ES2325504T3 - Agente repelente. - Google Patents

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ES2325504T3 ES04700127T ES04700127T ES2325504T3 ES 2325504 T3 ES2325504 T3 ES 2325504T3 ES 04700127 T ES04700127 T ES 04700127T ES 04700127 T ES04700127 T ES 04700127T ES 2325504 T3 ES2325504 T3 ES 2325504T3
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Norbert Mencke
Dorothee Stanneck
Andreas Turberg
Hans Dautel
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Bayer Animal Health GmbH
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Abstract

Uso de un piretroide o piretrina en combinación con un agonista de receptores de acetilcolina nicotinérgicos de artrópodos para la repelencia de artrópodos en animales de sangre caliente.

Description

Agente repelente.
La presente invención se refiere al uso de un componente repelente de artrópodos de la clase de los piretroides/piretrinas en combinación con un agonista de receptores de acetilcolina nicotinérgicos de los artrópodos para la repelencia eficiente y mantenida en el tiempo de artrópodos, en animales de sangre caliente.
Se conoce el uso de formulaciones tópicas que contienen permetrina, 3-(2,2-dicloroetenil)-2,2-dimetilciclopropanocarboxilato de (3-fenoxifenil)metilo, (nºCAS [52645-53-1] para la lucha contra insectos parasitarios en animales (véanse, por ejemplo, los documentos WO 95/17090, JP-07247203, EP-A-567368, EP-A-461962, US-5236954 y US-5074252).
Son conocidos agonistas de los receptores de acetilcolina nicotinérgicos de insectos, por ejemplo, de las publicaciones para información de solicitud europeas números 464830, 428941, 425978, 386565, 383091, 375907, 364844, 315826, 259738, 254859, 235725, 212600, 192060, 163855, 154178, 136636, 303570, 302833, 306696, 189972, 455000, 135956, 471372, 302389; publicaciones de información de solicitud alemanas números 3639877, 3712307; publicaciones de información de solicitud japonesas números 03220176, 02207083, 63307857, 63287764, 03246283, 049371, 03279359, 03255072; documentos de patente de Estados Unidos números 5034524, 4948798, 4918086, 5039686, 5034404; solicitudes PCT números WO 91/17659, 92/4965; solicitud francesa número 2611114; solicitud brasileña número 8803621. Se conoce igualmente el uso de formulaciones de vertido en cruz (spot-on) que contienen agonistas o antagonistas de los receptores de acetilcolina nicotinérgicos de insectos para la lucha contra insectos parasitarios en animales (véanse, por ejemplo, los documentos WO 98/27817, EP-A-682869 y EP 0976328).
En el estado de la técnica ya se describieron también combinaciones de permetrina con agonistas o antagonistas de los receptores de acetilcolina nicotinérgicos de insectos para la lucha contra parásitos (véanse, por ejemplo, los documentos CN-1245637, WO 00/54591, US-6080796, EP-A-981955, US-6033731, JP-07089803). La acción repelente de artrópodos de los piretroides tipo I se describió en primer lugar en el documento US-4178384 (Pyrethroid insect repellent, Ensing, Kenneth J., 1979, documento US 4178384, betr.: Repellent gegen Schaben), Matthewson y col. (1981, Screening techniques for the evaluation of chemicals with activity as tick repellents, Matthewson, Michael D.; Hughes, Graham; Macpherson, Ian S.; Bernard, Colette P., Pesticide Science, 12(4), 455-62) y Shemanchuk (1981, Repellent action of permethrin, cypermethrin, and resmethrin against black flies (Similium species) attacking cattle, Shemanchuk, Joseph A., Pesticide Science, 12(4), 412-16) describen la acción repelente de los piretroides tipo I y tipo II contra garrapatas o bien contra moscas.
E.H. Zeck describe el efecto ahuyentador de una mezcla de polvo de pyrethrum con polvo de nicotina sobre el chinche verde de campo (Nezara viridula Linn.) (Agr. Gaz. N.S. Wales, 4-4, 594, 675-82, (1933).
La desventaja de las formulaciones de vertido en cruz basadas, por ejemplo, en permetrina se encuentra en la baja actividad contra pulgas, mosquitos y moscas.
Las formulaciones de vertido en cruz basadas en agonistas o antagonistas de los receptores de acetilcolina nicotinérgicos (véase, por ejemplo, el documento WO 96/17520) muestran por lo general muy buena actividad contra insectos. Sin embargo, estas tienen la desventaja de que son prácticamente inactivas contra garrapatas y no muestran acción repelente alguna.
Por este motivo se requirió hasta la fecha para una lucha exitosa contra garrapatas y pulgas así como para la defensa frente a mosquitos y moscas un tratamiento múltiple de los animales con distintas formulaciones. Por motivos ecológicos y económicos es deseable sustituir estas formulaciones por aquellas que sean compatibles con la piel así como toxicológicamente aceptables y que además se caractericen a un pequeño volumen de aplicación (por ejemplo, 0,1 ml/1,0 kg [peso corporal del animal que se va a tratar]) por su buena actividad a largo plazo de al menos tres a cuatro semanas, sobre todo contra garrapatas, pulgas, mosquitos y moscas. Además una formulación de este tipo debería presentar en todas las zonas climáticas una estabilidad al almacenamiento suficiente, normalmente de al menos tres años, por ejemplo, en los tubos para aplicación de vertido en cruz de vertido en cruz habituales.
El documento WO 02/087338 describe la preparación de una formulación efectiva compatible con la piel y el medio ambiente, inofensiva para el usuario, contra insectos parasitarios, en especial contra garrapatas y pulgas, para aplicación dérmica, que contiene permetrina y agonistas o antagonistas de los receptores de acetilcolina nicotinérgicos de insectos.
Se ha encontrado ahora de forma sorprendente que agentes que contienen principios activos del grupo de piretroides/piretrinas en combinación con principios activos que actúan agonísticamente en el receptor nicotínico de artrópodos, presentan muy buenas propiedades repelentes contra artrópodos, como, por ejemplo, garrapatas, mosquitos y moscas, que superan en cuanto a efecto repelente a las formulaciones que contienen sólo piretroide/piretrina. Esto afecta a los tiempos de contacto relativos de los ectoparásitos con el animal tratado. A este respecto, como se demuestra a partir de estudios in-vitro comparativos, este efecto no se ha de atribuir a la formulación.
\newpage
Estas formulaciones de combinación del tipo descrito detalladamente más adelante impiden de forma sorprendente muy eficientemente el ataque agudo y por tanto la transmisión potencial de agentes patógenos por parte de artrópodos, especialmente garrapatas, mosquitos y moscas chupadoras.
La presente invención se refiere a
1.
Uso de un piretroide o piretrina en combinación con un agonista nicotínico para la repelencia de artrópodos en animales de sangre caliente.
2.
Uso según el punto 1, en el que el piretroide se selecciona del grupo:
I.
piretroides tipo I
II.
piretroides tipo II
III.
piretroides no ésteres
IV
piretrinas naturales.
3.
Uso según el punto 1, en el que el agonista nicotínico se selecciona del grupo:
V.
neonicotinoides
VI.
nitiazina
VII.
espinosinas
4.
Uso según el punto 1 para la repelencia de garrapatas, pulgas, mosquitos y/o moscas en animales de sangre caliente.
5.
Procedimiento para la repelencia de artrópodos de animales de sangre caliente, en el que se aplica un piretroide o piretrina en combinación con un agonista nicotínico por vía tópica sobre el animal de sangre caliente.
\vskip1.000000\baselineskip
Los agentes de acuerdo con la invención son preferiblemente líquidos y adecuados para la aplicación por vía dérmica, especialmente como las denominadas formulaciones para vertido en dorso (pour-on) o en cruz (spot-on). Se puede pensar en otras formas de aplicación (véase más adelante).
Estas contienen el piretroide o piretrina normalmente en las siguientes cantidades:
I.
Piretroides tipo I como, por ejemplo, permetrina: de 15 a 75% en peso, preferiblemente de 33 a 55% en peso.
II.
Piretroides tipo II como, por ejemplo, cipermetrina: de 1 a 20% en peso, preferiblemente de 5 a 15% en peso.
III.
Piretroides no éster como, por ejemplo, etofenprox, silafluofeno: de 15 a 75% en peso, preferiblemente de 40 a 60% en peso.
IV.
