KR20070057708A - 특정 화합물, 조성물 및 방법 - Google Patents

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앤드류 아이. 맥도날드
한-지에 쪼우
루크 떠블류. 애쉬크래프트
빙 야오
홍 지앙
제니퍼 쿠오 첸 후앙
지안챠오 왕
데이비드 제이. 제이알. 모건스
브래들리 피. 모건
구스타프 버그네스
대시얀트 드하나크
스티븐 디. 나이트
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Abstract

하나 이상의 유사분열 키네신의 활성을 조절함으로써 세포 증식성 질환 및 기능 장애를 치료하는데 유용한 화합물들이 개시된다.
유사분열 키네신, 세포 증식성 질환, CENP-E 키네신, 암

Description

특정 화합물, 조성물 및 방법{Certain Chemical Entities, Compositions, and Methods}
본 출원은 2004년 5월 6일자로 출원된 미국 특허 출원 제 60/569,510호의 이익을 주장하며, 이는 본 명세서에 참고로 포함된다.
본 발명은, 세포 증식성 질환들, 예를 들어 암, 과형성증(hyperplasias), 협착증(restenosis), 심장 비대증(cardiac hypertrophy), 면역 장애, 진균 질환(fungal disorder) 및 염증의 치료에 유용한, 하나 이상의 유사분열 키네신(mitotic kinesin)들의 억제제들인 화합물들에 관한 것이다.
암 치료에 사용되는 치료제들 중에 미세소관(microtubles)에 작용하는 탁산(taxane) 및 빈카 알칼로이드(vinca alkaloid)가 있다. 미세소관은 유사분열 방추체의 일차 구조를 형성하는 인자이다. 상기 유사분열 방추체는 세포 분열로부터 생성되는 두 개의 딸세포 각각에 게놈 복제를 가능하게 한다. 상기 약물에 의해 유사분열 방추체가 파괴됨으로써 암세포 분열이 억제되고, 암세포 사멸이 유도되는 것으로 추측된다. 그러나, 미세소관은 신경계에서 세포 내 수송을 위한 길을 포함하는 다른 형태의 세포 구조물을 형성한다. 상기 치료제들은 유사분열 방추체를 특이적으로 표적하지 않기 때문에, 이들의 유용성을 제한하는 부작용을 가지고 있다.
암 치료제의 특이성을 향상시키는 것은, 상기 치료제의 투여와 관련된 부작용을 감소시킬 수 있다면 발휘될 수 있는 치료 효과로 인해 관심의 대상이 되고 있다. 전통적으로, 암 치료의 급격한 향상은 새로운 기작을 통하여 작용하는 치료제의 규명과 관련이 있다. 상기의 예에는 탁산 뿐 아니라, 토포이소머라제(topoisomerase) I 억제제의 캄프토테신(camptothecin) 류가 포함된다. 상기의 두 관점에서, 유사분열 키네신은 신규 항암제에 대한 매력적인 표적이다.
유사분열 키네신은 유사분열 방추체의 결합과 기능에 필수적인 효소이지만, 일반적으로 신경계에서와 같이, 다른 미세소관 구조의 일부분은 아니다. 유사분열 키네신은 유사분열의 모든 단계에서 필수적인 역할을 수행한다. 상기 효소는 ATP의 가수분해에 의해 방출된 에너지를 역학적인 힘으로 변환시켜 미세소관을 따라 세포 수송의 방향성 있는 이동을 가능하게 하는 "분자 모터"이다. 상기 과정을 수행하기에 충분한 촉매 도메인은 대략 340개의 아미노산이 밀집된 구조를 이루고 있다. 유사분열 동안, 키네신은 미세소관을 유사분열 방추체인 양극(bipolar) 구조로 편성한다. 키네신은 유사분열의 특정한 단계와 관련된 유사분열 방추체의 구조적 변화뿐만 아니라, 방추체 미세소관을 따라서 이루어지는 염색체의 이동을 매개한다. 유사분열 키네신 기능에 대한 실험상의 불안정 상태는 유사분열 방추체의 이상형성(malformation) 또는 기능장애(dysfunction)를 야기하여, 세포 주기의 정지 및 세포 사멸을 빈번하게 일으킨다.
일 측면에서, 본 발명은 세포 증식성 질환의 치료 및, 하나 이상의 유사분열 키네신의 활성을 억제함으로 인한 기능장애의 치료를 위한 방법에 관한 것이다.
하기 화학식 Ⅰ의 화합물군으로부터 선택되는 적어도 하나의 화합물 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 킬레이트, 비공유 착화합물, 전구약물 및 이들의 혼합물을 제공하며,
[화학식 Ⅰ]
Figure 112006089181412-PCT00001
상기에서,
R1은 선택적으로 치환된 아릴(aryl), 선택적으로 치환된 헤테로시클로알킬 또는 선택적으로 치환된 헤테로아릴이고;
X는 -CO 또는 -SO2-이며;
R2는 수소 또는 선택적으로 치환된 저급 알킬이고;
W는 -CR4-, -CH2CR4- 또는 N이며;
R3는 -CO-R7, 수소, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 헤테로시클릴(heterocyclyl), 시아노, 선택적으로 치환된 설포닐 또는 선택적으로 치환된 아릴이고;
R4는 수소 또는 선택적으로 치환된 알킬이며;
R5는 수소, 히드록실, 선택적으로 치환된 아미노, 선택적으로 치환된 헤테로시클릴 또는 선택적으로 치환된 저급 알킬이고;
R6는 수소, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 알콕시, 선택적으로 치환된 아릴옥시(aryloxy), 선택적으로 치환된 헤테르아릴옥시(heteraryloxy), 선택적으로 치환된 알콕시카보닐, 선택적으로 치환된 아미노카보닐, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 선택적으로 치환된 헤테로시클릴 또는 선택적으로 치환된 아랄킬(aralkyl); 및
R7은 선택적으로 치환된 저급 알킬, 선택적으로 치환된 아릴, 히드록실, 선택적으로 치환된 아미노, 선택적으로 치환된 아랄콕시(aralkoxy) 또는 선택적으로 치환된 알콕시이다.
일부 실시예에서, W가 N이라면, R5는 히드록실 또는 선택적으로 치환된 아미노가 아니며, R6은 선택적으로 치환된 알콕시, 선택적으로 치환된 아랄콕시, 선택적으로 치환된 헤테로아랄콕시 또는 선택적으로 치환된 아미노가 아니다.
또한, 하기 화학식 Ⅱ의 화합물군으로부터 선택된 적어도 하나의 화합물 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 킬레이트, 비공유 착화합물, 전구약물 및 이들이 혼합물이 제공되며,
[화학식 Ⅱ]
Figure 112006089181412-PCT00002
상기에서, R2, R3, R5, R6 및 W는 화학식 Ⅰ의 화합물에 기술된 바와 같으며, 상기에서,
R11은 선택적으로 치환된 헤테로시클릴, 선택적으로 치환된 저급 알킬, 니트로, 시아노, 수소, 설포닐 또는 할로(halo)이고;
R12는 수소, 할로, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 아미노, 선택적으로 치환된 설파닐(sulfanyl), 선택적으로 치환된 알콕시, 선택적으로 치환된 아릴옥시, 선택적으로 치환된 헤테로시클릴 또는 선택적으로 치환된 헤테로아릴옥시; 및
R13은 수소, 아실, 선택적으로 치환된 알킬-, 선택적으로 치환된 알콕시, 할로, 히드록실, 니트로, 시아노, 선택적으로 치환된 아미노, 알킬설포닐-, 알킬술폰아미도-, 알킬설포닐-, 카복시알킬-, 아미노카보닐-, 선택적으로 치환된 아릴 또는 선택적으로 치환된 헤테로아릴-이다.
또한 하기 화학식 Ⅲ의 화합물군으로부터 선택된 적어도 하나의 화합물 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 킬레이트, 비공유 착화합물, 전구약물 및 이들의 혼합물이며,
[화학식 Ⅲ]
Figure 112006089181412-PCT00003
상기에서, R2, R3, R6, R11, R12 및 R13은 화학식 Ⅱ의 화합물에 기술한 바와 같다.
또한, 하기 화학식 Ⅳ의 화합물군으로부터 선택된 적어도 하나의 화합물 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 킬레이트, 비공유 착화합물, 전구약물 및 이들의 혼합물이며,
[화학식 Ⅳ]
Figure 112006089181412-PCT00004
상기에서, R2, R6, R11, R12 및 R13은 화학식 Ⅲ의 화합물에 기술된 바와 같다.
또한, 하기 화학식 Ⅴ의 화합물군으로부터 선택된 적어도 하나의 화합물 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 킬레이트, 비공유 착화합물, 전구약물 및 이들의 혼합물이며,
[화학식 Ⅴ]
Figure 112006089181412-PCT00005
상기에서, R2, R3, R11, R12 및 R13은 화학식 Ⅲ의 화합물에 기술된 바와 같으며, 상기에서,
R14는 선택적으로 치환된 헤테로아릴이고; 및
R15는 수소, 할로, 히드록실 및 저급 알킬로부터 선택된다.
또한, 하기 화학식 Ⅵ의 화합물군으로부터 선택된 적어도 하나의 화합물 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 킬레이트, 비공유 착화합물, 전구약물 및 이들의 혼합물이며,
[화학식 Ⅵ]
Figure 112006089181412-PCT00006
상기에서, R2, R6, R11, R12 및 R13은 화학식 Ⅲ의 화합물에 기술된 바와 같다.
또한, 하기 화학식 Ⅶ의 화합물군으로부터 선택된 적어도 하나의 화합물 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 킬레이트, 비공유 착화합물, 전구약물 및 이들의 혼합물이며,
[화학식 Ⅶ]
Figure 112006089181412-PCT00007
상기에서, R2, R6, R11, R12 및 R13은 화학식 Ⅲ의 화합물에 기술된 바와 같으며, 상기에서,
R9는 선택적으로 치환된 알콕시, 선택적으로 치환된 시클로알콕시, 선택적으로 치환된 아릴알콕시, 선택적으로 치환된 아미노 및 선택적으로 치환된 저급 알킬로부터 선택된다.
또한, 약학적 첨가제(excipient) 및 본 명세서에 기술된 적어도 하나의 화합물을 포함하는 조성물이 제공된다.
또한, CENP-E 키네신을 본 명세서에 기술된 적어도 하나의 화합물의 유효량에 접촉시키는 단계를 포함하는, CENP-E 키네신 활성을 조절하는 방법을 제공한다.
또한, CENP-E 키네신을 본 명세서에 기술된 적어도 하나의 화합물의 유효량에 접촉시키는 단계를 포함하는, CENP-E를 억제하는 방법을 제공한다.
또한, 본 명세서에 기술된 화합물 중 적어도 하나를 세포 증식성 질환을 갖는 환자에 투여하는 단계를 포함하는 세포 증식성 질환의 치료 방법을 제공한다.
또한, 약학적 첨가제 및 본 명세서에 기술된 화합물 중 적어도 하나를 포함하는 조성물을 세포 증식성 질환을 갖는 환자에 투여하는 단계를 포함하는 세포 증식성 질환의 치료 방법을 제공한다.
또한, 세포 증식성 질환의 치료를 위한 약물의 제조에 있어서, 본 명세서에 기술된 적어도 하나의 화합물의 용도를 제공한다.
또한, CENP-E 키네신 활성과 관련된 질환을 치료하기 위한 약물의 제조에 있어서, 본 명세서에 기술된 적어도 하나의 화합물의 용도를 제공한다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, 하기 단어 및 구(phrase)들은 그들이 사용되는 문구가 다른 것을 지칭하는 범위를 제외하고는, 일반적으로 하기에 정의되는 바와 같은 의미를 가지도록 의도된다. 하기 약어 및 용어들은 본 명세서 전반에서 지정된 의미를 갖는다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, 어떠한 변수가 화학식에서 한번 이상 나타날 경우, 각 출현에 따른 의미는 모든 다른 출현에서의 의미와 독립적이다.
하기 약어 및 용어들은 본 명세서 전반에서 하기 지정된 의미를 갖는다.
Ac =아세틸
Boc =t-부틸옥시 카보닐
Bu =부틸
c- =사이클로
CBZ =카보벤족시=벤질옥시카보닐
DCM =디클로로메탄=메틸렌 클로라이드=CH2Cl2
DCE =디클로로에탄
DEAD =디에틸 아조디카복실레이트
DIC =디이소프로필카보디이미드
DIEA =N,N-디이소프로필에틸아민
DMAP =4-N,N-디메틸아미노피리딘
DMF =N,N-디메틸포름아미드
DMSO =디메틸 설폭사이드
Et =에틸
Fmoc =9-플루오레닐메톡시카보닐
GC =기체 크로마토그래피
HATU =O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸유로늄 헥사플루오 로 포스페이트
HOAc =아세트산
HOBt =하이드록시벤조트리아졸
LAH =리튬 알루미늄 하이드라이드
Me =메틸
mesyl =메탄설포닐
NCS =N-클로로숙신이미드
Ph =페닐
Py =피리딘
rt =실온(room temp.)
sat'd =포화된
s- =2차
t- =3차
TES =트리에틸실릴
TFA =트리플루오로아세트산
THF =테트라하이드로퓨란
TMS =트리메틸실릴
tosyl =p-톨루엔설포닐
두 문자들 또는 기호들 사이가 아닌 대쉬("-")는 치환기가 결합되는 위치를 나타내기 위해 사용된다. 예를 들어, -CONH2는 탄소 원자를 통하여 결합된다.
선택적인("optional") 또는 선택적으로("optionally")라는 말은 바로 뒤에 기술된 사건 또는 상황이 일어날 수도 있거나 일어나지 않을 수도 있음을 의미하며, 상기 기술은 사건 또는 상황이 일어나는 경우 및 일어나지 않는 경우를 포함한다. 예를 들어 선택적으로 치환된 알킬("optionally substituted alkyl")은 하기에 정의된 바와 같은 알킬("alkyl") 및 치환된 알킬("substituted alkyl") 모두를 내포한다. 당업자들은 하나 이상의 치환기들을 포함하는 어떤 기에 대하여, 이러한 기들은 입체 구조적으로 실행 불가능하고, 합성적으로 실현 불가능하며, 및/또는 본질적으로 불안정한 어떤 치환 또는 치환 형태를 도입하는 것을 의미하지 않음을 이해할 것이다.
"알킬"은 지정된 탄소 원자수, 대개 1 내지 20개의 탄소 원자수, 예를 들어 1 내지 8개의 탄소 원자수, 1 내지 6개의 탄소 원자수를 갖는 직쇄 및 분지쇄를 포함한다. 예를 들어, C1 내지 C6 알킬은 1 내지 6개의 탄소 원자들로부터의 직쇄 및 분지쇄 알킬을 포함한다. 알킬기의 예로는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, n-부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 2-펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, 헥실, 2-헥실, 3-헥실, 3-메틸펜틸 등을 포함한다. 알킬렌은 대개 2 내지 20 탄소 원자수, 예를 들어 2 내지 8개의 탄소 원자들, 2 내지 6개의 탄소 원자들을 가진다. 예를 들어, C0 알킬렌은 공유 결합을 의미하며, C1 알킬렌은 메킬렌기를 의미한다. 특정 탄소수를 갖는 알킬 잔기가 명명되는 경우, 탄소 수를 갖는 모든 기하 이성질체들을 포함하도록 의도된다; 따라서, 예를 들어 "부틸"은 n-부틸, sec-부틸, 이소부틸 및 t-부틸을 포함하는 것을 의미하며; "프로필"은 n-프로필 및 이소프로필을 포함한다. "저급 알킬"은 1 내지 4개의 탄소를 갖는 알킬기를 말한다.
"시클로알킬"은 특정 탄소 원자수, 대개 3 내지 7개의 고리 탄소 원자들을 갖는 포화 탄화수소 고리기를 의미한다. 시클로알킬기의 예들은, 노보네인(norbonane)과 같은 분지되고 케이지 된(caged) 구조의 고리기뿐만 아니라, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸 및 사이클로헥실을 포함한다.
"알콕시"는 산소 브릿지를 통하여 결합된, 지정된 탄소 원자수의 알킬기를 의미하며, 예를 들어, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, sec-부톡시, tert-부톡시, 펜톡시, 2-펜틸옥시, 이소펜톡시, 네오펜톡시, 헥소시, 2-헥소시, 3-헥소시, 3-메틸펜톡시 등을 들 수 있다. 알콕시기는 산소 브릿지를 통하여 결합된 1 내지 6개의 탄소 원자들을 갖는 것이 일반적이다. "저급 알콕시"는 1 내지 4개의 탄소를 갖는 알콕시기를 말한다.
"아실"은 (알킬)-C(O)-; (시클로알킬)-C(O)-; (아릴)-C(O)-; (헤테로아릴)-C(O)-; 및 (헤테로시클로알킬)-C(O)-기를 말하며, 상기 기는 카보닐 작용기를 통하여 모구조에 결합되고, 상기에서 알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클로알킬은 본 명세서에 기술된 바와 같다. 아실기는 지정된 탄소 원자수를 가지며, 케토기의 탄소는 상기 지정된 탄소 원자수 내에 포함된다. 예를 들어 C2 아실기는 CH3(C=O)- 식을 갖는 아세틸기이다.
"알콕시카보닐"은 카보닐 탄소를 통해 결합된 (알콕시)(C=O)- 식의 에스테르기를 의미하며, 상기에서 알콕시기는 지정된 탄소 원자수를 가진다. 따라서, C1 내지 C6 알콕시카보닐기는 산소를 통하여 카보닐 링커에 결합된 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 알콕시기이다.
"아미노"는 -NH2기를 의미한다.
"아미노카보닐"이란 용어는 -CONRbRc기를 말하며, 여기에서,
Rb는 H, 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬, 선택적으로 치환된 아릴 및 선택적으로 치환된 헤테로아릴로부터 선택되고; 및
Rc는 수소 및 선택적으로 치환된 C1-C4 알킬로부터 선택되며; 또는
Rb 및 Rc는 그들이 결합되어 있는 질소와 함께 선택적으로 치환된 5 내지 7원의 질소 함유 헤테로시클로알킬을 형성하는데, 상기 헤테로시클로알킬 내에는 O, N 및 S로부터 선택된 1개 내지 2개의 부가적인 헤테로 원자들을 선택적으로 포함한다; 각 치환된 기는 하나 이상의 치환기로 독립적으로 치환되는데, C1-C4 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아릴-C1-C4 알킬-, 헤테로아릴-C1-C4 알킬-, C1-C4 할로알킬-, -OC1-C4 알킬, -OC1-C4 알킬페닐, -C1-C4 알킬-OH, -OC1-C4 할로알킬, 할로, -OH, -NH2, -C1-C4 알킬-NH2, -N(C1-C4 알킬)(C1-C4 알킬), -NH(C1-C4 알킬), -N(C1-C4 알킬)(C1-C4 알킬페닐), -NH(C1-C4 알킬페닐), 시아노, 니트로, 옥소(헤테로아릴을 위한 치환기로서), -CO2H, -C(O)OC1-C4 알킬, -CON(C1-C4 알킬)(C1-C4 알킬), -CONH(C1-C4 알킬), -CONH2, -NHC(O)(C1-C4 알킬), -NHC(O)(페닐), -N(C1-C4 알킬)C(O)(C1-C4 알킬), -N(C1-C4 알킬)C(O)(페닐), -C(O)C1-C4 알킬, -C(O)C1-C4 페닐, -C(O)C1-C4 할로알킬, -OC(O)C1-C4 알킬, -SO2(C1-C4 알킬), -SO2(페닐), -SO2(C1-C4 할로알킬), -SO2NH2, -SO2NH(C1-C4 알킬), -SO2NH(페닐), -NHSO2(C1-C4 알킬), -NHSO2(페닐) 및 -NHSO2(C1-C4 할로알킬)로부터 독립적으로 선택된다.
"아릴"은 하기를 포함한다:
5원 및 6원 카보사이클릭 방향족 고리, 예를 들어 벤젠;
적어도 하나의 고리는 카보사이클릭 및 방향족인 이중고리(bicyclic) 시스템, 예를 들어 나프탈렌, 인데인(indane) 및 테트라린(tetralin); 및
적어도 하나의 고리는 카보사이클릭 및 방향족인 삼중고리(tricyclic) 시스템, 예를 들어 플루오렌(fluorene).
예를 들어, 아릴은 5원 및 6원의 카보사이클릭 방향족 고리가, N, O 및 S로부터 선택된 하나 이상의 헤테로 원자들을 포함하는 5원 내지 7원의 헤테로시클로알킬 고리에 융합된 것을 포함한다. 이러한 융합된 이중고리 시스템에 있어서, 하나의 고리만이 카보사이클릭 방향족 고리이며, 결합점은 카보사이클릭 방향족 고리 또는 헤테로시클로알킬 고리일 수 있다. 치환된 벤젠 유도체로부터 형성되고 고리 원자들에 자유 원자가를 갖는 2가 라디칼은 치환된 페닐렌 라디칼로 명명된다. 자유 원자가를 갖는 탄소 원자로부터 수소 원자 하나가 제거되어 "일(-yl)"로 끝나는 이름을 갖는 1가의 폴리사이클릭 탄화수소 라디칼로부터 유도된 2가의 라디칼은 해당되는 1가 라디칼의 이름에 "이덴(-idene)"을 붙여서 명명되며, 예를 들어, 두 결합점을 갖는 나프틸기는 나프틸리덴(naphthylidene)으로 명명된다. 그러나, 아릴은 하기에 따로 정의되는 헤테로아릴은 포함하지 않거나, 어떤 식으로든 겹치지 않는다. 따라서, 하나 이상의 카보사이클릭 방향족 고리가 헤테로시클로알킬 방향족 고리와 융합되면, 수득되는 고리 시스템은 본 명세서에 정의된 바와 같이 아릴이 아니라 헤테로아릴이다.
"아릴옥시"라는 용어는 -O-아릴기를 말한다.
"아랄킬"이란 용어는 아릴 부분이 알킬 잔기를 통하여 모 구조에 결합되어 있는 잔기를 말한다. 예를 들면, 벤질-, 페네틸-, 페닐비닐-, 페닐알릴 등이 포함된다.
"헤테로아랄킬"이란 용어는 헤테로아릴 부분이 알킬 잔기를 통하여 모 구조에 결합되어 있는 잔기를 말한다. 예를 들면, 퓨라닐메틸-, 피리디닐메틸-, 피리미디닐에틸 등이 포함된다.
"할로"란 용어는 플루오로, 클로로, 브로모 및 요도를 포함하며, "할로겐"이란 용어는 불소, 염소, 브롬 및 요오드를 포함한다.
"할로알킬"은 하나 이상의 할로겐 원자, 최대 허용 가능한 할로겐 원자수까지 치환된 특정 탄소 원자수를 갖는 상기 정의된 알킬을 말한다. 할로알킬의 예들은 이에 제한되지는 않지만, 트리플루오로메틸, 디플루오로메틸, 2-플루오로에틸 및 펜타-플루오로에틸을 포함한다.
"헤테로아릴"은 하기를 포함한다:
나머지 고리 원자들이 탄소인 상태에서, N, O 및 S로부터 선택된 예를 들어, 1 내지 4개의 헤테로 원자 또는 특정 실시태양에서 1 내지 3개의 헤테로 원자를 하나 이상 포함하는 5원 내지 7원의 방향족, 모노사이클릭 고리; 및
나머지 고리 원자들이 탄소인 상태에서, N, O 및 S로부터 선택된 예를 들어 1 내지 4개의 헤테로 원자 또는 특정 실시태양에서 1 내지 3개의 헤테로 원자를 하나 이상 포함하는 이중고리 헤테로시클로알킬 고리로서, 적어도 하나의 헤테로 원자가 방향족 고리 내에 존재하는 이중고리 헤테로시클로알킬 고리.
예를 들어, 헤테로아릴은 5원 내지 7원의 시클로알킬 고리에 융합된 5원 내지 7원의 헤테로시클로알킬, 방향족 고리를 포함한다. 이러한 융합된, 이중고리 헤테로아릴 고리 시스템에 있어서, 고리의 하나만이 하나 이상의 헤테로 원자를 포함하며, 결합점은 헤테로방향족 고리 또는 시클로알킬 고리일 수 있다. 헤테로아릴기 내의 S 및 O 원자들의 총 수가 1을 넘는 경우, 이들 헤테로 원자들은 서로 인접하지 않는다. 특정 실시태양에서, 헤테로아릴기 내의 S 및 O 원자들의 총 수는 2보다 크지 않다. 특정 실시태양에서, 방향족 헤테로사이클 내의 S 및 O 원자들의 총 수는 1보다 크지 않다. 헤테로아릴기의 예들로는 이에 제한되지는 않지만, (연결 위치를 1번으로 하여 번호를 붙임) 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, 2,3-피라지닐(2,3-pyrazinyl), 3,4-피라지닐, 2,4-피리미디닐, 3,5-피리미디닐, 2,3-피라졸리닐, 2,4-이미다졸리닐, 이속사졸리닐(isoxazolinyl), 옥사졸리닐, 티아졸리닐, 티아디아졸리닐, 테트라졸일, 티엔일, 벤조티오페닐, 퓨라닐, 벤조퓨라닐, 벤조이미다졸리닐, 인돌리닐, 피리디지닐, 트리아졸일, 퀴놀리닐, 피라졸일, 이미다조피리디닐 및 5,6,7,8-테트라히드로이소퀴놀린을 들 수 있다. 자유 원자가를 가진 원자로부터 하나의 수소 원자를 제거하여 "일(-yl)"로 끝나는 이름의 1가 헤테로아릴 라디칼로부터 유도된 2가 라디칼은 해당 1가 라디칼의 이름에 "-이덴(-idene)"을 붙여 명명하며, 예를 들어, 2개의 결합점을 가진 피리딜기는 피리딜리덴이다. 헤테로아릴은 상기 정의된 바와 같은 아릴을 포함하거나 겹치지 않는다.
"헤테로아랄킬"이란 용어는 헤테로아릴 및 알킬은 상기 정의된 바와 같으며, 결합점이 알킬기 상에 존재한다. 상기 용어는 이에 제한되지는 않지만, 피리딜메틸, 티오페닐메틸 및 (피롤일)1-에틸을 포함한다.
"해리기(leaving group)" 또는 "원자"는 반응 조건 하에서, 출발 물질로부터 떨어져 나와 특정 부위에서 반응을 촉진시키는 어떠한 기 또는 원자를 의미한다. 상기 기의 적절한 예에는 달리 특정되지 않는 한 할로겐 원자, 메실옥시, p-니트로벤젠설포닐옥시 및 토실옥시(tosyloxy)기가 포함된다.
"선택적인" 또는 "선택적으로"란 말은 바로 뒤에 기술된 사건 또는 상황이 일어날 수도 있거나 일어나지 않을 수도 있음을 의미하며, 상기 기술은 사건 또는 상황이 일어나는 경우 및 일어나지 않는 경우를 포함한다. 예를 들어 "선택적으로 치환된 알킬"은 본 명세서에 정의된 바와 같은 "알킬" 및 "치환된 알킬" 을 포함한다. 당업자들은 하나 이상의 치환기들을 포함하는 어떤 기에 대하여, 이러한 기들은 입체 구조적으로 실행 불가능하고, 및/또는 합성적으로 실현 불가능하며, 및/또는 본질적으로 불안정한 어떤 치환 또는 치환 형태를 도입하려는 것이 아님을 이해할 것이다.
"보호기(protecting group)"는 유기 합성에서 그와 통상적으로 관련된 의미를 가지며, 즉, 또 다른 보호되지 않은 활성 자리에서 선택적으로 일어날 수 있는 화학 반응 및 선택적 반응이 끝난 후 곧바로 제거될 수 있는 기와 같이 다중 작용성 화합물 내 하나 이상의 활성 자리를 선택적으로 막는 기이다. 다양한 보호기가, 예를 들어, T.H. Greene, P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, Third Edition, John Wiley & Sons, New York(1999) 내에 알려져 있으며, 본 명세서에 참고 문헌으로 전체가 포함된다. 예를 들면, 히드록시 보호 형태는 화합물 내 존재하는 적어도 하나의 히드록시기가 히드록시 보호기로 보호되어 있다. 마찬가지로, 아민 및 다른 반응기가 이와 유사하게 보호될 것이다.
"헤테로시클로알킬"은 적어도 2개의 탄소 원자 및, 추가로 산소, 황 및 질소로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로 원자뿐만 아니라 전술한 헤테로 원자들 중 적어도 하나를 포함하는 조합을 포함하는 일반적으로 3 내지 7개의 고리 원자들을 갖는 단일 지방족 고리를 의미한다. 적절한 헤테로시클로알킬기는 예를 들어(연결 위치를 1번으로 하여 번호를 붙임), 2-피롤리닐, 2,4-이미다졸리디닐, 2,3-피라졸리디닐, 2-피페리딜, 3-피페리딜, 4-피페리딜 및 2,5-피페지닐을 포함한다. 또한, 2-몰폴리닐 및 3-몰폴리닐(산소를 1번으로 하여 번호를 붙임)을 포함하는 몰폴리닐기도 포함된다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, "조절(modulation)"은 본 명세서에 기술된 적어도 하나의 화합물이 없는 경우의 CENP-E 활성에 비하여, 상기 화합물 중 적어도 하나가 존재하는 경우에서의 직접 또는 간접적인 반응으로서의 CENP-E 활성의 변화를 말한다. 상기 변화는 활성의 증가 또는 활성의 감소일 수 있으며, 화합물과 CENP-E와의 직접적인 상호 작용에 기인한 것일 수 있거나, CENP-E 활성에 영향을 주는 하나 이상의 다른 변수들과 상기 화합물과의 상호 작용에 기인한 것일 수 있다.
"설파닐(sulfanyl)"이란 용어는 하기 기를 포함한다: -S-(선택적으로 치환된 (C1-C6)알킬), -S-(선택적으로 치환된 아릴), -S-(선택적으로 치환된 헤테로아릴), 및 -S-(선택적으로 치환된 헤테로시클로알킬). 따라서, 설파닐은 C1-C6 알킬설파닐기를 포함한다.
"설피닐(sulfinyl)"이란 용어는 하기 기를 포함한다: -S(O)-H, -S(O)-(선택적으로 치환된 (C1-C6)알킬), -S(O)-(선택적으로 치환된 아릴), -S(O)-(선택적으로 치환된 헤테로아릴), -S(O)-(선택적으로 치환된 헤테로시클로알킬); 및 -S(O)-(선택적으로 치환된 아미노).
"설포닐(sulfonyl)"이란 용어는 하기 기를 포함한다: -S(O2)-H, -S(O2)-(선택적으로 치환된 (C1-C6)알킬), -S(O2)-(선택적으로 치환된 아릴), -S(O2)-(선택적으로 치환된 헤테로아릴), -S(O2)-(선택적으로 치환된 헤테로시클로알킬), -S(O2)-(선택적으로 치환된 알콕시), -S(O2)-(선택적으로 치환된 아릴옥시), -S(O2)-(선택적으로 치환된 헤테로아릴옥시), -S(O2)-(선택적으로 치환된 헤테로시클릴옥시); 및 -S(O2)-(선택적으로 치환된 아미노).
본 명세서에 사용된 "치환된(substituted)"이란 용어는, 지정된 원자 또는 기 상의 하나 이상의 수소가, 지정된 원자의 정상 원자가를 초과하지 않는다는 가정 하에서, 지정된 기로부터 선택된 것으로 교체됨을 의미한다. 치환기가 옥소(즉, =O)라면, 원자 상의 2개의 수소가 교체된다. 치환기 및/또는 변수들의 조합은 이러한 조합의 결과가 안정한 화합물 또는 유용한 합성 중간체일 경우에만 허용 가능하다. 안정한 화합물 또는 안정한 구조는 반응 혼합물로부터 격리하여도 존재하기에 충분히 튼튼한 화합물임을 내포하며, 후속 제형이 작용물로서 적어도 실용적인 유용성을 갖는다. 달리 특정되지 않는 한, 치환기는 핵심 구조 내로 지정된다. 예를 들어, (시클로알킬)알킬이 가능한 치환기라면, 이 치환기의 핵심 구조와의 결합점은 알킬 부분 내이다.
"치환된" 알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로시클로알킬 및 헤테로아릴이란 용어는 달리 정의되어 표현되지 않는다면, 각각 알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로시클로알킬 및 헤테로아릴 중 하나 이상(5개 이하 정도, 예를 들어 3개까지)의 수소 원자들이 하기로부터 독립적으로 선택된 치환기에 의해 대체됨을 의미한다:
-Ra, -ORb, -O(C1-C2 알킬)O-(예를 들어, 메틸렌디옥시-), -SRb, 구아니딘, 전기 구아니딘 중 하나 이상의 수소원자들이 저급 알킬기로 대체된 구아니딘, -NRbRc, 할로, 시아노, 니트로, -CORb, -CO2Rb, -CONRbRc, -OCORb, -OCO2Ra, -OCONRbRc, -NRcCORb, -NRcCO2Ra, -NRcCONRbRc, -CO2Rb, -CONRbRc, -NRcCORb, -SORa, -SO2Ra, -SO2NRbRc 및 -NRcSO2Ra,
상기에서, Ra는 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬, 선택적으로 치환된 아릴 및 선택적으로 치환된 헤테로아릴로부터 선택되고;
Rb는 H, 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬, 선택적으로 치환된 아릴 및 선택적으로 치환된 헤테로아릴로부터 선택되며; 및
Rc는 수소 및 선택적으로 치환된 C1-C4 알킬로부터 선택되고;
각각의 선택적으로 치환된 기는 비치환이거나 하나 이상이 치환기로 독립적으로 치환되며, 예를 들어, C1-C4 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아릴-C1-C4 알킬-, 헤테로아릴-C1-C4 알킬-, C1-C4 할로알킬-, -OC1-C4 알킬, -OC1-C4 알킬페닐, -C1-C4 알킬-OH, -OC1-C4 할로알킬, 할로, -OH, -NH2, -C1-C4 알킬-NH2, -N(C1-C4 알킬)(C1-C4 알킬), -NH(C1-C4 알킬), -N(C1-C4 알킬)(C1-C4 알킬페닐), -NH(C1-C4 알킬페닐), 시아노, 니트로, 옥소(헤테로아릴을 위한 치환기로서), -CO2H, -C(O)OC1-C4 알킬, -CON(C1-C4 알킬)(C1-C4 알킬), -CONH(C1-C4 알킬), -CONH2, -NHC(O)(C1-C4 알킬), -NHC(O)(페닐), -N(C1-C4 알킬)C(O)(C1-C4 알킬), -N(C1-C4 알킬)C(O)(페닐), -C(O)C1-C4 알킬, -C(O)C1-C4 페닐, -C(O)C1-C4 할로알킬, -OC(O)C1-C4 알킬, -SO2(C1-C4 알킬), -SO2(페닐), -SO2(C1-C4 할로알킬), -SO2NH2, -SO2NH(C1-C4 알킬), -SO2NH(페닐), -NHSO2(C1-C4 알킬), -NHSO2(페닐) 및 -NHSO2(C1-C4 할로알킬)로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기이다.
"치환된 아실"이란 용어는 (치환된 알킬)-C(O)-; (치환된 시클로알킬)-C(O)-; (치환된 아릴)-C(O)-; (치환된 헤테로아릴)-C(O)-; 및 (치환된 헤테로시클로알킬)-C(O)-를 말하며, 상기 기는 카보닐 작용기를 통하여 모 구조에 결합되며, 상기 치환된 알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클로알킬은 각각 하나 이상(5개 이하 정도, 예를 들어 3개까지)의 수소 원자들이 하기로부터 독립적으로 선택된 치환기에 의해 대체됨을 의미한다:
-Ra, -ORb, -O(C1-C2 알킬)O-(예를 들어, 메틸렌디옥시-), -SRb, 구아니딘, 전기 구아니딘 중 하나 이상의 수소원자들이 저급 알킬기로 대체된 구아니딘, -NRbRc, 할로, 시아노, 니트로, -CORb, -CO2Rb, -CONRbRc, -OCORb, -OCO2Ra, -OCONRbRc, -NRcCORb, -NRcCO2Ra, -NRcCONRbRc, -CO2Rb, -CONRbRc, -NRcCORb, -SORa, -SO2Ra, -SO2NRbRc 및 -NRcSO2Ra,
상기에서, Ra는 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬, 선택적으로 치환된 아릴 및 선택적으로 치환된 헤테로아릴로부터 선택되고;
Rb는 H, 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬, 선택적으로 치환된 아릴 및 선택적으로 치환된 헤테로아릴로부터 선택되며; 및
Rc는 수소 및 선택적으로 치환된 C1-C4 알킬로부터 선택되고;
각각의 선택적으로 치환된 기는 비치환이거나 하나 이상이 치환기로 독립적으로 치환되며, 예를 들어, C1-C4 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아릴-C1-C4 알킬-, 헤테로아릴-C1-C4 알킬-, C1-C4 할로알킬-, -OC1-C4 알킬, -OC1-C4 알킬페닐, -C1-C4 알킬-OH, -OC1-C4 할로알킬, 할로, -OH, -NH2, -C1-C4 알킬-NH2, -N(C1-C4 알킬)(C1-C4 알킬), -NH(C1-C4 알킬), -N(C1-C4 알킬)(C1-C4 알킬페닐), -NH(C1-C4 알킬페닐), 시아노, 니트로, 옥소(헤테로아릴을 위한 치환기로서), -CO2H, -C(O)OC1-C4 알킬, -CON(C1-C4 알킬)(C1-C4 알킬), -CONH(C1-C4 알킬), -CONH2, -NHC(O)(C1-C4 알킬), -NHC(O)(페닐), -N(C1-C4 알킬)C(O)(C1-C4 알킬), -N(C1-C4 알킬)C(O)(페닐), -C(O)C1-C4 알킬, -C(O)C1-C4 페닐, -C(O)C1-C4 할로알킬, -OC(O)C1-C4 알킬, -SO2(C1-C4 알킬), -SO2(페닐), -SO2(C1-C4 할로알킬), -SO2NH2, -SO2NH(C1-C4 알킬), -SO2NH(페닐), -NHSO2(C1-C4 알킬), -NHSO2(페닐) 및 -NHSO2(C1-C4 할로알킬)로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기이다.
"치환된 알콕시"란 용어는 알킬 부분이 치환된(즉, -O-(치환된 알킬)) 알콕시를 말하며, 상기 "치환된 알킬"은 하나 이상(5개 이하 정도, 예를 들어 3개까지)의 수소 원자들이 하기로부터 독립적으로 선택된 치환기에 의해 대체된 알킬을 의미한다:
-Ra, -ORb, -O(C1-C2 알킬)O-(예를 들어, 메틸렌디옥시-), -SRb, 구아니딘, 전기 구아니딘 중 하나 이상의 수소원자들이 저급 알킬기로 대체된 구아니딘, -NRbRc, 할로, 시아노, 니트로, -CORb, -CO2Rb, -CONRbRc, -OCORb, -OCO2Ra, -OCONRbRc, -NRcCORb, -NRcCO2Ra, -NRcCONRbRc, -CO2Rb, -CONRbRc, -NRcCORb, -SORa, -SO2Ra, -SO2NRbRc 및 -NRcSO2Ra,
상기에서, Ra는 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬, 선택적으로 치환된 아릴 및 선택적으로 치환된 헤테로아릴로부터 선택되고;
Rb는 H, 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬, 선택적으로 치환된 아릴 및 선택적으로 치환된 헤테로아릴로부터 선택되며; 및
Rc는 수소 및 선택적으로 치환된 C1-C4 알킬로부터 선택되고;
각각의 선택적으로 치환된 기는 비치환이거나 하나 이상이 치환기로 독립적으로 치환되며, 예를 들어, C1-C4 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아릴-C1-C4 알킬-, 헤테로아릴-C1-C4 알킬-, C1-C4 할로알킬-, -OC1-C4 알킬, -OC1-C4 알킬페닐, -C1-C4 알킬-OH, -OC1-C4 할로알킬, 할로, -OH, -NH2, -C1-C4 알킬-NH2, -N(C1-C4 알킬)(C1-C4 알킬), -NH(C1-C4 알킬), -N(C1-C4 알킬)(C1-C4 알킬페닐), -NH(C1-C4 알킬페닐), 시아노, 니트로, 옥소(헤테로아릴을 위한 치환기로서), -CO2H, -C(O)OC1-C4 알킬, -CON(C1-C4 알킬)(C1-C4 알킬), -CONH(C1-C4 알킬), -CONH2, -NHC(O)(C1-C4 알킬), -NHC(O)(페닐), -N(C1-C4 알킬)C(O)(C1-C4 알킬), -N(C1-C4 알킬)C(O)(페닐), -C(O)C1-C4 알킬, -C(O)C1-C4 페닐, -C(O)C1-C4 할로알킬, -OC(O)C1-C4 알킬, -SO2(C1-C4 알킬), -SO2(페닐), -SO2(C1-C4 할로알킬), -SO2NH2, -SO2NH(C1-C4 알킬), -SO2NH(페닐), -NHSO2(C1-C4 알킬), -NHSO2(페닐) 및 -NHSO2(C1-C4 할로알킬)로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기이다. 일부 실시태양에서, 치환된 알콕시기는 "폴리알콕시" 또는 -O-(선택적으로 치환된 알킬렌)-(선택적으로 치환된 알콕시)이며, -OCH2CH2OCH3와 같은 기, 폴리에틸렌글리콜과 같은 글리콜 에테르 잔기 및 -O(CH2CH2O)xCH3를 포함하며, x는 2 내지 10과 같은 2 내지 20의 정수이며, 예를 들어 2 내지 5이다. 다른 치환된 알콕시기는 히드록시알콕시 즉, -OCH2(CH2)yOH이며, y는 1 내지 4와 같은 1 내지 10의 정수이다.
"치환된 알콕시카보닐"이란 용어는 (치환된 알킬)-O-C(O)- 기를 말하며, 기는 카보닐 작용기를 통하여 모 구조에 결합되며, 상기 치환된 알킬은 하나 이상(5개 이하 정도, 예를 들어 3개까지)의 수소 원자들이 하기로부터 독립적으로 선택된 치환기에 의해 대체된 알킬을 의미한다:
-Ra, -ORb, -O(C1-C2 알킬)O-(예를 들어, 메틸렌디옥시-), -SRb, 구아니딘, 전기 구아니딘 중 하나 이상의 수소원자들이 저급 알킬기로 대체된 구아니딘, -NRbRc, 할로, 시아노, 니트로, -CORb, -CO2Rb, -CONRbRc, -OCORb, -OCO2Ra, -OCONRbRc, -NRcCORb, -NRcCO2Ra, -NRcCONRbRc, -CO2Rb, -CONRbRc, -NRcCORb, -SORa, -SO2Ra, -SO2NRbRc 및 -NRcSO2Ra,
상기에서, Ra는 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬, 선택적으로 치환된 아릴 및 선택적으로 치환된 헤테로아릴로부터 선택되고;
Rb는 H, 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬, 선택적으로 치환된 아릴 및 선택적으로 치환된 헤테로아릴로부터 선택되며; 및
Rc는 수소 및 선택적으로 치환된 C1-C4 알킬로부터 선택되고;
각각의 선택적으로 치환된 기는 비치환이거나 하나 이상이 치환기로 독립적으로 치환되며, 예를 들어, C1-C4 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아릴-C1-C4 알킬-, 헤테로아릴-C1-C4 알킬-, C1-C4 할로알킬-, -OC1-C4 알킬, -OC1-C4 알킬페닐, -C1-C4 알킬-OH, -OC1-C4 할로알킬, 할로, -OH, -NH2, -C1-C4 알킬-NH2, -N(C1-C4 알킬)(C1-C4 알킬), -NH(C1-C4 알킬), -N(C1-C4 알킬)(C1-C4 알킬페닐), -NH(C1-C4 알킬페닐), 시아노, 니트로, 옥소(헤테로아릴을 위한 치환기로서), -CO2H, -C(O)OC1-C4 알킬, -CON(C1-C4 알킬)(C1-C4 알킬), -CONH(C1-C4 알킬), -CONH2, -NHC(O)(C1-C4 알킬), -NHC(O)(페닐), -N(C1-C4 알킬)C(O)(C1-C4 알킬), -N(C1-C4 알킬)C(O)(페닐), -C(O)C1-C4 알킬, -C(O)C1-C4 페닐, -C(O)C1-C4 할로알킬, -OC(O)C1-C4 알킬, -SO2(C1-C4 알킬), -SO2(페닐), -SO2(C1-C4 할로알킬), -SO2NH2, -SO2NH(C1-C4 알킬), -SO2NH(페닐), -NHSO2(C1-C4 알킬), -NHSO2(페닐) 및 -NHSO2(C1-C4 할로알킬)로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기이다.
"치환된 아미노"란 용어는 -NHRd 또는 -NRdRd 기를 말하며, 각 Rd는 하기로부터 독립적으로 선택된다: 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 시클로알킬, 선택적으로 치환된 아실, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 선택적으로 치환된 헤테로시클로알킬, 알콕시카보닐, 설피닐 및 설포닐이며, 치환된 알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로시클로알킬 및 헤테로아릴은 각각 하나 이상(5개 이하 정도, 예를 들어 3개까지)의 수소 원자들이 하기로부터 독립적으로 선택된 치환기에 의해 대체된 알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로시클로알킬 및 헤테로아릴을 의미한다:
-Ra, -ORb, -O(C1-C2 알킬)O-(예를 들어, 메틸렌디옥시-), -SRb, 구아니딘, 전기 구아니딘 중 하나 이상의 수소원자들이 저급 알킬기로 대체된 구아니딘, -NRbRc, 할로, 시아노, 니트로, -CORb, -CO2Rb, -CONRbRc, -OCORb, -OCO2Ra, -OCONRbRc, -NRcCORb, -NRcCO2Ra, -NRcCONRbRc, -CO2Rb, -CONRbRc, -NRcCORb, -SORa, -SO2Ra, -SO2NRbRc 및 -NRcSO2Ra,
상기에서, Ra는 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬, 선택적으로 치환된 아릴 및 선택적으로 치환된 헤테로아릴로부터 선택되고;
Rb는 H, 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬, 선택적으로 치환된 아릴 및 선택적으로 치환된 헤테로아릴로부터 선택되며; 및
Rc는 수소 및 선택적으로 치환된 C1-C4 알킬로부터 선택되고;
각각의 선택적으로 치환된 기는 비치환이거나 하나 이상이 치환기로 독립적으로 치환되며, 예를 들어, C1-C4 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아릴-C1-C4 알킬-, 헤테로아릴-C1-C4 알킬-, C1-C4 할로알킬-, -OC1-C4 알킬, -OC1-C4 알킬페닐, -C1-C4 알킬-OH, -OC1-C4 할로알킬, 할로, -OH, -NH2, -C1-C4 알킬-NH2, -N(C1-C4 알킬)(C1-C4 알킬), -NH(C1-C4 알킬), -N(C1-C4 알킬)(C1-C4 알킬페닐), -NH(C1-C4 알킬페닐), 시아노, 니트로, 옥소(헤테로아릴을 위한 치환기로서), -CO2H, -C(O)OC1-C4 알킬, -CON(C1-C4 알킬)(C1-C4 알킬), -CONH(C1-C4 알킬), -CONH2, -NHC(O)(C1-C4 알킬), -NHC(O)(페닐), -N(C1-C4 알킬)C(O)(C1-C4 알킬), -N(C1-C4 알킬)C(O)(페닐), -C(O)C1-C4 알킬, -C(O)C1-C4 페닐, -C(O)C1-C4 할로알킬, -OC(O)C1-C4 알킬, -SO2(C1-C4 알킬), -SO2(페닐), -SO2(C1-C4 할로알킬), -SO2NH2, -SO2NH(C1-C4 알킬), -SO2NH(페닐), -NHSO2(C1-C4 알킬), -NHSO2(페닐) 및 -NHSO2(C1-C4 할로알킬)로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기이며;
상기 선택적으로 치환된 아실, 알콕시카보닐, 설피닐 및 설포닐은 본 명세서에 정의된 바와 같다.
"치환된 아미노"란 용어는 또한 -NReRf 기를 말하며, 여기에서 Re 및 Rf는 그들이 결합되어 있는 질소와 함께 선택적으로 치환된 5 내지 7원의 질소 함유 비방향족 헤테로사이클을 형성하는데, 상기 헤테로사이클은 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 1 또는 2개의 추가적인 헤테로 원자를 선택적으로 포함한다.
화학식 Ⅰ 내지 XⅢ의 화합물들은 이에 제한되지는 않지만, 화학식 I 내지 XⅢ의 화합물들의 광학 이성질체, 라세미체 및 이들의 다른 혼합물을 포함한다. 이런 상황에서, 단일 에난티오머(enantiomer) 또는 디아스테레오머(diastereomer), 즉 광학적으로 활성인 형태가 비대칭적 합성 또는 라세미체의 분할에 의해 얻어질 수 있다. 라세미체의 분할은 예를 들어, 분할제의 존재 하에서의 결정화 또는 키랄 고속액체 크로마토그래피(HPLC) 컬럼을 사용하는 크로마토그래피와 같은 통상적인 방법에 의하여 수행될 수 있다. 또한, 화학식 I 내지 XⅢ의 화합물들은 탄소-탄소 이중결합을 가진 화합물들의 Z- 및 E- 형태(또는 시스- 및 트란스- 형태)를 포함한다. 화학식 I 내지 XⅢ의 화합물들이 다양한 타우토머 형태로 존재하는 경우, 본 발명의 화합물들은 화합물의 모든 타우토머 형태를 포함한다. 또한, 화학식 I 내지 XⅢ의 화합물들은 다형체(polymorph) 및 클래스레이트(clathrate)와 같은 결정 형태를 포함한다.
본 발명의 화합물들은, 이에 제한되지는 않지만, 화학식 I 내지 XⅢ의 화합물 및 이의 모든 약학적으로 허용 가능한 형태를 포함한다. 본 명세서에 개시된 화합물들의 약학적으로 허용 가능한 형태는 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 킬레이트, 비공유 착화합물, 전구약물 및 이의 혼합물을 포함한다. 특정 실시태양에서, 본 명세서에 개시된 화합물은 약학적으로 허용 가능한 염의 형태이다. 따라서, "화합물(chemical entity)" 및 "화합물들(chemical entities)"이라는 용어는 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 킬레이트, 비공유 착화합물, 전구약물 및 혼합물들을 포함한다.
"약학적으로 허용 가능한 염"은 이에 제한되지는 않지만, 말레이트, 말리에이트, 푸마레이트, 타트레이트, 숙시네이트, 시트레이트, 아세테이트, 락테이트, 메탄설포네이트, p-톨루엔설포네이트, 2-히드록시에틸설포네이트, 벤조에이트, 살리실레이트, 스테아레이트 및 알카노에이트(아세테이트, HOOC-(CH2)n-COOH, n은 0-4) 등의 염과 같은 유기산과의 염뿐만 아니라; 하이드로콜로레이트, 포스페이트, 디포스페이트, 히드로브로메이트, 설페이트, 설피네이트, 나이트레이트 등의 염과 같은 무기 산과의 염을 포함한다. 유사하게, 약학적으로 허용 가능한 양이온은 이에 제한되지는 않지만, 나트륨, 칼륨, 칼슘, 알루미늄, 리튬 및 암모늄을 포함한다.
또한, 화학식 I 내지 XⅢ의 화합물이 산 첨가염으로 수득된다면, 유리 염기는 산염 용액을 염기화함으로써 수득될 수 있다. 역으로, 수득물이 유리 염기라면, 부가 염 특히 약학적으로 허용 가능한 부가 염이, 적절한 유기 용매 내에 유리 염기를 용해하고, 그 용액을, 염기 화합물로부터 산 부가염을 제조하는 통상적인 절차에 따라 산으로 처리함으로써 수득될 수 있다. 당업자들은 비독성의 약학적으로 허용 가능한 부가염을 제조하는데 사용되는 다양한 합성 방법들을 이해할 것이다.
상기 기재한 바와 같이, 전구약물은 또한 화합물의 범위 내로 들어오는데, 예를 들어, 화학식 I 내지 XⅢ의 화합물들의 에스테르 또는 아미드 유도체이다. "전구약물(prodrug)"이란 용어는 환자에 투여되는 경우, 전구약물의 대사작용 등에 의해 화학식 I 내지 XⅢ의 화합물로 되는 어떠한 화합물을 포함한다. 전구약물의 예들로는 이에 제한되지는 않지만, 아세테이트, 포르메이트 및 벤조에이트 등의, 화학식 I 내지 XⅢ의 화합물들 내의 작용기(알콜 또는 아민기와 같은)의 유도체를 포함한다. 일부 실시예에서, 전구약물은 포스페이트 에스테르이다. 전구약물의 철저한 논의는 T.Higuchi 및 Ⅴ. Stella의 신규 전달 시스템으로서의 전구약물, A.C.S. 심포지움 시리즈의 14권; Edward B. Roche의 의약 설계에서의 생가역적인 담체, 미국 약학 협회 및 페르가몬 출판사, 1987; 및 H. Bundgaard의 전구약물 설계, Elsevier, 1985에서 제공되며, 이들 각각은 참고로 본 명세서에 포함된다.
"용매화물(solvate)"이란 용어는 용매 및 화합물이 상호작용에 의해 형성된 화합물을 말한다. 적절한 용매화물은 모노하이드레이트 및 헤미하이드레이트를 포함하는 하이드레이트와 같은 약학적으로 허용가능한 용매화물이다.
"킬레이트"란 용어는 두개(또는 그 이상)의 점에서 금속 이온에 대한 화합물의 배위에 의해 형성된 화합물을 말한다.
"비공유 착화합물"이란 용어는 화합물과 다른 분자의 상호작용에 의해 형성된 화합물을 말하는데, 공유 결합은 상기 화합물과 상기 분자 사이에 형성되지 않는다. 예를 들어, 착화(complexation)는 반데르발스 인력, 수소 결합 및 정전기적 인력(또한, 이온 결합으로도 불린다)을 통하여 일어날 수 있다.
"활성제(active agent)"란 용어는 생물학적 활성을 갖는 화합물을 지칭하는데 사용된다. 특정 실시태양에서, "활성제"는 약학적 유용성을 갖는 화합물이다. 예를 들어, 활성제는 항암 치료제일 수 있다.
"세포분열 저해제(antimitotic)"란 용어는 유사분열을 억제하거나 방지하기 위한, 예를 들어 중기상태 정지를 일으키기 위한 약물을 말한다. 일부 항종양 약물은 증식을 차단하여 세포분열 저해제로 간주된다.
본 발명의 화합물의 "치료 유효량"이란 용어는 인간 또는 비인간 질환소지 개체에 투여하는 경우, 증상의 경감, 질환 진행의 완화 또는 질환 방지와 같은 치료적 이익을 제공하는 유효량을 의미하며, 예를 들어, 치료 유효량은 CENP-E 억제에 반응하는 질환 증상을 감소시키기에 충분한 양일 수 있다. 일부 실시태양에서, 치료 유효량은 암 증상을 감소시키기에 충분한 양이다. 일부 실시태양에서, 치료 유효량은 유기체 내의 검출가능한 암 세포의 수를 감소시켜 암 종양의 성장을 확인 가능하게 완화하거나 정지시키기에 충분한 양이다. 일부 실시태양에서, 치료 유효량은 암 종양을 위축시키기에 충분한 양이다.
"억제(inhibition)"란 용어는 생물학적 활성의 기준 활성 또는 진행에 있어서의 현저한 감소를 나타낸다. "CENP-E 활성의 억제"는 본 명세서에 개시된 화합물 중 하나도 없는 경우에서의 CENP-E 활성에 비하여, 상기 화합물 중 적어도 하나의 존재에 직 간접적인 반응으로서 CENP-E 활성의 감소를 말한다. 활성 감소는 화합물과 CENP-E와의 직접적인 상호작용에 기인하거나 CENP-E 활성에 영향을 주는 하나 이상의 다른 변수들과 본 명세서에 기재된 화합물(들)과의 상호작용에 기인한 것일 수 있다. 예를 들어, 화합물(들)의 존재는 CENP-E에 직접적으로 결합하거나, (직간접적으로) 다른 변수로 하여금 CENP-E 활성을 감소시키도록 하거나, 또는 (직간접적으로) 세포 또는 유기체 내에 존재하는 CENP-E의 양을 감소시킴으로써 CENP-E 활성을 감소시킬 수 있다.
"CENP-E 억제에 민감한 질환"은 CENP-E를 억제하는 것이 증상의 경감, 질환 진행의 감소, 질환 발병의 예방 또는 지연, 또는 특정 세포 유형의 비정상적 활성의 억제와 같은 치료 효과를 제공하는 질환이다.
"환자 내의 질환의 치료 또는 치료 수단"은 하기를 포함한다:
a) 질환을 예방하는 것, 다시 말해 질환의 임상 증상이 발전되지 않도록 하는 것;
b) 질환을 억제하는 것;
c) 임상 증상의 발전을 완화시키거나 정지시키는 것; 및/또는
d) 질환을 경감시키는 것, 다시 말해 임상 증상의 퇴행을 가져오는 것.
"환자"란 치료, 관찰 또는 실험의 대상이 되었거나 될 포유동물과 같은 동물을 말한다. 본 발명의 방법은 인간의 치료 및 수의학 적용 모두에 유용할 수 있다. 일부 실시태양에서, 상기 환자는 포유동물이며; 일부 실시태양에서, 환자는 고양이 및 개로부터 선택된다.
