TWI358991B - Repellent - Google Patents

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1358991 A7 B7 五、發明說明（1 ) 本發明係關於將來自於除蟲菊精/除蟲菊酯綱之驅除節 肢動物的組成份與節肢動物之於驗能(nicotinergic)乙酿膽 鹼受體之促效劑合併，以有效且持續的方式用於驅除節肢 動物，宜在動物上之用途。 將包含苄綠菊酯，（3-苯氧基苯基）3-(2,2-二氯乙烯基)· 2,2-二甲基環丙烷羧酸甲酯，（CAS號碼[52645-53-1]之局 部配製物用於控制在動物上之寄生性昆蟲的用途係為已知 (參閱例如，W0 95/17 090，JP-07 247 203，EP-A-567 368，EP-A-461 962，US-5 236 954 及 US_5 074 252)。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 昆蟲之菸鹼能乙醯膽鹼受體之促效劑係為已知，例如 來自於歐洲公開申請案號碼464 830，428 941，425 978， 386 565，383 091，375 907，364 844，315 826，259 738 ， 254 859 ， 235 725 ， 212 600 ， 192 060 ， 163 855 ， 154 178，136 636，305 570，302 833，306 696，189 972，455 000，135 956，471 372，302 389 ;德國公開申 請案號碼3 639 877，3 712 307 ;日本公開申請案號碼03 220 176 ， 02 207 083 ， 63 307 857 ， 63 287 764 ， 03 246 283，04 937卜 03 279 359，03 255 072 ;美國專利說明書 號碼 5 034 524，4 948 798，4 918 086，5 039 686，5 034 404 ; PCT申請案號碼WO 91/17 659，92/4965 ;法國申請 案號碼2 611 114 ;巴西申請案號碼88 03 621。將包含昆 蟲之菸鹼能乙醯膽鹼受體之促效劑或拮抗劑之點式配製物 用於控制動物上之寄生性昆蟲係同樣的為已知（參見，例 如，WO 98/27 817，EP-A-682 869 及 EP 0 976 328)。 -3- 13-58991

五、發明說明（2 ) 將苄綠菊酯(permethrin)與昆蟲之菸鹼能乙醯膽鹼受體 之促效劑或拮抗劑之組合型用於對抗寄生蟲亦已說明於先 前技藝中（參閲例如 ’ CN-1 245 637，W〇 00/54 591，US-6

080 796 ’ EP-A-981 955，US-6 033 73 卜 jp_〇7 089 803) » I 型除蟲菊精之驅除節肢動物活性首先說明於US-4 178 384 中（除蟲菊精昆蟲驅除劑。青尼斯j安信，丨979，US 4178384) ’馬修森等（198ι ’用於評估具有壁蝨驅除劑活性 之化學品的篩選技術，邁克D.馬修森；葛拉姆休斯；宜安 S.麥費遜；柯雷p,柏納；殺蟲劑科學，12⑷，455·62)及 史曼舒克（1981，苄綠菊酯，氯氰菊酯及苄呋菊酯對抗黑 绳類（蚋屬種）侵擊牲口之驅除作用。約瑟夫Α.史曼舒 克’殺蟲劑科學，12(4)，412-16)分別說明I型與II型苄綠 菊醋對抗壁蝨類與蚤類之驅除活性。 點式配製物例如，以苄綠菊酯為底之點式配製物之缺 點為其等對抗蚤類，蚊蚋及蠅類之活性低。 經濟部智慧財產局員工消費^咋土沪沒 訂 一般而言，以菸鹼能乙醯膽鹼受體之促效劑及拮抗劑 為底之點式配製物（參見例如，WO 96/17520)具有良好的 活性對抗昆蟲。然而，其等之缺點就是彼等實際上無法對 抗壁為且顯示出沒有驅除壁蟲的活性。 這就是為什麼至今需要以不同的配製物多重處理動物 才成功的控制壁蟲類及驅除蚊蚋及蠅類。為了生態及經濟 的理由而期望以其他皮膚可忍受，毒物學上可接受且進一 步以其等至少三至四週良好的長期作用，尤其是對抗壁蝨 類’蚤類，蚊蚋類及繩類而特出者’以低施用量（例如〇.] -4- 1358991 A7 B7 五、發明說明（3) 此 毫升/1.0公斤[被處理動物之體重]來替代此等配製物 外，如此之配製物應足夠穩疋而可儲存於所有的氣候中 通常至少三年例如於習用點式管之情況中。 WO 02/087338係敘述供應皮膚學與環境上可接兵， 對使用者友善，施用於皮膚包括苄綠菊酯及對寄生性昆蟲 有效，特別是對壁蝨及蚤類有效之昆蟲的菸鹼能乙酿膽驗 受體之促效劑或拮抗劑的配方。 現今已驚人地發現一組成物其包含來自除蟲菊精或除 蟲菊酯群組之活性化合物與在節肢動物菸鹼受體上促效 地作用之活性化合物合併具有非常良好的對抗節肢動物 例如，壁蝨類，蚊蚋類及蠅類之驅除性質’其超過僅含有 除蟲菊精或除蟲菊醋之配方的驅除效應。此係關於處理的 動物與體外寄生蟲之相對接觸次數且係關於接觸後達到 100%死亡率所需之接觸時間。可從比較試管内研究看 出，該效應不能歸因於配方。 經濟部智慧財產馬員工消費合泎：焚 因此，詳述於下文中此等類型的組合塑配方不僅能夠 控制已侵襲動物之寄生蟲’而且令人驚奇的亦可以很有效 地預防急性侵害及如此藉由節肢動物，特別是壁蝨類，蚊 蚋類及初生繩類之病原的潛伏性傳輸。 本發明係關於 χ .除蟲菊精或除蟲菊酯與菸鹼拮抗劑合併用於驅除節 肢動物之用途。 2 第1項之用途t除蟲菊精係選自下列群組中者： I. I型除蟲菊精 13-58991 經濟部智慧財產局員Μ消費^乍 A7 B7 五、發明說明（4) II. II型除蟲菊精 III. 非-酯除蟲菊精 IV. 天然的除蟲菊酯。 3 · 於第1項下之用途，其中菸鹼拮抗劑係選自下列群 組中者： V. 類新終驗(neonicotinoid) VI. 奈嗟喷(Nithiazine) VII. 賜諾新(Spinosyns)。 4· 於第1項下用於驅除溫血生物種上之壁蝨類，蚤 類，蚊蚋類及/或蠅類之用途。 5 · —種從溫血生物種驅除節肢動物的方法，其中除蟲 菊精或除蟲菊酯係與菸鹼拮抗劑合併局部地施用於 溫血動物。 6. —種將節肢動物從彼等為所不欲的地方及物質上驅 除的方法，其中除蟲菊精或除蟲菊酯與菸鹼促效劑 合併施用於欲驅除節肢動物之地方或物質上。 根據本發明之組成物宜為液態且適合於皮膚施用，特 別係如已知為倒式或點式配製物者。其他施用型式亦可行 (見下文）。 其等通常係以下列數量包含除蟲菊精或除蟲菊酯： I. I型除蟲菊精例如，苄綠菊酯：15-75重量％，較佳 為33-55重量0/〇。 II- π型除蟲菊精例如，氣氰菊酯：1-20重量％，較佳為 5-15重量％。

-6- 1358991 A7 B7 五、發明說明（5 ) III. 非-酯除蟲菊精例如，埃脫吩普洛(etofenprox)，矽護 芬（silaflufen):〗5-75重量％，較佳為40-60重量 %。 IV. 天然的除息菊醋例如’除蟲菊醋I，茉莉咐(jasmolin) I ’白花除蟲菊素(cinnerin) I，除蟲菊酯II，茉莉唯 II，白花除蟲菊素II : 25-75%，宜為30-50重量％。 根據本發明可用的組成物含有得自菸鹼拮抗劑V-VII 等級之活性化合物以下列數量： V. 類新菸鹼(neonicotinoid) : 1-25 重量％，較佳為 5-15 重量％。可提及之實例為：益達胺(imidacloprid)，嗔 可吡（thiadoprid)，可尼丁（clothianidin)，奈坦哌凰 (nitenpyram)，迪諾特呋喃（dinotefuran)，赛速安 (thiamethoxam)。 VI. 奈噻畊：20-40重量。/。，較佳為25-35重量％。 VII. 賜諾新：1-25重量％，較佳為5-15重量％。可提及 之實例為：賜諾殺(Spinosad)，丁基-賜諾殺。 此外，根據本發明可使用之組成物通常含有習用的溶 劑及播散劑及如果適當，習用的輔助劑。 重量百分比係指總重量。 除蟲菊精或除蟲菊酯如I型除蟲菊精，11型除蟲菊 精，非-酯除蟲菊精及天然的除蟲菊酯之分類係詳載於寄 生生物學百科全書參考第2版，疾病，處理’治療，（H. 梅賀編輯），200】，91-96頁中，其係併入本文作為參考。 IJ58991 A7 B7