Piretrinas naturales como, por ejemplo, piretrina I, jasmolina I, cinnerina I, piretrina II, jasmolina II, cinnerina II: de 25 a 75% en peso, preferiblemente de 30 a 50% en peso.
\vskip1.000000\baselineskip
Los agentes que se pueden usar de acuerdo con la invención contienen una sustancia activa de la clase de los agonistas nicotínicos V - VII en las siguientes cantidades:
V.
neonicotinoides de 1 a 25% en peso, preferiblemente de 5 a 15% en peso. Por ejemplo, son de mencionar en esta invención: imidacloprid, tiacloprid, clotianidina, nitenpiram, dinotefurán, tiametoxam
VI.
Nitiazina de 20 a 40% en peso, preferiblemente de 25 a 35% en peso.
VII.
Espinosinas de 1 a 25% en peso, preferiblemente de 5 a 15% en peso.
Por ejemplo son de mencionar en esta invención: espinosad, butil-espinosad.
\vskip1.000000\baselineskip
Además los agentes que se pueden usar de acuerdo con la invención contienen por lo general disolventes y agentes extensores habituales así como, dado el caso, coadyuvantes habituales.
Los datos en porcentaje en peso se refieren al peso total.
La clasificación de los piretroides/piretrinas en piretroides tipo I, piretroides tipo II, piretroides no éster y piretrinas naturales se aclara detalladamente en Encyclopedie Reference of Parasitology segunda edición, Disease, Treatment, Therapy (H. Mehlhorn ed.), 2001, páginas 91 a 96, al que se hace referencia expresamente.
Son piretroides tipo I, por ejemplo, aletrina, bioaletrina, permetrina, fenotrina, resmetrina, tetrametrina.
Son piretroides tipo II, por ejemplo, alfa-cipermetrina, ciflutrina, cihalotrina, cipermetrina, deltametrina, fenvalerato, flucitrinato, flumetrina, tau-fluvalinato.
Son piretroides no éster, por ejemplo, etofenprox, silafluofeno.
Son piretrinas naturales, por ejemplo, piretrina I, piretrina II, cinerina I, cinerina II, jasmolina I, jasmolina II.
Como agonistas de los receptores de acetilcolina nicotinérgicos de insectos se mencionan preferiblemente los neonicotinoides.
Por neonicotinoides se debe entender especialmente compuestos de fórmula (I):
1
en la que
R
representa hidrógeno, restos, dado el caso sustituidos, del grupo de acilo, alquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo o heterociclilalquilo;
A
representa un grupo monofuncional del grupo de hidrógeno, acilo, alquilo, arilo o representa un grupo bifuncional que está unido al resto Z;
E
representa un resto aceptor de electrones;
X
representa el resto -CH= o =N-, pudiendo estar el resto -CH= unido en lugar de a un átomo de H al resto Z;
Z
representa un grupo monofuncional del grupo de alquilo, -O-R, -S-R,
2
\quad
en los que
R
representa restos iguales o distintos y presenta el significado dado anteriormente,
\quad
o Z representa un grupo bifuncional, que está unido al resto A o al resto X.
\vskip1.000000\baselineskip
Son especialmente preferidos los compuestos de fórmula (I), en la que los restos presentan el siguiente significado:
R
representa hidrógeno así como restos dado el caso sustituidos del grupo de acilo, alquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilalquilo.
\newpage
\quad
Como restos acilo son de mencionar formilo, (alquil C_{1-8})-carbonilo, (aril C_{6-10})-carbonilo, (alquil C_{1-8})-sulfonilo, (aril C_{6-10})-sulfonilo, (alquil C_{1-8})-(aril C_{6-10})-fosforilo, que por su parte pueden estar sustituidos.
\quad
Como alquilo son de mencionar alquilo C_{1}-_{10}, especialmente alquilo C_{1}-_{4}, en particular metilo, etilo, i-propilo, sec- o t-butilo, que por su parte pueden estar sustituidos.
\quad
Arilo es especialmente arilo C_{6-10}, como ejemplos son de mencionar fenilo, naftilo, especialmente fenilo.
\quad
Aralquilo es especialmente (aril C_{6-10})-(alquilo C_{1-4}), como ejemplos son de mencionar fenilmetilo, fenetilo.
\quad
Como heteroarilo son de mencionar heteroarilo con hasta 10 átomos de anillo y N, O, S, especialmente N, como heteroátomos. En particular son de mencionar tienilo, furilo, tiazolilo, imidazolilo, piridilo, benzotiazolilo.
\quad
Heteroarilalquilo es especialmente heteroaril-(alquilo C_{1-4}), en el que heteroarilo se define como anteriormente. Como ejemplos son de mencionar heteroarilmetilo, heteroariletilo con hasta 6 átomos de anillo y N, O, S, especialmente N, como heteroátomos.
\quad
Heterociclilo es especialmente un heterociclo no saturado pero no aromático o saturado con hasta 6 átomos de anillo, que contiene hasta 3 heteroátomos seleccionados entre N, O, S, por ejemplo, tetrahidrofurilo.
\quad
Heterociclilalquilo es especialmente heterociclil-alquilo C_{1-2}, por ejemplo: tetrahidrofuranilmetilo y tetrahidrofuraniletilo.
\quad
Como sustituyentes son de indicar por ejemplo y preferiblemente:
\quad
alquilo con preferiblemente 1 a 4, especialmente 1 ó 2 átomos de carbono, como metilo, etilo, n- e i-propilo, y n-, i- y t-butilo; alcoxi con preferiblemente 1 a 4, especialmente 1 ó 2 átomos de carbono, como metoxi, etoxi, n- e i-propiloxi y n-, i- y t-butiloxi; alquiltio con preferiblemente 1 a 4, especialmente 1 ó 2 átomos de carbono, como metilito, etiltio, n- e i-propiltio y n-, i- y t-butiltio; halogenoalquilo con preferiblemente 1 a 4, especialmente 1 ó 2 átomos de carbono y preferiblemente 1 a 5, especialmente 1 a 3 átomos de halógeno, donde los átomos de halógeno son iguales o distintos y como átomos de halógeno se encuentran preferiblemente flúor, cloro o bromo, especialmente flúor, como trifluorometilo; hidroxi; halógeno, preferiblemente flúor, cloro, bromo y yodo, especialmente flúor, cloro y bromo; ciano; nitro; amino; monoalquil- y dialquilamino preferiblemente con 1 a 4, especialmente 1 ó 2 átomos de carbono por cada grupo alquilo, como metilamino, metil-etil-amino, n- e i-propilamino y metil-n-butilamino; carboxilo; carbalcoxi con preferiblemente 2 a 4, especialmente 2 ó 3 átomos de carbono, como carbometoxi y carboetoxi; sulfo (-SO_{3}H); alquilsulfonilo con preferiblemente con 1 a 4, especialmente 1 ó 2 átomos de carbono como metilsulfonilo y etilsulfonilo; arilsulfonilo preferiblemente con 6 ó 10 átomos de carbono en el arilo, como fenilsulfonilo así como heteroarilamino y heteroarilalquilamino como cloropiridilamino y cloropiridilmetilamino.
A
representa con especial preferencia hidrógeno así como restos dado el caso sustituidos del grupo de acilo, alquilo, arilo, que presentan preferiblemente los significados dados en R. A representa además un grupo bifuncional. Es de mencionar alquileno dado el caso sustituido con 1 a 4, especialmente 1 a 2 átomos de carbono, en el que como sustituyentes son de mencionar los sustituyentes mencionados anteriormente y pudiendo estar los grupos alquileno interrumpidos con heteroátomos del grupo de N, O, S.
A y Z pueden, junto con los átomos a los cuales están unidos, formar un anillo heterocíclico saturado o insaturado. El anillo heterocíclico puede contener adicionalmente 1 ó 2 heteroátomos y/o heterogrupos iguales o distintos. Como heteroátomos están preferiblemente oxígeno, azufre o nitrógeno y como heterogrupos N-alquilo, en el que el alquilo del grupo N-alquilo contiene preferiblemente de 1 a 4, especialmente 1 ó 2 átomos de carbono. Como alquilo son de mencionar metilo, etilo, n- e i-propilo y n-, i- y t-butilo. El anillo heterocíclico contiene de 5 a 7, preferiblemente 5 ó 6 miembros de anillo.
