TWI563922B - Food recipes for nutrition and maintenance of stem cells - Google Patents
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Description
本發明是有關於一種用於營養保養修養幹細胞之食品配方,除組合分子各有其原有作用外,特別是有關一種用於增生、活化、修補、滋潤及調節幹細胞之食品配方。
幹細胞被稱為:「萬能的幹細胞」、「神奇的幹細胞」,生醫學家認為20世紀是醫藥治療的時代,而21世紀將進入「基因治療」、「幹細胞治療」的時代!幹細胞自1867年被發現,一路發展到1999年國際知名權威的《科學》雜誌將其公佈列為世界十大科技進展榜首,當年備受矚目的「人類基因圖譜」屈居為第二,2000年《科學》雜誌再次就複製和幹細胞研究進展評定為世界十大科學成就之第五,2007年10月8日諾貝爾醫學獎由兩位美國科學家和一位英國科學家以研究幹細胞再生醫學獲獎,同年11月由華人女科學家俞君英主持的美國威斯康辛大學詹姆斯.湯姆森實驗室和日本京都大學再生醫學研究所山中伸彌教授等研究員,成功自人類皮膚生成萬能細胞(ips細胞),當年《科學》雜誌將這一幹細胞發展成果又評為2007年世界十大科學突破之首,幹細胞在移植療法、再生醫學、組織工程及醫藥開發屢有驚人的成果報告宣示世人,幹細胞常常有完成「醫學上不可能完成的任務」而被稱奇!
幹細胞雖然神奇,但其運用的主要「來源」,亦即「原料」存
在不易獲取之困難,及幹細胞療法至今尚存許多限制與療法的突破,因此有一些研究人員不把重點放在治療,而是認為幹細胞更適合用來幫助篩選藥物,也可用來研究不同疾病如何對身體造成傷害!不久前,用來進行藥物篩選的幹細胞還必須從胚胎獲得,但在2007年,科學家找出重設成人細胞為幹細胞的方法,研究人員正利用這些細胞,在培養皿裡模擬許多疾病,並運用這些細胞來測試有潛力的藥物,可說在現代的藥物開發和研究也扮演非常重要的角色,如毒理/藥理研究,藥物的安全性與有效性,以幹細胞進行分析和篩選,即可快速獲得答案與改善達成目的,省卻過去進入人體實驗許多金錢與時間浪費,並證明實效性。
預判未來幾年,幹細胞將被更多的運用於加速各種重症疾病藥物的開發進程,排除一些安全性差的藥物並幫助創造出更好的診斷測試技術。目前世界各大藥廠,包括葛蘭素史克、羅氏、阿斯利康及諾華都在涉足這一領域,輝瑞已經設立了一個新的研發部門專門從事增生活化幹細胞療法的研究。台灣的太景生技正也研發出一種骨髓幹細胞新藥TG-0054,目前臨床二期中,其試驗證明:可誘引骨髓內的幹細胞,修補壞死及老化的血管、骨組織、締結組織,以及心臟。據2009年元月9日《細胞、幹細胞》雜誌報導,英國倫敦帝國學院研究人員開發出一種可誘使骨髓釋放出額外的成體幹細胞進入血液的技術,當人體罹患疾病或受傷時,骨髓可調動不同類型的幹細胞來幫助人體修復和再生組織。新技術有望用於修復心臟損傷或骨折。研究人員通過使用不同的藥物
組合,可使骨髓進入一種「紅色警報」狀態,從而調動各種特定類型的幹細胞,這將有可能提高身體的自我修復能力,並加快修復進程。在這項新的研究中,研究人員誘使健康小鼠的骨髓釋放出兩種成體幹細胞:一種是可轉變為骨或軟骨組織,且能抑制免疫系統的間質幹細胞;另一種是能轉化為血管,可修復受損心臟的內皮前驅幹細胞。這是首次由骨髓有選擇性地調動間質幹細胞和內皮祖細胞。而此之前的技術當時只能驅動造血幹細胞。研究人員係對健康小鼠分別注射兩種不同生長因子(VEGF和G-CSF),併同時給小鼠注射了一種新藥Mozobil,結果發現,與空白對照組相比,接受血管內皮生長因子(VEGF)和Mozobil治療的小鼠,其骨髓釋放了大約100倍的內皮前驅幹細胞和間質幹細胞進入血液,而利用G-CSF和Mozobil來調動造血幹細胞的療法已被用於骨髓移植。通過使用兩種不同的療法,研究人員已能選擇性調控骨髓釋放出哪一組幹細胞,並希望在不久的將來,可運用該技術調動必要的幹細胞來修復和再生心臟病或運動損傷患者的受損組織。另外,由於間質幹細胞可抑制免疫系統,當調動間質幹細胞行動時,身體就會遭受自身免疫系統的攻擊,研究人員還希望利用該技術來治療如風濕性關節炎等自身免疫性疾病。目前該項治療技術還處在動物實驗試驗階段,以研究利用該療法釋放到血液中的幹細胞能否加快罹患心臟病小鼠的組織再生能力。而這種新型藥物組合的人類臨床試驗,有望在未來的8年內完成。研究人員也正在探索老化或疾病是否會影響骨髓產生各種不同類型成體
幹細胞的能力,及新技術是否能重振老年人的身體修復機制來幫助他們抵抗疾病的損傷。
國內外對如何誘導幹細胞(SC)分化成為人們所期待的組織或細胞,已成為目前幹細胞研究領域的重要環節,而環伺國內外目前研究普遍採用生長因子,如腦源性神經生長因子(BDNF)、碱性成纖維生長因子(bFGF)等,抗氧化劑如:β巰基乙醇(β-ME)、二甲亞、硫代甘油等,及增加胞內環磷酸腺苷(cAMP)等定向誘導幹細胞的分化,作為誘導劑,但這些化學製劑均有一定毒性,不適宜應用於人體內,而傳統的中草藥及可食植物,經臨床驗證與數千年食用歷史見證,以其作為誘導劑,具有價廉、安全等優點,近來在中國大陸、美國、台灣均有許多天然物(中藥居多)可增生活化修補滋潤調節幹細胞的研究成果報告,唯都僅侷限單項的營養、保養、修養幹細胞試驗或實驗報告,如只對造血幹細胞、間質幹細胞、神經幹細胞、皮膚幹細胞、視網膜幹細胞、血管內皮前驅幹細胞、耳蝸幹細胞等,研究人員均皆以藥品角度去做研究,故迄今仍未有商品化,倒是美國已有單項激發幹細胞食品出現並稱有專利申請。
不論中藥、西藥都是藥,只要是藥就有是否可以天天以藥維生的考量?藥不能飽食,但是食品絕大部份可以與人天天為伍,不必經由醫師的處方就可以酙量食用。
幹細胞移植療法在臨床治療最具有一定效果,唯其來源、保存、配對、使用機率、法律、宗教、道德、倫理等等因素限制,
以及存在體內時效、抗宿主與金錢代價等等考量,確有困難重重或金錢重重,或是刻不容緩、緩不濟急等問題!幹細胞在每一個人的身上,從胚胎成形到出生開始,隨著每一個人的年齡在成長,也隨著歲月在衰老,跟著我們身上隨著每一個人的生活起居、飲食習慣與接觸環境、行為、心情等影響,可能受損、受傷,如此,幹細胞功能漸漸在減退,數量在減少,使人面臨了老、病、死,自古迄今誰不企望自己身體健康、延年益壽?現代人有了幹細胞的認識,誰不寄望有「年輕的幹細胞取代老化的幹細胞」,誰不盼望有「正常的幹細胞取代突變的幹細胞」?但偏偏很多人對於幹細胞這種「生命接枝」、「生命零件」可以換的原料,缺乏來源!保存幹細胞很多人根本是臍帶血保存生不逢時者,要異體幹細胞又必需是重大疾病且要具臨床資格的醫師許可才有機會配對,而配對又像中樂透獎一樣機率渺茫!想要用來抗老,公捐幹細胞根本不可能提供,非得千山萬水跑到國外去打幹細胞,要不然就是在國內違法診所偷偷的進行,要是不知幹細胞來源的健康史,所用的幹細胞不知是要救你?還是要害你?不要得了青春卻容易癌化而失去了生命!也不要得了青春卻增添別人的遺傳疾病因子惹禍上身,得不償失!幹細胞移植療法有其限制與困難,因此,希望有可激發、驅動幹細胞的藥物,唯世上受「製藥」的門檻,目前都處臨床階段,要不然就是化學製劑的激動劑普遍都有其毒性,不適宜應用在人體!最慶幸的可從平時可食的中藥或天然植物、動物去攝取,像古人楊貴妃、埃及艷后吃「胞衣」、「紫河車」、
「胎盤素」一樣,不過這些僅都只有單項幹細胞試驗,不及體內所有幹細胞的衰老、衰退、衰損、衰少的需求,且癌症也有幹細胞,它跟正常幹細胞都具備有「再生」、「分化」的特異性,藥物的試驗報告目前只有激發,但如何只激發正常幹細胞而不激發癌症幹細胞則有待考驗?一些抑制癌症幹細胞的藥物,又如何只抑制癌症幹細胞,而不傷害正常幹細胞實在都在探討當中,是今日藥物仍待克服的難題!而天然食物可增生活化修補滋潤調節幹細胞的食材,除試驗成果證明其作用,根據歷史食用軌跡及實驗結果,得知它們都不是致癌的分子,有些天生就具有「貓咬老鼠」抗癌的本性,並兼具「忠犬護家禽」的天性,比藥物正實驗中先前技術更有智慧型明辨忠奸、左右逢源、雙向調節作用,在使用上比實體幹細胞移植療法,比化學製劑藥品來得省時、省錢、省工方便許多,隨時可用!因此,藉由複方的食品配合的特色,有各種組合食材成分的實驗成果為基礎、理論根據。本案創意的食品組合與製造方法,將兩全其美,彌補先前技術之美中不足,可為多方位營養保養修養「造血幹細胞」、「間質幹細胞」、「神經幹細胞」、「視網膜幹細胞」、「皮膚幹細胞」、「內皮先驅幹細胞」、「耳蝸幹細胞」,又兼具可抑制「癌症幹細胞」,為幹細胞療法又提供最新、最方便;無庸置疑的理論與事實根據。
本發明配方組成的主要成分白藜蘆醇是近年國際正夯的流行生醫分子,它本為植物天然的抵禦元素、抗菌素,1989年世界衛生組織(WHO)調查各國心血管疾病發病率與死亡率,結果發現同
為西餐飲食文化的法國人其心血管疾病發病率與死亡率僅是美國及英國的四分之一而已?照理法國人平日愛吃鵝肝醬、愛吃飽和脂肪酸食物,喜歡抽煙、不滿現實、愛發牢騷等不樂天派心理,這些都是心臟疾病高危險群原因,但是法國人「該生病而不生病、該老化卻很年輕」,被稱為「法國矛盾論」或「法國逆論」或「法國悖論」或「法蘭西怪奇」!科學家都很好奇?紛紛投入探討這個謎,終於由法國的塞盧茲.努若博士在1991年於《刺胳針》醫學雜誌發表調查報告,解開這個謎!努若博士從動物性脂肪消費量和葡萄酒消費量以及心臟病死亡率的相關關係完成了真相調查研究報告,認為法國人日以為常的飲紅酒習慣與美國人的喝啤酒習慣、英國人的喝威士忌習慣不同,認為常喝不要醉的紅酒可以預防心血管疾病,這個結果發表不脛而走傳遍所有心血管疾病列為國病的國家與地區,而造成議論!當年葡萄籽含OPC較早出名,大家以為是葡萄籽的功勞,葡萄籽因此在世界風行了好幾年,後來努若博士從心血管發病率與死亡率的調查排名順序,發現德國人也愛喝葡萄酒,不過是愛喝白葡萄酒,它的排名卻也離法國人有段距離?原來紅葡萄酒是連皮釀的酒稱紅葡萄酒,簡稱紅酒,而把皮去掉釀出來的酒稱為白葡萄酒,兩者相別在一層皮,從皮的研究發現葡萄皮富含的白藜蘆醇比葡萄籽高七倍以上,因此白藜蘆醇嶄露頭角,努若博士前後兩次接受美國哥倫比亞廣播電台、電視台的專訪,節目造成美國收視率空前的轟動,並不斷的重播,紅酒因此而更紅遍世界!
白藜蘆醇這個傳奇令全世界各國生醫學家紛紛投入不斷的研究,屢有驚人的新成果發現與世界性新聞競相報導,其中一個是1997年美國芝加哥伊利諾大學Pezzuto教授在《科學》雜誌發表的論文,主題是「天然產物白藜蘆醇的抗癌活性」,這篇論文在當時癌症被稱絕症的年代,論文報告白藜蘆醇是強效的抗突變劑,能有效抑制癌症各個過程的細胞活動,也就是說,在腫瘤發生的「起始」、「增進」、「擴展」三個主要進行階段,白藜蘆都能有抑制作用,而在醫學界引起相當大的轟動,各國媒體也競相報導這則新聞,後續的生醫學家繼續不斷的對各種癌症試驗,累計對29癌症/腫瘤都有一定的抑制效果,並發現若與傳統化學治療藥物或與放射治療療程聯合應用,比任一單一使用更有數倍的加乘作用效果,白藜蘆醇還被譽為「癌症保鑣NFKB」的尅星!可抑制腫瘤血管新生,可對付癌症幹細胞CD133分子及干擾PI3K信號傳遞通路,以及針對癌細胞抑制其端粒酶而又不傷正常幹細胞,能抑制IL-8等使癌症幹細胞凋零,可能達成擒賊先擒王的抑癌效果,其抗癌機制可以通過抗氧化、阻滯細胞週期、促進腫瘤細胞凋亡、誘導腫瘤細胞分化、抑制環氧化物酶(COX)和細胞色素酶P450的活性、干擾相關信號轉導通路、抑制腫瘤血管新生等,白藜蘆醇還具有擬激素雙向調節作用,對於人體造骨細胞與破骨細胞有平衡調節作用,利於骨形成蛋白細胞激素,亦即近年科學家發現「骨形成蛋白」可促進CD133陽性的GBM(多形性膠原母細胞瘤)幹細胞的體外分化,並降低其在實驗動物體內形成腫瘤的能力,
與抑制腫瘤血管新生,讓腫瘤無法營養補給,所以沒有腫瘤就沒有癌症,是白藜蘆醇繼紫彬醇後最有潛力、爆發力的抗癌新星。
另一個是白藜蘆醇的抗老化研究,從2000年由美國麻省理工學院賈倫堤教授與辛克萊助理教授以白藜蘆醇針對酵母菌、線蟲、果蠅等動物實驗,結果能延緩這些低等動物的壽命天年達60~75%,神乎奇蹟!他們從1000多種號稱可抗老化的分子,用以試驗是否可以啟動「長壽基因sirtuin酶」,結果有18種分子具備有此功能,而白藜蘆醇列為榜首。2006年2月由義大利神經學研究所的亞歷山德羅.切萊里諾研發團隊,以白藜蘆醇餵食世界最短命的有脊椎動物小魚(非洲齒鯉)做實驗,結果延長其壽命天年達50%以上,同年11月1日由哈佛大學辛克萊教授的研發團隊,以白藜蘆醇讓高脂飲食的肥胖症老鼠服用試驗,罹患糖尿病、肝病、心臟病、癌症及其他肥胖相關疾病的發病率機率,都比低脂飲食的老鼠發病率更低,最震撼的結果是能延緩老鼠的壽命天年達31%,換算為人類相當延長人的壽命15~20歲年齡,這個研究結果報告立即被全球5000家以上的媒體同日熱烈轟動的報導,世界知名的媒體如CBS電視台,以60分鐘《早安美國》著名新聞節目,大肆不斷的重播報導,收視率創下空前的轟動,連《國家地理雜誌》、有名的《歐普拉秀》,及NBC、ABC、CNN都以專輯節目訪問報導,韓國KBC電視台知名醫學節目《生老病死的秘密》、《讀者文摘》均實地造訪法國、義大利盛產紅酒長壽村的傳奇故事報導,國際知名的《時代》、《科學》、《自然》、《刺胳針》、《紐約時
報》、《華盛頓郵報》等期刊、報紙均以斗大標題及大篇幅推崇白藜蘆醇的抗老化傳奇,包括台灣11月2、3兩日無一家報社不報導這則大新聞。白藜蘆醇被印證同「限食療法」具世上最具實證的「抗老化」效果。2010年11月美國威斯康辛大學麥迪遜分校醫學院余巍(大陸赴美博士研究員)與他的美國導師約翰.丹奴,在《細胞》雜誌發表sirt3酶能延緩哺乳類動物衰老過程,如能找到激活sirt3激活劑,即有可能抗老化,而在美國國家衰老研究所(NIA)參加耐力試驗的那些老年小鼠之所以能夠勝出,正是由於吃了能夠激活sirt3酶的白藜蘆醇,再次佐證白藜蘆醇的抗老化證據力(威斯康辛大學即是已20幾年對一群恆河猴做限食療法的抗老研究機構),白藜蘆醇不僅在壽命天年的抗老化有動物實驗的嚴格實證證明,另它在對皮膚的抗老化也被實驗能有凍齡、逆齡年輕化功能,包括老化的皮膚變成年輕化、消除皮膚瘢痕、促進任意皮瓣成活等神奇試驗成果,國際知名的美容保養品大廠三、四家以白藜蘆醇為主要原料製成暢銷的美容保養品。
國外超出3000篇以上的研究文獻,包括台灣的各大學、研究機構也有73篇以上的碩士研究論文,13篇以上博士研究論文,10篇以上博士後研究論文,國內外均證實白藜蘆醇具有抗氧化、抗菌、抗病毒、排毒、抗炎、抗肥胖、調節免疫力、預防心血管疾病、保護中樞神經系統、改善惡視力、降低三高(高血壓、高血脂、高血糖)代謝症候群症狀,有擬雌激素激活/抵抗雙向調節作用,延緩與舒解女性更年期之不適,防治骨質疏鬆症與關節炎
等,幾乎疑難雜症無所不能,令人對有醫學研究報告仍產生怎麼可能有這麼神奇?科學家發現原來白藜蘆醇可以「進行許多化學結合反應分子」、「影響許多特定主要基因」的作用,如第一圖及第二圖所示,所以才能被解釋有這麼神奇!
白藜蘆醇經過媒體大肆報導、網路公開讚譽,各國知名學府公共參與研究與名人推崇之後,專書系列的推薦,使大家對白藜蘆醇有非常好的評價!然而在研究中發現它有使用上的許多困難與限制,是絕大部份食品業者有所不悉,只知其優不知其缺而盲目採用,雖無大礙,但效果絕對緩慢或大打折扣,諸如:
1.食用後分子溶解問題?
2.反式與順式結構及轉換問題?
3.高吸收度與低生物利用率問題?
4.保存與加工問題?
5.吸收路徑問題?
6.使用劑量問題?
所謂「食用後分子溶解問題」,即白藜蘆醇分子式C14H12O3,分子量為228.25,為無色針狀結晶,熔點為256~257℃,昇華點為261℃,難溶於水(微溶),易溶於乙醚、氯仿、甲醇、乙醇、丙酮、乙酸乙酯等非極性強的有機溶劑中。一般食用食品均以水吞服或沖泡式吞服,難全吸收其精華,而紅酒因有酒精成分使白藜蘆醇經服用後較能發揮其用處,所以它解開「法國逆論」之謎!
所謂「反式與順式結構及轉換問題」,即白藜蘆醇所有的功能
只限於反式結構的反藜蘆醇才有,順式的白藜蘆醇完全沒有任何作用與功能,所以有人稱之「反藜蘆素醇」,在自然界中白藜蘆醇主要以反式存在,在紫外線的照射之下,反式白藜蘆醇會轉變為順式白藜蘆醇。白藜蘆醇存在72種植物,也有化學合成的,天然植物萃取的白藜蘆醇,通常是兩種結構的混合物,比例視不同的植物有所不同,而在葡萄提取物中,從未檢視出過順式體,它是1,2~二苯乙烯寡聚物(viniferins)的母體化物。
所謂「高吸收率與低生物利用率問題」,即白藜蘆醇若以食品口服方式,它在一般化合物非常特殊的特性,有這種現象,造成它在藥物應用學上很大的挑戰。根據藥代動力學研究的結果:白藜蘆醇無論是口服或是注射,很快(10分鐘)就能被人體吸收,進入循環系統(血液)之中,隨後血液中白藜蘆醇的濃度急遽上升,約在1~2小時之間達到高峰,然後開始急遽下降,約在4小時左右血液中就測不到白藜蘆醇了,4小時後,約有77%的白藜蘆醇在尿液中被檢測出來,這種可惜的現象就稱為「高吸收率、低利用率」。
所謂「保存與加工問題」,即白藜蘆醇在製造過程中或製成食品後,儘量避免暴露空氣中,以避免氧化效果,反式白藜蘆醇在攝氏4℃的條件下,低溫保存一年會造成反式白藜蘆醇嚴重的退化,特別不宜冰存超過年限。
所謂「吸收路徑問題」,即口服反式白藜蘆醇,進入人體之後,有兩條作用途徑:即sirt1依賴型路徑(通過激發sirt1基因而
產生作用,其效果與sirt1基因息息相關),另一個即非sirt1依賴型路徑(不通過激發sirt1基因而產生作用)。
根據最新研究發現:口服「低」劑量白藜蘆醇,會走「sirt1依賴型路徑」,激活sirt1基因之後釋出sirt1蛋白,進而影響(包括可能增強,也有可能減弱)P53、FOXO、NFKB等基因的作用,如果口服「高」劑量白藜蘆醇,會走「非sirt1依賴型路徑」,它的作用就與sirt1基因無關了!一般人均迷失以為劑量越高表示越好,是錯誤的認知。
所謂「使用劑量問題」,即白藜蘆醇的安全劑量問題?以及多少劑量才是人體的有效劑量?發現現今仍有很多白藜蘆醇食品業者不知白藜蘆醇的無毒試驗安全劑量及孕婦、胎兒可否食用?以及多少劑量才是人體的有效劑量?多少劑量走向激發/抑制雙向調節作用或平衡作用?
本發明人有鑑於上述悉知幹細胞具備有一些「增生」、「活化」的藥物試驗報告,目前只有激發單項正常幹細胞,而激發正常幹細胞後也可能會激發癌症幹細胞之實用困難及有待改善之缺失,盼能提供一突破性之設計,以增進實用效果,乃潛心研思、設計組製,綜集其多年從事相關產品設計產銷之專業技術知識與實務經驗及研思設計所得之成果,終研究出本發明一種用於營養保養修養多種幹細胞之食品配方及其製造方法,以提供使用者。
依本發明之用於營養保養修養多種幹細胞之食品配方,其可具有如下述之優點:
(一)本發明之主要目的係藉由複方的食品配合的特色,有各種組合食材成分的試驗成果為基礎、理論做根據,本案創意的食品組合與製造方法,將兩全其美,彌補先前技術之美中不足,可為多方位營養保養修養「造血幹細胞」、「間質幹細胞」、「神經幹細胞」、「視網膜幹細胞」、「皮膚幹細胞」、「內皮先驅幹細胞」、「耳蝸幹細胞」,又兼具可抑制「癌症幹細胞」,為幹細胞療法又提供最新、最方便之食品複方。
(二)本發明配方組成的次要成分係採用富含過氧化物酶增生活化受體活性劑(PPARs活性劑)與槲皮素、兒茶素、β-葡聚糖等食材組成,依據研究報告它們在單項與白藜蘆醇聯合運用,比任何單一使用均有1+1>2的加乘作用,本發明將含有這些成分的天然萃取物在避免交互作用並能發揮協同作用之原則,通通結合成為「英雄滙集」結晶的組合,不僅如此,原本國際論戰孰才是解開「法國逆論」關鍵物?有科學家另主張是花青素,有科學家也主張是葉黃素,本發明針對能與組成成分含有花青素、葉黃素的食材,一併連同前所可加乘作用分子,「魚與熊掌」兼得,簡直就是「乾柴烈火」的組合,為本發明的另一大特色。
(三)本發明配方組成成分除維生素、亞麻籽油粉、啤酒酵母(含
酵母β~1.3/1.6葡聚糖)考量其組合因加乘效用,其餘所有組成分子它們都直接或間接有個別的用於增生活化修補滋潤調節幹細胞的動物試驗、體外實驗、人體實驗之文獻。本發明所遴選的配方組成分子係從多種植物有此功能而再精選可相輔相成的結合,使其在「乾柴烈火」情形下,又來個「火上加油」的威力!它牽涉可廣泛營養保養修養體內「造血幹細胞」、「間質幹細胞」、「神經幹細胞」、「皮膚幹細胞」、「視網膜幹細胞」、「內皮前驅幹細胞」、「耳蝸幹細胞」等,不是時下只單對一項幹細胞,因為衰老、衰退、衰少的幹細胞是人體內多種幹細胞普遍呈現的現象,衰損、衰傷的幹細胞可能只單一項或一兩項,而廣泛的可營養保養修養多種體內幹細胞「一舉數得」即為本發明最大特色。
(四)本發明配方組成之成分均為歷史悠久可食用之食材/藥材,均非「致癌因子」物質,相反的,許多成分都具有「防癌」、「抗癌」、「治癌」的研究試驗成果發表與文獻,特別是遴選它們只會增生活化修補滋潤調節正常的幹細胞,而不會去幫助癌症幹細胞,甚至有「貓天性抓老鼠」本能去抑制癌症幹細胞。
(五)本發明配方主成分~白藜蘆醇是目前天然物食材在許多動物試驗發現可對29種癌症具有影響的分子,它在對付癌症幹細胞作用機制目前最為有利的機轉是具可對付癌症幹細
胞CD133分子及干擾磷脂醯肌醇~3激酶(PI3K)信號傳遞通路,抑制哺乳動物雷帕霉素靶蛋白信號通路(mTOR),減緩癌症幹細胞其生長,抑制癌症幹細胞的增生。白藜蘆醇還可抑制癌細胞hTERT(端粒酶逆轉錄酶)基因的轉錄作用,進而導致hTERT mRNA下降,而且在hTERT啟動上有NFKB和AP-1的結合位置,降低端粒酶活性,抑制癌症幹細胞生長而又不傷正常幹細胞。白藜蘆醇是「癌症保鑣」NFKB的抑制劑,也具抑制腫瘤血管生成,促進CD133陽性的GBM(多形性膠原母細瘤)幹細胞的體外分化,並降低其在實驗動物體內形成腫瘤的能力,能抑制介白素8(IL-8)等,使癌症幹細胞凋零,這是目前天然物被發現最具有能力對付癌症幹細胞的作用,作為本發明配方主成分,預期達擒賊先擒王的期待!
