CN105120956B - 抗篡改的药物制剂 - Google Patents

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Abstract

在某些实施方案中公开了一种包含多个粒子的固体口服剂型，每个粒子包含(i)包含易被滥用的活性剂和内部助粘剂的核心，其中所述核心是(i)分散在包含控释材料的基质中或(ii)用控释材料包衣。所述剂型还可包含耐酒精材料。

Description

抗篡改的药物制剂
技术领域
本发明涉及对篡改(tampering)、滥用和/或酒精剂量倾卸(dumping)具有抗性的药物剂型领域。
背景技术
药品往往是滥用的对象。例如，与以相同剂量的口服给药相比，阿片样物质激动剂的特定剂量以胃肠外给药时可更有效。一些制剂可能被篡改以提供其中所含的阿片样物质激动剂供用于非法使用。供口服使用的阿片样物质激动剂制剂往往被药物滥用者压碎或者用溶剂(例如乙醇)提取以提供其中所含的阿片样物质供非处方的非法使用(例如，经鼻或胃肠外施用)。
滥用者寻求控释口服剂型，因为剂型的压碎可释放一定量的本应延迟释放(例如，12至24小时)的活性剂，使得活性剂即刻可利用。压碎后的即刻利用性也可由于意外服用过量的可能性使得控释剂型更危险。
此前已在本领域中尝试控制与阿片样物质止痛剂有关的滥用可能性。例如，喷他佐辛与纳洛酮的组合已被用于在美国可购得的片剂中，所述片剂为Nx商购于Sanofi-Winthrop。Nx包含相当于50mg碱的盐酸喷他佐辛和相当于0.5mg碱的盐酸纳洛酮。Nx被指明用于中度至重度疼痛的缓解。存在于此组合中的纳洛酮的量在口服给药时具有低活性，并且最低程度地干扰喷他佐辛的药理作用。然而，以胃肠外给予此量的纳洛酮对麻醉性止痛剂具有明显的拮抗作用。因此，当剂型是溶解型和注射型时，包含纳洛酮是意图控制口服喷他佐辛发生的滥用情况。所以，该剂量比之前的口服喷他佐辛制剂具有更小的胃肠外滥用的可能性。自1978年起，在德国便已使用包含替利定(50mg)和纳洛酮(4mg)的固定组合疗法用于重度疼痛的治疗(N,Goedecke)。这些药物的组合的基本原理在于通过在吗啡受体处的纳洛酮诱导的拮抗作用来有效缓解疼痛和预防替利定成瘾。在1991年，新西兰使用丁丙诺啡与纳洛酮的固定组合(Nx,Reckitt&Colman)用于疼痛的治疗。
共同拥有的美国专利申请公开号20090081290涉及防止企图碾碎以释放其中包含的药物用于不正当用途的阿片样物质制剂。
共同拥有的美国专利申请公开号20030068375涉及阿片样物质制剂，其在某些实施方案中包含有效量的胶凝剂，从而向当剂型被压碎并与约0.5ml至约10ml水性液体混合时，形成的溶解型混合物赋予不适于胃肠外和鼻施用的施用粘度。
本领域中需要一种包含易被滥用的药物的控释剂型，其对篡改后提供药物的即刻释放具有抗性。关于阿片样物质止痛剂，需要并非仅仅依赖在制剂中纳入拮抗剂来阻止滥用的抗篡改制剂。
出于所有目的，本文所述的所有参考文献都以引用的方式整体并入本文。
发明内容
本发明的某些实施方案的一个目的是提供一种包含易被滥用的药物(例如阿片样物质止痛剂)的固体口服剂型，所述剂型是抗篡改的。
本发明的某些实施方案的一个目的是提供一种包含易被滥用的药物(例如阿片样物质止痛剂)的固体口服剂型，所述剂型比其他剂型更不容易口服滥用。
本发明的某些实施方案的一个目的是提供一种包含易被滥用的药物(例如阿片样物质止痛剂)的固体口服剂型，所述剂型比其他剂型更不容易胃肠外滥用。
本发明的某些实施方案的一个目的是提供一种包含易被滥用的药物(例如阿片样物质止痛剂)的固体口服剂型，所述剂型比其他剂型更不容易鼻内滥用。
本发明的某些实施方案的另外目的是提供一种包含易被滥用的药物(例如阿片样物质止痛剂)的固体口服剂型，所述剂型比其他剂型更不容易转移。
本发明的某些实施方案的另外目的是提供一种使用包含阿片样物质止痛剂的固体口服剂型治疗人类患者疼痛的方法，同时所述方法减小了剂型的滥用可能性。
本发明的某些实施方案的另外的目的是提供一种包含易被滥用的药物(例如阿片样物质止痛剂)的固体口服剂型，所述剂型在酒精存在下对剂量倾卸具有抗性。
本发明的某些实施方案的另一个目的是提供一种制造如本文所公开的易被滥用的药物(例如阿片样物质止痛剂)的口服剂型的方法。
本发明的某些实施方案的另一个目的是提供一种药剂(例如阿片样物质止痛剂)在制造如本文所公开的用于治疗疾病状态(例如疼痛、腹泻或便秘)的抗篡改剂型中的用途。
在其他实施方案中，本发明涉及一种制备本文所公开的固体口服剂型，例如片剂或胶囊形式的方法。
在另外的实施方案中，本发明涉及一种治疗疾病或病症(例如疼痛、腹泻或便秘)的方法，所述方法包括向有需要的患者施用本文所公开的口服剂型。
上述目的中的一个或多个，以及其他目的可以通过本发明实现，在某些实施方案中本发明涉及包含多个粒子的固体口服剂型，每个粒子包含：包含易被滥用的活性剂和内部助粘剂的核心，其中所述核心分散在包含控释材料的基质中。在其他实施方案中，所述固体口服剂型包含多个粒子，每个粒子包含(i)包含易被滥用的活性剂和内部助粘剂的核心，以及(ii)在核心上分层的包含控释材料的控释包衣。在每个实施方案中，所述内部助粘剂促进活性剂与控释材料的粘附。
在一些实施方案中，本发明涉及包含多个粒子的固体口服剂型，每个粒子包含：包含易被滥用的活性剂、溶出增强剂和内部助粘剂的核心，其中所述核心分散在包含控释材料的基质中。在其他实施方案中，所述固体口服剂型包含多个粒子，每个粒子包含(i)包含易被滥用的活性剂、溶出增强剂和内部助粘剂的核心，以及(ii)在核心上分层的包含控释材料的控释包衣。
在某些实施方案中，本发明涉及一种包含多个粒子的固体口服剂型，每个粒子包含：包含易被滥用的活性剂和内部助粘剂的核心，其中核心分散在包含控释材料和成孔剂的基质中。在其他实施方案中，所述固体口服剂型包含多个粒子，每个粒子包含(i)包含易被滥用的活性剂、内部助粘剂和溶出增强剂的核心，以及(ii)在核心上分层的包含控释材料和成孔剂的控释包衣。
在某些实施方案中，本发明涉及一种包含多个粒子的固体口服剂型，每个粒子包含：包含易被滥用的活性剂的核心、溶出增强剂和内部助粘剂，其中所述核心分散在包含控释材料和耐酒精材料的基质中。在一个实施方案中，可首先将所述核心分散在控释材料(和任选的成孔剂)中，然后将所得分散体进一步分散在耐酒精材料中，或反之亦然。在另一个实施方案中，所述核心可同时与控释材料和耐酒精材料分散。在其他实施方案中，所述固体口服剂型包含多个粒子，每个粒子包含(i)包含易被滥用的活性剂、内部助粘剂和溶出增强剂的核心，(ii)在核心上分层的包含控释材料和成孔剂的控释包衣，以及(iii)在控释包衣之上分层的包含耐酒精材料的耐酒精包衣。
在一些实施方案中，本发明涉及包含多个粒子的固体口服剂型，每个粒子包含：包含易被滥用的活性剂、溶出增强剂和内部助粘剂的核心，其中所述核心被分散在包含控释材料、耐酒精材料和外部助粘剂的基质中。在一个实施方案中，可首先将所述核心分散在控释材料(和任选的成孔剂)中，然后将所得分散体进一步分散在耐酒精材料和外部助粘剂中(或反之亦然)。在另一个实施方案中，所述核心可以同时用控释材料和耐酒精材料(和任选的外部助粘剂)分散。在其他的实施方案中，所述固体口服剂型包括多个粒子，每个粒子包含(I)包含易被滥用的活性剂、内部助粘剂和溶出增强剂的核心，(ii)在核心上分层的包含控释材料和成孔剂的控释包衣，以及(iii)在控释包衣之上分层的包含耐酒精材料和外部助粘剂的耐酒精包衣。
在某些实施方案中，本发明涉及一种包含多个粒子的固体口服剂型，每个粒子包含：包含阿片样物质激动剂和卡波姆的核心，其中所述核心分散在包含中性丙烯酸聚合物、成孔剂、烷基纤维素及卡波姆的基质中。在一个实施方案中，可首先将所述核心分散在中性丙烯酸聚合物(和任选的成孔剂)中，然后将所得分散体进一步分散在烷基纤维素(和任选的卡波姆)中，或反之亦然。在另一个实施方案中，所述核心可以同时用中性丙烯酸聚合物和烷基纤维素分散。在其他实施方案中，所述固体口服剂型包含多个粒子，每个粒子包含(i)包含阿片样物质激动剂和卡波姆的核心，(ii)包含中性丙烯酸聚合物和成孔剂的控释包衣；以及(iii)包含烷基纤维素和卡波姆的耐酒精包衣。
在某些实施方案中，本发明涉及一种用于制备固体口服剂型的方法，所述方法包括通过以下步骤制备多个粒子：(i)将阿片样物质激动剂和卡波姆制粒，形成核心颗粒；(ii)将核心颗粒与中性丙烯酸聚合物和成孔剂(例如乳糖)混合、制粒或包衣，以获得控释粒子(例如颗粒)；(iii)将控释粒子与甲基纤维素和卡波姆混合、制粒或包衣，以获得耐酒精的控释粒子(例如颗粒)；以及(iv)将耐酒精的控释粒子压制成片剂，或者将粒子填装在胶囊中。
在某些实施方案中，本文所公开的固体口服剂型提供一种其中包含可控释放的活性剂，使得该剂型适合于以每天一次(Q.D.)或每天两次(B.I.D.)为基础的给药。
在描述本发明中，以下术语按以下所示使用。除非上下文另外明确指出，否则如在本文中使用，单数形式“一(a)”“一(an)”和“所述(the)”包括复数形式。因此，例如，“一易被滥用的药物”包括单一的活性剂以及两种或更多种不同活性剂的混合物，并且一“胶凝剂”包括单一的胶凝剂以及两种或更多种不同胶凝剂的混合物，等等。
如本文中使用，术语“活性剂”、“活性成分”、“药物剂”和“药物”是指意图产生治疗、预防或其他预期效果的任何材料，无论该目的是否得到政府机构的批准。关于具体试剂的这些术语包括产生预期效果的所有药学上的活性剂、所有其药学上可接受的盐以及其所有复合物、立体异构体、晶体形式、无定形形式、共晶体、醚、酯、水合物和溶剂化物及其混合物。
