037 мл, 0,037 ммоль). Вміст перемішували при температурі навколишнього середовища протягом 2 годин.
Протікання реакції відслідковували за допомогою ТШХ. Після того, як був витрачений весь вихідний нуклеозид, суміш концентрували у вакуумі, залишок потім очищали шляхом препаративної ТШХ (МеЕОН/ЮСМ-1/15) з одержанням сирого продукту (10 мг). Сирий продукт
Зо далі очищали шляхом препаративної ВЕРХ у наступних умовах: (12Ж-Рге-НРІ С-011 (У/аїегв)): колонка, Х-бгідде С18 СоЇштп, 197150 мм, 5 мкм; рухома фаза, вода з 10 ммоль бікарбонату амонію й ацетонітрил (5 У5-ного ацетонітрилу до 30 95 в 5 хв., аж до 95 95 протягом 2 хв.); детектор, УФ 254 і 220 нм. Фракції, які містять продукт, збирали і ліофілізували з одержанням сполуки 9 у вигляді твердої речовини. "Н-ЯМР: (400 МГц, а6є-ДМСО, м. ч.): б 7,57 (шир. с, 2Н), 7,28 (д, 93,6 Гц, 1Н), 6,61 (д, 9У-3,6 Гц, 1Н), 6,35 (т, У-6,4 Гц, 1Н), 5,51 (д, 9У-5,6 Гц, 1Н), 5,27 (т, 96,0 Гц, 1Н), 4,48 (дд, 9-64 Гц, У-12,0 Гц, 1Н), 3,61 (дд, 925,6 Гц, 9У-211,6 Гу, 1Н), 3,53 (дд, 9-64
Гц, У-12,0 Гц, 1Н), 3,48 (с, 1Н), 2,50-2,46 (м, 1Н), 2,37-2,31 (м, 1Н). Е-ЯМР: (376 МГц, две-ДМСО, м. ч.): б -53,67 (с, 1Є). РХ-МС: (Е5, т/2): 293,15 (МАНІ, 315,15 |М--Мар".
ПРИКЛАД 10: Синтез (28, 35, 5Н8)-5-(4-аміно-7Н-піроло|2,3-4|піримідин-7-іл)-3-гідрокси-2- (гідроксиметил)тетрагідрофуран-2-карбонітрилу (10) 1 ще ша пи чем
М с че Мо 1 а но-- «т а ню ві г
З нот Ме З 4 М КІ тво тнебї таз ні
Приклад! то
Проміжна сполука Є
Стадія 1: Синтез оксиму 5-(4-аміно-7Н-піроло|2,3-4|Іпіримідин-7-іл)-3-(трет- бутилдиметилсиліл)окси)-2-(гідроксиметил)тетрагідрофуран-2-карбальдегіду
До перемішуваного розчину (2К, 35, 5К)-5-(4-аміно-7Н-піроло|2,3-4|піримідин-7-іл)-3-(трет- бутилдиметилсиліл)окси)-2-(гідроксиметил)тетрагідрофуран-2-карбальдегіду (приклад 1, проміжна сполука С, 50 мг, 0,127 ммоль, 1,0 екв.) у сухому піридині (2,5 мл) в атмосфері аргону додавали гідрохлорид гідроксиламіну (26,6 мг, 0,382 ммоль, 3,0 екв.). Отриману суміш перемішували при температурі 302С протягом 2 годин. Протікання реакції відслідковували за допомогою РХМС. Реакційну суміш концентрували у вакуумі, залишок потім розчиняли в етилацетаті (50 мл), промивали водою (2х30 мл) і насиченим сольовим розчином (35 мл), послідовно, сушили над безводним сульфатом натрію, фільтрували, і фільтрат концентрували у вакуумі. Залишок очищали шляхом препаративної ТШХ (ОСМ/МеоН-10/1) з одержанням вказаної в заголовку сполуки. РХ-МС: (Е5, т/2): 408,20 МАНІ.
Стадія 2: Синтез ((28, 35, 5Н)-5-(4-аміно-7Н-піроло|2,3-4|піримідин-7-іл)-3-(трет- бутилдиметилсиліл)окси)-2-(гідроксиметил)тетрагідрофуран-2-карбонітрилу
У перемішувану суміш оксиму // 5-(4-аміно-7/Н-піроло|2,3-4|піримідин-7-іл)-3-(трет- бутилдиметилсиліл)окси)-2-(гідроксиметил)тетрагідрофуран-2-карбальдегіду (40 мг, 0,098 ммоль) і триетиламіна (105 мг, 1,038 ммоль) у сухому ОСМ (5 мл) по краплях при перемішуванні при температурі 202С в атмосфері аргону додавали ангідрид 2,2,2-трифтороцтової кислоти (110 мг, 0,524 ммоль). Отриману суміш перемішували при температурі 202С протягом 20 годин.
Протікання реакції відслідковували за допомогою РХМС. Реакційну суміш розбавляли ОСМ (30 мл), промивали насиченим водним розчином Мансоз (25 мл) і насиченим сольовим розчином (25 мл), послідовно, сушили над безводним Маг50», фільтрували, і фільтрат концентрували у вакуумі. Залишок очищали шляхом препаративної ТШХ (ОСМ/МеонН-10/1) з одержанням вказаної в заголовку сполуки. РХ-МС: (Е5, т/2): 390,11 (МАНІ. "Н-ЯМР: (300 МГц, СОзОБ, м. ч.): б 8,10 (с, 1Н), 7,30 (д, 9-3,6 Гц, 1Н), 6,68 (т, У-6,9 Гц, 1Н), 6,64 (д, 9У-3,6 Гц, 1Н), 4,90 (т, 9У-6,3 Гу, 1Н), 3,65(дд, 9У-12,0 Гц, 9У-21,6 Гц, 2Н), 2,85-2,94 (м, 1Н), 2,42-2,49 (м, 1Н), 1,02 (с, 9Н), 0,26 (д, 3-9,0 Гц, 6Н).
Стадія 3: Синтез ((28, 35, 5Н)-5-(4-аміно-7Н-піроло|2,3-4З|Іпіримідин-7-іл)-3-гідрокси-2- (гідроксиметил)тетрагідрофуран-2-карбонітрилу (10)
До перемішуваного розчину (2К, 35, 5К)-5-(4-аміно-7Н-піроло|2,3-4|піримідин-7-іл)-3-(трет- бутилдиметилсиліл)окси)-2-(гідроксиметил)тетрагідрофуран-2-карбонітрилу (35 мг, 0,090 ммоль) у сухому ТГФ (5 мл) по краплях при перемішуванні в атмосфері аргону при температурі 15907 додавали розчин ТВАЕ у ТГФ (1,0 М, 0,108 мл, 0,108 ммоль). Отриману суміш перемішували при температурі 152С протягом 0,5 години. Протікання реакції відслідковували за допомогою РХМС і ТШХ. Реакційну суміш концентрували у вакуумі. Залишок очищали шляхом препаративної ТШХ (ЮСМ/Меон-10/1) з одержанням сиропу. Сирий продукт далі очищали за допомогою препаративної ВЕРХ у наступних умовах: (12-Рге-НРІ С-011(Умаїег5)): колонка,
ЗиМипРіге С18 гемегзе Соїштп, 197150 мм, 5 мкм; рухома фаза, вода з 10 ммоль бікарбонату амонію й ацетонітрил (від 5 95-ного ацетонітрилу до 20 95 протягом 7,5 хв., аж до 95 95 протягом 2 хв., аж до 5 95 протягом 1 хв.); детектор, УФ 254 і 220 нм. Фракції, які містять продукт, збирали і ліофілізували з одержанням вказаної в заголовку сполуки 10 у вигляді твердої речовини. РХ-
МС: (Е5, т/2): 276,10 (МАНІ. "Н-ЯМР: (400 МГц, д6-ДМСО, м. ч.): б 8,07 (с, 1Н), 7,34 (д, 9У-3,6 Гц, 1Н), 7,33 (шир., 2Н), 7,08 (с, 1Н), 6,64 (т, 9У-7,0 Гц, 1Н), 6,61 (д, 9У-3,6 Гц, 1Н), 6,27 (д, 9-48 Гц, 1Н), 5,82 (т, У-6,0 Гц, 1Н), 4,61 (дд, уУ-4,8 Гц, 9У-10,0 Гц, 1Н), 3,75 (дд, 925,6 Гц, 9У-12,0 Гу, 1Н), 3,62 (дд, 9У-6,0 Гц, У-11,6 Гц, 1Н), 2,74-2,81 (м, 1Н), 2,33-2,38 (м, 1Н).
ПРИКЛАД 11: Синтез ((2К, 35, 5К)-5-(4-амінопіроло(|2,1-Щ(1,2,4)триазин-7-іл)-2-етиніл-2- (гідроксиметил)тетрагідрофуран-3-олу (11) се 5Ме -и М С і мн і: мя 5О0
Ме 5ме ит й: А вар й ше тота, В;
СІ ння Кун пн І щі вагон вай 0Овп вай ОВ вий ва
М Де Но ко ко я р ке, зи и: НН: ааттєстиини 5 нин "У й Кл т з, вм ОвВе не он о он
Мне Мо МН» од Сер тде с "Й, сне ту си пня
ТІРОВЗ- ву? 3 проб й оо І
Мне МН; МН и ТМ пу З ех поко ке. ше» пня
Бя-- о І твом5О твомей твомеО
Що Мне МН» МН; тем им в: зер,
М М
«у уд «ур «у зе
НО --- ие Ощегу -В-ВБ8В5Ш-ШНШ3Н -о й паю КІ І твомай твомеб. твом3б Я
Проміжна сполука п
Стадія 1: Синтез 4-(метилтіо)піроло|2,1-Ч11,2,4)триазину
Синтез 4-хлорпіроло|2,1-411,2,)гриазину описаний у УМО2011/1503564А1, 2011.
У 500-мл-ову круглодонну колбу вміщували розчин 4-хлорпіроло(2,1-ЦИ1,2,4|)гриазину (17 г, 5 110,70 ммоль) і (метилсульфаніл)натрію (15 г, 214,01 ммоль) у тетрагідрофурані (300 мл).
Отриманий розчин перемішували протягом 1 ночі при кімнатній температурі. Тверді продукти відфільтровували. Отриману суміш концентрували у вакуумі. Залишок вміщували на колонку із силікагелем етилацетатом/петролейний ефір (1:10). Це приводило до одержання вказаної в заголовку сполуки. РХ-МС (Е5, т/з2): 166 (МАНІ
Стадія -(-2: Синтез (ЗН, 48, 58)-3,4-біс(бензилокси)-5-(бензилокси)метил)-2-(4- (метилтіо)піроло(|2,1-Ч4И1,2,4А|гриазин-7-іл)утетрагідрофуран-2-олу
До розчину 4-(метилтіо)піроло(2,1-ЦИ1,2,4Ітриазину (1,650 г, 9,99 ммоль) у ТГФ (30 мл) при температурі -7820 в атмосфері аргону додавали діїзопропіламід літію (7,5 мл, 15,00 ммоль), і отриману суміш перемішували протягом 30 хвилин при температурі -7820. Після цього при температурі -7820 в атмосфері аргону додавали (ЗК, 4К, 5К)-3,4-біс(бензилокси)-5- ((бензилокси)метил)дигідрофуран-2(ЗН)-он (4,18 г, 9,99 ммоль) у ТГФ (10 мл) і перемішували 120 хвилин в інтервалі температур від -78 до -5020. Реакцію гасили за допомогою додаткової кількості хлориду амонію (водн., 10 мл), і потім екстрагували етилацетатом (300 мл). Органічний шар промивали (3х50 мл) насиченим сольовим розчином, сушили над сульфатом натрію і концентрували у вакуумі. Залишок наносили на колонку із силікагелем, елюювали сумішшю етилацетат/петролейний ефір (1:5) з одержанням вказаної в заголовку сполуки. РХ-МС: 584,2
ІМ-АНІ"
Стадія З: Синтез 7-(25, 35, АВ, 58)-3,4-біс(бензилокси)-5- ((бензилокси)метил)тетрагідрофуран-2-іл)-4-(метилтіо)піролої2,1-И1,2,)гриазину
До розчину ЗЕ, 4, 5К)-3,4-біс(бензилокси)-5-(бензилокси)метил)-2-(4-(метилтіо)піроло|2,1-
ПІ1,2,гриазин-7-ілутетрагідрофуран-2-олу (3,00 г, 5,14 ммоль) у ОСМ (30 мл) при температурі 02С в атмосфері аргону додавали триетилсилан (2,390 г, 20,56 ммоль) і трифторборан (0,697 г, 10,28 ммоль). Отриманий розчин перемішували протягом 30 хвилин при температурі 020 і потім гасили додатковою кількістю бікарбонату натрію (водн., 20 мл), екстрагували ОСМ (200 мл).
Зо Органічний шар промивали 3х50 мл насиченим сольовим розчином, сушили над сульфатом натрію і концентрували у вакуумі. Залишок наносили на колонку із силікагелем, елюювали сумішшю етилацетат/петролейний ефір (1:10) з одержанням вказаної в заголовку сполуки. РХ-
МС: 568,4 МАНІ. "Н-ЯМР: (300 МГц, СОСІ», м. ч.): б 8,21 (с, 1Н), 7,23-7,36 (м, 15Н), 6,81 (д,
3-4,5 Гц, 1Н), 6,70 (д, 9У-4,5 Гу, 1Н), 5,69 (д, 9У-4,2 Гц, 1Н), 4,37-4,62 (м, 7Н), 4,22-4,26 (м, 1Н), 4,10-4,13 (м, 1Н), 3,66-3,67 (м, 1Н), 3,62-3,63 (м, 1Н), 2,75 (с, ЗН).
Стадія 4: Синтез 7-(25, 35, АВ, 58)-3,4-біс(бензилокси)-5- ((бензилокси)метил)тетрагідрофуран-2-іл)піроло|2,1-4Ц(1,2,АЗгриазин-4-аміну
Розчин 7-(25, 35, 48, 5Н8)-3,4-біс(бензилокси)-5-(бензилокси)метил)тетрагідрофуран-2-іл)- 4-(метилтіо)піроло|2,1-4р1,2,4)гриазину (4,6 г, 8,10 ммоль) у 2-пропанолі (5 мл) при температурі - 402Сб протягом 60 хвилин у герметично закритій пробірці продували аміаком (1350 мг, 79 ммоль). Після перемішування отриманої суміші протягом 16 годин при температурі 802С її упарювали з одержанням вказаної в заголовку сполуки. РХ-МС: 537,3 МАНІ". "Н-ЯМР: (300 МГц,
ДМСО, м. ч.): б 7,80 (с, 1Н), 7,69 (с, 2Н), 7,24-7,36 (м, 15Н), 6,88 (д, 9-4,5 Гц, 1Н), 6,80 (д, 9-42
Гц, ТН), 5,44 (д, У-5,4 Гу, 1Н), 4,49-4,62 (м, 6Н), 4,31 (т, 9У-5,1 Гу, 1Н), 4,15-4,18 (м, 1Н), 4,09-4,12 (м, 1Н), 3,29-3,67 (м, 2Н).
Стадія 5: Синтез (25, 35, 48, 5Н)-2-(4-амінопіроло|2,1-411,2,4)триазин-7-іл)-5- (гідроксиметил)тетрагідрофуран-3,4-діолу
До розчину 7-(25, 35, 48, 5Н8)-3,4-біс(бензилокси)-5-(бензилокси)метил)тетрагідрофуран-2- іл)упіроло|2,1-ЧЦ1,2,4)триазин-4-аміну (100 мг, 0,186 ммоль) в оцтовій кислоті (2 мл) в атмосфері водню при температурі 25205 протягом 4 годин додавали Ра(ОН)»: (10 мольоо)/С (100 мг, 0,130 ммоль). Суміш фільтрували через шар з целіту, і фільтрат упарювали. Залишок наносили на колонку із силікагелем, елюювали сумішшю МЕеОН/ОСМ (1:8) з одержанням вказаної в заголовку сполуки. РХ-МС: 267,2 |МАНІ. "Н-ЯМР: (300 МГц, ДМСО, м. ч.): б 7,79 (с, 1Н), 7,77 (с, 2Н), 6,84 (д, 9-4,2 Гц, 1Н), 6,68 (д, У-4,2 Гц, 1Н), 5,10 (д, 9У-6,6 Гц, 1Н), 4,95 (д, У-6,6 Гц, 1Н), 4,84 (д, У-4,8
Гц, 1Н), 4,76(т, У-5,4 Гу, 1Н), 4,20-4,25 (м, 1Н), 3,94 (д, 9-48 Гц, 1Н), 3,78 (д, 9У-4,2 Гц, 1Н), 3,41- 3,64 (м, 2Н).
Стадія 6: Синтез (ба, 85, 95, За)-8-(4-амінопіроло|2,1-4П1,2,4|)гриазин-7-іл)-2,2,4,4- тетраіїзопропілтетрагідро-6Н-фурої3,2-Ц11,3,5,2,4|)триоксадисилоцин-9-олу (25, ЗА, 45, 5)-2-(4-Амінопіроло|2,1-Ц(1,2,4|)триазин-7-іл)-5- (гідроксиметил)тетрагідрофуран-3,4-діол (790 мг, 2,97 ммоль) і 1Н-імідазол (606 мг, 8,90 ммоль) розчиняли в ДМФ (20 мл) в атмосфері аргону, додавали по краплях при температурі 020 1,3- дихлор-1,1,3,3-тетраіїзопропілдисилоксан (936 мг, 2,97 ммоль). Після перемішування отриманої
Зо суміші протягом 5 годин при температурі 2520 в атмосфері аргону додавали воду (10 мл), і отриману суміш розбавляли етилацетатом (400 мл). Органічну фазу промивали (3хб0 мл) водою і 60 мл насиченого сольового розчину, сушили над Маг5Ох і концентрували у вакуумі.
Залишок наносили на колонку із силікагелем, елюювали Меонлосм (1:20) з одержанням вказаної в заголовку сполуки. РХ-МС: 509,3 МАНІ". "Н-ЯМР: (400 МГц, ДМСО, м. ч.): б 7,81 (с, 1Н), 7,70 (с, 2Н), 6,82 (д, 9-48 Гц, 1Н), 6,61 (д, У-4,4 Гу, 1Н), 5,20 (д, 9-48 Гц, 1Н), 5,16 (д, 9У-1,6
Гц, 1Н), 4,31-4,35 (м, 1Н), 4,12-4,15 (м, 1Н), 4,00-4,03 (м, 1Н), 3,88-3,91 (м, 1Н), 0,96-1,05 (м, 28).
Стадія 7: Синтез О-((ба, 85, 95, За)-8-(4-амінопіроло|2,1-4П1,2,4|)гриазин-7-іл)-2,2,4,4- тетраїзопропілтетрагідро-6Н-фурої3,2-111,3,5,2,4)триоксадисилоцин-9-іл) О-феніл карбонотіоату (ба, 85, 95, За)-8-(4-Амінопіроло(|2,1-4(1,2,4)триазин-7-іл)-2,2,4,4-тетраізопропілтетрагідро- бН-фуро!/3,2-Ц(11,3,5,2,4)гриоксадисилоцин-9-ол (210 мг, 0,413 ммоль) і М, М-диметилпіридин-4- амін (202 мг, 1,651 ммоль) розчиняли у ОСМ (10 мл) в атмосфері аргону. По краплях при температурі 090 додавали О-феніл карбонохлоридотіоат (143 мг, 0,826 ммоль). Після перемішування реакційної суміші при температурі 2520 в атмосфері аргону протягом 2 годин отриману суміш розбавляли ОСМ (100 мл) і потім промивали 3х30 мл водою і 30 мл насиченого сольового розчину. Органічний шар сушили над Маг50О»х і концентрували у вакуумі. Залишок наносили на колонку із силікагелем і елюювали сумішшю етилацетат/петролейний ефір (3:1) з одержанням вказаної в заголовку сполуки. РХ-МС: 645,2 МАНІ", "Н-ЯМР: (400 МГц, ДМСО, м. ч.): 6 7,83 (с, 2Н), 7,79 (с, 1Н), 7,48(т, 9У-8,0 Гц, 2Н), 7,33(т, 9-7,2 Гу, 1Н), 7,14 (д, У-7,6 Гц, 2Н), 6,80 (д, 9У-4,4 Гц, 1Н), 6,71 (д, 9-44 Гц, 1Н), 6.16(дд, У-2,4 Гц, У-5,6 Гц, 1Н), 5,46 (д, 9У-2,0 Гц, 1Н), 4,90(дд, 9У-5,6 Гц, У-8,8 Гц, 1Н), 3,95-4,06 (м, 2Н), 3,85-3,87 (м, 1Н), 0,96-1,06 (м, 28Н).
Стадія 8: Синтез 7-С(ва, 88, За)-2,2,4,4-тетраізопропілтетрагідро-6Н-фурої3,2-
ТЦІ1,3,5,2,4|)триоксадисилоцин-8-іл)піроло|2,1-Ч11,2,4)триазин-4-аміну
О-((ба, 88, За)-8-(4-Амінопіроло|2,1-ЧИ1,2,4|)гриазин-7-іл)-2,2,4,4-тетраізопропілтетрагідро- бН-фурої|3,2-Ц(1,3,5,2,4|Ігриоксадисилоцин-9-іл) О-феніл карбонотіоат (1,45 г, 2,248 ммоль),
АЇІВМ (0,738 г, 4,50 ммоль) і трибутилстанан (3,93 г, 13,49 ммоль) розчиняли в толуолі (20 мл) в атмосфері аргону. Після перемішування реакційної суміші при температурі 8020 в атмосфері аргону протягом З годин отриманий розчин концентрували у вакуумі. Залишок наносили на колонку із силікагелем і елюювали сумішшю етилацетатом/петролейний ефір (2,571) з бо одержанням вказаної в заголовку сполуки. РХ-МС: 493,4 МАНІ", "Н-ЯМР: (400 МГц, ДМСО, м.
ч.): 6 7,81 (с, 1Н), 7,79 (с, 2Н), 6,81 (д, У-4,4 Гц, 1Н), 6,60 (д, 9-4,4 Гу, 1Н), 5,46 (т, 1Н), 4,58-4,62 (м, 1Н), 3,90-4,00 (м, 1Н), 3,75-3,80 (м, 2Н), 2,20-2,30 (м, 1Н), 2,30-2,40 (м, 1Н), 0,98-1,06 (м, 28).
Стадія 9: Синтез (28, З5, 58)-5-(4-амінопіроло(2,1-Ч(11,2,4|)гриазин-7-іл)-2- (гідроксиметил)тетрагідрофуран-3-олу 7-(ба, 88, За)-2,2,4,4-тетраїзопропілтетрагідро-6Н-фурої3,2-11(1,3,5,2,4|гриоксадисилоцин-8- іл)упіроло|2,1-ЧЦ1,2,4)триазин-4-амін (1,0 г, 2,029 ммоль) в атмосфері аргону розчиняли в ТГФ (10 мл). У реакційний розчин додавали по краплях при температурі 2020 ТВАЕ (0,531 г, 2,029 ммоль). Після перемішування отриманого розчину при температурі 2020 в атмосфері аргону протягом 2 годин його концентрували у вакуумі. Залишок наносили на колонку із силікагелем і елюювали за допомогою суміші ОСМ/Меон (20:1) з одержанням вказаної в заголовку сполуки.
РХ-МС: 251,2 |МАНІ", "Н-ЯМР: (400 МГц, ДМСО, м. ч.): б 7,83 (с, 1Н), 7,81 (с, 2Н), 6,84 (д, 9-48
Гц, 1Н), 6,82 (д, 9У-4,4 Гц, 1Н), 5,47-5,51 (м, 1Н), 5,06 (д, У-4,0 Гц, 1Н), 4,73(т, 9У-6,0 Гц, 1Н), 4,22 (м, 1Н), 3,74-3,78 (м, 1Н), 3,32-3,45 (м, 2Н), 2,16-2,20 (м, 1Н), 2,09-2,14 (м, 1Н).