\vskip1.000000\baselineskip
Como ejemplos para el anillo heterocíclico son de mencionar pirrolidina, piperidina, piperazina, hexametilenimina, hexahidro-1,3,5-triazina, morfolina y oxadiazina que, dado el caso, pueden estar sustituidos preferiblemente con metilo.
E
representa un resto aceptor de electrones, siendo de mencionar especialmente NO_{2}, CN, halogenoalquilcarbonilo, como halogeno-alquil C_{1-4}-carbonilo con 1 a 9 átomos de halógeno, especialmente COCF_{3}, así como alquil C_{1-4}-sulfonilo y halogeno-alquil C_{1-4}-sulfonilo con 1 a 9 heteroátomos, especialmente SO_{2}CF_{3}.
X
representa -CH= o -N=
Z
representa restos alquilo dado el caso sustituidos, -OR, -SR, -NRR, en los que R y los sustituyentes presentan preferiblemente el significado dado anteriormente.
\newpage
Z
puede formar, aparte del anillo anteriormente mencionado, junto con el átomo al cual está unido y el resto
3
\quad
en el lugar de X un anillo heterocíclico saturado o insaturado. El anillo heterocíclico puede contener además 1 ó 2 heteroátomos y/o heterogrupos iguales o distintos. Como heteroátomos se encuentran preferiblemente oxígeno, azufre o nitrógeno y como heterogrupos N-alquilo, conteniendo el grupo alquilo o N-alquilo preferiblemente de 1 a 4, especialmente 1 ó 2 átomos de carbono. Como alquilo son de mencionar metilo, etilo, n- e i-propilo y n-, i- y t-butilo. El anillo heterocíclico contiene de 5 a 7, preferiblemente 5 ó 6 miembros de anillo.
\quad
Como ejemplos para el anillo heterocíclico son de mencionar pirrolidina, piperidina, piperazina, hexametilenimina, morfolina y N-metilpiperazina.
\vskip1.000000\baselineskip
Como compuestos que se pueden usar de acuerdo con la invención muy especialmente preferidos son de mencionar compuestos de fórmulas generales (II), (III) y (IV):
4
en las que
n
representa 1 ó 2,
m
representa 0, 1 ó 2,
Sust.
representa uno de los sustituyentes anteriormente indicados, especialmente halógeno, muy especialmente cloro,
A, Z, X y E presentan los significados indicados anteriormente.
\vskip1.000000\baselineskip
En particular son de mencionar los siguientes compuestos:
\vskip1.000000\baselineskip
5
6
7 
\newpage
En particular son de mencionar los siguientes compuestos especialmente preferidos:
\vskip1.000000\baselineskip
8 
\vskip1.000000\baselineskip
Además de los agonistas nicotínicos del grupo de los neonicotinoides se pueden usar de acuerdo con la invención también otros agonistas nicotínicos.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(Esquema pasa a página siguiente)
\newpage
Por ejemplo, son de mencionar en esta invención compuestos del grupo de las espinosinas, especialmente la espinosina A y D.
\vskip1.000000\baselineskip
9 
\vskip1.000000\baselineskip
como se describe por Boeck y col. en el documento EP 375316 A1 y por Deamicis y col. en el documento WO 97/00265 A1, haciéndose referencia expresa a los documentos mencionados.
Igualmente como espinosinas se entiende en esta invención derivados sintéticos y semi-sintéticos de espinosinas naturales o derivados que se consiguen de cepas modificadas genéticamente, por ejemplo, de especies de saccharopolyspora, como se describe en los documentos WO 02/77004 y WO 02/77005, haciéndose referencia expresa a los documentos mencionados.
Por ejemplo, son de mencionar compuestos de fórmulas I y II en las que R^{3} es un glicósido (R^{3} = R^{1}), R^{4} es H, OH o alcoxi (normalmente con 1 a 8, preferiblemente 1 a 4 átomos de carbono); R^{5} es H, metilo, R^{6} y R^{7} son H o se combinan para dar enlace doble o un grupo epoxi, R^{8} en la fórmula I es trans-1-butenilo, 1,3-butadienilo, butilo, 3-hidroxi-butenilo, propilo, 1-propenilo, 1,2-epoxi-1-butilo, 3-oxo-1-butenilo, CH_{3}CH(OCH_{3})CH=CH-, CH_{3}CH=CHCH(CH_{2}CO_{2}CH_{3})-, o CH_{3}CH=CHCH[CH_{2}CON(CH_{3})_{2}]-; R^{9} es H o glicósido (R^{9} = R^{2}),
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Otros compuestos efectivos como agonistas en el receptor nicotínico, que se pueden combinar igualmente de forma exitosa con compuestos del grupo I, son por ejemplo la nicotina o nitiazina
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El efecto repelente de la combinación usada de acuerdo con la invención de principios activos del grupo de los agonistas nicotínicos en combinación con principios activos del grupo de los piretroides/piretrinas es sorprendentemente mejor que lo que cabe esperar de las actividades de los componentes individuales. Mediante el uso de estos agentes se pueden reducir por tanto las cantidades consumidas de principio activo así como aumentar la actividad a largo plazo. Por lo tanto su uso conlleva ventajas económicas y ecológicas.
Las combinaciones usadas de acuerdo con la invención son adecuadas de forma sobresaliente para el uso en la defensa contra parásitos y para la prevención de la transmisión de agentes patógenos, que son transmitidos por tales parásitos. Los parásitos se pueden contrarrestar directamente en animales.
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Como parásitos son de mencionar:
Del orden de los anoplura, por ejemplo, haematopinus spp., linognathus spp., solenopotes spp., pediculus spp., pthirus spp.;
del orden de los mallophaga, por ejemplo, trimenopon spp., menopon spp., eomenacanthus spp., menacantus spp., trichodectes spp., felicola spp., damalinea spp., bovicola spp;
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del orden de los diptera, por ejemplo, aedes spp., culex spp., simulium spp., phlebotomus spp., lutzomyia spp., chrysops spp., tabanus spp., musca spp., hidrotaea spp., muscina spp., haematobosca spp., haematobia spp., stomoxys spp., fannia spp., glossina spp., lucilia spp., calliphora spp., auchmeromyia spp., cordylobia spp., cochliomyia spp., chrysomyia spp., sarcophaga spp., wohlfartia spp., gasterophilus spp., oesteromyia spp., oedemagena spp., hypoderma spp., oestrus spp., rhinoestrus spp., melophagus spp., hippobosca spp.
Del orden de los siphonaptera, por ejemplo, ctenocephalides spp., echidnophaga spp., ceratophyllus spp., pulex spp..
Del orden de los metastigmata, por ejemplo, hyalomma spp., rhipicephalus spp., boophilus spp., amblyomma spp., haemaphysalis spp., dermacentor spp., ixodes spp., argas spp., ornithodorus spp., otobius spp.;
del orden de los mesostigmata, por ejemplo, dermanyssus spp., ornithonyssus spp., pneumonyssus spp..
Del orden de los prostigmata, por ejemplo, cheyletiella spp., psorergates spp., myobia spp., demodex spp., neotrombicula spp.;
del orden de los astigmata, por ejemplo, acarus spp., myocoptes spp., psoroptes spp., chorioptes spp., otodectes spp., sarcoptes spp., notoedres spp., knemidocoptes spp., neoknemidocoptes spp., cytodites spp., laminosioptes spp..
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De acuerdo con la invención los agentes para la repelencia de artrópodos, preferiblemente de garrapatas, pulgas, mosquitos y moscas se usan en animales de sangre caliente.
Los animales son, por ejemplo, animales de cría o producción: animales mamíferos como bovinos, caballos, ovejas, cerdos, cabras, camellos, búfalos arni, burros, conejos, gamos, renos; animales para pieles como, por ejemplo, visones, chinchillas, mapaches; aves como, por ejemplo, gallinas, gansos, pavos, patos y avestruces.
Además son animales de laboratorio y de investigación como, por ejemplo, ratones, ratas, cobayas, hámsteres dorados, perros y gatos.
Es especialmente preferido el uso en animales de compañía como, por ejemplo, en perros y gatos.
Debido a que los animales tratados diseminan por lo general una cantidad determinada de los agentes usados en el entorno, por ejemplo, mediante frotamiento o con los detritus, la actividad de los agentes de acuerdo con la invención no tiene lugar dado el caso sólo directamente en el animal sino también en un grado correspondiente en su entorno.
