TWI523949B - 微晶片 - Google Patents

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Description

微晶片
本揭示案係關於一種微聚合酶鏈反應(Polymeras chain reaction；PCR)晶片，其包含複數個由低溫共燒陶瓷(LTCC)製成之層。本揭示案亦提供一種具有拋棄式LTCC微PCR晶片之攜帶型即時PCR裝置。
由於快速且有效之分析技術的發展，分子及細胞生物學出現新進展。歸因於如基因晶片或生物晶片之微型化及多工技術使得能夠在單個實驗設定中表徵完整的基因組特性。PCR為在活體內擴增核酸分子之分子生物學方法。PCR技術迅速取代其他耗時且敏感性差之技術來鑑別法證、環境、臨床及工業樣本中之生物物種及病原體。PCR成為生物技術中在生命科學實驗室中對於大量分子及臨床診斷的最重要的分析步驟。PCR技術中的重要發展(如即時PCR)產生比習知方法快速的反應過程。在過去的數年裏，微製造技術已擴展至微型化反應及分析系統(諸如PCR分析)以便進一步減少分析時間及試劑消耗。數個科研小組已致力於研究「晶片實驗室(lab－on－a－chip)」裝置且已在微型化分離及反應系統領域內取得大量進展。
在現在可用之大多數PCR中，由於樣本、容器及循環器之熱容量，因此瞬時溫度變化係不可能的，且導致擴增時間延長為2至6小時。當樣本溫度自一個溫度轉變為另 一個溫度的時段裏，發生了無關、不合乎需要的反應，其消耗重要試劑且產生不想要的干擾化合物。
 本發明之目標
本發明之一目標在於提供一種允許更快PCR效能之微晶片。
本發明之另一目標在於提供一種改進的微晶片。
本發明之主要目標之一在於開發一種包含複數個LTCC層之微晶片。
本發明之又一目標在於開發一種製造微晶片之方法。
本發明之又一目標在於開發一種包含微晶片之微PCR裝置。
本發明之又一目標在於開發一種使用微PCR裝置診斷疾病病狀之方法。
本發明之綜述
因此，本發明提供一種微晶片，其包含複數個由低溫共燒陶瓷(LTCC)製成之層，其中反應腔室形成於複數個反應腔室層中以裝載樣本，導體嵌入於至少一個置放於該反應腔室下之導體層中，及加熱器嵌入於至少一個置放於該導體層下之加熱器層中；提供一種製造微晶片之方法，該方法包含以下步驟：(a)排列複數個由低溫共燒陶瓷(LTCC)製成且具有孔之層以形成反應腔室，(b)在該腔室下置放至少一個包含加熱器之LTCC層，(c)在該加熱 器與該反應腔室之間置放一個或數個導體層，及(d)互連該等層以形成微晶片；提供一種微PCR裝置，其包含：(a)一包含複數個LTCC層之微晶片，其中反應腔室形成於複數個層中以裝載樣本，導體嵌入於至少一個置放於該反應腔室下之層中，且加熱器嵌入於至少一個置放於該導體層下之層中；(b)一嵌入於該微晶片中或置放在該晶片外部來量測晶片溫度之溫度感應器；(c)一基於該溫度感應器輸入而控制加熱器之控制電路；及(d)一偵測來自樣本之螢光信號之光學系統；及提供一種使用微PCR裝置偵測樣本中之分析物或診斷疾病病狀之方法，該方法包含以下步驟：(a)裝載包含核酸之樣本於包含複數個LTCC層之微晶片上；(b)藉由操作該微PCR裝置擴增該核酸；及(c)基於擴增核酸之螢光讀數判定分析物存在與否，或基於擴增核酸之螢光讀數判定病原體存在與否來診斷疾病病狀。
現在將參考隨附圖式描述本發明。
本發明係關於一種微晶片，其包含複數個由低溫共燒陶瓷(LTCC)製成之層，其中反應腔室形成於複數個反應腔室層中以裝載樣本，導體嵌入於至少一個置放於該反應腔室下之導體層中，及加熱器嵌入於至少一個置放於該(等)導體層下之加熱器層中。
