TWI622407B - 防不當使用之醫藥組合物 - Google Patents

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雪特爾Ｒ 莫利
宗志新
沈曉宏
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Abstract

本發明在某些實施例中揭示一種包含複數個粒子之固體口服劑型，各粒子包含(i)包含容易濫用之活性劑及內部增黏劑之核心，其中該等核心(i)分散於包含控制釋放材料之基質中或(ii)包覆控制釋放材料。該劑型亦可包括抗酒精材料。

Description

防不當使用之醫藥組合物
本發明係關於防不當使用、濫用及/或酒精劑量傾卸之醫藥劑型之領域。
醫藥產品有時為濫用之目標。舉例而言，與經口投與相同劑量相比，當非經腸投與時類鴉片促效劑之特定劑量可能更加有效一些調配物可遭到不當使用以提供其中所含類鴉片促效劑用於非法使用。預期用於口服使用之類鴉片促效劑調配物有時由藥物濫用者壓碎或經受溶劑(例如乙醇)萃取以提供其中所含類鴉片用於非處方之非法使用(例如經鼻或非經腸投與)。
由於劑型之壓碎可釋放一定量之另外預期延長釋放(例如12至24小時)之活性劑且立即使其可用，故濫用者找出控制釋放口服劑型。在壓碎時立即可用由於可能造成意外過量亦可使控制釋放劑型更加危險。
在本領域中先前已嘗試控制與類鴉片鎮痛劑相關之潛在濫用。舉例而言，已在錠劑中採用鎮痛新(pentazocine)與納洛酮(naloxone)之組合，該組合可在美國獲得，可作為Talwin® Nx購自Sanofi-Winthrop。Talwin® Nx含有相當於50mg基數之鹽酸鎮痛新及相當於0.5mg基數之鹽酸納洛酮。Talwin® Nx經指示用於減輕中度疼痛乃至重度疼痛。此組合中所存在之納洛酮的量當經口服用時具有低活性， 且以最小程度干擾鎮痛新之藥理作用。然而，非經腸提供之納洛酮的此量對麻醉性鎮痛劑具有顯著的拮抗作用。因此，包含納洛酮意欲抑制當劑型溶解及注射時出現之口服鎮痛新之誤用的形式。因此，此劑量對於非經腸誤用具有比先前口服鎮痛新調配物更低之潛能。自從1978年包含替利定(tilidine)(50mg)及納洛酮(4mg)之固定組合療法已在德國可用於管理重度疼痛(Valoron® N,Goedecke)。此等藥物之組合的基本原理為經由納洛酮誘導對嗎啡鹼受體產生拮抗作用來有效減輕疼痛及預防替利定上癮。丁基原啡因與納洛酮之固定組合於1991年引入紐西蘭(Temgesic® Nx,Reckitt與Colman)用於治療疼痛。
共同擁有的美國專利申請公開案第20090081290號係有關類鴉片調配物，該等調配物在嘗試釋放其中所含藥物用於非法使用之過程中抗壓碎。
共同擁有的美國專利申請公開案第20030068375號係有關類鴉片調配物，在某些實施例中該等調配物包括有效量之膠凝劑以給予溶解之混合物不適合於選自由非經腸及經鼻投藥組成之群之投與的黏度，該溶解之混合物係當該劑型被壓碎且與約0.5ml至約10ml水溶液混合時所形成。
在本領域中需要一種含有容易濫用之藥物的控制釋放劑型，該劑型在遭到不當使用後抗提供藥物之立即釋放。在類鴉片鎮痛劑之情況下，需要不僅依賴於調配物中包含拮抗劑以阻止濫用之防不當使用之調配物。
出於所有目的，本文所述之所有參考文獻籍此均以全文引用的方式併入。
本發明之某些實施例的目標為提供一種包含容易濫用之藥物(例如類鴉片鎮痛劑)的固體口服劑型，其為防不當使用的。
本發明之某些實施例的目標為提供一種包含容易濫用之藥物(例如類鴉片鎮痛劑)的固體口服劑型，其經受比其他劑型更少之口服濫用。
本發明之某些實施例的目標為提供一種包含容易濫用之藥物(例如類鴉片鎮痛劑)的固體口服劑型，其經受比其他劑型更少之非經腸濫用。
本發明之某些實施例的目標為提供一種包含容易濫用之藥物(例如類鴉片鎮痛劑)的固體口服劑型，其經受比其他劑型更少之鼻內濫用。
本發明之某些實施例的另一目標為提供一種包含容易濫用之藥物(例如類鴉片鎮痛劑)的固體口服劑型，其經受比其他劑型更少之轉移。
本發明之某些實施例的另一目標為提供一種用包含類鴉片鎮痛劑而降低劑型之濫用可能性之固體口服劑型治療人類患者中之疼痛的方法。
本發明之某些實施例的另一目標為提供一種包含容易濫用之藥物(例如類鴉片鎮痛劑)的固體口服劑型，其抵抗在酒精存在下之劑量傾卸。
本發明之某些實施例的另一目標為提供一種製造如本文所揭示之容易濫用之藥物(例如類鴉片鎮痛劑)的口服劑型之方法。
本發明之某些實施例之另一目標為提供藥物(例如類鴉片鎮痛劑)在製造用於治療疾病病況(例如疼痛、腹瀉或便秘)之如本文所揭示的防不當使用劑型中之用途。
在其他實施例中，本發明係有關一種製備本文所揭示之固體口服劑型(例如呈錠劑或膠囊形式)的方法。
在其他實施例中，本發明係有關一種治療疾病或病狀(例如疼 痛、腹瀉或便秘)之方法，該方法包含向有需要之患者投與如本文所揭示之口服劑型。
以上目標中之一或多者及其他目標可藉由本發明達成，在某些實施例中本發明係有關包含複數個粒子之固體口服劑型，各粒子包含含容易濫用之活性劑及內部增黏劑之核心，其中該等核心分散於包含控制釋放材料之基質中。在其他實施例中，固體口服劑型包含複數個粒子，各粒子包含(i)包含容易濫用之活性劑及內部增黏劑之核心及(ii)包含層化於核心上之控制釋放材料之控制釋放包衣。在各實施例中，內部增黏劑促進活性劑及控制釋放材料之黏著。
在某些實施例中，本發明係有關包含複數個粒子之固體口服劑型，各粒子包含含容易濫用之活性劑、溶解增強劑及內部增黏劑之核心，其中該等核心分散於包含控制釋放材料之基質中。在其他實施例中，固體口服劑型包含複數個粒子，各粒子包含(i)包含容易濫用之活性劑、溶解增強劑及內部增黏劑之核心及(ii)包含層化於核心上之控制釋放材料之控制釋放包衣。
在某些實施例中，本發明係有關包含複數個粒子之固體口服劑型，各粒子包含含容易濫用之活性劑及內部增黏劑之核心，其中該等核心分散於包含控制釋放材料及成孔劑之基質中。在其他實施例中，固體口服劑型包含複數個粒子，各粒子包含(i)包含容易濫用之活性劑、內部增黏劑及溶解增強劑之核心及(ii)包含層化於核心上之控制釋放材料及成孔劑之控制釋放包衣。
在某些實施例中，本發明係有關包含複數個粒子之固體口服劑型，各粒子包含含容易濫用之活性劑、溶解增強劑及內部增黏劑之核心，其中該等核心分散於包含控制釋放材料及抗酒精材料之基質中。在一個實施例中，核心可首先分散於控制釋放材料(及視情況成孔劑)中，且將所得分散液進一步分散於抗酒精材料中或反之亦然。在另一 實施例中，核心可與控制釋放材料與抗酒精材料二者同時分散。在其他實施例中，固體口服劑型包含複數個粒子，各粒子包含(i)包含容易濫用之活性劑、內部增黏劑及溶解增強劑之核心、(ii)包含層化於核心上之控制釋放材料及成孔劑之控制釋放包衣及(iii)包含層化於控制釋放包衣上之抗酒精材料之抗酒精包衣。
在某些實施例中，本發明係有關包含複數個粒子之固體口服劑型，各粒子包含含容易濫用之活性劑、溶解增強劑及內部增黏劑之核心，其中該等核心分散於包含控制釋放材料、抗酒精材料及外部增黏劑之基質中。在一個實施例中，核心可首先分散於控制釋放材料(及視情況成孔劑)中，且將所得分散液進一步分散於抗酒精材料及外部增黏劑中(或反之亦然)。在另一實施例中，核心可與控制釋放材料及抗酒精材料(及視情況外部增黏劑)同時分散。在其他實施例中，固體口服劑型包含複數個粒子，各粒子包含(i)包含容易濫用之活性劑、內部增黏劑及溶解增強劑之核心、(ii)包含層化於核心上之控制釋放材料及成孔劑之控制釋放包衣及(iii)包含層化於控制釋放包衣上之抗酒精材料及外部增黏劑之抗酒精包衣。
在某些實施例中，本發明係有關包含複數個粒子之固體口服劑型，各粒子包含含類鴉片促效劑及卡波姆(carbomer)之核心，其中該等核心分散於包含中性丙烯酸聚合物、成孔劑、烷基纖維素及卡波姆之基質中。在一個實施例中，核心可首先分散於中性丙烯酸聚合物(及視情況成孔劑)中，且將所得分散液進一步分散於烷基纖維素(及視情況卡波姆)中(或反之亦然)。在另一實施例中，核心可與中性丙烯酸聚合物與烷基纖維素同時分散。在其他實施例中，固體口服劑型包含複數個粒子，各粒子包含(i)包含類鴉片促效劑及卡波姆之核心；(ii)包含中性丙烯酸聚合物及成孔劑之控制釋放包衣及(iii)包含烷基纖維素及卡波姆之抗酒精包衣。
在某些實施例中，本發明係有關製備固體口服劑型之過程，其包含藉由(i)粒化類鴉片促效劑及卡波姆以形成核心顆粒；(ii)用中性丙烯酸聚合物及乳糖混合、粒化或包覆核心顆粒以獲得控制釋放粒子(例如顆粒)；(iii)用甲基纖維素及卡波姆混合、粒化或包覆控制釋放粒子以獲得抗酒精控制釋放粒子(例如顆粒)；及(iv)將抗酒精控制釋放粒子壓縮成錠劑或將粒子包含於膠囊中來製備複數個粒子。
在某些實施例中，本文所揭示之固體口服劑型提供其中所含活性劑之控制釋放以使得劑型適用於在每日一次(Q.D.)或每日兩次(B.I.D.)基礎上投與。
在描述本發明中，按以下指定使用下列術語。除非上下文另外明確指出，否則如本文所用，單數形式「一(a/an)」及「該(the)」包括複數個提及物。因此，例如提及「容易濫用之藥物」包括單一活性劑以及兩種或兩種以上不同活性劑之混合物，且提及「膠凝劑」包括單一膠凝劑以及兩種或兩種以上不同膠凝劑之混合物，及其類似情況。
如本文所用，術語「活性劑」、「活性成分」、「醫藥劑」及「藥物」係指任意預期產生治療性、預防性或其他預期效果之物質，無論是否為該目的而經政府機構批准。就特定試劑而言，此等術語包括產生預期效果之所有醫藥學活性劑、所有其醫藥學上可接受之鹽及所有其錯合物、立體異構體、結晶形態、非晶形形式、共晶、醚、酯、水合物及溶劑合物，及其混合物。
如本文所用，術語「治療有效」係指產生所需治療結果所需要之藥物量或藥物投與速率。
如本文所用，術語「預防上有效」係指產生所需預防性結果所需要之藥物量或藥物投與速率。