본 발명은 하나 이상의 유사분열 키네신들의 억제제들인 신규한 화합물군에 관한 것이다. 일부 실시태양에 따르면, 본 발명에 개시된 화합물들은 유사분열 키네신, CENP-E, 특히 인간 CENP-E를 억제한다. CENP-E는 중기 염색체 배열을 달성하기 위한 필수적인 플러스 엔드(plus end) 지향의 미세소관 모터이다. CENP-E는 간기 동안 축적되고 그 후 분해되어 유사분열이 완성된다. CENP-E에 대한 직접적인 항체의 마이크로주입 또는 CENP-E의 우세 음성 변종의 과발현은 양극 방추체 상에 흩어진 전중기 염색체 상태로 유사분열을 정지시킨다. CENP-E의 테일 도메인은 키네토코어에 위치하도록 매개하고 또한 유사분열 체크포인트 인산화효소인 hBubR1과 상호작용한다. CENP-E는 또한 MAP 인산화효소의 활성 형태와 결합한다. 인간 CENP-E의 클로닝(참조: Yen 등, Nature, 359(6395): 536-9(1992))이 보고되었다. Thrower 등의 EMBO J., 14:918-26(1995)는 부분적으로 정제된 정상 인간 CENP-E가 보고되었다. 아울러, 상기 연구는 CENP-E가 마이너스 엔드 지향성의 미세소관 모터였음을 보고하였다. Wood 등의 Cell, 91:357-66(1997))은 대장균에서 발현된 Xenopus CENP-E를 개시하고, XCENP-E는 체외에서 플러스 엔드 지향의 모터로서의 운동성을 가진다고 개시한다. CENP-E는 국제특허공보 WO99/13061을 참조하고, 이는 본 명세서에 참고로 포함된다.
일부 실시예에서, 화합물들은 HSET(참조: 미국특허 제 6,361,993호, 참고로 본 명세서에 포함됨); MCAK(참조: 미국특허 제 6,331,424호, 참고로 본 명세서에 포함됨); RabK-6(참조: 미국특허 제 6,544,766호, 참고로 본 명세서에 포함됨); HSET(참조: 미국특허 제 6,361,993호, 참고로 본 명세서에 포함됨); Kif4(참조: 미국특허 제 6,440,684호, 참고로 본 명세서에 포함됨); MKLP1(참조: 미국특허 제 6,448,025호, 참고로 본 명세서에 포함됨); Kif15(참조: 미국특허 제 6,355,466호, 참고로 본 명세서에 포함됨); Kid(참조: 미국특허 제 6,387,644호, 참고로 본 명세서에 포함됨); Mpp1, CMKrp, KinI-3(참조: 미국특허 제 6,461,855호, 참고로 본 명세서에 포함됨); Kip3a(참조: 국제특허공보 제 WO01/96593호, 참고로 본 명세서에 포함됨); Kip3d(참조: 미국특허 제 6,492,151호, 참고로 본 명세서에 포함됨); 및 KSP(참조: 미국특허 제 6,617,115호, 참고로 본 명세서에 포함됨)로부터 선택된 인간 유사분열 키네신 중 하나 이상을 조절할 뿐만 아니라 유사분열 키네신, CENP-E를 억제한다.
유사분열 키네신을 억제하는 방법은 본 발명의 억제제를 하나 이상의 유사분열 키네신, 특히 인간 키네신; 또는 그의 단편 및 변종들에 접촉시키는 단계를 포함한다. 상기 억제는 유사분열 방추체가 붕괴되도록 하는, 유사분열 키네신의 ATP 가수분해 활성 및/또는 유사분열 방추체 형성 활성일 수 있다.
본 발명은 세포 증식과 관련된 질환을 치료하기 위한, 하나 이상의 유사분열 키네신 특히, 하나 이상의 인간 유사분열 키네신의 억제제들을 제공한다. 본 명세서에 기술된 상기 화합물의 조성 및 방법은 그들의 선택성이 다를 수 있으며, 이에 제한되지는 않지만, 과형성증, 협착증, 심장 비대증, 면역 장애, 진균 질환 및 염증을 포함하는 세포 증식 질환을 치료하는데 사용된다.
따라서, 본 발명은 하기 화학식 Ⅰ의 화합물군으로부터 선택된 적어도 하나의 화합물 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 킬레이트, 비공유 착화합물, 전구약물 및 이들의 혼합물을 제공하며,
[화학식 Ⅰ]
Figure 112006089181412-PCT00008
상기에서,
R1은 선택적으로 치환된 아릴(aryl), 선택적으로 치환된 헤테로시클로알킬 또는 선택적으로 치환된 헤테로아릴이고;
X는 -CO 또는 -SO2이며;
R2는 수소 또는 선택적으로 치환된 저급 알킬이고;
W는 -CR4-, -CH2CR4- 또는 N이며;
R3는 -CO-R7, 수소, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 헤테로시클릴, 시아노, 선택적으로 치환된 설포닐 또는 선택적으로 치환된 아릴이고;
R4는 수소 또는 선택적으로 치환된 알킬이며;
R5는 수소, 히드록실, 선택적으로 치환된 아미노, 선택적으로 치환된 헤테로시클릴 또는 선택적으로 치환된 저급 알킬이고;
R6는 수소, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 알콕시, 선택적으로 치환된 아릴옥시, 선택적으로 치환된 헤테르아릴옥시, 선택적으로 치환된 알콕시카보닐, 선택적으로 치환된 아미노카보닐, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 선택적으로 치환된 헤테로시클릴 또는 선택적으로 치환된 아랄킬; 및
R7은 선택적으로 치환된 저급 알킬, 선택적으로 치환된 아릴, 히드록실, 선택적으로 치환된 아미노, 선택적으로 치환된 아랄콕시 또는 선택적으로 치환된 알콕시이며;
W가 N이라면, R5는 히드록실 또는 선택적으로 치환된 아미노가 아니며, R6은 선택적으로 치환된 알콕시, 선택적으로 치환된 아랄콕시, 선택적으로 치환된 헤테로아랄콕시 또는 선택적으로 치환된 아미노가 아니다.
일부 실시태양에서, R1은 선택적으로 치환된 아릴, 또는 선택적으로 치환된 헤테로 아릴이다. 일부 실시태양에서, R1은 선택적으로 치환된 아릴이다. 일부 실시태양에서, R1은 선택적으로 치환된 페닐이다. 일부 실시태양에서, R1은, 선택적으로 치환된 헤테로시클릴, 선택적으로 치환된 알킬, 설포닐, 할로, 선택적으로 치환된 아미노, 선택적으로 치환된 설파닐, 선택적으로 치환된 알콕시, 선택적으로 치환된 아릴옥시, 선택적으로 치환된 헤테로아릴옥시; 아실, 히드록실, 니트로, 시아노, 선택적으로 치환된 아릴 및 선택적으로 치환된 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 기로 치환된 페닐이다. 일부 실시태양에서, R1은 3-할로-4-이소프로폭시-페닐, 3-시아노-4-이소프로폭시-페닐, 3-시아노-4-이소프로필아미노-페닐, 3-클로로-4-이소프로필아미노-페닐, 3-시아노-4-트리플루오로이소프로필옥시페닐, 3-클로로-4-트리플루오로이소프로필옥시페닐, 3-시아노-4-시클로부틸옥시페닐, 3-클로로-4-시클로부틸옥시페닐, 3-시아노-4-시클로프로필옥시페닐 및 3-클로로-4-시클로프로필옥시페닐이다. 일부 실시태양에서, R1은 3-할로-4-이소프로폭시-페닐 또는 3-시아노-4-이소프로폭시-페닐이다.
일부 실시태양에서, R2는 수소이다.
일부 실시태양에서, X는 -CO-이다.
일부 실시태양에서, W는 -CR4-이며, R4는 수소이다.
일부 실시태양에서, 본 명세서에 기술된 화합물들은 예를 들어, W가 -CR4-인 경우, 잠재적으로 비대칭 중심(chiral center)을 가진다. 본 발명은 비록 실질적으로 광학적으로 순수한 에난티오머가 대개 선호될지라도, 순수한 에난티오머 및 라세믹 혼합물을 포함하는 에난티오머의 혼합물의 사용도 고려한다. "실질적으로 광학적으로 순수한(substantially optically pure)" 또는 "에난티오머적으로 순수한(enantiomerically pure)"이란 용어는 단일 불순물이 1% 이하인 적어도 약 95%의 상기 에난티오머, 특히 적어도 약 97.5%의 에난티오머 초과량을 갖는 것을 의미한다. 일부 실시태양에서, W에서의 비대칭 중심(stereogenic center)이 하기와 같이 도시된다.
Figure 112006089181412-PCT00009
일부 실시태양에서, R3는 -CO-R7; 수소; 선택적으로 치환된 저급 알킬; 시아노; 선택적으로 치환된 설포닐; 선택적으로 치환된 아릴; 또는 선택적으로 치환된 헤테로시클릴이다. 일부 실시태양에서, R3는 선택적으로 치환된 저급 알킬이다. 일부 실시태양에서, R3는 히드록실 또는 그의 포스페이트 에스테르로 선택적으로 치환된 저급 알킬; 저급 알콕시로 선택적으로 치환된 저급 알킬; 선택적으로 치환된 아미노기로 선택적으로 치환된 저급 알킬; 또는 CO-R8(R8은 히드록실 또는 선택적으로 치환된 아미노)로 선택적으로 치환된 저급 알킬이다.
일부 실시태양에서, R5는 수소, 히드록실 또는 선택적으로 치환된 저급 알킬이다. 일부 실시태양에서, R5는 수소이다.
일부 실시태양에서, R5가 수소가 아닌 경우, 본 명세서에 개시된 화합물은 잠재적으로 비대칭 탄소를 가진다. 본 발명은 비록 실질적으로 광학적으로 순수한 에난티오머가 대개 선호될지라도, 순수한 에난티오머 및 라세믹 혼합물을 포함하는 에난티오머의 혼합물의 사용도 고려한다. "실질적으로 광학적으로 순수한(substantially optically pure)" 또는 "에난티오머적으로 순수한(enantiomerically pure)"이란 용어는 단일 불순물이 1% 이하인 적어도 약 95%의 상기 에난티오머, 특히 적어도 약 97.5%의 에난티오머 초과량을 갖는 것을 의미한다.
일부 실시태양에서, R6는 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 선택적으로 치환된 헤테로시클릴 또는 선택적으로 치환된 알킬(상기 알킬기는 선택적으로 치환된 아미노기로 치환되거나 상기 알킬기는 선택적으로 치환된 시클로알킬-이다)이다. 일부 실시태양에서, R6는 하기 치환기들 중 하나 또는 둘로 치환된 페닐이다: 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 선택적으로 치환된 아미노, 아랄콕시, 할로, 히드록시메틸-, 히드록시, 시아노, 알콕시, 페닐, 페녹시, 메틸렌디옥시, 에틸렌디옥시, 설포닐, 아미노카보닐, 카복시, 알콕시카보닐, 니트로, 헤테로아랄콕시, 아랄콕시 및 선택적으로 치환된 헤테로시클릴.
또한, 하기 화학식 Ⅱ의 화합물군으로부터 선택된 적어도 하나의 화합물 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 킬레이트, 비공유 착화합물, 전구약물 및 이들이 혼합물이 제공되며,
[화학식 Ⅱ]
Figure 112006089181412-PCT00010
상기에서, R2, R3, R5, R6 및 W는 화학식 Ⅰ의 화합물에 기술된 바와 같으며, 상기에서,
R11은 선택적으로 치환된 헤테로시클릴, 선택적으로 치환된 저급 알킬, 니트로, 시아노, 수소, 설포닐 또는 할로이고;
R12는 수소, 할로, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 아미노, 선택적으로 치환된 설파닐, 선택적으로 치환된 알콕시, 선택적으로 치환된 아릴옥시, 선택적으로 치환된 헤테로시클릴 또는 선택적으로 치환된 헤테로아릴옥시; 및
R13은 수소, 아실, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 알콕시, 할로, 히드록실, 니트로, 시아노, 선택적으로 치환된 아미노, 알킬설포닐, 알킬술폰아미도, 알킬설포닐, 카복시알킬, 아미노카보닐, 선택적으로 치환된 아릴 또는 선택적으로 치환된 헤테로아릴이다.
일부 실시태양에서, R11은 수소, 시아노, 니트로 또는 할로이다. 일부 실시태양에서, R11은 클로로 또는 시아노이다.
일부 실시태양에서, R12는 선택적으로 치환된 저급 알콕시, 선택적으로 치환된 저급 알킬 또는 선택적으로 치환된 아미노이다. 일부 실시태양에서, R12는 이소프로폭시, 이소프로필아미노, 트리플루오로이소프로필옥시, 시클로부틸옥시 및 시클로프로필옥시로부터 선택된다. 일부 실시태양에서, R12는 저급 알콕시(프로폭시와 같은) 또는 2,2,2-트리플루오로-1-메틸-에톡시이다. 일부 실시태양에서, R12는 프로폭시 또는 2,2,2-트리플루오로-1-메틸-에톡시이다. 일부 실시태양에서, R12는 -O-(CH2)nNH2 또는 -O-(CH2)4NH(CH3)가 아니며, 상기에서 n은 4 또는 5이다.
일부 실시태양에서, R11 및 R12는 함께, 선택적으로 치환된 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 고리를 형성한다. 일부 실시태양에서, R11 및 R12는 함께, 메틸렌디옥시 또는 에틸렌디옥시 고리를 형성한다. 일부 실시태양에서, R12 및 R13은 함께, 선택적으로 치환된 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 고리를 형성한다. 일부 실시태양에서, R11 및 R13은 함께, 선택적으로 치환된 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 고리를 형성한다.
일부 실시태양에서, R13은 수소이다.
일부 실시태양에서, R2 및 R13은 함께, 선택적으로 치환된 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 고리를 형성하며, 즉, R1, X, N 및 R2가 함께, 선택적으로 치환된 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 고리를 형성한다. 특정 실시태양에서, 하기 예와 같은 치환된 2,4-디옥소-1,4-디하이드로-2H-퀴나졸린-3-일 고리가 형성된다.
Figure 112006089181412-PCT00011
상기 페닐 고리는 선택적으로 치환된다. 다른 실시태양에서, 하기 예와 같은 4-옥소-4H-퀴나졸린-3-일 고리가 형성된다.
Figure 112006089181412-PCT00012
상기 페닐 고리는 선택적으로 치환된다. 특정 실시태양에서, 하기 예와 같은 4-옥소-4H-피리도피리미딘-3-일 고리가 형성된다.
Figure 112006089181412-PCT00013
상기에서, R, S, T 및 U 중 하나는 질소이며, 다른 것들은 -CH이고, 상기 피리딘 고리는 선택적으로 치환된다.
또한, 하기 화학식 Ⅲ의 화합물군으로부터 선택된 적어도 하나의 화합물 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 킬레이트, 비공유 착화합물, 전구약물 및 이들의 혼합물이 제공되며, R2, R3, R6, R11, R12 및 R13은 화학식 Ⅱ의 화합물에 기술한 바와 같다.
[화학식 Ⅲ]
Figure 112006089181412-PCT00014
또한, 하기 화학식 Ⅳ의 화합물군으로부터 선택된 적어도 하나의 화합물 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 킬레이트, 비공유 착화합물, 전구약물 및 이들의 혼합물이 제공되며, R2, R6, R11, R12 및 R13은 화학식 Ⅲ의 화합물에 기술된 바와 같다.
[화학식 Ⅳ]
Figure 112006089181412-PCT00015
또한, 하기 화학식 Ⅴ의 화합물군으로부터 선택된 적어도 하나의 화합물 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 킬레이트, 비공유 착화합물, 전구약물 및 이들의 혼합물이 제공되며, R2, R3, R11, R12 및 R13은 화학식 Ⅲ의 화합물에 기술된 바와 같다.
[화학식 Ⅴ]
Figure 112006089181412-PCT00016
상기에서,
R14는 선택적으로 치환된 헤테로아릴이고; 및
R15는 수소, 할로, 히드록실 및 저급 알킬로부터 선택된다.
일부 실시태양에서, R14는
7,8-디하이드로-이미다조[1,2-c][1,3]옥사진-2-일,
3a,7a-디하이드로-1H-벤조이미다졸-2-일,
이미다조[2,1-b]옥사졸-6-일,
옥사졸-4-일,
5,6,7,8-테트라하이드로-이미다조[1,2-a]피리딘-2-일,
1H-[1,2,4]트리아졸-3-일,
2,3-디하이드로-이미다졸-4-일,
1H-이미다졸-2-일,
이미다조[1,2-a]피리딘-2-일,
티아졸-2-일,
티아졸-4-일,
피라졸-3-일, 및
1H-이미다졸-4-일로부터 선택되며,
각각은 선택적으로 치환된 저급 알킬, 할로, 아실, 설포닐, 시아노, 니트로, 선택적으로 치환된 아미노 및 선택적으로 치환된 헤테로아릴로부터 선택된 하나, 둘 또는 세 개의 기로 선택적으로 치환된다.
일부 실시태양에서, R14는
1H-이미다졸-2-일,
이미다조[1,2-a]피리딘-2-일; 및
1H-이미다졸-4-일로부터 선택되며,
각각은 선택적으로 치환된 저급 알킬, 할로 및 아실로부터 선택된 하나 또는 두 개의 기로 선택적으로 치환된다.
일부 실시태양에서, R15는 수소이다.
또한, 하기 화학식 Ⅵ의 화합물군으로부터 선택된 적어도 하나의 화합물 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 킬레이트, 비공유 착화합물, 전구약물 및 이들의 혼합물이 제공되며,
[화학식 Ⅵ]
Figure 112006089181412-PCT00017
상기에서, R2, R6, R11, R12 및 R13은 화학식 Ⅲ의 화합물에 기술된 바와 같다.
또한, 하기 화학식 Ⅶ의 화합물군으로부터 선택된 적어도 하나의 화합물 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 킬레이트, 비공유 착화합물, 전구약물 및 이들의 혼합물이 제공되며,
[화학식 Ⅶ]
Figure 112006089181412-PCT00018
상기에서, R2, R6, R11, R12 및 R13은 화학식 Ⅲ의 화합물에 기술된 바와 같으며, 상기에서,
R9는 선택적으로 치환된 알콕시, 선택적으로 치환된 시클로알콕시, 선택적으로 치환된 아릴알콕시, 선택적으로 치환된 아미노 및 선택적으로 치환된 저급 알킬로부터 선택된다.
일부 실시태양에서, R9는 히드록실 또는 선택적으로 치환된 아미노로 치환된 저급 알킬이다. 일부 실시태양에서, R9는 히드록실, 아미노, N-메틸아미노 또는 N,N-디메틸아미노로 치환된 저급 알킬이다.
또한, 하기 화학식 VⅢ의 화합물군으로부터 선택된 적어도 하나의 화합물 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 킬레이트, 비공유 착화합물, 전구약물 및 이들의 혼합물이 제공되며,
[화학식 VⅢ]
Figure 112006089181412-PCT00019
상기에서, R1, X, W, R3, R4, R6 및 R7은 화학식 I의 화합물에 정의된 바와 같으며, 상기에서, R2 및 R5는 그들이 결합되어 있는 원자들과 함께, 하나 또는 두 개의 추가적인 헤테로 원자들을 선택적으로 포함할 수 있는 선택적으로 치환된 5 내지 7원의 헤테로사이클을 형성한다.
일부 실시태양에서, R2는 R5와 함께, 선택적으로 치환된 피롤리디닐 고리 또는 선택적으로 치환된 피페리디닐 고리를 형성한다.
또한, 하기 화학식 IX의 화합물군으로부터 선택된 적어도 하나의 화합물 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 킬레이트, 비공유 착화합물, 전구약물 및 이들의 혼합물이 제공되며,
[화학식 IX]
Figure 112006089181412-PCT00020
상기에서, R1, X, W, R2, R3, R4 및 R7은 화학식 I의 화합물에 정의된 바와 같으며, 상기에서, R5 및 R6는 그들이 결합되어 있는 원자와 함께, 하나 또는 두 개의 추가적인 헤테로 원자들을 선택적으로 포함할 수 있는 선택적으로 치환된 5 내지 7원의 헤테로사이클을 형성한다.
일부 실시태양에서, R5 및 R6는 그들이 결합되어 있는 원자와 함께, 선택적으로 치환된 2H-[1,2,3]트리아졸-4-일; 선택적으로 치환된 1H-벤조이미다졸-2-일; 선택적으로 치환된 피페라지닐 고리; 선택적으로 치환된 몰폴리닐 고리; 또는 선택적으로 치환된 1H-이미다졸-4-일 고리; 선택적으로 치환된 이속사졸-4-일 고리를 형성한다.
또한, 하기 화학식 X의 화합물군으로부터 선택된 적어도 하나의 화합물 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 킬레이트, 비공유 착화합물, 전구약물 및 이들의 혼합물이 제공되며,
[화학식 X]
Figure 112006089181412-PCT00021
상기에서, R1, X, W, R4, R5, R6 및 R7은 화학식 I의 화합물에 정의된 바와 같으며, 상기에서,
R2 및 R3는 그들이 결합되어 있는 원자들과 함께 선택적으로 치환된 3 내지 7원의 헤테로사이클릭 고리를 형성한다.
일부 실시태양에서, R2 및 R3는 그들이 결합되어 있는 원자들과 함께, 선택적으로 치환된 3 내지 7원의 헤테로사이클릭 고리를 형성한다. 일부 실시태양에서, 그들은 아지리디닐(aziridinyl) 고리를 형성한다.
또한, 하기 화학식 XI의 화합물군으로부터 선택된 적어도 하나의 화합물 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 킬레이트, 비공유 착화합물, 전구약물 및 이들의 혼합물이 제공되며,
[화학식 XI]
Figure 112006089181412-PCT00022
상기에서, W, R3, R4, R5, R6 및 R7은 화학식 I의 화합물에 정의된 바와 같으며, 상기에서, R1, X, N 및 R2는 함께, 치환된 2,4-디옥소-1,4-디하이드로-2H-퀴나졸린-3-일, 4-옥소-4H-퀴나졸린-3-일, 또는 4-옥소-4H-피리도피리미딘-3-일 고리를 형성한다.
또한, 하기 화학식 XⅡ의 화합물군으로부터 선택된 적어도 하나의 화합물 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 킬레이트, 비공유 착화합물, 전구약물 및 이들의 혼합물이 제공되며,
[화학식 XⅡ]
Figure 112006089181412-PCT00023
상기에서, R1, W, R4, R5 및 R6은 화학식 I의 화합물에 정의된 바와 같으며, 상기에서,
-X-N(R2)-는 -C=N-이며; 및
X는 R3와 함께 선택적으로 치환된 헤테로사이클릭 고리를 형성하고;
각 경우에서, W가 N이라면, R5는 히드록실 또는 선택적으로 치환된 아미노가 아니며, R6는 선택적으로 치환된 알콕시, 선택적으로 치환된 아랄콕시, 선택적으로 치환된 헤테로아랄콕시 또는 선택적으로 치환된 아미노가 아니다.
특정 실시태양에서, -X-N(R2)-는 -C=N-이며; 및 X는 R3와 함께 선택적으로 치환된 헤테로사이클릭 고리를 형성하는데, 이에 제한되지는 않지만, 3H-[1,3,4]옥사디아졸-2-온; 4,5-디하이드로-옥사졸; 티아졸; 이미다졸; 3,5-디하이드로-이미다졸-4-온; 또는 3H-피리미딘-4-온을 포함하며, 각각은 선택적으로 치환된다.
또한, 하기 화학식 XⅢ의 화합물군으로부터 선택된 적어도 하나의 화합물 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 킬레이트, 비공유 착화합물, 전구약물 및 이들의 혼합물이 제공되며,
[화학식 XⅢ]
Figure 112006089181412-PCT00024
상기에서, R1, X, W, R2, R4, R5 및 R7은 화학식 I의 화합물에 정의된 바와 같으며, 상기에서, R3 및 R6는 그들이 결합되어 있는 원자들과 함께, 하나 또는 두 개의 추가적인 헤테로 원자들을 선택적으로 포함할 수 있는 선택적으로 치환된 5 내지 7원의 헤테로사이클을 형성한다.
일부 실시태양에서, R3 및 R6는 그들이 결합되어 있는 원자들과 함께, 선택적으로 치환된 피롤리디닐 고리 또는 선택적으로 치환된 피페리디닐 고리 또는 선택적으로 치환된 1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-3-일 고리를 형성한다.
또한, 하기 표 1, 2, 3, 4, 5 또는 6에 개시된 화합물군으로부터 선택된 적어도 하나의 화합물 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 킬레이트, 비공유 착화합물, 전구약물 및 이들의 혼합물이 제공된다.
상기 화합물들은 AutoNom Version 2.1, ChemDraw Ultra 6.0, Cambridgesoft, Cambridge, MA; Struct<=>Name algorithm of ChemDraw Ultra 9.0, Cambridgesoft, Cambridge, MA 또는 ISIS-DRAW를 사용하여 명명되고, 번호가 붙여질 수 있다.
표 1:
Figure 112006089181412-PCT00025
Figure 112006089181412-PCT00026
Figure 112006089181412-PCT00027
Figure 112006089181412-PCT00028
Figure 112006089181412-PCT00029
Figure 112006089181412-PCT00030
Figure 112006089181412-PCT00031
Figure 112006089181412-PCT00032
Figure 112006089181412-PCT00033
Figure 112006089181412-PCT00034
Figure 112006089181412-PCT00035
Figure 112006089181412-PCT00036
Figure 112006089181412-PCT00037
Figure 112006089181412-PCT00038
Figure 112006089181412-PCT00039
Figure 112006089181412-PCT00040
Figure 112006089181412-PCT00041
Figure 112006089181412-PCT00042
Figure 112006089181412-PCT00043
Figure 112006089181412-PCT00044
Figure 112006089181412-PCT00045
Figure 112006089181412-PCT00046
Figure 112006089181412-PCT00047
Figure 112006089181412-PCT00048
Figure 112006089181412-PCT00049
Figure 112006089181412-PCT00050
Figure 112006089181412-PCT00051
Figure 112006089181412-PCT00052
Figure 112006089181412-PCT00053
Figure 112006089181412-PCT00054
Figure 112006089181412-PCT00055
Figure 112006089181412-PCT00056
Figure 112006089181412-PCT00057
Figure 112006089181412-PCT00058
Figure 112006089181412-PCT00059
Figure 112006089181412-PCT00060
Figure 112006089181412-PCT00061
Figure 112006089181412-PCT00062
Figure 112006089181412-PCT00063
Figure 112006089181412-PCT00064
(S)-3-클로로-N-(1-(4-1-에틸-2-(2-히드록시프로판-2-일)-1H-이미다졸-4-일)페닐)-4-히드록시부탄-2-일)-4-이소프로폭시벤즈아미드
(S)-N-(1-(4-(2-아세틸-1-에틸-1H-이미다졸-4-일)페닐)-4-히드록시부탄-2-일)-3-클로로-4-이소프로폭시벤즈아미드
N-((S)-1-(4-(2-(1-아세트아미도에틸)-1-에틸-1H-이미다졸-4-일)페닐)-4-히드록시부탄-2-일)-3-클로로-4-이소프로폭시벤즈아미드
3-클로로-N-((S)-1-(4-(1-에틸-2-(2-히드록시프로판-2-일)-1H-이미다졸-4-일)페닐)-4-히드록시부탄-2-일)-4-(1,1,1-트리플루오로프로판-2-일옥시)벤즈아미드
N-((S)-1-(4-(2-(1-아세트아미도에틸)-1-에틸-1H-이미다졸-4-일)페닐)-4-히드록시부탄-2-일)-3-클로로-4-(1,1,1-트리플루오로프로판-2-일옥시)벤즈아미드
(S)-N-(1-(4-(2-아세틸-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-이미다졸-4-일)페닐)-4-히드록시부탄-2-일)-3-클로로-4-이소프로폭시벤즈아미드
3-클로로-N-((S)-4-히드록시-1-(4-(8-(1-히드록시에틸)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)페닐)부탄-2-일)-4-이소프로폭시벤즈아미드
(S)-3-클로로-N-(1-2-(디메틸아미노)아세트아미도)-3-(4-(8-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)페닐)프로판-2-일)-4-이소프로폭시벤즈아미드
3-클로로-N-((S)-1-(2-(디메틸아미노)아세트아미도)-3-(4-(8-(1-히드록시에틸)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)페닐)프로판-2-일)-4-이소프로폭시벤즈아미드
3-시아노-N-((1S)-3-히드록시-1-{[4-(8-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)페닐]메틸}프로필)-4-[(1-메틸에틸)옥시]벤즈아미드;
3-클로로-N-((1S)-3-히드록시-1-{[4-(8-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)페닐]메틸}프로필)-4-[(1-메틸에틸)옥시]벤즈아미드
3-클로로-N-[(1S)-2-[(N,N-디메틸글리실)아미노]-1-({4-[8-(1-히드록시에틸)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일]페닐}메틸)에틸]-4-[(1-메틸에틸)옥시]벤즈아미드
N-((1S)-2-(D-알라닐아미노)-1-{[4-(8-브로모이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)페닐]메틸}에틸)-3-클로로-4-[(1-메틸에틸)옥시]벤즈아미드
3-클로로-N-((1S)-2-[(2-메틸알라닐)아미노]-1-{[4-(8-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)페닐]메틸}에틸)-4-[(1-메틸에틸)옥시]벤즈아미드
3-클로로-N-((1S)-2-[(N,N-디메틸글리실)아미노]-1-{[4-(8-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)페닐]메틸}에틸)-4-[(1-메틸에틸)옥시]벤즈아미드
N-((1R)-4-아미노-1-{[4-(8-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)페닐]메틸}-4-옥소부틸)-3-클로로-4-[(1-메틸에틸)옥시]벤즈아미드
N-((1R)-1-{[4-(2-아세틸-1-메틸-1H-이미다졸-4-일)페닐]메틸}-4-아미노-4-옥소부틸)-3-클로로-4-[(1-메틸에틸)옥시]벤즈아미드
3-시아노-N-[(1S)-3-히드록시-1-({4-[8-(1-히드록시에틸)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)페닐}메틸)프로필]-4-[(1-메틸에틸)옥시]벤즈아미드
3-클로로-N-[(1S)-3-히드록시-1-{[4-(8-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)페닐]메틸}프로필)-4-[(1-메틸에틸)옥시]벤즈아미드
3-시아노-N-[(1S)-2-[(N,N-디메틸글리실)아미노]-1-({4-[8-(1-히드록시에틸)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)페닐}메틸)에틸]-4-[(1-메틸에틸)옥시]벤즈아미드
3-시아노-N-[(1S)-2-[(N,N-디메틸글리실)아미노]-1-{[4-(8-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)페닐]메틸}에틸)-4-[(1-메틸에틸)옥시]벤즈아미드;
N-((1R)-1-{[4-(2-아세틸-1-메틸-1H-이미다졸-4-일)페닐]메틸}-4-아미노-4-옥소부틸)-3-시아노-4-[(1-메틸에틸)옥시]벤즈아미드
N-[(1R)-4-아미노-1-({4-[2-(1-히드록시-1-메틸에틸)-1-메틸-1H-이미다졸-4-일]페닐}메틸)-4-옥소부틸]-3-시아노-4-[(1-메틸에틸)옥시]벤즈아미드
N-[(1S)-2-(D-알라닐아미노)-1-({4-[1-(2-아미노에틸)-2-(1,1-디메틸에틸)-1H-이미다졸-4-일]페닐}메틸)에틸]-3-클로로-4-[(1-메틸에틸)옥시]벤즈아미드
N-[(1S)-2-{4-[1-(2-아미노에틸)-2-(1,1-디메틸에틸)-1H-이미다졸-4-일]페닐}-1-{[(2-메틸알라닐)아미노]메틸}에틸)-3-클로로-4-[(1-메틸에틸)옥시]벤즈아미드
N-[(1S)-2-(D-알라닐아미노)-1-({4-[1-(2-아미노에틸)-2-(1,1-디메틸에틸)-1H-이미다졸-4-일]페닐}메틸)에틸]-3-시아노-4-[(1-메틸에틸)옥시]벤즈아미드
N-[(1S)-2-{4-[1-(2-아미노에틸)-2-(1,1-디메틸에틸)-1H-이미다졸-4-일]페닐}-1-{[(히드록시아세틸)아미노]메틸}에틸)-3-시아노-4-[(1-메틸에틸)옥시]벤즈아미드
N-[(1S)-2-{4-[1-(2-아미노에틸)-2-(1,1-디메틸에틸)-1H-이미다졸-4-일]페닐}-1-{[(2-메틸알라닐)아미노]메틸}에틸)-3-시아노-4-[(1-메틸에틸)옥시]벤즈아미드
N-[(1S)-2-{4-[1-(2-아미노에틸)-2-(1,1-디메틸에틸)-1H-이미다졸-4-일]페닐}-1-{[(N,N-디메틸글리실)아미노]메틸}에틸)-3-시아노-4-[(1-메틸에틸)옥시]벤즈아미드
3-클로로-N-[(1S)-2-{4-[8-(1-히드록시에틸)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일]페닐}-1-({[(2R)-2-히드록시프로파노일]아미노}메틸)에틸]-4-[(1-메틸에틸)옥시]벤즈아미드
N-((1S)-2-[(아미노카보닐)아미노]-1-{[4-(8-브로모이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)페닐]메틸}에틸)-3-클로로-4-[(1-메틸에틸)옥시]벤즈아미드
N-{(1S)-2-[4-(8-브로모이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)페닐]-1-[(2-옥소테트라히드로-1(2H)-피리미디닐)메틸]에틸}-3-클로로-4-[(1-메틸에틸)옥시]벤즈아미드
N-{(1S)-2-[4-(8-브로모이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)페닐]-1-[(2-옥소테트라히드로-1H-1,3-디아제핀-1-일)메틸]에틸}-3-클로로-4-[(1-메틸에틸)옥시]벤즈아미드
N-((1S)-2-[(아미노카보노티오일)아미노]-1-{[4-(8-브로모이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)페닐]메틸}에틸)-3-클로로-4-[(1-메틸에틸)옥시]벤즈아미드
2-(4-{(2S)-2-[({3-시아노-4-[(1-메틸에틸)옥시]페닐}카보닐)아미노]-3-[(1,2,3-티아디아졸-4-일카보닐)아미노]프로필}페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-8-카복사미드
N-((1S)-2-[(아미노설포닐)아미노]-1-{[4-(8-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)페닐]메틸}에틸)-3-시아노-4-[(1-메틸에틸)옥시]벤즈아미드
(3S)-3-[({3-클로로-4-[(1-메틸에틸)옥시]페닐}카보닐)아미노]-4-{4-[2-(1,1-디메틸에틸)-1-메틸-1H-이미다졸-4-일]페닐}부타논산
N-[(1S)-2-[(아미노설포닐)아미노]-1-({4-[2-(1,1-디메틸에틸)-1-메틸-1H-이미다졸-4-일]페닐}메틸)에틸]-3-시아노-4-[(1-메틸에틸)옥시]벤즈아미드
N-((1S)-1-{[4-(1H-벤즈이미다졸-2-일)페닐]메틸}-3-히드록시프로필)-3-클로로-4-[(1-메틸에틸)옥시]벤즈아미드
3-클로로-N-[(1S)-3-히드록시-1-({4-[5-(트리플루오로메틸)-1H-벤즈아미다졸-2-일]페닐}메틸)프로필]-4-[(1-메틸에틸)옥시]벤즈아미드
3-클로로-N-((1S)-1-{[4-(5,6-디메틸-1H-벤즈아미다졸-2-일)페닐]메틸}-3-히드록시프로필)-4-[(1-메틸에틸)옥시]벤즈아미드
3-클로로-N-[(1S)-3-히드록시-1-({4-[5-(메틸옥시)-1H-벤즈아미다졸-2-일]페닐}메틸)프로필]-4-[(1-메틸에틸)옥시]벤즈아미드
3-클로로-N-((1S)-1-{[4-(5-클로로-1H-벤즈아미다졸-2-일)페닐]메틸}-3-히드록시프로필)-4-[(1-메틸에틸)옥시]벤즈아미드
3-클로로-N-((1S)-3-히드록시-1-{[4-(4-메틸-1H-벤즈이미다졸-2-일)페닐]메틸}프로필)-4-[(1-메틸에틸)옥시]벤즈아미드
3-클로로-N-((1S)-1-{[4-(6-클로로-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)페닐]메틸}-3-히드록시프로필)-4-[(1-메틸에틸)옥시]벤즈아미드
에틸 2-(4-{(2S)-2-[({3-클로로-4-[(1-메틸에틸)옥시]페닐}카보닐)아미노]-4-히드록시부틸}페닐)-1H-벤즈이미다졸-5-카복실레이트
2-(4-{(2S)-2-[({3-클로로-4-[(1-메틸에틸)옥시]페닐}카보닐)아미노]-4-히드록시부틸}페닐)-1H-벤즈이미다졸-5-카르복시산
N-(1S)-3-아미노-1-{[4-(1H-벤즈이미다졸-2-일)페닐]메틸}프로필)-3-클로로-4-[(1-메틸에틸)옥시]벤즈아미드
3-시아노-N((1S)-1-{[4-(8-시아노이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)페닐]메틸}-3-히드록시프로필)-4-[(1-메틸에틸)옥시]벤즈아미드
N-((1S)-1-{[4-(8-클로로이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)페닐]메틸}-3-히드록시프로필)-3-시아노-4-[(1-메틸에틸)옥시]벤즈아미드
3-시아노-N-[(1S)-3-히드록시-1-({4-[8-(트리플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일]페닐}메틸)프로필]-4-[(1-메틸에틸)옥시]벤즈아미드
3-시아노-N-[(1S)-3-히드록시-1-{[4-(8-히드록시이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)페닐]메틸}프로필)-4-[(1-메틸에틸)옥시]벤즈아미드
2-(4-{(2S)-2-[({3-시아노-4-[(1-메틸에틸)옥시]페닐}카보닐)아미노]-4-히드록시부틸}페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-7-카복사미드
에틸 2-(4-{(2S)-2-[({3-시아노-4-[(1-메틸에틸)옥시]페닐}카보닐)아미노]-4-히드록시부틸}페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-7-카복실레이트
3-시아노-N-((1S)-3-히드록시-1-{[4-(8-니트로이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)페닐]메틸}프로필)-4-[(1-메틸에틸)옥시]벤즈아미드
N-((1S)-1-{[4-(8-아미노이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)페닐]메틸}-3-히드록시프로필)-3-시아노-4-[(1-메틸에틸)옥시]벤즈아미드
2-(4-{(2S)-2-[({3-시아노-4-[(1-메틸에틸)옥시]페닐}카보닐)아미노]-4-히드록시부틸}페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-8-카복사미드
3-시아노-N-[(1S)-3-히드록시-1-({4-[8-(히드록시메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일]페닐}메틸)프로필]-4-[(1-메틸에틸)옥시]벤즈아미드
N-[(1S)-1-({4-[8-(아미노메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일]페닐}메틸)-3-히드록시프로필]-3-시아노-4-[(1-메틸에틸)옥시]벤즈아미드
N-((1S)-1-{[4-(8-아세틸이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)페닐]메틸}-3-히드록시프로필)-3-시아노-4-[(1-메틸에틸)옥시]벤즈아미드
3-시아노-N-[(1S)-3-히드록시-1-({4-[8-(1-히드록시-1-메틸에틸)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일]페닐}메틸)프로필]-4-[(1-메틸에틸)옥시]벤즈아미드
3-시아노-N-[(1S)-3-히드록시-1-({4-[8-(1-히드록시에틸)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일]페닐}메틸)프로필]-4-[(1-메틸에틸)옥시]벤즈아미드
3-시아노-N-((1S)-3-히드록시-1-{[4-[8-메틸-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)페닐]메틸}프로필)-4-[(1-메틸에틸)옥시]벤즈아미드
3-시아노-N-[(1S)-1-({4-[2-(1,1-디메틸에틸)-1-(2-히드록시에틸)-1H-이미다졸-4-일]페닐]메틸)-3-히드록시프로필]-4-[(1-메틸에틸)옥시]벤즈아미드
N-[(1S)-1-({4-[1-[2-(아세틸아미노)에틸]-2-(1,1-디메틸에틸)-1H-이미다졸-4-일]페닐}메틸)-3-히드록시프로필]-3-시아노-4-[(1-메틸에틸)옥시]벤즈아미드
3-시아노-N-{(1S)-3-히드록시-1-[(4-{8-[(1R)-1-히드록시에틸]이미다조[1,2-a]피리딘-2-일}페닐)메틸]프로필}-4-[(1-메틸에틸)옥시]벤즈아미드
3-시아노-N-{(1S)-3-히드록시-1-[(4-{8-[(1S)-1-히드록시에틸]이미다조[1,2-a]피리딘-2-일}페닐)메틸]프로필}-4-[(1-메틸에틸)옥시]벤즈아미드
3-클로로-N-[(1S)-3-히드록시-1-({4-[8-(1-히드록시프로필)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일]페닐}메틸)프로필]-4-[(1-메틸에틸)옥시]벤즈아미드
N-((1S)-1-{[4-(8-브로모이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)페닐]메틸}-3-히드록시프로필)-3-클로로-4-[(1-메틸에틸)옥시]벤즈아미드
3-클로로-N-((1S)-1-{[4-(8-클로로이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)페닐]메틸}-3-히드록시프로필)-4-[(1-메틸에틸)옥시]벤즈아미드
3-클로로-N-[(1S)-3-히드록시-1-({4-[8-(1-히드록시-2-메틸프로필)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일]페닐}프로필]-4-[(1-메틸에틸)옥시]벤즈아미드
N-[(1R)-4-아미노-1-({4-[8-(1-히드록시에틸)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)페닐}메틸)-4-옥소부틸]-3-클로로-4-[(1-메틸에틸)옥시]벤즈아미드
N-[(1R)-4-아미노-1-({4-[8-(1-히드록시에틸)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)페닐}메틸)-4-옥소부틸]-3-시아노-4-[(1-메틸에틸)옥시]벤즈아미드
3-클로로-N-((1S)-1-{[4-(3-플루오로-8-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)페닐]메틸}-3-히드록시프로필)-4-[(1-메틸에틸)옥시]벤즈아미드
3-시아노-N-((1S)-1-{[4-(3-플루오로-8-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)페닐]메틸}-3-히드록시프로필)-4-[(1-메틸에틸)옥시]벤즈아미드
3-클로로-N-((1S)-2-히드록시-1-{[4-(8-메틸이미다조[1.2-a]피리딘-2-일)페닐]메틸}에틸)-4-[(1-메틸에틸)옥시]벤즈아미드
3-클로로-4-[(1-메틸에틸)옥시]-N-[(1S)-2-[4-(8-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)페닐]-1-(4-몰폴리닐메틸)에틸]벤즈아미드
3-클로로-N-((1S)-2-(4-히드록시-1-피페리디닐)-1-{[4-(8-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)페닐]메틸}에틸)-4-[(1-메틸에틸)옥시]벤즈아미드
3-클로로-N-((1S)-2-(3-히드록시-1-피롤리디닐)-1-{[4-(8-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)페닐]메틸}에틸)-4-[(1-메틸에틸)옥시]벤즈아미드
3-클로로-N-((1S)-2-[(2S)-2-(히드록시메틸)-1-피롤리디닐]-1-{[4-(8-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)페닐]메틸}에틸)-4-[(1-메틸에틸)옥시]벤즈아미드
3-클로로-N-((1S)-2-[(2R)-2-(히드록시메틸)-1-피롤리디닐]-1-{[4-(8-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)페닐]메틸}에틸)-4-[(1-메틸에틸)옥시]벤즈아미드
3-클로로-4-[(1-메틸에틸)옥시]-N-((1S)-2-[4-(8-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)페닐]-1-{[(2,2,2-트리플루오로에틸)아미노]메틸}에틸)벤즈아미드
3-클로로-N-((1S)-2-[(2-히드록시에틸)아미노]-1-{[4-(8-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)페닐]메틸}에틸)-4-[(1-메틸에틸)옥시]벤즈아미드
3-시아노-N-((1S)-1-{[4-(8-에틸-5-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)페닐]메틸}-3-히드록시프로필)-4-[(1-메틸에틸)옥시]벤즈아미드
메틸(3S)-3-[({3-클로로-4-[(1-메틸에틸)옥시]페닐}카보닐)아미노]-4-{4-[(페닐카보닐)아미노]페닐}부타노에이트
3-클로로-N-[(1S)-3-히드록시-1-({4-[(페닐카보닐)아미노]페닐}메틸)프로필]-4-[(1-메틸에틸)옥시]벤즈아미드
3-클로로-N-{(1S)-1-[(4-{[(4-클로로페닐)카보닐]아미노}페닐)메틸]-3-히드록시프로필}-4-[(1-메틸에틸)옥시]벤즈아미드
페닐메틸 (4-{(2S)-2-[({3-클로로-4-[(1-메틸에틸)옥시]페닐}카보닐)아미노]-4-히드록시부틸}페닐)카바메이트
3-클로로-N-((1S)-3-히드록시-1-{[4-({[2-(메틸아미노)페닐]카보닐}아미노)페닐]메틸}프로필)-4-[(1-메틸에틸)옥시]벤즈아미드
N-(4-{(2S)-2-[({3-클로로-4-[(1-메틸에틸)옥시]페닐}카보닐)아미노]-4-히드록시부틸}페닐)-4-피리딘카복사미드
3-클로로-N-[(1S)-1-({4-[(시클로헥실카보닐)아미노]페닐}메틸)-3-히드록시프로필]-4-[(1-메틸에틸)옥시]벤즈아미드
3-클로로-N-[(1S)-1-({4-[(3,3-디메틸부타노일)아미노]페닐}메틸)-3-히드록시프로필]-4-[(1-메틸에틸)옥시]벤즈아미드
3-클로로-N-[(1S)-3-히드록시-1-({4-[(페닐아세틸)아미노]페닐}메틸)프로필]-4-[(1-메틸에틸)옥시]벤즈아미드
3-클로로-N-{(1S)-3-히드록시-1-[(4-{[(페닐아미노)카보닐]아미노}페닐)메틸]프로필}-4-[(1-메틸에틸)옥시]벤즈아미드
3-시아노-N-((1S)-3-히드록시-1-{[4-(8-메틸-5-옥소-5,6-디히드로이미다조[1,2-c]피리미딘-2-일)페닐]메틸}프로필)-4-[(1-메틸에틸)옥시]벤즈아미드
3-시아노-N-((1S)-3-히드록시-1-{[4-(1-메틸-3-옥소-2,3-디히드로-1H-이미다조[1,2-a]이미다졸-6-일)페닐]메틸}프로필)-4-[(1-메틸에틸)옥시]벤즈아미드
3-시아노-N-((1S)-3-히드록시-1-{[4-(8-옥소-7,8-디히드로이미다조[1,2-a]피라진-2-일)페닐]메틸}프로필)-4-[(1-메틸에틸)옥시]벤즈아미드
2,3-디클로로-N-((1S)-3-히드록시-1-{[4-(8-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)페닐]메틸}프로필)-4-[(1-메틸에틸)옥시]벤즈아미드
N-((1S)-3-히드록시-1-{[4-(8-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)페닐]메틸}프로필)-4-[(1-메틸에틸)옥시]-3-니트로벤즈아미드
3-클로로-N-[(1S)-2-[(히드록시아세틸)아미노]-1-({4-[8-(1-히드록시에틸)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일]페닐}메틸)에틸]-4-[(1-메틸에틸)옥시]벤즈아미드
3-클로로-N-[(1S)-2-{4-[8-(1-히드록시에틸)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일]페닐}-1-({[(2R)-2-히드록시프로파노일]아미노}메틸)에틸]-4-[(1-메틸에틸)옥시]벤즈아미드
3-클로로-N-[(1S)-2-{4-[8-(1-히드록시에틸)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일]페닐}-1-({[(2S)-2-히드록시프로파노일]아미노}메틸)에틸]-4-[(1-메틸에틸)옥시]벤즈아미드
3-클로로-N-[(1S)-2-[(N,N-디메틸글리실)아미노]-1-({4-[8-(1-히드록시에틸)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일]페닐}메틸)에틸]-4-[(1-메틸에틸)옥시]벤즈아미드
N-[(1S)-2-(D-알라닐아미노)-1-({4-[8-(1-히드록시에틸)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일]페닐}메틸)에틸]-3-클로로-4-[(1-메틸에틸)옥시]벤즈아미드
3-클로로-N-[(1S)-3-히드록시-1-({4-[8-(1-히드록시에틸)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일]페닐}메틸)프로필]-4-[(1-메틸에틸)옥시]벤즈아미드
3-클로로-N-[(1S)-2-{4-[8-(1-히드록시에틸)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일]페닐}-1-{[(2-메틸알라닐)아미노]메틸}에틸)-4-[(1-메틸에틸)옥시]벤즈아미드
(3S)-3-[({3-클로로-4-[(1-메틸에틸)옥시]페닐}카보닐)아미노]-4-{4-[(페닐카보닐)아미노]페닐}부타논산
3-클로로-N-{(1S)-3-히드록시-1-[(4-이미다조[1,2-a]피리딘-6-일페닐)메틸]프로필}-4-[(1-메틸에틸)옥시]벤즈아미드
3-클로로-N-[(1S)-1-({4-[2-(1,1-디메틸에틸)이미다조[1,2-a]피리딘-6-일]페닐}메틸)-3-히드록시프로필]-4-[(1-메틸에틸)옥시]벤즈아미드
3-클로로-N-{(1S)-3-히드록시-1-[(4-이미다조[1,2-a]피리딘-2-일페닐)메틸]프로필}-4-[(1-메틸에틸)옥시]벤즈아미드
3-클로로-N-{(1S)-3-히드록시-1-[(4-이미다조[1,2-a]피리미딘-2-일페닐)메틸]프로필}-4-[(1-메틸에틸)옥시]벤즈아미드
3-클로로-N-((1S)-3-히드록시-1-{[4-(5-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)페닐]메틸}프로필)-4-[(1-메틸에틸)옥시]벤즈아미드
3-클로로-N-((1S)-3-히드록시-1-{[4-(7-메틸이미다조[1,2-a]피리미딘-2-일)페닐]메틸}프로필)-4-[(1-메틸에틸)옥시]벤즈아미드
3-시아노-N-{(1S)-3-히드록시-1-[(4-이미다조[2,1-b][1,3]티아졸-6-일페닐)메틸]부틸}-4-[(1-메틸에틸)옥시]벤즈아미드
3-시아노-N-((1S)-3-히드록시-1-{[4-(3-메틸이미다조[2,1-b][1,3]티아졸-6-일)페닐]메틸}부틸)-4-[(1-메틸에틸)옥시]벤즈아미드
3-시아노-N-((1S)-1-{[4-(2,3-디히드로이미다조[2,1-b][1,3]티아졸-6-일)페닐]메틸}-3-히드록시부틸)-4-[(1-메틸에틸)옥시]벤즈아미드
3-시아노-N-((1S)-1-{[4-(1,1-디옥시도-2,3-디히드로이미다조[2,1-b][1,3]티아졸-6-일)페닐]메틸}-3-히드록시부틸)-4-[(1-메틸에틸)옥시]벤즈아미드
N-[(1S)-1-({4-[1-(3-아미노프로필)-2-(1,1-디메틸에틸)-1H-이미다졸-4-일]페닐}메틸)-3-히드록시프로필]-3-시아노-4-[(1-메틸에틸)옥시]벤즈아미드
3-시아노-4-[(1-메틸에틸)옥시]-N-[(1S)-2-[4-(8-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)페닐]-1-(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)에틸]벤즈아미드
3-시아노-N-[(1S)-1-({4-[8-(3,5-디메틸-4-이속사졸일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일]페닐}메틸)-3-히드록시프로필]-4-[(1-메틸에틸)옥시]벤즈아미드
3-시아노-N-((1S)-3-히드록시-1-{[4-(8-페닐이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)페닐]메틸}프로필)-4-[(1-메틸에틸)옥시]벤즈아미드
3-시아노-N-[(1S)-3-히드록시-1-({4-[8-(1H-피라졸-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일]페닐}메틸)프로필]-4-[(1-메틸에틸)옥시]벤즈아미드
3-시아노-N-[(1S)-3-히드록시-1-({4-[8-(4-이속사졸일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일]페닐}메틸)프로필]-4-[(1-메틸에틸)옥시]벤즈아미드
N-((1S)-1-{[4-(8-아세틸이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)페닐]메틸}-3-히드록시프로필)-3-클로로-4-[(1-메틸에틸)옥시]벤즈아미드
에틸(2E)-3-[2-(4-{(2S)-2-[({3-시아노-4-[(1-메틸에틸)옥시]페닐}카보닐)아미노]-4-히드록시부틸}페닐)아미다조[1,2-a]피리딘-8-일]-2-프로페노에이트
(2E)-3-[2-(4-{(2S)-2-[({3-시아노-4-[(1-메틸에틸)옥시]페닐}카보닐)아미노]-4-히드록시부틸}페닐)아미다조[1,2-a]피리딘-8-일]-2-프로페노인산
N-{(1S)-1-[(4-{8-[(1E)-3-아미노-3-옥소-1-프로펜-1-일]이미다조[1,2-a]피리딘-2-일}페닐)메틸]-3-히드록시프로필}-3-히드록시프로필}-3-시아노-4-[(1-메틸에틸)옥시]벤즈아미드
N-{(1S)-1-[(4-[8-(3-아미노-3-옥소프로필)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일]페닐}메틸)-3-히드록시프로필]-3-시아노-4-[(1-메틸에틸)옥시]벤즈아미드
3-클로로-N-((1S)-1-{(4-(3-클로로-8-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-2-일]페닐}메틸)-3-히드록시프로필]-3-시아노-4-[(1-메틸에틸)옥시]벤즈아미드
N-((1S)-1-{[4-(3-클로로-8-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)페닐]메틸}-3-히드록시프로필)-3-시아노-4-[(1-메틸에틸)옥시]벤즈아미드
3-시아노-N-[(1S)-1-({3-플루오로-4-[2-(1-히드록시-1-메틸에틸)-1-메틸-1H-이미다졸-4-일]페닐}메틸)-3-히드록시프로필]-4-[(1-메틸에틸)옥시]벤즈아미드
3-클로로-N-((1S)-2-히드록시-1-{[5-(8-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-2-피리디닐]메틸}에틸)-4-[(1-메틸에틸)옥시]벤즈아미드
3-클로로-N-((1S)-2-히드록시-1-{[5-(8-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-2-티에닐]메틸}에틸)-4-[(1-메틸에틸)옥시]벤즈아미드
3-클로로-N-[(1S)-1-({4-[2-(1,1-디메틸에틸)-1-메틸-1H-이미다졸-4-일]-2-플루오로페닐}메틸)-3-히드록시프로필]-4-[(1-메틸에틸)옥시]벤즈아미드
3-클로로-N-[(1S)-1-({4-[2-(1,1-디메틸에틸)-1-메틸-1H-이미다졸-4-일]-2,6-디플루오로페닐}메틸)-3-히드록시프로필]-4-[(1-메틸에틸)옥시]벤즈아미드
3-클로로-N-[(1S)-1-({2-클로로-4-[2-(1,1-디메틸에틸)-1-메틸-1H-이미다졸-4-일]페닐}메틸)-3-히드록시프로필]-4-[(1-메틸에틸)옥시]벤즈아미드
3-클로로-N-[(1S)-1-({5-[2-(1,1-디메틸에틸)-1-메틸-1H-이미다졸-4-일]-2-피리디닐}메틸)-3-히드록시프로필]-4-[(1-메틸에틸)옥시]벤즈아미드
3-클로로-N-((1S)-1-{[2-클로로-4-(8-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)페닐]메틸}-3-히드록시프로필)-4-[(1-메틸에틸)옥시]벤즈아미드
3-클로로-N-((1S)-1-{[2-클로로-4-(8-클로로이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)페닐]메틸}-3-히드록시프로필)-4-[(1-메틸에틸)옥시]벤즈아미드
3-클로로-N-((1S)-1-{[2,5-디플루오로-4-(8-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)페닐]메틸}-3-히드록시프로필)-4-[(1-메틸에틸)옥시]벤즈아미드
3-클로로-N-((1S)-1-{[3-클로로-4-(8-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)페닐]메틸}-3-히드록시프로필)-4-[(1-메틸에틸)옥시]벤즈아미드
3-클로로-N-[(1S)-1-({4-[2-(1,1-디메틸에틸)-1-메틸-1H-이미다졸-4-일]페닐}메틸)-3-(메틸아미노)-3-옥소프로필]-4-[(1-메틸에틸)옥시]벤즈아미드
3-시아노-N-[(1S)-2-{4-[2-(1,1-디메틸에틸)-1-메틸-1H-이미다졸-4-일]페닐}-1-({[(페닐아미노)카보닐]아미노}메틸)에틸]-4-[(1-메틸에틸)옥시]벤즈아미드
3-시아노-N-[(1S)-2-{4-[2-(1,1-디메틸에틸)-1-메틸-1H-이미다졸-4-일]페닐}-1-({[(에틸아미노)카보닐]아미노}메틸)에틸]-4-[(1-메틸에틸)옥시]벤즈아미드
N-[(1S)-2-(아미노설포닐)-1-({4-[2-(1,1-디메틸에틸)-1-메틸-1H-이미다졸-4-일]페닐}메틸)에틸]-3-클로로-4-[(1-메틸에틸)옥시]벤즈아미드
3-시아노-N-((1S)-2-{4-[2-(1,1-디메틸에틸)-1-메틸-1H-이미다졸-4-일]페닐}-1-{[(메틸설포닐)아미노]메틸}에틸)-4-[(1-메틸에틸)옥시]벤즈아미드
3-시아노-N-{(1S)-2-{4-[2-(1,1-디메틸에틸)-1-메틸-1H-이미다졸-4-일]페닐}-1-[({[(2-히드록시에틸)아미노]카보닐}아미노)메틸]에틸}-4-[(1-메틸에틸)옥시]벤즈아미드
N-[(S)-1-[4-(2-tert-부틸-1-메틸-1H-이미다졸-4-일)-벤질]-2-(2-메톡시-에타노일아미노)-에틸]-3-시아노-4-이소프로폭시-벤즈아미드
(4R)-4-[({3-시아노-4-[(1-메틸에틸)옥시]페닐}카보닐)아미노]-5-{4-[2-(1,1-디메틸에틸)-1-메틸-1H-이미다졸-4-일]페닐}펜타논산
3-시아노-N-{(1S)-2-{4-[2-(1,1-디메틸에틸)-1-메틸-1H-이미다졸-4-일]페닐{-1-[(2-옥소-1-이미다졸리디닐)메틸]에틸}-4-[(1-메틸에틸)옥시]벤즈아미드
N-((1S)-2-아미노-1-{[4-(8-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)페닐]메틸}에틸)-3-시아노-4-[(1-메틸에틸)옥시]벤즈아미드
N-((1S)-2-(아세틸아미노)-1-{[4-(8-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)페닐]메틸}에틸)-3-시아노-4-[(1-메틸에틸)옥시]벤즈아미드
3-클로로-N-((1S)-2-{(2R)-2-히드록시프로파노일]아미노}-1-{[4-(8-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)페닐]메틸}에틸)-4-[(1-메틸에틸)옥시]벤즈아미드
3-클로로-N-((1S)-2-[(N,N-디메틸글리실)아미노]-1-({4-[2-(1-히드록시-1-메틸에틸)-1-메틸-1H-이미다졸-4-일]페닐}메틸)에틸]-4-[(1-메틸에틸)옥시]벤즈아미드
3-시아노-N-((1S)-2-[(N,N-디메틸글리실)아미노]-1-({4-[2-(1-히드록시-1-메틸에틸)-1-메틸-1H-이미다졸-4-일]페닐}메틸)에틸]-4-[(1-메틸에틸)옥시]벤즈아미드
3-클로로-N-((S)-4-히드록시-1-(4-(1-메틸-2-((R)-1-(2-옥소피롤리딘-1-일)에틸)-1H-이미다졸-4-일)페닐)부탄-2-일)-4-이소프로폭시벤즈아미드
3-클로로-N-((S)-4-히드록시-1-(4-(1-메틸-2-((R)-1-(2-옥소피롤리딘-1-일)에틸)-1H-이미다졸-4-일)페닐)부탄-2-일)-4-(1,1,1-트리플루오로프로판-2-일옥시)벤즈아미드
3-클로로-N-((S)-4-히드록시-1-(4-(1-메틸-2-((R)-1-(2-옥소옥사졸리딘-3-일)에틸)-1H-이미다졸-4-일)페닐)부탄-2-일)-4-이소프로폭시벤즈아미드
3-클로로-N-((S)-4-히드록시-1-(4-(1-메틸-2-((R)-1-(2-옥소옥사졸리딘-3-일)에틸)-1H-이미다졸-4-일)페닐)부탄-2-일)-4-(1,1,1-트리플루오로프로판-2-일옥시)벤즈아미드
특별한 화합물들은 하기 표에 기재된 작용기들을 포함한다.