I型除蟲菊精之實例為丙烯除蟲菊，生物丙烯除蟲 菊，苄綠菊酯，酚丁滅蝨(phenothrin)，苄呋菊酯，似 菊。 " Π型除蟲菊精之實例為：α_氣氰菊酯，赛扶寧 (cyfluthdn)，赛洛寧（cyhal〇thrin)，氯氰菊酯，第滅寧 (Deltamethrin)，芬戊酸鹽（fenvaleme)，赛篾寧 (flucythrinate)，扶滅寧（约麵灿如），τ•氟綠氨酸鹽“ fluvalinate) 0 非-酯除蟲菊精之實例為，例如，埃脫吩普洛， 芬。 護 菸鹼 天然的除蟲菊酯之例為除蟲菊酯I，除蟲菊酯n，白 化除蟲菊素I ’白花除蟲菊素H，茉莉咁】，茉莉唯η。 宜提及之昆蟲之於鹼能乙賴驗受體之促效劑為類 产〇 類新於驗魏料係指，尤其為具細之化合物，

R — N (A)

X—Ε (2) (I)， 其中 R代表氫，任意被酿基，炫基，芳基，芳烧基，雜 基’雜芳紐基或雜環基烧基中之基團所取代者； Α代表來自氫’酿基，烧基，芳基系列之單官能基， 鍵接至基團Z之雙官能基； -8- 1358991 經濟邹智慧財產咼員1消费乍土 攻 A7 B7 五、發明說明（7) E 代表吸引電子的基團； X 代表基團-CH=或=N-，基團-CH=可能鍵結至基團Z 以取代Η原子； Ζ 代表來自烷基，-O-R，-S-R系列之單官能基， —Ν、

R 9 其中， R代表相同或不同的基團且具有上述定義， 或Ζ代表鍵結至基團Α或基團X之雙官能基。 尤其佳者為具式(I)之化合物，其中基團具下列定義： R 代表氫且任意被系列醯基，烷基，芳基，芳烷基，雜 芳基，雜芳烷基，雜環基烷基中之基團所取代。 可提及之醯基基團為甲醯基，（(^_8-烷基）-羰 基，（C6-KT芳基叛基’（Ci-8-烧基)-績酿基’（C6-10-芳 基)-磺醯基，（Cu-烷基)-(c6_1(r芳基)-磷醯基，其全部 可依序地被取代。 可提及之说基基團為（1-10烧基’特別為Ci-4烧 基，明確地為甲基，乙基，異-丙基，第二-或第三-丁 基，其全部可依序地被取代。 芳基為，特別為c6_1Q-芳基可提及之實例為苯 基，苄基，特別為苯基。 方烧基為*特別為（C6-U)_^'基)_(C〗-4_按•基），可提 及之實例為苯基甲基，苯乙基。

-9- 1358991 A7 B7 五、發明說明（8) 可提及之雜芳基基團為具有至多10個環原子且 N，0, S特別是N，作為雜原子之雜芳基基團。下列為 可明確提及者：噻吩基，呋喃基，噻唑基，咪唑基， 吡啶基，笨並噻唑基。 雜芳基烷基為，特別為雜芳基-(Cm-烷基），其中 雜芳基係定義如前。可提及之實例為具有至多6個環 原子且N，0, S特別是N，作為雜原子之雜芳基甲 基，雜芳基乙基。 雜環基為，特別為一不飽和但非芳族的*或飽和 的雜環具有至多6個環原子且含有至多3個雜原子選 自N，0, S中者，例如四氫呋喃。 雜環基烷基為，特別為雜環基-Cm-烷基，例如： 四氮咬喃基-甲基及四氮咬喊基乙基。 可藉實例及藉參考提及之取代基為： 烷基宜具有1至4，特別為1或2個碳原子，例如 甲基，乙基，正-及異-丙基及正-，異-及第三-丁基； 烷氧基宜具有1 ί 4，特別是1或2個碳原子，例 如甲氧基，乙氧基，正-及異-丙基氧基及正-，異-及 第三-丁基氧基；氧基硫基宜具有1至4，特別是1 或2個碳原子，例如甲基硫基，乙基硫基，正-及異- 丙基硫基及正-，異-及第三-丁基硫基；鹵烷基宜具有 1至4，特別是1或2個碳原子且宜具有1至5，特 別是]至3個鹵素原子，鹵素原子為相同或不同且鹵 素原子宜為氟，氣或溴，特別為氟，例如三氟甲基； -10-

1358991 A7 B7 五、發明說明（ο 羥基；鹵素’較佳者為氟，氯，溴及碘，特別為氣， 氯及漠，氰基，確基，胺基；一恢基-及二院基胺基 每個烧基基團宜具有1至4，特別是1或2個碳原 子’例如甲基胺基’甲基-乙基-胺基，正·及異_丙基 胺基及甲基-正-丁基胺基，羧基；羰烷氧基宜具有2 至4，特別是2或3個碳原子，例如，甲氧羰基及乙 氧幾基；罐基(-S03H);燒基績醯基宜具有1至4， 特別是1或2個碳原子，例如甲基續酿基及乙基續 酿基；芳基績醯基宜具有6至1〇個芳基碟原子，例 如苯基磺醯基，及雜芳基胺基及雜芳基烷基胺基例 如，氣吡咬基胺基及氣吡咬基f基胺基。 A 特別宜代表氫且任意被來自醯基，烷基，芳基系列中 之基團所取代’宜具有R的定義。此外A代表一雙官 能基。可提及之A基團為任意的被具有1至4,特別 是1至2個C原子之伸烷基所取代，所提及之取代基 可為前文中所例舉之取代基且伸烷基基團可被來自 N ’ 〇 ’ S系列中之雜原子插入。 A與Z與原子—起連接至彼等鍵結者可形成一飽和或不飽 和雜環的環。雜環的環可進一步含有1 4 2個相同 或不同的雜原子及/或雜基團。雜原子宜為氧，硫或氮 且雜基團宜為N-烧基基團，而基基團之烧基宜 含有1至4 ’特別為丨或2個碳原子。可提及之炫基 基圏為甲基’乙基’正.及異·丙基及正，異及第三· 丁基。雜環的環含有5至7，宜為5或6個環員。 -11- 13-58991 經濟部智慧財產局員工消費合阼土中级 A7 B7 五、發明說明（10) 可提及之雜環的環之例為四氬β比洛，六氫n比咬， 六氫吼併，六亞甲基亞胺，六氫-1，3,5-三啡，嗎福咐 及畤二畊，其全部可任意的被取代，宜被甲基取代。 E 代表吸引電子的基團，可提及之基團特別為N02， CN，鹵代烷基羰基例如，具有1至9個鹵素原子之鹵 代-Cw烷基羰基，特別為COCF3，及Cm烷基磺醯 基及鹵代-Cm-烷基磺醯基具有1至9個鹵素原子，例 如 SO2CF3。 X 代表-CH=或-N= Z 代表任意的被基團烷基，-OR，-SR，-NRR所取代， 其中R及取代基宜具有上述定義。 Z 可不僅形成上述的環，而且可與原子一起至其鍵結者 且基團

I =c— 取代X，可形成一飽和或不飽和雜環的環。雜環的環 可進一步含有1或2個相同或不同的雜原子及/或雜 基團。雜原子宜為氧，硫或氮且雜基團宜為N-烷基基 團，而烷基或N-烷基基團宜含有1至4，特別為1或 2個碳原子。可提及之烷基基團為甲基，乙基，正-及 異-丙基及正-，異-及第三-丁基。雜環的環含有5至7 個，宜為5或6個環員。 可提及之雜環的環之實例為四氫吡咯，六氫吡 啶，六氫吡畊，六亞甲基亞胺，嗎福咁及正-甲基六氫 -12-

