TWI337601B - N-acylsulfonamide apoptosis promoters - Google Patents

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TWI337601B
TWI337601B TW093134726A TW93134726A TWI337601B TW I337601 B TWI337601 B TW I337601B TW 093134726 A TW093134726 A TW 093134726A TW 93134726 A TW93134726 A TW 93134726A TW I337601 B TWI337601 B TW I337601B
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alkyl
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Milan Bruncko
Steven W Elmore
Aaron R Kunzer
Christopher L Lynch
Xilu Wang
Michael D Wendt
Xiaohong Song
Noah Tu
Hong Ding
William Mcclellan
Cheol-Min Park
Andrew Petros
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Abbott Lab
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Description

九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於會抑制抗細胞 ^ ^ 周零蛋白質族群成員活性之 化σ物，含有此等化合物之組 供h 口物及此等化合物用於製 備樂劑之用途，該藥劑係用於 _ _ 縻在其期間内表現一種或 —種以上抗細胞凋零蛋白質族群成員之疾病。 【先前技術】 ^ 抗細胞凋零蛋白質族群成員俏鱼夕 乂貝係與夕種疾病有關聯。因 此’在治療技藝上’對於會抑制— 種或一種以上抗細胞凋 零蛋白質族群成員活性之化合物有現存之需要。 【發明内容】 因此，本發明之一項具體實施例係關於化合物或其治療 上可接受之鹽、前體藥物或前體藥物之鹽，其可作為一種 或一種以上抗細胞凋零蛋白質族群成員之抑制劑使用，此 等化合物具有式（I)
其中A1為N或C(A2); A2、B1、D1及E1中之一或二或三個或每一個，係獨立選 自 R1、OR1、SR1、SCCOR1、SC^R1、ΓΧΟ)^1、C(0)0Ri、〇C⑼Ri、 NHR1 ' N(Rl )2 ' C(0)NHR1 > C(0)N(R1 )2 ' NHC(0)R1 ^ NHC^OR1 > NR1 CXCONHR1、NR1 CXOMR1 )2、SC^NHR1、SC^NiR1 )2、NHSO#1、 NHSOzNHR1 或 NCHdSOzNCCHdR1，而其餘係獨立選自 h、F、 97313
Cl、Br、I、CN、CF3、C(0)0H、C(0)NH2 或 C(0)0R1A ;且 Y1 為 H、CN、N〇2、C(0)0H、F、Cl、Br、I、CF3、OCF3、 CF2CF3、OCF2CF3、R17、OR17、C(0)R17、C(0)0R17、SR17、 NH2、NHR17、N(R17)2、NHC(0)R17、C(0)NH2、C(0)NHR17、 (ΧΟ)Ν(ΪΙ17 )2、NHSCC^R17 或 NHS02 R17 ;或 B1與Y1和彼等所連接之原子一起為咪唑或三唑；且 A2、D1及E1中之一或兩個或每一個，係獨立選自R1、OR1、 SR1、呂哪1、SC^R1、C^R1、qCOOR1、OQCOR1、NHR1、聯1 )2、 C^NHR1 ' C(0)N(R1 )2 ' NHC(0)R1 ' NHC(0)0R1 ' NHC(0)NHR1 ' N(CH3)C(0)N(CH3)R1、SOzNHR1 ' SC^ISKR%、NHSC^R1、 NHSC^NHR1 或 IsKCHJSC^lSKCHDR1，而其餘係獨立選自 H、F、 Cl、Br、I、CF3、C(0)0H、C(0)NH2 或 CCCOOR1 A ; R1 為 R2、R3、R4 或 R5 ; 尺〜為心-仏-烷基、C3-C6-烯基或C3-C6-炔基； R2為苯基，其為未經稠合，或與芳環、雜芳環或R2A稍合； R2A為環烷或雜環烷； R3為雜芳基，其為未經稠合，或與苯、雜芳環或R3A稠合； R3A為環烷或雜環烷； R4為環烷基、環烯基' 雜環烷基或雜環烯基，其每一個 為未經稠合，或與芳環、雜芳環或R4A稠合；圮八為環烷、 環烯、雜環烷或雜環烯； R5為烷基、烯基或炔基，其每一個為未經取代，或被一 或二或三個獨立選自 R6、NC(R6A)(R6B)、R7 ' OR7、SR7、 S(0)R7、S02R7、NHR7、N(R7)2、C(0)R7、C(0)NH2、C(0)NHR7、 1337601 NHC(0)R7、NHS02R7、NHC(0)0R7、S02NH2、S02NHR7、 S02N(R7)2、NHC(0)NH2、NHC(0)NHR7、NHC(0)CH(CH3)NHC(0) CH(CH3)NH2 ' NHC(0)CH(CH3)NHC(0)CH(CH3)NHR1 ' OH ' (O) ' C(0)0H、（O)、N3、CN、NH2、CF3、CF2CF3、F、Cl、Br 或 I 取代基取代； 妒為C2-C5-螺烷基，其每一個為未經取代，或被OH、（Ο)、 Ν3、CN、CF3、CF2CF3、F、Cl、Br、I、ΝΗ2、NH(CH3)或 N(CH3)2取代； φ 116/^與1168係獨立選自烷基，或和彼等所連接之N—起為 R6C ； R6 c為氣丙咬-1-基、· 一氣四圜-1-基、四氣p比洛-1-基或六氣 吡啶-1-基，各具有一個CH2部份基團，其為未經置換，或被 0、C(0)、氰酸、CN0CH3、S、S(0)、S02 或 NH 置換； R7 為 R8、R9、R10 或 R11 ; R8為苯基，其為未經稠合，或與芳環、雜芳環或R8A稠合； R8A為環烷、環烯、雜環烷或雜環烯； 鲁 R9為雜芳基，其為未經稠合，或與芳環、雜芳環或R9A 稠合；R9A為環烷、環烯、雜環烷或雜環烯； 尺10為（：3-(：1()-環烷基或C4-C1()-環烯基，各具有一或兩個 CH2部份基團，其為未經置換，或被獨立選自0、C(0)、氰 酸、CNOCH3、S、S(O)、S02或Nil置換^與一或兩個CH部 份基團，其為未經置換，或被N置換，且其每一個為未經 稠合，或與芳環、雜芳環或R1QA稠合；R1GA為環烷、環烯、 雜環烷或雜環烯； 97313 1337601 RM為院基、烯基或块基，其每—個為未經取代，或被一 個獨立選自仏〇1112、舰12、寧12)^(導2、 〇(〇)^2^(〇)Ν(Κ12)2.〇Η.(〇)^(〇)〇Η^ CT3'eF~F'ci、Br^^w3NNH2 R12 為 R13、R14、Rl5 4Rl6 ; R13為笨基，其為未經稠合， ^ . a 飞畀方壌、雜芳環或R13A稠 。，、環烯、雜環燒或雜環烯；
R14為雜芳基，其每一個為未人 ^ «ΜΑ稠合；R /。或與方環、雜芳環 r" “ ^烷、％、烯、雜環烷或雜環烯； 為％院、環烯、雜環烧或雜環稀， 合’或與芳環、雜芳環或 個為未』 雜環烧或雜環稀； #域、環浠、
Rl 6為烷基、烯基或炔基； R17 為 R18、R19、r2〇 或 r21 ; 人R11H基’其為未經稠合’或與芳環、雜芳環或R18A稠 古，R為環貌、料、雜環院或雜環稀；
Rl9為雜芳基，其為未經稠合，
. 〇19. 及與方％、雜芳環或R19A … 為環烧、環烯、雜環炫或雜環烯； CH^°Γ.3Γ0"" Γ" ^ ^ °4"1〇'% ^ ^ ^ ^ ^ /伤基團’其為未經置換，或被獨立選自〇、c⑼、氛 酸、CN〇CH3、s、S(O)、S02 或 NH w 拖 ^ Ά m ~ 與一或兩個CH部 其為未經置換’或被N置換’且其每一個為未經 ::二與芳環、雜芳環或〜;r2 雜％烷或雜環烯； 衣抑 97313 •9, 1337601 R21為烷基、烯基或炔基，其每一個為未經取代，或被一 或二或三個獨立選自 R22、〇R22、、n(r22)2、c^))NH2、 C(0)NHR22、C(0)N(R22)2、OH、(〇)、c(〇)〇h、N3、CN、NH2、 CF3、CF2 CF3、F、Cl、Br 或 I 取代基取代； R22 為 R23、R24*R25 ; R23為苯基，其為未經稠合，或與芳環、雜芳環或尺23八稠 合，R23A為環烷、環烯、雜環烷或雜環烯；
R24為雜芳環，其為未經稠合，或與芳環、雜芳環或ye 稠合；R24a為環烷、環烯、雜環烷或雜環烯； R為q-C6-環烷基或q-C：6-環烯基，各具有一或兩個Ch2 部份基團’其為未經置換，或被獨立選自〇、⑽、氣酸、 CN〇CH3、S、S(0)、s〇2_置換，與_或兩個⑽份基 團，其為未經置換，或被N置換’且其每，未經稠合， 或與芳環、雜芳環或…摘合；R25A為環院、環稀、雜環 烧或雜環稀；
或R3G取代，其每 、CH(R31)(R37)、 S(0)R37、S02R37、
Z1為R26或R27，其每一個係被R28、圮9 一個係被 F、Cl、Br、ϊ、CH2R37 C(R31)(R31A)(R37)、C(〇)R”、〇R3 7、Sr37、 NHR37 或 N(R32)R37取代； R26為笨基，其為未經稠合，或 r27. ^ ^ „ 乂’、次每或雜芳環稠 •V .,、·方％，其為未經稍合， R28A„ . ^ ^ _ ‘興芩環或雜芳環，
^ · R28A, lS2p, 飞/、方^ '雜芳環或R 口，R為椒烷、環烯、雜環烷或雜環烯； R29為雜芳基或R”A ; r29a 衣疋％烯、雜環烷資 97313 -10· 1337601 烯； R30為環烷基或環烯基，各具有—或兩個CH2部份基團， 其為未經置換’或被獨立選自〇、c(〇)、氰酸、CNOCH3、S、 S(O)、S〇2或NH置換，與一或兩個CH部份基團，其為未經 置換，或被N置換，且其每一個為未經稠合，或與芳環、
雜芳環或R30A稠合；R30A為環烷、環烯、雜環烷或雜環烯； r3i與r3ia係獨立為F、α、阶或烷基，或一起採用，且 為C2 -C5 ·螺烧基； R3 2 為 R3 3、C(0)R3 3 或 C(0)0R3 3 ; % R33 為 R34 或 R35 ; R34為苯基，其為未經稠合，或與芳基、雜芳基或r34A_ 合；R34a為環烷、環烯、雜環烷或雜環烯； R35為烷基，其為未經取代，或被R36取代； R36為笨基’其為未經稠合’或與芳環、雜芳環或尺3“稠 合；R36A為環烷、環烯、雜環烷或雜環烯；
OR41 ^ NHR- . N(R41)2 . nhcCOPR^i . Sr4 , ^ S(〇)r4 , ^ s〇2 r4 t 1 取代； W為笨基，其為未經稍合’或與芳環、雜芳環或r38a稠 合；R38A為環烷、環烯、雜環烷或雜環烯； R39為雜芳基’其為夫經稠合’或與芳環、雜芳環或R39A 稠合；R39A為環烷、環烯、雜環烷或雜環烯； R4〇為Μ-環烧基或環稀基’各具有一或兩個碑 部份基團，其為未經置換，或被獨立選自…⑽、氛酸、 97313 • 11 · 1337601 eNQai3、s、s(〇)、s〇2或nh置換，與一或兩個CH部份基 團，、為未經置換，或被N置換，且其每一個為未經稠合， 或與芳環、雜芳環或r4〇a稠合；R4〇A環烷、環烯、雜環烷 或雜環烯； ， R41 為 R42、R43 ' R44 或 R45 : R42為笨基，其為未經稠合，或與芳環、雜芳環或尺42八稠 合’ R42A為環烷、環烯、雜環烷或雜環烯；
鲁 R為雜芳基，其為未經稍合，或與芳環、雜芳環或R43A 稠合；R43A為環烷、環烯、雜環烷或雜環烯； R為c：3 -c0 -環烷基或a -Q -環烯基，各具有一或兩個Ch2 邛份基團，其為未經置換，或被獨立選自〇、c(〇)、氰酸、 、S、S(0)、8〇2或顺置換，與一或兩個cH部份基 團，其為未經置換，或被N置換，且其每一個為未經稠合， 或與芳環、雜芳環或R“a稠合；R“A為環烷、環烯、雜環 烧或雜環烯； # R為烷基、烯基或炔基，其每一個為未經取代，或被一 或兩個獨立選自 R46、〇R46、NHR46、N(R46)2、c⑼_、 C(〇)舰46、C(0)N(R46)2、〇H、(〇)、C(〇)OH、n3、CN、NH2、 eF3、CF2CT3、F、ci、Br 或 I 取代基取代； R46 為 R47、R4 8 或 R49 ; R47為苯基，其為未經稠合，或與芳環、雜芳環或R47A^ 5 ’ R4 7 A為環烧、環稀、雜環炫或雜環稀； R為雜芳基或R48A ; r4SA為環烷、環烯、雜環烷或雜環 97313 -12· R為C3-c：6·環烷基或c4-c6-環烯基，各具有一或兩個CH2 4伤基團，其為未經置換，或被獨立選自〇、c(o)、氰酸、 (：ΜΟΟΉ3、s ' s(〇)、s〇2或NH置換，與一或兩個CH部份基 團’其為未經置換，或被N置換，且其每一個為未經稠合， 或與芳環、雜芳環或r49a稠合；圮9八為環烷、環烯、雜環 烷或雜環烯； 其中各前述環狀部份基團係獨立為未經取代，進一步未
，、至取代’被一或二或三或四或五個獨立選自R5 〇、〇R5 〇、 SR5°、S(〇)R5。、S〇2R50、c(〇)r50、c〇⑼r5〇、〇c(〇)r5。、 〇C(〇)〇R5°、NH2 ' NHR5。、N(R，2、C(〇)NH2、c(〇)nhr5。、 c(〇)N(R5〇)2 ' c(〇)NH〇H、c(〇)nh〇r5〇、c⑼而〇2R50、 C(0)NR”S〇2R5〇、s〇2NH2、s〇2 臟5。、s〇2N(r5g)2、氓、 CF2CF3、C(〇)H、C(0)0H、C(N)NH2 ' C(n)nhr5。、C(n)n(r5〇)2、 OH、（O) ' N3、N〇2、cf3、CF2CF3、〇CF3、〇cF碑、F、C1、 Br或I取代基取代或進一步取代；
R 為 R5 1、R5 2、r5 3 或 r5 4 ; R51為笨基，其為未經稠合，或與芳環、雜芳環或圮^稠 合；R51A為環烷、環烯、雜環烷或雜環烯； R52為雜芳基或R52A; R52A為環院、環稀、雜環烧或雜環 稀； R為c3-c6-環院基或Q_C6•環料，各具有一或兩個％ 部份基團’其為未經置換，或被獨立選自〇、⑽、氣酸、 _η3、S、s(0)、8〇2或皿置換，與―或兩個 團’其為未經置換’或被N置換，且其每—個為未經祠合， 97313 •13- 1337601 或與芳環、雜芳環或R53A稠合；R53A為環烷、環烯、雜環 烷或雜環烯； R54為烧基、稀基或块基，其每一個為未經取代，或被一 或二或三個獨立選自 R55、OR55、SR55、S(0)R55、S02R55、 NHR55、N(R55)2、C(0)R55、C(0)NH2、C(0)NHR55 ' NHC(0)R55、 NHS02R55、NHC(0)0R55、S02NH2、S02NHR55、S02N(R55)2、 NHC(0)NH2、NHC(0)NHR55、〇H、（O)、C(0)0H、（O)、N3、 CN、NH2、CF3 ' OCF3 ' CF2CF3、OCF2CF3、F ' Cl、Br 或 I · 取代基取代； R55為烷基、烯基、炔基、苯基、雜芳基或R56; R5 6為C3 <6 -¾炫基或C4 <6 -環院基’各具有一或兩個CH2 部份基團，其為未經置換，或被獨立選自Ο、C(O)、CNOH、 CNOCH3、S、S(O)、S02或NH置換，與一或兩個CH部份基 團，其為未經置換，或被N置換。 另一項具體實施例係關於具有式（I)之化合物，或其治療 上可接受之鹽、前體藥物或前體藥物之鹽，其中A1為N或 鲁 C(A2)； A2 為 Η、F、CN、C(0)0H、C(0)NH2 或 C(0)0R1A ; B1 為 R1、ORi、SR1、S(0)Ri、SC^R1、C(0)Ri、CCOPR1、 0C(0)R1 ' NHR1 ' N(R! )2 ' C(0)NHR1 ' C(0)N(R1 )2 ' NHC(q)Rl ' NHCXOPR1、NR^C^NHR1、NR^CXOMR1；^、SOzNHR1、 D1 為 H、F、Cl 或 CF3 ; E1 為 H、F 或 Cl ; 97313 •14· 1337601 Υι為 H、CN、N〇2、c_H、F、ci Br、icF3、〇cF3、 cf2cf3 ^ ocf2cf3 ^ r- . 〇Ru . C(〇)r17 ^ c(〇)〇r17 ^ sr17 ^ NH2、NHR17、N(R17)，、NHCYrm?i7 V )2 . C(0)NH2 > 0(0)^17 > CXOMR1 7 )2、NHSCCOR1 7 或 NHS02 7 ;或 B1與Y1和彼等所連接之原子〜 吳為咪唑或三唑； R1 為 R2、R3、R4 或 R5 ; R1 A 為 Ci -烧基、C2 -院基 ' «· 2 3坑基、c4-烷基、c5-烷基、
c6-院基； R2為本基，其為未經稠合，或奥贫 . 义兴本、呋喃、咪唑、異嘍 唾、異口号唑、1，2,3-哼二唑、1，2 5、号 „ ，，Y — °坐、气α坐、P比畊、I»比 唑、嗒畊、吡啶、嘧啶、吡咯 έ Λ 嚯唑、嚜吩、三畊或1，2,3· 三唑稠合； R3為咬喃基、Π米U坐基、異遠f 共基坐基、異嘮唑基、1，2,3-噚二 唑基、1，2,5-»号二唑基、，号《坐基、μ 比井基、ρ比。坐基、塔°井基、 峨絲、錢基”比洛基、四嗅基、❹基、4吩基、三
喷基或U3-三唾基，其每-個為未經稠合，或與笨、咬喃、 咪嗤、異u塞口坐、異<»号口坐、1 2 3-崎-山 ，’：7—唑、1，2,5』号二唑、吟唑、 吡畊、吡唑、嗒畊、吡咬、嘧岭 疋哂啶、吡咯、嘧唑、嘍吩、三 ρ井或1，2,3-三唑稠合； R4為c3-環貌基、c4-環烧基、c”環貌基、a.環烧基' ^ 環稀基、c5-環稀基或C6_環稀基，各具有一或兩個ch2部伶 基團，其為未經置換，或被獨立選自〇、c(〇)、c_、 CNOCH3 s、s(0)、S〇2或NH置換，與一或兩個CH部份基 團’其為未經置換，或被N置換； 97313 •15- 1337601 -烷基' c2-烷基、C3_烷基、C4•烷基、&•烷基、C6-烷基、c2-稀基、c3-稀基、c4_稀基、c5_稀基、c6_烯基、c^ 炔基、Ct-炔基、Cy炔基或c6_炔基，其每一個為未經取代， 或被一或一或二個獨立選自R6、R7、〇R7、SR7、s(〇)R7、 S02R7、NHR7、N(R7)2、c(〇)R7、C(0)NH2、C(0)NHR7、NHC(0)R7、 NHS02R7 ' NHC(0)〇r7 , S02NH2 ' S02NHR7 ' S02N(R7)2 ^ NHC(0)NH2 ' NHC(0)NHR7 > NHC(0)CH(CH3)NHC(0)CH(CH3)NH2 ' OH、（0)、C(0)0H、（o)、n3、CN、NH2、CF3、CF2CF3、F、_
Cl、Br或I取代基取代； R6為C：2-螺烷基、c3-螺烷基、C4-螺烷基或C5-螺烷基，其 每一個為未經取代，或被〇H、（〇)、N3、CN、CF3、CF2CF3、 F、Cl、Br、I、NH2、nh(ch3)或 N(CH3)2取代； R7 為 R8、R9、Rio 或 Rii ; R8為笨基，其為未經稠合，或與笨、嗅喃、咪唑、異邊 峻、異4 0坐、ι，2,3·<»号二β圭、ι，2,5』号二嗤、<»号啥、p比p井、u比 °坐、。荅ρ井、ir比咬、啦咬、U比U各、U塞唾、d塞吩、三井、1，2,3- 隹 三唾或R8 A稠合； R8ASC4-環烷、C5-環烷、C6-環烷、C4-環烯、C5-環烯或 C6-環烯，各具有一或兩個CH2部份基團，其為未經置換， 或被獨立選自 〇、C(O)、CNOH、CN0CH3、S、S(O)、S〇2 或 NH置換，與一或兩個CH部份基團，其為未經置換’或被N 置換； R9為吱喃基、咪唑基、異嘧唑基、異吟唑基、I2,3·”号二 唑基、1,2,5-11号二唑基、吟唑基、吡畊基、p比嗤基、嗒畊基、 97313 •16- 1337601 吡啶基、嘧啶基、吡咯基、四唑基、嘧唑基、P塞吩基、三 畊基或1，2,3-三唑基，其每一個為未經稠合，或與笨、吱喃、 咪唑、異，塞唾、異<τ号咬、1，2,3-。号二唑、1，2,5-4二嗤、号唾、 ρ比11井、ρ比唾、σ荅<τ井、I»比咬、咕咬、ρ比洛、"塞唾、嚷吩、三 畊或1，2,3-三唑稠合； R10為C3-環烷基、C4-環烷基、C5_環烷基、C6-環烷基、C7_ 環烷基、C8-環烷基、C9-環院基、C1G-環烷基、C4-環烯基、 C5-環烯基、C6-環烯基、環烯基、環烯基、C9-環烯基、
Ci 〇-環炼基，各具有〆或兩個CH2部份基團’其為未經置 換，或被獨立選自 Ο、c(〇)、CNOH、cnoch3、S、S(o)、 S〇2或NH置換，與一或兩個CH部份基團，其為未經置換， 或被N置換；
RngCV烷基、C2-烷基、C3-烷基' C4-烷基、C5-烷基、c6_ 院基、C2 -稀基、C3 -稀基、c4 -稀基、c5 -稀基、c6 -稀基、c2 · 炔基、C3 -快基、C4 -炔基、C5 -快基或c6 -炔基，其每一個為 未經取代，或被一或二或三個獨立選自Ri2 ' OR12、NHR丨2、 φ 離1 2)2、C(0)NH2、CXC^NHR12、CXCOIS^R12)2、OH、(Ο)、C(0)OH、 Ν3、CN、ΝΗ2、CF3、CF2CF3、F、Cl、Br 或 I取代基取代； R12 為 R13、R14、{^或尺“； R13為苯基，其為未經稠合，或與苯、呋喃、咪唑、異嘧 唾、異哼嗤、1，2,3-啰二唑、ι，2 5_噚二唑、崎唑、吡畊、吡 坐、。合°井、p比α疋、喷咬、峨σ各、〃塞。坐、遠吩、三喷、1，2,3_ 三唑或R13A稠合； R13^C4-環院' c5-環烷、c6-環烷、c4-環烯、c5-環烯或 97313 -17· 1337601 C6 -環稀，各具有一或雨個ch2部份基團，其為未經置換， 或被獨立選自 0、C(〇)、CNOH、CNOCH3、s、S(O)、S02 或 NH置換，與—或兩個部份基團，其為未經置換，或被n 置換； R14為呋喃基、咪唑基、異嘍唑基、異呤唑基、^3·$二 。坐基、1，2,5-°号二唾基、#峻基、p比畊基、峨α坐基、^荅畊基、
11比咬基、嘧咬基、吡咯基、四♦基、ρ塞唾基、ρ塞吩基、三 畊基、1，2,3-三唑基，其每一個為未經稠合，或與苯、呋喃、 咪吐、異嚷嗤、異《•号。坐、1，2,3-<»号二《>坐、ι，2,5-崎二吐、n号。圭、 吡畊、吡唑 '嗒哨·、吡啶、嘧啶、吡咯、u塞唑、嘍吩、三 啡或1，2,3-三唑稠合；
R15為C3-環烷基、C4-環烷基、c5-環烷基、c6-環烷基、C4-環稀基、C：5 -環稀基或〇6 -環稀基，各具有一或兩個ch2部份 基團，其為未經置換，或被獨立選自〇、C(〇)、CNOH、 CNOCH3、S、S(O)、S02或NH置換，與一或兩個CH部份基 團，其為未經置換，或被N置換； 艮“為心-烷基〜心-烷基〜^-烷基’匕-烷基〜^-烷基'^-烷基、C2-烯基、C3-稀基、C4-稀基、C5-稀基、C6-稀基、C3-炔基、C4-快基、C5-炔基或c6-炔基； R17 為 R18、R19、R20 或 R2i ;
Rl 8為笨基’其為未經祠合，成與苯 '吱β南、β米吐、異，塞 唑、異吟唑、1，2,3-今二唑、1，2,5-4二唑、吟唑、ρ比畊、吡 唑、嗒畊、I»比咬、嘧啶、吡咯、Β塞唑、嘍吩、三畊或1，2,3_ 三唑稠合； 97313 18· 1337601 R19為呋喃基' 咪唑基、異嘍唑基、異嘮唑基、12,3 •崎二 。坐基、1，2,5-噚二唑基、哼唑基、吡畊基、吡唑基、嗒〃井基、 吡啶基、嘧啶基、吡咯基、四唑基、嘍唑基、嘧吩基、三 畊基或1，2,3-三唑基，其每一個為未經祠合，或與笨、呋喃、 咪唑、異嘧唑、異哼唑、1，2,3-嘮二唑、[2,5 』号二〇坐、气唾、 吡畊、吡唑、嗒畊、吡啶、嘧啶、吡咯、嘧唑、喳吩、三 p井或1，2,3-三嗤稍合； R20為C3-環烷基、c4-環烷基、C5-環烷基、C6-環烷基' c7-環炫基、Cs -環炫(基、C9 -環炫基、q 〇 -環烧基、C4 -環稀基、 C5-環烯基、C6-環烯基、C7-環烯基、C8-環烯基、C9-環烯基、 q〇-環烯基’各具有一或兩個CH2部份基團，其為未經置 換，或被獨立選自 Ο、C(O)、CNOH、CNOCH3、s、S(O)、 S〇2或NH置換，與一或兩個CH部份基團，其為未經置換， 或被N置換； 烧基、c2-烧基、c3-烧基、C4-烧基、c5-院基、c6-烧基' C2 -烤基、C3 -稀基' C4 -稀基、C5 -稀基、Cg -稀基、C2 -炔基、C3 -炔基、C4 -炔基、c5 -炔基或c6 -炔基，其每一個為 未經取代，或被一或二或三個獨立選自R22、OR22、NHR22、 N(R22)2、C(0)NH2、C(0)NHR22、C(0)N(R22)2、OH、(Ο)、C(0)OH ' N3、CN、NH2、CF3、CF2CF3、F、Cl、Br 或 I取代基取代； R22 為 R23、R24 或 R25 ; R23為苯基，其為未經稠合，或與苯、呋喃、咪唑、異嘍 °坐、異号唾、ι，2,3-ι»号二嗅、l，2,5-ff亏二》坐、》号唾、p比I»井、p比 » 唑、嗒畊、吡啶、嘧啶、吡咯、嘍唑、”塞吩、三畊或丨，2,3- 97313 • 19- 1337601 三嗅稠合； R24為呋喃基、咪唑基、異噻唑基、異哼唑基、1，2,3-嘮二 唑基、1，2,5-哼二唾基、呤唑基、吡畊基、吡唑基、嗒畊基、 I»比咬基、喊咬基、p比洛基、四峻基、違吐基、（T塞吩基、三 畊基、1,2,3-二吐基，其每一個為未經稠合，或與苯、吱喃、 咪唑、異0塞嗤、異嘮唑、1，2,3-，号二唑、丨，2,5-哼二唑、噚唑、 毗4、吡唑、嗒畊、吡啶、嘧啶、吡咯、嘧唑、嘧吩、三 畊或1,2,3-三唑稠合；
R25為CV環烷基、CV環烷基、C5_環烷基、C6•環烷基、C4_ 環烯基、Cs-環烯基或Cf環烯基，各具有一或兩個ch2部份 基團’其為未經置換，或被獨立選自〇、c(〇)、CNOH、 CNOCH3、S、S(O)、s〇2或nh置換，與一或兩個CH部份基 團’其為未經置換’或被N置換；
Z1為R26或R27，其每一個係被R28、R29或R3〇取代其每
一個係被 F、Cl、Br、I、ci^R37、Οί(Ι131)(Ι137)、 c(r31)(r31a)(r37)、c(o)r”、or37、sr37、s(〇)r37、s〇2R37、 NHR37 或 N(R32)R37取代； R26為笨基，其為未經铜合，或與笨、呋喃、咪唑、異嘍
唑、異噚唑、1,2,3-嘮二唑 1’2’5·σ亏二唾、崎t；坐、（7比π井、？比 嗤、嗒畊、吡啶、嘧啶 '吡咯、噻唑、嘍吩、三畊或u，3_ 三0坐祠合； R27為呋喃基、咪唑基、異噻唑基、異吟唑基、丨，2,3_唠二 唑基、1，2,5-»亏二唑基、呤唑基、吡畊基、吡唑基、嗒啡基、 吡啶基、嘧啶基、吡咯基、四唑基、噻唑基、嘧吩基、三 97313 • 20- 1337601 呼基或1，2,3-二唑基，其每一個為未經稠合，或與苯、呋喃、 味嗤、異違唾、異呤唑、U3_呤二唑、丨，2,5_吟二唑、哼唑、 d 〃比°坐n P比啶、喷啶、被哈、嘧唑、p塞吩、三 畊或1，2,3-三唑稠合； R為笨基，其為未經稠合，或與苯、吱喃、咪唑、異噻 嗅、異咢嗤、1，2,3-°号二唾、ι，2,5_β号二嗓、„号吐、咐畊、外匕 唑、嗒畊、吡啶、嘧啶、吡咯、嘧唑、嘧吩、三畊或1Α3_ g 三唑稠合； R29為呋喃基、咪唑基、異噻唑基、異吟唑基、号二 唑基、1，2,5-咩二唑基、咩唑基、吡畊基、吡唑基、嗒畊基、 吡啶基、嘧啶基、吡咯基、四唑基、嘧唑基、嘍吩基、三 畊基或1，2,3-二唑基，.其每一個為未經稠合，或與苯、呋喃、 咪唑、異喳唑、異噚唑、1，2,3巧二唑、以，^号二唑、哼唑、 ^井、峨唾、塔呼、峨啶、瘦啶、峨咯、u塞唑、嚷吩、三 畊或1,2,3-三嗤稠合； • R3°為C3_環烷基、環烷基、環烷基、C6-環烷基、（:7- 環烷基' cs-環烷基、c：9·環烷基、Ciq-環烷基、。厂環烷基、 C^-環烷基、C^-環烷基、CM-環烷基、q-環烯基、環烯 基、環烯基、c：7_環烯基、。-環烯基' q·環烯基或Ci〇_ 環烯基，各具有一或兩個CH2部份基團，其為未經置換，或 被獨立選自〇、c(0)、S、s(0)、s〇2或NH置換，與一或兩 個CH部份基團，其為未經置換，或被N置換； R31與RHA係獨立為F、α、Br、Ci_烷基、c2-烷基、 烧基C4-院基、C5-虎基或-燒基，或一起採用，且為匸2_ 97313 -21 - 1337601 螺烷基、C：3 -螺烷基、c4·螺烷基或c5 ·螺烷基； R3 2 為 R3 3、C(0)R3 3 或 c⑼〇R3 3 ; R33 為 R34 或 R35 ; R3 4為本基’其為未經摘合，或與笨、咬味 ' 味嗤、異魂 0坐、異 °圭、l，2,3-tf亏二嗤、i，2,5-5 二 β坐、*号 °坐、I»比 17井、ρ比 唑、嗒畊、吡啶、嘧啶、吡咯、嘍唑、嘧吩、三畊或i，2,3_ 三唑稠合； 尺35為（：1-烧基、（：2-烧基、（：3-院基、（：4-烧基、（：5-烧基或(：6-烷基’其每一個為未經取代，或被R3 6取代； R為本基’其為未經稠合，或與苯、咬。南、味嗤、異3塞 唑、異哼唑、1，2,3-噚二唑、ι，2,5_»号二唑、哼唑、吡畊、吡 唑、嗒畊、吡啶、嘧啶、吡咯、噻唑、嘧吩、三畊或H3— 三唑稠合； R37 為 R38、R39 或 R40 ’ 其每一個係被 F、C1、Br、I、R4i、 OR41、NHR4 1、N(R4 1 )2、NHC(0)0R41、SR41、S(0)R41 或 S02 R41 取代； R為本基’其為未經祠合’或與笨、咬喘、σ米唾、異口塞 唑、異哼唑、1,2,3-呤二唑、1，2,5-呤二唑、噚唑、吡喷、峨 唑、嗒畊、吡啶、嘧啶、吡咯、嘍唑、嘧吩、三畊或i，2,3· 三唑稠合； r3 9為呋喃基、咪唑基、異嚓唑基、異哼唑基、等二 唑基、1，2,5-4二嗤基、唑基、峨畊基、峨。坐基、塔畊基、 吡啶基、嘧啶基、吡咯基、四唑基、嘧唑基、嘍吩基、三 11井基或1，2,3-三唑基’其每一個為未經稠合，或與苯、吱喊、 • 11、 97313 1337601 <»米咬、異<»塞吐、異1^号。坐、1，2,3-*号二嗤、1,2,5-*»号二唾、《τ号嗤、 ρ比1f井、1^匕α坐、σ荅哨、叶匕咬、0¾ 0¾、ί«比0各、魂°坐、JJ塞吩、三 畊或1，2,3-三唑稠合； R40為C3-環烷基、C4-環烷基、C5-環烷基、C6-環烷基、C7-環烷基、C8-環烷基、C4-環烯基、C5-環烯基、C6·環烯基、 c7-環稀基或C8-環稀基，各具有一或兩個ch2部份基團，其 為未經置換，或被獨立選自Ο、C(0)、s、S(〇)、s〇2或NH 置換，與一或兩個CH部份基團，其為未經置換，或被N置 •換； R41 為 R42、R43、R44 或 R45 ; R4 2為笨基，其為未經稠合，或與笨、u夫β 南、„米嗤、異遠 吐、異1*亏°坐、亏—β坐、1，2,5-°亏二β坐、”号》坐、ρ比》井、外匕 唑、嗒°井、吡啶、嘧啶、吡咯、喳唑、嘧吩、三畊、i，2,3_ 三唑或R4 2 A稠合； 尺42八為(：4-環烷、ον環烷、c：6·環烷、C4_環烯、C5環烯或 • Ce_環烯，各具有一或兩個CH2部份基團，其為未經置換， 或被獨立選自Ο、C(0)、s、s(0)、s〇2或NH置換，與一或 兩個CH部份基團，其為未經置換，或被N置換； R43為吱喃基K基、異4。域、Η絲、 。坐基、U片二。坐基、十坐基”比啡基"比嗤基、〇答呼基、 吨咬基、《基”比。各基、四唾基、〇塞嗤基”塞吩基、三 ρ井基或1，2,3-三》坐基，其每一個a本 马未經稠合，或與苯、呋喃、 咪唑、異嘧唑、異吟唑、1 2,3-噚-λ 一 °坐、1，2,5-ρ号二 β坐、11 号 β坐、 ρ比啡、Ρ比》坐、荅·»井、U比咬、响吟 &疋、吡咯、噻唑、噻吩、三 97313 -23- 1337601 畊或1，2,3-三唑稠合； R44為C3-環烷基、C4-環烷基、C5-環烷基、C6-環烷基、Q-環烯基、C5-環烯基或C6-環烯基，各具有一或兩個CH2部份 基團’其為未經置換，或被獨立選自〇、C(O)、CNOH、 CNOCH3、S、S(O)、S02或NH置換，與一或兩個CH部份基 團’其為未經置換，或被N置換，且其每一個為未經稠合， 或與笨、呋喃、咪唑、異唼唑、異咩唑、1，2,3-哼二唑、1，2,5-喝二唑、吟唑、吡畊、吡唑、塔畊、吡啶、嘧啶、吡咯、 嘍唑、嘍吩、三畊或1，2,3-三唑稠合； R45為（V烷基、C2-烷基、C3-烷基' c4_烷基、C5-烷基、C6-烷基、C2-稀基、C3-稀基、C4-締基、c5_稀基、c6-稀基、C2-炔基、CV炔基、Q-炔基、C5-块基或Q-炔基，其每一個為 未經取代’或被一或兩個獨立選自R46、OR46、NHR46、 N(R46)2、C(0)NH2、C(0)NHR46、c(0)N(R46)2、OH、(Ο)、C(0)0H、 N3、CN、NH2、CF3、CF2CF3、F、Cl、Br 或 I 取代基取代； R46 為 R47、R48 或 R49 ; R47為笨基，其為未經稠合，或與笨、呋喃、咪唑、異噻 唑、異气唑、1，2,3-〃亏二唑、ι，2,5_噚二唑、呤唑、吡畊、吡 唾、塔_"比咬κ ”比，各m吩、三井或 三唑稠合； R48為呋喃基、咪唑基、異嘍唑基、異呤唑基、二 唑基、1，2,5-»号二吐基、十坐基、則基”比d坐基"答畊基、 被咬基，基”比略基、四。坐基、，。坐基”塞吩基、三 味基或U2,3-三唑基’其每一個為未_合，或與苯、呋喃、 97313 •24· 1337601 咪唑、異噻唑、異呤唑、1,2,3-哼二唑、1,2,5-崎二唑、哼唑、 π比p井、峨*»坐、塔17井、P比咬、嘴咬、P比嘻、u塞唾、p塞吩、三 畊或1,2,3-三唑稠合； R49為C3-環烷基、C4-環烷基、C5-環烷基、C6-環烷基、Cr 環烯基、C5 -環烯基或C6 -環烯基，各具有一或兩個CH2部份 基團’其為未經置換’或被獨立選自〇、C(O)、S、S(O)、
S〇2或NH置換，與一或兩個CH部份基團，其為未經置換， φ 或被N置換； I 其中以B1與Y1 —起表示之部份基團，係被Cl _烷基、c2-院基、C：3 -烧基、Q -烧基、C5 -烧基或c6 -烧基取代，其每一 個係被一或兩個獨立選自SR5 5或N(R5 5 )2取代基取代，其中 R55係獨立選自苯基、烷基、C2-烷基、c3-烷基、C4-烷基、 C5-烷基或C6-院基； 以R2、R3及R4表示之部份基團為未經取代，或被一或兩 個獨立選自 R5。、〇R5〇、SR5〇、S〇2R5〇、c〇(〇)r50 或 〇α?3 取 • 代基取代，其中R5。為苯基、烧基、C2_烧基、cv烧基、籲 c4-烧基、c5-烷基或c6-烧基； 以R8、R9及R10表示之部份基團為未經取代，或被一或兩 個獨立選自 R5〇、OR50、C(〇)NHS〇2R5〇、c〇(C))r5()、c(())r50、 C(0)0H、C(0)NH0H、OH、NH2 ' F、Cl、阶或！取代基取代， 其中R50為苯基、四唑基或r54，其中R54為Cl烷基' Q烷 基、ον炫基、cv烷基、CV院基或ce-炫基，其每一個為未 經取代，或被苯基取代； 以R26與R27表示之部份基團為進一步未經取代，或被— 97313 • 25· 1337601 或兩個獨立選自F、Br、Cl或I取代基取代； 以R28 '民29及尺3〇表示之部份基團為進一步未經取代，或 被〇於4取代，其中r54為Ci_烷基、C2·烷基、烷基、 炫基、-炫基或C6 -烧基，其每一個為未經取代，或被R5 6 取代，其中R56為C3·環烷基、C4·環烷基、c5_環烷基或仏一 %烷基，各具有一或兩個CH2部份基團，被獨立選自〇或nh 置換，與一個CH部份基團，其為未經置換，或被N置換； 以R38 ' R39及r4〇表示之部份基團為未經取代’或被一或 兩個獨立選自圮4、F、Br、（：1或1取代基取代，其中r54為
Cl -烧基、C2 -院基、C：3 -烧基、C：4 -烧基、c5 -烧基或c6 -炫基； 且 以R42、R43、R44及R45表示之部份基團為未經取代，或被 —或兩個獨立選自 R5 0、OR5 0、SR5 0、n(R5 0 )2、S02 R5 0、CN、 %、F、Cl、Br或I取代基取代，其中R5〇為苯基或R54，其 中R51(V院基、C2-院基、C3-院基、c4-炫基、C5-烧基或C6-炫基，其每一個為未經取代，或被N(R5 5 )2或R5 6取代，其中 汉55為(：1-烧基、（：2-烧基、（：3-烧基、（：4-炫基、0：5-院基或(：6-貌基’而R5 6為A -環炫基、C4 -環烧基、c5 -環烷基或C6-環烧 基’各具有一個CH2部份基團’其為未經置換，或被獨立選 自〇、C(O)、S、S(O)、S02或NH置換，與一或兩個CH部份 基團，其為未經置換，或被N置換。 又另一項具體實施例係關於具有式⑺之化合物，或其治 療上可接受之鹽、前體藥物或前體藥物之鹽，其令Αι為 C(A2); -26- 97313 1337601 A2 為 Η、F、CN、C(0)0H、C(0)NH2 或 CCOPR1 A ;
Bi 為 Ri、ORi、SRi、S(0)Ri、S02Ri、C(0)Ri、C(0)0Ri、 0C(0)Ri、NHRi、尊1 )2 ' C(0)NHRi、qOMR1 )2、NHC(0)Ri、 NHCCOPR1 ' NR^^NHR1 ' NR1 C^NCR1 )2 ' SOjNHR1 ' D1 為 H、F、Cl 或 CF3 ; E1 為 H、F 或 Cl ;
Y1 為 H、CN、N02、C(0)0H、F、Cl、Br、CF3、OCF3、 NH2、c(o)nh2，或 B與Y和彼專所連接之原子一起為味嗤或三。坐； R1 為 R2、R3、R4 或圮； 烷基、C2-烷基、c3-烷基、C4_烷基、c5·烷基、 C6-院基； R為笨基，其為未經稠合，或與笨、呋喃、咪唑、異嘍 唑、異呤唑、号二唑、丨，2,5·今二唑、噚唑、吡畊、吡
唑、嗒畊、吡啶、嘧啶、吡略、嘍。坐、噻吩、三。井或砂 三唑稠合； R為夫喃基、味唾基、異嘍唑基、異哼唑基、丨，2,3』号二 唑基、1，2,5,号二唾基"号嗤基”比呼基"比哇基、。答喷基、 吡啶基、0密啶基、吡咯基、四唑基、嘧唑基”塞吩基、三 喷基或1，2’3-三唑基，其每一個為未缓祠合，或與笨稠合： /4為^環院基、C4·環院基、基、C6_環炫基、Q_ 環稀基、C5_環稀基或仏'環稀基，各具有-或兩個CH2部份 土團’、為未’、！置換’或被獨立選自Ο、C(O)、S、S(O)、 97313 ·27· 1337601 S〇2或NH置換，與一或兩個CH部份基團，其為未經置換， 或被N置換； {^為心-烷基、C2-烷基、c3-烷基、C4-烷基、C5·烷基、C6-烷基、c2-稀基、c3-稀基、c4-稀基、c5-稀基、c6-歸基、c3-炔基、C4 -炔基、C5 -炔基或c6 -炔基，其每一個為未經取代， 或被一或一或二個獨立選自R6、R7、〇R7、SR7、S(0)R7、 S02 R7、NHR7、N(R7 )2、C(0)R7、C(0)NH2、C(0)NHR7、NHC(0)R7 ' NHS02R7、NHC(0)0R7、s〇2NH2、S02NHR7、S02N(R7)2、 NHC(0)NH2 ' NHC(0)NHR7 ^ NHC(0)CH(CH3 )NHC(0)CH(CH3 )NH2 ' OH、（0)、C(0)0H、（〇)、n3、CN、NH2、CF3、CF2CF3、F、
Cl、Br或I取代基取代； R6為(V螺烷基、螺烷基、C4-螺烷基或C5-螺烷基，其 每一個為未經取代，或被〇Η、（〇)、N3、CN、CF3、CF2CF3、 F、Cl、Br、I、NH2、NH(CH3)或 N(CH3)2取代； R7 為 R8、R9、R1。或 Rii ; R8為笨基’其為未經稠合，或與苯、吱喘、味。坐、異違 嗤、異哼唑' 1，2,3-呤二唑、ι，2,5-呤二唑、崎唑、吡畊、吡 唑、嗒畊、吡啶、嘧啶、吡咯、ρ塞唑、嘧吩、三畊、丨，2,3_ 三唑或R8A稠合； r8^c4-環烷、c5-環烷、c6-環烷、C4-環烯、C5-環烯或 C0-環烯’各具有一或兩個ch2部份基團，其為未經置換， 或被獨立選自0、c(0)、s、S(0)、S02或NH置換，與一或 兩個CH部份基團，其為未經置換，或被n置換； R9為呋喃基、咪唑基、異P塞唑基 '異哼唑基、1，2,3-吟二 97313 •28· 唑基、1，2,5-4二唑基、哼唑基、吡啩基、吡唑基、嗒畊基、 吨咬基、喊咬基、^各基、四味基、嘍唑基、違吩基、三 呼基或1，2,3-三吐基，其每一個為未經稠合，或與苯稠合； R10為環烷基、cv環烷基、環烷基、Q•環烷基、C7_ 環烷基、Q-環烷基、C：9·環烷基、Cl〇•環烷基、C4_環烯基、 c5-環烯基、c6-環烯基、c7-環烯基、C8_環烯基、C9_環烯基、 C10-環烯基，各具有一或兩個CH2部份基團，其為未經置 換，或被獨立選自〇、C(0)、CN0CH3、s、s(〇)、处或仙 置換，與一或兩個CH部份基團，其為未經置換，或被1^置 換； 尺^為心-烷基、C2-烷基、c3-烷基、c4_烷基、c5_烷基、c6_ 烷基、c2-烯基、c3_稀基、c4•烯基、c5_稀基、c6·稀基、k 炔基、（V炔基、Q-炔基、c：5_炔基或C6_炔基，其每—個為 未經取代，或被一或二或三個獨立選自Rlz、OR12、NHR12、 _2 )2、C(0)NH2、C(0)NHR12、c(〇)N(Rl 2 )2、〇H、（〇)、c(〇)〇H、 N3、CN、NH2、CF3、CF2CF3、F、ci、Br 或 I 取代基取代； R12 為 R13、R14、Rl 5 或 Ri 6 ; R為笨基，其為未經稠合，或與笨、吱喃、咪唾、異遠 唾L圭、号二唾、^5』号二。坐、十坐”比味、吨 唾n ,比咬、嘴咬、吡洛、嘧唑、魂吩、三畊、m 三嗤或R13 A稠合； R為C4_環烷、C5-環烷、C6-環烷、C4-環烯、C5-環烯或 cv環烯’各具有一或兩個Ch2部份基團，其為未經置換， 或被獨立選自0、C(〇)、s、S(0)、S〇2或NH置換，與-或 97313 -29- 1337601 兩個CH部份基團，其為未經置換，或被n置換；
Rl 4為呋喃基、咪唑基、異嘧唑基、異噚唑基、1，2,3-呤二 嗤基、1，2,5-呤二唑基、哼唑基、吡畊基、吡唑基、嗒畊基、 吡啶基、嘧啶基、吡咯基、四唑基、遠唑基、^塞吩基、三 ’基、1，2,3-三唑基，其每一個為未經稠合，或與苯稠合； R15為C3-環烷基、C4-環烷基、C5-環烷基、C6-環烷基、Q-環烯基、（：5·環烯基或C6-環烯基，各具有一或兩個CH2部份 基團’其為未經置換’或被獨立選自〇、C(〇)、CNOH、 CNOCH3、S、S(O)、S02或NH置換，與一或兩個CH部份基 團，其為未經置換，或被N置換； «^為^烷基、C2-烷基、C3-烷基、c4-烷基、C5-烷基、C6-烧基、C2 -烯基、C3 -烯基、C4 -稀基、c5 -稀基、C6 -晞基、C3 -炔基、C4 -快基、c5 -炔基或c6 -块基；
Z1為R26或R27，其每一個係被R28、R29或R3〇取代，其每 一個係被 C卜 Br、CH2R37、C(R3 1 )(r3 1 a)(R37)、c(〇)R37、OR37、 SR37、S(0)R37、S02R37 或 NHR37取代； R為本基’其為未經桐合，或與苯、u夫喃、β米9坐、異塞 唑、異哼唑、1，2,3-°号二唑、1，2,5-«号二唑、崎唑、吡畊、吡 唑、嗒畊、吡啶、嘧啶、吡咯、噻唑、嘧吩、三畊或1，2,3-三唑稠合； R·2 7為吱喃基、味°坐基、異u塞嗤基、異吟β坐基、1,2,3-·»号二 唑基' 1，2,5-$二唑基、嘮唑基 '吡畊基、吡唑基、嗒畊基、 吡啶基、嘧啶基、吡咯基、四唑基、，塞唑基、嘧吩基、三 啩基或1，2,3-三唑基，其每一個為未經稠合，或與苯稠合； •30- 97313 ~——— 1337601 R2 8為苯基，其為未經稠合，或與苯、呋喃、咪唑、異噻 唑、異〃号唑、1，2,3-崎二唑、ι，2,5-η号二唑、p号唑、吡畊、吨 坐0合11井、17比咬、嘴咬、p比洛、塞吐、n基吩、三《r井或ι，2,3· 三唑稠合； R為咬β南基、味唾基、異p塞β坐基、異，号吐基、I，] 3_p号二 唑基、1，2,5-〃号二唑基、呤唑基、吡畊基、吡唑基、嗒畊基、 口比啶基、嘧啶基、吡咯基、四唑基、嘍唑基、ρ塞吩基、三 井基或1，2,3-二。坐基’其母一個為未經稠合，或與苯稠合； R3 0為C：3 -環烷基、C：4-環烷基、（：5 -環烷基、c6-環烷基、c7_ ^ 環烷基、Cg-環烷基、eg-環烷基、C1G-環烷基、cn-環烷基、 匸12-環烧基、0：13-環烧基、（：丨4-環烧基、〇4-環烯基、〇5-環稀 基、C0-環烯基、（：7·環烯基、Cs-環烯基、c9-環烯基或(：10-環稀基’各具有一或兩個CH2部份基團，其為未經置換，或 被獨立選自Ο、C(O)、S、S(O)、S02或NH置換，與一或兩 個CH部份基團，其為未經置換，或被n置換； R3 1與R3 1A係獨立為F、α、Br、Ci_烷基、c2烷基、c3- φ 院基、C4 -烧基、c5 -院基或Cg -烧基或一起採用，並為c2 -螺 烷基、c3-螺烷基、c4-螺烷基或c5-螺烷基； R37為R38、R39或R40，其每一個係被F、Cl、Br、I、R41、 OR4 1、NHR4 1、N(R4 1 )2、NHC(0)0R41、SR4 1、S(0)R4 1 或 S02 R41 取代； R38為苯基，其為未經稠合，或與苯、呋喃、咪唑、異，塞 唑、異哼唑、1，2,3_哼二唑、1，2,5-噚二唑、呤唑、吡畊、吡 唑、嗒畊、吡啶、嘧啶、吡咯、嘍唑、嘧吩、三畊或1，2,3- 97313 • 31 - 1337601 三唑稠合； R 9為呋喃基、咪唑基、異嘍唑基、異哼唑基、丨，2,3•崎二 。坐基、1，2’5-咢二唑基、呵唑基、吡畊基"比唑基、嗒畊基、 峨咬基、嘴咬基、吨洛基、四唑基、嘧唑基、違吩基、三 畊基或1，2,3-二唑基，其每_個為未經稠合，或與苯桐合； R為ον%烷基' cv環烷基、C5_環烷基、Q環烷基、q· 環烷基' (：8-裱烷基、C4-環烯基' 環烯基、Q•環烯基、 • C7_%烯基或C8_環烯基，各具有一或兩個ch2部份基團，其
為未經置換’或被獨立選自〇、C(〇)、s、s(o)、S02或NH 置換，與一或兩個CH部份基團，其為未經置換，或被1<置 換； R41 為 R42、R43、R44 或 R45 ; R4 2為苯基，其為未經稠合，或與笨、咬喃、咪唑、異嘧 唑、異咩唑、1，2,3-喝二唑、1，2,5_吟二唑、咩唑、吡畊、吡 唑、嗒畊、吡啶、嘧啶、吡咯、嘍唑、嘧吩、三畊、I，〗，％ φ 三嗤或R4 2 A稠合； 尺42八為(：4-環烷、（：5-環烧、（：6-環院、匸4-環稀、（^5-環烯或 Ce-環烯’各具有一或兩個CHZ部份基團，其為未經置換， 或被獨立選自Ο、C(O)、S、S(〇)、s〇24NH置換，與一或 兩個CH部份基團，其為未經置換，或被n置換； R4 3為呋喃基' 咪唑基、異嘍唑基、異，号唑基、mi二 唑基、1，2,5-号二唑基、崎唑基、吡畊基、吡唑基、嗒喷基、 峨啶基、嘧啶基、吡咯基、四唑基、嘍唑基、嘍吩基、三 畊基或1，2,3-三唑基，其每一個為未經稠合，或與苯稠合； 97313 -32· 1337601 R44為C3-環烷基、CV環烷基、c5-環烷基、c6-環烷基、c4、 環烯基、C5 -環烯基或C6·環烯基’各具有一或兩個ch2部纷 基團，其為未經置換’或被獨立選自〇、C(O)、CNOH、 CNOCH3、s、S(O)、S02或NH置換，與一或兩個CH部份基 團，其為未經置換，或被N置換，且其每一個為未經稠合， 或與苯、呋喃、咪唑、異噻唑、異噚唑、丨,2,3·哼二唑' ι，2,5· 嘮二唑、哼嗤、，比畊、吡唑、嗒畊、吡啶、嘧啶、吡咯、
"塞嗤、違吩、三11井或1，2,3-三唾稠合； 尺45為（V烧基、c2-烧基、c3-院基、q_烧基、C5_烧基、C6· 烧基、C2-稀基、C3-婦基、c4-稀基、c5_稀基、c6_稀基、c2_ 炔基' CV炔基、（V炔基、c：5·块基或c6_块基，其每一個為 未經取代’或被一或兩個獨立選自R46、〇R46、NHR46、 N(R“)2、C(0)NH2、C(o)NHR46、qcw(R46)2、QH、（Q)、e(Q)QH、 N3、CN、NH2、CF3、CF2CF3、F、cl、Br5iu 取代基取代； R46 為 R47、R48 或 R49 ;
R7為笨基’其為未經稠合，忐 + 或與本、吱喃、咪。圭、異嗔 吐、異号嗤、1，2,3->»号二唾、】？ 1,2,5-»可二唾、亏嗤' ρ比》7井、口比 唑 '嗒畊、吡啶、嘧啶、卜 匕各、B塞唑、噻吩、三呼或1，2,3_ 三唑稠合； R4 8為吱。南基、〇米〇坐基、S 口金&甘 吳嘆唑基、異呤唑基、1，2,3-噚二 唑基、1，2,5-·»等二唑基、噚唑其 _ · &黾、吡畊基、吡唑基、嗒啼基、 吡啶基、嘧啶基、吡咯基、 . 一 基、嚯唑基、嚯吩基、三 w井基或1，2,3-三唑基，其每一彻*上 個為未經稠合，或與笨稠合； R為〇3 -環烧基、c4 -環燒某 m 基、C5-i哀烷基、c6-環烷基、C4-97313 • 33 · 1337601 環烯基、C：5 -環烯基或C6 -環烯基，各具有一或兩個ch2部份 基團，其為未經置換，或被獨立選自〇、C(O)、s、s(0)、 S〇2或NH置換，與一或兩個CH部份基團，其為未經置換’ 或被N置換； 其中以B1與Y1表示之部份基團，一起被c2_烷基、c3_烷基 或C：4·烷基取代，其每一個係被一或兩個獨立選自SR5 5或 N(R55)2取代基取代，其中R55係獨立選自笨基或Cl_烷基； 以R2、R3及R4表示之部份基團為未經取代，或被一或兩 個獨立選自 R5。、OR5。' SR5。、S02 R5。、c〇(0)R5。或 OCF3 取 代基取代，其中R50為苯基、q•烷基、c2-烷基、C3-烷基或 -烧基； 以R8、R9及R10表示之部份基團為未經取代，或被一或兩 個獨立選自 R50、OR50、C(0)NHS02R50、CO(0)R5〇、C(0)R5〇、 C(0)0H、C(0)NH0H、OH、NH2、F、Cl、Br 或 I 取代基取代， 其中R50為笨基、四唑基或r54，其中rS4為^烷基、&烷 基或C：3 -烷基’其每一個為未經取代，或被苯基取代； 以R26與R27表示之部份基團為進一步未經取代，或被一 或兩個獨立選自F、Br、C1或I取代基取代； 以R28、R29及R3〇表示之部份基團為進一步未經取代，或 被OR5 4取代，其中R5 4為q -烧基或C2 -院基，其每一個為未 經取代’或被N(R55)2或R56取代，其中R5、^c「炫基、烧 基、C3-院基、C4·炫基、c5-炫基或C6-貌基，而R56為C5_環烷 基或Q -環烧基，各具有一或兩個CH2部份基團，被獨立選 自0或NH置換，與一個CH部份基團，其為未經置換，或被 97313 -34- 1337601 N置換； 以R38、R39及R4Q表示之部份基團為未經取代，或被一或 兩個獨立選自-院基、F、Br、C1或I取代基取代；且 以R42、R43、R44及R45表示之部份基團為未經取代，或被
一或兩個獨立選自 R50、OR50、SR50、N(R50)2、S02R5〇、CN、 CF3、F、Cl ' Br或I取代基取代，其中R5G為苯基或r54，其 中R5 4為Ci -院基、C2 -炫基或C3 -院基’其每一個為未經取代， 或被NCC!-烷基h或C6-環烷基取代，具有一個CH2部份基團， 被〇置換，與一個CH部份基團，被N置換。 又另一項具體實施例係關於具有式（I)之化合物，或其治 療上可接受之鹽、前體藥物或前體藥物之鹽，其中Αι為 C(A2); A2 為 Η、F、CN、C(0)OH、C(0)NH2 或 C(0)OCH3 ; B1 為 R1、〇Ri、NHR1、风尺1 )2 或 NR1 qCONCR1 )2 ; D1 為 H、F、Cl 或 CF3 ;
E1 為 H、F 或 Cl ; Y1 為 H、CN、N02、F、Cl、CF3、OCF3、NH2、C(0)NH2， 或 B1與Y1和彼等所連接之原子一起為咪α坐或三n坐； R為本基、p比。各基、環戊基、環己基、六氩p比咬基、四 氣咬喃基、四氫哌喃基、四氫硫代哌喃基或R5 ; 以為^-烧基、c2-烷基、c3-貌基、c4-烷基、c5-烧基或C6-烧基’其每一個為未經取代，或被一或二或三個獨立選自 C4-螺烷基、c5-螺烷基、R7、0R7、SR7、S〇2r7、NHR7、n(r7)2、 97313 •35- 1337601 C(〇)R7、C(0)NH2、C(0)NHR7、NHC(0)R7、nhS〇2R7、NHC(0)0R7、
nhc(o)nh2、NHC(0)CH(CH3)NHC(0)CH(CH3)NH2、OH、c(0)0H 或NH2取代基取代； R7為笨基、咬喃基、咪坐基、P比咬基、四吐基、p塞嗅基、 嘧吩基、1,3-苯并哼唑基、1，3-苯并二氧伍園烯基、1，3-笨并 嘧唑、環丙基、環丁基、環己基、一氮四園基、嗎福琳基、 六氫吡11井基、六氫p比咬基、硫代嗎福琳基、硫代嗎福琳基 颯、7-氮雙環并[2.2.1]庚烷基、8-氮雙環并[3.2.1]辛烷基、4,5-二氫-111-°米嗤基2-氧-5-氣雙環并[2.2.1]庚炫基、1，4,5,6-四氫鳴 啶基或R11 ; R11為C!-烧基、〇2 -院基、C3 -烧基或〇4 -烧基，其每一個為 未經取代，或被一或二或三個獨立選自R12、OR12、N(Rj 2 、 C(0)N(R12)2、OH、C(0)0H、NH2、CF3、F、Cl、Br 或 I 取代 基取代； ' R12為1，3-苯并二氧伍圜稀基、p比咬基、嗎福”林基或q _燒 基； Z1為笨基或吡啶基，其每一個係被環己烯基、六氫,比„井 基、六氫比咬基、1，2,3,6-四氫峨咬基或八氫p比u各并[3,4_c]u比 咯基取代，其每一個係被CHzR37、C(C2·螺烷基）(R37)或 C(0)R37取代； R3 7為笨基、莕基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、環戊稀基、 環己烯基、環庚烯基、環辛烯基或3,6-二氫-2H·略喃基，其 每一個係被F、a、Br、I、R41、NHR41、N(R41)2、NHC(〇)〇R4l 或SR41取代； 97313 -36- 1337601 R41為笨基、莕基、環己基、嗎福啉基、六氫吡啶基、嘍 吩基、吡啶基、喹啉基、苯并呋喃基、1，3-苯并二氧伍圜烯 基、異W哚啉基、1，3-四氫哼唑-2-酮基或R45 ; 尺^為心·烷基、C2-烧基、C3-烷基或C4-烷基，其每一個為 未經取代，或被苯基取代； 其中以B1與Y1 —起表示之部份基團，係被c2-烷基、C3-烧基或C4 -烧基取代’其每一個係被一或兩個獨立選自SR5 5 或N(R55)2取代基取代，其中R55係獨立選自苯基或Cl-烷基； 以R表不之部份基團為未經取代’或被一或兩個獨立選 自 R5G、OR5。、SR5〇、S〇2R50 ' c〇(〇)R50 或 〇Cf3 取代基取代， 其中R50為笨基、Cr烷基、C2-烷基、c3-烷基或C4-貌基； 以R7表示之部份基團為未經取代，或被一或兩個獨立選 自 R50、OR5〇、C(0)NHS02R5〇、CO(0)R5〇、c⑼r5〇、C(0)0H、 ΟχΟΜϋΟΗ、OH、NH2、F、Cl、Br 或 I 取代基取代，其中 R5 ο 為苯基、四唑基或R54，其中rS4為a—烷基、C2_烷基或c^ 烷基，其每一個為未經取代’或被苯基取代； z之笨基與吡啶基部份基團為進一步未經取代，或被一 或兩個獨立選自F、Br、C1或I取代基取代； z1之環己烯基、六氫吡畊基、六氫吡啶基、四氫吡 啶基及八氫吡咯并[3,4_cbb咯基部份基團，為進一步未經取 代，或被OR54取代’其中R54為Ci_烷基或q烷基’其每— 個為^經取代，或被N(Ci_烷基h、嗎福啉基、六氫吡啶基 或六氫吡啶基取代； 以R表不之部份基團為未經取代，或被一或兩個獨立選 97313 •37· 1337601 自q -烷基、F、Br、Cl或I取代基取代； 且 以R41表示之部份基團為未經取代，或被一或兩個獨立選 自 R50、OR50、SR50、N(R50)2、S02R5〇、CN、CF3、F、C1、
Br或I取代基取代，其中R50為苯基或R54，其中尺^為^ •炫 基、C2 -院基或C；3 -院基’其每一個為未經取代，或被N% _ 烷基)2或嗎福啉基取代。 又另一項具體實施例係關於具有式（I)之化合物，或其治 療上可接受之鹽、前體藥物或前體藥物之鹽，其中八1為 ® C(A2); A2 為 Η、F、CN、C(0)0H、C(0)0CH34C(0)NH2 ; B1 為（lR)-2-(二乙胺基）-1-((笨基硫基）甲基）乙胺基、（ir)_3_(二乙胺 基）-1-((苯基硫基）甲基）丙胺基、（lR)-3-((2,2-二氟-乙基）胺 基）-1-((苯基硫基）甲基）丙胺基、（lR)-3-(5,6-二氫-1(4H)-喊咬-l_ 基）-1-((苯基硫基）甲基）丙胺基、（lR)-3-(二異丙基胺基)4-((笨 基硫基）曱基）丙胺基、（lR)-2-((2-(二甲胺基）乙基X甲基）胺 基）小((苯基硫基）甲基）乙胺基、（lR)-2-(2-(二甲胺基）乙氧 籲 基）-1-((苯基硫基）甲基）乙胺基、（3R)-5-(N-((二甲胺基）甲基羰 基）胺基）-1-((苯基硫基）甲基）戊基胺基、（lR)-3-(二甲胺 基)-1-((苯基硫基）曱基）丙氧基、（lR)-3-(二甲胺基)-1-((苯基硫 基）甲基）丙胺基' (lS)-3-(二甲胺基）-1-((苯基硫基）甲基）丙胺 基、（lR)-3-(二甲胺基）各酮基-1-((嘧啶-2=基硫基）曱基）丙胺 基、（lR)-3-(二甲胺基）-3-綱基-Κ(1，3-4唑-2-基）甲基）丙胺基、 (lR)-3-(二甲胺基)-1-((邊吩-2-基硫基）甲基）丙胺基、（lR)-3-(二甲 胺基)-1-(((4-(三氟甲氧基）苯基）硫基）甲基）丙胺基、（lR)-3-(2,4- -38, 97313 1337601 二甲基-4,5-二氫-1H-咪唑小基）-1-((苯基硫基）甲基）丙胺基、 (lR)-3-(4,4-二曱基-4,5-二氫-1H-咪唑·1-基）-1-((苯基硫基）曱基） 丙胺基、（lR)-5-((l，l-二甲基乙氧基）幾基胺基）-1-((苯基硫基） 甲基）戊基胺基、l-(U-二甲基乙氧羰基）六氫吡啶-4-基氡 基、U-二甲基-2-(苯磺醯基）乙胺基、（1,1-二曱基-2-(苯基硫基） 乙基）胺基、U-二甲基-2-(苯基硫基）乙基、4,4-二甲基六氫吡 啶-1-基、（lR)-3-(2,6-二甲基六氫吡啶-1-基）小((苯基硫基）甲基） 丙胺基、（lR)-3-((2R，6S)-2,6-二甲基六氫吡啶小基）-1-((苯基硫 # 基）甲基）-丙胺基、1,1-二曱基-2-(嘧啶-2-基硫基）乙胺基、 (lR)-4-((2R，5S)-2,5-二甲基四氫吡咯-1-基)小((苯基硫基）甲基）丁 基胺基、（lR)-3-((2R，5R)-2,5·二甲基四氫吡咯-1-基）-1-((笨基硫 基）甲基）丙胺基、（lR)-3-(2,5-二甲基四氫吡咯-1-基)-1-((笨基硫 基）甲基）丙胺基、（11〇-3-((2艮53)-2,5-二甲基四氩吡咯-1-基）-1-((笨基硫基）甲基）丙胺基、（lR)-3-((2S，5S)-2,5-二甲基四氩 吡咯小基）-1-((笨基硫基）甲基）丙胺基、1,1-二曱基-2-(嘍吩-2-基硫基）乙胺基、（1R>3-(1，1-二酮基硫代嗎福啉-4-基)-1-((苯基 · 硫基）甲基）丙胺基、（lR)-3-(二丙基胺基）-1-((笨基硫基）甲基） 丙胺基、（lR)-3-(二丙基胺基）-1-((苯基硫基）甲基）丙胺基、 (lR)-3-(乙基（2,2,2-三氟乙基）胺基）-1-((苯基硫基）甲基）丙胺 基、1-(乙氧羰基）六氫吡啶-4-基氧基、（lR)-3-((2-說基乙基）胺 基）-Κ(苯基硫基）甲基）丙胺基、（lR)-l-(((4-氟苯基）硫基）甲 基)-3-(嗎福啉-4-基）丙胺基；D1為Η、F、C1或CF3 ; E1為Η、 F 或 Cl; Υ1 為 Η ' CN、νο2、F、α、CF3、OCF3、ΝΗ2 或 c(o)nh2 ; 且Z1為4-(4-(2-(1,3-笨并二氧伍圜烯-5-基）苯基甲基）六氫吡畊 -39- 97313 1337601 -1-基）笨基羰基、4-(4-(2-(苯并呋喃：基苯基）苯基甲基）六氫吡 11井-1-基）笨基羰基、4-(2-溴基環己小烯小基甲基）六氫吡畊小 基）苯基羰基、4-(2-溴基環戊-丨·烯·丨_基曱基）六氫吡畊+基）笨 基羰基、4-(2-(4-溴苯基）笨基甲基）六氫吡畊小基）苯基羰基、 4_(4_(2·(4_氣苯基）環庚-1·烯-卜基甲基）六氫吡畊-1-基）笨基艘 基、4-(1-(2-(4-氯笨基）環己烯小基曱基卜丨又冰四氫吡啶_4· 基）苯基羰基、4-(4-(2-(4-氣笨基）環己小烯·丨_基甲基）六氫吡畊 -1-基）苯基羰基、4-(4-(2-(4-氣苯基）環戊小烯-1-基甲基）六氫吡 啩-1-基）笨基羰基、4-(4-(2-(4-氣笨基）環辛-1-烯-1-基曱基）六氫 峨嗜-1-基）笨基羰基、4-(4-((4-(4-氣苯基）-5,6-二氫-2H4喃-3-基） 甲基）六氫吡畊-1-基）笨基羰基、4-(4-((4-(4-氣苯基)-5,6-二氫-2H-哌喃-3-基）甲基）-六氫吡畊-1-基）苯基羰基、4-(1-((2-(4-氣笨 基）·5,5-二甲基-1-環己-1-稀小基）甲基）_i，2,3,6-四氫p比咬-4-基）笨 基甲基、4-(4-(2-(4-氣笨基)蕃-3-基曱基）六氫p比》»井-1-基）笨基鼓 基、4-(4-(2-(4-氣笨基 >比咬-3-基甲基）六氫u比，井-1-基）苯基羰 基、4-(4-(3-(4-氣笨基 >比咬-4-基曱基）六氫叶卜井小基）笨基羰 基、4-(4-((4-(4-氣笨基)?比咬-5-基）甲基）-六氫峨畊-1-基）苯基幾 基、4-(4-(2-(4-氣笨基）苯基幾基）六氫吡，井_1_基）苯基羰基、 4-(1-(2-(4-氣笨基）苯基環丙-1-基）六氫p比井小基）笨基幾基或 4-(4-(2-(4-氣苯基）笨基甲基）環己-1-烯-1-基）苯基羰基。 又另一項具體實施例係關於具有式（I)之化合物，或其治 療上可接受之鹽、前體藥物或前體藥物之鹽，其中A1為 C(A2); A2為Η、F、CN、C(0)0H、C(0)0CH3 或 C(0)NH2 ; B1 為（lR)-2-(二乙胺基）小((苯基硫基）f基）乙胺基、（丨R)_3_(二乙胺 •40- 97313 1337601 基Η-((笨基硫基）曱基）丙胺基、（lR)-3-((2,2-二氟乙基）胺 基）-1-((苯基硫基）甲基）丙胺基、（lR)-3-(5,6-二氫-1(4H)-嘴啶-1-基）-1-((苯基硫基）甲基）丙胺基、（lR)-3-(二異丙基胺基）-1-((笨 基硫基）曱基）丙胺基、（lR)-2-((2-(二甲胺基）乙基）（甲基）胺 基）-1-((苯基硫基）甲基）乙胺基、（lR)-2-(2-(二甲胺基）乙氧 基）-1-((苯基硫基）甲基）乙胺基、（3R)-5-(N-((二甲胺基）甲基羰 基）胺基）-1-((苯基硫基）甲基）戊基胺基' (lR)-3-(二甲胺 基)-1-((苯基硫基）甲基）丙氧基、（lR)-3-(二甲胺基>1-((苯基硫 $ 基）甲基）丙胺基、（lS)-3-(二曱胺基）-1-((苯基硫基）甲基）丙胺 基、（lR)-3-(二甲胺基）-3-酮基-1-((嘧啶-2-基硫基）甲基）丙胺 基、（lR)-3-(二甲胺基)-3-酮基-1-((1,3嘧唑-2-基）曱基）丙胺基、 (lR)-3-(二甲胺基）小(卜塞吩-2-基硫基）甲基）丙胺基、（lR)-3-(二甲 胺基）-1-(((4-(三氟甲氧基）苯基）硫基）甲基）丙胺基、（iR)-3-(2,4-二甲基-4,5-二鼠-1Η-σ米唾-1-基）-1-((苯基硫基）甲基）丙胺基、 (lR)-3-(4,4-二甲基-4,5-二氫-1H-咪唑-1-基）-1-((苯基硫基）甲基） 丙胺基、（lR)-5-((l，l-二曱基乙氧基）羰基胺基）-1-((笨基硫基） · 甲基）-戊基胺基、1-(U-二甲基乙氧羰基）六氩吡啶-4-基氧 基、1，1-二曱基-2-(苯磺醯基）乙胺基、（1，1-二曱基-2-(笨基硫基） 乙基）胺基、U-二曱基-2-(笨基硫基）乙基、4,4·二甲基六氫吡 啶-1-基、（lR)-3-(2,6-二曱基六氫吡啶-1-基）-1-((笨基硫基）甲基） 丙胺基、（1尺)-3-((2艮63)-2,6-二甲基六氫吡啶小基）小((笨基硫 基）甲基）丙胺基、U-二甲基-2-(嘧啶-2-基硫基）乙胺基、 (111)-4-((211，55)-2,5-二甲基-四氫吡咯-1-基）-1-((苯基硫基）甲基） 丁基胺基、（lR)-3-((2R，5R)-2,5-二甲基四氫吡咯-1-基)小((苯基硫 97313 -41 · 1337601 基）甲基）丙胺基、（lR)-3-(2,5-二甲基-四氫吡咯-1-基）-1-((苯基硫 基）甲基）丙胺基、（11〇-3-((211，58)-2,5-二甲基四<氫吡咯-1-基)-1-((苯基硫基）甲基）丙胺基、（lR)-3-((2S，5S)-2,5-二甲基四氫 吡咯-1-基）-1-((苯基硫基）甲基）丙胺基、1，1-二甲基-2七塞吩-2-基硫基）乙胺基、（1R>3-(1，1-二酮基硫代嗎福啉-4-基）-1-((苯基 硫基）甲基）丙胺基、（lR)-3-(二丙基胺基）-1-((苯基硫基）甲基） 丙胺基、（lR)-3-(二丙基胺基）-1-((苯基硫基）甲基）丙胺基、 (lR)-3-(乙基（2,2,2-三氟乙基）胺基）-1-((苯基硫基）甲基）丙胺· 基、1-(乙氧羰基）六氫吡啶-4-基氧基、（lR)-3-((2-氟基乙基）胺 基）-1-((笨基硫基）甲基）丙胺基、（lR)-l-(((4-氟苯基）硫基）甲 基）-3-(嗎福啉-4-基）丙胺基；D1為Η、F、C1或CF3 ; E1為Η、 f 或 ci; υ1 為 η、cn、νο2、F、α、CF3、OCF3、ΝΗ2或 C(0)NH2 ; 且Z1為4-(5-(2-(4-氣苯基）笨基甲基）六氫吡咯并[3,4-c]吡咯 -2(1H)-基）笨基羰基、4-(4-(2-(4-氣苯基）苯基甲基）六氫吡畊-1-基）苯基羰基、4-(4-(2-(4-氣苯基）苯基甲基)-4-甲氧基六氫吡啶 -1-基）苯基羰基、4-(4-(2-(4-氣苯基）苯基甲基）-六氫吡畊-1- · 基)-3,5-二氟苯基羰基、4-(4-(2-(4-氣苯基）苯基甲基）六氫吡畊 -1-基)-2-氟苯基羰基、4-(4-(2-(4-氣苯基）苯基甲基）六氫吡畊-1-基）-3-氟苯基羰基、2-(4-(2-(4-氣苯基）苯基曱基）六氫吡啩-1-基） 吡啶-5-基羰基、4-(1-(2-(4-氣苯基）苯基曱基）六氫吡啶-4-基）笨 基羰基、5-(4-(2-(4-氣笨基）笨基甲基）-六氫吡畊-1-基）吡啶-2-基羰基、4-(1-(2-(4-氣苯基）苯基曱基）-1，2,3,6-四氫吡啶-4-基）笨 基羰基、4-(4-(2-(環己-1-基胺基）苯基甲基）六氫吡，井-1-基）苯基 羰基、4-(4-(2-環己-1-基笨基曱基）六氫吡畊-1-基）苯基羰基、 97313 •42· 1337601
4-(4-(2-(3-氰基笨基）苯基曱基）六氫吡畊-1-基）笨基羰基、 4-(4-(2-(2,4-二氣苯基）苯基甲基）六氫吡畊小基）笨基羰基、 4-(4-(2-(3,4-二氣苯基）苯基曱基）六氫吡畊-1·基）笨基羰基、 4-(4-(2-(2,4-二氟苯基）苯基甲基）六氫吡畊-1-基）笨基羰基、 4-(2-(1,3-二氫-2H-異啕哚-2-基）笨基甲基）六氫吡畊-1·基）笨基 幾基、4-(4-(3-(1,1-二甲基乙氧幾基胺基）苯基）六氫峨α井小基） 苯基羰基、4-(2-(4-(2-(二甲胺基）乙氧基）苯基）苯基甲基）六氫 吡井-1-基）苯基羰基或4-(4-(3-(二f胺基）苯基）六氩吡畊-1-基） 笨基幾基。 又另一項具體實施例係關於具有式（I)之化合物，或其治 療上可接受之鹽、前體藥物或前體藥物之鹽，其中Ai為
C(A2) ; A2 為 Η、F、CN、C(0)0H、C(0)0CH3 或 C(0)NH2 ; B1 為（lR)-2-(二乙胺基)-1-((苯基硫基）甲基）乙胺基、（lR)-3-(二乙胺 基）-1-((苯基硫基）甲基）丙胺基、（lR)-3-((2,2-二氟乙基）胺 基）-1-((苯基硫基）曱基）丙胺基、（lR)-3-(5,6-二氫-1(4H)-嘧啶-i_ 基）-1_((苯基硫基）曱基）丙胺基、（lR)-3-(二異丙基胺基）小((笨 基硫基）甲基）丙胺基、（lR)-2-((2-(二曱胺基）乙基）（甲基）胺 基）-1-((苯基硫基）曱基）乙胺基、（lR)-2-(2-(二甲胺基）乙氧 基）-1-((笨基硫基）甲基）乙胺基、（3R)-5-(N·((二曱胺基）甲基羰 基）胺基）-1-((苯基硫基）甲基）戊基胺基、（lR)-3-(二甲胺 基）-1-((苯基硫基）甲基）丙氧基、（lR)-3-(二曱胺基>1-((笨基硫 基）甲基）丙胺基、（lS)-3-(二甲胺基）-1-((苯基硫基）甲基）丙胺 基、（lR)-3-(二甲胺基）-3-酮基-1-((嘧啶-2-基硫基）甲基）丙胺 基、（lR)-3-(二甲胺基）-3-酮基-1-((1,3-嘧唑-2-基）曱基）丙胺基、 97313 •43 - 1337601
(lR)-3-(二甲胺基)-1-((〇塞吩-2-基硫基）曱基）丙胺基、（ir)-3-(二甲 胺基）小(((4-(三氟甲氧基）苯基）硫基）曱基）丙胺基、（lR)-3-(2,4· 二甲基-4,5-二氫-1H-咪唑-1-基）-1-((苯基硫基）甲基）丙胺基、 (lR)-3-(4,4-二甲基-4,5-二氫-ΙΗ-咪。坐-1-基）-1-((苯基硫基）甲基） 丙胺基、（lR)-5-((l，l-二甲基乙氧基）羰基胺基）-1·((笨基硫基） 甲基）-戊基胺基、1-(1,1-二甲基乙氧羰基）六氫吡啶-4-基氧 基、1,1-二曱基-2-(苯磺醯基）乙胺基、（1,1-二甲基-2-(笨基硫基） 乙基）胺基、1,1-二甲基-2-(苯基硫基）乙基、4,4-二甲基六氫吡 啶-1-基、（lR)-3-(2,6-二曱基六氫吡啶小基）-1-((苯基硫基）甲基） 丙胺基、（lR)-3-((2R，6S)-2,6-二甲基六氫吡啶-1-基）-1-((苯基硫 基）曱基）丙胺基、U-二甲基-2-(嘴啶-2-基硫基）乙胺基、 (lR)-4-((2R，5S)-2,5·二曱基-四氫吡咯-1-基）-1-((苯基硫基）甲基） 丁基胺基、（lR)-3-((2R，5R)-2,5-二甲基四氫吡咯-1-基)-1-((苯基硫 基）甲基）丙胺基、（lR)-3-(2,5-二甲基四氫吡咯-1-基)-1-((笨基硫 基）曱基）丙胺基、（lR)-3-((2R，5S)-2,5-二甲基四氫吡咯-1-基）-1-((苯基硫基）甲基）丙胺基、（lR)-3-((2S，5S)-2,5-二甲基四氫 吡咯-1-基）-1-((苯基硫基）甲基）丙胺基、1，1-二曱基-2七塞吩-2-基硫基）乙胺基、（lR)-3-(l，l-二酮基硫代嗎福啉-4-基）-1-((苯基 硫基）甲基）丙胺基、（lR)-3-(二丙基胺基）-1-((笨基硫基）甲基） 丙胺基、（lR)-3-(二丙基胺基）-1-((苯基硫基）甲基）丙胺基、 (lR)-3-(乙基（2,2,2·三氟乙基）胺基）-1-((笨基硫基）曱基）丙胺 基、Η乙氧羰基）六氫吡啶-4-基氧基、（lR)-3-((2-氟基乙基）胺 基）-1-((笨基硫基）甲基）丙胺基、（lR)-l-(((4-氟笨基）硫基）曱 基）-3-(嗎福啉-4-基）丙胺基；D1為Η、F、C1或CF3 ; E1為Η、 97313 1337601 F 或 Cl; Y1 為 Η、CN、no2、F、cn、CF3、OCF3、nh2 或 c(o)nh2 ; 且Z1為4-(2-(4-(二曱胺基）苯基）笨基羰基）六氫吡畊_丨_基）苯基 羰基、4·(4-(2·(4-(二甲胺基）苯基）苯基曱基）六氫吡畊-1-基）笨 基羰基' 4-(4-((2-(4-(二甲胺基）苯基 >比啶-3-基）曱基）六氩吡畊 -1-基）本基基、4-(4-(2-(5,5-二甲基-2-嗣基-1，3-四氮1^ 〇坐-3-基） 笨基曱基）六氫吡畊-1-基）苯基羰基、4-(4-(2-(4-氟笨基)環戊-1-烯-1-基曱基）六氫吡畊-1·基）笨基羰基、4-(4-(2-(4-氟笨基)-3-氟 笨基甲基）六氫吡畊-1-基）苯基羰基、4-(4-(2-(4-氟苯基）苯基甲 $ 基）六氫吡畊-1-基）苯基羰基、4-(4-((2-(4-氟笨基）吡啶-3-基）甲 基）六氫吡畊-1-基）笨基羰基、4-(2-(異丙基胺基）笨基曱基）六 氫峨啡-1-基）笨基羰基、4-(4-(2-(4-(異丙基硫基）笨基）苯基甲 基）六氫吡畊-1-基）苯基羰基、4-(4-(2-(4-甲氧苯基）環戊-1-稀-1-基曱基）六氫吡畊-1-基）苯基羰基、4-(4-(2-(3-甲氧笨基）苯基甲 基）六氫吡畊-1-基）笨基羰基、4-(4-(2-(4-甲氧笨基）苯基甲基） 六氫吡畊-1-基）苯基羰基、4-(4-((2-(4-甲氧苯基）吡啶-3-基）甲 基）六氫吡畊-1-基）苯基羰基、4-(4-甲氧基-4-(2十比啶-3-基）笨基 籲 曱基）六氩吡啶-1·基）笨基羰基、4-(4-(2-(2-曱基-4-二氣苯基）笨 基曱基）六氫吡畊-1-基）苯基羰基、4-(4-(2-(2-甲基笨基）笨基甲 基）六氫吡畊-1-基）苯基羰基、4-(4-(2-(4-(甲磺醯基）笨基）甲基） 六氫峨畊_丨-基）笨基羰基、4-(4-(2-(4-甲磺醯基苯基）苯基甲基） 六氫吡畊-1-基）笨基羰基或4-(4-((2-(4-甲磺醯基笨基）吡啶-3-基）甲基）六氫吡喷-1-基）苯基羰基。 又另一項具體實施例係關於具有式（I)之化合物，或其治 療上可接受之鹽、前體藥物或前體藥物之鹽，其中八1為 97313 -45- 1337601
C(A2); A2 為 Η、F、CN、C(0)0H、C(0)0CH3*C(0)NH2 ; B1 為（lR)-2-(二乙胺基）-1-((苯基硫基）甲基）乙胺基、（lR)-3-(二乙胺 基）-1-((苯基硫基）甲基）丙胺基、（lR)-3-((2,2-二氟乙基）胺 基）-1-((苯基硫基）曱基）丙胺基、（lR)-3-(5,6-二氫-1(4H)·嘧啶-1-基）-1-((苯基硫基）曱基）丙胺基、（lR)-3-(二異丙基胺基)-1-((苯 基硫基）甲基）丙胺基、（lR)-2-((2-(二甲胺基）乙基）（甲基）胺 基）-1-((苯基硫基）甲基）乙胺基、（lR)-2-(2-(二甲胺基）乙氧 基）-1-((笨基硫基）甲基）乙胺基' (3R)-5-(N-((二曱胺基）曱基羰 基）胺基）-1-((笨基硫基）甲基）戊基胺基、（lR)-3-(二甲胺 基）-1-((苯基硫基）曱基）丙氧基、（lR)-3-(二甲胺基）-1-((苯基硫 基）曱基）丙胺基、（lS)-3-(二甲胺基）-1-((苯基硫基）甲基）丙胺 基、（lR)-3-(二甲胺基）-3-酮基-1-((嘧啶-2-基硫基）甲基）丙胺 基、（lR)-3-(二曱胺基)-3-酮基-1-((1,3-嘧唑-2-基）甲基）丙胺基、 (lR)-3-(二甲胺基)·1-(〇塞吩-2-基硫基）甲基）丙胺基、（lR)-3-(二曱 胺基)-1-(((4-(三氟甲氧基）笨基)硫基）曱基）丙胺基、（ir)-3-(2,4-一甲基-4,5-二氮-ΙΗ-1^ °坐-1-基）-1-((苯基硫基）甲基）丙胺基、 (lR)-3-(4,4-二甲基-4,5-二氫-1H-咪唑小基）-1-((笨基硫基）曱基） 丙胺基、（lR)-5-((l，l-二甲基6氧基）羰基胺基）-1-((苯基硫基） 曱基）-戊基胺基、1-(1，1-二甲基乙氡羰基）六氩吡啶-4-基氡 基、1,1-二甲基-2-(苯磺醯基）已胺基、（1，1-二甲基-2-(笨基硫基） 乙基）胺基、1J-二甲基-2-(笨基硫基）乙基、4,4-二甲基六氫吡 啶-1-基、（lR)-3-(2,6-二甲基六氫吡啶-1-基）-1-((苯基硫基）甲基） 丙胺基、（1尺)-3-((2艮68)-2,6-二甲基六氫吡啶-1-基）小((笨基硫 基）曱基）丙胺基、1，1-二甲基：(嘧啶-2-基硫基）乙胺基、 97313 -46 - 1337601 (lR)-4-((2R，5S)-2,5-二曱基-四氫吡咯-1-基）小((苯基硫基）甲基） 丁基胺基、（111)-3-((2民511)-2,5-二甲基四氫吡咯-1-基)小((笨基硫 基）甲基）丙胺基、（lR)-3-(2,5·二甲基四氫p比嘻-1-基)小((苯基硫 基）甲基）丙胺基、（lR)-3-((2R，5S)-2,5·二甲基四氫吡咯-1-基）-1-((苯基硫基）甲基）丙胺基、（lR)-3-((2S，5S)-2,5-二甲基四氫 叶匕洛-1-基）-1·((苯基硫基）甲基）丙胺基、1,1-二甲基-2-(u塞吩-2. 基硫基）乙胺基、（lR)-3-(l，l-二酮基硫代嗎福啉-4-基）-1-((苯基 硫基）甲基）丙胺基、（lR)-3-(二丙基胺基）-1-((苯基硫基）甲基） 丙胺基' (lR)-3-(二丙基胺基）-1-((苯基硫基）甲基）丙胺基、 (lR)-3-(乙基（2,2,2·三氟乙基）胺基）-1-((苯基硫基）甲基）丙胺 基、K乙氧羰基）六氫吡啶-4-基氡基、（lR)-3-((2-氟基乙基）胺 基）-1-((笨基硫基）甲基）丙胺基、（lR)-l-(((4-氟苯基）硫基）甲 基)-3-(嗎福啉-4·基）丙胺基；D1為Η、F、C1或CF3 ; E1為Η、 f 或 ci; υ1 為 η、cn、νο2、F、a、CF3、OCF3、ΝΗ2 或 C(0)NH2 ; 且z1為4-(4-(2-(5-甲基嘍吩-2-基）苯基甲基）六氫吡畊-1-基）苯基 羰基、4-(4-(2-(4-甲硫基苯基）環己-1-稀-1-基曱基）六氫吡畊-1- _ 基）笨基羰基、4-(4-(2-(4-甲硫基苯基）苯基羰基）六氫吡畊-1-基） 笨基羰基、4-(4-((2-(4-甲硫基苯基)吹啶-3-基）甲基）六氫吡喵-1-基）笨基羰基、4-(4-(2-(4-甲硫基笨基）笨基曱基）六氩吡呼-1-基)-苯基羰基、4-(4-(2-(4-(2-(嗎福啉小基）乙氧基）-笨基）笨基曱 基）六氫吡畊-1-基）苯基羰基、4-(4-(2-(嗎福嗒小基）苯基甲基） 六氫吡畊-1-基）苯基羰基、4-(4-(2-(莕-1-基）苯基曱基）六氫吡畊 -1-基）苯基羰基、4-(4-(2-(茶-2-基）苯基甲基）-六氫吡啡-1-基）笨 基羰基或4-(4-(2-(4-苯氧基苯基）苯基甲基）六氫吡畊-1-基）苯 •47- 97313 1337601 基羰基、4-(4-((1-苯基-1H-咪唑-2-基）甲基）六氩吡畊-1-基）苯基 幾基、4-(4-((1-苯基-1Η-°米。坐-5-基）甲基）六氩a比哨 -1-基）笨基鼓 基、4-(2-((笨基f基）胺基）苯基甲基）六氫吡，井·丨基）笨基幾 基、4-(4-(2-(苯基）苯基曱基)-4-(2-(二甲胺基）乙氧基))六氫吡啶 -1-基）苯基羰基、4-((2-(苯基）苯基甲基）斗甲氧基六氫吡啶+ 基）本基幾基、4-(4_(2-(苯基）苯基甲基）-4-(2_(嗎福β林-1-基）乙氧 基))六氫吡啶-1-基）苯基羰基、4-(4-(2-(苯基）苯基甲基）六氫吡 畊-1-基）苯基羰基、4-(4-(3-(苯基）苯基甲基）六氫吡畊·1_基）笨 基幾基、4-(4-(2-(4-(苯基）苯基）苯基甲基）六氫υ比_ -1-基）笨基 叛基或4-(4-(2-(苯基）笨基甲基）-4-(2-(六氫p比咬-1-基）乙氧基）） 六鼠**比咬-1-基）苯基幾基。 又另一項具趙實施例係關於具有式（I)之化合物，或其治 療上可接受之鹽、前體藥物或前體藥物之鹽，其中八1為 C(A2); A2 為 Η、F、CN、C(0)0H、C(0)0CH3 或 C(0)NH2 ; B1 為（lR)-2-(二乙胺基）-1-((苯基硫基）甲基）乙胺基、（ir)_3-(二乙胺 基）]-((苯基硫基）甲基）丙胺基、（lR)-3-((2,2-二氟乙基）胺 鲁 基）-1-((苯基硫基）甲基）丙胺基、（lR)-3-(5,6-二氫-1(4Η)-°^咬-1_ 基）-1-((笨基硫基）甲基）丙胺基、（lR)-3-(二異丙基胺基）-1_((笨 基硫基）曱基）丙胺基、（lR)-2-((2-(二曱胺基）乙基）（甲基）胺 基）-1-((笨基硫基）甲基）乙胺基、（lR)-2-(2-(二甲胺基）乙氧 基）-1-((笨基硫基）甲基）乙胺基、（3R)-5=(N-((二甲胺基）曱基羰 基）胺基）小((苯基硫基）甲基）戊基胺基、（lR)-3-(二甲胺 基)-1-((苯基硫基）甲基）丙氧基、（lR)-3·(二甲胺基)-1-((苯基硫 基）曱基）丙胺基、（lS)-3-(二曱胺基）小((苯基硫基）甲基）丙胺 97313 -48· 1337601
基、（lR)-3-(二甲胺基）-3-酮基-1·((嘧啶-2-基硫基）甲基）丙胺 基、（lR)-3·(二曱胺基）各酮基-1-((1，3-〇塞唑-2_基）甲基）丙胺基、 (lR)-3-(二甲胺基）-1-((魂吩-2-基硫基）甲基）丙胺基、（lR)-3-(二甲 胺基）-1-(((4-(三氟甲氧基）苯基）硫基）甲基）丙胺基、（lR)-3-(2,4-二甲基-4,5-二氫-1H-咪唑-1-基）-1-((苯基硫基）甲基）丙胺基、 (lR)-3-(4,4-二甲基_4,5-二氫-1H-咪唑-1-基）-1-((笨基硫基）甲基） 丙胺基、（lR)-5-((l，l-二甲基乙氧基）羰基胺基）-1-((苯基硫基） 甲基）戊基胺基、1-(1,1-二甲基乙氧羰基）六氫吡啶-4-基氧 基、U-二甲基-2-(苯磺醯基）乙胺基、（U-二甲基-2-(苯基硫基） 乙基）胺基、U-二甲基-2-(苯基硫基）乙基、4,4-二曱基六氫吡 啶·1-基、（lR)-3-(2,6-二甲基六氫吡啶-1-基）-1-((苯基硫基）甲基） 丙胺基、（lR)-3-((2R，6S)-2,6·二甲基六氩吡啶-1-基）小((笨基硫 基）甲基）丙胺基、1，1-二甲基-2-(嘧啶-2-基硫基）乙胺基、 (lR)-4-((2R，5S)-2,5-二甲基四氫吡咯-1-基）小((苯基硫基）甲基）丁 基胺基、（lR)-3-((2R，5R)-2,5-二甲基四氫吡咯-1-基）-1-((笨基硫 基）甲基）丙胺基、（lR)-3-(2,5-二甲基四氫吡咯-1-基)-1-((苯基硫 基）甲基）丙胺基、（1尺)-3-((211,53)-2,5-二甲基四氫吡咯-1-基）-1-((笨基硫基）甲基）丙胺基、（lR)-3-((2S，5S)-2,5-二甲基四氫 吡咯-1-基）-1-((苯基硫基）曱基）丙胺基、1，1-二甲基-2-(嘍吩-2-基硫基）乙胺基、（lR)-3-(l,l-二酮基硫代嗎福啉-4-基）-1-((笨基 硫基）甲基）丙胺基、（lR)-3-(二丙基胺基H-((笨基疏基）甲基） 丙胺基、（lR)-3-(二丙基胺基）-1-((苯基硫基）甲基）丙胺基、 (lR)-3-(乙基（2,2,2·三氟乙基）胺基）-1-((笨基硫基）甲基）丙胺 基、1-(乙氧羰基）六氫吡啶-4-基氧基、（lR)-3-((2-氟基乙基）胺 -49- 97313 1337601 基）-1·((苯基硫基）曱基）丙胺基、（lR)-l-(((4-氟苯基）硫基）甲 基）-3-(嗎福啉-4-基）丙胺基；D1為Η、F、C1或CF3 ; E1為Η、 F 或 α; Υ1 為 Η、CN、νο2、F、cn、CF3、OCF3、ΝΗ2 或 c(o)nh2 ; 且Z為4-(4-(2-(本基）本基甲基）-4-(2-(四氮峨洛-1-基）乙氧基）） 六氫吡啶-1-基）笨基羰基、4-(4-((2-(笨基 >比啶-3-基）甲基）六氫 吡畊-1-基）笨基羰基、4-(4-((1-苯基-1H-吡唑-5-基）甲基）六氫吡 畊-1-基）苯基羰基、4-(4-(2-(六氮吡啶-1-基）笨基甲基）六氩吡畊 • -1-基）笨基羰基、4-(4-(2-(吡啶-3-基）苯基）苯基曱基）六氫吡畊 -1-基）笨基羰基、4-(4-(2十奎啉-3-基苯基）苯基曱基）六氫吡畊-1-基）苯基羰基、4-(4-(2-(喹啉-8-基苯基）苯基曱基）六氫吡畊-1-基）笨基羰基、4-(4-(2十塞吩-2-基）苯基甲基)-4·甲氧基六氫吡畊 -1-基）笨基羰基、4-(4-(2-〇·塞吩-2-基）苯基甲基）-六氫吡畊-1-基） 笨基羰基、4-(4-(2-(4-三氟甲氧苯基）苯基甲基）六氩吡畊-1-基） 笨基羰基或4-(4-(2-(4-三氟曱基苯基）笨基曱基）六氫吡畊小 基）笨基羰基。 φ 又另一項具體實施例係關於具有式（I)之化合物，或其治 療上可接受之鹽、前體藥物或前體藥物之鹽，其中A1為 C(A2); A2 為 Η、F、CN、C(0)0H、C(0)0CH3 或 C(0)NH2 : B1 為（lR)-2-(二乙胺基）-1-((苯基硫基）曱基）乙胺基、（lR)-3-(二乙胺 基）-1-((苯基硫基）曱基）丙胺基、（lR)-3-((2,2-二氟乙基）胺 基）-1-((苯基硫基）甲基）丙胺基、（lR)-3-(5,6-二氫-1(4H)-嘴啶-1-基）-1-((苯基硫基）曱基）丙胺基、（lR)-3-(二異丙基胺基）1-((苯基 硫基）甲基）丙胺基、（lR)-2-((2-(二甲胺基）乙基）（曱基）胺 基）-1-((笨基硫基）曱基）乙胺基、（lR)-2-(2-(二甲胺基）乙氣 -50- 97313 1337601 基）-1-((笨基硫基）曱基）乙胺基、（3R)-5-(N-((二甲胺基）甲基羰 基）胺基）-1-((苯基硫基）甲基）戊基胺基、（1R)_3_(二甲胺 基）-1-((苯基硫基）甲基）丙氧基、（lR)-3-(二甲胺基）-1-((苯基硫 基）甲基）丙胺基、（lS)-3-(二甲胺基）-1-((苯基硫基）甲基）丙胺 基、（lR)-3-(二甲胺基）-3-酮基-1-((嘧啶-2-基硫基）甲基）丙胺 基、（lR)-3-(二甲胺基）-3-酮基-1-((1，3-違唑-2-基）甲基）丙胺基、 (lR)-3-(二甲胺基)-1-(0塞吩-2-基硫基）曱基）丙胺基、（lR)-3-(二甲 胺基)-1-(((4-(三氟甲氧基）苯基）硫基）甲基）丙胺基、（lR)-3-(2,4- $ 二曱基-4,5-二氫-1H-咪唑-1-基）-1-((苯基硫基）甲基）丙胺基、 (lR)-3-(4,4-二甲基-4,5-二氫-1H-咪唑-1-基）-1-((苯基硫基）甲基） 丙胺基、（lR)-5-((l，l-二甲基乙氧基）羰基胺基）-1-((笨基硫基） 甲基）戊基胺基、HU-二甲基乙氧羰基）六氫吡啶斗基氧 基、U-二甲基-2-(苯磺醯基）乙胺基、（1，1_二曱基-2-(笨基硫基） 乙基）胺基、U-二甲基-2-(苯基硫基）乙基、4,4-二甲基六氩吡 啶-1-基' (lR)-3-(2,6-二曱基六氫吡啶-1-基）-1·((苯基硫基）曱基） 丙胺基、（lR)-3-((2R，6S)-2,6-二甲基六氩吡啶-1-基）-1-((苯基硫 籲 基）甲基）丙胺基、U-二曱基-2-(嘧啶·2-基硫基）乙胺基、 (lR)-4-((2R，5S)-2,5-二甲基四氫吡咯-1-基）-1-((笨基硫基）甲基）丁 基胺基、（111)-3-((211，511)-2,5-二甲基四氫吡咯-1-基）-1_((苯基硫 基）甲基）丙胺基、（lR)-3-(2,5-二甲基四氫吡咯-1-基)4-((笨基硫 基）甲基）丙胺基、（lR)=3-((2R,5S)-2,5-二甲基西氫，比咯-1-基)-1-((苯基硫基）甲基）丙胺基、（lR)-3-((2S，5S)-2,5-二甲基四氫 叶匕n各-1-基）-1-((苯基硫基）甲基）丙胺基、1,1-二甲基·2·(υ塞喻-2-基硫基）乙胺基、（lR)-3-(l，l-二酮基硫代嗎福啉斗基)小((苯基 97313 •51 - 1337601 硫基）甲基）丙胺基、（lR)-3-(二丙基胺基）-1-((苯基硫基）甲基） 丙胺基、（lR)-3·(二丙基胺基）-1-((苯基硫基）甲基）丙胺基、 (lR)-3-(乙基（2,2,2-三氟乙基）胺基）-1-((苯基硫基）曱基）丙胺 基、K乙氧羰基）六氫吡啶-4-基氧基、（lR)-3-((2-氟基乙基）胺 基）-1-((笨基硫基）曱基）丙胺基、（1R)-1_(((4-氤笨基）硫基）甲 基)-3-(嗎福啉-4-基）丙胺基；D1為Η、F、C1或CF3 ; E1為Η、 f 或 α; υ1 為 η、cn、no2、f、cn、CF3、OCF3、ΝΗ2 或 C(0)NH2 ;
且Z1為4-(4-(2-(1,3-苯并二氧伍園烯-5-基）笨基甲基）六氫吡畊 -1-基）苯基羰基、4-(4-(2-(苯并呋喃-2-基苯基）苯基甲基）六氫吡 畊-1-基）苯基羰基、4-(2-溴基環己小稀-1-基甲基）六氫吡，井· 基）苯基截基、4-(2-漠基環戊-1-稀-1-基甲基）六氫峨〇井小基）笨 基羰基、4-(2-(4-溴笨基）笨基甲基）六氫吡畊-1·基）苯基羰基、 4-(4-(2-(4-氣笨基）環庚-1-稀-1-基甲基）六氫p比呼小基）笨基幾 基、4-(1-(2-(4-氣笨基）環己-1-烯-1·基甲基）-l，2,3,6-四氫p比咬·4_ 基）苯基幾基、4-(4-(2-(4-氣苯基）環己-1-稀-1-基甲基）六氫ρ比喷 -1-基）本基幾基、4-(4-(2-(4-氣苯基）環戍-1-稀-1-基甲基）六氫叶匕 畊-1-基）苯基羰基' 4-(4-(2-(4-氣苯基)環辛·ι·稀·ι·基甲基）六氫 吡畊-1-基）苯基羰基、4-(4-((4-(4-氣苯基)-5,6-二氫-2Η-喊喃-3-基） 甲基）六氫吡畊-1-基）笨基羰基、4-(4-((4-(4-氣笨基）-5,6·二氫-2H-哌喃-3-基）甲基）六氫吡畊小基）苯基羰基、4-(1-((2-(4-氣苯 基)-5,5-一甲基=1-環己-1，缔-1-基）甲基)-i，2,3，(3-四氫p比咬基）笨 基甲基、4-(4-(2-(4-氣苯基）苏-3-基曱基）六氫吡畊基）苯基幾 基、4-(4-(2-(4-氣笨基）峨啶-3-基甲基）六氫吡畊_ι·基）笨基幾 基、4-(4-(3-(4-氣本基）p比咬-4-基曱基）六氩咐p井小基）笨基緩 97313 •52· 1337601 基、4-(4-((4-(4-氣苯基）吡啶-5-基）甲基）六氫吡啡-1-基）苯基羰 基、4-(4-(2-(4-氣笨基）苯基羰基）六氫吡畊-1-基）笨基羰基、 4-(1-(2-(4-氣苯基）笨基環丙-1·基）六氫吡畊-1-基）苯基羰基或 4-(4-(2-(4-氣笨基）苯基甲基）環己-1·烯小基）苯基羰基。 又另一項具體實施例係關於具有式（I)之化合物，或其治 療上可接受之鹽、前體藥物或前體藥物之鹽，其中A1為 C(A2); A2 為 Η、F、CN、C(0)0H、C(0)0CH3 或 C(0)NH2 ; B1 為（lR)-2-(二乙胺基）-1-((笨基硫基）甲基）乙胺基、（lR)-3-(二乙胺 基）-1-((笨基硫基）甲基）丙胺基、（lR)-3-((2,2-二氟乙基）胺 基）-1-((苯基硫基）曱基）丙胺基、（lR)-3-(5,6-二氫-1(4H)-嘧啶-1-基）-1-((苯基硫基）甲基）丙胺基、（lR)-3-(二異丙基胺基)-1-((笨 基硫基）甲基）丙胺基、（lR)-2-((2-(二甲胺基）乙基）（曱基）胺 基）-1-((苯基硫基）甲基）乙胺基、（lR)-2-(2-(二甲胺基）乙氧 基）-1-((苯基硫基）曱基）乙胺基、（3R)-5-(N-((二甲胺基）曱基羰 基）胺基）-1-((苯基硫基）甲基）戊基胺基、（lR)-3-(二甲胺 基）·1-((笨基硫基）曱基）丙氧基、（lR)-3-(二甲胺基）小((笨基硫 _ 基）甲基）丙胺基、（lS)-3-(二曱胺基）小((苯基硫基）甲基）丙胺 基、（lR)-3-(二甲胺基）-3-酮基-1-((嘧啶-2-基硫基）曱基）丙胺 基、（lR)-3-(二甲胺基)-3·酮基-1-((1,3-違唑-2-基）甲基）丙胺基、 (lR)-3-(二甲胺基)-1-((魂吩-2-基硫基）甲基）丙胺基、（lR)-3-(二甲 踪基）-1-(((4-(三氟甲氧基）苯基）硫基）曱基）丙胺基、（lR)-3-(2,4-二甲基-4,5-二氫-1H-咪唑-1-基）-1-((苯基硫基）曱基）丙胺基、 (lR)-3-(4,4-二曱基-4,5-二氫-1H-咪唑-1-基）-1-((笨基硫基）曱基） 丙胺基、（lR)-5-((l，l-二甲基乙氧基）羰基胺基）-1-((苯基硫基） 97313 -53· 1337601
甲基）-戊基胺基、1-(1,1-二甲基乙氧羰基）六氫吡啶-4-基氧 基、1,1-二甲基-2-(苯磺醯基）乙胺基、（1，1-二甲基-2-(苯基硫基） 乙基）胺基、1，1_二甲基-2-(苯基硫基）乙基、4,4-二甲基六氮p比 啶-1-基、（lR)-3-(2,6-二甲基六氫吡啶-1-基）-1·((苯基硫基）甲基） 丙胺基、（lR)-3-((2R，6S)-2,6-二甲基六氫吡啶-1-基）-1-((苯基硫 基）曱基）丙胺基、U-二甲基-2-(嘧啶-2-基硫基）乙胺基、 (lR)-4-((2R，5S)-2,5-二甲基四氫吡咯-1-基)-1-((苯基硫基）甲基）丁 基胺基、（lR)-3-((2R，5R)-2,5-二甲基四氫吡咯-1-基）-1-((笨基硫 基）甲基）丙胺基、（lR)_3-(2,5-二曱基-四氮叶b嘻-1-基）-1-((笨基硫 基）曱基）丙胺基、（111)-3-((211,58)-2,5-二曱基四氫吡咯小基）_1· ((苯基硫基）曱基）丙胺基、（lR)-3-((2S，5S)_2,5-二曱基四氫吡略 -1-基）-1-((苯基硫基）甲基）丙胺基、1，1-二甲基-2七塞吩-2-基硫 基）乙胺基、（lR)-3-(l，l-二酮基硫代嗎福啉-4-基）-1-((笨基硫基） 甲基）丙胺基、（lR)-3-(二丙基胺基）-1-((苯基硫基）甲基）丙胺 基、（lR)-3·(二丙基胺基)-1-((笨基硫基）甲基）丙胺基、（1R)_3·(乙 基(2,2,2-三氟乙基）胺基)小((苯基硫基）甲基）丙胺基、1-(乙氧幾 基）六氫吡啶-4-基氧基、（lR)-3-((2-氟基乙基）胺基）-1-((笨基硫 基）曱基）丙胺基、（lR)-l-(((4-氟苯基）硫基）甲基）·3·(嗎福啉-4-基）丙胺基；D1為Η、F、C1或CF3 ; Ε1為Η、F或Cl; Υ1為Η、 CN、Ν〇2、F、OH、CF3、OCF3、ΝΗ2 或 C(0)NH2 ;且 Ζ1 為 4-(5-(2-(4-氣笨基）笨基甲基）六氫吡咯并[3;4-c]吡咯-2(1H)·基）笨基幾 基、4-(4-(2-(4-氣苯基）苯基甲基）六氩吡畊小基）笨基羰基、 4-(4-(2-(4-氣苯基）笨基甲基）-4-曱氧基六氫吡啶小基）笨基幾 基、4-(4-(2-(4-氣笨基）笨基甲基)-六氩吡畊小基)-3,5-二氟苯基 97313 -54- 1337601
羰基、4-(4-(2-(4-氣笨基）苯基甲基）六氫p比啩小基)_2_氟苯基羰 基、4-(4-(2-(4-氣笨基）苯基甲基）六氩吡畊_ι·基）_3_氟笨基羰 基、2-(4-(2-(4-氣笨基）苯基曱基）六氫ρ比喷小基）峨咬_5·基幾 基、4-(1-(2-(4-氣笨基）笨基曱基）六氮ρ比咬·4·基）苯基幾基、 5-(4-(2-(4-氣笨基）笨基曱基）-六氩吨畊小基）ρ比啶_2-基羰基、 4-(1-(2-(4-氣苯基）苯基甲基)-1，2,3,6-四氫p比咬-4-基）苯基幾基、 4-(4-(2-(環己-1-基胺基）苯基曱基）六氩u比喷_1_基）苯基幾基、 4-(4-(2-環己-1-基苯基甲基）六氫η比畊-U基）笨基羰基、4-(4-(2-(3-氰基苯基）笨基曱基）六氩吡畊-1-基）笨基羰基、4-(4-(2-(2,4-二 氣本基）本基甲基）六氮p比11 井-1-基）笨基缓基、4-(4-(2·(3,4-二氣 苯基）苯基甲基）六氫吡畊-1-基）苯基羰基、4-(4-(2-(2,4-二氟笨 基）苯基曱基）六氫吡畊-1-基）笨基羰基、4-(2-(1,3-二氫-2Η-異吲 哚-2-基）苯基甲基）六氫吡畊-1-基）笨基羰基、4-(4-(3-(1,1-二甲 基乙氧羰基胺基）笨基）六氫吡畊-1-基）苯基羰基、4-(2-(4-(2-(二 曱胺基）乙氧基）笨基）笨基曱基）六氫吡畊-1-基）笨基羰基或 4-(4-(3-(二甲胺基）苯基）六氫p比井-1-基）苯基幾基。 又另一項具體實施例係關於具有式⑴之化合物，或其治 療上可接受之鹽、前體藥物或前體藥物之鹽，其中A1為 C(A2) ; A2 為 Η、F、CN、C(0)OH、C(0)0CH3 或 C(0)NH2 ; B1 為（lR)-2-(二乙胺基）-1-((苯基硫基）曱基）乙胺基、（lR)-3-(二乙胺 基）-1-((笨基琉基）曱基）丙胺基、（lR)-3-((2,2-二氟乙基）胺 基）-1-((笨基硫基）曱基）丙胺基、（lR)-3-(5,6-二氫-1(4H)-嘧啶-1· 基）-1-((苯基硫基）曱基）丙胺基、（lR)-3-(二異丙基胺基）-1-((笨 基硫基）甲基）丙胺基、（lR)-2-((2-(二曱胺基）乙基）（甲基）胺 97313 -55- 1337601 基）-1-((苯基硫基）曱基）乙胺基、（lR)-2-(2-(二曱胺基）乙氧 基）-1-((苯基硫基）甲基）乙胺基、（3R)-5-(N-((二甲胺基）甲基羰 基）胺基）-1-((苯基硫基）甲基）戊基胺基、（lR)-3-(二曱胺 基）-1-((笨基硫基）甲基）丙氧基、（lR)-3-(二甲胺基）-1-((笨基硫 基）甲基）丙胺基、（lS)-3-(二甲胺基）-1-((苯基硫基）甲基）丙胺 基、（lR)-3-(二曱胺基）-3-酮基-1-((嘧啶-2-基硫基）甲基）丙胺 基、（lR)-3-(二曱胺基）-3-酮基-1-((1,3-噻唑-2-基）曱基）丙胺基、 (lR)-3-(二甲胺基塞吩-2-基硫基）甲基）丙胺基、（lR)-3-(二甲 | 胺基)-1-(((4-(三氟甲氧基）笨基）硫基）甲基）丙胺基、（lR)-3-(2,4-二甲基-4,5-二氫-1H-咪唑小基）-1-((笨基硫基）甲基）丙胺基、 (lR)-3-(4,4-二曱基-4,5-二氫-1H-咪唑-1-基）小((苯基硫基）甲基） 丙胺基、（lR)-5-((l，l-二甲基乙氧基）羰基胺基）-1-((苯基硫基） 甲基）戊基胺基、1-(M-二甲基乙氡羰基）六氫吡啶-4-基氧 基、1，1-二甲基-2-(苯磺酿基）乙胺基、（1,1-二甲基-2-(苯基硫基） 乙基）胺基、U-二甲基-2-(苯基硫基）乙基、4,4-二甲基六氫吡 啶-1-基、（lR)-3-(2,6-二甲基六氫吡啶-1-基)-1-((苯基硫基）甲基）φ 丙胺基、（1尺)-3-((211,65)-2,6-二甲基六氫吡啶-1-基）-1-((苯基硫 基）甲基）丙胺基、U-二曱基-2-(嘧啶-2-基硫基）乙胺基、 (lR)-4-((2R，5S)-2,5-二甲基四氫吡咯-1-基）小((苯基硫基）甲基）丁 基胺基、（111)-3-((211,511)-2,5-二甲基四氫吡咯-1-基）-1-((苯基硫 基）甲基）丙胺基、（lR)-3-(2,5-二甲基四氫吡咯-1-基）-1-((苯基硫 基）甲基）丙胺基、（lR)-3-((2R，5S)-2,5-二甲基四氫吡咯-1-基）-1-((苯基硫基）曱基）丙胺基、（lR)-3-((2S，5S)-2,5-二甲基四氩 吡咯-1-基）小((笨基硫基）甲基）丙胺基、U-二曱基-2七塞吩-2- 97313 -56- 1337601 基硫基）乙胺基、（lR)-3-(l，l-二酮基硫代嗎福啉-4-基）-1-((苯基 硫基）甲基）丙胺基、（lR)-3-(二丙基胺基）-1-((苯基硫基）甲基） 丙胺基、（lR)-3-(二丙基胺基）-1-((苯基硫基）甲基）丙胺基、 (1R)_3_(乙基（2,2,2-三氟乙基）胺基）-1-((苯基硫基）曱基）丙胺 基、1-(乙氧羰基）六氫吡啶-4-基氧基、（lR)-3-((2-氟基乙基）胺 基）-1-((苯基硫基）甲基）丙胺基、（lR)-l-(((4-氟苯基）硫基）曱 基)-3-(嗎福啉-4-基）丙胺基；D1為Η、F、C1或CF3 ; E1為Η、 f 或 ci; γ1 為 η、cn、νο2、F、a、CF3、OCF3、ΝΗ2 或 C(0)NH2 ; 且Z1為4-(2-(4-(二甲胺基）苯基）苯基羰基）六氫吡畊基）苯基 籲 幾基、4-(4-(2-(4-(二甲胺基）苯基）苯基曱基）六氩„比_小基）笨 基羰基、4-(4-((2-(4-(二甲胺基）苯基风啶-3-基）曱基）六氫吡畊 -1-基）苯基羰基、4-(4-(2-(5,5-二甲基-2-酮基-1,3-四氫号唑-3-基） 苯基甲基）六氫吡畊-1-基）苯基羰基、4-(4-(2-(4-氟笨基）環戊-1-烯-1-基甲基）六氫吡畊-1-基）苯基羰基、4-(4-(2-(4-氟苯基)-3-氟 苯基甲基）六氫吡畊-1-基）苯基羰基、4-(4-(2-(4-氟笨基）苯基曱 基）/、氣'p井-1-基）本基幾基、4-(4-((2-(4-氣苯基）ι»比咬-3-基）甲 基）六氫比畊-1-基）笨基羰基、4-(2-(異丙基胺基）笨基曱基）·六 氫吡畊-1-基）苯基羰基、4_(4·(2_(4·(異丙基硫基）笨基）苯基甲 基）六氫-1-基）笨基羰基、4-(4-(2-(4-曱氧苯基)環戊-1_稀-ΐ_ 基甲基）六氫被畊-1—基）苯基羰基、4-(4-(2-(3-甲氧苯基）笨基甲 基）六氫峨畊-1-基）笨基羰基、4_(4_(2，(4_甲氧笨基）苯基曱基） 六氩吡畊-1·基）苯基羰基、4-(4-((2-(4-甲氧苯基）吡啶-3·基）甲 基）六氫七井-1-基）笨基羰基、4_(4·甲氧基_4·(2十比啶_3_基）苯基 甲基）六氫峨啶-1-基）笨基羰基、4_(4_(2_(2_甲基斗二氣苯基）苯 97313 -57- 1337601 基曱基）六氫吡畊-1-基）笨基羰基、4-(4-(2-(2-曱基苯基）笨基甲 基）六氫吡畊-1-基）笨基羰基、4-(4-(2-(4-(甲磺醯基)·苯基）甲基） 六氫吡畊-1-基）苯基羰基、4-(4-(2-(4-曱磺醯基苯基）笨基甲基） 六氫吡畊-基）苯基羰基或4-(4-((2-(4-甲磺醯基苯基）吡啶-3-基）甲基）六氬吡畊-1-基）笨基羰基。
又另一項具體實施例係關於具有式（I)之化合物，或其治 療上可接受之鹽、前體藥物或前體藥物之鹽，其中A1為 C(A2); A2 為 Η、F、CN、C(0)0H、C(0)0CH3 或 C(0)NH2 ; B1 為（lR)-2-(二乙胺基）小((苯基硫基）甲基）乙胺基、（lR)-3-(二乙胺 基）-1-((笨基硫基）曱基）丙胺基、（lR)-3-((2,2-二氟乙基）胺 基）-1-((笨基硫基）甲基）丙胺基、（IR)-3-(5,6-二氫-1(4H)-喂啶-1-基）-1-((苯基硫基）甲基）丙胺基、（lR)-3-(二異丙基胺基）-1-((笨 基硫基）曱基）丙胺基、（lR)-2-((2-(二甲胺基）乙基）(甲基）胺 基）-1-((苯基硫基）甲基）乙胺基、（lR)-2-(2-(二曱胺基）乙氧 基）-1-((苯基硫基）曱基）己胺基、（3R)-5-(N-((二甲胺基）甲基羰 基）胺基）-1-((苯基硫基）曱基）戊基胺基、（lR)-3-(二甲胺 基)-1-((苯基硫基）曱基）丙氧基、（lR)-3-(二甲胺基)小((苯基硫 基）甲基）丙胺基、（lS)-3-(二甲胺基）-1-((苯基硫基）甲基）丙胺 基、（lR)-3-(二曱胺基）-3-明基-1-((嘧啶-2-基硫基）曱基）丙胺 基' (lR)-3-(二甲胺基）-3-_基-1-((1,3-4唑-2-基）甲基）两胺基、 (lR)-3-(二甲胺基）-1-(〇塞吩-2-基硫基）甲基）丙胺基、（ir)_3_(二甲 胺基)-1-(((4-(三氟甲氧基）笨基)硫基）曱基）丙胺基、（爪)·；^‘ 二曱基-4,5-二氫-1H-咪唑-1-基）·1·((苯基硫基）曱基）丙胺基、 (lR)-3-(4,4-二甲基-4,5-二氫-1Η-咪〇生-1-基）-ΐ·((苯基硫基）甲基） 97313 -58- 1337601