在本發明之一實施例中，該反應腔室經透明密封蓋覆蓋。
在本發明之一實施例中，該晶片包含一溫度感應器。
在本發明之一實施例中，該溫度感應器嵌入於該晶片之至少一個感應器層中。
在本發明之一實施例中，該溫度感應器為熱敏電阻。
在本發明之一實施例中，該晶片提供接觸襯墊(pad)來連接外部控制電路至該溫度感應器及該加熱器。
在本發明之一實施例中，該溫度感應器置放在該晶片外部來量測該晶片溫度。
在本發明之一實施例中，該反應腔室被導體環環繞。
在本發明之一實施例中，該導體環藉由柱連接於該(等)導體層。
在本發明之一實施例中，該導體由選自包含金、銀、鉑及鈀或其合金之群組的材料製成。
在本發明之一實施例中，該反應腔室基底與該加熱器之間存在間隙，且該間隙在約0.2 mm至約0.7 mm範圍內。
在本發明之一實施例中，該樣本為食物或選自包含血液、血清、血漿、組織、唾液、痰及尿之群組的生物樣本。
在本發明之一實施例中，該反應腔室具有約1 μl至約25 μl範圍內之容積。
本發明亦關於一種製造微晶片之方法，其包含以下步驟：a)排列複數個由低溫共燒陶瓷(LTCC)製成且具有孔之層以形成反應腔室；b)在該腔室下置放至少一個包含加熱器之LTCC層； c)在該加熱器與該反應腔室之間置放一個或數個導體層；及d)互連該等層以形成微晶片。
在本發明之一實施例中，其中在該加熱器與該反應腔室之間或在該加熱器下置放至少一個包含一溫度感應器之LTCC層。
在本發明之一實施例中，該腔室被導電環環繞。
本發明之一實施例提供用以連接該等導電環與該(等)導體層之柱。
本發明亦關於微PCR裝置，其包含：a)一包含複數個LTCC層之微晶片，其中反應腔室形成於複數個層中以裝載樣本，導體嵌入於至少一個置放於該反應腔室下之層中，且加熱器嵌入於至少一個置放於該(等)導體層下之層中；b)一嵌入於該微晶片中或置放在該晶片外部來量測晶片溫度的溫度感應器；c)一基於該溫度感應器之輸入而控制加熱器的控制電路；及d)一偵測來自樣本之螢光信號的光學系統。
在本發明之一實施例中，該裝置為手持式裝置。
在本發明之一實施例中，該裝置藉由攜帶型計算平台來控制。
在本發明之一實施例中，該裝置配置成陣列用以進行多次PCR。
在本發明之一實施例中，該微晶片可自裝置釋放。
本發明亦關於一種使用微PCR裝置偵測樣本中之分析物或診斷疾病病狀之方法，該方法包含以下步驟：a)裝載包含核酸之樣本於包含複數個LTCC層之微晶片上，b)藉由操作該微PCR裝置擴增該核酸；及c)基於擴增核酸之螢光讀數判定分析物存在與否，或基於擴增核酸之螢光讀數判定病原體存在與否來診斷疾病病狀。
在本發明之一實施例中，該核酸為DNA或RNA。
在本發明之一實施例中，該方法提供該等擴增產物之定性與定量分析。
在本發明之一實施例中，該樣本為食物或生物樣本。
在本發明之一實施例中，該生物樣本係選自包含血液、血清、血漿、組織、唾液、痰及尿之群組。
在本發明之一實施例中，該病原體係選自包含病毒、細菌、真菌、酵母及原生動物之群組。
術語“反應腔室層”在本揭示案中係指微晶片中參與形成反應腔室且與樣本接觸之任何層。
術語“導體層”在本揭示案中係指微晶片之其中嵌入有導體之任何層。
術語“加熱器層”在本揭示案中係指微晶片之其中嵌入有加熱器之任何層。