Стадія 10: Синтез 7-(28, 45, 58)-4-(трет-бутилдиметилсиліл)окси)-5-((трет- бутилдиметилсиліл)окси)метил)тетрагідрофуран-2-іл)піроло|2,1-4И1,2,4гриазин-4-аміну (28, 35, 5Н8)-5-(4-Амінопіроло|2,1-4П1,2,4|гриазин-7-іл)-2-(гідроксиметил)тетрагідрофуран-3- ол (300 мг, 1,199 ммоль), 1Н-імідазол (490 мг, 7,19 ммоль) і трет-бутилхлордиметилсилан (723 мг, 4,80 ммоль) в атмосфері аргону розчиняли в ДМФ (4,0 мл). Після перемішування реакційної суміші при температурі 2020 в атмосфері аргону протягом 5 годин отриману суміш розбавляли етилацетатом (100 мл), промивали (3х30 мл) водою і 30 мл насиченого сольового розчину.
Органічний шар сушили Маг250»х і концентрували у вакуумі. Залишок наносили на колонку із силікагелем і елюювали сумішшю етилацетат/петролейний ефір (2:11) з одержанням вказаної в заголовку сполуки. РХ-МС: 479,3 МАНІ", "Н-ЯМР: (300 МГц, ДМСО, м. ч.): 6 7,82 (с, 1Н), 7,75 (с, 2Н), 6,82 (д, 9У-4,5 Гц, 1Н), 6,61 (д, У-4,5 Гу, 1Н), 5,48-5,53 (м, 1Н), 4,42 (м, 1Н), 3,78 (м, 1Н), 3,48- 3,62 (м, 2Н), 2,22-2,27 (м, 1Н), 2,04-2,10 (м, 1Н), 0,78-0,89 (м, 18Н), 0,00-0,10 (м, 12Н).
Стадія 11: Синтез (28, 35, 5Н8)-5-(4-амінопіроло|2,1-Ч411,2,4)триазин-7-іл)-3-(трет- бутилдиметилсиліл)окси)тетрагідрофуран-2-іл)уметанолу 7-(е8, 45, 5Н8)-4-(трет-Бутилдиметилсиліл)окси)-5-((трет-
Зо бутилдиметилсиліл)окси)метил)тетрагідрофуран-2-іл)піроло|2,1-Ч4И1,2,4)триазин-4-амін, (500 мг, 1,044 ммоль) розчиняли в ТГФ (8,0 мл), НгО (2,0 мл) і ТФО (2,0 мл) і перемішували при температурі 02С протягом 4 годин. Реакційну суміш доводили до рН 7 за допомогою бікарбонату натрію і потім екстрагували етилацетатом (30 млх3), промивали (3х20 мл) водою і 20 мл насиченого сольового розчину. Органічний шар сушили над Маг50Ох і концентрували у вакуумі.
Залишок наносили на колонку із силікагелем і елюювали сумішшю етилацетат/петролейний ефір (2:1) з одержанням вказаної в заголовку сполуки. РХ-МС: 365,3 МАНІ, "Н-ЯМР: (400 МГЦ,
ДМСО, м. ч.): 6 7,82 (с, 1Н), 7,68 (с, 2Н), 6,82 (д, У-4,4 Гу, 1Н), 6,65 (д, 9-44 Гу, 1Н), 5,46-5,50 (м, 1Н), 4,60(т, 95,6 Гц, 1Н), 4,42 (д, 9-42 Гу, 1Н), 3,74-3,78 (м, 1Н), 3,32-3,44 (м, 2Н), 2,24-2,28 (м, 1Н), 2,02-2,06 (м, 1Н), 0,85-0,90 (м, 9Н), 0,00-0,10 (м, 6Н).
Стадія 12: Синтез (25, 35, 5Н)-5-(4-амінопіроло|2,1-Ч411,2,4)триазин-7-іл)-3-(трет- бутилдиметилсиліл)окси)тетрагідрофуран-2-карбальдегіду (еВ, 35, 58)-5-(4-Амінопіроло(2,1-ПЦП1,2,4|)триазин-7-іл)-3-(трет- бутилдиметилсиліл)окси)тетрагідрофуран-2-ілуметанол (270 мг, 0,741 ммоль) і ІВХ (270 мг, 0,963 ммоль) розчиняли в ацетонітрилі (20,0 мл) в атмосфері аргону. Після перемішування реакційної суміші при температурі 802С в атмосфері аргону протягом 1 години твердий продукт відфільтровували, і фільтрат концентрували у вакуумі з одержанням вказаної в заголовку сполуки, яку використовували на наступній стадії прямо. РХ-МС: 363,2 МАНІ, "Н-ЯМР: (400
МГц, ДМСО, м. ч.): б 9,59 (с, 1Н), 7,84 (с, 1Н), 7,73 (с, 2Н), 6,86 (д, У-4,4 Гц, 1Н), 6,64 (д, 9-44
Гц, 1), 5,67-5,71 (м, 1Н), 4,71 (д, 9-44 Гу, 1Н), 4,25 (с, 1Н), 2,25-2,32 (м, 1Н), 2,12-2,17 (м, 2Н), 0,84-0,91 (м, 9Н), 0,00-0,13 (м, 6Н).
Стадія 13: Синтез ((35, 58)-5-(4-амінопіролої|2,1-Щ(1,2,4|гриазин-7-іл)-3-(трет- бутилдиметилсиліл)окси)тетрагідрофуран-2,2-діїл)удиметанолу (25, 35, 58)-5-(4-Амінопіроло(2,1-ПЦП1,2,4|)триазин-7-іл)-3-(трет- бутилдиметилсиліл)окси)тетрагідрофуран-2-карбальдегід (200 мг, 0,552 ммоль) розчиняли в 1,4-діоксані (10 мл) при температурі 2026. Потім додавали формальдегід (2,0 мл, 0,552 ммоль) і гідроксид натрію (2,0 мл, 4,00 ммоль). Після перемішування отриманої суміші при температурі 2020 протягом 4 годин її доводили до рН 7 за допомогою оцтової кислоти. Суміш розбавляли етилацетатом (150 мл), потім промивали 3х30 мл водою і 30 мл насиченого сольового розчину.
Органічний шар сушили над Маг505 і концентрували у вакуумі. Залишок розчиняли в етанолі бо (10 мл) при температурі 02С, ії потім при температурі 09 додавали МаВнНа (41,7 мг, 1,103 ммоль). Після перемішування отриманої суміші при температурі 202 протягом 16 годин її доводили до рН-7 за допомогою оцтової кислоти, і суміш екстрагували етилацетатом (150 мл), потім промивали (3х30 мл) водою і 30 мл насиченого сольового розчину. Органічний шар сушили над Маг505 і концентрували у вакуумі. Залишок вміщували на колонку із силікагелем і елюювали за допомогою суміші ОСМ/Меон (10:1) з одержанням вказаної в заголовку сполуки.
РХ-МС: 395,2 МАНІ, "Н-ЯМР: (400 МГц, ДМСО, м. ч.): 67,82 (с, 1Н), 7,70 (с, 2Н), 6,82 (д, 9-44
Гц, 1Н), 6,66 (д, У-4,4 Гц, 1Н), 5,50-5,60 (м, 1Н), 4,68 (т, 1Н), 4,52 (д, 9-44 Гц, 1Н), 4,22 (т, 1Н), 3,53-3,60 (м, 2Н), 2,35-2,45 (м, 1Н),2,00-2,10 (м, 1Н), 0,90 (с, 9Н), 0,08-0,09 (м, 6Н).
Стадія 14: Синтез ((28, 35, 5Н8)-5-(4-амінопіроло|2,1-Ч411,2,4)триазин-7-іл)-3-(трет- бутилдиметилсиліл)окси)-2-(гідроксиметил)тетрагідрофуран-2-карбальдегіду ((35, 58)-5-(4-Амінопіроло|2,1-Ц1,2,4|)триазин-7-іл)-3-(трет- бутилдиметилсиліл)окси)тетрагідрофуран-2,2-діїл)удиметанол (90 мг, 0,228 ммоль) і ІВХ (256 мг, 0,912 ммоль) в атмосфері аргону розчиняли в ацетонітрилі (15,0 мл). Після перемішування реакційної суміші при температурі 302С в атмосфері аргону протягом 48 годин твердий продукт відфільтровували. Фільтрат концентрували у вакуумі з одержанням вказаної в заголовку сполуки, яку використовували на наступній стадії прямо.
Стадія 15: Синтез ((28, 35, 5Н)-5-(4-амінопіроло|2,1-Ч411,2,4)триазин-7-іл)-3-(трет- бутилдиметилсиліл)окси)-2-етинілтетрагідрофуран-2-іл)уметанолу (28, 35, 5Н8)-5-(4-Амінопіроло|2,1-411,2,4)гриазин-7-іл)-3-(трет-бутилдиметилсиліл)окси)-2- (гідроксиметил)тетрагідрофуран-2-карбальдегід (80 мг, 0,204 ммоль) і К»2СОз (85 мг, 0,611 ммоль) в атмосфері аргону розчиняли в метанолі (10 мл). У реакційну суміш по краплях при температурі 02 додавали диметил (1-діазо-2-оксопропілуфосфонат (78 мг, 0,408 ммоль). Після перемішування реакційної суміші при температурі 2520 в атмосфері аргону протягом 16 годин її фільтрували і концентрували у вакуумі. Залишок вміщували на колонку із силікагелем і елюювали за допомогою суміші ОСМ/Меон (10:1) з одержанням вказаної в заголовку сполуки.
РХ-МС: 389,3 МАНІ"
Стадія 16: Синтез ((28, 35, 5Н)-5-(4-амінопіроло|2,1-ЧЦ11,2,4|гриазин-7-іл)-2-етиніл-2- (гідроксиметил)тетрагідрофуран-3-олу (11) (28, 35, 5Н8)-5-(4-Амінопіроло|2,1-411,2,4)гриазин-7-іл)-3-(трет-бутилдиметилсиліл)окси)-2-
Зо етинілтетрагідрофуран-2-ілуметанол (50 мг, 0,129 ммоль) і ТВАЕ (33,6 мг, 0,129 ммоль) в атмосфері аргону розчиняли в ТГФ (5,0 мл). Після перемішування отриманого розчину при температурі 2526 в атмосфері аргону протягом 2 годин реакційну суміш концентрували у вакуумі. Залишок очищали за допомогою препаративної ВЕРХ у наступних умовах (15-Рге-
НРІ С-011 (Умаїег5)): колонка, ХЬгідде Ргер С18 Соїштп, 19"150мм; рухома фаза, вода (10 ммоль/л МНАНСО:») і ацетонітрил (5,0 95-ного ацетонітрилу до 25,0 95 протягом 8 хв., аж до 95,0 95 протягом 1,5 хв., аж до 5,0 95 протягом 1,5 хв.); детектор, УФ 254 і 220 нм) з одержанням вказаної в заголовку сполуки 11 у вигляді твердої речовини. РХ-МС: 275,1 МАНІ", "Н-ЯМР: (400
МГц, ДМСО, м. ч.): б 7,82 (с, 1Н), 7,69 (с, 2Н), 6,82 (д, 9У-4,4 Гц, 1Н), 6,69 (д, 9У-4,0 Гц, 1Н), 5,60 (т, 97,6 Гу, 1Н), 5,28 (д, 9У-4,2 Гу, 1Н), 5,06 (д, 9У-6,8 Гц, 9У-6,0 Гу, 1Н), 4,30-4,34 (м, 1Н), 3,45- 3,56 (м, 2Н), 3,38 (с, 1Н), 2,30-2,37 (м, 1Н), 2,17-2,13 (м, 1Н).
ПРИКЛАД 12: Синтез (28, 35, 58)-5-(4-амінопіроло|2,1-Ч411,2,4Ігриазин-7-іл)-3-гідрокси-2- (гідроксиметил)тетрагідрофуран-2-карбонітрилу (12)
МН» ле но З- У рака о у М, М, у ното У мм
Ода й Ку я НО-Мх творМБО твоМм5б
Проміжна сполука І) Мн. чно -еи М 5 М нот о х мое но о М.мя
Ме | Ме твом5О но 12
Стадія 1: Синтез оксиму 5-(4-амінопіроло|2,1-4(1,2,4)триазин-7-іл)-3-(трет- бутилдиметилсиліл)окси)-2-(гідроксиметил)тетрагідрофуран-2-карбальдегіду
До суміші проміжної сполуки О (дивися приклад 11) (70 мг, 0,178 ммоль) у піридині (5 мл) в атмосфері аргону при температурі 2523 додавали гідрохлорид гідроксиламіну (37,17 мг, 0,543 ммоль). Після перемішування отриманої суміші протягом 2 годин при температурі 25260 реакційну суміш концентрували при зниженому тиску. Залишок розбавляли етилацетатом (100 мл), промивали водою (3х20 мл) і насиченим сольовим розчином (20 мл), сушили над безводним сульфатом натрію і концентрували при зниженому тиску з одержанням вказаної в заголовку сполуки, яку використовували без очищення. РХ-МС: 408,2 МАНІ
Стадія 2: Синтез ((28, 35, 5Н)-5-(4-амінопіроло(2,1-4(И1,2,4)триазин-7-іл)-3-(трет- бутилдиметилсиліл)окси)-2-(гідроксиметил)тетрагідрофуран-2-карбонітрилу
До суміші оксиму 5-(4-амінопіроло|2,1-4П1,2,4|триазин-7-іл)-3-(трет- бутилдиметилсиліл)окси)-2-(гідроксиметил)тетрагідрофуран-2-карбальдегіду (70 мг, 0,172 ммоль) у ОСМ (15 мл) в атмосфері аргону при температурі 2523 додавали ЕБМ (69,5 мг, 0,687 ммоль) і ангідрид 2,2,2-трифтороцтової кислоти (72,2 мг, 0,344 ммоль). Отриману суміш перемішували протягом 16 годин при температурі 252С, і потім реакційну суміш розбавляли
ОСМ (100 мл), промивали насиченим водним розчином бікарбонату натрію (3х20 мл) і насиченим сольовим розчином (20 мл), сушили над безводним сульфатом натрію і концентрували при зниженому тиску. Залишок очищали на колонці із силікагелем, елююючи сумішшю ЮОСМ/Меон (15:1) з одержанням вказаної в заголовку сполуки. РХ-МС: 309,2 МАНІ.
Стадія 3: Синтез ((28, 35, 5Н)-5-(4-амінопіроло|2,1-4(1,2,А)гтриазин-7-іл)-3-гідрокси-2- (гідроксиметил)тетрагідрофуран-2-карбонітрилу (12)
До суміші (28, 35, 58)-5-(4-амінопіроло(2,1-(1,2,4)триазин-7-іл)-3-(трет- бутилдиметилсиліл)окси)-2-(гідроксиметил)тетрагідрофуран-2-карбонітрилу (50 мг, 0,128 ммоль) у ТГФ (10 мл) в атмосфері аргону при температурі 2523 додавали ТВАБЕ (33,6 мг, 0,128 ммоль). Отриману суміш перемішували протягом 2 годин при температурі 252С і потім концентрували при зниженому тиску. Сирий продукт очищали за допомогою препаративної
ВЕРХ у наступних умовах: прилад, (12Ж-Рге-НРІ С-011(Умаїег5)); колонка: Хбгідде С18, 5 мкм, 19х150 мм; рухома фаза: вода (0,05 95 МНАаСОЗз) і АСМ (від 5,0 96 АСМ аж до 40 95 протягом 10 хв., затримували 95 95 протягом 2 хвилин, аж до 5 95 протягом 2 хвилин); детектор, УФ 220 і 254 нм. Об'єднані фракції об'єднували і концентрували при зниженому тиску з одержанням вказаної
Зо в заголовку сполуки 12 у вигляді твердої речовини. РХ-МС: 276,0 (МАНІ, "Н-ЯМР: (400 МГц,
ДМСО, м. ч.): 67,86 (с, 1Н), 7,74-7,84 (с, 2Н), 6,88 (д, У-4,4 Гц, 1Н), 6,84 (д, 9-44 Гц, 1Н), 6,10 (д, 94,4 Гц, 1Н), 5,72-5,79 (м, 1Н), 5,62-5,63 (м, 1Н), 4,44-4,61 (с, 1Н), 3,53-3,62 (м, 2Н), 2,42-2,49 (м, 1Н), 2,19-2,24 (м, 1Н).
ПРИКЛАД 13: Синтез амоній ((2К, 35, 5К)-5-(4-аміно-7Н-піроло|2,3-4|піримідин-7-іл)-2- етиніл-З-гідрокситетрагідрофуран-2-ілуметил трифосфату (13) . о - ї й шко о в о ост
В шт (ФІ ай о-в Ї су о о мно Проміжна сполука Е МН» - го я СС мм В. дбчоВ-О ММ
Що, и ту ноші Го І ХУ й оо Ба у Ак ам и. їі л Й но 13
Стадія 1: Синтез 2-((4,4,6,6-тетраоксидо-1,3,5,2,4,6-триоксатрифосфінан-2-іл)окси)бензоату (проміжна сполука Е)
У герметизованому робочому боксі в атмосфері аргону в колбу, яка містить пірофосфат трибутиламонію (112 мг, 0,205 ммоль), розчинений у 0,4 мл диметилформаміді (ДМФ), додавали сухий трибутиламін (0,4 мл, 1,679 ммоль) з одержанням прозорого розчину. Потім прозорий розчин при енергійному перемішуванні вводили в колбу, що містить сухий 2-хлор-4Н- бензо|41|11,3,2|діоксафосфінін-4-он (27,6 мг, 0,136 ммоль) у диметилформаміді (0,4 мл).
Отриману суміш перемішували при температурі 302С протягом 30 хвилин з одержанням розчину проміжної сполуки Е, яку використовували в наступній реакції прямо без якої-небудь обробки.
Стадія 2: Синтез амоній (2К, 35, 5К)-5-(4-аміно-7 Н-піроло|2,3-4|піримідин-7-іл)-2-етиніл-3- гідрокситетрагідрофуран-2-іл)уметил трифосфату (13) (28, 35, 58)-5-(4-аміно-7Н-піроло|2,3-4|піримідин-7-іл)-2-етиніл-2-(гідроксиметил) тетрагідрофуран-3-ол (сполука 1, 8 мг, 0,029 ммоль) вміщували в круглодонну колбу (10 мл) і потім сушили над Рг2О5 у високому вакуумі протягом ночі. У цю колбу вміщували активовані молекулярні сита 4А (100 мг). Вміст продували аргоном, і потім у вищевказану колбу за допомогою шприців переносили розчин проміжної сполуки Е (2,0 екв., свіжоприготований) у сухому ДМФ (0,15 мл), і суміш перемішували при температурі 259С протягом З годин.
Протікання реакції відслідковували за допомогою ТШХ (ацетонітрил:0,1 М амонію хлорид-7:3).
Після того, як більша частина вихідного нуклеозиду була витрачена, суміш охолоджували до температури 09С, потім у реакційну суміш уводили розчин йоду |З Уо-ний у 0,1 мл суміші піридин/вода (9:1)). Коли йод витрачався, продовжували додавання по краплях розчину йоду до втримання постійного коричневого кольору йоду. Через 15 хвилин додавали при перемішуванні при температурі 102С протягом ще 15 хвилин буфер триетилбикарбонату амонію (1,0 М, 2 мл).
Леткі продукти видаляли у вакуумі (внутрішня температура не перевищувала 252С). Залишок знову розчиняли у воді (2 мл) і екстрагували хлороформом (2х2 мл). Зібраний водний шар, що містив сирий продукт, потім очищали шляхом препаративної ВЕРХ у наступних умовах (12-Рге-
НРІ С-011(Умаїегв)): колонка, ХВгідде"М Ргер ОВО (Оріїтит Веа Оеєпзйу) ТЗ Соїштп, 197150 мм, 5 мкм; рухома фаза, вода з 50 ммоль бікарбонату амонію й ацетонітрил (від 2 95-ного ацетонітрилу до 5,2 95 протягом 5 хв., аж до 95 95 протягом 2 хв., аж до 5 95 протягом 1,5 хв.); детектор, УФ 254 і 220 нм. Фракції, які містять продукт, збирали і ліофілізували з одержанням вказаної в заголовку сполуки 13 у вигляді твердої речовини. РХ-МС: (Е5, т/2): 512,90 |М-Н-
АМНзГ. "Н-ЯМР: (400 МГц, 02О, м. ч.): б 8,06 (с, 1Н), 7,38 (д, 9У-3,6 Гц, 1Н), 6,63 (т, У9-7,6 Гц, 1Н), 6,58 (д, 9У-3,6 Гу, 1Н), 4,06-4,14 (м, 2Н), 2,67-2,72 (м, 1Н), 2,54-2,59 (м, 1Н). Р-ЯМР: (161 МГц,
Ого, м. ч.): б -5,86 (с, 1Р), -11,49--11,39 (д, 9У-15,13 Гу, 1Р), -19,29 (с, 1Р).
Наступні сполуки 14-21 були синтезовані, використовуючи спосіб, описаний у прикладі 13.
ПРИКЛАД 14: Амоній ((2К, 35, 5К)-5-(4-аміно-5-фтор-7Н-піроло|2,3-4|піримідин-7-іл)-2- етиніл-З-гідрокситетрагідрофуран-2-ілуметил трифосфат (14). РХ-МС: (Е5, т/зг): 530,85 |М-Н-
АМНазЇГ. "Н-ЯМР: (400 МГц, 020, м. ч.): 6 8,00 (с, 1Н), 7,14 (с, 1Н), 6,62 (дд, У-4,8 Гц, уУ-6,0 Гц, 1Н),
Коо) 4,13 (дд, 9У-5,6 Гц, 9У-11,2 Гц, 1Н), 4,06 (дд, 9У-5,0 Гц, 9У-11,4 Гц, 1Н), 2,48-2,64 (м, 2Н). Р-ЯМР: (161 МГц, 020, м. ч.): б -5,97--5,89 (д, дУ-13,85 Гу, 1Р), -11,52--11,43 (д, 9У-14,81 Гу, 1Р), -19,31 (с,
ТР).
ПРИКЛАД 15: Амоній (28, 35, 5Н8)-5-(4-аміно-5-метил-7Н-піроло|2,3-4|Іпіримідин-7-іл)-2- етиніл-З-гідрокситетрагідрофуран-2-ілуметил трифосфат (15). РХ-МС: (Е5, т/г): 527,00 |М-Н-
АМНзГ. "Н-ЯМР: (400 МГц, 02О, м. ч.): 6 7,96 (с, 1Н), 7,07 (с, 1Н), 6,55 (т, У-6,6 Гц, 1Н), 4,11 (дд, 96,2 Гу, 9У-11,4 Гц, 1Н), 4,05 (дд, У-5,8 Гц, У-12,0 Гц, 1Н), 2,59-2,66 (м, 1Н), 2,48-2,53 (м, 1Н), 2,78 (с, ЗН). Р-ЯМР: (161 МГц, 020, м. ч.): б -5,90 (с, 1Р), -11,48--11,39 (д, 9У-14,49 Гц, 1Р), -19,32 (с, 1Р).
ПРИКЛАД 16: біс-Триетиламоній (2, 35, 5К)-5-(4-аміно-2-хлор-7 Н-піроло|2,3-4|Іпіримідин-7- іл)-2-етиніл-З-гідрокситетрагідрофуран-2-ілуметил трифосфат (16). РХ-МС: (Е5, т/г2): 546,95 |М-
Н-2ТЕАЇТ. "Н-ЯМР: (400 МГц, 020, м. ч.): б 7,31 (д, У-4,0 Гц, 1Н), 6,53 (д, У-4,0 Гу, 1Н), 6,50 (т, 9-6,4 Гу, 1Н), 4,15 (дд, 9У-5,8 Гу, 9У-10,6 Гу, 1Н), 4,08 (дд, 9У-4,8 Гц, 9У-11,2 Гу, 1Н), 2,62-2,67 (м, 1Н), 2,53-2,58 (м, 1Н). Р-ЯМР: (161 МГц, 020, м. ч.): б -5,86--5,77 (д, 9У-14,81 Гц, 1Р), -11,45-- 11,35 (д, 9У-15,13 Гц, 1Р), -19,24 (с, 1Р).
ПРИКЛАД 17: Амоній (28, 35, 5Н8)-5-(4-аміно-5-хлор-7Н-піроло|2,3-4|Іпіримідин-7-іл)-2- етиніл-З-гідрокситетрагідрофуран-2-ілуметил трифосфат (17). РХ-МС: (Е5, т/г): 546,70 |М-Н-
АМНзГ. "Н-ЯМР: (400 МГц, 02О, м. ч.): б 7,97 (с, 1Н), 7,34 (с, 1Н), 6,54 (т, 9У-6,0 Гц, 1Н), 4,01-413 (м, 2Н), 2,52-2,62 (м, 2Н). Р-ЯМР: (161 МГц, 020, м. ч.): б -5,81 (с, 1Р), -11,42 (с, 1Р), -19,25 (с,
ТР).