如本文所用，術語「立體異構體」為針對個別分子之所有異構 體的通用術語，該等異構體僅在空間中其原子取向上不同。其包括對映異構體及具有一或多個對掌性中心的不為彼此之鏡像的化合物異構體(非對映異構體)。
術語「對映異構體」或「對映異構性」係指分子在其鏡像上不可重疊且因此具有光學活性，其中對映異構體使偏振光之平面以一定程度在一個方向上旋轉，且其鏡像使偏振光之平面以相同程度但在相反方向上旋轉。
術語「對掌性中心」係指與四個不同基團連接之碳原子。
術語「患者」意謂已呈現特定症狀或表明需要治療之症狀之臨床表現的個體，其經防治性地或預防性地治療病狀，或其已經診斷患有待治療之病狀。
「醫藥學上可接受之鹽」包括(但不限於)無機酸鹽，諸如鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽及其類似物；有機酸鹽，諸如甲酸鹽、乙酸鹽、三氟乙酸鹽、順丁烯二酸鹽、酒石酸鹽及類似物；磺酸鹽，諸如甲磺酸鹽、苯磺酸鹽、對-甲苯磺酸鹽及其類似物；胺基酸鹽，諸如精胺酸鹽、天冬醯胺鹽、麩胺酸鹽及其類似物；金屬鹽，諸如鈉鹽、鉀鹽、銫鹽及其類似物；鹼土金屬，諸如鈣鹽、鎂鹽及其類似物；及有機胺鹽，諸如三乙胺鹽、吡啶鹽、甲吡啶鹽、乙醇胺鹽、三乙醇胺鹽、二環己基胺鹽、N,N'-二苯甲基乙二胺鹽及其類似物。
術語「個體」包含術語「患者」之定義且不排除在所有方面或就特定病狀而言完全正常之個體。
如本文所用，術語「ppm」意謂「百萬分率」。關於14-羥基可待因酮，「ppm」意謂在特定樣品產品中14-羥基可待因酮之百萬分率。14-羥基可待因酮含量可藉由此項技術中已知之任何方法，較佳藉由使用UV偵測之HPLC分析來測定。
術語「回收率」意謂在用27號針吸入時，自經不當使用之劑型 (例如壓碎及在5mL溶劑中混合)之所得溶液獲得藥物的量。在其他實施例中針可為不同規格，例如18號、22號或25號。
術語「不當使用」意謂藉由機械、熱及/或化學方法操作以獲得可用於非法使用之藥物的溶液。不當使用可例如藉助於壓碎及使該劑型與溶劑混合(加熱或不加熱)或藉由將完整劑型溶解於溶劑中(加熱或不加熱)進行。
術語「增黏劑」意謂維持兩個其他化合物之間的相互作用(例如化學或物理)以維持相互作用之化合物之所需特徵的化合物。舉例而言，本發明之增黏劑(例如卡波姆，內部或外部)維持活性劑與控制釋放材料之間的相互作用，以使得即使在壓碎劑型嘗試以立即釋放形式釋放活性劑時維持活性劑之控制釋放。在另一實例中，本發明之增黏劑(例如卡波姆，內部或外部)維持控制釋放材料與抗酒精材料之間的相互作用以使得在酒精存在下劑型不會劑量傾卸。
術語「內部增黏劑」意謂為一種增黏劑且包含在本文所揭示之劑型之核心中的化合物。
術語「外部增黏劑」意謂為一種增黏劑且包含在本文所揭示之劑型之核心外部的化合物。
圖1A描繪在不存在增黏劑之情況下調配物之抗壓碎性之圖示。
圖1B描繪在存在作為增黏劑之HPMC之情況下調配物之抗壓碎性之圖示。
圖1C描繪在存在作為增黏劑之壬苯醇醚(Nonoxynol)9之情況下調配物之抗壓碎性之圖示。
圖1D描繪在存在作為增黏劑之卡波莫(carbopol)之情況下調配物之抗壓碎性之圖示。
圖2描繪實例1B之調配物在SGF中溶解之圖示。
圖3A描繪具有>600μm之顆粒之實例1C的調配物在SGF中溶解之圖示。
圖3B描繪具有<600μm之顆粒之實例1C的調配物在SGF中溶解之圖示。
圖4A描繪在存在卡波莫之情況下，具有>600μm之顆粒之實例1C的調配物在SGF中溶解之圖示。
圖4B描繪在存在卡波莫之情況下，具有<600μm之顆粒之實例1C的調配物在SGF中溶解之圖示。
圖5為在存在卡波莫之情況下，實例1C之調配物在40% EtOH/SGF中溶解之圖形描繪。
圖6為實例1D之調配物在40% EtOH/SGF中溶解之圖形描繪。
圖7為在外層中不存在卡波莫之情況下，實例1E之調配物在40% EtOH/SGF中溶解之圖形描繪。
圖8為在外層中存在卡波莫之情況下，實例1E之調配物在40% EtOH/SGF中溶解之圖形描繪。
圖9為在外層中存在另外的卡波莫之情況下，實例1E之調配物在40% EtOH/SGF中溶解之圖形描繪。
圖10為實例1E之調配物在SGF中溶解之圖形描繪。
圖11為實例1E之調配物在研磨後在SGF中溶解之圖形描繪。
圖12A為完整的及經壓碎之及經研磨之實例2的調配物錠劑在SGF中溶解之圖形描繪。
圖12B為完整的及經壓碎之及經研磨之實例2的調配物錠劑在酒精/SGF中溶解之圖形描繪。
圖13A為10分鐘之後來自實例3之萃取數據之圖形描繪。
圖13B為60分鐘之後來自實例3之萃取數據之圖形描繪。
圖14為來自實例3之針筒可抽取性數據之圖形描繪。
圖15A為經研磨之及完整的實例4A之調配物錠劑在SGF中溶解之圖形描繪。
圖15B為經研磨之及完整的實例4A之調配物錠劑在酒精/SGF中溶解之圖形描繪。
圖16為經研磨之及完整的實例4B之調配物錠劑在SGF中溶解之圖形描繪。
圖17為經研磨之及完整的實例4C之調配物錠劑在SGF中溶解之圖形描繪。
圖18A為來自實例5A之針筒可抽取性數據之圖形描繪。
圖18B為來自實例5A之少量萃取數據之圖形描繪。
圖19A為來自實例5B之針筒可抽取性數據之圖形描繪。
圖19B為來自實例5B之少量萃取數據之圖形描繪。
圖20A為來自實例5C之針筒可抽取性數據之圖形描繪。
圖20B為來自實例5C之少量萃取數據之圖形描繪。
圖21為實例6A之調配物在SGF中溶解之圖形描繪。
圖22為經研磨之、經壓碎之或完整的實例6B之調配物在SGF中溶解之圖形描繪。
圖23為經研磨之、經壓碎之及完整的實例6C之調配物在SGF中溶解之圖形描繪。
圖24A為來自實例6D之針筒可抽取性數據之圖形描繪。
圖24B為來自實例6D之少量萃取數據之圖形描繪。
圖25為完整的及經壓碎之實例7之調配物在SGF中溶解之圖形描繪。
控制釋放劑型在急性與慢性病狀之管理中(例如用類鴉片鎮痛劑管理疼痛)起著至關重要的作用。因此，重要的是提供容易濫用之藥 物之防不當使用的控制釋放劑型，該劑型可用於根據預期釋放型態向患者提供有效的血漿含量，而當壓碎劑型嘗試釋放其中所含活性劑用於非法使用時不易受大量劑量傾卸影響。
在某些實施例中，本文所含之劑型提供其中所含指示控制釋放特徵之活性劑的活體外溶解，以使得其可在每日一次或每日兩次基礎上投與。憑藉本發明，當根據本文所揭示之方法壓碎劑型時，維持活體外溶解特徵且使其降低或增加不顯著(例如在1小時增加不超過30%)，以使得投與經壓碎之劑型與投與完整劑型相比不太可能提供任何更多的欣快效應。
在某些實施例中，本文所含劑型提供其中所含指示控制釋放特徵之活性劑的活體外溶解，且當根據本文所揭示之方法使該劑型經受含有溶劑(例如含40% EtOH之SGF)之酒精中的溶解時，維持活體外溶解特徵且使其降低或增加不顯著(例如在1小時增加不超過20%)，以使得在酒精存在之情況下投與該劑型不太會產生劑量傾卸且與投與完整劑型相比不太可能提供任何更多的欣快效應。此屬性亦將阻止藉由溶解於含有溶劑之酒精中嘗試釋放其中所含活性劑用於非法使用之劑型的不當使用。
在某些實施例中，本發明係有關包含複數個粒子之固體口服劑型，各粒子包含容易濫用之活性劑及內部增黏劑之核心，其中該等核心分散於包含控制釋放材料之基質中。在其他實施例中，固體口服劑型包含複數個粒子，各粒子包含(i)包含容易濫用之活性劑(例如類鴉片促效劑)之核心及(ii)包含層化於核心上之控制釋放材料之控制釋放包衣。核心可進一步包含內部或外部增黏劑以促進活性劑及控制釋放材料之黏著，以使得當完整投與該劑型時提供或維持控制釋放特徵及/或當不當使用該劑型，經嘗試釋放其所含活性劑用於非法使用時，維持溶解特徵或使其變化不顯著。
粒子之核心亦可含有溶解增強劑以平衡藉由控制釋放材料提供之控制釋放，以使得自該劑型釋放足夠的活性劑以提供所需釋放型態及藥效學反應。
劑型中除溶解增強劑以外或代替溶解增強劑，粒子之控制釋放包衣可包括成孔劑，其亦可起增強其中所含活性劑之釋放的作用以使得自該劑型釋放足夠的活性劑以提供所需釋放型態及藥效學反應。
在耐溶解於含溶劑之酒精中之實施例中，該耐性可藉由將抗酒精材料與控制釋放材料混合或粒化或包覆於該控制釋放材料上來提供。為了獲得、增強或維持劑型之耐酒精特徵，抗酒精材料可進一步包含外部增黏劑以提供或增強抗酒精材料與控制釋放材料之黏著。
在某些實施例中，控制釋放材料為可調節其中所含活性劑之釋放速率的聚合物。可用於調節活性劑釋放之聚合物的實例包括醫藥學上可接受之纖維素聚合物，包括(但不限於)烷基纖維素、纖維素酯、纖維素二酯、纖維素三酯、纖維素醚、纖維素酯醚、醯化纖維素、二醯化纖維素、三醯化纖維素、乙酸纖維素、二乙酸纖維素、三乙酸纖維素、乙酸丙酸纖維素、乙酸丁酸纖維素及其混合物。
在本發明之其他實施例中，控制釋放聚合物為選自(但不限於)以下之醫藥學上可接受之丙烯酸聚合物：丙烯酸與甲基丙烯酸共聚物、甲基丙烯酸甲酯共聚物、甲基丙烯酸乙氧基乙酯、甲基丙烯酸氰基乙脂、甲基丙烯酸胺基烷基脂共聚物、聚(丙烯酸)、聚(甲基丙烯酸)、甲基丙烯酸烷基醯胺共聚物、聚(甲基丙烯酸甲酯)、聚(甲基丙烯酸)(酐)、甲基丙烯酸甲酯、聚甲基丙烯酸酯、聚(甲基丙烯酸甲酯)、聚(甲基丙烯酸甲酯)共聚物、聚丙烯醯胺、甲基丙烯酸胺基烷基脂共聚物、聚(甲基丙烯酸酐)、甲基丙烯酸縮水甘油酯共聚物及前文任一者之混合物。較佳地，丙烯酸聚合物為中性丙烯酸聚合物(例如Eudragit NE 30 D®、Eudragit NE 40D®或Eudragit NM 30 D®)，其亦 可向個別粒子提供抗壓碎特徵。但是，當粒子為抗壓碎且經壓縮成錠劑時錠劑分裂，其中該錠劑經受不當使用所用之典型的力量。在某些實施例中，錠劑具有小於約400N、小於約350N、小於約300N或小於約250N之斷裂強度。