聚合酶鏈反應(PCR)為經發現用於合成由模板中DNA 之特定片段之多次複製的技術。原始PCR方法係基於水生棲熱菌(Thermus aquaticus，Taq)之熱穩定DNA聚合酶酵素，該方法可合成含有4個DNA鹼基及2個側接靶序列引子DNA片段之混合物中之給定DNA鏈的互補鏈。加熱該混合物以分離含靶序列之雙螺旋DNA鏈，且隨後冷卻以使引子找到並結合至分離鏈上之其互補序列且使Taq聚合酶延長引子於新互補鏈中。重複加熱及冷卻循環會指數倍增靶DNA，因為每個新的雙鏈分離變成兩個用於進一步合成之模板。
聚合酶鏈反應之典型的溫度分佈如下：1.在93℃下變性15至30秒2.在55℃下使引子退火15至30秒3.在72℃下延長引子30至60秒
舉例而言，在第一步驟中，加熱溶液至90－95℃以使雙鏈模板熔融(“變性”)形成兩個單鏈。在下一步驟中，將其冷卻至50－55℃以使經特別合成之短DNA片段(“引子”)結合至模板之適當的互補部分(“退火”)。最後，將溶液加熱至72℃，此時特定酵素(“DNA聚合酶”)藉由結合溶液中之互補鹼基而延長引子。因此，由單個雙鏈合成兩個相同雙鏈。
引子延長步驟必須延長約60秒/千鹼基以產生長於數百個鹼基之產物。以上為典型的儀器時間；實際上，變性及退火步驟幾乎立即發生，但當使用金屬塊或水來熱平衡且樣本含於塑膠微離心管中時，市售的儀器中之溫度速率 通常為小於1℃/秒。
藉由微機械加工熱隔離，低質量PCR腔室；有可能大量生產更快、更具能量效率及更具特定性的PCR儀器。此外，自一個溫度快速轉變為另一溫度，確保樣本在不合乎需要之中間溫度下消耗最小量的時間，以使擴增DNA具有最佳保真度及純度。
低溫共燒陶瓷(LTCC)為用於汽車、國防、航空太空及電信工業之電子元件封裝中的厚膜技術的現代化形式。其為化學上惰性的、生物相容的、熱穩定(>600℃)的氧化鋁基玻璃狀陶瓷材料，具有低熱傳導性(<3 W/mK)、良好的機械強度，且提供良好的厄米矩陣性(hermiticity)。其為習知用於封裝晶片級電子裝置，其中它們供應結構與電功能。本發明發明人已認識到LTCC用於微PCR晶片應用之適用性，且就發明人所知，LTCC之前尚未用於該目的。LTCC技術中之基底基材較佳為具有聚合黏合劑之未燒製(生坏)玻璃狀陶瓷材料層。結構特徵係藉由切割/衝壓/鑽孔該等層且堆疊多個層而形成。逐層方法使得能夠產生對微機電系統(MEMS，Micro Electro Mechanical System)必需之三維特徵。小至50微米之特徵可容易地在LTCC上製造。電路係藉由在各層上絲網印刷導電性及電阻性膏而製成。藉由衝壓通道並用導電膏填充通道而互連多個層。堆疊、壓縮並燒製該等層。高達80層之堆疊的加工已報導於文獻1中。經燒製材料為緻密的且具有良好的機械強度。
通常使用凝膠電泳(gel electrophoresis)法來分析PCR 產物。在該技術中，在電場中分離在PCR後之DNA片段，且藉由用螢光染料染色觀察在PCR後之DNA片段。更合適的流程為使用特異性結合至雙鏈DNA之螢光染料來連續監測反應(即時PCR)。該染料之範例為SYBR GREEN，其由490 nm藍光激發且當與DNA結合時發射520 nm綠光。螢光強度與PCR期間所形成之雙鏈產物DNA之量成比例且因此隨循環次數而增加。
圖1展示指示反應腔室(11)或孔之微PCR晶片之一實施例的正視圖。該圖指示LTCC微PCR晶片內部之加熱器(12)及溫度感應器熱敏電阻(13)之總成。亦指示加熱器導線(15)及熱敏電阻導線(14)。該等導線將有助於提供嵌入於晶片中之加熱器及熱敏電阻與外部電路之連接。