Figure 112006089181412-PCT00065
표 2:
Figure 112006089181412-PCT00066
Figure 112006089181412-PCT00067
Figure 112006089181412-PCT00068
Figure 112006089181412-PCT00069
Figure 112006089181412-PCT00070
Figure 112006089181412-PCT00071
Figure 112006089181412-PCT00072
Figure 112006089181412-PCT00073
Figure 112006089181412-PCT00074
Figure 112006089181412-PCT00075
Figure 112006089181412-PCT00076
표 3:
Figure 112006089181412-PCT00077
Figure 112006089181412-PCT00078
Figure 112006089181412-PCT00079
Figure 112006089181412-PCT00080
Figure 112006089181412-PCT00081
Figure 112006089181412-PCT00082
Figure 112006089181412-PCT00083
Figure 112006089181412-PCT00084
Figure 112006089181412-PCT00085
표 4:
Figure 112006089181412-PCT00086
Figure 112006089181412-PCT00087
Figure 112006089181412-PCT00088
표 5:
Figure 112006089181412-PCT00089
Figure 112006089181412-PCT00090
표 6:
Figure 112006089181412-PCT00091
Figure 112006089181412-PCT00092
일부 실시태양에서, 화합물은 표 1, 2, 3, 4, 5 또는 6에 기재된 화합물 중 하나의 포스페이트 에스테르와 같은 전구약물이다. 일부 실시태양에서, 상기 화합물은 (3S)-4-[4-(2-아세틸-1-메틸-1H-이미다졸-4-일)페닐]-3-[({3-클로로-4-[(1-메틸에틸)옥시]페닐}카보닐)아미노]부틸 디하이드로겐 포스페이트; 및 (3S)-3-[({3-클로로-4-[(1-메틸에틸)옥시]페닐}카보닐)아미노]-4-[4-(8-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)페닐]부틸 디하이드로겐 포스페이트로부터 선택된다.
본 명세서에 개시된 화합물들은 예를 들어, PCT WO 99/13061, 미국특허 제 6,420,561호 및 PCT WO 98/56756호에 기술된 절차를 따라 제조될 수 있으며, 각 문헌은 참조로 본 명세서에 포함된다. 출발 물질 및 다른 반응물들은 예를 들어, Aldrich Chemical Company, Milwaukee, WI로부터 상업적으로 입수 가능하거나 통상 이용되는 합성 방법을 사용하는 당업자들에 의해 용이하게 제조될 수 있다.
달리 특정화되지 않는 한, "용매(solvent)", "불활성 유기용매(inert organic solvent)" 또는 "불활성 용매(inert solvent)"라는 용어는 예를 들어, 벤젠, 톨루엔, 아세토니트릴, 테트라하이드로퓨란("THF"), 디메틸포름아마이드("DMF"), 클로로포름, 메틸렌 클로라이드(또는 디클로로메탄), 디에틸 에테르, 메탄올, 피리딘 등을 포함하는 용매와 관련하여 기술되는 반응 조건 하에서 활성이 없는 용매를 의미한다. 역으로 특정되지 않는 한, 본 발명의 반응에 사용되는 용매들은 불활성 유기 용매들이다.
일반적으로, 카르복시산의 에스테르는 통상적인 에스테르화 절차에 의해 제조될 수 있으며, 예를 들어 알킬 에스테르는 원하는 카르복시산을 적절한 알칸올로 일반적으로 산 조건 하에서 처리함으로써 제조될 수 있다. 이와 같이, 아마이드는 통상적인 아미드화 절차에 따라 제조될 수 있으며, 예를 들어 아마이드는 활성화된 카르복시산을 적절한 아민으로 처리함으로써 제조될 수 있다. 대안적으로, 산의 메틸 에스테르와 같은 저급 알킬 에스테르는 아민으로 처리하여 원하는 아마이드를 수득할 수 있으며, 선택적으로 Tetrahedron Lett. 48, 4171-4173(1977)에 기술된 절차를 따라 트리메틸알루미늄의 존재 하에서 아민으로 처리될 수 있다. 카르복시기는 예를 들어, 메틸 에스테르와 같은 알킬 에스테르로 보호될 수 있으며, 상기 에스테르는 통상적인 절차를 따라 제조 및 제거될 수 있고, 카보메톡시를 카르복시로 전환하는 한 간편한 방법은 수성의 리튬 수산화물을 사용하는 것이다.
본 명세서에 언급되는 염 및 용매화물은 당업계의 통상적인 방법으로 제조되는 것이 바람직하다. 예를 들어, 발명의 화합물이 산이라면, 바람직한 염기 부가염은, 아민(1차, 2차 또는 3차); 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 수산화물; 등과 같은 무기 또는 유기 염기와 함께 유리 산의 처리에 의해 제조될 수 있다. 적절한 염의 실례로는, 나트륨, 칼슘, 칼륨, 마그네슘, 망간, 철, 구리, 아연, 알루미늄 및 리튬으로부터 유도된 무기염 뿐만 아니라, 글리신 및 아르기닌과 같은 아미노산; 암모니아; 에틸렌디아민과 같은 1차, 2차 및 3차 아민; 사이클로헥실아민, 피페리딘, 몰폴린 및 피페라진과 같은 사이클릭 아민으로부터 유도된 유기 염을 포함한다.
만일 화합물이 염기라면, 바람직한 산 부가염은 염산, 브롬화 수소산, 황산, 질산, 인산 등의 무기산 또는 아세트산, 말레인산, 숙신산, 만델린산, 푸마르산, 말론산, 피루브산, 옥살산, 글리콜산, 살리실산, 글루쿠론산 또는 갈락투론산과 같은 피라노시딜산, 시트르산 또는 타르타르산과 같은 알파-히드록시산, 아스파르트산 또는 글루탐산과 같은 아미노산, 벤조산 또는 시남산과 같은 방향족산, p-톨루엔설폰산, 메탄설폰산, 에탄설폰산 등과 같은 설폰산 등의 유기산과 함께 유리 염기의 처리를 포함하는 당업계의 공지의 적절한 방법에 의해 제조될 수 있다.
본 명세서에 개시된 상기 화합물 및 중간체의 분리 및 정제는 경우에 따라서 여과, 추출, 결정화, 컬럼 크로마토그래피, 박층 크로마토그래피 또는 후층 크로마토그래피 또는 이들 절차의 조합과 같은 적절한 분리 또는 정제 과정에 의해 수행될 수 있다. 적절한 분리 및 단리 과정의 특정 도해는 후술하는 실시예를 참조하여 이해될 수 있다. 그러나, 이와 동등한 다른 분리 또는 단리 과정 또한 사용될 수 있다.
반응식 1
Figure 112006089181412-PCT00093
상기 반응식 1의 단계 1은, DCM과 같은 비활성 용매 내의 화학식 103의 화합물 용액에 과량(약 1.2당량과 같은)의 펜타플루오로트리플루오로아세테이트와 트리에틸아민과 같은 염기가 약 0℃에서 가해지는 단계이다. 반응 혼합물은 1시간 동안 교반된다. 상기 화학식 105의 화합물과 같은 수득물이 단리되고 정제된다.
상기 반응식 1의 단계 2는, 극성이고 비양성자성 용매 내의 화학식 105의 화합물 용액에 과량(약 1.2당량과 같은)의 화학식 R7(CO)-CH(NHR2)-CH(R5)(R6)의 화합물과 N,N-디이소프로필에틸아민과 같은 염기가 가해지는 단계이다. 반응은 예를 들어 LC/MS로 관찰되고, R7은 NH2인 화학식 107의 화합물이 얻어져 단리되고 선택적으로 정제되었다.
반응식 2
Figure 112006089181412-PCT00094
상기 반응식 2는, DMF와 같은 극성이며 비양성자성인 용매 내의 화학식 201의 화합물 용액에 과량(약 1.2 당량)의 화학식 105의 화합물과 디이소프로필에틸아민과 같은 염기가 실온에서 가해지는 단계이다. 반응 혼합물은 예를 들어, LC/MS에 의해 관찰된다. 반응이 종료된 후, THF 및 HBTU와 같은 비활성 용매 내의 1차 또는 2차 아민이 반응 용액에 가해진다. 반응 혼합물은 약 2일간 교반된다. R7이 선택적으로 치환된 아미노인 화학식 203의 화합물이 수득되고 단리되며 정제된다.
특정 실시태양에서, 화학식 203의 화합물 내의 R6는 할라이드, 알킬 할라이드 또는 아릴 할라이드이다. 상기 할라이드는 당업계에 공지된 기술 및 하기 실시예들 내에 추가로 개시될 기술을 사용하는 다양한 반응을 사용하여 다양한 다른 치환기로 전환될 수 있다.
다른 실시태양에서, 화학식 203의 화합물 내의 R6는 알킬 또는 아릴아민이다. 다시, 상기 아민 부분은 당업계에 공지된 기술 및 하기에 추가로 개시된 기술을 사용하여 알킬화, 아실화될 수 있고, 설폰아미드 등으로 전환될 수 있다.
또 다른 실시태양에서, 화학식 203의 화합물 내의 R6는 알킬알콜 또는 아릴알콜이다. 상기 히드록시 부분은 당업계에 공지된 기술을 사용하여 해당되는 에테르 또는 에스테르로 전환될 수 있다.
반응식 3
Figure 112006089181412-PCT00095
반응식 3은, DMF와 같은 극성 비양성자성 용매 내의 화학식 301의 화합물 용액에 글리신아마이드 염산, 디이소프로필에틸아민과 같은 염기 및 HBTU가 첨가되는 과정에 관한 것이다. 반응 혼합물은 15시간 동안 교반된다. 수득된 화학식 303의 화합물이 단리되고 정제된다.
반응식 4
Figure 112006089181412-PCT00096
반응식 4의 단계 1은, 약 0℃에서, THF와 같은 비활성 용매 내의 n은 0, 1 또는 2인 화학식 401의 화합물의 교반된 용액에 과량(약 2당량)의 LAH(THF 내의 1.0M 용액)가 첨가되는 단계이다. 약 2시간 동안 교반한 후, 수득된 화학식 403의 화합물이 단리되고 추가의 정제없이 사용된다.
반응식 4의 단계 2는, 히드록시기가 보호된 아미노기로 전환되는 단계이다. 만일 보호기가 프타미드(phthamide)라면, 하기와 같이 제조될 수 있다. THF와 같은 비활성 용매 내의 화학식 403의 화합물의 교반된 용액에 과량(약 1.1당량)의 이소인돌-1,3-디온 및 트리페닐포스핀이 첨가된다. 과량(약 1.1당량)의 DEAD가 적하 첨가된 후 반응은 약 30분 동안 교반된다. 수득된 화학식 405의 화합물이 단리되고 정제된다.
반응식 4의 단계 3은, Boc 보호기가 제거되어 해당 유리 아민이 형성되는 단계이다. 당업자는 다른 보호된 아민 자체를 남기는 방법으로 수행되어야만 함을 이해할 것이다. 예를 들어, DCM과 같은 비극성 비양성자성 용매 내의 화학식 405의 화합물의 용액에 TFA와 같은 산이 실온에서 첨가된다. 반응 혼합물은 약 20분 동안 교반된다. 수득된 화학식 407의 화합물이 단리되고 추가의 정제 없이 사용된다.
반응식 4의 단계 4는, DMF와 같은 비활성 용매 내의 화학식 407의 화합물 용액에 화학식 105의 화합물과 디이소프로필에틸아민과 같은 염기가 실온에서 첨가되는 단계이다. 반응 혼합물은 하룻밤 동안 교반된다. 수득된 화학식 409의 화합물은 단리되고 정제된다.
반응식 4의 단계 5는, 아민 보호기, PG가 제거되는 단계이다. 만일 아민 보호기, PG가 프탈이미드라면, 다음과 같이 제거될 수 있다. 메탄올과 같은 극성, 양성자성 용매 내의 화학식 409의 화합물 용액에 과량(약 10당량)의 하이드라진 수화물이 첨가된다. 반응 혼합물은 약 50℃에서 약 5시간 동안 교반된 후, 실온으로 냉각된다. 수득된 화학식 411의 화합물은 단리되고 선택적으로 정제된다. 다른 보호기를 제거하는 조건은 당업자에게 알려져 있다.
화학식 411의 화합물의 유리 아민은 당업자에 공지된 기술을 사용하여, 아실화, 알킬화, 환원적으로 알킬화 또는 설포닐화될 수 있다.
반응식 5
Figure 112006089181412-PCT00097
Figure 112006089181412-PCT00098
본 발명의 특정 화합물에서, 특별한 입체 배위가 화학식 I-XⅢ의 화합물에 있어 선호될 수 있다. 화학식 I-XⅢ의 화합물의 합성을 기술하는데 있어 간결을 위해, 단일 이성질체 또는 이성질체들의 혼합물이 해당 생성물을 제조하는데 사용될 수 있다.
특별한 입체 이성질체들은 당업계에 공지된 기술을 사용하여 혼합물로부터 수득될 수 있다. 예를 들어, 일부 실시태양에서, 화학식 605의 유리 아민은 비활성 유기 용매(IPA 등) 내에 용해되어 60℃로 가열된다. 개별 용기 내에, 용해제(디벤조일-D-타르타르산 등)가 동일하게 가열된 용매로서 용해되고, 그 후 가열된 아민 용액이 재빨리 (교반과 함께) 가해졌다. 상기 반응 혼합물은 계속해서 교반 하에서 16시간 동안 실온으로 냉각함으로써 결정화되었다. 원하는 이성질체가 통상적인 방법으로 단리되고 정제된다.
일부 실시예에서, 화학식 607의 광학적으로 활성인 아민이 반응식 5에 도시된 바와 같은 해당 아릴 알데히드로부터 제조될 수 있다.
반응식 5의 단계 1은, 화학식 601의 화합물 용액 및 니트로에탄 내의 과량의 암모늄 아세테이트가 약 8시간 동안 환류하며 가열된다. 수득된 화학식 603의 화합물은 단리되고 선택적으로 정제된다.
반응식 5의 단계 2는, 테트라하이드로퓨란과 같은 비활성 용매 내의 수소화붕소나트륨과 같은 환원제의 약 0℃ 용액에 과량(약 1.2당량)이 보란-테트라히드로퓨란 착물이 첨가된다. 수득된 용액은 약 15분 동안 실온에서 교반된다. 테트라하이드로퓨란과 같은 비활성 용매 내의 화학식 603의 화합물이 적하 첨가되고, 수득된 용액은 약 4시간 동안 환류된다. 수득된 화학식 605의 화합물이 단리되고 선택적으로 정제된다.
화학식 605의 아민은 당업계에 알려진 기술을 사용하여 분리될 수 있다. 예를 들어, 에틸 아세테이트와 같은 비활성 용매 내의 화학식 605의 아민의 0℃ 용액이 염산(가스)으로 포화된다. 수득된 염은 여과에 의해 수집되고 진공 건조된다. L-N-아세틸루신 나트륨염이 물 내에서 상기 수득된 염의 교반 용액에 천천히 첨가된다. 하룻밤 사이에 결정들이 형성되고 여과에 의해 제거되며, 소량의 냉수로 세척되고, 무수 메탄올로부터 재결정화된다. 화학식 607a의 결정성 염이 단리되고 선택적으로 정제된다.
화학식 607b의 화합물 내에 풍부한 모액(mother liquor)이 결합되어 강 알칼리성을 만들었으며 디에틸에테르로 3번 세척되었다. 상기 혼합된 유기층은 물로 세척되고 황산나트륨으로 건조되었다. 염산염의 침전이 완료될 때까지 염산이 용액을 통하여 흘려진다. 상기와 같은 동일한 절차는 D-N-에세틸루신염의 경우에도 적용될 수 있다. 화학식 607b의 결정성 화합물은 단리되고 선택적으로 정제된다.
반응식 6
Figure 112006089181412-PCT00099
반응식 6의 단계 1은, 메탄올과 같은 극성 양성자성 용매 내의 화학식 701의 화합물 용액에 과량(약 2당량)의 SOCl2가 첨가되는 단계이다. 실온에서 밤새 교반한 후에, 수득되는 화학식 703의 화합물이 단리되고 추가의 정제없이 사용된다.
반응식 6의 단계 2는, 에탄올과 같은 극성 양성자성 용매 내의 화학식 703의 화합물 용액에 과량(약 5당량)의 N2H4H2O가 첨가되는 단계이다. 반응 혼합물은 가열되고 환류되며 약 3시간 동안 교반된다. 냉각한 후 수득되는 화학식 705의 화합물이 단리되고 정제된다.
반응식 6의 단계 3은, THF와 같은 비활성 용매 내의 화학식 705의 화합물 용액에 과량(약 1.1당량)의 카보닐디이미다졸이 첨가된다. 반응 혼합물은 가열되고 환류되며 1.5시간 동안 교반된다. 냉각한 후, 수득되는 화학식 707의 화합물이 단리되고 정제된다.
반응식 6의 단계 4는, 아세토니트릴과 같은 비활성 용매 내의 화학식 707의 화합물 용액에 과량(약 1.1당량)의 R5R6CH-Z(Z는 이탈기) 및 K2CO3와 같은 염기가 첨가되는 단계이다. 반응 혼합물은 약 30분간 마이크로파 조사 하에서 약 80℃까지 가열되고, 여과 및 진공 상에서 농축된다. 수득되는 화학식 709의 화합물이 단리되고 선택적으로 정제된다.
반응식 6의 단계 5는, 화학식 709의 화합물에 THF와 같은 비활성 용매 내의 과량의 1차 아민이 첨가된다. 반응 혼합물은 약 4시간 동안 마이크로파 조사하에서 약 100℃로 가열된다. 수득되는 화학식 711의 화합물이 단리되고 정제된다.
반응식 7
Figure 112006089181412-PCT00100
반응식 7의 단계 1은, DMF와 같은 건조되고 탈기된(degassed) 극성 비양성자성 용매 내의 아연 분말 현탁액이 당업계에 공지되고 후술하는 실시예에 개시된 기술을 사용하여 활성화되었다. 1,2-디브로모에탄이 질소 하에서 상기 아연 용액에 첨가되었다. 상기 혼합물은, 아연이 활성화되었음을 나타내는, 가스가 용액으로부터 방출될 때까지 약 30초간 힛건(heat gun)을 사용하여 가열되었다. 상기 혼합물은 실온으로 냉각된 후에 TMSCl이 첨가되고, 30분간 실온에서 교반되었다. DMF와 같은 건조되고 탈기된 극성 비양성자성 용매 내의 화학식 701의 화합물 용액이 아연 용액에 첨가되고, 반응 혼합물은 실온에서 1시간 동안 교반되었다. 702 용액이 다음 단계를 위해 사용된다.
반응식 7의 단계 2는, 702의 용액에 DMF와 같은 건조되고 탈기된 극성 비양성자성 용매 내의 화학식 703(X1은 Br 또는 I)의 화합물 용액과, Pd2(dba) 및 트리-o-톨일포스핀과 같은 백금 촉매와 리간드가 첨가되는 단계이다. 반응 혼합물은 3시간 동안 교반되었다. 수득된 화학식 704의 화합물은 단리되고 정제된다.
일단 제조된 본 발명의 화합물들은 유사분열의 변경을 포함하는 다양한 적용에서의 용도를 가진다. 당업자에 의해 이해되는 바와 같이, 유사분열은 다양한 방법으로 변경될 수 있다; 즉, 유사분열 경로 내의 구성 성분의 활성을 증가시키거나 감소함으로써 유사분열에 영향을 미칠 수 있다. 달리 얘기하자면, 유사분열은 특정 성분을 억제하거나 활성화하여 평형을 깨뜨림으로써 영향을 받을 수 있다(즉, 붕괴될 수 있다). 유사한 접근 방법이 감수분열을 변경하는데에도 사용될 수 있다.
일부 실시태양에서, 본 발명의 화합물들은 유사분열 방추체 형성을 억제하여 유사분열에서 연장된 세포 주기 정지를 일으키는데 사용된다. 상기 문맥에서 "억제"는 유사분열 방추체 형성을 감소시키거나 방해하는 것 또는 유사분열 방추체 기능장애를 유도하는 것을 의미한다. 본 명세서에서 "유사분열 방추체 형성"은 유사분열 키네신에 의하여 양극 구조 내로 미세소관이 조직화됨을 의미한다. 본 명세서에서 "유사분열 방추체 기능장애"는 유사분열 정지를 의미한다.
본 발명의 화합물들은 하나 이상의 유사분열 키네신과 결합하고/하거나 유사분열 키네신의 활성을 억제한다. 일부 실시태양에서, 유사분열 키네신은 비록 화합물들이 다른 유기체로부터의 유사분열 키네신과 결합하거나 유사분열 키네신의 활성을 억제할지라도 유사분열 키네신은 인간이 갖고 있는 것이다. 본 명세서에서, "억제"는 유사분열 방추체 극의 벌어짐과 같은 이상형성을 일으키거나, 유사분열 방추체의 형태상의 혼란을 일으키는, 방추체 극 분리를 증가시키거나 감소시키는 것을 의미한다. 또한, 이들 목적을 위한 유사분열 키네신의 정의 내에 포함되는 것은 상기 단백질의 변종 및/또는 단편이며, 보다 구체적으로, 이러한 단백질의 모터 도메인이다.
본 발명의 화합물들은 세포 증식성 질환을 치료하는데 사용된다. 본 명세서에서 제공되는 화합물들에 의해 치료될 수 있는 이들 질환 상태는 이에 제한되지는 않지만, 암(아래에 자세히 기술), 자가면역 질환, 진균 질환, 관절염, 이식 거부(graft rejection), 염증성 장질환, 이에 제한되지는 않지만, 수술, 혈관 형성 등을 포함하는 의료 처치 후에 유도되는 세포 증식을 포함한다. 치료는 세포 증식을 억제하는 것을 포함한다. 일부 예에서 세포들은 비정상 상태는 아니지만 여전히 치료를 요할 수 있다고 인식된다. 따라서, 일부 실시태양에서, 본 발명은 고통받는 세포나 개체, 또는 상기 질환이나 상태 중 하나로 고통받게 될 개체에 대한 적용을 포함한다.
본 명세서에서 제공되는 화합물들, 약학적 조성물 및 방법들은 특히 피부암, 유방암, 뇌암, 자궁암, 고환암 등의 고형종양을 포함하는 암을 치료하기 위해 유용하다고 인정된다. 보다 구체적으로, 치료될 수 있는 암들은 이에 제한되지는 않지만, 하기를 포함한다:
심장: 육종(혈관육종, 섬유육종, 횡문근육종, 지방육종), 점액종, 횡문근점액종, 섬유종, 지방종 및 기형종;
폐: 기관지원성 암종(편평 세포, 비 분화된 소 세포, 비 분화된 대 세포, 선암종), 폐포(기관지) 암종, 기관지 선종, 육종, 림프종, 연골종 과오종, 중피종;
위장관: 식도(편평 세포 암종, 선암종, 평활근육종, 림프종), 위(암종, 림프종, 평활근육종), 췌장(관 선암종, 인슐린종, 글루카곤종, 가스트린종, 카르시노이드 종양, ⅥP종), 소장(선암종, 림프종, 카르시노이드 종양, 카포시 육종, 평활근종, 혈관종, 지방종, 신경섬유종, 섬유종), 대장(선암종, 관상 선종, 융모성 선종, 과오종, 평활근종);
비뇨생식기 로: 신장(선암종, 윌름 종양[신모세포종], 림프종, 백혈병), 방광 및 요도(편평 세포 암종, 이행 세포 암종, 선암종), 전립선(선암종, 육종), 고환(정상피종, 기형종, 태생암종, 기형암종, 융모암, 육종, 간질 세포 암종, 섬유종, 섬유선종, 선종양종양, 지방종);
간: 간암(간세포 암종), 담관암종, 간모세포종, 혈관육종, 간세포 선종, 혈관종;
뼈: 골원성 육종(골육종), 섬유육종, 악성 섬유성 조직구종, 연골육종, 유잉 육종, 악성 림프종(세망세포육종), 다발성 골수종, 악성 거대 세포 종양 척삭종, 골연골성 외골증, 양성 연골증, 연골모세포종, 연골유점액섬유종, 유골 골종 및 거대 세포 종양;
신경계: 두개골(골종, 혈관종, 육아종, 황색종, 이형성 골염), 뇌막(수막종, 수막육종, 신경교종증), 뇌(성상세포종, 수모세포종, 교종, 상의세포종, 배아종[송과체종], 다형성 교모세포종, 핍지교종, 슈반종, 망막모세포종, 선천성 종양), 척수 신경섬유종, 수막종, 교종, 육종);
부인과: 자궁(자궁내막 암종), 경부(경부 암종, 종양 전 경부 이형성증), 난소(난소 암종[장액성 낭선암종, 점액성 낭선암종, 분류되지 않는 암종], 과립협막세포종양, 써토리-레이디히 세포 종양, 미분화세포종, 악성 기형종), 외음부(편평 세포 암종, 상피내 암종, 선암종, 섬유육종, 흑색종), 질(투명 세포 암종, 편평 세포 암종, 포도상 육종[태생성 횡문근육종], 난관(암종);
혈액: 혈액(골수 백혈병[급성 및 만성], 급성 림프모세포성 백혈병, 만성 림프구성 백혈병, 골수증식성 질환, 다발성 골수종, 골수이형성 증후군), 호지킨 질환, 비-호지킨 림프종[악성 림프종];
피부: 악성 흑색종, 기저 세포 암종, 편평 세포 암종, 카포시 육종, 기태 이형성 모반, 지방종, 혈관종, 피부섬유종, 켈로이드, 건선; 및
부신: 신경모세포종이 있다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, 암 치료는 상기 나타낸 증상들 중 하나에 의해 고통받는 세포를 포함하는 암세포 치료를 포함한다. 따라서, 본 원에 제공된 "암세포(cancerous cell)"란 용어는 상기 나타낸 증상들 중 임의의 하나에 걸린 세포를 포함한다.
본 발명의 다른 유용한 측면은 본 명세서에 개시된 적어도 하나의 화합물 및 상기 적어도 하나의 화합물의 유효량을 투여함으로써 세포 증식성 질환을 치료하는 지시를 포함하는 패키지 삽입물 또는 다른 식별지를 포함하는 키트이다. 본 발명의 키트 내의 화합물은 세포 증식성 질환을 위한 치료 과정 동안 하나 이상의 약으로서 특히 제공되며, 각 약은 약학적 첨가제 및 본 명세서에 개시된 적어도 하나의 화합물을 포함하는 약학적 제제이다.
유사분열 키네신-조절 활성을 분석하기 위하여, 일반적으로 유사분열 키네신 또는 본 원에 개시된 적어도 하나의 화합물이 단리된 샘플 수용 구역(예를 들어, 마이크로적정 플레이트, 어레이)을 갖는 불용성 지지체에 확산되지 않도록 결합되어 있다. 상기 불용성 지지체는 샘플이 결합될 수 있는 조성이라면 어떠한 조성으로도 만들어질 수 있으며, 가용 물질과 쉽게 분리되고 또한 스크리닝 전체 방법과 호환가능하다. 이러한 지지체의 표면은 고형 또는 다공성 및 어떠한 편리한 형태일 수 있다. 적절한 불용성 지지체의 예들은 마이크로적정 플레이트, 어레이, 멤브레인 및 비드(bead)를 포함한다. 이들은 일반적으로 유리, 플라스틱(예를 들어, 폴리스티렌), 폴리사카라이드, 나일론 또는 니트로셀룰로스, TeflonTM 등으로 제조된다. 마이크로적정 플레이트 및 어레이는 소량의 시약 및 샘플을 사용하여, 대규모의 분석이 동시에 수행될 수 있기 때문에 특히 편리하다. 샘플 결합 방법의 특이성은, 시약 및 본 발명의 전체 방법과 호환성이 있고, 샘플의 활성이 유지되며, 확산되지 않는다면 중요한 문제가 아니다. 결합의 특별한 방법은 항체(단백질이 지지체에 결합되는 경우, 리간드 결합 위치 또는 활성 배열을 입체적으로 막지 않는), "점착성(sticky)" 또는 이온성 지지체와의 직접적인 결합, 화학적 가교, 표면 위의 단백질 또는 화합물의 합성 등의 사용을 포함한다. 샘플을 결합한 후, 결합되지 않은 과잉의 물질은 세척으로 제거된다. 그 후 샘플 수용 구역은 보빈혈청알부민(BSA), 카제인 또는 다른 무해성 단백질 또는 다른 부분으로 배양을 하여 블록킹될 수 있다.
본 발명의 화합물들은 유사분열 키네신의 활성을 억제하기 위하여 독립적으로 사용될 수 있다. 일부 실시태양에서, 본 발명의 적어도 하나의 화합물은 유사분열 키네신과 결합되고, 유사분열 키네신의 활성이 분석된다. 키네신 활성은 당업계에 공지된 것이며, 하기 중 하나 이상을 포함한다: ATP 가수분해에 대한 영향력; 미세소관 결합; 글라이딩 및 중합화/탈중합화(미세소관 동력에 대한 영향); 방추체의 다른 단백질들에 대한 결합; 세포 주기 조절에 포함되는 단백질과의 결합; 인산화 효소 또는 단백질 분해 효소와 같은 다른 효소들에 대한 기질로의 작용; 및 방추체 극 분리와 같은 특정 키네신 세포 활성.
운동성 분석을 수행하는 방법은 당업자들에 잘 알려져 있다(참조: Hall 등, (1996), Biophys. J., 71:3467-3476; Turner 등, 1996, AnaL Biochem. 242(1):20-5; Gittes 등, 1996, Biophys. J. 70(1):418-29; Shirakawa 등, 1995, J. Exp. BioL 198:1809-15; Winkelmann 등, 1995, Biophys. J. 68:2444-53; Winkelmann 등, 1995, Biophys. J. 68:72S).
ATPase 가수분해 활성을 측정하기 위해 당해 분야에 공지된 방법을 또한 사용할 수 있다. 바람직하게는, 용액 기본 분석을 사용한다. 미국특허 제 6,410,254호(본 발명에 참고로 인용되어 있다)에 상기와 같은 분석이 개시되어 있다. 한편으로, 통상적인 방법이 사용된다. 예를 들어, 키네신(보다 구체적으로, 유사분열 키네신의 모터 도메인)으로부터의 Pi 방출을 정량화할 수 있다. 일부 실시태양에서, ATPase 가수분해 활성 분석은 0.3M PCA(과염소산) 및 말라카이트 그린 시약(8.27mM 나트륨 몰리브데이트 Ⅱ, 0.33mM 말라카이트 그린 옥살레이트, 및 0.8mM 트리톤 X-100)을 사용한다. 상기 분석을 수행하기 위해서, 반응액 10㎕를 냉 0.3M PCA 90㎕에서 급냉시킨다. 포스페이트 표준물을 사용하여 데이터를 방출된 무기 포스페이트 mM로 전환시킬 수 있다. 모든 반응물 및 표준물을 PCA에서 급냉시킨 경우, 말라카이트 그린 시약 100㎕를 예를 들어 마이크로적정 플레이트 중의 적절한 웰에 가한다. 상기 혼합물을 10 내지 15분간 전개시키고 플레이트를 650㎚의 흡광도에서 판독한다. 포스페이트 표준물을 사용하는 경우, 흡광도 판독을 Pi mM로 전환시키고 시간에 대해 플롯팅할 수 있다. 또한, 당해 분야에 공지된 ATPase 분석은 루시퍼라제 분석을 포함한다.
키네신 모터 도메인의 ATPase 활성은 또한 화합물들의 효과를 모니터하는데 사용될 수 있으며 이는 당업자에게 잘 알려져 있다. 일부 실시태양에서, 키네신의 ATPase 분석을 미세소관의 부재 하에서 수행한다. 일부 실시태양에서, 상기 ATPase 분석을 미세소관의 존재 하에서 수행한다. 상이한 유형의 화합물을 상기 분석에서 검출할 수 있다. 일부 실시태양에서, 화합물의 효과는 미세소관 및 ATP의 농도와 무관하다. 일부 실시태양에서, 키네신 ATPase에 대한 상기 화합물들의 효과를 ATP, 미세소관 또는 이들 모두의 농도를 증가시킴으로써 감소시킬 수 있다. 일부 실시태양에서, 상기 화합물의 효과를 ATP, 미세소관 또는 이들 모두의 농도를 증가시킴으로써 증가시킨다.
이어서 유사분열 키네신의 생화학적 활성을 생체 외에서 억제하는 화합물을 생체 내에서 선별할 수 있다. 생체 내에서의 선별 방법은 세포 주기 분포, 세포 생육활성, 또는 유사분열 방추체의 존재, 형태, 활성, 분포 또는 양에 대한 분석을 포함한다. 세포 집단의 세포 주기 분포를 예를 들어 유식 세포 측정에 의해 모니터하는 방법이 세포 생육활성 측정 방법으로서 당업자들에게 널리 공지되어 있다. 예를 들어 미국특허 제 6,437,115호의 전체 내용이 본 명세서 내에 참조로 포함되어 있다. 방추체 형성 및 이상형성의 모니터를 위한 현미경적 방법이 당업자들에게 널리 공지되어 있으며(참조: Whitehead 및 Rattner(1998), J. Cell Sci. 111:2551-61; Galgio 등, (1996) J. Cell biol., 135:399-414), 각각은 그 전체 내용이 본 명세서 내에 참조로 포함되어 있다.
본 발명의 화합물은 하나 이상의 유사분열 키네신을 억제한다. 하나의 억제 척도는 유사분열 키네신의 활성을 50%까지 감소시키는 상기 화합물의 농도로서 정의되는 IC50이다. 일부 실시태양에서, 적어도 하나의 화합물은 약 1mM 미만의 IC50을 가진다. 일부 실시태양에서, 적어도 하나의 화합물은 약 100μM 미만의 IC50을 가진다. 일부 실시태양에서, 적어도 하나의 화합물은 약 10μM 미만의 IC50을 가진다. 일부 실시태양에서, 적어도 하나의 화합물은 약 1μM 미만의 IC50을 가진다. 일부 실시태양에서, 적어도 하나의 화합물은 약 100nM 미만의 IC50을 가진다. 일부 실시태양에서, 적어도 하나의 화합물은 약 10nM 미만의 IC50을 가진다. IC50의 측정은 본 명세서에 기술된 바와 같은 ATPase 분석을 사용하여 수행한다.
또 다른 억제 척도는 Ki이다. 1μM 미만의 IC50을 갖는 화합물에 대해서, Ki 또는 Kd를 본 원에 개시된 화합물과 유사분열 키네신과의 상호작용에 대한 해리 속도 상수로서 정의한다. 일부 실시태양에서, 적어도 하나의 화합물은 약 100μM 미만의 Ki를 가진다. 일부 실시태양에서, 적어도 하나의 화합물은 약 10μM 미만의 Ki를 가진다. 일부 실시태양에서, 적어도 하나의 화합물은 약 1μM 미만의 Ki를 가진다. 일부 실시태양에서, 적어도 하나의 화합물은 약 100nM 미만의 Ki를 가진다. 일부 실시태양에서, 적어도 하나의 화합물은 약 10nM 미만의 Ki를 가진다.
화합물에 대한 Ki를 3가지 가정 및 마이클리스-멘튼(Michaelis-Menten) 방정식을 기준으로 IC50으로부터 측정한다. 첫째로, 오직 하나의 화합물 분자만이 효소에 결합하며 협력은 없다. 둘째로, 활성 효소 및 시험 화합물의 농도를 알고 있다(즉, 제제 중에 상당량의 불순물이나 불활성 형태들이 존재하지 않는다). 셋째로, 효소-억제제 복합체의 효소에 의한 속도는 0이다. 상기 속도(즉, 화합물 농도) 데이터를 하기 식에 대입한다:
Figure 112006089181412-PCT00101
상기 식에서, Ⅴ는 관찰된 속도이고, Ⅴmax는 자유 효소의 속도이며, I0는 억제제 농도이고, E0는 효소 농도이며, Kd는 효소-억제제 복합체의 해리 상수이다.
또 다른 억제 척도는 GI50으로, 세포 생육 속도를 50%까지 감소시키는 화합물의 농도로서 정의된다. 일부 실시태양에서, 적어도 하나의 화합물은 약 1mM 미만의 GI50을 가진다. 일부 실시태양에서, 적어도 하나의 화합물은 약 20μM 미만의 GI50을 가진다. 일부 실시태양에서, 적어도 하나의 화합물은 약 10μM 미만의 GI50을 가진다. 일부 실시태양에서, 적어도 하나의 화합물은 약 1μM 미만의 GI50을 가진다. 일부 실시태양에서, 적어도 하나의 화합물은 약 100nM 미만의 GI50을 가진다. 일부 실시태양에서, 적어도 하나의 화합물은 약 10nM 미만의 GI50을 가진다. GI50의 측정은 본 명세서에 개시된 바와 같은 세포 증식 분석을 사용하여 수행된다. 본 분류의 화합물은 세포 증식을 억제하는 것으로 확인되었다.
소 분자(small molecule) 억제제의 생체 외 효능은 예를 들어, 화합물의 9개 희석 시리즈에 인간 난소암 세포(SKOV3)를 72시간 노출시켜 그 생존력을 분석함으로써 판정한다. 세포 생존력은, 상업적으로 입수 가능한 시약인 MTS/PMS의 생환원(bioreduction)에 의해 형성된 산물인 포마존(formazon)의 흡광도를 측정함으로써 판정된다. 용량-반응 곡선 상의 각 점은 72시간에서의 처리되지 않은 대조구 세포의 흡광도에서 백그라운드 흡광도(완전한 세포사)를 차감한 백분율로써 계산된다.
암 치료(암 화학요법)에 대한 임상에서 성공적으로 적용되어온 항 증식 화합물은 크게 변하는 GI50을 가진다. 예를 들어, A549 세포에서, 파클리탁셀 GI50은 4nM이고, 독소루비신은 63nM이며, 5-플루오로우라실은 1μM이고, 하이드록시우레아는 500μM이다(국립 암 연구소 발달 치료 프로그램에 의해 제공된 데이터, http://dtp.nci.nih.gov/). 그러므로, 세포 증식을 억제하는 화합물들은, 억제력을 나타내는 농도에 관계없이, 잠재적인 임상적 유용성을 가진다.
유사분열 키네신에 결합하는 화합물을 위한 선별 방법에서 본 발명의 화합물들을 사용하기 위하여, 유사분열 키네신이 지지체에 결합되고, 본 발명의 화합물은 분석물에 첨가된다. 대안적으로, 본 발명의 화합물이 지지체에 결합되고, 유사분열 키네신이 첨가된다. 신규의 결합제로서 추구될 수 있는 화합물 군에는 특이 항체, 화학 라이브러리의 선별로 동정된 비-천연 결합제, 펩티드 동족체 등이 포함된다. 특히 관심있는 것은 인간 세포에 대해 독성이 낮은 후보 약제들을 선별하는 분석이다. 광범위하게 다양한 분석들, 예를 들어 표지된 생체 외 단백질-단백질 결합 분석, 전기영동 이동성 변화 분석, 단백질 결합에 대한 면역 분석, 작용성 분석(인산화 분석 등) 등을 상기 목적에 사용할 수 있다.
유사분열 키네신에 대한 본 발명의 화합물들의 결합 측정을 다수의 방식으로 수행할 수 있다. 일부 실시태양에서, 본 발명의 화합물을, 예를 들어 형광 또는 방사성 잔기로 표지하고 결합을 직접 측정한다. 예를 들어, 이를 유사분열 키네신 전부 또는 그의 일부를 고체 지지체에 결합시키고, 표지된 피검 화합물(예를 들어 하나 이상의 원자가 탐지 가능한 동위원소로 치환된 본 발명의 화합물)을 첨가하고, 과잉의 시약을 세척하고, 상기 표지의 양이 상기 고체 지지체 상에 존재하는 것인지를 측정함으로써 수행할 수 있다.
본 발명의 "표지된(labeled)"이란 화합물이 탐지 가능한 신호, 예를 들어 방사성 동위원소, 형광 표지, 효소, 항체, 자기 입자(magnetic particle)와 같은 입자, 화학발광 표지 또는 특이적인 결합 분자 등을 제공하는 표지로 직접 또는 간접적으로 표지된 것을 의미한다. 특이적인 결합 분자는 비오틴 및 스트렙트아비딘, 디곡신(digoxin) 및 항디곡신 등과 같은 한 쌍을 포함한다. 상기 특이적인 결합 구성원들에 대해서, 상보적인 구성원은 통상적으로 상기 개략된 바와 같이 공지된 과정에 따라 탐지를 제공하는 분자로 표지될 것이다. 상기 표지는 탐지 가능한 신호를 직접 또는 간접적으로 제공할 수 있다.
일부 실시태양들에서, 성분들 중 단지 하나만을 표지한다. 예를 들어, 키네신 단백질을 125I를 사용하여 또는 형광표지염료를 사용하여 티로신 위치에 표지할 수 있다. 대안적으로, 하나 이상의 성분을 상이한 표지로; 예를 들어 단백질에 대해서는 125I, 유사분열 억제제에 대해서는 형광표지염료를 사용하여 표지할 수 있다.
본 발명의 화합물을 또한 추가의 약물 후보를 선별하기 위한 경쟁자로서 사용할 수도 있다. 본 원에 사용된 "후보 약제(Candidate agent)" 또는 "약물 후보(drug candidate)" 또는 이와 문법적으로 동등한 표현들은 생물활성에 대해 시험하려는 임의의 분자, 예를 들어 단백질, 올리고펩티드, 작은 유기 분자, 폴리사카라이드, 폴리뉴클레오티드 등을 나타낸다. 이들은 세포 증식 표현형, 또는 핵산서열과 단백질 서열 모두를 포함한 세포 증식 서열의 발현을 직접 또는 간접적으로 변경시킬 수 있다. 다른 경우에, 세포 증식 단백질 결합 및/또는 활성의 변경을 선별한다. 이러한 종류의 선별들은 미세소관의 존재 또는 부재 하에서 수행될 수 있다. 단백질 결합 또는 활성을 선별하는 경우에, 특별한 실시태양들은 특정 단백질, 예를 들어 미세소관과 같은 중합체 구조, 및 ATP와 같은 에너지 원에 결합하는 것으로 이미 알려진 분자는 제외한다. 본 원 내의 분석의 특별한 실시태양은 내생적인 천연 상태에서 세포 증식 단백질과 결합하지 않는 후보 약제(본 발명에서 "외인성(exogenous)" 약제로서 지칭된다)를 포함한다. 일부 실시태양에서, 외인성 약제는 유사분열 키네신에 대한 항체를 또한 배제시킨다.
후보 약제들은 다수의 화학물 군을 포함할 수 있지만, 전형적으로 상기 약제는 유기 분자, 바람직하게는 100 이상의 분자량과 약 2,500달톤 미만의 분자량을 갖는 작은 유기 화합물이다. 후보 약제들은 단백질과의 구조적 상호작용, 특히 수소 결합 및 친유성 결합에 필요한 작용기를 포함하며, 전형적으로는 하나 이상의 아민, 카보닐, 하이드록실, 에테르 또는 카복실 그룹, 바람직하게는 2개 이상의 작용성 화학 그룹을 포함한다. 상기 후보 약제들은 종종 하나 이상의 상기 작용기로 치환된 사이클릭 탄소 또는 헤테로사이클릭 구조 및/또는 방향족 또는 폴리방향족 구조를 포함한다. 후보 약제들은 또한 펩티드, 사카라이드, 지방산, 스테로이드, 퓨린, 피리미딘, 유도체, 구조적 동족체 또는 이들의 조합을 포함한 생물 분자들 중에서 발견된다.
후보 약제들을 합성 또는 천연 화합물의 라이브러리를 포함한 광범위하게 다양한 공급원으로부터 수득한다. 예를 들어, 랜덤화된 올리고뉴클레오티드의 발현을 포함한 광범위하게 다양한 유기 화합물 및 생물 분자의 랜덤하고 직접적인 합성에 다수의 수단들을 이용할 수 있다. 한편으로, 세균, 진균, 식물 및 동물 추출물 형태의 천연 화합물들의 라이브러리를 이용하거나 쉽게 제조할 수 있다. 추가로, 천연 또는 합성적으로 생산된 라이브러리 및 화합물들을 통상적인 화학적, 물리적 및 생화학적 수단을 통해 변경시킨다. 공지된 약리학적 약제에 직접적이거나 랜덤한 화학적 변경, 예를 들어 아실화, 알킬화, 에스테르화 및/또는 아미드화를 가하여 구조 동족체를 제조할 수도 있다.
경쟁적인 선별 분석을 유사분열 키네신과 약물 후보를 첫 번째 샘플에서 배합함으로써 수행할 수 있다. 두 번째 샘플은 적어도 하나의 본 발명의 화합물, 유사분열 키네신 및 약물 후보를 포함한다. 이를 미세소관의 존재 또는 부재 하에서 수행할 수 있다. 상기 약물 후보의 결합을 상기 두 샘플 모두에 대해 측정하며, 상기 2개 샘플들 간의 결합 변화 또는 차이는, 유사분열 키네신에 결합할 수 있고 그의 활성을 잠재적으로 억제할 수 있는 약제의 존재를 가리킨다. 즉, 상기 약물 후보의 결합이 첫 번째 샘플에 비해 두 번째 샘플에서 다른 경우, 상기 약물 후보는 유사분열 키네신에 결합할 수 있다.
일부 실시태양에서, 상기 후보 약제의 유사분열 키네신에 대한 결합을 경쟁적인 결합 분석을 사용하여 측정한다. 일부 실시태양에서, 상기 경쟁자는 유사분열 키네신에 결합하는 것으로 공지된 결합 잔기, 예를 들어 항체, 펩티드, 결합 짝, 리간드 등이다. 특정 상황 하에서, 상기 후보 약제와 결합 잔기 사이에 경쟁적인 결합이 존재할 수 있으며, 이때 상기 결합 잔기는 상기 후보 약제와 치환된다.
일부 실시태양에서, 상기 후보 약제가 표지된다. 상기 후보 약제, 또는 경쟁자 또는 이들 모두를(존재하는 경우) 먼저 결합에 충분한 시간동안 유사분열 키네신에 가한다. 인큐베이션을 최적 활성을 촉진시키는 임의의 온도, 전형적으로는 4 내지 40℃에서 수행할 수 있다.
인큐베이션 주기를 최적 활성을 위해 선택하나, 또한 선별 전체를 통해 신속하게 고도로 촉진되도록 최적화할 수도 있다. 전형적으로는 0.1 내지 1시간이면 충분할 것이다. 과잉의 시약을 일반적으로 제거하거나 세척한다. 이어서 두 번째 성분을 가하고, 표지된 성분의 존재 또는 부재에 따라 결합이 지시된다.
일부 실시태양에서, 경쟁자를 먼저 가한 다음 후보 약제를 가한다. 상기 경쟁자의 치환은 후보 약제가 유사분열 키네신에 결합하고, 따라서 상기 약제가 유사분열 키네신에 결합할 수 있고, 그의 활성을 잠재적으로 조절할 수 있음을 나타낸다. 일부 실시태양에서, 다른 성분이 표지될 수 있다. 따라서, 예를 들어 경쟁자를 표지하는 경우, 세척액 중의 표지의 존재는 상기 약제에 의한 치환을 가리킨다. 대안적으로, 후보 약제를 표지하는 경우, 지지체 상의 표지의 존재는 치환을 가리킨다.
일부 실시태양에서, 상기 후보 약제를 먼저 인큐베이션 및 세척하면서 가한 다음, 경쟁자를 가한다. 상기 경쟁자에 의한 결합의 부재는 상기 후보 약제가 유사분열 키네신에 고도의 친화성으로 결합함을 가리킨다. 따라서, 상기 후보 약제를 표지하는 경우, 지지체 상의 표지의 존재는 경쟁자 결합의 결여와 결부되어 상기 후보 약제가 유사분열 키네신에 결합할 수 있음을 가리킬 수 있다.
후보 약제를 상기와 같이 유사분열 키네신과 배합하는 단계 및 유사분열 키네신의 생물 활성의 변경을 측정하는 단계를 포함하는, 유사분열 키네신의 활성을 억제할 수 있는 후보 약제를 선별함으로써 억제를 시험한다. 따라서, 일부 실시태양에서, 상기 후보 약제는 유사분열 키네신에 결합하고(비록 상기가 필요하지 않을 수도 있지만), 본 원에 정의된 바와 같이 그의 생물 또는 생화학적 활성을 변경시켜야 한다. 상기 방법은 상기에 일반적으로 개략된 바와 같이 세포 주기 분포의 변경, 세포 생육활성, 또는 유사분열 방추체의 존재, 형태, 활성, 분포 또는 양에 대한 생체 외 선별 방법 및 생체 내 선별 방법을 모두 포함한다.
대안적으로, 차별적인 선별을 사용하여 고유 유사분열 키네신에 결합하지만, 변형된 유사분열 키네신에는 결합할 수 없는 약물 후보를 동정하는 데 사용할 수 있다.
양성 대조군(positive controls)과 음성 대조군(negative controls)을 상기 분석에 사용할 수 있다. 바람직하게는 모든 대조군과 시험 샘플들을 적어도 삼중으로 수행하여 통계학적으로 의미있는 결과를 얻는다. 모든 샘플들의 배양은 상기 약제가 단백질에 결합하기에 충분한 시간 동안 수행된다. 배양에 이어서, 모든 샘플들을 비특이적으로 결합된 물질이 없도록 세척하고 일반적으로 표지된 결합된 약제의 양을 측정한다. 예를 들어 방사성 표지를 사용하는 경우, 상기 샘플을 섬광 계수기로 세어 결합된 화합물의 양을 측정할 수 있다.
다양한 다른 시약들을 상기 선별 분석에 포함시킬 수 있다. 여기에는 최적 단백질-단백질 결합을 촉진시키고/시키거나 비-특이적이거나 배경 상호작용을 감소시키는데 사용될 수 있는 염, 중성 단백질, 예를 들어 알부민, 세제 등과 같은 시약들이 포함된다. 또한 상기 분석의 효율을 달리 개선시키는 시약들, 예를 들어 프로테아제 억제제, 뉴클레아제 억제제, 항균제 등을 사용할 수 있다. 상기 성분들의 혼합물을 필수적인 결합을 제공하는 임의의 순서로 첨가할 수 있다.
따라서, 본 발명의 화합물이 세포에 투여된다. 본 원의 "투여된(administered)"이란 치료 유효량의 본 발명의 적어도 하나의 화합물을 세포 배양액 또는 환자의 세포에 투여함을 의미한다. 본 원의 "치료 유효량(therapeutically effective dose)"이란 투여 효과를 발생시키는 용량을 의미한다. 정확한 용량은 치료 목적에 따라 변할 것이며, 공지된 기법을 사용하여 당업자에 의해 확인될 것이다. 당해 분야에 공지된 바와 같이, 전신 대 국소 전달의 조절, 연령, 체중, 일반적인 건강 상태, 성, 식사, 투여 시간, 약물 상호작용 및 증상의 중증도가 필요할 수 있으며, 당업자들에 의해 통상적인 실험을 통해 확인될 것이다. 본 원의 "세포(cell)"란 유사분열 또는 감수분열을 변경시킬 수 있는 거의 모든 세포를 의미한다.
본 발명의 목적을 위해서 "환자(patient)"는 인간 및 다른 동물들, 특히 포유동물 및 다른 유기체들을 포함한다. 따라서, 상기 방법들을 인간 요법과 수의학적 용도 모두에 적용할 수 있다. 일부 실시태양에서, 상기 환자는 포유동물이며, 보다 구체적으로 상기 환자는 인간이다.
목적하는 약리 활성을 갖는 본 발명의 화합물을 본 원에 개시된 바와 같이 약학적 첨가제를 포함하는 약학적으로 허용 가능한 조성물로서 환자에게 투여할 수 있다. 도입 방식에 따라, 상기 화합물들을 하기 논의되는 바와 같이 다양한 방식으로 제형화할 수 있다. 제형 중의 적어도 하나의 화합물의 농도는 약 0.1 내지 100중량%로 변할 수 있다.
상기 약제를 단독으로, 또는 다른 치료, 즉 조사(radiation) 또는 미세소관 형성에 작용하는 탁산(taxane)류나 토포이소메라제 I 억제제의 캄프토텐신류와 같은 다른 화학치료제와 병행하여 투여할 수 있다. 투여되는 경우, 다른 화학치료제는 본 발명의 적어도 하나의 화합물의 투여 전, 동시 또는 투여 후에 투여될 수 있다. 본 발명의 일 측면에서, 본 발명의 적어도 하나의 화합물은 하나 이상의 다른 화학치료제와 함께 병행 투여된다. "병행 투여(co-administer)"란 공동 투여된 화합물 뿐만 아니라 적어도 하나의 화합물이, 공동 투여된 화합물이 실제로 투여된 시기에 상관없이(동시도 포함), 환자의 혈액 내에 동시에 발견될 수 있도록 적어도 하나의 화합물이 환자에 투여되는 것을 의미한다.
본 발명의 화합물의 투여를 다양한 방식으로, 이에 제한되지는 않지만, 경구, 피하, 정맥 내, 비 내, 경피, 복강 내, 근육 내, 폐 내, 질, 직장 또는 안 내를 포함하는 방식으로 수행될 수 있다. 일부의 경우에, 예를 들어 상처 및 염증의 치료에서 화합물 또는 조성물을 용액이나 스프레이로 직접 적용할 수 있다.
약학적 투약 형태는 본 원에 개시된 적어도 하나의 화합물과 하나 이상의 약학적 첨가제를 포함한다. 당업계에 공지된 바와 같이, 약학적 첨가제는 다양한 투약 형태(정제, 캡슐 및 물약과 같은 경구 형태; 피부, 눈 및 귀 형태와 같은 국소 형태; 좌약; 주사약; 흡입 형태 등)로 약물 또는 의약의 전달을 가능하게 하거나 향상시키는 기능을 하는 2차 성분이다. 약학적 첨가제는 비활성 또는 활성이 없는 성분, 실제적으로 활성 성분의 약리 효과에 공헌하는 상승제(synergist) 또는 화합물들을 포함한다. 예를 들어, 약학적 첨가제는 약의 취급 및 투여의 용이성, 사용 편리성 또는 생물학적 이용도를 위하여, 흐름 특성, 생산 균일성, 안정성, 맛 또는 외관을 개선하는 기능을 할 수 있다. 약학적 첨가제가 주로 비활성 또는 활성이 없는 것으로 기술되지만, 약학적 첨가제의 특성 및 그들을 포함하는 투약 형태 사이에 관계가 있음을 당해 분야에서 인지하고 있다.
담체 또는 희석제로서의 용도에 적합한 약학적 첨가제는 당해 분야에 널리 공지되어 있으며, 다양한 제형으로 사용될 수 있다. 예를 들어, Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th Ed., A.R. Gennaro, Editor, Mack Publishing Company(1990); Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 20th Ed., A.R. Gennaro, Editor, Lippincott Williams & Wilkins(2000); Handbook of Pharmaceutical Excipients, 3rd Ed., A.H. Kibbe, Editor, American Pharmaceutical Association, and Pharmaceutical Press(2000); and Handbook of Pharmaceutical Additives, compiled by Michael and Irene Ash, Gower(1995)를 참조하며, 이들 각각은 모든 목적을 위해 참고로 본 명세서에 포함된다.
정제와 같은 경구형 고용 투약 형태는 일반적으로 하나 이상의 약학적 첨가제를 포함하는데, 상기 약학적 첨가제는 예를 들어 만족할 만한 가공 및 압축 특성을 부여하는 데 도움을 주거나 상기 정제에 추가적인 원하는 물리적 특성을 제공한다. 이러한 약학적 첨가제는 희석제, 결합제, 글리던트(glidant), 윤활제, 붕해제, 착색제, 풍미제, 감미제, 중합체, 왁스 또는 다른 용해 지연 물질로부터 선택될 수 있다.
