TWI363628B - Certain chemical entities, compositions, and methods - Google Patents

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Jianchao Wang
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Description

1363628 九、發明說明： 此申請案係請求2004年5月6曰申請之美國專利申請案號 60/569,510,其倂於本文以供參考。 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於化學品，其為一或多個有絲分裂驅動 蛋白的抑制劑，並且被被用來治療細胞增生的疾病，例如: 癌症、增殖、再阻塞、心臟肥大、免疫失調、真菌病症及 發炎。 【先前技術】 在用來治療癌症的治療劑當中，紫杉醇類（taxanes) 及夾竹桃科生物鹼是作用在微管上。微管是有絲分裂紡錘 體的主要結構元素。有絲分裂紡錘體是負責基因體之複製 品各分佈到兩個由所細胞分裂所造成的子細胞上。假設: 有絲分裂紡錘體被這些藥品分解，造成癌症細胞分裂的抑 制及癌症細胞死亡的引發。然而，微管形成其他類型的細 胞結構，包括在神經進程中細胞内傳遞的路徑。因為這些 試劑不特定以有絲分裂紡錘體為目標，其具有限制其用處 的副作用。 在用來治療癌症之試劑特定性上的改進，被認為是 有趣的，是因為其可實現的治療效益，若與這些試劑投用 相關的副作用可被減少。傳統上，在治療癌症上的戲劇性 改進，是與鑑別經由新穎機制作用之治療試劑相關。此之 實例不只包括紫杉醇類，也有拓樸異構酶(topoisomerase)I 抑制劑的喜樹驗(camptothecin)類。從這兩個觀點，有絲分 5 裂紡錘體是有吸引力的新抗癌試劑目標。 有絲分裂驅動蛋白基本上是有絲分裂紡錘體之組合 及功能的酵素，但通常不是其他微管結構的一部份，如: 在神經流程中。有絲分裂驅動蛋白在有絲分裂的所有階段 期間扮演必要的角色。這些酵素是”分子馬達”，其轉變由 ATP水解所釋出的能量成為機械力量，其驅動細胞物件沿 著微管的方向性移動。足為此工作的催化區域是約340個 胺基酸的緊密結構。在有絲分裂期間，驅動蛋白組織微管 成為為有絲分裂紡錘體的兩極性結構。驅動蛋白調節染色 體沿著紡錘體微管移動、及在有絲分裂紡錘體上與細胞有 絲分裂之特定相相關的結構改變。 有絲分裂驅動蛋白功能的實驗擾動導致有絲分裂紡 錘體故障或官能障礙，經常造成細胞循環停止及細胞死 亡。 在一個觀點中，本發明係關於用來治療細胞增生疾 病的方法、及用來治療失調，是藉著抑制一或多個有絲分 裂驅動蛋白的活性。 【發明内容】 提供選自式I化合物的至少一個化學品： R5\^R6
Ri/X、IjJ’、R3
r2 式I 及其醫藥可接受鹽類、溶劑化物、螯合物、非共價錯合物、 1363628 月！J樂及混合物，其中. 1為視if况H取代之芳基、或視情況經取代之雜芳 X 為-C0 或-S〇2-; R2為氫或視情況姉代之低碳烧基； W 為-CR4-、-CH2CR4-或 N ; 為CO R7-、氫、視情況經取代之烧基、視情況經取代 之雜哀基、I基、視情況經取代之續醢基、或視情況 •經取代之芳基； ' R4為氫或視情況經取代之烷基； R5為氫、羥基、視情況經取代之胺基、視情況經取代之雜 環基、或視情況經取代之低碳烷基； 反6為氫、視情況經取代之烷基、視情況經取代之烷氧基、 視情況經取代之芳氧基、視情況經取代之雜芳基氧 基、視情況經取代之烷氧基羰基、視情況經取代之胺 基羰基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳 • 基、視情況經取代之雜環基、或視情況經取代之烷芳 基；及 K為視情況經取代之低碳烷基、視情況經取代之芳基、羥 基、視情況經取代之胺基、視情況經取代之芳烷基氧 基、或視情況經取代之烷氧基。 在一些具體實施例中，若w為N，則r5不是羥基或 視情況經取代之胺基，並且心不是視情況經取代之烷氧 基、視情況經取代之芳烷基氧基、視情況經取代之雜芳基 垸氧基、或視情況經取代之胺基。 7 1363628 也提供選自式II化合物的至少一個化學品:
(式Π)
及其醫藥可接受鹽類、溶劑化物、螯合物、非共價錯合物、 前藥及混合物，其中R_2、R3、R5、尺6及W如對式I化合 物所述，並且其中·.
Ru為視情況經取代之雜環基、視情況經取代之低碳烷 基、硝基、氰基、氮、績酿基或鹵基；
R12為鼠、鹵基、視情況經取代之烧基、視情況經取代之 胺基、視情況經取代之硫烷基、視情況經取代之烷氧 基、視情況經取代之芳氧基、視情況經取代之雜環基 或視情況經取代之雜芳氧基；及 r13為氫、醯基、視情況經取代之烷基-、視情況經取代之 烷氧基、齒基、羥基、硝基、氰基、視情況經取代之 胺基、烷基磺醯基、烷基磺醯胺基、羧基烷基、胺基 羰基、視情況經取代之芳基或視情況經取代之雜芳基 也提供選自式III化合物的至少一個化學品: 8 1363628
及其醫樂可接受鹽類、溶劑化物、螯人私a t 义— λ 鸯0物、非共價錯合物、
刖樂及混合物，其中R2、r3、r6、Ri D ,2 3 6坟u、R12及R13是如對
式II化合物所述。 也提供選自式IV化合物的至少一個化學品
(式 IV) 及其醫藥可接受鹽類、溶劑化物、螯合物、非共價錯合物、 前樂及混合物，其中R_2、R_6、Rn、Ru及r13是如對式 化合物所述。 也提供選自式V化合物的至少一個化學品：
(式V) 9 1363628 及其醫藥可接受鹽類、溶劑化物、螯合物、非共價錯合物、 前藥及混合物，其中R2、R3、Rn、R12及R13是如對式III 化合物所述，並且其中： R14為視情況經取代之雜芳基；及
Rl 5是選自氫、鹵基、經基及低碳院基。 也提供選自式VI合物的至少一個化學品：
(式 VI) 及其醫藥可接受鹽類、溶劑化物、螯合物、非共價錯合物、 前藥及混合物，其中R2、R6、Rn、R12及R13是如對式III 化合物所述。 也提供選自式VII化合物的至少一個化學品：
(式 VII) 及其醫藥可接受鹽類、溶劑化物、螯合物、非共價錯合物、 前藥及混合物，其中R2、R6、Rn、R12及R13是如對式III 化合物所述，並且其中： r9是選自視情況經取代之胺基及視情況經取代之低碳烷 1363628 基。 也提供一種組成物，包含一個醫藥賦形劑及至少一 個在此所述之化學品。 也提供一種調節CENP-E驅動蛋白活性的方法，包 含將該驅動蛋白與有效份量的至少一個在此所述化學品 接觸。 也提供一種治療細胞增生疾病的方法，包含對需要 彼之病患投藥至少一個在此所述之化學品。 也提供一種治療細胞增生疾病的方法，包含對需要 彼之病患投藥一種組成物，其包含一個醫藥賦形劑及至少 一個在此所述之化學品。 也提供至少一個在此所述之化學品的用途，用於治 療細胞增生疾病之醫藥品的製造上。 也提供至少一個在此所述之化學品的用途，用來製 造用於治療與CENP-E驅動蛋白活性相關的醫藥品。 如在本說明書中所用，下列字詞通常意欲具有下列 所示的意義，除了其中其被使用另外指出之内文處。下列 縮寫及用語整個具有所指出的意義： 如在此所用，當在化學式中任何變化發生多於一次 時，其定義在各發生處獨立為在每次其另外發生處的定 義。 下列縮寫及用語整個具有所指出的意義：
Ac =乙醯基
Boc ==第三-丁氧基羰基 11 1363628
Bu =丁基 c- =環狀 CBZ =碳苯并氧基=苄氧基羰基
DCM =二氣曱烷=CH2C12 DCE =二氯乙烧 DEAD =偶亂基叛酸二乙酉旨 DIC =二丙基碳二亞醯胺 DIEA =N,N-二異丙基乙基胺 DMAP =4-N,N-二曱基胺基吡啶 DMF =N，N-二曱基曱醯胺 DMSO =二甲基亞砜 Et =乙基 Fmoc =9-芴基甲氧基碳基 GC =氣態色層分析
HATU =六氟磷酸0-(7-氮雜苯并三唑 基）-1,1，3,3-四曱基腺 HOAc =醋酸 HOBt =羥基苯并三唑 LAH =氫化鋰鋁 Me =曱基 mesyl =曱烧續酿基 NCS =N-氯基丁二亞醯胺
Ph =苯基 Py =π比咬 12 rt =室溫 sat’d =飽和 s- =第二級 t- =第三級 TES =三乙基碎基 TFA =三氟醋酸 THF =四氫呋喃 TMS =三甲基矽基 tosyl =對-曱苯磺醯基 1363628 不在兩個字母或符號之間的破折號被用來指出 取代基的附著點。例如:-conh2經由碳原子附著。 “視情況的”或“視情況地”意為會或不會發生的後續 敘述事件或環境，並且該敘述包括其中該事件或環境發生 的例子及其不發生的例子。例如：”視情況經取代烷基”包 含”如下定義之”烷基”及”經取代烷基”兩者。習知此藝者要 了解的是：關於包含一或多個取代基的任何基團，而此類 基團不意欲導入立體上不實際、合成上不可行及/或天然 上不穩定的任何取代或取代型式。 ”烷基’’包含具有所指數目之碳原子的直鏈及有支 鏈，通常是從1至20個碳原子，例如：1至8個碳原子， 如：1至6個碳原子。例如:心-仏烷基包含從1至6個碳原 子之直鏈及有支鏈烷基兩者。烷基基團的實例包括曱基、 乙基、丙基、異丙基、正·丁基、第二-丁基、第三-丁基、 戊基、2·戊基、異戊基、新戊基、己基、2-己基、3-己基、 13 3曱基戊基及類似物等。伸烧基是烧基的另一個次族，意 才曰如烷基的相同殘基，但具有兩個附著點。伸烷基基團通 常具有從2至20個碳原子，例如:2至8個碳原子，如:從 2至6個碳原子。例如伸烷基指出一個共價鍵並且Cl 伸烷基為伸曱基◊當具有特定數目碳原子的烷基殘基被指 稱時’所有具有碳原子數目之幾何異構物被意欲包含之； 因此’例如：’，丁基，’意為包括:正-丁基、第二_丁基、第三· 丁基、”丙基”包括正_丙基及異丙基。低碳烷基，，意指具有 一至四個碳原子，’的烷基基團。 “環烷基”指出飽和烴環基園，具有特定數目的碳原 子’通常是從3至7個碳原子。環烷基團的實例包括環丙 環丁基、環戊基及環己基、和架橋及範狀飽和環基團，如: 冰片烷。 ”烷氧基”意指經由氧架橋附著之所指數目碳原子的 烷基基團，例如：曱氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、 正-丁氧基、第二-丁氧基、第三·丁氧基、戊氧基、2-戊氧 基、異戊氧基、新戊氧基、己氧基、2-己氧基、3-己氧基、 3-曱基戊氧基及類似物等。烷氧基團通常具有從1至6個 經由氧架橋附著之碳原子，”低碳烷氧基”意指具有一至四 個碳原子”的烷氧基基團。 “醯基’’意指的（烷基)-C(〇)-、（環烷基)-C(O)-、（芳 基)-C(O)-、（雜芳基)-C(O)-及(雜環烷基)-C(O)-基團，並且 其中烷基、環烷基、芳基、雜芳基及雜環烷基是如在此所 述。醯基基團具有所指數目的碳原子，具酮基團碳的被包 1363628 括在所數的碳原子中。例如:C2醢基團為具有式ch3(c=〇)_ 的乙醯基團。 烧氧基羰基”意指經由羰基羰附著之式（烷氧 基）(C==〇)-的酯基團，其中烷氧基具有所指數目的碳原 子。因此，Ci-C6燒基烧氧基幾基是具有從1至6個經由 其氧到羰基聯結而附著的碳原子。 ’’胺基”意指-NH2基團。 用語”胺基羰基，，意指-CONRbRc，其中Rb是選自H、 視情況經取代之Ci-C6烧基、視情況經取代之芳基及視情 況經取代之雜芳基；並且
Re是選自氫及視情況經取代之crc4烷基；或
Rb及Re與鍵結其上之氮一起，形成視情況經取代之 5-或7-員含氮雜環燒基’其視情況地在雜環炫基環中包括 1或2個選自〇、N及S的額外雜原子；其各取代基團獨 立以一或多個取代基取代，該取代基獨立選自：Ci_c4烷 基、芳基、雜芳基、芳基_CrC4烷基、雜芳基烷基、 Ci-Ct i 烷基-、-〇CrC4 烷基、-OCrC4 烷基苯基、-CrQ 烷基-OH、-OCrC4 鹵烷基-、-OH、-NH2、CVQ 烷基-NH2、 -N(CrC4 烷基)(CrC4 烷基）、-NH(CrC4 烷基）、-N(CrC4 烷基XCi-Q烷基苯基）、-NH(CrC4烷基苯基）、氰基、硝 基、氧代基（對雜芳基的取代基）、-C02H、 烷基、-CON(CrC4 烷基)(CrC4 烷基）、-CONH(CrC4 烷 基）、-CONH2、-NHCCOXCrQ 烷基）、-NHC(0)(苯基）、 _N(CrC4 烷基)C(0)(CrC4 烷基）、NiQ-CU 烷基)C(0)(笨 15 1363628 1363628
f )、、-c(o)CVC4 炫基、_c(〇)Ci Q 苯基、_c(〇)Ci C4 齒院 ^ 〇C(〇)Cl<：4 烷基、烷基）、-so2(笨基）、 SCMq c4 南垸基）、_s〇2NH2、_ 基）、.画0肌0、棚02(苯: •NHS〇2(Cl_C4 鹵烧基）。 ”芳基，，包含： 環狀芳香環’例如··苯、雙環狀環系統，其中至
广“碳環狀且芳香的，例如:萘、茚、及 (tetralm);及三環狀環 :: 香的，例如1。例如作狀且芳 融合成包含1 及貝碳環狀芳香環， 員雜環统Li 自〇m之雜原子的5-及7- 融合雙此類其中只有—個環為碳環狀芳香環的 環。由經取^'彳在魏狀芳香環或雜環燒基 以貝基團’被稱為經取代的伸笨基基團。射自雙^严
命名尾端為”yl”之烴基團的雙價基團 破:子移除氣原子，被命名以加上'idene ”到 價基團的名稱上’例如:具有：、' 苯叉美。麸品—* h町者點之萘基團被稱為 在下^外:墓，含或以任何方式與雜芳基重覆， 芳香環融合，所得環系統為雜芳基==基 定義的。 * +疋方基’如在此所 用語”芳氧基，，意指-〇-芳基基團。 用語”垸芳基，，意指其中芳基分子團經由燒殘基附於 16 1363628 母結構的芳基分子團。實例包括苄基-、苯乙基-、苯基乙 烯基-、苯基丙烯基-及類似物。 用語”雜芳烷基”意指其中雜芳基分子團經由烷殘基 附於母結構的雜芳基分子團。實例包括呋喃基曱基·、吡 啶基甲基-、嘧啶基乙基及類似物。 用語”鹵基”意指氟基、氣基、〉臭基及磁基*並且用 語”鹵素”意指氟、氯、溴及碘。 ”鹵烷基”意指如上定義之具有所特定數目碳原子的 烷基，以1或多個函素原子取代，高至最代可容許數目的 鹵素原子。齒烷基的實例包括、但不限於：三氟曱基、二 氟曱基、2-氟乙基及五氟乙基。 ”雜芳基”包含： 5-及7-員芳香、單環狀環，包含:一或多個選自N、 0及S之雜原子，例如:從1或4個、或在某些具體實施 例中從1或3個，所餘環原子為碳；及雙環狀雜環烷基環， 包含一或多個選自N、0及S之雜原子，例如:從1或4 個、或在某些具體實施例中從1或3個，所餘環原子為碳， 並且其中至少一個雜原子存在於芳香環中。例如：雜芳基 包括5-及7-員雜環狀烷基、融合成5-及7-員環狀烷基環 的芳香環。對此類其中只有一個環包含一或多個雜原子的 雙環狀雜芳基系統，附著點可在雜芳香環或環烷基環上。 當在雜芳基團中之S及0原子總數超過1時，那些雜原子 不互相鄰近。在某些具體實施例中，在雜芳基團中之S及 0原子總數不多於2。在某些具體實施例中，雜芳基團之 17 1363628 實例包括、但不限於(假設從聯結位置被定為優 號):24咬基、3“比咬基、4__基、2,3_^基先3，= 嗉基、2,4-嘧啶基、3,5_嘧啶基、2,3_吡唑啉基、2,4咪唑 啉基、異噁唑唯基、噁唑唯基、噻唑啡基、噻二唑咁基、 四嗤基、噻吩基、苯并硫苯基、呋喃基、苯并呋喃基、苯 并咪唑啉基、吲哚基、吡啶嗉基、三唑基、喹唯基、吡唑 基及5,6,7,8-四氫異喹唯。由單價雜芳基基圈衍生之雙價 其命名尾端為，，yl，’，是自具游離價數之原子移除一 名固=子，被命名以加上 其μ二例如：具有兩個附著點之吡啶基團被稱為吡啶叉 土。雜芳基不包含或與上述定義之芳基重覆。 *在用語，，雜芳貌基”中，雜芳基及烧基是如在此定義 ^附著點是在烧基上。此用語包括、但不限於吼 ^ 土、硫基苯基曱基及（σ比嘻基）-乙基。 離開基團”或”原子”是在反應條件下從起始物質切 何基團或原子，因此促進在特定位置的反應。除非 =此類基團之適當實例為函素原子、甲烧確酿基氧 土、十··硝基笨醯基氧基及甲苯磺醯基氧基基團。 情況的”或“視情況地，，意為會或不會發生的後續 的Γι工冑％境，並且該敘述包括其中該事件或環境發生 八7 其不發生的例子。例如:”視情況經取代烧基”包 3在此定義之”烷基，，及，，經取代烷基，，兩者。 包含一或多個取代基的任何二此= 土團不思欲導入立體上不實際、及/或合成上不可行、及/ 18 1363628 或天然上不穩定的任何取代或取代型式。 “保護基團”具有在有機合成上方便地與其相關的意 義，即：在多官能性化合物中選擇性阻斷一或多個反應性 位置的基團’使得化學反應可選擇性地在另一個未經保護 的反應性位置上進行’並且使得該基團在反應性反應完成 之後可容易被移除。各種保護基團被揭示，例如··在 T.H.Greene 及 P.G.M. Wuts，Protective Groups in Organic 馨 Synthesis，Third Edition，John Wiley& Sons,紐約（1999)， 其整體在此併於本文為參考。例如：羥基保護形式是其中 存在於化合物中之至少一個羥基基團以羥基保護基團保 5蒦。類似地，胺類及其他反應性基團可類似地被保護。 ’’雜環烷基”意指單一脂族環，通常有3至7個環原 子，除了 1-3個獨立選自氧、硫及氮之雜原子之外，包含 ^少2個碳原子及包含至少一個前述之雜原子的組合。適 當雜環烷基基團包括例如假設從聯結位置被定為優先i _ 為編號）:2-吡咯啉基、2,4-咪唑烷基、2,3-吡唑烷基、2-哌 啶基、3-哌啶基、4-哌啶基及2,5-哌嗪基。嗎咁基基團也 被考慮，包括:2-嗎咁基及3-嗎啩基(其中氧定為優先j的 編號）。 如在此所用，，，調整，，意指在CENP-E活性上的改變， 為對至少一個在此所述之化學品存在的直接或間接反 應，相對於化學品不存在的CENP-E活性。該改變可在活 眭上增加或在活性上減少，並且可由於與CENP-E之化學 的直接交互作用、或由於化合物與一或多個依序影響 19 1363628
CENP-E活性之其他因素的交互作用。 用語”硫院基”包括-S-(視情況經取代之（Ci_C6)烧 基）、-S-(視情況經取代之芳基）、_s_(視情況經取代1 之二$ 基）及-S-(視情況經取代之雜環烷基）的基團。因此，硫烷 基包括Ci-Cg院基硫燒基。 用語，，亞續醯基”包括-S(0)-H、_s(〇)_(視情況經取代 之(CrC6)烷基）、-S(〇)-(視情況經取代之芳基）、 視
情況經取狀雜綠）、部)_(讀_ 及-s(〇H視情況經取代之胺基）的基團。 U基） 用語”磺醯基，，包括_s(〇2)_H、_s(〇 f月況經取代之雜芳基）、_s(〇2)_(視情況 基）、-S(〇2H視情況經 n狀雜壞说 取代之芸^装、c n沉乳基）_s(〇2：K視情況經 羊土）、-s(〇2)·(視情況經取代之雜芳氧基）、 •s(〇2Hm㈣代之雜祕減）及
取代之胺基）的基團。 2八祝屏况、丄 如在此所用，用語”經取代”意為 團上的任何-或多個氫，以來自所指 = 換，其限制條件為所定MM明k擇的置 -« *g « 原子的正吊4貝數不會超過。當取 代基(即，時，則在原子上的2個原子被置換。 取代㈣化0^合使可允許的，只要若此㈣八造 3二tt物或有用合成中間體。穩定的化合物或穩定 m暗示化合物是夠強到從 20 1363628 另述取代基被命名為核心結構。例如： :洛 烧基被列做可能取代基時，此取代基對核心結構的附著點 是在烷基部份。 除非另外表現定義，用語’’經取代，，烷基、環烷基、 芳基、雜環烷基及雜芳基，意指其中一或多個（如：高至5， 例如高至3)個氫原子以獨立選自下列取代基置換的烷 基、環烷基、芳基、雜環烷基及雜芳基： Φ -Ra、-0Rb、-0(C1-C2烷基)0-(例如：亞曱基二氧基_)、 •SRb、胍基、其中一或多個胍基氫以低碳烷基團置換的胍 基、-NRbRc、自基、氰基、石肖基、_c〇Rb、_c〇2Rb、-C〇NRbRc、 -OCORb、-〇C02Ra、-〇CONRbRc、-NRcCORb、-NRcC02Ra、 NRcCONRbRc、_〇C02Rb、-CONRbRc、-NRcCORb、-SORa、 -S02Ra、-SC^NRbR/^-NRCSOzRa， 其中Ra是選自視情況經取代之CrC6烷基、視情況 經取代之芳基及視情況經取代之雜芳基； Φ Rb是選自Η、視情況經取代之CrC6烷基、視情況 經取代之芳基及視情況經取代之雜芳基；且 是選自氫及視情況經取代之crc4烷基；
其中各視情況經取代之基團是未經取代、或獨立以 一或多個、如：一、二或三個獨立選自烷基、芳基、 雜芳基、芳基-CrC4烷基、雜芳基-Ci-CU烷基、crc4鹵烷 基、-〇Ci_C4院基、-0Ci-C4院基苯基、-C1-C4烧基-0H、 -〇CVC4 鹵烧基、鹵基、-OH、-NH2、-(VC4 烧基-NH2、 々(CVQ 烷基)(c「c4 烷基）、-Ni^Ci-CU 烷基）、"NKCi-CU 21 1363628 烧基)(CrC4烷基苯基）、_NH(Crc4烷基苯基）、氰基、硝 基、氧代基(做為雜芳基之取代基）、-C〇2H、 烷基、-C0N(CrC4 烷基)(CrC4 烷基）、-C0NH(CrC4 烷 基）、-C0NH2、-NHC(0)(CrC4 烷基）、-NHC(0)(苯基）、 -N(CrC4 院基)(：(0)((ν〇：4 烧基）、-NA-Q 烧基)C(〇)(笨 基）、-c(o)crc4 烷基、_c(0)Cl_C4 苯基、_c(0)CrC4 齒烷 基、-OC^Ci-CU 烷基、烷基）、-S02(苯基）、 -SO/Ci-Q 齒烧基）、_S〇2Nh2、_s〇2NH(Ci_C4 烷基）、 -SC^NH(苯基）、·NHSC^CrQ 烷基）、-NHS02(苯基）及 -NHSO/Ci-Q 鹵烷基）。 用語”經取代之醯基，，意指（經取代烷基)_c(〇)_、（經取 代環烷基）-C(0)-、（經取代芳基）_c(〇)_、（經取代雜芳 基)-C(O)-及（經取代雜環烷基)_c⑼_的基團，其中該基團 是經由羰基官能基附於母結構，並且其中經取代烷基、環 烷基、芳基、雜芳基及雜環烷基分別意指其中一或多個（如： 高至5 ’例如高至3)個氫原子以獨立選自下列取代基置換 的烷基、環烷基、芳基、雜芳基及雜環烷基：
-R、-OR、-〇(CrC2貌基)〇-(例如：亞甲基二氧基_)、 -SRb、胍基、其中一或多個胍基氫以低碳烷基團置換的胍 基、-NRbRe、i 基、氰基、硝基、-C〇Rb、c〇2Rb、c〇NRbRC -0C0Rb、-0C02Ra、-〇c〇NRbRc、-NRcCORb、-NRcC02Ra、 -NRcC0NRbRc、-0C02Rb、-C〇NRbRc、-NRcC0Rb、-S0Ra、 -S〇2Ra、-S〇2NRbR(^-NRcS〇2Ra， 其中Ra是選自視情況經取代之CrC6烷基、視情況 22 1363628 經取代之芳基及視情況經取代之雜芳基；
Rb是選自Η、視情況經取代之烧基、視情況 經取代之芳基及視情況經取代之雜芳基；且
Rc是選自氫及視情況經取代之CrC4烷基； 其中各視情況經取代之基團是未經取代、或獨立以 一或多個、如：一、二或三個獨立選自CrC4烧基、芳基、 雜芳基、芳基-CrC4烷基-、雜芳基-Ci-CU烷基-、CVQ鹵 烷基-、-OCrC4烷基、-OCrC4烷基苯基、-CVC4烷基-0H、 •OC1-C4 鹵烧基、鹵基、-OH、-NH2、-C1-C4 烧基-NH2、 -N(Ci-C4 院基)(Ci_C4 焼《基）、-Ni^Ci-C# 烧基）、 烷基Xq-CU烷基苯基）、-NH(CrC4烷基苯基）、氰基、硝 基、氧代基(做為雜芳基之取代基）、-C02H、-(:(0)0(^-(^ 炫基、_C0N(Ci_C4 烧基XC1-C4 烧基）、-C0NH(Ci-C4 烧 基）、-C0NH2、-NHCCOXCi-CU 烷基）、-NHC(0)(苯基）、 -NCCrQ 烷基)C(0)(CrC4 烷基）、-N(CrC4 烷基)C(0)(苯 基）、-C(0)Ci-C4 貌基、-C(0)Ci-C4 苯基、-0(0)(^-04 鹵烧 基、-oc(o)crc4 烷基、-S02(CrC4 烷基）、-S02(苯基）、 -SOJCrC» 鹵烷基）、-S02NH2、-802ΝΗ(〇ν(：4 烷基）、 -S02NH(苯基）、-NHSOJCi-Q 烷基）、-NHS02(苯基）及 -NHS〇2(Ci_C4鹵烧基)的取代基取代。 用語”經取代之烷氧基”意指其中烷基組份被取代的 烷氧基（即經取代之烷基)），其中”經取代之烷基”意指 其中一或多個（如··高至5，例如高至3)個氫原子以獨立選 自下列取代基置換的烷基： 23 1363628 -Ra、-0Rb、-0(CrC2烷基)〇-(例如：亞甲基二氧基-)、 -SRb、胍基、其中一或多個胍基氫以低碳烷基團置換的胍 基、-NRbRe、鹵基、氰基、硝基、-CORb、-C02Rb、-CONRbRc、 OCORb、-0C02Ra、-OCONRbRc、-NRcCORb、-NRcC02Ra、 -NRcCONRbRc、-0C02Rb、-CONRbRc、-NRcCORb、-SORa、 -S02Ra、-S02NRbRc 及-NRcS02Ra， 其中Ra是選自視情況經取代之CrC6烷基、視情況 經取代之芳基及視情況經取代之雜芳基；
Rb是選自H、視情況經取代之CrC6烷基、視情況 經取代之芳基及視情況經取代之雜芳基；且
Re是選自氫及視情況經取代之q-cu烷基； 其中各視情況經取代之基團是未經取代、或獨立以 一或多個、如：一、二或三個獨立選自CrC4烷基、芳基、 雜芳基、芳基-CrC4烷基-、雜芳基-CrC4烷基-、CrC4鹵 烧基-、-OCrC4烷基、-0CrC4烷基苯基、-CrC»烷基-0H、 -OCi-Oj 鹵燒基、鹵基、_〇H、_NH2、-Ci-CU 烧基-NH2、 -N(CrC4 烷基)(Cl_c4 烷基）、_NH(crC4 烷基）、-NA-Q 烧基)(crC4烷基苯基）、_NH(CH：：4烷基苯基）、氰基、硝 基、氧代基(做為雜芳基之取代基）、-C〇2H、-0(0)00^-(^ 烧基、-C0N(CVC4 烷基)((ν〇4 烷基）、-CONi^Q-Cj 烷 基）、-C0NH2、-NHC^OXCVCU 烷基）、-NHC(0)(苯基）、 -N(CrC4 跪基)c(〇)(CrC4 烧基）、-N(CrC4 烧基)C(0)(苯 基）、烧基、-C(0)Ci-C4 苯基、鹵烧 基、-OC(0)CrC4 烧基、-so2(crc4 烧基）、-so2(苯基）、 24 1363628 -S02(CrC4 i 烧基）、-S02NH2、-S02NH(CrC4 烷基）、 -S02NH(苯基）、-NHS02(CrC4 烷基）、-NHS02(苯基）及 -NHSO/Ci-C4鹵烷基）的取代基取代。在一些具體實施例 中’經取代之烷氧基是’，聚烷氧基”或(視情況經取代之 伸烷基）·（視情況經取代之烷氧基），並且包括 如:-OCH2CH2OCH3 及如：聚乙二醇及_〇(CH2CH20)xCH3 之 二醇醚類殘基的基團，其中X是2-20的整數，如:2_10， 並且例如:2-5。另一個經取代之烷氧基是羥基烷氧基或 -OCH2(CH2)yOH ’其中y是ι_10的整數，如：卜4。 用語”經取代之烷氧基羰基，，意指（經取代烷 基)-O-C(0)-的基團，其中該基團是經由羰基官能基附於母 結構’並且其中經取代的意指其中一或多個（如：高至5， 例如高至3)個氫原子以獨立選自下列取代基置換的烷基： -Ra、-ORb、烷基)〇-(例如：亞曱基二氧基_)、 -SRb、脈基、其中一或多個胍基氫以低碳烷基團置換的胍 基、-NRbRe、i 基、氰基、硝基、_c〇Rb、_c〇2Rb、_c〇NRbRC、 -0C0Rb、-0C02Ra、-〇c〇NRbRe、-NReC0Rb、-NRcC02Ra、 -NRcC0NRbRc、-〇C〇2Rb、-C0NRbRc、-NRcC0Rb、-S0Ra、 -S〇2Ra、-S〇2NRbRc 及 _NRcS〇2Ra， 其中Ra是選自視情況經取代之Cl_C6烷基、視情況 經取代之芳基及視情況經取代之雜芳基；
Rb是選自H、視情況經取代iCi_C6烷基、視情況 經取代之芳基及視情況經取代之雜芳基；且
Re是選自氫及視情況經取代之CrC4烷基； 25 1363628 其中各視情況經取代之基團是未經取代、或獨立以 一或多個、如：一、二或三個獨立選自crc4烷基、芳基、 雜芳基、芳基-CrC4烷基-、雜芳基-CrC4烷基-、crc4鹵 烷基-、-CKVC4烷基、-〇crc4烷基苯基、-CrC4烷基-0H、 -OCi-CU 鹵烷基、齒基、_〇H、_NH2、-CrC4 烷基-NH2、 -N^-CU 院基Xq-Q 院基）、_NH(CrC4 烧基）、-N(CrC4 烷基)(crat院基苯基）、_NH(Cl_C4烧基苯基）、氰基、硝 基、氧代基(做為雜芳基之取代基）、-C〇2H、-c(o)ocrc4 烷基、-CON(CrC4 烷基XCi-CU 烷基）、-CONH(CrC4 烷 基）、-CONH2、-NHC^OXCrCU 烧基）、-NHC(0)(苯基）、 -N(C「C4 院基统基）、-NA-CU 院基)C(0)(苯 基）、-C(0)CrC4 烷基、笨基、-C(0)CrC4 鹵烷 基、-OC^COCi-CU 烷基、-S〇2(CrC4 烷基）、-S02(苯基）、 -S02(CrC4 鹵院基）、-S02NH2、-SC^NHCCi-Q 烷基）、 -S02NH(苯基）、-NHSO/Ci-Oj 烷基）、-NHS02(苯基）及 -NHS〇2(CrC4鹵燒基）的取代基取代。 用語”經取代之胺基，’意指_NHRd 4_NRdRd的基團， 其中各Rd是獨立選自：經取代之烷基、視情況經取代之環 烷基、視情況經取代之醯基、視情況經取代之芳基、視情 況經取代之雜芳基、視情況經取代之雜環烷基、烷氧基羰 基、亞硫酿基及續酿基，其中經取代之烧基、環烧基、芳 基、雜環烷基及雜芳基分別意指其中一或多個（如·高至 5，例如高至3)個氫原子以獨立選自下列取代基置換的烷 基、環烷基、芳基、雜環烷基及雜芳基： 26 1363628 -Ra、-0Rb、-CKCVC2烷基)0-(例如：亞曱基二氧基-)、 -SRb、胍基、其中一或多個胍基氫以低碳烷基團置換的胍 基、-NRbRc、函基、氰基、硝基、-CORb、-C02Rb、_CONRbRc、 -OCORb、-〇C02Ra、-OCONRbRc、-NRcCORb、-NRcC02Ra、 -NRcCONRbRc、-0C02Rb、-CONRbRc、-NRcCORb、-SORa、 -S02Ra、-S02NRbRc 及 _NRcS02Ra， 其中Ra是選自視情況經取代之CrC6烷基、視情況 經取代之芳基及視情況經取代之雜芳基；
Rb是選自H、視情況經取代之（^-(：6烷基、視情況 經取代之芳基及視情況經取代之雜芳基；且
Re是選自氫及視情況經取代之Ci-Q烷基； 其中各視情況經取代之基團是未經取代、或獨立以 一或多個、如：一、二或三個獨立選自Ci-Q烷基、芳基、 雜芳基、芳基-CrC4烷基-、雜芳基-CrC4烷基-、CrC4鹵 院基-、-OCi-Q烷基、-OCi-Q烷基苯基、-CVCU烷基-0H、 -ckvcu 鹵烷基、鹵基、_0H、_Nh2、_Ci_C4 烷基_NH2、 -ΝΑΑ 烷基)(CrC4 烷基）、_NH(CrC4 烷基）、_N(C「C4 烧基)((VC4烷基苯基）、_NH(CrC4烷基苯基）、氰基、硝 基、氧代基(做為雜芳基之取代基）、_C〇2H、-CXOjOCi-Ci 烧基、-C〇N(CrC4 烧基)(CrC4 炫基）、-CONH(CrC4 烷 基）、-CONH2、·NHCCOXCi-Q 烷基）、-NHC(0)(苯基）、 -N(CrC4 烧基)C(0)(Cl_C4 烧基）、_n(Ci_C4 烧基)c(〇)(苯 基）、-C(0)Ci_C4 烷基、-C(0)CrC4 苯基、-C(0)CrC4 鹵烷 基、_0C(0)C1-C4 烧基、-SCMCi-Q 烧基）、-S02(苯基）、 27 1363628 -so2(crc4 鹵烷基）、-S〇2Nh2、_s〇2NH(Ci_C4 烷基）、 S〇2NH(笨基）、-NHS〇2(CrC4 烷基）、-nhso2(笨基）及 _NHS〇2(Cl_C4鹵烷基）的取代基取代；並且 其中視情況經取代之醢基、烧氧基、亞硫酿基及續 酿基是如在此定義的。 用語”經取代之胺基，，也意指_NReRf的基團，其中Re 及R與鍵結其上之氮一起，形成視情況經取代之5•或 員含氮、非芳香雜環，其視情況地包含1或2個選自氮、 氧及硫的額外雜原子。 式Ι-ΧΠΙ的化合物包括、但不限於:式I-XIII化合物 之光，異構物、消旋物及彼之其他混合物。在那些情形 y、單對,映異構物或非對映異構物，即：光學活性形式， 可以不對稱合成或消旋物的解析獲得。消旋物的解析可以 例如:如在解析劑存在下結晶或色層分析的習用方法完 成，使用例如:對掌高壓液態色層分析(HPLC)管柱。另外， 式化合物包括有碳_碳雙鍵的z•及E_形式（或廣·及 ^形式）的化合物。其中式i-xiii化合物以各種互變形式 子在本發明之化學品包括化合物的所有消旋形式。式 化。物也包括如同質多形及的結晶形式。 甘本發明之化學品包括、但不限於:式Ι·ΧΙΙΙ化合物及 :所有醫藥可接受H在此所引述之化合物的醫藥可接 =形式包括其S藥可接受鹽類、溶·物、S合物、非共 錯合物、w藥錢合物。在某些具體實補中，在此救 以之化合物疋其醫藥可接受鹽類的形式。因此，用語”化 28 1363628 學品”也包含醫藥可接受鹽類、溶劑化物、螯合物、非共 價錯合物、前藥及混合物。 “醫藥可接受鹽類”包括、但不限於：與無機酸的鹽 類，如：氫氯酸鹽、磷酸鹽、二磷酸鹽、氫溴酸鹽、硫酸 鹽、績酸鹽、硝酸鹽及類似物；和與有機酸的鹽類，如: 蘋果鹽、順丁烯二酸鹽、反丁浠二酸鹽、酒石酸鹽、丁二 酸鹽、擰檬酸鹽、醋酸鹽、乳酸鹽、曱烷磺酸鹽、對-甲 苯磺酸鹽、2-羥乙基磺酸鹽、苯甲酸鹽、水楊酸鹽、硬脂 酸鹽及烷酸鹽，如：醋酸鹽、HOOC-(CH2)n-COOH，其中η 為0-4 ;及類似鹽類。類似地，醫藥可接受陽離子包括、 但不限於:鈉、鉀、約、紹、裡及鞍。 另外，若式Ι-ΧΙΙΙ化合物以酸加成鹽獲得，游離鹼 可以鹼化酸鹽溶液而獲得。相反地，若產物為游離鹼，加 成鹽、特別是醫藥可接受加成鹽，可以溶解游離鹼在適當 有機溶劑中產生，並且以酸處理，是根據用來從游離鹼製 備酸加成鹽的習用步驟。習知此藝者會認知各種可用來製 備無毒醫藥可接受加成鹽類的合成方法。 如上所註，前藥也落在化學品的範疇，例如：式Ι-ΧΙΙΙ 化合物的酯或醯胺衍生物。用語’’前藥”包括當投要於病患 時變成式I-XIII化合物的任何化合物，例如:在前藥的代謝 過程中。前藥的實例包括、但不限於：醋酸酯、曱酸酯及 苯曱酸酯和在式Ι-ΧΙΙΙ化合物中之官能基團（如：醇或胺基 團）的類似衍生物。在一些具體實施例中，前藥是磷酸酯。 前藥的完整討論被提供於T. Higuchi及V. Stella的 29 1363628
Pro-drugs as Novel Delivery Systems，A.C.S.研討會系列的 14 冊；Edward B. Roche 編輯之 Bioreversible Carriers in
Drug Design » American pharmaceutical Association and
Pergamon Press, 1987 ;及 Design of Prodrugs，編輯:H. Bundgaard，Elsevier, 1985中；其整體在此併於本文為參 考0
用語”溶劑化物’’意指由溶劑及化合物之交互作用形 成的化學品。適當的溶劑化物為醫藥可接受的溶劑化物， 如:水合物，包括單水合物及半水合物。 用語”螯合物’’意指由化合物及金屬在兩（或多）點之 之配位所形成的化學品。 用错非兴價錯合物，，意指由化合物及另一分子之交 互作用形成的化學品，其中共價鍵*在化合物及該分子之 間形成。例如：錯合可經由凡得瓦加糧⑷交互作 用氫1及，靜電父互作用（也稱為離子鍵結）而發生。
用…fit劑被用來指出具有生物活性的化學品。 铷、體實施例中’”活性劑”是具有醫護用途的化合 物。例如:活性劑可為抗癌治療劑。 用語抗有絲分梨，，音杜^ * 荜物，例如·以導Μ么曰用來抑制或預防有絲分裂的 胞分裂中期停止。-些抗腫瘤藥物 阻斷增生，並且考慮是抗有絲分裂的。 藥給人 進ΐ或預L也在:患時'提供如：改善症狀、減緩疾病 5 之治療益處的有效份量，例如：治療有效 30 1363628 :量在可-為=對：。:1抑制反應之疾病症狀的份 症狀的份;==:效份量是〜減少癌症 1 n具體實&例中，治療有效 減>、在器官中可债測癌症細胞數目、可偵測緩慢或^ = ==4 一些具體實施例中，有:份量 疋足以縮小癌症腫瘤的份量。 至 少 指出生物活性或過程之基線活性重大減 韻性”4指CENP^_減少，為直 於^細至少—個在此所述之化學品存在的反應，相對 可由於'一個該化學品存在wCENP-E活性。活性的減少 迷，化學品與CENP_E直接交互作用、或由於在此所 學品與-或多個依序影響CENP_E活性之其他因素 p作用。例如：該化學品之存在會藉著直接鍵結到 因f *、、而減少CENP_E活性、（直接或間接）導致另一個 胞武3/滅少CENP_E活性、或（直接或間接）減少存在於細 ^ 官中存在之CENP-E份量。 病 對CENP-E抑制的疾病”為其中抑制CENp_E的疾 始、提供如改善症狀、減緩疾病進展、避免或延遲疾病開 。 或抑制某些細胞類型之異常活性的治療益處。 冶療”意為在病患上的任何疾病處理，包括： 免疾病，也就是導致疾病之臨床症狀不發展； )抑制疾病； 緩或阻止臨床症狀的發展；及/或 )減輕疾病，也就是導致臨床症狀的復原。 31 1363628 病患”意指一種已或將為治療、觀察或實驗目標的 動物，如:哺乳動物。本發明之方法可用於人類治療及獸 醫用途。在某些具體實施例中，病患為哺乳動物；在某些 具體實施例中，病患為人類；並且在某些具體實施例中， 病患是選自貓及狗。 本發明指出一類新穎化學品’其為一或多個有絲分 裂驅動蛋白的抑制劑。根據某些具體實施例，在此所述之 化學tm抑制有絲分裂、CENP-E，特別是人類的cenP-E。 CENP-E是增加端導向之微管上的原動力，對達成細胞分 裂中期染色體排列為必要的。CENP-E在分裂期間累積， 並且接續於有絲分裂完成而分解。抗CENP-E之抗體導向 的微注射、或CENP-E主要負面突變種的過度表現，導致 有絲分裂停止，細胞分裂中期染色體分散在兩極紡錘體 上。CENP-E之尾部區域調節局部化到著絲點 (kinetochore)，並也與有絲分裂查核點激酶hBubRl交互 作用。CENP-E也與MAP激酶的活性形式相關。人類 CENP-E 的複製(Yen 等人，Nature, 359(6395):436_9(1992)) 已被報告。在 Thrower 等人 EMBO J” 14:918-26(1995)中 部份純化天然人類CENP-E被報告。再者，研究報 告:CENP-E是減少端導向之微管上的原動力。w〇〇d等人 之 Cell, 91;357-66(1997)揭示經表現 Xenopus CENP-E 在大 腸桿菌上’並且XCENP_E具有能動性為在試管中之增加 端導向的原動力。CENP-E見:PCT-出版WO 99/13061號， 其在此併於本文為參考。 32 1363628 在某些具體實施例中，該化學品抑制有絲分裂驅動 蛋白、CENP-E，並調節一或多個人類選自hseT(見：美國 專利6,361，993號，其在此併於本文為參考）；MCAK(見: 美國專利6,331，424號，其在此併於本文為參考）； RabK-6(見:美國專利6,544,766號，其在此併於本文為參 考）；Kif4(見：美國專利6,440,684號，其在此併於本文為 參考）；MKLP1(見:美國專利6,448,〇25號，其在此併於本 鲁 文為參考）；Kif5(見:美國專利6,355,466號，其在此併於 本文為參考）；Kid(見:美國專利6,387,644號，其在此併於 本文為參考）；Mppl、CMKrp、KinI-3(見：美國專利 6,461，855號，其在此併於本文為參考）；Kip3a(見:pCT出 版W0 01/96593號，其在此併於本文為參考）；Kip3(1(見： 美國專利6,492，151號’其在此併於本文為參考)及KSP(見： 美國專利6,617，115號，其在此併於本文為參考）的有絲分 裂驅動蛋白。 鲁 抑制有絲分裂驅動蛋白的方法包含將本發明之抑制 劑與一或多個有絲分裂驅動蛋白或其片斷或變化接觸，特 別是人類的驅動蛋白。抑制可為有絲分裂驅動蛋白之ATp 水解活性及/或有絲分裂紡錘體形成活性，使得有絲分裂 紡錘體被中斷。 本發明提供一或多個有絲分裂驅動蛋白的抑制，特 別是一或多個人類有絲分裂驅動蛋白，用來治療與細胞增 生相關的失調。在此所述之化學品組成物及方法可在其選 擇性上不同，並且用來治療細胞增生的疾病，包括、但不 33 限於·癌症、增殖、血管再狹窄、心臟肥大、免疫失調、 真菌失調及發炎。 因此’本發明提供至少一個選自式I化合物的化學 品：
j其醫藥可接受鹽類、溶劑化物、螯合物、非共價錯合物、 別樂及混合物，其中： ~為視情泥經取代之芳基、或視情況經取代之雜芳基； X 為-C0 或-S〇2-; I為氫或視情況經取代之低碳烷基； 力為-CR4-、-CH2CR4-或 N ; 尺3為-C0-R7-、氫、視情況經取代之烷基、視情況經取代 之雜環基、氰基、視情況經取代之磺醯基、或視情況 經取代之芳基； A為氫或視情況經取代之烷基； s為氫、羥基、視情況經取代之胺基、視情況經取代之雜 環基、或視情況經取代之低碳烷基； 心為氫、視情況經取代之烷基、視情況經取代之烷氧基、 視情況經取代之芳氧基、視情況經取代之雜芳基氧 基、視情況經取代之烷氧基羰基_、視情況經取代之 胺基幾基-、視情況經取代之芳基、視情況經取代之 34 1363628 雜芳基、視情況經取代之雜環基、或視情況經取代之 貌芳基；及 心為視情況經取代之低碳烷基、視情況經取代之芳基、羥 基、視情況經取代之胺基、視情況經取代之芳烷基氧 基、或視情況經取代之烷氧基，· 其限制條件為若W為N ’則r5不是經基或視情況經取代 之胺基，並且R6不是視情況經取代之烷氧基、視情 • 況經取代之芳烷基氧基、視情況經取代之雜芳基烷氧 基、或視情況經取代之胺基。 在一些具體實施例十，Rl為視情況經取代之芳基。 在一些具體實施例中，Rl為視情況經取代之苯基。在一些 具體實施例中’ &為視情況以一、二或三個獨立選自視情 況經取代之雜縣、視情況録代之絲、俩基、齒基、 視情況經取代之胺基、視情況經取代之績醯基、視情況經 取代之烧氧基、視情況經取代之芳氧基、視情況經取代之 鲁^基氧基、ϋ基、硝基、氰基、情況經取代之芳基及視 、況經取代之雜芳基_之基團取代的笨基。在一些具體實 =例中，&為3-齒基-4-異丙氧基_苯基或3_氛基 基-苯基。 在一些具體實施例中，r2為氫。 在一些具體實施例中，X為·c〇_。 在一些具體實施例中’ W為-CR4-並且R4為氫。 在-聽體實關中，在此所狀化合物擁有一個 有潛力的對掌中心’例如:WVCR4_。本發明考慮純對映 35 1363628 異構物及對映異構物混合物的用途 ，包括消旋混合物，雖 =，大致為光學上純之對映異構物的用途通常為較佳。用 浯’’大致為光學上純的”或對映異構物純的”意為具有至少 約95/。之所述對映異構物無單一不純物大於約，並 且特別是至少約97.5。/0對映異構過量。在一些具體實施例 中，在W之掌性（stereogenic)中心如下所示： ρ ί2 八 R6 在一些具體實施例中，R3為_C0-R7·、氫、視情況經 取代之較低烷基、視情況經取代之磺醯基' 視情況經取代 之芳基、或視情況經取代之雜環基。在一些具體實施例 中’ R3為視情況經取代之較低烷基。&為較低烷基，其 視情況以經基或其鱗酸酯取代，較低烧基為視情況地以較 低烷基取代’較低烷基為視情況以視情況經取代之胺基取 代，或較低烷基為視情況以CO-R8取代，其中R8為羥基 或為視情況經取代之胺基。 在一些具體實施例中，R5為氫或視情況經取代之低 碳院基。在一些具體實施例中，R5為氫。 在一些具體實施例中’當Rs不為氫時，在此所述之 化合物擁有一個有潛力的對掌中心。本發明考慮純對映異 構物及對映異構物混合物的用途’包括消旋混合物，雖然 大致為光學上純之對映異構物的用途通常為較佳。用語，， 大致為光學上純的”或對映異構物純的”意為具有至少約 36 1363628 95%之所述對映異構物，無單—不純物大於約1%， 特別是至少約97.5%對映異構過量。 且 在一些具體實施例中，心為視情況經取代之芳基、 視情況經取代之雜芳基、視情況經取代之雜環基（如^中 烷基以視情況經取代之胺基取代，或其中烷基以視情&經 取代之環烷基-取代）。在一些具體實施例中，尺6為以—戋 兩個下列取代基取代的苯基:視情況經取代之雜芳基、1見 情況經取代之胺基、芳烧氧基、鹵基、經甲基_、經基、 氰基、烷氧基、苯基、笨氧基、亞甲基二氧基、伸乙基二 氧基、磺醯基、羧基、烷氧基羰基、硝基、雜芳烷氧基、 芳烷氧基及視情況經取代之雜環基。 也提供選自式II化合物的至少一個化學品：
醫藥可接受鹽類、溶劑化物、螯合物、非共價錯合物、 前藥及混合物，其中R2、R3、R5、R6& w如對式J化合 物所述，並且其中：
Rn為視情況經取代之雜環基、視情況經取代之低碳烷 基、硝基、氰基、氫、磺醯基或齒基； R12為氫、齒基 '視情况經取代之烧基、視情況經取代之 胺基、視情況經取代之硫烷基、視情況經取代之烷氧 37 1363628 基、視情況經取代之芳氧基、視情況經取代之雜環基 或視情況經取代之雜芳氧基；及
Ru為風、酿基、視情況經取代之炫基_、視情況經取代之 烷氧基、齒基、羥基、硝基、氰基、視情況經取代之 胺基、烷基磺醯基-、烷基磺醯胺基_、烷基磺醯基_、 羧基烷基-、胺基羰基_、視情況經取代之芳基或視情 況經取代之雜芳基_。 一
在一些具體實施例中，Ru為氫、氰基、确基或錄。 在一些具體實施例中，Rll為氣基或氰基。 I乙:，Ri2為丙氧基或似三氣基·” 氧基。在一些具體實施例中， 或七卿編㈣，其中n為4或!52 k·0·(叫戰
在一些具體實施例中，R
取代之麵或雜環^起形成視情況經 :成”基二氧基或伸乙基：:’㈣一起 丨2及一無 、衣在一些具體實施例 雜環 具體實施例中，R ^取代之殘環或雜環。在一些 一 ^RU—起形成視情_取代之碳職 具體實施例中，r13為氳 在 ~~ Jit 取代之# <具體實施例中，R12及！I, 經取代ί^雜環m N // 視情況經 之嚷環或雜環。在某些具體實上:起形成視情況 貫施例中，形成經取代 38 之2 ，氧基-1，4·二氫_2H-喹唑啉·3_基環，例如：
疋視情況峰代的。在—些具體實施例中，形成 -虱代基-4Η-喹唑啉基環，例如：
R6 ^^笨％疋視情況經取代的。在某些具體實關中，形成 •軋代基-4Η-吡啶基嘧啶-3_基環，例如·
〇 r3 其中R、S、T及U之一為I，其他為_CH，並且其中吡淀 環是視情況經取代的。 也提供選自式III化合物的至少一個化學品：
UVi ill； 及其醫藥可接受鹽類、溶劑化物、螯合物、非共價錯合勒 前藥及混合物，其_ R2、R3、r6、Ru、Ri2及、Ri3曰心 39 1363628 式II化合物所述。 也提供選自式IV化合物的至少一個化學品:
(式 IV) 及其醫藥可接受鹽類、溶劑化物、螯合物、非共價錯合物、 前藥及混合物，其中R2、R6、Ru、R12及R13是如對式III 化合物所述。 也提供選自式V化合物的至少一個化學品：
(式V) 及其醫藥可接受鹽類、溶劑化物、螯合物、非共價錯合物、 前藥及混合物，其中R2、R3、Ru、R12及R13是如對式III 化合物所述，並且其中：
Rl4為視情況經取代之雜芳基；及 R15是選自氫、齒基、羥基及低碳烷基。 在一些具體實施例中，《44是選自： 7,8-二氫-咪唑并[l，2-c][l，3]噁嗪-2-基、 1363628 3a，7a-二氫-1H-苯并咪唑-2-基、 咪唑并P，l-b]噁唑-6-基、 嗔嗤-4-基、 5,6,7,8-四氫-咪唑并[2,1-b]吡啶-2-基、 1H-[1，2,4]-三唑-3-基、 2,3-二氫-咪吐-4-基、 咪唑并[2，l-b]吡啶-2-基及 1H-咪唑-4-基， 其各視情況以一、二或三個選自視情況經取代之低碳烷 基、齒基、醯基、氰基、硝基基團、視情況經取代之胺基 及視情況經取代之雜芳基取代。 在一些具體實施例中，R14是選自： 1H-咪唑-2-基、 咪唑并[2，l-b]吡啶-2-基及 1H-咪唑-4-基， 其各視情況以一或二個選自視情況經取代之低碳烷基、鹵 基及醯基取代。
式VI
(式 VI) 及其醫藥可接受鹽類、溶劑化物、螯合物、非共價錯合物、 1363628
前藥及混合物，其中R2、R6、Rn、R12及R13是如對式III 化合物所述。 也提供選自式VII化合物的至少一個化學品：
式VII
(式 VII) 及其醫藥可接受鹽類、溶劑化物、螯合物、非共價錯合物、 前藥及混合物，其中R2、R6、Rn、R12及R13是如對式III 化合物所述。 式III及其中 r9是選自視情況經取代之胺基及視情況經取代之低碳烷 基。
在一些具體實施例中，r9是視情況經羥基取代或視 情況經胺基取代之低碳烷基。在一些具體實施例中，r9 是以羥基、胺基、N-曱胺基、或N，N-二曱基胺基取代之 低碳烧基。 也提供選自式VIII化合物的至少一個化學品：
式 VIII
R6 r3 r2 42 1363628 (式 VIII) 及其醫藥可接受鹽類、溶劑化物、螯合物、非共價錯合物、 前藥及混合物，其中Ri、X、W、R3、R4、R6及R7是 如對式I化合物所定義的，並且其中R2及R5與鍵結其 上之原子一起，形成視情況經取代之5-或7-員雜環，其 視情況地可包括一或兩個額外雜原子。 在一些具體實施例中，與—起形成視情況經取 代之四氛B比咬環或視情況經經基取代之喻咬環。 也提供選自式IX化合物的至少一個化學品：
式IX
Ri/X 丫 W、 r2 (式 IX) 及其醫藥可接受鹽類、溶劑化物、螯合物、非共價錯合物、 前藥及混合物， 其中Ri、X、W、R2、R3、R4及R7是如對式I化合物所定 義的，並且其中R5及R6與鍵結其上之原子一起，形成 視情況經取代之5-或7-員雜環，其視情況地可包括一或 兩個額外雜原子。 在一些具體實施例中，R5與R6與附於其上之原子一 起形成視情況經取代之2β-[ 1，2,3]-三唑-4-基、視情況經取 代之1β-苯并咪唑_2_基、視情況經取代之哌嗪環、視情況 經取代之嗎咁環、或視情況經取代之1//-咪唑-4-基環、視 43 1363628 情況經取代之異噁唑-4-基環。 也提供選自式X化合物的至少一個化學品:
式X R 广 X、ljT"W、R3 (式X) 及其醫藥可接受鹽類、溶劑化物、螯合物、非共價錯合物、 前藥及混合物，其中Ri、X、W、R4、R5、R6及R7是 如對式I化合物所定義的，並且其中 R2及R3與附於其上之原子一起，形成視情況經取代之3-或7-員雜環。 在一些具體實施例中，R2與R3與附於其上之原子一 起形成視情況經取代之3-或7-員雜環。在一些具體實施例 中，其形成吖啶基環。 也提供選自式XI化合物的至少一個化學品：
式XI R〆丫 ％ R2 (式 XI) 及其醫藥可接受鹽類、溶劑化物、螯合物、非共價錯合物、 前藥及混合物，其中W、R3、R4、R5、尺6及尺7是如對 式I化合物所定義的，並且其中 44 1363628
Ri、X、N及R2 —起形成經取代之2,4-二氧代-l,4-二氫-2H-喹唑咁-2-基、4-氧代-4H-喹唑啉-3-基或4-氧代-4H-吡啶并 嘧啶-3-基環。 也提供選自式XII化合物的至少一個化學品：
式XII R 广 X、Ijl人 r3 r2 (式 XII) 及其醫藥可接受鹽類、溶劑化物、螯合物、非共價錯合物、 前藥及混合物，其中Ri、W、R4、R5及R6是如對式I 化合物所定義的，並且其中 -X-N(R2)-是-C=N-;及 X與R3 —起形成視情況經取代之雜環： 在各情況下：其限制條件為若W為N，則R5不是羥基或視 情況經取代之胺基，並且R6不是視情況經取代之烷氧 基、視情況經取代之芳烷氧基、視情況經取代之雜芳烷 氧基或視情況經取代之胺基。 在某些具體實施例中，-X-N(R2)-是-C=N-;且X與 R3 —起形成視情況經取代之雜環，包括、但不限 於:3Η-[1，3,4]-°惡二唾-2-酮、4,5-二氫-噁唾、三嗤、咪唾、 3,5-二氫-咪唑-4-酮、或3H-嘧啶-4-酮，其各視情況為經取 代的。 也提供選自式XIII化合物的至少一個化學品： 45 式ΧΠΙ
RrxY%3 r2 (式 XIII) 及藥可接受鹽類、溶劑化物、螯合物、非共價錯合物、 前藥及混合物， 其中Ri、X、W、R2、R4、R5及r7是如對式J化合物所定 義的，並且其中R3及R6與鍵結其上之原子一起，形成 視情況經取代之5-或7-員雜環，其視情況地可包括一或 兩個額外雜原子。 在一些具體實施例中，尺3與R6與附於其上之原子一 起形成視情況經取代之吡啶環、視情況經取代之哌啶環、 或視情況經取代之1，2,3,4-四氫-喹唯-3-基環。 也提供選自表1、2、3、4、5或6之化合物的至少 一個化學品及其醫藥可接受鹽類、溶劑化物、螯合物、非 共價錯合物、前藥及混合物。 化合物可被命名，並使用AutoNom2.1版、ChemDraw Ultra 6.0、Cambridgesoft，Cambridge，MA; ChemDraw Ultra 9.0 Cambridgesoft, Cambridge，MA 的 Struct<=>Name 邏 輯、或 ISIS-DRAW。 表1 46 1363628
Ν-{1-[4-(8-溴基-5-甲基-咪唑 并[l，2-a]批啶-2-基)-苄基]-3-經基丙基} -3 -鼠基-4-異丙氧 基-苯醯胺 Ν-(1-{4-[2-(1-乙醯基胺基-乙 基)-1-乙基-1H-咪唑-4-基]-苄 基}-3-經基-丙基)-3-氯基 -4-(2,2,2-三氟基_1-甲基-乙 氧基)-苯醯胺 N-(l-{4-[2-乙酿基-1 -乙基 -1H-咪唑-4-基]-苄基}-3-羥 基-丙基)-3-氯基-4-(異丙氧 基)-苯醯胺 Ν-{1-[4-(8-乙基-咪唑并 [1,2-a]吼啶-2-基)-苄基]-3-羥 基-丙基}·_3-氮基-4-異丙氧基 -苯醯胺 Ν-{1-[4-(8-異丙烯基-咪唑并 [l，2-a]»比啶-2-基)-苄基]-3-羥 基-丙基}· -3 -氮基-4-異丙氧基 -苯醯胺 47
Ν-(1-{4-[2-(1-乙醯基胺基-丙 基)-1-乙基-1H-咪唑-4-基]-苄 基}-3-輕基-丙基)-3 -氣基 -4-(異丙乳基)-苯酿胺 N-(l- {4-[2-(1-乙酿基胺基-乙 基)-1-乙基-1H-咪唑-4-基]-苄 基}-3-輕基-丙基)-3-氯基-4-異丙氧基-苯醯胺 Ν-[1-(4-{2-[1-(乙醯基-甲基-胺基)-乙基]-1 -乙基-1H-11 米吐 -4-基}-苄基)-3-羥基-丙 基]-3-氯基-4-(2,2,2-三氟基 -1-甲基-乙氧基)-苯酿胺 N-( 1-{4-[2-(1-乙酿基胺基-乙 基)-1 -丙基-111-°米σ坐-4-基]-> 基}-3-經基-丙基)-3-氯基-4-異丙氧基-苯醯胺 Ν-{1-[4-(8-氯基-咪唑并 [1,2-a]吡啶-2-基)-苄基]-3-羥 基-丙基}-3-氮基-4-異丙氧基 -苯醯胺 48
Ν-{1-[4-(8-三氟甲基-咪唑并 [l，2-a]吼啶-2-基)-苄基]-3-羥 基-丙基}-3 -亂基-4-異丙乳基 -苯醯胺 Ν-(1-{4-[2-[1-(乙醯基-曱基-乙基)-1-乙基-1H-咪唑-4-基]-节基}-3-經基-丙基)-3 -亂基 -4-異丙氧基-苯醯胺 Ν-{1-[4-(8-溴基-咪唑并 [l，2-a]吡啶-2-基)-苄基]-3-羥 基-丙基} -3-亂基-4-異丙氧基 -苯醯胺 Ν_(1-{4-[2-(1-乙酿基胺基-乙 基)-1-異丙基-1H-咪唑-4-基]-¥基}-3-經基-丙基)-3-氯基 -4-異丙氧基-苯酿胺 Ν-(1-{4-[2-(1-乙醢基胺基-乙 基)-1-乙基-1H-咪唑-4-基]-苄 基}·-3-經基-丙基)-3-氯基 -4-(2,2,2-三氟基-1-曱基-乙 氧基)-苯醯胺 49 1363628
N-(2-(2-胺基-2-曱基-丙酿基胺 基)_1_{4-[8-(1-羥基-乙基)·咪唑 并[l，2-a]B比咬-2-基]-节基}•乙 基)-3-氯基-4-異丙氧基-苯酿胺 Ν-(1-{4-[2-[1-(3-甲基-脲基)-乙 基]-1-乙基-1H-咪唑-4-基]-苄 基}-3-經基-丙基)-3-氯基 -4-(2，2,2-三氟基-1-曱基-乙氧 基)-苯醯胺 N-(2-(2-二曱基胺基-乙酿基胺 基)-1-{4-[8-曱基-咪唑并[l，2-a] 吼啶-2-基]-苄基}-乙基)-3-氰基 -4-異丙氧基-苯醯胺 N-(l-{4-[2-乙醯基-乙基-1H-咪 唑-4-基]-苄基}-3-羥基-丙 基)-3-氮基-4-異丙氧基-苯酿胺 N-(l- {4-[2-(1-乙酿基胺基-2-曱 基-丙基)-1-乙基-1H-咪唑-4-基]-节基經基-丙基)-3-氯基 -4-(2,2,2-三氟基-1-甲基-乙氧 基)-苯醯胺 50
Ν-{1-[4-(8-氯基-咪唑并[1,2-a] 吡啶-2-基)-苄基]-3-羥基-丁 基}_3_亂基-4-異丙氧基-笨酿 胺 Ν-{1-[4-(8-溴基-咪唑并[l，2-a] 吡啶-2-基)-苄基]-3-羥基-丙 基}-3-氛基-4-異丙氧基-苯酿 胺 Ν-(1-{4-[2-(1-(異丙氧基羰基 胺基）-乙基)-1 -乙基-1H-味0坐 -4-基]-3-經基-丙基)-3-氯基 -4-(2，2,2-三氟基-1-曱基-乙氧 基)-苯醯胺 Ν-{1-[4-(8-甲基-咪唑并[1,2-a] 吼咬-2-基)-卡基]-3-胺甲酿基_ 丙基}-3-亂基-4-異丙氧基-苯 龜胺 N-(2-(2-二曱基胺基-乙酿基胺 基)_1_{4-[8-(1-羥基-乙基)-咪 «坐并[l，2-a]吼啶-2-基]-苄基}-乙基)-3-氮基-4-異丙氧基-苯 醯胺 51
Ν-{1-[4-(8-乙醯基-咪唑并 [1,2-a]吡啶-2-基)-苄基]-3-羥 基-丙基}-3-氣基-4-異丙乳基-苯醯胺 Ν-{1-[4-(8-曱基-咪唑并[l，2-a] °比咬-2-基)-^基]-3-經基-丙 基}-3-氮基-4-異丙氧基-苯酿 胺 N-(2-(2-二曱基胺基-乙醯基胺 基)-1-{4-[8-(1 -經基-乙基)-σ米 σ坐弁[1，2-a]ρ比咬-2-基]-基}_ 乙基)-3-氣基-4-異丙氧基-苯 醯胺 Ν-(1-{4-[2-(1-乙醯基胺基-乙 基)-1-環丙基甲基·1Η-^ η坐·4_ 基]-节基}·-3-經基-丙基)-3-氣 基-4-異丙氧基-苯醯胺 Ν-{1-[4-(8-異丙基-咪唑并 [l，2-a]吡啶-2-基)-苄基]-3-羥 基-丙基]氛基-4-異丙氧基-苯醯胺 52 1363628
N-(2-(2-胺基-2-曱基-丙酿基 胺基)-1-{4-[8-(1-溴基-咪唑并 [l，2-a]吡啶-2-基]-苄基}-乙 基)-3-亂基-4-異丙乳基-苯酿 胺 Ν-(1-{4-[2-(1-曱醯基-乙基)-1-乙基-1H-咪唑-4-基]•苄基}-3-經基-丙基)-3 -氯基-4-異丙氧 基-苯醯胺 N-(l-{3-氟基-4-[2-(l-曱基-1-經基-乙基）_ 1-乙基_ 111-0米π坐 _4_基]-苄基}-3-羥基-丙基)-3-氯基-4-異丙氧基-苯醯胺 N-(2-(2-二曱基胺基-乙醯基胺 基)-1-{4-[8-溴基-咪唑并 [l，2-a]n比咬-2-基]-十基}-乙 基)-3-氣基-4-異丙氧基-苯酿 胺 Ν-{1-[2-氟基-4-(8-曱基-咪唑 并[l，2-a]B比咬-2-基)基]-3-經基-丙基]·_3-氮基-4-異丙氧 基-苯醯胺 53
N-(l-{4-[2-乙醯基-1-(3-羥丙 基-1H-咪唑-4-基]-苄基}-3-羥 基-丙基)-3 -氣基-4-異丙乳基_ 苯醯胺 Ν-{1-[4-(8-乙醯基-5-曱基-咪 唑并[l，2-a]»比啶-2-基)-苄 基]-3-經基-丙基} -3 -乱基-4-異 丙氧基-苯醯胺 Ν·(1-{4-[2-(1-乙醯基胺基-2-曱基-丙基)-1-乙基-1Η-咪唑 -4-基]-苄基}-3-羥基-丙基)-3-氣基-4-異丙氧基-苯醯胺 N-[l-[4-(2-乙醯基-1-乙基-1H-咪唑-4-基)-苄基]-2-(2-羥基-乙醯基胺基)-乙基]-3-氯基 -4-(2,2,2-三氟基-1-曱基-乙氧 基)-苯醯胺 N-(l-{4-[2-第三-丁基-1-乙基 -1H-咪唑-4-基]-苄基}-3-羥基-丙基)-3-氮基-4-異丙氧基-苯 醯胺 54 1363628
