EA028544B1 - Ветеринарная композиция для борьбы с паразитами для накожного применения и ее применение - Google Patents

Abstract

Изобретение относится к ветеринарной композиции для борьбы с паразитами для накожного применения, содержащей от 5 до 15 мас.% имидаклоприда, от 35 до 55 мас.% перметрина, от 20 до 60 мас.% диметилсульфоксида и один или более ветеринарно приемлемый эксципиент. Изобретение также относится к применению композиции в качестве лекарственного средства для борьбы с паразитами. Уникальность состава композиции позволяет использовать диметилсульфоксид в качестве основного растворителя, что приводит к снижению проникновения активных веществ через кожу, а значит, к снижению их системного влияния на организм, уменьшению раздражения кожи, а также снижению вреда для окружающей среды.

Description

Изобретение относится к новому препарату для накожного применения, содержащему перметрин, имидаклоприд, диметилсульфоксид и один или более ветеринарно приемлемый эксципиент, для борьбы с паразитами у животных.

Предшествующий уровень техники

Перметрин представляет собой инсектицид в химическом семействе пиретроидов. Согласно ИЮПАК перметрин имеет название 3-феноксибензил(1К8,3К§;1К§,3§К)-3-(2,2-дихлорвинил)-2,2диметилциклопропанкарбоксилат и регистрационный номер СА§ (Реестр химических соединений Американского химического общества) 52645-53-1. Перметрин представляет собой пиретроид типа I.

Перметрин активен в отношении широкого ряда насекомых, включая вшей, иксодовых клещей, блох, клещей и других членистоногих. Он действует на мембрану нервных клеток, разрушая натриевые каналы, за счет которых регулируется поляризация мембраны. Отсроченная реполяризация и паралич насекомых является последствием данного нарушения.

Местные препараты, содержащие перметрин, для борьбы с паразитическими насекомыми раскрыты в ЕР 120286, где гликолевый или глицериновый сложный эфир С_8-10 жирной кислоты применяли в качестве носителя. В ЕР 518989 раскрыта композиция, содержащая от более 50 и до 85 мас.% пиретроида, такого как перметрин в алкилгликолевом эфире в качестве носителя. ЕР 1638404 раскрывает композицию, содержащую от 50 до 90 мас.% перметрина и изопропилмиристата в качестве жидкого носителя.

Имидаклоприд, 1-(6-хлор-3-пиридилметил)-Л-нитроимидазолидин-2-илиденамин, представляет собой эктопаразитицид, относящийся к группе хлорникотиниловых соединений. Химически он может быть классифицирован в качестве нитрогуанидина хлорникотинила. Имидаклоприд является эффективным в отношении половозрелых блох и личиночных стадий блох. В дополнение к эффективности имидаклоприда в отношении половозрелых блох была продемонстрирована эффективность в отношении личинок блох в окружении обработанных животных. Личиночные стадии блох непосредственно окружающих животных погибали вследствие контакта с обработанными животными. Имидаклоприд обладает высокой аффинностью к никотинэргическим ацетилхолиновым рецепторам в постсинаптическом участке центральной нервной системы (ЦНС) насекомых. Последующее ингибирование холинергической передачи у насекомых приводит к параличу и смерти паразита.

Несистемное применение имидаклоприда для борьбы с паразитическими насекомыми из группы блох, вшей и мух у человека и животных известно из ЕР 682869. Растворители, применяемые в качестве растворителей-носителей, в предложенном препарате для местного применения представляют собой пропилен- или этиленкарбонат, бензиловый спирт или пирролидоны. В ЕР 796042 раскрыты такие же растворители, которые применяют в препаратах для точечного нанесения, содержащих агонисты или антагонисты никотиновых ацетилхолиновых рецепторов насекомых, для борьбы с паразитическими насекомыми у животных. ЕР 892606 раскрывает препарат имидаклоприда, содержащий циклические карбонаты в качестве растворителя-носителя.

Комбинации перметрина с агонистами или антагонистами никотиновых ацетилхолиновых рецепторов насекомых для борьбы с паразитами уже описаны в уровне техники. ЕР 682869 раскрывает композицию имидаклоприда для несистемного применения, которая может быть скомбинирована с другим инсектицидом, таким как перметрин. В И8 5661164 раскрыта комбинация, действующая на термитов. 4Θ 2002/043494 раскрывает синергичную композицию, содержащую имидаклоприд и перметрин, для борьбы с паразитическими насекомыми и зудневыми клещами (акаридами) у животных. В качестве растворителей для получения препарата приемлемы вода, масла, пирролидоны, спирты и циклические карбонаты. ЕР 1379138 раскрывает композицию, содержащую перметрин, имидаклоприд и определенное количество Ν-метилпирролидона.

Перметрин является сильным апротонным соединением, в свою очередь имидаклоприд является протонным соединением. Таким образом, нелегко обнаружить жидкие препараты для местного применения, содержащие оба активных вещества, которые обеспечивают хорошую растворимость активных соединений, не вызывая раздражений и не увеличивая проницаемость через кожу и в тоже время обеспечивая высокую эффективность.

Для коммерчески доступного продукта, содержащего имидаклоприд и перметрин, описаны побочные эффекты, такие как раздражение и аллопеция в области применения. Побочные эффекты могут быть обусловлены перметрином, который присутствует в высокой концентрации.

Соответственно целью настоящего изобретения является обеспечить нераздражающий кожу и безвредный для окружающей среды препарат, содержащий комбинацию перметрина и имидаклоприда для накожного применения, активный в отношении паразитических насекомых, в частности в отношении иксодовых клещей и блох.

- 1 028544

Подробное описание изобретения

Данной цели достигают за счет композиций по настоящему изобретению. Изобретение относится к ветеринарной композиции для борьбы с паразитами для накожного применения, содержащей:

ί) от 35 до 55 мас.% перметрина, ίί) от 5 до 15 мас.% имидаклоприда, ίίί) от 20 до 60 мас.% диметилсульфоксида и ίν) один или более ветеринарно приемлемый эксципиент.

Мас.% указаны из расчета на общую массу композиции.

Термин композиция для накожного применения подразумевает препараты для нанесения методом полива на кожу (роиг-оп) или препараты для точечного нанесения (δροΐ-οη) или препарат для распределения в сальных железах. Согласно настоящему изобретению предпочтительным препаратом является препарат для точечного нанесения, применяемый местно на коже.

Для композиции по настоящему изобретению возможно применение обычных соотношений изомеров перметрина. Перметрин состоит из смеси 1Κδ, 3К§ (цис) и 1Κδ, 3§К (транс) диастереоизомеров. Предпочтительные соотношения изомеров, применяемые по настоящему изобретению, представляют собой цистранс 80:20, 40:60 или 25:75. Особо предпочтительное соотношение изомеров представляет собой цистранс 40:60. Степени чистоты перметрина, применяемого в композиции по настоящему изобретению, могут составлять свыше 90%, предпочтительно свыше 95%, как определено посредством высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ).