13-58991 A7 B7 五、發明說明（11 0比口井 可提及之特別宜用作為根據本發明化合物之化合物為 彼等具通式(II)，（III)，及(IV)者：

Subst. ^=\ / ⑻ f /)~(CH2)n-N、/(Z)

N

Y Χ-Ε (Π),

Subst, •㈧ (〇Η2)η-丫 (Ζ) Χ-Ε m,

經濟部智慧財產局員工消t合阼、?±中级 其中 η 代表1或2， m代表0，1或2， Subst.代表上述取代基之一，特別為鹵素，尤其是氣， A，Z，X及E具上述定義。 下列化合物係可特別提及者： -13-

^1358991 A7 B7 五、發明說明（12)

xno2 益達胺(imidacloprid)

經濟部智慧財產咼員Z-消乍iti

-14- 1358991 A7 經濟部智慧財產局員工消費^咋江中汉 B7五、發明說明（13)

CHj—N、/NH Ϊ CH ——NO.

Cl

CH2-N ^ N(CH3)2 N

(V rs Η Ν CH.

No .0.

I 0Η2~Ν>γΝ-Η N-NO。 CH2 - N ^ N - CH3 N-NOn CH, II N.

CN S_

Cl—(\ S- N—1 CH2-N-C —CH, Cl

CH2 —N N —CH, N c2h5 CH2-N-C —NHCH3 c, CH no2

S·

Cl—(\ N」 I 1 CH2 —N NH II N. NO,

S- N」 -15- CH,

Y N-NO, CH2-N N-H N-N0o ch2_n^n-ch3 Π N-N0o CH, N. NO。 ?H3 CH3I I CH2-N、/N —CH3 丫 N.

•CN I I CH2 —N NH Π

CH NO。 1358991 A7B7 五、發明說明（14 ) Η CH,-N S_V 2 \ ^NHCH,

Cl—(\ N」

V N O' NO。 ΤΪ435 H • H 〜n-ch3 N—NO.

Cl —CH「NH、/NHCH, N: ,s

Cl-

CHr-N. .S

NO 2

'CN CH,

Cl

CH|-NV

X

Cl·

CHrN\ /NHCH, N 'NO, Ύ CH,

Cl-

-'CH2~nYCH3 〇

Λ

'CN CHrN\^N_CH3 N00

CH,

下列特別佳之化合物可個別提及者為：

CI—(/ 、>—CH, —N …NH XNO

N

S 2 Cl CH, I J Nl

jm. -1¾. ^J5C viniiciciclopriu) 1022

-16- 1358991 A7B7 五、發明說明（15 )

CI

CH厂N、/S

CI

ch3 ch2—li、—

CN

'CN 嗔可°比（thiacloprid)

Cl

c2h5 ci

CH2—N"YNHCH3 HC. NO, 奈坦哌嵐(ni tenpyram) 可尼丁（clothianidin) β -CH： ,0, -N、/Ν' 0

CH 2、 丫、N、、N0， 'NH NH-CH, Ύ N N02 赛速安（thiamethoxam 二可丹(diacl〇den))迪諾特呋喃(din〇tefuran) ει N- 經濟部智毽封產局員工消貨合作社印製

除了來自於類新菸鹼群組之菸鹼拮抗劑外，其他菸鹼 拮抗劑亦可用於根據本發明中。 本説明書中可提及之實例為來自於賜諾殺賓諾新群組 賜諾新 A(Spinosyn) CH, I 3 H,C Ο ···，, -17- 1358991 A7B7 五、發明說明（16) 賜諾新 D(Spinosyn) R.

〇 r2 H.C \ O CH.Ξ I 3 'CH, 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 如波依克等人於EP 375316 A1中及迪米西斯等人於 WO 97/00265 A1中所說明者；上述所提之文獻係併入本 文作為參考。 於本說明書中，賜諾殺賓諾新亦被理解係指天然賜諾 新之合成與半合成的衍生物或為得自於例如，糖多孢子種 (Saccharopolyspora)基因改變的亞變種之衍生物如w〇 02/77004及WO 02/77005中所述者；上述所提之文獻係 併入本文作為參考。 可提及之實例為具式I及II之化合物，其中R3為配糖 體(R^R1) ’ R4為Η，OH或烷氧基(通常具有1至8，宜為1 至4個碳原子）；R5為Η，曱基，R6及R7為η或結合而形 成雙鍵或環氧基團，R8於式Τ中為反式-1-丁烯基，l，3-丁二 烯基’ 丁基，3-羥基-丁烯基，丙基，μ丙烯基，i，2-環氧基-1-丁基，3-酮基-1-丁烯基，CH3CH(OCH3)CH=CH-， CH3CHH：HCH(CH2C02CH3)-，或 CH3CH=CHCH[CH2CON(CH3)2]-，R9 為 Η 或配糖體 (R9=R2) 〇 -18- 1358991 A7 B7

其他化合物為活性如菸鹼受體上之拮抗劑且其可同樣 成功的與來自群組1之化合物例如，终驗或奈0結合。

經濟部智慧財產局員二消費合阼江巾故 於驗 奈喧(Nithiazine) 令人驚奇的，使用根據本發明組合之驅除功效與短-接 觸致死率，來自菸鹼拮抗劑群組之活性化合物與來自除蟲 菊精或除蟲菊酯組之活性化合物合併之驅除功效與短-接 觸致死率，超過以個別成份之活性為基礎所期望者。藉著 使用此等組成物，因此可能降低活性化合物之施用比率且 可能延長持續的活性。因此，其等之用途具有經濟與生態 的優點。 根據本發明所用之組合極適合用於驅除寄生蟲且適合 -19- A7 B7 X35B991 五、發明說明（u) 於避免藉此等寄域傳輸病狀傳染。寄生蟲可直接在人 類或動物上或環射驅除。此外，上述活性化合物組合亦 可用於保護物質’亦即將節肢動物從彼等為所不欲的地方 及物質中驅除。 可提及之寄生蟲為： 蝨目，例如，獸蝨，長顎蝨，管蝨，人蝨，陰蝨； 屬毛目，例如’毛鳥蝨，雞蝨’早貲蝨，皆蝨，羽 蝨’貓蝨，刺尾蝨，牛蝨； r 雙翅目，例如，伊蚊，庫蚊，蚋蒼蠅，白蛉，羅蛉， 斑虻，牛虻，家蠅，齒股蠅，腐蠅，血喙蠅，住血蟲，螯 蠅，廐蠅，舌蠅，綠蠅，琉璃蠅，黃燥蠅，瘤蠅，螺旋 蠅’金蠅’大麻蠅，肉蠅，胃蠅，狂蠅’歐伊德蠅 (Oedemagena spp·)，皮蠅，鼻蠅，馬鼻蠅，羊壁蝨，虱 鐵〇 微短蟲目，例如’褐首蛋·，禽角頭蚤，角葉蚤，人 蚤。 後氣孔亞目，例如，璃眼碑，扇頭轉，頭蜱，花碑， 血蜱，革蜱，硬蜱，隱喙蟎，耳殘喙蟎，耳壁蝨； 經濟部智慧財產局員Μ消費合阼.^¥故 中氣孔亞目，例如，雞皮刺蟎，禽刺滿，肺刺瑞。 前氣孔亞目，例如，姬螯滿，綿羊济蜗，肉蜗，脂 蜗，新恙蝴； 無氣門亞目，例如，恙蟲，肌恙蟲，癢蟎，恙蟎，耳 恙蟲，瘠蟎，背恙蟲’疥蟎(Knemidocoptes spp.)，新济蟎 (Neoknemidocoptes spp·)，塞拖待蟲(Cytodites spp·)，雞雛 -20-