N-(2-(2-二曱基胺基-乙酿基胺 基)-1-{4-[8->臭基-味唾弁 [l，2-a]吼啶-2-基]-苄基}-乙 基)_3-亂基-4-異丙乳基-苯酿 胺 Ν-(1-{4-[2-(1-乙醯基胺基-乙 基)-1-乙基-1H-咪唑-4-基]苄 基}'-2-二曱基胺曱酿基-乙 基)-3-亂基-4-異丙氧基-苯酿 胺 Ν-{1-[4-(8-曱基-咪唑并[1,2-a] 吡啶-2-基)-苄基]-3-羥基-丁 基}-3-氰基-4-異丙氧基-苯醯 胺 N-(l-{2-亂基-4-[2-第二-丁基 -1-甲基-1H-咪唑-4·基]苄 基}'-3-經基-丙基)-3-乱基-4-異 丙氧基-苯醯胺 N-(l_{4-[2-乙醯基-1-曱基-1H-。米峻-4-基]-节基}'-3-胺曱酿基· 丙基異丙氧基-苯 酿胺 55 1363628
N-(l-{4-[2-異丁醯基-1-甲基 -1H-咪唑-4-基]-苄基}-3-羥基-丙基)-3-氣基-4-異丙氧基-苯 醯胺 N-(l-{4-[2-乙醯基-1-(2-羥基-乙基)-lH-咪唑-4-基]-苄基}·3-經基-丙基)-3-風(基-4-異丙氧 基-苯醯胺 Ν-(1-{4-[2-(1-曱基-1-羥基-乙 基)-1-乙基-1H-咪唑-4-基]-苄 基}·_3-經基-丙基)-3-氯基 -4-(2,2，2-三氟基-1-曱基-乙氧 基)-苯醯胺 N-(l-{3-氟基-4-[2-乙醯基-1-甲基-1H-咪唑-4-基]-苄基}-3-經基_丙基)-3-氮基-4-異丙氧 基-苯醯胺 N-[l-[4-(8-溴基-咪唑并[1,2-a] ϋ比咬-2-基)-节基]-2-(2-氧代基 -四負^ -喊咬-1 -基)-乙基]-3 -亂 基-4-異丙氧基苯醯胺 56
N-(l-{4-[2-(3-羥基-戊-3-基)-1-乙基-1H-咪唑-4-基]-苄 基}-3-經基-丙基)-3 -亂基-4-異 丙氧基-苯醯胺 N-(l-{4-[2-乙醯基-1-曱基-1H-咪唑-4-基]-苄基}-3-羥基-丙 基)-3-氮基-4-(2,2,2-二說基-1-曱基·乙氧基)-苯醯胺 N- {1-[4-(8-(1 -經基-乙基)-p米 唑并[l，2-a]吡啶-2-基)-苄 基]-3-經基-丙基}-3-亂基-4-異 丙氧基-苯醯胺 Ν-(1-{4-[2-(1-羥基-1-曱基·乙 基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1Η-咪 σ坐-4-基]-节基}-3-經基丙 基)-3-氯基-4-異丙氧基-苯醯 胺 N-[l-[4-(2-乙醯基-1-乙基-1H-咪唑-4-基)-苄基]-2-(2_羥基-乙酿基胺基)-乙基]-3 -氯基-4-異丙氧基-苯醯胺 57 1363628
N-(l-{4-[2-乙醯基-1-(2-甲氧 基乙基)-1Η-咪唑-4-基]-苄 基}-3-經基-丙基)-3-氯基-4-異 丙氧基-苯醯胺 N-(2-(2-胺基-2-曱基-丙酿基 胺基)-1-{4-[8-(1-經基-乙基)_ 咪唑并[l，2-a]吡啶-2-基]-苄 基}_乙基)_3_亂基-4-異丙氧基_ 苯醯胺 N-(2-(2-胺基丙酿基胺 基)-1-{4-[8-(1-經基-乙基)-°米 唑并[l，2-a]吼啶-2-基]-苄基}-乙基)-3-氯基-4-異丙氧基-苯 醯胺 N-(l-{4-[2_ 乙醯基-1-曱基-1H-咪唑-4-基]-苄基}-3-羥基-丙 基)-3-氛基-4-異丙氧基-苯酿 胺 N-(l-{4-(5,5-二曱基-7,8-二氫-咪唑并[l，2-c][l，3]噁嗉-2-基]-节基}-3-經基-丙基)-3 -氣基-4_ 異丙氧基-苯醯胺 58 1363628
N-(l-{4-[2-異丁醯基-1-曱基 -1H-咪唑-4-基]-苄基}-3-羥基-丙基)-3-乳基-4-異丙氧基-苯 醯胺 N_(l-{4-[8-曱基-5,6,7,8-四氫-咪唑并[l,2-a]吡啶-2-基]-苄 基}-3-經基-丙基)-3 -氮基-4-異 丙氧基-苯醯胺 N-(l-{4-[2-乙醯基-1-丙基-1H-**米**坐-4-基]->基}-3-經基-丙 基)_3-氯基-4_異丙氧基-苯酿 胺 N-(l-{4-[2-乙醯基-1-乙基-1H-咪唑-4-基]-苄基}-2_胺曱醯基-乙基)-3-氣基-4-異丙氧基-苯 醯胺 N-(l-{4-[2-乙醯基-1-曱基-1H- 0米〇坐-4-基]-节基}經基-丙 基)_3_氣基-4-異丙氧基-苯醯 胺 59 1363628
N-(2-(2-胺基-丙醯基胺 基)-{4-[8-曱基-咪唑并[l，2-a] 0比咬-2-基]-节基}-乙基)-3-乱 基-4-異丙氧基-苯醯胺 基-2-甲基-丙 基)-1-乙基-1H-咪唑-4-基]-苄 基}·-3-經基-丙基)-3 -氯基 -4-(2,2,2-三氟基-1-曱基-乙氧 基)-苯醯胺 N-(l-{3-氟基-4-[2-(l-羥基-1-曱基-乙基)-1-乙基-1H-咪唑 -4-基]-苄基}-3-羥基-丙基)-3-氯基-4-(2,2,2-三氟基-1-曱基_ 乙氧基)-苯醯胺 N-( 1-{4-[2-丙酿基-1 -曱基-1 H_ °米°坐-4-基]-节基]'-3-經基-丙 基)_3-亂基-4-異丙氧基-苯酿 胺 Ν-(1-{4-[2-(1-羥基-1-曱基-乙 基)-1-(2,2,2-三氟基乙基)-1Η-咪唑-4-基]-苄基}-3-羥基-丙 基)-3-氰基-4-異丙氧基-苯醯 胺 60 1363628
Ν-(1-{4-[2-(1-曱酿基胺基-乙 基)-1-曱基-1H-咪唑-4-基]-苄 基]'-3-經基-丙基)-3 -乳基-4-異 丙氧基-苯醯胺 N-(2-(2-羥基-乙醯基胺 基)-1-{4-[8-(1-經基-乙基)-σ米 嗤并[l，2-a]吼唆-2-基]-苄基}-乙基)-3-氯基-4-異丙氧基-苯 醯胺 N-(3-氟基-1-{4-[2-(1-羥基-1-曱基-乙基)-1-甲基-1H-咪唑 -4-基]-苄基}-3-羥基-丙基)-3-氰-4-異丙氧基-苯醯胺 N-(l - {4-[2-(1-乙酿基胺基-乙 基)-1-甲基-1H-咪唑-4-基]•苄 基]'-3-經基-丙基)-3-氯基-4·異 丙氧基-苯醯胺 Ν-{1-[4-(8-氣基-咪唑并[l，2-a] 吡啶-2-基)-苄基]-3-羥基-丙 基]·_3_氯基-4-異丙氧基-苯酿 胺 61
N-(2-(2-胺基-2-曱基-丙酿基 胺基)-l-{4-[8-甲基-咪唑并 [l，2-a]D比咬-2-基]基}_乙 基)-3-亂基-4-異丙氧基-苯酿 胺 Ν-{1-[4-(8-曱基-咪唑并[l，2-a] 吡啶-2-基)-苄基]-3-羥基-丙 基}-3 -氯基-4-異丙氧基-苯蕴 胺 N-(l-{4-[2-第三-丁基-1-曱基 -1H-咪唑-4-基]-苄基}-3-羥基-丙基)-3 -氛基-4-異丙氧基-苯 醢胺 N-(l-{4-[2-第三-丁基-1-曱基 -1H-咪唑-4-基]-苄基}-3-胺曱 酿基-丁基)-3-亂基-4-異丙氧 基-苯醯胺 Ν-{1-[4-(8-曱基-咪唑并[l，2-a] 吡啶-2-基)-苄基]-3-胺曱醯基-丙基}·_3-氣基-4-異丙氧基-苯 醯胺 62 1363628
Ν-(1-{4-[2-(1-羥基-1-甲基-乙 基)-1-乙基-1H-咪唑-4-基]-苄 基}·_3-經基-丙基)-3-氰基-4-異 丙氧基-苯醯胺 N-(l-{3-氟基-4-[2-乙醯基-1-甲基-1H-咪唑-4-基]-苄基}-3-經基-丙基)-3-氯基-4-異丙氧 基-苯醯胺 N-(l-{4-[2-乙醯基-1-曱基-1H-咪唑-4-基]-苄基}-3-胺甲醯基-丙基)_3_氣基-4 -異丙氧基-苯 醯胺 N-(l-{3-氟基-4-[2-乙醯基-1-乙基-1H-咪唑-4-基]-苄基}-3-經基-丙基)-3-氯基-4-異丙氧 基-苯醯胺 N-( 1 - {4-[2-丙酿基-1 -曱基-1H-咪唑-4-基]-苄基}-3-羥基-丙 基)-3-氯基-4-異丙氧基-苯酿 胺 63
Ν-{1-[4-(8-甲基-咪唑并[l，2-a] 0比咬-2-基)-> 基]-3-經基-丙 基}-3-亂基-4-(2,2,2-二氟基·1_ 甲基-乙氧基)-苯醯胺 Ν-(2-(2-羥基-乙醯基胺 基)-1-{4-[8-曱基米唾并 [1,2-a]吡啶-2-基]-苄基}-乙 基)-3-亂基-4-異丙氧基-苯酿 胺 Ν-(1-{4-[2-(1-輕基亞胺基-乙 基)-1-甲基-1H-咪唑-4-基]-苄 基}-3-經基-丙基)-3-氯基-4-異 丙氧基-苯醯胺 N-(l-{4-[2-(3-羥基-戊-3-基)-1-乙基-1H-咪唑-4-基]-苄 基}'-3-經基-丙基)-3-氯基-4-異 丙氧基-苯醯胺 N-(2-(2-二曱基胺基-乙酿基胺 基)_1_{4-[8-曱基-咪唑并 [l，2-a]n比咬-2-基]-节基}-乙 基)-3-氯基-4r異丙氧基-苯酿 胺
N-(l-{4-[2-乙醯基-l-(2,2,2-三 氟-乙基)-1Η-咪唑-4-基]-苄 基}-3-經基-丙基)-3-氯基-4-異 丙氧基-苯醯胺 N-(2-(3-羥基-丙醯基胺 基)-1-{4-[8-溴基-咪唑并 [l，2-a]吡啶-2-基]-苄基}-乙 基)-3-氯基-4-異丙氧基-苯醯 胺 N-(2-(2-羥基-乙醯基胺 基)-1-{4-[8-溴基-咪唑并 [l，2-a]吡啶-2-基]-苄基}乙 基)-3-氣基-4-異丙氧基-苯酿 胺 N-(2-(2-胺基-2-曱基-丙酿基 胺基)-1-{4-[8-溴基-咪唑并 [l，2-a]°比咬-2-基]-节基}-乙 基)-3-氣基-4-異丙氧基-苯酿 胺 N-[l-[4-(2-第三-丁基-1-曱基 -1H-咪唑-4-基)-苄基]-2-脲基-乙基)-3-氮基-4-異丙氣基-苯 醯胺 65
Ν-{1-[4-(8-甲基-咪唑并[1,2-a] 吡啶-2-基)·苄基]-3-胺甲醯基-丙基}-3_氣基-4-異丙氧基)-苯 醯胺 Ν-( 1-{4-[2-(1-經丙基）-1 -乙基 -1H-咪唑-4-基]-苄基}_3-羥基-丙基)-3 -氣基-4-異丙氧基-苯 酿胺 N-(l-{4-[2-乙醯基-1-曱基-1H-咪唑-4-基]苄基}-2-胺曱醯基-乙基)-3-氣基-4-異丙氧基苯 蕴胺 N-(2-(2-羥基-乙醢基胺 基)-1-{4-[8-曱基-咪唑并 [1，2-&]11比咬-2-基]->基}-乙 基)-3-氯基-4-異丙氧基-苯酿 胺 N-(l-{4-[2-乙醯基-1-曱基-1H-.味α坐-4-基]-节基}-3-經基-丙 基)-3-氣基-4-(2,2,2-二氣基-1· 甲基-乙氧基)-苯醯胺 66 1363628
N-(l-{4-[2-異丁醯基-1-乙基 -1H-咪唑-4-基]-苄基}-3-羥基-丙基)_3_氯基-4-異丙氧基-苯 醯胺 Ν-{1-[4-(8-(1-羥基-乙基)-咪 唑并[l，2-a]吡啶-2-基)-苄 基]-3-胺曱酿基-丙基]·_3-氣基 -4-異丙氧基)-苯醯胺 Ν-(1-{4-[2-(1-羥基-甲基-乙 基)-1-乙基-1H-咪唑-4-基]-苄 基]經基-丙基)-3-氣基-4-異 丙氧基)-苯醯胺 Ν-{1-[4-(8-溴基-咪唑并[l，2-a] 0比咬-2-基)-节基]-3-胺甲酿基-丙基}-3-乳基-4-異丙氧基-苯 醢胺 N-(2-(2_胺基-2-丙醯基胺 基)-1-{4-[8-溴基-咪唑并 [l，2-a]0比唆-2-基]基}-乙 基)-3-氣基-4-異丙氧基-苯酿 胺 67 1363628
Ν-{1-[4-(8-(胺甲醯基)-咪唑并 [l，2-a]吡啶-2-基)-苄基]-3-羥 基-丙基}-3-氰基-4-異丙氧基-苯醯胺 Ν-{1-[4-(8-(1-羥基-乙基)-咪 唑并[l，2-a]吡啶-2-基)-苄 基]-3-輕基-丙基}-3-氛基-4-異 丙氧基-苯醯胺 N-[l-[4-(2-第三-丁基-1-曱基 -1H-咪唑-4-基)-苄基]-2·(胺曱 醯基)-乙基]-3-氰基-4-異丙氧 基-苯醯胺 N-(l-{2-氟基-4·[8_ 曱基-1H-咪 唑并[1,2-a]吡啶-2-基)-苄 基]-3-經基-丙基]·_3-氯基-4-異 丙氧基-苯醯胺 Ν-{1-[4-(8-曱基-咪唑并[1,2-a] 11比咬-2-基)-节基]-3-經基·丙 基}_3_ 乳基-4-(2,2,2-二氣基-1_ 曱基-乙氧基)_苯醯胺 68 1363628
Ν-(1-{4-[2-(1-羥基-1-甲基-乙 基)-1-乙基-1H-咪唑-4-基]-苄 基} -3-輕基-丙基)-3 -氣基 -4-(2,2,2-三氟基-1-甲基-乙氧 基)-苯醯胺 Ν-(1-{4-[2-(1-乙醢基胺基-乙 基)-1-曱基-1H-咪唑-4-基]-苄 基}·_3-經基-丙基)-3-氣基-4-異 丙氧基-苯醯胺 N-(l-{4-[2-第三-丁基-1-曱基 -1H-咪唑-4-基]-苄基}-3-胺曱 酿基-丙基)-3-鼠基-4-異丙氧 基-苯醯胺 义{1-[4-(4-甲基-3&,7&-二氫 -1H-咪唑-2-基)-苄基]-3-羥基-丙基}-3 -氯基-4-異丙氧基-苯 醯胺 1^-(1-{2,3,5,6-四氟基-4-[2-第 三-丁基-1-曱基-1H-咪唑-4-基]-节基}_3_經基-丙基)-3-乱 -4-異丙氧基-苯醯胺 69
N-(l-{4-[2-乙醯基-1-曱基-1H-咪唑-4_基]-苄基}-3-羥基-丙 基)-3-氰-4-(1-氟基-2-丙-2-基 氧基)-苯醯胺 N-(l-{4-[2-第三-丁基-1-甲基 -1H-咪唑-4-基]•苄基}-3-羥基-丙基)-3-氯基-4-異丙氧基-苯 醢胺 Ν-(1-{4-[2-(1-羥基-1-曱基-乙 基)-1-乙基-1H-咪唑-4-基]-苄 基}-3-經基-丙基)-3-氣基 -4-(2，2,2-二氟基-1-曱基-乙氧 基)-苯醯胺 Ν-{1-[4-(8-(3,5-二甲基-異噁 -4-基)-1^ σ坐并[1，2-a]11 比咬-2_ 基)-节基]-3-經基-丙基}-3-乱 基-4-異丙氧基-苯酿胺 Ν-{1-[4-(8-(1-羥基-乙基)_ 咪 唑并[l，2-a]吡啶-2-基)-苄 基]-3-胺曱酿基-丙基]·_3 -亂基 -4-異丙氧基-苯酿胺 70 1363628
N-(l-{4-[2-第三-丁基-1-曱基 -1H-咪唑-4-基]-苯 基}-1-(1仏[1，2,4]三唑-4-基)-乙基)-3-氮基-4-異丙氧基-苯 醯胺 Ν-{1-[3-氯基-4-(8-甲基·咪唑 并[l，2-a]吼啶-2-基)-苄基]-3-經基-丙基]·_3-氮基-4-異丙氧 基-苯醯胺 Ν-{1-[4_(3_ 曱基-咪唑并[1,2-a] °惡嗤-6-基)-节基]-3-經基-丁 基}_3-氮基-4-異丙氧基-苯酿 胺 N-(2-(2-經基-丙酿基胺 基)-1 - {4-[8-( 1 -經基-乙基)-p米 嗤并[l，2-a]p比咬-2-基]-节基}_ 乙基)-3-氯基-4-異丙氧基-苯 醯胺 N-(l-經基-l-{4-[2-第二-丁基 -1-曱基-1H-0米0坐-4-基]-苯 基}'-4-經基-丁基)-3-亂基-4-異 丙氧基-苯醯胺 72 1363628
N-(l-{4-[2-乙醯基-1-乙基-1H-咪唑-4-基]-苄基}-2_(N,N_二曱 基胺甲醯基)-乙基)-3-氯基-4-異丙氧基-苯醯胺 N-(2-(2-經基-2-丙酿基胺 基)-1-{4-[8-甲基-咪唑并 [l，2-a]批啶-2-基]-苄基}-乙 基)-3_氰基-4_異丙氧基·苯醯 胺 N-[l-[4-(8-溴基-咪唑并[l，2-a] 吡啶-2-基)-苄基]-2-(3-曱基· 躲·基)-乙基]-3-氛基-4-異丙氧 基-苯醯胺 Ν-(1-{4-[2-(1-羥基-1-甲基-乙 基)-1-曱基-1H-咪唑-4-基]-苄 基}-3-經基-丙基)-3-氮基-4-異 丙氧基-苯醯胺 Ν-(1-{4-[2-[1-(乙醯基胺基)-丙基]-1-乙基-1H-咪唑-4-基]-节基}-3-經基-丙基)-3-氰 -4-(2,2,2-三氟基-1-曱基-乙氧 基)-苯醯胺 73 1363628
N-[l_[4-(2-第三-丁基-1-曱基 -1H-咪唑-4-基)-苄基]-2-(3-曱 基-脉基)_乙基]-3*亂基-4-異丙 氧基-苯醯胺 N-(l-{4-[2-(環丙基羰基)-1-甲 基-1H-咪唑-4-基]-苄基}-3-羥 基-丙基)-3-孔基-4-異丙氧基_ 苯醯胺 N-(l-{4-[2-第三-丁基-1-曱基 -1H-咪唑-4·基]-苄基卜3-羥基-丙基)-乙基]-3-亂基-4-環丁氧 基-苯醯胺 Ν-(1-{4-[2-(1-經基-1·-甲基-乙 基)-1-乙基-1H-咪唑-4-基]-苄 基}·-2-胺曱酿基-乙基)-3-氯基 -4-異丙氧基-苯酿胺 N-[l-[4-(2-第三-丁基-1-曱基 -1Η-咪唑-4-基]-苄基曱 基-脉基-乙基]-3-氯基-4-異丙 氧基-苯醯胺 74 1363628
Ν-{1-[4-(8-羥曱基-咪唑并 [1,2-a]吡啶-2-基)-苄基]-3-羥 基-丙基)-3-亂基-4-異丙乳基· 苯醯胺 Ν-(1-{4·[2-第三-丁基-1-(2-羥 乙基)-1Η-咪唑-4-基]-苄基}-3-經基-丙基)-3-氮基-4-異丙氧 基-苯醯胺 Ν-{1-[4-(8-甲基-咪唑并[l，2-a] 吡啶-2-基)-苄基]-2-脲基-乙 基)-3-亂基-4-異丙氧基-苯酿 胺 N-(l-{4-[2-(曱基磺醯基)-1-曱 基-1H-咪唑-4-基]-苄基}-3-羥 基-丙基)-3-亂基-4-異丙氧基_ 苯醯胺 N-( 1 - {3 -氣基乙酿基-1 _ 乙基-1H-咪唑-4-基]-苄基}-3-經基-丙基)-3-氣基-4-(2,2,2-二 氣基-1-曱基-乙氧基)-苯酿胺 75 1363628
N-l-[4-(8-溴基-咪唑并[l，2-a] 0比咬-2-基)-^基]-2-脉基-乙 基]-3-亂基-4-異丙氧基-苯酿 胺 N-(2-{4-[2-第三-丁基-1-甲基 -1H-咪唑-4-基]-苯基}-1-(5-甲 基-[1，2,4]噁二唑-3-基)-乙 基)-3-氰基-4-異丙氧基-苯醯 胺 Ν-{1-[2,6-二氣基-4-(8-氯基_ 咪唑并[l，2-a]吡啶-2-基)-苄 基]-3-經基-丙基)-3-氮基-4-異 丙氧基-苯醯胺 Ν-(1-{4-[2-(1-羥基-2,2-二曱 基-丙基)-1-曱基，1H-味。坐-4_ 基]-节基}·_3-經基-丙基)-3-氛 基-4-異丙氧基-苯醯胺 Ν-(1-{4-[2-(1-曱醢基胺基-乙 基)-1-曱基-1H-咪唑-4-基]-苄 基}-3-經基-丙基)_3_氣基-4-異 丙氧基-苯醯胺 76
Ν-(1-{4-[2-(1-羥基-1-曱基-乙 基)-1-甲基-1H-咪唑-4-基]-苄 基}-3-胺曱酿基-丙基)-3 -氣基 -4-異丙氧基-苯醯胺 N-(2-(2-胺基-丙醯基胺 基)-1- {4-[8-輕基-乙基]-味峻 并[l，2-a]吼啶-2-基]-苄基}-乙 基)-3-鼠基-4-異丙氧基-苯酿 胺 Ν-(1-{4-[2-(1-羥基-1-甲基-乙 基)-1-曱基-1H-咪唑-4-基]-苄 基}基-丙基)-3 -氯基 -4-(2,2,2-三氟基-1-曱基-乙氧 基)-苯醯胺 N-(2-(2-胺基-丙醯基胺 基)-1-{4-[8->臭基-°米0坐并 [l，2-a]吡啶-2-基]-苄基}-乙 基)-3-氯基-4-異丙氧基-苯酿 胺 Ν-(1-{4-[2-(1-乙酿基-乙基)-1 · 乙基-1H-咪唑-4-基]-苄基}-2-曱基胺曱醯基-乙基)-3-氯基 -4-異丙氧基-苯酿胺 77
Ν-( 1-{4-[2-(1-乙酿基-1 -乙基 -1H-咪唑-4-基]-苄基}-2-二甲 基胺曱醯基-乙基)-3-氯基 -4-(2，2,2-二氟基-1-曱基-乙氧 基)-苯醯胺 N-(2-(2-經基-丙酿基胺 基)-1-{4-[8-曱基-咪唑并 [l，2-a]吼啶-2-基]-苄基}-乙 基)-3-氮基-4-異丙氧基-苯酿 胺 Ν-{1-[4-(8-氰基-咪唑并[l，2-a] σ比咬-2-基基]-3-經基·丙 基}-3-氰基-4-異丙氧基-苯醯 胺 Ν-(2-(2-胺基-2-甲基-丙酿基 胺基)-1-{4-[8-曱基-味11 坐并 [1，2-&]°比咬-2-基]基}乙 基)_3-氣基-4-異丙氧基-苯酿 胺 Ν-{1-[4-(8-曱基-咪唑并[l，2-a] π比咬-2-基)-节基]-3-經基-丙 基}·_2,3-二氯基-4-異丙氧基_ 苯醯胺 78
N-(l-{4-[2-乙醯基-1-乙基-1H-味嗤-4-基]-节基}-3-經基-丙 基)-3-氯基-4-(2,2,2-三氟基-1-曱基-乙氧基)-苯醯胺 N-(l-{3-氟基-[2-乙醯基-1-曱 基-1H-咪唑-4-基]-苄基}-3-羥 基-丙基)-3-氛基-4-(2,2,2-二氟 基-1-曱基-乙氧基)-苯醯胺 N- {1-[4-(8->臭基-(1 -經基-乙 基)-咪唑并[l，2-a]吡啶-2-基)-节基]-3-經基-丙基}-氣基-4· 異丙氧基-苯醯胺 N-[l-[4-(2-第三-丁基-1-甲基 -1Η-咪唑-4-基)-苄基]-2-(2-氧 代-四氣-°¾咬-1-基)-乙基]-3-氰基-4-異丙氧基-苯醯胺 N-[l-[4-(2-第三-丁基-1-甲基 -1H-咪唑-4-基)-苄基]-3-羥基 胺曱酿基)-丙基]-3 -氮基-4-異 丙氧基-苯醯胺 79
Ν-{1-[4-(5-甲基-咪唑并[l，2-a] 0比咬-2-基)-节基]-3-經基-丙 基}-3-亂基-4-異丙氧基-苯酿 胺 N-(l-[4-(2-乙醯基-1-曱基-1H-咪唑-4-基)-苄基]-3-羥基-丙 基)-3-亂基-4-(異丙胺基)-苯酿 胺 N-[l-[4-(2-第三-丁基-1-曱基 -1H-咪唑-4-基)-苄基]-2-(曱醯 基胺基)-乙基]-3 -氛基-4-異丙 氧基-苯醯胺 N-(l-{4-(2-乙醯基-噁唑-4-基)_节基}-3-經基-丙基)-3-氛 基-4-(異丙胺基)-苯醯胺 N-(2-(2-胺基-乙醯基胺 基)-1-{4-[8->臭基-味**坐并 [l，2-a]吼啶-2-基]-苄基}-乙 基)-3-氯基-4-異丙氧基-苯醯 胺 80
N-(2-(2-羥基-2-甲基-丙醯基 胺基)-1-{4-[8->臭基-味吐并 [l，2-a]吡啶-2-基]-苄基}-乙 基)-3-氣基-4-異丙氧基-苯醯 胺 N-(2-{4-[5-第三-丁基-1-曱基 -1H-[1，2,4]三唑-3-基]-苯 基}-([1，2,4噁二唑-3-基）-乙 基)-3-氰基-4-異丙氧基-苯醢 胺 N-(l-{4-[2-第三-丁基-1-曱基 -1H-咪唑-4-基]-苄基}-3-羥基-丙基)-2-胺基-3-氯基-4-異丙氧 基-苯醯胺 Ν-(1-{4-[2-(1-乙醯基胺基-乙 基)-1-乙基-1H-咪唑-4-基]-苄 基}-3-胺甲酿基-丙基)-3 -氣基 -4-(2,2,2-三氟基-1-曱基-乙氧 基)-苯醯胺 N-(2-(2-胺基-3-經基-丙酿基 胺基)-1-{4-[8->臭基-σ米β坐并 [l，2-a]B比咬-2-基]基}-乙 基)-3-氯基-4-異丙氧基-苯酿 81 1363628
胺 Ν-{1-[2,6-二氟基-4-(8-甲基-咪唑并[l，2-a]吡啶-2-基)-苄 基]-3-經基-丙基}·_3-氯基-4-異 丙氧基-苯醯胺 Ν-{1-[4-(8-胺基-咪唑并[1,2-a] 0比咬-2-基)-> 基]-3-經基-丙 基]·_3-亂基-4-異丙氧基-苯酿 胺 N-(l-[4-(8-乙醯基-咪唑并 [l，2-a]a比咬-2-基)-节基]-3-經 基-丙基}-3-氣基-4-異丙氧基_ 苯醯胺 N-(l-[4-(8-(l-甲基·羥基-乙 基)-咪嗦并[l，2-a]吡啶-2-基)-苄基]-3-羥基-丙基}-3-氰基-4- 異丙氧基-苯醯胺 Ν-(1-{4-[2-(1-曱氧基-羰基胺 基)-乙基)-1-曱基-1H-咪唑-4-基]-节基}-3-經基-丙基)-3-氯 基-4-異丙氧基-苯酿胺 82 1363628
Ν-(1-{4-[2-(1-甲氧基-羰基胺 基)-乙基)-1-乙基-1H-味嗤-4_ 基]基}_3_經基-丙基)-3 -氣 基-4-(2,2,2-二氟基-1-甲基-乙 氧基)-苯醯胺 N-(2-(2-經基-乙酿基胺 基)·1_{4-[8-(1-羥基-乙基)-咪 唑并[1,2-a]吡啶-2-基]-苄基}-乙基)-3-亂基-4-異丙氧基-苯 醯胺 N-[l-[4-(2-第三-丁基-1-曱基 -1H-咪唑-4-基)-苄基]-2-胺甲 酿基-乙基]-3 -氣基-4-異丙氧 基-苯醯胺 Ν-(1-{4-[2-(1-(乙氧基羰基胺 基)-乙基)-1-乙基-1H-咪唑-4-基]-节基}-3-經基-丙基)-3-氯 基-4-(2,2,2-二氟基-1-曱基-乙 氧基)_苯醯胺 Ν-{1-[4-(咪唑并[l，2-a]吡啶-2-基)_节基]-3-經基-丙基} 基-4-異丙氧基-苯酿胺 83 1363628
N-(2-{4-[2-第三-丁基-1-甲基 -1H-咪唑-4-基]-苯基}-1-(1Ή-味嗤-2-基)-乙基)-3-鼠基-4-異 丙氧基-苯醯胺 Ν-{1-[4-(8-曱基-咪唑并[l，2-a] 吡啶-2-基)-苄基]-3-羥基-丙 基}'-3-氯基-4-(異丙基胺基)-苯 醯胺 N-[l-[4-(8-(溴基-咪唑并 [l，2-a]吡啶-2-基)-苄基]-2-(3-曱基-脲基)-乙基]-3-氣基-4-異 丙氧基-苯醯胺 N-(l-[4-(8-(l-羥丙基)-咪唑并 [l，2-a]吼啶-2-基)-苄基]-3-羥 基-丙基}·-3-氣基-4-異丙氧基_ 苯醯胺 N-[l-[4-(2-第三-丁基-1-(2-胺 乙基)-1Η-咪唑-4-基)-苯 基]-2-(2-羥基-乙醯基胺基)-乙 基)_3_氯基-4-異丙氧基-本酿 胺 84 1363628
N-(l-{4-[2-第三-丁基-1-曱基 -1H-咪唑-4-基]-苯基}-3-羥基-丙基)_3_氣基-4-異丙氧基-苯 酿胺 N-(2-(2-|^基-丙酿基胺 基)·1_{4-[8-曱基-咪唑并 [1,2-a]吼啶-2-基]-苄基}-乙 基)-3-氯基-4-異丙氧基-苯醯 胺 Ν-[1·[4-(2-第三-丁基-1-甲基 -1Η-咪唑-4-基)-苯基]-2-(3-羥 基-脉基)-乙基]-3-亂基-4-異丙 氧基-苯醯胺 N-(2-(3-胺基-丙醯基胺 基)-1-{4-[8-溴基-咪唑并 [1,2-a]吡啶-2-基]-苄基}-乙 基)-3-氯基-4-異丙氧基·苯醯 胺 N-(2-{4-[2-第三-丁基-1-甲基 -1H-咪唑-4-基]-苯 基}-1-([1,2,4 噁二唑-3-基)-乙 基)-3-氮基-4-異丙氧基-苯酿 胺 85 1363628
N-(2-(2-胺基-3-經基-丙酿基 胺基)-1-{4-[8->臭基-味嗅并 [l，2-a]吼啶-2-基]-苄基}-乙 基)-3-氣基-4-異丙氧基-苯酿 胺 Ν-{1-[4-(8-硝基-咪唑并[l，2-a] 嘴咬-2-基)-> 基]-3-經基-丙 基}-3-亂基-4-異丙氧基-苯酿 胺 Ν-{1-[2,6-二氟基-4-(8-曱基 -5,6,7,8-四氫-咪唑并[l，2-a]吡 啶-2-基)-苄基]-3-羥基-丙 基}-3-氯基-4-異丙氧基-苯醯 胺 N-(l-{4-[2-乙醯基-1-乙基-1H-咪唑-4-基]-苯基}-2-(曱基胺曱 醯基-乙基)-3-氯基-4-(2,2,2-三 氣基-1-曱基-乙乳基)-苯酿胺 N-(2-(2-胺基-丙酿基胺 基)-1-{4-[8-甲基-咪唑并 [1,2-a]吡啶-2-基]-苄基}-乙 基)_3_氯基-4-異丙氧基-本酿 86 1363628
胺 Ν-[1-[4-(8-溴基-咪唑并[l，2-a] 鳴咬-2-基)-节基]-2-(2-氧代-咪唑烷基)-乙基]-3-氣基-4-異 丙氧基-苯醯胺 N-[l-[4-(2-(l-羥基-1-曱基-乙 基)-1-曱基-1H-咪唑-4-基)-苄 基]-2-(2-胺基-丙酿基胺基)-乙 基]_3_氯基-4-異丙氧基-苯酿 胺 N-(l-{4-[2-乙醯基-1-丁基-1H-咪唑-4-基]-苯基}-3-羥基-丙 基)-3-氯基-4-異丙氧基-苯酿 胺 Ν-(1-{4-[2-(1-乙酿基胺基-乙 基)-1-乙基-1H-咪唑-4-基]-苄 基}^-2-胺曱酿基-乙基)-3-氣基 -4-異丙氧基-苯醯胺 87 1363628
N-(l-{4-[4-第三-丁基-1H-咪 嗤-2-基]-卡基}'-3-經基•丙 基)_3_氣基-4-異丙乳基-苯酿 胺 N-(l-{4-[2-(2,2-二甲基-丙 基)-1-甲基-1H-咪唑-4-基]-苄 基}_3_鼠基-4-異丙氧基-苯酿 胺 N-(2-(2-羥基-丙醯基胺 基)-1 - {4-[8-(1-經基-乙基)-味 唑并[l，2-a]吡啶-2-基]-苄基}-乙基)-3-乱基-4-異丙氧基-苯 醯胺 N-(l-{4-[2-異丁醯基-1-曱基 -1H-咪唑-4-基]-苄基}-3-羥基-丙基)-3-氣基-4-(2,2,2-二氟基 -1-曱基-乙氧基)-苯酿胺 N-(l-{3-氟基-4-[2-(l-羥基-1-曱基-乙基)-1-曱基-1H-咪唑 -4-基]-苄基}-3-羥基-丙基)-3-氯基-4-異丙氧基-苯醯胺 88 1363628
Ν-(1-{4-[2·(1 -經基-1 -乙基)-1 -曱基-1H-咪唑-4-基]-苄基}-3-經基-丙基)-3 -鼠基-4·異丙氧 基-苯醯胺 N-(l-{4-[5-第三-丁基-1-曱基 -1H-([1，2,4-三唑-3-基]苄 基}-3-經基-丙基)-3-鼠基-4-異 丙氧基-苯醯胺 N-[l-[4-(2-第三-丁基-1-(2-胺 基-乙基)-1Η-4-基)-2-(2-二曱 基胺基乙酿基胺基)_乙基]_乙 基]-3-氯基-4-異丙氧基-苯酿 胺 Ν-[1-{4-[1-(3-(第三-丁氧基羰 基胺基)-丙基)-2-第二-丁基 -2,3-二氫-咪唑-4-基]-苄基}-3-經基-丙基]-3-氯基-4-異丙氧 基-苯醯胺 N-(2-(2-羥基-丙醯基胺 基)-1-{4-[8-(1·經基-乙基)-味 唑并[l，2-a]吡啶-2-基]-苄基}-乙基)-3-氛基-4-異丙氧基-苯 醯胺 89 1363628
N-(2-(乙醯基胺基)-l-{4-[8-甲 基-咪唑并[l，2-a]吡啶-2-基]-苄基}-乙基)-3-氰基-4-異丙氧 基-苯醯胺 第三-丁基-1-(2-胺 乙基)-1Η-4-基]-苄基}-3-羥基-丙基)-3-亂基-4-異丙氧基-苯 醯胺 Ν-(1-{4-[2-(1-曱氧基亞胺基-乙基)-1-曱基-1H-咪唑-4-基]-节基}-3-經基-丙基)-3-氣基-4_ 異丙氧基-苯醯胺 N- {1 - [4-(8-(3 •經基-丙稀基)-咪唑并[l，2-a]嘧啶-2-基)-苄 .基]-3-經基-丙基}-3-氛基-4-異 丙氧基-苯醯胺 N-(2-(2-二曱基胺基-乙酿基胺 基)-1-{4-[8-胺曱醯基-咪唑并 [l，2-a]吡啶-2-基]-苄基}-乙 基)-3-氰基-4-異丙氧基-苯醯 胺 90 1363628
\-(1-{3-氣基-4-[2-乙酿基-1-曱基-1H-咪唑-4-基]-苄基}-3-經基-丙基)-3-氯基-4-(2,2,2-三 說基-1-甲基-乙氧基)-苯酿胺 N~(2-(2-胺基-乙酿基胺 基)-1-{4-[8-溴基-咪唑并 [l，2-a]吼啶-2-基]-苄基}-乙 基)-3-乱基-4-異丙氧基-苯酿 胺 N-(2-{4-[2-乙醯基-1-甲基-1H-咪唑-4-基]-苯基}-1-(5-曱基 -[1，2,4 0惡二嗤-3-基)-乙基)-3_ 氰基-4-異丙氧基-苯醯胺 N-[ 1 - {4-(2 -第二-丁基-1 -甲基 -1H-咪唑-4-基]-苯基}-2-羥基 -3-疊氮基)-丙基]-3-氛基-4-異 丙氧基-苯醯胺 N-(l-{4-[5-第三-丁基-4-曱基 -111-味0坐-4-基]-：^基}-3-經基-丙基)-3 -氛基-4-異丙氧基-苯 醯胺 91 1363628
N- {1-[4-(8-(1 -經基-乙基)-味 唑并[l，2-a]吡啶-2-基)-苄 基]-3-經基-丙基}·_3 -氰基-4-異 丙氧基-苯醯胺 N-(l-{4-[5-第三-丁基-4-曱基 -1H-咪唑-4-基]-苄基}-3-羥基-丙基)-3-氯基-4-異丙氧基-苯 醯胺 N-(l-{4-[2-(1-乙酿基-乙基)-1-曱基-1H-咪唑-4-基]-苄基}-3-經基-丙基)·3-氣基-4-(2,2,2-二 乱基-1-曱基-乙氧基)-苯酿胺 N-(l-{4-[2-第三-丁基-1-曱基 _111-味〇坐-4-基]_卡基}_2_胺基-丁基)-3-亂基-4-異丙氧基-苯 醯胺 Ν-{1-[4-(8_曱基-咪唑并[l，2-a] °比咬-2-基)-午基]-3-經基-丁 基}·_3-亂基-4-異丙氧基-苯酿 胺 92 1363628
N-(l-{4-[2-第三-丁基-1-甲基 -1H-咪唑-4-基]-苄基}-2-羥基· 丙基)-3 -鼠基-4-異丙氧基-苯 醯胺 N-(2-(2-胺基-丙酿基胺 基)-1-{4-[8-溴基-咪唑并 [l，2-a]吡啶-2-基]-苄基}-乙 基)_3-氯基-4-異丙氧基-苯醯 胺 N-(l-{4-[2-乙醯基-1-曱基-1H-°米嗤-4-基]-卡基}-3·經基-丙 基)-3-氯基-4-異丙氧基-苯酿 胺 N-(l-{4-[2-第三-丁基-1H-咪 唑-4-基]-苄基}-3-羥基-丙 基)-3-亂基-4-異丙氧基-苯龜 胺 Ν-{1-[4-(8-曱基·咪唑并[1,2-a] 0比咬-2-基)-十基]-3-幾基-丙 基}-2-硝基-4-二氣曱基-苯酿 胺 93 1363628
N-(l-{4-[2-第三-丁基-1-曱基 -1H-咪唑-4-基]-苄基}-3-羥基-丙基)-3-碘基-4-異丙氧基-苯 醯胺 (S)-3-氟基-Ν-(1-(4·(1-乙基-2-(2-經基丙烧-2-基)-1Η-咪唾 -4-基）笨基-4-羥基丁烷-2-基)-4·異丙氧基苯醯胺 (S)-N-(l-(4-(2-乙醯基-1-乙基-1H-咪唑-4-基）苯基-4-羥基 丁烧-2-基)-3-氯基-4-異丙氧基苯酿胺 N-((S)-l-(4-(l-乙醯醯胺基乙基)小乙基-1H-咪唑-4-基）苯 基)-4-羥基丁烷-2-基)-3-氣基-4-異丙氧基苯醯胺 3-氣基-N-((S)-l-(4-(l-乙基-2-(2-經基丙烧-2-基)-1Η-咪 唑-4-基）苯基)-4-經基丁烷-2-基)_4-(1，1,1-三氟丙烷-2基氧 基）笨醯胺 N-((S)-l-(4-(l-乙醯醯胺基乙基)-1-乙基-1H-咪唑-4-基）苯 基)-4·羥基丁烷-2-基)-3·氯基-4-(1,1,1-三氟丙烷-2基氧基） 苯醯胺 (S)-N-(l-(4-(2_ 乙醯基-l-(2,2,2-三氟乙基)-1H-咪唑-4-基） 苯基)-4-羥基丁烷-2-基)-3-氯基-4-異丙氧基苯醯胺 3-氣基-N-((S)-4·經基-1-(4-(8-(1-經基乙基)味吐并[l，2-a] 吡啶-2·基）苯基)-丁烷-2-基)-4-異丙氧基苯醯胺 (S)-3-氣基-N-(l-(2-(二曱基胺基）乙醯醯胺基-3-(4-(8-曱基 咪唑并[l，2-a]吡啶-2-基)苯基）丙烷-2-基)_4_異丙氧基苯醯 胺 94 1363628 3-氯基-N-((S)-(l-(2-(二甲基胺基）乙醯醯胺基-3-(4-(8-羥 乙基)咪唑并[U-a]吡啶-2-基）苯基）丙烷-2-基)-4-異丙氧 基苯醯胺 3-氰基羥基-1·{[4-(8甲基咪唑并[l，2-a]吡啶-2-基）苯基]甲基}丙基)-4-[(1-甲基乙基)氧基]苯醯胺； 3-氯基-Ν-[(1«-3-羥基-1-({4-[8-(1-羥乙基)咪唑并[l，2-a] 吡啶-2-基)笨基]甲基}丙基]-4-[(l-甲基乙基）氧基]苯醯胺 3-氯基二甲基甘胺醢基(glycyl)胺 _ 基]-1-({4-[8-(1-羥乙基)咪唑并[l，2-a]吼啶-2-基]苯基}甲 基）乙基]-4-[(l-甲基乙基）氧基]笨酿胺 N-((l«S)-2-(D-丙胺酿基(alanyl)胺基)-1-{[4-(8溴基味η坐并 [l，2-a]°比咬-2-基）苯基]曱基}乙基)-3-氣基-4-[(l -曱基乙基) 氧基]苯醯胺 3-氣基-Ν-[(1^-2-[(2-甲基丙胺醯基)胺基；甲基 σ米嗤并[l，2-a]0比咬-2-基）苯基]甲基}乙基]_4-[(ι·甲基乙基） 氧基]苯醯胺 ❿ 3-氯基-N-[(l*S)_2-[(A^iV-二曱基甘胺醯基)胺基]_i_{[4_(8_ 曱基味°坐并[l，2-a]吼咬-2-基）苯基]甲基}乙基]_4_[(ι_甲基 乙基）氧基]苯醯胺 胺基-1-{[4-(8甲基咪唑并[i，2-a]吡啶_2_基）苯 基]曱基}-4-氧代基丁基)-3-氣基-4-[(l-甲基乙基)氧基]苯 醯胺 #-((1/?)-{[4-(2-乙醯基-1-甲基-1好_味0坐_4_基）苯基]甲 基}-4-胺基-4-氧代基丁基)-3-氣基_4-[(1-曱基乙基)氧基] 95 1363628 苯醯胺 3·說基·Ν-[(1«5)-3-經基-1-({4-[8-(1-經乙基）_ 唾并[i，2_a] 吡啶_2_基]苯基}甲基）丙基]_4_[(1_甲基乙基）氧基]笨醯胺 3·氣基-N-((15>3-經基-l-{[4-(8-甲基味唾并[i，2_a]吼咬_2. 基）苯基]甲基}丙基)-4·[(1-甲基乙基)氧基]苯酿胺 3·氰基-N-[(l*S>2-[(iV,A^二曱基甘胺酿基)胺 基Η-({4_[8-(1-經乙基)咪唾并[l，2-a]吡咬-2-基]笨基}甲 基）乙基]-4-[(l-甲基乙基）氧基]苯酿胺 3-氰基二甲基甘胺醯基)胺基] 曱基味°坐并[l，2_a]B比咬~2_基）苯基]甲基}乙基)_4_[(ι_曱基 乙基)氧基]苯醯胺； Α^-((1Λ)-{[4-(2-乙酿基-1-曱基-1H- 〇米唾-4-基）苯基]甲 基}-4-胺基-4-氧代基丁基)-3·氰基-4-[(1-甲基乙基）氧基] 苯醯胺 A^-[(1R)_4-胺基-1·({4-[2-(1-羥基-1-甲基乙基)甲基_1Η_ 咪唑-4-基]苯基}甲基)_4_氧代基丁基]_3_氰基-4_[(1_甲基 乙基)氧基]苯醯胺 尽((1 S)-2-(D-丙胺醯基胺基）_! ({4_[丨·(2_胺乙基）_2·(丨，卜 二甲基乙基）-1Η-咪唑-4-基]苯基}甲基）乙基]_3_氯基 -4-[(1-甲基乙基）氧基]苯醯胺 AK(lS)-2-{4-[l-(2-胺乙基)·2-(1，ΐ-二甲基乙基）·1Η_咪唑 -4-基]苯基}-1-{[2-(甲基丙胺醯基）胺基]f基}乙基)_3_氯 基甲基乙基)氧基]苯醯胺 尽((lS)-2-{4-[l-(2-胺乙基）-2-(1,1-二甲基乙基）_ιΗ·咪唑 96 1363628 -4-基]苯基}-1-{[(羥基乙醯基）胺基]甲基）乙基)_3氰基 -4-[(l-甲基乙基）氧基]苯醯胺 7H(lS)-2-{4-[l-(2-胺乙基）-2-(1，1-二甲基乙基)·1Η_咪唾 -4-基]苯基卜1-{[(2-甲基丙胺醯基）胺基]甲基}乙基)_3•氰 基-4-[(1-曱基乙基)氧基]苯酿胺 A4(lS)-2-{4-[l-(2-胺乙基）-2_(1，1-二甲基乙基）_ΐΗ-咪唑 -4-基]苯基}-1-{[(Ν，Ν_:曱基甘胺醯基）胺基]甲基}乙 基)-3-氰基-4-[(l-甲基乙基)氧基]苯醯胺 • 3-氣基-Ν-[(υ)-2-{4-[8-(1-羥乙基)咪唑并[i，2_a]吡啶_2_基] 苯基}-l-({[(2i?)-2-羥基丙醯基]胺基}甲基）乙基] 基乙基）氧基]苯醯胺 AK(lS)-2-[(4-胺基羰基)胺基]溴基咪吐并[i，2-a] 吡啶-2-基）笨基]甲基}乙基)冬氯基·4-[(ΐ-甲基乙基)氧基] 苯醯胺 AM(lS)-2-[4-(8-溴基咪唑并[l，2-a]吡啶-2-基）苯基]-1-[(2- 氧代基四氫-1(2Η)-哺啶基）甲基]乙基}·3·氣基-4-[(1-曱基 ® 乙基)氧基]笨醯胺 iV-{(lS)_2-[4-(8-溴基咪嗤并[l，2_a]吼咬_2_基）苯基]-l-[(2-氧代基四氫_1Η-1，3-二氮呼-1-基）甲基]乙基卜3-氯基 -4-[(1-甲基乙基）氧基]苯醯胺 #-((lS)-2-[(胺基碳硫醯基）胺基]-l-{[4-(8-溴基咪唑并 [l，2-a]吡啶-2-基）苯基]甲基}乙基)-4-[(1-曱基乙基）氧基] 笨醯胺 2-(4-{(2S)-2-[({3-氰基-4-[(l-甲基乙基）氧基]苯基}羰基） 97 1363628 胺基j-3-[(l，2,3·噻二唑-4-基羰基）胺基]丙基}苯基）咪唑并 [l，2-a]吡啶-8-碳醯胺 #-((1S)-2-[(胺基磺醯基)胺基甲基咪唑并n，2_a] 吡啶-2-基）笨基]f基}乙基)_3_氰基_4_[(1_甲基乙基）氧基] 苯醯胺 (3S)-3-[({3-氣基冰[(1-甲基乙基）氧基]苯基}胺 基]-4-Η·[2-(1，1-二甲基乙基)-1-甲基— 1H-咪唑_4_基]苯基} 丁酸
Aq(lS)-2-[(胺基磺醯基）胺基•二甲基乙 基)-1-甲基-1H-咪唑-4-基]苯基}甲基）乙基]_3_氰基 甲基乙基）氧基]苯醯胺 #-((lS)_l-{[4-(l/f-苯咪唑_2-基）苯基]甲基卜3·羥丙基）_3_ 氯基基乙基)氧基]苯醯胺 3-氣基-A4(1*S>3-羥基-1-({4·[5-(三氟甲基)·1Η_苯咪唑_2_ 基]苯基}曱基）丙基]-4-[(1-甲基乙基）氧基]苯醯胺 3-氯基·ΛΜχΐ5>1-{[4-(5,6-二甲基_1丹_苯咪唑·2_*)苯基] 甲基}-3-羥丙基)-4-[(1-曱基乙基）氧基]苯醯胺 3·氯基-尽[(1幻-3-羥基·1-({4-[5-(曱氧基)_1付_苯咪唑_2_基] 苯基}曱基)丙基]-4-[(1-曱基乙基）氧基]苯醯胺 3_氯基-尽((15>1-{[4-(5-氯基苯咪唑_2_基）苯基]曱 基卜3-羥丙基)-4-[(1-甲基乙基）氧基]苯醯胺 氣基#(⑽-1-{[4-(4-甲基心仏苯咪唑_2·基）苯基]甲基} 丙基)-4-[(1-甲基乙基)氧基]笨醯胺 3-氯基-Λ「-((15>1-{[4-(6-氣基-咪唑并[4,5_b]吡啶_2_基）苯 98 1363628 基]甲基}-3-羥丙基)-4-[(ι-甲基乙基）氧基]苯醯胺 2-(4-{(2iS)-2-[({3 -氣基-4-[(l-曱基乙基）氧基]苯基}幾基) 胺基]-4-羥丁基}苯基)-1//-苯咪唑-5-羧酸乙酯 2-(4-{(2幻-2-[({3·氣基-4-[(1·曱基乙基）氧基]苯基}羰基) 胺基]-4-羥丁基}苯基)-17/-苯咪唑-5-羧酸 iV-((lS)-3 -胺基-1-{[4-(1丹-苯味》坐-2-基）苯基]曱基}丙 基)-3-氯基-4-[(l-甲基乙基)氧基]苯醯胺
3-氰基-#-((lS)-l-{[4-(8-氰基咪唑并[l，2-a]吡啶-2-基）苯 基])甲基}-3-羥丙基)-4-[(1-甲基乙基）氧基]苯醯胺 T^((lS)-l-{[4-(8-氣基咪唑并[l，2-a]吡啶-2·基）苯基]甲 基}-3-羥丙基)-3-氰基-4-[(l-曱基乙基)氧基]苯醯胺 3-氰基羥基小({4-[8-(三氟甲基）味唑并[1,2-a] 吡啶-2-基]苯基}曱基）丙基]-4-[(l-甲基乙基）氧基]苯醯胺 3-氰基-#-((lS)-3-經基-l-{[4-(8-經基味吐并[l，2-a]n比咬-2-基）苯基]曱基}丙基)-4-[(1-甲基乙基)氧基]苯醯胺
2_(4_ {(2<S)-2-[({3-氰基-4-[(l-甲基乙基）氧基]苯基}幾基) 胺基]-4-羥丁基}苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶-7-碳醯胺 2-(4-{(2幻-2-[({3_氰基-4-[(l-甲基乙基）氧基]苯基}緩基） 胺基]-4-羥丁基}苯基)咪唑并[i，2-a]吡啶-7-羧酸乙酯 3-氰基善((lS)-3-羥基-1-{[4·(8-硝基咪唑并[l，2-a]n比咬_2 基）苯基]甲基}丙基H-[(l-甲基乙基)氧基]苯醯胺 iV-((lS)-l-{[4-(8-胺基咪唑并[12_a]吡啶_2_基）笨基]甲 基}-3-經丙基)-3-氰基_4·[(1-甲基乙基)氧基]苯醯胺 2-(4-{(2幻-2_[({3-氰基-4_[(1-甲基乙基）氧基]笨基}幾基) 99 1363628 胺基]-4-羥丁基}苯基)咪唑并[^—a]吡啶_8碳醯胺 3-氰基-#-[(lS)-3-經基-l-({4_(8_經基咪唑并[12♦啶·2· 基）苯基}甲基）丙基]-4-[(1-甲基乙基）氧基]苯醯胺 A4(lS)-l-({4-(8-胺基咪唑并[l 2_a]吼啶_2基）苯基}甲 基)-3-羥丙基]_3_氰基-4-[(l-曱基乙基）氧基]苯醯胺 #-((lS)-l-{[4-(8-乙醯基咪唑并[12_a]吡啶_2基）苯基]甲 基}-3-羥丙基)-3-氰基-4-[(l-甲基乙基）氧基]苯醯胺 3-氰基-#-[(lS)-3-羥基-1-({4-[8-(1-羥基·ΐ_曱基乙基）咪唑 并[l，2_a]吼咬_2_基]苯基}甲基）丙基]冬…曱基乙基)氧基] 苯醯胺 3-氰基-#-[(lS)-3·羥基-1-({4-[8-(1-羥基乙基）咪唑并[12 a] 吡啶-2-基]笨基}曱基）丙基]甲基乙基）氧基]笨醯胺 3-氰基-尽[(1 S)-3-羥基-l-{[4-(8-曱基-5,6,7,8-四氫咪唑并 [l，2-a]吡咬-2-基）苯基]甲基}丙基]_4_[(ι_甲基乙基）氧基] 本酿胺 3-氰基-A^-[(lS)-({4-[2-(l，l-二甲基乙基)_1_(2_經乙基)_1开_ 咪唑-4-基]笨基}甲基)-3-羥丙基]-4-[(l-甲基乙基）氧基]苯 酿胺 A^-[(lS)-l-({4-[l-[2-(乙醢基胺基）乙基]·2_(ι J·二甲基乙 基基]苯基}曱基)-3-經丙基)-3-氰基_4_[(ι_甲 基乙基)氧基]苯醯胺 3-氰基-#-{(lS)-3-經基-1-[(4-{8-[(1Λ)-1-經乙基]味唾并 [l，2-a]n比咬-2-基}苯基）甲基]丙基}-4-[(1-甲基乙基）氧基] 苯酿胺 100 1363628 3-氰基-#-{(lS)-3-羥基-1-[(4-{8-[(1幻小羥乙基]味唑并 [l，2-a]«*比咬-2-基}苯基）曱基]丙基卜4-[(1-曱基乙基）氧基] 苯醯胺 3-氯基-7V-[(lS)-3-經基-1-({4-[8-(1-經丙基）味唾并[i，2_a] 吡啶-2-基]笨基}甲基）丙基]-4-[(1·曱基乙基）氧基]笨醯胺 Α^[(1*5)-1·{[4-(8-漠基咪唾并[l，2-a] η比咬-2-基）苯基]甲 基}-3-羥丙基]_3_氯基-4-[(1-曱基乙基）氧基]笨醯胺 3-氯基-iV-((lS)-l-{[4-(8-氯基咪嗤并[i，2_a]e比咬_2_基)苯基] 曱基}-3-羥丙基)-4-[(1-甲基乙基）氧基]苯醯胺 3-氯基-AT_[(is)-3-羥基小({4-[8-(1-羥基-2-曱基丙基）味唑 并[l，2-a]吼啶-2-基]苯基}甲基）丙基]_4_[(1_甲基乙基）氧基] 苯醯胺 Α4(1Λ)-4-胺基-1-({4-[8-(1-羥乙基）咪唑并[12_a]吡啶·2_ 基]苯基}甲基)-4·氧代丁基]-3_氣基_4_[(1•甲基乙基）氧基] 苯醯胺 胺基·1-({4-[8-(1-羥乙基）咪唑并[12_a]吡啶_2_ 基]苯基}甲基)-4-氧代丁基]_3_氰基_4_[(1_甲基乙基）氧基] 苯醯胺 3-氣基-#-((lS)-l-{[4-(3-氟基-8-甲基咪唑并[i，2_a]吡啶_2_ 基)苯基]曱基}-3-經丙基)_4_[(1·甲基乙基)氧基]苯醯胺 3·氛基-A4(lS)-l-{[4-(3-氟基-8-甲基咪唑并比咬_2_ 基)苯基]甲基卜3-經丙基)-4-[(1-甲基乙基)氧基]苯酿胺 3-氯基羥基-l-{[4-(8-甲基咪唑并[12_a]吡啶-2_ 基)苯基]甲基卜乙基)-4-[(1-甲基乙基)氧基]苯醯胺 101 1363628 3-氯基·4-[(1-甲基乙基）氧基]-#-[(lS)-2-[4_(8-甲基咪唑并 H，2-a]吼啶-2-基）苯基]-1-(4-嗎咁基曱基）乙基]苯醯胺 3 -氣基-#-((15)-2-(4-經基-1-n底咬基)·1-{[4-(8-甲基味唾并 [l，2-a]吡啶-2-基）笨基]甲基}乙基)-4-[(1-曱基乙基）氧基] 苯酿胺 3-氣基-A^-((lS)-2-(3-氟基-1-四氫〇比咬基)-ΐ·{[4·(8-甲基味 唾并[l，2-a]吡啶-2-基）苯基]曱基}乙基)_4-[(1-甲基乙基）氧 基]笨醯胺 3·氣基^-((15)-2-((25)-2-羥甲基-1-四氫吡啶基)·ι][4-(8-曱基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基）苯基]甲基}乙基)-4-[(l_曱基 乙基）氧基]苯醯胺 3-氣基^-((15)-2-((2/^)-2-經曱基·1-四氫〇比咬基)小 曱基咪唑并[l，2-a]吡啶-2-基）苯基]曱基}乙基曱基 乙基）氧基]苯醯胺 3-氣基-4-[(l-曱基乙基）氧基]-^((15)-2-(^4-(8-甲基咪唾并 [l，2-a]吼啶-2-基）苯基]-l-{[(2,2,2-三氟乙基）胺基]甲基}乙 基）苯醯胺 3-氣基-7V-((l*S)-2-[(2-經乙基）胺基]_ΐ·{[4·(8-甲基味唾并 [U-a]吡啶-2·基）苯基]甲基}乙基)_4_[(1_甲基乙基）氧基] 苯醯胺 氰基W-((lS)-{[4-(8-乙基_5_甲基咪峻并[i，2_a]吡咬_2_基) 苯基]甲基}-3-羥丙基)-4·[(1-甲基乙基)氧基;|苯醯胺 (3^·3-[({3-氣基甲基乙基）氧基]苯基}羰基）胺 基]-4-{4-[(苯基羰基)胺基]苯基}丁酮曱酯 102 3-氯基-Λ「-[(15>3-經基[(苯基羰基)胺基]苯基}甲基） 丙基]-4-[(l-甲基乙基）氧基]苯醯胺 3_氯基·ΑΜ(1Θ小[(4-{[(4·氯苯基）羰基]胺基}苯基）甲 基]-3-羥丙基}-4-[(1·•甲基乙基）氧基]苯醯胺 (4-{(2·5)-2-[({3-氣基-4-[(1_曱基乙基）氧基]苯基丨羰基）胺 基]-4-經丁基}苯基)胺曱酸苯基曱醋 3-氣基-AK(U)-3-經基-l-{[4-({[2-(曱胺基）苯基]羰基}胺 基）苯基]曱基}丙基)·4-[(1-甲基乙基）氧基]苯醯胺 #-(4- {(2»S)-2-[( {3-氣基-4-[( 1 -曱基乙基）氧基]苯基}羰基） 胺基]-4-輕丁基}苯基)_4_π比咬幾醯胺 3-氯基-Λ~[(15)-1-({4-[(環己基羰基)胺基]苯基}甲基)_3_羥 丙基]-4-[(1-曱基乙基)氧基]苯醯胺 3-氣基-Α4(15>({4-[(3,3-二甲基丁醯基）胺基]苯基}甲 基)-3-羥丙基]-4-[(1·甲基乙基）氧基]苯醯胺 3-氣基4[(15>3-羥基-1-({4-[(苯基乙醯基）胺基]苯基}甲 基）丙基]-4-[(卜曱基乙基)氧基]苯醯胺 3-氯基|{(1幻冬羥基-Η(4-{[(苯基胺基飧基]胺基}苯基) 甲基]丙基}_4-[(1-曱基乙基）氧基]苯醯胺 3-氰基羥基小{[4-(8-甲基-5·氧代-5,6-二氫咪唑 并[l，2-c]嘧啶·2_基）苯基]曱基}丙基)_4_[(1_甲基乙基）氧基] 苯酿胺 3·氰基 羥基-1-{[4·(1-甲基-3-氧代-2,3-二氫-1仄 嗦嗤并[1，2-外米唑-6-基）苯基]曱基}丙基)-4-[(1-甲基乙基） 氧基]笨驢胺 103 1363628 3·氰基-ΛΚ(ι^_3_羥基-氧代基_7,8_二氫咪唑并 [l，2-c]哌嗪-2-基）苯基]甲基}丙基)_4·[(ι·曱基乙基）氧基] 苯酿胺 2,3-二氣基K(M)-3-羥基-l-{[4-(8-甲基咪唑并[ι，2-α]味 唑-2-基）苯基]甲基}丙基)_4-[(1_甲基乙基）氧基]苯醯胺 #-((l«S)-3-經基-{[4-(8-甲基味峻并[ΐ，2-α]味唾-2-基）苯基] 甲基}丙基)_4-[(l-甲基乙基）氧基]_3_硝基苯醯胺 3-氣基·Α4(15)-2-[(羥基乙醯基）胺基羥乙基） 味唾并[l，2-fl]吼啶·2·基]苯基基）乙基]·4_[(1_Τ基乙基) 氧基]苯醯胺 3-氣基-Λ「-[(1^-2-{4-[8-(1-羥基乙基）咪唑并吡啶_2_ 基]表基}-1-({[(2及)·2-經基丙酿基]胺基}曱基）乙基]4 曱基乙基)氧基]苯醯胺 3-氣基^^[(15)-2-(4-18-(1-羥基乙基）咪唑并吡啶_2_ 基]本基）-1-((1(25)-2-經基丙酿基]胺基}甲基）乙基]斗丨⑴ 曱基乙基)氧基]笨醯胺 3-氯基-A4(l<S)-2-[(W-二甲基甘胺醯基）胺 基]-1-({4-[8-(1-羥乙基）味唑并[i，2-a]吼啶-2-基]苯基}曱 基）乙基]-4_[(1-甲基乙基)氧基]苯醯胺 A^-[(lS)-2-(D·丙胺醯基胺基）_1-({4-[8-(1-羥乙基）咪唑并 [l，2-a]吼啶-2-基]苯基}甲基）乙基]_3_氯基·4·[(1•曱基乙基) 氧基]苯酿胺 3-氯基經基-1-({4-[8-(1-經乙基）味 π坐并[i，2_a] 0比咬-2-基]本基}甲基）丙基]-4-[(l- if基乙基）氧基]苯酿胺 104 1363628 3-氯基-#-((1»$>)-2-{4-[8-(1-經乙基)味唾并[12 苯基}-ι-{[(2_甲基丙胺醯基）胺基]甲基}乙茂a]比咬·2_基] 乙基)氧基]苯酿胺 土）-4俗甲基 (35)-3-[({3-氣基-4-[(1-甲基乙基）氧基]苯旯 基]-4-{4-[(苯基羰基)胺基]苯基} 丁酸 土 }挾基）胺 3-氯基-A^{(l(S)-3-經基-1-{(4-咪嗤并[1 2 曱基}丙基}-4-[(1-甲基乙基)氧基]笨醯胺
3-氣基4[⑽小({4-[2-(U-二甲基乙基）味σ 咬各基]苯基卿甲基乙基)氧基= 3-氣基-^-((15^)-3-經基-1-[(4-°米 β坐并[ι，2. 甲基]丙基}-4-[(1-曱基乙基)氧基]苯酿胺 3-氯基-7V-{(lS)-3-羥基-1-[(4-咪唑并[i，2_a]嘧啶_2 美 ^ 甲基]丙基}-4-[(1-甲基乙基）氧基]苯醯胺 -—土本基)
a]D比啶·6-基笨基) a]吼啶·2·基苯基) 3_氣基-ΛΚ⑽_3·經基·Η[4-(5_甲基咪唑并⑴2帅比咬2_ 基)苯基]甲基}丙基)-4·[(1-甲基乙基)氧基]苯酿胺 3·氣基-7/-((15)-3-羥基-1-{[4-(7-甲基咪唑并[l2_a]嘧啶 基）笨基]曱基}丙基)-4-[(1-甲基乙基）氧基]苯醯胺 ~ ' 3-氰基^{(15)-3-經基-1-[(4-_ 嗤并[2，1-6][1，3]嗔唾_6 武 苯基）甲基]丁基}-4-[(1-甲基乙基)氧基]苯醯胺 A 3-氰基-AK(1幻-3-羥基-l-{[4-(3-甲基咪唑并[2，14][13]嗔 嗤-6-基）苯基]甲基}丁基)-4-[(1-曱基乙基）氧基]苯醯胺 3-象基-則(15>)-1{[4-(2,3-二氫味嗅并[2，1-6][1，3]噻嗅-卜 基）笨基]甲基}-3-羥丁基)-4-[(1-曱基乙基)氧基]笨醯胺 105 1363628 3-氰基-iV-Gl^-l-fl^-dl-dioxidoJJ-二氫味唾并 [2，14][1,3]嘍唑-6-基）苯基]曱基}-3_羥丁基)_4_[(1_甲基乙 基)氧基]苯醯胺 #-[(1幻-1-({4-[1-(3-胺丙基)-2-(1,1-二曱基乙基)心丑·咪唑 -4-基]苯基}甲基)-3-羥丙基]-3-氰基-4-[(l-曱基乙基)氧基] 苯醯胺 3-氰基-4-[(l-曱基乙基）氧基]-尽[(15)-244-(8-曱基咪唑并 [2，1-(2]1»比咬-2-基）苯基]-1-(5-曱基-1，2,4-"惡二唾_3-基）乙基] 本酿胺 3-氰基5-二甲基-4-異噁唑基）咪唑并 [2，1-α]吡啶_2·基]苯基}甲基)_3_羥丙基]―心…·曱基乙基） 氧基]苯醯胺 3-氰基-#-((15>3-羥基-1-{[4-[8-苯基咪唑并[2，ι_α]吡啶_2_ 基]苯基]甲基}丙基)-4-[(1-甲基乙基)氧基]苯醯胺 3-氰基善[(15)-3-羥基-1-({4-[8-(1付-吡唑_4_基）咪唾并 [2,1-α]π比咬-2-基]本基}曱基）丙基]_4_[(ι_甲基乙基）氧基] 苯醯胺 3-氰基-Λ「-[(15>3-羥基-1-({4-[8-(4·異噁唑基)咪唑并[2l_fl] 吡啶-2-基]苯基}甲基）丙基]-4-[(l-甲基乙基）氧基]苯醯胺 #-((15>1-{[4-[8-乙醯基咪唑并[2，ΐ·α]吡咬_2_基]苯基]甲 基}-3-羥丙基)-3-氣基-4-[(1-曱基乙基)氧基]苯醯胺 (2办Η2-(4-{(2α-2-[({3-氰基_4_[(1·曱基乙基）氧基]笨基} 羰基）胺基]-4-羥丁基}苯基）咪唑并[2，ι-β]吡啶·8_基]_2_丙 烯酸乙酯 106 1363628 ⑽-3-[2-(4-{(2幻-2-[({3·氰基冰[(1•甲基乙基）氧基]苯基} 羰基）胺基]-4-羥丁基}苯基）咪唑并[2，ι_α]吡啶基]_2丙 烯酸 ΛΜ⑽-1-[(4_{8-[(1五)-胺基_3·氧代]•丙烯心基]咪唑并 [2，1-α]吡啶-2-基}苯基）甲基]_3_羥丙基}_3氰基_4 [(1甲 基乙基）氧基]苯醯胺 #-[(1幻-1-({4-[8-(3-胺基-3-氧代丙基）味唑并[21fl]吡咬 -2-基]苯基}曱基)-3·羥丙基]_3_氰基_4_[(1_甲基乙基）氧基] 苯酿胺 3·氯基1-{[4-(3-氣基-8-甲基咪唑并[2,ΐ·α]吡啶_2_ 基）苯基]曱基}-3-羥丙基)·4-[(1-甲基乙基）氧基]苯醯胺 #-((l*S>l-{[4-(3-氣基-8-甲基咪唑并[2，ΐ-α]吼啶_2_基)苯基] 甲基}-3-羥丙基)-3-氰基-4·[(1-曱基乙基）氧基]苯醯胺 3-氰基-尽[(1$)-({3-氟基-4-[2-(1·羥基·ι_曱基乙基)_丨_曱基 -l/f-咪唑-4-基]苯基}甲基)·3·羥丙基]_4_[(i曱基乙基）氧 基]苯醯胺 3-氣基-尽((1«S>2-羥基-l-{[5-(8-甲基咪唑并[2」^]吡啶_2_ 基）笨基]曱基}乙基)·4-[(1-甲基乙基)氧基]苯醯胺 3-氣基-#-((1^-2-羥基-1-{[5-(8-甲基咪唑并[2，ι_β]吡啶_2_ 基）噻吩基]甲基}乙基)-4-[(1-甲基乙基)氧基]苯醯胺 3-氣基-Λ4(15>1-({4-[2-(1，1·二甲基乙基）_卜甲基“丑-咪 唑·4·基]-2-氟苯基}甲基)-3-羥丙基]·4·[(ι_甲基乙基)氧基] 苯酿胺 3-氣基二甲基乙基）·^ 甲基_1丑_咪 107 1363628 唑-4-基]-2,6-二氟苯基}甲基)_3_羥丙基•甲基乙基 氧基]苯醯胺 土 ^ 3-氯基-尽[⑽-1·({2-氯基-4-[2-(1，1·二甲基乙基•甲基 1丑-味唾-4-基]本基}甲基）_3·經丙基]·4_[(ι_曱基乙基）氧 基]笨酿胺 3-氣基·#-[(ΐα-1-({5-[2-(1，1-二曱基乙基曱基^丹-咪 唾·4·基]-2』比咬基}曱基)-3-經丙基]_4_[(ι·曱基乙基）氧基] 苯醢胺 3-氣基氣基-4·(8·甲基咪唑并[12^]吡啶_2_ 基）笨基]甲基}-3-羥丙基)-4-[(1-甲基乙基）氧基]苯醯胺 3-氯基-iV-((15>l_{[2-氯基-4-(8-氯基咪唑并[ι，2·α]吡啶_2_ 基）苯基]曱基}-3-羥丙基)-4-[(1-曱基乙基)氧基]苯醯胺 3-氣基|((1*S>{[2,5-二氟基-4-(8·•曱基咪唑并[i，2_fl]吡啶 -2-基）苯基]曱基}_3_經丙基”-[(丨-甲基乙基)氧基]笨醯胺 3·氣基-#·((15)-{[3-氣基-4-(8-甲基咪唾并[ι，2_α]π比唆·2-基) 本基]甲基}-3-經丙基)-4-[(1-曱基乙基）氧基]苯酿胺 3-氯基-#-[(1幻-({4-[2-(1，1-二甲基乙基)-ΐ_甲基JH-咪唑 -4-基]苯基}曱基)-3-(甲胺基)-3-氧代丙基]_4-[(1_曱基乙基) 氧基]苯酿胺 3-氰基-N-[(l*S>2-{4-[2-(l，l-二甲基乙基)_1_ 曱基-1H-咪唑 -4-基]苯基}-1-({[(苯基胺基)幾基]胺基}甲基）乙基]_4·[(ι_ 甲基乙基)氧基]苯醯胺 3-氰基-N-[(lS)-2-{4-[2-(l，l-二甲基乙基)-ΐ·甲基-1Η-咪唑 •4-基]苯基}·1-({[(乙胺基)幾基]胺基}甲基）乙基]-4-[(l-甲 108 1363628 基乙基)氧基]苯醯胺 Ν-[(15)-2-(4-胺基磺酿基)-1-({4-[2-(1，1-二曱基乙基)〒 基-1H-咪唑-4-基]苯基}甲基）乙基]-3-氣基-4-[(l-甲基乙基) 氧基]苯醯胺 3-氰基二甲基乙基)-i_ 甲基 咪唑 -4·基]苯基}-丨-({[(甲基績醯基）胺基]甲基}乙基)-4-[(1-甲 基乙基）氧基]苯醯胺 3-氰基-Ν-{(15>2-{4-[2·(1，1-二甲基乙基)_ι_ 甲基_1H-咪唑 -4-基]苯基卜1-[({[(2-羥乙基）胺基]幾基}胺基）f基]乙 基}-4-[(1-，基乙基）氧基]苯醯胺 N-[〇S)-l-[4-(2·第三-丁基·ι_ 曱基 _1H咪唑 _4_ 基苄 基]-2-(2-曱氧基-乙醯基胺基)_乙基]_3·氰基·4•異丙氧基_ 苯醯胺 (4R)_4_[({3-氰基-4-[(l-甲基乙基）氧基]苯基}幾基）胺 基]-5-{4-[2-(l，l-二甲基乙基)甲基_1H_咪唑_4_基]苯基） 戊酸 Ν-((15)-2-胺基-l-{[4-(8-曱基咪唑并[i，2-fl]吡啶·2·基）苯 基]曱基}乙基)-3-氰基-4-[(1·曱基乙基）氧基]苯醯胺 Ν-((1^-2-(乙醯基胺基曱基咪唑并tl，2_司吡啶 -2-基）苯基]曱基}乙基)_3·氰基_4_[(1_甲基乙基）氧基]苯醯 胺 3-氯基-Ν-((1^-2-{[(2Κ>2-羥基丙醯基]胺基卜ι_{[4·(8-甲 基咪唑并[1，2-司吡啶-2-基）苯基]曱基}乙基)·4·[(1•甲基乙 基)氧基]苯酿胺 109 1363628 3-氣基-N-[(15>2-[(N，N-二甲基甘胺醯基）胺 基]-1-({4-[2-(1-羥基-1-曱基乙基)_1_曱基-1H-咪唑-4·基] 苯基}甲基）乙基]-4-[(l-曱基乙基)氧基]苯酼胺 3-氰基-Ν-[(1$)-2-[(Ν，Ν-二曱基甘胺醯基）胺 基]-1-({4-[2-(1-經基-1-曱基乙基)_ι_曱基咪唾-4-基] 本基}曱基）乙基]甲基乙基）氧基]笨酿胺 3-氯基-Ν-((5>4-經基-1-(4-(1-甲基_2_((R)_i_(2_氧代四氫 吡咯烷-1-基）乙基)-1Η-咪唑-4-基）苯基）丁烷_2_基)_4_異丙 氧基苯醯胺 3·氣基 _N-(〇S)-4-羥基-1-(4-(1-甲基 _2-((R)-i_(2·氧代四氫 p比洛烷-1-基）乙基)-1Η-咪唑基）苯基）丁烷基).(m· 三氟丙烷-2-基氧基）苯醯胺 3-氯基-N-(〇S)-4-羥基-1 -(4-( 1 -曱基-2-((R)_ 1 _(2_ 氧代噁唑 烷-3-基)-1Η-咪唑-4-基）苯基）丁烷_2_基)_4_異丙氧基苯醯 胺 3-氣基-Ν·((5>4-羥基-1-(4-(1-甲基_2_((r)_i_(2_氧代噁唑 烷-3-基）乙基)-1Η-咪唑-4-基）苯基）丁烷_2_基)_(〗，〗，！_三氧 丙烷-2-基氧基）苯醯胺 特別化合物包括顯示於下表中的那些：