(六)本發明配方組成之人蔘、枸杞、紅景天、地黃、靈芝、冬蟲夏草、褐藻、綠藻、蘑菇、姬松茸、啤酒酵母(β~1.3/1.6葡聚糖)均為多糖體含有醣鏈的物質,日本過去20多年來用以對付癌細胞著有相當卓越效果,醣鏈能對付癌細胞表面僅有的「醣抗原」表徵,沒有醣抗原的細胞就是一般正常的細胞,亦即沒有癌症!低分子姬松茸多糖(LMPAB)具有下調端粒酶~RNAmRNA表達的作用,進而降低端粒酶活性,抑制腫瘤幹細胞生長。另丹參、兒茶素與白藜蘆醇同為稱「癌症保鑣」的NFKB抑制劑,可達到減緩癌症幹細胞
生長,同時不會影響正常幹細胞的生長與存活。而苦瓜之三萜類能夠阻斷癌細胞傳到核心的訊號,進而抑制癌症幹細胞增生,找出「扶正抑邪」科學根據食材為本發明最新穎性、實用性、食品類非顯而易見的特色。
(七)本發明所提供之用於營養保養修養多種幹細胞的食品配方係取自純天然的成分,利於人體所食用且無副作用。
(八)本發明將主要成分白藜蘆醇在使用限制與困難問題解決,把缺點改進成為無缺點,甚至以協同作用分子使其具加乘作用效果,發揮生物的1+1>2的效果,如股市名言:「利空變成利多」為本發明的特色之一。
有關本發明在解決白藜蘆醇在使用限制與困難問題之解決方法如下:
1.白藜蘆醇「食用後分子溶解問題」解決方法:
(1)採用羥丙基-β-環糊精(HP-β-CD)對白藜蘆醇分子進行包埋,以期改善其水溶性。張雪梅、劉中華研究表明「難溶性藥物」被羥丙基-β-環糊精包合後,不僅能增加藥物的溶解度,還可提高藥物生物利用率和穩定性。因此,白藜蘆醇的原料必須採用正交試驗以包合率為指標篩選最佳工藝條件:白藜蘆醇:羥丙基-β-環糊精為1:2(物質的量的比),包合溫度為20℃,包合時間為60min,再以紅外光譜、紫外光譜方法對包合物進行鑒定,經初步證明包合物可形
成,通過測定包合率的大小證明羥丙基-β-環糊精包合白藜蘆醇的效果奇佳。
(2)對配方組成成分中含有白藜蘆醇的其他萃取物,諸如(熟)何首烏萃取物、三七萃取物、丹參萃取物、藍莓萃取物等亦須以包合物為妥,若無,則於食用時,應搭配以紅酒或酒類或深海魚油或植物性ω 3同時食用,亦可解決溶解、穩定性問題。
2.白藜蘆醇「反式與順式結構及轉換問題」解決方法:
反式白藜蘆醇很不穩定,在紫外光照射下就會轉變成順式結構,其水溶液(PH1~7)避光保存28天後就有4.7%的反式結構轉為順式結構,水溶性低和紫外照射穩定性差,限制了白藜蘆醇的全效使用。因此,解決之道亦為用羥丙基-β-環糊精包埋白藜蘆醇成包合物,經試驗在紫外分析儀(136μw/cm2)下照射,反式白藜蘆醇與未包埋的白藜蘆醇相比,顯然已包埋過的反式白藜蘆醇的紫外異構化速度變慢,而未包埋的白藜蘆醇會加快紫外異構化速度。再以膠囊劑型包裝食品配方成分,不致有氧化顧慮與穩定性的問題。
3.白藜蘆醇「高吸收率與低生物利用率問題」解決方法:
白藜蘆醇若以口服方式即有「高吸收率低利用率」別於一般化合物非常特殊的這種現象問題!造成在藥物應用上很大的挑戰,經努力研究發現反式白藜蘆醇與一些抗氧化劑共同存在,它在人體內滯留的時間會延長,因此本發明食品配方選擇能與白藜
蘆醇有此功能巧妙關係的抗氧化劑食材,如花青素、原花青素讓反式白藜蘆醇在體內停留的時間越久越好,這是本發明配方最基本的!更好的是依據生醫學家分別發現反式白藜蘆醇與某一項物質共同存在時,能使反式白藜蘆醇的效果大增,如美國國家衛生局有關反式白藜蘆醇的使用指導文件清楚說明:反式白藜蘆醇與抗氧化劑如花青素或引朵或綠茶素共同使用,有協同功效。2006年11月的《Nature》期刊和2006年12月的《Cell》期刊分別報導白藜蘆醇具有主導造成降低PGC-1 α酵素乙醯化反應和增加PGC-1 α活性作用,會與PPARs活性劑結合,呈現加乘活化PPAR分子的功效,國衛院臨床組試驗也證實白藜蘆醇具有類似RxR轉換輔酶的作用,更能活化PPAR分子。有2007年出版的論文也清楚說明:反式白藜蘆醇與抗氧化劑槲皮素(Quercetin)共同使用,有協同功效。也有美國路易斯威爾大學維特威奇卡教授與捷克創新研究機構佛勒尼教授共同研究的論文說明:反式白藜蘆醇與葡聚糖共同使用對提高免疫能力有協同作用。更有榮總內科部輸血醫學科主任兼血液腫瘤科主治醫師邱宗傑的《別怕癌症》出版書籍報告:白藜蘆醇與化療藥物或放射治療聯合運用,能減少癌細胞的抗藥性,增加數倍療效,2006年中國大陸福建中醫醫學院鄭國華等之研究,發現大蒜油和白藜蘆醇聯用能明顯抑制胃癌細胞增殖之協同作用。中國大陸Ardea生技公司宣佈:白藜蘆醇與選擇性「尿酸轉運蛋白1(URAT1)抑制劑」配伍能治療痛風,發揮加乘作用。美國馬里蘭大學的Heredia等研究白藜蘆醇聯同核苷
類似物結合後,能使這些化合物的抗HIV-1能力增強200倍。本發明配方主要用於營養保養修養多種幹細胞,經研究結晶式的將既能發揮1+1>2加乘作用的含有化合物食材成分,並兼能營養保養修養幹細胞兩全其美的食材組成配方的一分子,如精選含豐富花青素、原花青素的藍莓萃取物,含豐富槲皮素的蘋果萃取物,含豐富兒茶素的綠茶萃取物,含豐富β~1.3/1.6葡聚糖的啤酒酵母β葡聚糖,含既豐富白藜蘆醇又含有PPARs活性劑成分的(熟)何首烏萃取物、葡萄皮/虎杖根萃取物、三七萃取物、藍莓萃取物;及含豐富PPARs活性劑成分的苦瓜萃取物、大豆萃取物、葛根萃取物、紅景天萃取物、甘草萃取物、人蔘萃取物、褐藻萃取物、綠藻萃取物、山藥萃取物;再配於多相脂質體,可延長白藜蘆醇在體內半衰期,增加其曲線下面積和提高最大血藥濃度,降低其清除率,有利於提高白藜蘆醇生物利用度,發揮白藜蘆醇的藥理作用。本方將之結晶運用,解決「利空成為利多」,為集大成於一身的食品配合組成。
4.白藜蘆醇「加工與保存問題」解決方法:
白藜蘆醇化學合成成分雖然取之不盡,但在應用實驗上其療效遠不如天然物萃取的白藜蘆醇有效且無副作用,選擇天然製備加工的白藜蘆醇原料,不論在製造成原料後或配方產品後,不暴露空氣、陽光,也不要讓反式白藜蘆醇在攝氏4℃的條件下,以避免低溫保存一年反式白藜蘆醇會嚴重的退化,以羥丙基~β環糊精包埋是粉末及膠囊劑型最佳解決方法。
5.白藜蘆醇「吸收路徑問題」解決方法:
白藜蘆醇口服吸收路徑分為sirt1依賴型路徑與非sirt1依賴型路徑,而以低劑量會走sirt1依賴型路徑與人類平時息息相關,除非重大疾病或癌症以高劑量走非sirt1依賴型路徑,一般食品配方均以低劑量80~150毫克為劑量型選擇,口服是目前最常見投與途徑,因為方便使用且較被大家所接受,但較令人不滿意的是它若未配合有協同作用的物質,用在人體常常不能像動物試驗那麼具有神效!口服也因藥物經腸胃消化系統、肝臟首渡效應(first-passmetabolism)、血液循環系統等作用,使得藥物到達標靶病灶的劑量無法精確控制,常使投藥劑量過多或量少而難收預期效果,本方以80~150毫克「低」劑量為走sirt1依賴型吸收路徑為主,若視食用者「身體必需」可加單位再走「高」劑量非sirt1依賴型路徑,因「人」適宜!並以海藻酸鈉當載體,羥丙基-β-環糊精包埋白藜蘆醇包合物、膠囊劑型為「緩釋技術」,使配方達成在體內「長留時間」與到達「標靶」控釋之效果。
6.白藜蘆醇「使用劑量問題」解決方法:
白藜蘆醇依照毒理30~3000毫克連續28天的動物試驗,2000毫克以內都還穩是安全劑量,對於孕鼠與胎兒鼠動物實驗也無遺傳、畸型的安全性副作用,而白藜蘆醇多少劑量食入才是人體有效劑量?這個問題有科學家主張以動物試驗的量去換算人體(體重)的量,有的主張在安全劑量下可以自由發揮,也有的主張依照各種症狀動物試驗的劑量依賴型。Dr.Xi Zhao-Wilson指
出:「到目前為止,在人體方面所做的研究,尚無法說明白藜蘆醇的最佳劑量。認為目前所有資料皆建議從日常攝取補充高品質的白藜蘆醇,有益於健康。Ward Daean認為,雖然白藜蘆醇用於人體的最佳劑量尚未確定,但人體的合理劑量顯然是在如下範圍:用於預防和抗衰老目的為1~10mg/day,用於治療的為10~100mg/day,若用於控制各種癌症的輔助作用,建議使用更高的劑量。
美國哈佛大學辛克萊教授自己的估算,60公斤體重的成年人,需要每天服用1344mg的反式白藜蘆醇,才能達到他的延壽與抗老老鼠實驗的同等效果。不過辛克萊牽涉到很深的商業運作,他的估算立刻引來學術界大量的質疑?於是在2007年~2009年間有關於劑量換算為人體所需的研究論文大量提供各個實驗有效應用數據,其中最獲得多數的論點以80~150毫克為主流,本方以80~150毫克為有效劑量,並設1500毫克為安全劑量最高限安全考量。
為使 貴審查委員能更了解本發明之結構特徵及其功效,茲配合圖式並詳細說明於后。
本發明係藉由下述實施例進一步詳細說明,然而其並非用於限制本發明。
實施例1:用於營養保養修養幹細胞之食品配方之組成。
本發明較佳情況下,其用於營養保養修養多種幹細胞之食品配
方係為粉末狀,每一單位主要成分係包括富含白藜蘆醇之葡萄皮或虎杖根萃取物約80~150毫克、人蔘萃取物約30~60毫克、三七萃取物約45~90毫克、枸杞萃取物約50~95毫克、丹參萃取物約45~90毫克、川芎萃取物約35~70毫克、葛根萃取物約35~65毫克、紅景天萃取物約40~80毫克、褐藻萃取物約25~50毫克、綠藻萃取物約25~45毫克、蘋果萃取物約25~45毫克、金盞花萃取物約20~35毫克、綠茶萃取物約20~40毫克、靈芝萃取物約20~35毫克、藍莓萃取物約20~35毫克、冬蟲夏草萃取物約10~30毫克、內從蓉萃取物約10~30毫克、韮菜籽萃取物約10~30毫克、啤酒酵母(酵母β~1.3/1.6葡聚糖)約10~40毫克、(熟)何首烏萃取物約5~20毫克、甘草萃取物約5~20毫克、姬松茸萃取物約5~20毫克、山藥萃取物約5~20毫克、苦瓜萃取物約5~20毫克、大豆萃取物約5~20毫克、蘑菇萃取物約5~20毫克、亞麻籽油粉約5~40毫克、維生素約5~10毫克。其配方成分更可包括香料、果汁粉與羥丙基-β-環糊精,以增加其嗜口性及能增加食品的溶解度,還可增加對其紫外穩定性,提高食品生物利用度。
其中主成分葡萄皮或虎杖根萃取物、三七萃取物、(熟)何首烏萃取物、丹參萃取物、藍莓萃取物富含白藜蘆醇,因白藜蘆醇可進行化學結合反應的分子,可影響作用體內的基因,進而達到增生活化修補滋潤調節幹細胞的功效。其他丹參萃取物、藍莓萃取物除含有白藜蘆醇也含有過氧化物酶增生活化受體(PPARs)活性劑;及人蔘萃取物、紅景天萃取物、苦瓜萃取物、大豆萃取物、
山藥萃取物、甘草萃取物富含PPARs活性劑,葛根萃取物含有PPARs活性劑與葛根素,褐藻萃取物含有PPARs活性劑與褐藻糖膠、海藻酸鈉,綠藻萃取物含有PPARs活性劑與藻藍蛋白、DHA。PPARs是一類依賴配體活化的轉錄因子,屬於核激素受體超家族成員。包括PPAR α、PPAR β/δ、PPAR γ三種異構體,與配體(PPARs活性劑)結合後,在核內與類視黃醇X受體(RxR)結合形成異二聚體而活化,繼而結合於位於靶基因轉錄起點上游的PPAR應答區域,激活靶基因進行轉錄。具PPARs活性劑成分的組合分子除原有喚醒、激發細胞的功能,PPAR β/PPAR γ可能參與了對神經幹細胞增生分化的調控,PPAR γ對間葉幹細胞可增強向脂肪細胞分化,縮短分化進程,提高分化效率。白藜蘆醇與PPARs活性劑聯合運用有協同作用效果,白藜蘆醇增生活化修補幹細胞有些是通過PPARs達成的!葛根素、褐藻糖膠、海藻酸鈉、藻藍蛋白均能增生活化修補滋潤調節幹細胞,像是川芎萃取物含有阿魏酸、川芎嗪,綠茶萃取物含有兒茶素,蘋果萃取物含有槲皮素,韮菜籽萃取物含有牛磺酸,枸杞萃取物、靈芝萃取物、冬蟲夏草萃取物、姬松茸萃取物、蘑菇萃取物、β-葡聚糖含有多糖體,其中兒茶素、槲皮素、β-葡聚糖任何一種與白藜蘆醇聯合運用均有1+1>2的協同作用加乘效果,不論是阿魏酸鈉促進造血幹細胞向腎臟卵巢、加速損傷腎臟修復的作用,川芎嗪能夠對造血幹細胞有一定的動員作用,改善骨髓微環境,促進骨髓造血重建功能,或阿魏酸鈉具有誘導骨髓間質幹細胞向神經細胞分化及具有神經保護和
神經發生增強作用,川芎嗪對骨髓間質幹細胞的增生作用,誘導骨髓間質幹細胞分化為神經元樣細胞、促進局灶性腦缺血誘導的側腦室室下區(SVZ)神經幹細胞增生作用、促進缺血再灌注損傷大鼠海馬齒狀回內源性神經幹細胞的增生,阿魏酸與川芎嗪同樣具視網膜神經節細胞明顯的促進軸突再生和伸長作用。而兒茶素具有加速造血幹/祖細胞的增生與分化功能,促進人毛囊生長,並可通過影響細胞週期從而促進人乳頭細胞增生。槲皮素能促進骨髓間質幹細胞的增生和骨向分化,促進骨折癒合、防治骨質疏鬆症,槲皮素並對人視網膜色素上皮細胞(RPE)有增生,抑制氧化應激對RPE的損傷,阻止細胞凋亡的發生。牛磺酸對局灶性腦缺血後神經幹細胞具增生與抑制腦出血神經細胞凋亡,對神經細胞有一定保護作用,牛磺酸能誘導部份間質幹細胞向感光細胞或表達視紫紅質(RHOS)的細胞分化。枸杞多糖可促進骨髓造血幹細胞增生、促進骨髓粒單系祖細胞(CFU-GM)向粒系分化,枸杞多糖能延緩間質幹細胞向內皮譜系分化的作用,枸杞多糖可誘導間質幹細胞轉化為神經元樣細胞,枸杞除含有豐富的玉米黃質素,是眼睛黃斑部最佳的營養素,枸杞對視網膜神經節細胞、感光細胞、神經元幹細胞有保護作用。靈芝多醣體F3具促進造血幹細胞增生作用,調節人體免疫力,靈芝孢子粉能夠促進受損傷脊髓中央管室膜細胞增殖,少數增殖後的細胞能分化為神經幹細胞、神經元樣細胞、少突膠質樣細胞和星形膠質樣細胞,靈芝多醣對β澱粉蛋白誘導海馬神經元細胞損傷(阿茲海默氏症),具有
神經保護作用,靈芝孢子粉對視網膜光感受器細胞損傷有恢復功能。冬蟲夏草可促進造血幹細胞增生,並對骨髓間質幹細胞的分化亦有促進造骨細胞的分化與骨組織生成,降低破骨細胞分化因子(ODF)基因表現而達成,冬蟲夏草可以誘導神經幹細胞的定向分化。姬松茸多糖可促進造血幹/祖細胞的增生,亦具有下調端粒酶~RNA mRNA表達作用,進而降低端粒酶活性,抑制腫瘤細胞生長。此外,本營養保養修養多種幹細胞之食品配方除可為粉末狀外,亦可製成顆粒狀或液型狀,而每一單位係以一膠囊、片劑、錠劑、包裝袋或瓶為準。每天服用之劑量可為1~6單位。另外,更可包括一醫藥可接受之賦形劑或載體,此賦形劑係可選自由調味劑、增甜劑、防腐劑、螯合劑等滲透劑、潤滑劑、錠劑佐劑、著色劑、保濕劑、結合劑,以及醫藥可相容載劑所組成之群組中。
實施例2:用於營養保養修養多種幹細胞之食品配方之製造方法。
請參閱第三圖,其係為本發明之用於營養保養修養多種幹細胞之食品配方的製造方法,其可包括:S1,準確秤取適量羥丙基-β環糊精(HP~β~CD)及褐藻萃取物(海藻酸鈉),加適量水,水浴磁力攪拌使其完全溶解;S2,再秤取適量從葡萄皮或/和虎杖根萃取之白藜蘆醇;及三七萃取物、(熟)何首烏萃取物、丹參萃取物、藍莓萃取物、苦瓜萃取物、大豆萃取物、人蔘萃取物、紅景天萃取物、山藥萃取物、甘草萃
取物、葛根萃取物、綠藻萃取物、川芎萃取物、綠茶萃取物、蘋果萃取物、韮菜籽萃取物、枸杞萃取物、金盞花萃取物、靈芝萃取物、冬蟲夏草萃取物、姬松茸萃取物、肉從蓉萃取物、蘑菇萃取物、啤酒酵母(β~1.3/1.6葡聚糖)、亞麻籽油粉、維生素等,用適量無水乙醇溶解,磁力攪拌下緩慢滴加到環糊精與海藻酸鈉的水溶液中,繼續攪拌一定時間後,靜置一定時間,然後濾除雜質;S3,取得一混合溶液,將濾液倒入培養皿,置入冰箱冷藏過夜;S4,待結成冰第二天從冰箱中取出,用噴霧乾燥或真空冷凍乾燥12小時製成蓬鬆的塊狀物質研碎,即得包合物粉末及S5,藉由賦形劑將此粉末之食品配方製成膠囊型、片劑、錠劑或鋁箔袋包等劑型。其中,食品配方的每一單位係包括富含白藜蘆醇之葡萄皮/虎杖根萃取物約80~150毫克。
就本發明食品配方中各成份之重量的百分分別如下:
1、白藜蘆醇的含量約占葡萄皮/虎杖根萃取物、三七萃取物、(熟)何首烏萃取物、丹參萃取物、藍莓萃取物重量的百分之四十二。
2、過氧化物酶增生活化受體(PPARs)活性劑的含量約占人蔘萃取物、葛根萃取物、紅景天萃取物、褐藻萃取物、綠藻萃取物、大豆萃取物、山藥萃取物、甘草萃取物重量的百分之二十八。
3、兒茶素的含量約占綠茶萃取物重量的百分之九十。
4、槲皮素的含量約占蘋果萃取物重量的百分之八十。
5、多醣體(醣蛋白)的含量約占人蔘萃取物、枸杞萃取物、紅景天萃取物、地黃萃取物、靈芝萃取物、冬蟲夏草萃取物、蘑菇萃取物、姬松茸萃取物、啤酒酵母(β~1.3/1.6葡聚糖)重量的百分之二十。
6、人蔘皂苷的含量約占人蔘萃取物重量的百分之三十。
7、三七總皂苷的含量約占三七萃取物重量的百分之三十。
8、葉黄素的含量約占金盞花萃取物重量的百分之八十。
9、玉米黃質素的含量約占枸杞萃取物重量的百分之二十五。
10、丹參酮、丹參素、原兒茶酸的含量約占丹參萃取物重量的百分之二十七。
11、川芎嗪、阿魏酸鈉的含量約分別占川芎萃取物重量的百分之六十與三十。
12、葛根素的含量約占葛根萃取物重量的百分之七十。
13、含藥血清的含量約占(熟)何首烏萃取物、肉從蓉萃取物重量的百分之六十。
14、紅景天苷的含量約占紅景天萃取物重量的百分之三十。
15、靈芝孢子的含量約占靈芝萃取物重量的百分之三十。
16、褐藻糖膠、海藻酸鈉的含量分別占褐藻萃取物重量的百分之四十。
17、藻藍蛋白的含量約占綠藻萃取物重量的百分之十。
18、牛磺酸的含量約占韮菜籽萃取物重量的百分之七十。
19、DHA的含量約占亞麻籽油粉重量的百分之八十,綠藻萃取物重
量的百分之五。
本發明更進一步包括加入一賦形劑,以將粉末狀之食品配方製成膠囊、片劑、錠劑或鋁箔袋包劑型之步驟,且所製備之混合溶液更可包括香料與果汁粉。每一單位係以一膠囊、片劑、錠劑、鋁箔袋包或瓶/罐為準,且每天服用之劑量可為1-6單位。
實施例3:本實施例係有關本發明用於營養保養修養多種幹細胞之食品配方之個別成分,已用於增生活化修補滋潤調節造血幹細胞之試驗及相關研究報告。
(1)人蔘萃取物已用於增生活化修補滋潤調節造血幹細胞之試驗:
2000年中國大陸浙江義烏中醫院方桂倫等「人蔘皂苷對人骨髓造血幹細胞的增殖作用」基礎研究,結論說明:人蔘皂苷(GS)不但作用於人骨髓造血祖細胞,而且對CD34 +造血幹細胞也具有明顯的刺激增殖作用。
2003年天津醫科大學萬曉華等「人蔘總苷及單體對臍帶血CD34 +細胞體外增殖及分化的影響」研究,結論說明:人蔘總苷、人蔘皂苷單體能促進造血幹細胞/祖細胞增殖,並且能誘導定向分化,具有類似生長因子和協同生長因子作用。
2007年重慶醫科大學吳宏等「人蔘多糖對小鼠造血幹/祖細胞的動員作用」研究,結論說明:人蔘多糖對小鼠造血幹/祖細
胞有一定動員作用,與目前應用的造血幹細胞動員劑G-CSF聯合應用有協同作用。
2011年3月重慶醫科大學幹細胞與組織工程研究室周玥等「人蔘皂苷Rg1延緩造血幹細胞衰老與P16INK4a表達關係」的研究,結論說明:人蔘皂苷單體Rg1具有延緩和治療Sca-1+HSC造血幹細胞衰老的作用,Rg1延緩衰老比治療衰老效果更好。Rg1可能通過調控P16INK4a(細胞壽限的關鍵調控基因,目前認為P16INK4a積聚可調節衰老相關的造血幹細胞功能的改變)的表達,發揮其對抗三丁基過氧化氫(t-BHP)誘導的Sca-1+HSC衰老的作用。
(2)丹參萃取物已用於增生活化修補滋潤調節造血幹細胞之試驗:
2009年南昌大學劉順根等「丹參素對小鼠外周血造血幹細胞動員作用」的研究,結論說明:丹參素對小鼠外周血造血幹細胞有一定的動員作用,且這一作用可能與其上調小鼠外周血細胞和骨髓基質細胞黏附分子的表達有關。
(3)三七萃取物已用於增生活化修補滋潤調節造血幹細胞之試驗:
2003年浙江中醫學院錢煦岱等「三七皂苷對人骨髓CD34 +造血幹/祖細胞的增殖分化作用」研究,結論說明:三七皂苷(PNS)對人骨髓CD34 +造血幹/祖細胞不但具有顯著的刺激增殖作用,而且能夠誘導其向粒系細胞定向分化的效應。
2004年浙江中醫學院高瑞蘭等「三七皂苷對造血細胞GATA-1
和GATA2轉錄調控蛋白的誘導作用」研究,結論說明:三七總皂苷(PNS)可通過GATA-1和GATA2蛋白合成增加,與相關基因上游調控區的啟動子和(或)增強子結合的活性增高,而調控與造血細胞增殖、分化相關基因的表達。
2009年3月河南中醫學院張金生、張寶霞「三七總皂苷對腦梗死患者骨髓幹細胞動員效率的臨床觀察」研究,結論說明:三七總皂苷具有動員骨髓幹細胞(BMSC)治療腦梗塞的作用。
(4)川芎萃取物已用於增生活化修補滋潤調節造血幹細胞之試驗:
2001年武漢華中科技大學孫漢英等「川芎嗪對骨髓移植小鼠造血細胞SDF-1表達水平的影響」研究,提示:川芎嗪能在骨髓移植造血重建早期促進骨髓基質細胞表達基質細胞來源因子(SDF-1),可能是促進骨髓移植(BMT)後造血幹細胞(HSC)回髓、加速造血重建的機制之一。
2002年武漢華中科技大學周銀莉等「川芎嗪對骨髓移植小鼠早期造血重建作用」的研究,證明了川芎嗪能通過加速血竇及中央靜脈的恢復來促進骨髓移植(BMT)小鼠骨髓早期造血重建。
2004年武漢華中科技大學何莉等「川芎嗪對同基因骨髓移植小鼠骨髓中幹細胞因子表達的影響」研究,結論說明:川芎嗪能促進骨髓移植後骨髓中幹細胞因子(SCF)的表達,可能是川芎嗪重建造血的機制之一。
2005年武漢華中科技大學吳寧等「川芎嗪對同基因骨髓移植
小鼠骨髓中VCAM-1/VLA-4表達的影響」研究,結論說明:川芎嗪能提高骨髓移植(BMT)小鼠骨髓造血細胞和基質細胞黏附分子的表達,促進造血幹/祖細胞的歸巢,加速移植後骨髓的造血重建。
2008年武漢大學中南醫院何莉等另次又發表「川芎嗪促進同基因骨髓小鼠骨髓造血重建機制」的探討,結論說明:川芎嗪能夠促進骨髓造血細胞的恢復,改善骨髓微環境,促進骨髓造血重建。
2008年南昌大學張琦、李邦華「丹參素、川芎嗪對小鼠外周血造血幹細胞動員作用」研究,結論說明:丹參素、川芎嗪對小鼠外周血造血幹細胞有一定的動員作用,且這一作用可能與其上調小鼠外周血細胞和骨髓基質細胞黏附分子的表達有關。
2009年南昌大學劉順根等「川芎嗪等小鼠外周血造血幹細胞動員作用」研究,結論說明:川芎嗪對小鼠外周血造血幹細胞有一定的動員作用,且這一作用可能與其上調小鼠外周血細胞和骨髓基質細胞黏附分子的表達有關。
2009年河南中醫學院王宏天等「阿魏酸鈉對缺血性急性腎衰竭中SDF-1表達影響」之研究,結論說明:在缺血性急性腎衰竭中,阿魏酸鈉(SF)可促進腎組織表達腎臟基質細胞衍生因子-1(SDF-1),可能是促進造血幹細胞(HSC)向腎臟卵巢、加速損傷腎臟修復的機制之一。
(5)紅景天萃取物已用於增生活化修補滋潤調節造血幹細胞之試驗:
2005年台北醫學大學細胞分子生物研究所所長施子弼教授,在「應用幹原細胞探討中藥對人體組織修復再生功能之基因體研究」,發現紅景天萃取物的確具有影響造血紅血球等早期細胞生長或調節分化潛能之功能,施教授以多種中藥測試,結果紅景天之藥效最明顯,在低濃度時對於幹細胞有促進造血幹細胞生長,增快血球細胞分化的效果,但高濃度時則會抑制細胞生長,誘發凋亡。說明紅景天不僅對造血幹細胞有影響,同時對於間葉幹細胞亦有分化潛能之影響。
2007年4月中國大陸成都中醫藥大學李靜的「紅景天多糖對骨髓抑制小鼠造血調控的實驗研究」碩士論文,結論指出:一定濃度範圍的紅景天多糖能夠促進骨髓抑制小鼠造血祖細胞的增殖,促進外周血象及骨髓的恢復,且以對粒、紅二系的作用明顯,紅景天多糖通過影響骨髓抑制小鼠骨髓細胞Fas/FasL-Caspase-3凋亡途徑,從而減少骨髓細胞凋亡,對造血產生正調控作用。
2009年10月長春中醫藥大學林卓「熟地黃和紅景天升高白細胞作用」研究,其中說明:紅景天能刺激機體白血球細胞的增殖、分泌和成熟,增強單核~巨噬細胞的吞噬功能,提高T、B淋巴細胞的免疫活性。紅景天對藥物及輻射所致骨髓抑制的小鼠在造血功能恢復方面起到重要作用,並能明顯促進造血幹細胞的增殖,對骨髓細胞中凋亡控制基因的表達及凋亡信號的傳導起到一定的影響作用,從而促進骨髓的造血功能。
(6)地黃萃取物已用於增生活化修補滋潤調節造血幹細胞之試
驗:
1997年中國大陸軍事醫學科學院劉福君等「地黃低聚糖對快速老化模型小鼠造血功能的影響」研究,結論提出:地黃低聚糖(RGOS)可以增強加速老化模型小鼠(SAMP8)的造血功能。
2004年12月河南省中醫藥研究院黃霞等「熟地黃多糖對血虛模型小鼠的影響」研究,結論說明:熟地黃多糖對於不同血虛模型小鼠外周血象、骨髓有核細胞下降均有拮抗作用,對小鼠造血幹細胞具有促進增殖、分化作用。
(7)綠茶萃取物已用於增生活化修補滋潤調節造血幹細胞之試驗:
2004年中國大陸人民解放軍總醫院劉屏等「兒茶素對骨髓細胞周期及造血生長因子基因表達的作用」研究,結論說明:兒茶素可通過誘導脾細胞內IL-6mRNA和GM-CSFmRNA的表達,促進正常小鼠骨髓細胞進入增殖周期,並促使骨髓抑制小鼠的骨髓細胞跳出「G1期阻滯」,進入細胞增殖周期,從而加速造血幹/祖細胞的增殖和分化。
(8)靈芝萃取物已用於增生活化修補滋潤調節造血幹細胞之試驗:
2005年中央研究院院長翁啟惠(當時是中研院院士兼基因體研究中心主任)率領的研發團隊謝世良、許先業、施子弼、陳振漢、阮雪芬等人,發表「靈芝多醣體F3」研究成果,證明從靈芝多醣體萃取的F3區段能刺激臍帶血幹細胞,調節人體免疫力,並
有利新藥開發。
中研院在靈芝多醣體研究方面發現含岩藻糖之高分子活性「醣蛋白」,還從許多不同結構的靈芝多醣體中萃取純化單位活性最高的F3區段。實驗證實:F3能刺激臍帶血中的幹細胞群,也能促進人體免疫細胞中的自然殺手細胞及巨噬細胞增生與活性,進而達到調節體內免疫系統功能。
(9)冬蟲夏草萃取物已用於增生活化修補滋潤調節造血幹細胞之試驗:
1989年湖南醫科大學李京等「冬蟲夏草對小鼠骨髓粒~單系祖細胞增殖的影響」研究,提示蟲草促進小鼠骨髓粒~單系祖細胞(CFU-GM)增殖,表明其“益腎補精髓”作用與促進造血功能有關。
1990年湖南醫科大學徐仁和、陳國楨的「冬蟲夏草對小鼠造血幹細胞的影響」研究,證實冬蟲夏草提結晶製劑,體內給藥能提高小鼠多能造血幹細胞(CFU-S)產率和自殺率,促使造血幹細胞進入DNA合成期,為臨床上使用冬蟲夏草治療造血功能低下時受損的病人提供了實驗依據。
(10)何首烏萃取物已用於增生活化修補滋潤調節造血幹細胞之試驗:
1991年中國大陸軍事醫學科學院周志文等「何首烏提取物對正常小鼠造血功能的影響」研究,研究報告發現何首烏提取物(PM-2)對小鼠骨髓造血幹細胞及紅系、粒系造血功能的影響,
證明PM-2對多種骨髓造血細胞(CFU-S,CFU-GM,BFU-E和CFU-E)均有顯著促進作用。
(11)姬松茸萃取物已用於增生活化修補滋潤調節造血幹細胞之試驗:
1993年蘭州醫學院張秀文等與日本三重大學伊藤.均共同發表「姬松茸對正常小鼠骨髓造血幹/祖細胞的影響」研究,提示姬松茸粗多糖(ABPS)在促進正常小鼠骨髓造血幹/祖細胞增殖方面具有選擇性,大劑量(0.4g/kg)對造血幹細胞、粒~單系祖細胞和成纖維祖細胞的作用明顯,但對紅系祖細胞(CFU-E)的產率有降低趨勢,而小劑量(0.1g/kg)均可促進造血幹/祖細胞的增殖。
2002年12月蘭州醫學院血液病研究所張秀文等「姬松茸多糖對放射損傷小鼠粒系造血及體內造血因子作用」的實驗研究,說明研究證實其多糖成分,具有抗癌、滋補肝腎、增強機體免疫功能及促進正常造血幹/祖細胞增殖的作用。實驗結果表明:輻射後骨髓GM-CFU產率明顯下降,外周血白細胞數亦顯著減少,提示骨髓粒系造血受到抑制,經姬松茸多糖(ABPS)治療後,外周血白細胞數明顯升高,同時GM-CFU產率也顯著恢復。提示ABPS的抗放射機理是通過直接刺激和提高免疫調節機理促進造血功能的恢復,ABPS對骨髓粒~單系祖細胞的增殖、分化、成熟和釋放的全程均有促進作用。
2004年上海師範大學李興玉等「巴西蘑菇多糖對造血幹/祖
細胞生成的影響」研究,結論說明:巴西蘑菇多糖對造血幹/祖細胞生成,並可促進人臍帶血單個核細胞刺激因子(cm-CSF)mRNA基因表達。
實施例4:本實施例係有關本發明用於營養保養修養多種幹細胞之食品配方之部分成分,已用於增生活化修補滋潤調節間質幹細胞之試驗。
(1)人蔘萃取物已用於增生活化修補滋潤調節間質幹細胞之試驗:
2004年中國大陸廣州中山大學鄧小耿等「人蔘皂苷與肝細胞生長因子誘導骨髓間葉幹細胞分化為肝細胞」的實驗研究,結論說明:人蔘皂苷與肝細胞生長因子在體外可以誘導骨髓間葉幹細胞分化為肝細胞樣細胞。
2006年廣州中醫藥大學汪朝暉「人蔘總皂苷誘導骨髓間葉幹細胞分化為心肌樣細胞」的實驗研究,結論說明:人蔘總皂苷(GS)可體外誘導骨髓間葉幹細胞(MSCs)分化為心肌樣細胞,為細胞移植治療心肌梗塞提供了實驗依據。
2007年南京市上海梅山醫院王力等「人蔘皂苷Rg1對培養大鼠骨髓間葉幹細胞增殖影響的機制」研究,結論說明:人蔘皂苷Rg1可促進大鼠骨髓間葉幹細胞增殖,其機制可能是通過上調轉錄因子CATA1和CATA2的表達,以及與DNA的結合活性來實現。
2008年6月岳陽職業技術學院韓大良等「人蔘皂苷Rg1對體
外條件下小鼠骨髓間葉幹細胞和粒~巨噬系祖細胞增殖的影響」研究,結論說明:人蔘皂苷Rg1在一定濃度範圍內對體外培養條件下的小鼠骨髓間葉幹細胞具有生長促進作用,但在高濃度時,其促進作用反而減弱。
(2)丹參萃取物已用於增生活化修補滋潤調節間質幹細胞之試驗:
2008年湖北中醫學院湯治黎等「丹參注射液誘導大鼠骨髓間葉幹細胞分化為成軟骨細胞」的研究,結論說明:複方丹參注射液可體外誘導大鼠骨髓間葉幹細胞(MSCs)分化為成軟骨細胞。
2008年5月南昌大學江濤《丹參對體外培養人骨髓間質幹細胞的增殖及向成骨細胞轉化的影響》論文指出:丹參素培養液可較好的誘導骨髓間質幹細胞分化為成骨細胞。