經資部智慧財產局員工消費合作江印製 根據本發明，組成物係用於驅除動物 田 物種中之節肢動物，較佳者為壁蝨類 疋’皿血生 為可能使用於人類上。 坆納類及繩類。亦 動物之例為蓄養動物或家畜類：哺乳動物例如 ^綿羊’緒，山羊，路乾，水牛，驢，兔，小鹿，剩 帶毛皮者例如，紹，栗鼠，淀熊；鳥類例如，雞， 鵝，火雞，鴨及鴕烏。 此外係實驗室動物及實驗性動物例如，小老鼠，老 鼠’天竺鼠，黃金大頰鼠，狗及貓。 使用於窥物中例如，狗與貓為特別佳。 一般而言，由於被處理的動物亦會將_些組成物分散 至環境中，例如藉由摩擦或與碎物—起，根據本發明之組 成物不僅係直接作用在動物上而且亦作用㈣目關其等的環 境中。 、 自然地，除了上述活性化合物外，根據本發明所用之 組成物可另外包含其他適當的活性化合物。 可提及之實例為抑制生長之活性化合物及協合劑，例 如，噠洛西吩（Pyripr〇xyfen){2-[l-甲基-2-(4-苯氧基笨氧 基）-乙氧基]-吡啶CAS號碼：95737-68-1丨，美脫普林 (meth〇prene) D1 -甲氧基-3，7,11-三甲基-2,4-十二碳二烯酸 (E，E)-1-甲基乙酯CAS號碼：4〇596-69-8]及三弗目隆 (trifhmuiron) {2_氣_^_[[[4_(三氟甲氧基）笨基]胺基]羰基]笨 醒胺 CAS 號碎：64628-44-0}。

-21- 1358991 A7 B7 五、發明說明（20) 加入其他具有驅除劑效益的物質，例如DEET(外用驅 蟲劑），Bayrepel®(CAS名稱：1-六氫吡啶羧酸，2-(2-羥基 乙基)-，1-甲基丙基酯），2-(辛基硫基）乙醇或3-(N-乙醯基-N-丁基胺基)丙酸乙酯亦可行。 一般而言，施用至動物係經由皮膚途徑，可直接亦或 以適當製劑的型式。 因為除蟲菊精或除蟲菊酯之驅除機制需要與活性化合 物接觸的可能性而建議將活性化合物分散於需要保護之整 個表面上，例如在所要處理之動物全身部位上。活性化合 物透過皮膚之穿透將不利於驅除效應，因為已穿透皮膚之 活性化合物不再具有驅除劑作用。 訂 皮膚施用係例如以噴霧，倒式及點式之型式進行。 適當的製劑為： 溶液或濃縮物之施用係於稀釋後用在皮膚上或在體腔 内，倒式及點式配製物，凝膠； 乳濁液及懸浮液，半固態製劑； 經濟部智慧財產局員工消費合泎fi印奴 配製物中之活性化合物係併入軟膏基質中或併入水包 油或油包水乳化物基質中； 固態製劑例如，粉末’預混合物或濃縮物，粒劑，丸 劑，氣溶膠及含活性化合物之模壓物品。 可提及之溶劑為：生理上可接受的溶劑例如，水，酒 精類例如乙醇，丁醇，苯曱醇，丙三醇，丙二醇，聚乙二 醇，N-甲基π比洛烧綱，2-σ比σ各烧明，及此等之混合物。 如果適當，活性化合物亦可溶解於生理上可接受的植 -22- 1358991 A7 B7 五、發明說明（21) 物油或合成油中。 可提及之增溶劑為：可提升活性化合物於主要溶劑中 之溶解性或避免其沉澱之溶劑。實例為聚乙烯基吡咯烷 酮，聚乙烯醇，聚乙氧化的蓖麻油，聚乙氧化的山梨糖醇 針醋。 防腐劑為：苯甲醇，三氣丁醇，對-羥基笨甲酸之酯 類，正-丁醇。 溶液可直接給藥。濃縮物係先行稀釋至使用濃度後使 用。 溶液可為點式，滴式，擦入，澆射或喷灑在皮膚上。 於製備時添加增稠劑應為有利。增稠劑為：無機的增 稠劑例如，膠狀水化矽酸鋁，膠質二氧化矽，單硬脂酸 鋁，有機的增稠劑例如，纖維素衍生物，聚乙烯醇及其共 聚物，丙浠酸醋及丙烯酸甲醋。 凝膠係施用在或塗在皮膚上或引入體腔内。凝膠係藉 著將溶液混合而製備，其係如與注射溶液相關之說明製 備，用足夠的增稠劑形成一具軟膏樣稠性之清澈組成物。 所使用的增稠劑為前文中所示之增稠劑。 倒式與點式配製物係倒或澆射在皮膚上之限定範圍 内，活性化合物穿透皮膚且系統性地作用。 倒式與點式配製物係藉著將活性化合物溶解，懸浮或 乳化於適當的皮膚可容忍的溶劑或溶劑混合物中而製備。 如果適當，可添加另外的輔助劑例如，染劑，吸收促進物 質，抗氧化劑，曰光隔離劑及/或黏著劑。 -23- I # 裝 訂 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1358991 經濟部智慧財產局員工消費合阼社印挺 Α7 Β7 五、發明說明（22) 可提及之溶劑為：水，烷醇，乙二醇，聚乙二醇，聚 丙二醇，丙三醇，芳族醇類例如苯甲醇，苯基乙醇，苯氧 基乙醇，酯類例如醋酸乙酯，醋酸丁酯，苯甲酸苄酯，醚 類例如，伸烷基乙二醇烷基醚類例如，二丙二醇一甲醚， 二乙二醇一丁醚，嗣類例如丙酮，甲基乙基酮，環狀碳酸 酯類例如丙烯碳酸酯，乙烯碳酸酯，芳族及/或脂族烴 類，植物或合成油類，DMF,二甲基乙醢胺，正·炫基η比洛 烷酮例如，正-甲基吡咯烷酮，正-丁基-或正-辛基吡咯炫 酮，Ν-甲基吡咯烷酮，2-吡咯烷酮，2,2-二甲基-4-氧基亞 甲基-1，3-二畤茂烷及甘油甲醛。 染劑為所有經證實可用於動物上之染劑且其可溶解或 懸浮。 吸收促進物質為例如，DMSO，擴展油類例如，肉豆 蔻酸異丙酯，二丙二醇壬酸酯，矽酮油，或其等與聚醚， 或脂肪酸酯，三甘油脂，脂肪族醇之共聚物。 抗氧化劑為亞硫酸鹽，偏亞硫酸氫鹽例如，偏亞硫酸 氫鉀，抗壞血酸，丁基羥基甲苯，丁基羥基苯甲醚，生育 盼0 日光隔離劑為例如，苯基苯並咪唑磺酸。 黏著劑為例如，纖維素衍生物，殿粉衍生物，聚丙締 酸酯，天然的聚合物例如，藻酸鹽，明膠。 乳化物為油包水型式或為水包油型式。 彼等係藉著將活性劑溶解於疏水或親水相中且將其與 其他相之溶劑借助於適當的乳化劑且如果適當，其他輔助 -24-

1358991 經濟部智慧財產局員工消費合阼fi印製 A7 B7 五、發明說明（23) 劑例如，染劑，吸收促進物質，防腐劑，抗氧化劑，曰光 隔離劑，增稠劑均勻化而製備。 可提及之疏水相（油類）為：石蠟油，矽酮油，天然植 物油類例如，芝兹油，扁桃仁油，蓖麻油，合成的三甘油 脂類例如辛酸/癸酸二甘油酯，具鏈長C8_i2之植物脂肪酸 或其他特別選自天然脂肪酸之三甘油脂混合物，飽和或不 飽和脂肪酸之部份甘油酯混合物可能亦包含羥基基團， c8/c12脂肪酸之一-及二甘油酯。 脂肪酸之酯類例如硬脂酸乙酯，二-正-丁醯基己二酸 酯，月桂酸己酯，二丙二醇壬酸酯，具有鏈長C丨6-C18之 飽和脂族醇之中等鏈長分支脂肪酸的酯類，肉豆蔻酸異丙 酯，棕櫚酸異丙酯，鏈長cI2-c18飽和脂族醇之辛酸/癸酸 酯，硬脂酸異丙酯，油酸油酯，油酸癸酯，油酸乙酯，乳 酸乙酯，含蠟脂肪酸酯類例如，合成的鴨尾羽腺油脂，献 酸二丁酯，己二酸二異丙酯，相關於後者之酯混合物包括 脂族醇例如，異十三醇，2-辛基十二烧醇，十六基硬脂 醇，油醇。 脂肪酸例如，油酸及其混合物。 可提及之親水相為：水，酒精例如，丙二醇，丙三 醇，山梨糖醇及其等之混合物。 可提及之乳化劑為：非離子性表面活化劑例如，聚乙 氧化的笼麻油，聚乙氣化的山梨糖醇針單油酸醋，山梨糖 醇酐單硬脂酸酯，丙三醇單硬脂酸酯，聚氧基乙基硬脂酸 酯，烷基苯基聚乙二醇醚； -25-