內部增黏劑可選自由纖維素材料、界面活性劑、卡波姆及其混合物組成之群。在某些實施例中，用作內部增黏劑之纖維素材料為羥丙基甲基纖維素。在某些實施例中，用作內部增黏劑之界面活性劑為非離子界面活性劑(諸如壬苯醇醚(例如壬苯醇醚-9)或脫水山梨糖醇酯(例如Span20®)及其混合物)。
在特定實施例中，內部增黏劑為諸如聚丙烯酸之陰離子聚合物。聚丙烯酸可為均聚物且可視情況與交聯劑(稱為卡波姆)交聯。交聯劑可為多元醇烯丙醚，諸如異戊四醇烯丙醚、蔗糖烯丙醚、丙烯烯丙醚或其混合物。
溶解增強劑當用於本發明中時，可為醫藥學上可接受之纖維素聚合物，包括(但不限於)烷基纖維素、纖維素酯、纖維素二酯、纖維素三酯、纖維素醚、纖維素酯醚、醯化纖維素、二醯化纖維素、三醯化纖維素、乙酸纖維素、二乙酸纖維素、三乙酸纖維素、乙酸丙酸纖維素、乙酸丁酸纖維素及其混合物。在特定實施例中，溶解增強劑為甲基纖維素。
成孔劑當用於本發明中時，可為藉由在控制釋放包衣中形成通道或過道或藉由在暴露於環境液體後另外削弱包衣之完整性來增強釋放之水溶性物質。成孔劑可為多醣(諸如乳糖、蔗糖、右旋糖、甘露糖醇、d-甘露糖醇、α-d-單水合乳糖、葡萄糖或其混合物)、纖維素材料(諸如微晶纖維素、羥丙基甲基纖維素或其混合物)或諸如聚乙烯醇之材料。成孔劑亦可為水溶性聚合物(諸如聚乙二醇、丙二醇、聚維酮、泊洛沙姆(poloxamer)及其組合)。可為成孔劑之其他材料包括諸 如有機及無機化合物之滲透劑。該等試劑可包括鹽、酸、鹼、螯合劑、氯化鈉、硫酸鈣、磷酸鈣、氯化鋰、氯化鎂、硫酸鎂、硫酸鋰、氯化鉀、亞硫酸鈉、碳酸氫鈣、硫酸鈉、乳酸鈣、尿素、酒石酸、棉子糖及其組合。
更特定言之，成孔劑可為為水溶性及醫藥學上可接受之鹽。此等鹽之陽離子可為鹼金屬(諸如鈉及鉀)、鹼土金屬(諸如鎂、鈣及鋇)或其他陽離子(諸如銨、鐵等)。陰離子可包括1-羥基-2-萘甲酸、2,2-二氯乙酸、2-羥基乙磺酸、2-氧代戊二酸、4-乙醯胺基苯甲酸、4-胺基水楊酸、乙酸、己二酸、抗壞血酸(L)、天冬胺酸(L)、苯磺酸、苯甲酸、樟腦酸(+)、樟腦-10-磺酸(+)、羊脂酸(癸酸)、羊油酸(己酸)、[山]羊脂酸(辛酸)、碳酸、肉桂酸、檸檬酸、環己胺磺酸、十二基硫酸、乙烷-1,2-二磺酸、乙磺酸、甲酸、反丁烯二酸、半乳糖二酸、2，5-二羥苯甲酸、葡糖庚酸(D)、葡萄糖酸(D)、葡糖醛酸(D)、麩胺酸、戊二酸、甘油磷酸、乙醇酸、馬尿酸、氫溴酸、氫氯酸、異丁酸、乳酸(DL)、乳糖酸、月桂酸、順丁烯二酸、蘋果酸(-L)、丙二酸、杏仁酸(DL)、甲磺酸、萘-1,5-二磺酸、萘-2-磺酸、菸鹼酸、硝酸、油酸、草酸、棕櫚酸、雙羥萘酸、磷酸、丙酸、焦麩胺酸(-L)、柳酸、癸二酸、硬脂酸、丁二酸、硫酸、酒石酸(+L)、硫氰酸、甲苯磺酸(p)及十一碳烯酸。
本發明中所使用之抗酒精材料可為能夠提供耐溶解於含有溶劑之酒精中之任何醫藥學上可接受的材料。抗酒精材料可為諸如甲基纖維素之烷基纖維素。
外部增黏劑可選自由纖維素材料、界面活性劑、卡波姆及其混合物組成之群。外部增黏劑可與內部增黏劑相同或不同。在某些實施例中，用作外部增黏劑之纖維素材料為羥丙基甲基纖維素。在某些實施例中，用作外部增黏劑之界面活性劑為非離子界面活性劑(諸如壬 苯醇醚(例如壬苯醇醚-9)或脫水山梨糖醇酯(例如Span20®)及其混合物)。
在特定實施例中，外部增黏劑為諸如聚丙烯酸之陰離子聚合物。聚丙烯酸可為均聚物且可視情況與交聯劑(卡波姆)交聯。交聯劑可為多元醇烯丙醚，諸如異戊四醇烯丙醚、蔗糖烯丙醚、丙烯烯丙醚或其混合物。
本發明之複數個粒子之單位劑量可以任何合適之形式投與，例如以包含於粉紙中之膠囊(例如明膠膠囊)形式或壓縮成錠劑。
本發明之劑型可藉由將活性劑與增黏劑混合在一起以形成多種核心來製備。核心可藉由粒化材料以形成核心顆粒、藉由壓縮組分之混合物或藉由在諸如不含藥珠粒之惰性材料上使組分成層來製備。
隨後可使核心顆粒混合、粒化或經控制釋放材料及視情況選用之成孔劑包覆以獲得控制釋放粒子。此過程可包括用控制釋放材料及視情況選用之成孔劑噴塗核心粒子(例如核心顆粒)或藉由用控制釋放材料及視情況選用之成孔劑粒化核心粒子。
隨後可使控制釋放粒子混合、粒化或經抗酒精材料包覆以獲得抗酒精控制釋放粒子。此過程可包括用抗酒精材料及視情況選用之外部增黏劑噴塗控制釋放粒子(例如控制釋放顆粒)或藉由用抗酒精材料及視情況選用之外部增黏劑粒化控制釋放粒子。
抗酒精控制釋放粒子可隨後包含在醫藥學上可接受之膠囊內或壓縮成錠劑。
在某些實施例中，活性劑與控制釋放材料之重量比為約2：1至約1：100；約1：5至約1：50；約1：1至約1：75或約1：10至約1：30。
在某些實施例中，粒子可具有約0.1mm至約2mm；約0.2mm至約1mm；約0.3mm至約0.8mm之平均直徑。
在某些實施例中，本發明之固體口服劑型包含約0.1%至約80% (w/w)活性劑；約0.5%至約60%(w/w)活性劑；約1%至約40%(w/w)活性劑；約0.1%至約30%(w/w)活性劑；約0.5%至約20%(w/w)活性劑；約1%至約10%(w/w)活性劑或約1%至約5%活性劑。
在某些實施例中，本發明之固體口服劑型包含約10%至約90%(w/w)控制釋放材料；約25%至約75%(w/w)控制釋放材料；或約40%至約60%(w/w)控制釋放材料。
在某些實施例中，本發明之固體口服劑型包含約0.05%至約10%(w/w)內部增黏劑；約0.1%至約5%(w/w)內部增黏劑或約0.5%至約3%(w/w)內部增黏劑。
在某些實施例中，本發明之固體口服劑型包含約1%至約40%(w/w)溶解增強劑；約5%至約30%(w/w)溶解增強劑；或約10%至約20%(w/w)溶解增強劑。
在某些實施例中，本發明之固體口服劑型包含約0.5%至約25%(w/w)成孔劑；約1%至約15%(w/w)成孔劑；或約2%至約10%(w/w)成孔劑。
在某些實施例中，本發明之固體口服劑型包含約1%至約50%(w/w)抗酒精材料；約5%至約40%(w/w)抗酒精材料；或約10%至約30%(w/w)抗酒精材料。
在某些實施例中，本發明之固體口服劑型包含約0.5%至約15%(w/w)外部增黏劑；約1%至約10%(w/w)外部增黏劑或約2%至約8%(w/w)外部增黏劑。
在某些實施例中，當藉由2型USP，攪拌槳法在37℃之900ml不含酶之模擬胃液(SGF)中在50rpm下量測時，本發明之固體口服劑型提供活性劑之如下活體外溶解釋放速率：在1小時時至少釋放約15重量%之活性劑、在2小時時釋放約25重量%至約65重量%之活性劑、在4小時時釋放約45重量%至約85重量%之活性劑及在8小時時釋放至少 約60重量%之活性劑。
在某些實施例中，當藉由2型USP，攪拌槳法，在37℃之900ml不含酶之模擬胃液(SGF)中，在50rpm下量測時，本發明之固體口服劑型提供活性劑之如下活體外溶解釋放速率：在4小時時至少釋放約20重量%之活性劑、在8小時時釋放約20重量%至約65重量%之活性劑、在12小時時釋放約45重量%至約85重量%之活性劑及在24小時時釋放至少約80重量%之活性劑。
在某些實施例中，當以2型USP，攪拌槳法，在37℃之900ml不含酶但含有40%乙醇之模擬胃液(SGF)中在50rpm下，在0.5小時、1小時、2小時及/或4小時時所量測本發明劑型之活性劑釋放量係在當以2型USP，攪拌槳法，在37℃之900ml不含酶且含有0%乙醇之模擬胃液(SGF)中，在50rpm下的相同時段所量測本發明劑型之活性劑釋放量的30%(更高或更低)內。
在某些實施例中，當以2型USP，攪拌槳法，在37℃之900ml不含酶但含有40%乙醇之模擬胃液(SGF)中，在50rpm下，在0.5小時、1小時、2小時及/或4小時時所量測本發明劑型之活性劑釋放量係在當以2型USP，攪拌槳法，在37℃之900ml不含酶且含有0%乙醇之模擬胃液(SGF)中，在50rpm下的相同時段所量測本發明劑型之活性劑釋放量的25%(更高或更低)內。
在某些實施例中，當以2型USP，攪拌槳法，在37℃之900ml不含酶但含有40%乙醇之模擬胃液(SGF)中，在50rpm下，在0.5小時、1小時、2小時及/或4小時所時量測本發明劑型之活性劑釋放量係在當以2型USP，攪拌槳法，在37℃之900ml不含酶且含有0%乙醇之模擬胃液(SGF)中，在50rpm下的相同時段所量測本發明劑型之活性劑釋放量的20%(更高或更低)內。
在某些實施例中，當以2型USP，攪拌槳法，在37℃之900ml不 含酶但含有40%乙醇之模擬胃液(SGF)中，在50rpm下，在0.5小時、1小時、2小時及/或4小時時所量測本發明劑型之活性劑釋放量係在當以2型USP，攪拌槳法，在37℃之900ml不含酶且含有0%乙醇之模擬胃液(SGF)中，在50rpm下的相同時段所量測本發明劑型之活性劑釋放量的10%(更高或更低)內。
在某些實施例中，當以2型USP，攪拌槳法，在37℃之900ml不含酶但含有40%乙醇之模擬胃液(SGF)中，在50rpm下，在0.5小時、1小時、2小時及/或4小時時所量測本發明劑型之活性劑釋放量係在當以2型USP，攪拌槳法在37℃之900ml不含酶且含有0%乙醇之模擬胃液(SGF)中在50rpm下的相同時段所量測本發明劑型之活性劑釋放量的5%(更高或更低)內。
在某些實施例中，當以2型USP，攪拌槳法，在37℃之900ml不含酶但含有40%乙醇之模擬胃液(SGF)中在50rpm下，在0.5小時、1小時、2小時及/或4小時時所量測活性劑的釋放量小於當以2型USP，攪拌槳法，在37℃之900ml不含酶且含有0%乙醇之模擬胃液(SGF)中，在50rpm下的相同時段所量測的活性劑釋放量。
在某些實施例中，當以2型USP，攪拌槳法在37℃之900ml不含酶之模擬胃液(SGF)中在50rpm下進行量測時，在0.5小時、1小時、2小時及/或4小時時自經壓碎之劑型釋放之活性劑的量係在當以2型USP，攪拌槳法在37℃之900ml不含酶且含有0%乙醇之模擬胃液(SGF)中在50rpm下進行量測時的相同時段自完整劑型釋放之活性劑量的30%(更高或更低)內。