Por supuesto los agentes usados de acuerdo con la invención pueden contener además de los principios activos mencionados anteriormente también principios activos adicionales adecuados.
Como ejemplos son de mencionar principios activos y sinergistas que inhiben el crecimiento, por ejemplo, piriproxifeno {2-[1-metil-2-(4-fenoxifenoxi)-etoxi]-piridina nºCAS: 95737-68-1}, metopreno [11-metoxi-3,7,11-trimetil-2,4-dodecadienoato de (E,E)-1-metiletilo, número CAS: 40596-69-8] y triflumurón {2-cloro-N-[[[4-(trifluorometoxi)fenil]amino]carbonil]benzamida, número CAS: 64628-44-0}.
También se puede plantear el uso de otras sustancias de acción repelente, como la DEET (dietiltoluamida), Bayre-
pel® (nombre CAS: ácido 1-piperidincarboxílico, ésteres 2-(2-hidroxietílico), 1-metilpropílico), 2-(octiltio)-etanol o éster etílico del ácido 3-(N-acetil-N-butilamino)propiónico.
El uso en animales se realiza directamente o en forma de preparaciones adecuadas por regla general por vía dérmica.
Debido a que el mecanismo de repelencia de los piretroides/piretrinas requiere una posibilidad de contacto con la principio activo, es recomendable distribuir los principios activos sobre toda la superficie que se va a proteger, por ejemplo sobre todas las partes corporales de los animales tratados. A este respecto para la acción repelente es más bien desventajosa una penetración en la piel de los principios activos, ya que los principios activos que penetran en la piel ya no se encuentran disponibles para la acción repelente.
El uso por vía dérmica se efectúa, por ejemplo, en forma de pulverización (nebulización) o por vertido (pour-on y spot-on).
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Son preparaciones adecuadas:
Soluciones o concentrados para la administración tras dilución para uso sobre la piel o en cavidades corporales, formulaciones para vertido, geles;
emulsiones y suspensiones, preparaciones semisólidas;
formulaciones en las que la principio activo se procesa en una base para pomada o en una base para emulsión aceite en agua o agua en aceite;
preparaciones sólidas como polvos, premezclas o concentrados, granulados, pellas, aerosoles y cuerpos de moldeo que contienen principio activo.
Como disolventes son de mencionar: disolventes fisiológicamente aceptables como agua, alcoholes como el etanol, butanol, alcohol bencílico, glicerina, propilenglicol, polietilenglicoles, N-metil-pirrolidona, 2-pirrolidona así como mezclas de los mismos.
Los principios activos se pueden disolver, dado el caso, también en aceites vegetales o sintéticos fisiológicamente aceptables.
Como solubilizadores son de mencionar: disolventes que favorecen la disolución del principio activo en el disolvente principal o impiden su precipitación. Son ejemplos la polivinilpirrolidona, poli(alcohol vinílico), aceite de ricino polioxietilado, éster de sorbitán polioxietilado.
Son agentes conservantes: alcohol bencílico, triclorobutanol, ésteres del ácido p-hidroxibenzoico, n-butanol.
Las soluciones se pueden usar directamente. Se usan concentrados tras dilución previa hasta la concentración de uso.
Las soluciones se pueden instilar, extender, frotar, proyectar o pulverizar sobre la piel.
Puede ser ventajoso incorporar en la preparación agentes espesantes. Son agentes espesantes: agentes espesantes inorgánicos como la bentonita, ácido silícico coloidal, monoestearato de aluminio, agentes espesantes orgánicos como los derivados de celulosa, poli(alcoholes vinílicos) y sus copolímeros, acrilatos y metacrilatos.
Los geles se aplican o se extienden sobre la piel o se introducen en cavidades corporales. Los geles se preparan adicionando a soluciones que se han preparado como se describe en las soluciones para inyección, suficiente agente espesante para que se genere una masa clara con consistencia del tipo de pomada. Como agentes espesantes se usan los agentes espesantes que ya se indicaron anteriormente.
Las formulaciones para vertido se vierten o proyectan sobre zonas limitadas de la piel, en las que el principio activo penetra la piel y actúa sistémicamente.
Las formulaciones para vertido se preparan disolviendo, suspendiendo o emulsionando el principio activo en disolventes o mezclas de disolventes compatibles con la piel adecuadas. Dado el caso, se incorporan otros coadyuvantes como colorantes, sustancias que favorecen la resorción, antioxidantes, agentes fotoprotectores, adhesivos.
Como disolventes son de mencionar: agua, alcanoles, glicoles, polietilenglicoles, polipropilenglicoles, glicerina, alcoholes aromáticos como el alcohol bencílico, feniletanol, fenoxietanol, ésteres como el éster acético, acetato de butilo, benzoato de bencilo, éteres como los alquilenglicolalquiléteres como el dipropilenglicolmonometiléter, dietilenglicolmonobutiléter, cetonas como la acetona, metiletilcetona, carbonatos cíclicos como el carbonato de propileno, carbonato de etileno, hidrocarburos aromáticos y/o alifáticos, aceites vegetales o sintéticos, DMF, dimetilacetamida, n-alquilpirrolidonas como la n-metilpirrolidona, n-butil- o n-octilpirrolidona, N-metilpirrolidona, 2-pirrolidona, 2,2-dimetil-4-oxi-metilen-1,3-dioxolano y glicerinformal.
Son colorantes todos los colorantes permitidos para uso en animales, que pueden estar disueltos o suspendidos.
Son sustancias que favorecen la resorción, por ejemplo, el DMSO, aceites de extensión como el miristato de isopropilo, pelargonato de dipropilenglicol, aceites de silicona o sus copolimerizados con poliéteres, ésteres de ácidos grasos, triglicéridos, alcoholes grasos.
Son antioxidantes sulfitos o metabisulfitos como el metabisulfito de potasio, ácido ascórbico, butilhidroxitolueno, butilhidroxianisol, tocoferol.
Son agentes fotoprotectores, por ejemplo, el ácido novantisólico.
Son adhesivos, por ejemplo, los derivados de celulosa, derivados de almidón, poliacrilatos, polímeros naturales como alginatos, gelatina.
Las emulsiones son bien de tipo agua en aceite o de tipo aceite en agua.
Estas se preparan disolviendo el principio activo bien en la fase hidrófoba o en la fase hidrófila y esta se homogeniza con el disolvente de la otra fase con ayuda de emulsionantes adecuados y dado el caso otros coadyuvantes como colorantes, sustancias que favorecen la resorción, agentes conservantes, antioxidantes, agentes fotoprotectores, sustancias que aumentan la viscosidad.
Como fase hidrófoba (aceites) son de mencionar: aceites de parafina, aceites de silicona, aceites vegetales naturales como el aceite de sésamo, aceite de almendras, aceite de ricino, triglicéridos sintéticos como el biglicérido de ácido caprílico/cáprico, mezcla de triglicéridos con ácidos grasos vegetales de longitud de cadena C_{8-22} u otros ácidos grasos naturales especialmente seleccionados, mezclas de glicéridos parciales de ácidos grasos saturados o insaturados que eventualmente también contienen grupos hidroxilo, mono- y diglicéridos de ácidos grasos C_{8}/C_{10}.
Ésteres de ácidos grasos como estearato de etilo, adipato de di-n-butirilo, éster hexílico del ácido láurico, pelargonato de dipropilenglicol, ésteres de un ácido graso ramificado de longitud de cadena media con alcoholes grasos saturados de longitud de cadena C_{16-18}, miristato de isopropilo, palmitato de isopropilo, ésteres del ácido caprílico/cáprico de alcoholes grasos saturados de longitud de cadena C_{12-18}, estearato de isopropilo, éster oleílico del ácido oleico, éster decílico del ácido oleico, oleato de etilo, éster etílico del ácido láctico, ésteres de ácido graso de tipo ceroso como grasa de glándula uropigial de pato sintética, ftalato de dibutilo, éster isopropílico del ácido adípico, mezclas de estos ésteres mencionados entre otros.
Alcoholes grasos como el alcohol isotridecílico, 2-octildodecanol, alcohol cetilestearílico, alcohol oleílico.
Ácidos grasos como, por ejemplo, ácido oleico y sus mezclas.
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Como fase hidrófila son de mencionar:
agua, alcoholes como, por ejemplo, propilenglicol, glicerina, sorbitol y sus mezclas.