2008年中國大陸大連理工大學幹細胞與組織工程研發中心王唅等「原兒茶酸促進人脂肪幹細胞體外增殖」的研究,實驗發現:原兒茶酸能夠促進人脂肪幹細胞的增殖,促進其從G1期向S期的過渡,同時上調了cyclin D1基因的表達,而提高人脂肪幹細胞的增殖能力,同時仍保持間葉幹細胞多分化潛能的特性。原兒茶酸能夠抑制細胞凋亡、提高細胞活力,有可能對氧化應激相關的神經退行性疾病具有治療效果。
2009年5月大連理工大學王唅等又發表「原兒茶酸促進人脂肪幹細胞體外遷移」研究,結論表明:經原兒茶酸處理後的人脂肪幹細胞仍保持間葉幹細胞多分化潛能的特性,證明原兒茶酸有
可能在脂肪幹細胞移植的治療中發揮作用。
2010年廣州中醫藥大學魏沙等「丹參酮IIA磺酸鈉(DS-201)對骨髓間葉幹細胞促增殖作用」的研究,結論說明:適宜濃度以及一定的作用時間內,DS-201對大鼠骨髓間葉幹細胞(BMSC)具有促增殖作用。
(3)三七萃取物已用於增生活化修補滋潤調節間質幹細胞之試驗:
2005年7月大連醫科大學孔曉丹等「三七皂苷誘導骨髓基質細胞分化為心肌樣細胞」的實驗研究,結論說明:MSCs是骨髓來源的具有多向分化潛能的幹細胞,在三七皂苷的定向誘導下,可以向心肌樣細胞分化,有望成為心衰及心肌梗塞等心肌損傷時幹細胞移植治療的理想細胞材料。
2006年廣州中醫藥大學楊忠奇等「三七總皂苷對骨髓間葉幹細胞分化為心肌樣細胞的作用」研究,結論說明:大鼠骨髓間葉幹細胞體外在三七總皂苷誘導下可分化為心肌樣細胞,為應用MSCs治療心肌損傷提供了動物實驗方法。
2007年11月廣東湛江市解放軍422醫院李志泉等「三七總皂苷對骨髓間葉幹細胞增殖和向心肌樣細胞分化的影響」研究,結論說明:三七總皂苷能促進大鼠骨髓間葉幹細胞(MSCs)體外增殖並可誘導MSCs分化為心肌樣細胞,這為細胞移植治療心肌梗塞提供了實驗依據。
2007年哈爾濱醫科大學吉光榮等「三七總皂苷對骨髓間葉幹
細胞體外成骨潛能的影響」研究,結論說明:體外條件培養的骨髓間葉幹細胞具有一定的成骨能力,使用含有三七總皂苷的條件培養基可以大大提高其成骨能力。
2008年廣西中醫學院王大偉等「三七總皂苷對酒精誘導骨髓基質幹細胞分化影響」的實驗研究,結論說明:三七總皂苷能抑制酒精誘導的兔骨髓基質幹細胞成脂分化,而促進成骨分化,可能有治療酒精性骨股頭缺血性壞死的作用。
2009年5月廣東汕頭大學李學東等「三七總皂苷對骨髓基質細胞成骨分化及成骨作用的調節」藥物研究,結論說明:骨髓基質細胞成骨誘導過程中,三七總皂苷(PNS)可促進其成骨分化、下調其核因子KB受體激活蛋白配體(RANKL)表達,從而具有抑制破骨細胞生成的潛能、抑制骨吸收,發揮促成骨作用。
(4)枸杞萃取物已用於增生活化修補滋潤調節間質幹細胞之試驗:
2010年廣東醫學院林壯琳等「枸杞多糖對大鼠骨髓間葉幹細胞增殖及向內皮譜系分化的影響」研究,提示枸杞多糖具有延緩誘導劑EGM-2誘導的大鼠骨髓間葉幹細胞向內皮譜系分化的作用。
(5)川芎萃取物已用於增生活化修補滋潤調節間質幹細胞之試驗:
2009年廣東深圳第二人民醫院楊雷等「阿魏酸對骨髓基質幹細胞的成骨分化與增殖的影響」實驗研究,結論說明:阿魏酸聯合成骨誘導劑可以有效的促進骨髓基質幹細胞的成骨分化與增殖
的功能,為解決骨科臨床中常見的骨缺損、骨不連等疑難問題以及對臨床治療骨質疏鬆等提供新的思路。
2010年5月廣州中醫藥大學周樂全等「不同濃度川芎嗪對體外培養骨髓間葉幹細胞增殖的影響」研究,實驗結果,在低濃度範圍內,川芎嗪對細胞的增殖作用具有濃度依賴性,濃度越高越明顯,但到達一定濃度後,隨著川芎嗪濃度進一步增加,對細胞的增殖反而有抑制作用!0.08mmol/L的川芎嗪對骨髓間葉幹細胞的增殖作用最強,結論說明:川芎嗪對體外培養的骨髓間葉幹細胞的增殖作用與劑量有關。
(6)葛根萃取物已用於增生活化修補滋潤調節間質幹細胞之試驗:
2011年西安西北工業大學醫院骨科高培國、強輝「葛根素對骨髓基質幹細胞氧化損傷的保護作用」論著,引文獻報導,骨髓基質幹細胞(BMSCs)功能異常在激素性股骨頭壞死發生過程中起關鍵作用,而氧化應激參與激素性股骨頭壞死的發病機制受到關注,通過抗氧化途徑保護BMSCs為防治激素性股骨頭壞死提供新的途徑。結論說明:葛根素通過抗氧化作用,抑制細胞凋亡,發揮對骨髓基質幹細胞氧化損傷的保護。
2011年江蘇大學基礎醫學與醫學技術學院蔡花等「葛根素對臍帶間葉幹細胞增殖與成骨分化的作用」研究,指出2008年Zhu HJ報導葛根素能夠促進大鼠成骨細胞增殖,抑制破骨細胞的骨吸收活性,且能夠促進大鼠骨髓間葉幹細胞成骨分化,對骨質疏鬆症
有治療作用。實驗結論說明:葛根素同樣能促進臍帶間葉幹細胞向成骨分化,為葛根素的臨床應用提供了理論基礎。
(7)紅景天萃取物已用於增生活化修補滋潤調節間質幹細胞之試驗:
2008年上海復旦大學林海泓等「紅景天苷對人骨髓間葉幹細胞增殖、分泌的影響」研究,結論說明:紅景天苷對骨髓間葉幹細胞(nMSCs)有明顯的促進增殖作用,低濃度紅景天苷有促進hMSCs分泌VEGF細胞因子的作用,為紅景天促血管新生作用機制提供了另一種解釋,唯高濃度卻可抑制VEGF分泌,具體機制不明?推測一定濃度的紅景天苷可從細胞增殖或旁分泌兩方面對心肌幹細胞移植產生有利的影響。
2009年中國大陸青海大學醫學院王明寧等的「低氧環境中幾種中藥注射液對大鼠骨髓間充質幹細胞增殖的影響」研究,結論之一說明:紅景天注射液在低氧條件下具有促進rMSCs(大鼠骨髓間充質幹細胞)增殖的作用。
2009年4月中國大陸浙江大學歐陽競鋒的「紅景天苷誘導骨髓間充質幹細胞分化為肝細胞以及治療免疫性肝纖維化的體外、體內實驗研究」博士學位論文,結論指出:紅景天苷不僅可以配合體內微環境誘導骨髓間充質幹細胞(MSCs)分化為肝細胞;還通過改善肝內環境,為MSCs的定居、增殖以及肝向分化創造了條件。不論體內、體外實驗研究均基本證明這一點。
(8)地黃萃取物已用於增生活化修補滋潤調節間質幹細胞之試
驗:
2008年中國大陸解放軍總醫院王玉紅等「地黃低聚糖對脂肪間葉幹細胞增殖的影響」研究,結論說明:一定濃度的地黃低聚糖對人脂肪源性間葉幹細胞(hADMSCs)的增殖能力具有促進作用。同年4月王玉紅等「地黃低聚糖抗過氧化氫誘導的脂肪間葉幹細胞凋亡的保護作用」研究,結論說明:地黃低聚糖可減輕H2O2誘導的人脂肪間葉幹細胞凋亡。
2008年4月中國大陸解放軍總醫院張琰琴等「地黃多糖對過氧化氫損傷大鼠脂肪間葉幹細胞的保護作用」研究,結論說明:地黃多糖可以抑制H2O2引起的脂肪間葉幹細胞(ADMSCs)減少和細胞培養上清中乳酸脫氫酸(LDH)含量的升高,減輕過氧化氫(H2O2)對ADMSCs的損傷,對ADMSCs具有保護作用。
(9)冬蟲夏草萃取物已用於增生活化修補滋潤調節間質幹細胞之試驗:
2007年6月清華大學生醫工程與環境科學所陳孟琦、江啟勳在《冬蟲夏草水萃液對量子點所引起之小鼠骨髓幹細胞分化抑制上的影響》論文,指出冬蟲夏草水萃液對骨髓幹細胞的分化確實有促進的效果,研究中觀察冬蟲夏草水萃液對於活化破骨細胞的影響,發現冬蟲夏草水萃液能夠有效降低骨母細胞的RANKL表現量,有抑制破骨細胞分化成熟的潛力。
2008年3月慈濟大學耿念慈、劉威忠與南華大學自然醫學所林群智於慈濟技術學院學報發表《冬蟲夏草對幹細胞增生及分化
的影響》指出冬蟲夏草萃取物可促進造骨細胞的分化與骨組織生成,其機轉可能透過增加核心結合因子(Cdfa)基因表現量及降低破骨細胞分化因子(ODF)基因表現來達成。
(10)褐藻萃取物已用於增生活化修補滋潤調節間質幹細胞之試驗:
2007年研究指出褐藻醣膠能啟動及釋放骨髓內的幹細胞,褐藻醣膠能將體內的幹細胞自動導向老化或受損組織,以激活受體,好讓幹細胞能快速到達老化或受損組織進行修復功能{Journal of Expermental Hematology 35(2007)989-994}Fucoidan ingestion increase the expression of CXLR4 on human CD34+ cells.
2006年重慶醫科大學王嫣等「在海藻酸鈉凝膠上誘導骨髓間葉幹細胞分化為成骨細胞」研究,結論說明:海藻酸鈉凝膠對骨髓間葉幹細胞(bMSCs)的生物學效應類似成骨誘導劑,無細胞毒性,能夠促進骨髓間葉幹細胞向成骨細胞的分化,是骨組織工程中比較適合的支架材料。
2008年武漢大學人民醫院骨科雷鳴等「海藻酸鈉微球中骨髓間葉幹細胞向軟骨細胞的定向分化」研究,結論說明:轉化生長因子β 3和類胰島素生長因子-1能誘導海藻酸鈉微球中的骨髓間葉幹細胞定向分化成軟骨細胞,並與殼聚糖復合支架表現出良好的組織相容性。為幹細胞載體修復軟骨缺損的組織工程動物實驗體內研究、臨床應用提供了堅實的理論基礎。
(11)何首烏已用於增生活化修補滋潤調節間質幹細胞之試驗:
2010年廣州中醫藥大學張進等「何首烏提取物及其含藥血清對MSCs增殖的影響」研究,結論說明:何首烏標誌性成分二苯乙烯苷及何首烏含藥血清可促進大鼠骨髓間葉幹細胞(MSCs)增殖。
2011年張進等在《中藥新藥與臨床藥理》雜誌另次發表「何首烏含藥血清促進MSCs增殖的效應及機理」研究,結論說明:10%何首烏含藥血清具有促進MSCs增殖的作用,可能與其促進幹細胞因子(SCF)mRNA表達、誘導骨髓間葉幹細胞(MSCs)分泌可溶性SCF蛋白增多有關。
(12)肉從蓉已用於增生活化修補滋潤調節間質幹細胞之試驗:
2010年廣州中醫藥大學第一附屬醫院曾建春等「肉從蓉含藥血清誘導骨髓間葉幹細胞向成骨細胞分化」的實驗研究,結論說明:骨髓間葉幹細胞在肉從蓉含藥血清誘導下,可向成骨細胞分化,分別作為組織工程的種子細胞和誘導因子對治療骨質疏鬆、骨折不癒合、骨壞死等有良好前景。
(13)山藥已用於增生活化修補滋潤調節間質幹細胞之試驗:
2008年12月中國大陸大連大學附屬中山學院心內科于勤等研究團隊「薯蕷皂苷對骨髓間質幹細胞凋亡保護」的研究,結論說明:適當劑量(低劑量4mg.L-1至中劑量40mg.L-1)薯蕷皂苷預處理能使缺血條件下MSCs凋亡減少,使抗凋亡基因Bc1-2基因及蛋白表達增加。高劑量無此作用,啟示了薯蕷皂苷對骨髓間質幹細胞的凋亡起了保護作用。
2009年8月蘇州大學張亞等「山藥及幹細胞對腎缺血再灌注損傷的保護作用」研究,結論說明:腎缺血再灌注損傷時移植骨髓間葉幹細胞(MSCs)有保護作用,山藥灌胃預處理聯合骨髓間葉幹細胞移植有協同治療作用。
(14)蘋果萃取物已用於增生活化修補滋潤調節間質幹細胞之試驗:
2009年6月中國大陸暨南大學卡偉的「槲皮素對大鼠骨髓間充質幹細胞增殖和骨向分化的影響」碩士論文研究,結論說明:槲皮素能促進骨髓間葉幹細胞(MSCs)的增殖和骨向分化,在MSCs骨向分化過程中,槲皮素可以上調骨形態蛋白BMP-2 mRNA的表達,槲皮素對MSCs的這種作用可能是其促進骨折癒合、防治骨質疏鬆症(OP)的細胞學機制之一。
(15)苦瓜、大豆、綠藻萃取物富含過氧化物酶增生活化受體(PPARs)活性劑,及含有PPARs活性劑成分的(熟)何首烏萃取物、甘草萃取物、葡萄皮/虎杖根萃取物、人蔘萃取物、三七萃取物、丹參萃取物、葛根萃取物、紅景天萃取物、藍莓萃取物、褐藻萃取物、山藥萃取物已用於增生活化修補滋潤調節間質幹細胞之試驗:
2008年中國大陸南華大學附屬第一醫院曾艷輝等之「PPAR γ基因轉染對兔骨髓間葉幹細胞向脂肪細胞早期分化的調控作用」研究,結論說明:PPAR γ基因轉染可增強骨髓間葉幹細胞(MSC)向脂肪細胞早期分化的能力,縮短分化進程,提高分化效率。
2008年6月中國大陸南華大學附屬第一醫院劉廣輝等之「PPAR γ基因轉染對兔骨髓間葉幹細胞向脂肪細胞早期分化的影響」研究,結論說明:PPAR γ在骨髓間葉幹細胞向脂肪細胞分化的早期中,起重要的正向調節作用,並促進ADRP(脂肪分化相關蛋白)基因和蛋白的表達,PPAR γ基因過表達會增強骨髓間葉幹細胞向脂肪細胞分化的能力,縮短分化進程,提高分化效率,可能與增強ADRP的表達有關。
2009年7月劉廣輝等在大陸《南華大學學報》又發表「PPAR γ基因修飾對兔骨髓間葉幹細胞成脂分化及ADRP、LPL表達的影響」研究報告,結論說明:PPAR γ基因轉染骨髓間葉幹細胞可促進其向脂肪細胞分化,增強其分化能力,可能與促進ADRP、LPL(脂蛋白酯酶)基因和蛋白的表達有關。
(16)葡萄皮/虎杖根萃取物富含之白藜蘆醇;及含有白藜蘆醇成分的(熟)何首烏萃取物、三七萃取物、丹參萃取物、藍莓萃取物已用於增生活化修補滋潤調節間質幹細胞之試驗:
白藜蘆醇即是PPAR γ激動劑又是PPAR γ拮抗劑雙重調節優勢作用,很多研究證明白藜蘆醇除具擬雌激素作用,可有效防治絕經期骨質疏鬆症,更多研究,如:北京大學韓曉龍研究表明白藜蘆醇具有促進造骨細胞分化、增殖和促進成骨細胞的活性。Mizutni等用白藜蘆醇對成骨細胞MC3T3-E1干預的結果發現:白藜蘆醇可以活化細胞中的脯氨酸羥化酶和鹼性磷酸酶的活性,促
進細胞分化和增殖,具有潛在的促進造骨細胞分化和增殖的活性。山東大學周海斌等「白藜蘆醇促進成骨細胞分化的機制研究」亦持同樣結果,並深入的提示白藜蘆醇促進骨髓間質細胞ST2向成骨細胞分化的機制是多方面的,即能通過ERK的磷酸化調控GSK-3 β的活性來調控Wnt β-catenin通路,也可以通過對sirt1、P53以及PPAR γ 2等分子的作用,促進間質幹細胞向成骨細胞分化,抑制其向脂肪細胞分化。總而言之,白藜蘆醇促進成骨細胞分化的作用機制,涉及到多個信號通路,多個關鍵的調節基因,如β-Catenin、ERK和Sirt1等,它們在體內形成複雜的調控網路,共同完成促進成骨細胞分化,抑制脂肪細胞分化的作用。
2005年中國大陸中南大學肖本熙等「白藜蘆醇對去卵巢大鼠骨密度的影響」研究,提到有研究者發現白藜蘆醇對去卵巢自發性高血壓大鼠成骨細胞的活性有促進作用,能使骨蛋白含量增加。也有實驗觀察到白藜蘆醇可通過影響促進成骨細胞活性的細胞因子,如:TGF和NO等的表達對骨組織發揮作用。並能顯著地抑制IL-1、TNF-α、PGE2等促進破骨細胞活性的細胞因子的表達或產生,推測白藜蘆醇可通過調節這些細胞因子發揮抑制雌激素缺乏時破骨細胞活動的增強,從而減低雌激素水平下的骨吸收。肖本熙等的試驗研究結論說明:白藜蘆醇對去卵巢大鼠的骨流失有抑制作用,以45mg/kgbw.d劑量對骨密度的保護效果最好。
2006年5月中國大陸蘭州大學王艷的「白藜蘆醇對去卵巢大鼠股骨骨保護素及其配體表達的影響」碩士研究論文,結論說明:
(1)白藜蘆醇能改善去卵巢大鼠股骨腰椎、股骨骨密度和生物力學性能,具有防治骨質疏鬆的作用。
(2)白藜蘆醇能提高去卵巢大鼠股骨骨保護素(OPG)的表達而降低其配體(OPGL)的表達,抑制骨吸收;這可能是白藜蘆醇防治骨質疏鬆機制之一。
2008年大陸北京協和醫學院邵華一等「骨形態發生蛋白與抗骨質疏鬆藥物研究進展」的《中國新藥雜誌》報導,提出Chang等的最新研究,實驗結果表明:白藜蘆醇可以提高鹼性磷酸酯酶活性,增強礦化作用,提高I型前膠原蛋白的水平,骨鈣素和BMP-2的水平。並推測白藜蘆醇是通過影響BMP-2(骨形態發生蛋白2)的合成與表達,從而影響鹼性磷酸酯酶活性和骨鈣素的生成。BMP-2在成骨細胞分化過程中起著非常關鍵的作用,有可能成為骨質疏鬆症防治藥物的重要作用靶點。
2008年蘭州大學王艷等「白藜蘆醇對去卵巢大鼠股骨骨保護素及核因子KB受體活化子配體表達的影響」研究報告,說明破骨細胞的分化依賴予成骨/基質細胞產生的骨保護素(OPG)及核因子KB受體活化子配體(RANKL)的相對含量。過去發現的調節成骨細胞、破骨細胞的眾多激素、細胞分子被認為都是作用於成骨/基質細胞,通過調節OPG和RANKL的分泌而完成調節功能。而白藜蘆醇在體內可上調骨組織中OPG的表達,下調RANKL的表達,判斷可能是其改善股骨骨密度及生物力學性能的作用機制。
2008年11月北京中央民族大學裴凌鵬博士的「反式白藜蘆醇
對破骨細胞分化的影響」研究,表明中,高劑量白藜蘆醇可以使破骨細胞數量和TRAP(抗酒石酸酸性磷酸酶)活性降低,阻止破骨細胞的形成與分化,同時在破骨細胞分化過程中不同劑量白藜蘆醇處理的各組細胞RANK基因表達水平均有所上調,且呈現一定的量效關係,這些結果均步表明:白藜蘆醇在體外可以有效的抑制破骨細胞的形成與分化,有助於延緩骨吸收過程。
白藜蘆醇被認定具有雌激素激發與拮抗雙重作用,被稱之為「選擇性雌激素接受體調節物(S.E.R.M)」,1997年美國的Gehm.B博士等發現白藜蘆醇的化學結構與一種叫做「二乙基乙烯雌酚」雌激素非常相似,況且白藜蘆醇還是植物性的,可以競爭其受體的結合空間,對雌激素受體進行活化,起雌激素的信號輔導作用。
2010年北京農學院陳永杰等的「17 β~雌二醇(E2)和運動對去卵巢大鼠後肢組織PPAR γ蛋白表達的影響」研究,結論說明:E2與運動能改善去卵巢大鼠股骨組織PPAR γ蛋白的表達和抑制骨髓脂肪分化有關。
綜合各種研究推斷白藜蘆醇因具PPAR γ與擬雌激素激發/拮抗雙重調節作用,所以能達到對成骨細胞、破骨細胞平衡的作用,兩全其美。
白藜蘆醇對間葉幹細胞通常是通過IGF-1及PPARs達成的,對於直接作用試驗罕見發表,但見2010年7月《武漢大學學報醫學版》報導丁萬軍等「白藜蘆醇對白細胞介素~1 β誘導軟骨細胞iNOs表達的影響」研究,說明骨關節炎(OA)是一種關節慢性退
化退行性疾病,其根本原因主要包括生物化學和機械因素。有研究已經證實,在骨關節炎(OA)關節中有過度的前炎性細胞因子如IL-1、腫瘤壞死因子(TNF)和炎性介質NO等生成,而且這些前炎性細胞因子在骨關節中的破壞性影響很大部分是通過NO介導的,有研究表明:炎性介質NO能抑制膠原蛋白和蛋白多糖的合成,促使軟骨細胞凋亡,並刺激產生和啟動金屬蛋白酶。另外iONS(一氧化碳合酶)也被證明能延緩骨關節炎的臨床和病理進展過程,在骨關節炎(OA)關節中,NO的生成主要由iNOS調節,iNOS在正常軟骨組織中極少表達,但受某些細胞因子如IL-1、γ~干擾素、TNF和細菌脂多糖(LPS)等刺激均能使iNOS的表達,一旦iNO蛋白合成,它的活性是非Ca2+依賴性,可持續表達,使NO水平升高,並可協同各種細胞因子增加軟骨損害。因為NO和iNOS的密切關係,抑制iNOS的表達,將會明顯減少關節炎內NO生成,對控制骨關節炎的病情發展有重要的意義,結論說明:白藜蘆醇能明顯抑制IL-1 β(白細胞介素~1 β)誘導軟骨細胞的iNOs生成,是其保護骨關節炎軟骨細胞的機制之一。
實施例5:本實施例係有關本發明用於營養保養修養多種幹細胞之食品配方之部分成分,已用於增生活化修補滋潤調節內皮前驅幹細胞之試驗。
(1)人蔘萃取物已用於增生活化修補滋潤調節內皮前驅幹細胞
之試驗:
2010年11月廣東省人民醫院何威等「人蔘皂苷Rg1對體外微環境誘導人骨髓間葉幹細胞成血管內皮樣細胞分化的影響」研究,結論說明:人骨髓間葉幹細胞(hMSCs)在共培養的微環境中,可以分化成在形態上、基因和蛋白表達、超微結構等方面均顯示出血管內皮細胞特徵的表型。人蔘皂苷Rg1可促進微環境依賴性誘導hMSCs向內皮細胞系的分化。
(2)何首烏萃取物已用於增生活化修補滋潤調節內皮前驅幹細胞之試驗:
2005年台北醫學大學細胞及分子生物研究所施子弼「補益類中藥對於癌症療程中對保護及修復正常體幹細胞之功能性基因體分析研究」,這份行政院衛生署中醫藥委員會94年度研究計劃成果報告,提出試驗中測試生何首烏(未經炮製)及製何首烏(炮製後)水萃取液,分析其對於早期造血幹原/前驅細胞生長分化的影響,結果,製何首烏水萃成分對早期前驅細胞(CFU-GEMM),紅血球系前驅細胞(CFU-E+BFU-E)及髓性細胞系前驅細胞(CFU-GM+CFU-M)均有促進生成的效果,尤其是對紅血球系前驅細胞及髓性細胞系前驅細胞的加強作用呈現dose-dependent現象。反之,生何首烏不但沒有加強作用,反而對紅血球系前驅細胞呈現毒性作用。高劑量之製何首烏有顯著促進硬骨分化之功能,另外高劑量之製何首烏有少許促進軟骨分化之功能,反之,生何首烏對軟骨細胞的分化呈現毒性作用,推論在何首烏的炮製
過程中可除去何首烏之毒性分子同時促進有效成分之活化。
(3)三七萃取物已用於增生活化修補滋潤調節內皮前驅幹細胞之試驗:
2005年台北醫學大學施子弼教授「補益類中藥對於癌症療程中對保護及修復正常體幹細胞之功能性基因體分析研究」,發現三七水萃成分可保護及修復受放射線傷害的紅血球及顆粒性血球生成系之前驅細胞的增殖分化能力,研究計劃中亦發現受高劑量放射線傷害的成體脂肪間葉細胞受三七刺激後可分泌Anglopoietin2,其功能主要是在血管重組過程中,協調VEGF及Angiopoietin1的血管再生促進功能,以達到組織再生時血管新生的現象。另發現三七有促使臍帶基質間葉幹細胞分化成為神經性細胞形態之趨勢,同時具有延長神經分化性細胞存活率的藥效。結論說明:三七可修復放射線對紅血球生成系前驅細胞的傷害,以及保護或修復放射線對顆粒性白血球前驅細胞的傷害。低劑量三七萃取物可進一步的刺激表達神經細胞性基因如NF-M及MCAM的表達,同時不會改變臍帶血基質間葉幹細胞的神經性分化特徵及具有延長神經分化性細胞存活率的藥效。
2005年11月北京中醫藥大學楊博華等「黃耆、三七皂苷促進骨髓幹細胞體外轉化並擴張血管內皮前體細胞(EPCs)作用」的研究,結論說明:黃耆、三七能夠促進骨髓單個核細胞向EPCs的轉化與增殖。研究發現,功能性的EPC發源於骨髓內單核細胞,主要集中在CD34 +細胞中,EPCs可進一步分化為成熟的血管內皮細
胞,從而生成大量的新生小血管以建立側枝循環。此作用呈劑量依賴性。
2010年10月《北京中醫藥》期刊報導中國中醫科學院廣安門醫院沈凌等「黃耆、三七對高糖環境下內皮祖細胞分化的影響」研究,結論說明:中藥黃耆和三七在內皮祖細胞(EPCs)向血管內皮細胞分化方面具有確切的促進作用,可改善高糖對內皮祖細胞(EPCs)向內皮細胞分化功能的影響,對治療糖尿病,尤其對於緩解高糖所致的糖尿病慢性併發症具有積極意義。
(4)丹參萃取物已用於增生活化修補滋潤調節內皮前驅幹細胞之試驗:
2010年《中國預防醫學雜誌》報導溫州醫學院附屬第二醫院心內科季亢挺等「丹參素保護內皮祖細胞炎症損傷的機制研究」,實驗研究結論說明:「丹參素對氧化低密度脂蛋白損傷後內皮祖細胞(EPCs)的功能有顯著保護作用,其機制可能與抑制炎症因子釋放有關」。
2010年10月《海南醫學》雜誌發表韋玉和等「丹參酮IIA對2型糖尿病患者外周血中內皮祖細胞的影響」研究,結論說明:丹參酮IIA可能是通過提高外周血中SDF-1水平和上調CXCR4的表達,誘導內皮祖細胞(EPCs)從骨髓動員進入外周血中而改善2型糖尿病患者內皮功能。
SDF-1及其特異性受體CXCR4組成的SDF-1/CXCR4軸在成熟或不成熟的造血祖細胞的動員、遷移及歸巢過程中起重要作用。
SDF-1屬於內分泌型CXC趨化蛋白超家族,CXCR4是目前已知的SDF-1唯一的受體,是一個具有7次跨膜結構的G蛋白藕聯受體,CD34陽性的造血幹/祖細胞和內皮祖細胞表面高度表達。SDF-1通過與CXCR4結合,促進內皮祖細胞(EPCs)沿SDF-1的濃度梯度發生遷移、增殖、歸巢並抑制EPCs的凋亡。外周血中有較高SDF-1水平對維持外周血中有足夠多數量的內皮祖細胞特別重要。
文獻報導丹參酮IIA不但直接對內皮細胞具有保護作用,而且可能同時增加內皮祖細胞(EPCs)的數量並改善內皮細胞(EPC)的增殖、遷移和粘附能力,從而促進內皮修復。亦有報導低劑量複方丹參可顯著提高培養EPCs的數量和功能,高劑量複方丹參則反之,並推測低劑量複方丹參可能是通過減少內皮祖細胞(EPCs)凋亡,降低EPCs損傷等機制發揮效果。
2011年2月《浙江中醫雜誌》發表葉瑞印等「丹參注射液對腦梗塞患者內皮祖細胞數量及活性的影響」研究,說明內皮祖細胞(EPCs)是指出生後機體中存在的能特異性歸巢於血管新生組織並分化成內皮細胞的一群幹/祖細胞,具有自我增殖、定向歸巢等特性。
EPCs可促進缺血性疾病尤其是缺血性心腦血管病血管新生,參與體內血管內膜損傷的修復過程,在動脈粥狀硬化早期預防和血管成形術後再狹窄防治中起重要作用,有研究發現,一些動脈粥狀硬化危險因素如高血脂、吸煙、高血壓、糖尿病,除能降低外周血EPCs數量,且能使EPCs遷移和粘附功能明顯受損,因此,
尋找有效藥物動員體內EPCs,增加外周血EPCs數量並改善其功能,已成為防治上述高危險族群新的方向,而丹參注射液能顯著提高腦梗塞患者外周血內皮祖細胞(EPCs)的各項功能,為丹參注射液防治腦梗塞提供了新的理論依據。
(5)地黃萃取物已用於增生活化修補滋潤調節內皮前驅幹細胞之試驗:
2009年中國大陸解放軍總醫院王玉紅等「地黃低聚糖對人脂肪組織源性間葉幹細胞分泌血管內皮細胞生長因子的影響」研究,結論說明:地黃低聚糖(RGO)對人脂肪組織源性間葉幹細胞(ADMSCs)的增殖有促進作用,且呈一定的濃度依賴性,並導致其分泌血管內皮生長因子(VEGF)的作用增強。
(6)褐藻萃取物已用於增生活化修補滋潤調節內皮前驅幹細胞之試驗:
2010年重慶大學胡師等「在海藻酸鈉凝膠上誘導骨髓間葉幹細胞分化為血管內皮細胞」的研究,結論說明:以血管內皮細胞生長因子為誘導劑,可以在海藻酸鈉凝膠上將骨髓間葉幹細胞成功地誘導為血管內皮細胞(VEC),海藻酸鈉凝膠作為良好的載體,可能為人造立體血管網的形成開闢一條新的路徑。
(7)葡萄皮/虎杖根萃取物富含之白藜蘆醇,及含有白藜蘆醇成分的(熟)何首烏萃取物、三七萃取物、丹參萃取物、藍莓萃取物已用於增生活化修補滋潤調節內皮前驅幹細胞之試驗:
2005年7月台北醫學大學張靜涵的「白藜蘆醇保護腦血管內皮細胞免於氧化態低密度脂蛋白傷害之機制研究」碩士論文,結論說明:當小鼠大腦血管內皮細胞因為氧化態低密度脂蛋白(oxLDL)的影響而走向細胞凋亡路徑時,白藜蘆醇的介入會產生保護小鼠大腦血管內皮細胞。
2006年上海交通大學醫學院顧俊等「白藜蘆醇對於外周血內皮祖細胞體外增殖分化的影響」研究,結論說明:低濃度的白藜蘆醇能不同程度上調內皮祖細胞(EPCs)的CD34、CD31、血管內皮生長因子受體2(VEGF-2或稱KDR)、內皮型一氧化碳合成酶(eNOS)等內皮系基因的表達,同時促進其遷移和粘附功能,而高濃度的白藜蘆醇則以抑制基因表達及細胞的遷移、粘功能。
白藜蘆醇因解開「法國逆論」之謎,改善法國人的心血管疾病而一舉成名,許多研究表明白藜蘆醇具有心血管系統保護作用,其能保護缺血~再灌注過程中的心肌細胞及抑制血管損傷後的內膜增生,這種機制涉及其上調eNOS、KDR等基因的表達,另外,也有研究表明PPAR γ活性劑和雌激素均能上調內皮祖細胞內皮系基因的表達,以及促進其功能,而白藜蘆醇於2003年同樣由Inoue等通過細胞轉染實驗,證明了白藜蘆醇也是PPAR γ的選擇性活性劑,其他研究也證明具有擬雌激素效果,所以白藜蘆醇推測其對EPCs(內皮祖細胞)的增殖分化存在一定的作用。
2009年4月浙江大學夏良的「白藜蘆醇對外周血內皮祖細胞的影響及其機制研究」博士學位論文,說明內皮祖細胞(EPCs)
是一類能高度增殖、特異性的分化為血管內皮細胞,但尚未表達成熟血管內皮細胞表型的前驅幹細胞。大量研究表明,成年個體體內的EPCs不僅參與血管形成(angiogenesis),同時也參與出生後血管發生(vasculogenesis)和血管內膜損傷後修復。近年來研究表明內皮功能不全在冠心病的發生、發展中扮演了重要角色。EPCs能通過修復內皮損傷,保持內膜完整性,從而抑制局部粥狀硬化斑塊和血栓的形成。
唯諸如老齡、糖尿病、高血壓、高膽固醇血症、高同型半胱氨酸血症及吸煙等冠心病危險因素對血液循環EPCs數量和活性具有明顯抑制作用,是為EPCs的絆腳石。
綜合中外文獻證明白藜蘆醇可以通過影響EPCs的數量和功能,繼而影響血管內皮修復能力,維持內皮損傷和修復之間的動態平衡,促進內皮功能的恢復,進而延緩動脈粥狀硬化的發生、發展。研究結論說明:
一、白藜蘆醇可增加EPCs數量並提高EPCs功能,並且白藜蘆醇對EPCs的影響呈一定的量效關係。
二、白藜蘆醇延緩EPCs衰老,伴隨EPCs增殖、遷移及集落形成能力的增加;白藜蘆醇延緩EPCs衰老可能跟EPCs端粒酶活性增加及hTERT mRNA的表達上調有關;PI3K/Akt信號轉導途徑可能參與白藜蘆醇延緩EPCs衰老的調控作用。
2010年台北榮民總院心臟內科林幸榮等的研究團隊,全球首例的「紅酒預防心血管疾病」人體實驗,發表在動脈硬化國際權
威期刊《動脈硬化,血栓和血管生物學》,展現了最具證據力與說服力!研究團隊以80位健康成人的人體實驗發現,適量紅酒確能增加血管修復能力及彈性,減少動脈硬化相關後遺症,研究團隊的黃柏勳醫師表示:「內皮細胞數量減少後,發生心血管疾病的機率越高。」人體內皮前驅幹細胞的數量非常稀少,每10萬個白血球中內皮前驅幹細胞只約占1-10個。研究顯示:每晚喝一杯100CC酒精濃度百分之十二至十三的紅酒,連續三個星期後,血管狀況與內皮前驅幹細胞數量最高可增加百分之三十不等,且血管功能也明顯的改善了!相對的,喝啤酒或伏特酒或完全不喝酒,則觀察變化不大,顯示紅酒在改善心血管疾病上確有顯著的意義!北榮的研究團隊還在體外細胞試驗也發現,加入紅酒或紅酒萃取物~白藜蘆醇後,也可減少發炎激素或高血糖引發的內皮前驅幹細胞老化,顯示紅酒及白藜蘆醇確實可幫助內皮前驅幹細胞的生長。研究團隊更證實腦中風、心肌梗塞等心血管疾病有關的疾病關鍵在於~內皮前驅幹細胞,表示能增生活化內皮前驅幹細胞,就能減少心血管疾病的發生!