在某些實施例中，當以2型USP，攪拌槳法在37℃之900ml不含酶之模擬胃液(SGF)中在50rpm下進行量測時，在0.5小時、1小時、2小時及/或4小時時自經壓碎之劑型釋放之活性劑的量係在當以2型USP，攪拌槳法在37℃之900ml不含酶且含有0%乙醇之模擬胃液 (SGF)中在50rpm，100rpm下進行量測的相同時段自完整劑型釋放之活性劑量的25%(更高或更低)內。
在某些實施例中，當以2型USP，攪拌槳法在37℃之900ml不含酶之模擬胃液(SGF)中在50rpm下進行量測時，在0.5小時、1小時、2小時及/或4小時時自經壓碎之劑型釋放之活性劑的量係在當以2型USP，攪拌槳法在37℃之900ml不含酶且含有0%乙醇之模擬胃液(SGF)中在50rpm下進行量測時的相同時段自完整劑型釋放之活性劑量的20%(更高或更低)內。
在某些實施例中，當以2型USP，攪拌槳法在37℃之900ml不含酶之模擬胃液(SGF)中在50rpm下進行量測時，在0.5小時、1小時、2小時及/或4小時時自經壓碎之劑型釋放之活性劑的係在當以2型USP，攪拌槳法在37℃之900ml不含酶且含有0%乙醇之模擬胃液(SGF)中在50rpm下進行量測時的相同時段自完整劑型釋放之活性劑量的15%(更高或更低)內。
在某些實施例中，當以2型USP，攪拌槳法在37℃之900ml不含酶之模擬胃液(SGF)中在50rpm下進行量測時，在0.5小時、1小時、2小時及/或4小時時自經壓碎之劑型釋放之活性劑的量係在當以2型USP，攪拌槳法在37℃之900ml不含酶且含有0%乙醇之模擬胃液(SGF)中在50rpm下進行量測時的相同時段自完整劑型釋放之活性劑量的10%(更高或更低)內。
在某些實施例中，當以2型USP，攪拌槳法在37℃之900ml不含酶之模擬胃液(SGF)中在50rpm下進行量測時，在0.5小時、1小時、2小時及/或4小時時自經壓碎之劑型釋放之活性劑的量係在當以2型USP，攪拌槳法在37℃之900ml不含酶且含有0%乙醇之模擬胃液(SGF)中在50rpm下進行量測時的相同時段自完整劑型釋放之活性劑量的5%(更高或更低)內。
本發明之劑型可包括額外賦形劑以便例如有助於製造、提供額外防不當使用、進一步調節釋放速率或進一步調節酒精抗性。
額外賦形劑可包括至少一種選自由以下組成之群的賦形劑：膨化劑或填充劑、塑化劑、穩定劑、稀釋劑、潤滑劑、崩解劑、黏合劑、造粒助劑、著色劑、調味劑、抗氧化劑及滑動劑。
合適之抗氧化劑包括有機酸、羧酸、胺基酸酸式鹽、偏亞硫酸氫鈉、抗壞血酸及其衍生物、蘋果酸、異抗壞血酸、檸檬酸、酒石酸、亞硫酸鈉、硫酸氫鈉、生育酚、生育酚之水及脂肪可溶性衍生物、亞硫酸鹽、亞硫酸氫鹽及亞硫酸、丁基化羥基大茴香醚(BHA)或丁基化羥基甲苯(BHT)、2,6-二-第三丁基-α-二甲胺基對甲酚、第三丁基氫醌、二-第三戊基氫醌、二-第三丁基氫醌、丁基羥基甲苯、丁基羥基苯甲醚、鄰苯二酚、連苯三酚、沒食子酸丙酯及正二氫愈創酸、磷酸、山梨酸及苯甲酸、酯、衍生物及異構體化合物、維生素E、抗壞血酸棕櫚酸酯、乙二胺四乙酸、半胱胺酸、其醫藥學上可接受之鹽及其混合物。抗氧化劑之特定組合包括BHT與BHA；BHA與沒食子酸丙酯；BHT、BHA及偏亞硫酸氫鈉；BHA與檸檬酸；維生素E與抗壞血酸棕櫚酸酯及BHA、BHT及乙二胺四乙酸。
容易濫用之藥物可在形成核心粒子之前與內部增黏劑及任何額外賦形劑摻合乾燥。在某些實施例中，材料可經濕式粒化、乾燥及視情況經研磨以製備核心粒子。
在某些實施例中，在核心粒子中作為控制釋放基質或包衣之替代方案或除其以外可包括控制釋放材料。控制釋放基質或包衣可包括一或多種控制釋放材料及視情況選用之成孔劑且與核心粒子混合、粒化或層化於其上以實現重量增加，例如約1%至約500%、約25%至約400%或約50%至約300%(w/w)。
劑型亦可包括包衣以增強表面外觀及/或降低黏性。欲用作薄膜 衣之材料之實例包括羥丙基甲基纖維素、聚乙烯醇、乳糖及其混合物。薄膜衣可為：(i)直接包覆於劑型(例如經壓縮錠劑或個別粒子)上之外包衣，或(ii)核心與控制釋放基質或包衣及/或控制釋放基質或包衣與抗酒精基質或包衣之間的中間包衣。
在某些實施例中，在經壓縮成錠劑之前複數個粒子可與額外賦形劑組合。該等額外賦形劑可為崩解劑、填充劑、助流劑、潤滑劑及膠凝劑。膠凝劑可以一定量藉由在引入少量溶劑後形成黏稠溶液而成為嫌惡劑。所得黏度將阻礙使其中所含活性劑藉由非經腸或經鼻途徑投與之能力。
崩解劑可為諸如聚乙烯吡咯啶酮、羥基乙酸澱粉鈉、交聯羧甲基纖維素鈉或其混合物之試劑。填充劑或稀釋劑可為諸如乳糖、右旋糖、甘露糖醇、微晶纖維素或其混合物之試劑。
本發明之某些實施例中所使用之膠凝劑可選自糖、源自醇類(例如甘露糖醇、山梨醇及其類似物)之糖、澱粉及澱粉衍生物、纖維素衍生物(例如微晶纖維素、羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、乙基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素及羥丙基甲基纖維素)、鎂鋁海泡石、膨土、糊精、海藻酸鹽、角叉菜膠、樹膠(例如黃蓍樹膠、阿拉伯膠、瓜爾膠及三仙膠)、果膠、明膠、高嶺土、卵磷脂、矽酸鎂鋁、聚乙烯吡咯啶酮、聚乙二醇、聚氧化乙烯、聚乙烯醇、二氧化矽、卡德蘭(curdlan)、丹麥瓊脂、蛋清粉、乳清蛋白、大豆蛋白、聚葡萄胺糖、界面活性劑、混合性界面活性劑/濕潤劑系統、乳化劑、其他聚合材料及其混合物。在某些實施例中，膠凝劑為三仙膠。在其他實施例中，膠凝劑為果膠。果膠或果膠物質包括經純化或分離之果膠酸鹽及來自諸如蘋果、橘或甜菜殘餘物之源的粗天然果膠，該等殘餘物在必要時已經受酯化或脫酯化(例如藉由鹼金屬或酶)。果膠亦可源自諸如酸橙、檸檬、葡萄柚及橙子之柑桔類水果。在特定實施例 中，膠凝劑可選自由以下組成之群：預膠凝化澱粉(例如來自Asahi Kasei之Swelstar®)、羥乙基纖維素(例如來自Ashland Inc.之Natrosol®)、瓜爾膠(例如來自Ashland Inc.之Supercol®)、三仙膠、海藻酸鹽、角叉菜膠、聚氧化乙烯及其混合物。
除膠凝劑之外，本發明之劑型可包括其他嫌惡劑以進一步阻止非法使用其中所含藥物。此等其他嫌惡劑可為例如催吐劑、拮抗劑、苦味劑、刺激劑或其混合物。其可併入粒子中或分別添加於膠囊內或作為額外製錠賦形劑。
催吐劑可選自例如甲基副吐根素、副吐根素、鹽酸吐根素、吐根微鹼、O-甲基吐根鹼、吐根胺、吐根鹼、氫化吐根鹼、吐根酸及其混合物組成之群。在特定實施例中，催吐劑為吐根。
拮抗劑可選自例如納曲酮、納洛酮、納美芬、環唑辛、左洛啡烷、其醫藥學上可接受之鹽及其混合物組成之群。
苦味劑可選自例如由香料油、調味劑芳族物、油性樹脂、植物萃取物、葉萃取物、花萃取物、水果萃取物、蔗糖衍生物、氯代蔗糖衍生物、硫酸奎寧、地那銨苯甲酸鹽及其混合物組成之群。在某些實施例中，苦味劑為綠薄荷油、薄荷油、桉油、肉豆蔻(nutmeg)油、眾香子油、肉豆蔻(mace)油、苦杏仁油、薄荷腦或其混合物。在其他實施例中，苦味劑自選自由檸檬、橙子、酸橙、葡萄柚及其混合物組成之群的水果中萃取。在一特定實施例中，苦味劑為地那銨苯甲酸鹽。
刺激劑可選自例如界面活性劑、辣椒鹼或辣椒鹼類似物。辣椒鹼類似物可選自由以下組成之群：樹酯毒素、亭牙毒素(tinyatoxin)、庚醯基異丁醯胺、庚醯基愈創木醯胺、異丁醯胺、愈創木醯胺、二氫辣椒鹼、高香草基辛基酯、壬醯基香草醯胺及其混合物。
界面活性劑可選自由以下組成之群：泊洛沙姆、脫水山梨糖醇單酯、甘油基單油酸酯、月桂基硫酸鈉及其混合物。
界面活性劑可以例如該劑型之約1%至約25%(w/w)；該劑型之約4%至約15%(w/w)；該劑型之約2.5%至約10%(w/w)或該劑型之約8%至約12%(w/w)之量包括於該劑型中。
在實施例中，當混合或壓碎本發明之固體口服劑型且使其與約0.5至約10ml蒸餾水混合(在存在或不存在熱下)時，使用膠凝劑提供當嘗試非經腸或經鼻投與時防止或降低藥物抽取進注射器中或全身性吸收之能力的黏度。
在某些實施例中，經約0.5至約10ml蒸餾水破壞之後的黏度至少約10cP、至少約50cP、至少約100cP、至少約500cP或至少約1,000cP。
在某些實施例中，經約0.5至10ml蒸餾水破壞之後的黏度為約50cP至約100,000cP；約75cP至約50,000；約100cP至約25,000cP；約150cP至約10,000cP；約200cP至約5,000cP或約250cP至約1,000cP。
在某些實施例中，基於針筒可抽取性測試，該藥物之回收率例如低於約50%、低於約40%、低於約30%、低於約20%、低於約10%、低於約8%、低於約6%、低於約4%、低於約2%、低於約1%、低於約0.8%、低於約0.6%、低於約0.4%或低於約0.2%，由此該劑型經混合或壓碎且與5mL溶劑混合，且所得溶液用27號針吸入。
針筒可抽取性測試中所使用之溶劑可為例如自來水、蒸餾水、無菌生理鹽水、醋或40%乙醇。而且，在針筒可抽取性測試期間，該溶劑(與該劑型混合之前或之後)可經任何來源，諸如藉由使用丁烷打火機來加熱。
在本發明之某些實施例中，基於經加熱與未經加熱之針筒可抽取性測試，藥物回收率例如低於約10%、低於約8%、低於約6%、低於約4%、低於約2%、低於約1%、低於約0.8%、低於約0.6%、低於約 0.4%、或低於約0.2%，由此該劑型經混合或壓碎且與5mL溶劑混合，且所得溶液用27號針吸入。
在某些實施例中，來自未經加熱之針筒可抽取性測試的萃取物與來自經加熱之針筒可抽取性測試的萃取物之比率為約1：5至約5：1；約1：4至約4：1；約1：3至約3：1；約1：2至約2：1；約1：1.5至約1.5：1；約1：1.3至約1.3：1或約1：1.1至約1.1：1。