丙胺基、（1R>5-((1，1-二甲基乙氧基）幾基胺基）_ι_((苯基硫基） 甲基）戊基胺基、1-(1,1-二甲基乙氧幾基）六氩p比咬_4·基氧 基、1,1-二甲基-2-(苯磺醯基）乙胺基、（1，1-二甲基·2·(苯基硫基） 乙基）胺基、1，卜二甲基-2-(笨基硫基）乙基、4,4-二甲基六氫(ί比 啶-1-基、（lR)-3-(2,6-二甲基六氫吡啶-1-基）-1_((苯基硫基）子基） 丙胺基、（lR)-3-((2R，6S)-2,6-二甲基六氫吡啶-1-基）_ι_((笨基硫 基）甲基）丙胺基、1，1-二曱基-2-(绩咬-2-基硫基）乙胺基、 (lR)-4-((2R，5S)-2,5-二曱基四氫吡咯-1-基)小((苯基硫基）甲基）丁 基胺基、（lR)-3-((2R，5R)-2,5^甲基四氫吡咯-1-基）]·((苯基硫 基）甲基）丙胺基、（lR)-3-(2,5-二甲基四氫吡咯-1-基）_ι·((苯基硫 基）曱基）丙胺基、（lR)-3-((2R，5S)-2,5-二甲基四氫吡咯·卜 基）-1-((笨基硫基）甲基）丙胺基、（lR)-3-((2S，5S)-2,5-二甲基四氫 p比略-1-基）-1-((苯基硫基）甲基）丙胺基、1，1-二甲基_2七塞吩·2_ 基硫基）乙胺基、（lR)-3-(l,l-二酮基硫代嗎福啉-4-基）-1-((笨基 硫基）甲基）丙胺基、（lR)-3-(二丙基胺基>1-((笨基硫基）甲基） 丙胺基、（lR)-3-(二丙基胺基）-1·((苯基硫基）曱基）丙胺基、 (lR)-3-(乙基（2,2,2-三氟乙基）胺基）小((苯基硫基）曱基）丙胺 基、1-(乙氧羰基）六氫吡啶-4-基氧基、（lR)-3-((2-氟基乙基）胺 基）-1-((苯基硫基）曱基）丙胺基、（1R)-1_(((4-氟笨基）硫基）曱 基)-3-(嗎福啉-4-基）丙胺基；D1為Η、F、C1或CF3 ; E1為Η ' F 或 Cl; Υ1 為 Η、CN ' N02、F、C卜 CF3、OCF3 ΝΙ-ί2 或 C(0)NK2 ; 且Z1為4-(4-(2-(5-甲基喳吩-2-基）笨基曱基）六氫吡畊-1-基）苯基 羰基、4-(4-(2-(4-曱硫基苯基）環己-1-烯-1-基曱基）六氫吡畊-1-基）笨基羰基、4-(4-(2-(4-甲硫基笨基）笨基羰基）六氫吡畊小基） -59· 97313 1337601 苯基羰基、4-(4-((2-(4-甲硫基苯基比啶-3-基）甲基）六氫吡呼·1-基）苯基羰基、4-(4-(2-(4-甲硫基苯基）苯基甲基）六氫吡畊-1-基）-苯基羰基、4-(4-(2-(4-(2-(嗎福啉-1-基）乙氧基）苯基）笨基甲 基）六氫吡畊-1-基）笨基羰基、4-(4-(2-(嗎福啉-1-基）笨基甲基） 六氫吡畊-1-基）苯基羰基、4-(4-(2-(莕-1-基）笨基甲基）六氫吡畊 -1·基）苯基羰基、4-(4-(2-(莕-2-基）苯基甲基）六氫吡畊-1-基）苯 基羰基或4-(4-(2-(4-笨氧基苯基）笨基曱基）六氫吡畊-1-基）苯 基羰基、4-(4-((1-苯基-1H-咪唑-2-基）甲基）六氫吡畊-1-基）笨基 | 羰基' 4-(4-((1-苯基-1H-咪唑-5-基）甲基）六氫吡畊-1-基）笨基羰 基、4-(2-((笨基曱基）胺基）苯基甲基）六氩吡畊-1·基）笨基羰 基、4-(4-(2-(苯基）苯基甲基)-4-(2-(二曱胺基）乙氧基))六氫吡啶 -1-基）笨基羰基、4-((2-(笨基）苯基甲基）-4-甲氧基六氫吡啶-1-基）苯基羰基、4-(4-(2-(苯基）苯基甲基)-4-(2-(嗎福啉-1-基）乙氧 基))六氫吡啶-1-基）笨基羰基、4-(4-(2-(苯基）苯基甲基）六氫吡 畊-1-基）苯基羰基、4-(4-(3-(苯基）苯基甲基）六氫吡哜-1-基）苯 基羰基、4-(4-(2-(4-(笨基）笨基）苯基甲基）六氫吡嗜-1-基）笨基 φ 羰基或4-(4-(2-(笨基）笨基曱基）-4-(2-(六氩吡啶-1-基）乙氧基）） 六氫吡啶-1-基）苯基羰基。 又另一項具體實施例係關於具有式（I)之化合物，或其治 療上可接受之鹽、前體藥物或前體藥物之鹽，其中A1為 C(A2); A2 為 Η、F、CN、C(0)0H、C(0)0C[I3 或 C(0)NK2 ; B1 為（lR)-2-(二乙胺基）-1-((苯基硫基）曱基）乙胺基、（lR)-3-(二乙胺 基）-1-((苯基硫基）甲基）丙胺基、（lR)-3-((2,2-二氟乙基）胺 基）-K(苯基硫基）甲基）丙胺基、（lR)-3-(5,6-二氫您啶-1- 97313 •60· 1337601 基Η-((苯基硫基）甲基）丙胺基、（lR)-3-(二異丙基胺基）小((笨 基硫基）甲基）丙胺基、（lR)-2-((2-(二甲胺基）乙基）(甲基）胺 基）-1-((苯基硫基）甲基）乙胺基、（lR)-2-(2-(二甲胺基）乙氧 基）-1-((笨基硫基）甲基）乙胺基、（3R)-5-(N-((二甲胺基）曱基羰 基）胺基）-1-((笨基硫基）甲基）戊基胺基、（lR)-3-(二甲胺 基）-1-((苯基硫基）曱基）丙氧基、（lR)-3-(二甲胺基）-1-((苯基硫 基）甲基）丙胺基' (lS)，3-(二甲胺基）-1-((苯基硫基）甲基）丙胺 基、（lR)-3-(二甲胺基）-3-酮基-1-((嘧啶-2-基硫基）曱基）丙胺 基、（lR)-3-(二甲胺基)-3-嗣基-1-((1，3-ι»塞吐-2-基）曱基）丙胺基、 (lR)-3-(二甲胺基)-1-(〇塞吩-2-基硫基）甲基）丙胺基、（lR)-3-(二甲 胺基）-1-(((4-(三氟曱氧基）苯基）硫基）甲基）丙胺基、（1R)_3_(2,4_ 二甲基-4,5-二氫-1H-咪唑-1-基）-1-((笨基硫基）曱基）丙胺基、 (lR)-3-(4,4-二甲基-4,5-二氫-1H-咪唑-1-基）-1-((苯基硫基）甲基） 丙胺基、（lR)-5-((l，l-二曱基乙氧基）擬基胺基）-1-((苯基硫基） 曱基）戊基胺基、1-(1,1-二甲基乙氧羰基）六氫吡啶-4-基氧 基、1,1·二曱基-2-(笨磺醯基）乙胺基、（1，1·二甲基-2-(苯基硫基）φ 乙基）胺基、1，1-二甲基-2-(苯基硫基）乙基、4,4-二甲基六氩吡 咬-1-基、（lR)-3-(2,6-二曱基六氫ρ比咬-1-基）-1-((苯基硫基）曱基） 丙胺基、（1尺)-3-((211，68)-2,6-二甲基六氫1»比咬-1-基）-1-((苯基硫 基）曱基）丙胺基、1，1-二曱基-2-(嘧啶-2-基硫基）乙胺基、 (lR)-4-((2R，5S)-2>二甲基四氫吡咯·1·基）小((苯基硫基）甲基）丁 基胺基、（lR)-3-((2R，5R)-2,5-二甲基四氩吡咯小基）小((苯基硫 基）甲基）丙胺基、（lR)-3-(2,5-二甲基四氫吡咯-1-基)小((苯基硫 基）曱基）丙胺基、（lR)-3-((2R，5S)-2,5-二甲基四氫吡咯小 97313 -61 - 1337601 基）-1-((笨基硫基）甲基）丙胺基、（lR)-3-((2S，5S)-2,5-二甲基四氫 口比洛-1-基）-1-((苯基硫基）甲基）丙胺基、1,1-二甲基_2·(ι»塞吩-2-基硫基）乙胺基、（lR)-3-(l，l-二酮基硫代嗎福β林-4-基）-1-((苯基 硫基）甲基）丙胺基、（lR)-3-(二丙基胺基）-1-((苯基硫基）甲基） 丙胺基、（lR)-3-(二丙基胺基）-1-((苯基硫基）曱基）丙胺基、 (lR)-3-(乙基（2,2,2-三氟乙基）胺基）-1-((苯基硫基）甲基）丙胺 基、1-(乙氧羰基）六氫吡啶-4-基氧基、（lR)-3-((2-氟基乙基）胺 基）-1-((苯基硫基）甲基）丙胺基、（lR)-l-(((4-氟苯基）硫基）甲 基）-3-(嗎福啉-4-基）丙胺基；D1為Η、F、C1或CF3 ; E1為Η、 f 或 ci; υ1 為 η、cn、νο2、F、α、CF3、OCF3、ΝΗ2 或 C(0)NH2 ; 且Z1為4-(4-(2-(苯基）苯基甲基）-4-(2-(四氫吡咯-1-基）乙氧基）) 六氫吡啶-1-基）笨基羰基、4-(4-((2-(苯基）吡啶-3-基）甲基）六氫 吡畊-1-基）苯基羰基、4-(4-((1-苯基-1H-吡唑-5-基）甲基）六氫吡 畊-1·基）笨基羰基、4-(4-(2-(六氫吡啶-1-基）苯基曱基）六氫吡u井 -1-基）笨基羰基、4-(4-(2-(吡啶-3-基）苯基）苯基曱基）六氩吡喷 -1-基）苯基羰基、4-(4-(2十奎啉-3-基苯基）笨基曱基）六氫吡畊+ 基）笨基羰基、4-(4-(2-(喳啉-8-基苯基）苯基甲基）六氩吡畊·ι_ 基）笨基羰基、4-(4-(2-(4吩-2-基）笨基甲基)·4-甲氧基六氫吡u井 -1·基）苯基羰基、4-(4-(2七塞吩-2-基）苯基甲基）六氫吡畊小基） 笨基羰基、4-(4-(2-(4-三氟甲氧苯基）苯基甲基）六氫吡畊+基） 苯基羰基或4-(4-(2-(4-三氟甲基笨基）笨基甲基）六氫吡畊+ 基）笨基幾基。 又另一項具體實施例係關於具有式（I)之化合物，或其治 療上可接受之鹽、前體藥物或前體藥物之鹽，其申Αι為 97313 •62- 1337601 C(A2); A2 為 Η、F ' CN、C(0)0H、C(0)0CH3 或 C(0)NH2 : B1 為（lR)-3-(4-(經胺基幾基）六氫u比咬_i•基)小((苯基硫基）甲基）丙 胺基、（lR)-3-(2-羥基-2-甲基丙基）胺基）-1-((苯基硫基）曱基）丙 胺基、（lR)-3-(4-羥基六氫吡啶小基）小((苯基硫基）甲基）丙胺 基、（3R>3-(3·羥基四氩吡咯-1·基）小((笨基硫基）甲基）丙胺基、 異丙基胺基、（lR)-3-(異丙基胺基）-1-((苯基硫基）甲基）丙胺 基、（1R)-3_(1H-咪唑-1-基)-1-((苯基硫基）曱基）丙胺基、（1R)_3·(異 丙基（曱基）胺基)-1-((苯基硫基）曱基)·丙胺基、（4-甲氧基環己 -1-基）甲基）胺基、（lR)-3-(4-(曱氧亞胺基）六氫峨咬-1-基）-i_((苯 基硫基）曱基）-丙胺基、（lR)-3-(N-甲基-N·羧甲基）胺基)小((笨基 硫基）曱基）丙胺基、（甲基）(環己基）胺基、（甲基）(環己基曱基） 胺基、（lR)-3-(2-甲基-4,5-二氩-1H-味嗅-1-基)-1-((苯基硫基）甲基） 丙胺基、（3R)-3-(N-f基-N-(二甲基羰基甲基）)-1-((苯基硫基）甲 基）丙胺基、（lR)-3-(N-曱基-Ν-(1，1·二甲基乙基）胺基）_1_((笨基硫 基）甲基）丙胺基、（Ν-甲基-N-(l，2-二笨基）胺基）羰基）_Ν·甲胺 基、（Ν-甲基-Ν-((二苯甲基）胺基）羰基)-Ν-甲胺基、（2-甲基Ρ夫％ -3-基）硫基）(1,1-螺丁基）乙胺基、（lR)-3-(N-曱基·Ν-(2-羥乙基）) 胺基）-1-((苯基硫基）甲基）丙胺基、（lR)-3-(N-曱基-Ν-異丙基胺 基)-Η(笨基硫基）曱基）丙胺基、（N-甲基-Ν·(4-甲氡笨基）胺基） 缓基)-Ν-甲胺基、1·曱基-4-(苯基硫基）四氫ρ比洛-3-基胺基、（Ν· 甲基-N-(4-甲基笨基）胺基）幾基)-N-甲胺基、（N·甲基_n_(2-曱基 苯基）胺基）羰基）-N-甲胺基、（lR)-3-(4-甲基六氫，比，井小 基）-1-((苯基硫基）曱基）丙胺基、1-甲基六氫p比咬·4-基氧基、 (N-甲基-N-((S)-1-笨基乙基)胺基）碳基)-N-曱胺基、（N-甲基·N•⑴ -63- 97313 1337601
笨基-2-(4-曱基六氫吡啡-4-基))胺基）擬基）-N-甲胺基、（N-甲基 -N-(l-苯基-2-(嗎福《林·1-基）)胺基）羰基）-N-甲胺基、（N-甲基-N-(l-苯基-2-(N，N-二甲胺基）胺基）幾基)-N-甲胺基、（1R)-1-甲基-2-((苯 基硫基）甲基）乙胺基、（1S)-1-曱基-2-((苯基硫基）曱基）乙胺 基、（lR)_4-(4-甲基六氫吡畊-1-基）-1-((苯基硫基）甲基）丁基胺 基、（lR)-3-(甲基(峨啶-4-基)胺基)-1-((苯基硫基）曱基）丙胺基、 (lR)-5-((曱石黃醯基胺基）-1-((苯基硫基）曱基）戊基胺基、 (lR)-3-(4-(甲磺醯基胺基羰基）六氫吡啶-卜基）-1-((苯基硫基）甲 基）-丙胺基、2-((4-甲基-1,3-嘧唑-2-基）硫基）乙胺基、（N-甲基 -N-(4S氟曱氧苯基）胺基）艘基）-N-甲胺基、（lR)-3-(嗎福啉-4-基胺基）-1-((苯基硫基）甲基）丙胺基、（lR)-3-((2-(嗎福啉斗基） 乙基）胺基）-1-((笨基硫基）曱基）丙胺基、（lR)-3-(嗎福啉-4-基)-3-酮基-1-((2-»塞吩基硫基）甲基）丙胺基、（lR)-3-(嗎福淋冬 基）-1-((13-11塞β坐-2-基硫基）曱基）丙胺基、（lR)-3-(嗎福ρ休-4-基)-1-(01塞吩-2-基硫基）甲基）丙胺基、（lR)-3-(嗎福琳-4-基）-1-((苯 基硫基）甲基）丙胺基、（lR)-3-(嗎福啉-4-基)-1-(((4-(甲氧基）苯基） 硫基）甲基）丙胺基、（lR)-3-(嗎福《林-4-基）-1-(((4-(甲基）苯基）硫 基）甲基）丙胺基、（lR)-3-(嗎福"林-4-基）-1-((笨績酿基）甲基）丙胺 基、（lR)-3-(嗎福《林-4-基）-1-(((4-(三氟甲氧基）苯基）硫基）曱基） 丙胺基·’ D1 為 Η、F、C1 或 CF3 ; E1 為 Η、F 或 Cl ; Y1 為 Η、 CN、N02、F、（Ί、CF3、OCF3、ΝΗ2 或 C(0)NH2 ;且 Ζ1 為 4-(4-(2-(1,3- 笨并二氧伍圜烯-5-基）笨基甲基）六氫ir比》井_ι_基）笨基幾基、 4-(4-(2-(苯并吱喃-2-基苯基）苯基甲基）六氫p比畊_丨_基）苯基幾 基、4-(2-漠基環己-1-稀-1-基甲基）六氫峨π井小基）笨基幾基、 97313 -64- 1337601
4-(2-溴基環戊·ΐ-烯·ι_基甲基）六氫吡畊小基）苯基羰基、4·(2_(4· 溴苯基）苯基甲基）六氫吡畊·1-基）苯基羰基、4-(4-(2-(4-氯笨基） 環庚-1-烯-1-基甲基）六氫吡井小基）苯基羰基、4-(1-(2-(4-氣苯 基）環己-1-烯-1-基甲基）·1，2,3,6-四氩吡啶-4-基）苯基羰基' 4-(4-(2-(4-氣笨基）環己-1-烯-1·基甲基）六氫吡畊_丨_基）笨基羰 基、4-(4-(2-(4-氣苯基）環戊-1-稀-1-基甲基）六氫吡畊·! ·基）苯基 羰基、4-(4-(2-(4-氣苯基）環辛小稀小基甲基）六氫吡畊小基）苯 基Ik基、4-(4-((4-(4-氣笨基)-5,6-二氫-2H-喊喃-3-基）甲基）六氛ρ比 畊-1-基）苯基羰基、4-(4-((4-(4-氣笨基）-5,6-二氫·2Η-哌喃-3-基） 曱基）六氫吡畊小基）苯基羰基、4-(1-((2-(4-氣笨基)-5,5-二甲基 小環己小婦-1-基）甲基）-1，2,3,6-四氫吡啶-4-基）苯基甲基、 4-(4-(2-(4-氣苯基）莕-3-基曱基）六氩吡畊-1-基）_苯基羰基、 4-(4-(2-(4-氣苯基）吡啶-3-基曱基）六氫吡畊-1-基）笨基羰基、 4-(4-(3-(4-氣苯基）吡啶-4-基甲基）六氫吡_ -1-基）笨基羰基、 4-(4-((4-(4-氣苯基）吡啶-5-基）甲基）六氫吡啡-1-基）苯基羰基、 4-(4-(2-(4-氣苯基）笨基幾基）六氫u比》井-1-基）苯基叛基、 4-(1-(2-(4-氣苯基）笨基環丙小基）六氫吡畊-1-基）笨基羰基或 4-(4-(2-(4-氣苯基）苯基甲基）環己-1-烯小基）苯基羰基β 又另一項具體實施例係關於具有式（I)之化合物，或其治 療上可接受之鹽 '前體藥物或前體藥物之鹽，其中Α1為 C(A2): Α2 為 Η、F、CN、C(0)0H、C(0)0C：H3 或 C(0)NH2 ; Β1 為（lR)-3-(4-(經胺基幾基）六氩比咬_i-基)-1-((苯基硫基）甲基）丙 胺基、（lR)-3-(2-羥基-2-甲基丙基）胺基）-1-((苯基硫基）曱基）丙 胺基、（lR)-3-(4-羥基六氫吡啶_ι_基）-1·((笨基硫基）曱基）丙胺 97313 -65· 1337601 基、（3R)-3-(3-羥基四氫吡咯-1·基）小((苯基硫基）甲基）丙胺基、 異丙基胺基、（lR)-3-(異丙基胺基）-1-((苯基硫基）甲基）丙胺 基、（1R>3-(1H-咪唾-1-基)-1-((苯基硫基）f基）丙胺基、（1R)冬(異 丙基（曱基）胺基)-1-((笨基硫基）曱基）-丙胺基、（4-甲氧基環己 -1-基）甲基）胺基、（lR)-3-(4-(甲氧亞胺基）六氫吡啶-i_基）_丨_((笨 基硫基）甲基）-丙胺基、（lR)-3-(N-甲基-N-羧甲基)胺基)小((苯基 硫基）甲基）丙胺基、（曱基)(環己基）胺基、（甲基）(環己基甲基） 胺基、（lR)-3-(2-甲基-4,5-二氫-1H-咪唑-1-基)小((笨基硫基）甲基）_ 丙胺基、（3R)-3-(N-甲基-N-(二甲基羰基曱基))小((笨基硫基）曱 基）丙胺基、（lR)-3-(N-曱基-N-(l，l-二甲基乙基）胺基）小((笨基硫 基）甲基）丙胺基、（N-曱基-N-(l，2-二苯基）胺基）羰基）-N-甲胺 基、（N-甲基-N-((二笨甲基)胺基）幾基）·Ν-甲胺基、（2-甲基呋喃 -3-基）硫基）-(1，1-螺丁基）乙胺基、（lR)-3-(N-甲基-Ν-(2-羥乙基）） 胺基）-1-((苯基硫基）甲基）丙胺基、（lR)-3-(N-甲基-Ν-異丙基胺 基)-1-((苯基硫基）甲基）丙胺基、（N-甲基-N-(4-甲氧苯基）胺基） 羰基)-N-甲胺基、1-甲基-4-(苯基硫基）四氫吡咯-3-基胺基、（Ν· φ 曱基-N-(4-甲基苯基）胺基）幾基)-N-甲胺基、（N-甲基-N-(2-甲基 苯基）胺基）羰基）-N-曱胺基、（lR)-3-(4-甲基六氫吡畊-1-基）-1-((苯基硫基）甲基）丙胺基、1-曱基六氫吡啶-4-基氧基、 (N-甲基-N-((S)-1-苯基乙基)胺基）艘基）-N-曱胺基、（N-甲基-N-(l-本基-2-(4-曱基六氬?比_ -4-基))按基）截基)-N-甲联基、（N-甲基 -N-(l-苯基·2-(嗎福啉-1-基))胺基）幾基）-N-甲胺基、（N-甲基-N-(l-笨基-2-(N,N-二甲胺基）)胺基）羰基）-N-曱胺基、（1R)-1-甲基 -2-((笨基硫基）甲基）乙胺基、（1S)-1-甲基-2-((苯基硫基）甲基） 97313 •66· 1337601 乙胺基、（lR)-4-(4-曱基六氫吡畊小基）_丨_((笨基硫基）甲基）丁基 胺基、（lR)-3-(甲基〇比啶-4-基）胺基）小((笨基硫基）曱基）丙胺 基、（lR)-5-((甲磺醯基胺基）-1-((笨基硫基）甲基）戊基胺基、 (lR)-3-(4-(甲續醯基胺基羰基）六氫，比啶-1-基）_ι·((笨基硫基）甲 基）-丙胺基、2-((4-甲基塞嗤-2-基）硫基）乙胺基曱基 *Ν-(4-二氣曱氧本基）胺基）氣基）-Ν-甲胺基、（ir)_3-(嗎福琳_4_ 基胺基）-1-((苯基硫基）甲基）丙胺基、（lR)-3-((2-(嗎福琳_4_基） 乙基）胺基)-1-((笨基硫基）甲基）丙胺基、（lR)-3-(嗎福琳_4_基)_3-酮基-1-((2--塞吩基硫基）甲基）-丙胺基、（ir)_3_(嗎福琳_4· 基）-1-((1，3-»塞嗤-2-基硫基）曱基）丙胺基、（1尺)_3_(嗎福，林_4_ 基）-1-(0塞吩-2-基硫基）甲基）丙胺基、（ir)_3-(嗎福淋_4·基)_ι·((苯 基硫基）甲基）丙胺基、（lR)-3-(嗎福淋-4-基)-1-(((4-(甲氧基）笨基） 硫基）甲基）丙胺基、（lR)-3-(嗎福琳-4-基）-1-(((4-(曱基）苯基）硫 基）甲基）丙胺基、（lR)-3-(嗎福琳-4-基）-1-((苯磺醯基）·甲基）丙 胺基、（lR)-3-(嗎福啉斗基)-1-(((4·(三氟曱氧基）苯基)硫基）甲基） 丙胺基；D1 為 Η、F、C1 或 CF3 ; E1 為 Η、F 或 Cl ; Y1 為 Η、 CN、Ν02、F、C卜 CF3、〇CF3、ΝΗ2 或 C(0)NH2 ;且 Ζ1 為 4-(5-(2-(4- 氣苯基）苯基甲基）六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基）苯基羰 基、4-(4-(2-(4-氣笨基）苯基曱基）六氫p比·»井·ι_基）笨基叛基、 4-(4-(2-(4-氣苯基）笨基甲基）_4-曱氧基六氫吡啶·ι_基）笨基羰 基、4-(4-(2-(4-氣苯基）笨基甲基）六氫峨τ井小基）_3,5-二氣苯基 羰基、4-(4-(2-(4-氣苯基）笨基甲基）六氫峨畊小基)_2_敗苯基羰 基、4-(4-(2-(4-乳本基）本基甲基）六虱p比哨· ·ι·基）_3_氟苯基叛 基、2-(4-(2-(4-氣苯基）苯基甲基）六氫ρ比畊·ι·基）ρ比咬·5_基羰 -67- 97313 1337601 基、4-(1-(2-(4-氣笨基）苯基曱基）六氫p比咬·4_基）苯基幾基、 5-(4-(2-(4-氣笨基）苯基甲基）六氫p比啡小基）p比咬_2·基幾基、 4-(1-(2-(4-氣苯基）笨基甲基)-1，2,3,6-四氫峨咬-4-基）苯基羰基、 4-(4-(2-(環己-1-基胺基）苯基甲基）六氫p比井基）苯基幾基、 4-(4-(2-環己-1-基笨基甲基）六氫吡畊-1-基）苯基羰基、4-(4-(2-(3-氰基苯基）苯基曱基）六氫吡畊-1-基）笨基羰基、4-(4-(2-(2,4-二 氣苯基）笨基甲基）六氫吡嗜-1-基）苯基羰基、4-(4-(2-(3,4-二氣 苯基）苯基甲基）六氫吡畊-1-基）苯基羰基、4-(4-(2-(2,4-二氟笨 基）苯基曱基）六氫峨畊-1-基）笨基羰基、4-(2-(1,3-二氫-2H-異吲 11 朵-2-基）本基甲基）六鼠p比井-1-基）苯基幾基、4-(4-(3-(1,1-二甲 基乙氧羰基胺基）苯基）六氫吡畊-1-基）笨基羰基、4-(2-(4-(2-(二 甲胺基）乙氧基）苯基）笨基曱基）六氫I»比呼-1-基）苯基幾基或 4-(4-(3-(二曱胺基）苯基）六氫吡〃井-1-基）笨基羰基。 又另一項具體實施例係關於具有式（I)之化合物，或其治 療上可接受之鹽、前體藥物或前體藥物之鹽，其中A1為 C(A2); A2 為 Η ' F、CN、C(0)0H、C(0)0CH3 或 C(0)NH2 ; B1 為（lR)-3-(4-(羥胺基羰基）六氫吡啶-1-基）-1·((笨基硫基）曱基）丙 胺基、（lR)-3-(2-經基-2-曱基丙基）胺基）-1-((苯基硫基）甲基）丙 胺基、（lR)-3-(4-羥基六氫吡啶-1-基）-1-((苯基硫基）甲基）丙胺 基、（3R)-3-(3-羥基四氫吡咯-1·基)-1-((笨基硫基）曱基）丙胺基、 異丙基胺基、（lR)-3-(異丙基胺基）-1-((苯基硫基）甲基）丙胺 基、（lR)-3-(lH-咪唑-1-基)-1-((苯基硫基）曱基）丙胺基、（lR)_3-(異 丙基（曱基）胺基）小((苯基硫基）曱基）丙胺基、（4-曱氧基環己 -1-基）甲基）胺基、（lR)-3-(4-(甲氧亞胺基）六氫吡啶-1-基)小((苯 97313 -68· 1337601 基硫基）甲基）丙胺基、（lR)-3-(N-甲基-N-羧曱基）胺基)-1-((苯基 硫基）甲基）丙胺基、（甲基）(環己基）胺基、（甲基)(環己基甲基） 胺基、（lR)-3-(2-甲基-4,5-二氫-1H-咪唑-1-基）-1-((苯基硫基）甲 基）-丙胺基、（3R)-3-(N-甲基-N-(二甲基羰基曱基）)-1-((笨基硫 基）甲基）丙胺基、（lR)-3-(N-曱基-N-(l，l-二曱基乙基）胺基）-1-((苯基硫基）甲基）丙胺基、（N-甲基-N-(l，2-二笨基）胺基）羰 基)-N-甲胺基、（N-甲基-N-((二笨甲基）胺基）羰基)-N-曱胺基、 (2-曱基呋喃-3-基）硫基）-(1,1-螺丁基）乙胺基、（lR)-3-(N-甲基 $ -N-(2-經乙基）)胺基）-1-((笨基硫基）甲基）丙胺基、（1R)_3-(N-曱基 -N-異丙基胺基）-1-((笨基硫基）曱基）丙胺基、（N-曱基-N-(4-甲氧 笨棊）胺基）羰基）-N-曱胺基、1-甲基-4-(苯基硫基）四氫吡咯-3-基胺基、（N-甲基-N-(4-甲基苯基）胺基）羰基）-N-甲胺基、（N-甲 基-N-(2-曱基笨基）胺基）幾基)-N-甲胺基、（lR)-3-(4-甲基六氫吡 畊-1-基）-1-((苯基硫基）甲基）丙胺基、1-曱基六氫吡啶-4-基氧 基、（N-甲基-N-((S)-1-笨基乙基)胺基）截基)-N-甲胺基、（N-曱基 苯基-2-(4-甲基六氮p比啡-4-基）)胺基）幾基）-N-曱胺基、（N-曱基-N-(l-苯基-2-(嗎福啉-1-基))胺基）羰基）-N-曱胺基、（N-曱基 -N-(l-笨基-2-(N，N-二甲胺基))胺基）羰基）-N-甲胺基、（1R)-1-甲基 -2-((笨基硫基）曱基）乙胺基、（1S)-1-甲基-2-((苯基硫基）甲基） 乙胺基、（lR)-4-(4-甲基六氫吡畊-1-基）-1-((苯基硫基）甲基）丁基 胺基、（lR)-3-(甲基（吡啶-4-基）胺基）-1-((苯基硫基）甲基）丙胺 基、（lR)-5-((甲磺醯基胺基）-1-((苯基硫基）甲基）戊基胺基、 (lR)-3-(4-(曱磺醯基胺基羰基）六氫吡啶·1-基）-1-((笨基硫基）甲 基）丙胺基、2-((4-甲基-1,3-嘧唑-2-基）硫基）乙胺基、（N-甲基 97313 -69- 1337601
-N-(4-三氟甲氧苯基）胺基）羰基）-N-甲胺基、（lR)-3-(嗎福啉-4-基胺基）-1-((苯基硫基）甲基）丙胺基、（lR)-3-((2-(嗎福啉-4-基） 乙基）胺基）小((苯基硫基）甲基）丙胺基、（lR)-3-(嗎福啉-4-基>3-酮基-l-((2-n塞吩基硫基）甲基）-丙胺基、（lR)-3-(鳴福琳-4-基）_1-((1，3-魂°圭-2-基硫基）甲基）丙胺基、（lR)-3-(嗎福林-4_ 基)-卜(0*塞吩-2-基硫基）甲基）丙胺基、（lR)-3-(嗎福啉-4-基)小((苯 基硫基）甲基）丙胺基、（lR)-3-(嗎福啉-4-基)-1-(((4-(甲氧基）苯基） 硫基）曱基）丙胺基、（lR)-3-(嗎福啉-4-基）-1-(((4-(甲基）笨基）硫 基）甲基）丙胺基、（lR)-3-(嗎福啉-4-基）-1-((苯磺醯基）甲基）丙胺 基、（lR)-3-(嗎福啉-4-基）-1-(((4-(三氟甲氧基）苯基）硫基）甲基） 丙胺基；D1 為 Η、F、C1 或 CF3 ; E1 為 Η、F 或 Cl ; Y1 為 Η、 CN、Ν02、F、a、CF3、OCF3、ΝΗ2 或 C(0)NH2 ;且 Ζ1 為 4-(2-(4-(二 甲胺基）苯基）笨基羰基）六氩吡畊-1-基）笨基羰基、4-(4-(2-(4-(二甲胺基）苯基）苯基曱基）六氫吡畊-1-基）笨基羰基、 4-(4-((2-(4-(二甲胺基）苯基）吡啶-3-基）甲基）六氩吡啡-1·基）笨 基羰基、4-(4-(2-(5,5-二甲基-2-酮基-1,3-四氫哼唑-3-基）苯基甲 基）-六氫吡畊-1-基）苯基羰基、4-(4-(2-(4-氟苯基）環戊-1-烯-1-基甲基）六氫吡畊-1-基）苯基羰基、4-(4-(2-(4-氟笨基)-3-氟苯基 甲基）六氫吡畊-1-基）苯基羰基' 4-(4-(2-(4-氟苯基）苯基曱基） 六氫吡啩-1-基）笨基羰基、4-(4-((2-(4-氟苯基）吡啶-3-基）甲基） 六氫吡畊-1-基）笨基羰基、4-(2-(異丙基胺基）苯基甲基）-六氫 峨"井-1-基）苯基羰基、4-(4-(2-(4-(異丙基硫基）苯基）笨基甲基） 六氫吡畊-1-基）苯基羰基、4-(4-(2-(4-甲氧苯基）環戊-1-烯-1-基 甲基）六氫吡喑-1-基）苯基羰基、4-(4-(2-(3-甲氧苯基）苯基甲基） 97313 • 70- 1337601 六氫吡畊-1-基）苯基羰基、4-(4-(2-(4-甲氧苯基）笨基甲基）六氩 吡畊-1-基）笨基羰基、4-(4-((2-(4-甲氧苯基）峨啶-3-基）甲基）六 氫吡畊-1-基）苯基羰基、4-(4-甲氧基_4-(2-〇比啶-3-基）笨基甲基） 六氫吡啶-1-基）苯基羰基、4-(4-(2-(2-甲基-4-二氣笨基）笨基甲 基）六氫峨畊-1-基）苯基羰基、4-(4-(2-(2-甲基苯基）苯基曱基）· 六氫吡畊-1-基）苯基羰基、4-(4-(2-(4-(甲磺醯基)-笨基）甲基）六 氫吡畊-1_基）笨基羰基、4-(4-(2-(4-甲磺醯基苯基）笨基甲基）六 氫吡畊-1-基）苯基幾基或4-(4-((2-(4-甲磺醯基苯基 >比啶·3·基） 甲基）六氫吡畊-1-基）笨基羰基。 又另一項具體實施例係關於具有式（I)之化合物，或其治 療上可接受之鹽、前體藥物或前體藥物之鹽，其中八1為 C(A2) ; Α2 為 Η、F、CN、C(0)0H、C(0)0CH3 或 C(0)NH2 ; Β1 為（lR)-3-(4-(羥胺基羰基）六氫吡啶-i_基）小((苯基硫基）曱基）丙 胺基、（lR)-3-(2-羥基-2-甲基丙基）胺基）小((笨基硫基）甲基）丙 胺基、（lR)-3-(4-羥基六氩吡啶基）_ι_((苯基硫基）甲基）丙胺 基、（3R)-3-(3-羥基四氫吡咯-1-基苯基硫基）甲基）丙胺基、 異丙基胺基、（lR)-3-(異丙基胺基）-1-((苯基硫基）甲基）丙胺 基、（lR)-3-(lH-咪唑-1-基)-1-((笨基硫基）甲基）丙胺基、（1R)_3·(異 丙基（曱基）胺基）-1-((笨基硫基）曱基）丙胺基' (4-甲氧基環己 -1-基）甲基）胺基、（lR)-3-(4-(曱氧亞胺基）六氫吡啶-μ基)小((苯 基硫基）曱基）-丙胺基、（lR)-3-(N-甲基-N-羧甲基）胺基）小((苯基 硫基）甲基）丙胺基、（甲基)(環己基）胺基、（甲基）(環己基曱基） 胺基、（lR)-3-(2-甲基-4,5-二氫-1H-咪唑-1-基）-1-((笨基硫基）甲基） 丙胺基、（3R)-3-(N-甲基况(二曱基羰基甲基))小((笨基硫基）曱 •71 - 97313 1337601 基）丙胺基、（lR)-3-(N-曱基-N-(l，l-二曱基乙基）胺基）-1-((苯基硫 基）曱基）丙胺基、（N-甲基-N-(l，2-二苯基）胺基）羰基）-N-曱胺 基、（N-甲基-N-((二苯甲基）胺基）羰基）-N-甲胺基、（2-甲基呋喃 -3-基）硫基）-(1,1-螺丁基）乙胺基、（lR)-3-(N-甲基-N-(2-羥乙基）） 胺基)-1-((苯基硫基）甲基）丙胺基、（lR)-3-(N-甲基-N-異丙基胺 基)-1-((笨基硫基）曱基）丙胺基、（N-曱基_N-(4-曱氧苯基）胺基） 羰基）-N-曱胺基、1-甲基-4-(笨基硫基）四氫吡咯-3-基胺基、（N-甲基-N-(4-甲基笨基）胺基）幾基）-Ν·甲胺基、（N-甲基-N-(2-甲基 $ 苯基）胺基）羰基）-N-甲胺基、（lR)-3-(4-甲基六氫吡畊-1-基）小((苯基硫基）甲基）丙胺基、1-甲基六氫1»比咬-4-基氧基、 (N-甲基-N-((S)-1-苯基乙基)胺基）幾基)-N-甲胺基、（N-甲基-N-(l-笨基-2-(4-曱基六氩吡喷-4-基))胺基）羰基)-N-曱胺基、（N-甲基 -N-(l-笨基-2-(嗎福啉-1-基）)胺基）羰基）-N-甲胺基、（N-甲基·Ν-(1-苯基-2-(Ν，Ν-二甲胺基))胺基）幾基）-Ν-甲胺基、（R)-l-曱基·2-((笨 基硫基）甲基）乙胺基、（1S)-1-甲基-2-((苯基硫基）甲基）乙胺 基、（lR)-4-(4-曱基六氫吡畊-1-基）-1-((苯基硫基）甲基）丁基胺 _ 基、（lR)-3-(曱基（p比啶-4-基）胺基)-1-((苯基硫基）曱基）丙胺基、 (lR)-5-((甲確酿基胺基(苯基硫基）甲基）戊基胺基、 (lR)-3-(4-(甲磺醯基胺基羰基）六氫吡啶-卜基）_ι_((笨基硫基）甲 基）-丙胺基、2-((4-甲基-1，3-嘍唑-2-基）硫基）乙胺基、（N-甲基 ·Ν-(4-三氟曱氧苯基）胺基）幾基）-N-甲胺基、（lR)-3-(嗎福啉-4= 基胺基）-1-((苯基硫基）甲基）丙胺基、（lR)-3-((2-(嗎福啉-4-基） 乙基）胺基）-1-((笨基硫基）甲基）丙胺基、（lR)-3-(嗎福啉-4-基）-3-酮基-1-((2-噻吩基硫基）甲基）丙胺基、（ir)_3-(嗎福啉-4- 97313 -72· 1337601 基）-l-((l，3-嘍唑-2-基硫基）甲基）丙胺基、（ir)_3_(嗎福啉_4_ 基)-1-((17塞吩-2-基硫基）甲基）丙胺基、（ir)-3-(嗎福琳_4-基）-1-((苯 基硫基）甲基）丙胺基、（lR)-3-(嗎福淋-4-基)-1-(((4-(甲氧基）笨基） 硫基）甲基）丙胺基、（lR)-3-(嗎福琳-4-基）-1-(((4-(甲基）苯基）硫 基）甲基丙胺基、（lR)-3-(嗎福〃林-4-基）-1-((笨續酿基）甲基）丙胺 基、（lR)-3-(嗎福琳-4-基）-1-(((4-(三氟甲氧基）苯基）硫基）甲基） 丙胺基，D1為Η、F、C1 或 CF3 ; E1 為 Η、F 或 Cl ; Y1 為 Η、 CN ' Ν〇2、F ' a、CF3' OCF3、ΝΗ2 或 C(0)NH2 ;且 ζ1 為 4-(4-(2-(5- 曱基1^塞吩-2-基）苯基曱基）六氫p比p井小基）笨基幾基、4_(4_(2-(4-甲硫基笨基）環己-1-烯-1-基甲基）六氫1»比，井-1-基）笨基幾基、 4-(4-(2-(4-甲硫基苯基）苯基幾基）六氫p比τ»井_1_基）笨基幾基、 4-(4-((2-(4-甲硫基苯基）p比咬-3-基）甲基）六氫p比畊_ι·基）笨基魏 基、4-(4-(2-(4-甲硫基笨基）笨基甲基）六氫p比畊小基）笨基羰 基、4-(4-(2-(4-(2-(嗎福啉-1·基）乙氧基）笨基）笨基曱基）六氫吡 畊-1-基）苯基羰基、4-(4-(2-(嗎福啉小基）苯基甲基）六氫吡π井小 基）苯基幾基、4-(4-(2-(茶-1-基）笨基甲基）六氫ρ比<»井_1_基）笨基 羰基、4-(4-(2-(莕-2-基）苯基甲基）六氫吹畊_ι_基）笨基羰基或 4-(4-(2-(4-苯氧基苯基）苯基甲基）六氫峨畊_ι_基）苯基羰基、 4-(4-((1-笨基-1H-咪嗤-2-基）甲基）六氫p比啡小基）笨基毅基' 4-(4-((1-苯基-1H-咪唑-5-基）甲基）六氫峨啡-1-基）苯基羰基' 4-〇((苯基甲基）胺基）苯基曱基）六氫？比"并小基）苯基羰基、 4-(4-(2-(苯基）苯基甲基）-4-(2-(二曱胺基）乙氧基）)六氫吡啶小 基）笨基羰基、4-((2-(苯基）苯基甲基）-4-甲氧基六氫吡啶小基） 苯基幾基、4-(4-(2-(苯基）苯基曱基）-4-(2-(嗎福淋-1-基）乙氧基)) •73· 97313 1337601 六氫吡啶-1-基）苯基羰基' 4-(4-(2-(苯基）苯基甲基）六氩吡畊小 基）苯基羰基、4-(4-(3-(苯基）苯基甲基）六氫吡啡-1-基）苯基羰 基、4-(4-(2-(4-(苯基）笨基）苯基甲基）六氫τ»比畊-1-基）苯基羰基 或4-(4-(2-(苯基）苯基甲基）-4-(2-(六氫吡啶-1-基）乙氧基）)六氫 吡啶-1-基）苯基羰基》 又另一項具體實施例係關於具有式（I)之化合物，或其治 療上可接受之鹽、前體藥物或前體藥物之鹽，其中A1為 C(A2); A2 為 Η、F、CN、C(0)0H、C(0)0CH3 或 C(0)NH2 ; B1 為（lR)-3-(4-(經胺基羰基）六氫吡啶-1-基)-1-((苯基硫基）甲基）丙 胺基、（lR)-3-(2-羥基-2-甲基丙基）胺基）-1-((笨基硫基）甲基）丙 胺基、（lR)-3-(4-羥基六氫吡啶-1-基）-1-((苯基硫基）甲基）丙胺 基、（3R)-3-(3-羥基四氫吡咯-1-基)4-((苯基硫基）甲基）丙胺基、 異丙基胺基、（lR)-3-(異丙基胺基）-1-((苯基硫基）甲基）丙胺 基、（1R>3-(1H-咪唑-1·基）-1-((苯基疏基）甲基）丙胺基、（ir)_3·(異 丙基（甲基）胺基)-1-((笨基硫基）曱基）丙胺基、（4-甲氧基環己 •1-基）甲基）胺基、（lR)-3-(4-(曱氧亞胺基）六氫吡啶-1-基）_1_((苯 基硫基）曱基）丙胺基、（lR)-3-(N-甲基-N-羧甲基）胺基）-1-((笨基 硫基）甲基）丙胺基、（甲基)(環己基）胺基、（甲基)(環己基甲基） 胺基、（lR)-3-(2-曱基·4,5-二氫-1H-咪唑小基）-1-((笨基硫基）曱 基）-丙胺基、（3R)-3-(N-甲基-N-(二甲基羰基甲基）)-1-((笨基硫 基）曱基）丙胺基、（1Ρ、)-3-(Ν-甲基-N-(l，l-二曱基乙基）胺 基）-1-((苯基硫基）曱基）丙胺基、（N-甲基-Ν-(1，2·二苯基）胺基） 羰基）-Ν-甲胺基、（Ν·曱基-Ν-((二苯甲基）胺基）幾基）-Ν-甲胺 基、（2-甲基呋喃-3-基)硫基)-(1,1-螺丁基）乙胺基、（lR)-3-(N-甲 97313 • 74· 1337601 基-N-(2-羥乙基）)胺基）-1-((笨基硫基）甲基）丙胺基、（1r)_3_(n_ 甲基-N-異丙基胺基）-1-((苯基硫基）曱基）丙胺基、（N_甲基_N_(4_ 甲氡苯基）胺基）羰基)-Ν·曱胺基、1-甲基-4-(苯基硫基）四氫吡 咯-3-基胺基、（N-曱基-N-(4-甲基笨基）胺基）羰基）-N-甲胺基、 (N-甲基-N-(2-甲基笨基）胺基）幾基)·Ν-甲胺基、（lR)-3-(4·甲基六 氫吡畊-1-基）小((笨基硫基）曱基）丙胺基、1-曱基六氫吡啶_4-基氧基、（N-甲基-N-((S)-1-笨基乙基）胺基）羰基）-N-曱胺基、（N· 甲基-N-(l-笨基-2-(4-甲基六氫吡'井-4-基）)胺基）幾基）-N-曱胺 | 基、（N-甲基-N-(l-苯基-2-(嗎福啉-1-基）)胺基）羰基）-N-甲胺基、 (N-甲基-N-(l-苯基-2-(N，N-二曱胺基）)胺基）幾基）-N-甲胺基、 (1R)-1-甲基-2-((苯基硫基）甲基）乙胺基、（1S)-1-甲基-2-((苯基硫 基）甲基）乙胺基、（lR)-4-(4-曱基六氫吡哨小基）-1-((笨基硫基） 曱基）丁基胺基、（lR)-3-(甲基（吡啶-4-基）胺基）-1-((苯基硫基） 甲基）丙胺基、（lR)-5-((甲磺醯基胺基)-1-((苯基硫基）甲基）戊基 胺基、（lR)-3-(4-(甲磺醯基胺基羰基）六氫吡啶-1-基苯基硫 基）甲基）-丙胺基、2-((4-甲基-1，3->»塞嗤-2-基）硫基）乙胺基、（N- _ 曱基-Ν-(4-三氟曱氧笨基）胺基）羰基）-Ν-曱胺基、（lR)-3-(嗎福 p林-4-基胺基）-1-((苯基硫基）甲基）丙胺基、（lR)-3-((2-(嗎福淋-4· 基）乙基）胺基）-1-((笨基硫基）甲基）丙胺基、（lR)-3-(嗎福啉-4-基）-3-酮基-H(2-嘍吩基硫基）甲基）丙胺基、（lR)-3-(嗎福啉-4-基唑-2-基硫基）曱基）丙胺基、（1R>3=(嗎福啉4-基）-1-(01塞吩-2-基硫基）曱基）丙胺基、（lR)-3-(嗎福啉-4-基）-1-((苯 基硫基）甲基）丙胺基、（lR)-3-(嗎福啉-4-基)-1-(((4-(甲氧基）苯基） 硫基）甲基）丙胺基、（lR)-3-(嗎福啉-4-基）-1-(((4-(甲基）苯基）硫 97313 -75· 1337601
基）甲基）丙胺基、（lR>3-(嗎福啉-4-基）-1-((苯磺醯基）甲基）丙胺 基、（lR)-3-(嗎福淋-4-基）-1-(((4-(三氟甲氧基）苯基）硫基）甲基） 丙胺基；D1 為 Η、F、C1 或 CF3 ; E1 為 Η、F 或 Cl ; Y1 為 Η、 CN、Ν〇2、F、C卜 CF3、OCF3、ΝΗ2 或 C(0)NH2 ;且 Ζ1 為 4-(4-(2-(苯 基）苯基甲基）-4-(2-(四氫p比洛-1-基）乙氧基))六氫U比咬·卜基）苯 基羰基、4-(4-((2-(苯基）吡啶-3-基）甲基）六氫吡呼小基）苯基羰 基、4-(4-((1-苯基-1H-吡唑-5-基）甲基）六氫峨畊-1-基）苯基羰 基、4-(4-(2-(六氫ρ比咬-1-基）苯基甲基）六氫p比畊-1·基）笨基羰 基、4-(4-(2-〇比咬-3-基）苯基）笨基甲基）六氫吡畊小基）笨基羰 基' 4-(4-(2-〇奎淋-3-基笨基）苯基甲基）六氫p比畊·ι·基）苯基幾 基、4_(4-(2·(峻4 -8-基苯基）苯基甲基）六氫π比·»井-1-基）苯基幾 基、4-(4-(2十塞吩-2-基）笨基甲基)-4-甲氧基六氫吡畊-1·基）笨基 羰基、4-(4-(2十塞吩-2-基）苯基甲基）六氫吡畊-1-基）笨基羰基、 4-(4-(2-(4-三氟甲氣笨基）笨基甲基）六氩比》»井小基）笨基叛基 或4-(4-(2-(4-三氟甲基-笨基）苯基甲基）六氩峨畊-卜基）苯基羰 基。 又另一項具體實施例係關於具有式（I)之化合物，或其治 療上可接受之鹽、前體藥物或前體藥物之鹽，其中Αι為 C(A2); A2 為 Η、F、CN、C(0)0H、C(0)0CH3 或 C(〇)NH2 ; B1 為（lR)-3-((lS，4S)-2-氧-5-氮雙環并[2.2.1]庚-5-基）-1-((笨基硫基）甲 基）丙胺基 ' (lR)-3-((lR，4R)-2-氧-5-氤雙環并[2.2.1]庚-5-基)-i-((苯 基硫基）甲基）丙胺基、（1R)_3-酮基-3-(—氣四圓-1-基）·ι_((笨基 硫基）甲基）丙胺基、（lR)-3-酮基-3-(環丁基胺基）-1-((苯基硫基） 甲基）丙胺基、（lR)-3-酮基-3-(環丙胺基）小((笨基硫基）曱基）丙 97313 -76- 1337601
胺基、（lR)-3-酮基-3-(二甲胺基）-1-((笨基硫基）甲基）丙胺基、 (lR)-3-酮基-3-(二甲胺基）小((苯磺醯基甲基）甲基）丙胺基、 (lR)-3-剩基-3-( 一甲胺基）-1-((喷咬-1-基硫基）甲基）丙胺基、 (lR)-3-酮基-3-((l，l-二甲基乙基）胺基）-1-((笨基硫基）甲基）丙胺 基、（lR)-3-_基-3-(二異丙基胺基）·1·((笨基硫基）甲基）丙胺 基、（lR)-3-酮基-3-(1，1-二酮基硫代嗎福啉-4-基）-1-((苯基硫基） 甲基）丙胺基' (lR)-3-鋼基-3-(N-曱基-N-(l，l-二甲基乙基）胺 基）-1-((苯基硫基）甲基）丙胺基' (lR)-3-酮基-3-(六氫吡啶-1-基）-1-((笨基硫基）甲基）丙胺基、（lR)-3-酮基-3-胺基小((笨基硫 基）甲基）丙胺基、（lR)-3-酮基-3-(甲胺基）-1-((苯基硫基）甲基） 丙胺基、（lR)-3-酮基-3-(4-甲基六氫吡畊-1·基）-1-((苯基硫基）甲 基）丙胺基、（lR)-3-酮基-3-(嗎福啉-1-基）-1-((笨基硫基）曱基）丙 胺基、（lR)-3-嗣基-3-(2-(嗎福林-1-基）乙基)-1-((笨基硫基）甲基） 丙胺基、（2-笨氧基乙基）胺基、4-(1-(笨基甲基）六氫p比咬-4-基）胺基、4-(1-(苯基曱基）六氫吡啶-4-基）甲胺基、（4-笨基-1，3-嘍唑-2-基硫基）乙胺基、（lR，2S)-2-(苯基硫基）環己-1-基胺基、 (lS,2R)-2-(苯基硫基）環己-1-基胺基、2-(笨基硫基）環戊基胺 基、2-(苯基硫基）乙氧基、2-(苯基硫基）乙胺基、2-(苯磺醯基） 乙胺基、（1R)-1_((苯基硫基）曱基）-3·(嗎福啉-4-基）丙胺基、 (1R)-1·((苯基硫基）甲基)-3-((2,2,2-三氟乙基）胺基）丙胺基、‘(笨 磺醯基）四氫呋喃-3-基胺基、4-(苯基硫基）四氫呋喃-3-基胺 基、（lR)-l-((苯基硫基）曱基)-3-((2,2,2-三良乙基）胺基）丙胺基、 (1SH-((笨基硫基）甲基）丙胺基、（1R)-1-((笨基硫基）甲基)-3-(吡 啶-4-基硫基）丙胺基、（lR)-l-((苯基硫基）甲基）-3-(硫代嗎福啉 -77- 97313 1337601 -4-基）丙胺基、（lR)-l-((苯基硫基）甲基）-3-(六氩吡畊-1-基）丙胺 基、（lR)-l-((苯基硫基）甲基）-3-((2-(吡啶-2-基）乙基）胺基）丙胺 基、（lR)-l-((苯基硫基）甲基）-3-((吡啶-4-基甲基）胺基）丙胺基、 (lR)-l-((苯基硫基）甲基）·3·(吡啶-3-基胺基）丙胺基、（lR)4-((笨 基疏基）甲基）-3-(四氫吡咯-1-基胺基）丙胺基）、（lR)-l-((苯基硫 基）甲基）-3-(2H-四唑-5-基）丙胺基、（lR)-l-((笨基硫基）曱 基)-3-(四氫p比洛-1-基）丙胺基、（lR)-l-((苯基硫基）甲基)3-((u比咬 -2-基甲基）胺基）丙胺基、（lS)-2-(苯基硫基）-1·(吡啶-3-基甲基） 乙胺基、（3S，4R)-(苯基硫基）四氫吡咯-4-基胺基、2-(笨基硫 $ 基）-U-螺丁基乙胺基、2-(苯基硫基）-1，1-螺乙基乙胺基、2-(苯 基硫基）-U-螺戊基乙胺基、六氫吡啶-4-基氧基、（1-丙基六 氫吡啶-4-基）甲胺基、哌喃-4-基胺基、2七比啶-4-基硫基）乙胺 基、2-(嘴咬-2-基硫基）乙胺基、1，1-螺丁基-2-(笨基硫基）乙基、 2-〇塞吩-2-基硫基）乙胺基、硫基哌喃-4-基胺基、（lR)-3-(2-(2H-四唑-3-基）四氫吡咯-1-基）-1-((苯基硫基）甲基）丙胺基、 (lR)-3-(3-(2H-四唑-3-基）一氮四圜-1-基）小((苯基硫基）甲基）丙 鲁 胺基或2-(1,3-嘍唑-2-基硫基）乙胺基；D1為Η、F、C1或CF3 ; E1 為 Η、F 或 Cl ; Y1 為 Η、CN、N〇2、F、Cl、CF3、OCF3、 仰2或匸(0)仙2;且乙1為4-(4-(2-(1，3-笨并二氧伍圜烯-5-基）苯基 甲基）六氫吡畊-1-基）苯基羰基、4-(4-(2-(笨并呋喃-2-基笨基） 笨基曱基）六氫呲4 -1-基）苯基羰基、4-(2-溴基環己-1-炼-i-基 曱基）六氫吡畊-1-基）苯基羰基、4-(2-溴基環戊小烯-1-基曱基） 六氫吡畊-1-基）笨基羰基、4-(2-(4-溴苯基）苯基甲基）六氫吡畊 -1-基）苯基幾基' 4-(4-(2-(4-氣苯基)環庚小稀+基甲基）六氫p比 97313 •78· 1337601
"井-1-基）苯基羰基、4-(1-(2-(4-氣苯基）環己-1-烯-1-基甲 基）-1，2,3,6-四氫吡啶_4-基）苯基羰基、4-(4-(2-(4-氣苯基）環己-1-烯小基甲基）六氫吡畊_丨-基）苯基羰基、冬(4_(2·(4·氣苯基)環戊 -1-稀-1-基甲基）六氫吡畊基）苯基羰基、4_(4_(2_(4_氣笨基）環 辛-1-稀-1-基甲基）六氩吡畊_丨_基）苯基羰基、4-(4-((4·(4_氣苯 基）-5,6-二氫-2Η-哌喃-3-基）甲基）六氫吡畊-1-基）苯基羰基、 4-(4-((4-(4-氣笨基）_5,6·二氫_2Η·«痕喃·3_基）甲基）六氫吡畊小基） 苯基鼓基、4-(1-((2-(4·氣苯基）-5,5-二甲基-1-環己-1·稀-1-基）曱 基）-1，2,3,6·四氫吡啶-4-基）苯基甲基、4-(4-(2-(4-氣苯基）莕-3-基 曱基）六氫吡畊小基）笨基羰基、4-(4-(2-(4-氣苯基)吡啶-3-基甲 基）六氩吡4 -1-基）苯基羰基、4-(4-(3-(4-氣苯基）吡啶-4-基曱基） 六氫吡畊-1-基）苯基羰基、4-(4-((4-(4-氣苯基 >比啶·5·基）甲基） 六氫吡喷-1-基）笨基羰基、4-(4-(2-(4-氣苯基）笨基羰基)六氩吡 畊-1-基）苯基羰基、4-(1-(2-(4-氣苯基）苯基環丙-1-基）六氫吡畊 -1-基）笨基羰基或4-(4-(2-(4-氣苯基）苯基甲基）環己-1-烯-1-基） 苯基幾基。 又另一項具體實施例係關於具有式（I)之化合物，或其治 療上可接受之鹽、前體藥物或前體藥物之鹽，其中A1為 C(A2) ; A2 為 Η、F、CN、C(0)0H、C(0)0CH3 或 C(0)NH2 ; B1 為（lR)-3-((lS，4S)-2-氧-5-氮雙環并[2_2.1]庚-5-基）-1-((笨基硫基）曱 基)-丙胺基、（lR)-3-((lR，4R)-2-氧-5-氮雙環并[2.2.1]庚-5-基)-1-((笨 基硫基）甲基）丙胺基、（lR)-3-酮基-3-(—氮四圜-1-基）-1-((笨基 硫基）甲基）丙胺基、（lR)-3-酮基-3-(環丁基胺基）-1-((苯基硫基） 甲基）丙胺基、（lR)-3-酮基-3-(環丙胺基）-1-((苯基硫基）甲基）丙 97313 -79- 1337601
胺基、（lR)-3-酮基-3-(二甲胺基）-1-((笨基硫基）甲基）丙胺基、 (lR)-3-酮基-3-(二曱胺基）-1-((笨磺醯基曱基）曱基）丙胺基、 (lR)-3-酮基-3-(二甲胺基）-1-((嘧啶_丨·基硫基）甲基）丙胺基、 (lR)-3-酮基-3-((1,1-二甲基乙基）胺基）((笨基硫基）甲基）丙胺 基、（lR)-3-酮基-3-(二異丙基胺基）_1-((苯基硫基）曱基）_丙胺 基、（lR)-3-酮基-3-(1,1-二酮基硫代嗎福啉_4-基）-1-((苯基硫基） 甲基）丙胺基、（lR)-3-酮基-3-(N-曱基-N-(l,l-二曱基乙基）胺 基）-1-((苯基硫基）曱基）-丙胺基、（lR)-3-酮基-3-(六氫吡啶-1-基）-1-((苯基硫基）甲基）丙胺基、（lR)-3-酮基-3-胺基-1-((笨基硫 基）甲基）丙胺基、（1R>3-晒基-3-(曱胺基）-1-((苯基硫基）甲基） 丙胺基、（lR)-3-酮基-3-(4-曱基六氩吡畊_ι·基）·ι_((笨基硫基）曱 基）-丙胺基、（lR)-3-酮基-3-(嗎福淋-1-基）-1-((苯基硫基）甲基） 丙胺基、（lR)-3-酮基-3-(2-(嗎福啉-1-基）乙基）小((苯基硫基）甲 基）丙胺基、（2-笨氧基乙基）胺基、4-(1-(苯基曱基）六氫1»比**定-4-基)胺基、4-(1-(笨基曱基）六氫吡啶-4-基）甲胺基、（4-苯基-1,3-•塞唑-2-基硫基）乙胺基、（111^)-2-(笨基硫基）環己-1-基胺基、 (lS，2R)-2-(笨基硫基）¾己-1-基胺基、2-(笨基硫基）環戊基胺 基、2-(苯基硫基）乙氧基、2-(苯基硫基）乙胺基、2-(苯磺醯基） 乙胺基、（lR)-l-((苯基硫基）曱基）-3-(嗎福啉-4-基）丙胺基、 (lR)-l-((苯基硫基）曱基)-3-((2,2,2-三氟乙基)胺基）丙胺基、4·(笨 績酿基）四氮咬喊-3-基胺基、4-(苯基硫基）四氫咬°南-3-基胺 基、（lR)-l-((苯基硫基）甲基)-3-((2,2,2-三氟乙基)-胺基）丙胺基、 (lS)-l-((苯基硫基）甲基）丙胺基、（lR)-l-((笨基硫基）曱基)-3-〇»比 咬-4-基硫基）丙胺基、（lR)-l-((本基硫基）甲基）-3-(硫代嗎福琳 97313 • 80 - 1337601 -4-基）丙胺基、（lR)-l-((苯基硫基）甲基）-3-(六氫吡畊-1-基）丙胺 基、（lR)-l-((苯基硫基）甲基）各((2-(吡啶-2-基）乙基）胺基）丙胺 基、（lR)-l-((笨基硫基）甲基)-3-(〇此啶-4-基甲基）胺基）丙胺基、 (lR)-l-((笨基硫基）甲基）-3-(吡啶-3-基胺基）丙胺基、（lR)-l-((苯 基硫基）甲基）-3-(四氫吡咯-1-基胺基）丙胺基）、（lR)-l-((苯基硫 基）甲基）-3-(2H-四唑-5-基）丙胺基、（lR)-l-((苯基硫基）曱 基)-3-(四氫吡咯-1-基）丙胺基、（1R)-1-((苯基硫基）甲基）·3-((吡啶 -2-基甲基）胺基）丙胺基、（lS)-2-(笨基硫基）-1-(吡啶_3-基甲基）$ 乙胺基、（3S，4R)-(苯基硫基）四氩吡咯-4·基胺基、2·(苯基硫 基）-1，1-螺丁基乙胺基、2-(苯基硫基）-1,1-螺乙基乙胺基、2-(苯 基硫基）-1,1-螺戊基乙胺基、六氫p比咬-4-基氧基、（1-丙基六 氫吡啶-4-基）甲胺基、哌喃-4-基胺基、2十比啶-4-基硫基）乙胺 基、2-(嘧啶-2-基硫基）乙胺基、1，1-螺丁基-2-(笨基硫基）乙基、 2七塞吩-2-基硫基）乙胺基、硫基略喃-4-基胺基、（lR)-3-(2-(2H-四唑-3-基）四氫吡咯-1-基）-1-((笨基硫基）甲基）丙胺基、 (lR)-3-(3-(2H-四唑-3-基）一氮四圜-1-基）-1-((苯基硫基）甲基）丙 φ 胺基或2-(1,3-嘍唑-2-基硫基）乙胺基；D1為Η、F、Cl或CF3 ; E1 為 Η、F 或 Cl ; Y1 為 Η、CN ' N02、F、Cl、CF3、OCF3、 NH2或C(0)NH2 ;且z1為4-(5-(2-(4-氣笨基）苯基甲基）六氩吡咯 并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基）苯基羰基、4-(4-(2-(4-氣笨基）笨基曱基） 六氫吡畊-1-基）笨基羰基、4-(4-(2-(4-氣苯基）苯基甲基)-4-甲氧 基六氫吡啶-1-基）苯基羰基、4-(4-(2-(4-氣苯基）苯基甲基)-六氫 峨畊-1-基)-3,5-二氟苯基羰基、4-(4-(2-(4-氣苯基）苯基甲基）六 氫峨畊-1-基）-2-氟笨基羰基、4-(4-(2-(4-氣苯基）苯基甲基）六氫 97313 -81- 吡畊-1-基)-3-氟苯基羰基、2-(4-(2-(4-氣苯基）苯基甲基）六氫吡 畊-1-基Η啶-5-基羰基、4-(1-(2-(4-氣苯基）苯基f基）六氫吡啶 -4-基）苯基叛基、5-(4-(2-(4-氯苯基）苯基甲基）六氫吨1!井]_基） 叶匕咬-2-基叛基、4-(1-(2-(4-氣苯基）笨基甲基）-1，2,3,6-四氫p比咬_4_ 基）苯基幾基、4-(4-(2-(環己-1-基胺基）苯基甲基）六氫p比!》井_ι_ 基）苯基羰基、4-(4-(2-環己-1-基笨基甲基）六氫吡畊小基）苯基 羰基、4-(4-(2-(3-氣基笨基）笨基曱基）六氫吡喷-1-基）笨基羰 基、4-(4-(2-(2,4-二氣笨基）苯基甲基）六氫u比啩-1-基）苯基羰 基、4-(4-(2-(3,4-二氣苯基）笨基甲基）六氩p比畊-1·基）笨基羰 基、4-(4-(2-(2,4-二I笨基）笨基甲基）六氫吡畊小基）笨基羰 基、4-(2-(1,3-二氫-2H-異基）笨基曱基）六氩u比》»井-1-基） 笨基幾基、4-(4-(3-(1，1-二甲基乙氧幾基胺基）苯基）六氫ρ比井-1-基）苯基羰基、4-(2-(4-(2-(二甲胺基）乙氧基）苯基）苯基甲基）六 氫吡畊-1-基）苯基羰基或4-(4-(3-(二甲胺基）笨基）六氫吡畊-1-基）笨基羰基。 又另一項具體實施例係關於具有式（I)之化合物，或其治 療上可接受之鹽、前體藥物或前體藥物之鹽，其中A1為 C(A2); A2 為 Η、F、CN、C(0)〇H、C(0)0CH3 或 C(0)NH2 ; B1 為（lR)-3-((lS，4S)-2-氧-5_氮雙環并[2.2.1]庚-5-基）-1-((苯基硫基）甲 基）丙胺基、（lR)-3-((lR，4R)-2-氧-5-氮雙環并 P.2.1]庚-5-基)-1-((笨 基硫基）曱基）-丙胺基、（lR)-3-綱基-3-(—氮四圜-1-基）-1-((苯基 硫基）甲基）丙胺基、（lR)-3-酮基-3-(環丁基胺基)-1-((苯基硫基） 甲基）丙胺基、（lR)-3-胴基-3-(環丙胺基)-1-((笨基硫基）甲基）丙 胺基、（lR)-3-酮基-3-(二曱胺基)小((苯基硫基）甲基）丙胺基、 1337601
(lR)-3-酮基-3-(二曱胺基）-1-((苯磺醯基甲基）甲基）丙胺基、 (lR)-3·酮基-3-(二曱胺基）-1-((嘧啶小基硫基）甲基）丙胺基、 (lR)-3-酮基-3·((1，1-二甲基乙基）胺基）小((苯基硫基）曱基）丙胺 基、（lR)-3-酮基-3-(二異丙基胺基）_1_((苯基硫基）甲基）_丙胺 基、（lR)-3-酮基-3-(1,1-二酮基硫代嗎福啉-4-基）-1-((苯基硫基） 甲基）丙胺基、（lR)-3-酮基-3-(N-曱基-N-(l，l-二甲基乙基）胺 基）-1-((本基硫基）甲基）-丙胺基、（lR)-3-網基-3-(六氮p比咬-1-基）-1-((苯基硫基）甲基）丙胺基、（lR)-3-酮基-3-胺基-1-((苯基硫 基）f基）丙胺基、（lR)-3-酮基-3-(曱胺基）-1-((苯基硫基）甲基） 丙胺基、（lR)-3-酮基-3-(4-甲基六氩吡畊小基）-1-((苯基硫基）曱 基）丙胺基、（lR)-3-酮基-3-(嗎福琳-1-基）-1-((苯基硫基）甲基）丙 胺基、（lR)-3-酮基-3-(2-(嗎福啉-1-基）乙基)-1_((苯基硫基）甲基） 丙胺基、（2-苯氧基乙基）胺基、4-(1-(笨基曱基）六氫吡啶·4· 基）胺基、4-(1-(苯基曱基）六氫峨咬-4-基）甲胺基' (4-笨基-ΐ，3-嘍唑-2-基硫基）乙胺基、（lR，2S)-2-(笨基硫基）環己-1-基胺基、 (lS，2R)-2-(苯基硫基）環己-1-基胺基、2-(苯基硫基）環戊基胺 基、2-(本基硫基）乙乳基、2-(本基硫基）乙胺基、2-(笨續酿基） 乙胺基、（lR)-l-((苯基硫基）甲基）-3-(嗎福琳-4-基）丙胺基、 (lR)-l-((苯基硫基）甲基）-3-((2,2,2-三氟乙基）胺基）丙胺基、4-(笨 確醯基）四氫吃°南-3-基胺基、4-(苯基硫基）四氫i»H3·基胺 基、（lR)-l-((苯基硫基）甲基)-3-((2,2,2-三氟乙基)胺基）丙胺基、 (lS)-l-((苯基硫基）甲基）丙胺基、（lR)-l-((苯基硫基）甲基)·3々比 咬-4-基硫基）丙胺基、（lR)-l-((苯基硫基）曱基)·3·(硫代嗎福淋 -4-基）丙胺基、（lR)-l-((苯基硫基）曱基)-3-(六氫峨ρ井_丨_基）丙胺 97313 • 83 -
基、（lR)-l-((苯基硫基）甲基）-3-((2-(吡啶-2-基）乙基）胺基）丙胺 基、（1R)-1·((苯基硫基）甲基)-3-((峨啶-4-基甲基）胺基）丙胺基、 (1R)-1-((苯基硫基）甲基)-3-(吡啶-3-基胺基）丙胺基、（lR)-l-((苯 基硫基）甲基）-3-(四氫吡咯-1-基胺基）丙胺基）、（lR)-l-((笨基硫 基）曱基）-3-(2Η-四唑-5-基）丙胺基、（lR)-l-((苯基硫基）甲 基）-3-(四氫吡咯-1-基）丙胺基、（lR)-l-((苯基硫基）曱基）-3-((吡啶 -2-基曱基）胺基）丙胺基、（lS)-2-(笨基硫基）-1-(吡啶-3-基甲基） 乙胺基、（3S，4R)-(苯基硫基）四氫吡咯-4-基胺基、2-(苯基硫 基）-1，1-螺丁基乙胺基、2-(苯基硫基）-1，1-螺乙基乙胺基、2-(苯 基硫基）-1，1-螺戊基乙胺基、六氩u比咬-4-基氧基、（1-丙基六 虱比咬-4-基）甲胺基、喊喊-4-基胺基、2-(ι»比咬-4-基硫基）乙胺 基、2-(嘧啶-2-基硫基）乙胺基、1，1-螺丁基-2-(苯基硫基）乙基、 2-(嘍吩-2-基硫基）乙胺基、硫基哌喃-4-基胺基、（lR)-3-(2-(2H-四唑-3-基）四氫吡咯-1-基）小((苯基硫基）甲基）丙胺基、 (lR)-3-(3-(2H-四唑-3-基）一氮四圜-1-基）-1-((笨基硫基）甲基）丙 胺基或2-(1,3-違唑-2-基硫基）乙胺基；D1為Η、F、C1或CF3 ; E1 為 Η、F 或 Cl ; Y1 為 Η、CN、N02、F、Cl、CF3、OCF3、 NH2或C(0)NH2 ;且Zi為4-(2-(4-(二甲胺基）苯基）笨基羰基）六氫 峨喑-1-基）苯基羰基、4-(4-(2-(4-(二曱胺基）苯基）笨基甲基）六 氫峨畊-1-基）笨基羰基、4-(4-((2-(4-(二甲胺基）苯基 >比啶·3_基） 甲基）六氫吡畊小基）苯基羰基、4-(4-(2-(5,5-二甲基·2-鲷基-1,3-四氫吟嗅-3-基）苯基甲基）六氫吡岍-1-基）苯基羰基、4_(4·(2_(4· 氟笨基）環戊-1·烯-1-基曱基）六氫吡，井-1_基）苯基羰基、 4-(4-(2-(4-氟苯基>3-氟苯基甲基）六氫吡畊-1-基）苯基羰基、 97313 -84- 1331601
4-(4-(2-(4-氟苯基）苯基曱基）六氫p比p井-1-基）笨基幾基、 4-(4-((2-(4-氟苯基）吡啶-3-基）甲基）六氫吡畊-1-基）笨基幾基、 4-(2-(異丙基胺基）苯基甲基）六氫吡畊-1-基）笨基幾基、 4-(4-(2-(4-(異丙基硫基）笨基）笨基曱基）六氫吡啩小基）苯基羰 基' 4-(4-(2·(4-甲氧苯基)環戊-1-烯-1-基甲基）六氩ϋ比p井·ι_基）苯 基羰基、4-(4-(2-(3-甲氧苯基）苯基甲基）六氩吡畊-1-基）苯基羰 基、4-(4-(2-(4-曱氧苯基）苯基甲基）六氩吡畊-1-基）笨基羰基、 4-(4·((2-(4-甲氧苯基）吡啶-3-基）曱基）六氫吡畊-1-基）苯基羰 基、4-(4-甲氧基_4-(2十比啶-3-基）苯基甲基）六氩吡啶-1-基）笨基 羰基、4-(4-(2-(2-甲基-4-二氣笨基）笨基甲基）六氩吡畊-i_基）苯 基羰基、4-(4-(2-(2-甲基笨基）笨基曱基）六氫吡啩-1-基）笨基羰 基、4-(4-(2-(4-(甲磺醯基）笨基）甲基）六氫吡畊-1-基）苯基羰 基、4-(4-(2-(4-曱磺醯基苯基）笨基曱基）六氫吡畊-1-基）笨基羰 基或4-(4-((2-(4-甲磺醯基笨基）吡啶-3-基）甲基）六氫吡啡-1-基） 苯基羰基》
又另一項具體實施例係關於具有式（I)之化合物，或其治 療上可接受之鹽、前體藥物或前體藥物之鹽，其中A1為 C(A2); A2 為 Η、F、CN、C(0)0H、C(0)0CH3 或 C(0)NH2 ; B1 為（lR)-3-((lS，4S)-2-氧-5-氮雙環并[2.2.1]庚-5-基）-1-((笨基硫基）曱 基）丙胺基、（lR)-3-((lR，4R)-2-氧-5-氮雙環并[2.2.1]庚-5-基)-1-((苯 基硫基）甲基）丙胺基、（lR)-3-酮基-3-(—氮四園-1-基）-1-((笨基 硫基）甲基）丙胺基、（lR)-3-酮基-3-(環丁基胺基）-1-((笨基硫基） 甲基）丙胺基、（lR)-3-酮基-3-(環丙胺基)-1-((苯基硫基）甲基）丙 胺基、（lR)-3-酮基-3-(二曱胺基）-1-((苯基硫基）甲基）丙胺基、 97313 -85- Ι33!601 (lR)-3-酮基-3-(二甲胺基）-1-((苯磺醯基甲基）甲基）丙胺基、 (lR)-3-酮基-3-(二曱胺基）·ι_((嘧啶小基硫基）曱基）丙胺基、 (lR)-3-酮基-3-((1,1-二甲基乙基）胺基）_丨_((笨基硫基）甲基）丙胺 基、（lR)-3-酮基-3-(二異丙基胺基）4_((苯基硫基）甲基）丙胺 基、（lR)-3-酮基-3-(1,1-二酮基硫代嗎福啉冰基）]·((苯基硫基） 曱基）丙胺基、（lR)-3-酮基-3-(N-甲基-N-(l，l-二甲基乙基）胺 基）-1-((笨基硫基）甲基）丙胺基、基_3_(六氫吡啶 基)-1-((苯基硫基）甲基）丙胺基、（1R)_3_酮基_3_胺基·丨_((苯基硫 基）T基）丙胺基、（1R>3-酮基-3-(甲胺基）-1-((苯基硫基）甲基） 丙胺基、（lR)-3-酮基-3-(4-甲基六氩吡畊小基）]·((苯基硫基）甲 基）丙胺基、（lR)-3-酮基-3-(嗎福啉-1·基）_ι·((苯基硫基）甲基）丙 胺基、（lR)-3-酮基-3-(2-(嗎福啉-1-基）乙基）_丨_((笨基硫基）甲基） 丙胺基、（2-苯氧基乙基）胺基4-(1-(苯基甲基）六氫吡啶冬基） 胺基、4-(1-(苯基曱基）六氫吡啶-4-基）甲胺基、（4-苯基·ι，3_,塞 唑-2-基硫基）乙胺基、（lR，2S)-2-(笨基硫基）環己·ι·基胺基' (lS，2R)-2_(笨基硫基）環己-1-基胺基' 2-(笨基硫基）環戊基胺 基、2-(苯基硫基）乙氧基、2-(笨基硫基）乙胺基、2-(苯磺醯基） 乙胺基、（lR)-l-((笨基硫基）甲基）-3-(嗎福p林-4-基）丙胺基、 (lR)-l-((苯基硫基）甲基)-3-((2,2,2-三敗乙基）胺基）丙胺基、4-(笨 確S&基）四氫嗅响-3-基胺基、4-(笨基硫基）四氩咬喃_3-基胺 基、（叫-1-((苯基硫基）曱基)-3-((2,2,2-三氟乙基)-胺基）丙胺基、 (lS)-l-((苯基硫基）甲基）丙胺基、（lR)-l-((笨基硫基）甲基)_3-(ρ比 啶-4-基硫基）丙胺基、（lR)-l-((苯基硫基）甲基）-3-(硫代嗎福》林 -4-基）丙胺基、（lR)-l-((笨基硫基）甲基)-3·(六氫?比井-1-基）丙胺 97313 -86 · Ι337ΰ01 基、（1R)-1-((苯基硫基）甲基）-3-((2-(吡啶-2-基）乙基）胺基）丙胺 基、（lR)-l-((苯基硫基）甲基）-3-((吡啶-4-基甲基）胺基）丙胺基、 (lR)-l-((苯基硫基）甲基）-3-〇比咬-3-基胺基）丙胺基、（lR)-l-((苯 基硫基）甲基）-3-(四氫吡咯-1-基胺基）丙胺基）、（lR)-l-((苯基硫 基）甲基）-3-(2H-四唑-5-基）丙胺基、（lR)-l-((苯基硫基）甲 基）-3-(四氫吡咯-1-基）丙胺基、（lR)-l-((笨基硫基）甲基）-3·((吡啶 -2-基甲基）胺基）丙胺基、（lS)-2-(笨基硫基）-1-(吡啶-3-基甲基） 乙胺基、（3S，4R)-(苯基硫基）四氫吡咯-4-基胺基、2-(笨基硫 基）-1,1-螺丁基乙胺基、2-(苯基硫基）-1,1-螺乙基乙胺基、2-(笨 基硫基）-1，1-螺戊基乙胺基、六氣p比咬-4-基氧基、（1-丙基-六 氫吡啶-4-基）甲胺基、哌喃-4-基胺基、2-(吡啶-4-基硫基）乙胺 基、2-(哺啶-2-基硫基）乙胺基、1,1-螺丁基-2-(苯基硫基）乙基、 2-〇塞吩-2-基硫基）乙胺基、硫基哌喃-4-基胺基、（lR)-3-(2-(2H-四唑-3-基）四氫吡咯小基）小((苯基硫基）甲基）丙胺基、 (lR)-3-(3-(2H-四唑·3-基）一氮四園小基）小((苯基硫基）甲基）丙 胺基或2-(l,3-u塞唑-2-基硫基）乙胺基；D1為Η、F、C1或CF3 ; E1 為 Η、F 或 Cl ; Y1 為 Η、CN、N〇2、F、Cl、CF3、〇CF3、 NH2或C(0)NH2 ;且z1為4-(4-(2-(5-甲基嘧吩-2-基）苯基曱基）六 氫吡畊-1-基）苯基羰基、4-(4-(2-(4-曱硫基苯基）環己-1-烯·ι_基 曱基）六氫吡畊-1-基）笨基羰基、4-(4-(2-(4-曱硫基苯基）笨基羰 基）六氫吡啡-1·基）苯基羰基、4-(4-((2-(4-甲硫基笨基）吡啶-3-基）甲基）六氫吡畊-1-基）苯基羰基、4-(4-(2-(4-甲硫基苯基）苯基 甲基）六氩吡畊-1-基）苯基羰基、4-(4-(2-(4-(2-(嗎福啉-1-基）乙氧 基）笨基）笨基曱基）六氫吡畊-1-基）笨基羰基、4-(4-(2-(嗎福啉 97313 • 87 · 1337601 -1·基）苯基甲基）六氫吡畊-1-基）笨基羰基、4-(4-(2-(茶-1-基）笨 基甲基）六氫吡畊-1-基）笨基羰基、4_(4-(2-(莕-2-基）苯基甲基） 六氫咐啡-1-基）苯基羰基、4-(4-(2-(4-苯氧基苯基）笨基甲基）六 氫吡畊-1-基）笨基羰基、4-(4-((1-笨基-1H-咪唑-2-基）甲基）六氫 吡畊-1-基）笨基羰基、4-(4-((1-笨基·1Η-咪唑-5-基）甲基）六氫吡 ρ井-1-基）笨基羰基、4-(2-((苯基曱基）胺基）苯基甲基）六氫吡畊 -1·基）笨基羰基、4-(4-(2-(苯基）苯基曱基)-4-(2-(二甲胺基）乙氧 基))六氫吡啶小基）苯基羰基、4-((2-(笨基）笨基甲基）-4-曱氧基 六氫吡啶小基）苯基羰基、4-(4-(2-(苯基）苯基甲基）-4-(2-(嗎福 琳-1-基）乙氧基))六氫吡啶-丨_基）苯基羰基、4-(4-(2-(笨基）苯基 曱基）六氫吡畊-1-基）苯基羰基、4-(4-(3-(苯基）苯基曱基）六氫 咕嗜-1-基）笨基羰基、4-(4-(2-(4-(苯基）苯基）苯基甲基）六氫吡 11井-1-基）苯基羰基或4-(4-(2-(苯基）苯基甲基）-4-(2-(六氫吡啶·1_ 基）乙氧基))六氮ρ比咬-1-基）苯基幾基。 又另一項具體實施例係關於具有式（I)之化合物，或其治 療上可接受之鹽、前體藥物或前體藥物之鹽，其中A1為 C(A2) ; A2 為 Η、F、CN、C(0)OH、C(0)OCH3 或 C(0)NH2 ; B1 為（lR)-3-((lS，4S)-2-氧-5-氮雙環并[2.2.1]庚-5-基)-1-((苯基硫基）曱 基）丙胺基、（lR)-3-((lR，4R)-2-氧-5-氤雙環并[2.2.1]庚-5-基)-1-((笨 基硫基）甲基）丙胺基、（lR)-3-酮基-3-(—氮四圜-1-基）-1-((苯基 硫基）甲基）丙胺基、（lR)-3-_基-3-(環丁基胺基)小((笨基硫基） 甲基）丙胺基、（lR)-3-_基_3-(環丙胺基)-1-((苯基硫基）甲基）丙 胺基、（lR)-3-酮基-3-(二甲胺基）_1_((苯基硫基）甲基）丙胺基、 (lR)-3-酮基-3-(二甲胺基）-1-((苯磺醯基曱基）曱基）丙胺基、 97313 *88- 1337601 (lR)-3-酮基-3-(二甲胺基）-1-((嘧啶_1_基硫基）曱基）丙胺基、 (lR)-3-酮基-3-((1,1-二曱基乙基）胺基）-1-((苯基硫基）甲基）丙胺 基、（lR)-3-酮基-3-(二異丙基胺基）-1-((苯基硫基）甲基）丙胺 基、（lR)-3-酮基-3-(1,1-二酮基硫代嗎福啉-4-基）-1-((苯基硫基） 甲基）丙胺基、（lR)-3-酮基-3-(N-甲基-N-(l，l-二甲基乙基）胺 基）-1-((苯基硫基）甲基）丙胺基、（lR)-3-酮基-3-(六氫吡啶-1-基）-1-((苯基硫基）甲基）丙胺基、（lR)-3-酮基-3-胺基-1-((苯基硫 基）甲基）丙胺基、（lR)-3-酮基-3-(曱胺基）-1-((苯基硫基）甲基）籲 丙胺基、（lR)-3-酮基-3-(4-甲基六氩吡畊-1-基)-1-((笨基硫基）甲 基）丙胺基、（lR)-3-酮基-3-(嗎福啉-1-基）-1-((笨基硫基）甲基）丙 胺基、（lR)-3-酮基-3-(2-(嗎福啉-1-基）乙基)-1-((苯基硫基）甲基） 丙胺基、（2-笨氧基乙基）胺基、4-(1-(笨基曱基）六氫吡啶-4-基）胺基、4-(1-(苯基曱基）六氫吡啶-4-基）甲胺基、（4-苯基-1，3-嘧唑·2-基硫基）乙胺基、（lR，2S)-2-(苯基硫基)環己-1-基胺基、 (lS,2R)-2-(苯基硫基）環己-1-基胺基、2-(苯基硫基）環戊基胺 基、2-(苯基硫基）乙氧基、2-(苯基硫基）乙胺基、2-(苯續醯基）鲁 乙胺基、（lR)-l-((苯基硫基）甲基）-3-(嗎福"林-4-基）丙胺基、 (lR)-l-((苯基硫基）曱基)-3-((2,2,2-三氟乙基）胺基）丙胺基、4-(苯 靖醒基）四氫1"夫β南-3-基胺基、4-(苯基硫基）四氫17夫β南_3_基胺 基、（lR)-l-((苯基硫基）甲基)-3-((2,2,2-三氟乙基）胺基）丙胺基、 (lS)-l-((苯基疏基）曱基）丙胺基、（lR)-l-((笨基硫基）甲基)·3七比 啶-4-基硫基）丙胺基、（lR)-l-((苯基硫基）甲基）_3·(硫代嗎福淋 -4-基）丙胺基、（lR)-l-((笨基硫基）甲基）-3-(六氫峨井小基）丙胺 基、（lR)-l-((苯基硫基）甲基)-3-((2-〇比啶-2-基）乙基）胺基）丙胺 97313 • 89 - 1337601
基、（lR)-l-((苯基硫基）甲基)-3-((吡啶-4-基甲基）胺基）丙胺基、 (lR)-l-((苯基硫基）曱基）-3-(吡咬-3-基胺基）丙胺基、（lR)-l-((苯 基硫基）甲基）-3-(四氫吡咯-1-基胺基）丙胺基）、（lR)-l-((苯基硫 基）甲基）-3-(2H-四唑-5-基）丙胺基、（lR)-l-((苯基硫基）甲 基）-3-(四氫吡咯-1-基）丙胺基、（1R)-卜((苯基硫基）甲基)-3-((tf比啶 -2-基甲基）胺基）丙胺基、（lS)-2-(苯基硫基）-1-(吡啶-3-基曱基） 乙胺基、（3S，4R)-(本基硫基）四氮P比洛-4-基胺基、2-(苯基硫 基）-1，1-螺丁基乙胺基、2-(本基硫基）-1，1-螺乙基乙胺基、2-(苯 基硫基）-1,1-螺戊基乙胺基、六氣比咬-4-基氧基、（1-丙基六 氫吡啶-4·基）甲胺基、哌喃-4-基胺基、2七比啶-4-基硫基）乙胺 基、2-(。密啶-2-基硫基）乙胺基、1，1_螺丁基_2-(苯基硫基）乙基' 2-(噻吩-2-基硫基）乙胺基、硫基哌喃-4-基胺基、（lR)-3-(2-(2H-四唑-3-基）四氫吡咯-1-基）-1-((苯基硫基）曱基）丙胺基、 (lR)-3-(3-(2H-四唑-3-基）一氮四圜-1-基）-1-((苯基硫基）甲基）丙 胺基或2-(1,3-嘍唑-2·基硫基）乙胺基；D1為Η、F、C1或CF3 ; E1 為 Η、F 或 Cl ; Y1 為 Η、CN、NO:、F、Cl、CF3、OCF3、 NH2或C(0)NH2 ;且Z1為4-(4-(2-(苯基）苯基甲基）斗(2-(四氫吡咯 -1-基）乙氧基）)六氫吡啶-1-基）苯基羰基、4-(4-((2-(苯基）峨啶-3-基）甲基）六氫吡畊_1_基）苯基羰基、4-(4-((卜笨基-1H-吡唑-5-基） 甲基）六氫吡畊-1-基）笨基羰基、4-(4-(2-(六氫吡啶-1-基）苯基甲 基）六氫吡嘈-1-基）苯基羰基、4-(4-(2-㈣啶-3-基）苯基）苯基甲 基）六氫吡畊-1-基）笨基羰基、4-(4-(2十查啉-3·基苯基）苯基曱 基）六氫吡畊-1-基）笨基羰基、4-(4-(2-(喳啉-8-基苯基）苯基曱 基）六氩吡畊-1-基）笨基羰基、4-(4-(2七塞吩-2-基）笨基甲基）-4- 97313 -90- 1337601 曱氧基六氮17比°井-1-基）苯基幾基、4-(4-(2-(ι»塞吩-2-基）苯基甲基） 六氫吡嗜-1-基）笨基羰基、4-(4-(2-(4-三氟甲氧苯基）苯基曱基） 六氫吡畊-1-基）苯基羰基或4-(4-(2-(4-三氟甲基-苯基）笨基曱 基）六氫吡畊-1-基）苯基羰基。 又另一項具體實施例係關於具有式（I)之化合物，其係為
Ν-(4-(4-((1，Γ-聯笨基）-2-基甲基）六氫吡畊-1-基）苯甲醯 基）-4-(((lR)-3-(二甲胺基）-1-((苯基硫基）曱基）丙基）胺基）-3-硝 基苯續酿胺， I Ν-(4-(4-((4·-氣基（1，1'_聯苯基）·2-基）曱基）六氫吡呼小基）笨甲 醯基）-4-(((lR)-3-(二曱胺基）-1-((苯基硫基）甲基）丙基）胺基）-3-确基笨績醢胺， 4-(((lR)-3-(二甲胺基）-1-((苯基硫基）曱基）丙基）胺基）-N-(4-(4-((41-甲氧基（1，Γ-聯苯基）-2-基）甲基）六氫吡啫-1-基）苯甲醯 基）-3-硝基苯磺醯胺， 4-(((lR)-3-(二甲胺基）-1-((苯基硫基）甲基）丙基）胺基）-N-(4-(4-((4'-氟基（Ι,Γ-聯苯基）-2-基）甲基）六氫吡畊-1-基）苯甲醯 籲 基）-3-硝基苯磺醯胺， 4-(((lR)-3-(二曱胺基）-1-((笨基硫基）甲基）丙基）胺基）-N-(4-(4-((4，-(甲硫基）(1，1，-聯苯基）-2-基）曱基）六氫吡畊-1-基）笨曱 醯基）-3-硝基苯磺醯胺， N-((4-(((lR)-3-(二甲胺基)-1-((苯基硫基）甲基）丙基)胺基)冬確 基苯基）磺醯基）-4-(4-(4'-苯基聯笨-2-基甲基）六氫吡畊-1-基）苯甲醯胺， 4-(((lR)-3-(二甲胺基）-1-((笨基硫基）甲基）丙基）胺基)-3-硝基 97313 -91 - 1337601 •N-(4-(4-((4’-苯氧基（1，Γ-聯苯基)-2-基）甲基）六氩吡畊-1-基）苯甲 醯基）苯磺醯胺， Ν-(4-(4-((1，Γ-聯苯基）-2-基甲基）六氫吡畊-1-基）笨甲醯 基）-4-((1,1-二甲基-2-(笨基硫基）乙基）胺基>3-硝基苯磺醯胺， Ν-(4-(4-((1，1·-聯苯基）-2-基曱基）六氫吡呼-1·基）笨曱醯 基）-4-(((lR)-3-(嗎福啉-4-基）-1-((苯基硫基）甲基）丙基）胺基）-3-确 基笨績醢胺， Ν-(4-(4·((1，Γ-聯笨基）-2-基曱基）六氫吡畊-1-基）苯甲醯基）-3- ^ 硝基-4-((2-(笨基硫基）乙基）胺基）苯磺醯胺， N-(4-(4-((4i-氣基（1，Γ-聯苯基)-2-基）甲基）六氩吡畊小基）笨甲 酿基）-3-瑞基-4-((2-(笨基硫基）乙基）胺基）苯續酿胺， N-(4-(4-((4'-氣基（1，Γ-聯笨基)-2-基）甲基）六氫吡畊-1-基）笨甲 酿基）-4-(((lR)-3-(嗎福啉-4-基）-1-((笨基硫基）曱基）丙基）胺基）-3-硝基笨磺醯胺， N-(4-(4-((4'-氣基（1，Γ-聯苯基）-2-基）甲基）六氩吡畊·1·基）笨甲 醯基）-4-((1，1-二甲基-2-(苯基硫基）乙基）胺基）-3-硝基笨磺醯 _ 胺， N-(4-(4-((4'-氯基（Ι,Γ-聯笨基）-2-基）甲基）六氫吡畊-1-基）笨甲 醯基）-4-(((111)-4-(二曱胺基）-1-((苯基硫基）甲基）丁基）胺基）-3_ 硝基苯磺醯胺， N-(4-(4-((4'-氣基（Ι,Γ-聯笨基）-2-基）甲基）六氫吡呼-1-基）笨甲 醯基）-4-(((lR)-5-(二曱胺基）小((苯基硫基）甲基）戊基）胺基）·3· 硝基苯磺醯胺， N-(4-(4f-氟基（1，Γ-聯苯基）-2·基）甲基）六氫吡畊小基）苯曱 97313 -92· 1337601 酿基）-4-(((lR)-3-(嗎福啉-4-基）-1-((苯基硫基）f基）丙基）胺基)_3_ 硝基笨磺醯胺， N-(4-(4-((4'-氣基-4-氟基（1，1’·聯苯基）-2-基）甲基）六氫吡畊-1-基）笨甲醯基）-4-(((lR)-3-(二甲胺基）小((苯基硫基）甲基）丙基） 胺基肖基笨靖酿胺， Ν-(4-(4-((4·-氣基（1，Γ-聯苯基）_2-基）甲基）六氫吡_ _1_基）苯曱 酿基）-4-(((lR)-3-(二甲胺基）-1-((苯基硫基）甲基）丙基）胺 基）-3-(三氟甲基）苯續酿胺， Ν-(4-(4-((4·-氣基（1，1'_聯笨基）-2-基）曱基）六氫吡畊+基）笨甲 酿基）-4-(((lR)-3-(嗎福啉-4-基）_1-((笨基硫基）曱基）丙基）胺 基）-3·(三氟甲基）苯續醒胺， N-(4-(4-((4'-氣基（1，Γ-聯苯基）-2-基）甲基）六氫叶匕〃井-1-基）笨曱 酿基）-3-硝基-4-(((lR)-l-((笨基硫基）甲基）-3-(四氫ρ比各-1-基）丙 基）胺基）苯績酿胺， Ν-(4-(4-((4·-氣基（1，Γ-聯苯基）·2-基）甲基）六氫吡畊-1-基）苯甲 醯基）-4-((1,1-二甲基-2-(1,3-噻唑-2-基硫基）乙基）胺基）-3-硝基 苯磺醯胺， Ν-(4-(4-((4·-氣基（1,1’-聯苯基）-2-基）甲基）六氩吡畊-1·基）笨甲 醯基）-4-(((11〇-3-(二曱胺基）-1-((1，3-嘧唑-2-基硫基）曱基）丙基） 胺基）-3-硝基苯續酿胺* Ν-(4-(4·((4'-氣基（1;V-聯笨基）-2-基）甲基）六氮吡畊小基）笨甲 醯基）-4-(((lR)-3-(二曱胺基）-1-((嘍吩-2-基硫基）甲基）丙基）胺 基）-3-硝基苯績酿胺， N-(4_(4-((4’-氣基（1，Γ-聯苯基）-2_基）甲基）六氫吡畊-1-基）苯曱 97313 -93- 1337601 醯基）-4-(((lR)-2-(2-(二甲胺基）乙氧基）-1-((苯基硫基）甲基）乙 基）胺基）-3-硝基苯磺醯胺， N-(4-(4-((f-氣基（1，Γ-聯苯基）-2-基）甲基）六氫吡畊-1-基）笨甲 醯基）-4-(((lS)-3-(二甲胺基）-1-甲基-1-((苯基硫基）甲基）丙基）胺 基）-3-硝基笨磺醯胺， N-(4-(4-((4’-氣基（1，Γ-聯苯基）-2-基）甲基）六氫吡畊-1·基）笨曱 醯基）-4-(((lR)-3-(甲胺基）-1-((苯基硫基）甲基）丙基）胺基）-3-硝 基苯磺醯胺， (3R)-3-(4-(((4-(4-((4·-氣基（1，1·-聯苯基）-2-基）甲基）六氩吡啡-1- ^ 基）苯曱醯基）胺基）磺醯基）-2-硝基笨胺基）-4-(苯基硫基）丁 酸， (3R)-3-(4-(((4-(4-((4'_氣基（1，Γ-聯笨基）·2-基）甲基）六氫 p比 p井-1-基）苯曱醯基）胺基）磺醯基）-2·硝基苯胺基）-N-異丙基-4-(笨基 硫基）丁醯胺， N-(4-(4-((4’-氣基（1，Γ·聯苯基）-2-基）曱基）六氫吡畊-1-基）苯曱 醯基）-4-(((lR)-3-(二異丙基胺基）小((苯基硫基）曱基）丙基）胺 0 基）-3-硝基笨續醢胺， 4-(((lR)-3-(—氮四園-1-基）-1-((苯基硫基）甲基）丙基）胺基）-N-(4-(4-((4’_氣基（1，Γ-聯笨基）_2_基）甲基）六氩吡畊-1-基）笨甲醯 基）-3-确基笨續酿胺， N-(4-(4-((4'-氣基（1，1·-聯笨基）_2_基）甲基）六氫吡畊小基）苯甲 酿基)-3-頌基-4-((4-(苯基硫基）四氫-3-吱喃基)胺基）笨磺醯胺， N-(4-(4-((4’-氣基（1，Γ-聯笨基）-2-基）甲基)_4-甲氧基六氫吡啶 -1-基）笨曱醯基）_4-(((lR)-3-(二曱胺基）-ΐ·((苯基硫基）曱基）丙 97313 -94- 1337601 基）胺基）-3-硝基苯磺醯胺， N-(4-(4-((4'-氣基（Ι,Γ-聯苯基）-2-基）甲基）-4-甲氧基六氫u比咬 -1-基）笨甲醯基）-4-(((lR)-3-(嗎福啉-4-基）小((笨基硫基）甲基）丙 基）胺基）-3-硝基苯磺醞胺， N-(4-(4-((4'-氣基（1，Γ-聯苯基）-2-基）曱基）六氫p比〃井小基）苯曱 酿基）-4-(((lR)-3-羥基-1-((苯基硫基）甲基）丙基）胺基硝基笨 磺醯胺， N-(4-(4-((4'·氣基（1，1'_聯苯基)-2-基）甲基）六氫u比p井-1-基）笨甲 | 醯基）-4-(((lR)-3-(異丙基胺基）-1·((苯基硫基）甲基）丙基）胺 基)-3-硝基苯磺醯胺， 4-(((lR)-3-(二曱胺基）-1-((笨基硫基）甲基）丙基）胺基）_Ν·(4-(4-(2-(2-莕基）苄基）六氮ρ比畊-1-基）苯甲醯基)-3-硝基笨績酿胺， 4-(((lR)-3-(二甲胺基）-1-((笨基硫基）甲基）丙基）胺基）-N-(4-(4-(2-(1-莕基）宇基）六氫吡畊-1-基）笨曱醯基）-3-硝基笨續醯胺， N-(4-(4-(以-氰基（Ι，Γ-聯苯基)-2-基）f基）六氫吡畊-1-基）苯甲 醯基）-4-(((lR)-3-(二甲胺基）-1-((苯基硫基）f基）丙基）胺基）-3- · 硝基苯項酿胺， 4-(((lR)-3-(二甲胺基）-1-((苯基硫基）曱基）丙基）胺基)_Ν_(4·(4· ((3·-甲氧基（1，V-聯笨基）-2-基）甲基）六氫吡畊-1-基）笨曱醯 基）-3-硝基笨磺醢胺， N-(4-(4-((3’-氣基（1，Γ-聨笨基)-2-基）甲基）六氫吡畊-1-基）苯甲 酿基）-4-(((lR)-3-(二甲胺基)-H(笨基硫基）甲基）丙基）胺基）各 硝基苯磺醯胺， Ν-(4-(4-((2·-氣基（1，Γ-聯苯基)-2-基）曱基）六氫吡畊小基）苯甲 97313 -95- 1337601 醯基）-4-(((lR)-3-(二曱胺基）-1-((苯基硫基）甲基）丙基）胺基）-3- 硝基苯磺醯胺， N-(4-(4-(2-(l，3-苯并二氧伍園稀-5-基）爷基）六氫P比p井-1-基）苯 甲醯基）-4-(((lR)-3-(二甲胺基）-1-((苯基硫基）甲基）丙基）胺基）-3-硝基苯磺醯胺， 4-(((lR)-3-(二甲胺基）-1-((苯基硫基）甲基）丙基）胺基）-3-硝基 -N-(4-(4-(2-(3-嘧吩基）苄基）六氫吡°井小基）苯甲醯基）笨磺醯 胺， · 4-(((lR)-3-(二甲胺基）-1-((笨基硫基）曱基）丙基）胺基）-3-硝基 •N-(4-(4-(2-(吡啶-3-基）苄基）六氫吡畊-1-基）苯甲醯基）苯磺醯 胺， 4-(((lR)-3-(二甲胺基）-1-((苯基硫基）甲基）丙基）胺基）-3-確基 -N-(4-(4-(2七奎啉-8-基）芊基）六氫吡嗜-1-基）苯曱醯基）苯磺醯 胺， N-(4-(4-(2-(l-苯并咬°南-2-基）宇基）六氫峨井-1-基）笨曱酿 基）-4-(((lR)-3-(二甲胺基）-1-((笨基硫基）曱基）丙基）胺基）·3-硝 φ 基苯磺醯胺， 4-(((lR)-3-(二甲胺基）-1-((苯基硫基）甲基）丙基）胺基）_Ν·(4-(4-((2’-甲基（1，Γ-聯苯基）-2-基）甲基）六氬吡畊-1-基）笨曱醯基）-3-硝基苯磺醯胺， 二甲胺基)-1-((笨基硫基）曱基）丙基）胺基>3-硝基 _Ν-(4-(4-(2·〇奎啉-3-基）节基）六氫吡啡小基）苯甲醯基）苯磺醯 胺， N-(4-(4-((l-(4-氣苯基莕基）甲基）六氫吡u井小基）苯甲醯 97313 -96· 1337601 基）-3-确基-4-((2-(笨基硫基）乙基）胺基）苯績醯胺， N-(4-(4-((l-(4-氣笨基）-2-莕基）甲基）六氫吡畊-1-基）苯甲醯 基）-4-(((lR)-3-(二甲胺基）-1-((苯基硫基）甲基）丙基）胺基）-3-硝 基笨磺醯胺， Ν-(4-(4-((1·(4-氯苯基）-2-荅基）曱基）六氫吡畊小基）苯曱醯 基）-4-(((lR)-3-(嗎福啉-4_基)小((苯基硫基）曱基）丙基）胺基)-3-硝 基苯磺醯胺， N-(4-(4-((4’-氣基（1，1’-聯苯基）-2-基）甲基）六氫吡畊-1-基）笨甲 酿基）-3-硝基-4-((2-(苯基硫基）環戊基）胺基）苯項醒胺， Ν-(4-(4-((1，Γ-聯苯基）-2-基甲基）-4-甲氧基六氩吡啶-1-基）笨 曱醯基>3-硝基-4-((2-(苯基硫基）環戊基）胺基）苯磺醯胺， N-(4-(4-((4’-氟基（1，Γ-聯苯基）-2-基）甲基）六氫吡畊小基）笨甲 醯基>3-頌基-4-((2-(苯基硫基）乙基）胺基）苯磺醯胺， Ν·(4-(4-((3'，4'-二氯（1，1’-聯笨基）-2-基）甲基）六氫吡畊-1-基）笨 曱醯基）-3-硝基-4-((2-(苯基硫基）乙基）胺基）苯磺醯胺， N-(4-(4-((3\4'-二氯聯苯基）-2-基）甲基）六氫吡畊基）笨 甲醯基）-4-(((lR)-3-(二甲胺基）-1-((苯基硫基）曱基）丙基）胺 基）-3-硝基苯磺醯胺， N-(4-(4-((3·，二氣聯笨基）_2_基）甲基）六氫吡畊-1-基）苯 甲醯基）-4-(((lR)-3-(嗎福啉-4-基）-1-((苯基硫基）甲基）丙基）胺 基）-3-硝基苯磺醯胺， 3- 硝基-4-((2-(笨基硫基）乙基）胺基）-N-(4-(4-((4’-(三氟曱基） (Ι,Γ-聯苯基）-2-基）甲基）六氫吡畊-1-基）苯曱醯基）笨磺醯胺， 4- (((lR)-M二曱胺基)小((苯基硫基）甲基）丙基）胺基)-3-硝基 97313 -97- -Ν-(4-(4-((4·-(三氟甲基）(1，1，_聯苯基）-2-基）曱基）六氫吡畊小基） 笨甲醯基）笨磺醯胺， 4-(((lR)-3-(嗎福啉-4-基）-1-((苯基硫基）甲基）丙基）胺基）_3·硝 基-N-(4-(4-((4·-(三氟甲基XU'-聯苯基）-2_基）甲基）六氫吡畊-1-基）苯甲醯基）苯磺醯胺， 3-硝基-4-((2-(苯基硫基）乙基）胺基）-N-(4-(4-((4，-(三氟曱氧基） (1，Γ-聯笨基）-2-基）曱基）六氫吡畊-1-基）苯甲醯基）苯磺醯胺， 3- 硝基-4-((2-(苯基硫基）乙基）胺基）-N-(4-(4-((4，-(三氟甲氧基） (1，Γ-聯苯基）-2-基）甲基）六氫p比，井-1·基）苯甲醢基）笨績醢胺， 4- (((lR)-3-(嗎福啉-4-基）-1-((苯基硫基）甲基）丙基）胺基）_3_硝 基-N-(4-(4_((4’-(三氟甲氧基XU，-聯苯基）-2-基）曱基）六氫吡啡 -1-基）苯甲酿基）苯靖酿胺， 3- 硝基-N-(4-(4-((4'-笨氧基聯笨基）_2_基）甲基）六氫吡畊 -1-基）苯甲醯基）-4-((2-(苯基硫基）乙基）胺基）苯磺醯胺， 4- (((lR)，3-(嗎福啉-4-基)小((笨基硫基）曱基)丙基)胺基)_3_硝 基善(4-(4_((4'·苯氧基（U’_聯苯基)-2-基）甲基）六氫吡畊-1-基）笨 甲醯基）苯磺醯胺， N-(4-(4-((心氣基（1，1·-聯苯基>2-基）甲基）六氫吡畊-1-基）苯甲 酿基）-4-(((13)-3-(二曱胺基)-1_((笨基硫基）甲基）丙基）胺基）_3_硝 基苯磺醯胺， N-(4-(4-(F-氯基（1，Γ-聯苯基）-2-基）曱基）六氩吡畊-1-基）笨甲 酿基）-4-((1,1-二甲基-2-(苯磺醯基）乙基）胺基）_3_硝基笨磺醯 胺， N-(4-(4-((2·，41-二氣（ι，ι’_聯苯基）·2·基）甲基）六氫吡，井小基）笨 1337601 曱醯基）-4-(((lR)-3-(二甲胺基）-1-((笨基硫基）甲基）丙基）胺 基)-3-确基苯續酿胺， 4-(((lR)-3-(二甲胺基）小((苯基硫基）曱基）丙基）胺基）·3·硝基 -Ν-(4-(4-(2-(2-嘍吩基）芊基）六氫吡畊小基）笨甲醯基）苯磺醯 胺， Ν-(4-(4-((4’-氣基-2’-甲基（1，Γ-聯苯基）-2-基）甲基）六氩吡畊-1· 基）笨曱醯基）-4-(((lR)-3-(二甲胺基）-1-((苯基硫基）甲基）丙基）
胺基）-3-硝基苯續酿胺， I N-(4-(4-((2'，4'-二氟（1,1'-聯苯基）-2-基）曱基）六氫吡畊-1-基）苯 甲醯基）-4-(((lR)-3-(二甲胺基）小((笨基硫基）曱基）丙基）胺 基）-3-硕基苯績酿胺， N-(4-(4-((1，1'-聯苯基）_2-基甲基）六氫吡畊-1-基）笨甲醯基）-3-硝基-4-((2-(笨磺醯基）乙基）胺基）苯磺醯胺， Ν-(4-(4-((4·-氣基（1，1··聯苯基）-2-基）曱基）六氫吡畊-1-基）苯甲 醯基）-3-硝基-4-((2-(苯績醒基）乙基）胺基）苯績酿胺， N-(4-(4-((l，l’-聯苯基)_2_基曱基）六氫吡畊-1-基）苯甲醯基）-3- φ 硝基-4-((4-(笨基硫基）四氫_3_吱喃基）胺基）苯績酿胺， 4-(((lR)-3-(二甲胺基）-1_((苯基硫基）甲基）丙基）胺基）_N_(4-(4-(2-(5-甲基-2-嘍吩基）爷基）六氫吡畊小基）苯甲醯基)-3_硝基 笨磺醯胺， Ν-(4·(Μ(4'·氣基（1，1·-聯笨基)·2·基）甲基）六氫吡，井_丨_基）苯曱 醯基)-3-硝基-4-((4-(苯磺醯基）四氫-3-咬喃基）胺基）苯磺醯胺， Ν-(4-(4-((1，Γ-聯笨基）·2·基甲基）六氫吡畊·卜基）苯甲醯基）_3_ 硝基-4-((4-(笨續醯基）四氫_3_呋喃基）胺基）苯磺醯胺， 97313 -99· 1337601 N-(4-(4-((4'-氣基（1，1'_聯苯基）·2·基）甲基）六氫吡畊小基）笨甲 醯基）-4-((1-甲基-4-(笨基硫基）四氫吡咯士基）胺基）-3_硝基苯 磺醯胺， N-(4-(4-((2-(4-氣苯基）-1-環己烯_ι_基）甲基）六氩吡畊小基）笨 曱醯基）-4-(((lR)-3-(嗎福淋-4-基）-1-((笨基硫基）甲基）丙基）胺 基）-3-硝基苯磺醯胺， N-(4-(4-((2-(4-氣苯基>1-環己烯·ι_基）甲基）六氫吡畊小基）笨 甲醯基）-4-(((lR)-3-(嗎福啉-4-基）-1·((笨基硫基）甲基）丙基）胺 基）-3-·δ肖基本橫酿胺* Ν-(4-(4-((4’-溴基（1，1’-聯苯基）-2-基）甲基）六氫吡畊-1-基）笨甲 醯基）-4-(((lR)-3-(二甲胺基）-1-((苯基硫基）甲基）丙基）胺基）_3_ 硝基苯磺醯胺， N-(4-(4-(l-(4'-氣基（1，Γ-聯苯基）-2-基）環丙基）六氫峨11 井-1-基） 苯曱醯基）-4-(((lR)-3-(二曱胺基）-1-((苯基硫基）甲基）丙基）胺 基）-3-頌基苯磺醯胺， N-(4-(4-((2-(4-氣苯基）小環己烯-1-基）甲基）六氩吡畊-1-基）苯 φ 甲醯基）-4-(((lR)-2-(二甲胺基）-1-((笨基硫基）甲基）乙基）胺基）-3-硝基苯磺醯胺， N-(4-(4-((4'-氣基（Ι,Γ-聯苯基）-2-基）甲基）六氫吡畊小基）苯甲 醯基）-4-(((lR)-2-(二甲胺基）-1-((苯基硫基）甲基）乙基）胺基）-3-硝基笨磺醯胺， Ν-(4-(4-((4·-氣基（1，Γ-聯苯基）-2-基）甲基）六氫吡畊-1-基）苯甲 醯基）-4-(((lR)-2-(二乙胺基）-1-((苯基硫基）曱基）乙基）胺基）-3_ 硝基苯續醒胺’ 97313 -100- 1337601 N-(4-(4-((4’-氣基（1，Γ-聯笨基）-2-基）甲基）六氫吡畊-1-基）苯甲 醯基）-4-(((lR)-2-(嗎福啉-4-基）小((笨基硫基）甲基）乙基）胺基）-3-硝基苯磺醯胺， N-(4-(4-((2-(4-氣苯基）-1-環己烯-1-基）甲基）六氫吡啩小基）苯 曱醯基）-4-(((lR)-2-(二乙胺基）-1-((苯基硫基）甲基）乙基）胺基）-3-硝基苯續酿胺， N-(4-(4-((2-(4-氣苯基）-1-環己烯-1-基）曱基）六氫吡畊小基）笨 甲醯基）-4-(((lR)-2-(嗎福啉-4-基）-1-((苯基硫基）甲基）乙基）胺 0 基）-3-硝基苯磺醯胺， N-(4-(4-((4'-氣基（1，Γ-聯笨基）-2-基）甲基）六氫吡畊-1-基）笨甲 醯基）-4-(((lR)-3-(環丙基（甲基）胺基）小((苯基硫基）甲基）丙基） 胺基）-3-确基苯磺醯胺， Ν-(4-(4-((1，Γ-聯笨基）-2-基甲基）-4-甲氧基六氫吡啶小基）苯 甲醢基）-4-(((lR)-3-(二甲胺基）-1-((苯基硫基）曱基）丙基）胺基）-3-硝基苯磺醯胺， 4-(((lR)-3-(二曱胺基）小((苯基硫基）曱基）丙基）胺基)-Ν-(4-(4- φ 甲氧基-4-(2-(ρ比咬-3-基）爷基）六氫ι»比咬-1-基）苯甲酿基)-3-确基 笨磺醯胺， 4-(((lR)-3-(二曱胺基）小((笨基硫基）甲基）丙基）胺基)-Ν-(4-(4-甲氧基-4-(2-(<»比°定-4-基）爷基）六氫ν比咬-1-基）苯曱酿基)-3-¾肖基 笨磺醯胺， 4-(((lR)-3-(二曱胺基）-1-((苯基硫基）甲基）丙基）胺基）-N-(4-(4-甲氧基-4-(2-(2-嘍吩基）苄基）六氫吡啶-1-基）苯曱醯基）-3-硝基 笨磺醯胺， 97313 -101 - 1337601 4-(((lR)-3-(二甲胺基）-1-((笨基硫基）甲基）丙基）胺基）-N-(4-(4-曱氧基-4-(2-(3-嘍吩基）苄基）六氫吡啶-1-基）苯甲醯基）-3-硝基 苯磺醯胺， 4-(((lR)-3-(—氮四圜-1·基）-1-((笨基硫基）曱基）丙基）胺基）-N-(4-(4-((4’-氯基（1，Γ-聯苯基）-2-基）甲基）六氩吡畊-1-基）苯甲酿 基）-3-硝基苯續酿胺，
Ν·(4-(4-((4’-氣基（1，Γ-聯苯基）-2-基）甲基）六氫吡畊小基）笨甲 醯基）-3-墙基-4-(((lR)-l-((苯基硫基）甲基）-3-((2,2,2-三氟乙基）胺 基）丙基）胺基）笨磺醯胺， I N-(4-(4-((4'-氣基（1，Γ-聯苯基）·2-基）甲基）六氫吡畊小基）笨甲 醯基)-4-(((lR)-3-(曱基(2,2,2-三氟乙基）胺基)-1-((苯基硫基）曱基） 丙基）胺基）-3-頌基笨績酿胺， N-(4-(4-((4’-氣基（1，1’_聯苯基）-2-基）甲基）-4-甲氧基六氫吡啶 -1-基）笨甲醯基）-4-(((lR)-3-(嗎福啉-4-基）-1-((笨基硫基）甲基）丙 基）胺基)-3-硝基苯續酿胺， N-(4-(4-((4'-氣基（1，Γ-聯苯基）-2-基）甲基）-4-甲氧基六氫π比咬 · -1-基）笨甲醯基)·3-硝基-4-((2-(笨基硫基）乙基）胺基）笨磺醯胺， N-(4-(4-((4’-氣基（1，Γ-聯笨基）·2·基）甲基）六氫吡畊小基）苯甲 醯基^说⑻^乙基仏仏三氟乙基條基”-“苯基硫基^甲基） 丙基）胺基）-3-罐基笨續酿胺， N-(4-(4-((4’-氣基（1J’-聯笨基>2•基）甲基）六氫咄啩小基）苯平 酿基）-4-(((lR)-3-((2-氟基乙基）胺基）小《苯基硫基）甲基）丙基） 胺基）-3-硝基苯績酿胺， Ν-(4-(4·((4'-氣基（1JL聯苯基）_2·基）甲基）六氫吡畊小基）苯甲 97313 -102* 1337601 醯基）-4-(((lR)-3-((2,2-二氟乙基）胺基）-1-((笨基硫基）甲基）丙基） 胺基>3-硝基苯磺醯胺， N-(4-(4-((4’-氣基（1，Γ-聯苯基）-2-基）甲基）六氫吡畊-1-基）笨甲 醯基）-l-((lR)-3-(二甲胺基）-1-((苯基硫基）甲基）丙基）-1Η-笨并 咪唑-5-確醯胺， N-(4-(4-((4'-氣基（Ι,Γ-聯苯基）-2-基）甲基）六氫吡畊小基）笨甲 醯基）-l-((lR)-3-(二甲胺基）-1-((苯基硫基）甲基）丙基）-1Η-1，2,3-苯 并三唑-5-績醯胺， 0 5-(((4-(4-((4'-氣基（1，Γ-聯笨基)-2-基）甲基）六氫吡畊-1-基）苯甲 醯基）胺基）磺醯基）-2-(((lR)-3-(二曱胺基）-1-((苯基硫基）甲基） 丙基）胺基）苯甲醢胺， N-(4-(4-((4’-(二甲胺基聯苯基）-2-基）羰基）六氫吡啩-1-基）苯甲醯基）-4-(((lR)-3-(二甲胺基）-1-((苯基硫基）甲基）丙基） 胺基）-3-硝基苯磺醯胺， 4-(((lR)-3-(二甲胺基）-1-((苯基硫基）甲基）丙基）胺基）-N-(4-(4-((4·-(甲硫基）(1，1’-聯苯基）_2-基）羰基）六氫吡畊小基）苯甲醯 癱 基）-3-墙基苯磺醯胺， 4-(((lR)-3-(二曱胺基)-1-((苯基硫基）甲基）丙基）胺基)-N-(4-(4-((4'-(甲硫基）(1，Γ-聯苯基）-2-基）羰基）六氫吡畊·1-基）苯甲醯 基）-3-硝基苯磺醯胺， N，(4-(4-((4’-氣基（15Γ-聯苯基）_2·基）曱基）六氫吡畊-1-基）笨甲 酿基>3-氣基-4-(((lR)-3-(二曱胺基)小((笨基硫基）甲基）丙基）胺 基）笨磺醯胺， N-(4-(4-((4’-氣基（1，Γ-聯苯基）-2-基）甲基）六氫吡畊-1-基）苯甲 97313 •103· 1337601 醯基）-4-(((111)-3-(二甲胺基）-1-((苯基硫基）甲基）丙基）氧基）-3- 硝基笨磺醯胺， N-(4_(4-((4·-氣基（Ι,Γ-聯笨基）-2-基）曱基）六氫吡畊-1-基）笨甲 醯基）-4-(((lR)-3-(4,4-二甲基-4,5-二氫-1Η-咪唑-1-基）小((笨基硫 基）曱基）丙基）胺基）-3-硝基苯磺酿胺， N-(4-(4-((#-氣基（1，Γ-聯苯基）-2-基）甲基）六氫ρ比啡-1-基）笨甲 醯基）-4-(((lR)-3-(5,6-二氫·1(4Η)-啦啶-1-基）小((苯基硫基）甲基） 丙基）胺基）-3-硝基笨磺醯胺， N-(4-(4-((4’-氣基（1，Γ·聯苯基)-2-基）甲基）六氫吡畊小基）苯曱 ® 醯基)-4-(((lR)-3-(2-甲基-4,5-二氫-1H-咪唑-1-基)-1-((苯基硫基）曱 基）丙基）胺基）-3-確基笨磺醯胺， N-(4-(4-((4’-氣基（1，Γ-聯苯基）-2-基）甲基）六氫吡畊-1-基）苯甲 醯基）-4-(((lR)-3-(5,6-二氩-1(4H)-嘴啶-1-基）-1-((苯基硫基）甲基） 丙基）胺基）-3-(三氟甲基）苯磺醯胺， N-(4-(4-((4L氣基（1，Γ-聯苯基）-2·基）甲基）六氫吡畊-1-基）苯甲 酿基）-4-(((lR)-3-(2,4-二甲基-4,5-二氫-ΙΗ-咪 *坐-1-基）-1-((苯基硫 _ 基）甲基）丙基）胺基)-3-(三氟甲基）苯磺醯胺， N-(4-(4-((4’-氣基（1，Γ-聯苯基）-2-基）甲基）六氫吡畊小基）苯甲 酿基）-4-(((lR)-3-(2-甲基-4,5-二氫-1H-。米吐-1-基）-1-((苯基硫基）甲 基）丙基）胺基）-3-(三氟曱基）笨磺醯胺， N-(4-(4-((4’-氣基（1，Γ-聯苯基）-2=基）甲基）六氫吡畊小基）苯甲 醯基）-4-(((lR)-3-(4,4-二甲基-4,5-二氫-1H-咪唑-1-基）-1-((苯基硫 基）甲基）丙基）胺基）-3-(三氟甲基）笨磺醯胺， Ν-(4-(4·((2-(4-氣苯基）小環己烯小基）曱基）六氫吡畊-1-基）苯 97313 •104· 1337601 甲醯基）-4-(((lR)-3-(二曱胺基）-1-((苯基硫基）甲基）丙基）氧基） -3-(三I曱基）苯石黃酿胺， Ν-(4-(4-((2-(4·氣苯基）環庚-1-烯-1-基）甲基）六氫吡畊小基）苯 甲醯基）-4-(((lR)-3-(二甲胺基）-1-((苯基硫基）甲基）丙基）胺基） -3-(三氣甲基）笨績酿胺， 4-(((lR)-3-(雙（2-甲氧基乙基）胺基）-1-((苯基硫基）甲基）丙基） 胺基）-Ν-(4-(4-((4·-氣基（1，1’_聯苯基）-2-基）甲基）六氫吡畊-1-基） 苯甲醯基）-3-硝基苯磺醯胺， 4-(((lR)-3-(雙（2-甲氧基乙基）胺基)-1-((笨基硫基）曱基）丙基）® 胺基）-N-(4-(4-((4'-氣基（1，Γ-聯笨基）-2-基）甲基）六氩p比，井-1-基） 笨甲醯基）-3-(三氟甲基）苯磺醯胺， 4-(((lR)-5-胺基-1-((苯基硫基）甲基）戊基）胺基）_N-(4-(4-((4，-氣 基（1，Γ-聯笨基）-4-基）甲基）-1-六氫I»比啡基）苯甲醯基）_3·硝基笨 磺醯胺， Ν-(4-(4·((1，Γ-聯笨基）-2-基甲基）六氩吡呼-1·基）苯甲醯基） -4-(((lR)-4-甲基-1-((苯基硫基)甲基)戊基)胺基)_3_硝基苯磺醯· 胺， (5R)-5-(4-(((4-(4-((4'_氣基（1，1·-聯苯基）_2·基）曱基）六氫吡畊·!· 基）笨甲醯基）胺基）磺醯基)-2-硝基苯胺基）-6-(笨基硫基）己基 胺基曱酸第三-丁酯， 4-(((lR)-5-胺基-1-((苯基硫基）甲基）戊基）胺基坪_(4_(4催_氱 基（1，1'_聯笨基）-2-基）曱基）六氫吡啩小基）笨甲醯基)各硝基笨 磺醯胺， Ν-(4-(4-((4'-氣基（I，!1-聯苯基）_2_基）甲基）六氫吡哜小基）笨甲 97313 •105- 1337601 醯基）-4-(((lR)-5-((曱磺醯基）胺基）-1-((苯基硫基）甲基）戊基）胺 基）-3-墙基笨磺醯胺， 4-(((lR)-5-((胺基羰基）胺基）]-((苯基硫基）曱基）戊基）胺 基）-N-(4-(4-((4'-氣基（1，Γ-聯笨基）-2-基）甲基）六氫吡畊-1-基）苯 曱醯基）-3-硝基苯磺醯胺， 4-(((lR)-3-(二曱胺基）-1-((笨基硫基）曱基）丙基）胺基）-N-(4-(4-(2-(甲硫基）苄基）六氫吡畊-1-基）苯甲醯基）-3-硝基苯磺醯胺， 4-(((lR)-3-(二甲胺基）小((苯基硫基）甲基）丙基）胺基）-Ν-(4-(4- φ (2-(甲石黃醯基）苄基）六氫峨畊·1-基）苯甲醯基）_3_硝基苯績酿 胺， 4-(((lR)-3-(二甲胺基）-1-((苯基硫基）甲基）丙基）胺基）-Ν-(4-(4-(2-(5,5-二曱基-2-酮基-1,3-四氫噚唑-3-基）苄基）六氩吡畊-1-基） 笨甲醯基）-3-琐基笨磺醯胺， N-(4-(4-(2-環己基苄基）六氫吡畊-1-基）苯甲醯基）-4-(((lR)-3-(二甲胺基）-1-((苯基硫基）曱基）丙基）胺基）-3-靖基苯磺醯胺， 4-(((lR)·3-(二甲胺基)-1-((苯基硫基）甲基）丙基）胺基)-Ν-(4-(4- φ (2-(嗎福啉-4-基基）六氫吡畊小基）苯曱醯基)-3-硝基苯磺醯 胺， 4-(((lR)-3-(二甲胺基）-1-((苯基硫基）甲基）丙基）胺基)-N-(4-(4-(2-(異丙基硫基）苄基）六氫吡啡·1-基）笨曱醢基）-3-硝基苯磺 醯胺， N-(4-(4-((2-(4-氣笨基)-1-環己烯-1-基）甲基）六氫吡〃井小基）苯 甲醯基）-4-(((lR)-3-(異丙基（甲基）胺基）-1-((笨基硫基）曱基）丙 基）胺基）·3-硝基苯績酿胺* 97313 -106- 1337601 N-(4-(4-((2-(4-氣笨基）-1-環己稀-1-基）甲基）六氫p比t»井小基）笨 曱酿基）-4-(((lR)-3-(二丙基胺基）小((笨基硫基）甲基）丙基）胺 基)-3-硝基笨磺醯胺， N-(4-(4-((4’-氣基（1，Γ-聯苯基）-2-基）甲基）六氫吡畊-1-基）苯甲 酿基）-4-(((lR)-3-(二丙基胺基）-1-((笨基硫基）甲基）丙基）胺 基）-3-<ε肖基苯續酿胺* N-(4-(4-((2-(4-氣笨基）-1-環己浠-1-基）甲基）六氫u比u井_1_基）苯 曱醯基）-4-(((lR)-3-(二乙胺基）小((笨基硫基）甲基）丙基）胺 基）-3-<ε肖基苯續酿胺》 Ν-(4-(4-((4'-氣基（1，1'_聯笨基）-2-基）甲基）六氫Ρ比〃井小基）笨甲 醯基）-4-(((lR)-3-(二乙胺基）-1-((苯基硫基）甲基）丙基）胺基 硝基笨磺醯胺， Ν·(4-(4-((1，Γ-聯苯基）-3-基甲基）六氫吡畊-1-基）苯曱醯基）_3_ 硝基-4-((2-(苯基硫基）乙基）胺基）苯磺醯胺， Ν-(4-(4-((1，Γ-聯苯基）-3-基曱基）六氫吡畊小基）苯甲醯基）_ 4-(((lR)-3-(二甲胺基）小((苯基硫基）甲基）丙基）胺基）-3-硝基笨 績酿胺， Ν-(4-(4-((1，Γ-聯苯基）-3-基甲基）六氫吡畊-1-基）苯曱醯基）·4· (((lR)-3-(嗎福啉-4-基）小((笨基硫基）甲基）丙基）胺基）-3-硝基笨 磺醯胺， Ν-(4-(4-((1，Γ-聯苯基）-2-基甲基）六氫呲畊-1-基）-3-氟笨甲醯 基）-4-(((lR)-3-(二曱胺基）-1-((苯基硫基）甲基）丙基）胺基）-3-確 基苯績酿胺， Ν-(4-(4-((1，Γ-聯笨基）-2-基甲基）六氫吡畊-1-基）-3-氟笨甲醯 97313 -107· 1337601 基）-3-确基-4-((2-(苯基硫基）乙基）胺基）苯績酿胺， Ν-(4-(4-((1，Γ·聯笨基）-2-基甲基）六氮吡畊-1-基）-3-氟苯甲醢 基)-4-(((lR)-3-(嗎福啉4-基）-1-((苯基硫基）甲基）丙基）胺基)-3-硝 基笨磺醯胺， Ν-(4-(4-((1，Γ-聯苯基）-2-基甲基）六氩吡畊-1-基）-3,5-二氟苯曱 醯基）-4-(((lR)-3-(二甲胺基）-1-((苯基硫基）甲基）丙基）胺基）-3-確基苯續醯胺， Ν·(4-(4-((1，Γ-聯苯基）·2-基甲基）六氩吡畊-1-基）-3,5-二氟苯甲 @ 醜基）-3-確基-4-((2-(苯基硫基）乙基）胺基）苯績酿胺， Ν-(4-(4-((1，Γ-聯苯基)-2-基甲基）六氩吡畊-1-基）-3,5-二氟笨甲 醯基)-4-(((lR)-3-(嗎福啉-4·基）-1-((苯基硫基）甲基）丙基）胺基)-3-确基苯續醯胺， 3- 硝基-N-(4-(4-((l-笨基-1H-咪唑-2-基）甲基）六氫吡畊小基）苯 甲醯基）-4-((2-(笨基硫基）乙基）胺基）苯磺醯胺， 4- (((lR)-3-(嗎福啉-4-基）-1-((苯基硫基）甲基）丙基）胺基)-3·石肖 基-N-(4-(4-((l-苯基-1H-咪唑-2-基）甲基）六氫吡畊-1-基）苯曱醯 馨 基）笨磺醯胺， 3- 硝基-N-(4-(4-((l-苯基-1H-吡唑-5-基）甲基）六氫吡畊-1-基）笨 甲醯基）-4-((2-(笨基硫基）乙基）胺基）苯磺醯胺， 4- (((lR)-3-(嗎福啉-4-基）-1-((苯基硫基）甲基）丙基）胺基)_3_硝 基-N-(4-(4-((l-苯基-1Η-Ι»比吐-5-基）曱基）六氫？比畊-1-基）笨甲醢 基）笨磺醯胺， 4-(((lR)-3-(嗎福啉-4-基）-1-((苯基硫基）甲基）丙基）胺基）_3-硝 基-N-(4-(4-((l-苯基-1H-吡唑-5-基）甲基）六氩吡畊-1·基）笨甲醯 97313 -108· 1337601 基）苯磺醯胺， 4-(((lR)-3-(嗎福啉-4-基）-1·((苯基硫基）甲基）丙基）胺基)_3_硝 基-N-(4-(4-((l-笨基-1Η-_。坐-5-基）甲基）六氫ρ比井-1-基）笨甲酿 基）苯磺醯胺， l-((3R)-3-(4-(((4-(4-((4，-氣基（1，Γ-聯苯基）-2-基）甲基）六氫吡畊 -1-基）苯甲醯基）胺基)績醯基)-2-硝基苯胺基>4-(苯基硫基）丁 基）-3-—氮四圜羧酸，
N-(4-(4-((4’-氣基（1，1'_聯苯基）-2-基）甲基）六氫吡畊小基）苯甲 醯基）-4-(((lR)-3-((2-羥基-2-甲基丙基）胺基）-1-((笨基硫基）曱基） 丙基）胺基）-3-硝基苯磺醯胺， (((3R)-3-(4-(((4-(4-((4'_氣基（1，Γ-聯苯基)-2-基）曱基）六氫 p比喷-1-基）苯曱醯基）胺基）項醯基）-2-硝基苯胺基)-4-(笨基硫基）丁基） (甲基）胺基）醋酸，
(2R)-l-((3R)-3-(4-(((4-(4-((4·-氣基（1，Γ-聯苯基）-2-基）甲基）六氫 吡畊-1-基）笨曱醯基）胺基）磺醯基）-2-硝基笨胺基）-4-(笨基硫 基）丁基）-2-四氮p比洛缓酸， l-((3R)-3-(4-(((4-(4-((4L氣基（1，Γ-聯苯基）-2-基）曱基）六氫吡畊 -1-基）苯甲醯基）胺基)磺醯基）-2-硝基苯胺基）-4-(苯基硫基）丁 基）-4-六氫吡啶羧酸， N-(4-(4-((4’-氣基聯苯基）-2-基）曱基）六氫吡畊-1-基）苯甲 醯基）-4-(((lR)-3-((2-羥乙基）(曱基）腔基）小((苯基硫基）f基）两 基）胺基）-3-硝基苯續醯胺， (2S)-l-((3R)-3-(4-(((4-(4-((4，-氣基（1，1，-聯笨基)-2-基）甲基）六氫吡 畊-1-基）苯甲醯基）胺基）績醯基)-2-硝基苯胺基）-4-(笨基硫基） 97313 •109· 1337601 丁基）-2-四氫吡咯羧酸， N-(4-(4-((4’-氣基（1，1’_聯苯基）-2-基）甲基）六氫吡畊-1-基）笨甲 醯基）-3-硝基-4-(((lR)-l-((苯基硫基）甲基）-3-(3-(2H-四唑-5-基）一 氮四圜-1-基）丙基）胺基）苯磺醯胺，
(2S)-2·胺基-N-((lS)-2-(((3R)-3-(4-(((4-(4-((4'-氣基（1,1·-聯笨基）-2-基）甲基）六氫吡畊-1-基）苯甲醯基）胺基）磺醯基）-2-硝基笨胺 基）-4-(笨基硫基）丁基）胺基）-1-曱基-2-酮基乙基）两醯胺， N-(4-(4-((4’-氣基（1，Γ-聯苯基）-2-基）甲基）六氫吡畊-1-基）苯甲 醯基）-3-硝基-4-(((lR)-l-((苯基硫基）甲基）-3-(2-(2H-四唑-5-基）四 氫吡咯-1-基）丙基）胺基）苯磺醯胺， Ν-(4·(4-((4’·氣基（1，Γ-聯笨基）·2·基）甲基）六氩吡畊-1-基）苯甲 醯基）-4-(((lR)-3-(4-(((曱磺酿基）胺基）羰基）六氫吡啶-1-基H-((苯基硫基）甲基）丙基）胺基）-3-硝基苯磺醯胺，