Como emulsionantes son de mencionar: tensioactivos no ionógenos, por ejemplo, aceite de ricino polioxietilado, monooleato de sorbitán polioxietilado, monoestearato de sorbitán, monoestearato de glicerina, poli(estearato de oxietilo), alquilfenolpoliglicoléteres;
tensioactivos anfolíticos como N-lauril-\beta-iminodipropionato de di-sodio o lecitina;
tensioactivos anionactivos como laurilsulfato de sodio, étersulfatos de alcohol graso, sal de monoetanolamina de éster de ácido mono/dialquilpoliglicoléterortofosfórico;
tensioactivos cationactivos como el cloruro de cetiltrimetilamonio.
Como otros coadyuvantes son de mencionar: sustancias que aumentan la viscosidad y que estabilizan la emulsión como carboximetilcelulosa, metilcelulosa y otros derivados de celulosa y almidón, poliacrilatos, alginatos, gelatina, goma arábiga, polivinilpirrolidona, poli(alcohol vinílico), copolímeros de metilviniléter y anhídrido del ácido maleico, polietilenglicoles, ceras, ácido silícico coloidal o mezclas de las sustancias indicadas.
Las suspensiones se preparan suspendiendo el principio activo en un líquido vehículo, dado el caso, con adición de otros coadyuvantes como humectantes, colorantes, sustancias que favorecen la resorción, sustancias conservantes, antioxidantes, agentes fotoprotectores.
Como líquidos vehículo son de mencionar todos los disolventes y mezclas de disolventes homogéneos.
Como humectantes (agentes de dispersión) son de mencionar los tensioactivos anteriormente indicados.
Como coadyuvantes adicionales son de mencionar los indicados anteriormente.
Las preparaciones semisólidas se diferencian de las suspensiones y emulsiones anteriormente descritas sólo por su mayor viscosidad.
Para la preparación de preparaciones sólidas se mezcla el principio activo con vehículos adecuados, dado el caso, con adición de coadyuvantes y se lleva a la forma deseada.
Como vehículos son de mencionar todas las sustancias inertes sólidas compatibles fisiológicamente. Como tales sirven sustancias inorgánicas y orgánicas. Son sustancias inorgánicas, por ejemplo, sal común, carbonatos como el carbonato de calcio, hidrogenocarbonatos, óxidos de aluminio, óxido de titanio, ácidos silícicos, alúminas, dióxido de silicio precipitado o coloidal, fosfatos.
Son sustancias orgánicas, por ejemplo, azúcares, celulosa, alimentos y piensos como leche en polvo, harina animal, harina y salvado de cereales, almidones.
Son coadyuvantes sustancias conservantes, antioxidantes, colorantes que ya se han indicado anteriormente.
Otros coadyuvantes adecuados son agentes lubricantes y deslizantes como, por ejemplo, estearato de magnesio, ácido esteárico, talco, bentonita, sustancias que favorecen la disgregación como almidón o polivinilpirrolidona reticulada transversalmente, aglutinantes como, por ejemplo, almidón, gelatina o polivinilpirrolidona lineal así como aglutinantes en seco como la celulosa microcristalina.
Los principios activos pueden estar presentes en las preparaciones también en mezcla con sinergistas o con otros principios activos que actúen contra los endoparásitos patógenos.
Son especialmente adecuadas, en especial para agentes que contienen permetrina, las formulaciones que se describen en el documento WO 02/087338.
Estas contienen: N-metilpirrolidona en una proporción de 27,5 a 62,5% en peso, preferiblemente de 35 a 50% en peso, con especial preferencia de 40 a 45% en peso.
Los antioxidantes se encuentran en una proporción de 0 a 0,5% en peso, preferiblemente de 0,05 a 0,25% en peso, con especial preferencia de 0,05 a 0,15% en peso. Se consideran todos los antioxidantes habituales, son preferidos los antioxidantes fenólicos como, por ejemplo, butilhidroxitolueno, butilhidroxianisol, tocoferol.
Los ácidos orgánicos se encuentran en una proporción de 0 a 0,5% en peso, preferiblemente de 0,05 a 0,25% en peso, con especial preferencia de 0,05 a 0,15% en peso. Para el uso son adecuados todos los ácidos orgánicos farmacéuticamente aceptables, en especial ácidos carboxílicos como, por ejemplo, el ácido cítrico, ácido tartárico, ácido láctico, ácido succínico y ácido málico. Se prefieren especialmente los ácidos orgánicos ácido cítrico y ácido málico. Es muy especialmente preferido el ácido cítrico. Su cantidad se puede variar ampliamente especialmente en el intervalo de 0,05 a 0,25. Se encuentran las cantidades con especial preferencia en el intervalo de 0,075 a 0,15%.
Las cantidades de co-disolventes se encuentran en una proporción de 2,5 a 10% en peso, preferiblemente de 2,5 a 7,5% en peso, con especial preferencia de 3,5 a 6,0% en peso.
Como co-disolventes se consideran disolventes orgánicos con un punto de ebullición > 80ºC y un punto de inflamación > 75ºC. Los co-disolventes presentan preferiblemente un efecto de extensión. A este respecto se hace referencia a alcoholes alifáticos así como aromáticos de alto punto de ebullición, poliéteres alifáticos, ésteres alifáticos y/o aromáticos, carbonatos cíclicos y/o acíclicos.
Se usan preferiblemente co-disolventes éteres o poliéteres acíclicos o cíclicos alifáticos así como ésteres de ácidos grasos especialmente triglicéridos.
Son de mencionar a modo de ejemplo éteres o poliéteres, por ejemplo, del grupo de dietilenglicolmonoetiléter, dipropilenglicolmonometiléter, alcohol tetrahidrofurfurílico y etoxilato de tetrahidrofurfurilo, siendo estos dos últimos mencionados especialmente preferidos; ésteres de ácidos grasos así como triglicéridos, por ejemplo, miristato de isopropilo, Miglyol 810, Miglyol 812, Miglyol 818, Miglyol 829, Miglyol 840 y Miglyol 8810 (para la definición de los Miglyoles véase, por ejemplo, H.P. Lexikon der Hilfstoffe für Pharmazie, Kosmetik und angrezende Gebiete de H.P. Fiedler, páginas 1008 a 1009, tomo 2, editorial Edito Cantor, Aulendorf (1996)).
Los agentes modificados con los co-disolventes mencionados se caracterizan por su muy buena compatibilidad con la piel y los ojos, extraordinaria actividad biológica así como por su adecuado comportamiento de estabilidad en frío en los tubos de aplicación monodosis habituales.
Además de los constituyentes anteriormente indicados los agentes de acuerdo con la invención pueden contener otros coadyuvantes farmacéuticamente aceptables habituales. Como tales son de mencionar, por ejemplo: agentes extensores y tensioactivos.
Son agentes extensores, por ejemplo, aceites de extensión como el éster di-2-etilhexílico del ácido adípico, miristato de isopropilo, pelargonato de dipropilenglicol, aceites de silicona cíclicos o acíclicos, como la dimeticona y además sus co- y terpolimerizados con óxido de etileno, óxido de propileno y formalina, ésteres de ácidos grasos, triglicéridos, alcoholes grasos.
Como tensioactivos son de mencionar: tensioactivos no ionógenos, por ejemplo, aceite de ricino polioxietilado, monooleato de sorbitán polioxietilado, monoestearato de sorbitán, monoestearato de glicerina, poli(estearato de oxietilo), alquilfenolpoliglicoléteres;
tensioactivos anfolíticos como N-lauril-\beta-iminodipropionato de di-sodio o lecitina;
tensioactivos anionactivos como laurilsulfato de sodio, étersulfatos de alcohol graso, sal de monoetanolamina de éster de ácido mono/dialquilpoliglicoleterortofosfórico;
tensioactivos cationactivos como el cloruro de cetiltrimetilamonio.
Los agentes usados de acuerdo con la invención se pueden preparar según procedimientos habituales, por ejemplo, mezclando los principios activos con agitación con los demás constituyentes y preparando una solución. Esta, dado el caso, se puede filtrar. Para el envasado son adecuados, por ejemplo, tubos de plástico.
Los volúmenes de aplicación preferidos para las formulaciones descritas en el documento WO 02/087338 se encuentran en 0,075 a 0,25 ml/1,0 kg [peso corporal del animal que se va a tratar], preferiblemente de 0,1 a 0,15 ml/1,0 kg [peso corporal del animal que se va a tratar].