如本文中使用，术语“治疗有效的”是指产生希望的治疗结果所需要的药物的量或给药的速率。
如本文中使用，术语“预防有效的”是指为了产生希望的预防结果所需要的药物的量或给药的速率。
如本文中使用，术语“立体异构体”是仅在其原子的空间取向上有所区别的单个分子的所有异构体的统称。所述立体异构体包括对映体和具有一个或多个手性中心的且相互不为镜像的化合物的异构体(非对映异构体)。
术语“对映体”或“对映体的”是指不能与其镜像重叠并因此具有光学活性的分子，其中对映体使偏振光的平面以一定角度朝一个方向旋转,而其镜像使偏振光的平面以相同角度朝相反方向旋转。
术语“手性中心”是指连接有四个不同基团的碳原子。
术语“患者”是指以下对象：呈现出一个或多个具体症状的临床表现进而表明有治疗需要的对象；是对其病症进行预防治疗或预防性治疗的对象，或者已被诊断出患有待治疗的病症的对象。
“药学上可接受的盐”包括但不限于，无机酸盐如盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、磷酸盐等；有机酸盐诸如甲酸盐、乙酸盐、三氟乙酸盐、马来酸盐、酒石酸盐等；磺酸盐诸如甲磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐等；氨基酸盐如精氨酸盐、天冬酰胺盐、谷氨酸盐等；金属盐如钠盐、钾盐、铯盐等；碱土金属如钙盐、镁盐等；有机铵盐如三乙胺盐、吡啶盐、甲基吡啶盐(picoline salt)、乙醇胺盐、三乙醇胺盐、二环己基胺盐、N,N'-二苄基乙二胺盐等等。
术语“对象”包括术语“患者”的定义并且不排除在所有方面或对于特定的病症完全正常的个体。
本文中使用的术语“ppm”是指“百万分率”。关于14-羟基可待因酮，“ppm”是指14-羟基可待因酮在具体样品中的百万分率。14-羟基可待因酮水平可以采用本领域中已知的任一方法测定，优选采用使用UV检测的HPLC分析。
术语“回收”是指在用27规格的针头抽吸后，从已篡改剂型的所得溶液中获得的药物的量(例如压碎并在5或10mL溶剂中混合)。在其他实施方案中，所述针头可以是不同规格的，例如18规格、22规格或25规格。
术语“篡改”是指为了获得可用于非法使用的药物溶液而使用的机械、热和/或化学方法的操作。所述篡改可例如借助压碎然后将剂型与溶剂混合(加热或不加热)，或完整的剂型在溶剂中进行溶出(加热或不加热)。
术语“助粘剂”是指为了维持在两种其他化合物之间相互作用(例如化学或物理的)，以保持相互作用的化合物的所需特性的化合物。例如，本发明的助粘剂(例如内部或外部的卡波姆)保持了活性剂与控释材料之间的相互作用，从而即使在剂型被压碎以试图释放活性剂用于即刻释放的情况下，还保持活性剂的可控释放。在另一个例子中，本发明的助粘剂(例如内部或外部的卡波姆)保持控释材料与耐酒精材料之间的相互作用，从而使得所述剂型在酒精存在下不会剂量倾卸。
术语“内部助粘剂”是指作为助粘剂包含在本文公开的剂型的核心中的化合物。
术语“外部助粘剂”是指作为助粘剂包含在本文公开的剂型的核心外的化合物。
附图说明
图1A示出了没有助粘剂的制剂的抗压碎性的图形表示；
图1B示出了用HPMC作为助粘剂的制剂的抗压碎性的图形表示；
图1C示出了用壬苯醇醚9作为助粘剂的制剂的抗压碎性的图形表示；
图1D示出了用71G作为助粘剂的制剂的抗压碎性的图形表示；
图2示出了实施例1B制剂在SGF中溶出的图形表示；
图3A示出了实施例1C具有颗粒＞600μm的制剂在SGF中溶出的图形表示；
图3B示出了实施例1C具有颗粒＜600μm的制剂在SGF中溶出的图形表示；
图4A示出了实施例1C使用71G的具有颗粒＞600μm的制剂在SGF中溶出的图形表示；
图4B示出了实施例1C使用71G的具有颗粒＜600μm的制剂在SGF中溶出的图形表示；
图5示出了实施例1C使用71G的制剂在40％EtOH/SGF中溶出的图形描绘；
图6示出了实施例1D制剂在40％EtOH/SGF中溶出的图形描绘；
图7示出了实施例1E在外层中没有71G的制剂在40％EtOH/SGF中溶出的图形描绘；
图8示出了实施例1E在外层中具有71G的制剂在40％EtOH/SGF中溶出的图形描绘；
图9示出了实施例1E在外层中有另外的71G的制剂在40％EtOH/SGF中溶出的图形描绘；
图10示出了实施例1E制剂在SGF中溶出的图形描绘；
图11示出了研磨后的实施例1E制剂在SGF中溶出的图形描绘；
图12A示出了完整的、压碎的和研磨的实施例2片剂制剂在SGF中溶出的图形描绘；
图12B示出了完整的、压碎的和研磨的实施例2片剂制剂在酒精/SGF中溶出的图形描绘；
图13A示出了10分钟后来自实施例3的提取数据的图形描绘；
图13B示出了60分钟后来自实施例3的提取数据的图形描绘；
图14示出了来自实施例3的可注射性数据的图形描绘；
图15A示出了实施例4A中研磨的和完整的片剂和颗粒制剂在SGF中溶出的图形描绘；
图15B示出了研磨的和完整的实施例4A片剂制剂在酒精/SGF中溶出的图形描绘；
图16示出了研磨的和完整的实施例4B片剂和颗粒制剂在SGF中溶出的图形描绘；
图17示出了研磨的和完整的实施例4C颗粒制剂在SGF中溶出的图形描绘；
图18A示出了来自实施例5A的可注射性数据的图形描绘；
图18B示出了来自实施例5A的小体积提取数据的图形描绘；
图19A示出了来自实施例5B的可注射性数据的图形描绘；
图19B示出了来自实施例5B的小体积提取数据的图形描绘；
图20A示出了来自实施例5C的可注射性数据的图形描绘；
图20B示出了来自实施例5C的小体积提取数据的图形描绘；
图21示出了实施例6A制剂在SGF中溶出的图形描绘；
图22示出了研磨的、压碎的或完整的实施例6B制剂在SGF中溶出的图形描绘；
图23示出了研磨的、压碎的或完整的实施例6C制剂在SGF中溶出的图形描绘；
图24A示出了来自实施例6D的可注射性数据的图形描绘；
图24B示出了来自实施例6D的小体积提取数据的图形描绘；
图25示出了完整的和研磨的实施例7制剂在SGF中溶出的图形描绘。
具体实施方式
控释剂型在急性和慢性病症(如使用阿片样物质止痛剂的疼痛处理)的处理中起着重要的作用。因此，重要的是提供了一种易被滥用的药物的抗篡改控释剂型，所述控释剂型可用来根据预期的释放特性为患者提供有效的血浆水平，同时在剂型被压碎、研磨或通过其他手段篡改以试图释放其中所含的活性剂用于非法使用的情况下，不易于发生显著的剂量倾卸。
在某些实施方案中，本文包含的剂型提供了其中包含活性剂的显示控释特性的体外溶出，使得剂型可以以每天一次或每天两次的基础给药。根据本发明，当所述剂型根据本文公开的方法压碎时，体外溶出特性是保持不变、减少或不显著增加的(例如，在1h时增加不超过30％)，使得压碎的剂型的施用不可能提供比完整剂型的施用任何更强的欣快效果。
在某些实施方案中，本文中所含的剂型提供了一种其中所含活性剂的显示控释特性的体外溶出，并且当所述剂型根据本文所公开的方法在含有酒精的溶剂(例如，具有40％乙醇的SGF)中溶出时，体外溶出曲线是保持不变、减少或不显著增加的(例如，在1h时增加不超过20％)，使得剂型和酒精的施用不会剂量倾卸，并且不可能提供比完整剂型的施用任何更强的欣快效果。此属性也将防止通过在含有酒精的溶剂中的溶出以试图释放其中所含活性剂用于非法使用来对所述剂型的篡改。
在一些实施方案中，本发明涉及包含多个粒子的固体口服剂型，每个粒子包含：包含易被滥用的活性剂和内部助粘剂的核心，其中所述核心分散在包含控释材料的基质中。在其他实施方案中，所述固体口服剂型包含多个粒子，每个粒子包含(i)包含易被滥用的活性剂(例如阿片样物质激动剂)的核心和(ii)在核心上分层的包含控释材料的控释包衣。所述核心还可包含用来促进活性剂与控释材料之间的粘附的外部或内部助粘剂，以使得当剂型完整施用时，提供或维持控释特性，和/或在试图释放其中所含的活性剂或非法使用而将所述剂型篡改的情况下，溶出曲线得以维持或没有显著变化。
粒子的核心还可包含溶出增强剂来平衡由控释材料提供的可控释放，使得足够的活性剂从所述剂型中释放，以提供期望的释放特性和药物动力学反应。
除了所述剂型中的溶出增强剂外，或代替所述剂型中的溶出增强剂，所述粒子的控释包衣可包含成孔剂，这也可起到提高其中所含活性剂的释放的作用，使得足够的活性剂从所述剂型中释放，从而提供期望的释放特性和药物动力学反应。
在对含有酒精溶剂的溶出有抗性的实施方案中，提供此类抗性可以通过将耐酒精材料与控释材料混合，或与控释材料一起制粒，或包衣到控释材料上。所述耐酒精材料还可包含外部助粘剂来提供或增强耐酒精材料与控释材料之间的粘附，以便获得、增强或保持剂型的耐酒精特性。
在一些实施方案中，控释材料是能够调节其中所含活性剂的释放速率的聚合物。可用来调节活性剂的释放的聚合物的实例包括药学上可接受的纤维素聚合物，所述纤维素聚合物包括但不限于烷基纤维素、纤维素酯、纤维素二酯、纤维素三酯、纤维素醚、纤维素酯-醚、酰化纤维素、二酰化纤维素、三酰化纤维素、乙酸纤维素、二乙酸纤维素、三乙酸纤维素、乙酸丙酸纤维素、乙酸丁酸纤维素及其混合物。