정맥 내 투여를 위한 조성물은 일반적으로 정맥 유액, 즉, 당, 아미노산 또는 전해질과 같은 단순한 화합물의 멸균 용액을 일반적으로 포함하는데, 이는 순환계에 의해 쉽게 전달되고 동화될 수 있다. 이러한 유액은 USP 주사를 위한 물로 제조된다.
비경구 투여를 위한 투약 형태는 일반적으로 유액, 특히 정맥 유액, 즉, 당, 아미노산 또는 전해질과 같은 단순한 화합물의 멸균 용액을 일반적으로 포함하는데, 이는 순환계에 의해 쉽게 전달되고 동화될 수 있다. 이러한 유액은 일반적으로 USP 주사를 위한 물로 제조된다. 정맥(IV) 용도로 흔히 사용되는 유액은 Remington, The Science and Practice of Pharmacy[전체 인용은 이전에 제공됨]에 개시된 하기를 포함하는 유액이다:
ㆍ 알콜, 예를 들어 5% 알콜(예를 들어, 5% 포도당 및 물("D5/W"), 또는 생리 식염수("NSS") 내의 D5/W를 포함하는, 포도당 및 물("D/W") 또는 NSS 내의 D/W에서)
ㆍ 아미노신(Aminosyn), 프리아민(FreAmine), 트라바졸(Travasol)과 같은 합성 아미노산, 예를 들어 각각 3.5 또는 7; 8.5; 3.5, 5.5 또는 8.5%;
ㆍ 암모늄 클로라이드, 예를 들어 2.14%;
ㆍ 덱스트란 40, NSS에서 10% 또는 D5/W에서 10%;
ㆍ 덱스트란 70, NSS에서 6% 또는 D5/W에서 6%;
ㆍ 포도당(글루코스, D5/W) 예를 들어 2.5-50%;
ㆍ 포도당 및 염화나트륨 예를 들어 5-20% 포도당 및 0.22-0.9% NaCl;
ㆍ 유산을 가한 링거액(Hartmann's) 예를 들어, NaCl 0.6%, KCl 0.03%, CaCl2 0.02%
ㆍ 유산(lactate) 0.3%;
ㆍ 만니톨 예를 들어 5%, 선택적으로 포도당 10% 또는 NaCl 15 또는 20%와의 조합으로 사용
ㆍ 전해질, 포도당, 프룩토스, 전화당 링거액의 다양한 조합을 가진 다중 전해질 용액, 예를 들어, NaCl 0.86%, KCl 0.03%, CaCl2 0.033%;
ㆍ 탄산수소나트륨 예를 들어, 5%;
ㆍ 염화나트륨 예를 들어, 0.45, 0.9, 3 또는 5%;
ㆍ 소듐 락테이트 예를 들어, 1/6M; 및
ㆍ 주사용 멸균수
이러한 Ⅳ 유액의 pH는 당해 분야에 알려진 바와 같이 다양하며, 통상적으로 3.5 내지 8이다.
본 발명의 화합물들은 단독으로, 또는 다른 치료, 즉 조사(radiation) 또는 미세소관 형성에 작용하는 탁산(taxane)류나 토포이소메라제 I 억제제의 캄프토텐신류와 같은 다른 화학치료제와 병행하여 투여할 수 있다. 투여되는 경우, 다른 화학치료제는 본 발명의 활성제의 투여 전, 동시(개별적인 투약 형태 또는 결합된 투약 형태로) 또는 투여 후에 투여될 수 있다.
하기의 실시예들은 상술한 발명을 사용하는 방식을 보다 충분히 개시할 뿐만 아니라 본 발명의 다양한 실시태양들을 수행하는데 고려되는 최선의 방식을 나타낸다. 이들 실시예가 본 발명의 진정한 범위를 결코 제한하지 않으며, 오히려 예시를 위한 목적으로 제공된다고 이해된다. 모출원을 포함하며, 모출원 뿐만 아니라 본 명세서에 인용된 모든 문헌들은, 각 개별 문헌이 특이적 및 개별적으로 본 명세서에 전체의 개시가 본 명세서에 참고로 포함됨이 표시되듯이, 본 명세서에 참고로 포함된다.
하기 실시예들은 상술한 발명을 사용하는 방식을 보다 충분히 개시할 뿐만 아니라 본 발명의 다양한 실시태양들을 수행하는데 고려되는 최선의 방식을 나타낸다. 이들 실시예가 본 발명의 진정한 범위를 결코 제한하지 않으며, 오히려 예시를 위한 목적으로 제공된다고 이해된다. 본 명세서에 인용된 모든 참고문헌은 그들 내용 전체가 참고로 포함된다.
실시예 1:
Figure 112006089181412-PCT00102
DMF(150mL) 내의 4-이소프로폭실벤조산 1(25g, 140mmol)에 NCS(24g, 182mmol)를 가하였다. 상기 반응 혼합물을 밤새 교반하였다. H2O(500mL)을 상기 반응 혼합물에 가하였다. 침전물을 모아 물로 세척하고 진공건조시켜 화합물 2(26.4g, 88%)를 백색 고체로 수득하였으며, 이는 추가의 정제 없이 후속 단계에서 사용되었다. LRMS(M+H+) m/z 213.0.
DCM 내의 화합물 2(20g, 93mmol)의 용액에, 펜타플루오로트리플루오로아세테이트(20mL, 112mmol) 및 트리에틸아민(17mL, 112mmol)을 0℃에서 가하였다. 상기 반응 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 상기 용액을 농축하고 플래시 컬럼 크로마토그래피(100% DCM)로 상기 혼합물을 정제하여, 화합물 3(35g, quant.)을 백색 고체로 수득하였다.
DMF 내의 화합물 3의 용액(0.2M)에 아미노산(1.2당량) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(3당량)을 가하였다. 상기 반응을 LC/MS로 관찰하였다. 반응 종료 후, 메틸아민(0.2M in TMF, 1.5당량) 및 HBTU(1.5당량)를 상기 반응 용액에 가하였다. 상기 반응 혼합물을 4시간 동안 교반하였다. 수득물을 HPLC 또는 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 4를 수득하였다.
실시예 2:
Figure 112006089181412-PCT00103
DMF(20mL) 내의 H-Phe(4-Br)-OH(2, 2.5g, 10mmol)의 용액에 화합물 3(4.7g, 12mmol) 및 디이소프로필에틸아민(5.4mL, 30mmol)을 실온에서 가하였다. 상기 반응 혼합물을 LC/MS로 관찰하였다. 반응 종료 후, 메틸아민(2M in THF, 7.7mL, 15mmol) 및 HBTU(5.8g, 15mmol)를 상기 반응 용액에 가하였다. 상기 반응 혼합물을 2일간 교반하였다. 상기 혼합물을 여과하고, 여과액을 아세토니트릴 및 H2O의 혼합물을 사용하는 RP-HPLC 상에서 정제하여 화합물 4(2.3g, 50%)를 수득하였다. LRMS(M+H+) m/z 455.0.
디옥산(1mL) 내의 화합물 4(71mg, 0.16mmol)의 현탁액에 피페라진(16mg, 0.19mmol), 팔라듐(II) 아세테이트(4mg, 0.016mmol), 디사이클로헥실포스피노-2'-(N,N'-디메틸아미노)-바이페닐(6mg, 0.016mmol) 및 세슘 카보네이트(104mg, 0.32mmol)를 가하였다. 수득된 혼합물을 110℃에서 36시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하였다. 유기층을 포화 NaHCO3(20mL) 및 브라인(brine)으로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고 농축하였다. 잔류물을 아세토니트릴 및 H2O의 혼합물을 사용하는 RP-HPLC로 정제하여 화합물 1a(6mg, 8%)를 수득하였다. LRMS(M+H+) m/z 459.2.
실시예 3:
Figure 112006089181412-PCT00104
DMF(5mL) 내의 H-Tyr-NH2HCl(2, 830mg, 3.8mmol)의 용액에 화합물 3(1.8g, 4.5mmol) 및 디이소프로필에틸아민(3.4mL, 19mmol)을 실온에서 가하였다. 상기 반응 혼합물을 20시간 동안 교반하고 물을 가한 후 여과하였다. 백색 침전물이 DCM 및 메탄올 내에서 재결정화하여 백색 결정의 화합물 4(1.120g, 78%)를 수득하였다. LRMS(M+H+) m/z 377.1.
DMF(1mL) 내의 화합물 4(50mg, 0.13mmol) 용액에 (s)-(+)-3-브로모-2-메틸-1-프로판올(0.083mL, 0.8mmol) 및 탄산칼륨(110mg, 0.8mmol)을 가하였다. 수득된 혼합물을 50℃에서 15시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 여과하고, 상기 여과액을 아세토니트릴 및 H2O의 혼합물을 사용하는 RP-HPLC로 정제하여 화합물 1b(30mg, 51%)를 수득하였다. LRMS(M+H+) m/z 449.1.
실시예 4:
Figure 112006089181412-PCT00105
DMF(50mL) 내의 H-Tyr-OBut(2, 1.9g, 8mmol)의 용액에 화합물 3(2.4g, 6.2mmol) 및 디이소프로필에틸아민(3.3mL, 19mmol)을 실온에서 가하였다. 상기 반응 혼합물을 2시간 동안 교반하였다. 수득된 용액을 EtOAc(200mL)로 희석하고 포화 NaHCO3(50mL)로 세척하였다. 유기층을 분리하고, 브라인으로 세척한 후, Na2SO4로 건조시키고 농축하여 황색 고체를 수득하였다. 디클로로메탄(10mL) 내의 황색 고체 용액에 트리플루오로아세트산(30mL)을 가하였다. 상기 혼합물을 12시간 동안 실온에서 교반한 후 감압 하에서 농축하였다. 잔류물을 진공건조하여 화합물 4(3.1g)를 수득하고, 이를 추가의 정제 없이 후속 단계에 사용하였다. LRMS(M-H+) m/z 376.1.
DMF(25mL) 내의 화합물 4(3.1g, 8mmol)의 화합물 용액에 글리신아미드 염산염(1.1g, 9.6mmol), 디이소프로필에틸아민(7mL, 40mmol) 및 HBTU(3.6g, 9.6mmol)을 가하였다. 반응 혼합물을 15시간 동안 교반한 후, 용액을 에틸 아세테이트로 묽히고 포화 NaHCO3로 세척하였다. 유기층을 분리하고, 브라인으로 세척한 후, Na2SO4로 건조시키고 농축하였다. 수득된 조(crude) 용액을 아세토니트릴 및 H2O의 혼합물을 사용하는 RP-HPLC로 정제하여 화합물 5(38mg, 35%)를 수득하였다. LRMS(M+H+) m/z 434.1.
DMF(1mL) 내의 화합물 5(100mg, 0.23mmol) 용액에 사이클로프로필메틸브로마이드(0.18mL, 1.84mmol) 및 탄산칼륨(317mg, 2.3mmol)을 가하였다. 수득된 혼합물을 80℃에서 10시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 여과하고, 여과액을 아세토니트릴 및 H2O의 혼합물을 사용하는 RP-HPLC로 정제하여 화합물 1c(36mg, 34%)을 수득하였다. LRMS(M+H+) m/z 488.1.
실시예 5:
Figure 112006089181412-PCT00106
DMF(1mL) 내의 화합물 4(80mg, 0.2mmol) 용액에 (±)-3-브로모-1-페닐-2-피롤리디논(250mg, 1mmol) 및 탄산칼륨(235mg, 1.7mmol)을 가하였다. 수득된 혼합물을 110℃에서 10시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 여과하고, 여과액을 아세토니트릴 및 H2O의 혼합물을 사용하는 RP-HPLC로 정제하여 화합물 5(38mg, 35%)을 수득하였다. LRMS(M+H+) m/z 536.1.
실시예 6:
Figure 112006089181412-PCT00107
DMF(1mL) 내의 화합물 4(70mg, 0.19mmol) 용액에 3-(히드록시메틸)피리딘(0.023mL, 0.23mmol), 트리페닐포스핀(100mg, 0.38mmol) 및 디이소프로필아조디카복실레이트(0.055mL, 0.38mmol)를 가하였다. 수득된 혼합물을 실온에서 20시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 농축하고, 용리액으로 에틸아세테이트 및 헥산의 혼합물을 사용하여 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 1f(22mg, 25%)을 수득하였다. LRMS(M+H+) m/z 468.2.
실시예 7:
Figure 112006089181412-PCT00108
톨루엔(2mL) 내의 화합물 4(50mg, 0.12mmol) 용액에 2-(플루오로페닐)보론산(20mg, 0.14mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(42mg, 0.04mmol) 및 2M 탄산나트륨(0.18mL, 0.36mmol)을 가하였다. 수득된 혼합물을 100℃에서 90분 동안 교반하였다. 수득된 용액을 아세토니트릴 및 H2O의 혼합물을 사용하는 RP-HPLC로 정제하여 화합물 5(22mg, 40%)를 수득하였다. LRMS(M+H+) m/z 469.2.
실시예 8:
Figure 112006089181412-PCT00109
DMF(1mL) 내의 화합물 4(45mg, 0.1mmol) 용액에 비스(피나콜레이트)디보론(30mg, 0.12mmol), 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센-팔라듐(Ⅱ)디클로라이드 디클로로메탄 착물(17mg, 0.02mmol) 및 아세트산칼륨(39mg, 0.4mmol)을 가하였다. 수득된 혼합물을 80℃에서 1시간 동안 교반하였다. 상기 수득된 혼합물을 4-브로모-3,5-디메틸이속사졸(35mg, 0.2mmol) 및 2M 탄산나트륨(0.4mL, 0.8mmol)에 가하였다. 수득된 잔사물을 여과하고, 여과액을 아세토니트릴 및 H2O의 혼합물을 사용하는 RP-HPLC로 정제하여 화합물 1h(23mg, 49%)을 수득하였다. LRMS(M+H+) m/z 470.1.
실시예 9:
Figure 112006089181412-PCT00110
DMF(1mL) 내의 화합물 4(62mg, 0.14mmol) 용액에 비스(피나콜레이트)디보론(42mg, 0.16mmol), 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센-팔라듐(II)디클로라이드 디클로로메탄 착물(34mg, 0.04mmol) 및 아세트산 칼륨(54mg, 0.55mmol)을 가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 1시간 동안 교반하였다. 수득된 혼합물을 N-메틸-2-브로모벤짐이미다졸(58mg, 0.27mmol) 및 2M 탄산나트륨(0.54mL, 1.08mmol)을 가하였다. 혼합물을 80℃에서 60분 동안 교반하였다. 상기 수득된 용액을 에틸아세테이트(20mL)로 희석하고, 포화 NaHCO3로 세척하고 농축하였다. 유기층을 분리하고, 브라인으로 세척한 후, Na2SO4로 건조시키고 농축하였다. 상기 수득된 잔류물을 아세토니트릴 및 H2O의 혼합물을 사용하는 RP-HPLC로 정제하여 화합물 1i(44mg, 64%)을 수득하였다. LRMS(M+H+) m/z 505.1.
실시예 10:
Figure 112006089181412-PCT00111
DMF(1mL) 내의 화합물 4(50mg, 0.13mmol) 용액에 비스(피나콜레이트)디보론(34mg, 0.13mmol), 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센-팔라듐(II)디클로라이드 디 클로로메탄 착물(27mg, 0.03mmol) 및 아세트산칼륨(43mg, 0.44mmol)을 가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 1시간 동안 교반하였다. 수득된 혼합물에 3-브로모티오펜-2-카보니트릴(41mg, 0.22mmol) 및 2M 탄산나트륨(0.44mL, 0.88mmol)을 가하였다. 혼합물을 90분 동안 80℃에서 교반하였다. 상기 수득된 잔류물을 여과하고, 여과액을 아세토니트릴 및 H2O의 혼합물을 사용하는 RP-HPLC로 정제하여 화합물 5(20mg, 37%)를 수득하였다. LRMS(M+H+) m/z 482.1
실시예 11:
Figure 112006089181412-PCT00112
톨루엔(2mL) 내의 화합물 4(85mg, 0.2mmol) 용액에 1-t-부틸-1,3-디하이드로-이미다졸-2-온(53mg, 0.4mmol), 요오드화구리(I)(18mg, 0.1mmol), 트랜스-1,2-디아미노-사이클로헥산(11mg, 0.1mmol) 및 탄산세슘(124mg, 0.4mmol)을 가하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 4시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 여과하고, 여과액을 농축하였다. 상기 수득된 잔류물을 여과하고, 여과액을 아세토니트릴 및 H2O의 혼합물을 사용하는 RP-HPLC로 정제하여 화합물 1k(27mg, 28%)을 수득하였다. LRMS(M+H+) m/z 513.1.
실시예 12:
Figure 112006089181412-PCT00113
디옥산(2mL) 내의 화합물 4(100mg, 0.2mmol) 용액에 벤즈이미다졸(39mg, 0.33mmol), 요오드화구리(I)(8.4mg, 0.04mmol), 1,10-페난트롤린(16mg, 0.1mmol) 및 탄산세슘(144mg, 0.44mmol)을 가하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 15시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 여과하고, 여과액을 농축하였다. 상기 수득된 잔류물을 여과하고, 여과액으로 아세토니트릴 및 H2O의 혼합물을 사용하는 RP-HPLC로 정제하여 화합물 1l(5.7mg, 6%)을 수득하였다. LRMS(M+H+) m/z 491.1.
실시예 13:
Figure 112006089181412-PCT00114
톨루엔(1mL) 내의 화합물 4(60mg, 0.16mmol) 용액에 2-클로로벤짐이미다졸(50mg, 0.32mmol), 요오드화구리(I)(9mg, 0.05) 및 탄산세슘(105mg, 0.32mmol)을 가하였다. 반응 혼합물을 110℃에서 28시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 여과하고, 여과액을 아세토니트릴 및 H2O의 혼합물을 사용하는 RP-HPLC로 정제하여 화합물 1m(8mg, 10%)을 수득하였다. LRMS(M+H+) m/z 493.0.
실시예 14:
Figure 112006089181412-PCT00115
톨루엔(1mL) 내의 화합물 4(50mg, 0.1mmol) 용액에 페놀(21mg, 0.2mmol), 요오드화구리(I)(6mg, 0.03mmol) 및 탄산세슘(72mg, 0.2mmol)을 가하였다. 반응 혼합물을 115℃에서 5시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 여과하고, 여과액을 농 축하였다. 상기 수득된 잔류물을 용리액으로 에틸아세테이트 및 헥산의 혼합물을 사용하는 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 1n(23mg, 45%)을 수득하였다. LRMS(M+H+) m/z 467.1
실시예 15:
Figure 112006089181412-PCT00116
Figure 112006089181412-PCT00117
DMF(30mL) 내의 화합물 1(2.3mg, 12.6mmol) 용액에 화합물 2(4.0g, 10.5mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(5.2mL, 30mmol)을 가하였다. 반응 혼합물을 LC/MS로 관찰하였다. 수득된 용액은 추가 정제 없이 후속 단계에 사용되었다. LRMS(M+H+) m/z 377.1.
DMF(6mL, ~2mmol) 내의 조(crude) 3 용액에 글리신아미드 HCl(330mg, 3mmol), HBTU(1.14g, 3mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(522㎕, 3mmol)을 가하였 다. 반응액을 밤새 교반하였다. 수득된 조 생성물을 아세토니트릴 및 H2O의 혼합물을 사용하는 RP-HPLC로 정제하여 화합물 4(600mg, 화합물 2로부터 69%)를 수득하였다. LRMS(M+H+) m/z 433.1.
실시예 16:
Figure 112006089181412-PCT00118
DMF(15mL, ~5.25mmol) 내의 조(crude) 3 용액에 메틸아민(2M in THF, 4mL, 8mmol) 및 HBTU(3g, 7.9mmol)을 가하였다. 반응 혼합물을 밤새 교반하였다. 상기 혼합물을 에틸아세테이트(200mL)로 희석하였다. 유기층을 H2O, 브라인으로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고 농축하였다. 수득된 조(crude) 5를 추가 정제 없이 후속 단계에 사용하였다. LRMS(M+H+) m/z 390.1.
DCM(2mL) 내의 조(crude) 5(75mg, ~0.2mmol) 용액에 벤조일클로라이드(23㎕, 0.2mmol) 및 N,N-다이소프로필에틸아민(35㎕, 0.2mmol)을 가하였다. 반응 혼합물을 밤새 교반하였다. 상기 용액을 농축하고 아세토니트릴 및 H2O의 혼합물을 사용하는 RP-HPLC로 정제하여 화합물 6(36mg, 화합물 2로부터 40%)을 수득하였다. LRMS(M+H+) m/z 494.1.
실시예 17:
Figure 112006089181412-PCT00119
DCM(2mL) 내의 화합물 5(75mg, ~0.2mmol) 용액에 페닐 이소시아네이트(26㎕, 0.24mmol)을 가하였다. 반응 혼합물을 밤새 교반하였다. 수득된 용액을 농축하고 아세토니트릴 및 H2O의 혼합물을 사용하는 RP-HPLC로 정제하여 화합물 7(40mg, 화합물 2로부터 39%)을 수득하였다. LRMS(M+H+) m/z 509.1.
실시예 18:
Figure 112006089181412-PCT00120
DCM(3mL) 내의 화합물 5(75mg, 0.19mmol) 용액에 이소부틸 클로로포르메이트(38㎕, 0.29mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(50㎕, 0.29mmol)을 가하였다. 반응 혼합물을 밤새 교반하였다. 수득된 용액을 농축하고 아세토니트릴 및 H2O의 혼합물을 사용하는 RP-HPLC로 정제하여 화합물 8(45mg, 48%)을 수득하였다. LRMS(M+H+) m/z 490.1.
실시예 19:
Figure 112006089181412-PCT00121
DCM(5mL) 내의 화합물 5(75mg, 0.19mmol) 용액에 디메틸설파모일 클로라이드(30㎕, 0.29mmol), N,N-디이소프로필에틸아민(50㎕, 0.29mmol) 및 DMAP(50mg, 0.4mmol)을 가하였다. 반응 혼합물을 밤새 교반하였다. 그 후, 상기 반응 혼합물을 30℃로 가열하여 8시간 동안 계속하여 교반하였다. 상기 수득된 용액을 농축하 고 아세토니트릴 및 H2O의 혼합물을 사용하는 RP-HPLC로 정제하여 화합물 9(30mg, 32%)을 수득하였다. LRMS(M+H+) m/z 497.1.
실시예 20:
Figure 112006089181412-PCT00122
Figure 112006089181412-PCT00123
에틸아세테이트(60mL) 및 물(20mL) 내의 H-Phe(4-COOtBu)-OH(5.8g, 22mmol) 용액에 산화백금(Ⅳ)(400mg, 1.8mmol) 및 아세트산(50㎖)을 가하였다. 반응 혼합물을 20시간 동안 H2(60psi)를 흘려주는 조건 하에서 교반하였다. PTFE(0.45㎛) 필터를 통한 여과로 촉매를 제거하고, 용매를 증발시켜 화합물 2(5.9g)를 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 후속 단계에 사용하였다. LRMS(M+H+) m/z 272.1.
DMF(30mL) 내의 화합물 2(6.9g, 18mmol) 용액에 화합물 3(5.9g, 21.8mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(9.5mL, 54.3mmol)을 가하였다. 반응을 LC/MS로 관찰하였다. 반응 종료 후, THF 내의 2M 메틸아민(13.6mL, 27mmol), HOBt(4g, 27mmol) 및 HBTU(10g, 27mmol)를 반응 용액에 가하였다. 상기 반응액을 4시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 에틸아세테이트(60mL)로 희석하고 포화 NaHCO3(20mL)로 세척하였다. 유기층을 분리하고, 수용액층을 에틸아세테이트(2×50mL)로 추출하였다. 혼합된 유기층을 브라인으로 세척하고 황산나트륨으로 건조시킨 후 농축하였다. 수득된 조(crude) 생성물을 용리액으로 에틸아세테이트 및 헥산의 혼합물을 사용하여 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 4(시스 이성질체 808mg, 1.68mmol, 트랜스 이성질체 300mg, 0.63mmol)을 수득하였다. LRMS(M+H+) m/z 481.1.
디클로로메탄(20mL) 내의 화합물 4(290mg, 0.6mmol) 용액에 트리플루오로아세트산(5mL)을 가하였다. 수득된 용액을 실온에서 1시간 동안 교반한 후 감압 하에서 농축하였다. 잔류물을 용리액으로 99% 에틸아세테이트 및 1% 아세트산의 혼합물을 사용하여 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 백색 고체의 화합물 5(140mg, 55%)를 수득하였다. LRMS(M+H+) m/z 425.1.
DMSO(5mL) 내의 화합물 5(330mg, 0.7mmol) 용액에 암모늄 클로라이드(83mg, 1.5mmol), 디이소프로필에틸아민(0.27mL, 1.5mmol) 및 HBTU(580mg, 1.5mmol)을 가하였다. 수득된 용액을 15시간 동안 실온에서 교반하였다. 그 후, 추가의 암모늄 클로라이드(37mg, 0.7mmol), 디이소프로필에틸아민(0.12mL, 0.7mmol) 및 HBTU(266mg, 0.7mmol)를 가하였다. 추가로 5시간을 더 교반하고, 혼합물을 에틸아세테이트(50mL)로 희석한 후, 포화 NaHCO3(20mL)로 세척하였다. 유기층을 분리하고, 수용액층을 에틸아세테이트(2×50mL)로 추출하였다. 혼합된 유기층을 브라인으로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시킨 후, 농축하여 엷은 황색의 조 용액을 수득하였다. 잔류물을 아세토니트릴 및 H2O의 혼합물을 사용하는 RP-HPLC로 정제하여 화합물 6(128mg, 30%)을 수득하였다. LRMS(M+H+) m/z 424.1.
DMF(2mL) 내의 화합물 6(94mg, 0.2mmol) 용액에 0℃의 시아누릭 클로라이드(45mg, 0.2mmol)를 가하고, 반응 혼합물을 질소 하에서 교반하였다. 1시간 후, 반응 용액을 농축하여 화합물 7(79mg)을 수득하고, 이를 추가의 정제 없이 후속 단계에 사용하였다. LRMS(M+H+) m/z 406.1.
메탄올(2mL) 내의 화합물 7(17mg, 0.04mmol) 용액에 15분 동안 HCl의 흐름 하에서 교반하였다. 그 후, 질소 흐름이 반응 혼합물을 통하여 기포발생하게 하였다. 1시간 후, 상기 반응 용액을 농축하여 화합물 8을 수득하고, 이를 추가의 정제 없이 후속 단계에서 사용하였다. LRMS(M+H+) m/z 438.1.
아세트산(2mL) 내의 조(crude) 8(17mg, ~0.04mmol) 용액에 o-페닐렌디아민(50mg, 0.46mmol)을 가하고, 수득된 용액을 80℃에서 1시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 농축하고 용리액으로 디클로로메탄 내의 5% 메탄올을 사용하여 예비 박층 크로마토그래피로 정제하고 백색 고체를 수득하였다. 상기 고체를 아세 토니트릴 및 H2O의 혼합물을 사용하는 RP-HPLC로 정제하여 화합물 9(9mg, 45%)를 수득하였다. LRMS(M+H+) m/z 497.1.
실시예 21:
Figure 112006089181412-PCT00124
DMF(1mL) 내의 화합물 5(50mg, 0.12mmol) 용액에 벤질아민(16mg, 0.14mmol) 및 HATU(57mg, 0.14mmol)를 가하였다. 반응 혼합물을 3시간 동안 실온에서 교반하였다. 수득된 용액을 여과하고 여과액을 아세토니트릴 및 H2O의 혼합물을 사용하는 RP-HPLC로 정제하고 화합물 6(16mg, 26%)을 수득하였다. LRMS(M+H+) m/z 514.1.
실시예 22-24:
Figure 112006089181412-PCT00125
Figure 112006089181412-PCT00126
에탄올(60mL), 메탄올(20㎖), 아세트산(60㎖) 및 물(30㎖) 내의 H-Phe(4-NHBoc)-OH(4.8g, 17.1mmol) 용액에 산화백금(Ⅳ)(360mg, 1.6mmol)을 가하였다. 반응 혼합물을 20시간 동안 H2(45psi) 흐름 하에서 교반하였다. PTFE(0.45㎛) 필터를 통한 여과에 의해 촉매를 제거하고, 용매를 증발시켜 화합물 2(5g)를 수득하였으며, 이를 추가의 정제 없이 후속 단계에 사용하였다. LRMS(M+H+) m/z 287.1.
DMF(20mL) 내의 조(crude) 2(3.2g, 11.2mmol) 용액에 화합물 3(3.8g, 10mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(5.2mL, 30mmol)을 가하였다. 반응을 LC/MS 로 관찰하였다. 반응 종료 후, 메틸아민(2M in THF, 7.5mL, 15mmol) 및 HBTU(5.7g, 15mmol)를 반응 용액에 가하였다. 반응액을 밤새 교반하였다. 상기 혼합물을 에틸아세테이트(60mL)로 묽히고 포화 NaHCO3(20mL)로 세척하였다. 유기층을 분리하고, 수용액상을 에틸아세테이트(2×50mL)로 추출하였다. 혼합된 유기층을 브라인으로 세척하고, 황산나트륨으로 세척한 후, 농축하였다. 수득된 조 용액을 아세토니트릴 및 H2O의 혼합물을 사용하는 RP-HPLC로 정제하여 화합물 4(1.0g, 화합물 1로부터 18%)를 수득하였다. LRMS(M+H+) m/z 496.1.
디클로로메탄(25mL) 내의 화합물 4(1.0g, 2.0mmol) 용액에 트리플루오로아세트산(8mL)을 가하였다. 수득된 용액을 실온에서 4시간 동안 교반한 후, 감압 하에서 농축하였다. 잔류물을 아세토니트릴 및 H2O의 혼합물을 사용하는 RP-HPLC로 정제하여 화합물 5(820mg, 79%)를 수득하였다. LRMS(M+H+) m/z 396.1.
THF(3mL) 내의 화합물 5(75mg, 0.16mmol) 용액에 4-플루오로벤조일 클로라이드(28㎕, 0.23mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(100㎕, 0.57mmol)을 가하였다. 반응 혼합물을 밤새 교반하였다. 그 후, 수득된 용액을 농축하고 아세토니트릴 및 H2O의 혼합물을 사용하는 RP-HPLC로 정제하여 화합물 6(65mg, 78%)을 수득하였다. LRMS(M+H+) m/z 518.1.
Figure 112006089181412-PCT00127
THF(3mL) 내의 화합물 5(75mg, 0.16mmol) 용액에 이소부틸 클로로포르메이트(30㎕, 0.23mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(100㎕, 0.57mmol)을 가하였다. 반응 혼합물을 밤새 교반하였다. 그 후, 수득된 용액을 농축하고 아세토니트릴 및 H2O의 혼합물을 사용하는 RP-HPLC로 정제하여 화합물 7(62mg, 78%)을 수득하였다. LRMS(M+H+) m/z 496.1.
Figure 112006089181412-PCT00128
THF(3mL) 내의 화합물 5(75mg, 0.16mmol) 용액에 tert-부틸 이소시아네이트(26㎕, 0.23mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(100㎕, 0.57mmol)을 가하였다. 반응 혼합물을 밤새 교반하였다. 그 후, 수득된 용액을 농축하고 아세토니트릴 및 H2O의 혼합물을 사용하는 RP-HPLC로 정제하여 화합물 7(55mg, 69%)을 수득하였다. LRMS(M+H+) m/z 495.1.
실시예 25:
Figure 112006089181412-PCT00129
아세토니트릴(5mL) 내의 Boc-L-세린-베타-락톤 28(200mg, 1.07mmol) 용액에 화합물 29(154mg, 1.07mmol)를 가하였다. 반응 혼합물을 56℃에서 밤새 교반하였다. 감압 하에서 농축하여 화합물 30을 수득하였다.
상기 조(crude) 30을 DMF(1mL) 내에 재용해하고, 메틸아민(2M in THF)(0.54mL, 1.08mmol) 및 HBTU(404mg, 1.07mmol)로 처리하였다. 상기 혼합물을 1시간 동안 교반한 후, 여과하고, 여과액을 아세토니트릴 및 H2O을 사용하여 역상 HPLC(C18)로 정제하고 화합물 31(50.0g, 14%)을 수득하였다.
DCM(5mL) 내의 화합물 31(50.0g, 0.145mmol) 용액에 TFA(5㎖)를 실온에서 가하였다. 상기 반응 혼합물을 20분 동안 교반하였다. 감압 하에서 용매를 증발시키고, DMF(100mL) 내에서 잔류물을 다시 현탁한 후, 화합물 6(66.3mg, 0.174mmol) 및 디이소프로필에틸아민(51㎕, 0.290mmol)을 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 교반한 후, 감압 하에서 농축하고 잔류물을 플래시 실리카겔 컬럼(헥산:EtOAc, 1:1)을 사용하여 정제하고 화합물 32(50.0mg, 78.2%)를 수득하였다. LRMS(M+H+) m/z 441.1.
실시예 26:
Figure 112006089181412-PCT00130
물(1mL) 및 메탄올(1mL) 내의 화합물 40(50.0g, 0.0874mmol) 용액에 EDTA(88.1mg, 0.262mmol) 및 Hg(OAc)2(83.7mg, 0.262mmol)를 가하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 1시간 교반한 후, 감압 하에서 농축하였다. 잔류물을 플래시 실리카겔 컬럼(DCM:MeOH, 10:1)으로 정제하여 화합물 41(29.6mg, 71%)을 수득하였다. LRMS(M+H+) m/z 472.4.
실시예 27:
Figure 112006089181412-PCT00131
DMF(20mL) 내의 화합물 51(1.0g, 8.76mmol) 용액에 화합물 6(3.34g, 8.76mmol) 및 디이소프로필에틸아민(2.30mL, 13.1mmol)을 실온에서 가하였다. 반응 혼합물을 역상 HPLC/MS에 의하여 관찰하였다. 반응 종료 후, THF(8.80mL, 17.5mmol) 및 HBTU(4.97g, 13.1mmol)를 반응 용액에 첨가하였다. 1시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 농축하고 플래시 실리카겔 컬럼(헥산:EtOAc, 1:1)으로 정제하여 화합물 53(1.0g, 35.3%)을 수득하였다.
에탄올(20mL) 내의 화합물 53(1.0g, 3.09mmol) 용액에 트리에틸아민(0.517mL, 3.71mmol) 및 히드록시아민 염산염(258mg, 3.71mmol)을 가하였다. 24시간 동안 환류에서 교반한 후, 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 아세토니트릴 및 H2O의 혼합물을 사용하는 역상 HPLC(C18)로 정제하여 화합물 54(280mg, 25%)를 수득하였다.
THF(50mL) 내의 화합물 54(280mg, 0.785mmol)의 교반된 용액에 디이소프로필에틸아민(164㎕, 0.942mmol) 및 벤조일 클로라이드(100㎕, 0.864mmol)을 실온에서 가하였다. 반응 혼합물을 30분 동안 교반한 후, 상기 반응 혼합물을 농축하고 잔류물을 HOAc(100mL) 내에 용해시키고, 5시간 동안 환류에서 교반하였다. 감압 하에서 용매를 제거하고, 잔류물을 플래시 실리카겔 컬럼(헥산:EtOAc, 1:1)으로 정제하여 화합물 56(49mg, 14.1%)을 수득하였다. LRMS(M+H+) m/z 443.1.
실시예 28:
Figure 112006089181412-PCT00132
DMF(50mL) 내의 화합물 57(3.0g, 10.4mmol) 용액에 화합물 58(1.69g, 12.4mmol) 및 HBTU(5.92g, 15.6mmol)을 가하였다. 반응 혼합물을 역상 HPLC/MS로 관찰하였다. 5시간을 교반한 후, 용매를 감압 하에서 증발시키고 잔류물을 플래시 실리카겔 컬럼(헥산:EtOAc, 1:1)으로 정제하여 화합물 59(3.50g, 82%)를 수득하였다.
톨루엔(5mL) 내의 화합물 59(200mg, 0.491mmol) 용액에 Lawesson 시약(109mg, 0.270mmol)을 가하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 30분 동안 교반한 후,용매를 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 플래시 실리카겔 컬럼(헥산:EtOAc, 1:1)으로 정제하여 화합물 60(160mg, 80%)을 수득하였다.
DCM(5mL) 내의 화합물 60(150mg, 0.431mmol) 용액에 TFA(5mL)를 실온에서 가하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에서 증발시키고 잔류물 61(121mg, 100%)을 밤새 진공 하에서 건조하였다.
DMF(5mL) 내의 화합물 61(0.395mmol)의 교반된 용액에 화합물 6(180mg, 0.473mmol) 및 디이소프로필에틸아민(138㎕, 0.790mmol)을 실온에서 가하였다. 반응 혼합물을 HPLC/MS로 관찰하였다. 반응 종료 후, THF 내의 2M 메틸아민(395㎕, 0.790mmol) 및 HBTU(225mg, 0.593mmol)를 상기 반응 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 30분 동안 교반한 후, 혼합물을 여과하고, 여과액을 아세토니트릴 및 H2O의 혼합물을 사용하는 역상 HPLC(C18)로 정제하여 화합물 62(70.0mg, 38.6%)를 수득하였다. LRMS(M+H+) m/z 459.0.
실시예 29:
Figure 112006089181412-PCT00133
니트릴 1(640mg, 1.6mmol) 용액과 MeOH(25㎖)을 0℃에서 HCl 가스로 포화시켰다. 반응 용기를 23℃로 따뜻하게 유지하도록 하였다. 23℃에서 2시간 후, 반응 용액을 진공 하에서 농축하여 화합물 2를 수득하고, 이를 추가의 정제 없이 사용하였다.
조 이미데이트(crude imidate) 2(50mg, 0.12mmol), 2-아미노-3-메틸-프로판올(36mg, 0.35mmol) 및 THF(1mL)를 80℃에서 30분간 교반하였다. 그 후, 반응 혼합물을 진공 하에서 농축하여 수득된 잔류물을 EtOAc(10mL)에 용해시키고 1N NaOH(5mL) 및 브라인(5mL)으로 세척하였다. 유기층을 MgSO4로 건조하고, 여과하여 진공 하에서 농축하였다. 수득된 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(실리카겔, 100% EtOAc)로 정제하여 25mg(43%)의 옥사졸 3을 수득하였다. LRMS(M+H+) m/z 486.3.
실시예 30:
Figure 112006089181412-PCT00134
조 이미데이트(crude imidate) 2(50mg, 0.12mmol), 페닐렌디아민(36mg, 0.32mmol) 및 아세트산(1mL)의 용액을 80℃에서 30분간 교반하였다. 그 후, 반응 혼합물을 진공 하에서 농축하여 수득된 잔류물을 EtOAc(10mL)에 용해시키고 1N NaOH(5mL) 및 브라인(5mL)으로 세척하였다. 유기층을 MgSO4로 건조하고, 여과하여 진공 하에서 농축하였다. 수득된 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(실리카겔, 1:3 헥산:EtOAc)로 정제하여 20mg(34%)의 벤즈이미다졸 3을 수득하였다. LRMS(M+H+) m/z 491.2.
실시예 31:
Figure 112006089181412-PCT00135
Figure 112006089181412-PCT00136
브로마이드 4(500mg, 1.1mmol), 4-메틸-1-펜틴-3-올(0.15mL, 1.32mmol), 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(Ⅱ) 클로라이드(390mg, 0.55mmol), 요오드화구리(52mg, 0.28mmol), 트리에틸아민(5mL) 및 DMF(10mL)의 용액을 100℃에서 3시간 교반하였다. 그 후, 반응 혼합물을 진공 하에서 농축하여 수득된 잔류물을 EtOAc(50mL)에 용해시키고 0.1N HCl(3×20mL) 및 브라인(20mL)으로 세척하였다. 유기층을 MgSO4로 건조하고, 여과하여 진공 하에서 농축하였다. 수득된 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(실리카겔, 1:1 헥산:EtOAc)로 정제하여 200mg(42%)의 아세틸렌 5를 수득하였다. LRMS(M+H+) m/z 471.2.
알콜 5(50mg, 0.12mmol), 데스-마틴 퍼요오디난(Dess-Martin periodinane)(90mg, 0.21mmol) 및 CH2Cl2(3mL)의 용액을 23℃에서 2시간 교반하였 다. 그 후, 반응 혼합물을 EtOAc(20mL)에 용해시키고 포화 수용액 NaHCO3(10mL) 및 브라인(20mL)으로 세척하였다. 유기층을 MgSO4로 건조하고, 여과하여 진공 하에서 농축하였다. 수득된 잔류물을 직접 사용하였다.
조(crude) 케톤 6(30mg, 0.06mmol), 하이드라진(0.13mL, 1.0M in THF) 및 DMF(1mL)의 용액을 23℃에서 12시간 교반하였다. 그 후, 반응 혼합물을 EtOAc(10mL)로 희석시키고 0.1N HCl(5mL) 및 브라인(5mL)으로 세척하였다. 유기층을 MgSO4로 건조하고, 여과하여 진공 하에서 농축하였다. 수득된 잔류물을 역상 HPLC(C18, 아세토니트릴/물)로 정제하여 5mg(18%)의 피라진 7을 수득하였다. LRMS(M+H+) m/z 483.2.
실시예 32:
Figure 112006089181412-PCT00137
브로마이드 4(500mg, 1.1mmol), 비스(피나콜레이트)디보론(420mg, 1.65mmol), 아세트산칼륨(433mg, 4.4mmol), [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]-디클로로팔라듐(Ⅱ)(180mg, 0.22mmol) 및 DMF(5mL)의 용액을 80℃에서 3분간 교반하였다. 그 후, 브로마이드 9(366mg, 4.65mmol) 및 Na2CO3(4.4mL, 2.0M in H2O)를 가하여 혼합물을 80℃에서 2시간 교반하였다. 그 후, EtOAc(50mL)로 희석시키고 유기층을 분리하여 유기층을 0.1N HCl(10mL) 및 브라인(10mL)으로 세척하였다. 유기 층을 MgSO4로 건조하고, 여과하여 진공 하에서 농축하였다. 수득된 잔류물을 역상 HPLC(C18, 아세토니트릴/물)로 정제하여 165mg(28%)의 티아졸 10을 수득하였다. LRMS(M+H+) m/z 531.2.
에스테르 10(165mg, 0.31mmol), 수산화칼륨(35mg, 0.62mmol), H2O(1mL), MeOH(1mL) 및 THF(2mL)의 용액을 50℃에서 2시간 교반하였다. 그 후, 반응 혼합물을 EtOAc(20mL)로 희석하고 1N HCl(5mL) 및 브라인(10mL)으로 세척하였다. 유기층을 MgSO4로 건조하고 여과하였으며 진공 하에서 농축하여 수득된 잔류물을 직접 사용하였다.
산 11(140mg, 0.28mmol), 펜타플루오로페놀 트리플루오로아세테이트 12(96㎕, 0.56mmol), 트리에틸아민(77㎕, 0.56mmol) 및 DMF(4mL)의 용액을 23℃에서 2시간 교반하였다. 그 후, 반응 혼합물을 EtOAc(20mL)로 희석하고 1N HCl(5mL), 포화 수용액 NaHCO3(5mL) 및 브라인(10mL)으로 세척하였다. 유기층을 MgSO4로 건조하고, 여과하여 진공 하에서 농축하였다. 수득된 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(실리카겔, 1:1 헥산:EtOAc)로 정제하여 80mg의 에스테르 13을 수득하였다.
에스테르 13(20mg, 0.03mmol), 이소프로필아민(5㎕, 0.06mmol) 및 THF(1mL)의 용액을 23℃에서 12시간 교반하였다. 그 후, 반응 혼합물을 EtOAc(20mL)로 희석하고 1N HCl(5mL), 포화 수용액 NaHCO3(5mL) 및 브라인(10mL)으로 세척하였다. 유기층을 MgSO4로 건조하고, 여과하여 진공 하에서 농축하였다. 수득된 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(실리카겔, 1:3 헥산:EtOAc)로 정제하여 9mg(55%)의 아마이드 14를 수득하였다. LRMS(M+H+) m/z 543.2.
실시예 33:
Figure 112006089181412-PCT00138
Figure 112006089181412-PCT00139
이미데이트 2(1.6g, 4.0mmol) 및, MeOH 내의 2.0M NH3(10mL) 용액을 23℃에서 12시간 교반하였다. 그 후, 반응 혼합물을 진공 하에서 농축하고 수득된 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(실리카겔, 1:10 CH2Cl2:MeOH)로 정제하여 1.3g(78%)의 아미딘 17을 수득하였다. LRMS(M+H+) m/z 417.2.
아미딘 17(50mg, 0.12mmol), 메틸이소부티릴아세테이트(17㎕, 0.12mmol) 및 NaOMe(0.5M in MeOH, 0.72mL)의 용액을 120℃에서 1시간 교반하였다. 그 후, 반응 혼합물을 진공 하에서 농축하고 수득된 잔류물을 역상 HPLC(C18, 아세토니트릴/물)로 정제하여 10mg(16%)의 피리미딘 18을 수득하였다. LRMS(M+H+) m/z 511.2.
실시예 34:
Figure 112006089181412-PCT00140
브로마이드 4(1.0g, 2.20mol), 디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐(Ⅱ)(154mg, 0.220mol), 트리부틸(1-에톡시비닐)주석(1.49mL, 4.41mmol) 및 톨루엔(15mL) 용액을 N2 분위기 하 100℃에서 6시간 교반하였다. LC/MS로 관찰하면서 반응 종료시에 반응 혼합물을 냉각하고, 셀라이트로 여과하여 진공 하에서 농축하였다. 수득된 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(실리카겔, 2:1:0.1 EtOAc:헥산:트리에틸아민)로 정제하여 540mg(55%)의 스티렌 19를 수득하였다. LRMS(M+H+) m/z 445.2.
화합물 19(540mg, 1.21mmol), THF:H2O(3:1, 12mL) 및 N-브로모-숙신이미드(216mg, 1.21mmol)의 용액을 23℃에서 15분간 교반하였다. 그 후, 반응 혼합물을 진공 하에서 농축하고 조 잔류물을 EtOAc(30mL)로 희석하였으며, 브라인(10mL)으로 세척하고 진공 하에서 농축하였다. 수득된 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토 그래피(실리카겔, 1:1 EtOAc:헥산)로 정제하여 210mg(35%)의 브로모케톤 20을 수득하였다. LRMS(M+H+) m/z 495.1.
브로모케톤 20(210mg, 0.42mmol), K2CO3(174mg, 1.26mmol), tert-부틸카바미딘 염산염(115mg, 0.84mmol) 및 DMF(4mL) 용액을 N2 분위기 하 23℃에서 18시간 교반하였다. 반응 혼합물을 고 진공(0.1mmHg) 하에서 농축하고 수득된 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(실리카겔, 4:1 EtOAc:헥산)로 정제하여 50mg(24%)의 이미다졸 21을 수득하였다. LRMS(M+H+) m/z 497.2.
실시예 35:
Figure 112006089181412-PCT00141
브로모케톤 20(25mg, 0.05mmol), K2CO3(14mg, 0.1mmol), 아세트아미드(6mg, 0.1mmol) 및 DMF(1mL) 용액을 100℃에서 4시간 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc(15mL)로 희석하고 브라인(3×10mL)으로 세척하고 진공 하에서 농축하였다. 수득된 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(실리카겔, 2:1 EtOAc:헥산)로 정제하여 5mg(22%)의 옥사졸 22를 수득하였다. LRMS(M+H+) m/z 446.2.
실시예 36:
Figure 112006089181412-PCT00142
브로모케톤 20(25mg, 0.05mmol), K2CO3(14mg, 0.1mmol), 시아노티오아세트아미드(10mg, 0.1mmol) 및 DMF(1mL) 용액을 100℃에서 4시간 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc(15mL)로 희석하고 브라인(3×10mL)으로 세척하여 진공 하에서 농축하였다. 수득된 잔류물을 역상 HPLC(C18, 아세토니트릴/물)로 정제하여 5mg(20%)의 티아졸 23을 수득하였다. LRMS(M+H+) m/z 497.2.
실시예 37:
Figure 112006089181412-PCT00143
브로모케톤 20(30mg, 0.06mmol), K2CO3(25mg, 0.18mmol), 페닐티오우레아(18mg, 0.12mmol) 및 DMF(1mL) 용액을 100℃에서 4시간 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc(15mL)로 희석하고 브라인(3×10mL)으로 세척하여 진공 하에서 농축하였다. 수득된 잔류물을 역상 HPLC(C18, 아세토니트릴/물)로 정제하여 10mg(30%)의 아미노티아졸 24를 수득하였다. LRMS(M+H+) m/z 549.2.
실시예 38:
Figure 112006089181412-PCT00144
Figure 112006089181412-PCT00145
아닐린 25(100mg, 0.25mmol), 진한 염산(1mL) 및 AcOH(1mL)를 -5℃로 냉각하였다. 그 후, NaNO2(20mg, 0.29mmol)를 1분간 상기 용액에 천천히 가하였다. 반응 용액을 -5℃에서 45분간 교반하여 디아조늄염 용액을 수득하였다.
다른 용기에 SO2를, AcOH(1mL) 및 염화구리(I)(6mg, 0.06mmol) 용액을 통해 청록색이 지속될 때까지 기포로 흘려주었다. 그 후, 디아조늄 용액을 SO2/CuCl 용액에 1분간 천천히 가하였다. 반응 용액의 내부 온도가 30℃ 이하가 되도록 교반하였다. 그 후, 수득된 반응 혼합물을 냉수(10mL)에 따르고, 디에틸에테르(3×10mL)로 추출하였으며, 유기층을 건조하고(MgSO4), 여과하였으며 진공 하에서 농축하였다. 조(crude) 설포닐 클로라이드 26을 추가의 정제없이 사용하였다.
설포닐 클로라이드 26(74mg, 0.16mmol), 디이소프로필에틸아민(81mL, 0.16mmol), 벤질아민(17mL, 0.16mmol) 및 THF(1mL) 용액을 23℃에서 18시간 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc(15mL)로 희석하고 브라인(3×10mL)으로 세척하여 진공 하에서 농축하였다. 수득된 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(실리카겔, 1:1 EtOAc:헥산)로 정제하여 25mg(29%)의 설폰아미드 27을 수득하였다. LRMS(M+H+) m/z 544.2.
실시예 39:
Figure 112006089181412-PCT00146
Figure 112006089181412-PCT00147
아미노산 64(2.20g, 8.27mmol), 펜타플루오로페닐 에스테르 28(3.0g, 7.88mmol), 디이소프로필에틸아민(5.5mL, 31.5mmol) 및 DMF(30mL) 용액을 23℃에서 교반하였다. 18시간 후, H2NMe(2.0M in THF, 3.94mL), O-벤조트리아졸-N,N,N',N'-테트라메틸-유로늄-헥사플루오로-포스페이트(HBTU, 6.0g, 15.76mmol)를 가하였다. 4시간 후에 반응 용액을 EtOAc(200mL)에 용해시키고 브라인(3×200mL)으로 세척하고 진공 하에서 농축하였다. 수득된 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(실리카겔, 2:1 EtOAc:헥산)로 정제하여 3.5g(93%)의 아미드 30을 수득하였다. LRMS(M+H+) m/z 475.2.
에스테르 66(3.5g, 7.36mmol), TFA:H2O(97.5:2.5, 10mL) 및 CH2Cl2(10mL) 용액을 23℃에서 3시간 교반하였다. 반응 용액을 진공 하에서 농축하고, 수득된 잔류물을 2시간 동안 고 진공 하에 두고 그 후, 추가 정제 없이 사용하였다.
산 67(4.7g, 11.2mmol), 펜타플루오로페놀 트리플루오로아세테이트 12(3.86mL, 22.4mmol), 트리에틸아민(4.7mL, 33.6mmol) 및 DMF(25mL) 용액을 23℃에서 18시간 교반하였다. 그 후, 반응 혼합물을 EtOAc(200mL)로 희석하고 1N HCl(50mL), 포화 수용액 NaHCO3(50mL) 및 브라인(100mL)으로 세척하였다. 유기층을 건조하고(MgSO4) 여과하였으며 진공 하에서 농축하였다. 수득된 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(실리카겔, 2:1 헥산:EtOAc)로 정제하여 1.1g(17%)의 에스테르 68을 수득하였다.
에스테르 68(20mg, 0.03mmol), 벤질아민(6㎕, 0.05mmol) 및 THF(0.5mL) 용액을 23℃에서 18시간 교반하였다. 그 후, 반응 혼합물을 EtOAc(10mL)로 희석하고 1N HCl(5mL), 포화 수용액 NaHCO3(5mL) 및 브라인(5mL)으로 세척하였다. 유기층을 건조하고(MgSO4) 여과하였으며 여과액을 진공 하에서 농축하였다. 수득된 잔류물을 역상 HPLC(C18, 아세토니트릴/물)로 정제하여 13mg(85%)의 아미드 14를 수득하였다. LRMS(M+H+) m/z 508.2.
실시예 40:
Figure 112006089181412-PCT00148
에스테르 66(50mg, 0.1mmol), LiAlH4(1.0M in THF, 0.21mL) 및 THF(1mL) 용액을 23℃에서 2시간 교반하였다. 반응 혼합물을 MeOH(1mL)로 급랭한 후 EtOAc(10mL)로 희석하고 1N HCl(5mL) 및 브라인(5mL)으로 세척하였다. 유기층을 건조하고(MgSO4) 여과하였으며 여과액을 진공 하에서 농축하였다. 수득된 잔류물을 역상 HPLC(C18, 아세토니트릴/물)로 정제하여 2mg(5%)의 알콜 70을 수득하였다. LRMS(M+H+) m/z 405.2.
실시예 41:
Figure 112006089181412-PCT00149
Figure 112006089181412-PCT00150
니트릴 71(108mg, 0.27mmol), LiAlH4(1.0M in THF, 0.1mL) 및 THF(2mL) 용액을 23℃에서 2시간 교반하였다. 반응 혼합물을 MeOH(1mL)로 급랭한 후 EtOAc(10mL)로 희석하고 1N HCl(5mL) 및 브라인(5mL)으로 세척하였다. 유기층을 건조하고(MgSO4) 여과하였으며 여과액을 진공 하에서 농축하였다. 수득된 잔류물을 역상 HPLC(C18, 아세토니트릴/물)로 정제하여 30mg(28%)의 아민 72를 수득하였다. LRMS(M+H+) m/z 404.2.
아민 72(10mg, 0.02mmol), 벤조일 클로라이드(3.2㎕, 0.03mmol), 트리에틸아민(50㎕, 0.36mmol) 및 CH2Cl2(0.5mL) 용액을 23℃에서 2시간 교반하였다. 그 후, 반응 혼합물을 EtOAc(15mL)로 희석하고 1N HCl(2mL), 포화 수용액 NaHCO3(2mL) 및 브라인(5mL)으로 세척하였다. 유기층을 건조하고(MgSO4), 여과하였으며 진공 하에서 농축하였다. 수득된 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(실리카겔, 2:1 헥산:EtOAc)로 정제하여 5mg(49%)의 아마이드 73을 수득하였다. LRMS(M+H+) m/z 508.2.
실시예 42:
Figure 112006089181412-PCT00151
Figure 112006089181412-PCT00152
니트릴 71(300mg, 0.75mmol), 히드록실아민 염산염(156mg, 2.25mmol), K2CO3(726mg, 5.25mmol) 및 EtOH(10mL) 용액을 80℃에서 18시간 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에서 농축하였다. 수득된 잔류물을 EtOAc(15mL)로 희석하고 브라인(5mL)으로 세척하였다. 유기층을 건조하고(MgSO4), 여과하였으며 여과액을 진공 하에서 농축하였다. 수득된 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(실리카겔, 1:20 MeOH:EtOAc)로 정제하여 80mg(25%)의 히드록시아미딘 74를 수득하였다. LRMS(M+H+) m/z 433.2.
히드록시아미딘 74(20mg, 0.05mmol), 카보닐디이미다졸(CDI, 15mg, 0.09mmol), 트리에틸아민(13㎕, 0.09mmol) 및 DMF(1mL) 용액을 100℃에서 2시간 교반하였다. 수득된 잔류물을 EtOAc(15mL)로 희석하고 1N HCl(2mL), 브라인(3×5mL)으로 세척하였다. 유기층을 건조하고(MgSO4), 여과하였으며 여과액을 진공 하에서 농축하였다. 수득된 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(실리카겔, 1:20 MeOH:EtOAc)로 정제하여 10mg(44%)의 옥사디아졸론 75를 수득하였다. LRMS(M+H+) m/z 459.2.
실시예 43:
Figure 112006089181412-PCT00153
히드록시아미딘 74(20mg, 0.05mmol), 트리에틸아민(13㎕, 0.09mmol), 아세트산무수물(0.5mL) 및 DMF(0.5mL) 용액을 100℃에서 2시간 교반하였다. 수득된 잔류물을 EtOAc(15mL)로 희석하고 브라인(3×5mL)으로 세척하였다. 유기층을 건조하 고(MgSO4), 여과하였으며 여과액을 진공 하에서 농축하였다. 수득된 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(실리카겔, 1:20 MeOH:EtOAc)로 정제하여 13mg(57%)의 옥사디아졸 75를 수득하였다. LRMS(M+H+) m/z 457.2.
실시예 44:
Figure 112006089181412-PCT00154
DCM(10mL) 내의 화합물 63(100mg, 0.367mmol) 용액에 벤조익 클로라이드 64(93.8㎕, 0.808mmol) 및 디이소프로필에틸아민(192㎕, 1.10mmol)을 가하였다. 10분간 교반한 후, THF 내의 2M 메틸아민(550㎕, 1.10mmol)을 반응 용액에 가하였다. 반응 혼합물을 30분간 교반하고 농축하였다. 잔류물을 플래시 실리카겔 컬럼(헥산:EtOAc, 1:1)으로 정제하여 화합물 66(100mg, 70%)을 수득하였다.