ПРИКЛАД 18: біс-Триетиламоній ((2К, 35, 5К)-5-(4-аміно-7Н-піроло|2,3-4|Іпіримідин-7-іл)-2- ціано-3-гідрокситетрагідрофуран-2-ілуметил трифосфат (18). РХ-МС: (Е5, т/х): 514,35 |М-Н- 2ТЕАЇТ. "Н-ЯМР: (400 МГц, 02О, м. ч.): б 8,04 (с, 1Н), 7,29 (д, 9У-3,2 Гц, 1Н), 6,70 (т, 9У-6,8 Гц, 1Н), 6,55 (д, У-3,2 Гц, 1Н), 4,87 (т, 9У-6,0 Гц, 1Н), 4,21-4,16 (м, 2Н), 2,99 (кв, 9У-7,2 Гц, 15Н), 2,80-2,76 (м, 1Н), 2,58-2,54 (м, 1Н), 1,12 (т, 9-72 Гц, 26Н). Р-ЯМР: (161 МГц, 020, м. ч.): б -5,85 (с, 1Р), - 11,84 (д, 9У-15,30 Гу, 1Р), -19,38 (с, 1Р).
ПРИКЛАД 19: Амоній ((2К, 35, 5К)-5-(4-амінопіроло(2,1-Щ(1,2,4)триазин-7-іл)-2-етиніл-3- гідрокситетрагідрофуран-2-іл)уметил трифосфат (19). РХ-МС: (Е5, т/з2): 512,90 |М-Н-АМНзГ. "Н-
ЯМР: (400 МГЦ, 020, м. ч.): 6 7,73 (с, 1Н), 6,77 (дд, 9-44 Гц, 9У-7,4 Гц, 2Н), 5,73 (т, 9-74 Гц, 1Н), 4,52-4,56 (м, 1Н), 3,98-4,03 (м, 2Н), 2,56-2,63 (м, 1Н), 2,34-2,40 (м, 1Н). Р-ЯМР: (161 МГц, 02оО, м. 60 ч.): 6 -5,79 (с, 1Р), -11,24 (с, 1Р), -19,21 (с, 1Р).
ПРИКЛАД 20: Амоній ((2К, 35, 5К)-5-(4-амінопіразоло|1,5-а|(1,3,5)гриазин-8-іл)-2-етиніл-3- гідрокситетрагідрофуран-2-іл)уметил трифосфат (20). РХ-МС: (Е5, т/2): 513,95 |М-Н - 4 МН. 'Н-
ЯМР: (400 МГц, 020, м. ч.): 6 8,22 (с, 1Н), 7,99 (с, 1Н), 5,53 (т, У-7,6 Гц, 1Н), 4,60-4,57 (м, 1Н), 4,12-4,03 (м, 2Н), 2,56-2,49 (м, 1Н), 2,35-2,29 (м, 1Н). Р-ЯМР: (161 МГц, 020, м. ч.): б -5,82 (с,
ТР), -11,32-11,23 (д, У-13,69 Гц, 1Р), -19,24 (с, 1Р).
ПРИКЛАД 21: Амоній (28, 35, 5Н)-5-(4-аміноіїмідазо(2,1-4(1,2,4)триазин-7-іл)-2-етиніл-3- гідрокситетрагідрофуран-2-іл)уметил трифосфат (21). РХ-МС: (Е5, т/2): 513,95 |ІМ-Н-4МНзГ. "Н-
ЯМР: (400 МГц, 020, м. ч.): 6 8,23 (с, 1Н), 7,98 (с, 1Н), 5,66 (т, У-7,6 Гц, 1Н), 4,61-4,58 (м, 1Н), 4,05 (шир. с, 2Н), 2,68-2,61 (м, 1Н), 2,46-2,42 (м, 1Н). Р-ЯМР: (161 МГц, 020, м. ч.): б -5,81 (с,
ТР), -11,33-11,24 (д, У-13,85 Гц, 1Р), -19,19 (с, 1Р).
Назви відповідних несольових форм сполук 13-21 є, відповідно, наступними: (28, 35, 58)-5-(4-аміно- 7/Н-піроло|2,3-4|піримідин- 7-іл)-2-етиніл-3- гідрокситетрагідрофуран-2-іл)метил тетрагідротрифосфат; (28, 35, 58)-5-(4-аміно-5-фтор-7Н-піроло(2,3-а|піримідин- 7-іл)-2-етиніл-3- гідрокситетрагідрофуран-2-іл)метил тетрагідротрифосфат; (28, 35, 58)-5-(4-аміно-5-метил- 7/Н-піроло|2,3-4|піримідин- 7-іл)-2-етиніл-3- гідрокситетрагідрофуран-2-іл)метил тетрагідротрифосфат; (28, 35, 58)-5-(4-аміно-2-хлор-7Н-піроло|2,3-4|Іпіримідин-7-іл)-2-етиніл-3- гідрокситетрагідрофуран-2-іл)метил тетрагідротрифосфат; (28, 35, 58)-5-(4-аміно-5-хлор-7Н-піроло|2,3-4|Іпіримідин-7-іл)-2-етиніл-3- гідрокситетрагідрофуран-2-іл)метил тетрагідротрифосфат; (28, 35, 58)-5-(4-аміно- 7/Н-піроло|2,3-4|піримідин- 7-іл)-2-ціано-3- гідрокситетрагідрофуран-2-іл)метил тетрагідротрифосфат; (28, 35, 58)-5-(4-амінопіроло|2,1-ПЦ11,2,)гриазин-7-іл)-2-етиніл-3- гідрокситетрагідрофуран-2-іл)метил тетрагідротрифосфат; (28, 35, 58)-5-(4-амінопіразоло|1,5-а|(1,3,5)гриазин-8-іл)-2-етиніл-3- гідрокситетрагідрофуран-2-іл)метил тетрагідротрифосфат; і ((28, 35, 58)-5-(4-аміноімідазо|2,1-П(11,2,4)гриазин- 7-іл)-2-етиніл-3- гідрокситетрагідрофуран-2-іл)метил тетрагідротрифосфат.
ПРИКЛАД 22: Синтез ((28, 35, 5Н)-5-(4-аміноіїмідазо(2,1-4(1,2,4)триазин-7-іл)-2-етиніл-2- (Пдроксиметил)тетрагідрофуран-З-олу (2), о о ли М и Ї М и х | , дядя В. МН; СН (5-4 шк не че
РН ДР РЕТКО" 7 сяятнтнт Мо ОБ і ай
Н М
Мне зМе пор чер тн
СІ ЗМе нич мер виб Ов пак - жи ки - ов м М Вб 0 ОВ я Мн; мно
Му зм Мер чере поети вого пани виб 0 ОвВа виб Ов нон
МН
Мн; М «ге Мне ме зи М чу й М Ме ЩІ о-4 003. ? одн о-ї 0. М. ві
І М дян по. 5 о0-- 'і р,
ПРОБ. нн я
КУ ни а Га! тво - о он от й
МН мно МН чер ва в, ву тпво-увя маяки неї тввб тво
МН» МН
Шо черв / но- тв тво
Мне ЧА Мне чен в о. ери пдеу- пух
Ох | А жі тв5О тв50 ної 22
Стадія 1: Синтез оксиду (аміноокси)удифенілфосфіна
До перемішуваного розчину гідрохлориду гідроксиламіну (70 г, 1007 ммоль) у суміші 1,4- діоксану (100 мл) і води (100 мл) по краплях при перемішуванні при температурі 09С протягом 30 хвилин додавали розчин Маон (38,3 г, 957 ммоль) у воді (400 мл). Отриманий розчин перемішували при температурі 09 протягом 20 хвилин. У вищевказаний розчин швидко при температурі 09 уводили розчин дифенілфосфінілхлориду (77 мл, 403 ммоль) у 1,4-діоксані (100 мл). Отриману суміш енергійно перемішували при температурі навколишнього середовища протягом 10 хвилин. Утворювався осад, і його збирали шляхом фільтрації. Тверду речовину знову суспендували у водному розчині Маон (0,25 н, 1000 мл) і перемішували при температурі 42Сб протягом 1,5 годин. Суміш фільтрували, і шар на фільтрі послідовно промивали водою (Зх1000 мл) і ефіром (2х500 мл). Тверду речовину сушили у вакуумі протягом ночі з одержанням оксиду (аміноокси)удифенілфосфіну. РХ-МС: (Е5, т/2): 233,9 МАНІ". "Н-ЯМР: (400
МГц, д6-ДМСО, м. ч.): б 7,82-7,69 (м, 4Н), 7,58-7 40 (м, 6Н) Р-ЯМР: (121 МГц, ає--ДМСО, м. ч.): б 15. 21,53 (с, 1Р).
Стадія 2: Синтез етил 1-аміно-1Н-імідазол-2-карбоксилату
До перемішуваного розчину етил 1Н-імідазол-2-карбоксилату (6 г, 30,9 ммоль) у ДМФ (250 мл) в атмосфері аргону по краплях при температурі -102С протягом 60 хвилин додавали розчин
ІІНМО5 у ТГФ (93 мл, 93 ммоль, 1 М). Отриману суміш перемішували при температурі -1026 додаткові 30 хв., і потім додавали порціями протягом 30 хвилин (аміноокси)удифенілфосфін оксид (21,63 г, 93 ммоль), підтримуючи температуру в інтервалі від 02С до 102С. Отриману суміш нагрівали до кімнатної температури і перемішували енергійно протягом 16 годин. Реакцію гасили крижаною водою (600 мл) і екстрагували ЕІАс (2х800 мл). Об'єднані органічні шари сушили над безводним Маг5О», фільтрували, і фільтрат концентрували при зниженому тиску з одержанням етил 1-аміно-1Н-імідазол-2-карбоксилату, який використовували на наступній стадії реакції прямо без додаткового очищення. РХ-МС: (Е5, т/2): 156,1 (МАНІ. "Н-ЯМР: (400 МГц, ав-
ДМСО, м. ч.): б 7,37 (д, 9У-0,8 Гц, 1Н), 6,96 (д, У-0,8 Гц, 1Н), 6,57 (шир. с, 2Н), 4,33-4,27 (м, 2Н), 1,31 (т, 9У-7,2 Гц, ЗН).
Стадія 3: Синтез імідазо|2,1-41,2,Агриазин-4'ЗН)-ону
Зо У перемішувану суміш етил 1-аміно-1Н-імідазол-2-карбоксилату (6 г, 30,9 ммоль) у ЕЮН (60 мл) в атмосфері аргону додавали формамідин ацетат (17,71 г, 170 ммоль). Отриману суміш нагрівали до температури кипіння і перемішували протягом ночі. Реакційну суміш охолоджували до температури навколишнього середовища і фільтрували. Шар на фільтрі послідовно промивали водою (3х10 мл) і ЕІОАс (2х10 мл). Зібраний твердий продукт сушили у високому вакуумі протягом ночі з одержанням імідазо|2,1-Ц(1,2,4)триазин-4(ЗН)-ону. РХ-МС: (Е5, п/л): 136,9 (МАНІ. "Н-ЯМР: (400 МГц, ає-ДМСО, м. ч.): б 12,31 (шир. с, 1Н), 8,09 (с, 1Н), 7,98 (д, У-0,8
Гц, ТН)У, 7,50 (д, 9У-0,8 Гц, 1Н).
Стадія 4: Синтез 4-хлорімідазо|2,1-11,2,А|)триазину
Імідазо(2,1-Ч4П1,2,4|триазин-4(ЗН)-он (2,4 г, 17,63 ммоль) завантажували в 100 мл-ову круглодонну колбу в атмосфері аргону, потім при кімнатній температурі вводили РОСІз (20 мл).
Суміш нагрівали до температури кипіння і перемішували протягом 16 годин. Леткі продукти видаляли при зниженому тиску. Залишок розподіляли між ЕТОАс (100 мл) і водою (30 мл).
Органічний шар послідовно промивали холодним водним розчином МанНсСоОз (насичений, Зх20 мл) і насиченим сольовим розчином (20 мл), сушили над безводним Маг50»54, фільтрували і фільтрат концентрували при зниженому тиску. Залишок очищали шляхом хроматографії на силікагелі з використанням суміші петролейний ефір/Е(ОАс (5/1) з одержанням 4- хлорімідазо(2,1-4И1,2,А)гриазину. РХ-МС: (Е5, т/зг): 155,0 МАНІ". "Н-ЯМР: (400 МГц, авє-ДМСО, м. ч.): 6 8,81 (с, 1Н), 8,65 (д, 9У-1,2 Гц, 1Н), 8,08 (д, У-0,8 Гц, 1Н).
Стадія 5. Синтез 4-(метилтіо)імідазо(2,1-ЧИ1,2,4|)триазину
До перемішуваного розчину 4-хлорімідазо|2,1-Ч1И1,2,гриазину (20 г, 129 ммоль) у ТГФ (500 мл) в атмосфері аргону при кімнатній температурі додавали МазМе (13,60 г, 194 ммоль).
Отриману суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 72 годин. Реакційну суміш гасили водним розчином МНеСІ (насичений, 200 мл) і екстрагували ЕІАс (2х500 мл). Об'єднані органічні шари промивали насиченим сольовим розчином (2х200 мл), сушили над безводним
Ма?5О», фільтрували, і фільтрат концентрували при зниженому тиску. Залишок очищали шляхом хроматографії на силікагелі з використанням суміші петролейний ефір/ЕАс (1/1) з одержанням 4-(метилтіо)імідазо(2,1-Ц(1,2,Чтриазину. РХ-МС: (Е5, т/»): 167,2 (МАНІ. "Н-ЯМР: (400 МГц, СОС», м. ч.): б 8,47 (с, 1Н), 7,90 (д, 9У-0,8 Гц, 1Н), 7,76 (д, 9У-0,4 Гц, 1Н), 2,73 (с, ЗН).
Стадія 6: Синтез (ЗК, 4К, 5К)-3,4-біс(бензилокси)-5-(бензилокси)метил)-2-(4- (метилтіо)імідазо(|2,1-ЧИ1,2,4Ігриазин-7-іл)утетрагідрофуран-2-олу
До перемішуваного розчину 4-(метилтіо)імідазо|2,1-41,2,гриазину (1 г, 6,02 ммоль) у ТГФ (25 мл) в атмосфері аргону вводили розчин І БА у ТГФ (4,5 мл, 9,0 ммоль, 2 М) при температурі -1892С протягом 5 хвилин. Отриману суміш витримували при температурі -782С протягом 30
З0 хвилин, і потім уводили розчин (ЗК, Ак, 5)-3,4-біс(бензилокси)-5- ((бензилокси)метил)дигідрофуран-2(ЗН)-ону (комерційний, 3,27 г, 7,82 ммоль) у ТГФ (15 мл), і отриману суміш перемішували при інтервалі температур від -782С до -502С протягом 2 годин.
Реакцію гасили водним розчином МНАСІ (насичений, 20 мл) і екстрагували ЕЮАс (2х50 мл).
Об'єднані органічні шари промивали насиченим сольовим розчином (2х20 мл), сушили над безводним Маг5О»:, фільтрували, і фільтрат концентрували при зниженому тиску. Залишок очищали шляхом хроматографії на силікагелі з використанням суміші петролейний ефір/ЕТОАс (5/1) З одержанням (ЗК, Ак, 5К)-3,4-біс(бензилокси)-5-(бензилокси)метил)-2-(4- (метилтіо)імідазо(|2,1-ЧИ1,2,4Ігриазин-7-ілутетрагідрофуран-2-олу. РХ-МС: (Е5, т/2): 585,1
ІМ-АНІ".
Стадія т: Синтез 1-(25, 35, АВ, 58)-3,4-біс(бензилокси)-5- ((бензилокси)метил)тетрагідрофуран-2-іл)-4-(метилтіо)імідазої2,1-4(11,2,4|)триазину
До перемішуваного розчину (ЗК, 4К, 5К)-3,4-біс(бензилокси)-5-(бензилокси)метил)-2-(4- (метилтіо)імідазо(|2,1-ЧИ1,2,4Ігриазин-7-іл)утетрагідрофуран-2-олу (1,7 г, 2,91 ммоль) у ОСМ (30 мл) в атмосфері аргону при температурі 09 послідовно вводили ефірат трифториду бору (825,3 мг, 5,82 ммоль) і триетилсилан (1,35 г, 11,63 ммоль). Отриману суміш перемішували при температурі 02С протягом додаткових 16 годин. Реакцію гасили водним розчином МансСоОз (насичений, 20 мл) і екстрагували ЮСМ (2х30 мл). Об'єднані органічні шари промивали насиченим сольовим розчином (30 мл), сушили над безводним Маг5О»4, фільтрували, і фільтрат концентрували при зниженому тиску. Залишок очищали шляхом хроматографії на силікагелі з використанням суміші петролейний ефір/ЕТОАс (10/1) з одержанням 7-(25, 35, 48, 5Н8)-3,4- біс(бензилокси)-5-(бензилокси)метил)тетрагідрофуран-2-іл)-4-(метилтіо)імідазо|2,1-
ЧІ1,2,4)гриазину. РХ-МС: (Е5, т/2): 570,0 МАНІ". "Н-ЯМР: (300 МГц, СОСІ», м. ч.): б 8,38 (с, 1Н), 7,66 (с, 1Н), 7,37-7,26 (м, 15Н), 5,56 (д, У-5,4 Гц, 1Н), 4,70-4,49 (м, 6Н), 4,39 (кв, У-4,2 Гц, 1Н), 4,34 (т, 9-5,4 Гц, 1Н), 4,15 (т, 9-51 Гу, 1Н), 3,70 (дд, У-3,6 Гц, 9У-10,5 Гц, 1Н), 3,60 (дд, 9У-3,9 Гц, 10,8 Гц, 1Н), 2,70 (с, ЗН).
Стадія 8: Синтез 1-(25, 35, АВ, 58)-3,4-біс(бензилокси)-5- ((бензилокси)метил)тетрагідрофуран-2-іл)імідазо|2,1-4И1,2,4)гриазин-4-аміну
У 80 мл-ову сталеву бомбу завантажували 7-(25, 35, 48, 5Н)-3,4-біс(бензилокси)-5- ((бензилокси)метил)тетрагідрофуран-2-іл)-4-(метилтіо)імідазо(2,1-Ч(1,2,4|гриазин (1,4 г, 2,462 бо ммоль). Вміст охолоджували до температури -602С. До нього додавали розчин аміаку в ізопропанолі (ізопропанол/рідкий аміак-2/3, змішаний при температурі -602С, 50 мл). Отриману суміш нагрівали до температури 902С і перемішували протягом 16 годин. Реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури і потім концентрували при зниженому тиску. Залишок очищали шляхом хроматографії на силікагелі з використанням суміші петролейний ефір/ЕТОАс пил) З одержанням 7-(25, 35, АВ, 58)-3,4-біс(бензилокси)-5- ((бензилокси)метил)тетрагідрофуран-2-іл)імідазо|2,1-4И1,2,)гриазин-4-аміну. РХ-МС: (Е5, т/г): 538,3 МАНІ. "Н-ЯМР: (400 МГц, д6-ДМСО, м. ч.): б 8,24 (шир. с, 1Н), 8,15 (шир. с, 1Н), 8,05 (с, 1Н), 7,49 (с, 1Н), 7,36-7,28 (м, 15Н), 5,35 (д, У-5,2 Гц, 1Н), 4,63 (с, 2Н), 4,56 (д, 9-48 Гц, 2Н), 4,52 (д, 9-2,0 Гц, 2Н), 4,45 (т, 955,2 Гц, 1Н), 4,22-4,16 (м, 2Н), 3,65 (дд, 93,2 Гц, 9У-10,8 Гц, 1Н), 3,58 10. (дд, 9-44 Гц, 9У-10,8 Гц, 1Н).
Стадія 9: Синтез (25, 35, 48, 5Н8)-2-(4-аміноіїмідазо|2,1-Ч411,2,4)триазин-7-іл)-5- (гідроксиметил)тетрагідрофуран-3,4-діолу
До перемішуваного розчину 7-(25, З5, АВ, 58)-3,4-біс(бензилокси)-5- ((бензилокси)метил)тетрагідрофуран-2-іл)імідазо|2,1-4И1,2,)гриазин-4-аміну (1,2 г, 2,232 ммоль) у АсСОН (10 мл) додавали 20 У5-ний РаА(ОН)г/С (1,2 г). Вміст продували воднем (2 атм) і перемішували при температурі 252С протягом 24 годин. Твердий продукт відфільтровували і промивали АСОН (2х15 мл). Об'єднаний фільтрат концентрували при зниженому тиску. Залишок очищали шляхом хроматографії на силікагелі з використанням суміші ЮОСМ/Меон (8/1) з одержанням (25, ЗЕ, 45, 5К)-2-(4-аміноїмідазо|2,1-Щ(1,2,4)триазин-7-іл)-5- (гідроксиметил)тетрагідрофуран-3,4-діолу. РХ-МС: (Е5, т/2): 290,0 |(М-а-Ма|". "Н-ЯМР: (400 МГц, д6-ДМСО, м. ч.): б 8,22 (шир. с, 1Н), 8,15 (шир. с, 1Н), 8,07 (с, 1Н), 7,64 (с, 1Н), 5,13-5,09 (м, 2Н), 5,03 (д, 9-64 Гу, 1Н), 4,78 (шир. с, 1Н), 4,32 (т, У-6,0 Гц, 1Н), 3,99 (т, 9У-4,8 Гц, 1Н), 3,81 (кв, 3-44 ГЦ, 1Н), 3,56 (дд, У-3,2 Гц, 9У-11,2 Гц, 1Н), 3,46 (дд, 9-36 Гц, 9У-11,2 Гц, 1Н).
Стадія 10: Синтез (ба, 85, 95, 9За)-8-(4-аміноімідазо|(2,1-ЧЦИ1,2,4|)гриазин-7-іл)-2,2,4,4- тетраіїзопропілтетрагідро-6Н-фурої3,2-Ц11,3,5,2,4|)триоксадисилоцин-9-олу
До перемішуваного розчину (25, ЗК, 45, 5К)-2-(4-аміноїмідазо(2,1-ЩЦП,2,4|)триазин-7-іл)-5- (гідроксиметил)тетрагідрофуран-3,4-діолу (3,2 г, 11,97 ммоль) і 1Н-імідазолу (3,26 г, 47,9 ммоль) у ДМФ (65 мл) в атмосфері аргону при температурі 09С уводили 1,3-дихлор-1,1,3,3- тетраізопропілдисилоксан (3,97 г, 12,57 ммоль). Отриману суміш нагрівали до температури
Зо 302С ії перемішували протягом 5 годин. Реакцію гасили водою (70 мл) і екстрагували ЕЮАс (З3х100 мл). Об'єднаний органічний шар промивали насиченим сольовим розчином (3х100 мл), сушили над безводним Ма»5О»4, фільтрували, і фільтрат концентрували при зниженому тиску.
Залишок очищали шляхом хроматографії на силікагелі з використанням суміші петролейний ефір/ЕЮюАс (3/1) з одержанням (ба, 85, 95, За)-8-(4-аміноїмідазо(2,1-Я0И1,2,4)гриазин-7-іл)-2,2,4,4- тетраіїзопропілтетрагідро-6Н-фурої3,2-Ц11,3,5,2,4|)гтриоксадисилоцин-9У-олу. РХ-МС: (Е5, т/г): 510,4 МАНІ. "Н-ЯМР: (400 МГц, СОСІ», м. ч.): б 8,12 (с, 1Н), 7,62 (с, 1Н), 7,03 (шир. с, 1Н), 6,39 (шир. с, 1Н), 5,31 (д, 93,2 Гц, 1Н), 4,68 (дд, 9У-6,0 Гц, У-7,0 Гу, 1Н), 4,47 (кв, 9У-2,8 Гц, 1Н), 4,10- 4,05 (м, ЗН), 3,20 (шир. с, 1Н), 1,15-1,05 (м, 28Н).