參考圖2，該圖展示LTCC微PCR晶片之一實施例之橫截面視圖，其中(16a及16b)指示加熱器(12)之接觸襯墊及(17a及17b)指示熱敏電阻(13)之接觸襯墊。
參考圖3，該圖展示LTCC微PCR晶片之一實施例之逐層設計，其中晶片由12個LTCC帶之層組成。存在兩個基底層(31)、三個具有加熱器層(32)、導體層(33)及具有熱敏電阻之層(34)之中間層，而(35)形成反應腔室(11)之介面層。如圖所示，反應腔室層(36)由6個層組成。導體層(33)亦提供於加熱器層與熱敏電阻層之間。亦指示加熱器導線(33)及熱敏電阻導線(32)。在該圖中展示導線(32)置放於熱敏電阻層(34)任一側。 加熱器設計可具有任何形狀，如“梯形”、“蛇形”、“線形”、“盤形”等，其中大小在0.2 mm×3 mm至2 mm×2 mm範圍內變化。加熱器之大小及形狀可基於要求加以選擇。要求可能視反應腔室之大小或所測試之樣本或用作導體層之材料而定。
圖3展示所製造之封裝晶片之一實施例之逐層設計及影像。LTCC晶片具有1 μl至25 μl之孔容積及約50%之阻抗變化(加熱器及熱敏電阻)。加熱器之阻抗值(約40 Ω)及熱敏電阻之阻抗值(約1050 Ω)與估算值一致。加熱器係基於習知LTCC封裝中所採用之厚膜電阻元件。使用具有氧化鋁之熱敏電阻系統以製造嵌入式溫度感應器。晶片之所量測TCR介於1 Ω/℃與2 Ω/℃之間。在DuPont 951綠色系統上製造晶片。熱敏電阻層可置放於晶片中之任何位置，溫度感應器可置放於晶片外部而不是如置放於晶片內部之熱敏電阻。
參考圖4，該圖展示控制加熱器及熱敏電阻之電路之一實施例的方塊圖，其中熱敏電阻在LTCC微PCR晶片(10)中充當橋接器(46)之一個臂。來自橋接器放大器(41)之橋接器放大輸出係作為輸入提供給PID控制器(43)，在該控制器中其經數位化且PID演算法提供受控數位輸出。輸出又重新轉化為類比電壓且其使用加熱器驅動器(46)中存在之功率電晶體來驅動該加熱器。另外，當與矽製程相比時，加工LTCC較便宜。
本發明亦提供在分析時間、攜帶性、樣本體積及進行 傳輸量分析及定量之能力方面改進習知PCR系統。此係藉由具有PCR產物即時現場檢測/定量之攜帶型微PCR裝置達成，該裝置包含以下各者：■拋棄式PCR晶片，其由反應腔室、嵌入加熱器及具有透明密封蓋之溫度感應器所組成；■手持式電子單元，其由以下單元所組成：加熱器及溫度感應器之控制電路，螢光光學偵測系統，■執行控制該手持式單元之程式的智慧型電話或個人數位助理(PDA)。
拋棄式PCR晶片由受嵌入加熱器加熱且受嵌入熱敏電阻監測之反應腔室組成。其在低溫共燒陶瓷(LTCC)系統上製造且合適地與具有用於加熱器及溫度感應器之接點的連接器一起封裝。
嵌入加熱器由與LTCC相容之如來自DuPont之CF系列的電阻膏所製成。可使用任何生坏陶瓷帶系統，諸如DuPont 95、ESL(41XXX系列)、Ferro(A6系統)或Haraeus。該嵌入溫度感應器為使用正溫度係數(Positive Temperature Coefficient，PTC)阻抗熱敏電阻膏(例如：509X D，為來自ESL Electroscience之ESL 2612)所製造之用於氧化鋁基材之熱敏電阻。亦可使用負溫度係數(Negative Temperature Coefficient，NTC)電阻膏，如來自EMCA Remex之NTC 4993。
透明(300 nm至1000 nm波長)密封蓋用以防止樣本 自該反應腔室蒸發且由聚合物材料製成。