DCM(5mL) 내의 화합물 66(100mg, 0.257mmol) 용액에 실온에서 TFA(5mL)를 가 하였다. 반응 혼합물을 100분간 교반하였다. 용매를 감압 하에서 증발하고, 잔류물을 밤새 고 진공 하에서 건조하였다. 잔류물을 DMF(2mL) 내에 용해시킨 후, 화합물 6(117mg, 0.308mmol)과 디이소프로필에틸아민(90.0㎕, 0.515mmol)을 가하고 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 역상 HPLC/MS로 관찰하였다. 상기 반응 혼합물을 30분간 교반한 후, 여과하고 여과액을 아세토니트릴 및 H2O의 혼합물을 사용하는 역상 HPLC(C18)로 정제하여 화합물 67(100mg, 52.9%)을 수득하였다. LRMS(M+H+) m/z 486.2.
실시예 45:
Figure 112006089181412-PCT00155
DCM(10mL) 내의 화합물 68(500mg, 1.23mmol) 용액에 TFA(10mL)를 실온에서 가하였다. 반응 혼합물을 10분간 교반한 후, 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 수득된 잔류물(~1.23mmol)을 DMF(50mL) 내에서 재현탁화하고 화합물 6(562mg, 1.48mmol) 및 디이소프로필에틸아민(429㎕, 2.46mmol)을 실온에서 가하였다. 반응 혼합물을 역상 HPLC/MS로 관찰하였다. 초기 물질이 더 이상 관찰되지 않게 된 후에 THF 내의 2M 메틸아민(1.23mL, 2.46mmol) 및 HBTU(702mg, 1.85mmol)를 상기 용액에 첨가하였다. 30분간 교반한 후, 용매를 감압 하에서 증발시키고 잔류물을 플래시 실리카겔 컬럼(헥산:EtOAc, 1:1)으로 정제하여 화합물 69(450g, 71%)를 수득하였다. LRMS(M+H+) m/z 516.2.
화합물 69(400mg, 0.775mmol)를 HBr/HOAc 용액(10mL)에 용해시켰다. 10분간 교반한 후, 용매를 제거하였다. 잔류물을 탄산수소나트륨 용액(50mL)에 용해시키고 DCM(50mL)으로 3번 추출하였다. 혼합된 DCM 층을 황산 나트륨으로 건조하고 여과하였으며, 여과액을 감압 하에 농축하여 화합물 70(285mg, 96%)을 수득하였다.
DMF(2mL) 내의 화합물 70(82.5g, 0.216mmol) 용액에 벤질브로마이드(30.8㎕, 0.259mmol) 및 디이소프로필에틸아민(75.3㎕, 0.432mmol)을 가하였다. 반응 혼합물을 역상 HPLC/MS로 관찰하였다. 2시간 동안 교반한 후, 혼합물을 여과하고 아세토니트릴 및 H2O의 혼합물을 사용하는 역상 HPLC(C18)로 정제하여 화합물 71(183mg, 90%)을 수득하였다. LRMS(M+H+) m/z 472.1.
물(1mL) 및 메탄올(1mL) 내의 화합물 71(128mg, 0.271mmol) 용액에 EDTA 나트륨(273mg, 0.814mmol), HOAc(20㎕) 및 Hg(OAc)2(259mg, 0.814mmol)을 가하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 8시간 동안 교반한 후, 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 DMF(2mL) 내에 재용해시키고 여과하였으며, 여과액을 아세토니트릴 및 H2O의 혼합물을 용리액으로 사용하는 역상 HPLC(C18)로 정제하여 화합물 72(37.6mg, 28.5%)를 수득하였다. LRMS(M+H+) m/z 486.1.
실시예 46:
Figure 112006089181412-PCT00156
메탄올/물(2/1, 20mL) 내의 화합물 42(1.0g, 3.24mmol) 용액에 탄산수소나트륨(327mg, 3.24mmol)을 가하였다. 아이스 배스(ice-bath)에서 교반하면서 브롬(200㎕, 3.89mmol)을 반응 혼합물 내로 적하 첨가하였다. 반응 혼합물을 역상 HPLC/MS로 관찰하였다. 초기 물질이 더 이상 관찰되지 않게 된 후에, 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 물(100mL) 내에 용해시키고, DCM(50mL)으로 3번 추출하였다. 결합된 DCM 층을 황산나트륨으로 건조시키고, 혼합물을 여과한 후 여과액을 농축하여 화합물 43을 수득하였다.
메탄올(50mL) 내의 조(crude) 43(3.24mmol) 용액에 디이소프로필에틸아민(1.14mL, 6.48mmol) 및 벤질 티오아미드 44(445mg, 3.24mmol)를 가하였다. 24시간동안 환류에서 교반한 후, 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 아세토니트릴 및 H2O의 혼합물을 사용하는 역상 HPLC(C18)로 정제하여 화합물 45(200mg, 18%)를 수득하였다.
DCM(5mL) 내의 화합물 45(150mg, 0.431mmol) 용액에 TFA(5mL)를 실온에서 가하였다. 반응 혼합물을 10분간 교반하였다. 그 후, 용매를 감압 하에서 증발시키고 잔류물 46(107mg, 100%)을 밤새 고 진공 하에서 건조하였다.
DMF(20mL) 내의 화합물 46(0.431mmol)의 교반된 용액에 화합물 6(197mg, 0.517mmol) 및 디이소프로필에틸아민(150㎕, 0.862mmol)을 실온에서 가하였다. 반응 혼합물을 역상 HPLC/MS로 관찰하였다. 초기 물질이 더 이상 관찰되지 않게 된 후에, THF 내의 2M 메틸아민(0.431mL, 0.862mmol)과 HBTU(245mg, 0.647mmol)를 상기 용액에 가하였다. 반응 혼합물을 30분간 교반한 후, 혼합물을 여과하고 여과액을 아세토니트릴 및 H2O의 혼합물을 사용하는 역상 HPLC(C18)로 정제하여 화합물 47(80.0mg, 40.5%)을 수득하였다. LCMS(M+H+) m/z 458.1.
화합물 47에 적용된 동일한 절차가 화합물 50(58.3mg)을 제조하는데 사용되었다. LCMS(M+H+) m/z 441.4.
실시예 47:
Figure 112006089181412-PCT00157
아이스 배스 상의 THF(200mL) 내의 Boc-p-바이페닐알라닌 9(3.0g, 8.79mmol)의 교반된 용액에 LAH(1.0M in THF, 17.6mL, 17.6mmol)를 가하였다. 2시간 동안 교반한 후, 반응을 MeOH(10mL) 및 이어서 NaOH 용액(17.6mL, 35.1mmol)으로 종결시켰다. 혼합물을 셀라이트를 통하여 여과하고 여과액을 감압 하에서 농축하였다. 잔류물을 물(200mL)에 용해시키고 DCM(200mL)으로 3번 추출하였다. 결합된 DCM 층을 건조시키고(Na2SO4) 여과한 후 감압 하에서 농축하여 화합물 10(2.85g, 98%)을 수득하였다.
THF(250mL) 내의 화합물 10(2.85g, 8.70mmol)의 교반된 용액에 화합물 11(1.54g, 10.4mmol) 및 트리페닐포스핀(2.51g, 9.57mmol)을 가하였다. 그 후, DEAD(1.49mL, 9.57mmol)를 적하 첨가하고 반응을 30분 동안 교반하였다. 진공 하에서 농축하고 잔류물을 플래시 실리카겔 컬럼(헥산:EtOAc, 6:1)으로 정제하여 화합물 12(2.0g, 50%)를 수득하였다.
DCM(50mL) 내의 화합물 12(2.0g, 4.38mmol)의 용액에 TFA(50mL)를 실온에서 가하였다. 반응 혼합물을 20분간 교반하고 그 후 진공 상에서 농축하여 화합물 13(1.56g, 100%)을 수득하였다.
DMF(100mL) 내의 화합물 13의 용액에 화합물 6(2.0g, 5.26mmol) 및 디이소프로필에틸아민(1.53mL, 8.76mmol)을 실온에서 가하였다. 반응 혼합물을 밤새 교반하였다. 용매를 감압 하에서 증발시키고 잔류물을 실리카겔(헥산:EtOAc=2:1)로 정제하여 화합물 14(1.5g, 61.9%)를 수득하였다. LCMS(M+H+) m/z 553.1.
메탄올(20mL) 내의 화합물 14(1.5g, 2.71mmol)의 용액에 하이드라진 수화물(0.845mL, 27.1mmol)을 가하였다. 반응 혼합물을 5시간 동안 50℃에서 교반하였으며, 그 후 실온으로 냉각하였다. 고형성분을 여과하고 여과액을 감압 하에서 농축하여 화합물 15(1.0g, 87.2%)를 수득하였다. LCMS(M+H+) m/z 423.1.
실시예 48:
Figure 112006089181412-PCT00158
DCM(10mL) 내의 화합물 15(20.0mg, 0.0473mmol)의 용액에 디이소프로필에틸아민(24.7㎕, 0.142mmol) 및 아세틸클로라이드(5.0㎕, 0.0709mmol)을 가하였다. 반응 혼합물을 10분 동안 교반한 후, 감압 하에서 농축하고 아세토니트릴 및 H2O의 혼합물을 사용하는 역상 HPLC(C18)로 정제하여 화합물 16(8.0mg, 36.4%)을 수득하였다. LCMS(M+H+) m/z 465.2.
DCM(2mL) 내의 화합물 15(60.0mg, 0.142mmol)의 용액에 디이소프로필에틸아민(49.5㎕, 0.282mmol), 화합물 17(32.2mg, 0.170mmol) 및 HBTU(80.8mg, 0.213mmol)를 가하였다. 반응 혼합물을 10분간 교반한 후 감압 하에서 농축하였다. 수득된 잔류물을 DCM(1mL) 및 TFA(1mL)에 용해시키고 10분간 교반하였으며, 감압 하에서 농축하고 잔류물을 아세토니트릴 및 H2O의 혼합물을 사용한 역상 HPLC(C18)로 정제하여 화합물 19(25.0mg, 35.6%)를 수득하였다. LCMS(M+H+) m/z 494.2.
DCM(2mL) 내의 화합물 15(35.0mg, 0.0828mmol)의 용액에 디이소프로필에틸아민(28.8㎕, 0.166mmol) 및 메탄설포닐클로라이드(9.64㎕, 0.124mmol)를 가하였다. 반응 혼합물을 10분간 교반한 후 감압 하에서 농축하고 잔류물을 아세토니트릴 및 H2O의 혼합물을 사용한 역상 HPLC(C18)로 정제하여 화합물 20(25.0mg, 60.3%)을 수득하였다. LCMS(M+H+) m/z 501.2.
DCM(2mL) 내의 화합물 15(60.0mg, 0.142mmol)의 용액에 디이소프로필에틸아민(49.5㎕, 0.282mmol) 및 트리메틸실릴이소시아나이드(19.6mg, 0.170mmol)를 가하였다. 반응 혼합물을 10분간 교반한 후 감압 하에서 농축하고 잔류물을 아세토니트릴 및 H2O의 혼합물을 사용한 역상 HPLC(C18)로 정제하여 화합물 21(20.6mg, 31.1%)을 수득하였다. LCMS(M+H+) m/z 466.1.
DCM(2mL) 내의 화합물 15(60.0mg, 0.142mmol)의 용액에 디이소프로필에틸아민(49.5㎕, 0.282mmol) 및 메틸 클로로포메이트(13.1㎕, 0.170mmol)를 가하였다. 반응 혼합물을 10분간 교반한 후 감압 하에서 농축하고 잔류물을 아세토니트릴 및 H2O의 혼합물을 사용한 역상 HPLC(C18)로 정제하여 화합물 22(19.9mg, 29.1%)를 수 득하였다. LCMS(M+H+) m/z 481.1.
실시예 49:
Figure 112006089181412-PCT00159
4-브로모벤즈알데히드(14.8g, 80mmol) 및 니트로에탄(50.0g) 내의 암모늄 아세테이트(14.0g, 180mmol)의 용액을 가열하고 8시간 동안 환류하였다. 그 후, 실온으로 냉각하고, 디클로로메탄(150mL) 및 물(30mL) 사이에 분배하였다. 상을 분리한 후 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고 진공 하에서 농축하였다. 잔류물을 플러그 실리카겔 컬럼(용리액으로서의 에틸아세테이트/헥산) 아래로 흘린 후 메탄올로부터 재결정화하여 중간 생성물 2(9.8g, 51%)를 수득하고 이를 분석하여 후속의 전환 공정에 사용하기에 충분히 순수한 것으로 판단하였다(LC/MS(LRMS(M+H+) m/z: 240.97).
테트라히드로퓨란(100mL) 내의 수소화붕소나트륨(4.6g, 124mmol) 용액(O℃)에 보란-테트라히드로퓨란 착물(150mL, 150mmol, 1.0M)을 가하였다. 그 후, 수득된 용액을 추가적인 15분 동안 실온에서 교반하였다. 테트라히드로퓨란(30mL) 내의 중간 생성물 2(6.5g, 27mmol)를 적하 첨가하고, 수득된 용액을 4시간 동안 환류하였다. 실온으로 냉각하고 반응을 물로 종결시키고 디클로로메탄(3×80mL)으로 추출하였다. 혼합된 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고 진공 하에서 농축하였으며, 잔류물을 플래시 크로마토그래피(실리카겔, 헥산/에틸아세테이트)로 정제하여 중간 생성물 3(5.2g, 90%)을 수득하고 이를 LC/MS로 확인하였다(LRMS(M+H+) m/z: 213.02).
에틸아세테이트(30mL) 내의 아민 3(4.0g, 16mmol)의 0℃ 용액을 염산(가스)으로 포화시켰다. 수득된 염을 여과로 수집하고 진공 하에서 건조하였다.
L-N-아세틸루신 나트륨염(8.0mmol)(5mL 물 내의 L-N-아세틸루신(1.39g, 8.0mmol)의 현탁액에 1N 수산화나트륨 용액을 pH=7이 될 때까지 첨가하여 제조)을 상술한 물(10mL) 내의 화합물 3 염산염의 교반된 용액에 천천히 가하였다. 밤새 형성된 결정을 여과로 제거하고 소량의 냉수로 세척한 후 무수 메탄올로 재결정화하였다. 결정질 4a 염이 수득되고 진공 하에서 건조하였다.
(S)-3에 많이 존재해 있던 모액이 결합되고, 5N 수산화나트륨 용액으로 강 알칼리성으로 되었으며 디에틸에테르로 3번 세척되었다. 혼합된 유기층을 물로 세척하고 황산나트륨으로 건조하였다. 황산나트륨을 제거한 후, 염산을 염산염의 침 전이 생길 때까지 용액을 통해 흘려주었다. 상기와 동일한 과정을 D-N-아세틸루신염에도 적용하였다. 결정질 4b 염이 수득되고 진공 하에서 건조하였다.
각 에난티오머의 디아스테레오머염을 20mL의 물 사이에 분배하고, 5N 수산화나트륨 용액으로 강 알칼리성으로 만든 후 디에틸에테르로 추출하였다. 혼합된 유기층을 물로 세척하고 황산나트륨으로 건조하였다. 용매를 제거하고 양쪽 생성물이 후속 전환에 사용되기에 충분히 순수하다고 판정하였다(4a: 1.3g, 32%, 4b: 0.9g, 22%)(1H-NMR 및 LC/MS(LRMS(M+H+) m/z: 213.02)). 모세관 전기영동으로 >98%ee임을 확인하였다.
디메틸포름아미드(5mL) 내의 아민 4a(111mg, 0.52mmol)의 실온 용액에 디이소프로필에틸아민(99㎕, 0.57mmol)을 가하였다. 수득된 용액을 5분간 교반하고 중간 생성물 5(217mg, 0.57mmol)를 가하였다. 반응 혼합물을 질소 분위기 하에서 30분간 교반하고 용매를 진공 하에서 제거하였다. 잔류물을 에틸아세테이트(20mL) 및 수성 시트르산 용액(20mL, 10%) 사이에 배분하였다. 층을 분리하고 유기층을 수성 시트르산 용액(20mL, 10%) 및 수성 수산화칼륨 용액(2×20mL, 0.1M)으로 세척하였다. 그 후, 황산나트륨으로 건조하고 진공 하에서 농축하여 화합물 6(212mg, 100%)을 수득하고, 후속 전환에 사용하기에 충분히 순수하다고 판정하였다(LRMS(M+H+) m/z: 410.1).
디옥산(10mL) 내의 브로마이드 6(212mg, 0.53mmol)의 실온 용액에 트랜스-디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐(Ⅱ)(37mg, 10mol%) 및 1-에톡시비닐트리-n-부틸 주석(481mg, 1.33mmol)을 순차적으로 가하였다. 수득된 용액을 100℃로 4시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각하고 용매를 진공 하에서 제거하였다. 그 후 잔류물을 플래시 크로마토그래피(실리카겔, 에틸아세테이트 및 5% 트리에틸아민)로 정제하여 불안정한 중간 생성물 7(250mg)을 수득하였으며, 이는 LC/MS로 후속 전환에 사용하기에 충분히 순도가 높은 것으로 판정하였다(LRMS(M+H+) m/z: 402.8).
테트라히드로퓨란(10mL) 및 물(3mL) 내의 중간 생성물 7을 50℃에서 2시간 동안 N-브로모숙신이미드(190mg, 1.1mmol)를 가하여 교반하였다. 용매를 진공 하에서 제거하고, 수득된 잔류물을 물(10mL) 사이에 분배하고 에틸아세테이트(3×50mL)로 추출하였다. 혼합된 유기층을 황산나트륨으로 건조하고 진공 하에서 농축하였다. 그 후, 잔류물을 플래시 크로마토그래피(실리카겔, 헥산/에틸아세테이트)로 정제하여 중간 생성물 8(55mg, 23%)을 수득하고 이를 LC/MS(LRMS(M+H+) m/z: 452.1)로 확인하였다.
디메틸포름아미드(3mL) 내의 중간 생성물 9(55mg, 0.12mmol)의 실온 용액에 탄산칼륨(34mg, 0.24mmol) 및 tert-부틸카바미딘(31mg, 0.30mmol)을 가하였다. 반응 혼합물을 질소 분위기 하에서 50℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각하고 용매를 진공 하에서 제거하였다. 잔류물이 에틸아세테이트(15mL) 및 물(15mL) 사이에 분배되었다. 층을 분리하고 수용상을 에틸아세테이트(2×20mL)로 추출하였다. 혼합된 유기층을 황산나트륨으로 건조하고 진공 하에서 농축하였다. 그 후, 잔류물을 플래시 크로마토그래피(실리카겔, 헥산/에틸아세테이트)로 정제하 여 화합물 9(35mg, 67%)를 수득하고, 이를 1H NMR 및 LC/MS로 확인하였다(LRMS(M+H+) m/z: 452.1).
실시예 50:
Figure 112006089181412-PCT00160
메탄올(15mL) 내의 산 1(2.98g, 9.2mmol)의 실온 용액에 헥산 내의 TMS 디아조메탄 용액(9.2mL, 18.4mmol, 2.0M)을 가하였다. 수득된 황색 용액을 30분 동안 실온에서 교반하고 용매를 진공 하에서 제거하였다. 잔류된 점성의 오일 2(3.10g, 9.2mmol)를 건조하고 후속 전환 공정에 사용하기에 충분히 순도가 높다고 판정하였 다(LC/MS(LRMS(M+H+) m/z: 339.10).
메탄올(30mL) 내의 중간 생성물 2(3.10g, 9.2mmol) 및 탄소 상의 팔라듐(310mg)의 혼합물을 수소 하에서 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 그 후, 셀라이트로 여과하고 농축하여 점성의 오일로서 아닐린 3(2.47g, 8.0mmol)을 수득하였으며, 이를 건조하고, 후속의 전환에 사용하기에 충분히 순도가 높다고 판정하였다(LC/MS(LRMS(M+H+) m/z: 309.20).
디클로로메탄(20mL) 내의 아닐린 3(2.47g, 8.0mmol)의 실온 용액에 트리플루오로아세트산(20mL)을 가하였다. 수득된 용액을 45분 동안 교반하고 용매를 진공 하에서 제거하였다. 잔류물이 디클로로메탄(75mL) 및 포화 수성 탄산수소나트륨 용액(25mL) 사이에 분배되고 층을 분리하였다. 수용성 상을 염화나트륨으로 포화하고 디클로로메탄(3×75mL) 및 테트라히드로퓨란(2×50mL)으로 추출하였다. 혼합된 유기층을 황산나트륨으로 건조하고 점성의 오일로서 화합물 4(1.30g, 6.3mmol)를 수득하고 LC/MS로 확인하였다(LRMS(MH) m/z: 209.30).
디메틸포름아미드(20mL) 내의 아민 4(1.30g, 6.25mmol)를 실온에서 5분간 디이소프로필에틸아민(3.27mL, 18.80mmol)과 함께 교반하고, 중간 생성물 5(2.38g, 6.25mmol)를 추가로 첨가하였다. 반응 혼합물을 추가의 30분 동안 교반하고, 용매를 진공 하에서 제거하였다. 잔류물이 에틸아세테이트(50mL) 및 물(50mL) 사이에 분배되었다. 층을 분리하고, 수용 상을 에틸아세테이트(3×50mL)로 추출하였다. 혼합된 유기층을 황산나트륨으로 건조하고 진공 하에서 농축하였다. 잔류물을 플 래시 크로마토그래피(실리카겔, 헥산/ 에틸아세테이트)로 정제하여 포말성의 백색 고형분의 화합물 6(1.47g, 58%)을 수득하였으며, 이를 LC/MS로 확인하였다(LRMS(M+H+) m/z: 405.15).
테트라히드로퓨란(5mL) 내의 아닐린 6(131mg, 0.32mmol)의 실온 용액에 디이소프로필에틸아민(85㎕, 0.48mmol), 4-(디메틸아미노)피리딘(15mg, 0.12mmol) 및 디-tert-부틸디카보네이트(85mg, 0.39mmol)를 가하였다. 수득된 용액을 밤새 교반하고 그 후 에틸아세테이트(20mL)로 희석하고, 수성 염산 용액(2×15mL, 0.1M)으로 세척한 후, 황산나트륨으로 건조하였다. 용매를 제거하여 매끄러운 고형의 카바메이트 7(139mg, 88%)을 수득하고 이를 후속의 전환에 사용하기에 충분히 순도가 높다고 판정하였다(LC/MS(LRMS(M+H+) m/z: 505.10).
메탄올(2mL) 및 테트라히드로퓨란(2mL) 내의 카바메이트 7(139mg, 0.28mmol)의 실온 용액에 붕소화수소나트륨(261mg, 6.9mmol)을 가하였다. 수득된 혼합물을 2시간 동안 교반한 후, 용매를 진공 하에서 제거하였다. 잔류물이 에틸아세테이트(15mL) 및 물(15mL) 사이에 분배되고, 층을 분리하였으며 수용 상을 에틸아세테이트(3×15mL)로 추출하였다. 혼합된 유기층을 황산나트륨으로 건조하고 진공 하에서 농축하였다. 잔류물을 아세토니트릴 및 물을 포함하는 이동상 구배를 사용한 역상 HPLC로 정제하였다. 순수한 화합물 8(47mg, 36%)을 단리하고 1H-NMR 및 LC/MS로 확인하였다((LRMS(M+H+) m/z: 477.20).
테트라히드로퓨란(15mL) 내의 트리포스겐(37mg, 0.13mmol)의 0℃ 용액에, 테트라히드로퓨란(5mL) 내의 화합물 6(145mg, 0.36mmol) 및 디이소프로필에틸아민(130㎕, 0.75mmol) 용액을 적하 첨가하였다. 수득된 혼합물을 질소 분위기 하에서 동일한 온도에서 30분간 유지하고 메틸-tert-부틸아민(215㎕, 1.80mmol)으로 반응을 종결하였다. 반응 혼합물을 추가로 30분 동안 교반하고 용매를 진공 하에서 제거하였다. 잔류물이 에틸아세테이트(15mL) 및 수성의 염산 용액(15mL, 0.1M) 사이에 분배되었으며, 층을 분리하고 수용 상을 에틸아세테이트(2×15mL)로 추출하였다. 혼합된 유기층을 황산나트륨으로 건조하고 진공 하에서 농축하여 매끄러운 고형의 우레아 9(152mg, 0.29mmol)를 수득하고 이를 후속의 전환에 사용하기에 충분히 순도가 높다고 판정하였다(LC/MS(LRMS(M+H+) m/z: 518.2).
메탄올(2mL) 및 테트라히드로퓨란(2mL) 내의 우레아 9(150mg, 0.29mmol)의 실온 용액에 붕소화수소나트륨(260mg, 6.90mmol)을 가하였다. 수득된 혼합물을 질소 분위기 하, 실온에서 2시간 교반하였다. 용매를 제거하고 잔류물이 에틸아세테이트(15mL) 및 물(15mL) 사이에 분배되었다. 층을 분리하고 수용 상을 에틸아세테이트(3×15mL)로 추출하였다. 혼합된 유기층을 황산나트륨으로 건조하고 진공 하에서 농축하였다. 잔류물을 아세토니트릴 및 물을 포함하는 이동상 구배를 사용하여 역상 HPLC로 정제하였다. 순수한 수득물 10(4mg, 28%)을 단리하고 이를 1H-NMR 및 LC/MS로 확인하였다(LRMS(M+H+) m/z: 505.10).
실시예 51:
Figure 112006089181412-PCT00161
무수 디에틸에테르(200mL) 내의 카르복시산 1(10.0g, 28mmol)의 용액에, 테트라히드로퓨란 내의 리튬알루미늄하이드라이드(40mL, 40mmol, 1M) 용액을 적하 첨가하였다. 그 후, 수득된 용액을 동일한 온도에서 추가의 2시간 동안 교반하였다. 조심스럽게 물(2.5mL), 수성 수산화나트륨(2.5mL, 1M) 및 물(3.0mL)로 반응을 종결시켰다. 그 후 용액을 황산나트륨 상에 건조하고 용매를 제거하여 중간 생성물 2(9.2g, 96%)를 수득하고 이를 후속의 전환에 사용하기에 충분히 순도가 높다고 판정하였다(1H-NMR 및 LC/MS(LRMS(M+H+) m/z: 344.08).
무수 디옥산(200mL) 내의 중간 생성물 2의 실온 용액에, 트리에틸아민(6mL, 40mmol) 및 tert-부틸디메틸실릴트리플루오로메탄설포네이트(8.6g, 32mmol)를 가하였다. 그 후, 수득된 용액을 밤새 교반하고 포화된 수성의 탄산수소나트륨 용액으로 반응을 종결하였다. 디클로로메탄(3×100mL)으로 추출하고, 혼합된 유기층을 황산나트륨으로 건조하였으며 진공 하에서 농축하였다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피(실리카겔, 헥산/에틸아세테이트)로 정제하여 중간 생성물 3(9.2g, 72% 전체)을 수득하고 이를 LC/MS로 확인하였다(LRMS(M+H+) m/z: 458.16).
디옥산(100mL) 내의 브로마이드 3(6.0g, 13mmol)의 실온 용액에, 트랜스-디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐(Ⅱ)(500mg) 및 1-에톡시비닐트리-n-부틸주석(12.3g, 34mmol)을 순차적으로 가하였다. 수득된 용액을 100℃로 4시간 동안 가열하였다. 진공 하에서 용매를 제거하고 플래시 크로마토그래피(실리카겔, 헥산/에틸아세테이트 및 5% 트리에틸아민)로 정제하여 중간 생성물 4(5.4g)를 수득하고 이를 LC/MS로 확인하였다(LRMS(M+H+) m/z: 450.30). 상기 생성물은 불안정하다는 것이 밝혀졌으며 이를 후속 전환에 즉시 사용하였다.
메탄올(100mL) 및 물(50mL) 내의 중간 생성물 4를 N-브로모숙신이미드(5.9g, 33mmol)와 함께 50℃에서 4시간 교반하였다. 용매를 진공 하에서 제거하고, 수득된 잔류물을 에틸아세테이트(3×50mL)로 추출하였다. 혼합된 유기층을 황산나트륨으로 건조하였으며 진공 하에서 농축하였다. 그 후, 잔류물을 플래시 크로마토그래피(실리카겔, 헥산/에틸아세테이트)로 정제하여 중간 생성물 5(4.5g, 69% 전체)를 수득하고 이를 LC/MS로 확인하였다(LRMS(M+H+) m/z: 500.54).
질소 분위기 하에서, 디클로로메탄(40mL) 내의 브로모메틸케톤 5(2.5g, 5.0mmol)로 충진된 압력 균일화 드롭핑 펀넬(pressure-equalizing dropping funnel)을 메틸아민 용액(15mL, 30mmol, 1M in THF)을 포함하는 150mL 플라스크에 부착하였다. 플라스크를 0℃로 냉각하고 브롬화물 용액을 2시간 동안 적하 첨가하였다. 수득된 용액을 1시간 이상 교반한 후, 트리에틸아민(1mL)과 디클로로메탄(10mL) 내의 트리메틸아세틸 클로라이드(4.8mL, 40mmol) 용액을 가하였다. 수득된 혼합물을 또 2시간 동안 교반한 후 포화 탄산수소나트륨 용액으로 종결하였다. 혼합물을 에틸아세테이트(3×50mL)로 추출하고 혼합된 유기층을 황산나트륨으로 건조하였으며 진공 하에서 농축하였다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피(실리카겔, 에틸아세테이트/헥산)로 정제하여 에스테르 6(1.3g, 49% 전체)을 수득하고, 이를 1H NMR 및 LC/MS 분석으로 확인하였다(LRMS(M+H+) m/z: 535.35).
포름아미드(10mL) 내의 과량의 암모늄아세테이트 내의 화합물 2(1.3g, 2.6mmol)의 용액을 질소 분위기 하에서 3시간 동안 130℃로 가열하였다. 수득된 혼합물을 실온으로 냉각하고, 물 층 사이에 분배하였으며 디클로로메탄(3×50mL)으로 추출하였다. 혼합된 유기층을 황산나트륨으로 건조하였으며 진공 하에서 농축하였다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피(실리카겔, 에틸아세테이트/헥산)로 정제하여 이미다졸 7(0.8g, 60%)을 수득하고 이를 1H-NMR 및 LC/MS 분석으로 확인하였다(LRMS(M+H+) m/z: 516.35).
테트라히드로퓨란(10mL) 내의 화합물 7(800mg, 1.55mmol)을 1,4-디옥산 내의 염산(10mL, 4.0M)과 함께 실온에서 1시간 교반하였다. 용매를 진공 하에서 제거하고, 잔류물을 고 진공 하에서 밤새 건조하여 중간 생성물 8(600mg)을 수득하고 이를 후속의 전환에 사용하기에 충분히 순도가 높다고 판정하였다(1H-NMR 및LC/MS(LRMS(M+H+) m/z: 302.22)).
디메틸포름아미드(3mL) 내의 아민 8(60mg, 0.02mmol)의 실온 용액에 디이소프로필에틸아민(53㎕, 0.30mmol)을 가하여 수득된 용액을 5분간 실온에서 교반하였다. 그 후, 중간 생성물 9(23mg, 0.06mmol)를 가하고, 반응 혼합물을 질소 분위기 하에서 30분간 교반하였다. 진공 하에서 용매를 제거하고 잔류물을 플래시 크로마토그래피(실리카겔, 메탄올/디클로로메탄)로 정제하여 매끄러운 고형의 화합물 10(25mg, 26%)을 수득하고 이를 1H-NMR 및 LC/MS로 확인하였다(LRMS(M+H+) m/z: 489.28).
실시예 52:
Figure 112006089181412-PCT00162
메탄올(15mL) 내의 화합물 1(4.96g, 17mmol)의 실온 용액에, 헥산 내의 TMS 디아조메탄 용액(17.0mL, 34mmol, 2M)을 적하 첨가하였다. 수득된 황색 용액을 30분간 실온에서 교반하였다. 용매를 진공 하에서 제거하고 점성의 오일 2(5.19g, 17mmol)를 고 진공하에서 건조하였으며 이를 후속의 전환에 사용하기에 충분히 순도가 높다고 판정하였다(LC/MS(LRMS(M+H+) m/z: 305.3)).
중간 생성물 2(5.19g, 17mmol)를, 메탄올(50mL) 및 테트라히드로퓨란(50mL) 내의 수소화붕소나트륨(3.23g, 85mmol)과 함께 실온에서 2시간 교반하였다. 용매를 진공 하에서 제거하고, 잔류물을 에틸아세테이트(50mL) 및 물(50mL) 사이에 분배하였다. 층을 분리하고 수용 상을 에틸아세테이트(3×50mL)로 추출하고 혼합된 유기층을 황산나트륨으로 건조한 후 진공 하에서 농축하여 백색 고형의 화합물 3(4.71g, 17mmol)을 수득하였으며, 이를 후속 전환에 사용하기에 충분히 순도가 높 다고 판정하였다(LC/MS(LRMS(M+H+) m/z: 277.3). 니트릴 3(1.92g, 6.9mmol)을 메탄올 내의 소듐메톡사이드(27.7mL, 13.9mmol, 0.5M) 및 히드록실아민 염산염(964mg, 13.9mmol)을 질소 분위기 하 50℃에서 2시간 교반하였다. 그 후, 실온으로 냉각하고 용매를 진공 하에서 제거하였다. 잔류물을 포화 수성 염화암모늄 용액(30mL) 및 에틸아세테이트(30mL) 사이에 분배하였다. 층을 분리하고 수용 상을 에틸아세테이트(2×30mL)로 추출하였다. 결합된 유기 추출층을 황산나트륨으로 건조하고 진공 하에서 농축하였으며, 잔류물을 플래시 크로마토그래피(실리카겔, 헥산/에틸아세테이트)로 정제하여 중간 생성물 4(1.08g, 51%)를 수득하고, 이를 1H NMR 및 LC/MS로 확인하였다(LRMS(M+H+) m/z: 310.2).
메탄올(30mL) 내의 화합물 4(1.08g, 3.5mmol)의 실온 용액에 라니 니켈(Raney nickel)(200mg) 및 아세트산(1mL)을 가하였다. 수득된 혼합물을 수소 분위기 하 실온에서 2시간 교반하였다. 이를 셀라이트로 여과하고 진공 하에서 농축하여 백색 고형의 화합물 5(1.02g, 100%)를 수득하고 이를 후속의 전환에 사용하기에 충분히 순도가 높다고 판정하였다(LC/MS(LRMS(M+H+) m/z: 294.3)).
무수 에탄올(15mL) 내의 아미딘 5(304mg, 1.0mmol)의 실온 용액에 1,8-디아자바이시클로[5.4.0]운덱-7-엔(622㎕, 4.2mmol) 및 3-브로모-1,1,1-트리플루오로-2-부탄온(424mg, 2.1mmol)을 첨가하였다. 수득된 혼합물을 질소 분위기 하 115℃에서 30분간 교반하였다. 그 후, 실온에서 냉각하고 용매를 진공 하에서 제거하였 다. 잔류물을 아세토니트릴 및 물을 포함하는 이동상 구배를 사용하는 역상 HPLC로 정제하였다. 화합물 6(76mg, 20%)을 단리하고 1H-NMR 및 LC/MS로 확인하였다(LRMS(M+H+) m/z: 400.1).
디클로로메탄(2mL) 내의 화합물 6(76mg, 0.2mmol) 용액을 트리플루오로아세트산(2mL)과 함께 실온에서 45분 동안 교반하였다. 용매를 진공 하에서 제거하고, 화합물 7(57mg, 100%)을 수득하였으며, 이를 후속의 전환에 사용하기에 충분히 순도가 높다고 판정하였다(LC/MS(LRMS(M+H+) m/z: 300.3)).
디메틸포름아미드(3mL) 내의 아민 7(25mg, 0.08mmol)의 실온 용액에 디이소프로필에틸아민(87㎕, 0.50mmol)을 가하였다. 수득된 용액을 실온에서 5분간 교반하고 중간 생성물 8(32mg)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소 분위기 하 실온에서 30분간 교반하고, 용매를 진공 하에서 제거하였다. 잔류물을 에틸아세테이트(5mL) 및 물(5mL) 사이에 분배한 후, 층을 분리하고 수용 상을 에틸아세테이트(3×10mL)로 추출하였다. 혼합된 유기층을 황산나트륨으로 건조하고 진공 하에서 농축하였다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피(실리카겔, 에틸아세테이트)로 정제하여 매끄러운 고형의 화합물 9(7mg, 18%)를 수득하였으며, 이를 1H NMR 및 LC/MS로 확인하였다(LRMS(M+H+) m/z: 496.4).
실시예 53:
Figure 112006089181412-PCT00163
디메틸포름아미드(3mL) 내의 아닐린 1(500mg, 1.3mmol)의 실온 용액에 탄산칼륨(1.5g) 및 1-브로모피나콜론(500mg, 2.8mmol)을 가하였다. 반응 혼합물을 50℃에서 4시간 교반하고, 용매를 진공 하에서 제거하였다. 잔류물을 에틸아세테이트(50mL) 및 물(15mL) 사이에 분배하고, 층을 분리하였으며 수용 상을 에틸아세테이트(3×50mL)로 추출하였다. 혼합된 유기층을 황산나트륨으로 건조하고 진공 하에서 농축하였다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피(실리카겔, 에틸아세테이트)로 정제하여 화합물 2(320mg, 51%)를 수득하였으며, 이를 1H NMR 및 LC/MS로 확인하였다(LRMS(M+H+) m/z: 479.74).
트리에틸오르토포메이트(20mL) 내의 화합물 2(307mg, 0.64mmol)의 실온 용액에 진한 수용액 염산(25㎕)을 가하였다. 수득된 혼합물을 90℃에서 3시간 교반하고, 그 후 실온으로 냉각하였다. 용매를 진공 하에서 제거하고 잔류물을 물(15mL) 및 에틸아세테이트(50mL) 사이에 분배하였다. 층을 분리하고 유기층을 물(3×20mL) 및 브라인(3×20mL)으로 세척하고 황산나트륨으로 건조하였다. 용매를 제거 하여 점성의 오일의 중간 생성물 3(326mg, 100%)을 수득하였으며, 이를 LC/MS로 확인하였다(LRMS(M+H+) m/z: 507.1).
중간 생성물 3(207mg, 0.41mmol)을 질소 분위기 하에서 암모늄 아세테이트(1.57g, 20.40mmol)와 함께 130℃에서 4.5시간 동안 교반하였다. 수득된 용액을 실온으로 냉각하고 에틸아세테이트(50mL) 및 물(10mL) 사이에서 분배하였다. 층을 분리하고, 유기층을 물(4×10mL) 및 브라인(20mL)으로 세척하고 황산나트륨으로 건조하였다. 용매를 진공 하에서 건조하고 잔류물을 아세토니트릴 및 물을 포함하는 이동상 구배를 사용하는 역상 HPLC로 정제하여 이미다졸 4(159mg, 80%)를 수득하였으며, 이를 1H NMR 및 LC/MS로 확인하였다(LRMS(M+H+) m/z: 488.2).
디클로로메탄(4mL) 내의 화합물 4(159mg, 0.33mmol)의 실온 용액에 트리플루오로아세트산(4mL)을 가하고, 수득된 용액을 밤새 실온에서 교반하였다. 용매를 진공 하에서 제거하고 매끄러운 고형의 아민 5(89mg)를 수득하였으며, 이를 후속 전환에 사용하기에 충분히 순도가 높다고 판정하였다(LC/MS(LRMS(M+H+) m/z: 274.1).
조 아민 5(72mg, 0.26mmol)를 디메틸포름아미드(3mL) 내의 디이소프로필에틸아민(197㎕, 1.1mmol)과 함께 실온에서 5분간 교반한 후, 중간 생성물 6(100mg, 0.26mmol)을 가하였다. 수득된 혼합물을 추가의 30분 동안 교반하고 용매를 진공 하에서 제거하였다. 조 잔류물을 아세토니트릴 및 물을 포함하는 이동상 구배를 사용하는 역상 HPLC로 정제하여 매끄러운 고형의 화합물 7(10mg, 8%)을 수득하였으 며, 이를 1H NMR 및 LC/MS로 확인하였다(LRMS(M+H+) m/z: 470.2).
실시예 54:
Figure 112006089181412-PCT00164
벤젠(50mL) 내의 알콜 1(2.59g, 9.4mmol)의 실온 용액에 2,2-디메톡시프로판(1.75mL, 14.1mmol) 및 p-톨루엔설폰산(179mg, 0.94mmol)을 가하였다. 수득된 용액을 질소 분위기 하 110℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 하에서 제거하였으며, 잔류물을 플래시 크로마토그래피(실리카겔, 에틸아세테이트/헥산)로 정제하여 화합물 2(765mg, 27%)를 수득하였으며, 이를 LC/MS로 확인하였다(LRMS(M+H+) m/z: 317.4).
니트릴 2(765mg, 2.4mmol)를 메탄올 내의 소듐메톡사이드(10.0mL, 5.0mmol, 0.5M) 및 히드록실아민 염산염(336mg, 4.8mmol)과 함께 질소 분위기 하 50℃에서 2시간 교반하였다. 그 후 실온으로 냉각하고 용매를 진공 하에서 제거하였다. 잔류물을 포화 수성 염화암모늄 용액(30mL) 및 에틸아세테이트(30mL) 사이에 분배하였으며, 층을 분리하고, 수용 상을 에틸아세테이트(2×30mL)로 추출하였다. 결합된 유기 추출층을 황산나트륨으로 건조하고 진공 하에서 농축하였다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피(실리카겔, 헥산/에틸아세테이트)로 정제하여 중간 생성물 3(314mg, 38%)을 수득하였으며, 이를 1H NMR 및 LC/MS로 확인하였다(LRMS(M+H+) m/z: 350.1).
메탄올(15mL) 내의 화합물 3(314mg, 0.9mmol)의 실온 용액에 라니니켈(50mg) 및 아세트산(300㎕)을 가하였다. 수득된 혼합물을 질소 분위기 하 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 그 후 셀라이트로 여과하고 진공 하에서 농축하여 백색 고체의 화합물 4(275mg, 0.83mmol)를 수득하였으며, 이를 후속 전환에 사용하기에 충분히 순도가 높다고 판정하였다(LC/MS(LRMS(M+H+) m/z: 414.1).
무수 에탄올(15mL) 내의 아미딘 4(138mg, 0.4mmol)의 실온 용액에 1,8-디아자바이시클로[5.4.0]운덱-7-엔(622㎕, 4.2mmol) 및 1-브로모피나콜론(84㎕, 0.6mmol)을 첨가하였다. 수득된 혼합물을 질소 분위기 하 115℃에서 30분간 교반하였다. 그 후, 실온에서 냉각하고 용매를 진공 하에서 제거하였다. 잔류물을 아세토니트릴 및 물을 포함하는 이동상 구배를 사용하는 역상 HPLC로 정제하여 화합물 5(29mg, 17%)를 수득하고 1H-NMR 및 LC/MS로 확인하였다(LRMS(M+H+) m/z: 414.1).
무수 디메틸포름아미드(5mL) 내의 이미다졸 5(29mg, 0.07mmol)의 실온 용액에 탄산칼륨(39mg, 0.28mmol) 및 디메틸설페이트(133㎕, 1.40mmol)를 첨가하였다. 수득된 혼합물을 질소 분위기 하 50℃에서 24시간 동안 교반한 후, 용매를 진공 하에서 제거하였다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피(실리카겔, 에틸아세테이트/헥산)로 정제하여 매끄러운 고형의 화합물 6(15mg, 43%)을 수득하고 1H-NMR 및 LC/MS로 확인하였다(LRMS(M+H+) m/z: 428.3).
무수 메탄올(3mL) 및 물(300㎕) 내의 화합물 6(15mg, 0.04mmol) 용액을 DOWEX 50WX8-400 이온교환수지(100mg)과 함께 실온에서 16시간 교반하였다. 상기 수지를 여과로 제거하고 트리에틸아민(3mL)으로 린스하였다. 용매를 고 진공 하에서 제거하여 화합물 7(12mg, 0.04mmol)을 수득하고 후속 전환에 사용하기에 충분히 순도가 높다고 판정하였다(LRMS(M+H+) m/z: 288.2).
디메틸포름아미드(3mL) 내의 아민 7(12mg, 0.04mmol)의 실온 용액에 디이소프로필에틸아민(20㎕, 0.10mmol)을 첨가하였다. 수득된 용액을 실온에서 5분 동안 교반한 후, 중간 생성물 8(16mg, 0.04mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 추가로 30분간 교반하였다. 용매를 진공 하에서 제거하고 잔류물을 플래시 크로마토그래피(실리카겔, 메탄올/디클로로메탄)로 정제하여 매끄러운 고형의 화합물 9(10mg, 50%)를 수득하고 1H-NMR 및 LC/MS로 확인하였다(LRMS(M+H+) m/z: 484.2).
실시예 55:
Figure 112006089181412-PCT00165
메탄올(200mL) 내의 Boc-L-β-호모티로신(OBzl)(5g, 13mmol) 용액에 트리메틸실릴디아조메탄(헥산 내 2M, 40mL, 78mmol)을 적하 첨가하였다. 시약을 필요하다면 기포가 멈출 때까지 연속적으로 첨가하였다. 혼합물을 농축하여 상기 2(5.5g)를 수득하였으며, 이를 추가의 정제 없이 후속 단계에 사용하였다(LRMS(M+H+) m/z: 300.3).
THF(100mL) 내의 화합물 2(5.5g, 13.76mmol) 용액에 LAH(THF 내 1M, 13.7mL, 13.7mmol)을 0℃에서 가하였다. 수득된 용액을 2시간 동안 교반하고 메탄올(~20mL)을 반응을 종결시키기 위하여 첨가하였다. 그 후 용매를 증발시켜 황색 고체를 수득하고 이를 에틸아세테이트로 희석하고 포화 NaHCO3로 세척하였다. 유기층을 브라인으로 세척하고 Na2SO4 상에 건조시키고 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 에틸아세테이트 및 헥산의 혼합물을 용리액으로 사용하는 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 백색 고체의 화합물 3(3.5g, 70%)을 수득하였다(LRMS(M+H+) m/z: 394.4).
메탄올(40mL) 내의 화합물 3(1.9g, 5mmol) 용액을 30시간 동안 10% Pd/C(200mg)의 존재 하에서 H2(50psi)를 흘려주면서 교반하였다. 촉매를 PTFE(0.45㎛) 필터로 여과하여 제거하고 용매를 증발시켜 백색 고체(1.5g)를 수득하고 이를 TFA(1mL) 및 DCM(9mL)의 혼합물 내에서 2시간 동안 교반하였다. 수득된 용액을 농축하여 이를 추가의 정제 없이 후속 단계에 사용하였다(LRMS(M+H+) m/z: 182.3).
THF(10mL) 내의 화합물 4(926mg, 5mmol) 용액에 화합물 5(950mg, 2.6mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(4.5mL, 25.5mmol)을 가하였다. 반응을 10시간 동안 실온에서 교반하였다. 혼합물을 고 진공 하에서 농축하고 건조하였다. 수득된 조 생성물을 에틸아세테이트를 용리액으로 사용하는 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 6(710mg, 74%)을 수득하였다(LRMS(M+H+) m/z: 370.4).
DMF(1mL) 내의 화합물 6(70mg, 0.2mmol) 용액에 4-플루오로벤질브로마이드(0.15mL, 1.2mmol) 및 탄산칼륨(166mg, 1.2mmol)을 가하였다. 수득된 혼합물을 12시간 동안 실온에서 교반하였다. 혼합물을 여과하고 여과액을 아세토니트릴 및 H2O의 혼합물을 사용하는 RP-HPLC로 정제하여 화합물 1e(35mg, 37%)를 수득하였다(LRMS(M+H+) m/z: 477.5).
실시예 56:
Figure 112006089181412-PCT00166
이미데이트 15(20mg, 0.05mmol), 피발린산 하이드라자이드(9mg, 0.08mmol) 및 아세트산(1mL)을 80℃에서 1시간 교반하였다. 그 후, 반응 혼합물을 진공 하에서 농축하고 수득된 잔류물을 역상 HPLC(C18, 아세토니트릴/물)로 정제하여 10mg의 테트라졸 16(35mg, 37%)을 수득하였다(LRMS(M+H+) m/z: 471.2).
실시예 57:
Figure 112006089181412-PCT00167
펜타플루오로페닐 에스테르 28(1.0g, 2.62mmol), 아민 29(0.49mL, 3.15mmol) 및 THF(10mL) 용액을 23℃에서 4시간 교반하였다. 반응 용액을 진공 하에서 농축하고 수득된 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(실리카겔, 1:1 EtOAc:헥산)로 정제하여 1.1g(88%)의 아미드 30을 수득하였다(LRMS(M+H+) m/z: 396.1).
브로마이드 30(200mg, 0.51mol), 디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐(Ⅱ)(35mg, 0.05mmol), 트리부틸(1-에톡시비닐)주석(0.34mL, 1.0mmol) 및 톨루엔(2mL) 용액을 질소 하 100℃에서 4시간 교반하였다. LCMS로 관찰하면서 반응 종료시에 반응 혼합물을 냉각하고 탈지면으로 여과한 후 진공 하에서 농축하였다. 수득된 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(실리카겔, 1:4:0.1 EtOAc:헥산:트리 에틸아민)로 정제하여 100mg(52%)의 스티렌 31을 수득하였다(LRMS(M+H+) m/z: 388.2).
화합물 31(100mg, 0.25mol), THF:H2O(3:1, 4mL) 및 N-브로모-숙신이미드(46mg, 0.25mmol) 용액을 23℃에서 15분간 교반하였다. 그 후 반응 혼합물을 진공 하에서 농축하고, 조 잔류물을 EtOAc(30mL)로 희석하고, 브라인(10mL)으로 세척하였으며 진공 하에서 농축하였다. 수득된 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(실리카겔, 4:1 EtOAc:헥산)로 정제하여 50mg(46%)의 브로모케톤 32를 수득하였다(LRMS(M+H+) m/z: 438.1).
브로모케톤 32(50mg, 0.11mol), K2CO3(47mg, 0.34mmol), tert-부틸카바미딘 염산염(21mg, 0.23mmol) 및 DMF(2mL) 용액을 질소 하 23℃에서 18시간 교반하였다. 그 후 반응 혼합물을 고 진공 하(0.1mmHg)에서 농축하고, 수득된 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(실리카겔, 2:1 EtOAc:헥산)로 정제하여 35mg(72%)의 이미다졸 34를 수득하였다(LRMS(M+H+) m/z: 440.2).
실시예 58:
Figure 112006089181412-PCT00168
Figure 112006089181412-PCT00169
클로로포름(20mL)을 Boc-티로신(20g, 71mmol) 및 10% NaOH 수용액(400mL)의 용액에 85℃에서 2시간 동안 천천히 가하였다. 반응 4시간 후에, 반응 용액을 3N HCl(200mL)로 산성화하고, EtOAc(3×150mL)로 추출하였다. 유기층을 건조하고(MgSO4), 여과하였으며 진공 하에서 농축하였다. 수득된 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(실리카겔, 1:1:0.1, 헥산:EtOAc:AcOH)로 정제하여 알데히드 35 및 일부가 원래로 돌아간 34의 혼합물 6.3g을 수득하였다.
알데히드 35(화합물 34가 섞인 상태, 6.3g, 20mmol), K2CO3(5.8g, 42mmol), 벤질브로마이드(5.0mL, 42mmol) 및 DMF(100mL) 용액을 23℃에서 18시간 교반하였다. 그 후 반응 혼합물을 EtOAc(200mL)로 희석하고, 1N HCl(3×200mL) 및 브라인(3×200mL)으로 세척하였다. 수득된 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(실리카겔, 1:4 EtOAc:헥산)로 정제하여 2.2g(22%)의 에스테르 36을 수득하였다(LRMS(M+H+) m/z: 490.2).
알데히드 36(570mg, 1.16mmol), KMnO4(368mg, 2.32mmol), 디옥산(3mL) 및 H2O(1mL) 용액을 23℃에서 3시간 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에서 농축하고, 수득된 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(실리카겔, 1:1 EtOAc:헥산)로 정제하여 350mg(60%)의 산 37을 수득하였다(LRMS(M+H+) m/z: 506.2).
산 37(115mg, 0.23mmol), 디메틸아민(0.23mL, 2.0M in THF), 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카보디이미드 염산염(65mg, 0.34mmol), 디이소프로필에틸아민(0.12mL, 0.68mmol) 및 CH2Cl2(1mL) 용액을 23℃에서 4시간 교반하였다. 그 후 반응 혼합물을 EtOAc(10mL)로 희석하고, 1N HCl(5mL) 및 브라인(5mL)으로 세척하였다. 유기층을 건조하고(MgSO4), 여과하였으며 진공 하에서 농축하였다. 수득된 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(실리카겔, 1:1 헥산:EtOAc)로 정제하여 60mg(49%)의 아미드 38을 수득하였다(LRMS(M+H+) m/z: 533.3).
아미드 38(60mg, 0.11mmol), TFA:H2O(97.5:2.5, 1mL) 및 CH2Cl2(1mL) 용액을 23℃에서 30분간 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에서 농축하고, 수득된 잔류물을 고 진공 하에서 2시간 동안 둔 후, 추가 정제 없이 사용하였다.
아민 39(69mg, 0.16mmol), 펜타플루오로페놀 에스테르 40(71mg, 0.19mmol), 디이소프로필에틸아민(83㎕, 0.68mmol) 및 DMF(1mL) 용액을 23℃에서 4시간 교반하였다. 그 후 반응 혼합물을 EtOAc(10mL)로 희석하고, 1N HCl(5mL) 및 브라인(5mL)으로 세척하였다. 유기층을 건조시키고(MgSO4) 여과하였으며 진공 하에서 농축하였다. 수득된 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(실리카겔, 1:1 헥산:EtOAc)로 정제하여 60mg(60%)의 에스테르 아미드 41을 수득하였다(LRMS(M+H+) m/z: 620.3).
에스테르 41(50mg, 0.08mmol), NaBH4(30mg, 0.81mmol), THF(0.5mL) 및 MeOH(0.5mL) 용액을 23℃에서 2시간 교반하였다. 그 후 반응 혼합물을 EtOAc(10mL)로 희석하고, 1N HCl(5mL) 및 브라인(5mL)으로 세척하였다. 유기층을 건조하고(MgSO4), 여과하였으며 진공 하에서 농축하였다. 수득된 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(실리카겔, 1:50 MeOH:EtOAc)로 정제하여 31mg(75%)의 알콜 42를 수득하였다(LRMS(M+H+) m/z: 516.3).
실시예 59:
Figure 112006089181412-PCT00170
산 43(300mg, 1.0mmol), K2CO3(276mg, 2.0mmol), 벤질브로마이드(0.24mL, 2.0mmol) 및 DMF(4mL) 용액을 23℃에서 18시간 교반하였다. 그 후 반응 혼합물을 EtOAc(30mL)로 희석하고, 1N HCl(10mL) 및 브라인(3×15mL)으로 세척하였다. 유기층을 건조하고(MgSO4) 여과하였으며 진공 하에서 농축하였다. 수득된 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(실리카겔, 1:3 EtOAc:헥산)로 정제하여 400mg(83%)의 에스테르 44를 수득하였다(LRMS(M+H+) m/z: 480.2).
에스테르 44(100mg, 0.21mmol), NaBH4(24mg, 0.63mmol), THF(1mL) 및 MeOH(1mL) 용액을 23℃에서 18시간 교반하였다. 그 후 반응 혼합물을 EtOAc(10mL)로 희석하고, 1N HCl(5mL) 및 브라인(5mL)으로 세척하였다. 유기층을 건조하 고(MgSO4) 여과하였으며 진공 하에서 농축하였다. 수득된 잔류물을 추가 정제 없이 사용하였다.
알콜 45(100mg, 0.27mmol) 및 THF:H2O(97.5:2.5, 1mL)의 용액을 23℃에서 30분간 교반하였다. 반응 용액을 진공 하에서 농축하고, 수득된 잔류물을 고 진공 하에 2시간 동안 놓아둔 후 추가의 정제 없이 사용하였다.
아민 46(40mg, 0.15mmol), 펜타플루오로페닐 에스테르 40(43mg, 0.12mmol), 트리에틸아민(51㎕, 0.29mmol) 및 DMF(0.6mL) 용액을 23℃에서 4시간 교반하였다. 그 후 반응 혼합물을 EtOAc(10mL)로 희석하고, 1N HCl(5mL) 및 브라인(5mL)으로 세척하였다. 유기층을 건조하고(MgSO4) 여과하였으며 진공 하에서 농축하였다. 수득된 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(실리카겔, 1:2 헥산:EtOAc)로 정제하여 30mg(43%)의 에스테르 아미드 47을 수득하였다(LRMS(M+H+) m/z: 463.2).
실시예 60:
Figure 112006089181412-PCT00171
Figure 112006089181412-PCT00172
알데히드 36(300mg, 0.6mmol), 디메틸하이드라진(47㎕, 0.6mmol) 및 MeOH(2.5mL)의 용액을 0℃에서 2시간 교반한 후, 23℃로 유지하고 추가로 15시간 교반하였다. 반응 용액을 진공 하에서 농축하고, 수득된 잔류물을 추가의 정제 없이 사용하였다.
조 하이드라존 48(325mg, 0.6mmol) 및 CHCl3(2mL)의 -5℃ 용액에 m-클로로페록시벤조산(212mg, 1.23mmol) 및 CHCl3(2mL) 용액을 적하 첨가하였다. 반응 용액을 23℃로 유지하게 하고 2일간 교반하였다. 그 후 반응 혼합물을 EtOAc(10mL)로 희석하고, 포화 수성 NaHCO3(5mL) 및 브라인(5mL)으로 세척하였다. 유기층을 건조하고(MgSO4) 여과하였으며 진공 하에서 농축하였다. 수득된 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(실리카겔, 1:2 헥산:EtOAc)로 정제하여 100mg(34%)의 니트릴 49를 수득하였다(LRMS(M+H+) m/z: 487.2).
니트릴 49(60mg, 0.27mmol) 및 TFA:H2O(97.5:2.5, 2mL)의 용액을 23℃에서 30분간 교반하였다. 반응 용액을 진공 하에서 농축하고, 수득된 잔류물을 2시간 동안 고 진공 하에 놓아두었으며 그 후 추가의 정제 없이 사용하였다.