Стадія 11: Синтез О-((ба, 85, 95, За)-8-(4-аміноімідазо|(2,1-ЧЦИ1,2,4|)гриазин-7-іл)-2,2,4,4- тетраїзопропілтетрагідро-6Н-фурої3,2-111,3,5,2,4)триоксадисилоцин-9-іл) О-феніл карбонотіоату
До перемішуваного розчину (ба, 85, 95, За)-8-(4-аміноіїмідазо(2,1-4(1,2,А)гриазин-7-іл)- 2,2,4,4-тетраізопропілтетрагідро-бН-фурої|3,2-Щ(1,3,5,2,4|гриоксадисилоцин-9-олу (4,0 г, 7,85 ммоль) і ОМАР (3,83 г, 31,4 ммоль) у ОСМ (160 мл) в атмосфері аргону при температурі 0" уводили О-феніл карбонохлоридотіоат (2,71 г, 15,69 ммоль). Отриману суміш перемішували при температурі ОС ще протягом З годин. Реакційну суміш концентрували при зниженому тиску.
Залишок очищали шляхом хроматографії на силікагелі з використанням суміші петролейний ефір/ЕОАс (1/3) з одержанням О-((ба, 88, За)-8-(4-аміноїмідазо(2,1-Ч(1,2,4|гриазин-7-іл)-2,2,4,4- тетраіїзопропілтетрагідро-6Н-фурої3,2-Ц11,3,5,2,4|)гриоксадисилоцин-9-іл) О-феніл карбонотіоату. РХ-МС: (Е5, т/2): 646,3 МАНІ". "Н-ЯМР: (400 МГц, а6є-ДМСО, м. ч.): б 8,37 (шир. с, 1Н), 8,28 (шир. с, 1Н), 8,02 (с, 1Н), 7,67 (с, 1Н), 7,49 (т, У-8,0 Гц, 2Н), 7,34 (т, У-7,4 Гц, 1Н), 17,15 (д, 9-8,4 Гц, 2Н), 6,22 (дд, уУ-2,0 Гу, 925,2 Гц, 1Н), 5,49 (д, 922,0 Гу, 1Н), 4,95 (дд, 9У-5,2 Гу, 3-8,8 Гц, 1Н), 4,07-3,96 (м, 2Н), 3,91-3,88 (м, 1Н), 1,07-1,04 (м, 28Н).
Стадія 12: Синтез 7-(ба, 88, За)-2,2,4,4-тетраізопропілтетрагідро-6Н-фурої3,2-
ЦІ1,3,5,2,4|триоксадисилоцин-8-іл)імідазо|2,1-Ц11,2,4)триазин-4-аміну
У перемішуваний розчин О-((ба, 88, За)-8-(4-аміноіїмідазо(2,1-(1,2,4|)триазин-7-іл)-2,2,4,4- тетраїзопропілтетрагідро-6Н-фурої3,2-111,3,5,2,4|)триоксадисилоцин-9-іл) О-феніл карбонотіоату (350 мг, 0,542 ммоль) і АІВМ (133 мг, 0,813 ммоль) у дегазованому толуолі (10 мл) в атмосфері аргону при кімнатній температурі вводили гідрид три-н-бутилолова (314 мг, 1,084 ммоль). Суміш нагрівали до температури 809С і перемішували протягом З годин. Реакційну суміш бо концентрували при зниженому тиску. Залишок очищали шляхом хроматографії на силікагелі з бо використанням суміші петролейний ефір/ЕЮАс (1/3) з одержанням 7-((ба, 8Н, За)-2,2,44- тетраіїзопропілтетрагідро-6Н-фурої3,2-Ц11,3,5,2,4|)триоксадисилоцин-8-іл)імідазо(|2,1-
ЧІ1,2,4)гриазин-4-аміну. РХ-МС: (Е5, т/2): 494,5 |МАНІ. "Н-ЯМР: (400 МГц, авє-ДмМеСО, м. ч.): б 8,23 (шир. с, 1Н), 8,16 (шир. с, 1Н), 8,05 (с, 1Н), 7,56 (с, 1Н), 5,42 (т, 9-7,0 Гц, 1Н), 4,63 (дд, 9У-5,8
Гц, уУ213,0 Гц, 1ТН), 3,95 (дд, 923,2 Гу, 9У-211,6 Гц, 1Н), 3,83 (дд, У-6,8 Гц, У-12,0 Гу, 1Н), 3,78-3,75 (м, 1Н), 2,55-2,51 (м, 1Н), 2,37-2,32 (м, 1Н), 1,07-1,01 (м, 28Н).
Стадія 13: Синтез (28, 35, 58)-5-(4-аміноіїмідазо(2,1-Щ(1,2,4гриазин-7-іл)-2- (гідроксиметил)тетрагідрофуран-3-олу
У перемішуваний розчин 7-(ба, 88, За)-2,2,4,4-тетраізопропілтетрагідро-6Н-фурої3,2- 11,3,5,2,4|триоксадисилоцин-8-іл)імідазо(|(2,1-Ц(1,2,4)триазин-4-аміну (2,7 г, 5,47 ммоль) у ТГФ (60 мл) при температурі 0 "С уводили фтористий водень-піридин (5,42 г, 54,7 ммоль). Суміш нагрівали до температури навколишнього середовища і перемішували протягом 20 годин.
Реакційну суміш охолоджували до температури 0 "С, нейтралізували твердим Мансоз і потім розбавляли МеонН (50 мл). Твердий продукт відфільтровували, і фільтрат концентрували при зниженому тиску. Залишок обробляли ЮОСМ/МеонН (20 мл, 100/1, об./06.) і перемішували протягом 30 хвилин. Осад білого кольору збирали і сушили у вакуумі протягом ночі з одержанням (28, З5, 58)-5-(4-аміноіїмідазо(|2,1-Ц(1,2,4)триазин-7-іл)-2- (гідроксиметил)тетрагідрофуран-З-олу. "Н-ЯМР: (400 МГц, ає-ДМСО, м. ч.): б 8,20 (шир. с, 1Н), 8,13 (шир. с, 1Н), 8,06 (с, 1Н), 7,60 (с, 1Н), 5,42 (дд, 9У-5,8 Гц, 9У-10,2 Гц, 1Н), 5,12 (д, 9У-4,0 Гц, 1Н), 4,74 (т, 9У-5,6 Гц, 1Н), 4,28-4,25 (м, 1Н), 3,81-3,78 (м, 1Н), 3,42 (т, 9У-5,4 Гц, 2Н), 2,33-2,26 (м, 1Н), 2,13-2,09 (м, 1Н).
Стадія 14: Синтез 7-(28, 45, 58)-4-(трет-бутилдиметилсиліл)окси)-5-((трет- бутилдиметилсиліл)окси)метил)тетрагідрофуран-2-іл)імідазо|2,1-4И1,2,А)гриазин-4-аміну (28, 35, 58)-5-(4-Аміноїмідазо|2,1-4П1,2,4)гриазин-7-іл)-2-(гідроксиметил)тетрагідрофуран-3- ол (200 мг, 0,796 ммоль) і 1Н-імідазол (217 мг, 3,18 ммоль) в атмосфері аргону завантажували в 10 мл-ову колбу. У суміш уводили безводний ДМФ (2,5 мл), потім при температурі 02С додавали трет-бутилхлордиметилсилан (360 мг, 2,388 ммоль). Суміш перемішували при температурі 2526 протягом З година. Отриману суміш розбавляли ЕІОАс (50 мл), промивали водним розчином
Мансоз (насичений, 2х15 мл) і насиченим сольовим розчином (20 мл), відповідно. Органічний
Зо шар збирали і сушили над безводним Маг»5О»4, фільтрували і концентрували при зниженому тиску. Залишок очищали шляхом хроматографії на силікагелі з використанням суміші петролейний ефір/ЕІОАс (35 95-52 95 ЕОАс у петролейному ефірі) з одержанням 7-(2В8, 45, 58)-4-(трет-бутилдиметилсиліл)окси)-5-((трет- бутилдиметилсиліл)окси)метил)тетрагідрофуран-2-іл)імідазо(2,1-Я(1,2,А)гриазин-4-аміну. РХ-
МС: (Е5, т/г2): 4801 (МАНІ. "Н-ЯМР: (300 МГц, авє-ДдмМеО, м. ч.): б 8,20 (шир. с, 1Н), 8,13 (шир. с, 1Н), 8,06 (с, 1Н), 7,57 (с, 1Н), 5,43 (дд, 925,6 Гц, У-10,0 Гц, 1Н), 4,46-4,44 (м, 1Н), 3,81 (т, 9У-4,5
Гц, 1Н), 3,63-3,51 (м, 2Н), 2,45-2,36 (м, 1Н), 2,16-2,10 (м, 1Н), 0,89 (с, 9Н), 0,86 (с, 9Н), 0,10 (с, 6Н), 0,02 (д, 9У-3,6 Гц, 6Н).
Стадія 15: Синтез ((28, 35, 5Н)-5-(4-аміноіїмідазо(2,1-4(1,2,4)триазин-7-іл)-3-(трет- бутилдиметилсиліл)окси)тетрагідрофуран-2-іл)уметанолу 7-(28, 45, 5Н8)-4-(трет-Бутилдиметилсиліл)окси)-5-((трет- бутилдиметилсиліл)окси)метил)тетрагідрофуран-2-іл)імідазо|2,1-4И1,2,Агриазин-4-амін (350 мг, 0,730 ммоль) завантажували в 25 мл-ову круглодонну колбу, потім уводили ТГФф (4 мл). Вміст охолоджували до температури 02С. До нього по краплях при перемішуванні при температурі ОС протягом 10 хв. додавали попередньо охолоджений розчин трифтороцтова кислота/вода (1/1, об./об., 2 мл). Отриману суміш перемішували при температурі 02С протягом 2 годин. Протікання реакції відслідковували за допомогою ТШХ і РХМС. Отриманий розчин упарювали разом з толуолом (3х20 мл), і залишок знову суспендували у водному розчині МанНсСоОз (насичений, 4 мл) і потім упарювали досуха. Залишок очищали шляхом хроматографії на силікагелі за допомогою суміші ЕІЮАС/ОСМ (1/1) з одержанням ((2Н, 35, 5Н8)-5-(4-аміноїмідазо|2,1-4(1,2,А)гриазин-7-іл)-3- ((трет-бутилдиметилсиліл)окси)тетрагідрофуран-2-ілуметанолу. РХ-МС: (Е5, т/2): 366,2 (МАНІ. "Н-ЯМР: (300 МГц, ає-ДМеСО, м. ч.): б 8,09 (шир. с, 1Н), 8,03 (шир. с, 1Н), 7,96 (с, 1Н), 7,51 (с, 1Н), 5,31 (кв, У-5,4 Гц, 1Н), 4,70 (т, У-5,7 Гц, 1Н), 4,34 (д, 9У-5,1 Гу, 1Н), 3,69 (т, У-4,5 Гц, 1Н), 3,33-3,28 (м, 2Н), 2,34-2,24 (м, 1Н), 2,01-1,96 (м, 1Н), 0,79 (с, 9Н), 0,01 (с, 6Н).
Стадія 16: Синтез (25, 35, 5Н)-5-(4-аміноіїмідазо(2,1-4(И1,2,4)триазин-7-іл)-3-(трет- бутилдиметилсиліл)окси)тетрагідрофуран-2-карбальдегіду
До перемішуваного розчину (2, 35, 5Н8)-5-(4-аміноіїмідазо|2,1-ЧИ1,2,4|гриазин-7-іл)-3-(трет- бутилдиметилсиліл)окси)тетрагідрофуран-2-ілуметанолу (280 мг, 0,766 ммоль) у безводному ацетонітрилі (20 мл) в атмосфері аргону при кімнатній температурі додавали ІВХ (644 мг, 2,298 бо ммоль). Суміш нагрівали до температури 802С і перемішували протягом 25 хвилин. Дані РХМС показували, що витрачався весь вихідний нуклеозид. Отриману суміш охолоджували до кімнатної температури. Тверді продукти відфільтровували, і фільтрат концентрували при зниженому тиску з одержанням (25, 35, 5Н8)-5-(4-аміноіїмідазо(2,1-4(И1,2,4)триазин-7-іл)-3-(трет- бутилдиметилсиліл)окси)тетрагідрофуран-2-карбальдегіду, який використовували на наступній стадії реакції прямо без додаткового очищення. РХ-МС: (Е5, пу/2): 363,7 (МАНІ.
Стадія 17: Синтез ((35, 58)-5-(4-аміноїмідазо|2,1-Ц11,2,4|триазин-7-іл)-3-(трет- бутилдиметилсиліл)окси)тетрагідрофуран-2,2-діїл)удиметанолу
У перемішуваний розчин (25, 35, 5Н)-5-(4-аміноіїмідазо(2,1-4(1,2,4)триазин-7-іл)-3-(трет- бутилдиметилсиліл)окси)тетрагідрофуран-2-карбальдегіду (300 мг, сирий) у 1,4-діоксані (4 мл) у 25 мл-овій круглодонній колбі при температурі 09Сб уводили 37 95-ний водний розчин формальдегіду (1,0 мл), потім водний розчин Маон (1,0 мл, 2,0 ммоль, 2н). Отриману суміш нагрівали до температури навколишнього середовища і перемішували протягом 16 годин. Після того, як був витрачений весь вихідний нуклеозид, реакційну суміш нейтралізували АСОН (0,2 мл). Суміш розбавляли ЕТОАс (100 мл) і послідовно промивали водою (2х25 мл), водним розчином Мансо»з (насичений, 25 мл) і насиченим сольовим розчином (20 мл). Органічний шар сушили над безводним Маг5О», фільтрували, і фільтрат концентрували при зниженому тиску з одержанням сирого продукту. Сирий продукт в атмосфері аргону знову розчиняли в ЕЮН (5 мл) і порціями при температурі 09 додавали боргідрид натрію (153 мг, 4,04 ммоль). Після перемішування при температурі навколишнього середовища протягом 16 годин реакційну суміш нейтралізували АСОН (0,2 мл) і упарювали досуха. Залишок розподіляли між СНСІіз (50 мл) і водою (25 мл). Водний шар знову екстрагували СНСіз (2х25 мл). Об'єднаний органічний шар промивали насиченим сольовим розчином (40 мл), сушили над безводним Маг25О4, фільтрували і фільтрат концентрували при зниженому тиску. Залишок очищали шляхом хроматографії на силікагелі з використанням суміші ОСМ/МеоОН (30/1) з одержанням ((35, 5Н)-5-(4- аміноіїмідазо|2,1-ЩЦИ1,2,4АЧгриазин-7-іл)-3-(трет-бутилдиметилсиліл)окси)тетрагідрофуран-2,2- діїл)удиметанолу. РХ-МС: (Е5, т/2): 395,68 МАНІ. "Н-ЯМР: (400 МГц, авє-ДМСО, м. ч.): б 8,18 (шир. с, 1Н), 8,12 (шир. с, 1Н), 8,07 (с, 1Н), 7,62 (с, 1Н), 5,47 (кв, У-5,2 Гц, 1Н), 4,68 (т, У-5,6 Гц, 1Н), 4,53 (д, 9У-3,6 Гц, 1Н), 4,27 (т, У-5,6 Гц, 1Н), 3,60-3,55 (м, 1Н), 3,53-3,51 (м, 2Н), 3,34-3,31 (м, 1Н), 2,56-2,53 (м, 1Н), 2,11-2,07 (м, 1Н), 0,90 (с, 9Н), 0,09 (д, 9У-2,8 Гц, 6Н).
Зо Стадія 18: Синтез ((28, 35, 5Н)-5-(4-аміноіїмідазо(2,1-4(1,2,4)триазин-7-іл)-3-(трет- бутилдиметилсиліл)окси)-2-(гідроксиметил)тетрагідрофуран-2-карбальдегіду
У перемішувану суміш ((35, 5Н)-5-(4-аміноіїмідазо(2,1-4(И1,2,4)триазин-7-іл)-3-(трет- бутилдиметилсиліл)окси)тетрагідрофуран-2,2-діїлудиметанолу (180 мг, 0455 ммоль) в ацетонітрилі (20 мл) і ДМСО (2 мл) в атмосфері аргону при кімнатній температурі додавали ІВХ (382 мг, 1,365 ммоль). Отриману суміш нагрівали до температури 302С і перемішували протягом 2 годин. Твердий продукт відфільтровували, промивали СНеіз (2х20 мл), і об'єднаний фільтрат концентрували при зниженому тиску. Залишок знову розчиняли в ЕІАс (30 мл), послідовно промивали водним розчином Мансо»з (насичений, 2х15 мл) і насиченим сольовим розчином (20 мл), сушили над безводним Маг5О»4, фільтрували, і фільтрат концентрували при зниженому тиску з одержанням (28, 35, 5Н)-5-(4-аміноіїмідазо|2,1-411,2,4|)гриазин-7-іл)-3-(трет- бутилдиметилсиліл)окси)-2-(гідроксиметил)тетрагідрофуран-2-карбальдегіду, який використовували на наступній стадії реакції прямо без додаткового очищення. РХ-МС: (Е5, т/2): 393,8 МАНІ.
Стадія 19: Синтез (28, 35, 5Н)-5-(4-аміно-7аН-піролоЇ3,2-4|піримідин-7-іл)-3-(трет- бутилдиметилсиліл)окси)-2-етинілтетрагідрофуран-2-іл)уметанолу
У перемішувану суміш (28, 35, 5Н)-5-(4-аміноіїмідазо(2,1-Я(1,2,4)триазин-7-іл)-3-(трет- бутилдиметилсиліл)окси)-2-(гідроксиметил)тетрагідрофуран-2-карбальдегіду (250 мг, 0,286 ммоль, сирий) і КгСО» (120 мг, 0,86 ммоль) у МеОнН (10 мл) в атмосфері аргону при температурі 02С уводили розчин диметил (1-діазо-2-оксопропіл)уфосфонату (110 мг, 0,58 ммоль) у МеОН (1 мл). Отриману суміш нагрівали до температури 302С і перемішували протягом 16 годин.
Реакційну суміш концентрували при зниженому тиску. Залишок очищали шляхом хроматографії на силікагелі з використанням суміші ОСМ/Меон (30/1) з одержанням ((28, 35, 5Н)-5-(4-аміно- танН-піролоїЇ3,2-4|піримідин-7-іл)-3-(трет-бутилдиметилсиліл)окси)-2-етинілтетрагідрофуран-2- іл)уметанолу. РХ-МС: (Е5, т/2): 390,2 МАНІ". "Н-ЯМР: (400 МГц, де-ДМСО, м. ч.): 6 8,23 (шир. с, 1Н), 8,15 (шир. с, 1Н), 8,08 (с, 1Н), 7,67 (с, 1Н), 5,54 (т, 97,8 Гц, 1Н), 5,16 (т, 9У-6,2 Гц, 1Н), 4,53 (дд, У-4,6 Гц, уУ-6,2 Гц, 1Н), 3,55 (дд, У-5,2 Гц, 9У-11,6 Гц, 1Н), 3,45 (дд, 9У-7,0 Гц, У-11,8 Гц, 1Н), 3,42 (с, 1Н), 2,56-2,53 (м, 1Н), 2,23-2,17 (м, 1Н), 0,91 (с, 9Н), 0,10 (д, 9У-3,2 Гц, 6Н).
Стадія 20. Синтез ((28, 35, 5Н)-5-(4-аміноімідазо|2,1-ЧЦ11,2,4|)гриазин-7-іл)-2-етиніл-2- (гідроксиметил)тетрагідрофуран-3-олу (22)
У перемішуваний розчин ((28, 35, 5Н8)-5-(4-аміноїмідазо(2,1-4(1,2,4)триазин-7-іл)-3-(трет- бутилдиметилсиліл)окси)-2-етинілтетрагідрофуран-2-ілуметанолу (150 мг, 0,385 ммоль) у безводному ТГФ (5 мл) в атмосфері аргону при температурі 0С уводили розчин ТВАЕ у ТГФ (0,385 мл, 0,385 ммоль, 1 М). Суміш нагрівали до кімнатної температури і перемішували протягом 16 годин. Протікання реакції відслідковували за допомогою ТШХ і РХМСО. Отриману суміш концентрували при зниженому тиску. Залишок очищали шляхом хроматографії на силікагелі з використанням суміші ОСМ/Меойн (24/1) з одержанням вказаної в заголовку сполуки 22. РХ-МС: (Е5, т/2): 309,00 (МАНІ. "Н-ЯМР: (400 МГц, авє-ДМеСО, м. ч.): б 8,21 (шир. с, 1Н), 8,14 (шир. с, 1Н), 8,07 (с, 1Н), 7,64 (с, 1Н), 5,53 (т, У-7,6 Гц, 1Н), 5,34 (д, 9У-5,2 Гц, 1Н), 5,07 (т, 9У-6,4
Гц, 1Н), 4,35 (кв, У-6,0 Гц, 1Н), 3,56 (дд, У9-5,6 Гц, 9У-12,0 Гц, 1Н), 3,48 (дд, 9У-7,0 Гц, 9У-11,8 Гц, 1Н), 3,41 (с, 1Н), 2,46-2,41 (м, 1Н), 2,28-2,21 (м, 1Н).
ПРИКЛАД 23: Синтез (28, 35, 5Н8)-5-(4-амінопіразоло|1,5-а|(1,3,5)гриазин-8-іл)-2-етиніл-2- (гідроксиметил)тетрагідрофуран-3-олу (23)
М(Ме»
Вп, он ша Ли во)» виб 0 Овп виб ОВ вай ОвВя н МН»
МАМУ М моцтек
Х Б х | 7 а по о СМ Вп БО осот М сок вибо ОВп Ваб /Овп Мн Вибй /Овп мн
МН» 2 7
Мне дениен ж о суч виш пути її еувуте шк я ТРОБ, - пвОв-еди ть, о НО он он МН. мне Мне д
Мне м-н лем пер ттоуюттюух ні тва тв5О
МА: Мне МН;
Днем Іо цем ну юеутю су і но- а тв8О тв5О тв5о0
МН; Мне лем Дн ою еуеуте їх юувуте с і тво но 23
Стадія 1: Синтез (ЗВ, 48, 5Н8)-3,4-біс(бензилокси)-5-(бензилокси)метил)тетрагідрофуран-2- олу:
До перемішуваної суспензії Ман (60 95-ний, диспергований у мінеральному маслі) (1,878 г, 46,9 ммоль) у безводному ЮМЕ (диметиловий ефір) (150 мл) в атмосфері аргону при температурі 09С протягом 10 хвилин додавали дієтил (ціанометилуфосфонат (11,88 г, 67,1 ммоль). Суміш нагрівали до температури 252С і витримували протягом 0,5 години, і потім по краплях при перемішуванні при температурі 02С протягом 30 хвилин додавали розчин (ЗЕ, 4, 58)-3,4-біс(бензилокси)-5-(бензилокси)метил)тетрагідрофуран-2-олу (14,1 г, 33,5 ммоль) у сухому ОМЕ (100 мл). Отриману суміш знову нагрівали до температури 252С і витримували протягом 2 годин. Отриману суміш розбавляли Н2гО (300 мл) і екстрагували ЕСО (З3х500 мл).
Об'єднані органічні шари промивали насиченим сольовим розчином (500 мл), сушили над безводним Маг5О»:, фільтрували, і фільтрат концентрували при зниженому тиску. Залишок очищали шляхом флеш-хроматографії на колонці із силікагелем з використанням суміші
ЕЮОАс/петролейний ефір (5 95-20 956 ЕІОАс у петролейному ефірі) з одержанням 2-((35, 48, 58)-
3,4-біс(бензилокси)-5-(бензилокси)метил)тетрагідрофуран-2-іллуацетонітрилу. РХ-МС: (Е5, т/з2): 444,21 МАНІ. "Н-ЯМР: (300 МГц, СОС», м. ч.): б 7,33-7,31 (м, 15Н), 4,63-4,43 (м, 6Н), 4,25-4,13 (м, 2Н), 3,95 (дд, 9У-3,0 Гц, У-4,8 Гц, 1Н), 3,77 (дд, 925,4 Гц, 9У-6,9 Гц, 1Н), 3,53-3,45 (м, 2Н), 2,78- 2,75 (м, 0,4 Н), 2,66 (дд, 9-48 Гц, У-16,8 Гц, 0,8 Н), 2,50 (дд, У-4,8 Гц, У-16,8 Гц, 0,8 Н).