實施例6:本實施例係有關本發明用於營養保養修養多種幹細胞之食品配方之個別成分,已用於增生活化修補滋潤調節神經幹細胞之試驗。
(1)人蔘萃取物已用於增生活化修補滋潤調節神經幹細胞之試驗:
2004年大陸中國醫學科學院申麗紅、張均田之「人蔘皂苷Rg1對腦缺血沙土鼠神經幹細胞存活率和學習記憶能力的影響」研究,結論說明:人蔘皂苷Rg1可以有效改善或提高腦缺血沙土鼠的學習記憶能力,其機制可能與促進海馬區神經再生功能以及保護海馬CA1區神經元有關。
2006年重慶醫科大學王莎莉等「人蔘總皂苷在神經幹細胞移植治帕金森病模型小鼠中的作用」研究,結論說明:人蔘總皂苷在神經幹細胞移植治療帕金森病中發揮作用。認為人蔘總皂苷無論是在體內外都可以促進神經幹細胞的增殖分化,推測這種作用的發揮可能是通過協同細胞因子和神經生長因子間接誘導神經幹細胞的增殖分化,或者人蔘總皂苷能改善腦內的微環境,激活腦組織中的修復機制,從而使多巴胺能神經元得到一定的保護,從整體上使症狀得到改善。
2007年中國大陸第三軍醫大學石永江等「人蔘皂苷Rg1、Rb1對SVZa-NSCs增殖的影響及其與STAT3的關係」研究,結論說明:人蔘皂苷Rg1、Rb1對內源性神經幹細胞的增殖、分化有較大價值,為中樞神經系統損傷修復提供實驗基礎理論,認為Rg1、Rb1能夠促進室管膜前下區神經幹細胞(SVZa-NSCs)表達及轉錄因子STAT3陽性細胞百分比顯著增加,可能與STAT3被激活並參與SVZa-NSCs的增殖有關。
2007年7月重慶醫科大學王莎莉等又發表「人蔘總皂苷對人胚胎神經幹細胞增殖及定向誘導為多巴胺能神經元的影響」研
究,結論說明:人蔘總皂苷(TSPG)能促進人胚胎神經幹細胞的增殖,並能誘導神經幹細胞向多巴胺能神經元分化。另有研究,當人蔘總皂苷與表皮生長因子(EGF)、鹼性成纖維細胞生長因子(bFGF)或白細胞介素-1(IL-1)聯合應用時,對神經幹細胞增殖與分化的效果大大的增強。
2007年8月北京解放軍總醫院崔榮太等「人蔘皂苷Rg1對大鼠局灶性腦缺血腦組織神經幹細胞增殖的影響」研究,結論說明:人蔘皂苷Rg1具有促使神經幹細胞增殖的能力,可能是其神經保護及抗衰老作用的機制之一。
2007年5月吉林大學第一醫院鄔偉等「人蔘皂苷Rg1誘導骨髓間葉幹細胞分化為神經樣細胞的作用」研究,結論說明:人蔘皂苷Rg1可以在體外誘導大鼠骨髓間葉幹細胞分化為神經元樣細胞,並且可能表達神經生長因子(NGF)mRNA。
2008年中國大陸井崗山大學張建平等「人蔘皂苷Rg1對成年大鼠腦缺血海馬區神經幹細胞的影響」研究,結論說明:人蔘皂苷Rg1能誘導海馬區神經幹細胞增殖、分化,提示其具有促進神經細胞再生的作用。
2008年北京解放軍總醫院崔榮太等再次發表「人蔘皂苷Rg1對大鼠腦源性神經幹細胞分化作用」的實驗研究,結論說明:人蔘皂苷Rg1可能有促進新生大鼠大腦皮質神經幹細胞(NSC)的分化作用。
2008年6月溫州醫學院附屬第二醫院鄭國慶等「人蔘總皂苷
體外誘導大鼠骨髓間葉幹細胞分化為神經元樣細胞」研究,結論說明:人蔘總皂苷在體外能定向誘導骨髓間葉幹細胞(MSCs)分化為神經元樣細胞。
2009年2月天津中醫藥大學莊朋偉等「人蔘皂苷Rg1促進體外培養神經幹細胞增殖」的研究,結論說明:人蔘皂苷Rg1可以促進體外培養的神經幹細胞增殖,這種促增殖作用可能是通過上調負性分化調節基因Hes1表達實現的。
2009年重慶醫科大學江瓊、石永江之「人蔘皂苷Rg1對大鼠室管膜前下區神經幹細胞的保護作用」研究,結論說明:人蔘皂苷Rg1對谷氨酸興奮性中毒的室管膜前下區神經幹細胞(SVZa-NSCs)有保護作用,其作用機制可能與增加STAT3表達有關。
2009年江蘇南通大學附屬醫院,施建生等「人蔘總皂苷對腦出血後,內源性神經幹細胞增殖的影響」研究,結論說明:腦出血後,神經幹細胞被激活增殖,人蔘總皂苷對腦出血後神經幹細胞的增殖有促進作用和改善運動功能。
2009年鄭州大學李國棟等「人蔘皂苷Rb1對內源性A β所致小鼠神經細胞Tau蛋白過磷酸化的干預作用」研究,結論說明:人蔘皂苷Rb1具有一定神經保護作用,其機制可能為直接促進神經細胞活性或通過調節Tau蛋白上游作用因子的活性。(Tau蛋白是一種重要的微管相關蛋白,微管結構和功能的異常將導致神經細胞內物質轉運紊亂,影響細胞正常生理功能的發揮,在病理學上出現神經纖維纏
結和β澱粉樣結構)。
2009年重慶醫科大學李英博、王莎莉之「人蔘總皂苷在神經幹細胞移植治療帕金森模型小鼠中的體內作用」研究,結論說明:人蔘總皂苷的體內用藥,可以更好的降低神經系統損害,並在神經幹細胞移植治療帕金森症(PD)中發揮更好的作用。
2009年大陸井崗山大學楊贛軍等「人蔘皂苷Rg1對帕金森症模型小鼠室管膜下區神經幹細胞的作用」研究,結論說明:人蔘皂苷Rg1可促進帕金森症模型小鼠腦內神經幹細胞的增殖和遷移。
2009年大陸井崗山大學張建平等另次發表「人蔘皂苷Rg1誘導大鼠海馬神經幹細胞分化」的實驗研究,實驗結果提示:在一定濃度人蔘皂苷Rg1的作用下,海馬神經幹細胞(NSCs)向神經元分化的數量增多,為進一步研究人蔘皂苷Rg1對NSCs分化的影響提供了實驗依據。
2010年天津中醫藥大學周志煥等「人蔘皂苷Rg1對體外培養胚胎神經幹細胞增殖作用的影響」研究,結論說明:人蔘皂苷Rg1可以明顯增加神經球生成數目,具有促進胚胎神經幹細胞體外增殖的作用。
2010年鄭州大學趙慶霞等「人蔘皂苷Rb1對A β25-35誘導的大鼠神經細胞凋亡抑制作用觀察」研究,結論說明:人蔘皂苷Rb1對由A β25-35引起的神經細胞損傷有明顯的保護作用,其機制可能與抑制澱粉樣β蛋白25-35(A β25-35)誘導的神經細胞損傷作用與細胞凋亡有關。
同年趙慶霞等另在《中國應用生理學雜誌》,發表「A β25-35和人蔘皂苷Rb1對鼠神經幹細胞分化後GSK-3 β、CDK-5和PP2A表達的影響研究」,結論說明:體外培養的神經幹細胞分化後表達糖原合成酶激酶-3 β(GSK-3 β)、細胞周期依賴性蛋白激酶-5(CDK-5)和蛋白磷酸酯酶-2A(PP2A),並受A β25-35和人蔘皂苷Rb1的調節,提示在體外由神經幹細胞分化的細胞具備正常神經細胞的蛋白磷酸化調節系統。
2010年四川瀘洲醫學院林杰等「人蔘皂苷Rb1對大鼠腦缺血再灌注丘腦及下丘腦巢蛋白表達的影響研究」,結論說明:人蔘皂苷可上調缺血再灌注大鼠丘腦和下丘腦巢蛋白表達水平,促進神經幹細胞增殖,並向神經元方向分化。
2010年9月鄭州大學段萍等「人蔘皂苷Rb1減輕A β25-35所致新生神經細胞損傷」研究,結論說明:A β25-35誘導體外分化的新生大鼠神經細胞的蛋白激酶/蛋白磷酸脂酶系統失衡和Tau蛋白過度磷酸化,人蔘皂苷Rb1可減輕A β25-35引起的上述損傷作用。
(2)丹參萃取物已用於增生活化修補滋潤調節神經幹細胞之試驗:
2001年7月中山醫科大學項鵬在研究「丹參注射液誘導間質幹細胞分化為神經元樣細胞」,結論顯示丹參可以在體外誘導成人骨髓間質幹細胞分化為神經元樣細胞。
2002年佳木斯大學神經科學研究所巢紅艷、朱曉峰「丹參酮對大鼠神經幹細胞損傷的保護作用」研究,結論說明:丹參酮對
神經幹細胞缺氧、氧自由基損傷具有保護作用。
2002年12月廣州中山醫科大學夏文杰等「隱丹參酮誘導骨髓間葉幹細胞分化為神經元樣細胞」的實驗研究,結論說明:隱丹參酮在體外可誘導成人骨髓間葉幹細胞(MSCs)分化為神經元樣細胞。
2003年蘇州大學楊立業等「丹參誘導鼠骨髓間葉細胞向神經元分化」的研究,結論說明:骨髓組織中存在能分化為神經元的幹細胞,丹參能夠誘導這種幹細胞向神經元分化。
2004年浙江中醫學院余勤等「丹參酮誘導間葉幹細胞分化為神經元樣細胞」的研究,結論說明:丹參酮可以在體外誘導間葉幹細胞(MSCs)分化為神經元樣細胞,其誘導轉化率與丹參酮的濃度有關。
2005年廣州中山大學原清濤等「隱丹參酮誘導猴骨髓間葉幹細胞分化為神經元樣細胞」研究,結論說明:隱丹參酮可以在體外將猴骨髓間葉幹細胞(MSCs)誘導分化為神經元樣細胞。
2005年廣東汕大醫學院馬廉等「丹參誘導人臍帶血間葉幹細胞分化為神經樣細胞」研究,結論說明:人臍帶血是間葉幹細胞的來源之一,丹參可誘導人臍帶血幹細胞分化為神經樣細胞,丹參可作為神經誘導劑。
2006年四川大學陸長青等「丹參誘導骨髓基質幹細胞向神經元樣細胞分化及相關基因的表達」研究,結論說明:骨髓基質幹細胞經丹參誘導後,單一地向神經元樣細胞分化,不僅形態學上
發生了改變,在基因的水平上也發生了改變,與ngn-1,mash-1發育相關基因可能有關。
2006年楊立業在研究丹參鼠骨髓間質細胞的分化作用的實驗中發現,分化的細胞早期表現巢蛋白(nestin)和腸道幹細胞特異性表達基因(Musashi-1)蛋白,後期則表現神經元特異性烯醇化酶(NSE)和神經微絲M(NF-M),在最適合的誘導條件下約50%~60%的細胞表現這兩種神經元的標的物。由實驗結果得知骨髓組織中存在能分化為神經元的幹細胞,丹參能夠誘導這種幹細胞向神經元分化,這種細胞可能成為中樞神經系統自體細胞移植的另一個幹細胞的來源。
2007年中國大陸暨南大學郭國慶等「丹參素和丹酚酸對胎鼠腦神經幹細胞遷移的誘導」研究,丹參素和丹酚酸均具有誘導胎鼠腦神經幹細胞遷移的作用,且丹酚酸的作用優於丹參素。
2008年深圳市婦幼保健院常宏等的「丹參注射液誘導大鼠骨髓間葉幹細胞分化為神經元樣細胞」研究;與四川大學陸長青等「丹參誘導骨髓間葉幹細胞向神經元樣細胞分化及相關基因的表達」研究,雙方共同的結論皆說明:丹參注射液能夠誘導骨髓間葉幹細胞向神經元樣細胞分化。
2008年6月重慶醫科大學胡琳燕「丹參誘導骨髓間質幹細胞神經性分化治療新生鼠缺氧缺血性腦損傷」博士論文指出:丹參反覆多次誘導骨髓間質幹細胞神經性分化的優化方案,可高效快速誘導骨髓間質幹細胞分化為具有神經電生理的神經樣細胞。
2009年元月重慶醫科大學胡琳燕另次發表「丹參誘導骨髓間葉幹細胞分化為神經樣細胞的突觸功能」研究,結論說明:丹參可高效快速誘導骨髓間葉幹細胞分化為神經細胞,此細胞具有正常的突觸循環功能。
2009年2月中國大陸大連理工大學幹細胞與組織工程研究室關水等「原兒茶酸對體外培養的神經幹/祖細胞增殖及凋亡的影響」研究,說明原兒茶酸(PCA)具有抗血小板凝集、降低心肌耗氧量、抑菌、鎮痛等多方面藥理活性,是一種重要的天然活性物質,試驗證明:原兒茶酸能夠促進神經幹細胞/神經祖細胞的增殖,並通過降低細胞內的活性氧水平及抑制Caspase-3的活性而減少細胞凋亡。結論推斷:在中樞神經系統中,PCA能夠介導促增殖及抗凋亡的保護作用。
2011年廣州暨南大學醫學院薛小燕等「原兒茶酸對新生大鼠皮質神經元存活及突起生長的影響」研究,結論說明:原兒茶酸可以促進大鼠皮質神經元突起生長,其類似神經因子的作用具有潛在的治療神經退行性疾病的作用。
(3)三七萃取物已用於增生活化修補滋潤調節神經幹細胞之試驗:
2002年廣東中山大學撒亞蓮、李海標「三七總皂苷誘導骨髓間葉幹細胞分化為神經元樣細胞」研究,結論說明:三七總皂苷可誘導骨髓間葉幹細胞分化為神經元樣細胞。
2003年5月北京中醫藥大學程龍等「三七總皂苷對去大腦皮
層血管後成年大鼠前腦側腦室室管膜下層Nestin和bFGF表達的作用」研究,結論說明:三七總皂苷能促進腦內神經幹細胞絲裂原bFGF合成及分泌,刺激前腦室管膜下層(SVZ)神經幹細胞的增殖。
2004年北京中醫藥大學司銀楚等「三七總皂苷促進離體胎鼠皮層神經幹細胞增殖、分化」的實驗研究,結論說明:體外三七總皂苷可能通過促進胎鼠皮層神經幹細胞或前體細胞bFGF、BDNF自身合成增加,通過自分泌或旁分泌作用,促進其存活、增殖、分化和自我更新。
2005年6月安徽蚌埠醫學院項平等「三七總皂苷誘導MSCs分化為神經元樣細胞時胞內鈣離子濃度變化」研究,結論說明:三七總皂苷在體外誘導骨髓間葉幹細胞(MSCs)分化為神經元樣細胞過程中胞內游離鈣離子〔Ca2+〕濃度升高。但三七總皂苷即使在高濃度下也不會引起細胞的破壞,提示它可能對細胞膜的通透性無明顯的影響。
2006年廣西中醫學院吳登攀等「三七總皂苷對神經元蛋白表達的影響」研究,提出三七①促進神經生長因子相關基因的表達②抑制凋亡基因和蛋白的表達③增加生長相關蛋白~43(GAP-43),微管相關蛋白~2(MAP-2)等相關蛋白的表達,促進軸樹突的生長和修復誘導骨髓間葉幹細胞分化④誘導熱休克蛋白(HSP70)神經元表達和促進缺血早期腦組織表達神經元性一氧化合酶(nNOS)並抑制C-fos的表達和NOS活性,保護腦和脊髓組
織神經元⑤對膽鹼乙酸基轉移酶(CHAT)表達的影響⑥提高神經突觸(SYP)的表達等。隨著三七總皂苷(PNS)在神經方面藥理研究的不斷深入,發現其對神經元蛋白表達的影響越來越突出,並主要集中在對神經元的保護作用和對記憶的改善作用方面,認為PNS必將在神經性的疑難疾病特別是阿茲海默症的治療發揮更大作用。
2007年5月北京中醫藥大學張建平「缺血再灌注對離體海馬神經幹細胞增殖、分化的影響及三七總皂苷的作用」碩士論文,結論說明:發現三七總皂苷不僅對正常培養的海馬神經幹細胞有促增殖和分化作用,而且對模擬腦缺血再灌注損傷海馬神經幹細胞有保護作用,為中醫藥防治腦血管提供了良好的方法和實驗依據。
2007年安徽醫科大學施雪英等「大鼠骨髓間葉幹細胞經三七總皂苷體外誘導分化為神經元樣細胞:表型特徵、凋亡蛋白的表達及存活」研究,結論說明:三七總皂苷在體外能夠有效誘導大鼠骨髓間葉幹細胞分化為神經元樣細胞,表達神經遞質表型特徵,與傳統的誘導因子比較,可延長細胞存活時間,且具有抗細胞凋亡作用。
2008年江西井崗山大學魏楚蓉等「三七總皂苷對新生大鼠海馬神經幹細胞活性影響及促分化作用」研究,結論說明:三七總皂苷能增強海馬神經幹細胞的活性並能促進海馬神經幹細胞分化。
2008年2月江西井崗山大學張建平等「大鼠腦損傷海馬神經幹細胞bFGF表達及三七總皂苷的作用」研究,結論說明:體外模擬腦缺血在一定時間內能引起海馬神經幹細胞內的bFGF水平上調(bFGF是一種具有多種生物活性的多肽,廣泛分布於成熟和未成熟的中樞神經系統內的神經元、膠質細胞、成纖維細胞和內皮細胞等多種細胞中,主要由神經元、巨噬細胞和膠質細胞產生,對促進神經元、膠質細胞、血管內皮細胞存活、生長分化以及新毛細血管的形成及特異蛋白的合成都有很強的作用,並且能促進神經元損傷的修復與再生),三七總皂苷對bFGF水平的上調具有促進作用。
2008年2月北京中醫藥大學司銀楚等再次發表「三七總皂苷促進腦出血後側腦室室管膜下區神經幹細胞的增殖和分化」研究,結論說明:三七總皂苷具有促進腦出血後側腦室背外側角室管膜下區神經幹細胞增殖、分化並向病灶遷移,促進損傷修復的作用。
2008年8月江西井崗山大學張建平等另次發表「三七總皂苷對腦損傷新生鼠海馬神經幹細胞鈣離子和膜電位的調節」研究,結論說明:防止細胞內鈣超載和細胞膜電位降低,可能是三七總皂苷保護損傷腦海馬神經幹細胞的作用機制之一。
2009年河南中醫學院張金生、張寶霞另次發表「三七總皂苷對腦梗塞患者骨髓幹細胞動員效率」的臨床觀察研究報告,結論說明:三七總皂苷具有動員骨髓幹細胞治療腦梗塞的作用。提示
PNS可通過多靶點、多途徑動員BMSc出髓,增加周邊血液中BMSc數量,促進CD34 +細胞「歸巢」到梗塞組織而治療腦梗塞。
2010年2月湖北十堰市婦幼保健院鍾森等「三七總皂苷對腦缺血再灌注損傷大鼠神經幹細胞相關調節因子及腦細胞凋亡的影響」實驗研究,結論說明:三七總皂苷通過上調白血病-2(BC1-2)的表達而抑制神經細胞凋亡,同時增強相關調節因子巢蛋白(Nestin)、腦源性神經營養因子(BDNF)、表皮生長因子(EGF)蛋白的表達而促進神經幹細胞(NSCs)增殖,起到抗腦缺血再灌注損傷(CIRI)的作用。
2010年5月山西井崗山大學張建平等就近年來「三七總皂苷促進腦出血後腦內神經元的存活及損傷修復」的相關研究概述:
1.減輕腦出血後腦組織炎性損害,減輕腦水腫,發揮對受損神經細胞的保護作用。
2.促進神經系統神經生長因子等的表達,促進神經元的存活。
3.影響興奮性氨基酸受體表達,發揮對受損神經元的保護作用。
4.降低caspase-3的表達與活化而上調Bc1-2表達,減少細胞凋亡。
說明三七總皂苷通過多種途徑降低腦出血後前腦神經元損傷,增強保護機制,從而發揮袪邪扶正的作用。
2011年3月山西醫科大學劉瑞玲「三七總皂苷對人骨髓間葉幹細胞誘導分化後神經元樣細胞生長狀態的影響」研究,結論說明:三七總皂苷與細胞營養因子bFGF聯合在體外能有效誘導人骨
髓間葉幹細胞分化為神經元樣細胞,表達神經細胞特異性抗原,保持較好的活力,延長存活時間。
(4)川芎萃取物已用於增生活化修補滋潤調節神經幹細胞之試驗:
2003年廣州中山大學撒亞蓮、李海標「川芎嗪誘導大鼠骨髓間質幹細胞分化為神經元樣細胞」的研究,結論說明:川芎嗪可誘導骨髓間質幹細胞分化為神經元樣細胞。
2006年西安交通大學邱芬等「川芎嗪對大鼠局灶性腦缺血後側腦室室下區(SVZ)細胞增殖的作用」研究,結論說明:川芎嗪對成年大鼠局灶性腦缺血誘導的SVZ神經幹細胞/祖細胞增殖可能有促進作用。
2007年西安交通大學祁存芳等「川芎嗪對大鼠腦缺血再灌注損傷腦室下區細胞增殖的影響」研究,結論說明:川芎嗪促進局灶性腦缺血再灌注損傷後SVZ區的細胞增殖,其機制可能與神經元型一氧化氮合酶(nNOS)的表達下降有關。
2007年西安交通大學祁存芳等又發表「川芎嗪對成體大鼠腦缺血再灌注損傷後海馬齒狀回細胞增殖的影響」研究,結論說明:川芎嗪(TMP)能促進缺血再灌注損傷大鼠海馬齒狀回內源性神經幹細胞增殖。
2009年10月中國大陸蘭州軍區總醫院趙紅斌等「川芎嗪誘導小鼠骨髓間葉幹細胞分化為神經元樣細胞」研究,結論說明:川芎嗪能定向誘導小鼠骨髓間葉幹細胞(MSCs)分化為神經元樣細
胞。
2010年4月甘肅農業大學劉云云等「Ca2+信號介導川芎嗪誘導小鼠骨髓間葉幹細胞向神經細胞的定向分化」研究,結論說明:川芎嗪能使骨髓間葉幹細胞定向分化為神經元樣細胞,細胞內、外Ca2+的減少可促進川芎嗪誘導骨髓間葉幹細胞向神經細胞的分化,Ca2+信號在川芎嗪誘導骨髓間葉幹細胞向神經細胞定向分化過程中起負調控作用。
同年12月劉云云等另又發表「川芎嗪體外誘導小鼠骨髓間葉幹細胞分化為神經元樣細胞」的研究,結論說明:川芎嗪能定向誘導骨髓間葉幹細胞(BMSCs)分化為神經元樣細胞,是較理想的誘導劑。
2010年6月廣東醫學院陳兵等「川芎嗪誘導大鼠骨髓間葉幹細胞分化為神經元樣細胞:最佳誘導劑量篩選」研究,提示:川芎嗪可誘導骨髓間葉幹細胞分化為神經元樣細胞,1.25g/L為最適誘導劑量。
2011年陝西省寶雞市華山醫院王菲等「川芎嗪對皮質神經元在氧糖剝奪損傷中的保護作用」研究,結論說明:川芎嗪對培養大鼠皮質神經元在氧糖剝奪損傷中有保護作用,其保護機制可能與葛根素穩定細胞膜,減輕氧化剝奪損傷,及抑制細胞凋亡有關。
2004年江西醫學院第一附屬醫院汪泱等「阿魏酸鈉誘導骨髓間葉幹細胞向神經細胞分化」的初步研究,結論說明:初步證實阿魏酸鈉具有誘導體外培養的大鼠骨髓間葉幹細胞向神經細胞分
化的作用。
2010年南昌大學婁遠蕾等「經阿魏酸鈉定向誘導的骨髓間葉幹細胞在腦缺血大鼠體內移植」研究,結論說明:骨髓間葉幹細胞(MSC)經阿魏酸鈉誘導後,向神經細胞分化,誘導分化的細胞能在腦缺血大鼠腦內存活,且主要分布在缺血側損傷區,並仍保留已分化神經細胞的特性。
2010年廣東海洋大學廖銘能等「阿魏酸鈉的神經保護和神經發生增強作用」研究,結論說明:阿魏酸鈉具有神經保護和神經發生增強作用,而阿魏酸鈉的抗憂鬱樣效果,可能係其神經保護和神經發生增強作用所致。
2011年《中國現代醫學雜誌》報導錦州市衛生學校藥理學教研究室郭小立「阿魏酸鈉對抗A β25-35(β澱粉樣蛋白)誘導的鼠神經元凋亡作用」的研究,結論說明:阿魏酸可能依賴上調Bc1-2表達,部分抑制A β25-35之提高谷氨酸毒性誘導的皮層神經元凋亡,有顯著皮層神經元保護作用。
(5)葛根萃取物已用於增生活化修補滋潤調節神經幹細胞之試驗:
1998年《中國藥理學報》報導董麗萍、王天佑「葛根素抗谷氨酸對小鼠神經細胞興奮毒作用」研究,結論說明:試驗結果葛根素能減少乳酸脫氫酸漏出,其作用與谷氨酸拮抗劑相似,說明葛根素能抗谷氨酸的損傷,對神經細胞有保護的作用。
(6)紅景天萃取物已用於增生活化修補滋潤調節神經幹細胞之
試驗:
2005年黑龍江佳木斯大學張維燁等「紅景天苷對神經幹細胞作用」的研究,結論說明:紅景天苷藥物血清在體外可促進神經幹細胞(NSC)向神經元方向分化,為紅景天藥物應用於相關神經系統疾病的臨床治療提供了試驗依據。
2008年佳木斯大學李艷君「紅景天苷對大鼠神經幹細胞誘導分化」的研究,結論說明:紅景天苷藥物血清在體外可促進神經幹細胞向神經元方向分化,且在一定範圍內存在劑量依賴性,並對所分化的神經元細胞有促生長發育作用。
2008年12月廣州中山大學秦亞靜等「紅景天對慢性應激導致的抑憂鬱大鼠大腦海馬5-羥色胺水平及其細胞增殖、分化和神經元數量的影響」研究,結論說明:紅景天能夠提高慢性應激導致的抑憂大鼠大腦海馬5-羥色胺水平,促進其海馬神經幹細胞增殖和分化,同時具有保護受損傷的海馬神經元的作用。
2008年山東青島衛校張維燁等「紅景天苷對新生大鼠海馬區神經幹細胞分化」的研究,結論說明:紅景天苷藥物血清在體外可促進神經幹細胞向神經元方向分化,在一定範圍內存在量效依賴關係,對所分化的神經元細胞有促生長發育作用。
2009年8月佳木斯大學和梅等「BDNF和紅景天苷對體外神經幹細胞向GABA能神經元分化」的研究,結論①紅景天苷有利於神經幹細胞向神經元方向分化②紅景天苷可以提高腦源性神經營養因子(BDNF)對神經幹細胞定向分化的能力③BDNF與紅景天苷聯
合有利於神經幹細胞向GABA能神經元分化。
2010年3月甘肅農業大學裴晶晶等「Ca2+信號介導紅景天苷促進小鼠骨髓間葉幹細胞向神經元的定向分化」研究,實驗結果初步證實:紅景天苷促進骨髓間葉細胞向神經細胞定向分化進程中,IP3依賴的Ca2+信號在傳導紅景天苷生物學信號中發揮重要的作用,同時,當不同的Ca2+信號途徑被阻斷後,神經元特異性烯醇化酶基因和蛋白的表達並未完全被抑制,這提示其他信號通路也可能參與了紅景天苷生物學的傳導。結論說明:紅景天苷能促進骨髓間葉幹細胞向神經細胞定向分化,其生物學信號的傳導主要通過Ca2+信號和IP3依賴的Ca2+信號來實現的。
(7)地黃萃取物已用於增生活化修補滋潤調節神經幹細胞之試驗:
2005年湖南中醫學院蔡光先等「地黃多糖誘導骨髓間葉幹細胞分化為神經樣細胞的效應」研究,結論說明:地黃多糖具有誘導骨髓間葉幹細胞分化為神經樣細胞的作用。
2007年2月蔡光先等另發表「地黃多糖誘導骨髓間葉幹細胞分化為神經細胞最佳濃度」探索,結論說明:不同濃度地黃多糖誘導培養24小時後,均可表現為典型的神經細胞樣形態,但以中濃度地黃多糖組神經細胞數最多,且神經元比例高於其他,故地黃多糖誘導骨髓間葉幹細胞分化為神經元以中濃度200ug/ml最佳。
(8)靈芝萃取物已用於增生活化修補滋潤調節神經幹細胞之試
驗:
2004年廣州中山大學丁英等「靈芝孢子對大鼠受損傷的脊髓神經幹細胞增殖和分化的影響」研究,結論說明:靈芝孢子能夠促進大鼠受損傷脊髓中央管室管膜細胞增殖,少數增殖後的細胞能分化為神經幹細胞、神經元樣細胞、少突膠質樣細胞和星形膠質樣細胞。