表2 110 1363628
Rn r3 Rs r9 r5 Rio Cl 苯基 Η Η 4-異丙基-3_ 氯基-苄醯基 -胺基 Η Cl 技甲基- 2-第三-丁基-3Η-味唾-4-基 Η Η Η Cl 羥甲基- 苄胺基 Η Η Η Cl Η 2-第三-丁基-3Η-咪唑-4-基 Η Η Η Cl 羥甲基- 4-第二-5-曱基 -1 H-味吐-2·基 Η Η Η Cl 羥甲基- 5-第三-丁基 -4Η-[1，2,4]-四唑 -3-基 Η Η Η Cl 羥曱基- 1Η-苯并咪唑-2-基 Η Η Η Cl 羥曱基- 4-第三-丁基-咪唑 -1-基 Η Η Η Cl Η 1Η-苯并咪唑-2-基 Η Η Η Cl 羥甲基- 4-第三-丁基-3Η-ρ米峻-4-基 Η Η Η Cl 3·輕丙基- 苄氧基- Η Η Η Cl Η 2-曱基胺基-苄醯 基胺基- Η Η Η 111 1363628
Cl 經甲基- 苄氧基- Cl Η Η Cl 經甲基- 苄氧基- 羥曱 基- Η Η Cl 羥甲基- 4-第三-丁基-1Η- 咪唑-2-基 Η Η Η Cl 2-經乙基- 苄氧基- Η Η Η Cl Η 苄氧基- Η Η Η Cl 羥曱基- 第三-丁氧基羰基-胺基- Η Η Η Cl Η 0Η Η Η Η 氰基 經曱基- 苄氧基- 氰基 Η Η Cl 經曱基- 苄氧基- 氰基 Η Η Cl Η 胺基 Η Η Η Cl 2-經乙基 4-氮基-节基- Η Η Η 氰基 羥曱基- 4_第二-1-曱基 -1Η-咪唑-2·基 Η Η Η Cl 羥曱基- 苄氧基- C1 Η Η 氰基 經曱基- Η Η Η Η Cl Η Η Η Η Η Cl Η Η 曱氧 基- Η Η Cl Η F Η Η Η 112 1363628
Cl 吡啶斗基 -曱基胺 基-曱基- 苯基 Η Η Η Cl 氰基 Η Cl Η Η Cl 經甲基- 苄氧基- Η Η Η Cl 二甲基胺 基-甲基- 苯基 Η Η Η Cl 吡啶-3-基 -曱基-胺 基-甲基- 苯基 Η Η Η Cl 經曱基- 2-曱基胺基-苄醯 基胺基 Η Η Η Cl 經曱基- 2-第三-丁基-2Η-四0坐-5-基 Η Η Η Cl (U-二氧 代基-1,3-二氫-異巧1 11 朵-2-基)_ 曱基- 4-異丙基-4,5-二氮 -噁唑-2-基 Η Η Η Cl 胺基曱基- 苯基 Η Η Η Cl (1，3_ 二氧 代基-1,3-二氫-異0引 苯基 Η Η Η 113 1363628
11 朵-2-基)-曱基- Cl 苯基 Η 胺基 Η Η Cl 經甲基- 羥基 Η Η Η Cl 胺基曱基- Η Η Η Η Cl 1H-四嗤 -5-基 Η Η Η Η Cl 二曱基胺 基_ Η Η 嗎咐基 Η Cl Η 苯氧基- Η Η Η Cl Η Cl Η Η Η Cl Η Η Η Η Η Cl Η 曱氧基 Η Η Η Cl 羥曱基- Cl Η Η Η Cl Η 亞曱基二氧基- Η Η Cl Η Η C1 Η Η Cl 0比咬-2-基 甲基-胺基 -曱基- 苯基 Η Η Η Cl 氰基-(吡 咬-2-基曱 基胺基)-曱基- 苯基 Η Η Η 114 1363628
Cl 2-輕乙基_ 胺基甲基- 苯基 Η Η Η Cl 經曱基· Η Η ΟΗ Η Cl 胺乙基-胺 曱基- 苯基 Η Η Η Cl 甲氧基甲 基- Η Η Η Η Cl 氯曱基- 苯基 Η Η Η Cl 羥曱基- 苯基 Η Η Η Cl 羥曱基- 苄基氧基- Η Η Η Cl Η 胺基磺醯基- Η Η Η Cl 羥曱基- 氰基 Η Η Η Cl 羥曱基- 胺曱醯基 Η Η Η Cl 異-丙基胺 基甲基- 環丙基-曱氧基- Η Η Η Cl 曱基胺基-曱基- 苯基 Η Η Η Cl 曱基胺基-曱基- 羥曱基- Η Η Η Cl 胺基曱基- 環丙基-曱氧基- Η Η Η Cl 乙基胺基-曱基- 苯基- Η Η Η Cl 苄基胺基 苯基 Η Η Η 115 1363628 甲基- Cl N-(2-經丙 基)-胺基 曱基- 苯基 Η Η Η Cl 2-给乙基- 5-第三-丁基-4-曱 基-1H·咪唑-2-基 Η Η Η Cl 羥曱基- 2-第三-丁基-曱基 -1H-咪唑-4-基 Η Η Η Cl 曱基- 2·第二-丁基·1Η~ 咪唾-4-基 Η Η Η Cl 羥曱基- 5-曱基-4-三氟曱 基-1Η-咪唑-2-基 Η Η Η Cl 羥曱基- 1-第三-丁基-2-曱 基-1Η-咪唑-4-基 Η Η Η Cl 2-輕乙基- 3-經基-2-甲基-丙 氧基 Η Η Η Cl 2-胺乙基- 4-第三-丁基-5-曱 基-1Η-咪唑-2-基 Η Η Η Cl 2-經乙基- 5-第三-丁基-異噁 唑-3-基 Η Η Η Cl 經曱基· 1从苯并咪唑-2-基 Η Η Η 氰基 羥曱基- 1-曱氧基甲基-1//-苯并咪唑-2_基 Η Η Η 116 1363628 氰基 1%甲基- 4-第二-丁基-5-曱 Η Η Η 基-1Η-咪唑-2-基 氰基 經甲基- 環丙基甲氧基- Η Η Η Cl Η 第三-丁氧基-1Η-味唾-4-基 Η Η Η Cl 胺曱基- 2-第三-丁基-1Η- Η Η Η 咪嗤-4-基 Cl 曱胺基- 5-第三-丁基-4-曱 基-1Η-咪唑-2-基 Η Η Η 氰基 Η 苄基氧基- Η Η Η 氰基 2-經乙基- 5-第三-丁基-4-曱 基-1Η-咪唑-2-基 Η Η Η 氰基 經曱基- 苄基氧基- F Η Η Cl 經曱基- 苄基氧基- 二曱 Η Η 基胺 曱醯 基- Cl 羥曱基- 苄基氧基- 羧基 Η Η Cl 羥曱基- 苄基氧基- F Η Η 氰基 經曱基- 苄基氧基- Cl Η Η 氰基 羥曱基- 2-第三-丁基-1-曱 基-1Η-咪唑-4-基 Η Η Η 117 1363628 氰基 甲基- 2-第三-丁基-1-曱 基-1H-咪唑-4-基 Η Η Η 氰基 經曱基-. 1-第三-丁基-2-曱 基-1H-味咬基 Η Η Η 氰基 羥曱基- 苄基氧基- 羧基 Η Η 氰基 2-經乙基- 2-氰基-苄基氧基- Η Η Η 氰基 2-經乙基- 3-氰基-苄基氧基- Η Η Η 氰基 2-胺乙基- 4-第三-丁基-5-曱 基-1 H_味^坐-2-基 Η Η Η 氰基 羥甲基- 苄基氧基- 二甲 Η Η 基胺 曱醯 基· 氰基 羥曱基- 苄基氧基- 曱基 Η Η 胺曱 醯基 C1 胺基- 苄基氧基- Η Η Η C1 2-(乙醯基 4-第三-丁基-5-曱 Η Η Η 胺基)_乙 基- 基-1H-咪唑-2-基 氰基 2-經乙基- 苄基氧基- Η Η Η C1 胺基甲基- 5_第三丁基-4-甲 Η Η Η 118 1363628 基-1Η-咪唑-2-基 氰基 2-(甲氧基 羰基胺 基)-乙基- 4-第三-丁基-5-曱 基-1H-咪唑-2-基 Η Η Η 氰基 經曱基- 苄基氧基- 乙醯 基胺 基- Η Η Cl Η 2-曱基胺基-苄基 胺基 Η Η Η Cl Η 苄基氧基- Η Η Η 氰基 2-胺乙基- 4-第二-丁基-5-甲 基-1H-咪唑-2-基 Η Η Η 氰基 羥曱基- 苄基氧基- 羥基 Η Η Cl 胺曱基- 1H-苯并咪唑-2-基 Η Η Η Cl 羥曱基- 苄基氧基- Η Η Η Cl 羥曱基- 羥基 Η Η Η Cl Η 胺基 Η Η Η Cl Η 第三-丁氧基碳基 Η Η Η Cl Η 羥基 Η Η Η Cl Η 頌基 Η Η Η Cl 經曱基- 4-第三-丁基-1H-咪唑-2-基 Η Η Η Cl 羥曱基- 苄基氧基- 二曱 Η Η 119 1363628 基胺 曱醯 基- Cl 羥甲基- 4-第三-丁基-1-曱 基-1Η-咪唑-2-基 Η Η Η 氰基 羥甲基- 苄基氧基- 羧基 Η Η 氰基 2-胺乙基- 4-氰基苄基氧基- Η Η Η 氰基 2-胺乙基- 3-氰基苄基氧基- Η Η Η 氰基 經曱基- 苄基氧基- 氰基 Η Η C1 胺基 苄基氧基- Η Η Η 氰基 2-經乙基- 2-氰基苄基氧基- Η Η Η 氰基 羥曱基- 3-第三-丁基-3Η-咪唾-4-基 Η Η Η 氰基 經曱基- 苄基氧基- 乙醯 基胺 基- Η Η 氰基 Η 苄基氧基- Η Η Η C1 經曱基- 苄基氧基- F Η Η 氰基 2-羥乙基- 5-第三-丁基4-甲 基-1Η-咪唑-2-基 Η Η Η C1 經曱基- 2-第三-丁基-3Η-味嗤-4-基 Η Η Η 120 1363628
Cl 經甲基- 苄基氧基- 二甲 基胺 甲醯 基- Η Η 氰基 羥甲基- 苄基氧基- C1 Η Η 氰基 羥曱基- 苄基氧基- 氟基 Η Η Cl 羥甲基- 4-第三-丁基-咪唑 -1-基 Η Η Η Cl 曱氧基曱 基- 2-第三-丁基-3Η-味嗤-4-基 Η Η Η Cl Η 1-苯并咪唑-2-基 Η Η Η Cl 胺乙基- 5-第二-丁基-4-曱 基-1Η-咪唑-2-基 Η Η Η Cl 經曱基- 苄基氧基- 氰基 Η Η Cl 經曱基- 苄基氧基- 羧基 Η Η 氰基 胺曱基- 5-第三-丁基-4-曱 基-1Η-咪唑-2-基 Η Η Η 氰基 羥曱基- 苄基氧基- 曱基 胺曱 醯基 Η Η 氰基 2-經乙基- 苄基氧基- 二曱 Η Η 121 1363628 基胺 甲醯 基- 埃基 2-輕乙基- 5-第三-丁基-4-曱 基-1Η-咪唑-2-基 Η Η Η Cl 羥甲基- 5-第三-丁基-4-甲 基-1Η-咪唑-2-基 Η Η Η 氰基 2-經乙基- 1-第三-丁基-2-曱 基-1Η-咪唑-4-基 Η Η Η 氰基 2-經乙基- 羥基- Η Η Η 氰基 羥甲基- 3-經基-2-曱基-丙 基 Η Η Η 氰基 經甲基- 2-第三-丁基-1Η-咪嗤-4-基 Η Η Η C1 羥曱基- 5-曱基-4-三氟曱 基-1Η-咪唑-2-基 Η Η Η 氰基 羥甲基- 5-曱基-4-三氟曱 基-1Η-咪唑-2-基 Η Η Η C1 曱基- 2-第三-丁基-1Η-咪峻·4_基 Η Η Ή 氰基 經甲基- 1-第三-丁基-2-曱 基-1Η_咪唑-4-基 Η Η Η C1 Η 2-第三-丁基-3Η- Η Η Η 122 1363628 味嗤-4-基 Cl 2-胺乙基- 4-第三-丁基-5-曱 基-1H-咪唑-2-基 Η Η Η Cl 2-胺乙基- 壤丙基-曱氧基- Η Η Η Cl 異丙基胺-曱基- 壞丙基-曱氧基- Η Η Η 氰基 經甲基- 4-第三-丁基-5-曱 基-1H-咪唑-2-基 Η Η Η Cl 羥曱基- 2-第三-丁基-2H-四0坐-5-基 Η Η Η Cl 經甲基- 苄基氧基- 經曱 基- Η Η Cl 胺曱基 胺曱醯基· Η Η Η Cl 羥曱基 节基胺基- Η Η Η Cl 經甲基 2-甲基胺基-苄醯 基胺基- Η Η Η Cl 胺曱基- 4-異丙基-4,5-二氮 -β惡σ坐-2-基 Η Η Η Cl 2-羥乙基 苄基氧基- Η Η Η Cl 羥曱基- 5-第三-丁基-5-曱 基-1Η-咪唑-2-基 Η Η Η Cl 經曱基- 4-第三-丁基-5-曱 基-1Η-咪唑-2-基 Η Η Η 123 1363628
Cl 羥甲基- 第三-丁氧基羰基 胺基 Η Η Η Cl 羥曱基- 環丙基曱氧基- Η Η Η Cl (1，3-二氧 代-1，3-二 氫-異吲哚 -2-基)-曱 基- 胺曱醯基- Η Η Η Cl 羥曱基- 氰基 Η Η Η Cl 3-經丙基- 苄基氧基- Η Η Η 氰基 經曱基- 1-甲氧基曱基-1开-苯并咪唑-2_基 Η Η Η Cl (U-二氧 代-1，3-二 氫-異吲哚 2-基)-曱 基- 1好-苯并咪唑-2-基 Η Η Η 氣基 羥曱基- 2-第三-丁基-3Η-咪嗤-4-基 Η Η Η 氰基 2-經乙基- 羥基- Η Η Η 氰基 羥曱基- 1乐苯并咪唑-2-基 Η Η Η Cl 羥曱基- 2Η-四唑-5-基 Η Η Η Cl 胺曱基- 2-第三-丁基-1Η- Η Η Η 124 1363628 味嗅-4-基 氰基 2-經乙基- 苄基氧基- Η Η Η Cl 經甲基- 苄基氧基- Η Η Η Cl 羥甲基- 2-第三-丁基1-曱 基-1Η-咪唑-4-基 Η Η Η Cl 2-經乙基· 5-第三-丁基 -[1，2,4]噁二唑-3-基曱氧基- Η Η Η Cl Η Η Η Η Η Cl Η Η Η Η 甲 氧 基- Cl 4-曱基-哌 啶-1-基曱 基_ 苯基 Η Η Η Cl (2-胺基_ 乙胺基)-氰基-曱基 苯基 Η Η Η Cl (口底咬-1- 基)-氮基· 曱基- 苯基 Η Η Η Cl 氰基-(2- 苯基 Η Η Η 125 1363628
經基-2-苯 基-乙胺 基)·甲基- Cl (2-經基-2-苯基-乙胺 基)-曱基， 苯基 Η Η Η Cl 羥曱基- 4-異丙基-4,5-二氫 -噁唑-2-基 Η Η Η Cl 胺曱基- 1私苯并咪唑-2-基 Η Η Η Cl li/-四0坐 -5-基 苯基 Η Η Η Cl 嗎喷-4-基 曱基- 苯基 Η Η Η Cl [2-(2-氧代 -咪唑烧 -1-基)-乙 基胺基]-曱基- 苯基 Η Η Η
126 1363628
Rn r7 r5 r6 Cl 甲胺基- Η 4-(1Η-苯并咪唑-2-基)-苯基- Cl (吡啶-4-基） 甲基-胺基- Η 喧吩-3 -基 Cl 胺基 Η 4-輕苯基- Cl 甲胺基- Η 3-氯苯基- Cl 甲胺基- Η 4-(Ν=Ν=Ν)-苯基- Cl 甲胺基- Η 苯并[b]噻吩-3-基 Cl 甲胺基- Η °比咬_ -2-基 Cl 甲胺基- Η 0比咬-3-基 Cl 甲胺基- Η 環己基- Cl 甲胺基- Η 蒸-1-基 Cl 異丙基胺基- Η 苯基 Cl 甲胺基- Η 4-聯苯基- Cl 曱胺基- Η 噻唑-4-基 Cl 曱胺基- Η 4-聯苯基- Cl 胺基 Η 4-聯苯基- Cl 曱氧基- Η 4-聯苯基- Cl 曱胺基- Η 苯基 Cl 曱胺基 Η 4-異丙基磺醯胺基-苯基- Cl (1_胺曱醯基 -2-甲基-丙 基)-胺基- Η 4-聯苯基 127 1363628
Cl 胺甲醯基曱 基-胺基- Η 4-第二-丁氧基苯基- Cl f基-胺基- Η 4-異丙基確1酿胺基-本基- Cl 胺基 Η 4_環己基氧基-苯基- Cl 曱基-胺基 Η 4_(1-乳代基-1Η-ρ底17秦-2-基)_ 苯基- Cl 甲基-胺基 Η 4-(2-氧代基-喻咬-1-基)-苯 基- Cl 甲基-胺基 Η 4-二苄基胺基-笨基- Cl 曱胺基- Η 4-氯苯基 Cl 曱胺基- Η 吡啶-4-基 Cl 甲胺基- Η 5-曱氧基朵-3-基 Cl 胺基 Η 苯基 Cl 0H Η 苯基 Cl 曱胺基- Η 苯基 Cl 胺甲醯基曱 基-胺基- Η 4-異丁基胺基-苯基- Cl 胺甲醯基曱 基-胺基- Η 4-(3-曱基-丁醯基胺基）-苯 基· Cl 胺甲醯基曱 基-胺基- Η 4-(2,2-二曱基-丙醯基胺基)-苯基- Cl 胺曱醯基甲 基-胺基- Η 4-[(嗎咁-4-羰基）-胺基]-苯 基- 128 1363628
Cl 甲胺基 Η 4-(¥基胺基)-苯基- Cl 胺曱醯基甲 基-胺基- Η 4-(壞己烧幾基-胺基)-苯基- Cl 甲胺基- Η 4-(苄基氧基)-苯基- Cl 胺曱醯基甲 基-胺基- Η 4-(4-異丙基-4,5-二氫-噁唑 -2-基)-苯基- Cl 第三-丁氧基 Η 4-(4-嗎咁-4-基）-[1，2,5]-噻 二唑-3-基氧基)-苯基- Cl 曱氧基- Η 4-(4-異丙基-4,5-二氫-噁唑 -2-基)-苯基- Cl 胺曱醯基曱 基-胺基- Η 4-(壞丙基-曱氧基)-苯基- Cl 胺基- Η 4-(2-氧代-3-苯基-環戊基氧 基)-苯基- Cl 胺基- Η 4-(3-溴基-[1，2,4]-噻二唑-5-基氧基)-苯基- Cl 曱胺基 Η 2-苯基-1H-苯并咪唑-5-基 Cl 乙氧基_ Η 4-(4-第三-丁基-5-曱基-1H-咪唑-2-基)-苯基- 氰基 甲胺基- Η 4-苄基氧基-苯基- Cl 曱胺基- Η 4-[(3-氟苯基)-羰胺基]-環己 基- Cl 甲胺基- Η 4-(1Η-苯并咪唑-2-基)-苯基- 129 1363628
Cl 甲胺基 Η 4-苯并氧基-苯基- Cl 曱胺基 Η 4-(1Η-苯并咪唑-2_基)-苯基- Cl 胺基 Η 4-(1-曱氧基曱基-1Η-苯并咪 唑-2-基)-苯基- Cl 甲胺基- Η 4·(第三-丁氧基羰基）-胺甲 基-苯基- Cl 曱胺基- Η 4-(4-胺曱基-苄醯基胺基）-苯基- Cl 曱氧基- Η 4-(曱氧基羰基)_苯基- Cl 甲胺基- Η 4-(4-烯丙基胺甲醯基-1H-咪 唑-2-基)-苯基- Cl 甲胺基 Η 4-[(6-嗎啡-4-基-σ比咬-3·幾 基)-胺基]-苯基- Cl 曱胺基 Η 4-(4-氯基-苄醯基胺基)-苯 基- Cl 曱胺基 Η (3-第三-丁基-錁基)-環己烷 -4-基 Cl 甲胺基 Η 4-(4-二曱基胺曱醯基-1H-咪 唑-2_基)-苯基- Cl 甲胺基 Η (1H-苯并咪唑-2-基)-環己烷 -4-基 Cl 甲胺基 Η 胺曱酿基-1-環己烧-4-基 Cl 曱胺基 Η 4-(2-氯基-苯酿基)-胺基-苯 130 1363628 基- Cl 甲胺基 Η 4-[4-(嗎咁-4-羰基)-1Η_咪唑 -2-基]-苯基- 曱氧 基 甲胺基 Η 4-苄基氧基-苯基- Cl 甲胺基 Η 胺曱醯基-環己烷-4-基 Cl 甲胺基 Η 4-(3-氣基-苯醯基)-胺基-苯 基- Cl 甲胺基 Η 第三-丁氧基幾·基-胺基-環 己烧-4-基 Cl 曱胺基 Η 苄基胺曱醯基-環己烷-4-基 Cl 甲胺基 Η 4-[4-(1-羥基-1-甲基-乙基)-嗔°坐-2-基]-苯基- Cl 曱胺基 Η 4-[4-(2-羧基-1,1-二甲基-乙 基)-1Η-咪唑-2-基]-苯基- Cl 曱胺基- Η 4-第三-丁氧基幾基胺基-苯 基- Cl 曱胺基 Η 第三-丁氧基羰基胺基-環己 烷-4-基 Cl 曱胺基 Η (4-第三-丁基-1H-咪唑-2-基)-環己烧-4-基 Cl 曱胺基 Η 4-[4-(2-乙氧基羰基-1，1-二 曱基-乙基)-1Η-咪唑-2-基]- 131 1363628 苯墓- Cl 甲胺基- Η 4-胺基環己基- Cl 甲胺基 Η 4-(吡啶-3-基胺曱醯基)-環 己基- Cl 甲胺基 Η 4-(4-氧代-1,4-二氫-喹咁-2-基)-苯基- Cl 甲胺基 Η 4-[4-(1Η-吡唑-3-基胺甲醯 基)-1Η-咪唑-2-基]-苯基- Cl 甲胺基 Η 4-(4-丙基胺曱醯基-1H-咪唑 -2-基)-苯基- Cl 甲胺基 Η 4-(4-環丙基胺曱醯基-1H-咪 唑-2-基)-苯基- 氟基 甲胺基 Η 4-苄基氧基苯基- Cl 曱胺基 Η 4-(4-三氟甲基-1H-咪唑-2-基)-苯基- Cl 甲胺基 Η 4-(4-環丙基曱基胺曱醯基 -1H-咪唑-2-基)-苯基- Cl 曱胺基 Η 4-苯并味嗤-1 -基-苯基- Cl 曱胺基 Η 4-[4-(2-甲氧基-乙基胺曱醯 基)-1Η-咪唑-2-基]-苯基- Cl 曱胺基 Η 4-(4-異丙基胺曱醯基-1H-咪 唑-2-基)_苯基- Cl 曱胺基 Η 4-[4-(2-曱氧基-苯基)-1Η-咪 132 1363628 唑-2-基]-笨基- Cl 甲胺基 Η 4-(吡啶-4-基胺曱醯基)-環 己基- Cl 甲胺基 Η 4-[4-(3-曱氧基-丙基胺曱醯 基)·1Η-咪唑-2-基]-苯基- Cl 甲胺基 Η 4-(4-羥曱基-噻唑-2-基)-苯 基- Cl 甲胺基 Η 4-[4-(4-氟基-苯基)-1Η-咪唑 -2-基]-苯基- Cl 甲胺基 Η 4-(異丙基羰基-胺基)-環己 基- Cl 甲胺基 Η 4-[4-(吡啶-4-基胺曱醯 基)-1Η-咪唑-2-基]-苯基- Cl 曱胺基 Η 4-[4-(3-曱基-丁基胺曱醯 基)-1Η-咪唑-2-基]-苯基- Cl 曱胺基 Η 4-[4-(3-曱氧基-苯基胺甲醯 基)-1Η-咪唑-2-基]-苯基- Cl 曱胺基 Η 4-異丁基戴基-胺基-環己基- Cl 曱胺基 Η 4-(2-氟基-苄醯基胺基)-環 己基- Cl 曱胺基 Η 4-[4-(2-二曱基胺基-乙基胺 甲酿基坐-2-基]-苯 基- 133 1363628
Cl 甲胺基 Η 4-(6-異丙基-4-氧代-1，4-二 氮-°¾咬-2-基)-苯基- Cl 甲胺基 Η 4-(4-嗎咐-4-基- > 酿基胺 基)-苯基- Cl 胺基 Η 4-羥基環己基- Cl 甲胺基- Η 4-(4-乙氧基羰基-1H-咪唑 -2-基)-苯基- Cl 甲胺基 Η 4-(5-苄基-[1，3,4]噻二唑-2-基)-苯基- Cl 曱胺基 Η 4-氰基苯基- Cl (°比咬-3 -基_ 甲基)-胺基 Η 苯基 Cl 曱胺基 Η 對-曱苯基- Cl 曱胺基 Η 3-羥基苯基- Cl 曱胺基 Η 嗔吩-2-基- Cl 曱胺基 Η 2-經基苯基- Cl 曱胺基 Η 4-聯苯基- Cl 曱胺基 Η 1-曱基-1H-咪唑-4-基- Cl 曱胺基 Η 4-(4-氛基苯基)-苯基- Cl 曱胺基 Η 3-曱氧基苯基- Cl (咬喃-2-基-曱基)-胺基 Η 苯基 Cl 曱胺基 Η 4-(2-羥苯基)-苯基- 134 1363628
Cl 甲胺基 Η 2-氟苯基- Cl 曱胺基 Η 4·第二-丁基苯基- Cl 甲胺基 Η 4-聯苯基- Cl 甲胺基 Η 茶-2-基 Cl 甲胺基 Η 4-聯苯基- Cl ip -2-基·胺 基- Η 苯基 Cl 甲胺基 Η 4-(3-氟苯基)-苯基- Cl 甲胺基 Η 4-(4-經基苯氧基)-苯基- Cl 甲胺基 Η 4-(3-曱氧基苯基)-苯基- Cl 11比咬-2-基-胺基- Η 苯基 Cl 曱胺基 Η 111-[1，2,4]-三唑-1-基 Cl (2-甲基-丙 基胺基- Η 苯基 Cl 甲胺基. Η 4-(2-氟苯基)-苯基- Cl 曱胺基 Η 異喹咁-3-基 Cl 甲胺基 Η 3-氟苯基- Cl 二曱基胺基 Η 4-聯苯基- Cl 曱胺基 Η 4-(苯基幾基)-苯基- Cl 曱胺基 Η 4-氟苯基- Cl 0H Η 4-聯苯基- Cl 乙胺基 Η 4-聯苯基- 135 1363628
Cl 甲胺基 Η 羥基苄基- Cl 甲胺基 甲 羥基 基 Cl 甲胺基 Η 1Η-吲哚-2-基 Cl 胺基 Η 異丙基 Cl 甲胺基 Η 1 Η-口比洛[2,3-b] 口比咬-2,基 Cl (2-二甲基胺 基）-乙基-胺 基- Η 苯基 Cl 甲胺基 Η 2-氣苯基 Cl (3-經丙基）_ 胺基 Η 苯基 Cl 曱胺基 曱 苯基 基 Cl 胺基 Η 4-(喷咬-2-基氧基)-苯基- Cl 曱胺基 Η 苄基- Cl 曱胺基 Η 4-敌基苯基- Cl 曱胺基 Η 4-演苯基- Cl 甲胺基 Η 苄基- Cl 曱胺基 Η 4-(第三-丁氧基羰基胺基曱 基)-苯基- Cl 甲胺基 Η 4-胺苯基- Cl 吡啶-2-基曱 Η 苯基 136 1363628 基-胺基- Cl 甲胺基 Η 4-胺曱基-苯基- Cl 甲胺基 Η 4-乙酿基胺基-苯基- Cl 甲胺基 Η 4-(噻吩-2-基)-苯基- Cl 甲胺基 Η 4-(經基-苯基-曱基)-苯基- Cl 甲胺基 Η 2-溴苯基- Cl 胺基 Η 4-(5-曱基-異噁唑-3-基曱氧 基)-苯基- Cl 甲胺基 Η 4-(4-曱基苯基)-苯基- Cl 甲胺基 Η 4-(3-羥苯基)-苯基- Cl 曱胺基 Η 4-苄氧基-苯基- Cl 甲胺基 Η 4-(5-曱基-[1，2,4]噁二唑-3-基)-苯基- Cl 曱胺基 Η 4-經苯基- Cl 環丙基胺基- Η 苯基 Cl 曱氧基 Η 4-羥苯基- Cl (四氫-呋喃 -2-基-曱基)- 胺基 Η 苯基 Cl 曱胺基 Η 4-三氟曱基苯基- Cl 曱胺基 Η 4-[(6-嗎咐-4-基-σ比咬-3-幾 基)-胺基]_苯基- Cl 曱胺基 Η 4-(3-氧代-[1，2,4]三唑并 137 1363628 [4,3-a]-ctb 咬-2-基)-苯基- Cl 甲胺基 Η 4-[4-(第三-丁氧基羰基胺基 _曱基)_苯酿基胺基]_苯基- Cl 甲胺基 Η 4-(4-胺基曱基-苯醯基胺 基)-苯基- Cl 甲胺基 Η 4-(4-羧基-噻唑-2-基)-苯曱 酸 Cl 甲胺基 Η 4-(6-氧代-1，6-二氫-喷咬-2-基)-苯基- Cl 甲胺基 Η 4->臭苯基 Cl 甲胺基 Η 4-[4-(2-曱氧基-乙基胺曱醯 基)-11 塞嗤-2-基]-苯基- Cl 曱胺基 Η 4-[4-(異丙基胺甲醯基)-噻 唑-2_基]-苯基- Cl 甲胺基 Η 4-[4-(二曱基胺曱醯基)-噻 唑-2-基]-苯基- Cl 曱胺基 Η 4-[4-(4-曱基-σ底σ秦-1-獄基)· 噻唑-2-基]-苯基- Cl 曱胺基 Η 4-[4-(嗎咁-4-羰基)-噻唑-2-基]-苯基 Cl 曱胺基 Η 4-苄氧基-3-曱氧基苯基 Cl 曱胺基 Η 4-(2-峡喃-2-基-嗔嗤-4-基)· 苯基 138 1363628
Cl 1-胺曱醯基 -2-曱基-丙 胺基 Η 4-聯苯基- Cl 曱胺基 Η 4-(二卡基胺基)-苯基- Cl 曱胺基 Η 4-(1 -氧代-111-°底σ秦-2-基)-苯 基_ Cl 曱胺基 Η 4-(苄基胺基)-苯基- Cl 曱胺基 Η 4-(2 -氧代-13底咬-1 -基)-苯基· Cl 胺甲醯基-曱 基胺基- Η 4-[(嗎啡-4_羰基)-胺基]-苯 基 Cl 胺甲醯基-曱 基胺基- Η 4-[(環己基羰基)-胺基]_苯基 Cl 胺甲醯基-曱 基胺基- Η 4-(3-曱基-丁快基胺基)-苯 基 Cl 胺基 Η 4-(哌啶-4-基胺曱醯基甲氧 基)-苯基 Cl 胺基 Η 4-(第二-丁基胺曱醯基-甲氧 基)-苯基 Cl 甲胺基 Η 4-異丁基磺醯胺基-苯基 Cl 曱胺基 Η 4-異丁基續酿胺基-苯基 Cl 胺基 Η 4-(4-氣基-[1，2,5]-噻二唑 _3_ 基氧基)-苯基 Cl 胺曱醯基-曱 Η 4-(第三-丁氧基羰基)-苯基 139 1363628 基胺基- Cl 胺曱醯基-曱 基胺基- Η 4-(4-嗎咁-4-基-[1，2,5]-噻二 唑-3-基氧基)-苯基 Cl 胺基 Η 4-(環己基氧基)-苯基 Cl 甲胺基 Η 4-(4 -氧代-4H-喧咐-3 -基)·苯 基 Cl 第三-丁氧基 Η 4-(4-嗎咁-4-基-[1，2,5]-噻二 嗤-3-基氧基)-苯基 Cl 胺基 Η 4-(3-溴基-[1，2,4]-噻二唑-5-基氧基)-苯基 Cl 胺基 Η 4-(2-氧代-1-苯基-四風σ比洛 啶-3-基)-苯基 Cl 甲胺基 Η 4-(4-氣基-苯酿基胺基)-苯 基 Cl 甲胺基 Η 4_(3_氣基-苯酿基胺基)-苯 基 Cl 胺曱醯基-曱 基胺基- Η 4-(1Η_苯并咪唑-2-基)-苯基 Cl 羥基 Η 4-(1Η-笨并咪唑-2-基)-苯基 Cl 曱氧基 Η 4-(1Η-苯并咪唑-2-基)-苯基 Cl 胺曱醯基-曱 基胺基- Η 4-(4-異丙基-4,5-二氮惡°坐-2-基)-苯基 Cl 羥基 Η 4-(4-異丙基-4,5-二氫-喔嗤- 140 1363628
2-基)-苯基 Cl 甲氧基 Η 4-(4-異丙基·4,5·二氮-°惡°坐-2-基)-苯基 Cl 胺甲醯基-甲 基胺基_ Η 4-(環丙基甲氧基)-苯基- Cl 第三-丁氧基 Η 4-(批啶-3-基曱氧基)-苯基
表4 Rn T Ri4 r6 Cl -ch2nh- 胺曱基- 4-(¾丙基-曱氧基)-苯基- Cl -ch2- 曱胺基- 3-氯苯基- Cl -ch2nh- 2-聯氨基羰 基-苯基- 4-(4-異丙基-4,5-二氮惡 ϋ坐-2-基)-苯基- Cl -ch2nh- 胺曱基- 4-(1Η-苯并咪唑-2-基)-苯 基 Cl -ch2nh- 胺曱基- 4-(胺曱醯基)-苯基 Cl -ch2nh- 胺甲基- 4-(4-異丙基-4,5·二氮-σ惡 唾-2-基)-苯基- Cl -ch2nh- 胺曱基- 4-(環丙基曱氧基-苯基- 141 1363628
Cl -ch2o- 曱胺基 4-(2-第三-丁基-1H-咪唑 -4-基)-苯基- Cl -ch2nh- 甲胺基 4-(2-第三-丁基-1H-咪唑 -4-基)-苯基- 氰 基 -ch2nh- 甲胺基 4-(2-第三-丁基-5-曱基 -1H-咪唑-2-基)-苯基 Cl -ch2o- 甲氧基- 4-(2-第三-丁基-1H-咪唑 -4-基)-苯基- Cl -ch2nh- 曱基 4-聯苯基 Cl -ch2nh- 曱基 苯基 Cl -ch2ch2- 曱胺基 4-苄氧基-苯基- Cl -ch2- 曱胺基 2-氯苯基- Cl -ch2- 曱胺基 苯基 Cl -ch2- 曱胺基 4-聯苯基 Cl -ch2ch2- 曱胺基 4-苄氧基-苯基- Cl 缺 胺基 第三-丁氧基羰基- Cl -ch2nh- 胺曱基- 4-胺甲醯基-苯基 Cl -ch2nh- 胺曱基- 4-(1Η_苯并咪唑-2-基)-苯 基_ Cl -ch2o- (2-甲基-胺 基)-苯基- 4-[(2-曱基胺基-苯酿基)_ 胺基]-苯基- Cl 缺 胺基 苄氧基氧基羰基- Cl -ch2_ 0H 4-聯苯基- 142 1363628
表5 w r3 r6 CH 氫 第三-丁氧基羰基- CH 2-(甲基胺甲醯 基)-乙基- 苯基 CH 2-(竣基)-乙基- 苯基 -CH2CH- 羧基 苯基 N 曱基胺基-叛基- 2-苯基-3H-苯并咪唑 -5-基 C 經甲基- 羥基 C 氫 曱胺基-羰基- c 氫 (二曱基胺基)-羰基- c 胺基-幾·基- (甲基硫烧基)-甲基- N 甲胺基-羰基- 4-苄氧基-3-曱氧基-苯 基- N 曱胺基-羰基- 4-苄氧基-苯基- N 曱胺基-羰基- 4-(苯醯基胺基)-苯基- N 甲胺基-羰基- 4->臭苯基- N 曱胺基-羰基- 2-苯基-噻唑-4-基 143 N 甲胺基-幾基- N 甲胺基-羰基- N 曱胺基-援基- CH 曱基-磺醯基胺 基-曱基- -3-基
笨，___ 5-笨基-[1,2,4]噁二@
4·(1Η-苯并咪唑-2 基)-苯基-_ 4-聯苯基-表6 _______________ Ν-[2-(4-节氧基-苯基)-1-曱基胺甲醯基)_乙基]_2,3-二氫- 異丙氧基-苯醯胺 ___ _____ 3- (3H-味°坐-4-基)-2-(4-三氟甲基·苯續酿基胺基)-丙^_____ N-2-(聯苯基-4-基-1-曱基胺甲酿基)-乙基)-苯酿胺 N_(l-胺曱醯基-2-苯基-乙基)-3-氣基-4-(2,2,2-三氟-1-甲 基·乙氧基)-苯酿胺； N-(i-胺曱醯基士苯基-乙基H-氣基-苯醯胺 _______ 4- p-(4-第三-丁氧基-3-氣基-苯醯基胺基)_2_曱基胺甲醯 基]•乙基]-苯甲酸第三-丁酉旨 N-[2_(4-¥氧基-苯基)-1-曱基胺甲醯基_乙基]_3_氯基-4-異丙胺基-苯醯胺 2-苄基-3-(3-氯基-4-異丙氧基-苯酿基胺基)·丙酸 萘-2-羧酸p-(4-苄氧基-苯基)-1_曱基胺曱醯基_乙基]-醯 胺 1363628 ^咁-羧酸基胺甲 胺 1-異丙基-1H-苯并^~^Γ^γ2·(4_苄氧基·苯 基胺甲醯基-乙基]-醯胺 5-聯苯基-4-基曱基-2-(3-氯基-4-異丙氧基-3,5-二氫-咪唑 -4-酮 5-聯苯基-4-基曱基-2-(3-氯基-4-異丙氧基-3Η-咪唑-4-羧 酸曱酉旨 5-聯苯基-4-基甲基-2-(3-氯基·4-異丙氧基-3H-咪唑-4-羧 酸甲醯胺 4-(4- {4-[2-(3-氣基-4-異丙基-苯基)-4,5-曱基]-苯氧基}-[1,2,5]-噻二唑-3-基)-嗎咁 •噁唑-4-基 4-(4-苄氧基-苄基)_2-(3-氯基-4-異丙氧基·苯基)_4,5-. 氫-α惡唾 3-聯笨基-4-基甲基·5_(3_氣基-4_異丙氧基-苯 基)-3^^[1,3,4]-°惡二°坐-2-酮 1_(3-亂基-4-異丙氧基-苯酿基)-3-(4-職基-苯基）_四氫〇比 咯烷-2-羧酸曱醯胺 3-(4-漠基-苯基)-1-(3-氯基-4-異丙氧基-苯酿基)-四氫σ比 咯烷-2-羧酸甲酯 3-聯苯基-4-基-1-(3-氯基-4-異丙氧基·苯酿基)-四氫π比洛 烷-2-羧酸曱醯胺 1-(3-氯基-4-異丙氧基-苯醯基)-3-苯基-哌啶-2-羧酸曱醯 145 1363628
胺 ~~- 1-P氣基-4-異丙氧基-苯醯基)_4_笨基-哌啶_2_羧酸曱醯 胺-哌啶-2-羧巧 胺 (2-聯笨基_4_基-1-吖啶氣基_4_異丙氧基-苯醯 基)-甲_ 3-聯苯基-4-基-N_胺曱醯基曱基_2_(6_氯基_7_異丙氧基 -1，4·二氫-2H·啥咁-3-基)-丙醯胺 3-聯笨基-4-基-N-胺甲醯基甲基_2_(6_氯基_7_異丙氧基 -4-氧代jH-喹唯-3-基)-丙醯胺 3-聯苯基-4-基-N-胺曱醯基曱基-2-(8-氣基-7-異丙氧基 -4-氧代-4H-喹咁-3-基)-丙醯胺 __________*__ 3-氯基異丙氧基_义(1，2,3,4-四氫-喹啉-3-基)-苯醯胺 3-氣基異丙氧基-ν—(4-苯基-四氫吡咯-3-基)-笨醯胺 3-氣基-4-異丙氧基-Ν-(5_曱基-3-苯基-異噁唑-4-基甲 基)-苯酿胺 3-氣基-4-異丙氧基-N-(l-甲基-1Η-咪唑-4·基甲基)-苯醯 胺 3-氣基-4-異丙氧基-Ν-(2-苯氧基基)-苯醯胺_ Ν-[2-(4-苄基-σ辰唆-ΐ_基)_乙基]_3·氯基-4-異丙氧基-苯酿 胺 Ν-(1Η_苯并味β坐-2-基曱基)-3-氯基-4-異丙氧基-本酿胺 Λ 146 1363628 3-氯基-4-異丙氧基-N-(5-甲基-2·苯基-2H-[1，2,3]三唾_4_ 基甲基)-苯醯胺 在一些具體實施例中，化學品列於表1、2、ΤΤ^ 5或6中化合物之一的前藥’如:稱酸酯。在一些具體實施 例中’該化學品是選自（3*S*)-4-[4-(2-乙酿基-1-甲基办·味 唑-4-基）苯基]-3-[({3-氣基-4-[(1·甲基乙基）氧基]苯基}幾 基）胺基]丁基二氫磷酸酯；及（3幻-3-[({3-氯基-4-[(1-甲基 乙基）氧基]苯基}裁基）胺基]-4-[4-(8-甲基味唾并[i,2_a]D比 咬-2-基)-¥基]丁基二氫填酸醋。 在此敘述之化學品藉著遵循下列所示步驟製備，例 如:在 PCTWO 99八306卜 US 專利 6,420,561 號及 PCT W0 98/56756，其在此併於本文為參考❶起始物質及其他反應 物為商業可獲得的’例如：Aldrich Chemical Company， Wilwaukee，WI，或是習知此藝者使用一般所用合成方法 而容易製備。 除非另述，用語”溶劑，，、”惰性有機溶劑，，或”惰性溶 劑”意為在其中敘述相關聯之反應條件下為惰性的一種溶 劑，例如:笨、甲苯、乙腈、四氩呋喃(“TpjF，，）、二曱基甲 醯胺（DMF，）、氯仿、亞甲基氯（或二氯甲烷）、二乙醚、 曱醇、吡啶及類似物。除非特定來對照，在本發明之反應 中所用的溶劑是惰性有機溶劑。 一般，羧酸之酯類可以習用酯化步驟製備，例如:烷 基酯類可以適當烷醇處理所需之羧酸而製備，通常在酸性 條件下。類似地，醯胺類可使用習用醯胺化步驟製備，例 147 1363628 纛 如：醯胺類可以適當胺處理經活化之羧酸而製備。另外， 如：酸之甲酯的低碳烷基酯，可視情況在三曱基鋁的存在 下，遵循敘述於 Tetradedron Lett. 58, 4171-4173(1977)的步 驟，以胺處理，而提供所需之醯胺。羧基團可被保護為烷 基酯類’例如：甲基酯類，該酯類可被製備並且使用習用 步驟移除’一個用來轉化鲮甲氧基成為羧基的習用方法是 使用水相氫氧化鋰。 在此提及之鹽類及溶劑化物如所需地以習用於此藝 • 之方法製備。例如：若本發明之化合物為酸，所要鹼加成 鹽可以無機或有機鹼處理游離酸而製備，該鹼如：胺（一 級、二級或三級）；鹼金屬或鹼土金屬氫氧化物；或類似 物。適當鹽類的說明實例包括有機鹽類，是衍生自胺基 酸’如：丙胺酸及精胺酸；氨；一級、二級或三級胺類， 如：乙稀二胺；及環胺類，如：環己胺、喻咬、嗎咐及tf底®秦； 及無機鹽類，是衍生自鈉、鈣、鉀、鎂、錳、鐵、銅、鋅、 鋁及裡。 # 若化合物為鹼，所要之酸加成鹽可以此藝已知之任 何適當方法製備’包括以無機酸處理游離鹼，該無機酸如： 氫氯酸、氩溴酸、硫酸、硝酸、磷酸及類似物；.或以有機 酸處理，該無機酸如：醋酸、蘋果酸、丁二酸、杏仁酸、 反丁烯二酸、丙二酸、丙酮酸、草酸、甘醇酸、水楊酸； 吡喃糖苷基酸’如：己四醇醛酸或半乳糖醛酸；α-羥基酸’ 如:檸檬酸或酒石酸；胺基酸，如：天門冬胺酸或麩酸；芳 香酸，如:笨曱酸或肉桂酸；磺酸，如:對-甲苯磺酸、甲烷 148 1363628 續酸、乙烧續酸；或類似物。 在此敘述之化學品及中間體的單離及純化若想要， 可以任何適當分離或純化步驟實施，例如：過濾、萃取、 結晶、管柱色層分析、薄層色層分析或厚層色層分析、或 這些步驟的組合。適當分離及單離步驟的特定說明可以下 列實例為參考。然而，其他相當的分離或單離步驟當然也 可使用。 反應流程1
101 〇 步驟1 /1·^ 步驟2 1 Ri Ο … 典 105 步驟3 r2 〇 r7
107
Re 參考反應流程1、步驟1，對在如:DCM之惰性溶劑 中的式103化合物溶液，在0°C下添加過量（如約1.2當量) 的五氟基三氟基醋酸酯及如：三乙基胺的鹼。反應混合物 被攪拌約1小時。產物式105化合物被單離及純化。 參考反應流程1、步驟2，對在極性非質子溶劑中的 149 1363628 式105化合物溶液，添加過量（如約1.2當量）的式 R7(CO)-CH(NHR2)-CH(R5)(R6)化合物及如：况#-二異丙基 乙基胺的鹼。反應以例如:LC/MS監測，產生式107化合 物，其中R7為NH2，其被單離並且視情況地被純化。 反應流程2 〇
Ri^O"C6F5 步驟 1 105 參考反應流程2，對在如:DMF之極性非質子溶劑中 的式201化合物溶液’在室溫下添加過量（如約1.2當量) 的式105化合物及如：二異丙基乙基胺的鹼。反應混合物 以例如:LC/MS監測。在完成時，在如:THF之惰性溶劑中 的一級或二級胺及HBTU被添加到反應溶液中。反應混合 物被攪拌約2天。產物：式203化合物被單離並且純化， 其中R7為視情況經取代之胺。 在一些具體實施例中，式203化合物之r6為齒化 物、烧基齒化物或芳基_化物。此鹵化物可使用各種反 應、使用此藝中已知及在另於下列實例中敘逑的技術，轉 化成各種其他取代基。 在其他具體實施例中，式203化合物中之&為炫基 或芳基胺。再者，胺分子團可使用此藝中已知及在另於下 150 1363628 i 4 列敘述的技術，被烷化、醯化、轉化成磺醯胺及類似物。 在另外具體實施例中，式203化合物中之R6為烷基 醇或芳基醇。羥基分子團可使用此藝中已知的技術，轉化 成相對應的醚或酯。
反應流程3
301 303 參考反應流程3，對在如:DMF之極性非質子溶劑中 的式301化合物溶液，添加甘氨醯胺氫氣酸鹽、如：二異 丙基乙基胺的鹼及HBTU。反應混合物被攪拌約15小時。 產物：式303化合物被單離並且純化。 反應流程4 151 1363628
參考反應流程4,對在如:THF之惰性溶劑中的式4〇1 化合物攪拌溶液’其中η為0、1或2，在約〇°c下添加過 置（如約1.2當量）的LAH(在THF中之1.0莫耳濃度）。在 授拌約2小時之後，產物··式403化合物被單離並且被使 用而無進一步純化。 參考反應流程4、步驟2 ’對在如：THF之惰性溶劑 中的式403化合物攪拌溶液’添加過量（如約1丨當量）的 異°引哚-1，3-二酮及三苯基膦。然後逐滴添加過量（如約n 當量）的DEAD，並且反應被攪拌約30分鐘。產物，式4〇5 化合物被單離並且純化。 參考反應流程4、步驟3,然後B〇c保護基團被移除， 形成相對應的游離胺。習知此藝者會明白此必須以留下其 他經保護胺完整的方式完成。例如:在室溫下對在如:dcm 之極性非質子溶劑中的式4G5化合物溶液，添加如：徽 的酸。反應混合物被攪拌約20分鐘。產物：式4〇7化合物 152 1363628 \ 被單離並且被使用而無進一步純化。 參考反應流程4、步驟4，在室溫下對在如:dmf之 惰性溶劑+的式407化合物溶液’添加式ι〇5化合物及如: 二異丙基乙基胺的驗。反應混合物被授拌隔夜。產物：式 409化合物被單離並且純化。 參考反應流程4、步驟5，然後PG胺保護基團被移 除。若胺保護基團PG為鄰苯二甲硫亞胺，其可如下被移 除。對在如甲醇之極性質子溶劑中的式409化合物溶液， 添加過量（如約10當量）的聯氨水合物。反應混合物在約 50°C下被攪拌約5小時，並且然後冷卻到室溫。移除其他 保護基團的條件對習知此藝者為已知的。 式411化合物的游離胺可使用習知此藝者已知的技
術被烷化、醯化、還；§ w w / A %原性烷化或磺醯化。 反應流程5
步驟1 601
603 605
153 1363628
在本發明的某些化合物中，# !-xm化合物可為較佳。為對式Ι〇αη ^對式 敘述簡化的緣故，必須了解可使 之所餘 混合物，產生相對應產物。 ，、構物或異構物的 特別的立體異構物可從混合物中使用 術獲得。例如:―些具體實施例中，式605游離胺^ = 於惰性溶劑中（如量)並且加溫到崎。在分別解 解析劑(如:二苯醯基-D_酒石酸)被溶解在如:相同:二 劑中，.並且然後快速添加(有攪拌)到加溫的胺溶液；的： 應混合物被留下連續搜拌1M、時，以冷卻到室溫㈣°曰反 所要之異構物被單離並且以通常的方式純化。 。曰0 在-些具體實施例中’式6G7之光學活性胺可 對應芳基醛製備，如反應流程5所示。 參考反應流程5、步驟1，在硝基乙烷中之式6〇1 合物及過量醋酸銨溶液，被加熱至約回流約8小時。產 式603化合物被單離並且視情況被純化。 · 參考反應流程5、步驟2，對在如：四氫n夫嗓之•产 溶劑中、如:硼氫化鈉之還原劑的約〇〇c溶液，添加過量^如 約1.2當量）的硼-四氫呋喃錯合物。所得溶液在室溫下 拌約15分鐘。在如：四氫呋喃之惰性溶劑中的式6的化= 物被逐滴添加’並且所得溶液被回流約4小時。產物σ 605化合物被單離並且視情況被純化。 .式 然後式605胺可使用此藝已知之技術被解析。 在如：醋酸乙酯之惰性溶劑中的式605胺0。(：溶液，例如： 以氣氣 154 1363628 € 酸（氣體）飽和。所得鹽以過濾收集並且在真空中乾燥。Z-N-乙醯基白胺酸鈉鹽被缓慢添加到在水中的前述攪拌溶 液。隔夜形成結晶，並且以過濾移除、以小量水洗滌，並 且從絕對甲醇中結晶。式607a的結晶鹽被單離並且視情 況被純化。 富含式607b化合物的母液被組合、成強鹼性，並且 以二乙醚洗滌三次。經組合之有機層以水洗滌，並且在硫 酸鈉上乾燥。氫氯酸通過溶液，直到氫氯酸鹽沉澱完全。 上述之相同步驟被用於D-N-乙醯基白胺酸鹽。式607b之 結晶化合物被單離並且視情況被純化。 反應流程6 ,χ、 步騾1 步騾2 步驟3
、OH 、ci
701 703 70S
參考反應流程6、步驟1，對在如··甲醇之極性質子 溶劑中的式701化合物溶液，添加過量（如約2當量）的 S0C12。在室溫下攪拌隔夜之後，產物：式703化合物被單 離並且被使用而無進一步純化。 155 1363628 # 參考反應流程6、步驟2，對在如：乙醇之極性質子 溶劑中的式703化合物溶液，添加過量（如約5當量）的 Ν2Η4·Η2〇β反應混合物被加熱至回流，並且攪拌約3小 時。在冷卻時’產物：式705化合物被單離並且純化。 參考反應流程6、步驟3，對在如:THF之惰性溶劑 中的式705化合物溶液，添加過量（如約1.1當量）的幾基 二咪唑。反應混合物被加熱至回流，並且攪拌約1.5小時。 在冷卻時，產物··式707化合物被單離並且純化。
參考反應流程6、步驟4，對在如：乙腈之惰性溶劑 中的式707化合物溶液’添加過量（如約1丨當量）的 R_5R6CH-Z及如：K2C〇3的鹼，其中z為離開基團。反應混 合物在微波輻射下被加熱約30分鐘、至約8〇〇c，續以過 濾並且在真空中濃縮。產物：式709化合物被單離並且視 情況被純化。
參考反應流程6、步驟5，對在如:THF之惰性溶劑 中的式709化合物溶液，添加過量一級胺。反應混合物在 微波輻射下被加熱約4小時、至約·。c。產物：式7ιι化 合物被單離並且純化。 鐵^成本發日^化學*發現㈣到有絲分裂改 變的各種應用。如習知此蓺土 錄i 0此藝者所了解的，有絲分裂可以固 種方式改變：也就是，可以梅 .增加或減少在有絲分裂路經中 組伤的活性而改變有絲分芻 ^ 。不同的敘述，有絲分裂可以 干擾千衡、抑制或活化某此 ^ - V.〜組份而被改變（例如：被打斷）。 類似的方式可用來改變有絲分裂。 156 1363628 ^二丹菔π孢例中，本發明之化學σ 有絲分裂紡錘體形成，因此導：用來抑制 …古μ。“ 1， 等延長在有絲分裂中細胞週 r 之抑制，’，意為減少或干擾有絲分f> # 鐘體形成’或導致⑽分裂籠體失去功能。^二，裂有方 絲分裂紡錘體形成，’意為藉著有絲分裂驅動蛋白的微4 組織成雙極結構。在此之”有絲分裂_體 ^ 有絲分裂停止。 篇馬 本發明之化學品鍵結、及/或抑制一或多個有絲分裂 驅動蛋白的活性。在-些具體實施例中，有絲分裂驅動蛋 白為人類，雖然、化學品可用來鍵結、及/或抑制來自其他 生物體之有絲分裂驅動蛋白的活性。在本文中，，，抑制，，魚 為增加或減少紡錘體極分裂，導致錯誤形成，即：有絲二 裂紡錘體極的展開（splaying)，或否則導致有絲分裂紡錘^ 的形態干擾。也包括在有絲分裂驅動蛋白定義中，是用於 這些目的的此蛋白質變化及/或片斷，並且更特別=此蛋 白質的馬達區域。
本發明之化學品被用來治療細胞增生疾病。可以在 此提供之本發明化學品治療的此類疾病’包括、但不限於 癌症（下面進一步討論）、自體免疫疾病、真菌失調、關節 炎、移殖排斥、發炎腸炎、醫療步驟之後的細胞增生弓丨發， 包括、但不限於：手術、血管修復術及類似。治療包括抑 制細胞增生。在某些情況下被了解為：細胞可不為非正常 的狀態’並且仍需要治療。因此’在一些具體實施例中， 本發明在此包括對細胞或折磨的各人的應用，或針對這此 157 失調或症狀的所將受折磨。 在此提供之化學品、醫藥調配物及方法，是特對治 療癌症為有用的，該癌症包括固體腫瘤，如：皮膚、乳房、 腦、子宮頸惡性腫瘤、睪丸惡性腫瘤等。更特別地可被治 療的癌症包括、但不限於： •义：肉瘤（血管肉瘤、成纖維肉瘤、橫紋肌肉瘤、脂 肉瘤、黏液瘤、橫紋肌瘤、纖維瘤、脂肪瘤及畸胎 瘤； •肢：支氣管惡性腫瘤（鱗狀細胞、未分化小細胞、未 分化大細胞、腺癌）、肺泡(bronchiolar)惡性腫瘤、 支氣管腺瘤、肉瘤、淋巴瘤、chondromatous肺錯 構瘤、間皮瘤； •腸胃:食道（鱗狀細胞惡性腫瘤、腺癌、平滑肌肉 瘤、淋巴瘤）、胃（惡性腫瘤、淋巴瘤、平滑肌肉瘤）、 胰(乳管腺癌、胰島素瘤、胰升糖素瘤、胃泌激素 瘤、類癌腫瘤、血管活性腸肽瘤）、小腸(腺癌、淋 巴瘤、類癌腫瘤、卡波西氏(Karposi’s)肉瘤、平滑 肌瘤、血管瘤、脂肪瘤、神經纖維瘤、纖維瘤）、 大腸（腺癌、皮克管狀腺瘤、絨毛狀腺瘤、肺錯構 瘤、平滑肌瘤）； •泌尿生殖器:腎(腺癌、威氏(Wilm's)腫瘤[腎母細胞 瘤]、淋巴瘤、白血病）、膀胱及尿道(鱗狀細胞惡性 腫瘤、移形細胞惡性腫瘤、腺癌）、前列腺(腺癌、 肉瘤）、睪丸(精母細胞瘤、畸胎瘤、胚胎性惡性腫 1363628 瘤、畸形惡瘤、惡性蜆膜瘤、肉瘤、間質性細胞惡 性腫瘤、纖維瘤、大鼠纖維腺瘤、腺癌樣腫瘤、脂 肪瘤）； •肝臟:肝癌（肝細胞惡性腫瘤）、cholagiocarcinoma、 肝母細胞瘤、血管肉瘤、肝細胞腺瘤、血管瘤； •骨胳:骨肉瘤（osteogenic sarcoma、osteosarcoma)、 成纖維肉瘤、惡性纖維組織細胞瘤、軟骨肉瘤、尤 因氏(Ewing\)肉瘤、惡性淋巴瘤（質網細胞肉瘤）、 多重骨髓瘤、惡性巨大細胞腫瘤脊索瘤、 osteochronfroma(骨軟骨外生性骨疲）、良性軟骨 瘤、軟骨肉瘤、chondromyxofibroma、骨樣骨瘤及 巨大細胞腫瘤； •神經系統:頭骨（骨瘤、血管瘤、肉芽腫、黃瘤、畸 形性骨炎）、腦膜（腦膜瘤、meningiosarcoma、膠質 瘤）、腦部（膠質瘤、髓母細胞瘤、神經膠質瘤、室 管膜瘤、生殖細胞瘤[松果體瘤]、多形性神經膠質 母細胞瘤、oligodendroglima、許旺氏細胞瘤 (schwannoma)、retinoglastoma、先天性腫瘤）、脊 椎神經纖維瘤、腦臈瘤、神經膠質瘤、肉瘤）； • ^1:子宮（子宮内膜惡性腫瘤）、子宮頸（子宮頸惡 性腫瘤、腫瘤前子宮頸發育障礙）、卵巢（卵巢惡性 腫瘤[漿液狀囊腫腺癌、黏液囊腫腺癌、未分類之 惡性腫瘤]、顆粒性鞘細胞腫瘤、史脫力·雷迪格細 胞腫瘤 '惡性胚胎瘤、惡性畸胎瘤）、陰部（鱗狀細 159 1363628 胞惡性腫瘤、上皮惡性腫瘤、腺癌、成纖維肉瘤、 黑色素瘤）、陰道(透亮細胞惡性腫瘤、鱗狀細胞惡 性腫瘤、葡萄狀肉瘤（胚胎性橫紋肌肉瘤]、輸卵管 (惡性腫瘤）； •血液:血液（骨髓性白血病[急性及慢性]、急性淋巴 細胞白血病、慢性淋巴細胞白血病、骨髓增生性疾 病、多重骨髓瘤、骨髓異生症）、何傑金(Hodgkin's) 症、非何傑金淋巴瘤[惡性淋巴瘤]; •皮膚:惡性黑色素瘤、基底細胞惡性腫瘤、鱗狀細 胞惡性腫瘤、卡波西氏肉瘤、典型結構不良痣 (model dysplastic nevi)、脂肪瘤、血管瘤、皮膚纖 維瘤、瘢痕疙疼、牛皮癬；及 •腎上腺:神經母細胞瘤。 如在此所用，癌症的治療包括癌細胞治療，包括由 上面所鑑別之任一症狀所折磨的細胞。因此，在此所提之 用語”癌細胞’’包括由上面所鑑別之任一症狀所折磨的細 胞。 本發明的另一個有用觀點是具有至少一個在此所述 之化學品的工具、及包裝插入物或其他標藏，包括治療細 胞增生疾病的指示，是藉著投藥有效份量的至少一個化學 品。在本發明之工具中的至少一個化學品是特別提供用做 細胞增生疾病之治療期間的一或多個劑量，各劑量為醫藥 調配物，包括醫藥賦形劑及至少一個在此所述的化學品。 對於調節有絲分裂驅動蛋白活性的分析方法，通常 160 有絲分裂驅動蛋白或至少一個在此所述的化學品是非擴 散性地鍵結到一個不可溶、具有單獨樣本接收區域的支撐 物上（例如:微滴定板、微陣列等）。該不可溶支撐物可以任 何樣本可鍵結的組成物製成，容易與可溶物質分離，並且 與篩選整體方法相容。此支撐物的表面是固體或多孔性 的，並且為任何方便的形狀。適當不可溶支撐物的實例包 括微滴定板、微陣列、薄膜及珠子。這些一般是玻璃、塑 膠(例如：聚苯乙烯）、多醣類、尼龍或硝基纖維素、鐵氟龍 (Teflon™)製成的。微滴定板及微陣列是特別方便，因此大 量的分析方法可同時使用小量的試劑及樣本進行。鍵結樣 本的特別方式不是關鍵的，只要其使本發明之試劑及整體 方法相容，維持樣本的活性並且為不擴散的。鍵結的特別 方法包括使用抗體（當蛋白質鍵結到支撐物時，其不立體 阻礙配體鍵結位置或活化序列）、直接鍵結到”黏稠”或離子 支撐物上、化學交聯、蛋白質或試劑在表面上合成等。續 於樣本鍵結，過量未鍵結物質藉洗滌被移除。然後樣本接 收區域經由以牛血清白蛋白（BSA)、酪蛋白或其他無毒蛋 白質或其他分子團培養而被阻斷。 本發明之化學品可其自己被使用，來抑制有絲分裂 驅動蛋白的活性。在一些具體實施例中，本發明的至少一 個化學品與有絲分裂驅動蛋白組合，並且有絲分裂驅動蛋 白的活性被分析。驅動蛋白的活性在此藝中為已知，並且 包括一或多個下列：影響ATP水解的能力；微管束鍵結； 移滑及聚合/脫聚合(在微管束動力學上的影響）；鍵結到紡 161 1363628 錘體的其他蛋白質；鍵結到牵涉細胞循環控制的蛋白質； 對如：激酶或蛋白酶之其他酵素當做基質；及特定驅動蛋 白的細胞活性，如：纺錘體極的分離。 進行能動性分析的方法對習知此藝者為熟知的（見: 例如:Hall 等人，（1996)，Biophys. J.，71:346703476 , Tuner 等人 ’ 1996, Anal Biochem. 242(1) :20-5 ; Gittes 等人，1996,
Biophys. J. 70(1):418-29 ; Shirakawa 等人 ’ 1995, j. Εχρ·
Biol. 198:1809-15 ; Winkelmann 等人，1995，Biophys. J.68:2444-53;Winkelmann 等人，1995, Biophys. J. 68:72S。） 此藝已知用來測定ATPase水解活性的方法也可被 使用。適當地’使用溶液為基礎的分析方法。us專利 6,410,254 ’其整體在此併於本文為參考，敘述此類分析分 法。另外，使用習用方法。例如:從驅動蛋白的Pi釋出（並 且更特別地，有絲分裂驅動蛋白的馬達區域可為合格的。 在一些具體實施例中，ATPase水解活性的方法使用0.3莫 耳濃度PCA(過氯酸)及孔雀石綠色試劑（8.毫莫耳濃度鉬π 酸鈉、0·33毫莫耳濃度草酸綠及〇·8毫莫耳濃度 00)。為進行該分析方法，10微升的反應混合物在9〇微升 的冷0.3莫耳濃度PCA中止反應。磷酸鹽標準品被使用， 使得資料可被轉化成毫莫耳濃度無機磷酸鹽釋出。當所有 反應及標準品在PCA中中止反應時，1〇〇微升的孔雀石綠 色試劑被添加到在例如微滴定板中的相關孔洞裡。混合物 被顯影10-15分鐘，並且該板在65〇毫微米被讀出。若磷 酸鹽標準品被使用，讀數可可被轉化成毫莫耳濃度厂並且 162 丄此 對時間作圖。另外，此蓺中 營光酵素分析方法。已知之ATPase分析方法包括
驅動蛋白馬達區域的ATPase活性 試劑的效果’並且對習知此藝者為已知的。在一些 施例中’驅動蛋白的ATPase分析方法在無微管束的存在 下進行。在-些具體實施例中，ATPase分析方法在微管 束的存在下進行。在—些具體實施例中，試劑的效果是獨 立於微管束及ATP的濃度。在—些具體實施例中，在驅動 蛋白ATPase上的試劑效果可以增加Ατρ、微管束或兩者 的、農又而減y在些具體實施例中，試劑的效果可以增 加ATP、微管束或兩者的濃度而增加。
然後在試管中抑制有絲分裂驅動蛋白之生化活性的 化學品可在活财_選。活體篩選方法包括細胞循環分佈 的細胞存活性分析方法、或有絲分裂紡錘體的存在、形 態、活性、分佈或數量。用來監測細胞數量之細胞循環分 佈的方法，例如：流式細胞儀，對習知此藝者為熟知的， 為測量細胞存活性的方法。見例如:u.s.專利6,437，115， 其整體在此併於本文為參考。用來監測紡錘體形成及錯誤 形成的顯微鏡方法為習知此藝者所熟知的（見例 如：Whitehead 及 Rattner(1998)，J. Cell Sci. 111:2551-61 ;
Galgio 等人（1996) J· Cell Biol.，135;399-414)，其各整體在 此併於本文為參考。 本發明之化學品抑制一或多個有絲分裂驅動蛋白。 一個抑制的測量為ICso,定義為在有絲分裂驅動蛋白活性 163 1363628 相對於控制組減少五十百分比時的化學品濃度。在一些具 體實施例中，至少一個化學品具有IC5〇低於約1毫莫耳濃 度。在一些具體實施例中，至少一個化學品具有ic5〇低於 約100微莫耳濃度。在一些具體實施例中，至少一個化學 σσ具有IC%低於約1 〇微莫耳濃度。在一些具體實施例中， 至少一個化學品具有ICw低於約1微莫耳濃度。在一些具 體實施例中，至少一個化學品具有IC5Q低於約100毫微莫 耳濃度。在一些具體實施例中，至少一個化學品具有IC50 低於約10毫微莫耳濃度。IC5()的測量是使用如在此所述 之ATPase分析方法完成。 另一個抑制的測量為Ki。對IC5〇低於約1微莫耳濃 度的化學品，Ki或Kd被定義為在此所述之化合物與有絲 分裂驅動蛋白之交互作用的解離速率常數。在一些具體實 施例中，至少一個化學品具有Ki低於約100微莫耳濃度。 在一些具體實施例中，至少一個化學品具有Ki低於約10 微莫耳濃度《在一些具體實施例中，至少一個化學品具有 Ki低於約1微莫耳濃度。在一些具體實施例中，至少一個 化學品具有Ki低於約100毫微莫耳濃度。在一些具體實 施例中，至少一個化學品具有Ki低於約10毫微莫耳濃度。 對化學品之Ki的測量是從κ：5〇、以三個假設及 Michaelis-Menten方程式為基礎。第一，只有一個化:物 分子鍵結到酵素，並且沒有合作性。第二，活性酵素及、 測試化合物的濃度為已知（即:在製劑中沒有重大份量的破 純物或無活性形式）。第三，酵素抑制劑錯合物之酵素= 164 1363628 率為零。速率（即:化合物濃度）資料適於該方程式： V = V^Eq (E0 +I0+Kd)~^E0+I0+Kd)2~4E0I0 2E〇 其中V為觀察的速率，Vmax為游離酵素的速率，I0為抑制 劑濃度，E〇為酵素濃度，並且Kd為酵素-抑制劑錯合物的 解離常數。