아민 50(100mg, 0.25mmol), 펜타플루오로페닐 에스테르 40(85mg, 0.22mmol), 트리에틸아민(96㎕, 0.74mmol) 및 DMF(1mL)의 용액을 23℃에서 4시간 교반하였다. 그 후 반응 혼합물을 EtOAc(10mL)로 희석하고, 1N HCl(5mL) 및 브라인(5mL)으로 세척하였다. 유기층을 건조하고(MgSO4) 여과하였으며 진공 하에서 농축하였다. 수득된 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(실리카겔, 1:1 헥산:EtOAc)로 정제하여 60mg(42%)의 화합물 51을 수득하였다(LRMS(M+H+) m/z: 574.2).
에스테르 51(60mg, 0.1mmol), NaBH4(12mg, 0.3mmol), THF(1mL) 및 MeOH(1mL)의 용액을 23℃에서 18시간 유지하였다. 그 후 반응 혼합물을 EtOAc(10mL)로 희석하고, 1N HCl(5mL) 및 브라인(5mL)으로 세척하였다. 유기층을 건조하고(MgSO4) 여과하였으며 진공 하에서 농축하였다. 수득된 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(실리카겔, 1:2 헥산:EtOAc)로 정제하여 30mg(64%)의 알콜 52를 수득하였다(LRMS(M+H+) m/z: 470.2).
실시예 61:
Figure 112006089181412-PCT00173
아미드 55(1.6g, 4.38mmol) 및 디에틸아닐린 56(5mL)의 용액을 240℃에서 18시간 유지하였다. 반응 용액을 23℃로 냉각하고 EtOAc(30mL)로 희석하였으며, 1N HCl(3×50mL) 및 브라인(2×50mL)으로 세척하였다. 유기층을 건조하고(MgSO4) 여과하였으며 여과액을 진공 하에서 농축하였다. 수득된 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(실리카겔, 2:1 헥산:EtOAc)로 정제하여 1g(63%)의 페놀 56을 수득하였다(LRMS(M+H+) m/z: 365.2).
페놀 56(700mg, 1.92mmol), Cs2CO3(1.25mg, 3.84mmol), 벤질브로마이드(0.46mL, 3.84mmol) 및 DMF(10mL)의 용액을 50℃에서 2시간 유지하였다. 반응 혼합물을 EtOAc(30mL)로 희석하고, 1N HCl(20mL) 및 브라인(3×30mL)으로 세척하였다. 유기층을 건조하고(MgSO4) 여과하였으며 여과액을 진공 하에서 농축하였다. 수득된 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(실리카겔, 1:3 EtOAc:헥산)로 정제하 여 500mg(57%)의 아미드 57을 수득하였다(LRMS(M+H+) m/z: 455.2).
아미드 57(150mg, 0.33mmol), 오스뮴테트라옥사이드(8mg, 0.03mmol), N-메틸몰폴린-N-옥사이드(182mg, 1.55mmol), 피리딘(2.4㎕, 0.03mmol), THF(2mL) 및 물(2mL)의 용액을 23℃로 유지하였다. 2시간 후, 셀라이트(1g), NaHSO3(1g) 및 EtOAc(20mL)을 가하고 수득된 혼합물을 교반하였다. 30분 후, 반응 혼합물을 여과하고 수득된 여과액을 진공 하에서 농축하였다. 수득된 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(실리카겔, 3:1 EtOAc:헥산)로 정제하여 100mg(62%)의 디올 58을 수득하였다(LRMS(M+H+) m/z: 489.2).
디올 58(52mg, 0.11mmol), Pb(OAc)4 및 CH2Cl2(2mL)의 용액을 23℃에서 30분간 유지하였다. 그 후 반응 혼합물을 셀라이트 플러그를 통해 여과하고 여과액을 농축하여 무색의 오일로서 알데히드를 수득하였다.
조 알데히드(~50mg, ~0.11mmol), NaBH4(24mg, 0.63mmol), THF(1mL) 및 MeOH(1mL)의 용액을 23℃에서 30분간 유지하였다. 그 후 반응 혼합물을 EtOAc(10mL)로 희석하였으며, 1N HCl(5mL) 및 브라인(5mL)으로 세척하였다. 유기층을 건조하고(MgSO4) 여과하였으며 여과액을 진공 하에서 농축하였다. 수득된 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(실리카겔, 2:1 EtOAc:헥산)로 정제하여 20mg(40%)의 알콜 59를 수득하였다(LRMS(M+H+) m/z: 459.2).
실시예 62:
Figure 112006089181412-PCT00174
Figure 112006089181412-PCT00175
스티렌 60(190mg, 0.54mmol), 보란-THF(1.0M, 0.54mL)의 용액을 23℃에서 2시간 유지하였다. 그 후 보란-THF(0.54mL)를 추가로 가하였다. 다시 2시간 후, 3번째 양(0.54mL)을 가하였다. 반응 용액을 18시간 동안 유지하고, 0℃로 냉각한 후, 3N NaOH(0.5mL) 및 H2O2(0.5mL)를 가하였다. 23℃에서 2시간 후, 반응 혼합물을 EtOAc(20mL)로 희석하였으며, 브라인(20mL)으로 세척하였다. 유기층을 건조하고(MgSO4) 여과하였으며 여과액을 진공 하에서 농축하였다. 수득된 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(실리카겔, 2:1 EtOAc:헥산)로 정제하여 150mg(75%)의 알콜 61을 수득하였다(LRMS(M+H+) m/z: 372.2).
알콜 61(120mg, 0.32mmol) 및 TFA:H2O(97.5:2.5, 4mL)의 용액을 23℃에서 30분간 유지하였다. 반응 용액을 진공 하에서 농축하고, 수득된 잔류물을 2시간 동 안 고 진공 하에 놓아두었으며 그 후 추가의 정제 없이 사용하였다.
아민 62(50mg, 0.18mmol), 펜타플루오로페놀 에스테르 40(85mg, 0.22mmol), 트리에틸아민(96㎕, 0.55mmol) 및 DMF(1mL)의 용액을 23℃에서 2시간 유지하였다. 그 후 반응 혼합물을 EtOAc(10mL)로 희석하고, 1N HCl(5mL) 및 브라인(5mL)으로 세척하였다. 유기층을 건조하고(MgSO4) 여과하였으며 여과액을 진공 하에서 농축하였다. 수득된 잔류물을 역상 HPLC(C18, 아세토니트릴/물)로 정제하여 6mg(7%)의 아미드 63을 수득하였다(LRMS(M+H+) m/z: 459.2).
실시예 63:
Figure 112006089181412-PCT00176
DCM(100mL) 내의 화합물 10(1.15g, 2.71mmol) 용액에 데스-마틴 퍼요오디난(2.30g, 5.42mmol)을 가하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 교반한 후, DCM 용액 을 티오황산나트륨 용액 및 탄산수소나트륨 용액으로 세척하고 황산나트륨으로 건조하였다. 혼합물을 여과하고 여과액을 감압 하에서 농축하여 화합물 23(1.0g, 87%)을 수득하였다.
DCM(2mL) 내의 화합물 23(30.0mg, 0.0711mmol) 용액에 디이소프로필에틸아민(37.0㎕, 0.213mmol), 화합물 24(12.9㎕, 0.213mmol) 및 소듐트리아세톡시보로하이드라이드(20.0mg, 0.142mmol)를 가하였다. 반응 혼합물을 밤새 교반한 후, 감압 하에서 농축하였다. 잔류물을 아세토니트릴 및 H2O의 혼합물을 사용하는 역상 HPLC(C18)로 정제하여 화합물 25(5.6mg, 16.9%)를 수득하였다. LRMS(M+H+) m/z 467.4.
메탄올(2mL) 내의 화합물 23(50.0mg, 0.119mmol) 용액에 디이소프로필에틸아민(62.0㎕, 0.356mmol), 화합물 26(31.1㎕, 0.356mmol) 및 소듐시아노보로하이드라이드(22.4mg, 0.356mmol)를 가하였다. 반응 혼합물을 밤새 교반한 후, 감압 하에서 농축하고, 잔류물을 아세토니트릴 및 H2O의 혼합물을 사용하는 역상 HPLC(C18)로 정제하여 화합물 27(31.0mg, 22.9%)를 수득하였다. LRMS(M+H+) m/z 518.5.
실시예 64:
Figure 112006089181412-PCT00177
메탄올(10.0mL) 내의 화합물 1(1.0g, 4.66mmol) 용액에 SOCl2(0.68mL, 9.32mmol)를 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 후, 용액을 진공 하에서 농축하고 정제 없이 사용하였다.
에탄올(1.5mL) 내의 화합물 2(~1.065g 조(crude) 용액, 4.66mmol) 용액에 N2H4·H2O(1.13mL, 23.3mmol)을 가하였다. 반응 혼합물을 가열하여 환류하고 3시간 동안 교반하였다. 냉각한 후, 용액을 H2O로 처리하고 EtOAc로 3번 추출하였으며 MgSO4로 건조하고 여과하여 농축하였다. CH2Cl2로부터의 재결정화하여 백색 결정의 화합물 3(1.01g)을 수득하였다; 2단계로 수율은 95%.
THF(8.0mL) 내의 화합물 3(0.477g, 2.09mmol) 용액에 카보닐디이미다졸(0.379g, 2.29mmol)을 가하였다. 반응 혼합물을 가열하여 환류하고 1.5시간 동안 교반하였다. 냉각한 후, 용액을 진공 하에서 농축하고 플래시 컬럼 크로마토그래피(10-40% EtOAc/Hex)로 정제하여 백색 고체의 화합물 4(0.515g)를 수득하였다; 수율은 97%.
CH3CN(2.0mL) 내의 화합물 4(1.0당량; 일반적으로 0.3-1.0mmol) 용액에 친전자체(1.1당량) 및 K2CO3(1.1당량)를 가하였다. 반응 혼합물을 마이크로파 조사 하에서 30분 동안 80℃로 가열한 후 여과하고 진공 하에서 농축하였다. 수득물을 정제없이 사용할 수 있거나 플래시 컬럼 크로마토그래피(일반적으로 10~40% EtOAc/Hex)로 정제하여 일반적으로 90% 수율 이상의 화합물 5를 사용할 수 있다.
화합물 5(1.0당량; 일반적으로 0.3-1.0mmol)에 메틸아민(THF 내 2.0M 용액, 10.0당량)을 가하였다. 반응 혼합물을 마이크로파 조사 하에서 4시간 동안 100℃로 가열한 후 진공 하에서 농축하였다. 수득물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(일반적으로 40~80% EtOAc/Hex)로 정제하여 일반적으로 70~85% 수율의 화합물 6을 사용할 수 있다.
실시예 65:
Figure 112006089181412-PCT00178
DCM(50mL) 내의 2-아미노아세토니트릴 바이설페이트(2.9g, 0.013mmol) 용액에 벤조페논(3.48mL, 0.0208mmol)을 가하고, 이어서 DIEA(4.53mL, 0.026mmol)를 가하였다. 18시간을 교반한 후, DCM 용액을 물(50mL)로 세척하고 황산나트륨으로 건조하였으며, 여과액을 감압 하에서 농축하였다. 잔류물을 플래시 실리카겔 컬럼(헥산:EtOAc, 1:1)으로 정제하여 화합물 3(2.40g, 82%)을 수득하였다.
리튬 비스(트리메틸실릴)아미드(THF 내의 1M 용액)을, 화합물 3(1.2g, 0.00545mol) 및 THF(50mL) 내의 p-페닐벤질브로마이드(1.08g, 0.00436mol)클로로포름(20mL)의 교반된 용액에 질소 분위기 하 아세톤-드라이아이스 배스에서 천천히 첨가하였다. 1시간 후, 메탄올을 첨가하여 반응을 종결시키고 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 플래시 실리카겔 컬럼(헥산:EtOAc, 1:1)으로 정제하여 화합물 4를 수득하였다. 화합물 4를 EtOAc(100mL) 내에서 재현탁화하고 진한 염산(5mL)으로 처리하였다. 1시간 교반한 후, 용매를 감압 하에서 증발시키고 수득된 고체 5를 에틸에테르(50mL)로 3번 세척하고 진공 하에서 건조하였다(0.39g, 32.1%).
DMF(10mL) 내의 화합물 5(0.39g, 1.75mmol) 용액에 화합물 6(0.801g, 2.11mmol) 및 디이소프로필에틸아민(0.61mL, 3.50mmol)을 실온에서 가하였다. 반응 혼합물을 밤새 교반하였다. 그 후, 용매를 감압 하에서 증발시키고 잔류물을 플래시 실리카겔 컬럼(헥산:EtOAc, 3:1)으로 정제하여 화합물 7(0.40g, 54.5%)을 수득하였다. LCMS(M+H+) m/z 419.1.
DMF(2mL) 내의 화합물 7(50mg, 0.119mmol) 용액에 소듐 아자이드(15.5mg, 0.239mmol) 및 암모늄클로라이드(12.8mg, 0.238mmol)를 가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 밤새 교반한 후 여과하였다. 여과액을 아세토니트릴 및 H2O의 혼합물을 사용하는 역상 HPLC(C18)로 정제하여 화합물 8(6.40mg, 11.6%)을 수득하였다. LCMS(M+H+) m/z 462.4.
실시예 66:
반응식 A:
Figure 112006089181412-PCT00179
메틸3-시아노-4-[(1-메틸에틸)옥시]벤조에이트:
Figure 112006089181412-PCT00180
디메틸포름아미드(800mL) 내의 3-시아노-4-히드록시벤조에이트(82g, 463mmol; J. Med. Chem, 2002, 45, 5769) 용액에 2-아이오도프로판(93mL, 926mmol) 및 탄산칼륨(190g, 1.4mol)을 가하였다. 수득된 혼합물을 50℃에서 16시간 가열한 후 실온으로 냉각시켰다. 반응액을 여과하고 모액을 0.5N 수산화나트륨(1L)으로 희석하였다. 수득된 혼합물을 에테르(2×1L)로 추출하고 유기층을 1N HCl(1L) 및 브라인(700mL)으로 세척하고 건조하였으며(MgSO4) 이를 농축하여 황색 고체의 3-시아노-4-[(1-메틸에틸)옥시]벤조에이트를 100g(~100%) 수득하였다.
3-시아노-4-[(1-메틸에틸)옥시]벤조에이트:
Figure 112006089181412-PCT00181
테트라히드로퓨란(500mL) 내의 3-시아노-4-[(1-메틸에틸)옥시]벤조에이트(100g, 463mmol)의 냉각된 용액에 10% 수산화칼륨(500mL)을 가하였다. 수득된 용액을 실온으로 16시간 동안 유지하게 하고 그 후 농축하여 테트라히드로퓨란을 제거하였다. 잔류물을 물(500mL)로 희석시키고 에테르(2×500mL)로 세척하였다. 그 후 수용액 층을 3N HCl로 산성화하였으며 2시간 정치하였다. 고형분을 여과로 수집하고 물로 여러번 세척한 후 메틸렌클로라이드(1L) 내에 용해시켰다. 가장 균질한 혼합물을 셀라이트로 여과하고 농축하여 최소량의 메틸렌클로라이드만 남게 하였다. 여과에 의해 수득된 고형분의 수집으로 82g(87%)의 3-시아노-4-[(1-메틸에틸)옥시]벤조산을 백색 고형분으로 수득하였다.
반응식 B:
Figure 112006089181412-PCT00182
시약조건: a) 4N HCl/디옥산, 실온; b) HBTU, i-Pr2NEt, DMF, 실온; c) 1-에톡시비닐트리-n-부틸주석, PdCl2(PPh3)2, 디옥산, 100℃; d) NBS, THF/H2O(3:1), 실온; e) 2-아미노-3-피콜린, NaHCO3, i-PrOH, 80℃.
(3S)-3-아미노-4-(4-브로모페닐)-1-부탄올 염산염
Figure 112006089181412-PCT00183
1,1-디메틸에틸{(1S)-1-[(4-브로모페닐)메틸]-3-히드록시프로필}카바메이트(4.4g, 12.8mmol)를 4N HCl/디옥산(20mL)에 용해시켰다. 2시간 후, 반응 혼합물을 진공 하에서 농축시켜 백색 고체의 표제의 화합물을 3.69g(94%) 수득하였다. LC/MS(ES) m/e 244.0(M+H)+.
N-{(1S)-1-[(4-브로모페닐)메틸]-3-히드록시프로필}-3-시아노-4-[(1-메틸에틸)옥시]벤즈아미드
Figure 112006089181412-PCT00184
건조 DMF(32mL) 내의 (3S)-3-아미노-4-(4-브로모페닐)-1-부탄올 염산염(1.80g, 6.42mmol)의 현탁액에 N,N-디이소프로필에틸아민(2.49g, 19.3mmol)을 가하고 수득된 투명 용액을 3시간 동안 교반하였다. 3-시아노-4-[(1-메틸에틸)옥시]벤조산(1.45g, 7.06mmol) 및 HBTU(2.68g, 7.06mmol)를 가하고 반응액을 질소 분위기 하 실온에서 교반하였다. 1.5시간 후, 반응 혼합물을 물(50mL)로 종결시키고 EtOAc(3×30mL)로 추출하였다. 추출액을 건조하고(Na2SO4) 여과한 후 감압 하에서 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(75% EtOAc/헥산)로 정제하여 백색 고체의 표제의 화합물을 2.18g(78%) 수득하였다. LC/MS(ES) m/e 431.2(M+H)+.
N-((1S)-1-{[4-(브로모아세틸)페닐]메틸}-3-히드록시프로필)-3-시아노-4-[(1-메틸에틸)옥시]벤즈아미드.
Figure 112006089181412-PCT00185
아르곤 퍼징 하에서 힛건으로 건조된 플라스크에 N-{(1S)-1-[(4-브로모페닐)메틸]-3-히드록시프로필}-3-시아노-4-[(1-메틸에틸)옥시]벤즈아미드(1.0g,2.32mol), 디클로로비스(트리페닐포스핀)-팔라듐(Ⅱ)(81mg, 0.116mol), 트리부틸(1-에톡시비닐)주석(1.68g, 4.64mmol) 및 1,4-디옥산(15mL)을 충진하였다. 혼합물을 아르곤 하에서 100℃로 2시간 교반하였다. LCMS로 관찰하면서 반응 종료시에, 반응을 감압 하에서 농축하고 잔류물을 즉시 비활성화된 실리카겔(65% EtOAc/헥산 및 5% 트리에틸아민)로 정제하여 720mg(1.70mmol)의 무색 포말의 엔올에테르 중간 생성물을 수득하였으며, 이를 THF:H2O(3:1, 18mL) 내에 즉시 용해시키고 N-브로모숙신이미드(318mg, 1.79mmol)으로 처리하였다. 15분 실온에 둔 후, 반응 혼합물을 감압 하에서 농축하고 조 잔류물을 EtOAc(30mL)로 희석하였으며, 브라인(10mL) 및 물(10mL)로 세척하고 감압 하에서 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(80% EtOAc/헥산)로 정제하여 651mg(59%)의 N-((1S)-1-{[4-(브로모아세틸)페닐]메틸}-3-히드록시프로필)-3-시아노-4-[(1-메틸에틸)옥시]벤즈아미드를 백색의 점성 고체로 수득하였다. LC/MS(ES) m/e 473.2(M+H)+.
3-시아노-N-((1S)-3-히드록시-1-{[4-(8-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)페닐]메틸}프로필)-4-[(1-메틸에틸)옥시]벤즈아미드
Figure 112006089181412-PCT00186
i-PrOH(6mL) 내의 N-((1S)-1-{[4-(브로모아세틸)페닐]메틸}-3-히드록시프로필)-3-시아노-4-[(1-메틸에틸)옥시]벤즈아미드 용액(300mg, 0.634mmol)에 2-아미노-3-피콜린(Aldrich, 69mg, 0.634mmol)을 가하고 이어서 고체 NaHCO3(64mg, 0.761mmol)를 가하였다. 수득된 현탁액을 80℃로 가열하였다. 7시간 후, 대부분의 i-PrOH를 감압 하에서 제거하고, 잔류물을 3% MeOH/EtOAc(30mL) 내에 용해시켰으며 물(10mL)과 브라인(10mL)으로 세척하였다. 혼합된 수용층을 3% MeOH/EtOAc(30mL)으로 추출하고 혼합된 추출물을 건조하였으며(Na2SO4) 여과하고 감압 하에서 농축하였다. 잔류물을 역상 HPLC(MeCN/H2O 및 0.1% TFA)로 정제하고 투명한 부분을 포화 수성 NaHCO3으로 pH~8로 조정하고 3% MeOH/EtOAc(3×30mL)로 추출하였다. 추출물을 건조시키고(Na2SO4) 여과하였으며 감압 하에서 농축하여 215mg(70%)의 표제의 화합물을 옅은 황색 고체로 수득하였다. LC/MS(ES) m/e 483.2(M+H)+.
반응식 C:
Figure 112006089181412-PCT00187
1-(2-아미노-3-피리디닐)에탄올:
Figure 112006089181412-PCT00188
건조 플라스크(아르곤 퍼징 하에서 힛건으로 건조된)에 건조 THF(400mL) 및 MeLi-LiBr(Et2O 내의 1.5M 용액 137mL, 204.9mmol)을 캐뉼러를 통하여 가하였다. 상기 용액을 -78℃까지 냉각하고, THF(150mL) 내의 2-아미노피리딘-3-카르복시알데히드(10.0g, 82.0mmol)의 용액을 압력 균일화 주입 펀넬을 통하여 격렬히 교반하면서 적하 첨가하였다(발열이 관찰됨, 오렌지색 유지). 적하 첨가가 끝난 후, 용액을 -78℃에서 1시간 동안 교반하고, TLC(열로 KMnO4 착색)를 통하여 대부분의 초기 물질이 생성물로 변환되었음을 확인하였다. 반응을 매우 조심스럽게 물(200mL; 초기에는 적하 첨가)로 종결하고, EtOAc(200mL)로 희석하였으며 실온으로 유지되도록 하였다. 층을 분리하고 수용층을 EtOAc 내의 3% MeOH로 추출하였다. 결합된 추출액을 황산나트륨으로 건조하고 여과하였으며 감압 하에서 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(Analogix; EtOAc 내의 0 내지 5%의 MeOH)로 정제하여 고 진공 하에서 수일에 걸쳐 고화된 황색 오일의 목적 라세믹 생성물을 7.78g(68%) 수 득하였다. 이 물질을 키랄셀 OD-H(20×250mm) 컬럼(10% EtOH/ 헵탄 내 0.1% 이소프로필아민/ 0.1% 이소프로필아민)을 가진 SFC로 각각의 에난티오머(>98%)로 분리하였다.
반응식 D:
Figure 112006089181412-PCT00189
1-1-디메틸에틸[(1S)-1-({4-[1-(에틸옥시)에테닐]페닐}메틸)-3-히드록시프로필]카바메이트:
Figure 112006089181412-PCT00190
디옥산(500mL) 내의 1,1-디메틸에틸{(1S)-1-[(4-브로모페닐)메틸]-3-히드록시프로필}카바메이트(20g, 58mmol) 용액에 트리부틸[1-(에틸옥시)에테닐]스태난(39mL, 116mmol) 및 PdCl2(PPh3)2를 가하였다. 수득된 용액을 100℃로 5시간 가열하였다. 그 후 반응액을 농축하고 잔류물을 플래시 크로마토그래피(47.5% EtOAc, 47.5% 헥산, 5% 트리에틸아민)로 정제하여 15g(77%)의 1-1-디메틸에 틸[(1S)-1-({4-[1-(에틸옥시)에테닐]페닐}메틸)-3-히드록시프로필]카바메이트를 갈색의 고체로 수득하였다.
1,1-디메틸에틸((1S)-1-{[4-(브로모아세틸)페닐]메틸}-3-히드록시프로필)카바메이트:
Figure 112006089181412-PCT00191
테트라히드로퓨란(450mL) 및 물(150mL) 내의 1-1-디메틸에틸[(1S)-1-({4-[1-(에틸옥시)에테닐]페닐}메틸)-3-히드록시프로필]카바메이트(15g, 44mmol)의 냉각된(0℃) 용액에 N-브로모숙신아미드를 가하였다. 수득된 용액을 실온으로 90분 동안 유지하게 하였다. 그 후 반응액을 농축하고 에틸아세테이트(1L)로 희석하였다. 수득된 용액을 물(1L) 및 브라인(500mL)으로 세척하고, 건조하였으며(MgSO4), 농축하여 19.5g(~100%)의 1,1-디메틸에틸((1S)-1-{[4-(브로모아세틸)페닐]메틸}-3-히드록시프로필)카바메이트를 옅은 황색 고체로 수득하였다. ESMS[M+H]+: 386.2.
1,1-디메틸에틸[(1S)-3-히드록시-1-({4-[8-(1-히드록시에틸)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일]페닐}메틸)프로필]카바메이트:
Figure 112006089181412-PCT00192
이소프로판올(25mL) 내의 1,1-디메틸에틸((1S)-1-{[4-(브로모아세틸)페닐]메틸}-3-히드록시프로필)카바메이트(1.00g, 2.59mmol), 1-(2-아미노-3-피리디닐)에탄 올(0.358g, 2.59mmol) 및 고체 탄산수소나트륨(0.272g, 3.24mmol)의 혼합물을 가열하여 3.5시간 동안 환류하고 진공 하에서 농축하였다. 잔류물을 에틸아세테이트 내에 용해시키고 물과 브라인으로 세척하였으며 건조하고(Na2SO4) 농축하였다. 수득된 옅은 황색 고체를 추가의 정제 없이 후속 반응에 사용하였다. MS(ES+) m/e 426 [M+H]+.
3-클로로-N-[(1S)-3-히드록시-]-({4-[8-(1-히드록시에틸)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일]페닐}메틸)프로필]-4-[(1-메틸에틸)옥시]벤즈아미드:
Figure 112006089181412-PCT00193
1,4-디옥산(8.0mL, 32mmol) 내의 1,1-디메틸에틸[(1S)-3-히드록시-1-({4-[8-(1-히드록시에틸)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일]페닐}메틸)프로필]카바메이트(1.08g, 2.54mmol) 및 4M HCl의 용액을 실온에서 30분간 교반하였다. 반응액을 건조될 때까지 농축하고 DMF(25mL)에 재용해하였으며, 이 용액에 N,N-디이소프로필에틸아민(1.64g, 12.7mmol) 및 펜타플루오로페닐3-클로로-4-[(1-메틸에틸)옥시]벤조에이트(0.963g, 2.54mmol)을 가하였다. 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하고, 물로 희석하였으며 에틸아세테이트로 추출하였다. 추출액을 물과 포화 염화나트륨으로 세척하였으며 건조하고(Na2SO4) 진공 하에서 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 상의 플래시 크로마토그래피(2% MeOH:EtOAc)로 정제하여 옅은 황색 파우더의 표제 화합물(0.7g, 53%)을 수득하였다. MS(ES+) m/e522[M+H]+.
반응식 E:
Figure 112006089181412-PCT00194
1,1-디메틸에틸[(1S)-2-(4-브로모페닐)-1-(히드록시메틸)에틸]카바메이트:
Figure 112006089181412-PCT00195
무수 디에틸 에스테르(550mL) 내의 4-브로모-N-{[(1,1-디메틸에틸)옥시]카보닐}-L-페닐알라닌(72.6mmol) 0℃ 용액에 리튬알루미늄하이드라이드(95%, 108.9mmol)를 천천히 가하였다. 수득된 용액을 0℃에서 2시간 동안 추가로 교반하 였다. 그 후 반응액을 조심스럽게 포화 탄산수소나트륨 수용액(73mL)으로 종결시켰으며 이를 30분 동안 실온에서 교반하였다. 용액으로부터 분해된 리튬알루미늄염을 여과로 제거하였다. 여과액을 농축하고 진공 펌프로 24시간 동안 펌핑하여 백색 고체(97%)의 표제 생성물을 수득할 수 있었다. ESMS[M+H]+: 331.2.
1,1-디메틸에틸{(1S)-2-(4-브로모페닐)-1-[(1,3-디옥소-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일)메틸]에틸}카바메이트:
Figure 112006089181412-PCT00196
무수 테트라히드로퓨란(550mL) 내의 1,1-디메틸에틸[(1S)-2-(4-브로모페닐)-1-(히드록시메틸)에틸]카바메이트(70.6mmol), 트리페닐포스핀(84.7mmol) 및 프탈이미드(84.7mmol)의 0℃ 용액에 디이소프로필 아조디카복실레이트(84.7mmol)를 10분간 적하 첨가하였다. 반응액을 계속해서 교반하면서 실온으로 5시간 동안 유지하도록 하였다. 그 후 반응액을 진공 하에서 농축하고 생성물을 아세테이트(500mL)를 사용하여 용액으로부터 침전되게 하였다. 침전물을 여과하고 에틸아세테이트(3×100mL)로 세척하고 건조하여 백색 고체(57%)의 표제 생성물을 수득할 수 있었다. ESMS[M+H]+: 460.4.
1,1-디메틸에틸{(1S)-2-[4-(브로모아세틸)페닐]-1-[(1,3-디옥소-1,3-디히드 로-2H-이소인돌-2-일)메틸]에틸}카바메이트:
Figure 112006089181412-PCT00197
1,1-디메틸에틸{(1S)-2-(4-브로모페닐)-1-[(1,3-디옥소-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일)메틸]에틸}카바메이트(21.7mmol),1-에톡시비닐트리-n-부틸린(43.5mmol) 및 트랜스-디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐(Ⅱ)(5몰%)을 무수 디옥산(300mL) 내에서 100℃, 3시간 동안 교반하였다. 그 후 반응액을 진공 하에서 농축하고 테트라히드로퓨란 및 물(3:1, 400mL)의 용액에 재용해시켰으며 N-브로모숙신이미드(108.8mmol)로 처리하고 실온에서 30분간 교반하였다. 그 후 반응 용액을 농축하여 건조하고 에틸아세테이트(150mL) 내에 재용해시켰으며 헥산(350mL)을 가하여 침전을 형성시켰다. 침전물을 여과하고 건조하여 황색 고체(71%)의 표제 생성물을 수득할 수 있었다. ESMS[M+H]+: 502.4.
1,1-디메틸에틸[(1S)-2-(1,3-디옥소-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일)-1-({4-[8-(1-히드록시에틸)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일]페닐}메틸)에틸]카바메이트:
Figure 112006089181412-PCT00198
이소프로판올(24mL) 내의 1,1-디메틸에틸{(1S)-2-{4-(브로모아세틸)페닐]-1-[(1,3-디옥소-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일)메틸]에틸}카바메이트(1.90g, 3.79mmol), 1-(2-아미노-3-피리디닐)에탄올(0.523g, 3.79mmol) 및 고체 탄산수소나트륨(0.398g, 4.72mmol) 혼합물을 3시간 동안 환류시키고 진공 하에서 농축하였다. 잔류물을 에틸아세테이트로 용해시키고 물과 포화 염화나트륨으로 세척하였으며, 건조하고(Na2SO4) 농축하여 옅은 핑크색 고체의 표제 화합물(1.79g, 87%)을 수득하였다. MS(ES+) m/e 541 [M+H]+.
3-클로로-N-[(1S)-2-(1,3-디옥소-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일)-1-({4-[8-(1-히드록시에틸)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일]페닐}메틸)에틸]-4-[(1-메틸에틸)옥시]벤즈아미드:
Figure 112006089181412-PCT00199
1,4-디옥산(20mL, 80mmol) 내의 1,1-디메틸에틸[(1S)-2-(1,3-디옥소-1,3-디 히드로-2H-이소인돌-2-일)-1-({4-[8-(1-히드록시에틸)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일]페닐}메틸)에틸]카바메이트(1.79g, 3.31mmol) 및 4M HCl의 혼합물을 실온에서 45분간 교반하였다. 반응액을 농축하고 건조하였으며, DMF(30mL) 내에 재용해하고 이 용액에 N,N-디이소프로필에틸아민(2.14g, 16.55mmol) 및 펜타플루오로페닐3-클로로-4[(1-메틸에틸)옥시]벤조에이트(1.36g, 3.31mmol)을 가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였으며 물로 희석하고 에틸아세테이트로 추출하였다. 추출액을 물로 세척하고 건조하였으며(Na2SO4) 진공 하에서 농축하여 그을린 고체와 같은 표제 화합물(2.10g, 100%)을 수득하였다. MS(ES+) m/e 637 [M+H]+.
N-[(1S)-2-아미노-1-({4-[8-(1-히드록시에틸)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일]페닐}메틸)에틸]-3-클로로-4-[(1-메틸에틸)옥시]벤즈아미드:
Figure 112006089181412-PCT00200
에탄올(30mL) 내의 3-클로로-N-[(1S)-2-(1,3-디옥소-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일)-1-({4-[8-(1-히드록시에틸)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일]페닐}메틸)에틸]-4-[(1-메틸에틸)옥시]벤즈아미드(2.10g, 3.30mmol) 및 하이드라진 모노하이드레이트(0.83g, 16.5mmol)의 혼합물을 57℃로 밤새 가열하였다. 반응액을 냉각시키고 에탄올로 희석하였으며 여과하고 농축하여 옅은 황색 파우더의 표제 화합물(1.67g, 100%)을 수득하였다. MS(ES+) m/e 507[M+H]+.
3-클로로-N-[(1S)-2-[N,N-디메틸글리실)아미노]-1-({4-[8-(1-히드록시에틸)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일]페닐}메틸)에틸]-4-[(1-메틸에틸)옥시]벤즈아미드:
Figure 112006089181412-PCT00201
메틸렌클로라이드(17mL) 내의 N-[(1S)-2-아미노-1-({4-[8-(1-히드록시에틸)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일]페닐}메틸)에틸]-3-클로로-4-[(1-메틸에틸)옥시]벤즈아미드(0.912g, 1.80mmol), EDCI(0.69g, 3.6mmol), N,N-디이소프로필에틸아민(0.466g, 3.6mmol) 및 N,N-디메틸글리신(0.372g, 3.6mmol)을 밤새 실온에서 교반하였다. 반응액을 물로 희석하고, 브라인으로 세척하였으며 건조시킨 후(Na2SO4) 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 상의 플래시 크로마토그래피(8%-10% MeOH:CH2Cl2)로 정제하여 옅은 황색 고체의 표제 화합물(0.515g, 48%)을 수득하였다. MS(ES+) m/e 592
1,1-디메틸에틸{(1S)-2-[4-(8-브로모이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)페닐]-1-[(1,3-디옥소-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일)메틸]에틸}카바메이트:
Figure 112006089181412-PCT00202
이소프로판올(70mL) 내의 1,1-디메틸에틸{(1S)-2-[4-(브로모아세틸)페닐]-1-[(1,3-디옥소-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일)메틸]에틸}카바메이트(6.9mmol), 3-브로모-2-피리딘아민(8.4mmol) 및 탄산수소나트륨(10.4mmol) 용액을 80℃에서 18시간 교반하였다. 그 후 반응액을 실온에서 냉각하고 형성된 침전을 여과하였으며 차가운 헥산(3×100mL)으로 세척하고 건조하여 옅은 회색의 고체(72%)인 표제 화합물을 수득할 수 있었다. ESMS[M+H]+: 576.2.
1,1-디메틸에틸((1S)-2-(1,3-디옥소-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일)-1-{[4-(8-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)페닐]메틸}에틸)카바메이트:
Figure 112006089181412-PCT00203
상기에서 3-브로모-2-피리딘아민 대신에 3-메틸-2-피리딘아민을 사용하여 반응한 결과 옅은 핑크색의 고체인 표제 생성물을 수득하였다. ESMS [M+H]+: 511.0.
N-{(1S)-2-[4-(8-브로모이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)페닐]-1-[(1,3-디옥소- 1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일)메틸]에틸}-3-클로로-4-[(1-메틸에틸)옥시]벤즈아미드:
Figure 112006089181412-PCT00204
1,4-디옥산(20mL, 4.0M) 내의 1,1-디메틸에틸{(1S)-2-[4-(8-브로모이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)페닐]-1-[(1,3-디옥소-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일)메틸]에틸}카바메이트(3.5mmol) 및 염산을 실온에서 1시간 교반하였다. 반응액을 농축하여 건조하고 N,N-디메틸포름아미드(35mL) 내에 재용해시켰다. 상기 용액에 디이소프로필에틸아민(10.5mmol) 및 펜타플루오로페닐3-클로로-4-[(1-메틸에틸)옥시]벤조에이트(3.8mmol)를 가하고 이를 30분 동안 실온에서 교반하였다. 반응액을 에틸아세테이트(80mL)에 용해시키고 물(3×50mL)과 브라인(1×50mL)으로 세척하였다. 분리된 유기층에 헥산(150mL)을 가하여 침전물을 형성시키고 여과하였으며 건조하여 회색 고체(65%)의 표제 화합물을 수득하였다. ESMS[M+H]+: 672.2.
3-클로로-N-((1S)-2-(1,3-디옥소-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일)-1-{[4-(8-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)페닐]메틸}에틸)-4-[(1-메틸에틸)옥시]벤즈아미드:
Figure 112006089181412-PCT00205
상기에서 1,1-디메틸에틸((1S)-2-(1,3-디옥소-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일)-1-{[4-(8-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)페닐]메틸}에틸)카바메이트를 사용하여 회색 고체인 표제의 화합물을 제공하였다. ESMS [M+H]+: 608.2.
N-((1S)-2-아미노-1-{[4-(8-브로모이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)페닐]메틸}에틸)-3-클로로-4-[(1-메틸에틸)옥시]벤즈아미드:
Figure 112006089181412-PCT00206
에탄올(10mL) 내의 N-{(1S)-2-[4-(8-브로모이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)페닐]-1-[(1,3-디옥소-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일)메틸]에틸}-3-클로로-4-[(1-메틸에틸)옥시]벤즈아미드(1.5mmol) 용액에 하이드라진 모노하이드레이트(7.6mmol)를 가하였다. 반응액을 50℃에서 18시간 동안 교반한 후 백색 침전물을 형성시켰으며 이를 여과하였다. 여과액을 진공 하에서 농축하였다. 수득된 옅은 황색 고체를 추가의 정제 없이 후속 반응에 직접 사용하였다. ESMS [M+H]+: 533.2.
N-((1S)-2-아미노-1-{[4-(8-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)페닐]메틸}에틸)-3-클로로-4-[(1-메틸에틸)옥시]벤즈아미드:
Figure 112006089181412-PCT00207
3-클로로-N-((1S)-2-(1,3-디옥소-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일)-1-{[4-(8-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)페닐]메틸}에틸)-4-[(1-메틸에틸)옥시]벤즈아미드를 사용하여 상술한 절차를 따라 회색 고체의 표제 화합물을 수득하였다. ESMS [M+H]+: 478.2.
N-((1S)-2-(D-알라닐아미노)-1-{[4-(8-브로모이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)페닐]메틸}에틸)-3-클로로-4-[(1-메틸에틸)옥시]벤즈아미드:
Figure 112006089181412-PCT00208
메틸렌클로라이드(2mL) 내의 N-((1S)-2-아미노-1-{[4-(8-브로모이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)페닐]메틸}에틸)-3-클로로-4-[(1-메틸에틸)옥시]벤즈아미드(0.28mmol), N-{[(1,1-디메틸에틸)옥시]카보닐}-D-알라닌(0.56mmol), EDCI(0.56mmol) 및 TEA(1.12mmol) 용액을 실온에서 18시간 교반하였다. 그 후 반 응액을 1,4-디옥산(2mL) 내의 4M HCl로 처리하고 실온에서 1시간 동안 교반하였으며 진공 하에서 농축하고 에틸아세테이트(25mL)에 재용해시켰으며 포화 탄산수소나트륨 수용액(1×10mL)으로 세척하였다. 유기층을 진공 하에서 농축하였다. 잔류물을 Gilson 역상 HPLC로 정제하여 백색 고체의 표제 화합물(25%)을 수득하였다. ESMS [M+H]+: 613.2.
3-클로로-N-((1S)-2-[(2-메틸알라닐)아미노]-1-{[4-(8-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)페닐]메틸}에틸)-4-[(1-메틸에틸)옥시]벤즈아미드:
Figure 112006089181412-PCT00209
N-((1S)-2-아미노-1-{[4-(8-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)페닐]메틸}에틸)-3-클로로-4-[(1-메틸에틸)옥시]벤즈아미드 및 N-{[(1,1-디메틸에틸)옥시]카보닐}-2-메틸알라닌을 사용하여 상술한 바와 같이 반응시켜 백색 고체의 표제 화합물을 제공하였다. ESMS [M+H]+: 563.2.
3-클로로-N-((1S)-2-[(N,N-디메틸글리실)아미노]-1-{[4-(8-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)페닐]메틸}에틸)-4-[(1-메틸에틸)옥시]벤즈아미드:
Figure 112006089181412-PCT00210
N-((1S)-2-아미노-1-{[4-(8-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)페닐]메틸}에틸)-3-클로로-4-[(1-메틸에틸)옥시]벤즈아미드 및 N,N-디메틸글리신을 사용하여 상술한 바와 같이 반응시켜 백색 고체의 표제 생성물을 수득하였다. ESMS[M+H]+: 563.2.
반응식 F:
Figure 112006089181412-PCT00211
2-브로모-1-(4-아이오도페닐)에탄온:
Figure 112006089181412-PCT00212
디옥산(160mL) 내의 1-(4-아이오도페닐)에탄온(55.9mmol) 용액을 10℃로 냉각하였다. 브롬(1.1당량, 61.6mmol)을 상기 반응 혼합물에 적하 첨가하였다. 10분 후, 냉각조를 제거하고 반응 혼합물을 실온에서 교반하였다. 1.5시간 후, 반응 혼합물을 진공 하에서 농축하고 물(100mL)에 따르고 에틸아세테이트(3×100mL)로 추출하였다. 혼합된 유기층을 황산나트륨으로 건조하고 진공 하에서 농축하여 그을린 고체(18.2g)를 수득하였으며 이를 후속 단계에 직접 사용하였다.
2-(4-아이오도페닐)-8-메틸이미다조[1,2-a]피리딘:
Figure 112006089181412-PCT00213
이소프로판올 내의 조(crude) 2-브로모-1-(4-아이오도페닐)에탄온(18.2g), 2-아미노-3-피콜린(1.1당량, 61.6mmol) 및 탄산수소나트륨(1.3당량, 72.8mmol)의 혼합물을 80℃로 16시간 가열하였다. 상기 반응 혼합물을 진공 하에서 농축한 후에 물(100mL)을 가하고 수득된 그을린 색상의 슬러리를 필터하였으며 물(2×50mL)로 린스하였다. 갈색 고체를 뜨거운 이소프로판올로부터 재결정화하였으며 다시 진공 하에서 건조하여 갈색 고체의 표제 화합물(13.2g, 71%)을 수득하였다. ESMS[M+H]+: 335.0.
반응식 G:
Figure 112006089181412-PCT00214
4-(4-브로모페닐)-N,1-디메틸-N-(메틸옥시)-1H-이미다졸-2-카복사미드:
Figure 112006089181412-PCT00215
메탄올(38mL) 내의 에틸4-(4-브로모페닐)-1-메틸-1H-이미다졸-2-카복실레이트(1.66g, 5.37mmol) 용액에 1N NaOH 용액(19mL)을 가하였다. 반응액이 뿌연 백색으로 변하였으며 실온에서 30분간 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에서 농축하고 고 진공 하에서 밤새 펌핑하여 백색 고체의 4-(4-브로모페닐)-1-메틸-1H-이미다졸-2-카르복시산의 나트륨염을 수득하였다. 4-(4-브로모페닐)-1-메틸-1H-이미다졸-2-카르복시산의 나트륨염을 질소 하 -15℃(아이스/메탄올 배스)에서 무수 CH2Cl2(40mL) 내에 용해시키고, N-메틸몰폴린(1.1당량, 5.91mmol)을 가하고 이어서 이소부틸 클로로포르메이트(1.1당량, 5.91mmol)를 가하였다. 반응 혼합물을 -15℃에서 15분간 교반하고 그 후 N,O-디메틸히드록실아민 염산염(1.0당량, 5.37mmol)을 가하였다. 반응액을 실온으로 유지시키고 17시간 동안 교반하였다. 반응을 H2O(10mL)로 종결시켰다. 생성물을 EtOAc(3×30mL)를 사용하여 추출하고 혼합된 유기층을 브라인(20mL)으로 세척하였으며 MgSO4로 건조하고 진공 하에서 농축시켰다. 실리카겔 크로마토그래피(Analogix IF280, 20-100% EtOAc/헥산)로 정제하여 그을린 색상의 고체 표제 화합물(32%)을 수득할 수 있었다. ESMS[M+H]+: 324.2.
반응식 H:
Figure 112006089181412-PCT00216
1,1-디메틸에틸(4R)-4-({[(1,1-디메틸에틸)옥시]카보닐}아미노)-5-히드록시펜타노에이트:
Figure 112006089181412-PCT00217
트리에틸아민(11.49mL, 82.4mmol) 및 에틸 클로로포르메이트(8.27mL, 86.5mmol)을 순차적으로 주사기를 사용하여 THF 내의 N-t-BOC-D-글루타민산 5-tert-부틸에스테르(25g, 82.4mmol)에 0℃ 미만(아이스-염 배스)의 온도에서 가하였다. 콜드 배스(cold bath) 내에서 40분간 교반한 후에, 고체를 여과하고 THF(150mL)로 세척하였다. 여과액을 250mL 주입 펀넬로 운반하고 물(114mL) 내의 수소화붕소나트륨(8.42g, 222.5mmol) 용액을 0℃에서 1시간 가하였다. 반응 혼합 물을 1.5시간 동안 0℃로 유지한 후 16시간 교반하였다(0℃ 내지 실온). 다량의 용매를 회전 증발기로 제거한 후, 농축물을 얼음물(50mL) 및 1N HCl(50mL)로 반응 종결하였다. EtOAc(4×100mL)로 추출한 후, 추출물을 100mL: 0.5M 시트르산, 포화 NaHCO3, H2O 및 브라인으로 세척하고 진공 하에서 농축하여 표제 화합물을 수득하였으며 이를 후속 단계에 직접 사용하였다. ESMS[M+H]+=290.4, [2M+H]+=579.4.(참조: Literature prep: J.Med.Chem, 1999, 42(1), 다른 이성질체를 위해서는 95-108).
1,1-디메틸에틸(4R)-4-({[(1,1-디메틸에틸)옥시]카보닐}아미노)-5-아이오도펜타노에이트:
Figure 112006089181412-PCT00218
515mL의 무수 CH2Cl2 내의 조(crude) 1,1-디메틸에틸(4R)-4-({[(1,1-디메틸에틸)옥시]카보닐}아미노)-5-히드록시펜타노에이트(23.8g, 82.4mmol), 트리페닐포스핀(32.42g, 123.6mmol) 및 이미다졸(8.41g, 123.6mmol)의 용액에 15분간 요오드를 질소 분위기 하 0℃에서 부분 적하 첨가하였다. 아이스 배스를 제거하고 반응을 실온으로 유지하여 30분간 교반하였다. 반응을 200mL의 H2O로 종결시켰다. 수용층을 디에틸에테르(2×150mL)로 추출하였다. 혼합된 유기층을 포화 Na2SO3 수용액(2×25mL) 및 브라인(25mL)으로 세척하고 MgSO4로 건조시켰으며 진공 하에서 농축 하였다. 실리카겔 크로마토그래피(Analogix IF280, 5%-50% EtOAc/Hex)로 잔류물을 정제하여 백색 고체의 표제 화합물(25.34g, 77%)을 수득할 수 있었다. ESMS[M+H]+=400.4.
1,1-디메틸에틸(4R)-4-({[(1,1-디메틸에틸)옥시]카보닐}아미노)-5-[4-(8-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)페닐]펜타노에이트:
Figure 112006089181412-PCT00219
아연 더스트(6.0당량, 325메쉬, Strem)를 담은 플라스크를, 질소를 빼고 충진하고를 반복하면서(3번) 힛건으로 가열하였다. 질소 하에서, 탈기된 DMF(14mL)를 주사기로 가하고 이어서 1,2-디브로모에탄(0.35당량)을 가하였다. 회색 반응 혼합물을 오일 배스에서 100℃, 15분간 교반하였으며 그 후 실온으로 냉각하였다. 클로로트리메틸실란(0.25당량)을 주사기로 혼합물에 가하고 반응액을 실온에서 30분간 교반하였다. 탈기된 DMF(14mL) 내의 1,1-디메틸에틸(4R)-4-({[(1,1-디메틸에틸)옥시]카보닐}아미노)-5-아이오도펜타노에이트(2.0g, 1.2당량) 용액을 상기 반응 혼합물에 캐뉼러를 통하여 가하였다. 상기 용액을 담고 있는 플라스크를 탈기된 DMF(4mL)로 린스하고 반응 혼합물 내로 투과하였다. 반응액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 그 후, 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0)(2.5몰%), 트리-o-톨일포스핀(10몰%) 및 2-(4-아이오도페닐)-8-메틸이미다조[1,2-a]피리딘(1.4g, 1.0당 량)을 동시에 상부로부터 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 17시간 동안 교반하였다. 반응액을 EtOAc(40mL)로 희석하였으며 셀라이트를 통해 여과하였다. 여과액을 H2O(20mL) 및 브라인(20mL)으로 세척하고, 유기층을 MgSO4로 건조시켰으며 진공 하에서 농축하였다. 실리카겔 크로마토그래피(Analogix IF280, 5-90% EtOAc/헥산)로 정제하여 백색 고체의 표제 화합물을 수득하였다(90%). ESMS[M+H]+=480.4.
1,1-디메틸에틸(4R)-4-({[(1,1-디메틸에틸)옥시]카보닐}아미노)-5-[4-(1-메틸-2-{[메틸(메틸옥시)아미노]카보닐}-1H-이미다졸-4-일)페닐]펜타노에이트:
Figure 112006089181412-PCT00220
4-(4-브로모페닐)-N,1-디메틸-N-(메틸옥시)-1H-이미다졸-2-카복사미드를 이용하여 상술한 방법대로 반응시켜 고체의 표제 화합물을 수득하였다(82%). ESMS[M+H]+=517.2.
(4R)-4-[({3-클로로-4-[(1-메틸에틸)옥시]페닐}카보닐)아미노]-5-[4-(8-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)페닐]펜타논산:
Figure 112006089181412-PCT00221
CH2Cl2(14mL) 내의 1,1-디메틸에틸(4R)-4-({[(1,1-디메틸에틸)옥시]카보닐}아미노)-5-[4-(8-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)페닐]펜타노에이트(1.35g, 2.82mmol) 용액에 트리플루오로아세트산(10mL)을 가하고 이어서 트리에틸실란(2.5당량, 7.04mmol)을 가하였다. 반응을 45분간 실온에서 교반하였으며 그 후 진공 하에서 농축하였다. DMF(35mL)를 잔류물에 가하고 이어 질소 하에서 디이소프로필아민(14.7mL, 84.51mmol)을 가하였다. 반응액을 5분간 교반하고 펜타플루오로페닐-3-클로로-4-[(1-메틸에틸)옥시]벤조에이트(1.1당량, 3.10mmol)를 가하였다. 반응액을 45분간 교반한 후 진공 하에서 농축하였다. 에틸아세테이트(50mL)를 잔류물에 가하고 H2O(30mL)로 세척하였다. 수용층을 EtOAc(20mL)로 추출하고 혼합된 유기층을 MgSO4로 건조하였으며 진공 하에서 농축하였다. 실리카겔 크로마토그래피(Analogix IF280, 25-100% EtOAc/헥산)로 정제하여 백색 포말 고체의 표제 화합물(61%)을 수득하였다. ESMS[M+H]+=520.2.
(4R)-4-[({3-클로로-4-[(1-메틸에틸)옥시]페닐}카보닐)아미노]-5-[4-(1-메틸-2-{[메틸(메틸옥시)아미노]카보닐}-1H-이미다졸-4-일)페닐]펜타논산:
Figure 112006089181412-PCT00222
1,1-디메틸에틸(4R)-4-({[(1,1-디메틸에틸)옥시]카보닐}아미노)-5-[4-(1-메 틸-2-{[메틸(메틸옥시)아미노]카보닐}-1H-이미다졸-4-일)페닐]펜타노에이트를 사용하여 상술한 방법을 따라 정제하여 고체의 표제 화합물을 수득하였다. ESMS[M+H]+=557.2.
(4R)-5-[4-(2-아세틸-1-메틸-1H-이미다졸-4-일)페닐]-4-[({3-클로로-4-[(1-메틸에틸)옥시]페닐}카보닐)아미노]펜타논산:
Figure 112006089181412-PCT00223
무수 THF(16mL) 내의 조(crude) (4R)-4-[({3-클로로-4-[(1-메틸에틸)옥시]페닐}카보닐)아미노]-5-[4-(1-메틸-2-{[메틸(메틸옥시)아미노]카보닐}-1H-이미다졸-4-일)페닐]펜타논산(3.18mmol) 용액에 메틸마그네슘 브로마이드(10.6mL, 10당량, 에테르 내 3.0M)를 질소 분위기 하 0℃에서 주사기로 적하 첨가하였다. 반응액을 0℃에서 30분간 교반한 후 포화 NH4Cl 수용액(10mL)으로 조심스럽게 반응을 종결시키고, 이어서 1N HCl 용액(60mL)을 가하여 수용층의 pH가 ~5.5가 되도록 하였다. 생성물을 EtOAc(4×40mL)로 추출하고 혼합된 유기층을 MgSO4로 건조하였으며 진공 하에서 농축하여 표제의 화합물을 수득하고 이를 후속 반응에 직접 사용하였다. ESMS[M+H]+=512.4.
N-((1R)-4-아미노-1-{[4-(8-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)페닐]메틸}-4- 옥소부틸)-3-클로로-4-[(1-메틸에틸)옥시]벤즈아미드:
Figure 112006089181412-PCT00224
무수 THF(12.4mL) 내의 (4R)-4-[({3-클로로-4-[(1-메틸에틸)옥시]페닐}카보닐)아미노]-5-[4-(8-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)페닐]펜타논산(900mg, 1.73mmol) 용액에 트리에틸아민(242㎕, 1.73mmol)을 질소 분위기 하 0℃에서 첨가하고, 이어서 에틸 클로로포르메이트(174㎕, 1.82mmol)를 가하였다. 반응액을 0℃에서 40분간 교반한 후 고체를 여과하여 5mL THF로 세척하였다. 여과액을 실온에서 NH4OH(5mL)를 포함하는 플라스크에 가하고 반응 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 생성물을 반응 혼합물로부터 EtOAc(50mL)로 추출하였다. 수용층을 EtOAc(20mL)로 추출한 후 1N HCl 용액(30mL)으로 산성화하고 EtOAc(10mL)로 재추출하였다. 혼합된 유기층을 MgSO4로 건조하고 진공 하에서 농축하여 백색 고체를 수득하였다. 뜨거운 이소프로판올로부터 재결정화에 의해 정제하여 백색 고체의 표제 화합물(90%)을 수득할 수 있었다. ESMS [M+H]+=519.4.
N-((1R)-1-{[4-(2-아세틸-1-메틸-1H-이미다졸-4-일)페닐]메틸}-4-아미노-4-옥소부틸)-3-클로로-4-[(1-메틸에틸)옥시]벤즈아미드:
Figure 112006089181412-PCT00225
(4R)-5-[4-(2-아세틸-1-메틸-1H-이미다졸-4-일)페닐]-4-[({3-클로로-4-[(1-메틸에틸)옥시]페닐]-4-[({3-클로로-4-[(1-메틸에틸)옥시]페닐}카보닐)아미노]펜타논산을 사용하여 상술한 방법을 따라 Gilsin 역상 HPLC로 정제하여 백색 고체의 표제 화합물을 수득하였다. ESMS[M+H]+=511.2.
반응식 I:
Figure 112006089181412-PCT00226
(3S)-4-[4-(2-아세틸-1-메틸-1H-이미다졸-4-일)페닐]-3-[({3-클로로-4-[(1-메틸에틸)옥시]페닐}카보닐)아미노]부틸디메틸 포스페이트:
Figure 112006089181412-PCT00227
건조 CH2Cl2(10mL) 내의 N-((1S)-1-{[4-(2-아세틸-1-메틸-1H-이미다졸-4-일)페닐]메틸}-3-히드록시프로필)-3-히드록시프로필)-3-클로로-4-[(1-메틸에틸)옥시]벤즈아미드(500mg, 1.04mmol) 용액에 질소 분위기 하에서 디메틸클로로포스페이트(748mg, 5.18mmol)를 가하고, 이어서 DMAP(660mg, 5.41mmol)을 실온에서 가하였다. 30분 후, TLC(95:5 EtOAc/MeOH)를 통하여 ~50% 변환이 되었음을 확인하였으며, 디메틸클로로포스페이트(748mg, 5.18mmol) 및 DMAP(660mg, 5.41mmol)의 추가량을 가하였다. 추가로 30분 후, 반응을 포화 NH4Cl 수용액으로 종결시키고, CH2Cl2로 희석하였다. 수용층을 CH2Cl2로 역추출하였으며, 혼합된 유기층을 건조하고(Na2SO4), 여과하였으며 감압 하에서 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(100% EtOAc; isocratic on Analogix)로 정제하여 475mg(77%)의 옅은 황색 오일의 표제 화합물을 수득하였다. LC/MS(ES) m/e 592.4(M+H)+. 생성물이 1당량의 초기 디메틸클로로포스페이트/디메틸하이드로겐포스페이트 시약과 섞여있음에 주의해야 하며 이대로 실험을 계속 진행하였다.