N-(4-(4-((心氣基（Ι,Γ-聯苯基）-2-基）甲基）六氫吡畊-1-基）苯甲 酿基）-4-(((lR)-3-(二曱胺基）-1-((苯基硫基）甲基）丙基）胺基）苯 績酿胺， 1- ((3R)-3-(4-(((4-(4-((4’-氣基（1，1'_聯苯基）-2-基）曱基）六氫吡畊 -1-基）苯甲醯基）胺基)續醯基）-2-硝基笨胺基)-4-(苯基硫基）丁 基）-N-經基-4-六氫p比咬叛酿胺， 2- 氣-N-(4-(4-((4'-氣基（1，Γ-聯苯基）-2-基）甲基）六氫吡啩-1-基） 笨甲醯基）-4-(((lR)-3-(二曱胺基）小((笨基硫基）甲基）¾基）胺 基）笨績醢胺， 2,6-二氣-N-(4-(4-((4'-氣基（1，Γ-聯笨基）-2-基）甲基）六氩被,-1-基）苯甲醯基）-4-(((lR)-3-(二甲胺基）-1-((笨基硫基）曱基）丙基） 97313 -110· 1337601 胺基）苯磺醯胺， 4-(((lR)-3-((lR，5S)-8-氮雙環并[3.2.1]辛-8-基）小((苯基硫基）曱 基）丙基）胺基）-Ν·(4-(4-((4'-氣基（1，Γ-聯苯基）-2-基）甲基）六氫吡 畊-1-基）苯甲醯基）·3-硝基苯磺醯胺， 4-(((lR)-3-(7-氮雙環并[2.2.1]庚-7-基）-1-((苯基硫基）甲基）丙 基）胺基）-N-(4-(4-((4'-氯基（1，1’_聯苯基）-2-基）甲基）六氫吡畊-1-基）苯曱醯基）-3-靖基苯磺醯胺， ^(4-(4-((^-氣基（1，Γ-聯苯基）-2-基）甲基）六氫吡畊-1-基）苯f φ 醯基）-3-硝基-4-(2-(苯基硫基）乙氧基）苯磺醯胺， N-(4-(4-((4’-氣基（1，Γ-聯苯基）-2-基）甲基）六氫吡畊-1-基）笨甲 醯基）-4-(2-(苯基硫基）乙氧基）-3-(三氟甲基）笨磺醯胺， N-(4-(4-((4’-氣基（1，Γ-聯苯基）-2-基）甲基）六氫吡畊小基）笨甲 醯基）-3-硝基-4-(((lR)-3-((lS，4S)-2-氧-5-氮雙環并[2.2.1]庚-5-基)-1-((苯基硫基）甲基）丙基）胺基）苯磺醯胺， Ν-(4-(4-((4·-氣基（1，Γ-聯苯基）-2-基）甲基）六氫吡呼-1-基）苯甲 醯基）-3-硝基-4-(((lR)-3-((lR，4R)-2-氧-5-氮雙環并[2.2.1]庚-5- 鲁 基H-((苯基硫基）甲基）丙基）胺基）苯磺醯胺， N-(4-(4-((2-(4-氣苯基）-1-環己烯-1-基）甲基）六氫吡畊-1-基）笨 甲醯基）-3-硝基-4-(((lR)-3-((lS，4S)-2-氧-5-氮雙環并[2.2.1]庚-5-基)-1-((苯基硫基）甲基）丙基）胺基）苯磺醯胺， Ν-(4·(4-((2-(4-氣苯基）-1-環己烯-1-基）甲基）六氮说畊-1-基）苯 甲醯基）-3-硝基-4-(((lR)-3-((lR,4R)-2-氧-5-釓雙環并[2.2.1]庚-5-基)-1-((苯基硫基）甲基）丙基）胺基）苯磺醯胺， 4-(((lR)-3-(7-氮雙環并[2.2·1]庚-7-基）小((苯基硫基）曱基）丙 97313 1337601 基）胺基）-N-(4-(4-((2-(4-氣笨基）-1-環己烯基）曱基）六氫吡啡 •1-基）苯甲醯基）-3-硝♦基苯磺醯胺， N-(4-(4-((2-(4-氣苯基）-1-環己烯_1_基）甲基）六氫峨Ρ井小基）苯 甲醯基）-4-(((lR)-3-((2R，5S)-2,5c甲基四氫吡咯·ι_基）-1-((苯基 硫基）甲基）丙基）胺基）-3-硝基苯續酿胺， N-(4-(4-((4'-氣基（1，Γ-聯苯基）-2-基）甲基）六氫峨_ 基）苯甲 醯基）-3->ε肖基-4-(((lR)-3-((lR，4R)-2-氧-5-氮雙環并[2.2.1]庚-5- 基）-1-((苯基硫基）甲基）丙基）胺基）笨績醯胺， Ν-(4-(4-((1，Γ-聯苯基）-2-基甲基）六氫吡畊_丨·基）苯曱醯基）_ 4-(ί哀己基氧基）-3-硝基苯續酿胺， Ν-(4-(4-((1，Γ-聯苯基）-2-基甲基）六氫吡啡_丨_基）苯甲醯基）_ 4-(¾己基甲氧基）-3-硝基苯項酿胺， Ν-(4-(4-((1，Γ-聯苯基）-2-基曱基）六氫吡畊_丨_基）笨甲醯基）_ 4-(2-環己基乙乳基）-3-硝基笨績酿胺， Ν-(4·(4-((1，Γ-聯苯基）-2-基甲基）六氫吡畊_丨_基）笨甲醯基 硝基_4_(四氫-：2H-哌喃_4·基胺基）笨磺醯胺， Ν-(4-(4_((1，Γ-聯笨基）-2-基甲基）六氫吡p井小基）苯甲酿 基）-4-((2-環己基乙基）胺基）-3-墙基苯確醯胺， N-(4-(4-((l，l’-聯苯基）-2-基甲基）六氫吡畊+基）笨甲醯基）斗 (環己基（甲基）胺基)-3-硕基苯磺醯胺， Ν-(4-(4-((1，Γ-聯笨基基曱基）六氫吡畊·i•基）笨甲醯基）_4_ (4,4-二曱基六氫峨0定-1-基）·3-硝基笨續酿胺， 4-(4-(((4-(4-((1,1··聯苯基）-2-基曱基）六氫吡畊+基）苯甲醯基） 胺基)續醯基）-2-硝基笨氧基)小六氫吡啶羧酸第三·丁酯， 97313 •112· 1337601 Ν-(4-(4-((1，Γ-聯苯基）-2-基甲基）六氫η比喷-1-基）笨甲醢基）_3_ 硝基4-(六氣比咬-4-基氧基）苯績酿胺， N-(4-(4-((l，l'-聯苯基）-2-基曱基）六氫ρ比井-1·基）笨甲醢基） ((卜甲基六氫吡啶-4-基）氧基）-3-硝基苯磺醯胺， N-(4-(4-((4'-氣基（1，Γ-聯苯基）-2-基）曱基）六氫t»比啡小基）苯甲 醯基）·4-((環己基甲基）胺基)-3-硝基苯磺醯胺，
N-(4-(4-((4'-氣基（1，Γ-聯苯基）-2-基）曱基）六氫p比畊小基）苯曱 醯基）-4-((環己基甲基）(丙基）胺基）-3-頌基苯磺醯胺， 4-(((1-苄基六氫吡啶-4-基）甲基）胺基）-Ν-(4-(4-((1，1’-聯苯基)-2-基甲基）六氫吡畊-1-基）苯甲醯基）-3-硝基苯磺醯胺， Ν-(4-(4-((1，Γ-聯苯基）-2-基甲基）六氩吡畊-1-基）笨甲醯基）-4-((環己基甲基）(甲基）胺基）-3-蛾基苯磺醯胺， 4-((1-芊基六氫吡啶·4-基）胺基）-Ν-(4-(4-((1，Γ-聯笨基）-2-基甲 基）六氫吡畊-1-基）笨甲醯基）-3-墙基笨磺酿胺，
Ν-(4-(4-((1，Γ-聯苯基）-2-基甲基）六氫吡畊-1-基）苯曱醯基）-3-石肖基-4-(四氫-2H-硫基旅喃-4-基胺基）苯績酿胺， 4-(4-(((4-(4-((1,1·-聯苯基)-2-基甲基）六氫峨畊-1-基）苯曱酿基） 胺基）績酿基）·2-·δ肖基苯胺基)小六氮比咬缓酸乙S旨’ Ν-(4-(4-((1，Γ-聯苯基）-2-基甲基）六氫吡畊-1-基）苯甲醯基）-3-硝基-4-(((1-丙基六氫吡啶-4-基）曱基）胺基）苯磺醯胺， Ν_(4-(4-((1，1·_聯苯基）-2-基甲基）六氫咄畊-1-基）苯曱醯 基）-4-(異丙基胺基）-3-确基苯磺酿胺， Ν-(4-(4-((1,Γ-聯笨基）-2-基甲基）六氫吡畊-1-基）苯甲醯基）-3-硝基-4-((2-(1,3-嘍唑-2-基硫基）乙基）胺基）苯磺醯胺， 97313 -113- 1337601 Ν-(4-(4-((1，1·-聯笨基）-2-基甲基）六氫吡畊-1-基）苯甲醯基）-3-硝基-4-((2-((4-苯基-1，3-,塞唑-2-基）硫基）乙基）胺基）苯磺醯胺， 4-((2-(1,3-笨并嘧唑-2-基硫基）乙基）胺基）-1^(4-(4-((1，1’-聯苯 基）-2-基曱基）六氫吡啼-1-基）苯甲醯基）-3-硝基苯磺醯胺， N-(4-(4-((心氣基（1，1·-聯笨基）-2-基）甲基）六氫吡畊·1-基）笨曱 醯基）-3-硝基-4-((2-(1,3-嘧唑-2-基硫基）乙基）胺基）苯磺醯胺， 4-((2-(1,3-笨并呤唑_2-基硫基）乙基）胺基）-N-(4-(4-((4'-氣基 (U'-聯苯基)-2-基）甲基）六氫吡畊小基）苯甲醯基)-3-琐基苯磺 籲 酿胺， 4-((2-(1，3-笨并嘍唑-2-基硫基）乙基）胺基）-怵(4-(4-((4'-氣基 (1，Γ-聯笨基）-2-基）甲基）六氫吡畊·丨_基）苯甲酿基硝基苯磺 醯胺， N-(4-(4-((f-氣基（1，1·_聯笨基）_2_基）甲基）六氫吡畊小基）笨甲 酿基）-3-硝基-4-((2-(嘧啶·2-基硫基）乙基）胺基）苯磺醯胺， 4-(((lR)-3-(嗎福啉-4-基）]_((苯基硫基）甲基）丙基）胺基)_3•硝 基-N-(4-(4-((l-苯基-1H-吡唑·5·基）甲基）六氫吡畊-1-基）苯甲醯 籲 基）苯磺醯胺， 4-(((1-苹基六氫吡啶基）甲基）胺基)善(4_(4·((4，_氣基（1，丨，-聯 苯基)-2-基）甲基）六氫吡啩·丨_基）苯甲醯基）_3_硝基苯磺醯胺， Ν-(4-(4-((1，Γ-聯苯基）_2_基曱基）六氫吡畊小基）笨甲醯 基)-4-((2-漠基乙基）胺基）_3•確基苯磺醯胺， Ν·(4-(4-((4'-氣基（〖，丨’_聯苯基)·2基）甲基）六氫吡畊小基）苯曱 酿基)-4-((2-((4-甲基十3_噻唑·2_基)硫基）乙基）胺基）3硝基苯磺 醯胺， 97313 -114- 1337601 N-(4-(4-((4’-氣基（l,r-聯笨基）-2-基）曱基）六氫吡畊-1-基）苯曱 醯基）-4-(((4-甲氧基環己基）甲基）胺基）-3-硝基苯磺醯胺， Ν-(4-(4-((1,Γ-聯笨基）-2-基甲基）六氫吡畊小基）苯甲醯基）-3-硝基-4-((2-(2-p塞吩基硫基）乙基）胺基）笨磺醯胺， N-(4-(4-((4’氣基（1，1’_聯苯基）-2-基）甲基）六氫吡畊-1-基）苯甲 醯基）-4-((1,1-二甲基-2-(2-嘧吩基硫基）乙基）胺基）-3-硝基苯磺 醯胺， N-(4-(4-((4'-氣基（1，Γ-聯苯基）-2-基）甲基）六氫吡啡-1-基）苯甲 · 醯基）-4-(((lR)-3-(嗎福啉-4-基）-1-((1,3-噻唑-2-基硫基）甲基）丙基） 胺基）-3-端基苯磺醯胺， (3R)-3-(4-(((4-(4-((4·-氣基（1，Γ-聯苯基）-2-基）甲基）六氫吡畊小 基）笨甲醯基）胺基）磺醯基）-2-硝基苯胺基）-N,N-二甲基-4-(嘧 啶-2-基硫基）丁醯胺， N-(4-(4-((4’-氣基（1，1’-聯苯基）-2-基）曱基）六氫吡啩-1-基）笨甲 酿基）-4-(((lR)-3-(嗎福p林-4-基）-3-嗣基-1-((2-«»塞吩基硫基）甲基） 丙基）胺基）-3-硝基苯磺醯胺， N-(4-(4-((4’-氣基（1，Γ-聯苯基）-2-基）甲基）六氫吡啡-1-基）苯甲 酿基）-4-((1,1-二甲基-2-(0¾咬-2-基硫基）乙基）胺基）-3-硝基苯續 醯胺， (3R)-3-(4-(((4-(4-((4’_氯基（1，Γ-聯苯基）-2-基）甲基）六氫吡畊-1-基）苯甲醯基）胺基）磺醯基)-2-硝基苯胺基）-N，N-二甲基-4-(1，3· 嘧唑-2-基硫基）丁醯胺， Ν-(4-(4-((4'-氣基（1，Γ-聯苯基）-2-基）甲基）六氫吡畊-1-基）苯甲 醯基)-4-(((lR)-3-(嗎福啉-4-基）-1-((2-嘧吩基硫基）甲基）丙基）胺 97313 -115- 1337601 基）-3-確基苯磺醯胺， Ν-(4-(4-((4·-氣基（1，Γ-聯苯基）_2_基）甲基）六氫吡畊小基）苯甲 醯基）-4-(((111)-3-(二甲胺基）-1-(((4-(三氟甲氧基）苯基）硫基）甲 基）丙基）胺基）-3-確基苯項酿胺， Ν·(4-(4-((4'·氯基（1，1·-聯苯基）-2-基）甲基）六氩吡畊-1-基）苯甲 醯基）-3-硝基-4-((2-苯氧基乙基）胺基）苯磺醯胺， N-(4-(4-((4’-氣基（1，1'_聯苯基）-2-基）甲基）六氩吡畊-1-基）笨甲 醯基)-4-(((lR)-3-(嗎福啉斗基)-1-(((4-(三氟甲氧基）笨基)硫基）甲 · 基）丙基）胺基)-3-确基苯績醢胺， N-(4-(4-((4'-氣基（1，1'_聯苯基）-2-基）甲基）六氮吡畊-1-基）苯甲 醯基）-4-(((lR)-l-(((4-甲氧苯基)硫基）甲基）-3-(嗎福啉-4·基）丙基） 胺基）-3-確基笨項酿胺， N-(4-(4-((4'-氩基（1，Γ-聯苯基）-2·基）甲基）六氫吡啡-1-基）笨甲 醯基）-4-(((lRH-(((4-甲基苯基)硫基）甲基）冬(嗎福啉-4-基）丙基） 胺基）-3-硝基苯續酿胺， N-(4-(4-((4’-氣基（1，1’_聯苯基）-2-基）甲基）六氫吡畊小基）苯甲 _ 醯基）-4-(((lR)-3-(二甲胺基）-1-((2-嘧吩基硫基）甲基）丙基）胺 基）-3-(三I甲基）笨續酿胺， N-(4-(4-((4'-氣基（1，Γ-聯苯基）-2-基）甲基）六氫I»比〃井小基）苯甲 醯基)-4-(((lR)-l-(((4-氣苯基)硫基）甲基）-3-(嗎福琳-4-基）丙基）胺 基）-3-硝基苯績酿胺， N-(4-(4-((4'-氣基（ι，ι'_聯苯基）-2-基）甲基）六氫tr比井_ι·基）笨甲 醯基）-4-(((1尺)-3-(二甲胺基）-1-(((4-氟苯基）硫基）曱基）丙基）胺 基）-3-硝基苯續酿胺， 97313 -116- 1337601 N-(4-(4-((4L氣基（1，Γ-聯笨基)-2-基）甲基）六氫吡畊-1-基）苯曱 醯基)-4-(((爪)-卜(((4-氟苯基)硫基）甲基）-3-(嗎福啉-4-基）丙基）胺 基）-3-確基笨績醯胺， N-(4-(4-((4'-氣基（1，Γ-聯苯基）·2-基）甲基）六氫吡畊-1-基）·2-氟 苯曱醯基）-4-(((lR)-3-(二曱胺基Η-((笨基硫基）甲基）丙基）胺 基）-3-确基笨磺醯胺， Ν-(4·(1-((Α氣基（1，1'_聯苯基）-2-基）甲基）·1,2,3,6-四氫吡啶-4-基）苯甲醯基）-4-(((lR)-3-(二甲胺基）-1-((苯基硫基）甲基）丙基）籲 胺基）-3-頌基苯確醢胺， N-(4-(l-((4’-氣基（1，1'-聯苯基）-2-基）曱基）-1，2,3,6-四氫吡啶-4-基）笨甲醯基）-4-(((lR)-3-(嗎福啉-4-基）-1-((苯基硫基）甲基）丙 基）胺基）-3-硝基苯磺醯胺， N-(4-(4-((4'-氣基（1，Γ_聯苯基>2·基）甲基）六氫吡畊-1-基）-2-氟 苯曱醯基）-4-(((lR)-3-(二曱胺基）-1-((苯基硫基）甲基）丙基）胺 基）-3-(三氟甲基）笨續醢胺， N-((6_(4-((4·-氣基聯苯基)-2-基）甲基）六氫吡畊小基 >比啶 鲁 -3-基）幾基）-4-(((lR)-3-(二甲胺基）小((苯基硫基）甲基）丙基）胺 基）-3-硕基苯續酿胺^ Ν-(4-(1-((4·氣基（1，Γ-聯苯基）_2_基）曱基）六氫吡啶-4-基）笨甲 醯基）-4-(((lR)-3-(二曱胺基）-1-((苯基硫基）甲基）丙基）胺基）_3· 硝基笨續酿胺， Ν-(4·(1-((4'-氣基（1，Γ-聯苯基）-2-基）曱基）六氫吡啶-4-基）苯甲 醯基）-4-(((lR)-3-(嗎福啉-4-基)-1-((苯基硫基）甲基）丙基）胺基）·3_ 硝基苯磺醯胺， 97313 -117- 1337601 1^-(4-(1-((4^氣基（1,1/-聯笨基）-2-基）甲基）-1,2,3,6-四氛<7比咬-4-基）苯甲醯基）-4-(((lR)-3-(二甲胺基）-1-((苯基硫基）甲基）两基） 胺基）-3-(三氟甲基）苯磺醢胺， N-((6-(4-((4’-氣基（1，1’_聯笨基)-2-基）甲基）六氫吡畊-1-基）p比啶 -3-基）幾基)-4-(((lR)-3-(嗎福啉-4-基）-1-((笨基硫基）甲基）丙基)胺 基）-3-确基苯磺醯胺， N-((6-(4-((4i-氣基（1，Γ-聯苯基）-2-基）甲基）六氫吡畊-1-基）吡啶 • -3-基）幾基）-4-(((lR)-3-(二甲胺基）-1-((苯基硫基）甲基）丙基）胺 | 基）-3-(三氟曱基）苯磺醯胺， N-(4-(4-((4'-氣基（1，Γ-聯苯基）-2-基）甲基）六氫吡啶-1-基）笨甲 醯基）-4-(((lR)-3-(二甲胺基）-1-((苯基硫基）曱基）丙基）胺基）-3-硝基笨磺醯胺， N-(4-(4-((4’-氣基（1，Γ-聯苯基）-2-基）曱基）六氫吡啶-1-基）苯甲 醯基)-4-(((lR)-3-(嗎福啉-4-基)-1-((笨基硫基）曱基）丙基）胺基)_3-硝基苯磺醯胺， 鲁 Ν-((5·(4·((4'-氣基（1，Γ-聯笨基)·2·基）甲基）六氫p比I»井_1_基)峨咬 _ -2-基）幾基）-4-(((111)-3-(二甲胺基）小((笨基硫基）甲基）丙基）胺 基)-3-頌基笨磺醯胺， N-((5-(4-((4'-氣基（1，Γ-聯苯基）-2-基）甲基）六氫ϋ比p井-1-基）p比咬 -2-基）幾基)-4-(((lR)-3-(嗎福啉-4-基)-1-((苯基硫基）曱基）丙基）胺 基)-3-硝基笨績醯胺， N-(4-(l-((2-(4-氣苯基）-5,5-二甲基-1-環己烯-1-基）甲基）-i，2,3,6-四氫吡啶-4-基）苯甲醯基）-4-(((lR)-3-(二甲胺基）-1-((苯基硫基） 甲基）丙基）胺基）-3-硝基苯磺醯胺， 97313 •118· 1337601 N-(4-(l-((2-(4-氣苯基）-1-環己稀小基）甲基）_i，2,3,6-四氫p比咬 -4-基）苯甲酿基）-4-(((lR)-3-〇甲胺基）小((苯基硫基）甲基）丙 基）胺基）-3-硝基笨續醢胺， N-(4-(l-((2-(4-氯苯基）-1-環己稀-1-基）甲基）_i，2,3,6-四氫p比咬 -4-基）笨曱醯基）-4-(((lR)-3-(嗎福啉-4-基）-1-((苯基硫基）甲基）丙 基）胺基）-3-ί肖基笨續醯胺， N-(4-(l-((2-(4-氣笨基）-5,5-二甲基-1-環己烯-1-基）甲基）-1，2,3,6- 四氫吡啶-4-基）笨甲醯基）-4-(((lR)-3-(嗎福啉-4-基）-1-((苯基硫 蠢
W 基）甲基）丙基）胺基）-3-續基苯磺醯胺， N-(4-(4-((4’-氣基（1，1'-聯苯基）-2-基）甲基）-1-環己烯-1-基）苯甲 醯基）-4-(((lR)-3-(二甲胺基）-1-((苯基硫基）曱基）丙基）胺基>3-硝基笨磺醯胺， N-(4-(4-((4’-氣基（1，1·-聯苯基）-2-基）甲基）小環己烯-1-基）苯甲 醯基）-4-(((lR)-3-(嗎福啉-4-基)-1-((苯基硫基）甲基）丙基）胺基)_3_ 硝基苯磺酿胺， N-G-CPaMaS}-5-^4’-氣基（1，1，-聯苯基）_2·基}曱基）六氫吡咯并 籲 [3,4-c]吡洛-2(1H)-基）笨曱醯基）-4-(((lR)-3-(二甲胺基）-1-((苯基硫 基）甲基）丙基）胺基)-3-硕基笨磺醯胺， Ν-(4-(4-((1，Γ-聯苯基）-2-基甲基）六氩吡畊小基）苯甲醯 基）-4-(甲基（(甲基-4-(三氟甲氧基）笨胺基）羰基）胺基）-3·硝基 苯磺醯胺， Ν-(4·(4-((1，Γ-聯苯基）-2-基曱基）六氫吡〃井-1-基）苯甲醯基）·4-(((2-二甲基苯胺基）羰基）(甲基）胺基)-3-硝基苯磺醯胺， Ν-(4-(4-((1，Γ-聯苯基）-2-基甲基）六氫吡啩-1-基）苯甲醯基）_4_ 97313 •119· 1337601 (((4·甲氧基（甲基）苯胺基）羰基）(甲基）胺基)-3-硝基笨磺醯胺， Ν-(4-(4-((1，1·-聯笨基）-2-基甲基）六氫吡畊小基）苯甲醯基）-4-(((4-二甲基笨胺基）羰基）(曱基）胺基）-3-硝基苯磺醯胺， 4-(((二苯甲基（甲基）胺基）幾基）(甲基）胺基）-Ν-(4-(4-((1，Γ-聯 苯基）-2-基甲基）六氫I»比**井-1-基）苯甲酿基)-3-硝基笨礦酿胺， Ν-(4-(4-((1，Γ-聯苯基）·2-基甲基）六氫吡畊-1-基）笨曱酿基）-4-(曱基（(甲基（(1S)-1-苯基乙基）胺基）羰基）胺基）-3-墙基苯磺醯 胺， · Ν-(4-(4-((1，Γ-聯笨基）-2-基曱基）六氫吡畊-1-基）苯甲醯基）-4-(曱基（(曱基（2-(4-甲基六氫吡啡-1-基）-1-苯基乙基）胺基）羰 基）胺基)_3_硝基苯績酿胺* Ν·(4-(4-((1，1'-聯苯基）-2-基甲基）六氫吡畊小基）苯甲醯基）-4-(曱基（(甲基（2-(嗎福啉-4-基)-1-苯基乙基）胺基）幾基）胺基)-3-硝基笨磺醯胺， Ν-(4-(4-((1,Γ-聯笨基）-2-基甲基）六氫吡畊-1-基）苯甲醯基）-4-((((1,2-二笨基乙基）(曱基）胺基）羰基）(甲基）胺基)-3-硝基苯磺 籲 醯胺， Ν-(4-(4-((1，Γ-聯笨基）-2-基甲基）六氫吡畊-1-基）苯曱醯基）-4-((((2-(二曱胺基）-1-笨基乙基）(甲基）胺基）幾基）(甲基）胺基）-3-硝基笨磺醯胺， 3-胺基-N-(4-(4-((4'-氣基（1，Γ-聯笨基）-2·-基）甲基）六氫？比σ井-1-基）本甲酿基）-4-((2-(本基硫基）乙基）胺基）苯確酿胺’ N-(4_(4-((4'-氣基（1，Γ-聯苯基)-2-基）曱基）六氫吡畊-1-基）苯甲 醯基）-1-(2-(苯基硫基）乙基）-1Η-1，2,3-苯并三唑-5-確醯胺， 97313 -120- 1337601 N-(4-(4-((4’-氣基（1，1’_聯苯基）-2-基）甲基）六氫吡畊小基）笨甲 醯基）-卜(2-(笨基硫基）乙基）-1Η-苯并咪唑-5-磺醯胺， Ν-(4-(4-((1,Γ-聯苯基）-2-基甲基）-4-甲氧基六氫吡啶-1-基）笨 甲醯基）-4-((環己基甲基）胺基）-3-硝基笨磺醯胺， Ν-(4-(4-((1，Γ-聯苯基）-2-基甲基）-4-甲氧基六氫吡啶-1-基）苯 甲醯基）-4-(環己胺基）-3-硝基苯磺醯胺，
N-(4-(4-((l，l’-聯苯基）-2-基曱基）-4·甲氧基六氫吡啶-1_基）苯 甲醯基)-4-((1,1-二甲基-2-(苯基硫基）乙基）胺基)-3-硝基苯磺醯 胺， Ν-(4-(4-((1，Γ-聯苯基）-2-基甲基）六氮比p井-1-基）苯甲酿基）-3-硝基-4-((1-((笨基硫基）曱基）環戊基）胺基）苯-續醯胺， Ν-(4-(4-((1，Γ-聯苯基）-2-基甲基）-4-甲氡基六氫吡啶-1-基）苯 甲醯基）-3-硝基-4-((1-((笨基硫基）甲基）環戊基）胺基）苯磺醯 胺，
N-(4-(4-((4’-氯基（1，Γ-聯笨基）-2-基）甲基）六氫吡呼-1_基）苯曱 醯基）-3-硝基-4-((1-((苯基硫基）甲基）環戊基）胺基）笨磺醯胺， N-(4-(4-((心氣基（1，Γ-聯苯基）-2-基）甲基）六氫吡畊4-基）苯曱 酿基）-3-硝基-4-(((lS)-l-((笨基硫基）曱基）丙基）胺基）苯續酿胺' Ν-(4-(4_((1，Γ-聯笨基）·2·基甲基>4-曱氧基六氫吡啶小基）苯 曱酿基）-3-硝基-4-(((lS)-l-((苯基硫基）甲基）丙基）胺基）苯磺酿 胺， Ν-(4-(4-((4·-氣基（1，Γ-聯苯基）-2-基）甲基）六氫吡畊-1-基）苯曱 醯基)-4-(((lR)-3-(嗎福啉-4-基)-1-((笨基硫基）甲基）丙基）胺基)-3-硝基苯磺醯胺， 97313 -121 - 1337601 Ν-(4-(4·((4'-氣基（1，Γ-聯苯基）-2-基）甲基）六氫吡畊小基）苯甲 醯基）-4-(((lS)-3-甲基-1-((笨基硫基）甲基）丁基）胺基）-3->6肖基笨 磺醯胺， Ν-(4-(4-((1，Γ-聯苯基）-2-基曱基）-4-甲氧基六氫吡啶-1-基）笨 曱醯基）-4-(((lS)-3-甲基-1-((苯基硫基）甲基）丁基）胺基)-3-硝基 苯續酿胺， Ν-(4-(4-((4·-氣基（1，Γ-聯笨基）-2-基）甲基）六氫吡嗜-1-基）笨甲 醯基）-3-确基-4-((1-((苯基硫基）甲基)環丙基）胺基）苯磺醯胺， · N-(4-(4-((4’-氣基（1，Γ-聯笨基）-2-基）甲基）六氫吡畊-1·基）笨甲 醯基）-3-确基-4-((1-((苯基硫基）甲基）環己基）胺基）苯-績醯胺， Ν-(4-(4-((4·-氯基（1，Γ-聯笨基）-2-基）曱基）六氫吡畊-1-基）苯曱 醯基）-4-(((lR)-l-甲基-2-(苯基硫基）乙基）胺基）-3-硝基笨磺醯 胺， Ν-(4-(4-((1，Γ-聯苯基）-2-基甲基）六氫吡畊小基）笨甲醯 基)-4-(((lS)-l-甲基-2-(苯基硫基）乙基）胺基>3·硝基笨磺醯胺， Ν-(4-(4-((1，Γ-聯苯基）-2-基甲基）六氫吡畊-1-基）笨甲醯基）-3- _ 硝基-4-(((lR,2S)-2-(苯基硫基）環己基）胺基）笨磺醯胺， N-(4-(4-((4’-氣基（1，Γ-聯笨基)-2-基）甲基）六氫吡畊4-基）苯曱 醯基）-4-(((lR)-3-(二甲胺基）-1-((苯基硫基）甲基）丙基）胺 基）-3-(三氟曱基）苯磺醯胺， 4-(((lR)-5-胺基-1-((苯基硫基）曱基）戊基）胺基）-Ν-(4-(4-((4·-氣 基（Ι,Γ-聯苯基）-2-基）曱基）六氫吡畊-1-基）苯甲醯基)-3-梢基苯 磺醯胺， Ν-(4-(4-((1，Γ-聯苯基）-2-基曱基）六氫吡畊小基）苯曱醯基）-3- 97313 •122· 1337601 硝基-4-(((lS)-2-(苯基硫基）-1-(p比咬-3-基甲基）乙基）胺基）苯續 醯胺， Ν-(4-(4·((1，Γ-聯苯基）-2-基甲基）-4-甲氧基六氫吡啶小基）苯 甲醯基）-3-硝基-4-(((lS)-2-(笨基硫基）-1-(吡啶-3-基甲基）乙基） 胺基）笨磺醯胺， Ν-(4-(4-((1，Γ-聯苯基）-2-基曱基）六氫吡畊-1-基）苯甲醯基）-3-硝基-4-(((lS，2R)-2-(苯基硫基）環己基）胺基）苯磺醯胺，
Ν·(4-(4-((1，Γ-聯苯基）-2-基甲基）六氫吡畊-1-基）苯曱醯 基)-4-((1-(((2-甲基-3·吱喃基)硫基）甲基）環戊基）胺基)-3-硝基苯 項醒胺， Ν-(4-(4-((4·-氣基（1，Γ-聯苯基）·2-基）甲基）六氫吡畊-1-基）苯甲 醯基）-4-((1 _(((2-甲基-3-吱喃基)硫基）曱基）環戊基）胺基)-3-蛾基 笨磺醯胺，
Ν-(4-(4-((4·-氣基（1，1’_聯苯基）-2-基）甲基）六氫吡畊小基）苯甲 醯基）-3-硝基-4-(((lS)-2-(苯基硫基）-1-(吡啶-3-基甲基）乙基）胺 基）苯碌醯胺， N-(4-(4-((2-(4-氣笨基）-3-吡啶-3-基）曱基）六氫吡4 -1-基）苯曱 醯基）-4-(((lR)-(二曱胺基）-1-((苯基硫基）曱基）丙基）胺基）-3-硝 基苯續醢胺， N-(4-(4-((2-(4-氣苯基）吡啶-3-基）甲基）六氫吡畊-1-基）苯甲醯 基）-3-確基-4-((2-(苯基硫基）乙基）胺基）苯磺醯胺， Ν-(4-(4·((2-(4-氣苯基）吡啶-3-基）甲基）六氫吡畊-1-基）笨甲醯 基)-4-(((lR)-3-(嗎福啉-4-基)-1-((笨基硫基）甲基）丙基）胺基)_3-硝 基苯績醯胺， 97313 • 123· 1337601 3·硝基-N-(4-(4-((2-笨基吡啶-3-基）甲基）六氫吡呼-1-基）苯甲 醯基）-4-((2-(笨基硫基）乙基）胺基）笨磺醯胺， 4-(((lR)-3-(嗎福啉-4-基）-1-((苯基硫基）甲基）丙基）胺基）-3-硝 基_N-(4-(4-((2-笨基吡啶-3-基）甲基）六氫吡畊-1-基）笨曱醯基） 笨績醒胺， 4-(((lR)-3-(二甲胺基）-1-((笨基硫基）甲基）丙基）胺基)-3-硝基 •N-(4-(4-((2-苯基吡啶-3-基）甲基）六氩吡畊-1-基）笨甲醯基）苯 續酿胺， 0 4-(((lR)-3-(二甲胺基）-1-((苯基硫基）甲基）丙基）胺基)-N-(4-(4-((2-(4-(曱硫基）苯基）吡啶-3-基）甲基）六氩吡畊-1-基）笨曱醯 基）-3-确基笨磺醯胺， 4_(((lR)-3-(二曱胺基）-1-((苯基硫基）曱基）丙基）胺基)-N-(4-(4-((2-(4-甲氧笨基）吡啶-3-基）甲基）六氫吡啡-1·基）苯甲醯基）·3-硝基苯磺醯胺， Ν-(4-(4-((2-(4-(二甲胺基）苯基）吡啶-3-基）甲基）六氫吡畊小 基）苯甲醯基）-4-(((lR)-3-(二甲胺基）-1-((苯基硫基）甲基）丙基）_ 胺基）-3-硝基苯磺醯胺， 4-(((lR)-3-(二甲胺基）-1-((苯基硫基）甲基）丙基）胺基）_N-(4_(4-((2-(4-氟苯基）吡啶-3-基）甲基）六氫吡畊-1-基）苯曱醯基）_3-硝 基笨續酿胺， 4-(((lR)-3-(二曱胺基）小((笨基疏基）曱基）丙基）按基>Ν·(4·(4_ ((2-(4-(甲石黃酿基）苯基）ρ比咬-3-基）甲基）六氫Ρ比η井小基）苯甲酿 基）-3-喊基苯磺醯胺， N-(4-(4-(⑷·氣基（1，Γ-聯苯基)-2·基）甲基）六氫吡畊小基）苯甲 97313 -124- 1337601 醯基）-3-硝基-4-((2-(吡啶-4-基硫基）乙基）胺基）笨磺醯胺， 4-(((lR)-3-(二曱胺基）-1-((苯基硫基）甲基）丙基）胺基)-N-(4-(4-((4'-(甲磺醯基）(1，Γ-聯笨基）-2-基）曱基）六氫吡畊-1-基）苯甲醯 基)-3·硝基苯磺醯胺， Ν-(4-(4-((4·-(甲磺醯基）(1，Γ-聯苯基）-2-基）曱基）六氫吡畊-1-基）苯甲醯基）-4-(((lR)-3-(嗎福啉-4-基）-1-((苯基硫基）甲基）丙 基）胺基）-3-硝基笨磺醢胺， N-(4-(4-((4'-氣基（1，Γ-聯苯基）-2-基）甲基）六氫吡畊-1-基）苯甲 酿基）-4-(((lR)-3-(嗎福啉-4-基)-1-((苯磺酿基）曱基）丙基）胺基)-3-硝基苯磺醯胺， N-(4-(4-((4’-(二甲胺基聯苯基）-2-基）甲基）六氫吡畊-1-基）苯甲醯基）-4-(((lR)-3-(二甲胺基）-1-((苯基硫基）甲基）丙基） 胺基）-3-硝基笨磺醯胺， (3R)-3-(4-(((4-(4-((4'_氣基（1，Γ-聯苯基）-2-基）甲基）六氩 p比'^井-1-基）笨甲醯基）胺基）磺醯基）-2-硝基笨胺基）-N，N-二甲基4-(笨 磺醯基）丁醯胺， N-(4-(4-((4'-氣基（1，Γ-聯苯基）-2-基）曱基）六氫吡畊小基）笨曱 酿基）-3-確基-4-(((3S，4R)-(苯基硫基）四氫ρ比洛-4-基）胺基）苯石黃 醯胺， N-(4-(4-((f-氣基（1，1’_聯苯基)-2-基）曱基）六氫吡畊-1-基）笨曱 醢基）-3-硝基-4-(((lP、)-l-((苯基疏基）曱基）_3-(吡啶基硫基）兩 基）胺基）苯磺醯胺， N-(4-(4-((3-(4-氣苯基）吡啶-4-基）甲基）六氫吡畊基）苯甲醯 基）-4-(((lR)-3-(二甲胺基）_1_((笨基硫基）甲基）丙基）胺基）-3_罐 97313 -125· 1337601 基苯磺醯胺， N-(4-(4-((3-(4-氣笨基）吡啶-4-基）甲基）六氫吡畊-1-基）苯甲醯 基)-3-頌基-4-((2-(苯基硫基）乙基）胺基）苯磺醯胺， N-(4-(4-((2-(4-氣苯基）-1-環戊烯-1-基）甲基）六氫吡畊-1-基）苯 甲醯基）-4-(((lR)-3-(二甲胺基）-1-((苯基硫基）甲基）丙基）胺 基）-3-硝基笨磺醯胺， N-(4-(4-((2-(4-氣苯基）-1-環己烯-1-基）甲基）六氫吡畊-1-基）笨 甲醯基）-4-(((lR)-3-(二甲胺基）-1-((苯基硫基）曱基）丙基）胺基）-$ 3-确基苯磺醯胺， N-(4-(4-((2-溴基-1-環戊烯-1-基）甲基）六氫吡畊-1-基）苯甲醯 基）-4-(((lR)-3-(二甲胺基）-1-((笨基硫基）曱基）丙基）胺基）-3-硝 基苯磺醯胺， N-(4-(4-((2-(4-氣苯基）-1-環己烯-1-基）甲基）六氫吡畊-1-基）笨 曱醯基）-4-(((lR)-3-(嗎福啉-4-基）-1-((笨基硫基）甲基）丙基）胺 基）-3-硝基苯磺醯胺， N-(4-(4-((2-(4-氣笨基）-1-環己烯-1-基）甲基）六氫吡畊-1-基）笨 φ 甲酿基）-4-(((lR)-3-(二甲胺基）·1-((苯基硫基）曱基）丙基）胺基）-3·(三氤甲基）苯磺醯胺， Ν-(4·(4-((2-溴基-1-環己烯-1-基）甲基）六氫吡畊-1-基）笨甲醯 基）-4-(((lR)-3-(二甲胺基）-1-((苯基硫基）曱基）丙基）胺基）-3-硝 氣笑綠酿险， N-(4-(4-((4-(4-氣苯基）-5,6-二氫-2H-哌喃-3-基）甲基）六氩吡畊 -1-基）苯甲醯基）-4-(((lR)-3-(二甲胺基）-1-((笨基硫基）曱基）丙 基）胺基)-3-硝基苯磺醯胺， 97313 •126- 1337601 4-(((lR)-3-(二甲胺基）-1-((苯基硫基）甲基）丙基）胺基）-N-(4-(4-((2-(4-曱氧笨基）-1-環己烯-1-基）甲基）六氮吡畊-1-基）苯甲醯 基）-3-靖基苯磺醯胺， 4-(((lR)-3-(二曱胺基）-1-((笨基硫基）甲基）丙基）胺基)-N-(4-(4-((2-(4-氟苯基）-1-環己烯-1-基）甲基）六氫吡啩-1-基）笨曱醯 基）-3-硝基苯磺醯胺， 4-(((lR)-3-(二甲胺基）-1-((笨基硫基）甲基）丙基）胺基)-3-硝基 -N-(4-(4-((2-苯基-1-環己烯-1-基）甲基）六氫吡畊-1-基）苯甲醯基）φ 苯績醢胺， N-(4-(4-((2-(4-氣苯基）-1-環辛-1-基）甲基）六氫吡畊-1-基）笨曱 醯基）4-(((lR)-3-(二甲胺基）-1-((苯基硫基）甲基）丙基）胺基）-3-硝基笨磺醯胺， 4-(((lR)-3-(二甲胺基）-1-((苯基硫基）甲基）丙基）胺基)-N-(4-(4-((2-(4-(曱硫基）苯基）-1-環己烯小基）甲基）六氫吡畊-1-基）笨甲 醯基>3-硝基苯磺醯胺， N-(4-(4-((2-(4-氣苯基）-1-環庚烯-1·基）甲基）六氫吡畊_丨·基）苯 籲 甲醯基）-4-(((lR)-3-〇甲胺基）-1-((苯基硫基）甲基）丙基）胺基）_ 3-硝基苯磺醯胺， N-(4-(4-((2-(4-氣苯基）-1-環庚烯小基）甲基）六氫吡畊小基）笨 甲酿基）-4-(((lR)-3-(嗎福啉-4-基）]-((苯基硫基）甲基）丙基）胺 基）-3-硝基苯續酿胺， Ν-(4-(4-((2-(4·氣笨基）·5,5-二甲基小環己烯-1-基）甲基）六氫吡 畊-1-基）苯甲醯基)-4-(((lR)-3-(二曱胺基)-1-((笨基硫基）曱基）丙 基）胺基）-3-確基苯磺醯胺， 97313 •127· 1337601 N-(4-(4-((2-(4-氣苯基）-5,5-二甲基-1-環己烯-1-基）甲基）六氫峨 畊-1-基）笨甲醯基）·4-(((1ΙΙ)-3-(嗎福啉-4-基）-1-((苯基硫基）甲基） 丙基）胺基）-3-硝基苯磺醯胺， Ν-(4-(4-((1，Γ-聯笨基）-2-基甲基）-4-(2-(嗎福啉-4·基）乙氧基）六 氫比咬-1-基）笨曱醢基）-4-((1，1-二甲基_2-(笨基硫基）乙基）胺 基)-3-硝基笨磺醯胺， Ν-(4-(4-((1，Γ·聯笨基）-2-基甲基）-4-(2-(嗎福啉-4·基）乙氧基）六 氫吡啶-1-基）苯甲醯基）-3-硝基-4-((2-(笨基硫基）乙基）胺基）苯 $ 磺醯胺， Ν-(4-(4-((1，Γ·聯苯基）-2-基甲基）-4-(2-(四氫吡咯-1-基）乙氧基） 六氫吡啶-1-基）苯甲醯基）-4-((1,1-二甲基-2-(笨基硫基）乙基）胺 基)-3-确基苯磺醯胺， Ν-(4-(4-((1，Γ-聯笨基）-2-基甲基）-4-(2-(四氩吡咯-1·基）乙氧基） 六氫吡啶-1-基）苯甲醯基）-3-硝基-4-((2-(苯基硫基）乙基）胺基） 苯磺醯胺， Ν-(4-(4-((1，Γ-聯苯基）-2-基曱基）-4-(2-(四氫吡咯-1-基）乙氧基）φ 六氫吡啶-1-基）笨甲醯基）-3-硝基-4-((1-((苯基硫基）甲基）環戊 基）胺基）苯-績酿胺' N-(4-(4-((l，l'-聯苯基）-2-基曱基）-4-(2-(二甲胺基）乙氧基）六氫 吡啶-1·基）笨曱醯基）-4-((1,1-二甲基-2-(苯基硫基）乙基）胺 基）-3-蝴基苯磺醯胺， Ν-(4-(4-((1，1·-聯笨基）-2-基甲基）-4-(2-(二曱胺基）乙氧基）六氫 吡啶-1-基）笨甲醯基）-3-硝基-4-((2-(笨基硫基）乙基）胺基）笨磺 酿胺， 97313 -128- 1337601 Ν-(4-(4-((1,Γ-聨苯基）-2-基曱基）-4-(2-(二曱胺基）乙氧基）六氫 吡啶-1-基）苯曱醯基>3-确基-4-((1-((苯基硫基）甲基）環戊基）胺 基）苯-磺醯胺， Ν-(4-(4-((1，Γ-聯苯基）-2-基曱基）-4-(2-(六氫吡啶-1-基）乙氧基） 六氫吡啶小基）笨曱醯基）-4-((1,1-二甲基：(苯基硫基）乙基）胺 基）-3-硝基本續酿胺， Ν-(4-(4-((1，Γ-聯苯基）-2-基曱基）-4-(2-(六氫ρ比咬-1-基）乙氧基） 六氩吡啶-1-基）苯甲醯基）-3·硝基-4-((2-(苯基硫基）乙基）胺基）_ 苯橫醯胺， Ν-(4·(4-((1，Γ-聯苯基）-2-基甲基）-4-(2-(六氫吡啶-1-基）乙氧基） 六氫吡啶-1-基）苯曱醯基）-3-硝基-4-((1-((笨基硫基）甲基）環戊 基）胺基）苯磺醯胺， Ν-(4-(4-((1，Γ-聯苯基）-2-基甲基）六氫吡畊-1-基）苯曱醯基）_4_ (((lS)-3-(嗎福啉-4-基）-1-((苯基硫基）甲基）丙基）胺基）_3·硝基苯 績酿胺， N-(4-(4-((4’-(2-(二曱胺基）乙氧基）(1，1·-聯苯基基）甲基）六 鲁 氫吡畊-1-基）苯曱醯基）-4-(((lR)-3-(二甲胺基）小((苯基硫基）甲 基）丙基）胺基）-3-頌基苯續醯胺， Ν-(4-(4-((4·-(2-(二甲胺基）乙氧基）(1，1·-聯苯基）_2·基）甲基）六 氫吡畊-1-基）苯甲醯基）-4-(((lR)-3-(嗎福啉-4-基）-1-((苯基硫基） 甲基）丙基）胺基）-3-硝基苯磺醯胺， N-(4-(4-((4H2-(二曱胺基）乙氧基）(1，1'-聯苯基）-2-基）甲基）六 氫吡畊-1-基）苯甲醯基）-4-((1，1-二甲基-2-(苯基硫基）乙基）胺 基)-3-頌基笨績酿胺， 97313 . 129-
I 1337601 N-(4-(4-((4H2-(二甲胺基）乙氧基）(1，1'-聯苯基）-2-基）甲基）六 氫吡畊-1-基）苯甲醯基）-3-硕基-4-((2-(苯基硫基）乙基）胺基）苯 磺醯胺， 4-(((lR)-3-(二甲胺基）-1-((苯基硫基）甲基）丙基）胺基）-N-(4-(4-((4·-(2-(嗎福啉-4-基）乙氧基）(1，1·-聯苯基）-2-基）甲基）六氫吡畊 -1-基）苯曱醯基）-3-硝基笨磺醯胺， N-(4-(4-((4'-(2-(嗎福啉-4-基）乙氧基）(1，1’-聯苯基）-2-基）曱基） • 六氫吡畊-1-基）苯甲醯基）-4-(((lR)-3-(嗎福啉-4-基）-1-((苯基硫 φ 基）甲基）丙基）胺基）-3-硝基苯磺醯胺， 4-((1,1-二甲基-2-(笨基硫基）乙基）胺基）-N-(4-(4-((4'-(2-(嗎福啉 -4-基）乙氧基）(1，1·-聯苯基）-2-基）甲基）六氫吡畊-1-基）笨曱醯 基）-3-ί肖基苯績酿胺， Ν-(4-(4-((4·-(2-(嗎福啉-4-基）乙氧基）(1，1，_聯苯基）·2·基）甲基） 六氩吡畊-1-基）苯曱醯基）-3-确基-4-((2-(苯基硫基）乙基）胺基） 本續酿胺* 籲 N-(4-(4_((4’-氣基（1，Γ-聯苯基)_2_基）曱基）六氫吡畊小基）苯曱 鲁 醯基）-4-(((lR)-3-(lH-咪唑-1·基）·1_((笨基硫基）曱基）丙基）胺 基）_3_确基笨磺醯胺， Ν-(4-(4-((1，Γ-聯苯基）-2-基甲基）六氫吡畊基）苯甲醯基）_4· (((1R)-3_(1H-咪峻-1-基H-((笨基硫基）甲基）丙基）胺基）_3•破基 苯磺醯胺， Ν-(4-(4-((1，Γ-聯苯基）-2-基甲基）_4-甲氧基-六氫吡啶小基）苯 甲醒基）-4-(((lR)-3-(lH-咪唑-1-基）·ι·((笨基硫基）曱基）丙基）胺 基)-3·硝基苯磺醯胺， 97313 -130- 1337601 N-(4-(4-((4'-氣基（1，Γ·聯笨基）_2·基）曱基）六氩吡畊-1-基）苯甲 醯基）-4-(((lR)-4-(4-甲基六氫吡畊小基）-1-((笨基硫基）甲基）丁 基）胺基）-3-f肖基苯續酿胺， N-(4-(4-((4'-氣基（1，1'-聯笨基）-2-基）甲基）六氫吡畊-1-基）苯甲 醯基）-4-(((lR)-2-((2-(二甲胺基）乙基）(甲基）胺基)-1-((苯基硫基） 甲基）乙基）胺基)-3-石肖基苯續酿胺， (4R)-4-(4-(((4-(4-((4’_氣基（1，Γ-聯苯基）·2-基）甲基）六氩 I»比哨 -1-基）苯曱醯基）胺基）磺醯基）-2-頌基笨胺基）-Ν,Ν-二曱基-5-(笨 籲 基硫基）戊醯胺， Ν-(4-(4-((4·-氣基（1，1'-聯苯基)-2-基）甲基）六氫吡啡小基）苯甲 醯基）-4_(((lR)-4-(二甲胺基）-1-((苯磺醯基）甲基）丁基）胺基）·3· 硝基苯磺醯胺， 2-(((3R)-3-(4-(((4-(4-((4'-氣基（1，Γ-聯苯基）-2-基）甲基）六复 ρ比 '^井 -1-基）苯曱醯基）胺基)續醯基)-2-墙基苯胺基）-4-(苯基硫基）丁 基）(甲基）胺基）-N,N-二甲基乙醯胺， (3幻1(第三-丁基氯基（1，1，_聯苯基）_2_基）曱 φ 基）六氫吡畊-1-基）苯甲醯基）胺基）磺醯基）-2-硝基苯胺 基）-4-(苯基硫基）丁醯胺， (3R)-3-(4-(((4-(4-((4'_ 氯基（1，1.'_聯笨基）-2-基）曱基）六氫吡畊-1-基）笨曱醯基）胺基）磺醯基）-2-確基苯胺基）-N，N-二異丙基 -4-(笨基硫基）丁醯胺， (3R)-N-(第三-丁基）-3-(4_(((4-(4-((4，-氣基（1，1，-聯苯基）-2-基）曱 基）六氩吡畊-1-基）苯甲醯基）胺基）續醯基)-2-硝基笨胺基）-N-甲基-4-(笨基硫基）丁醯胺， 97313 -131 - 1337601 (3R)-3-(4-(((4-(4-((4'·氣基（1，Γ-聯苯基）-2-基）甲基）六氫吡畊-1-基）苯甲醯基）胺基）磺醯基）-2-硝基苯胺基）-N-異丙基-N-甲基 -4-(笨基硫基）丁醯胺， 1^-(4-(4-((4-氣基（1，Γ-聯笨基）-2-基）甲基）六氫吡畊-1·基）笨甲 酿基）-3-硝基-4-(((lR)-3-鋼基-1-((笨基硫基）甲基）-3-(六氫p比咬 -1-基）丙基）胺基）苯磺醯胺， N-((5R)-5-(4-(((4-(4-((4'-氣基（1，1'_聯苯基）-2-基）曱基）六氩 p比 口井 小基）苯甲醯基）胺基）績醯基）-2-硝基苯胺基）-6-(笨基硫基）己 | 基）-2-(二甲胺基）乙醯胺， (3R)-3-(4-(((4-(4-((4·-氣基聯苯基）-2-基）曱基）六氫 p比哨· -1-基）笨甲醯基）胺基）磺醯基）-2-硝基笨胺基）-N，N-二曱基-4-(苯 基硫基）丁醯胺， N-(4-(4-((4'-氣基（1，Γ-聯苯基）-2-基）甲基）六氫I»比哨 -1-基）苯甲 醯基）-4-(((lR)-3-(l，l-二氧化硫代嗎福啉-4-基）-3-酮基-1-((苯基 硫基）甲基）丙基）胺基）-3-硝基苯績酿胺， (3R)-3-(4-(((4-(4-((4'_氣基（1，Γ-聯苯基）·2·基）甲基）六氫 p比啡-μ · 基）本曱酿基）胺基）¾酿基）-2-硝基苯胺基）-4-(苯基硫基）丁酿 胺， (3R)-3-(4-(((4-(4-((4'-氣基（1，1'-聯笨基）-2_基）甲基）六氫 it比 p井-1-基）苯甲醯基）胺基）磺醯基）-2-硝基苯胺基）-N-環丙基-4-(苯基 硫基）丁醯胺， (3R)-3-(4-(((4-(4-((4'_氣基（1，1'_聯苯基）_2_基）甲基）六氩 比井·ι_ 基）笨甲醯基）胺基）磺醯基）-2-硝基笨胺基）-Ν-環丁基-4-(苯基 硫基）丁醯胺， 97313 -132- 1337601 N-(4-(4-((4·-氣基（1，1’_聯笨基）-2-基）甲基）六氫吡畊+基）苯甲 醯基）-4-(((lR)-3-(4·甲基六氫吡畊·1_基)_3_酮基·1_((苯基硫基）甲 基）丙基）胺基）-3-硝基苯續酿胺， N-(4-(4-((4'-氣基（1，Γ-聯笨基）-2-基）甲基）六氫吡畊小基）笨甲 醯基)-4-(((lR)-3-(嗎福啉-4-基）-3-剩基-1-((苯基硫基）甲基）丙基） 胺基）-3-端基苯磺醯胺， 4-(((lR)-3-(—氮四圓-1-基）·3-洞基小((苯基硫基）甲基）丙基） 胺基）-N-(4-(4-((4'-氣基（1，Γ-聯苯基）-2-基）甲基）六氫p比呼-1·基） 苯甲醯基）-3-石肖基苯續酿胺， (3R)-3-(4-(((4-(4-((4'_ 氣基（1，1’-聯苯基）_2_基）甲基）六氫 p比畊 _1_ 基）苯甲醯基）胺基)續醯基>2-硝基苯胺基）·Ν-(2-(嗎福啉-4-基） 乙基）-4-(笨基硫基）丁酿胺， (3R)-3-(4-(((4-(4-((4^氣基（1，Γ-聯苯基）-2-基）甲基）六氫吡畊-1-基）苯甲醯基）胺基）磺醯基）-2-硕基苯胺基）-N-甲基-4-(笨基硫 基）丁醯胺， 4-(((lR)-3-胺基-1-((苯基硫基）甲基）丙基）胺基）·Ν-(4-(4-((4'-氣 基（1，Γ_聯苯基）-2-基）甲基）六氫吡畊-1-基）苯甲醯基）-3-確基笨 磺醯胺， N-(4-(4-((4’-氣基（1，1·-聯苯基）-2-基）甲基）六氫吡畊-1-基）笨甲 酿基）-4-(((lR)-3-氱基-1-((苯基硫基）曱基）丙基）胺基）-3-确基笨 績酿胺， 4-(((lR)-3-(第三-丁基胺基）-1-((苯基硫基）甲基）丙基）胺 基）-N-(4-(4-((4’-氣基（1，聯苯基）-2-基）甲基）六氫吡畊-1-基）笨 甲醯基）-3-硝基笨績酿胺， 97313 • 133· 1337601 N-(4-(4-((f-氣基（1，Γ-聯苯基）-2-基）甲基）六氫吡11 井-1-基）苯甲 醯基）-4-(((lR)-3-(環丙胺基）小((苯基硫基）甲基）丙基）胺基）-3-硝基苯磺醯胺， N-(4-(4-((心氣基（1，1·_聯苯基）·2-基）曱基）六氫吡畊小基）苯甲 醯基）-4-(((lR)-3-(環丁基胺基）-1-((苯基硫基）甲基）丙基）胺 基）-3-硝基笨磺醯胺， N-(4-(4-((4’-氣基（1，Γ-聯苯基）-2-基）甲基）六氫吡畊-1-基）苯甲 g 醯基）-4-(((lR)-3_(二乙胺基）-1-((苯基硫基）甲基）丙基）胺基）-3· φ 硝基苯磺醯胺， N-(4-(4-((4'-氣基（1,1·-聯笨基)-2-基）甲基）六氫吡畊-1-基）笨甲 醯基）-4-(((lR)-3-(異丙基（甲基）胺基）-1-((苯基硫基）甲基）丙基） 胺基）-3-硝基苯磺醯胺， 4-(((lR)-3-(第三-丁基（甲基）胺基）-1-((苯基硫基）甲基）丙基） 胺基）-N-(4-(4-((4’-氣基（1，Γ-聯苯基）-2-基）曱基）六氫吡畊-1·基） 苯甲醯基）-3-硝基笨磺醯胺， φ N-(4-(4-((4’-氣基聯笨基)-2-基）甲基）六氫吡畊-1-基）苯甲 馨 醯基）-3-确基-4-(((lR)-l-((苯基硫基）曱基）-3-(六氫吡啶-1-基）丙 基）胺基）笨磺醯胺， N-(4-(4-((4L氣基（1，1’-聯苯基）-2-基）甲基）六氫吡畊-1-基）苯甲 醯基）-4-(((lR)-3-(4-羥基六氫吡啶小基）-1-((苯基硫基）甲基）丙 基）胺基）-3-確基苯磺醯胺， 4-(((lR)-3-(4-乙醯基六氫吡畊-1-基)-1-((苯基硫基）曱基）丙基） 胺基）-N-(4-(4-((4'-氣基（1，Γ-聯苯基）-2-基）曱基）六氫吡畊小基） 苯曱醯基）-3-硝基苯磺醯胺， 97313 -134· 1337601 N-(4-(4-((4'-氣基（1，1·-聯苯基)-2·基）甲基）六氫吡畊-1·基）苯甲 醯基）-3-硝基-4-(((lR)-l-((苯基硫基）曱基）-3-(硫代嗎福啉-4-基） 丙基）胺基）笨續醯胺， N-(4-(4-((4’-氣基（1，广聯苯基）-2-基）甲基）六氩吡畊-1-基）笨曱 醯基）-4-(((lR)-3-((2-(嗎福啉-4-基）乙基）胺基((笨基硫基）曱 基）丙基）胺基）-3·硝基苯磺醯胺， N-(4-(4-((4f-氣基（1，1··聯笨基)-2-基）曱基）六氩吡畊小基）苯曱 酿基）-3-确基-4-(((lR)-l-((笨基硫基）甲基）-3-(六氫ρ比井-1-基）丙 鲁 基)胺基）苯磺醯胺， N-(4-(4-((4’-氣基（1，1·-聯苯基）-2-基）甲基）六氫吡畊_丨_基）笨甲 醢基)-4-(((lR)-3-((3R)-3-羥基四氫吡咯-1-基）-1-((苯基硫基）甲基） 丙基）胺基）-3-硝基苯續酿胺， 4-(((lR)-3-((3R)-3-胺基四氫峨洛-1-基）-1-((苯基硫基）甲基）丙 基）胺基）-N-(4-(4-((4，-氣基（1，1，-聯苯基）-2-基）甲基）六氫吡畊-1-基）苯甲醯基)-3-硝基苯磺醯胺， Ν-(4-(4-((4·-氣基（1，Γ-聯苯基)-2-基）甲基）六氩吡畊小基）笨甲 籲 醢基）-4_(((lR)-3-(3-經基一氮四圜-1-基）-1-((笨基硫基）曱基）丙 基）胺基）-3-確基苯續醯胺， N-(4-(4-((4'-氣基（1，Γ-聯苯基)-2-基）甲基）六氩叶匕_ -μ基）笨曱 醯基）-4-(((lR)-3-(4-曱基六氫吡p井基）-1_((笨基硫基）甲基）丙 基）胺基）-3-硝基笨續酿胺， N-(4-(4-((4'·氣基（1，Γ-聯笨基)-2-基）甲基）六氫吡啩]•基）苯曱 酿基）-4-(((lR)-3-(l，l-二氧化硫代嗎福啉-4-基）小((苯基硫基）曱 基）丙基）胺基）-3-硝基苯磺醯胺， 97313 • 135· 1337601 4-(((lR)-3-(l，3-苯并二氧伍圜烯-5-基胺基）-1-((苯基硫基）曱 基）丙基）胺基）-N-(4-(4-((4'-氣基（1，Γ-聯苯基）-2-基）甲基）六氫吡 畊-1-基）苯甲醯基）-3-硝基苯磺醯胺， 4-(((lR)-3-((l，3-苯并二氧伍圜烯-4-基甲基）胺基）小((苯基硫 基）曱基）丙基）胺基）-N-(4-(4-((4'-氣基（1，Γ-聯苯基)-2-基）甲基）六 氫吡畊-1-基）苯曱醯基）-3-確基苯磺醯胺， N-(4-(4_((4'-氣基（1，Γ-聯苯基）·2·基）曱基）六氫it比呼_ι·基）笨甲 | 醯基）-3-硝基-4-(((lR)-l-((苯基硫基）甲基）-3-((ϋ比咬-2-基甲基）胺 _ 基）丙基）胺基）苯磺醯胺， Ν-(4-(4-((4'-氣基（1，Γ-聯苯基）-2-基）曱基）六氫？比ρ井小基）苯曱 醯基)-3-确基-4-(((lR)-l-((苯基硫基）曱基）-3-((2-(吡啶-2-基）乙基） 胺基）丙基）胺基）笨磺醯胺， N-(4-(4-((4'-氣基（1,1·-聯笨基）·2-基）甲基）六氫吡畊-1-基）笨甲 醯基）-3-硝基-4-(((lR)-l-((笨基硫基）甲基）-3-((吡啶-4-基甲基）胺 基）丙基）胺基）苯磺醯胺， φ Ν-(4·(4-((4，-氣基（1，1，-聯苯基基）甲基）六氫吡啡-1-基）苯甲 φ 醯基)-4-(((lR)-3-(嗎福啉-4-基胺基）-1-((苯基硫基）甲基）丙基）胺 基)-3-£肖基苯績酿胺》 N-(4-(4-((4’-氣基（1，1’_聯苯基）-2-基）曱基）六氫吡畊小基）苯曱 醯基）-4-(((lR)-3-(甲基㈣啶-4-基）胺基）-1-((苯基硫基）曱基）丙 基)胺基）-3-確基笨續酿胺， N-(4-(4-((4’-氯基（1，1’_聯苯基）-2-基）曱基）六氫吡畊-1-基）苯甲 醯基）-3-頌基-4-(((lR)-l-((苯基硫基）曱基）-3-(吡啶-3-基胺基）丙 基）胺基）苯磺醯胺， 97313 -136- 1337601 N-(4-(4-((4'-氣基（1，Γ-聯笨基）_2_基）甲基）六氫吡畊小基）苯甲 醯基）-4-(((lR)-3-(2,6-二甲基六氫！r比咬_ι_基）小((苯基硫基）甲基） 丙基）胺基）-3-硝基苯績酿胺， N-(4-(4_((4'-氣基（1，1'-聯笨基）-2-基）曱基）六氫吡啩小基）苯甲 醯基）4-(((lR)-3-((2R，6S)-2,6-二曱基六氫吡啶-1-基）_ι_((笨基硫 基）曱基）丙基）胺基）-3-硝基笨磺醯胺， N-(4-(4-((4'-氣基（1，Γ-聯苯基）_2·基）甲基）六氫峨畊小基）苯甲 醒基）-3-頌基-4-(((lR)-l-((苯基硫基）甲基）_3_(四氫ρ比洛小基胺 基）丙基）胺基）笨磺醯胺， N-(4-(4-((4'-氣基（1，Γ-聯苯基）_2_基）甲基）六氫p比·》井小基）笨甲 酿基）-4-(((lR)-3-(4-(曱氧亞胺基）六氫ρ比咬-1-基）_ι_((笨基硫基） 甲基）丙基）胺基）-3-石肖基笨績酿胺， N-(4-(4-((4'-氣基（1，Γ-聯苯基）_2-基）甲基）六氫ί比畊·ι_基）苯甲 醯基）-3-硝基-4-(((lR)-l-((苯基硫基）甲基）-3-(2Η-四嗤-5-基）丙基） 胺基）苯磺醯胺， Ν-(4-(4-((4'·氣基（1，Γ-聯苯基）·2-基）甲基）六氫ρ比畊_ι_基）苯甲 鲁 醯基）-4-(((1尺)-3-(二異丙基胺基）小((笨基硫基）曱基）丙基）胺 基）-3-(三IL曱基）苯績酿胺， N-(4-(4-((4’-氣基（1，Γ-聯苯基）-2-基）甲基）六氫p比β井-1-基）苯甲 醯基）-4-(((lR)-3-(異丙基胺基）小((苯基硫基）甲基）丙基）胺 基>3-(三氟曱基）笨磺醯胺， 4-(((lR)-3·(雙（2-羥乙基）胺基）-1-((苯基硫基）甲基）丙基）胺 基）-N-(4-(4-((4'-氣基（1，1'_聯笨基）-2-基）曱基）六氩吡，井小基）笨 甲酿基)-3-硝基苯績酿胺， 97313 -137· 1337601 Ν-(4-(4-((4·-氣基（Ι,Γ-聯笨基）-2-基）甲基）六氫吡畊-1-基）苯甲 醢基）-3-(((lR)-3-(二甲胺基）-1-((苯基硫基）曱基）丙基）胺基）-4-(三氟甲氧基）苯磺醯胺， N-(4-(4-((4'·氣基（1，Γ-聯笨基）-2-基）甲基）六氫吡畊_1_基）苯甲 醯基）-4-(((lR)-3-(異丙基（甲基）胺基）-1-((苯基硫基）甲基）丙基） 胺基）-3-(三氟甲基）苯磺醯胺， Ν-(4-(4-((4·-氣基（1，1’_聯苯基）-2-基）甲基）六氫吡畊4•基）苯甲 • 醢基）-4-(((lR)-3-(二乙胺基）-1-((苯基硫基）甲基）丙基）胺 _ 基）-3-(三氟甲基）笨磺醯胺， N-(4-(4-((4'-氣基（1，Γ-聯苯基）-2-基）甲基）六氫p比〇井-1-基）苯甲 醯基）-4-(((lR>3_(2,5-二曱基四氫吡咯-1-基）-1-((苯基硫基）甲基） 丙基）胺基）-3-硝基笨磺醯胺， 4-(((lR)-3-胺基-1-((苯基硫基）甲基）丙基）胺基）_n-(4-(4-((4'-氣 基（1，Γ-聯苯基）-2-基）甲基）六氫吡畊-1-基）苯甲醯基)_3-(三氟甲 基）笨績醒胺》 • Ν<4·(4-((4'-氣基（1，Γ-聯苯基）-2-基）曱基）六氫吡畊小基）笨甲 _ 醒基）-4-(((lR)-3-(二甲胺基）-1-((笨基硫基）甲基）丙基）胺 基）-2-(三氟甲基）笨磺醯胺， N-(4-(4-((4’-氣基（Ι,Γ-聯苯基)-2-基）甲基）六氩吡畊-丨-基）苯甲 酿基）-4<((lR)-3-(二曱胺基）-1-((笨基硫基）甲基）丙基）胺基）_3-氟基笨項酸胺， N-(4-(4-((4’-氣基（1，ι’_聯苯基)·2·基）甲基）六氫吡畊+基）笨甲 酿基）-4-(((lR)-3-(二曱胺基）-1-((笨基硫基）甲基）丙基）胺基）·2· (三氟甲氧基）苯磺醯胺， 97313 -138- 1337601 N-(4-(4-(F-氣基（1，Γ-聯笨基）-2-基）甲基）六氫吡畊-1-基）苯甲 醯基）-4-(((lR)-3-(二甲胺基）-1-((苯基硫基）曱基）丙基）胺基）-2,5-二氟苯磺醯胺， N-(4-(4-((4’-氣基（1，Γ-聯笨基）-2-基）甲基）六氫吡畊小基）笨甲 醯基）-4_(((lR)-3-(二甲胺基）-1-((苯基硫基）曱基）丙基）胺基）-3_ 甲苯磺醯胺， N-(4-(4-((2-(4-氣苯基）-1-環己烯-1-基）甲基）六氫吡啡-1-基）笨 _ 甲醯基）-4-(((111)-3-(二異丙基胺基）-1-((苯基硫基）甲基）丙基）胺 $ 基）-3-硝基苯磺醯胺， N-(4-(4-((4'-氣基（1，Γ-聯苯基）-2-基）甲基）六氫p比井小基）苯曱 醯基）-4-(((lR)-3-((2R，5R)-2,5c甲基四氫吡咯-1-基）_1_((笨基硫 基）甲基）丙基）胺基）-3-硕基苯磺醯胺， N-(4-(4-((4'-氣基（1，Γ-聯笨基)-2-基）曱基）六氫ϋ比p井小基）笨甲 醯基）-4-(((1R)-3-((2S，5S)-2,5c甲基四氫吡咯-1-基）小((苯基硫 基）甲基）丙基）胺基）-3-硝基笨磺醯胺， φ Ν-(4·(4-((4·-氣基（I，1’-聯苯基）·2·基）甲基）六氫p比畊-1-基）苯甲 參 醯基）-4-(((1R)-3-((2R，5S)-2,5c甲基四氫吡咯-1-基）_ι_((笨基硫 基）甲基）丙基）胺基)-3-確基笨績酿胺， Ν-(4·(4·((4’-氣基（1，1’-聯笨基)·2·基）甲基）六氫吡畊小基）苯甲 酿基）-4-(((lR)-3-(二甲胺基）小((苯基硫基）甲基）丙基）胺基>3_ 確基-5-(三氟甲基）苯績酿胺， Ν-(4-(4-((2-(4·氣笨基)-1·環己烯-i_基）甲基）六氫吡畊小基）笨 曱酿基）_4-(((lR)-3·(二甲胺基）+((苯基硫基）甲基）丙基）胺基）_ 3-確基-5-(三氟甲基）苯確酿胺， 97313 •139- 1337601 N-(4-(4-((2-(4-氣笨基）小環庚烯-i_基）甲基）六氫吡畊基）苯 甲醒基）_4-(((lR)-3-(二甲胺基）-1-((苯基硫基）甲基）丙基）胺基）-3-硝基-5-(三氟甲基）苯磺醯胺， N-(4-(4-((4'-氣基（1，Γ_聯笨基）-2-基）曱基）六氫吡啡-1-基）苯曱 醢基）-3-(((lR)-3-(二曱胺基）-1-((苯基硫基）甲基）丙基）胺基）-4-硝基苯磺醯胺， N-(4-(4-((4’-氣基（1，1’_聯苯基）-2-基）甲基）六氫吡畊-1·基）苯甲 醯基）-4-(((爪)-3-(二甲胺基)-1-((苯基硫基）甲基）丙基）胺基)-3,5- φ 二氟苯磺醯胺， 5-(((4-(4-((4’-氣基（1,1’-聯笨基）-2-基）甲基）六氫吡啡-1-基）苯甲 醯基）胺基）磺醯基）-2-(((lR)-3-(二甲胺基）-1·((苯基硫基）甲基） 丙基）胺基）-3-硝基苯甲酸甲g旨， 5-(((4-(4-((4’-氣基（1，Γ-聯苯基）-2-基）甲基）六氫吡啩-1-基）苯甲 醯基）胺基）磺醯基）-2-(((lR)-3-(二甲胺基）-1-((苯基硫基）甲基） 丙基）胺基）-3-硝基苯曱酸， 5-(((4-(4-((4-氯基（1，Γ-聯苯基)-2-基）甲基）六氫吡畊-μ基）笨甲 · 醯基）胺基）磺醯基）-2-(((lR)-3-(二甲胺基）-1-((苯基硫基）甲基） 丙基）胺基）-3-石肖基苯甲酸， 5-(((4-(4-((2-(4·氣苯基)·1-環己烯-1-基）甲基）六氫吡畊基）苯 甲醯基）胺基）磺醯基）-2-(((lR);(二甲胺基）-1·((笨基硫基）曱 基）丙基）胺基)-3-確基笨曱酸， 5-(((4-(4-((2-(4-氣苯基)小環己烯-1-基）曱基）六氫吡畊_丨_基）笨 甲醯基）胺基）磺醯基）-2-(((lR)-3-(二甲胺基）-1-((苯基硫基）甲 基）丙基）胺基）-3-硝基苯甲醯胺， 97313 -140- 1337601 5-(((4-(4-((41-氣基（1，Γ-聯苯基）-2-基）甲基）六氫吡畊-1-基）苯甲 酿基）胺基）磺醯基>2-(((lR)-3-(二甲胺基）-1·((苯基硫基）甲基） 丙基）胺基）-3-硝基苯甲酿胺， 5-(((4-(4-((2-(4-氣苯基）-1-環己稀-1-基）甲基）六氫p比〃井-1-基）苯 甲醯基）胺基）磺醯基）-2-(((lR)-3-(二甲胺基）-1-((笨基硫基）甲 基）丙基）胺基）-3-(三氟甲基）苯甲酸甲酯， 5-(((4-(4-((4-(4-氣苯基)-5,6-二氫-2H-痕喃-3-基）甲基）六氫吡畊 -1-基）苯曱醯基）胺基)續醯基)-2-(((lR)-3-(二甲胺基)-1-((苯基硫 φ 基）曱基）丙基）胺基）-3-(三氟甲基）苯甲酸甲酯， 5-(((4-(4-((4'-氣基（1，1'-聯笨基)-2-基）甲基）六氫吡畊-1-基）苯曱 醯基）胺基）磺醯基）-2-(((lR)-3-(二曱胺基）-1-((笨基硫基）甲基） 丙基）胺基）-3-(三氟曱基）苯甲酸甲酯， N-(4-(4-((2-(4-氯苯基）-1-環己烯-1-基）甲基）六氫吡畊小基）笨 甲酿基）-4-(((lR)-4-((2R，5S)-2,5-二甲基四氣 p比嗜 -1-基）-1-((笨基 硫基）甲基）丁基）胺基）-3-确基苯磺醯胺， N-(4-(4-((4-(4-氣苯基）-5,6-二氫-2H-哌喃-3-基）甲基）六氫吡畊 φ -1-基）苯甲醯基）-4-(((lR)-4-((2R，5S)-2,5-二甲基四氫吡咯小基）-1-((苯基硫基）甲基）丁基）胺基>3-罐基笨磺醯胺， 3-((4-(4-((((4-(((lR)-3·(二甲胺基）-1-((苯基硫基）曱基）丙基）胺 基）-3-硝基苯基）績醯基）胺基）羰基）笨基）六氫吡畊-1-基）羰基） 苯基胺基甲酸第三-丁酯， N-(4-(4-(3-(二甲胺基）苯甲醯基）六氫吡畊-1-基）笨甲醮基）-4-(((lR)-3-(二甲胺基）-1-((苯基硫基）甲基）丙基）胺基）-3-硝基苯磺 醯胺， 97313 -141 - 1337601 Ν-(4-(4-((1，Γ-聯笨基）-2-基甲基）六氫p比啡·丨_基）苯甲醯 基）-4-(((lR)-3-(二甲胺基）-1-甲基-1-((苯基硫基）甲基）丙基）胺 基)-3-硝基苯磺醯胺， Ν-(4_(4·((1，Γ-聯苯基）-2-基甲基）六氫p比啡_1_基）苯曱酿基）_4· (((lS)-3-(二甲胺基）-1-曱基-1-((苯基硫基）甲基）丙基）胺基）_3_硝 基笨績酿胺， N-(4-(4-(2-(l，3-二氫-2H-異啕嗓-2-基）爷基）六氫吡畊_ι_基）苯 甲醯基）-4-(((lR)-3-(二甲胺基）小((苯基硫基）曱基）丙基）胺基）_ 3-硝基苯績酿胺’ N-(4-(4-(2-(環己胺基）爷基）六氫p比哨'-1-基）笨甲酿基）-4_ (((lR)-3-(二甲胺基）-1-((笨基硫基）f基）丙基）胺基)-3-確基苯磺 醯胺， 4-(((lR)-3-(二曱胺基）-1-((笨基硫基）甲基）丙基）胺基）·Ν-(4-(4-(2-(異丙基胺基）苄基）六氫吡畊-1-基）苯甲醯基）-3-硝基笨磺 醯胺， N-(4-(4-(2-(苄胺基）苄基）六氮吡畊-1-基）苯甲醯基）-4-(((lR)-3- φ (二甲胺基）-1-((苯基硫基）甲基）丙基）胺基)-3-硝基苯磺醯胺， 4-(((lR)-3-(二甲胺基）-1-((笨基硫基）甲基）丙基）胺基）-3-硝基 -N-(4-(4-(2-(六氫吡啶-1-基）苄基）六氩吡畊-1-基）苯甲醢基）苯 磺醯胺， N-(4-(4-((1，1'-聯苯基）-2-基曱基）六氫吡畊-1-基）苯曱醯基）-3-硝基-4-((2-(苯基硫基）乙基）胺基）笨磺醯胺， Ν-(4-(4-((1，Γ-聯苯基）-2-基甲基）六氫吡畊-1-基）苯甲醯 基）-4-((環己基甲基）胺基）-3-硝基苯磺醯胺’ 97313 -142· 1337601 Ν-(4-(4·((1，Γ-聯笨基）-2-基甲基）-4-甲氧基六氫吡啶-1-基）苯 甲醯基）-4-(((lR)-3-(嗎福啉-4-基）-1-((苯基硫基）甲基）丙基）胺 基）-3-硝基苯續酿胺， Ν-(4-(4-((1，Γ-聯笨基）-2-基曱基）-4-甲氧基六氫吡啶-1-基）笨 曱醯基）·3-硝基·4-((2·(苯基硫基）乙基）胺基）苯磺醯胺， Ν-(4-(4-((4'-氯基（1，1··聯苯基）-2-基）甲基）六氫吡畊-1-基）笨曱 酿基)-4-((叩)-3-(二甲胺基)-1-((苯基硫基）甲基）丙基)胺基)-3-確 基笨磺醯胺， | N-(4-(4-((4’-氣基（1，Γ-聯苯基）-2-基）甲基）六氫吡畊-1-基）苯甲 醯基）-4-(((lR)-l-((笨基硫基）甲基）-3-(四氫吡咯-1-基）丙基）胺 基）-3-(三氟甲基）笨磺醯胺， N-(4-(4-((4-(4-氯笨基）t»比咬-3-基）曱基）六氫p比》井-1-基）笨甲醢 基M-(((lR)-3-(二甲胺基）-1-((苯基硫基）甲基）丙基）胺基）_3_確 基苯續酿胺， Ν-(4·(4-((4-(4-氣笨基）吡啶-3-基）甲基）六氩吡畊-1-基）苯甲醯 基)-4-(((lR)-3-(嗎福啉-4-基)-1-((苯基硫基）甲基）丙基)胺基)_3_硝 φ 基苯磺醯胺，及 N-(4-(4-((4'-氣基（1，1'_聯笨基）-2-基）曱基）六氫p比啡-1-基）苯甲 醯基）-4-(((lR)-3-(二甲胺基）-1·((苯基硫基）甲基）丙基）胺基>2-氟基-3-(三氟曱基）笨磺醯胺， 或其治療上可接受之鹽、前體藥物或前體藥物之鹽s 又另一項具體實施例係關於治療疾病之組合物，該疾病 係在其期間内表現一種或一種以上抗細胞凋零BC1-XL蛋白 質、抗細胞凋零Bd-2蛋白質或抗細胞凋零Bcl-w蛋白質，該 97313 -143- 1337601 组合物包含賦形劑與治療上可接受量之具有式①化合物。 人又另一項具體實施例係關於治療上有效量之具有式⑴化 口物在藥劑製備上之用冑’該藥劑係治療在其期間内表現 一種=一種以上抗細胞凋零BcNXl蛋白質、抗細胞凋零Bd 2 蛋白質或抗細胞凋零Bd_w蛋白質之疾病a 又另—項具體實施例係關於治療淋巴胚細胞白血病、濾 胞淋巴瘤、τ_細胞或B_細胞起源之淋巴樣惡性病症、黑色 素瘤' 骨髓性白血病、骨髓細胞瘤、非小細胞肺癌前列 腺癌及小細胞肺癌之組合物，該組合物包含賦形劑與治療 上可接受量之具有式（I)化合物》 又另項具體實施例係關於治療上有效量之具有式（〗）化 合物在藥劑製備±之用③，該藥劑係治療淋巴胚細胞白血 病、濾胞淋巴瘤、Τ·細胞或B-細胞起源之淋巴樣惡性病症、 黑色素瘤、骨髓性白血病、骨髓細胞瘤、非小細胞肺癌、 月1J列腺癌及小細胞肺癌。 又另一項具體實施例係關於治療疾病之組合物，該疾病 係在其期間内表現一種或一種以上抗細胞凋零Bc1Xl蛋白 質、抗細胞凋零Bd-2蛋白質或抗細胞凋零Bcl-w蛋白質，該 組合物包含賦形劑，與Ν_(4-(4·((4，-氣基（1，V·聯笨基）·2-基）曱基） 六氫Ρ比呼基）笨曱醯基）-4-(((lR)-3仁曱胺基）-1-((笨基硫基） 甲基丙基）胺基）-3-硝基苯磺醯胺，或其治療上可接受之 鹽、則體藥物或前體藥物之鹽。 又另一項具體實施例係關於治療上有效量之Ν_(4_(4_((4·_氣 基（1，Γ-聯苯基）·2-基）甲基）六氩吡畊_丨·基）苯曱醯基）-4-(((1R)_3_ 97313 -144· 1337601 (二甲胺基）-1-((笨基硫基）甲基）-丙基）胺基）_3·>ε肖基笨續醯胺 或其治療上可接受之鹽、前體藥物或前體藥物之鹽在藥劑 製備上之用途，該藥劑係治療在其期間内表現一種或一種 以上抗細胞凋零Bcl-XL蛋白質、抗細胞凋零Bcl-2蛋白質或抗 細胞凋零Bcl-w蛋白質之疾病。 又另一項具體實施例係關於治療淋巴胚細胞白血病、渡 胞淋巴瘤、T-細胞或B-細胞起源之淋巴樣惡性病症、黑色 素瘤、骨髓性白血病、骨髓細胞瘤、非小細胞肺癌、前列 腺癌或小細胞肺癌之組合物，該組合物包含賦形劑，與治 ® 療上可接受量之N-(4-(4-((4，-氣基（1，Γ-聯苯基）·2-基）甲基）六氬 峨畊-1-基）苯甲醯基）-4-(((lR)-3-(二甲基-胺基）-1-((笨基硫基）甲 基）-丙基）胺基）-3-硝基苯續酿胺，或其治療上可接受之鹽、 前體藥物或前體藥物之鹽。 又另一項具體實施例係關於治療上有效量之Ν-(4·(4-((4，-氣 基（1，1·-聯笨基）-2-基）甲基）六氫π比畊小基）苯甲酿基)_4-(((lR)-3-(二甲胺基）-1-((苯基硫基）甲基）-丙基）胺基）-3-硝基笨績醢胺 g 或其治療上可接受之鹽、前體藥物或前體藥物之鹽在藥劑 製備上之用途’該藥劑係治療淋巴胚細胞白血病、濾胞淋 巴瘤、T-細胞或B-細胞起源之淋巴樣惡性病症、黑色素瘤、 骨髓性白血病 '骨髓細胞瘤、非小細胞肺癌、前列腺癌或 小細胞肺癌。 發明詳述 於本文令之可變部份基團係以鑒別符號（具有數字及/或 字母上標之大寫字母）表示，且可明確地被具體表現。 97313 -145· 1337601 意欲明瞭的是，對於所有部份基團及其組合均保持適當 價鍵，具有一個以上原子之單價部份基團係從左邊至右邊 畫出，並經過其左端連接，而二價部份基團係從左邊至右 邊畫出。 亦意欲明瞭的是，本文可變部份基團之特殊具體實施例 可與具有相同鑒別符號之另一項特殊具體實施例相同或不 同。 % 於本文中使用之"環狀部份基團"一詞，係意謂芳環、芳 基、環烷、環烷基、環烯、環烯基、雜芳環、雜芳基、雜 環烷、雜環烷基、雜環烯、雜環烯基及藉由B1與Y1 一起形 成之環。 於本文中使用之"芳環"一詞，係意謂笨。 於本文中使用之”芳基"一詞，係意謂笨基。 於本文中使用之"環烷"一詞，係意謂C4•環烷、C5-環烷、 C6-環烷、C7-環烷、C8-環烷' c9-環烷、C1Q-環烷、Ch-環烷、 % Ci 2-環烷、C丨3-環烷及Cl 4-環烷。 於本文中使用之π環烷基"一詞，係意謂c3-環烷基、c4-環烷基、C5·環烷基、c6-環烷基、c7-環烷基、c8環烷基、 c9-環烷基、c1(r環烷基、cu-環烷基、c12-環烷基、c13-環 炫基及Cl 4-¾烧基。 於本文中使用之”環烯”一詞，係意謂C4-環烯、C5-環烯 C6-環烯、C7-環烯、c8-環烯、c9-環烯、c10-環烯、cn-環烯、 (^2-壤稀、匚13-環稀及(^14-環稀。 於本文中使用之"環烯基"一詞，係意謂c4-環烯基' c5- 97313 •146- 1337601 環烯基、C6·環烯基、C*7-環烯基、cs-環烯基、c9-環烯基、 01〇-環稀基、&丨-環稀基、（1；12-環稀基、（3：13-環稀基及〇；14, 環稀基。 於本文中使用之"雜芳環"一詞，係意謂呋喃、咪唑、異 b塞吐、異号嗅、1,2,3-11号二。坐、l，2,5-ff号二嗅、号〇坐、p比ν»井、 吡唑、嗒畊、吡啶、嘧啶、吡咯、嘍唑、嘍吩、三畊及j 2 3 三唑。
於本文中使用之”雜芳基"一詞，係意謂呋喃基、咪唑基、 異嘧唑基、異哼唑基、1，2,3-，号二唑基' 1，2,5-吟二唑基、气 唑基、吡畊基、吡唑基、嗒畊基、吡啶基、嘧啶基、吨哈 基、四唑基、”塞唑基、嘍吩基、三畊基及1，2,3-三唑基。 於本文中使用之"雜環烷"一詞，係意謂環烷，具有一或 二或三個CH2部份基團’其為未經置換，或被獨立選自〇、 C(〇)、CNOH、CNOCH3、S、S(O)、S02 或 NH 置換，與一或 兩個CH部份基團’其為未經置換，或被N置換。
於本文中使用之"雜環烷基"一詞’係意謂環烷基，具有 一或二或三個CH2部份基團，其為未經置換，或被獨立選自 〇、C(O)、CNOH、CNOCH3、s、S(O)、S02 或 NH 置換，與一 或兩個CH部份基團’其為未經置換，或被n置換。 於本文中使用之"雜環烯” 一詞，係意謂環烯，具有一或 二或三個CH2部份基團’其為未經置換，或被獨立選自〇 ' c(0)、CNOH、CNOCH3、s、S(O)、S02 或 NH 置換，與一或 兩個CH部份基團，其為未經置換，或被n置換。 於本文中使用之"雜環烯基"一詞，係意謂環烷基，具有 97313 -147- 1337601 -或二或三個啤部份基團，其為未經置換，或被獨立選自 〇、C(O)、CNOH ' CNOCH3、s、s(0)、犯2或阳置換與— 或兩個CH部份基團，其為未經置換，或被μ換。。
於本文中使用之，，稀基"_詞，係意謂C2_稀基、c C4-烯基、c5-烯基及c6-稀基。 A 於本文中使用之，，C3-C6•稀基，，_詞，係意謂C3_婦基、k 烯基、C5-稀基及稀基β • 於本文中使用之"C2-烯基”—詞，係意謂乙烯基。 於本文中使用之"c3-稀基"—詞，係意謂i丙稀心·基、卜 丙烯-2-基（異丙稀基）及丙烯_3_基（烯丙基）。 於本文中使用之稀基”一詞，係意謂〖·丁稀小基、^ 丁稀-2-基、mu基、以丁二稀]•基' 2丁烯小基、 2-丁稀-2-基、3-丁稀-h基、3-丁稀_2_基、2·甲基-1•丙稀心-基及 2-甲基-2-丙烯-l-基。 於本文中使用之"c5-稀基”一詞，係意謂2_亞曱基_3叮烯 # +基、2-亞甲基丁稀-1·基、2-甲基+丁稀4基、2·曱基-u· 丁二烤小基、2-曱基·2· 丁稀·i.基、2_甲基-3-丁稀+基、2_甲 基-3-丁稀-2-基、3-曱基+丁稀+基、3_甲基小丁烯_2·基、3_ 甲基m稀4-基、3.甲基.u.丁二稀_2_基、3_甲基_2_丁稀 -1-基、3-曱S-2-丁稀-2-基、3-甲基丁稀·基、3_曱基_3_丁烯 -2-基、1-戊烯小基、!-戊烯·2·基、1-戊烯·3'基、戊二烯小 基、U-戊二稀-2-基、U-戊二稀各基、Μ_戍二彿心基、 戊一烯-2-基、1,4-戊二烯-3-基、2-戊烯小基、2_戊烯_2_基、2_ 戊缔-3-基、2,4-戊三稀-1·基、2,4-戊二稀_2_基、3_戍稀基、 97313 •148- !3376〇1 3-戊烯-2-基、4-戊烯_ι·基及4_戊烯_2_基。 於本文中使用之"C：6-烯基"一詞，係意謂2,2_二甲基丨丁烯 -1-基、2,3-二f基小丁烯小基、2,3-二甲基丁二烯·卜基' 2,3-二甲基-2-丁烯-1·基、2,3-二甲基-3-丁烯-1-基、2,3·二甲基·3_ 丁烯-2-基、3,3-二甲基小丁烯·卜基、3,3_二甲基小丁烯基、 2- 乙烯基-l，3-丁二烯小基、2·乙烯基：丁烯小基、2_乙基小 丁烯小基、2-乙基-1，3-丁二烯小基、2_乙基-2_丁烯4•基、2· 乙基冬丁烯-1-基、丨-己烯小基、1-己烯-2-基、1-己烯基、ι，3- φ 己二烯-1-基、1，3-己二烯基、1,3-己二烯-3-基、1，3,5-己三烯 小基、1，3,5·己三烯-2-基、丨，3,5_己三烯_3_基、丨，4•己二烯小基、 M-己二烯基、1，4-己二烯冬基、1,5-己二烯小基、1>5_己二 烯-2-基、1，5-己二烯-3-基、2-己烯-1-基、2-己烯-2-基、2-己烯 -3-基、2,4-己二烯-1-基、2,4-己二烯-2-基、2,4-己二烯-3-基、2,5- 己二稀-1-基、2,5-己二烯-2-基、2,5-己二烯-3-基、3-己烯]_基、 3- 己烯-2-基、3-己烯-3-基、3,5-己二烯小基、3,5_己二烯·2_基、 3,5-己二烯·3·基、4-己烯-1·基、4-己烯-2-基、4-己烯-3-基、5· φ 己烯·1-基、5-己烯-2-基、5-己烯-3-基、2-亞甲基-3-曱基冬丁 缔-1-基、2-亞甲基-3-甲基丁小基、2_亞甲基-3-戊烯-丨-基、厶 亞甲基-4-戊烯-1-基、2-亞甲基戊小基、2-亞甲基戊-3-基、3-亞甲基-1-戊烯-1-基、3-亞甲基·ι·戊烯_2_基、3-亞甲基戊-1-基、 3-亞甲基_1，4_戍二烯-1-基、3·亞甲基戊二烯-2-基、3-亞曱 基-戊-2_基、2-甲基-1-戊烯-1-基、2-甲基-1-戊婦_3·基、2-甲基 -1，3-戊二烯小基、2-曱基-i，3-戊二烯_3_基、2-甲基-1，4-戊二烯小 基、2-曱基-i，4-戊二烯-3-基、2-甲基-2-戊烯小基、2-甲基-2· 97313 •149· 1337601 戊晞-3-基、2-甲基-2,4·戊二烯小基、2-曱基-2,4-戊二烯-3-基、 2-甲基-3-戊烯-1-基、2-甲基·3-戊烯·2-基、2-甲基-3-戊烯-3-基、 2- 甲基-4-戊烯-1-基、2-甲基斗戊烯-2-基、2-甲基-4-戊烯-3-基、 3- 甲基-1-戊烯-1-基、3-甲基-μ戊烯-2_基、3-甲基-1，3-戊二烯-1-基、3-曱基-l，3-戊二烯-2-基、3-甲基-1,4-戊二烯-1-基、3-甲基 ·1，4-戊二烯：基、3-曱基-2-戊烯-1·基、3_曱基-2-戊烯·2-基、3-曱基-2,4-戊二烯 小 基、 3-甲基-3-戊烯-1-基、 3-甲基-3-戊烯-2- 基、3·甲基-4-戊烯-1-基、3-甲基斗戊烯-2-基、3-甲基-4-戊烯-3- 春 基、4-甲基-1-戊烯-1-基、4-曱基-1-戊烯_2_基、4-甲基-ΐ_戊烯-3-基、4-甲基_1，3_戊二烯-1-基、4-曱基-ΐ，3-戊二烯-2·基、4-甲基 4,3-戊—烯-3-基、4-曱基-1,4-戍二稀·ι_基、4-曱基-1，4-戊二稀-2-基、4-甲基-1,4-戊二烯-3-基、4·亞甲基·2_戊烯-3-基、4-甲基-2-戊稀-1-基、4-甲基-2-戊稀-2-基、4-甲基-2-戊稀-3-基、4-甲基-2,4-戊二烯-1-基、4-甲基-2,4-戊二烯·2-基、4-甲基-3-戊烯-1-基、4-甲基-3-戊烯-2-基、4-曱基-3-戊稀-3-基、4-甲基-4-戊稀-1-基及 4- 曱基-4-戊稀-2-基。 於本文中使用之"烷基"一詞’係意謂q -烷基、C2-烷基、 cv烧基、c4-烧基、C5-烧基及C6-院基。 於本文中使用之”Ci -烷基”一詞，係意謂甲基。 於本文中使用之"c2-烷基"一詞，係意謂乙基。 於本文中使用之"Cr烷基”一詞，係意謂丙小基與丙_2_基 (異丙基）。 於本文中使用之”(：4 -烷基”一詞，係意謂丁小基'丁 基、 2-甲基丙-1-基及2-甲基丙-2-基（第三-丁基）。 97313 -150- 1337601 於本文申使用之”C5-烷基"一詞，係意謂2,2-二甲基丙_ι_ 基（新-戊基）、2-甲基丁-1-基、2-曱基丁-2-基、3-甲基丁-1-基、 3-甲基丁-2-基、戊-1-基、戊_2_基及戊_3·基。 於本文中使用之"C6-烷基，，一詞，係意謂2,2-二曱基丁-基、2,3-二甲基丁 -1-基、2,3-二甲基丁 -2-基、3,3-二甲基丁 _ι_ 基、3,3-二甲基丁 -2-基、2-乙基丁小基、己-1-基、己·2·基、
己-3-基、2-甲基戊-1-基、2-甲基戊-2-基、2-甲基戊-3-基、3-甲基戊小基、3-甲基戊-2-基、3-甲基戊-3-基、4-甲基戊小基 及4-甲基戊-2-基。 於本文中使用之"炔基"一詞，係意謂C2-炔基、C3-炔基、 C4-炔基' C5-炔基及C6-快基。 於本文中使用之"C3 -C6 -炔基"一詞’係意謂c3 -块基、c4 · 炔基、c5-炔基及c6-块基。 於本文中使用之"C：2·炔基"一詞，係意謂乙炔基。 於本文中使用之"C：3 -炔基•'一詞’係意謂丨_丙炔基與2_
丙缺-1-基（快丙基）。 於本文中使用之"Cj-炔基"一詞，係意謂丁炔·1·基、H 丁二炔-1-基、2-丁炔-1-基、3-丁炔-1·基及3_丁炔_2_基。 於本文中使用之”Cs-炔基"一詞，係意謂2·甲基_3_丁炔4· 基、2-甲基-3-丁炔-2-基、3-曱基-1-丁炔·l基、以戊二炔小 基、1,4-戊-一炔-1-基、1，4-戊一块-3-基、2,4-戊二块小基 戊炔-1-基、卜戊炔-3-基、2-戊炔-1-基、3-戊炔-1·基、3-戍炔_2-基、4-戊炔-1-基及4-戊炔-2-基。 於本文中使用之"C：6 -炔基一詞，係意謂2,2-二曱基_3_丁炔 97313 • 151· 1337601 -1-基、3,3-二甲基+丁炔小基、2_乙基·3_丁炔小基、2·乙炔基 -3-丁炔-1-基、1-己炔_丨基、丨_己炔_3_基、1>3_己二炔小基、 己三炔-1-基、1，4-己二炔小基、i，4_己二炔_3_基、丨，5-己二炔小 基、1,5-己二炔-3-基、2-己炔-1-基、2,5-己二炔-1-基、3-己炔-1-基、3-己块-2·基、3,5-己二炔-2-基、4-己炔-1-基、4-己炔-2-基、 4-己炔-3-基、5-己炔-1-基、5·己炔·2·基、5_己炔_3•基、2_甲基 -3-戊炔-1-基、2-曱基-3-戊炔-2-基、2-甲基-4-戊炔-1-基、2-甲基 -4-戊炔-2-基、2-甲基斗戊炔-3-基、3-甲基小戊炔小基、3-甲基 -4-戊炔-1-基、3-甲基-4-戊炔-2-基、3-甲基-1，4-戊二炔-1-基、3-甲基·1，4-戊二炔-3-基、3-甲基-4-戊炔小基、3-甲基-4-戊炔-3-基、4-甲基-1-戊炔-1-基及4·曱基-2-戊炔-1-基。 於本文中使用之” C4-環烷"一詞，係意謂環丁烷。 於本文中使用之”C5-環烷"一詞，係意謂環戊烷。 於本文中使用之"C6 -環烷”一詞，係意謂環己烷。 於本文中使用之"C7-環烷"一詞’係意謂環庚烷》 於本文中使用之Cg -%炫一 §弓’係意謂環辛烧。 於本文中使用之"C9-環烷"一詞，係意謂環壬烷。 於本文中使用之"c10-環烷”一詞，係意謂環癸烷。 於本文中使用之i -環烷"一詞，係意謂環十一烷。 於本文中使用之”Cy環烷”一詞，係意謂環十二烷。 於本文中使用之"C13_環烷"一詞’係意謂環十三烷。 於本文中使用之"c〖4_環烷"一詞，係意謂環十四烷。 於本文中使用之"Cf環烯"一詞’係意謂環丁烯與1,3-環丁 二烯0 •152- 97313 1337601 於本文中使用之"C5-環烯"一詞’係意謂環戊烯與L3-環戊 二烯。 於本文中使用之”c6-環烯·•一詞，係意謂環己烯、1,3-環己 二烯及U4-環己二烯。 於本文中使用之”C7-環烯"一詞，係意謂環庚烯、i，3·環庚
環壬三稀、1，3,7-環壬三及丨，3,5,7-環壬稀 於本文中使用之”Q。-環烯"z詞’係意°月％癸烯、l3-環 癸二烯、丨，4-環癸二烯、1，5-環癸二烯、丨，6·〗衣癸—烯、丨，3,5-
二烯及1，3,5-環庚三烯。 於本文中使用之"C8-環烯"一 二烯、1，4-環辛二烯、1，5-環辛 環辛三烯。 於本文中使用之”C9-環烯"一 二烯、1,4-環壬二烯、1，5-環壬 詞，係意謂環辛烯、1，3-環辛 二烯、丨，3,5-環辛三烯及1，3,6- 詞，係意謂環壬烯、1，3-環壬 二棘、1，3,5-環壬三烯、丨，3,6_ 環癸三烯、1，3,6-環癸三烯、1，3,5,7-環癸四烯、i，3,5’8·環癸四
烯及1，3,6,8-環癸四烯。 於本文中使用之Ά丨-環烯"一詞’係意謂環十一烯、1，3-環十一烷二烯、1，4-環十一烷二烯、1，5-環十一烷二烯、l，6-環十一烷二烯、1，3,5-環十一烷三烯、1，3,6-環十一烷三烯、 U，7-環十一烷三烯、1，4,7-環十一烷彡烯、丨，4,8·環十一烷三 烯、1，3,5,7-環十一烷四烯、1,3,5,8-環十一烷四烯、1，3,6,8-環十 —烧四稀及1，3,5,7,9-環十一烧五稀。 於本文中使用之"Ci2-環烯"一詞’係意謂環十二烯、1,3-環十二烷二烯、1,4-環十二烷二烯、1，5_環十二烷二烯' 1，6_ 97313 •153- 1337601 裒十一烷一烯、i，7環十二烷二烯、Hi環十二烧三烯、I，％-f十&__；!# ι，3,7_環十二统三稀、ng環十二燒三稀、 M，7-環十一烷二烯、丨，4,8_環十二烷三烯、i，5,9-環十二烷三 烯丨’3’5’7以十一院四稀、1，3,5,8-環十二烧四烯、丨，3,5,9_環十 二炫四稀、Ι，3,6,8·環十二烷四烯、^妙環十二烷四烯、
1，3,6，1〇-環十二烷四烯、i，3,7,9•環十二烷四烯、1，4,7,⑴環十二 焼四稀、1，3,5,7,9-環十二炫五烯、吸⑽環十二⑦五稀及 1，3,5,8，10-環十二烷五烯。 I 於本文中使用之”Cy環烯，，一詞，係意謂丨乂環十三烷二 烯、1，4-環十三烷二烯、丨，5_環十三烷二烯、μ•環十三烷二 稀、1，7-環十三炫二烯、丨，3,5_環十三烷三烯、丨，3,6_環十三烷 三烯、1，3,7-環十三烷三烯、口芥環十三烷三烯、i，4,7_環十三 烷三烯、1，4,8-環十三烷三烯、丨，4,9_環十三烷三烯、丨，5,9•環十 二烷三烯、1，3,5,7-環十三烷四烯、^心環十三烷四烯、mg. 環十三烧四烯、1，3,6,8-環十三烷四烯、^匕士環十三燒四稀、 1，3,6，1〇-環十二烧四稀、1，3,6，11_環十三院四稀、ι，3,7,9_環十三 籲 烷四烯、1，3,7，10-環十三烷四烯、ι，4,7，1〇-環十三烷四烯、^ 環十二烧四稀、1，3，，5,7,9-環十三烧五稀、1，3,5,7，丨〇·環十三烧 五烯、U，5,8，10-環十三烷五烯、丨’^^環十三烷五烯、 1，3,6,8，11-環十三烧五烯及ι，3,5,7,9，11-環十三烷六彿。 於本文中使用之"Cm-環烯"一詞，係意謂環十四烯.u3_ 環十四烷二烯、1,4-環十四烷二烯、丨，5•環十四烷二烯、 環十四烷二烯、1，7-環十四烷二烯、環十四烷二烯、i,3,5_ 環十四烷三烯、1，3,6-環十四烷三烯、^^環十四院三婦、 97313 -154- 1，3’8-%十四烷三烯、^^環十四烷三烯、ι，4,7環十四烷三 烯、1，4’8-環十四烷三稀、1，4,9·環十四烷三稀、丨，5,9•環十四烷 三烯、1,5，1G.環十四院三稀、u，5,7.環十四烧四烤、⑶^環 十四烷四烯、1，3,5,9-環十四烷四烯、環十四烷四烯' U’6,8-環十四烧四稀、ι，3,6,9-環十四烧四稀、i，3,6,1〇-環十四 烷四烯、1，3,6，11-環十四烷四烯、丨，3,6，12_環十四烷四烯、13 7,9_ %十四烷四烯' 1，3,7，10-環十四烷四烯、^入丨丨·環十四烷四 稀丨’3,8，1〇-%十四烧四稀、1，4,7，10-環十四烧四稀、ι，4,7，ιι_ 環十四院四烯、1，4,8，11-環十四烷四烯、1，3,5,7,9·環十四烷五 烯、1，3,5,7，10-環十四烷五烯、環十四烷五烯、 環十四院五烯、1，3,5,8，11-環十四烷五烯、ΐ，3,5,8，12·環十四烷 五烯、1，3,5,9，11-環十四烷五烯、ι，3,5,8，11-環十四烷五烯、 1，3,6,8，U-環十四烷五烯、環十四炫五烯、^6,9,12-環十四烷五烯、1，3,5,8，11-環十四烷五烯、1，3,5,8，12-環十四烷 五烯、1，3,5,7,9，11-環十四烷六烯、1，3,5,7,9,12-環十四烷六烯、 1,3,5,7,10,12-環十四烷六烯、1，3,5,8，10，12-環十四烷六烯及 1，3,5,7,9，11，13-環十四烷七烯。 於本文中使用之”C3-環稀基•'一詞，係意謂環丙-1-烯小基 與ί哀丙-2-卸-1-基。 於本文中使用之"C4 -環稀基”一詞，係意謂環丁小诗小基 與環丁 -2-烯-1-基。 於本文中使用之”C5 -環烯基"一詞’係意謂環戊小烯-卜 基、環戊-2-烯小基、環戊-3-烯小基及環戊-1，3-二烯小基。 於本文中使用之，，C6-環烯基•'一詞，係意謂環己-1_烯小 97313 • 155- 1337601 基、環己-2-稀-1-基、環己-3-烯-1-基、環己-1，3-二烯小基、環 己-1,4-二烯-1-基、環己-1，5-二烯-1-基、環己-2,4-二烯小基及環 己-2,5-二烯-1-基。 於本文中使用之"C7-環烯基"一詞，係意謂雙環并[2·2.1]庚 -2-烯-1-基、雙環并[2.2.1]庚-2-烯-2-基、雙環并[2.2.1]庚·2-烯-5-基、雙環并[2.2.1]庚-2-烯-7-基、雙環并[2.2.1]庚-2,5-二烯-1-基、 雙環并[2.2.1]庚-2,5-二烯-2-基、雙環并[2.2.1]庚-2,5-二烯-7·基、 環庚-1-烯-1-基、環庚-2-烯·1-基、環庚-3-烯-1-基、環庚-4-烯-1- ^ 基 '環庚-1，3·二烯-1-基、環庚-1，4-二烯-1-基、環庚-1,5-二烯-1-基、環庚-1,6-二烯-1-基、環庚-2,4-二烯-1-基、環庚-2,5-二烯-1-基、環庚-2,6-二烯-1-基、環庚-3,5-二烯-1-基、環庚-1，3,5-三烯 -1-基、環庚-1，3,6-三烯-1-基、環庚-1,4,6-三烯-1-基及環庚-2,4,6-三烤-1-基。 於本文中使用之”C8-環烯基"一詞，係意謂雙環并[2.2.2]辛 -2-烯-1-基、雙環并[2.2.2]辛-2-烯-2-基' 雙環并[2.2.2]辛-2-烤-5-基、雙環并[2.2.2]辛-2-烯-7-基、雙環并[2.2·2]辛-2,5-二烯-1-基、 _ 雙環并[2.2.2]辛-2,5-二烯-2-基、雙環并[2.2.2]辛-2,5·二烯-7-基、 雙環并[2.2.2]辛-2,5,7-三烯小基、雙環并[2.2.2]辛-2,5,7-三烯-2-基、環辛-1-稀-1-基、環辛-2-稀-1-基、環辛-3-稀-1-基、環辛-4-烯-1-基、環辛-1,3-二烯-1-基、環辛-1,4-二烯-1-基、環辛-1,5-二烯-1·基、環辛-16-二烯-1·基、環辛-1J-二烯小基、環辛-2,4-二烯-1-基、環辛-2,5-二烯-1-基、環辛·2,6-二烯-1-基、環辛-2,7-二烯-1-基、環辛-3,5-二烯-1-基 '環辛·3,6-二烯-1-基、環辛·1，3,5-三烯-1-基、環辛-1，3,6·三烯·1-基、環辛-ΐ，3,7-三烯-1·基、環辛 97313 -156- 1337601 _1，4,6-三烯小基、環辛-1，4,7-三稀-1-基、環辛_丨，5,7_三烯·丨基、 環辛-2,4,6-三烯-1-基、環辛_2,4,7_三烯小基、環辛_2,5,7_三婦小 基及環辛四稀·ΐ·基β
於本文中使用之"cv環烯基"一詞，係意謂環壬小烯小 基、環壬-2-稀-1-基、環壬-3-稀-1-基、環壬_4_稀·丨_基、環壬_5_ 烯-1-基、％壬二烯-1-基、環壬·丨，4·二烯基、環壬Μ· 二烯-1-基、％壬-1,6-二烯-1-基、環壬_丨，7_二烯·丨_基、環壬.Μ· 二烯-1-基、％壬-2,4-二烯-1·基、環壬_2,5_二烯_丨_基、環壬_2,6_ 二烯-1-基、環壬-2,7-二烯-1·基、環壬·2,8·二烯_丨_基、環壬_3,5_ 二烯-1-基、ί衣壬-3,6-二烯-1-基、環壬_3,7·二烯小基、環壬_4,6_ 二烯小基、環壬-1，3,5-三烯-1-基、環壬'y·三烯_丨_基、環壬 -1’3,7-三稀-1-基、環壬心从三烯-丨·基、環壬_丨，仏三烯_丨·基、 環壬-1，4,7-二烯-1-基、環壬义以-三烯·基、環壬·丨，5,7_三烯+ 基、環壬-1，5,8-三烯_ι_基、環壬_16,8·三烯·丨·基、環壬-2,4,8-三烯-1-基、環壬-2,4,6·三烯小基、環壬·2,4,7_三烯_丨·基、環壬 -2,4,8-三烯小基、環壬·2,5,7•三烯_丨·基、環壬·2,5,8•三烯小基、 環壬-U，5,7-四稀小基、環壬_u，5,8·四、歸+基、環壬-四 烯-1-基、環壬-1，4,6,8·四烯小基及環壬·2,4,68,烯+基。 於本文中使用之'Cl 0_環烯基"—詞，係意謂環癸小烯-1_ 基、壤癸-2-稀-1-基、環癸士烯]•基、環癸_4_稀]-基、環癸-5· 烯1基、％癸-U-二稀-1-基、環癸'4-二稀]基 '環癸'5-一烯小基、環癸-1，6·二烯小基、環癸_丨，7二烯小基 '環癸狀 二烤-1-基、環癸-1，9_二稀小基、環癸_24_二稀+基環癸处 二m環癸-2’6-二烯-1-基、環癸_2,7_二稀]•基、環癸_2 8_ 97313 -157- 1337601 二烯-1-基、環癸-2,9-二烯-1-基、環癸-3,5-二烯-1-基、環癸-3,6-二烯-1-基、環癸-3,7-二烯-1-基、環癸-3,8·二烯-1-基、環癸-4,6-二烯-1-基、環癸-4,7-二烯-1-基、環癸-1，3,5-三烯-1-基、環癸-1，3,6-三烯-1-基、環癸-1,3,7-三烯-1-基、環癸-1，3,8-三烯-1-基、環癸 -1，3,9-三烯-1-基、環癸-1，4,6-三烯-1-基、環癸-1，4,7-三烯-1-基、 環癸-1，4,8-三烯-1-基、環癸-1，4,9-三烯-1-基、環癸-1，5,7-三烯-1-基、環癸-1,5,8-三烯-1-基、環癸-1,5,9-三烯-1-基、環癸-1，6,8-三烯-1-基、環癸-1，6,9-三烯小基、環癸-1，7,9-三烯-1-基、環癸 φ -2,4,6-三烯-1-基、環癸-2,4,7-三烯-1-基、環癸-2,4,8-三烯-1-基、 環癸-2,4,9-三烯-1-基、環癸-2,5,7-三烯-1-基、環癸-2,5,8-三烯-1-基、環癸-2,5,9-三烯-1-基、環癸-2,6,8-三烯-1-基、環癸-3,5,7-三烯-1-基、環癸-3,5,8-三烯-1-基、環癸-1，3,5,7-四烯-1-基、環 癸-1，3,5,8-四烯-1-基、環癸-1,3,5,9-四烯-1-基、環癸-1，3,6,8-四烯 小基、環癸-1，3,6,9-四烯-1-基、環癸-1，3,7,9-四烯-1-基、環癸 -1，4,6,8-四烯-1-基、環癸-1，4,6,9-四烯-1-基、環癸-1，4,7,9-四烯-1-基、環癸-1,5,7,9-四烯-1-基、環癸-2,4,6,8-四烯-1-基、環癸-2,4,6,9- φ 四烯-1-基、環癸-2,4,7,9-四烯-1-基及環癸-1，3,5,7,9-五烯-1-基。 於本文中使用之”q丨-環烯基”一詞，係意謂環十一烷-1-烯-1-基、環十一烷-2-烯-1-基、環十一烷-3-烯-1-基、環十一 烷-4-烯-1-基、環十一烷-5-烯-1-基、環十一烷-6-烯-1-基、環十 一烷-U-二烯-1-基、環十一烷-1，4-二烯小基、環十一烷-1，5-二烯-1-基、環十一烷-1,6-二烯-1-基、環十一烷-1，7-二烯-1-基、 環十一烷-1,8-二烯-1-基、環十一烷-1，9-二烯-1-基、環十一烷 -1,10-二烯-1-基、環十一烷-2,4-二烯-1-基、環十一烷-2,5-二烯 97313 -158- 1337601 -1-基、環十一烷-2,6-二烯-1-基、環十一烷-2,7-二烯-1-基、環 十一烷-2,8-二烯-1-基、環十一烷-2,9-二烯-1-基 '環十一烷-2，10-二烯-1-基、環十一烷-3,5-二烯-1-基、環十一烷-3,6-二烯-1-基、 環十一烷-3,7-二烯-1-基、環十一烷-3,8-二烯-1-基、環十一烷 -3,9-二烯-1-基、環十一烷-4,6-二烯-1-基、環十一烷-4,7-二烯-1-基、環十一烷-4,8-二烯-1-基、環十一烷-5,7-二烯-1-基、環十 一烷-1，3,5-三烯小基、環十一烷-1，3,6-三烯-1-基、環十一烷 -1,3,7-三烯-1-基、環十一烷-1，3,8-三烯小基、環十一烷-1，3,9- φ 三烯-1-基、環Η--烧-1，3，10-三烯-1-基、環Ί--烧-1，4,6-三稀-1- 基、環十一烷-1，4,7-三-烯-1-基、環十一烷-1，4,8-三烯-1-基、環 十一烷-1，4,9-三烯-1-基、環十一烷-1,4,10-三烯-1-基、環十一烷 -1，5,7-三烯-1-基、環十一烷-1，5,8-三烯-1-基、環十一烷-1,5,9-三烯-1-基、環十一烷-1，5,10-三烯-1-基、環十一烷-1，6,8-三烯-1-基、環十一烷-1,6,9-三烯-1-基、環十一烷-1，6，10-三烯-1-基、環 十一烷-1，7,9-三烯-1-基、環十一烷-1，7，10-三烯-1-基、環十一烷 -1，8，10-三烯-1-基、環十一烷-2,4,6-三烯-1-基、環十一烷-2,4,7- φ 三烯-1-基、環十一烷-2,4,8-三烯-1-基、環十一烷-2,4,9-三烯-1-基、環十一烷-2,4，10-三烯-1-基、環十一烷-2,5,7-三烯-1-基、環 十一烷-2,5,8-三烯-1-基、環十一烷-2,5,9-三烯-1-基、環十一烷 -2,5,10-三-烯-1-基、環十一烷-2,6,8-三烯-1-基、環十一烷-2,6,9-三烯-1-基、環十一烷-2,6，10-三烯小基、環十一烷-2,7,9-三烯-1-基、環十一烷-3,5,7-三烯-1-基、環十一烷-3,5,8-三烯-1-基、環 十一烷-3,5,9-三烯-1-基、環十一烷-3,6,8-三烯-1-基、環十一烷 -3,6,9-三烯-1-基、環十一烷-4,6,8-三烯-1-基、環十一烷-1，3,5,7- 97313 -159- 1337601 四烯-1-基、環十一烷-1，3,5,8-四烯-1-基、環十一烷-1，3,5,9-四烯 -1-基、環十一烷-1，3,5，10-四烯-1-基、環十一烷-1，3,6,8-四烯-1-基、環十一烷-1，3,6,9-四烯-1-基、環十一烷-1，3,6，10-四烯-1-基、 環十一烷-1，3,7,9-四烯-1-基、環十一烷-1，3,7,10-四烯-1-基、環 十一烷-1，3,8，10-四烯小基、環十一烷-1，4,6,8-四烯-1-基、環十 一烷-1,4,6,9-四烯-1-基、環十一烷-1，4,6，10-四烯-1-基、環十一 烷-1，4,8，10-四烯-1-基、環十一烷-1，5,7,9-四烯-1-基、環十一烷 -1，5,7,10-四烯-1-基、環十一烷-1，5,8，10-四烯-1-基、環十一烷籲 -1，6,8，10-四烯-1-基、環十一烷-2,4,6,8-四烯-1-基、環十一烷 -2,4,6,9-四烯-1-基、環十一烷-2,4,6，10-四烯-1-基、環十一烷 -2,4,7,9-四烯-1-基、環十一烷-2,5,7,9-四烯-1-基、環十一烷-3,5,7,9-四烯-1-基、環十一烷-1，3,5,7,9-五烯基、環十一烷-1,3,5,7，10-五 烯基、環十一烷-1，3,5,8,10-五烯基、環十一烷-1，3,6,8，10-五烯 基、環十一烷-1,4,6,8,10-五烯基及環十一烷-2,4,6,8,10-五烯基。 於本文中使用之”C12-環烯基"一詞，係意謂環十二烷-1-烯-1-基、環十二烷-2-烯-1-基、環十二烷-3-烯-1-基、環十二 儀 炫> -4-歸-1-基、ί哀十二炫! -5-稀-1-基、ί哀十二烧-6-稀-1-基、ί哀十 二烧_1，3_二稀-1-基、壤十二烧-1,4-二稀-1-基、ί哀十二烧-1，5_ 二烯-1-基、環十二烷-1，6-二烯-1-基、環十二烷-1，7-二烯-1-基、 環十二烷-1，8-二烯-1-基、環十二烷-1，9-二烯-1-基、環十二烷 -1J0-二烯小基、環十二烷-1J1-二烯小基、環十二烷-2,4-二烯 -1-基、環十二烷-2,5-二烯-1-基、環十二烷-2,6-二烯-1-基、環 十二烷-2,7-二烯-1-基、環十二烷-2,8-二烯-1-基、環十二烷-2,9-二烯-1-基、環十二烷-2，10-二烯-1-基、環十二烷-2，11-二烯-1- 97313 -160- 1337601 基、環十二烷-3,5-二烯-1-基、環十二烷-3,6-二烯-1-基、環十 二烷-3,7-二烯-1-基、環十二烷-3,8-二烯-1-基、環十二烷-3,9-二烯-1-基、環十二烷-3,10-二烯-1-基、環十二烷-3,11-二烯-1-基、環十二烷-4,6-二烯-1-基、環十二烷-4,7-二烯-1-基、環十 二烷-4,8-二烯-1-基、環十二烷-4,9-二烯-1-基、環十二烷-5,7-二烯-1-基、環十二烷-5,8-二烯-1-基、環十二烷-1，3,5-三烯-1-基 '環十二烷-1，3,6-三烯-1-基、環十二烷-1，3,7-三烯-1-基、環 十二烷-1,3,8-三烯小基、環十二烷-1，3,9-三烯-1-基、環十二烷 φ -1，3，10-三烯-1-基、環十二烷-1,3,11-三烯-1-基、環十二烷-l,4,6-三烯-l-基、環十二烷-l，4,7-三烯-l-基、環十二烷-l,4,8-三烯-l-基、環十二烷-l，4,9-三烯-l-基、環十二烷-l，4，10-三烯-l-基、環 十二烷-1，4，11-三烯-1-基、環十二烷-1,5,7-三烯-1-基、環十二烷 -1，5,8-三烯-1-基、環十二烷-1，5,9-三烯-1-基、環十二烷-1,5,10-三烯-1-基、環十二烷-1，5，11-三烯-1-基、環十二烷-1，6,8-三烯-1-基、環十二烷-1，6,9-三烯-1-基、環十二烷-1,6,10-三烯-1-基、環 十二烷-1，6，11-三烯小基、環十二烷-1，7,9-三烯-1-基、環十二烷 β -1，7，10-三烯-1-基、環十二烷-1,7，11-三烯-1-基、環十二烷-1，8，10-三烯-1-基、環十二烷-1,8,11-三烯-1-基、環十二烷-1，9，11-三烯 小基、環十二烷-2,4,6-三烯小基、環十二烷-2,4,7-三烯-1-基、 環十二烷-2,4,8-三烯-1-基、環十二烷-2,4,9-三烯-1-基、環十二 烷-2,4,10-三烯小基 '環十二烷-2,4,11-三烯小基、環十二烷-2,5,7-三烯小基、環十二烷-2,5,8-三烯-1-基、環十二烷-2,5,9-三烯-1-基、環十二烷-2,5，10-三烯-1-基、環十二烷-2,5，11-三烯-1-基、 環十二烷-2,6,8-三烯-1-基、環十二烷-2,6,9-三烯-1-基、環十二 97313 -161 - 1337601
烷-2,6,10-三烯-1-基、環十二烷-2,6，11-三烯-1-基、環十二烷-2,7,9-三烯-1-基、環十二烷-2,7,10-三烯-1-基、環十二烷-2,8，10-三烯 -1-基、環十二烷-3,5,7-三烯-1-基、環十二烷-3,5,8-三烯-1-基、 環十二烷-3,5,9-三烯-1-基、環十二烷-3,5，10-三烯-1-基、環十二 烷-3,6,8-三烯-1-基、環十二烷-3,6,9-三烯-1-基、環十二烷-3,6，10-三烯-1-基、環十二烷-3,7,9-三烯-1-基、環十二烷-4,6,8-三烯-1-基、環十二烷-4,6,9-三烯-1-基、環十二烷-1,3,5,7-四烯-1-基、 環十二烷-1，3,5,8-四烯-1-基、環十二烷-1，3,5,9-四烯-1-基、環十 二烷-1,3,5,10-四烯-1-基、環十二烷-1，3,5，11-四烯-1-基、環十二 烷-1，3,6,8-四烯-1-基、環十二烷-1，3,6,9-四烯-1-基、環十二烷 -1,3,6,10-四烯-1-基、環十二烷-1，3,6,U-四烯-1-基、環十二烷 -1,3,7,9-四烯-1-基、環十二烷-1,3,7,10-四烯-1-基、環十二烷 -1,3,7,11-四烯-1-基、環十二烷-1,3,8,10-四烯-1-基、環十二烷 -1，3,8，11-四烯-1-基、環十二烷-1，3,9，11-四烯-1-基、環十二烷 -1,4,6,8-四烯-1-基、環十二烷-1，4,6,9-四烯-1-基、環十二烷 -1,4,6,10-四烯-1-基、環十二烷-1，4,6，11-四烯小基、環十二烷 -1,4,7,9-四烯-1-基、環十二烷-1，4,7，10-四烯-1-基、環十二烷 -1，4,7，11-四烯-1-基、環十二烷-1,4,8，10-四烯-1-基、環十二烷 -1，4,8，11-四烯-1-基、環十二烷-1,4,9，11-四烯-1-基、環十二烷 -1，5,7,9-四烯-1-基、環十二烷-1，5,7，10-四烯-1-基、環十二烷 -1，5,7，11-四烯-1-基、環十二烷4,5,8，10〜四烯-1-基、，環十二烷 -1，5,8，11-四烯-1-基、環十二烷-1，5,9，11-四烯-1-基、環十二烷 -1，6,8，10-四烯-1-基、環十二烷-1，6,8，11-四烯-1-基、環十二烷 -1,6,9，11-四烯-1-基、環十二烷-1，7,9，11-四烯-1-基、環十二烷 97313 •162- 1337601
-2,4,6,8-四烯-1-基、環十二烷-2,4,6,9-四烯-1-基、環十二烷 -2,4,6，10-四烯-1-基、環十二烷-2,4,6，11-四烯-1-基、環十二烷 -2,4,7,9-四烯-1-基、環十二烷-2,4,7，10-四烯-1-基、環十二烷 -2,4,7，11-四烯-1-基、環十二烷-2,4,8，10-四烯-1-基、環十二烷 -2,4,8,11-四烯-1-基、環十二烷-2,4,9，11-四烯-1-基、環十二烷 -2,5,7,9-四烯-1-基、環十二烷-2,5,7，10-四烯-1-基、環十二烷 -2,5,7，11-四烯-1-基、環十二烷-2,5,8,10-四浠-1-基、環十二烷 -2,5,8，11-四烯-1-基、環十二烷-2,6,8,10-四烯-1-基、環十二烷 -3,5,7,9-四烯-1-基、環十二烷-3,5,7，10-四烯-1-基、環十二烷 -3,5,8，10-四烯-1-基、環十二烷-1,3,5,7,9·五烯-1-基、環十二烷 -1，3,5,7，10-五烯-1-基、環十二烷-1，3,5,7，11-五烯-1-基、環十二烷 -1，3,5,8，10-五烯-1-基、環十二烷-1，3,5,8,11-五烯-1-基、環十二烷 -1,3,5,9，11-五烯-1-基、環十二烷-1，3,6,8，10-五烯-1-基、環十二烷 -1，3,6,8，11-五烯-1-基、環十二烷-1，3,6,9，11-五烯-1-基、環十二烷 -1，3,7,9，11-五烯-1-基、環十二烷-1，4,6,8，10-五烯-1-基、環十二烷 -1，4,6,8,11-五烯-1-基、環十二烷-1,4,6,9,11-五稀-1-基、環十二烷 -1，4,7,9，11-五烯-1-基、環十二烧-1，5,7,9，11-五稀-1-基、環十二烷 -2,4,6,8，10-五烯-1-基、環十二烷-2,4,6,8，11-五烯-1-基、環十二烷 -2,4,6,9，11-五烯-1-基及環十二烷-1，3,5,7,9，11-六烯_1-基。 於本文中使用之”q 3-環烯基”一詞，係意謂環十三烷-1-烯-1-基、環十三烷-2-烯-1-基、環十三烷冬烯-1-基' 環十三 烧-4-稀-1-基、壞十二烧-5-稀-1-基、壤十二烧-6-烤-1-基、環十 三烷-7-烯-1-基、環十三烷-1,3-二烯-1-基、環十三烷-1，4-二烯 -1·基、環十三烷]，5-二烯小基、環十三烷-1,6-二烯小基、環 97313 -163- 1337601