2010年6月《中國病理生理雜誌》發表周子懿等「靈芝提取物對神經元缺氧復氧損傷的保護作用及其機制的離體研究」,結論說明:在氧糖剝奪~再復氧(OGD/R)的條件下,靈芝提取物對體外培養皮層神經元有保護作用,而這種保護作用具有雙重效應:(一)減少了神經元的死亡;(二)減少了神經元的凋亡。其抗細胞凋亡機制可能與靈芝提取物能抑制凋亡的關鍵蛋白Caspase-3的激活。其中,靈芝提取物(GLE)可能通過同時抑制細胞內源和外源促凋亡通路共同達到抑制Caspase-3的激活。為中藥神經保護提供一個科學依據的重要理論價值。
2010年8月《黑龍江醫藥科學》雜誌發表趙春霞等「靈芝孢子粉對無鎂活化海馬神經元NGF的影響」研究,結論說明:靈芝孢子粉有明顯抗癲癇作用,靈芝孢子粉能穩定細胞內的Na+/K+濃度,促進神經細胞的存活,維持腦內微環境穩態,而發揮抗癲癇作用,減輕因癲癇發作引起的神經元損傷。從而有效抑制神經生長因子(NGF)的表達升高,抑制海馬神經元細胞的凋亡和苔蘚纖維發芽的形成,從而有效地延緩癲癇的點燃癇後海馬神經元的損
傷及癇後發作的強度。
2010年9月《藥物生物技術》雜誌發表談震、范守文「靈芝多糖對β澱粉樣蛋白誘導大鼠海馬神經元細胞損傷的保護作用」研究,結論說明:靈芝多糖可通過調控BC1-2/bax的比值平衡(BC1-2家族是細胞凋亡過程中的一類調節因子,BC1家族中抗凋亡基因BC1-2和促凋亡基因bax的平衡對細胞是否進入凋亡通路起著重要的作用),靈芝多糖可以部份拮抗BC1-2基因降低,抑制Caspase-3基因mRNA的表達,阻斷β澱粉樣蛋白1-40(A β 1-40)所誘導的海馬神經元凋亡,具有神經保護作用。為其防治阿茲海默氏症(AD)提供了重要理論依據。
2011年2月《右江民族醫學院學報》發表趙爽等「靈芝孢子粉對PTZ致癇大鼠神經細胞野生型p53表達的影響」研究,結論說明:靈芝孢子粉能明顯抑制致癇大鼠海馬野生型P53(wtp53)蛋白的表達,可能是對癲癇所致神經細胞凋亡有明顯抑制,從而是對腦組織起保護作用的分子機制之一。這為靈芝孢子粉作為一種治療癲癇的輔助用藥,改善腦部功能,對腦組織具有一定保護作用提供新的依據。
(9)冬蟲夏草萃取物已用於增生活化修補滋潤調節神經幹細胞之試驗:
2011年佳木斯大學鄭衍芳等「冬蟲夏草誘導神經幹細胞定向分化的影響」研究,說明冬蟲夏草含有氨基酸、核苷類物質、糖蛋白、甘露醇等,這些成分是冬蟲夏草發揮生理活性或藥效的主要物質基
礎。冬蟲夏草計含有18種氨基酸,其中包括谷氨酸、甘氨酸,作為微環境中的乙員也參與對神經幹細胞分化的調節。
李紹平、俞青芬等的研究報導,說明從冬蟲夏草中分得腺嘌吟、腺苷、胸腺嘧啶、尿嘧啶、尿苷、脫氧腺苷和蟲草素(3-去氧腺嘌吟核苷)等核苷類成分,尤以腺苷具有明顯的藥理作用,它可以調節腺苷酸環化酶活性、促進胞內cAMP的增加,從而激活cAMP介導的信號轉導途徑,進而引起細胞的分化。糖蛋白是藥食用真菌發揮藥效的活性成分之一。大量藥理試驗表明:蟲草糖蛋白具有多種作用,其藥理作用主要是抗腫瘤、降血糖、抗免疫損傷性肝纖維化、提高免疫力等。Plupm實驗證明各種糖蛋白、黏蛋白通過調節黏著和遷移能力,以及與細胞外基質中各種生長因子和細胞因子的結合,來影響神經幹細胞(NSCs)的增殖和分化。蟲草中的抗氧化成分蟲草素和D-甘露醇可以清除自由基,起到抗氧化作用,張小強、孫燕近年的一系列研究表明,細胞內活性氧(ROS)水平的輕微增高,促進神經幹細胞的增殖和分化,而胞內ROS水平的顯著增高則快速觸發神經幹細胞(NSCs)的凋亡,結論表明:冬蟲夏草可以誘導神經幹細胞(NSCs)的向定分化。
(10)枸杞萃取物已用於增生活化修補滋潤調節神經幹細胞之試驗:
2006年5月遼寧錦州醫學院劉樹輝等「枸杞多糖誘導大鼠骨髓間葉細胞向神經元樣細胞轉化的實驗研究」,結論說明:骨髓間葉幹細胞經過枸杞多糖的誘導可以轉化為神經細胞。
2007年湖南湘南學院陳曉嵐等「枸杞多糖誘導人臍帶血間葉幹細胞向神經元樣細胞分化」的實驗研究,結論說明:臍帶血間葉幹細胞經枸杞多糖誘導可轉化為神經元樣細胞,其誘導機制可能與枸杞多糖的抗氧化作用有關。
2009年遼寧醫學院劉霞等「枸杞多糖誘導大鼠骨髓間葉幹細胞向神經元樣細胞的分化」研究,結論說明:在體外枸杞多糖能夠成功誘導大鼠骨髓間葉幹細胞分化為神經元樣細胞。
(11)藍莓萃取物已用於增生活化修補滋潤調節神經幹細胞之試驗:
2005年Stromberg以神經毒6-羥基多巴胺注射到大鼠的紋狀回,引起多巴神經細胞的死亡,發現含藍莓的飼料可以增強多巴神經細胞的恢復及活化小神經膠質細胞。
2005年Willis等認為藍莓有助於腦部的發育,研究團隊更進一步證明藍莓可使神經及血管增生,將胎兒海馬回組織移植到年輕及中年母鼠眼前腔,藍莓可以增加神經的生長,但血管不增生。
2008年Zhu等認為小神經膠質細胞分泌發炎前細胞素及類澱粉蛋白質在神經細胞上的堆聚,與老年痴呆關係密切。而在老年痴呆實驗模式鼠鼷鼠的實驗中證明服用藍莓可以抑制小神經膠質細胞的活化,清除類澱粉蛋白質,並防止其聚集,有助於老年痴呆症患者。
2008年6月美國佛羅里達大學腦部修補及老化卓越中心主任保羅參伯格來台參加第一屆「泛太平洋幹細胞研討會」,提前向新
聞界說明幹細胞的最新研究成果,保羅參伯格指出,經研究,從藍莓、綠茶、維他命D3及肌肽(CARNOSINE一種胺基酸)等四種提煉物,予以適當比例混合而成的複方,食用後也會增加動物體內的幹細胞。
2010年《中國應用生理學雜誌》報導龐偉等「藍莓提取物對H2O2誘導的體外培養的大鼠海馬神經元氧化損傷的保護作用」研究,結論說明:適宜劑量的藍莓提取物對氧化應激損傷的海馬神經元有一定的保護作用,其機制可能與抑制海馬神經元凋亡、增強神經細胞的抗氧化功能有關。
(12)韮菜籽萃取物已用於增生活化修補滋潤調節神經幹細胞之試驗:
2008年3月上海交通大學張天玲等「牛磺酸對局灶性腦缺血大鼠神經幹細胞巢蛋白表達的影響」論著,結論說明:牛磺酸可促進缺血後相關腦區巢蛋白陽性細胞數量的增加,並提示這種作用可能是牛磺酸治療腦缺血的重要作用機制之一。
2009年7月中國大陸《中華中醫藥雜誌》發表由張建平等的「牛磺酸對局灶性腦缺血大鼠神經幹細胞增殖的影響」研究報告,結論說明:牛磺酸可促進缺血後腦區5~溴脫氧尿苷(Brdu)陽性細胞數量的增加,亦提示牛磺酸對治療腦缺血有重要作用。
2011年瀋陽中國醫科大學附屬第四醫院神經外科陳世偉等「牛磺酸對腦出血大鼠神經細胞的保護作用」研究,提2000年安文林等研究發現,牛磺酸能促進體外培養的海馬神經元的生長,
並延長其存活時間,且能劑量依賴性地拮抗過氧化氫和谷氨酸引起的神經細胞損傷。結論說明:牛磺酸可抑制腦出血神經細胞凋亡,對神經細胞有一定保護作用,其機制可能通過多種途徑對大鼠腦出血起到一定保護作用:
(一)牛磺酸一定程度上拮抗細胞內鈣超載,在一定範圍內保護神經細胞。
(二)牛磺酸阻止細胞內自由基的過氧化,拮抗細胞內氧化損傷。
(三)牛磺酸調節滲透壓,維持細胞膜的完整性。
(四)牛磺酸保護遺傳物質以防損傷,增加DNA修復能力。
(五)牛磺酸在中樞神經系統內作為一種抑制性氨基酸,可對抗興奮性氨基酸,如谷氨酸、天冬氨酸等,而興奮性氨基酸與細胞凋亡的發生有關。
(六)牛磺酸對金屬的拮抗作用可能與牛磺酸與金屬結合成複合物有關。1997年How ard AG研究發現,牛磺酸可與金屬離子結合形成複合物,有利於金屬元素的排出體內。
(13)苦瓜、大豆、綠藻萃取物富含過氧化物酶增生活化受體(PPARs)活性劑,及含有PPARs活性劑成分的(熟)何首烏萃取物、甘草萃取物、葡萄皮/虎杖根萃取物、人蔘萃取物、三七萃取物、丹參萃取物、葛根萃取物、紅景天萃取物、藍莓萃取物、褐藻萃取物、山藥萃取物已用於增生活化修補滋潤調節神經幹細胞之試驗:
2008年5月中國大陸中南大學神經外科姚袁暉的「PPAR α
/PPAR β在神經幹細胞增殖、分化中的表達」碩士論文研究,結論說明:PPAR α和PPAR β在神經幹細胞上均有表達,並且PPAR β的表達量MRNA和蛋白表達水平,隨著神經幹細胞的分化而逐漸減少,且提示PPAR β可能參與了對神經幹細胞增殖分化的調控。
2008年8月中國大陸《醫學臨床研究》期刊,發表中南大學、香港大學宋濤、戴志潔等「PPAR γ在神經幹細胞的表達」共同研究,說明PPAR γ蛋白存在於神經幹細胞(NSCs)細胞核內,並在NSCs未分化階段高度表達,NSCs誘導分化後,則表達量隨時間延長而逐漸下降。結論認為:在神經幹細胞的增殖階段,PPAR γ的表達較高,而在分化過程中,表達量逐漸減少,提示PPAR γ可能對神經幹細胞的增殖和分化起重要作用。
(14)葡萄皮/虎杖根萃取物富含之白藜蘆醇,及含有白藜蘆醇成分的(熟)何首烏萃取物、三七萃取物、丹參萃取物、藍莓萃取物已用於增生活化修補滋潤調節神經幹細胞之試驗:
2009年7月中國大陸柯春龍等人在《中國組織工程研究與臨床康復》期刊,以「白藜蘆醇對神經幹細胞誘導分化為多巴胺能神經元移植治療帕金森模型鼠的影響」為題,發表研究成果結論說明:胎鼠神經幹細胞誘導分化的多巴胺能神經元移植至帕金森模型鼠後,白藜蘆醇可提高紋狀體移植區植入細胞的存活率,改善大鼠不對稱旋轉行為。
2009年4月中國大陸西安交通大學醫學院李彤等的「白藜蘆
醇對體外培養的大鼠皮層神經元谷氨酸神經毒性的干預作用」研究,說明白藜蘆醇可對抗谷氨酸損傷而保護神經元,它可減輕谷氨酸的神經元興奮毒性,提高神經元的存活率,同時抑制谷氨酸引發的促凋亡蛋白BaX表達上調,結論指出:適宜劑量的白藜蘆醇對體外培養的皮層神經元無毒副作用,對神經元的存活率無影響,白藜蘆醇可以通過調節神經元的凋亡相關蛋白BaX的表達對抗谷氨酸興奮毒性的保護神經元。
很多中樞神經系統疾病的發生都與興奮性氨基酸谷氨酸(Glu)介導的神經毒性作用有關,而在許多研究證實白藜蘆醇可通過下調凋亡抑制蛋白Bc1-2表達或上調凋亡促進蛋白BaX表達而促進細胞凋亡,白藜蘆醇的作用表現為一把雙刃劍,在突變的癌細胞,其功能主要表現為促進凋亡;而在正常的組織細胞,其功能表現為抑制凋亡,在神經系統,白藜蘆醇主要表現為抑制凋亡,進而保護神經元,李彤等的實驗發現,在對抗谷氨酸神經毒性過程中,白藜蘆醇的作用表現為抑制凋亡促進蛋白BaX表達,保護細胞而提高存活率。
2009年8月中國大陸西安西京醫院神經外科程崗等的「白藜蘆醇抑制神經元MMP-9(基質金屬蛋白酶9)表達的作用機制」研究,結論表明白藜蘆醇能通過上調PPAR α、下調(抑制)基質金屬蛋白酶9的表達,而對神經元產生保護作用。
MMP-9屬於明膠酶,包括神經元在內的多種細胞都具有分泌MMP-9的功能,MMP-9是參與神經損傷的一種重要介質,MMP-9的
表達增高與興奮性神經毒性、神經炎症反應;以及腫瘤的侵襲性密切相關。PPARs屬於PPAR家族,PPAR是一類配體激活轉錄調節因子,生理作用是調節脂質和葡萄糖代謝等,正常情況下PPAR α也存在於神經元,大量研究表明,病理條件下PPAR α的上調能對神經系統產生保護作用。2003年Inoue等通過細胞轉染實驗,證明了白藜蘆醇是PPAR α的選擇性激動劑,因此白藜蘆醇能通過上調PPAR α的表達,抑制MMP-9的轉錄,在神經元的損傷程度,隨著白藜蘆醇劑量的增加而減輕,從而達到降低神經元損傷的目的。
2010年《實用醫學雜誌》報導了高大寬等的「白藜蘆醇對暫時性氧糖剝奪致神經元損傷的保護作用」實驗研究,結論表明:白藜蘆醇可抑制神經元MMP-9的表達,從而發揮其對暫時性氧糖剝奪致神經元損傷的保護作用。
2010年《中華神經外科疾病研究雜誌》報導中國大陸西安西京醫院神經外科張永強等「白藜蘆醇對缺血再灌注小鼠神經幹細胞增殖作用」的研究,結論說明:白藜蘆醇可以促進缺血再灌注後海馬區神經幹細胞的增殖,可能在其促進缺血後神經功能恢復中發揮作用。為白藜蘆醇治療缺血性腦卒中的試驗研究和臨床應用提供了理論依據。
(15)亞麻籽油粉已用於增生活化修補滋潤調節神經幹細胞之試驗:
1999年7月陽明大學生物藥學所李瑞梅的「保健食品對腦神經幹細胞生物活性的探討」碩士論文研究,說明首度利用神經祖
原細胞模型,及胎牛血清(FCS)誘導神經祖原細胞模型,做探討DHA對腦幹細胞活性的影響,發現DHA有促進神經祖原細胞分化及增殖的作用。另外,在胎牛血清神經誘導分化的模型中,也發現DHA對已分化的神經膠細胞亦具有增殖的作用。
實施例7:本實施例係有關本發明用於營養保養修養多種幹細胞之食品配方之部分成分,已用於增生活化修補滋潤調節視網膜幹細胞之試驗。
(1)苦瓜、大豆、綠藻萃取物富含過氧化物酶增生活化受體(PPARs)活性劑,及含有PPARs活性劑成分的(熟)何首烏、甘草萃取物、葡萄皮/虎杖根萃取物、人蔘萃取物、三七萃取物、丹參萃取物、葛根萃取物、紅景天萃取物、藍莓萃取物、褐藻萃取物、山藥萃取物已用於增生活化修補滋潤調節視神經細胞/視網膜幹細胞之試驗:
PPAR γ主要作用機制也在眼睛的視網膜的組織表現,市售PPAR γ的藥物TZD經研究發現可以抑制視網膜色素表皮(retinalpigment epitelical CELs)的血管內皮細胞生長因子(vascular endo-thelial growth factor,VEGF)分泌的鞏膜血管生成(choroidal angiogen-esis),而這個現象可以在試驗的大鼠及猴子看到(murata et al.,2000)TZD也可以經由PPAR γ在視網膜神經結細胞表現出抗氧化的特性(Aoun et al.,2003)因此可以了解PPAR γ的ligands可以應用於年紀相關或是糖尿病
所導致的視網膜病變的疾病。
另有研究指出,當感光體外節(photoreceptor outersegment)被胞噬後經過4小時,PPAR γ之增加可能對感光體外節被吞噬的脂質生成上很重要。當RPE(視網膜色素上皮細胞)吞噬老化之光感細胞而產生大量H2O2時,PPAR γ之活化可以幫助抵禦氧化壓力對細胞造成之傷害。研究中指出只有PPARs活化劑(agonist)中有叫做15d-PGJ2(前列腺素衍生物)可以防止H2O2引起RPE之細胞死亡。另一項較早的資料也指出PPARs活化劑可以防止並治療滲漏型AMD的雷射光凝結法所誘發的脈絡膜新生血管。15d-PGJ2可能可有效的預防由氧化壓力或發炎所導致的眼睛疾病。
(2)葡萄皮/虎杖根萃取物富含之白藜蘆醇,及含有白藜蘆醇成分的(熟)何首烏萃取物、三七萃取物、丹參萃取物、藍莓萃取物已用於增生活化修補滋潤調節視網膜細胞/視網膜幹細胞之試驗:
目前已知如基質金屬酵素第一、二、三和九型有表現於人類的玻璃體及感光受器間的基質,而基質金屬酵素第九型則被發現在神經節細胞層有表現(Sivak and Fini,2002)。而在一些常見的眼科疾病如老年黃斑部病變(age-related macular degeneration,AMD)、糖尿病視網膜病變(diabetic retinopathy)與青光眼(glaucoma)中,發現會有基質金屬酵素有短暫地增加現象(Sival and Fini,2002)。
流行病學的報告中指出,適度的飲用紅酒或食用富含抗氧化
劑的飲食,可以減少老年黃斑部病變的發生。因此,學者利用一個人類的視網膜色素性上皮細胞株(human retinal pigment epithelial cell line,ARPE-19)以過氧化氫(hydrogen peroxide,H2O2)處理,模擬老年黃斑部病變的傷害,發現白藜蘆醇濃度在100μmol/L時,透過抑制細胞內的氧化,並保護細胞避免死亡(King et al.,2005),白藜蘆醇可以減少基質金屬酵素第二型與第九型的活性(Demeule et al.,2000)。
基質金屬酵素第九型在腦部缺血中扮演重要的角色,並且在興奮性細胞毒性的傷害下會有活性增加與向上調節情形,而抑制基質金屬酵素則可以降低這些傷害。白藜蘆醇對於腦部缺血、氧化壓力傷害與老年黃斑部病變等損傷,具有明顯的保護效果。
白藜蘆醇處理之後,可以降低基質金屬酵素第九型在視網膜神經節細胞層與內核層細胞的表現與mRNA表現量,同時也可以增加視網膜神經節細胞的存活,並減輕視網膜受到損傷後造成的視網膜的功能受損。由於基質金屬酵素第九型可能受到自由基直接或間接的活化(Gu et al.,2002),而被活化的基質金屬酵素第九型會進一步降解細胞外基質(Muli et al.,2005;Manabeet al.,2005;Zhang et al.,2004),最後產生視網膜的損傷。白藜蘆醇具有抑制基質金屬酵素第九型的作用(Demeule etal.,2000),所以白藜蘆醇之後,有可能是透過減少自由基而減少了基質金屬酵素第九型表現量,最後減輕了視網膜所受到的損傷,達到神經保護的作用。
2006年8月陽明大學醫學院吳秉志的「視網膜缺血~再灌流:白藜蘆醇的作用與其對基質金屬酵素第九型的影響」碩士論文,提出過去的研究,白藜蘆醇可以保護神經免於興奮性細胞毒性的傷害(Wang et al.,2004)與預防過氧化氫模擬老年性黃斑部病變模式的傷害(King et al.,2005),而吳秉志的研究結論說明:白藜蘆醇有可能透過減少自由基而減少了基質金屬酵素第九型表現量,最後減輕了視網膜所受到的損傷,同時也可以增加視網膜神經節細胞的存活,並減輕視網膜受到損傷後造成的視網功能受損。
2009年8月中國大陸福建中醫學院中西醫結合系黃露芬等的「白藜蘆醇抑制人晶狀體上皮細胞增殖的信號轉導機制」研究論文,結論說明:白藜蘆醇有抑制人晶狀體上皮細胞(HLEC)增殖的作用,其機制可能是通過與Ca2+-鈣調蛋白激酶信號轉導途徑、蛋白激酶C信號轉導途徑等多通道介導有關。研究團隊研究發現,白藜蘆醇能有效抑制重組人鹼性成纖維細胞生長因子(rhbFGF)誘導的人晶狀體上皮細胞(HLEC)增殖,其作用可能引起胞內多條信號轉導通路間綜合作用的結果,它們相互調節、相互協同或相互制約,形成高度有序的複雜信號網路,且呈明顯的時間~效應和劑量~效應關係,有望成為防治後發性白內障的有效藥物。
2009年9月廣東省深圳市兒童醫院眼科李雯霖等「白藜蘆醇對氧誘導鼠視網膜B細胞白雪血病蛋白2和血管內皮生長因子表達的影響」研究,結論說明:白藜蘆醇可顯著抑制高氧誘導的早
產兒視網膜病變新生鼠視網膜bc1-2和VEGF表達,可能對早產兒視網膜病變等視網膜新生血管疾病具有治療作用。
2010年美國聖路易斯華盛頓大學醫學院的拉金德拉.阿帕特視網膜專家與新澤西州約翰遜醫學院藥理學家共同研究,發現了白藜蘆醇的新功效,於《美國病理學期刊》7月刊上發表一篇論文稱:「白藜蘆醇還能減輕眼睛血管擴張症狀,從而降低失明的機率」。研究論文中寫到血管再生失去控制導致視網膜黃斑病變等紊亂症狀都是導致失明的最主要原因。而拉金德拉.阿帕特稱在試驗中:給小鼠施以大劑量白藜蘆醇之後,能幫助阻止小鼠視網膜中新血管的再生。在先前的血管研究中,白藜蘆醇表現極佳,但當時還沒有證據能夠表明該化合物(白藜蘆醇)在眼睛中起到的功效,而這次的試驗,調查人員用激光在小鼠的視網膜上做出4個切口,以刺激血管再生。一些小鼠餵食了白藜蘆醇,它們分成了兩組,分別施以不同劑量,一組是根據體重~1kg餵食22.5mg白藜蘆醇,另一組1kg餵食45mg。而且餵食的白藜蘆醇量遠遠高於幾瓶紅酒中的含量。結果發現,服用了白藜蘆醇的小鼠眼睛中異常血管開始消失,白藜蘆醇劑量越大,效果越好。經過幾天的白藜蘆醇治療,小鼠眼中異常的血管量只有其他老鼠的1%,每天可以口服大劑量的白藜蘆醇進行治療,多數以藥片的形式服用。研究證明白藜蘆醇這種天然產生的化合物可以直接抑制眼內和眼外有害血管的生長。
2011年4月中國大陸蘭州大學第二醫院眼科韓昀等「白藜蘆
醇對兔急性高眼壓視網膜熱休克蛋白70表達的影響」的研究,結論說明:白藜蘆醇通過增加兔急性高眼壓視網膜神經節細胞HSP70(熱休克蛋白70)的表達,減輕視網膜節細胞(RGC)的損傷,對視網膜具有一定的保護作用。文中提出2003年《第四軍醫大學學報》郭斌等的「急性高眼壓條件下大鼠視網膜節細胞熱休克蛋白70的表達」研究發現,急性高眼壓條件下大鼠視網膜節細胞HSP70的表達明顯增高,再灌注24h HSP70的表達最強。2005年Park等研究結果表明,經瞳孔溫熱療法,可誘導視神經乳頭處HSP70的產生,從而起到神經保護作用。
視網膜神經節細胞死亡是青光眼視神經損傷的最終共同通路,由於控制眼壓有時並不能完全阻止視神經的損傷,很多研究者正試圖尋找能阻斷或延緩神經節細胞原發性和(或)繼發性損傷的方法,白藜蘆醇對HSP70可明顯增加其表達,為白藜蘆醇保護青光眼視神經作用提供理論根據。
2011年6月韓昀等又於《國際眼科雜誌》發表「白藜蘆醇對兔急性高眼壓視網膜節細胞NFKB表達和IL-6濃度的影響」的研究,結論說明:白藜蘆醇通過降低兔急性高眼壓視網膜節細胞(RGC)中NFKB的表達和血清中IL-6濃度,減輕RGC的損傷,對視網膜具有一定的保護與修復作用。
(3)三七萃取物已用於增生活化修補滋潤調節視網膜細胞/視網膜幹細胞之試驗:
2005年廣州中醫藥大學李景恒等「三七和丹參對視網膜新生
血管化小鼠血管內皮細胞生長因子的影響」研究,結論說明:三七和丹參能減少血管增生性視網膜病變小鼠的血管內皮生長因子而阻止視網膜新生血管形成。
2008年黑龍江中醫藥大學龐有慧等「葛根、三七、銀杏三種中藥製劑對青光眼視神經保護作用優效性」研究,結論說明:葛根、三七、銀杏三種中藥注射製劑,能改善視網膜微循環,減輕視網膜超微結構損傷,對青光眼視神經萎縮有較好的治療作用。各藥物可以穩定病人視力、改善視野,增強視神經電活動。
(4)葛根萃取物已用於增生活化修補滋潤調節視網膜細胞/視網膜幹細胞之試驗:
2010年中國大陸湖北省嘉魚縣人民醫院眼科周文學等於咸寧學院學報(醫學版)發表「葛根素對急性高眼壓後大鼠視網膜Bc1-2和Bax蛋白表達的影響」的研究,結論說明:急性高眼壓後大鼠視網膜Bc1-2和Bax蛋白表達均升高,葛根素上調了Bc1-2蛋白表達,下抑制了視網膜神經節細胞凋亡啟動,從而對急性高眼壓後視網膜神經起到了保護作用。
2010年寧夏醫科大學李楠等「葛根素注射液對老鼠光損傷視網膜中NFKB表達的影響」研究,結論說明:葛根素對手術顯微鏡強光導致的視網膜光損傷有修復作用,其作用機制可能是通過增加NFKB的表達,從而拮抗光刺激誘發的光感受器細胞的凋亡。
2011年5月黑龍江牡丹江醫學院附屬紅旗醫院眼科姚鵬等「葛根素對糖尿病視網膜病變中Bc1-2表達的影響」的研究,結
論說明:葛根素可改善視網膜組織病理學變化,並增強Bc1-2的表達。引述2007年李風花「葛根素對大鼠視網膜缺血再灌注損傷的保護作用」研究,和2005年滕岩等「多焦ECG對葛根素提高視網膜術後視功能的療效評價」論著,提出對葛根素(Pue)在眼科的基礎及臨床大量研究證實,其具有改善視網膜微循環障礙,縮短視網膜微循環時間,對於視網膜動、靜脈阻塞,前部缺血性視神經病變,糖尿病性視網膜病變(DR)和高度近視均有一定的治療作用。對於視網膜脫離術後視功能有保護和改善作用。對於視網膜動脈阻塞的血液流變學和視網膜電圖振灌電位(OP)有改善作用。有研究表明高度近視和視網膜脫離導致的視功能損害主要與視網膜的細胞凋亡有關,姚鵬等認為:葛根素對於DR防治,除了通過改善視網膜微循環,抑制缺氧誘導因子(HLF)-1 α的表達,抑制新生血管等作用外,其抗凋亡作用是防治DR的主要作用之一,其作用機制可能是通過抗氧化作用,上調抗凋亡因子Bc1-2的表達,抑制內源性凋亡通路。對葛根素臨床治療DR提供科學依據。
2011年6月楊州大學陳放等「葛根素對糖尿病大鼠視網膜的保護及對NFKB表達的抑制」的研究,結論說明:糖尿病(DM)大鼠早期即出現神經視網膜功能和超微結構的改變,葛根素可抑制NFKB的活化,抑制視網膜神經細胞的凋亡,從而起到保護神經視網膜的作用。
(5)丹參萃取物已用於增生活化修補滋潤調節視網膜細胞/視
網膜幹細胞之試驗:
2005年中國大陸解放軍第三軍醫大學陳鵬、賀翔鴿「糖尿病視網膜病變患者視覺功能與丹參的干預效應」研究,結論說明:使用丹參後患者的視力和視敏度得到顯著提高,證明丹參對增殖性糖尿病視網膜病變有顯著的改善作用。血液的高黏滯狀態對糖尿病患者視網膜具有損傷作用,丹參治療後患者血黏度降低,局部血流量和微循環得到了改善,在一定程度上延緩了糖尿病性視網膜病變病程。
2007年哈爾濱醫科大學唐偉等「丹參注射液對兔視網膜光損傷作用的超微結構觀察」研究,結論說明:可見光和紅外線大部透過屈光質到達視網膜,成為視網膜光損傷的重要原因。以家兔靜脈注射丹參注射液,能有效保護視網膜組織,抵抗光損傷反應,減輕光損傷。
(6)川芎萃取物已用於增生活化修補滋潤調節視網膜細胞/視網膜幹細胞之試驗:
2004年西安第四軍醫大學唐都醫院眼科王昌鵬等「幾種中藥對青光眼視網膜節細胞的保護作用」研討,說明青光眼是世界第二位致盲眼病,其特點為視神經萎縮和視野缺損,目前認為其病理基礎是視網膜節細胞(RGCs)的不斷丟失及其軸突數目的不斷減少,長期以來,一直認為病理性眼壓增高是青光眼發病的唯一原因,隨著青光眼損害的不斷研究,目前認為病理性高眼壓和/或視網膜缺血共同成為青光眼病變的始動原因。由於眼內壓升高
和/或視網膜缺血,造成一系列鏈式反應,形成視網膜節細胞層內神經營養因子的減少、視網膜和玻璃體內谷氨酸濃度升高、視網膜節細胞內鈣離子超載、一氧化氮(NO)和自由基的增加,都直接或間接造成視網膜節細胞凋亡的發生。結論提出:中藥川芎嗪、丹參、葛根素等能同時從改善微循環,抗氧自由基等幾個不同的環節對抗青光眼視網膜節細胞損傷,顯示出對青光眼治療方面具優越性。
2009年上海復旦大學附屬眼耳鼻喉科醫院董京艷等「促進視網膜神經節細胞軸突生長的中藥篩選」研究,結論說明:葛根素、川芎嗪、銀杏內脂B、西紅花苷-I均能促進體外培養的視網膜神經節細胞軸突再生和伸長。
2010年10月鄭州市第二人民醫院陶榮三等「中醫藥治療眼壓已控制的晚期青光眼患者的療效觀察」研究,結論說明:保護視網膜節細胞,減少節細胞的不斷丟失是治療青光眼的根本環節。丹參、川芎、葛根、銀杏改善了視神經節細胞和纖維的缺血缺氧狀態,促進了具有可逆性改變的視網膜視神經節細胞和青光眼視野缺損得以改善,是治療青光眼較理想的方法之一。
2010年中國大陸廣州中山醫科大學眼科中心楊智寬博士後研究「對視網膜神經細胞損傷與再生的影響因素」研究,發現川芎嗪可明顯促進視網膜神經細胞突起生長,維生素B1能明顯延長視網膜神經細胞的成活時間,與川芎嗪聯合應用,可達到既促進視網膜神經細胞成活又促進細胞突起生長的目的,並可用其抗細
胞凋亡作用抵禦壓力的損害。
2011年成都第一人民醫院黃衛東「川芎、前胡有效成分視神經保護作用」的研究,結論說明:川芎嗪能促進體外常壓培養的視網膜神經細胞存活,還能抑制體外高壓誘導的視網膜神經細胞節的凋亡。能促進體外常壓培養的視網膜神經細胞存活,還能抑制體外高壓誘導的視網膜神經細胞節的凋亡。
2011年10月6日《中國時報》《聯合報》報導振興醫院眼科主治醫師趙效明接受衛生署中醫藥委員委託研究,發現萃取自川芎的阿魏酸純化物,注射大鼠玻璃體腔內,有預防和治療視網膜疾病功效,這項研究成果可望嘉惠視網膜缺血、視網膜氧化壓力、青光眼、糖尿病視網膜病變及玻璃體出血等視網膜疾病患者。
2003年及2004年李根林等在《中華眼科雜誌》、《中華眼底病雜誌》、《眼科研究》雜誌發表「阿魏酸對培養視網膜神經細胞增殖活性的影響」、「不同藥物對視網膜神經細胞線粒體功能的影響研究」、「阿魏酸對視網膜神經細胞內游離鈣濃度變化的影響」等三個研究報告,說明:發現阿魏酸對體外培養24小時的新生小牛視網膜神經節細胞(RGCs)具有一定的增殖作用,並進一步發現阿魏酸對體外培養72小時的7個月人胚胎視網膜神經節細胞、新生小牛視網膜神經節細胞和生後4個月小鼠視網膜神經節細胞均具有明顯的促增殖作用。顯示阿魏酸能有效提高RGCs活性,有望成為一種新的防治退行性視網膜病變的有效成分。還發現阿魏酸在線粒體水平對RGCs代謝起雙向調節作用。在高MMP情況下,
阿魏酸可使MMP迅速下降,出現超極化狀態,而在低MMP狀態下,阿魏酸則會促使MMP上升,使線粒體膜興奮性升高,阿魏酸的雙向調節對於維持神經細胞興奮性至重要,阿魏酸還能有效降低RGCs內游離鈣水平,對於促進RGCs增殖和保護具有重要之作用。
2010年北京中國中醫科學院眼科醫院嚴京等「阿魏酸鈉防護人晶狀體上皮細胞紫外線損傷」的研究,說明眼晶狀體混濁導致視力減退的白內障,實驗結果:認為紫外線(UV)照射可引起人晶狀體上皮細胞(HLEC)凋亡,是通過提高HLEC核內DNA含量、降低細胞凋亡率、升高線粒體跨膜電位,提高HLEC活性來實現的。
(7)紅景天萃取物已用於增生活化修補滋潤調節視網膜細胞/視網膜幹細胞之試驗:
2010年6月北京首都醫科大學附屬北京同仁醫院眼科中心趙紅姝、魏文彬的「高山紅景天組方對糖尿病鼠視網膜中血管內皮生長因子(VEGF)表達的影響」實驗研究,說明糖尿病視網膜病變(DR)是主要的致盲眼病之一,高血糖、一些細胞生長因子、糖基化終末產物(AGEs)、氧化應激及缺血均可以使血管內皮生長因子(VEGF)表達增加。缺氧條件下VEGF水平在視網膜表達增加,同時在玻璃體和房水中也增高。VEGF參與視網膜微血管病變的發生發展,能夠增加血管通透性,破壞血~視網膜屏障,使血管內皮細胞增生出現典型的DR特徵。通過實驗模型已觀察到VEGF水平與角膜、虹膜、視網膜和脈絡膜新生血管增生的關係。作為一種刺激血管內皮細胞增生及新生血管形成的特異性細胞因子,
VEGF在視網膜缺血、缺氧、微血管損害及新生血管形成等一系列病理改變中起關鍵作用,因此VEGF抑制劑、VEGF信號轉導通路抑制劑的研究及其應用為DR的治療提供了新的手段。目前應用於多數臨床試驗的抗VEGF生成的藥物主要是與VEGF結合,阻斷VEGF受體,2000年Ozaki等研究認為阻止VEGF受體激酶活性能夠完全阻止視網膜新生血管,用於治療DR和其他缺血性視網膜病變,效果較好。對於療效不充分的情況,認為主要是局部藥物濃度不足和/或藥效不足,或是在增生性DR中有其他因素參與。
紅景天、川芎、丹參、甘草組方以中醫藥治療優勢在於可以多環節、多方面起作用,在干預大鼠糖尿病早期視網膜病變,使VEGF在蛋白水平和mRNA水平表達減少,推測可能通過抑制VEGF的表達抑制DR的進展,可能為DR治療提供新的方法。
(8)靈芝萃取物已用於增生活化修補滋潤調節視網膜細胞/視網膜幹細胞之試驗:
2009年3月廣州中山大學眼科中心鄧新國等「靈芝孢子油對N~甲基-N-亞硝脲誘導大鼠視網膜光感受器細胞損傷的影響」研究,結論說明:靈芝孢子油和DHA可減輕N-甲基-N-亞硝脲(MNU)對大鼠視網膜光感受器細胞的損傷程度,促進MNU誘導的大鼠視網膜光感受器細胞損傷的功能恢復。
(9)枸杞萃取物已用於增生活化修補滋潤調節視網膜細胞/視網膜幹細胞之試驗:
2010年遼寧中醫藥大學王繼紅、劉學政「枸杞多糖對糖尿病
大鼠血~視網膜屏障保護」研究,結論說明:枸杞多糖(LBP)具有上調Occludin的表達,穩定視網膜屏障上的緊密連接,減少血~視網膜屏障的滲漏作用,從而抑制糖網病的進展。
2010年青島大學醫學院王文宏等「枸杞子提取液對單眼視覺剝奪性弱視大鼠視網膜的保護作用」研究,結論說明:枸杞子提取液(LBA)對視覺剝奪性弱視大鼠視網膜在視覺發育可塑期內可能具有保護作用,其機制可能與上調Bc1-2蛋白,下調Bax基因及抑制caspase-3的表達,減少細胞凋亡有關。
2011年香港大學李嘉誠醫學院趙健等「枸杞子~青光眼的神經保護劑」綜述,說明:枸杞子的活性成分包括枸杞子多糖(LBP)、玉米黃質素、β胡蘿蔔素、甜菜鹼、類黃酮等。而枸杞子的生物效應至少包括兩方面,首先是對神經元的細胞間效應,枸杞子具有免疫調節作用,且可通過適度激活小膠質細胞而保護視網膜神經節細胞免受青光眼高眼壓的損害,它還可抑制高眼壓視網膜的膠質纖維酸性蛋白(GFAP)免疫活性增高。其次是枸杞子對神經元的細胞內效應,它可調節多個細胞內途徑減低不同的病理損害。在應激情況下,它可通過調節細胞存活和凋亡通路來保持機體平衡。它可上調RGCs β B2-晶體蛋白、IGF-1以及IL-10R的表達,增強A β肽處理的皮層神經元的AKt的磷酸化。而且,它還可通過抑制JNK、ERK、PKR及PEPK的磷酸化減輕神經元的凋亡和破壞。所有證據均表明,枸杞子具有多種不同的神經保護機制。
2011年青島大學醫學院人體解剖學教研所劉相如等「枸杞子
提取液對RCS大鼠遺傳性視網膜變性的作用」研究,結論說明:枸杞子提取液通過抑制細胞凋亡及Caspase-2蛋白,在RCS大鼠感光細胞變性早期對感光細胞、神經元幹細胞有保護作用。
(10)韮菜籽萃取物已用於增生活化修補滋潤調節視網膜細胞/視網膜幹細胞之試驗:
2008年5月武漢大學人民醫院眼科金瑋等「牛磺酸體外誘導臍帶血幹細胞分化為感光細胞生物學鑑定」實驗研究,結論說明:臍帶血的間葉幹細胞(MSCs)可在體外純化增生,經牛磺酸體外誘導能使部分MSCs向感光細胞或表達視紫紅質(RHOS)的細胞分化。
(11)綠茶萃取物已用於增生活化修補滋潤調節視網膜細胞/視網膜幹細胞之試驗:
1999年cao I研究說明EGCG對大鼠角膜新生血管有明顯的抑制作用。
2000年Cam parinim等從黃酮類化合物EGCG主要Genistein、Quercetin中篩選出EGCG,具有最強的誘導培養兔晶狀體上皮細胞凋亡的能力,並發現低濃度的EGCG可以有效地抑制兔晶狀體上皮細胞的增殖,並提示EGCG對晶狀體後囊膜混濁也有很好的預防作用。
2011年南京醫科大學附屬眼科醫院劉媛等於《眼科新進展》期刊發表「EGCG抑制UVB介導的晶狀體上皮細胞損傷」的實驗研究,結論說明:表沒食子兒茶素沒食子酸酯(EGCG)可以抑制中
波紫外線(UVB)對於人晶狀體上皮細胞的損傷,並且其可能的機制是通過抑制基質金屬蛋白酶(MMP)的活性以及其mRNA水平。為兒茶素(EGCG)抗氧化和防治UVB誘導白內障及其併發症提供了理論基礎。
(12)蘋果萃取物已用於增生活化修補滋潤調節視網膜細胞/視網膜幹細胞之試驗:
1999年華西醫科大學第一附屬醫院眼科張培霖等「槲皮素對培養人視網膜色素上皮細胞增生及DNA合成的影響」的研究,結論說明:槲皮素(QUE)以劑量依賴和時間依賴的方式抑制人視網膜色素上皮細胞(RPE)細胞的增生,尤其是由表皮生長因子(EGF)刺激的增生,並且對培養的RPE細胞無細胞毒作用。與其他抗RPE細胞增生的藥物相比,槲皮素是一種安全、有效的抗RPE細胞增生的化合物,認為通過進一步深入研究,槲皮素有可能成為治療增生性玻璃體視網膜病變(PVR)的有效藥物。
同年10月張培霖等在《瀘洲醫學院學報》發表「槲皮素對培養人視網膜色素上皮細胞細胞週期的影響」研究,結論說明:槲皮素抑制人視網膜色素上皮細胞(RPE)從G0/G1期進入S期,具劑量依賴效應,在120小時內槲皮素(QUE)能持續有效抑制RPE細胞進入S期,抑制效應具一定的可逆性,槲皮素對RPE細胞無細胞毒作用。將為槲皮素應用於臨床防治增生性玻璃體視網膜病變(PVR)提供一定的理論依據。
2009年青島大學第二附屬醫院眼科張翔等「槲皮素對高糖培
養牛視網膜周細胞增殖和凋亡的影響」研究,結論說明:槲皮素可減輕高糖對毛細血管周細胞(BRPC)增殖的抑制作用,減少高糖狀態下BRPC的凋亡,提示槲皮素對高糖狀態下BRPC有較強的保護作用。2008年KOOK.D研究指出:槲皮素在50υmol/L時可抑制氧化應激對視網膜色素上皮細胞(RPE)的損傷,同時阻止細胞凋亡的發生。
2010年濟南市第二醫院盛艷娟等「槲皮素對糖尿病大鼠視網膜單核細胞趨化蛋白~1表達的影響」研究,結論說明:槲皮素對實驗性大鼠視網膜病變有一定的治療作用,但其作用不是通過抑制炎症介質單核細胞趨化蛋白~1(MCP-1)表達實現的。
2011年廣州中山大學李永浩「槲皮素抑制P38 MAPK通路介導的糖尿病大鼠早期視網膜血管和神經病變的作用機制」研究,結論說明:玻璃體腔注射槲皮素治療糖尿病早期視網膜病變切實可行。槲皮素能夠減輕糖尿病早期視網膜BRB的破壞,抑制節細胞的凋亡。槲皮素對糖尿病視網膜的保護是通過抗氧化作用機制來實現的。
(13)亞麻籽油粉、綠藻萃取物已用於增生活化修補滋潤調節視網膜細胞/視網膜幹細胞之試驗:
2011年中國大陸《臨床眼科雜誌》報導張興兵「ω-3多元不飽和脂肪酸與老年性黃斑病變」研究進展綜述,指出:
(一)1986年Bazan NG研究說明:視網膜光受體中有豐富的DHA,
是維持視紫紅質正常所必需,視網膜中的磷脂酸乙醇胺中的
DHA不僅與視網膜發育有關,而且DHA也與視神經元樹狀突和突觸形成有關,同時DHA也是人體中構成細胞膜必不可少的組成成分。
(二)2001年U any R研究說明:DHA「最初被發現大量存在於人體大腦皮質及視網膜中,腦細胞及視網膜中的」,磷脂酸乙醇胺和磷脂酸絲氨酸存在著大量的DHA,它不僅對大腦的生長發育起關鍵的影響,而且對視網膜光感細胞的成熟也起著重要作用。
(三)2002年Kitaika K研究說明:ω-3多元不飽和脂肪酸對視網膜中多種基因具有表達作用,實驗證明這些基因包括免疫功能基因、離子基因、膜蛋白基因等。
(四)2007年Chucair AJ與Mukneriee PK研究團隊,研究指出氧化損害在老年性黃斑病變(AMD)的形成機制中起著重要的作用,ω-3多元不飽和脂肪酸及其代謝產物還可以通過調節細胞凋亡基因對在氧化應激條件下對大鼠光感受器細胞和人視網膜色素上皮細胞具有保護作用。
(五)2007年Chucair AJ研究說明:ω-3 FUFAs主要是通過下調V dac 2基因表達途徑來對線粒體誘導的凋亡過程起抑制作用。在體外培養的鼠光感受器和人視網膜色素上皮細胞中,ω-3 FUAs還可以通過影響細胞凋亡蛋白的表達來影響氧化應激對細胞的反應。
(六)2008年Chirchao研究說明:視神經蛋白D1主要作用的是
抑制氧化應激介導的炎性反應和細胞凋亡,ω-3 FUFAs主要成分DHA,通過表達視神經蛋白D1來促進受損的視網膜色素上皮細胞存活和增殖。
2010年美國約翰.霍普金斯大學在最新一期《美國眼科學雜誌》報告老年常吃ω-3有助預防黃斑病變,他們針對2,520名65歲至84歲老年人的醫療數據,常吃ω-3食物的老年人比少吃ω-3食物的老年人,在晚期罹患黃斑病變機率要低60%。
(14)藍莓萃取物已用於增生活化修補滋潤調節視網膜細胞/視網膜幹細胞之試驗:
藍莓有人稱它為「抗氧化發電機」,所有新鮮水果中,藍莓的抗氧化能力算是冠軍,這是美國國務院人類營養研究中心實驗所證明的事實,他們將43種水果、蔬菜的抗氧化作用加以比較,發現藍莓的數值排行榜最高,其次是黑莓,第三為蒜,藍莓中抗氧化及抗發炎的植化素非常豐富,主要的植化素有白藜蘆醇、槲皮素、鞣花酸、綠原酸、阿魏酸、花青素、前花青素,對於腦部的保護功能非常優異,對於保護眼睛在歐洲視藍莓為「眼藥聖品」,不只如此,對於其他身體各種機能性一些臨床實驗證明,亦均有多方面的療效,藍莓本為歐美一般家庭美味,特別是西方飲食中作為的藍莓醬,和草莓醬、花生醬一樣都是吃吐司麵包最佳的佐料,它會被發現對眼睛特別有效的作用,乃在第二次世界大戰終期的傳說,當時聯軍經常與日、德、義三國展開激烈空戰,有一位英國空軍飛行員屢次與德軍夜間空戰時,他的戰鬥能力極佳,
按照當時的科技飛機並沒有像現在那麼進步有精密儀器雷達導航等設備,可是他在夜間作戰都能驍勇善戰擊落敵機,為什麼他會有如此優秀的飛行作戰能力,連他自己也不知道原因?後來因為長官的一句話,讓他終於恍然大悟!長官說「每當故鄉寄來包裹時,你的戰績就會提升」,他自己察覺的確擊落敵機數目似乎有一定的「法則」,也就是收到故鄉寄來的包裹時,擊落的敵機數目就會增加,其他人以為是他思鄉情切的戰鬥意志使然,然而他並不以為然!因為雖然非常思念故鄉,但並沒有因此燃起旺盛的戰鬥慾望,他回想過去的作戰情形,不斷的思考,終於察覺到一個重要的關聯性!「對了,收到包裹後,即使是夜間出擊,也能看清楚敵機的身影」,他原本視力就不差,但接到從故鄉寄來的包裹時,視力就更銳利,而包裹裡到底是什麼東西能夠提升視力呢?原來就是家人每次包裹裡塞滿了藍莓醬,而每次收到包裹後,他就在吐司塗抹大量的藍莓醬來吃,這是戰地最大的享受,沒想到竟能提高視力,並且締造優良的戰績。戰爭結束後,他從聯軍回到英國,並將這個經驗報告給自己的單位,藍莓的研究也就是從這時候開始了!最後研究證實藍莓的確能對眼睛視力有莫大的幫助與改善,也成為飛行員必備的「空中食品」,軍中戰鬥機飛行員每日必需補充的食物。
受到英國空軍飛行員報告的激發,開始進行藍莓研究的是法國和義大利的研究者,於1964年由Jayle和Aubert兩位研究者最早確認藍莓對眼睛已經有療效的臨床實驗,他倆以37名健康人
士為對象,藉由統計學的方式檢證藍莓對眼睛所產生的影響,結果得到兩個顯著的影響確認。
視網膜是進入眼睛的光的結像處,就像照相機的底片能將影像捕捉一樣,視網膜對光的反應高或低非常重要,它關鍵「看東西的方式」有關,反應增高,則可以看得越清楚,研究人員確認藍莓的攝取在為微暗處能夠改善視力,光線變弱時,通常視力當然會減退,但是藍莓卻可以抑制視力在弱光減退的現象。這個實驗,在投與藍莓後4個小時內出現最大的變化,24小時之後如果沒有繼續補充藍莓效果就消失了!這個結果與最早體驗藍莓效果的英國空軍飛行員的證實互相吻合。
1964年研究者又進行以對色素性視網膜患者為對象的實驗,投以一種藍莓萃取劑(命名為VMA),觀察其變化,結果確認能夠提升視網膜的適應曲線,證實了藍莓可以使視網膜的功能活化,同時能夠擴大視野。
1968年再以夜盲症患者為對象進行實驗,亦投以藍莓萃取劑(VMA),投與期間為3個月,投與時視網膜的光感受性得到改善,而停止投與後則感受性變成降低,也證明藍莓是一種完全沒有副作用的實驗,經由這項實驗,陸續證明藍莓所隱藏的優良作用後,歐洲國家就致力將它開發為「眼藥聖品」,義大利在1976年就以藍莓花色苷為主得到「醫藥品第一號」許可,這種三十幾年以藍莓作為素材的古老醫藥品,目前仍然廣泛使用於眼疾的治療及預防,後來法國、西班牙、紐西蘭等也以藍莓成為藥品在歐洲各地
大量的開發,除了治療眼睛,也對一些生活習慣疾病達到療效。
藍莓能夠被當成醫藥品在世界各地廣泛的加以利用,即證明了藍莓的神奇!而醫藥品是必須重視其安全性,對於需要長期治療的慢性疾病,藥劑的安全性尤其重要,歐洲曾經做了實驗,將藍莓萃取劑投給一萬多名靜脈性疾病的孕婦,結果並沒有因而出現畸形問題或副作用,亦即使用於人體時,就算妊娠期間也不會有副作用(2005年伊藤三郎,藍莓健康法)。
藍莓對眼睛有很好的助益,最主要是擁有豐富的花色苷色素所成就的,這個色素具有能力成為促進視網膜的視紫質再合成的重要關鍵,要瞭解花色苷色素的功能前,首先須簡單瞭解一下眼睛的構造,首先是「光」從角膜進入,在虹膜調節量,在晶狀體對焦,然後在視網膜結像。視網膜是反應光的組織,這個反應透過視神經傳達到腦,而出現「看得見」的效應,而存在於與視網膜的光反應的組織中的是一種與蛋白質結合的紫色色素體,稱為「視紫質」,當視紫質受到光的刺激後會分解為視黃醛和視蛋白,瞬間立即會再合成,這種進行分解與再合成的時間大約只有10000分之4秒,所以我們感覺能「看得見」東西,就是視紫質將進入眼睛的光變成信號傳達到腦的緣故,也就是說,看清楚東西,是需要視紫質的活絡進行分解於合成。
視網膜是由兩種細胞構成的,一種是稱為錘體的細胞,在視網膜的中心部,具有在亮處與視力和顏色識別相關的作用。另一種稱為桿體,與暗處的視力有關。在這兩種細胞中,視紫質只存
在於桿體,因此,藉著藍莓的花色苷色素使得視紫質再合成活化所造成的影響,主要是出現在桿體,亦即可以提升在暗處的視力。而人類如果用眼過度時,視紫質的分解與再合成的平衡會瓦解,導致不斷的被分解掉,來不及再分成,或因年紀大了之後,視紫質的再合成功能減退無法跟上進度順暢進行,結果造成眼睛的模糊不清,對於這種現象,花色苷色素具有使視紫質再合成活化的作用。像因為缺乏維生素A所造成的夜盲症,也正是由於維生素A製造視紫質的功能不良所致,所不同的是維生素A提供「視黃醛」的原料,而藍莓則是加速視網膜上的視紫質合成,花色苷色素(花青素)活化視紫質的持續再生。使視網膜可適應光線的變化,提高眼睛的黑暗的辨識視力。
從明亮處進入像電影院這種黑暗場所時,在眼睛還沒有適應黑暗之前,會看不清楚東西。同樣的,在進入黑暗隧道的瞬間,可能因為還不適應黑暗,所以會感覺迎面來的對面車子的車頭燈十分刺眼;相信很多人都有這樣的經驗吧!
當我們進入暗處一陣子之後,眼睛會慢慢的習慣黑暗,開始能夠看清東西,這種情形稱為「暗光順應」。這與視紫質密切的關係。在明亮處時,視網膜的視紫質較少,而突然進入暗處時,在視紫質仍然很少的狀況下看不清東西,但是視紫質會慢慢的增加,能夠逐漸的看清楚東西。相反的,從暗處到亮處時會感覺刺眼,這是因為待在黑暗場所時視紫質較多,到了亮處時,大量的光突然進入眼睛,視紫質過剩反應所致。
藍莓還含有紫色色素的瓜柯脂,它可以去除眼睛疲勞、恢復視力、改善老花眼,和花色苷色素共同作用,更能夠提升眼睛的功能,瓜柯脂具有將維生素A誘到眼睛的作用,順利的補充減少的維生素A,因此可以活化眼睛功能,恢復視力。甚至可以讓輕度近視或假性近視恢復為正常視力。另外,也具有使變硬的睫狀體肌或水晶體恢復柔軟的作用,對於老花眼幫助很大。
法國以兔子進行動物實驗,從藍莓浸出的花色苷色素(VMA)的靜脈注射之後,調查兔子在黑暗處的視紫質的量,結果,注射藍莓萃取劑的兔子,會旺盛的再合成視紫質,待在暗處10分鐘之後,視力就能夠適應黑暗,另一方面,未投與藍莓萃取劑的兔子,其視紫質的量大約要花50分鐘才能夠趕得上前者。後來法國航空生理學醫學界也以戰鬥機的飛行員以及直升機駕駛總共22人做人體試驗隨機分為兩組,一組給予藍莓萃取劑,另一組則給予外表和藍莓萃取劑看起來一模一樣的安慰劑,而只有被投與藍莓的這組才真正的出現效果。日本的梶本博士等人也以眼睛疲勞的患者為對象,進行各種實驗,結果百分之八十五的患者的症狀都改善了,實際證明藍莓對眼睛疲勞有效,因此很多長途開車的駕駛,或是夜間必須持續開車的人,經常補充藍莓都能感受藍莓優異的效果,像白天進入隧道時,瞬間眼睛會看不清楚,但是經常使用藍莓的人能夠瞬間適應馬上看清楚!可以說藉由藍莓,使得視紫質的再合成作用活化,就可以使視網膜復甦,提高視力。除此,藍莓對於提升晶狀體的調節機能,改善近視、老花眼,藍莓亦能清
除因電腦族煩惱的「淚眼」、「乾眼」,以及改善白內障、青光眼,防止眼睛晶狀體白濁等眼睛的疾病。2003年哥倫比亞大學研究發現,藍莓萃取物可以抑制一種成份A2E的氧化作用,達到預防黃斑部病變的作用。藍莓的花色苷色素,對於膠原蛋白具有三種作用:(一)促進膠原蛋白合成及強化作用。(二)擊退破壞膠原蛋白的酵素,抑制發炎作用。(三)放鬆肌肉作用,能夠保持膠原蛋白的青春,吃了藍莓之後,能夠旺盛的製造出膠原蛋白,增加有膠原蛋白所在部位的滋潤、彈性、柔韌。水晶體和角膜中也含有膠原蛋白,有助於改善老花眼與眼睛疲勞,預防老年性白內障。
花青素與白藜蘆醇一直以來成為孰是「法國逆論」的關鍵物?成為國際論戰,藍莓與葡萄的主要化學成分均含有白藜蘆醇、花青素、原花青素,葡萄因更富含白藜蘆醇而成為最佳來源之一,而藍莓據美國農業部(USDA)人類營養中心研究表明,與其他40種水果和蔬菜相比,藍莓所含的抗氧化活性物質最多(主要成分即是花青素等),同時,現代醫學已證明,花青素比維生素和茶酸等有更強的清除自由基的功能。藍莓對眼睛的幫助一直被描述的很傳奇,但是真正的具體研究報告卻少之又少!若從花青素的對視網膜作用報告可佐證藍莓對眼睛的幫助,是果如傳奇一般的!