控制電路應由開/關或比例積分微分(Proportional Integral Differential，PID)控制電路組成，其將基於由嵌入熱敏電阻構成一部分之橋接電路之輸出而控制加熱器。此處所揭示之控制加熱器及讀取熱敏電阻值之方法僅為一實施例。其不應視為控制器之唯一方法或限制。控制加熱器及讀取熱敏電阻值之其他手段及方法十分適用於本揭示案。
螢光光學偵測系統應包含發光二極體(Light Emitting Diode，LED)激發源且螢光由光電二極體所偵測。系統應容納將用於投射光至樣本上之光纖。光纖亦可用於引導光於光電二極體上。LED及光電二極體經由適當的帶通濾波器耦合至光纖。光偵測器輸出信號之精密量測需要具有極其良好的信號雜訊比之電路。此處所揭示之螢光偵測系統僅為一實施例。其不應視為偵測之唯一方法或限制。除非螢光偵測器不能投射其本身於樣本上，否則任何螢光偵測器均將起作用。
本發明提供一種用於特定診斷應用之可銷售手持式PCR系統。PDA具有執行以提供具有即時偵測及軟體控制之完整手持式PCR系統的控制軟體。
藉由使用該裝置減少熱質量及改進加熱/冷卻速率，即使對於5－25 μl之中等樣本體積，完成30至40個循環反應需要2至3小時之時間會減小至30分鐘以內。圖12展示使用本發明之LTCC晶片擴增B型肝炎病毒DNA所消耗之 時間。執行PCR 45個循環且PCR能夠在45分鐘實現擴增。另外，當在20分鐘及15分鐘內執行PCR 45個循環時，亦觀察到擴增。HBV之習知PCR持續時間(45個循環)將消耗約2小時。
微型化使得使用較小樣本大小及消耗較小量之昂貴試劑可獲得準確讀數。微系統之小熱質量及小樣本大小允許快速低功率熱循環，增加許多過程之速度，諸如經由微PCR之DNA複製。另外，視表面化學而定之化學過程因微尺度下可用之表面積與體積比增加而增強。微流體之優點已提出對於化學分析之整合微系統發展之需求。
因此，轉化入手持式裝置中之微晶片，自技術先進之實驗室中移除PCR機器，從而增加該極其有效之技術在臨床診斷學、食物測試、血庫中之血液篩選或大量其他應用領域中之實現。
現有具有多個反應腔室之PCR儀器提供多個DNA實驗場所，所有均執行相同熱方案，且因此時間上並不高效。需要最小化反應時間及攝取樣本體積。
將來將設計本發明PCR，其可具有具有極快速之熱反應且與相鄰PCR晶片高度隔離之裝置的陣列以能夠有效且獨立地以最小串擾執行多個具有不同熱方案之反應。
PCR產物之分析或定量係藉由實用性整合即時螢光偵測系統來實現。該系統亦可與定量及感測系統整合在一起來偵測如B型肝炎(圖12)、AIDS、肺結核等之疾病。其他市場包含食物監測、DNA分析、法證科學及環境監測。
確定晶片中溫度分佈之均一性後，對該等晶片進行PCR反應。使用該等晶片已成功擴增λ DNA片段及沙門氏菌DNA。圖5以三維視圖展示微晶片，展示其與加熱器、導體環、熱敏電阻及導電環(52)之不同連接。其亦展示連接導體環(52)與導體板(33)之柱(51)。
圖6展示使用整合加熱器及熱敏電阻在晶片上熔融λ－636 DNA片段之比較曲線。
圖7展示與λ－311 DNA擴增相關之螢光信號之增加。熱分佈係由手持式單元控制且反應在晶片上進行(3 μl反應混合物及6 μl油)。使用習知鎖定放大器(lock－in amplifier)監測螢光。
本發明亦提供診斷系統。開發診斷系統所採用之程序為起初就幾個問題標準化熱方案，且隨後在晶片上使該等熱方案功能化。就16S核糖體DNA設計之引子擴增大腸桿菌(E.coli)及沙門氏菌之約300－400個鹼基對的片段，而就stn基因設計之引子擴增傷寒沙門菌(Salmonella typhi)之約200個鹼基對的片段。由SYBR綠色螢光偵測以及瓊脂糖凝膠電泳證實所獲得之產物。圖7及11展示使用微晶片擴增之λ－311 DNA及沙門氏菌基因之凝膠圖片。