十三烷-1，7-二烯-1-基、環十三烷-1,8-二烯-1-基、環十三烷-1，9-二烯-1-基、環十三烷-l，l〇-二烯-1-基、環十三烷-1，11-二烯-1-基、環十三烷-1,12-二烯-1-基、環十三烷-2,4-二烯小基、環十 三烷-2,5-二烯-1-基、環十三烷-2,6-二烯-1-基、環十三烷-2,7-二烯-1-基、環十三烷-2,8-二烯-1-基、環十三烷-2,9-二烯-1-基、 環十三烷-2，10-二烯-1-基、環十三烷-2，11-二烯-1-基、環十三 烷-2,12-二烯-1-基、環十三烷-3,5-二烯-1-基、環十三烷-3,6-二 烯-1-基、環十三烷-3,7-二烯-1-基、環十三烷-3,8-二烯-1-基、 環十三烷-3,9-二烯-1-基、環十三烷-3,10-二烯-1-基、環十三烷 -3,11-二烯-1-基、環十三烷-4,6-二烯小基、環十三烷-4,7-二烯-1-基、環十三烷-4,8-二烯-1-基、環十三烷-4,9-二烯-1-基、環十 三烷-4,10-二烯-1-基、環十三烷-5,7-二烯-1-基、環十三烷-5,8-二烯-1-基、環十三烷-5,9-二烯-1-基、環十三烷-6,8-二烯-1-基、 環十三烷-1，3,5-三烯-1-基、環十三烷-1，3,6-三烯-1-基、環十三 烷-1,3,7-三烯-1-基、環十三烷-1，3,8-三烯-1-基、環十三烷-1，3,9-三烯-1-基、環十三烷-1，3，10-三烯-1-基、環十三烷-1，3,11-三烯 小基、環十三烷-1,3,12-三烯-1-基、環十三烷-1,4,6-三烯-1-基、 環十三烷-1,4,7-三烯-1-基、環十三烷-1，4,8-三烯-1-基、環十三 烷-1，4,9-三烯-1-基、環十三烷-1，4，10-三烯-1-基、環十三烷-1，4，11-三烯-1-基、環十三烷-1,4,12-三烯-1-基、環十三烷-1,5,7-三烯-1-基、環十三烷-1，5,8-三烯-1-基、環十三烷-1,5,9-三烯小基.環 十三烷-1，5，10-三烯-1-基、環十三烷-1，5，11-三烯-1-基、環十三 烷-1，5，12-三烯-1-基、環十三烷-1,6,8-三烯-1-基、環十三烷-1，6,9-三烯-1-基、環十三烷-1，6，10-三-烯-1-基、環十三烷-1，6，11-三烯 97313 -164- 1337601 -1-基、環十三烷-1，6，12-三烯-1-基、環十三烷-1，7,9-三烯-1-基、 環十三烷-1,7,10-三烯-1-基、環十三烷-1,7,11-三烯-1-基、環十 三烷-1，7，12-三烯-1-基、環十三烷-1，8，10-三烯-1-基、環十三烷 -1,8,11-三烯-1-基、環十三烷-1，8，12-三烯-1-基、環十三烷-l,9，ll-三烯-l-基、環十三烷-l，9,12-三烯-l-基、環十三烷-U0，12-三烯 -1-基 '環十三烷-2,4,6-三烯-1-基、環十三烷-2,4,7-三烯-1-基、 環十三烷-2,4,8-三烯-1-基、環十三烷-2,4,9-三烯-1-基、環十三 烷-2,4,10-三烯-1-基、環十三烷-2A11-三烯-1-基、環十三烷 φ -2,4,12-三烯-1-基、環十三烷-2,5,7-三烯-1-基、環十三烷-2,5,8-三烯-1-基、環十三烷-2,5,9-三烯-1-基、環十三烷_2,5，10-三烯-1-基、環十三烷-2,5，U-三烯-1·基、環十三烷-2,5，12-三烯小基、 環十三烷-2,6,8-三烯-1-基、環十三烷-2,6,9-三烯-1-基、環十三 烷-2,6，10-三烯-1-基、環十三烷-2,6，11-三烯-1-基、環十三烷 -2,6，12-三烯-1-基、環十三烷-2,7,9-三烯-1-基、環十三烷-2,7,10- 三烯-1-基、環十三烷-2,7，11-三烯-1-基、環十三烷-2,7，12-三烯 -1-基 '環十三烷-2,8，10-三烯-1-基、環十三烷-2,8，11-三烯-1-基、 儀 環十三烷-2,8,12-三烯-1-基、環十三烷-2,9，11-三烯小基、環十 三烷-2,9,12-三烯-1-基、環十三烷-2，10，12-三烯-1-基、環十三烷 -3,5,7-三烯-1-基、環十三烷-3,5,8-三烯-1-基、環十三烷-3,5,9- 三烯-1-基、環十三烷-3,5，10-三烯-1-基、環十三烷-3,5，11-三烯 -1-基、環十三烷-3,6,8-三烯-1-基、環十三烷=3,6,9-三烯小基·· 環十三烷-3,6,10-三烯-1-基、環十三烷-3,6，11-三烯-1-基、環十 三烷-3,7,9-三烯-1-基、環十三烷-3,7，10-三烯小基、環十三烷 -3,7,11-三-烯-1-基、環十三烷-3,8，10-三烯-1-基、環十三烷-4,6,8- 97313 -165- 1337601 三烯-1-基'環十三烷-4,6,9-三烯-1-基、環十三烷-4,6，10-三烯-1-基、環十三烷-4,7,9-三烯-1-基、環十三烷-4,7，10-三烯-1-基、環 十三烷-1，3,5,7-四烯-1-基、環十三烷-1，3,5,8-四烯-1-基、環十三 烷-1,3,5,9-四烯-1-基、環十三烷-1，3,5，10-四烯-1-基、環十三烷 -1，3,5，11-四烯-1-基、環十三烷-1，3,5,12-四烯-1-基、環十三烷 -1，3,6,8-四烯-1-基、環十三烧-1,3,6,9-四稀-1-基、環十三烷 -1，3,6，10-四烯-1-基、環十三烧-1，3,6，11-四烯-1-基、環十三烷 -1，3,6,12-四烯-1-基、環十三烷-1,3,7,9-四烯-1-基、環十三烷春 -1，3,7，10-四烯-1-基、環十三烷-1，3,7，11-四烯-1-基、環十三烷 -1，3,7，12-四烯-1-基、環十三烷-1，3,8，10-四烯-1-基、環十三烷 -1，3,8，11-四烯-1-基、環十三烷-1，3,8，12-四烯-1-基、環十三烷 -1，3,9，11-四烯-1-基、環十三烷-1,3,9,12-四烯-1-基、環十三烷 -1，3，10，12-四烯-1-基、環十三烷-1,4,6,8-四烯-1-基、環十三烷 -1，4,6,9-四烯-1-基、環十三烧-1，4,6，10-四烯-1-基、環十三烧 -1，4,6，11-四烯-1-基、環十三烷-1，4,6,12-四烯-1-基、環十三烷 -1，4,7,9-四烯-1-基、環十三烷-1，4,7，10-四烯-1-基、環十三烷 i -1，4,7，11-四烯-1-基、環十三烷-1，4,7，12-四烯-1-基、環十三烷 -1，4,8,10-四烯-1-基、環十三烷-1，4,8，11-四烯-1-基、環十三烷 -1，4,8，12-四烯-1-基、環十三烷-1,4,9，11-四烯-1-基、環十三烷 -1，4,9，12-四烯-1-基、環十三烷-1，4，10，12-四烯-1-基、環十三烷 -15,7^9-四烯-1-基、環十三烷-1，5,7，10-四烯-1-基、環十三烷 -1，5,7，11-四烯-1-基、環十三烷-1，5,7，12-四烯-1-基、環十三烷 -1，5,8，10-四烯-1-基、環十三烷-1，5,8，11-四烯-1-基、環十三烷 -1，5,8,12-四烯-1-基、環十三烷-1，5,9,11-四烯-1-基、環十三烷 97313 -166- 1337601 -1，5,9,12-四烯-1-基、環十三烷-1，5，1〇，12-四烯-1-基、環十三烷 -1，6,8,10-四烯-1-基、環十三烷-1，6,8，11-四烯-1-基、環十三烷 -1，6,8，12-四烯-1-基 '環十三烷-1，6,9，11-四烯-1-基、環十三烷 -1，6,9，12-四烯-1-基、環十三烷-1，6，10，12-四烯-1-基、環十三烷 -1，7,9，I1-四烯-1-基、環十三烷-1，7,9,12-四烯-1-基、環十三烷 -1，7，10，12-四烯-1-基、環十三烷-1，8，10,12-四烯-1-基、環十三烷 -2,4,6,8-四烯-1-基、環十三烷-2,4,6,9-四烯-1-基、環十三烷 -2,4,6,10-四烯-1-基、環十三烷-2,4,6，11-四烯-1-基、環十三烷 φ -2,4,6，12-四烯-1-基、環十三烷-2,4,7,9-四烯-1-基、環十三烷 -2,4,7，10-四烯-1-基、環十三烷-2,4,7，11-四烯-1-基、環十三烷 -2,4,7,12-四烯-1-基、環十三烷-2,4,8，10-四烯-1-基、環十三烷 -2,4,8,11-四烯-1-基、環十三烷-2,4,8，12-四烯-1-基、環十三烷 -2,4,9，11-四烯-1-基、環十三烷-2,4,9，12-四烯-1-基、環十三烷 -2,4，10,12-四烯·1-基、環十三烷-2,5,7,9-四烯-1-基、環十三烷 -2,5,7,10-四烯-1-基、環十三烷-2,5,7,11-四烯-1-基、環十三烷 -2,5,7,12-四烯-1-基、環十三烷-2,5,8,10-四烯-1-基、環十三烷 -2,5,8，11-四烯-1-基、環十三烷-2,5,8，12-四烯-1-基、環十三烷 -2,5,9，11-四烯-卜基、環十三烷-2,5,9，12-四烯-1-基、環十三烷 -2,5，丨0,12-四烯-1-基、環十三烷-2,6,8，10-四烯-1-基、環十三烷 -2,6,8，11-四烯-卜基、環十三烷-2,6,8，12-四烯-1-基、環十三烷 -2,6戈1〗-四烯-1-基、環十三烷-2,6,9，12-四烯-1，基、環十三烷 -2,6，10，12-四烯-1-基、環十三烷-2,7,9，11-四烯-1-基、環十三烷 -2,7,9，12-四烯-1-基、環十三烷-2,7,10，12-四烯-1-基、環十三烷 -3,5,7,9-四烯-1-基、環十三烷-3,5,7，10-四烯-1-基、環十三烷 97313 -167- 1337601
-3,5,7,11-四烯-1-基、環十三烷-3,5,8,10-四烯-1-基、環十三烷 -3,5,8,11-四烯-1-基、環十三烷-3,5,9，11-四烯-1-基、環十三烷 -3,6,8，10-四烯-1-基、環十三烷-3,6,8，11-四烯小基、環十三烷 -3,7,9，11-四烯-1-基、環十三烷-1，3,5,7,9-五烯-1-基、環十三烷 -1，3,5,7，10-五烯-1-基、環十三烷-1，3,5,7，11-五烯-1-基、環十三烷 -1，3,5,7,12-五烯-1-基、環十三院-1，3,5,8，10-五烯-1-基、環十三烷 -1，3,5,8，11-五烯-1-基、環十三烷-1，3,5,8，12-五烯-1-基、環十三烷 -1,3,5,9，11-五烯-1-基、環十三院-1，3,5,9，12-五稀-1-基、環十三烷 -1,3,6,8,10-五烯-1-基、環十三烷-1，3,6,8，11-五烯-1-基、環十三烷 -1，3,6,8，12-五烯-1-基、環十三院-1，3,6,9，11-五烯-1_基、環十三烷 -1,3,6,9，12-五烯-1-基、環十三烷-1，3,7,9，11-五烯-1-基、環十三烷 -1，3,7,9，12-五烯-1-基、環十三烷-1，4,6,8，10-五烯-1-基、環十三烷 -1，4,6,8，11-五烯-1-基、環十三烷-1，4,6,8，12-五烯-1-基、環十三烷 -1，4,6,9，11-五烯-1-基、環十三烧-1，4,6,9，12-五烯-1-基、環十三烷 -1，4,7,9，11-五烯-1-基、環十三烷-1，4,7,9，12-五烯-卜基、環十三烷 -1，5,7,9,11-五烯-1-基、環十三烷-1,5,7,9，12-五烯-1-基、環十三烷 -2,4,6,8，10-五烯-1-基、環十三院-2,4,6,8，11-五烯-1-基、環十三院 -2,4,6,8，12-五烯-1-基、環十三烧-2,4,6,9，11-五烯-1-基、環十三烷 -2,5,7,9，11-五稀-1-基、環十三烷-2,5,7,9，12-五烯-1-基、環十三烷 -1，3,5,7,9，11-六烯_1-基及環十三炫-2,4,6,8,10，12-六烯_1-基。 於本文中使用之”q 4-環烯基” 一詞，係意謂環十四烷小 烯-1-基、環十四烧-2-烯-1-基、環十四院-3-稀-1-基、環十四 烷-4-烯-1-基、環十四烷-5-稀-1-基、環十四烷-6-烯-1-基、環十 四烷-7-烯-1-基、環十四烷-8-烯-1-基、環十四烷-1,3-二烯-1- 97313 -168- 1337601 基、環十四烷-1，4-二烯-1-基、環十四烧-1,5-二烯-1-基、環十 四烷-1,6-二烯-1-基、環十四烷-1,7-二烯-1-基、環十四烷-1,8-二烯-1-基、環十四烷-1，9-二烯小基、環十四烷-1,10-二烯-1-基、環十四烷-1,11-二烯-1-基、環十四烷-1,12-二烯-1-基、環 十四烷-1，13-二烯-1-基、環十四烷-2,4-二烯-1-基、環十四烷-2,5-二烯-1-基、環十四烷-2,6-二烯-1-基、環十四烷-2,7-二烯-1-基、 環十四烷-2,8-二烯-1-基、環十四烷-2,9-二烯-1-基、環十四烷 -2,10-二烯-1-基、環十四烷-2，11-二烯-1-基、環十四烷-2，12-二 φ 烯-1-基、環十四烷-2,13-二烯-1-基、環十四烷-3,5-二烯-1-基、 環十四烷-3,6-二烯-1-基、環十四烷-3,7-二烯-1-基、環十四烷 -3,8-二烯-1-基、環十四烷-3,9-二烯-1-基、環十四烷-3，10-二烯 -1-基、環十四烷-3,11-二烯-1-基、環十四烷-3，12-二烯-1-基、 環十四烷-4,6-二烯-1-基、環十四烷-4,7-二烯-1-基、環十四烷 -4,8-二烯-1-基、環十四烷-4,9-二烯-1-基、環十四烷-4,10-二烯 -1-基、環十四烷-4，11-二烯-1-基、環十四烷-5,7-二烯-1-基、環 十四烷-5,8-二烯-1-基、環十四烷-5,9-二烯-1-基、環十四烷-5，10- φ 二烯-1-基、環十四烷-6,8-二烯-1-基、環十四烷-6,9-二烯-1-基、 環十四烷-1，3,5-四烯-1-基、環十四烷-1,3,6-四烯-1-基、環十四 烷-1，3,7-四烯-1-基、環十四烷-1,3,8-四烯-1-基、環十四烷·1，3,9-四烯-1-基、環十四烷-1，3，10-四烯-1-基、環十四烷-1,3,11-四烯 -1-基、環十四烷-U，12-四烯-1-基、環十四烷。1，3，13-四烯小基、 環十四烷-1，4,6-四烯-1-基、環十四烷-1，4,7-四烯-1-基、環十四 烷-1，4,8-四烯-1-基、環十四烷-1，4,9-四烯-1-基、環十四烷-1，4，10-四烯-1-基、環十四烷-1，4，11-四烯-1-基、環十四烷-1，4，12-四烯 97313 -169- 1337601 -1-基、環十四烷-1，4，13-四烯-1-基、環十四烷-1，5,7-四烯-1-基、 環十四烷-1,5,8-四烯-1-基、環十四烷-1,5,9-四烯-1-基、環十四 烷-1,5,10-四烯-1-基、環十四烷-1,5,11-四烯-1-基、環十四烷 -1，5，12-四；fep -1-基、ί哀十四烧-1，5，13-四你-1-基、壞十四烧-1,6,8-四細-1-基、環十四炫1 -1，6,9-四稀-1-基、·5衷十四炫> -1，6，10-四稀-1· 基、環十四烷-1,6,11-四烯-1-基、環十四烷-1,6,12-四烯-1-基、 環十四烷-1，6,13-四烯-1-基、環十四烷-1，7,9-四烯-1-基、環十四 烷-1,7,10-四烯-1-基、環十四烷-1,7,11-四烯-1-基、環十四烷 φ -1,7,12-四烯-1-基、環十四烷-1,7,13-四烯-1-基、環十四烷-1,8,10-四稀-1-基、ί展十四烧-1，8，11-四稀-1-基、環十四院-1，8,12-四稀 小基、環十四烷-1，8，13-四烯-1-基、環十四烷-1，9,11-四烯-1-基、 環十四烷-1,9,12-四烯-1-基、環十四烷-1，9，13-四烯-1-基、環十 四烷-1，10，12-四烯-1-基、環十四烷-1,10,13-四烯-1-基、環十四 烷-UU3-四烯小基、環十四烷-2,4,6-四烯-1-基、環十四烷-2,4,7-四婦-1-基、ί哀十四)1¾ -2,4,8-四稀-1-基、環十四炫l -2,4,9-四稀-1-基、環十四烷-2,4，10-四烯-1-基、環十四烷-2,4，11-四烯-1-基、 擊 環十四烷-2,4，12-四烯-1-基、環十四烷-2,4,13-四烯-1-基、環十 四烷-2,5,7-四烯-1-基、環十四烷-2,5,8-四烯-1-基、環十四烷 -2,5,9-四烯-1-基、環十四烷-2,5,10-四烯-1-基、環十四烷-2,5,11-四烯-1-基、環十四烷-2,5,12-四烯-1-基、環十四烷-2,5,13-四烯 -1-基、壤十四烧-2,658-四細]-基、壤十四烧-2,6,9-四稀-1-基、 環十四烷-2,6，10-四烯-1-基、環十四烷-2,6，11-四烯小基、環十 四烷-2,6，12-四烯-1-基、環十四烷-2,6，13·四烯-1-基、環十四烷 -2,7,9·四烯小基、環十四烷-2,7，10-四烯-1-基、環十四烷-2,7，11- 97313 -170- 1337601
四烯-1-基、環十四烷-2,7，12-四烯-1-基、環十四烷-2,7，13-四烯 -1-基、環十四烷-2,8，10-四烯-1-基、環十四烷-2,8,11-四烯-1-基、 環十四烷-2,8，12-四烯-1-基、環十四烷-2,8，13-四烯-1-基、環十 四烷-2,9,1卜四烯-1-基、環十四烷-2,9，12-四烯-1-基、環十四烷 -2,9，13-四烯-1-基、環十四烷-2，10，12-四烯-1-基、環十四烷 -2,10,13-四烯-1-基、環十四烷-2,11,13-四烯-1-基、環十四烷-3,5,7-四烯-1-基、環十四烷-3,5,8-四烯-1-基、環十四烷-3,5,9-四烯-1-基、環十四烷-3,5，10-四烯-1-基、環十四烷-3,5，11-四烯-1-基、 環十四烧-3,5,12-四稀-1-基、ί哀十四烧-3,6,8-四稀-1-基、環十四 烷-3,6,9-四烯-1-基、環十四烷-3,6，10-四烯-1-基、環十四烷-3,6，11-四烯-1-基、環十四炫：-3,6，12-四稀-1-基、環十四烧-3,7,9-四稀-1-基、環十四烷-3,7,10-四烯-1-基、環十四烷-3,7，11-四烯-1-基、 環十四烷-3,7，12-四烯小基、環十四烷-3,8，10-四烯-1-基、環十 四烧_3,8，11_四稀-1-基、ί哀十四技《 -3,9，11-四稀-1-基、ί哀十四 -4,6,8-四稀-1-基、ί哀十四烧-4,6,9-四烯-1-基、ί衷十四烧-4,6，10· 四烯-1-基、環十四烷-4,6，11-四烯-1-基、環十四烷-4,7,9-四烯-1-基'環十四烷-4,7,10-四烯-1-基、環十四烷-4,7，11-四烯-1-基、 環十四烷-4,8，10-四烯-1-基、環十四烷-1，3,5,7-四烯-1-基、環十 四烷-1，3,5,8-四烯-1-基 '環十四烷-1，3,5,9-四烯-1-基、環十四烷 -1，3,5,10-四烯-1-基、環十四烷-1,3,5，11-四烯-1-基、環十四烷 -1，3,5，12-四烯小基 '環十四烷-U，5，13-四烯-1-基、環十四烷 -1，3,6,8-四烯-1-基、環十四烷-1，3,6,9-四烯-1-基、環十四烧 -1,3,6,10-四烯-1-基、環十四烷-1，3,6，11-四烯-1-基、環十四烷 -1，3,6，12-四烯-1-基、環十四烷-1，3,6，13-四烯-1-基、環十四烷 97313 -171 - 1337601
-1，3,7,9-四烯-1-基、環十四烷-1，3,7，10-四烯-1-基、環十四烷 -1，3,7，11-四烯-1-基、環十四烷-1，3,7，12-四烯-1-基、環十四烷 -1,3,7,13-四烯-1-基、環十四烷-1，3,8，10-四烯-1-基、環十四烷 -1，3,8,11-四烯-1-基、環十四烷-1，3,8，12-四烯-1-基、環十四烷 -1，3,8，13-四烯-1-基、環十四烷-1，3,9，11-四烯-1-基、環十四烷 -1，3,9，12-四烯-1-基、環十四烷-1,3,9，13-四烯小基、環十四烷 -1，3，10，12-四烯-1-基、環十四烷-1，3,10，13-四烯-1-基、環十四烷 -1，3，11，13-四烯-1-基、環十四烷-1，4,6,8-四烯-1-基、環十四烷 -1,4,6,9-四烯-1-基、環十四烧-1,4,6,10-四烯-1-基、環十四烧 -1，4,6，11-四烯-1-基、環十四烷-1，4,6，12-四烯-1-基、環十四烷 -1,4,6,13-四烯-1-基、環十四烷-1，4,7,9-四烯-1-基、環十四烷 -1，4,7，10-四稀-1-基、環十四烧-1，4,7，11-四稀-1-基、環十四烧 -1，4,7，12-四稀-1-基、ί衣十四烧-1，4,7，13-四稀-1-基、壤十四烧 -1，4,8，10-四烯-1-基、環十四烷-1，4,8，11-四稀-1-基、環十四烷 -1，4,8，12-四烯-1-基、環十四烷-1，4,8，13-四烯-1-基、環十四烷 -1，4,9，11-四烯-1-基、環十四烷-1，4,9，12-四稀-1-基、環十四烷 -1,4,9，13-四烯-1-基、環十四烷-1，4，10，12-四烯-1-基、環十四烷 -1，4,10，13-四烯-1-基、環十四烷-1，4,11，13-四烯-1-基、環十四烷 -1，5,7,9-四烯-1-基、環十四烧-1，5,7，10-四烯-1-基、環十四烧 -1，5,7，11-四烯-1-基、環十四烷-1,5,7,12-四烯-1-基、環十四烷 -1，5,7，13-四烯-1-基、環十四烷-1,5,8，10-四烯-1-基、環十Π3烷 -1，5,8,11-四烯-1-基、環十四烷-1，5,8，12-四烯-1-基、環十四烷 -1，5,8，13-四稀-1-基、環十四炫-1，5,9，11-四烯-1-基、環十四烷 -1，5,9,12-四烯-1-基、環十四烷-1，5,9，13·四烯-1-基、環十四烷 97313 -172- 1337601
-1，5，10，12-四烯-1-基、環十四烷-1，5,10，13-四烯-1-基、環十四烷 -1，5，11，13-四烯-1-基、環十四烷-1，6,8，10-四烯-1-基、環十四烷 -1，6,8，11-四烯-1-基、環十四烷-1，6,8，12-四烯-1-基、環十四烷 -1，6,8，13-四烯-1-基、環十四烷-1，6,9，11-四烯-1-基、環十四烷 -1,6,9，〖2-四烯-1-基、環十四烷-1，6,9，13-四烯-1-基、環十四烷 -1,6，10，12-四烯小基、環十四烷-1,6,10,13-四烯-1-基、環十四烷 -1,6,11,13-四烯-1-基、環十四烷-1,7,9,11-四烯-1-基、環十四烷 -1，7,9，12-四烯-1-基、環十四烷-1,7,9,13-四烯-1-基、環十四烷 -1，7,10，12-四烯-1-基、環十四烷-1,7,10,13-四烯-1-基 '環十四烷 -1，7,11，13-四烯-1-基、環十四烷-1，8，10，12-四烯-1-基、環十四烷 -1,8,10，13-四烯-1-基、環十四烷-1，8，11,13-四烯-1-基'環十四烷 -2,4,6,8-四烯-1-基、環十四烷-2,4,6,9-四烯-1-基、環十四烷 -2,4,6，10-四烯-1-基、環十四烷-2,4,6，11-四烯-1-基、環十四烷 -2,4,6，12-四烯-1-基、環十四烷-2,4,6，13·四烯小基、環十四烷 -2,4,7,9-四稀-1-基、環十四烧-2,4,7，10-四稀-1-基、環十四烧 -2,4,7，11-四烯-1-基、環十四烷-2,4,7,12-四烯-1-基、環十四烷 -2,4,7，13-四烯-1-基、環十四烷-2,4,8，10-四烯-1-基、環十四烷 -2,4,8，11-四烯-1-基、環十四烷-2,4,8，12-四烯-1-基、環十四烷 -2,4,8，13-四烯小基、環十四烷-2,4,9，il-四烯小基、環十四烷 -2,4,9，12-四烯-1-基、環十四烷-2,4,9，13-四烯-1-基、環十四烷 -2,4，10，12-四烯-1-基、環十四烷-2,4，10，13-四烯-1-基'環十四烷 -2,4，11，13-四烯-1-基、環十四烷-2,5,7,9-四烯-1-基、環十四烷 -2,5,7，10-四烯-1-基、環十四烷-2,5,7,11-四烯-1-基、環十四烷 -2,5,7，12-四烯-1-基、環十四烷-2,5,7，13-四烯-1-基、環十四烷 97313 -173 - 1337601
-2,5,8，10-四烯-1-基、環十四烷-2,5,8,11-四烯小基、環十四烷 -2,5,8,12-四烯-1-基、環十四烷-2,5,8,13-四烯-1-基、環十四烷 -2,5,9,1卜四烯-1-基、環十四烷-2,5,9，12-四烯-1-基、環十四烷 -2,5,9，13-四烯小基、環十四烷-2,5，10，12-四烯-1-基、環十四烷 -2,5，10，13-四烯-1-基、環十四烷-2,6,8，10-四烯-1-基、環十四烷 -2,6,8，11-四稀-1-基、環十四烷-2,6,8，12-四烯-1-基、環十四烷 -2,6,8,13-四烯-1-基、環十四烷-2,6,9,11-四烯小基、環十四烷 -2,6,9,12-四烯-1-基、環十四烷-2,6,9,13-四烯-1-基、環十四烷 -2,6，10，12-四烯-1-基、環十四烷-2,6,10，13-四烯-1-基、環十四烷 -2,6，11,13-四烯-1-基、環十四烷-2,7,9，11-四烯-1-基、環十四烷 -2,7,9，12-四烯-1-基、環十四烷-2,7，10，12-四烯-1-基、環十四烷 -3,5,7,9-四烯-1-基、環十四烷-3,5,7，10-四烯-1-基、環十四烷 -3,5,7，U-四烯-1-基、環十四烷-3,5,7，12-四烯-1-基、環十四烷 -3,5,8，10-四烯-1-基、環十四烷-3,5,8，11-四烯-1-基、環十四烷 -3,5,8，12-四晞-1-基、環十四烷-3,5,9，11-四烯-1-基、環十四烷 -3,5,9，12-四烯-1-基、環十四烷-3,5，10，12-四烯-1-基、環十四烷 -3,6,8，10-四烯-1-基、環十四烷-3,6,8，11-四烯-1-基、環十四烷 -3,6,8，12-四烯-1-基、環十四烷-3,7,9，11-四烯-1-基、環十四烷 -1，3,5,7,9-五烯-1-基、環十四烷-1，3,5,7，10-五烯-1-基、環十四烷 -1，3,5,7，11-五烯-1-基、環十四烷-1,3,5,7，12-五烯-1-基、環十四烷 -1,3,5,7,13-五烯-1-基、環十四烷-1，3,5,8，10，五烯-1-基-環十四烷 -1，3,5,8，11-五烯-1-基、環十四烷-1，3,5,8，12-五烯-1-基、環十四烷 -1，3,5,8，13-五烯-1-基、環十四烷-1，3,5,9，11-五烯-1-基、環十四烷 -1，3,5,9，12-五烯-1-基、環十四烷-1，3,5,9，13-五烯-1-基、環十四烷 97313 -174- 1337601 -1，3,5，10，12-五稀-1-基、環十四烷_13,51〇，13五烯_1基、環十四 烷-1，3,5，11，13-五烯-1-基、環十四烷13,6,81〇_五烯小基、環十 四烷-1，3,6,8，11-五烯小基、環十四烷_13,6 812五烯丨·基、環十 四烷-1，3,6,8，13-五烯-1·基、環十四炫心冰叫五烯-1基、環十 四烷-1，3,6,9，12·五稀-1·基、環十四烧_1，3,6,9，13_五稀卜基、環十 四烷-1，3,7,9，11-五烯-1·基、環十四烷五烯+基、環十 四烷-1，3,7,9，13-五烯-1-基、環十四烧_i，4,6,8，i〇_五烯_ι_基、環十 四烧-1，4,6,8，11-五烯小基、環十四烷五烯小基環十四 烷-1，4,6,8，13-五烯小基、環十四烷彳仏叫-五烯小基、環十四 烷-1，4,6,9，12-五烯-1-基、環十四烷_丨，4,6,9，13-五烯-1-基、環十四 烷-1，4,7,9，11-五烯-1-基、環十四烷_1,4,7,9，12_五烯_1_基、環十四 烷-1，4,7,9，13-五烯-1-基、環十四烷_1，5,7,9，11-五烯小基、環十四 烷-1，5,7,9，12-五烯-1-基、環十四烷-1，5,7,9，13-五烯小基、環十四 炫>-2,4,6,8，10-五稀-1-基、環十四烧_2,4,6,8，11-五稀-1-基、環十四 烷-2,4,6,8，12-五烯-1-基'環十四烷_2,4,6,8，13-五烯-1-基、環十四 烧-2,4,6,9，1卜五炼-1-基、環十四烧-2,4,6,9,12-五稀-1-基、環十四 烷-2,4,6,9,13-五烯-1-基、環十四烷-2,4,6,10,12-五烯-1-基、環十 四烷-2,4,6，10，13-五烯-1-基、環十四烷-2,4,6，11，13-五烯-1-基、環 十四烷-2,4,7,9，11-五烯-1-基、環十四烷-2,4,7,9，12-五烯-1-基、環 十四烷-2,4,7,9，13-五烯-1-基、環十四烷-2,4,7，10，12-五烯-1-基、 環十四烷·2,4,7，10;13-五烯-1-基、環十四烷-2,4,7，11，13-五烯小 基、環十四烷-2,4,8，10，12-五烯-1-基、環十四烷-2,4,8，10,13-五烯 -1-基、環十四烷·2,5,7,9,11-五烯-1-基、環十四烷-2,5,7,9，12-五烯 -1-基、環十四烷-2,5,7,9，13-五烯-1-基、環十四烷-2,5,7，10，12-五 97313 •175- 1337601 烯小基、環十四烧-2,5,7，10，13-五烯-1-基、環十四炫_ι，3,5,7,9，11-六稀-1-基、環十四炫> -1，3,5,7,9，12-六稀-1-基、環十四烧 -1，3,5,7,9，13-六稀-1-基、環十四院-2,4,6,8，10，12-六烯-1_基、環十 四炫-2,4,6,8，10，13-六稀-1-基、環十四炫> -2,4,6,8，11,13-六烤-1-基及 環十四院-1，3,5,7,9，11，13-七稀-1-基。 於本文中使用之"CVC6·環烯基"一詞，係意謂c4•環烯基、 C5 -環烯基及C6·環烯基。 於本文中使用之"Ct-Cs-環烯基"一詞，係意謂c4_環烯基、 C5-環烯基、C6-環烯基、C7-環烯基及c8-環烯基。 於本文中使用之"C4_C10-環稀基"一詞，係意謂c4-環稀 基、C5 -環烯基、C；6 -環稀基、C；-環婦基、c8 -環稀基、c9 -環 稀基及Cl 〇-環稀基。 於本文中使用之”C3 -環炫基”一詞，係意謂環丙小基。 於本文中使用之"C4 ·環烧基”一詞’係意謂環丁小基。 於本文中使用之"C5 -環院基"一詞，係意謂環戊_1基。 於本文中使用之”c0 -環院基"一詞，係意謂環己小基。 於本文中使用之-環烷基"一詞’係意謂雙環并[2 21]庚 -1-基、雙環并[2.2.1]庚-2-基、環庚-1-基、雙環并[2,2.1]庚_7_基 及環庚-1-基。 於本文中使用之"cs -環烷基"一詞，係意謂雙環并[2.2 2]辛 -1-基、雙環并[2.2,2]辛-2-基、雙環并[2.2.2]辛-7-基、雙環并[3.2.1] 辛-1-基、雙環并[3.2.1]辛-2-基、雙環并[3.Z1]辛士基、雙環并 [3.2.1]辛冬基、雙環并[3.2.1]辛各基、環辛小基、八氫点異戊 烯小基、八氩/5異戊烯-2-基及八氩点異戊烯_如_基。 97313 -176- 1337601 於本文中使用之"C8-環烷基”一詞，係意謂雙環并[2.2.2]辛 小基、雙環并P.2.2]辛-2-基、雙環并[2.2.2]辛-7-基、環辛基 及八氩戊-2-基。 於本文中使用之"C9-環烷基”一詞，係意謂環壬小基。 於本文中使用之”C10-環烷基"一詞，係意謂金鋼烷-1-基、 金鋼烧基及環癸-1-基。 於本文中使用之"Cn -環烷基"一詞，係意謂環十一烷小 基。
於本文中使用之"c12-環烷基••一詞，係意謂環十二烷小 基。 於本文中使用之"cu-環烷基"一詞，係意謂環十三烷·1- 基。 於本文中使用之”c14-環烷基”一詞，係意謂環十四烷小 基。
於本文中使用之"C3-C6-環烷基”一詞，係意謂c3-環烷基、 c4-環烷基、C5-環烷基及C6-環烷基。 於本文中使用之"C3-C8-環烷基"一詞，係意謂c3-環烷基、 c4-環烷基、C5-環烷基、c6-環烷基、c7-環烷基及c8-環烷基。 於本文中使用之"C3-C10-環烷基••一詞，係意謂c3-環烷 基、C4-環烷基、C5-環烷基、c6-環烷基、c7-環烷基、c8-環 坑基、C9 -環炫基及C! Q -環烧基。 於本文中使用之”螺烷基"一詞，係意謂c2-螺烷基、c3-螺烷基、c4-螺烷基、C5-螺烷基、c6-螺烷基、c7-螺烷基' c8 -螺炫基及c9 -螺炫基。 •177- 97313 1337601 於本文t使用之"cvcv螺烷基"一詞，係意謂C2_螺烷基、 螺烧基、CV螺烷基、c：5_螺烷基及C6_螺烷基。 於本文中使用之"C2·螺烷基"一詞，係意謂次乙基， 其兩端係置換相同CH2部份基團之氫原子。 於本文中使用之"C3 -螺烷基"一詞，係意謂次丙_丨，3_基， 其兩端係置換相同CH2部份基團之氫原子。 於本文中使用之”C：4·螺烷基"一詞，係意謂次丁 _丨，4·基， 其兩端係置換相同CH2部份基團之氫原子。 於本文令使用之"C5·螺烷基”一詞，係意謂次戊基， 其兩端係置換相同CH2部份基團之氫原子。 於本文中使用之，’C6-螺烷基"一詞，係意謂次己_丨介基， 其兩端係置換相同CH2部份基團之氫原子。 於本文中使用之螺烷基"一詞，係意謂次庚_丨，7_基， 其兩端係置換相同CH2部份基團之氫原子。 於本文令使用之”CS·螺烷基"一詞，係意謂次辛_丨，8_基， 其兩端係置換相同ch2部份基團之氫原子。 於本文中使用之"C：9·螺烷基"一詞，係意謂次壬_i，9_基， 其兩端係置換相同CH2部份基團之氫原子。 本發明化合物含有經不對稱取代之碳原子，呈r或S組 恕，其中"R”與"S"術語均如由IUPAC 1974建議，關於段落E， 基本立體化學，Me AppL Chem. (1976) 45, 13-10之定義。具有經 不對稱取代之碳原子且具有等量反與3組態之化合物，在此 荨灰原子處為外消旋。具有過量一種組態超過另一種組態 之原子，係以较高量存在之紕態指定，較佳為過量約85%_ 97313 -178· 1337601 90% ’更佳為過量約95%-99%，而又更佳為過量大於約99%。 因此’本發明包括外消旋混合物，相對與絕對立體異構物， 及相對與絕對立體異構物之混合物。 本發明化合物亦可含有碳-碳雙鍵或碳-氮雙鍵，呈2或£ 組態，其中"z" 一詞表示較大之兩個取代基係在碳·碳或碳· 氮雙鍵之同一側上，而”E" —詞表示較大之兩個取代基係在 碳-碳或碳-氮雙鍵之相反側上。此等化合物亦可以Z*E組 態之平衡混合物存在。 含有NH、C(0)0H、OH或SH部份基團之本發明化合物，籲 可具有連接至其上之可形成前體藥物之部份基團。可形成 前體藥物之部份基團係在活體内藉由代謝過程移除，並釋 出具有自由態羥基、胺基或羧酸之化合物。前體藥物可用 於調整化合物之一些藥物動力學性質，譬如溶解度及/或疏 水性、胃腸道中之吸收、生物利用率、組織穿透及清除率。 具有式（I)之化合物藉由活體外或活體内代謝過程所產生 之新陳代謝產物，亦可具有治療與抗細胞凋零蛋白質族群 鲁 成員之表現有關聯疾病之利用性，該成員譬如Bc1_Xl蛋白質 與Bcl-2蛋白質或Bcl-w蛋白質。 某些可在活體外或活體内經生物代謝以形成具有式①化 合物之先質化合物，亦可具有治療與抗細胞凋零蛋白質族 群成員之表現有關聯疾病之利用性，該成員譬如蛋白 質與Bcl-2蛋白質或Bcl-w蛋白質。 具有式（I)之化合物可以酸加成鹽、鹼加成鹽或兩性離子 存在。化合物之鹽係在其單離期間，或在其純化之後製成。 97313 -179- 化合物之酸加成鹽係為衍生自化合物與酸之反應者。例 如，化合物及其前體藥物之醋酸鹽、己二酸鹽、海藻酸鹽、 重碳酸鹽、檸檬酸鹽、天冬胺酸鹽、苯甲酸鹽、苯磺酸鹽、 酸性硫酸鹽、丁酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、二葡萄糖 酸鹽、甲酸鹽、反丁烯二酸鹽、甘油磷酸鹽、麩胺酸鹽、 半硫酸鹽、庚酸鹽、己酸鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫峨酸 鹽、乳酸生物酸鹽、乳酸鹽、順丁烯二酸鹽、三曱苯磺酸 鹽、甲烷磺酸鹽、次莕基磺酸鹽、菸鹼酸鹽、草酸鹽、雙 羥莕酸鹽、果膠酯酸鹽、過硫酸鹽、磷酸鹽、苦味酸鹽、 丙酸鹽'琥珀酸鹽、酒石酸鹽、硫氰酸鹽、三氣醋酸鹽、 三氟醋酸、對-曱苯磺酸鹽及十一烷酸鹽，係意欲被本發明 包含在内。化合物之鹼加成鹽係為衍生自化合物與陽離子 譬如經、納、鉀、鈣及鎂之氫氣化物、碳酸鹽或重碳酸鹽 之反應者。 具有式（I)之化合物之治療上可接受量’係依治療之接受 者、被治療之病症及其嚴重性、含有彼等之組合物，投藥 時間、投藥途徑、治療延續時間、其藥效、其清除率，及 是否共同投予另一種藥物而定。具有式（〗）之本發明化合物 用以製造組合物，以每曰在單一劑量或在分離劑量中對病 患投藥之篁’係為約0.03至約200毫克/公斤體重。單一劑量 組合物含有此等量或其因數之組合。 具有式（I)之化合物可使用或未使用賦形劑投藥。賦形劑 包括例如包膠物質或添加劑，譬如吸收加速劑、抗氧化劑、 黏合劑、緩衝劑、塗覆劑、著色劑、稀釋劑、崩解劑、乳 97313 -180- 1337601 化劑、增量劑、填料、矯味劑、保濕劑、潤滑劑、香料、 防腐劑、推進劑、離型劑、滅菌劑、增甜劑'增溶劑、满 濕劑及其混合物。 用於製備欲在固體劑型中以經口方式投藥之包含本發明 具有式（I)化合物之組合物之賦形劑，係包括例如瓊脂、海 藻酸、氫氧化鋁、苄醇、苯曱酸苄酯、1，3-丁二醇、碳聚體 (carbomer)、蓖麻油、纖維素、纖維素醋酸酯、可可豆脂、 玉米澱粉、玉米油、棉籽油、交聯波威酮、甘油二酯 '乙 鲁 醇、乙基纖維素、月桂酸乙酯、油酸乙酯、脂肪酸g旨類、 胚芽油、葡萄糖、甘油、花生油、羥丙甲基纖維素、異丙 醇、專/參鹽水、乳糖、氫乳化鎮、硬脂酸鎮、麥芽、甘露 醇、甘油單酯、撖棍油、花生油、碟酸鉀鹽、馬鈐薯澱粉、 波威酮（povidone)、丙二醇、林格氏溶液、紅花油、芝麻油、 叛甲基纖維素納、峨酸納鹽、月桂基硫酸鈉、花楸醇鈉、 大豆油、硬脂酸、反丁烯二酸硬脂酯、蔗糖、界面活性劑、 滑石、西黃蓍樹膠、四氫呋喃甲醇、甘油三酯、水及其混 鲁 合物。用於製備欲在液體劑型中以眼睛或經口方式投藥之 包含本發明具有式（I)化合物之組合物之賦形劑，係包括例 如1，3·丁二醇、蓖麻油、玉米油、棉籽油、乙醇、花楸聚糖 之脂肪酸酿類、胚芽油、花生油、甘油、異丙醇、撖視油' 聚乙二醇、丙二醇、芝麻油、水及其混合物。用於製備欲 以滲透方式投藥之包含本發明具有式①化合物之組合物之 賦形劑’係包括例如氣氟烴類、乙醇 '水及其混合物。用 於製備欲以非經腸方式投藥之包含本發明具有式⑴化合物 97313 -181 - 1337601 之組合物之賦形劑，係包括例如1，3-丁二醇、蓖麻油、玉米 油、棉籽油、右旋糖、胚芽油、花生油、微脂粒、油酸、 撤揽油、花生油、林格氏溶液、紅花油、芝麻油、大豆油、 U.S.P.或等滲氣化鈉溶液、水及其混合物。用於製備欲以直 腸或陰道方式投藥之包含本發明具有式①化合物之組合物 之賦形劑，係包括例如可可豆脂、聚乙二醇、蠟及其混合 物0 關於測定具有式（I)之化合物作為抗細胞凋零活性 之抑制劑之利用性，其代表性實例係在DMS〇中，於1〇〇 # Μ與1 pM間之濃度下，並添加至96-井微滴定板之各井中。 使母井總计125微升之檢測緩衝液（2〇 填酸鹽緩衝劑， pH 7.4,1 mM EDTA，50 mM NaCl，0.05% PF-68)、30 nM Bcl-XL 蛋白質 (按Science 1997, 275, 983-986中所述製成）、15 經螢光素標識 之BAD肽（自行製備）及實例之DMSO溶液之混合物，振盘2 分鐘’然後放置在LJL分析器（UL生物系統，CA)中。使用負 對照組（DMSO、15 nM BAD肽、檢測緩衝液）與正對照組 (DMSO、15 nM BAD肽、30 nM Bcl-XL、檢測緩衝液），以測定 此檢測範圍。極化度係於25°C下’以連續螢光素燈（激發485 毫微米；發射530毫微米）度量。抑制百分比係藉由（1-((井· 負對照組之mP值）/範圍）)X 100%測定。
具有式（I)之代表性化合物之IC5〇值（實例關於5〇%Bci-XL 抑制所需要之濃度），使用Microsoft Excel計算，係為 3·7 nM, 5.8 nM, 6.1 nM, 6.2 nM, 6.9 nM, 7.1 nM, 7Λ nM, 7.4 nM, 7.7 nM, 7.8 nM, 7.9 nM, 8.3 nM, 97313 • 182· 1337601
8.3 nM, 8.3 nM, 8.4 nM, 8.7 nM, 8.8 nM, 9.1 nM, 9.5 nM, 9.6 nM, 9.7 nM, 9.9 nM, 9.9 nM, 10.0 nM, 10.1 nM, 10.1 nM, 10.2 nM, 10.3 nM, 10.3 nM, 10.3 nM, 10.5 nM, 10.6 nM, 10.6 nM, 10.7 nM, 10.7 nM, 10.7 nM, 10.8 nM, 10.8 nM, 10.9 nM, 11.0 nM, 11.0 nM, 11.0 nM, 11.1 nM, 11.1 nM, 11.1 nM, 11.1 nM, 11.1 nM, 11.2 nM, 11.2 nM, 11.2 nM, 11.2 nM, 11.3 nM, 11.4nM, 11.5 nM, 11.5 nM, 11.6 nM, 11.6 nM, 11.6 nM, 11.6 nM, 11.7 nM, 11.9 nM, 11.9 nM, 11.9 nM, 12.1 nM, 12.1 nM, 12.2 nM, 12.3 nM, 12.3 nM, 12.4 nM, 12.5 nM, 12.5 nM, 12.5 nM, 12.6 nM, 12.6 nM, 12.7 nM, 12.8 nM, 12.8 nM, 12.8 nM, 12.8 nM, 12.9 nM, 12.9 nM, 13.0 nM, 13.1 nM, 13.2 nM, 13.3 nM, 13.4 nM, 13.4 nM, 13.6 nM, 13.6 nM, 13.6 nM, 13.7 nM, 13.7 nM, 13.7 nM, 13.8 nM, 13.9 nM, 13.9 nM, 8.4 nM, 8.5 nM, 8.5 nM, 9.1 nM, 9.1 nM, 9.2 nM, 9.8 nM, 9.8 nM, 9.9 nM, 10.0 nM, 10.0 nM, 10.0 nM, 10.2 nM, 10.3 nM, 10.3 nM, 10.3 nM, 10.3 nM, 10.3 nM, 10.6 nM, 10.6 nM, 10.6 nM, 10.7 nM, 10.8 nM, 10.8 nM, 10.9 nM, 10.9 nM, 10.9 nM, 11.0 nM, 11.0 nM, 11.1 nM, 11.1 nM, 11.1 nM, ll.lnM, 11.2 nM, 11.2 nM, 11.2 nM, 11.3 nM, 11.3 nM, 11.3 nM, 11.5 nM, 11.5 nM, 11.5 nM, 11.6 nM, 11.6 nM, 11.6 nM, 11.7 nM, 11.8 nM, 11.8 nM, 11.9 nM, 11.9 nM, 12.1 nM, 12.2 nM, 12.3 nM, 12.3 nM, 12.4 nM, 12.4 nM, 12.4 nM, 12.6 nM, 12.6 nM, 12.6 nM, 12.7 nM, 12.7 nM, 12.8 nM, 12.8 nM, 12.8 nM, 12.8 nM, 12.9 nM, 12.9 nM, 13.0 nM, 13.2 nM, 13.2 nM, 13.3 nM, 13.5 nM, 13.5 nM, 13.5 nM, 13.7 nM, 13.7 nM, 13.7 nM, 13.8 nM, 13.8 nM, 13.8 nM, 13.9 nM, 13.9 nM, 13.9 nM,
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13.9 nM, 13.9 nM, 14_0nM, 14.1 nM, 14.1 nM, 14.1 nM, 14.2 nM, 14.3 nM, 14.3 nM, 14.5 nM, 14.6 nM, 14.6 nM, 14.7 nM, 14.7 nM, 14.7 nM, 14.8 nM, 14.8 nM, 14.9 nM, 14.9 nM, 15.0 nM, 15.0 nM, 15.2 nM, 15.3 nM, 15.3 nM, 15.5 nM, 15.5 nM, 15.5 nM, 15.7 nM, 15.8 nM, 15.9 nM, 15.9 nM, 15.9 nM, 16.0 nM, 16.0 nM, 16.1 nM, 16.1 nM, 16.2 nM, 16.2 nM, 16.4 nM, 16.4 nM, 16.5 nM, 16.5 nM, 16.7 nM, 16.8 nM, 16.8 nM, 17.0 nM, 17.1 nM, 17.1 nM, 17.3 nM, 17.3 nM, 17.4 nM, 17.5 nM, 17.6 nM, 17.8 nM, 17.9 nM, 17.9 nM, 18.1 nM, 18.3 nM, 18.4 nM, 18.4 nM, 18.9 nM, 18.9 nM, 19.1 nM, 19.3 nM, 19.4 nM, 19.4 nM, 19.8 nM, 19.8 nM, 19.9 nM, 20.3 nM, 20.3 nM, 20.3 nM, 20.8 nM, 20.9 nM, 21.4 nM, 22.0 nM, 22.2 nM, 22.3 nM, 23.2 nM, 23.3 nM, 23.5 nM, 24.5 nM, 25.0 nM, 25.2 nM, 14.0 nM, 14.0 nM, 14.0 nM, 14.1 nM, 14.2 nM, 14.2 nM, 14.4 nM, 14.4 nM, 14.4 nM, 14.7 nM, 14.7 nM, 14.7 nM, 14.7 nM, 14.7 nM, 14.8 nM, 14.9 nM, 14.9 nM, 14.9 nM, 15.1 nM, 15.1 nM, 15.2 nM, 15.3 nM, 15.4 nM, 15.4 nM, 15.5 nM, 15.6 nM, 15.6 nM, 15.9 nM, 15.9 nM, 15.9 nM, 16.0 nM, 16.0 nM, 16.0 nM, 16.1 nM, 16.1 nM, 16.1 nM, 16.4 nM, 16.4 nM, 16.4 nM, 16.5 nM, 16.6 nM, 16.6 nM, 16.9 nM, 17.0 nM, 17.0 nM, 17.2 nM, 17.2 nM, 17.3 nM, 17.4 nM, 17.4 nM, 17.5 nM, 17.8 nM, 17.8 nM, 17.8 nM, 18.2 nM, 18.2 nM, 18.2 nM, 18.8 nM, 18.8 nM, 18.8 nM, 19.2 nM, 19.2 nM, 19.3 nM, 19.6 nM, 19.7 nM, 19.7 nM, 20.0 nM, 20.2 nM, 20.3 nM, 20.7 nM, 20.7 nM, 20.7 nM, 21.5 nM, 21.7 nM, 21.9 nM, 22.5 nM, 22.6 nM, 22.9 nM, 23.8 nM, 23.8 nM, 24.4 nM, 25.6 nM, 25.7 nM, 25.8 nM,
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25.9 nM, 26.1 ηΜ, 26.4 ηΜ, 27.9 nM, 28.3 ηΜ, 28.4 ηΜ, 29.7 nM, 29.9 ηΜ, 30.3 ηΜ, 31.1 nM, 31.3 ηΜ, 31.8 ηΜ, 33.2 nM, 33.4 ηΜ, 33.7 ηΜ, 40.8 nM, 42.1 ηΜ, 44.6 ηΜ, 45.2 nM, 47.4 ηΜ, 47.5 ηΜ, 55.6 nM, 56.0 ηΜ, 58.3 ηΜ, 65.7 nM, 68.3 ηΜ, 83.6 ηΜ, 0.2 μΜ, 0.2 μΜ, 0.2 μΜ, 0.2 μΜ, 0.3 μΜ, 0.3 μΜ, 0.9 μΜ, 1.0 μΜ, 1.0 μΜ, 1.4 μΜ, 1.5 μΜ, 1.5 μΜ, 2.1 μΜ, 2.7 μΜ, 2.7 μΜ, 3.6 μΜ, 3.6 μΜ, 3.7 μΜ, 6.8 μΜ, 7.8 μΜ, 10.0 μΜ, 10.0 μΜ, 10.0 μΜ 及 13.5 μΜ. 26.4 ηΜ, 26.7 ηΜ, 27.7 ηΜ, 28.9 ηΜ, 29.5 ηΜ, 29.6 ηΜ, 30.5 ηΜ, 30.9 ηΜ, 31.0 ηΜ, 32.1 ηΜ, 32.2 ηΜ, 32.4 ηΜ, 37.1 ηΜ, 39.3 ηΜ, 39.5 ηΜ, 44.6 ηΜ, 44.9 ηΜ, 44.9 ηΜ, 51.5 ηΜ, 51.6 ηΜ, 53.2 ηΜ, 58.7 ηΜ, 58.9 ηΜ, 61.0 ηΜ, 85.9 ηΜ, 0.2 μΜ, 0.2 μΜ, 0.2 μΜ, 0.3 μΜ, 0.2 μΜ, 0.3 μΜ, 0.5 μΜ, 0.5 μΜ, 1.0 μΜ, 1.1 μΜ, 1.2 μΜ, 1.9 μΜ, 2.0 μΜ, 2.1 μΜ, 2.9 μΜ, 3.1 μΜ, 3.4 μΜ, 5.5 μΜ, 5.5 μΜ, 6.6 μΜ, 10.0 μΜ, 10.0 μΜ, 10.0 μΜ,
關於測定具有式（I)之化合物作為抗細胞凋零Bcl-2之抑制 劑之利用性，亦在96-井微滴定板中進行《使代表性實例在 DMSO中稀釋至10 #與10 pM間之濃度，並添加至板之各井 中。使每井總計125微升之檢測緩衝液（20mM磷酸鹽緩衝劑， pH 7.4,1 mM EDTA，50 mM NaCl，0.05% PF-68)、10 nM Bcl-2 蛋白質 (按PNAS 2001，98, 3012-3017中所述製成）、I nM經螢光素標識 之BAX肽（自行製備）及實例之DMSO溶液之混合物，振盪2 分鐘，並放置在UL分析器中。極化度係於25°C下，使用連 續螢光素燈（激發485毫微米；發射530毫微米）度量。 具有式（I)之代表性化合物之％值’使用Microsoft Excel計 97313 • 185· 1337601 算1係為
<1.0 nM, <1.0 nM, <1.0 nM, <1.0 nM, <1.0 nM, <1.0 nM, <1.0 nM, <1.0 nM, <1.0 nM, <1.0 nM, <1.0 nM, <1.0 nM, <1.0 nM, <1.0 nM, <1.0 nM, <1.0 nM, <1.0 nM, <1.0 nM, <1.0 nM, <1.0 nM, <1.0 nM, <1.0 nM, <1.0 nM, <1.0 nM, <1.0 nM, <1.0 nM, <1.0 nM, <1.0 nM, <1.0 nM, <1.0 nM, <1.0 nM, <1.0 nM, <1.0 nM, <1.0 nM, <1.0 nM, <1.0 nM, <1.0 nM, <1.0 nM, <1.0 nM, <1.0 nM, <1.0 nM, <1.0 nM, <1.0 nM, <1.0 nM, <1.0 nM, <1.0 nM, <1.0 nM, <1.0 nM, <1.0 nM, <1.0 nM, <1.0 nM, <1.0 nM, <1.0 nM, <1.0 nM, <1.0 nM, <1.0 nM, <1.0 nM, <1.0 nM, <1.0 nM, <1.0 nM, <1.0 nM, <1.0 nM, <1.0 nM, <1.0 nM, <1.0 nM, <1.0 nM, <1.0 nM, <1.0 nM, <1.0 nM, <1.0 nM, <1.0 nM, <1.0 nM, <1.0 nM, <1.0 nM, <1.0 nM, <1.0 nM, <1.0 nM, <1.0 nM, <1.0 nM, <1.0 nM, <1.0 nM, <1.0 nM, <1.0 nM, <1.0 nM, <1.0 nM, <1.0 nM, <1.0 nM, <1.0 nM, <1.0 nM, <1.0 nM, <1.0 nM, <1.0 nM, <1.0 nM, <1.0 nM, <1.0 nM, <1.0 nM, <1.0 nM, <1.0 nM, <1.0 nM, <1.0 nM, <1.0 nM, <1.0 nM, <1.0 nM, <1.0 nM, <1.0 nM, <1.0 nM, <1.0 nM, <1.0 nM, <1.0 nM, <1.0 nM, <1.0 nM, <1.0 nM, <1.0 nM, <1.0 nM, <1.0 nM, <1.0 nM, <1.0 nM, <1.0 nM, <1.0 nM, <1.0 nM, <1.0 nM, <1.0 nM, <1.0 nM, <1.0 nM, <1.0 nM, <1.0 nM, <1.0 nM, <1.0 nM, <1.0 nM, <1.0 nM, <1.0 nM, <1.0 nM, <1.0 nM, <1.0 nM, <1.0 nM, <1.0 nM, <1.0 nM, <1.0 nM, <1.0 nM, <1.0 nM; <1.0 nM, <1.0 nM, <1.0 ηίνί, <1.0 nM, <1.0 nM, <1.0 nM, <1.0 nM, <1.0 nM, <1.0 nM, <1.0 nM, <1.0 nM, <1.0 nM, <1.0 nM, <1.0 nM, <1.0 nM, <1.0 nM, <1.0nM, <1.0 nM, <1.0 nM, <1.0 nM, <1.0 nM, <1.0 nM,
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<1.0 nM, <1.0 nM, <1.0 nM, <1.0 nM, <1.0 nM, <1.0 nM, <1.0 nM, <1.0 nM, <1.0 nM, <1.0 aM, <1.0 nM, <1.0 nM, <1.0 nM, <1.0 nM, <1.0 nM, <1.0 nM, <1.0 nM, <1.0 nM, <1.0 nM, <1.0 nM, <1.0 nM, <1.0 nM, <1.0 nM, <1.0 nM, <1.0 nM, <1.0 nM, <1.0 nM, <1.0 nM, <1.0 nM, <1.0 nM, <1.0 nM, <1.0 nM, <1.0 nM, <1.0 nM, <1.0 nM, <1.0 nM, <1.0 nM, <1.0 nM, <1.0nM, <1.0 nM, <1.0 nM, <1.0 nM, <1.0 nM, <1.0nM, <1.0 nM, <1.0 nM, <1.0 nM, <1.0 nM, <1.0 nM, <1.0 nM, <1.0 nM, <1.0 nM, <1.0 nM, <1.0 nM, <1.0 nM, <1.0 nM, <1.0 nM, <1.0 nM, <1.0 nM, <1.0 nM, <1.0 nM, <1.0 nM, <1.0 nM, <1.0 nM, <1.0 nM, <1.0 nM, <1.0 nM, <1.0 nM, <1.0 nM, <1.0 nM, <1.0 nM, <1.0 nM, <1.0 nM, <1.0 nM, <1.0 nM, <1.0 nM, <1.0 nM, <1.0 nM, <1.0 nM, <1.0 nM, <1.0 nM, <1.0 nM, <1.0 nM, <1.0 nM, <1.0 nM, <1.0 nM, <1.0 nM, <1.0 nM, <1.0 nM, <1.0 nM, <1.0 nM, <1.0 nM, <1.0 nM, <1.0 nM, <1.0 nM, <1.0 nM, <1.0 nM, <1.0 nM, <1.0 nM, <1.0 nM, <1.0 nM, <1.0 nM, <1.0 nM, <1.0 nM, <1.0 nM, <1.0 nM, <1.0 nM, <1.0 nM, <1.0 nM, <1.0 nM, <1.0 nM, <1.0 nM, <1.0 nM, <1.0 nM, <1.0 nM, <1.0 nM, <1.0 nM, <1.0 nM, <1.0 nM, <1.0 nM, <1.0 nM, <1.0 nM, <1.0 nM, <1.0 nM, <1.0 nM, <1.0 nM, <1.0 nM, <1.0 nM, <1.0 nM, <1.0 nM, <1.0 nM, <1.0 nM, <1.0 nM, <1.0 nM, <1.0 nM, <1.0 nM, <1.0 nM, <1.0 nM, <1.0 nM, <1.0 nM, <1.0 nM, <1.0 nM, <1.0 nM, <1.0 nM, <1.0 nM, <1.0 nM, <1.0 nM, <1.0 nM, <1.0 nM, <1.0 nM, <1.0 nM, <1.0 nM, <1.0 nM, <1.0 nM, <1.0 nM, <1.0 nM, <1.0 nM, <L0nM, <1.0 nM, <1.0 nM, <1.0 nM, <1.0 nM, <1.0 nM, <1.0 nM, <1.0 nM, <1.0 nM, <1.0 nM, <1.0 nM,
97313 -187· 1337601
<1.0 nM, <1.0 nM, <1.0 nM, <1.0 nM, <1.0 nM, <1.0 nM, <1.0 nM, <1.0 nM, 1.1 nM, 1.1 nM, 1.1 nM, 1.1 nM, 1.1 nM, 1.1 nM, 1.1 nM, 1.1 nM, 1.2 nM, 1.2 nM, 1.3 nM, 1.3 nM, 1.3 nM, 1.3 nM, 1.3 nM, 1.4 nM, 1.5 nM, 1.5 nM, 1.5 nM, 1.5 nM, 1.6 nM, 1.6 nM, 1.7 nM, 1.7 nM, 1.7 nM, 1.7 nM, 1.8 nM, 1.8 nM, 1.8 nM, 1.8 nM, 1.9 nM, 2.0 nM, 2.0 nM, 2.2 nM, 2.3 nM, 2.4 nM, 2.5 nM, 2.5 nM, 2.6 nM, 2.6 nM, 2.9 nM, 3.0 nM, 3.1 nM, 3.5 nM, 3.7 nM, 3.9 nM, 4.0 nM, 4.0 nM, 4.0 nM, 4.2 nM, 4.4 nM, 4.5 nM, 4.6 nM, 4.7 nM, 5.8 nM, 5.9 nM, 6.0 nM, 6.2 nM, 6.5 nM, 6.7 nM, 7.0 nM, 7.2 nM, 7.7 nM, 7.8 nM, 8.0 nM, 8.1 nM, 8.4 nM, 9.4 nM, 10.4 nM, 10.4 nM, 13.1 nM, 13.6 nM, 13.8 nM, 15.2 nM, 15.7 nM, 15.9 nM, 16.2 nM, 16.9 nM, 19.7 nM, 22.5 nM, 24.4 nM, 25.4 nM, 26.9 nM, 28.9 nM, 29.1 nM, 32.4 nM, 33.0 nM, 36.5 nM, 38.0 nM, 39.7 nM, 41.7 nM, 42.9 nM, 45.7 nM, 53.9 nM, 56.2 nM, 56.6 nM, 62.3 nM, 71.6 nM, 72.9 nM, 80.4 nM, 82.4 nM, 0.12 μΜ， 83.4 nM, 0.15 μΜ 0.09 μΜ, 及 0.30 μΜ. 0.09 μΜ, 1.0 μΜ, 0.12 μΜ,
此等結合與抑制數據，証實具有式（I)之化合物作為抗細 胞祠零Bcl-XL蛋白質與抗細胞凋零Bcl_2抑制劑之利用性。 由於具有式（I)之化合物會結合並抑制Bc1_Xl與Bd_2活 性，故預期其亦具有作為與阶丨_友及Bd_2具有密切結構同質 险之抗細胞凋零蛋白質族群成員（例如抗細胞凋零蛋 白質）抑制劑之利用性。 因此，預其月具有式（I)之化合物具有在治療疾病上之刊用 97313 -188· 1337601 性，該疾病係在其期間内表現抗細胞凋零Bc1_Xl蛋白質、抗 細胞凋零Bcl-2蛋白質、抗細胞凋零Bcl-w蛋白質或其組合。
抗細胞凋零蛋白質族群成員譬如白質、Bcl-2蛋白 質及Bcl-w蛋白質於其期間内表現之疾病，係包括癌症、自 身免疫病症、炎性疾病及病毒感染，其中癌症包括例如淋 巴胚細胞白血病、濾胞淋巴瘤、T-細胞或B-細胞起源之淋 巴樣惡性病症、黑色素瘤、骨趙性白血病、骨趙細胞瘤、 非小細胞肺癌、前列腺癌及小細胞肺癌。 具有式（I)之代表性化合物’實例2，顯示抵抗衍生自小 細胞肺癌及T-細胞與B-細胞起源之淋巴樣惡性病症之人類 腫瘤細胞系之治療利用性》 實例2亦在異種移植模式中’顯示抵抗急性類淋巴胚細 胞白血病，及抵抗小細胞肺癌、前列腺癌、非小細胞肺癌 及濾胞淋巴瘤腫瘤之治療利用性。
具有式（I)之化合物可藉由合成化學方法製備，其實例係 於下文顯示。意欲明瞭的是’於該方法中之步驟順序可被 改變，試劑、溶劑及反應條件可用以取代經明確指出者， 且易受傷害之部份基團可按需要，被NH、CC〇)OH、、 SH保護基保護與去除保護。 下列縮寫具有所指示之意義。ADDP係意謂1，Γ-(偶氮二幾 基)雙六氩吡啶·, AD-混合-沒係意謂（DHQD)2 PHAL、K3 Fe(CN)6、 K2C03及SO4之混合物；9-BBN係意謂9-蝴雙環并[3.3.1]壬 烷；Boc係意謂第三-丁氧羰基；（DHQD)2PHAL係意謂氫奎尼 定1，4-吹畊二基乙醚；DBU係意謂1，8-二氮雙環并[5.4.0]十一 -7- 97313 -189- 1337601 烯；DffiAL係意謂氫化二異丁基鋁；DIEA係意謂二異丙基 乙胺；DMAP係意謂N，N-二甲胺基峨咬；DMF係意謂N，N-二 甲基甲醢胺；dmpe係意謂1,2-雙（二甲基膦基）乙烷；DMS〇係 意謂二甲亞颯；dppb係意謂1,4-雙（二笨基膦基）-丁烷；dppe 係意謂1,2-雙（二苯基膦基）乙烷；dppf係意謂1，1，-雙（二苯基膦 基）二環戊二烯鐵；dppm係意謂1，1_雙（二笨基膦基）甲烷； EDAC · HCI係意謂1-(3-二甲胺基丙基）-3-乙基碳化二亞胺鹽 酸鹽；Fmoc係意謂荞基甲氧羰基；HATU係意謂六氟磷酸 〇-(7·氮苯并三唑-1-基）-Ν，Ν’Ν·Ν’-Ε9甲基錁；HMPA係意謂六甲 基磷醯胺；ΙΡΑ係意謂異丙醇；ΜΡ-ΒΗ3係意謂巨孔性三乙基 銨甲基聚笨乙烯氰基硼氫化物；TEA係意謂三乙胺；TFA係 意謂三氟醋酸；THF係意謂四氫呋喃；NCS係意謂N-氣基琥 珀醯亞胺；NMM係意謂N-曱基嗎福啉；NMP係意謂N-甲基 四氫吡咯；PPh3係意謂三苯膦。 於本文中使用之"NH保護基"一詞，係意謂三氣基乙氧羰 基、三溴基乙氧羰基、芊氧羰基、對-硝基芊基羰基、鄰_ 溴基芊氧幾基、氣基乙酿基、二氣乙酿基、三氣基乙醢基、 三氟乙醯基、苯乙醯基、甲醯基、乙醯基、笨甲醯基、第 三-戊氧羰基、第三-丁氧羰基、對-甲氧基芊氧羰基、3,4-二 曱氧基芊基-氧基羰基、4-(苯偶氮基）芊氧羰基、2-呋喃甲基 -氧基羰基、二苯基甲氧羰基、1,1-二甲基丙氧基-羰基、異 丙氧羰基、目太醯基、琥珀醯基、丙胺醯基、白胺醯基、1-金鋼烷基氧基羰基、8-喳啉基氧基羰基、芊基、二苯甲基、 三苯甲基、2-硝基苯基硫基、甲烷磺醯基、對-甲苯磺醯基、 97313 •190- 1337601 Ν，Ν·二甲胺基亞甲基、苯亞甲基、2-羥亞苄基、2-羥基-5-氣 本亞甲基、2-經基-1-奈基-亞甲基、3-經基-4-ρ比咬基亞甲基、 亞環己基、2-乙氧羰基亞環己基、2-乙氧羰基亞環戊基、2-乙醯基亞環己基、3,3-二曱基-5-氧基亞環己基、二苯基構酿 基 '二芊基磷醯基、5-甲基-2-酮基-2Η-1，3-二氧伍圜烯-4-基-曱基、三甲基矽烷基、三乙基矽烷基及三笨基矽烷基。
於本文中使用之"C(0)0H保護基"一詞，係意謂甲基、乙 基、正-丙基、異丙基、1，1-二曱基丙基、正·丁基、第三·丁 基、苯基、莕基、芊基、二苯曱基、三笨甲基、對-硝基苄 基、對-甲氡基苄基、雙（對-曱氧苯基）曱基、乙醯基甲基、 笨甲醯基甲基、對-硝基苯甲醯基甲基、對-漠基苯甲醯基甲 基、對-甲烷磺醯基苯曱醯基甲基、2-四氫哌喃基、2-四氫呋 喃基、2,2,2-三氣-乙基、2-(三曱基矽烷基）乙基、乙醯氧基甲 基、丙醯氧基甲基、三甲基乙醯基氧基甲基、鄰苯二甲醯 亞胺基曱基、琥珀醯亞胺醯基甲基、環丙基、環丁基、環 戊基、環己基、甲氧基甲基、甲氧基乙氧基甲基、2-(三甲 基矽烷基）乙氧基甲基、芊氧基甲基、甲硫基曱基、2-甲硫 基乙基、苯硫基甲基、U-二甲基-2-丙烯基、3-甲基-3-丁烯 基、烯丙基、三曱基矽烷基、三乙基矽烷基、三異丙基矽 烷基、二乙基異丙基矽烷基、第三-丁基二曱基矽烷基、第 三-丁基二苯基矽烷基、二苯曱基矽烷基及第三-丁基甲氧苯 基矽烷基。 於本文中使用之”〇H或SH保護基"一詞’係意謂芊氧羰 基、4-硝基芊氧羰基、4-溴基苄氧羰基、4-甲氧基苄氧羰基、 97313 -191 - 1337601
3,4-二甲氧基苄氧羰基、甲氡羰基、乙氧羰基、第三·丁氧羰 基、1，1-二甲基丙氧羰基、異丙氡羰基、異丁氧羰基、二苯 基甲氧羰基' 2,2,2-三氣基乙氧羰基、2,2,2_三漠基乙氧羰基、 2-(二甲基矽烷基）乙氧羰基、2-(苯磺醯基）乙氡羰基、2_(三苯 基膦酸基）乙氧羰基、2-吱喃甲基氧基羰基、丨_金鋼烷基氧基 羰基、乙烯基氧基羰基、烯丙氧基羰基、s•芊基硫代羰基、 4-乙氧基-1-莕氧基羰基、8-»奎啉基氧基羰基、乙醯基、甲醯 基、氣基乙醯基、二氣乙醯基、三氣基乙醯基、三氟乙醯 基、甲氧基乙醯基、苯氧基乙醯基、三甲基乙酿基、苯甲 醯基、曱基、第三-丁基、2,2,2-三氣乙基' 2-三甲基矽烷基 乙基、1，1-二甲基-2-丙烯基、3-甲基-3-丁烯基、烯丙基、苄 基（苯基曱基）、對-甲氧基苄基、3,4-二曱氧基苄基、二笨甲 基、三笨曱基、四氫咬喃基、四氩0瓜鳴基、四氫硫代喊喃 基、曱氧基甲基、甲硫基甲基、苄氧基甲基、2-甲氧基乙 氧基甲基、2,2,2-三氣-乙氧基甲基、2-(三甲基矽烷基）乙氧基 甲基、1-乙氧基乙基、曱烷磺醯基、對·甲苯磺醯基、三曱 基矽烷基、三乙基矽烷基、三異丙基矽烷基、二乙基異丙 基矽烷基、第三-丁基二曱基矽烷基、第三-丁基二笨基矽烷 基、二苯甲基矽烷基及第三-丁基甲氧苯基矽烷基。 圖式1
；☆：： (1) 具有式⑴之化合物可經由使前者、氣基磺酸及氨反應’ 97313 •192· 1337601 而被轉化成具有式（2)之化合物。 具有式（2)之化合物可經由使前者與具有式Z1 C〇2 Η之化 合物及偶合劑，使用或未使用第一種鹼進行反應，而被轉 化成具有式①之化合物。偶合劑之實例，包括EDCI、CDI 及PyBop。第一種鹼之實例，包括TEA、DIEA、DMAP及其 混合物。 具有式（2)之化合物可經由使前者與具有式Z1 _C〇Cl之化 合物及第一種鹼反應，而被轉化成具有式（I)之化合物。 圖式2
具有式（4)之化合物可經由使前者、亞硝酸鈉、鹽酸及醋 酸反應，而被轉化成具有式（1)之化合物’其中B1與Y1 —起 為咪唑。具有式（I)之化合物’其中B1與Y1 —起為咪唑，可 與第二種鹼及適當親電子劑反應’以提供具有式（I)之化合 物，其中B1與Y1 —起為經取代之咪唑。第二種鹼之實例， 包括氩化鈉、氫化鉀、鋰二異丙基胺及鈉雙（三曱基矽烷基） 胺。 97313 • 193- 1337601
圖式3
(4) (I)
具有式（3)之化合物可經由使前者、氫及氫化觸媒反應’ 而被轉化成具有式（4)之化合物。氫化觸媒之實例’包括Pd/ 碳、銘/碳及阮尼錄。 具有式（4)之化合物可經由使前者、亞硝酸納、鹽酸及醋 酸反應，而被轉化成具有式（1)之化合物，其中β1與γ1 一起 為三唑。具有式（I)之化合物，其1^ Β1與γ1 一起為三吐，可 與第二種驗及適當親電子劑反應’以提供具有式（1)之化合 物，其中B1與Y丨一起為經取代之三唑。 【實施方式】
實例1A 將六氫吡畊（129.2克）、4-氟基苯甲酸乙酯（84克）及Κ2〇>3 (103.65克）在DMSO (200毫升）中之混合物，於120°c下攪拌6 小時，倒入水中，攪拌30分鐘，及過濾。
實例1B 將二氧陸圜中之實例1A (200毫克），於40°C下（4毫升）’以 2-(溴基甲基）-1，Γ-聯苯(232毫克）與DIEA (165毫克）處理，並濃 97313 -194- 1337601 縮。使濃縮液於石夕膠上，以20°/。醋酸乙酯/己院急驟式層析。
實例1C 將實例1B (340毫克）在3 : 1 : 1 THF/甲醇/水(4毫升）中，於 25°C下，以LiOH ·水（143毫克）處理，攪拌16小時，並以4Μ Ησ (850微升）與二氣甲烷處理。使萃液脫水乾燥^&23〇4)，過 濾，及濃縮。使濃縮液於矽膠上，以20%甲醇/二氣甲院急 驟式層析。
實例1D 將實例1C (112毫克）在二氣甲烷（2.5毫升）中，於25°C下， 以按WO 02/24636公告之共同所有國際申請案PCT/us〇1/29432 中所述製成之4-(((lR)-3-(二甲胺基）-1-((笨基硫基）曱基）丙基） 胺基）-3-硕基苯續醢胺（115毫克）' EDAC · HC1 (109毫克）及 DMAP (49毫克）處理’授拌16小時，及濃縮。使濃縮液於石夕 膠上’以20%甲醇/二氣曱烷急驟式層析。1h NMR (300 MHz， DMSO-d6) δ 8.45 (d, 1Η), 8.28 (d, 1H), 7.78 (dd, 1H), 7.72 (d, 2H), 7.54
(dd，1H)，7.45-7.41 (m，4H)，7.40-7.28 (m, 6H)，7.25 (td，2H)，7.17 (tt，1H)， 6.88 (d, 1H), 6.78 (d, 2H), 4.10-4.01 (m, 1H), 3.41 (s, 2H), 3.33 (d, 2H), 3.14 (m, 4H), 2.82-2.62 (m, 2H), 2.44-2.35 (m, 10H), 2.09-1.91 (m, 2H).
實例IE 將實例1C(112毫克）在二氣甲烷(2.5毫升）中，於25°C下， 以實例ID (115毫克）、EDAX： · HC1 (109毫克）及DMAP (49毫克） 處理，攪拌16小時，及濃縮。使濃縮液於矽膠上，以20。/〇 甲醇/二氣曱烷急驟式層析。1HNMR(300MHz，DMSO-d6) 5 8.45 (d, 1H), 8.28 (d, 1H), 7.78 (dd, 1H), 7.72 (d, 2H), 7.54 (dd, 1H), 7.45- 97313 -195· 1337601 7.41 (m, 4H), 7.40-7.28 (m, 6H), 7.25 (td, 2H), 7.17 (tt, 1H), 6.88 (d, 1H), 6.78 (d, 2H), 4.10-4.01 (m, 1H), 3.41 (s, 2H), 3.33 (d, 2H), 3.14 (m, 4H), 2.82 -2.62 (m, 2H), 2.44-2.35 (m, 10H), 2.09-1.91 (m, 2H).
實例2A 將實例1A (23.43克）、2-溴基溴化苄（26.24克）及DIEA (20.94 毫升）在乙腈（200毫升）中之混合物，於25°C下攪拌2小時， 並過濾。
' 實例2B 將實例2A(13.83克）、4-氣苯基-二羥基硼烷（7.04克）、雙（三 苯膦）二氣化鈀（481毫克）及2M碳酸鈉（22.5毫升）在7 : 3 : 2 DME/水/乙醇（200毫升）中之混合物，於90°C下攪拌4.5小 時，並以醋酸乙酯萃取。使萃液脫水乾燥（MgS04)，過濾， 及濃縮。使濃縮液於矽膠上，以5%-40%醋酸乙酯/己烷急驟 式層析。
實例2C
將實例2B (13克）與氫氧化鋰水合物（3.78克）在二氧陸園 (250毫升）與水（100毫升）中之混合物，於95°C下攪拌16小 時，並濃縮。將濃縮液於80°C下，在水中加熱，並過濾。 以1M HC1 (90毫升）處理濾液，並過濾。
實例2D 將實例2C (3.683克）、4-(((1 R)-3-(二甲胺基）-1-((笨基硫基）甲 基）丙基）胺基）-3-硝基苯磺醯胺（3.53克）、EDAC · HC1 (3_32克） 及DMAP(2.12克）在二氣甲烷（500毫升）中之混合物，於25°c 下搜拌8小時，以飽和NH4 Cl (330毫升）洗務，並脫水乾燥 97313 -196- 1337601 (MgS04)，過濾，及濃縮。使濃縮液於矽膠上，以1%、2°/〇、 5%、10%及15%甲醇/NH3-飽和二氣甲烷急驟式層析。WNMR (DMSO-d6) δ 12.10 (brs, 1H), 11.18 (brs, 1H), 10.40 (brs, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.29 (d, 1H), 8.10 (br s, 1H), 7.85 (d, 1H), 7.77 (d, 2H), 7.52 (d, 4H), 7.40-7.36 (m, 2H), 7.35-7.32 (m, 1H), 7.26-7.21 (m, 2H), 7.16-7.09 (m, 3H), 6.93 (d, 2H), 4.34 (br s, 2H), 4.35-4.23 (m, 1H), 3.88 (br s, 2H), 3.42-3.36 (m, 4H), 3.17-3.07 (m, 2H), 2.90-2.78 (m, 2H), 2.50 (s, 6H), 2.20-2.15 (m, 2H).
實例3A 此實例係經由在實例2B中，以4·甲氧苯基二羥基硼烷取 代4-氣苯基二羥基硼烷而製成》
實例3B 此實例係經由在實例2C中，以實例3A取代實例2B而製 成。
實例3C 此實例係經由在實例2D中，以實例3B取代實例2C而製
成。1 H NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ 12.10 (br s，1H)，9.9 (br s，1H)，9.57 (s, 1H), 8.54 (d, 1H), 8.29 (d, 1H), 7.86 (dd, 1H), 7.77 (d, 2H), 7.72 (m, IH), 7.50 (m, 2H), 7.33 (m, 1H), 7.29 (d, 2H), 7.23 (dd, 2H), 7.18 (d, 1H), 7.11 (m, 2H), 7.03 (d, 2H), 6.93 (d, 3H), 4.36 (br s, 2H), 4.18 (m, 1H), 3.S0 (br s, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.39 (d, 2H), 3.07 (m, 6H), 2.75 (s, 3H), 2.74 (s, 3H), 2.14 (q； 2H).
實例4A 此實例係經由在實例2B中，以4-氟笨基二羥基硼烷取代 4-氣苯基二羥基硼烷而製成。 97313 -197- 1337601
實例4B 此實例係經由在實例2C中，以實例4A取代實例2B而製 成。
實例4C
此實例係經由在實例2D中，以實例4B取代實例2C而製 成。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) (5 12.10 (br s，1H)，10.00 (br s，1H)， 9.65 (s, 1H), 8.54 (d, 1H), 8.29 (d, 1H), 7.86 (dd, 1H), 7.77 (d, 2H), 7.74 (m, 1H), 7.52 (m5 2H), 7.41 (m, 2H), 7.34 (m, 1H), 7.29 (t, 2H), 7.23 (dd, 2H), 7.18 (d, 1H), 7.12 (m, 3H), 6.93 (d, 2H), 4.29 (br s, 4H), 4.19 (m, 1H), 3.84 (br s, 2H), 3.39 (d, 2H), 3.13 (m, 4H), 2.92 (m, 2H), 2.74 (s, 6H), 2.15 (m, 2H).
實例5A 此實例係經由在實例2B中，以4-(甲硫基）笨基二羥基硼烷 取代4-氣笨基二羥基硼烷而製成。
實例5B
此實例係經由在實例2C中，以實例5A取代實例2B而製 成。
實例5C 此實例係經由在實例2D中，以實例5B取代實例2C而製 成。1HNMR(400MHz，DMSO-d6) 5 12.10 (s，lH)，9.9 (brs，lH)，9.54 (s, 1H), 8.53 (d, 1H), 8.27 (d, 1H), 7.85 (dd, 1H), 7.76 (d5 2K), 7.72 (m, 1H), 7.51 (dd, 2H), 7.33 (d, 2H), 7.31 (m, 1H), 7.29 (d, 2H), 7.21 (d, 2H), 7.16 (d, 1H), 7.10 (m, 3H), 6.92 (d, 2H), 4.32 (br s, 2H), 4.17 (m, 1H), 3.85 (br s, 4H), 3.38 (d, 2H), 3.11 (m, 5H), 2.90 (brs, 1H), 2.73 (s, 6H), 2.49 (s, 3H), 97313 •198· 1337601 2.14 (m,2H).
實例6A 此實例係經由在實例2B中，以1，1·-聯苯-4-基二羥基硼烷取 代4-氣笨基二羥基硼烷而製成。 實例6Β 此實例係經由在實例2C中，以實例6Α取代實例2Β而製 成。
實例6C 此實例係經由在實例2D中，以實例6Β取代實例2C而製 成。1 H NMR (400 MHz，DMSO-d6 ) 5 12.10 (br s，1Η)，9.9 (br s，1Η)，9.56 (s, 1H), 8.54 (d, 1H), 8.28 (d, 1H), 7.86 (dd, 1H), 7.75 (m, 7H), 7.56 (m, 2H), 7.48 (m, 4H), 7.39 (m, 2H), 7.22 (dd, 2H), 7.17 (d, 1H), 7.11 (m, 3H), 6.93 (d, 2H), 4.42 (br s, 2H), 4.18 (m, 1H), 3.83 (br s, 2H), 3.39 (d, 2H), 3.25 (br s, 2H), 3.13 (m, 4H), 2.91 (m, 2H), 2.74 (s, 6H), 2.14 (m, 2H).
實例7A
此實例係經由在實例2B中，以4-苯氧基苯基二羥基硼烷 取代4-氣苯基二羥基硼烷而製成。
實例7B 此實例係經由在實例2C中，以實例7A取代實例2B而製 成。
實例7C 此實例係經由在實例2D中，以實例7B取代實例2C而製 成。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) (5 12.09 (br s，1H)，10.10 (br s，1H)， 9.64 (s, 1H), 8.55 (d, 1H), 8.29 (d, 1H), 7.87 (dd, 1H), 7.78 (d, 2H), 7.73 (m, 97313 •199· 1337601 1H), 7.51 (m, 2H), 7.38 (m, 5H), 7.23 (m, 2H), 7.14 (m, 5H), 7.07 (d, 4H), 6.95 (d, 2H), 4.33 (br s, 2H), 4.20 (m, 1H), 3.86 (br s, 2H), 3.39 (d, 2H), 3.25 (br s, 2H), 3.12 (m, 4H), 2.92 (m, 2H), 2.74 (s, 6H), 2.15 (m, 2H). 實例8
此實例係經由在實例ID中’以按WO 02/24636中所述製成 之4-((1,1-二甲基-2-(苯基硫基）乙基）胺基)·3-硝基苯磺醯胺，取 代4-(((lR)-3-(二甲胺基）-1-((苯基硫基）甲基）丙基）胺基）-3-硕基 苯磺醯胺而製成。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) <5 12.05 (br s，1H)， ^ 9.8 (br s, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.51 (d, 1H), 7.83 (dd, 1H), 7.79 (d, 2H), 7.72 (br s, 1H), 7.52 (br s, 2H), 7.47 (t, 2H), 7.41 (t, 1H), 7.36 (d, 2H), 7.35 (m, 2H), 7.26 (d, 2H), 7.01 (t, 2H), 6.93 (d, 2H), 6.92 (d, 1H), 4.32 (br s, 2H), 3.79 (br s, 2H), 3.49 (br s, 4H), 3,14 (br s, 2H), 2.80 (br s, 2H), 1.56 (s, 6H). 實例9
此實例係經由在實例ID中，以按WO 02/24636中所述製成 之4-(((lR)-3-(4-嗎福啉基）-1-((苯基硫基）甲基）丙基）胺基）-3-硝 基苯磺醯胺，取代4-(((lR)-3-(二甲胺基)-1-((苯基硫基）甲基）丙 φ 基)胺基)-3-破基笨磺醯胺而製成。1HNMR(500MHz，DMSO-d6) δ 8.60 (d, 1H), 8.40 (d, 1H), 7.89 (dd, 1H), 7.79 (d, 2H), 7.64 (m, 7H), 7.62 (d, 1H), 7.31 (d, 2H), 7.30 (d, 1H), 7.24 (dd, 2H), 7.19 (dd, 2H), 6.94 (d, 2H), 4.24 (m, 1H), 3.71 (m, 4H), 3.55 (m, 2H), 3.41 (d, 2H), 3.31 (m, 4H), 2.80 (m, 4H), 2.48 (m, 4H), 2.16 (m, 1H), 2.06 (m, IK). 實例10 此實例係經由在實例ID中，以按WO 02/24636中所述製成 之3-硝基-4-((2-(苯基硫基）乙基）胺基）苯磺醯胺），取代 97313 -200- 1337601 4-(((lR)-3-(二甲胺基）-1-((苯基硫基）甲基）丙基）胺基）-3-頌基笨 磺醯胺而製成。1HNMR(300MHz，D]V[SO-d6)占11.87(brs，lH)， 8.74 (t, 1H), 8.58 (d, 1H), 7.89 (dd, 1H), 111 (d, 2H), 7.55 (m, 1H), 7.38 (m, 7H), 7.26 (m, 4H), 7.17 (m, 2H), 6.89 (d, 3H), 3.66 (m, 2H), 3.47 (m, 2H), 3.26 (m, 6H), 2.41 (m, 4H). 實例11 此實例係經由在實例2D中，以按WO 02/24636中所述製成 之3-硝基-4-((2-(笨基硫基）乙基）胺基）苯磺醯胺，取代 φ 4-(((lR)-3-(二甲胺基）-1-((苯基硫基）甲基）丙基）胺基）-3-硝基苯 磺醯胺而製成。1 H NMR (500 MHz，DMSO-d6) 5 11.93 (s，1H)，8.66 (t, 1H), 8.56 (d, 1H), 7.89 (dd, 1H), 7.73 (d, 2H), 7.51 (d, 1H), 7.47 (m, 4H), 7.37 (m, 4H), 7.28 (t, 2H), 7.24 (m, 1H), 7.18 (t, 1H), 7.11 (d, 1H), 6.86 (d, 2H), 3.64 (q, 2H), 3.40 (s, 2H), 3.27 (q, 2H), 3.21 (m, 4H), 2.40 (m, 4H). 實例12 此實例係經由在實例2D中，以按WO02/24636中所述製成 之4-(((lR)-3-(4-嗎福啉基）-1-((苯基硫基）甲基）丙基）胺基）-3-靖 φ 基苯磺醯胺，取代4-(((lR)-3-(二曱胺基)-1-((苯基硫基）甲基）丙 基）胺基）-3-琐基笨磺醯胺而製成。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 12.07 (s, 1Η), 9.98 (s, 2H), 8.55 (d, 1H), 8.30 (d, 1H), 7.87 (dd, 1H), 111 (d, 2H), 7.72 (br s, 1H), 7.52 (d, 4H), 7.40 (d, 2H), 7.34 (m, 1H), 7.23 (d, 2H), 7.18 (d, 1HV 7,15 (t, 2H), 7.10 (m, 1H), 6.93 (d, 2H), 4.25 (br s, 2H), 4.i9 (m5 1H)5 3.95 (br s, 5H), 3.63 (br s, 4H), 3.40 (m, 4H), 3.18 (m, 4H), 3.02 (brs，3H)，2_18(m，2H). 97313 -201 -
V 1337601 實例13 此實例係經由在實例2D中，以按WO 02/24636中所述製成 之4-((1,1-二甲基-2-(苯基硫基）乙基）胺基）-3-硝基苯磺醯胺，取 代4-(((lR)-3-(二曱胺基）-1-((苯基硫基）甲基）丙基）胺基>3-硕基 苯-磺醯胺而製成。iH NMR (500 MHz，DMSO-d6) <5 12.06 (br s，1H)， 9.69 (br s, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.51 (d, IH), 7.83 (dd, 1H), 7.80 (d, 2H), 7.71 (br s, 1H), 7.52 (d, 4H), 7.40 (d, 2H), 7.37 (d, 1H), 7.33 (m, 1H), 7.26 (d, 2H), 7.01 (t, 2H), 6.93 (m, 3H), 4.33 (br s, 2H), 3.73 (br s, 4H), 3.12 (br s, 4H), φ 2.85 (brs, 2H), 1.56 (s, 6H). 實例14 此實例係經由在實例2D中，以按WO 02/24636中所述製成 之4-(((lR)-4-(二甲胺基）-1-((苯基硫基）甲基）丁基）胺基）-3-琐基 苯磺醯胺，取代4-(((lR>3-(二曱胺基)-1-((苯基硫基）甲基）丙基） 胺基）-3-硝基苯-磺醯胺而製成。1H NMR (400 MHz，DMSO-dg) δ 12.07 (br s, 1H), 9.75 (br s, 1H), 9.26 (s, 1H), 8.54 (d, 1H), 8.29 (d, 1H), 7.87 (dd, 1H), 7.77 (d, 2H), 7.74 (m, 1H), 7.52 (d, 4H), 7.39 (d, 2H), 734 (m, 1H), # 7.23 (m, 3H), 7.11 (m, 3H), 6.93 (d, 2H), 4.30 (br s, 2H), 4.14 (m, 1H), 3.73 (br s, 6H), 3.37 (m, 2H), 3.02 (m, 4H), 2.72 (t, 6H), 1.77 (m, 4H). 實例15 此實例係經由在實例2D中，以按WO 02/24636中所述製成 之4-(((lR)-5-(二甲胺基）4-((苯基硫基）甲基）戊基）胺基)-3-瑞基 苯磺醯胺，取代4-(((lR)-3-(二甲胺基)-1-((苯基硫基）甲基）丙基） 胺基)-3-硝基苯磺醯胺而製成。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) 5 12.11 (s, 1H), 10.96 (m, 1H), 9.99 (m, 1H), 8.52 (d, 1H), 8.32 (d, 1H), 8.05 97313 -202- 1337601 (m, 1H), 7.85 (dd, 1H), 7.75 (d, 2H), 7.53 (m, 4H), 7.36 (m, 4H), 7.23 (d, 2H), 7.11 (m, 3H), 6.93 (d, 2H), 4.35 (m, 1H), 4.12 (m, iH), 3.92-3.87 (m, 2H), 3.53 (m, 8H), 3.27 (m, 2H), 2.94 (m, 2H), 2.69 (s, 3H), 2.68 (s, 3H), 1.76 (m, 2H), 1.62 (m, 2H), 1.36 (m, 2H). 實例16 此實例係經由在實例2D中，以按WO 02/24636中所述製成 之4-(((lR)-3-(4-嗎福啉基）-1-((苯基硫基）甲基）丙基）胺基）-3-硝 基苯磺醯胺與實例4B，個別取代4-(((lR)-3-(二曱胺基）-1-((苯 φ 基硫基）甲基）丙基）胺基）_3_硝基苯磺醯胺與實例2C而製 成。1HNMR(400MHz，DMSO-d6) <5 12.09(brs，lH)，9,93(brs，2H)， 8.55 (d, 1H), 8.30 (d, 1H), 7.87 (dd, 1H), 7.77 (d, 2H), 7.73 (br s, 1H), 7.52 (m, 2H), 7.41 (m, 2H), 7.34 (m, 1H), 7.29 (t, 2H), 7.23 (m, 2H), 7.18 (d, 1H), 7.12(m,3H), 6.93 (d, 2H),4.28 (brs, 2H), 4.21 (m, 1H),3.95 (brs,5H), 3.63 (br s, 4H), 3.40 (m, 4H), 3.19 (m, 4H), 3.02 (br s, 3H), 2.18 (m, 2H).
實例17A 使實例1A (703毫克）、2-溴基-5-氟基笨甲醛（914毫克）、2.47 鲁 毫莫耳/克MP-BH3CN(4.05克）及醋酸（340微升）在1 : 1曱醇/ 二氣甲烷（30毫升）中之混合物振盪1天，並過濾。濃縮濾 液’並使濃縮液於矽膠上，以5-50%醋酸乙酯/己烷急驟式 層析。
實例17B 此實例係經由在實例2B中'，以實例17A取代實例2A而製 成0 97313 -203 · 1337601
實例17C 此實例係經由在實例2C中，以實例17B取代實例2B而製 成。
實例17D
此實例係經由在實例2D中，以實例17C取代實例2C而製 成》1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 3 12.09 (br s，1H)，9.61 (br s，1H)， 8.55 (d, 1H), 8.29 (d, 1H), 7.86 (dd, 1H), 7.77 (d, 2H), 7.60 (bd, 1H), 7.52 (d, 2H), 7.37 (m, 4H), 7.23 (m, 2H), 7.18 (d, 1H), 7.12 (m, 3H), 6.94 (d, 2H), 4.18 (m, 3H), 3.80 (br s, 4H), 3.39 (d, 2H), 3.14 (m, 3H), 2.89 (s, 3H), 2.75 (s, 6H), 2.15 (m, 2H).
實例18A 使按 J. Am. Chem.Soc. 1986,108,4943-4952 中所述製成之 3-(R)·((苄氧羰基）胺基）-r-丁内酯（7.72克），在THF (100毫升） 中，於25°C下，以二甲胺飽和，攪拌16小時，及濃縮。使 濃縮液經過矽膠填充柱，以50%丙酮/己烷過濾。
實例18B 於25°C下，將實例18A (8.45克）在甲苯（15毫升）中，以三丁 基膦（9.76毫升）與二硫化二苯（7.3克）處理，加熱至80°C，歷 經16小時，及濃縮。使濃縮液於矽膠上，以0-50%醋酸乙酯 /己烷急驟式層析。
實例18C 將實例18B (10.60克）在30% HBr/醋酸(50毫升）中，於25°C下 攪拌18小時，濃縮，以水(200毫升）及5% HC1 (100毫升）處理， 以乙醚洗滌，以Na2C03調整至pH 8-9，及以二氣甲烷萃取。 97313 •204· 1337601 使萃液脫水乾燥（MgS04)，過遽，及漢縮。
實例18D 將1-氟基-2-(三氟甲基）苯（15克）在氣基績酸（5〇毫升）與1 2. 二氣乙烷（50毫升）中，於70°C下攪拌2小時，並濃縮。將THF 中之濃縮液（200毫升）’於0°C下，以濃氫氧化敍（2〇毫升）處 理’攪拌10分鐘，並倒入乙醚（500毫升）中。將萃液以鹽水 洗蘇’並脫水乾燥（Na2 S04)’過滤’及漠縮。使濃縮液於石夕 膠上，以30%醋酸乙酯/己烷急驟式層析。
實例18E 將實例18D (1.7克）與實例18C (1.67克）在DMSO (17毫升）中 之混合物，以DIEA (1.22毫升）處理，於1HTC下加熱24小時， 倒入醋酸乙酯（400毫升）中，以水及鹽水洗滌，並脫水乾燥 (NajSO4) ’過濾，及濃縮。使濃縮液於矽膠上，以5〇%醋酸 乙酯/己烷急驟式層析。
實例18F 將實例18E (2.5克）在THF (20毫升）中，於25°C下，以1M硼 鲁 烷· THF (22毫升）處理，攪拌24小時，以甲醇處理，及濃縮。 將曱醇中之濃縮液（20毫升）以HC1飽和之曱醇（75毫升）處 理，於回流下攪拌24小時，濃縮，倒入1M NaOH中，及以醋 酸乙酯萃取。將萃液以鹽水洗滌，並脫水乾燥（Na2S〇4)，過 濾’及濃縮。使濃縮液於矽膠上，以〇·5% TEA/醋酸乙酯急 驟式層析。
實例18G 此實例係經由在實例2D中，以實例18F取代4-(((lR)-3-(二曱 97313 -205 - ΠΤ7601 胺基>1-((苯基硫基）甲基）丙基）胺基）-3-硝基苯磺醯胺而製 成。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6) 5 7.94 (d，1H)，7.80 (dd，1H)，7,73 (d， 2H), 7.53 (dd, 1H), 7.47 (AB q, 4H), 7.41-7.33 (m, 5H), 7.36 (dd, 2H), 7.32 (d, 2H), 7.27 (m, 4H), 7.19 (dd, 1H), 6.89 (d, 2H), 6.87 (d, 1H), 5.94 (d, 1H), 3.94 (m, 1H), 3.42 (m, 2H), 3.26 (m, 4H), 3.10 (m, 1H), 2.96 (m, 1H), 2.67 (s, 6H), 2.41 (m, 4H), 2.13 (m, 2H).
實例19A • 將按 J. Am. Chem· Soc. 1986, 108, 4943-4952 中所述製成之 3-(R)- φ ((苄氧羰基）胺基）-T-丁内酯（62克），在二氡陸園（700毫升） 中，以嗎福啉（46毫升）處理，加熱至65。(：，歷經24小時，冷 卻’及濃縮。使濃縮液於矽膠上，以醋酸乙酯中之10%甲 醇急驟式層析。
實例19B 此實例係經由在實例18B中，以實例19A取代實例18A而 製成。 實例19C _ 此實例係經由在實例18C中，以實例19B取代實例18B而 製成。
實例19D
將實例19C(45.4克）在THF(500毫升）中，於55°C下，以THF 中之iM硼烷· THF (650毫升）處理，攪拌24小時，冷卻至(TC， 以甲醇處理，倒入f醇中’及濃縮。將甲醇中之濃縮液（4〇〇 毫升）以甲醇中之飽和HC1 (8〇〇毫升）處理，回流24小時，濃 缩’倒入2MNaOH中，及以醋酸乙酯萃取。將萃液以1MNa〇H 97313 -206- 1337601 及鹽水洗滌，並脫水乾燥（Na2S04)，過濾，及濃縮》使濃縮 液於矽膠上，以醋酸乙酯、10%甲醇/醋酸乙酯及10%曱醇/ 10%乙腈/5% TEA/75%醋酸乙酯急驟式層析。
實例19E 此實例係經由在實例18E中，以實例19D取代實例18C而 製成。
實例19F 此實例係經由在實例2D中，以實例19E取代4-(((lR)-3-(二甲 φ 胺基）-1-((笨基硫基）甲基）丙基）胺基）-3-硝基笨磺醯胺而製 成。1 HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.92 (d，1H)，7.76 (dd，1H)，7.72 (d， 2H), 7.50 (dd, 1H), 7.47 (s, 4H), 7.41-7.33 (m, 5H), 7.30 (d, 2H), 7.24 (dd, 1H), 7.19 (dd, 1H), 6.88 (d, 2H), 6.79 (d, 1H), 5.98 (d, 1H), 3.94 (m, 1H), 3.51 (m, 4H), 3.31-3.23 (m, 8H), 2.43 (m, 2H), 2.39 (m, 4H), 2.28 (m, 2H), 1.96 (m, 1H), 1.83 (m, 1H).
實例20A 將按 J. Am. Chem. Soc, 1986,10M943-4952 中所述製成之· 3-(R)_((苄氧羰基）胺基）-T-丁内酯（1.8克）’在THF(20毫升）中， 於25。(：下，以四氫吡咯（3毫升）處理，攪拌3天，並與甲笨 共沸而濃縮。
實例20B 此實例係經由在實例18B中，以實例取代實例18A而 製成。
實例20C 此實例係經由在實例18C中，以實例20B取代實例18B而 97313 -207- 1337601 製成。
實例20D
將實例20C (1.8克）在DMF (30毫升）中，於25°C下，以TEA (950微升')與按WO02/24636中所述製成之4-氟基-3-硝基笨磺 醯胺（1.5克）處理，於60°C下加熱150分鐘，倒入水中，並以 醋酸乙酯萃取。將萃液以水及鹽水洗滌，並脫水乾燥 (Na2S04)，過濾，濃縮。使濃縮液於矽膠上，以50%醋酸乙 酯/己烧急驟式層析。 $
實例20E 將實例20D (2.35克）在THF (30毫升）中，於25°C下，以THF 中之1M硼烷· THF (20毫升）處理，攪拌24小時，冷卻至0°C， 以甲醇處理，倒入6M HC1中，攪拌24小時，冷卻至0°C，以 KOH達到pH 12，及以醋酸乙酯萃取。將萃液以鹽水洗滌， 並脫水乾燥（Na2S04)，過濾，及濃縮。使濃縮液於矽膠上，
以醋酸乙酯、10%曱醇/醋酸乙酯及10%甲醇/5% TEA/85%醋酸 乙酯急驟式層析。 ®
實例20F 此實例係經由在實例2D中，以實例20E取代4-(((lR)-3-(二曱 胺基）-1-((苯基硫基）甲基）丙基）胺基）-3-硝基苯磺醢胺而製 成。iHNMRGOOMHz’DMSO-cy 5 12.06 (brs，1H)，9.73 (brs，2H)， 8.54 (d, 1H), 8.29 (d, 1H), 7.87 (dd, 1H), 7.77 (d, 2H), 7.74 (m, 1H), 7.52 (m, 4H), 7.39 (d, 2H), 7.34 (m, 1H), 7.23 (m, 2H), 7.18 (d, 1H), 7.12 (m, 3H), 6.92 (d, 2H), 4.22 (m, 3H), 3.86 (s, 4H), 3.51 (m, 2H), 3.38 (m, 2H), 3.21 (m, 4H), 2.94 (m, 4H), 2.15 (m, 2H), 2.00 (m, 2H), 1.84 (m, 2H). 97313 • 208· 1337601 實例21 將2-胺基-2-曱基-1-丙醇（5克）在二氣曱烷（200毫升）中，於〇 °C下，以二碳酸二-第三-丁酯（3.5克）處理，在25°C下授拌8 小時，以水、5%檸檬酸水溶液、飽和NaHC03及鹽水洗膝， 並脫水乾燥（MgS04)，過濾，及濃縮。
實例21B
將實例21A(980毫克）、2-毓基噻唑(610毫克）及三苯膦（1.5 克）在THF (12毫升）中之混合物，於25°C下攪拌20分鐘，冷 鲁 卻至0°C，以THF(6毫升）中之偶氮二羧酸二異丙酯（U毫升） 處理，在25°C下攪拌3天，以醋酸乙酯處理，以水及鹽水洗 滌，並脫水乾燥（MgS04) ’過濾，及濃縮。使濃縮液於矽膠 上，以2%-10%醋酸乙酯/己烷急驟式層析。
實例21C 將實例21B (410毫克）在乙醚（5毫升）中，於25°C下，以1，4-二氧陸圜中之4M HC1 (5毫升）處理，攪拌2.5小時，並過濾》
實例21D · 將實例21C (300毫克）與4-氟基-3-硝基笨磺醯胺（300毫克） 及DIEA(690微升）在DMS0(2毫升）中之混合物，於25°C下攪 拌18小時’冷卻至15°C，以水（25毫升）處理，以1M HC1酸化， 冷卻至〇°C，攪拌1小時，及過濾。
實例21E 此實例係經由在實例2D中，以實例21D取代4-(((lR)-3_(二 甲胺基)-1-((苯基硫基）甲基）丙基）胺基)-3-硝基苯磺醯胺而製 成。1 H NMR (500 MHz，DMSO-d6) 5 8.59 (d，1H)，8.49, (s，1H)，7.90 97313 •209· 1337601 (dd, 1H), 7.80 (d, 2H), 7.77 (s, 1H), 7.52 (d, 3H), 7.48 (d, 2H), 7.45 (dd, 2H), 7.40 (d, 2H), 7.40 (d, 1H), 6.93 (d, 2H), 4.24 (s, 2H), 3.86,(s, 2H), 3.35 (m, 6H), 2.85 (s, 2H), 1.58 (s, 6H).
實例22A 將 2-毓基嘧唑（4.6 克）與按 Tetrahedron Lett. 1993, 34,3581-3584
中所述製成之四-正-丁基過硫酸銨（14.7克）在水(460毫升）中 之混合物，於25°C下攪拌18小時，並以乙醚萃取。將萃液 以鹽水洗滌，並脫水乾燥（MgS04)，過濾，及濃縮。
實例22B 將實例18A (720毫克）與實例22A (770毫克）在甲笨（9.1毫 升）中之混合物，於85*t下，以三丁基膦（830微升）處理，加 熱至85°C，攪拌5.5小時，以醋酸乙酯處理，以水及鹽水洗 滌，並脫水乾燥（MgS04)，過濾，及濃縮。使濃縮液於矽膠 上，以30%-66%醋酸乙酯/己烷急驟式層析。
實例22C
此實例係經由在實例18C中，以實例22B取代實例18B而 製成》
實例22D 此實例係經由在實例19D中，以實例22C取代實例19C而 製成。
實例22E 此實例係經由在實例21D中，以實例22D取代實例21C而 製成。 97313 • 210· 1337601
實例22F 此實例係經由在實例2D中，以實例22E取代4-(((lR)-3-(二甲 胺基）-1-((苯基硫基）甲基）丙基）胺基）-3-硝基苯磺醯胺而製 成。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6) 8.50 (d，1H)，8.22 (d，1H)，7.90 (dd， 1H), 7.72 (dd, 2H), 7.61 (d, 1H), 7.51 (m, 2H), 7.47 (s, 3H), 7.37 (m, 2H), 7.23,(m, 2H), 6.79 (d, 2H), 4.28 (m, 1H), 3.60 (m, 2H), 3.39 (s, 2H), 3.14 (m, 4H), 3.00 (m, 2H), 2.62 (s, 6H), 2.40 (m, 4H), 2.10 (m, 2H). 實例23A · 此實例係經由在實例22B中，以2-0塞吩基二硫化物與THF 個別取代實例22A與甲苯而製成。
實例23B 此實例係經由在實例18C中，以實例23A取代實例18B而 製成。
實例23C 此實例係經由在實例19D中，以實例23B取代實例19C而 製成。 ·
實例23D 此實例係經由在實例21D中，以實例23C取代實例21C而 製成。
實例23E 此實例係在實例2D中 > 經由以實例23D取代4-(((lR)-3-(二 甲胺基）-1-((笨基硫基）曱基）丙基）胺基）-3-硝基苯磺醯胺而製 成。1 H NMR (500 MHz，DMSO-d6) 5 8.50 (d，1H)，8.22 (d，1H)，7.90 (dd， 1H), 7.82,(dd, 1H), 7.72 (d, 2H), 7.62 (dd, 1H), 7.51 (m, 1H), 7.47 (s, 3H), 97313 211 1337601 7.37 (m, 2H), 7.25 (dd, 1H), 7.14 (dd, 1H), 7.02 (dd, 1H), 6.80 (m, 3H), 3.99 (m, 1H), 3.31 (m, 2H), 3.18 (m, 6H), 2.95 (m, 3H), 2.59 (s, 6H), 2.40 (t, 3H), 2.11 (m, 1H), 2.02 (m, 1H).
實例24A 將N-第三-丁氧羰基-L-絲胺酸曱酯（30克）在二氣甲烷（300 毫升）中’於0°C下’以DIEA(59.7毫升）與氣化甲烷磺醯（11.65 毫升）處理，攪拌20分鐘，以硫酚（15.5毫升）處理，在25。(：下 • 攪拌24小時，並濃縮。使濃縮液於矽膠上，以10—30%醋酸 鲁 乙酯/己烷急驟式層析。
實例24B 將實例24A(8.35克）在二氣甲烷（75毫升）中，以二氣甲烷 中之1M DIBAL (94毫升）處理，攪拌2小時，以曱醇處理，倒 入飽和NaH2 P04 (300毫升）中，攪拌30分鐘，及以醋酸乙酯萃 取。將萃液以鹽水洗滌，並脫水乾燥（Na2S04)，過濾，及濃 縮。使濃縮液於矽膠上，以50%醋酸乙酯/己烷急驟式層析。 # 實例24C φ
將60%油性NaH(480毫克）在二氧陸園（30毫升）中，於25°C 下，以二氧陸園（10毫升）中之實例24B (1.7克）處理，攪拌10 分鐘，以N，N-二甲基氯乙醯胺（1.23毫升）處理，在70°C下加 熱24小時，倒入水中，並以酷駿乙醋萃取。將萃液以鹽水 洗蘇’益脱水乾無（Na2 SO4) 5過遠’及濃細s使濃縮液於碎 膠上，以50%醋酸乙酯/己烷急驟式層析。
實例24D 將實例24C (1.65克）在THF (10毫升）中，於25°C下，以1M硼 97313 • 212· 1337601 烷· THF (20毫升）處理，攪拌24小時，以5M HCl (300毫升）與 THF (300毫升）處理，攪拌2天’冷卻至0°C ’以KOH調整至 pH 12，並以醋酸乙酯萃取。將萃液以鹽水洗滌’並脫水乾 燥（Na2S04)，過濾，及濃縮。將DMF中之濃縮液（30毫升）以 4-氟基-3-硝基苯磺醯胺（1克）與TEA (627微升）處理，於55°C 下加熱90分鐘，倒入水中，並以醋酸乙酯萃取。將萃液以 水及鹽水洗滌，並脫水乾燥（Na2S04)，過濾，及濃縮。使濃 縮液於矽膠上，以醋酸乙酯、10%甲醇/醋酸乙酯及10%曱 醇/10%乙腈/80%醋酸乙酯急驟式層析。
實例24E 此實例係經由在實例2D中，以實例24D取代4-(((lR)-3-(二 甲胺基）-1-((苯基硫基）甲基）丙基）胺基）-3-硝基笨磺醯胺而製 成。1 HNMR(500 MHz, DMSO-d6) 5 12.12 (s，1H)，10.90 (m，1H)，9.90 (m, 1H), 8.56 (d, 1H), 8.52 (d, 1H), 8.04 (m, 1H), 7.86 (dd, 1H), 7.76 (d, 2H), 7.53 (m, 4H), 7.13-7.39 (m, 9H), 6.93 (d, 2H), 4.35 (m, 1H), 3.87-3.79 (m, 2H), 3.74 (m, 4H), 3.47 (m, 8H), 3.23 (m, 4H), 2.75 (m, 6H).