日本生物醫學博士中川和宏表示,藍莓中的花青素可以促進視網膜細胞中的視紫質再生,預防近視,增進視力。多倫多大學博士生導師、哈佛大學醫學博士沃科教授研究證實,藍莓能預防近視和各類眼疾。
2005年6月中國大陸暨南大學醫學院深圳眼科中心劉春民等「花青素對近視青少年視疲勞症狀及視力的影響」研究,結論說明:花青素能有效改善視疲勞症狀,改善早期近視和輕度近視的遠視力。
2010年成都醫學院公共衛生系統教授陳瑋等「黑米花青素在大鼠視網膜光化學損傷中的防護作用」研究,指出動物研究發現,花青素(ACs)在胃腸道以糖苷形成(即花色苷)被快速吸收,經血液循環,可以穿過血~房水屏障和血~視網膜屏障,到達眼組織。而花青素對虹膜、睫狀體、脈絡膜和鞏膜等含色素的眼組織具有高親和力,全眼組織、鞏膜和角膜中的花青素含量高於血漿,提示花青素可以在眼組織積累,產生持久的生物效應。
補充花青素能抑制玻璃體切除誘導的脂質過氧化,降低視網膜丙二醛(MDA)含量。體外研究也顯示,花青素能刺激內皮細胞ND的釋放,抑制內皮素-1誘導的牛睫狀體平滑肌細胞的收縮,刺激蛙視桿外段視紫紅質的再生,調節視桿細胞cGMP-PDE活性,減少視黃醇的氧化。
在臨床及人體膳食干預實驗也顯示,口服花青素能有效預防因長期看電視或使用電腦而引起的近視,改善近視或夜盲等視覺障礙,以及提高青光眼視網膜對光反應的閾值。
長期補充花青素(14-15個月)可阻止進行性近視的眼底改變,提高視力。陳瑋等推測在視網膜光學損傷(RPD)早期,花青素的應用能降低光氧化應激,抑制脂質過氧化物的形成,在RPD
後期花青素能阻斷AP-1/NFKB/caspase-1凋亡信號通路而抗感光細胞凋亡,從而有效防護視網膜的光化學損傷誘導的感光細胞凋亡。
2007年Milbury等研究發現,藍莓中富含的原花青素(PC)可上調與抗氧化作用密切相關的酶的表達,從而減緩H2O2對ARPE-19細胞造成的氧化應激的損傷作用。
2007年8月《國際眼科雜誌》報導重慶醫科大學附屬第二醫院眼科晏興云「原花青素在眼科的應用」研究,說明根據已證明的藥理學作用,與白內障、葡萄膜炎、角膜病、青光眼、視網膜疾病均有防治效果,PC還能夠有效緩解或消除因視覺疲勞而引起的視物模糊、眼球發脹、眼痛、畏光、眼乾澀和眼球酸累感等症狀,其藥理作用機制可能大都來源於抗氧化作用和細胞營養作用。
2008年哈爾濱醫科大學附屬第二醫院眼科原慧萍等「原花青素對微波誘導視網膜神經節細胞凋亡的拮抗作用」研究,結論說明:微波對視覺系統的損傷涉及晶狀體、玻璃體、視網膜等,微波可誘導視網膜神經節細胞(RGCs)細胞凋亡,原花青素(PC)對此損傷具有一定的拮抗作用。
2009年12月山西醫科大學第一附屬醫院眼科高昭等「原花青素對小鼠視網膜光化學損傷的保護作用」研究,結論說明:原花青素能使視網膜結構得到較好營養,應用原花青素不僅可以減輕和延緩視網膜光化學損傷導致的感光細胞的凋亡,而且對外核層細胞和神經節細胞起到一定保護作用。其可能的機制之一是通
過增加清除自由基的作用阻止細胞凋亡,從而發揮視網膜細胞的保護作用,為臨床應用PC治療老年性黃斑變性以及視網膜退行性病變提供了新的動物實驗依據及治療方向。
實施例8:本實施例係有關本發明用於營養保養修養多種幹細胞之食品配方之部分成分,已用於增生活化修補滋潤調節皮膚幹細胞之試驗。
(1)葡萄皮/虎杖根萃取物富含之白藜蘆醇,及其含有白藜蘆醇成分的(熟)何首烏萃取物、三七萃取物、丹參萃取物、藍莓萃取物已用於增生活化修補滋潤調節皮膚細胞/皮膚幹細胞之試驗:
皮膚衰老是細胞衰老的表現之一,可分為內源性衰老和外源性衰老,內源性衰老與遺傳背景和年齡因素有關,隨著年齡的增長,細胞新陳代謝所產生的活性氧簇(ROS)在體內大量累積,使得細胞膜、酶類以及DNA等受到損害,從而影響細胞功能、誘導細胞衰老。
真核生物細胞在分裂時,其端粒逐漸變短,1992年Allsopp研究顯示:皮膚中纖維母細胞的端粒在成年期將縮短30%,也與皮膚的內源性衰老有關,隨著年齡增長,人體內皮膚幹細胞漸漸功能在減退、數量在減少、體內褪黑激素、胰島素、糖皮質激素、甲狀腺素、生長激素等水平下降,這些均與皮膚衰老有關,特別是性激素,如雌激素、睪酮、脫氫表雄酮及硫酸脫氫表雄酮等的
表達減少對皮膚的內源性衰老有著重要的作用。皮膚細胞如處於NFKB高度活化狀態並伴隨其他AP-1的轉錄因子時,便會產生皮膚皺紋。皮膚底層的膠原蛋白和彈力蛋白逐漸的流失,胜肽逐年降低,皮膚自然沒有彈力而老化,體內酪胺酸酵素活性太高,黑色素自然形成,皮膚當然無法白皙、光澤、細嫩、黑斑、雀斑、老人斑可能都有。而外源性衰老主要受外界環境因素的影響,主要包括紫外線、輻射線、空氣及水污染及吸煙等因素。而近年的一些研究發現Sirt1對端粒酶的再活化、NFKB及FOXO的表達抑制和環境致老作用均有一定的影響。
2007年Moreau等對33名37-64歲女性的臉部、頸部皮膚作用以Sirt1激活劑(1%克魯維酵母菌雙性縮胺酸)1次/d共4週,結果發現Sirt1激活劑可使人類正常皮膚纖維母細胞及表皮細胞中的Sirt1表達增加,並可減少由紫外線引起的細胞衰老和DNA損傷。該研究表明,在第一次使用Sirt1激活劑後,皮膚的水合作用明顯改善、皮膚皺紋、色素沉著等皮膚衰老表現也有了明顯的改善。Sirt1激活劑在抗皮膚衰老中所發揮的作用關係密切。Sirt1激活劑白藜蘆醇會刺激活化EGF(表皮生長因子)、PDGF(血小板生長因子)和TGF(轉化生長因子)有消炎功能,利於皮膚的恢復與修補作用,給與滋潤,還能促使膠原蛋白再合成,彷彿滋養皮膚幹細胞,幫助皮膚再生、改變膚質,減少與能消除皮膚斑點及具美白效果,抑制NFKB使老化皮膚變成年輕化,所以在試驗結果與人類應用均顯示抗老化的效果。
2004年《北方果槲》增刊雜誌報導杜彬「葡萄中功能性物質白藜蘆醇」的研究發展說明白藜蘆醇可促進膠原蛋白的分泌,促進SOD的活性,維持皮膚的彈性和厚度,在化妝品方面具有很好的應用價值。
2007年輔仁大學醫學系副教授洪啟峰在《健康世界》376期「白藜蘆醇在皮膚抗老化的應用」說明:白藜蘆醇在抗紫外線B的傷害是具有相當的效果,各種研究顯示,白藜蘆醇可透過它本身的抗氧化能力與抗發炎的作用,影響紫外線B造成傷害皮膚所產生的許多細胞內訊息傳遞,而此作用從細胞膜傳到細胞核中均有保護作用,基本理論上支持白藜蘆醇使用在皮膚後,將可減少細胞內活性氧分子的產生,並清除自由基;也可透過影響細胞訊息傳遞蛋白(例如CDK、MAPK、NFKB、Survivin等分子),而減少紫外線B造成皮膚癌的發生。另文獻也指出,白藜蘆醇可保護皮膚因紫外線A所造成細胞內抗氧化酵素的減少(例如SOD、GSH-PX),這些作用將可增強皮膚細胞清除氧自由基的能力,減少細胞膜脂質的過氧化。另一些體內研究指出,紫外線B照光前先使用白藜蘆醇,會減少紫外線B所引起的皮膚腫脹及活性氧分子(H2O2)生成及白血球的浸潤之發炎作用。更進一步的研究也指出,白藜蘆醇具有抑制紫外線B引起生長素(Survivin)的增加及磷酸化。紫外線B所造成發炎蛋白質(Cyclooxygenase 2)的增加,也會被白藜蘆醇抑制下來,而產生抗發炎的作用,證據顯示,白藜蘆醇是個不錯的抗紫外線A、B傷害的皮膚保養成分。
2009年5月弘光大學張汀沂等在《弘光學報》發表的「白藜蘆醇美白特性之研究」,指出研究結果顯示:白藜蘆醇可以有效抑制蕈菇胺酸酶之酵素活性,且由酵素動力學分析結果推測,白藜蘆醇應為酪胺酸酶之非競爭性抑制劑。而白藜蘆醇與麴酸相加後,其抑制細胞外酪胺酸酶活性能力具有加乘作用。此外,白藜蘆醇亦能明顯抑制老鼠B16F10黑色素瘤細胞內之酪胺酸酶活性,並降低細胞內之黑色素含量。結論說明了白藜蘆醇具有明顯的美白功效,也說明了白藜蘆醇未來應用在美白保養中的潛力,若將白藜蘆醇添加於美白之相關皮膚保養產品中,應具極高的市場價值。
2009年8月中南大學湘雅醫院皮膚科陳明亮等人於《中國藥學雜誌》,以「白藜蘆醇對長波紫外線輻射後皮膚成纖維細胞增殖及誘導型一氧化氮合酶表達的影響」為題,發表研究成果!結論說明:白藜蘆醇可能通過下調長波紫外線(UVA)誘導的誘導型一氧化氮合酶(iNOS)基因的表達,減少一氧化氮(NO)的合成分泌,從而減輕對細胞的氧化損傷作用和皮膚炎症,達到對成纖維細胞的一種保護作用。試驗結果更提示,白藜蘆醇具有一定拮抗長波紫外線(UVA)損傷的作用,具防護紫外線產品的開發有一定之參考價值。
2009年中國大陸首都醫科大學劉永等人在《中國組織化學與細胞化學雜誌》,以「白藜蘆醇對UVA輻射HaCaT細胞中Nrf2-Keap1-ARE途徑的影響」為題,發表研究成果,研究結論說
明白藜蘆醇對UVA輻射HaCaT細胞(永生化人角質形成細胞系),能夠明顯促進Nrf2的入核,提高細胞的自身保護功能,可能與Keap1含量下降(被降解)有關。禪明白藜蘆醇的抗氧化作用機制又提供了新的實驗依據。2010年元月遼寧中醫藥大學王培等「白藜蘆醇對自然衰老小鼠H2O2含量和ATP酶活力影響」的實驗研究,實驗結果表明:白藜蘆醇能夠清除自由基,減少皮膚組織中過氧化氫(H2O2)含量和提高三磷酸腺苷ATP酶的活力,推測和證明了其在延緩皮膚衰老方面的作用。
2010年7月《中國美容醫學》期刊報導賈麗麗等「白藜蘆醇對模擬日光照射後黑素和朗格漢斯細胞的影響」研究,結論說明:聯合應用白藜蘆醇和抗氧化劑或單獨應用,兩者之一均可有效地防護模擬疑似日光照射引起的黑素顆粒增加和朗格漢斯細胞數量的減少。文獻報導紫外線照射是導致皮膚色素沉著的最強的刺激因素之一,紫外線照射後表皮基底層黑素細胞中的酪氨酸氧化酶活性增加,促使新的黑色素合成,黑素在黑素細胞體內合成後,以黑素小體的形式傳遞到周圍的角質形成細胞並在角質形成細胞內重新分布和降解,從而起到調節皮膚顏色、抑制紫外線輻射的作用,此過程被稱為「黑素傳遞」。黑素傳遞過程通過調節角質形成細胞中傳遞的黑素小體的大小、數量和分布從而影響著人的皮膚顏色。
既往研究表明白藜蘆醇很可能是蛋白質底物的一種競爭抑制劑,無論順式還是反式結構都具有明顯的酪氨酸蛋白激酶抑制活
性,從而抑制黑素合作,阻止皮膚變黑。
朗格漢斯細胞是表皮的「抗原遞程細胞」在皮膚免疫反應中起著關鍵作用。大量研究證實紫外線照射可導致表皮內免疫遞程細胞(朗格漢斯細胞)減少或衰竭,從而導致免疫抑制甚至皮膚癌的發生。白藜蘆醇不論是單獨外用塗抹或是聯合抗氧化劑一起塗抹,兩種皆能有效地防護模擬日光照射誘導的朗格漢斯細胞發生減少情況,有利皮膚免疫反應及避免皮膚癌發生率。
2010年9月中國大陸中國醫科大學附屬第一醫院皮膚科暨衛生部免疫皮膚病學重點實驗室賈麗麗等人,於《中國美容醫學》期刊以「白藜蘆醇對模擬日光照射所致皮膚損傷的防護作用」為題,發表研究結果!在報告中引述中國大陸近年來的動物試驗或體外試驗證實白藜蘆醇對皮膚具有保護作用,如2006年Afaq等報導外用白藜蘆醇於無毛小鼠皮膚上可以顯著抑制長波紫外線(UVA)引起的皮膚水腫。2006年姚煜等報導白藜蘆醇可使小鼠血清超氧化物岐化酶(SOD)含量增加、丙二醛含量降低,從而具有一定的抗衰老作用。2006年陳明亮等報導白藜蘆醇能減輕長波紫外線(UVA)對HaCaT細胞增殖的抑制作用及對細胞超微結構和氧化功能的損傷。而賈麗麗等人的研究表明:白藜蘆醇可能是蛋白質底物的一種競爭性抑制劑,無論順式還是反式結構都具有明顯的酪氨酸蛋白激酶抑制活性,從而抑制黑色素合成,阻止皮膚變黑。結論認為白藜蘆醇對急性ssUVR(模擬日光照射)所致的皮膚損傷具有一定防護作用,當白藜蘆醇與抗氧化劑聯合應用時防護
作用最強,更能有效防護ssUVR引起的急性光損傷。
2011年4月遼寧中醫藥大學吳景東、張效莉「白藜蘆醇對衰老小鼠GSH和抗超氧陰離子自由基含量變化的影響」研究,討論衰老是生命過程中正常而又複雜的生理現象,是機體內各種生化反應的綜合過程,隨著年齡的增長,自由基產生增多,而清除自由基的相關酶的活性下降以及機體免疫功能下降等多種因素均是機體發生衰老的重要機制。據2000年Hung等研究證實白藜蘆醇的抗氧化作用強於維生素E及維生素C,並能清除自由基,尤其是羥自由基,使DNA免受損傷,還可通過抑制二硫化谷胱甘肽的形成,使谷胱甘肽處於還原狀態,從而抑制自由基的形成。結論說明:白藜蘆醇可以提高GSH和抗超氧陰離子自由基含量,有提高機體的抗氧化能力,達到有效延緩皮膚組織衰老的作用,且與計量的高低無明顯關係。
白藜蘆醇抑制NFKB,活化Sirtuin可找回嬰兒般的膚質。白藜蘆醇不論是一般長期食用對身體機能有延緩老化效果,就是被運用在美容化妝保養品上也是頂呱呱的材料,兩者若要是一起使用將是兩全其美,對於時下一些愛美一族的男性也好,特別是女性,不論人們用什麼牌子或什麼物質的保養品,若能配以食用白藜蘆醇產品,可能將身體內一些老化的障礙排除,抑制老化的元兇NFKB,將使人們的保養品效果比平常多出好幾倍的效果,達到「物超所值」!
史丹佛福大學張元豪實驗室(他是前長庚醫院院長張昭雄的
長公子,在美國研究有所成就,率領著一個非常優秀的研發團隊,史丹佛福將這個實驗室給予崇高的榮譽以張元豪命名為張元豪實驗室),2007年在動物實驗找到還原皮膚老化的方法,令全世界愛美一族感到非常大的興趣!張元豪研究室將研發成果公佈在世界著名的《基因與發展期刊》報導,他們利用一隻兩歲大的小鼠,這隻老鼠皮膚已經老化,他們封鎖老鼠的NFKB基因後,運用兩週的療程在皮膚塗抹特定保養品後,使皮膚停止老化並促進新生,經過保養後的皮膚,基因狀態慢慢的出現與新生小鼠的皮膚相同,實在非常神奇!國內聯合報、中國時報、工研院生技與醫療器材報導期刊(MD)均轉載這則研發成果。
NFKB蛋白質過去被認為在許多方面參與了老化的過程,其作用類似於調節者,影響許多基因的活化程度。張元豪博士表示,這些發現顯示,老化是因為特殊基因改變所造成的,而不是磨損、破壞所累積的必然結果,同時,這些改變基因還可能加以復原。過去曾有數個基因被證實與老化過程有關,張元豪博士的團隊研究發現,這些基因都有著共同特徵,就是受到NFKB調控,進而更加活化或沉寂。白藜蘆醇天生就是NFKB的剋星,是NFKB的抑制劑。
2005年9月深圳市第二人民醫院朱倩等「白藜蘆醇對膠原合成及相關基因表達的影響」研究,結論說明:白藜蘆醇對人皮膚瘢痕組織成纖維細胞增殖有抑制作用,且呈劑量/時間依賴性。另白藜蘆醇對I型及III型前膠原mRNA有明顯抑制作用,對I型前膠原mRNA的抑制作用要比III型前膠原強。(增生性瘢痕最主
要的特徵之一就是過量膠原的沉積,人皮膚及疤痕的膠原主要由I型及III型組成)許多報導已證明增生性瘢痕的膠原增生以I型為主,即I型膠原增高比III型明顯。因此白藜蘆醇對I、III型前膠原合成的抑制作用,其分子機制可能是從轉錄的水平下調膠原I、III型mRNA的表達,從而抑制成纖維細胞合成膠原和降低膠原酶的降解。
2006年3月朱倩等於《中國自然醫學雜誌》發表「白藜蘆醇對人皮膚成纖維細胞及兔耳增生性瘢痕的影響」論著,結論說明:(一)白藜蘆醇降低成纖維細胞增殖指數是其抑制瘢痕增生的途徑之一,且呈劑量/時間依賴性。(二)隨著白藜蘆醇濃度增大,兔耳瘢痕增生指數下降,與瘢痕的體外實驗相吻合。
2006年7月深圳第二人民醫院朱倩等在「白藜蘆醇對三維培養的人皮膚瘢痕成纖維細胞收縮特性的影響」臨床論著,發表白藜蘆醇能促進三維培養的人皮膚瘢痕成纖維細胞的收縮瘢痕治療一直是整形外科的難題之一,增生性瘢痕是創傷癒合異常的結果,可造成機體外形改變和功能障礙。因此研究創傷癒合成為人們一直以來認真探討的問題!
白藜蘆醇因是一種天然藥物活性成分,廣泛存在於各種活血化瘀類中藥中或莓果類,因具抗感染、抗氧化、抑制血小板聚集等作用,對燒傷、休克、擠壓性多器官功能損傷、腦缺血等具有顯著的保護作用,且還有抑制動脈硬化、抗肝細胞纖維化的作用,近來的研究結果表明它能通過多種途徑抑制細胞增殖,誘導凋
亡,因此起到對抗增生性疾病的作用。研究人員針對白藜蘆醇對成纖維細胞增殖、膠原代謝、以及I、III型前膠原基因表達,對瘢痕成纖維細胞的細胞周期和凋亡的變化以及對兔耳瘢痕增生指數的影響,已經證實白藜蘆醇對人瘢痕組織成纖維細胞增殖以及I、III型前膠原mRNA有明顯抑制作用,並能降低成纖維細胞增殖指數及兔耳瘢痕增生指數。朱倩等研究結論表明,白藜蘆醇確可促進三維培養的人皮膚瘢痕成纖維細胞的收縮。
皮瓣是整形外科進行創面修復和器官再造最常用的組織移植手段,任意皮瓣是各類皮瓣手術中應用最為廣泛的,但因皮瓣內不含動脈軸型血管,所以在皮瓣移植時臨床應用中受長寬比例限制(一般不能超過2:1),超過一定長寬比例的皮瓣遠端常發生壞死。
研究顯示,任意皮瓣被掀起後,微循環發生一系列病理生理變化,組織缺血缺氧,大量自由基和各種代謝產物損傷組織細胞,發生脂質過氧化反應和炎症反應,嚴重的話,可能導致部分皮瓣壞死!缺血~再灌注作用是缺血任意皮瓣造成損傷機制中至關重要的因素。
白藜蘆醇因在抗氧化、抗血小板聚集、抗動脈粥狀硬化、抗炎、抗腫瘤等生物活性,尤其新近的一些研究發現白藜蘆醇具有抗組織缺血再灌注損傷的作用,因此,2009年5月中國大陸第四軍醫大學西京醫院董苑梅研究,研究證實預先餵養大鼠白藜蘆醇和術後給予大鼠患處白藜蘆醇乳膏塗抹,均能保護大鼠皮瓣的缺
血再灌注損傷。
在其他研究報導白藜蘆醇對心肌、腦、肝臟、腎臟、脾臟、脊髓和卵巢等組織的缺血再灌注損傷均有保護作用,而董苑梅的實驗結果表明白藜蘆醇能夠顯著減少任意皮瓣移植後,組織內丙二醛含量和抑制髓過氧化物酶活性,驗證了白藜蘆醇的抗氧化、抗自由基的作用,從而減輕皮瓣組織中毛細血管內皮細胞損傷,減輕缺血~再灌注損傷後內皮細胞與白細胞的黏附,有效防止缺血再灌注過程中的自由基損傷。此外,白藜蘆醇還可有效抑制血小板聚集,從而減輕皮瓣微循環的損傷,這些可能都是白藜蘆醇能夠減輕皮瓣缺血再灌注損傷的機制之一,所以白藜蘆醇具有提高缺血皮瓣成活的潛力。
白藜蘆醇連任意皮瓣都有成活潛力,法國、瑞士國家並以白藜蘆醇製成乳膏,用以改善靜脈曲張或妊娠紋,在皮膚美容保養確發揮形容「凍齡」、「逆齡」績效。
(2)紅景天萃取物已用於增生活化修補滋潤調節皮膚細胞/皮膚幹細胞之試驗:
2010年南京醫科大學第二附屬醫院整形美容科沈幹等「人蔘皂苷Rb1與紅景天苷對抗皮膚光老化作用」的研究,結論說明:人蔘皂苷Rb1和紅景天苷具有增加人角質形成細胞內抗氧化酶活性、抑制脂質過氧化反應及抗氧化作用,可以用於對抗皮膚光老化。
2010年8月中國大陸空軍總醫院皮膚科史飛等「紅景天苷對
經UVA/UVB輻射的成纖維細胞生長形態的影響」的研究,結論說明:從細胞形態學上觀察,UVA/UVB輻射對皮膚成纖維細胞具有明顯的損傷作用,紅景天苷的濃度為200μg.ml-1以上時,可見到有保護作用,其保護機制可能與抗脂質過氧化和清除自由基有關。
2011年蘇州大學第一附屬醫院王寶濤等「紅景天苷抑制人成纖維細胞中波紫外線損傷作用」的研究,結論說明:紅景天苷預處理後,生理狀態下即可明顯增強人成纖維細胞GSH-PxC谷胱甘肽過氧化物酶和CAT(過氧化氫酶)活力,降低丙二醛(MDA)水平,即使在經受UVB照射的情況下,紅景天苷仍可明顯抑制UVB導致的GSH-Px和CAT活力以及MDA含量變化,提示紅景天苷可有效防止成纖維細胞免疫UVB氧化性損傷,其機制可能與減少炎性細胞因子分泌、增強細胞抗氧化防禦能力,抑制氧化損傷有關。
2011年江西宜春學院美容醫學院吳正平的「紅景天多糖對亞急性衰老模型小鼠皮膚衰老的延緩作用」的研究,結論說明:紅景天多糖能明顯提高衰老小鼠皮膚組織羥脯氨酸含量,從而促進皮膚膠原蛋白合成,提示紅景天多糖具有增強皮膚彈性,延緩皮膚衰老的作用。
(3)枸杞萃取物已用於增生活化修補滋潤調節皮膚細胞/皮膚幹細胞之試驗:
2010年6月《寧夏醫學大學學報》發表徐靜等「枸杞葉含藥血清對長波紫外線損傷人皮膚成纖維細胞的保護作用」研究,結論說明:不同濃度枸杞葉(LBL)對長波紫外線損傷人真皮成纖維
細胞(HSF)均有一定的保護作用,其機制可能與枸杞葉的抗氧化作用及促進細胞增殖活性有關(真皮成纖維細胞是真皮主要細胞,它的光老化是造成皮膚老化的重要原因)。
(4)冬蟲夏草萃取物已用於增生活化修補滋潤調節皮膚細胞/皮膚幹細胞之試驗:
2011年4月廣州中醫大學黃國鑫等採用經皮吸收方式,發表「北蟲草提取物延緩皮膚衰老」的實驗研究,實驗結果表明,北蟲草提取物能明顯提高衰老小鼠皮膚中水分含量和SOD活力,降低衰老小鼠皮膚組織中丙二醛(MDA)含量,且與公認的抗氧化劑維生素E相比,有相同的抗衰老作用。實驗結論說明:北蟲草提取物具有延緩皮膚衰老、提高皮膚含水量的作用,也一定程度上說明了蟲草採用經皮給藥的方式,可以起到和內服相同的結果。
(5)綠茶萃取物已用於增生活化修補滋潤調節皮膚細胞/皮膚幹細胞之試驗:
2008年5月南京醫科大學李梅云「EGCG對體外培養的人毛囊和毛乳頭細胞生物學活性的影響及低氧誘導因子~1 α(HIF-1 α)在人毛囊和毛乳頭細胞中的表達」研究,結論說明:一定濃度的EGCG能夠促進體外培養的人毛囊生長,並可通過影響細胞週期從而促進人乳頭細胞增殖。
也有報導顯示EGCG對正常的表皮角質形成細胞有促進生長的作用,並且通過兩種機制抑制紫外線誘導的凋亡,分別是:
(1)通過Erk和Akt通路磷酸化Bad蛋白。
(2)通過上調Bc1-2和Bax的比率。
另有報導顯示EGCG通過選擇性的抑制5 α還原酶,可能對治療雄激素性脫髮有作用。最近文獻更顯示EGCG對毛髮生長有促進作用。
(6)甘草萃取物已用於增生活化修補滋潤調節皮膚細胞/皮膚幹細胞之試驗:
2006年8月南京醫科大學第一醫院皮膚科朱海琴等「甘草提取物對人毛乳頭細胞增殖和分泌血管內皮生長因子的影響」研究,說明毛囊的周期性循環和毛髮生長是毛囊內上皮源性細胞和真皮源性細胞相互作用的結果。毛乳頭細胞是一組毛囊的真皮源性細胞,在調節毛囊生長過程中起關鍵性作用,其機制部分是通過分泌許多生物活性因子如血管內皮生長因子(VEGF)等發揮作用。結論說明:甘草提取物對毛乳頭細胞增殖無明顯影響,但能顯著促進毛乳頭細胞分泌VEGF,甘草提取物可能是通過增加毛乳頭細胞分泌VEGF來促進毛髮生長的。
實施例9:本實施例係有關本發明用於營養保養修養多種幹細胞之食品配方之部分成分,已用於增生活化修補滋潤調節耳蝸幹細胞之試驗。
葡萄皮/虎杖根萃取物富含之白藜蘆醇,及含有白藜蘆醇成分的(熟)何首烏萃取物、三七萃取物、丹參萃取物、藍莓萃取物已用於增生活化修補滋潤調節耳蝸幹細胞之試驗:
2009年6月中國大陸南京醫科大學第二附屬醫院徐偵醫師等人,以白藜蘆醇直接針對幹細胞做了試驗研究,突破了幹細胞移植療法,而能以白藜蘆醇替代療法,增生活化修補耳蝸幹細胞,於《藥學與臨床研究》期刊,以「白藜蘆醇對耳蝸幹細胞體外分化為毛細胞的誘導作用」為題,發表了研究結果:白藜蘆醇可使耳蝸幹細胞誘導分化的內耳毛細胞數量明顯增多,結論認為白藜蘆醇對耳蝸幹細胞體外分化為內耳毛細胞有誘導作用,同時促進其向功能細胞分化。這個實驗結果證明了白藜蘆醇不僅具有抗氧化作用和神經保護作用,還具有促進幹細胞增殖分化作用,為白藜蘆醇進一步應用於臨床疾病的治療提供了一定的實驗依據。
實施例10:本實施例係有關本發明用於營養保養修養多種幹細胞之食品配方的部分成分,並能抑制癌細胞或癌症幹細胞之檢驗與試驗。
癌症幹細胞在1994年由加拿大多倫多大學約翰迪克及其研究團隊率先在血癌研究中發現腫瘤幹細胞,在2003年美國史丹佛福大學的麥可克拉克及加拿大多倫多病童醫院的希拉辛格,分別在乳腺癌及腦瘤中找到腫瘤幹細胞,科學家們陸續在腦神經膠細胞瘤:肺癌、肝癌、口腔癌、卵巢癌、前列腺癌、大腸直腸癌、胰臟癌、黑色素細胞癌、頭頸癌等不同的癌組織內,發現了「腫瘤幹細胞」存在,或是分離出具有幹細胞特性的「致癌細胞」。
癌細胞的表面常著附CD44+、CD24-的表面抗原,2004年多倫
大學的Dirks等研究團隊證實在人類的神經幹細胞表面一旦表現出CD133+醣蛋白表面抗原,便有能力發展出新生腫瘤,隨著研究的發展,漸漸的許多癌細胞所具有特殊表面抗原已被釐清,一般正常細胞表面是沒有這些表面抗原的,目前已經確知大約數十種腫瘤的表面有特殊的表面抗原(如下表一):
台灣對於癌症幹細胞的研究在2008年6月榮總幹細胞實驗室主持人、陽明大學臨床醫學研究所邱士華所組成的榮陽團隊,發現癌症幹細胞會表現大量「抗細胞凋零蛋白」與「胚胎幹細胞調控蛋白」,若能抑制這些特定基因或蛋白,癌症幹細胞的「抗藥性」與「復發性」就消失,才能將其徹底消滅,達成根治癌症的終極目標。2008年8月13日中研院基因體中心副主任陳鈴津及特聘研究員游正博在乳癌幹細胞表面上找到一種名為Globo H的六分子醣脂質,在健康細胞則鮮少出現。另一種經常出現於胚胎幹細胞的Gb5,在一般乳癌細胞表現率也達77.5%,而一般幹細胞為62.5%,因此認為研究可對付這兩種醣類分子存於乳癌「幹細胞」表面,以之為標的,尋找作為抗體藥/食物,可根治乳癌。