在本發明之某些實施例中，基於經加熱及未經加熱之萃取試驗，在10分鐘及/或60分鐘時來自少量萃取物之該藥物的回收率例如低於約90%、低於約80%、低於約70%、低於約60%、低於約50%、低於約40%、低於約30%、低於約20%、低於約10%、低於約8%、低於約6%、低於約4%、低於約2%、低於約1%、低於約0.8%、低於約0.6%、低於約0.4%或低於約0.2%，由此該劑型經混合或壓碎且與30mL溶劑混合。可例如藉由實例3之程序量測少量萃取物。
在某些實施例中，在10分鐘及/或60分鐘時來自未經加熱之少量萃取測試之萃取物與來自相應的經加熱之萃取測試之萃取物的比率為約1：50至50：1；約1：40至約40：1；約1：30至約30：1；約1：20至約20：1；約1：10至約10：1；約1：5至約5：1；約1：4至約4：1；約1：3至約3：1；約1：2至約2：1；約1：1.5至約1.5：1；約1：1.3至約1.3：1或約1：1.1至約1.1：11。
活性劑
在某些實施例中，下列活性劑中之任一者可用於本發明之固體口服劑型：ACE抑制劑、腺垂體激素、腎上腺素激導性神經元阻斷劑、腎上腺皮質類固醇、腎上腺皮質類固醇之生物合成抑制劑、α-腎上腺素激導性促效劑、α-腎上腺素激導性拮抗劑、選擇性α-2-腎上腺素激導性促效劑、鎮痛劑、退熱劑、消炎劑、雄激素、局部及全身麻醉劑、抗成癮劑、抗雄激素劑、抗心律不整劑、平喘劑、抗膽鹼激導性劑、抗膽鹼酯酶劑、抗凝集劑、抗糖尿病劑、抗腹瀉劑、抗利尿 劑、抗催吐劑、促動力劑、抗癲癇劑、抗雌激素劑、抗真菌劑、抗高血壓劑、抗微生物劑、抗偏頭痛劑、抗蕈毒鹼劑、抗腫瘤劑、抗寄生蟲劑、抗帕金森(parkinson)劑、抗血小板劑、抗孕酮劑、抗精神分裂症劑、抗甲狀腺劑、止咳劑、抗病毒劑、非典型抗抑鬱劑、氮雜螺癸烷二酮(azaspirodecanediones)、巴比妥酸鹽、苯并二氮呯、苯并噻嗪化物、β-腎上腺素激導性促效劑、β腎上腺素激導性拮抗劑、選擇性β-1-腎上腺素激導性拮抗劑、選擇性β-2-腎上腺素激導性促效劑、膽汁鹽、影響體液容量及組成之試劑、丁酸酚酮、影響鈣化之試劑、鈣離子通道阻斷劑、心血管藥、大麻素、兒茶酚胺及擬交感神經藥、膽鹼激導性促效劑、膽鹼酯酶活化劑、避孕劑、皮膚劑、二苯基丁基哌啶、利尿劑、麥角生物鹼、雌激素、神經節阻斷劑、神經節刺激劑、乙內醯脲、用於控制胃酸性及治療消化性潰瘍之試劑、造血劑、組織胺、組織胺拮抗劑、激素、5-羥色胺拮抗劑、用於治療高脂蛋白血症之藥物、安眠藥、鎮靜劑、免疫抑制劑、輕瀉劑、甲基黃嘌呤、單胺氧化酶抑制劑、神經肌肉阻斷劑、有機硝酸鹽、類鴉片促效劑、類鴉片拮抗劑、胰腺酶、啡噻嗪、助孕素、前列腺素、用於治療精神病症之藥劑、精神藥物、類視黃素、鈉離子通道阻斷劑、用於治療痙攣及急性肌肉痙攣之試劑、丁二醯亞胺、睪固酮、硫代黃嘌呤、溶血栓劑、甲狀腺劑、三環抗抑鬱劑、小管轉運有機化合物之抑制劑、影響子宮活動力之藥物、血管擴張劑、維生素或其混合物。
在某些實施例中，活性劑為容易濫用之藥物(例如類鴉片促效劑)。在此等實施例中，該類鴉片促效劑係選自由以下組成之群：阿芬太尼(alfentanil)、烯丙羅定(allylprodine)、阿法羅定(alphaprodine)、阿尼利定(anileridine)、苄嗎啡(benzylmorphine)、苯晴米特(bezitramide)、丁基原啡因(buprenorphine)、布托啡諾(butorphanol)、氯尼他秦(clonitazene)、可待因(codeine)、地素嗎啡 (desomorphine)、右嗎拉胺(dextromoramide)、地佐辛(dezocine)、地恩丙胺(diampromide)、二乙醯嗎啡酮(diamorphone)、二氫可待因(dihydrocodeine)、二氫嗎啡(dihydromorphine)、地美沙朵(dimenoxadol)、美沙醇(dimepheptanol)、二甲噻丁(dimethylthiambutene)、嗎苯丁酯(dioxaphetyl butyrate)、地匹哌酮(dipipanone)、依他佐辛(eptazocine)、依索庚嗪(ethoheptazine)、乙甲噻丁(ethylmethylthiambutene)、乙基嗎啡(ethylmorphine)、依託尼秦(etonitazene)、芬太尼(fentanyl)、海洛因(heroin)、氫可酮(hydrocodone)、氫嗎啡酮(hydromorphone)、羥哌替啶(hydroxypethidine)、異美沙酮(isomethadone)、凱托米酮(ketobemidone)、左啡諾(levorphanol)、左芬啡烷(levophenacylmorphan)、洛芬太尼(lofentanil)、嘜啶(meperidine)、美普他酚(meptazino)、美他佐辛(metazocine)、美沙酮(methadone)、美托酮(metopon)、嗎啡鹼(morphine)、麥羅啡(myrophine)、納布啡(nalbuphine)、那碎因(narceine)、尼可嗎啡(nicomorphine)、去甲左啡諾(norlevorphanol)、去甲美沙酮(normethadone)、納洛芬(nalorphine)、去甲嗎啡(normorphine)、諾匹哌酮(norpipanone)、鴉片、氧可酮(oxycodone)、氧化嗎啡酮(oxymorphone)、阿片全鹼(papaveretum)、戊唑星(pentazocine)、苯嗎庚酮(phenadoxone)、非諾嗎烷(phenomorphan)、非那佐辛(phenazocine)、苯哌利定(phenoperidine)、去痛定(piminodine)、哌腈米特(piritramide)、普羅庚嗪(proheptazine)、二甲哌替啶(promedol)、丙哌利定(properidine)、丙吡蘭(propiram)、丙氧芬(propoxyphene)、舒芬太尼(sufentanil)、替利定(tilidine)、曲馬多(tramadol)、其醫藥學上可接受之鹽及其混合物。在某些實施例中，類鴉片促效劑係選自由以下組成之群：可待因、芬太尼、氫嗎啡酮、氫可酮、氧可酮、二氫可待因、二氫嗎啡、 嗎啡鹼、曲馬多、氧化嗎啡酮、其醫藥學上可接受之鹽及其混合物。
在某些實施例中，類鴉片促效劑為例如約2.5mg至約320mg，或約2.5mg、5mg、7.5mg、10mg、15mg、20mg、25mg、30mg、40mg、60mg、80mg、120mg、160mg或320mg之量的氧可酮或其醫藥學上可接受之鹽(例如鹽酸氧可酮)。
在本發明之某些實施例中，其中活性劑為鹽酸氧可酮，該鹽酸氧考酮具有低於約25ppm、低於約15ppm、低於約10ppm、低於約5ppm、低於約2ppm、低於約1ppm、低於約0.5ppm或低於約0.25ppm之14-羥基可待因酮含量。
WO 2005/097801 A1、美國專利第7,129,248 B2號及US 2006/0173029 A1(籍此以引用的方式併入)描述一種用於製備具有降低之14-羥基可待因酮含量的鹽酸氧考酮之方法。
在某些實施例中，類鴉片促效劑為例如約15mg至約200mg，或約10mg、15mg、20mg、25mg、30mg、40mg、50mg、60mg、80mg、100mg、120mg、150mg或200mg之量的嗎啡鹼或其醫藥學上可接受之鹽(例如硫酸嗎啡)。
在類鴉片鎮痛劑包含氫可酮之實施例中，劑型可包括約2mg至約50mg之鎮痛劑劑量的酒石酸氫可酮。在類鴉片鎮痛劑包含氫嗎啡酮實施例中，劑型可包括約2mg至約64mg鹽酸氫嗎啡酮。
本發明之固體口服劑型可提供活性劑之控制釋放。某些實施例亦可提供活性劑之第一部分用於立即釋放及活性劑之第二部分用於控制釋放。舉例而言，藥物之立即釋放部分可層化於該劑型之粒子上或可包括在粒子所包埋之額外錠劑賦形劑中。
在某些實施例中，本發明之固體口服劑型包含作為類鴉片拮抗劑之活性劑(具有或不具有類鴉片促效劑)。在此等實施例中，類鴉片拮抗劑係選自由以下組成之群：阿米苯唑(amiphenazole)、納曲酮 (naltrexone)、甲基納曲酮(methylnaltrexone)、納洛酮(naloxone)、納布啡(nalbuphine)、納洛芬(nalorphine)、二菸鹼酸納洛芬(nalorphine dinicotinate)、納美芬(nalmefene)、輔酶(nadide)、左洛啡烷(levallorphan)、環唑辛(cyclozocine)、其醫藥學上可接受之鹽及其混合物。
在某些實施例中，本發明之固體口服劑型包含作為非類鴉片鎮痛劑之活性劑。在此等實施例中，非類鴉片鎮痛劑為選自由以下組成之群的非類固醇消炎劑：阿斯匹靈(aspirin)、塞內昔布(celecoxib)、布洛芬(ibuprofen)、雙氯芬酸(diclofenac)、萘普生(naproxen)、苯噁洛芬(benoxaprofen)、氟比洛芬(flurbiprofen)、非諾洛芬(fenoprofen)、氟布芬(flubufen)、酮基布洛芬(ketoprofen)、吲哚洛芬(indoprofen)、吡洛芬(piroprofen)、卡洛芬(carprofen)、奧沙普嗪(oxaprozin)、普拉洛芬(pramoprofen)、咪洛芬(muroprofen)、三噁洛芬(trioxaprofen)、舒洛芬(suprofen)、胺布洛芬(aminoprofen)、噻洛芬酸(tiaprofenic acid)、氟洛芬(fluprofen)、布氯酸(bucloxic acid)、吲哚美辛(indomethacin)、舒林酸(sulindac)、托美丁(tolmetin)、佐美酸(zomepirac)、硫平酸(tiopinac)、齊多美辛(zidometacin)、阿西美辛(acemetacin)、芬替酸(fentiazac)、環氯茚酸(clidanac)、噁平酸(oxpinac)、甲芬那酸(mefenamic acid)、甲氯芬那酸(meclofenamic acid)、氟芬那酸(flufenamic acid)、氟尼酸(niflumic acid)、托芬那酸(tolfenamic acid)、二氟尼柳(diflurisal)、氟苯柳(flufenisal)、吡羅昔康(piroxicam)、舒多昔康(sudoxicam)、伊索昔康(isoxicam)、其醫藥學上可接受之鹽及其混合物。