在本发明的其他实施方案中，控释聚合物是药学上可接受的丙烯酸聚合物，所述丙烯酸聚合物选自但不限于丙烯酸与甲基丙烯酸的共聚物、甲基丙烯酸甲酯共聚物、甲基丙烯酸乙氧基乙酯、甲基丙烯酸氰基乙酯、氨基烷基甲基丙烯酸酯共聚物、聚(丙烯酸)、聚(甲基丙烯酸)、甲基丙烯酸烷基酰胺共聚物、聚(甲基丙烯酸甲酯)、聚(异丁烯酸)(酸酐)、甲基丙烯酸甲酯、聚甲基丙烯酸酯、聚(甲基丙烯酸甲酯)、聚(甲基丙烯酸甲酯)共聚物、聚丙烯酰胺、氨基烷基甲基丙烯酸酯共聚物、聚(甲基丙烯酸酸酐)、甲基丙烯酸缩水甘油酯共聚物以及上述任何的混合物。优选地，丙烯酸聚合物是中性丙烯酸聚合物(例如NE 30D、NE 40D或NM 30D)，所述聚合物也能为单个粒子提供抗压碎特性。然而，当所述粒子具有抗压碎性并且被压制成片剂时，片剂破裂开，其中所述片剂经受了篡改中所用的典型力。在某些实施方案中，片剂具有小于约400N、小于约350N、小于约300N或小于约250N的断裂强度。
内部助粘剂可选自由以下各项组成的组：纤维素材料、表面活性剂、卡波姆及其混合物。在某些实施方案中，用作内部助粘剂的纤维素材料是羟丙基甲基纤维素。在某些实施方案中，用作内部助粘剂的表面活性剂是非离子型表面活性剂，如壬苯醇醚(例如壬苯醇醚-9)或脱水山梨糖醇酯(例如20)及其混合物。
在具体的实施方案中，内部助粘剂是阴离子型聚合物如聚丙烯酸。聚丙烯酸可以是均聚物，并且可以任选地与交联剂(称作卡波姆)交联。所述交联剂可以是多元醇烯丙基醚，如季戊四醇烯丙基醚、蔗糖烯丙基醚、丙烯烯丙基醚或其混合物。
本发明中使用的溶出增强剂可以是药学上可接受的纤维素聚合物，所述纤维质聚合物包括但不限于烷基纤维素、纤维素酯、纤维素二酯、纤维素三酯、纤维素醚、纤维素酯-醚、酰化纤维素、二酰化纤维素、三酰化纤维素、乙酸纤维素、二乙酸纤维素、三乙酸纤维素、乙酸丙酸纤维素、乙酸丁酸纤维素及其混合物。在具体的实施方案中，所述溶出增强剂是甲基纤维素。所述溶出增强剂还可以是糖(例如乳糖或甘露醇)、淀粉(例如羧甲淀粉钠(sodium starch glycolate))或聚合物(例如交联聚维酮)。
本发明中使用的成孔剂可以是通过在控释包衣中制造通道或流道，或另外通过在暴露于环境流体时削弱包衣的完整性的方式来增强释放的水溶性材料。所述成孔剂可以是多糖如乳糖、蔗糖、右旋糖、甘露醇、d-甘露醇、α-d-乳糖一水合物、葡萄糖或其混合物；纤维素材料如微晶纤维素、羟丙基甲基纤维素或其混合物，或如聚乙烯醇的材料。所述成孔剂也可以是水溶性聚合物，如聚乙二醇、聚维酮、泊洛沙姆及它们的组合。所述成孔剂也可以是有机溶剂如丙二醇。可以作为成孔剂的其他材料包括，渗透剂或渗透试剂，如有机和无机化合物。所述试剂可包括盐、酸、碱、螯合剂、氯化钠、硫酸钙、磷酸钙、氯化锂、氯化镁、硫酸镁、硫酸锂、氯化钾、亚硫酸钠、碳酸氢钙、硫酸钠、乳酸钙、尿素、酒石酸、棉子糖及它们的组合。
更具体地说，所述成孔剂可以是水溶性和药学上可接受的盐。所述盐的阳离子可以是碱金属(如钠和钾)、碱土金属(如镁、钙和钡)或其他阳离子(如铵、铁)等。阴离子可包括1-羟基-2-萘甲酸、2,2-二氯乙酸、2-羟基-乙磺酸、2-氧代-戊二酸、4-乙酰氨基苯甲酸、4-氨基水杨酸、乙酸、己二酸、抗坏血酸(L)、天冬氨酸(L)、苯磺酸、苯甲酸、樟脑酸(+)、樟脑-10-磺酸(+)、癸酸(decanoic acid)、己酸(hexanoic acid)、辛酸(octanoic acid)、碳酸、肉桂酸、柠檬酸、环己氨磺酸(cyclamic acid)、十二烷基硫酸、乙烷-1,2-二磺酸、乙磺酸、甲酸、富马酸、半乳糖二酸、龙胆酸、葡庚糖酸(D)、葡萄糖酸(D)、葡糖醛酸(D)、谷氨酸、戊二酸、甘油磷酸、乙醇酸、马尿酸、氢溴酸、盐酸、异丁酸、乳酸(DL)、乳糖酸、月桂酸、马来酸、苹果酸(-L)、丙二酸、扁桃酸(DL)、甲磺酸、萘-1,5-二磺酸、萘-2-磺酸、尼克酸、硝酸、油酸、草酸、棕榈酸、双羟萘酸、磷酸、丙酸、焦谷氨酸(-L)、水杨酸、癸二酸、硬脂酸、琥珀酸、硫酸、酒石酸(+L)、硫氰酸(thiocyanic acid)、甲苯磺酸(p)以及十一碳烯酸。
用在本发明中的耐酒精材料可以是任何药学上可接受的材料，能够对在含有酒精溶剂中溶出提供抗性。所述耐酒精材料可以是烷基纤维素如甲基纤维素。
外部助粘剂可选自由以下各项组成的组：纤维素材料、表面活性剂、卡波姆及其混合物。外部助粘剂可与内部助粘剂相同或不同。在某些实施方案中，用作外部助粘剂的纤维素材料是羟丙基甲基纤维素。在某些实施方案中，用作外部助粘剂的表面活性剂是非离子型表面活性剂如壬苯醇醚(例如壬苯醇醚-9)或脱水山梨糖醇酯(例如20)及其混合物。
在具体的实施方案中，外部助粘剂是阴离子型聚合物如聚丙烯酸。聚丙烯酸可以是均聚物，并且可以任选地与交联剂(卡波姆)交联。所述交联剂可以是多元醇烯丙基醚，如季戊四醇烯丙基醚、蔗糖烯丙基醚、丙烯烯丙基醚或其混合物。
本发明的多个粒子的单位剂量能以任何合适的形式施用，例如以胶囊(例如明胶胶囊)、包含在粉纸里或被压制成片剂形式。
本发明的剂型可以通过将活性剂和助粘剂混合在一起形成多个核心来制备。所述核心可以通过将材料制粒形成核心颗粒、通过将组分混合物压缩或将组分在惰性物质如空白丸芯(non-pareil beads)上分层来制备。
然后可将核心颗粒与控释材料和任选的成孔剂混合、制粒或包衣以获得控释粒子。此方法可包括用控释材料和任选的成孔剂喷涂核心粒子(例如核心颗粒)，或者将核心粒子与控释材料和任选的成孔剂制粒。
然后，可将控释粒子与耐酒精材料混合、制粒或包衣以获得耐酒精的控释粒子。所述方法可包括用耐酒精材料和任选的外部助粘剂喷涂控释粒子(例如控释颗粒)，或者将控释粒子与耐酒精材料和任选的外部助粘剂制粒。
然后，耐酒精的控释粒子可以容纳在药学上可接受的胶囊内或被压制成片剂。
在某些实施方案中，活性剂与控释材料的质量比是约2:1至约1:100、约1:5至约1:50、约1:1至约1:75或约1:10至约1:30。
在某些实施方案中，所述粒子可具有的平均直径为约0.1mm至约2mm、约0.2mm至约1mm或约0.3mm至约0.8mm。
在某些实施方案中，本发明的固体口服剂型包含约0.1％至约80％(w/w)的活性剂、约0.5％至约60％(w/w)的活性剂、约1％至约40％(w/w)的活性剂、约0.1％至约30％(w/w)的活性剂、约0.5％至约20％(w/w)的活性剂、约1％至约10％(w/w)的活性剂或约1％至约5％的活性剂。
在某些实施方案中，本发明的固体口服剂型包含约10％至约90％(w/w)的控释材料、约25％至约75％(w/w)的控释材料或约40％至约60％(w/w)的控释材料。
在某些实施方案中，本发明的固体口服剂型包含约0.05％至约10％(w/w)的内部助粘剂、约0.1％至约5％(w/w)的内部助粘剂或约0.5％至约3％(w/w)的内部助粘剂。
在某些实施方案中，本发明的固体口服剂型包含约1％至约40％(w/w)的溶出增强剂、约5％至约30％(w/w)的溶出增强剂或约10％至约20％(w/w)溶出增强剂。
在某些实施方案中，本发明的固体口服剂型包含约0.5％至约25％(w/w)的成孔剂、约1％至约15％(w/w)的成孔剂或约2％至约10％(w/w)的成孔剂。
在某些实施方案中，本发明的固体口服剂型包含约1％至约50％(w/w)的耐酒精材料、约5％至约40％(w/w)的耐酒精材料或约10％至约30％(w/w)的耐酒精材料。
在某些实施方案中，本发明的固体口服剂型包含约0.5％至约15％(w/w)的外部助粘剂、约1％至约10％(w/w)的外部助粘剂或约2％至约8％(w/w)的外部助粘剂。
在某些实施方案中，本发明的固体口服剂型提供了活性剂的体外溶出释放速率，当通过USP 2型桨法在37℃下以50rpm的速率，测得在900ml不含酶的模拟胃液(SGF)中，1h时有至少约15％(按重量算)的活性剂被释放；2h时有约25％(按重量算)至约65％(按重量算)的活性剂被释放；4h时有约45％(按重量算)至约85％(按重量算)的活性剂被释放，以及8h时有至少约60％(按重量算)的活性剂被释放。
在某些实施方案中，本发明的固体口服剂型提供了活性剂的体外溶出释放速率，当通过USP 2型桨法在37℃下以50rpm的速率，测得在900ml不含酶的模拟胃液(SGF)中，4h时有至少约20％(按重量算)的活性剂被释放；8h时有约20％(按重量算)至约65％(按重量算)的活性剂被释放；12h时有约45％(按重量算)至约85％(按重量算)的活性剂被释放，以及24h时有至少约80％(按重量算)的活性剂被释放。
在某些实施方案中，通过USP 2型桨法在37℃下以50rpm的速率，测得本发明的剂型在900ml不含酶但含有40％乙醇的模拟胃液(SGF)中，在0.5h、1h、2h和/或4h时释放的活性剂的量是通过USP 2型桨法在37℃下以50rpm的速率，在900ml不含酶但含0％乙醇的模拟胃液(SGF)中，在相同时间段时测得的释放的活性剂的量的30％内(更高或更低)。
在某些实施方案中，通过USP 2型桨法在37℃下以50rpm的速率，测得本发明的剂型在900ml不含酶但含有40％乙醇的模拟胃液(SGF)中，在0.5h、1h、2h和/或4h时释放的活性剂的量是通过USP 2型桨法在37℃下以50rpm的速率，在900ml不含酶但含0％乙醇的模拟胃液(SGF)中，在相同时间段时测得的释放的活性剂的量的25％内(更高或更低)。
在某些实施方案中，通过USP 2型桨法在37℃下以50rpm的速率，测得本发明的剂型在900ml不含酶但含有40％乙醇的模拟胃液(SGF)中，在0.5h、1h、2h和/或4h时释放的活性剂的量是通过USP 2型桨法在37℃下以50rpm的速率，在900ml不含酶但含0％乙醇的模拟胃液(SGF)中，在相同时间段时测得的释放的活性剂的量的20％内(更高或更低)。