(3S)-4-[4-(2-아세틸-1-메틸-1H-이미다졸-4-일)페닐]-3-[({3-클로로-4-[(1-메틸에틸)옥시]페닐}카보닐)아미노]부틸 디하이드로겐 포스페이트:
Figure 112006089181412-PCT00228
30% HBr의 AcOH 용액 내의 (3S)-4-[4-(2-아세틸-1-메틸-1H-이미다졸-4-일)페 닐]-3-[({3-클로로-4-[(1-메틸에틸)옥시]페닐}카보닐)아미노]부틸 디메틸 포스페이트(475mg, 0.804mmol)의 황색 용액을 미리 가열된(60℃) 배스 내에 10분간 둔 후, 즉시 실온으로 냉각하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축하고 잔류물을 DMSO(6mL) 내에 용해시켰으며 여과하고 Gilson 역상 HPLC(MeCN/H2O 및 0.1% TFA)로 정제하였다. 투명한 분주액의 MeCN을 감압 하에서 제거하고 잔존 수용액을 밤새 동결 건조하여 84mg(19%)의 황색 파우더인 표제 화합물을 수득하였다. LC/MS(ES) m/e 564.2(M+H)+.
(3S)-3-[({3-클로로-4-[(1-메틸에틸)옥시]페닐}카보닐)아미노]-4-[4-(8-메틸이미다조[1.2-a]피리딘-2-일)페닐]부틸 디하이드로겐 포스페이트:
Figure 112006089181412-PCT00229
N-((1S)-1-{[4-(2-아세틸-1-메틸-1H-이미다졸-4-일)페닐]메틸}-3-히드록시프로필)-3-히드록시프로필)-3-클로로-4-[(1-메틸에틸)옥시]벤즈아미드 대신에 3-클로로-N-((1S)-3-히드록시-1-{[4-(8-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)페닐]메틸}프로필)-4-[(1-메틸에틸)옥시]벤즈아미드를 사용하고, DMAP 대신에 tert-부톡시칼륨을 사용한 점을 제외하고는 상술한 방법대로 따라 반응시켜 백색 파우더의 표제 화합물(35% 수율)을 제조하였다. LC/MS(ES) m/e 563(M+H)+.
반응식 J:
Figure 112006089181412-PCT00230
3-시아노-N-[(1S)-1-({4-[8-(3,5-디메틸-4-이속사졸일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일]페닐}메틸)-3-히드록시프로필]-4-[(1-메틸에틸)옥시]벤즈아미드:
Figure 112006089181412-PCT00231
건조 DMF(2mL) 내의 N-((1S)-1-{[4-(8-브로모이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)페닐]메틸}-3-히드록시프로필)-3-시아노-4-[(1-메틸에틸)옥시]벤즈아미드(200mg, 0.366mmol) 용액에 3,5-디메틸-이속사졸-4-붕소산(63mg, 0.439mmol), 테트라키스트리페닐포스핀 팔라듐(0)(21mg, 0.018mmol) 및 2.0M K2CO3 수용액(0.46mL)을 순차적으로 실온에서 가하였다. 반응 혼합물을 아르곤으로 퍼징하고 100℃로 가열하여 22시간 동안 교반하고 실온으로 냉각하였으며 여과하고 역상 HPLC(MeCN/H2O 및 0.1% TFA)로 직접 정제하였다. 투명한 분주액을 포화 NaHCO3 수용액으로 pH ~8로 조정하고 3% MeOH/EtOAc(3×30mL)로 추출하였다. 추출액을 건조하고(Na2SO4) 여과하였으며 감압 하에서 농축하여 45mg(22%)의 회색 고체인 표제 화합물을 수득하였 다. LC/MS(ES) m/e 564.2(M+H)+.
반응식 K:
Figure 112006089181412-PCT00232
3-클로로-N-((1S)-1-{[3-클로로-4-(8-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)페닐]메틸}-3-히드록시프로필)-4-[(1-메틸에틸)옥시]벤즈아미드:
Figure 112006089181412-PCT00233
상기 반응식뿐만 아니라, 하기에 기재된 문헌을 따라 백색 고체의 표제 화합물을 수득하였다(참조: J. Org. Chem. 2003, 68, 4215; J. Org. Chem. 2002, 67, 1738; J. Am. Chem. Soc. 1972, 94, 6203). LC/MS(ES) m/e 526(M+H)+.
하기 화합물은 상기의 반응식을 사용하여 제조된 것들이다.
구조
화합물명
(M+H) +
Figure 112006089181412-PCT00234
Figure 112006089181412-PCT00235
Figure 112006089181412-PCT00236
Figure 112006089181412-PCT00237
Figure 112006089181412-PCT00238
Figure 112006089181412-PCT00239
Figure 112006089181412-PCT00240
Figure 112006089181412-PCT00241
Figure 112006089181412-PCT00242
Figure 112006089181412-PCT00243
Figure 112006089181412-PCT00244
Figure 112006089181412-PCT00245
Figure 112006089181412-PCT00246
Figure 112006089181412-PCT00247
Figure 112006089181412-PCT00248
Figure 112006089181412-PCT00249
Figure 112006089181412-PCT00250
Figure 112006089181412-PCT00251
Figure 112006089181412-PCT00252
Figure 112006089181412-PCT00253
Figure 112006089181412-PCT00254
Figure 112006089181412-PCT00255
Figure 112006089181412-PCT00256
Figure 112006089181412-PCT00257
Figure 112006089181412-PCT00258
Figure 112006089181412-PCT00259
Figure 112006089181412-PCT00260
Figure 112006089181412-PCT00261
Figure 112006089181412-PCT00262
Figure 112006089181412-PCT00263
Figure 112006089181412-PCT00264
Figure 112006089181412-PCT00265
Figure 112006089181412-PCT00266
실시예 67:
Figure 112006089181412-PCT00267
디메틸포름아미드(200mL) 내의 화합물 1(10.7g, 61.37mmol), (R)-1,1,1-트리플루오로프로판올(3.5g, 30.68mmol) 0℃ 용액에 나트륨 하이드라이드(3.7g, 92.05mmol)를 5분간 부분 적하 첨가하였다. 10분 후, 아이스 배스를 제거하고 반응 혼합물을 실온을 유지하면서 교반하였다. 반응 혼합물을 80℃로 가열하여 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 HCl(0.5N, 200mL)로 반응 종결시키고 에틸아세테이트(3×250mL)로 추출하였다. 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고 여과하였으며 여과액을 진공 하에서 농축하여 조 화합물 2(8.2g)를 수득하고 이를 추가 정제 없이 후속 단계에 직접 사용하였다.
디클로로메탄(200mL) 내의 화합물 2(4.1g, 15.34mmol), 트리에틸아민(6.4mL, 46.02mmol)의 0℃ 조 용액에 펜타플루오로페닐 트리플루오로아세테이트(6.35mL, 36.82mmol)를 주사기를 사용하여 3분간 주입하였다. 5분 후, 아이스 배스를 제거하고 반응 혼합물을 추가로 2시간 동안 실온을 유지하면서 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에서 농축하였다. 수득된 잔류물을 플래시 크로마토그래피(실리카겔, 헥산/에틸아세테이트=1:0, 50:1)로 정제하여 화합물 3(3.5g, 50% 수율)을 수득하였다.
실시예 68:
Figure 112006089181412-PCT00268
메틸 4-히드록시-3-아이오도벤조에이트 2: 메틸 4-히드록시벤조에이트(35.5g, 0.233몰)를 200mL의 아세트산에 용해시키고 혼합물을 교반하여 65℃로 유지하였다. 50mL의 AcOH 내의 ICI(37.8g, 0.233몰) 용액을 40분 동안 적하 첨가 하였다. 혼합물을 65℃에서 5시간 동안 교반한 후 추가로 실온에서 16시간 교반하였다. 침전된 생성물을 여과로 단리하고, 물로 세척하였으며 진공 하에서 건조하여 27.5g(LCMS 및 HNMR을 통해 99% 순도확인)의 원하는 생성물을 수득하였다. 모액을 증발시켜 수득한 잔류물을 물로 세척하고 진공 하에서 건조하여 추가로 31g(LCMS 및 NMR을 통해 95% 순도확인)의 원하는 생성물을 수득하였다. 메틸4-히드록시-3-아이오도벤조에이트의 합친 산물은 58.5g(90.3% 수율)이었다. LCMS m/z=.
메틸 3-시아노-4-히드록시벤조에이트 3: 28g(0.1몰)의 메틸 4-히드록시-3-아이오도벤조에이트 2를 100mL의 DMF에 용해시키고 9.92g(0.11몰)의 CuCN 및 0.49g(0.11몰)의 NaCN으로 처리하였다. 시스템을 질소로 씻어낸 후 혼합물을 105℃로 유지하고 18시간 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고 여과로 모든 침전물을 제거하였으며 EtOAc로 세척하였다. 혼합된 유기층을 200mL의 물로 희석한 후 EtOAc(2×200mL)로 추출하였다. 혼합된 층을 황산나트륨으로 건조하고 여과한 후 증발시켜 건조하였다. 진공 하에서 건조한 후 18g(100% 수율)의 화합물 3을 수득하고 이를 LCMS 및 HNMR로 확인하였다.
메틸 3-시아노-4-이소프로폭시벤조에이트 4: 메틸 3-시아노-4-히드록시벤조에이트 3(18g, 0.1몰)을 100mL의 DMF에 용해시키고 14.2mL(0.15몰)의 2-브로모프로판 및 41.9g(0.3몰)의 무수 탄산칼륨으로 처리하였다. 시스템을 질소로 씻어낸 후 혼합물을 90℃로 유지하고 밤새 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후, 혼 합물을 200mL의 물로 희석하고 CH2Cl2(2×200mL)로 추출하였다. 혼합된 유기층을 황산나트륨으로 건조하고 여과한 후 증발시켜 건조하여 20.5g(99% 수율)의 오일 형태의 화합물 4를 수득하고 이를 LCMS 및 HNMR로 확인하였다.
퍼플루오로페닐 3-시아노-4-이소프로폭시벤조에이트 6: 20.5g(0.093몰)의 메틸 3-시아노-4-이소프로폭시벤조에이트 4를 200mL의 메탄올 및 물(6:4)의 혼합물에 용해시켰다. 상기 용액에 5.61g(0.14몰)의 NaOH를 가하고 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 그 후 용액을 실리카겔 플러그를 통하여 여과하고 용매를 진공 하에서 제거하였다. 수득된 고체를 200mL의 CH2Cl2에 재용해시키고 19.3mL(0.11몰)의 퍼플루오로페닐 2,2,2-트리플루오로아세테이트 5 및 19.5mL(0.14몰)의 트리에틸아민을 처리하였다. 밤새 교반한 후, 용액을 여과하고 모든 고형분을 CH2Cl2로 린스하였다. 합쳐진 유기 혼합물을 짧은 실리카겔 컬럼을 통하여 용출시킨 후 증발시키고 건조하여 29g(83.5% 수율)의 화합물 6을 수득하고 이를 LCMS 및 HNMR로 확인하였다.
실시예 69:
Figure 112006089181412-PCT00269
DMF(10mL) 내의 화합물 1(200mg, 1.077mmol) 및 2-아이오도프로판(322㎕, 3.23mmol)의 용액에 DIEA(750㎕, 4.31mmol)를 가하였다. 반응 혼합물을 80℃로 가열하여 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 LC/MS로 관찰하였다. 반응이 종료된 후 실온으로 냉각하였다. 반응 혼합물을 HCl(0.5N, 30mL)로 반응 종결시키고 에틸아세테이트(50mL×3)로 추출하였다. 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고 농축하였으며 고 진공 하에서 건조시켰다. 수득된 잔류물을 역상 크로마토그래피(아세토니트릴 및 물의 혼합물 사용)로 정제하여 화합물 2(50mg, 20%)를 수득하였다.
Figure 112006089181412-PCT00270
MeOH(1.0mL) 내의 화합물 2(50mg, 0.22mmol)의 용액에 NaOH 수용액(1.0M, 330㎕, 0.330mmol)을 가하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응액을 LC/MS로 관찰하였다. 반응 혼합물을 HCl(0.5N, 5mL)로 반응 종결시키고 에틸아세테이트(10mL×3)로 추출하였다. 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고 농축하여 화합물 2(45mg)를 수득하였다. LRMS(M-H)+ m/z 212.0.
실시예 70:
Figure 112006089181412-PCT00271
DMF(10mL) 내의 화합물 1(200mg, 1.077mmol) 및 2-아이오도프로판(322㎕, 3.23mmol)의 용액에 DIEA(750㎕, 4.31mmol)를 가하였다. 반응 혼합물을 80℃로 가열하여 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 LC/MS로 관찰하였다. 반응이 종료된 후 실온으로 냉각하였다. 반응 혼합물을 HCl(0.5N, 30mL)로 반응 종결시키고 에틸아세테이트(50mL×3)로 추출하였다. 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고 농축하였으며 고 진공 하에서 건조시켰다. 수득된 잔류물을 역상 크로마토그래피(아세토니트릴 및 물의 혼합물 사용)로 정제하여 화합물 2(50mg, 20%)를 수득하였다.
Figure 112006089181412-PCT00272
MeOH(1.0mL) 내의 화합물 2(50mg, 0.22mmol)의 용액에 NaOH 수용액(1.0M, 330㎕, 0.330mmol)을 가하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응액을 LC/MS로 관찰하였다. 반응 혼합물을 HCl(0.5N, 5mL)로 반응 종결시키고 에틸아세테이트(10mL×3)로 추출하였다. 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고 농축하여 화합물 2(45mg)를 수득하였다. LRMS(M-H)+ m/z 212.0.
실시예 71:
Figure 112006089181412-PCT00273
4-브로모-2-클로로페놀(5.04g, 24.3mmol)을 DMF(30mL)에 용해시키고 K2CO3(10.10g, 72.9mmol)를 가한 후, 이어서 2-클로로에틸-p-톨루엔설포네이트(4.86mL, 26.7mmol)을 가하였다. 수득된 혼합물을 60℃로 3시간 동안 가열한 후 실온으로 냉각하였다. 반응액을 EtOAc(350mL)로 희석하고 물(5×150mL)로 세척하였다. 유기상을 건조하고(Na2SO4) 고 진공 하에서 농축하여 백색 고체로 고형화된 점성 오일을 수득하였다. 화합물 1(6.46g, 24.1mmol, 정량수율)을 1H NMR을 사용하여 확인하고 추가 정제 없이 후속 단계로 사용하였다.
Figure 112006089181412-PCT00274
화합물 1(6.46g, 24.1mmol)을 DMF(30mL) 내에 용해시키고 나트륨 하이드라이드(미네랄 오일 내의 60% 분산액 1.94g, 48.6mmol)를 첨가하였다. 수득된 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응액을 물(100mL) 및 EtOAc(350mL)로 희석하였다. 층을 분리하고 유기층을 물(4×150mL)로 세척하였다. 유기상을 건조하고(Na2SO4) 농축하여 백색 고체를 수득하였다. 화합물 2(5.56g, 24.0mmol)를 고 진공 하에서 건조하고 1H NMR을 사용하여 확인하였다. 추가 정제 없이 후속 단계에 사용하였다.
Figure 112006089181412-PCT00275
화합물 2(5.56g, 24.0mmol)를 클로로아이오도메탄(5.59mL, 76.8mmol)과 합치고 이를 질소 분위기 하에서 1,2-디클로로에탄(35mL)에 용해하였다. 용액을 아이스 배스로 0℃로 냉각하고 디에틸아연(38.4mL, 헥산 내 1.0M, 38.4mmol)을 10분간 가하였다. 수득된 혼합물을 30분간 교반하고 실온으로 유지되도록 하였다. 아이스 배스로 0℃로 냉각하고 포화 NH4Cl 수용액(150mL)을 가한 후 진한 NH4OH 수용액(25mL) 및 EtOAc(200mL)를 가하였다. 층을 분리하고 수용상을 추가의 EtOAc(2×100mL)로 추출하였다. 유기상을 합치고, 건조하였으며(Na2SO4) 농축하여 조 오일을 수득하고 이를 실리카겔(100% 헥산)로 정제하였다. 화합물 3(1.76g, 7.2mmol, 30% 수율)은 무색의 오일이었으며, 이를 1H NMR로 확인하였다.
Figure 112006089181412-PCT00276
고압 반응기에서, 화합물 3(1.76g, 7.2mmol)을 EtOH(40mL)에 용해시켰다. 트리에틸아민(5.0mL, 35.8mmol)을 가하고, 이어서 [1,1-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(Ⅱ)(188mg, 0.36mmol)을 가하였다. 반응 용기를 일산화탄소(100psi)로 가압하고, 배출하였으며 일산화탄소(100psi)로 재가압하였다. 용기를 배출시킨 후 다시 일산화탄소(350psi)로 가압하였다. 반응액을 90℃로 가열하고 16시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각하고 감압한 후 셀라이트로 여과하였다. 용매를 증발시키고 잔류물을 디클로로메탄(150mL) 및 1M KHSO4 수용액(75mL) 사이에 분배하였다. 층을 분리하고 유기상을 추가의 1M KHSO4(1×75mL)로 세척하였다. 유기상을 건조하고(Na2SO4) 농축하여 오일을 수득하고 이를 실리카겔(EtOAc/헥산)로 정제하여 백색 고체의 화합물 4(648mg, 2.70mmol, 38% 수율)를 수득하고, 이를 1H NMR을 사용하여 확인하였다.
Figure 112006089181412-PCT00277
디클로로메탄(3mL) 및 EtOH(15mL) 내의 화합물 4(648mg, 2.70mmol)의 용액에 1M KOH 수용액(7mL, 7mmol)을 가하였다. 수득된 뿌연 혼합물을 60℃에서 1시간 동안 교반하였다. 디클로로메탄 및 EtOH을 감압 하에서 증발시키고 잔류 수용액을 진한 염산을 사용하여 산성화하였다. 수득된 침전물을 여과하였다. 여과된 백색 고체는 순수한 화합물 5(506mg, 2.39mmol, 88% 수율)이었으며, LC/MS를 사용하여 확인하였다(LRMS(M-H) 211.1 m/z).
실시예 72:
Figure 112006089181412-PCT00278
THF(8.5mL, 0.2M) 내의 아민(580mg, 1.7mmol) 및 트리에틸아민(449㎕, 3.4mmol, 2당량) 용액에 클로로에틸 클로로포르메이트(278㎕, 2.6mmol, 1.5당량)를 가하였다. 반응 혼합물을 30분간 실온에서 교반하였다. 그 후, 상기 반응 혼합물을 에틸아세테이트로 희석하고 1N HCl 및 브라인으로 세척하였다. 유기층을 건조하고 여과하였으며 진공 하에서 농축하여 황색 오일의 조 물질(900mg)을 수득하였다. DMF(10mL) 내의 조 물질 용액에 NaH(272mg, 6.8mmol, 4당량)를 가하여 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 에틸아세테이트(100mL) 내에 희석하고 브라인(5×50mL)으로 세척하였다. 유기층을 건조하고 여과하였으며 진공 하에서 농축하여 오일 형태의 조 물질을 수득하였다. 컬럼 크로마토그래피(1:1 에틸아세테이트:헥산)로 정제하여 800mg(24%)의 원하는 수득물을 얻었다. m/z(+1)=398.0.
실시예 73:
Figure 112006089181412-PCT00279
(R)-4-클로로-N-(1-(4-(4-아이오도페닐)-1-메틸-1H-이미다졸-2-일)에틸)부탄아미드: 100mL 환저 플라스크에 (R)-벤질 1-(4-(4-아이오도페닐)-1-메틸-1H-이미다졸-2-일)에틸카바메이트(1.50g, 3.27mmol, 1.0당량), CH3CN(20mL) 및 TMSI(900㎕, 6.3mmol, 1.9당량)을 가하였다. 반응 혼합물을 밀봉하여 2시간 동안 교반하였다. 그 후 메탄올(40mL)을 플라스크에 가하고 혼합물을 농축하여 EtOAc(100mL)에 용해시킨 다음 물로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4 상에 건조하고 여과하였으며 농축하였다. 잔류물을 DCM 내에 용해시키고 실리카겔 크로마토그래피(35-60% CH3CN/CH2Cl2, 후에 20% MeOH/CH2Cl2)로 정제하여 950mg(90%)의 원하는 1차 아민을 오일로서 수득할 수 있었다(M+H(m/z)=328). 상기 아민에 CH2Cl2(20mL) 및 피리딘(260㎕, 1.1당량)을 가하고 이어서 4-클로로부티릴 클로라이드(344㎕, 1.05당량)를 적하 첨가하였다. 반응액을 15분간 교반하고 이어서 EtOAc(50mL) 및 물(10mL)을 가하였다. 유기층을 분리하고 Na2SO4 상에 건조하였으며 여과하고 농축하였다. 잔류물을 DCM 내에 용해시키고 실리카겔 크로마토그래피(5-35% CH3CN/CH2Cl2)로 정제하여 747mg(60%)의 (R)-4-클로로-N-(1-(4-(4-아이오도페닐)-1-메틸-1H-이미다졸-2-일)에틸)부탄아미드를 회색 고체로 수득할 수 있었다(M+H(m/z)=432).
실시예 74:
Figure 112006089181412-PCT00280
(R)-1-(1-(4-(4-아이오도페닐)-1-메틸-1H-이미다졸-2-일)에틸)피롤리딘-2-온: 20g 바이얼에 (R)-4-클로로-N-(1-(4-(4-아이오도페닐)-1-메틸-1H-이미다졸-2-일)에틸)부탄아미드 및 THF(10mL)를 가하였다. 그 후 상기 바이얼을 질소 분위기 하에서 0℃로 냉각하고 t-부톡시칼륨(214mg, 1.91mmol)을 가하였다. 반응액을 1.5시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물에 EtOAc(50mL) 및 물(10mL)을 가하였다. 유기층을 분리하고, Na2SO4로 건조하였으며 여과하고 농축하였다. 그 후 잔류물을 DCM 내에 용해시키고 실리카겔 크로마토그래피(5-50% CH3CN/CH2Cl2)로 정제하여 593mg(86%)의 (R)-1-(1-(4-(4-아이오도페닐)-1-메틸-1H-이미다졸-2-일)에틸)피롤리딘-2-온을 백색 고체로 수득할 수 있었다(M+H(m/z)=396).
실시예 75:
Figure 112006089181412-PCT00281
DMF(150mL) 내의 화합물 1(10g, 45.7mmol)의 용액에 HBTU(26g, 68.5mmol), 디메틸히드록실아민 염산염(5.35g, 54.8mmol) 및 DIEA(9.6mL, 55.0mmol)을 0℃에서 가하였다. 2시간 동안 교반한 후, 혼합물을 실온으로 유지하도록 하였다. 2일간 계속 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc(500mL) 및 H2O(200mL) 사이에 분배하였다. 유기층을 NaOH(2N, 200mL), HCl(2N, 200mL), H2O, 브라인으로 세척하고 Na2SO4로 건조하였으며 농축하여 화합물 2(9.6g)를 수득하고, 이를 추가의 정제 없이 사용하였다. LRMS(M+H+) m/z 262.0.
Et2O(100mL) 내의 화합물 2(9.6g, ~36.8mmol)의 용액에 MeMgBr(Et2O 내의 3M, 27mL)을 0℃에서 가하였다. 수득된 혼합물을 실온으로 유지하면서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 NH4Cl(100mL)로 반응 종결시켰다. 유기층을 H2O, 브라인으로 세척하고 Na2SO4로 건조하였으며 농축하여 화합물 3(7g, 화합물 1로부터 71%)을 수득하고 이를 NMR로 확인하였다.
DCM(200mL) 및 MeOH(100mL) 내의 화합물 3(6.5g, 30mmol)의 용액에 테트라부틸암모늄 트리브로마이드(14.5g, 30mmol)를 가하였다. 반응 혼합물을 14시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하고 고 진공 하에서 건조하여 화합물 5(NMR로 확인)를 수득하고 이를 추가 정제 없이 후속 단계에 사용하였다.
DCM(50mL) 내의 화합물 4(5g, ~16.9mmol)의 용액에 헥사메틸렌테트라아민(2.6g, 18.5mmol)을 가하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM(500mL)으로 희석하였다. 침전물을 수집하고, DCM(500mL×2)으로 세척하였으며 고 진공 하에서 건조하였다. 수득된 잔류물에 EtOH(60mL) 및 진한 염산(30mL)을 가하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축하고 건조하여 화합물 5를 수득하고, 이를 추가의 정제 없이 사용하였다. LRMS(M+H+) m/z 231.9.
디옥산(50mL) 내의 조 화합물 5(~16.9mmol) 용액에 NaOAc(6.93g, 84.5mmol), HOAc(4.8mL, 84.5mmol) 및 화합물 5.1(5.93g, 84.5mmol)을 가하였다. 1시간 후, 반응 혼합물을 80℃로 유지하고 3시간 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc(500mL) 및 포화 NaHCO3(200mL) 사이에 분배하였다. 수용층을 EtOAc(300mL×2)로 추출하였다. 혼합된 유기층을 브라인으로 세척하고, Na2SO4로 건조하였으며 농축하였다. 수득된 잔류물을 실리카겔(헥산/EtOAc, 1:0, 1:2, 1:1, 0:1)로 정제하고 화합물 6(1.2g, 화합물 4로부터 23%)을 수득하였다. LRMS(M+H+) m/z 312.9.
실시예 76:
Figure 112006089181412-PCT00282
디클로로메탄(400mL) 내의 에틸 티오옥사메이트(10.0g, 75mmol)의 용액에 트리메틸옥소늄 테트라플루오로보레이트(13.1g, 89mmol)를 0℃에서 천천히 가하였다. 10분 후, 아이스 배스를 제거하고 반응 혼합물을 밤새 교반하였다. 용매를 제거하여 18.0g의 백색 고체의 생성물 2를 수득하고, 이를 추가 정제 없이 사용하였다.
Figure 112006089181412-PCT00283
디옥산(70mL) 내의 2-아미노-4'-브로모아세토펜 염산염(10.0g, 40mmol), 소듐 아세테이트(16.4g, 200mmol), 아세트산(11.5mL, 200mmol) 및 화합물 2(19.2g, 80mmol)의 혼합물을 TLC로 화합물 2가 없어짐이 확인될 때까지(약 2시간) 65℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 조심스럽게 포화 NaHCO3 용액으로 중화시키고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기 용액을 Na2SO4로 건조하고 농축하였다. 플래시 컬럼 크로마토그래피(EtOAc:헥산 1:1)로 정제하여 백색 고체의 화합물 3(9.11g, 79%)을 수득하였다.
Figure 112006089181412-PCT00284
환저 플라스크에서, 화합물 3(2.00g, 6.8mmol)을 DMF에 용해시키고, 이어서 아이오도메탄(5.1mL, 10.1mmol) 및 K2CO3(1.4g, 10.1mmol)를 가하였다. 혼합물을 TLC로 반응 종료가 확인될 때까지 60℃에서 3시간 동안 교반하였다. 용액을 브라인으로 반응 종료시키고, EtOAc로 3번 추출하였으며 황산나트륨으로 건조하고 농축하였다. EtAc:헥산 1:1을 사용하여 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 1.381g(66% 수율)의 화합물 4를 수득하였다.
Figure 112006089181412-PCT00285
DMF(15mL) 내의 화합물 3(3.174g, 10.8mmol)의 용액에 K2CO3(4.478g, 32.4mmol) 및 (2-브로모에톡시)-tert-부틸디메틸실란(2.780mL, 13.0mmol)을 가하였다. 수득된 혼합물을 55℃에서 밤새 교반하였다. 용액을 농축하고 물로 희석하였으며 EtOAc(3×50mL)로 추출하였다. 유기층을 합치고 Na2SO4로 건조하였다. 용매를 제거하여 점성 오일(4.805g, 10.6mmol, 98.4%)을 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 후속 단계에서 사용하였다.
Figure 112006089181412-PCT00286
무수 THF(25mL) 내의 화합물 4(2.174g, 4.8mmol)의 용액에 질소 하 0℃에서 메틸마그네슘브로마이드(4.8mL, 디에틸에테르 내의 3M, 14.4mmol)를 적하 첨가하였다. 반응액을 0℃에서 15분간 교반하였다. 반응액을 조심스럽게 포화 암모늄 클로라이드 용액(5mL) 및 물(30mL)로 반응 종결시키고 EtOAc(3×50mL)로 추출하였다. 유기층을 합치고, Na2SO4로 건조하였으며 농축하여 조 오일을 수득하였다. 플래시 컬럼 크로마토그래피(15% EtOAc/헥산)로 정제하여 원하는 화합물 5(1.371g, 65%)를 백색 비결정질 고체로 수득하였다.
Figure 112006089181412-PCT00287
THF(5mL) 내의 화합물 5(1.371g, 3.1mmol)의 용액에 35mL의 HCl(1,4-디옥산 내의 4M)을 가하였다. 수득된 용액을 밤새 실온에서 교반하였다. 용매를 제거하여 화합물 6(1.0g, 99%)을 백색 고체로 수득하였다.
Figure 112006089181412-PCT00288
화합물 6(0.5g, 1.54mmol) 및, 톨루엔(60mL) 내의 1mL의 TFA의 혼합물을 밤새 환류하였다. 고체 6은 톨루엔의 끓는점 부근까지 용해되지 않았다. 용매를 제거하고 잔류물을 EtOAc로 희석하였으며 NaHCO3 수용액으로 세척하고 Na2SO4로 건조하였으며 농축하였다. 플래시 컬럼 크로마토그래피(EtOAc:헥산 1:1)로 정제하여 백색 고체의 화합물 7(0.348g, 74%)을 수득하였다.
실시예 77:
Figure 112006089181412-PCT00289
(R)-메틸 1-(4-(4-아이오도페닐)-1-메틸-1H-이미다졸-2-일)에틸(메틸)카바메이트. 250mL 환저 플라스크에 (R)-1-(4-(4-아이오도페닐)-1-메틸-1H-이미다졸-2-일)-N-메틸에탄아민(3.1g, 9.1mmol), 메틸 클로로포르메이트(0.84mL, 10.9mmol), Na2CO3(1.15g, 10.9mmol) 및 THF(100mL)를 가하였다. 반응액을 2시간 동안 교반하고, 이어서 EtOAc(50mL) 및 물(10mL)을 가하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조하고, 여과하였으며 농축하여 1.50g(41%)의 (R)-메틸 1-(4-(4-아이오도페닐)-1-메틸-1H-이 미다졸-2-일)에틸(메틸)카바메이트를 회색 고체로 수득하였다(M+H(m/z)=400).
실시예 78:
Figure 112006089181412-PCT00290
참조: J. Med. Chem. 2001, 44, 2990-3000
아이스 배스 상의 디옥산(200mL) 내의 p-아이오도아세토페논 1(30.0g, 122mmol)의 교반 용액에 브롬(6.56mL, 128mmol)을 적하 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 교반하고 LC/MS로 관찰하였다. 반응 종료 후(약 1시간), 용매를 회전식 증발기로 증발시키고 잔류물을 진공 하에서 건조하여 고체 화합물 2(40g, 100%)를 수득하였다.
(J. Med. Chem. 2001, 44, 2990-3000에 기초하여) NMP(100mL) 내의 Cbz-D-Ala-OH 3(5.0g, 22.4mmol)의 용액에 탄산세슘(3.72g, 11.4mmol)을 가하였다. 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 화합물 2(7.60g, 22.4mmol)를 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 교반하고 LC/MS로 관찰하였으며 화합물 4를 수득하였다. 반응 용액을 크실렌(100mL) 및 암모늄 아세테이트(9.25g, 120mmol)로 희석한 후 120℃에서 4시간 동안 교반하였다. 추가적인 암모늄 아세테이트 50당량까지를 반응 진행 정도에 따라 필요로 하였다. 항상 플라스크 내에 고체를 볼 수 있어야 하는 것이 관건이다. 실온으로 냉각한 후, 반응 혼합물을 에틸아세테이트(200mL)로 희석하였다. EtOAc 용액을 포화 탄산수소나트륨 용액(200mL)으로 2번 세척하고 황산나트륨으로 건조한 후, 여과하고 여과액을 감압 하에서 농축하였다. 잔류물을 DCM(100mL) 내에 용해시키고 1시간 교반하여 침전물을 얻었으며 고형분 5(4.0g)를 여과하고 진공 하에서 건조하였다. 모액을 회전식 증발기로 농축하고, 잔류물을 Bio-tage로 정제하여 화합물 5(헥산:EtOAc=1:1 EtOAc 100%에 대하여)를 수득하였다. 2가지 생성물을 합치고 진공 하에서 건조하여 화합물 5(5.8g, 58%)를 수득하였다.
실시예 79:
Figure 112006089181412-PCT00291
(R)-벤질 1-(4-(4-아이오도페닐)-1-메틸-1H-이미다졸-2-일)에틸(메틸)카바메이트 2: 55mL DMF 내의 (R)-벤질 1-(4-(4-아이오도페닐)-1H-이미다졸-2-일)에틸카바메이트 1(5g, 11mmol)의 교반된 혼합물을 0℃로 냉각하고 거품이 일어나는 것을 방지하기 위하여 소량의 NaH(1.33g, 오일 내 60% 분산액)를 처리하였다. 마지막 부분으로부터 거품 발생이 중단될 때, MeI(2.1mL, 34mmol)를 즉시 가하고 혼합물을 추가의 30분 동안 교반하였다. 용매를 진공 하에서 제거하고 잔류물을 200mL의 EtOAc에 용해시켰다. 용액을 포화 NH4Cl(4×100mL) 및 포화 NaCl(4×100mL)로 세척한 후 여과하고 증발시켜 건조하였다. 조 잔류물을 실리카겔(60:40, EtOAc/헥산) 상에서 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 5.13g(97% 수율)의 화합물 2를 수득하였으며 이를 LCMS로 확인하였다.
실시예 80:
Figure 112006089181412-PCT00292
아세틸클로라이드(54.6mL, 0.75mol)를 0 내지 5℃에서 에탄올(316mL) 내로 적하 첨가하였다. 모두 적하 첨가한 후, 아이스 배스를 제거하고 용액을 추가로 30분 동안 실온을 유지하면서 교반하였다. D-아스파르트산 1(25g, 0.188mol)을 그 후 가하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 환류하였다. 그 후 반응액을 진공 하에서 농축하고 고 진공 하(0.4mmHg)에 밤새 두었다. 화합물 2를 백색 고체(42g, 99%)로 수득하였으며 후속 단계에 직접 사용하였다.
(BOC)2O(44.7g, 0.21mol)를 화합물 1(42g, 0.19mol), 트리메틸아민(51.9mL, 0.37mol), 디옥산(140mL) 및 물(56mL)의 0℃ 용액에 10분간 부분 적하 첨가하였다. 10분간 더 정치한 후, 아이스 배스를 제거하고 반응 혼합물을 실온을 유지하면서 2시간 더 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸아세테이트(150mL)로 희석하고 0.5N HCl(200mL×3)로 세척하였다. 유기층을 황산마그네슘 상에 건조하고 여과하였으며 여과액을 진공 하에서 농축하여 화합물 3(52g, 수율 97%)을 수득하고 이를 후속 단계에 직접 사용하였다.
NaBH4(54.4g, 1.44mol)를 화합물 3(52g, 86.4mmol) 및 에탄올(600mL)의 0℃ 용액에 30분간 부분 적하 첨가하였다. 반응 혼합물은 발열성이 커서 환원제를 첨가하는 동안 매우 조심하게 다루었다. 모두 적하 첨가한 후, 반응 혼합물을 1시간 동안 가열하고 환류하였다. 용액을 실온으로 냉각하고 반응 혼합물을 고화하였다. 고체는 부스러져서 슬러리로 되었으며, 그 후 이를 브라인(250mL) 내에 부었다. 수득된 혼합물을 여과하고 여과액을 진공 하에서 농축하였다. 수득된 잔류물을 에테르(200mL×5)로 격렬하게 교반하였다. 계속해서 에테르층을 잔류물로부터 따라 내었다. 혼합된 에테르 추출액을 황산 마그네슘으로 건조하고 여과하였으며 여과액을 진공 하에서 농축하여 백색 고체의 화합물 4(25.2g, 수율 68%)를 수득하였다. [주: 25g(화합물 3)의 비율로 실험한 경우는 수율이 89%였음]
t-부틸디페닐클로로실란(31.9mL, 0.123mol)을 화합물 4(25.2g, 0.123mol), 디이소프로필에틸아민(42.8mL, 0.245mol) 및 CH2Cl2(500mL)의 용액에 가하였다. 반응 용액을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 그 후 반응 용액을 0.5N HCl(150mL×3) 및 브라인(150mL)으로 세척하였다. 유기층을 황산마그네슘으로 건조하고 여 과하였으며 여과액을 진공 하에서 농축하였다. 수득된 잔류물을 플래시 크로마토그래피(실리카겔, 4:1 헥산:EtOAc)로 정제하여 화합물 5(42g, 수율 77%)를 수득하였다. [주: 15g(화합물 4)의 비율로 실험한 경우는 수율이 85%였음]
요오드(24g, 94.7mmol)를 화합물 5(28g, 63.1mmol), Ph3P(24.8g, 94.7mmol), 이미다졸(6.4g, 94.7mmol), 디에틸에테르(450mL) 및 아세토니트릴(150mL)의 0℃ 용액에 15분간 부분 적하 첨가하였다. 아이스 배스를 제거하고 반응 용액을 30분간 실온으로 유지하게 하였다. 반응은 TLC 분석(4:1 헥산:EtOAc)으로 종결점을 판단하였다. 반응을 물(400mL)로 종결하였다. 층을 분리하고 수용층을 디에틸에테르(100mL)로 추출하였다. 혼합된 유기층을 포화 Na2SO3(100×2) 수용액 및 브라인(100mL)으로 세척하였다. 유기층을 황산마그네슘으로 건조하고 여과하였으며 여과액을 진공 하에서 농축하였다. 수득된 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(실리카겔, 4:1 헥산:EtOAc)로 정제하여 화합물 6(32g, 92%)을 수득하였다.
실시예 81:
Figure 112006089181412-PCT00293
아이스 배스 하에서, 메탄올(200mL) 내의 D-아스파르트산 1(59g, 0.376mol) 용액에 HCl 가스를 10분간 흘려주었다. 반응 용액을 실온에서 밤새 교반한 후, 용매를 증발시켰다. 수득된 잔류물을 진공 하에서 건조하여 염산염으로서의 생성물 2(0.376mol)를 수득하였다.
화합물 2(0.376mol), DIEA(196mL, 1.13mol) 및 THF(200mL)의 교반 용액에 벤질클로로포르메이트(59.0mL, 0.414mol)를 적하 첨가하였다. 반응 용액을 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 용액을 회전식 증발기로 농축하였다. 그 후 잔류물을 NaHCO3 용액(300mL)에 용해시키고 DCM(100mL×3)으로 추출하였다. 혼합된 DCM 용액을 황산나트륨 상에 건조하고 여과하였으며 여과액을 진공 하에서 농축하여 생성물 3(0.376mol)을 수득하였다.
화합물 3(0.376mol), THF(200mL) 및 물(100mL)의 용액에 수산화리튬(31.6g, 0.752mol)을 가하여 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실리카겔 플러그(여과액의 pH는 약 7이었다)를 통하여 여과하고 농축하였다. 잔류물을 진공 하에서 건조하여 화합물 4(0.376mol)를 수득하였다.
화합물 4(0.376mol) 및 무수아세트산(200mL)을 1시간 교반한 후에, 반응 혼합물을 농축하였다. 잔류물을 진공 하에서 건조하여 화합물 5(0.376mol)를 수득하였다.
아이스 배스 하에서, 화합물 5(0.376mol) 및 THF(1000mL)의 용액에 30분 동안 수소화붕소나트륨(14.2g, 0.376mol)을 가하고 3시간 동안 교반하였다. 그 후 HCl 용액(4N)을 pH가 약 2가 될 때까지 반응 용액에 적하 첨가하였다. 용액을 약 1/4이 남도록 농축하고, 물(300mL)로 희석하였으며 에틸에테르(200mL×3)로 추출하였다. 혼합된 에테르 용액을 황산나트륨 상에 건조하고 여과하였으며 여과액을 진공 하에서 농축하였다. 수득된 잔류물을 벤젠(300mL) 내에 용해시키고, TsOH(500mg)를 첨가하였다. 그 후 반응 혼합물을 환류하면서 3시간 교반하였다. 용액을 약 100mL로 농축하고 에테르(200mL)를 가하여 침전을 형성시켰다. 백색 고체 6(57.5g, 화합물 1로부터 65%)를 여과하고, 약간의 에테르로 세척하였으며 진공 하에서 건조하였다.
화합물 6(30.0g, 0.128mol) 및 메탄올(200mL)의 용액에 트리에틸아민(142mL, 1.02mol)을 가하고 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하였다. 잔류물을 진공 하에서 건조하여 화합물 7(LC-MS로 약 20%mol의 화합물 6이 남아있음을 확인)을 수득하고 이를 후속 단계에 직접 사용하였다.
아이스 배스 하에서, 화합물 7(0.128mol), Ph3P(50.4g, 0.192mol), 이미다졸(13.1g, 0.192mol) 및 DCM(300mL)의 용액을 10분간 교반하고, 요오드(48.7g, 0.192mol)를 15분간 부분 적하 첨가하였다. 아이스 배스를 제거하고 반응 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 고체를 여과하였다. 여과액을 포화 Na2SO3(200mL×2) 및 브라인(200mL)으로 세척하였다. 유기층을 황산나트륨으로 건조하고 여과하였으며, 여과액을 농축하였다. 수득된 잔류물을 플래시 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(헥산:EtOAc 4:1 내지 1:1)로 정제하여 백색 고체의 화합물 8(27.5g, 화합물 6으로부터 59.2%)을 수득하였다.
아연 분말(Strem, 10.1g, 0.154mol) 및 DMF(15mL)의 혼합물을 10분 동안 질소 하에서 퍼징하고 1,2 디브로모에탄(0.758mL, 8.80mmol)을 가하였다. 혼합물을 힛건으로 ~2분간 가열하고, 5분간 냉각하였으며 힛건으로 다시 가열한 후 실온으로 냉각하였다. TMSCl(281㎕, 2.20mmol)을 상기 혼합물에 가하였다. 혼합물을 30분간 교반한 후, 화합물 8(9.98g, 26.5mmol)을 가하였다. 1시간 후, LCMS를 통하여 화합물 8이 모두 소비되었음을 확인하였다. 상기 반응 용액에 아릴아이오다이드 9(7.50g, 22.0mmol), Pd2(dba)3(50.4mg, 0.55mmol) 및 트리-o-톨일포스핀(670mg, 2.20mmol)을 가하였다. 반응 혼합물을 50℃에서 1시간 동안 유지하였다(LC-MS 분석 상으로 관찰). 반응 혼합물을 직접 실리카겔 플러그에 로딩하고 헥산:EtOAc(3:1 내지 1:1)로 세척하여 화합물 10(5.0g, 49%)을 수득하였다.
실시예 82:
Figure 112006089181412-PCT00294
오븐으로 건조된 환저 플라스크에, 아연 분말(1753mg, 27mmol)을 가하고 이어서 DMF(15mL)를 가하였다. 플라스크를 밀폐하고 10분간 질소로 퍼징하였다. 상기 용액에 1,2 디브로모에탄(0.139mL, 1.6mmol)을 가하였다. 그 후 상기 혼합물을 힛건을 사용하여, 아연의 활성화를 나타내는 가스가 생성되기 시작할 때까지 약 30초간 가열하였다. 상기 혼합물을 1분간 교반하면서 냉각하고, 가스가 생성될 때까지 힛건을 사용하여 다시 가열하였다. 그 후 상기 혼합물을 실온으로 냉각하였으며 이어서 TMSCl(0.042mL, 0.33mmol)을 가하고 30분간 교반하였다. 그 후 시약 A를 DMF에 용해시키고 질소로 기포를 흘려주었으며 아연 용액을 가하고 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 브로마이드 4(1.381g, 4.5mmol)를 DMF에 용해시키고 질소로 기포를 내어 용액 내로 주입하고 이어 Pd2(dba3)(102mg, 0.11mmol) 및 트리-o-톨일포스핀(136mg, 0.44mmol)을 가하였다. 용액 혼합물을 질소로 기포 흘려주면서 실온에서 1시간 동안 질소 하에 두었다. 1시간 후, 교반 용액을 TLC 및 LC/MS로 반응 종결을 확인할 때까지 2시간 동안 40℃로 가열하였다. 용액을 브라인으로 반응 종결시키고 EtOAc로 5번 추출하였다. 혼합된 유기층을 황산나트륨으로 건조하고 농축하였다. 조 생성물 5를 EtOAc:헥산 1:1을 사용하는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 2.0g(70% 수율)의 순수한 생성물 5를 수득하였다.
실시예 83:
Figure 112006089181412-PCT00295
THF(5mL) 내의 화합물 6(940mg, 1.78mmol)의 용액에 1,4-디옥산(20mL, 80mmol) 내의 4M HCl을 가하였다. 수득된 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고 잔존하는 화합물 7(726mg, 1.78mmol, 정량수율)을 고 진공 하에서 완전히 건조하였다. 화합물 7을 LCMS(LRMS(MH) 373 m/z)를 사용하여 확인하고 추가 정제 없이 후속 단계에 사용하였다.
Figure 112006089181412-PCT00296
DMF(5mL) 내의 화합물 7(662mg, 1.62mmol)의 용액에 DIEA(930㎕, 5.34mmol) 및 화합물 8(678mg, 1.78mmol)을 가하였다. 수득된 용액을 1시간 동안 실온에서 교반하였다. DMF를 증발시키고 조 잔류물을 예비 HPLC를 사용하여 직접 정제하여 화합물 9(435mg, 0.77mmol, 48% 수율)를 수득하고, 이를 1H NMR 및 LC/MS로 확인하였다(LRMS(MH) 569 m/z).
Figure 112006089181412-PCT00297
화합물 9(100mg, 0.176mmol)를 HATU(134mg, 0.352mmol), HOAT(48mg, 0.352mmol) 및 NH4Cl(50mg, 0.944mmol)과 합쳤다. 고체를 N-메틸피롤리디논(5mL)에 용해시키고 DIEA를 가하였다(93㎕, 0.528mmol). 수득된 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 후 예비 HPLC로 직접 정제하여 화합물 10(16mg, 0.028mmol, 16% 수율)을 매끄러운 고체로 수득하였으며, 이를 1H NMR 및 LC/MS로 확인하였다(LRMS(MH) 568 m/z).
Figure 112006089181412-PCT00298
화합물 9(91mg, 0.160mmol)에 HBTU(121mg, 0.320mmol) 및 HOBt(43mg, 0.320mmol)를 가하였다. 고체를 DMF(3mL)에 용해시키고, 디메틸아민(400㎕, 0.800mmol, THF 내의 2M) 및 DIEA(93㎕, 0.528mmol)를 가하였다. 수득된 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 조 생성물을 예비 HPLC를 사용하여 직접 정제하여 화합물 11(25mg, 0.042mmol, 26% 수율)을 매끄러운 고체로 수득하고 이를 1H NMR 및 LC/MS(LRMS(MH) 596 m/z)로 확인하였다.
실시예 84:
Figure 112006089181412-PCT00299
THF(250mL) 및 DIEA(11.4mL, 175mmol) 내의 화합물 1(40.2g, 117mmol)의 0℃ 용액에 이소부틸 클로로포르메이트(21.2mL, 163mmol)를 가하였다. 수득된 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응액을 기체 암모니아로 1시간 동안 퍼징한 후 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 물(200mL) 및 에틸아세테이트(200mL)로 희석하고 여과하였다. 백색의 여과된 고체가 원하는 생성물이었다. 이중상 여과 액을 분별 깔대기로 이동시키고 층을 분리함으로써 추가의 생성물을 수득하였다. 수용상을 추가의 에틸아세테이트(3×150mL)로 추출하였다. 유기상을 합치고 건조하였으며(Na2SO4) 농축하여 백색 고체를 수득하고 이를 에틸아세테이트로부터 재결정화하여 원하는 생성물을 수득할 수 있었다. 순수한 생성물 2(20.6g, 60mmol)를 1H-NMR 및 LC/MS(LRMS(MH) m/z: 343.1)로 확인하였다.
아마이드 2(18.1g, 53mmol)를 1,4-디옥산(200mL) 및 피리딘(10.7mL, 132mmol)에 현탁시켰다. 무수 트리플루오로아세트산(22.0mL, 158mmol)을 가하여 백색의 현탁 고체를 즉시 용해시켰다. 균일 용액을 30분 동안 실온에서 교반하였다. 용매를 감압 하에서 제거하고 남아있는 잔류물을 에틸아세테이트(200mL) 내에 용해시키고 1M KHSO4(2×100mL) 수용액 및 포화 NaHCO3(2×100mL) 수용액으로 세척하였다. 유기상을 Na2SO4로 건조하고 진공 하에서 농축하였다. 잔존하는, 목적 생성물 3(14.9g, 46mmol)은 후속 전환에 사용하기에 충분히 순도가 높다고 판정하였다(LC/MS(LRMS(MH) m/z 198.0).
니트릴 3(14.9g, 46mmol)을 1,4-디옥산(100mL) 내에 용해시키고 트리부틸(1-에톡시비닐)주석(23.3mL, 69mmol)을 가하였으며 이어서 Pd(PPh3)2Cl2(1.6g, 5mol%)를 가하였다. 수득된 혼합물을 90℃로 가열하고 4시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각하고 용매를 감압 하에서 제거하였다. 잔존하는 잔류물을, 95% 헥산/트리에틸아민을 사용하는 슬러리로 제공된 실리카겔을 사용하여 직접 정제하였다. 용 출은 단계적으로 수행하였으며 95% 헥산/트리에틸아민으로 시작하여 50% 에틸아세테이트/헥산/5% 트리에틸아민으로 변화시켰다. 상기 후자의 이동상으로 원하는 생성물 4를 용출하고 이는 점성의 황색 오일이었으며 LC/MS(LRMS(MH) m/z: 317.1)로 확인하였다. 생성물을 후속 전환에 즉시 사용하였다.
THF(60mL) 및 물(20mL) 내의 비닐 에테르 4(14.5g, 46mmol)의 용액에 N-브로모숙신이미드(12.3g, 69mmol)를 가하였다. 수득된 혼합물을 50℃에서 30분간 교반하였다. 이를 실온으로 냉각하고 2M Na2CO3 수용액으로 희석하였다. 상기 혼합물을 에틸아세테이트(2×150mL)로 추출하였으며, 유기 추출액을 합쳐서 Na2SO4로 건조하였으며 농축하여 비결정질의 고체를 수득하고 이를 실리카겔(디클로로메탄/에틸아세테이트)을 사용하여 정제하였다. 원하는 생성물 5(10.6g, 29mmol)는 황색 고체였으며 1H-NMR 및 LC/MS(LRMS(MH) m/z: 239.9)로 확인하였다.
실시예 85:
Figure 112006089181412-PCT00300
1,4-디옥산(50mL) 내의 케톤 5(10.6g, 29mmol)의 용액을 메틸아민 용액(72mL, 144mmol, THF 내의 2M) 내로 0℃에서 45분간 가하였다. 수득된 뿌연 용액을 실온에서 추가의 15분 동안 교반하였다. THF 및 메틸아민을 감압 하에서 증발시키면서 1,4-디옥산은 증발되지 않도록 조심히 다루었다. 수득된 혼합물에 트리에틸아민(12mL, 87mmol)을 실온에서 가하고, 이어서 트리메틸아세틸 클로라이드(15mL, 144mmol)를 가하였다. 수득된 현탁액을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 물(125mL)로 희석하고 에틸아세테이트(3×100mL)로 추출하였다. 유기상을 합치고 Na2SO4로 건조하였으며 진공 하에서 농축하였다. 조 생성물 6을 LC/MS(LRMS(MH) m/z: 402.1)로 확인하였으며 추가 정제 없이 계속 진행하였다.
아미드 6(11.6g, 29mmol)을 암모늄 아세테이트(55g, 723mmol) 및 포름아미 드(150mL)와 함께 합쳤다. 수득된 혼합물을 100℃로 가열하고 3시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각하고 에틸아세테이트(500mL)로 희석하였으며 물(3×200mL)로 세척하였다. 유기상을 Na2SO4로 건조하고 감압 하에서 농축하였다. 잔존하는 조 잔류물을 실리카겔(디에틸에테르/헥산)을 사용하여 정제하고 순수한 화합물 7(6.1g, 16mmol)을 포말의 황색 고체로 수득하고, 이를 1H-NMR 및 LC/MS(LRMS(MH) m/z: 383.2)로 확인하였다.
이미다졸 7(1.316g, 3.4mmol)을 히드록실아민 염산염(478mg, 6.9mmol)과 함께 합치고 메탄올(14mL, 6.9mmol, 0.5M) 내의 소듐 메톡사이드 용액(14mL, 6.9mmol, 0.5M)에 용해시켰다. 수득된 용액을 50℃에서 4시간 동안 교반하였다. 감압 하에서 농축하고 실리카겔(5% 메탄올/디클로로메탄)로 직접 정제하여 원하는 아미독심 8(913mg, 2.2mmol)을 백색 고체로 수득하고 이를 LC/MS(LRMS(MH) m/z: 416.1)로 확인하였다.
메탄올(10mL) 내의 아미독심 8(652mg, 1.6mmol)의 용액에 라니 니켈(50mg)과 아세트산(250㎕)을 가하였다. 혼합물을 60psi H2 하에서 3시간 동안 실온에서 교반한 후 셀라이트 층을 통하여 여과하였다. 감압 하에서 농축하여 순수한 아미딘 9를 백색 고체(638mg, 1.6mmol)로 수득하고 이를 LC/MS(LRMS(MH) m/z: 400.2)를 사용하여 확인하였다.
클로로아세트알데히드(360mL, 5.7mmol)를 DMF(4mL) 및 K2CO3(195mg, 1.4mmol) 내의 아미딘 9(283mg, 0.71mmol) 용액에 가하였다. 혼합물을 50℃로 가 열하고 4시간 동안 교반하였다. 반응액을 여과하고 아세토니트릴 및 물로 이루어진 이동상 구배를 사용하는 역상 HPLC로 직접 정제하였다. 순수한 생성물 10(25mg, 0.06mmol)은 매끄러운 고체였으며 1H-NMR 및 LC/MS(LRMS(MH) m/z: 424.1)로 확인하였다.
Figure 112006089181412-PCT00301
트리메틸오르토아세테이트(5mL) 내의 아미독심 8(148mg, 0.35mmol) 용액에 빙초산(100㎕)을 가하였다. 수득된 용액을 65℃에서 16시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고 잔류물을 실리카겔(5% 메탄올/디클로로메탄)로 정제하여 원하는 생성물 9를 매끄러운 고체로 수득하고 이를 LC/MS(LRMS(MH) m/z: 440.1)로 확인하였다.
실시예 86:
Figure 112006089181412-PCT00302
THF(3mL) 내의 화합물 1(200mg, 0.5mmol) 용액에 Bu3P(150㎕, 0.6mmol) 및 2-니트로페닐셀레노시아네이트(136mg, 0.6mmol)를 실온에서 가하였다. 반응 혼합물을 14시간 동안 교반하였다. 혼합물을 EtOAc(200mL) 및 H2O(50mL) 사이에서 분배하였다. 유기층을 브라인으로 세척하고, Na2SO4로 건조하였으며 농축하였다. 수득된 잔류물을 추가 정제 없이 사용하였다. LRMS(M+H+) m/z 587.1.
DCM(5mL) 내의 화합물 2(~0.5mmol) 용액에 KH2PO4(2M, 1mL) 및 MCPBA(77%, 135mg, 0.6mmol)를 가하였다. 수득된 혼합물을 6시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 Na2S2O3(10mL)로 반응 종결시켰다. 유기층을 포화 NaHCO3, H2O, 브라인으로 세척하고 Na2SO4로 건조하였으며 농축하였다. 잔류물을 아세토니트릴 및 H2O의 혼합물을 사용하는 RP-HPLC로 정제하여 화합물 3(150mg, 화합물 1로부터 65%)을 수득하였다. LRMS(M+H+) m/z 384.2.
DCM(8mL) 내의 화합물 3(150mg, 0.39mmol) 용액에 TFA(1mL)를 가하였다. 반응 혼합물을 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하고 고 진공 하에서 건조하였다. THF(4mL) 내의 수득된 잔류물(90mg, 0.32mmol)에 DIEA(165㎕, 0.95mmol) 및 화합물 4(140mg, 0.38mmol)를 가하였다. 수득된 혼합물을 14시간 동안 교반하고 반응 혼합물을 농축하였다. 잔류물을 아세토니트릴 및 H2O의 혼합물을 사용하는 RP-HPLC로 정제하여 화합물 5(120mg, 65%)를 수득하였다. LRMS(M+H+) m/z 471.2.
THF/H2O(2mL/2mL) 내의 화합물 5(90mg, 0.19mmol) 용액에 OsO4(4.8mg, 0.019mmol), NMO(117mg, 0.95mmol) 및 피리딘(1.5㎕, 0.019mmol)을 가하였다. 수득된 혼합물을 6시간 동안 교반하였다. NaHSO3(300mg)를 가하였다. 반응 혼합물을 농축하였다. 수득된 고체를 EtOAc(100mL×3)로 세척하고 여과액을 농축하였다. 수득된 잔류물을 예비 TLC 판(실리카겔, 5:1 EtOAc/MeOH)으로 정제하여 디아스테레오이성질체 6a(23mg, 24%) 및 6b(2mg, 2%)를 수득하였다. LRMS(M+H+) m/z 505.2.
실시예 87:
Figure 112006089181412-PCT00303
아민 1(150mg, 0.309mmol), DCM(2mL) 및 DIEA(53.8㎕, 0.309mmol) 용액에 아세틸클로라이드(53.8㎕, 0.309mmol)를 가하였다. 수득된 용액을 실온에서 10분간 교반하였다. 용매를 증발시키고 잔류하는 잔류물을 역상 Prep-HPLC(아세토니트릴/물)로 정제하여 화합물 2(43.7mg, 26.8%)를 수득하였다. MS(MW+1): 527.2.
실시예 88:
Figure 112006089181412-PCT00304
아민 1(150mg, 0.309mmol), DCM(2mL) 및 DIEA(53.8㎕, 0.309mmol) 용액에 트리메틸실릴 이소시아네이트(35.6㎕, 0.309mmol)를 가하였다. 수득된 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 증발시키고 잔류하는 잔류물을 역상 Prep-HPLC(아세토니트릴/물)로 정제하여 화합물 3(30.3mg, 18.6%)을 수득하였다. MS(MW+1): 528.2.