實例25A 將二乙胺（4.15毫升）在THF (150毫升）中，於-78°C下，以己 烷中之2_5M正-丁基鋰（15.4毫升）處理，在〇°C下攪拌5分鐘， 冷卻至-78°C，以 THF (40 毫升）中之按 Helv. Chim. Acta，1991，74, 800中所述製成之（2R，4S)_3-((苄氧基）叛基）-4-甲基-2-苯基-1，3-四氫呤唑-5-酮（10克）處理，攪拌20分鐘，以3-溴丙烯（4.29毫 升）處理’攪拌1小時，於25°C下攪拌18小時，倒入PH7緩 衝劑中’及以乙醚萃取。將萃液以鹽水洗滌，並脫水乾燥 97313 • 213- 1337601 (NazSCXO，過濾，及濃縮》使濃縮液於矽膠上，以2〇%醋酸 乙醋/己烧急驟式層析。
實例25B
將實例25A (8.18克）在甲醇（2〇〇毫升）與水(2〇毫升）中，於 25t下，以LiOH·水（1.95克）處理，攪拌3〇分鐘，倒入飽和 NaH2P〇4(200毫升）中，並以醋酸乙酯萃取β將萃液以1M NaOH及鹽水洗滌’並脫水乾燥（Na2S〇4)，過渡，及濃縮。 以12M HC1使鹼洗液酸化’並以醋酸乙酯萃取。使萃液濃 縮，並將濃縮液在1 : 1醋酸乙自旨/甲醇（5〇毫升）中，於25。〇 下，以THF中之2M(三甲基矽烷基）重氮甲烷（5毫升）處理， 攪拌10分鐘’及濃縮。將濃縮液合併，並於碎膠上，以10〇/〇 醋酸乙酯/己烷急驟式層析》
實例25C
將實例25B (5.03克）在THF (75毫升）中，於25T：下，以THF 中之1M LiBH(CH2CH3 )3 (38毫升）處理，攪拌2小時，以甲醇（30 毫升）處理，倒入水中，並以醋酸乙酯萃取。將萃液以鹽水 洗滌，並脫水乾燥（Na2S04)，過濾，及濃縮。使濃縮液於矽 膠上，以30%醋酸乙酯/己烷急驟式層析。
實例25D 此實例係經由在實例18B中，以實例25C取代實例18A而 製咸。
實例25E 將實例25D (2.9克）在乙醚（45毫升）與第三-丁醇（45毫升） 中，於25°C下，以D-混合-沒（12.74克）處理，攪拌18小時， 97313 • 214· 1337601 倒入飽和Naz C03中，並以醋酸乙酯萃取。將萃液以鹽水洗 蘇’並脫水乾燥（Na2S04)，過濾，及濃縮。使濃縮液於矽膠 上，以20-50%醋酸乙酯/己烷急驟式層析。將產物在THF (3〇 毫升）與水（30毫升）中，於25。〇下，以NaI04(2.75克）處理，攪 拌20分鐘’倒入水中，並以醋酸乙酯萃取。將萃液以鹽水 洗務，並脫水乾燥S04)，過遽、，及j農縮。
實例25F 將實例25E (1.92克）在二氣曱烷（3〇毫升）中，於25〇C下，以 籲 二曱胺鹽酸鹽（684毫克）、三乙醯氧基硼氫化鈉（1.9克）及 TEA (L56毫升）處理，攪拌24小時，以曱醇與水處理，及濃 縮。使濃縮液於矽膠上，以50%醋酸乙酯/己烷急驟式層析。
實例25G 此實例係經由在實例18C中，以實例25F取代實例18B而製 成。
實例25H 將實例25G (600毫克）與4-氟基-3-硝基苯·續醯胺（554毫克）鲁 在DMSO (7毫升）中之混合物，於25°C下，以TEA (351微升） 處理，在60°C下加熱90分鐘，倒入水（30毫升）中，並以醋酸 乙酯萃取《將萃液以水及鹽水洗滌，並脫水乾燥⑺七s〇4)， 過濾’及濃縮。使濃縮液於矽膠上，以0-10%甲醇/醋酸乙 錯急驟式層拆s 實例251 此實例係經由在實例2D中，以實例25H取代4-(((lR)-3-(二 甲胺基）-1-((苯基硫基）甲基)-丙基）胺基)-3-續基苯磺醯胺而製 97313 -215- 1337601 成。1HNMR(500 MHz, DMSO-d6) (5 12.14(s，1H)，10.90 (m，1H)，10.22 (m, 1H), 8.50 (d, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.04 (m, 1H), 7.83 (m, 3H), 7.54 (m, 4H), 7.36 (m, 4H), 7.23 (d, 2H), 6.98-6.85 (m, 5H), 4.35 (m, 2H), 3.92-3.87 (m, 2H), 3.74 (m, 2H), 3.48 (m, 8H), 3.23 (m, 2H), 2.70 (m, 6H), 1.56 (s, 3H).
實例26A 此實例係經由在實例18A t，以甲胺取代二甲胺而製成e
實例26B _ 此實例係經由在實例18B中，以實例26A取代實例18A而 φ 製成。
實例26C 此實例係經由在實例18C中，以實例26Β取代實例18Β而 製成。
實例26D 此實例係經由在實例21D中，以實例26C取代實例21C而 製成。 φ 實例26Ε 參 此實例係經由在實例18F中，以實例26D取代實例18Ε而製 成。
實例26F 將實例26Ε (U2克）在THF (7毫升）與乙腈（7毫升）中，於25 °C下，以二碳酸二-第三-丁酯（572毫克）與TEA(276毫克）處 理，攪拌16小時’及濃縮。使濃縮液於矽膠上，以50%醋 酸乙酯/己烷急驟式層析。 97313 -216- 1337601
實例26G 此實例係經由在實例2D中，以實例26F取代4-(((lR)-3-(二甲 胺基）-1-((苯基硫基）甲基）_丙基）胺基）_3_硝基苯磺醯胺而製 成。
實例26H 使實例26G於矽膠上，以二氣甲烷、1 : 1二氣甲烷/醋酸 乙酯及甲醇中之10% (甲醇中之7M NH3)急驟式層析。將自由 φ 態鹼在二氣曱烷中之混合物，於25°C下，以1 : 12M HC1/乙 _ 醚（10毫升）處理，攪拌18小時，及濃縮。1HNMR(500MHz， DMSO-d6) δ 12.11 (s, 1H), 10.94 (m, 1H), 8.71 (m, 1H), 8.53 (d, 1H), 8.28 (d, 1H), 8.05 (m, 1H), 7.86 (dd, 1H), 7.77 (d, 2H), 7.53 (m, 4H), 7.37 (m, 4H), 7.23 (m, 2H), 7.11 (m, 3H), 6.93 (d, 2H), 4.34 (m, 1H), 4.28 (m, 1H), 4.12 (m, 1H), 3.92-3.87 (m, 2H), 3.39 (m, 8H), 3.27 (m, 3H), 2.94 (m, 3H), 2.11 (m, 2H).
實例27A # 將 Fm〇c-D-Asp (O-第三-丁基）-〇H (10.25 克）與 NMM (2.8 毫升）籲 在DME (30毫升）中之混合物，於·15ec下，以氣甲酸異丁酯 (4.1毫升）處理，攪拌1〇分鐘，及過濾。使濾液冷卻至〇。〇， 以NaBEU (2.84克）在水（15毫升）中處理，攪拌5分鐘，以水處 理，於25°C下攪拌3小時，及過濾。
實例27B 將實例27A (9.5克）、二硫化二苯（7.86克）及三丁基膦（7.28 克）在甲笨（200毫升）中之混合物，於8〇。〇下攪拌5小時，並 激縮。使濃縮液於矽膠上，以5%至20%醋酸乙酯/己烷急驟 97313 • 217· 1337601 式層析。
實例27C 此實例係經由在實例21D中，以實例27B取代實例21C而 製成。
實例27D 此實例係經由在實例2D中，以實例27C取代4-(((lR)-3-(二曱 胺基）-1-((苯基硫基）甲基）_丙基）胺基）_3-硝基苯磺酿胺而製 成。 ·
實例27E 將實例27D (1克）在二氣曱烷（5毫升）中，於25°C下，以TFA (5毫升）處理，攪拌3小時，及濃縮。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.57 (d, 1Η), 8.52 (d, 1H), 7.84 (dd, 1H), 7.75 (d, 2H), 7.55- 7.35 (m, 7H), 7.27-7.11 (m, 6H), 6.91 (d, 2H), 4.39 (m, 1H), 3.39 (2,2H), 3.31 (s, 8H), 3.26 (m, 2H), 2.81 (d, 2H). 實例28 將實例27E(160毫克）與N-甲基-嗎福啉（27微升）在DMF(1 # 毫升）中之混合物，於25°C下，以HATU (92毫克）與異丙胺（50 微升）處理，攪拌5小時，以醋酸乙酯（200毫升）處理，以1% HC1、飽和NaHC03、水及鹽水洗滌，並脫水乾燥（Na2S04)， 過濾，及濃縮。使濃縮液於矽膠上，以二氣甲烷、（1 : 1) 二氣甲烷/醋酸乙酯及5%曱醇/二氣曱烷急驟式層析。 1 HNMR(500 MHz, DMSO-d6) δ 8.73 (d, 1Η), 8.52 (d, 1H), 7.93 (d, 1H), 7.83 (dd, 1H), 7.76 (d, 2H), 7.52 (m, 2H), 7.38 (m, 3H), 7.23 (m, 2H), 7.18-7.10 (m, 6H), 6.92 (d, 2H), 4.39 (m, 1H), 3.75 (m, 1H), 3.40 (m, 10H), 3.34 97313 -218· 1337601 (m, 2H), 2.54 (m, 2H), 0.98 (d, 3H), 0.91 (d, 3H).
實例29A 將實例27B (500毫克）在二氣甲烷（3毫升）中，於25〇c下， 以TFA(3毫升）處理，攪拌3小時，並與二氣曱烷共沸而濃縮。
實例29B 將實例29A (450毫克）與NMM (140微升）在DMF (3毫升）中
之混合物，於25°C下，以HATU(464毫克）與二異丙基胺（283 微升）處理’搜拌5小時’以醋酸乙酯處理，以丨％ 、飽 和NaHC〇3、水及鹽水洗滌，並脫水乾燥，過濾，及 濃縮。使濃縮液於矽膠上，以二氣曱烷、1 : 1二氣曱烷/ 醋酸乙酯、5%甲醇/二氣甲烷急驟式層析。
實例29C
將實例29B (200毫克）在THF (5毫升）中，於25°C下，以THF 中之2M硼烷· THF (1毫升）處理，攪拌4小時，以甲醇（3毫升） 與濃HC1 (1毫升）處理，攪拌2小時，以飽和NaHC03達到 pH 7 ’並以二氣曱烷萃取。將萃液以水及鹽水洗滌，並脫 水乾燥（Na2S04) ’過濾，及濃縮。使濃縮液於矽膠上，以二 氣甲烷與5%甲醇/二氣甲烷急驟式層析。
實例29D 此實例係經由在實例21D中，以實例29C取代實例21C而 製成。
實例29E 此實例係經由在實例2D中，以實例29D取代4-(((lR)-3-(二 曱胺基)-1-((苯基硫基）曱基)-丙基）胺基）-3-碗基苯磺醯胺而製 97313 -219- 1337601 成。1HNMR(500MHz，DMSO-d6)(5 11·88(s，lH)，11.33(s，m)，10·13 (s, 1H), 9.57 (s, 1H), 8.30 (d, 1H), 8.08 (d, 1H), 7.94 (m, 1H), 7.63 (dd, 1H), 7.55 (d, 2H), 7.30 (m, 4H), 7.15 (m, 2H), 7.09 (m, 1H), 6.99 (m, 3H), 6.89 (m, 3H), 6.71 (d, 2H), 4.11 (m, 1H), 3.61 (m, 8H), 3.19 (m, 1H), 3.17 (m, 2H), 2.94 (m, 1H), 2.77 (m, 4H), 2.62 (m, 1H), 2.05 (m, 1H), 1.53 (m, 2H), 1.09-0.75 (m, 12H).
實例30A
將實例27C (2.2克）在二氣甲烷（25毫升）中，於〇°C下，以 TFA (25毫升）與水（2.5毫升）處理，在25°C下攪拌2小時，並 與甲苯共沸而濃縮。
實例30B
將實例30A (1克）在DME (25毫升）中，於25°C下，以NMM (280微升）處理，冷卻至-10°C，以氣甲酸異丁酯（330微升）處 理’攪拌15分鐘，以水（10毫升）中之硼氫化鈉（277毫克）處 理，攪拌45分鐘，及濃縮。將濃縮物以〇.5M HC1處理，並以 醋酸乙酯萃取。將萃液以鹽水洗滌，並脫水乾燥（Na2S04)， 過濾，及濃縮。使濃縮液於矽膠上，以2%甲酵/二氣甲烷 與4%甲醇/二氣甲烷急驟式層析。
實例30C 將實例30B (705毫克）與TEA (740微升）在二氣甲烷（8毫升） 中之混合物，於0°C下’以DMSO (6毫升）中之S03 *呲啶（850 毫克）處理，於25°C下攪拌30分鐘，以1〇% (w/v)檸檬酸水溶 液處理’並以醋酸乙酯萃取。將萃液以鹽水洗滌，並脫水 乾燥（Na2S04)，過濾，及濃縮》 97313 -220- 1337601
實例30D 將實例30C (100毫克）與一氮四園鹽酸鹽（2〇毫克）在乙腈 (2毫升）中，於25°C下’以DIEA (44微升）與三乙醯氧基硼氫 化鈉（67毫克）處理’攪拌16.5小時，吸附在矽膠上，濃縮， 並於矽膠上’以5%曱醇/二氣曱烷與1〇%甲醇/nh3飽和之二 氣曱烷急驟式層析。
實例30E 此實例係經由在實例2D中，以實例30D取代4-(((lR)-3-(二 鲁 曱胺基）-1-((苯基硫基）甲基）-丙基）胺基）-3-罐基苯磺醯胺而製 成。1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6)占 8.45 (d，1H)，8.20 (d，1H)，7.81 (dd， 1H), 7.71 (d, 2H), 7.35 (M14H), 6.88 (d, 1H), 6.78 (d, 2H), 4.05 (m, 1H), 3.79 (m, 4H), 3.33 (m, 5H), 3.13 (m, 5H), 2.40 (m, 4H), 2.24 (m, 2H), 1.89 (m, 2H).
實例31A 將3,6-二氧·雙環并[3.1.0]己烷（3.44克）與疊氮化鈉（5.2克）在 水（10毫升）中之混合物，於60t下攪拌24小時，並以醋酸乙 酯萃取。使萃液脫水乾燥（MgSOj，過濾，及濃縮。使濃縮 液於矽膠上，以0-40%醋酸乙酯/己烷急驟式層析。
實例31B 將實例31A (3.23克）、二碳酸二-第三-丁酯（8.73克）及20重 量％氫氧化鈀/碳(200毫克）在乙醇（15毫升）中之混合物》於 25°C下，以三乙基矽烷（4.651克）處理，於50°C下攪拌16小 時’過濾，及濃縮。使濃縮液自醋酸乙酯/己烷再結晶。 97313 •221 - 1337601
實例31C 將實例31B (2.03克）與二硫化二苯（2.401克）在甲苯（20毫 升）中之混合物，於25°C下’以三丁基膦（2.224克）處理’在 80°C下攪拌16小時，及濃縮。使濃縮液於矽膠上’以〇%-40% 醋酸乙酯/己烷急驟式層析。
實例31D
將實例31C (590毫克）在1: 1二氧陸園/二氣甲烷（8毫升） 中，於25°C下，以二氧陸園中之4MHC1(5毫升）處理，攪拌 16小時，及濃縮》將濃縮液以乙醚研製，並過濾。
實例31E 此實例係經由在實例21D中，以實例31D取代實例21C而 製成。
實例31F
此實例係經由在實例2D中，以實例31E取代4-(((lR)-3-(二甲 胺基）-1-((苯基硫基）甲基）-丙基）胺基）-3-硝基苯磺醯胺而製 成。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6) 5 12.09 (s，1H)，9.70 (s，1H)，8.69 (d， 1H), 8.54 (d, 1H), 7.87 (dd, 1H), 7.78 (d, 2H), 7.74 (br s, 1H), 7.52 (d, 4H), 7.39 (d, 2H), 7.34 (bd, 1H), 7.27 (m, 3H), 7.08 (t, 2H), 6.98 (t, 1H), 6.93 (d, 2H), 4.74 (五重峰，1H), 4.45 (q，1H), 4.33 (dd, 1H), 4.17 (dd，1H)，3,86 (br s, 2H), 3.77 (t, 1H), 3.75 (t, 1H), 3.49 (br s, 4H), 3.12 (br s, 2H), 2.89 (s,
Ztl).
實例32A 將鎂鏃屑（432毫克）與一粒碘晶體（3〇毫升）在乙醚中之混 合物’於25°C下’以2-溴基溴化芊（4·5克）處理，攪拌3小時， 97313 -222· 1337601 冷卻至 0°c，以 1: 1 乙醚 /THF (40 毫升）中按 Sythesis 1981，6〇6_6〇8 中所述製成之4-(4-酮基-六氫吹咬-1-基）笨曱酸乙酯（3 7克）處 理，於25t下攪拌18小時，以NHeCl水溶液處理，並以醋酸 乙酯萃取。使萃液脫水乾燥（N^SO4)，過濾，及濃縮。使濃 縮液於矽膠上，以50%醋酸乙酯/己烷急驟式層析。
實例32B
將實例3从（1.6克）在THF(20毫升）中，於25eC下，以60%油 性氫化鈉（288毫克）處理，在50°C下加熱2小時，以HMPA (3 毫升）與峨化甲烷（3.0毫升）處理，於回流下搜拌18小時，冷 卻至0°C ’以NaHS〇4水溶液處理，並以醋酸乙酯萃取。使萃 液脫水乾燥（Na2 S04 )，過濾’及濃縮。使濃縮液於矽膠上， 以10%-15%醋酸乙酯/己烷急驟式層析。 實例 32C (與 25% (w/w)實例 32B)
將實例32B (640毫克）、4-氣苯基·二經基硼烷(465毫克）、 Pd(dppf)Cl2(122毫克）及碳酸鉋（1,46克）在DMF (15毫升）中之 混合物，於80°C下攪拌2天，並以醋酸乙酯及鹽水處理。將 水層以醋酸乙酯萃取，並使萃液脫水乾燥（Na2S04)，過濾， 及濃縮。使濃縮液於矽膠上，以5°/。-15%醋酸乙酯/己烷急驟 式層析8
實例32D 此實例係經由在實例2C中，以實例32C取代實例2B而獲 得。
實例32E 此實例係經由在實例2D中，以實例32D取代實例2C ’並 97313 • 223 - 1337601 於Waters對稱性Cs管柱上，藉高壓液相層析法純化（25毫米 xlOO毫米，7微米粒子大小），使用1〇-1〇〇%乙腈/〇1% TFA水 溶液，歷經8分鐘，在40毫升/分鐘之流率下製成。ihnmr (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.38 (s, 1Η), 8.54 (d, 1H), 8.28 (d, 1H), 7.86 (dd, 1H), 7.69 (d, 2H), 7.46 (d, 2H), 7.28 (m, 7H), 7.15 (m, 4H), 6.82 (d, 2H), 4.18 (m, 1H), 3.40 (m, 4H), 3.13 (m, 2H), 3.04 (s, 3H), 2.86 (m, 4H), 2.74 (s, 6H), 2.14 (m, 2H), 1.47 (d, 2H), 1.18 (t, 2H).
實例33 I 此實例係經由在實例2D中，以按WO 02/24636中所述製成 之4-(((lR)-3-(4-嗎福啉基）-1-((苯基硫基）甲基）丙基）胺基）_3·确 基苯磺醯胺與實例32D，個別取代4-(((lR)-3-(二甲胺基)-1-((苯 基硫基）甲基）丙基）胺基>3-頌基笨-磺醯胺與實例2C，並於 Waters對稱性C8管柱上藉高壓液相層析法純化（25毫米xlOO 毫米，7微米粒子大小）’使用10-100%乙腈/〇.i〇/0 Tfa水溶液， 歷經8分鐘，在40毫升/分鐘之流率下製成JHNMR(400MHz， DMSO-d6) 6 9.71 (s, 1Η), 8.54 (d, 1H), 8.29 (d, 1H), 7.87 (dd, 1H), 7.69 (d, φ 2H), 7.46 (d, 2H), 7.30 (m, 7H), 7.14 (m, 4H), 6.82 (d, 2H), 4.18 (m, 1H), 3.95 (m, 2H), 3.67 (m, 4H), 3.39 (m, 4H), 3.19 (m, 2H), 3.03 (s, 3H), 3.00 (m, 2H), 2.85 (m, 4H), 2.17 (m, 2H), 1.47 (d, 2H), 1.17 (t, 2H). 實例34 將實例27E (6.7克）在DME (50毫升）中，於-15°C下，以NMM (920微升）與氣甲酸異丁酯（1·09毫升）處理，攪拌20分鐘，以 水（10毫升）中之硼氩化鈉（1.59克）處理，攪拌30分鐘，以水 處理，並以醋酸乙酯萃取。將萃液以水及鹽水洗滌，並脫 97313 • 224- 1337601 水乾燥（Na2S04)，過濾，及濃縮《使濃縮液於矽膠上，以二 氣甲烷、1: 1二氣甲烷/醋酸乙酯及10%甲酵/二氣曱烷急驟 式層析。111丽11(500\«^，01^0-(16)(5 8.53((1，111)，8.49((!，11·!)， 7.83 (dd, 1H), 7.74 (d, 2H), 7.47 (m, 4H), 7.53-7.36 (m, 3H), 7.25 (m, 2H), 7.19-7.07 (m, 4H), 6.91 (d, 2H), 4.69 (m, 1H), 4.21 (m, 1H), 3.49 (m, 2H), 3.35 (t, 2H), 3.31 (m, 8H), 3.27 (m, 2H), 1.89 (m, 2H).
實例35A
將實例34 C786毫克）在二氣甲烷(5毫升）申，於25。〇下，以 對-甲苯磺酸酐（326毫克）、N，N-二曱胺基吡啶（122毫克）及 DIEA (350微升）處理，攪拌18小時，以醋酸乙酯處理，以1°/〇 HQ、飽和NaHC03及鹽水洗滌，並脫水乾燥（Na2S04)，過濾， 及濃縮。
實例35B
將實例35A (100毫克）在DMF (2毫升）中，於25°C下，以DIEA (100微升）與異丙胺（60微升）處理，在50°C下攪拌18小時， 以醋酸乙酯處理，以飽和NaHC03、水及鹽水洗滌，並脫水 乾燥（Na2 S〇4)，過渡’及濃縮。使濃縮液於石夕膠上，以二氣 甲烷、1: 1二氣曱烷/醋酸乙酯及二氣曱烷中之10% (甲醇中 之 7M NH3)急驟式層析。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) 6 8.45 (d， 1H), 8.09 (d, 1H), 7.84 (dd, 1H), 7.72 (d, 2H), 7.47 (m, 4H), 7.40-7.31 (m, 4H), 7.25 (rn, 3H), ΊΛΊ (m, 2H), 6.94 (d, iH), 6.78 (d, 2H), 4.11 (m, 1H), 3.37 (m, 2H), 3.30 (m, 8H), 3.12 (m, 2H), 2.99 (m, 2H), 2.40 (m, 2H), 2.05 (m,2H), 1.16 (m,6H). 97313 -225- 1337601
實例36A 此實例係經由在實例2B中，以2-莕二羥基硼烷取代4-氣笨 基二羥基硼烷而製成。
實例36B 此實例係經由在實例2C中，以實例36A取代實例2B而製 成。
實例36C
此實例係經由在實例2D中，以實例36B取代實例2C而製 成》hNMRGOOMHzjMSO-de) 5 12.12(brs，lH)，9.98(brs，lH)， 9.60 (br s, 1H), 8.55 (d, 1H), 8.29 (d, 1H), 7.87 (dd, 1H), 7.81 (d, 2H), 7.49 (tt, 2H), 7.41 (m, 3H), 7.35 (m, 3H), 7.23 (m, 3H), 7.18 (d, 2H), 7.12 (m, 2H), 7.02 (d, 2H), 4.19 (m, 1H), 3.99 (br s, 2H), 3.39 (d, 4H), 3.29 (m, 4H), 3.14 (m, 2H), 2.98 (m, 2H), 2.75 (s, 6H), 2.14 (dd, 2H).
實例37A
此實例係經由在實例2B中，以1-莕二羥基硼烷取代4-氣苯 基二羥基硼烷而製成。
實例37B 此實例係經由在實例2C中，以實例37A取代實例2B而製 成。
實例37C 此實例係經由在實例2D中，以實例37B取代實例2C而製 成。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 12.07 (br s，1H)，9.59 (br s，2H)， 8.54 (d, 1H), 8.29 (d, 1H), 8.01 (dd, 2H), 7.85 (dd, 2H), 7.74 (d, 2H), 7.59 (m, 4H), 7.47 (m, 2H), 7.35 (d, 1H), 7.24 (m, 3H), 7.18 (d, 2H), 7.12 (m, 2H), 97313 -226- 1337601 6.88 (d, 2H), 4.19 (m, 1H), 3.75 (br s, 2H), 3.39 (d, 4H), 3.29 (m, 4H), 3.14 (m, 2H), 2.98 (m, 2H), 2.75 (s, 6H), 2.15 (dd, 2H).
實例38A 此實例係經由在實例2B中，以3-氰基笨基二羥基硼烷取 代4-氣笨基二羥基硼烷而製成。
實例38B 此實例係經由在實例2C中，以實例38A取代實例2B而製
成。
實例38C 此實例係經由在實例2D中，以實例38B取代實例2C而製 成。1 H NMR (400 MHz，DMSO-d6 ) δ 12.09 (br s，1H)，9.47 (br s，2H)， 8.54 (d, 1H), 8.29 (d, 1H), 7.89 (d, 1H), 7.86 (dd, 2H), 7.77 (d, 2H), 7.69 (m, 3H), 7.56 (m, 2H), 7.37 (m, 1H), 7.24 (m, 2H), 7.14 (d, 5H), 6.93 (d, 2H), 4.18 (m, 1H), 4.04 (m, 2H), 3.75 (m, 2H), 3.39 (d, 4H), 3.15 (m, 4H), 3.06 (m, 2H), 2.75 (s, 3H), 2.74 (s, 3H), 2.14 (dd, 2H).
實例39A 此實例係經由在實例2B中，以3-曱氧苯基二羥基硼烷取 代4-氣苯基二羥基硼烷而製成。
實例39B 此實例係經由在實例2C中，以實例39A取代實例2B而製 成。
實例39C 此實例係經由在實例2D中，以實例39B取代實例2C而製 成。1HNMR(400MHz，DMSO-d6) (5 12.10(brs，lH)，9.58(brs，lH)， 97313 • 227· 1337601 8.55 (d, 1H), 8.29 (d, 1H), 7.86 (dd, 1H), 7.77 (d, 2H), 7.72 (m, 1H), 7.50 (m, 2H), 7.37 (m, 2H), 7.24 (m, 2H), 7.14 (d, 4H), 6.98 (m, 1H), 6.92 (m, 4H), 4.31 (br s, 2H), 4.18 (m, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.39 (d, 3H), 3.15 (m, 5H), 2.75 (s, 6H), 2.14 (dd, 2H).
實例40A 此實例係經由在實例2B中，以3-氣苯基-二羥基硼烷取代 4_氣苯基二羥基硼烷而製成。
實例40B 此實例係經由在實例2C中，以實例40A取代實例2B而製 成。
實例40C 此實例係經由在實例2D申，以實例40B取代實例2C而製 成。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)(5 12·09(brs，lH)，9.86(brs，lH)，
9.59 (br s, 1H), 8.55 (d, 1H), 8.29 (d, 1H), 7.86 (dd, 1H), 7.77 (d, 2H), 7.70 (m, 1H), 7.49 (m, 5H), 7.34 (m, 2H), 7.24 (m, 2H), 7.14 (d, 4H), 6.94 (d, 2H), 4.19 (m, 1H), 3.39 (d, 3H), 3.13 (m, 5H), 2.88 (m, 2H), 2.75 (s, 6H), 2.15 (dd, 2H).
實例41A 此實例係經由在實例2B中，以2-氣苯基二羥基硼烷取代 4-氣苯基二羥基硼烷而製成。
實例41B 此實例係經由在實例2C中，以實例41A取代實例2B而製 成。 97313 -228- 1337601
實例41C 此實例係經由在實例2D中，以實例41B取代實例2C而製 成。1 H NMR (400 MHz, DMSO-dg) 6 12.12 (br s, 1H)，10.00 (br s, 1H)， 9.59 (br s, 1H), 8.55 (d, 1H), 8.29 (d, 1H), 7.86 (dd, 1H), 7.77 (d, 2H), 7.76 (m, 1H), 7.58 (m, 3H), 7.45 (m, 3H), 7.28 (dd, 1H), 7.23 (m, 2H), 7.14 (d, 4H), 6.94 (d, 2H), 4.18 (m, 1H), 3.39 (d, 3H), 3.13 (m, 5H), 3.02 (m, 2H), 2.75 (s, 6H),2.15(dd, 2H).
實例42A 此實例係經由在實例2B中，以3,4-亞甲基-二氧基苯基二 羥基硼烷取代4-氣苯基二羥基硼烷而製成。
實例42B 此實例係經由在實例2C中，以實例42A取代實例2B而製 成。
實例42C
此實例係經由在實例2D中，以實例42B取代實例2C而製 成。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) <5 12.08 (br s，1H)，9.85 (br s，1H), 9.55 (br s, 1H), 8.54 (d, 1H), 8.29 (d, 1H), 7.86 (dd, 1H), 7.77 (d, 2H), 7.69 (m, 1H), 7.48 (br s, 2H), 7.31 (m, 1H), 7.23 (m, 2H), 7.14 (d, 4H), 6.96 (m, 4H), 6.79 (dd, 1H), 6.06 (s, 2H), 4.18 (m, 1H), 3.39 (d, 3H), 3.12 (m, 5H), 2.86 (m, 2H), 2.75 (s, 6H), 2.14 (dd, 2H).
實例43A 此實例係經由在實例2B中，以嘧吩-3-二羥基硼烷取代4-氣苯基二羥基硼烷而製成。 97313 -229- 1337601
實例43B 此實例係經由在實例2C中，以實例43A取代實例2B而製 成。
實例43C
此實例係經由在實例2D中，以實例43B取代實例2C而製 成。1HNMR(400MHz，DMSO-d6) δ 12.11(brs，lH)，9.99(brs，lH)， 9.62 (br s, 1H), 8.55 (d, 1H), 8.29 (d, 1H), 7.86 (dd, 1H), 7.78 (d, 2H), 7.69 (m, 2H), 7.63 (s, 1H), 7.48 (br s, 2H), 7.41 (m, 1H), 7.24 (m, 2H), 7.14 (d, 5H), 6.95 (d, 2H), 4.18 (m, 1H), 3.39 (d, 3H), 3.14 (m, 5H), 2.89 (m, 2H), 2.75 (s, 6H), 2.15 (dd, 2H).
實例44A 此實例係經由在實例2B中，以吡啶-3-二羥基硼烷取代4-氣笨基二羥基硼烷而製成。
實例44B
此實例係經由在實例2C中，以實例44A取代實例2B而製 成。
實例44C 此實例係經由在實例2D中，以實例44B取代實例2C而製 成。1HNMR(400MHz，DMSO-d6) 6 12.08 (brs，lH)，9.99(brs，lH)， 9.66 (br s, 1H), 8.69 (dd, 1H), 8.54 (d, 1H), 8.29 (d, 1H), 7.95 (d, 1H), 7.86 (dd, 1H), 7.77 (d, 2H), 7.59 (m, 3H), 7.40 (m, iH), 7.24 (m, 2H), 7.14 (d, 4H), 6.93 (d, 2H), 4.19 (m, 1H), 3.39 (d, 3H), 3.14 (m, 5H), 2.92 (m, 2H), 2.75 (s, 6H), 2.15 (dd, 2H). 97313 230- 1337601
實例45A 此實例係經由在實例2B中，以8-喳啉二羥基硼烷取代4-氣笨基二羥基硼烷而製成。
實例45B 此實例係經由在實例2C中，以實例45A取代實例2B而製 成。
實例45C
此實例係經由在實例2D中，以實例45B取代實例2C而製 成》WNMRGOOMHzAMSO-dg) 5 12.10(brs，lH),9.84(brs，lH)， 9.61 (br s, 1H), 8.84 (dd, 1H), 8.54 (d, 1H), 8.48 (dd, 1H), 8.29 (d, 1H), 8.10 (tdlH), 7.85 (dd, 1H), 7.80 (d, 1H), 7.73 (m, 4H), 7.56 (m, 3H), 7.35 (dd, 1H), 7.23 (m, 3H), 7.14 (m, 3H), 6.89 (d, 2H), 4.29 (m, 1H), 4.20 (m, 1H), 3.90 (d, 1H), 3.39 (d, 4H), 3.14 (m, 3H), 2.97 (m, 3H), 2.75 (s, 6H), 2.15 (dd, 2H).
實例46A
此實例係經由在實例2B中，以苯并呋喃-2-二羥基硼烷取 代4-氣苯基二羥基硼烷而製成。
實例46B 此實例係經由在實例2C中，以實例46A取代實例2B而製 成。
實例46C 此實例係經由在實例2D中，以實例46B取代實例2C而製 成。WNMRGOOMHz’DMSO-cy 占 I2.14(brs，1H)，9.81 (brs，1H), 9.63 (br s, 1H), 8.55 (d, 1H), 8.29 (d, 1H), 7.97 (d, 1H), 7.86 (dd, 1H), 7.81 (d, 2H), 7.69 (m, 3H), 7.60 (m, 2H), 7.46 (s, 1H), 7.38 (td, 1H), 7.32 (t, 1H), 97313 -231 · 1337601 7.22 (m, 2H), 7.15 (d, 4H), 7.01 (d, 2H), 4.19 (m, 1H), 3.39 (d, 3H), 3.27 (m, 2H), 3.15 (m, 5H), 2.75 (s, 6H), 2.15 (dd, 2H).
實例47A 此實例係經由在實例2B中，以2-甲基笨基二羥基硼烷取 代4-氣苯基二羥基硼烷而製成。
實例47B 此實例係經由在實例2C中，以實例44A取代實例2B而製
成。
實例47C 此實例係經由在實例2D中，以實例44B取代實例2C而製 成。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)5 12.08(brs，lH)，9.94(brs，lH)， 9.73 (br s, 1H), 8.55 (d, 1H), 8.29 (d, 1H), 7.86 (dd, 1H), 7.77 (d, 2H), 7.74 (m, 1H), 7.50 (m, 2H), 7.31 (d, 2H), 7.22 (m, 9H), 6.94 (d, 2H), 4.19 (m, 1H), 3.39 (d, 4H), 3.16 (m, 4H), 2.92 (m, 2H), 2.75 (s, 6H), 2.15 (dd, 2H).
實例48A
此實例係經由在實例2B中，以3-喹啉二羥基硼烷取代4-氣笨基二羥基硼烷而製成。
實例48B 此實例係經由在實例2C中，以實例48A取代實例2B而製 成。 貝 Ή ΗΟΙ 此實例係經由在實例2D中，以實例48Β取代實例2C而製 成。111丽11(4001^112,〇]^0-(16)6 12.07〇^，出)，9.93(1^，出)， 9.56 (br s, 1H), 8.53 (d, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.28 (d, 1H), 8.09 (d, 1H), 8.04 97313 •232· 1337601 (dd, 1H), 7.85 (dd, 1H), 7.82 (m, 2H), 7.74 (d, 2H), 7.68 (td, 1H), 7.50 (m, 2H), 7.23 (m, 2H), 7.14 (d, 4H), 6.90 (d, 2H), 4.19 (m, 1H), 3.39 (d, 3H), 3.14 (m, 5H), 2.90 (m, 2H), 2.74 (s, 6H), 2.13 (dd, 2H).
實例49A 使實例1A (272毫克）、1-溴-茶-2-羧甲醛（0,409克）、MP-BH3 CN (2.47毫莫耳/克，1.41克）及醋酸(0.14克）在1 : 1曱醇/二氣曱 烷（8毫升）中之混合物，於25°C下振盪1天，過濾，及濃縮。 以飽和K2C03水溶液與二氣甲烷處理濃縮液，並使有機層脫 水乾燥（MgS04)，過濾，及濃縮。使濃縮液於矽膠上，以5%-50%醋酸乙酯/己烷急驟式層析。
實例49B 此實例係經由在實例2B中，以實例49A取代實例2A而製 成。
實例49C 此實例係經由在實例2C中，以實例49B取代實例2B而製 成。
實例49D 此實例係經由在實例2D中，以實例49C與按WO 02/24636 中所述製成之3·硝基-4-((2-(苯基硫基）乙基）胺基）苯-磺醯 胺，個別取代實例2C與4-(((lR)-3-(二曱胺基）-1-((苯基硫基）· 甲基）丙基）胺基）-3-確基苯績酿胺而製成。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 12.05 (br s, 1H), 9.87 (br s, 1H), 8.76 (t, 1H), 8.60 (d, 1H), 8.29 (d, 1H), 8.13 (d, 1H), 8.04 (d, 1H), 7.90 (dd, 1H), 7.86 (d, 1H), 7.77 (d, 2H), 7.62 (d, 2H), 7.60 (ms 1H), 7.50 (t, 1H), 7.37 (m, 3H), 7.28 (d, 2H), 7.19 (m, 97313 • 233 - 1337601 2H), 6.94 (d, 2H), 4.23 (br s, 2H), 3.82 (br s, 4H), 3.67 (dd, 2H), 3.28 (m, 2H), 3.16 (br s, 2H), 2.97 (brs, 2H). 實例50 此實例係經由在實例2D中，以實例49C取代實例2C而製 成。1 H NMR(400 MHz，DMSO-d6) 6 12.12 (br s，1H)，9.97 (br s，1H)， 9.56 (br s, 1H), 8.55 (d, 1H), 8.29 (d, 1H), 8.12 (d, 1H), 8.05 (d, 1H), 7.87 (d, 1H), 7.86 (d, IH), 7.79 (d, 2H), 7.61 (m, 3H), 7.50 (m, 1H), 7.38 (d, 2H),
7.28 (d, 1H), 7.22 (m, 2H), 7.14 (m, 4H), 6.95 (d, 2H), 4.25 (br s, 2H), 4.19 (m, 1H), 3.39 (d, 3H), 3.14 (m, 5H), 2.94 (m, 2H), 2.75 (s, 3H), 2.74 (s, 3H), 2.15 (dd, 2H). 實例51
此實例係經由在實例2D中，以實例49C與4-(((lR)-3-(4-嗎福 啉基）-1-((苯基硫基）曱基）-丙基）胺基）-3-硝基苯磺醯胺按 WO 02/24636中所述製成，個別取代實例2C與4-(((lR)-3-(二甲 胺基）-1-((苯基硫基）甲基）丙基）胺基）-3-確基苯磺酿胺而製 成。1HNMR(400MHz，DMSO-d6) 6 12.11(brs，lH)，9.89(brs，2H)， 8.55 (d, 1H), 8.29 (d, 1H), 8.12 (d, 1H), 8.04 (d, 1H), 7.86 (m, 2H), 7.78 (d, 2H), 7.62 (d, 2H), 7.60 (m, 1H), 7.50 (t, 1H), 7.38 (d, 2H), 7.28 (d, 1H), 7.15 (d, 4H), 6.95 (d, 2H), 4.19 (m, 1H), 3.95 (m, 4H), 3.62 (m, 3H), 3.41 (d, 5H), 3.18 (m, 5H), 3.01 (br s, 4H), 2.19 (dd, 2H).
實例52A 將6-氧-雙環并[3.1.0]己烷（1.68克）與NaN3 (2.6克）在水（5毫 升）中之混合物，於60°C下攪拌3天。以二氣甲烷萃取水層， 並使萃液脫水乾燥（MgS04) ’過濾，及濃縮。使濃縮液於矽 97313 -234· 1337601 膠上，以0-40%醋酸乙酯/己烷急驟式層析β 實例52Β
將實例52Α (1.017克）、二碳酸二（第三·丁基）g旨（2.619克）、 Pd(OH)2(l〇〇毫克）及三乙基矽烷（1 395克）在乙醇（15毫升）中 之混合物’於50°C下’授拌16小時’部份濃縮，並於醋酸 乙酯與水之間作分液處理。使萃液脫水乾燥（MgSOj，過 濾’及濃縮。使濃縮液於矽膠上，以10-60%醋酸乙酯/己烷 急驟式層析。
實例52C 將實例52B (0.201克）與二硫化二苯（262毫克）在甲苯（2毫 升）中之混合物’於25°C下’以三-正-丁基膦（243毫克）處理， 在80°C下攪拌16小時’及濃縮。使濃縮液於矽膠上，以〇_3〇% 醋酸乙酯/己烷急驟式層析。
實例52D
將實例52C (0.325克）與二氧陸圜中之4M HC1 (2.5毫升）在二 氣甲烷（3毫升）中之混合物，於25°C下攪拌3小時，並部份 濃縮。以乙醚處理濃縮液，並過濾。
實例52E 此實例係經由在實例21D中，以實例52D取代實例21C而 製成》 /-r.t 此實例係經由在實例2D中，以實例52E取代4-(((lR)-3-(二甲 胺基）-1-((苯基硫基）曱基)-丙基）胺基)-3·硝基笨磺醯胺而製 aniHNMRGOOMHz’DMSO-dJiSU.OSODrsJHXMTOjrUH)， 97313 •235, 1337601 8.55 (d, 1H), 8.36 (d, 1H), 7.85 (dd, 1H), 7.77 (d, 2H), 7.73 (m, 1H), 7.54 (m, 4H), 7.39 (td, 2H), 7.33 (m, 3H), 7.17 (m, 4H), 6.93 (d, 2H), 4.32 (br s, 2H), 4.10 (br s，2H)，4.09 (五重峰，1H), 3.85 (q，1H)，3.39 (d，3H)，3.25 (br s， 2H)，3.10 (br s，2H)，2.89 (br s，2H)，2.25 (六重峰，2H)，1.79 (叫 2H)，1.64 (m, 2H). 實例53
此實例係經由在實例32E中，以實例52E取代4-(((lR)-3-(二 甲胺基）-1-((苯基硫基）曱基）丙基）胺基）-3-硝基苯磺醯胺而製 成。1HNMR(400MHz，DMSO-d6) (5 11.94 (brs，lH)，8.55 (d，lH)，8.35 (d, 1H), 7.85 (dd, 1H), 7.68 (d, 2H), 7.42 (t, 2H), 7.35 (m, 3H), 7.28 (m, 3H), 7.16 (m，4H)，6.82 (d，2H)，4.09 (五重峰，1H)，3.84 (q, 1H), 3.39 (d，2H)， 3.03(s，3H)，2.89(s，2H)，2.83(t，lH)，2.25(六重峰，2H)，1.79(m，2H)， 1.64 (m, 2H), 1.47 (d, 2H), 1.17 (m, 2H). 實例54
此實例係經由在實例4C中，以按WO02/24636中所述製成 之3-硝基-4-((2-(苯基硫基）乙基）胺基）苯磺醯胺，取代 4-(((lR)-3-(二曱胺基)-1-((苯基硫基）甲基）丙基）胺基）-3-硝基苯 9.72 (br s, 1H), 8.76 (t, 1H), 8.60 (d, 1H), 7.90 (dd, 1H), 7.75 (d, 2H), 7.71 (m, 1H), 7.52 (br s, 2H), 7.41 (dd, 2H), 7.35 (m, 2H), 7.28 (m, 2H), 7.19 (m, 2H), 6.92 (d, 2H), 4.24 (br s, 2H), 3.80 (br s, 2H), 3.66 (q, 2H), 3.28 (t, 2H), 3.14 (br s, 2H), 2.86 (brs, 2H).
實例55A 此實例係經由在實例2B中，以3,4-二氣苯基二羥基硼烷取 97313 •236- 1337601 代4-氣苯基二羥基硼烷而製成。
實例55B 此實例係經由在實例2C中，以實例55A取代實例2B而製 成。
實例55C
此實例係經由在實例2D中，以實例55B與按WO 02/24636 中所述製成之3-硝基-4-((2-(笨基硫基）乙基）胺基）苯磺醯胺， 個別取代實例2C與4-(((lR)-3-(二甲胺基）-1-((苯基硫基）甲基） 丙基）胺基）-3-硝基苯磺醯胺而製成。iH NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.05 (br s, 1H), 9.71 (br s, 1H), 8.76 (t, 1H), 8.60 (d, 1H), 7.90 (dd, 1H), 7.76 (d, 2H), 7.73 (m, 1H), 7.71 (d, 2H), 7.54 (m, 2H), 7.36 (m, 4H), 7.26 (tt, 2H), 7.18 (m, 2H), 6.94 (d, 2H), 4.28 (br s, 2H), 3.85 (br s, 2H), 3.67 (q, 2H), 3.28 (t, 2H), 3.12 (br s, 2H), 2.93 (br s, 2H). 實例56
此實例係經由在實例2D中，以實例55B取代實例2C而製 成。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12‘ 10 (br s，1H), 9.94 (br s，1H)， 9.64 (br s, 1H), 8.54 (d, 1H), 8.29 (d, 1H), 7.86 (dd, 1H), 7.78 (d, 2H), 7.74 (m, 1H), 7.71 (d, 1H), 7.69 (br s, 1H), 7.54 (m, 2H), 7.37 (m, 2H), 7.23 (m, 2H), 7.14 (m, 4H), 6.95 (d, 2H), 4.31 (br s, 2H), 4.20 (m, 1H), 3.93 (br s, 2H), 3.39 (d, 3H), 3.14 (m, 5H), 2.90 (m, 2H), 2.75 (s, 6H), 2.15 (dd, 2H). ^ M cn Ά irj Ji 此實例係經由在實例2D中，以實例55B與按WO 02/24636 中所述製成之4-(((lR)-3-(4-嗎福啉基)-1-((苯基硫基）甲基）丙基） 胺基）-3·墙基苯磺醯胺，個別取代實例2C與4-(((lR)-3-(二甲胺 97313 • 237· 1337601 基）-1-((苯基硫基）甲基）丙基）胺基）-3-墙基苯磺醯胺而製成。 ^NMRC^OMH^DMSO-dg) δ 12.12 (br s, 1H), 10.32 (br s, 1H), 9.98 (br s, 1H), 8.55 (d, 1H), 8.30 (d, 1H), 7.87 (dd, 1H), 7.77 (d, 2H), 7.71 (br s, 1H), 7.70 (d, 2H), 7.53 (m, 2H), 7.36 (m, 2H), 7.24 (m, 2H), 7.15 (m, 4H), 6.94 (d, 2H), 4.25 (br s, 2H), 4.19 (m, 1H), 3.95 (m, 4H), 3.63 (m, 3H), 3.40 (d, 5H), 3.19 (m, 4H), 3.02 (br s, 4H), 2.18 (dd, 2H).
實例58A 此實例係經由在實例2B中，以4-三氟曱基苯基二羥基硼 | 烷取代4-氣苯基二羥基硼烷而製成。
實例58B 此實例係經由在實例2C中，以實例58A取代實例2B而製 成。
實例58C 此實例係經由在實例2D中，以實例58B與按WO 02/24636 中所述製成之3-硝基-4-((2-(苯基硫基）乙基）胺基）苯磺醯胺， 個別取代實例2C與4-(((lR)-3-(二甲胺基）-1-((苯基硫基）曱基） 鲁 丙基）胺基）-3-硝基苯磺醯胺而製成。1HNMR(400MHz， DMSO-d6) δ 12.07 (br s, 1H), 9.85 (br s, 1H), 8.76 (t, 1H), 8.60 (d, 1H), 7.90 (dd, 1H), 7.83 (d, 2H), 7.78 (br s, 1H), 7.76 (d, 2H), 7.61 (d, 2H), 7.54 (m, 2H), 7.37 (m, 3H), 7.26 (t, 2H), 7.19 (t, 2H), 6.93 (d, 2H), 4.30 (br s5 2H), 4.00 (br s, 4H), 3.67 (q, 2H), 3.28 (t, 2H), 3.10 (br s, 2K), 2.94 (br s, 2ΙΪ). 實例59 此實例係經由在實例2D中，以實例58B取代實例2C而製 成。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.08 (br s，1H)，10.01 (br s，1H)， 97313 • 238 - 1337601 9.60 (br s, 1H), 8.54 (d, 1H), 8.29 (d, 1H), 7.86 (dd, 1H), 7.82 (d, 2H), 7.78 (br s, 1H), 7.77 (d, 2H), 7.61 (d, 2H), 7.56 (m, 2H), 7.37 (m, 1H), 7.23 (m, 2H), 7.14 (m, 4H), 6.93 (d, 2H), 4.25 (br s, 2H), 4.19 (m, 1H), 3.98 (br s, 2H), 3.39 (d, 3H), 3.13 (m, 5H), 2.90 (m, 2H), 2.74 (s, 6H), 2.15 (dd, 2H). 實例60
此實例係經由在實例2D令，以實例58B與按WO 02/24636 中所述製成之4-(((lR)-3-(4-嗎福啉基）-1-((苯基硫基）甲基）丙基） 胺基)-3-硕基苯磺醯胺，個別取代實例2C與4-(((lR)-3-(二甲胺 基）-1-((苯基硫基）甲基）丙基）胺基）-3-硝基苯磺醯胺而製成。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.08 (br s, 1H), 9.99 (br s, 2H), 8.55 (d, 1H), 8.29 (d, 1H), 7.86 (dd, 1H), 7.83 (d, 2H), 7.79 (br s, 1H), 7.77 (d, 2H), 7.60 (d, 2H), 7.57 (m, 2H), 7.38 (m, 1H), 7.23 (m, 2H), 7.14 (m, 4H), 6.93 (d, 2H), 4.32 (br s, 2H), 4.19 (m, 1H), 3.95 (m, 2H), 3.62 (m, 3H), 3.40 (m, 5H), 3.20 (m, 4H), 3.02 (br s, 4H), 2.18 (dd, 2H).
實例61A
此實例係經由在實例2B中，以4-三氟甲氧基二羥基硼烷 取代4-氣笨基二羥基硼烷而製成。
實例61B 此實例係經由在實例2C中，以實例61A取代實例2B而製 成。
實例61C 此實例係經由在實例2D中，以實例61B與按WO 02/24636 t所述製成之3_硝基-4·((2-(苯基硫基）乙基）胺基）苯磺醯胺， 個別取代實例2C與4-(((lR)-3仁甲胺基）_1_((苯基硫基）甲基） 97313 -239· 1337601 丙基）胺基）-3-硝基笨磺醯胺而製成。1HNMR(400MHz， DMSO-d6) δ 12.05 (br s, 1H), 9.78 (br s, 1H), 8.76 (t, 1H), 8.60 (d, 1H), 7.90 (dd, 1H), 7.76 (d, 2H), 7.75 (br s, 1H), 7.54 (m, 2H), 7.50 (d, 2H), 7.45 (d, 2H), 7.37 (m, 3H), 7.26 (t, 2H), 7.18 (m, 2H), 6.93 (d, 2H), 4.30 (br s, 2H), 3.98 (br s, 4H), 3.67 (q, 2H), 3.28 (t, 2H), 3.11 (br s, 2H), 2.89 (br s, 2H). 實例62
此實例係經由在實例2D中，以實例61B取代實例2C而製 成。1 H NMR (400 MHz，DMSO-c^) 6 12.10 (br s，1H)，10.05 (br s，1H)， 9.62 (br s, 1H), 8.54 (d, 1H), 8.29 (d, 1H), 7.86 (dd, 1H), 7.77 (d, 2H), 7.76 (br s, 1H), 7.54 (m, 2H), 7.50 (d, 2H), 7.45 (d, 2H), 7.37 (m, 1H), 7.23 (m, 2H), 7.14 (m, 4H), 6.93 (d, 2H), 4.31 (br s, 2H), 4.19 (m, 1H), 3.82 (br s, 2H), 3.39 (d, 3H), 3.13 (m, 5H), 2.92 (m, 2H), 2.74 (s, 6H), 2.15 (dd, 2H). 實例63
此實例係經由在實例2D甲，以實例61B與按WO 02/24636 中所述製成之4-(((lR)-3-(4-嗎福啉基）-1-((苯基硫基）甲基）丙基） 胺基）-3-硝基苯磺醯胺，個別取代實例2C與4-(((lR)-3-(二甲胺 基）-1-((苯基硫基）甲基）丙基）胺基）-3-硝基笨磺醯胺而製成》 ^NMRC^OMH^DMSO-^) δ 12.13 (br s, 1 Η), 9.99 (br s, 2Η), 8.55 (d, 1H), 8.29 (d, 1H), 7.86 (dd, 1H), 111 (d, 2H), 7.76 (br s, 1H), 7.54 (m, 2H), 7.51 (d, 2H), 7.45 (d, 2H), 7.37 (m, 1H), 7.23 (m, 2H), 7.14 (m, 4H), 6.93 (d, 2H), 4.30 (br s, 2H), 4.20 (m, 1ΙΊ), 3.95 (rn, 2K), 3.63 (m, 3H), 3.40 (m, 5H), 3.20 (m, 4H), 3.02 (br s, 4H), 2.18 (dd, 2H).
實例64A 此實例係經由在實例2B中，以4-苯氡基苯基二羥基硼烷 97313 • 240· 1337601 取代4-氣苯基二羥基硼烷而製成。
實例64B 此實例係經由在實例2C中，以實例64A取代實例2B而製 成。
實例64C 此實例係經由在實例2D中，以實例64B與按WO 02/24636 中所述製成之3-硝基-4-((2-(笨基硫基）乙基）胺基）笨磺醯胺， 個別取代實例2C與4-(((lR)-3-(二甲胺基）-1-((苯基硫基）曱基）· 丙基）胺基）-3-硝基苯磺醯胺而製成。1HNMR(400MHz，DMSO-d6) (5 12.05 (br s, 1H), 9.76 (br s, 1H), 8.76 (t, 1H), 8.60 (d, 1H), 7.91 (dd, 1H), 7.77 (d, 2H), 7.73 (br s, 1H), 7.52 (m, 2H), 7.38 (m, 7H), 7.26 (t, 2H), 7.18 (m, 3H), 7.07 (m, 4H), 6.94 (d, 2H), 4.36 (br s, 2H), 3.80 (br s, 4H), 3.67 (q, 2H), 3.28 (t, 2H), 3.15 (br s, 2H), 2.87 (br s, 2H). 實例65 此實例係經由在實例2D中，以實例64B與按WO 02/24636 中所述製成之4-(((lR)-3-(4-嗎福啉基)-1-((苯基硫基）甲基）丙基） 鲁 胺基）-3-硝基苯磺醯胺，個別取代實例2C與4-(((lR)-3-(二甲胺 基)_1_((苯基硫基）甲基）丙基）胺基）-3-硝基苯續醒胺而製成。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.07 (br s, 1H), 9.98 (br s, 2H), 8.56 (d, 1H), 8.30 (d, 1H), 7.87 (dd, 1H), 7.78 (d, 2H), 7.73 (br s, 1H), 7.51 (m, 2H), 7.38 (m, 5H), 7.23 (m, 2H), 7.15 (m, 5H), 7.07 (d, 4H), 6.95 (a, 2H), 4.3 i (br s, 2H), 4.20 (m, 1H), 3.94 (m, 2H), 3.63 (m, 3H), 3.40 (m, 5H), 3.19 (m, 4H), 3.02 (br s, 4H), 2.18 (dd, 2H). 97313 -241 - 1337601
實例66A 將ADDP(11.43克）在THF(100毫升）中，於25°C下，以三丁 基膦（9.16克）處理，攪拌10分鐘，以THF (20毫升）中按Tet. Lett. (1995)，36 (8)，1223中所述製成之（S)-3-第三-丁氧羰基胺基-4-羥 丁酸環己基酯（9.1克）與硫酚（6.61克）處理，攪拌2天，以乙 醚處理’及過濾。濃縮濾液，並使濃縮液於矽膠上，以〇_15% 醋酸乙酯/己烷急驟式層析。
實例66B 將實例66A (7.1克）與二氧陸圜中之4M HC1 (30毫升）之混 合物攪拌5小時，並濃縮。
實例66C 此實例係經由在實例21D中，以實例66B取代實例21C而 製成。
實例66D 將實例66C (8.341克）與氩氧化鋰（1,426克）在1 : 1 THF/水 (100毫升）中之混合物’於25°C下攪拌18小時，部份濃縮， 以水（250毫升）處理，以二氣甲烷/醋酸乙酯洗滌，以12M HC1 酸化至pH 2 ’並以醋酸乙酯萃取。將萃液以水及鹽水洗滌， 並脫水乾燥（MgS04)，過濾，及濃縮。
實例66E 將實例66D (6.42克）與NMM (1.67克）在DME (70毫升）中之 混合物，於〇-5t下，以氣甲酸異丁酯（2.14毫升）處理，攪拌 5分鐘，以THF中之2M二甲胺（40毫升）處理，在25〇c下攪 拌，濃縮，及過濾。 97313 • 242· 1337601
實例66F 此實例係經由在實例18F中，以實例66E取代實例18E而製 成0
實例66G 此實例係在實例2D中，經由以實例66F取代4-(((lR)-3-(二甲 胺基）-1-((苯基硫基）甲基）丙基）胺基）-3-硝基苯磺酿胺而製 成。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 9.69 (br s，1H)，8.47 (d，1H)，8.19
(d, 1H), 7.82 (dd, 1H), 7.72 (d, 2H), 7.51 (m, 1H), 7.47 (s5 4H), 7.37 (m, 2H), 7.30 (m, 2H), 7.24 (t, 3H), 7.16 (m, 1H), 6.93 (d, 1H), 6.80 (d, 2H), 4.07 (br s, 2H), 3.39 (m, 2H), 3.33 (m, 2H), 3.14 (m, 4H), 3.00 (m, 2H), 2.63 (s, 6H), 2.40 (m, 4H), 2.08 (m, 2H).
實例67A
將ADDP (16.94克）在THF (90毫升）中，於25°C下，以三丁基 膦（13.55克）處理’攪拌1〇分鐘，以THF (30毫升）中按Synlett. (1997)，（8)，893-894中所述製成之（2-羥基-1，1-二甲基乙基）胺甲 基酸第三-丁酯（8.47克）與硫紛（7.38克）處理，撥拌1天，以乙 醚處理’及過濾。濃縮濾液，並使濃縮液於矽膠上，以〇_15% 醋酸乙酯/己烷急驟式層析。
實例67B 將實例67A (0.562克）與80%單過氧苯二甲酸鎂（1.36克）在 THF (10毫升）中之混合物攪拌18小時，以二氣曱烷處理，並 過濾。將濾液以鹽水洗滌，並脫水乾燥（MgS04)，過濾，及 濃縮。使濃縮液於矽膠上，以10-50%醋酸乙酯/己烷急驟式 層析。 97313 243· 1337601
實例67C 此實例係經由在實例66B中，以實例67B取代實例66A而 製成。
實例67D 此實例係經由在實例21D中，以實例67C取代實例21C而 製成。
實例67E
此實例係經由在實例2D中，以實例67D取代4-(((lR)-3-(二 曱胺基）-1-((苯基硫基）甲基）丙基）胺基）-3-硝基苯磺醯胺而製 aaiHNMRGOOMHADMSO-d^^miCbrs’lHXMMbrslH)， 8.44 (d, 1H), 8.33 (s, 1H), 7.82 (d, 2H), 7.71 (dd, 2H), 7.64 (td, 2H), 7.52 (d, 3H), 7.40 (d, 2H), 7.32 (m, 1H), 7.25 (d, 1H), 7.23 (tt, 1H), 7.16 (tt, 2H), 6.95 (d, 2H), 4.30 (br s, 2H), 4.13 (s, 2H), 3.84 (br s, 2H), 3.13 (br s, 4H), 2.86 (br s, 2H), 1.62 (s, 6H).
實例68A
此實例係經由在實例2B中，以2,4-二氯苯基二羥基硼烷取 代4-氣苯基二羥基硼烷而製成。
實例68B 此實例係經由在實例2C中，以實例68A取代實例2B而製 成。
實例68C 此實例係經由在實例2D中，以實例68B取代實例2C而製 成。1HNMR(400MHz，DMSO-d6) 5 12.10(brs，lH)，9.89(brs，lH), 9.56 (br s, 1H), 8.54 (d, 1H), 8.28 (d, 1H), 7.85 (dd, 1H), 7.77 (d, 2H), 7.74 97313 -244- 1337601 (m, 1H), 7.52 (m, 3H), 7.43 (d, 1H), 7.26 (d, 1H), 7.22 (d, 2H), 7.13 (m, 4H), 6.94 (d, 2H), 4.26 (br s, 2H), 4.17 (m, 1H), 3.38 (d, 3H), 3.13 (m, 7H), 2.74 (s, 6H), 2.14 (dd, 2H).
實例69A 此實例係經由在實例2B中，以嘧吩-2-二羥基硼烷取代4-氣苯基二羥基硼烷而製成。
實例69B
此實例係經由在實例2C中，以實例69A取代實例2B而製 成。
實例69C 此實例係經由在實例2D中，以實例69B取代實例2C而製 成。iHNMRGOOMHz’DMSO-de) 5 12.11 (brs，lH)，9.95(brs，1H)，
9.55 (br s, 1H), 8.54 (d, 1H), 8.29 (d, 1H), 7.85 (dd, 1H), 7.78 (d, 2H), 7.73 (m, 1H), 7.68 (d, 1H), 7.51 (m, 3H), 7.24 (m, 2H), 7.17 (m, 2H), 7.14 (m, 4H), 6.96 (d, 2H), 4.41 (br s, 2H), 4.18 (m, 1H), 3.38 (d, 3H), 3.13 (m, 7H), 2.75 (s, 6H), 2.15 (dd, 2H).
實例70A 此實例係經由在實例2B中，以4-氣基-2-曱基苯基二羥基 硼烷取代4-氣苯基二羥基硼烷而製成。
實例70B 此實例係經由在實例2C中，以實例70A取代實例2B而製 成。
實例70C 此實例係經由在實例2D中，以實例70B取代實例2C而製 97313 •245- 1337601 成。1HNMR(400MHz，DMSO-d6) δ 12.10 (m，lH)，9.60(s，1H)，8.53 (d, 1H), 8.28 (d, 1H), 7.85 (dd, 1H), 7.77 (d, 3H), 7.52 (m, 2H), 7.41 (d, 1H), 7.31 (dd, 1H), 7.20 (m, 4H), 7.12 (m, 4H), 6.94 (d, 1H), 4.18 (m, 1H), 3.85 (m, 7H), 3.38 (d, 2H), 3.11 (m, 6H), 2.74 (s, 6H), 2.14 (dd, 2H), 1.96 (s, 3H).
實例71A 此實例係經由在實例2B中，以2,4-二氟苯基二羥基硼烷取 代4-氣苯基二羥基硼烷而製成。
實例71B 此實例係經由在實例2C中，以實例71A取代實例2B而製 成。
實例71C
此實例係經由在實例2D中，以實例71B取代實例2C而製 成。1HNMRGOOMHaDMSOO (5 12.07(brs，lH)，9.53(brs，lH)， 8.53 (d，1H)，8.27 (d，1H)，7.85 (dd，lH)，7.76 (d，2H)，7.54 (五重峰，2H)， 7.44 (m, 1H), 7.35 (m, 2H), 7.15 (m, 6H), 6.93 (d, 2H), 4.17 (m, 1H), 3.38 (d, 2H), 3.12 (m, 4H), 2.74 (s, 3H), 2.73 (s, 3H), 2.13 (dd, 2H).
實例72A 此實例係經由在實例66B中，以按W02001-US11395中所述 製成之（2-苯磺醯基乙基）胺甲基酸第三-丁酯取代實例66A而 製成。
實例72B 此實例係經由在實例21D中，以實例72A取代實例21C而 製成。 97313 -246- 1337601
實例72C
此實例係經由在實例ID中，以實例72B取代4-(((lR)-3-(二曱 胺基）-1-((笨基硫基）甲基）丙基）胺基）-3-硝基苯磺醯胺而製 成。1HNMRGOOMHADMSO-d^ 6 12.09(brs，lH)，9.60(brs，lH), 8.56 (d, 1H), 8.55 (m, 1H), 7.91 (dd, 1H), 7.84 (m, 2H), 7.75 (d, 3H), 7.67 (tt, 1H), 7.54 (m, 2H), 7.48 (m, 4H), 7.37 (m, 3H), 7.13 (d, 2H), 6.92 (ds 2H), 4.40 (br s, 2H), 3.82 (br s, 2H), 3.79 (s, 2H), 3.29 (br s, 2H), 3.13 (br s, 2H), 2.81 (br s, 2H). 實例73 此實例係經由在實例2D中，以實例72B取代4-(((lR)-3-(二甲 胺基）-1-((笨基硫基）甲基）丙基）胺基）-3-硝基苯磺醯胺而製 成。1 H NMR (400 MHz, DMSO-de)<5 12.10 (br s，1H)，9.52 (br s，1H)，8.56
(d, 1H), 8.55 (m, 1H), 7.91 (dd, 1H), 7.84 (m, 2H), 7.76 (d, 2H), 7.67 (tt, 1H), 7.54 (m, 6H), 7.39 (m, 2H), 7.34 (m, 1H), 7.14 (d, 1H), 6.92 (d, 2H), 4.38 (br s, 2H), 3.92 (br s, 2H), 3.78 (s, 4H), 3.26 (br s, 2H), 3.09 (br s, 2H), 2.86 (br s, 2H). 實例74 此實例係經由在實例ID中，以實例31E取代4-(((lR)-3-(二甲 胺基）-1·((笨基硫基）曱基）丙基）-胺基）-3-硝基苯磺醯胺而製 成。1HNMR(400MHz，DMSO-d6) 5 12.06(brs，lH)，9.88(brs，lH)， 8.68 (d, 1H), 8.54 (d, 1H), 7.86 (dd, 1H), 7.76 (d, 2H), 7.72 (m, IH), 7.50 (m, 4H), 7.46 (m, 2H), 7.41 (d, 1H), 7.37 (m, 2H), 7.26 (m, 2H), 7.07 (t, 2H), 6.97 (t，1H), 6.92 (d，2H), 4.73 (五重峰，1H), 4·44 (dd, 1H)，4.31 (dd, 1H), 4.24 (br s, 2H), 4.17 (dd, 1H), 3.75 (m, 2H), 3.24 (br s, 4H), 2.88 (br s, 4H). 97313 -247- 1337601
實例75A 此實例係經由在實例2B中，以5_曱基嘧吩_2_二羥基硼烷 取代4-氣笨基二羥基硼烷而製成。
實例75B 此實例係經由在實例2C中，以實例75A取代實例2B而製 成。
實例75C
此實例係經由在實例2D中，以實例75B取代實例2C而製 成。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 6 12.07 (br s，1H)，10.00 (br s，1H)， 9.58 (br s, 1H), 8.55 (d, 1H), 8.29 (d, 1H), 7.85 (dd, 1H), 7.79 (d, 2H), 7.70 (br s, 1H), 7.47 (m, 3H), 7.23 (d, 2H), 7.18 (m, 2H), 7.14 (m, 2H), 7.03 (d, 1H), 6.97 (d, 2H), 6.86 (m, 1H), 4.40 (br s, 2H), 4.19 (m, 1H), 3.39 (d, 3H), 3.13 (m, 3H), 2.99 (br s, 2H), 2.75 (s, 6H), 2.48 (s, 3H), 2.15 (dd, 2H).
實例76A 此實例係經由在實例67B中，以實例31C取代實例67A而
製成。
實例76B 此實例係經由在實例66B中，以實例76A取代實例66A而 製成。
實例76C 此實例係經由在實例21D中，以實例76B取代實例21C而 製成。
實例76D 此實例係經由在實例2D中，以實例76C取代4-(((lR)-3-(二曱 97313 -248 - 1337601 胺基）-1-((苯基硫基）甲基）丙基）胺基）-3·硝基苯磺醯胺而製 成。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6) 5 12.09 (br s，1Η)，9.87 (br s，1Η)，8.50 (d, 1H), 8.48 (d, 1H), 7.82 (d, 2H), 7.77 (dd, 1H), 7.75 (m, 1H), 7.71 (dd, 2H), 7.53 (m, 4H), 7.39 (m, 2H), 7.34 (m, 1H), 7.25 (m, 3H), 7.12 (d, 1H), 6.96 (d，2H)，4.88 (六重峰，1H)，4.80 (五重峰，1H)，4.46 (dd, 1H), 4.28 (br s， 2H), 4.23 (dd, 1H), 4.09 (dd, 1H), 3.86 (dd, 1H), 3.14 (br s, 2H), 2.96 (br s, 4H).
實例77 此實例係經由在實例ID中，以實例76C取代4-(((lR)-3-(二甲 胺基）-1-((笨基硫基）曱基）丙基）胺基）-3-硝基苯磺醯胺而製 成。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6) <5 12.11 (br s，1H)，9.90 (br s，1H)，
8.50 (d, 1H), 8.48 (d, 1H), 7.82 (d, 2H), 7.77 (dd, 1H), 7.75 (m, 1H), 7.71 (dd, 2H), 7.52 (m, 2H), 7.48 (t, 2H), 7.42 (t, 1H), 7.36 (m, 2H), 7.23 (m, 3H), 7.12 (d，1H)，6.96 (d, 2H)，4.88 (六重峰，1H)，4.80 (五重峰，1H)，4.46 (dd, 1H), 4.30 (br s, 2H), 4.22 (dd, 1H), 4.09 (dd, 1H), 3.86 (dd, 1H), 3.17 (br s, 2H), 2.89 (br s, 4H). 實例78 此實例係經由在實例49B中，以實例832175D取代實例49A 而製成。1^1丽反（500]^1^，〇]^3〇-(16)5 11.96(1^3，111)，10.46(加3, 1H), 8.60 (d, 1H), 8.49 (d, 1H), 7.95 (dd, 1H), 7.76 (d, 2H), 7.69 (m, 1H), 7.51 (m, 4H), 7.40 (t, 4H), 7.32 (m, 1H), 7.24 (m, 4H), 6.92 (d, 2H), 4.69 (br s, 1H), 4.25 (br s, 2H), 3.97 (br s, 2H), 3.68 (m, 2H), 3.29 (br s, 4H), 2.91 (s, 3H), 2.75 (br s, 2H). 97313 • 249- 1337601 實例79 此實例係經由在實例2D中，以實例837538C與按WO 02/24636 中所述製成之4-(((lR)-3-(4-嗎福啉基）-1-((笨基硫基）甲基）丙基） 胺基)-3-確基苯磺醯胺，個別取代實例2C與4-(((lR>3-(二甲胺 基）-1-((笨基硫基）甲基）丙基）胺基）-3-硝基苯磺醯胺而製成。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) <5 8.50 (d, 1H), 8.36 (d, 1H), 7.79 (dd, 1H),
7.72 (d, 2H), 7.36 (d, 2H), 7.28 (d, 2H), 7.21 (t, 2H), 7.15 (d, 1H), 7.12 (d, 2H), 7.03 (d, 1H), 6.84 (d, 2H), 4.13 (m, 1H), 3.52 (m, 4H), 3.38 (m, 4H), 3.21 (br s, 4H), 2.82 (br s, 2H), 2.45 (m, 4H), 2.32 (br s, 4H), 2.20 (br s, 2H), 2.17 (br s, 2H), 2.00 (m, 1H), 1.86 (m, 1H), 1.67 (m, 4H).
實例81A 此實例係經由在實例2B中，以4-溴笨基二羥基硼烷取代 4-氣苯基二羥基硼烷而製成。
實例81B 此實例係經由在實例2C中，以實例81A取代實例2B而製
成。
實例81C 此實例係經由在實例2D中，以實例81B取代實例2C而製 成。1HNMR(500MHz，DMSO-d6) 5 12.06 (brs，lH)，9.79 (brs，lH), 9.47 (br s, 1H), 8.54 (d, 1H), 8.28 (d, 1H), 7.86 (dd, 1H), 7.77 (d, 2H), 7.69 (br s, 1H), 7.64 (d, 2H), 7.50 (m, 2H), 7.35 (m, 3H), 7.23 (m, 2H), 7.14 (m, 4H), 6.93 (d, 2H), 4.29 (br s, 2H), 4.19 (m, 1H), 3.77 (br s, 2H), 3.14 (m, 3H), 2.74 (s, 6H), 2.14 (dd, 2H). 97313 -250· 1337601
實例82A 將按 J. Org, Chem. (1984)，49 (9), 1594-1603)中所述製成之 4，-氣-聯苯基曱腈（0.35克）在乙醚（25毫升）中，於-75。(：下，以乙 謎（h2毫升）中之異丙醇鈦（0.53毫升）與3M溴化乙基鎂處 理’攪拌10分鐘，於25eC下攪拌1小時，以BF3 ·乙醚化物（0.41 毫升）處理，攪拌1小時，以1M HC1 (5毫升），然後以10%NaOH (15毫升）處理，並以乙醚萃取。使萃液脫水乾燥（MgSQj， 過濾’及濃縮。使濃縮液於矽膠上，以10%-50%醋酸乙酯/ 己院急驟式層析。 實例82Β 將按 J. Med. Chem. (1977)，21 (1)，16-26 中所述製成之 4-(雙（2-甲 烷磺醯氡基乙基）-胺基）苯曱酸乙酯（80.6毫克）、實例82A (58.5 毫克）及碳酸鉀（69 J毫克）在乙腈（5毫升）中之混合物，在微 波反應器中，於160eC下攪拌30分鐘，以醋酸乙酯（10毫升） 處理，過濾，及濃縮。使濃縮液於矽膠上，以10-30%醋酸 乙酯/己烷急驟式層析。
實例82C 此實例係經由在實例2C中，以實例82B取代實例2B而製 成。
實例82D 此實例係經由在實例2D中，以實例82C取代實例2C而製 成。111丽11(40〇]^112,〇]^0-(16)(5 12.02〇^，111)，9.49(1^，111)， 8.54 (d, 1H), 8.28 (d, 1H), 7.86 (dd, 1H), 7.73 (d, 2H), 7.47 (m, 5H), 7.38 (m, 2H), 7.23 (d, 2H), 7.14 (m, 5H), 6.89 (d, 2H), 4.18 (m, 2H), 3.39 (d, 2H), 97313 -251 - 1337601 3.20 (m, 6H), 2.75 (s, 3H), 2.74 (s, 3H), 2.44 (br s, 4H), 2.13 (dd, 2H), 1.01 (br s, 2H), 0.82 (br s, 2H).
實例83A
將THF中之2M二甲胺（27毫升）、（R)-2-苄氧羰基胺基-3·笨 基硫基丙酸(5.8 克）、HoBT (2.67 克）及 EDAC · HC1 (5.2 克）在 THF (50毫升）中之混合物，於25°C下攪拌18小時，以水處理，並 以二氣甲烷萃取。使萃液脫水乾燥（MgS04)，過濾，及濃縮。 使濃縮液於矽膠上，以15-50%醋酸乙酯/己烷急驟式層析。
實例83B 此實例係經由在實例18C中，以實例83A取代實例18B而 製成。
實例83C 此實例係經由在實例18F中，以實例83B取代實例18E而製 成。
實例83D
此實例係經由在實例21D中，以實例83C取代實例21C而 製成。
實例83E 此實例係經由在實例2D中，以實例837538C與實例83D， 個別取代實例2C與4-(((lR)-3-(二甲胺基）-1-((苯基硫基）曱基） 丙基）胺基）-3-硝基笨磺醯胺而製成。1HNMR (500MHz， DMSO-d6) 5 12.11(brs，lH)，9.46(brs，lH),9.36(brs，lH)，8.52(d，lH)， 8.28 (d, 1H), 7.88 (dd, 1H), 7.79 (d, 2H), 7.41 (d, 2H)S 7.35 (d, 2H), 7.17 (m, 4H), 7.09 (m, 2H), 6.96 (d, 2H), 4.67 (m, 1H), 3.89 (br s, 2H), 3.75 (m, 4H), -252- 97313 1337601 3.43 (m, 2H), 3.36 (m, 4H), 3.16 (br s, 2H), 2.82 (s, 3H), 2.75 (s, 3H), 2.26 (br s, 2H), 2.21 (br s, 2H), 1.71 (br s, 4H). 實例84 此實例係經由在實例2D中，以實例83D取代4-(((lR)-3-(二 甲胺基）-1-((笨基硫基）甲基）丙基）胺基）-3-瑞基苯磺醯胺而製 成。1HNMR(500MHz，DMSO-d6) 5 12.12(brs，lH)，9.94(brs，1H)，
9.42 (br s, 1H), 8.51 (d, 1H), 8.28 (d, 1H), 7.87 (dd, 1H), 7.78 (d, 2H), 7.73 (br s, 1H), 7.52 (d, 4H), 7.39 (d, 2H), 7.34 (m, 2H), 7.17 (m, 2H), 7.09 (m, 3H), 6.93 (d, 2H), 4.66 (m, 1H), 4.29 (br s, 2H), 3.85 (br s, 2H), 3.75 (t, 2H), 3.43 (d, 2H), 3.36 (m, 2H), 3.12 (br s, 4H), 2.87 (br s, 3H), 2.82 (s, 3H).
實例85A 此實例係經由在實例83A中，以二乙胺取代二曱胺而製 成。
實例85B 此實例係經由在實例18C中，以實例85A取代實例18B而
製成。
實例85C 此實例係經由在實例18F中，以實例85B取代實例18E而製 成。
實例85D 此實例係經由在實例21D中，以實例85C取代實例21C而 製成。
實例85E 此實例係經由在實例2D中，以實例85D取代4-(((lR)-3-(二 97313 • 253 - 1337601 甲胺基）-1-((苯基硫基）甲基）丙基）胺基）-3->ε肖基苯磺醯胺而製 成》iHNMRGOOME^DMSOO 5 12.15(brs，lH)，9.99(brs，lH)， 9.02 (br s, 1H), 8.51 (d, 1H), 8.33 (d, 1H), 7.87 (dd, 1H), 7.77 (d, 2H), 7.74 (br s, 1H), 7.52 (d, 4H), 7.39 (d, 2H), 7.33 (m, 2H), 7.18 (m, 2H), 7.10 (m, 3H), 6.93 (d, 2H), 4.60 (m, 1H), 4.26 (br s, 2H), 3.85 (br s, 2H), 3.43 (m, 2H), 3.36 (dd, 2H), 3.15 (m, 6H), 2.92 (br s, 4H), 1.19 (m, 6H).
實例86A φ 此實例係經由在實例83A中，以嗎福啉取代二甲胺而製 成。
實例86B 此實例係經由在實例18C中，以實例86A取代實例18B而 製成。
實例86C 此實例係經由在實例18F中，以實例86B取代實例18E而製 成。
# 實例86D 此實例係經由在實例21D中，以實例86C取代實例21C而 製成。
實例86E 此實例係經由在實例2D中，以實例86D取代4-(((lR)-3-(二 甲胺基)-1-((笨基硫基）曱基）丙基）胺基）-3-硝基笨磺醯胺而製 成。1HNMR(400MHz,DMSO-d6) 5 12.13 (brs，lH)，9.95 (brs，lH)， 8.51 (d, 1H), 8.33 (d, 1H), 7.86 (dd, 1H), 7.78 (d, 2H), 7.74 (br s, 1H), 7.52 (d, 4H), 7.39 (d, 2H), 7.34 (m, 1H), 7.25 (d, 1H), 7.19 (m, 2H), 7.09 (m, 3H), 97313 -254- 1337601 6.93 (d, 2H), 4.59 (br s, 1H), 4.29 (br s, 2H), 3.39 (m, 4H), 3.12 (br s, 6H), 2.90 (brs, 3H). 實例87
此實例係經由在實例2D中，以實例837538C與實例85D， 個別取代實例2C與4-(((lR)-3-(二曱胺基）小((笨基硫基）甲基） 丙基）胺基）-3-硝基苯磺醯胺而製成。1HNMR(400MHz， DMSO-d6) δ 12.16(brs, 1Η), 9.67 (brs,lH), 9.06 (brs,lH), 8.52 (d,lH), 8.33 (d, 1H), 7.87 (dd, 1H), 7.79 (d, 2H), 7.41 (d, 2H), 7.33 (d, 1H), 7.17 (m, 4H), 7.10 (m, 3H), 6.96 (d, 2H), 4.61 (m, 1H), 3.88 (br s, 2H), 3.76 (m, 4H), 3.59 (br s, 2H), 3.42 (m, 2H), 3.15 (m, 4H), 2.80 (br s, 2H), 2.27 (br s, 2H), 2.22 (br s, 2H), 1.71 (br s, 4H), 1.19 (dd, 6H). 實例88
此實例係經由在實例2D中，以實例837538C與實例86D， 個別取代實例2C與4-(((lR)-3-(二甲胺基）-1-((笨基硫基）甲基） 丙基）胺基）-3-硝基苯磺醯胺而製成。1H NMR (400 MHz， DMSO-d6) δ 12.11(brs,lH),9.97(brs,lH),9.55(brs,lH),8.51(d)lH), 8.38 (d, 1H), 7.86 (dd, 1H), 7.79 (d, 2H), 7.41 (d, 2H), 7.25 (d, 1H), 7.17 (m, 5H), 7.09 (m, 2H), 6.96 (d, 2H), 4.58 (m, 1H), 3.90 (br s, 2H), 3.39 (m, 4H), 3.17 (br s, 4H), 2.80 (br s, 2H), 2.26 (br s, 2H), 2.22 (br s, 2H), 1.71 (br s, 4H). 實例89 將實例833566(44.9毫克）與2.47毫莫耳/克MP七H3CN (0.81 克）在1: 1二氣曱烷/曱醇(4毫升）中之混合物，於25°C下， 以DIEA與醋酸處理至pH 5-6，振盪18小時，過濾，及濃縮。 使濃縮液於C-18上*以30-100%乙腈/水/0.1%TFA層析。 97313 -255 · 1337601 1HNMR(500MHz,DMSO-d6) <5 12.13 (br s, 1H), 9.76 (br s, 1H), 9.18 (br s, 1H), 8.54 (d, 1H), 8.32 (d, 1H), 7.87 (dd, 1H), 7.78 (d, 2H), 7.71 (br s, 1H), 7.53 (m, 4H), 7.41 (d, 2H), 734 (m, 1H), 7.23 (m, 3H), 7.14 (m, 3H), 6.93 (d, 2H), 4.33 (br s, 2H), 4.22 (m, 1H), 3.85 (br s, 2H), 3.12 (m, 4H), 2.82 (s5 3H), 2.19 (m, 2H), 0.81 (m, 4H).
實例90A 將鎂鏃屑（0.144克）與一粒蛾晶體之混合物，於25。〇下，以 乙醚（10毫升）中之2-苯基溴化芊（1.48克）處理，攪拌3小時， 冷卻至(TC，以乙醚（5毫升 > 與THF(5毫升）中按j,Het.Chem. 鲁 1%9, 6, 941中所述製成之4-(4-酮基-六氫吡啶_ι·基）苯甲酸乙 酯（1.48克）處理，於25t下攪拌18小時，並以醋酸乙酯與 NH4 C1水溶液處理。將萃液以醋酸乙g旨萃取，並使合併之萃 液脫水乾燥（Na〗S〇4) ’過渡’及濃縮。使漠縮液於碎膠上， 以25%醋酸乙酯/己烷急驟式層析。 實例90Β 將實例90Α(0.27克）在THF(10毫升）中，於25。(：下，以60% 油性NaH(0.24克）處理，於5(TC下攪拌2小時，以HMpA(2毫 升）與碘化甲烷（2毫升）處理，於回流下加熱18小時，冷卻 至0C，並以醋酸乙酯與NaHS〇4水溶液處理。將萃液以醋酸 乙酯萃取’並使合併之萃液脫水乾燥，過濾，及濃 °使濃、tfg液於石夕膠上，以10%醋酸乙§旨/己貌急驟式層析。
實例90C 將實例90Β(0·09克）與lMLiOH(l毫升）在二氧陸園（5毫升） 中之混合物，於6〇°C下攪拌18小時，並濃縮。將水中之濃 97313 • 256- 1337601 縮液以2M HC1處理，並過濾。
實例90D 此實例係經由在實例2D中，以實例90C取代實例2C而製 成。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)0 11.95 (brs，lH)，9.38(s，1H)，8.54 (d, 1H), 8.28 (d, 1H), 7.86 (dd, 1H), 7.70 (d, 2H), 7.30 (m, 10H), 7.15 (m, 4H), 6.82 (d, 2H), 4.19 (m, 1H), 3.45 (m, 4H), 3.13 (m, 2H), 3.04 (s, 3H), 2.88 (m, 4H), 2.74 (d, 6H), 2.14 (q, 2H), 1.47 (m, 2H), 1.18 (m, 2H).
% 實例91A 將鎂鏃屑（0.432克）與一粒碘化物晶體之混合物，於25°C 下’以乙醚（30毫升）中之2-溴基溴化笮（4.5克）處理，攪拌3 小時，冷卻至0°C ’以乙醚（20毫升）與THF (10毫升）中按 J. Het. Chem. 1969, 6, 941中所述製成之4-(4-酮基-六氫吡啶-1-基） 苯甲酸乙酯（3.7克）處理，在25。(：下攪拌18小時，並以醋酸 乙酯與NH4C1水溶液處理。將萃液以醋酸乙酯萃取，並使合 併之萃液脫水乾燥（Na2S04)，過濾，及濃縮。使濃縮液於矽 _ 膠上’以50%醋酸乙酯/己烷急驟式層析。
實例91B 將實例91A(1.6克）在THF(20毫升）中，於25°C下，以60%油 性NaH(0.288克）處理，在5〇°C下攪拌2小時，以HMPA(3毫升） 與碘化曱烷（3毫升）處理，於回流下攪拌丨8小時，冷卻至〇 °C ·，並以醋酸乙酯與]sfaHS04水溶液處理。將萃液以醋酸乙 酯萃取，並使合併之萃液脫水乾燥（Na2S〇4)，過濾，及濃縮。 使濃縮液於矽膠上’以1〇_15%醋酸乙酯/己烷急驟式層析。 97313 •257· 1337601
實例91C 將實例91B (0.6克）與lMLiOH(5毫升）在二氧陸園（5毫升） 中之混合物，於60°C下攪拌18小時，並濃縮。將水中之濃 縮液以2M HC1處理，並過濾。
實例91D 此實例係經由在實例2D中，以實例91C取代實例2C而製 成。
實例91E 將實例91D (0.08克）、3-吡啶二羥基硼烷（〇,〇4克）、 Pd(dppf)2Cl2(0.01 克）及 Cs2CO3(0,l 克）在 DMF (1 毫升）中之混合 物，於80°C下攪拌2天，並以醋酸乙酯及鹽水處理》以醋酸 乙酯萃取萃液，並將萃液合併，及脫水乾燥（Na2S04)，過濾， 並濃縮。使濃縮液於Waters對稱性C8管柱上藉高壓液相層析 法純化（25毫米xlOO毫米，7微米粒子大小），使用10-100%乙 腈/0.1% TFA水溶液，歷經8分鐘，在40毫升/分鐘之流率下。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.44 (s, 1Η), 8.64 (d, 2H), 8.54 (d, 1H), 8.28 (d，1H)，7.97 (dd, 1H)，7.86 (dd，1H)，7.70 (d，2H)，7.62 (m，1H)，7.37 (m, 3H), 7.23 (m, 3H), 7.13 (m, 4H), 6.83 (d, 2H), 4.19 (m, 1H), 3.45 (m, 2H), 3.39 (d, 2H), 3.13 (m, 2H)S 2.99 (s, 3H), 2.88 (m, 4H), 2.74 (d, 6H), 2.14 (q, 2H), 1.49 (d, 2H), 1.20 (dt, 2H). •A. /^.» 貝們y‘ 此實例係經由在實例91中，以4-吡啶二羥基硼烷取代4-吡啶二羥基硼烷而製成。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) <5 9.47 (br s, 1H), 8.75 (d, 2H)5 8.53 (d, 1H), 8.28 (d, 1H), 7.86 (dd, 1H), 7.70 (d, 2H), 97313 -258 - 1337601 7.66 (d, 2H), 7.39 (m, 3H), 7.23 (d, 2H), 7.13 (m, 4H), 6.83 (d, 2H), 4.18 (m, 1H), 3.46 (m, 2H), 3.39 (d, 2H), 3.13 (m, 2H), 2.99 (s, 3H), 2.86 (m, 4H), 2.74 (d, 6H), 2.14 (q, 2H), 1.49 (d, 2H), 1.20 (dt, 2H). 實例93 此實例係經由在實例91中，以嘧吩-2-二羥基硼烷取代4-吡啶二羥基硼烷而製成。1H NMR (400 MHz，DMSO-d6) <5 8,44 (d， 1H), 8.26 (d, 1H), 7.79 (dd, 1H), 7.67 (d, 2H), 7.57 (dd, 1H), 7.3 (m, 8H),
7.17 (d, 1H), 7.10 (m, 2H), 6.87 (dlH), 6.71 (d, 2H), 4.05 (m, 1H), 3.30 (m, 4H), 3.12 (s, 3H), 3.03 (s, 2H), 2.74 (m, 4H), 2.43 (s, 6H), 2.00 (m, 2H), 1.55 (d, 2H), 1.30 (dt, 2H). 實例94
此實例係經由在實例91中，以嘧吩-3-二羥基硼烷取代4-吡啶二羥基硼烷而製成。1HNMR (400MHz，DMSO-A) 5 8.44(d， 1H), 8.26 (d, 1H), 7.79 (dd, 1H), 7.67 (d, 2H), 7.59 (m, 1H), 7.44 (m, 1H), 7.28 (m, 7H), 7.16 (m, 2H), 6.87 (dlH), 6.71 (d, 2H), 4.05 (m, 1H), 3.30 (m, 4H), 3.07 (s, 3H), 2.94 (s, 2H), 2.74 (m, 4H), 2.45 (s, 6H), 2.00 (m, 2H), 1.49 (d, 2H), 1.25 (dt, 2H).
實例95A 將N-曱基-2,2,2-三氟乙醯胺（6.35克）在乙醚（25毫升）中，於 -15°C下，以乙醚（25毫升）中之氫化鋰鋁（3.8克）處理1小時， 攪拌2小時，在25°C下攪拌16小時，冷卻至0°C *以水處理； 並於34-36°C下蒸餾。將餾出物以HC1處理，並過濾。
實例95B 此實例係經由在實例28中，以實例95A取代異丙胺而製 97313 •259- 1337601 成。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 8.67 (d，1H)，8.52 (d，1H)，7,83 (dd， 1H), 7.74 (d, 2H), 7.52 (d, 1H), 7.47 (m, 4H), 7.38 (m, 2H), 7.24 (m, 2H), 7.14 (m, 4H), 6.82 (d, 2H), 4.46 (m, 1H), 4.12 (q, 2H), 3.35 (m, 10H), 3.04 (s, 3H), 2.42 (m, 4H).
實例96A 此實例係經由在實例28中，以2,2,2-三氟乙胺取代異丙胺 而製成。 φ 實例96 將硼烷•硫化二甲烷(0.37毫升）以THF (2毫升）中之實例96A (110毫克），於25°C下處理5小時，以甲醇處理，並濃縮。使 濃縮液藉HPLC，以0-70%乙腈/水/〇.i〇/0TFA純化。iHNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.53 (d, 1Η), 8.30 (d, 1H), 7.84 (dd, 1H), 7.76 (d, 2H), 7.52 (m, 3H), 7.35 (m, 4H), 7.15 (m, 6H), 6.92 (d, 2H), 4.46 (m, 1H), 3.75 (m, 2H), 3.5 (m, 12H), 2.42 (m, 4H).
實例97A • 此實例係經由在實例100B中’以曱基三氟乙醯胺取代實 例100A而製成。
實例97B 此實例係經由在實例28中，以實例97A與實例3〇A取代異 丙胺與實例27E而製成。
實例97C 此實例係經由在實例96中，以實例97c取代實例96a而製 成0 97313 -260· 1337601
實例97D 此實例係經由在實例2D中，以實例97C取代4-(((lR)-3-(二曱 胺基）-1-((苯基硫基）甲基）丙基）胺基）-3-硝基苯磺醯胺而製 成。1 H NMR (400 MHz，DMSO-d6) 5 8.72 (d，1H)，8.59 (d，1H)，7.99 (dd， 1H), 7.95 (d, 2H), 7.71 (m, 3H), 7.55 (m, 3H), 7.41 (d, 2H), 7.29 (m, 5H), 7.11 (d, 2H), 4.46 (br s, 1H), 4.33 (m, 1H), 3.75 (m, 12H), 3.31 (q, 2H), 2.78 (m, 2H), 2.68 (s, 3H), 2.09 (m, 2H).
實例98
此實例係經由在實例2D中，以實例32D與按WO 02/24636 中所述製成之4-(((lR)-3-(4-嗎福啉基）-1-((苯基硫基）甲基）丙基） 胺基)-3-硝基苯磺醯胺，個別取代實例2C與4-(((lR)-3-(二甲胺 基）-1-((苯基硫基）甲基）丙基）胺基）-3-喊基笨確酿胺而製成。 ^NMRC^OMHz.DMSO-de) <5 9.71 (s, 1H), 8.54 (d, 1H), 8.29 (d, 1H), 7.87 (dd, 1H), 7.69 (d, 2H), 7.46 (d, 2H), 7.30 (m, 7H), 7.14 (m, 4H), 6.82 (d, 2H), 4.18 (m, 1H), 3.95 (m, 2H), 3.67 (m, 4H), 3.39 (m, 4H), 3.19 (m, 2H), 3.03 (s, 3H), 3.00 (m, 2H), 2.85 (m, 4H), 2.17 (m, 2H), 1.47 (d, 2H), 1.17 (t, 2H). 實例99 此實例係經由在實例2D中，以實例32D與按WO 02/24636 中所述製成之3-硝基-4-((2-(苯基硫基）乙基）胺基）苯磺醯胺， 個別取代實例2C與4-(((lR)-3-(二曱胺基）-1-((苯基硫基）甲基） 丙基）-胺基）-3-硝基苯磺醯胺而製成。^NMR^OOMHz， DMSO-d6) 6 8.74 (t, 1H), 8.53 (d, 1H), 7.90 (dd, 1H), 7.68 (d, 2H), 7.46 (d, 2H), 7.46 (m, 3H), 7.28 (m, 6H), 7.16 (m, 3H), 6.81 (d, 2H), 3.66 (q, 2H) 97313 -261 · 1337601 3.41 (m, 2H), 3.03 (s, 3H), 2.48 (m, 4H), 1.47 (m, 2H), 1.18 (dt, 2H).
實例100A 將三氟醋酸肝（15克）在乙鰱（80毫升）中，於下，以乙 胺處理40分鐘，並在真空及68°C下蒸餾。
實例100B 將實例100A(7.8克）在乙醚（25毫升）中，於_i5°C下，以乙 醚(25毫升）中之氫化鋰鋁（4.17克）處理1小時，搜拌2小時， φ 然後在25°C下16小時，冷卻至〇°C，以水（1〇毫升）、15% NaOH (10毫升）及水（30毫升）處理’攪拌30分鐘，及過濾。將濾液 以水及鹽水洗滌’脫水乾燥（Na2 S04)，及過濾。以HC1處理 濾液，並過濾。
實例100C 此實例係經由在實例28中，以實例100B與實例30A取代異 丙胺與實例27E而製成。
實例100D # 此實例係經由在實例％中，以實例I00C取代實例96A而製 成。
實例100E 此實例係經由在實例2D中，以實例100D取代4-(((lR)-3-(二 甲胺基）小((苯基硫基）曱基）丙基）胺基）-3-硝基苯磺醯胺而製 成《 WNMR(400MHz，DMSO-d0) 5 (d, 1H), 7.80 (dd, 1H), 7.74 (d, 2H), 7.46 (m, 5H), 7.37 (m, 2H), 7.24 (d, 2H), 7.12 (m, 3H), 7.02 (d, 1H), 6.89 (d, 2H), 4.12 (m, 1H), 3.42 (s, 2H), 3.35 (m, 6H), 3.13 (q, 2H), 2.63 (t, 2H), 2.56 (q, 2H), 2.40 (s, 4H), 1.90 (m, 2H), 0.88 97313 -262- 1337601 (t, 3H). 實例101 此實例係經由在實例35B中，以2-氟基乙胺取代異丙胺而 製成。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 8.80 (s，2H)，8.53 (d，1H)，8.26 (d, IH), 7.86 (dd, 1H), 7.75 (m, 3H), 7.52 (m, 4H), 7.38 (d, 2H), 7.33 (m, 1H), 7.15 (m, 5H), 6.92 (d, 2H), 4.71 (t, 1H), 4.61 (t, 1H), 4.30 (m, 2H), 4.21 (m, 1H), 3.38 (d, 2H), 3.25 (m, 12H), 2.11 (m, 2H).
實例102 此實例係經由在實例35B中，以2,2-二氟乙胺取代異丙胺 而製成》WNMRGOOMHaDMSO·^) (5 9.15(s，2H)，8.53(d，lH)， 8.26 (d, 1H), 7.86 (dd, 1H), 7.77 (d, 2H), 7.74 (m, 1H), 7.52 (m, 4H), 7.38 (d, 2H), 7.33 (m, 1H), 7.15 (m, 5H), 6.92 (d, 2H), 6.36 (tt, 1H), 4.23 (m, 1H), 4.00 (m, 4H), 3.49 (t, 2H), 4.39 (d, 2H), 3.10 (m, 4H), 2.90 (m, 2H), 2.54 (s, 2H), 2.13 (m, 2H).
實例103 A
將實例2(250毫克）與10% Pd/碳（100毫克）在甲醇（5毫升） 與醋酸乙酯（5毫升）中之混合物，於25。(：及H2(氣瓶）下授拌 18小時，經過矽藻土（Celite®)過濾，並濃縮。
實例103B 將實例103A (0.06克）在80%甲酸（3毫升）中之混合物，於100 C下授拌3小時’益濃缩=使濃縮液於waters對稱性C8管柱 上藉高壓液相層析法純化（25毫米X 100毫米，7微米粒子大 小）’使用10-100%乙腈/〇.1〇/〇TFA水溶液，歷經8分鐘，在4〇 毫升 / 分鐘之流率下。iHNMR(400MHz，DMSO-d6) 5 12.01 (s, 97313 •263 · 1337601 1H), 9.64 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.83 (d, 1H), 7.75 (m, 4H), 7.52 (m, 4H), 7.40 (d, 2H), 7.33 (m, 1H), 7.14 (m, 3H), 7.07 (m, 1H), 6.92 (d, 2H), 4.76 (m, 1H), 3.85 (m, 6H), 3.66 (d, 2H), 3.15 (m, 4H), 2.71 (s, 6H), 2.45 (m, 2H). 實例104 將實例103A (0·06克）與12M HC1 (0.56毫升）在醋酸（2毫升） 中之混合物，於0°C下’以水（0.38毫升）中之NaN02 (7.2毫克） 參 處理，攪拌2小時’並濃縮。使濃縮液於Waters對稱性Q管 柱上藉高壓液相層析法純化（25毫米X 100毫米，7微米粒子 大小），使用10-100%乙腈/0.1% TFA水溶液，歷經8分鐘，在 40 毫升 / 分鐘之流率下。1 H NMR (400 MHz，DMSO-d6) <5 9.50 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.06 (d, 1H), 7.99 (d, 1H), 7.77 (d, 2H), 7.74 (m, 1H), 7.52 (m, 4H), 7.40 (d, 2H), 7.33 (m, 1H), 7.04 (m, 5H), 6.92 (d, 2H), 5.24 (m, 1H), 3.74 (m, 2H), 3.45 (m, 6H), 3.15 (m, 4H), 2.71 (s, 6H).
實例105A 0 將氣化3-氰基-4-氟基苯磺醯（5克）在二氣曱烷（lio毫升） 中，於-78°C下，以甲醇中之7ΜΝΗ3(8·1毫升）處理，在_2〇。〇 下攪拌，並以1Μ HC1酸化。分離水層，並以二氣曱烷萃取。 使萃液脫水乾燥（MgS04) ’過濾’及濃縮。使濃縮液自己烷 /醋酸乙酯再結晶。
實例105 B 此實例係經由在實例18F中，以實例18E取代實例18C而製 成0 97313 -264· 1337601 實例105B’ 將實例105A (0.5克）、實例105B (0.5克）及DIEA (0.8毫升）在 THF (6毫升）中之混合物，於8〇°C下攪拌16小時，及濃縮。 使濃縮液於矽膠上，以5%甲醇/二氣甲烷急驟式層析。
實例105C
將實例105B (0.05克）與KOH (0.031克）在第三-丁醇（2毫升） 中之混合物，於回流下攪拌6小時，並濃縮。使濃縮液於矽 膠上，以5-10%曱醇/二氣甲烷急驟式層析。
實例105D 此實例係經由在實例2D中，以實例105C取代4-(((lR)-3-(二 甲胺基）-1-((苯基硫基）曱基）丙基）胺基）-3-硝基苯磺醯胺而製 成。1HNMR(400 MHz，DMSO-d6) 5 11.82 (s，lH)，9.63 (s，lH)，8.82(d，
1H), 8.15 (s, 1H), 7.76 (d, 2H), 7.70 (d, 1H), 7.52 (d, 4H), 7.39 (d, 2H), 7.33 (m, 2H), 7.27 (m, 2H), 7.19 (m, 1H), 6.92 (d, 2H), 6.69 (s, 1H), 4.14 (m, 1H), 3.86 (m, 2H), 3.45 (m, 6H), 3.15 (m, 4H), 2.74 (s, 6H), 2.10 (m, 1H), 1.96 (m, 1H).
實例106B 將實例1A (1.5克）、氣化2-溴基苯甲醯（1.5克）及DIEA (2毫 升）在THF (20毫升）中之混合物，於25°C下攪拌16小時，過 濾，及濃縮。
實例106C 實例106B (0.3克）、4-(N，N-二甲胺基）笨基二羥基硼烷(〇 146 克）、PdCl2 (PPh3 )4 (0.03 克）及 2M Na2 C03 (0.4 毫升）在 7: 3: 2 DME/ 水/乙醇（3毫升）中’於150°C下，在10毫升微波反應管件中， 97313 -265 - 於微波反應is中搜摔20分鐘’經過石夕薄土過遽（Celite®)，及 濃縮。使濃縮液於矽膠上，以5-50%醋酸乙酯/己烷急驟式 層析。
實例106D 此實例係經由在實例2C中，以實例106C取代實例2B而製 成。
實例106E 此實例係經由以在實例2D中，實例106D取代實例2C而製 成。丨11丽11(40014出，01^0-(16)(5 12.01(3，111)，9.29(3，111)，8.53((1， 1H), 8.29 (d, 1H), 7.86 (dd, 1H), 7.30 (m, 11H), 6.80 (d, 2H), 6.73 (d, 2H), 4.18 (m, 1H), 3.50 (m, 4H), 3.39 (m, 4H), 3.04 (m, 6H), 2.78 (s, 6H), 2.74 (d, 6H)，2_14(m，2H).
實例107 A 此實例係經由在實例106C中，以4-(甲硫基）苯基二羥基硼 烷取代4-(N，N-二甲胺基）苯基二羥基硼烷而製成。
實例107B 此實例係經由在實例2C中，以實例107A取代實例2B而製 成。
實例107C 此實例係經由在實例2D中，以實例107B取代實例2C而製 成。1 HNMR(400 MHz, DMSO-d0) 5 12.01 (s，1H)，9.38 (s，1H)，8.53 (d， 1H), 8.29 (d, 1H), 7.86 (dd, 1H), 7.49 (m, 3H), 7.33 (M5H), 7.17 (m, 5H), 6.83 (d, 2H), 4.18 (m, 1H), 3.65 (m, 2H), 3.39 (m, 4H), 3.11 (m, 4H), 2.97 (m, 1H), 2.85 (m, 1H), 2.73 (d, 6H), 2.39 (s, 3H), 2.14 (m, 2H). 1337601
實例108 A 此實例係經由在實例106C中，以4-氣苯基二羥基硼烷取 代4-(N，N-二甲胺基）苯基二羥基硼烷而製成。
實例108B 此實例係經由在實例2C中，以實例108A取代實例2B而製 成。
實例108C
此實例係經由在實例2D中，以實例108B取代實例2C而製 成。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)5 12.01(s，lH)，9.38(s，lH)，8.53(d， 1H), 8.29 (d, 1H), 7.86 (dd, 1H), 7.74 (d, 2H), 7.49 (m, 8H), 7.17 (m, 5H), 6.83 (d, 2H), 4.18 (m, 1H), 3.65 (m, 2H), 3.39 (m, 4H), 3.11 (m, 4H)S 2.99 (m, 1H), 2.89 (m, 1H), 2.74 (d, 6H), 2.14 (m, 2H). 實例109
此實例係經由在實例2D中，以實例105B取代4-(((lR)-3-(二 曱胺基）-1-((苯基硫基）甲基）丙基）胺基）-3-確基苯磺醯胺而製 成。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) <5 11.70 (s，1H)，9.60 (s，1H)，7.68 (d， 1H), 7.52 (d, 2H), 7.27 (m, 43H), 7.14 (d, 2H), 7.08 (m, 1H), 7.00 (m, 5H), 6.91 (m, 1H), 6.67 (d, 2H), 6.37 (m, 2H), 3.96 (m, 1H), 3.70 (m, 2H), 3.80 (m, 4H), 3.02 (m, 4H), 2.89 (m, 4H), 2,58 (s, 6H), 1.84 (m, 2H).
實例110A 於80°C下，在密封管中，將THF中，於二甲胺（19毫升）内 之按Chem. Lett.，1984, 1389中所述製成之3,4-二羥基-丁酸甲酯 (510毫克），攪拌12小時，並濃縮。使濃縮液於矽膠上’以 0-20%甲醇/二氣甲烷急驟式層析。 97313 • 267· 1337601
實例110B
將實例110A(200毫克）、苯硫醇（153微升）及三丁基膦（372 微升）在THF (10毫升）中之混合物，於〇〇c下，以1Γ_(偶氣二 羰基）雙六氫吡啶（377毫克）處理，在25。(：下攪拌12小時，並 以醋酸乙酯與lMNaOH處理。將萃液以醋酸乙酯萃取，並使 萃液脫水乾燥（MgS〇4) ’過濾、，及濃縮。使濃縮液於石夕膠上， 以0%至80%醋酸乙酯/二氣甲烷急驟式層析β • 實例110C 將實例110Β(160毫克）在THF(2.3毫升）中，於25°C下，以硼 烧· THF (1毫升）處理，搜拌5小時，以飽和甲醇性hci (3毫 升）處理’在回流下加熱2小時，及濃縮《使濃縮液於矽膠 上，以0-10%NH3飽和之甲醇（飽和νη3)/二氣甲烷急驟式層 析。
實例110D 將實例110C (224毫克）在DMF (1毫升）中，於〇〇c下，以NaH (40毫克）處理，在25°C下攪拌1小時，冷卻至〇。〇，以15-冠狀 馨 -5醚（146微升）處理，攪拌15分鐘，以按WO 02/24636中所述 製成之4-氟基-3-硝基苯續醯胺（11〇毫克）處理，於25°C下擾拌 2小時’以飽和NH4C1 (200微升）處理，及濃縮。使濃縮液於 矽膠上’以50-100%醋酸乙酯/己烷急驟式層析，然後轉換成 0-10%NH3飽和之甲醇/二氣甲烷。
實例110E 此實例係經由在實例2D中，以實例U0D取代4-(((lR)-3-(二 甲胺基）-1-((苯基硫基）曱基）丙基）胺基)-3-硝基苯磺醒胺而製 97313 -268- 1337601 成》1H NMR (400 MHz，DMSO-d6) (5 9,70 (s，1H)，8.38 (d，1H)，8.09 (dd， 1H), 7.78 (m, 3H), 7.51 (m, 5H), 111 (m, 8H), 6.92 (d, 2H), 5.01 (m, 1H), 3.47 (m, 2H), 3.33 (m, 2H), 3.21 (m, 4H), 3.14 (m, 2H), 3.05 (s, 2H), 2.76 (s, 6H), 2.23 (m, 2H). 實例U1
此實例係經由在實例35B中，以4,4-二曱基-4,5-二氫·1Η-咪 唑取代異丙胺而製成。iHNMR(400MHz，DMSO-d6) 5 10.29(s， 1H), 8.54 (d, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.86 (dd, 1H), 7.76 (d, 2H), 7.65 (m, 2H), 7.46 (m, 5H), 7.30 (m, 1H), 7.22 (d, 2H), 7.12 (m, 4H), 6.92 (d, 2H), 4.14 (m, 1H), 3.54 (m, 4H), 3.40 (m, 10H), 2.18 (m, 2H), 1.32 (s, 6H), 0.87 (m, 2H). 實例112 此實例係經由在實例35B中，以1,4,5,6-四氫-痛咬取代異丙 胺而製成。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) <5 12.09 (s，1H)，9,62 (d， 1H), 8.53 (d, 1H), 8.27 (d, 1H), 8.02 (d, 1H), 7.85 (dd, 1H), 7.76 (d, 2H),
7.51 (m, 3H), 7.40 (m, 1H), 7.14 (m, 7H), 6.93 (d, 2H), 4.14 (m, 1H), 3.40 (m, 14H), 3.19 (m, 2H), 2.12 (m, 2H), 1.88 (m, 2H). 實例113 此實例係經由在實例35B中，以2-甲基-4,5-二氬-1H-咪唑取 代異丙胺而製成。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)5 10.06(s，lH)， 8.56 (d, 1H), 8.32 (d, 1H), 7.90 (dd, 1H), 7.81 (d, 2K), 7.55 (m, 4H), 7.43 (d, 2H), 7.37 (m, 1H), 7.26 (m, 3H), 7.14 (m, 3H), 6.97 (d, 2H), 4.28 (m, 2H), 3.85 (m, 14H), 3.42 (m, 2H), 2.14 (m, 2H), 2.08 (s, 3H), 1.27 (m, 2H). 97313 •269- 1337601 實例114 此實例係經由在實例35B中，以實例842657F與1，4,5,6-四氫-嘧啶取代異丙胺與35A而製成。iHNMRGOOMHiDMSO-de) 5 11.92 (s, 1H), 9.60 (s, 1H), 8.01 (d, 1H), 7.95 (d, 1H), 7.80 (dd, 1H), 7.73 (d, 2H), 7.68 (m, 1H), 7.49 (m, 3H), 7.41 (d, 2H), 7.27 (m, 5H), 7.17 (m, 1H), 6.90 (d, 2H), 6.82 (d, 1H), 6.00 (d, 1H), 3.83 (m, 2H), 3.40 (m, 16H), 2.08 (m, 2H), 1.285 (t, 2H).
實例115 此實例係經由在實例114中，以2,4-二甲基-4,5·二氩-1H-咪 唑取代 1,4,5,6-四氫-嘧啶而製成。1HNMR(400MHz，DMSO-d6) 5 11.92 (s，1H)，10.02 (s，1H)，7.95 (d, 1H)，7.82 (dd，1H)，7.73 (d，2H)，7.70 (m, 1H), 7.50 (m, 3H), 7.40 (d, 2H), 7.27 (m, 5H), 6.92 (m, 3H), 6.04 (d, 1H), 4.08 (m, 2H), 3.90 (m, 4H), 3.40 (m, 10H), 2.04 (m, 2H), 2.02 (s, 3H), 1.10 (m, 3H). 實例116
此實例係經由在實例114中，以2-甲基-4,5-二氩-1H-咪唑取 代 1，4,5,6-四氫-嘧啶而製成。iHNMRQOOMHz’DMSO-^) <5 11.92 (s, 1H), 9.82 (s, 1H), 7.88 (d, 1H), 7.75 (dd, 1H), 7.68 (d, 2H), 7.62 (m, 1H), 7.43 (m, 3H), 7.35 (d, 2H), 7.28 (m, 5H), 6.82 (m, 3H), 5.98 (d, 1H), 3.90 (m, 2H), 3.70 (m, 4H), 3.40 (m, 12H), 2.00 (m, 2H), 1.95 (s, 3H). 實例117 此實例係經由在實例114中，以4,4-二甲基-4,5-二氫-1H-咪 唑取代 1,4,5,6-四氫-嘧啶而製成。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.92 (s, 1Η), 10.22 (s, 1H), 8.25 (d, 1H), 7.95 (d, 1H), 7.80 (dd, 1H), 7.75 97313 •270- 1337601 (d, 2H), 7.65 (m, 1H), 7.52 (m, 3H), 7.50 (d, 2H), 7.25 (m, 5H), 7.18 (m, 1H), 6.90 (d, 2H), 6.82 (d, 1H), 6.00 (d, 1H), 3.88 (m, 2H), 3.50 (m, 4H), 3.40 (m, 10H), 2.08 (m, 2H), 1.25 (m, 6H).
實例118A
將實例18E) (200毫克）、碳酸铯（671毫克）及峨化四丁基銨 (61毫克）在DMF (4毫升）中，於25°C下，以4-甲氧基氣化亨 (246微升）處理，攪拌12小時，並以醋酸乙酯與飽和nh4C1 處理。將萃液以醋酸乙酯萃取，並使合併之萃液脫水乾燥 (MgS〇4)，過濾，及濃縮。使濃縮液於矽膠上，以〇_5〇。/〇醋 酸乙酯/己烷急驟式層析。
實例118B 將實例110C (38毫克）在N-甲基-2-四氩ϋ比洛酮（845微升）中， 於25°C下，以NaH(8毫克）處理，攪拌20分鐘，以實例118八 (122毫克）處理，攪拌3小時，以NaH(6.6毫克）與實例118a(76 毫克）處理，攪拌3小時，以飽和NaHCOdI毫升）處理，並於 醋酸乙酯與飽和NaHC〇3之間作分液處理。將萃液以醋酸乙 酯萃取，並使合併之萃液脫水乾燥（MgS〇4)，過據，及濃縮。 使濃縮液於矽膠上，以0至50%乙腈（1% NH3 —飽和之甲醇y 1%NH3飽和之醋酸乙酯急驟式層析。
實例118C 將實例118C (90毫克）在三乙基矽烷/TFA/二氣曱院（〇 〇5毫 升/0.45毫升/0.5毫升）中，於25°C下攪拌12小時，並濃縮。使 浪縮液於矽膠上，以5%NH3飽和之甲醇/二氣甲烷急驟式層 析。 97313 •271· 1337601
實例118D 此實例係經由在實例2D中，以實例118C與實例837538C取 代實例2C與4-(((lR)-3-(二甲胺基）-1-((苯基硫基）甲基）丙基）胺 基）-3-硝基苯磺醯胺（根據2001年9月20曰提出申請共同持有 之WO02/24636中所述之程序製成）而製成。1HNMR(400MHz， DMSO-d6) 5 12.02 (s, 1H), 9.40 (s, 1H), 8.12 (d, 2H), 7.72 (d, 2H), 7.41 (m, 3H), 7.31 (d, 2H), 7.26 (m, 2H), 7.17 (m, 3H), 6.95 (d, 2H), 4.97 (m, 1H),
3.50 (m, 12H), 3.16 (m, 4H), 2.76 (s, 6H), 2.23 (m, 4H), 1.70 (s, 4H).
實例119A 將4-溴基-3-(三氟甲基）苯磺醯胺（0.121克）、實例847124C (0.17 克）、EDAC (0.153 克）及 DMAP (0.098 克）在二氣甲烷（2 毫 升）中之混合物，於25°C下攪拌16小時，以醋酸乙酯處理， 以飽和NH4C1溶液及鹽水洗滌，並脫水乾燥（Na2S04)，過濾， 及濃縮。使濃縮液於矽膠上，以5%甲醇/二氣曱烷急驟式 層析。
實例119B 將實例 119A(0.1 克）、實例 105B(0.038 克）、Pd2(dba)3(0.011 克）、BINAP (0.009 克）、Cs2C03(0.07 克）在甲苯（1·5 毫升）中之 混合物，於100°c下攪拌16小時，過濾，及濃縮。使濃縮液 於Waters對稱性C8管柱上藉高壓液相層析法純化（25毫米 X 100毫米，7微米粒子大小），使用10-100%乙腈/0.1% TFA水 溶液，歷經8分鐘，在40毫升/分鐘之流率下^ 1h NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.60 (s, 1Η), 7.95 (d, 1H), 7.81 (dd, 1H), 7.76 (d, 2H), 7.41 (d, 2H), 7.28 (m, 4H), 7.12 (d, 2H), 6.94 (d, 2H), 6.87 (d, 1H), 6.02 97313 -272- 1337601 (d, 1H), 3.91 (m, 3H), 3.63 (m, 2H), 3.40 (m, 2H), 3.28 (m, 2H), 3.15 (m, 4H), 3.00 (m, 2H), 2.73 (d, 6H), 2.46 (m, 4H), 2.10 (m, 2H), 1.82 (m, 2H), 1.57 (m, 4H). 實例120
此實例係經由在實例35B中，以雙（2-曱氣基乙基）胺取代 異丙胺而製成。1 H NMR(500 MHz，DMSO-d6) 6 12.02 (s，1H)，9.50 (s, 1H), 8.54 (dlH), 8.27 (d, 1H), 7.87 (dd, 1H), 7.77 (m, 3H), 7.52 (m, 4H), 7.39 (d, 2H), 7.34 (m, 1H), 7.16 (m, 5H), 6.94 (d, 2H), 4.32 (m, 1H), 4.20 (m, 2H), 3.61 (m, 4H), 3.39 (m, 2H), 3.30 (m, 12), 3.23 (s, 6H)S 2.17 (m, 2H). 實例121 此實例係經由在實例114中，以雙（2-曱氧基乙基）胺取代 1，4,5,6-四氫嘧啶而製成。1HNMR (500 MHz，DMSO-d6) 5 12.02 (s， IH), 9.50 (s, 1H), 7.95 (d, 1H), 7.83 (dd, 1H), 7.75 (m, 3H), 7.53 (m, 4H),7.39 (d, 2H), 7.34 (m, 5H), 7.16 (m, 1H), 6.94 (m, 2H), 6.02 (d, 1H), 4.32 (m, IH), 3.96 (m, 2H), 3.61 (m, 4H), 3.39 (m, 16H), 3.23 (s, 6H), 2.17 (m, 2H).
實例122 A 將實例29C (0.5克）與二乙胺（4毫升）在THF (4毫升）中之混 合物，於25°C下攪拌2小時，並濃縮。使濃縮液於矽膠上， 以5%至10%甲醇/二氣甲烷急驟式層析β 實例122Β 此實例係經由在實例119Β中，以實例Π2Α取代實例105Β 而製成。111丽11(4001^出，〇]^0-(16)5 12.02(8，1印，9.60(3，1印， 8.50 (s, 1Η), 7.95 (d, IH), 7.81 (dd, 1H), 7.76 (d, 2H), 7.41 (d, 2H), 7.28 (m, 4H), 7.12 (d, 2H), 6.94 (m> 3H), 6.12 (d, 1H), 4.02 (m> 1H), 3.89 (m, 2H), 97313 -273 - 1337601 3.63 (m, 4H), 3.42 (m, 4H), 3.17 (m, 2H), 2.93 (m, 2H), 2.79 (m, 2H), 2.46 (m, 4H), 2.10 (m, 2H), 1.82 (m, 2H), 1.57 (m, 4H), 1.23 (m, 12H). 實例859948 此實例係經由在實例35B中，以4,4-二氟六氫吡啶取代異 丙胺而製成。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) (5 10.06 (s, 1H), 8.55 (d, 1H), 8.30 (d, 1H), 7.87 (dd, 1H), 7.77 (d, 2H), 7.55 (m, 4H), 7.40 (d, 2H),
7.39 (m, 1H), 7.24 (m, 3H), 7.13 (m, 3H), 6.93 (d, 2H), 4.20 (m, 2H), 3.86 (m, 4H), 3.42 (m, 4H), 3.17 (m, 8H), 2.28 (m, 4H), 2.18 (m, 4H). 實例855996 此實例係經由在實例35B中，以2-曱基四氫吡咯取代異丙 胺而製成。1 H NMR (400 MHz，DMSO-d6) 5 9.42 (s，1H)，8.54 (d，1H)， 8.32 (d, 1H), 7.87 (dd, 1H), 7.77 (d, 2H), 7.53 (m, 4H), 7.39 (d, 2H), 7.36 (m, 1H), 7.23 (m, 3H), 7.14 (m, 3H), 6.94 (d, 2H), 4.05 (m, 6H), 3.57 (m, 2H), 3.40 (m, 4H), 3.06 (m, 4H), 2.14 (m, 2H), 1.93 (m, 2H), 1.57 (m, 2H), 1.27 (m, 3H).