Предпочтительно перметрин представляет собой смесь диастереоизомеров перметрина, смесь которых может содержать 1Κδ, 3К§ (цис) диастереоизомер в количестве от 25 до 80 мас.%, предпочтительно от 36 до 44 мас.% на основании общей массы смеси диастереоизомеров перметрина, и/или 1Κδ, 3§К (транс) диастереоизомер в количестве от 20 до 75 мас.%, предпочтительно 56-64 мас.%, на основании общей массы смеси диастереоизомеров перметрина.

Содержание перметрина в композиции по настоящему изобретению может варьировать от 35 до 55 мас.%, предпочтительно от 40 до 50 мас.%.

Содержание имидаклоприда может варьировать от 5 до 15 мас.%, предпочтительно от 6 до 12 мас.% и наиболее предпочтительно от 7 до 10 мас.%. Степень чистоты имидаклоприда, применяемого в композиции по настоящему изобретению, может составлять свыше 90%, предпочтительно свыше 95%, как определено посредством ВЭЖХ.

Количество диметилсульфоксида (ДМСО), включенного в композицию по настоящему изобретению, может варьировать от 20 до 60 мас.%. Предпочтительно оно составляет от 25 до 50 мас.%.

За счет композиции по настоящему изобретению, содержащей ДМСО в вышеупомянутых количествах, решаются некоторые проблемы.

Оба активных ингредиента растворимы в ДМСО, таким образом, композиция по настоящему изобретению позволяет растворять активные вещества во всех заявленных концентрациях, и нет необходимости включения дополнительных эксципиентов в препарат.

ДМСО представляет собой быстро адсорбируемое проникающее через кожу вещество, обладающее способностью транспортировать активные ингредиенты через мембраны, таким образом, обеспечивая быструю адсорбцию обоих активных ингредиентов.

ДМСО обладает антиокислительными свойствами и стабилизирует активные ингредиенты при окислительном расщеплении, таким образом, композиции по настоящему изобретению сохраняют свою терапевтическую активность, и свои определенные свойства в течение длительного периода времени.

Присутствие ДМСО в композициях по настоящему изобретению также может способствовать обеспечению нераздражающего кожу и безопасного для окружающей среды препарата для накожного применения и, более того, может обладать анальгетической активностью, активностью, уменьшающей распухание тканей и/или противовоспалительной активностью.

Комбинация перметрина, имидаклоприда и диметилсульфоксида способствует эффективной активности композиции по настоящему изобретению, в частности при местном применении композиции на участках кожи и/или волосах, где паразиты (в частности эктопаразиты, например, клещи) прикрепляются к или проникают в кожу. Анальгетическая, уменьшающая распухание тканей и/или противовоспалительная активности, обеспечиваемые содержащей ДМСО композицией по настоящему изобретению, могут способствовать улучшению переносимости лечения субъектами, обрабатываемыми композицией по настоящему изобретению. Улучшенная переносимость лечения субъектами, в частности животными, обрабатываемыми при помощи композиции по настоящему изобретению, будет в свою очередь, в значительной степени облегчать время интенсивной обработки субъектов (например, домашних животных), обрабатываемых композицией по настоящему изобретению.

Композиция по настоящему изобретению содержит один или более ветеринарно приемлемых эксципиентов, которые могут быть выбраны из группы сорастворителей, стабилизаторов, антиокислителя(ей), веществ препятствующих росту кристаллов, веществ, усиливающих растекание и/или ингибитора(ов) системной абсорбции. Один эксципиент может выполнять одну или несколько функций.

- 2 028544

Композиция может дополнительно содержать до 20 мас.% сорастворителей, до 0,3 мас.% антиокислителей, до 0,3 мас.% стабилизаторов, до 10 мас.% вещества, препятствующего росту кристаллов и/или до 10 мас.% вещества, усиливающего растекание.

Количество антиокислителя может составлять от 0 до 0,3 мас.%, предпочтительно от 0,05 до 0,25 мас.%, наиболее предпочтительно от 0,05 до 0,15 мас.%. Антиокислители могут быть выбраны из антиокислителей, обычно применяемых в ветеринарных препаратах, предпочтительно антиокислителей, выбранных из группы бутилированного гидрокситолула (ВНТ), бутилированного гидроксианизола (ВНА), токоферола, метабисульфита натрия, пропилгаллата и тиосульфата натрия, или смеси не более чем двух из данных агентов.

Количество стабилизаторов может составлять от 0 до 0,3 мас.%, предпочтительно от 0,05 до 0,25 мас.%, наиболее предпочтительно от 0,05 до 0,15 мас.%. Стабилизаторы могут быть выбраны из группы органических кислот, таких как лимонная кислота, аскорбиновая кислота, винная кислота, молочная кислота, янтарная кислота и яблочная кислота.

Количество сорастворителя может составлять от 0 до 20 мас.%, предпочтительно от 5 до 20 мас.%. Сорастворители могут быть выбраны из группы пирролидонов, таких как Ы-метил-2-пирролидон (ΝΜΡ), 2-пирролидон; полиэфиров, таких как моноэтиловый эфир диэтиленгликоля, монометиловый эфир дипропилегликоля, бутилдигликоля, монометилового эфира дипропиленгликоля, тетрагидрофурфурилового спирта и тетрагидрофурфурилового этоксилата; циклических карбонатов, таких как пропиленкарбонат, имидазолов, таких как Ν-метилимидазол, диметилимидазол; диметилацетамида, диметилформамида, монометилацетамида, ацетонитрила, сульфолана. Предпочтительно сорастворитель выбирают из ΝΜΡ и Ν-метилимидазола.

Количество вещества, препятствующего росту кристаллов, может составлять от 0 до 10 мас.%, предпочтительно от 0 до 7 мас.%, наиболее предпочтительно от 0 до 5 мас.%

Вещества, препятствующие росту кристаллов, применяют для подавления роста кристаллов в течение срока годности и в участке применения. Они могут быть выбраны, но не ограничены, из поливинилпирролидона, поливиниловых спиртов, сополимеров винилацетата и винилпирролидона, полиэтиленовых спиртов, бензилового спирта, маннита, глицерола, сорбита или полиоксиэтиленированных сложных эфиров сорбитана; лецитина или натрий карбоксиметилцеллюлозы или акриловых производных, таких как метакрилаты и другие, анионных поверхностно-активных веществ, таких как щелочные стеараты, в частности такие как стеарат натрия, калия или аммония; стеарата кальция или стеарата триэтаноламина; абиетата натрия; алкилсульфатов, в частности лаурилсульфата натрия и цетилсульфата натрия; додецилбензенсульфоната натрия или диоктилсульфосукцината натрия; или жирных кислот, в частности таковых, полученных из кокосового масла, катионных поверхностно-активных веществ, таких как водорастворимые соли четвертичного аммония формулы Ν⁺Κ'ΚΚ'ΚΥ^-, в которых радикалы К представляют собой идентичные или разные возможно гидроксилированные углеводородные радикалы и Υ^- представляет собой анион сильной кислоты, такой как галид, сульфат или сульфонат анион; бромид цетилтриметиламмония представляет собой одно из катионных поверхностно-активных веществ, которые могут быть применены, аминные соли формулы ΝΚ'ΚΚ, в которой радикалы К являются идентичными или разными возможно гидроксилированными углеводородными радикалами; октадециламин гидрохлорид представляет собой одно из катионных поверхностно-активных веществ, которые могут быть применены, неионные поверхностно-активные вещества, такие как возможно полиоксиэтиленированные сложные эфиры сорбитана или полиоксиэтиленированные алкилэфиры; полиэтиленгликоль стеарата, полиоксиэтиленированных производных касторового масла, сложных эфиров полиглицерола, полиоксиэтиленированных жирных спиртов, полиоксиэтиленированных жирных кислот или сополимеров этиленоксида и пропиленоксида, амфотерных поверхностно-активных веществ, таких как замещенные лаурилсоединения бетаина, или смеси по меньшей мере двух соединений, упомянутых выше.