2011年8月6日台灣的榮陽團隊癌症醫學又見重大突破,王學偉副教授說明:癌症幹細胞是少數惡性高、能逃過化學藥物及放療,並導致癌症復發轉移的元兇之一,研究團隊發現癌症幹細胞頑固存活的機轉,與上皮細胞間質轉化因子snail可以活化發炎激素IL8有關。經動物實驗給予IL8中和抗體(抑制IL-8),可以抑制癌症幹細胞僅剩下三分之一,邱士華教授說明:若把癌症
幹細胞組織比喻成黑社會,IL-8就像snail的頭號特助。能夠直接針對抑制IL-8,可達到減緩病徵的功效,有助於相關藥品的研發與篩選。
也有研究在正常體細胞偵測不到端粒酶的活性,而在高度分裂的細胞中,如幹細胞以及80%以上的癌症細胞才有的端粒酶活性,如只降低癌症細胞端粒酶活性而不傷正常幹細胞亦是抗癌最佳方法之一,端粒酶的活性最重要的決定因子乃是hTERT基因(端粒酶逆轉錄酶)表達水平的高低決定,NFKB與AP-1有正向調控hTERT的轉錄作用(即hTERT啟動子的角色),近來更發現抑制hTERT基因的表現則會引發非端粒酶活性下降所造成的細胞死亡,研判是hTERT基因會藉由p53或PARP去影響到細胞存活所致,因此抑制hTERT基因的表現除了有可能降低端粒酶的活性,還可以直接的導致細胞的死亡。
醣鏈是近年中央研究院的研發重點,屢有傲人的成果發表,院長翁啟惠擅長於醣工學,亦因30幾年的醣鏈(醣蛋白)研究成為國際權威,其所倡導的靈芝多醣體,以及國內外均主張以含有醣鏈的物質(如靈芝、β葡聚糖、姬松茸等)對付癌細胞表面僅有的「醣抗原」,沒有醣抗原的細胞,就是一般正常的細胞,換言之,就是沒有癌症。
科學家對於對付癌細胞經多年來不斷的努力已有很大的嶄獲,癌症已不再是絕症,至於對付癌症幹細胞目前還沒有正式的好成果,都僅在臨床試驗階段,食品更甭提有什麼確切成果,但
都有一些蛛絲馬跡!人們漸漸獲知對癌症幹細胞的一些分子特性諸如:表面分子標誌、耐藥性、抗輻射的分子基礎和腫瘤幹細胞信號通路。2008年由陽明大學生藥研究所的唐美娟、蘇瑀發表於《科學發展期刊》以「癌症治療的新曙光」為主題,針對各類型的腫瘤幹細胞,找出抑制及殲滅的方法,說明近來的一些研究成果顯示,選擇性地抑制腫瘤幹細胞的生長甚至殲滅它,並非「不可能的任務」。其中提到「三號介白素受器與CD33分子」、「轉錄因子NFKB和磷脂醯肌醇3~激酶PI3K」、「哺乳動物雷帕霉素靶蛋白mTOR」、「查核點激酶」、「骨成形蛋白BMP」、「Notch訊息傳導」等策略,似乎對正常幹細胞的生長與存活並未造成不利影響,而對癌症幹細胞都具有抑制、殲滅的作用,在找出何物能有這些或某些作用時,本發明配方成分除歷史悠久食用證明絕非致癌因子,相反的在許多研究報告均證明有「防癌、抗癌、治癌」的作用機轉,其中主成分的白藜蘆醇、PPARs活性劑、人蔘皂苷、丹參、三七總皂苷、大豆異酮、兒茶素、多糖體等均對癌細胞有重要關鍵的抑制作用:
(一)核轉錄因子NFKB是癌症的保鑣,NFKB活化信號轉導通路在免疫反應、炎症反應、細胞增殖、細胞分化、細胞凋亡以及癌變過程中均具有重要作用,NFKB是抗凋亡的主要控制因子,可活化存活基因、表達存活蛋白。
●2008年Iyori等發現,白藜蘆醇能抑制NFKB活化、NFKB P65亞單位磷酸化、核轉位及NFKB依賴的報告基因的
轉錄,同時阻斷佛波酯、脂多糖、H2O2、神經醯胺等誘導的NFKB活化。另外,白藜蘆醇不僅抑制NFKB激活,還能抑制NFKB相關基因的表達,該作用機制是抑制NFKB的關鍵酶IKB激酶,以此阻礙NFKB活化及依賴NFKB基因的表達。包括白藜蘆醇、兒茶素、丹參、薯蕷皂甙均是NFKB的抑制劑。
(二)2002年She QB發現白藜蘆醇的抗腫瘤作用與其干擾磷脂醯肌醇-3激酶(PI3K)信號轉導通路密切相關,在培養的小鼠JB6表皮細胞中,白藜蘆醇及其衍生物通過阻斷表皮生長因子介導的PI3K/Akt的活性而抑制腫瘤細胞的轉化。2004年POZO-Guisado E在人類乳腺癌細胞中,白藜蘆醇通過影響與雌激素受體α相關的PI3K信號通路,從而阻斷細胞的生存和增殖,但這一過程與雌激素受體α的功能並不相關。
●2007年Cao等研究人肝癌細胞時發現,PPARs活性劑可以激活PPAR γ增加細胞內PTEN基因的表達,PTEN蛋白抑制肝癌細胞內PI3K/Atk轉導途徑和肝癌細胞生長,兩者協同導致肝癌細胞發生凋亡。
●2009年台灣中國醫藥大學鄭羽真在「FOXC2於白藜蘆醇抑制肺癌細胞轉移之相關探討」研究,結論說明:白藜蘆醇能藉由活化絲氨酸/蘇氨酸去磷酸降低PI3K/Akt-FOXC2的表現,進而達到抑制肺癌細胞轉移的目的。
●2010年4月中國大陸汕頭大學醫學院腫瘤分子生物學開放實驗室黃寧宇等「白藜蘆醇抑制EGF誘導人肺腺癌A549細胞侵襲」研究,結論說明:20μM白藜蘆醇可有效抑制A549細胞侵襲,其機制可能是通過抑制EGFR通路中ERK1/2的磷酸化和PI3K活性,從而降低A549細胞分泌MMP-2(基質金屬蛋白酶),最終抑制其細胞侵襲。
●2010年上海交通大學附屬第六人民醫院中醫科葉翠林等「白藜蘆醇抗乳腺癌作用機制的研究進展」綜述,提出近10年的研究證實,白藜蘆醇對乳腺癌發生的「起始」、「促進」、「發展」三個主要階段均有抑制作用。白藜蘆醇抑制「初始」階段,可能與其具有明顯的抗炎作用,抑制細胞色素酶P450的活性,調節雌激素水平有關,白藜蘆醇抑制「促進」階段,可能與其抗炎、抑制環氧化酶(COX)和氫過氧化物酶機制有關,白藜蘆醇抑制「發展」階段,可能與其能干擾磷酸肌醇-30H激酶(PI3K)信號通路,誘導腫瘤細胞分化和凋亡,抑制腫瘤細胞增殖機制相關。白藜蘆醇抗乳腺癌的其他機制包括抑制腫瘤血管生成、抑制survivin基因、抑制乳腺癌耐藥蛋白(BCRP)活性等。
(三)2010年Gurusamy等首次發現低劑量白藜蘆醇可通過抑制哺乳動物雷帕霉素靶蛋白mTOR信號通路,通過影響Akt信號轉導增強抗癌藥物毒殺癌細胞的效果。
(四)2008年中國大陸北京協和醫院邵華一等「骨形態發生蛋白
與抗骨質疏鬆藥物研究進展」提出chang等的最新研究,實驗結果表明:白藜蘆醇可以提高鹼性磷酸酯酶活性,增強礦化作用,提高I型前膠原蛋白的水平,骨鈣素和BMP-2的水平。並推測白藜蘆醇是通過影響BMP-2(骨形態發生蛋白2)的合成與表達,從而影響鹼性磷酸酯活性和骨鈣素的生成。
●2009年中國大陸暨南大學卡偉的「槲皮素對大鼠骨髓間質幹細胞增殖和骨向分化的影響」研究,結論說明:槲皮素能促進骨髓間質幹細胞的增殖和骨向分化,在間質幹細胞骨向分化過程中,槲皮素可以上調骨形態蛋白BMP-2 mRNA的表達。
※以上與陽明大學生藥研究所唐美娟、蘇瑀的「轉錄因子NFKB和磷脂醯肌醇3-激酶PI3K」的訊息傳導在腫瘤幹細胞內有異常活化的現象,利用現有NFKB與PI3K抑制劑減緩其生長主張相符合,也與抑制磷脂醯肌醇下游的「哺乳動物雷帕霉素靶蛋白mTOR」增加抗癌藥物毒殺癌細胞的效果主張相符合,亦與科學家發現「骨成形蛋BMP」可促進CD133陽性的GBM(多形性膠原母細胞瘤)幹細胞的體外分化,並降低其在實驗動物體內形成腫瘤的能力主張相符合。
(五)2008年中國大陸天津武警醫學院免疫學教研室李覃等「白藜蘆醇抗肝癌Bel-7402及調節荷瘤鼠L-8分泌機制」的研究,結論說明:白藜蘆醇能劑量依賴性抑制荷瘤小鼠L-8
產生及其mRNA與蛋白含量,認為白藜蘆醇離體或在體均能發揮有效的抗肝癌生物學活性和免疫調節作用。
●2008年11月中國大陸溫州醫學院附屬第一醫院馬泳泳「白藜蘆醇對淋巴瘤細胞增殖及細胞因子分泌的影響」研究,結論說明:白藜蘆醇對淋巴瘤RAJI無增殖抑制作用,發現白藜蘆醇體外通過抑制IL-8和mRNA表達和分泌,表明白藜蘆醇可能通過抑制IL-8而抑制內皮細胞增殖形成新生血管,從而抑制腫瘤生長和轉移,為白藜蘆醇的臨床應用提供了理論基礎。
●2009年上海復旦大學附屬華山醫院抗生素研究所武曉捷「白藜蘆醇和蘆丁對人單核及多核白細胞分泌IL-8和IL-6的抑制作用」研究,結論說明:白藜蘆醇和蘆丁對人單核細胞及多核細胞分泌IL-8和IL-6有抑制作用,這種抑制作用可能具有細胞特異性。
※以上與榮陽團隊2011年王學偉主張抑制IL-8可以抑制癌症幹細胞,達到減緩病徵功效相符合。
(六)2009年10月中國大陸武警醫學院免疫教研室李覃等在《武警醫學院學報》就「白藜蘆醇誘導腫瘤細胞凋亡的研究進展」綜述,從現有研究說明:
1.白藜蘆醇通過調控細胞周期誘導腫瘤細胞凋亡。
2.白藜蘆醇通過誘導p53表達促發腫瘤細胞凋亡。
3.白藜蘆醇通過Bc1-2家族誘導腫瘤細胞凋亡。
4.白藜蘆醇經線粒體途徑誘導腫瘤細胞凋亡。
5.白藜蘆醇通過FaS-FaSL信號誘導腫瘤細胞凋亡。
●2009年中國大陸河北醫科大學第二醫院李永軍等「白藜蘆醇對食管癌細胞凋亡相關基因survivin和bax表達的影響」研究,結論說明:白藜蘆醇能誘導食管癌Eca109細胞凋亡,其機制可能與調節survivin和bax的表達有關。
survivin是一種凋亡抑制蛋白,廣泛表達人類各種腫瘤,具有抑制細胞凋亡、參與細胞周期調節和促進血管形成等功能。
●2011年中國大陸湖南懷化市第一人民醫院呼吸內科楊凱等「白藜蘆醇對小鼠Lewis肺癌細胞生長的抑制作用及其機制」研究,結論說明:白藜蘆醇具有抑制小鼠Lewis肺癌生長的作用,其機制可能與抑制MIF蛋白表達和誘導腫瘤凋亡有關。MIF是一種獨特的促進惡性腫瘤發生的細胞因子,可直接影響正常細胞的分裂和誘導癌基因的惡性轉化,以及通過調節免疫反應,抑制抑癌基因P53的功能和促進腫瘤血管生成等多層次促進腫瘤的發生和發展。
●2011年5月大陸中國醫科大學附屬一院李岩等「白藜蘆醇對TRAIL誘導乳腺癌MDA-MB-231細胞凋亡的影響」研究,結論說明:腫瘤壞死因子相關凋亡誘導配體(TRAIL)與白藜蘆醇聯合可協同抑制MDA-MB-231細胞增殖並誘導其凋亡,白藜蘆醇增強TRAIL誘導細胞凋亡的作用可能是通
過促進caspase-8和caspase-3的表達來實現。
TRAIL是一種具有誘導凋亡作用的細胞因子,通過與相應受體結合誘導靶細胞凋亡。它可以選擇性殺傷腫瘤細胞但對正常組織無明顯的殺傷力。
●2011年10月中國大陸青島大學醫學院附屬醫院婦科張志磊等「白藜蘆醇抑制HeLa細胞增殖及其作用機制」研究,結論說明:白藜蘆醇對子宮頸癌HeLa細胞體外生長有明顯抑制作用,其機制可能與抑制p-e1F4E、p-4E-BP1表達,並誘導caspase-3活化,從而增加HeLa細胞凋亡有關。
●2011年中國大陸遼寧醫學院附屬第一醫院口腔科楊征等「白藜蘆醇對人口腔鱗癌KB細胞增殖和凋亡的影響及其機制」研究,結論說明:白藜蘆醇可抑制KB增殖,使細胞周期呈S阻滯並可誘導細胞發生凋亡,survivin、caspase-3和smac基因參與了白藜蘆醇誘導KB細胞凋亡的作用。
※以上與榮陽團隊邱士華主張抑制癌症幹細胞「抗細胞凋零蛋白」,癌症幹細胞的抗藥性與復發性就消失,才能將其徹底殲滅相符合。
(七)2004年中國大陸吉林大學林海「白藜蘆醇抗腫瘤作用的實驗研究」博士論文,結論之一說明:白藜蘆醇可以通過降低K562細胞的端粒酶活性而發揮抗腫瘤作用,並呈劑量效應關係。首次提出了白藜蘆醇可以影響腫瘤細胞的端粒酶
活性。
●2004年中國大陸中國疾病預防控制中心營養與食品安全所賈旭東等「茶多酚/茶色素對人肝癌細胞株HepG2端粒酶活性的影響」研究,結論說明:茶多酚和茶色素顯著抑制HepG2細胞端粒酶活性,端粒酶活性可能是癌症化學預防研究的一個有用的生物標誌物。
●2006年中國大陸福建中醫學院鄭國華等「大蒜油和白藜蘆醇聯合應用對胃癌細胞抑制作用及其機制」研究,結論說明:大蒜油和白藜蘆醇聯合用藥能明顯抑制胃癌細胞增殖並有協同作用,其機制可能與抑制胃癌細胞Bc1-2、c-myc和人端粒酶逆轉錄酶(hTERT)基因表達有關。
●2008年中國大陸佳木斯大學基礎醫學院張東東等「白藜蘆醇抑制胃癌BGC823細胞增殖機制」的研究,實驗發現用白藜蘆醇作用BGC823後,隨時間的延長,端粒酶活性相應下降,提示此癌細胞受到白藜蘆醇藥物抑制後可能與端粒酶的活化相關。經實驗分析結果:白藜蘆醇能抑制體外培養的人胃癌BGC823細胞的增殖作用,可能與將細胞阻滯於S期及端粒酶的活化有關。
●2010年元月中國大陸江蘇大學附屬醫院消化科王曉燕等「白藜蘆醇對大腸癌細胞hTERT表達及其啟動子的影響」研究,結論說明:下調大腸癌細胞hTERT(人端粒酶逆轉錄酶)啟動子活性,從而抑制hTERT表達,是白藜蘆醇
抑制大腸癌細胞增殖和端粒酶活性的重要途徑之一。
●2010年中國大陸江蘇大學附屬人民醫院沈榮等「白藜蘆醇對人喉鱗癌細胞增殖的影響及其機制探討」研究,結論說明:白藜蘆醇可抑制喉鱗癌細胞增殖,與其下調癌細胞hTERT表達、抑制端粒酶活性有關。
●2008年中國大陸齊齊哈爾醫學院醫藥科學研究所牛英才等「低分子姬松茸多糖對Bel~7402細胞端粒酶~RNA mRNA表達的影響」研究,結論說明:低分子姬松茸多糖(LM PAB)具有下調端粒酶~RNA mRNA表達的作用,進而降低端粒酶活性,抑制腫瘤細胞生長。
●2009年LIU等發現白血病K562細胞內的端粒酶活性很高,當使用PPARs活性劑作用於K562細胞後,發現PPARs活性劑可以激活PPAR γ使K562細胞內端粒酶活性降低,作用約72小時後,K562細胞內的端粒酶活性接近為零。
※以上白藜蘆醇、PPARs活性劑、兒茶素、姬松茸多糖研究發現均具有多種抑制癌症生成的機制,特別是抑制癌細胞hTERT(端粒酶轉錄酶)基因的轉錄作用,進而導致hTERT mRNA下降,而且在hTERT啟動子上有NFKB和AP-1的結合位置,且不會傷害正常幹細胞的端粒酶。
(八)2007年LUD等發現部分PPAR γ受體活性劑,可以通過激活PPAR γ抑制β~catenin蛋白表達,從而影響β~catenin信號轉導途徑。同時發現,激活PPAR γ可以導致表達CD133
陽性的「腦腫瘤幹細胞」發生凋亡和生長抑制。
(九)2011年中國大陸蘭州軍區蘭州總醫院神經外科蘇志雲等「白藜蘆醇對腦膠質瘤U87細胞及幹細胞凋亡誘導作用」研究,結論說明:白藜蘆醇可誘導腦惡性膠質瘤U87群體細胞及其「腫瘤幹細胞GSC」凋亡。
以上所述僅為舉例性,而非為限制性者。任何未脫離本發明之精神與範疇,而對其進行之等效修改或變更,均應包含於後附
之申請專利範圍中。
綜上所述,本發明具提供可用於增生、活化、修補、滋潤及調節多種幹細胞之功效,為一甚具新穎性、進步性及可供產業上應用之發明,實已符合發明專利之給予要件,爰依法提出專利申請,尚祈 貴審查委員能詳予審查,並早日賜准本案專利,實為德便。
唯以上所述者,僅為本發明所舉之其中較佳實施例,當不能以之限定本發明之範圍,舉凡依本發明申請專利範圍所作之均等變化與修飾,皆應仍屬本發明專利涵蓋之範圍內。
S1-S5‧‧‧步驟
第一圖係本發明白藜蘆醇可以進行許多化學結合反應分子之方塊圖。
第二圖係本發明會被白藜蘆醇影響作用的基因之方塊圖。
第三圖係本發明製造方法之流程圖。
S1-S5‧‧‧步驟
Claims (27)
- 一種用於營養保養修養幹細胞之食品配方,其每一單位係包括:葡萄皮/虎杖根萃取物(含有純度98%白藜蘆醇)約80~150毫克、三七萃取物(含有白藜蘆醇、過氧化物酶增生活化受體PPARs活性劑、三七總皂苷)約45~90毫克、(熟)何首烏萃取物(含有白藜蘆醇、過氧化物酶增生活化受體PPARs活性劑、含藥血清)約5~20毫克、丹參萃取物(含有白藜蘆醇、過氧化物酶增生活化受體PPARs活性劑、丹參素、丹參酮、原兒茶酸)約45~90毫克、藍莓萃取物(含有白藜蘆醇、過氧化物酶增生活化受體PPARs活性劑、花青素、原花青素、鞣花酸、紫檀芪)約20~35毫克、苦瓜萃取物(富含過氧化物酶增生活化受體PPARs活性劑、三萜類)約5~20毫克、大豆萃取物(富含過氧化物酶增生活化受體PPARs活性劑)約5~20毫克、人蔘萃取物(富含過氧化物酶增生活化受體PPARs活性劑、人蔘皂苷、人蔘多糖)約30~60毫克、紅景天萃取物(含有過氧化物酶增生活化受體PPARs活性劑、紅景天多糖、紅景天苷)約40~80毫克、山藥萃取物(含有過氧化物酶增生活化受體PPARs活性劑、薯蕷皂苷)約5~20毫克、甘草萃取物(含有過氧化物酶增生活化受體PPARs活性劑、甘草酸苷)約5~20毫克、葛根萃取物(含有過氧化物酶增生活化受體PPARs活性劑、葛根素)約35~65毫克、褐藻萃取物(含有過氧化物酶增生活化受體PPARs活性劑、褐藻糖膠、海藻酸鈉)約25~50毫克、綠藻萃取物(富含過氧 化物酶增生活化受體PPARs活性劑、藻藍蛋白)約25~45毫克、川芎萃取物(含有川芎嗪、阿魏酸鈉)約35~70毫克、綠茶萃取物(富含EGCG兒茶素)約20~40毫克、蘋果萃取物(含有槲皮素)約25~45毫克、韮菜籽萃取物(含有牛磺酸)約10~30毫克、枸杞萃取物(含有玉米黃質素、枸杞多糖)約50~95毫克、金盞花萃取物(富含葉黃素)約20~35毫克、靈芝萃取物(含有靈芝孢子、靈芝多糖、胺基己二酸)約20~35毫克、冬蟲夏草萃取物(含有蟲草多糖)約10~30毫克、姬松茸萃取物(含有姬松茸多糖)約5~20毫克、肉從蓉萃取物(含有含藥血清)約10~30毫克、蘑菇萃取物(含有蘑菇多糖、肌肽、胺基己二酸)約5~20毫克、啤酒酵母(含有酵母β~1.3/1.6葡聚糖)約10~40毫克、亞麻籽油粉(含有DHA、α硫辛酸)約5~40毫克、維生素約5~10毫克、及羥丙基~β~環糊精160~300毫克。
- 如申請專利範圍第1項所述之用於營養保養修養幹細胞之食品配方,其中該葡萄皮/虎杖根萃取物(白藜蘆醇)以羥丙基~β~環糊精成為包合物,(熟)何首烏萃取物、三七萃取物、丹參萃取物、藍莓萃取物含有白藜蘆醇成分,以膠囊劑型包裝。
- 如申請專利範圍第1項所述之用於營養保養修養幹細胞之食品配方,其中該白藜蘆醇的含量係約占該葡萄皮/虎杖根萃取物及三七萃取物、(熟)何首烏、丹參萃取物、藍莓萃取物重量的百分之四十二。
- 如申請專利範圍第1項所述之用於營養保養修養幹細胞之食 品配方,其中該過氧化物酶增生活化受體(PPARs)活性劑的含量係占該人蔘萃取物、葛根萃取物、紅景天萃取物、褐藻萃取物、綠藻萃取物、大豆萃取物、山藥萃取物、甘草萃取物重量的百分之二十八。
- 如申請專利範圍第1項所述之用於營養保養修養幹細胞之食品配方,其中該兒茶素的含量係占綠茶萃取物重量的百分之九十。
- 如申請專利範圍第1項所述之用於營養保養修養幹細胞之食品配方,其中該槲皮素的含量係占蘋果萃取物重量的百分之八十。
- 如申請專利範圍第1項所述之用於營養保養修養幹細胞之食品配方,其中該多糖體(醣蛋白)的含量係占人蔘萃取物、枸杞萃取物、紅景天萃取物、地黃萃取物、靈芝萃取物、冬蟲夏草萃取物、蘑菇萃取物、姬松茸萃取物、酵母β~1.3/1.6葡聚糖重量的百分之二十。
- 如申請專利範圍第1項所述之用於營養保養修養幹細胞之食品配方,其中該人蔘皂苷的含量係占人蔘萃取物重量的百分之三十。
- 如申請專利範圍第1項所述之用於營養保養修養幹細胞之食品配方,其中該三七皂苷的含量占三七萃取物重量的百分之三十。
- 如申請專利範圍第1項所述之用於營養保養修養幹細胞之食品配方,其中該葉黃素的含量係占金盞花萃取物重量的百分之八十。
- 如申請專利範圍第1項所述之用於營養保養修養幹細胞之食品配方,其中該玉米黃質素的含量係占枸杞萃取物重量的百分之二十五。
- 如申請專利範圍第1項所述之用於營養保養修養幹細胞之食品配方,其中該丹參酮、丹參素、原兒茶酸的含量係占丹參萃取物重量的百分之二十七。
- 如申請專利範圍第1項所述之用於營養保養修養幹細胞之食品配方,其中該川芎嗪的含量係占川芎萃取物重量的百分之五十,阿魏酸鈉的含量占川芎萃取物重量的百分之三十。
- 如申請專利範圍第1項所述之用於營養保養修養幹細胞之食品配方,其中葛根素的含量係占葛根萃取物重量的百分之七十。
- 如申請專利範圍第1項所述之用於營養保養修養幹細胞之食品配方,其中紅景天苷的含量係占紅景天萃取物重量的百分之三十。
- 如申請專利範圍第1項所述之用於營養保養修養幹細胞之食品配方,其中靈芝孢子粉的含量係占靈芝萃取物重量的百分之三十。
- 如申請專利範圍第1項所述之用於營養保養修養幹細胞之食品配方,其中褐藻糖膠、海藻酸鈉的含量各占褐藻萃取物重量的百分之四十。
- 如申請專利範圍第1項所述之用於營養保養修養幹細胞之食品配方,其中含藥血清的含量占(熟)何首烏萃取物、肉從蓉萃取物重量的百分之六十。
- 如申請專利範圍第1項所述之用於營養保養修養幹細胞之食品配方,其中藻藍蛋白的含量係占綠藻萃取物重量的百分之十。
- 如申請專利範圍第1項所述之用於營養保養修養幹細胞之食品配方,其中牛磺酸的含量係占韮菜籽萃取物重量的百分之七十。
- 如申請專利範圍第1項所述之用於營養保養修養幹細胞之食品配方,其中DHA的含量係占亞麻籽油粉重量的百分之八十,綠藻萃取物重量的百分之五。
- 如申請專利範圍第1項所述之用於營養保養修養幹細胞之食品配方,其中該葡萄皮/虎杖根萃取物係為純度98%之白藜蘆醇;及如:三七萃取物係含有白藜蘆醇暨過氧化物酶增生活化受體(PPARs)活性劑和三七總皂苷;(熟)何首烏萃取物係含有白藜蘆醇暨過氧化物酶增生活化受體(PPARs)活性劑;丹參萃取物係含有白藜蘆醇暨過氧化物酶增生活化受體(PPARs)活性劑和丹參酮、丹參素、原兒茶酸;藍莓萃取物係含有白藜蘆醇暨過氧化物酶增生活化受體(PPARs)活性劑和花青素、原花青素、鞣花酸、紫檀芪;苦瓜萃取物、大豆萃取物係含有過氧化物酶增生活化受體(PPARs)活性劑;人蔘萃取物係含有過氧化物酶增生活化受體(PPARs)活性劑暨人蔘皂苷、多糖體; 紅景天萃取物係含有過氧化物酶增生活化受體(PPARs)活性劑暨紅景天多糖、紅景天苷;山藥萃取物係含有過氧化物酶增生活化受體(PPARs)活性劑暨薯蕷皂苷;甘草萃取物係含有過氧化物酶增生活化受體(PPARs)活性劑暨甘草酸苷;葛根萃取物係含有過氧化物酶增生活化受體(PPARs)活性劑暨葛根素;褐藻萃取物係含有過氧化物酶增生活化受體(PPARs)活性劑暨褐藻糖膠、海藻酸鈉;綠藻萃取物係含有過氧化物酶增生活化受體(PPARs)活性劑暨藻藍蛋白、DHA;川芎萃取物係含有川芎嗪、阿魏酸鈉;綠茶萃取物係含有EGCG兒茶素;蘋果萃取物係含有槲皮素;韮菜籽萃取物係含有牛磺酸;枸杞萃取物係含有玉米黃質素、枸杞多糖;金盞花萃取物係含有葉黃素;靈芝萃取物係含有靈芝孢子、多糖體、胺基己二酸;冬蟲夏草萃取物、姬松茸萃取物、酵母β~1.3/1.6葡聚糖係含有多糖體(醣蛋白);蘑菇萃取物係含有多糖體、肌肽、胺基己二酸;及亞麻籽油粉係含有DHA、α硫辛酸。
- 如申請專利範圍第1項所述之用於營養保養修養幹細胞之 食品配方,其係為粉末狀、顆粒狀、或液體狀。
- 如申請專利範圍第23項所述之用於營養保養修養幹細胞之食品配方,其中該單位係為膠囊、片劑、錠劑、鋁箔袋包或瓶。
- 如申請專利範圍第1項所述之用於營養保養修養幹細胞之食品配方,其中每天服用之劑量1~6單位。
- 如申請專利範圍第1項所述之用於營養保養修養幹細胞之食品配方,其更可包括一醫藥可接受之賦形劑或載體。
- 如申請專利範圍第26項所述之用於營養保養修養幹細胞之食品配方,其中該賦形劑係選自由調味劑、增甜劑、防腐劑、抗氧化劑、螯合劑等滲透劑、潤滑劑、錠劑佐劑、著色劑、保濕劑、結合劑以及醫藥可相容載劑所組成之群組中。
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明日之星—白藜蘆醇介紹,農業新知與技術,臺南區農業專訊5期,2011年03月,網址;http://book.tndais.gov.tw/Magazine/mag75/75-2.pdf 真生活化白藜蘆醇,2011/5/31,網址; http://superrsv.pixnet.net/blog/post/61829985 * |
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