實例123A 將2.5克/100毫升Rieke鎂在乙醚（12.75毫升）中，於25°C下， 以1-溴基-3-甲基-2-丁烯（1.81克）處理，攪拌1小時，在-78t 下，添加至曱苯（30毫升）中按J. Org. Chem· 2001，26, 8772-8778中 所述製成之2-曱基丙烷-2-磺酸（2-苄氧基亞乙基）醯胺（1.85 克），並於25°C下，以飽和NH4C1、醋酸乙酯及水處理。將 萃液以水及鹽水洗滌，並脫水乾燥（MgS04)，過濾，及濃縮。 使濃縮液於矽膠上，以10-20%丙酮/己烷急驟式層析。 97313 -274- 1337601
實例123B 將實例123A(1.01克）在甲醇（20毫升）中，於25°C下，以二 氧陸園中之4M HC1 (8毫升）處理，攪拌10分鐘，以10% Pd/C 處理，於H2(氣瓶）下攪拌18小時，經過矽藻土（Celite®)過 濾，及濃縮。將濃縮液與1: 1 2MNa2C03/氣仿（60毫升）混合， 以氣甲酸苄酯（0.58毫升）與苄基三乙基氣化銨（觸媒）處 理，並攪拌3小時。將萃液以水洗滌，脫水乾燥（MgS04)， 過濾，及濃縮。使濃縮液於矽膠上，以3 : 1-2 : 1己烷/醋酸 φ 乙酯急驟式層析。
實例123C 將實例123B (0_52克）、二硫化二苯（0.40克）及三丁基膦（0.81 克）在甲苯（15毫升）中之混合物，於85它下攪拌18小時，冷 卻至25°C，及濃縮。使濃縮液於矽膠上，以20 : 1，然後以 10 : 1及5 : 1己烷/醋酸乙酯急驟式層析。
實例123D 將實例123C(0.52克）在醋酸中之30%HBr(15毫升）内，於25 φ °C下攪拌2小時，倒入5%HC1 (75毫升）中，以醋酸乙酯洗 滌，以15% NaOH達到pH 12，並以氣仿萃取。使萃液脫水乾 燥（MgS04)，並濃縮。
實例123E 此實例係經由在實例21D中，以實例123D取代實例21C而 製成。
實例123F 此實例係經由在實例2D中，以實例123E取代4-(((lR)-3-(二 97313 -275 - 1337601 甲胺基）-1-((苯基硫基）曱基）丙基）胺基）-3-硝基苯磺醯胺而製 成。1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6) <5 12.07 (s，1H)，9.61 (s，1H)，8.49 (d， 1H), 8.35 (d, 1H), 7.64-7.96 (m, 4H), 7.41-7.60 (m, 5H), 7.24-7.40 (m, 4H), 7.01-7.20 (m, 4H), 6.92 (d, 2H), 4.38 (m, 2H), 4.05 (m, 1H), 3.68-3.95 (m, 2H), 3.21-3.65 (m, 1H), 2.96-3.25 (τη, 2H), 2.61-2.95 (m, 2H), 1.17-1.50 (m, 1H), 0.93 (d, 6H), 0.80 (t, 4H). 實例124
此實例係經由在實例2D中，以按WO 02/24636中所述製成 之(5R)-5-((4-(胺基磺醯基）-2-硝基苯基）胺基)-6-(苯基硫基）己基 胺基曱酸第三-丁酯，取代4-(((lR)-3-(二甲胺基）-1-((苯基硫基） 曱基）丙基）胺基）-3-硝基苯磺醯胺而製成。1HNMR(300MHz， DMSO-d6) δ 11.96 (s, 1H), 8.51 (d, 1H), 8.28 (d, 1H), 7.83 (dd, 1H), 7.74
(d, 2H), 7.49-7.56 (m, 3H), 7.44-7.49 (m, 2H), 7.34-7.41 (m, 2H), 7.20-7.28 (m, 3H), 7.03-7.19 (m, 4H), 6.89 (d, 2H), 6.66-6.77 (m, 1H), 3.95-4.12 (m, 1H), 3.41 (m, 1H), 3.17-3.27 (m, 4H), 2.79-2.96 (m, 4H), 2.33-2.45 (m, 5H), 1.73 (m, 4H), 1.18-1.43 (m, 9H). 實例125 將實例124 (0.40克）在二氣甲烷（10毫升）中，以二氧陸圜中 之4M HC1 (2毫升）處理，於25°C下攪拌20小時，並濃縮而得 所要之產物，為其鹽酸鹽。1 HNMR(300MHz,DMSO-d6) (5 12.09 (s, 1H), 9.76 (s, 1H), 8.53 (d, 1H), 8.30 (d, 1H), 7.85 (dd, 1H), 7.77 (d, 3H), 7.62 (m, 4H), 7.52 (d, 2H), 7.40 (d, 1H), 7.34 (d, 2H), 7.18-7.26 (m, 3H), 7.03-7.18 (m, 2H), 6.93 (d, 2H), 4.33 (m, 2H), 4.08 (m, 3H), 3.28-3.42 (m, 4H), 3.11 (m, 4H), 2.81-2.96 (m, 1H), 2.64-2.81 (m, 4H), 1.66-1.85 (m, 2H), 97313 -276- 1337601 1.43-1.58 (m, 2H), 1.24-1.43 (m, 2H). 實例126 將貫例125 (0.075克）在二氣甲院（7毫升）中，以di^A (0.055 克）處理’冷卻至0°C，以氣化甲烷磺醯（0.013克）處理，授拌 1小時，及以水處理。將萃液以水及鹽水洗滌，並脫水乾燥 (MgS〇4)，過濾，及濃縮。使濃縮液於矽膠上，以二氣甲炫 中之 0-2.5% 甲醇急驟式層析。iHNMR(300MHz，DMSO-d6) <5
12.00 (s, 1H), 8.52 (d, 1H), 8.30 (d, 1H), 7.84 (dd, 1H), 7.74 (d, 2H), 7.43- 7.57 (m, 1H), 7.47 (s, 2H), 7.32-7.42 (m, 2H), 7.20-7.29 (m, 3H), 7.04-7.19 隹 (m, 4H), 6.84-6.94 (m, 3H), 3.98-4.16 (m, 1H), 3.16-3.48 (m, 7H), 2.85-2.95 (m, 2H), 2.83 (s, 3H), 2.41 (m, 3H), 1.67-1.83 (m, 2H), 1.28-1.50 (m, 4H). 實例127
將實例125 (0.065克）在二氣甲烷（7毫升）中，於25°C下，以 DIEA (0.048克）處理，冷卻至0°C，以異氰酸三曱基矽烷酯 (0.011克）處理，在25〇C下攪拌24小時，以甲醇(0.5毫升）處理 及濃縮。使濃縮液藉逆相HPLC純化（C-18)，使用含有0.1% TFA φ 之 10-100% 乙腈 / 水。iHNMRpOOMHADMSO-c^) 5 12.07(s， 1H), 9.56 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.31 (d, 1H), 7.84 (dd, 1H), 7.77 (d, 3H), 7.52 (m, 3H), 7.28-7.44 (m, 3H), 7.03-7.27 (m, 6H), 6.93 (d, 2H), 5.80-5.93 (m, 1H), 5.18-5.42 (m, 2H), 4.26-4.51 (m, 2H), 4.08 (m, 2H), 3.75-3.98 (m, 2H), 2.99-3.20 (m, 3H), 2.79-2.98 (m, 4H), 1.63-1.89 (m, 2H), 1.24-1.44 (m, 4H).
實例128 A 於130°C下，將4-氟基笨甲酸乙酯（7.71克）、1-(第三-丁氧羰 基）六氫吡畊（9.31克）、碳酸鉀（13_8克）及1-甲基-2-四氫吡咯酮 97313 -277· 1337601 (20毫升）中之混合物攪拌16小時，倒入水中，並過遽。將 濾液以水洗滌，並於50°C及18毫米Hg下，在真空洪箱中乾 燥。
實例128B 此實例係經由在實例1C中’以實例128A取代實例1B而製 成。
實例128C
此實例係經由在實例1D中，以實例128B取代實例1C而製 成。
實例128D 將貫例128C (3.7克）在二氣甲烧（1〇毫升）與二氧陸園中之 4MHC1(10毫升）内’於25°C下攪拌5小時，濃縮，以乙醚（20 毫升）處理，及過濾。將濾液以乙醚洗滌，並於5〇。〇及18毫 米Hg下，在真空烘箱中乾燥。
實例128E
將實例128D (110毫克）在二氣甲烷（2毫升）中，於25°C下， 以2-(甲硫基）苯甲醛（27毫克）、N，N-DIEA (52毫克）及三乙醯氧 基硼氫化鈉（38毫克）處理’攪拌16小時，及濃縮。使濃縮 液於矽膠上，以10%甲醇/二氣甲烷急驟式層析β 1 H NMR (300MHZjDMSO-d6) 5 8.45 (d, 1H), 8.36 (d, 1H), 7.78 (dd, 1H), 7.73 (d, 2H), 7.38=7.21 (m, 6H), 7.18 (d, 1H), 7.18-7.10 (m, 2H), 6.87 (d, 1H), 6.80 (d, 2H), 4.10-4.01 (m, 1H), 3.52 (s, 2H), 3.33 (d, 2H), 3.18 (t, 4H), 2.65-2.40 (m, 6H), 2.44 (s, 3H), 2.27 (s, 6H), 2.07-1.82 (m, 2H). 97313 •278 · 1337601
實例129 A 將2-(甲硫基）苯甲醛（1克）在二氣曱烷（35毫升）中以7〇% 3-氣基過氧苯甲酸（3.32克）處理，攪拌75分鐘，及濃縮。使 濃縮液於矽膠上，以1 : 1醋酸乙酯/己烷急驟式層析。
實例129B
將實例128D (110毫克）在二氣甲烷(2毫升）中，以實例129A (33毫克）、3.45毫莫耳/克N，N-DIEA樹脂（116毫克）及三乙醯氧 基硼氫化鈉（38毫克）處理，於25°C下攪拌16小時，及濃縮。 使濃縮液於矽膠上’以10%曱醇/二氣曱院急驟式層析。 鲁 1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.45 (d, 1Η), 8.21 (d, 1H), 7.98 (d, 1H), 7.81 (dd, 1H), 7.73 (d, 2H), 7.70 (td, 1H), 7.61 (d, 2H), 7.32 (dd, 2H), 7.24 (tt, 2H), 7.17 (tt, 1H), 6.90 (d, 1H), 6.82 (d, 2H), 4.11-4.01 (m, 1H), 3.93 (s, 2H), 3.42 (s, 3H), 3.33 (d, 2H), 3.18 (t, 4H), 3.00-2.80 (m, 2H), 2.62-2.48 (m, 4H), 2.56 (s, 6H), 2.13-1.98 (m, 2H).
實例130A
將N-(第三-丁氧羰基）甘胺酸曱酯（5克）在THF (60毫升） 籲 中，於0°C下，以3 : 1甲苯/THF中之1.4M溴化甲基鎂（75.5毫 升）處理，在25°C下攪拌16小時，冷卻至0°C，以飽和NH4C1 處理，及以醋酸乙酯萃取。將萃液以鹽水洗滌，並脫水乾 燥（Na2S04)，過濾，及濃縮。
實例1.30B 將實例130A (1克）在THF (27毫升）中，於〇。(：下’以第三_ 丁醇鉀（663毫克）處理，攪拌30分鐘，及濃縮。使濃縮液於 矽膠上，以5%甲醇/醋酸乙酯急驟式層析。 97313 -279- 1337601
實例130C 於可密封容器中，將實例130B (12〇毫克）、2_溴基笨曱醛 (289毫克）及第三_丁醇鈉（15〇毫克）在甲苯（5毫升）中之混合 物，以氮脫氣/沖洗三次，並以二氣（1，丨，_雙（二苯基膦基）二 環戊二烯鐵）鈀（II) ·二氣曱烷（82毫克）處理。將容器密封， 並將混合物於120。(：下加熱16小時，及濃縮。使濃縮液於矽 膠上’以50%醋酸乙酯/己烷急驟式層析。
實例130D 將實例128C (4.02克）在二氧陸圓（7毫升）中，於25〇c下，以 4M HC1 (7毫升）處理，授拌16小時，中和，並以二氣甲院萃 取。濃縮萃液。使濃縮液於q8上’以1 : 1乙腈/ο ι% TFA水 溶液層析。
實例130E 將實例130C (50毫克）在二氣曱烷(2毫升）與甲醇(〇·4毫升） 中，於25°C下’以實例130D(130毫克）與2.38毫莫耳/克 MP-B^CN (118毫克）處理，攪拌16小時，及濃縮。使濃縮液 擊 於矽膠上，以20%曱醇/二氣曱烷急驟式層析。1h NMR (300 MHz, DMSO-de) <5 8.42 (d, 1H), 8.26 (d, 1H), 7.79 (dd, 1H), 7.74 (dd, 2H), 7.62-7.44 (m, 2H), 7.40-7.35 (m, 2H), 7.32 (d, 2H), 7.25 (td, 2H), 7.17 (tt, 1H), 6.88 (d, 1H), 6.82 (t, 2H), 4.10-4.01 (m, 1H), 3.78 (s, 2H), 3.49 (s, 2H), 3.34 (d, 2H), 3.23-3.14 (m, 6H), 2.90-2.62 (m, 4H), 2.43 (s, 6H), 2.10-1.90 (m,2H), 1.50 (s, 6H).
實例131A 將2-溴基苯甲醛(4克）、丁胺（1.58克）及4A分子篩（3克）在 97313 -280- 1337601 二氣曱炫（75毫升）中之混合物，於25〇C下攪拌72小時，過 渡’及濃縮β 實例131Β 將實例131Α (400毫克）在THF (5毫升）中，於0°C下，以MnCl2
(21毫克）與THF中之2M環己基氣化鎂（1.67毫升）處理，攪拌 25分鐘，以飽和NH4ci處理，及以乙醚萃取。將萃液以鹽水 洗滌’脫水乾燥（Na2S04)，過濾，及濃縮。使濃縮液於矽膠 上，以5%醋酸乙酯/己烷急驟式層析。將有關聯之溶離份 合併，並濃縮。使濃縮液在1 : 1 1，4-二氧陸圜/水中，於25 °C下攪拌16小時，並以乙醚萃取。將萃液以鹽水洗滌，並 脫水乾燥（Na2S04)，過濾，及濃縮。
實例131C
此實例係經由在實例130D中以實例131B取代實例130C而 製成。1 H NMR (300 MHz，DMSO-d6) 5 8.43 (d，1H)，8.18 (d，1H)，7.82 (dd, 1H), 7.73 (d, 2H), 7.45-7.37 (m, 1H), 7.30 (d, 2H), 7.28-7.07 (m, 6H), 6.92 (d, 1H), 6.82 (d, 2H), 4.12-4.01 (m, 1H), 3.51 (s, 2H), 3.33 (d, 2H), 3.17 (s, 4H), 3.05-2.88 (m, 3H), 2.70-2.52 (m, 2H), 2.61 (s, 6H), 2.16-1.98 (m, 2H), 1.84-1.65 (m, 6H), 1.50-1.22 (m, 6H). 實例132 此實例係經由在實例130D中，以2-嗎福啉基苯甲醛取代 實例 130C 而製成。1HNMRpOOMHtDMSO-^)占 8.46(d，lH)， 8.22 (d, 1H), 7.81 (dd, 1H), 7.72 (d, 2H), 7.39 (dd, 1H), 7.32 (d, 2H), 7.28- 7.22 (m, 3H), 7.20-7.04 (m, 3H), 6.90 (d, 1H), 6.81 (d, 2H), 4.14-4.00 (m, 1H), 3.75 (t, 4H), 3.57 (s, 2H), 3.33 (d, 2H), 3.18 (s, 4H), 2.94 (t, 4H), 2.88- 97313 -281 - 1337601 2.50 (m, 6H), 2.56 (s, 6H), 2.15-1.90 (m, 2H).
實例133A 將2-丙烷硫醇（797毫克）在甲基_2-四氫吡咯酮（20毫升） 中’於25°C下，以60%氫化鈉（419毫克）與2-氟基苯甲醛（1克） 處理，攪拌10分鐘，以1M NaOH (20毫升）處理，及以乙醚萃 取。將萃液以水及鹽水洗滌，並脫水乾燥（Na2S04)，過濾， 及濃縮。
實例133B 此實例係經由在實例130D中，以實例133A取代實例130C 而製成。111匪11(300]\«^，〇]\45〇-冯）（5 8.45((1，111)，8.30((1，111)， 7.78 (dd, 1H), 7.74 (d, 2H), 7.44 (dt, 2H), 733 (d, 2H), 7.28-7.22 (m, 4H), 7.17 (tt, 1H), 6.87 (d, 1H), 6.81 (d, 2H), 4.11-4.00 (m, 1H), 3.61 (s, 2H), 3.33 (d, 2H), 3.17 (t, 4H), 2.80-2.50 (m, 6H), 2.44-2.36 (m, 1H), 2.39 (s, 6H), 2.10 -1.86 (m, 2H), 1.23 (d, 6H).
實例134A
將根據 J· Am. Chem. Soc. 1986, 108,4943-4952 中所述程序製成 之3-(R)-((芊氧羰基）胺基）-r-丁内酯（15克）與N-甲基異丙胺（25 毫升）在二乙二醇二甲醚（200毫升）中之混合物，於120°C下 攪拌48小時，並濃縮。使濃縮液於矽膠上，以5%甲醇/醋 酸乙酯急驟式層析。
實例134B 此實例係經由在實例中，以實例134A取代實例18A而 製成。 97313 •282· 1337601
實例134C 此實例係經由在實例18C中，以實例134B取代實例18B而 製成。
實例134D 此實例係經由在實例19D中，以實例134C取代實例19C而 製成。
實例134E 此實例係經由在實例21D中，以實例134D取代實例21C而 製成。 鲁
實例134F 此實例係經由在實例1D中，以實例8550516E與實例 837538C，個別取代按WO 02/24636中所述製成之4-(((lR)-3-(二 甲胺基）-1-((苯基硫基）甲基）丙基）胺基）-3-頌基苯磺醯胺與實 例1(：而製成。111丽11(300]^沿，〇1^3〇-(16)5 8.43((1，出)，8.16(3， 1H), 7.79 (d, 1H), 7.70 (d, 2H), 7.39-7.28 (m, 4H), 7.25 (td, 2H), 7.18 (dt, 1H), 7.12 (dt, 2H), 6.90 (d, 1H), 6.76 (d, 2H), 4.13-4.01 (m, 1H), 3.34 (d, 2H), _ 3.12 (s, 4H), 2.76 (s, 2H), 2.67-2.49 (m, 2H), 2.27 (s, 4H), 2.23-2.00 (m, 8H), 1.66 (s, 4H), 1.22-0.96 (m, 8H).
實例135A 此實例係經由在實例134A中，以二-正-丙基胺取代N-曱基 里呙眩而制Λ。 實例135Β 此實例係經由在實例18Β中’以實例135Α取代實例18Α而 製成。 97313 -283· 1337601
實例135C 此實例係經由在實例18C中’以實例135B取代實例18B而 製成。
實例135D 此實例係經由在實例19D中，以實例135C取代實例19C而 製成。
實例135E 此實例係經由在實例21D中，以實例135D取代實例21C而 # 製成®
實例135F 此實例係經由在實例1D中，以實例135E與實例837538C， 個別取代按WO 02/24636中所述製成之4-(((lR)-3-(二曱胺 基)-1-((苯基硫基）甲基）丙基）胺基)-3-硝基苯磺醯胺與實例1C 而製成。1HNMR(300MHz，DMSO-d6)5 8·44(d，lH)，8.18(s，lH)， 7.78 (d, 1H), 7.71 (d, 2H), 7.38-7.29 (m, 4H), 7.24 (tt, 2H), 7.18 (dt, 1H), 7.12 (d, 2H), 6.93-6.84 (m, 1H), 6.77 (d, 2H), 4.12-3.98 (m, 1H), 3.32 (d, 2H), _ 3.12 (s, 4H), 2.76 (s, 2H), 2.50-2.30 (m, 2H), 2.27 (s, 4H), 2.23-2.14 (m, 6H), 2.10-1.94 (m, 2H), 1.66 (s, 4H), 1.60-1.20 (m, 6H), 0.80 (s, 6H). 實例136 此實例係經由在實例2D中，以實例135E取代4-(((lR)-3-(二 甲胺基)小((苯基硫基）曱基）丙基）胺基)-3-硝基苯磺醯胺而製 成。1HNMR(300MHz，DMSO-d6)68.45(d，lH)，8.18(s，lH)，7.89(d， 1H), 7.72 (d, 2H), 7.51 (dd, 1H), 7.48 (s, 4H), 7.40-7.34 (m, 2H), 7.32 (dd, 2H), 7.27-7.21,(m, 3H), 7.16 (tt, 1H), 6.94-6.85 (m, 1H), 6.79 (d, 2H), 4.12- 97313 -284· 1337601 4.00 (m, 1H), 3.38 (s, 2H), 3.33 (d, 2H), 3.13 (t, 4H), 3.00-2.85 (m, 2H), 2.40 (t, 4H), 2.08-1.93 (m, 2H), 1.60-1.20 (m, 8H), 0.81 (s, 6H).
實例137A 此實例係經由在實例134A中，以二乙胺取代N-甲基異丙 胺而製成。
實例137B 此實例係經由在實例18B中，以實例137A取代實例18A而
製成。
實例137C 此實例係經由在實例18C中，以實例137B取代實例18B而 製成。
實例137D 此實例係經由在實例19D中，以實例137C取代實例19C而 製成。
實例137E 此實例係經由在實例21D中，以實例137D取代實例21C而 製成。
實例137F 此實例係經由在實例1D中，以實例137E與實例837538C， 個別取代按WO 02/24636中所述製成之4-(((lR)-3-(二甲胺 基)-1-((苯基硫基）甲基）丙基）胺基)-3-確基笨磺醯胺與實例1C 而製成。1^1丽11(300厘112,01^0-(16)(5 8.44(4111)，8_18((1，111)， 7.81 (dd, 1H), 7.71 (d, 2H), 7.37 (d, 2H), 7.31 (dd, 2H), 7.24 (tt, 2H), 7.18 (dt, 1H), 7.12 (d, 2H), 6.92 (d, 1H), 6.77 (d, 2H), 4.17-4.04 (m, 1H), 3.34 (d, 97313 •285· 1337601 2H), 3.12 (s, 4H), 2.95 (m, 6H), 2.76 (s, 2H), 2.27 (s, 4H), 2.19 (m, 4H), 2.06 (m, 2H), 1.66 (s, 4H), 1.08 (t, 6H). 實例138 此實例係經由在實例2D中，以實例137E取代4-(((lR)-3-(二 甲胺基）-1-((苯基硫基）甲基）丙基）胺基）-3-硝基苯磺醯胺而製 成。1 H NMR (300 MHz，DMSO-d6) (5 8.46 (d，1H)，8.18 (s，1H)，7.82 (dd，
1H), 7.72 (d, 2H), 7.52 (dd, 1H), 7.48 (s, 4H), 7.40-7.35 (m, 2H), 7.31 (dd, 2H), 7.27-7.22,(m, 3H), 7.17 (tt, 1H), 6.94 (d, 1H), 6.79 (d, 2H), 4.15-4.04 (m, 1H), 3.38 (s, 2H), 3.35 (d, 2H), 3.14 (t, 4H), 3.13-2.95 (m, 6H), 2.40 (t, 4H), 2.15-2.00 (m, 2H), 1.10 (s, 6H).
實例139A 此實例係經由在實例2A中，以3-溴基溴化芊取代2-溴基溴 化爷而製成。
實例139B
此實例係經由在實例2B中，以實例139A與苯基二羥基硼 烷，個別取代實例2A與4-氣苯基二羥基硼烷而製成。
實例139C 此實例係經由在實例2C中，以實例139B取代實例2B而製 成。
實例139D 此實例係經由在實例2D十，以實例139C與按WO 02Z24636 中所述製成之3-硝基-4-((2-(苯基硫基）乙基）胺基）苯磺醯胺， 個別取代實例2C與4-(((lR)-3-(二甲胺基）-1-((笨基硫基）曱基） 丙基）胺基）各硝基苯靖酿胺而製成。1H NMR (300 MHz, 97313 -286· 1337601 DMSO-d6) δ 12.12 (br, 1H), 9.92 (br, 1H), 8.78 (t, 1H), 8.60 (d, 1H), 7.91 (dd, 1H), 7.81 (m, 4H), 7.70 (m, 2H), 7.59 (t, 1H), 7.51 (m, 3H), 7.39 (m, 3H), 7.21 (m, 4H), 7.00 (d, 2H), 4.44 (m, 2H), 4.07 (m, 2H), 3.67 (t, 2H), 3.39 (m, 4H), 3.28 (t, 2H), 3.18 (m, 2H). 實例140 此實例係經由在實例2D中，以實例139C取代實例2C而製 成。111丽11(3001^1^，01^0-(16)5 12.15(1^，1^1)，10.11(151>，111)，9.46
(br, 1H), 8.55 (d, 1H), 8.30 (d, 1H), 7.89 (d, 1H), 7.82 (m, 4H), 7.70 (m, 2H), 7.59 (t, 1H), 7.51 (m, 3H), 7.42 (m, 1H), 7.17 (m, 6H), 7.02 (d, 2H), 4.46 (m, 2H), 3.50 (m, 13H), 2.74 (d, 6H), 2.14 (q, 2H). 實例141 此實例係經由在實例2D中，以實例139C與按WO 02/24636 中所述製成之4-(((lR)-3-(4-嗎福啉基)-1-((苯基硫基）甲基）丙基） 胺基)-3-墙基苯磺醯胺，個別取代實例2C與4-(((lR)-3-(二甲胺 基)-1_((笨基硫基）甲基）丙基）胺基）-3-硝基笨續酿胺而製成。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.17 (br, 1Η), 10.10 (br, 1H), 9.77 (br, 1H), 8.55 (d, 1H), 8.31 (d, 1H), 7.89 (dd, 1H), 7.80 (m, 4H), 7.70 (m, 2H), 7.59 (t, 1H), 7.51 (m, 3H), 7.41 (m, 1H), 7.18 (m, 6H), 7.01 (d, 2H), 4.46 (m, 2H), 3.60 (m,21H), 2.17 (q, 2H).
實例142A 將3,4-二氟笨曱酸（1克）在THF (6毫升）與甲醇(3毫升）中， 於25°C下’以己烷中之2M (三甲基矽烷基）重氮甲烷(4毫升） 處理，攪拌2小時，及濃縮。使濃縮液於矽膠上，以5%醋 酸乙酯/己烷急驟式層析。 97313 •287- 1337601
實例142B 將實例142A在乙腈（6毫升）中，於25°C下，以K2CO3(0.46 克）與六氫吡畊（250毫克）處理，回流24小時，冷卻至25°C， 以K2C03(0.40克）與2-苯基溴化苄（〇·53毫升）處理，攪拌18小 時，及濃縮。使濃縮液於醋酸乙酯與鹽水之間作分液處理。 使萃液脫水乾燥（Na2S04)，過濾，及濃縮。使濃縮液於矽膠 上，以5%丙酮/己烷急驟式層析。
實例142C 此實例係經由在實例2C中，以實例142B取代實例2B而製 成。
實例142D 此實例係經由在實例2D中，以實例142C取代實例2C而製 成。1 H NMR (300 MHz，DMSO-d6) 5 9.79 (br，1H)，9.47 (br，1H)，8.53 (d, 1H), 8.30 (d, 1H), 7.86 (dd, 1H), 7.69 (m, 3H), 7.43 (m, 8H), 7.14 (m, 8H), 3.65 (m, 15H), 2.74 (d, 6H), 2.14 (q, 2H).
實例143 此實例係經由在實例2D中，以實例142C與按WO 02/24636 中所述製成之3-硝基-4-((2-(苯基硫基）乙基）胺基）苯磺醯胺， 個別取代實例2C與4-(((lR)-3-(二曱胺基）-1-((笨基硫基）曱基） 丙基）胺基）-3-確基笨磺醯胺而製成。111_尺(30〇]^他，0\150- 7.74 (br，1H)，7,68 (s，1H)，7.64 (m，1H)，7·48 (m，4H)，7·37 (m，5H), 7.23 (m, 4H), 7.05 (t, 2H)5 4.38 (m5 2H), 3*24 (m, 12H). 97313 .288· 1337601 實例144 此實例係經由在實例2D中，以實例142C與按WO 02/24636 中所述製成之4-(((lR)-3-(4-嗎福啉基）-1-((苯基硫基）曱基）-丙 基）胺基）-3-硝基苯磺醯胺，個別取代實例2C與4-(((lR)-3-(二曱 胺基）-1-((苯基硫基）甲基）丙基）胺基）-3-硝基苯磺醯胺而製 成。1 H NMR (300 MHz，DMSO-d6) <5 9.74 (br，1H)，8.54 (d，1H)，8.30 (d， 1H), 7.86 (dd, 1H), 7.68 (m, 3H), 7.48 (m, 9H), 7.13 (m, 6H), 3.63 (m, 23H),
2.18 (m, 2H).
實例145A 此實例係經由在實例142A中，以3,4,5-三氟苯曱酸取代3,4-二氟苯甲酸而製成。
實例145B
此實例係經由在實例142B中，以實例145A取代實例142A 而製成。
實例145C
此實例係經由在實例2C中，以實例145B取代實例2B而製 成。
實例145D 此實例係經由在實例2D中，以實例145C取代實例2C而製 成。1 H NMR (300 MHz，DMSO-d6) δ 9.72 (br，1H)，9.44 (br，1H)，8.51 (d， 1H), 8.27 (d, IK), 7.84 (dd, 1H), 7.75 (m, 1H), 7.49 (m, 8H), 7.36 (m, 3H), 7.18 (m, 6H), 3.50 (m, 15H), 2.74 (d, 6H), 2.13 (q, 2H). 實例146 此實例係經由在實例2D中，以實例145C與按WO 02/24636 97313 -289- 1337601 中所述製成之3-硝基-4-((2-(苯基硫基）乙基）胺基）苯磺醯胺， 個別取代實例2C與4-(((lR)-3-(二甲胺基）-1-((苯基硫基）甲基） 丙基）胺基）-3-硝基苯磺醯胺而製成。1HNMR(300MHz，DMSO-d6) δ 9.55 (br, 1H), 8.72 (t, 1H), 8.55 (d, 1H), 7.87 (dd, 1H), 7.73 (br, 1H), 7.34 (m, 16H), 4.36 (m, 2H), 3.25 (m, 12H). 實例147
此實例係經由在實例2D中，以實例145C與按WO 02/24636 中所述製成之4-(((lR)-3-(4-嗎福啉基）-1-((苯基硫基）甲基）丙基）φ 胺基）-3-硝基笨磺醯胺，個別取代實例2C與4-(((lR)-3-(二甲胺 基)-1-((苯基硫基）甲基）丙基）胺基）-3-硝基笨磺醯胺而製成。 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.70 (br, 1Η), 8.51 (d, 1H), 8.27 (d, 1H), 7.86 (dd, 1H), 7.75 (m, 1H), 7.49 (m, 7H), 7.35 (m, 3H), 7.25 (m, 2H), 7.16 (m, 4H), 4.40 (m, 2H), 4.16 (m, 2H), 3.38 (m, 19H), 2.15 (m, 2H).
實例148A
將1-笨基咪唑（〇_44毫升）在THF中，於0°C下，以己烷中之 2.5M 丁基鋰（1.7毫升）處理，攪拌20分鐘，以DMF (0.8毫升） 籲 處理，攪拌1.5小時，及以飽和NH4C1水溶液與醋酸乙酯處 理。將萃液以鹽水洗滌，並脫水乾燥（Na2S04)，過濾，及濃 縮。使濃縮液於矽膠上，以15%丙酮/己烷急驟式層析》
實例148B 將實例U與實例M8A在1，2-二氣乙烷中之混合物（2毫 升），於25°C下’以三乙醯氧基硼氫化鈉（368毫克）處理，攪 拌1小時，並以二氣甲烷及1MNaOH處理。將萃液以鹽水洗 務，並脫水乾燥（Na2S04)，過濾，及濃縮。使濃縮液於矽膠 97313 -290· 1337601 上，以3-5%甲醇/二氣甲烷急驟式層析。
實例148C 此實例係經由在實例2C中，以實例148B取代實例2B而製 成。
實例148D
此實例係經由在實例2D中，以實例148C與按WO 02/24636 中所述製成之3-硝基-4-((2-(苯基硫基）乙基）胺基）苯績醢胺， 個別取代實例2C與4-(((lR)-3-(二甲胺基）小((苯基硫基）甲基） 丙基）胺基）-3-硝基苯磺醯胺而製成。1111^11(；30〇]\«^，01^0-d6) 5 12.02 (br, 1H), 8.78 (t, 1H), 8.59 (d, 1H), 7.90 (dd, 1H), 7.80 (d, 1H), 7.77 (d, 2H), 7.60 (m, 6H), 7.35 (m, 2H), 7.21 (m, 4H), 6.95 (d, 2H), 4.10 (m, 2H), 3.50 (m, 6H), 3.28 (t, 2H), 2.86 (m, 4H). 實例149
此實例係經由在實例2D中，以實例148C與按WO 02/24636 中所述製成之4-(((lR)-3-(4-嗎福啉基）-1-((苯基硫基）甲基）丙基） 胺基)-3-硝基苯磺醯胺，個別取代實例2C與4-(((lR)-3-(二甲胺 基）-1-((苯基硫基）甲基）丙基）胺基）-3-硕基苯磺醯胺而製成》 1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.10 (br, 1Η), 9.74 (br, 1H), 8.55 (d, 1H), 8.31 (d, 1H), 7.87 (dd, 1H), 7.83 (d, 1H), 7.78 (d, 2H), 7.61 (m, 6H), 7.17 (m, 6H), 6.95 (d, 2H), 3.53 (m, 23H), 2.19 (m, 2H).
實例150 A 此實例係經由在實例148A中，以1-苯基吡唑取代1-苯基咪 。坐而製成。 97313 -291 - 1337601
實例150B
此實例係經由在實例148B中，以實例150A取代實例148A 而製成。
實例150C 此實例係經由在實例2C中，以實例150B取代實例2B而製 成。
實例150D
此實例係經由在實例2D中，以實例150C與按WO 02/24636 中所述製成之3-硝基-4-((2-(苯基硫基）乙基）胺基）苯磺醯胺， 個別取代實例2C與4-(((lR)-3-(二甲胺基）-1-((笨基硫基）甲基） 丙基）胺基）-3-硝基苯磺醯胺而製成。1HNMR(300MHz，DMSO-d6) δ 12.07 (br, 1H), 8.78 (t, 1H), 8.59 (d, 1H), 7.91 (dd, 1H), 7.76 (d, 2H), 7.75 (s, 1H), 7.52 (m, 5H), 7.36 (m, 2H), 7.21 (m, 4H), 6.95 (d, 2H), 6.67 (br, 1H), 3.28 (t, 2H), 3.22 (m, 12H). 實例151
此實例係經由在實例2D中，以實例150C與按WO 02/24636 中所述製成之4-(((lR)-3-(4-嗎福啉基）-1-((苯基硫基）甲基）丙基） 胺基>3-硕基苯磺醯胺，個別取代實例2C與4-(((lR)-3-(二甲胺 基）-1-((笨基硫基）甲基）丙基）胺基）-3-硝基苯磺醯胺而製成。 ^NMRCSOOMH^DMSO-dg) δ 12.10 (br, 1Η), 9.76 (br, 1Η), 8.55 (d, 1H), 8.31 (d, 1H), 7.87 (dd, 1H), 7.77 (d, 2H), 7J4 (s, 1H), 7.54 (m, 5H), 7.17 (m, 6H), 6.95 (d, 2H), 6.64 (br, 1H), 3.25 (m, 23H), 2.17 (m, 2H).
實例152A 將按Tet. Lett. 2000,41，5453-5456中所述製成之3-苯基-3H-咪 97313 -292- 1337601 唑-4-羧酸乙酯（150毫克），在二氣甲烷（2.5毫升）中，於_78°C 下，以二氣甲院中之1M DIBAL (1.4毫升）處理，搜拌3〇分鐘， 並以25%酒石酸卸納水溶液、醋酸乙醋（50毫升）及25%酒石 酸鉀鈉水溶液（50毫升）處理。將萃液以25%酒石酸_納水溶 液(50毫升）及鹽水（50毫升）洗滌，並脫水乾燥s〇4)，過 濾，及濃縮。使濃縮液於矽膠上，以20-30-50%丙酮/己烷急 驟式層析。
實例152B
此實例係經由在實例148B中，以實例152A取代實例148A 而製成。
實例152C 此實例係經由在實例2C中，以實例152B取代實例2B而製 成。
實例152D 此實例係經由在實例2D中，以實例152C與按WO 02/24636 中所述製成之4-(((lR)-3-(4-嗎福啉基）-1-((苯基硫基）曱基）丙基）_ 胺基）-3-确基苯磺醯胺，個別取代實例2C與4-(((lR)-3-(二甲胺 基）-1-((笨基硫基）甲基）丙基）胺基）-3-;g肖基苯磺醯胺而製成》 1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.50 (d, 1Η), 8.36 (d, 1H), 7.88 (d, 1H), 7.80 (dd, 1H), 7.72 (d, 2H), 7.61 (m, 2H), 7.50 (m, 3H), 7.22 (m, 5H), 7.03 (m, 2H), 6.S5 (d, 2H), 4.14 (m, 2H), 3.38 (m, 8H), 2.4〇 (m 9H), 2.00 (m, 2H), 1.87 (m,2H), 1.29 (m, 2H).
實例153 A 將實例30C (50.5毫克）與3-—氮四圜羧酸（13毫克）在甲醇 97313 -293- 1337601 (1毫升）中之混合物，於25°C下，以氰基硼氫化鈉（8.5毫克） 處理’攪拌4小時，以矽膠處理，及濃縮◊使濃縮液於矽膠 上，以5%甲醇/二氣甲烷、20%曱醇/2%水/0.2%醋酸/二氣甲 烷及40%甲醇/10%水/1%醋酸/二氣甲烷急驟式層析。
實例153B
將實例2C (1克）與N-羥基琥珀醯亞胺（296毫克）在醋酸乙 酯（9毫升）與THF (4毫升）中之混合物，於25°C下，以1,3-二環 己基碳化二亞胺（556毫克）處理，於40°C下攪拌6小時，及在 25°C下16小時，冷卻至〇°C，以40%醋酸乙酯/己烷處理，並 經過矽膠’以40%醋酸乙酯/己烷過濾。濃縮濾液，並使濃 縮液於矽膠上，以35-40%醋酸乙酯/己烷急驟式層析》
實例153C
將實例153A (28毫克）與實例153B (34毫克）在DMF (0.4毫 升）中之混合物，於25°C下，以DBU (0.031毫升）處理，搜拌 20小時，及濃縮。使濃縮液於矽膠上，以5%甲醇/二氣曱 烷、10%曱醇/1%水/0.1%醋酸/二氣甲烷及20%甲醇/20%水 /2%醋酸/二氣甲烷急驟式層析。1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6 ) (5 8.46 (d, 1H), 8.30 (br, 1H), 7.81 (dd, 1H), 7.72 (d, 2H), 7.46 (m, 5H), 7.26 (m, 7H), 6.93 (m, 1H), 6.81 (d, 2H), 4.06 (m, 2H), 2.99 (m, 16H), 1.65 (m, 4H).
實例154A 此實例係經由在實例30D中，以1,1-二曱基乙醇胺取代一 氮四園鹽酸鹽而製成。
實例154B 97313 -294· 1337601 此實例係經由在實例153C中，以實例154A取代實例153A 而製成。1 H NMR (300 MHz，DMSO-d6) <5 8.45 (d，1H)，8.12 (d，1H)， 7.82 (dd, 1H), 7.72 (d, 2H), 7.51 (m, 5H), 7.26 (m, 7H), 6.93 (d, 1H), 6.78 (d, 2H), 4.10 (m, 2H), 3.26 (m, 7H), 2.92 (m, 2H), 2.75 (m, 2H), 2.40 (m, 4H), 2.08 (m, 2H), 1.14 (s, 6H).
實例155 A
此實例係經由在實例153A中，以肌胺酸取代3-—氮四園 羧酸而製成。
實例155B 此實例係經由在實例153C中，以實例155A取代實例153A 而製成。1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6 ) 6 12.08 (br，1H)，9.76 (br，1H)， 8.52 (d, 1H), 8.28 (d, 1H), 7.85 (dd, 1H), 7.77 (d, 2H), 7.69 (br, 1H), 7.43 (m, 7H), 7.15 (m, 6H), 6.93 (d, 2H), 5.56 (br, 1H), 4.21 (m, 2H), 4.03 (m, 2H), 3.37 (m, 11H), 2.79 (s, 3H), 2.19 (m, 2H), 1.65 (m, 2H).
實例156A
此實例係經由在實例153A中，以D-脯胺酸取代3-—氮四圜 羧酸而製成。
實例156B 此實例係經由在實例153C中，以實例156A取代實例153A 而製成。1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δl2.15(br，lH)，9.67(br，lH)， 8.52 (d, 1H), 8.29 (d, 2H), 7.80 (m, 4H), 7.44 (m, 7H), 7.15 (m, 4H), 6.93 (d, 2H), 5.56 (br, 1H), 4.30 (m, 3H), 2.33 (m, 21H).
實例157A 此實例係經由在實例153A中，以六氫異菸鹼酸取代3-— 97313 -295 - 1337601 氮四圜羧酸而製成。
實例157B 此實例係經由在實例153C中，以實例157A取代實例153A 而製成。1 H NMR (300 MHz，DMSO-d6) 5 12.05 (br，1H)，8.47 (d，1H)， 8.21 (m, 1H), 7.81 (dd, 1H), 7.72 (d, 2H), 7.50 (m, 5H), 7.27 (m, 9H), 6.97 (m, 1H), 6.82 (d, 2H), 4.10 (m, 2H), 3.35 (m, 10H), 3.17 (m, 3H), 2.50 (m, 4H), 2.40 (m, 3H), 2.07 (m, 2H), 1.63 (m, 2H).
實例158A 此實例係經由在實例30D中，以2-(甲胺基）乙醇取代一氮 四圜鹽酸鹽而製成。
實例158B
此實例係經由在實例153C中，以實例158A取代實例153A 而製成。1^1抓^(300]^1^，〇]^5〇-(16)5 8.45(4111)，8.18((1，111)， 7.81 (dd, 1H), 7.72 (d, 2H), 7.51 (m, 5H), 7.27 (m, 8H), 6.93 (d, 1H), 6.79 (d, 2H), 5.10 (m, 1H), 4.09 (m, 2H), 3.61 (m, 4H), 3.39 (m, 2H), 3.14 (m, 4H), 2.97 (m, 3H), 2.62 (m, 3H), 2.50 (m, 3H), 2.40 (m, 4H), 2.09 (m, 2H).
實例159 A 此實例係經由在實例153A中，以L-脯胺酸取代3-—氮四圜 羧酸而製成。
實例159B 此實例係經由在實例153C中，以實例159A取代實例153A 而製成。1^1丽11(30〇]^沿，0厘30-(16)5 12.10(15!'，1印，9.67〇^，出)， 8.52 (d, 1H), 8.29 (d, 2H), 7.46 (m, 15H), 6.93 (d, 2H), 5.56 (br, 1H), 4.24 (m, 3H), 2.35 (m, 21H). 97313 -296- 1337601
實例160 A 將3-—氮四園羧酸（251毫克）與1M NaOH (6毫升）在二氧陸 圜（6毫升）中之混合物，於25t下，以95%氣甲酸芊酯（0.54 毫升）處理，攪拌18小時，及濃縮。以水處理濃縮物，並將 混合物調整至pH值大於1〇，以乙醚洗滌，調整至pH值低於 3 ’及以二氣甲院萃取，使萃液脫水乾燥s〇4)，過渡， 及濃縮。
實例160B 將實例833294A (574毫克）在二氣曱烷（5毫升）中，於〇t 下’以氣化草醯（0.75毫升）與DMF (2滴）處理，攪拌1小時， 及自二氣曱烷濃縮兩次。將醋酸乙酯中之濃縮液（5毫升）以 30%氫氧化銨水溶液（1.3毫升）處理，同時在冷水浴液中冷 卻，於25°C下攪拌2小時，並以水及二氣甲烷處理。以醋酸 乙酯萃取水層，並使合併之萃液脫水乾燥〇^23〇4)，過濾， 及丨農縮。
φ 實例160C 將實例833294B (481毫克）在DMF (4毫升）中，於25°C下，以 三聚氣化氰（189毫克）處理’攪拌3〇分鐘，並以水及醋酸乙 酯處理。將萃液以1M NaHC〇3及水洗滌，並脫水乾燥 (Na2 S〇4 )，過濾’及濃縮。使濃縮液於石夕膠上，以2〇%丙酮 /己烷急驟式層析。
實例160D 將實例160C (394毫克）、疊氮基三曱基矽烷（〇 52毫升）及氧 化二丁基錫（45毫克）在曱苯（3.5毫升）中之混合物，於回流 97313 •297- 1337601 下搜拌38小時’以甲醇處理’及自甲醇濃縮兩次。以醋酸 乙酯與飽和NaHC03處理濃縮液。以12Μ HC1將水層調整至ρΗ 值低於2 ’並以醋酸乙酯萃取。使萃液脫水乾燥（MgS〇4)， 過濾，及濃縮。使濃縮液於矽膠上，以2%甲醇/二氣甲燒 與5。/〇甲醇/〇.5〇/0醋酸/二氣甲烷急驟式層析。
實例160E 將實例160D (224毫克）與纪黑（〇.2〇克）之混合物，於25°C 下’以96%甲酸(0,19毫升）在甲醇（4毫升）中之混合物處理， 攪拌30分鐘，過濾，濃縮，及自甲醇再濃縮。
實例160F 此實例係經由在實例153A中，以實例160E取代3-—氮四園 羧酸而製成。
實例160G 此實例係經由在實例153C中，以實例160F取代實例153A 而製成。111醒11(3001;«^，01^0-(16)<5 8.48((1，1印，8.36((1，111), 7.82 (dd, 1H), 7.70 (m, 3H), 7.32 (m, 12H), 6.99 (d, 1H), 6.83 (d, 2H), 2.93 φ (m, 22H).
實例161A 將實例 832729 (25 毫克）、Boc-Ala-Ala-OH (9 毫克）、EDAC · HC1 (7毫克）及HoBT (6毫克）在二氣曱烷（0·5毫升）中之混合物， 於25°C下，以DIEA (0:009毫升）處理，攪拌16小時，並以水 及醋酸乙酯處理。將萃液以20% NH4C1水溶液及鹽水（25毫 升）洗滌，並脫水乾燥（Na2S04)，過濾，及濃縮。使濃縮液 於矽膠上，以8%甲醇/二氯甲烷急驟式層析。 97313 -298 - 1337601
實例161B 將實例161A (15毫克）在二氣甲统（1毫升）中，於25°c下， 以水(0.08毫升）與TFA(0_6毫升）處理，攪拌i小時，及自二氣 甲炫濃縮兩次。1HNMR(300MHz，DMSO-d6)dl2.09(bΓ，lH)，9.68 (br, 1H), 8.52 (d, 1H), 8.51 (d, 1H), 8.29 (d, 1H), 8.05 (m, 3H), 7.77 (m, 4H), 7.52 (m, 3H), 7.37 (m, 3H), 7.17 (m, 7H), 6.93 (d, 2H), 3.55 (m, 17H), 1.92 (m, 2H), 1.30 (d, 3H), 1.18 (d, 3H).
實例162 A 此實例係經由在實例153A中，以按J. Med. Chem. 1985, 28, 1067-1071中所述製成之5-四氫>»比各-2-基四嗤，取代3-—氮四 圜羧酸而製成。
實例162B
此實例係經由在實例153C中，以實例162A取代實例153A 而製成。111丽11(3001^112,〇]^3〇-(16)(5 8.50((1，1^1)，8.27((1，111)， 7.85 (dd, 1H), 7.73 (d, 2H), 7.43 (m, 7H), 7.17 (m, 7H), 6.88 (d, 2H), 4.11 (m, 3H), 2.88 (m, 17H), 1.93 (m, 4H).
實例163A 此實例係經由在實例160A中’以六氫異菸鹼酸取代3-— 氮四園叛酸而製成。
實例163B 此實例係經由在實例2D中，以實例163 A與甲烷磺醯胺， 個別取代實例2C與4-(((lR)-3-(二甲胺基M-((笨基硫基）甲基） 丙基）胺基）-3-硝基笨磺醯胺而製成。 97313 • 299· 1337601
實例163C 此實例係經由在實例160E中，以實例163B取代實例160D 而製成。
實例163D 此實例係經由在實例153A中，以實例163C取代3-—氮四園 羧酸而製成。
實例163E
此實例係經由在實例153C中，以實例163D取代實例153A 而製成。 MS (ESI) m/e 974.1 (M+H).
實例164 A 此實例係經由在實例19D中，以實例18C取代19C而製成》
實例164B 將氣化4-溴苯磺醯(0.40克）在二氣甲烷（1〇毫升）中，於〇。〇 下’以TEA (0.26毫升），按 Synthesis，1991，703-708 (0.50 克）中所 述製成之雙（2,4-二甲氧基苄基）胺及DMAP (35毫克）處理，在 25°C下攪拌4.5小時’並以水及醋酸乙酯處理。將萃液以鹽 水洗滌’並脫水乾燥（Na2S04)，過濾，及濃縮。使濃縮液於 矽膠上’以20%醋酸乙酯/己烷急驟式層析。
實例164C 將實例164A (356毫克）' 實例164B (151毫克）、第三-丁醇鈉 (91毫克）、參（二苯亞甲基丙酮）二鈀⑼(32毫克）及外消旋 -2,2·-雙（二苯基膦基）-ΐ，ι，_聯莕（42毫克）在甲苯（3毫升）中之混 合物，於回流下攪拌3.5小時，並以醋酸乙酯及鹽水處理。 97313 • 300· 1337601 使萃液脫水乾燥（Na2S〇4)，過濾，及濃縮。使濃縮液於矽膠 上，以2-4%甲醇/二氣甲烷急驟式層析。
實例164D 將實例164C (0.34克）與三乙基矽烷（0.25毫升）在二氣甲烷 (5毫升）中之混合物，於25。(：下，以TFA (0.5毫升）處理，搜 拌1.25小時，及自二氣甲烷濃縮兩次》使濃縮液於矽膠上， 以5%曱醇/二氣甲烷與5_10%甲醇/nh3氣體飽和/二氣曱烷 急驟式層析。
實例164E 此實例係經由在實例2D中，以實例164D取代4-(((lR)-3-(二 甲胺基）-1-((笨基硫基）甲基）丙基）胺基)-3-硝基苯磺醯胺而製 成。1 H NMR (300 MHz，DMSO-de) <5 7.71 (d，2H)，7.57 (d，2H)，7.48 (m， 5H), 7.29 (m, 8H), 6.86 (d, 2H), 6.51 (br, 1H), 6.47 (d, 2H).
實例165 A 將實例163A (0.50克）在二氣甲烷（5毫升）中，於〇°c下，以 DMF (2滴）與氯化草酿（0.58毫升）處理，搜拌1〇分鐘，於μ 鲁 °C下攪拌30分鐘，及自二氣甲烷濃縮兩次。將THF中之濃 縮液（5毫升）於25°C下’以50%羥胺水溶液（0.46毫升）處理， 攪拌17小時，及濃縮。將濃縮液在醋酸乙酯中，以〇.5Μ Ηα、 水及鹽水洗滌，脫水乾燥（Na2S04)，過濾，及濃縮。
實例165B
此實例係經由在實例i6〇E中，以實例165A取代實例160D 而製成》 97313 -301 -
實例165C 此實例係經由在實例153A中，以實例165B取代3_一氮四圜 緩酸而製成。
實例165D 此實例係經由在實例153C中，以實例165C取代實例153A 而製成。
實例166 A 此實例係經由在實例164B中’以氣化4-溴基-2·氣笨磺醯取 代氣化4-溴苯磺醯而製成。
實例166B 此實例係經由在實例164C中，以實例166A取代實例164B 而製成。
實例166C
此實例係經由在實例164D中，以實例166B取代實例164C 而製成。
實例166D 此實例係經由在實例2D中，以實例166C取代4-(((lR)-3-(二 甲胺基）-1-((苯基硫基）曱基）丙基）胺基）-3-硝基笨磺醯胺而製 成。1 H NMR (300 MHz，DMSO-d6) (5 7.74 (d，2H)，7.65 (d，1H)，7.50 (m， 5H), 7.30 (m, 9H), 6.83 (d, 2H), 6.47 (m, 1H), 6.39 (m, 2H), 3.59 (m, 1H), 3.39 (s, 2H), 3.17 (m, 4H), 3.08 (m, 2K), 2.73 (m, 2H), 2.51 (s, 3H), 2.49 (s, 3H), 2.40 (m, 4H), 2.00 (m, 1H), 1.75 (m, 1H).
實例167A 此實例係經由在實例164B中，以氣化4-溴基-2,6-二氣苯磺 97313 •302- 1337601 醯取代氣化4-溴笨磺醯而製成。
實例167B 此實例係經由在實例164C中，以實例167A取代實例164B 而製成。
實例167C 此實例係經由在實例164D中，以實例167B取代實例164C 而製成。
實例167D 此實例係經由在實例2D中，以實例167C取代4-(((lR)-3-(二 甲胺基）-1-((笨基硫基）甲基）丙基）胺基）-3-确基苯磺醯胺而製 成。1 H NMR (300 MHz，DMSO-d6) 5 7.73 (d，2H)，7.51 (m，5H)，7.30 (m， 9H), 6.81 (d, 2H), 6.48 (m, 1H), 6.43 (s, 2H), 3.55 (m, 1H), 3.39 (s, 2H), 3.17 (m, 4H), 3.07 (m, 2H), 2.87 (m, 2H), 2.51 (s, 3H), 2.49 (s, 3H), 2.41 (m, 4H), 2.02 (m, 1H), 1.75 (m, 1H).
實例168A
將1，2-二氣乙烷中之托品烷（8毫升），於〇。〇下，以氣甲酸 1-氣乙酯（0.47毫升）處理，攪拌15分鐘，回流2小時，及自二 氣甲烷濃縮兩次。使曱醇中之濃縮液（8毫升）回流2小時， 並自二氣曱烷濃縮兩次。
實例168B 此實例係經由在實例30D中，以實例168A取代一氮四圜鹽 酸鹽而製成。
實例168C 此實例係經由在實例2D中，以實例168B取代4-(((lR)-3-(二 97313 •303 - 1337601 甲胺基）-1-((苯基硫基）曱基）丙基）胺基）-3-硝基苯磺醯胺而製 成》1 H NMR (300 MHz，DMSO-d6) <5 8.87 (m，1H)，8.44 (d，1H), 8.09 (m， 1H), 7.82 (m, 1H), 7.71 (d, 2H), 7.50 (m, 5H), 7.27 (m, 8H), 6.92 (m, 1H), 6.78 (d, 2H), 4.07 (m, 1H), 3.90 (m, 2H), 3.38 (m, 3H), 3.12 (m, 4H), 2.97 (m, 2H), 2.41 (m, 4H), 2.09 (m, 4H), 1.83 (m, 4H), 1.61 (m, 4H), 1.48 (m, 1H).
實例169 A
此實例係經由在實例30D中，以按Org. Lett. 2001，3,1371-1374 中所述製成之7-氮-雙環并[2.2.1]庚烷鹽酸鹽，取代一氮四圜 鹽酸鹽而製成。
實例169B 此實例係經由在實例2D中，以實例169A取代4-(((lR)-3-(二 甲胺基）-1-((苯基硫基）甲基）丙基）胺基)-3-确基苯磺醯胺而製 成。1 H NMR (300 MHz，DMSO-d6) 5 9.20 (m，1H)，8.44 (d，1H)，8.13 (m， 1H), 7.82 (d, 1H), 7.71 (d, 2H), 7.51 (m, 5H), 7.27 (m, 8H), 6.92 (d, 1H),
6.78 (d, 2H), 4.12 (m, 3H), 3.38 (m, 3H), 3.13 (m, 4H), 2.97 (m, 2H), 2.40 (m, 4H), 2.09 (m, 3H), 1.85 (m, 4H), 1.58 (m, 4H).
實例170A 此實例係經由在實例18D中，以1-溴基-2-硝基苯取代卜氟 基-2-(三氟甲基）苯而製成。 眘你Μ 7ΠΡΙ 八 W 4 a · w — 此實例係經由在實例164B中，以實例170A取代氣化4-溴苯 石黃酿而製成。 97313 •304· 1337601
實例170C 將實例170B (150毫克）於25°C下，以95%氫化鈉（8毫克）與 2-(苯基硫基）乙醇（0.042毫升）在DMF (1,5毫升）中之混合物處 理’攪拌6小時，並以醋酸乙酯及鹽水處理。以醋酸乙酯萃 取水層，並使萃液脫水乾燥（Na2S04)，過濾，及濃縮。使濃 縮液於矽膠上，以25%丙酮/己烷急驟式層析。
實例170D
此實例係經由在實例164D中，以實例170C取代實例164C 而製成。
實例170E 此實例係經由在實例2D中，以實例170D取代4-(((lR)-3-(二 甲胺基）-1-((笨基硫基）甲基）丙基）胺基）-3-硝基笨磺醯胺而製 成。1 H NMR (300 MHz，DMSO-d6) 5 8.32 (d，1H)，8.08 (dd，1H)，7.73 (d， 2H), 7.35 (m, 14H), 6.85 (d, 2H), 4.41 (t, 2H), 3.46 (m, 2H), 3.39 (t, 2H), 3.23 (m, 4H), 2.44 (m, 4H).
實例171A 此實例係經由在實例164B中，以氣化4-溴基-3-三氟甲基苯 續酿取代氣化4-漠笨續酿而製成。
實例171B 此實例係經由在實例170C中，以實例171A取代實例170B 而製成。
實例171C 此實例係經由在實例164D中，以實例171B取代實例164C 而製成。 97313 -305- 1337601
實例171D 此實例係經由在實例2D中，以實例171C取代4-(((lR)-3-(二 甲胺基）-1-((苯基硫基）曱基）丙基）胺基)-3-硝基苯磺醯胺而製 成。1 H NMR (300 MHz，DMSO-de) 6 8.05 (m, 2H)，7.71 (d，2H)，7.50 (m， 5H), 7.30 (m, 9H), 6.84 (d, 2H), 4.36 (t, 2H), 3.41 (s, 2H), 3.38 (t, 2H), 3.20 (m, 4H), 2.41 (m, 4H).
實例172 A
將按 J. Med. Chem. 1991，34,2787-2797 中所述製成之 2(S)-羥甲 φ 基-4(R)-(甲苯-4-磺醯氧基）四氫吡咯-1-羧酸第三-丁酯（467毫 克），在甲醇（21毫升）中，於25°C下，以乙醇（3.5毫升）中之 95%甲醇鈉（74毫克）處理，回流9.5小時，及濃縮。將水與乙 醚中之濃縮液以鹽水洗滌，並脫水乾燥（MgS04)，過濾，及 濃縮。使濃縮液於矽膠上，以20°/。丙酮/己烷急驟式層析。
實例172B 將實例172A(178毫克）以甲醇中之1MHC1(20毫升）處理，
攪拌21小時，濃縮，及自乙醚再濃縮。 _
實例172C 此實例係經由在實例30D中，以實例172B取代一氮四圜鹽 酸鹽而製成。
實例172D 此實例係經由在實例2D中，以實例172C取代4-(((lR)，3-(二 甲胺基）-1-((笨基硫基）甲基）丙基）胺基）-3-硝基笨磺醯胺而製 成。1HNMR(300 MHz，DMSO-d6) 5 8.46 (d，lH)，8.33 (m，lH)，7.79 (dd, 1H), 7.71 (d, 2H), 7.50 (m, 5H), 7.27 (m5 9H), 6.92 (d, 1H), 6.80 (d, 2H), 97313 •306- 1337601 4.43 (m, 1H), 4.09 (m, 1H), 3.85 (m, 1H), 3.54 (m, 1H), 3.39 (s, 2H), 3.33 (m, 2H), 3.15 (m, 5H), 2.94 (m, 2H), 2.40 (m, 5H), 1.94 (m, 4H), 1.72 (m, 1H).
實例173A 此實例係經由在實例172A中，以按J. Med. Chem· 1991, 34, 2787-2797中所述製成之2(R)·羥曱基-4(S)-(曱苯-4-磺醯氧基）四 氫吡咯-1-羧酸第三-丁酯，取代2(S)-羥甲基-4(R)-(甲苯-4-績醯 氧基）四氫吡咯-1-羧酸第三-丁酯而製成。
實例173B 此實例係經由在實例172B中，以實例173A取代實例172A 而製成。
實例173C 此實例係經由在實例30D中，以實例173B取代一氮四園鹽 酸鹽而製成。
實例173D
此實例係經由在實例2D中，以實例173C取代4-(((lR)-3-(二 曱胺基）-1-((笨基硫基）甲基）丙基）胺基）-3-硝基苯磺醯胺而製 成。iHNMRpOOMHz’DMSO-^) 5 8.46 (d，lH)，8.25 (m，lH)，7.81 (dd, 1H), 7.71 (d, 2H), 7.51 (m, 5H), 7.27 (m, 9H), 6.94 (d, 1H), 6.80 (d, 2H), 4.46 (m, 1H), 4.14 (m, 1H), 3.87 (m, 1H), 3.56 (m, 1H), 3.39 (s, 2H), 3.33 (m, 2H), 3.16 (m, 5H), 2.95 (m, 2H), 2.40 (m, 5H), 1.95 (m, 4H), 1.76 (m, 1H). 實例174 此實例係經由在實例2D中，以實例837538C與實例172C， 個別取代實例2C與4-(((lR)-3-(二甲胺基）-1-((苯基硫基）甲基） 丙基）胺基）-3-硝基苯磺醯胺而製成。1HNMR(300MHz，DMSO- 97313 -307 - 1337601 d6) δ 8.46 (d, 1H), 8.32 (m, 1H), 7.81 (dd, 1H), 7.71 (d, 2H), 7.24 (m, 10H), 6.94 (d, 1H), 6.79 (d, 2H), 4.45 (m, 1H), 4.11 (m, 1H), 3.87 (m, 1H), 3.56 (m, 1H), 3.32 (m, 4H), 3.15 (m, 5H), 2.97 (m, 2H), 2.78 (m, 4H), 2.22 (m, 6H), 1.96 (m, 4H), 1.66 (m, 4H). 實例175 此實例係經由在實例2D中，以實例837538C與實例173C， 個別取代實例2C與4-(((lR)-3-(二甲胺基）-1-((苯基硫基）曱基） 丙基）胺基）-3-硝基苯磺醯胺而製成。1HNMR(300MHz，DMSO- $ d6) δ 8.46 (d, 1H), 8.26 (m, 1H), 7.80 (dd, 1H), 7.71 (d, 2H), 7.24 (m, 10H), 6.94 (d, 1H), 6.79 (d, 2H), 4.45 (m, 1H), 4.13 (m, 1H), 3.86 (m, 1H), 3.57 (m, 1H), 3.32 (m, 4H), 3.15 (m, 5H), 2.94 (m, 2H), 2.78 (m, 4H), 2.22 (m, 6H), 1.95 (m, 4H), 1.66 (m, 4H). 實例176 此實例係經由在實例2D中，以實例837538C與實例169A ’ 個別取代實例2C與4-(((lR)-3-(二甲胺基）-1-((苯基硫基）甲基） 丙基）胺基）-3-硝基苯磺醯胺而製成。1HNMR(300MHz，DMSO- 修 d6) δ 9.18 (br, 1H), 8.44 (d, 1H), 8.14 (m, 1H), 7.80 (d, IH), 7.71 (d, 2H), 7.24 (m, 9H), 6.93 (d, 1H), 6.78 (d, 2H), 4.09 (m, 2H), 3.35 (m, 4H), 3.14 (m, 6H), 2.76 (br s, 4H), 2.22 (m, 7H), 2.04 (m, 2H), 1.84 (m, 4H), 1.66 (m, 6H).
實例177 A 此實例係經由在實例30D中，以按A.P„ Katritzky等人，J. Org·
Chem. 1999, 64, 1979-1985中所述製成之2,5-(順式）-二甲基四氫 吡咯甲笨磺酸鹽，取代一氮四圜鹽酸鹽而製成。 97313 • 308· 1337601
實例177B 此實例係經由在實例2D中，以實例837538C與實例177A， 個別取代實例2C與4-(((lR)-3-(二甲胺基）-1-((苯基硫基）曱基） 丙基）胺基）-3-硝基苯磺醯胺而製成。1HNMR(300MHz， DMSO-d6) δ 8.57 (br, 1H), 8.45 (d, 1H), 8.15 (m, 1H), 7.81 (d, 1H), 7.71 (d, 2H), 7.24 (m, 9H), 6.96 (m, 1H), 6.78 (d, 2H), 4.11 (m, 1H), 3.49 (m, 1H), 3.31 (m, 2H), 3.13 (m, 8H), 2.77 (m, 4H), 2.17 (m, 7H), 1.62 (m, 6H), 1.29 (m, 6H).
實例178 A 將2(5H)-呋喃酮（1毫升）與N-(甲氧基甲基）-N·(三甲基矽烷 基曱基）节胺（4·2毫升）在二氣甲烷（30毫升）中之混合物，於〇 °C下，以TFA (0.10毫升）處理，攪拌2.5小時，並以二氣甲貌 及飽和NaHC〇3水溶液處理。將萃液以鹽水洗滌，並脫水乾 燥（NazS〇4) ’過濾，及濃縮。使濃縮液於矽膠上，以15%丙 酮/己烷急驟式層析。
實例178B 將實例178A (2.76克）在1,2-二氣乙烧（25毫升）中，於25°c 下，以95%氣甲酸苄酯（3.8毫升）處理，回流24小時，及漢縮。 使濃縮液於矽膠上，以25%丙酮/己烷急驟式層析。
實例178C 將實例178B (2.26克）在THF (4〇毫升）中，於-we下，以二 氣甲烷中之1M DIBAL (20毫升），然後以曱醇（4〇毫升）處理， 在25°C下過濾’及濃縮。使濃縮液於石夕膠上，以3〇%丙_ / 己烷急驟式層析。 97313 -309- 1337601
實例178D 將實例178C (1.282克）與三乙基矽烷（1.17毫升）在二氣甲烷 (25毫升）中之混合物，於〇°c下，以bf3 ·乙醚化物（0.68毫升） 處理’在25。(：下攪拌3小時，並以醋酸乙酯及飽和NaHC03 水溶液處理。將萃液以鹽水洗滌，並脫水乾燥（Na2S04)，過 濾’及濃縮。使濃縮液於矽膠上，以15%丙酮/己烷急驟式 層析。
實例178E 此實例係經由在實例160E中，以實例178D取代實例160D 而製成。
實例178F 此實例係經由在實例30D中，以實例178E取代一氮四園鹽 酸鹽而製成。
實例178G 此實例係經由在實例2D中，以實例837538C與實例178F， 個別取代實例2C與4-(((lR)-3-(二甲胺基）-1-((苯基硫基）甲基） 鲁 丙基）胺基）-3-硝基苯磺醯胺而製aaiHNMROOOMHiDMSO-d6) (5 8.46 (d, 1H), 8.23 (m, 1H), 7.77 (d, 1H), 7.71 (d, 2H), 7.24 (m, 10H), 6.96 (d, 1H), 6.79 (d, 2H), 4.08 (m, 1H), 3.61 (m, 2H), 2.68 (m, 26H), 1.66 (m, 6H).
Ψ ^.1 170 A 將環己醇（880毫克）在DMF (2毫升）中，於25°C下，以60% 油性NaH (400毫克）與DMF (3毫升）處理，攪拌1.5小時，以15-冠狀-5醚（0.6毫升），按WO 02/24636中所述製成之4-氟基-3-硝 97313 -310- 1337601 基苯磺醯胺（440毫克）及DMF (0.5毫升）處理，攪拌1.5小時， 並以水及醋酸乙酯處理。使萃液脫水乾燥（MgS04)，過濾， 並濃縮。使濃縮液於矽膠上’以己烷/醋酸乙酯（10-30%)急 驟式層析。
實例179B
此實例係經由在實例1D中，以實例179A取代4-(((lR)-3-(二 曱胺基）小((笨基硫基）甲基）丙基）胺基）-3-硝基苯磺醯胺而製 成。1 H NMR (500 MHz，DMSO-d6) 5 8,31 (d，1H)，8.07 (dd，1H)，7.72 (d， 2H), 7.55 (t, 2H), 7.40 (m, 7H), 7.23 (dd, 1H), 6.85 (d, 2H), 6.73 (m, 1H), 3.51 (s, 2H), 3.23 (s, 4H), 2.44 (s, 4H), 1.85 (m, 2H), 1.66 (m, 2H), 1.55 (m, 2H), 1.46 (m, 1H), 1.28 (m, 3H).
實例180A 此實例係經由在實例179A中，以環己基甲醇取代環己醇 而製成。
實例180B
此實例係經由在實例1D中，以實例779855A取代4-(((lR)-3-(二甲胺基）-1-((苯基硫基）曱基）丙基）胺基）-3-确基苯磺醯胺而 製成。1HNMR(300MHz，DMSO-d6) (5 8.41 (d，lH)，8.17(dd，1H)，7.77 (s, 1H), 7.74 (s, 2H), 7.58 (d, 1H), 7.53 (m, 2H), 7.46 (m, 3H), 7.37 (τη, 3H), 6.93 (d, 2H), 4.31 (br s, 1H), 3.80 (br s, 4H), 3.19 (br s, 3H), 2.83 (br s, 2H), 1.74 (m, 6H), 1.23 (m, 3H), 1.07 (m, 2H).
實例181A 此實例係經由在實例179A中，以2-環己基乙醇取代環己 醇而製成。 97313 •311 · 1337601
實例181B 此實例係經由在實例ID中，以實例181A取代4-(((lR)-3-(二 甲胺基）-1-((苯基硫基）曱基）丙基）胺基）-3-項基苯磺醯胺而製 成。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6) 5 8.41 (d，1H)，8.17 (dd，1H)，7.77 (s， 1H), 7.75 (s, 2H), 7.60 (d, 1H), 7.53 (m, 2H), 7.52 (t, 2H), 7.43 (t, 1H), 7.37 (m, 3H), 6.92 (d, 2H), 4.30 (t, 4H), 2.95 (br s, 4H), 1.71 (d, 2H), 1.65 (m, 8H), 1.46 (m, 1H), 1.18 (m, 4H), 0.94 (m, 2H).
實例182A 將甲酸銨（5.8克）在水（2.9毫升）中，於25°C下，以甲醇（26 毫升）中之四氫哌喃-4-酮（1克）處理，攪拌5分鐘，以10% Pd/C(l_2克）處理，攪拌18小時，經過矽藻土（Celite®)過濾， 及濃縮。當逐滴添加12MHC1 (1.7毫升）時，將濃縮液在乙醇 中之混合物（23毫升）於0°C下攪拌，攪拌1小時，及過濾。
實例182B
此實例係經由在實例21D中，以實例182A取代實例21C而 製成。
實例182C 此實例係經由在實例1D中，以實例780431B取代4-(((lR)-3-(二曱胺基）-1-((苯基硫基）甲基）丙基）胺基）-3-硝基笨磺醯胺而 製成。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) <5 8.62 (d，1H)，8.27 (d，1H)，7.93 (dd, 1H), 7.49 (d, 2H), 7.46 (d, 2H), 7.42 (d, 1H), 7.36 (m, 4H), 6.90 (d, 2H), 4.22 (br s, 1H), 3.93 (m, 1H), 3.86 (d, 2H), 3.72 (br s, 2H), 3.46 (t, 3H), 2.91 (br s, 4H), 2.49 (s, 2H), 1.91 (d, 2H), 1.62 (m, 2H). 97313 -312- 1337601
實例183 A 此實例係經由在實例21D中，以2-環己基乙胺取代實例 21C而製成。
實例183B
此實例係經由在實例1D中，以實例183A取代二 曱胺基）-1-((本基硫基）甲基）丙基）胺基）-3-頌基笨績酿胺而製 成。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) (5 12,20 (br s，1H)，8.62 (d，1H)，8.52 (t, 1H), 7.94 (dd, 1H), 7.75 (d, 3H), 7.52 (m, 2H), 7.47 (d, 1H), 7.42 (m, 1H), 7.37 (m, 3H), 7.21 (d, 1H), 6.92 (d, 2H), 4.28 (br s, 2H), 3.75 (br s, 4H), 3.44 (m, 2H), 3.17 (br s, 2H), 2.86 (br s, 2H), 1.73 (d, 2H), 1.65 (m, 2H), 1.52 (m, 2H), 1.36 (m, 1H), 1.18 (m, 4H), 0.95 (m, 2H).
實例184A 此實例係經由在實例21D中，以N-曱基環己胺取代實例 21C而製成。
實例184B
此實例係經由在實例1D中，以實例184A取代4-(((lR)-3-(二 曱胺基）-1-((笨基硫基）甲基）丙基）胺基）-3-硝基苯磺醯胺而製 成。1 H NMR (400 MHz，DMSO-d6) 5 8.26 (d，1H)，7.89 (dd，1H)，7.75 (d， 3H), 7.52 (m, 2H), 7Λ7 (d, 2H), 7Λ3 (m, 2H), 7.37 (m, 3H), 6.92 (d, 2H), 4.27 (br s, 2H), 3.81 (br s, 3H), 3.56 (t, 1H), 3.15 (br s, 3H), 2.84 (br s, 2H), 2,65 (s, 3H), 1.76 (t, 4H), 1.59 (m, 3H), 1.35 (m, 2H), 1.15 (μι, 1H).
實例185A 此實例係經由在實例18F中，以3,3-二甲基戊二醯亞胺取 代實例18E而製成。 97313 -313- 1337601
實例185B 此實例係經由在實例21D中，以實例185A取代實例21C而 製成。
實例185C 此實例係經由在實例1D中，以實例185B取代4-(((lR)-3-(二 曱胺基）-1-((苯基硫基）曱基）丙基）胺基）-3-硝基苯磺醯胺而製 成。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6) 5 8.29 (d，1H)，7_93 (dd，1H)，7_74 (d，
3H), 7.51 (m, 2H), 7.47 (t, 2H), 7.42 (m, 2H), 7.35 (m, 3H), 6.91 (d, 2H), 4.29 (s, 2H), 3.79 (br s, 4H), 3.15 (m, 6H), 2.90 (br s, 2H), 1.42 (m, 4H), 0.96 (s, 6H).
實例186A 將4-酮基-1-六氫吡啶羧酸第三-丁酯（2克）在甲醇（50毫升） 中之混合物，於0°C下，以NaBH4(2克）處理，攪拌〇·5小時， 於25°C下攪拌2小時，濃縮，以水處理，及以二氣甲烷萃取。 將萃液以水洗滌，並脫水乾燥（MgS04)，過濾，及濃縮。
實例186B 此實例係經由在實例179A中，以實例186A取代環己醇而 製成。
實例186C 此實例係經由在實例1D中，以實例186B取代4-(((lR)-3-(二 甲胺基）-】-((笨基硫基）甲基）丙基）胺基）-3-ί肖基苯續酿胺雨製 成。1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6) <5 8.26 (d，1Η)，8.03 (dd，1Η)，7.72 (d， 2H), 7.54 (m, 1H), 7.49 (m, 1H), 7.42 (m, 3H), 7.36 (m, 3H), 7.24 (m, 1H), 6.81 (d, 2H), 4.92 (m, 1H), 3.44 (m, 4H), 3.35 (m, 2H), 3.17 (d, 4H), 2.41 97313 -314- 1337601 (m, 4H), 1.87 (m, 2H), 1.60 (m, 2H), 1.40 (s, 9H). 實例187
此實例係經由在實例21C中，以實例186C取代實例21B而 製成》^NMRGOOMHiDMSO-dOSUJOOjrs’lHXll^OjrsJH)， 9.31 (s, 1H), 9.08 (s, 1H), 8.46 (d, 1H), 8.19 (dd, 1H), 8.18 (m, 1H), 7.76 (d, 2H), 7.71 (d, 1H), 7.52 (t, 2H), 7.46 (t, 2H), 7.42 (d, 1H), 7.35 (d, 3H), 6.92 (d, 2H), 5.11 (m, 1H), 4.35 (s, 2H), 3.84 (m, 2H), 3.67 (s, 3H), 3.38 (m, 2H), 3.12 (m, 2H), 2.73 (s, 2H), 2.72 (d, 1H), 2.15 (m, 2H), 1.98 (m, 2H). 實例188 將實例187 (53毫克）與37%福馬林（6.6微升）在1 : 1二氣曱 烷/甲醇（1_5毫升）中之混合物，於25°C下，以2.47毫莫耳/克 MP-NaCNBH3(55毫克）與DIEA(1滴）處理，攪拌18小時，以1 :
1二氣曱烷/甲醇（5毫升）處理，並經過矽藻土（Celite®)過濾。 使濾液脫水乾燥（MgS04)，過濾，濃縮。使濃縮液於矽膠上， 以二氣甲烷/2-5%甲醇/0.5-1%NH4OH急驟式層析。WNMR (500 MHz, DMSO-d6 ) δ 8.28 (d, 1Η), 8.04 (dd, 1H), 7.72 (d, 2H), 7.54 (d, 1H), 7.45 (d, 2H), 7.46 (t, 2H), 7.42 (m, 3H), 7.36 (m, 3H), 7.24 (dd, 1H), 6.79 (d, 2H), 4.91 (s, 1H), 4.42 (s, 2H), 3.14 (m, 8H), 2.74 (s, 3H), 2.39 (m, 4H), 2.10 (s, 2H), 1.96 (s, 2H). 實例189 此實例係經由在實例2D中，以4-((環己基甲基）胺基）-3“硝 基苯磺醯胺取代4-(((lR)-3-(二曱胺基）-1-((苯基硫基）甲基）丙 基)胺基)-3·硝基苯磺醯胺而製成。1HNMR(400MHz,DMSO-d6) δ 8.64 (m, 2H), 7.93 (dd, 1H), 7.78 (d, 2H), 7.72 (s, 1H), 7.52 (d, 4H), 7.40 97313 -315· 1337601 (d, 2H), 7.33 (m, 1H), 7.24 (d, 1H), 6.92 (d, 2H), 4.22 (br s, 1H), 3.82 (br s, 2H), 3.29 (t, 4H), 2.88 (br s, 2H), 1.70 (m, 8H), 1.18 (m, 4H), 0.98 (m, 2H).
實例190 A 將環己烷羧醛（2克）在甲醇（20毫升）中，於0°C下，以正-丙基胺（0J7毫升）與NaCNBH3(600毫克）處理，在25°C下攪拌 18小時，以水處理，並以乙醚萃取。使萃液脫水乾燥（MgS04)， 過濾，及濃縮。
實例190B
此實例係經由在實例21D中，以實例190A取代實例21C而 製成。
實例190C 此實例係經由在實例2D中，以實例190B取代4-(((lR)-3-(二 甲胺基）-1-((苯基疏基）曱基）丙基）胺基）-3->ε肖基苯磺醯胺而製 成。1 H NMR (400 MHz，DMSO-d6) 5 8.24 (d，1H)，7.89 (t，1H)，7,76 (m, 2H), 7.70 (br s, 1H), 7.51 (m, 4H), 7.45 (d, 1H), 7.39 (m, 2H), 7.32 (m, 1H), 6.91 (d, 2H), 3.15 (dd, 2H), 3.07 (d, 2H), 2.05 (s, 2H), 1.61 (m, 6H), 1.48 (m, 3H), 1.11 (m, 4H), 0.78 (m, 5H).
實例191A 此實例係經由在實例21C中，以l-N-Boc-4-氣基六氣吨咬取 代實例21B而製成》
實例191.B 將實例191A(520毫克）、K2C03(1，7克）、溴化芊（0.62毫升） 及丙酮（7毫升）之混合物，於回流下攪拌2.5小時，並濃縮。 將濃縮物以水及1M HC1處理，以己烷洗滌，以2,5M NaOH使 97313 -316- 1337601 呈鹼性，及以二氣甲烷萃取。使萃液脫水乾燥（MgS04)，過 濾，並濃縮。
實例191C 將實例191B (420毫克）與阮尼鎳（4.5克）在20%NH3/甲酵 (100毫升）中之混合物，於25°C及60psiH2下攪拌16小時，過 濾，及濃縮。
實例191D
此實例係經由在實例21D中，以實例191C取代實例21C而 製成。
實例191E 此實例係經由在實例1D中，以實例191D取代4-(((lR)-3-(二 甲胺基）-1-((苯基硫基）甲基）丙基）胺基）-3-琐基苯磺醯胺而製 成》1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) 6 12.08 (br s，1H)，11.50 (br s，1H)，
10.68 (br s, 1H), 8.69 (m, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.10 (brs, 1H), 7.91 (m, 1H), 7.74 (d, 3H), 7.57 (br s, 2H), 7.46 (m, 7H), 7.33 (m, 4H), 7.27 (d, 1H), 6.90 (d, 2H), 4.34 (br s, 2H), 4.20 (m, 2H), 3.81 (m, 2H), 3.26 (m, 7H), 3.15 (s, 2H), 2.79 (m, 5H), 2.49 (s, 1H), 1.87 (m, 4H), 1.60 (m, 2H), 1.24 (m, 1H), 0.85 (m, 1H).
實例192 A 將環己烷甲胺（2毫升）在THF (8毫升）中，於25°C下，以按 Tet· Lett. 1982, 33; 3315中所述製成之醋酸甲酸酐（5.7克）處理， 攪拌3.5小時’濃縮，冷卻至〇°c，以1M硼烷· THF (5·1毫升） 處理，在回流下攪拌2,5小時，濃縮，冷卻至，以甲醇（1〇 毫升）及曱醇性HC1 (50毫升）處理，於回流下攪拌1小時，濃 97313 -317- 1337601 縮，以水處理，及以乙醚洗滌。以1M KOH使水層呈鹼性’ 並以二氣甲烷萃取。使萃液脫水乾燥（MgS〇4)，過濾，並濃 縮。
實例192B 此實例係經由在實例21D中，以實例192A取代實例21C而 製成。
實例192C
此實例係經由在實例1D中，以實例192B取代4-(((lR)-3-(二 曱胺基）-1-((笨基硫基）甲基）丙基）胺基）-3-硝基苯磺醯胺而製 成。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6) 5 8.27 (d，1H)，7.86 (dd，1H)，7.74 (m, 3H), 7.52 (m, 2H), 7.47 (m, 2H), 7.42 (m, 2H), 7.35 (m, 3H), 6.91 (d, 2H), 4.29 (br s, 2H), 3.27 (d, 4H), 2.81 (m, 3H), 1.63 (m, 8H), 1.13 (m, 4H), 0.86 (m, 2H).
實例193 A
此實例係經由在實例21D中，以4-胺基-1-苄基六氫吡啶取 代實例21C而製成。
實例193B 此實例係經由在實例1D中，以實例193A取代4-(((lR)-3-(二 甲胺基）-1-((苯基硫基）甲基）丙基）胺基）-3-硝基苯磺醯胺而製 成。1HNMR(500MHz，DMSO-d6) δ 9.95 (brs，1H)，8.62 (brs，1H)，8.15 (br s, 1H), 7.95 (d, 1H), 7.73 (d, 4H), 7.50 (m, 10K), 7.4! (m, IK), 734 (m, 5H), 6.90 (d, 2H), 4.46 (br s, 1H), 4.34 (br s, 2H), 4.23 (br s, 1H), 3.92 (br s, 1H), 3.18 (m, 2H), 3.06 (m, 3H), 2.20 (m, 2H), 1.83 (br s, 1H). 97313 •318· 1337601
實例194A 將四氫硫代哌喃-4-酮（1克）、羥基胺鹽酸鹽（1.5克）及TEA (3毫升）在無水乙醇（5毫升）中之混合物，於回流下攪拌3小 時’冷卻至25°C，以水處理，並以二氣甲烷萃取》使萃液 脫水乾燥（MgS04)，過濾，並濃縮。
實例194B
將實例193A(300毫克）以THF (4毫升）/乙醚（11毫升）中之 LiAlH4(400毫克）處理，於回流下攪拌5小時，並按Fieser與 Fieser，有機合成之試劑，第1卷，第584頁中所述處理。
實例194C 此實例係經由在實例21D中，以實例194B取代實例21C而 製成。
實例194D
此實例係經由在實例1D中，以實例194C取代4-(((lR)-3-(二 曱胺基)-1-((苯基硫基）曱基）丙基）胺基）-3-硝基苯磺醯胺而製 成。1HNMR(400 MHz, DMSO-d6) 5 12.01 (brs，lH)，8.64(d，lH)，8.31 (d, 2H), 7.94 (dd, 1H), 7.74 (d, 3H), 7.47 (m, 4H), 7.34 (m, 3H), 6.91 (d, 4H), 4.29 (br s, 1H), 3.79 (m, 3H), 2.79 (m, 3H), 2.67 (m, 2H), 2.21 (m, 2H), 1.75 (m, 2H).
實例195A 此實例係經由在實例21D中，以4-胺基-1-六氫吡啶羧酸乙 酯取代實例21C而製成。
實例195B 此實例係經由在實例1D中，以實例195A取代4-(((lR)-3-(二 97313 • 319- 1337601 甲胺基)-1-((笨基硫基）甲基）丙基）胺基）-3-硝基苯磺醯胺而製 成。111麵11(500\11^，0]^50〇6 12.10(^8，111)，8.64((1，出)，8,29 (d, 1H), 7.95 (dd, 1H), 7.75 (d, 3H), 7.54 (m, 2H), 7.48 (m, 1H), 7.43 (m, 1H), 7.37 (m, 2H), 6.92 (d, 2H), 4.36 (br s, 2H), 4.05 (m, 2H), 3.94 (m, 3H), 3.77 (br s, 3H), 3.01 (br s, 4H), 2.83 (br s, 2H), 1.94 (d, 2H), 1.55 (m, 2H), 1.19 (t, 5H).
實例196 A
此實例係經由在實例191B中，以1-溴丙烷取代溴化苄而 製成。
實例196B 此實例係經由在實例797197C中，以實例196A取代實例 191B而製成。
實例196C 此實例係經由在實例21D中，以實例196B取代實例21C而 製成。
實例196D 此實例係經由在實例1D中，以實例196C取代4-(((lR)-3-(二 甲胺基）-1-((苯基硫基）曱基）丙基）胺基）-3-硝基苯磺醯胺而製 a«1HNMR(400MHz，DMSO-d6)(5 8.51(d，lH)，8.43(t，2H)，7.90(dd， 1H), 7.72 (d, 2H), 7.53 (m, 1H), 7.42 (m, 4H), 7.35 (m, 3H), 7.24 (m, 1H), 7· 10 (d, II)，6(d，211)，3·41 (s，2ii)，3*3^(m, 4H), 2.77 (m, 3H), 2.39 (m, 4H), 1.87 (d, 3H), 1.59 (m, 2H), 1.42 (m, 2H), 0.87 (t, 3H).
實例197A 此實例係經由在實例21D中，以異丙胺取代實例21C而製 97313 -320· 1337601 成。
實例197B 此實例係經由在實例ID中，以實例197A取代4-(((lR)-3-(二 曱胺基）-1-((苯基硫基）曱基）丙基）胺基）-3-硝基笨磺醯胺而製 成。1 H NMR (500 MHz，DMSO-d6) 6 8.64 (d，1H)，8.24 (d，1H)，7.95 (dd， 1H), 7.74 (m, 3H), 7.50 (m, 4H), 7.42 (m, 1H), 7.35 (m, 3H), 7.27 (d, 1H), 6.91 (d, 2H), 4.25 (br s, 2H), 4.00 (m, 1H), 1.28 (d, 6H).
實例198A 將三丁基膦（0.8毫升）、（1，1'_偶I二羰基）雙六氩吡啶（0.8 克）及THF (5.1毫升）之混合物，於25°C下攪拌10分鐘，以N-(2-羥乙基）胺基甲酸第三-丁酯（0.32毫升）、2-巯基，塞唑（500毫 克）及THF (5毫升）處理，攪拌20小時，以醋酸乙酯（50毫升） 處理’以水洗滌，脫水乾燥（MgS04)，過濾，及濃縮。使濃 縮液於矽膠上，以5-30°/。醋酸乙酯/己烷急驟式層析。
實例198B
此實例係經由在實例21C中，以實例198A取代實例21B而 製成。
實例198C 此實例係經由在實例21D中，以實例198B取代實例21C而 製成。
营彻M Q8D 一 此實例係經由在實例1D中，以實例198C取代4-(((lR)-3-(二 曱胺基）-1-((苯基硫基）曱基）丙基）胺基)-3-端基笨磺醯胺而製 成。1 H NMR (400 MHz，DMSO-d6) 5 8.80 (t，1H)，8.61 (d，1H)，7.96 (dd, 97313 •321 - 1337601 1H), 7.73 (m, 4H), 7.62 (d, 1H), 7.51 (m, 2H), 7.46 (d, 2H), 7.40 (m, 2H), 7.34 (m, 4H), 6.91 (d, 2H), 4.28 (br s, 2H), 3.81 (m, 4H), 3.50 (t, 4H), 2.06 (s, 2H).
實例199 A 此實例係經由在實例198A中，以4-笨基-2-巯基》塞唑取代2-疏基〃塞唾而製成。
實例199B 此實例係經由在實例21C中，以實例199A取代實例21B而 φ 製成。
實例199C 此實例係經由在實例21D中，以實例199Β取代實例21C而 製成。
實例199D 此實例係經由在實例1D中，以實例199C取代4-(((lR)-3-(二 曱胺基）-1-((苯基硫基）曱基）丙基）胺基）-3-墙基苯磺醯胺而製 成。1 H NMR (400 MHz，DMSO-d6 ) 5 8.77 (m，1H)，8.57 (d，1H)，8.00 (s， % 1H), 7.91 (m, 3H), 7.73 (d, 2H), 7.54 (m, 1H), 7.39 (m, 11H), 7.24 (m, 1H), 6.86 (d, 2H), 3.87 (m, 2H), 3.57 (dd, 2H), 3.43 (s, 2H), 3.22 (m, 4H), 2.39 (m, 4H).
實例200A 此實例係經由在實例198A中，以2-鲸基笨并噻唑取代2--魏基p塞嗤而製成。
實例200B 此實例係經由在實例21C中，以實例200A取代實例21B而 97313 -322- 1337601 製成。
實例200C 此實例係經由在實例21D中，以實例200B取代實例21C而 製成。
實例200D
此實例係經由在實例1D中，以實例200C取代4-(((lR)-3-(二 甲胺基）小((苯基硫基）曱基）丙基）胺基）-3-确基苯磺醯胺而製 成。1 H NMR (500 MHz，DMSO-d6) δ 8.86 (t，1H)，8.59 (d，1H)，7.76 (m， 4H), 7.54 (m, 2H), 7.48 (τη, 2H), 7.43 (m, 2H), 7.36 (m, 4H), 6.92 (d, 2H), 4.31 (br s, 2H), 3.91 (m, 2H), 3.66 (t, 4H), 2.97 (br s, 4H). 實例201
此實例係經由在實例2D中，以實例198C取代4-(((lR)-3-(二 甲胺基）-1-((笨基硫基）曱基）丙基）胺基）-3-硝基苯磺醯胺而製 成。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 8.80 (m, 1H)，8.61 (d，1H)，7.95 (dd, 1H), 7.74 (m, 4H), 7.71 (d, 1H), 7.62 (d, 1H), 7.52 (m, 4H), 7.40 (m, 1H), 7.39 (m, 2H), 7.37 (m, 1H), 7.33 (m, 1H), 6.91 (d, 2H), 3.81 (m, 4H), 3.50 (m, 4H), 3.32 (m, 1H), 3.27 (m, 1H), 2.49 (m, 1H), 2.06 (s, 1H).
實例202A 此實例係經由在實例198A中，以2-巯基苯并哼唑取代2- 疏基V»塞β坐而製成。 實例202Β 此實例係經由在實例21C中，以實例202Α取代實例21Β而 製成。 97313 •323 · 1337601
實例202C 此實例係經由在實例21D中，以實例202B取代實例21C而 製成。
實例202D
此實例係經由在實例2D中，以實例202C取代4-(((lR)-3-(二 甲胺基)-1-((苯基硫基）曱基）-丙基）胺基）-3-确基苯磺醯胺而製 成。1 H NMR (400 MHz，DMSO-de) <5 8.84 (m，1H)，8.58 (d, 1H)，8.00 (dd, 1H), 7.76 (d, 2H), 7.71 (br s, 1H), 7.57 (m, 2H), 7.50 (m, 4H), 7.39 (m, 2H), 7.29 (m, 3H), 6.91 (d, 2H), 4.22 (br s, 2H), 3.92 (m, 2H), 3.60 (t, 4H), 2.97 (m, 4H). 實例203 此實例係經由在實例2D中，以實例200C取代4-(((lR)-3-(二 甲胺基）-1-((苯基硫基）甲基）丙基）胺基）-3-確基苯磺醯胺而製 成。1 H NMR (500 MHz，DMSO-d6) <5 12.06 (br s，1H)，8.85 (t，1H)，8.58
(d, 1H), 8.01 (dd, 1H), 7.97 (d, 1H), 7.75 (m, 3H), 7.71 (br s, 1H), 7.51 (m, 4H), 7.37 (m, 4H), 6.91 (d, 2H), 4.26 (br s, 2H), 3.90 (m, 2H), 3.64 (t, 4H), 2.96 (m, 6H).
實例204A 此實例係經由在實例198A中，以2-巯基嘧啶取代2-锍基嘍 嗤而製成。
實例204B 此實例係經由在實例21C中，以實例204A取代實例21B而 製成。 97313 •324-
實例204C 此實例係經由在實例21D中，以實例204B取代實例21C而 製成。
實例204D 此實例係經由在實例2D中，以實例204C取代4-(((lR)-3-(二 曱胺基）-1-((笨基硫基）甲基）-丙基）胺基）-3-硝基苯磺醯胺而製 成。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6) (5 12.07 (br s，1H)，8.83 (t，1H)，8.66 (d, 2H), 8.63 (d, 1H), 8.04 (dd, 1H), 7.76 (d, 2H), 7.72 (br s, 1H), 7.52 (m, 5H), 7.40 (d, 2H), 7.33 (m, 1H), 7.24 (t, 1H), 6.92 (d, 2H), 4.29 (br s, 2H), 3.78 (m, 4H), 3.39 (t, 4H), 2.85 (br s, 2H).
實例205A 此實例係經由在實例21D中，以2-溴基乙胺鹽酸鹽取代實 例21C而製成。
實例205B 使實例205A與2-酼基咪唑接受J. Med. Chem_ 1995, 38, 1067中 所述之程序。
實例205C 此實例係經由在實例2D中，以實例205B取代4-(((lR)-3-(二 曱胺基）-1-((笨基硫基）曱基）丙基）胺基）-3-硝基苯磺醯胺而製 成。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6) 5 8.73 (t，1H)，8.63 (d，1H)，7.94 (dd， 1H), 7.76 (d, 3H), 7.53 (m, 4H), 7.40 (d, 2H), 7.34 (m, 1H), 7.30 (m, 1H), 6.93 (d, 2H), 4.26 (br s, 2H), 3.72 (m, 4H), 3.42 (t, 4H), 2.98 (br s, 4H). 實例206 此實例係經由在實例2D中，以實例191D取代4-(((lR)-3-(二 1337601 甲胺基）-1-((苯基硫基）甲基）丙基）胺基）-3-確基苯磺酿胺而製 成。1 H NMR (500 MHz，DMSO-4 ) <5 12.11 (br s，1H)，11.43 (br s，1H)， 10.67 (br s, 1H), 8.73 (t, 1H), 8.63 (d, 1H), 8.15 (m, 1H), 7.92 (dd, 1H), 7.76 (d, 2H), 7.59 (m, 2H), 7.53 (m, 4H), 7.44 (m, 4H), 7.38 (d, 2H), 7.33 (m, 1H), 7.28 (d, 1H), 6.93 (d, 2H), 4.34 (br s, 2H), 4.22 (d, 2H), 3.89 (d, 2H), 3.37 (m, 4H), 3.31 (d, 2H), 3.25 (d, 2H), 2.84 (m, 4H), 1.88 (d, 3H), 1.61 (m, 2H). 實例207
此實例係經由在實例ID中，以實例205A取代4-(((lR)-3-(二 曱胺基）-1-((笨基硫基）曱基）丙基）胺基）-3-硝基苯磺醯胺而製 成。4丽11(500^«^，〇]^30-<16)5 12.12〇^8，111)，8.75(111，1印，8.65 (d, 1H), 7.96 (dd, 1H), 7.75 (d, 3H), 7.53 (m, 2H), 7.48 (m, 2H), 7.43 (m, 1H), 7.36 (m, 4H), 6.92 (d, 2H), 4.29 (br s, 2H), 3.88 (m, 4H), 3.82 (m, 2H), 3.72 (t, 2H), 3.03 (m, 4H).
實例208A 此實例係經由在實例205B中，以4-甲基嘧唑-2-硫醇取代2-
巯基咪唑而製成。
實例208B 此實例係經由在實例2D中，以實例208A取代4-(((lR)-3-(二 甲胺基）-1-((苯基硫基）甲基）丙基）胺基）-3-硝基苯磺醯胺而製 成。1 H NMR (500 MHz，DMSO-d6) 5 12.07 (br s，1H)，8.81 (t，1H), 8.63 (d, 1H), 7.95 (dd, 1H), 7.76 (d, 2H), 7.73 (br s, 1H), 7.52 (m, 3H), 7.39 (d, 2H), 7.34 (m, 1H), 6.93 (d, 2H), 4.25 (br s, 2H), 3.82 (m, 2H), 3.48 (m, 4H), 3.02 (m, 4H), 2.29 (s, 3H), 2.07 (s, 2H). 97313 026- 1337601
實例209A 此實例係經由在實例2D中，以苄胺取代4-(((lR)-3-(二甲胺 基）-1-((笨基硫基）f基）丙基）胺基）-3-硝基苯磺醯胺’並以4-甲氧基環己烷羧酸取代實例2C而製成。
實例209B 此實例係經由在實例18F中，以實例209A取代實例18E而 製成"
實例209C 將實例209B (710毫克）與Pd(OH)2(0.28克）在甲醇（70毫升） 中》於50°C及H2(60psi)下，攪拌22小時，冷卻至25°C，過濾， 及濃縮。
實例209D 此實例係經由在實例21D中，以實例209C取代實例21C而 製成。
實例209E
此實例係經由在實例2D中，以實例209D取代4-(((lR)-3-(二 曱胺基)-1-((苯基硫基）曱基）丙基）胺基）-3-硝基苯磺醯胺而製 成。1 H NMR (400 MHz，DMSO-d6) 5 8,55 (d，1H)，8.48 (t，1H), 7·90 (dd， 1H), 7.72 (d, 2H), 7.51 (m, 1H), 7.47 (s, 3H), 7.37 (m, 2H), 7.25 (m, 1H), 7.14 (d, 1H), 6.84 (d, 2H), 3.39 (s, 2H), 3.36 (m, 1H), 3.27 (m, 4H), 3.19 (m, 5H), 2,40 (t, 4H), 1.80 (m, 2H), 1.69 (m, 1H), 1.48 (m, 2H), 1.33 (m, 4K).
實例210A 此實例係經由在實例198A中，以2-巯基嘍吩取代2-巯基嘍 。坐而製成。 97313 -327· 1337601
實例210B 此實例係經由在實例21C中，以實例210A取代實例21B而 製成。
實例210C 此實例係經由在實例21D中，以實例210B取代實例21C而 製成。
實例210D
此實例係經由在實例1D中，以實例210C取代4-(((lR)-3-(二 甲胺基）-1-((笨基硫基）甲基）丙基）胺基）-3-确基苯磺醯胺而製 成。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6) 6 8.74 (t，1H)，8_62 (d，1H)，7,90 (dd， 1H), 7.75 (m, 2H), 7.61 (dd, 1H), 7.54 (m, 2H), 7.49 (m, 2H), 7.43 (m, 1H), 7.36 (m, 2H), 7.21 (dd, 1H), 7.13 (d, 1H), 7.02 (dd, 1H), 6.92 (d, 2H), 4.36 (br s, 2H), 3.63 (m, 4H), 3.11 (t, 4H), 2.54 (s, 4H).
實例211A
將Boc-2-胺基-2-甲基丙醇（633毫克）與2-嘧吩基二硫化物（1 克）在THF (12毫升）中之混合物，於25°C下，以三丁基膦（1.1 毫升）處理，在85T：下加熱2.5小時，以醋酸乙酯處理，以水 洗滌，脫水乾燥（MgS04)，過濾，及濃縮。使濃縮液於矽膠 上，以30-70%醋酸乙酯/己烷急驟式層析。
實例211B 此實例係經由在實例21C中，以實例211A取代實例21B而 製成。
實例211C 此實例係經由在實例21D中，以實例8030757B取代實例 97313 -328- 1337601 21C而製成。
實例21 ID 此實例係經由在實例2D中，以實例211C取代4-(((lR)-3-(二 曱胺基）-1-((苯基硫基）甲基）丙基）胺基）-3-硝基笨磺醯胺而製 成。1HNMR(500 MHz，DMSO-d6)5 8.58(d，lH)，8.54(s，lH)，7·82(cld， 1H), 7.79 (d, 2H), 7.72 (br s, 1H), 7.52 (m, 4H), 7.33 (d, 2H), 7.21 (dd, 1H), 6.96 (dd, 1H), 6.94 (d, 2H), 6.66 (dd, 1H), 4.19 (br s, 4H), 2.90 (br s, 6H), 1.54 (s, 6H).
實例212A 此實例係經由在實例211A中，以實例19A取代Boc-2-胺基 -2-曱基丙醇，並以實例22A取代2-嘍吩基二硫化物而製成。
實例212B 此實例係經由在實例18C中，以實例212A取代實例18B而 製成。
實例212C
此實例係經由在實例18F中，以實例212B取代實例18E而 製成。
實例212D 此實例係經由在實例21D中，以實例212C取代實例21C而 製成。 八 •，嬸 —-—一 此實例係經由在實例2D中，以實例212D取代4-(((lR)-3-(二 甲胺基）-1-((苯基硫基）甲基）丙基）胺基）-3-硝基苯磺醯胺而製 成。1HNMR(500MHz，DMSO-d6) (5 9,97 (brs，lH)，8.61 (d，lH)，8.34 97313 -329 - 1337601 (d, 1H), 7.95 (dd, 1H), 7.75 (d, 2H), 7.72 (br s, 1H), 7.66 (d, 1H), 7.59 (d, 1H), 7.51 (d, 4H), 7.32 (m, 1H), 6.92 (d, 2H), 4.35 (m, 2H), 4.22 (br s, 2H), 3.95 (br s, 4H), 3.21 (m, 4H), 2.94 (m, 6H), 2.20 (m, 2H).
實例213A 此實例係經由在實例22A中，以2-髄基嘧啶取代2-巯基喳 。坐而製成。
實例213B φ 此實例係經由在實例211A中，以實例18A取代Boc-2-胺基 φ -2-曱基丙醇，並以實例213Α取代2-噻吩基二硫化物而製成β
實例213C 此實例係經由在實例18C中，以實例213Β取代實例18Β而 製成。
實例213D 此實例係經由在實例21D中，以實例213C取代實例21C而 製成。 • 實例213Ε φ 此實例係經由在實例2D中，以實例212D取代4-(((lR)-3-(二 曱胺基）-1-((苯基硫基）甲基）丙基）胺基）-3-硝基苯磺醯胺而製 成。1HNMR(500MHz，DMSO-d6) 6 12.08(brs，lH)，9,86(brs，lH)， 8.97 (d, 1H) 8.62 (d, 2H) 8.60 (d, 1H), 7.99 (dd, 1H), 7.77 (d, 2H), 7.74 (br s, 1H), 7.53 (m, 5H), 7.39 (d, 2H), 7.34 (m, 1H), 7.22 (t, 1H), 6.93 (d, 2H), 4.59 (m, 1H), 4.29 (br s, 2H), 3.42 (dd, 3H), 3.04 (dd, 2H), 2.95 (s, 4H), 2.81 (m, 5H). 97313 -330- 1337601
實例214A 此實例係經由在實例211A中，以實例19A取代Boc-2-胺基 -2-甲基丙醇而製成。
實例214B 此實例係經由在實例18C中，以實例214A取代實例18B而 製成。
實例214C 此實例係經由在實例21D中，以實例214B取代實例21C而 | 製成。
實例2MD 此實例係經由在實例2D中，以實例214C取代4-(((lR)-3-(二 甲胺基）-1-((苯基硫基）甲基）丙基）胺基）-3-破基笨磺醯胺而製 成。1 H NMR (500 MHz，DMSO-d6) 6 12.06 (br s，1H)，8.77 (d, 1H)，7.86 (dd, 1H), 7.74 (d, 2H), 7.71 (br s, 1H), 7.55 (dd, 1H), 7.51 (m, 4H), 7.38 (d, 2H), 7.32 (m, 1H), 7.08 (d, 1H), 7.04 (dd, 1H), 6.94 (dd, 1H), 6.91 (d, 2H), 4.39 (m, 2H), 3.51 (m, 5H), 3.25 (m, 4H), 2.99 (dd, 2H), 2.75 (dd, 2H). _
實例215A 此實例係經由在實例211A中，以實例213A取代2-嘍吩基 二硫化物而製成。
實例215B 此實例係經由在實例21C中，以實例215A取代實例21B西 製成。
實例215C 此實例係經由在實例21D中，以實例215B取代實例21C而 97313 -331 - 1337601 製成。
實例215D 此實例係經由在實例2D中，以實例215C取代4-(((lR)-3-(二 甲胺基）-1-((苯基硫基）甲基）丙基）胺基）-3-硝基苯磺醯胺而製 成。1 H NMR (400 MHz，DMSO-d6) 5 8.55 (d，1H)，8.53 (d，2H)，8.49 (br s， 1H), 7.97 (dd, 1H), 7.74 (d, 2H), 7.53 (m, 2H), 7.47 (br s, 4H), 7.37 (m, 2H), 7.25 (m, 1H), 7.11 (t, 1H), 6.87 (d, 2H), 3.80 (br s, 2H), 3.41 (br s, 3H), 3.22 (m, 5H), 2.40 (m, 4H), 1.58 (br s, 6H). φ
實例216C 此實例係經由在實例21D中，以實例22C取代實例21C而 製成。
實例216D 此實例係經由在實例2D中，以實例216C取代4-(((lR)-3-(二 甲胺基）-1-((苯基硫基）甲基）丙基）胺基）-3-硝基苯磺醯胺而製 成。1 H NMR (500 MHz，DMSO-d6) δ 12.05 (br s，1H)，8.91 (d，1H)，8.59 (d, 1H), 7.92 (dd, 1H), 7.77 (d, 2H), 7.74 (br s, 1H), 7.71 (d, 1H), 7.60 (d, 1H), φ 7.52 (m, 4H), 7.42 (d, 1H), 7.39 (d, 2H), 7.34 (m, 1H), 6.93 (d, 2H), 4.63 (m, 1H), 4.30 (br s, 1H), 3.69 (m, 2H), 3.02 (m, 2H), 2.93 (br s, 4H), 2.82 (d, 1H), 2.79 (brs, 4H).
實例217A 此實例係經由在實例18F中，以實例214C取代實例18E面 製成。
實例217B 此實例係經由在實例2D中，以實例217A取代4-(((lR)-3-(二 97313 -332- 1337601 曱胺基）-1-((苯基硫基）甲基）丙基）胺基）-3-硝基笨磺醯胺而製 成。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6) 5 8_55 (d，1H)，8.38 (m，1H)，7.82 (dd, 1H), 7.72 (d, 2H), 7.58 (dd, 1H), 7.51 (dd, 1H), 7.47 (m, 4H), 7.37 (m, 2H), 7.24 (m, 1H), 7.10 (dd, 1H), 6.98 (m, 2H), 6.85 (d, 2H), 4.08 (m, 1H), 3.54 (br s, 4H), 3.40 (s, 2H), 3.19 (m, 6H), 2.39 (m, 10H), 2.00 (m, 1H), 1.83 (m，1H).
實例218A
將實例18A (1.6克）與10% Pd/C (0.16克）在曱醇(70毫升）中之 混合物，於25°C及H2(60psi)下攪拌3小時，過濾，及濃縮。
實例218B 此實例係經由在實例21D中，以實例218A取代實例21C而 製成。
實例218C
於〇°C下，將氣化曱烷磺醯（68微升）以實例218B (270毫克） 與吡啶（1毫升）處理，攪拌1小時，以1M HC1 (10毫升）與水處 理’攪拌0.5小時，及過濾。將濾液以水洗滌，並濃縮。
實例218D 將實例218C (120毫克）、4-(三氤曱氧基）硫酚（140毫克）、 K2C03(158毫克）及丙酮（14毫升）之混合物於回流下攪拌30 分鐘’冷卻至25°C，及濃縮。將二氣曱烷中之濃縮液以水 洗滌’並脫水乾燥（MgS04)，過濾，及濃縮。使濃縮液於矽 膠上’以1-2%二氣曱烷/甲醇急驟式層析。
實例218E 此實例係經由在實例18F中，以實例218D取代實例18E而 97313 -333 - 1337601 製成。
實例218F 此實例係經由在實例2D中，以實例218D取代4-(((lR)-3-(二 曱胺基）-1·((笨基硫基）甲基）丙基）胺基）-3-确基苯磺醯胺而製 成。1 H NMR (500 MHz，DMSO-d6) 6 12.09 (br s，1H)，9.58 (br s, 1H)， 8.54 (d, 1H), 8.26 (d, 1H), 7.89 (dd, 1H), 7.77 (d, 2H), 7.72 (br s, 1H), 7.52 (d, 4H), 7.40 (d, 2H), 7.33 (m, 3H), 7.24 (d, 1H), 7.12 (d, 2H), 6.92 (d, 2H),
4.23 (m, 2H), 3.43 (m, 4H), 3.13 (m, 4H), 2.74 (br s, 6H), 2.14 (m, 2H). 鲁
實例219A 此實例係經由在實例21D中，以2-苯氧基乙胺取代實例 21C而製成。
實例219B
此實例係經由在實例2D中，以實例219A取代4-(((lR)-3-(二 曱胺基）-1-((苯基硫基）甲基）丙基）胺基）-3-硝基苯磺醯胺而製 成。1 H NMR (500 MHz，DMSO-d6) 6 11.89 (br s，1H)，8.71 (t，1H)，8.62 (d, 1H), 7.97 (dd, 1H), 7.73 (d, 2H), 7.52 (m, 1H), 7.47 (m, 4H), 7.37 (m, 3H), φ 7.26 (m, 3H), 6.94 (m, 3H), 6.88 (d, 2H), 4.24 (t, 2H), 3.84 (m, 2H), 3.42 (br s, 2H), 3.24 (m, 4H), 2.41 (m, 4H).
實例220A 此實例係經由在實例218A中，以實例19A取代實例18A而 製成。
實例220B 此實例係經由在實例21D中，以實例220A取代實例21C而 製成。 97313 •334·
實例220C 此實例係經由在實例218C中，以實例220B取代實例218B 而製成。
實例220D 此實例係經由在實例218D中，以實例220C取代實例218C 而製成。
實例220E 此實例係經由在實例18F中，以實例83977F取代實例18E 而製成。
實例220F 此實例係經由在實例2D中，以實例220E取代4-(((lR)-3-(二 甲胺基）-1-((苯基疏基）甲基）丙基）胺基）-3-硝基苯磺酿胺而製 成。1 H NMR (500 MHz，DMSO-A)占 970 (br s，1H)，8.55 (d，1H)，8.26 (d, 1H), 7.90 (dd, 1H), 7.76 (d, 2H), 7.51 (d, 3H), 7.41 (d, 2H), 7.33 (m, 3H), 7.24 (d, 1H), 7.13 (d, 2H), 6.92 (d, 2H), 4.23 (m, 1H), 3.96 (br s, 2H), 3.61 (br s, 4H), 3.19 (br s, 4H), 3.01 (br s, 2H), 2.16 (m, 2H).
實例221A 此實例係經由在實例218D中，以4-曱氧基硫酚取代4-(三氟 曱氡基）硫酚，並以實例220C取代實例218C而製成。
實例221B 此實例係經由在實例18F中，以實例221A取代實例18E面 製成。
實例221C 此實例係經由在實例2D中，以實例221B取代4-(((lR)-3-(二 1337601 曱胺基）-1-((笨基疏基）曱基）丙基）胺基）-3-硝基苯磺醯胺而製 成。1HNMR(500MHz，DMSO-d6) 5 12.11 (brs，lH)，9.86(brs，1H), 8.56 (d, 1H), 8.25 (d, 1H), 7.87 (dd, 1H), 7.76 (d, 3H), 7.72 (br s, 1H), 7.51 (d, 4H), 7.40 (d, 2H), 7.33 (m, 1H), 7.18 (d, 2H), 7.12 (d, IH), 6.92 (d, 2H), 6.74 (d, 2H), 4.10 (m, 3H), 3.95 (br s, 4H), 3.68 (s, 3H), 3.27 (br s, 4H), 3.17 (br s, 4H), 3.01 (br s, 3H), 2.15 (m, 2H).
實例222A
此實例係經由在實例218D中，以4-甲基硫酚取代4-(三氟曱 氧基）硫酚，並以實例220C取代實例218C而製成。
實例222B 此實例係經由在實例18F中，以實例222A取代實例18E而 製成。
實例222C
此實例係經由在實例2D中，以實例222B取代4-(((lR)-3-(二 曱胺基）-1-((苯基硫基）甲基）丙基）胺基）-3-硝基苯磺酿胺而製 成。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6) 5 9.92 (br s，1H)，8.53 (d，1H)，8.26 (d, 1H), 7.87 (dd, 1H), 7.78 (d, 2H), 7.74 (m, 1H), 7.53 (m, 4H), 7.40 (d, 2H), 7.34 (m, 1H), 7.16 (d, 1H), 7.10 (d, 2H), 6.93 (m, 4H), 4.28 (br s, 2H), 4.16 (m, 1H), 3.96 (br s, 2H), 3.62 (br s, 4H), 3.34 (d, 2H), 3.18 (m, 4H), 3.01 (brs, 4H), 2.17 (m, 4H).
营例223A 此實例係經由在實例18E中，以實例23C取代實例18C而製 成。 97313 •336- 1337601
實例223B 此實例係經由在實例2D中，以實例223A取代4-(((lR)-3-(二 甲胺基）-1-((苯基硫基）曱基）丙基）胺基）-3-硝基苯磺醯胺而製 成。111丽11(400]^出，〇1^〇-(16)(5 9.60(^8，1印，7.98((1，1^1)，7.83 (dd, 1H), 7.73 (m, 3H), 7.63 (dd, 1H), 7.52 (d, 4H), 7.40 (d, 2H), 7.33 (m, 1H), 7.13 (m, 1H), 7.03 (m, 1H), 6.92 (d, 2H), 6.80 (d, 1H), 6.08 (d, 1H), 4.27 (br s, 4H), 3.85 (m, 2H), 3.17 (m, 4H), 3.06 (dd, 2H), 2.99 (m, 2H), 2.10 (m, 2H).
實例224A 此實例係經由在實例218D中，以4-氣基硫酚取代4-(三氟曱 氧基）硫酚，並以實例220C取代實例218C而製成。
實例224B 此實例係經由在實例18F中，以實例224A取代實例18E而 製成。
實例224C 此實例係經由在實例2D中，以實例224B取代4-(((lR)-3-(二 甲胺基）-1-((苯基硫基）曱基）丙基）胺基）-3-石肖基苯確酿胺而製 成。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6) 5 8.52 (d，1H)，8.34 (d，1H)，7.85 (dd， 1H), 7.73 (d, 2H), 7.51 (m, 1H), 7.47 (m, 4H)} 7.37 (m, 2H), 7.26 (m, 5H), 7.12 (d, 1H), 6.86 (d, 2H), 4.16 (br s, 1H), 3.53 (m, 4H), 3.39 (m, 4H), 2.45 (br s, 2H), 2.40 (m, 4H), 1.99 (m, !H), 1.86 (m, 1H).
實例225A 此實例係經由在實例218D中，以4-氟基硫酚取代4-(三氟甲 氧基）硫酚而製成。 97313 -337 - 1337601
實例225B 此實例係經由在實例18F中，以實例225A取代實例18E而 製成。
實例225C
此實例係經由在實例2D中，以實例225B取代4-(((lR)-3-(二 曱胺基）-1-((苯基硫基）曱基）丙基）胺基）-3-硝基苯磺酿胺而製 成。1 H NMR (500 MHz，DMSO-d6) 5 8.35 (d，1H)，8.04 (d，1H)，7.73 (dd， 1H), 7.61 (d, 2H), 7.39 (m, 1H), 7.36 (br s, 4H), 7.24 (m, 4H), 7.13 (dd, 1H), 6.96 (t, 2H), 6.83 (d, 1H), 6.68 (d, 2H), 3.95 (m, 1H), 3.27 (br s, 2H), 3.02 (m, 4H), 2.87 (br s, 1H), 2.80 (br s, 1H), 2.49 (br s, 6H), 2.28 (m, 4H), 1.94 (m, 2H).
實例226A 此實例係經由在實例218D中，以4-氟基硫酚取代4-(三氟甲 氧基）硫酚，並以實例220C取代實例218C而製成。
實例226B
此實例係經由在實例18F中，以實例226A取代實例18E而 製成。
實例226C 此實例係經由在實例2D中，以實例226B取代4-(((lR)-3-(二 曱胺基）-1-((苯基硫基）曱基）丙基）胺基）-3-硝基笨磺醯胺而製 1H NMR Γ500 MHz. DMSO-d, Ί δ 8.61 (ds 1Η); 8.42 (d5 1Η), 7,94 (dd5 1H), 7.82 (d, 2H), 7.60 (m, 1H), 7.55 (m, 4H), 7.47 (m, 2H), 7.40 (m, 2H), 7.33 (m, 1H), 7.18 (d, 1H), 7.13 (t, 2H), 6.96 (d, 2H), 4.22 (br s, 1H), 3.65 (br s, 6H), 3.31 (m, 6H), 2.64 (br s, 4H), 2.54 (br s, 2H), 2.49 (m, 4H), 2.09 97313 - 338 - 1337601 (m, 1H), 1.97 (m, 1H).
實例227A 此實例係經由在實例2A中，以第三-丁基-1-六氫吡〃井取代 實例1A而製成》
實例227B 此實例係經由在實例2B中，以實例227A取代實例2A而製 成。
實例227C 此實例係經由在實例21C中，以實例227B取代實例21B而 製成。
實例227D
將2,4-二氟苯甲酸乙酯（194毫克）、實例227C (250毫克）及 K2CO3(420毫克）在DMSO (1.7毫升）中之混合物，於125°C下攪 拌3小時，冷卻至25°C，以二氣曱烷處理，以水洗滌，並脫 水乾燥（MgS04) ’過濾，及濃縮》使濃縮液於矽膠上，以2-10% 醋酸乙酯/己烧急驟式層析。
實例227E 此實例係經由在實例1C中，以實例227E取代實例1B而製 成。
實例227F 此實例係經由在實例2D中，以實例227E取代實例2C而製 成。111丽11(50〇]\«12,0^[80-(16)(5 11.92(^8，111)，9.62〇^8，1印， 8.54 (d, 1H), 8.29 (d, 1H), 7.86 (dd, 1H), 7.71 (br s, 1H), 7.50 (m, 5H), 7.40 (d, 2H), 7.33 (m, 1H), 7.24 (m, 2H), 7.15 (m, 4H), 6.76 (m, 2H), 4.21 (m, 2H), 97313 -339- 1337601 3.40 (d, 3H), 3.15 (m, 4H), 2.75 (br s, 6H), 2.15 (m, 2H).
實例228A
將1.5M LDA在環己烷（5.5毫升）與THF (7.5毫升）中之混合 物，於-78°C下，以THF (7.5毫升）中之4-酮基小六氫吡啶羧酸 第三-丁酯（I.5克）處理，攪拌25分鐘，以THF (7_5毫升）中之 N-苯基雙（三氟甲烷磺醯胺）(2.8克）處理，攪拌1〇分鐘，在 0°C下攪拌3小時，及濃縮。使濃縮液於中性氧化鋁上，以 10%醋酸乙酯/己烷層析。
實例228B 將實例228A (480毫克）、4-乙氧羰基苯基二羥基硼烷（308 毫克）' LiCl(182毫克）、肆（三笨膦鈀（82毫克）及2MNa2C03(2 毫升）在曱苯(4_8毫升）中之混合物，於90°C下，攪拌3小時， 冷卻至25°C，並以水及醋酸乙酯處理。將萃液以水及鹽水 洗滌，並脫水乾燥（MgS04)，過濾，及濃縮。使濃縮液於矽 膠上，以2-5%醋酸乙酯/己烷急驟式層析。
實例228C 此實例係經由在實例21C中，以實例228B取代實例21B而 製成。
實例228D 此實例係在實例2A中，以實例228C取代實例1A而製成。
實例228E 此實例係經由在實例2B中，以實例228D取代實例2A而製 成。 97313 -340· 1337601
實例228F 此實例係經由在實例1C中，以實例228E取代實例1B而製 成。
實例228G 此實例係經由在實例2D中，以實例228F取代實例2C而製 成。1HNMR(400MHz，DMSO-d6) 5 9.35(brs，lH)，8.30(d，lH)，8.04
(d, 1H), 7.63 (m, 3H), 7.53 (m, 1H), 7.30 (m, 2H), 7.24 (d, 2H), 7.20 (d, 2H), 7.14 (d, 2H), 7.11 (m, 1H), 6.98 (m, 2H), 6.93 (d, 1H), 6.87 (m, 3H), 5.84 (br s, 1H), 4.13 (br s, 2H), 3.94 (m, 1H), 2.89 (m, 4H), 2.49 (br s, 6H), 2.24 (m, 2H), 1.89 (m, 2H). 實例229
此實例係經由在實例2D中，以實例228F取代實例2C，並 以按WO 02/24636中所述製成之4-(((lR)-3-(4-嗎福啉基）-1-((苯基 硫基）甲基）丙基）胺基>3-頌基苯磺醯胺，取代4-(((lR)-3-(二甲 胺基）-1-((苯基硫基）甲基）丙基）胺基）-3-硝基苯磺醯胺而製 成。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6) (5 10.07 (br s, 2H)，8.56 (d，1H)，8.30 (d, 1H), 7.89 (d, 3H), 7.79 (m, 1H), 7.55 (m, 2H), 7.50 (m, 2H), 7.45 (d, 2H), 7.40 (m, 2H), 7.36 (m, 1H), 7.24 (m, 2H), 7.19 (d, 1H), 7.13 (m, 3H), 6.10 (br s, 1H), 4.39 (br s, 2H), 4.20 (m, 1H), 3.95 (br s, 3H), 3.40 (m, 4H), 3.18 (m, 4H), 3.02 (br s, 2H), 2.65 (br s, 1H), 2.54 (s, 3H), 2.18 (m, 2H). 實例230 此實例係經由在實例2D中，以實例227E取代實例2C，並 以實例18F取代4-(((lR)-3-(二甲胺基）-1-((苯基硫基）甲基）丙基） 胺基>3-硝基苯磺醯胺而製成。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 97313 -341 - 1337601 7.87 (d, 1H), 7.71 (dd, 1H), 7.57 (t, 1H), 7.51 (m, 1H), 7.47 (br s, 4H), 7.38 (m, 4H), 7.32 (m, 2H), 7.23 (m, 2H), 6.62 (d, 2H), 6.53 (dd, 1H), 3.83 (m, 1H), 3.38 (br s, 2H), 3.23 (m, 2H), 3.16 (m, 4H), 2.91 (br s, 1H), 2.74 (br s, 1H), 2.52 (br s, 6H), 2.37 (m, 4H), 2.01 (m, 2H).
實例231A
將6-氣基菸鹼酸甲酯（250毫克）、實例227C (458毫克）、TEA (0.24毫升）及乙腈（1.5毫升）之混合物，於95°C下攪拌10小 時，冷卻至25°C，以二氣甲烷處理，以水洗滌，並脫水乾 燥（MgS04)，過濾，及濃縮。使濃縮液於矽膠上，以0-2%曱 醇二氣甲烷急驟式層析。
實例231B 此實例係在實例1C中，經由以實例231A取代實例1B而製 成。
實例231C
此實例係在實例2D中，經由以實例231B取代實例2C而製 成。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6 ) 5 9.31 (br s，1H)，8.36 (d，1H)，8.28 (d, 1H), 8.03 (d, 1H), 7.72 (dd, 1H), 7.61 (dd, 1H), 7.47 (br s, 1H), 7.25 (d, 4H), 7.13 (d, 2H), 7.06 (m, 1H), 6.98 (m, 2H), 6.89 (m, 4H), 6.60 (d, 1H), 3.94 (m, 4H), 2.88 (m, 4H), 2.49 (br s, 6H), 2.24 (m, 2H), 1.89 (m, 2H).
實例232A 此實例係經由在實例228A中，以1-T基-4-六氫吡啶酮取代 4-酮基-1-六氫吡啶羧酸第三-丁酯而製成。
實例232B
此實例係經由在實例228B中，以實例232A取代實例228A 97313 • 342 - 1337601 而製成。
實例232C 將實例232B (0.98克）與10% Pd/C (0_1克）在乙醇（50毫升）中 之混合物，於50°C及氩下，攪拌2小時，冷卻至25°C，過濾， 及濃縮。
實例232D 此實例係經由在實例2A中，以實例232C取代實例1A而製
成。
實例232E 此實例係經由在實例2B中，以實例23犯取代實例2A而製 成。
實例232F 此實例係經由在實例1C中，以實例232E取代實例1B而製 成。
實例232G
此實例係經由在實例2D中，以實例232F取代實例2C而製 成。1 H NMR (500 MHz，DMSO-d6) <5 9.57 (br s，1H)，9.46 (br s，1H)，8.55 (d, 1H), 8.28 (d, 1H), 7.86 (dd, 1H), 7.83 (d, 2H), 7.79 (m, 1H), 7.55 (m, 4H), 7.40 (d, 2H), 7.35 (m, 1H), 7.28 (d, 2H), 7.23 (d, 2H), 7.14 (m, 4H), 4.32 (br s, 2H), 4.19 (m, 2H), 3.39 (d, 2H), 3.29 (d, 2H), 3.13 (m, 2H), 2.81 (br s, 2H), 2.74 (br s, 6H), 2.14 (m, 2H), 1.84 (m, 3H). 實例233 此實例係經由在實例2D中，以實例232F取代實例2C，並 以按WO 02/24636中所述製成之4-(((lR)-3-(4-嗎福啉基）-1-((苯基 97313 -343 - 1337601 硫基）甲基）丙基）胺基）-3-硝基苯磺醯胺，取代4-(((lR)-3-(二曱 胺基）-1-((苯基硫基）甲基）丙基）胺基）-3-硝基苯磺醯胺而製 成。1 H NMR (500 MHz，DMSO-d6) (5 9.98 (m，1H)，9·51 (br s，1H)，8.55 (d, 1H), 8.30 (d, 1H), 7.87 (dd, 1H), 7.83 (d, 2H), 7.79 (m, 1H), 7.56 (m, 4H), 7.40 (d, 2H), 7.35 (m, 1H), 7.28 (d, 2H), 7.24 (d, 2H), 7.14 (m, 4H), 4.32 (br s, 2H), 4.19 (m, 1H), 3.93 (br s, 2H), 3.39 (d, 4H), 3.29 (d, 3H), 3.18 (br s, 3H), 3.02 (br s, 2H), 2.80 (m, 3H), 2.17 (m, 2H), 1.84 (m, 3H).