Сложные эфиры сорбитана и жирной кислоты и сложные эфиры полиоксиэтиленсорбитана и жирной кислоты являются предпочтительными поверхностно-активными веществами в настоящем изобретении. Предпочтительно применяют полиэтиленгликоль (ПЭГ) (20) сорбитан монолаурат, общеизвестные коммерческие названия Л1кс51 Τν 20 и Т\уссп 20, и полиоксиэтилен (20) сорбитан моноолеат, общеизвестные коммерческие названия Л1кс51 Τν 80 и Т\уссп 80.

Вещества, препятствующие росту кристаллов, могут также за счет своей природы действовать в качестве ингибитора системной адсорбции.

Количество вещества, усиливающего растекание, может составлять от 0 до 10 мас.%, предпочтительно от 0 до 7 мас.%, наиболее предпочтительно от 0 до 5 мас.%.

В качестве вещества, усиливающего растекание, могут быть применены сложные эфиры жирных кислот, такие как изопропилмиристат и триглицериды, такие как С₈-С₃₀ каприловый/каприновый триглицерид, который может быть выбран из Стобашо1 СТСС, КоГс1ан СТСС, Миглиол 810, 812, 818, 829, 840 и 8810. Вещества, усиливающие растекание, придают превосходную растекаемость на коже и хорошую абсорбцию кожей композиции по настоящему изобретению.

Композиция для накожного применения по настоящему изобретению предпочтительно для точечного нанесения может содержать:

- 3 028544

ί) от 35 до 55 мас.%, предпочтительно 40-50 мас.% перметрина;

ίί) от 5 до 15 мас.%, предпочтительно 6-12 мас.%, более предпочтительно от 7 до 10 мас.% имидаклоприда;

ш) от 20 до 60 мас.%, от 25 до 50 мас.% диметилсульфоксида, и один или более эксципиент. Предпочтительно данные эксципиенты представляют собой фармацевтически приемлемые эксципиенты и ветеринарно приемлемые эксципиенты или как фармацевтически, так и ветеринарно приемлемые эксципиенты.

Композиции могут представлять собой фармацевтические композиции, в частности ветеринарные композиции.

Соответствующий эксципиент(ы), в частности фармацевтически и/или ветеринарно приемлемый эксципиент(ы), могут быть выбраны специалистами области техники на основании общих знаний в их области и сведений, приведенных в настоящей заявке. Термин фармацевтически приемлемый, как употреблено в данной заявке, в частности, может означать, что фармацевтически приемлемый эксципиент является приемлемым для применения субъектом для достижения лечения без излишне вредных побочных эффектов, учитывая серьезность заболевания или состояния, в частности зараженность паразитами и необходимость лечения. Ветеринарно приемлемый, как употреблено в данном документе, может в частности означать, что ветеринарно приемлемый эксципиент является приемлемым для применения субъектом (например, животным, в частности теплокровным животным) для достижения лечения без излишне вредных побочных эффектов, учитывая серьезность заболевания или состояния, в частности зараженность паразитами и необходимость лечения.

Композиция по настоящему изобретению может содержать:

ί) от 35 до 55 мас.%, предпочтительно от 40 до 50 мас.% перметрина, ίί) от 5 до 15 мас.%, предпочтительно от 6 до 12 мас.%, более предпочтительно от 7 до 10 мас.% имидаклоприда, ίίί) от 20 до 60 мас.%, предпочтительно от 25 до 50 мас.% диметилсульфоксида, ίν) от 0 до 20 мас.%, предпочтительно от 5 до 20 мас.% сорастворителя, и возможно дополнительно один или более из

ν) от 0 до 0,3 мас.%, предпочтительно от 0,05 до 0,25 мас.%, наиболее предпочтительно от 0,05 до 0,15 мас.% антиокислителя, νί) от 0 до 0,3 мас.%, предпочтительно от 0,5 до 0,25 мас.%, наиболее предпочтительно от 0,05 до 0,15 мас.% стабилизатора, νίί) от 0 до 10 мас.%, предпочтительно от 0 до 7 мас.%, более предпочтительно от 0 до 5 мас.%, в частности от 0,01 до 5 мас.% вещества, препятствующего росту кристаллов, и νίίί) от 0 до 10 мас.%, предпочтительно от 0,1 до 7 мас.%, более предпочтительно от 1 до 5 мас.%, в частности от 2 до 5 мас.% вещества, усиливающего растекание.

В воплощениях композиций по настоящему изобретению, содержащих сорастворитель, сорастворитель может быть выбран из группы, состоящей из пирролидонов, таких как Ы-метил-2-пирролидон (ΝΜΡ), 2-пирролидон; полиэфиров, таких как моноэтиловый эфир диэтиленгликоля, монометиловый эфир дипропиленгликоля, бутилдигликоль, монометиловый эфир дипропиленгликоля, тетрагидрофурфуриловый спирт и тетрагидрофурфуриловый этоксилат; циклических карбонатов, таких как пропилен карбонат, имидазолов, таких как Ν-метилимидазол, диметилимидазол; диметилацетамида, диметилформамида, монометилацетамида, ацетонитрила, сульфолана и их смесей. В частности, сорастворитель может быть выбран из группы, состоящей из ΝΜΡ и Ν-метилимидазола.

Кроме того, композиция по настоящему изобретению может содержать: ί) от 35 до 55 мас.%, предпочтительно от 40 до 50 мас.% перметрина, ίί) от 5 до 15 мас.%, предпочтительно от 6 до 12 мас.%, более предпочтительно от 7 до 10 мас.% имидаклоприда, ίίί) от 20 до 60 мас.%, предпочтительно от 25 до 50 мас.% диметилсульфоксида, ίν) от 0 до 0,3 мас.%, предпочтительно от 0,05 до 0,25 мас.%, наиболее предпочтительно от 0,05 до

0,15 мас.% антиокислителя, и возможно дополнительно один или более из

ν) от 0 до 20 мас.%, предпочтительно от 5 до 20 мас.% сорастворителя, νί) от 0 до 0,3 мас.%, предпочтительно от 0,05 до 0,25 мас.%, наиболее предпочтительно от 0,05 до 0,15 мас.% стабилизатора, νίί) от 0 до 10 мас.%, предпочтительно от 0 до 7 мас.%, наиболее предпочтительно от 0 до 5 мас.%, в частности от 0,01 до 5 мас.% вещества, препятствующего росту кристаллов, и νίίί) от 0 до 10 мас.%, предпочтиельно от 0,1 до 7 мас.%, более предпочтительно от 1 до 5 мас.%, в частности от 2 до 5 мас.% вещества, усиливающего растекание.