在其他實施例中，本發明係有關本文所揭示使用諸如苯并二氮呯、巴比妥酸鹽或安非他命、其拮抗劑或其組合之活性劑的劑型。
欲用於本發明之苯并二氮呯可選自阿普唑侖(alprazolam)、溴基 安定(bromazepam)、氯二氮環氧化物(chlordiazepoxide)、氯氮平酸鹽(clorazepate)、安定(diazepam)、艾司唑侖(estazolam)、氟胺安定(flurazepam)、哈拉西泮(halazepam)、凱他唑他(ketazolam)、氯羥去甲安定(lorazepam)、硝基安定(nitrazepam)、去甲羥基安定(oxazepam)、普拉西泮(prazepam)、誇西泮(quazepam)、羥基安定(temazepam)、三唑侖(triazolam)、醫藥學上可接受之鹽、水合物、溶劑合物及其混合物。可用於本發明之苯并二氮呯拮抗劑包括(但不限於)氟馬西尼及醫藥學上可接受之鹽、水合物及溶劑合物。
欲用於本發明之巴比妥酸鹽包括(但不限於)異戊巴比妥(amobarbital)、阿普比妥(aprobarbotal)、仲丁巴比妥(butabarbital)、布他比妥(butalbital)、美索比妥(methohexital)、甲基苯巴比妥(mephobarbital)、美沙比妥(metharbital)、戊巴比妥(pentobarbital)、苯巴比妥(phenobarbital)、司可巴比妥(secobarbital)、醫藥學上可接受之鹽、水合物、溶劑合物或其混合物。可用於本發明之巴比妥酸鹽拮抗劑包括(但不限於)安非他命(安非他命)及醫藥學上可接受之鹽、水合物及溶劑合物。
欲用於本發明之刺激劑包括(但不限於)安非他命，諸如安非他命、右旋安非他命樹脂複合物(dextroamphetamine resin complex)、右旋安非他命(dextroamphetamine)、甲基安非他命(methamphetamine)、哌甲酯(methylphenidate)及醫藥學上可接受之鹽、水合物及溶劑合物及其混合物。可用於本發明之刺激劑拮抗劑包括(但不限於)如本文所述之苯并二氮呯及醫藥學上可接受之鹽、水合物及溶劑合物。
某些實施例含有一種以上活性劑。舉例而言，本文所揭示之劑型可含有類鴉片促效劑與非類鴉片鎮痛劑二者。在特定實施例中，非類鴉片鎮痛劑為乙醯胺苯酚或非類固醇消炎劑(例如布洛芬、阿斯匹靈或雙氯芬酸)且類鴉片促效劑為氧可酮、氫可酮或其醫藥學上可接 受之鹽(例如鹽酸氧可酮或酸式酒石酸氫可酮)。
下列實例經闡述以輔助理解本發明且不應解釋為特別限制本文中所描述及所主張之本發明。本發明之該等變化包括替換目前已知或稍後開發之所有等效物，其將在熟習此項技術者之範圍內，且調配物之變化或實驗設計之微小變化將視為屬於併入本文中之本發明範疇。
實例 實例1A 製備氧可酮尤特奇(Oxycodone-Eudragit)NE顆粒
採用不同添加劑製備鹽酸氧可酮-尤特奇(Oxycodone HCl-Eudragit)NE顆粒以確定該等添加劑對中性丙烯酸聚合物(Eudragit NE)(NE)與鹽酸氧可酮之黏著性所產生的影響。在此及所有以下實例中，所使用之中性丙烯酸聚合物為Eudragit NE40D®。
鹽酸氧可酮與低黏度羥丙基甲基纖維素(HPMC E5)、壬苯醇醚9或卡波姆(Carbopol®71G)在高剪切造粒機中粒化以形成種子顆粒。此等鹽酸氧可酮種子顆粒隨後經篩檢進一步與含有於2%溶液(MC A15C)中之黏度為1,500cPs之甲基纖維素的Eudragit NE分散液在轉鼓造粒機中進行粒化/層化，接著於轉鼓造粒機中乾燥。成分比率(按重量計)展示於以下表1A中。
隨後對顆粒在經不當使用之後的溶解進行測試，且不含添加劑之氧可酮尤特奇NE顆粒、含HPMC之氧可酮尤特奇NE顆粒、含壬苯 醇醚之氧可酮尤特奇NE顆粒及含卡波莫之氧可酮尤特奇NE顆粒之結果分別展示於圖1A、1B、1C及1D中。
實例1B 製備含乳糖之氧可酮-NE顆粒
由於含卡波莫之鹽酸氧可酮-尤特奇NE顆粒展現最佳防不當使用之特性，因此根據實例1A製備含卡波莫之氧可酮-NE顆粒，其中改變鹽酸氧可酮、於2%溶液(MC A40M)中之黏度為40,000cPs之甲基纖維素、尤特奇NE及乳糖之量以確定對在SGF中溶解之效果。所製備之不同調配物之成分的量(按重量計)展示於以下表1B中。
隨後進行溶解測試且結果展示於圖2中。如所示，在不存在內部MC A40M之情況下，較高含量之乳糖(相對於NE為10%)不能增加氧可酮-NE顆粒之溶解速率。但是，內部MC之存在對氧可酮-NE之溶解速率具有增強效應。
實例1C 鹽酸氧可酮：尤特奇NE之比
根據實例1A製備鹽酸氧可酮-尤特奇顆粒，其中改變成分之量以確定粒度與耐磨性之間的關係。製備大於600μm及小於600μm之粒度。所製備之不同調配物中之成分的量(按重量計)展示於以下表1C中。
隨後進行溶解測試且顆粒大於600μm及小於600μm之結果分別展示於圖3A及3B中。如所示，較小尺寸的顆粒具有較高的尤特奇NE裝載量及更佳的耐磨性。
然後，改變調配物以測試卡波莫及乳糖之量對調配物的效應。所製備之不同調配物中之成分的量(按重量計)展示於以下表1D中。
隨後進行溶解測試且顆粒大於600μm及小於600μm之結果分別展示於圖4A及4B中。如所示，卡波莫及乳糖之含量增加改進顆粒粒度及尤特奇NE均勻性之水準。類似於實例1C，較小尺寸的顆粒具有較高的尤特奇NE裝載量及更佳的耐磨性。
隨後測試具有小於600μm粒度之含卡波莫之鹽酸氧可酮-尤特奇NE顆粒於40% EtOH/SGF中之抗酒精性。結果展示於圖5中。如所示鹽酸氧可酮-尤特奇顆粒不抗酒精。
實例1D 薄膜衣
嘗試改進抗酒精性，用甲基纖維素(MC A15LV)之外層包覆實例1C之含卡波莫的鹽酸氧可酮-尤特奇NE顆粒。調配物之成分的量(按重量計)展示於以下表1E中。
隨後對此調配物進行抗酒精性測試，且與不含外部MC層之調配物的比較數據如圖6中所示。如所示，添加4.8%之MC A15LV薄膜衣未改進抗酒精性。
實例1E 含外部賦形劑之顆粒
調配物隨後經改良以用顆粒外MCA40M(經水粒化)藉由濕式造粒替換MC A15LV之外部包衣。與不含顆粒外MC及含較高含量之顆粒外MC之調配物相比，此調配物之量(按重量計)展示於以下表1F中。
隨後測試顆粒外MC A40M調配物之抗酒精性且結果展示於圖7 中。如所示，對抗酒精性沒有改進。
然後，向顆粒外中以以下表1G中所示之量(按重量計)添加卡波莫。
採用不同含量之添加劑製備鹽酸氧可酮-尤特奇NE顆粒以確定添加劑對尤特奇NE與MC A40M之黏著性及從而對抗酒精性所產生的影響。
隨後測試顆粒外MCA40M/卡波莫調配物之抗酒精性且結果展示於圖8中。如所示，含有作為黏合劑之卡波莫溶液之外部MC A40M的顆粒提高外部MC A40M與尤特奇NE眾之結合及黏著性，由此提高抗酒精性。
為確定卡波莫之量對抗酒精性的影響，如下表1H中所示使卡波莫之量加倍。
隨後測試顆粒外MCA40M/卡波莫調配物之抗酒精性且結果展示於圖9中。如所示，對卡波莫之量增加未改進抗酒精性。
隨後測試4.9%卡波莫(外層)調配物之溶解且結果展示於圖10中。如所示，MC/卡波莫之外層亦有助於增加SGF中之溶解。
隨後測試調配物之耐磨性且結果展示於圖11中。如所示，MC/卡波莫之外層未使顆粒之耐磨性得以平衡。
實例2 製備10mg鹽酸氧可酮-尤特奇NE錠劑
錠劑調配物製備如下：
內核-第1階段 設備
Vector GMX微型高剪切造粒機
Glatt流化床乾燥器-型號Versa Glatt
Comil粉碎機
不鏽鋼篩網-美國標準18號，30號
程序
1. 製備於0.1N HCl中之卡波莫71G之4%(w/w)黏合劑溶液。
2. 內核中之卡波莫按兩份添加。添加60%卡波莫，與鹽酸氧可酮及甲基纖維素(MCA40M)於造粒機中乾燥。剩餘40%卡波莫作為黏合劑溶液添加(步驟1)。
3. 將內核鹽酸氧可酮、甲基纖維素A40M(MC)及卡波莫之成分饋入高剪切造粒機(葉輪轉速300rpm，切碎速度300rpm)之槽中且乾 式混合1分鐘。
4. 來自步驟3之混合物與以20g/min噴灑之卡波莫黏合劑溶液一起進行粒化。
5. 必要時在造粒期間噴灑額外的水以獲得非黏性流量。
6. 濕式造粒經由裝有18號網(1000微米開口)之Comil進行研磨。
7. 經濕研磨之顆粒在經調整以使床流體化之空氣體積下，在45℃之入口溫度下於流化床乾燥器中乾燥。經乾燥之顆粒之水分含量小於5%。
8. 經乾燥之顆粒經由裝有30號網(600微米開口)之Comil進行研磨。
尤特奇NE層-第2階段 設備
具有GXR-35轉鼓之Vector VFC-Lab3 Flo-塗佈機(亦稱為轉鼓造粒機)
不鏽鋼篩網-美國標準30號
Hotpack盤式乾燥器
程序
1. 黏合劑溶液藉由將尤特奇NE分散液(27.9%尤特奇NE固體)及單水合乳糖(2.1%)混合來製備以獲得分散液中30%(w/w)之總固體含量。
2. 將來自步驟8/第1階段之經研磨之內核顆粒饋入轉鼓造粒機之槽中。
3. 在盤轉速=300rpm、縫隙氣流=8cfm及入口/縫隙溫度=25℃下操作轉鼓。
4. 以3.5g/min之速率噴灑水直至產物溫度低於16℃。
5. 當產物溫度小於16℃時，以3.5g/min開始噴灑尤特奇NE-乳 糖分散液。
6. 監測及控制產物溫度以使其保持在14-16℃之間。藉由調節黏合劑噴灑速率、縫隙氣流及縫隙溫度來控制產物溫度。