Стадія 2: Синтез 2-((35, 48, 5Н8)-3,4-біс(бензилокси)-5-(бензилокси)метил)тетрагідрофуран- 2-іл)-3--(диметиламіно)закрилонітрилу
У перемішуваний розчин 2-(35, АВ, 58)-3,4-біс(бензилокси)-5- ((бензилокси)метил)тетрагідрофуран-2-іл)лацетонітрилу (12,6 г, 28,4 ммоль) у ОСМ (90 мл) в атмосфері аргону при температурі ОС протягом 5 хвилин додавали сухий ДМФ (2,54 мл, 32,8 ммоль), потім 1-трет-бутокси-М, М,М',М'-тетраметилметандіамін (19,80 г, 114 ммоль). Отриману суміш нагрівали до температури 2523 і перемішували протягом 16 годин. Отриману суміш концентрували при зниженому тиску. Залишок очищали шляхом флеш-хроматографії на колонці із силікагелем з використанням суміші ЕТОАс/петролейний ефір (15 95-35 956 ЕЮАс у петролейному ефірі) З одержанням 2-(35, АВ, 58)-3,4-біс(бензилокси)-5- ((бензилокси)метил)тетрагідрофуран-2-іл)-3-(диметиламіно)акрилонітрилу. РХ-МС: (Е5, т/лг): 499,25 МАНІ. "Н-ЯМР: (300 МГц, СОСІ», м. ч.): б 7,33-7,30 (м, 15Н), 6,47 (с, 1Н), 4,65-4,53 (м, 6Н), 4,32 (д, 9-7,2 Гц, 1Н), 4,19-4,15 (м, 1Н), 4,00-3,90 (м, 2Н), 3,59-3,46 (м, 2Н), 3,04 (с, 6Н).
Стадія 3: Синтез 2-((35, 48, 5Н8)-3,4-біс(бензилокси)-5-(бензилокси)метил)тетрагідрофуран- 2-іл)-3-гідразинілакрилонітрилу
До перемішуваного розчину 2-(35, АВ, 58)-3,4-біс(бензилокси)-5- ((бензилокси)метил)тетрагідрофуран-2-іл)-3-(диметиламіно)акрилонітрилу (12,9 г, 25,9 ммоль) у
Меон (90 мл) при кімнатній температурі послідовно додавали гідразингідрат (21,15 г, 647 ммоль), НгО (3,0 мл, 167 ммоль) і гідрохлорид гідразину (2,66 г, 38,8 ммоль). Отриману суміш нагрівали до температури 6520 і перемішували протягом 16 годин. Кінцеву суміш концентрували при зниженому тиску. Залишок розбавляли НгО (500 мл) і екстрагували ЕЮАсС (З3х500 мл). Об'єднані органічні шари промивали насиченим сольовим розчином (500 мл), сушили над безводним Маг5О», фільтрували, і фільтрат концентрували при зниженому тиску з одержанням 2-((35, 48, 5Н)-3,4-біс(бензилокси)-5-(бензилокси)метил)тетрагідрофуран-2-іл)-3- гідразинілакрилонітрилу, який використовували на наступній стадії реакції прямо без додаткового очищення. РХ-МС: (Е5, т/2): 486,23 М-А-НІ..
Стадія 4: Синтез 4-К(25, 35, 48, 5Н8)-3,4-біс(бензилокси)-5-((бензилокси)метил|оксолан-2-іл|- 1Н-піразол-5-аміну 2-((35, АВ, 58)-3,4-біс(Бензилокси)-5-((бензилокси)метил)тетрагідрофуран-2-іл)-3- гідразинілакрилонітрил (18 г, 37,1 ммоль) вміщували в 1000-мл-ову круглодонну колбу, потім уводили АСМ (200 мл). Суміш кип'ятили зі зворотним холодильником протягом 48 годин.
Отриману суміш концентрували при зниженому тиску. Залишок очищали за допомогою хроматографії на колонці із силікагелем з використанням суміші МЕеЕОН/ОСМ (від 2 905 до 10 Фо меон у ром) З одержанням 4-(25, 35, АВ, 58)-3,4-біс(бензилокси)-5-
Кбензилокси)метил|оксолан-2-іл|-1 Н-піразол-5-аміну. РХ-МС: (Е5, т/лг): 486,23 (МАНІ. "Н-ЯМР: (400 МГц, СОС», м. ч.): б 7,40-7,24 (м, 16Н), 4,97 (д, У-6,8 Гц, 1Н), 4,68 (д, 9У-12,0 Гц, 1Н), 4,62- 4,44 (м, 5Н), 4,24-4,22 (м, 1Н), 4,10-4,04 (м, 2Н), 3,71 (дд, У-3,0 Гц, У-10,2 Гц, 1Н), 3,63-3,50 (м, 1Н).
Стадія 5: Синтез 8-(25, 35, АВ, 58)-3,4-біс(бензилокси)-5- ((бензилокси)метил)тетрагідрофуран-2-іл)піразолої|1,5-а|(1,3,5|гриазин-4-аміну
У перемішувану суміш ціанаміду (50 г, 1189 ммоль) додавали триметоксиметан (505 г, 4757 ммоль), і суміш нагрівали до температури 10592С і перемішували протягом 5 хвилин. У вищевказану суміш при температурі 10592 протягом 5 хвилин уводили мурашину кислоту (4,38 г, 95 ммоль). Після перемішування отриманого розчину при температурі 1052С протягом 5 годин реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури. Тверді продукти відфільтровували, і фільтрат концентрували при зниженому тиску. Продукт збирали шляхом дистиляції (0,1 мм рт. стовпа, від 6020 до 702) з одержанням (Е)-метил М-ціаноформімідату (50 г, 0,595 моль).
До перемішуваного розчину (Е)-метил М-ціаноформімідату (21,82 г, 259 ммоль) у толуолі (150 мл) в атмосфері аргону додавали розчин 4-(35, 48, 5Н)-3,4-біс(бензилокси)-5- ((бензилокси)метил)тетрагідрофуран-2-іл)-1 Н-піразол-5-амін (21 г, 43,2 ммоль) у толуолі (30 мл) при кімнатній температурі. Отриману суміш нагрівали до температури 9020 і перемішували протягом 20 годин. Отриманий розчин концентрували при зниженому тиску. Залишок очищали шляхом флеш-хроматографії на колонці із силікагелем з використанням суміші
ЕЮОАс/петролейний ефір (від 30 95 до 50 95 ЕІОАс у петролейному ефірі) з одержанням 8-(25, 35, 48, 5Н8)-3,4-біс(бензилокси)-5-(бензилокси)метил) тетрагідрофуран-2-іл)піразоло|1,5- 60 а|/1,3,5)Їтриазин-4-аміну. РХ-МС: (Е5, т/2): 538,24 (МАНІ. "Н-ЯМР: (300 МГц, СОС», м. ч.): б 8,05
(с, 1Н), 7,99 (с, 1Н), 7,31-7,23 (м, 15Н), 6,67 (шир. с, 2Н), 5,33 (д, 9У-5,4 Гц, 1Н), 4,67-4,50 (м, 6Н), 4,35-4,29 (м, 2Н), 4,15-4,11 (м, 1Н), 3,72 (дд, У-3,9 Гц, 9У-10,5 Гц, 1Н), 3,62 (дд, 9-42 Гц, 9У-10,8
Гц, 1ТН).
Стадія 6: Синтез (25, 35, 48, 5Н8)-2-(4-амінопіразоло|1,5-а|/1,3,5)гриазин-8-іл)-5- (гідроксиметил)тетрагідрофуран-3,4-діолу
У перемішувану суміш 8-(25, 35, АВ, 58)-3,4-біс(бензилокси)-5- ((бензилокси)метил)тетрагідрофуран-2-іл)піразоло|1,5-а|(1,3,5|гриазин-4-аміну (10 г, 18,60 ммоль) у АСОН (250 мл) додавали гідроксид паладію 20 95 на вуглеці. Суміш продували воднем (1,5-2 атм) і перемішували при температурі 252С протягом 14 годин. Тверді продукти відфільтровували. Фільтрат концентрували при зниженому тиску. Залишок розтирали в ОСМ (150 мл) з утворенням білого осаду. Осад збирали шляхом фільтрації, промивали ОСМ і сушили у вакуумі протягом ночі з одержанням (25, ЗК, 45, 5К)-2-(4-амінопіразоло|1,5-а|(1,3,5)гриазин-8- іл)-5-(гідроксиметил)тетрагідрофуран-3,4-діолу. РХ-МС: (Е5, т/2): 268,10 МАНІ". "Н-ЯМР: (300
МГц, д6е-ДМСО, м. ч.): 6 8,76 (шир. с, 1Н), 8,41 (шир. с, 1Н), 8,19 (с, 1Н), 8,06 (с, 1Н), 4,96-4,91 (м, 2Н), 4,86-4,81 (м, 2Н),4,20 (кв, У-6,0 Гу, 1Н), 3,98 (кв, У-4,5 Гу, 1Н), 3,78 (кв, 9У-3,9 Гц, 1Н), 3,61- 3,55 (м, 1Н), 3,49-3,43 (м, 1Н).
Стадія 7: Синтез (ба, 85, 95, За)-8-(4-амінопіразоло(1,5-а|(1,3,5|гриазин-8-іл)-2,2,4,4- тетраіїзопропілтетрагідро-6Н-фурої3,2-Ц11,3,5,2,4|)триоксадисилоцин-9-олу
У перемішуваний розчин (25, ЗК, 45, 5К)-2-(4-амінопіразоло|1,5-а)|(1,3,5)|)гриазин-8-іл)-5- (гідроксиметил)тетрагідрофуран-3,4-діолу (2,2 г, 8,23 ммоль) і 1Н-імідазолу (1,681 г, 24,70 ммоль) у сухому ДМФ (100 мл) в атмосфері аргону при температурі 02 протягом 4 хвилин уводили 1,3-дихлор-1,1,3,3-тетраіїзопропілдисилоксан (2,86 г, 9,06 ммоль). Отриману суміш нагрівали до температури 252С і перемішували протягом З годин. Залишок розбавляли НгО (50 мл) і екстрагували ЕІОАсС (3х50 мл). Об'єднані органічні шари промивали насиченим сольовим розчином (2х50 мл), сушили над безводним Маг»50О»5, фільтрували, і фільтрат концентрували при зниженому тиску. Залишок очищали шляхом флеш-хроматографії на колонці із силікагелем з використанням суміші Е(Ас/петролейний ефір (30 95-50 90 ЕТОАс у петролейному ефірі) з одержанням (ба, 85, 95, 9а)-8-(4-амінопіразоло|1,5-а|(1,3,5)гриазин-8-іл)-2,2,4,4- тетраіїзопропілтетрагідро-6Н-фурої3,2-Ц11,3,5,2,4|)гтриоксадисилоцин-9У-олу. РХ-МС: (Е5, т/г):
Коо) 510,25 МАНІ". "Н-ЯМР: (300 МГц, ає-ДмМеО, м. ч.): б 8,72 (шир. с, 1Н), 8,42 (шир. с, 1Н), 8,08 (с, 1Н), 8,02 (с, 1Н), 5,08 (д, 9-48 Гц, 1Н), 4,91 (д, 9У-1,8 Гц, 1Н), 4,41 (дд, 9У-5,4 Гц, 9У-8,1 Гц, 1Н), 4,30-4,28 (м, 1Н), 3,99-3,86 (м, ЗН), 1,04-1,00 (м, 28Н).
Стадія 8: Синтез 8-(ба, 88, За)-2,2,4,4-тетраізопропілтетрагідро-6Н-фурої3,2- 1І1,3,5,2,4|)триоксадисилоцин-8-іл)піразоло|1,5-а)(1,3,5Ігриазин-4-аміну
До перемішуваного розчину (ба, 85, 95, 9а)-8-(4-амінопіразоло|1,5-а|(1,3,5)|Ітриазин-8-іл)- 2,2,4,4-тетраізопропілтетрагідро-бН-фурої|3,2-Щ(1,3,5,2,4|)гриоксадисилоцин-9-олу (3,90 г, 7,65 ммоль) у сухому ОСЕ (120 мл) в атмосфері аргону при кімнатній температурі додавали 1,1'- тіокарбонілдіїмідазол (1,704 г, 9,56 ммоль). Отриману суміш нагрівали до температури 852С і перемішували протягом 1,5 годин. ТШХ показувала, що вихідний нуклеозид витрачався.
Отриманий розчин концентрували при зниженому тиску з одержанням сирої імідазолільної проміжної сполуки, яку відразу знову розчиняли в дегазованому толуолі (120 мл) в атмосфері аргону. До вищевказаної суміші додавали АЇВМ (1,88 г, 11,48 ммоль), потім при температурі 259б протягом 2 хвилин уводили трибутилстанан (4,45 г, 15,30 ммоль). Отриману суміш нагрівали до температури 8090 і перемішували протягом З годин. Отриманий розчин концентрували при зниженому тиску. Сирий залишок очищали шляхом флеш-хроматографії на колонці із силікагелем з використанням суміші ЕТОАс/петролейний ефір (30 95-50 96 ЕЮАс у петролейному ефірі) з одержанням 8-((ба, 8Н, За)-2,2,4,4-тетраїзопропілтетрагідро-6Н-фурої3,2- 11,3,5,2,4|триоксадисилоцин-8-іл)піразоло|1,5-а)(1,3,5Ігриазин-4-аміну. РХ-МС: (Е5, т/лг): 494,25
ІМАНІ". "Н-ЯМР: (300 МГц, СОСІ», м. ч.): б 8,18 (с, 1Н), 8,06 (с, 1Н), 6,61 (шир. с, 2Н), 5,40 (т, 97,5 Гу, 1Н), 4,70-4,65 (м, 1Н), 4,10 (дд, 9У-3,0 Гц, 9У-10,8 Гц, 1Н), 3,95-3,81 (м, 2Н), 2,52-2,38 (м, 2Н), 1,08-1,05 (м, 28Н).
Стадія 9: Синтез (28, 35, 58)-5-(4-амінопіразолої|1,5-а|/1,3,5|гриазин-8-іл)-2- (гідроксиметил)тетрагідрофуран-3-олу
У перемішуваний розчин 8-((ба, 88, За)-2,2,4,4-тетраіїзопропіл тетрагідро-6Н-фурої3,2-
ТІ1,3,5,2,4|)триоксадисилоцин-8-іл)піразоло|1,5-а)(1,3,5|гриазин-4-аміну (1,5 г, 3,04 ммоль) у безводному ТГФ (35 мл) в атмосфері аргону при температурі 02С протягом 5 хвилин уводили розчин НЕ-піридин (1,5 мл, 11,65 ммоль). Суміш нагрівали до температури 252С і перемішували протягом 4 годин. Отриману суміш нейтралізували шляхом додавання твердого Мансоз і потім розбавляли МеонН (30 мл). Нерозчинний твердий продукт відфільтровували. Фільтрат бо концентрували при зниженому тиску і потім розтирали в ЕІОАс (20 мл). Утворювався білий осад і його збирали шляхом фільтрації, потім сушили у вакуумі протягом ночі з одержанням (2Е, 35, 58)-5-(4-амінопіразоло!|1,5-а|(1,3,5)гриазин-8-іл)-2-«гідроксиметил)тетрагідрофуран-3-олу. РХ-
МС: (Е5, т/2): 252,10 (МАНІ. "Н-ЯМР: (300 МГц, до-ДМСО, м. ч.): б 8,71 (шир. с, 1Н), 8,39 (шир. с, 1Н), 8,19 (с, 1Н), 8,05 (с, 1Н), 5,25 (кв, У-5,4 Гц, 1Н), 5,03 (д, 9У-3,9 Гц, 1Н), 4,87 (т, У-6,0 Гу, 1Н), 4,26-4,24 (м, 1Н), 3,76-3,74 (м, 1Н), 3,52-3,40 (м, 2Н), 2,32-2,22 (м, 1Н), 2,04-1,98 (м, 1Н).
Стадія 10: Синтез 8-(28, щ 45, 58)-4-(трет-бутилдиметилсиліл)окси)-5-((трет- бутилдиметилсиліл)окси)метил)тетрагідрофуран-2-іл)піразоло|1,5-а|(1,3,5|гриазин-4-аміну
До перемішуваного розчину (2К, 35, 5К)-5-(4-амінопіразоло|1,5-а|/1,3,5|гриазин-8-іл)-2- (гідроксиметил)тетрагідрофуран-3-олу (540 мг, 2,149 ммоль) і 1Н-імідазолу (512 мг, 7,52 ммоль) у ДМФ (10 мл) в атмосфері аргону додавали ТВ5-СІ (972 мг, 6,45 ммоль) при температурі 026 протягом 1 хвилин. Отриману суміш нагрівали до температури 2520 і перемішували протягом 2 годин. Отриманий розчин розбавляли НгО (50 мл) і екстрагували ЕАс (3х50 мл). Об'єднані органічні шари промивали насиченим сольовим розчином (2х50 мл), сушили над безводним
Ма?5О», фільтрували, і фільтрат концентрували при зниженому тиску. Залишок очищали шляхом флеш-хроматографії на колонці із силікагелем з використанням суміші
ЕЮАс/петролейний ефір (20 95 ЕІАс у петролейному ефірі) з одержанням 8-(2Н, 45, 58)-4- ((трет-бутилдиметилсиліл)окси)-5-((трет-бутилдиметилсиліл)окси)метил)тетрагідрофуран-2- іл)упіразоло!|1,5-а|(1,3,5Їгриазин-4-аміну. РХ-МС: (Е5, т/2): 480,27 Ман. "Н-ЯМР: (400 МГц,
СОсі»з, м. ч.): б 8,18 (с, 1Н), 8,10 (с, 1Н), 6,80 (шир. с, 2Н), 5,49 (кв, У-5,2 Гц, 1Н), 4,51 (д, 9-52
Гц, 1), 3,98 (т, 9У-4,0 Гц, 1Н), 3,74 (дд, 9У-3,8 Гц, 910,6 Гц, 1Н), 3,63 (дд, У-6,4 Гц, 9У-10,8 Гц, 1Н), 2,39-2,32 (м, 1Н), 2,22-2,17 (м, 1Н), 0,93-0,92 (м, 18Н), 0,11-0,05 (м, 12Н).
Стадія 11: Синтез (28, 35, 5Н)-5-(4-амінопіразоло|1,5-а|/1,3,5)гриазин-8-іл)-3-(трет- бутилдиметилсиліл)окси)тетрагідрофуран-2-іл)уметанолу
До перемішуваного розчину 8-(28, 45, 5Н8)-4-((трет-бутилдиметилсиліл)окси)-5-((трет- бутилдиметилсиліл)окси)метил)тетрагідрофуран-2-іл)піразоло|1,5-а|(1,3,5)|гриазин-4-аміну (800 мг, 1,667 ммоль) у ТГФ (16 мл) при температурі 02С протягом 5 хвилин додавали попередньо охолоджений розчин ТФО/Н2гО (8 мл, об./0б., 1/1). Отриману суміш перемішували при температурі 02С протягом 1,5 годин. Протікання реакції відслідковували за допомогою ТШХ.
Отриманий розчин упарювали разом з толуолом (3х50 мл) при температурі нижче 252С, і
Зо залишок знову розчиняли в суміші МЕОН/ОСМ (20 мл, об./об., 1/2), і суміш нейтралізували за допомогою твердого Мансоз. Твердий продукт відфільтровували, і фільтрат концентрували при зниженому тиску. Сирий продукт очищали шляхом флеш-хроматографії на колонці із силікагелем з використанням суміші МЕОН/ОСМ (від 2 95 до 10 96 Меон у ОСМ) з одержанням (ев, З5, 58)-5-(4-амінопіразоло!|1,5-а|(1,3,5)гриазин-8-іл)-3-(трет- бутилдиметилсиліл)окси)тетрагідрофуран-2-іл)уметанолу. РХ-МС: (Е5, т/2): 366,19 МАНІ. "Н-
ЯМР: (300 МГц, а6є-ДМСО, м. ч.): б 8,70 (шир. с, 1Н), 8,38 (шир. с, 1Н), 8,19 (с, 1Н), 8,05 (с, 1Н), 5,24 (кв, У-5,4 Гц, 1Н), 4,92 (т, У-6,0 Гу, 1ТН), 4,42 (д, 9-48 Гц, 1Н), 3,75 (дд, У-3,6 Гц, У-4,8 Гу, 1Н), 3,46-3,43 (м, 2Н), 2,39-2,30 (м, 1Н), 2,00-1,94 (м, 1Н), 0,90 (с, 9Н), 0,11 (с, 6Н).
Стадія 12: Синтез (25, 35, 5Н)-5-(4-амінопіразоло|1,5-а)|(1,3,5)тгриазин-8-іл)-3-(трет- бутилдиметилсиліл)окси)тетрагідрофуран-2-карбальдегіду
До перемішуваної суспензії (2, 35, 5К)-5-(4-амінопіразоло|1,5-а|/1,3,5|триазин-8-іл)-3- ((трет-бутилдиметилсиліл)окси)тетрагідрофуран-2-ілуметанолу (350 мг, 0,958 ммоль) у безводному АСМ (40 мл) в атмосфері аргону при температурі 252С додавали ІВХ (804 мг, 2,87 ммоль). Отриману суміш нагрівали до температури 802С і перемішували протягом 1 години.
Твердий продукт відфільтровували. Фільтрат концентрували при зниженому тиску з одержанням (25, 35, 5К)-5-(4-амінопіразоло|1,5-а|1,3,5|гриазин-8-іл)-3-(трет- бутилдиметилсиліл)окси)тетрагідрофуран-2-карбальдегіду, який використовували на наступній стадії реакції прямо без додаткового очищення. РХ-МС: (Е5, т/7): 364,17 (МАНІ.
Стадія 13: Синтез ((35, 58)-5-(4-амінопіразоло|1,5-а|(1,3,5)триазин-8-іл)-3-(трет- бутилдиметилсиліл)окси)тетрагідрофуран-2, 2-діїлудиметанолу
До перемішуваного розчину (25, 35, 5К)-5-(4-амінопіразоло|1,5-а|/1,3,5|тгриазин-8-іл)-3- ((трет-бутилдиметилсиліл)окси)тетрагідрофуран-2-карбальдегіду (349 мг, 0,960 ммоль) у 1,4- діоксані (25 мл) у 100 мл-овій круглодонній колбі додавали 37 95-ний водний розчин формальдегіду (5 мл), потім при кімнатній температурі протягом 5 хвилин уводили водний розчин Маон (5 мл, 2 н). Отриману суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 5 годин. Після того, як був витрачений весь вихідний нуклеозид, реакційну суміш нейтралізували за допомогою АСОН (0,5 мл). Суміш розбавляли ЕОАсС (50 мл) і послідовно промивали НгО (2х20 мл), водним розчином Мансоз (насичений, 2х20 мл) і насиченим сольовим розчином (20 мл). Органічний шар сушили над Маг5О»:, фільтрували, і фільтрат концентрували при бо зниженому тиску. Залишок знову розчиняли в безводному ЕН (40 мл) і порціями при температурі 02С в атмосфері аргону додавали натрію тетрагідроборат (72,6 мг, 1,920 ммоль).
Після перемішування при температурі 2520 протягом 16 годин реакційну суміш нейтралізували за допомогою АСОН (-0,2 мл) і концентрували при зниженому тиску. Залишок розподіляли між
СНОеЇ»з (30 мл) і НгО (15 мл). Водний шар знову екстрагували СНСІіз (2х15 мл). Об'єднаний органічний шар промивали насиченим сольовим розчином (20 мл), сушили над Ма»5бОх, фільтрували, і фільтрат концентрували при зниженому тиску. Залишок очищали шляхом флеш- хроматографії на колонці із силікагелем з використанням суміші МеЕОН/ОСМ (3,5 95 МеОнН у ром) З одержанням ((35, 5К)-5-(4-амінопіразоло|1,5-а|(1,3,5|гриазин-8-іл)-3-(трет- бутилдиметилсиліл)окси)тетрагідрофуран-2,2-діїлудиметанолу. РХ-МС: (Е5, т/2): 396,20 МАНІ". "Н-ЯМР: (300 МГц, а6-ДмМСО, м. ч.): б 8,70 (шир. с, 1Н), 8,38 (шир. с, 1Н), 8,20 (с, 1Н), 8,05 (с, 1Н), 5,30 (дд, 9У-5,1 Гц, 911,1 Гу, 1Н), 4,84 (т, 9-6,0 Гу, 1Н), 4,50 (д, 9-4,2 Гу, 1Н), 4,22 (дд, 9-51 Гц, У-6,3 Гц, 1Н), 3,62-3,48 (м, ЗН), 3,41-3,31 (м, 1Н), 2,57-2,50 (м, 1Н), 1,95 (дд, У-51 Гу,
У-12,6 Гц, 1Н), 0,90 (с, 9Н), 0,11 (с, 6Н).