В воплощениях композиций по настоящему изобретению, содержащих антиокислитель, антиокислитель может быть выбран из группы, состоящей из бутилированного гидрокситолула (ВНТ), бутилированного гидроксианизола (ВНА), токоферола, метабисульфита натрия, пропил галлата и тиосульфата натрия, и смесей не более чем двух из указанных агентов. Более предпочтительно антиоксидант может

- 4 028544 быть выбран из ВНТ или ВНА.

Кроме того, композиция по настоящему изобретению может содержать: ί) от 35 до 55 мас.%, предпочтительно от 40 до 50 мас.% перметрина, ϊϊ) от 5 до 15 мас.%, предпочтительно от 6 до 12 мас.%, более предпочтительно от 7 до 10 мас.% имидаклоприда, ίίί) от 20 до 60 мас.%, предпочтительно от 25 до 50 мас.% диметилсульфоксида, ίν) от 0 до 10 мас.%, предпочтительно от 0 до 7 мас.%, более предпочтительно от 0 до 5 мас.%, в частности от 0,01 до 5 мас.% вещества, препятствующего росту кристаллов, и возможно дополнительно один или более из

ν) от 0 до 0,3 мас.%, предпочтительно от 0,05 до 0,25 мас.%, наиболее предпочтительно от 0,05 до 0,15 мас.% антиокислителя, νί) от 0 до 0,3 мас.%, предпочтительно от 0,05 до 0,25 мас.%, наиболее предпочтительно от 0,05 до 0,15 мас.% стабилизатора, νίί) от 0 до 20 мас.%, предпочтительно от 5 до 20 мас.% сорастворителя, и νίίί) от 0 до 10 мас.%, предпочтительно от 0,1 до 7 мас.%, более предпочтительно от 1 до 5 мас.%, в частности от 2 до 5 мас.% вещества, усиливающего растекание.

В воплощениях композиций по настоящему изобретению, содержащих вещество, препятствующее росту кристаллов, вещество, препятствующее росту кристаллов, может быть выбрано из группы, состоящей из поливинилпирролидона, поливиниловых спиртов, сополимеров винилацетата и винилпирролидона, полиэтиленгликолей, бензилового спирта, маннита, глицерина, сорбита или полиоксиэтиленированных сложных эфиров сорбитана; лецитина или натрий карбоксиметилцеллюлозы; или акриловых производных, таких как метакрилаты и другие, анионных поверхностно-активных веществ, таких как алкалиновые стеараты, в частности стеарат натрия, калия или аммония; стеарата кальция или стеарата триэтаноламина; абиетата натрия; алкилсульфатов; в частности лаурилсульфата натрия и цетилсульфата натрия; додецилбензолсульфоната натрия или диоктилсульфосукцината натрия; или жирных кислот, в частности таковых, полученных из кокосового масла, катионных поверхностно-активных веществ, таких как водорастворимые соли четвертичного аммония формулы Ν+Κ'ΚΚ'ΚΥ, в которой радикалы К являются идентичными или разными возможно гидроксилированными углеводородными радикалами и Υ^- представляет собой анион сильной кислоты, такой как галид, сульфат и сульфонат анионы; цетилриметиламмоний бромид представляет собой одно из катионных поверхностно-активных веществ, которое может быть применено, аминные соли формулы ΝΚ'ΚΚ', в которой радикалы К являются идентичными или разными возможно гидроксилированными углеводородными радикалами; октадециламин представляет собой одно из катионных поверхностно-активных веществ, которое может быть применено, неионных поверхностно-активных веществ, таких как возможно полиоксиэтинелированные сложные эфиры сорбитана, или полиоксиэтинелированные алкилэфиры; стеарата полиэтиленгликоля, полиоксиэтиленированных производных касторового масла, сложных эфиров полиглицерола, полиоксиэтиленированных жирных спиртов, полиоксиэиленированных жирных кислот или сополимеров этиленоксида и пропиленоксида, амфотерных поверхностно-активных веществ, таких как замещенные лаурилсоединения бетаина, или смеси по меньшей мере двух соединений, упомянутых выше. В частности, вещество, препятствующее росту кристаллов, может быть выбрано из группы ПЭГ (20) сорбитан монолаурата и полиоксиэтилен (20) сорбитан моноолеата и их смесей.

Более того композиция по настоящему изобретению может содержать: ί) от 35 до 55 мас.%, предпочтительно от 40 до 50 мас.% перметрина, ίί) от 5 до 15 мас.%, предпочтительно от 6 до 12 мас.%, более предпочтительно от 7 до 10 мас.% имидаклоприда, ίίί) от 20 до 60 мас.%, предпочтительно от 25 до 50 мас.% диметилсульфоксида, ίν) от 0 до 10 мас.%, предпочтительно от 0,1 до 7 мас.%, более предпочтительно от 1 до 5 мас.%, в частности от 2 до 5 мас.% вещества, усиливающего растекания, и возможно дополнительно один или более из

ν) от 0 до 0,3 мас.%, предпочтительно от 0,05 до 0,25 мас.%, наиболее предпочтительно от 0,05 до 0,15 мас.% антиокислителя, νί) от 0 до 0,3 мас.%, предпочтительно от 0,05 до 0,25 мас.%, наиболее предпочтительно от 0,05 до 0,15 мас.% стабилизатора, νίί) от 0 до 10 мас.%, предпочтительно от 0 до 7 мас.%, более предпочтительно от 0 до 5 мас.%, в частности, от 0,01 до 0,5 мас.% вещества, препятствующего росту кристаллов, и νίίί) от 0 до 20 мас.%, предпочтительно от 5 до 20 мас.% сорастворителя.

- 5 028544

В воплощениях композиций по настоящему изобретению, содержащих вещество, усиливающее растекание, вещество, усиливающее растекание может быть выбрано из группы, состоящей из сложных эфиров жирных кислот, таких как изопропилмиристат, триглицеридов и смесей триглицерида(ов) и изопропилмиристата. В частности, триглицериды могут быть выбраны из группы, состоящей из триглицеридов формулы (Т)

О н С - О - С - к^{1 2}' Ч 2

НС-О-С - К² Н С - О - С - к³

II ⁰ (Т) где по меньшей мере один, предпочтительно по меньшей мере два, в частности все из К¹, К² и К³ независимо друг от друга выбраны из неразветвленного С8-алкила, неразветвленного С9-алкила и неразветвленного С10-алкила. Смеси триглицеридов могут представлять собой смеси триглицеридов, которые могут состоять из или содержать триглицериды формулы (Т), где по меньшей мере один, предпочтительно два, в частности все из К¹, К² и К³ независимо выбраны из неразветвленного С8-алкила, неразветвленного С₉-алкила и неразветвленного С₁₀-алкила. В смеси триглицерида(ов) и изопропилмиристатов формулы (Т), где по меньшей мере один, предпочтительно два, в частности все из К¹, К² и К³ независимо выбраны из неразветвленного С₈-алкила, неразветвленного С₉-алкила и неразветвленного С₁₀-алкила.