在某些实施方案中，通过USP 2型桨法在37℃下以50rpm的速率，测得本发明的剂型在900ml不含酶但含有40％乙醇的模拟胃液(SGF)中，在0.5h、1h、2h和/或4h时释放的活性剂的量是通过USP 2型桨法在37℃下以50rpm的速率，在900ml不含酶但含0％乙醇的模拟胃液(SGF)中，在相同时间段时测得的释放的活性剂的量的10％内(更高或更低)。
在某些实施方案中，通过USP 2型桨法在37℃下以50rpm的速率，测得本发明的剂型在900ml不含酶但含有40％乙醇的模拟胃液(SGF)中，在0.5h、1h、2h和/或4h时释放的活性剂的量是通过USP 2型桨法在37℃下以50rpm的速率，在900ml不含酶但含0％乙醇的模拟胃液(SGF)中，在相同时间段时测得的释放的活性剂的量的5％内(更高或更低)。
在某些实施方案中，通过USP 2型桨法在37℃下以50rpm的速率，测得在900ml不含酶但含有40％乙醇的模拟胃液(SGF)中，在0.5h、1h、2h或4h时释放的活性剂的量比通过USP2型桨法在37℃下以50rpm的速率，在900ml不含酶但含0％乙醇的模拟胃液(SGF)中，在相同时间段时测得的释放的活性剂的量更低。
在某些实施方案中，通过USP 2型桨法在37℃下以50rpm的速率，测得压碎的剂型在900ml不含酶的模拟胃液(SGF)中，在0.5h、1h、2h或4h时释放的活性剂的量是通过USP 2型桨法在37℃下以50rpm的速率，在900ml不含酶但含有0％乙醇的模拟胃液(SGF)中，完整剂型在相同时间段时测得的释放的活性剂的量的30％内(更高或更低)。
在某些实施方案中，通过USP 2型桨法在37℃下以50rpm的速率，测得压碎的剂型在900ml不含酶的模拟胃液(SGF)中，在0.5h、1h、2h或4h时释放的活性剂的量是通过USP 2型桨法在37℃下以50rpm以100rpm的速率，在900ml不含酶但含有0％乙醇的模拟胃液(SGF)中，完整剂型在相同时间段时测得的释放的活性剂的量的25％内(更高或更低)。
在某些实施方案中，通过USP 2型桨法在37℃下以50rpm的速率，测得压碎的剂型在900ml不含酶的模拟胃液(SGF)中，在0.5h、1h、2h或4h时释放的活性剂的量是通过USP 2型桨法在37℃下以50rpm的速率，在900ml不含酶但含有0％乙醇的模拟胃液(SGF)中，完整剂型在相同时间段时测得的释放的活性剂的量的20％内(更高或更低)。
在某些实施方案中，通过USP 2型桨法在37℃下以50rpm的速率，测得压碎的剂型在900ml不含酶的模拟胃液(SGF)中，在0.5h、1h、2h或4h时释放的活性剂的量是通过USP 2型桨法在37℃下以50rpm的速率，在900ml不含酶但含有0％乙醇的模拟胃液(SGF)中，完整剂型在相同时间段时测得的释放的活性剂的量的15％内(更高或更低)。
在某些实施方案中，通过USP 2型桨法在37℃下以50rpm的速率，测得压碎的剂型在900ml不含酶的模拟胃液(SGF)中，在0.5h、1h、2h或4h时释放的活性剂的量是通过USP 2型桨法在37℃下以50rpm的速率，在900ml不含酶但含有0％乙醇的模拟胃液(SGF)中，完整剂型在相同时间段时测得的释放的活性剂的量的10％内(更高或更低)。
在某些实施方案中，通过USP 2型桨法在37℃下以50rpm的速率，测得压碎的剂型在900ml不含酶的模拟胃液(SGF)中，在0.5h、1h、2h或4h时释放的活性剂的量是通过USP 2型桨法在37℃下以50rpm的速率，在900ml不含酶但含有0％乙醇的模拟胃液(SGF)中，完整剂型在相同时间段时测得的释放的活性剂的量的5％内(更高或更低)。
为了如辅助制造、提供额外的抗篡改性、进一步调节释放速率或进一步调节耐酒精性，本发明的剂型可包含另外的赋形剂。
额外的赋形剂可包括至少一种选自以下的赋形剂：填料或填充剂、增塑剂、稳定剂、稀释剂、润滑剂、崩解剂、粘合剂、制粒助剂、着色剂、香料、抗氧化剂以及助流剂。
合适的抗氧化剂包括有机酸、羧酸、氨基酸的酸性盐、偏亚硫酸氢钠、抗坏血酸及其衍生物、苹果酸、异抗坏血酸、柠檬酸、酒石酸、亚硫酸钠、硫酸氢钠、生育酚、生育酚的水溶性和脂溶性的衍生物、亚硫酸盐、亚硫酸氢盐和酸式亚硫酸盐、丁基化的羟基苯甲醚(BHA)或丁基羟基甲苯(BHT)、2,6-二-叔-丁基-α-二甲氨基-对甲酚、叔-丁基氢醌、二-叔-戊基对苯二酚、二-叔-丁基对苯二酚、丁基羟基甲苯、丁基羟基茴香醚、邻苯二酚、连苯三酚、没食子酸丙基酯和去甲二氢愈创木酸、磷酸、山梨酸和苯甲酸、酯、衍生物和异构体化合物、维生素E、抗坏血酸棕榈酸酯、乙二胺四乙酸、半胱氨酸、其药学上可接受的盐及其混合物。抗氧化剂的具体组合包括BHT和BHA；BHA和没食子酸丙酯；BHT、BHA和偏亚硫酸氢钠；BHA和柠檬酸；维生素E和抗坏血酸棕榈酸酯；以及BHA、BHT和乙二胺四乙酸。
易被滥用的药物可以在形成核心粒子之前与内部助粘剂和任一额外的赋形剂用干法共混。在某些实施方案中，可以将材料湿法制粒、干燥和任选地研磨以制备核心粒子。
在某些实施方案中，控释材料可包含在核心粒子中，替代地，或除了包含在核心粒子中外，还包含在控释基质或包衣中。控释基质或控释包衣可包含一种或多种控释材料和任选的成孔剂，并且可与核心粒子混合、制粒或将其在核心粒子上分层，从而实现重量的增加，例如从约1％至约500％、从约25％至约400％或从约50％至约300％(w/w)。
所述剂型也可包含用来提高装饰性外观和/或降低粘着性的包衣。被用作薄膜衣的材料的实施例包括羟丙基甲基纤维素、聚乙烯醇、乳糖及其混合物。所述薄膜衣可以是：(i)直接涂覆在剂型(如压缩片剂或单个粒子)的外层包衣，或(ii)在核心和控释基质或包衣，和/或控释基质或包衣和耐酒精基质或包衣之间的中间涂层。
在某些实施方案中，多个粒子可以在压制成片剂之前与额外的赋形剂结合。所述额外的赋形剂可以是崩解剂、填充剂、助流剂、润滑剂以及胶凝剂。所述胶凝剂可以是作为厌恶剂，一定量的胶凝剂在加入少量的溶剂时形成粘稠溶液。所得粘度会阻碍将其中所含的活性剂经肠胃外或鼻途径给药的能力。
所述崩解剂可以是试剂如聚乙烯基吡咯烷酮、羧甲淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠，或它们的混合物。所述填充剂或稀释剂可以是试剂如乳糖、右旋糖、甘露醇、微晶纤维素或它们的混合物。
在本发明的某些实施方案中，使用的胶凝剂可以选自糖、糖衍生的醇(如甘露醇、山梨糖醇等等)、淀粉和淀粉衍生物、纤维素衍生物(如微晶纤维素、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、乙基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素和羟丙甲纤维素)、绿坡缕石、膨润土、糊精、海藻酸盐、角叉菜胶、树胶(如黄芪胶、阿拉伯胶、瓜尔胶和黄原胶)、果胶、明胶、高岭土、卵磷脂、硅酸镁铝、聚乙烯基吡咯烷酮、聚乙二醇、聚环氧乙烷、聚乙烯醇、二氧化硅、凝胶多糖、红藻胶(furcelleran)、蛋白粉末、乳白蛋白、大豆蛋白质、壳聚糖、表面活性剂、混合的表面活性剂/润湿剂体系、乳化剂，其他的聚合物材料及其混合物。在某些实施方案中，所述胶凝剂是黄原胶。在其他实施方案中，所述胶凝剂是果胶。所述果胶或果胶的物质包括纯化的或分离的果胶酸酯和来源于如苹果、柑橘或甜菜剩余物的经过(视需要)酯化作用或脱脂作用(如用碱或酶)而得到的粗制的天然果胶。所述果胶也可来源于柑橘类水果，如酸橙、柠檬、葡萄柚和橙子。在具体的实施方案中，所述胶凝剂可以选自由以下各项组成的组：预胶凝的淀粉(如来自Asahi Kasei的)、羟乙基纤维素(如来自Ashland Inc.的)、瓜尔胶(如来自Ashland Inc.的)、黄原胶、海藻酸盐、角叉菜胶、聚环氧乙烷及它们的混合物。
除了凝胶剂，本发明的剂型可含其他的厌恶剂，以进一步阻止对其中所含药物的非法使用。所述其他的厌恶剂可以是如催吐剂、拮抗剂、苦味剂、刺激剂或它们的混合物。可以将它们并入到粒子里，或分别添加到胶囊中或作为额外的片剂赋形剂。
所述催吐剂可包括选自由以下各项组成的组：如甲基吐根酚碱、吐根酚碱、盐酸依米丁、吐根微碱(psychotrine)、邻甲基吐根微碱、吐根胺(emetamine)、吐根胺(ipecamine)、氢化吐根胺、吐根酸(ipecacunhic acid)及它们的混合物。在具体实施方案中，所述催吐剂是吐根。
所述拮抗剂可选自例如由以下各项组成的组如纳曲酮、纳洛酮、纳美芬、环佐辛(cyclazacine)、左洛啡烷、其药学上可接受的盐及它们的混合物。
苦味剂可选自例如由以下各项组成的组：风味油、调味芳香品、油性树脂、植物提取物、叶提取物、花提取物、水果提取物、蔗糖衍生物、氯化蔗糖衍生物、硫酸奎宁、苯甲地那铵及它们的混合物。在某些实施方案中，苦味剂是留兰香油、薄荷油、桉树油、肉豆蔻油、多香果、肉豆蔻干皮(mace)、苦杏仁油、薄荷醇或它们的混合物。在其他实施方案中，所述苦味剂从选自以下的水果提取：柠檬、橙子、酸橙、葡萄柚及其混合物。在具体的实施方案中，苦味剂是苯甲地那铵。
刺激剂可选自例如表面活性剂、辣椒素或辣椒素类似物。辣椒素类似物可选自由以下各项组成的组：树脂毒素、亭牙毒素(tinyatoxin)、庚酰基异丁酰胺、庚酰基愈创木基酰胺(heptanoyl guaiacylamide)、异丁酰胺、愈创木基酰胺、二氢辣椒碱、高香兰辛酯(homovanillyl octylester)、壬酰基香草基酰胺(nonanoyl vanillylamide)及它们的混合物。