Son adecuados de forma sobresaliente para el envase y puesta a la venta, recipientes de almacenamiento crítico como, por ejemplo, "tubos de plástico de polipropileno de monodosis" de espesor de pared de 300 a 500 \mum y de volumen de envasado de 1,0 a 4,0 ml.
Los agentes son además extraordinariamente compatibles con la piel, muestran una toxicidad baja y son compatibles con el medio ambiente debido a su degradación biológica.
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Ejemplos Ejemplo 1
Una solución homogénea de vertido en cruz compuesta por
45 g de permetrina con proporción isomérica del 40% cis y 60% trans
10 g de imidacloprid (1-[(6-cloro-3-piridinil)metil]-N-nitro-2-imidazolidinimina) de la compañía Bayer AG
44,8 g de N-metilpirrolidona
0,1 g de ácido cítrico
0,1 g de BHT (butilhidroxitolueno)
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Ejemplo 2
Una solución homogénea de vertido en cruz compuesta por
45 g de permetrina con proporción isomérica del 40% cis y 60% trans
10 g de imidacloprid
40,8 g de N-metilpirrolidona
4,0 g de agua
0,1 g de ácido cítrico
0,1 g de BHT
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Ejemplo 3
Un solución homogénea de vertido en cruz compuesta por
45 g de permetrina con proporción isomérica del 40% cis y 60% trans
10 g de Ti 435, clotianidina de la compañía Takeda AG
44,8 g de N-metilpirrolidona
0,1 g de ácido cítrico
0,1 g de BHT
\newpage
Ejemplo 4
Una solución homogénea de vertido en cruz compuesta por
45 g de permetrina con proporción isomérica del 40% cis y 60% trans
10 g de diaclodeno (tiametoxam) de la compañía Syngenta AG
44,8 g de N-metilpirrolidona
0,1 g de ácido cítrico
0,1 g de BHT
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Ejemplo 5
Una solución homogénea de vertido en cruz compuesta por
45 g de permetrina con proporción isomérica del 40% cis y 60% trans
10 g de espinosad (8,5 g de espinosina A; 1,5 g de espinosina D) de la compañía Dow Agrosciences
44,8 g de N-metilpirrolidona
0,1 g de ácido cítrico
0,1 g de BHT
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Ejemplo 6
Un solución homogénea de vertido en cruz compuesta por
45 g de permetrina con proporción isomérica del 40% cis y 60% trans
20 g de nitiazina de la compañía Shell AG
34,8 g de N-metilpirrolidona
0,1 g de ácido cítrico
0,1 g de BHT
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Ejemplo 7
Una solución homogénea de vertido en cruz compuesta por
45 g de permetrina con proporción isomérica del 40% cis y 60% trans
10 g de Ti 435, clotianidina de la compañía Takeda AG
39,8 g de N-metilpirrolidona
0,1 g de ácido cítrico
0,1 g de BHT
5,0 g de alcohol tetrahidrofurfurílico
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Ejemplo 8
Una solución homogénea de vertido en cruz compuesta por
45 g de permetrina con proporción isomérica del 40% cis y 60% trans
10 g de diaclodeno (tiametoxam) de la compañía Syngenta AG
39,8 g de N-metilpirrolidona
0,1 g de ácido cítrico
0,1 g de BHT
5,0 g de etoxilato de tetrahidrofurfurilo
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Ejemplo 9
Una solución homogénea de vertido en cruz compuesta por
45 g de permetrina con proporción isomérica del 40% cis y 60% trans
10 g de espinosad (8,5 g de espinosina A; 1,5 g de espinosina D) de la compañía Dow Agrosciences
39,8 g de N-metilpirrolidona
0,1 g de ácido cítrico
0,1 g de BHT
5,0 g de etoxilato de tetrahidrofurfurilo
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 10
Una solución homogénea de vertido en cruz compuesta por
45 g de permetrina con proporción isomérica del 40% cis y 60% trans
20 g de nitiazina de la compañía Shell AG
29,8 g de N-metilpirrolidona
0,1 g de ácido cítrico
0,1 g de BHT
5,0 g de etoxilato de tetrahidrofurfurilo
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Ejemplo 11
Una solución homogénea de vertido en cruz compuesta por
10 g de \alpha-cipermetrina
10 g de imidacloprid
79,8 g de N-metilpirrolidona
0,1 g de ácido cítrico
0,1 g de BHT (butilhidroxitolueno)
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Ejemplo 12
Una solución homogénea de vertido en cruz compuesta por
10 g de \alpha-cipermetrina
10 g de imidacloprid
79,8 g de N-metilpirrolidona
4,0 g de agua
0,1 g de ácido cítrico
0,1 g de BHT
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Ejemplo 13
Una solución homogénea de vertido en cruz compuesta por
10 g de \alpha-cipermetrina
10 g de Ti 435, clotianidina de la compañía Takeda AG
79,8 g de N-metilpirrolidona
0,1 g de ácido cítrico
0,1 g de BHT
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Ejemplo 14
Una solución homogénea de vertido en cruz compuesta por
10 g de \alpha-cipermetrina
10 g de diaclodeno (tiametoxam) de la compañía Syngenta AG
79,8 g de N-metilpirrolidona
0,1 g de ácido cítrico
0,1 g de BHT
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 15
Una solución homogénea de vertido en cruz compuesta por
10 g de \alpha-cipermetrina
10 g de espinosad (8,5 g espinosina A; 1,5 g de espinosina D) de la compañía Dow Agrosciences
79,8 g de N-metilpirrolidona
0,1 g de ácido cítrico
0,1 g de BHT
\newpage
Ejemplo 16
Una solución homogénea de vertido en cruz compuesta por
10 g de \alpha-cipermetrina
20 g de nitiazina de la compañía Shell AG
69,8 g de N-metilpirrolidona
0,1 g de ácido cítrico
0,1 g de BHT
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 17
Una solución homogénea de vertido en cruz compuesta por
10 g de \alpha-cipermetrina
10 g de Ti 435, clotianidina de la compañía Takeda AG
74,8 g de N-metilpirrolidona
0,1 g de ácido cítrico
0,1 g de BHT
5,0 g de alcohol tetrahidrofurfurílico
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Ejemplo 18
Una solución homogénea de vertido en cruz compuesta por
10 g de \alpha-cipermetrina
10 g de diaclodeno (tiametoxam) de la compañía Syngenta AG
74,8 g de N-metilpirrolidona
0,1 g de ácido cítrico
0,1 g de BHT
5,0 g de etoxilato de tetrahidrofurfurilo
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 19
Una solución homogénea de vertido en cruz compuesta por
10 g de \alpha-cipermetrina
10 g de espinosad (8,5 g de espinosina A; 1,5 g de espinosina D) de la compañía Dow Agrosciences
74,8 g de N-metilpirrolidona
0,1 g de ácido cítrico
0,1 g de BHT
5,0 g de etoxilato de tetrahidrofurfurilo
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 20
Una solución homogénea de vertido en cruz compuesta por
10 g de \alpha-cipermetrina
20 g de nitiazina de la compañía Shell AG
64,8 g de N-metilpirrolidona
0,1 g de ácido cítrico
0,1 g de BHT
5,0 g de etoxilato de tetrahidrofurfurilo
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 21
Una solución homogénea de vertido en cruz compuesta por
45 g de etofenprox
10 g de imidacloprid
44,8 g de N-metilpirrolidona
0,1 g de ácido cítrico
0,1 g de BHT (butilhidroxitolueno)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 22
Una solución homogénea de vertido en cruz compuesta por
45 g de etofenprox
10 g de imidacloprid
40,8 g de N-metilpirrolidona
4,0 g de agua
0,1 g de ácido cítrico
0,1 g de BHT
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 23
Una solución homogénea de vertido en cruz compuesta por
45 g de etofenprox
10 g de Ti 435, clotianidina de la compañía Takeda AG
44,8 g de N-metilpirrolidona
0,1 g de ácido cítrico
0,1 g de BHT
\newpage
Ejemplo 24
Una solución homogénea de vertido en cruz compuesta por
45 g de etofenprox
10 g de diaclodeno (tiametoxam) de la compañía Syngenta AG
44,8 g de N-metilpirrolidona
0,1 g de ácido cítrico
0,1 g de BHT
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 25
Una solución homogénea de vertido en cruz compuesta por
45 g de etofenprox