另一個抑制的測量為GI5〇,定義為造成細胞生長速 率減少五十百分比時的化學品濃度。在一些具體實施例 中，至少一個化學品具有GI5〇低於約1毫莫耳濃度。。在 一些具體實施例中，至少一個化學品具有GI5〇低於約20 微莫耳濃度。在一些具體實施例中，至少一個化學品具有 GI50低於約10微莫耳濃度。在一些具體實施例中，至少 一個化學品具有GI5〇低於約1微莫耳濃度。在一些具體實 施例中，至少一個化學品具有GI5〇低於約100毫微莫耳濃 度。在一些具體實施例中，至少一個化學品具有GI5〇低於 約ίο毫微莫耳濃度。gi5〇的測量是使用如在此所述之細 胞增生分析方法完成。 小分子抑制劑之試管中有效性被測定是藉著例如： 分析人類卵巢癌細胞（SKOV3)之存活性、續以72小時曝 露於化合物之9點稀釋系列。細胞存活性的測定是藉著測 量甲臢的吸收，其為商業可獲得試劑之MTS/PMS生物還 原所形成的產物。劑量反應曲線上的各點被計算為在72 小時減去背景吸收（完全細胞殺害）之未治療控制組細胞的 百分比。 165 1363628 被連續用於臨床治療癌症（癌化學治療）之抗增生化 合物具有變化很大的GI50。例如:在A549細胞中，紫杉醇 (paclitaxel)GI5〇是4毫微莫耳濃度，多柔比星（doxorubicin) 是63毫微莫耳濃度，5-氟尿嘧啶是1微莫耳濃度，並且 經基尿素是500微莫耳濃度（資料由國家癌症組織發展性 治療計劃（National Cancer Institute, Developmental Therapeutic Program, http://dtp.nci.idh.gov/)提供。因此， 抑制細胞增生的化合物具有有潛力的臨床用處，無關於證 實抑制的濃度。 為使用本發明之化學品於篩選鍵結有絲分裂驅動蛋 白之化合物的方法’有絲分裂驅動蛋白被鍵結於支稽物 上’並且添加本發明之化學品到分析方法中。另外，本發 明之化學品被鍵結於支撐物上，並且添加有絲分裂驅動蛋 白。在所尋求之新穎鍵結劑間的化合物分類包括抗體、在 化學資料庫篩選中鑑別出之非天然鍵結劑、胜肽類似物 等。特別有趣的是用於具有對人類細胞低毒性之候選試劑 的4選分析方法。廣泛種類的分析方法可用於此目的，包 括經標示之活體蛋白質-蛋白質鍵結分析方法、電泳流動 ^移動分析方法、用於蛋白質鍵結之免疫分析方法、功能 分析分配(磷酸化分析方法等）及類似物。 _本發明之化學品鍵結到有絲分裂驅動蛋白的測定可 以許多方式完成。在一些具體實施例中，化學品被標示， 例如.以螢光或輻射活性分子團，並且鍵結被直接測定。 例如：此可以附著所有或部份有絲分裂驅動蛋白到固體支 166 1363628 f 撐物上、添加經標示測試化合物（例如：本發明之化學品， 其中至少一個原以以可偵測同位素置換）、洗掉過量試 劑、並且測量是否標示的份量是存在於固體支撐物而完 成。 在此之”經標示”意為化合物是直接或間接以提供可 偵測訊號之標籤所標示，例如：輻射性同位素、螢光標記、 酵素、抗體、如：磁性顆粒的顆粒、化學發光標記或特定 鍵結分子等。特定鍵結分子包括配對物，如：生物素及鏈 酶親和素、地高辛（digoxin)及抗地高辛（anti-digoxin)等。 對特定鍵結成員，互補成員一般以提供偵測之分子標示， 根據上述之已知步驟。標示可直接或間接提出可偵測訊 號。 在一些具體實施例中，只有一個組份被標示。例如： 驅動蛋白蛋白質可在酪氨酸位置使用1251或螢光發光基團 (fluorophores)標示。另外，多於一種的組份可以不同標記 標示；對蛋白質使用1251，例如：對抗有絲分裂的螢光發光 基團。 本發明之化學品也可被用做競爭物，以篩選額外的 藥物候選物。如在此所用之”候選試劑’’或”藥物候選物”或 文法上的相當物，敘述例如：蛋白質、寡肽、小有機分子、 多醣、聚核苷酸等的任何分子，被測試生物活性。其能夠 直接或間接改變細胞增生表現型（phenotype)或細胞增生 序列的表現，包括核酸序列及蛋白質序列兩者。在其他情 況下，細胞增生蛋白質鍵結及/或活性的改變被篩選。此 167 類篩選可在有或無微管束的存在下進行。在其中蛋白質鍵 結活活性被篩選的情況下，特別具體實施例排除已知鍵結 特別蛋白質的分子，例如：像微管束之聚合物結構及如ATP 的能量來源。分析方法的特別具體實施例包括在其内生原 始狀態不鍵結細胞增生蛋白質的候選試劑，在此被稱為” 外生”試劑。在一些具體實施例中，外生試劑進一步排除 對有絲分裂驅動蛋白的抗體。 候選試劑可包括許多化學品類，雖然一般其為具有 分子量大於100、並且小於約2,500道耳頓（dalton)的小有 機化合物。候選試劑包含與蛋白質之結構交互作用所需要 的官能基團，特別是氫鍵及親脂性鍵結，並且一般包括至 少胺、羰基-、羥基-、醚或羧基團，一般至少兩個官能化 學基團。候選試劑通常包括環狀碳或雜環結構及/或芳香 或多芳香結構，以一或多個上述官能基團取代。候選試劑 也可被發現於生物分子當中，包括胜肽、醣類、脂肪酸、 固醇類、嘌呤類、0f唆類、衍生物、結構類似物或其組合。 候選試劑從廣泛種類的來源獲得，包括合成或天然 化合物資料庫。例如：許多意為對無規則及導向合成之廣 泛種類有機化合物及生物分子為可獲得的，包括無規寡核 苷酸的表現。另外，細菌、真菌、植物及動物萃取物之天 然化合物資料庫為可獲得的或容易產生的。另外，天然或 合成產生的資料庫及化合物是容易經習用化學、物理及生 化方式改質的。已知醫藥試劑可加以導向或無規則化學改 質，如：醯化、烧化、醋化及/或醯胺化，以產生結構類似 4 物。 競爭性篩選分析方法可以在 分裂驅動蛋白及藥物候選物而完個有絲 -個本發明之化學品、㈣分裂 ㈣ 無微管束的存在下進行藥物:二鍵结 在兩個樣本巧賴結改變或差別 潛在抑制其活性。也就是，若在第並且 物的鍵結是不同於第-個樣本，寧骂=藥物候選 絲分裂驅輕自。 _候勒_鍵結到有 在-些具體實施例中，藥物候選物鍵結到有峰 驅:！二是經由競爭性鍵結分析方法的使用來測定。： 二二體實施例中，競爭物是已知鍵結到有絲分裂驅動= 白的鍵結分子團，如:抗體、胜肽、鍵結夥伴、配體等蛋 在某些情況下，在_候錢結分刊之間有 鍵結，鍵結分子團取代藥物候選物。 ^此 在-些具體實施财，藥物候選物被標示。 選物、或齡物、μ者首先在足以容許鍵結的時間，= 添加到有絲純驅紐自。培射在加速最佳活性的 溫度下進行，一在4及40。(：之間。 可 培養期間對最佳活性做選擇，但也可為 選而最佳化。-般在ο.1及1小時之間會足夠。過= :般被移除或洗掉。然後添加第二個組份，並且有或= 標不組份的存在為後續，以指出鍵結。 、 169 1363628 4 在一些具體實施例中，首先添加競爭物，續以藥物 候選物。競爭物的置換為藥物候選物鍵結到有絲分裂驅動 蛋白的指示，並且因此能夠鍵結到、並且有潛力抑制有絲 为裂驅動蛋白的活性。在一些具體實施例中，各組份可被 標示。因此例如：若競爭物被標示，標記存在於洗滌溶液 中指出試劑的置換。另外，若藥物候選物被標示，標記存 在於支撑物上指示置換。
在-些具體實施财，首先有培養及絲地添加藥 物候選物’，以競爭物。競爭物的鍵結不存在可指示藥物 候選物峨高親和力鍵結到有絲分裂軸蛋自。因此若 物候選物被標示，標記存在於支㈣上、缺乏競爭物的鍵 、=的偶合，或指出樂物候選物能夠鍵結到有絲分裂驅動= 抑制以篩選能夠抑制有絲分裂驅動 —
候選物而被測試’包含組合藥物候選物物 動蛋白、及測定有絲分裂驅動蛋白之生物：有絲y刀裂驅 驟。因此’在-些具體實施例中，藥 物性改變的步 有絲分裂驅動蛋白(雖然此不為必， 義之其生物或生化活性。該方法包括試^且=在此定 來改進細賴環分佈、細胞存活性' =法、及用 :::形態、活性、分佈或數量的活體薛選：= 另外’分化柄可用來 動蛋白 、但不鍵結到經改質的有絲分裂== 170 1363628 4 選物。 正面控制及負面控制可用於該分析方法中。適當 地，所有的控制組及測.試樣本以至少三次重覆進行，以獲 得統計上重要的結果。所有樣本培養足以鍵結該試劑到蛋 白質的時間。續以培養，所有樣本被洗滌成無特定鍵結物 質，並且通常是標示試劑的鍵結物的份量被測定。例如: 其中使用輻射標示，樣本可以閃爍計數器記數，以測定經 鍵結化合物的份量。 各種的其他試劑可被包括於篩選分析方法中。這些 包括像是鹽類、中性蛋白質的試劑，例如：白蛋白、清潔 劑等，其可被用來加速最佳蛋白質-蛋白質鍵結及/或減少 非特定或背景交互作用。也可使用改進分析方法之效率的 試劑，如:蛋白質酶抑制劑、核酸酵素抑制劑、抗微生物 劑等。組份的混合物可以提供所需鍵結的任何順序被添 加。 因此，本發明之化學品被投藥到細胞。在此之”投藥” 意為投用治療有效劑量的至少一個本發明化學品到在細 胞培養中或病患上的細胞。在此之”治療有效劑量”意為對 其投藥產生效果的劑量。確實劑量會取決於治療的目的， 並且會由習知此藝者使用已知技術確定。如此藝已知的， 系統性對局部性傳遞的調整、年齡、體重、一般健康、性 別、飲食、投藥時間、藥物交互作用及症狀的嚴重性為必 需的，並且習知此藝者可以習用實驗方法而為確定的。在 此之”細胞”意為有絲分裂或減數分裂可改進的任何細胞。 171 1363628 4 對於本發明之目標的病患包括人類及其他動物，特 別是哺乳動物、及其他生物體。因此，該方法可用於人類 治療及獸醫用途。在一些具體實施例中，病患為哺乳動 物，並更特別地該病患為人類。 如在此敘述地，在一些具體實施例中，具有所要藥 理活性之本發明化學品，做為包含醫藥賦形劑之醫藥可接 受組成物被投藥病患。取決於導入的方式，該化學品可以 如下討論的各種方式調配。在調配物中之至少一個化學品 的濃度可從0.1-100重量％變化。 該試劑可單獨投藥，或與其他治療組合，即：輻射或 其他化學治療試劑，如：出現作用在微管束形成的紫杉醇 類、或拓樸異構酶I抑制劑的喜樹鹼類試劑。當使用時， 其他化學治療試劑可在至少一個本發明化學品投藥之 前、同時或之後投藥。在本發明的一個觀點中，至少一個 本發明化學品與一或多個其他化學治療試劑共同投藥。” 共同投藥”意為至少一個化學品被投藥到病患，使得至少 一個化學品與共同投藥化合物可同時被發現在病患的血 流中，不論何時化合物是真的被投藥、包括同時。 本發明化學品之投藥可以各種方式完成，包括、但 不限於：口服、皮下、靜脈、鼻内、經皮、腹膜内、肌肉 内、肺内、陰道内、直腸内或眼睛間。在一些實例中，例 如：治療傷口及發炎，化學品或組成物可直接以溶液或喷 霧使用。 醫藥劑量形式包括至少一個在此所述之化學品及一 172 0 =夕：醫樂賦形劑。如此藝中所知，醫藥賦形劑是次要成 伤:其功能是能夠或增進各種劑量形式(例如：口服形式， 如:樂片、膠囊及液體;局部形式，如:皮、眼及耳的形式; ::匕左射劑，呼吸形式及類似)之藥物或醫藥品的傳遞。 醫樂賦形·括惰性或無活性成份、協同劑或化學品，其 大大貢獻活性成份的醫療效果。例如：醫藥賦形劑功能會 改進流動特性、產_勻性、穩定性、味道或外觀、劑量
的容易處理及投藥、方便使用、控制生物有效性。而醫藥 賦形劑是一般敘述為惰性或無活性的，此藝中明白在醫藥 賦形劑性質及含彼之劑量形式間存在的關係。 適用於做為載劑或稀釋劑的醫藥賦形劑為此藝已知 的並且可用於各種調配物中。見例如：Remington’s
Pharmaceutical Sciences，18th版，a.R. Gennaro 編者，Mack
Publishing Company(1990) ； Remington: The Science and Practice of Pharmacy，20th 版，A. R. Gennaro 編者，
Lippincott Williams & Wilkins(2000) ； Handbook of Pharmaceutical Excipients，3rd 版，A.H. Kibbe 編者， American Pharmaceutical Assoiciation 及 Pharmaceutical
Press(2000);及 Handbook of Pharmaceutical Additiveis， 由 Michael and Irene Ash 編排，Gower(1995) ’ Synthesis,
Third Edition，John Wiley& Sons,紐約（1999)，其為所有目 的在此併於本文為參考。 如：藥片之口服固體劑量形式一般會包含一或多個 醫藥賦形劑，例如：其可幫助增進可滿足的加工性及壓縮 173 特性’或對藥片提供額外的所要物理特性。此醫藥賦形劑 可選自稀釋劑、黏合劑、滑動劑、潤滑劑、崩解劑、色料、 香味劑、甜味劑、聚合物、蠟類或其他溶解度延遲物質。 00用於靜脈投藥的組成物一般會包含靜脈流體，即：簡 單化學品之經消毒溶液，該化學品如：糖類、胺基酸或電 解質’其可容易被循環系統負載及吸收。此類流體可以用 來注射USP的水製備。 用於非腸胃投藥之劑量形式一般會包含流體，特別 是靜脈流體，即：簡單化學品之經消毒溶液，該化學品如: 糖類、胺基酸或電解質，其可容易被循環系統負載及吸 收。此類流體可以用來注射USP的水製備。一般用於靜 脈（IV)用途的流體被揭示於Remington，The Sicence and Practrice of Pharmacy[完全引用前面提供的]，並且包括： • 醇，例如：在一般食鹽水溶液（“NSS”）中之5%醇 (例如：右旋糖及水(“D/W”)或D/W，包括:在NSS 中之5%右旋糖及水(“D5AV”)或D5/W); •合成胺基酸’如:Aminosyn、FreAmine、Travasol， 例如：分別為 3.5 或 7、8.5、3.5、5.5 或 8.5% ; • 氣化敍，例如:2.14% ; • 在NSS中葡聚糖40，例如：10°/〇或在D5/W，例 如 10% ; • 在NSS中葡聚糖70，例如:6%或在D5/W，例 如6% ; • 右旋糖（葡萄糖，D5/W)例如:2.5-50% ; 1363628 • 右旋糖及氣化鈉，例如：5-20%右旋糖及 0.22-0.9%NaCl ； •乳糖酸化 Ringer’s(Hartmann’s)，例如：NaCl 0.6%、KC1 0.03%，CaCl2 0.02% ; • 乳糖酸酯0.3% ; • 甘露醇，例如：視情況與右旋糖組合，例如：10°/〇 或NaC卜例如15或20% ; • 有不同組合電解質、右旋糖、果糖、轉化糖 ® Ringer’s之多重電解質溶液，例如:NaCl 0.86%、 KC1 0.03%、CaCl2 0.033% ; • 碳酸氫鈉，例如：5% ; • 乳糖酸鈉，例如：1/6莫耳濃度；及 •用於注射之經消毒水 此類IV流體的pH可變化，並且一般此藝已知是從3.5至 8 ° 本發明之化學品可單獨投藥或與其他治療組合’其 馨 他治療即.轄射或其他治療劑，如:taxane:類的試劑’其出 現是作用在微管束形成；或喜樹鹼類的拓樸異構酶I抑制 劑。當被使用，其他治療試劑可在本發明之活性試劑投藥 之前、同時（不論分別劑量形式或組合劑量形式）或之後投 藥。 _下列實例當做更完全敘述使用上述發明的方式’並 、言二不最佳模式考慮來進行本發明的各種觀‘點。要了解: 實例不以任何方式當做限制本發明的真玉範但是 175 1363628 做為說明目的呈現。所有的出版品，包括、但不限於：專 利及專利申請書，在此說明書中引用的在此併於本文為參 考，若個別出版品被特定並各別指出在此併於本文為參考 完全如示。 【實施方式】 實例 下列實例當做更完全敘述使用上述發明的方式，並 且所示最佳模式考慮來進行本發明的各種觀點。要了解: 這些實例不以任何方式當做限制本發明的真正範疇，但是 做為說明目的呈現。在此引用之所有參考其整體併於本文 為參考。
實例1
對在DMF(150毫升）中之4-異丙基苯曱酸(25克、140 毫莫耳）溶液，添加NCS(24克，182毫莫耳）。反應混合物 176 1363628 被攪拌隔夜。H20(500毫升）被添加到反應混合物中°沉 澱被收集並且以水洗滌，並且在真空下乾燥，產生為白色 固體的2(26.4克，88%)，其被使用於下一步而雞進一步 純化。LRMS(M+H+) w/z 213.0。
對在DCM中之2(20克，93毫莫耳）溶液，在0°C下添 加五氟基氟基醋酸酯（20毫升、112毫莫耳)及三乙基胺（17 毫升、112毫莫耳）。溶液被濃縮，並且混合物以快速管柱 色層分析（l〇〇%DCM)純化，產生為白色固體的3(35克， 全量）。LRMS(M+H+) m/2r 586.3。
對在DMF(2.0莫耳濃度）中之3溶液，添加胺基酸（j 2 當量）及二異丙基乙基胺(3當量）。反應以LC/MS監 測。在完成時，甲基胺(在THF中之2莫耳濃度、15當量 及HBTU(1.5當量）被添加到反應溶液中。反應混合物H 4小時。產物以HPLC或快速管柱色層分析純化，產生% 實例2 °
對在 DMF(2〇 毫升）中之 H_phe (4_Br) 〇H(2 10毫莫耳)溶液，在室溫下添加3(4 7克，12毫莫耳)及二 177 1363628 異丙基乙基胺(5.4毫升，30毫莫耳）。反應混合物以LC/Ms 監測。在完成時’曱基胺(在THF中之2莫耳濃度、7 7 毫升，15毫莫耳）及HBTU(5,8毫升，15毫莫耳)被添加到 反應溶液中。反應混合物被攪拌2天。混合物被過濾，並 且濾液以RP-HPLC、使用乙腈及H2〇混合物純化，產生 4(2.3 克，50〇/〇)。LRMS(M+H+) w/z 455.0。 對在二噁烷（1毫升）中之4(71毫克，0.16毫莫耳）的 懸浮液，添加哌啶（16毫克，〇·19毫醋酸鈀(11)(4毫克，〇 〇16 笔莫耳）、二環己基膦基·2，_(#,ν，_二曱基胺基)_聯笨基(6 毫克，0.016毫莫耳)及碳酸絶（1〇4毫克，〇 32毫莫耳）。 所得混合物在110°C下攪拌36小時。反應混合物以EtOAc 稀釋。有機層以飽和NaHCO3(20毫升）及鹽水洗滌、在 NazSO4上乾燥並且濃縮。殘餘物以Rp_HpLC、使用乙腈 及h2o混合物純化，產生la(6毫克，8%” LRMS(M+H+) m/z 459.2 〇 實例3
178 1363628 4» 對在 DMF(5 毫升）中之 jj-Tyr-NH2HCl(2,830 毫克， 3 8毫莫耳)溶液’在室溫下添加3(1.8克，4·5毫莫耳)及 -異丙基乙基胺(3.4毫升’ 19亳莫耳）。反應被麟2〇小 時，並且在添加水之後過濾。白色沉澱在 DCM及甲醇中 再結晶’產生為白色結晶的4(1.12〇克， w/z 377.1。
對在DMF(1毫升）中之4(5〇毫克，〇 13毫莫耳)溶 液，添加（s)-(+)-3-溴基-2-甲基丙醇(〇〇83毫升，〇 8毫 莫耳）及碳酸鉀（110毫克，0.8毫莫耳）。所得混合物在〇 C下被攪拌15小時。混合物被過濾，並且濾液以 RP-HPLC、使用乙骑及H2〇混合物純化，產生jb(3〇毫克， 51%)。LRMS(M+H+) m/z 499.1 〇 實例4
1c 179 1363628 對在DMF(50毫升）中之H Tyr 〇But(2，i 9克，8亳 莫耳）溶液’在室溫下添加3(2 4克，6 2毫莫耳)及二異丙 基乙基胺(3·3毫升，19毫莫耳）。反應被麟2小時。所 得溶液以EtOAc(200亳升）稀釋，並且以飽和NaHC〇3(5〇 毫升）洗滌。有機層被分離、以鹽水洗滌、在Na2S〇4上乾 燥並且濃縮，產生黃色固體。對在二氯甲烷（1()毫升）中的 κ色固體添加二氟醋酸(3〇毫升）。混合物在室溫下攪拌12 小時，並且然後在減壓下被濃縮。殘餘物在真空中乾燥， 產生4(3.1克），其被使用於下一步而無進一步純化。 LRMS(M+H+) m/z 376.1。 對在DMF(25毫升）中之4(3」克，8毫莫耳)溶液， 添加甘氨醯胺(3.6克，9.6毫莫耳）、二異丙基乙基胺(7毫 升’ 4〇毫莫耳)及HBTU(3.6克，9.6毫莫耳）。反應混合物 被攪拌15小時，之後溶液以醋酸乙酯稀釋，並且以飽和 NaHC〇3洗滌。有機層被分離、以鹽水洗滌、在 上乾燥並且濃縮。所得粗製物在RP_HPLC上、使用乙腈 及H20混合物純化，產生5(38毫克，35%)。LRMS(M+H+) m/z 434.1 » 對在DMF(1毫升）中之5(ι00毫克，〇23毫莫耳)溶 液，添加環丙基曱苯溴（0.18毫升，1.84毫莫耳)及碳酸鉀 (317毫克，2.3耄莫耳）。所得混合物在8〇它下被擾拌 小時。混合物被過濾，並且濾液在rP—HPlc上、使用乙 腈及H20混合物純化，產生ic(36毫克，34%)。lrms(m+h+) m/z 488.1 ° 180 1363628 實例5
對在DMF(1毫升）中之4(80毫克’ 0.2毫莫耳)溶液， 添加(±)-3-漠基1-苯基-2-四氬吼咬酮(250毫克，1毫莫耳) 及碳酸卸(235毫克’ 1.7毫莫耳）。所得混合物在h〇°C下 被攪拌10小時。混合物被過濾，並且濾液在rP_hplc上、 使用乙腈及Ηβ混合物純化，產生5(38毫克，35%)。 LRMS(M+H+) m/z 536.1。 實例6
181 1363628 20小時。反應混合物被過滤，並且經由快速管柱色層分 析、使用醋酸乙酯及己烷混合物為沖提液純化，產生u(22 毫克，25%)。LRMS(M+H+) m/z 468.2。
實例7
對在甲苯(2毫升）中之4(50毫克，0.12毫莫耳）溶液， 添加2-(氟笨基)硼酸(20毫克，0.14毫莫耳）、肆(三苯基膦) 鈀(〇)(42毫克，0.04毫莫耳)及2莫耳濃度碳酸鈉(0.18毫 升’ 0.36毫莫耳）。反應混合物在i〇〇°c下被攪拌90分鐘。 所得溶液在RP-HPLC上、使用乙腈及h20混合物純化， 產生 5(22 毫克，40%)。LRMS(M+H+) w/z 469.2。
實例8
1)雙(吡哪酸)二硼，KOAC PdCUCdpp^CH.CU, DM F, 80°C 2) 4·漠基-3,5_二甲基異》惡;丄 2 莫耳濃度 Na2C03, S0°C 0 “一鍋法”
對在DMF(1毫升）中之4(45毫克，〇·1毫莫耳）溶液， 添加雙（°比哪酸(pinacolate))二硼（30毫克，0.12毫耳）、ι,ι，· 雙（二苯基膦基）鈀(II)-二茂鐵]二氣化物二氣甲垸（17毫 182 1363628 克，0.02毫莫耳)及醋酸鉀(39毫克，0.4毫莫耳^反應混 合物在80°C下被攪拌1小時。所得混合物被添加4漠基 -3,5-二甲基異噁唑(35毫克，〇.2毫莫耳)及2莫耳濃度碳 酸鈉(0.4毫升’ 0.8毫莫耳）。反應混合物在80。(：下被擾拌 90分鐘。所得殘餘物被過濾，並且濾液在rp_Hplc上、 使用乙腈及H2〇混合物純化，產生lh(23毫克，49%)。 LRMS(M+H+) m/z 470.1 〇 實例9
對在DMF(1毫升）中之4(62毫克’ 0.14毫莫耳）溶 液，添加雙(η比哪酸)二硼(42毫克，0.16毫耳）、1，丨，-雙（二 苯基膦基)鈀(II)-二茂鐵]二氯化物二氯甲烷錯合物(34亳 克’ 0.04毫莫耳)及醋酸鉀(54毫克，0.55毫莫耳ρ反應 混合物在8(TC下被攪拌1小時。所得混合物被添加N—甲 基-2-溴基笨咪唑(58毫克’0.27毫莫耳)及2莫耳濃度碳酸 納(0.54毫升’ ι·〇8毫莫耳）。混合物在8〇°c下被擾拌60 分鐘。所得溶液以醋酸乙酯（20毫升）稀釋，並且以飽和 NaHC〇3(2〇毫升）洗滌。有機層被分離、以鹽水洗滌、在 Na2S〇4上乾燥並且濃縮。所得殘餘物在Rp_HPLC上、使 183 1363628 用乙腈及H2〇混合物純化，產生li(44毫克，64%)。 LRMS(M+H+) m/z 505.1 ° 實例10
對在DMF(1毫升）中之4(50毫克，0.13毫莫耳)溶 液，添加雙（吡哪酸）二硼(34毫克，0.13毫耳）、1,1，-雙（二 苯基膦基)鈀(Π)-二茂鐵]二氣化物二氯曱烷錯合物(27毫 克’ 〇.〇3毫莫耳）及醋酸鉀(43毫克，0.44毫莫耳）。反應 混合物在80°C下被攪拌1小時。所得混合物被添加3-溴 基噻吩-2-碳腈(41毫克，〇 22毫莫耳)及2莫耳濃度碳酸鈉 (〇.44毫升，0.88亳莫耳）。混合物在8(TC下被攪拌90分 鐘。所得殘餘物被過濾，並且濾液以RP-HPLC、使用乙 月奮及H2〇混合物純化，產生5(20毫克，37%)。LRMS(M+H+) m/z 482.1。 實例11 184
1363628 對在曱苯(2毫升）中之4(85毫克，〇2毫莫耳)溶液， 添加1-第三-丁基-1，3-二氫·咪唑-2-酮（53毫克，0.4毫莫 耳）、碘化亞銅(1)(18毫克，〇.1毫莫耳）、反_i，2·二胺基· 環己烷（11毫克，0·1毫莫耳)及碳酸鉋（124毫克，〇 4毫莫 耳）。反應混合物在1〇〇。(：下被攪拌4小時。混合物被過濾， 並且濾液以RP-HPLC、使用乙腈及h20混合物純化，產 生 lk(27 毫克，28%)。LRMS(M+H+) m/z 513.1。 實例12
4 11 對在二噁烷(2毫升）中之4(100毫克，0.2毫莫耳）溶 液’添加苯咪唑(39毫克，0.33毫莫耳）、碘化亞銅(1)(8.4 毫克 ’ 0.04 毫莫耳）、i，i〇-鄰菲羅林(phenanthroline)(16 毫 克’ 0.1毫莫耳)及碳酸铯（144毫克，0.44毫莫耳）。反應 〉見合物在1〇〇ΐ下被攪拌15小時。混合物被過濾，並且濾 185 1363628 液被濃縮。所得殘餘物被過濾，並且濾液在RP-HPLC上 使用乙腈及H2〇混合物純化，產生11(5.7毫克，6%)。 LRMS(M+H+) m/z 491.1。 實例13
對在甲苯(1毫升）中之4(60毫克，0.16毫莫耳)溶液， 添加2-氯基笨咪唑(50毫克，〇·32毫莫耳）、碘化亞銅(1)(9 毫克’ 0.05毫莫耳)及碳酸鉋（1〇5毫克，0.32毫莫耳）。反 應混合物在11〇。(：下被攪拌28小時。混合物被過濾，並且 濾液在RP-HPLC上、使用乙腈及Ηβ混合物純化，產生 毫克 ’ 1〇〇/0)。LRMS(M+H+) m/z 493.0。
1n 對在甲苯(1毫升）中之4(50毫克，0.1毫莫耳）溶液’ 添加酚(21毫克，〇.2亳莫耳）、碘化亞銅(1)(6毫克，〇 〇3 毫莫耳)及碳酸鉋(72毫克，〇.2毫莫耳）。反應混合物在115 186 1363628 °CT被攪拌5小時。混合物被過濾，並且濾液被濃縮。所 得殘餘物經由快速管柱色層分析、使用醋酸乙酯及己烷混 合物為沖提液純化，產生ln(23毫克，45%)〇LRMS(M+H+) m/z 467.1。 實例15
對在DMF(30毫升）中之1(2.3克，12.6毫莫耳)溶液， 添加2(4.0克’ 10.5毫莫耳）及况沁二異丙基乙基胺（5 2毫 升’ 30毫莫耳）。反應以LC/MS監測。所得溶液被用於下 一步而無進一步純化。LRMS(M+H+) m/z 377.1。 對在DMF(6毫升’〜2毫莫耳）中之粗製3溶液，添 加甘胺醯胺HC1(330毫克，3毫莫耳）、HBTU(1.14毫克， 3毫莫耳)及ΤνΆ-二異丙基乙基胺(522微升，3亳莫耳）。 反應被攪拌隔夜。所得粗製產物經由Rp_HpLC、使用乙 187 腈及H2〇混合物純化，產生4(600毫克，從2為69%)。 LRMS(M+H+) w/z 433.1 〇 實例16
對在DMF( 15毫升，〜5.25毫莫耳）中之粗製3溶液， 添加甲基胺(在THF中2莫耳濃度，4毫升，8毫莫耳)及 HBTU(3克’ 7.9毫莫耳）。反應被授拌隔夜。混合物以醋 酸乙醋（200毫升)稀釋。有機層以H2〇、鹽水洗滌、在硫 酸鈉上乾燥並且濃縮。所得粗製產物5被用於下一步而無 進一步純化。LRMS(M+H+)m/z 390.1。 對在DCM(2毫升）中之粗製5溶液，添加苄醯基氣(23 微升，0.2毫莫耳）及二異丙基乙基胺(35微升，〇.2 毫莫耳）。反應混合物被攪拌隔夜。溶液被濃縮，並且在 RP-HPLC上、使用乙腈及出0混合物純化，產生6(36毫 克，從 2 為 40%)。LRMS(M+H+) m/z 494.1。 188 1363628 實例17
對在DCM(2毫升）中之5(75毫克，〜0.2毫莫耳)溶 液’添加異氰酸苯醋(26微升，〇 24毫莫耳）。反應混合物 被擾拌隔仗。所知溶液被濃縮，並且在RP_HpLC上、使 用乙腈及Η2〇混合物純化，產生7(4〇毫克，從2為39〇/〇)。 LRMS(M+H+) m/z 509.1 〇 實例18
對在DCM(3毫升）中之5(75毫克，0.19毫莫耳)溶 液’添加氣曱酸異丙酯（38微升，0.29毫莫耳）及AW-二異 丙基乙基胺(50微升’ 0.29毫莫耳）。反應混合物被攪拌隔 夜。溶液被濃縮，並且在RP-HPLC上、使用乙腈及H20 混合物純化’產生8(45毫克’從2為48%)°LRMS(M+H+) 189 1363628 m/z 490.1 ° 實例19
對在DCM(5毫升）中之5(75毫克，0.19毫莫耳)溶 液，添加二曱基磺醯胺基氯(30微升，0.29毫莫耳）、M#-二異丙基乙基胺(50微升，0.29毫莫耳）及DMAP(50毫克， 0.4毫莫耳）。反應混合物被攪拌隔夜。反應混合物被加熱 到30°C，並且繼續攪拌8小時。所得溶液被濃縮，並且在 RP-HPLC上、使用乙腈及H20混合物純化’產生9(30毫 克，30%)。LRMS(M+H+) m/z 497.1。
2
2 3 190 4 1363628
9 對在醋酸乙酯（60毫升）及水（20毫升）中之 191 1363628 H-Phe-(4-COOiBu)-OH(5.8克，22毫莫耳)溶液，添加氧化 銘（IV)(400毫克’ 1.8毫莫耳）及醋酸(50毫升）。反應混合 物在％流（每平方吋60磅）下攪拌20小時。觸媒經 PTFE(0.45微米）濾器以過濾移除，並且溶劑蒸發，產生 2(5.9克），其被用於下一步而無進一步純化。lrmS(M+H+) m/z ΤΊ1.\。 對在DMF(3〇毫升）中之2(6 9克，18毫莫耳）溶液， 添加3(5.9克，21.8毫莫耳)及二異丙基乙基胺(9·5毫升， 54.3毫莫耳）。反應以LC/MS監測。在完成時，在THF t 之2莫耳濃度曱基胺（13.6毫升’27毫莫耳）、HOBt(4克， 27毫莫耳)及HBTU(10克，27毫莫耳)被添加到反應溶液 中。反應被攪拌4小時。混合物以醋酸乙酯（6〇毫升）稀釋， 並且以飽和NaHC〇3(2〇毫升）洗滌。有機層被分離，並且 水相以醋酸乙酯（2x50毫升）萃取。經組合之有機層以鹽水 洗滌、在硫酸鈉上乾燥並且濃縮。所得粗製產物以快速管 柱色層分析、使用醋酸乙酯及己烷混合物為沖提液純化， 產生4(順異構物8〇8毫克，丨.68毫莫耳，反異構物3〇〇毫 克，0.64 毫莫耳）。LRMS(M+H+)m/z 481.1。 對在二氣甲烷(2〇毫升）中之4(290毫克，〇.6毫莫耳） 的洛液添加一氟醋酸(5毫升）。所得溶液在室溫下被授 拌1小時，並且然後在減壓下被濃縮。殘餘物經由快速管 柱色層分析、制99%醋酸乙g旨及1%祕為沖提液純 化，產生為白色固體的5(140毫克，55%)。lRM +H+ m/z 425.1。 192 1363628 對在DMS0(5毫升）中之5(330毫克，0.7毫莫耳）的 备液，添加氣化錄(83毫克，1.5毫莫耳）、二異丙基乙基 胺(0.27毫升、丨.5毫莫耳)及HBTU(58〇毫克，丨5毫莫耳）。 所得混合物在室溫下攪拌15小時。添加額外的氯化銨(37 毫克’ 0.7毫莫耳）、二異丙基乙基胺(〇 12毫升、〇 75毫 莫耳)及HBTU(266毫克，〇.7毫莫耳）。再繼續攪拌5小時， 並且混合物以醋酸乙酯（5〇毫升）稀釋，並且以飽和 NaHC〇3(2〇毫升）洗滌。有機層被分離’並且水相以醋酸 乙酯（2x50毫升）萃取。經組合之有機層以鹽水洗滌、在硫 酸鈉上乾燥並且濃縮成微黃色粗製物。殘餘物在rP_hplc 上、使用乙腈及H2〇混合物純化，產生6(128毫克，30%)。 LRMS(M+H+) m/z 424.1。 對在DMF(2毫升）中之6(94毫克，0.2毫莫耳）的溶 液，在0°C下添加氰酸氣(45毫克，0.2毫莫耳），並且反應 混合物在氮氣下攪拌。在丨小時之後，反應溶液被濃縮， 產生7(79毫克）’其被使用於下一步而無進一步純化。 LRMS(M+H+) m/z 406.1。 對在甲醇(2毫升）中之7(17毫克，0.04毫莫耳）的溶 液’在HC1流下攪拌15分鐘。然後在氮氣下被吹泡到反 應混合物中。在1小時之後，反應溶液被濃縮，產生8， 其被使用於下一步而無進一步純化。LRMS(M+H+) 438.1。 對在醋酸(2毫升）中之粗製8(17毫克，〜0.04毫莫耳） 的溶液’添加鄰-伸笨基二胺(5〇毫克，0.46毫莫耳），並 193 1363628 且所得溶液在8〇。(：流下齡h、時。反應混合物被濃縮， 並且經由製備性薄層色層分析、使用在二氯甲烷中之5% 甲醇為沖提液純化，產生為白色固體。該固體在RP_HPLC 上、使用乙腈及H2〇混合物純化，產生9(9毫克，45%)。 LRMS(M+H+) m/z 497.1 〇 實例21
對在DMF(1毫升）中之5(50亳克，〇 12毫莫耳）的溶 〇之添加苄基胺（16毫克，〇」4毫莫耳)及HATU(57毫克， 、14毫莫耳）^反應混合物在室溫下攪拌3小時。所得溶 • 液被過濾’並且濾液以RP_HPLC、使用乙腈及h2〇混合 物純化，產生 6(16 毫克，26%)。LRMS(M+H+)m/z 514.1。 實例22-24
在 EtOH/Ac〇a/H2Q 中之 ρ〇2 H2 一
194 1363628
1) DIEA.DMF r 2) HBTU, HOBT DiEA. NH2CH3 “一鋦法”
O
NHSoc
對在乙醇(60毫升）、曱醇(2〇毫升）、醋酸(6〇毫升) • 及水(30毫升）中之H-Phe(4-NHB0C)-0H(4.8克，n」毫莫 耳）溶液，添加氧化鉑（IV)(36〇亳克，16毫莫耳）。反應混 合物在H2流(每平方吋45磅)下攪拌2〇小時。觸媒經 PTFE(0.45微米）慮器以過渡移除，並且溶劑蒸發，產生 2(5克）其被用於下-步而無進—步純化。lrms(m+h+) m/z 287.1。 195 1363628 毫升，30毫莫耳）。反應以LC/MS監測。在完成時，甲基 胺(在THF中之2莫耳濃度、7.5毫升、15毫莫耳）及 ΗΒΤϋ(5.7克’ 15毫莫耳)被添加到反應溶液中。反應被攪 拌隔夜。混合物以以醋酸乙酯（60毫升）稀釋，並且以飽和 NaHC〇3(20毫升）洗務。有機層被分離，並且水相以醋酸 乙酯（2x50毫升）萃取❶經組合之有機層以鹽水洗滌、在硫 酸鈉上乾燥並且濃縮。所得粗製物經由RP—HPLC、使用 • 乙腈及HzO混合物純化，產生4(1.〇毫克，從1為18%)。 LRMS(M+H+) m/z 496.1。 對在二氯曱烷(25毫升）中之4(1.0毫克，2.0毫莫耳） 的溶液’添加三氟醋酸(8毫升）。所得溶液在室溫下被攪 掉4小時’並且然後在減壓下被濃縮。殘餘物經由 RP-HPLC、使用乙腈及h2〇混合物純化，產生5(820毫克， 79〇/〇)。LRMS(M+H+) w/z 396.1。 對在THF(3毫升）中之5(75毫克，〇 16毫莫耳)溶液， • 添加4_氟基苄酿基氣(28微升，0.23毫莫耳）及ΑΓ,ΛΓ-二異丙 基乙基胺(100微升’ 0.57毫莫耳ρ反應混合物被攪拌隔 夜。所得溶液被濃縮’並且在RP_HPLc上、使用乙腈及 h2o混合物純化，產生6(65毫克，78%)。LRMS(M+H+ )m/z 518.1 〇
196 對在THF(3毫升）中之5(75毫克，〇 16毫莫耳)溶液， 添加氯甲酸異丁酯（30微升，〇.23毫莫耳）及况沁二異丙基 乙基胺（100微升’ 0.57毫莫耳）。反應混合物被攪拌隔夜。 所得溶液被濃縮’並且在RP_HPLC上、使用乙腈及h20 >昆合物純化’產生7(62毫克’ 78%)。LRMS(M+H+) m/z 496.1 〇
對在THF(3毫升）中之5(75毫克，0.16毫莫耳）溶液， 添加異氰酸第三-丁酯（26微升，0.23毫莫耳）及况二異 丙基乙基胺（100微升，0.57毫莫耳”反應混合物被攪拌 隔夜。所得溶液被濃縮，並且在RP-HPLC上、使用乙腈 及H20混合物純化，產生7(55毫克，69%)。LRMS(M+H+) m/z 495.1 〇 實例25 197 1363628
Η
對在乙腈（5毫升）中之b〇c-L-轉砂Α 古！ ^丄& 絲胺酸-β-内酯（200毫 克〇7宅莫耳）溶液，添加29(154毫克，L07毫莫耳）。 混合物在56〇C下被㈣隔夜。在減壓下被漠縮，產生3〇。 粗製30被溶液於DMF(1毫升）中，以甲基胺(在thf 中之2莫耳/農度)(0.54毫升’ ι·〇8毫莫耳)及HBTU(4〇4毫 克，1.07毫莫耳）處理。混合物被攪拌丨小時，之後其被 過濾，並且濾液以反相HPLC(C18)、使用乙腈及H2〇混 合物純化，產生31(50.0克，14%)。 對在DCM(5毫升）中之31(50.0克，0.145毫莫耳)溶 液’在室溫下添加TFA(5毫升）。反應混合物被攪拌20分 中。溶劑在減壓下被蒸發，並且再懸浮於DMF(100毫升） 、續以在室溫下添加6(66.3毫克，0.174毫莫耳)及二異 兩基乙基胺(51微升，〇 29〇毫莫耳反應混合物被攪拌】 198 1363628 小時，然後在減壓下濃縮，並且以快速氧化矽膠（己 烷：EtOAc，1:1)純化，產生 32(50.0 毫克，78.2%)。 LRMS(M+H+) w/z 441.1。
實例26
相同的步驟被遵循來製造34、36、38及40。 199 1363628 實例27
對在水（1毫升）及曱醇（1毫升）中之40(50.0克， 0.0874毫莫耳）溶液，添加EDTA鈉（88.1毫克，0.262毫 莫耳）及HOAc(83.7毫克，0.262毫莫耳）。反應混合物在 l〇〇°C下攪拌1小時，並且然後在減壓下濃縮。殘餘物以 快速氧化矽膠管柱(DCM:MeOH，10:1)純化，產生41(29.6 毫克，71%)。LRMS(M+H+) m/z 472.4。 實例28
F F OH C1
F F 丫 6 CN 51 C1
、CN
Cl·
ί η Υ 52 C1·
53 .C1 55 C1
Υ 53 Υ ϊ Η Υ '56
200 1363628 對在DMF(20毫升）中之51(1 〇克，8 γ6毫莫耳)溶 液，在室溫下添加6(3.34克，8.76毫莫耳)及二異丙基乙 基胺（2.30毫升’ 毫莫耳）。反應混合物以反相 HPLC/MS監測。在完成時，在中之2莫耳濃度甲基 胺(8.8毫升’ I7.5毫莫耳)及ΗΒτυ(4 97克，13 i毫莫耳) ，添加到反應溶液巾。錢拌丨小時之後，反應混合物被 濃縮，並且以快速氧化矽膠管柱（己烷:Et〇Ac，1:1)純化， • 產生 53(1.0 克，35.3%)。 對在乙醇(2〇毫升）中之53(1.0克，3.09毫莫耳）溶 液，添加三乙基胺(0.5Π毫升、3 17毫莫耳)及羥基胺氫氣 酸鹽(258毫克’3.71毫莫耳)。在回流下攪拌24小時之後， 溶劑在減壓下被蒸發。殘餘物在反相HpLC(cl8)上純化、 使用乙腈及Hw混合物純化，產生54(28〇毫克，25%)。 ^對在THF(50毫升）中之54(280毫克，0.875毫莫耳） 办液，在室溫下添加二異丙基乙基胺(64微升，〇 942毫莫 • 耳)及苄醯基氣（100微升，0.864毫莫耳）。在攪拌30分鐘 之後，反應混合物被濃縮，殘餘物被溶解於H〇Ac(1〇()毫 升）中，並且混合物在回流下攪拌5小時。溶劑在減壓下 被移除，並且殘餘物在快速氧化矽膠管柱（己烷:Et〇Ac，
Ll)上純化，產生 56(49 毫克，i4.l〇/0)。LRMS(M+H+)m/z 443.1 〇 實例29 201 1363628
對在DMF(50毫升）中之57(3.0克，10.4毫莫耳)溶 液’添加58(1.69克，12.4毫莫耳)及HBTU(5.92克，15 6 毫莫耳）。反應混合物以反相HPLC/MS監測。在攪摔5小 時之後，溶劑在減壓下被蒸發，並且殘餘物在快速氧化矽 φ 膠管柱（己烷:Et0Ac’ 1])上純化，產生59(3.5〇克，。 對在甲苯(5毫升）中之59(2〇〇毫克，0.491毫莫耳） 溶液，添加Lawesson’s試劑（1〇9毫克，0.270毫莫耳）。在 100 C下攪拌30分鐘之後，溶劑在減壓下被蒸發。殘餘物 在快速氧化矽膠管柱（己烷:Et〇Ac，1:1)上純化，產生 60(160 毫克，80%)。 對在DCM(5毫升）中之60(150毫克，〇431毫莫耳） 溶液’在室溫下添加TFA(5毫升）。反應混合物被攪拌2 小時。溶劑在減壓下被蒸發，並且殘餘物在真空中乾燥隔 202 1363628 夜0 對在DMF(5毫升）中之61(0.395毫莫耳）溶液，在室 溫下添加6(180毫克，0.473毫莫耳）及二異丙基乙基胺（138 微升，0.970毫莫耳）。反應混合物以HPLC/MS監測。在 完成時，在THF中之2莫耳濃度甲基胺(395微升，0.970 毫莫耳）及HBTU(225毫克，0.593毫莫耳)被添加到反應溶 液中。反應混合物被攪拌30分鐘，之後混合物被過濾， 並且濾液以反相HPLC(C18)、使用乙腈及H20混合物純 化，產生 62(70.0 毫克，38.6%)。LRMS(M+H+) w/z 469.0 0 實例30
在MeOH(25毫升）中之腈1(640毫克，1·6毫莫耳) 的溶液，在0°C下以HC1氣體飽和。反應容器被容許加溫 203 1363628 到23°C °在23°C下2小時之後，反應混合物在真空中被 濃縮’並且所得殘餘物2被使用而無進一步純化。 粗製imidate 2(50毫克，0.12毫莫耳）、2-胺基-3-甲 基-丙醇(36毫克，〇,35毫莫耳)及THF(1毫升）的溶液，在 80 C下被攪拌30分鐘。然後反應混合物在真空中被濃縮， 並且所得殘餘物被溶解於EtOAc(10毫升）中，並且以i當 量濃度NaOH(5毫升)及鹽水(5毫升）洗滌。有機相被乾燥 (MgS〇4)、過濾並且在真空中濃縮。所得殘餘物以快速管 枉色層分析（氧化矽膠，100% EtOAc)，產生為25毫克的 噁唑 3(43%)。LRMS(M+H+) m/z 486.3。 實例31
粗製imidate 2(50毫克，0.12毫莫耳）、伸苯基二胺 (36毫克’ 0.32毫莫耳)及醋酸(1毫升）的溶液，在8〇t>c下 被攪拌30分鐘。然後反應混合物在真空中被濃縮，並且 所得殘餘物被溶解於EtOAc(10毫升）中，並且以}含量嚷 度NaOH(5毫升）及鹽水(5毫升）洗滌。有機相^乾燥 (MgS〇4)、過濾並且在真空中濃縮。所得殘餘物以快速管 204 1363628 柱色層分析（氧化矽膠，1:3己烷:EtOAc)，產生為20毫克 (34%)的苯咪唑 3。LRMS(M+H+) m/z 491.2。 實例32
二乙基胺(5毫升)及DMF(10毫升)溶液，在1〇〇它下被攪 摔3小時。然後反應混合物在真空中被濃縮，並且所得殘 餘物被溶解於EtOAc(50毫升）中’並且以1當量濃度 毫升）及鹽水（2〇毫升）洗滌。有機層被乾燥 (MgSCXO、過濾並且在真空中濃縮。所得殘餘物以快速管 挺色層分析（氧化矽膠，1:1己烷:Et0Ac)，產生為2〇〇毫 克（42%)的乙炔 5。LRMS(M+H+) m/z 471.2。 醇 5(50 毫克 ’ 0.12 毫莫耳）、Dess-Martin 205 1363628 peri〇dinane(90毫克，0.21毫莫耳)及CH2Cl2(3毫升)溶液， 在23C下被攪拌2小時。反應混合物以Et〇Ac(2〇毫升) 稀釋，並且以飽和NaHC〇3(l〇毫升）及鹽水(2〇毫升）洗 滌。有機層被乾燥(MgSCXO、過濾並且在真空中濃縮。所 得殘餘物被直接使用。 粗製酮6(30毫克，〇.〇6毫莫耳）、聯氨(013毫升， 在THF中之1.0莫耳濃度)及DMF(1毫升)溶液，在23°C 下被攪拌12小時。然後反應混合物以EtOAc(10毫升)稀 釋’並且以0.1當量濃度HC1(5毫升)及鹽水(5毫升）洗滌。 有機相被乾燥(MgS04)、過濾並且在真空中濃縮。所得殘 餘物以反相HPLC(C18、乙腈/水)純化，產生5毫克（18%) 的 0底〇秦 7。LRMS(M+H+) m/z 483.2 〇 實例33
206
I363628 溴化物4(500毫克，1.1毫莫耳）、雙（吡哪酸)二硼(420 毫克’ 1.65毫毫耳）、醋酸鉀(433毫克，4.4毫毫耳）、[1，1，-雙(二苯基膦基)二茂鐵]-二氯基鈀(11)(180毫克，0.22毫莫 耳)及DMF(5毫升)溶液’在80°C下被攪拌3分鐘。然後 添加溴化物9(366毫克’4.65毫莫耳)及Na2C03 (4.4毫升， 在H20中之2.0莫耳濃度）’並且混合物在8(TC下攪拌2 小時。然後反應混合物以EtOAc(50毫升）稀釋，層分離， 並且有機相以0.1當量濃度HC1(10毫升)及鹽水(1〇毫升） 洗條。有機層被乾燥(MgS04)、過濾並且在真空中濃縮。 所得殘餘物以反相HPLC(C18、乙腈/水）純化，產生165 毫克(28%)的三唑 10。LRMS(M+H+) w/z 531.2。 酯10(165毫克，0.31毫莫耳）、氫氧化鈉（35毫克， 0.62毫毫耳）、H20(1亳升）、MeOH(l毫升)及THF(2毫升） 207 溶液，在50°C下被攪拌2小時。然後反應混合物以 EtOAc(20毫升）稀釋，並且以！當量濃度HC1(5毫升）及鹽 水(1〇毫升)洗滌。有機層被乾燥(MgS〇4)、過濾並且在真 空中濃縮。所得殘餘物被直接使用。 酸11(140毫克，0.28毫莫耳）、五氟基酚三氟醋酸酯 12(96微升’ 0.56毫莫耳）、三乙基胺(77微升，〇 56亳莫 耳)及DMF(4毫升)溶液，在23。(：下攪拌2小時。然後反 應混合物以EtOAc(20毫升)稀釋，並且以1當量濃度hc1(5 毫升)及飽和水性NaHC03(5毫升)及鹽水（1〇毫升)洗滌。 有機層被乾燥(MgS〇4)、過濾並且在真空中濃縮。所得殘 餘物以快速管柱色層分析（氧化矽膠，1:1己烷:Et〇Ac)， 產生為80毫克的酯13。 酯13(20毫克’ 0.03毫莫耳）、異丙基胺(5微升，〇.〇6 毫莫耳)及THF(1毫升)溶液’在23Ϊ下攪拌12小時。然 後反應混合物以EtOAc(20毫升）稀釋，並且以1當量濃度 HC1(5毫升）、飽和水性NaHC03(5毫升)及鹽水(1〇毫升) 洗滌。有機層被乾燥(MgS〇4)、過濾並且在真空中濃縮。 所得殘餘物以快速管柱色層分析（氧化矽膠，1:3己 烷:EtOAc)，產生為9毫克的醯胺14。LRMS(M+H+) m/z 543.2。 實例34 1363628
在 MeOH(10 毫升）中之 imidate 2Q 6 及2.0莫耳濃度NH3的溶液，在23〇c下攪，4.0毫士莫耳） 後反應混合物在真空中濃縮，並且所得殘餘物】：二= 色層分析（氧化矽膠，1:1〇 Cj^CU: Me〇H) 盔、s
(78〇/°)的縣 17。LRMS(M+H+) m/z 417.2。 3 克 ,肺17(50毫克，〇.12毫莫耳）、異丁酿基醋酸甲醋（17 微升’ 0.12毫莫耳)及NaOMe(在MeOH中〇·5莫耳濃度， γ72毫升）’在12〇£>c下攪拌1小時》然後反應混合物在真 空中濃縮’並且所得殘餘物以反相HPLC(C18、乙腈/水） 純化’產生10毫克（16〇/〇)的嘧啶IS。LrmS(M+H+) m/z 511.2。 實例35 209 1363628
溴化物6(1.0克，2.20毫莫耳）、二氯基雙(三苯基膦) 纪(11)(154亳克，0.220莫耳）、三丁基（丨_乙氧基乙婦基)錫 (1.49毫升、4.41毫莫耳)及甲苯（15毫升)溶液，在n2下、 100 C攪拌6小時。在完成時，以LCMS監測，反應混合 物被冷卻、經由寅氏鹽過濾，並且在真空中濃縮。所得殘 餘物以快速管柱色層分析（氧化矽膠，2:1:01 Et0AC:己烷: Φ 二乙基胺）’產生54〇毫克(55%)的苯乙烯19〇LRMS(M+H+) w/z 445.2。 化合物 19(540 毫克 ’ 1.21 毫莫耳）、THF:H2〇(3:1， 12毫升）中與AM臭基·丁二亞醯胺(216毫克，121毫莫耳) 溶液，在23〇C下攪拌15分鐘。然後反應混合物在真空下 濃縮，並且粗製物以EtOAc(30毫升)稀釋，以鹽水（1〇毫 升）洗滌、並且在真空下濃縮。所得殘餘物以快f速管柱色 層分析（氧化矽膠，hi EtOAc:己烷），產生21〇毫克(35%) 的溴基酮 20。LRMS(M+H+) w/z 495.1。 210
漠基網20(210毫克，〇42毫莫 克，1.26毫莫耳）、笛二 Λ 、)罘一~丁基car脒氫氣酸鹽（115毫克， 味4毫莫耳)及DMF(4毫升)溶液在23°C、N2下擾拌18小 ^反應混合物在高真空(G」毫米Hg)中濃縮，並且所得 ，餘物以管柱色層分析（氧化㈣，4:1 Ε_:己燒），產 5〇 毫克(24%)的味唑 21。LRMS(M+H+) m/z 497,2。
實例36
>臭基酮20 (25毫克，〇.〇5毫莫耳）、k2C03(14毫克， 〇·1毫莫耳）、乙酿胺(6毫克，0.1毫莫耳)及DMF(1毫升) 溶液在l〇〇°C下攪拌4小時。反應混合物以EtOAc(15毫 升）稀釋’以鹽水(3x10毫升）洗滌、並且在真空下濃縮。 所得殘餘物以管柱色層分析（氧化矽膠，2:1 EtOAc:己 燒）’產生 5 毫克(22%)的噁唑 22〇LRMS(M+H+)/«/z446.2。 實例37 211
1363628 溴基酮20(25毫克，0.05毫莫耳）、K2C03(14毫克， 0.1毫莫耳）、氰基硫基乙醯胺（10毫克，0.1毫莫耳）及 DMF(1毫升）溶液在100°C下攪拌4小時。反應混合物以 EtOAc(15毫升）稀釋，以鹽水(3x10毫升）洗滌、並且在真 空下濃縮。所得殘餘物以反相HPLC(C18，乙腈及H20) 純化，產生5毫克（20%)的噻唑23。LRMS(M+H+) m/z 497.2。 實例38
溴基酮20 (30毫克，0.06毫莫耳）、K2C03(25毫克， 0.18毫莫耳）、苯基硫基尿素（18毫克，0.12毫莫耳）及 DMF(1毫升）溶液在100°C下攪拌4小時。反應混合物以 212 1363628
EtOAc(15毫升）稀釋，以鹽水(3x10毫升）洗滌、並且在真 空下濃縮。所得殘餘物以反相HPLC(C18，乙腈/水)純化， 產生10毫克（30%)的胺基噻唑24。LRMS(M+H+) w/z 549.2。 實例39
• 苯胺25 (100毫克，〇.25毫莫耳）、濃HC1(1毫升)及
AcOH(l毫升)溶液被冷卻到-5°C。然後在1分鐘内緩慢添 加NaN〇2(20毫克’ 0.29毫莫耳)到該溶液中《反應溶液在 -5°C下攪拌45分鐘，以提供二偶氮鹽溶液。 在另一個反應容器中’ S02吹經AcOH(l毫升)及氣 化亞銅（Ι)(ό毫克，0.06毫莫耳）溶液中，直到藍綠色持續。 -然後該二偶氮鹽溶液在1分鐘内緩慢添加到S02/CuCl溶 液中。反應溶液之内部溫度在低於30¾下檟;拌。然後所得 213 1363628 反應溶液被倒入冷H2O(10毫升）中，以二乙醚(3x10毫升) 萃取，並且有機層被乾燥（MgS04)、過濾並且在真空中濃 縮.。粗製磺醯基氯26被使用而無進一步純化。 磺醯基氯26(74毫克，0.16毫莫耳）、二異丙基乙基 胺(81毫升，0.16毫莫耳）、苄基胺（17毫升，0.16毫莫耳) 及THF(1毫升）溶液，在23°C下攪拌18小時。反應混合 物以EtOAc(15毫升）稀釋，並且以鹽水(3x10毫升）洗滌並 且在真空中濃縮。所得殘餘物以管柱色層分析（氧化矽 膠，1:1 EtOAc/己烷），產生為25毫克的磺醯胺27。 LRMS(M+H+) m/z 544.2。 實例40
214 1363628 對胺基酸64如0克，8.27毫莫耳）、五氟 卵.〇克，7.88毫莫耳）、二異丙基乙基胺(55亳升，^ 毫莫耳）及DMF(30毫升）溶液，在23。〇下擾拌。在18小 時之後，添加I^NMe(在THF中之2.〇莫耳濃度，3 94 = 升）、〇-苯并三tN,N，N，，N、四甲基务六氟-鱗酸: _TU ’ 6.0克、15.75毫莫耳）。在4小時之後，反應ς 液被溶解於H〇Ac(20〇毫升）中，以鹽水(3χ2〇〇毫升）洗滌 並且在真空中濃、縮。所得殘餘物以管柱色層分析（氧化石夕 膠’2:1 EtOAc/己烷）’產生為3 5克（93%)的醯胺3〇。 LRMS(M+H+) m/z 475.2 〇 酯 66(3.5 克 ’ 7.36 毫莫耳）、TFA:H2〇(97 5;2 5，ι〇 毫升）中與CHzClJlO毫升)溶液，在23〇c下攪拌3小時。 反應洛液在真空下濃縮，並且所得殘餘物被置於高真空下 2小時，並且然後被使用而無進—步純化。 酸67(4.7克，11.2毫莫耳）、五氟基酚三氟醋酸酯 • 12(3.86毫升，22.4毫莫耳）、三乙基胺(4.7毫升，33.6毫 莫耳)及DMF(25毫升)溶液，在23¾下撲拌18小時。然 後反應混合物以EtOAc(200毫升）稀釋，並且以1當量濃 度HCl(5〇毫升)及飽和水性NaHC〇3(5〇毫升)及鹽水(100 毫升）洗滌。有機層被乾燥(MgS〇4)、過濾並且在真空中濃 縮。所得殘餘物以快速管柱色層分析（氧化矽膠，2:1己 垸:EtOAc) ’產生為1.1克（π%)的酯68。 酯68(20毫克’ 〇·〇3毫莫耳）、苄基胺(6微克，〇.〇5 毫莫耳)及THF(0.5毫升）的溶液，在23eC下攪拌18小時。 215 1363628 然後反應混合物以EtOAc(10毫升）稀釋，並且以丨者量濃 度HCi(5毫升）、餘和水性NaHC〇3(5毫升)及鹽水(5田毫篁升) 洗滌。有機層被乾燥(MgS〇4)、過濾並且濾液在真空中濃 縮。所得殘餘物以反相肌C(C18、乙骑/水）純^產生 13 毫克（85%)的醯胺 14。ίΚΜ3(]ν[+Η+) w/z 5〇8 2。 實例41
醋66(50亳克，0.1毫莫耳）、LiAlH4(在THF中1.〇 莫耳濃度’ 0.21亳升)及raF(l毫升)溶液在23°C下攪拌2 小時°反應混合物以MeOH(l毫升）中止反應，然後以 EtOAc(10毫升）稀釋、以1當量濃度HCi(5毫升)及鹽水(5 毫升)洗滌°有機層被乾燥(MgS04)、過濾，並且濾液在真 空中濃縮。所得殘餘物以反相HPLC(C18，乙腈/水)純化， 產生 2 毫克（5%)的醇 7〇。LrmS(M+H+) w/z 405.2。 實例42 216
1363628 腈 71(108 毫克，0.27 毫莫耳）、LiAlH4(在 THF 中 1.0 莫耳濃度’ 1.0毫升)及THF(2毫升)溶液在23°C下攪拌2 小時。反應混合物以MeOH中止反應，然後以EtOAc(10 毫升)稀釋、以1當量濃度HC1(5毫升)及鹽水(5毫升)洗 滌。有機層被乾燥(MgS〇4)、過濾，並且濾液在真空中濃 縮。所得殘餘物以反相HPLC(C18，乙腈/水）純化，產生 30 亳克(28%)的胺 72。LRMS(M+H+) zw/z 404.2。 胺72(1〇毫克，0.22毫莫耳）、苄醯基氯(2.3微升、 」〇3毫莫耳）、三乙基胺(50微升、0.36毫莫耳)及CH2C12(0.5 ^升）溶液在23。(：下攪拌2小時。反應混合物以EtOAc(15 升）稀釋’並以〗當量濃度HC1(2毫升）、飽和水性 aHc〇3(2亳升）及鹽水(5毫升）洗滌。有機層被乾燥 gSC>4)、過濾並且在真空中濃縮。所得殘餘物以快速管 色層分析（氧化矽膠，2:1己烷類:EtOAc)，產生5毫克 (49〇/〇)的醯胺 73。LRMS(M+H+) m/z 508.2。 217 1363628 實例43
EtOH(10毫升)溶液在崎下授拌18小時。反應混合物在 真空中濃縮。所得殘餘物以Et〇Ae(15毫升)稀釋，並以鹽 水(15毫升)洗條。有機層被乾燥(MgS〇4)、過遽並且爐液 在真空巾濃縮。所射％餘物以快速管柱色層分析（氧化妙 膠’ l:20MeOH:Et〇Ac)’產生80毫克(25%)的羥基肺74。 LRMS(M+H+)所/z 433.2。 羥基脒74(20毫克，〇.05毫莫耳）、羰基二咪唑(cdi、 15毫克’ 0.09毫莫耳）、三乙基胺（13微升、〇 〇9毫莫耳) 及DMF(1毫升)溶液在l〇(TC下攪拌2小時。有機層被乾 燥(MgSOJ、過濾並且在真空中濃縮。所得殘餘物以快速 管柱色層分析（氧化矽膠，l:20MeOH:EtOAc)，產生1〇毫 克（44%)的噁二唑酮 75。LRMS(M+H+) w/z 459.2。 218 1363628 實例44
羥基脒74(20毫克，0.05毫莫耳）、三乙基胺（13微 升、0.09毫莫耳）、醋酸酐(0.5毫升）及DMF(0.5毫升）溶液 在l〇〇°C下攪拌2小時。所得殘餘物以EtOAc(15毫升)稀 釋，並以鹽水(3x5毫升）洗滌。有機層被乾燥(MgS04)、過 濾並且在真空中濃縮。所得殘餘物以快速管柱色層分析 (氧化矽膠，1:20 MeOH:EtOAc)，產生13毫克（67%)的噁 二唑 76。LRMS(M+H+) w/z 457.2。
實例45
219
1363628 對在DCM(10毫升）中之63(100毫克，0.367毫莫耳) 溶液，添加苯甲基氣(93.8微升、0.808毫莫耳）及二異丙基 乙基胺（192微升、1.1〇毫莫耳)在攪拌1〇分鐘之後，添： 在THF中之2當量濃度曱基胺(55〇微升、丨1〇毫莫耳)到 反應溶液_。反應混合物被攪拌3〇分鐘並且濃縮。殘餘 物在快速氧化石夕勝管柱（己垸:EtOAc 1:1)上純化，產生 66(100 毫克，70%)。 對在DCM(5毫升）中之66(100毫克，0.257毫莫耳） 溶液’在室溫下添加TFA(5毫升）。反應混合物被攪拌1〇〇 分鐘。溶劑在減壓下蒸發，並且殘餘物在高真空下乾燥隔 夜。殘餘物被溶解於DCM(2毫升）中，然後與6(117毫克， 0.308毫莫耳)及二異丙基乙基胺(90微升、0.515毫莫耳） 在室溫下攪拌。反應混合物以反相HPLC/MS監測。反應 混合物被擾拌30分鐘’之後其被過濾並濾液以反相 HPLC(C18)、使用乙腈及h2〇混合物純化，產生67(1〇〇 毫克，52.9%)。LRMS(M+H+)所厶 486.2。 220 1363628
實例46
69
對在DCM(l〇毫升）中之68(500毫克，1.23毫莫耳） 溶液’在室溫下添加TFA(5毫升）。反應混合物被攪拌1〇 分鐘’並且溶劑在減壓下蒸發，對其添加6(562毫克，丨48 毫莫耳）及二異丙基乙基胺(429微升、2.46毫莫耳)在室溫 下攪拌。反應混合物以反相HpLCMS監測。在起始物質 不再被觀察到之後，對溶液添加在 THF中之2當量濃度 :基胺（1.23毫升、2.46毫莫耳)及HBTU(7〇2毫克、1.85 莫耳）到,奋液中。在攪拌3〇分鐘之後，溶劑在減壓下蒸 二^殘餘物快速管柱色層分析（己， 1:1)上純 生 69(450 毫克，71%)。LCMS(M+H+) w/z 516.2。 69(400 毫吞，Λ， 液（ίο毫 兄υ.775毫莫耳)被溶解於HBr/H0Ac溶 碳酸氫鈉:分鐘之後，殘餘物被溶解於 耄升）中’並以DCM(50毫升）萃取三次。 221 1363628 經組合之DCM層在硫酸鈉上乾燥並且過濾，並且濾液在 減壓下濃縮’產生70(285毫克，96%) » 對溶液70(82.5毫克’ 0.216毫莫耳）添加苄基溴（3〇 8 微升、0.259毫莫耳）及二異丙基乙基胺(75 3微升、〇 432 毫莫耳）。反應混合物以反相HPLC/MS監測。在被攪拌2 小時之後，混合物被過濾、並且濾、液以反相HPLC(C 18) '使 用乙腈及H2〇混合物純化，產生71(183毫克，90%)。 LCMS(M+H+) m/z 472.1 〇 對在水（1毫升)及甲醇（1毫升）中之71(128毫克， 0.271毫莫耳）溶液，添加EDTA(273毫克，0.814毫莫耳）、 HOAc(20 微升)及 Hg(OAc)2(259 毫克 ’ 0.814 毫莫耳）。反 應混合物在l〇〇°C下攪拌8小時，之後溶劑在減壓下蒸 發。殘餘物被再溶解於DMF(2毫升）中、被過濾並濾液以 反相HPLC(C18)、使用乙腈及HzO混合物純化，產生 72(37.6 毫克，28.5%)。LCMS(M+H+) m/z 486.1 〇 實例47
222
1363628 對在甲醇/水(2/1，20毫升）中之42(1.0克，3.24毫莫 耳）溶液’添加碳酸氫鈉溶液(327毫克，3.24毫莫耳）。當 在冰浴上攪拌時’逐滴添加溴(2〇〇微升’ 3.89毫莫耳）到 反應混合物中。反應混合物以反相HPLCMS監測。在起 始物質不再被觀察到之後，溶劑在減壓下蒸發。殘餘物被 溶解於水(100毫升）中，並以DCM(5〇毫升）萃取三次。經 組合之DCM層在硫酸鈉上乾燥、混合物被過濾，並且濾 液被濃縮，產生43。 對在甲醇(5〇毫升）中之粗製43(3.24毫莫耳)溶液， 添加二異丙基乙基胺（1.14毫升、6.4毫莫耳）及苄基硫基醯 胺44(445毫克’ 3.24毫莫耳）。在回流24小時之後，溶劑 在減壓下蒸發。殘餘物以反相HPLC/MS監測。反應混合 物被擾摔30分鐘，之後其被過濾並濾液以反相 HPLC(C18)、使用乙腈及AO混合物純化產生45(2〇〇 毫克，18%)。 々對在DCM(5毫升）中之45(150毫克，0.431毫莫耳） 溶液’在室溫下添加TFA(5毫升）。反應混合物被授拌10 为鐘。錢壓下蒸發，並且殘餘物 46(107 毫克， 223 1363628 100%)在高真空下乾燥隔夜。 對在DMF(20毫升）中之46(0.431毫莫耳）擾拌溶 液，在室溫下添加6(197毫克，0.517毫莫耳）及二異丙基 乙基胺（150微升、0.862毫莫耳）。反應混合物以反相 HPLC/MS監測。在起始物質不再被觀察到之後，對溶液 添加在THF中之2當量濃度甲基胺(0.431毫升、0 862毫 莫耳）及HBTU(245毫克、0.647毫莫耳）到溶液中。反應混 合物被攪拌30分鐘，之後混合物被過濾，並濾液以反相 HPLC(C18)、使用乙腈及H20混合物純化，產生47(80.0 毫克，40.5%)。LCMS(M+H+) m/z 458.1。 相同步驟被用於47，用來製造50(58.3毫克）。 LCMS(M+H+) m/z 441.4。 實例48