1358991 經濟部智慧財產局員工消費合作汪印製 Α7 Β7 五、發明說明（24 ) 兩性表面活化劑例如N-月桂基-β-亞胺基二丙酸二鈉 或卵磷脂； 陰離子表面活化劑例如，月桂基硫酸納，脂族醇喊硫 酸鹽，一/二烷基聚乙二醇醚正磷酸鹽一乙醇胺鹽； 陽離子表面活化劑例如，十六基三甲基銨氯化物。 可提及之另外的輔助劑為：增稠及乳濁液-穩定物質例 如，羧基甲基纖維素，甲基纖維素及其他纖維素及澱粉衍 生物，聚丙烯酸酯，藻朊酸鹽，明膠，阿拉伯樹膠，聚乙 烯基吡咯烷酮，聚乙烯基醇，甲基乙烯基醚與順式丁烯二 酸鹽酐之共聚物，聚乙二醇，蠟，膠質二氧化矽或所提物 質之混合物。 懸浮液係藉著將活性化合物懸浮於賦形劑流體中而製 備，如果適當可添加另外的輔助劑例如，濕潤劑，著色 劑，吸收促進物質，防腐劑，抗氧化劑，曰光隔離劑。 可提及之賦形劑流體為所有的同質性溶劑及溶劑混合 物。 可提及之濕潤劑（分散劑）為前文中所示之表面活化 劑。 可提及之另外的輔助劑為彼等前文中所示者。 半-固態製劑僅以其較高之黏性而不同於上述之懸浮液 與乳濁液。 為了製備固態製劑，活性化合物可藉著與適當的賦形 劑混合，如果適當可添加輔助劑而形成想要的型式。 可提及之賦形劑為所有生理上可容忍的固態惰性物 -26-

1358991 經濟部智慧財產局員工消費合作钍印製 A7 B7 五、發明說明（25 ) 質。所用者為無機或有機物。無機物為例如，氣化鈉，碳 酸鹽例如，碳酸約，碳酸氫妈，氧化銘，氧化鈦，>6夕酸 鹽，泥質土，沉澱或膠質二氧化矽，磷酸鹽。 有機物為例如，糖，纖維素，食品及飼料例如，奶 粉，動物用玉米粉，細或粗穀粉，澱粉。 輔助劑為前文令已提及之防腐劑，抗氧化劑及著色 劑。 另外適當的輔助劑為潤滑劑及助流劑例如，硬脂酸 鎖，硬脂酸，滑石，膠狀水化珍酸銘，分散劑例如，澱粉 或交叉結合的聚乙烯基吡咯烷酮，黏合劑例如，澱粉，明 膠或線性之聚乙烯基吡咯烷酮以及乾性黏合劑例如，微晶 纖維素。 活性化合物亦可以具有協合劑或具有其他對抗致病性 體内寄生物活性之活性化合物的混合物存於製劑中。 尤其適合的是特別用於含苄綠菊酯之組成物為WO 02/087338中所述之配製物。 其等包含：N-甲基吡咯烷酮係為由27.5至62.5重量 %，較佳為35至50重量％，特別佳為由40至45重量％ 之量。 抗氧化劑係為由0至0.5重量％，較佳為由0.05至 0.25重量％，特別佳為由0.05至0J5重量％之量。所有慣 用的抗氧化劑都適合，以盼的抗氧化劑例如，丁基經基甲 苯，丁基經基笨曱醚，生育盼為較佳。 有機酸係為由0至0.5重量％，較佳為由0.05至0.25 -27-

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五、發明說明

重董％，特別祛A 可接受的有機酸，：5至015重量%之量。所有製藥上 酸，破紐例如，檸檬酸，酒石酸，乳 _ 醍為適宜使用。特別佳者為有機酸檸檬 0 0=以檸檬駿為最佳者。檸檬酸之量可特別在由 Θ .5之範圍間變化，依序地以由 0.075 至 0.15%範 園之量為特別佳者。 潛溶劑係為由2.5至1〇重量％，較佳為由25至75 重里/〇特別佳為由3 5至6 〇重量%之量。 適^的潛溶劑為冻點>8(TC且閃點>75。(：之有機溶劍。 劑作為潤滑劑。本說明書t所提及者係由 較高-4點之脂族及㈣醇，脂族聚醚，賴及/或芳族 酯，環狀及/或無環碳酸酯所製成。 可使用之潛溶劑較佳者為脂族無環或環狀醚或聚醚， 及脂肪酸酯，特別是三甘油脂。 經濟部智慧財產局員Η消費合作法印製 藉醚或聚醚之實例來說明所提及者，例如由系列二乙 二醇一乙謎，二丙二醇一甲越，四氫糠醇及四氫呋喃基乙 氧酸酯，以所提之最後二個物質為特別佳；脂肪酸酯及 三甘油脂，例如肉豆蔻酸異丙酯，Miglyol 8〗〇，Miglyol 812，Miglyol 818，Miglyol 829，Miglyol 840 及 Miglyol 8810，（Miglyol之定義請參閱例如，H.P.費氏藥學輔助詞 典（H.P.Fiedler Lexikon der Hilfsstoffe fur Pharmazie, Kosmetik und angrenzende Gebiete) > [供藥學，美容學及 相關領域之輔助字典]，丨⑻8-1009頁，第2卷，奥蘭朵夫 編輯（1996))。 -28- 1358991 五、發明說明 Α7 Β7 27 Θ刃涇上述潛溶劑改質之組成物係以皮膚及眼睛對其等之 谷 佳其等優異的生物活性及其等於慣用單一-劑黃 她用S中有利的低·溫穩定性之事實而特出。 入* 了上述組成物之外，根據本發明之組成物可進〆夕 3有習用製n上可接受的辅助劑。彼等可藉著實例提及者 為潤滑劑及表面活化劑。 佈劑為例如，擴展油例如二·2·乙基己基己 二酸酯， 肉且莲酸異㈣’二乙二胺壬酸醋’環狀及無環砍酮油例 如-甲聚咬氧院及其等與乙烯化氧及丙稀化氧及福爾馬 林=酸醋，三甘油脂，脂族醇之共聚物及三聚物。 可提及之表面活化劑為：非離子性表面活化劑，例如 ，乙氧化㈣麻油’聚乙氡化的山梨糖醇針單油酸酿山 梨糖醇酐科脂㈣，丙三料硬脂義，聚氧基乙基硬 脂酸酯’烷基笨基聚乙二醇醚； 兩性表面活化劑例如Ν_月桂基_β_亞胺基二丙酸二鈉 或卵磷脂； 經濟部智慧財產局員工消費合作、iJL印製 陰離子表面活化劑例如，月桂基硫酸鈉，脂族醇醚硫 賤鹽，一/一貌基聚乙二醇鍵正麟酸鹽單乙醇胺鹽； 陽離子表面活化劑例如，十六基三甲基銨氣化物。 根據本發明中所用的組成物可藉習用方法，例如藉著 將活性化合物與另外的組成份攪拌混合且製成溶液而製 備。如果適當’可將該溶液過濾。其可經包裝例如裝入塑 膠管十。 說明於W0 02/087338中配製物所用之較佺的施用體 -29- 1358991 A7 B7 五、發明說明（28) 積為0.075至0.25毫升/1.0公斤[待處理動物之體重]，較 佳為0.1-0.15毫升Π.0公斤[待處理動物之體重]。 其等極適合於包裝及販售於臨床貯存容器中例如管壁 厚度為300-500微米及填充容積為1.0-4.0毫升之單一-劑 量聚丙稀聚合管。 此外，組成物對皮膚非常友善，毒性低且由於其等為 可生物分解的而對環境友善。 實例 實例1 均勻的點式溶液包括 45克苄綠菊酯包括40%順式及60%反式異構物 10克，益達胺 （1-[(6-氣-3-吡啶基）甲基]-N-硝基-2-咪嗤 咬亞胺來自拜耳AG藥廢 44.8克 N-甲基吡咯烷酮 0.1克 檸檬酸 0.1克 BHT(丁基羥基甲苯） 實例2 均勻的點式溶液包括 經濟部智慧財產局員工消費合作：d印製