В частности, триглицерид(ы) может представлять собой С₈-С₁₀ каприловый/каприновый триглицерид(ы), в частности триглицерид(ы) может быть выбран из Сгобато1 ОТСС, КоГе1ап ОТСС, Миглиол 810, 812, 818, 829, 840 и 8810. (Для определения миглиолов ссылка может быть сделана, например, на Н.Р.р1еб1ег, Ьех1коп бег 11ПГзз1оГГе Гиг РЕагта/1е, КозтеЕк ипб апдгеп/епбе ОеЫе1:е [Епсус1ораеб1а оГ АихШапез Гог РЕагтасу, СозтеЕсз апб Ке1а1еб Р1е1бз], радез 1008-1009, Уо1.2, ЕбШо Сап1ог Уег1ад Аи1епбогГ (1996).).

Композиция по настоящему изобретению может содержать:

ΐ) от 35 до 55 мас.%, предпочтительно от 40 до 50 мас.% перметрина, ΐΐ) от 5 до 15 мас.%, предпочтительно от 6 до 12 мас.%, более предпочтительно от 7 до 10 мас.% имидаклоприда, ΐΐΐ) от 20 до 60 мас.%, предпочтительно от 25 до 50 мас.% диметилсульфоксида, ΐν) от 0 до 0,3 мас.%, предпочтительно от 0,05 до 0,25 мас.%, более предпочтительно от 0,05 до

0,15 мас.% стабилизатора, и возможно дополнительно один или более из:

ν) от 0 до 0,3 мас.%, предпочтительно от 0,05 до 0,25 мас.%, наиболее предпочтительно от 0,05 до 0,15 мас.% антиокислителя, νΐ) от 0 до 20 мас.%, предпочтительно от 5 до 20 мас.% сорастворителя, νΐΐ) от 0 до 10 мас.%, предпочтительно от 0 до 7 мас.%, более предпочтительно от 0 до 5 мас.%, в частности, от 0,01 до 0,5 мас.% вещества, препятствующего росту кристаллов, и νΐΐΐ) от 0 до 10 мас.%, предпочтительно от 0,1 до 7 мас.%, более предпочтительно от 1 до 5 мас.%, в частности от 2 до 5 мас.% вещества, усиливающего растекание.

В воплощениях композиций по настоящему изобретению, содержащих стабилизатор, стабилизатор может быть выбран из группы органических кислот и их смесей, в частности может быть выбран из группы лимонной кислоты, аскорбиновой кислоты, винной кислоты, молочной кислоты, янтарной кислоты и яблочной кислоты и их смесей.

Предпочтительно композиция по настоящему изобретению, в частности композиция для точечного нанесения по настоящему изобретению, может представлять собой текучую композицию, в частности жидкую композицию.

Композиции по настоящему изобретению могут содержать менее 0,7 мас.%, предпочтительно менее 0,6 мас.%, более предпочтительно менее 0,5 мас.%, в частности менее 0,4 мас.%, также в частности менее 0,2 мас.% воды на основании общей массы композиции. Содержание воды может быть определено по способу Карла Фишера. Содержание воды в образце определяют при помощи способа Карла Фишера, используя массу образца 0,400 г и Нубгапа1 Сотрозйе 2 или Нубгапа1 Сотрозйе 1 в качестве титрационного раствора.

Композиция по настоящему изобретению, в частности текучая композиция по настоящему изобретению, может обладать, например, плотностью 1,1-1,3 г/мл. В частности плотность может составлять по меньшей мере 1,12 г/мл, предпочтительно по меньшей мере 1,14 г/мл, более предпочтительно по меньшей мере 1,15 г/мл.

Из-за высокой плотности, напримерпо меньшей мере 1,12 г/мл, высокие количества активных ингредиентов могут быть обеспечены на мл или в капле (текучей) композиции на участках кожи, в частности на участках кожи, непосредственно окружающих паразитов и/или в промежутках между паразитами (например, клещами), проникающими в кожу. Это способствует эффективному применению композиции

- 6 028544 по настоящему изобретению на паразитах и участках кожи, окружающих паразитов в течение лечения для уничтожения или снижения числа паразитов у субъектов, в частности животных.

В контексте настоящей заявке термин плотность вещества (например, композиции) может быть определена в качестве массы, разделенной на объем

где р представляет собой плотность (единица, примененная в данном документе: г/мл); т представляет собой массу (единица, примененная в данном документе: г) и V представляет собой объем (единица, примененная в данном документе: мл).

В частности, плотность может быть определена при температуре 20°С, в частности при температуре 20°С и давлении 1 атм.

Согласно одному воплощению композиция по настоящему изобретению может иметь массовое отношение (масса имидаклоприда) : (масса диметилсульфоксида) 0,9 к 2.

Композиции по настоящему изобретению могут быть получены при помощи обычных способов посредством смешивания активных соединений при перемешивании с другими компонентами и получения раствора. Способ по настоящему изобретению включает следующие этапы:

добавление диметилсульфоксида и возможно сорастворителя в смеситель;

(возможно) добавление ветеринарно приемлемых эксципиентов в диметилсульфоксид или смесь растворителей при перемешивании до получения прозрачного раствора;

добавление перметрина к смеси при перемешивании до получения прозрачного раствора, добавление имидаклоприда к смеси при перемешивании до получения прозрачного раствора. Процесс получения протекает при температуре от 10 до 40°С, предпочтительно от 15 до 30°С, наиболее предпочтительно от 18 до 25°С.

Изобретение предлагает способ получения композиции по настоящему изобретению, включающий:

(ί) добавление диметилсульфоксида и возможно сорастворителя в смеситель;

(ίί) возможно добавление одного или более эксципиентов, в частности одного или более ветеринарно приемлемых эксципиентов, к диметилсульфоксиду или смеси растворителей, полученной на этапе (ί) при перемешивании до получения раствора;

(ίίί) добавление перметрина к диметилсульфоксиду или смеси растворителей, полученной после этапа (ί) или к раствору, полученному после этапа (ίί) после перемешивания до получения раствора;

(ίν) добавление имидаклоприда к раствору, полученному после этапа (ίίί), при перемешивании до получения раствора.

На этапе (ίίί) перметрин может быть добавлен в количестве таком, что раствор, полученный на этапе (ίν), будет содержать от 35 до 55 мас.%, предпочтительно от 40 до 50 мас.% перметрина на основании общей массы раствора, полученного на этапе (ίν). На этапе (ίν) имидаклоприд может быть добавлен в количестве таком, что раствор, полученный на этапе (ίν), будет содержать от 5 до 15 мас.%, предпочтительно от 6 до 12 мас.%, более предпочтительно от 7 до 10 мас.% имидаклоприда на основании общей массы раствора, полученного на этапе (ίν). На этапе (ί) диметилсульфоксид может быть добавлен в количестве таком, что раствор, полученный на этапе (ίν), будет содержать от 20 до 60 мас.%, предпочтительно от 25 до 50 мас.% диметилсульфоксида на основании общей массы раствора, полученного на этапе (ίν). Согласно одному воплощению композиция по настоящему изобретению представляет собой раствор, получаемый посредством осуществления способа, изложенного в настоящей заявке, в частности раствор, получаемый посредством способа, включающего или состоящего из следующих этапов (ί)-(ίν) выше.

Этап (ίίί) и/или этап (ίν), предпочтительно все этапы (ί)-(ίν) могут быть проведены при температуре от 10 до 40°С, предпочтительно от 15 до 35°С, наиболее предпочтительно от 18 до 25°С.