對在THF(200毫升）中之Boc-對聯笨基苯胺（3.〇 224 1363628 克，8.79毫莫耳)在冰浴上的授拌溶液，添加lah(在thf 之後，反應混合物以Me〇H(10毫升）中止反應，續以Na〇H 溶液（Π.6毫升、35」毫莫耳）。混合物經過寅氏鹽過滤， 並且濾液在減壓下濃縮。殘餘物被溶解於水(2〇〇毫升） 中，並以DCM(200毫升）萃取三次嗜組合之DCM層被 乾燥(NaJO4)、過濾並且在減壓下被濃縮，產生1〇(285 B 克，98%)。 對在THF(250毫升）中之10(2.85 $克、8 7〇毫莫耳） 的攪拌溶液逐滴添加11(1.54毫克、10.4毫莫耳）及三苯基 膦(2.51毫克、9·57毫莫耳）、DEAD(1.49毫升、9.57毫莫 耳）’並且反應混合物被授摔3〇分鐘、在真空中濃縮，^ 且殘餘物在快速氧化石夕膠管柱（己烷:Et〇Ac，6:1)上純化， 獲得產物12(2.0克，50%)。 對在DCM(50毫升）中之12(2.0克，4·38毫莫耳）溶 魯 液，在室溫下添加TFA(05毫升）。反應混合物被攪拌2〇 分鐘，並且然後溶劑在真空中濃縮，產生13(156克， 100%) 〇 對在DMF(l〇〇毫升）中之13溶液，在室溫下添加 6(2.0克，4.38毫莫耳)及二異丙基乙基胺（153毫升、8 72 毫莫耳）。反應混合物被攪拌隔夜。溶劑在減壓下蒸發， 並且殘餘物在氧化矽膠（己烷:Et0Ac，1:1)上純化，產生 14(1·5 克 ’ 61.9%)。LCMS(M+H+) m/z 553.1。 對在甲醇(20毫升）中之14(1.5克，2.71毫莫耳)溶液 225 嘮 添加聯胺水合物(0.845毫升、27.1毫莫耳）。反應混合物在 〇C下授拌5小時’並冷卻到室溫。固體被過濾掉，並且 渡液在減壓下濃縮，產生15(1.0克’ 87.2%)»LCMS(M+H+) m/z 423.1。 實例49
對在DCM(10毫升）中之15(2〇 〇毫克，〇 〇473亳莫 耳）;谷液，添加二異丙基乙基胺(24·7微升、0.142毫莫耳) 及乙醯基氣(5.0微升、0.0709毫莫耳）。反應混合物被攪拌 ίο分鐘，然後在減壓下濃縮，並以反相HPLC(C18，乙腈 226 1363628 /水）純化，產生 16(8.0 毫克，36.4%)。LCMS(M+H+) tw/z 465.2。 對在DCM(2毫升）中之15(60.0毫克，0.142毫莫耳) 溶液，添加二異丙基乙基胺(49.5微升、0.282毫莫耳）、 17(32.2 毫克，0.170 毫莫耳)及 HBTU(80.8 毫克、0.213 毫 莫耳）。反應混合物被攪拌10分鐘，並且然後在減壓下濃 縮，並且產物以反相HPLC(C18，乙腈/水）純化，產生 19(25.0 毫克，35.6%)。LCMS(M+H+) m/z 494.2。 對在DCM(2毫升）中之15(35.0毫克，0.0828毫莫耳） 溶液，添加二異丙基乙基胺(28.8微升、0.166毫莫耳)及甲 基績醯基氯(9.64微升、0.124毫莫耳）。反應混合物被擾拌 10分鐘’並且然後在減壓下濃縮，並且產物以反相 HPLC(C18，乙腈/水)純化，產生20(25.0毫克，60.3%)。 LCMS(M+H+) m/z 501.2 〇 對在DCM(2毫升）中之15(60.0毫克，0.142毫莫耳） 溶液，添加二異丙基乙基胺(49,5微升、〇·282毫莫耳)及三 曱基矽基異氰化物（19.6毫克、0.170毫莫耳）。反應混合物 被攪拌10分鐘，並且然後在減壓下濃縮，並且產物以反 相HPLC(C18,乙腈/水)純化，產生21(20.6毫克，31.1%)。 LCMS(M+H+) w/z 466.1。 對在DCM(2亳升）中之ΐ5(6〇·〇毫克，0.142毫莫耳） 溶液’添加二異丙基乙基胺(49.5微升、0.282毫莫耳)及氣 甲酸甲酯（13.1微升、0.170毫莫耳）。反應混合物被攪拌 10分鐘’然後在減壓下濃縮，並且殘餘物以反相 227 1363628 HPLC(C18，乙腈/水)純化，產生22(19.9毫克，29.1%) 0 LCMS(M+H+) tw/z 48U。 實例50
EfNO: NHjOH, AcOH 回流
H2N^Me
4b 解析Η2ϊν •乙醯基白胺酸\^
硝基乙烧(50.0克）中之4-溴基苄基酐（14.8克、80毫 莫耳）及醋酸銨（14.0克，180毫莫耳)被加熱至回流8小 時。然後被冷卻到室溫、在二氯曱烷（15〇毫升)及水(3〇毫 升）中分佈。相分離，之後有機層並且在真空中濃縮。殘 餘物向下通過一著氧化矽膠管柱（醋酸乙酯/己烷為沖提 液）’續以從曱醇中再結晶’產生中間體2(9 8克，51%)， 其被測罝為夠純而用於後續的轉化(LC/MS LRMS(M+H+) m/z 240.97) ° 對在四氫呋喃（WO亳升）中之硼氫化鈉(4 6克，I% 毫莫耳）的〇°C溶液’添加硼_四氫吱味錯合物（15〇毫升、 150也莫耳莫耳》農度）。然後所得溶液在室溫下再擾 228 1363628 拌15分鐘。在四氫呋喃（30毫升）中之中間體2(6.5克，27 毫莫耳)被逐滴添加，並且所得溶液被回流4小時。冷卻 ，室溫，並且反應以水中止，並且以二氯甲烷(3χ8〇毫升) 萃取。經組合之有機層在硫酸鈉上乾燥並且在真空中濃 縮，且殘餘物以快速管柱色層分析（氧化石夕膠，己烧/醋酸 乙S曰）純化’提供中間體3(5.2克，90%)，其以 LC/MS(LRMS(M+H+) m/z 213.02 為特徵。
在醋酸乙酯（30毫升）中之胺3(4.〇克，16毫莫耳）的 0C溶液，以氫氣酸（氣體)飽和。所得鹽以過濾收集並且在 真空下乾燥。
Z-N-乙酿基白胺酸鈉鹽(8.〇毫莫耳)(以！當量濃度氮 氧化鈉溶液添加到纟5毫升水中之乙醯基白胺酸 (1.39克，8.0毫莫耳）懸浮物直到pH=7而製備），被緩 添加到前述3氫驗鹽在水⑽毫升）中之獅溶液。隔夜 形成結晶，並且以過濾、移除，則、量水洗膝，並且從絕對 甲醇中結晶。結晶4a被收集並且在真空下乾燥。 之母液被組合’以5當量濃度氫氧化納溶 欠、先# =且以二乙_洗滌三次。經組合之有機層以 水洗條，並且在硫酸納上乾燥。在移除硫酸納 酸通過溶液，直到氫氣酸鹽的製備完成。上述相同的= 被用於胁乙酿基白胺酸鹽。結晶4b被收集 下乾燥。 甘具二 ====== 229 1363628 萃取。經組合之有機層以水洗滌，並且在硫酸納上乾燥。 溶劑被移除，並且兩種產物被測量為夠純而用於後續的轉
化(4a: 1.3 克，32%，4b: 0.9 克’及 LC/MS LRMS(M+H+)m/z 213.02)。毛細管電泳指出>98〇%么泛。 對在二甲基甲醯胺(50毫升）中之胺4(111毫克，〇 52 毫莫耳）的室溫溶液，添加在二曱基甲醯胺（5毫升）中之二 異丙基乙基胺(99微升、〇.57毫莫耳）。所得溶液被攪拌5 分鐘，並且添加中間體5(217毫克，0.57毫莫耳）。反應混 合物在氮氣壓下被攪拌30分鐘。並且溶劑在真空中被移 除。殘餘物被分佈於醋酸乙酯（2〇毫升）及檸檬酸水溶液(2〇 毫升，10%)之間。層分離，並且有機相以檸檬酸水溶液 毫升，10%)及氫氧化鉀水溶液(2x20毫升）洗滌。然後其在 硫酸鈉上乾燥，其被測量為夠純而用於後續 (LRMS(M+H+) m/z 410.1。 對在二噁烧(10毫升）中之溴化物6(212毫克，〇53 毫莫耳）的室溫溶液，連續添加反_二氣雙（三苯基膦）鈀 (11)(37毫克’ 10莫耳％)及丨_乙氧基乙烯基·正丁基錫(々Μ 毫克，1.33毫莫耳）。所得溶液被加熱到1〇〇。〇4小時。 其被冷卻到室溫，並且溶劑在真空中被移除。殘餘物以快 速管柱色層分析（氧化石夕膠，醋酸乙酯加三乙基胺)提供 中間體7 (250毫克）’其為不穩定的，並且被測量為夠純 而用於後續的轉化(LC/MS LRMS(M+H+) m/z 402.8)。 中間體7在四氫呋喃（1〇毫升)及水(3毫升）中與Μ 溴基丁二亞醯胺（190毫克、1Λ毫莫耳)在5〇〇c下攪拌2 230 1363628 2 *劑在真空中被移除，並以錯酸乙g旨(3x50毫升） :取：經組合之有機層在硫酸鈉上乾燥並且在真空中濃 殘餘物以快速f柱色層分析（氧切膠，己炫/醋酸乙 Μ純化’提供中間體8(55毫克，23%)，其以lc/ms(lrms (M+H ) m/z 452.1 為特徵。
山對在一甲基甲酿胺(3毫升）十之中間體9(55毫克， 0.24耄莫耳）的室溫溶液，添加碳酸鉀（34毫克、〇 %毫莫 耳）及第三-丁基carb脒（31毫克、〇.3〇亳莫耳卜反應混合 物在氮氣壓、5(TC下被攪拌1·5小時。其被冷卻到室溫， 並且溶劑在真空中被移除。殘餘物被分佈於醋酸乙酯（15 毫升）及水（15毫升）之間。層分離並且水相以醋酸乙酯 (2x20毫升)萃取。經組合之有機層在硫酸鈉上乾燥並且在 真空中濃縮。然後殘餘物以快速管柱色層分析（氧化矽 膠，己烷/醋酸乙酯）純化，提供中間體9(35毫克，67%)， 其以1H-NMR 及 LC/MS(LRMS(M+H+)w/z452.1)為特徵。
實例51
BocHN
V^COOH TMS二鹄氮曱烷 60 psi H? nh2
TFA/DCM Y^COjMe Me〇ti pd/c XX — _V^co2Me Όι H2NV^_e nh2
231 1363628
DIPHA,THF
1.三光氣 2. MeNHCMe3
Y^cb2oh
CMe3 對在甲醇（15毫升）中之酸1(2.98克，9.2毫莫耳）的 室溫溶液’逐滴添加在己烷中的TMS二偶氮基甲燒(92 毫升、18.4毫莫耳，2.0莫耳濃度）溶液，並且溶劑在真空 中被移除。殘餘黏稠油狀物2(3、10克，8.〇毫莫耳)被乾燥^ 並且被測量為夠純而用於後續的轉化（Lc/^s LRMS(M+H+) tw/z 339.10) 〇
在甲醇(30毫升）中之中間體2(3 1〇克，8〇毫莫耳） 與碳上把⑽毫克)混合物，在室溫、氫氣攪拌2小時。 其經過寅氏㈣濾並且濃縮，提供為_油狀物之苯胺 3(2.47克，8·〇毫莫耳），其被測量為夠純而用於後續的轉 化（LC/MS LRMS(M+H+) w/z 309.20)。 對在二氯甲烧(2〇毫升）中之苯胺3(2 47克，8 〇毫莫 溫f液，加三氣醋酸(2〇毫升)。所得溶液被攪拌 甲^=溶·真空中被移除°殘餘物被分佈於二氣 =烷(乃毫升)及飽和碳酸氫納水溶液(25毫升）之間，並且 目以氯化納飽和，並且以二氯甲貌(3χ75毫升) 升)萃取。經組合之有機層在硫酸納上 乾燥並且在真空中》農縮，提供為黏稠油狀物之4(130克， 232 6.3毫莫耳），其以LC/MS(LRMs (μ+η+) μ皿叫為特 毫莫耳基▼ _(2G毫升）中之苯胺4(1.3G克，6.25 毫莫耳）的减’在室溫下與二異丙基乙基胺(3 27毫升、
18.8〇莫耳）攪拌5分鐘，續以添加中間體5(2 38克，625 毫莫耳）。反應混合物再被麟3G分鐘，溶劑在真空中被 移除。殘餘物被分佈於醋酸乙醋（5〇毫升)及水(5〇毫升)之 間。層分離並且水相以醋酸乙醋(3χ5〇毫升）萃取。經租人 之f機層在硫酸納上乾燥並且在真空中濃縮。殘餘物以 速官柱色層分析（氧化鄉，己烧/醋酸乙g|)純化，提供為 泡;末=白色固體的6(1 47克，58%)，其以lc/ms⑽ (河+11+) — 405.15)為特徵。
對在四氫呋喃（5毫升）中之苯胺6(131毫克，0.32毫 莫耳)的室溫溶液，添加二異丙基乙基胺(85微升、〇 48莫 耳）、4-(一甲基胺基)吡啶（15毫克，〇 12毫莫耳)及碳酸二 •第二-丁醋（851毫克’ο.%毫莫耳）。所得溶液被授拌隔 夜，並且以醋酸乙酯（2〇毫升）稀釋、以氫氯酸水溶液(2χΐ5 毫升，1.0莫耳;辰度）洗滌，並且在硫酸鈉上乾燥。移除溶 劑，產生為玻璃狀固體的胺曱酸酯7(139毫克，88%),其 被測量為夠純而用於後續的轉化（LC/MS LRMS(M+H+) m/z 505/10)。 對在曱醇(2亳升)及四氫呋喃（2毫升）中之胺甲酸酯 7(139毫克’ 〇·28毫莫耳）的室溫溶液，添加棚氫化納(261 毫克，6.9毫莫耳ρ所得混合物被分佈於醋酸乙酯（15毫 233 1363628 升）及水（15毫升）之間。層分離，並且水相以醋酸乙酯 毫升）萃取。經組合之有機層在硫酸鈉上乾燥並且在真空 中濃縮。然後殘餘物以反相HPLC、使用乙腈及水梯度2 流動相純化。純的產物8被單離，並且以ιΗ_ΝΜβ^及 LC/MS(LRMS (Μ+Η+) m/z 477.20)為特徵。 對在四氫呋喃（15毫升）中之三光氣(37毫克，〇13亳 莫耳）的0°C溶液，逐滴添加在四氫!》夫喃（5毫升）中之6及 二異丙基乙基胺（130微升、0.75亳莫耳）溶液。所得混合 物被保持在氮氣壓及相同溫度下30分鐘，並且以甲基 三-丁基胺(215微升、1.80毫莫耳）中止反應。反應混合物 再擾拌3G分鐘，續以在真空中移除_。殘餘物被分饰 於醋酸乙酯（15毫升)及氫氣酸水溶液（15毫升，〇1莫耳濃 度）之間，層分離，並且水相以醋酸乙酯（2><15毫升）萃取。 經組合之有機層在硫酸納上乾燥並且在真空中濃縮，產生 為玻璃狀固體之尿素，其被測量為夠純而用於後續的 (LRMS(M+H+) w/z 518.2)。 對在甲醇(2毫升)及四氫吱读(2毫升）中之尿素 毫克’ 0.29毫莫耳)的室溫溶液’添加鄉氫化納(26〇毫克， 6.90毫莫耳）。所得混合物在氮氣壓及室溫下攪拌2小時。 移除溶劑並且殘餘物被分佈於醋酸乙酯（15亳升）及水（Μ 毫升）之間。層分離，並且水相以醋酸乙酯（3><15亳升）萃 取。經組合之有機層在硫酸鈉上乾燥並且在真空中濃縮。 然後殘餘物以反相HPLC、使用乙腈及水梯度為流動相純 化。純的產物10(4毫克，28%)被單離，並且以1h_nmr 234 1363628
及 LC/MS(LRMS (M+H+) m/z 490.1)為特徵。
實例52 UocliN
LAH Ht20, 0°C Βγ ΒχΗ.Ν TBDMSOIY y^^0TBDIvls Pda2(Ph3P)3s 100 °C & Et3N，二11 隸，室温 EtO^SnBuj
BocHN
OTBDMS
NBS THF/H2O,50°C
1. NH2Me，DCM, 0°C 2. MeaCCOCl, Et3N
Et3N, DCM
NC
對在無水二乙醚(200毫升）中之缓酸i(i〇〇克，28 毫莫耳）的溶液，在〇。〇下逐滴添加在四氫吱喃中之氫化叙 鋰(40毫升，40毫莫耳，1莫耳濃度)溶液。然後所得溶液 在相同溫度下再擾拌2小時。小心以水(2.5毫升）、氫氧化 鈉水溶液(2.5毫升，1莫耳濃度）、水(3.〇毫升）中止反應。 然後溶液在硫酸鈉上乾燥並且移除溶劑，產生中間體2(9 2 克’ 96%) ’其被測量為夠純而用於後續的轉化（1r_nmR 及 LC/MS(LRMS(M+H+) m/z 344.08) 〇 235 對在無水二魏(謂毫升）中之㈣體2的室溫 ，添加三乙基胺(6毫升、40毫莫耳）及第三·丁美二美 =ST:(8.6克，32毫莫耳)。‘溶: 他欖拌隔仗，並以飽和碳酸氫鈉溶液中止反應。其以二# =(3_毫升)萃取，並且經組合之有機層在硫酸:: ^ ’並在真^巾濃縮。殘餘物以快速料色層分析（氧 膠，己烷/醋酸乙酯），提供中間體3(9.2克，整體為 • 2%) ’ 其以 LC/MS(LRMS (M+H+) _ 458.16)為特徵 /、 捧' 對在二噁烷（100毫升）中之溴化物3的室溫溶液，連 、、只添加反-二氣雙（三苯基膦)鈀⑴(5〇〇毫克）及丨_乙氧基乙 ，基正_丁基錫（12.3克，34毫莫耳）。所得溶液被加^到 〇〇C 4小時。在真空中移除溶劑，續以快速管柱色層分 析（氧化矽膠，己烷/醋酸乙酯加上5%三乙基胺），提供中 間體 4(5.4 克），其以 LC/MS(LRMS (M+H+Wz 45〇 3〇、)為 特徵。產物被發現為不穩定的，並且立刻被用於後續的轉 • 化。 在曱醇(100毫升)及水(50毫升）中之中間體4，與％ 溴基丁二亞醯胺(5.9克，33毫莫耳)在5〇〇c下攪拌4小時。 在真空中移除溶劑，並且所得殘餘物以醋酸乙酯（3χ5〇毫 升）萃取。經組合之有機層在硫酸鈉上乾燥並且在真空中 濃縮。然後殘餘物以快速管柱色層分析（氧化矽膠，己烷/ 醋酸乙酯），提供中間體5(4.5克，整體為69%)，其以 LC/MS(LRMS (Μ+Η+) m/z 500.54)為特徵。 在氮氣壓下，以附於150毫升燒瓶之等壓滴定漏斗 236 1363628 將在二氯甲烷(4〇毫升）中之溴曱基酮5(2 5克，5 〇毫莫耳) 進料’該燒瓶包含曱基胺（15毫升、3〇毫莫耳，在THF 中1莫耳濃度）。燒瓶被冷卻到0°C，並且溴溶液在2小時 内被逐滴添加。所得溶液再被攪拌丨小時，之後添加在二 氯曱烷（10毫升）中之三乙基胺（1毫升）及三曱基乙醯基氣 (4.8毫升’40毫莫耳）溶液。所得混合物再被攪拌2小時， 並且然後以飽和碳酸氫鈉溶液中止反應。混合物以醋酸乙 酯（3x50毫升）萃取，並且經組合之有機層在硫酸鈉上乾燥 並且在真空中濃縮。然後殘餘物以快速管柱色層分析(氧 化矽膠，醋酸乙酯/己烷）純化，提供酯6(1 3克，整體為 49%)，其以1H-NMR 及 LC/MS 分析（LRMS (M+H+) m/z 535.35)為特徵。 在過量醋酸銨中之甲醯胺（1〇毫升）的6(1 3克，2 6 毫莫耳)溶液，在氮氣壓下被加熱到13(rc 3小時。所得 混合物^皮冷卻到室溫、在水中分佈，被以二氯曱烷(3χ5〇 毫升）萃取。經組合之有機層在硫酸鈉上乾燥並且在真空 =濃縮。然後殘餘物以快速管柱色層分析（氧化矽膠醋 酸乙酯/己烷）純化，提供咪唑7(〇.8克，6〇%)，其以1hnmr 及1^賴分析(1^18(]^+11+)/^516.35)為特徵。 對在四氫呋喃（10毫升）中之7(8〇〇毫克，工55毫莫 耳）的溶液，與在二噁烷中之氯化氩（10毫升，4〇莫耳濃 度）在室溫下攪拌一小時。在真空中移除溶劑，並且殘餘 物在高真空中被乾燥隔夜，產生中間體8(6〇〇毫克），其被 測量為夠純而用於下一個轉化(lH_丽R及lc/ms(lrms 237 1363628 (M+H+) m/z 302.22)) 〇 對在二曱基甲醯胺(3毫升）中之胺8(60毫克，0.02 毫莫耳）的室溫溶液，添加在二異丙基乙基胺(53微升、〇 3〇 毫莫耳）’並且所得溶液在室溫下被攪拌5分鐘。然後添 加中間體9(23 ‘毫克，〇.〇6毫莫耳），並且反應混合物在氮 氣壓下被攪拌30分鐘。溶劑在真空中被移除，並且殘餘 物以快速管柱色層分析（氧化矽膠，甲醇/二氣曱烷)純化， 提供為玻璃狀固體的10(25毫克，26%)，其以1H-NMR及 LC/MS 分析（LRMS (M+H+) m/z 489.28)為特徵。 實例53
,COOH Ύ---- TMS二偶氮曱烷
NaBH4 ch2oh
AcOH, MeOH Raney Ni, H2.
THF/MeOH
NH^ORHCl NaOMe/MeOH,SO°c
對在甲醇（15毫升）中之1(4.96克’17毫莫耳）的室溫 溶液’逐滴添加在己烷中的TMS二偶氮基曱烷（17.0毫 升、34毫莫耳，2莫耳濃度)溶液。所得黃色溶液在室溫 下被攪拌30分鐘。溶劑在真空中被移除，並黏稠油狀物 238 1363628 2(5.19克，17毫莫耳)在面真空下被乾燥，並且被測量為 夠純而用於後續轉化(LC/MS(LRMS (M+H+) w/z 305.3))。 中間體2(5.19克’17毫莫耳)與在甲醇(5〇毫升)及四 氫呋喃（50毫升）中之硼氫化鈉（3 23克，85毫莫耳)在室溫 下攪拌2小時。溶劑在真空中被移除，並且殘餘物被分佈 於醋酸乙酯（50毫升）及水（5〇毫升）之間。層分離，並且水 相以醋酸乙酯（3x50毫升）萃取，並且經組合之有機層在硫 酸鈉上乾燥並且在真空中濃縮。產生為白色固體之3(471 克’ 17毫莫耳），其被測量為夠純而用於後續轉化 (LC/MS(LRMS (M+H+) w/z 277.3)。 腈3(1.92克’6.9毫莫耳)與在甲醇中之曱氧化鈉(27 7 毫升’ 13.9毫莫耳，G.5莫耳濃度及祕胺氫氯酸鹽(964 毫克’ 13.9毫莫耳）’在氮氣壓、耽下賴拌2小時。 然後冷部到室溫’並且溶劑在真空中被移除。殘餘物被分 佈於飽和氣化銨水溶液(3〇毫升）及醋酸乙酯（3〇毫升）之 間。層分離，並且水相以醋酸乙酯（2><3〇毫升）萃取。經組 合之有機層在硫_上乾燥並且在真空中濃縮，並且殘餘 物以快速管柱色層分析(氧切膠，己烧/醋酸乙§旨）純化， 提供中間體4(1.08克，51%)，其以1hnmr及 LC/MS(LRMS(M+H+)w/z31〇.2A4^。 對在甲醇(3〇毫升）中之4(1.08克，3.5毫莫耳）的室 溫溶液，添加Raney鎳⑽毫克)及醋酸(1毫升）。所得混 合物在氮氣壓、室溫下被_2小…其經過寅氏鹽過滤， 並且在真工中浪縮。提供為白色固體的中間體5(1的克， 239 1363628
100%)，其被測量為夠純而用於後續的轉化（LC/MS LRMS(M+H+) w/z 294.3))。 對在無水乙醇（15毫升）中之脒(3〇4毫克、丨〇毫莫耳） 的室溫溶液’添加二偶氮雙環[5 4.〇]十一炫-7-稀(622 微升、4.2毫莫耳)及3-漠基三說_2 丁酮(424毫克、 2.1毫莫耳）。所得混合物在氮氣壓、115〇Ct被攪拌3〇分 鐘。然後其被冷卻到室溫，並且溶劑在真空中被移除。殘 餘物以反相HPLC、使用乙腈及水梯度為流動相純化。化 合物6(76毫克，20%)被單離，並且以ih_NMr及 LC/MS(LRMS (M+H+) w/z 400.1)為特徵。 在二氯甲烷(2毫升）中之6(76毫克，0.2毫莫耳）的溶 液，與三氟醋酸(2毫升)在室溫下攪拌45分鐘。溶劑在真 空中被移除，提供為7(57毫克，1〇〇%)，其被測量為夠純 而用於後續的轉化(LC/MS LRMS(M+H+) w/z 300.3)) 〇 對在二甲基曱醯胺(3毫升）中之胺7(25毫克，0.08 毫莫耳）的室溫溶液’添加在二異丙基乙基胺（87微升、〇 5〇 毫莫耳）。所得溶液在室溫下被攪拌5分鐘，並且添加中 間體8(32毫克’ 〇.〇8毫莫耳）^反應混合物在氮氣壓下被 擾拌30分鐘’並且溶劑在真空中被移除。殘餘物被分佈 於醋酸乙酯（5毫升)及水(5毫升）之間，之後層分離，並且 水相以醋酸乙酯（3x10毫升）萃取。經組合之有機層在硫酸 鈉上乾燥並且在真空中濃縮。殘餘物以快速管柱色層分析 (氧化石夕勝’醋酸乙酯）純化，提供為玻璃狀固體的9(7毫 克 ’ 18〇/〇)’ 其以1H-NMR 及 LC/MS(LRMS (M+H+) m/z 240 1363628 496.64)為特徵。 實例54
-^CH2〇TBDMS
Bi〇i2C〇Bul DMF,K2C〇3
2 Ο
BocHN 印(〇£〇3
CH2〇TBDMS
HC0NH2,130oC CMe3
對在二甲基曱醯胺(3毫升）中之笨胺ipoo毫克，工3 毫莫耳）的室溫溶液，添加碳酸鉀（15克）及卜溴基頻那酮 (pinaC〇l〇ne)(500毫克、2.8毫莫耳）。反應混合物在5〇〇c 下被攪拌4小時，並且溶劑在真空中被移除◊殘餘物被分 佈於醋酸乙酯（3x50毫升）萃取。經組合之有機層在硫酸鈉 上乾燥並且在真空中濃縮。殘餘物以快速管柱色層分析 (氧化矽膠，醋酸乙酯）純化，提供2(32〇毫克，51%)，其 以111->〇〇1及1^；/]^(1^1^(]^+11+)»2厶 479.74)為特徵0 對在原曱酸三乙酯（20毫升）中之2(307亳克，〇 64 毫莫耳）的室溫溶液，添加濃水性HC1(25微升）。所得混人 物在90。(：下被攪拌3小時，並且然後冷卻到室溫。溶劑在 真空中被移除’並且殘餘物被分佈於水（15毫升)及醋酸乙 酿（50亳升)之間。層分離，並且有機層以水(3χ2〇毫升) 及鹽水(3x20毫升）洗滌’並在硫酸鈉上乾燥。溶劑被移 除’產生為黏稠油狀的中間體3(326毫克，1〇0%)，其以 241 1363628 LC/MS(LRMS (M+H+)所々 507.1)為特徵。 中間體3(207毫克’ 0.41毫莫耳)與在甲酿胺中之醋 酸敍在氮氣壓、130C下被攪拌4.5小時。所得溶液被冷 卻到室溫，並且被分佈於醋酸乙酯（5〇毫升）及水(5〇亳升7) 之間。層分離，有機層以水(4x10毫升）及鹽水(2〇亳升） 洗滌，並在硫酸鈉上乾燥。溶劑在真空中被移除，並且殘 餘物以反相HPLC、使用乙腈及水梯度為流動相純化，產 生咪唑4(159毫克，80%)，其被單離，並且以lH_NMR及 1^/]^8(1^1^8(1^[+11+)/72/2 488.2)為特徵。 對在二氣甲烷(4毫升）中之4(159毫克，0.33毫莫耳） 的室溫溶液添加三氟醋酸(4毫升），並且所得溶液在室溫 下被攪拌隔夜。溶劑在真空中被移除，提供為玻璃狀固體 的胺5(89毫克），其被測量為夠純而用於後續的 (LC/MS LRMS(M+H+) m/z 274.1)。 粗製胺(72毫克，0.26毫莫耳)與對在二曱基甲醯胺 (3毫升）中之二異丙基乙基胺（197微升、M毫莫耳)在室 溫下攪拌5分鐘，之後添加中間體6(1〇〇毫克，〇 26毫莫 耳）。所得混合物再被攪拌30分鐘，並且溶劑在真空中被 移除。粗製殘餘物以反相HPLC、使用乙腈及水梯度為流 動相純化’產生為玻璃狀固體的化合物7(1〇毫克，， 其以1H-NMR 及 lc/MS(LRMS (M+H+) m/z470.2)為特徵。 實例55 242 1363628 9/p 1 nn 2,2-二甲氧泰马烷
BocHN^CH^OH
NH20H.HC1 NaOMe/MeOH, 50 °C
(Me〇)2S〇2 k2co3,dmf 對·Ts>〇H,笨，回流 CN 1
BrCH2COCMe3 E>BU，Ei〇Hsii3 流
對在笨(50毫升）中之醇1(2.59克，9.4毫莫耳）的室 溫溶液，添加在2,2-二甲氧基丙烷（丨75毫升、14丨毫莫 耳）及對-曱笨磺酸（179毫克，0.94毫莫耳”所得溶液在氮 氣壓、110C下被攪拌1.5小時。溶劑在真空中被移除，並 且殘餘物以快速管柱色層分析（氧化砂膠，醋酸乙醋/己烧) 純化，提供 2(756 毫克，27%)，其以 LC/MS(LRMS (M+H+) m/z 317.4)為特徵。 骑2(765毫克，2.4亳莫耳)與在曱醇(1〇 〇毫升，5 〇 真曾耳’ G.5莫耳濃度）中之經基胺氫氯g㈣(336毫克，4.8 ^耳)在氮氣壓、5G°C下授拌2小時。賊其被冷卻到 ST 且'奋劑在真空中被移除。殘餘物被分佈於飽和氣 #曰液(30毫升)及酷酸乙醋(30毫升)之間，層分離， 、水相以醋酸乙S旨(2x3G毫升）萃取'經組合之有機詹在 243 1363628 硫酸納上乾燥並且在真空中濃縮。殘餘物以快速管柱色層 分析（氧化矽膠’己烷/醋酸乙酯）純化，提供中間體3(314 毫克 ’ 38%)，其以1H_NMR 及 LC/MS(LRMS (M+H+) w/z 350·1)為特徵。 對在甲醇(15毫升）中之3(314毫克，〇 9毫莫耳）的室 溫溶液，添加Raney鎳（5〇毫克)及醋酸(3〇〇微升）。所得 混合物在氮氣壓、室溫下被攪拌2小時。其經過寅氏鹽過 濾’並且在真空中濃縮’提供為白色固體的4(275毫克， 0.83毫莫耳）’其被測量為夠純而用於後續的轉化(LC/MS LRMS(M+H+) w/z 414.1))。 對在無水乙醇（15毫升）中之脒（138毫克、0.4毫莫耳） 的室溫溶液，添加1,8-二偶氮雙環[5.4.0]十一烷_7·烯(622 微升、4.2毫莫耳)及3-溴基-1，1，1_三氟_2_丁酮(84微升、 0.6毫莫耳）。所得混合物在氮氣壓、115它下被授拌3〇分 鐘。然後其被冷卻到室溫，並且溶劑在真空中被移除。殘 餘物以反相HPLC、使用乙腈及水梯度為流動相純化，產 生化合物5(29毫克’ 17%) ’其以1H-NMR及LC/MS(LRMS (M+H+) m/z414.1)為特徵。
對在無水一甲基甲酿胺（5毫升）中之咪唾5(29毫 克，0.07毫莫耳）的溶液，添加碳酸鉀(39毫克，〇28毫莫 耳)及二曱基硫酸鹽（133微升、L4〇毫莫耳）。所得混合物 在50 C下被授拌24小時，之後溶劑在真空中被移除。殘 餘物使用快速管柱色層分析（氧化矽膠，醋酸乙醋/己院） 純化，提供為玻璃狀固體的6(15毫克，43%)，其以lH_NMR 244 1363628 及 LC/MS(LRMS (M+H+) m/z 428.3)為特徵。 在無水甲醇(3毫升）中之6(15毫克，〇〇4毫莫耳）的 溶液，與DOWEX50WX8-400離子交換樹脂（1〇〇毫克)在 室溫下授拌16小時。樹脂以過濾被移除，並且以三乙美 胺(3宅升)洗條。溶劑在南真空下被移除，提供7(12毫克， 0.04毫莫耳），其被測量為夠純而用於下一個轉化 (LRMS(M+H+) m/z 288.2)。 對在二曱基曱醯胺(3毫升）中之胺7(12毫克，〇〇4 鲁 毫莫耳）的室溫溶液’添加在二異丙基乙基胺(2〇微升、〇.1〇 毫莫耳）。所得溶液在室溫下被攪拌5分鐘，之後添加中 間體8(16毫克，0.04毫莫耳卜反應混合物再被攪拌3〇 分鐘。溶劑在真空中被移除，並且殘餘物以快速管柱色層 分析（氧化矽膠，甲醇/二氯甲烷)純化，提供為玻璃狀固體 的9(10毫克，50%)，其以〖h_nmr及LC/MS分析(LRMS (]^+11+)所/2 484.2)為特徵。 實例56
245 1363628
對在曱醇(200毫升）中之Boc-L-p-homo路氨酸(5 克’ 13毫莫耳）的溶液，逐滴添加三甲基矽基二偶氮曱烷 (在己烷中之2莫耳濃度，40毫升，78毫莫耳）。若需要， 試劑被連續添加’直到氣泡停止。混合物被濃縮，產生2(5 5 克）’其被用於下一步而無進一步純化。LRMS(M+H+) w/z 300.3。 對在THF(l〇〇毫升）中之2(5.5克，13.76毫莫耳）的 • 溶液’添加LAH(在THF中1.0莫耳濃度，13.7毫升，13.7 毫莫耳）。所得溶液被攪拌2小時，並且以添加MeOH(〜20 毫升）來中止反應。然後溶劑被蒸發，獲得微黃色固體， 其以醋酸乙酯稀釋，並且以飽和NaHC03洗務。有機層以 鹽水洗滌、在Na2S04上被乾燥並且在減壓下被濃縮，殘 餘物經由沖刷管柱色層分析、使用醋酸乙酯及己烷類混合 物為沖提液’產生為白色固體的3(3.5克，70%)，LRMS (M+H+) m/z 394.4。 246 在Me〇H(40毫升）中之3(1.9克，5毫莫耳）的溶液， 在H2流(每平方吋50磅）、1〇%pd/c存在下攪拌3〇小時。 觸媒經PTFE(0.45微米）濾器以過濾移除，並且溶劑蒸發， 產生白色固體（1.5克），其在TFA(1毫升)及DCM(9毫升) 混合物中攪拌2小時。所得溶液被濃縮，並且被用於下一 步而無進一步純化。LRMS(M+H+) w/z 182 3。 對在THF(10毫升）中之4(926毫克、5毫莫耳）的溶 液，添加5(950毫克、2·6毫莫耳）及二異丙基乙基胺 (4.5亳升、25.5毫莫耳）。反應混合物在室溫下被攪拌1〇 小時。混合物被濃縮，並且在高真空上乾燥。所得粗製產 物經由快速氧化矽膠管柱、使用醋酸乙酯為沖提液，產生 6(710 毫克，74%)，LRMS(M+H+) m/z 370.4。 對在DMF(1毫升）中之6(70毫克’ 0.2毫莫耳）的溶 液’添加4-氟苄基溴(0.15毫升、1.2毫莫耳)及碳酸鉀（166 毫克、1.2毫莫耳）。所得混合物在室溫下被攪拌12小時。 混合物被過濾，並且濾液在RP-HPLC上、使用乙腈及水 的混合物純化。產生lc(35毫克，37%)〇LRMS(M+H+)m/z 477.5。 實例57
AcOH 80 〇C
16
247 1363628 imidate 15(20毫克，0.05毫莫耳）、新戊酸醯肼 (hydraZide)(9毫克，0.08毫莫耳)及醋酸（1毫升）溶液在 8〇它下攪拌1小時。然後反應混合物在真空中濃縮。所 件殘餘物以反相HPLC(C18 ’乙贿/水）純化，產生1〇毫 克（43%)的四嗤 16。LRMS(]V[+H+) w/z 471.2。
實例58
n-BuSn
Pd(PPh3)2CI2 '甲苯，100°C
HCI K2C03
34 五氟笨基酯29(1.0克，2.62毫莫耳）、胺29(〇 49毫 升、3.15毫莫耳)及THF(10毫升）溶液在幻它下授摔4小 時。反應溶液在真空中濃縮，並且所得殘餘物以管柱色芦 分析（氧切膠，1:1 EtOAe:己旬，產生i i克(88%)的^ 248 1363628 胺 30。LRMS(M+H+) m/z 396」。 溴化物30(200毫克，〇.51毫莫耳）、二氣雙（三苯基 膦）鈀(11)(35毫克，〇.〇5莫耳）、三丁基（1•乙氧基乙烯基) 錫(0.34毫升、1.0毫莫耳)及曱苯(2毫升)溶液在n2下、1〇〇 °C攪拌4小時。在完成時，以LCMS監測，反應混合物被 冷卻、經由棉花過濾，並且在真空中濃縮。所得殘餘物以 快速管柱色層分析（氧化矽膠，1:4:0.1 EtOAc:己院類:三乙 基胺），產生100毫克(52%)的苯乙烯ShLRMSCM+H’m/z , 388.2。 化合物 31(100 毫克 ’ 0.25 毫莫耳）、THF:H20(3:1，4 毫升)及溴基丁二亞醯胺(46毫克、0.25毫莫耳)在23°C 下攪拌15分鐘。然後反應混合物在真空中濃縮，並且粗 製殘餘物以EtOAc(30毫升)稀釋、以水（1〇毫升）洗滌，並 且在真空中濃縮。所得殘餘物以快速管柱色層分析（氧化 矽膠，4:1 EtOAc:己烷類）’產生50毫克(46%)的溴基酮 32。LRMS(M+H+) m/z 438.1。 # 溴基酮32 (50毫克’ 0.11毫莫耳）、K2C03(47毫克， 0.34毫莫耳）、第三-丁基carb脒氫氣酸鹽(21毫克、〇 23 毫莫耳)及DMF(2毫升)溶液在23°C下攪拌18小時。反應 混合物在高真空（0.1毫米Hg)下濃縮，並且所得殘餘物以 管柱色層分析（氧化矽膠，2:1 EtOAc:己院類）純化，產生 35 亳克(72%)的咪唑 34。LRMS(M+H+) m/z 440.2。 實例59 249 1363628
BnBr* k2c〇3i dmf
BocHN
CHCI3i 10% NaOH
氯仿(20毫升)在2小時内被緩慢添加到在H2〇(4〇〇 亳升）中之B〇C-tyr〇sine(20克，71亳莫耳）及1〇%Na〇H溶 液中。在共4小時之後，反應溶液以3當量濃度HC1(2〇〇 亳升）酸化，並以EtOAc(3xl50毫升）萃取，有機層被乾燥 250 1363628 (MgS〇4)、過濾，並且在真空中濃縮。所得殘餘物以快速 管柱色層分析（氧化矽膠，1:1:〇」己烷類:Et〇Ac:Ac〇H)， 產生6.3克的駿35及一些回收的34。 齡35(有34污染，6.3克，20毫莫耳）、K2C03(5.8 克，42毫莫耳）、苄基溴（5.〇毫升、42毫莫耳)及DMF(100 毫升）溶液在23。(：下攪拌18小時。反應混合物以 EtOAc(200毫升)稀釋，並以i當量濃度Hcl(3x2〇〇毫升) 及鹽水(3x200毫升）洗滌、過濾，並且在真空中濃縮。所 得殘餘物以管柱色層分析（氧化矽膠，1:4 Et〇Ac:己烷” 產生 2.2 克(22%)的酯 36。LRMS(M+H+) w/z 490.2 〇 酿36(570毫克，116毫莫耳）、KMn04(368毫克， 2.32毫莫耳）、二噁烷(3毫升)及水(10毫升）溶液在23°C下 攪拌3小時。反應混合物在真空中濃縮，並且所得殘餘物 以官柱色層分析（氧化矽膠，1:1 Et〇Ac:己烷），產生 毫克（60°/。)的酸 37。LRMS(M+H+) m/z 506.2。 酸37 (115毫克’0.23毫莫耳）、二甲基胺(〇.23毫升、 在THF + 2.〇莫耳濃度）、1_乙基-3-(3-二曱基胺丙基)碳二 亞酿胺氫氣酸鹽(65毫克，〇.34毫莫耳）、二異丙基乙基胺 (0.12毫升、〇·68毫莫耳)及CH2cl2(1毫升)溶液在23它下 授拌4小時。然後反應混合物以e〖〇ac(i〇毫升)稀釋，並 以1當量濃度HC1(5亳升)及鹽水(5毫升）洗牙条。有機層被 乾= (MgS〇4)、過濾並且在真空_濃縮。所得殘餘物以快 速官柱色層分析（氧化矽膠，1:1己烷類:Et〇Ac)，產生⑼ 毫克(49%)的酿胺 38。LRMS(M+H+) w/z 533.3。 251 丄 醯胺 38 (60 毫克，o.u 毫莫耳）、TFA:H2〇(97 5:2 5， 1毫升)及CH2C12(1毫升)溶液在23ΐ下授拌3〇分鐘。反 應冷液在真空中濃縮’並且所得殘餘物被置於高真空中2 小時，並然後被使用而無進一步純化。 胺39 (69毫克，0.16毫莫耳）、五氟苯基酯4〇(71毫 克，〇.19毫莫耳）、二異丙基乙基胺(83微升、0.68毫莫耳） 及DMF(10毫升)溶液在23°C下攪拌4小時。然後反應溶 液以醋酸乙酯（ίο毫升)稀釋，並以】當量濃度HC1(5毫升） 及鹽水(5毫升）洗滌。有機層被乾燥(MgS〇4)、過濾，並且 濾液在真空中濃縮。所得殘餘物以快速管柱色層分析（氧 化矽膠，1:1己烷類:EtOAc)，產生60毫克(60%)的酯醯胺 41。LRMS(M+H+) m/z 620.3。 酯 41 (50 毫克，0.08 毫莫耳）、NaBH4(24 毫克，0.63 毫莫耳）、THF(1毫升)及MeOH(l毫升)溶液在23°C下攪 拌18小時。然後反應混合物以EtOAc(10毫升)稀釋，並 以1當量濃度HC1(5毫升)及鹽水(5毫升）洗滌。有機層被 乾燥(MgS04)、過濾，並且濾液在真空中濃縮。所得殘餘 物 以快速管柱色層分析（氧化石夕膠，1:50 MeOH:EtOAc)，產生 31 毫克(75%)的醇 42。LRMS(M+H+) m/z 516.3 0 實例60 252
1363628 酸 43(300 毫克，1·〇 毫莫耳）、K2C03(276 毫克，2·0 亳莫耳）、苄基溴(0.24毫升、2.0毫莫耳)及DMF(4毫升) ;谷液在23C下擾拌18小時。反應混合物以Et〇Ac(30亳 升)稀釋，並以1當量濃度HC1(10毫升)及鹽水(3xl5毫升) 洗滌。有機層被乾燥(MgS〇4)、過濾，並且濾液在真空中 濃縮。所得殘餘物以快速管柱色層分析（氧化矽膠，1:3
EtOAc··己烷類）’產生 400 毫克（83%)的酯 44。LRMS(M+I〇 w/z 480.2 〇 酯 44 (100 毫克，〇·2ι 毫莫耳）、NaBH4(3〇 毫克，〇 81 毫莫耳）、THF(0.5毫升）及MeOH(0.5毫升)溶液在23〇Ct 攪拌2小時。然後反應溶液以EtOAc(10毫升）稀釋，並以 1當量濃度HC1(5毫升)及鹽水(5毫升)洗滌。有機層被乾 253 1363628 燥(MgS04)、過滤’並且滤液在真空中濃縮。所得殘餘物 被使用而無進一步純化。 胺 45(100 毫克，〇·27 毫莫耳)及 TFA:H2〇(97 5:2 5， 1毫升）溶液在23 C下攪拌30分鐘。反應溶液在真空中濃 縮，並且所得殘餘物被置於高真空中2小時，並然後被使 用而無進一步純化。 胺46 (40毫克’ 015毫莫耳）、五氟苯基酯4〇(43毫 克’ 〇.12毫莫耳）、三乙基胺(51微升、0.29毫莫耳）及 DMF(0.6毫升）溶液在抑下獅4小時。然後反應溶液 以EtOAc(10毫升)稀釋，並以丄當量濃度Ηα(5毫升）及 鹽水(5毫升)洗滌。有機層被乾燥(MgS〇4)、過濾，並且濾 液在真空中濃縮。所得殘餘物以快速管柱色層分析（氧化 石夕膠’1:2己烧類:Et〇Ac)，產生30毫克(43。/。)的酯醯胺47。 LRMS(M+H+) wi/z 463.2。 實例61
B〇CHN-A〇BnΌ：；
H2NNMe2, 一 -MeOH
Boc
36
BocHN. 1
raCPBA, -► CHC13 I 〇Bn
254 1363628
盤36(300毫克，0.6毫莫耳）、二甲基醯肼(47微升、 0.6毫莫耳)及MeOH(2.5毫升)溶液在〇°c下授拌2小時， 然，容許加溫到23。(：，並且再攪拌15小時。反應溶液在 真空中濃縮，並且所得殘餘物被使用而無進一步純化。 對在-5C粗製膝(hydrazone)48(325毫克，〇.6毫莫耳)
及CHC13(2毫升）溶液，逐滴添加間_氯基過氧基苯甲酸 ⑺2毫克’ I.23毫莫耳）及CHCl3(2毫升）。反應混合物 被容許加溫到23。(：，並且再麟2天。然後反應混合物以
Et〇Ac(10毫升）稀釋，並以飽和水性NaHC03(5毫升)及鹽 水(5毫升)洗條。有機層被乾燥(MgS04)、過濾並且在真空 中濃縮°所_餘物以快速管柱色層分析（氧切膠，1:2 己烧類:Et〇Ac) ’ 產生 100 毫克(34%)的腈 49。LRMS(M+H+) w/z 487.2。 月青 49(60 亳克，0.27 毫莫耳)及 TFA:H20(97.5:2.5，2 255 1363628 毫升)溶液在23t下攪拌30分鐘。反應溶液在真空中濃 縮，並且所得殘餘物被置於高真空中2小時，並然後被使 用而無進一步純化。 胺50(1〇0毫克，〇_25毫莫耳）、五氟苯基酯4〇(85毫 克’0.22毫莫耳）、三乙基胺(96微升、0.74亳莫耳)及DMF(1 毫升）溶液在231下攪拌4小時。然後反應混合物以 EtOAc(10毫升)稀釋，並以1當量濃度HC1(5毫升)及鹽水 (5毫升)洗滌。有機層被乾燥(MgS04)、過濾並且在真空令 濃縮。所得殘餘物以快速管柱色層分析（氧化梦勝，1:1己 烷類:EtOAc)，產生 60 毫克(42%)的 51。LRMS(M+H+) m/z 574.2。 酯51 (60毫克，0.1毫莫耳）、NaBH4(12毫克，0.3 毫莫耳）、THF(1毫升）及MeOH(l毫升）溶液，被維持在 23°C下18小時。然後反應混合物以EtOAc(10毫升）稀釋， 並以1當量濃度HC1(5毫升)及鹽水(5毫升）洗滌。有機層 被乾燥(MgS04)、過濾，並且濾液在真空中濃縮。所得殘 餘物以快速管柱色層分析（氧化矽膠，1:2己烷 類:EtOAc)，產生 30 毫克（64%)的醇 52。LRMS(M+H+) m/z 470.2 〇 實例62 256 1363628
醯胺52 (1.6克’ 4.38毫莫耳）及二乙基苯胺(5毫升) 溶液，被維持在240°C下18小時。反應混合物被冷卻到 23°C、以EtOAc(30毫升）稀釋，並以1當量濃度HCl(3x50 毫升)及鹽水(2x50毫升)洗滌。有機層被乾燥(MgS〇4)、過 濾，並且濾液在真空中濃縮。所得殘餘物以快速管柱色層 分析（氧化矽膠，2:1己烷類:EtOAc)，產生1克(63%)的酚 56。LRMS(M+H+) m/z 365.2。 紛 56(700 毫克，1.92 毫莫耳）、CS2C03(1.25 毫克’ 3.84毫莫耳）、苄基溴(0.46毫升、3.84毫莫耳)及DMF(10 毫升）;谷液在50C下攪拌2小時。反應混合物以Et〇Ac(3〇 毫升)稀釋、以1當量濃度HC1(20毫升)及鹽水(3χ3〇毫升） 洗滌。有機層被乾燥(MgS〇4)、過濾，並且濾 濃縮。所得殘餘物以快速管柱色層分析(氧切膠真:^ Et〇Ac:己炫類）’產生5〇〇毫克（π%)的醯胺π。 257 1363628 LRMS(M+H+) w/z 455.2。 酿胺57(150毫克，0.33毫莫耳）、四氧化鐵（8亳克， 0.03毫莫耳）、N-曱基嗎咁-N-氧化物（182毫克，1.55毫莫 耳）、吡啶(2.4微升、0.03毫莫耳）、THF(2毫升）及η2〇('2 毫升）的溶液，被維持在23°C下。在2小時之後，添加寅 氏鹽（1克）、NaHS〇3(l克）及EtOAc(20毫升），並且所得 溶液被攪拌。在30分鐘之後，反應混合物被過濾並且所 得濾液在真空中濃縮。所得殘餘物以快速管柱色層分析 (氧化矽膠’ 3:1 EtOAc/己烷類），產生1〇〇毫克(62%)的二 醇 58 » LRMS(M+H+) m/z 489.2。 二醇 58(52 毫克，0.11 毫莫耳）、Pb(0Ac)4及 CH2C12卩 毫升)溶液在23°C下攪拌30分鐘。然後反應混合物以一柱 寅氏鹽過濾並且所得濾液被濃縮，提供無色油狀物的醛。 粗製醛(〜50毫克，~0.11毫莫耳）、NaBH4(24毫克， 0.63毫莫耳）、THF(1毫升)及MeOH(l毫升）的溶液在23 °C下維持30分鐘。然後反應混合物以EtOAc(10毫升)稀 釋、以1當量濃度HC1(5毫升)及鹽水(5毫升)洗滌。有機 層被乾燥(MgS04)、過濾，並且濾液在真空中濃縮。所得 殘餘物以快速管柱色層分析（氧化矽膠，2:1 EtOAc/己烷 類），產生 20 毫克(40%)的二醇 59°LRMS(M+H+) 459.2。 實例63 258
1363628 苯乙二醇（190毫克，0·54毫莫耳）、硼-THF(l.〇莫耳 濃度、0.54毫升）的溶液在23〇c下維持2小時。然後添加 額外份量的硼-THF(0.54毫升）。再2小時之後，添加第三 部份(〇.54毫升）。反應溶液被維持18小時、冷卻到〇°c， 然後添加3當量濃度NaOH(0.5毫升)及H2〇2(0.5毫升）。 在23C下2小時之後，反應混合物以EtOAc(20毫升)稀 釋’並且以鹽水(2〇毫升)洗滌。有機層被乾燥(MgS04)、 過濾、’並且濾液在真空中濃縮。所得殘餘物以快速管柱色 層分析（氧化矽膠’2:1 EtOAc/己烷類），產生150毫克(75%) 的醇 61。LRMS(M+H+) m/z 372.2。 醇 61 (120 毫克，0.32 毫莫耳）、TFA:H20(97.5:2.5， 4毫升)溶液在23°C下維持30分鐘。反應溶液在真空中濃 縮’並且所得殘餘物被置於高真空中2小時，並然後被使 用而無進一步純化。 上述胺(50毫克’0.18毫莫耳）、五氟笨基酯（82毫克， 259 1363628 0.22毫莫耳）、三乙基胺(96微升、0.55毫莫耳)及DMF(1 毫升）溶液在23°C下維持2小時。然後反應混合物以 EtOAc(l〇毫升)稀釋，並以1當量濃度hC1(5毫升)及鹽水 (5毫升）洗滌。有機層被乾燥(MgS04)、過濾並且在真空中 濃縮。所得殘餘物以反相HPLC(C18，乙腈/水)純化，產 生 6 毫克(7%)的胺 63。LRMS(M+H+) w/z 459.2 實例64
對在DCM(100毫升）中之1〇(1.15克，2.71毫莫耳) 溶液，添加 Dess-Martin 聚乙烯基吡咯烷酮 (periodinane)(2.30克，5.24毫莫耳反應混合物被攪拌1 小時，之後DCM溶液以硫基硫酸鈉溶液及碳酸氫鈉溶液 洗滌，並且在硫酸鈉上乾燥。混合物被過濾並且濾液在減 260 1363628 壓下濃縮，產生23(1.〇克，87%)。 對在DCM(2毫升）中之23(30.0毫克，0.0711毫莫耳) 溶液，添加二異丙基乙基胺(37.0微升、〇 2Π毫莫耳）、 24(12.9微升、0.213毫莫耳）及二乙醯氧基硼氫化鈉(2〇〇 毫克，0.142毫莫耳）。反應混合物被攪拌隔夜，然後在減 壓下濃縮。殘餘物在反相HPLC(C18)、使用乙腈及h20 混合物純化’產生 25(5.6 毫克，16.9%)。LRMS(M+H+)m/z 467.4 〇 對在曱醇(2毫升）中之23(50.0毫克、0.119毫莫耳） 溶液’添加二異丙基乙基胺（62.0微升、0.356毫莫耳）、 26(31.1微升、〇 356毫莫耳)及氰基硼氫化納(22 4毫克、 0.356毫莫耳）。反應混合物被攪拌隔夜，然後在減壓下濃 縮’並且殘餘物在反相HPLC(C18)、使用乙腈及H20混 合物純化’產生 27(31.0 毫克，22.9%)。LRMS(M+H+)m/z 518.5。 實例65 261
對在曱醇（10.0毫升）中之1(1.0克、4.66毫莫耳)溶 液，添加SOC12(0.68毫升、9.32毫莫耳卜在室溫下授拌 隔夜之後’溶液在真空中被濃縮’並且無純化地被採用。 1363628 對在EtOH(1.5毫升）中之2(〜1.065毫克粗製、4.66 毫莫耳)溶液，添加Ν2Η4·Η20(1.13毫升、2.3.3毫莫耳）。 反應混合物被加熱至回流，並且攪拌3小時。在冷卻時， 溶液以HW處理，以EtOAc萃取兩次，在MgS〇4上乾燥、 過濾並且濃縮。從CH2C12中再結晶，產生為無色結晶之 1.01克3 ;兩步驟95%產率。 在THF(8.0毫升）中之3(0.477克，2.09毫莫耳)溶液， 262 1363628 被添加羰基二味唾(0.379克，2.29毫莫耳^在冷卻時，溶 液在真空中濃縮，並經由快速管柱色層分析（1〇_4〇%， EtOAc/Hex)純化，產生為白色固體〇515克的4; 97%產 率〇 對在CHsCNao毫升）中之4(1.〇當量；一般〇31〇 毫莫耳）溶液，添加親電子基（1.1當量）及K2C〇3(l.l當 量）。反應混合物在微波輻射下被加熱到8CTC 30分鐘， 續以過濾、並在真空中濃縮。產物無純化被採用 ，或經由快 速管柱色層純化（一般10-40% EtOAc/Hex)純化，提供一般 >90%產率的5。 對5(1.0當量；一般〇3_1〇毫莫耳）添加甲基胺(在 THF中2.0莫耳濃度，1〇 〇當量）。反應混合物在微波輻射 下被加熱到100 C 4小時，續以在真空中濃縮。產物經由 快速管柱色層純化（一般4〇_8〇% EtOAc/Hex)純化’提供一 般>70-85%產率的6。 實例66
263
1363628 n mu CM(5〇、i升）中之2_胺基乙精亞硫酸氫鹽（2.9 克’ .γ耳)麟浴液’添加二苯曱即.48毫升、0.0208 莫耳)續以DIEA(4.53亳升、G ()26莫耳）。在搜摔ι8小 時之4 DCM冷液以水⑼亳升)洗條、在硫酸納上乾燥、 過滤、並且在賴下濃縮。殘餘物在快速氧切膠管柱（己 炫類:EtOAc’M)上純化，產生3(2 4〇克，8〇%)。 在™F(50毫升）中之雙(三曱基石夕基)醯胺鐘(在THF 中1.0莫耳濃度)溶液，在兩__乾冰浴上、氮氣壓下 緩慢添加到在通⑼毫升）中之3(1 2克，請M 及對-苯基节基漠⑽克’ 〇._6莫耳)麟溶液中、耳在) 1小時之彳mx添加甲醇中止反應，並且溶劑在減壓 下被蒸發。殘餘物在快速氣化謂管柱（己㈣:邮心， i:i)上純化，獲得4。4被懸浮在Et〇Ac(l〇〇毫升）中並 264 1363628 且以濃HC1(5毫升)處理。在_ 2小時之 壓下被蒸發，並且所得固…二乙_毫升 =減 -人，並且在真空下乾燥（〇 %克，Μ 1%)。 /滌二 對在DMF(1〇毫升）中之5(0.39克，h75毫 液，在室溫下添加0(0.80!克，2 u毫莫耳）及二里而/奋
亳升、3.5毫莫耳）。反應混合物被“隔夜= 後命劑在減壓下被蒸發’並且殘餘物在快迷氧化㈣管柱 (己烧類:EtOAc，3:1)上純化’產生7(〇4〇克，54.。 LCMS(M+H+) w/z 419.1 〇 對在DMF(2毫升）中之7(別毫克，0.119毫莫耳)溶 液，添加偶氮鈉（15.5毫克，ο·，毫莫耳)及氯化錄（U8 毫克、0.238毫莫耳）。反應混合物在8(rc被攪拌隔夜並 且過濾。濾液在反相HPLC(C18)上、使用乙腈及ϋ20混 合物純化’產生 8(6.40 毫克，u.6%)。LCMS(M+H+) w/z 462.4 0 •實例67 流程A:
3-氰基曱基乙基）氧基]苯甲酸甲酯:
265 1363628 對在二甲基曱醯胺(8〇毫升）中之3_氰基·4_羥基苯甲 酸甲酯（82 克，463 宅莫耳；j 2002, 45, 5769) 的溶液，添加2-碘基丙烷(93毫升、926毫莫耳)及碳酸鉀 (190克、1.4莫耳）。所得混合物在5〇它下加熱16小時， 在當時其被容許冷卻到室溫。反應被過濾，並且母液以〇 5 當量濃度氫氧化鈉（1升）稀釋。所得混合物以醚(2χ1升） 萃取，並且有機物以1當量濃度HC1(1升)及鹽水(7〇〇亳 升）洗滌、乾燥（MgS〇4)並且濃縮，產生1〇〇克(〜1〇〇%)為 貫色固體的3-氰基-4-[1-(甲基乙基）氧基]苯甲酸甲酯。 3-氰基-4-[1-(甲基乙基）氧基]笨曱酸：
董十在四氫吱喃（毫升）中之3-氰基甲基乙基） 基i本甲酸甲醋（100克’ 463毫莫耳）的〇°c溶液，添加 :氫氧化卸(500毫升）。所得溶液被容許加溫到室溫，並 膝私夺16】、時在當時其被濃縮，以移除四氫吱喃。殘 次展以水(500毫升)稀釋，並以趟(2X500毫升)洗滌。然後 據收=3當量濃^ HC1酸化，並且靜置2小時。固體以過 中。女、A並且以水洗滌幾次，然後溶解在二氯曱烷（1升） 體積的部份均相混合物經過寅氏鹽過滤，並且漢縮到最小 、一氣甲烷。固體以過濾收集，產生82克(86%)為白 266 1363628 色固體的3-氰基-4-[l-(甲基乙基）氧基]笨甲酸。 流程B:
試劑及條件:a) 4當量濃度HC1/二噁烷，室溫；b)HTBU， hPr2NEt，DMF，室溫；c)l-乙氧基乙烯基-正-丁基錫， pdCl2(pph3)2、二噁烷、l〇〇t ; d)NBS、THF/H2〇(3:l)， 室溫；e)2-胺基-3-曱基吡啶(picoline)，NaHC03，z-PrOH， 80〇C。 (35)-3-胺基-4-(4-漠苯基)-1-丁醇氫氣酸鹽 HC1
{(3S)-l-[(4-溴苯基）甲基]_3_經丙基}胺甲酸u二甲 基乙醋(4.4克’ 12.8毫莫耳)被溶解於4當量濃度HC1/二 鳴烧(20毫升）。在2小時之後，反應混合物在真空中灌縮， 產生3·69克(94%)為白色固體的標題化合物。LC/MS㈣ w/e 244.0 (M+H+)。 267 1363628 4 W⑽-H(4_溴苯基）甲基，3_經丙基}·3氛基_4[(1_甲基 乙基）氧基]苯醯胺
對在乾DMF(32冑升）中之㈣_3•胺基·4·(4_漠苯 基)-1:丁醇氫氣酸鹽（1.80克、6·42毫莫耳)懸浮液，添加 取一異丙基乙基胺(2 49克，19 3毫莫耳），並且所得澄 ^溶液被龄3分鐘。添加Μ基·4·[Η甲基乙基)氧基] 苯曱酸(1.45克、7.06毫莫耳)及HBTU(2 68克、7 〇6毫莫 耳）ϋ反應在室溫、氮氣下授样。在15小時之後，反 應混合物以水(50毫升）中正反應，並且以Et〇Ac(3x3〇毫 升）萃取。萃取物被乾燥(Na2S04)、過濾，並且在減壓下濃 縮°殘餘物以氧化矽膠色層分析（75% Et〇Ac/己烷類）純 化’產生2.18克（78%)為白色固體的標題化合物。 LC/MS(ES) m/e 431.2(M+H+)。 ^((1幻-1-{[4-(溴苯基乙醯基）苯基]甲基}·3-羥丙基}-3-氰 基-4_[(1-曱基乙基)氧基]苯醯胺
268 1363628 一個在氬氣下以加熱搶乾燥以 〜謂邮4·漠苯基）甲基.3_㈣基以 乙基)氧基]苯酿胺(1.〇克、2 32毫、 基 鱗)娜_毫克，0.116毫莫耳）、三 ^^ 稀基)錫0別克，4.64毫莫耳)及M•二β惡乙氧 料。混合物在靴、氬氣下攪拌2小時。在完成時以
™監測’反應在減壓下濃縮，並且殘餘物立刻在不經 活化之氧化梦膠h屯化(Μ% m〇Ac/己烧類加5% 三乙基 胺）產生720毫克為無色泡床的稀醇趟中間體，其立刻 被溶解於THF:H2〇(3:1，18毫升）中，並且以㈣基丁二 亞醯胺(318毫克、1.79毫莫耳）。在室溫下15分鐘之後， 反應混合物在減屋下濃縮，並且粗製殘餘物以Et〇Ac(3〇 毫升)稀釋、以鹽水（10毫升）及水（1〇毫升）洗滌，並且在減 歷下濃縮。殘餘物以氧化矽膠色層分析（8〇% EtOAc/己烷 類）純化’產生651毫克(59%)為白色黏稠固體的標題化合 物。LC/MS(ES) m/e 473.2(M+H+)。
3-氰基-//-((15)- 3-羥基-l-{[4-(8-甲基咪唑并Π，2-α]吡啶 -2-基）苯基]曱基}丙基)_4_[(1_甲基乙基)氧基]苯醯胺
269 1363628 對在i-pr〇H(6毫升）中之沭(( 基）苯基]甲基}-3-羥丙基}_3_氰基_4·[ {[4-(溴苯基乙醯 醯胺（1.0克、2.32毫莫耳)溶液，添甲基乙基）氧基]苯 (Aldrich，69毫克，0.634毫莫耳），濟鞍基3-甲基比咬 毫克，〇·761毫莫耳）。所得懸浮液被=固體廳0)3(64 時之後，大部份的i-PrOH在減壓下被到8〇°C。在7小 被溶解於3%MeOH/EtOAc(30毫升）中、除，並且殘餘物
及鹽水（10毫升）洗務。經组it且以水（10毫升） σ之水層以 3% 制馳⑽(30毫升）萃取，並且經組合之萃取物以水（1〇 毫升）及鹽水（10毫升）洗務。輕組合之水層萃取物被乾燥 (NhSO4)、過爐並且在減壓下被濃縮。殘餘物以反相 HPLC(MeCN /Η2。’有0.1%TFA)純化，並且澄清部份以飽 和水性NaHC03調整到pH〜8,並且以3%MeOH/EtOAc(30 毫升）萃取。萃取物被乾燥(Na2S04)、過濾並且在減屋下被 濃縮，產生215毫克(70%)為灰黃色固體的標題化合物。 LC/MS(ES) w/e 483·’2(Μ+Η+)。
流程C:
MeLl-UBr -78eC-THF
OH
f\t ί 製備性HPLC
對映異構物A
對映異構物B 1-(2-胺基-3-吡啶基）乙醇
270 一個燒瓶(在氬氣下以加熱搶乾燥），經由套管被添加 乾燥THF(40〇毫升）及MeLi-LiBr(在Et20中1.5莫耳濃度 中的137毫升）。當在THF(15〇毫升）中之2_胺基〇比务3_ 幾駿（10.G克、82.G毫莫耳)溶液被經由壓力平衡添加漏斗 二45 ”鐘内、有劇烈搜掉地逐滴添加(觀察到放熱，福色 ，持)時，此溶液被冷卻到·耽。在完成時，溶液被容許 78C授拌1小時’在當時TLC(有加熱下κΜη〇4染色） 鲁 W大部份的起始物質被轉化成產物 。反應以水(200毫 升’起初逐滴）小心地中止，以Et〇Ac(2〇〇毫升）萃取並容 許加狐到室/皿。層分離並且水層以萃 取。組合之萃取物在硫酸鋼上乾燥、過滤並且在減墨下被 濃縮。殘餘物以氧化石夕膠色層分析(八油扣:在⑽釭_ 0至5/〇MeOH)純化’產生7 78克(68%)為黃色油狀的所要 消方疋產物，其在高真空下固化幾天。此物質以SFc、 chiralcel OD-H(20x250 亳米）管柱（1〇%Et〇H/在庚烷中之 0.1 %異丙基胺/0.1 〇/〇異丙基胺)被分離成其分別對映異構 響 物(>98%ee)。 流程D: 271 1363628
[(15>1-({4-[1-(乙氧基）乙烯基]苯基}甲基）-3-羥丙基}胺 曱酸1,1-二甲基乙酯：
Η
對在二噁烷（500毫升）中之{(15>1-[(4-溴苯基）甲 基]-3-羥丙基}-胺甲酸1，1-二甲基乙酯（20克、58毫莫耳) ”· · · 溶液，添加三丁基[1-(乙氡基）乙烯基]錫酸鹽(39毫升、116 毫莫耳）及PdCl2(PPh3)2。所得溶液在100°C下加熱5小時。 • 然後反應物被濃縮，並且殘餘物以快速管柱色層分析 (47.5%EtOAc，47.5%己烧類，5%三乙基胺），產生15克 (77%)為棕色固體的[(1幻-1-({4-[1-(乙氧基）乙烯基]苯基} 曱基)-3·羥丙基}胺曱酸1，1-二曱基乙酯。 [(15>1-({4-[1·(溴乙醯基）苯基]曱基}-3-羥丙基}胺曱酸 1，1·二曱基乙酯： 272 Η
1363628 對四氫呋喃（450毫升）及水（150毫升）中之 [(15>1-({4-[1_(乙氧基）乙烯基]苯基}曱基)-3-羥丙基}胺曱 酸込1-二甲基乙酯（15克、44毫莫耳）冷卻(〇°C)溶液，添 加溴基丁二亞醯胺。所得溶液被容許加溫到室溫，並且 維持90分鐘。然後反應物被濃縮，並且以醋酸乙酯稀釋 (1升）。所得溶液以水(1升)及鹽水(5〇〇毫升）洗務、乾燥 (MgS〇4)並且被濃縮，產生19.5克(〜100%)為微黃色固體 的[(1»9)-1-({4-[1-(溴乙醯基)苯基]甲基}-3-經汚基j胺甲酸 1，1-二甲基乙酯。ESMS[M+H]+ : 386.2。 [(15)-3-羥基小({4-[8_(1-羥乙基）味唑并[1，2叫0比咬_2_基] 苯基}甲基）丙基]胺曱酸丨,1·二曱基乙酯：
在異丙醇(25毫升）中之[(15>l-({4-[U(塢乙酿基）苯 基]曱基}-3-羥丙基}胺曱酸U-二曱基乙酯（1·〇〇克、2.59 毫莫耳）、1-(2-胺基-3-吼σ定基）乙醇(0.358克、2 59毫莫耳) 273 1363628 及固體碳酸氫鈉（0.272克、3.24毫莫耳）混合物，在回流下 加熱3.5小時’並且在真空中濃縮。殘餘物被溶解於醋酸 乙酯中、以水及鹽水洗滌、乾燥(Na2S04)且濃縮。所得黃 色固體無進一步純化被用於下一個反應。MS(ES+) m/e 426[M+H]+。 3-氣基-iV-[(l«S)-3-羥基-1-({4-[8-(1-羥乙基）咪唑并[i，2_a] 吡啶-2-基]苯基}曱基）丙基]-‘[(1-甲基乙基)氧基]苯醯胺：
[(15>3-羥基-1-({4-[8-(1·羥乙基)咪唑并[Lia]吡啶 -2-基]苯基}甲基）丙基]胺曱酸^丨-二甲基乙酯（ι 〇8克， 2.54毫莫耳)及在ι，4·〕惡烧中之4當量濃度HC1(8〇毫 升、32毫莫耳）的混合物，在室溫下被攪拌3〇分鐘。反應 被濃縮至乾 '再溶解於DMF(25毫升）中，並且此溶液被 添加収-二異丙基乙基胺(1料克、12 7毫莫耳)及3氯基 -4-[(l-甲基乙基)氧基]苯甲酸五氟苯基_ 963克、254 毫莫耳）ά合物在室溫下被攪拌3()小時、以水稀釋並以 st gm ga㈣。萃取物以水及飽和氣化納洗務、乾燥 (Na2S04)並且纟真空中》農縮。殘餘物以在氧化梦膠上之快 274 1363628 速色層分析（2% MeOH:EtOAc)純化，產生為灰黃色粉末的 標題化合物（0.7 克、53%)。MS(ES+) m/e 522 [M+H]+。 流程Ε·.