7. 以不同含量之尤特奇NE裝載量移除顆粒樣品用於測試。顆粒樣品經由30號網進行篩檢、在60℃下於盤式乾燥器中固化24小時且測試自完整及經研磨/經壓碎之顆粒的藥物釋放。
8. 尤特奇NE-乳糖成層之終點藉由來自步驟7之溶解結果確定，亦即完整及經研磨/經壓碎之顆粒於SGF中之溶解為類似的。當達到終點時，停止噴灑尤特奇NE-乳糖分散液。
9. 顆粒在25℃下於轉鼓中乾燥直至獲得小於5%之水分含量。
10. 顆粒自轉鼓釋放且經由30號篩網(600微米開口)篩檢。
11. 穿過30號篩網之顆粒在60℃下於盤式乾燥器中固化24小時。
外層-第3階段 設備
Vector GMX微型高剪切造粒機
Glatt流化床乾燥器-型號Versa Glatt
Comil粉碎機
不鏽鋼篩網-美國標準18號
程序
1. 製備於0.1N HCl中之卡波莫71G之4%(w/w)黏合劑溶液。
2. 外層中之卡波莫按兩份添加。添加60%卡波莫，與來自步驟11/第2階段之經固化，篩檢之顆粒及甲基纖維素(MC)於造粒機中乾燥。剩餘40%卡波莫作為黏合劑溶液添加(步驟1)。
3. 將含有來自步驟11/第2階段之經固化，篩檢之顆粒、甲基纖維素A40M(MC)及卡波莫的外層之成分饋入高剪切造粒機(葉輪轉速300rpm，切碎速度300rpm)之槽中且乾式混合1分鐘。
4. 來自步驟3之混合物與以20g/min噴灑之卡波莫黏合劑溶液(步驟1)一起進行粒化。
5. 必要時在造粒期間噴灑額外的水以獲得非黏性流量。
6. 濕式造粒經由裝有18號網(1000微米開口)之Comil進行研磨。
7. 經濕研磨之顆粒在經調整以使床流體化之空氣體積下，在45℃之入口溫度下於流化床乾燥器中乾燥。經乾燥之顆粒之水分含量小於5%。
8. 經乾燥之顆粒經由裝有18號網(1000微米開口)之Comil進行研磨。
錠劑調配物中之成分之量(按重量計)展示於以下表2中。
所製備之錠劑之溶解法如下進行：
1. 2型USP裝置，在37℃，50rpm下槳板攪拌。
2. 取樣時間-每30分鐘至至多每720分鐘。
3. 介質-900ml模擬胃液(SGF,pH 1.2)或模擬胃液+乙醇(60：40 v/v)
4. 分析方法-UV分析，Distek光纖溶解系統(Distek Opt-Diss 405)，在波長280nm下，雙波長校正。
分析
1. 用模擬胃液(SGF,pH 1.2)稀釋樣品
2. 分析方法-UV分析，Distek光纖溶解系統(Distek Opt-Diss 405)，在波長280nm下，雙波長校正。
研磨
1. 向Krups咖啡研磨機之槽中添加1個劑量且研磨15秒，中斷10秒。重複此程序3次以上，總研磨時間60秒。
2. 取研磨後之樣品在SGF中，如上文「溶解」中所述進行溶解測試。
壓碎
1. 向玻璃研缽中添加1個劑量且用研杵持續磨碎/壓碎2分鐘。
2. 取壓碎後之樣品在SGF中，如上文「溶解」中所述進行溶解測試。
完整之錠劑調配物在SGF中及經壓碎及研磨之錠劑調配物在SGF中的溶解性示於圖12A中。完整之錠劑調配物在酒精/SGF中及經壓碎及研磨之錠劑調配物在酒精/SGF中的溶解性示於圖12B中。
實例3 10mg鹽酸氧可酮-尤特奇NE錠劑之少量萃取與針筒可抽取性研究試驗
取實例2之錠劑，使用少量不同溶劑，在不同溫度下測試可萃取性。研究如下進行：
少量萃取：
1. 在Krups咖啡研磨機中研磨一個劑量樣品且轉移至含有塑膠蓋之60ml玻璃瓶中。
2. 向瓶中添加30ml溶劑且在室溫及高溫(對於有機溶劑為50℃，對於含水溶劑為95℃)下於水浴震盪器中震盪。
3. 在10及60分鐘時移除樣品(5.0mL)之等分試樣，稀釋、過濾及分析藥物內容物。
萃取溶劑列表
水、pH 3緩衝液、pH 10緩衝液、40%乙醇、烹調油
10分鐘及60分鐘後之結果分別展示於圖13A及13B中。
針筒可抽取性： 室溫樣品
1. 在Krups咖啡研磨機中研磨一個劑量之樣品，且將其添加至含有5ml蒸餾水之瓶中且手動震盪30秒。
2. 使用裝有18、22、25或27號針之5mL注射器嘗試在5分鐘時段期間儘可能抽取大量液體。在 10分鐘時間點 時，係讓樣品留在瓶中10分鐘後再嘗試進行針筒抽取。
3. 分析所萃取之藥物的量。
經加熱之樣品
1. 在Krups咖啡研磨機中研磨一個劑量樣品且向瓶中添加5ml蒸餾水。用丁烷打火機加熱瓶中之樣品且手動震盪30秒。
2. 使用裝有18、22、25或27號針之5mL注射器嘗試在5分鐘時段期間儘可能抽取大量液體。在 10分鐘時間點 時，係讓樣品留在瓶中10分鐘後再嘗試進行針筒抽取。
3. 分析所萃取之藥物的量。
結果展示於圖14中
實例4A 製備15mg硫酸嗎啡-尤特奇NE錠劑
使用實例2中提及的設備及程序按以下表4A中所示之成分之量(按重量計)製備目標錠劑調配物。
實例4A之錠劑根據實例2中之方案經受研磨及溶解。經研磨之錠劑調配物、完整的錠劑調配物、經研磨之最終顆粒及完整的最終顆粒在900mL SGF中之溶解展示於圖15A中。900mL SGF中之完整的錠劑調配物及900mL 40%酒精/SGF中之完整的錠劑調配物之溶解展示於圖15B中。
實例4B 製備10mg氧可酮/5mg納洛酮NE/MC錠劑
使用實例2中提及的設備及程序按以下表4B中所示之成分之量(按重量計)製備目標錠劑調配物。
實例4B之錠劑根據實例2中之方案經受研磨及溶解。經研磨之最終顆粒、完整的最終顆粒、經研磨之錠劑調配物及完整的錠劑調配物在900mL SGF中之溶解展示於圖16中。
實例4C 製備200mg具有不同內部填充劑之硫酸嗎啡-尤特奇NE顆粒
使用實例2(除第3階段外)中提及的設備及程序按以下表4C中所示之成分之量(按重量計)製備目標顆粒。
實例4C之顆粒根據實例2中之方案經受研磨及溶解。含有交聯羧甲纖維素鈉(Ac-Di-Sol®)及低尤特奇NE之經研磨之及完整的最終顆粒、含有MC A40M及低尤特奇NE之經研磨之及完整的最終顆粒、含有Ac-Di-Sol及高尤特奇NE之經研磨之及完整的最終顆粒及含有MC A40M及高尤特奇NE之經研磨之及完整的最終顆粒在900mL SGF中之溶解展示於圖17中。
實例5A 15mg硫酸嗎啡NE/MC錠劑少量萃取與針筒可抽取性研究
使用實例3中提及的設備及程序，根據實例4A測試錠劑藉由少量不同溶劑在不同溫度下之針筒可抽取性及可萃取性。結果展示於圖18A(水則在室溫及沸點下)及圖18B(40%乙醇則在50℃及95℃下)中。
實例5B 10mg氧可酮/5mg納洛酮NE/MC錠劑少量萃取與針筒可抽取性研究
使用實例3中提及的設備及程序，根據實例4B測試錠劑藉由少量不同溶劑在不同溫度下之針筒可抽取性及可萃取性。結果展示於圖19A(水則在室溫及沸點下)及圖19B(水及40%乙醇則在不同溫度下)中。
實例5C 200mg含有不同內部填充顆粒之硫酸嗎啡NE顆粒少量萃取與針筒可抽取性研究
使用實例3中提及的設備及程序，根據實例4C測試錠劑藉由少量不同溶劑在不同溫度下之針筒可抽取性及可萃取性。結果展示於圖20A(水則在室溫及沸點下)及圖20B(水及40%乙醇則在不同溫度下)中。
實例6A 使用不同成孔劑製備200mg嗎啡鹼-尤特奇NE調配物 程序：
內核-第1階段
設備
Vector GMX微型高剪切造粒機
Vector流化床乾燥器
Comil粉碎機
不鏽鋼篩網-美國標準18號，30號
程序
1. 製備於0.1N HCl中之卡波莫71G之4%(w/w)黏合劑溶液。
2. 內核中之卡波莫按兩份添加。添加50%卡波莫，與硫酸嗎啡及甲基纖維素(MCA40M)於造粒機中乾燥。剩餘50%卡波莫作為黏合劑溶液添加(步驟1)。
3. 將內核硫酸嗎啡、甲基纖維素A40M(MC)及卡波莫之成分饋入高剪切造粒機(葉輪轉速300rpm，切碎速度300rpm)之槽中且乾式混合1分鐘。
4. 來自步驟3之混合物與以40g/min噴灑之卡波莫黏合劑溶液一起進行粒化。
5. 必要時在造粒期間噴灑額外的水以獲得非黏性流量。
6. 濕式造粒經由裝有18號網(1000微米開口)之Comil進行研磨。
7. 經濕研磨之顆粒在經調整以使床流體化之空氣體積下，在40℃之入口溫度下於流化床乾燥器中乾燥。經乾燥之顆粒之水分含量小於5%。
8. 經乾燥之顆粒經由裝有30號網(600微米開口)之Comil進行研磨。
內核之組成(按重量計)展示於以下表6A.1中。
尤特奇NE層-第2階段 設備：100mL食品加工機 程序：
黏合劑溶液藉由使尤特奇NE分散液與不同成孔劑混合來製備，組成展示於以下表6A.2中。
1. 將來自步驟8/第1階段之經研磨之內核顆粒饋入100mL食品加工機中。
2. 將黏合劑溶液緩慢添加至食品加工機中以使來自步驟1之材料粒化。
3. 濕顆粒經步驟2在60℃下於真空烘箱中乾燥。
4. 來自步驟3之經乾燥之顆粒再補給至食品加工機中；重複步驟2及3直至達到所需的重量增加。
5. 最終經包覆之顆粒穿過30號篩網且在60℃下於盤式乾燥器中固化24小時。
6. 使用實例2之測試方法測試完整的經固化之顆粒在900mL模擬胃液(SGF)中之藥物釋放。
圖21展示對於成孔劑中之每一者，實例6A之調配物之溶解測試的結果。
實例6B 使用HPMC作為成孔劑製備200mg嗎啡-尤特奇NE顆粒調配物
使用實例2(除第3階段外)中提及的設備及程序按以下表6B中所示之成分之量(按重量計)製備目標調配物。
實例6B之顆粒根據實例2中之方案經受研磨、壓碎及溶解。含低尤特奇NE之經研磨、經壓碎及完整的最終顆粒、含中等尤特奇NE之經研磨、經壓碎及完整的最終顆粒及含高尤特奇NE之經研磨、經壓碎及完整的最終顆粒在900mL SGF中之溶解展示於圖22中。
實例6C 使用NaCl作為成孔劑製備200mg嗎啡-尤特奇NE顆粒調配物
使用實例2(除第3階段外)中提及的設備及程序按以下表6C中所示之成分之量(按重量計)製備目標調配物。