45克 苄綠菊酯包括40%順式及60%反式異構物 10克 益達胺 40.8克 N-甲基吡咯烷酮 4.0克 水 0.1克 檸檬酸 0.1 克 BHT -30- /''' ^ ........... 1358991 A7 B7 五、發明說明（29 ) 實例3 均勻的點式溶液包括 45克 苄綠菊酯包括40%順式及60%反式異構物 10克 Ti435，氣嗔尼咬(chlothianidine)來自武田AG藥 廠 44.8克 N-甲基吡咯烷酮 0.1克 檸檬酸 0.1 克 BHT 實例4 均勻的點式溶液包括 45克苄綠菊酯包括40%順式及60%反式異構物 10克 二可丹(diacloden)(赛速安）來自先正達AG藥廠 44.8克 N-甲基吡咯烷酮 0.1克 擰檬酸

0.1 克 BHT 實例5 均勻的點式溶液包括 45克 苄綠菊酯包括40%順式及60%反式異構物 經濟部智慧財產局員工消費合阼让印製 10克 賜諾殺(8.5克賜諾新A ; 1.5克賜諾新D)來自陶 氏益農公司 44.8克 N-曱基吡咯烷酮 0.1克 檸檬酸 0.1 克 BHT 實例6 -31- 1358991 A7 B7 五、發明說明（30 ) 均勻的點式溶液包括 45克 苄綠菊酯包括40%順式及60%反式異構物 20克 奈»#(nithiazine)來自榭爾AG公司 34.8克 N-曱基吡咯烷酮 0.1克 檸檬酸

0.1 克 BHT 實例7 均勻的點式溶液包括 45克 苄綠菊酯包括40%順式及60%反式異構物 10克 Ti435，氯噻尼贫來自武田AG藥廠 39.8克 N-甲基吡咯烷酮 0.1克 檸檬酸

0.1 克 BHT 5.0克 四氫糠醇 實例8 均勻的點式溶液包括 45克 苄綠菊酯包括40%順式及60%反式異構物 10克 二可丹（賽速安）來自先正達AG藥廠 經濟部智慧財產局員工消費合作江印製 39.8克 N-甲基吡咯烷酮 克 檸檬酸 0.1 克 BHT 5.0克 乙氧酸四鼠糖醋 實例9 均勻的點式溶液包括 -32- 1358991 A7 B7 五、發明說明（31) 45克 苄綠菊酯包括40%順式及60%反式異構物 10克 賜諾殺(8.5克賜諾新A ; 1.5克賜諾新D)來自陶 氏益農公司 39.8克 N-甲基吡咯烷酮 0.1克 檸檬酸

0.1 克 BHT 5_0克 乙氧酸四氫糠酯 實例10 均勻的點式溶液包括 45克 苄綠菊酯包括40%順式及60%反式異構物 20克 奈噻畊來自榭爾AG藥廠 29.8克 N-曱基吡咯烷酮 0.1克 檸檬酸

0.1 克 BHT 5.0克 乙氧酸四氫糠酯 實例11 均勻的點式溶液包括 10克 cx-氯氰菊酯 經濟部智慧財產局員工消費合作江印奴 10克 益達胺 79.8克 N-曱基吡咯烷酮 0.1克 檸檬酸 0.1克 BHT(丁基羥基甲苯） 實例12 均勻的點式溶液包括 -33- 1358991 Α7 Β7 五、發明說明（32 ) 10克 α-氣氰菊酯 10克 益達胺 75.8克 Ν-甲基吡咯烷酮 4,0克 水 0.1克 檸檬酸 0.1 克 ΒΗΤ 實例13 均勻的點式溶液包括 10克 α-氯氰菊酯 10克 Ti 435，氣噻尼啶來自武田AG藥廠 79.8克 N-甲基吡咯烷酮 0.1克 檸檬酸

0.1 克 BHT 實例14 均勻的點式溶液包括 10克 α-氯氰菊酯 10克 二可丹（賽速安）來自先正達AG藥廠 經濟部智慧財產局員工消費合作汪印製 79.8克 Ν-曱基吡咯烷酮 0.1克 檸檬酸 0」克 ΒΗΤ 實例15 均勻的點式溶液包括 1 〇克 α-氣氡菊酯 -34- 1358991 Α7 Β7 五、發明說明（33 ) 10克 賜諾殺(8.5克賜諾新A ; 1.5克賜諾新D)來自陶 氏益農公司 79.8克 N-甲基吡咯烷酮 0.1克 檸檬酸 0.1 克 BHT 實例16 均勻的點式溶液包括 10克 a-氯氰菊酯 20克 奈噻畊來自榭爾公司 69.8克 N-甲基吡咯烷嗣 0.1克 檸檬酸

0.1 克 BHT 實例17 均勻的點式溶液包括 1 〇克 α-氯氰菊酯 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

10克 Ti 435，氣噻尼啶來自武田AG藥廠 74.8克 N-曱基吡咯烷酮 0.1克 獰檬酸 0.1 克 BHT 5.0克 四氫糠醇 實例18 均勻的點式溶液包括 10克 α-氣氱菊酯 -35- 1358991 A7 B7 五、發明說明（34 ) 10克 二可丹（赛速安）來自先正達AG藥廠 74.8克 N-甲基吡咯烷酮 0.1克 檸檬酸

0.1 克 BHT 5.0克 乙氧酸四氫糠酯 實例19 均勻的點式溶液包括 10克 α-氯氰菊酯 10克 賜諾殺(8.5克賜諾新A ; 1.5克賜諾新D)來自陶 氏益農公司 74.8克 N-甲基吡咯烷酮 0.1克 檸檬酸

0.1 克 BHT 5.0克 乙氧酸四氫糠酯 實例20 均勻的點式溶液包括 10克 α-氯氰菊酯 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20克 奈噻畊來自榭爾AG藥廠 64.8克 Ν-甲基吡咯烷酮 0.1克 檸檬酸 0.1 克 ΒΗΤ 5.0克 乙氧酸四氩糠酯 實例21 均勻的點式溶液包括 -36- 1358991 A7 B7 五、發明說明（35 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 45克 埃脫吩普洛 10克 益達胺 44.8 克 N-甲基吡咯烷酮 0.1克 檸檬酸 0.1克 BHT(丁基羥基甲 實例22 均勻的點式溶液包括 45克 埃脫吩普洛 10克 益達胺 40.8 克 N-甲基11比嘻烧酿I 4.0克 水 0.1克 檸檬酸 0.1克 BHT 青例22 均勻的點式溶液包括 45克 埃脫吩普洛 10克 益達胺 40.8 克 N-甲基吡咯烷酮 4.0克 水 0.1克 擰檬酸 0.1克 BHT 實例23 均勻的點式溶液包括 45克 埃脫吩普洛 -37- 1358991 A7 * B7 五、發明說明（36) 10克 Ti 435，氣噻尼啶來自武田AG藥座 44.8克 N-曱基吡咯烷酮 0.1克 檸檬酸

0.1 克 BHT 實例24 均勻的點式溶液包括 45克 埃脫吩普洛 10克 二可丹（賽速安）來自先正達AG藥廠 44.8克 N-曱基π比哈院酿1 0.1克 檸檬酸

0.1 克 BHT 實例25 均勻的點式溶液包括 45克 埃脫吩普洛 10克 賜諾殺(8.5克賜諾新A ;】.5克賜諾新D)來自陶 氏益農公司 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