THF BocHN、 NPhth _ 4N HCl 鄰笨二甲碳亞胺 PPh,
BocNH、 、NPhih
Br
NaHCO^IPA 100 *C
1, 聯氨，EtOH 2. EDC. DIEA, CUfi\2 DIEA，DMF,室溫
[(15)-2-(4-溪苯基)小(經曱基）乙基]胺曱酸1，1-二甲基乙 酯： Η
對無水二乙鍵(550毫升）中之4-溴基ΛΑ·"γι，ι_二曱基 乙基）氧基]羰基卜L-苯基丙胺酸(72.6毫莫耳)在〇°c下的溶 275 提供為白色固體的標題化合物（97%) 331.2。 ^ ’緩慢添加氫化魅95%(1G8.9毫莫耳）。所得溶液在0 ☆下再攪拌2小時。然後反應被小心地以飽和碳酸氫鈉水 溶= (73毫升)在室溫下攪拌半小時而中止。鋁鋰鹽類被壓 出溶液，其以過濾移除。濾液被濃縮並且真空泵24小時， 。ESMS[M+H]+ : {(l«S)-2-(4->臭苯基二氧基_丨，3_二氮_2仏異吲哚_2· 基）甲基]乙基}胺甲酸二甲基乙醋：
對在無水四氫呋喃（550毫升）中之[(1幻_2_(4_溴苯 基）-1-(羥甲基）乙基]胺甲酸1，1_二甲基乙酯（7〇6毫莫 耳）、三苯基膦（84.7毫莫耳)及鄰苯二曱硫亞胺(84 7毫莫 耳）的0°C溶液，在10分鐘内逐滴添加偶氮二羧酸二異丙 酯（84·7毫莫耳）。反應繼續攪拌，容許在5小時内被加溫 到室溫。然後反應在真空中被濃縮，並且產物使用醋酸酯 (500毫升)從溶液triarated出。沉澱被過濾、以醋酸乙酯 (3x100毫升）萃取並且乾燥，產生為白色固體的標題化合 物（57%)。ESMS[M+H]+ : 460.4。 1363628 {(1幻-2-[4-溴乙醯基）苯基>^[(13·二氧基_丨，3_二氫·2/f•異吲哚 -2-基）甲基]乙基}胺甲酸二甲基乙酯·
{(15)-2-(4-溴苯基)-1-[(1，3_ 二氧基·ι，3_ 二氫 _2/f·異 漠基丁二亞醯胺（1〇8.8毫莫耳)處理，並且在室溫下攪拌半 小時。然後反應溶液被濃縮至乾、
UiWU，）-一乳卷二氫 _2好-異朵 ({4-[8-(1-羥乙基)咪唑并吡啶美 p引哚-2-基）甲基]乙基}胺甲酸ι，ι_二曱基乙酯（21.7毫莫 耳）、1-乙氡基乙烯基-正-丁基錫(43.5毫莫耳）及反-二氣雙 (二苯基膦)把(Π)(5莫耳％)的溶液，在無水二鳴院(3⑽毫 升）中、l〇(TC下攪拌3小時。然後反應在真空中被濃縮， 並且再溶於四氫呋喃及水(3:1，4〇〇毫升）中，並且以象 、再溶解於醋酸乙酯（15〇 5〇毫升)時被發現沉澱 胺曱酸1，1-二曱基乙酯: |朵，2-基)·：!-基]笨基}甲基）乙基] 277
| 在異丙醇（24毫升）中之-2-[4·溴乙醯基）苯 土 二氧基_1，3_二氫·2//•異吲哚·2·基）曱基]乙基} 胺甲酸1，1-二甲基乙醋（1.9〇克、3·799毫莫耳）、胺基 -3-吡啶基）乙醇(0.523克、3.79毫莫耳）及固體碳酸氫鈉 (0.398克、4.72耄莫耳）混合物，被回流g o小時，並且在 真工中》辰縮。殘餘物被溶解於醋酸乙醋中、.以水及飽和氣 化鈉洗滌、乾燥(NajO4)且濃縮，產生為淺粉紅色固體的 標題化合物（1.79 克 ’ 87%)。MS(ES+) m/e 541 [M+HJ+。 籲 3-氯基-#-[(15>2-(1,3-二氧基-l，3-二氫-2β-異吲哚 _2_ 基）-1-({4-[8-(1-經乙基）咪唾并[1，2-&]1»比咬-2-基]笨基}曱 基）乙基Η-[(1-曱基乙基)氧基]苯醯胺：
278 1363628 «1S)-2_(1，3-二氧基]，3_ 二氫 _2仏異吲哚 _2· 基)-H{4-[8-(l-經乙基）咪唑并n，2_a]吼啶·2-基]苯基}甲 基）乙基]胺甲酸1，1-二甲基乙醋（1 79克，3 31毫莫耳)及 在1,4-二噁烷中之4當量濃度HC1(2〇毫升、8〇毫莫耳) 的混合物’在室溫下被麟45分鐘。反應被濃縮至乾、 再溶解於DMF(30毫升）中，並且此溶液被添加况沁二異 丙基乙基胺(2.14克、16 55毫莫耳)及3·氯基[⑴甲基乙 基)氧基]苯甲酸五氟笨基醋（136克、3 31毫莫耳）。混合 物在室溫下被麟隔夜、以水稀釋並以醋酸乙自旨萃取。萃 取物以水洗滌、乾燥(Na2S〇4)並且在真空中濃縮，產生為 茶色固體的標題化合物（2.10克、100%)。MS(ES+)w/e 637[M+H]+ °
# [(^)_2·胺基小({4_[8·(1•經乙基^坐并[口·小比d 基]本基}甲基）乙基]_3_氯基_4_[(1•甲基乙基)氧基]苯醯胺：
P?, 〇l ㈣基] 279 莫耳)及在乙醇(30毫升）中之聯氨單水合物(0·83克，16.5 毫莫耳）的混合物，在57Ό下被攪拌隔夜。反應被冷卻、 以乙醇稀釋、過濾並且濃縮，產生為灰黃色固體的標題化 合物（1.67 克、1〇〇〇/0)。Ms(ES+) w/e 507[M+H]+。 3-氣基-#_[(1幻_2_[(##_二曱基甘胺醯基）-^({‘[、(^羥 乙基）咪唑并[1,2-a风啶_2_基]苯基}曱基）乙基]_4-[(1-甲基 乙基）氧基]苯酿胺：
對在二氯甲烷（17毫升）中之#-[(l*S)-2-胺基 -1-({4-[8-(1-羥乙基）咪唑并[12_a；|吡啶_2_基]苯基}甲基) 乙基]-3-氯基-4-[(l-甲基乙基）氧基]苯醯胺(0.912克，1.80 毫莫耳）、EDCI(0.69克，3.6毫莫耳）、二異丙基乙基 胺(0.466克，3.6毫莫耳)及二甲基丙胺酸(0.372克) 的混合物，在室溫下被攪拌隔夜。反應以水稀釋、以鹽水 洗滌、乾燥(NaJO4)並且濃縮。殘餘物以在氧化矽膠上之 快速管柱色層分析(8%-1〇%m〇H:CH2C12)純化，產生為灰 黃色固體的標題化合物（0.515克、48%)。MS(ES+) w/e 592[M+H]+ ° 1363628 {(1幻-2-[4-[8-漠基咪唑并[m]吡啶·2·基]苯基]1[(13_ 二氧基-1，3-二氫-2/Γ-異吲哚_2_基）甲基]乙基}胺甲酸u_ 二甲基乙酯：
在異丙醇(70毫升）中之[(15)-2-((4^1-(溴乙醯基）苯 基]-1-[(1，3-二氧基-l，3-二氫_2仏異吲哚·2·基）甲基]乙基} 胺曱酸1，1-二甲基乙酯（6.9毫莫耳）、3_溴基_2_吡啶胺（84 毫莫耳）及碳酸氳鈉（10.4毫莫耳）的溶液，在8(rc下攪拌 18小時。然後反應被冷卻到室溫，並且形成之沉澱被過 φ 濾、以冷己烷(3xl00毫升）洗滌並且乾燥，產生為淺灰色 固體的標題化合物(72%)。ESMS [M+H]+: 576.2。 ((1<S>1-[(1，3-二氧基-i，3-二氫_2丑-異吲哚 _2•基）_1{[4_(8_
甲基咪唑并[l，2-a]吡啶-2-基）苯基]曱基）乙基)胺曱酸込卜 一甲基乙醋： 281 1363628 遵循上述的步驟，以3mB比咬胺而非3_演基_2_ 吡啶胺，提供為淺粉紅色固體的標題產物。esms [M+H]+:511.〇。 #-{(1介2-[4-[8·溴基咪唑并n，2_a]吡啶_2_基]笨 基]_1-[(1，3-二氧基'3·二氫_2仄異吲哚·2基）甲基]乙 基}_3·氯基·4·[(1-甲基乙基）氧基]苯醯胺·
{(l»S)-2-[4-[8-漠基咪唑并na]吡啶_2基]苯 φ 基]_1-[(1，3_二氧基二氫-2仏異吲哚-2-基）甲基]乙基} 胺甲酸1，1-二曱基乙醋（3.5毫莫耳)及在ι，4-二噁烷中之氯 化氫(20毫升、4.0莫耳濃度）的溶液，在室溫下被攪拌.^ 小時。反應被濃縮至乾、再溶解於二甲基甲醯胺(35 毫升）中。對此溶液添加二異丙基乙基胺（1〇5毫莫耳）及 3-氣基-4-[(l-甲基乙基）氧基]苯甲酸五氟苯基酯（3 8毫莫 耳）’其在室溫下被攪拌半小時。反應被溶解於醋酸乙酯（8〇 毫升）中，並且以水(3x50毫升)及鹽水（lX5〇毫升）洗滌。 在沉澱形成時，為分離有機層，添加己烷（15〇毫升卜過 282 1363628 濾、乾燥，產生為灰白色固體的標題化合物(65%)。ESMS [M+H]+ 672.2。 3-氣基-#-((l«S>2-(l,3-二氧基-1，3-二氫-27/-異吲哚-2-基）-1-{[4-[8-甲基咪唑并[l，2-a]吡啶-2-基]苯基]曱基}乙 基)-4-[(1-甲基乙基）氧基]苯醯胺：
遵循上述的步驟，以{(1幻-2-(1，3-二氧基-1,3-二氫 -2好-異p引哚-2-基)-1-{[4-(8-曱基味唾并[i，2-a]比咬·2-基] 苯基]曱基}乙基)胺曱酸1，1-二甲基乙酯，提供為灰白色固 體的標題產物。ESMS [Μ+Η]+:608.2。 尽((1*S>2-胺基-1-{[4-[8-漠基《米峻并[12-a]*1比咬-2-基]苯基] 甲基}乙基)-3-氯基-4-[(l-甲基乙基)氧基]苯醯胺：
1363628 在乙醇（10毫升）中之#-{(1幻-2-{[4-[8-溴基咪唑并 [1,2-a]吡啶-2-基]苯基]-[(1,3-二氧基-1,3-二氫-2//-異吲哚 -2-基）曱基]乙基}-3-氯基-4-[(l-曱基乙基）氧基]苯醯胺（1.5 毫莫耳）溶液，添加聯氨單水合物（7.6毫莫耳）。反應在50 °C下攪拌18小時，形成沉澱並且過濾。濾液在真空中濃 縮。所得淺黃色固體被直接用於下一個反應而無進一步純 化。ESMS [M+H]+:533.2。 #-((15*)-2-胺基-l-{[4-[8-甲基咪唑并[1,2-a]吼啶-2-基]苯基] 曱基}乙基)_3_氯基-4-[(l -甲基乙基）氧基]苯酿胺：
遵循上述的步驟，以3-氯基-A4(1*S>2-(1，3-二氧基 -1，3-二氫_2i/_異吲哚-2-基）-1 -{[4-(8-曱基咪唑并[1，2-a]吡 啶-2-基]苯基]甲基}乙基)-4-[(1-甲基乙基）氧基]苯醯胺，提 供為灰白色固體的標題產物。ESMS [M+H]+:478.2。 AK(1*S>2-(D-丙胺醯基胺基）-1-{[4-[8-曱基咪唑并[l，2-a] 吡啶-2-基]苯基]曱基}乙基)-3-氣基-4-[(l-曱基乙基）氧基] 苯醯胺： 284 1363628
對在二氯甲烷(2毫升）中之沁[(15>2-胺基 漠基°米座并[l，2-a] π比咬_2_基）苯基]甲基}乙基）_3-氯基 甲基乙基)氧基]苯醯胺((U8毫莫耳）、#-{[(1，1-二甲 基乙基)氧基]羰基}-D-丙胺酸(ο.%毫莫耳）、EDCI(0.56毫 mTEA^·12毫莫耳)的溶液，在室溫下被㈣18小 然後反應m，m(2毫升）中之 處理，並且在室溫下被攪拌〗丨± 里展度 溶解於醋酸乙醋（25毫升）中# ’且在真空中濃縮、再 (1x10毫升）洗滌。有機層在真空^=和<酸氫鈉水溶液
Gilson反相HPLC提供為白^體⑽殘餘物的純化是 ESMS [M+Hr：613.2〇自色固體的標題產物（25%)。 3·氯基#(0糾（甲基丙_基）胺基
285 1363628 遵循上述的步驟，以AK(1*S>2-胺基-l-{[4-[8-甲基咪 唑并[1,2-a]吡啶-2-基]苯基]甲基}乙基)-3-氯基-4-[(l-甲基 乙基）氧基]苯醯胺及#-{[(1,1-二曱基乙基）氧基]羰基}-2-甲基丙胺酸，提供為白色固體的標題產物。ESMS [M+H]+:563.2。 3 -氯基 二甲基甘胺蕴基）-1-{[4-(8-(1 -經 乙基）咪唑并[1,2-a]吼啶-2-基]苯基]曱基}乙基)-4-[(1-甲基 乙基）氧基]苯醯胺： ^
遵循上述的步驟，以#-((15>2-胺基-lj[4-[8-甲基味 唑并[l，2-a]吡啶-2-基]苯基]曱基}乙基)-3-氯k-4-[(l-曱4 # 乙基）氧基]笨醯胺及况沁二曱基丙胺酸，提供為白色固體 的標題產物。ESMS [M+H]+:563.2。 流程F:
286 2-填基_ι_(4-峨苯基）乙_.
在忉分鐘之後，冷卻浴被移除， 被攪拌。在1.5小時之後，反應 耳）的； 莫耳％)到反應混合物中。力；Λ 仕10名 並且反應混合物在室溫下被搜掉 混合物在真空中被濃縮，倒人水〇〇〇毫升）中，並且以醋 酸乙醋（3x100毫升）萃取。經組合之有機層在硫酸納上乾 燥並且在真空中被濃縮成茶色固體(18 2克），其被直接用 2-(4-碳苯基)-8-甲基咪唑并[nq吡咬:
在異丙醇（160毫升）中之粗製2•溴基碘笨基）乙 酮（18.2克）、2_胺基-3-甲基吡啶〇」當量，616毫莫耳) 及碳酸氫鈉（1.3當量，72·8毫莫耳）的混合物，在8〇。〇下 加熱16小時。在反應混合物在真空中濃縮之後，添加水 (100毫升），並且所得茶色淤漿被過濾，以水(2χ5〇毫升) 洗滌。棕色固體被從異丙醇中再結晶，並且進一步在真空 1363628 中乾燥’提供為棕色固體的標題產物e ESMS [M+H]+:335.0。
.1當量濃度,MeOH 2. 氛基曱酸異丁酯， ch2ci2 3. N，0-二曱基羥基胺 氫氛酸鹽 4-(4-溴本基一曱基-ΛΓ-(甲氧基咪嗤_2·幾酿胺·
流程G:
在MeOH(38毫升）中之4-(4-溴笨基)_ι_甲基_1开_咪 唑-2-羧酸乙酯（1.66克，5 37毫莫耳）的溶液，添加i當量 濃度NaOH溶液（19毫升）。反應轉成混濁白色，並且在室 μ下攪拌30分鐘。反應混合物在真空中被濃縮並且高真 空泵隔夜，產生為白色固體的4-(4-溴苯基)·1-曱基-1β-咪 n緩酸鈉鹽。4_(4_溴苯基甲基_1ίΓ•咪唑_2_羧酸鈉鹽 在氮氣、-15°C(冰/甲醇浴)下被溶解於無水ch2C12(40毫升) 中’並且添加曱基嗎啉（1.1當量，5.91毫莫耳），續以氯甲 酸異丁酯（1.1當量，5.91毫莫耳）^反應混合物在下 授摔15分鐘’並且然後添加队〇_二甲基羥基胺氫氯酸鹽 (10 ¥里’ 5.37毫莫耳）。反應被溶劑加溫到室溫，並且擾 摔17小時。反應以h2〇(10毫升）中止反應。產物以 288 1363628
EtOAc(3x30毫升）萃取，並且經組合之有機層以鹽水(20 毫升）洗滌、在MgS04上乾燥並且在真空中濃縮。以氧化 矽膠色層分析（Analogix IF280，20-100% EtOAc/ 己烷類）， 產生為茶色固體的標題產物(32%)。ESMS [M+H]+:324.2。
流程Η:
(4i?M-({[(l，l-二曱基乙基）氧基基}胺基基戊酸 1，1-二曱基乙酯:
〇 二乙基胺（11.49毫升、82.4毫莫耳）及氯甲酸乙醋 (8,27毫升、86.5毫*耳)被以針筒在<〇。〇（冰-鹽浴)下連 續添加到在THF(588毫升）中之沁第三-Boc_D·榖氨酸5_ 289 1363628 第三-丁酯(25克，82.4毫莫耳）中。在冰浴上攪拌40分鐘 之後，固體被過濾，並且以THF(150毫升）洗滌。遽液被 轉移到250加液漏斗中，並且在0°C下、1小時内添加到 在H20(114毫升）中之硼氫化鈉（8.42克，222.5毫莫耳)溶 液中。反應混合物被維持在0°C 1.5小時，並且然而擾拌 16小時(〇°C到室溫）。在大量溶劑以轉動蒸發移除之後， 濃縮液以冰水(5〇毫升)及1當量濃度HC1(50毫升）中止反 應。在以EtOAc(4xlOO毫升）萃取之後，萃取物以1〇〇毫 升:0.5莫耳濃度擦檬酸、飽和NaHC03、H20及鹽水洗務， 並且在真空中濃縮’產生標題化合物，其被直接用於下一 步。ESMS [Μ+Η]+:；290·4 [2M+H]+=579.4(文獻製備： CAem. 1999, ^2(7人 95-108 為其他異構物）。 (4幻-4-({[(1，1-二曱基乙基)氧基]羰基丨胺基)_5•戊酸丨山二 曱基乙酯：
對在515毫升無水CH2C12中之(4R)-4-({[(l，l-二曱基 乙基）氧基]羰基}胺基）-5-羥基戊酸丨，卜二曱基乙酯（238 克、82.4毫莫耳）、三苯基膦(32 42克、123 6毫莫耳)及咪 °坐(8.41克、123_6毫莫耳）溶液，在&、〇°c下、15分鐘 内分部份添加碘。冰浴被移除，並且反應容許加溫到室 290 1363628 水層 溫’並且攪拌30分鐘。反應以200毫升H2〇中止 以二乙S|(2xl50毫升）萃取。經組合之有機層以餘 NajO3溶劑(2x25毫升)及鹽水(25毫升）洗將、在和水性 上乾燥並且在真空中濃縮。殘餘物以氧化矽膠 MgS〇4 (Analogix lF280 ’ 5%_50% Et0Ac/Hex)，產生為白色固: 的標題產物(25.34 克，77%)。ESMS[M+H]+:400.4 » (4朴4-({[(1，1-二曱基乙基）氧基]幾基}胺基)-5_[4_(8_甲基 _ σ坐并[1，2-α]吼咬-2-基）苯基]戊酸ι，ΐ-二甲基乙酉旨：
熱’同時抽氣並且以氮氣充填。在氮氣下，經脫氣之 DMF(14毫升)經由針筒被添加，續以丨，2_二溴基乙烷(0.35 當量）。灰色反應混合物在l〇〇t：油浴中擾拌15分鐘，並 且冷卻到室溫。經由針筒添加氯基三甲基胺(〇 25當量）到 混合物中，並且反應在室溫下攪拌3〇分鐘。經由套管添 加在經脫氣之DMF(14毫升）中之甲基乙 基）氧基]羰基}胺基)-5-碘基戊酸ι，ι_二曱基乙酯(2〇克、1.2 當量）到反應混合物中。含溶液之燒瓶以經脫氣之DMF(4 毫升）洗滌，並且插套管到反應混合物。反應在室溫下攪 291 1363628 摔1小時。然後，經由頂部一次添加參(二节又基丙鲷)二 把⑼(2.5莫耳％)、三甲苯基膦（10莫耳％)及2-(4-碘笨 基)·8_甲基味唾并口，2·啦咬(1.4克、1.0當量）。反應混合 物在室溫下攪拌17小時。反應以EtOAc(40毫升）稀釋， 並且經過寅氏鹽過濾。濾液以H2〇(20毫升）及鹽水(20毫 升）洗務’並且有機層在MgS〇4上乾燥並且在真空中濃 縮。以氧化妙膠色層分析（Anai〇gix IF280，5%-90% EtOAc/Hex)，產生為白色固體的標題產物（9〇〇/0)。ESms [M+H]+:480.4。 (4幻-4-({[(l，l-二曱基乙基）氧基]羰基}胺基)_5_[4·(1•甲基 -2-{[甲基（曱氧基）胺基]羰基}-1丑-咪唑_4-基）苯基]戊酸 U-二曱基乙酯：
遵循上述的步驟，使用4-(4-溴苯基）_#,/·二甲基 -7V~(曱氧基)-1好-11米11坐-2-幾酿胺’提供為固體的標題化合 物。ESMS [Μ+Η]+=517·2。 (4R)-4-[({3-氯基-4-[(1-曱基乙基）氧基]苯基}幾基）胺 基]_5-[4-(8-甲基咪唑并[1，2-α]吡啶-2·基）苯基]戊酸： 292 1363628 #
對在CH2Cl2(14毫升）中之(4i?)-4-({[(l，l-二曱基乙基) 氧基]羰基}胺基）-5-[4-(1_甲基_2-{[甲基（甲氧基）胺基]羰 基}-17/-咪唑-4-基）苯基]戊酸-二曱基乙酯（135克、2 82 毫莫耳）溶液，添加三氟醋酸（1〇毫升），續以三乙基^夕烧 (2.5當量、7.05毫莫耳）。反應在室溫下被攪拌45分鐘， 並且在真空中被濃縮。添加DMF(35毫升）到殘餘物中，
續以在氮氣下二異丙基乙基胺（丨4.7毫升、84.51毫莫耳）。 反應被攪拌5分鐘，並且添加3_氣基_4_[(1_甲基乙基）氧基] 苯曱酸五氤苯基酯（1.1當量、3.10毫莫耳）。反應被攪拌 45分鐘’並且在真空中被濃縮。添加醋酸乙酯（5〇毫升） 到殘餘物中’並以H2〇(30毫升）洗務。水層以EtOAc(20 毫升）萃取，並且經組合之有機層在MgS〇4上乾燥，並且 在真空中濃縮。以氧化矽膠色層分析（Analogix IF280， 25%-100%EtOAc/己烷類），提供為白色泡沫狀固體的標題 化合物(61%)。ESMS [M+H]+:520.2。 (4i〇-4-[({3-氣基甲基乙基）氧基]苯基}羰基）胺 基]-5-[4-(l-甲基-2-{[曱基（曱氧基)胺基]羰基}-1丑-咪唑-4- 293 基）笨基]戊酸:
遵循上述的步驟，以(4及)-4-({[(l，l-二曱基乙基)氧基] 幾基}胺基）-5-[4_(1-甲基_2_{[甲基（甲氧基）胺基]羰 基卜177-咪嗤_4_基）苯基]戊酸u•二甲基乙酯及前述純 化’提供為固體的標題化合物。ESMS [M+H]+=557.2。 (4^)-4-(2-乙醯基-1 -曱基 ι//_咪唑_4_基）苯基][({3-氯基 4-[(1-甲基乙基)氧基]苯基}幾基)胺基]戊酸：
對在THF(16毫升）中之粗製(4/?)-4-[({3-氣基-4-[(l-曱基乙基）氧基]苯基}羰基）胺基]·5-[4-(1-曱基-2-{[曱基 (曱氧基)胺基]魏基咪唑-4-基)苯基]戊酸(3.18毫莫耳) 在氮氣、0°C下的溶液’經由針筒逐滴添加溴化曱基鎂（10.6 294 1363628 φ 毫升，10當量，在醚中3.0莫耳濃度”反應在〇它下被攪 拌30分鐘，並且小心地以飽和NH4C1水溶液（1〇毫升）中 止，續以1當量濃度HC1溶液(60毫升），使得水層的 pH〜5.5。產物以Et〇Ac(4x40毫升）萃取，並且經組合^有 機層在MgS〇4上乾燥，並且在真空中濃縮，產生為白色 標題化合物’被直接用於下一個反應。esms [M+H]+:512.4。 (4Λ)-4-胺基-l-{[4-(8-甲基咪唾并[i，2-fl]吡咬_2_基）苯基] 甲基}-4-氧丁基)-3-氣基_4_[(1_甲基乙基)氧基]苯醯胺：
Φ 對在無水THF(12.4毫升）中之（4外4-[({3-氯基 -4-[(l-甲基乙基）氧基]苯基}羰基）胺基]-5-[4-(l-曱基咪唑 并[1，2-α]吡啶-2-基）苯基]戊酸(900毫克、1.73毫莫耳)在氮 氣、0°C下的溶液，添加三乙基胺(242微升、1.73毫莫耳）， 續以氯甲酸曱酯（174微升、1.82毫莫耳）。反應在〇它下被 授拌.40分鐘’並且然後固體被過濾，並且以5毫升THF 洗滌。濾液被添加到含NH4〇H(5毫升）在室溫下的燒瓶 中，並且反應混合物被攪拌1小時。產物從反應混合物中 295 1363628 以EtOAc(50亳升）萃取。水層以Et〇Ac(2〇毫升）萃取並
且然後以1當量濃度HC1溶液(3〇毫升）酸化，並且再以 EtOA c(10毫升）萃取。經組合之有機層在MgS〇4上乾燥， 並且在真空中濃縮，產生白色固體。從異丙醇中再結晶的 純化’提供產生為白色標題化合物（9〇%)。esms [M+H]+=519.4。 #-(4幻-1-{[4-(2-乙醯基小曱基_1/7_咪唑_4_基）苯基]甲 基}-4-胺基-4-氧丁基)_3_氯基_4_[(1_甲基乙基）氧基]笨醯 胺：
咪唑-4-基)苯基]-4-[({3-氯基甲基乙基）氧基]苯基} 幾基)胺基]戊酸及以Gilson反相HPLC純化，提供為白色 固體的標題化合物。ESMS [Μ+Η；Γ=511.2。 流程I: 296 1363628
在 AcOH 中的 30%HBr V0· 65 °C (35)-4-{[4·(2-乙醯基_ i _甲基_ j好咪唑_4_基）苯基]_3_[({3_
氣基_4·[(1-甲基6基)氧基]笨基丨徵基)胺基]丁基二甲基填 酸鹽：
在乾燥CH2C12(10毫升)中之^⑽小…分乙醯基 -1-甲基-1//-咪唑-4-基）苯基]甲基卜3_羥丙基）_3_氯基 -4-[(l-甲基乙基）氧基]苯醯胺（5〇〇毫克、518毫莫耳）溶 液，在至溫、N2下添加氯基磷酸二曱酯（Mg毫克、5.18 毫莫耳）’續以DMAP(660毫克、5·41毫莫耳）。在3〇分 鐘之後’ TLC(95:5 EtOAc/MeOH)顯示〜5〇%轉化，故添加 額外部份的氯基磷酸二曱酯（748毫克、5.18毫莫耳）及 DMAP(660毫克、5.41毫莫耳）。再3〇分鐘之後，反應以 飽和水性NHWl中止，並且CHAl2稀釋。水層以CH2C12 反相萃取，並且經組合之有機層被乾燥(1^2§〇4)、過濾並 297 1363628 且在減壓下被濃縮。殘餘物以氧化矽膠色層分析（100% Et0Ac;在Analogix上等度）純化，產生475毫克(77%)為灰 黃色油狀的標題化合物。LC/MS(ES) m/e 592.4(M+H+)。注 意:產物被〜1當量的起始氯基磷酸二甲酯/氫磷酸鹽試劑汙 染’在如此地進行。 (3lS>4-[4-(2·乙醯基-1-曱基-ΐπ-咪唑-4-基）苯基]-3·[({3-氣 基甲基乙基）氧基]苯基}羰基）胺基]丁基二氫磷酸
在 AcOH、30%HBr 中之(35>4-[4-(2-乙醯基-1-甲基 -1沒·咪唑-4-基）苯基]-3-[({3-氯基-4-[(l-甲基乙基）氧基]苯 基}幾基)胺基]丁基二曱基磷酸鹽（475毫克、0.804毫莫 耳）的黃色溶液，被置於預熱（6〇。〇浴10分鐘，然後立刻 容許被冷卻到室溫。反應混合物在減壓下被濃縮，並且殘 餘物被再溶解於DMSO(6毫升）中、過濾並且以Gils〇n反
相 HPLC(MeCN/H2〇’ 有 0.1°/〇TFA)純化。澄清部份的 MeCN 在減壓下被移除，並且所餘水溶液被冷凍，且凍乾隔夜， 產生84毫克（19%)為黃色粉末的標題化合物。lc/mS(ES) 564.2 (M+H)+。 298 1363628
(35>3-[({3-氣基-4-[(l-曱基乙基）氧基]苯基}羰基）胺 基]_4-[4-(8-曱基咪唑并[1,2心]吡啶-2-基）苯基]曱基} 丁基 二氫構酸鹽：
遵循上述的步驟，除了以3-氣基-#-((1^-3-羥基 -1·{[4-(8-甲基咪唑并[l，2-fl]吼啶-2-基）苯基]曱基}丙基 -4-[(l-曱基乙基）氧基]苯醯胺取代A^((l*S>l-{[4-(2-乙醯基 -1-甲基-1丑-咪唑-4-基）苯基]曱基}-3-羥丙基-3-氣基-4-[(l-曱基乙基)氧基]苯醯胺，並以第三丁氧基鉀取代DMAP， 標題化合物被製備為白色粉末(35%產率）。LC/MS(ES) 563 (M+H)+。 流程J:
3-氰基-Α4(15·)-1-({4-[8-(3,5-二曱基-4-異噁唑基）咪唑并 299 1363628 基]苯基}甲基)趣丙基]谱甲基乙基)
對在乾燥DMF(2毫升）中之# 溴基咪 唑并[1，2-β]吡啶_2_基）笨基]甲基卜3_羥丙基]_ 3_羥丙 基)-3-氰基-4-[(1_曱基乙基）氧基]苯酿胺(2〇〇 毫克、0.366 毫莫耳）溶液，在室溫下連續添加3,5_二甲基_異噁唑基_4_ 棚酸(63毫克，〇.439毫莫耳）、肆三苯基膦鈀(〇)(2ι毫克、 0.018毫莫耳)及2.〇莫耳濃度水性K2c〇3(〇46毫升）。反 應混合物在氬氣下排氣，並且加熱到l〇〇°c、攪拌22小 時、冷卻到室溫、過濾並直接以反相HPLC(MeCN/H20， 有0.1%TFA)純化。澄清部份以飽和水性NaHC03調整到 pH〜8，並且以3% MeOH/EtOAc(3 X 30毫升）萃取。萃取 物被乾燥(Na2S〇4)、過滤並且在減壓下被濃縮，產生45 毫克(22%)為灰白色固體的標題化合物。lC/MS(ES> m/e 564.2(M+H+)。 3-氯基-ΑΚ(ΐπΐ_{[3-氣基-4-(8-曱基咪唑并吡咬_2_ 基）苯基]曱基}-3-羥丙基)-4-[(卜曱基乙基）氧基]苯酿胺： 300 1363628 ο
遵循在文獻(《/·〜公.CTzewi. 2003,仰，42; J. C/zem. 2002, 67, 1738 ; /. Jw. C/zew. 5W. 1972, W 6203)的步驟及 上述的步驟，標題化合物被製備為白色固體。LC/MS(ES) m/e 526 (M+H)+。 .下列化合物使用上述的步驟製備: 結構。 名稱 (M+ H)+ 對掌 丫、 ° ^〇L N-((17?)-l-{[4-(2-乙醯基-1-曱基-1//-咪唑-4-基）苯基]曱 基}^-4-胺基-4-氧丁基）-3-鼠 基-4-[(l-甲基乙基）氧基]苯 醯胺 502.4 γ 對掌 〇 tXN 〇H Ln>t( N-((li?)-4-胺基-1-{[4-(1-羥 基-1-曱乙基）-1-曱基-1//-咪 0坐-4-基）苯基]甲基}-4-氧丁 基)-3-氰基-4-[(l-曱基乙基） 氧基]苯醯胺 518.4 301 1363628
丫"6^人： NH2 1^-((1夕)-2-(0_丙胺醯基胺 基）·1·{[4·(2·胺乙基-2-(1,1-二曱基乙基)-1β-咪唑-4-基） 苯基}曱基）乙基）-3-氯基 -4-[(l-甲基乙基）氧基]苯酿 胺 583.6 9' sit 丫 nh2 Ν-((15)-2-{4-[1-(2-胺乙 基)-2-(1，1-二曱基乙基)-17/-咪唑-4-基]苯基}-1-{[(2-曱 基丙胺醯基）胺基]曱基}乙 基)-3-氯基-4-[(1_曱基乙基） 氧基]苯醯胺 597.6 at nh2 Ν-((15>2-(ϋ-丙胺醯基胺 基）-1-{[4-(2-胺乙基-2-(1，1· 二曱基乙基)-1β-咪唑-4-基） 苯基}曱基）乙基]-3-氰基 -4-[(l-曱基乙基）氧基]苯醯 胺 574.4 1 »¥ 丫 "0^人《 NH2 Ν_((15>2-{4-[1-(2_ 胺乙 基)-2-(1，1-二曱基乙基 咪唑-4-基]苯基}-1-{[(羥基 乙醯基）胺基]甲基}乙基)-3-氰基-4-[(l-曱基乙基）氧基] 561.4 302 1363628 苯醯胺 jj ti t NH2 Ν-((1^-2-{4-[1-(2-胺乙 基)-2-(1，1-二曱基乙基)-1丑-咪唑-4-基]苯基}-1-{[(2-甲 基丙胺醯基）胺基]甲基}乙 基）-3 -氰基-4-[(1-曱基乙基） 氧基]苯醯胺 588.2 N M NH2 Ν-((1^)-2-{4-[1-(2-胺乙 基）-2-(1,1-二曱基乙基）-l付-咪唑-4-基]苯基}_l-{[(N，N-二曱基甘胺醯基）胺基]曱 基}乙基)-3-亂基-4-[(1 -甲基 乙基）氧基]苯醯胺 588.4 γ 對掌 3-氰基-^^(15)-2-(448- (1-經乙基）11米唾并[1，2-<3]吼咬 -2-基]苯基}-l-({[(2R)-2-羥 丙醯基]胺基}曱基）乙 基]-4-[(l-曱基乙基）氧基]笨 醯胺 569.4 ?' iit 丫 人 0 "tx,. Ν-((1Χ)-2-[(2-胺羰基）胺 基]-1-{[4-(8-溴基咪唑并 [1,2-d吡啶-2-基）苯基]曱 基}乙基)-3-氣基-4-[(1-曱基 乙基）氧基]苯醯胺 584.2 303 1363628 f f > Sit 丫 人 Ν-{(1^-2-[4-(8-溴基咪唑并 [1，2-β]吡啶-2-基）苯 基]-1-[(2-氧代四氫-1(2Η)-嘧啶基）曱基]乙基}-3-氯基 -4-[(1-曱基乙基）氧基]苯醯 胺 625.1 9' ( > at 丫 Ν-{(16>2-[4-(8-溴基咪唑并 [1，2-β]吡啶-2-基）苯 基]-1-[(2-氧代六氫-1Η-1,3-二氮呼-1-基）甲基]乙基}-3_ 氯基-4-[(1 -曱基乙基）氧基] 苯醯胺 639.2 ί1 nt 人 ° \^\^Ν Br Ν-{(1^-2·[(胺羰基硫醯基） 胺基]-1-{[4_(8-溴基咪唑并 [1,2-α]吡啶-2-基）苯基]甲 基}乙基)-3-氣基-4-[(1-甲基 乙基）氧基]苯醯胺 601.2 丫人v〜 χχ^2 2-(4-{(25>2-[({3-氰基 -4-[(1-(曱基乙基）氧基]苯 基}羰基）胺基)-3-[(1，2,3-噻 唑-4-基羰基）胺基]丙基}丙 基}苯基）咪唑并[1，2-β]吡啶 -8-基)碳醯胺 304 1363628 γ 射掌 Ν-{(15>2-[(胺基磺醯基）胺 基]-1-{[4-(8-曱基咪唑并 [l,2<h比啶-2-基）苯基]曱 基}乙基)-3 -氰基-4-[(1-甲基 乙基）氧基]苯醯胺 547.2 γ 對掌 (35>3-[({3-氯基-4-[(l-甲基 乙基）氧基]苯基}羰基）胺 基]_4-{4-[2- (1，1-二甲基乙 基）-1-甲基-1H-咪唑并-4- 基]苯基} 丁酸 512.4 N 料 丫成 l ϊ η Ν-[(1^)-2-[(胺基磺醯基）胺 基]-1-({4-(1，1-二曱基乙 基）-1-曱基-1片-咪唑-4-基] 苯基}-甲基）乙基]-3-氰基 _4-[(1-曱基乙基）氧基]苯醯 胺 553.2 丫。Υ^Ι Η ° tv N-((lS)-l-{[4-(l开-苯咪唑 -2-基）苯基]甲基}·_3-經丙 基）-3-氣基]-4-[(1-甲基乙 基）氧基]苯醯胺 477.8 305 3-氯基-//-[(l^J-羥基 -l-({4-[5-(三氟曱基）-1//-苯 咪唑-2-基]苯基}曱基）丙 基]-4-[(l-曱基乙基）氧基]苯 隨胺 546.2 丫。Τ^Ί η 3-氯基-AA-((l*S>l-{[4- (5,6-二曱基-li/-苯咪唑-2-基）苯 基]曱基}-3-羥丙基）-4-[(1-曱基乙基）氧基]苯醯胺 506.2 丫"ά^» 0 ^TV 3-氣基-Α4(1β-3-羥基 -1-({4-[5-(曱氧基)-1丑-苯咪 唑-2-基]苯基}甲基）丙 基]-4-[(1-曱基乙基）氧基]苯 醯胺 508.2 丫 Η 〇^rv 3-氯基-7V-((l*S>l-{[4-(5-氣 基-1//-苯咪唑-2-基）苯基]曱 基}-3-經丙基)-4-[(1-甲基乙 基）氧基]苯醯胺 512.0 丫 °χ5υ 3-氯基-TV-((lS)-3-羥基 _1_{[4-(4-曱基-1/Λ苯咪唑 -2-基）苯基]曱基}丙 基)-4-[(1-曱基乙基）氧基]苯 醯胺 492.2 306 1363628
Η θ C1 3-氯基-AK(l*S>l_{[4-(6-氯 基-lif-咪唑-[4,5-6]-吡啶-2-基）苯基]甲基}_3_羥丙 基)-4-[(1-曱基乙基）氧基]苯 醯胺 513.2 ° 2-(4-{(25>2-[({3-氯基 -4-[(1-曱基乙基）氧基]苯 基}羰基)胺基]-4-羥丁基}苯 基)-1好-苯咪唑-5-羧酸乙酯 550.2 丫。Υ^Ι Η Rk ^==7 OH 2-(4-{(2幻-2-[({3-氣基 -4-[(1-曱基乙基）氧基]苯 基}羰基）胺基]-4-羥丁基}苯 基)-1片-苯咪唑-5-羧酸 522.2 Y°^VΗ °"〇rV Ν-((15>3-胺基-1-{[4- (1//-苯咪唑-2-基）苯基]曱基}丙 基）-3-氯基]-4-[(1-曱基乙 基）氧基]苯醯胺 477.0 ^pC^K^oH 3-氰基-ΑΚ(1θ-1-{[4-(8-氰 基咪唑并[1,2-α]吡啶-2-基） 苯基]甲基}-3_羥丙 基)-4-[(1-曱基乙基）氧基]苯 醯胺 494.4 307 1363628 AK(l*S>l-{[4_(8-氯基咪唑 并[1,2α]吼啶-2-基）苯基]曱 基}-3-輕丙基）-3-乱基 -4-[(l-甲基乙基）氧基]苯醯 胺 504.2 3-氰基-ΑΑ-[(15>3-羥基 -1-({4-[8-三氟甲基）咪唑并 [1,2-α]吼啶-2-基]苯基}曱 基）-3-丙基]-4-[(1-曱基乙 基）氧基]苯醯胺 537.2 0 txN , 3-氰基羥基 -1-{[4-(8-羥基咪唑并 [1,2-fl]吡啶-2-基）苯基]曱 基}丙基）-4-[(1-曱基乙基） 氧基]苯醯胺 485.2 2-(4-{(25>[({3-氰基-4-[(l-曱基乙基）氧基]苯基}羰基） 胺基]-4-羥丁基}苯基）咪唑 并[1，2m]吡啶-7-羰醯胺 512.2 'pOT^〇H 2-(4-{(2扑[({3-氰基-4-[(l-甲基乙基）氧基]苯基}羰基） 胺基]-4-羥丁基}苯基）咪唑 并[1,2-α]吡啶-7-羧酸乙酯 308 j36362^ • 3-氰基-#-((1^3-羥基 -1-{[4-(8-石肖基咪唾并 [l，2-fl]吡啶-2-基）苯基]曱 基}丙基）-4-[(1-甲基乙基） 氧基]苯醯胺 514.4 • 一^^一 VXXv^〇H ^XVj2 #-((1幻-1-{[4-(8•胺基咪唾 并[1,2-β]11比咬-2-基）苯基]甲 基}-3-羥丙基）-3-氰基 -4-[(l-曱基乙基）氧基]苯醯 胺 484.2 '^Ογί^α* 2·(4-{(25>[({3-氰基-4-[(l-甲基乙基）氧基]苯基}羰基） 胺基]-4-經丁基}苯基）t»米唾 并[1，2-α]吡啶-8·羰醯胺 512.2 ^OQ H 3-氰基經基 499.4 • n-^^YV^-011 0 L w 厂 〇H -1-({4-[8-(羥曱基）味唾并 [1，2-β] 0比唆-2-基]苯基}甲 基）丙基]-4-[(1-甲基乙基）氧 ~———_ 基]苯醯胺 '^OyW ^\yrm 峻并[1，2-β]«比啶-2-基]苯基} 甲基）-3-羥丙基]-3-氰基 498.4 l w 4_[(l-甲基乙基）氧基]苯醯 -------- 309 1363628 胺 〇sv A4(l*S>l-{[4-(8-乙醯基咪 唑并[1,2-α]批啶-2-基）苯基] 曱基}-3-經丙基）-3-氰基 -4-[(l-曱基乙基）氧基]苯醯 胺 511.2 3-氰基-#-[(16>3-羥基 -1-({4-[8-(1-經基-1 -曱基乙 基）咪唑并[1,2义]吡啶-2-基] 苯基}曱基）丙基]-4-[(l-曱 基乙基）氧基]苯醯胺 527.4 3-氰基-A4(1*S>3-羥基 -1-({4-[8-(羥乙基）咪唑并 [1,2-α]吡啶-2-基]苯基}曱 基）丙基]-4-[(1-曱基乙基）氧 基]苯醯胺 513.4 "pO^^OH 0 3-氰基-ΛΗ(15>3-羥基 -1-{[4-(8-甲基-5,6,7,8-四氫 咪唑并[l,2-fl]吼啶-2-基）苯 基]甲基}丙基）-4-[(1-曱基 乙基）氧基]苯醯胺 487.2 310 1363628
NjX)y^〇H 3-氰基-Α4(1^-({4-[2- (1,1-二甲基乙基）-1-(2-經乙 基）-1//-咪唑-4-基]苯基}曱 基）-3-羥丙基]-4-[(l-曱基乙 基）氧基]苯醯胺 519.4 ^Sn h 、ih(。 ^[(15)-1-((4-1:142-(乙醯基 胺基）乙基]·2-(1，1-二甲基乙 基咪唑-4-基]苯基}甲 基)-3-經丙基]-3-鼠基-4-[(1_ 曱基乙基）氧基]苯醯胺 560.4 ^〇yV- 3-氰基-#-{(15>3-羥基 -l-[(4-{8-[(li?)-l-羥乙基]咪 唑并[1,2-α]吼啶-2-基}苯基） 甲基]丙基}曱基乙 基）氧基]苯醯胺 513.4 Y\ 、 )"_._OH 3-氰基-AA-{(15>3-羥基 -1-[(4-{8-[(15>1-羥乙基]咪 唑并[1,2-α]吡啶-2-基}苯基） 甲基]丙基}-4-[(1-甲基乙 基)氧基]苯醯胺 513.4 311 1363628 3-氣基-^^(15^-3-經基 -l-({4-[8-(l-羥丙基）咪唑并 [1，2-β]吡咬-2-基]苯基}曱 基）丙基]-4-[(1-甲基乙基）氧 基]笨醯胺 536.2 丫; Α^((ΐπΐ-{[4-[8-漠基咪嗤 并[l,2-fl]吡啶-2-基]苯基]甲 基}-3-氯基-4-[(l -曱基乙基） 氧基]苯醯胺 556.2 —— " XXVt^°h ° 3-氯基-#-((1*5)-1-{[4-(8-氣 基咪唑并[1，2-α]吡咬-2-基） 笨基]甲基}-3-經丙 基)-4-[(1-甲基乙基）氧基]笨 醯胺 512.4 ^-··-" 3-氣基-#-((l*S>3-羥基 ·1-({4-[8-(1-羥基-2-甲基丙 基）咪唑并[1，2-α]吼咬·2-基] 苯基}甲基）丙基]-4-[(1-甲 基乙基）氧基]苯醯胺 550.4 ------*-***^ --------— A/~[(li?)-4-胺基 [8-(1-羥乙基）咪唑并[ΐ，2-α] °比°定-2-基]苯基}甲基)-4-氧 丁基]-3 -氣基-4-[(1 -甲基乙 549.2 312 1363628 基）氧基]苯醯胺 Ό^〇Η #-[(15>4·胺基-l-({4- [8-(1-經乙基）咪°坐并[1，2-α] °比咬 -2-基]苯基}曱基）-4-氧丁 基]-3-鼠基-4-[(l -曱基乙基） 氧基]苯醯胺 540.6 3-氣基-，((15>l-{[4-(3-氟 基-8-曱基咪唑并[1，2-α]吡 咬-2-基）苯基]曱基}-3-經丙 基)-4-[(1-曱基乙基）氧基]苯 醯胺 510.2 ^Χ\^〇Η 3—氰基-，((15>1-{[4-(3-氟 基-8-曱基咪唑并[1，2心]吡 啶-2-基）苯基]曱基}-3-羥丙 基)-4-[(1-曱基乙基）氧基]苯 醯胺 501.2 3-氯基-ΑΚ(1幻-2-羥基 -1-{[4-(8-曱基咪唑并 [1，2_α]咐啶-2-基）苯基]曱 基}乙基）-4-[(1-曱基乙基） 氧基]苯醯胺 478.2 313 1363628 /0. 對掌 3-氯基-4-[(l-曱基乙基）氧 基]^4(15)-2-(4-(8-曱基咪 唑并[1，2-β]吡啶-2-基）苯 基]-1-(4-嗎σ林基甲基）乙基] 苯醯胺 547.2 i nt 丫女々 0 XV N^〇 3-氯基-ΑΗ(15>2-(4-羥基-1-哌啶基）-1-{[4-(8-曱基咪唑 并[1,2-fl]咕啶-2-基）苯基]曱 基}乙基）_4-[(1-甲基乙基） 氧基]苯醯胺 561.2 0 對掌 丫。Λ/51 0 1 N—. 3-氯基-#-((15>2-(3-羥基-1-四氫吡啶基）-1-{[4-(8-甲基 咪唑并[l，2-fl]吡啶-2-基）苯 基]曱基}乙基）-4-[(1-曱基 乙基）氧基]苯醯胺 547.2 對掌 丫八义。 0 ^ 3-氯基-ΛΚ(1^_2-[(25>2 -(羧曱基）-1-四氫0比咬 基]-1-{[4-(8-曱基咪唑并 [1,2-α] «比啶-2-基）苯基]曱 基}乙基）-4-[(1-曱基乙基） 氧基]苯醯胺 561.2 對掌 3 - 氣 基 -^-((1^)-2-((2^)-2-(羥曱 561.2 314 1363628 丫 ‘i 0 xv 基 ）-1- 四 氫吡咬 基]-l-{[4-(8-甲基咪唑并 [1,2-α]吼啶-2-基）苯基]曱 基}乙基）-4-[(1-曱基乙基） 氧基]苯醯胺 丫 3-氯基-4-[(1-曱基乙基）氧 基]-7V-((15>2-[4-(8-曱基咪 唑并[1,2-α]吡啶-2-基）苯 基]-1-{[(2,2,2-三氟乙基）胺 基]曱基}乙基）苯醯胺 559.2 N^) 3-氯基-ΛΚ(Μ)-[(2-羥乙基） 胺基]-1-{[4-(8-曱基咪唑并 [1,2-β]吡啶-2-基）笨基]甲 基}乙基）-4-[(1-甲基乙基） 氧基]苯醯胺 521.2 y 對掌 ° V 3-氰基-AK(l*S)-l-{[4-(8-乙 基-5-甲基咪唑并[1，2-α]吡 啶-2-基）苯基]曱基}乙 基)-4-[(1-曱基乙基）氧基]苯 醯胺 511.2 γ 對掌 °Ύ^ 〇s=Y^/ ° XXAq (36>3-[({3-氯基-4-[(l-曱基 乙基）氧基]苯基}羰基）胺 基]-4-{4-[(苯基羰基）胺基] 苯基}丁酸曱酯 509 315 1363628 γ 對掌 αν/ 〇 3-氣基 _·/ν~[(1)^)-3-經基 -l-({4-[(苯基羰基）胺基]苯 基}曱基）丙基]-4-[(l-曱基 乙基）氧基]苯醯胺 481 γ 對掌 oka%cl 3-氯基-AM(l*S>[(4-{[(4-氯 苯基）羰基]胺基}苯基）曱 基]-3-經丙基}-4- [(1-曱基 乙基）氧基]苯醯胺 515 γ 對掌 (4-{(25>2-[({3-氯基-4-[(l-曱基乙基）氧基]苯基}羰基） 胺基]-4-羥丁基}苯基）胺曱 酸苯基甲酯 511 γ .對掌 (^Ογν^ο 〇 3-氯基-7V-((l*S)-3-羥基 小{[4-({[2-(曱基胺基）苯 基]羰基}胺基）苯基]曱基} 丙基)-4-[(卜甲基乙基）氧基] 苯醯胺 510 γ 對掌 0 AH4-{(2*S)-2-[({3-氯基 -4-[(l-甲基乙基）氧基]苯 基}羰基）胺基]-4-羥丁基}苯 基)-4-吡啶羰醯胺 482 316 1363628 γ 對掌 〇 3-氯基-Α4(16>1-({4-[(環 己基羰基）胺基]苯基}甲 基）-3-羥丙基]-4-[(l-曱基乙 基）氧基]苯醯胺 487 γ 料 从一 0 OlM 3-氯基-Aq(15>l-({4- [(3,3-二曱基丁醯基）胺基]苯基} 羰基}甲基）-3-羥丙 基]-4-[(l-曱基乙基）氧基]苯 醯胺 475 丫 料 αν—。 ° "χχυο 3-氯基-Α4(15>3-羥基 -1-({4-[(苯基乙酿基）胺基] 苯基}曱基）丙基]-4-[(l-曱 基乙基）氧基]苯醯胺 495 丫 料 ° tXAX) 3-氯基-TV-{(lQ-3-羥基 -1-[(4-{[(苯胺基）羰基]胺 基}苯基）曱基]丙基}-4-[(1-曱基乙基）氧基]苯醯胺 496 對掌 ^\v^。 °、 3-氰基-7V-((1*S>3-羥基 -l-{[4-(8-曱基-5-氧代-5,6-二氳咪唑并[l，2-c]嘧啶-2-基）苯基]f基}丙基）-4-[(1-甲基乙基）氧基]苯醯胺 500 對掌 3-氰基-AK(1幻-3-羥基 488 317 0 y -1-{[4-(1-甲基-3-氧代-2,3-二氫-咪唑并[1,2-fl]咪唑 -6-基）苯基]曱基}丙 基)-4-[(1-曱基乙基）氧基]苯 醯胺 y 對掌 jDDyr。 3-氰基-#-((1幻-3-羥基 -l-{[4-(8-氧代-7,8-二氫咪 唑并[1，2-α]哌嗪-2-基）苯基] 曱基}丙基）-4-[(1-曱基乙 基）氧基]苯醯胺 486 γ 對掌 2,3-二氯基-沁((15>3-羥基 -1-{[4-(8-曱基咪唑并 [1,2-fl]吡啶-2-基）苯基]曱 基}丙基）-4-[(1-曱基乙基） 氧基]苯醯胺 526 γ 對掌 OOyV^〇 0 0 ΑΚ(15>3-羥基-l-{[4-(8-曱 基咪唑并[1，2-α]吡啶-2-基） 苯基]曱基}丙基）-4-[(1-曱 基乙基）氧基]苯醯胺 503 γ 對掌 ° V 3-氯基-7V-[(15>2-[(羥基乙 醯基）胺基]-1-({4-[8-(1-羥 乙基）ϋ米11坐并[1，2-fl]σ比咬-2-基]苯基}甲基）乙基]-4-[(1-曱基乙基）氧基]苯醯胺 565 318 γ 對掌 A 3-氯基-#-[(15>2-{4-[8- (1-經乙基）咪峻并[1，2-<2]11比唆 -2-基]苯基}·_1- ({[(2i?)-2-經 基丙醯基]胺基}曱基）乙 基]-4-[(l-甲基乙基）氧基]苯 醯胺 579 γ 對掌 0 V^l 3-氯基-iV-[(M)-2-{4-[8- (1-經乙基）味π坐并[1,2-β]吼咬 -2-基]苯基}-l- ({[(2iS)-2-經 基丙醯基]胺基}曱基）乙 基]-4-[(l-甲基乙基）氧基]苯 醯胺 579 γ 對掌 3-氯基-，[(15>2-[(从#-二 曱基甘胺醯基）胺 基]-1-{4-[8-(1-羥乙基）咪唑 并[1,2-α]吡啶-2-基]苯基}曱 基）乙基]-4-[(1-曱基乙基）氧 基]苯醯胺 592 Y" 對掌 C^O'YtV^N^V"N °%。 A4(15>2-(D·丙胺醯基胺 基）-1-({4-[8-(1-經乙基）σ米 唑并[1,2-α]咐啶-2-基]苯基} 曱基）乙基]-3-氯基-[(1-曱基 乙基）氧基]苯醯胺 578 319 1363628
γ 對掌 e^CVV^o 3-氯基-Aq(15>3-羥基 -1-({4-[8-(1-經乙基）咪唾并 [1，2-β]吡啶-2-基]苯基}曱 基）丙基]-4-[(1-曱基乙基）氧 基]苯醯胺 522 γ 對掌 3-氯基-#-[(15>2-{4-[8- (1-經乙基）ρ米峻并[1，2-α]吼唆 -2-基]苯基)·_1- {[(2-曱基丙 胺醯基）胺基]曱基}乙 基]-4-[(1-曱基乙基）氧基]苯 醯胺 592 γ 對掌 °Ύ^ι °^〇 〇 XXy (3幻-3-[({3-氯基-4-[(1-曱基 乙基）氧基]苯基}羰基）胺 基]-4-{4-[(苯基羰基）胺基] 苯基} 丁酸 495 對掌 \ / ^=/ 3-氯基-#-{(1幻-3-羥基 -1-[(4-咪唑并[1,2-α]吡啶-6-基苯基）曱基]丙基}-4-[(1-曱基乙基）氧基]苯醯胺 477.8 iOy^。料 I 3-氯基-ΛΑ-[(15>1-({4-[2-(1,1-二曱基乙基）咪唑并 [1，2-α]咕啶-6-基]苯基}甲 534.2 320 1363628
對掌
基）·3-羥丙基]-4-[(l-曱基乙 基）氧基]苯醯胺 3-氣基-#-{(1幻-3-羥基 478.2 -1-[(4-0米 σ坐并[l，2-fl]°比咬-2-基苯基）甲基]丙基 曱基乙基）氧基]苯醯胺 3-氯基-，{(15>3-羥基 479.2 -1-[(4-咪唑并[1，2-α]嘧啶-2-基苯基）曱基]丙基}-4-[(1-曱基乙基）氧基]苯醯胺 3-氣基-ΛΚ(15>3-羥基 -1-{[4-(5-曱基咪唑并 [1，2乂]«比啶-2-基）苯基]曱 基}丙基）-4-[(1-曱基乙基） 氧基]苯醯胺 3-氣基-AK(1*S>3-羥基 -l-{[4-(7-曱基咪唑并 [1，2-α]嘧啶-2-基）苯基]曱 基}丙基）-4-[(1-曱基乙基） 氧基]苯醯胺 492.2 494.2 321 1363628
γ 對掌 3-氰基-#-{(1^-3-羥基 -l-[(4-咪唑并[1，2功][1，3]噻 唑-6-基苯基）曱基]丁 基}-4-[(1-曱基乙基）氧基] 苯醯胺 489.0 對掌 0 Avs V 3-鼠基-7^-((1(^)-3-經基 -l-{[4-(3-曱基咪唑并 [1，24][1，3]噻唾-6-基）苯基] 曱基} 丁基）-4-[(1-曱基乙 基）氧基]苯醯胺 503.2 γ 對掌 3-氰基-TV-((15>l-{[4- (2,3-二羥基咪唑并[1,2-6][1，3]噻 唑-6-基）笨基]曱基}-3·(羥 丁基)-4-[(1-甲基乙基）氧基] 苯醯胺 491.2 對掌 0 x\y K(y° 3-氰基-AA-((lS)-l-{[4- (1，1-二羥基咪唑并[1，24][1,3]噻 唑-6-基）苯基]甲基}_3_(羥 丁基)-4-[(1-甲基乙基）氧基] 苯醯胺 523.2 322 1363628 對掌 N^LrV^° ^NH2 N-[(lS)-\-({4-[l-(3-胺丙 基)-2-(1，1-二甲基乙基)-1//-咪唑-4-基]苯基}曱 基）-3-( 丙基）-3-氛基 -4-[(l-曱基乙基）氧基]苯醯 胺 532.4 γ 對掌 °、 3-氰基-4-[(l-曱基乙基）氧 基]-#-[(1幻:2-[4- (8-曱基咪 唑并[1,2-6]吼啶-2-基）苯 基]-1-(5-曱基1，2,4-噁二唑 -3-基）乙基]苯醯胺 521.4 對掌 ^Ογν^。 3-氰基-#-[(15>l-({4-[8-(3,5-二曱基-4-異噁唑基） 咪唑并[1，2-司吡啶-2-基]苯 基}曱基）-3-經丁基]-4-[(1 · 甲基乙基）氧基]苯醯胺 564.2 對掌 3-氰基-AK(1*S>3-羥基 -l-{[4-(8-苯基咪唑并 [1,2-fl]吼啶-2-基）苯基]甲 基}丙基）-4-[(1-曱基乙基） 氧基]苯醯胺 545.4 323 3-氰基-7^(15)-3-羥基 -1-({4-[8-(1//-吡唑-4-基）咪 唑并[1,2-α]吡啶-2-基]苯基} 曱基）丙基]-4-[(1-曱基乙基） 氧基]苯醯胺 535.4 對掌 3_ 氰基-ΛΓ-[(ΐχ)-3-羥基 -1-({4-[8-(4-異噁唑基）咪唑 并[l，2-fl]吼啶-2-基]苯基}曱 基）丙基]-4-[(l-甲基乙基）氧 基]苯醯胺 536.2 丫：〇^ ㈣ Λ4(Μ)-1-{[4-(8-乙醯基咪 吐并[1，2-α]吼啶-2-基）苯基] 曱基}-3-(羥丙基）-3-氯基 -4-[(l-曱基乙基）氧基]苯醯 胺 520.2 對掌 Ύ (2五)-3-[2-(4-{(25>2-[({3-氰 基_4-[(1-甲基乙基）氧基]苯 基}羰基）胺基]-4-羥丁基}苯 基）咪唑并[1,2-fl]吡啶-8-基]-2-丙烯酸乙酯 567.6 324 1363628
〇Sac^ (2 幻-3-[2-(4-{(25>2-[({3-氰 基-4-[(l-甲基乙基）氧基]苯 基}羰基）胺基]-4-羥丁基}苯 基）咪唑并[l，2-fl]吡啶-8- 基]-2-丙烯酸 539.4 "γ^γ^ι 對掌 #-{(15>1-[(4-{8-[(1 五)-3-胺 538.4 基-3 -氧代-1 -丙稀-1 -基]-σ米 唑并[l，2-fl]吡啶-2-基}苯基） 曱基]-3-(羥丙基）-3-氰基 -4-[(l-曱基乙基）氧基]苯醯 胺 7ν-[(1β-1-({4-[8-(3-胺基-3- 540.4 氧代丙基）咪唑并[1,2-α]吡 a定-2-基]苯基]曱基)-3-經丙 基]-3 -氰基-4-[(1-甲基乙基） 氧基]苯醯胺 Χ»γ^ 0 Y^l 3-氯基-A4(l*S>l-{[4-(3-氯 基-8-曱基咪唑并[l，2-a]吡 526.2 啶-2-基）苯基]甲基}-3-(羥 丙基)-4-[(1-曱基乙基）氧基] 苯醯胺 325 1363628 Α^-((1(^)-1-{[4-(3-氣基-8-曱 基咪唑并[l,2-fl]吡啶-2-基） 苯基]甲基}-3-(羥丙基）-3-氰基-4-[(l-曱基乙基）氧基] 苯醯胺 517.2 對掌 3-氰基-A4(l幻-({3-氟基 -4-[2-(l-經基-1-曱基乙 基）-1-曱基-1从咪唑-4-基] 苯基}曱基）-3-羥丙 基]-4-[(l-甲基乙基)氧基]苯 醯胺 509.2 0 料 3-鼠基-A/~((l»S)-2-經基 -l-{[5-(8-甲基咪唑并 [1，2-α]吡啶-2-基）-2-吡啶 基]曱基}乙基）-4-[(1-曱基 乙基）氧基]苯醯胺 479 0 對掌 ^γ\ α 'b 3-氯基-ΛΚ(15>2-羥基 -1-{[5-(8-曱基咪唑并 [1，2-α]吡啶-2-基）-2-噻吩 基]曱基}乙基）-4-[(1-曱基 乙基）氧基]苯醯胺 484 326 1363628 A〆 3-^S-*/V-[(1jS)-1-({4-[2-(1，1-二曱基乙基）-1-曱基 -1丑-咪唑-4-基]-2,6-二氟苯 基}曱基）-3-羥丙基]-4-[(l- 曱基乙基）氧基]苯醯胺 516 對掌 \ 3-氯基-#-[(15>1-({4-[2-(1，1-二甲基乙基）-1-曱基 -1//-咪唑-4-基]-2,6-二氟苯 基}甲基）-3-羥丙基]-4-[(l-甲基乙基）氧基]苯醯胺 534 , 對掌 XXu— 3-氯基-#-[(15>1-({2_氯基 -4-[2-(l,l-二甲基乙基）-1-曱基-1//-咪唑-4-基]苯基} 曱基）-3-羥丙基]-4-[(l-曱基 乙基）氧基]苯醯胺 532 丫 0 V\ 3-氯基-Aq(l<S)-l-({5-[2-(1，1-二曱基乙基）-1-曱基 -1F-咪唑-4-基]-2-吡啶基} 曱基）-3-羥丙基]-4-[(l-曱基 乙基）氧基]苯醯胺 499 327 1363628 3-氯基-#-((15>l-{[2-氣基 -4-(8-甲基咪唑并[1,2^]吡 。定-2-基）苯基]曱基}-3-經丙 基)-4-[(1-曱基乙基）氧基]苯 酿胺 526 3-氣基-TV-((l*S>l-{[2-氯基 -4-(8-氯基咪唑并[l,2-fl]吡 σ定-2-基）苯基]曱基}-3-經丙 基)-4-[(1-曱基乙基）氧基]苯 酸胺 546 丫 0 ^CY 3-氯基-ΛΑ-((1θ-1-{[2,5-二 氟基-4-(8-曱基咪唑并 [1，2-α]吼啶-2-基）苯基]曱 基}-3-輕丙基）-4-[(1-曱基乙 基）氧基]苯醯胺 528 對掌 丫、 °、 3-氯基-Aq(15>l-({4-[2-(1,1-二甲基乙基）-1-曱基 -1//-咪唑-4-基]苯基}甲 基）-3-(曱胺基）-3-氧代丙 基]-4-[(l-甲基乙基）氧基]苯 醯胺 525.4 328 N " 3-氰基-7^-(:(15)-2-(442-(1，1-二甲基乙基）-1-曱基 -1H-咪唑-4-基]笨 基}-1-({[(苯胺基）羰基]胺 基}曱基）乙基]-4-[(l-曱基 乙基）氧基]苯醯胺 593.2 N 對零 具i Η Η \ 3-氰基-Α4(15>2-{4-[2-(1,1-二曱基乙基）-1-曱基 -1H-咪唑-4-基]苯 基}-1-({[(乙胺基）羰基]胺 基}曱基）乙基]-4-[(l-曱基 乙基）氧基]苯醯胺 545.2 對掌 丫、 1 VI A4( l*S>2-(胺基磺醯 基）1-({4-[2-(1,1-二曱基乙 基）-1-曱基-1H-咪唑-4-基] 苯基}甲基）乙基]-3-氯基 -4-[(l-甲基乙基）氧基]苯醯 胺 548.2 N 料 ύκ6ύ^<° 3-氰基-#-((1幻-2-{4-[2-(1,1-二甲基乙基）-1-曱基 -1H-咪唑-4-基]苯 基}-1-({[(曱基磺醯基）胺 基]曱基}乙基）-4-[(1-甲基 552.4 329 乙基）氧基]苯醯胺 N 时 丫 β ΐ Η Η Λη \ 3-氰基-Α^-{(15>2-{4-[2-(1，1-二曱基乙基）·1-甲基 -1Η-咪唑-4-基]苯 基}-1-[({[(2-羥乙基）胺基] 羰基}胺基）曱基]乙 基}-4-[(1-曱基乙基）氧基] 苯醯胺 561.2 j| nt 丫八 ΑΑ-[(5>1-[4-(2-第三-丁基-1-甲基-1Η-咪唑-4-基）苄 基]-2-(2-曱氧基-乙氧基胺 基)_乙基]-3 -鼠基-4-異丙基_ 苯醯胺 546.2 對掌 \ (4R)-4-[({3-氰基-4-[(l-曱基 乙基）氧基]苯基}羰基）胺 基]-5-{4-[2-(l，l-二甲基乙 基）-1-甲基-1H-咪唑-4-基] 苯基}戊酸 517.4 對掌 3-氰基-#-{(15>2-{4-[2-(U-二甲基乙基）-1-曱基 -1H-咪唑-4-基]苯基卜1-[(2-氧代-1-咪唑烷基）曱基]乙 基}-4-[(1-甲基乙基）氧基] 苯醯胺 543.4 330 1363628
對掌 Aq(l*S)-2-胺基-l-{[4-(8-曱 基咪唑并[1,2-α]吡啶-2-基） 苯基]曱基}乙基）-3-氰基 -4-[(l-曱基乙基）氧基]苯醯 胺 468.2 AA-((15)-2-(乙醯基胺 基）-1-{[4_(8-曱基咪唑并 [1,2-β]吡啶-2-基）苯基]曱 基}乙基)-3-氰基-4-[(1-曱基 乙基）氧基]苯醯胺 510.4 91 ^ ¥ 人。Η 3-氯基-AK(15>2-{[(2R) -2-經丙酿基]胺基]·_1-{[4-(8-曱基咪唑并[1,2-fl]吡啶-2-基）苯基]甲基}乙基）-4-[(1- 甲基乙基）氧基]苯醯胺 549.2 γ 對掌 \ 3-氯基-，[(15>2-[(Ν，Ν-二 曱基甘胺醯基）胺 基]-1-({4-[2-(1-羥基-1-曱基 乙基）-1-曱基-1Η-咪唑-4-基]苯基}曱基）乙基]-4-[(l-曱基乙基）氧基]苯醯胺 570.4 331 1363628 ψ γ 對掌 ’ ° SA \ —~- ___—___ 3_ 氰基亦[(1*S>2-[(N，N-二 甲基甘胺醯基）胺 基H-({4-[2-(i_經基·!·甲基 乙基）小甲基_1H_咪唑_4_ 基]苯基}甲基）乙基]-4-[(l- 曱基乙基）氧基]笨醯胺 561.4 1·—-- 實例ό8 兩步驟50%產率 對在二甲基甲醯胺(200毫升）中之化合物ι(ι〇.7克， 61.37毫莫耳）、（及Η，1，1·三氟丙醇(3.5克，30.68毫莫耳) 的0°C溶液，在5分鐘内添加氫化鈉（3.7克，92.05毫莫耳) 部份《在10分鐘之後’冰浴被移除並且反應混合物在加 溫到室溫的同時被攪拌。反應混合物被加熱到80Ϊ，並且 攪拌隔夜。反應以LC/MS監測。在反應完成之後，其被 冷卻到室溫《反應混合物以，HC1(0.5當量濃度，200毫升） 中止反應，並且以醋酸乙酯（3x250毫升)稀釋。有機層在 硫酸鈉上乾燥、過濾，並且濾液在真空中濃縮，產生粗製 化合物2(8.2克）’其被直接用於下一步，而無進一步純化。 對在二氣曱烷(200毫升）中之化合物2(4」克，15 34
332 1363628 宅莫耳）、三乙基胺(6 4毫升、46 02毫莫耳）的溶液， 在3分鐘内經由針筒添加三氟醋酸五氟苯基酯（6.35毫 升、36.82毫莫耳）。在5分鐘之後，冰浴被移除並且反應 混合物在加溫到室溫的同時再被攪拌2小時。反應混合物 在真空中濃縮。所得殘餘物以快速色層分析（氧化矽膠， 己炫類/EtOAc=l:〇, 50;1)，產生化合物3(3 5克，5〇%產率）。 實例69
4-經基-3,基苯甲酸甲自旨2: 4經基苯甲酸甲邮5 $ 克’ 0.233莫耳)被溶解於細毫升醋酸中並且經 混合物被加溫到65ΐ。在Ac〇H中之ια溶液(37 0.233莫耳)在4〇分鐘内被逐滴添加。混 掉5小時’然後在室溫下再搜掉16小時。沉殿產= 艮’產生27.5克（以 。母液被蒸發，並 過濾單離、以水洗滌，並且在真空中乾燥，產生27古 LCMS及HNMR為99%純）的所要產物 333 1363628 且所得殘餘物以水洗滌並且在真空中乾燥，產生31克（以 LCMS及HNMR為95%純）的所要產物。4-經基-3-蛾茂笨 曱酸曱酯2的經組合產率為58.85克(90.3%產率）。lqvis m/z= 〇 3-氰基4-羥基-苯曱酸曱酯3: 28克(0.1莫耳）的4經 基-3-破基笨甲酸曱酯2被溶解於1〇〇毫升DMF中，以9 % 克(0.11莫耳)CuCN及0.49克(0，11莫耳)NaCN處理。系統 以氮氣沖刷，之後混合物被加溫到l〇5〇c，並且授掉^ • 小時。混合物被容許冷卻到室溫，並且任何沉澱物經由過 濾被移除’並以EtOAc(2x200毫升）洗滌。經組合層在硫 酸納上乾燥、過渡並且蒸發至乾。在真空下乾燥之後，所 得18克（100%產率;)的3，以LCMS及HNMR鑑定特徵。 3-氰基4-異丙氧基苯曱酸甲酯4: 3_氰基4_羥基-笨甲 酸曱酯3(18克，〇.1莫耳）被溶解於1〇〇毫，以 14.2毫升(0.15莫耳)2_溴基丙烷及41 9克(〇 3莫耳）無水碳 酸納處理。系統以氮氣沖刷，並且混合物被加溫到 籲並且授拌隔夜。在被冷卻到室溫之後，混合物以2〇〇毫升 水稀釋，以CH2C12(2x200毫升）萃取。經組合有機層在硫 酸鈉上乾燥、過濾並且蒸發至乾，產生20.5克（99%產率） 為油狀的4，其以LCMS及HNMR鑑定特徵。 3_氰基心異丙氧基苯甲酸五氟苯酯2〇·5克(Ο· 莫耳）的3-氰基心異丙氧基苯甲酸甲醋4被溶解於細毫 升6:4甲醇及水混合物中。對此添加5 6ι克⑺μ莫 耳)NaOH，並且混合物在室溫下攪拌2小時。然後溶液以 334 ^化石夕膠柱錢，並且溶#|在真㈣被移除。所得 再被溶解於料CH2Cl2中，並且以19.3毫升(〇 u ^ 耳)2,2,2·三氟醋酸五氟苯基S旨及19.5毫升(G.14莫耳）：,、 在麟隔狀後，溶祕誠並场何固體以 2 2洗“。經組合有機層流經一短氧化矽膠柱，並 後被蒸發至乾，產生29克(83.5%產率）的6,其且^ 及HNMR敎倾。 ^MS 實例70
對在DMF(10毫升）中之化合物1(2〇〇毫克、丨〇77 毫莫耳）及2-碘基丙烷(322微升、3.23毫莫耳）溶液，添加 DIEA(750微升、4.31毫莫耳）。反應混合物被加熱至8〇 °C，並且攪拌隔夜。反應以LC/MS監測。在反應完成之 後’其被冷卻到室溫。反應混合物以HCl(〇.5當量濃度， 30亳升）中止反應，並且以醋酸乙酯（50毫升χ3)萃取。有 機層在硫酸鈉上乾燥並且濃縮，並在高真空中乾燥。所得 殘餘物以反相色層分析（使用乙腈及水混合物）純化，產生 化合物2(50毫克，20%)。 1363628