實例234 此實例係經由在實例2D中，以實例228F取代實例2C，並 以實例18F取代4-(((lR)-3-(二曱胺基）-1-((苯基硫基）甲基）丙基） 胺基）-3-硝基苯磺醯胺而製成。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) <5 9.32 (br s, 1H), 7.72 (d, 1H), 7.62 (d, 2H), 7.59 (dd, 1H), 7.53 (br s, 1H), 7.2 9 (m, 2H), 7.25 (d, 2H), 7.20 (d, 2H), 7.16 (d, 2H), 7.11 (m, 1H), 7.04 (m, 4H) ,6.94 (t, 1H), 6.63 (d, 1H), 5.86 (br s, 1H), 5.78 (d, 1H), 4.11 (brs, 1H),3.69 (m, 1H), 2.90 (m, 2H), 2.75 (m, 2H), 2.49 (s, 6H), 2.25 (m, 2H), 1.86 (m, 2H).
實例235 此實例係經由在實例2D中，以實例231B取代實例2C，並 以按WO 02/24636中所述製成之4-(((lR)-3-(4-嗎福啉基）-1-((笨基 硫基）甲基）丙基）胺基）-3-硕基苯磺醯胺，取代4-(((lR)-3·(二曱 胺基）-1-((苯基硫基）甲基）丙基）胺基）-3-硝基笨磺醯胺而製 成。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6) (5 9.91 (br s; 1H); 8.61 (d, 1H); 8-55 (d, 1H), 8.30 (d, 1H), 7.98 (dd, 1H), 7.87 (dd, 1H), 7.74 (br s, 1H), 7.51 (d, 4H), 7.39 (d, 2H), 7.33 (m, 1H), 7.24 (m, 2H), 7.19 (d, 1H), 7.13 (m, 3H), 6.86 (d, 1H), 4.33 (br s, 2H), 4.20 (m, 2H), 3.96 (br s, 4H), 3.62 (br s, 4H), 97313 -344- 1337601 3.40 (m, 4H), 3.19 (m, 3H), 3.01 (br s, 2H), 2.80 (br s, 2H), 2.17 (m, 2H). 實例848866 此實例係經由在實例2D中，以實例231B取代實例2C，並 以實例18F取代4-(((lR)-3-(二甲胺基）-1-((苯基硫基）曱基）丙基） 胺基）-3-硝基笨磺醯胺而製成。1HNMR(500MHz，DMSO-d6) 5 9.60 (br s, 1H), 8.60 (d, 1H), 7.95 (m, 1H), 7.82 (dd, 1H), 7.73 (br s, 1H),
7.51 (d, 3H), 7.39 (d, 2H), 7.30 (m, 4H), 7.19 (m, 1H), 6.88 (d, 1H), 6.85 (d, 1H), 6.04 (d, 1H), 3.94 (m, 1H), 3.29 (m, 4H), 3.15 (m, 2H), 3.01 (m, 2H), 2.74 (s, 6H), 2.11 (m, 2H).
實例237A
將己院中之2.5M正-丁基鋰（3毫升），於25〇C下，以乙醚（37 毫升）中之溴化曱基三苯基鎸（2.6克）處理，攪拌1.5小時，以 乙&I (15毫升）中之按Synthesis，1981, 8, 606中所述製成之4-(4-酮 基六氫吡啶-1-基）笨甲酸乙酯（1.47克）處理，攪拌18小時，及 過濾。將濾液以水洗滌，並脫水乾燥（MgS04)，過濾，及濃 縮。使濃縮液於矽膠上，以10%醋酸乙酯/己烷急驟式層析。
實例237B 將實例237A (400毫克）與0.5M 9-BBN (3.3毫升）在THF (2毫 升）中之混合物，於60°C下，授拌1,5小時，冷卻至25°C，以 水（0.36毫升）與DMF (3.6毫升）中之2-溴基·4，-氣基聯苯（434毫 克）、Κ2 ΓΑ (296毫克）及二氣（1，1’-雙（二笨基膦基）二環戊二烯 鐵）鈀（II)二氣曱烷（24.5毫克）逐滴處理，在60。(：下攪拌3小 時，冷卻至25°C ’並以水及醋酸乙酯處理。將萃液以鹽水 洗滌，並脫水乾燥（MgS〇4)，過濾，及濃縮。使濃縮液於矽 97313 -345 - 1337601 膠上’以2-5%醋酸乙酯/己烷急驟式層析。
實例237C 此實例係經由在實例1C中，以實例237B取代實例1B而製 成0
實例237D 此實例係經由在實例2D中，以實例237C取代實例2C而製 成。1 H NMR (500 MHz，DMSO-d6) <5 11.94 (br s，1H)，9.43 (br s，1H)，
8.54 (d, 1H), 7.87 (dd, 1H), 7.70 (d, 2H), 7.47 (d, 2H), 7.32 (m, 3H), 7.27 (dd, 1H), 7.25 (d, 2H), 7.17 (m, 3H), 7.11 (m, 2H), 6.84 (d, 2H), 4.20 (m, 1H), 3.78 (d, 2H), 3.39 (d, 2H), 3.14 (m, 2H), 2.74 (s, 6H), 2.65 (t, 2H), 2.53 (m, 2H), 2.14 (m, 2H), 1.55 (m, 1H), 1.44 (d, 2H), 0.96 (m, 2H). 實例238
此實例係經由在實例2D中，以實例237C取代實例2C，並 以按WO 02/24636中所述製成之4-(((lR)-3-(4-嗎福啉基）-1-((苯基 硫基）曱基）丙基）胺基）-3-硝基苯磺醯胺，取代4-(((lR)-3-(二甲 胺基）-1-((苯基硫基）曱基）丙基）胺基）-3-硝基苯磺醯胺而製 成。1HNMR(500MHz，DMSO-d6) 6 11.95 (brs，lH)，9.75 (brs’lH)， 8.55 (d, 1H), 8.29 (d, 1H), 7.87 (dd, 1H), 7.70 (d, 2H), 7.48 (m, 2H), 7.32 (m, 4H), 7.28 (m, 1H), 7.25 (m, 2H), 7.17 (m, 4H), 7.11 (m, 1H), 6.84 (d, 2H), 4.19 (m, 1H), 3.96 (br s, 2H), 3.78 (d, 4H), 3.40 (d, 4H), 3.20 (m, 2H), 3.02 (br s, 2H), 2.66 (t, 2H), 2.53 (m, 2H), 2.17 (m, 2H), 1.56 (m, 1H), 1.45 (d, 2H)，0.98 (m, 2H).
實例239A 於5(TC下，在帕爾振盪器中，將2,5-二溴基吡啶（2.4克）、 97313 -346- 1337601 二氣（1，Γ-雙（二笨基膦基）二環戊二烯鐵）鈀（II)二氣甲烷（430 毫克）及TEA (2.9毫升）在甲醇（10毫升）與DMF (10毫升）中之 混合物，於CO (200 psi)下攪拌5.5小時，冷卻至25°C，過濾， 及濃縮。使濃縮液於矽膠上，以10-20%醋酸乙酯/己烷急驟 式層析。
實例239B
將實例239A (900毫克）、實例227C (1.6克）及DIEA (2.1毫升） 在DMSO (5.9毫升）中之混合物，於130°C下攪拌24小時，冷 卻至25°C，及濃縮。使濃縮液於矽膠上，以30-50%醋酸乙酯 /己烷急驟式層析。
實例239C 此實例係經由在實例1C中，以實例239B取代實例1B而製 成。
實例239D
此實例係經由在實例2D中，以實例239C取代實例2C而製 成。1 H NMR (500 MHz，DMSO-d6) 6 160 (br s，1H)，8.59 (d，1H)，8.30 (m, 2H), 7.90 (dd, 1H), 7.82 (d, 1H), 7.70 (br s, 1H), 7.51 (m, 4H), 7.41 (d, 2H), 7.38 (dd, 1H), 7.32 (m, 1H), 7.22 (d, 2H), 7.17 (d, 1H), 7.12 (m, 3H), 4.19 (m, 2H), 3.39 (d, 2H), 3.13 (m, 4H), 2.74 (s, 6H), 2.14 (m, 2H). 實例240 此實例係經由在實例2D中，以實例239C取代實例2C，並 以按WO 02/24636中所述製成之4-(((lR)-3-(4-嗎福啉基）小((苯基 硫基）甲基）丙基）胺基)-3-硝基苯磺醯胺，取代4-(((lR)-3-(二曱 胺基）-1-((笨基硫基）曱基）丙基）胺基）-3-确基苯確醯胺而製 97313 -347- 1337601 成。1 H NMR (500 MHz，DMSO-d6) 5 9.89 (br s，1H)，8.59 (d，1Η)，8·30 (m, 2H), 7.91 (dd, 1H), 7.83 (d, 1H), 7.73 (br s, 1H), 7.52 (d, 4H), 7.40 (m, 3H), 7.34 (m, 1H), 7.23 (d, 2H), 7.18 (d, 1H), 7.12 (m, 3H), 4.20 (m, 2H), 3.96 (br s, 4H), 3.40 (d, 2H), 3.19 (m, 2H), 3.01 (br s, 4H), 2.17 (m, 2H).
實例241A
將實例855947A (12.3克）在丙-2-醇（57毫升）中，於〇°C下，以 1 : 1乙醇/丙烷-2-醇（100毫升）中之NaBH4 (2.2克）處理，在25 °C下攪拌18小時，以NH4C1及鹽水處理，並以乙醚萃取。使 萃液脫水乾燥（MgS04)，過濾，及濃縮。使濃縮液於矽膠上， 以10-30%醋酸乙酯/己烷急驟式層析。
實例241B 此實例係經由在實例2B中，以實例241A取代實例2A而製 成。
實例241C
將實例241B (420毫克）與TEA (0.95毫升）在二氣曱烷（8·7毫 升）中之混合物，於0°C下，以氣化曱烷磺醯（0.16毫升）處 理，攪拌0.5小時，以實例228C (0.57克）處理，在〇°C下攪拌1 小時，及在25°C下5小時，以二氣甲烷處理，以水及鹽水洗 滌’並脫水乾燥（MgS04)，過濾，及濃縮。使濃縮液於矽膠 上，以0-2%曱醇/二氣曱烷急驟式層析。
實例241D 此實例係經由在實例1C中，以實例241C取代實例1B而製 成0 97313 -348 - 1337601
實例241E 此實例係經由在實例2D中，以實例241D取代實例2C而製 成。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)5 8.47(d，lH)，8.17(d，lH)，7·82(m， 3H), 7.38 (d, 2H), 7.31 (d, 4H), 7.24 (m, 2H), 7.18 (m, 1H), 7.14 (m, 2H), 6.90 (d, 1H), 6.13 (br s, 1H), 4.07 (m, 1H), 2.93 (m, 6H), 2.61 (m, 6H), 2.39 (br s, 2H), 2.24 (m, 2H), 2.08 (m, 2H), 1.99 (m, 2H), 1.44 (t, 2H), 0.97 (br s, 2H).
實例242A 此實例係經由在實例241A中，以按Collect. Czech. Chem. Commun. 1961，26, 3059-3073中所述製成之2-溴-環己-1-烯羧 醛，取代實例855947A而製成。
實例242B 此實例係經由在實例2B中，以實例242A取代實例2A而製 成。
實例242C
此實例係經由在實例241C中，以實例242B取代實例241B 而製成。
實例242D 此實例係經由在實例1C中，以實例242C取代實例1B而製 成。 Ψ M ?4?F. 4 一 •一一 此實例係經由在實例2D中，以實例242D取代實例2C而製 成。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) <5 9.69 (br s，1H)，9.60 (br s，1H)， 8.56 (d, 1H), 8.30 (d, 1H), 7.89 (m, 3H), 7.45 (d, 2H), 7.37 (m, 2H), 7.17 (m, 97313 - 349 · 1337601 8H), 6.14 (br s, 1H), 4.20 (m, 1H), 3.89 (m, 1H), 3.66 (d, 4H), 3.40 (d, 3H), 3.12 (m, 4H), 2.75 (br s, 6H), 2.69 (br s, 1H), 2.29 (br s, 2H), 2.22 (br s, 2H), 2.15 (m, 2H), 1.71 (br s, 4H). 實例243
此實例係經由在實例2D中，以實例242D取代實例2C，並 以按WO 02/24636中所述製成之4-(((lR)-3-(4-嗎福啉基）小((笨基 硫基）甲基）丙基）胺基）-3-硝基苯磺醯胺，取代4-(((lR)-3-(二曱 胺基）-1-((笨基硫基）甲基）丙基）胺基）-3-喊基苯磺醯胺而製 成。1 H NMR (400 MHz，DMSO-d6) 6 9.84 (br s，1H)，9.60 (br s，1H)，8.56 (d, 1H), 8.30 (d, 1H), 7.89 (m, 3H), 7.45 (d, 2H), 7.37 (m, 2H), 7.24 (m, 2H), 7.15 (m, 6H), 6.13 (br s, 1H), 4.20 (m, 1H), 3.92 (m, 2H), 3.64 (m, 4H), 3.19 (m, 4H), 3.02 (br s, 4H), 2.70 (m, 2H), 2.29 (br s, 2H), 2.18 (m, 4H), 1.71 (br s, 4H). 實例244
此實例係經由在實例2D中，以實例241D取代實例2C，並 以按WO 02/24636中所述製成之4-(((lR)-3-(4-嗎福啉基）-1-((苯基 硫基）甲基）丙基）胺基>3-硝基苯磺醯胺，取代4-(((lR)-3-(二甲 胺基）-1-((苯基硫基）甲基）丙基）胺基）-3-确基笨磺醢胺而製 成。iHNMRMOOMHz’DMSOO 5 8,47 (d，lH)，8.27 (d，lH)，7.84 (d, 2H), 7.79 (dd, 1H), 7.39 (d, 2H), 7.32 (m, 4H), 7.24 (t, 2H), 7.16 (m, 3H), 6.93 (d, 1H), 6.10 (br s, IK), 4.09 (m, 1H), 3.55 (br s, 4H), 3.34 (m, 4H), 3.02 (m, 2H), 2.76 (s, 1H), 2.27 (m, 2H), 2.01 (br s, 3H), 1.86 (m, 1H), 1.46 (t, 2H), 0.98 (s, 6H). 97313 •350- 1337601
實例245A 此實例係經由在實例237A中，以1,4-環己烷二酮單乙烤縮 _取代4-(4-酮基六氩吡啶-1-基）苯甲酸乙酯而製成。
實例245B 此實例係經由在實例237B中，以實例245A取代實例237A 而製成。
實例245C • 將實例245B (1.9克）與35% TFA水溶液（42毫升）在氣仿（61 毫升）中之混合物，於25°C下攪拌7小時，並以水及二氣甲 ® 烷處理。將萃液以飽和NaHC03及鹽水洗滌，並脫水乾燥 (MgS04)，過濾，及濃縮。
實例245D 此實例係在實例228A中，經由以實例245C取代4-酮基-1-六氫吡啶羧酸第三-丁酯，並經由以2-(N，N-雙（三氟甲基磺醯 基）胺基)-5-氣吡啶取代N-苯基雙（三氟曱烷磺醯胺）而製成》 φ 實例245E ^ 此實例係經由在實例228B中，以實例245D取代實例228A 而製成》
實例245F 此實例係經由在實例1C中，以實例245E取代實例1B而製 成。
實例245G 此實例係經由在實例2D中，以實例245F取代實例2C而製 成。1 H NMR (500 MHz，DMSO-d6) (5 9.45 (br s，1H)，8.56 (d，1H)，8.30 97313 -351 · 1337601 (d, 1H), 7.88 (dd, 1H), 7.81 (d, 2H), 7.47 (d, 2H), 7.42 (d, 2H), 7.34 (m, 3H), 7.32 (s, 1H), 7.28 (m, 1H), 7.24 (m, 2H), 7.16 (m, 4H), 7.11 (m, 1H), 6.16 (br s, 1H), 4.19 (m, 1H), 3.14 (m, 3H), 2.74 (s, 6H), 2.61 (m, 2H), 2.24 (m, 2H), 2.14 (m, 2H), 2.03 (m, iH), 1.68 (m, 3H), 1.17 (m, 1H). 實例246
此實例係經由在實例2D中，以實例245F取代實例2C，並 以按WO 02/24636中所述製成之4-(((lR)-3-(4·嗎福啉基）-1-((苯基 硫基）甲基）丙基）胺基）-3-硝基苯磺醯胺，取代4-(((lR)-3-(二甲 胺基）-1-((苯基硫基）甲基）丙基）胺基）-3-硝基苯磺醯胺而製 成。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6) <5 8.55 (d, 1H)，8.29 (d，1H)，7.87 (dd， 1H), 7.79 (d, 2H), 7.46 (d, 2H), 7.40 (d, 2H), 7.32 (m, 4H), 7.27 (m, 1H), 7.23 (m, 2H), 7.15 (m, 4H), 7.10 (m, 1H), 6.14 (br s, 1H), 4.18 (m, 1H), 3.77 (br s, 4H), 3.15 (m, 4H), 2.59 (m, 2H), 2.20 (m, 4H), 2.02 (d, 1H), 1.67 (m, 3H), 1.15 (m, 1H).
實例24<7A
此實例係經由在實例227D中，以4-氟基苯曱酸甲酯取代 2,4-二氟苯甲酸乙酯，並以順式-八氫吡咯并[3,4-c]吡咯取代 實例227C而製成。
實例247B 此實例係經由在實例2A中，以實例247A取代實例1A而製 成。
實例247C 此實例係經由在實例2B中，以實例247B取代實例2A而製 成。 97313 • 352- 1337601
實例247D 此實例係經由在實例1C中，以實例247C取代實例1B而製 成。
實例247E
此實例係經由在實例2D中，以實例247D取代實例2C而製 成。1HNMR(500MHz，CDC13) 5 8.77(brs，lH)，8.34(d，lH)，7.96(d， 1H), 7.92 (br s, 1H), 7.65 (br s, 2H), 7.49 (m, 4H), 7.38 (br s, 2H), 7.30 (m, 2H), 7.19 (m, 6H), 6.83 (m, 1H), 6.46 (m, 2H), 4.34 (br s, 2H), 3.84 (m, 1H), 3.28 (m, 4H), 3.15 (m, 4H), 2.80 (m, 6H), 2.41 (br s, 2H).
實例248A 將氣化4-氣基-3-硝基苯磺醯（10克）、TEA (10.87毫升）及雙 (2,4-二甲氧基芊基）胺（12.38克）在二氣曱烷（200毫升）中之混 合物，於25°C下攪拌12小時，以二氣甲烷（200毫升）處理， 以飽和碳酸氫鈉（100毫升）及鹽水洗滌，並濃縮。
實例248B
將實例248A (20.98克）與THF中之2M甲胺（400毫升）之混合 物，於80°C下攪拌4小時，並濃縮。將濃縮物以醋酸乙酯及 飽和碳酸氫納處理。使萃液脫水乾燥（Mg2 S04)，過渡，及 浪縮"
實例248C 將實例248B (1克）與3.56毫莫耳/克聚合體所承載之 N，N-DIEA (2_65克）在二氣甲烧（1〇毫升）中之混合物，以甲苯 中之20%光氣（10.1毫升）處理，於40°C下加熱24小時，過滤， 及濃縮。 97313 • 353 - 1337601
實例248D 將實例248C(200毫克）、TEA(141微升）及N-曱基-4-三氟曱 氧苯基苯胺（129毫克）在二氣曱烷（2毫升）中之混合物，於50 °C下加熱12小時，及濃縮。使濃縮液於矽膠上，以70%醋 酸乙酯/己烷急驟式層析。
實例248E
將實例248D (57毫克）在三乙基矽烷/TFA/二氣曱烷（0.05毫 升/0.45毫升/0.5毫升）中，於25°C下攪拌30分鐘，並濃縮。使 濃縮液於矽膠上，以80%醋酸乙酯/己烷急驟式層析。
實例248F 此實例係經由在實例1D中，以實例248E取代4-(((lR)-3-(二 甲胺基）-1-((笨基硫基）曱基）丙基）胺基）-3-硝基苯磺醯胺而製 成。1 H NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ 8.26 (d，1H)，7.80 (d，2H)，7.72 (br， 1H), 7.41 (m, 8H), 7.28 (d, 1H), 6.92 (m, 6H), 4.26 (br, 2H), 3.74 (br, 2H), 3.13 (br, 2H), 2.96 (s, 6H), 2.82 (br, 2H).
實例249A 此實例係經由在實例248D中，以N-甲基-2-曱基苯胺取代 N·甲基-4-三氣甲氧基苯胺而製成。
實例249B 此實例係經由在實例248E中，以實例249A取代實例248D 面製成。
實例249C 此實例係經由在實例1D中，以實例249B取代4-(((lR)-3-(二 曱胺基）-1-((笨基硫基）甲基）丙基）胺基)-3-頌基苯磺醯胺而製 97313 • 354 - 1337601 成》1H NMR (400 MHz，DMSO-d6) 8.30 (d，1H)，7.86 (d，1H)，7.83 (d， 2H), 7.75 (br, 1H), 7.53 (m, 2H), 7.47 (d, 2H), 7.43 (q, 1H), 7.37 (m, 3H), 7.21 (d, 1H), 6.97 (d, 2H), 6.83 (d, 1H), 6.74 (t, 1H), 6.64 (t, 1H), 6.56 (d, 1H), 4.31 (br, 2H), 3.80 (br, 2H), 3.18 (s, 3H), 3.14 (br, 2H), 2.90 (s, 3H), 2.84(br,4H), 1.95 (s, 3H).
實例250A
此實例係經由在實例248D中，以N-曱基-4-曱氧基苯胺取 代N-曱基-4-三氟甲氧基苯胺而製成》
實例250B 此實例係經由在實例248E中，以實例250A取代實例248D 而製成。
實例250C
此實例係經由在實例1D中，以實例250B取代4-(((lR)-3-(二 甲胺基）-1-((笨基硫基）曱基）丙基）胺基）-3-硝基苯磺醯胺而製 成。1 H NMR (400 MHz，DMSO-d6) 5 8.28 (d，1H)，7.86 (dd，1H)，7.81 (d， 2H), 7.73 (br, 1H), 7.52 (br, 2H), 7.47 (d, 2H), 7.43 (d, 1H), 7.36 (m, 3H), 7.20 (d, 1H), 6.94 (d, 2H), 6.70 (d, 2H), 6.49 (d, 2H), 4.28 (br, 2H), 3.81 (br, 2H), 3.43 (s, 3H), 3.19 (s, 3H), 3.14 (br, 2H), 2.90 (s, 3H), 2.82 (br, 4H).
實例251A 此實例係經由在實例248D中，以N-曱基-4-甲基笨胺取代 N-甲基-4-三氟甲氧基苯胺而製成。
實例251B
此實例係經由在實例248E中，以實例251A取代實例248D 而製成。 97313 -355· 1337601
實例251C 此實例係經由在實例ID中，以實例251B取代4-(((lR)-3-(二 曱胺基)-1-((笨基硫基）曱基）丙基）胺基）-3-硝基苯磺醯胺而製 成。丨 H NMR (400 MHz, DMS〇-d6) 6 8.25 (d，1H)，7.83 (m，3H)，7.73 (br， 1H), 7.52 (m, 2H), 7.47 (d, 2H), 7.42 (d, 1H), 7.36 (m, 3H), 7.20 (d, 1H), 6.96 (d, 2H), 6.71 (d, 2H), 6.66 (d, 2H), 4.28 (br, 2H), 3.80 (br, 2H), 3.22 (s, 3H), 3.14 (br, 2H), 2.91 (s, 3H), 2.82 (br, 4H), 1.90 (s, 3H).
實例252A 此實例係經由在實例248D中，以Ν·二笨曱基甲胺取代N-曱基-4-三氟甲氧基笨胺而製成。
實例252B
此實例係經由在實例248E中，以實例252A取代實例248D 而製成。
實例252C
此實例係經由在實例1D中，以實例252B取代4-(((lR)-3-(二 甲胺基）-1-((笨基硫基）甲基）丙基）胺基）-3·硝基苯磺醯胺而製 成。1HNMR(400MHz，DMSO-d6) 5 8.35 (d，lH)，8·15 (dd，lH)，7.74 (dd, 4H), 7.50 (m, 4H), 7.43 (d, 1H), 7.36 (m, 6H), 7.29 (m, 2H), 7.16 (d, 4H), 6.92 (d, 2H), 6.30 (s, 1H), 4.33 (br, 2H), 3.84 (br, 4H), 3.25 (s, 3H), 3.13 (br, 3H), 2.82 (br, 2H), 2.69 (s, 3H). ψ m a 此實例係經由在實例248D中，以（SH-)-N-曱基·1·笨乙胺取 代Ν-甲基-4_三氟甲氧基笨胺而製成。 97313 -356- 1337601
實例253B 此實例係經由在實例248E中，以實例253A取代實例248D 而製成。
實例253C 此實例係經由在實例1D中，以實例253B取代4-(((lR)-3-(二 曱胺基）-1-((笨基硫基）甲基）丙基）胺基）-3-硝基笨磺醯胺而製 成。1 H NMR (400 MHz，DMSO-d6) 5 8.38 (d，1H)，8.19 (dd，1H)，7.76 (d，
2H), 7.70 (d, 1H), 7.50 (brs 6H), 7.33 (br, 8H), 6.93 (d, 2H), 5.17 (q, 1H), 4.37 (br, 2H) 3.84 (br, 2H), 3.26 (s, 3H), 3.11 (br, 4H), 2.84 (br, 2H), 2.61 (s, 3H), 1.46 (d, 3H).
實例254A 此實例係經由在實例248D中，以2-(4-甲基六氫吡畊基）-1-笨乙基曱胺取代N-甲基-4-三氟曱氧基苯胺而製成。
實例254B
此實例係經由在實例248E中，以實例254A取代實例248D 而製成。
實例254C 此實例係經由在實例1D中，以實例254B取代4-(((lR)-3-(二 甲胺基）-1-((苯基硫基）曱基）丙基）胺基）-3-硝基苯磺醯胺而製 成》1 H NMR (400 MHz，DMSO-d6) <5 8.37 (d，1H)，8.20 (dd，1H)，7.76 (d， 3H), 7.65 (d, 1H), 7.48 (m, 5H), 7.34 (m, 8H), 6.93 (d, 2H), 5.31 (dd, 1H), 4.36 (br, 2H), 3.84 (br, 2H), 3.42 (br, 4H), 3.30 (s, 3H), 3.07 (br, 8H), 2.86 (m, 2H), 2.80 (s, 3H), 2.75 (s, 3H), 2.33 (m, 2H). 97313 •357· 1337601
實例255A 此實例係經由在實例248D中，以2-嗎福啉-4-基-1-笨乙基甲 胺取代N-甲基-4-三氟甲氧基苯胺而製成。
實例255B 此實例係經由在實例248E中，以實例255A取代實例248D 而製成。
實例255C φ 此實例係經由在實例1D中，以實例255B取代4-(((lR)-3-(二 甲胺基）-1-((笨基硫基）甲基）丙基）胺基）-3-硝基苯磺醯胺而製 成。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)d8.40(d，lH)，8.15(dd，lH)，7.76 (m, 3H), 7.66 (d, 1H), 7.47 (m, 13H), 6.93 (d, 2H), 5.57 (br, 1H), 4.37 (br, 2H), 3.83 (br, 8H), 3.25 (s, 3H), 3.13 (br, 6H), 2.84 (br, 4H), 2.64 (s, 3H).
實例256A
此實例係經由在實例248D中，以（1，2-二苯基-乙基）甲胺取 代N-曱基-4-三氟曱氧基苯胺而製成。 φ 實例256B 此實例係經由在實例248E中，以實例256A取代實例248D 而製成。
實例256C 此實例係經由在實例1D中，以實例256B取代4-(((lR)-3-(二 甲胺基）-1-((苯基硫基）曱基）两基）胺基）-3-硝基苯磺醯胺而製 成。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 8.33 (d，1H)，8.05 (dd，1H)，7.75 (d， 3H), 7.38 (m, 18H), 7.22 (m, 1H), 6.92 (d, 2H), 5.58 (dd, 1H), 4.32 (br, 2H), 3.65 (br, 6H), 3.40 (dd, 1H), 3.22 (dd, 1H), 3.10 (br, 2H), 2.69 (s, 3H), 2.66 97313 •358· 1337601 (S, 3H).
實例257A 此實例係經由在實例248D中，以（2-(甲胺基）-2-笨基乙基） 二甲胺取代N-甲基-4-三氟甲氧基笨胺而製成。
實例257B
此實例係經由在實例248E中，以實例257A取代實例248D 而製成。
實例257C 此實例係經由在實例1D中，以實例257B取代4-(((lR)-3-(二 曱胺基）-1-((笨基硫基）甲基）丙基）胺基）-3·硝基苯磺醯胺而製 成。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6) <5 8.39 (d，1H)，8.12 (dd，1H), 7.74 (d, 3H), 7.64 (d, 1H), 7.40 (m, 13H), 6.91 (d, 2H), 5.54 (dd, 1H), 4.00 (br, 8H), 3.25 (s, 3H), 3.14 (br, 2H), 2.69 (s, 6H), 2.61 (s, 3H). 實例258
將實例10(400毫克）與30%Pd/C(120毫克）在1 : 1甲醇/醋酸 乙酯（10毫升）中之混合物，於25°C及H2(氣瓶）下攪拌2小 時，並過濾。使濾液濃縮，並於矽膠上，以40%乙腈/二氣 甲烷急驟式層析。1 H NMR (500 MHz, CDC13) d 7.87 (br，1H)，7.64 (m, 2H), 7.40 (m, 6H), 7.17 (m, 8H), 6.38 (br, 1H), 5.17 (br, 4H), 4.29 (s, 2H), 3.30 (m, 4H), 2.95 (s, 2H), 2.49 (br, 2H). 實例259 將實例258 (50毫克）與亞硝酸鈉（7.2毫克）在水/鹽酸/醋酸 (0.38毫升/0.562毫升/2毫升）中之混合物，於0°C下攪拌2小 時，並濃縮。使1 : 1 DMSO/甲醇中之濃縮液（10.5毫升）藉 97313 •359- 1337601 HPLC，以 0-70% 乙腈 / 具有 0.1% TFA 之水純化。1 H NMR (500 MHz, CDC13) δ 8.75 (s, 1Η), 8.23 (dd, 1H), 7.78 (dd, 1H), 7.69 (d, 2H), 7.49 (m, 3H), 7.42 (d, 2H), 7.30 (m, 1H), 7.26 (m, 2H), 7.19 (m, 5H), 5.66 (d, 2H), 4.82 (t, 2H), 4.39 (s, 2H), 3.50 (t, 2H), 3.42 (br, 8H). 實例260
將實例258 (60毫克）在曱酸（2毫升）中，於100°C下加熱3小 時，並濃縮。使濃縮液藉HPLC，以0-70%乙腈/具有0.1% TFA 之水純化》iHNMRGOOMHACDCl：}) 5 8.53(s，lH)，8.46(s，lH)， 8.13 (d, 1H), 7.75 (dd, 1H), 7.62 (d, 2H), 7.46 (m, 4H), 7.30 (dd, 1H), 7.16 (m, 8H), 6.63 (d, 2H), 4.48 (t, 2H), 4.35 (s, 2H), 3.42 (br, 4H), 3.35 (t, 2H), 3.00 (br, 4H). 實例261
此實例係經由在實例ID中，以實例90C與按WO 02/24636 中所述製成之4-(環己基曱胺基）-3-硝基笨磺醯胺，個別取代 實例1C與4-(((lR>3-(二曱胺基）-1-((苯基硫基）甲基）丙基）胺 基）-3-硝基笨磺醯胺而製成。iHNMR(300MHz，DMSO-d6) ά 11.95 (m, 1H), 8.61 (m, 1H), 7.91 (dd, 1H), 7.67 (d, 2H), 7.44 (m, 1H), 7.39 (m, 1H), 7.34 (m3 2H), 7.30 (m, 2H), 7.27 (m, 2H), 7.22 (m, 1H), 7.16 (m, 1H), 6.80 (m, 2H), 3.38 (m, 2H), 3.27 (m, 3H), 3.03 (s, 3H), 2.89 (s, 2H), 2.84 (m, 1H), 2.76 (m, 1H), 1.77 (m, 1H), 1.66 (m, 5H), 1.47 (m, 2H), 1.08 (m, 7H). 實例262 此實例係經由在實例ID中，以實例90C與按WO 02/24636 中所述製成之4-(環己胺基）-3-墙基苯磺醯胺，個別取代實例 97313 • 360- 1337601 1C與4-(((lR)-3-(二甲胺基）-1-((苯基硫基）甲基）丙基）胺基）-3-确 基苯磺醯胺而製成。4 NMR (300 MHz, DMSO-d6 )占 8.62 (d, 1H)， 8.31 (d, 1H), 7.92 (dd, 1H), 7.66 (d, 2H), 7.34 (m, 9H), 7.15 (m, 1H), 6.79 (d, 2H), 3.71 (m, 1H), 3.39 (d, 2H), 3.02 (m, 3H), 2.84 (m, 4H), 1.94 (m, 2H), 1.65 (m, 3H), 1.30 (m, 9H). 實例263
此實例係經由在實例ID中，以實例90C與按WO 02/24636 中所述製成之4-((1,1-二甲基-2-(笨基硫基）乙基）胺基）-3-硝基 苯磺醯胺，個別取代實例1C與4-(((lR)-3-(二甲胺基）-1-((苯基 硫基）甲基）丙基）胺基）-3-硝基苯磺醯胺而製成。1HNMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.96 (m, 1H), 8.51 (m, 2H), 7.82 (dd, 1H), 7.71 (d, 2H), 7.33 (τη, 11H), 7.15 (m, 1H), 7.00 (m, 2H), 6.92 (m, 1H), 6.82 (d, 2H), 3.54 (s, 2H), 3.40 (m, 2H), 3.03 (s, 3H), 2.85 (m, 4H), 1.57 (s, 6H), 1.46 (m, 2H), 1.17 (m, 2H).
實例264A
將硫酚（0.2毫升）、（1·胺基-環戊基）甲醇（0.2克）、三丁基膦 (0.5毫升）及THF (30毫升）之混合物，於〇°C下，以ADDP (0.482 克）處理，攪拌1小時，在25。(：下攪拌18小時，及濃縮。使 濃縮液於矽膠上，以50%醋酸乙酯/己烷與5%甲醇/二氣曱 烧急驟式層析。
實例264B 此實例係經由在實例21D中，以實例264A取代實例21C而 製成。 97313 -361 - 1337601
實例264C 此實例係經由在實例ID中，以實例264B取代4-(((lR)-3-(二 曱胺基）-1-((苯基硫基）甲基）丙基）胺基）-3-确基笨磺醯胺而製 成。1 H NMR (300 MHz，DMSO-d6) <5 9,50 (s，1H)，8.42 (s，1H)，8.35 (d， 1H), 7.74 (m, 4H), 7.39 (m, 8H), 7.11 (m, 3H), 6.79 (m, 5H), 4.33 (s, 1H), 3.81 (s, 1H), 3.50 (s, 2H), 3.07 (m, 4H), 2.35 (m, 4H), 1.98 (m, 4H), 1.64 (m, 4H).
實例265 此實例係經由在實例ID中，以實例90C與實例264B，個 別取代實例1C與4-(((lR)-3-(二甲胺基）-1-((苯基硫基）甲基）丙 基）胺基）-3-硝基苯磺醯胺而製成。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 5 11.96 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.41 (d, 1H), 7.82 (dd, 1H), 7.73 (d, 1H), 7.34 (m, 8H), 7.16 (m, 4H), 6.83 (m, 5H), 3.57 (s, 2H), 3.31 (s, 2H), 3.02 (s, 3H), 2.85 (m, 4H), 2.11 (m, 2H), 1.99 (m, 2H), 1.71 (m, 4H), 1.47 (m, 2H), 1.18 (m, 2H).
實例266 此實例係經由在實例2D中，以實例264B取代4-(((lR)-3-(二 甲胺基）小((苯基硫基）甲基）丙基）胺基）-3-確基苯磺醯胺而製 成。1 H NMR (300 MHz，CD3 OD) 5 8.52 (d，1H)，7.85 (m，3H)，7·72 (m， 1H), 7.58 (m, 2H), 7.51 (d, 2H), 7.42 (m, 1H), 7.35 (d, 2H), 7.12 (m, 2H), 6.99 (m, 3H), 6.72 (m, 3H), 4.46 (s, 2H), 3.50 (s, 2H), 3.31 (m, 4H), 3.17 (m, 4H), 2.13 (m, 4H), 1.80 (m, 4H).
實例267A 將（S)-2-胺基丁 -1-醇（1克）、三丁基膦（3毫升）及二硫化二笨 97313 • 362 - 1337601 (2.64克）在甲苯（20毫升）中之混合物，於85°C下攪拌16小 時，並濃縮。使濃縮液於石夕膠上，以1%甲醇/二氣甲烧急 驟式層析。
實例267B 此實例係經由在實例21D中，以實例267A取代實例21C而 製成。
實例267C
此實例係經由在實例2D中，以實例267B取代4-(((lR)-3-(二 甲胺基）-1-((苯基硫基）曱基）丙基）胺基）-3-硝基苯磺醯胺而製 成。1 H NMR (300 MHz，CD3 OD) <5 8.30 (d，1H)，7.90 (dd，1H), 7.75 (d， 2H), 7.52 (m, 1H), 7.38 (m, 6H), 7.24 (m, 3H), 7.05 (m, 2H), 6.96 (d, 1H), 6.90 (d, 2H), 3.95 (m, 1H), 3.54 (s, 2H), 3.27 (m, 4H), 2.51 (m, 4H), 1.81 (m, 2H), 1.00 (t, 3H). 實例268
此實例係經由在實例ID中，以實例90C與實例267B，個 別取代實例1C與4-(((lR)-3-(二曱胺基）-1-((笨基硫基）甲基）丙 基）胺基)-3-确基苯磺醯胺而製成》4 NMR (300 MHz，CDC13) <5 8.79 (s, 1H), 8.37 (m, 1H), 8.01 (d, 1H), 7.57 (m, 2H), 7.35 (m, 10H), 7.19 (m, 4H), 6.72 (d, 2H), 6.64 (d, 1H), 3.72 (m, 1H), 3.36 (m, 2H), 3.13 (m, 5H), 2.99 (m, 1H), 2.92 (s, 3H), 1.92 (m, 1H), 1.58 (m, 3H), 1.31 (m, 2H), 0.98 (t, 3H). 實例269 此實例係經由在實例ID中，以實例267B取代4-(((lR)-3-(二 甲胺基）-1-((苯基硫基）甲基）丙基）胺基）-3-确基苯磺醯胺而製 97313 -363 - 1337601 成。1 H NMR (300 MHz，CDC13) (5 8.80 (s，1H)，8.42 (m，1H)，8.03 (dd， 1H), 7.67 (m, 3H), 7.36 (m, 10H), 7.19 (m, 3H), 6.74 (d, 2H), 6.65 (d, 1H), 3.64 (m, 3H), 3.31 (m, 4H), 3.11 (s, 2H), 2.53 (m, 4H), 1.69 (m, 2H), 0.98 (t, 3H).
實例270A 此實例係經由在實例267A中，以⑻-2-胺基-4-甲基-戊烷-1-醇取代（S)-2-胺基-丁 -1-醇而製成。
實例270B 此實例係經由在實例21D中，以實例270A取代實例21C而 製成。
實例270C 此實例係經由在實例2D中，以實例270B取代4-(((lR)-3-(二 甲胺基）-1·((苯基硫基）曱基）丙基）胺基）-3-硝基苯磺醯胺而製 成。1HNMR(300MHz，CDC13) 5 8.80(d，lH)，8.38(d，lH)，8.00(dd， 1H), 7.63 (d, 2H), 7.49 (m, 1H), 7.35 (m, 8H), 7.22 (m, 4H), 6.79 (d, 2H),
6.60 (d, 1H), 3.85 (m, 1H), 3.42 (s, 2H), 3.28 (m, 4H), 3.09 (d, 2H), 2.47 (m, 4H), 1.73 (m, 3H), 0.96 (d, 3H), 0.86 (d, 3H). 實例271 此實例係經由在實例ID中，以實例90C與實例270B，個 別取代實例1C與4-(((lR)-3-(二甲胺基）-1-((笨基硫基）曱基）丙 基）胺基）-3-硝基笨磺醯胺而製成。1 H NMR (300 MHz, CDC13) <5 8.77 (d, 1H), 8.36 (d, 2H), 7.98 (dd, 1H), 7.60 (d, 2H), 7.35 (m, 9H), 7.20 (m, 4H), 6.64 (m, 3H), 3.80 (m, 1H), 3.34 (s, 2H), 3.12 (s, 3H), 3.07 (m, 2H), 2.92 (m, 4H), 1.57 (m, 5H), 1.30 (m, 2H), 0.95 (d, 3H), 0.85 (d, 3H). 97313 -364 - 1337601
實例272A 將丨-第三-丁氧羰基胺基環丙烷羧酸（1.018克）在THF (6毫 升）中，於0°C下，以1M硼烷· THF (15毫升）處理，於25。〇下 攪拌，以3M NaOH (5毫升）處理，並以乙醚萃取〇使萃液脫 水乾燥（MgS04)，過濾，並濃縮》使濃縮液於矽膠上，以10% 醋酸乙酯/己烷急驟式層析。
實例272B
此實例係經由在實例267A中，以實例272A取代（S)-2-胺基-丁 -1-醇而製成。
實例272C 將272B (0.090克）在二氣甲烷/TFA中，於25°C下攪拌16小 時，並濃縮。使濃縮液於矽膠上，以5%曱醇/二氣曱烷急 驟式層析。
實例272D 此實例係經由在實例21D中，以實例272C取代實例21C而
製成。
實例272E 此實例係經由在實例2D中，以實例272D取代4-(((lR)-3-(二 甲胺基）-1-((苯基硫基）甲基）丙基）胺基)-3-確基苯磺醯胺而製 成。1 H NMR (300 MHz, CDC13) 5 8.74 (d，1H)，8·60 (s，1H)，8.14 (dd，1H)， 7.63 (d, 2H), 7.49 (m, 1H), 7.35 (m, 6H), 7.25 (m, 3H), 7.06 (m, 3H), 6.80 (d, 2H), 3.41 (s, 2H), 3.28 (m, 4H), 3.22 (s, 2H), 2.47 (m, 4H), 1.01 (m, 4H).
實例273A 此實例係經由在實例267A中，以按Bioorg. Med. Chem. Lett., 97313 -365 - 1337601 2003 ; 13 ; 1883中所述製成之（1-羥曱基-環己基）胺甲基酸第 三-丁 S旨，取代（S)-2-胺基-丁 -1-醇而製成。
實例273B
此實例係經由在實例272C中，以實例273A取代實例272B 而製成β
實例273C 此實例係經由在實例21D中，以實例273Β取代實例21C而
製成。
實例273D 此實例係經由在實例2D中，以實例273C取代4-(((lR)-3-(二 曱胺基）-1-((苯基硫基）曱基）丙基）胺基）-3-硝基苯磺醯胺而製 成。1 H NMR (300 MHz，CDC13) 5 8.71 (s，1H)，8.63 (s，1H)，7.92 (d，1H)， 7.68 (m, 2H), 7.47 (m, 5H), 7.32 (m, 1H), 7.20 (m, 4H), 6.94 (m, 6H), 6.78 (m, 1H), 4.38 (s, 2H), 3.56 (m, 4H), 3.38 (s, 2H), 2.31 (m, 4H), 1.47 (m, 10H).
實例274A
此實例係經由在實例267A中，以（R)-2-胺基-丙-1-醇取代 (S)-2-胺基-丁-1-醇而製成。
實例274B 此實例係經由在實例21D中，以實例274A取代實例21C而 製成。
實例274C 此實例係經由在實例2D中，以實例274B取代4-(((lR)-3-(二 曱胺基）-1-((苯基硫基）甲基）丙基）胺基）-3-梢基苯磺醯胺而製 成。1 H NMR (300 MHz, CDC13) (5 8.80 (br s，1H)，8.42 (br s，1H)，8.03 (d， 97313 •366· 1337601 1H), 7.65 (d, 2H), 7.50 (m, 1H), 7.34 (m, 9H), 7.22 (m, 3H), 6.77 (d, 2H), 6.63 (m, 1H), 3.88 (m, 1H), 3.42 (s, 2H), 3.26 (m, 4H), 3.10 (d, 2H), 2.48 (m, 4H), 1.43 (d, 3H).
實例275A 此實例係經由在實例267A中，以（S)_2_胺基-丙-1-醇取代 (S)-2-胺基-丁 -1-醇而製成。
實例275B
此實例係經由在實例21D中，以實例275A取代實例21C而 製成。
實例275C
此實例係經由在實例1D中，以實例275B取代4-(((lR)-3-(二 甲胺基）-1-((笨基硫基）曱基）丙基）胺基）-3-确基苯磺醯胺而製 成。1 H NMR (300 MHz，CDC13) 5 8.82 (d，1H)，8.45 (d，1H)，8.04 (dd， 1H)} 7.64 (d, 2H), 7.56 (m, 1H), 7.35 (m, 10H), 7.20 (m, 3H), 6.77 (d, 2H), 6.65 (d, 1H), 3.91 (m, 1H), 3.51 (s, 2H), 3.27 (t, 4H), 3.12 (m, 2H), 2.48 (t, 4H), 1.45 (d, 3H).
實例276A 此實例係經由在實例267A中，以按Synth. Commun. 1992, 22, 3003中所述製成之（lR，2R)-(2-羥基環己基）胺曱基酸第三-丁 酯，取代（S)-2-胺基-丁 -1-醇而製成。 ψ m
此實例係經由在實例272C中，以實例276A取代實例272B 而製成。 97313 -367- 1337601
實例276C 此實例係經由在實例21D中，以實例276B取代實例21C而 製成。
實例276D 此實例係經由在實例1D中，以實例276C取代4-(((lR)-3-(二 曱胺基）-1-((苯基硫基）甲基）丙基）胺基）-3-墙基苯磺酿胺而製 成。1 H NMR (300 MHz, CDC13) 5 8·92 (s，1H)，8.78 (s，1H)，8.07 (d，1H)，
7.61 (m, 3H), 7.35 (m, 10H), 7.09 (m, 3H), 6.76 (m, 3H), 3.84 (s, 1H), 3.65 (s, 1H), 3.48 (m, 2H), 3.25 (m, 4H), 2.47 (m, 4H), 1.73 (m, 8H). 實例277 此實例係經由在實例2D中，以實例276C取代4-(((lR)-3-(二 甲胺基）-1-((苯基硫基）甲基）丙基）胺基)-3-硝基苯磺醯胺而製 成。1 H NMR (300 MHz, CDC13) 5 8.92 (d，1H)，8.80 (d，1H)，8.08 (dd，
1H), 7.66 (d, 2H), 7.53 (m, 1H), 7.35 (m, 8H), 7.23 (m, 1H), 7.11 (m, 3H), 6.78 (m, 3H), 3.87 (m, 1H), 3.65 (m, 1H), 3.46 (s, 2H), 3.28 (m, 4H), 2.49 (m,4H), 1.75 (m, 8H).
實例278A 此實例係經由在實例267A中，以按Eur. J. Org. Chem.，1998,9, 1771中所述製成之（lS，2R)-(2-羥基環己基）胺甲基酸第三-丁 酯，取代（S)-2-胺基-丁-1-醇而製成。
實例278B
此實例係經由在實例272C中，以實例278A取代實例272B 而製成。 97313 068- 1337601
實例278C 此實例係經由在實例21D中，以實例278B取代實例21C而 製成。
實例278D 此實例係經由在實例2D中，以實例278C取代4-(((lR)-3-(二 甲胺基）-1-((苯基硫基）曱基）丙基）胺基）-3-硝基苯磺醯胺而製 成。1 H NMR (300 MHz, CDC13) 5 8.93 (d，1H)，8.80 (d，1H)，8.09 (dd， 1H), 7.64 (d, 2H), 7.53 (m, 1H), 7.35 (m, 8H), 7.12 (m, 3H), 6.80 (m, 3H), 3.87 (m, 1H), 3.66 (m, 1H), 3.50 (s, 2H), 3.32 (m, 4H), 2.50 (m, 4H), 1.85 (m, 8H).
實例279A 此實例係經由在實例267A中，以S-(l-羥曱基-2-吡啶-3-基-乙基）-胺曱基酸第三-丁酯取代（S)-2-胺基-丁小醇而製成。
實例279B
此實例係經由在實例272C中，以實例279A取代實例272B 而製成。
實例279C 此實例係經由在實例21D中，以實例279B取代實例21C而 製成。
實例279D 此實例係經由在實例1D中，以實例795333C取代4-(((lR)-3-(二曱胺基）小((笨基硫基）甲基）丙基）胺基）-3-确基笨磺醯胺而 製成。WNMR(300MHz，CDC13) 5 8.74 (d，lH)，8.48 (m，3H)，7.97 (dd, 1H), 7.64 (d, 2H), 7.53 (m, 2H), 7.37 (m, 9H), 7.23 (m, 5H), 6.75 (d, 2H), 97313 -369 - 1337601 6.53 (d, 1H), 4.00 (m, 1H), 3.50 (s, 2H), 3.26 (m, 5H), 3.13 (d, 2H), 2.98 (m, 1H), 2.48 (m, 4H). 實例280
此實例係經由在實例ID中，以實例90C與實例279C，個 別取代實例1C與4-(((lR)-3-(二甲胺基）-1-((笨基硫基）曱基）丙 基）胺基）-3-硝基苯磺醯胺而製成。1HNMR(300MHz，CDa3)6 8.90 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.45 (d, 1H), 8.15 (d, 1H), 7.81 (d, 1H), 7.69 (m, 3H), 7.34 (m, 9H), 7.19 (m, 4H), 6.90 (d, 2H), 6.54 (d, 1H), 4.18 (m, 1H), 3.34 (m, 6H), 3.12 (s, 3H), 3.04 (m, 2H), 2.94 (s, 2H), 1.61 (m, 2H), 1.45 (m, 2H). 實例281 此實例係經由在實例ID中，以實例278C取代4-(((lR)-3-(二 曱胺基）-1-((笨基硫基）曱基）丙基）胺基）-3-硝基苯磺醯胺而製 成。1 H NMR (300 MHz, CDC13) <5 8.95 (d，1H)，8.79 (d，1H)，8.06 (dd，
1H), 7.69 (m, 3H), 7.41 (m, 8H), 7.24 (m, 1H), 7.11 (m, 3H), 6.80 (d, 1H), 6.74 (d, 2H), 3.86 (m, 1H), 3.66 (m, 1H), 3.29 (m, 8H), 2.52 (s, 2H), 2.07 (m, 1H), 1.81 (m, 5H), 1.51 (m, 2H).
實例282A 此實例係經由在實例267A中，以（1-胺基-環戊基）-曱醇與 雙（2-甲基-3-吱喃基）二硫化物，個別取代（S)-2-胺基-丁 -1-醇與 二硫化笨而製成。
實例282B 此實例係經由在實例21D中，以實例282A取代實例21C而 製成。 97313 -370- 1337601
實例282C 此實例係經由在實例ID中，以實例282B取代4-(((lR)-3-(二 甲胺基）-1-((苯基硫基）甲基）丙基）胺基）-3·硝基苯磺醯胺而製 成。1 H NMR (500 MHz，CDC13) (5 8.82 (d，1H)，8.68 (s，1H)，8.06 (dd，1H)， 7.65 (d, 2H), 7.53 (m, 1H), 7.33 (m, 7H), 6.91 (m, 1H), 6.88 (s, 1H), 6.78 (d, 2H), 5.99 (d, 1H), 3.47 (s, 2H), 3.26 (m, 4H), 3.18 (s, 2H), 2.46 (m, 4H), 2.14 (br s, 3H), 2.08 (m, 4H), 1.78 (m, 4H).
實例283 此實例係經由在實例2D中，以實例282B取代4-(((lR)-3-(二 甲胺基）-1-((苯基硫基）甲基）丙基）胺基）-3-硝基苯磺醯胺而製 成。1 H NMR (500 MHz, CDC13) 5 8.82 (d，1H)，8.68 (s，1H)，8.07 (dd， 1H), 7.65 (d, 2H), 7.49 (m, 1H), 7.34 (m, 6H), 7.23 (m, 1H), 6.90 (m, 2H), 6.79 (d, 2H), 6.00 (d, 1H), 3.41 (s, 2H), 3.26 (m, 4H), 3.18 (s, 2H), 2.46 (m, 4H), 2.14 (s, 3H), 2.08 (m, 4H), 1.78 (m, 4H). 實例284
此實例係經由在實例2D中，以實例279C取代4-(((lR)-3-(二 甲胺基）-1-((苯基硫基）曱基）丙基）胺基）-3-硝基苯磺醯胺而製 成。1HNMR(300MHz，CDC13) (5 8.76(d，1H)，8.50 (m，3H)，7.98 (dd， 1H), 7.62 (d, 2H), 7.50 (m, 2H), 7.35 (m, 8H), 7.21 (m, 4H), 6.78 (d, 2H), 6.53 (d, 1H), 4.01 (m, 1H), 3.42 (s, 2H), 3.27 (m, 5H), 3.13 (d, 2H), 2.99 (m, 1H), 2.48 (m, 4H).
實例285A 此實例係經由在實例2A中，以按J. Am. Chem. Soc, 1985,107, 7487中所述製成之2-溴基-3-溴基甲基吡啶取代2-溴基溴化苄 97313 -371 - 1337601 而製成。
實例285B 此實例係經由在實例2B中，以實例285A取代實例2A而製 成。
實例285C 此實例係經由在實例2C中，以實例285B取代實例2B而製 成。
實例285D 此實例係經由在實例1D中，以實例285C取代實例1C而製 成。1 H NMR (300 MHz，DMSO-d6) (5 12.10 (s，1H)，8.70 (m，1H)，8.54 (d, 1H), 8.29 (d, 1H), 8.11 (m, 1H), 7.86 (dd, 1H), 7.76 (d, 2H), 7.58 (m, 5H), 7.16 (m, 6H), 6.94 (d, 2H), 4.19 (m, 1H), 3.54 (m, 4H), 3.39 (d, 2H), 3.13 (m, 4H), 2.75 (s, 3H), 2.74 (s, 3H), 2.49 (m, 4H), 2.14 (m, 2H). 實例286
此實例係經由在實例ID中，以實例285C與按WO 02/24636 中所述製成之3-硝基-4-(2-苯基硫基乙胺基）苯磺醯胺，個別 取代實例1C與4-(((lR)-3-(二曱胺基）-1-((苯基硫基）曱基）丙基） 胺基）-3-硝基笨磺醯胺而製成。1HNMR(300MHz,CDC13) 5 8.83 (d, 1H), 8.78 (d, 1H), 8.67 (t, 1H), 8.34 (d, 1H), 8.10 (dd, 1H), 7.67 (d, 1H), 7.52 (m, 3H), 7.41 (m, 4H), 7.30 (m, 2H), 7.23 (m, 1H), 6.82 (d, 1H), f, (A A in Ί 47 (m 1 ?〇 (t ? Q7 (m 4H). 實例287 此實例係經由在實例2D中，以實例285C與按WO 02/24636 97313 -372- 1337601 中所述製成之4-(((lR)-3-(4-嗎福啉基）-1-((苯基硫基）甲基）丙基） 胺基)-3->g肖基苯磺醯胺，個別取代實例2C與4-(((lR)-3-(二甲胺 基）-1-((苯基硫基）甲基）丙基）胺基）-3-硝基苯磺醯胺而製成。 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 5 8.70 (d, 1H), 8.55 (d, 1H), 8.30 (d, 1H), 8.12 (m, 1H), 7.87 (dd, 1H), 7.76 (d, 2H), 7.57 (m, 5H), 7.16 (m, 6H), 6.94 (d, 2H), 4.19 (m, 1H), 3.97 (d, 2H), 3.58 (m, 7H), 3.38 (m, 5H), 3.19 (m, 4H), 3.01 (m, 4H), 2.17 (m, 2H).
實例288A 此實例係經由在實例2B中，以苯基二羥基硼烷與實例 285A，個別取代4-氣苯基二羥基硼烷與實例2A而製成。
實例288B 此實例經由在實例2C中，以實例288A取代實例2B而製 成。
實例288C
此實例係經由在實例1D中，以實例288B與按WO 02/24636 中所述製成之3-硝基-4-(2-苯基硫基乙胺基）-苯磺醯胺，個別 取代實例1C與4-(((lR)-3-(二曱胺基）-1-((苯基硫基）甲基）丙基） 胺基）-3-硝基苯磺醯胺而製成。1HNMR(300MHz，CDC13) 5 8.86 (d, 1H), 8.65 (m, 2H), 8.14 (dd, 1H), 7.91 (m, 1H), 7.60 (m, 4H), 7.43 (m, 5H), 7.28 (m, 4H), 6.80 (m, 3H), 3.56 (m, 4H), 3.31 (m, 4H), 3.21 (t, 2H), 2,51 (m, 4H). 實例289 此實例係經由在實例2D中，以實例288B與按WO 02/24636 中所述製成之4-(((lR)-3-(4-嗎福啉基）-1-((苯基硫基）甲基）丙基） 97313 -373 - 1337601 胺基）-3-确基苯磺醯胺，個別取代實例2C與4-(((lR)-3-(二曱胺 基）小((笨基硫基）甲基）丙基）胺基）-3-确基苯磺醯胺而製成。 1 H NMR (300 MHz, CD3 OD) δ 8.67 (d, 1H), 8.49 (dd, 1H), 8.07 (dd, 1H), 7.88 (dd, 1H), 7.78 (d, 2H), 7.48 (m, 6H), 7.26 (m, 2H), 7.12 (m, 3H), 6.95 (d, 1H), 6.88 (d, 2H), 4.14 (ms 1H), 3.66 (m, 4H), 3.53 (m, 2H), 3.25 (m, 6H), 2.51 (m, 10H), 2.13 (m, 1H), 1.92 (m, 1H). 實例290 此實例係經由在實例2D中，以實例288B取代實例2C而製 # 成。1 H NMR (400 MHz，DMSO-d6) <5 8,56 (dd，1H)，8.44 (d，1H)，8.31 (d， 1H), 7.94 (dd, 1H), 7.79 (dd, 1H), 7.72 (d, 2H), 7.62 (m, 2H), 7.43 (m, 5H), 7.32 (m, 2H), 7.25 (m, 2H), 7.17 (m, 1H), 6.87 (d, 1H), 6.79 (d, 2H), 4.05 (m, 1H), 3.50 (s, 2H), 3.30 (m, 2H), 3.16 (s, 4H), 2.43 (m, 4H), 2.35 (m, 6H), 2.01 (m, 1H), 1.91 (m, 1H).
實例29iA 此實例係經由在實例2B中，以4-(甲硫基）苯基二羥基硼烷 與實例285A，個別取代4-氣苯基二羥基硼烷與實例2A而製 φ 成。 實例291Β 此實例係經由在實例2C中，以實例291Α取代實例2Β而製 成。
實例291C 此實例係經由在實例2D中，以實例291Β取代實例2C而製 成。1 H NMR (300 MHz, CD3 OD) (5 8,74 (dd, 1Η)，8.67 (d，1Η)，8.42 (dd， 1H), 7.93 (dd, 1H), 7.74 (m, 3H), 7.50 (d, 2H), 7.44 (d, 2H), 7.22 (m, 2H), 97313 • 374· 1337601 7.04 (m, 4H), 6.94 (d, 2H), 4.36 (s, 2H), 4.17 (m, 1H), 3.43 (m, 5H), 3.24 (m, 3H), 3.04 (t, 4H), 2.87 (s, 6H), 2.51 (s, 3H), 2.24 (m, 2H).
實例292A 此實例係經由在實例2B中，以4-甲氧苯基二羥基硼烷與 實例285A，個別取代4-氣笨基二羥基硼烷與實例2A而製成》
實例292B 此實例係經由在實例2C中，以實例292A取代實例2B而製 • 成。
實例292C 此實例係經由在實例2D中，以實例292B取代實例2C而製 成。1 H NMR (300 MHz，DMSO-d6) 5 8.55 (dd，1H)，8.45 (d，1H)，8.33 (d， 1H), 7.91 (dd, 1H), 7.78 (dd, 1H), 7.73 (d, 2H), 7.63 (d, 2H), 7.33 (m, 3H), 7.21 (m, 3H), 7.01 (d, 2H), 6.86 (d, 1H), 6.80 (d, 2H), 4.04 (m, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.50 (s, 2H)S 3.18 (s, 4H), 3.00 (d, 2H), 2.68 (m, 2H), 2.45 (m, 4H), 2.33 (s, 6H), 1.95 (m, 2H).
φ 實例293A 此實例係經由在實例2B中，以4-二曱胺基苯基二羥基硼 烷與實例285A，個別取代4-氣苯基二羥基硼烷與實例2A而 製成。
實例293B 此實例係經由在實例2C中，以實例293A取代實例2B而製 成。 實例293 此實例係在實例2D中，經由以實例293B取代實例2C而製 97313 - 375 · 1337601 成。1 H NMR (300 MHz，CD3 OD) 5 8.66 (d，1H)，8.46 (dd，1H)，8,08 (dd， 1H), 7.94 (dd, 1H), 7.75 (d, 2H), 7.42 (m, 3H), 7.24 (m, 2H), 7.08 (m, 3H), 6.96 (d, 1H), 6.91 (d, 2H), 6.84 (d, 2H), 4.14 (m, 1H), 3.64 (s, 2H), 3.38 (m, 4H), 3.23 (m, 4H), 3.00 (s, 6H), 2.86 (s, 7H), 2.54 (τη, 4H), 2.22 (m, 2H).
實例294A 此實例係經由在實例2B中，以4-氟笨基二羥基硼烷與實 例285A，個別取代4·氣苯基二羥基硼烷與實例2A而製成。
實例294B 此實例係經由在實例2C中，以實例294A取代實例2B而製 成。 實例294
此實例係經由在實例2D中，以實例294B取代實例2C而製 成。1 H NMR (300 MHz，CD3 OD) (5 8.74 (dd，1H)，8.67 (d，1H)，8,37 (dd， 1H), 7.93 (dd, 1H), 7.73 (m, 3H), 7.60 (m, 2H), 7.31 (m, 2H), 7.22 (m, 2H), 7.03 (m, 4H), 6.95 (d, 2H), 4.39 (s, 2H), 4.17 (m, 1H), 3.47 (m, 4H), 3.38 (m, 1H), 3.23 (m, 3H), 3.08 (m, 4H), 2.86 (s, 6H), 2.24 (m, 2H).
實例295A 此實例係經由在實例2B中，以4·(甲烷磺醯基）苯基二羥基 硼烷與實例285A，個別取代4-氣笨基二羥基硼烷與實例从 而製成。
實例295B 此實例係經由在實例2C卡，以實例295A取代實例2B而製 成0 97313 -376· 1337601
實例295C 此實例係經由在實例2D中’以實例29犯取代實例2C而製 成。1HNMR(300MHz，CDC13) <5 8.62 (m，3H)，8.02 (d，2H)，7.89(m， 3H), 7.80 (m, 3H), 7.32 (m, 3H), 7.19 (m, 3H), 6.73 (m, 3H), 4.06 (m, 1H), 3.46 (s, 2H), 3.24 (m, 4H), 3.12 (d, 2H), 2.85 (m, 3H), 2.59 (s, 6H), 2.51 (m, 5H), 2.19 (m, 1H), 2.08 (m, 1H).
實例205A 此實例係經由在實例21D中，以2-溴基乙胺氫溴酸鹽取代 φ 實例21C而製成。
實例296A 此實例係經由在實例205B中，以吡啶-4-基-曱硫醇取代2-M基β米唾而製成。 實例296Β 此實例係經由在實例2D中，以3-硝基-4-((2-(苯基硫基）乙 基）胺基）笨磺醯胺取代4-(((lR)-3-(二曱胺基）-1-((笨基硫基）曱 基）丙基）胺基）-3-硝基苯磺醯胺而製成。1HNMR(300MHz， φ CDC13) δ 8.87 (d, 1H), 8.62 (m, 1H), 8.42 (d, 2H), 8.19 (dd, 1H), 7.62 (d, 3H), 7.35 (m, 7H), 7.15 (d, 2H), 6.92 (d, 1H), 6.77 (d, 2H), 3.70 (q, 2H), 3.54 (s, 2H), 3.32 (m, 6H), 2.53 (m, 4H).
實例297A 此實例係經由在實例2B中，以4-(曱烷磺醯基）苯基二羥基 硼烷取代4-氣苯基二羥基硼烷而製成。
實例297B 此實例係經由在實例2C中，以實例297A取代實例2B而製 97313 -377· 1337601 成。
實例297C 此實例係經由在實例2D中，以實例297B取代實例2C而製 成。1 H NMR (300 MHz，CDC13) 6 8.66 (d，1H)，8.57 (d，1H)，7.96 (d， 2H), 7.80 (m, 3H), 7.66 (d, 2H), 7.49 (m, 1H), 7.38 (m, 2H), 7.29 (m, 2H), 7.19 (m, 4H), 6.71 (m, 3H), 4.04 (m, 1H), 3.38 (s, 2H), 3.18 (m, 4H), 3.10 (m, 6H), 2.85 (m, 2H), 2.58 (s, 6H), 2.45 (m, 4H), 2.20 (m, 1H), 2.07 (m, 1H).
實例298 此實例係經由在實例2D中，以實例297B與4-(((lR)-3-(4-嗎 福啉基）-1-((苯基硫基）甲基）丙基）胺基）-3·硝基苯磺醯胺，個 別取代實例2C與4-(((lR)-3-(二曱胺基）-1-((苯基硫基）甲基）丙 基）胺基）-3-硝基苯磺醯胺而製成》1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.55 (d, 1Η), 8.29 (d, 1H), 8.01 (d, 2H), 7.87 (dd, 1H), 7.76 (d, 2H), 7.67 (d, 2H), 7.55 (m, 2H), 7.37 (d, 1H), 7.23 (m, 2H), 7.15 (m, 4H), 6.93 (s, 2H),
4.19 (m, 1H), 3.95 (s, 2H), 3.54 (m, 12H), 3.40 (d, 2H), 3.26 (s, 3H), 3.19 (m, 4H), 3.02 (m, 2H), 2.17 (m, 2H).
實例299A 將實例19C (0.938克）在二氣甲烷（i〇毫升）中，於25。〇下’ 以二碳酸二（第三-丁基）酷（0.873克）處理，攪拌24小時，並濃 縮。使濃縮液於矽膠上，以20-60%醋酸乙酯/己烧急驟式層 析0
實例299B 此實例係經由在實例67B中，以實例299A取代實例67A而 製成。 97313 -378 - 1337601
實例299C 此實例係經由在實例272C中，以實例299B取代實例272B 而製成。
實例299D 此實例係經由在實例21D中，以實例299C取代實例21C而 製成。
實例299E
將實例299D (0.485克）於25°C下，以1M硼烷· THF (8毫升） 處理，攪拌16小時，以曱醇（5毫升）處理，並濃縮。使濃縮 液在甲醇/12M HC1 (30毫升/6毫升）中回流8小時，並濃縮。 使濃縮液於矽膠上，以1-20%甲醇/NH3飽和之二氣甲烷急驟 式層析。
實例299F 此實例係經由在實例2D中，以實例299E取代實例2C而製 成。1HNMR(300MHz，CDC13) 5 8.80(d，1H)，8.41 (d，lH)，8,07(dd，
1H), 7.77 (d, 2H), 7.63 (dd, 3H), 7.46 (m, 3H), 7.34 (m, 6H), 7.24 (m, 1H), 7.00 (d, 1H), 6.78 (d, 2H), 4.54 (m, 1H), 3.69 (m, 4H), 3.45 (d, 2H), 3.41 (s, 2H), 3.26 (m, 4H), 2.47 (m, 6H), 2.34 (m, 3H), 2.20 (m, 2H), 1.86 (m, 2H).
實例300A 此實例係經由在實例2B中，以4-二曱胺基笨基二羥基硼 烷取代4-氯苯基二羥基硼烷而製成。
實例300B 此實例係經由在實例2C中，以實例300A取代實例2B而製 成。 97313 -379 - 1337601
實例300C 此實例係經由在實例2D中，以實例300B取代實例2C而製 成。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6) (5 8.46 (d，1H)，8.20 (d，lH)，7.81 (dd， IH), 7.72 (m, 2H), 7.50 (m, 1H), 7.30 (m, 6H), 7.24 (m, 4H), 6.90 (d, 1H), 6.79 (m, 4H), 4.07 (m, 1H), 3.43 (s, 2H), 3.21 (m, 8H), 2.92 (s, 6H), 2.56 (s, 6H), 2.43 (m, 4H), 2.05 (m, 2H).
實例301A
此實例係經由在實例299A中，以實例18C取代實例19C而 製成。
實例301B 此實例係經由在實例67B中，以實例301A取代實例67A而 製成。
實例301C 此實例係經由在實例272C中，以實例301B取代實例272B 而製成。
實例301D 此實例係經由在實例21D中，以實例301C取代實例21C而 製成。
實例301E 此實例係經由在實例2D中，以實例301D取代4-(((lR)-3-(二 甲胺基）-1-((苯基琉基）曱基）丙基）胺基）-3-硝基笨磺醯胺雨製 成。1 H NMR (300 MHz，DMSO-d6) 6 8,51 (m，2H)，7.90 (dd，1H)，7.76 (d, 2H), 7.58 (dd, 2H), 7.50 (m, 6H), 7.38 (m, 4H), 7.23 (m, 2H), 6.90 (d, 2H), 4.70 (m, 1H), 4.17 (m, 1H), 3.76 (m, 1H), 3.43 (s, 2H), 3.25 (m, 4H), 2.94 97313 •380- 1337601 (m, 1H), 2.88 (s, 3H), 2.77 (m, 4H), 2.42 (m, 4H).
實例302A 此實例係經由在實例267A中，以按J. Org. Chem” 1997,62, 4197中所述製成之3-胺基-4-羥基-四氫吡咯-1-羧酸第三·丁 酯，取代（S)-2-胺基-丁 -1-醇而製成。
實例302B
此實例係經由在實例21D中，以實例302A取代實例21C而 製成。
實例302C 此實例係經由在實例2D中，以實例302B取代4-(((lR)-3-(二 曱胺基）-1-((笨基硫基）曱基）丙基）胺基）-3-硝基苯磺醯胺而製 成。
實例302D
此實例係經由在實例272C中，以實例302C取代實例272B 而製成。111画11(300]^^12，€〇3〇〇)(5 8.78((1，1印，7.94((1(1，111)， 7.74 (m, 3H), 7.55 (m, 7H), 7.36 (m, 7H), 6.96 (d, 2H), 6.75 (d, 1H), 4.51 (m, 1H), 4.44 (s, 2H), 4.02 (m, 2H), 3.86 (q, 1H), 3.49 (m, 2H), 3.43 (m, 2H), 3.35 (m, 2H),3.14(m, 4H). 實例303 此實例係經由在實例35B中，以吡啶-4-硫醇取代異丙胺而 製成。1H NMR (400 MHz, CD3 0D) 5 8.64 (m，1H)，8.23 (m，2H)，7.83 (m, 3H), 7.50 (m, 1H), 7.36 (m, 7H), 7.23 (m, 5H), 7.11 (m, 3H), 6.85 (d, 2H), 6.78 (d, 1H), 4.14 (m, 1H), 3.60 (m, 1H), 3.47 (s, 2H), 3.21 (m, 6H), 3.10 (m, 1H), 2.46 (m, 4H), 2.26 (m, 1H), 2.12 (m, 1H). 97313 •38卜 1337601
實例304A 將3-溴基-4-甲基吡啶（1.34克）與NCS (1.43克）在CC14(10毫 升）中之混合物，於回流下攪拌21小時，並過濾。使濾液脫 水乾燥（MgS04)，過濾，及濃縮。使濃縮液於矽膠上，以0-30% 醋酸乙酯/己烷急驟式層析β 實例304Β 此實例係經由在實例2Α中，以實例304Α取代2-溴基溴化 爷而製成。
實例304C 此實例係經由在實例2Β中，以實例304Β取代實例2Α而製 成。
實例304D 此實例係經由在實例2C中，以實例304C取代實例2Β而製 成。 實例304Ε 此實例係經由在實例2D中，以實例304D取代實例2C而製 成。1HNMR(300MHz，DMSO-d6) 12.09 (d，lH)，9.33 (d，lH)，8.69 (d, 1H), 8.54 (d, 1H), 8.29 (d, 1H), 7.87 (dd, 1H), 7.75 (m, 3H), 7.57 (d, 2H), 7.48 (d, 2H), 7.17 (m, 6H), 6.94 (d, 2H), 4.18 (m, 1H), 3.39 (d, 2H), 3.13 (m, 4H), 2.75 (m, 3H), 2.73 (m, 3H), 2.14 (m, 2H). 實例305 此實例係經由在實例2D中，以實例304D與3-硝基-4-((2-(笨 基硫基）乙基）胺基）苯磺醯胺，個別取代實例2C與4-(((lR)-3-(二甲胺基）-1-((苯基硫基）曱基）丙基）胺基)-3-硝基苯磺醯胺而 97313 •382- 1337601 製成。1 H NMR (500 MHz，CDC13) (5 8.83 (d, 1H)，8.75 (d，1H)，8.66 (m， 2H), 8.11 (dd, 1H), 8.08 (d, 1H), 7.66 (d, 2H), 7.51 (d, 2H), 7.40 (d, 2H), 7.27 (m, 5H), 6.81 (d, 1H), 6.78 (d, 2H), 3.90 (s, 2H), 3.57 (m, 2H), 3.42 (m, 4H), 3.20 (t, 2H), 2.75 (m, 4H).
實例306A
將按 Collect. Czech. Chem. Commun.，1961，26, 3059-3073 中所述製 成之2-溴-環戊-1-烯羧曱醛（1.5克）、4-六氫吡畊-1-基-苯甲酸 乙酯（2克），在乙醇（10毫升）中，於25°C下，以氰基硼氫化 鈉（0.36克）處理，以醋酸使pH值調整至5-6，攪拌18小時， 過濾，及濃縮。使濃縮液於矽膠上，以5-10%醋酸乙酯/己 烷急驟式層析。
實例306B 此實例係經由在實例2B中，以實例306A取代實例2A而製 成。
實例306C
此實例係經由在實例2C中，以實例306B取代實例2B而製 成。
實例306D 此實例係經由在實例2D中，以實例306C取代實例2C而製 成。1HNMR(400MHz，DMSO-d6) 5 12.10 (m，lH)，8.54 (d，lH)，8.28 (d, 1H), 7.86 (dd, 1H), 7.78 (d, 2H), 7.32 (d, 2H), 7.28 (d, 2H), 7.22 (d, 2H), 7.14 (m, 4H), 6.97 (d, 2H), 4.18 (m, 1H), 3.90 (m, 4H), 3.54 (m, 4H), 3.39 (d, 2H), 3.14 (m, 4H), 2.92 (m, 2H), 2.76 (s, 6H), 2.64 (m, 2H), 2.15 (m, 2H), 1.96 (m, 2H). 97313 -383 - 1337601
實例307A 此實例係經由在實例306A中，以按Collect. Czech. Chem. Commun·，1961，26, 3059中所述製成之2-溴-環己-1-烯叛曱搭，取 代2-溴-環戊-1-稀羧甲醛而製成。
實例307B 此實例係經由在實例2B中，以實例307A取代實例2A而製 成。
實例307C 此實例係經由在實例2C中，以實例307B取代實例2B而製 成。
實例307D 此實例係經由在實例2D中，以實例307C取代實例2C而製 成。1 H NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ 8.29 (d，1H)，8.03 (d，1H)，7.61 (dd， 1H), 7.53 (d, 2H), 7.15 (d, 2H), 6.97 (m, 2H), 6.89 (m, 6H), 6.70 (d, 2H),
3.93 (m, 1H), 3.37 (m, 4H), 3.13 (m, 4H), 2.89 (m, 4H), 2.49 (s, 6H), 2.24 (s, 2H), 1.98 (d, 4H), 1.89 (q, 2H), 1.43 (m, 4H).
實例308A 此實例係經由在實例2C中，以實例306A取代實例2B而製 成。
實例308B 此實例係經由在實例2D中，以實例308A取代實例2C而製 成。1 H NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ 9,48 (s, 1H)，8.50 (d，1H)，8.25 (d， 1H), 7.83 (dd, 1H), 7.77 (d, 2H), 7.17 (m, 3H), 7.09 (m, 4H), 6.98 (d, 2H), 4.14 (m, 1H), 3.80 (s, 2H), 3.35 (d, 2H), 3.28 (m, 4H), 3.11 (m, 4H), 2.70 (s, 97313 • 384- 1337601 6H), 2.64 (m, 2H), 2.41 (m, 2H), 2.10 (q, 2H), 1.93 (m, 2H). 實例79
此實例係經由在實例2D中，以實例307C與4-(((lR)-3-(4-嗎 福淋基）-1-((苯基硫基）甲基）丙基）胺基）-3-硝基笨續醯胺，個 別取代實例2C與4-(((lR)-3-(二甲胺基）-1-((苯基硫基）甲基）丙 基）胺基)-3-硝基苯磺醯胺而製成。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6 ) (5 8.50 (d, 1H), 8.37 (d, 1H), 7.80 (dd, 1H), 7.72 (d, 2H), 7.37 (d, 2H), 7.28 (m, 2H), 7.17 (m, 5H), 7.04 (d, 1H), 6.85 (d, 2H), 4.14 (s, 1H), 3.53 (m, 4H), 3.36 (m, 4H), 3.21 (m, 4H), 2.80 (s, 2H), 2.45 (m, 2H), 2.34 (m, 5H), 2.19 (m, 5H), 2.01 (m, 1H), 1.87 (m, 1H), 1.67 (m, 4H). 實例310
此實例係經由在實例2D中，以實例307C與實例18F，個別 取代實例2C與4-(((lR)-3-(二甲胺基)-1-((苯基硫基）甲基）丙基） 胺基）-3-确基苯磺醯胺而製成。1H NMR (500 MHz，DMSO-d6) <5 7.80 (d, 1H), 7.63 (m, 3H), 7.24 (m, 6H), 7.12 (m, 1H), 7.02 (d, 2H), 6.70 (d, 2H), 6.58 (d, 1H), 5.74 (s, 1H), 3.76 (m, 1H), 3.16 (m, 6H), 3.07 (m, 4H), 2.90 (m, 2H), 2.68 (s, 2H), 2.41 (m, 2H), 2.19 (m, 4H), 2.10 (m, 4H), 1.95 (m, 2H), 1.57 (m, 4H).
實例311A 此實例係經由在實例2C中’以實例307A取代實例2B而製 成。
實例311B 此實例係經由在實例2D中’以實例311A取代實例2C而製 成。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6) 5 8.55 (d，1H), 8.29 (d，1H), 7.87 (dd， 97313 - 385 - 1337601 1H), 7.81 (d, 2H), 7.21 (m, 3H), 7.12 (m, 3H), 7.03 (d, 2H), 4.19 (m, 1H), 3.89 (s, 2H), 3.30 (m, BH), 3.15 (m, 4H), 2.74 (s, 6H), 2.56 (m, 2H), 2,25 (m, 2H), 2.15(q, 2H), 1.68 (m,4H).
實例312A
將DMF (10毫升）與氣仿（200毫升）之混合物，於5°C下，以 PBr3(10毫升）處理，在25°C下攪拌40分鐘，於0°C下，以氣 仿（50毫升）中之四氫哌喃-4-酮（5克）處理，在25°C下攪拌18 小時，傾倒於冰上，以碳酸氫鈉處理，及以乙醚萃取。將 萃液以飽和碳酸氫鈉及鹽水洗滌，並脫水乾燥（MgS04)，過 濾，及濃縮。使濃縮液於矽膠上，以10%醋酸乙酯/己烷急 驟式層析。
實例312B 此實例係經由在實例306A中，以312A取代2-溴-環戊-1-烯 羧曱醛而製成。
實例312C
此實例係經由在實例2B中，以實例312B取代實例2A而製 成0
實例312D 此實例係經由在實例2C中，以實例312C取代實例2B而製 成。
實例312E 此實例係經由在實例2D中，以實例312D取代實例2C而製 成。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6) <5 8,29 (d, 1H)，8.03 (d，1H)，7.61 (dd， 1H), 7.52 (d, 2H), 7.19 (d, 2H), 6.98 (m, 4H), 6.89 (m, 4H), 6.70 (d, 2H), 97313 •386· 1337601 3.99 (s, 2H), 3.93 (m, 1H), 3.69 (s, 2H), 3.58 (t, 2H), 3.13 (s, 8H), 2.88 (m, 4H), 2.49 (s, 6H), 2.12 (m, 2H), 1.89 (q, 2H).
實例313A 此實例係經由在實例2B中，以實例312B與4-曱氧苯基二 羥基硼烷，個別取代實例2A與4-氣苯基二羥基硼烷而製成。
實例313B 此實例係經由在實例2C中，以實例313A取代實例2B而製
成。 實例313 此實例係經由在實例2D中，以實例313B取代實例2C而製 成。1 H NMR (500 MHz，DMSO-d6) 5 8.54 (d，1H)，8.28 (d，1H)，7.87 (dd， 1H), 7.78 (d, 2H), 7.23 (m, 2H), 7.14 (m, 4H), 7.05 (d, 2H), 6.95 (d, 2H), 6.91 (d, 2H), 4.19 (m, 1H), 3.86 (m, 2H), 3.73 (s, 3H), 3.60 (m, 4H), 3.39 (d, 2H), 3.15 (m, 4H), 2.74 (m, 8H), 2.26 (s, 2H), 2.20 (s, 2H), 2.15 (q, 2H), 1.70 (s, 4H).
實例314A 此實例係經由在實例2B中，以實例312B與4-氟苯基二羥 基硼烷，個別取代實例2A與4-氣笨基二羥基硼烷而製成》
實例313B 此實例係經由在實例2C中，以實例314A取代實例2B而製 成0
實例314C 此實例係經由在實例2D中，以實例313B取代實例2C而製 成。1 H NMR (500 MHz，DMSO-d6) <5 8.55 (d，1H)，8.29 (d，1H)，7.87 (dd， 97313 •387- 1337601 1H), 7.79 (d, 2H), 7.23 (m, 2H), 7.15 (m, 8H), 6.96 (d, 2H), 4.19 (m, 1H), 3.86 (m, 4H), 3.60 (s, 2H), 3.39 (d, 2H), 3.15 (m, 4H), 2.77 (m, 8H), 2.27 (s, 2H), 2.22 (s, 2H), 2.15 (q, 2H), 1.72 (s, 4H).
實例315A 此實例係經由在實例2B中，以實例307A與苯基二羥基硼 烷個別取代實例2A與4-氯苯基二羥基硼烷而製成。
實例315B
此實例係經由在實例2C中，以實例315A取代實例2B而製 成。
實例315C 此實例係經由在實例2D中，以實例315B取代實例2C而製 成。1 H NMR (400 MHz，DMSO-d6 ) 5 8.54 (d，1H)，8.29 (d，1H)，7.87 (dd， 1H), 7.78 (d, 2H), 7.36 (m, 2H), 7.28 (m, 1H), 7.21 (m, 2H), 7.13 (m, 6H), 6.95 (d, 2H), 4.19 (s, 1H), 3.87 (s, 2H), 3.62 (m, 4H), 3.39 (d, 2H), 3.15 (m, 4H), 2.74 (m, 8H), 2.29 (s, 2H), 2.22 (s, 2H), 2.14 (q, 2H), 1.72 (m, 4H).
實例316A 此實例係經由在實例306A中，以2-溴-環辛-1-烯羧曱醛取 代2-溴-環戊-1-烯羧甲醛而製成。
實例316B 此實例係經由在實例2B中，以實例316A取代實例2A而製 成。
實例316C 此實例係經由在實例2C中，以實例316B取代實例2B而製 成0 97313 • 388· 1337601
實例316D 此實例係經由在實例2D中，以實例316C取代實例2C而製 成。1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6 ) 5 8.54 (d，1H)，8.30 (d，1H)，7.86 (dd， 1H), 7.78 (d, 2H), 7.43 (d, 2H), 7.17 (m, 8H), 6.95 (d, 2H), 4.19 (m, 5H), 3.89 (m, 2H), 3.64 (s, 2H), 3.39 (m, 4H), 3.13 (m, 4H), 2.75 (s, 3H), 2.74 (s, 3H), 2.46 (m, 2H), 2.14 (q, 2H), 1.66 (m, 2H), 1.54 (m, 4H), 1.41 (m, 2H).
實例317A
此實例係經由在實例2B中，以實例312B與4-甲基硫笨基 二羥基硼烷，個別取代實例2A與4-氣苯基二羥基硼烷而製 成。
實例317B 此實例係經由在實例2C中，以實例317A取代實例2B而製 成。
實例317C
此實例係經由在實例2D中，以實例317B取代實例2C而製 成。1 H NMR (300 MHz，DMSO-d6) <5 8.54 (d，1H)，8.29 (d，1H)，7.86 (dd， 1H), 7.79 (d, 2H), 7.22 (m, 4H), 7.11 (m, 6H), 6.95 (d, 2H), 4.17 (m, 1H), 3.90 (m, 4H), 3.65 (m, 4H), 3.39 (d, 2H), 3.12 (m, 4H), 2.75 (s, 3H), 2.74 (s, 3H), 2.45 (s, 3H), 2.24 (m, 4H), 2.14 (q, 2H), 1.71 (m, 4H).
實例318A 此實例係經由在實例306A中，以2-溴-環庚-1-烯羧甲醛取 代2-溴-環戍-1_烯羧曱醛而製成。
實例318B 此實例係經由在實例2B中，以實例318A取代實例2A而製 97313 - 389 · 1337601 成。
實例318C 此實例係經由在實例2C中，以實例318B取代實例2B而製 成0
實例318D
此實例係經由在實例2D中，以實例318C取代實例2C而製 成。1 H NMR (400 MHz，DMSO-d6) 6 8.54 (d，1H)，8.29 (d，1H)，7.86 (dd， 1H), 7.78 (d, 2H), 7.40 (d, 2H), 7.22 (m, 2H), 7.14 (m, 6H), 6.95 (d, 2H), 4.19 (m, 1H), 3.87 (s, 2H), 3.61 (m, 2H), 3.39 (m, 4H), 3.15 (m, 4H), 2.75 (m, 8H), 2.46 (m, 4H), 2.14 (m, 2H), 1.80 (m, 2H), 1.56 (m, 4H). 實例319
此實例係經由在實例2D中，以實例318C與4-(((lR)-3-(4-嗎 福啉基）-1-((苯基硫基）甲基）丙基）胺基）-3-琐基苯磺醯胺，個 別取代實例2C與4-(((lR)-3-(二甲胺基）-1-((笨基硫基）曱基）丙 基）胺基）-3-硝基苯磺醯胺而製成。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 8.55 (d, 1Η), 8.29 (d, 1H), 7.87 (dd, 1H), 7.78 (d, 2H), 7.40 (d, 2H), 7.22 (m, 3H), 7.14 (m, 6H), 6.93 (d, 2H), 4.20 (m, 1H), 3.91 (m, 4H), 3.39 (m, 6H), 3.18 (m, 6H), 3.03 (m, 2H), 2.79 (m, 2H), 2.45 (m, 4H), 2.16 (q, 2H), 1.81 (m, 2H), 1.56 (m, 4H).
實例320A 此實例係經由在實例312 A中，以4S4-二甲基-環己酮取代四 氫展喃-4-_而製成。
實例320B 此實例係經由在實例306A中，以320A取代2-溴-環戊-1-烯 97313 •390· 1337601 羧曱醛而製成。
實例320C 此實例係經由在實例2B中，以實例320B取代實例2A而製 成。
實例320D 此實例係經由在實例2C中，以實例320C取代實例2B而製 成。
實例320E 此實例係經由在實例2D中，以實例320D取代實例2C而製 成。1 H NMR (400 MHz，DMSO-d6) <5 8.54 (d，1H)，8.28 (d，1H)，7.86 (dd， 1H), 7.79 (d, 2H), 7.41 (m, 2H), 7.23 (m, 2H), 7.14 (m, 6H), 6.95 (d, 2H), 4.19 (m, 1H), 3.90 (m, 1H), 3.39 (d, 2H), 3.15 (s, 6H), 2.74 (m, 8H), 2.54 (m, 3H), 2.28 (m, 2H), 2.14 (q, 2H), 2.03 (s, 2H), 1.47 (t, 2H), 0.98 (s, 6H). 實例321
此實例係經由在實例2D中，以實例320D與4-(((lR)-3-(4-嗎 福啉基）-1-((苯基硫基）甲基）丙基）胺基）-3-硝基苯磺醯胺，個 別取代實例2C與4-(((lR)-3-(二甲胺基）-1-((苯基硫基）甲基）丙 基）胺基）-3-确基笨磺醯胺而製成。1H NMR (4〇0 MHz，DMSO-d6) δ 8.54 (d, 1H), 8.29 (d, 1H), 7.87 (dd, 1H), 7.78 (d, 2H), 7.41 (m, 2H), 7.22 (m, 2H), 7.14 (m, 6H), 6.95 (d, 2H), 4.20 (m, 1H), 3.93 (m, 2H), 3.57 (m, 4H), 3.39 (m, 6H), 3.19 (m, 4H), 3.02 (m, 2H), 2.81 (m, 2K), 2.53 (s, 2H), 2.27 (m, 2H), 2.17 (q, 2H), 2.01 (s, 2H), 1.47 (t, 2H), 0.98 (s, 6H).
實例322A 將實例32A (1克）與60%油性氫化鈉（0.30克）在甲苯（15毫 97313 -391 - 1337601 升）中之混合物，回流1小時，以4-(2-氣乙基）嗎福啉（2克）處 理，回流18小時，以NH4C1水溶液處理，並以醋酸乙酯萃取。 將萃液以水及鹽水洗滌，並脫水乾燥（Na2S04)，過濾，及濃 縮。使濃縮液於矽膠上’以5-15%甲醇中之7MNH3/二氣甲 烷急驟式層析。
實例322B
此實例係經由在實例32C中，以實例322A與苯基二羥基硼 烷，個別取代實例32B與4-氣笨基二羥基硼烷而製成。
實例322C 此實例係經由在實例1C中，以實例322B取代實例1B而製 成。
實例322D
此實例係經由在實例2D中，以實例322C與按WO 02/24636 中所述製成之4-(1,1-二曱基-2-笨基硫基乙胺基）-3-硝基苯磺 醯胺，個別取代實例2C與4-(((lR)-3-(二曱胺基）-1-((笨基硫基） 甲基）丙基）胺基）-3-硝基苯磺醯胺而製成。1H NMR (400 MHz， DMSO-d6 )<5 11.76 (s, 1H), 11.08 (m, 1H), 10.02 (m, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.28 (d, 1H), 7.98 (t, 2H), 7.61 (dd, 1H), 7.50 (d, 2H), 7.11 (m, 8H), 6.75 (m, 5H), 6.63 (d, 1H), 3.67 (m, 6H), 3.12 (m, 4H), 2.79 (m, 10H), 1.52 (m, 4H), 1.34 (s, 6H). 實例323 此實例係經由在實例2D中，以實例322C與按WO 02/24636 中所述製成之3-硝基-4-((2-(苯基硫基）乙基）胺基）苯磺醯胺， 個別取代實例2C與4-(((lR)-3-(二甲胺基）-1-((苯基硫基）曱基） 97313 -392- 1337601 丙基）胺基）-3-硝基笨磺醯胺而製成。旧_11(4001^出，〇]^〇-d6) 5 11.76 (s, 1H), 11.16 (m, 1H), 10.08 (m, 1H), 8.53 (t, 1H), 8.36 (d, 1H), 7.68 (dd, 1H), 7.47 (d, 2H), 7.07 (m, 16H), 6.62 (d, 1H), 3.55 (m, 4H), 3.45 (m, 4H), 2.95 (m, 12H), 1.52 (m, 2H), 1.26 (m, 2H), 1.00 (m, 2H).
實例324A 此實例係經由在實例322A中，以1-(2-氣乙基）四氫吡咯取 代4-(2-氣乙基）嗎福啉而製成。
實例324B 此實例係經由在實例32C中，以實例324A與苯基二羥基硼 烷，個別取代實例32B與4-氣苯基二羥基硼烷而製成。
實例324C 此實例係經由在實例1C中，以實例324B取代實例1B而製 成。
實例324D
此實例係經由在實例2D中，以取代實例324C與按 WO 02/24636中所述製成之4-(1，1-二曱基-2-苯基硫基乙胺基)-3-硝基苯磺醯胺，個別取代實例2C與4-(((lR)-3-(二曱胺 基）-1-((笨基硫基）甲基）丙基）胺基）-3-墙基笨磺醯胺而製成。 1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 11.96 (s, 1Η), 10.39 (m, 1H), 8.50 (d, 2H), 7.82 (dd, 1H), 7.71 (d, 2H), 733 (m, 10H), 7.16 (dd, 1H), 6.99 (t, 2H), 6.91 (ϊ, 1H), 6.82 (d, 2H), 3.62 (m, 2H), 3.38 (m, 6H), 3.28 (m, 2H), 2.96 (m, 6H), 1.93 (m, 2H), 1.82 (m, 2H), L55 (s, 6H), 1.48 (m, 2H), 1.20 (m, 2H). 實例325 此實例係經由在實例2D中，以實例324C與按WO 02/24636 97313 •393 - 1337601 中所述製成之3-硝基-4-((2-(苯基硫基）乙基）胺基）苯磺醯胺， 個別取代實例2C與4-(((lR)-3-(二甲胺基）-1-((苯基硫基）甲基） 丙基）胺基）-3-硝基苯磺醯胺而製成。1^1_11(50〇]^1^，01^0-d6) δ 11.95 (s, 1H), 10.46 (m, 1H), 8.74 (t, IH), 8.58 (d, 1H), 7.90 (m, IH), 7.67 (d, 2H), 7.28 (m, 14H), 6.81 (d, 2H), 3.66 (m, 2H), 3.38 (m, 6H), 3.27 (m, 4H), 2.98 (m, 6H), 1.93 (m, 2H), 1.82 (m, 2H), 1.48 (m, 2H), 1.19 (m, 2H). 實例326 $ 此實例係經由在實例2D中，以實例324C與實例264B，個 別取代實例2C與4-(((lR)-3-(二甲胺基）-1-((笨基硫基）曱基）丙 基）胺基）-3·硝基笨磺醯胺而製成》4 NMR500 MHz，DMSO-d6) δ 11.97 (s, IH), 10.65 (m, IH), 8.47 (s, IH), 8.41 (d, IH), 7.82 (dd, IH), 7.73 (d, 2H), 7.27 (m, 10H), 6.81 (m, 6H), 3.63 (m, 2H), 3.35 (m, 6H), 2.96 (m, 6H), 1.90 (m, 12H), 1.48 (m, 2H), 1.20 (m, 2H).
實例327A 此實例係經由在實例322A中，以2-(二曱胺基）氣乙烷取代 _ 4-(2-氣乙基）嗎福啉而製成。
實例327B 此實例係經由在實例32C中，以實例327A與笨基二羥基硼 烷，個別取代實例32B與4-氣笨基二羥基硼烷而製成。
實例327C 此實例係經由在實例1C中，以實例327B取代實例iB而製 成0 97313 • 394· 1337601
實例327D 此實例係經由在實例2D中，以實例327C與按WO 02/24636 中所述製成之4-(l，l-二曱基-2-苯基硫基乙胺基）-3-确基苯磺 醯胺，個別取代實例2C與4-(((lR)-3-(二甲胺基）-1-((笨基硫基） 甲基）丙基）胺基）-3-硝基笨磺醯胺而製成。1HNMR(500 MHz, DMSO-d6) δ 11.75 (s, 1Η), 10.00 (m, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.27 (d, 1H), 7.60
(dd, 1H), 7.49 (d, 2H), 7.10 (m, 10H), 6.93 (d, 1H), 6.77 (t, 2H), 6.68 (t, 1H), 6.60 (d, 2H), 3.63 (m, 2H), 3.29 (m, 6H), 2.85 (m, 6H), 1.51 (m, 1H), 1.33 (s, 6H), 1.25 (m, 2H), 1.08 (m, 1H), 1.0 (m, 2H). 實例328 此實例係經由在實例2D中，以實例327C與按WO 02/24636 中所述製成之3-硝基-4-((2-(苯基硫基）乙基）胺基）笨磺醯胺， 個別取代實例2C與4-(((lR)-3-(二甲胺基）-1-((笨基硫基）甲基） 丙基）胺基）-3-硝基苯磺醯胺而製成。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 11.71 (s, 1Η), 9.86 (m, 1H), 8.51 (t, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.65
(dd, 1H), 7.44 (d, 2H), 7.15 (m, 14H), 6.58 (d, 2H), 3.43 (m, 2H), 3.13 (m, 2H), 3.13 (t, 2H), 3.03 (m, 6H), 2.76 (m, 6H), 1.51 (m, 1H), 1.24 (m, 2H), 0.97 (m, 2H). 實例329 此實例係經由在實例2D中，以實例327C與實例264B，個 別取代實例2C與4-(((lR)-3-(二甲胺基）-1-((苯基硫基）甲基）丙 基）胺基）-3-硝基苯磺醯胺而製成。1H NMR (500 MHz，DMSO-d6) δ 11.72 (s, 1Η), 9.75 (m, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.17 (d, 1H), 7.58 (dd, 1H), 7.11 (m, 10H), 6.94 (d, 1H), 6.90 (d, 2H), 6.58 (d, 2H), 6.57 (d, 1H), 3.38 (m, 2H), 97313 -395- 1337601 3.15 (m, 2H), 2.98 (m, 2H), 2.74 (m, 4H), 2.50 (s, 3H), 2.49 (s, 3H), 1.85 (m, 4H), 1.76 (m, 4H), 1.47 (m, 2H), 1.24 (m, 2H), 0.97 (m, 2H).
實例330A 此實例係經由在實例322A中，以卜(2-氣乙基）六氫吡啶取 代4-(2-氣乙基）嗎福啉而製成》
實例330B
此實例係經由在實例32C中，以實例330A與苯基二羥基硼 烷，個別取代實例32B與4-氣苯基二羥基硼烷而製成。
實例330C 此實例係經由在實例1C中，以實例330B代取實例1B而製 成。
實例330D
此實例係經由在實例2D中，以實例330C與按WO 02/24636 中所述製成之4-(1,1-二甲基-2-苯基硫基乙胺基）-3-硝基笨磺 醯胺，個別取代實例2C與4-(((lR)-3-(二曱胺基）-1-((苯基硫基） 甲基）丙基）胺基）-3-硝基苯磺醯胺而製成。1 HNMR (500 MHz， DMSO-d6) δ 11.97 (s, 1H), 10.27 (m, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.49 (d, 1H), 7.82 (dd, 1H), 7.72 (d, 2H), 7.33 (m, 10H), 7.16 (d, 1H), 6.99 (t, 2H), 6.91 (t, 1H), 6.82 (d, 2H), 3.37 (m, 2H), 3.17 (m, 2H), 3.03 (s, 2H), 2.95 (m, 8H), 1.73 (m, 6H), 1.55 (s, 6H), 1.50 (m, 2H), 1.30 (m, 2H), 1.19 (m, 2H). 實例331 此實例係經由在實例2D中，以實例330C與按WO 02/24636 中所述製成之3-硝基-4-((2-(苯基硫基）乙基）胺基）笨磺醯胺， 個別取代實例2C與4-(((lR)-3-(二甲胺基）小((苯基硫基）甲基） 97313 -396- 1337601 丙基）胺基）-3-硝基苯磺醯胺而製成。1HNMR(500MHz， DMSO-d6) δ 11.95 (s, 1H), 10.16 (m, 1H), 8.74 (t, 1H), 8.58 (s, 1H), 7.89 (dd, 1H), 7.67 (d, 2H), 7.29 (m, 14H), 6.81 (d, 2H), 3.66 (m, 2H), 3.37 (m, 2H), 3.27 (t, 2H), 3.17 (m5 2H), 2.95 (m, 8H), 1.73 (m, 4H), 1.63 (m, 2H), 1.49 (m, 2H), 1.30 (m, 2H), 1.19 (m, 2H). 實例332
此實例係經由在實例2D中，以實例330C與實例264B，個 別取代實例2C與4-(((lR)-3-(二曱胺基）-1-((笨基硫基）曱基）丙 基）胺基）-3-硝基笨磺醯胺而製成。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) 5 11.97 (s, 1H), 10.27 (m, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.40 (d, 1H), 7.82 (dd, 1H), 7.74 (d, 2H), 7.27 (m, 13H), 6.80 (m, 3H), 3.67 (m, 2H), 3.37 (m, 2H), 3.17 (m, 2H), 3.03 (s, 2H), 2.92 (m, 6H), 2.09 (m, 2H), 1.98 (m, 2H), 1.70 (m, 10H), 1.49 (m, 2H), 1.30 (m, 2H), 1.19 (m, 2H).
實例333A
此實例係經由在實例19A中，以按J. Am. Chem. Soc, 1986, 108, 4943-4952中所述製成之（S)-3-(苄氧羰基）胺基丁内酯，取 代⑻·3-(爷氧羰基）胺基丁内酯而製成。 實例333Β 此實例係經由在實例18Β中，以實例333Α取代實例18Α而 製成。
實例333C 此實例係經由在實例18C中，以實例333Β取代實例18Β而 製成。 97313 •397· 1337601
實例333D 此實例係經由在實例19D中，以實例333C取代實例19C而 製成。
實例333E 此實例係經由在實例18E中，以實例333D取代實例18C而 製成。
實例333F
此實例係經由在實例2D中，以實例1C與實例333E，個別 取代實例2C與4-(((lR)-3-(二甲胺基）-1-((苯基硫基）曱基）丙基） 胺基）-3-硝基苯磺醯胺而製成。1HNMR(500MHz，DMSO-d6)(5 11.86 (s, 1H), 11.20 (m, 1H), 11.07 (m, 1H), 9.97 (m, 1H), 8.30 (d, 1H), 8.05 (2,1H), 7.87 (dd, 1H), 7.60 (t, 1H), 7.53 (d, 2H), 7.06 (m, 13H), 6.69 (d, 2H), 4.12 (s, 2H), 3.62 (m, 4H), 3.11 (m, 5H), 2.95 (m, 4H), 2.78 (m, 8H), 1.51 (m, 2H).
實例334A
此實例係經由在實例2B中，以4-羥苯基二羥基硼烷取代 4-氣苯基二羥基硼烷而製成》
實例334B 將實例334A (0.24克）、2-(二甲胺基）氣乙烷（0.22克）及K2 C03 (0.5克）在丙酮（20毫升）中之混合物，於回流下攪拌18小 時’濃縮，並以醋酸乙酯及水處理。將萃液以水及鹽水洗 滌，並脫水乾燥（Na2S04)，過濾，及濃縮。使濃縮液於矽膠 上，以5%甲醇中之7MNH3/二氣甲烷急驟式層析。 97313 -398- 1337601
實例334C 此實例係經由在實例1C中，以實例334B取代實例1B而製 成。
實例334D 此實例係經由在實例2D中，以實例334C取代實例2C而製
(m, 1H), 10.70 (m, 1H), 8.54 (d, 1H), 8.29 (d, 1H), 8.11 (dd, 1H), 7.78 (d, 2H), 7.49 (t, 2H), 7.20 (m, 10H), 6.93 (d, 2H), 4.42 (t, 2H), 4.36 (s, 2H), 4.29 (m, 1H), 3.86 (m, 2H), 3.52 (m, 2H), 3.39 (m, 2H), 3.13 (m, 6H), 2.82 (s, 3H), 2.83 (s, 3H), 2.70 (m, 8H), 2.20 (m, 2H). 實例335
此實例係經由在實例2D中，以實例334C與按WO 02/24636 中所述製成之4-(((lR)-3-(4-嗎福啉基）_1-((笨基硫基）甲基）丙基） 胺基）-3-硝基苯磺醯胺，個別取代實例2C與4-(((lR)-3-(二甲胺 基）-1-((苯基硫基）曱基）丙基）胺基）-3-硝基苯績酿胺而製成。 1HNMR(500MHz,DMSO-d6) δ 12.11 (s, 1H), 11.37 (m, 1H), 11.19 (m, 1H), 10.71 (m, 1H), 8.53 (d, 1H), 8.29 (d, 1H), 8.06 (dd, 1H), 7.85 (dd, 2H), 7.78 (d, 2H), 7.50 (t, 2H), 7.20 (m, 10H), 6.93 (d, 2H), 4.41 (t, 2H), 4.36 (s, 2H), 4.28 (m, 1H), 3.92 (m, 2H), 3.80 (t, 2H), 3.52 (m, 2H), 3.39 (m, 2H), 3.23 (m, 8H), 2.98 (m, 2H), 2.84 (s, 6H), 2.25 (m, 2H). 實例336 此實例係經由在實例2D中，以實例334C與按WO 02/24636 中所述製成之4-(1,1-二甲基-2-笨基硫基乙胺基）-3-硝基苯磺 醯胺，個別取代實例2C與4-(((lR)-3-(二甲胺基)-1-((苯基硫基） 97313 -399 - 1337601 甲基）丙基）胺基）-3-硝基苯磺醢胺而製成。1HNMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 12.11 (s, 1Η), 11.47 (m, 1H), 10.83 (m, 1H), 10.23 (m, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.51 (d, 1H), 8.10 (m, 1H), 7.83 (dd, 1H), 7.80 (d, 2H), 7.50 (t, 2H), 7.39 (d, 1H), 7.31 (m, 3H), 7.25 (d, 2H), 7.10 (d, 2H), 7.01 (t, 2H), 6.93 (m, 3H), 4.41 (t, 2H), 4.36 (s, 2H), 3.86 (m, 2H), 3.38 (m, 2H), 3.20 (s, 2H), 3.23 (m, 2H), 2.98 (m, 2H), 3.01 (m, 4H), 2.84 (d, 3H), 2.73 (d, 3H), 1.56 (s, 6H).
實例337 此實例係經由在實例2D中，以實例334C與按WO 02/24636 中所述製成之3-硝基-4-((2-(苯基硫基）乙基）胺基）笨磺醯胺， 個別取代實例2C與4-(((lR)-3-(二甲胺基）-1-((笨基硫基）甲基） 丙基）胺基）-3-硝基苯磺醯胺而製成。1HNMR(500MHz， DMSO-d6) δ 12.09 (s, 1H), 11.39 (m, 1H), 10.73 (m, 1H), 10.13 (m, 1H), 8.76 (t, 1H), 8.60 (d, 1H), 8.07 (m, 1H), 7.91 (dd, 1H), 7.76 (d, 2H), 7.50 (t, 2H), 7.25 (m, 10H), 7.09 (d, 2H), 6.92 (d, 2H), 4.41 (t, 2H), 4.36 (s, 2H),
3.86 (m, 2H), 3.67 (m, 2H), 3.28 (m, 2H), 3.20 (s, 2H), 3.01 (m, 4H), 2.84 (d, 3H), 2.73 (d, 3H).
實例338A 此實例係經由在實例334B中，以4-(2-氣乙基）嗎福啉取代 2-(二曱胺基）氣乙烷而製成。
實例338B 此實例係經由在實例1C中，以實例338A取代實例1B而製 成0 97313 -400- 1337601
實例338C 此實例係經由在實例2D中，以實例338B取代實例2C而製 成。4丽尺(500]\«^，〇]^〇-(16)(5 11.89(8，1取11.50(111，1取11.30 (m, 1H), 10.46 (m, 1H), 8.31 (d, 1H), 8.06 (d, 1H), 7.88 (m, 1H), 7.55 (d, 2H), 7.27 (t, 2H), 6.98 (m, 11H), 6.70 (d, 2H), 4.28 (t, 2H), 4.13 (s, 2H), 3.68 (m, 4H), 3.33 (m, 2H), 3.28 (m, 2H), 3.06 (m, 6H), 2.78 (m, 6H), 2.48 (m, 6H), 1.97 (m, 2H).
實例339 此實例係經由在實例2D中，以實例338B與按WO 02/24636 中所述製成之4-(((lR)-3-(4-嗎福啉基）-1-((苯基硫基）甲基）丙基） 胺基>3-硝基笨磺醯胺，個別取代實例2C與4-(((lR)-3-(二甲胺 基)-1-((苯基硫基）甲基）丙基）胺基）-3-破基苯磺醯胺而製成。 ^NMRCSOOMH^DMSO-dg) δ 11.88(s, 1H), 11.47 (m, 1H), 11.28(m,
1H), 11.13 (m, 1H), 10.01 (m, 1H), 8.30 (d, 1H), 8.05 (d, 1H), 7.87 (m, 1H), 7.61 (dd, 1H), 7.54 (d, 2H), 7.26 (t, 2H), 6.96 (m, 11H), 6.70 (d, 2H), 4.26 (t, 2H), 4.12 (s, 2H), 4.07 (m, 1H), 3.63 (m, 6H), 3.33 (m, 2H), 3.27 (m, 2H), 3.05 (m, 6H), 2.79 (m, 8H), 1.52 (m, 2H). 實例340 此實例係經由在實例2D中，以實例338B與按WO 02/24636 中所述製成之4-(1,1-二曱基-2-苯基硫基乙胺基）-3-硝基苯磺 醯胺，個別取代實例2C與4-(((lR)-3-(二甲胺基)-1-((苯基硫基） 甲基）丙基）胺基）-3-硝基苯磺醯胺而製成。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) S 12.12 (s, 1H), 11.83 (m, 1H), 11.62 (m, 1H), 10.43 (m, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.51 (d, 1H), 8.12 (m, 1H), 7.83 (dd, 1H), 7.80 (d, 2H), 7.49 (t, 97313 -401 - 1337601 2H), 7.39 (d, 1H), 7.31 (m, 3H), 7.25 (d, 2H), 7.10 (d, 2H), 6.99 (t, 2H), 6.93 (m, 3H), 4.51 (t, 2H), 4.36 (s, 2H), 3.91 (m, 2H), 3.35 (m, 8H), 3.02 (m, 8H), 1.56 (s, 6H). 實例341
此實例係經由在實例2D中，以實例338B與按WO 02/24636 中所述製成之3-硝基-4-((2-(笨基硫基）乙基）胺基）笨磺酿胺， 個別取代實例2C與4-(((lR)-3-(二甲胺基）-1-((笨基硫基）甲基） 丙基）胺基）-3-硝基苯磺醯胺而製成。iHNMR(500MHz， DMSO-d6) δ 12.09 (s, 1H), 11.67 (m, 1H), 11.46 (m, 1H), 10.24 (m, 1H), 8.76 (t, 1H), 8.60 (d, 1H), 8.10 (m, 1H), 7.91 (dd, 1H), 7.76 (d, 2H), 7.50 (t, 2H), 7.26 (m, 10H), 7.10 (d, 2H), 6.92 (d, 2H), 4.50 (t, 2H), 4.36 (s, 2H), 3.91 (m, 4H), 3.35 (m, 10H), 3.01 (m, 8H).
實例342A
將實例30B (1.2克）與吡啶（3毫升）在二氣甲烷（i〇毫升）中 之混合物’於25°C下，以氣化對-曱苯磺醯（〇·572克）處理， 攪拌18小時，以二氣甲烷（150毫升）處理，以5% HC1、水及 鹽水洗滌，並脫水乾燥（Na2S04)，過濾，及濃縮。
實例342B 將實例342A (1.7克）與咪唑（0.42克）在DMF (25毫升）中之混 合物’於60°C下攪拌4小時，以醋酸乙酯（2〇〇毫升）處理，以 NH4 C1水溶液、水及鹽水洗滌，並脫水乾燥（Na2 S04)，過濾， 及濃縮。使濃縮液於矽膠上，以50%醋酸乙酯/己烷與5%甲 醇/二氣甲烷急驟式層析。 97313 -402· 1337601
實例342C 此實例係經由在實例2D中，以實例342B取代4-(((lR)-3-(二 曱胺基）小((笨基硫基）甲基）丙基）胺基）-3-破基苯磺醯胺而製 成。1 H NMR (500 MHz，DMSO-d6) 5 8.47 (d，1H)，8.17 (d，1H)，7.73 (m， 3H), 7.65 (s, 1H), 7.51 (dd, 1H), 7.37 (m, 2H), 7.19 (m, 10H), 6.93 (s, 1H), 6.82 (d, 2H), 6.63 (d, 1H), 4.09 (t, 2H), 3.87 (m, 1H), 3.31 (m, 8H), 3.15 (m, 4H), 2.23 (m, 2H).
實例343 此實例係經由在實例ID中，以實例342B取代4-(((lR)-3-(二 甲胺基）-1·((笨基硫基）甲基）丙基）胺基)-3-硝基苯磺醯胺而製 成。1 H NMR (500 MHz，DMSO-d6) (5 9.11 (m，1H)，9.06 (m，1H)，8.53 (d， 1H), 8.23 (m, 2H), 8.08 (m, 1H), 7.82 (dd, 1H), 7.78 (d, 2H), 7.71 (t, 1H), 7.70 (d, 2H), 7.64 (t, 2H), 7.43 (m, 8H), 7.06 (m, 4H), 4.35 (s, 2H), 4.31 (t, 2H), 4.08 (m, 1H), 3.83 (m, 2H), 3.28 (m, 6H), 2.76 (m, 2H), 2.39 (m, 2H). 實例344
此實例係經由在實例2D t，以實例90C與實例342B，個 別取代實例2C與4-(((lR)-3-(二甲胺基）-1·((笨基硫基）甲基）丙 基）胺基)-3-硝基苯磺醯胺而製成。1H NMR (500 MHz，DMSO-d6) δ 9.11 (m, 1Η), 9.06 (m, 2H), 8.53 (d, 2H), 8.22 (m, 2H), 7.82 (dd, 1H), 7.71 (m, 4H), 7.64 (t, 1H), 7.26 (m, 10H), 6.99 (t, 2H), 6.83 (d, 1H), 4.31 (t, 2H), 4.04 (m, 1H), 3.37 (m, 5H), 3.19 (s, 3H), 2.89 (m, 3K), 2.39 (m, 2H), 1.46 (m, 2H), 1.17 (m, 2H). 實例345 此實例係經由在實例2D中，以按WO 02/24636中所述製成 97313 •403 · 1337601 之（R)-4-(4-(4-甲基六氩吡畊-1-基）-1-笨基硫基甲基·丁基胺 基）-3-喊基苯磺醯胺，取代4-(((lR)-3-(二甲胺基)-1-((苯基硫基） 曱基）丙基）胺基）-3-硝基苯磺醯胺而製成》iHNMRQOOMHz， DMSO-d6) δ 12.12 (m, 1H), 10.89 (m, 1H), 8.53 (d, 1H), 8.30 (d, 1H), 8.05 (m, 1H), 7.86 (dd, 1H), 7.78 (d, 2H), 7.54 (m, 3H), 7.24 (m, 10H), 6.93 (d, 2H), 4.35 (s, 2H), 4.16 (m, 1H), 3.90 (m, 2H), 3.29 (m, 8H), 2.80 (m, 8H). 實例346 φ 此實例係經由在實例2D中，以按WO 02/24636中所述製成 之4-(((lR)-2-((2-(二甲胺基）乙基）(甲基）胺基）小((苯基硫基）曱 基）乙基）胺基）-3-硝基苯磺醯胺，取代4-(((lR)-3-(二甲胺 基)-1-((苯基硫基）甲基）丙基）胺基）-3-硝基苯磺醯胺而製成》 ^NMRCBOOMH^DMSO-de) <5 12.14 (m, 1H), 11.09 (m, 1H), 8.49 (d, 1H), 8.34 (d, 1H), 8.08 (m, 1H), 7.86 (dd, 1H), 7.78 (d, 2H), 7.54 (m, 3H), 7.24 (m, 10H), 6.93 (d, 2H), 4.34 (s, 2H), 3.87 (m, 2H), 3.29 (m, 8H), 2.78 (m, 9H), 2.83 (m, 6H). φ 實例347 此實例係經由在實例2D中，以按WO 02/24636中所述製成 之（4R)-4-((4-(胺基磺醯基）-2-硝基苯基）胺基）-N，N-二曱基-5-(苯 基硫基）戊醯胺，取代4-(((lR)-3-(二曱胺基）-1-((苯基硫基）甲基） 丙基）胺基）-3-硝基苯磺醯胺而製成。1HNMR(300MHz， DMSO-d6) δ 8.53 (d, 1H), 8.3! (d, !H), 7.83 (dd, 1H), 7.73 (d, 2H), 7.51 (m, 2H), 7.24 (m, 12H), 6.90 (d, 2H), 4.12 (m, 1H), 3.40 (m, 8H), 3.26 (m, 4H), 2.83 (s, 3H), 2.74 (s, 3H), 2.39 (m, 4H), 1.97 (m, 2H). 97313 •404- 1337601
實例348A 將按WO 〇2/24636中所述製成之（2E，4R)_4_((第三-丁氧羰基） 胺基）-5-(苯基硫基）戊-2-烯酸第三-丁酯（14克）與參（三苯膦） 氣化姥（Wilkinson氏觸媒）(2克）在甲苯（250毫升）中之混合 物，於45°C及氫（氣瓶）下攪拌48小時，經過矽膠過濾，並 濃縮。
實例348B
將實例348A (6.3克）在二氯甲烷中，於25°C下，以間-氣過 笨曱酸（8.8克）處理，攪拌6小時，倒入醋酸乙酯中，以碳酸 鈉水溶液及鹽水洗滌，並濃縮。使濃縮液於矽膠上，以50% 醋酸乙酯/己烷急驟式層析。
實例348C 此實例係經由在實例1C中，以實例348B取代實例1B而製 成。
實例348D
將實例348C (5.1克）、二曱胺鹽酸鹽（2.33克）、EDAC，HC1 (8.21克）、DMAP (1.74克）及TEA (3.97毫升）在二氣甲烷(75毫 升）中，於25°C下攪拌24小時，倒入水中，並以醋酸乙酯萃 取。將萃液以水及鹽水洗滌，並濃縮。使濃縮液於矽膠上， 以10%甲醇/醋酸乙酯急驟式層析。
實例348E 此實例係經由在實例18F中，以實例348D取代實例18E而 製成。 97313 • 405· 1337601
實例348F 此實例係經由在實例21D中，以實例348E取代實例21C而 製成。
實例348G 此實例係經由在實例2D中，以實例348F取代4-(((lR)-3-(二 甲胺基)-1-((苯基硫基）甲基）丙基）胺基）-3-硝基苯磺醯胺而製 成。1HNMR(300MHz，DMSO-d6) <5 12.14 (m，lH)，10.90 (m，lH)，9.82
(m, 1H), 8.50 (d, 1H), 8.12 (d, 1H), 8.05 (m, 1H), 7.90 (dd, 1H), 7.80 (d, 2H), 7.45 (m, 12H), 6.93 (d, 2H), 4.35 (s, 2H), 4.22 (m, 1H), 3.89 (m, 2H), 3.28 (m, 4H), 2.96 (m, 4H), 2.80 (m, 4H), 2.68 (m, 6H), 1.71 (m, 4H). 實例349
將實例26H (45毫克）、2-氣-N，N-二甲基乙醯胺（50毫克）及 DIEA (0.2毫升）在二氧陸圜（1毫升）中之混合物，於80°C下攪 拌18小時，並濃縮。使濃縮液於矽膠上，以5%甲醇中之7M NH3/二氣曱烷急驟式層析》WNMRPOOMHaDMSOO 5 12.13 (m, 1H), 11.31 (m, 1H), 9.58 (m, 1H), 8.53 (d, 1H), 8.28 (d, 1H), 8.11 (m, 1H), 7.87 (m, 1H), 7.78 (d, 2H), 7.53 (m, 4H), 7.24 (m, 10H), 6.93 (d, 2H), 4.35 (s, 2H), 4.23 (m, 1H), 4.21 (s, 2H), 3.89 (m, 2H), 3.27 (m, 8H), 2.88 (m, 6H), 2.78 (s, 3H), 2.22 (m, 2H). 實例350 此實例係經由在實例28中，以第三-丁基胺取代異丙胺西 製成。WNMRGOOMHz’DMSO-A) 5 12.03 (m，lH)，9.58 (m，lH)， 8.70 (d, 1H), 8.52 (d, 1H), 7.83 (dd, 1H), 7.77 (d, 2H), 7.67 (s, 1H), 7.53 (m, 4H), 7.25 (m, 10H), 6.93 (d, 2H), 4.37 (m, 2H), 3.89 (m, 2H), 2.98 (m, 8H), 97313 • 406· 1337601 2.62 (dd, 2H), 1.15 (s, 9H). 實例351 此實例係經由在實例28中，以二異丙基胺取代異丙胺而 製成。1HNMR (300 MHz，DMSO-d6) <5 12.08 (m，lH)，9.61 (m，lH)， 8.79 (d, 1H), 8.52 (d, 1H), 7.83 (dd, 1H), 7.77 (d, 2H), 7.54 (m, 3H), 7.25 (m, 10H), 6.93 (d, 2H), 4.41 (m, 2H), 3.96 (m, 3H), 2.98 (m, 8H), 2.84 (m, 2H), 1.14 (m, 12H).
實例352 此實例係經由在實例28中，以N-曱基-第三-丁基胺取代異 丙胺而製成。WNMR(300 MHz, DMSO-d6) 5 12.05 (m，lH)，9.59 (m, 1H), 8.80 (d, 1H), 8.53 (d, 1H), 7.83 (dd, 1H), 7.77 (d, 2H), 7.52 (m, 3H), 7.25 (m, 10H), 6.93 (d, 2H), 4.42 (m, 2H), 3.92 (m, 1H), 2.98 (m, 8H), 2.80 (s, 3H), 2.84 (m, 2H), 1.27 (s, 9H). 實例353
此實例係經由在實例28中，以N-甲基-異丙胺取代異丙胺 而製成。1HNMR(300MHz，DMSO-d6)6 12.07(m，lH)，9·62(m，lH)， 8.82 (d, 1H), 8.53 (d, 1H), 7.83 (dd, 1H), 7.77 (d, 2H), 7.25 (m, 10H), 6.93 (d, 2H), 4.61 (m, 1H), 4.43 (m, 2H), 4.05 (m, 1H), 3.92 (m, 1H), 2.98 (m, 8H), 2.72 (s, 3H), 2.84 (m, 2H), 0.99 (m, 6H). 實例354 此實例係經由在實例28中，以六氫吡啶取代異丙胺而製 成。1 H NMR (300 MHz，DMSO-d6) 5 12.06 (m，1H)，9.62 (m，1H)，8.79 (d, 1H), 8.53 (d, 1H), 7.83 (dd, 1H), 7.77 (d, 2H), 7.52 (m, 3H), 7.25 (m, 10H), 6.93 (d, 2H), 4.44 (m, 2H), 3.89 (m, 1H), 3.35 (m, 4H), 2.99 (m, 8H), 97313 -407- 1337601 3.00 (dd, 2H), 2.75 (dd, 2H), 1.42 (m, 6H).