所述表面活性剂可选自由以下各项组成的组：泊洛沙姆、脱水山梨糖醇单酯、单油酸甘油酯、十二烷基硫酸钠及它们的混合物。
所述剂型包含的表面活性剂的量为，如剂型的约1％至约25％(w/w)、剂型的约4％至约15％(w/w)、剂型的约2.5％至约10％(w/w)或剂型的约8％至约12％(w/w)。
在使用胶凝剂的实施方案中，当本发明的固体口服剂型混合或压碎，并与约0.5ml至约10ml蒸馏水混合时，提供的粘度防止了或减小了药物被吸入注射器中的能力，或防止了或减小了当试图经肠胃外或鼻给药时被全身吸收的能力。
在某些实施方案中，用约0.5ml至约10ml蒸馏水篡改后的粘度是至少约10cP、至少约50cP、至少约100cP、至少约500cP或至少约1,000cP。
在某些实施方案中，用约0.5ml至约10ml蒸馏水篡改后的粘度是约50cP至约100,000cP；约75cP至约50,000cP；约100cP至约25,000cP；约150cP至约10,000cP；约200cP至约5,000cP；或约250cP至约1,000cP。
在某些实施方案中，基于可注射性试验，药物的回收率是例如小于约50％、小于约40％、小于约30％、小于约20％、小于约10％、小于约8％、小于约6％、小于约4％、小于约2％、小于约1％、小于约0.8％、小于约0.6％、小于约0.4％或小于约0.2％，其中可注射性试验是将所述剂型与5mL或10mL溶剂混合，或将所述剂型压碎并与5mL或10mL溶剂混合，并且所得溶液用18、22、25或27规格针头抽吸。
在可注射性试验中使用的溶剂可以是例如自来水、蒸馏水、无菌盐水、醋或40％乙醇。此外，在可注射性试验期间，所述溶剂(在与剂型混合前或混合后)可经受来自任一热源(例如通过使用丁烷火机)的加热。
在本发明的某些实施方案中，基于加热和未加热的可注射性试验，药物的回收率是例如小于约10％、小于约8％、小于约6％、小于约4％、小于约2％、小于约1％、小于约0.8％、小于约0.6％、小于约0.4％或小于约0.2％，其中可注射性试验是将所述剂型与5mL或10mL溶剂混合，或将所述剂型压碎并与5mL或10mL溶剂混合，并且所得溶液用18、22、25或27规格针头抽吸。
在某些实施方案中，来自未加热的可注射性试验的提取物与来自加热的可注射性试验的提取物的比是约1:5至约5:1、约1:4至约4:1、约1:3至约3:1、约1:2至约2:1、约1:1.5至约1.5:1、约1:1.3至约1.3:1或约1:1.1至约1.1:1。
在本发明的某些实施方案中，基于加热和未加热的提取实验，在10分钟和/或60分钟时来自小体积提取的药物的回收率例如小于约90％、小于约80％、小于约70％、小于约60％、小于约50％、小于约40％、小于约30％、小于约20％、小于约10％、小于约8％、小于约6％、小于约4％、小于约2％、小于约1％、小于约0.8％、小于约0.6％、小于约0.4％或小于约0.2％，其中提取实验是将所述剂型与30mL溶剂混合，或将所述剂型压碎并与30mL溶剂混合。小体积提取可通过例如实施例3的步骤测量。
在某些实施方案中，在10分钟和/或60分钟时来自未加热的小体积提取实验的提取物和来自对应的加热提取实验的提取物的比是约1:50至约50:1、约1:40至约40:1、约1:30至约30:1、约1:20至约20:1、约1:10至约10:1、约1:5至约5:1、约1:4至约4:1、约1:3至约3:1、约1:2至约2:1、约1:1.5至约1.5:1、约1:1.3至约1.3:1或约1:1.1至约1.1:11。
活性剂
在某些实施方案中，以下活性剂的任一种可以用在本发明的固体口服剂型中：ACE抑制剂、腺垂体激素(adenohypophoseal hormoes)、肾上腺素能神经元阻滞剂、肾上腺皮质类固醇、肾上腺皮质类固醇的生物合成抑制剂、α-肾上腺素能兴奋剂、α-肾上腺素能拮抗剂、选择性α-2-肾上腺素能兴奋剂、止痛剂、解热剂和消炎剂、雄激素、局部和全身麻醉剂、抗成瘾剂、抗雄激素、抗心律失常剂、止喘剂、抗胆碱能药、抗胆碱酯酶剂、抗凝剂、抗糖尿病药、止泻剂、止尿剂、止吐剂、促动力活性剂(pro-kinetic agents)、抗癫痫药、抗雌激素、抗真菌药、抗高血压药、抗菌药、抗偏头痛药、抗毒蕈碱药、抗肿瘤药、抗寄生虫药、抗帕金森药、抗血小板剂、抗孕激素、抗精神分裂症剂(anti-schizophrenia agents)、抗甲状腺药、镇咳药、抗病毒药、非典型抗抑郁药、氮杂螺癸烷二酮(azaspirodecanediones)、巴比妥酸盐、苯并二氮杂类物质、苯并噻二唑(benzothiadiazides)、β-肾上腺素能兴奋剂、β-肾上腺素能拮抗剂、选择性β-1-肾上腺素能拮抗剂、选择性β-2-肾上腺素能兴奋剂、胆盐、影响体液量和成分的物质、丁酰苯、影响钙化的药剂、钙通道阻断剂、心血管药物、大麻素、儿茶酚胺和拟交感神经药、胆碱能兴奋剂、胆碱酯酶重活化剂、避孕药剂、皮肤病药物、二苯丁基哌啶、利尿剂、麦角生物碱、雌激素、神经节阻断剂、神经节兴奋剂、乙内酰脲、用以控制胃酸和治疗消化道溃疡的药物、补血药、组胺、抗组胺药、荷尔蒙(hormones)、5-羟色胺拮抗剂、治疗高脂蛋白血症的药物、催眠剂、镇静剂、免疫抑制剂、轻泻药、甲基黄嘌呤、单胺氧化酶抑制剂、神经肌肉阻断剂、有机硝酸盐、阿片样物质激动剂、阿片样物质拮抗剂、胰酶、酚噻嗪、孕激素、前列腺素、治疗精神失常的药物、精神治疗剂(psychotropics)、类视色素(retinoids)、钠通道阻断剂、治疗痉挛和急性肌肉抽搐的药物、琥珀酰亚胺、睾丸酮、硫代黄嘌呤类(thioxanthines)、溶栓剂、甲状腺剂、三环类抗抑郁药、有机化合物的管状运输的抑制剂、影响子宫动力的药物、血管舒张药、维生素及它们的混合物。
在某些实施方案中，活性剂是易被滥用的药物(例如阿片样物质激动剂)。在所述实施方案中，阿片样物质激动剂选自由以下各项组成的组：阿芬太尼、烯丙罗定、阿法罗定、阿尼利定、苄吗啡、贝齐米特、丁丙诺啡、布托啡诺、氯尼他秦、可待因、二氢脱氧吗啡、右吗拉胺(dextromoramide)、地佐辛、地恩丙胺、二醋吗啡(diamorphone)、双氢可待因、双氢吗啡、地美沙多、地美庚醇、二甲噻丁、吗苯丁酯、地匹哌酮、依他佐辛、依索庚嗪、乙甲噻丁(ethylmethylthiambutene)、乙基吗啡、依托尼秦、芬太尼、海洛因、氢可酮、氢吗啡酮、羟哌替啶、异美沙酮、凯托米酮、左啡诺、左芬啡烷(levophenacylmorphan)、洛芬太尼、哌替啶、美普他酚、美他佐辛、美沙酮、美托酮、吗啡、麦罗啡、纳布啡、那碎因、尼可吗啡、去甲左啡诺、去甲美沙酮、纳洛芬、去甲吗啡、诺匹哌酮、鸦片、羟考酮、羟吗啡酮、阿片全碱、喷他佐辛、苯吗庚酮、非诺啡烷、非那佐辛、苯哌利定、匹米诺定、哌腈米特(piritramide)、普罗庚嗪、二甲哌替啶、异丙哌替啶(properidine)、丙吡兰、丙氧芬(propoxyphene)、舒芬太尼、替利定、曲马多、其药学上可接受盐及它们的混合物。在某些实施方案中，阿片样物质激动剂选自由以下各项组成的组：可待因、芬太尼、氢吗啡酮、氢可酮、羟考酮、双氢可待因、双氢吗啡、吗啡、他喷他多、曲马多、羟吗啡酮、其药学上可接受的盐及它们的混合物。
在某些实施方案中，阿片样物质激动剂是羟考酮或其药学上可接受的盐(例如盐酸羟考酮)，其用量为，例如约2.5mg至320mg，或约2.5mg、5mg、7.5mg、10mg、15mg、20mg、25mg、30mg、40mg、60mg、80mg、120mg、160mg或320mg。
在本发明的某些实施方案中，其中所述活性剂是盐酸羟考酮，该盐酸羟考酮具有的14-羟基可待因酮水平小于约25ppm、小于约15ppm、小于约10ppm、小于约5ppm、小于约2ppm、小于约1ppm、小于约0.5ppm或小于约0.25ppm。
WO 2005/097801 A1、美国专利号7,129,248B2和US 2006/0173029 A1(其所有内容都以引用的方式并入)描述一种用于制备具有降低水平的14-羟基可待因酮的盐酸羟考酮的方法。
在某些实施方案中，阿片样物质激动剂是吗啡或其药学上可接受的盐(例如硫酸吗啡)，其用量为，例如约15mg至200mg，或约10mg、15mg、20mg、25mg、30mg、40mg、50mg、60mg、80mg、100mg、120mg、150mg或200mg。
在阿片样物质止痛剂包含氢可酮的实施方案中，剂型可包含约2mg至约50mg重酒石酸氢可酮的止痛剂剂量。在阿片样物质止痛剂包含氢吗啡酮的实施方案中，剂型可包含约2mg至约64mg盐酸氢吗啡酮。
本发明的固体口服剂型可提供活性剂的可控释放。某些实施方案还能提供用于即刻释放的活性剂第一部分和用于可控释放的活性剂的第二部分。例如，药物的即刻释放部分可以在剂型粒子之上分层，或者可以被纳入额外的嵌入粒子中的片剂赋形剂中。
在某些实施方案中，本发明的固体口服剂型包含活性剂阿片样物质拮抗剂(含或不含阿片样物质激动剂)。在这样的实施方案中，阿片样物质拮抗剂选自由以下各项组成的组：阿米苯唑、纳曲酮、甲基纳曲酮、纳洛酮、纳布啡、烯丙吗啡、二烟酸烯丙吗啡(nalorphine dinicotinate)、纳美芬、辅酶、左洛啡烷、环唑新、其药学上可接受的盐及它们的混合物。