Более того, настоящее изобретение обеспечивает способ получения композиции по настоящему изобретению, включающий:

(ί) добавление диметилсульфоксида и возможно сорастворителя в смеситель;

(ίί) возможно добавление одного или более эксципиентов, в частности одного или более ветеринарно приемлемых эксципиентов в диметилсульфоксид или смесь растворителей, полученную после этапа (ί) при перемешивании до получения раствора;

(ίίί¹) добавление имидаклоприда к диметилсульфоксиду или смеси растворителей, полученной после этапа (ί) или к раствору, полученному после этапа (ίί) при перемешивании до получения раствора;

(ίν¹) добавление перметрина к раствору, полученному после этапа (ίίί¹) при перемешивании до получения раствора.

На этапе (ίν¹) перметрин может быть добавлен в таком количестве, что раствор, полученный на этапе (ίν¹), будет содержать от 35 до 55 мас.%, предпочтительно от 40 до 50 мас.% перметрина на основании общей массы раствора, полученного на этапе (ίν¹). На этапе (ίίί¹) имидаклоприд может быть добавлен в количестве таком, что раствор, полученный на этапе (ίν¹), будет содержать от 5 до 15 мас.%, предпочтительно от 6 до 12 мас.%, более предпочтительно от 7 до 10 мас.% имидаклоприда, на основании общей массы раствора, полученного на этапе (ίν¹). На этапе (ί) диметлсульфоксид может быть добавлен в коли- 7 028544 честве таком, что раствор, полученный на этапе (ιν'), будет содержать от 20 до 60 мас.%, предпочтительно от 25 до 50 мас.% диметилсульфоксида на основании общей массы раствора, полученного на этапе (ιν'). Согласно одному воплощению композиция по настоящему изобретению представляет собой раствор, получаемый посредством осуществления способов, упомянутых в настоящей заявке, в частности раствор, получаемый посредством осуществления способа, включающего или состоящего из этапов (ΐ)-(ΐν') выше.

Этап (ΐΐΐ') и/или этап (ιν'), предпочтительно все этапы (ΐ)-(ϊν') могут быть проведены при температуре от 10 до 40°С, предпочтительно от 15 до 35°С, наиболее предпочтительно от 18 до 25°С.

Композиция по настоящему изобретению может представлять собой композицию для применения в качестве лекарственного средства. В частности, композиция по настоящему изобретению может представлять собой композицию для применения в качестве лекарственного средства для борьбы с паразитами, в частности паразитическими насекомыми, в частности на субъектах, в частности на коже и/или волосах субъектов. Более того, композиция по настоящему изобретению может представлять собой композицию для применения в качестве лекарственного средства для уничтожения или снижения числа паразитов, в частности паразитических насекомых, в частности на субъектах, в частности на коже и/или волосах субъектов.

Термин субъект может подразумевать животных, в частности теплокровных животных, таких как, например, одомашненные животные (в частности, домашние животные) и лабораторные животные, в частности собаки, кошки, лошади, овцы и грызуны, такие как песчанки, хомяки, шиншиллы, декоративные крысы и морские свинки.

В частности, паразиты могут представлять собой эктопаразитов. В частности, паразиты могут представлять собой один или более тип: вши, иксодовые клещи, блохи и клещи. Например, паразитами могут быть паразиты отряда

Ме1а5йдта1а, например, Нуа1отта зрр., ВЫрюерпа1и5 зрр., Агдаз зрр.,

ВоорИПиз зрр., НаетарбузаНз зрр., АтЫуотта зрр., Оегтасепкэг зрр., 1хобез зрр., ΟιτιίίΐΊοόοπιδ зрр., Οίοόίιΐδ зрр., например, ВЫрюерпа1и5 запдсппеиз; из отряда АпорЮга, например, Наетакэр1пи5 δρρ., РесПси1и5 δρρ., δοΙβηοροίβδ δρρ.,

Ь|подпаФиб δρρ., Ρίήίηΐδ δρρ.; из отряда МаПорбада, например, Тптепороп зрр.,

ЕотепасапФиз зрр., Мепороп зрр., МепасапФиз зрр., Тпсбос1ес1ез зрр.,

ОатаПпеа зрр., РеПсо1а зрр., ΒονίοοΉ зрр.; из отряда О|р1ега, например, Аебез зрр., 3|ти1|ит зрр., Си1ех зрр., РЫеЬокэтиз зрр., Сбгузорз зрр., Мизса зрр.,

ТаЬапиз зрр., НубгсИаеа зрр., Мизапа зрр., НаетакэЬозса зрр., НаетокэЫа зрр.,

Рапп1а зрр., ЗФтохуз зрр., С1оз51па зрр., 1_исШа зрр., СаПрбога зрр., Согс1у1оЫа зрр., Аисбтего-ту1а зрр., Сосб1юту1а зрр., Сбгузоту1а зрр., Загсорбада зрр.,

Са51егорЫ1и5 зрр., \Л/оИ1ТагВа зрр., Оез1еготу1а зрр., Оебетадепа зрр.,

Нуробегта зрр., Оезкиз зрр., Ме1орбадиз зрр., Вбтоезкиз зрр., Н|рроЬозса зрр.; из отряда 5|рбопар1ега, например, С1епосербаПбе5 зрр., например,

С1епосербаПбе5 ТеНз, СегакэрбуПиз зрр., Есб1бпорбада зрр., Ри1ехзрр.; из отряда Мезозйдта1а, например, ОгпИопуззиз зрр., Оегтапуззиз зрр., Рпеитопуззиз зрр.; из отряда Рго5йдта1а, например, СИеу1еВе11а зрр., МуоЫа зрр., Рзогегда1е5 зрр., ЫеокотЫ-си1а зрр.; из отряда Азйдта1а, например, Асагиз зрр., ΡδΟΓορίβδ зрр., Муосор1ез зрр., Сбопор1ез зрр., 5агсор1ез зрр., ЫоФебгез зрр., О1обес1ез зрр., Кпет1с1осор1е5 зрр., Меокпеггпбосор1е5 зрр., СукэбКез зрр., 1_агтппозюр1е5 зрр.

Настоящее изобретение также относится к следующим воплощениям препарата.

Композиция воплощения 1.

Композиция для точечного нанесения, содержащая:

A) от 35 до 55 мас.% перметрина;

B) от 5 до 15 мас.% имидаклоприда;

C) от 20 до 60 мас.% диметилсульфоксида и один или более ветеринарно приемлемый эксципиент.

Композиция воплощения 2.

Композиция для точечного нанесения, содержащая:

ΐ) от 40 до 50 мас.% перметрина;

ΐΐ) от 7 до 10 мас.% имидаклоприда;

ΐΐΐ) от 20 до 53 мас.% диметилсульфоксида и

- 8 028544 один или более ветеринарно приемлемый эксципиент.

Композиция воплощения 3.

Композиция для точечного нанесения, содержащая:

ί) от 35 до 55 мас.% перметрина;

ίί) от 5 до 15 мас.% имидаклоприда;

ίίί) от 20 до 60 мас.% диметилсульфоксида; и ίν) от 0 до 20 мас.% сорастворителя;

ν) от 0 до 0,3 мас.% антиокислителей;

νί) от 0 до 0,3 мас.% стабилизаторов;

νίί) от 0 до 10 мас.% вещества, препятствующего росту кристаллов; и νίίί) от 0 до 10 мас.% вещества, усиливающего растекание.