10 g de espinosad (8,5 g de espinosina A; 1,5 g de espinosina D) de la compañía Dow Agrosciences
44,8 g de N-metilpirrolidona
0,1 g de ácido cítrico
0,1 g de BHT
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 26
Una solución homogénea de vertido en cruz compuesta por
45 g de etofenprox
10 g de nitiazina de la compañía Shell AG
34,8 g de N-metilpirrolidona
0,1 g de ácido cítrico
0,1 g de BHT
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 27
Una solución homogénea de vertido en cruz compuesta por
45 g de etofenprox
10 g de Ti 435, clotianidina de la compañía Takeda AG
39,8 g de N-metilpirrolidona
0,1 g de ácido cítrico
0,1 g de BHT
5,0 g de alcohol tetrahidrofurfurílico
\newpage
Ejemplo 28
Una solución homogénea de vertido en cruz compuesta por
45 g de etofenprox
10 g de diaclodeno (tiametoxam) de la compañía Syngenta AG
39,8 g de N-metilpirrolidona
0,1 g de ácido cítrico
0,1 g de BHT
5,0 g de etoxilato de tetrahidrofurfurilo
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 29
Una solución homogénea de vertido en cruz compuesta por
45 g de etofenprox
10 g de espinosad (8,5 g de espinosina A; 1,5 g de espinosina D) de la compañía Dow Agrosciences
39,8 g de N-metilpirrolidona
0,1 g de ácido cítrico
0,1 g de BHT
5,0 g de etoxilato de tetrahidrofurfurilo
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 30
Una solución homogénea de vertido en cruz compuesta por
45 g de etofenprox
20 g de nitiazina de la compañía Shell AG
29,8 g de N-metilpirrolidona
0,1 g de ácido cítrico
0,1 g de BHT
5,0 g de etoxilato de tetrahidrofurfurilo
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 31
Una solución homogénea de vertido en cruz compuesta por
45 g de extracto de piretrum
10 g de imidacloprid
44,8 g de N-metilpirrolidona
0,1 g de ácido cítrico
0,1 g de BHT (butilhidroxitolueno)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 32
Una solución homogénea de vertido en cruz compuesta por
45 g de extracto de piretrum
10 g de imidacloprid
40,8 g de N-metilpirrolidona
4,0 g de agua
0,1 g de ácido cítrico
0,1 g de BHT
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 33
Una solución homogénea de vertido en cruz compuesta por
45 g de extracto de piretrum
10 g de Ti 435, clotianidina de la compañía Takeda AG
44,8 g de N-metilpirrolidona
0,1 g de ácido cítrico
0,1 g de BHT
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 34
Una solución homogénea de vertido en cruz compuesta por
45 g de extracto de piretrum
10 g de diaclodeno (tiametoxam) de la compañía Syngenta AG
44,8 g de N-metilpirrolidona
0,1 g de ácido cítrico
0,1 g de BHT
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 35
Una solución homogénea de vertido en cruz compuesta por
45 g de extracto de piretrum
10 g de espinosad (8,5 g de espinosina A; 1,5 g de espinosina D) de la compañía Dow Agrosciences
44,8 g de N-metilpirrolidona
0,1 g de ácido cítrico
0,1 g de BHT
\newpage
Ejemplo 36
Una solución homogénea de vertido en cruz compuesta por
45 g de extracto de piretrum
20 g de nitiazina de la compañía Shell AG
34,8 g de N-metilpirrolidona
0,1 g de ácido cítrico
0,1 g de BHT
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 37
Una solución homogénea de vertido en cruz compuesta por
45 g de extracto de piretrum
10 g de Ti 435, clotianidina de la compañía Takeda AG
39,8 g de N-metilpirrolidona
0,1 g de ácido cítrico
0,1 g de BHT
5,0 g de alcohol tetrahidrofurfurílico
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 38
Una solución homogénea de vertido en cruz compuesta por
45 g de extracto de piretrum
10 g de diaclodeno (tiametoxam) de la compañía Syngenta AG
39,8 g de N-metilpirrolidona
0,1 g de ácido cítrico
0,1 g de BHT
5,0 g de etoxilato de tetrahidrofurfurilo
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 39
Una solución homogénea de vertido en cruz compuesta por
45 g de extracto de piretrum
10 g de espinosad (8,5 g de espinosina A; 1,5 g de espinosina D) de la compañía Dow Agrosciences
39,8 g de N-metilpirrolidona
0,1 g de ácido cítrico
0,1 g de BHT
5,0 g de etoxilato de tetrahidrofurfurilo
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 40
Una solución homogénea de vertido en cruz compuesta por
45 g de extracto de piretrum
20 g de nitiazina de la compañía Shell AG
29,8 g de N-metilpirrolidona
0,1 g de ácido cítrico
0,1 g de BHT
5,0 g de etoxilato de tetrahidrofurfurilo
\vskip1.000000\baselineskip
A. Repelencia de garrapatas en el bioensayo de objeto en movimiento Comparación con el estado de la técnica Procedimiento Bioensayo de objeto en movimiento según Dautel y col. (1999)
Descripción breve: garrapatas se aproximan individualmente por una varilla de vidrio dispuesta horizontalmente a un tambor vertical que rota lentamente calentado. Las garrapatas son atraídas por el calor del tambor y pasan a un lugar de fijación sobre el tambor en rotación. Si sobre este lugar de fijación se aplica un repelente, la acción repelente se puede medir bien i) con un número decreciente de las garrapatas que acuden al tambor, o ii) mediante un número reducido de garrapatas que pasan al lugar de fijación o iii) mediante un número creciente de garrapatas que se dejan caer prematuramente del lugar de fijación. Como comparación sirve un tambor con un control no tratado. Se pueden medir tanto las repelencias por contacto como también a distancia.
Condiciones del ensayo
Cada ensayo se lleva a cabo con 30 garrapatas. Todas las garrapatas se prueban individualmente unas tras otras en el mismo equipo. En cada grupo de ensayo se lleva a cabo un ensayo de control con disolvente puro sin repelente, para analizar la actividad de fondo de las garrapatas. Como actividad límite para la realización de un ensayo se valora el paso de al menos el 70% de las garrapatas al tambor. Para cada producto de ensayo se usa un tambor de ensayo propio. Después de cada grupo de ensayo se limpian todos los instrumentos cuidadosamente.
Para el ensayo de garrapatas ixodes ricinus y rhipicephalus sanguineus se fijaron las siguientes condiciones.
I. ricinus
Se usó un tambor patrón y superficie de fijación (Dautel y col. (1999)). La superficie de fijación se encontraba 1 a 3 mm por encima de la superficie del tambor. La distancia entre la varilla de vidrio de 2 mm de diámetro y la superficie de fijación alcanzó entre 1 y 1,5 mm como máximo.
El tiempo de rotación del tambor alcanzó entre 3,9 y 4,1 s/revolución que corresponde a 7,66 a 8,05 cm/s relativamente para la garrapata. La temperatura de superficie en la superficie de fijación alcanzó entre 34,6 y 35,5ºC. La temperatura ambiente y la humedad ambiental se encontraban entre 19,1 y 22,3ºC y 43,4 y 78,1% de humedad relativa.
R. sanguineus
Las R. sanguineus adultas tienen una velocidad en carrera superior a las ninfas de I. ricinus. Por tanto la superficie de fijación sobre el tambor se debe aumentar de modo que se pueda garantizar un tiempo de contacto de al menos 10 segundos también para ejemplos que corran velozmente. En este ejemplo sirve por tanto todo el tambor como lugar de fijación. Debido a la baja fijación de las pulgas sobre papel de filtro se revistió el tambor con paño de moletón. La distancia entre el moletón y la varilla de vidrio (de 4 mm de diámetro) alcanzó 1 a 3 mm con lo que las garrapatas podían en todo momento pasar de la varilla de vidrio al tambor.
El tiempo de rotación del tambor alcanzó entre 5,6 y 6,0 s/revolución que corresponde a 5,23 a 5,61 cm/s relativamente para la garrapata. La temperatura de la superficie en la superficie de fijación alcanzó entre 35 y 36ºC. La temperatura ambiente y la humedad ambiental se encontraban entre 19,4 y 23,5ºC y 59,1 y 79,5% de humedad relativa.