Стадія 14: Синтез (28, 35, 5Н)-5-(4-амінопіразоло|1,5-а|/1,3,5)гриазин-8-іл)-3-(трет- бутилдиметилсиліл)окси)-2-(гідроксиметил)тетрагідрофуран-2-карбальдегіду
До перемішуваної суспензії ((35, 5К)-5-(4-амінопіразоло|1,5-а|(1,3,5|Ігриазин-8-іл)-3-(трет- бутилдиметилсиліл)окси)тетрагідрофуран-2,2-діїлудиметанолу (190 мг, 0,480 ммоль) у суміші
АСМ/ДМСО (8 мл, об./об., 10/1) в атмосфері аргону при температурі 2520 додавали ІВХ (404 мг, 1,441 ммоль). Отриману суміш перемішували при температурі 3020 протягом 7 годин. Твердий продукт відфільтровували. Фільтрат концентрували при зниженому тиску з одержанням (2К, 35, 58)-5-(4-амінопіразоло|1,5-а|И1,3,5)гриазин-8-іл)-3-(трет-бутилдиметилсиліл)окси)-2- (гідроксиметил)тетрагідрофуран-2-карбальдегіду, який використовували на наступній стадії реакції прямо без додаткового очищення. РХ-МС: (Е5, т/2): 394,18 МАНІ».
Стадія 15: Синтез (28, 35, 5Н)-5-(4-амінопіразоло|1,5-а|/1,3,5)гриазин-8-іл)-3-(трет- бутилдиметилсиліл)окси)-2-етинілтетрагідрофуран-2-іл)уметанолу
До перемішуваного розчину (2К, 35, 5К)-5-(4-амінопіразоло|1,5-а|/1,3,5|тгриазин-8-іл)-3- ((трет-бутилдиметилсиліл)окси)-2-(гідроксиметил)тетрагідрофуран-2-карбальдегіду (189 мг, 0,480 ммоль) у сухому МеОнН (6 мл) в атмосфері аргону додавали КгСОз (199 мг, 1,441 ммоль), потім при температурі 09б протягом 3 хвилин додавали розчин диметил (1-діазо-2-
Зо оксопропіл)уфосфонату (185 мг, 0,961 ммоль) у Меон (1,5 мл). Реакційну суміш повільно нагрівали до температури 2520 і потім перемішували при температурі 2520 протягом 16 годин.
Отриману суміш концентрували при зниженому тиску. Залишок очищали шляхом флеш- хроматографії на колонці із силікагелем з використанням суміші МЕеЕОН/ОСМ (від 2 905 до 10 Фо
Меон у ОСМ) з одержанням ((2К, 35, 5К)-5-(4-амінопіразоло|1,5-а|(1,3,5)гриазин-8-іл)-3-(трет- бутилдиметилсиліл)окси)-2-етинілтетрагідрофуран-2-іл)уметанолу. РХ-МС: (Е5, т/л): 390,19
ІМ-ААНІ. "Н-ЯМР: (300 МГц, СОС», м. ч.): 6 8,17 (с, 1Н), 7,98 (с, 1Н), 6,43 (шир. с, 2Н), 5,54 (дд, 9-5,7 Гц, У-10,5 Гц, 1Н), 4,61 (д, 9У-4,2 Гц, 1Н), 3,97 (д, 9У-12,3 Гц, 1Н), 3,76 (д, У-12,0 Гц, 1Н), 2,70-2,61 (м, 1Н), 2,54 (с, 1Н), 2,20-2,14 (м, 1Н), 0,95 (с, 9Н), 0,12 (д, У-6,0 Гц, 6Н).
Стадія 16: Синтез ((28, 35, 5Н)-5-(4-амінопіразоло(1,5-а|(1,3,5|гриазин-8-іл)-2-етиніл-2- (гідроксиметил)тетрагідрофуран-3-олу (23)
До перемішуваного розчину ((2К, 35, 5К)-5-(4-амінопіразоло|1,5-а|/1,3,5|тгриазин-8-іл)-3- ((трет-бутилдиметилсиліл)окси)-2-етинілтетрагідрофуран-2-іл)метанолу (120 мг, 0,308 ммоль) у
ТГФ (5 мл) в атмосфері аргону при температурі 02С протягом 2 хвилин додавали розчин ТВАЕ
ТГФ (0,462 мл, 0,462 ммоль, 1,0 М). Суміш перемішували при температурі 202С протягом 26 годин. Отриману суміш концентрували при зниженому тиску. Залишок очищали шляхом флеш- хроматографії на колонці із силікагелем з використанням суміші МЕОН/ОСМ (від 5 95 до 10 95
МеонН у ОСМ) з одержанням сирого продукту. Сирий продукт (90 мг) далі очищали за допомогою препаративної ВЕРХ у наступних умовах (12-Ргеє-НРІ С-011(Умаїег5)): колонка, Х-
Бідде С18 19х150 мм; рухома фаза, вода з МНАНСО:» (10 ммоль/л) і АСМ (від 4 95 АСМ аж до 9 95 при температурі 6 хв., затримували 95 9о протягом 2 хвилин, аж до 5 9о протягом 2 хвилин); детектор, УФ 254 і 220 нм. Фракції, які містять продукт, збирали і ліофілізували протягом ночі з одержанням (2к, 35, 5К)-5-(4-амінопіразоло|1,5-а|(1,3,5|тгриазин-8-іл)-2-етиніл-2- (гідроксиметил)тетрагідрофуран-З-олу. РХ-МС: (Е5, т/2): 276,10 МАНІ. "Н-ЯМР: (400 МГц, ав-
ДМСО, м. ч.): б 8,71 (шир. с, 1Н), 8,43 (шир. с, 1Н), 8,20 (с, 1Н), 8,05 (с, 1Н), 5,36 (т, У-7,6 Гц, 1Н), 5,26-5,22 (м, 2Н), 4,34 (дд, 9-48 Гц, 9У-11,2 Гу, 1Н), 3,58 (дд, 9У-5,2 Гц, 9У-11,6 Гу, 1Н), 3,49 (дд, 9У-7,6 Гц, 9У-11,6 Гц, 1Н), 3,37 (с, 1Н), 2,44-2,37 (м, 1Н), 2,16-2,12 (м, 1Н).
Аналіз КТ полімерази
ЕТ білки непроцесованого дикого типу і 2 мутантні були експресовані в клітини Ез5спетісніа соїї ВГ 21(ОЕЗ) і очищені. У короткому викладі, гетеродимерний субстрат нуклеїнової кислоти, бо використовуваної в реакції полімерази транскриптази ВІЛ-1, був отриманий шляхом ренатурації біотинільованого праймера ДНК у 500 нуклеотидну РНК-матрицю. Фермент ВІЛ-1 КТ (кінцева концентрація складала 50 пМ) об'єднували з інгібувальною сполукою або ДМСО (10 95 ДМСО в кінцевій реакційній суміші) в аналітичному буфері (62,5 мМ Ттіб-НСІ, рн 7,8, 1,25 мМ дитіотреїтол, 7,5 ММ Масіг, 100 мМ КСІ, 0,03 95 СНАРБ, 0,125 мМ ЕСТА). Цю суміш попередньо інкубували протягом 30 хвилин при кімнатній температурі в мікротитровальних планшетах.
Реакцію полімеризації ініцювали шляхом додавання субстрату матриця/праймер (кінцева концентрація: 16,6 нМ) і аМТР (дНТФ, дезоксирибонуклеозидтрифосфат) (кінцева концентрація: 2 мкм астР (дезоксицитидину трифосфат), аОТР (дезоксигуанозину трифосфат), ЯдАТР (дезоксіаденозину трифосфат) і 66,6 нм Ки-йОТР (НКи-дезоксіуридинтрифосфат)). Після 90 хв. інкубування при температурі 372С, реакції гасили шляхом додавання ЕОТА (25 мМ). Отриману суміш інкубували ще додаткові 5 хвилин при кімнатній температурі, потім переносили розчин (50 мкл) на блокований авідином планшет фірми Мезхо 5саїе бізсомегу (М50). Суміші інкубували при кімнатній температурі протягом 60 хв., потім здійснювали кількісну оцінку продукту реакції за допомогою пристрою для візуалізації ЕСІ 6000. Отримані дані представлені в таблиці 2.
ТАБЛИЦЯ 2
Структура ЯМТР ІСво (НМ)
МН» -
М
2 9 о го 13 Р. Р-орР-о ММ 933 ох О ! (в); ооо У - й І 4 МН бро
Е МА ее ГІ 14 о-РУо-Зо-Рох о ММ 210 ї о (в; Ге) хх - - й х а ун. но
МН
9 о о уе й рей
Її о (в; Ге) щ - - у х 4 ун. но
МН» зе 5 89 2 28 мо о-р-о7кзо-РОУ о МТМ то 16 Би о он он. 1820 5 й
М но
Гн
СІ МА пииав,
І ру 17 о-РУо-тзо-Рох о Мом ваг о 9 о ф У - - й х 4 Мн, но
МН» (в) М
В обово ІЗ 18 орто о ММ 4150 о но но
ЩЕ ШИ М- Кк - т мно но
МН» о о о С А
ЩІ ЩІ
19 о-Рео-Зо-Р-ОХ о Мом 3542 го 9 о у - що х 4 чна но о о о лм В
ЩІ - 20 о-Р-о7Зо-Ро о М 1292 о 9 о р -
АН ро
МН»
М
9 7.9 в 21 МН о-Р-о-77о-Р-О (в) Мом 905 "70 ДФ 9 о У
Мн Д
Момна мне ро
Аналіз Мікіпа/СТОо
Аналіз Мікіпд:
Оцінка противірусної активності в аналізі інфекції ВІЛ-їЇ з багаторазовим раундом.
Реплікацію ВІЛ-1 контролювали за допомогою клону ОЗ МТ4-дад-СЕР (тут і далі вказується як
МТ4-СЕР), що являє собою клітини МТ-4, модифіковані для приховання репортерного гена
СЕР, експресія якого є залежною від ВІЛ-1 експресованих білків Тай і гем. Продуктивне зараження клітини МТ4-СЕР ВІЛ-1 приводить до експресії СЕР приблизно через 24 години після зараження.
Клітини МТ4-СЕР зберігали в умовах 3720/5 95 0О2/90 95-на відносна вологість у середовищі
ЕРМІ 1640, доповненому 10 95-вою фетальною бичачою сироваткою, 100 Од/мл пеніциліну/стрептоміцину і 400 мкг/мл (53418, для збереження репортерного гена. Для інфікування клітини МТ4-СЕР вміщували в те ж саме середовище без (3418 і інфікували протягом ночі вірусом НОВ при приблизній множинності зараження 0,1 у тих же умовах інкубування. Потім клітини промивали і знову суспендували або в середовищі ЕРМІ 1640, що містить 10 95-ну або 50 95-ну нормальну сироватку людини при густині 1,6х105 клітин/мл (умови 10 Уо-ний або 50 95-ний МН), або в 100 95-вій нормальній сироватці людини при 2х10»5 клітин/мл (умови 100 у5о-ний МН5). Планшети зі сполуками готували шляхом розподілу сполук, розчинених у ДМСО, у ямки 384-ямкових планшетів, покритих поло-Ю-лізином (0,2 мкл/ямка), з використанням акустичного диспенсера ЕСНО. Кожну сполуку досліджували в 10 точках серійного З-кратного розведення (типові кінцеві концентрації: 8,4 мкМ-0,43 нМ). Контролі не містили інгібітор (тільки ДМСО), але містили комбінацію трьох противірусних засобів (ефавіренц, індинавір і інгібітор перенесення ланцюга інтегразою при кінцевих концентраціях 4
МКМ, кожний). У планшети зі сполуками додавали клітини (50 мкл/ямка), і інфіковані клітини зберігали в умовах 372С/5 У5 С2О2/90 95-на відносна вологість.
Інфіковані клітини кількісно аналізували в двох часових точках, через «48 годин і 72 години після інфікування, шляхом підрахунку кількості зелених клітин у кожній ямці за допомогою сканера Аситеп е3. Збільшення кількості зелених клітин протягом періоду 24 години дає репродуктивне співвідношення, Ко, що, як правило, складає 5-15 і як було показано експериментально, знаходиться в логарифмічній фазі (дані не показані). Інгібування Ко розраховується для кожної ямки, і ІСвто визначали за допомогою підбору нелінійної 4- параметричної кривої.
Аналіз СТО:
Оцінка цитотоксичності в люмінесцентному аналізі життєздатності клітин Сей Тйег-Сіо (СТО).
Клітини МТ4-СЕР висівали в середовищі КРМІ 1640, доповненому 10 У5-вою фетальною бичачою сироваткою, 100 Од/мл пеніциліну/стрептоміцину, протягом ночі в умовах 3720/5 95
СО5/90 95-на відносна вологість. Потім клітини промивали і знову суспендували або в середовищі КРМІ 1640, що містить 10 95-ну нормальну сироватку людини при густині 0,8х105 клітини/мл. Планшети зі сполуками готували шляхом розподілу сполук, розчинених у ДМСО, у ямки 384-ямкових твердих темних планшетів (Согпіпд 3571) з використанням акустичного диспенсера ЕСНО (0,2 мкл/ямка). Кожну сполуку досліджували по 10 точках серійного 3- кратного розведення (кінцеві концентрації: 8,4 мкМ-0,43 нМ). Контролі містили ДМСО. У планшети зі сполуками додавали клітини (50 мкл/ямка), і інфіковані клітини зберігали в умовах 3720/5906 СО2/90 Фо-на відносна вологість. Відповідно до інструкції виробника через 48 годин інкубування в планшети з клітинами додавали реагент СТО (Рготеда, 57573). Люмінесцентні сигнали реєстрували на планшет-рідері Епмізіоп (РегКкіп ЕІтег). Її О5о визначали підбором нелінійної 4-параметричної кривої. Отримані дані представлені в таблиці 3, де як контроль включений доступний на ринку нуклеозидний інгібітор зворотної транскриптази ВІЛ АТ (азидотимідин, зидовудин).
ТАБЛИЦЯ З
11111111 Структура | Мкіпо, ІСвю (1095 МНВ)(нМ) | сте (мкм (в) у дІт Ме 37 584
Міз
Приклад Мо Структура МіКіпа, ІСво (10 95 МН) (НМ) СТО (мкм)
МТА
2 і ЩА, м 13 58,4
Ж Її но
Е МН» г 2 ЩА, МУ 1,6 58,4
Ж Її но
МА и
З Що, МУ 485 58,4
ХХ в но
МА
ЗУ
М но го 4 У М'ОССІ 4,0 »8,4 д. но / ЩО
ЩА м 209 »8,4
До. но
СІ МН» а
М
У М 128 »8,4
ХХ ку но
МА» -ае
М
7 о ММ 1030 28,4 с но
МА
З
М но го
У МОСМН» 194 »8,4 4 ке но
МА
У
М
У М'ТЕ 10,2 »8,4
У Кк но
МАН»
З
М но го де М 128 584 ме но іч Но за 11 но-- ої мя 172 58,4
Д то
МН за 12 но-- 0 і: мя 735 »8,4
Ме но
МН» 22 в увут 38 »84 с но
МН» м-мек ще 23 ув 64 »вА с но
Противірусна резистентність
Реплікацію ВІЛ-1 відслідковували з використанням клону 03 МТ4-дад-СЕР (тут і далі вказується як МТ4-СЗЕР), що являє собою клітини МТ-4, модифіковані для приховання репортерного гена СЕР, експресія якого є залежною від ВІЛ-1 експресованих білків їаї і гем.
Продуктивне зараження клітини МТ4-СЕР ВІЛ-1 приводить до експресії СЕР приблизно через 24 години після зараження. Клітини МТ4-СЕР зберігали в умовах 3720/5595 СО2/90 95-на відносна вологість у середовищі КРМІ 1640, доповненому 10 95-вою фетальною бичачою сироваткою, 100 Од/мл пеніциліну/стрептоміцину і 400 мкг/мл (5418 для збереження репортерного гена. У момент часу 72 години проведення аналізу стійкості (планшет 72 год.) і момент часу 24 години контрольного аналізу (планшет 24 год.), клітини МТ4-СЕР промивали і знову суспендували в середовищі КРМІ 1640, що містить 10 уо-ну нормальну сироватку людини з густиною або 1,бх105, або 2,4х105 клітин/мл (10 95-на МН). Планшети зі сполуками одержували шляхом розподілу сполук, розчинених у ДМСО, у ямки 384-ямкових планшетів для клітинних культур (0,205 мкл/ямка) з використанням акустичного диспенсера ЕСНО. Кожну сполуку досліджували по 10 точках серійного З-кратного розведення (типові кінцеві концентрації: 4,2 мкМ-0,21 нМ). Контролі не містили інгібітор (тільки ДМСО), але містили комбінацію трьох противірусних засобів (ефавіренц, індинавір і інгібітор перенесення ланцюга при кінцевих концентраціях 4 мкМ, кожен). У планшети зі сполуками додавали клітини (50 мкл/ямка) і інкубували при температурі 3720/5906 СО2/90 9о-на відносна вологість протягом 24 годин. Клітини промивали за допомогою 5х40 мкл середовища КРМІ 1640, доповненого 10 95- ною МНЗ5 і 100 Од/мл пеніциліну/стрептоміцину. Планшет 72 год. знову повертали в інкубатор з температурою 37С для додаткового 48 годинного інкубування. 40 мкл клітин з кожної ямки планшета 24 год. або планшета 72 год. (після 48 годинного інкубування після промивання) переносили в покритий поло-ЮО-лізин планшет. Потім клітини інфікували вірусом НОВ при приблизній множинності зараження 0,1 у тих же умовах інкубування.
Інфіковані клітини були кількісно визначені через «24 години після інфікування шляхом підрахунку кількості зелених клітин у кожній ямці за допомогою сканера Аситеп ез3. ІСво сполук, описаних у таблиці 4, були визначені за допомогою нелінійної апроксимації 4-параметричної
Зо кривої.
Аналіз противірусної резистентності призначений для оцінки стійкості противірусної активності після видалення нуклеозиду. Дані таблиці 4 демонструють противірусну стійкість сполук за даним винаходом в порівнянні з доступним на ринку нуклеозидом АЗТ. У публікації
Кезеагсі апа ТПаегару, 2009, 6:5, підкреслюється значення противірусної резистентності.
ТАБЛИЦЯ 4 000 стутура ІСво 24 год. ІСво 72 год. | Кратний зсув ІСво
ШИ Структура НМ НМ 72 год./24 год. (в) ун дІт а е 37 4713 127
Міз
ІСво 24 год. ІСво 72 год. Кратний зсув ІСво
ПРИКЛАД Ме |Структура (НМ) (НМ) 72 год./24 год.
МН» го 1 Ще, М 36 45 4 м но
Е МН» т 2 Ще, М 193 29
Ж м но
МА го
З ЩА, М 470 2500 5,3
ХХ в но
МН» 4 що, «с 360 37,5 а Кк но
Вг ЧА» / | м но А 5 У М 22000 »42000 51,9
Ж Є но
СІ МА» ва
М
У М 970 й КУ но
МН чЗ-
М
7 о ММ 17000 17000 1 - ні
МН
7 Го же 840 29000 345
У но
МА»
Хе ще 37 270 7,3
Ж ке но
МА» де м 170 1800 10,5 ме но
МН»
Б М
11 но ої мя 12А 1950 157 р лю
МН
Ш-е М 12 но ої мя 880 25000 28
Ме но
МН» 22 в увут 38 350 9,2 с но
МН» мок ем - А 23 в увую 64 700 10,9 і но
Час напівжиття аденозиндеамінази (АБА)
Дані, представлені в таблиці 5, були отримані в результаті взаємодії сполуки субстрату з
АБА тип 1 людини у присутності буфера Тріс-НСІ (рН 7,5) при температурі 402С, і витрату вихідного матеріалу відслідковували за допомогою РХМС. Час, необхідний для перетворення 50 95 у відповідний інозиновий продукт, вказується в таблиці 5 як Ті». Відомо, що дезамінування за допомогою аденозиндезамінази знижує лікувальні можливості аденозиноподібних нуклеозидних інгібіторів, особливо іп мімо (див посилання нижче). Як було показано, сполуки, представлені в таблиці 5, мають різний ступінь стійкості до аденозиндезамінази в порівнянні з
ЕРА (2, 35, 58)-5-(6б-аміно-9Н-пурин-9-іл)-2-етиніл-2-(гідроксиметил) тетрагідрофуран-3-ол) і природним дезоксиаденозином. Цілком можливо, що сполуки, які є більш стійкими до АБВА, будуть мати кращі фармакокінетичні властивості.
Літературні посилання: ХУоцйгпаі! ої Меадісіпаї СПпетівігу 1996, 39, 19, 3847; Спетісаї!
Ріпаптасешііса! Виїеїп. 1994, 42, 8, 1688-1690; Апіітістгобіа! Адепіз апа СпетоїНегару (2013), 15. 57(12), 6254-6264; СоПесіп ої Сгесповіомак Спетіса! Соттипісайоп5 (2006), 71(6), 769-787
Містобріоіодіса (1995), 18(4), 359-700; У Апіїміг Апіігеїгоміг 510.доі:10,4172/Лаа.510-002.
Перетворення сполуки 2 у інозиновий продукт 2А 7-(е8, 45, 5Н)-5-етиніл-4-гідрокси-5-(гідроксиметил)тетрагідрофуран-2-іл)-5-фтор-ЗН- піроло|2,3-4|Іпіримідин-4"7Н)-он (2А)
Е МН» Е г. но г р ні ні ?А
Буфер тріс-НСЇ (рН 7,5, 5 мл) вміщували в 25-мл-ову круглодонну колбу. Суміш нагрівали до температури кипіння зі зворотним холодильником протягом З0 хвилин. Потім суміш охолоджували до температури 302С і додавали (2К, 35, 5К)-5-(4-аміно-5-фтор-7Н-піроло|2,3- а|піримідин-7-іл)-2-етиніл-2-(гідроксиметил)тетрагідрофуран-3-ол (сполука за прикладом 2, 7 мг, 0,024 ммоль), потім додавали аденозиндеаміназу (3 мг, -33 ланок). Отриману суміш перемішували при температурі 409С і перемішували протягом 4 днів. Реакційну суміш концентрували у вакуумі, і залишок очищали шляхом препаративної ВЕРХ у наступних умовах: колонка: Х-Вгідде С18, 197150 мм, 5 мкм; рухома фаза, вода з 10 ммоль бікарбонату амонію й ацетонітрил (6 бо-ного ацетонітрилу до 30 95 протягом 5 хв., витримування 95 95 протягом 2 хв.,
Зо аж до 40 95 протягом 2 хв.); детектор, УФ 254 і 220 нм. Фракції, які містять продукт, збирали і ліофілізували з одержанням вказаної в заголовку сполуки 2А у вигляді твердої речовини. "Н-
ЯМР: (400 МГц, д6-ДМСО, м. ч.): б 11,58 (шир. с, 1Н), 7,86 (с, 1Н), 7,22 (д, 9У-1,6 Гц, 1Н), 6,44 (т, 9-5,8 Гц, 1Н), 5,47 (д, 9-48 Гц, 1Н), 5,26-5,22 (м, 1Н), 4,39-4,35 (м, 1Н), 3,55-3,45 (м, 2Н), 3,42 (с, 1Н), 2,41-2,24 (м, 2Н). ""г-ЯМР: (376 МГц, а6є-ДМСО, м. ч.): б -165,50 (с, 1Є). РХ-МС: (Е5, т/г): 294,15 (МАНІ.