44.8克 N-f基吡咯烷酮 0.1克 檸檬酸 0_1 克 BHT 實例26 均勻的點式溶液包括 45克 埃脫吩普洛 20克 奈嘍畊來自榭爾AG藥廠 34.8克 N-甲基吡咯烷酮 -38- 1358991 A7 — B7 五、發明說明（37) 0.1克 檸檬酸 0.】克 BHT 實例27 均勻的點式溶液包括 45克 埃脫吩普洛 10克 Ti 435，氣噻尼啶來自武田AG藥廠 39.8克 N-甲基吡咯烷酮 0.1克 檸檬酸

0.1 克 BHT 5.0克 四氫糠醇 實例28 均勻的點式溶液包括 45克 埃脫吩普洛 10克 二可丹(赛速安）來自先正達AG藥廠 39.8克 N-甲基吡咯烷酮 0.1克 擰檬酸

0.1 克 BHT 5.0克 乙氡酸四氫糠酯 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 實例29 均勻的點式溶液包括 45克 埃脫吩普洛 10克 賜諾殺(8.5克賜諾新A ; 1.5克賜諾新D)來自陶 氏益農公司 39.8克 N-甲基吡咯烷酮 -39- 1358991 A7 B7 五、發明說明（38 ) 0.1克 檸檬酸

0.1 克 BHT 5.0克 乙氧酸四氫糠酯 實例30 均勻的點式溶液包括 45克 埃脫吩普洛 20克 奈噻畊來自榭爾AG藥廠 29.8克 N-甲基吡咯烷酮 0.1克 檸檬酸

0.1 t BHT 5.0克 乙氧酸四氫糠酯 實例31 均勻的點式溶液包括 45克 除蟲菊萃出物 10克 益達胺 44.8克 N-甲基吡咯烷酮 0.1克 檸檬酸 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 0.1克 BHT(丁基羥基甲笨） 實例32 均勻的點式溶液包括 45克 除蟲菊萃出物 10克 益達胺 40.8克 N-曱基吡咯烷酮 4.0克 水 -40- 1358991 A7 B7 五、發明說明（39)

0.1克 檸檬酸 0.1克 BHT 實例33 均勻的點式溶液包括 45克 除蟲菊萃出物 10克 Ti 435，氣噻尼啶來自武田AG藥廠 44.8 克 N-甲基吡咯烷酮 0.1克 檸檬酸 0.1克 BHT 實例34 均勻的點式溶液包括 45克 除蟲菊萃出物 10克 二可丹（賽速安）來自先正達AG藥廠 44.8 克 N-甲基吡咯烷酮 0.1克 檸檬酸 0.1克 BHT 實例35 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 均勻的點式溶液包括 45克 除蟲菊萃出物 10克 賜諾殺(8.5克賜諾新A ; 1.5克賜諾新D)來自陶 氏益農公司

44.8克N-甲基吡咯坑酮 0.1克 檸檬酸 0.1 克 BHT -41- 1358991 A7 — B7 五、發明說明（40 ) 實例36 均勻的點式溶液包括 45克 除蟲菊萃出物 20克 奈喽畊來自榭爾AG藥廠 34.8克N-曱基吡咯烷酮 0.1克 檸檬酸

0.1 克 BHT 實例35 均勻的點式溶液包括 45克 除蟲菊萃出物 10克 賜諾殺(8.5克賜諾新A ; 1.5克賜諾新D)來自陶 氏益農公司

44.8克N-曱基吡咯烷酮 0.1克 檸檬酸 0.1 克 BHT 實例37 均勻的點式溶液包括 45克 除蟲菊萃出物 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 10克 Ti 435，氣噻尼啶來自武田AG藥廠 39.8克N-曱基吡洛烧酮 0.1克 擰檬酸

0.1 克 BHT 5.0克 四氫糠醇 實例38 -42- 1358991 A7 ' B7 五、發明說明（4i) 均勻的點式溶液包括 45克 除蟲菊萃出物 10克 二可丹（赛速安）來自先正達AG藥廠 39.8克N-曱基吡咯烷酮 0.1克 檸檬酸

0.1 克 BHT 5.0克 乙氧酸四氫糠酯 實例39 均勻的點式溶液包括 45克 除蟲菊萃出物 10克 賜諾殺(8.5克賜諾新A ; 1.5克賜諾新D)來自陶 氏益農公司 39.8克N-甲基吡咯烷酮 0.1克 擰檬酸

0.1 克 BHT 5.0克乙氧酸四氫糠酯 實例40 均勻的點式溶液包括 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 45克 除蟲菊萃出物 20克 奈嘍畊來自榭爾公司 29.8克N-曱基吡洛烧酮 0.1克 檸檬酸

0_1 克 BHT 5.0克 乙氧酸四氫糠酯 -43- 1358991 A7 B7 五、發明說明（42 ) A.於移動-個艟生物鋥定中壁蝨的驅除。與先前技藝比較 方法 移動-個體生物鑑定係藉都德等的方法（1999)。 簡要說明：個別的壁蝨向架設在水平玻璃棒上溫熱， 缓慢旋轉之垂直圓筒接近。壁蝨被圓筒的熱力所吸引且移 行在旋轉圓筒上之連接部位。如果將驅除劑施用在該連接 部位上，則驅除劑效應可丨)以移向圓筒逐漸減少之壁蝨數 量計，或ii)藉移行在連接部位上已減少的壁蝨數，或出) 藉由過早從連接部位上掉落逐漸增加之壁蝨數而測量。將 未處理控制組之圓筒作為比較組。接觸驅除劑與遠距使用 驅除劑者皆可測量。 試驗條件： 每個試驗係用30隻壁蝨進行。所有的壁蝨係在相同 設備中一隻一隻地個別試驗。於每個試驗系列中進行一含 純溶劑不含驅除劑之控制試驗以檢驗壁蝨之基本活性。進 行試驗之重要活性係至少有70%之壁蝨移到圓筒上。每個 試驗產品係使用分開的試驗圓筒。每個試驗系列後，所用 之全部設備皆小心清理。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 下列條件係為試驗蓖麻角蝨與多众扇頭蜱壁蝨而設 定。 蓖麻角蝨： 用搞準圓筒及連接區（都德等㈣9)。連接區係位於圓 筒表面之上1-3窀米處。介於2毫米直徑破璃棒與連接區 間之距離達1且不超過1.5毫米間。 -44- 1358991

圓筒之旋轉速率為介於3.9與4.1秒/轉，相對於壁 細相當於7.66至8·05公分/秒。連接區之表面溫度為介 於34 6與35 5°C。室溫與大氣濕度係在19.1與22 Γ(：, 及43_4與78.1%相對濕度(r h )間。 多也扇頭碑： 扇頭碑成轰移動比蓖麻肖蝨活動蛹快。因此在圓筒上 之連接區必須加長以確定接觸時間為至少〗0秒，即使是 對快速移動的種類。如此整個圓筒係作為連接部位。由於 壁蝨對濾紙之附著报差而將圓筒蓋於摩頓(M〇lt〇n)布内。 摩頓與玻璃棒(直徑4毫米）間之距離達1-3毫米，使壁蝨 能在任何時間從玻璃棒移到圓筒。 圓筒的轉速為介於5.6與6.0秒/轉’相對於壁兹則相 當於5.23至5.61公分/秒。連接區之表面溫度係介於％ 與36°C。室溫與大氣濕度係在19.4與23.5。(：，及59.1與 79.5%相對濕度(r.h.)間。 試驗物質之施用 於所有的實驗中丙酮係用作為溶劑且用於稀釋。施用 經 濟 部 智 慧 財 產 局 員 工 消 費 合 社 印 製 係在實驗開始前1 -2小時生效，使溶劑有足夠的時間蒸 發。 使用丟棄式吸管將活性化合物施用到濾紙上。在氮壓 下藉喷霧器之助均勻的分佈在摩頓布之較大表面上。本文 中係藉由覆稱(back-weighing)來測量施用的精確體積。 MO生物鑑定 只有在玻璃管内積極向上緣爬行且快速移動到用於轉 -45- 1358991 A7 B7