Композиция воплощения 4.

Композиция для точечного нанесения согласно композиции воплощения 1-3, содержащая сорастворитель в пределах от 0 до 20 мас.%, предпочтительно от 5 до 20 мас.%, где сораствоитель выбирают из ΝΜΤ или Ν-метилимидазола.

Композиция воплощения 5.

Композиция для точечного нанесения согласно композиции воплощений 1-4, содержащая вещество, препятствующее росту кристаллов, в пределах от 0 до 10 мас.%, предпочтительно от 0 до 7 мас.%, предпочтительно от 0 до 5 мас.%, при этом вещество, препятствующее росту кристаллов выбирают из ПЭГ (20) сорбитан монолаурата или полиоксиэтилена (20) сорбитан моноолеата.

Композиция воплощения 6.

Композиция для точечного нанесения согласно композиции воплощений 1-5, содержащая вещество, усиливающее растекание, в пределах от 0 до 10 мас.%, предпочтительно от 0 до 7 мас.%, наиболее предпочтительно от 0 до 5 мас.%, при этом вещество, усиливающее растекание, выбирают из С₈-Сю-каприлового/каприновоготриглицерида.

Композиция воплощения 7.

Композиция для точечного нанесения согласно композиции воплощений 1-6, содержащая антиокислитель в пределах от 0 до 0,3 мас.%, предпочтительно от 0,05 до 0,25 мас.%, наиболее предпочтительно от 0,05 до 0,15 мас.%; предпочтительно выбранного из ВНА или ВНТ.

Композиция воплощения 8.

Композиция для точечного нанесения согласно композиции воплощений 1-7, содержащая от 20 до 30 мас.% диметилсульфоксида, от 10 до 20 мас.% Ν-метилпирролидона, от 2 до 5 мас.% Миглиола и от 0,05 до 0,1 мас.% ВНТ.

Композиция воплощения 8а).

Композиция для применения δροΐ-οη согласно композиции воплощений 1-7, содержащая от 20 до 30 мас.% диметилсульфоксида, от 10 до 20 мас.% Ν-метилпирролидона, от 2 до 5 мас.% С₈-Сю-каприлового/капринового триглицерида и от 0,05 до 0,1 мас.% ВНТ.

Композиция по изобретению может быть заполнена в контейнеры для однодозового применения. Приемлемые контейнеры представляют собой, например, пластиковые трубки, состоящие из полипропилена, пипетки, состоящие из полипропилена, или блистерную фольгу (полипропилен/циклический олефиновый сополимер/полипропилен) и крышку из фольги (алюминий/соэкструдированный полипропилен). Трубки или пипетки могут быть запаяны во вторичную упаковку, такую как чистый ПВХ (поливинилхлорид) блистер, закрытый при помощи термосваривания при помощи алюминиевой фольги, полихлортрифторэтилена ПТФХЭ/ПВХ термосваренных блистерных упаковок или алюминиевых саше с целью защиты препарата от влаги или выпаривания. Композиция по настоящему изобретению может быть заполнена в первичный упаковочный материал и упакована во вторичную упаковку с атмосферой инертного газа. Предпочтительно азот или аргон могут быть применены в качестве атмосферы инертного газа в процессе упаковки, где азот является особо предпочтительным.

Композиции по настоящему изобретению, в частности, приемлемы для борьбы с эктопаразитами, предпочтительно клещами и/или блохами на животных, в частности теплокровных животных. Композиции по настоящему изобретению предпочтительно применяют на одомашненных животных и лабораторных животных. Более предпочтительно композиции применяют на собаках и грызунах, таких как песчанки, хомяки, шиншиллы, декоративные крысы и морские свинки. Наиболее предпочтительно композицию применяют на собаках.

Изобретение проиллюстрировано при помощи следующих неограничивающих примеров.

- 9 028544

Пример 1.

Примеры

Ингредиент	Содержание
Перметрин, чистота 98%, общие примеси 1,5 %, цис:транс соотношение 40:60	500 мг
Имидаклоприд, чистота 99,2%, общие примеси 0,18%	100 мг
Миглиол 812	50 мг
ДМСО	510 мг
ВНТ	1 мг
Лимонная кислота	1 мг

Способ получения.

В смеситель добавляют диметилсульфоксид. К растворителю добавляют бутилированный гидрокситолуол и лимонную кислоту, смесь перемешивают до получения прозрачного раствора. При перемешивании последовательно добавляют Миглиол 812, имидаклоприд и перметрин и смесь перемешивают до получения прозрачного раствора. Получение проводят при температуре от 19 до 24°С. В течение процесса получения контролируют внешний вид, плотность и содержание воды. Плотность 1,1632 г/мл, содержание воды 0,343% (определено по способу Карла Фишера).

Полученный раствор заполняют в трубки или пипетки при атмосфере азота.

Пример 2.

Ингредиент	Содержание
Перметрин	500 мг
Имидаклоприд	100 мг
Миглиол 812	50 мг
Ν-метилпирролидон	200 мг
ДМСО	310 мг
ВНТ	1 мг
Лимонная кислота	1 мг

В смесителе смешивают диметилсульфоксид и Ы-метил-2-пирролидон. К смеси растворителей добавляют бутилированный гидрокситолуол и лимонную кислоту, смесь перемешивают до получения прозрачного раствора. При перемешивании последовательно добавляют Миглиол 812, имидаклоприд перметрин и смесь перемешивают до получения прозрачного раствора. Получение проводят при температуре от 19 до 24°С. В течение процесса получения контролируют внешний вид, плотность и содержание воды. Плотность 1,1524 г/мл, содержание воды 0,533% (определено по способу Карла Фишера).

Полученным раствором заполняют трубки или пипетки при атмосфере азота.

Способы получения для примеров 3-9 соответствуют способам производства для примеров 1 и 2.

Пример 3.

Ингредиент	Содержание
Перметрин	500 мг
Имидаклоприд	100 мг
Миглиол 812	50 мг
ДМСО	460 мг
ВНТ	1 мг
Лимонная кислота	1 мг
Ъл/еел 20	50 мг

Плотность 1,1516 г/мл, содержание воды 0,323% (определено по способу Карла Фишера).

- 10 028544

Пример 4.

Пример 5.

Пример 6.

Пример 7.

Пример 8.

Ингредиент	Содержание
Перметрин	500 мг
Имидаклоприд	100 мг
Миглиол 812	50 мг
Ν-метилпирролидон	200 мг
ДМСО	260 мг
ВНТ	1 мг
Лимонная кислота	1 мг
Ъл/ееп 20	50 мг

Ингредиент	Содержание
Перметрин	500 мг
Имидаклоприд	100 мг
Миглиол 812	50 мг
ДМСО	460 мг
ВНТ	1 мг
Лимонная кислота	1 мг
Ъл/ееп 80	50 мг

Ингредиент	Содержание
Перметрин	500 мг
Имидаклоприд	100 мг
Миглиол 812	50 мг
Ν-метилпирролидон	200 мг
ДМСО	260 мг
ВНТ	1 мг
Лимонная кислота	1 мг
Ъл/ееп 80	50 мг

Ингредиент	Содержание
Перметрин	500 мг
Имидаклоприд	100 мг
Ν-метилпирролидон	200 мг
ДМСО	360 мг
ВНТ	1 мг
Лимонная кислота	1 мг

Ингредиент	Содержание
Перметрин	500 мг
Имидаклоприд	100 мг
Миглиол 812	50 мг
Ν-метилпирролидон	200 мг
ДМСО	311 мг
ВНТ	1 мг

- 11 028544

Пример 9.