Загальні способи, описані відносно перетворення сполуки 2 у 2А, були застосовані до будь- якої зі сполук субстрату в таблиці 5 і приводили до одержання інозинових продуктів, показаних для дезоксіаденозину і ЕСА, а також інозинових продуктів ТА, 2А, 11А, 22А ії 23А. При використанні описаних способів перетворення сполук 4, 8 і 9 у 4А, 8А ії 9А, відповідно, не виявлявся (МА:субстрат не чутливий до аденозиндезамінази).
Сполука ТА: 7-(28, 45, 58)-5-етиніл-4-гідрокси-5-(гідроксиметил)тетрагідрофуран-2-іл)-З3Н- піроло|2,3-4|Іпіримідин-4"7Н)-он: "Н-ЯМР: (400 МГц, СОзОб, м. ч.): б 8,31 (с, 1Н), 7,37 (д, 9У-3,6
Гц, 1Н), 6,68 (д, У-3,6 Гц, 1Н), 6,62 (т, У-6,4 Гц, 1Н), 4,69 (т, 9У-7,0 Гц, 1Н), 3,80 (дд, 9У-12,0 Гц, 3-30,0 Гц, 2Н), 3,09 (с, 1Н), 2,67-2,54 (м, 2Н). РХ-МС: (Е5, т/з2): 276,00 МАНІ".
Сполука 11А: 7-(28, 45, 5Н8)-5-етиніл-4-гідрокси-5-(гідроксиметил)тетрагідрофуран-2- іл)піроло|2,1-Я(1,2,Агриазин-4"ЗН)-он: "Н-ЯМР: (400 МГц, авє-ДМСО, м. ч.): б 10,25 (шир. с, 1Н), 7,86 (с, 1Н), 6,83 (д, 9У-4,5 Гц, 1Н), 6,63 (д, У-4,2 Гц, 1Н), 5,53 (т, 9У-7,5 Гц, 1Н), 5,31-5,25 (м, 1Н), 5,09-5,05 (м, 1Н), 4,31-4,27 (м, 1Н), 3,55-3,45 (м, 2Н), 3,33 (с, 1Н), 2,35-2,18 (м, 2Н). РХ-МС: (Е5, т/2): 298,00 (М--Ма|".
Сполука 22А: 7-(28, 45, 5Н8)-5-етиніл-4-гідрокси-5-(гідроксиметил)тетрагідрофуран-2- іл)імідазо|(2,1-Ч4И1,2,4)триазин-4 ЗН)-он: "Н-ЯМР: (400 МГц, де-ДМСО, м. ч.): б 8,12 (с, 1Н), 7,56 (с, 1Н), 5,45 (т, У-7,4 Гц, 1Н), 5,35 (д, 9У-4,0 Гц, 1Н), 5,06 (шир. с, 1Н), 4,33 (шир. с, 1Н), 3,56-3,46 (м, 2Н), 3,32 (с, 1Н), 2,42-2,33 (м, 1Н), 2,28-2,22 (м, 1Н). РХ-МС: (Е5, т/2): 277,10 (МАНІ.
Сполука 23А: 8-(28, 45, 5Н8)-5-етиніл-4-гідрокси-5-(гідроксиметил)тетрагідрофуран-2- іл)упіразоло!|1,5-а1(1,3,5Ігриазин-4"ЗН)-он: "Н-ЯМР: (400 МГц, авє-ДМСО, м. ч.): б 8,08 (с, 1Н), 7,98 (с, 1Н), 5,30 (т, У-7,4 Гц, 1Н), 5,25 (д, 9У-5,2 Гц, 1Н), 5,24-5,11 (м, 1Н), 4,32 (кв, У-5,2 Гц, 1Н), 3,53 (дд, 9У1-11,6 Гц, 9У2-32,0 Гц, 2Н), 3,36 (с, 1Н), 2,36-2,29 (м, 1Н), 2,16-2,10 (м, 1Н). РХ-МС: (Е5, т/2): 274,80 ІМ-НІ.
ТАБЛИЦЯ 5 11111111 | Структура(речовина) | | Інозиновийпродукт// | Ті»
МН о
М хх
Дезокси- но « щі но а аденозин й М у М «10 хв. но ні
Мне о
М їх в МОЗ в,
ЕОА й, М Ще; М «60 хв. - КУ 8 - но но
Структура (речовина)
МН» в)
Ух Її 7- т но но
Е МАе Е ІФ) в, ав, 2 ЩА, М 2А ЩА, щ- 16 година а Її - ду но но мно о во вх 4 Що М с 4 Що Ме МА 74 г. мно о ср в
У КУ й г но ж ішіФ)
Мне о
Що Мк 9д ЩА, ; ца МА но в
МН» а и М -Е МН 14 но о Х м. 11А но о У мя З година р У 8 ща но но
МН» ІФ) хеук кер кн
М - ХХ р 22 ему 22А но о ма 10 хв. і я. но но
МН» (в) п-нен ни
Ко - 23 ву 2ЗА ву 10 хв. -х с но но
Хоча представлений вище опис дозволяє розкрити принципи даного винаходу за допомогою прикладів, представлених з метою ілюстрації, практичне здійснення винаходу охоплює всі звичайно використовувані варіанти, видозміни і/або модифікації, що входять у рамки наступної далі формули винаходу. Розкриття або опис конкретної сполуки у формулі винаходу (тобто, зразки) без указівки конкретної стереоконфігурації або з позначенням її для менше ніж усіх хіральних центрів призначене для охоплення рацемата, рацемічних сумішей, кожного індивідуального енантіомера, діастереоізомерної суміші і кожного окремого діастереомера сполуки, де такі форми можливі завдяки наявності одного або більше асиметричних центрів. Усі публікації, патенти і патентні заявки, цитовані в даному описі, повністю включені як посилання в даний опис.

Claims (36)

ФОРМУЛА ВИНАХОДУ
1. Сполука структурної формули Кк Хх то па або її фармацевтично прийнятна сіль, де: Е являє собою в" в" г Вот М А х М А ці МУ во ЗМ во з з в р в ек тьу р ери у ЗК де МУ ве або ; Х являє собою 0; У являє собою -С-0-Н8; ВА' являє собою -Н, -С(О)Н8е, -С(О)ОНе, -ССО)М(А)», (в) (в) (6) (в) (в) (6) ДІ ДІ ДІ | І |! но--- но--в--о--в- ного он , он он або он он он , або пролікарську модифікацію у вигляді моно-, ди- або трифосфату; Вг являє собою -Н, -С(О) Не, -ХО)ОНва або -С(О)М(ІНеа)»; ВЗ являє собою -Н; В? являє собою -Н, -С:і-Свалкіл, -С2-Свалкеніл, -С2-Свалкініл, -Сі-Свгалогеналкіл, -Сз- С7циклоалкіл, 5- або б-членний моноциклічний гетероарил, 9- або 10-членний біциклічний гетероарил, галоген, -СМ, -МО», -МЩ(ВХ)2, -МН(С:-Свалкілен)-(5- або б-членний моноциклічний гетероарил), -МН(С:-Свалкілен)-(9- або 10-членний біциклічний гетероарил), арил, -МНС(ООВ», -ЩС(О)ОВ)», -МНО(О)М(АЬ)», або -МНО(О)АЄ», де кожна із зазначеної -Сі-Свалкільної групи, зазначеної -Со-Свалкенільної групи або зазначеної -Со-Свалкінільної групи може бути необов'язково заміщена галогеном; АВ? являє собою -Н, -С:і-Свалкіл, -С2о-Свалкеніл, -С2-Свалкініл, -С:і-Свгалогеналкіл, -Сз- С7циклоалкіл, 5- або б-ч-ленний моноциклічний гетероарил, 9- або 10-членний біциклічний гетероарил, галоген, -ОВХ -СМ, -МО», -М(АВХ)2, -МН(С:і-Свалкілен)-(5- або б-членний моноциклічний гетероарил), -МН(С1-Свє алкілен)-(9- або 10-ч-ленний біциклічний гетероарил), арил, -«МНС(О)ОВеЬ, -ЩС(ОЮ НВ)», -«МНОС(О)М(ВЄЬ)», або -МНО(О)ВЄ», де кожна із зазначеної -С1- Зо Свалкільної групи, зазначеної -Со-Свалкенільної групи або зазначеної -С2-Свалкінільної групи може бути необов'язково заміщена галогеном; НЯ, ба ії вер, кожний, незалежно, вибрані в кожному випадку з -Н, -С:і-Свалкілу, -С1- Сегалогеналкілу, -(Сі-Сзалкілен)т-(Сз-С7циклоалкілу), -(Сі-Сзалкілен)т-(арилу), -(С1-Сз алкілен)т-(від 4- до 7-членний гетероциклоалкіл), -(С1-Сзалкілену)т-(5- або б-членний моноциклічний гетероарил) або -(Сі-Сзалкілену)т-(9- або 10-членний біциклічний гетероарил), де кожна із зазначеної -Сі-Свалкільної групи, зазначеної Сз-С7циклоалкільної групи, зазначеної арильної групи, зазначеної від 4- до 7-ч-ленної гетероциклоалкільної групи, зазначеної -(5- або б-членної моноциклічної гетероарильної групи або зазначеної 9- або 10-членної біциклічної гетероарильної групи може бути, необов'язково, заміщена К"7; т означає ціле число, вибране з 0 (нуль) або 1; В' являє собою від однієї до п'яти груп замісників, де кожний, незалежно, вибраний з -С1- Свалкілу, Со-Свалкенілу, Со-Свалкінілу, С--Свгалогеналкілу, арилу або 5-6-ч-ленного гетероарилу; В? являє собою -Н, -Сі-Свалкіл, -Сі-Свгалогеналкіл, -Сз-С7циклоалкіл, арил, 5- або б-ч-ленний моноциклічний гетероарил або 9- або 10-ч-ленний біциклічний гетероарил; В? являє собою -Н, галоген, -С1-Свалкіл, -Сі-Свгалогеналкіл, -СМ, -ОВ" або -М(В»2; АХ в кожному випадку незалежно вибраний з -Н, -Сі-Свалкілу, -Сі-Свгалогеналкілу, арилу або 5- або б-членного моноциклічного гетероарилу; або, коли будь-який або обидва з К? або К5 являють собою -М(ВХ)2, кожний Ех необов'язково може бути зв'язаний з атомом азоту, до якого вони обидва приєднані з утворенням 5- або 6- членного моноциклічного гетероарилу або 9- або 10-членного біциклічного гетероарилу; і В" являє собою -Н, -С1-Свалкіл або -Сі-Свгалогеналкіл.
2. Сполука за п. 1 або її фармацевтично прийнятна сіль, де КЕ являє собою в" в"
в. М с ай а 5 Х М р щ 5 ца М в М в або .
3. Сполука за п. 1 або 2 або її фармацевтично прийнятна сіль, де: В' являє собою -Н, -С(О)Н, - С(ООНе, -С(О)М(Р)» або пролікарську модифікацію виду (6) (6) (6) (в) (в) (6) ДІ ДІ ДІ | ДІ |! но--- но--в--о--в- ного он , он он або он он он
4. Сполука за п. 1 або 2 або її фармацевтично прийнятна сіль, де К' являє собою (в) (6) (6) (в) (в) (6) ДІ ДІ ДІ | ДІ |! но--- но--в--о--в- ного он , он он або он он он
5. Сполука за п. 1 або 2 або її фармацевтично прийнятна сіль, де: Х являє собою 0; У являє собою -С-С-Н8; В' являє собою -Н, (в) (6) (6) (в) (в) (6) ДІ ДІ ДІ | ДІ |! но--- но--в--о--в- ного он , он он або он он он : В2 являє собою -Н, В? являє собою -Н, -С:і-Свалкіл, -С2о-Свалкеніл, -С2-Свалкініл, -С:і-Свгалогеналкіл, -Сз- С7циклоалкіл, 5- або б-членний моноциклічний гетероарил, 9- або 10-членний біциклічний Ко) гетероарил, галоген, -СМ, -МО», -МЩ(ВХ)2, -МН(С:-Свалкілен)-(5- або б-членний моноциклічний гетероарил), -МН(С:-Свалкілен)-(9- або 10-членний біциклічний гетероарил), арил, -МНС(О)О Ве», -МЩС(0О)ОН85)», -МНОС(О)М(ВУЬ)» або -МНО(О)ВЄ», де кожна із зазначеної -Сі-Свалкільної групи, зазначеної -Со-Свалкенільної групи або зазначеної -Со-Свалкінільної групи може бути необов'язково заміщена галогеном; АВ? являє собою -Н, -С:і-Свалкіл, -С2о-Свалкеніл, -С2-Свалкініл, -С:і-Свгалогеналкіл, -Сз- С7циклоалкіл, 5- або б-членний моноциклічний гетероарил, 9- або 10-членний біциклічний гетероарил, галоген, -ОВХ, -СМ, -МО», -М(ВХО», -МН(С:і-Свалкілен)-(5- або б-членний моноциклічний гетероарил), -МН(С:-Свалкілен)-(9- або 10-членний біциклічний гетероарил) або арил, де кожна із зазначеної -Сі-Свалкільної групи, зазначеної -Со-Свалкенільної групи або зазначеної -Со-Свалкінільної групи може бути необов'язково заміщена галогеном; ВУ являє собою -Н, -С:і-Свалкіл, -Сі-Свгалогеналкіл, -Сз-С7циклоалкіл, арил, 5- або б-ч-ленний моноциклічний гетероарил або 9- або 10-членний біциклічний гетероарил;
В: являє собою -Н, галоген, -С1і-Свалкіл, -Сі-Свгалогеналкіл, -СМ, -ОВУ або -Щ(А»; Ах в кожному випадку незалежно вибраний з -Н, -Сі-Свалкілу, -Сі-Свгалогеналкілу, арилу або 5- або б-ч-ленного моноциклічного гетероарилу; або, коли будь-який або обидва з В" або ВЕ? являють собою -М(ВХ)2, кожний ЕХ необов'язково може бути зв'язаний з атомом азоту, до якого вони обидва приєднані з утворенням 5- або 6- членного моноциклічного гетероарилу або 9- або 10-членного біциклічного гетероарилу; і В" являє собою -Н, -Сі-Свалкіл або -С/-Свгалогеналкіл.
6. Сполука за п. 1 або 2 або її фармацевтично прийнятна сіль, де: А" являє собою -Н, -С(О) Не, -С(О)ОНе, -«ССО)М(АУ)», (в) (в) (в) (в) (в) (6) І ДІ ДІ | ДІ |! но--- но----о---- ного он , он он або он он он або пролікарську модифікацію у вигляді моно-, ди- або трифосфату; В? являє собою -Н, -С(О)Неа, -С(СО)О НЯ або -С(О)М(В2) 5; і В? являє собою -Н, -С:і-Свалкіл, -С2о-Свалкеніл, -С2-Свалкініл, -С:і-Свгалогеналкіл, -Сз- С7циклоалкіл, 5- або б-членний моноциклічний гетероарил, 9- або 10-членний біциклічний гетероарил, галоген, -СМ, -МО», -М(АХ»2, -МН(С:і-Свалкілен)-(5- або б-членний моноциклічний гетероарил), -МН(Сі-Свалкілен)-(9- або 10-членний біциклічний гетероарил), арил, - МНОТсюве, -ЩС(О)ОВ)», -МНОС(О)М(НЯ»)», або -МНО(О)Н?Я», де кожна із зазначеної -С1- Свалкільної групи, зазначеної -Со-Свалкенільної групи або зазначеної -С2-Свалкінільної групи може бути необов'язково заміщена галогеном; А?» являє собою -Н, -С:і-Свалкіл, -С2-Свалкеніл, -С2-Свалкініл, -Сі-Свгалогеналкіл, -Сз- С7циклоалкіл, 5- або б-членний моноциклічний гетероарил, 9- або 10-членний біциклічний гетероарил, галоген, -ОВХ -СМ, -МО», -М(АВХ)2, -МН(С:і-Свалкілен)-(5- або б-членний моноциклічний гетероарил), -МН(С1і-Свалкілен)-(9- або 10-членний біциклічний гетероарил), арил, -МНС(О)ОНВЯ», -ЩС(О)О В)», -МНОС(О)М(АЄ)», або -МНОС(О)ВЄ», де кожна із зазначеної -С1- Свалкільної групи, зазначеної -Сго-Свалкенільної групи або вказаної -С2о-Свалкінільної групи може бути необов'язково заміщена галогеном; за умови, що один або декілька з ЕК", В, В" або Е? вибрані таким чином: В' являє собою -С(0)НЄ, -С(О)ОНВ8, -С(О)М(ВУ)» або пролікарську модифікацію у вигляді моно-, ди- або трифосфату; і/або В? являє собою -С(О)Неа, -С(О)ОНеЯ або -С(О)М (Аа) »; і/або В" являє собою -МНС(О)ОВеЬ, -Щ(С(О)ОВВ)», -МНО(О)М(ВЬ)» або -МНО(О) В; і/або В5 являє собою -МНОС(О)ОНе», -Щ(С(О)О НВ)», -МНО(О)М(АЄЬ)» або -МНО(О) ВеЬ.
7. Сполука за будь-яким з пп. 1-6 або її фармацевтично прийнятна сіль, де У являє собою - СЕСН.
8. Сполука за п. 7 або її фармацевтично прийнятна сіль, де Б" являє собою -М(ВХ)», - МНеТесФовеь, -ЩС(О)ОНВе)», -МНС(О)М(В)» або -МНО(О) Ве,
9. Сполука за п. 8 або її фармацевтично прийнятна сіль, де В" являє собою -М(ВХ)».
10. Сполука за будь-яким з пп. 1-9 або її фармацевтично прийнятна сіль, де КЕ? являє собою -Н, галоген, -Сі-Свалкіл, -ОВХ, -М(8Х)», -МНО(ОЮНВЯ», -М(С(О)ОВеВ)», -МНО(О)М(НЯ)» або - МНесуве»,
11. Сполука за будь-яким з пп. 1-10 або її фармацевтично прийнятна сіль, де КЗ являє собою -Н.
12. Сполука за будь-яким з пп. 1-11 або її фармацевтично прийнятна сіль, де ЕК? являє собою -Н, галоген, -С1-Сзалкіл, -Сі-Сзгалогеналкіл, -СМ, -ОВУ або -Щ(А».
13. Сполука за п. 1 або 2 або її фармацевтично прийнятна сіль, де К!' являє собою -Н, (в) (в) (в) (в) (в) (6) І ДІ ДІ | ДІ |! но--- но----о---- ного он , он он або он он он
14. Сполука за будь-яким з пп. 1, 2, З або 13 або її фармацевтично прийнятна сіль, де: Х являє собою 0; У являє собою -СЕСН; ВЗ являє собою -Н; В" являє собою -М(АХ)2, -МНС(О)О Ве», -ЩС(О)О НВ)», - МНС(О)М(АЄЬ)» або -МНО(О) Ве; Во являє собою -Н, галоген, -Сі-Свалкіл, -ОВХ, -М(8Х», -МНО(О)ОВНе», -ЩС(ОЮНВЬ)», - МНОс(с)мМ(ВЬ)» або -МНО(О) Не; В? являє собою -Н, галоген, -С1-Сзалкіл, -С1-Сз галогеналкіл, -СМ, -ОВ" або -Щ(А».
15. Сполука за п. 14 або її фармацевтично прийнятна сіль, де К" являє собою -МН».
16. Сполука за п. 15 або її фармацевтично прийнятна сіль, де К' являє собою -Н.
17. Сполука за п. 1, яка має структурну формулу ПІ, ПІ, ІМ або У: ж БУ ех | БУ А Ж ро хи М в? х М в? в) в) во Н Щ во н ШТ в" в" в3 р Я ек тьу й х М ра Х ра х М в? х М в? в) в) св) Н ІМ або ко Н М або її фармацевтично прийнятна сіль, де: Х являє собою 0; У являє собою -С-СН; А" являє собою -Н, -С(О) Не, -С(О)ОН, -ССОМ(ВУ)», (в) (6) (6) (в) (в) (6) ДІ ДІ ДІ | ДІ |! но--- но--в--о--в- ного он , он он або он он он або пролікарську модифікацію у вигляді моно-, ди- або трифосфату; Вг являє собою Н, -С(О)Неа, -ССО)ОНЯа або С(О)М(Ка) 2; ВЗ являє собою -Н; В'являє собою -МЩ(А8Х)2, -МНС(О)ОНЄ» або -МНОС(О)М(АЄБ) »; В: являє собою -Н, галоген, -С1-Свалкіл, -ОВХ, -МЩ(А»; В, ба і вб, кожний, незалежно, вибрані в кожному випадку з -Н, -С:і-Свалкілу, -С1- Свгалогеналкілу або 5- або б-членного моноциклічного гетероарилу, де Р, ба і 65, кожний, незалежно, заміщені К7; В" являє собою -С.1-Свалкіл, арил або 5-6--ленний моноциклічний гетероарил; В? являє собою -Н, галоген, -С1-Сзалкіл, -Сі-Сзгалогеналкіл, -СМ, -ОВУ або -Щ(А»; АХ в кожному випадку незалежно вибраний з -Н, -Сі-Свалкілу, -Сі-Свгалогеналкілу, арилу або 5- або б-ч-ленного моноциклічного гетероарилу; або, коли будь-який або обидва з К" або К5 являють собою -М(АХ)2, кожний КХ необов'язково може бути зв'язаний з атомом азоту, до якого вони обидва приєднані з утворенням 5- або 6- членного моноциклічного гетероарилу або 9- або 10-членного біциклічного гетероарилу; і В" являє собою -Н, -Сі-Свалкіл або -С/-Свгалогеналкіл.
18. Сполука за п. 17 або її фармацевтично прийнятна сіль, в якій: В' являє собою -Н, (в) (в) (в) (в) (в) (6) І І ДІ | І |! но--- но--в--о--в- нотою зо он , он он або он он он : В2 являє собою Н; В" являє собою -МН»; В: являє собою Н, -СІ, -Е або -МН»; і
АВ? являє собою -Н, -Е, -СІ, -І, -Вг або -СН»з.
19. Сполука за п. 17 або 18, яка має структурну формулу ІІ: о в' вві хо 4 в? У ві о Н ї або її фармацевтично прийнятна сіль.
20. Сполука за п. 19 або її фармацевтично прийнятна сіль, в якій: В! являє собою -Н, (в) (в) (в) (в) (в) (6) І І І | І |! но--- но--в--о--в- ноти тотитот он , он он або он он он : В2 являє собою Н; В" являє собою -МН»; В: являє собою Н, -СІ, -Е або -МН»; і АВ? являє собою -Н, -Е, -СІ, -І, -Вг або -СН»з.