移壁益之獾-毛刷上(0或1)的壁兹會被用於試驗中。將此 等壁蝨放在玻璃棒上距玻璃棒尖Μ公分（蓖麻角蝨)處或 2.5-4公分（多血扇頭蜱)處使得其等之頭部面向圓筒。當壁 蝨越過玻棒上1公分（蓖麻角蝨）或2公分（多血扇頭蜱)處 之記號時立即開始實驗時間。於到達記號之前就從毛刷掉 下來或從玻璃棒上掉下來的壁蝨將不列入評估中。 下列之時間區間係用碼錶記錄： -從越過記號到抵達玻璃棒終點所需的時間 -從抵達玻璃棒尖到移行至圓筒上所需的時間 -壁蝨保持在濾紙上或在摩頓布上直到掉下來或離開 處理區的時間 每個時間區間最多為120秒。2分鐘後將壁盘移開， 且在120秒時評估時間期間。 相對於控制組總驅除劑效應係藉著將所有不移向圓 筒’不移動至圓筒及從連接區掉下來的壁兹加起來而計算 出。所有此等壁蝨係作為被驅除者來評估。驅除劑效應之 計算如下： 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 R = 100 - pt/pc *100» 其中R為驅除劑效應，pt為未被驅除壁蝨之百分比及pc 為未被驅除控制組壁兹之百分比。 多血扇頭蜱壁蝨之驅除劑實驗結果與先前技藝 (Exspot®，來自謝氏公司 >比較 表la :多企扇頭碑：在經處理的圓筒表面上之停留時間 -46- 1358991 A7 B7 五、發明說明（45 ) [秒] 配方(劑量） η 組成物 SD 95%可信度 控制组 25 83.8 39.7 67.4-100.2 實例1(17/83微克/公分2)*) 18 5.5 3.9 3.6-7.5 Exspot®(83.3 微克/公分 2) 20 21.9 30.3 7.7-36.0 *)第一值係指益達胺之量且第二值係指苄綠菊酯之量 令人驚奇的，實例1之配方比標準(Exspot®包含苄綠 菊酯作為唯一的活性化合物）呈現出更顯著的驅除劑效 應。於實例1中，移到圓筒上的壁蝨比標準情況中者更快 掉下來。於本實例中，標準的驅除劑效應平均增強4倍。 袅lb :多血扇頭蜱：直到壁蝨從玻璃棒尖移至圓筒所需 的時間[秒] 配方（劑量） η 組成物 SD 95%可信度 控制組 30 3.5 6.2 1.2-5.8 實例1(17/83微克/公分2)*) 30 7.9 22.1 0.3-16.2 Exspot®(83.3 微克/公分 2) 27 2.8 6.9 0.0-5.5 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 *)第一值係指益達胺之量且第二值係指苄綠菊酯之量 另一個改良驅除劑效應之信號為從玻璃棒到圓筒上之 延遲性移動。又已證實於實例1中之壁蝨比標準者需要平 均三倍長的時間。本文中之標準係在控制範圍内。 -47- 1358991 A7 " B7 五、發明說明（46 ) 表2 ：多血扇頭蜱：MO生物試驗之評估··根據本發明及 先前技藝(Exspot®，來自謝氏公司）之配方對控制組 劑量 控制組 實例1 控制組 Exspot® 16.6/83.1 微克/公分2 8.3 微克/公分2 未驅除的壁蝨 27 0 25 3 驅除的壁蝨 3 30 5 27 未驅除百分比 90.0 0.0 83.3 10 驅除劑效應 (控制組之百分比） 100.0 88.0 已證實與個別控制組中以點-式施用法局部的將配製 物不均勻分佈之情況相比較，根據本發明實例〗之配方於 相關劑量範圍中具有100%之驅除劑效應。令人驚奇的， 已知的市售產品在理想的狀況下不能將所有的壁蝨驅除。 表3 :蓖麻角蝨：MO生物試驗之評估：根據本發明及先 前技藝(Exspot®，來自謝氏公司）之配方對控制組 經濟部智慧財產局員工消费合作社印製 配方/劑量 控制組 實例U根據本發明） 行為參數 1.9/9.3 微克/ 公分2 5/25 微克/ 公分2 19/93 微克/ 公分2 190/930 微克/ 公分2 控制 組 未驅除的壁蝨 28 20.5 17 18 15 27 驅除的壁蝨 2 9.5 13 12 15 3 未驅除百分比 93.3 6.3 56.7 60.0 50.0 90.0 驅除劑效應 (控制組之百分比） 25.3 39.3 33.3 44.4 -48- 1358991 A7 B7 五、發明說明（47 ) 配方/劑量 控制組 Exspot® 行為參數 9.3 微克/ 公分2 25 微克/ 公分2 93 微克/ 公分2 930 微克/ 公分2 控制 組 未驅除的壁蝨 26 24 22 18 15 28 驅除的壁蝨 4 6 8 12 15 2 未驅除的百分比 86.7 80.0 73.3 60.0 50.0 93.3 驅除劑效應 (控制組之百分比） 7.7 21.4 30.8 42.3 令人驚奇的，根據本發明之實例中已確立顯著的驅除 劑效應，甚至於在Exspot®不能有效地驅除角蟲屬壁蟲之 情況中。特別是在開始處理時可預料到從點式施用位置 更遠之體表上之低劑量率及在所有的動物上使用終點 時，根據本發明之實例在較高劑量率時顯示出相同範圍 之驅除性，然而先前技藝中驅除劑效應之曲線已下跌6 倍。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 因此，根據本發明之配製物與先前技藝中用於移到表 面上，在表面上的停留時間及在較低劑量率的效率等之重 要參數機率比較，在相同的施用率上，在壁蝨上顯露出明 顯的改良驅除劑效應。 B·於移動-個體生物鑑定t壁蝨的死亡率 方法 於移動-個體生物鑑定中短時間接觸後最終死亡率之決定 摘要：曝露後，用穿刺蓋將壁蝨個別地移到埃本朵 夫（Eppendorf)管中且於90%相對濕、度及20°C下保存。24 -49- 1358991 A7 B7 — 五、發明說明（48 ) 小時後及7天後’用實體鏡研究壁蟲。㈣配合著移動 的視為活的壁蝨。用tarsi或口部僅表現出稍微移動或其 不能跑動的壁蝨視為垂死者。經C〇2刺激後或於強光脈 衝後仍保持不能動的壁蝨則視為已經死亡。 研究的目的係為揭示與先前技藝相比較之曝露時間 (=於MO生物鑑定時在經處理的圓筒上之停留時間）與 在不同濃度之不同配製物時之死亡率之任何關聯。 表_1:多血扇頭蜱：於MO生物鑑定中在不同試驗配製物 濃度之死亡率(d7)與接觸時間 配方 劑量率 死亡率 (a.i.) η % 實例1 16.6/83.1 微克/公分2 21 70% Exspot® 83.3 微克/公分2 16 53% 平均 4.2 24.7

SD 4.4 33.5 95%可信度 2.2-6.2 6.9-42.6 盘蓖麻角蝨：於MO生物鑑定中在不同試驗配製物濃 度之死亡率(d7)與接觸時間 配方 劑量率 (a.i) 死亡率 η % 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 實例

Exspot 19/93 微克/公分 93 微克/公分 —間[秒] 平均 27 90 33.7

SD 30.6 95%可信度 21.6-45.9 26 87 41.9 31.1 29.3-54.4 *)第一值益達量 與圓筒表面接觸後之I麻角触扇頭碑屬壁狀死亡 率皆較高。此種較高的死亡率所需之平均接觸時間於根據 菊酷之量 -50- 1358991 經濟部智慧財產局員工消費合阼江印製 Λ7 B7 五、發明說明（4〇 本發明配製物中甚至比於先前技藝中者短。 因此，根據本發明之配方可藉由驅除的壁蝨被殺死甚 至係在少於1分鐘之明顯短接觸時間後使得其他宿主可 不再被驅除的壁蝨所侵襲之事實而提供另外的保護。 -51-

Claims (1)

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1 · 一種將除蟲菊精與菸鹼促效劑溫 灰生物種上節肢動物之醫藥品的用途； 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 其中除蟲菊精係扶滅寧（flumethrin)或苄綠菊g旨 (permethrin);且菸鹼促效劑係益達胺 (imidacloprid)。 2 ·如申請專利範圍第1項之用途’其用於驅除溫血生 物種上之壁虱類，蚤類，蚊蚋類及/或蠅類》 3 .如申請專利範圍第1項之用途’其中該醫藥品局部 地施用於溫血動物上。 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（21〇 X 297公爱）