λ－311 DNA擴增之熱分佈：變性：94℃(90 s)94℃(30 s)－50℃(30 s)－72℃(45 s)延長：72℃(120 s)
沙門氏菌基因擴增之熱分佈： 變性：94℃(90 s)94℃(30 s)－55℃(30 s)－72℃(30 s)延長：72℃(300 s)
經加工血液及血漿之PCR
用沈澱劑處理血液或血漿，該沈澱劑可使主要的PCR抑制物質自該等樣本中沈澱出來。使用澄清上清液作為模板。使用該方案，獲得來自傷寒沙門菌之約200鹼基對的片段的擴增(圖8)。在圖8中，凝膠電泳影像展示1.對照反應；2.未經加工之血液之PCR產物3.經加工之血液之PCR產物4.經加工之血漿之PCR產物
血液直接PCR緩衝液
已調配獨特的緩衝液用於血液或血漿樣本之直接PCR。使用該獨特的緩衝液系統，已實現血液及血漿之直接PCR擴增。用該緩衝液系統，使用本發明之LTCC晶片，對於血液獲得高達50%之擴增且對於血漿獲得高達40%之擴增(參見圖9及10)。
在圖9中，凝膠電泳影像展示1.PCR產物－20%血液；2.PCR產物－30%血液；3.PCR產物－40%血液；4.PCR產物－50%血液；及在圖10中，凝膠電泳影像展示 1.PCR產物－20%血漿；2.PCR產物－30%血漿；3.PCR產物－40%血漿；4.PCR產物－50%血漿；5.對照反應。
該獨特的緩衝液包含緩衝鹽、含有二價離子之氯化物或硫酸鹽、非離子型洗滌劑、穩定劑及糖醇。
圖13展示LTCC晶片之λ－311 DNA熔融之螢光信號的導數的熔融曲線。該圖亦提供本發明PCR裝置(131)與習知PCR裝置(132)之間的比較。
較尖峰：半峰值處之峰值/寬度(x軸)＝1.2/43。
較扁峰：半峰值處之峰值/寬度(x軸)＝0.7/63。
較高比率指示較尖峰。同時在該圖中，y軸為導數(熔融曲線之斜率)，較高斜率指示較急劇熔融。
10‧‧‧LTCC微PCR晶片
11‧‧‧反應腔室
12‧‧‧加熱器
13‧‧‧溫度感應器熱敏電阻/熱敏電阻
14‧‧‧熱敏電阻導線
15‧‧‧加熱器導線
16a‧‧‧加熱器(12)之接觸襯墊
16b‧‧‧加熱器(12)之接觸襯墊
17a‧‧‧熱敏電阻(13)之接觸襯墊
17b‧‧‧熱敏電阻(13)之接觸襯墊
31‧‧‧基底層
32‧‧‧加熱器層
33‧‧‧導體層/導體板
34‧‧‧具有熱敏電阻之層
35‧‧‧反應腔室(11)之介面層
36‧‧‧反應腔室層
41‧‧‧橋接器放大器
42‧‧‧類比I/O通道
43‧‧‧PID控制器
44‧‧‧加熱器驅動器
46‧‧‧橋接器
51‧‧‧柱
52‧‧‧導電環
131‧‧‧本發明PCR裝置之曲線
132‧‧‧習知PCR裝置之曲線
圖1展示LTCC微PCR晶片之實施例之正視圖。
圖2展示LTCC微PCR晶片之實施例之橫截面。
圖3展示LTCC微PCR晶片之實施例之逐層設計。
圖4展示控制加熱器及熱敏電阻之電路之實施例的方框圖。
圖5展示所製造之晶片反應腔室設計之模型。
圖6展示使用由手持式單元控制之整合加熱器/熱敏電阻在晶片上熔融λ－636 DNA片段。
圖7展示晶片上之λ－311 DNA片段之PCR擴增。(a)晶片之即時螢光信號；(b)證實擴增產物之凝膠之影像。
圖8展示沙門氏菌(salmonella)之16S核糖體單元之經加工血液及血漿PCR之凝膠的影像。