Aplicación de la sustancia de ensayo
Se usó acetona como disolvente para las diluciones en todos los experimentos. La aplicación se realizó de 1 a 2 horas antes del comienzo del experimento para dar tiempo suficiente a la evaporación del disolvente.
Los principios activos se aplicaron sobre el papel de filtro con una pipeta desechable. Se consiguió una distribución uniforme sobre la mayor parte de la superficie del paño de moletón con ayuda de un equipo de pulverización bajo presión de nitrógeno. El volumen aplicado exacto se determinó aquí mediante retropesada.
Bioensayo OM
Se usaron en el ensayo sólo aquellas garrapatas que treparon de forma activa en un tubillo de vidrio hasta el borde superior y las que pasaron fácilmente a un pincel de pelo de tejón (0 ó 1) que se usó para la transferencia de las garrapatas. Estas garrapatas se situaron con la cabeza hacia el tambor sobre la varilla de vidrio a una distancia de 1,5 cm (I. ricinus) ó 2,5 a 4 cm (R. sanguineus) de la punta de la varilla de vidrio. El tiempo de experimento comenzó tan pronto como una garrapata hubiese sobrepasado la marca de 1 cm (I. ricinus) o de 2 cm (R. sanguineus) sobre la varilla de vidrio. No se evaluaron las garrapatas que se cayeron del pincel o que se dejaron caer antes de la marca de la varilla de vidrio.
Se establecieron los siguientes periodos de tiempo mediante cronómetro:
-
Tiempo de superación de la marca hasta alcanzar el extremo de la varilla de vidrio.
-
Tiempo para alcanzar la punta de la varilla de vidrio hasta la incorporación al tambor.
-
Tiempo que las garrapatas permanecen sobre el filtro o sobre el paño de moletón hasta que se dejan caer o abandonan la superficie tratada.
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Para cada uno de estos periodos de tiempo se habían previsto 120 segundos como máximo. Después de 2 minutos se retiraron las garrapatas y se evaluó el intervalo de tiempo como 120 segundos.
Se calculó una acción repelente completa respecto al control computando todas las garrapatas que no fueron en dirección al tambor, que no pasaron al tambor y que se dejaron caer de la superficie de fijación. Todas estas garrapatas se evaluaron como repelidas. La acción repelente se calculó como sigue:
R = 100 - pt/pc * 100,
en la que R es la acción repelente, pt el porcentaje de las garrapatas no repelidas y pc el porcentaje de las garrapatas de control no repelidas.
Resultados de los experimentos de repelencia con garrapatas Rhipicephalus sanguineus - comparación con el estado de la técnica (Exspot®, de la compañía Schering-Plough) TABLA 1a R. sanguineus: tiempo de permanencia [s] sobre la superficie de tambor tratada
12
La formulación del ejemplo 1 muestra de forma sorprendente una acción repelente claramente más fuerte que el patrón (Exspot® contiene permetrina como principio activo único). Las garrapatas que pasan al tambor caen en el ejemplo 1 significativamente más rápidamente que con el patrón. La acción repelente del patrón se refuerza en el presente ejemplo como promedio en un factor de 4.
TABLA 1b R. sanguineus: duración [s] para la incorporación desde la punta de la varilla de vidrio al tambor
13
Un signo más de la acción repelente mejorada es la incorporación retardada desde la varilla de vidrio al tambor. También aquí las garrapatas muestran en el ejemplo 1 frente al patrón como promedio un intervalo de tiempo prolongado en un factor de 3. El patrón se encuentra a este respecto en el intervalo de un control.
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\vskip1.000000\baselineskip
TABLA 2 R. sanguineus: evaluación del bioensayo OM: formulación de acuerdo con la invención y estado de la técnica (Exspot®, de la compañía Schering-Plough) frente al control
14
Frente al respectivo control la formulación de acuerdo con la invención del ejemplo 1 muestra una acción repelente de un 100% en el intervalo de dosis pertinente para una formulación distribuida por vía tópica de forma uniforme tras vertido en cruz (spot-on). De forma sorprendente el producto comercial conocido no puede repeler todas las garrapatas bajo las mismas condiciones.
Resultados de los experimentos de repelencia con garrapatas Ixodes ricinus - comparación con el estado de la técnica (Exspot®, de la compañía Schering-Plough) 
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TABLA 3 I. ricinus: evaluación del bioensayo OM: formulación de acuerdo con la invención y estado de la técnica (Exspot®, de la compañía Schering-Plough) frente a controles
16
También en el caso de ixodes, una garrapata que no es bien repelida por Exspot®, el ejemplo de acuerdo con la invención muestra de forma sorprendente una acción repelente claramente mejor. Especialmente a dosificaciones bajas, como las que se esperan al comienzo de un tratamiento en las superficies corporales más alejadas del lugar de aplicación de la formulación de vertido en cruz (spot-on) así como al final de la duración de actividad sobre todo el animal, el ejemplo de acuerdo con la invención muestra repelencia al mismo nivel que en las dosificaciones elevadas, mientras que la curva de la acción repelente en el estado de la técnica ya se habría reducido en 6 veces.
Así pues las formulaciones de acuerdo con la invención muestran a las mismas cantidades aplicadas en los parámetros importantes de probabilidad de transferencia sobre la superficie, duración de permanencia sobre la superficie así como en cuanto a actividad a dosificaciones menores una acción repelente claramente mejorada contra las garrapatas frente al estado de la técnica.
B. Mortalidad de garrapatas en bioensayo de objeto en movimiento (ejemplo comparativo, no en el alcance del de la invención) Procedimiento Determinación de la mortalidad final tras contacto breve en el bioensayo de objeto en movimiento
Descripción breve: tras la exposición se transfirieron las garrapatas individualmente a recipientes Eppendorf con tapa perforada y se conservaron a 90% de humedad relativa y a 20ºC. Después de 24 horas y tras 7 días se estudiaron las garrapatas con un binocular. Las garrapatas, que se podían mover de forma coordinada, se clasificaron como vivas. Las garrapatas que no hacían movimiento alguno con las patas o pinzas de la boca o eran incapaces de correr, se clasificaron como moribundas. Las garrapatas que permanecían inmóviles tras estímulo con CO2 o impulso de luz fuerte, se clasificaron como muertas.
Los estudios deberían mostrar si había una relación entre el tiempo de exposición (= tiempo de permanencia sobre la superficie del tambor tratada durante un bioensayo OM) y la mortalidad a distintas concentraciones de distintas formulaciones en comparación con el estado de la técnica.
TABLA 1 R. sanguineus: mortalidad (d 7) y tiempos de contacto a distintas concentraciones de formulaciones de ensayo en el bioensayo OM
17 
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TABLA 2 I. ricinus: mortalidad (d 7) y tiempos de contacto a distintas concentraciones de formulaciones de ensayo en el bioensayo OM
19
Tanto las garrapatas ixodes como también las rhipicephalus mueren en un porcentaje elevado una vez que hubieron entrado en contacto con la superficie del tambor. A este respecto el tiempo de contacto promedio necesario para esta mortalidad elevada era en las formulaciones de acuerdo con la invención incluso inferior que el del estado de la técnica.
Por tanto las formulaciones de acuerdo con la invención protegen adicionalmente, matando las garrapatas repelidas también después de tiempos de contacto cortos claramente inferiores a 1 minuto y por tanto ya no pueden ser afectados otros huéspedes por las garrapatas repelidas.

Claims (5)

1. Uso de un piretroide o piretrina en combinación con un agonista de receptores de acetilcolina nicotinérgicos de artrópodos para la repelencia de artrópodos en animales de sangre caliente.
2. Uso según la reivindicación 1, en el que el piretroide se selecciona del grupo:
I.
piretroides tipo I
II.
piretroides tipo II
III.
piretroides no éster
IV.
piretrinas naturales.
3. Uso según la reivindicación 1, en el que el agonista nicotínico se selecciona del grupo:
V.
neonicotinoides
VI.
nitiazina
VII.
espinosinas.
4. Uso según la reivindicación 1 para la repelencia de garrapatas, pulgas, mosquitos y/o moscas en animales de sangre caliente.
5. Procedimiento para la repelencia de artrópodos de animales de sangre caliente, en el que se aplica un piretroide o piretrina en combinación con un agonista nicotínico por vía tópica sobre el animal de sangre caliente.
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