실시예 89:
Figure 112006089181412-PCT00305
아민 1(150mg, 0.309mmol), DCM(2mL) 및 DIEA(53.8㎕, 0.309mmol) 용액에 메탄설포닐 클로라이드(24㎕, 0.309mmol)를 가하였다. 수득된 용액을 실온에서 30분간 교반하였다. 용매를 증발시키고 잔류하는 잔류물을 Prep-HPLC(아세토니트릴/물)로 정제하여 화합물 4(18.4mg, 10.6%)를 수득하였다. MS(MW+1): 563.1.
실시예 90:
Figure 112006089181412-PCT00306
아민 1(150mg, 0.309mmol), DCM(2mL) 및 DIEA(53.8㎕, 0.309mmol) 용액에 메틸클로로포르메이트(24㎕, 0.309mmol)를 가하였다. 수득된 용액을 실온에서 30분간 교반하였다. 용매를 증발시키고 잔류하는 잔류물을 역상 Prep-HPLC(아세토니트릴/물)로 정제하여 화합물 5(CK1828648)(25.7mg, 15.3%)를 수득하였다. MS(MW+1): 543.1.
실시예 91:
Figure 112006089181412-PCT00307
(S)-3-클로로-N-(4-히드록시-1-(4-(2-(1-(메톡시이미노)에틸)-1-메틸-1H-이미다졸-4-일)페닐)부탄-2-일)-4-이소프로폭시벤즈아미드 2:
2mL 피리딘 내의 (S)-N-(1-(4-(2-아세틸-1-메틸-1H-이미다졸-4-일)페닐)-4-히드록시부탄-2-일)-3-클로로-4-이소프로폭시벤즈아미드 80mg(0.031mmol)을 히드록실아민 메틸에테르 염산염 27.6mg(0.033mmol)으로 처리하였다. 반응액을 밤새 교반한 후 용매를 증발시키고 잔류물을 역상 HPLC(아세토니트릴/물)로 정제하였다. 11.2mg(70% 수율)의 화합물 2를 수득하고 이를 LCMS 및 HNMR로 확인하였다.
실시예 92:
Figure 112006089181412-PCT00308
(S)-3-클로로-N-(4-히드록시-1-(4-(2-(1-(히드록시이미노)에틸)-1-메틸-1H-이미다졸-4-일)페닐)부탄-2-일)-4-이소프로폭시벤즈아미드 3:
2mL 피리딘 내의 (S)-N-(1-(4-(2-아세틸-1-메틸-1H-이미다졸-4-일)페닐)-4-히드록시부탄-2-일)-3-클로로-4-이소프로폭시벤즈아미드 100mg(0.21mmol)을 히드록실아민 염산염 71.8mg(1.0mmol)으로 처리하였다. 반응액을 밤새 교반한 후 용매를 증발시키고 잔류물을 역상 HPLC(아세토니트릴/물)로 정제하였다. 69.7mg(67% 수율)의 화합물 3을 수득하고 이를 LCMS 및 HNMR로 확인하였다.
실시예 93:
Figure 112006089181412-PCT00309
(S)-3-클로로-N-(4-히드록시-1-(4-(1-메틸-2-(2-메틸-1,3-디옥소란-2-일)-1H-이미다졸-4-일)페닐)부탄-2-일)-4-이소프로폭시벤즈아미드 4:
2mL 벤젠 내의 (S)-N-(1-(4-(2-아세틸-1-메틸-1H-이미다졸-4-일)페닐)-4-히드록시부탄-2-일)-3-클로로-4-이소프로폭시벤즈아미드 150mg(0.31mmol)을 에탄-1,2-디올 34.6㎕(0.62mmol) 및 p-톨루엔설폰산 모노하이드레이트 59mg(0.31mmol)으로 처리하였다. 반응액을 70℃에서 2시간 동안 교반한 후 용매를 증발시키고 잔류물을 역상 HPLC(아세토니트릴/물)로 정제하였다. 25.5mg(16% 수율)의 화합물 4를 수득하고 이를 LCMS 및 HNMR로 확인하였다.
실시예 94:
Figure 112006089181412-PCT00310
에탄올(5.0mL) 내의 화합물 1(1.5g, 2.29mmol) 용액에 NaOH 수용액(1.0M, 3.7mL, 2.80mmol)을 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응이 종료된 후 농축하여 화합물 2(1.49g)를 수득하고 이를 추가 정제 없이 후속 단계에 직접 사용하였다.
Figure 112006089181412-PCT00311
DMF(20mL) 내의 화합물 2(1.49g, 2.29mmol), HBTU(1.3g, 3.44mmol), HOBt(530mg, 3.44mmol) 및 N,O-디메틸히드록실아민 염산염(340mg, 3.44mmol) 용액에 DIEA(785㎕, 4.58mmol)를 가하였다. 수득된 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하였다. 수득된 잔류물을 실리카겔(헥산/EtOAc=1:3)로 정제하여 순수한 화합물 3(1.20g, 78%)을 회색 포말의 고체로 수득하였다.
Figure 112006089181412-PCT00312
무수 THF(20mL) 내의 화합물 3(1.20g, 1.79mmol)의 0℃ 용액에 메틸마그네슘 브로마이드(Et2O 내의 3M, 2.38mL)를 가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 NH4Cl(5mL) 및 물(20mL)로 반응 종결하였다. EtOAc(50mL)를 가하고 층을 분리하였다. 수용상을 추가의 EtOAc(50mL×2)로 추출하였다. 유기상을 합치고 건조하였으며(Na2SO4) 농축하여 조 오일을 수득하고 이를 실리카겔(50% EtOAc/헥산)로 정제하였다. 목적하는 화합물 4(0.82g, 73%)는 점성 오일이었으며 고 진공 하에서 건조하는 동안 포말의 고체가 되었다.
Figure 112006089181412-PCT00313
메탄올(10mL) 내의 화합물 4(0.82g, 1.31mmol) 용액에 HCl(1,4-디옥산 내의 4M, 20mL)을 가하였다. 반응을 밤새 실온에서 교반하였다. 혼합물을 농축하고 고 진공 하에서 건조하여 화합물 5를 수득하고 이를 추가 정제 없이 후속 단계에 사용하였다.
Figure 112006089181412-PCT00314
DMF(5mL) 내의 화합물 5(350mg, 1.09mmol) 용액에 DIEA(280㎕, 1.63mmol) 및 에스테르 H(472mg, 1.09mmol)를 가하였다. 수득된 용액을 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 조 용액을 여과한 후 역상 크로마토그래피(아세토니트릴 및 물의 혼합물을 사용하는)로 정제하여 포말의 백색 고체(400mg, 68%)인 화합물 CK1904250을 수득하였다. LRMS(M+H+) m/z 538.1.
Figure 112006089181412-PCT00315
에스테르 D(10.2g, 24.5mmol)를 EtOH(150mL) 및 물(50mL)에 용해시켰다. 수산화칼륨(4.1g, 73.5mmol)을 가하고, 반응을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각하고 진한 염산으로 중화시켰다. 중화하는 동안 pH가 7 미만이 되지 않도록 매우 조심을 기울였다. 용매를 진공 하에서 증발시키고 잔류물을 고 진공 하에서 건조하였다. 산 E(9.5g, 24.5mmol)를 추가 정제 없이 후속 단계에 사용하였다.
Figure 112006089181412-PCT00316
산 E(9.5g, 24.5mmol)와 HBTU(18.5g, 48.7mmol), HOBt(6.6g, 48.7mmol) 및 N,O-디메틸히드록실아민 염산염(4.8g, 48.7mmol)을 합하였다. 상기 용액에 DMF(150mL) 및 DIEA(12.7mL, 73.1mmol)를 가하였다. 수득된 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 대부분의 DMF를 증발시키고 남아있는 잔류물을 에틸아세테이트(300mL) 및 물(300mL)로 희석하였다. 층을 분리하고 수용 상을 EtOAc(1×200mL)로 추출하였다. 유기상을 합치고 포화 탄산수소나트륨 수용액(2×250mL)으로 세척하였으며 Na2SO4를 사용하여 정제하였다. 감압 하에서 농축하여 조 아미드 E를 수득하였으며 실리카겔(3% MeOH/DCM)로 정제하여 순수한 아미드 E(6.73g, 17.4mmol)를 회색의 포말 고체로 수득하였다.
Figure 112006089181412-PCT00317
무수 THF(250mL) 내의 아미드 E(6.73g, 17.4mmol)의 용액을 아이스 배스를 사용하여 0℃로 냉각하였다. 메틸마그네슘 브로마이드(디에틸에테르 내의 3M, 52.2mL, 156.6mmol)를 가하고, 반응액을 0℃에서 15분간 교반하였다. 반응액을 포 화 암모늄 클로라이드 용액(20mL) 및 물(100mL)로 조심스럽게 반응 종결시켰다. EtOAc(200mL)를 가하고 층을 분리하였다. 수용 상을 추가의 EtOAc(2×200mL)로 추출하였다. 유기상을 합치고 건조하였으며(Na2SO4) 농축하여 조 오일을 수득하고 이를 실리카겔(50% EtOAc/헥산)로 정제하였다. 원하는 케톤 F(4.45g, 11.5mmol)는 점성 오일이었으며 고 진공 하에서 건조하는 동안 백색의 포말 고체로 되었다.
Figure 112006089181412-PCT00318
케톤 F(4.45g, 11.5mmol)를 THF(25mL) 내에 용해시키고 1,4-디옥산 내의 4M HCl(75mL)을 가하였다. 반응액을 1.5시간 동안 실온에서 교반하였다. 용매를 진공 하에서 증발시키고 잔류물을 고 진공 하에서 완전히 건조하여 아민 G를 수득하였다. 아민 G는 추가 정제 없이 후속 단계에 사용하였다.
Figure 112006089181412-PCT00319
DMF(50mL) 내의 아민 G(3.30g, 11.5mmol) 용액에 DIEA(8.0mL, 46.0mmol) 및 에스테르 H(5.25g, 13.8mmol)를 가하였다. 수득된 용액을 실온에서 1시간 동안 교 반하였다. 대부분의 DMF를 증발시키고 남아있는 잔류물을 EtOAc(250mL) 및 물(200mL)로 희석하였다. 층을 분리하고 유기상을 추가의 물(2×150mL) 및 브라인(2×150mL)으로 세척하였다. 유기상을 건조하고(Na2SO4) 농축하였다. 잔존하는 조(crude) 점성 오일을 실리카겔(100% EtOAc)로 정제하여 포말 백색 고체인 CK1317644를 수득하였다.
실시예 95:
Figure 112006089181412-PCT00320
디클로로메탄(400mL) 내의 에틸티오옥사메이트(10.0g, 75mmol) 용액에 트리메틸옥소늄 테트라플루오로보레이트(13.1g, 89mmol)를 0℃에서 천천히 가하였다. 10분 후, 아이스 배스를 제거하고 반응 혼합물을 밤새 교반하였다. 용매를 제거하고 백색 고체의 화합물 2를 18.0g 수득하고, 이를 추가 정제 없이 사용하였다.
Figure 112006089181412-PCT00321
디옥산(70mL) 내의 2-아미노-4'-브로모아세토펜 염산염(10.0g, 40mmol), 소듐 아세테이트(16.4g, 200mmol), 아세트산(11.5mL, 200mmol) 및 화합물 2(19.2g, 80mmol)의 혼합물을 TLC로 화합물 2가 없어짐이 확인될 때까지(약 2시간) 65℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 NaHCO3 용액으로 조심스럽게 중화하고 에틸아세테 이트로 추출하였다. 유기 용액을 Na2SO4 상에 건조시키고 농축하였다. 플래시 컬럼 크로마토그래피(EtOAc:헥산 1:1)로 정제하여 백색 고체의 화합물 3(9.11g, 79%)을 수득하였다.
Figure 112006089181412-PCT00322
DMF(15mL) 내의 화합물 3(3.174g, 10.8mmol) 용액에 K2CO3(4.478g, 32.4mmol) 및 (2-브로모에톡시)-tert-부틸디메틸실란(2.780mL, 13.0mmol)을 가하였다. 수득된 혼합물을 55℃에서 밤새 교반하였다. 용액을 농축하고 물로 희석하였으며 EtOAc(3×50mL)로 추출하였다. 유기층을 합쳐서 Na2SO4로 건조하였다. 용매를 제거하고 점성의 오일(4.805g, 10.6mmol, 98.4%)을 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 후속 단계에서 사용하였다.
Figure 112006089181412-PCT00323
무수 THF(25mL) 내의 화합물 4(2.174g, 4.8mmol) 용액에 메틸마그네슘 브로마이드(4.8mL, 디에틸에테르 내의 3M, 14.4mmol)를 질소 하 0℃에서 적하 첨가하였다. 반응액을 0℃에서 15분간 교반하였다. 반응액을 포화 암모늄 클로라이드 용 액(5mL) 및 물(30mL)로 조심스럽게 반응 종결시키고 EtOAc(3×50mL)로 추출하였다. 유기층을 합치고 Na2SO4로 건조시켰으며 농축하여 조 오일을 수득하였다. 플래시 컬럼 크로마토그래피(15% EtOAc/헥산)로 정제하여 원하는 화합물 5(1.371g, 65%)를 백색의 비결정질 고체로 수득하였다.
Figure 112006089181412-PCT00324
THF(5mL) 내의 화합물 5(1.371g, 3.1mmol) 용액에 35mL의 HCl(1,4-디옥산 내의 4M)을 가하였다. 수득된 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 제거하고 백색 고체의 화합물 6(1.0g, 99%)을 수득하였다.
Figure 112006089181412-PCT00325
화합물 6(0.5g, 1.54mmol)과 톨루엔(60mL) 내의 TFA 1mL의 혼합물을 밤새 환류하였다. 고체 6은 톨루엔의 끓는점 부근이 될 때까지는 용해되지 않았다. 용매를 제거하였다. 잔류물을 EtOAc로 희석하고 NaHCO3 수용액으로 세척하였으며 Na2SO4로 건조하고 농축하였다. 플래시 컬럼 크로마토그래피(EtOAc:헥산 1:1)로 정제하여 화합물 7(0.348g, 74%)을 백색 고체로 수득하였다.
Figure 112006089181412-PCT00326
건조 탈기된 DMF(15mL) 내의 아연 분말(255mg, 3.9mmol) 현탁액에 1,2 디브로모에탄(0.020mL, 0.23mmol)을 질소 하에서 가하였다. 혼합물을 힛건을 사용하여 가스가 용액으로부터 생성되기 시작할 때까지 약 30초간 가열하였다. 그 후 혼합물을 실온으로 냉각하고 이어서 TMSCl(6㎕, 0.05mmol)을 가하였으며 실온에서 30분간 교반하였다. 탈기된 DMF 내의 아이오도 화합물 A 용액을 아연 용액에 가하고 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 그 후 탈기된 DMF 내의 화합물 7(200mg, 0.65mmol) 용액을 주사기로 주입하고 이어서 Pd2(dba3)(14.9mg, 0.016mmol) 및 트리-o-톨일포스핀(19.8mg, 0.065mmol)을 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 후 40℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응은 TLC 상으로 종료됨을 확인하였다. 용액을 브라인으로 반응 종결시키고 EtOAc(5×50mL)로 추출하였다. 혼합된 유기층을 황산나트륨 상에 건조시키고 농축하였다. 플래시 컬럼 크로마토그래피(EtOAc:Hex 1:1)로 정제하여 무색 오일의 화합물 8(373mg, 88%)을 수득하였다.
Figure 112006089181412-PCT00327
MeOH(10mL) 내의 화합물 8(373mg, 0.57mmol) 용액에 2mL의 HCl(디옥산 내의 4.0M)을 가하였다. 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하고 조 화합물 9(180mg, 99%)를 수득하였으며 이를 추가 정제 없이 사용하였다.
Figure 112006089181412-PCT00328
트리에틸아민(0.24mL, 1.71mmol)을 포함하는 DMF(10mL) 내의 화합물 9(180mg, 0.57mmol) 및 에스테르 시약 B(260mg, 0.68mmol)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 용액을 브라인으로 희석하고 EtOAc(3×50mL)로 추출하였다. 혼합된 유기층을 황산나트륨으로 건조하고 농축하였다. HPLC(C18 컬럼)로 정제하여 백색 고체인 화합물 10(141mg, 50%)을 수득하였다.
Figure 112006089181412-PCT00329
DMF(15mL) 내의 NaH(0.39g, 9.3mmol) 현탁액에 질소 하 0℃에서 DMF(10mL) 내의 화합물 3(1.9g, 6.5mmol)을 가하였다. 반응을 1.5시간 동안 교반한 후 (2-브로모에톡시)-tert-부틸디메틸실란(2.09mL, 9.7mmol)을 가하였다. 반응 혼합물을 밤새 교반하고 EtOAc로 희석하였으며 암모늄 클로라이드 수용액으로 반응을 종결시키고 EtOAc(3×50mL)로 추출하였다. 유기층을 합치고 Na2SO4로 건조하였다. biotage(EtOAc)로 정제하여 옅은 황색 고체의 화합물 4(1.2g, 41%)를 수득하였다.
Figure 112006089181412-PCT00330
건조 탈기된 DMF(15mL) 내의 아연 분말(1.2g, 18.4mmol) 현탁액에 1,2 디브로모에탄(0.13mL, 1.5mmol)을 질소 하에서 가하였다. 혼합물을 힛건을 사용하여, 아연의 활성화를 나타내는 지표인, 가스가 용액으로부터 생성되기 시작할 때까지 약 30초간 가열하였다. 그 후 혼합물을 실온으로 냉각하고 이어서 TMSCl(100㎕)을 가하였으며 실온에서 30분간 교반하였다. 탈기된 DMF 내의 아이오도 화합물 A(1.71g, 3.1mmol) 용액을 아연 용액에 가하고 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 그 후 탈기된 DMF 내의 화합물 4(1.0g, 2.2mmol) 용액을 주사기로 주입하고 이어서 Pd2(dba3)(0.14g, 0.015mmol) 및 트리-o-톨일포스핀(0.18g, 0.06mmol)을 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 후 60℃에서 밤새 교반하였다. 용액을 브라인으로 반응 종결시키고 EtOAc(5×50mL)로 추출하였다. 혼합된 유기층을 황산나트륨 상에 건조시키고 농축하였다. 플래시 컬럼 크로마토그래피(EtOAc:Hex 1:1)로 정제하여 무색 오일의 화합물 5(346mg, 20%)를 수득하였다.
Figure 112006089181412-PCT00331
MeOH(10mL) 내의 화합물 7(346mg) 용액에 2mL의 HCl(디옥산 내의 4.0M)을 가하였다. 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하고 조 화합물 7을 수득하였으며 이를 추가 정제 없이 후속 단계에 사용하였다.
Figure 112006089181412-PCT00332
트리에틸아민(0.15mL, 1.08mmol)을 포함하는 DMF(10mL) 내의 화합물 7, 에스테르 시약 B(200mg, 0.52mmol)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 용액을 브라인으로 희석하고 EtOAc(3×50mL)로 추출하였다. 혼합된 유기층을 황산나트륨으로 건조하고 농축하였다. HPLC(C18 컬럼)로 정제하여 백색 고체인 화합물 8(0.2g, 87%) 및 백색 고체인 락톤 화합물 9(15.4mg, 7.3%)를 수득하였다. LC-MS(CI) m/z 489.1(MH+)
실시예 96:
Figure 112006089181412-PCT00333
디클로로메탄(400mL) 내의 에틸티오옥사메이트(10.0g, 75mmol) 용액에 트리메틸옥소늄 테트라플루오로보레이트(13.1g, 89mmol)를 0℃에서 천천히 가하였다. 10분 후 아이스 배스를 제거하고 반응 혼합물을 밤새 교반하였다. 용매를 제거하여 백색 고체의 화합물 2를 18.0g 수득하였으며 이를 추가 정제 없이 사용하였다.
Figure 112006089181412-PCT00334
디옥산(70mL) 내의 2-아미노-4'-브로모아세토펜 염산염(10.0g, 40mmol), 소듐 아세테이트(16.4g, 200mmol), 아세트산(11.5mL, 200mmol) 및 화합물 2(19.2g, 80mmol)의 혼합물을 TLC로 화합물 2가 없어짐이 확인될 때까지(약 2시간) 65℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 NaHCO3 용액으로 조심스럽게 중화하고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기 용액을 Na2SO4 상에 건조시키고 농축하였다. 플래시 컬럼 크로마토그래피(EtOAc:헥산 1:1)로 정제하여 백색 고체의 화합물 3(9.11g, 79%)을 수득하였다.
Figure 112006089181412-PCT00335
DMF(15mL) 내의 화합물 3(5.307g, 18mmol) 용액에 K2CO3(3.73g, 27mmol) 및 아이오도에탄(3.5mL, 43.2mmol)을 가하였다. 수득된 혼합물을 60℃에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물로 희석하고 EtOAc(3×50mL)로 추출하였다. 유기층을 합쳐서 Na2SO4로 건조하고 농축하였다. 컬럼 크로마토그래피(헥산/EtOAc 50:50)로 정제하여 화합물 4(3.2g, 55%)를 백색 고체로 수득하였다.
Figure 112006089181412-PCT00336
건조 탈기된 DMF(10mL) 내의 아연 분말(3.90g, 59.6mmol) 현탁액에 1,2 디브로모에탄(308㎕, 3.58mmol)을 질소 하에서 가하였다. 혼합물을 힛건을 사용하여, 아연의 활성화를 나타내는 지표인, 가스가 용액으로부터 생성되기 시작할 때까지 약 30초간 가열하였다. 그 후 혼합물을 실온으로 냉각하고 이어서 TMSCl(92㎕, 0.735mmol)을 가하였으며 실온에서 30분간 교반하였다. 탈기된 DMF 내의 아이오도 화합물 A(6.6g, 11.9mmol) 용액을 아연 용액에 가하고 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 그 후 탈기된 DMF 내의 화합물 4(3.2g, 9.93mmol) 용액을 주사기로 주입하고 이어서 Pd2(dba3)(223mg, 0.244mmol) 및 트리-o-톨일포스핀(302mg, 0.992mmol)을 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 후 60℃에서 2시간 동안 교반하였다. TLC를 통해 반응이 종결됨을 확인하였다. 용액을 브라인으로 반응 종결시키고 EtOAc(3×80mL)로 추출하였다. 혼합된 유기층을 황산나트륨 상에 건조시키고 농축하였다. 플래시 컬럼 크로마토그래피(EtOAc:Hex 1:1)로 정제하여 무색 오일의 화합물 5(5.43mg, 82%)를 수득하였다.
Figure 112006089181412-PCT00337
THF(50mL) 내의 화합물 5(5.43g, 8.1mmol)의 용액에 에테르 내의 MeMgBr 용액(9.0mL, 27mmol)을 질소 하 0℃에서 적하 첨가하였다. TLC를 통하여 10분 후 반응이 종료됨을 확인하였다. 용액을 얼음 내에 두면서 암모늄 클로라이드 수용액으로 반응 종결시키고 EtOAc(3×60mL)로 추출하였다. 혼합된 유기층을 황산나트륨으로 건조하고 농축하였다. 컬럼 크로마토그래피(헥산/EtOAc 1:1)로 정제하여 무색 오일의 화합물 6(4.86g, 91%)을 수득하였다.
Figure 112006089181412-PCT00338
MeOH(10.0mL) 내의 화합물 6(4.86g, 7.4mmol) 및 18mL의 HCl(디옥산 내의 4M)의 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고 이어서 30분 동안 60℃로 가열하였다. 반응을 TLC 및 LC/MS로 종료됨을 확인하였다. 용매를 제거하여 생성물 7을 수득하였으며, 이를 후속 단계에 직접 사용하였다.
Figure 112006089181412-PCT00339
DMF(40mL) 내의 산 B(677mg, 2.51mmol), HBTU(3.6g, 9.49mmol), HOBT(1.45g, 9.46mmol) 및 DIEA(2.20mL, 12.6mmol)의 혼합물을 실온에서 1분간 교반하고 이어서 화합물 7(1.0g, 3.14mmol)을 가하였다. TLC 및 LC/MS를 통하여 1시간 내 반응이 종료됨을 확인하였다. 용액을 EtOAc 및 브라인 내에 분배하고 EtOAc로 추출하였다. 혼합된 유기층을 황산나트륨으로 건조하고 농축하였다. HPLC로 정제하여 백색 고체의 화합물 8(390mg)을 수득하였다.
Figure 112006089181412-PCT00340
DMF(15mL) 내의 화합물 3(2.66g, 7.27mmol) 용액에 K2CO3(2.00g, 15mmol) 및 에틸브로모아세테이트(1.61mL, 14.5mmol)를 가하였다. 수득된 혼합물을 3시간 동안 60℃에서 교반하였다. 혼합물을 물로 희석하고 EtOAc(3×50mL)로 추출하였다. 유기층을 합치고, Na2SO4로 건조하여 농축하였다. 컬럼 크로마토그래피(헥산/EtOAc 50:50)로 정제하여 화합물 4(3.02g, 91%)를 수득하였다.
Figure 112006089181412-PCT00341
MeOH(20mL) 내의 화합물 4(3.02g, 6.7mmol) 용액에 디옥산(7.0mL) 내의 HCl(4.0M)을 가하고 60℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축하고 어떠한 정제도 하지 않았다. 수득된 오일을 DMF(15mL) 내에 용해시키고 K2CO3(2.0g, 14.7mmol)를 가하였으며 밤새 60℃에서 교반하였다. 혼합물을 물로 희석시키고 EtOAc(3×50mL)로 추출하였다. 유기층을 합치고, Na2SO4로 건조하였으며 농축하였다. 컬럼 크로마토그래피(헥산/EtOAc 50:50)로 정제하여 화합물 5(1.80g, 88%)를 수득하였다.
Figure 112006089181412-PCT00342
DMF(15mL) 내의 화합물 3(5.000g, 17mmol) 용액에 K2CO3(3.51g, 26mmol) 및 Boc-2-아미노에틸브로마이드(4.56g, 20.35mmol)를 가하였다. 수득된 혼합물을 60℃에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물로 희석시키고 EtOAc(3×50mL)로 추출하였다. 유기층을 합치고 Na2SO4로 건조하였으며 농축하였다. 컬럼 크로마토그래피(헥산/EtOAc 50:50)로 정제하여 화합물 4(4.08g, 55%)를 백색 고체로 수득하였다.
Figure 112006089181412-PCT00343
실시예 97:
Figure 112006089181412-PCT00344
MeOH/H2O(60mL/20mL) 내의 화합물 1(10.7g, 34.6mmol) 용액에 NaOH(2N, 20.8mL, 41.6mmol)를 가하였다. 혼합물을 50℃에서 2시간 동안 교반한 후, 용액을 고 진공 하에서 농축하여 10.3g의 옅은 황색 고체(LRMS(M-H+) m/z 278.9)를 수득하고 이를 추가 정제 없이 후속 단계에 사용하였다. 이어서 DMF(50mL) 내의 조 혼합물 용액에 N,O-디메틸히드록실아민 염산염(4.0g, 40.7mmol), HBTU(4.0g, 40.7mmol), HOBT(6.2g, 40.7mmol) 및 DIEA(6.0mL, 40.7mmol)를 가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 그 후 용액을 EtOAc 및 H2O 사이에 분배하였다. 유기층을 NaOH(1N), 브라인으로 세척하고 Na2SO4로 건조하였으며 여과하고 농축하였다. 잔류물을 헥산과 EtOAc를 사용하는 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 2(8g, 72%)를 수득하였다. LRMS(M+H+) m/z 324.0.
Figure 112006089181412-PCT00345
THF(40mL) 내의 화합물 2(3.7g, 11.4mmol) 용액에 Et2O 내의 MeMgBr(3M, 11.4mL, 34.2mmol)을 0℃에서 적하 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 30분간 교반하 였다. 용액을 포화 NH4Cl로 0℃에서 반응 종결시키고 EtOAc 및 H2O 사이에서 희석하였다. 유기층을 브라인으로 세척하고 Na2SO4로 건조하였으며 여과하고 농축하여 추가의 정제 없이 화합물 3(3.0g, 94%)을 수득하였다. LRMS(M+H+) m/z 279.0.
Figure 112006089181412-PCT00346
THF/MeOH(10mL/10mL) 내의 화합물 3(3.0g, 10.8mmol) 용액에 NaBH4(407mg, 10.8mmol)를 천천히 가하였다. 혼합물을 10분간 교반하고 포화 NH4Cl로 반응 종결하였으며 EtOAc 및 H2O 사이에 분배하였다. 유기층을 포화 NaHCO3, 브라인으로 세척하고 Na2SO4로 건조시켰으며 여과하고 농축하여 화합물 4(3.0g, 99%)를 수득하고 이를 추가 정제 없이 사용하였다. LRMS(M+H+) m/z 281.0.
Figure 112006089181412-PCT00347
DMF(20mL) 내의 화합물 4(3.0g, 10.7mmol) 용액에 TBDMSCl(1.6g, 10.7mmol), 이미다졸(726mg, 10.7mmol) 및 DMAP(271mg, 21.3mmol)을 가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용액을 EtOAc 및 H2O 사이에 분배하였다. 유기층을 포화 NaHCO3, H2O, 브라인으로 세척하고 Na2SO4로 건조시켰으며 여과하고 농축하였다. 잔류물을 헥산 및 EtOAc의 혼합물을 사용하는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 5(3.5g, 83%)를 수득하였다. LRMS(M+H+) m/z 395.1.
Figure 112006089181412-PCT00348
DMF(20mL) 내의 Zn(4.8g, 74.4mmol) 현탁액에 BrCH2CH2Br(320㎕, 3.7mmol)을 가하였다. 혼합물을 4분간 힛건으로 가열하였다. 용액을 냉각한 후, 트리메틸클로로실란(95㎕, 0.74mmol)을 가하였다. 30분 후, Boc-β-아이오도-Ala-OMe(5.2g, 16.0mmol)를 가하고 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 그 후 상기 혼합물에 Pd2(dba)3(243mg, 0.27mmol), (O-Tol)3P(269mg, 0.88mmol) 및 화합물 5(3.5g, 8.9mmol)를 가하였다. 상기 혼합물을 50℃에서 2시간 가열하고 냉각하여 셀라이트로 여과하였다. 상기 용액을 EtOAc 및 H2O 사이에 분배하였다. 유기층을 브라인으로 세척하고 Na2SO4로 건조시켰으며 여과하고 농축하였다. 잔류물을 헥산 및 EtOAc의 혼합물을 사용하는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 6(3.3g, 72%)을 수득하였다. LRMS(M+H+) m/z 518.2.
Figure 112006089181412-PCT00349
THF(20mL) 내의 화합물 6(3.3g, 6.4mmol) 용액에 LAH(1M, 6.4mL, 6.4mmol)를 0℃에서 천천히 가하였다. 혼합물을 0℃에서 20분간 교반하고, H2O(240㎕), NaOH(3N, 240㎕), H2O(720㎕)로 반응 종결시키고 여과하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조하고 여과하였으며 농축하였다. 잔류물을 헥산 및 EtOAc의 혼합물을 사용하는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 7(1.57g, 50%)을 수득하였다. LRMS(M+H+) m/z 490.2.
Figure 112006089181412-PCT00350
THF(20mL) 내의 화합물 7(1.57g, 3.2mmol) 용액에 PPh3(1.0g, 3.9mmol), DIAD(746㎕, 3.9mmol) 및 프탈이미드(567mg, 3.9mmol)를 가하였다. 혼합물을 실온 에서 4시간 교반하고, 이를 LCMS로 관찰하였으며 반응액을 EtOAc 및 H2O 사이에 분배하였다. 유기층을 브라인으로 세척하고 Na2SO4로 건조하였으며 여과하고 농축하였다. 잔류물을 헥산 및 EtOAc의 혼합물을 사용하는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 8(2.0g, 99%)을 수득하였다. LRMS(M+H+) m/z 619.2.
Figure 112006089181412-PCT00351
MeOH(15mL) 내의 화합물 7(2g, 3.2mmol) 용액에 NH2NH2(1.01mL, 32.3mmol)를 가하였다. 반응을 약 4시간 동안 실온에서 교반한 후, 용액을 침전시키고 여과하였으며 CH2Cl2, MeOH로 세척하였다. 유기층을 농축하여 화합물 8(2.5g)을 수득하고, 이를 추가 정제 없이 사용하였다. LRMS(M+H+) m/z 489.2.
Figure 112006089181412-PCT00352
CH2Cl2/CH3CN(15mL/15mL) 내의 화합물 8(1.5g, 3.1mmol) 용액에 DIEA(588㎕, 3.4mmol) 및 클로로아세틸 클로라이드(269㎕, 3.4mmol)를 가하였다. 반응을 10분간 실온에서 교반한 후, 아제티딘(2mL, 30.7mmol) 및 DIEA(2.7mL, 15.3mmol)를 가하였다. 반응 혼합물을 밤새 교반하였다. 용액을 농축하고 EtOAc 및 H2O 사이에 희석하였다. 유기층을 브라인으로 세척하고 Na2SO4 상에 건조하였으며 여과하고 농축하였다. 잔류물을 헥산 및 EtOAc의 혼합물을 사용하는 컬럼 크로마토그래피로 여과하고 화합물 9(900mg, 51%)를 수득하였다. LRMS(M+H+) m/z 586.3.
Figure 112006089181412-PCT00353
MeOH(1mL) 내의 화합물 9(900mg, 1.53mmol) 용액에 디옥산(4N, 2mL) 내의 HCl 및 H2O 내의 HCl(2N, 1mL)을 가하였다. 상기 용액을 실온에서 밤새 교반하고 농축하여 백색 고체를 수득하고 후속 커플링 단계에 사용하였다. 조 화합물의 DMF 용액(10mL)에 화합물 9.1(665mg, 1.53mmol) 및 DIEA(800㎕, 4.59mmol)를 가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고 EtOAc 및 H2O 사이에 분배하였다. 유기층을 브라인으로 세척하고 Na2SO4로 건조하였으며 여과하고 농축하였다. 잔류물 을 역상 HPLC로 정제하여 화합물 10(600mg, 63%)을 수득하였다. LRMS(M+H+) m/z 622.2.
Figure 112006089181412-PCT00354
DCM(10mL) 내의 화합물 10(160mg, 0.24mmol) 용액에 MnO2(416mg, 4.8mmol)를 가하였다. 현탁액을 14시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 여과액을 농축하고 아세토니트릴 및 H2O의 혼합물을 사용하는 역상 HPLC로 정제하여 화합물 11(90mg, 60%)을 수득하였다. m/z 620.1.
실시예 98:
하기 화합물들은 상술한 공정을 사용하여 제조된 것들이다.
Figure 112006089181412-PCT00355
Figure 112006089181412-PCT00356
Figure 112006089181412-PCT00357
Figure 112006089181412-PCT00358
Figure 112006089181412-PCT00359
Figure 112006089181412-PCT00360
Figure 112006089181412-PCT00361
Figure 112006089181412-PCT00362
실시예 99:
유사분열 키네신 억제제들로 처리한 종양 세포주에서의 세포 생존력(viability) 억제
사용된 물질 및 용액:
·세포: SKOV3, 난소암(인간)
·배지: 페놀레드 없는 RPMI + 5% 태아 소 혈청(Fetal Bovine Serum) + 2mM L-글루타민
·세포 생존력 측정용 비색제: Promega MTS 테트라졸륨 화합물
·최대 세포 사멸용 대조 화합물: 토포테칸(Topotecan), 1μM.
1일차 - 세포 플레이팅 ( cell plating ):
점착성 SKOV3 세포를 10mL의 PBS로 세척하고 이어서 2mL의 0.25% 트립신을 가한 후 37℃에서 5분간 배양하였다. 세포를 8mL의 배지(페놀레드 없는 RPMI + 5% FBS)를 사용한 플라스크로부터 가볍게 흘려내고 신규 플라스크로 옮겼다. 코울터 계수기를 사용하여 세포 농도를 결정하였으며 1000세포수/100㎕에 이르는 적절한 부피를 계산하였다. 100㎕의 세포 현탁액(1000세포수/100㎕) 배지를 96웰 플레이트의 모든 웰에 가하고 이어서 18 내지 24시간 동안 37℃, 100% 습도 및 5% CO2 조건에서 배양하여 세포들이 플레이트에 부착되도록 하였다.
2일차 - 화합물 첨가:
가압멸균 분석 블록 웰 중 한 열에 피검 화합물의 초기 2.5㎕를 최고의 목적 농도 400X로 가하였다. 1.25㎕의 400X(400μM) 토포테칸을 다른 웰에 가하였다(이들 웰로부터의 ODs들은 사멸 세포 및 매체의 바탕 흡광도를 위해 차감하는데 사용된다). 500㎕의 DMSO 없는 배지를 피검 화합물을 포함하는 웰에 가하고, 토포테칸 웰에는 250㎕를 가하였다. 250㎕ 배지 + 0.5% DMSO를 모든 남아있는 웰에 가하고, 그 웰 내에 피검 화합물(들)을 순차적으로 희석하였다. 열 별로 화합물을 함유하는 배지는 분석 블록으로부터 그에 해당하는 세포 플레이트로 복제 플레이트(이중으로)하였다. 세포 플레이트를 37℃, 100% 습도 및 5% CO2 조건에서 72시간 배양하였다.
4일차 - MTS 첨가 및 OD 측정:
상기 플레이트들을 배양기로부터 제거하고 40㎕ MTS/PMS를 각 웰에 가하였다. 그 후 플레이트들을 37℃, 100% 습도, 5% CO2 조건에서 120분 동안 배양하고, 이어서 5초의 쉐이킹 주기(shaking cycle) 후에 96웰 분광 광도계로 490nm에서 ODs를 측정하였다.
데이터 분석
대조구(흡광-백그라운드)의 정규화된 %를 계산하고 XL 핏(fit)을 사용하여 생존력을 50% 억제하는데 요구되는 화합물의 농도로부터 약물-반응 곡선을 도출하였다. 본 발명의 화합물들은 상기 방법에 의해 검사한 결과 활성을 나타내었다.
실시예 100:
유사분열 키네신 억제제의 적용
인간 종양 세포 Skov-3(난소)를 96-웰 플레이트에 웰 당 4,000세포수의 밀도 로 도말하고, 24시간 동안 부착되도록 하였으며 다양한 농도의 피검 화합물들을 24시간 동안 처리하였다. 세포들을 4% 포름알데히드로 고정하고 항-투불린 항체(그 후에 형광 표지된 2차 항체를 사용하여 인식됨) 및 훽스트(Hoechst) 염료(DNA를 염색함)로 염색하였다.
가시적인 검사 결과 상기 화합물들은 세포 주기 정지를 일으키는 것으로 밝혀졌다.
실시예 101:
유사분열 키네신 억제제로 처리한 종양 세포 주에서 세포 증식의 억제
세포를 96-웰 플레이트의 웰 당 1000-2500 세포의 밀도로 96-웰 플레이트에 도말하고 24시간 동안 부착/생육시켰다. 그 후 이들을 다양한 농도의 약물로 48시간 동안 처리하였다. 화합물들을 첨가한 시간을 T0로 간주한다. 시약 3-(4,5-디메틸티아졸-2-일)-5-(3-카복시메톡시페닐)-2-(4-설포페닐)-2H-테트라졸륨(MTS)(I.S>특허 제 5,185,450호)(프로메가 제품 목록 #G3580, CellTiter 96(등록상표) AQueous 1 용액 세포 증식 분석 참조)을 사용하는 테트라졸륨 기본 분석을 사용하여 T0에서 생육 가능한 세포의 수와 화합물 노출 48 시간 후에 남아있는 세포의 수를 측정하였다. 48시간 후에 남아있는 세포의 수를 약물 첨가 시에 생육 가능한 세포의 수와 비교하여, 생육 억제를 계산하였다.
비히클(0.25% DMSO) 만으로 처리된 대조군 웰 중의 세포의 48시간에 걸친 생 육을 100% 생육으로 간주하고 화합물이 있는 웰에서의 세포의 생육을 상기와 비교한다. 유사분열 키네신 억제제들은 인간 난소 종양 세포주(SKOV-3)에서의 세포 증식을 억제하였다.
화합물의 농도(μM) 대 처리된 웰 중의 세포 생육의 %를 플롯팅함으로써 Gi50을 계산하였다. 화합물에 대해 계산된 Gi50은 생육이 대조군에 비해 50%까지 억제되는 추정된 농도, 즉 하기 식에 따른 농도이다:
100 × [(처리된48- T0) / (대조군48 - T0)] = 50.
모든 농도의 화합물을 중복 시험하고 대조군을 12개의 웰에 대해 평균하였다. 국립 암 연구소는 매우 유사한 96-웰 플레이트 레이아웃과 Gi50 계산 식을 사용한다(참조: Monks, et al., J. Natl. Cancer Inst. 83:757-766(1991)). 그러나, 상기 국립 암 연구소가 세포 수를 정량화하는데 사용한 방법은 MTS를 사용하지 않으며, 대신에 대안적인 방법을 사용한다.
실시예 102:
IC 50 의 계산:
조성물의 IC50의 측정은 ATPase 분석을 사용한다. 하기의 용액들을 사용한다: 용액 1은 3mM 포스포에놀피루베이트 칼륨 염(Sigma P-7127), 2mM ATP(Sigma A-3377), 1mM IDTT(Sigma D-9779), 5μM 파클리탁셀(Sigma T-7402), 10ppm 소포제 289(Sigma A-8436), 25mM 파이프/KOH pH 6.8(Sigma P6757), 2mM MgCl2(ⅤWR JT400301) 및 1mM EGTA(Sigma E3889)로 이루어진다. 용액 2는 1mM NADH(Sigma N8129), 0.2㎎/㎖의 BSA(Sigma A7906), 피루베이트 키나제 7U/㎖, L-락테이트 데하이드로게나제 10U/㎖(Sigma P0294), 100nM 유사분열 키네신의 모터 도메인, 50㎍/㎖의 미세소관, 1mM DTT(Sigma D9779), 5μM 파클리탁셀(Sigma T-7402), 10ppm 소포제 289(Sigma A-8436), 25mM 파이프/KOH pH 6.8(Sigma P6757), 2mM MgCl2(ⅤWR JT4003-01) 및 1mM EGTA(Sigma E3889)로 이루어진다. 상기 조성물의 일련의 희석(8 내지 12회의 2배 희석)을 용액 1을 사용하여 96-웰 미세적정 플레이트(Corning Costar 3695)에서 수행한다. 일련의 희석에 이어서, 각 웰은 50㎕의 용액 1을 갖는다. 반응을 각 웰에 50㎕의 용액 2를 가하여 개시시킨다. 이를 멀티채널 피펫터로 수동으로 또는 자동화된 액체 처리 장치를 사용하여 수행할 수 있다. 그 후 상기 미세적정 플레이트를 마이크로플레이트 흡광도 판독기로 옮기고 340㎚에서 다수 개의 흡광도 판독을 동력학적 모드로 각 웰에 대해 수행한다. 이어서 상기 ATPase 속도에 비례하는 관찰된 변화 속도를 화합물 농도의 함수로서 플롯팅한다. 표준 IC50 측정을 위해서, 획득한 데이터를 비선형 정합 프로그램(예: Grafit 4)을 사용하여 하기 4 변수 식에 대입한다:
Figure 112006089181412-PCT00363
상기에서, y는 관찰된 속도이고, x는 화합물 농도이다.
상기 부류의 다른 화합물들은 세포 증식을 억제하는 것으로 밝혀졌지만, GI50 값들은 차이가 있었다. 시험된 화합물들에 대한 GI50 값의 범위는 200nM 내지 시험된 최고 농도 이상이다. 이는 유사분열 키네신 활성을 억제하는 대부분의 화합물들이 세포 증식을, 일부에 대해서는, 시험된 최고 농도(일반적으로는 약 20μM)에서 생화학적으로 억제하였지만, 세포 생육은 50% 미만으로 억제되었음을 의미한다. 상기 화합물들 중 다수는 10μM 미만의 GI50 값을 가지며, 다수는 1μM 미만의 GI50 값을 갖는다. 암 치료를 위해 임상에서 성공적으로 적용된 증식 억제 화합물(암 화학요법제)은 매우 다양한 GI50을 갖는다. 예를 들어, A549 세포에서, 파클리탁셀 GI50은 4nM이고, 독소루비신은 63nM이며, 5-플루오로우라실은 1μM이고, 하이드록시우레아는 500μM이다(데이터는 국제 암 연구소의 개발 치료 프로그램, http://dtp.nci.nih.gov/에 의해 제공되었다). 따라서, 실질적으로 임의의 농도에서 세포 증식을 억제하는 화합물이 유용할 수 있다.

Claims (46)

  1. 하기 화학식 Ⅰ의 화합물군으로부터 선택되는 적어도 하나의 화합물 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 킬레이트, 비공유 착화합물, 전구약물 및 이들의 혼합물:
    [화학식 Ⅰ]
    Figure 112006089181412-PCT00364
    상기에서,
    R1은 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로시클릴(heterocyclyl) 또는 선택적으로 치환된 헤테로아릴이고;
    X는 -CO 또는 -SO2-이며;
    R2는 수소 또는 선택적으로 치환된 저급 알킬이고;
    W는 -CR4-, -CH2CR4- 또는 N이며;
    R3는 -CO-R7, 수소, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 헤테로시클릴, 시아노, 선택적으로 치환된 설포닐 또는 선택적으로 치환된 아릴이고;
    R4는 수소 또는 선택적으로 치환된 알킬이며;
    R5는 수소, 히드록실, 선택적으로 치환된 아미노, 선택적으로 치환된 헤테로시클릴 또는 선택적으로 치환된 저급 알킬이고;
    R6는 수소, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 알콕시, 선택적으로 치환된 아릴옥시, 선택적으로 치환된 헤테르아릴옥시(heteraryloxy), 선택적으로 치환된 알콕시카보닐-, 선택적으로 치환된 아미노카보닐-, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 선택적으로 치환된 헤테로시클릴 또는 선택적으로 치환된 아랄킬; 및
    R7은 선택적으로 치환된 저급 알킬, 선택적으로 치환된 아릴, 히드록실, 선택적으로 치환된 아미노, 선택적으로 치환된 아랄콕시 또는 선택적으로 치환된 알콕시이며;
    W가 N인 경우, R5는 히드록실 또는 선택적으로 치환된 아미노가 아니며, R6은 선택적으로 치환된 알콕시, 선택적으로 치환된 아랄콕시, 선택적으로 치환된 헤테로아랄콕시 또는 선택적으로 치환된 아미노가 아니다.
  2. 제 1항에 있어서,
    R1은 선택적으로 치환된 아릴인 것을 특징으로 하는 화합물.
  3. 제 2항에 있어서,
    R1은 선택적으로 치환된 페닐인 것을 특징으로 하는 화합물.
  4. 제 3항에 있어서,
    상기 R1은, 선택적으로 치환된 헤테로시클릴, 선택적으로 치환된 알킬, 설포닐, 할로, 선택적으로 치환된 아미노, 선택적으로 치환된 설파닐, 선택적으로 치환된 알콕시, 선택적으로 치환된 아릴옥시, 선택적으로 치환된 헤테로아릴옥시; 아실, 히드록실, 니트로, 시아노, 선택적으로 치환된 아릴 및 선택적으로 치환된 헤테로아릴-로부터 독립적으로 선택된 하나, 둘 또는 세 개의 기로 치환된 페닐인 것을 특징으로 하는 화합물.
  5. 제 4항에 있어서,
    상기 R1은 3-할로-4-이소프로폭시-페닐 또는 3-시아노-4-이소프로폭시-페닐인 것을 특징으로 하는 화합물.
  6. 제 1항 내지 제 4항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 X는 -CO-인 것을 특징으로 하는 화합물.
  7. 제 1항에 있어서,
    상기 화학식 Ⅰ의 화합물은 하기 화학식 Ⅱ의 화합물군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물:
    [화학식 Ⅱ]
    Figure 112006089181412-PCT00365
    상기에서,
    R11은 선택적으로 치환된 헤테로시클릴, 선택적으로 치환된 저급 알킬, 니트로, 시아노, 수소, 설포닐 또는 할로이고;
    R12는 수소, 할로, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 아미노, 선택적으로 치환된 설파닐, 선택적으로 치환된 알콕시, 선택적으로 치환된 아릴옥시, 선택적으로 치환된 헤테로시클릴 또는 선택적으로 치환된 헤테로아릴옥시이며; 및
    R13은 수소, 아실, 선택적으로 치환된 알킬-, 선택적으로 치환된 알콕시, 할 로, 히드록실, 니트로, 시아노, 선택적으로 치환된 아미노, 알킬설포닐-, 알킬술폰아미도-, 알킬설포닐-, 카복시알킬-, 아미노카보닐-, 선택적으로 치환된 아릴 또는 선택적으로 치환된 헤테로아릴-이다.
  8. 상기 제 1항 내지 제 7항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 W는 -CR4-인 것을 특징으로 하는 화합물.
  9. 제 1항 내지 제 8항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 R4는 수소인 것을 특징으로 하는 화합물.
  10. 제 1항 내지 제 9항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 R5는 수소, 히드록실 또는 선택적으로 치환된 저급 알킬인 것을 특징으로 하는 화합물.
  11. 제 10항에 있어서,
    상기 R5는 수소인 것을 특징으로 하는 화합물.
  12. 제 7항에 있어서,
    상기 화학식 Ⅱ의 화합물은 하기 화학식 Ⅲ의 화합물군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
    [화학식 Ⅲ]
    Figure 112006089181412-PCT00366
  13. 제 1항 내지 제 12항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 R3는 -CO-R7; 수소; 선택적으로 치환된 저급 알킬; 시아노; 선택적으로 치환된 설포닐; 선택적으로 치환된 아릴; 또는 선택적으로 치환된 헤테로시클릴인 것을 특징으로 하는 화합물.
  14. 제 13항에 있어서,
    상기 R3는 선택적으로 치환된 저급 알킬인 것을 특징으로 하는 화합물.
  15. 제 14항에 있어서,
    상기 R3는 히드록실 또는 그의 포스페이트 에스테르로 선택적으로 치환된 저급 알킬, 저급 알콕시로 선택적으로 치환된 저급 알킬, 선택적으로 치환된 아미노기로 선택적으로 치환된 저급 알킬, 또는 CO-R7(R7은 히드록실 또는 선택적으로 치환된 아미노)로 선택적으로 치환된 저급 알킬인 것을 특징으로 하는 화합물.
  16. 제 15항에 있어서,
    상기 R3는 히드록실 또는 그의 포스페이트 에스테르로 선택적으로 치환된 저급 알킬 또는 선택적으로 치환된 아미노기로 선택적으로 치환된 저급알킬인 것을 특징으로 하는 화합물.
  17. 제 12항에 있어서,
    상기 화학식 Ⅲ의 화합물은 하기 화학식 Ⅳ의 화합물군으로부터 선택되는 것 을 특징으로 하는 화합물.
    [화학식 Ⅳ]
    Figure 112006089181412-PCT00367
  18. 제 1항 내지 제 17항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 R6는 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 선택적으로 치환된 헤테로시클릴 또는 선택적으로 치환된 알킬인 것을 특징으로 하는 화합물.
  19. 제 18항에 있어서,
    상기 R6는 하기 치환기들 중 하나 또는 둘로 치환된 페닐인 것을 특징으로 하는 화합물: 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 선택적으로 치환된 아미노, 아랄콕시, 할로, 히드록시메틸-, 히드록시, 시아노, 알콕시, 페닐, 페녹시, 메틸렌디옥시, 에틸렌디옥시, 설포닐, 아미노카보닐, 카복시, 알콕시카보닐, 니트로, 헤테로 아랄콕시, 아랄콕시 및 선택적으로 치환된 헤테로시클릴.
  20. 제 12항에 있어서,
    상기 화학식 Ⅲ의 화합물은 하기 화학식 Ⅴ의 화합물군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물:
    [화학식 Ⅴ]
    Figure 112006089181412-PCT00368
    상기에서,
    R14는 선택적으로 치환된 헤테로아릴; 및
    R15는 수소, 할로, 히드록실 및 저급 알킬로부터 선택된다.
  21. 제 20항에 있어서,
    상기 R14는
    7,8-디하이드로-이미다조[1,2-c][1,3]옥사진-2-일,
    3a,7a-디하이드로-1H-벤조이미다졸-2-일,
    이미다조[2,1-b]옥사졸-6-일,
    옥사졸-4-일,
    5,6,7,8-테트라하이드로-이미다조[1,2-a]피리딘-2-일,
    1H-[1,2,4]트리아졸-3-일,
    2,3-디하이드로-이미다졸-4-일,
    1H-이미다졸-2-일,
    이미다조[1,2-a]피리딘-2-일, 티아졸-2-일,
    티아졸-4-일,
    피라졸-3-일, 및
    1H-이미다졸-4-일로부터 선택되며,
    각각은 선택적으로 치환된 저급 알킬, 할로, 아실, 설포닐, 시아노, 니트로, 선택적으로 치환된 아미노 및 선택적으로 치환된 헤테로아릴로부터 선택된 하나, 둘 또는 세 개의 기로 선택적으로 치환되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  22. 제 21항에 있어서,
    상기 R14는
    1H-이미다졸-2-일,
    이미다조[1,2-a]피리딘-2-일; 및
    1H-이미다졸-4-일로부터 선택되며,
    각각은 선택적으로 치환된 저급 알킬, 할로 및 아실로부터 선택된 하나 또는 두 개의 기로 선택적으로 치환되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  23. 제 20항 내지 제 22항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 R15는 수소인 것을 특징으로 하는 화합물.
  24. 제 12항에 있어서,
    상기 화학식 Ⅱ의 화합물은 하기 화학식 Ⅵ의 화합물군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
    [화학식 Ⅵ]
    Figure 112006089181412-PCT00369
  25. 제 12항에 있어서,
    상기 화학식 Ⅱ의 화합물은 하기 화학식 Ⅶ의 화합물군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물:
    [화학식 Ⅶ]
    Figure 112006089181412-PCT00370
    상기에서,
    R9는 선택적으로 치환된 알콕시, 선택적으로 치환된 시클로알콕시, 선택적으로 치환된 아릴알콕시, 선택적으로 치환된 아미노 및 선택적으로 치환된 저급 알킬로부터 선택된다.
  26. 제 25항에 있어서,
    상기 R9는 히드록실이나 선택적으로 치환된 아미노로 치환된 저급 알킬인 것을 특징으로 하는 화합물.
  27. 제 26항에 있어서,
    상기 R9는 히드록실, 아미노, N-메틸아미노 또는 N,N-디메틸아미노로 치환된 저급 알킬인 것을 특징으로 하는 화합물.
  28. 제 7항 내지 제 27항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 R11은 수소, 시아노, 니트로 또는 할로인 것을 특징으로 하는 화합물.
  29. 제 28항에 있어서,
    상기 R11은 클로로 또는 시아노인 것을 특징으로 하는 화합물.
  30. 제 7항 내지 제 29항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 R12는 선택적으로 치환된 저급 알콕시, 선택적으로 치환된 저급 알킬 또는 선택적으로 치환된 아미노-인 것을 특징으로 하는 화합물.
  31. 제 30항에 있어서,
    상기 R12는 저급 알콕시 또는 2,2,2-트리플루오로-1-메틸-에톡시인 것을 특징으로 하는 화합물.
  32. 제 31항에 있어서,
    상기 R12는 프로폭시 또는 2,2,2-트리플루오로-1-메틸-에톡시인 것을 특징으로 하는 화합물.
  33. 제 7항 내지 제 32항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 R13은 수소인 것을 특징으로 하는 화합물.
  34. 제 1항 내지 제 33항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 R2는 수소인 것을 특징으로 하는 화합물.
  35. 표 1, 2, 3, 4, 5 또는 6에 기재된 화합물군으로부터 선택된 적어도 하나의 화합물 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 킬레이트, 비공유 착화합물, 전구약물 및 이들의 혼합물.
  36. 제 35항에 있어서,
    표 1, 2, 3, 4, 5 또는 6에 기재된 화합물군으로부터 선택된 화합물의 포스페이트 에스테르인 것을 특징으로 하는 화합물.
  37. 약학적 첨가제 및 제 1항 내지 제 36항 중 어느 한 항의 화합물 중 적어도 하나를 포함하는 조성물.
  38. 제 37항에 있어서,
    상기 조성물은 화학식 Ⅰ의 화합물 외에 화학요법제를 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는 조성물.
  39. 제 38항에 있어서,
    상기 조성물은 탁산, 빈카 알칼로이드 또는 토포이소머라제(topoisomerase) I 억제제를 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는 조성물.
  40. CENP-E 키네신과 제 1항 내지 제 36항 중 어느 한 항의 화합물 중 적어도 한 화합물의 유효량과 접촉시키는 단계를 포함하는 CENP-E 키네신 활성을 조절하는 방법.
  41. CENP-E 키네신과 제 1항 내지 제 36항 중 어느 한 항의 화합물 중 적어도 한 화합물의 유효량과 접촉시키는 단계를 포함하는 CENP-E를 억제하는 방법.
  42. 제 1항 내지 제 36항 중 어느 한 항의 화합물 중 적어도 한 화합물을 그것을 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 세포 증식성 질환의 치료 방법.
  43. 제 37항 내지 제 39항 중 어느 한 항에 의한 조성물을 그것을 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 세포 증식성 질환의 치료 방법.
  44. 제 42항 또는 제 43항에 있어서,
    상기 질환은 암, 과형성증(hyperplasias), 협착증(restenosis), 심장 비대증(cardiac hypertrophy), 면역 장애 및 염증으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 세포 증식성 질환 치료 방법.
  45. 세포 증식성 질환을 치료하기 위한 치료제의 제조에 있어서, 제 1항 내지 제 36항 중 어느 한 항의 화합물 중 적어도 한 화합물의 용도.
  46. CENP-E 키네신 활성과 관련된 질환을 치료하는 치료제의 제조를 위한 제 45항에 규정된 적어도 한 화합물의 용도.
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