圖9展示沙門氏菌之16S核糖體單元之直接血液PCR之凝膠的影像。
圖10展示沙門氏菌之16S核糖體單元之直接血漿PCR之凝膠的影像。
圖11展示使用微晶片之沙門氏菌基因之PCR擴增。(a)來自晶片之即時螢光信號；(b)證實擴增產物之凝膠之影像。
圖12展示使用LTCC晶片擴增B型肝炎病毒DNA所消耗之時間。
圖13展示LTCC晶片之熔融λ－311 DNA之螢光信號的導數的熔融曲線。
11‧‧‧反應腔室
12‧‧‧加熱器
13‧‧‧溫度感應器熱敏電阻/熱敏電阻
14‧‧‧熱敏電阻導線
15‧‧‧加熱器導線

Claims (15)

  1. 一種由低溫共燒陶瓷(LTCC)層製成的微晶片，其包含：一反應腔室形成於複數個層中以裝載一樣本；導體環，其環繞該反應腔室；以及一加熱器嵌入於至少一層中，以提供熱給該等導體環。
  2. 如申請專利範圍第1項之微晶片，其中該加熱器透過嵌入於至少一導體層中的導體來提供熱給該等導體環，該至少一導體層置放於該反應腔室下。
  3. 如申請專利範圍第2項之微晶片，其中該導體環藉由柱連接於該(等)導體層。
  4. 如申請專利範圍第1項之微晶片，其中該晶片包含一嵌入於該晶片之至少一層中的溫度感應器。
  5. 如申請專利範圍第1項之微晶片，其中該晶片提供接觸襯墊來連接外部控制電路至該溫度感應器及該加熱器。
  6. 如申請專利範圍第1項之微晶片，其中該反應腔室基底與該加熱器之間存在一間隙，且該間隙在0.2mm至0.7mm範圍內。
  7. 如申請專利範圍第1項之微晶片，其中該反應腔室具有1μl至25μl範圍內之容積。
  8. 一種製造一微晶片之方法，其包含以下步驟：排列複數個由低溫共燒陶瓷(LTCC)製成且具有一孔之層以形成一反應腔室，其中該反應腔室由導體環所環繞；在該腔室下置放至少一個包含加熱器之LTCC層； 在該加熱器與該反應腔室之間置放一個或數個導體層；及互連該等層以形成該微晶片。
  9. 一種微PCR裝置，其包含：一由低溫共燒陶瓷(LTCC)層製成的微晶片，其包含：一反應腔室形成於複數個層中以裝載樣本；導體環，其環繞該反應腔室；以及一加熱器嵌入於至少一層中，以提供熱給該等導體環；一嵌入於該微晶片中或置放在該晶片外部來量測晶片溫度的溫度感應器；一基於該溫度感應器之輸入而控制該加熱器的控制電路；及一偵測來自該樣本之螢光信號的光學系統。
  10. 如申請專利範圍第9項之微PCR裝置，其中該裝置為一手持式裝置，該裝置由一攜帶型計算平台來控制。
  11. 如申請專利範圍第9項之微PCR裝置，其中該微晶片配置成一陣列以進行多次PCR。
  12. 如申請專利範圍第9項之微PCR裝置，其中該微晶片可自該裝置釋放。
  13. 一種使用一微PCR裝置偵測樣本中之分析物或診斷疾病病狀之方法，該方法包含以下步驟：裝載一包含核酸之樣本到一微晶片上，藉由操作該微PCR裝置擴增該核酸，其中該微晶片包含：一形成於複數個層中以裝載該樣本的反應腔室、 環繞該反應腔室的導體環、以及一嵌入於至少一層中以提供熱給該等導體環的加熱器；及基於該擴增核酸之螢光讀數判定該分析物存在與否，或基於該擴增核酸之螢光讀數判定病原體存在與否來診斷疾病病狀。
  14. 如申請專利範圍第13項之方法，其中該核酸為DNA或RNA。
  15. 如申請專利範圍第13項之方法，其中該方法提供對該等擴增產物之定性與定量分析。
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