在某些实施方案中，本发明的固体口服剂型包含活性剂非阿片样物质止痛剂。在这样的实施方案中，非阿片样物质止痛剂是选自由以下各项组成的组的非甾体抗炎剂：阿司匹林、塞来昔布、布洛芬、双氯芬酸、萘普生、苯恶洛芬、氟比洛芬、非诺洛芬、氟布芬、酮洛芬、吲哚洛芬、吡洛芬、卡洛芬、奥沙普嗪、普拉洛芬、莫拉洛芬、三氧洛芬(trioxaprofen)、舒洛芬、氨基洛芬(aminoprofen)、噻洛芬酸、氟洛芬、布氯酸、吲哚美辛、舒林酸、托美丁、佐美酸、硫平酸、齐多美辛、阿西美辛、芬替酸、环氯茚酸、奥西平酸(oxpinac)、甲芬那酸、甲氯芬那酸、氟芬那酸、尼氟灭酸、托芬那酸、二氟尼柳、氟苯柳、吡罗昔康、舒多昔康、依索昔康、其药学上可接受的盐及其混合物。
在其他实施方案中，本发明涉及本文所公开的剂型，其利用活性剂如苯并二氮类物质、巴比妥酸盐或安非他明、它们的拮抗剂或它们的组合。
在本发明中使用的苯并二氮类物质可选自阿普唑仑、溴西泮、利眠宁、氯拉酸(clorazepate)、地西泮、艾司唑仑、氟西泮、哈拉西泮、凯他唑仑、劳拉西泮、硝西泮、奥沙西泮、普拉西泮、夸西泮、替马西泮、三唑仑，以及它们的药学上可接受的盐、水合物和溶剂化物及其混合物。可在本发明中使用的苯并二氮类物质拮抗剂包括但不限于，氟马西尼以及其药学上可接受的盐、水合物和溶剂化物。
有待在本发明中使用的巴比妥酸盐包括但不限于异戊巴比妥、阿普比妥、仲丁巴比妥、布他比妥、美索比妥、甲基苯巴比妥、美沙比妥、戊巴比妥、苯巴比妥、司可巴比妥，以及药学上可接受的盐、水合物和溶剂化物及其混合物。可在本发明中使用的巴比妥酸盐拮抗剂包括但不限于安非他明以及药学上可接受的盐、水合物和溶剂化物。
在本发明中使用的兴奋剂包括但不限于苯丙胺，如安非他明、右旋苯丙胺复合树脂、右旋苯丙胺、甲基苯丙胺、哌醋甲酯，以及药学上可接受的盐、水合物和溶剂化物及其混合物。可在本发明中使用的兴奋剂拮抗剂包括但不限于，苯并二氮类物质，以及如本文所述的药学上可接受的盐、水合物和溶剂化物。
某些实施方案包含多于一种的活性剂。例如，本文所公开的剂型可包含阿片样物质激动剂和非阿片样物质止痛剂。在具体的实施方案中，非阿片样物质止痛剂是乙酰氨基酚或非甾体抗炎剂(例如布洛芬、阿斯匹林、双氯芬酸)，并且阿片样物质激动剂是羟考酮、氢可酮或它们的药学上可接受的盐(例如盐酸羟考酮或重酒石酸氢可酮(hydrocodonebitratrate))。
列出以下实施例以帮助理解本发明，而不应构成对本文中所描述和要求的本发明的特别限制。本发明的所述变型，包括在本领域技术人员理解能力范围内的所有现在已知的或后来发展的等价物的替代，以及制剂中的变化或实验设计上的微小变化，均认为是在并入本文中的本发明的范围内。
实施例
实施例1A
羟考酮-NE颗粒的制备
用各种的添加剂制备盐酸羟考酮-NE颗粒，从而确定添加剂对中性丙烯酸聚合物(NE)(NE)粘附到盐酸羟考酮的影响。在这一所述方案和所有的以下的实施方案中，使用的中性丙烯酸聚合物是NE 40D。
在高剪切制粒机内将盐酸羟考酮用低粘度的羟丙基甲基纤维素(HPMC E5)、壬苯醇醚9或卡波姆(71G)制粒，从而形成种子颗粒。将盐酸羟考酮种子颗粒筛分，然后进一步在旋转制粒机(rotor granulator)中用包含具有1,500cPs粘度的甲基纤维素的2％溶液(MC A15C)的NE分散体制粒/分层，随后在转子制粒机中干燥。成分比(以重量计)显示在下面的表1A中。
表1A
然后测试所述颗粒在篡改后的溶出，并且对没使用添加剂的羟考酮-NE颗粒、使用HPMC E5的羟考酮-NE颗粒、使用壬苯醇醚9的羟考酮-NE颗粒和使用71G的羟考酮-NE颗粒的测试结果分别显示在图1A、1B、1C和1D中。
实施例1B
使用乳糖来制备羟考酮-NE颗粒
由于使用71G的盐酸羟考酮-NE颗粒展现出最好的抗篡改性，所以按照实施例1用71G制备羟考酮-NE颗粒，其具有不同量的盐酸羟考酮、不同量的具有40,000cPs粘度的甲基纤维素的2％溶液(MC A40M)、不同量的NE和不同量的乳糖一水合物，从而确定在SGF中溶出的影响。制备的各种制剂的组分的组成(重量％)显示在下面的表1B中。
表1B
然后测试溶出，并且结果显示在图2中。如图所示，在没有内部MC A40M存在的情况下，更高的乳糖水平(相对于NE为10％)不能增大羟考酮-NE颗粒的溶出速率。然而，内部MCA40M的存在对羟考酮-NE颗粒的溶出速率具有增强效果。
实施例1C
盐酸羟考酮：NE的比例
按照实施例1A制备具有不同量的组分的盐酸羟考酮-NE颗粒，从而确定粒径和抗研磨性之间的关系。制备的粒径为大于600μm和小于600μm的。在制备的不同制剂中的组分的组成(重量％)显示在下面的表1C中。
表1C
然后测试溶出，并且对大于600μm和小于600μm的颗粒的测试结果分别显示在图3A和3B中。如图所示，更小尺寸的颗粒具有更高的NE的负载量，和更好的抗研磨性。
接下来，改变配方以测试71G和乳糖一水合物的量对制剂的影响。在制备的不同制剂中的组分的组成(重量％)显示在下面的表1D中。
表1D
然后测试溶出，并且对大于600μm和小于600μm的颗粒的测试结果分别显示在图4A和4B中。如图，71G和乳糖一水合物的水平增加改进了颗粒粒径和NE包衣的均匀性。与实施例1C相似，更小尺寸的颗粒具有更高的NE的负载量，和更好的抗研磨性。
然后测试粒径小于600μm的使用71G的盐酸羟考酮-NE颗粒在40％乙醇/SGF中的耐酒精性。测试结果在图5中示出。如图，盐酸羟考酮-颗粒不具有耐酒精性。
实施例1D
薄膜包衣
在尝试改进耐酒精性中，将实施例1C的71G的盐酸羟考酮-NE颗粒用甲基纤维素(MC A15LV)的包衣外层。所述制剂的组分的组成(重量％)显示在下面的表1E中。
表1E
然后测试所述制剂的耐酒精性，并且与没有外部MC层的制剂相比较的数据如图6所示。如图所示，4.8％的MC A15LV的薄膜包衣的添加不能改进耐酒精性。
实施例1E
具有外部赋形剂制粒
然后通过湿法制粒，采用颗粒外的MCA40M(用水制粒的)代替外部包衣MC A15LV来改性制剂。与未采用颗粒外的MC A40M的制剂比较，该制剂的组成(重量％)显示在下面的表1F中。
表1F
然后，测试使用颗粒外MC A40M的制剂的耐酒精性，测试结果显示在图7中。如图所示，其没有改进耐酒精性。
接下来，将71G以下面的表1G所示的量(以重量计)添加到颗粒外层。
表1G
使用各种水平的添加剂制备盐酸羟考酮-NE颗粒，从而确定添加剂对NE粘附到MC A40M的影响，以及由此对耐酒精性的影响。
然后，测试颗粒外的MCA40M/71G制剂的耐酒精性，测试结果显示在图8中。如图所示，外部MC A40M用71G溶液作为粘合剂的制粒改进了外部MC A40M结合和粘附到NE，从而改进了耐酒精性。
为了测试71G的量对耐酒精性的影响，加倍71G的量，如下面的表1H所示。
表1H
然后，测试颗粒外的MCA40M/71G制剂的耐酒精性，并且测试结果显示在图9中。如图所示，71G量的增加不能改进对耐酒精性。
然后，测试4.9％的71G(外层)的制剂在900ml的SGF中的溶出，测试结果显示在图10中。如图所示，MC/71G的外层也有助于增加在SGF的溶出。
然后测试所述制剂的抗研磨性，并且结果显示在图11中。如图所示，MC/71G的外层不削弱颗粒的抗研磨性。
实施例2
10mg盐酸羟考酮-NE片剂的制备
片剂剂型的制备如下：
内部核心-阶段1
设备
Vector GMX微型高剪切制粒机
流化床干燥器–型号Versa Glatt
研磨机
不锈钢筛网–美国标准#18、#30
步骤
1.制备71G在0.1N HCl中的4％w/w粘合剂溶液。
2.将内部核心里的71G分两部分加入。将60％的71G与盐酸羟考酮和甲基纤维素(MCA40M)干式加入到制粒机里。将剩余的40％的71G作为粘合剂溶液加入(步骤1)。
3.将内部核心的成分-盐酸羟考酮、甲基纤维素A40M(MC)和71G投入到高剪切制粒机(推进速率300rpm、切粒速率300rpm)的滚筒中，并且干式混合持续1分钟。
4.将来自于步骤3的混合物用71G粘合剂溶液(来自于步骤1)以20g/min喷雾制粒。
5.如果需要，在制粒期间喷雾额外的水以获得自由流动的粘性体。
6.通过安装有#18目(1000微米孔)筛网的筛研磨湿颗粒。
7.在入口温度为45℃，并风量调节至使床流化的条件下，在流化床干燥器内干燥湿的研磨颗粒。干颗粒的含水量为＜5％。
8.通过安装有#30目(600微米孔)筛网的筛研磨干颗粒。
NE层-阶段2
设备
带有GXR-35转子的Vector VFC-Lab3Flo-涂覆机–也称为转子制粒机
不锈钢筛网–美国标准#30
Hotpack盘式干燥器
步骤
1.通过将NE分散体(27.9％NE固体)和乳糖一水合物(2.1％)混合以获得总固体含量为30％w/w的分散体来制备粘合剂溶液。
2.将来自步骤8/阶段1的研磨的内部核心颗粒投入到转子-制粒机的室内。
3.转子在盘速率＝300rpm、缝隙气流量＝8cfm，以及入口/缝隙温度＝25℃下运行。
4.以3.5g/min的速率将水喷雾直到产物温度低于16℃。
5.当产物温度低于16℃时，开始以3.5g/min喷雾NE-乳糖一水合物的分散体。
6.监测和控制产物温度，使得温度保持在14-16℃之间。通过调节粘合剂的喷雾速率、缝隙气流量和缝隙温度来控制产物温度。
7.在不同NE负载量水平下收集颗粒样品用于测试。将颗粒样品通过#30目筛网筛分，将其在60℃下的盘式干燥器内固化24h，并且测试来自完整的和研磨/压碎的颗粒的药物释放。