實例6C之顆粒根據實例2中之方案經受研磨、壓碎及溶解。含低尤特奇NE之經研磨、經壓碎及完整的最終顆粒、含中等尤特奇NE之經研磨、經壓碎及完整的最終顆粒及含高尤特奇NE之經研磨、經壓碎及完整的最終顆粒在900mL SGF中之溶解展示於圖23中。
實例6D 使用NaCl作為成孔劑所得之200mg嗎啡NE顆粒調配物之少量萃取及針筒可抽取性研究
使用實例3中提及的設備及程序，測試來自實例6D之顆粒之藉由少量不同溶劑在不同溫度下的針筒可抽取性及可萃取性。結果展示於 圖24A(水則在室溫及沸點下)及圖24B(水則在不同溫度下)中。
實例7 製備15mg納洛酮HCl．2H 2 O-NE核心顆粒
核心顆粒調配物如下製備：
內核-第1階段 設備
10L Collette高剪切造粒機
載體VFC3流化床乾燥器
Comil粉碎機
不鏽鋼篩網-1016μm、813μm、595μm
程序
1. 製備於0.1N HCl中之卡波莫71G之4%(w/w)黏合劑溶液。
2. 內核中之卡波莫按兩份添加。添加50%至70%卡波莫71G，與納洛酮HCl．2H2O及甲基纖維素(MCA40M)於造粒機中乾燥。剩餘30至50%卡波莫71G作為黏合劑溶液添加(步驟1)。
3. 將內核納洛酮HCl．2H2O、甲基纖維素A40M(MC)及卡波莫71G(乾的)之成分饋入高剪切造粒機(葉輪轉速300rpm，切碎速度300rpm)之槽中且乾式混合1分鐘。
4. 來自步驟3之混合物與以60g/min噴灑之卡波莫71G溶液一起進行粒化。
5. 必要時在造粒期間噴灑額外的水以獲得非黏性流量。
6. 濕顆粒經由裝有1016μm開口之篩網的Comil研磨。
7. 經濕研磨之顆粒在經調整以使床流體化之空氣體積下，在40℃之入口溫度下於流化床乾燥器中乾燥。經乾燥之顆粒之水分含量小於5%。
8. 經乾燥之顆粒首先經由裝有1016μm開口之篩網的Comil研 磨，且隨後大於595μm之材料經由裝有813μm開口之篩網的Comil研磨。
尤特奇NE層-第2階段 設備
Solidlab II
不鏽鋼篩網-美國標準14號
Hotpack盤式乾燥器
程序
1. 黏合劑溶液藉由使尤特奇NE 40D分散液與單水合乳糖混合(固體尤特奇NE與乳糖之重量比為1/0.075)來製備以獲得分散液中之41.75%(w/w)的固體含量。
2. 在將Solidlab II預加熱至約25℃之後，將來自步驟9/第1階段之內核顆粒饋入Solidlab II之槽中。
3. 當產物溫度為20℃時，以10-38g/min之速率，150-300m3/hr之入口氣流，20-40℃之入口空氣溫度，20℃之產物溫度，0%之入口空氣相對濕度噴灑步驟1/第2階段中所製備之尤特奇NE-乳糖分散液。
4. 藉由調節黏合劑噴灑速率、入口氣流及入口空氣溫度來監測及控制產物溫度。
5. 以不同含量之尤特奇NE裝載量採集顆粒樣品用於測試。當獲得440%重量增加時，停止包覆。
6. 在採集到的顆粒樣品在25℃下於烘箱中乾燥之後，顆粒在60℃下於盤式乾燥器中固化24小時。
7. 經固化之顆粒經由14號篩網解聚。
8. 對來自步驟7/第2階段之經研磨及完整的固化顆粒進行溶解測試
核心顆粒之組成展示於以下表7中。
核心顆粒之溶解如下進行：
1. 2型USP裝置，在37℃，50rpm下攪拌。
2. 介質-900ml模擬胃液(SGF,pH 1.2)
3. 分析方法-UV分析，Distek光纖溶解系統(Distek Opt-Diss 405)，在波長280nm下，雙波長校正。
研磨
1. 向Krups咖啡研磨機之槽中添加一個劑量且研磨15秒，中斷10秒。重複此程序3次以上，總研磨時間60秒。
2. 取研磨後之樣品在SGF中，如上文「溶解」中所述進行溶解測試。
完整的及經研磨之核心顆粒(NE/種子：1.01)之溶解曲線展示於圖25中。

Claims (29)

  1. 一種固體口服劑型，其包含：複數個粒子，各粒子包含：核心，其包含：容易濫用之活性劑；及內部增黏劑，其係選自由纖維素材料、界面活性劑、卡波姆(carbomer)及其混合物組成之群，其中該內部增黏劑以0.1%至5%(w/w)的濃度範圍存在於該固體口服劑型中，其中該等核心(i)分散於包含控制釋放材料之基質中或(ii)被控制釋放材料所包覆，其中該控制釋放材料包含中性丙烯酸聚合物，其中該控制釋放材料以25%至75%(w/w)的濃度範圍存在於該固體口服劑型中，且其中當以2型USP，攪拌槳法，在37℃之900ml不含酶且含有0%乙醇之模擬胃液(SGF)中，在50rpm下，在0.5小時、1小時、2小時或4小時時所量測已壓碎劑型之活性劑釋放量，係在當以2型USP，攪拌槳法，在37℃之900ml不含酶且含有0%乙醇之模擬胃液(SGF)中，在50rpm下的相同時段所量測完整劑型之活性劑釋放量的50%內。
  2. 如請求項1之固體口服劑型，其中當以2型USP，攪拌槳法，在37℃之900ml不含酶且含有0%乙醇之模擬胃液(SGF)中，在50rpm下，在0.5小時、1小時、2小時或4小時時所量測已壓碎劑型之活性劑釋放量，係在當以2型USP，攪拌槳法，在37℃之900ml不含酶且含有0%乙醇之模擬胃液(SGF)中，在50rpm下的相同時段所量測完整劑型之活性劑釋放量的40%內。
  3. 如請求項2之固體口服劑型，其中當以2型USP，攪拌槳法，在37℃之900ml不含酶且含有0%乙醇之模擬胃液(SGF)中，在50rpm下，在0.5小時、1小時、2小時或4小時時所量測已壓碎劑型之活性劑釋放量，係在當以2型USP，攪拌槳法，在37℃之900ml不含酶且含有0%乙醇之模擬胃液(SGF)中，在50rpm下的相同時段所量測完整劑型之活性劑釋放量的30%內。
  4. 如請求項3之固體口服劑型，其中當以2型USP，攪拌槳法，在37℃之900ml不含酶且含有0%乙醇之模擬胃液(SGF)中，在50rpm下，在0.5小時、1小時、2小時或4小時時所量測已壓碎劑型之活性劑釋放量，係在當以2型USP，攪拌槳法，在37℃之900ml不含酶且含有0%乙醇之模擬胃液(SGF)中，在50rpm下的相同時段所量測完整劑型之活性劑釋放量的20%內。
  5. 如請求項1之固體口服劑型，其中該核心進一步包含溶解增強劑。
  6. 如請求項1之固體口服劑型，其中該包衣或基質進一步包含成孔劑。
  7. 如請求項1之固體口服劑型，其進一步包含抗酒精材料。
  8. 如請求項7之固體口服劑型，其進一步包含外部增黏劑，以促進該抗酒精材料與該控制釋放材料之黏著。
  9. 如請求項5之固體口服劑型，其中該溶解增強劑為纖維素材料。
  10. 如請求項之6之固體口服劑型，其中該成孔劑為多醣或鹽。
  11. 如請求項之6之固體口服劑型，其中該成孔劑係選自由氯化鈉、乳糖、右旋糖、甘露糖醇、微晶纖維素、甲基纖維素及其混合物組成之群。
  12. 如請求項7之固體口服劑型，其中該抗酒精材料為纖維素材料。
  13. 如請求項8之固體口服劑型，其中該外部增黏劑係選自由纖維素材料、界面活性劑、卡波姆及其混合物組成之群。
  14. 如請求項1之固體口服劑型，其中該等粒子包含在醫藥學上可接受之膠囊中。
  15. 如請求項1之固體口服劑型，其中該等粒子經壓縮成錠劑。
  16. 如請求項1之固體口服劑型，當藉由2型USP，攪拌槳法，在37℃之900ml不含酶之模擬胃液(SGF)中，在50rpm下量測時，其所提供該活性劑之活體外溶解釋放速率為：在1小時時至少釋放約15重量%之該活性劑、在2小時時釋放約25重量%至約65重量%之該活性劑、在4小時時釋放約45重量%至約85重量%之該活性劑及在8小時時釋放至少約60重量%之該活性劑。
  17. 如請求項1之固體口服劑型，當藉由2型USP，攪拌槳法，在37℃之900ml不含酶之模擬胃液(SGF)中在50rpm下量測時，其所提供該活性劑之活體外溶解釋放速率為：在4小時至少釋放約20重量%之該活性劑、在8小時時釋放約20重量%至約65重量%之該活性劑、在12小時時釋放約45重量%至約85重量%之該活性劑及在24小時時釋放至少約80重量%之該活性劑。
  18. 如請求項1之固體口服劑型，其中當以2型USP，攪拌槳法，在37℃之900ml不含酶但含有40%乙醇之模擬胃液(SGF)中，在50rpm下，在0.5小時、1小時、2小時或4小時時所量測活性劑釋放量，小於當以2型USP，攪拌槳法，在37℃之900ml不含酶且含有0%乙醇之模擬胃液(SGF)中，在50rpm下的相同時段所量測該活性劑釋放量。
  19. 如請求項1之固體口服劑型，其中基於該劑型經壓碎且與5mL溶劑混合並使用27號針頭抽取該所得溶液之針筒可抽取性測試，該活性劑之回收率低於約50%。
  20. 如請求項18或19之固體口服劑型，其中基於該針筒可抽取性測試，該活性劑之回收率低於約30%。
  21. 如請求項20之固體口服劑型，其中基於該針筒可抽取性測試，該活性劑之回收率低於約10%。
  22. 如請求項21之固體口服劑型，其中基於該針筒可抽取性測試，該活性劑之回收率低於約8%。
  23. 如請求項1之固體口服劑型，其中該活性劑係選自由類鴉片促效劑、安神劑、CNS抑制劑、CNS刺激劑、鎮靜安眠藥及其混合物組成之群。
  24. 如請求項1之固體口服劑型，其中該活性劑為類鴉片促效劑。
  25. 如請求項23之固體口服劑型，其中該類鴉片促效劑係選自由可待因、嗎啡鹼、氧可酮、羥嗎啡酮、氫可酮、氫嗎啡酮、其醫藥學上可接受之鹽及其混合物組成之群。
  26. 如請求項23之固體口服劑型，其中該類鴉片促效劑係選自氧可酮、嗎啡鹼或其醫藥學上可接受之鹽。
  27. 如請求項25之固體口服劑型，其包含約5mg至約320mg氧可酮或其醫藥學上可接受之鹽。
  28. 如請求項之6之固體口服劑型，其中該成孔劑為氯化鈉。
  29. 如請求項26之固體口服劑型，其包含約5mg至約250mg嗎啡鹼或其醫藥學上可接受之鹽。
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