Ингредиент	Содержание
Перметрин	500 мг
Имидаклоприд	100 мг
Миглиол 812	50 мг
ДМСО	511 мг
ВНТ	1 мг

Пример 10.

Ингредиент	Содержание
Перметрин	500 мг
Имидаклоприд	100 мг
Миглиол 812	50 мг
Ν-метилпирролидон	200 мг
ДМСО	299 мг
ВНТ	1 мг
Лимонная кислота	1 мг

Способ получения.

В смеситель добавляют диметилсульфоксид и Ы-метил-2-пирролидон. К смеси растворителей добавляют бутилированный гидрокситолуол и лимонную кислоту, смесь перемешивают до получения прозрачного раствора. При перемешивании последовательно добавляют имидаклоприд, перметрин и Миглиол 812 и смесь перемешивают до получения прозрачного раствора. Получение проводят при температуре от 19 до 24°С. В течение процесса получения контролируют внешний вид, плотность и содержание воды. Плотность 1,1510 г/мл, содержание воды 0,1% (определено по способу Карла Фишера).

Пример 11.

В случае несистемных препаратов для точечного нанесения проникновение активных ингредиентов через кожу нежелательно. Мы сравнили препараты, полученные по настоящему изобретению (пример 1 и пример 10) с коммерчески доступным продуктом Абуапйх, который получают в соответствии с ЕР 1379138.

Сравнение проницаемости проводили на полосках кожи, закрепленных в диффузионных ячейках Франца.

Полоски кожи собак получали от МеФТох з.г.о., С/есй КериЬйс. Полоски кожи собирали сразу после умерщвления животных. Полоски брили, удаляли избыток жира с кожи, замораживали (-20°С) и перевозили.

Перед применением полоски кожи оставляли нагреваться до комнатной температуры. После нагревания полоски закрепляли в диффузионных ячейках Франца (диффузно отражающая поверхность 0,785 см²) и 8 мл изотонического РВ5 (фосфатно-солевой буфер), содержащего 2% бычьего альбумина, применяли в качестве рецепторной жидкости. Диффузионные ячейки оставляли гидратироваться в течение 30 мин в водяной бане, поддерживающей температуру 37°С. Температура поверхности кожи составляла 32°С. Рецепторную жидкость постоянно перемешивали (150 об/мин) при помощи погружной магнитной мешалки и небольшой мешалки внутри рецепторной части ячеек Франца.

Эксперименты проводили в двух параллелях для каждого препарата. 0,4 мл препарата наносили на кожу и засекали время. Из-за ожидаемой низкой проницаемости образцов брали 0,5, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 и 8 ч. Затем образцы обрабатывали очень холодным метанолом и центрифугировали (15000 об/мин, 15 мин) для осаждения и удаления альбумина.

Надосадки анализировали на имидаклоприд посредством ВЭЖХ (Адйеп! 1100). Применяли колонки ВЭЖХ Рйепошепех Йипа С18(2) 50x2 мм, частицы 3 мкм, и градиентную элюцию проводили ацетонитрилом и 0,1% ортофосфорной кислотой. Детекцию выполняли при 270 нм. Концентрации вычисляли согласно калибровочной кривой.

Из-за относительно высокого ограничения количественной оценки могли быть применены только концентрации при 6 и 8 ч для вычисления потока. Результаты представлены в виде среднего ± 5БМ (сканирующая электронная микроскопия) на следующей диаграмме, приведенной на фигуре.

Как видно из диаграммы, приведенной на фигуре, проникновение имидаклоприда через кожу для композиций по настоящему изобретению было ниже, чем для композиции коммерческого продукта Абуапйх, содержащего только ΝΜΡ в качестве растворителя-носителя.

Claims (10)

1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

   1. Ветеринарная композиция для борьбы с паразитами для накожного применения, содержащая: ΐ) от 35 до 55 мас.% перметрина, ΐΐ) от 5 до 15 мас.% имидаклоприда, ΐΐΐ) от 20 до 60 мас.% диметилсульфоксида и один или более ветеринарно приемлемый эксципиент.
2. 2. Композиция по п.1 для точечного нанесения.
3. 3. Композиция по п.1 или 2, содержащая: ΐ) от 40 до 50 мас.% перметрина, ΐΐ) от 7 до 10 мас.% имидаклоприда, ΐΐΐ) от 20 до 53 мас.% диметилсульфоксида.
4. 4. Композиция по п.1 или 2, содержащая: ΐ) от 35 до 55 мас.% перметрина, ΐΐ) от 5 до 15 мас.% имидаклоприда, ΐΐΐ) от 20 до 60 мас.% диметилсульфоксида и ΐν) от 0 до 20 мас.% сорастворителя, ν) от 0 до 0,3 мас.% антиокислителей, νΐ) от 0 до 0,3 мас.% стабилизаторов, νΐΐ) от 0 до 10 мас.% вещества, препятствующего росту кристаллов, и/или νΐΐΐ) от 0 до 10 мас.% вещества, усиливающего растекание.
5. 5. Композиция по п.4, содержащая сорастворитель в пределах от 0 до 20 мас.%, предпочтительно от 5 до 20 мас.%, при этом сорастворитель выбирают из И-метил-2-пирролидона (ΝΜΡ) или Ν-метилимидазола.
6. 6. Композиция по п.4 или 5, содержащая вещество, препятствующее росту кристаллов, в пределах от 0 до 10 мас.%, предпочтительно от 0 до 7 мас.%, наиболее предпочтительно от 0 до 5 мас.%, при этом вещество, препятствующее росту кристаллов, выбирают из полиэтиленгликоль (ПЭГ) (20) сорбитан монолаурата или полиоксиэтилен (20) сорбитан моноолеата.
7. 7. Композиция по любому из пп.4-6, содержащая вещество, усиливающее растекание, в пределах от 0 до 10 мас.%, предпочтительно от 0 до 7 мас.%, наиболее предпочтительно от 0 до 5 мас.%, при этом вещество, усиливающее растекание, выбирают из С₈-С₁₀ каприлового/капринового триглицерида.
8. 8. Композиция по любому из пп.4-7, содержащая антиокислитель в пределах от 0 до 0,3 мас.%, предпочтительно от 0,05 до 0,25 мас.%, наиболее предпочтительно от 0,05 до 0,15 мас.%, при этом антиокислитель выбирают из бутилированного гидроксианизола (ВНА) или бутилированного гидрокситолула (ВНТ).
9. 9. Применение композиции по любому из пп.1-8 в качестве лекарственного средства для борьбы с паразитами.
10. 10. Применение по п.9, где лекарственное средство предназначено для уничтожения или снижения числа паразитов.