8.NE-乳糖分层的终点由来自步骤7的溶出结果确定，即来自完整的和研磨的/压碎的颗粒在SGF中的溶出曲线相似时。当到达终点时，停止喷雾NE-乳糖的分散体。
9.在25℃下在转子里干燥颗粒，直到获得小于5％的含水量。
10.将颗粒从转子内排放出，并且通过筛#30(孔600微米)筛分。
11.将通过筛#30的颗粒在60℃下的盘式干燥器内固化24h。
外层-阶段3
设备
Vector GMX Micro高剪切造粒机
流化床干燥器–型号Versa Glatt
研磨机
不锈钢筛网–美国标准#18
步骤
1.制备71G在0.1N HCl中的4％w/w粘合剂溶液。
2.将外层的71G分两部分加入。将60％的71G与来自步骤11/阶段2的固化后、筛分后的颗粒和甲基纤维素A40M(MC A40M)干式加入到制粒机里。将剩余的40％的71G作为粘合剂溶液加入(步骤1)。
3.将外层的成分-来自步骤11/阶段2的固化后、筛分后的颗粒、甲基纤维素A40M(MC A40M)和71G投入到高剪切制粒机(推进速率300rpm、切粒速率300rpm)的滚筒中，并且干式混合持续1分钟。
4.将来自于步骤3的混合物用71G粘合剂溶液(来自于步骤1)以20g/min喷雾制粒。
5.如果需要，在制粒期间喷雾额外的水以获得自由流动的粘性体。
6.通过安装有#18目(1000微米孔)筛网的筛研磨湿颗粒。
7.在入口温度为45℃，并风量调节至使床流化的条件下，在流化床干燥器内干燥湿的研磨颗粒。干颗粒的含水量小于5％。
8.通过安装有#18目(1000微米孔)筛网的筛研磨干颗粒，并且将研磨后的干颗粒压制成片剂。
组分在片剂制剂中的组成(重量％)显示在下面的表2中。
表2
如下进行溶出制备好的片剂：
1.装置USP 2型、桨法、50rpm、37℃。
2.采样时间-每30分钟直至720分钟。
3.介质-900ml模拟胃液(SGF，pH 1.2)，或模拟胃液+乙醇(60:40v/v)
4.分析方法-UV分析、具有280nm波长的Distek纤维光学溶出系统(Distek Opt-Diss 405)、双波长校正。
测定
1.用模拟胃液(SGF，pH 1.2)稀释样品
2.分析方法-UV分析、具有280nm波长的Distek纤维光学溶出系统(Distek Opt-Diss 405)、双波长校正。
研磨
1.将1剂量加入到Krups咖啡研磨机的室并且研磨15sec，断电10sec。将该步骤再重复3次，总研磨时间是60sec。
2.研磨的样品在SGF中的溶出测试按照上面描述的“溶出”进行。
压碎
1.将1剂量加入到玻璃研钵并且连续不断地用研棒磨碎/压碎2分钟。
2.压碎的样品在SGF中的溶出测试按照上面描述的“溶出”进行。
完整的片剂制剂在SGF中和压碎并研磨的片剂制剂在SGF中的溶出曲线显示在图12A中。完整的片剂在酒精/SGF和SGF中的溶出曲线显示在图12B中。
实施例3
10mg盐酸羟考酮-NE片剂的小体积提取和可注射性研究
在各种温度下用小体积的各种溶剂测试实施例2的片剂的可提取性。如下进行该研究：
小体积提取：
1.将1剂量样品在Krups咖啡研磨机里研磨，并转移到具有塑料盖子的60-ml的玻璃小瓶里。
2.将30ml溶剂加入到所述小瓶里，并在室温和升高的温度(对有机溶剂为50℃、对水性溶剂为95℃)下在水浴振荡器中振荡。
3.在10min和60min时取出等分样品(5.0mL)，将其稀释、过滤并且用于测定药物含量。
提取溶剂的列表
水、pH3的缓冲液、pH10的缓冲液、40％乙醇、烹饪油
10分钟和60分钟后的所得结果分别显示在图13A和13B中。
可注射性
室温样品
1.将1剂量样品在Krups咖啡研磨机里研磨，加入到含有5ml或10ml蒸馏水的小瓶里并且用手振荡30秒。
2.在5分钟时间周期中，尝试使用安装在5或10mL注射器上的18、22、25或27规格的针抽吸尽可能多的液体。对于10分钟的时间点-在试图注射之前使样品留在小瓶中保持10分钟。
3.测定提取的药物的量。
加热样品
1.将1剂量样品在Krups咖啡研磨机里研磨，加入含有5ml蒸馏水的小瓶里。将样品用丁烷火机在小瓶里加热并且用手振荡30秒。
2.在5分钟时间周期中，尝试使用安装在5或10mL注射器上的18、22、25或27规格的针抽吸尽可能多的液体。对于10分钟的时间点-在试图注射之前使样品留在小瓶中保持10分钟。
3.测定提取的药物的量。
结果在图14中示出。
实施例4A
15mg硫酸吗啡-NE片剂的制备
使用在实施例2中涉及的设备和步骤，以如下表4A所示的组分的组成(重量％)来制备本发明的片剂制剂。
表4A
实施例4A的片剂按照实施例2中的步骤经受研磨和溶出。研磨的片剂制剂、完整的片剂制剂、研磨的最终的颗粒和完整的最终的颗粒在900mL SGF中的溶出显示在图15A中。完整的片剂制剂在900mLSGF中的溶出和完整的片剂制剂在900mL 40％酒精/SGF中的溶出显示在图15B中。
实施例4B
10mg羟考酮/5mg纳洛酮NE/MC片剂的制备
使用在实施例2中涉及的设备和步骤以如下面的表4B所示的组分的组成(重量％)来制备本发明的片剂制剂。
表4B
实施例4B的片剂按照实施例2中的步骤经受研磨和溶出。研磨最终的颗粒、完整的最终的颗粒、研磨的片剂制剂和完整的片剂制剂在900mL SGF中的溶出显示在图16中。
实施例4C
用不同的内部填充剂来制备200mg硫酸吗啡-NE颗粒
使用在实施例2(除了阶段3)中涉及的设备和步骤以如下面的表4C所示的组分的组成(重量％)来制备本发明的颗粒。
表4C
实施例4C的颗粒按照实施例2中的步骤经受研磨和溶出。使用交联羧甲基纤维素钠(Ac-Di-)和较低NE的研磨的和完整的最终的颗粒、使用MC A40M和较低NE的研磨的和完整的最终的颗粒、使用Ac-Di-Sol和较高NE的研磨的和完整的最终的颗粒，以及使用MC A40M和高NE的研磨的和完整的最终的颗粒在900mL SGF中的溶出显示在图17中。
实施例5A
15mg硫酸吗啡-NE/MC片剂的小体积提取和可注射性研究
使用实施例3中涉及的设备和步骤，在各种温度下用小体积的各种溶剂，按照实施例4A测试片剂的可注射性和可提取性。所得结果显示在图18A(室温和沸腾下的水)和18B(50℃和95℃下的40％乙醇)中。
实施例5B
10mg羟考酮/5mg纳洛酮NE/MC片剂的小体积提取和可注射性研究
使用实施例3中涉及的设备和步骤，在各种温度下用小体积的各种溶剂，按照实施例4B测试片剂的可注射性和可提取性。所得结果显示在图19A(室温和沸腾下的水)和19B(在各种温度下的水和40％乙醇)中。
实施例5C
200mg具有不同的内部填充剂颗粒的硫酸吗啡NE制粒的小体积提取和可注射性研究
使用实施例3中涉及的设备和步骤，在各种温度下用小体积的各种溶剂，按照实施例4C测试片剂的可注射性和可提取性。所得结果显示在图20A(室温和沸腾下的水)和20B(在25℃和95℃下的水)中。
实施例6A
用不同的成孔剂来制备200mg吗啡-NE制剂
步骤：
内部核心-阶段1
设备
Vector GMX Micro高剪切造粒机
Vector流化床干燥器
研磨机
不锈钢筛网–美国标准#18,#30
步骤
1.制备71G在0.1N HCl中的4％w/w粘合剂溶液。
2.将在内部核心里的71G分两部分加入。将50％的71G与硫酸吗啡和甲基纤维素A40M(MCA40M)干式加入到造粒机里。将剩余的50％的71G作为粘合剂溶液加入(来自步骤1)。
3.将内部核心的成分-硫酸吗啡、甲基纤维素A40M(MC A40M)和71G投入到高剪切制粒机(推进速率300rpm、切粒速率300rpm)的滚筒中，并且干式混合持续1分钟。
4.将来自于步骤3的混合物用71G粘合剂溶液(来自于步骤1)以40g/min喷雾制粒。
5.如果需要，在制粒期间喷雾额外的水以获得自由流动的粘性体。
6.通过安装有#18目(1000微米孔)筛网的筛研磨湿颗粒。
7.在入口温度为45℃，并风量调节至使床流化的条件下，在流化床干燥器内干燥湿的研磨颗粒。干颗粒的含水量为＜5％。
8.通过安装有#30目(600微米孔)筛网的筛研磨干颗粒。
内部核心的组成(重量％)显示在下面的表6A.1中。
表6A.1
NE层-阶段2
设备：100mL食品加工机
步骤：
通过将NE分散体和不同的成孔剂混合制备粘合剂溶液，其组成显示在下面的表6A.2中。
表6A.2
1.将来自步骤8/阶段1的研磨的内部核心颗粒投入到100mL食品加工机内。
2.将粘合剂溶液缓慢加入到食品加工机里以制粒来自步骤1的材料。
3.将来自步骤2的湿颗粒在60℃下在真空干燥箱内干燥。
4.将来自步骤3的干颗粒再次投入到食品加工机内；重复步骤2和步骤3直到达到所期望的重量的增加。
5.将最终包衣的颗粒通过筛#30，并在60℃下的盘式干燥器内固化24h。
6.使用实施例2的测试方法测试完整的固化颗粒在900mL的模拟胃液(SGF)中的药物释放。
图21示出了每一种成孔剂对实施例6A制剂的溶出测试的结果。
实施例6B
将HPMC用作成孔剂来制备200mg吗啡-NE颗粒制剂
使用在实施例2(除了阶段3)中涉及的设备和步骤，以如下面的表6B所示的组分的组成(重量％)来制备本发明的制剂。
表6B
实施例6B的颗粒按照实施例2中的步骤经受研磨、压碎和溶出。使用较低NE的研磨的、压碎和完整的最终的颗粒、使用中度NE的研磨的、压碎和完整的最终的颗粒和使用较高NE的研磨的、压碎和完整的最终的颗粒在900mLSGF中的溶出显示在图22中。
实施例6C
将NaCl用作成孔剂来制备200mg吗啡-NE颗粒制剂