對在MeOH(1.0毫升）中之化合物2(50毫克，0.22毫 莫耳）溶液，添加在水中之NaOH(1.0莫耳濃度，330微升、 0.330毫莫耳）。反應混合物在室溫下攪拌2小時。反應以 LC/MS監測。混合物以HC1(0.5當量濃度，5毫升）中止反 應，並且以醋酸乙酯（10毫升x3)萃取。有機層在硫酸鈉上 乾燥並且濃縮，產生2(45毫克）。1^^18(]\4-11+)所/2212.0〇 實例71
Nrfi,DMF^ 室溫,16小時
化合物S 化合物2
4-溴基-2-氯基酚（5_04克，24.3毫莫耳）被溶解於 DMF(30毫升），並且添加K2C03(10.10克，72.9毫莫耳）， 續以2-氯乙基-對-曱苯磺酸鹽（4.86毫升，26.7毫莫耳）。 所得混合物被加溫到60°C 3小時，然後被冷卻到室溫。 反應以EtOAc(350毫升）稀釋，並且以水（5x150毫升）洗 滌。有機層被乾燥（Na2S04)並且濃縮成黏稠油狀，其在高 真空下固化成固體。化合物1(6.46克，24.1毫莫耳，全量 產率）使用1H-NMR鑑定特徵，並且被用於後續步驟而無 進一步純化。 336 1363628
Et2Zn,CJCiiI ClC^Cl
化合物1 .化合物2 化u物1(6·46克’ 24.1毫莫耳）被溶解於DM叩〇毫
Γ二添加氫化鈉(1.94克’在礦物油中的60%分散液， 川:耳）。所得混合物在室溫下攪拌16小時。反應以 水(、宅升)及Et〇Ac(35〇毫升)稀釋。層分離，並且有機 曰、夂(4x150毫升）洗滌。有機層被乾燥並且濃 縮，白色固體。化合物2(5_56克，24 〇毫莫耳，全量產率） 在高真空下乾燥’並且使用lH_NMR較特徵。其被用於 後續步驟而無進一步純化。 dppf, EtOH, Et,N 久 CO,90°C，16 小時
化合物 久 0 化合物3
化合物2(5.56克’ 24·0毫莫耳）與氣基碘基甲烧(5 59 毫升、76.8亳莫耳）組合，並且在氮氣壓下被溶解於H 二氯乙烷(35亳升）中。溶液被以冰浴冷卻到〇c>c，並且在 1〇分鐘内添加二乙基鋅(38 4毫升、在己烷中1 〇莫耳濃 度’ 38.4毫莫耳）。所得混合物被攪拌3〇分鐘，並且溶劑 加溫到室溫。其以冰浴被冷卻到〇艺，並且添加飽和水性 NH4C1(150毫升），續以濃水性ΝΗ4〇Η(25毫升）及
EtOAc(200亳升）。層分離，並且水層以額外Et〇Ac(2xl〇〇 毫升）萃取。有機層被組合、乾燥(Na；2S〇4)並且濃縮成粗製 337 油狀物，其使用氧化矽膠（100%己烷）純化為無色油狀 化合物3(1.76克，7.2毫莫耳，30%產率）使用lH = 定特徵。 心
化合物4
PCM, EtOH --—· _ ^ WATA, bEt 1莫耳濃度永)容液丨c〇h7?6^丨小時
化合物S 在高壓反應器中，化合物3(1.76克，7.2毫| 1 觸(40毫升）中。添加三乙基胺(5 〇亳升、％ 8 續以[U，二苯基膦基德二茂鐵]二氣基飽 ()^8笔克’0.36毫莫耳）。反應容器以一氧化碳加壓(每 寸1〇〇磅）、抽氣，並再以一氧化碳（每平方吋⑺〇 =壓。容器被抽氣，並再以一氧化碳(每平方口寸350磅)加 ^反應被加_ 9G°C，並且攪拌16小時。其被冷卻到 減左並且經過寅氏鹽過濾。溶劑被蒸發，並且所餘 =物在,氣甲烷(15〇毫升)及1.〇莫耳濃度水性 =〇4(75毫升）中分佈。層分離，並且有機相以額外1莫 辰度水丨生KHs〇4(lx75毫升）洗滌。有機相被乾燥 么a2S〇j)亚且濃縮成油狀物，其使用氧化矽膠(EtOAc/己烷: 、’屯提供為白色固體之化合物4(648毫克，2.70毫莫耳， 38/〇產率），使用1H-NMR鑑定特徵。
N、NH2 +
Et3N, THF NaH, DMF
對在二氯曱烷(3毫升)及EtOH(15毫升）中之化合物 338 1363628 4(648宅克’ 2.70毫莫耳）溶液，添加1莫耳濃度水性 K〇H(7.0毫升、7笔莫耳）〇戶斤得混濁混合物被加熱到 °C 1小時。二氯甲烷及Et0H在減壓下蒸發’並且所餘水 性丨谷液以濃HC1酸化。所得沉;殿被過濾。經過遽白色固體 為純的化合物5(506毫克，2.39毫莫耳，88%產率），使用 LC/MS(LRMS(M-H) 211.1 m/z)鑑定特徵。
實例72
對在THF(8.5毫升、〇.2莫耳濃度）中之胺（580亳 克’ 1.7毫莫耳）及三乙基胺(449微升、3.4毫莫耳、2當量) 溶液’添加氯甲酸氣乙酯（278微升、2.6毫莫耳、1.5當量）。 混合物在室溫下被攪拌30分鐘。然後，其以醋酸乙酯稀 釋、以1當量濃度HC1及鹽水洗滌。有機層被乾燥、過濾 並且在真空中濃縮’產生為黃色油狀物之粗製物質（9〇〇毫 克）。對在DMF(l〇毫升）中之粗製物質溶液，添加NaH(272 毫克、6.8毫莫耳、4當量），並且在室溫下被攪拌16小時。 混合物以醋酸乙酯（1〇〇亳升）稀釋，並且以鹽水(5χ5〇毫升） 洗蘇。有機層被乾燥、過濾並且在真空中濃縮，產生為油 狀物之粗製物質（900毫克）。以管柱色層分析（1:1醋酸乙 酯：己烷類）’產生80毫克（24%)的所要產物。m/z 339 1363628 (+1)=398.0。 實例73
(R)-4-氣基-Ν-(Η4-(4·碘苯基)-卜甲基-1H-咪唑-2-基) 乙基）丁醯胺。對一個1〇〇毫升之圓底燒瓶，添加1_(4_(4_ 蛾苯基）-1-曱基-1Η-咪唑-2-基）乙基胺曱酸（R)-苄酯（1.50 克、3.27 毫莫耳、1,〇 當量）、Ch3CN(；2〇 毫升)及 TMSI(900 微升、6.4毫莫耳、L9當量）。反應混合物被加蓋，並且 擾拌2小時。然後添加曱醇(4Q毫升）到燒瓶中，並且混合 物被濃縮、溶解於EtOAc(100毫升）並以水洗滌。有機層 在NajO4上乾燥、過濾並且濃縮。殘餘物被溶解於dcm 中’並以氧化矽膠色層分析（35-60% CH3CN/CH2C12,然後 20%MeOH/CH2Cl2)’提供950毫克(90%)為油狀物之所要 主要胺（M+H (m/z)=328。對此胺以逐滴方式添加 CH2C12(20毫升）及吡咬(260微升、1.1當量），續以4-氯基 丁醯基氯(344微升、1.05當量）。反應被攪拌15分鐘、續 以添加EtOAc(50毫升）及水（10亳升）。有機層被分離、在 NajO4上乾燥、過濾並且濃縮。殘餘物被溶解於dcm中， 並以氧化矽膠色層分析（5-35% CH3CN/CH2C12，提供747 毫克（60%)為灰白色固體之（R)_4_氣基_N_(1_(4_(4_碘苯 340 1363628 基)-1-曱基-1H-咪唑-2-基）乙基）丁醯胺（M+H (m/z)=432)。 實例74
(R)-l-(l-(4-(4-鐵苯基）小曱基-1H-咪嗤-2-基）乙基) | 四氫吡咯-2-酮。對一個20毫升7.5毫升小瓶，添加(R)-4-氯基-N-(l-(4-(4-鐵苯基)-1-甲基咪唾-2-基）乙基）丁醯 胺及THF(10毫升）。然後該小瓶在氮氣壓下被冷卻到〇 °C，添加第三-丁基鉀(214毫克、丨.91毫莫耳卜反應被攪 拌1.5·小時。對反應混合物添加Et〇Ac(50毫升）及水（10 宅升）。有機層被分離、在NajO4上乾燥、過據並且濃縮。 然後殘餘物被溶解於DCM中，並以氧化石夕膠色層分析 (5-50% CH3CN/CH2C12)，提供 593 毫克(86%)為為:色固 鲁 體之(R)-l-(l-(4-(4-碘苯基)-1-甲基_1H_咪唑_2基）乙基）四 氫〇比0各-2-酮（M+H (m/z)=396)。 實例75 341 1363628
?/P.251
對在DMF(150毫升）中之l(l〇克、45.7毫莫耳）溶 液’在0°C下添加HBTU(26毫克、68.5毫莫耳）、二曱基 羥基胺HC1鹽（5.35克，54.8毫莫耳）及DIEA(9.6毫升、 55.0毫莫耳）。在被攪拌2小時之後，混合物被容許加溫 到室溫。連續攪拌2天。反應混合物在EtOAc(500毫升) 及水(200毫升）中分佈。有機層以NaOH(2當量濃度、200 毫升）、HC1(2當量濃度、200毫升）、H20、鹽水洗滌，在 NaAO4上乾燥並且濃縮，產生2(9.6克），其被使用而無進 一步純化。LRMS(M+H+) m/z 262.0。 在玢2〇(1〇〇毫升）中之2(9.6克、〜36.8毫莫耳）溶液， 在0°C下添加MeMgBr(Et20中3莫耳濃度中，27毫升）。 所得混合物被攪拌4小時，同時容許加溫到室溫。反應混 合物以飽和NH4C1(100毫升）中止。有機層以H2〇、鹽水 洗滌、在：Na2S04上乾燥並且濃縮，產生3(7克，從1為 342 1363628 71〇/〇)，以NMR鑑定特徵。 對在DCM(200毫升)及MeOH(100毫升）中之3(6.5 克’ 30毫莫耳）溶液，添加三溴化四丁基録（Μ」克、30 毫莫耳）。反應混合物被攪拌14小時。混合物被濃縮，並 且在咼真空下乾燥，產生5(以NMR鑑定特徵），其被使用 而無進一步純化。 對在DCM(50毫升）中之4(5克，〜16.9毫莫耳）溶液， 添加六亞甲基四胺(2_6克、18.5毫莫耳）《>反應混合物被攪 拌2小時。混合物以dcm(500毫升)稀釋。沉殿以過濾收 集、以DCM(500毫升x2)洗滌，並且在高真空下乾燥。對 所得殘餘物添加EtOH(60毫升）及濃HC1(30毫升）。反應 混合物被攪拌2小時。混合物被濃縮、乾燥，產生5，其 被使用而無進一步純化。LRMS(M+H+) w/z 231.9。 對在二噁烷(50毫升）中之粗製5(〜16.9毫莫耳）的溶 液，添加NaOAc(6.93克，84.5毫莫耳）、HOAc(4.8毫升、 84.5毫莫耳)及5丄(5 93克，84.5毫莫耳）。在1小時之後， 反應混合物被加溫到8〇°C，並且攪拌3小時。反應混合物 被分佈於EtOAc(500毫升）及飽和NaHC〇3 (200亳升）之 間。水層以EtOAc(300毫升x2)萃取。經組合之有機層以 鹽水洗滌、在NajO4上乾燥並且濃縮。所得殘餘物在氧 化矽膠上（己烷/EtOAc 1:0、1:2、1:卜0:1)純化，產生6(1 2 克，從 4 為 23%)。LRMS(M+H+) w/z 312.9。 實例76 343 1363628 η2ν\ί m^〇BF4(I,3 tt)
對在二氯甲烷（400毫升）中之硫基草酸乙酯（10.0 克，75毫莫耳）的溶液，在0°C下緩慢添加四氟硼酸三曱 基鐵（13.1克，89毫莫耳）。溶劑被移除，產生為白色固體 的18.0克產物2，其被使用而無進一步純化。
在二噁烷（70毫升）中之2-胺基-4’-溴基苯乙酮氫氯 酸鹽（10.0克，40毫莫耳）、醋酸鈉（16.4克，200毫莫耳）、 醋酸（11.5毫升，200毫莫耳）及化合物2(19.2克，80毫莫 耳）混合物，在65°C攪拌，直到TLC顯示無化合物2殘留 (约2小時）。反應混合物被小心以飽和NaHC03溶液中和， 以醋酸乙酯萃取。有機層在Na2S04上乾燥並且濃縮。以 快速管柱色層分析（EtOAc:Hex 1:1)純化，產生為白色固體 φ 的產物 3(9.11 克，79%)。
在一個圓底燒瓶中，產物3(2.00克，6.8毫莫耳)被 溶解於DMF(20毫升）中，續以添加碘基甲烷(5.1毫升，10.1 毫莫耳）及K2C03(1.4克，10.1毫莫耳）。混合物被容許在 344 1363628 60°C攪拌3小時，直到以TLC為完全。溶液以鹽水中止 反應，以EtOAc萃取三次、在硫酸鈉上乾燥並且濃縮。經 由管柱色層分析純化、使用EtOAc:Hex 1:1，產生1.38克 (66%)的產物4。
(2-溴基乙氧基)-第三-丁基二甲基梦炫 'K2C03, DMF, 55°C,隔夜
OEt 4 對在DMF(15毫升）中之化合物3(3.174克，10.8毫 莫耳）溶液，添加K2C03(4.478克，32.4毫莫耳）及(2-溴基 乙氧基)-第三-丁基二甲基矽烷(2.780毫升，13.0毫莫耳）。 所得混合物在55°C下攪拌隔夜。溶液被濃縮、以水稀釋， 並以EtOAc萃取(3x50毫升）。有機層被組合、在Na2S04 上乾燥。溶劑被移除，產生為黏稠的油狀物（4.805克，10.6 毫莫耳，98.4%)，其被用於後續步驟而無進一步純化。
Br
對在無水THF(25毫升）中之化合物4(2.174克，4.8 毫莫耳）溶液，在氮氣、0°C下逐滴添加溴化曱基鎂(4.8毫 345 1363628 升，在二乙醚中3莫耳濃度，14.4毫莫耳）。反應在0°C下 攪拌15分鐘。反應被小心地以飽和氯化銨.溶液(5毫升) 及水(30毫升）中止反應，並以EtOAc萃取（3x50毫升）。有 機層被組合、在Na2S〇4上乾燥，並濃縮成黏稠的油狀物。 以快速管柱色層分析純化（15% EtOAc:己烷），產生為白色 無結晶性固體的所要產物5(1.371克，65%)。
對在THF(5毫升）中之化合物5(1.371克，3.1毫莫耳) 溶液，添加35毫升的HC1(在二噁烷中4莫耳濃度）。所得 溶液在室溫下攪拌隔夜。溶劑被移除，產生為白色固體的 產物 6(1.0 克，99%)。
在曱苯(60毫升）中之化合物6(0.5克，1.54毫莫耳) 及1毫升TFA的混合物被回流隔夜。固體6不溶解，直 到近曱苯的沸點。溶劑被移除。殘餘物以EtOAc稀釋，以 NaHC03水溶液洗滌、在Na2S04上被乾燥並且濃縮。以快 速管柱.色層分析（EtOAc:己烷1:1)，產生為白色固體的產 346 1363628 物 7(0.348 克，74%)。 實例77
1-(4-(4-碘笨基）-1-甲基-1H-咪唑-2-基）乙基K甲基） 胺甲酸（R)-曱酯。對一個250毫升之圓底燒瓶，添加 | (R)-l-(4-(4-碘苯基）-1-曱基-1H-咪唑-2-基）-N-曱基乙烷胺 (3.1克、9.1毫莫耳）、氯曱酸甲酯（0.84毫升、10.9毫莫耳）、 Na2C03(1.15克、10.9毫莫耳）及THF(100毫升）。反應被 攪拌2小時，續以添加EtOAc(50毫升）及水（10毫升）。有 機層在Na2S04上乾燥、過濾並且濃縮，產生1.50克(41%) 為灰白色固體之1-(4-(4-碘苯基)-1-曱基-1H-咪唑-,2-基）乙 基)（曱基）胺曱酸(R)-曱酯(M+H 〇厶)=400)。 φ 實例78
347 1363628 參考：《/· MeA C/zew. 2001，« 2990-3000。 對在冰浴上、二°惡烧（200毫升）中之對-峨基 acetophenone 1(30.0克，122毫莫耳）的攪拌溶液，添加漠 (6.56毫升，128毫莫耳）。反應混合物在室溫下授拌並且 以LC/MS監測。在完成之後（約1小時）’溶劑以轉動蒸發 移除’並且殘餘物在真空中乾燥，產生固體2(40克， 100%) 〇 (以 */· Mei C/zem. 2001，《，2990-3000 微基礎）。對 在 NMP(100 毫升）中之 Cbz-D-Ala-OH 3(5.0 克，22.4 毫莫 耳）溶液’添加碳酸铯(3.72克’ 11.4毫莫耳）。在室溫下搜 拌1小時之後，添加2(7.60克，22.4毫莫耳）。反應混合 物以二曱笨（1〇〇毫升）及醋酸銨(9.25克，120毫莫耳)稀 釋，並且然後在120°C下攪拌4小時。可有高至50當量醋 酸銨被需要，取決於反應的進行。關鍵是看所有時間内在 燒瓶中的固體。在冷卻至室溫之後，反應混合物以醋酸乙 酯（200毫升）稀釋。EtOAc溶液以飽和碳酸氫鈉水溶液(2〇〇 毫升）洗滌兩次，並且在硫酸鈉上乾燥、然後過濾’並且 濾液在減壓下濃縮。殘餘物被溶解於DCM(100毫升）中、 被攪拌1小時，產生沉澱’並且固體5(4.0克）被過濾掉， 並且在真空中乾燥。母液以轉動蒸發濃縮，殘餘物在 Bio-tage 上純化，產生 5(己烷:EtOAc 1:1 至 EtOAc 100%)。 兩個產物被組合，並且在真空中乾燥產生5(5.8克，58%)。 實例79 348 1363628
1-(4-(4-碘苯基）-1-甲基-1H-咪唑-2-基）乙基）（甲基) 胺曱酸(R)-苄酯2:對在55毫升之DMF中的1-(4-(4-碘苯 基)-1-曱基-1H-咪唑-2-基)乙基）胺曱酸(R)-苄酯1(55克、 11毫莫耳）的攪拌混合物，被冷卻到〇°C，並且以NaH(1.33 | 克、11毫莫耳，在油中的60%分散液）小部份地處理，以 避免泡沫。當來自最後部份的氣泡停止時，一次添加所有 的Mel(2.1毫升，34毫莫耳），並且混合物再攪拌30分鐘。 溶液在真空中被移除，並且殘餘物被溶解於200毫升 EtOAc中。溶液以飽和NH4C1水溶液（4x100毫升）及 NaCl(4xlOO毫升）洗滌，並且然後過濾，且被濃縮至乾。 粗製殘餘物經由管柱色層分析、在氧化石夕膠（60:40 EtOAc/ 己烷）上純化，產生'5.13克（97%)的2，其以LCMS鑑定特 • 徵。 實例80
CH3COCI EtOH
(B0C)20 TEA 二噁烷，h2o TBDPSCI
BocHN 0 0
NaBH4 EtOH NHBoc PPh3 /12
DIEA NHBoc
5
OTBDPS NHBoc
6 CH2CI2
咪唑 Et20-MeCN
OTBDPS 4 349 乙醯基氯(54.毫升’ 0.75毫莫耳）在0-5°C下被逐滴添 加到乙醇(316毫升）中。當添加完成時，冰浴被移除，並 且溶液被容許授拌，同時加溫到室溫再30分鐘。然後添 加D-天門冬胺酸1(25克、0.188莫耳）。反應混合物被回 流2小時。然後反應溶液在真空中濃縮，並且被置於高真 空（0.5毫米Hg)下隔夜。化合物2以白色固體獲得(42克， 99%)，並且直接被用於下一步。 (B0C)20(4.7克、0.21莫耳）在1〇分鐘内被分部份添 加到化合物1(42克、0.19莫耳）、三乙基胺（51.9毫升、0.37 莫耳）、二噁烷（140毫升)及水(56毫升）的〇°C溶液中。再 10分鐘之後，冰浴被移除，並且反應混合物被攪拌，同時 加溫到室溫再2小時。反應混合物以EtOAc( 150毫升）稀 釋，並且以0.5當量濃度HC1(200毫升x3)洗滌。有機層在 硫酸鎂上乾燥、過濾並且濾液在真空中濃縮，產生化合物 3(52克，產率97%)，其直接被用於下一步。
NaBH4(54.4克、1.44莫耳)在30分鐘内被分部份添 加到化合物3(52克、86.4毫莫耳）及乙醇（600毫升）的〇。〇 溶液中。反應混合物是極度放熱，並且在添加還原劑期間 非常小心。在添加完成之後，反應混合物被加熱至回流1 小時。溶液被冷卻到室溫，並且反應混合物固化。固體被 打破成淤漿’其然後被倒入鹽水(250毫升）中。所得混合 物被過濾，並且濾液在真空中濃縮。所得殘餘物與醚(2⑻ 毫升x5)被劇烈攪拌。醚層被連續從殘餘物傾析。經組合 之醚層萃取物在硫酸鎂上乾燥、過濾，並且濾液在真空中 350 1363628 濃縮’產生為白色固體之化合物4(25.2克，產率 意：當以25克(化合物3)規模進行時，產率為。 填(24克、94.7宅旲耳）在15分鐘内被分部份於力 化合物5(28克、63.1毫莫耳）、Ph3P(24.8克、94.7毫莫口到 咪唑（6.4克、94.7毫莫耳）、二乙醚(450毫升）及乙猜 毫升）的〇°C溶液中。冰浴被移除，並且反應溶液被容許在 30分鐘内加溫到室溫。反應以TLC(4:1己烷:EtOAc)分析 判斷完全。反應以水(400毫升）中止。層分離，並且水層 以二乙醚（100毫升）萃取。經組合之有機層以飽和水性 Na2S03溶劑（100x2)及鹽水（1〇〇毫升）洗滌。有機層在硫酸 鎂上乾燥、過濾並且濾液在真空中濃縮。所得殘餘物以快 速管柱色層分析（氧化矽膠，4:1己烷:EtOAc)，產生為化 合物 8(32 克，92%)。 實例81
J2,PPh3 咪唑 CH3C1： (3步驟64%)
lXlC02Et，Et3N 鹽-冰浴，THF 2. NaBH4(水溶液） 2 三乙基胺(2·3毫升、16.48毫莫耳）及氯曱酸曱酯（1.65 毫升、17.3毫莫耳丨在切它下（冰_鹽浴)被以針筒連續添加 到在THF(100毫升）令之沁第三_B〇c_糙胺酸5_第三_丁酯 351 1363628 (5克’ 16.48毫莫耳）。在冰浴中攪拌40分鐘之後’固體 被過濾並以THF(50毫升）洗滌。濾液被轉移到250毫升添 加漏斗中，並且在〇。〇下、3〇分鐘内添加到在H2〇(23亳 升）中之爛氫化鈉溶液（1 7〇克，44.94毫莫耳）。大量溶劑 以轉動蒸發移除之後，濃縮液以冰水(50毫升）及1當量濃 度HC1(50毫升）中止反應。在以EtOAc(4xlOO毫升）萃取 之後’萃取物以1〇〇毫升：0·5莫耳濃度檸檬酸、飽和 NaHC〇3、ΗζΟ及鹽水洗滌，並且在真空中濃縮，產生i。 TLC(1:1 ea/hex)在碘染色之下顯示一個主要點r产〇 375。 粗製1H NMR及LCMS看起來良好。（文獻製備：j. Med. Chem. 1999, 42(1)，95-10)。 對在100毫升無水DMF中之1(16 48毫莫耳）、三苯 基膦（24.72毫莫耳）及咪唑(24 72毫莫耳）的溶液，在〇1、 N2下、5分鐘内分部份添加碘。在添加期間，溶液顏色從 無色變成混濁白色 '成黃色，並且維持在伽色。Lcms 顯示起始物質的消耗。卩6G毫升_ t止反應，並且層 分離。以2x50毫升二⑽萃取水層。經組合之有機層二 2x25毫升飽和水性崎〇3及鹽水洗條、在啦〇4上 並且在真空中濃縮。LCMS * TLC(UV及破）顯示兩點 -TPPO及所要產物。殘餘物以氧切膠色層分析(細 職〇 ’ 5%-5〇% Et〇Ac/己燒），產生為白色固體的2(4 23 實例82 352 1363628
HO _^Γ0Η nh2
THF 1小時
/-Γ0Η NHCbz
Ac2〇/AcQH 1小時
1. NaBH/THF 30分Et3N/MeOH
2.TsOH/苯 回流3小時 ΝΗΟκ隔夜 6
PPh3/I2/咪唑/DCM 1小時 在冰浴下，對在甲醇(200毫升）中之r^天門冬胺酸 1(59克、0.376料）吹入HC1氣體1〇分鐘。在反應溶液 在室溫下_隔夜’溶液被蒸發。所得殘餘物在真空中乾 燥’具有為HC1鹽之產物2(0.376莫耳）。
對2(0.376耄莫耳）、DIEA(196毫升、i 13莫耳)及 THF(200毫升）的攪拌溶液，滴入氯曱酸苄酯（59毫升、 0.414莫耳）溶液。在反應溶液於室溫下攪拌丨小時之後， 溶液在轉動蒸發器上濃縮。然後殘餘物被溶解於 NaHCOWOO毫升）中，並且以Dcm〇〇〇毫升χ3)萃取。 經組合之DCM層在硫_上錢、過濾並且濾液在真空 中濃縮，具有產物3(0.376莫耳）。 對取376毫莫耳）、__毫升)及水(謂毫 的溶液，添加氫氧化鋰(31.6克、〇·752莫耳），並且攪拌2 小時。反應混合物經由氧化石夕膠柱過據(據液的pH約乃 353 1363628 並且濃縮。殘餘物在真空中乾燥，產生4(〇 莫耳）。 在4(0.376毫莫耳)及醋酸酐(2〇〇毫升)攪拌i小時之 後，殘餘物在真空中乾燥，產生5(〇 376莫耳）。 在冰浴下，對在5(〇 376莫耳）及THF(1〇〇〇毫升)在 30分鐘期間添加硼氫化鈉（14 2克，〇 376莫耳），並攪拌3 小時。然後HC1(4當量濃度)被滴入反應溶液，直到pH約 2。溶液被濃縮到約剩四分之一，以水(3〇〇毫升）稀釋，並 且以乙醚(200毫升x3)萃取。經組合之醚溶液在硫酸鈉上 φ 乾燥、過濾並且濾液在真空中濃縮❶所得殘餘物被溶解於 笨(3〇0毫升）中’並且添力σ TsOH(5〇〇毫克）。然後反應混 合物在回流下被攪拌3小時。溶液被濃縮成約1〇〇毫升， 並添加醚(200毫升）以形成泡沫沉澱。白色固體6(57 5克， 來自1為65%)被過濾出、以一些醚洗滌並且在真空中乾 燥。 對在6(30.0克，0.128毫莫耳）及甲醇(2〇〇毫升）溶 液，添加三乙基胺（142毫升、1.02莫耳）並且攪拌隔夜。 鲁 反應混合物被濃縮。.殘餘物在真空中乾燥，產生7(LC-MS 顯示約20%莫耳的6留下），其被直接用於下一步。 在冰浴下’對化合物7(0.128莫耳）、Ph3p(5〇.4克、 0.192莫耳）、咪唑(13j克、〇 192莫耳)及DCM(3〇〇毫升） 的溶液攪拌1〇分鐘。碘(48.7克、0.192莫耳)在15分鐘内 分部份添加。冰浴被移除，並且反應溶液被容許在丨小時 内加溫到室溫。固體被過濾出。濾液以飽和水性 Na2S〇3(200毫升x2)及鹽水(200毫升）洗滌。有機層在硫酸 354 1363628 鎂上乾燥、過濾並且濾液被濃縮。所得殘餘物以快速氧化 石夕膠管柱色層分析（己烷:EtOAc4:l至1:1)，產生為白色固 體之化合物8(27.5克，從6為59.2%)。 對鋅粉(Strem，10.1克’ 0.154莫耳）及DMF(15毫升) 的混合物，在氮氣下排氣10分鐘，並且添加l52_二溴基 乙1(0.758毫升、8.80毫莫耳）。混合物以加熱搶加熱〜 1 分鐘，冷卻下來5分鐘，並且再以加熱搶加熱，然後被 冷卻到室溫。添加TMSC1(128微升、2.20毫莫耳）到混合 • 物中。在混合物攪拌30分鐘之後，添加8(9.98克，26 5 毫莫耳）。在1小時之後，LCMS.顯示8的完全消耗。對上 述反應溶液添加芳基碘（7·50克，22 〇毫莫耳）、
Pd2(dba)3(50.4毫克’ 0 55 t莫耳)及三_鄰_曱苯基膦(謂 毫克’2.20毫莫耳反應混合物被在5〇〇c下維持丄小時（以 在LC-MS監剛）。反應混合物被直接負載於氧化矽膠柱 上，並且以己烷:Et0Ac(3:丨至丨：丨）洗滌，產生化合物扨 克，49%)。
實例83
A Boc、
Boc ?\-0TBDPS 2n，BrCH2CH2Br, TMSC1 Pd2(bda)j，0-甲苯基，P
inn
、OTBDPS 、’相乾燥之圓底燒瓶，添加鋅粉（1753 27毫莫耳）’續以卿(15毫升）。燒瓶被加蓋，並且以 氣排氣1〇分鐘。對該溶液添力口 1，2·二漠基乙燒(〇139 355 1363628 升、1.6毫莫耳）。然後混合物使用加熱搶加熱約3〇秒， 直到氣體開始釋出，指出鋅的活化。混合物被容許冷卻， 同時在其再以加熱槍加熱、直到氣體釋出之前，攪拌1分 鐘。然後混合物被容許冷卻到室溫，續以添加TMSC1(0 042 毛升、0.33宅莫耳），並且攪拌30分鐘。然後試劑A被溶 解於DMF中、以氮氣吹入、添加鋅溶液，並且在室溫下 攪拌1小時。溴4(1.381克，4.5毫莫耳)被溶解於DMF中， 氮氣吹入並且注入〉谷液中’繽以添加Pd2(dba'hn〇2臺吞， 〇.n毫莫耳)及三务曱苯基膦⑽毫克(，。:34(毫莫毛4。 溶液混合物被氮氣吹入，並且维持在氮氣下，同時在室溫 下攪拌1小時。在1小時之後，經攪拌溶液被加熱到4〇 °C 2小時，直到以TLC及LC/MS為完全。溶液以鹽水中 止反應，並且使用EtOAc萃取五次。經組合有機層在硫酸 納上乾燥並且濃縮。粗製產物5經由管柱色層分析使用 EtOAc:HeX 1:1純化，獲得2.0克（70%產率）的純產物5。
〇
在二噁烷^ 4Tfff，室溫，丨 hcih2Nv^A〇h
'卜時 AcHN
ί匕合物<3 對在THF(5毫升）中《匕合物6(940毫宅旲 耳）溶液’添加在1，4-二嚼烧中之4當量濃度Ηα(2〇毫升、 80毫莫耳）。所得混合物在室溫下被㈣丨小時。溶液被 356 1363628 療亚且所餘化合物7(726毫克，L78毫莫耳，全量產 率）正個在问真空下乾燥。化合物7使用LCMS(LRMS(MH) 37WZ)為鑑定特徵，並且被用於下-步而無進-步純化。
對在DMF(5毫升）中之化舍物7(662毫克，1.62毫莫 耳）浴液’添加DIEA(930微升、5.34毫莫耳）及化合物8(678 毫克，1.78耄莫耳）。所得溶液在室溫下被攪拌丨小時。 DMF被崧發，並且粗製殘餘物被直接使用製備性 純化j提供化合物9(425毫克，0.77毫莫耳，48%產率）， 其以1H NMR 及 LCMS(LRMS(MH) 569 m/z)。
化合物9 化合物10 化合物9(100毫克，0.176毫莫耳)與HATU(134毫
克’ 0.352亳莫耳）、h〇AT(48毫克，〇,352毫莫耳）及 NH4C1(50毫克，0.944亳莫耳）組合。固體被溶解於n-甲 基四氫吡咯綱（5毫升），並且添加DmA(93微升、〇.528 357 1363628 之化合物 及
毫莫耳）。所得混合物在室溫下被授掉2 ^ 直接使用製備性HPLC純化，提供為破璃观並且然後 10(16毫克，0.〇28毫莫耳，⑽產率〕，其广體之化仓 LCMS(LRMS(MH) 568 m/z)。 、以 Ή NMR Ci
化合物9(91毫克’0.160毫莫耳）與HBTU(^f|克 0.320毫莫耳）及HOBt(43毫克，〇.32〇亳莫耳）組合。則 被溶解於DMF(3毫升），並且添加二甲基胺（4〇〇微升、 0.800毫莫耳，在THF中2莫耳濃度）及DIEA(93微升、 0.528毫莫耳）。所得溶液在室溫下被攪拌2小時。粗製產 物直接使用製備性HPLC純化，提供為玻璃狀固體之化合
物11(25毫克，0.042毫莫耳’ 26°/❶產率），其以1η NMR 及 LCMS(LRMS(MH) 596 m/z)。 實例85 358 0 1363628 Ο
BocHN ^ΟΗOl i)氛曱酸異丁酯，DIEA· THF 1Γ~Ϊ^Η3(氣體)，室温，16小時
BocHN
Br
Ol, 吡啶，丨，4-二噁烷
BocHN' 11 (Bu^Sn^OEt
BocHN.
BocHN 1，4-二噁烷，Pd(PPh3hCl2 Br 9〇°C，4 小時
NBS, H2〇/THF ~50^ ,30 分S OEt
對在THF(250毫升）中之1(100毫克，m毫莫耳） 及DIEA(11.4毫升、175毫莫耳）的〇〇C溶液’添加氣甲酸 曱酯（21.2毫升、163毫莫耳）。所得混合物在室溫下被攪 拌3小日守。反應以氣態氨排氣1小時，並且然後在室溫下 被攪拌16小時。其以水(2〇〇毫升）、醋酸乙酯（2〇〇毫升） 稀釋，並且過濾。白色、經過濾固體為所要產物。額外的 產物以轉移雙相濾液到分離漏斗並且分離層而獲得。水相 ⑽外的醋酸乙酿(3xl50毫升）萃取。有機層被組合、乾 燥（NaJO4)並且漠縮成白色固體，其從醋酸乙醋中再結 晶，提供所要產物。純產物2(20.6克，6〇毫莫耳）以1h nmr 及 LC/MS(LRMS (ΜΗ) w/z :343.1)為特徵。 .醯胺叫1克，53毫莫耳）被懸料认二嗔糾· =)及比疋（10.7毫升、132宅莫耳）。添加三氟醋酸酐(22 = ^58毫莫耳），並且白色經懸浮固體立刻 相 =在室溫下被㈣30分鐘。溶劑在減屋下被移除，並 斤餘殘餘物被溶解於醋酸乙酯（2〇〇毫升）中 莫耳濃度khwg毫升)及姊纽NaHc喻1〇〇 359 1363628 毫升）洗滌。有機層在Najh上被乾燥並且在真空中被濃 縮。所餘的所要產物3(14.9克，46亳莫耳)被測定夠純而 用於下主一個轉化（LC/MS (LRMS (MH) w/z i 98 〇)) 〇 一 如2(14.9克，46毫莫耳)被溶解於込4二噁烷（1〇〇 ’並且添加三丁基(1_乙氧基乙稀基)錫(23 3毫升、 69毫莫耳）、續以pdCl2(pph3)2(1 6克，5莫耳％)。所得混 &物被加熱到90 c ’並且授拌4小時。其被冷卻到室溫， 並且=劑錢壓下被移除。所_餘物直接使用製備於使 用95/〇己烷/三乙基胺之淤漿中的氧化矽膠純化。沖提是 逐v的，以95%己烧/三乙基胺開始，並且改變成5〇%醋 ，乙醋/己院/5〇/〇三乙基胺。所要產物4以後者流動相沖 提’並且為黏稠黃色油狀物’以LC/MS(LRMS (MH) m/z :371.1)為特徵。產物被立刻用於下一個轉化。 對乙烯基醚4在THF(60亳升)及水(2〇毫升）中的溶 液’添加尽溴基丁二亞醯胺（12.3克、69毫莫耳）。所得混 合物在50°C下攪拌30分鐘。其被冷卻至室溫，並且以2 莫耳濃度NaWO3稀釋。混合物以醋酸乙酯（2x150毫升） 萃取，有機萃取物經組合，在Na2S〇4上乾燥並且濃縮成 無結晶性固體，其以氧化矽膠（二氣甲烷/醋酸乙酯）純化。 為黃色固體之所要產物5(10.6克、29毫莫耳）以1H-NMR 及 LC/MS(LRMS (MH) m/z 239.9 為特徵）。 實例86 360 1363628
BocHN、少 CN
BocHN'
O i) 14-二噁烷，在 THF t 之 MdviH2,〇t：:丨小時 Br 2)Et3N，三曱基乙馥基氛;30分鐘 γ
BocHN^^CN
過量NH^OAc,卯t,2小時 __ __ NaOMe/MeOH，50°C,4 小時 N ·7 V
羥基胺氫氯酸鹽 BocHN
Raney Ni, 60 psi H2 ~HOAc, MeOH NH BocHN X NH2HOAc 過量氣乙醯基醛
BocHN
XV '9 V 在K二噁烧(50毫升）中之酮5(10.6克’ 29毫莫耳） 的溶液，在〇。(：、45分鐘内被滴入曱基胺（72毫升、 毫莫耳，在THF中2莫耳濃度”所得混濁溶液被在室溫 下攪拌15分鐘。thf及甲基胺在減壓下蒸發，並且小心 地不蒸發1，4-二噁烷。對所得混合物在減壓下添加三乙基 胺（12毫升、87毫莫耳）、續以三曱基乙醯基氣（15毫升、 144毫莫耳）。所得懸浮液在室溫下攪拌3〇分鐘。其以水 (125毫升）稀釋，並且以Et〇Ac(3xl〇〇毫升）萃取。有機相 被組合、在NajO4上乾燥並且在真空中濃縮。所得粗製 產物6以LC/MS(LRMS (MH) m/z 402· 1為特徵，並且往; 進行而無進一步純化。 酿胺6(11.6克，29毫莫耳）與醋酸銨(55克，723毫 361 莫耳）及曱醯胺（150毫升）組合。所得混合物被加熱到1〇〇 C，並且攪拌3小時。其被冷卻到室溫，以醋酸乙酯（5〇〇 耄升）稀釋，並且以水(3x200毫升）洗滌。有機層在Na2S〇4 上乾燥並且在減壓下濃縮。所餘殘餘物使用氧化矽膠（二 乙醚/己烷)純化，提供為泡沫黃色固體之純7(6丨克，16 笔莫耳）’以丨H-NMR 及 LC/MS(LRMS (MH) m/z 383.2 為 特徵。 古咪唑7(1.316克，3.4毫莫耳）與羥基胺氫氯酸鹽(os 宅克’ 6.9毫莫耳）組合，並且溶解於在甲醇（14毫升、69 亳莫耳，0.5莫耳濃度）中之甲氧基鈉溶液。所得溶液在5〇 C下攪拌4小時。其在減壓下濃縮，並且直接使用氧化矽 膠（5°/〇曱醇/二氯曱烷）純化，提供為泡沫白色固體之所要 醯胺肟 8(913 毫克，2.2 莫耳），以 LC/MS(LRMS (MH) m/z 4ΐ6·1為特徵。 對在曱醇（10毫升）中之醯胺肟8(652毫克，1.6毫莫 耳）溶液’添加Raney鎳(50毫克）及醋酸(2〇微升）。混合 物在每平方吋60磅H2下攪拌3小時，並且然後經過一床 幾民鹽過濾。在減壓下濃縮提供為白色固體之純脒9(638 毫克 ’ 1.6 毫莫耳），使用 LC/MS(LRMS (MH)m/z400.2 為 特徵）。 氣基乙醛(360毫升、5.7毫莫耳)被添加到在DMF(4 毫升）中之脒9(283毫克，0.71毫莫耳)及k2C03(195毫 克’ 1.4毫莫耳）溶液中。混合物被加熱到50¾，並且授拌 4小時。反應被過濾，並且直接反相HPLC、使用乙骑及 362 1363628 水組成之流動相梯度純化。純的產物1〇(25毫克，0.06毫 莫耳）*為玻璃狀固體，以1H-NMR及LC/MS(LRMS (MH) m/z 424·1)為特徵。
對在原乙酸三曱酯（5毫升）中之醯胺肟8(148毫克， 0.35毫莫耳）溶液，添加冰醋酸（1〇〇微升）。所得溶液在5〇 °C下攪拌16小時。溶劑在減篆下蒸發’並且殘餘物直接 經氧化矽膠（5%甲醇/二氯曱烷）純化，提供為玻璃狀固體 之所要產物9，以LC/MS(LRMS (MH) m/z 440.1為特徵。 實例87
對在THF(3毫升）中之！(2〇〇毫克’0.5毫莫耳)溶液 ) 363 1363628 在室溫下添加Bu3P(150微升、0.6毫莫耳）及2-硝基苯基 砸基氰酸鹽（136毫克，0.6毫莫耳）。反應混合物被攪拌14 小時。混合物在EtOAc(200毫升)及H2O(50毫升）中分佈。 有機層並且以鹽水洗滌、在Na2S04上被乾燥並且被濃 縮。所得殘餘物被使用而無進一步純化。LRMS(M+H+) m/z 587.1。 對在DCM(5毫升）中之2(〜0.5毫莫耳）溶液，添加水 性KH2P〇4(2莫耳濃度、i毫升)及MCPBA(77%，135毫 > 克’ 0.6毫莫耳）。反應混合物被攪拌6小時。反應混合物 以Na2S2〇4(l〇毫升）中止反應。有機層以飽和水性 NaHC〇3、H2〇及鹽水洗滌，在Na2S〇4上乾燥並且濃縮。 殘餘物在RP-HPLC上、使用乙腈及H20混合物純化，產 生 3(15〇 毫克’從 1 為 65%)。LRMS(M+H+) m/z 384.2。 對在DCM(8毫升）中之3(150毫克，0.39毫莫耳）溶 液’添加TFA(1毫升）。反應混合物被攪拌4小時。混合 物被浪縮，並且在高真空下乾燥。對在THF(4毫升）中之 • 所得殘餘物（90毫克’ 0.32毫莫耳）添加DIEA(165微升、 〇·95莫耳)及4(140毫克，0.38毫莫耳）。所得混合物被攪 拌14小時。反應混合物被濃縮。殘餘物在上、 使用乙腈及HaO混合物純化，產生5(12〇毫克，65%)。 LRMS(M+H+) m/z 471.2。 古對在THF/H2〇(2毫升/2毫升）中之5(120毫克，0.19 笔莫耳）^谷液’添加〇s〇4(4.8毫克，〇 〇19毫莫耳）、νμ〇(ιπ 笔克0.95毫莫耳)及吼咬（1.5微升、〇 〇丨9莫耳）^所得混 364 1363628 合物被攪拌6小時《添加HaHS03(300毫克）。反應混合物 被濃縮。所得固體以EtOAc(100毫升x3)洗滌。濾液被濃 縮。所得殘餘物以製備性TLC板（氧化矽膠，5:1 EtOAc/MeOH)純化’產生非對映異構物6a(23毫克，24%) 及 6b(2 毫克 ’ 2%)。LRMS(M+H+) m/z 505.2。 實例88
對在胺1(150毫克’ 0.309毫莫耳）、DCM(2毫升)及 ^ ?IEA(53·8微升、〇.309毫莫耳)溶液，添加乙醯基氯(53.8 微升、0.309毫莫耳）。所得溶液在室溫下攪拌1〇分鐘。 洛劑被洛發’並且所餘殘餘物在反相製備性Hplc(乙腈/ 水)上純化’提供 2(42.7 亳克，26,8%) 〇MS*(MW+l)..527.2。 實例89 365 1363628
h2n • 對在胺1(150毫克，0.309毫莫耳）、DCM(2毫升)及 DIEA(53.8微升、0.309毫莫耳）溶液，添加異氰酸三曱基 矽酯（35.6微升、0.309毫莫耳）。所得溶液在室溫下攪拌隔 夜。溶劑被蒸發，並且所餘殘餘物在反相製備性HPLC(乙 腈/水）上純化，提供 3(30.3 毫克，18_6%)。 MS(MW+1):528.2。 實例90
366 1363628 對在胺1(150毫克，0.309毫莫耳）、DCM(2亳升)及 DIEA(53.8微升、〇.毫莫耳)溶液，添加甲烧續醯基氣 (24微升、0.309毫莫耳）。所得溶液在室溫下攪拌3〇分鐘。 溶劑被蒸發，並且所餘殘餘物在反相製備性HpLC(乙腈/ 水)上純化’提供4(18.4毫克，10.6%)。⑽(MW+1):563.卜 實例91
對在胺1(150毫克，〇.309毫莫耳）、DCM(2毫升)及 DIEA(53.8微升、0.309毫莫耳）溶液，添加氣甲酸甲酯（24 微升、0.309毫莫耳）。所得溶液在室溫下攪拌3〇分鐘。 溶劑被蒸發，並且所餘殘餘物在反相製備性HpLC(乙腈/ 水）上純化，提供 5(CK1828648)(25.7 毫克，15.3%)。 MS(MW+1): 543.卜 實例92 367 1363628 «
〇S>3-氯基-N-(4-羥基-(1-(4-(2-(1-曱氧基亞胺基）乙基）-1-甲基-1//-咪唑-4-基）笨基）丁-2-基)-4-異丙氧基苯醯胺2: 在2毫升吡啶中之8〇毫克（0.031毫莫耳）(6>Ν-(1-(4-羥基（2-乙醯基-1-甲基_ι//_咪唑-4-基）苯基）-4-羥基丁-2-# 基)-3-氣基-4-異丙氧基苯醯胺，以27.6毫克(0.033毫莫耳） 之羥基胺甲基醚氫氣酸鹽處理。.反應被攪拌隔夜，之後溶 劑被蒸發’並且殘餘物經由反相HPLC(乙腈/水）純化。獲 得11.2毫克（70%產率）的2，並且以LC/MS及HNMR鑑 定特徵。 實例93
氯基-N_(4_羥基-1-(4-(2-(1-經基亞胺基）乙基)-1-曱基 -1H-咪唑·4·基）笨基）丁_2_基)_4_異丙氧基苯醯胺3: 在2毫升吡咬中之1〇〇毫克（0.21毫莫 耳）〇S)-N-(l-(4-(2-乙醯基-i-曱基咪唑_4_基）苯基）_4_ 麵基丁-2-基)-3-氯基_4-異丙氧基苯醯胺，以71.8毫克（1.0 368 之經基胺氫氣酸鹽處理。反應被授拌隔夜，之後 =破洛發，並且殘餘物經由反相肌C(乙腈/水）純化。 于69.7毫克（67%產率）的3，並且以LC/MS及KNMR 鍍定特徵。 實例94
(»S)-3_ 氣基 _N~(4-經基-1-(4-(1-曱基·2-(2_ 曱基 -l，3-dioxolan-2-基咪唑 _4_ 基）苯基）丁 _2_ 基）_4_異丙氧 基苯醯胺4: 在2亳升苯中之150毫克（031毫莫 耳）(5*)-Ν-(1-(4-(2-乙醯基-1-曱基-17/·咪π坐冰基）苯基）_心 經基丁-2-基)-3-氣基-4-異丙氧基苯酿胺，以34.6微升(0.62 毫莫耳）之乙院-1,2-二醇及59毫克(0.31毫莫耳）之對-曱苯 磺酸單水合物處理。反應在7(TC下攪拌2小時，之後溶劑 被蒸發’並且殘餘物經由反相HPLC(乙腈/水）純化。獲得 25.5毫克（16%產率）的4,並且以LC/MS及HNMR鑑定特 徵。 實例95 1363628
BocHN^^^OTBDPS
BocHN、^\^_PS
對在乙醇(5.0毫升）中之1(1.5克，2.29毫莫耳）溶液， 添加NaOH(1.0莫耳濃度，3.7毫升、2.80毫莫耳）。反應 混合物在室溫下攪拌2小時。在反應完成之後，其被濃縮， 產生2(1.49克），其被用於下一步而無進一步純化。
對在DMF(20毫升）中之2(1.49克、2.29毫莫耳）、 HBTU(1.3 克、3.44 毫莫耳）、HOBt(530 毫克，3.44 毫莫 耳)及N，0-二甲基羥基胺HC1鹽（34〇毫克、3.44毫莫耳) 溶液，添加DIEA(785微升、4.58毫莫耳）。所得混合物在 室溫下被攪拌2小時。反應混合物被濃縮。所得殘餘物使 用氧化矽膠（己烷/EtOAc=l:3)純化，產生為灰白色泡沫狀 固體的純化合物3(1.20克，78%)。 370 1363628
對在無水THF(20毫升）中之3(1.20克、1.79毫莫耳) 的〇°C溶液，添加溴化曱基鎂（Et20中3莫耳濃度，2.38 毫升）。反應混合物在〇°C下被攪拌1小時。反應混合物以 飽和NH4C1(5毫升）及水(20毫升）中止反應。添加EtOAc(50 毫升）’並且層分離。水相以額外的EtOAc (50毫升x2)萃 取。有機層被組合、乾燥（Na2S04)並且濃縮成粗製油狀 物，其使用氧化矽膠（50% EtOAc/己烷）純化。所要化合物 (0.82克’ 73%)為黏稠油狀物，其在高真空下乾燥期間變 成泡沫狀固體。
對在甲醇（10毫升）中之粗製4(0.82克，1.31毫莫耳) 溶液’添加HC1(在l，4-二噁烷中之4莫耳濃度，20毫升）。 反應在室溫下被攪拌隔夜。混合物被濃縮’並且高真空下 乾燥’產生5，其被用於後續步驟而無進一步純化。 371 1363628
對在DMF(5毫升）中之5(350毫克、i 〇9毫莫耳）溶 液’添加DIEA(280微升、1.63毫莫耳）及酯{£(472毫克、 1.09毫莫耳）。所得溶液在室溫下攪拌i小時。粗製溶液 被過濾，並且然後以反相色層分析（使用乙腈及水混合物） φ 純化，提供為泡沫狀固體之CK1904250(400毫克，68%)。 LRMS(M+H+) m/z 538.1 〇
酯D (10.2克’24.5毫莫耳)被溶解於EtOH(15〇毫升) 及水(50毫升）中。添加氫氧化曱（41克，73 5毫莫耳），並 馨且反應在至溫下授拌隔夜。反應混合物被冷卻到Ot，並 且以浪HC1中和。極小心地不容許pH在中和期間變成 <7。溶劑在真空中蒸發，且殘餘物在高真空下乾燥。酸 E(9.5克，24.5宅莫耳)被用於下一步而無進一步純化。 372 1363628
岐S ΒοοΗΝ^^,οη HBTU, HOBt, DffiA, PMF N,0·二甲基羥基胺HCi
醒胺E
酸 E(9.5 克 ’ 24.5 毫莫耳）與 HBTU(1.85 克，48.7 毫 莫耳）、HOBt(6.6克’ 48.7毫莫耳)及ν,Ο-二甲基羥基胺 HC1鹽（4.8克，48.7毫莫耳）組合。所得混合物在室溫下被 攪拌4小時。大部份的DMF被蒸發，並且所餘殘餘物以 醋酸乙酯_毫升)及水(300毫升)稀釋。層分離，並且水 相以Et〇Ae(lx2(K)冑升）萃取。有機層經組合、以碳酸氮 ^水溶液(2x250毫升）洗條、* Na2S〇4上乾燥。在減壓下 濃縮，提供為灰白色泡沫狀固體的報製醯胺E(6 73克， 17.4毫莫耳）。
BocHN、/\^OH
螅胺E ▲對在無水·(250毫升）中之隨胺&73克，17.4 宅莫耳）溶液’以冰浴冷卻成o°c。添加溴化曱基 鎂（在二 乙醚中3莫耳濃度’52.2毫升，156 6毫莫耳），並且反 應在代下擾拌15分鐘。反應被小心地以飽和氣化錢溶液 (20毫升)及水(100毫升）中止反應，並且層分離。水相以 額外EtOAc(2x2GO毫升）萃取。有機層經組合、乾燥(Na2S〇4) 373 7 /辰縮成粗製油狀物，其使用氧化矽膠(50% JEtOAc/己 =純古化。所要酮F(4 45克，n 5毫莫耳）為黏稠油狀物， /、咼真工下乾燥時變成白色泡沐狀固體。
B〇cHNNrX^OH
THF，在1,4-二噁烷中4莫耳濃度HC1 1·5小時·室温
_ F '
_ 胺G
及 （4·45克，11，5毫莫耳)被溶解於THF(25毫升) 1，4-二噁烷中之4莫耳濃度Ηα(75毫升）裡。反應在 =下破㈣M小時。溶劑在真空中蒸發，並且殘餘物 ^體在高真空下乾燥，提供胺G。胺g被用於後續步驟而 無進—步純化。
對在DMF(50毫升）中之胺G (3 3〇克，n 5毫莫耳) 的〇C>谷液’添加DIEA(8.0毫升、46.0毫莫耳）及酯11(5.25 克、13.8耄莫耳）。所得溶液在室溫下被攪拌丨小時。大 部份的DMF被蒸發，並且所餘殘餘物以Et〇Ac(25〇毫升） 及水(200毫升）稀釋。層分離，並且有機相以額外的水 (2x150.宅升）及鹽水（2x150毫升）洗滌。有機相被乾燥 (NaJO4)並且痕縮。所餘粗製黏稠油狀物使用氧化矽膠 (100%己炫）純化，提出為泡沫狀固體的CK1317644(2 98 374 13^3628 克、6.2毫莫耳）。 實例96
Me3OBF4(1.3 當量) -----——i> DCM
h2n\"0^ 0
對在二氣甲烷（400毫升）中之硫基草酸乙酯（10.0 克，75毫莫耳）的溶液，在0°C下緩慢添加四氟硼酸三曱 基锇（13.1克，89毫莫耳）。在10分鐘之後，冰浴被移除， 並且反應混合物被攪拌隔夜。溶劑被移除，產生為白色固 體的18.0克產物2，其被使用而無進一步純化。
在二噁烷（70毫升）中之2-胺基-4’-溴基苯乙酮氫氯 酸鹽（10.0克，40毫莫耳）、醋酸鈉（16.4克，200毫莫耳）、 醋酸（11.5毫升，200毫莫耳）及化合物2(19.2克，80毫莫 • 耳）混合物，在65°C攪拌，直到TLC顯示無化合物2殘留 (約2小時）。反應混合物被小心以飽和NaHC〇3溶液中和， 並且以醋酸乙酯萃取。有機溶液在Na2S04上乾燥並且濃 縮。以快速管柱色層分析（EtOAc:Hexs 1:1)純化，產生為 白色固體的產物3(9.11克，79%)。 375 13^3628
臭基乙氧基)·第三· 丁基二甲基矽烷 DIV0?，55X：，隔夜
OTBDMS 4 對在DMF(15毫升）中之化合物3(3 174克，10.8毫 莫耳）溶液，添加心(：〇3(4.478克，32.4毫耳)及(2-溴乙氧 基第三-丁基二曱基甲矽烷(2.780毫升，13.0毫莫耳）。 所得混合物在55°C下攪拌隔夜。溶液被濃縮、以水稀釋並 且以Et〇Ac(3x50毫升）萃取。有機層經組合，並且在 NajO4上乾燥◊溶劑被移除，產生黏稠油狀物(4 8〇5克， 10.6宅耳，98.4%) ’其被用於後續步驟而無進一步純化。
OEt 4
OTBDMS
MeMgBr, THF, 〇〇C
對在無水THF(25毫升）中之化合物4(2.174克、4.8 耄莫耳）的溶液’在〇°C、氮氣下逐滴添加溴化甲基鎂（4 8 毫升，在二乙醚中3莫耳濃度，14.4毫莫耳）。反應在〇 C下被攪拌15分鐘。反應小心地以飽和氯化銨(5毫升) 及水(3〇毫升）中止反應，並且以EtOAc(3x50毫升）萃取。 有機層被組合、在NaAO4上乾燥並且濃縮成粗製油狀 376 13^3628 物。以快速管柱色層分析（15 % EtO Ac/己烧），產生為白色 無結晶性固體的所要產物5(1.371克，65%)。
THF 在1，4-二噁烷中的4莫耳濃巧HC1 室溫，隔夜
對在THF(5毫升）中之化合物5(1.371克，3.1毫莫耳) 溶液，添加35毫升HC1(在1，4-二噁烷中之4莫耳濃度）。 所得溶液在室溫下被攪拌隔夜。溶劑被移除，產生為白色 固體之6(1.0克，99%)。
在甲苯(60毫升）中之化合物6(0.5克，1.54毫莫耳) φ 及1毫升TFA的混合物被回流隔夜。固體6不溶解，直 到近曱苯的沸點。溶劑被移除。殘餘物以EtOAc稀釋，以 NaHC03水溶液洗滌、在Na2S04上被乾燥並且濃縮。以快 速管柱色層分析（EtOAc:己烷1:1)，產生為白色固體的產 物 7(0.348 克，74%)。 377 13^3628
對在脫氣DMF(15毫升）中之鋅粉(255毫克，3 9莫 耳）的懸浮液’在氮氣下添加1,2-溴基曱烷（0.020毫升、' 〇,23毫莫耳）。混合物使用加熱搶加熱約30秒，直到氣體 開始從溶液釋出，指出鋅的活化。然後混合物被容許冷巧 . 到室溫，續以添加TMSC1(6微升、0.05毫莫耳），並且: 許在室溫下攪拌30分鐘。然後在脫氣DMF中之碘化合$ 溶液A被添加到鋅溶液，並且反應混合物在室溫下搜掉1 小時。然後在脫氣DMF中之化合物7(200毫克，〇 65喜 莫耳）經由針筒被添加’續以添加Pd2(dba)3(14.9毫克， 0.016毫莫耳）及三-鄰'曱苯基膦（19.8毫克，〇.〇65毫莫 耳）。反應混合物在室溫下攪;拌1小時，然後在4〇°c下2 小時。反應被完全顯示在TLC上。反應以鹽水中止反應， 擊 並且使用EtOAc萃取(5x50毫升）。經組合有機層在硫酸鈉 上乾燦並且?辰縮。以快速官柱色層分析（Et〇Ac:Hex 1:1) 純化，產生無色油狀物的產物8(373毫克，88%產率）。
對在甲醇（1〇毫升）中之化合物8(373毫克，0.57毫 378 1303628
莫耳）溶液’添加2毫井+ L ，.、 笔开HC1(在1，4-二噁烷中之4莫耳濃 冷液被合許在至溫下被搜拌2小時。溶劑被移除， 粗衣產物9(180毫克，99%)，其被使用而無進一步純 化。
對在DMF(10毫升）中之化合物9(18〇毫克，0.57毫 莫耳）及含二乙基胺（0 24毫升、1 71毫莫耳）之酯試劑 B(260毫克’ 〇.68毫莫耳）混合物，在室溫下被攪拌隔夜。 反應溶液以鹽水稀釋’並且以Et〇Ac萃取（3x50毫升）。經 組合有機層在硫酸鈉上乾燥並且濃縮。HPLC(C18管枉) 產生白色固體的的產物10(141毫克，50%產率）。
(2-溴基乙氧拳)-第三-丁基二甲基矽烷 NaliDMF.O^C '
對在DMF(15毫升）中之NaH(0.39克、9.3毫莫耳) 379 ^¢3628 的懸子液，在I氣、〇〇c下添加在DMF(1〇毫升）中之叩9 克、6·5宅莫耳）溶液。反應被攪拌1.5小時，並且添加（2、 屬基乙氧基)-第三_丁基二甲基石夕烧(2 〇9毫升，9 7毫莫 耳）。反應混合物被攪拌隔夜、以Et〇Ac稀釋、以氯化銨 水溶液中止反應，並且以Et〇AC(3x50毫升）萃取。有機層 被組合、在NaJO4上乾燥。以Bi〇tage(Et〇Ac”純化， 產生為淺黃色固體的產物4(1.2克，41%)。
2n, BrCH2CH2Br, TMSCI Pd2(bda)3,o-甲笨基 3P
A
OTBDPS
對在脫氣DMF(15毫升）中之鋅粉（1.2克’ 18.4毫莫 耳）的懸浮液’在氮氣下添加1，2-溴基甲烷（0.13毫升、15 ^莫耳）。混合物使用加熱槍加熱約30秒，直到氣體開始 從溶液釋出，指出鋅的活化。然後混合物被容許冷卻到室 /显，續以添加TMSC，1(100微升）’並且容許在室溫下攪拌 30分鐘。然後在脫氣DMF中之碘化合物溶液Α(1·71克， 3 · 1 4莫耳）被添加到鋅溶液’並且反應混合物在室溫下授 掉1小時°然後在脫氣DMF中之化合物4(1.〇克，2.2毫 莫耳）經由針筒被添加，續以添加Pd2(dba)3(0.14克，〇.〇15 毫莫耳）及三-鄰-甲苯基膦（1.8克，〇.〇6毫莫耳）。反應混 合物在室溫下攪拌一小時，然後在60。(：下隔夜。反應以鹽 水中止反應，並且以EtOAc萃取(5x50毫升）。經組合有機 層在硫酸鈉上乾燥並且濃縮。以快速管柱色層分析 380 1363628 (EtOAc:Hex 1:1)純化，產生無色油狀物的產物s(346毫 克，20%)。
Boc HN^\^OTBDPS
Me〇H
在丨，4-二。A
6 OTBDMS h2n
^ MCI
OH 對在曱醇（10宅升）中之化合物7(346毫克）溶液添 加2毫升HC1(在1，4-二噪烧中之4莫耳濃度）。溶液被容
許在室溫下被攪拌2小時。溶劑被移除，產生粗製產物7, 其被使用於下一步而無進一步純^匕。 Η2Ν\^^/0Η
0Η 對在DMF(10毫升）中之化合物7及含三乙基胺⑴ 毫升、1.08毫莫耳)之酯試劑B(200毫克，〇 52毫莫耳）混 合物，在室溫下被攪拌隔夜。反應溶液以鹽水稀釋'，並= 以EtOAc萃取(3x50毫升）。經組合有機層在硫醆鈉上乾燥 並且濃縮。HPLC(C18管柱）產生白色固體的的產物 克，87°/〇)及白色固體的的内酯產物9(^.4毫克，7 3〇 LC-MS(CI) m/z 389.1(MH+)。 381 1363628 實例97
2 η2ν·\ί Me3〇B^n.3 tt) 0 DCM 今 1 對在一氯甲烷（400毫升）中之硫基草酸乙酯（1〇 〇 克，75毫莫耳）的溶液，在〇。〇下缓慢添 基鐵叫克’89毫莫耳）。在1〇分鐘之後，^被移除， 並且反應混合物被攪拌隔夜。溶劑被移除，產生為白色固 體的18.0克產物2，其被使用而無進一步純化。
在二噁烷（70毫升）中之2_胺基_4、溴基苯乙 酮氣氯
酸鹽（10.0克，40毫莫耳）、醋酸納（H4克，2〇〇毫莫耳）、 醋酸（II.5宅升，200宅莫耳）及化合物2(19 2克，8〇亳莫 耳）混合物，在65°C攪拌，直到TLC顯示無化合物2殘留 (約2小時）。反應浪合物被小心以飽和NaHC〇3溶液中和， 以醋酸乙酯萃取。有機溶液在NhSO4上乾燥並且濃縮。 以快速管柱色層分析（EtOAc:Hex 1:1)純化，產生為白色固 體的產物3(9.11克，79%)。
對在DMF(15毫升）中之化合物3(5.307克，18毫莫 382 1^03628 耳）溶液，添加K2C〇3(3 73克，27毫莫耳）及碘基乙烧(3.5 毛升，43.2耄莫耳）。所得混合物在60°C下授拌三小時。 此合物以水稀釋，並以Et〇Ac萃取(3x50毫升）。有機層被 組合、在Na2S〇4上乾燥並且濃縮。以快速管柱色層分析（己 烷/EtOAc 50:50)純化，產生白色固體的產物4(3.2克， 55%) 〇
對在乾燥經脫氣DMF(10毫升）中之鋅粉(3.90，49_6 笔莫耳）的懸浮液’在氮氣下添加1,2-溴基曱烷（308檄 ，、3.58毫莫耳）。混合物使用加熱槍加熱約3〇秒，直到 氣體開始從溶液釋出’指出鋅的活化。然後混合物被容許 冷卻到至溫，續以添加TMSC1(92微升、〇 735毫莫耳）， 並且容許在室溫下攪拌3〇分鐘。然後在脫氣dmf中之碘 •化合物溶液A(6.6克，U.9毫莫耳)被添加到鋅溶液，並且 反應混合物在室溫下攪拌丨小時。然後在脫氣dmf中之 化合物4(3.2克，9.93毫莫耳）經由針筒被添加，續以添加 Pd2(dba)3(223毫克，0.244毫莫耳)及三_鄰_甲苯基膦(3〇2 宅克’ 0.0992毫莫耳）。反應混合物在室溫下攪拌一小時， 然後在60Ϊ下2小時。反應如TLC上顯示為完全。溶液 以鹽水中止反應，並且以Et0Ac萃取(3χ8〇毫升）。經組合 有機層在硫酸鈉上乾燥並且濃縮。以快速管柱色層分析 383 1363628 (EtOAc:Hex 1:1)純化，產生無色油狀物的產物5(5.43毫 克，82%)。
Boc I HN^^^^OTBDPS
OH
ΗΝχ^-s^OTBDPS
在THF(50毫升）中之化合物5(5.43克、8.1毫莫耳) 溶液，在〇°C、氮氣下逐滴添加在醚中之MeMgBr(9.0毫 升、27毫莫耳）。反應經由TLC在10分鐘内完成。溶液 以氯化銨水溶液中止反應，同時在冰中以EtOAc(3x60毫 升）萃取。經組合之有機層在硫酸鈉上乾燥並且濃縮。以 管柱色層分析（己烧/EtOAc 1:1)純化，產生無色油狀物的 產物 6(4.86 克，91%)。
Boc HN^^^OTBDPS HiN^^^^OTBDPS
對在MeOH(10.0毫升）中之化合物6(4.86克，7.4毫 莫耳）及18毫升HC1(在1，4_二噁烷中之4莫耳濃度)在室 溫下被攪拌1小時、續以在60°C下30分鐘。反應經由TLC 384 1363628 及LC/MS為完成。溶劑被移除，產生產物7，其被使用而 無進一步純化。
對在DMF(40毫升）中之酸B(677毫克、2.51毫莫 耳）、HBTU(3.6 克、9.49 毫莫耳）、HOBT(1.45 克，9.46 毫莫耳）及DIEA(2.20毫升、12.6毫莫耳）的混合物，在室 溫下被攪拌1分鐘，續以添加7(1.0克、3.14毫莫耳）。反 應經由TLC及LC/MS在一小時内完成。有機層在硫酸鈉 上乾燥並且濃縮下來。以HPLC純化，產生白色固體的產 物8(390毫克）。
V 對在DMF(15毫升）中之化合物3(2.66克，7.27毫莫 耳）溶液，添加K2C03(2.00克，15毫莫耳）及碘基乙烷（1.61 毫升，14.5毫莫耳）。所得混合物在60°C下攪拌三小時。 385 ^63628 現合物以水稀釋，並以Et0Ac萃取(3x50毫升）。有機層被 組合、在Na2S04上乾燥並且濃縮。以管柱色層分析（己烷 /Et〇Ac 50:50)純化，產生產物 4(3.02 克，91°/〇)。
對在MeOH(20毫升）中之化合物4(3.02克，6.7毫莫 耳）的溶液，添加在1，4_二噁烷(7.0毫升）中之HC1(4莫耳 濃度），在60°C下被攪拌一小時。混合物被濃縮，並且無 純化被進行。所餘油狀物被溶解於DMF(15毫升）、添加 K2C〇3(2.〇克’ 14.7毫莫耳）在6CTC攪拌隔夜。混合物以水 (5x150毫升）稀釋，並且以Et〇Ac(3x50毫升）萃取。有機 層被組合、在NaJO4上乾燥並且濃縮。以管柱色層分析（已 烧/EtOAc 50:50)純化’產生產物 5(1.80 克，88%)。
對在DMF(15亳升）中之化合物3(5 〇〇克，17亳莫耳) 溶液’添加K2C03(3.51克，26毫莫耳）及Boc-2-胺基乙基 肩（4·56克，20.35毫莫耳）。所得混合物在6〇°c下擾拌二 小日守。混合物以水稀釋，並以Et〇Ac萃取(3χ5〇毫升）。有 機層被組合、在NaJO4上乾燥並且濃縮。以管柱色層分 386 1363628 析（己烷/EtOAc 50:50)純化，產生白色固體的產物4(4.08 克，55%) 〇
在 MeOH/H2〇(6〇 毫升/20 毫升）中之 1(10.7 克，34 6 毫莫耳）的溶液，添加NaOH(2當量濃度、20.8毫升、41.6 毫莫耳）。反應在50。(：下攪拌2小時。然後溶液在高真空 下被濃縮，產生為10.3克的淺黃色固體(LRMS(M_H+) 278.9) ’其被使用而無進一步純化。對在DMF(5〇毫升）中 之粗製混合物溶液被連續添加N，〇 _二甲基羥基胺氫氯酸 ⑩鹽(4.0克’ 40.7毫莫耳）、HBTU(4 〇克、4〇 7毫莫耳）、 HOBt(6.2克，40.7毫莫耳）及mEA(6 〇毫升、47 〇毫莫 耳）。混合物在室溫下攪拌隔夜。然後溶液在Et〇Ac及H2〇 中分佈。有機層以NaOH(l當量濃度）、鹽水洗滌，在Na2S〇4 上乾k過;慮並且〉辰縮。所得殘餘物以快速管柱色層分 析，使用己烷及EtOAc，產生2(8克，72%)。lRMS(m+h+) m/z 324.0。 387 1363628
在THF(40毫升）中之2(3.7克、11.4毫莫耳）溶液， 在0°C下逐滴添加在Et20中之MeMgBr(3莫耳濃度，11.4 毫升、34.2毫莫耳）。混合物在〇°C下被攪拌30分鐘。溶 液在〇°C下以飽和NH4C1中止反應，並在EtOAc及H20 中分佈。有機層以鹽水洗滌、在Na2S04上乾燥、過遽並 且濃縮’無進一步純化而產生3(3.0克，94%)。LRMS(M+H+) w/z 279.0 〇
對在THF/MeOH(l〇毫升/10毫升）中之3 (3.0克，10.8 φ 毫莫耳）溶液，緩慢添加NaBH4(407毫克，10.8毫莫耳）。 混合物被攪拌10分鐘，以飽和NH4C1中止反應，並且被 分佈於EtOAc及仏〇之間。有機層以飽和NaHC03、鹽 水洗滌、在NajO4上乾燥並且濃縮，產生4(3.0克，99%)， 其被使用而無進一步純化。LRMS(M+H+) m/z 281.0。 1363628
對在DMF(20毫升）中之4(3.0克、10.7毫莫耳）的溶 液，添加TBDMSC1(1.6克、10.7毫莫耳）及DMAp(271毫 克、21.3毫莫耳）。混合物在室溫下攪拌隔夜。溶液被分 佈於EtOAc及Ηβ之間。有機層以飽和NaHC03、H20、 鹽水洗滌、在NajO4上乾燥、過濾並且濃縮。殘餘物以 快速管柱色層分析純化，使用己烷及m〇Ac的混合物，產 生產物 5(3.5 克，83%)。LRMS(M+H+) m/z 395.1。
0
對在DMF(20毫升）中之Zn(4.8克，74.4毫莫耳）的 懸浮液，添加BrCH2CH2Br(320微升、3.7毫莫耳）。混合 物使用加熱搶加熱4分鐘。溶液被冷卻下來，添加三曱基 石夕烧(95微升、0.74毫莫耳）。在3分鐘之後，添加BOC-β-換基-Ala-OMe(5.2克，16.0毫莫耳），並且反應混合物在 室溫下攪拌1小時。然後對此混合物添加Pd2(dba)3(243 毫克’ 0.27毫莫耳）、（0_To1)3p(269毫克，0.88毫莫耳)及 5(3.5克’ 8.9毫莫耳）。混合物在5(TC下攪拌2小時、冷 389 下來並且經過寅氏鹽過滤。溶液被分佈於Et〇Ac及h2〇 之間。有機層以鹽水洗滌、在Na2S04上乾燥並且濃縮。 殘餘物以管柱色層分.析、使用己烷及Et〇Ac的混合物純 化’產生 6(3.3 克 ’ 72%)。LRMS(M+H+) m/z 518.2。