21. Сполука за п. 1, яка являє собою: (28,35,58)-5-(4-аміно- 7Н-піроло|2,3-4|піримідин-7-іл)-2-етиніл-2- (гідроксиметил)тетрагідрофуран-3-ол; (28,35,58)-5-(4-аміно-5-фтор-7Н-піроло|2,3-а|Іпіримідин- 7-іл)-2-етиніл-2- (гідроксиметил)тетрагідрофуран-3-ол; (28,35,58)-5-(4-аміно-5-метил- 7Н-піроло|2,3-4|піримідин-7-іл)-2-етиніл-2- (гідроксиметил)тетрагідрофуран-3-ол; (28,35,58)-5-(4-аміно-2-хлор-7Н-піролої|2,3-аІ|Іпіримідин- 7-іл)-2-етиніл-2- (гідроксиметил)тетрагідрофуран-3-ол; (28,35,58)-5-(4-аміно-5-бром-7Н-піроло|(2,3-4|Іпіримідин- 7-іл)-2-етиніл-2- гідроксиметил)тетрагідрофуран-3-ол; (28,35,58)-5-(4-аміно-5-хлор- 7Н-піроло|2,3-4|піримідин- 7-іл)-2-етиніл-2- (гідроксиметил)тетрагідрофуран-3-ол; (28,35,58)-5-(4-аміно-5-йод- 7/Н-піроло|2,3-4|піримідин- 7-іл)-2-етиніл-2- (гідроксиметил)тетрагідрофуран-3-ол; (28,35,58)-5-(2,4-діаміно- 7Н-піроло(2,3-4|піримідин- 7-іл)-2-етиніл-2- (гідроксиметил)тетрагідрофуран-3-ол; (28,35,58)-5-(4-аміно-2-фтор-7Н-піроло|2,3-а|Іпіримідин- 7-іл)-2-етиніл-2- (гідроксиметил)тетрагідрофуран-3-ол; (28,35,58)-5-(4-аміно- 7/Н-піроло|2,3-4|піримідин- 7-іл)-3-гідрокси-2- (гідроксиметил)тетрагідрофуран-2-карбонітрил; (28,35,58)-5-(4-амінопіроло|2,І-Щ(1,2,А)гриазин-7-іл)-2-етиніл-2- (гідроксиметил)тетрагідрофуран-3-ол; (28,35,58)-5-(4-амінопіроло|2,І-Щ(1,2,4)гриазин-7-іл)-3-гідрокси-2- (гідроксиметил)тетрагідрофуран-2-карбонітрил; (28,35,58)-5-(4-аміно- 7Н-піроло|2,3-4|піримідин-7-іл)-2-етиніл-3- гідрокситетрагідрофуран-2-іл)уметилтетрагідротрифосфат; ((28,35,58)-5-(4-аміно-5-фтор-7Н-піроло|2,3-а|піримідин- 7-іл)-2-етиніл-3- гідрокситетрагідрофуран-2-іл)уметилтетрагідротрифосфат; ((28,35,58)-5-(4-аміно-5-метил-7Н-піроло(2,3-4|Іпіримідин-7-іл)-2-етиніл-3- гідрокситетрагідрофуран-2-іл)уметилтетрагідротрифосфат; ((28,35,58)-5-(4-аміно-2-хлор-7Н-піроло(2,3-4|піримідин- 7-іл)-2-етиніл-3- гідрокситетрагідрофуран-2-іл)уметилтетрагідротрифосфат; ((28,35,58)-5-(4-аміно-5-хлор-7Н-піроло|2,3-4|піримідин- 7-іл)-2-етиніл-3- гідрокситетрагідрофуран-2-іл)уметилтетрагідротрифосфат;
18) (28,35,58)-5-(4-аміно-7Н-піроло|2,3-4|піримідин-7-іл)-2-ціано-3- гідрокситетрагідрофуран-2-іл)уметилтетрагідротрифосфат; 19) (28,35,58)-5-(4-амінопіроло|2,1-4П1,2,4)гриазин-7-іл)-2-етиніл-3- гідрокситетрагідрофуран-2-іл)уметилтетрагідротрифосфат; 20) (28,35,58)-5-(4-амінопіразоло|1,5-а|(1,3,5|гриазин-8-іл)-2-етиніл-3- гідрокситетрагідрофуран-2-іл)уметилтетрагідротрифосфат; 21) (28,35,5Н8)-5-(4-аміноїмідазо|2,1-ЧИ1,2,4|)гриазин-7-іл)-2-етиніл-3- гідрокситетрагідрофуран-2-іл)уметилтетрагідротрифосфат; 22) (28,35,5Н8)-5-(4-аміноїмідазо|2,1-4(1,2,4)гриазин-7-іл)-2-етиніл-2- (гідроксиметил)тетрагідрофуран-3-ол; 23) (28,35,5Н8)-5-(4-амінопіразоло|1,5-а|(1,3,5)гриазин-8-іл)-2-етиніл-2- (гідроксиметил)тетрагідрофуран-3-ол; або її фармацевтично прийнятна сіль.
22. Сполука за п. 1, яка являє собою: Мн, ге реа р - но
23. Сполука за п. 1, яка являє собою фармацевтично прийнятну сіль сполуки: Мн, ге реа р - но
24. Сполука за п. 1, яка являє собою: Е Мн, реа р - но
25. Сполука за п. 1, яка являє собою фармацевтично прийнятну сіль сполуки: Е Мн, Уе реа р - Но
26. Сполука за п. 1, яка являє собою:
МН, -е ї
А. - но
27. Сполука за п. 1, яка являє собою фармацевтично прийнятну сіль сполуки: МН, -е ї
А. - но
28. Сполука за п. 1, яка являє собою: МН, те Ж - но
29. Сполука за п. 1, яка являє собою фармацевтично прийнятну сіль сполуки: МН, те Ж - но
30. Фармацевтична композиція, яка містить ефективну кількість сполуки за будь-яким з пп. 1-29 або її фармацевтично прийнятну сіль і фармацевтично прийнятний носій.
31. Фармацевтична композиція, яка містить ефективну кількість сполуки за будь-яким з пп. 1-29 або її фармацевтично прийнятну сіль і фармацевтично прийнятний носій і додатково містить ефективну кількість анти-ВІЛ агента, вибраного з анти-ВІЛ противірусного засобу, імуномодулятора або антибактеріального засобу.
32. Фармацевтична композиція за п. 31, де анти-ВІЛ противірусний засіб являє собою інгібітор протеази ВІЛ, інгібітор зворотної транскриптази ВІЛ, інгібітор інтегрази ВІЛ, інгібітор злиття ВІЛ, інгібітор проникнення ВІЛ або інгібітор дозрівання ВІЛ.
33. Спосіб лікування або профілактики зараження ВІЛ або лікування, профілактики або затримки початку розвитку СНІДу у пацієнта, який включає введення пацієнту ефективної кількості сполуки за будь-яким з пп. 1-29 або її фармацевтично прийнятної солі.
34. Спосіб лікування або профілактики зараження ВІЛ або лікування, профілактики або затримки початку розвитку СНІДу у пацієнта, який включає введення пацієнту ефективної кількості сполуки за будь-яким з пп. 1-29 або її фармацевтично прийнятної солі і анти-ВІЛ агента, вибраного з анти-ВІЛ противірусного засобу, імуномодулятора або антибактеріального засобу.
35. Спосіб за п. 34, де анти-ВІЛ противірусний засіб являє собою інгібітор протеази ВІЛ, інгібітор зворотної транскриптази ВІЛ, інгібітор інтегрази ВІЛ, інгібітор злиття ВІЛ, інгібітор проникнення ВІЛ або інгібітор дозрівання ВІЛ.
36. Сполука за будь-яким з пп. 1-29 або її фармацевтично прийнятна сіль для застосування в отриманні лікарського засобу для інгібування протеази ВІЛ, лікування або профілактики зараження ВІЛ або лікування, профілактики або затримки початку розвитку СНІДу у пацієнта.
UAA201610777A 2014-03-28 2015-03-26 4'-заміщені нуклеозидні інгібітори зворотної транскриптази UA120758C2 (uk)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
PCT/CN2014/074294 WO2015143712A1 (en) 2014-03-28 2014-03-28 4'-substituted nucleoside reverse transcriptase inhibitors
PCT/US2015/022621 WO2015148746A1 (en) 2014-03-28 2015-03-26 4'-substituted nucleoside-derivatives as hiv reverse transcriptase inhibitors

Publications (1)

Publication Number Publication Date
UA120758C2 true UA120758C2 (uk) 2020-02-10

Family

ID=52824598

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
UAA201610777A UA120758C2 (uk) 2014-03-28 2015-03-26 4'-заміщені нуклеозидні інгібітори зворотної транскриптази

Country Status (41)

Country Link
US (2) US9777035B2 (uk)
EP (1) EP3122752B1 (uk)
JP (1) JP6182680B2 (uk)
KR (1) KR101961009B1 (uk)
CN (1) CN106795199B (uk)
AP (1) AP2016009482A0 (uk)
AR (1) AR099788A1 (uk)
AU (2) AU2015236018B2 (uk)
CA (1) CA2943792C (uk)
CL (1) CL2016002414A1 (uk)
CR (1) CR20160451A (uk)
CY (1) CY1124829T1 (uk)
DK (1) DK3122752T3 (uk)
DO (1) DOP2016000265A (uk)
EA (1) EA031476B1 (uk)
EC (1) ECSP16085206A (uk)
ES (1) ES2894228T3 (uk)
GE (1) GEP20197009B (uk)
GT (1) GT201600201A (uk)
HR (1) HRP20211622T1 (uk)
HU (1) HUE056913T2 (uk)
IL (1) IL247923B (uk)
JO (1) JO3636B1 (uk)
LT (1) LT3122752T (uk)
MA (1) MA39809B1 (uk)
MD (1) MD4812C1 (uk)
MX (1) MX367058B (uk)
MY (1) MY194635A (uk)
NI (1) NI201600145A (uk)
NZ (1) NZ724343A (uk)
PE (1) PE20170197A1 (uk)
PH (1) PH12016501897A1 (uk)
PL (1) PL3122752T3 (uk)
PT (1) PT3122752T (uk)
RS (1) RS62418B1 (uk)
SG (1) SG11201608031PA (uk)
SI (1) SI3122752T1 (uk)
SV (1) SV2016005290A (uk)
TW (1) TWI660967B (uk)
UA (1) UA120758C2 (uk)
WO (2) WO2015143712A1 (uk)

Families Citing this family (38)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
MA41213A (fr) * 2014-12-19 2017-10-24 Alios Biopharma Inc Nucléosides substitués, nucléotides et analogues de ceux-ci
WO2017027645A1 (en) 2015-08-13 2017-02-16 Merck Sharp & Dohme Corp. Cyclic di-nucleotide compounds as sting agonists
US11453697B1 (en) 2015-08-13 2022-09-27 Merck Sharp & Dohme Llc Cyclic di-nucleotide compounds as sting agonists
US10953029B2 (en) 2015-09-23 2021-03-23 Merck Sharp & Dohme Corp. 4′-Substituted nucleoside reverse transcriptase inhibitors and preparations thereof
JOP20170038B1 (ar) 2016-02-12 2021-08-17 Merck Sharp & Dohme مركبات للاستخدام لعلاج عدوى بفيروس hiv والوقاية منه
WO2017223414A1 (en) 2016-06-24 2017-12-28 Incyte Corporation HETEROCYCLIC COMPOUNDS AS PI3K-γ INHIBITORS
RS62410B1 (sr) 2016-10-04 2021-10-29 Merck Sharp & Dohme Benzo[b]tiofenska jedinjenja kao agonisti sting
WO2018110591A1 (ja) * 2016-12-13 2018-06-21 ヤマサ醤油株式会社 抗ウイルス活性を有する２'－デオキシ－７－デアザプリンヌクレオシド誘導体
US11466047B2 (en) 2017-05-12 2022-10-11 Merck Sharp & Dohme Llc Cyclic di-nucleotide compounds as sting agonists
US11312772B2 (en) 2017-08-04 2022-04-26 Merck Sharp & Dohme Corp. Combinations of PD-1 antagonists and benzo [b] thiophene STING agonists for cancer treatment
EP3661498A4 (en) 2017-08-04 2021-04-21 Merck Sharp & Dohme Corp. BENZO [B] THIOPHEN STING ANTAGONISTS FOR CANCER TREATMENT
BR112020005177A2 (pt) * 2017-09-18 2020-09-15 Janssen Biopharma, Inc. nucleosídeos, nucleotídeos e análogos dos mesmos substituídos
EP3727401A4 (en) 2017-12-20 2022-04-06 Merck Sharp & Dohme Corp. CYCLIC DINUCLEOTIDE COMPOUNDS USED AS STING AGONISTS
CN111971284A (zh) * 2017-12-27 2020-11-20 埃默里大学 核苷和/或nadph氧化酶(nox)抑制剂作为髓样特异性抗病毒剂的联合模式
US20200407393A1 (en) * 2018-03-07 2020-12-31 Glaxosmithkline Intellectual Property (No. 2) Limited Medical Use
US11702430B2 (en) 2018-04-03 2023-07-18 Merck Sharp & Dohme Llc Aza-benzothiophene compounds as STING agonists
US10793557B2 (en) 2018-04-03 2020-10-06 Merck Sharp & Dohme Corp. Sting agonist compounds
BR112021000202B1 (pt) * 2018-07-09 2023-03-28 Merck Sharp & Dohme Llc Métodos para síntese enzimática de nucleosídeo 4'-etinila 2-desóxi e compostos
US20220117993A1 (en) * 2018-08-09 2022-04-21 Glaxosmithkline Intellectual Property (No. 2) Limited Compounds Useful in HIV Therapy
BR112021014576A2 (pt) 2019-01-25 2021-10-05 Brown University Composições e métodos para tratamento, prevenção ou reversão de inflamação e distúrbios associados à idade
CN113811360A (zh) * 2019-03-06 2021-12-17 葛兰素史密斯克莱知识产权（第2 号）有限公司 用于hiv治疗的化合物
CN110054654B (zh) * 2019-05-27 2022-12-27 武汉百科药物开发有限公司 一种地西他滨中间体α-取代脱氧核糖的合成方法
BR112022004417A2 (pt) * 2019-09-11 2022-06-21 Scripps Research Inst Pró-fármacos antivirais e composições farmacêuticas dos mesmos
UY38982A (es) * 2019-12-09 2021-06-30 Viiv Healthcare Co Composiciones farmacéuticas
TW202322824A (zh) 2020-02-18 2023-06-16 美商基利科學股份有限公司 抗病毒化合物
CN112321589B (zh) * 2020-02-18 2022-05-03 山东科巢生物制药有限公司 一种抗病毒药物瑞德西韦及其中间体的合成方法
CN115605493A (zh) 2020-03-20 2023-01-13 吉利德科学公司（Us） 4′-c-取代的-2-卤代-2′-脱氧腺苷核苷的前药及其制备和使用方法
CN112778310A (zh) * 2020-04-20 2021-05-11 中国科学院上海药物研究所 核苷类似物或含有核苷类似物的组合制剂在抗病毒中的应用
CN113527303B (zh) * 2020-04-21 2022-06-10 浙江工业大学 一种瑞德西韦母核中间体的制备工艺
CN113637041B (zh) * 2020-05-11 2024-02-27 上海科胜药物研发有限公司 一种核糖核苷的制备方法
JP2023536663A (ja) 2020-08-07 2023-08-28 ギリアード サイエンシーズ， インコーポレイテッド ホスホンアミドヌクレオチド類似体のプロドラッグ及びその薬学的使用
WO2022074391A1 (en) 2020-10-08 2022-04-14 Storm Therapeutics Limited Compounds inhibitors of mettl3
CN112300236A (zh) * 2020-10-21 2021-02-02 佛山科学技术学院 核苷酸混合氨基磷酸酯化合物、其药物组合物及其应用
CA3202049A1 (en) 2021-01-25 2022-07-28 Brii Biosciences, Inc. Adenosine derivative and pharmaceutical composition comprising the same
AU2022211056A1 (en) 2021-01-25 2023-07-20 Brii Biosciences, Inc. Combination therapy for hiv with adenosine derivative and capsid inhibitors
US11697666B2 (en) 2021-04-16 2023-07-11 Gilead Sciences, Inc. Methods of preparing carbanucleosides using amides
PE20240654A1 (es) 2021-08-20 2024-04-04 Shionogi & Co Derivados de nucleosido y profarmacos de los mismos que tienen accion inhibidora del crecimiento viral
WO2023046900A1 (en) 2021-09-23 2023-03-30 Katholieke Universiteit Leuven Ribonucleoside analogues against -sars-cov-2

Family Cites Families (35)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5681941A (en) 1990-01-11 1997-10-28 Isis Pharmaceuticals, Inc. Substituted purines and oligonucleotide cross-linking
EP0604409B1 (en) 1990-01-11 2004-07-14 Isis Pharmaceuticals, Inc. Oligonucleotide analogs for detecting and modulating rna activity and gene expression
SK48199A3 (en) 1996-10-16 2000-01-18 Icn Pharmaceuticals Purine l-nucleosides, analogs and uses thereof
DE60005501T2 (de) 1999-05-12 2004-06-24 Yamasa Corp., Choshi 4'-c-ethynyl-pyrimidine nukleoside
US6831069B2 (en) 1999-08-27 2004-12-14 Ribapharm Inc. Pyrrolo[2,3-d]pyrimidine nucleoside analogs
WO2003062256A1 (en) 2002-01-17 2003-07-31 Ribapharm Inc. 2'-beta-modified-6-substituted adenosine analogs and their use as antiviral agents
AU2003237249A1 (en) 2002-05-24 2003-12-12 Isis Pharmaceuticals, Inc. Oligonucleotides having modified nucleoside units
US20040229839A1 (en) 2003-05-14 2004-11-18 Biocryst Pharmaceuticals, Inc. Substituted nucleosides, preparation thereof and use as inhibitors of RNA viral polymerases
WO2004106356A1 (en) 2003-05-27 2004-12-09 Syddansk Universitet Functionalized nucleotide derivatives
WO2005003047A1 (en) 2003-07-03 2005-01-13 Philips Intellectual Property & Standards Gmbh Pane which can be heated by means of invisible light
CA2502109C (en) 2004-03-24 2010-02-23 Yamasa Corporation 4'-c-substituted-2-haloadenosine derivative
WO2007095269A2 (en) 2006-02-14 2007-08-23 Merck & Co., Inc. Nucleoside aryl phosphoramidates for the treatment of rna-dependent rna viral infection
US7960569B2 (en) 2006-10-17 2011-06-14 Bristol-Myers Squibb Company Indole antagonists of P2Y1 receptor useful in the treatment of thrombotic conditions
US7951789B2 (en) 2006-12-28 2011-05-31 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Compounds and pharmaceutical compositions for the treatment of viral infections
CN101003550B (zh) * 2006-12-30 2010-05-19 河南省分析测试研究中心 8-卤代腺嘌呤类核苷化合物、合成方法和其药物用途
MX2009007333A (es) 2007-01-12 2009-08-31 Biocryst Pharm Inc Analogos de nucleosidos antivirales.
CN100532388C (zh) * 2007-07-16 2009-08-26 郑州大学 2’-氟-4’-取代-核苷类似物、其制备方法及应用
US20090318380A1 (en) 2007-11-20 2009-12-24 Pharmasset, Inc. 2',4'-substituted nucleosides as antiviral agents
NO2937350T3 (uk) 2008-04-23 2018-06-09
WO2010036407A2 (en) 2008-05-15 2010-04-01 Biocryst Pharmaceuticals, Inc. Antiviral nucleoside analogs
WO2010002877A2 (en) 2008-07-03 2010-01-07 Biota Scientific Management Bycyclic nucleosides and nucleotides as therapeutic agents
GB0815968D0 (en) 2008-09-03 2008-10-08 Angeletti P Ist Richerche Bio Antiviral agents
US20110171192A1 (en) 2008-09-05 2011-07-14 Hiroshi Tomiyama Substituted amine derivative and medicinal composition comprising same as the active ingredient
PA8855701A1 (es) 2008-12-23 2010-07-27 Análogos de nucleósidos
EA019341B1 (ru) 2008-12-23 2014-02-28 Джилид Фармассет, Ллс. Фосфорамидаты нуклеозидов
DE102009000180A1 (de) 2009-01-13 2010-07-15 Evonik Degussa Gmbh Verfahren zur Herstellung von mehrschichtig beschichteten Gummipartikeln und mehrschichtig beschichtete Gummipartikel
GB0900914D0 (en) 2009-01-20 2009-03-04 Angeletti P Ist Richerche Bio Antiviral agents
EP2408306A4 (en) 2009-03-20 2012-11-07 Alios Biopharma Inc SUBSTITUTED NUCLEOSIDE AND NUCLEOTIDE ANALOGUES
US8927513B2 (en) 2009-07-07 2015-01-06 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. 5′ phosphate mimics
CA2782889C (en) 2009-12-17 2014-08-05 Merck Canada Inc. Aminopyrimidines as syk inhibitors
MX2012013824A (es) 2010-05-28 2013-03-12 Biocryst Pharm Inc Compuestos heterociclicos como inhibidores de cinasa janus.
AP3269A (en) 2010-07-22 2015-05-31 Gilead Sciences Inc Methods and compounds for treating paramyxoviridaevirus infections
TW201305185A (zh) 2010-09-13 2013-02-01 Gilead Sciences Inc 用於抗病毒治療之２’－氟取代之碳－核苷類似物
ES2878087T3 (es) * 2012-03-13 2021-11-18 Gilead Sciences Inc Análogos de carba-nucleósido 2-sustituidos para el tratamiento antiviral
UA119050C2 (uk) * 2013-11-11 2019-04-25 Ґілеад Саєнсиз, Інк. ПІРОЛО[1.2-f][1.2.4]ТРИАЗИНИ, ЯКІ ВИКОРИСТОВУЮТЬСЯ ДЛЯ ЛІКУВАННЯ РЕСПІРАТОРНО-СИНЦИТІАЛЬНИХ ВІРУСНИХ ІНФЕКЦІЙ

Also Published As

Publication number Publication date
LT3122752T (lt) 2021-11-10
MX367058B (es) 2019-08-02
SG11201608031PA (en) 2016-10-28
WO2015148746A1 (en) 2015-10-01
MD20160117A2 (ro) 2017-02-28
EA201691931A1 (ru) 2017-02-28
US20150274767A1 (en) 2015-10-01
AU2017225090B2 (en) 2018-08-09
AP2016009482A0 (en) 2016-10-31
CN106795199B (zh) 2020-01-10
US9777035B2 (en) 2017-10-03
AU2017225090A1 (en) 2017-09-28
MD4812C1 (ro) 2023-01-31
GT201600201A (es) 2018-12-18
ECSP16085206A (es) 2017-08-31
PT3122752T (pt) 2021-10-20
TW201619180A (zh) 2016-06-01
MA39809B1 (fr) 2021-10-29
US20180002366A1 (en) 2018-01-04
NZ724343A (en) 2020-02-28
EP3122752B1 (en) 2021-08-25
AR099788A1 (es) 2016-08-17
CY1124829T1 (el) 2022-11-25
CA2943792C (en) 2020-02-25
AU2015236018A1 (en) 2016-10-06
PE20170197A1 (es) 2017-03-22
BR112016022438A8 (pt) 2021-06-29
AU2015236018B2 (en) 2017-09-28
GEP20197009B (en) 2019-08-12
PH12016501897A1 (en) 2016-12-19
DK3122752T3 (da) 2021-10-25
JP6182680B2 (ja) 2017-08-16
MD4812B1 (ro) 2022-06-30
CA2943792A1 (en) 2015-10-01
MA39809A (fr) 2021-04-07
JP2017512797A (ja) 2017-05-25
KR20160128437A (ko) 2016-11-07
SV2016005290A (es) 2018-05-03
RS62418B1 (sr) 2021-10-29
WO2015143712A1 (en) 2015-10-01
IL247923A0 (en) 2016-11-30
CR20160451A (es) 2016-12-06
HRP20211622T1 (hr) 2022-03-04
KR101961009B1 (ko) 2019-03-21
HUE056913T2 (hu) 2022-03-28
BR112016022438A2 (pt) 2017-08-15
DOP2016000265A (es) 2017-04-30
EA031476B1 (ru) 2019-01-31
CN106795199A (zh) 2017-05-31
CL2016002414A1 (es) 2017-05-05
IL247923B (en) 2021-01-31
SI3122752T1 (sl) 2021-11-30
MY194635A (en) 2022-12-08
ES2894228T3 (es) 2022-02-14
TWI660967B (zh) 2019-06-01
EP3122752A1 (en) 2017-02-01
PL3122752T3 (pl) 2022-01-03
JO3636B1 (ar) 2020-08-27
MX2016012659A (es) 2016-12-14
NI201600145A (es) 2016-10-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
UA120758C2 (uk) 4'-заміщені нуклеозидні інгібітори зворотної транскриптази
CA2994720C (en) Antiviral beta-amino acid ester phosphodiamide compounds
EP3386512A1 (en) Antiviral phosphodiamide prodrugs of tenofovir
JP6768796B2 (ja) ４’−置換ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤及びその調製
KR20190100250A (ko) 테노포비르의 항바이러스 지방족 에스테르 전구약물
EP3707151B1 (en) Sting modulator compounds, and methods of making and using
WO2018080903A1 (en) Antiviral aryl-amide phosphodiamide compounds
EP3503895B1 (en) Antiviral prodrugs of tenofovir
TW201247695A (en) 2'-Substituted Nucleoside Derivatives and methods of use thereof for the treatment of viral diseases
US20220040214A1 (en) Cyclic phosphate substituted nucleoside derivatives and methods of use thereof for the treatment of viral diseases
US11040975B2 (en) Carbocyclic nucleoside reverse transcriptase inhibitors
BR112016022438B1 (pt) Compostos inibidores da transcriptase reversa do hiv, sua composição farmacêutica e seu uso
WO2020018399A1 (en) Phosphinic amide prodrugs of tenofovir