使用在实施例2(除了阶段3)中涉及的设备和步骤以如下面的表6C所示的组分的组成(重量％)来制备本发明的制剂。
表6C
实施例6C的颗粒按照实施例2中的步骤经受研磨、压碎和溶出。使用较低NE的研磨的、压碎和完整的最终的颗粒、使用中度NE的研磨的、压碎和完整的最终的颗粒和使用较高NE的研磨的、压碎和完整的最终的颗粒在900mLSGF中的溶出显示在图23中。
实施例6D
使用NaCl作为成孔剂的200mg吗啡NE颗粒制剂的小体积提取和可注射性的研究
使用实施例3中涉及的设备和步骤，在各种温度下用小体积的各种溶剂，按照实施例6D测试颗粒的可注射性和可提取性。所得结果显示在图24A(室温和沸腾下的水)和24B(各种温度下的水)中。
实施例7
15mg二水合盐酸纳洛酮-NE核心颗粒的制备
核心颗粒剂型的制备如下：
内部核心-阶段1
设备
10L Collette高剪切制粒机
Vector VFC3流化床干燥器
研磨机
不锈钢筛网–1016μm、813μm、595μm
步骤
1.制备71G在0.1N HCl中的4％w/w粘合剂溶液。
2.将在内部核心里的71G分两部分加入。将50％～70％的71G与二水合盐酸纳洛酮和甲基纤维素(MCA40M)干式加入到造粒机里。将剩余的30～50％的71G作为粘合剂溶液加入(步骤1)。
3.将内部核心的成分-二水合盐酸纳洛酮、甲基纤维素A40M(MC)和71G(干的)投入到高剪切制粒机(推进速率300rpm、切粒速率300rpm)的滚筒中，并且干式混合持续1分钟。
4.将来自于步骤3的混合物用71G溶液以60g/min的速率喷雾制粒。
5.如果需要，在制粒期间喷雾额外的水以获得自由流动的粘性体。
6.研磨通过安装有1016μm筛孔的筛的湿颗粒。
7.在入口温度为45℃，并风量调节至使床流化的条件下，在流化床干燥器内干燥湿的研磨颗粒。干颗粒的含湿量为＜5％。
8.首先通过安装有1016μm筛孔的筛研磨干颗粒，然后通过安装有813μm筛孔的筛研磨大于595μm的材料。
NE层-阶段2
设备
Solidlab II
不锈钢筛网–美国标准#14
Hotpack盘式干燥器
步骤
1.制备粘合剂溶液通过将NE 40D分散体和乳糖一水合物(固体NE和乳糖的质量比为1/0.075)混合以获得总固体含量为41.75％w/w的分散体。
2.在将Solidlab II预加热到约25℃后，将来自步骤9/阶段1的内部核心颗粒投入到Solidlab II的室内。
3.当产物温度是20℃时，在喷雾速率＝10-38g/min、入口气流＝150-300m3/hr、入口空气温度＝20-40℃、产物温度＝20℃、入口空气相对湿度＝0％的条件下喷雾制备步骤1/阶段2中的NE-乳糖分散体。
4.通过调节粘合剂的喷雾速率、入口气流量和入口空气缝隙温度来监测和控制产物温度。
5.在不同NE负载量水平下收集颗粒样品用于测试。当获得440％的重量的增加时，停止包衣。
6.在将收集的颗粒样品在25℃下的烘箱内干燥后，将颗粒在60℃下的盘式干燥器内固化24h。
7.将固化的颗粒通过#14目筛网解聚集。
8.测试来自步骤7/阶段2的研磨的和完整的颗粒的溶出。
核心颗粒的组成显示在下面的表7中。
表7
如下所述进行核心颗粒的溶出：
1.装置USP2型、桨法、50rpm、37℃。
2.介质-900ml模拟胃液(SGF、pH1.2)
3.分析方法-UV分析、具有280nm波长的Distek纤维光学溶出系统(Distek Opt-Diss 405)、双波长校正。
研磨
1.将1剂量加入到Krups咖啡研磨机的室并且研磨15sec，断电10sec。将该步骤再重复3次，总研磨时间是60sec。
2.研磨的样品在SGF中的溶出测试按照上面描述的“溶出”进行。
完整和研磨的核心颗粒(NE(wt)/核心(wt):1.01)的溶出曲线显示在图25中。

Claims (25)

1.一种包含多个粒子的固体口服剂型，每个粒子包含：包含易被滥用的活性剂和内部助粘剂的核心，所述易被滥用的活性剂包含阿片样物质激动剂，所述内部助粘剂选自由以下各项组成的组：纤维素材料、表面活性剂、卡波姆及其混合物，
其中所述核心用在核心上分层的包含控释材料的控释包衣进行包衣，其中所述控释材料是中性丙烯酸聚合物，
其中包衣粒子还用在控释包衣上分层的耐酒精包衣进行包衣，所述耐酒精包衣包含耐酒精材料和外部助粘剂，所述耐酒精材料包含甲基纤维素和外部助粘剂，该外部助粘剂选自由以下各项组成的组：卡波姆、纤维素材料和非离子型表面活性剂，
其中当通过USP 2型桨法在37℃下以50rpm的速率，测得在900ml的不含酶但含有40％乙醇的模拟胃液中，在0.5h、1h、2h或4h时释放活性剂的量是小于通过USP 2型桨法在37℃下以50rpm的速率，在900ml的不含酶但含0％乙醇的模拟胃液中，在相同时间段时测得的释放的活性剂的量。
2.根据权利要求1所述的固体口服剂型，其中所述核心还包含溶出增强剂。
3.根据权利要求1所述的固体口服剂型，其中所述包衣还包含成孔剂。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的固体口服剂型，其中所述内部助粘剂选自由以下各项组成的组：卡波姆、羟丙基甲基纤维素、壬苯醇醚、脱水山梨糖醇酯及其混合物。
5.根据权利要求2所述的固体口服剂型，其中所述溶出增强剂是糖或聚合物。
6.根据权利要求3所述的固体口服剂型，其中所述成孔剂是多糖、聚合物、有机溶剂或无机材料。
7.根据权利要求1所述的固体口服剂型，其中所述外部助粘剂选自由以下各项组成的组：卡波姆、羟丙基甲基纤维素、壬苯醇醚、脱水山梨糖醇酯及其混合物。
8.根据权利要求1所述的固体口服剂型，其中所述粒子被包含在药学上可接受的胶囊内或被压制成片剂。
9.根据权利要求1所述的固体口服剂型，其中所述活性剂与内部助粘剂被制粒以形成核心颗粒，其中所述核心与所述控释材料混合、用所述控释材料制粒或包衣从而获得控释粒子，其中所述控释粒子与所述耐酒精材料混合、用所述耐酒精材料制粒或包衣从而获得耐酒精的控释粒子，其中所述耐酒精控释粒子被压制成片剂。
10.根据权利要求8或9中任一项所述的固体口服剂型，其中所述片剂具有小于400N的断裂强度。
11.根据权利要求1所述的固体口服剂型，其中所述活性剂与所述控释材料的质量比是2:1至1:100。
12.根据权利要求1所述的固体口服剂型，其中所述粒子具有0.01mm至3mm的平均直径。
13.根据权利要求1所述的固体口服剂型，其包含0.1％至80％w/w的活性剂。
14.根据权利要求1所述的固体口服剂型，其包含10％至90％w/w的控释材料。
15.根据权利要求1所述的固体口服剂型，其包含0.05％至10％w/w的内部助粘剂。
16.根据权利要求2或5中任一项所述的固体口服剂型，其包含1％至40％w/w的溶出增强剂。
17.根据权利要求3或6中任一项所述的固体口服剂型，其包含0.5％至25％w/w的成孔剂。
18.根据权利要求1或9中任一项所述的固体口服剂型，其包含1％至50％w/w的耐酒精材料。
19.根据权利要求1或7中任一项所述的固体口服剂型，其包含0.5％至15％w/w的外部助粘剂。
20.根据权利要求1所述的固体口服剂型，其提供所述活性剂的体外溶出释放速率为：当通过USP 2型桨法在37℃下以50rpm的速率，测得在900ml不含酶的模拟胃液中，1h时有至少15重量％的所述活性剂被释放；2h时有25重量％至65重量％的所述活性剂被释放；4h时有45重量％至85重量％的所述活性剂被释放，以及8h时有至少60重量％的所述活性剂被释放。
21.根据权利要求1所述的口服剂型，其中通过USP 2型桨法在37℃下以50rpm的速率，测得压碎的剂型在900ml的不含酶的模拟胃液中，在0.5h、1h、2h或4h时释放的活性剂的量是在通过USP 2型桨法在37℃下以50rpm的速率，在900ml的不含酶但含0％乙醇的模拟胃液中，完整剂型在相同时间段时测得的释放的活性剂的量的50％、40％、30％或20％内。
22.根据权利要求1所述的固体口服剂型，其中基于注射性能试验，所述活性剂的回收率小于50％、小于30％或小于10％，其中将所述剂型压碎并与5mL或10mL溶剂混合，并且所得溶液用18、22、25或27规格针头抽吸。
23.根据权利要求1所述的固体口服剂型，其中所述活性剂选自由以下各项组成的组：可待因、吗啡、羟考酮、羟吗啡酮、氢可酮、氢吗啡酮、其药学上可接受的盐及其混合物。
24.根据权利要求1所述的固体口服剂型，其还包含厌恶剂，选自由以下各项组成的组：催吐剂、拮抗剂、苦味剂、刺激剂、胶凝剂及其混合物。
25.根据权利要求1所述的固体口服剂型，其中在10分钟和/或60分钟时来自未加热的提取试验的药物提取物与来自对应的加热提取试验的药物提取物的比是1:50至50:1、1:40至40:1、1:30至30:1、1:20至20:1、1:10至10:1、1:5至5:1、1:4至4:1、1:3至3:1、1:2至2:1、1:1.5至1.5:1、1:1.3至1.3:1或1:1.1至1.1:11，
其中所述提取试验如下进行：
将剂量样品研磨，并转移到具有塑料盖子的60mL的玻璃小瓶里，将30mL溶剂加入到所述玻璃小瓶里，并在室温和/或升高的温度下振荡，在10min和/或60min时取出5mL等分样品，将其稀释、过滤并且用于测定药物含量，
升高的温度对有机溶剂为50℃、对水性溶剂为95℃，
提取溶剂为水、pH 3的缓冲液、pH 10的缓冲液、40％乙醇、烹饪油。
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