對在THF(20亳升）中之6(3.3克，6.4毫莫耳）的溶 液’在〇t下緩慢添加laH(1.0莫耳濃度，6.4毫升，6.4 毫莫耳）。混合物在〇°C下攪拌20分鐘，以H2O(240微升）、 NaOH(3當量濃度、240微升）、H2O(720微升）中止反應、 過濾。有機層在Na2S04上乾燥、過濾並且濃縮。殘餘物 以快速管柱色層分析純化，使用己烷及EtOAc的混合物， 產生產物 7(1.57 克，50%)。LRMS(M+H+) m/z 490.2。
對在THF(20毫升）中之7(1.57克、3.2毫莫耳）溶液， 390 1363628 添加pph3(i.o克、3.9毫莫耳）、DIAD(746微升、3 9毫莫 耳1及鄰苯二f硫亞胺(567毫克，39毫莫耳）。溶液在室 溫C下攪拌4小時之後，其以反相LCMS監測’反應被分 _ EtOAe & <間。有機層以鹽水絲、在Νμ〇4 上乾燥並且浪縮。殘餘物以管柱色層分析、使用己烧及 EtOAc的混合物純化，產生⑽〇克，"％)。LRMS(M+H+) w/z 619.2。
對在MeOH(15毫升）中之7 (2克，3.2毫莫耳）溶液， 添加ΝΗ2ΝΗ2(1·01毫升，32.3毫莫耳）。在反應在室溫下 被攪拌約4小時之後，溶液被沉澱、過濾並且以CH2C12、 Me〇H洗滌。有機層被濃縮，產生8(2.5克），其被使用而 無進一步純化。LRMS(M+H+) w/z 489.2 〇
8 9 391 1363628 對在CH2C12/ CH3CN(15毫升/15毫升）中之〇/i r 古。 〇(1.5 兄，3.1毫莫耳）溶液，添加DIEA(588微升、3 4亳 及氯基乙醯基氯(269微升、3.4毫莫耳）。反應在室溫下$ 拌10分鐘之後，添加吖丁啶(azetidine)(2毫升、3〇 7古^ =)及DIEA(2.7毫升、is.3毫莫耳）。反應混合物被攪=隔 夜。溶液被濃縮，並且稀釋於Et0Ac及出〇之間。有= 層以鹽水洗滌、在NaJO.4上乾燥並且濃縮。殘餘物以管 柱色層分析、使用己烷及EtOAc的混合物純化，產生9(9二 •.毫 $，ς1%)。LRMS(M+H+) m/z 586.3。
對在MeOH(l毫升）中之9(900毫克，！ 3毫莫耳）溶 液，添加在二噁烷中之HC1(4當量濃度，2毫升）及在 _中之HC1(2當量濃度，1毫升）。反應在室溫下被攪摔隔夜、 濃縮，產生白色固體並且導向下一個偶合步驟。對在 DMF(1G毫升）中之粗製化合物(655毫克、丨53毫莫耳)及 DIEA(8〇0微升、4.59毫莫耳^混合物在室溫下攪拌！小 時，並且被分佈於Et0Ac及之間。有機層以鹽水洗 滌、在NajO4上乾燥並且濃縮。殘餘物以反相HpLc純 化，產生 10(600 毫克，64〇/0)。LRMS(M+H+Wz 622.2。 392 1363628
對在DCM(10毫升）中之ι〇(ΐ6〇毫克、0.24毫莫耳) 溶液，添加Mn〇2(416毫克、4.8毫莫耳）。該懸浮液被攪 拌14小時。反應混合物被過濾，並且濾液被濃縮，並且 以反相HPLC、使用乙腈及Η2〇混合物純化，產生11(9〇 耄克，60%)。LRMS(M+H+) m/z 620.1。 實例99
對在DMF(10毫升）中之化合物1(2〇〇毫克，丨〇77 耄莫耳）及2-蛾基丙烧(322微升、3.23毫莫耳）溶液，添加 DIEA(750微升、4.31毫莫耳）。反應混合物被加熱到 °C ’並且攪拌隔夜。反應以LC/MS監測。在反應完全時， 其被冷卻到室溫。反應混合物以HC1(0.5當量濃度，30毫 升）中止反應，並且以醋酸乙酯（50毫升x3)萃取。有機層 393 丄的3628 在硫酸納上被乾燥並且濃縮，並在高真空下乾燥。所得殘 餘物以反相色層分析、使用乙腈及水的混合物純化，產生 2(50 毫克，20%)。
對在MeOH(1.0毫升）中之化合物2(50毫克，0.22毫 # 莫耳）溶液’添加在水中之NaOH(l.〇莫耳濃度、33〇微升、 0.330毫莫耳）。反應混合物在寞溫下被攪拌2小時。反應 以LC/MS監測。反應混合物以HC1(0.5當量濃度，5毫升) 中止反應，並且以醋酸乙酯（1〇毫升x3)萃取。有機層在硫 酸鈉上被乾燥並且濃縮，產生2(45毫克）。LRMS(M+H+) m/z 212.0。 - 實例100 Φ 下列化合物使用上述的步驟製備： 名稱 MS(m/z) N-(l-{4-[2-(i-乙酿基胺基-乙基)-1-乙基米 唑-4-基]基卜3_羥基-丙基氣基|(2,2,2_ 二氟-1-甲基-乙氧基)-苯酿胺 498.1 Ν-{1-[4-(8-異丙烯基-咪唑并[l，2-a]吡啶_2_基)_ 苄基]-3-經基-丙基卜3-氰基-4-異丙氧基_笨醯 555.2 394 1363628 胺 ------ Ν-(1-{4-[2-(1-乙酿基胺基-丙基)小乙基米 唑-4-基]-苄基}-3-羥基-丙基)·3·氣基·4-(異丙 氧基)-苯醯胺 541.2 Ν7[1-(4-{2-[1-(乙醯基-曱基-胺基)_乙基乙 基-1Η-味唑-4-基}-节基)-3-經基-丙基]_3_氣基 -4-(2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基)_苯醯胺 555.2 Ν-(1-{4-[2-(1-乙醯基-曱基-胺基乙基]小乙 基-ΙΗ-味唑-4-基]-节基卜3·經基-丙基)_3•氰基 -4-異丙氧基-苯醯胺 546.2 Ν-{1-[4-(8-漠基-口米β坐并[i,2-a]n比咬_2·基)_节 基]-3-羥基-丙基}-3·氯基-4-異丙氧基-苯醯胺 555.3 Ν-(1-{4-[2-(1-乙醯基胺基-乙基)_ι_異丙 基]-1H-咪唑-4-基]•苄基}-3-羥基-丙基)·3-氯基 -4-異丙氧基-苯醯胺 595.2 Ν-(1-{4-[2-(1-乙醯基胺基-乙基)小乙基]仏咪 唑-4·基]基}-3-羥基-丙基)-3-氣基-4-(2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯醯胺 610.2 Ν-(2-(2-二曱基胺基·乙醯基胺基)_ι_{4-[8-甲基 -咪唑并[l，2-a]吡啶-2-基]-苄基}乙基)-3-氰基 -4-異丙氧基-苯醯胺 489.2 Ν-(1-{4-[2-(1·乙醯基胺基-2-甲基-丙基)小乙 基-1Η-咪唑-4-基]-f基}-3-經基-丙基)-3-氣基 629.2 395
-------- 氟-1-曱基-乙氧基)-苯醯胺 仏{1-[4-(8-氯基-味唑并pj-a]吼啶_2_基)·苄 639.2 ϋ-3·經基-丁基}-3-氰基-4-異丙氧基-苯醯胺 二曱基胺基-乙醯基胺基)-1-{4-[8-(1_ 羥基-乙基)·咪唑并[LLa]吡啶_2_基]_苄基卜乙 _____ 基)_3_氣基-4_異丙氧基-笨醯胺 567.2 ^-(2-(2-胺基-2-甲基-丙醯基胺基)心-⑷…溴 基-咪嗤并[l，2_a]n比啶_2_基]-节基卜乙基)_3-氰 _____ 基-4-異丙氧基-苯醯胺 527.2 N-(l-{3-氟基-4-[2-(l-曱基-1-羥基-胺基)·卜乙 基·1Η_β米唾·4_基]-节基}-3-經基-丙基)-3-氯基 -4’-異丙氧基-苯酿胺 532.2 〜-{1-[2-氟基-4-(8-甲基-味〇坐并[1，2-&]吼咬-2-基)-¥基]-3-經基-丙基卜3_氰基_4_異丙氧基_苯 __ 醯胺 528.2 Ν-{1-[4-(8-乙醯基_5_曱基-咪唑并[i，2_a]吡啶 -2-基)-苄基]_3_羥基_丙基}_3_氰基_4_異丙氧基 ____-苯醯胺_ —----- 569.2 Ν-(1-{4-[2-(1-乙醯基胺基_2_甲基_丙基)_卜乙 基-1H-咪唑_4_基]_节基}·3_經基_丙基)_3_氯基 -4-異丙氧基-苯醯胺 ------ 595.1 N-(l-{4-[2-第三-丁基_；[_ 乙基_1Η_ 咪唑 _4_ 基]· 苄基}-3·羥基-丙基)_3_氰基-4-異丙氧基-苯醯 503.3 396 1363628
胺 ---- ---— N-(2-(2-二曱基胺基-乙醯基胺基)·ι_{4-[8-溴基 -咪唑并[l，2-a]吡啶-2-基]-苄基}乙基)_3_氰基 582.2 -4-異丙氧基-苯醯胺 N-(l-{4-[2-乙醯基-1-甲基-1H-咪唑-4-基]-苄 基}-3-胺甲醯基-丙基)_3-氯基_4_異丙氧基-苯 醯胺 512.1 ~~ N-(l-{4-[2-異丁炔基小曱基_1H-咪唑_4_基]_苄 基}-3-羥基-丙基)-3-氣基-4-異丙氧基-苯醯胺 ~ 514.3 N_(l-{3-氟基-4-[2-乙醯基-1-曱基-1H-咪唑-4· 基]-苄基}-3-羥基-丙基)_3_氰基-4-異丙氧基-苯 醯胺 533.3 溴基-咪唑并[i，2_a]吡啶_2_基)-节~ 基]-2-(2-氧代-四氫-嘧啶_丨_基)_乙基]_3_氰基 — 異丙氧基-苯醯胺 ------ 568.2 Ν-(1·{4_[2-乙醯基_1_甲基_1H-咪唑_4_基]•苄 —---- 527.1 基}-3·經基-丙基)-3-氰基-4-(2,2,2-三氟-1-曱基 __ -乙氧基)-苯醯胺 (負值） Ν-(1-{4-[2-(1-羥基_1_ 甲基_ 乙基)_ (2,2,2·三氟 乙基)-1Η-咪唑-4-基]-苄基}_3_羥基-丙基)-3-氣 基-4-異丙氧基-苯醯胺 541.2 Ν·[1-[4·(2-乙醯基_ι_乙基_1H_咪唑_4_基)_苄 二(2-羥基-乙醯基胺基)_乙基)_3_氯基_4_異 ~~---- 568.2 -----_ 397 1363628 丙氧基·苯醯胺 N-(l-{4-[2-乙醯基_i_(2_曱氧基乙基)·1Η_咪唑 -4-基]•苄基}-3-羥基-丙基)_3_氯基_4_異丙氧基 -苯醯胺 528.2 Ν-(2-(2-胺基-丙醯基胺基)經基乙 基)-咪唑并[l，2-a]吼啶-2-基]-苄基}-乙基)-3-氣 基-4-異丙氧基-苯醯胺 503.2 N-(l-{4-[2-乙醯基·ι_甲基_1H_咪唑_4_基]_苄 基}-3-經基-丙基)_3_氰基-4-異丙氧基-苯醯胺 512.2 N-(l-{4-(8-甲基-5,6,7,8-四氫-咪唑并[i,2-a]吡 啶-2-基)-苄基}-3-羥基-丙基)_3_氰基-4-異丙氧 基-苯醯胺 511.1 N-(l-{4-[2-乙醯基-i_丙基_1H_咪唑_4_基]苄 基}-3-羥基-丙基)-3-氯基-4-異丙氧基-苯醯胺 512.2 N-(l-{4_[2-乙醯基-1-曱基-1H_咪唑_4_基]_苄 基}-3-羥基-丙基)-3·氯基-4-異丙氧基-苯醯胺 484.1 N-(2-(2-胺基-丙醯基胺基)小卜[8_曱基_味唑 并[l，2-a]吼咬-2-基]-苄基卜乙基)_3_氰基_4_異 丙氧基-苯醯胺 582.2 >1-(1-{4-[2-(1-羥基-2-甲基-丙基)_1_乙基_11^· 咪嗤_4~基]-节基}·3_經基丙基)·3_氯基 _4-(2,2,2-三氟-1-曱基-乙氧基苯醯胺 586.1 N-(l-{3-氤基-4-[2-(1-羥基-1·曱基_乙基)_卜乙 513.1 398 1363628
基-1H-咪唑-4-基]-苄基}_3_羥基-丙基)_3氣f --- -4-(2,2,2-三氟-1-甲基_乙氧基)_苯醯胺 Ν-(1-{4-[2-(1-羥基_1_ 甲基-乙基)小(2,22 三 ^ 乙基)-1Η-咪唑-4-基]-苄基卜3_羥基_丙基)_3氰 ----- 559.2 __-4-異丙氧基-苯酿胺 Ν-(1-{4-[2-(1·甲醯基-乙 甲基·1Η_咪唑— -4-基]-苄基}-3-羥基-丙基)_3·氣基_4•異丙氧基 489.2 -苯醯胺 Ν-(2-(2-羥基-乙醯基胺基)羥基乙 基)-咪唾并[l，2-a]吡啶_2_基]节基卜乙基)·3_氯 527.1 基-4-異丙氧基-笨醯胺 1^-(1-{442-第三_丁基_1_甲基_111_咪唑_4_基]_ 苄基}_3_羥基-丙基)_3_氰基_4_異丙氧基_苯醯 胺 490.2 1^{1-[4-(8-甲基-咪唑并[1，2_3]吡啶_2_基)_苄 基]-3-胺甲醯基·丙基卜3_氯基_4_異丙氧基苯 505.2 醯胺 Ν-(1-{4-[2-(1-羥基甲基·乙基乙基_1Η_ 咪唑_4-基]-苄基}_3-羥基-丙基)·3-氰基-4-異丙 502.1 氧基-苯醯胺 Ν-(1-{4·[2-乙醯基_ι·甲基_1H-咪唑_4_基]_节 基}-3-胺甲醯基-丙基)_3_氯基_4_異丙氧基_苯 516.1 醢胺 399 心（1-{3-氟基-4-[2-乙醯基-1_乙基_出-咪唑_4-基]-苄基}-3-羥基-丙基)_3_氣基_4_異丙氧基_笨 醯胺 498.1 N-(i-{4-[2-丙醯基_ι_曱基_1H-咪唑_4•基]_苄 —^-3-羥基·•丙基)·3_氣基_4_異丙氧基-苯醯胺 537.1 ν-(2_(2-經基-乙酿基胺基)小{4_[8_甲基_味唑 并H，2-aH啶-2-基]-苄基}_乙基)_3_氣基_4_異 丙氧基-苯酿胺 499.1 Ν-(1-{4·[2·(3-羥基_戊_3·基)小乙基_1H咪唑 _4·基]-苄基}-3-羥基-丙基)_3_氣基-4-異丙氧基 _ -笨醯胺 542.3 N-(2-(2-二曱基胺基-乙醯基胺基)曱基 米峻并[l，2-a]吡啶-2-基]-节基}-乙基)_3_氯基 -4-異丙氧基-苯醯胺 552.1 Ν-{1-[4-(8-甲基-咪嗤并[i，2-a]n比咬-2-基)-苄 基]-3-胺曱醯基-丙基}-3·氯基-4-異丙氧基-苯 醯胺 514.2 N-(l-{4-[2-(3-經丙基)-1_ 乙基-1H-咪嗤-4-基]-苄基}-3-羥基·丙基)-3-氯基-4-異丙氧基-苯醯 胺 497.1 N-(2-(2-羥基-乙醯基胺基)-1-{4-[8-曱基-咪唑 并[1,2-a]吼啶-2-基]-苄基}-乙基)_3_氯基·4·異 丙氧基-苯醯胺 538.1 1363628 N-(l-{4-[2-乙酿基-l-曱基-1H-咪唾_4_基]-节 基}-3_經基·丙基)-3-氣基-4_(2,2,2-三氟-1-曱基 -乙氧基)-苯醯胺 526.2 Ν-{1-[4-(8-(1-經基-乙基)-味〇坐并吼啶 -2-基）-苄基]-3-胺甲酿基-丙基卜3_氣基_4_異丙 氧基-苯醯胺 514.2 N_{ ^[2-氤基-4-(8-(曱基-咪唑并[i,2_a]吡啶_2· 基)-苄基]-3-羥基-丙基}_3_氣基_4_異丙氧基_笨 醯胺 559.2 N- {1 -[4-(8-甲基-咪唑并[1，2_a]吡啶_2_基)_苄 基]-3-羥基-丙基卜3-氯基-4-(2,2,2-三氟-1-曱基 •乙氧基)-苯酿胺 546.1 Ν-(1-{4-[2-(1-羥基甲基-乙基)_丨·乙基_1H_ 咪唑-4-基]·苄基卜3-羥基-丙基)·3_氰基 一___±：(2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯醯胺 527.2 四氟基_4-[2-第三-丁基-1_甲基 -1H-咪唑_4-基]-苄基卜3_羥基_丙基)_3_氰基_4_ 異丙氧基-苯酿胺 493.2 Ν-(1·{4-第三-丁基·甲基-1H_咪唑_4_基]苄 _^^?基-丙基)-3-氣基-4-異丙氧基-苯醯胺 568.1 Ν_{1·[4-(8-羥基-乙基)_咪唑并[na]吡啶 基)_苄基]-3-胺甲醯基-丙基}_3_氰基_4_異丙氧 ___基-苯醯胺 1— — 473.3 401 1363628
Ν-(1-{442-(1-羥基_2·甲基-丙基乙基_1H_ 咪唑-4-基]-苄基丨-3_羥基_丙基)3氯基_4異丙 氧基-笨酿胺 500.2 Ν-(1-{4·[2-(1-羥基_1_ 曱基_ 乙基}-1•曱基_1H_ 咪唑-4-基]-苄基}·3_羥基_丙基)_3_氣基_4_異丙 氧基-苯醯胺 528.2 N-(l-{4-[2-乙醯基-1_異丙基_1Η•咪唑_4_基]•苄 基}-3-羥基-丙基)_3_氯基_4_異丙氧基-苯醯胺 512.2 N-(l-{4-[2-三氟曱基_ι·曱基_1Η_咪唑_4_基]_苄 基}-3-羥基-丙基)-3-氰基-4-異丙氧基-苯醯胺 512.2 N-(l-羥基-1-{4·[2-第三-丁基-i_曱基-1H_咪唑 -4-基]-苯基}-4-經基-丁基)_3_氯基_4·異丙氧基 -苯醯胺 529.2 N-[l-[4-(8-漠基-味唑并[i，2-a]吡啶-2-基)-苄 基]-2-(3-甲基-錁基)_乙基]_3_氰基_4-異丙氧基 -苯醯胺 491.2 Ν-(1-{4-[2-(1-羥基小甲基-乙基)_1H-咪唑 基l·苄基}_3_羥基-丙基)_3_氰基-4-異丙氧基·笨 醯胺 ----- 610.2 N-[l-[4-[2-第三-丁基 + 甲基-1H-咪唑·4_ 基 ———. 501 ^ 节基}-2-(3-甲基-脲基)_乙基]-3-氰基_4_環丁丙 _ 氧基-苯醯胺 第三-丁基小曱基-1Η-咪唑-4-基] ---— ----_ 402 1363628 苄基}-3-羥基-丙基)_3·氰基-4-環丁丙氧基-笨 醯胺 ---- N-(l-{4-[2-(曱基磺醯基)小曱基]Η-咪唑-4-基l·苄基}-3-羥基-丙基)_3_氣基_4_異丙氧基-苯 醯胺 570.1 N-[l-[4-(8-溴基-咪唑并[ij—a]吡啶-2-基)-苄 基]-2-(3-甲基-錁基)_乙基]·3_氰基_4_異丙氧基 -苯醯胺 527.2 Ν-(1-{4-[2-(1-羥基-2,2-二甲基-丙基)-1-甲基 -1H-。米嗤-4-基]-节基卜3_經基_丙基）_3•氰基_4_ 異丙氧基-苯酿胺 513.1 Ν-(1-{4-[2-(1-羥基-1-甲基_乙基)曱基_1H_ ^米°坐-4-基]基卜3-經基-丙基)_3_氯基 _4-(2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基)_苯醯胺 554.1 N-(2-(2-胺基-丙醯基胺基)小…^漠基味唑 并[l，2-a]吡咬-2-基]-苄基}_乙基)_3_氯基_4_異 丙氧基-苯醯胺 568.2 N-(2-(2-經基-丙醯基胺基)_η4·[8甲基味唑 并[l，2-a]吡啶_2-基]-苄基乙基)_3•氰基_4_異 丙氧基-苯醯胺 593.2 N- {1 -[4-(8-甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶_2_基)_苄 基]-3-羥基-丙基卜2,2_二氣基_4_異丙氧基苯 醯胺 552.1 403 1363628 N-(l-{4-[2-乙醯基-i_乙基_iH-咪唑-4-基]-苄 基}-3-羥基-丙基)_3_氣基-4-(2,2,2-三氟-1-甲基 -乙氧基)-苯醯胺 547.1 Ν-{1-[4-(5-曱基-咪唑并[i，2-a]吡啶-2-基)-苄 基]-3-羥基·丙基}_3·氰基-4-異丙氧基-苯醯胺 474.2 N-(l-{4-[2-乙醯基-i_曱基-1H-咪唑-4-基]-苄 基}-3-羥基-丙基)-3-氰基-4-(異丙基胺基)-苯醯 胺 478.1 N-(l-{4-[2-第三-丁基_1_ 曱基-1H-咪唑-4·基]-苄基}-3-羥基-丙基)-2-胺基-3-氣基-4-異丙氧 基-苯醯胺 622.2 Ν-{1-[4-(8-(1-曱基-1-經基-乙基)·咪π坐并 [l，2-a]nH:^-2-基)-苄基]-3-經基-丙基}-3-氰基 -4-異丙氧基_苯醯胺 543.1 N-(卜{4-[2-(1-甲氧基羰基胺基)_乙基-卜曱基 -1H-咪唑-4-基]基}-3-經基-丙基)_3_氯基_4_ 異丙氧基-苯醯胺 611.2 N-(2-(2-羥基-乙醯基胺基)-i_{4-[8-羥基-乙 基]-咪唾并[l，2-a]吼啶-2-基]-苄基卜乙基)·3_氰 基-4-異丙氧基-苯醯胺 625.2 Ν-{ 1-[4-(咪唑并[l，2-a]吡啶-2-基)-节基]-3-羥 基-丙基}-3-氰基-4-異丙氧基-苯醯胺 511.2 N-{ 1-[4-(8-甲基-咪唾并[l，2-a]n比咬-2-基)-节 49U -一 404 1363628
基]-3-經基·丙基}_3_氣基_4_(異丙基胺基)苯醯 胺 N-(2-(3-胺基-丙 小 并[l，2-a]吡啶-2-基]-苄基丨_乙基)·3·氯基·4·異 丙氧基-苯醯胺 ~~513T~ Ν-{1-[2,6-一 氟基-4·(8-甲基-5,6,7,8-四氫-口米唾 并[l，2-a]吡啶-2-基)-苄基]_3_羥基_丙基}_3_氯 基-4-異丙氧基·苯酿胺 579.1 N-[l-[4-(8-漠基米唾并[i，2_a]〇比啶_2_基)_苄 基]-2-(2-氧代-咪唑烷)_乙基]_3_氣基_4_異丙氧 基·苯醯胺 556.2 Ν-[1·[4-(2-(1-羥基-1-曱基-乙基)甲基_1Η·咪 嗤-4-基)-苄基]-2-(2-胺基-丙醯基胺基)_乙 基]-3-氯基-4-異丙氧基-苯醯胺 526.2 N_(l-{4-[2-乙醯基-1-丁基-1H-咪唑-4-基]-苄 基}-3-羥基-丙基)-3-氣基-4-異丙氧基-苯醯胺 554.2 Ν·(1-{4-[2-(1-乙醯基胺基-乙基)乙基_1Η·咪 唾-4-基]-苄基}-2-胺曱醯基-乙基)-3-氯基-4-異 丙氧基-笨醯胺 475.5 N-(l-{4-[4-第三-丁基-1H-咪唑-4-基]-苄基}-3-羥基·丙基>3-氰基-4-異丙氧基-苯醯胺 503.3 N-(2-(2-羥基-丙醯基胺基)_ι·{4-[8-(1-羥基-乙 基)-咪唾并[l，2-a]吼啶-2-基]苄基}-乙基)-3-氰 566.1 405 1363628
基-4-異丙氧基-苯醯胺 N-(l-{4-[2-異丁基-1-甲基-1H-咪唑-4-基]-苄 基}-3·羥基-丙基)-3-氣基-4-(2,2,2-三氟-1-曱基 -乙氧基)-苯酿胺 518.2 N-(l-{4-[2-第三-丁基-1-(2-胺乙基）-iH-咪唑 -4-基]基丨-3-經基-丙基)-3-鼠基-4-異丙氧基 -苯醯胺 513.1 N-(2-(2-一曱基胺基-乙酿基胺基)-1-{4-[8-胺甲 醯基-蛛唑并[l，2-a]吡啶-2-基]-苄基卜乙基)_3_ 氰基-4-異丙氧基-苯醯胺 556.1 N-(2-(2-胺基-乙醢基胺基)-ΐ-{4-[8·漠基米哇 并[l，2-a]吡啶-2-基]-苄基}-乙基)_3胃氰基-4-異 丙氧基-苯醯胺 513.2 N-(2-{4-乙醯基-1-甲基米η坐-4-基]-苯 基}-1-(5-甲基-[1，2,4]-°惡二唾-3-基)-乙基)_3-氰 基-4-異丙氧基-苯酿胺 5303~~ N-[l-[4-(2-第三-丁基-1-曱基· 节基]-2-經基-3-偶氮基-丙基]·3_氰基_4_異丙氧 基-苯醯胺 489.2 Ν-{1-[4-(8-(1-經基-乙基)-咪唾并[i，2_a]i7比咬 -2-基)-苄基]-3-羥基-丙基}·3-氰基-4-異丙氧基 -苯醯胺 498Τ~ N-(l-{4-[5-第三-丁基-4-甲基-1Η-咪嗤-2-基μ ~~mT~ •----- ---L· 406 1363628 苄基}-3-羥基-丙基)-3-氯基-4-異丙氧基-苯醯 胺 Ν-{1-[4-(8-咪唑并[l，2-a]吡啶-2-基)-苄基]-3- 輕基·丁基}-3-鼠基-4-異丙乳基_苯酿胺 489.2 N-(2-(2-胺基-丙酿基胺基)-1 -{4-[8->臭基-σ米π坐 并[1,2-a]吡啶-2-基]-苄基}-乙基)-3-氯基-4-異 丙氧基-苯醯胺 483.2 N-(l-{4-(2-乙醯基-1-曱基-1H-咪唑-4-基]-苯 基}-3-羥基-丙基)-3-氯基-4-異丙基胺基-苯醯 胺 475.5 實例ιοί 在以有絲分裂驅動蛋白抑制劑處理之腫瘤細胞株中的細 胞存活性抑制 物質及溶液： •細胞：SKOV3，卵巢癌（人類） • •介質：酚紅，無RPMI，+5%胚胎牛血清+毫莫耳濃 度L-谷胺醯胺。 •用來測量細胞存活性的色度試劑:Promega MTS四 β坐化合物。 •控制化合物用於最大細胞殺害：拓樸替康 (topotecan) ’ 1微莫耳濃度。 步驟：第1天-細胞板： 附生SKOV3細胞以10毫升的PBS洗滌、續以添加 407 1363628 2耄升的〇·25/〇胰蛋白酶，並且在37。。下培養5分鐘。 細胞從燒瓶使用8毫升介質（酚紅_無 務，並且轉移到新燒瓶中。、細胞濃度使用c〇uher計數器 測置’並且會達到1〇〇〇個細胞/1〇〇微升的適當體積細胞 被計算。1〇〇微升的介質細胞懸浮液(調整到1〇〇〇個細胞 /100微升)被添加到96孔板的所有孔洞中， 續以在37°C、 100%濕度及5%c〇2下培養18至μ小時，容許細胞黏附 到該板。 步驟：第2天-化合物添加： 對經反應斧分析方法區塊之孔洞的一行，添加在 400X最高所要濃度之起初2 5微升的測試化合物。丨乃 微升的400X_微莫耳濃度)排列替康(T〇p〇tacan)被添加 到其他孔洞中（來自這些孔洞的〇Ds被用來減掉死細胞及 介質的背景吸收）。500微升無DMS〇之介質被添加到含 測試化合物的孔洞，並且250微升到排列替康的孔洞。25〇 微升介質+〇.5%DMSO被添加到所有所餘的孔洞中，測試 化合物被連續地對其稀釋。沿列，含化合物的介質從分析 方法區塊被重覆板置（重覆的）到相對應的細胞板上。該細 胞板在37C、100%濕度及5%C02下培養72小時。 步驟：第4天-MTS添加及OD讀數： 板從培養器中移除’並且添加40微升MTS/PMS到 各孔中。然後板在37 C、100%濕度、5%C02下培養120 408 1363628 分鐘，續以在九十六孔光譜儀5秒搖晃週期之後，在490 毫微米讀出ODs。 資料分析 控制（吸收-背景）的正常化％被計算，並且XLfit被用 來產生劑量-反應曲線，從其測定抑制存活性50%之所需 化合物的濃度。當以此方法測試時，本發明之化學品顯示 活性。 實例102 有絲分裂驅動蛋白抑制劑的用途 人類腫瘤細胞Skov-3(卵巢)被板置於96孔板中，密 度為每孔4,000細胞，容許附著24小時，並且以各種濃 度的測試化合物24小時處理。細胞被固定於4%曱醛中， 並且以微管蛋白抑制劑（antitubulin)抗體（後續使用螢光標 示之次要抗體認出）及Hoechst染料染色。 • 可見檢驗顯示化合物導致細胞循環停止。 實例103 有絲分裂驅動蛋白抑制劑在腫瘤細胞株中細胞增生的抑 制 細胞被板置於96孔板中，密度是從96孔板5中 1000-2500細胞/孔，並且容許附著/生長24小時。然後其 以各種濃度處理48小時。化合物被添加的時間被認為 409 1363628 T〇 °使用試劑_(4,5-二曱基噻唑-2-基)-5-(3-羧基甲氧基笨 基)-2-(4-磺苯基)·2Η_四唑(mts)之四唑為基礎的分析方法 (LS>專利5，185,450號)（見Promega產物目錄犯3580, CellTiter 96® AQueous One Solution Cell Profileration Assay) ’被用來測量在t〇的存活細胞數目、及48小時化 合物曝露之後所餘細胞數目。48小時之後所餘細胞數目與 藥物添加時之存活細胞數目比較，容許計算生長抑制。 在控制孔中、只以介質（〇.25%DMSO)處理之48小時 齡内的細胞生長，被認為100%生長，並且在以化合物處理 孔中之細胞生長與此比較。有絲分裂驅動蛋白抑制在人類 卵巢腫瘤細胞株(SKOV-3)中細胞增生。
Giso是以微莫耳濃度之化合物濃度對在經處理孔中 細胞生長的百分比作圖來計算。對化合物計算的G i 5 〇是對 與控制組比較生長抑制50%的估計濃度，及該濃度為： 100 X [(經處理 48 — T〇)/(控制 48 — T〇)] =5〇。 化合物的所有濃度被重覆測試，並且控制組是平均 • 12孔。非常類似的96孔板配置及Gi5〇計算流程被國家癌 症組織（見 Monks 等人，J. Natl. Cancer Inst. 83:757-766(1991))使用。然而，國家癌症組織定量細胞數 目的方法不使用MTS，但使用另外的方法。 實例104 IC50的計算 組成物之IC5G的測量使用ATPase分析方法。下列溶 410 1363628 液被使用：溶液1由3毫莫耳濃度磷酸烯醇式丙酮酸鉀鹽 (Sigma P-7127)、2 毫莫耳濃度 ATP(Sigma A-3377)、1 亳 莫耳濃度IDTT)(Sigma D-9779)、5微莫耳濃度紫杉醇 (Sigma T-7402)、100 ppm 防泡劑 289(Sigma A-8436)、25 毫莫耳濃度 Pipes/KOH pH 6.8(Sigma P6757)、2 毫莫耳濃 度 MgC12(VWR JT400301)及 1 毫莫耳濃度 EGTA(Sigma E3889)組成。溶液2由1毫莫耳濃度NADH(Sigma N8129)、0.2毫克/毫升BSA(Sigma A7906)、丙酮酸鹽激酶 7U/毫升、L-乳糖g旨脫氫酶10U/毫升（Sigma P0294)、1〇〇 毫微莫耳濃度有絲分裂驅動蛋白的馬達區域、50微克/毫 升微管束、1毫莫耳濃度DTT(SigmaD9779)、5微莫耳濃 度紫杉醇（Sigma T-7402)、lOOppm 防泡劑 289(Sigma A-8436)、25 毫莫耳濃度 Pipes/KOH pH 6.8(Sigma P6757)、2毫莫耳濃度MgC12(VWRJT400301)及1毫莫耳 濃度 EGTA(SigmaE3889)組成。 連續稀釋(8-12個兩倍稀釋）的組成物在96孔微滴定 板上使用溶液1製成（Corning Costar 3695)。續以各孔具有 50微升溶液1的連續稀釋。反應以添加5〇微升的溶液2 到各孔開始。此以多隧道移液管手動或自動液體處理裝置 完成。然後微滴定板被轉移到微板吸收讀計，並且在340 毫微米的多重吸收讀數在動力模式下對各孔採用。觀察變 化的速率’其與ATPase速率成比例’然後對化合物濃度 的功能作圖。用於標準IC5〇測量，所得資料以下列四個參 數方程式、使用非線性配合程式（例如：Grafit 4)配合： 411 1363628 产範圍 +背景 ici〇r 其中y是觀察到的速率，並且X為化合物濃度。 其中此類化學品被發現抑制細胞增生，雖然gi50值 有變化。被測試之化學品的gi5〇值範圍是從200毫微莫耳 濃度到大於測試最高濃度。藉此，我們意為雖然大部份的 抑制有絲分裂驅動蛋白活性的化學品生化上不抑制細胞 增生，在測試之最高濃度（一般約20微莫耳濃度）下，對一 些細胞生長抑制低於5 0%。許多化學品具有GI5G值低於 10微莫耳濃度，並且幾個具有GI5G值低於1微莫耳濃度。 具有成功運用於臨床來治療癌症（癌症化學治療）的抗增生 化合物，具有GI5G變化很大。例如:在A549細胞中，紫杉 醇GI50是4毫微莫耳濃度，多柔比星是63毫微莫耳濃度， 5-氟尿嘧啶為1微莫耳濃度並且羥基尿素為500微莫耳濃 度（資料由國家癌症組織發展性治療計劃 http://dtp.nci.nih.gov/)提供。因此實際任何濃度之抑制細 胞增生的化合物可為有用的。 【圖式簡單說明】 【主要元件符號說明】 412

Claims (1)

1363628
〇、年\月t日修正; 專利申請案第94114745號 ROC Patent Appin. No. 94114745 修正後無劃線之申請專利範圍中文本·附件(二） _Amended Claims in Chinese - Encl.(II) j[民國101年i) 6日送呈) (Submitted on January 6, 2012) 十、申請專利範圍： 1. 一種化合物，其係選自： Ν-(1-{4-[2·(1-乙醯基胺基-乙基)-1-乙基-1H-咪唑-4-基]-苄 基}·_3-經基丙基)-3-氯-4-(2,2,2-二氟-1-曱基-乙乳基)-苯酸 胺； N-(2-(2-二曱基胺基-乙醯基胺基)-1-{4-[8-(1-羥基-乙基)-咪 唑并[l，2-a]吡啶-2-基]-苄基卜乙基)-3-氯-4-異丙氧基-苯醯 胺； Ν-(1-{4-[2-(1-曱基-1-羥基-乙基)-1-乙基-1H-咪唑-4-基]-苄 基}-3-羥基-丙基)-3-氯-4-(2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯醯 胺； N-(2-(2-二甲基胺基-乙醯基胺基)-1-{4-[8-曱基-咪唑并 [1,2-a]吡啶-2-基]-苄基}-乙基)-3-氣-4-異丙氧基-苯醯胺； Ν-(1-{4-[2-(1-羥基-1-曱基-乙基)-1-曱基-1H-咪唑-4-基]-苄 基}-3-羥基-丙基)-3-氯-4-(2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯醯 胺； N-(2-(2-胺基-2-曱基-丙醯基胺基)-1-{4-[8-曱基-咪唑并 [l，2-a]吡啶-2-基]-苄基}-乙基)-3-氣-4-異丙氧基-苯醯胺；及 >^-{1-[4-(8-(1-羥基-乙基)-咪唑并[1，2-小比啶-2-基)-苄基]-3-經基-丙基}-3-氯-4-異丙氧基-苯酿胺， 或其醫藥可接受鹽類。 2. —種化合物，其係選自： 413 1363628
414
或其醫藥接受鹽類。
申請專 4 .〆項的至夕一個化合物，或其醫藥可接受__ 4.根據中請專利範，3項之醫藥組成物，其進—牛 啦罐蝴異制^劑 物，或其醫藥可接受鹽類。 種化合 6.如申請專·圍第5項的醫藥組成物， 是選自癌症、增殖、一韈肥大:=:=病 415 1363628 7. —種用於治療與CENP-E驅動蛋白活性相關的失調之醫藥組 成物，其包含至少一種醫藥賦形劑及至少一種如申請專利範 圍第1或2項之化合物，或其醫藥可接受鹽類。
416
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Families Citing this family (36)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7504413B2 (en) 2004-05-06 2009-03-17 Cytokinetics, Inc. N-(4-(imidazo[1,2A]pyridin-YL)phenethyl)benzamide inhibitors of the mitotic kinesin CENP-E for treating certain cellular proliferation diseases
US7795448B2 (en) * 2004-05-06 2010-09-14 Cytokinetics, Incorporated Imidazoyl-benzamide anti-cancer agents
BRPI0510929A (pt) 2004-06-18 2007-07-17 Chiron Corp derivados de n-(1-(1-benzil-4-fenil-1h-imidazol-2-il)-2,2-dimetilpropil) benzamida e compostos relacionados como inibidores de proteìna de eixo de kinesin (ksp) para o tratamento de cáncer
MX2008000971A (es) * 2005-07-19 2008-03-27 Daiichi Sankyo Co Ltd Derivado de propanamida sustituida y composicion farmaceutica que comprende al mismo.
MY147188A (en) 2005-08-09 2012-11-14 Novartis Ag Substituted imidazole compounds as ksp inhibitors
JP2009514866A (ja) * 2005-11-02 2009-04-09 サイトキネティクス・インコーポレーテッド ある種の化学物質、組成物、および方法
US20070197640A1 (en) * 2005-11-02 2007-08-23 Cytokinetics, Inc. Certain chemical entities, compositions, and methods
CA2631491C (en) * 2005-12-14 2015-02-24 Ambrx, Inc. Compositions containing, methods involving, and uses of non-natural amino acids and polypeptides
US7563797B2 (en) 2006-08-28 2009-07-21 Forest Laboratories Holding Limited Substituted imidazo(1,2-A)pyrimidines and imidazo(1,2-A) pyridines as cannabinoid receptor ligands
WO2008051406A2 (en) 2006-10-20 2008-05-02 Merck & Co., Inc. Substituted imidazoles as bombesin receptor subtype-3 modulators
CA2664794A1 (en) 2006-10-20 2008-05-02 Merck & Co., Inc. Substituted imidazoles as bombesin receptor subtype-3 modulators
EP2083623A1 (en) 2006-10-20 2009-08-05 Merck & Co., Inc. Substituted imidazoles as bombesin receptor subtype-3 modulators
US7820646B2 (en) 2007-01-05 2010-10-26 Novartis Vaccines And Diagnostics, Inc. Cyclized derivatives as Eg-5 inhibitors
KR101580067B1 (ko) 2007-01-12 2015-12-23 노파르티스 아게 5-바이페닐-4-아미노-2-메틸 펜탄산의 제조 방법
MX2011002319A (es) * 2008-09-09 2011-04-05 Hoffmann La Roche Polimorfos de acil sulfonamidas.
US20120316171A1 (en) * 2009-11-05 2012-12-13 Tamas Oravecz Tryptophan Hydroxylase Inhibitors for the Treatment of Cancer
WO2012009097A1 (en) 2010-06-17 2012-01-19 Cytokinetics, Inc. Methods of treating lung disease
WO2012008507A1 (ja) * 2010-07-14 2012-01-19 武田薬品工業株式会社 癌の治療剤
CA2806780A1 (en) 2010-08-23 2012-03-01 Novartis Ag Process for the preparation of intermediates for the manufacture of nep inhibitors
BR112014003878A2 (pt) 2011-08-19 2017-03-21 Dsm Fine Chemicals Austria Nfg Gmbh & Co Kg síntese de r-bifenilalaninol
WO2013059215A1 (en) 2011-10-17 2013-04-25 Biotheryx, Inc. Substituted biaryl alkyl amides
TWI654180B (zh) * 2012-06-29 2019-03-21 美商艾佛艾姆希公司 殺真菌之雜環羧醯胺
MX2015002018A (es) * 2012-08-13 2015-10-09 Array Biopharma Inc Arry-520 para uso en el tratamiento del cancer en un paciente con agg baja.
RU2015127822A (ru) * 2012-12-13 2017-01-16 ГЛЭКСОСМИТКЛАЙН ЭлЭлСи Ингибиторы энхансера гомолога 2 белка zeste
CN109867630A (zh) * 2013-06-11 2019-06-11 赛尔基因第二国际有限公司 新型glp-1受体调节剂
WO2015004618A1 (en) 2013-07-10 2015-01-15 Glaxosmithkline Intellectual Property (No.2) Limited Enhancer of zeste homolog 2 inhibitors
JPWO2015037460A1 (ja) * 2013-09-10 2017-03-02 住友化学株式会社 光学活性な３−（ビフェニル−４−イル）−２−〔（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ〕プロパン−１−オールの製造方法
NO2699580T3 (zh) 2014-01-24 2018-02-24
IS2977B (is) * 2015-02-23 2017-07-15 Actavis Group Ptc Ehf. Aðferð til framleiðslu á milliefnum sem eru nytsamleg við nýsmíði á elúxadólíni
CN107635959A (zh) * 2015-06-10 2018-01-26 住友化学株式会社 氨基甲酸酯化合物的制造方法
EP3873884A1 (en) 2018-10-30 2021-09-08 Gilead Sciences, Inc. Quinoline derivatives as alpha4beta7 integrin inhibitors
WO2020092401A1 (en) 2018-10-30 2020-05-07 Gilead Sciences, Inc. COMPOUNDS FOR INHIBITION OF ALPHA 4β7 INTEGRIN
JP7189368B2 (ja) 2018-10-30 2022-12-13 ギリアード サイエンシーズ， インコーポレイテッド アルファ４ベータ７インテグリンの阻害のための化合物
KR102641718B1 (ko) 2018-10-30 2024-02-29 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 알파4베타7 인테그린 억제제로서의 이미다조피리딘 유도체
CN111253369A (zh) * 2018-11-30 2020-06-09 上海医药集团股份有限公司 一种苯磺酸盐、其制备方法及其在制备达比加群酯中的应用
KR20220047323A (ko) 2019-08-14 2022-04-15 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 알파 4 베타 7 인테그린의 저해용 화합물

Family Cites Families (66)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR8005M (zh) 1967-05-24 1970-07-27
GB1442707A (en) 1973-07-07 1976-07-14 Yoshitomi Pharmaceutical Substituted phenylalkanoic acids and their derivatives and pharma ceutical compositions thereof
JPS5910675B2 (ja) * 1976-03-22 1984-03-10 ウェルファイド株式会社 アラルキルアミン誘導体
DE2905883A1 (de) 1979-02-16 1980-08-28 Boehringer Sohn Ingelheim Radioimmuntest fuer clonidin
EP0278530A3 (de) 1980-08-30 1989-08-02 Hoechst Aktiengesellschaft Aminosäurederivate, Verfahren zu ihrer Herstellung, diese enthaltende Mittel und deren Verwendung
FR2496653A1 (fr) * 1980-12-22 1982-06-25 Delalande Sa Nouveaux derives aminoalcoyl heterocycliques, leurs procedes de preparation et leur application en therapeutique
SE8107537L (sv) 1980-12-22 1982-06-23 Delalande Sa Nya derivat av heterocykliska aminoalcoyler, deras framstellningssett och deras terapeutiska anvendning
US4579866A (en) 1984-05-29 1986-04-01 Usv Pharmaceutical Corp. Phenylacetamides as anti-allergy, anti-asthma and anti-inflammatory agents
WO1995026360A1 (en) * 1994-03-28 1995-10-05 Japat Ltd. Antagonists of endothelin receptors
JP3504738B2 (ja) * 1994-09-09 2004-03-08 オリンパス株式会社 電子的撮像装置及び電子的撮像システム
CA2218716A1 (en) * 1995-04-21 1996-10-24 Novartis Ag N-aroylamino acid amides as endothelin inhibitors
EP1304322A3 (en) 1995-08-22 2003-11-19 Japan Tobacco Inc. Carboxylic acid compound and use thereof
JPH09124571A (ja) * 1995-11-01 1997-05-13 Japan Tobacco Inc アミド化合物及びその用途
DE19719621A1 (de) * 1997-05-09 1998-11-12 Hoechst Ag Sulfonylaminocarbonsäuren
KR19990001101A (ko) 1997-06-12 1999-01-15 손경식 캐테콜 아미노산 유도체, 이의 제조방법 및 그를 함유한 약제 조성물
TR200000482T2 (tr) 1997-08-22 2000-06-21 F. Hoffmann-La Roche Ag. N-Aroilfenilalanin türevleri.
EP1012249A4 (en) 1997-09-11 2002-09-25 Univ California AGAINST THE POSITIVE END OF THE MICROTUBULI MOTOR FOR A CHROMOSOMAL CONGRESSION
EP1077929A1 (en) 1998-05-12 2001-02-28 American Home Products Corporation 2,3,5-substituted biphenyls useful in the treatment of insulin resistance and hyperglycemia
DE19832009A1 (de) * 1998-07-16 2000-01-20 Hoechst Marion Roussel De Gmbh 2,5-Substituierte Benzolsulfonylharnstoffe und -thioharnstoffe, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung und sie enthaltende pharamazeutische Präparate
US6204282B1 (en) 1998-11-30 2001-03-20 Schering Corporation Benzimidazole compounds that are vitronectin receptor antagonists
GB9828442D0 (en) 1998-12-24 1999-02-17 Karobio Ab Novel thyroid receptor ligands and method II
US6448025B1 (en) 1999-04-20 2002-09-10 Cytokinentics, Inc. Motor proteins and methods for their use
US6387644B1 (en) 1999-04-20 2002-05-14 Cytokinetics, Inc. Motor proteins and methods for their use
US6331424B1 (en) 1999-04-20 2001-12-18 Cytokinetics, Inc. Motor proteins and methods for their use
WO2000063353A1 (en) 1999-04-20 2000-10-26 Cytokinetics Human kinesins and methods of producing and purifying human kinesins
US6355466B1 (en) 2000-05-17 2002-03-12 Cytokinetics, Inc. Motor proteins and methods for their use
JP3795305B2 (ja) * 1999-07-19 2006-07-12 田辺製薬株式会社 医薬組成物
US20020183249A1 (en) 1999-08-31 2002-12-05 Taylor Neil R. Method of identifying inhibitors of CDC25
TWI302149B (en) * 1999-09-22 2008-10-21 Bristol Myers Squibb Co Substituted acid derivatives useful as antiodiabetic and antiobesity agents and method
US6545004B1 (en) 1999-10-27 2003-04-08 Cytokinetics, Inc. Methods and compositions utilizing quinazolinones
US6617115B1 (en) 1999-10-27 2003-09-09 Cytokinetics, Inc. Methods of screening for modulators of cell proliferation
PT1244625E (pt) * 1999-12-06 2005-09-30 Hoffmann La Roche 4-piridinil-n-acil-l-fenilalaninas
JP3824935B2 (ja) * 1999-12-06 2006-09-20 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー ４−ピリミジニル−ｎ−アシル−ｌ−フェニルアラニン
AU2023801A (en) 1999-12-17 2001-06-25 Mitsubishi Chemical Corporation Dihalopropenyloxybenzene derivatives and pesticides containing the same as the active ingredient
JP2003527379A (ja) 2000-03-15 2003-09-16 ワーナー−ランバート・カンパニー、リミテッド、ライアビリティ、カンパニー Ｍｅｘ阻害物質としての５−アミド置換ジアリールアミン類
EP1270547A4 (en) * 2000-03-23 2005-07-13 Ajinomoto Kk NEW PHENYL ALANIDE DERIVATIVES
EP1268478B1 (en) 2000-03-31 2007-05-02 Ortho-McNeil Pharmaceutical, Inc. Phenyl-substituted imidazopyridines
US6440684B1 (en) 2000-06-12 2002-08-27 Cytokinetics, Inc. Methods of identifying modulators of kinesin motor proteins
AU2001266961A1 (en) 2000-06-15 2001-12-24 Cytokinetics, Inc. Novel motor proteins and methods for their use
US6448281B1 (en) * 2000-07-06 2002-09-10 Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd. Viral polymerase inhibitors
US6534309B1 (en) 2000-08-03 2003-03-18 Cytokinetics, Inc. Motor proteins and methods for their use
ATE497385T1 (de) * 2000-08-18 2011-02-15 Ajinomoto Kk Neue phenylalanin-derivate
DZ3415A1 (fr) 2000-08-31 2002-03-07 Chiron Corp Guanidinobenzamides comme mc4-r agonistes.
AU2001290303A1 (en) * 2000-09-29 2002-04-15 Ajinomoto Co., Inc. Novel phenylalanine derivatives
US6461855B1 (en) 2000-09-29 2002-10-08 Cytokinetics, Inc. Motor proteins and methods for their use
PE20021091A1 (es) 2001-05-25 2003-02-04 Aventis Pharma Gmbh Derivados de fenilurea sustituidos con carbonamida y procedimiento para su preparacion
HN2002000156A (es) * 2001-07-06 2003-11-27 Inc Agouron Pharmaceuticals Derivados de benzamida tiazol y composiciones farmaceuticas para inhibir la proliferacion de celulas y metodos para su utilización.
US7491748B2 (en) * 2001-08-09 2009-02-17 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Carboxylic acid derivative compounds and drugs comprising these compounds as the active ingredient
CA2463975A1 (en) 2001-10-26 2003-05-01 Maria Emilia Di Francesco Dihydroxypyrimidine carboxamide inhibitors of hiv integrase
JP2005510569A (ja) * 2001-11-21 2005-04-21 ザ バーナム インスティチュート Ｉａｐ阻害カスパーゼの活性化のための方法および組成物
WO2003053926A1 (fr) * 2001-12-13 2003-07-03 Ajinomoto Co.,Inc. Nouveau derive de phenylalanine
AU2002366362A1 (en) * 2001-12-18 2003-06-30 Bayer Aktiengesellschaft 2-substituted pyrrolo(2.1-a)isoquinolines against cancer
JP4470219B2 (ja) * 2002-02-20 2010-06-02 味の素株式会社 新規フェニルアラニン誘導体
JPWO2003089410A1 (ja) * 2002-04-19 2005-08-25 協和醗酵工業株式会社 フェニルアラニン誘導体
JP2005537257A (ja) 2002-07-08 2005-12-08 メルク　エンド　カムパニー　インコーポレーテッド 有糸分裂キネシン結合部位
PL374971A1 (en) * 2002-08-09 2005-11-14 Transtech Pharma, Inc. Aryl and heteroaryl compounds and methods to modulate coagulation
PE20040804A1 (es) * 2002-12-19 2004-12-31 Boehringer Ingelheim Pharma DERIVADOS DE CARBOXAMIDAS COMO INHIBIDORES DEL FACTOR Xa
WO2004071448A2 (en) 2003-02-12 2004-08-26 Transtech Pharma Inc. Substituted azole derivatives as inhibitors of protein tyrosine phosphatases
EP1595870B1 (en) * 2003-02-20 2015-09-23 Ajinomoto Co., Inc. Process for producing phenylalanine derivative having quinazolinedione skeleton and intermediate for the same
BRPI0408477A (pt) 2003-03-10 2006-04-04 Pfizer compostos de éster de fosfato/sulfato e composições farmacêuticas para inibir a nima de interação com proteìna (pin 1) e uso dos mesmos
US7109243B2 (en) * 2003-03-24 2006-09-19 Irm Llc Inhibitors of cathepsin S
WO2004103282A2 (en) * 2003-05-15 2004-12-02 Cytokinetics, Inc. Compounds, compositions and methods
CA2531796A1 (en) * 2003-08-08 2005-02-17 Transtech Pharma, Inc. Aryl and heteroaryl compounds, compositions, and methods of use
CA2555594A1 (en) * 2004-02-10 2005-08-25 Janssen Pharmaceutica N.V. Pyridazinones as antagonists of a4 integrins
US7504413B2 (en) 2004-05-06 2009-03-17 Cytokinetics, Inc. N-(4-(imidazo[1,2A]pyridin-YL)phenethyl)benzamide inhibitors of the mitotic kinesin CENP-E for treating certain cellular proliferation diseases
WO2011031308A1 (en) * 2009-09-09 2011-03-17 Cytokinetics, Incorporated Novel combinations

Also Published As

Publication number Publication date
CA2565695C (en) 2013-01-22
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EP1742907A2 (en) 2007-01-17
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CA2565695A1 (en) 2005-11-17
WO2005107762A3 (en) 2006-08-17
IL178860A0 (en) 2007-03-08
NO20065504L (no) 2007-01-30
IL178860A (en) 2013-04-30
JP4805916B2 (ja) 2011-11-02
US20060094708A1 (en) 2006-05-04
MY146548A (en) 2012-08-15
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RU2006137794A (ru) 2008-05-10
WO2005107762A2 (en) 2005-11-17

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