實例355A 此實例係經由在實例2D中，以按WO 02/24636中所述製成 之（5R)-5-((4-(胺基績醢基）-2-硝基苯基）胺基）-6-(苯基硫基）己基 胺基甲酸第三-丁酯’取代4-(((lR)-3-(二甲胺基）-1-((笨基硫基） 甲基）丙基）胺基）-3-確基笨績酿胺而製成。 實例355Β
將實例355Α(100毫克）與TFA(1毫升）在二氯甲烷（1毫升） 中之混合物，於25°C下攪拌2小時，並濃縮。使濃縮液於矽 膠上，以5-10%(曱醇中之7MNH3)/二氣甲烷急驟式層析。
實例355C
將實例355B (50毫克）、N，N-二甲基甘胺酸(23毫克）、EDAC • HC1(42毫克）及DMAP(27.2毫克）在二氣甲烷（2毫升）中之 混合物，於25°C下搜拌18小時，以醋酸乙酯處理，以NaHC03 水溶液、水及鹽水洗滌，並脫水乾燥（Na2S04)，過濾，及濃 縮。使濃縮液於矽膠上，以5-10%曱醇中之7MNH3/二氣曱 烷急驟式層析。1HNMR(300MHz，DMSO-d6) 5 12.11(m，lH)， 11.53 (m, 1H), 9.92 (m, 1H), 8.63 (t, 1H), 8.53 (d, 1H), 8.30 (d, 1H), 8.16 (m, 1H), 7.86 (dd, 1H), 7.77 (d, 2H), 7.52 (m, 3H), 7.22 (m, 8H), 6.93 (d, 2H), 4.33 (s, 2H), 4.10 (m, 1H), 3.85 (m, 2H), 3.37 (m, 4H), 3.12 (m, 8H), 2.84 (m, 6H), 1.76 (m, 2H), 1.34 (m, 4H). 實例356 此實例係經由在實例28中，以二甲胺取代異丙胺而製 成。1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6) ά 8.83 (d，1H)，8.52 (d，1H)，7.83 (dd， 97313 •408- 1337601 1H), 7.74 (d, 2H), 7.45 (m, 7H), 7.18 (m, 6H), 6.90 (d, 2H), 4.40 (m, 1H), 3.40 (m, 4H), 3.25 (m, 4H), 2.96 (dd, 2H), 2.89 (s, 3H), 2.78 (s, 3H), 2.70 (dd, 2H), 2.45 (m, 2H). 實例357
此實例係經由在實例28中，以按J. Med. Chem, 1994, 37, 913-933中所述製成之硫代嗎福啉1，1-二氧化物，取代異丙胺 而製成》1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 5 8.52 (d，1H)，8.47 (d，1H)， 7.80 (dd, 1H), 7.73 (d, 2H), 7.32 (m, 13H), 6.83 (d, 2H), 3.82 (m, 4H), 3.39 (m, 4H), 3.18 (m, 8H), 3.04 (m, 3H), 2.89 (dd, 2H), 2.40 (m, 2H). 實例357 此實例係經由在實例28中，以二氧陸圜中之0.5MNH3取代 異丙胺而製成。1^1醒11(300]^1^，〇]^8〇-(16)6 8.57((1，111)，8.46 (d, 1H), 7.79 (dd, 1H), 7.73 (d, 2H), 7.32 (m, 13H), 6.83 (d, 2H), 4.33 (m, 2H), 3.39 (m, 2H), 3.33 (m, 2H), 3.18 (m, 5H), 2.60 (m, 4H), 2.40 (m, 2H). 實例359
此實例係經由在實例28中，以環丙基胺取代異丙胺而製 成。1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6) (5 8.60 (d，1H)，8.48 (d，1H)，8.11 (d， 1H), 7.80 (dd, 1H), 7.73 (d, 2H), 7.32 (m, 12H), 6.83 (d, 2H), 4.32 (m, 2H), 3.39 (m, 2H), 3.34 (m, 2H), 3.20 (m, 5H), 2.56 (m, 4H), 2.40 (m, 2H), 0.54 (m, 2H), 0.29 (m, 2H). 實例360 此實例係經由在實例28中，以環丁基胺取代異丙胺而製 成。1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.63 (d，1H)，8.48 (d，1H)，8.27 (d， 1H), 7.80 (dd, 1H), 7.73 (d, 2H), 7.32 (m, 12H), 6.85 (d, 2H), 4.33 (m, 2H), 97313 •409- 1337601 4.10 (m, 1H), 3.40 (m, 2H), 3.38 (m, 2H), 3.20 (m, 5H), 2.57 (m, 4H), 2.40 (m, 2H), 2.08 (m, 2H), 1.77 (m, 2H), 1.58 (m, 2H). 實例361
此實例係經由在實例28中，以1-甲基六氫吡畊取代異丙 胺而製成。1HNMR(300MHz，DMSO-d6) 5 12.09 (m，1H)，10.52 (m， 1H), 8.73 (m, 1H), 8.53 (d, 1H), 7.84 (dd, 1H), 7.76 (d, 2H), 7,53 (m, 4H), 7.24 (m, 10H), 6.93 (d, 2H), 4.37 (m, 3H), 3.96 (m, 4H), 3.28 (m, 6H), 3.20 (m, 5H), 2.88 (m, 4H), 2.75 (m, 3H), 2.54 (m, 2H). 實例362 此實例係經由在實例28中，以嗎福啉取代異丙胺而製 成。1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 5 8.69 (d，1H)，8.50 (d，1H)，7.81 (dd， 1H), 7.73 (d, 2H), 7.32 (m, 12H), 6.86 (d, 2H), 4.39 (m, 2H), 3.44 (m, 13H), 3.32 (m, 2H), 2.98 (dd, 2H), 2.77 (dd, 2H), 2.40 (m, 2H). 實例363
此實例係經由在實例28中，以一氮四圜取代異丙胺而製 成。1 H NMR (300 MHz，DMSO-d6) 5 8.71 (d，1H)，8.50 (d，1H)，7.81 (dd, 1H), 7.73 (d, 2H), 7.31 (m, 12H), 6.86 (d, 2H), 4.31 (m, 1H), 4.04 (t, 2H), 3.79 (m, 2H), 3.40 (m, 4H), 3.23 (m, 4H), 2.64 (dd, 2H), 2.52 (dd, 2H), 2.40 (m, 2H), 2.12 (m, 2H). 實例364 此實例係經由在實例28中，以4-(2-胺基乙基）嗎福啉取代 異丙胺而製成。1HNMR(300MHz，DMSO-d6)(5 12.10(m，lH)， 10.52 (m, 1H), 8.74 (d, 1H), 8.51 (d, 1H), 8.45 (t, 1H), 7.83 (dd, 1H), 7.77 (d, 2H), 7.54 (m, 3H), 7.24 (m, 10H), 6.92 (d, 2H), 4.40 (m, 1H), 4.35 (m, 2H), 97313 -410· 1337601 3.89 (m, 4H), 3.72 (m, 4H), 3.39 (m, 6H), 3.20 (m, 4H), 3.10 (m, 2H), 2.88 (m, 2H), 2.73 (m, 2H). 實例365 此實例係經由在實例28中，以甲胺取代異丙胺而製成。 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) <5 8.59 (d, 1H), 8.45 (d, 1H), 7.98 (m, 1H), 7.78 (dd, 1H), 7.73 (d, 2H), 7.32 (m, 12H), 6.83 (d, 2H), 4.30 (m, 1H), 3.39 (s, 2H), 3.29 (m, 2H), 3.18 (m, 4H), 2.61 (m, 4H), 2.53 (d, 3H), 2.40 (m, 2H).
實例366 此實例係經由在實例35B中，以曱醇中之7M NH3取代異丙 胺而製成。1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.43 (d，1H)，8.08 (d，1H)， 7.83 (dd, 1H), 7.72 (d, 2H), 7.31 (m, 12H), 6.93 (m, 1H), 6.78 (d, 2H), 4.10 (m, 2H), 3.38 (s, 2H), 3.33 (m, 2H), 3.12 (m, 5H), 2.87 (t, 2H), 2.40 (m, 2H), 2.00 (m, 2H). 實例367 此實例係經由在實例35B中，以氰化鈉取代異丙胺而製
成。1 H NMR (300 MHz，DMSO-d6) 6 8.51 (d，1H)，8.22 (d，1H)，7.83 (dd， 1H), 7.74 (d, 2H), 7.31 (m, 12H), 7.04 (d, 1H), 6.87 (d, 2H), 4.11 (m, 2H), 3.35 (m, 4H), 3.22 (m, 5H), 2.60 (t, 2H), 2.39 (m, 2H), 2.09 (m, 2H). 實例368 此實例係經由在實例35B中，以第三-丁基胺取代異丙胺 而製成。1 HNMR(300 MHz，DMSO-d6) 5 12.11 (m，1H)，10.94(m，1H)， 8.75 (m, 1H), 8.53 (d, 1H), 8.30 (d, 1H), 8.05 (m, 1H), 7.87 (dd, 1H), 7.78 (d, 2H), 7.53 (m, 4H), 7.23 (m, 10H), 6.93 (d, 2H), 4.34 (m, 2H), 3.88 (m, 2H), 3.42 (d, 2H), 3.27 (m, 5H), 2.89 (m, 4H), 2.14 (m, 2H), 1.24 (s, 9H). 97313 -411· 1337601 實例369 此實例係經由在實例35B中，以環丙基胺取代異丙胺而製 成。111醒11(3001^沿，〇]\^0-冯）（5 12.11(111，出)，10.84(111，111)，9.04 (m, 1H), 8.53 (d, IH), 8.30 (d, 1H), 8.02 (m, 1H), 7.86 (dd, 1H), 7.78 (d, 2H), 7.53 (m, 4H), 7.24 (m, 8H), 6.93 (d, 2H), 4.35 (m, 3H), 3.88 (m, 2H), 3.27 (m, 5H), 3.09 (m, 2H), 2.87 (m, 2H), 2.66 (m, 2H), 2.14 (m, 2H), 0.82 (m, 2H), 0.70 (m, 2H).
實例370 此實例係經由在實例35B中，以環丁胺取代異丙胺而製 成。1HNMR(300MHz，DMSO-d6)(5 12·ll(m，lH)，10.88(m，lH)，9·04 (m, 1H), 8.53 (d, 1H), 8.27 (d, 1H), 8.04 (m, 1H), 7.86 (dd, 1H), 7.78 (d, 2H), 7.53 (m, 4H), 7.24 (m, 8H), 6.93 (d, 2H), 4.35 (m, 3H), 3.88 (m, 2H), 3.61 (m, 2H), 3.27 (m, 6H), 2.86 (m, 4H), 2.71 (m, 1H), 2.11 (m, 4H), 1.76 (m, 2H). 實例138
此實例係經由在實例35B中，以二乙胺取代異丙胺而製 成。1 HNMR(300 MHz，DMSO-dg) 6 12.11 (m，1H)，10.99 (m，1H)， 10.08 (m, 1H), 8.53 (d, 1H), 8.29 (d, 1H), 8.06 (m, 1H), 7.86 (dd, 1H), 7.78 (d, 2H), 7.53 (m, 4H), 7.24 (m, 8H), 6.93 (d, 2H), 4.34 (m, 3H), 3.88 (m, 2H), 3.39 (m, 2H), 3.27 (m, 6H), 3.08 (m, 4H), 2.81 (m, 2H), 2.15 (m, 2H), 1.17 (m, 6H). 實例372 此實例係經由在實例35B中，以N-甲基異丙胺取代異丙胺 而製成。dNMRpOOMHz’DMSOO δ 12.11 (m，1H)，10.89(m， 97313 •412- 1337601 1H), 9.96 (m, 1H), 8.53 (d, 1H), 8.29 (m, 1H), 8.04 (m, 1H), 7.85 (dd, 1H), 7.78 (d, 2H), 7.53 (m, 4H), 7.24 (m, 8H), 6.93 (d, 2H), 4.34 (m, 3H), 3.88 (m, 2H), 3.42 (m, 2H), 3.27 (m, 6H), 2.86 (m, 2H), 2.60 (m, 3H), 2.15 (m, 2H), 1.19 (m, 6H). 實例373
此實例係經由在實例35B中，以N-甲基-第三-丁基胺取代 異丙胺而製成。1HNMR(300 MHz, DMSO-d6) <5 12.10(11^ 1H)， 10.84 (m, 1H), 9.70 (m, 1H), 8.53 (d, 1H), 8.30 (t, 1H), 8.03 (m, 1H), 7.85 (dd, 1H), 7.78 (d, 2H), 7.52 (m, 4H), 7.23 (m, 8H), 6.93 (d, 2H), 4.35 (m, 3H), 3.88 (m, 2H), 3.43 (m, 2H), 3.27 (m, 6H), 2.86 (m, 2H), 2.64 (m, 3H), 2.22 (m, 2H), 1.29 (d, 9H). 實例374 此實例係經由在實例35B中，以六氫吡啶取代異丙胺而製 a»1HNMR(300 MHz，DMSO-d6)5 12,10(m，lH)，10.95(m，lH)，9.97 (m, 1H), 8.53 (d, 1H), 8.28 (d, 1H), 8.04 (m, 1H), 7.85 (dd, 1H), 7.78 (d,
2H), 7.54 (m, 4H), 7.23 (m, 8H), 6.93 (d, 2H), 4.35 (m, 2H), 4.22 (m, 1H), 3.88 (m, 2H), 3.40 (m, 2H), 3.27 (m, 6H), 3.10 (m, 2H), 2.81 (m, 6H), 2.22 (m, 2H), 1.75 (m, 4H), 1.35 (m, 2H). 實例375 此實例係經由在實例35B中，以4-羥基六氫吡啶取代異丙 胺而製成。1 H NMR(300 MHz, DMSO-d6) d 12.10 (m，1H)，10.85 (m， 1H), 9.98 (m, 1H), 8.53 (d, 1H), 8.28 (d, 1H), 8.04 (m, 1H), 7.85 (dd, IH), 7.78 (d, 2H), 7.54 (m, 4H), 7.24 (m, 8H), 6.93 (d, 2H), 4.36 (m, 2H), 4.22 (m, 1H), 3.93 (m, 3H), 3.27 (m, 6H), 3.10 (m, 2H), 2.87 (m, 4H), 2.22 (m, 97313 •413- 1337601 2H), 1.91 (m, 4H), 1.70 (m, 2H). 實例376 此實例係經由在實例35B中，以1-乙酿基六氫吡畊取代異 丙胺而製成。WNMRPOOMHz’DMSO-A) 6 12_10(m，1H)，10.69 (m, 1H), 8.53 (d, 1H), 8.28 (d, 1H), 7.99 (m, 1H), 7.85 (dd, 1H), 7.78 (d, 2H), 7.54 (m, 4H), 7.23 (m, 8H), 6.93 (d, 2H), 4.36 (m, 2H), 4.22 (m, 1H), 3.92 (m, 2H), 3.41 (m, 4H), 3.27 (m, 6H), 3.00 (m, 2H), 2.85 (m, 6H), 2.22 (m,
2H), 2.02 (s, 3H). 實例377 此實例係經由在實例35B中，以硫代嗎福啉取代異丙胺而 製成。iHNMRpOOMHz’DMSO-A) 5 12.10(m，lH)，10.69(m，lH), 10.55 (m, 1H), 8.53 (d, 1H), 8.28 (d, 1H), 7.99 (m, 1H), 7.85 (dd, 1H), 7.78 (d, 2H), 7.53 (m, 4H), 7.25 (m, 8H), 6.93 (d, 2H), 4.36 (m, 2H), 4.25 (m, 1H), 3.90 (m, 2H), 3.64 (m, 4H), 3.41 (m, 4H), 3.17 (m, 9H), 2.82 (m, 4H), 2.22 (m, 2H).
實例378 此實例係經由在實例35B中，以4-(2-胺基乙基）嗎福啉取代 異丙胺而製成。111丽11(300]^沿，〇]\48〇-4)5 12.11(111，111)， 10.63 (m, 1H), 9.26 (m, 1H), 8.53 (d, 1H), 8.29 (d, 1H), 7.99 (m, 1H), 7.86 (dd, 1H), 7.78 (d, 2H), 7.53 (m, 4H), 7.25 (m, 8H), 6.93 (d, 2H), 4.36 (m, 2H), 4.25 (m, IK), 3.90 (m, 2H), 3.77 (m, 2H), 3.41 (m, 4H), 3.27 (m, 6H), 3.05 (m, 6H), 2.82 (m, 4H), 2.17 (m, 2H).
實例379A 此實例係經由在實例35B中，以1-六氫吡畊羧酸第三-丁酯 97313 • 414· 1337601 取代異丙胺而製成。
實例379B 此實例係經由在實例29A中，以實例379A取代實例27B而 製成。iHNMR (300 MHz, DMSO-d6) 5 12.11 (m，lH)，10.90 (m，lH)， 9.50 (m, 1H), 8.53 (d, 1H), 8.30 (d, 1H), 8.04 (m, 1H), 7.84 (dd, 1H), 7.78 (d, 2H), 7.53 (m, 4H), 7.22 (m, 8H), 6.93 (d, 2H), 4.36 (m, 2H), 4.27 (m, 1H), 3.90 (m, 2H), 3.40 (m, 6H), 3.17 (m, 10H), 2.86 (m, 2H), 2.23 (m, 2H). 實例380 _ 此實例係經由在實例35B中，以⑸-3-羥基四氫吡咯取代異 丙胺而製成。iHNMRpOOMHz’DMSO-c^) <5 12.11 (m，1H)，10.73 (m, 1H), 10.26 (m, 1H), 8.53 (d, 1H), 8.29 (d, 1H), 8.04 (m, 1H), 7.85 (m, 1H), 7.78 (d, 2H), 7.53 (m, 4H), 7.24 (m, 8H), 6.93 (d, 2H), 4.35 (m, 3H), 3.88 (m, 2H), 3.38 (m, 4H), 3.17 (m, 6H), 3.03 (m, 1H), 2.87 (m, 4H), 2.17 (m, 2H), 1.91 (m, 2H).
實例381A 此實例係經由在實例35B中，以3(R)-(第三··丁氧羰基胺基）φ 四氫吡咯取代異丙胺而製成》
實例381B 此實例係經由在實例29A中，以實例381A取代實例27B而 製成。iHNMROOOMHiDMSO-de) 5 12.11(m，lH)，11.09(m，lH)， 10.92 (m, 1H), 8.53 (d, 1H), 8.47 (m, 1H), 8.30 (d, 1H), 8.04 (m, 1H), 7.85 (m, 1H), 7.78 (d, 2H), 7.53 (m, 4H), 7.23 (m, 8H), 6.93 (d, 2H), 4.35 (m, 3H), 3.88 (m, 2H), 3.40 (m, 4H), 3.27 (m, 6H), 3.08 (m, 1H), 2.86 (m, 4H), 2.22 (m, 2H), 2.05 (m, 2H). 97313 -415· 1337601 實例382 此實例係經由在實例35B中，以3-羥基一氮四圜取代異丙 胺而製成。1HNMR(300 MHz, DMSO-d6) 5 12.10 (m，1H)，10.73 (m， 1H), 10.23 (m, 1H), 8.53 (d, 1H), 8.27 (d, 1H), 8.00 (m, 1H), 7.85 (dd, 1H), 7.78 (d, 2H), 7.52 (m, 4H), 7.24 (m, 8H), 6.93 (d, 2H), 4.35 (m, 2H), 4.26 (m, 3H), 4.04 (m, 1H), 3.88 (m, 2H), 3.71 (m, 2H), 3.24 (m, 8H), 2.86 (m, 2H), 1.98 (m, 2H).
實例383 此實例係經由在實例35B中，以1·甲基六氫吡畊取代異丙 胺而製成。1HNMR(300MHz，DMSO-d6) 5 12.11 (m，1H)，10.91 (m， 1H), 8.53 (d, 1H), 8.31 (d, 1H), 8.04 (m, 1H), 7.85 (dd, 1H), 7.78 (d, 2H), 7.54 (m, 4H), 7.24 (m, 8H), 6.93 (d, 2H), 4.34 (m, 2H), 4.26 (m, 1H), 3.88 (m, 2H), 3.40 (m, 6H), 3.27 (m, 8H), 2.86 (m, 4H), 2.80 (s, 3H), 2.21 (m, 2H). 實例384
此實例係經由在實例35B中，以按J. Med. Chem，1994, 37, 913-933中所述製成之硫代嗎福啉1,1-二氧化物，取代異丙胺 而製成。1HNMR(300MHz，DMSO-d6)5 12_08(m，lH)，10·97(m， 1H), 8.53 (d, 1H), 8.31 (d, 1H), 8.04 (m, 1H), 7.86 (dd, 1H), 7.77 (d, 2H), 7.53 (m, 4H), 7.23 (m, 8H), 6.93 (d, 2H), 4.35 (m, 2H), 4.26 (m, 2H), 3.88 (m, 2H), 3.55 (m, 5H), 3.24 (m, 8H), 2.89 (m, 4H), 1.98 (m, 2H). 實例385 此實例係經由在實例35B中，以3,4-亞甲二氧基苯胺取代 異丙胺而製成。1HNMR(400MHz，D^ίSO-d6)5 12.09(m，lH)， 11.29 (m, 1H), 8.53 (d, 1H), 8.28 (d, 1H), 8.12 (m, 1H), 7.82 (dd, 1H), 7.77 97313 -416- 1337601 (d, 2H), 7.53 (m, 4H), 7.24 (m, 9H), 6.93 (m, 4H)} 6.07 (s, 2H), 4.35 (m, 2H), 4.26 (m, 2H), 3.28 (m, 9H), 2.85 (m, 4H), 2.15 (m, 2H). 實例386 此實例係經由在實例35B中，以3,4-亞甲二氧基芊胺取代 異丙胺而製成。1HNMR(400MHz，DMSO-d6) 5 12.10(m, 1H)，
11.29 (m, 1H), 9.26 (m, 1H), 8.53 (d, 1H), 8.26 (d, 1H), 8.11 (m, 1H), 7.86 (dd5 1H), 7.77 (d, 2H), 7.53 (m, 4H), 7.24 (m, 9H), 6.90 (m, 4H), 6.02 (s, 2H), 4.34 (m, 3H), 3.98 (m, 2H), 3.87 (m, 2H), 3.61 (m, 2H), 3.28 (m, 4H), 2.91 (m, 4H), 2.16 (m, 2H). 實例387 此實例係經由在實例35B中，以2-胺基曱基吡啶取代異丙 胺而製成。1HNMR(500MHz，DMSO-d6) (5 12.11 (m，1H)，11.57 (m， 1H), 9.46 (m, 3H), 8.53 (d, 1H), 8.26 (d, 1H), 8.11 (m, 1H), 7.86 (m, 1H),
7.78 (d, 2H), 7.51 (m, 4H), 7.24 (m, 9H), 6.93 (d, 2H), 4.33 (m, 2H), 4.26 (m, 1H), 3.87 (m, 2H), 3.39 (m, 4H), 3.25 (m, 4H), 2.84 (m, 4H), 2.22 (m, 2H). 實例388 此實例係經由在實例35B中，以2-胺基乙基吡啶取代異丙 1H), 9.29 (m, 3H), 8.62 (d, 1H), 8.53 (d, 1H), 8.28 (d, 1H), 8.13 (m, 1H), 7.86 (d, IK), 7.78 (d, 2H), 7.53 (m, 4H), 7.18 (m, 9H), 6.93 (d, 2H), 4.33 (m, 2H), 3.87 (m, 2H), 3.31 (m, 7H), 3.05 (m, 4H), 2.84 (m, 4H), 2.18 (m, 2H). 實例389 此實例係經由在實例35B中，以4-胺基甲基吡啶取代異丙 97313 -417- •m1337601 胺而製成。1HNMR(400MHz，DMSO-d6) 5 12.08(11^ 1H)，11.30(11% 1H), 9.85 (m, 2H), 9.17 (m, 1H), 8.76 (d, 1H), 8.53 (d, 1H), 8.27 (d, 1H), 8.11 (m, 1H), 7.85 (d, 1H), 7.78 (d, 2H), 7.53 (m, 4H), 7.19 (m, 9H), 6.93 (d, 2H), 4.33 (m, 2H), 4.23 (m, 1H), 3.87 (m, 2H), 3.29 (m, 6H), 3.05 (m, 2H), 2.84 (m, 4H), 2.23 (m, 2H). 實例390
此實例係經由在實例35B中，以4-胺基嗎福啉取代異丙胺 而製成。1«^1411(500]\4出，〇]\^〇-(16)(5 12.09(111，111)，11.55(111， 1H), 9.39 (m, 3H), 8.54 (d, 1H), 8.32 (d, 1H), 8.11 (m, 1H), 7.87 (d, 1H), 7.77 (d, 2H), 7.51 (m, 4H), 7.24 (m, 8H), 6.92 (d, 2H), 4.33 (m, 2H), 4.23 (m, 1H), 4.00 (m, 1H), 3.87 (m, 2H), 3.31 (m, 9H), 3.05 (m, 4H), 2.84 (m, 4H), 2.33 (ms 2H). 實例391 此實例係經由在實例35B中，以N-甲基-4·胺基吡啶取代異 丙胺而製成。iHNMROOO MHz, DMSO-d6) 5 12.11 (m，1H)，10.83
(m, 1H), 8.68 (m, 3H), 8.52 (d, 1H), 8.19 (t, 2H), 8.01 (m, 1H), 7.83 (d, 1H), 7.77 (d, 2H), 7.52 (m, 4H), 7.25 (m, 8H), 7.01 (d, 1H), 6.93 (d, 2H), 6.74 (m, 2H), 4.33 (m, 2H), 4.24 (m, 2H), 3.87 (m, 3H), 3.36 (m, 4H), 3.26 (m, 4H), 2.83 (d, 3H), 2.33 (m, 2H). 實例392 此實例係經由在實例35B中，以3-胺基吡啶取代異丙胺而 製成。1HNMR(300MHz，DMSO-d6)(5 12.11(m，lH)，10.80(m，lH)， 8.72 (m, 3H), 8.52 (d, 1H), 8.22 (d, 2H), 7.99 (m, 1H), 7.83 (d, 1H), 7.77 (d, 2H), 7.52 (m, 4H), 7.19 (m, 8H), 7.02 (d, 1H), 6.93 (d, 2H), 6.59 (m, 1H), 97313 • 418- 1337601 4.52 (m, 2H), 4.33 (m, 2H), 4.12 (m, 1H), 3.87 (m, 2H), 3.36 (m, 4H), 3.26 (m, 2H), 2.85 (d, 2H), 2.40 (m, 2H). 實例393
此實例係經由在實例35B中，以2,6-二甲基六氫吡啶取代 異丙胺而製成》WNMR(300MHz，DMSO-d6) 5 12.09 (m，1H)， 10.62 (m, 1H), 9.74 (m, 1H), 8.64 (m, 1H), 8.50 (d, 1H), 8.30 (d, 1H), 7.99 (m, 1H), 7.86 (d, 1H), 7.77 (d, 2H), 7.52 (m, 4H), 7.24 (m, 8H), 6.93 (d, 2H), 4.36 (m, 2H), 3.88 (m, 2H), 3.31 (m, 9H), 2.85 (d, 4H), 2.15 (m, 2H), 1.79 (m, 2H), 1.64 (m, 4H), 1.26 (m, 6H). 實例394
此實例係經由在實例35B中，以順式-2,6-二甲基六氩吡啶 取代異丙胺而製成。iHNMRpOOMH^DMSO-de) δ 12.10(m， 1H), 10.78 (m, 1H), 9.80 (m, 1H), 8.74 (m, 1H), 8.50 (d, 1H), 8.30 (d, 1H), 8.01 (m, 1H), 7.86 (d, 1H), 7.77 (d, 2H), 7.52 (m, 4H), 7.24 (m, 8H), 6.93 (d, 2H), 4.35 (m, 2H), 3.88 (m, 2H), 3.31 (m, 9H), 2.85 (d, 4H), 2.15 (m, 2H), 1.79 (m, 2H), 1.64 (m, 4H), 1.26 (m, 6H). 實例395 此實例係經由在實例35B中，以1-胺基四氫吡咯取代異丙 胺而製成。1HNMR(300MHz，DMSO-d6)5 12·12(m，lH)，10.86(m， 1H), 8.73 (m, 1H), 8.54 (d, 1H), 8.32 (d, 1H), 8.02 (m, 1H), 7.86 (d, 1H), 7.77 (d, 2H), 7.52 (m, 4H), 7.25 (m, 8H), 6.93 (d, 2H), 4.36 (m, 2H), 4.22 (m, 1H), 3.88 (m, 2H), 3.31 (m, 10H), 2.85 (d, 4H), 2.32 (m, 2H), 2.11 (m, 4H).
實例396A 將4-酮基-1-六氫吡啶羧酸第三-丁酯（2克）、甲氧基胺鹽酸 97313 • 419- 1337601 鹽（0.85克）及醋酸鉀（0.98克）在乙醇（4〇毫升）中之混合物，於 回流下授拌18小時，並濃縮。將濃縮物以醋酸乙酯（2〇〇毫 升）處理，以水及鹽水洗滌，並脫水乾燥（Na2S04)，過濾， 及濃縮。使用此濃縮物’無需進一步純化。
實例396B 將實例396A(2.1克）與TFA(10毫升）在二氣甲烷（10毫升）中 之混合物，於25°C下授拌4小時，並濃縮。
實例396C 此實例係經由在實例35B中，以實例396B取代異丙胺而製 成。1 H NMR (300 MHz，DMSO-d6) 6 8.51 (d，1H)，7.82 (dd，1H)，7.72 (d， 2H), 7.52 (m, 4H), 7.32 (m, 10H), 6.87 (d, 2H), 4.17 (m, 1H), 3.71 (s, 3H), 3.32 (m, 10H), 2.73 (m, 2H), 2.40 (m, 6H), 2.25 (m, 4H), 1.91 (m, 2H). 實例397
將實例367 (80毫克）、疊氮化鈉（33毫克）及氣化銨（27毫 克）在DMF (2毫升）中之混合物，於110°C下攪拌18小時，以 醋酸乙酯（100毫升）處理，以水及鹽水洗滌，脫水乾燥 (Na2S04)，過濾，及濃縮《使濃縮液於矽膠上，以3%曱醇/ 二氣甲烷急驟式層析。1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 5 12.09 (m， 1H), 10.15 (m, 1H), 8.52 (d, 1H), 8.32 (d, 1H), 7.82 (dd, IH), 7.78 (d, 2H), 7.52 (m, 4H), 7.24 (m, 8H), 6.93 (d, 2H), 4.37 (m, 2H), 4.20 (m, 1H), 3.71 (s, 3H), 3.28 (m, 5H), 2.98 (t, 2H), 2.83 (m, 2H), 2.23 (m, 2H).
實例398A 此實例係經由在實例2D中，以4-溴基-3-三氟曱基笨磺醯 胺取代4-(((lR)-3-(二甲胺基）-1-((苯基硫基）甲基）丙基）胺基）-3- 97313 -420· 1337601 硝基苯磺醯胺而製成。
實例398B 將實例27B (2克）與二乙胺（5毫升）在THF (20毫升）中之混 合物，於25°C下攪拌18小時，並濃縮。使濃縮液於矽膠上， 以3% (曱醇中之7MNH3)/二氣甲烷急驟式層析。
實例398C
此實例係經由在實例164C中，以實例398A與實例398B， 個別取代實例164B與164A而製成。
實例398D 此實例係經由在實例27E中，以實例398C取代實例27D而 製成。
實例398E 此實例係經由在實例34中，以實例398D取代實例27E而製 成。
實例398F
此實例係經由在實例35A中，以實例398E取代實例34而製 成。
實例398G 此實例係經由在實例35B中，以實例398F與二異丙基胺個 別取代實例35A與異丙胺而製成。1 H NMR (500 MHz，DMSO-d6) 5 11.94 (m, 1H), 11.07 (m, 1H), 9.25 (m, 1H), 8.06 (m, 1H), 7.93 (d, 1H), 7.82 (dd, 1H), 7.74 (d, 2H), 7.51 (m, 4H), 7.27 (m, 8H), 6.93 (t, 2H), 6.08 (d, 1H), 4.33 (m, 2H), 4.00 (m, 1H), 3.87 (m, 2H), 3.55 (m, 4H), 3.28 (m, 4H), 2.90 (m, 4H), 2.17 (m, 2H), 1.22 (m, 12H). 97313 • 421 - 1337601 實例399 此實例係經由在實例35B中，以實例398F取代實例35A而 製成。lHNMR(500MHz，DMSO-d6) 5 11.95 (m，lH)，11.11 (m，lH)， 8.74 (m, 1H), 8.06 (m, 1H), 7.94 (d, IH), 7.91 (s, 1H), 7.81 (dd, 1H), 7.74 (d, 2H), 7.51 (m, 4H), 7.26 (m, 6H), 6.96 (d, 1H), 6.91 (d, 2H), 5.99 (d, 1H), 4.33 (m, 2H), 4.03 (m, 1H), 3.87 (m, 2H), 3.31 (m, 5H), 2.88 (m, 6H), 2.07 (m, 2H), 1.18 (m, 6H).
實例400 此實例係經由在實例35B中，以二乙醇胺取代異丙胺而製 成。1 H NMR (500 MHz，DMSO-d6) (5 8.58 (d，1H)，8.30 (m，1H)，8.01 (s， 1H), 7.93 (dd, 1H), 7.82 (d, 2H), 7.41 (m, 11H), 7.10 (d, 1H), 6.93 (d, 2H), 4.50 (m, 1H), 4.23 (m, 1H), 3.75 (m, 4H), 3.49 (m, 4H), 3.28 (m, 4H), 3.33 (m, 7H), 2.59 (m, 2H), 2.23 (m, 2H).
實例401A
將1-溴基-2-(三氟甲氧基）苯（5克）與氣基磺酸（3〇毫升）之 混合物’於85°C下’攪拌18小時，以碎冰處理，並以醋酸 乙醋萃取。將萃液以水及鹽水洗滌，並脫水乾燥WhSOj， 過濾’及濃縮。將IPA中之濃縮液（2〇〇毫升）於〇。(：下以38% 氫氧化銨（50毫升）處理，攪拌18小時，及濃縮.將濃縮物 以醋酸乙醋（200毫升）與水處理。將萃液以水及鹽水洗滌， 並脫水乾燥（Na2S04)，過濾，及濃縮。
實例401B 此實例係經由在實例2D中，以實例401A取代實例 4-(((lR)-3-(二甲胺基）_丨_((笨基硫基）甲基）丙基）胺基）_3硝基笨 97313 •422- 1337601 磺醯胺而製成。
實例401C 此實例係經由在實例164C中，以實例401B取代實例164B 而製成。111丽11(500]^出，〇]^8〇-(16)(5 11.92(111，出)，11.12(111，111)， 10.18 (m, 1H), 7.92 (d, iH), 7.56 (d, 2H), 7.31 (m, 4H), 7.08 (m, 6H), 6.73 (d, 2H), 5.86 (d, 1H), 4.15 (m, 2H), 3.68 (m, 2H), 3.59 (m, 1H), 3.09 (m, 4H), 2.91 (m, 4H), 2.66 (m, 2H), 2.31 (m, 6H), 1.95 (m, 2H).
實例402 此實例係經由在實例35B中，以實例398F與甲基異丙胺， 個別取代實例35A與異丙胺而製成。1HNMR(500MHz, DMSO-d6) δ 11.96 (m, 1H), 11.40 (m, 1H), 10.39 (m, 1H), 8.14 (m, 1H), 7.95 (d, 1H), 7.81 (d, 1H), 7.76 (d, 2H), 7.53 (m, 4H), 7.28 (m, 7H), 6.93 (m, 3H), 6.03 (m, 1H), 4.33 (m, 2H), 4.02 (m, 1H), 3.87 (τη, 2H), 3.32 (m, 6H), 3.04 (m, 2H), 2.86 (m, 2H), 2.57 (m, 3H), 2.19 (m, 2H), 1.19 (m, 6H). 實例403
此實例係經由在實例35B _，以實例398F與二乙胺個別取 代實例35A與異丙胺而製成。1HNMR(500MHz，DMSO-d6) 5 11.96 (m, 1H), 11.28 (m, 1H), 10.30 (m, 1H), 8.11 (m, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.81 (d, 1H), 7.76 (d, 2H), 7.53 (m, 4H), 7.28 (m, 7H), 6.93 (m, 3H), 6.06 (m, 1H), 4.33 (m, 2H), 4.02 (m, 1H), 3.87 (m, 2H), 3.24 (m, 4H), 3.14 (m, 2H), 3.04 (m, 4H), 2.88 (m, 4H), 2.13 (m, 2H), 1.17 (m, 6H). 實例404 此實例係經由在實例35B中，以2,5-二甲基四氩吡咯取代 異丙胺而製成。1HNMR(500MHz，DMSO-d6) (5 12.10(m，1H)， 97313 -423 - 1337601 11.41 (m, 1H), 10.55 (m, 1H), 9.88 (m, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.31 (d, 1H), 8.14 (m, 1H), 7.86 (dd, 1H), 7.77 (d, 2H), 7.53 (m, 4H), 7.24 (m, 8H), 6.93 (d, 2H), 4.33 (m, 2H), 3.88 (m, 2H), 3.26 (m, 7H), 2.83 (d, 2H), 2.16 (m, 4H), 1.65 (m, 2H), 1.36 (m, 6H). 實例405
此實例係經由在實例35B中，以實例398F與甲醇中之 7M NH3個別取代實例35A與異丙胺而製成。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) 5 7.92 (s, 1H), 7.87 (d, 1H), 7.72 (d, 2H), 7.51 (dd, 1H), 7.29 (m, 7H), 6.77 (m, 2H), 6.69 (m, 1H), 4.40 (m, 1H), 3.87 (m, 2H), 3.38 (m, 4H), 3.12 (m, 4H), 2.84 (t, 2H), 2.40 (m, 2H), 1.99 (m, 2H).
實例406A 此實例係經由在實例2D中，以4-溴基-2-三氟甲基苯磺醯 胺取代4-(((lR)-3-(二曱胺基）小((苯基硫基）曱基）丙基）胺基）_3_ 硝基笨磺醯胺而製成。
實例406B
此實例係經由在實例164C中，以實例406A取代實例164B 而製成。1 H NMR (500 MHz，DMSO-d6) δ 7,87 (d，1H)，7.79 (d，2H)， 7.48 (dd, 1H), 7.26 (m, 11H), 6.78 (m, 3H), 6.56 (m, 2H), 3.64 (m, 2H), 3.12 (m, 5H), 3.06 (m, 2H), 2.80 (m, 4H), 2.36 (m, 6H), 2.01 (m, 2H), 1.74 (m, 2H).
實例407A 此實例係經由在實例2D中，以4-溴基-3-氟基苯磺醯胺取 代4-(((lR)-3-(二甲胺基）-1-((苯基硫基）甲基）丙基）胺基）·3-确基 笨磺醯胺而製成。 97313 • 424- 1337601
實例407B 此實例係經由在實例164C中，以實例407A取代實例164B 而製成。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6) 5 7.69 (d，2H)，7.48 (dd，1H)， 7.42 (d, 1H), 7.25 (m, 12H), 6.77 (m, 2H), 6.44 (t, 1H), 5.90 (d, 1H), 3.63 (m, 2H), 3.10 (m, 9H), 2.79 (m, 4H), 2.36 (m, 6H), 1.98 (m, 1H), 1.87 (m, 1H).
實例 847398A
此實例係經由在實例2D中，以4-溴基-2-三氟甲氧基笨磺 醯胺取代4-(((lR)-3-(二甲胺基）-1-((笨基硫基）甲基）丙基）胺 基）-3-項基苯磺醯胺而製成。
實例 847398B 此實例係經由在實例164C中，以實例847398A取代實例 164丑而製成。111醒11(500]^^^，〇^18〇-(16)<5 7,73(<1,211)，7.62(<1， 1H), 7.51 (d, 1H), 7.31 (m, 12H), 6.81 (m, 2H), 6.39 (m, 2H), 3.61 (m, 2H), 3.39 (m, 2H), 3.17 (m, 6H), 3.09 (m, 4H), 2.79 (m, 1H), 2.40 (m, 6H), 1.98 (m, 1H), 1.87 (m, 1H).
實例409A 此實例係經由在實例2D中，以4-溴基-2,5-二氟笨磺醯胺取 代4-(((1ΪΙ)·3-(二甲胺基）-1-((苯基硫基）甲基）丙基）胺基）-3-硝基 苯磺醯胺而製成。
實例409B 此實例係經由在實例164C中，以實例409A取代實例164B 而製成。1HNMR(500MHz，DMSO-d6) 5 7.73(d，2H)，7.51(d，lH)， 7.31 (m, 10H), 6.80 (d, 2H), 6.20 (m, 2H), 6.10 (m, 2H), 3.59 (m, 1H), 3.39 (m, 4H), 3.14 (m, 6H), 2.94 (m, 2H), 2.85 (m, 2H), 2.40 (m, 6H), 2.01 (m, 97313 -425 · 1337601 1H), 1.90 (m, 1H).
實例410A 此實例係經由在實例2D中，以4-溴基-3-甲苯磺醯胺取代 4-(((lR)-3-(二曱胺基）-1-((苯基硫基）甲基）丙基）胺基）-3-硝基笨 磺醯胺而製成。
實例410B
此實例係經由在實例164C中，以實例410A取代實例164B 而製成。1HNMR(500MHz，DMSO-d6) <5 7.72 (d，2H)，7.51 (d，lH)， 7.29 (m, 10H), 6.83 (d, 2H), 6.34 (d, 2H), 5.75 (s, 2H), 5.52 (d, 1H), 3.72 (m, 1H), 3.39 (m, 2H), 3.15 (m, 8H), 2.64 (m, 2H), 2.54 (m, 2H), 2.40 (m, 6H), 2.05 (s, 3H), 1.98 (m, 1H), 1.87 (m, 1H). 實例411
此實例係經由在實例2D中，以實例307C與實例29D，個 別取代實例2C與4-(((lR)-3-(二甲胺基）-1-((苯基硫基）甲基）丙 基）胺基）-3-硝基苯磺醯胺而製成。1 HNMR(300MHz，DMSO-d6) δ 8.44 (s, 1H), 8.14 (m, 1H), 7.81 (m, 1H), 7.71 (d, 2H), 7.25 (m, 7H), 6.94 (d, 1H), 6.77 (d, 2H), 4.11 (m, 1H), 3.58 (m, 2H), 3.19 (m, 6H), 2.76 (s, 2H), 2.22 (m, 8H), 1.66 (m, 4H), 1.19 (m, 12H), 0.89 (m, 4H). 實例412 此實例係經由在實例35B中，以按J. Org. Chem. 1999, 64, 1979-1985中所述製成之（2R，5R)-(-)-反式-2,5-二甲基四氫吡 咯，取代異丙胺而製成。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) 5 8·45 (d， 1Η), 8.17 (m, 1H), 7.84 (dd, 1H), 7.72 (d, 2H), 7.51 (d, 1H), 7.27 (m, 8H), 6.99 (d, 1H), 6.79 (d, 2H), 4.14 (m, 2H), 3.88 (m, 2H), 3.74 (m, 1H), 3.38 (s, 97313 -426- 1337601 2H), 3.28 (m, 6H), 2.87 (m, 2H), 2.40 (m, 6H), 2.09 (m, 4H), 1.24 (m, 4H). 實例413 此實例係經由在實例35B中，以按J. Org. Chem. 1999,64,1979-1985中所述製成之（2S,5SM+)-反式-2,5-二甲基四氫吡咯，取代 異丙胺而製成。1HNMR(500MHz，DMSO-d6) <5 8.45(d，lH)，8.17 (m, 1H), 7.84 (dd, 1H), 7.72 (d, 2H), 7.51 (d, 1H), 7.27 (m, 8H), 6.94 (m, 1H),
6.79 (d, 2H), 4.11 (m, 2H), 3.88 (m, 2H), 3.74 (m, 1H), 3.38 (s, 2H), 3.27 (m, 6H), 2.87 (m, 2H), 2.40 (m, 6H), 2.09 (m, 4H), 1.24 (m, 4H). 實例414 此實例係經由在實例35B中，以按J. Org. Chem. 1999, 64,1979-1985中所述製成之（2S，5R)-順式-2,5-二曱基四氫吡咯，取代異 丙胺而製成。iHNMRGOOMHz’DMSO-de) 5 8.46(d，lH)，8.16(m， 1H), 7.83 (dd, 1H), 7.72 (d, 2H), 7.51 (d, 1H), 7.27 (m, 8H), 6.97 (m, 1H), 6.80 (d, 2H), 4.12 (m, 2H), 3.49 (m, 1H), 3.39 (s, 2H), 3.28 (m, 8H), 2.40 (m, 6H), 2.12 (m, 4H), 1.57 (m, 2H), 1.21 (m, 4H).
實例415A 將氣化4-漠基-3-(三氟曱基）苯績醢（〇·46克）、濃硫酸（6毫 升）及90%硝酸（3毫升）之混合物，於1UTC下搜拌18小時， 倒入冰水中’並以醋酸乙酯萃取。將萃液以水及鹽水洗蘇， 脫水乾燥（Na2S04)，過濾，及濃縮》
實例415B 將實例415A (0·5克）在IPA卬毫升）與THF (25毫升）中，於_78 °C下，以38%氫氧化銨（1〇毫升）處理，攪拌3小時，以12mhq 酸化’及濃縮。將漢縮物以醋酸乙g旨及水處理。將萃液以 97313 • 427- 1337601 水及鹽水洗滌’並脫水乾燥（Na2S04)，過濾，及濃縮。使濃 縮液於矽膠上，以25%醋酸乙酯/己烷急驟式層析。
實例415C
將實例415B (0.235克）、實例164A (0.224克）及DIEA (1毫升） 在二曱基乙醯胺（10毫升）中之混合物，於50°C下攪拌18小 時’以醋酸乙酯處理，以NaHC03水溶液、水及鹽水洗滌， 並脫水乾燥（MgS04)，過濾，及濃縮。使濃縮液於矽膠上， 以50%醋酸乙酯/NH3飽和之二氣曱烷急驟式層析。
實例415D 此實例係經由在實例2D中，以實例415C取代4-(((lR)-3-(二 甲胺基）-1-((笨基硫基）甲基）丙基）胺基）-3-確基苯磺醯胺而製 成。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6) 5 8.41 (d，1H)，8.20 (d，1H)，7.83 (dd， 1H), 7.75 (d, 2H), 7.51 (dd, 1H), 7.37 (m, 8H), 7.06 (d, 2H), 6.79 (d, 2H), 6.50 (m, 1H), 3.39 (s, 2H), 3.29 (m, 1H), 3.05 (m, 7H), 2.63 (m, 4H), 2.40 (m, 6H), 2.07 (m, 2H).
實例416 此實例係經由在實例2D中，以實例415C與實例307C，個 別取代4-(((lR)-3-(二甲胺基）-1-((苯基硫基）曱基）丙基）胺基）-3-硝基苯磺醯胺與實例2C而製成。1HNMR(400MHz，DMSO-d6) δ 8.31 (d, 1H), 8.10 (d, 1H), 7.65 (d, 2H), 7.27 (d, 2H), 7.04 (m, 8H), 6.68 (d, 2H), 6.44 (m, 1H), 3.04 (m, 4H), 2.82 (m, IK), 2.69 (m, 2H), 2.41 (m, 6H), 2.20 (m, 4H), 2.08 (m, 4H), 1.98 (m, 2H), 1.56 (m, 4H). 實例417 此實例係經由在實例2D中，以實例415C與實例318C，個 97313 • 428- 1337601 別取代4-(((lR)-3-(二甲胺基）-1·((苯基硫基）甲基）丙基）胺基）_3-硝基苯磺醯胺與實例2C而製成。1HNMR(400MHz，DMSO-d6：) 5 8.18 (d, 1H), 7.98 (d, 1H), 7.52 (d, 2H), 7.15 (d, 2H), 6.94 (m, 8H), 6.56 (d, 2H), 6.42 (m, 1H), 2.90 (m, 4H), 2.69 (m, 1H), 2.56 (m, 2H), 2.29 (m, 6H), 2.19 (m, 4H), 2.10 (m，4H)，1.82 (m, 1H)，1·74 (m，1H), 1.56 (m, 4H), 1.48 (m, 2H), 1.32 (m, 4H).
實例418A 將氣化3-氟基-4-硝基苯磺醯（1克）在IPA (50毫升）中，於-15 °(：下，以38%NH4OH(10毫升）處理，攪拌18小時，及濃縮。 使濃縮液於醋酸乙酯與水之間作分液處理。以醋酸乙酯萃 取水層。將萃液以水及鹽水洗滌，並脫水乾燥（Na2S〇4)，過 渡，及濃縮。
實例418B 此實例係經由在實例21D中，以實例418A與實例164A，個 別取代4-氟基-3-硝基笨磺醯胺與實例21C而製成。
實例418C 此實例係經由在實例2D中，以實例418B取代4-(((lR)-3-(二 曱胺基）-1-((苯基硫基）甲基）丙基）胺基）-3-硝基苯磺醯胺而製 成。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6) 5 7.99 (d，1H)，7.95 (d，2H)，7,60 (s， 1H), 7.51 (dd, 1H), 7.37 (m, 4H), 7.30 (d, 4H), 7.24 (dd, 1H), 7.14 (t, 2H), 7.08 (t, IK), 7.02 (dd, 1H), 6.79 (d, 2H), 4.13 (m, 1H), 3.49 (dd, 1H), 3.39 (d, 2H), 3.36 (dd, 1H), 3.13 (m, 4H), 3.04 (m, 2H), 2.63 (m, 4H), 2.40 (m, 6H), 2.10 (m, 2H). 97313 • 429· 1337601
實例419A 此實例係經由在實例418A中，以氣化4-溴基-3,5-二氟笨磺 醢取代氣化3-氟基-4-硝基苯磺醯而製成。
實例419B 此實例係經由在實例2D中，以實例419A取代4-(((lR)-3-(二 曱胺基）-1-((苯基硫基）甲基）丙基）胺基）-3-硝基苯磺酿胺而製 成0
實例419C 此實例係經由在實例164C中，以實例419B取代實例164B 而製成。1 H NMR (500 MHz，DMSO-de) (5 12.10 (m, 1H)，11.43 (m，1H)， 10.48 (m, 1H), 8.55 (m, 1H), 8.14 (m, 2H), 7.77 (m, 2H), 7.33 (m, 12H), 6.93 (m, 2H), 6.03 (d, 2H), 4.34 (m, 1H), 3.88 (m, 2H), 3.36 (m, 4H), 3.13 (m, 2H), 2.84 (m, 2H), 2.70 (m, 6H), 2.08 (m, 2H).
實例420A
將2-氣基-3-硝基苯曱酸(5克）與氣基磺酸（30毫升）之混合 物於150°C下攪拌72小時，以冰處理，並以醋酸乙酯萃取。 將萃液以水及鹽水洗滌，脫水乾燥（Na2S04)，過濾，及濃縮。 將1 : 1IPA/THF中之濃縮液（2〇〇毫升）於-78°C下，以38%氫氧 化銨（30毫升）處理，攪拌2小時，以12M HC1酸化，及濃縮。 將濃縮物以水與醋酸乙酯處理。將萃液以水及鹽水洗滌， 並脫水乾燥（Na2S04)，過濾，及濃縮》
實例420B 將實例420A (4.5克）在曱醇（3〇〇毫升）中，以濃硫酸(3毫升） 處理，於回流下攪拌18小時，及濃縮。將濃縮物以水與醋 97313 -430· 1337601 酸乙酯處理。將萃液以水及鹽水洗滌，並脫水乾燥（Na2S04) ’ 過濾，及濃縮。使濃縮液於矽膠上，以20%醋酸乙酯/己烷 急驟式層析。
實例420C 此實例係經由在實例21D中，以實例420B與實例164A，個 別取代4-氟基-3-硝基苯磺醯胺與實例21C而製成。
實例420D
此實例係經由在實例2D中，以實例420C與實例307C，個 別取代4-(((lR)-3-(二曱胺基）-1-((笨基硫基）甲基）丙基）胺基)-3-硝基苯磺醯胺與實例2C而製成》WNMRPOOMHlDMSOO (5 8.34 (s, 1H), 8.28 (d, 1H), 7.72 (d, 2H), 7.36 (d, 2H), 7.13 (m, 7H), 6.76 (d, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.10 (m, 4H), 2.75 (m, 2H), 2.27 (m, 4H), 2.18 (m, 6H), 1.99 (m, 2H), 1.88 (m, 2H), 1.65 (m, 4H). 實例421
此實例係經由在實例2D中，以實例420C取代4-(((lR)-3·(二 甲胺基）-1-((苯基硫基）曱基）丙基）胺基）-3-硝基苯磺醯胺而製 成。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6) 5 8.27 (s，1H)，8.20 (d，1H)，7,66 (d， 2H), 7.43 (d, 2H), 7.16 (m, 11H), 6.71 (d, 2H), 3.74 (s, 3H), 3.05 (m, 6H), 2.82 (m, 2H), 2.49 (m, 6H), 2.32 (τη, 4H), 1.95 (m, 2H), 1.85 (m, 2H). 實例422 將實例421 (60毫克）在THF (1毫升）、甲醇（1毫升）及水（1毫 升）中，以氫氧化鋰單水合物（10毫克）處理，於25t下攪拌 18小時’及濃縮。使濃縮液於Waters對稱性C8管柱上藉高壓 液相層析法純化（25毫米X 1〇〇毫米，7微米粒子大小），使用 97313 •431 - 1337601 10-100%乙腈/0.1% TFA 7K溶液，歷經8分鐘，在40毫升/分鐘 之流率下。1HNMR(500MHz，DMSO-d6) 5 9.55 (m，lH)，9.13 (m， 1H), 8.46 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 7.79 (d, 2H), 7.72 (m, 1H), 7.52 (m, 4H), 7.49 (m, 2H), 7.33 (m, 2H), 7.09 (m, 4H), 6.99 (m5 2H), 6.93 (d, 2H), 4.21 (m, 1H)S 3.17 (m, 6H), 2.93 (m, 2H), 2.79 (m, 6H), 2.12 (m, 2H), 2.05 (m, 2H). 實例423
此實例係經由在實例422中，以實例420D取代實例421而 製成。1H NMR (500 MHz，DMSO-d6) 5 9.57 (m，1H)，9.21 (m，1H)，8.47 (s, 1H), 8.33 (s, IH), 7.80 (d, 2H), 7.40 (m, 4H), 7.15 (d, 2H), 7.09 (m, 4H), 7.01 (m, 2H), 6.95 (d, 2H), 3.17 (m, 6H), 2.79 (m, 6H), 2.26 (m, 4H), 2.21 (m, 4H), 2.14 (m, 2H), 2.03 (m, 2H), 1.70 (m, 4H). 實例424
將實例420D (100毫克）在甲醇中之7M NH3内，於70°C下， 在密封小玻瓶中攪拌48小時，並濃縮。使濃縮液於Waters 對稱性C8管柱上藉高壓液相層析法純化（25毫米X 100毫 米，7微米粒子大小），使用10-100%乙腈/0.1% TFA水溶液， 歷經8分鐘，在40毫升/分鐘之流率下。1HNMR(500MHz， DMSO-d6) δ 9.46 (m, 1H), 8.52 (m, 1H), 8.45 (d, 1H)S 7.99 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.79 (d, 2H), 7.41 (m, 4H), 7.16 (d, 2H), 7.13 (m, 4H), 6.96 (d, 2H), 3.90 (m, 1H), 3.59 (m, 2H), 3.35 (m, 4H), 3.27 (m, 4H), 3.17 (m, 6H), 2.77 (m, 6H), 2.26 (m, 4H), 2.21 (m, 4H), 2.10 (m, 2K), 1.71 (m, 4H). 實例425 此實例係經由在實例424中，以實例421取代實例420D而 製成。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) <5 9.42 (m，1H)，8.52 (m，1H)，8.46 97313 -432- 1337601 (d, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.78 (d, 2H), 7.53 (m, 4H), 7.41 (d, 2H), 7.34 (m, 1H), 7.14 (m, 4H), 6.94 (d, 2H), 3.91 (m, 1H), 3.36 (m, 4H), 3.28 (m, 4H), 3.16 (m, 6H), 2.77 (m, 6H), 2.11 (m, 2H).
實例426A 將2-氟基-3-(三氟甲基）苯甲酸（5克）在濃硫酸（50毫升） 中，於0°C下’以按實用有機化學教科書；1971，第442頁中 所述製成之硝酸尿（5克）處理，攪拌30分鐘，並在25°C下12 φ 小時，傾倒於碎冰上，及以醋酸乙酯萃取。將萃液以水及 鹽水洗滌，脫水乾燥（Na2S04)，過濾，及濃縮。使甲醇中之 濃縮液（300毫升）與濃硫酸（3毫升）回流18小時，並濃縮》以 水與醋酸乙酯處理濃縮物，並將有機層以水及鹽水洗滌， 及脫水乾燥（Na2S04)，過濾，並濃縮。
實例426B
使實例426A (6克）與10%鈀/碳（0.6克）在醋酸乙酯（200毫 升）中’於25它及112(6(^31)下振盪2小時，過濾，及濃縮。 Φ 實例426C 此實例係經由在實例848090B中，以實例426B取代實例 848090A而製成。
實例426D 此實例係經由在實例21D中，以實例426C與實例164A，個 別取代4-氟基-3-硝基苯磺醯胺與實例21C而製成。
實例426E 此實例係經由在實例2D中，以實例426D與實例307C，個 別取代4-(((lR)-3-(二甲胺基）-1-((苯基硫基）曱基）丙基）胺基）-3- 97313 -433 · 1337601 硝基笨磺醯胺與實例2C而製成。1HNMR(400MHz，DMSO-d6) δ 8.39 (d, 1H), 8.16 (d, 1H), 7.72 (d, 2H), 7.36 (d, 2H), 7.30 (m, 1H), 7.20 (d, 2H), 7.12 (m, 4H), 6.77 (d, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.62 (m, 1H), 3.12 (m, 8H), 2.95 (m, 2H), 2.77 (m, 2H), 2.61 (m, 6H), 2.28 (m, 4H), 2.18 (m, 4H), 2.10 (m, 2H), 1.91 (m, 2H), 1.66 (m, 4H). 實例427
此實例係經由在實例2D中，以實例426D與實例312D，個 別取代4-(((lR)-3-(二甲胺基）-1-((苯基硫基）甲基）丙基）胺基）-3-硝基苯磺醯胺與實例2C而製成。1HNMR(400MHz,DMSO-d6) δ 8.39 (d, 1H), 2.60 (m, 6H), 2.30 (m, 4H), 2.05 (m, 2H),1.91 (m, 2H). 8.15 (d, 1H), 7.72 (d, 2H), 7.40 (d, 2H), 7.30 (m, 1H), 7.20 (m, 4H), 7.12 (m, 2H), 6.77 (d, 2H), 4.16 (s, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.79 (t, 2H), 3.62 (m, 1H), 3.12 (m, 8H), 2.95 (m, 2H), 2.88 (m, 4H), 2.60 (m, 6H), 2.30 (m, 4H), 2.05 (m, 2H), 1.91 (m, 2H). 實例428
此實例係經由在實例2D中，以實例426D取代4-(((lR)-3-(二 甲胺基）-1-((苯基硫基）曱基）丙基）胺基)-3-确基笨磺醯胺而製 成。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)58_40(d，lH)，8.15(d，lH)，7.72(d， 2H), 7.40 (d, 2H), 7.30 (m, 1H), 7.20 (m, 4H), 7.12 (m, 2H), 6.77 (d, 2H), 4.16 (s, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.79 (t, 2H), 3.62 (m, 1H), 3.12 (m, 8H), 2.95 (m, 2H), 2.88 (m, 4H), 2.60 (m, 6H), 2.30 (m, 4H), 2.05 (m, 2H), 1.91 (m, 2H), 8.16 (d, 1H), 7.73 (d, 2H), 7.50 (d, 2H), 7.47 (m, 4H), 7.24 (m, 6H), 6.79 (d, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.61 (m, 1H), 3.38 (s, 2H), 3.12 (m, 8H), 2.95 (m, 2H), 2.61 (m, 6H), 2.40 (m, 4H), 2.10 (m, 2H), 1.91 (m, 2H). 97313 -434· 1337601
實例429A 此實例係經由在實例27A中，以Fmoc-D-Glu(0-第三-丁 基）-OH取代Fmoc-D-Asp(0-第三-丁基）-OH而製成。
實例429B 此實例係經由在實例27B中，以實例429A取代實例27A而 製成。
實例429C 此實例係經由在實例29A中，以實例429B取代實例27B而 製成。
實例429D 此實例係經由在實例29B中，以實例429C與按J. Org. Chem. 1999, 64, 1979-1985中所述製成之（2S,5R)-順式-2,5-二甲基四氫 吡咯，個別取代實例29A與二異丙基胺而製成。
實例429E 此實例係經由在實例398B中，以實例429D取代實例27B而 製成。
實例429F 此實例係經由在實例18F中，以實例429E取代實例18E而 製成。
實例429G 此實例係經由在實例21D中，以實例429F取代實例21C而 製成。
實例429H 此實例係經由在實例2D中，以實例429G與實例307C，個 97313 -435 - 11337601 別取代4-(((lR)-3-(二曱胺基）-1-((苯基硫基）曱基）丙基）胺基）-3-硝基苯磺醯胺與實例2C而製成》1HNMR(300MHz,DMSO-d6) δ 12.11 (m, 1H), 10.17 (m, 1H), 9.01 (m, 1H), 8.53 (d, 1H), 8.32 (d, 1H), 7.87 (dd, 1H), 7.79 (d, 2H), 7.41 (d, 2H), 7.18 (m, 6H), 6.96 (d, 2H), 4.18 (m, 1H), 3.90 (m, 2H), 3.60 (m, 2H), 3.09 (m, 2H), 2.78 (m, 2H), 2.26 (m, 4H), 2.09 (m, 2H), 1.68 (m, 8H), 1.28 (d, 6H). 實例430
此實例係經由在實例2D中，以實例429G與實例312D，個 別取代4-(((lR)-3-(二曱胺基）-1-((苯基硫基）曱基）丙基）胺基）-3-硝基苯磺醯胺與實例2C而製成。1 H NMR (300 MHz，DMSO-d6) δ 12.11 (m, 1Η), 10.54 (m, 1H), 9.00 (m, 1H), 8.53 (d, 1H), 8.32 (d, 1H), 7.88 (dd, 1H), 7.78 (d, 2H), 7.45 (d, 2H), 7.18 (m, 6H), 6.96 (d, 2H), 4.38 (s, 2H), 4.18 (m, 1H), 3.84 (t, 2H), 3.66 (m, 2H), 3.09 (m, 2H), 2.75 (m, 2H), 2.46 (m, 4H), 2.09 (m, 2H), 1.68 (m, 8H), 1.28 (d, 6H). 實例431
此實例係經由在實例106B中，以氣化2-第三-丁氧羰基胺 基苯曱醯取代氣化2-溴基苯甲醯而製成。iHNMRpOOMHz， DMSO-d6) δ 9.48 (s, 1H), 9.28 (br s, 1H), 8.55 (d, 1H), 8.28 (d, 1H), 7.88 (dd, 1H), 7.77 (d, 2H), 7.24 (d, 2H), 7.16 (dd, 2H), 7.12 (d, 1H), 6.96 (d, 2H), 6.63 (d, 1H), 6.58 (s, 1H), 6.50 (d, 1H), 4.18 (m, 1H), 3.40 (m, 4H), 3.35 (m, 2H), 3.20-3.08 (m, 4H), 2.73 (s, 6H), 2.54 (s, 2H), 2.14 (m, 2H), 1.48 (s, 9H). 實例432 此實例係經由在實例106B中，以氣化2-二甲胺基苯甲醯 取代氣化2-溴基苯曱醯而製成。1 H NMR(500 MHz, DMSO-d6) δ 97313 •436· 1 1337601 9.26 (br s, 1H), 8.55 (d, 1H), 8.28 (d, 1H), 7.87 (dd, 1H), 7.77 (d, 2H), 7.23 (d, 2H), 7.15 (dd, 2H), 7.11 (d, 1H), 6.96 (d, 2H), 6.79 (d, 1H), 6.69 (s, 1H), 6.65 (d, 1H), 4.17 (m, IH), 3.40 (m, 4H), 3.35 (m, 2H), 3.15 (m, 4H), 2.91 (s, 6H), 2.74 (s, 6H), 2.54 (s, 2H), 2.14 (m, 2H).
實例433A 此實例係經由在實例25A中，以按Helv, Chim. Acta, 1991中所 述製成之(2S，4R)-3-((芊氧基）羰基）-4-甲基-2-苯基-1,3-四氫噚唑 φ -5-酮，取代（2R，4S)-3-((苄氧基）獄基）-4·甲基-2-苯基-1，3-四氬呤 。全-5-酮而製成。
實例433B 此實例係經由在實例21B中，以實例433A取代實例25A而 製成。
實例433C 此實例係經由在實例21C中，以實例433B取代實例25B而 製成。
φ 實例433D 此實例係經由在實例18B中，以實例433C取代實例18A而 製成》
實例433E 此實例係經由在實例21E中，以實例433D取代實例25D而 製成。
實例433F 此實例係經由在實例21F中，以實例433E取代實例25E而 製成。 97313 -437- 11337601
實例433G 此實例係經由在實例18C中，以實例433F取代實例18B而 製成。
實例433H 此實例係經由在實例25H中，以實例433G取代實例25G而 製成。 實例4331
此實例係經由在實例1D中，以實例433H取代實例1C而製 成。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6) 5 8.51 (d，1H)，8.31 (s，1H)，7.92 (dd， 1H), 7.81 (d, 2H), 7.60 (d, 1H), 7.47 (m, 4H), 7.42 (m, 3H), 7.32 (m, 4H), 7.16 (dd, 2H), 7.08 (dd, 1H), 6.86 (d, 2H), 4.25 (m, 1H), 3.77 (d, 2H), 3.45 (d, 1H), 3.21 (m, 4H), 2.95 (m, 1H), 2.67 (s, 6H), 2.54 (m, 1H), 2.45 (m, 4H), 2.27 (m, 1H), 1.59 (s, 3H). 實例434
此實例係經由在實例ID中，以實例25H取代實例1C而製 成。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6) 5 10.20 (br s，1H)，8.48 (d, 1H)，8.26 (s, 1H), 7.87 (dd, 1H), 7.78 (d, 2H), 7.56 (d, 1H), 7.42 (m, 4H), 7.38 (m, 3H), 7.29 (d, 1H), 7.25 (m, 3H), 7.05 (dd, 2H), 6.97 (dd, 1H), 6.83 (d, 2H), 3.74 (m, 1H), 3.45 (s, 2H), 3.39 (d, 1H), 3.28 (m, 1H), 3.20 (m, 4H), 3.16 (m, 1H), 2.97 (m, 1H), 2.67 (s, 6H), 2.54 (m, 1H), 2.40 (m, 4H), 2.25 (m, 1H), 1.54 (s, 3H).
實例435A 將2-氟基笨甲腈（0_325毫升）在異吲哚啉/NMP (1毫升/2毫 升）中，於180°C下，在微波反應器中攪拌10分鐘，倒入乙 97313 -438 - 1337601 1 醚（50毫升）中，並以1MHC1及鹽水洗滌，使溶液脫水乾燥 (Na2S04)，過濾，及濃縮。
實例435B
將實例435A (200毫克）在曱笨（5毫升）中，於25。(：下，以二 氣曱烷中之1MDIBAL (1.1毫升）處理，攪拌30分鐘，以曱醇 (3毫升）處理’倒入1M HC1 (50毫升）中，並以醋酸乙酯萃取。 將萃液以鹽水洗滌，並脫水乾燥（Na2S04)，過濾’及濃縮。 使濃縮液於矽膠上，以10%醋酸乙酯/己烷急驟式層析。
實例435 C 此實例係經由在實例130E中，以實例435B取代實例130D 而製成。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6) 5 10.05 (br s，1H)，8.45 (d， 1H), 8.21 (d, 1H), 7.81 (dd, 1H), 7.73 (d, 2H), 7.34 (m, 4H), 7.23 (m, 4H), 7.18 (m, 2H), 7.07 (m，1H), 6.89 (m，2H)，6,81 (d，2H)，4_62 (AB 四重峰， 4H),4.09 (m, 1H), 3.62 (s, 1H), 3.34 (m, 2H), 3.28 (m, 1H), 3.20 (m, 2H),
2.91 (dd, 2H), 2.84 (m, 1H), 2.67 (s, 6H), 2.55 (m, 4H), 2.09 (m, 1H), 2.02 (m, 1H), 1.71 (m, 1H).
實例436A 此實例係經由在實例435A中，以環己胺取代異蚓哚啉而 製成。
實例436B 此實例係經由在實例435B中，以實例436A取代實例435A 而製成。
實例436C 此實例係經由在實例128E中，以實例436B取代2-(甲硫基） 97313 • 439 - 1337601 苯甲醛而製成。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 9.70 (br s，1H)，8.52 (d, 1H), 8.22 (d, 1H), 7.84 (dd, 1H), 7.76 (d, 2H), 7.26 (d, 2H), 7.19 (m, 2H), 7.11 (m, 2H), 6.97 (dd, 1H), 6.89 (d, 2H), 6.58 (d, 1H), 6.49 (m, 1H), 4.19 (m, 1H), 3.51 (m, 1H), 3.38 (d, 2H), 3.34 (m, 5H), 3.11 (m, 4H), 2.70 (s, 6H), 2.47 (m, 3H), 2.17 (m, 2H), 1.88 (m, 2H), 1.62 (m, 2H), 1.53 (m, 1H), 1.37 (m,2H), 1.22 (m, 4H).
實例437A
此實例係經由在實例435A中，以異丙胺取代異啕哚啉而 製成。
實例437B
此實例係經由在實例435B中，以實例437A取代實例435A 而製成。
實例437C
此實例係經由在實例128E中，以實例437B取代2-(曱硫基） 苯曱醛而製成。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 9.82 (br s, 1H)，8.52 (d, 1H), 8.22 (d, 1H), 7.84 (dd, 1H), 7.78 (d, 2H), 7.25 (d, 2H), 7.18 (m, 2H), 7.13 (m, 2H), 6.99 (m, 1H), 6.92 (d, 2H), 6.60 (d, 1H), 6.51 (dd, 1H), 4.21 (m, 1H), 3.49 (m, 3H), 3.39 (d, 2H), 3.31 (m, 5H)} 3.11 (m, 4H), 3.08 (d, 2H), 2.71 (s, 6H), 2.51 (m, 1H), 2.16 (m, 2H), 1.14 (d, 6H).
實例438A 此實例係經由在實例435A中，以芊胺取代異吲哚啉而製 成。
實例438B
此實例係經由在實例435B中，以實例438A取代實例435A 97313 -440- 1337601 而製成。
實例438C
此實例係經由在實例128E中，以實例438B取代2-(甲硫基） 苯曱醛而製成。1HNMR(400MHz，DMSO-d6) 5 10.18(brs，1H)， 8.52 (d, 1H), 8.25 (d, 1H), 7.84 (dd, 1H), 7.78 (d, 2H), 7.37 (d, 2H), 7.29 (dd, 2H), 7.24 (m, 2H), 7.19 (m, 2H), 7.12 (m, 3H), 7.07 (m, 1H), 6.95 (d, 2H), 6.56 (dd, 1H), 6.52 (d, 1H), 4.35 (s, 2H), 4.25 (m, 1H), 3.39 (d, 2H), 3.35 (m, 4H), 3.18 (m, 1H), 3.05 (m, 8H), 2.68 (s, 6H), 2.51 (m, 1H), 2.19 (m, 2H).
實例439A 此實例係經由在實例435A中，以六氫吡啶取代異弓丨哚啉 而製成》
實例439B
此實例係經由在實例435B中，以實例439A取代實例435A 而製成。
實例439C
此實例係經由在實例128E中，以實例439B取代2-(甲硫基） 苯曱醛而製成。111丽11(4001^1^，〇]^5〇-(16)(5 8_49((1，111)，8.19 (m, 1H), 7.82 (dd, 1H), 7.75 (d, 2H), 7.41 (m, 1H), 7.35 (m, 1H), 7.30 (d, 2H), 7.22 (m, 3H), 7.15 (m, 1H), 7.02 (m, 2H), 6.87 (d, 1H), 4.12 (m, 1H), 3.60 (m, 2H), 3.42 (m, 1H), 3.37 (d, 2H), 3.31 (m, 5H), 3.22 (m, 2H), 3.08 (m, 2H), 2.82 (m, 4H), 2.69 (s, 6H), 2.59 (m, 2H), 2.10 (m, 2H), 1.65 (m, 4H), 1.51 (m, 2H), 1.21 (m, 4H). 實例440 此實例係經由在實例ID中，以按WO 02/24636中所述製成 97313 • 441 · 之4-環己胺基-3-硝基-苯磺醯胺，取代4-(((lR)-3-(二甲胺 基）-1-((苯基硫基）〒基）丙基）胺基）-3-确基苯續酿胺而製成。 ^NMRCSOOMHz^MSO-^) δ 11.90 (br s, 1Η), 8.61 (d, 1Η)} 8.60 (dd, 1H), 7.94 (dd, 1H), 7.74 (d, 2H), 7.59 (d, IH), 7.41 (dd, 2H), 7.38 (m, 4H), 7.25 (d, 1H), 7.22 (d, 1H), 6.89 (d, 2H), 3.58 (m, 2H), 3.25 (m, 3H), 2.47 (m, 4H), 1.85 (d, 2H), 1.69 (m, 3H), 1.61 (m, 2H), 1.19 (m, 4H), 0.99 (m, 2H). 實例441 此實例係經由在實例ID中，以按WO 02/24636中所述製成 之4-環己基甲胺基-3-硝基苯磺酿胺，取代4-(((lR)-3-(二甲胺 基）-1-((笨基硫基）甲基）丙基）胺基）-3-硝基笨磺醯胺而製成。 1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6) <5 11.90 (br s, 1H), 8.70 (d, 1H), 8.36 (dd, 1H), 7.99 (dd, 1H), 7.78 (d, 2H), 7.50 (d, 1H), 7.45 (dd, 2H), 7.42 (m, 4H), 7.35 (d, 1H), 7.32 (d, 1H), 6.94 (d, 2H), 3.76 (m, 2H), 3.69 (m, 2H), 3.38 (m, 1H), 2.58 (m, 4H), 1.99 (d, 2H), 1.74 (m, 3H), 1.62 (m, 2H), 1.45 (m, 6H), 1.29 (m, 2H). 實例442 此實例係經由在實例2D中，以實例90C與按WO 02/24636 中所述製成之4-(((lR)-3-(4-嗎福啉基）-1-((笨基硫基）甲基）丙基） 胺基）-3-硝基笨磺醯胺，個別取代實例2C與4-(((lR)-3-(二甲胺 基）-1-((苯基硫基）甲基）丙基）胺基）-3-确基苯磺醯胺而製成 1H NMR (400 MHz, DMSO-d0) δ 11.43 (br s, 1H), 8.54 (d, 1H), 8.38 (d, 1H), 7.83 (dd, 1H), 7.79 (d, 2H), 7.41 (dd, 2H), 7.35 (m, 2H), 7.28 (m, 6H), 7.17 (m, 4H), 6.80 (d, 2H), 4.19 (m, 1H), 3.62 (m, 4H), 3.39 (m, 2H), 3.30 (m，2H)，3.02 (s，3H)，2.90 (s，2H)，2.85 (dd，2H)，2‘65 (m，6H)，2.08 (m， 1337601 1H), 1.98 (m, 1H), 1.47 (d, 2H), 1.18 (m, 2H). 實例443 此實例係經由在實例2D中，以實例90C與按WO 02/24636 中所述製成之3-硝基-4-((2-(笨基硫基）乙基）胺基）苯磺醯胺， 個別取代實例2C與4-(((lR)-3-(二甲胺基）小((笨基硫基）甲基） 丙基）胺基）-3-硝基苯磺醯胺而製成》1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.95 (br s, 1H), 8.75 (dd, 1H), 8.60 (d, 1H), 7.91 (dd, 1H),
7.79 (d, 2H), 7.41 (dd, 2H), 7.36 (m, 3H), 7.28 (m, 6H), 7.17 (m, 3H), 6.80 (d, 2H), 3.66 (m, 2H), 3.39 (m, 2H), 3.29 (m, 2H), 3.02 (s, 3H), 2.90 (s, 2H), 2.86 (dd, 2H), 1.45 (m, 2H), 1.18 (m, 2H).
實例444A
將氣化4-氣基-3-(三氟曱基）笨磺醯（5克）在THF (100毫升） 中以飽和NH4OH處理，於0°C下攪拌30分鐘，及濃縮。將醋 酸乙酯中之濃縮液以水及鹽水洗滌，並脫水乾燥（Na2S04)， 過濾，及濃縮。使濃縮液於矽膠上，以己烷中之30%醋酸 乙酯急驟式層析。
實例444B 將實例444A (1.5克）與2-(苯基硫基）乙胺（L06克）在DMSO (17毫升）中之混合物，以TEA (0.97毫升）處理，於145°C下加 熱18小時冷卻至25°C，倒入醋酸乙酯中，以水、鹽水洗滌， 脫水乾燥（Na2S04)，過濾，及濃縮。使濃縮液於矽膠上，以 50%醋酸乙酯/己烷急驟式層析。
實例444C 此實例係經由在實例2D中，以實例444B取代4-(((lR)-3-(二 97313 -443 - 11337601 曱胺基）-1-((苯基硫基）曱基）丙基）胺基）-3-硝基苯磺醯胺而製 成。1 H NMR (500 MHz，DMSO-d6) 5 7.88 (d，1H)，7.77 (d，1H)，7.73 (dd， 2H), 7.51 (d, 1H), 7.49 (s, 4H), 7.40 (dd, 2H), 7.35 (m, 4H), 7.21 (m, 2H), 6.78 (d, 2H), 6.70 (d, 1H), 3.41 (m, 2H), 3.39 (s, 1H), 3.16 (m, 2H), 3.13 (m, 4H), 2.50 (s, 1H), 2.40 (m, 4H).
實例445A
此實例係經由在實例20D中，以實例444A取代按 WO 02/24636中所述製成之4-氟基-3-硝基笨磺醯胺而製成。
實例445B 此實例係經由在實例18F中，以實例445A取代實例18E而 製成。
實例445C 此實例係經由在實例2D中，以實例445B取代4-(((lR)-3-(二 曱胺基）-1-((苯基硫基）曱基）丙基）胺基）-3-硝基苯磺醯胺而製 成。1 H NMR (500 MHz，DMSO-d6) (5 10.90 (br s，1H)，7.94 (d，1H)，7.79
(d, 1H), 7.74 (d, 2H), 7.53 (d, 1H), 7.47 (s, 4H), 7.38 (m, 2H), 7.32 (m, 2H), 7.26 (m, 3H), 7.19 (m, 1H), 6.87 (d, 3H), 3.99 (m, 1H), 3.42 (s, 2H), 3.29 (m, 2H), 3.17 (m, 4H), 3.02 (m, 4H), 2.40 (m, 4H), 2.16 (m, 2H), 1.89 (m, 4H), 1.28 (m, 2H).
實例446A 將4-氣基菸鹼酸（5克）在1: 1甲醇/醋酸乙酯（200毫升）中， 以2M三曱基矽烷基重氬甲烷（25毫升）處理，並濃縮。
實例446B 將實例446A (4.88克）、4-氣苯二羥基硼烷（5.15克）、KF (5.45 97313 -444· 1337601 克）、PA (dba)3 (260毫克）及三-第三-丁基膦在THF (go毫升）中 之混合物，於25。(：下，攪拌3天，過濾，及濃縮。使濃縮液 於矽膠上’以20%醋酸乙酯/己烷急驟式層析。
實例446C
將實例446B (3.4克）在THF (50毫升）中，於(TC下，以THF 中之1M LiAlHdM毫升）處理，於25。(：下攪拌1小時，以水（5 毫升）與1M NaOH (20毫升）使反應淬滅，過濾，及濃縮。使 濃縮液於矽膠上，以醋酸乙酯急驟式層析。 實例446D _ 將實例446C (530毫克）在乙腈（15毫升）中，於〇。(：下，以吡 啶（0.315毫升）與二溴基三苯基磷烷（〖.32克）處理，於25°C下 授拌1小時，並倒入飽和Na2 C03 (100毫升）與醋酸乙酯中。 將萃液以鹽水洗滌，並脫水乾燥（Na2S04)，過濾，及濃縮。 使濃縮液於矽膠上，以1 : 1醋酸乙酯/己烷急驟式層析。
實例446E
此實例係經由在實例2A中，以實例446D取代2-溴基溴化 苄而製成。
實例446F 此實例係經由在實例1C中，以實例446E取代實例1B而製 成。
實例446G 此實例係經由在實例1D中，以實例446F取代實例1C而製 成。1 H NMR (500 MHz，DMSO-d6) 5 8.64 (s，1H)，8.55 (d，1H)，8.52 (d， 1H), 8.23 (d, 1H), 7.85 (dd, 1H), 7.74 (d, 2H), 7.58 (d, 2H), 7.54 (d, 2H), 97313 -445 - 1337601 7.31 (d, 1H), 7.26 (d, 1H), 7.17 (dd, 2H), 7.13 (d, 1H), 7.12 (m, 1H), 6.88 (d, 2H), 4.19 (m, 1H), 3.47 (s, 2H), 3.32 (m, 4H), 3.11 (m, 4H), 2.71 (s, 6H), 2.42 (m, 4H), 2.16 (m, 2H). 實例447
此實例係經由在實例2D中，以實例446F與按WO 02/24636 中所述製成之4-(((lR)-3-(4-嗎福啉基）-1-((苯基硫基）曱基）·丙 基）胺基）-3-确基苯磺醯胺，個別取代實例2C與4-(((lR)-3-(二甲 胺基）-1-((笨基硫基）甲基）丙基）胺基）-3-硝基苯-磺醯胺而製 成。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6) 5 8.65 (s，1H)，8.56 (d，1H)，8·52 (d， 1H), 8.34 (d, 1H), 7.83 (dd, 1H), 7.74 (d, 2H), 7.58 (d, 2H), 7.54 (d, 2H), 7.31 (d, 1H), 7.27 (d, 1H), 7.19 (dd, 2H), 7.13 (d, 1H), 7.11 (m, 1H), 6.88 (d, 2H), 4.19 (m, 1H), 3.63 (s, 4H), 3.22 (s, 4H), 3.08 (m, 4H), 2.75-2.55 (m, 6H), 2.42 (m, 4H), 2.10 (m, 1H), 1.98 (m, 1H).
實例448A
此實例係經由在實例18D中，以2,6-二氟笨并三氟化物取 代1-氟基苯并三氟化物而製成。
實例448B 此實例係經由在實例18E中，以實例448A取代實例18D而 製成。
實例448C 此實例係經由在實例18F中，以實例448B取代實例18E而 製成。
實例448D 此實例係經由在實例1D中，以實例448C取代實例1C而製 97313 -446 - 1337601 成。1 H NMR (500 MHz，DMSO-d6 ) (5 7·82 (d，2H)，7.76 (dd，1H)，7.64 (d， 1H), 7.54 (d, 2H), 7.51 (d, 2H), 7.44 (m, 2H), 7.40 (d, 2H), 7.35 (dd, 2H), 7.31 (d, 1H), 7.25 (dd, 1H), 6.93 (d, 2H), 6.74 (d, 1H), 4.02 (m, 1H), 3.55 (m, 4H), 3.35 (m, 2H), 3.18 (m, 2H), 3.06 (m, 2H), 2.74 (s, 6H), 2.52 (m, 4H), 2.21 (m, 2H).
97313 • 447-

Claims (1)

1337601
第093134726號專利申請案 中文申請專利範圍替換本(99年10月 十、申請專利範圍： 1. 一種具有式（I)之化合物
或其治療上可接受之鹽，其中 A1 為 C(A2); A2、B1、D1及E1中之一或二或三個或每一個，係獨立選 自 R1、OR1、SR1、SCC^R1、SO2R1、（:(0)111、CXOPR1、OCCCOR1、 NHR1、Ν(ί^ )2、CCCONHR1、CCCONiR1 )2、NHCCCOR1、NHCCOPR1、 NR1 C(0)NHR1、NR1 C(0)N(R1 )2、S02NHRi、SC^l^R1》、 NHSO#1、NHSC^NHR1或风吗撕零吒洱1，而其餘係獨立 選自 Η、F、Q、Br 小 CN、CF3、C(0)0H、C(0)NH2 或 CCOPR1 a ; 且 Y1 為 H、CN、N〇2、C(0)0H、F、a ' Br、I、CF3、OCF3、 CF2CF3、OCF2CF3、R17、OR17、C(0)R17 ' C(0)0R17、SR17、 NH2、NHR17、N(R17)2、NHC(0)R17、C(0)NH2、C(0)NHR17、 C(0)N(R17)2、NHS(0)R17 或 NHS02R17 ; R1 為 R2、R3、R4 或 R5 ; 烷基、C3-C6-稀基或C3-C6-炔基； R2為笨基，其為未經稠合，或與芳環、雜芳環或R2 a稠合； R2A為環烷或雜環烷； R3為雜芳基，其為未經稠合，或與苯、雜芳環或R3A稠合； R3A為環烷或雜環烷； 97313-991025.doc 1337601 R4為環烷基、環烯基、雜環烷基或雜環烯基，其每一個 為未經稠合，或與芳環、雜芳環或R4 A稠合；圮4為環烷、 環稀、雜環烧或雜環稀， R5為烷基、烯基或炔基，其每一個為未經取代，或被一 或二或三個獨立選自 R6、R7、OR7、SR7、S(0)R7、S02R7、 NHR7、N(R7)2、C(0)R7、C(0)NH2、C(0)NHR7、NHC(0)R7、 NHS02R7、NHC(0)OR7、S02NH2、S02NHR7、S02N(R7)2、 NHC(0)NH2、NHC(0)NHR7、NHC(0)CH(CH3)NHC(0)CH(CH3)NH2、 NHC(0)CH(CH3 )NHC(0)CH(CH3 )NHR1 ' OH ' (O) ' C(0)0H ' (O) ' N3、CN、NH2、CF3、CF2CF3、F、Cl、Br 或I取代基取代； R6為C2-C5-螺烷基，其每一個為未經取代，或被OH、（Ο)、 Ν3、CN、CF3 ' CF2CF3、F、Cl、Br、I、ΝΗ2、NH(CH3)或 N(CH3)2取代； R7 為 R8、R9、R1 0 或 R11 ; R8為苯基，其為未經稠合，或與芳環、雜芳環或R8A稠合； R8A為環烷、環烯、雜環烷或雜環烯； R9為雜芳基，其為未經稠合，或與芳環、雜芳環或R9A 稠合；R9A為環烷、環烯、雜環烷或雜環烯； R1Q為C3-C1()-環烷基或C4-C1()-環烯基，各具有一或兩個 CH2部份基團，其為未經置換，或被獨立選自〇、C(O)、 CNOH、CNOCH3、S、S(O)、S02 或 NH之取代基置換，與 一或兩個CH部份基團，其為未經置換，或被N置換，且其 每一個為未經稠合，或與芳環、雜芳環或R1GA稠合；R1GA 為環烷、環烯、雜環烷或雜環烯； 97313-991025.doc -2- 1337601 W為烧基、婦基或块基，其每_個為未經取代，或被— 個獨立選自 Rl2、⑽2、卿12、N(R12)2、c(〇)nh2、 C(〇)NHR】2、c(〇)N(Rl2)2、 ;(υ)0Η、N3、CN、NH2、 3、观、F、Cl、Br或I之取代基取代； R丨2 為 R丨3、R14、R〗5*Rl6 ; 尺為苯基’其為未經稠合，或與芳環、雜“ „ +丨3 A 人.η13Α Λ 1咏雜方％或尺丨3八稠 〇 為環烷、環烯、雜環烷或雜環烯； R14為雜芳基，其每一個為未經 或H丨入.rMa Α ~ 或與方％、雜芳環 R15A ^環稀、雜環烧或雜環烯； 人，弋溆w严 所其母一個為未經稠 °或與方％、雜芳環或R15A稠合，· 雜環烷或雜環烯； 為％烷、％烯、 Rl6為烷基、埽基或炔基； R1 7 為 R1 8、R1 9、R2 〇 或 r2 !; R18為苯基，其為未經稠合 人 7 3展、雜芳環戎R18A^ 合，11為環貌、環稀、雜環炫或雜環稀； R19為雜芳基，其為未經稠合 ιβ r 次與方裱、雜芳環或R19A Κ20Άγ γ m 衣烷或雜環烯； R為c3-c10-環烷基或c4_Ci〇·環 叫部份基團，其為未經置換土纟具有—或兩個 CNOH、CN〇CH3 ' s :二獨立選自 〇、C⑼、 〇2或NH之取代 一或兩個⑶部份基團，其為未經置換… 每一個為未經稠合，或與芳環、^換或破N置換，且其 、 ^ 雜方環或R2〇A^te人· τ>2 0Α 為環烷、環烯、雜環烷或雜環烯丨 稠a，R 973J3-991025.doc 或rn料或“個為未經取代，或被一 蜀立選自 R22、〇R22、NHR22、N(R22)2 m ")mR ' C(〇)N(R22)2'0H ' (〇) ' C(0)〇H .N3 . CN ^ NH2^ 3 CF2<：F3、F、Q ' Br或I之取代基取代； R22 為 R23、R24 或 r25 ; _R為本基，其為未經稍合，或與芳環、雜芳環或r23a稠 合，R23A為環烷、環烯、雜環烷或雜環烯； R為雜芳&，其為未經稠合，或與芳環、雜芳環或r24a 稠合，R24A為環烷、環烯、雜環院或雜環烯； /5為C3-C6_環烧基stc4-c6_環稀基，各具有一或兩個CH2 基團其為未經置換，或被獨立選自〇、、cnOH、 CNOCH3、S、S(0)、S〇2或nh置換，與—或兩個CH部份基 團，其為未經置換，或被N置換，且其每一個為未經稠合， 或與芳環、雜芳環或R25a稠合；r25A為環烷、環烯、雜環 烷或雜環烯； Z1為經六氫P比啡取代之笨基，其中該六氫吡畊係經 CH2R37取代； R3 7為經R41取代之笨基；且 R41為苯基 其中各前述環狀部份基團係獨立為未經取代，進一步未 經取代’被一或二或三或四或五個獨立選自R5 0、〇R5 0、 SR5〇、S(0)R5。、S02R5。、C(0)R5。、C0(0)R5g、〇C(〇)R5〇、 〇c(o)〇r5〇、nh2、nhr5〇、n(r5〇)2、c(〇扉2、c(〇)nhr50、 C(O)N(R50)2 , C(0)NH0H ' C(0)NHOR50 , C(0)NHS02R50 ' 97313-99l025.doc -4- 1337601 C(〇)NR55s〇2R5°、吨贿2、so2nhr5〇、s〇2N(r5G)2、％ 2 F3 C(0)H、C(〇)〇H、C(N)NH2 ' C(N)NHR5。、C(N)N(R5°)2、 0H、（〇)、n3、N〇2' CF3、CF2CF3、〇CF3、〇CF2CF3、F、Cl、 Br或I之取代基取代或進一步取代； R50 為 R51、R52、r53 或 r54 ; R為苯基，其為未經稠合，或與芳環、雜芳環或圮以稠 s，R 1A為環烧、環烯、雜環烧或雜環烯； R52為雜芳基或RWA ; R52A為環烷、環烯、雜環烷或雜環 烯； R53為q-cv環烷基或C4_Q_環烯基，各具有一或兩個CH2 部份基團，其為未經置換，或被獨立選自〇、C(〇)、CN〇H、 CNOCH3、s、S(O) ' s〇4NH置換，與—或兩個CH部份基 團，其為未經置換，或被N置換，且其每一個為未經稠合， 或與芳環、雜芳環或R53A稠合；R53A為環烷、環烯、雜環 烷或雜環烯； R5 4為烧基、烯基或炔基，其每一個為未經取代，或被一 或一或二個獨立選自 R55、OR55、SR55、s(0)R55、R55、 NHR55、N(R55)2、C(0)R5 5、C(0)Nh2、c(〇)nhr55、nhc(〇)r55、 NHS02R55、NHC(〇)〇R”、S〇2nh2、s〇2Nhr55、s〇2N(r55)2、 NHC(0)NH2、NHC(0)NHR55、OH、（〇)、C(0)0H、（〇)、n3、 CN、NH2、CF3、0CF3、CF2 CF3、〇CF2 CF3、F、Cl、Br 或 I 之取代基取代； R5 5為烷基、烯基、炔基、苯基、雜芳基或RS6 ;且 R5 6為A -C6 -環烧基或Q -C6 -環烧基，各具有一或兩個CH2 97313-991025.doc 1337601 部份基團，其為未經置換，或被獨立選自Ο、C(O)、CNOH、 CNOCH3、S、S(O)、S02或NH之取代基置換，與一或兩 個CH部份基團，其為未經置換，或被N置換。 2.如請求項1之式（I)化合物，其中 A2 為 Η、F、CN、C(0)0H、C(0)NH2 或 CXOPR1 A ; Bi 為 Ri、ORi、SRi、S(0)Ri、S02Ri、C(〇)Ri、C(0)0Ri、 0C(0)Ri、NHRi、N(Ri )2、C(0)NHRi、C(0)N(Ri )2、NHC^R1、 NHCCOPR1 ' NR^^NHR1 ' NR1 C^NCR1 )2 ' SO2NHR1 ' S02N(R1)2、NHS02R1'NHS02NHR14N(CH3)S02N(CH3)R1; D1 為 H、F、Cl 或 CF3 ; E1 為 H、F 或 Cl ; Y1 為 H、CN、N02、C(0)OH、F、Cl、Br、I、CF3、OCF3、 CF2CF3、OCF2CF3、R17、OR17、C(0)R17、C(0)0R17、SR17、 NH2、NHR17、N(R17)2、NHC(0)R17、C(0)NH2、C(0)NHR17、 C(0)N(R17)2、NHS(0)R17 或 NHS02R17 ;或 R1 為 R2、R3、R4 或 R5 ; 尺^為匚厂烷基、c2-烷基、c3-烷基、c4-烷基、c5-烷基' G -烧基； R2為苯基，其為未經稠合，或與苯、呋喃、咪唑、異嘧 嗤、異吟β坐' l，2,3-p号二峻、1,2,5-17号二β坐、11号。坐、p比畊、p比 。坐、塔ρ井、ρ比咬、°密咬、ρ比洛、ρ塞。坐、ο塞吩、三11井或1,2,3-三唑稠合； R3為呋喃基、咪唑基、異嘧唑基、異呤唑基、1,2,3-呤二 °圭基、1，2,5-ρ号二〇坐基、崎*»坐基、ρ比啡基、ρ比β坐基、塔p井基、 97313-991025.doc -6- 1337601 吡啶基、嘧啶基、吡咯基、四唑基、噹唑基、嘍吩基、三 畊基或1,2,3-二唑基，其每一個為未經稠合，或與苯呋喃、 咪唑、異嘧唑、異嘮唑、m呤二唑、号二唑、啰唑、 H峨哇H吨啶、。密啶、峨咯、p塞唑、違吩、三 畊或1,2,3-三唑稠合； R4為（V環烷基、CV環烷基、C5_環烷基' c6jf烷基、 環烯基、（：5_環烯基或C6-環烯基，各具有一或兩個Ch2部份 基團’其為未經置換’或被獨立選自〇、C(〇)、、 CNOCH3、S、S(O)、S02或NH之取代基置換，與一或兩個 CH部份基團，其為未經置換，或被N置換； R5為(V烷基、C2-烷基、c3-烷基、C4-烷基、C5-烷基、c6-烷基、C2 -烯基、C3 -烯基、c4 -稀基、C5 -烯基、c6 -烯基、C3 -炔基、C；4 -炔基、C；5 -快基或c：6 -炔基，其每一個為未經取代， 或被一或二或三個獨立選自R6、r7、0R7、SR7、S(〇)R7、 S02 R7、NHR7、N(R7 )2、C(0)R7、C(0)NH2 ' C(0)NHR7、NHC(0)R7、 NHS02R7、NHC(0)0R7、S02NH2、S02NHR7、S02N(R7)2、 NHC(0)NH2、NHC(0)NHR7、NHC(0)CH(CH3 )NHC(0)CH(CH3 )NH2、 OH、（O)、C(0)0H、（〇)、N3、CN、NH2、CF3、CF2CF3、F、 Cl、Br或I之取代基取代； R6為C2-螺烷基、C3-螺烷基、C4-螺烷基或C5-螺烷基，其 每一個為未經取代，或被OH、（0)、N3、CN、CF3、CF2CF3、 F、Cl、Br、I、NH2、NH(CH3)或 N(CH3)2取代； R7 為 R8、R9、R10 或 R11 ; R8為笨基，其為未經稠合，或與笨、味喃、味吐、異4 97313-991025.doc m?6〇i 峻、異气唑、1，2,3-咩二唑、i，2,5-呤二唑、哼唑、吡畊、吡 唑、嗒畊、吡啶、嘧啶、吡咯、噻唑、嘧吩、三畊、m 三唑或RSA稠合； R8A為C4_環烷、Cs-環烷、C6-環烷、C4-環烯、C5-環烯或 a -環烯’各具有一或兩個ch2部份基團，其為未經置換， 或被獨立選自 0、C(〇)、CN〇H、CN〇CH3 ' s、s(〇)、s〇2 或 NH之取代基置換，與一或兩個ch部份基團，其為未經置 換’或被N置換； r9為呋喃基、咪唑基、異嘍唑基、異呤唑基、1，2,3-哼二 坐基、二。坐基、5»号β坐基、P比υ井基、p比。坐基、β荅β井基、 Ρ比咬基、°密咬基、峨°各基、四D坐基、4。坐基、ρ塞吩基、三 p井基或1，2,3-三唑基，其每一個為未經稠合，或與苯、呋喃、 咪唑、異噻唑、異吟唑、1,2,3-咩二唑、1,2,5-嘮二唑、嘮唑、 吡畊、咐嗤、塔畊、p比咬、嘧咬、P比洛 '違。坐、P塞吩、三 畊或1，2,3-三唑稠合； R1Q為C3-環烷基、C4-環烷基、C5-環烷基、C6-環烷基、c7-環烷基、C8-環烷基、C9-環烷基、C1(r環烷基、C4-環烯基、 C5-環烯基、C6-環烯基、C7-環烯基、C8-環烯基、C9-環烯基、 C10-環烯基，各具有一或兩個CH2部份基團，其為未經置 換，或被獨立選自 0、C(〇)、CNOH、CNOCH3 ' s、S(〇)、 S〇2或NH之取代基置換’與一或兩個CH部份基團’其為 未經置換，或被N置換； ^為心-烷基、C2-烷基、C3-烷基、C4-烷基、C5-烷基、c6_ 烷基、c2-稀基、c3-烯基、c4-稀基、c5-烯基、c6-烯基、C2_ 97313-991025.doc 1337601 炔基、Cr炔基、C4-炔基、Cs-炔基或C6·炔基，其每一個為 未經取代’或被一或二或三個獨立選自R12、OR丨2、NPJR12、 哪12)2、C(0)NH2、CCC^NHR1 2、C(0)N(R】2)2、OH、(0)、c(〇)〇H、 N3、CN、NH2、CF3、CF2CF3、F、Cl ' Br 或 I 取代基取代； R12 為 R13、R14、Rb 或 r16 ; R1 3為苯基，其為未經稍合，或與苯、吱味、咪唾、異口塞 唑、異噚唑、1，2,3-〃号二唑、1，2,5-嘮二唑、喝唑、吡_、咐 〇坐、。荅呼、p比α定、。密咬、？比π各、？塞。坐、p塞吩、三p井、1 2 3 三唑或R13A稠合； R 為C4 炫、C5 -¾烧、C6 -環院、C4 -環嫦、C5 -環稀或 -%稀’各具有一或兩個CH2部份基團，其為未經置換， 或被獨立選自 Ο、C(0)、CNOH、CN0CH3、s、S(o)、S02 或 ΝΉ之取代基置換，與一或兩個CH部份基團，其為未經置 換，或被N置換； R14為呋喃基、咪唑基、異塞唑基、異呤唑基、12,3^号二 唑基、1，2,5-吟二唑基、啰唑基、吡畊基、吡唑基、嗒畊基、 吡啶基 '嘧啶基、吡咯基、四唑基、嘧唑基、遠吩基、三 啡基、1，2,3-三唑基，其每一個為未經稠合，或與苯、呋喃、 咪唑、異嘍唑、異嘮唑、1，2,3巧二唑、丨,2,5·嘮二唑、呤唑、 吡畊、吡唑、嗒畊、吡啶、嘧啶、吡咯、嘍唑、嘧吩、三 畊或1,2,3-三唑稠合； 尺15為(：3-環烷基、（：4-環烷基、（：5_環烷基、（：6_環烷基、（^· 環烯基、環烯基或a·環烯基，各具有一或兩個CH2部份 基團，其為未經置換，或被獨立選自〇、c(〇)、CN〇H、 97313-991025.doc -9. ηηβοι CNOCH3、s、S(O)、S〇2或贿置換’與一或兩個CH部份基 團’其為未經置換，或被N置換； 烷基、c2-烯基、c3-烯基、c4_稀基、c5_豨基、c6_稀基、c3_ 快基、C4 -炔基、c5 -炔基或c6 -炔基； R17 為 R18、R19、R2 0 或 R21 ; R18為苯基，其為未經稠合，或與苯、呋喃、咪唑、異嘧 °坐、異号。坐、1，2,3-吟二唑、^5—哼二唑、呤唑、吡畊、吡 吐、。合畊、吡啶、D密啶、？比π各、p基唑、p塞吩、三畊或 三唑稠合； R1 9為呋喃基、咪唑基、異嘧唑基、異，号唑基、12 3^号二 唑基、1，2,54二唑基、噚唑基、吡畊基、吡唑基、嗒畊基、 吡啶基、嘧啶基、吡咯基、四唑基、嘍唑基、嘍吩基、三 η井基或1，2,3-三唑基，其每一個為未經稠合，或與苯、咬喃、 咪嗤、異違唑、異，号唾、1，2,3-α号二唑、ι，2,5-〃号二。坐、$唑、 ρ比α井、Ρ比。坐、〇荅p井、ρ比咬、痛咬、ρ比σ各、嚷α坐、α塞吩、三 π井或1，2,3-三唑稠合； R2 0為C3 -環烧基、c4 -環炫基' C5 -環烧基、C6 -環院基、c7 · 環烷基、Cs-環烷基、c9_環烷基、（:1G-環烷基、C4-環烯基、 CV環烯基、CV環烯基、c7-環烯基、C8-環烯基、c9-環烯基、 C! 〇-環烯基’各具有一或兩個CH2部份基團，其為未經置 換’或被獨立選自 〇、C(O) ' CNOH、CNOCH3、S、S(〇)、 S〇2或NH之取代基置換，與一或兩個CH部份基團，其為 未經置換’或被N置換； 97313-991025.doc -10- 1337601 烷基、c2-烯基、c3-稀基、c4-烯基、c5_稀基、c6_稀基、c2-炔基、c3-炔基、c4-炔基、c5-炔基或c6-炔基，其每一個為 未經取代’或被一或二或三個獨立選自R2 2、OR2 2、NHR2 2、 N(R22)2、C(0)NH2、C(0)NHR22、c(0)N(R22)2、〇H、（Ο)、C(0)0H、 N3、CN、NH2、CF3、CF2CF3、F ' Cl、Br 或I取代基取代； R22 為 R23、R24 或 R25 ; R2 3為苯基’其為未經稠合，或與笨、咬喃、咪咕、異魂 °坐、異3 β坐、1,2,3-11亏一。坐、l,2,5-tf号二η坐、u号β坐、p比p井、a比 鲁 唑、嗒畊、吡啶、嘧啶、吡咯、嘧唑 '嘍吩、三畊或丨，^ 三唑稠合； R24為吱喃基、咪唑基、異ρ墓唑基、異咩唑基、丨，2,3_哼二 唑基、1，2,5-号二唑基、呤唑基、吡畊基、吡唑基、嗒畊基、 吡啶基、嘧啶基、吡咯基、四唑基、ρ塞唑基、嘧吩基、三 畊基、1，2,3-二唑基，其每一個為未經稠合，或與苯、呋喃、 咪唑、異嘍唑、異嘮唑、丨，2,3_嘮二唑、丨，2,5•噚二唑咩唑、籲 吡畊、吡唑、嗒畊、吡啶、嘧啶、吡咯、嘧唑、嘍吩、三 0井或1，2,3-三η坐祠合； R25為CV核烷基、環烷基、C5_環烷基、a-環烷基、C4-%烯基、A -¾烯基或Cy環烯基，各具有一或兩個ch?部份 基團，其為未經置換，或被獨立選自〇、C(O)、CNOH、 CNOCH3、S、S(O)、SO:或nh之取代基置換，與一或兩個 CH部份基團，其為未經置換，或被N置換； 其中以R2、尺3及R4表示之部份基團為未經取代，或被一 97313-991025.doc -11 · «57601 或兩個獨立選自 R5〇、OR50、SR5〇、S02R5〇、CO(0)R5〇 或 〇CF3 取代基取代，其中r5G為苯基、C!-烷基、C2-烷基、C3-烷基、 C4 -烧基、C5 -烧基或Cg -烧基； 以R8 ' R9及R1 0表示之部份基團為未經取代，或被一或兩 個獨立選自 R50、〇r5〇、c(0)NHS02R50、CO(0)R50、C(C〇R5()、 C(0)0H、C(0)NH0H、OH、NH2、F、Cl、Br 或 I 取代基取代， 其中R5〇為苯基、四唑基或r54，其中尺54為q•烷基、c2_烷 基、Cr烷基、Q-烷基、c5-烷基或c6-烷基，其每一個為未 經取代，或被笨基取代； 以R2 6與R2 7表示之部份基團為進一步未經取代，或被一 或兩個獨立選自F、Br、C1或I取代基取代；且 以R4 1表示之笨基為未經取代，或被一或兩個獨立選自 R50、OR5。、SR5。、n(R5°)2、S02R5。、CN、CF3、F、C1、 Br或1取代基取代’其中R50為苯基或R54，其中R54為Cj -烷基、烧基、k烧基、Cf烧基、C5_烧基或C6_烧基，其 每一個為未經取代，或被N(R55)2或r56取代，其中R55為 烧基C2-院基、tv烧基、C4-烧基、C5-烧基或C6-烷基，而 R為環烷基、C4_環烷基、c5_環烷基或環烷基，各 具有一個CH2部份基團，其為未經置換，或被獨立選自〇、 CCC〇 ' S ' s(O)、s〇2或NH置換，與一或兩個CH部份基團， 其為未經置換，或被N置換。 3·如請求項1之式（I)化合物，其中 A 為 Η、F、CN、C(0)0H、C(0)NH2 或 ¢:(0)0111 A ; 為 R、OR1、SR1、呂(0)11丨、s〇2 R1、C(0)R丨、QCOOR1、 97313-991025.doc -12· 1337601 0C(0)Ri、NHRi、寧”2、C(0)NHRi、（:⑼離1)?、NHC(0)Ri、 NHQCOOR1、Nl^CXCONHR1、NRWOMR1)]、SC^NHR1 ' SC^NCRl'NHSC^RkNHSOsNHRiSI^CHdSC^NCCHJR1; D1 為 H、F、Cl 或 CF3 ; E1 為 H、F 或 Cl : Y1 為 H、CN、N02、C(0)OH、F、Cl、Br、CF3、OCF3、 NH2、c(o)nh2，或 R1 為 R2、R3、R4 或 R5 ; 尺1八為（：1-烷基、（：2-烷基、（：3-烷基、（：4-烷基、〇5-烷基、 Cg -烧基； R2為苯基’其為未經稠合，或與苯、ΪΓ夫喃、米D坐、異p塞 唑、異呤唑、1，2,3-噚二唑、1，2,5-»号二唑、哼唑、吡畊、吡 唑、嗒畊、吡啶、嘧啶、吡咯、養唑、p塞吩、三畊或1,2,3-三唑稠合； R3為呋喃基、咪唑基、異p塞唑基、異噚唑基、l，2,3-n号二 °坐基、1，2,5-吟二°坐基、吟。坐基、tr比p井基、说β坐基、。荅p井基、 口比咬基、》密咬基、峨嘻基、四嗤基、違IJ坐基、Ρ塞吩基、三 畊基或1，2,3-三唑基，其每一個為未經稠合，或與苯稠合； R4為（V環烷基、（V環烷基、c5-環烷基、C6_環烷基、C4-環烯基、C：5 -環烯基或C：6·環烯基，各具有一或兩個CH2部份 基團’其為未經置換，或被獨立選自〇、c(〇)、S、S(O)、 S〇2或NH之取代基置換，與一或兩個CH部份基團’其為 未經置換，或被N置換； Rs為C!-烧基、C2 -烧基、c3 -坑基' c4-烧基、C5 -炫基、C6 - 97313-991025.doc •13· Ϊ337601 烷基、c2-稀基、C3-烯基、c4-稀基、c5-稀基、c6-稀基、c3-炔基、C4-炔基、C5-炔基或c6-快基，其每一個為未經取代， 或被一或二或三個獨立選自R6、R7、〇R7、SR7、S(0)R7、 S02R7、NHR7、N(R7)2、C(〇)R7、C(0)NH2、C(0)NHR7、NHC(0)R7、 NHS02R7、NHC(0)OR7、s〇2NH2、S02NHR7、S02N(R7)2、 NHC(0)NH2、NHC(0)NHR7、NHC(0)CH(CH3 )NHC(0)CH(CH3 )NH2、 OH、（O)、C(0)0H、（〇)、n3、CN、NH2、CF3、CF2CF3、F、 Cl、Br或I取代基取代； R6為C：2·螺烷基、C3-螺烷基、c4-螺烷基或C5-螺烷基，其 每一個為未經取代，或被OH、（〇)、n3、CN、CF3、CF2 CF3、 F、Cl、Br、I、NH2、NH(CH3)或 N(CH3)2取代； R7 為 R8、R9、R1 0 或 R11 ; R8為苯基’其為未經稠合，或與苯、呋喃、味唑、異4 。坐、異呤唑、1，2,3-哼二唑、1，2,5-吒二唑、α号唑、吡畊、吡 唑、嗒畊、ρ比啶、嘧啶' ρ比咯、ρ墓嗤、ρ塞吩、三畊、i，2,3_ 三唑或R8A稠合； 圮八為（：4-環烷、cv環烷、（：6~環烷、c4·環烯、c5_環烯或 環烯，各具有一或兩個CH2部份基團，其為未經置換， 或被獨立選自Ο、C(O)、s、S(〇)、s〇2或NH之取代基置 換，與一或兩個CH部份基團，其為未經置換，或被N置換； R9為呋喃基、咪唑基、異嘍唑基、異气唑基、丨又^号二 唑基、1，2,5-呤二唑基、哼唑基、吡畊基、吡唑基、嗒畊基、 吡啶基、嘧啶基、吡咯基、四唑基、嘍唑基、嘍吩基、三 畊基或1，2,3-三唑基，其每一個為未經稠合，或與苯稠合； 97313-991025.doc • 14- 1337601 R為環烷基、c4_環烷基、c5_環烷基、c6_環烷基、c7_ 竦烷基、C8_環烷基、C9-環烷基、C1G-環烷基、c4-環烯基、 C5-5衣烯基、C6_環烯基' c7-環烯基、c8-環烯基、c9-環烯基、 Cl 0-%稀基’各具有一或兩個ch2部份基團，其為未經置 換’或被獨立·選自〇、C⑼、CN〇CH3、S、s⑼' 犯2或阳 之取代基置換’與一或兩個CH部份基團，其為未經置 換，或被N置換； 烷基、c2_烷基、c3_烷基、c4_烷基、c5烷基、c6_ 烷基、C2-稀基、c3•稀基、c4_烯基、c5_烯基、c6烯基、c2-快基、C3-块基、c4_炔基、c5_炔基或c6_炔基，其每一個為 未經取代，或被—或二或三個獨立選自W 2、〇Rl 2、丨2、 摩1 2)2、C(0)NH2、CCCONHR1 2、(:⑼哪1 2)2、OH、(Ο)、C(0)0H、 Ν3、CN、ΝΗ2、CF3、CF2CF3、F、Cl、Br 或 I 取代基取代； R12 為 R13、Ri4、尺“或!^ ; R13為苯基’其為未經稠合，或與苯、呋喃、咪唑、異違 唑、異哼唑、1，2,3-»号二唑、1，2,5-嘮二唑、嘮唑、吡喷、峨 口圭、°荅11井、p比咬、鳴咬、P比σ各、tr塞嗤、違吩、三Ρ井、1,2 3_ 三唑或R13 A稠合； R13 A為C4 -¾烧、〇5 -壞烧、C0 -環烧、〇4 -環稀、C5 -環烯或 C6 -環烯’各具有一或兩個CH2部份基團，其為未經置換， 或被獨立選自0、C(O)、S、S(O)、S〇2或NH之取代基置 換，與一或兩個CH部份基團，其為未經置換，或被n置換； R14為呋喃基、咪唑基、異11塞唑基、異咩唑基、1，2,3-。号二 唑基、1,2,5-号二唑基、吟唑基、比畊基、吡唑基、嗒畊基、 97313-991025.doc •15- 峨咬基、嘴咬基”比略基、四。坐基、遠唾基、邊吩基、三 吨基5、1,2,3-三峻基，其每-個為未經稍合，或與苯稠合； R為cv環烷基、CV環烷基、Cs_環烷基、C6_環烷基、 裱烯基、環烯基或環烯基，各具有一或兩個Ch2部份 基團其為未經置換，或被獨立選自〇、c(〇)、CNOH、 cnoch3、S、s(0)、S0”tNH之取代基置換，與一或兩個 CH αρ份基團，其為未經置換，或被n置換； 尺“為。-烷基、c2-烷基、c3-烷基、C4_烷基、C5_烷基、C6_ 烷基、c2-稀基、c3-稀基、c4-烯基、c5_稀基、C6_烯基、c3_ 炔基、c4-炔基、c5 -炔基或c6-快基； z為R2 6或R2 7 ,其每一個係被r2 8、r2 9或r3 〇取代，其每 一個係被CH2R37、CXRnXRnAX!^)、c(〇)R37、〇r37、SR37、 S(〇)R37、S02R37 或 NHR37 取代； 以R2、R3及R4表示之部份基團為未經取代，或被一或兩 個獨立選自 R50、OR50、SR5〇、so2r5〇、co(o)r5〇 或 OCF3 取 代基取代，其中R50為笨基、烧基、C2-烧基、C3-炫基或 C4 -坑基；且 以R8、R9及R10表示之部份基團為未經取代，或被一或雨 個獨立選自 R50、OR50、C(0)NHS02R5()、CO(〇)R50、C(0)R50、 C(0)〇H、C(0)NH0H、OH、NH2、F、Cl、Br 或 I 取代基取代， 其中R50為苯基、四唑基或R54，其中RWgiV烷基、C2-烷 基或C3-烷基，其每一個為未經取代，或被苯基取代。 4.如請求項3之式（I)化合物，其中 A2 為 Η、F、CN、C(0)0H、C(0)NH2 或 C(0)〇CH3 ; 97313-991025.doc -16 - 1337601 B1 為 R1、OR1、NHR1、风1^)2或 NR1 (:(0)1^(1^)2 ; Yi 為 H、CN、N02、F、Cl、CF3、OCF3、NH2、C(0)NH2 ; R1為苯基、吡咯基、C5-環烷基、C6-環烷基、六氫吡啶基、 四氫呋喃基、四氫哌喃基、四氫硫代哌喃基或R5 ; 以為^-烧基、C2-烷基、C3-烧基、C4-烧基、C5-烷基或C6-烧基’其母一個為未經取代，或被一或二或三個獨立選自 C4-螺烷基、C5-螺烷基、R7、〇r7、SR7、S02R7、NHR7、N(R7)2、 C(0)R7、C(0)NH2、C(0)NHR7、NHC(0)R7、NHS〇2R7、NHC(0)0R7、 nhc(o)nh2、nhc(o)ch(ch3 )NHC(0)CH(CH3 )NH2、OH、C(0)0H · 或NH2取代基取代； R7為苯基、呋喃基、咪唑基、吡啶基、四唑基、嘧唑基、 嘧吩基、1，3-苯并嘮唑基、l，3-苯并二氧伍圜烯基、i，3_苯并 嘧嗤、（V環烧基、Cj-環烷基、c5-環烷基、c6-環烷基、-氮四圜基、嗎福啉基、六氫吡畊基、六氫吡啶基、硫代嗎 福啉基、硫代嗎福啉基砜、7-氮雙環并[2.2.1]庚烷基、8-氮雙 環并P.2.1]辛烷基、4,5-二氫-1H-咪唑基2-氡_5·氮雙環并[2.2j] 庚烧基、1，4,5,6-四氫嘧咬基或Ri 1 ; % …丨為^-烷基、烷基、（：3_烷基或Q·烷基，其每一個為 未Ik取代戈被或·一或二個獨立選自Rl 2、〇r1 2、N(Rl 2 &、 C(〇)N(Ri2)2、0H、c(〇)〇H、叫、CF3、f、α ' 价或冰代 基取代；且 …為以笨并二氧伍園婦基”比咬基、嗎福琳基或&戈 基； 其中以R1表示之部份基團為未經取代，或被一或兩個揭 97313-991025.doc •17· H37601 立選自 R50 ' OR50、SR50、S02R5()、CO(0)R50 或 〇CF3取代基 取代，其中R50為笨基、C〗-烧基、C2-烧基、C3-烧基或C4-烷基； 以R7表示之部份基團為未經取代，或被一或兩個獨立選 自 R50、OR50、C(0)NHS〇2R5〇、CO(0)R5〇、c(〇)r50、c(〇)〇H、 C(0)NH0H、OH、NH2、F、Cl、Br 或 I 取代基取代，其♦ r5 o 為笨基、四唑基或R54，其中尺54為Ci •烷基、烷基或Cy 烷基，其每一個為未經取代，或被笨基取代。 5. —種組合物’其係用於治療病人之膀胱癌、腦癌、乳癌、 骨髓癌、子宮頸癌 '慢性淋巴性白血病、大腸直腸癌、食 道癌、肝細胞癌、淋巴胚細胞白血病、渡胞淋巴瘤、τ_細 胞或Β-細胞起源之淋巴樣惡性病症、黑色素瘤、骨趙性白 血病、骨髓細胞瘤、口腔癌 '卵巢癌' 非小細胞肺癌、前 列腺癌、小細胞肺癌或膜臟癌’該組合物包含賦形劑及治 療上有效量之如請求項1之化合物。 6. —種如請求項1之化合物之用途，其係用於製造治療病人 膀胱癌、腦癌、乳癌、骨髓癌、子宮頸癌、慢性淋巴性白 血病、大腸直腸癌、食道癌、肝細胞癌、淋巴胚細胞白血 病、濾胞淋巴瘤、Τ-細胞或Β_細胞起源之淋巴樣惡性病症、 黑色素瘤、骨髓性白血病、骨髓細胞瘤、口腔癌 '卵巢癌、 非小細胞肺癌、前列腺癌、小細胞肺癌或胰臟癌之藥物， 其中該化合物係以治療上有效量施用於病人。 7. —種Ν-(4-(4-((4’-氣基（U，_聯苯基)_2_基）甲基）六氫吡畊+基）苯 曱醯基二曱胺基）((笨基硫基）甲基）丙基）胺 97313-99l025.doc -18· 1337601 基）-3-硝基笨磺醯胺或其治療上可接受之鹽、前體藥物或前 體藥物之鹽之用途，其係用於製造治療病人膀胱癌、腦 癌、乳癌、骨髓癌、子宮頸癌、慢性淋巴性白血病、大腸 直腸癌、食道癌、肝細胞癌、淋巴胚細胞白血病、濾胞淋 巴瘤' T-細胞或B_細胞起源之淋巴樣惡性病症、黑色素瘤、 月髓性白血病、骨髓細胞瘤、口腔癌、卵巢癌、非小細胞 肺癌、則列腺癌、小細胞肺癌或胰臟癌之藥物，其中 Ν-(4-(4-((4·-氣基（ι，ι’_聯苯基)_2_基）甲基）六氫吡畊丨基）笨曱醯 基）-4-(((lR)-3-(二曱胺基）_ι_((笨基硫基）曱基）丙基）胺基）_3确 基苯磺醯胺或其治療上可接受之鹽、前體藥物或前體藥物 之鹽係以治療上有效量施用於病人。 8. —種如請求項1之化合物及一額外之治療劑或多於一種額 外之治療劑之用途，其係用於製造治療病人膀胱癌、腦 癌、乳癌、骨髓癌、子宮頸癌、慢性淋巴性白血病、大腸 直腸癌、食道癌、肝細胞癌、淋巴胚細胞白血病、濾胞淋 巴瘤、T-細胞或細胞起源之淋巴樣惡性病症、黑色素瘤、 骨趙性白血病、骨髓細胞瘤、口腔癌、卵巢癌、非小細胞 肺癌、前列腺癌、小細胞肺癌或胰臟癌之藥物，其中如請 求項1之化合物及一額外之治療劑或多於一種額外之治療 劑係以治療上有效量施用於病人。 9. 一種N-(4-(4’((4'-氣基聯笨基>2_基）甲基）六氫吡畊小基）苯 曱醯基）-4-(((lR)-3-(二曱胺基）·〗·((苯基硫基）甲基）丙基）胺 基）-3-蝴基苯磺醯胺或其治療上可接受之鹽、前體藥物或前 體藥物之鹽，及一額外之治療劑或多於一種額外之治療劑 97313-991025.doc •19· »37601 之用途’其係用於製造治療病人膀胱癌、腦癌、乳癌、骨 髓癌、子宮頸癌、慢性淋巴性白血病、大腸直腸癌、食道 癌、肝細胞癌、淋巴胚細胞白血病、濾胞淋巴瘤、τ_細胞 或Β細胞起源之淋巴樣惡性病症、黑色素瘤、骨趙性白如 病 '骨髓細胞瘤、口腔癌、卵巢癌、非小細胞肺癌、前列 腺癌、小細胞肺癌或胰臟癌之藥物，其中Ν-(4-(4-((4，-氯基（1,1，-聯苯基）-2-基）曱基）六氫吡畊-1-基）苯曱酿基）_4_(((1R)_3_(二甲 • 胺基)—H(苯基硫基）甲基）丙基）胺基)-3->ε肖基笨續醯胺或其治 療上可接受之鹽 '前體藥物或前體藥物之鹽，及一額外之 治療劑或多於一種額外之治療劑係以治療上有效量施用 於病人。 1 〇,如請求項1之化合物’其中該化合物為Ν_(4-(4-((4，-氣基（1，1'_ 聯苯基）-2-基）甲基）六氫吡畊-1-基）笨甲醯基）_4_(((ir)_3-(二甲 胺基）-1-((笨基硫基）甲基）丙基）胺基)_3_确基苯續醯胺或其治 療上可接受之鹽。 _ 11 ·如請求項1之化合物，其中該化合物係選自於： Ν-(4-(4-((4·-氣基聯苯基）-2-基）曱基）六氫吡畊-卜基）苯甲 Si基>3-確基-4-(((lR)-l-((苯基硫基）甲基）_3_(四氫吡咯+基）丙 基）胺基）笨績酿胺， N-(4-(4-((4’-氣基聯苯基）-2-基）甲基）六氫吡畊基）苯甲 醯基）-4-((1,1-二甲基_2-(1,3-嘍唑-2-基硫基）乙基）胺基）_3_硝基 苯績酿胺， N-(4-(4-((4’-氣基（Ul聯苯基）·2-基）曱基）六氫吡畊_丨_基）苯甲 醯基）-4-(((111)-3-(二曱胺基）-1-((1，3-噻唑-2-基硫基）曱基）丙基） 97313-991025.doc • 20· 1337601 胺基）-3-硝基笨續酿胺， N-(4-(4-((4'-氣基（1,1'-聯苯基>2-基）甲基）六氫吡畊-1-基）笨曱 醯基）-4-(((lR)-3-(二甲胺基）-1-((嘍吩-2-基硫基）甲基）丙基）胺 基）-3-ί肖基苯確酿胺， N-(4-(4-((4i-氣基（1，Γ-聯苯基）-2-基）甲基）六氫吡畊-1-基）笨曱 醯基）-4-(((lR)-2-(2-(二甲胺基）乙氧基）小((笨基硫基）曱基）乙 基）胺基>3-硕基苯磺醯胺， N-(4-(4-((4'-氣基（1，Γ-聯苯基）·2-基）曱基）六氫吡畊-1-基）苯甲 醯基）-4-(((lS)-3-(二曱胺基）-1-曱基-1-((苯基硫基）曱基）丙基）胺 基）-3-墙基苯績酿胺， N-(4-(4-((4’-氣基（Ι,Γ-聯笨基）-2-基）曱基）六氫吡畊-1-基）笨甲 醯基）-4-(((lR)-3-(曱胺基）-1-((苯基硫基）甲基）丙基）胺基）_3-石肖 基苯磺醯胺， (3R)-3-(4-(((4-(4-((4'_氣基（1，Γ-聯苯基）-2-基）甲基）六氫 p比。井-1-基）笨曱醯基）胺基）磺醯基）-2-硝基苯胺基）-4-(苯基硫基）丁 酸， (3R)-3-(4-(((4-(4-((4'-氯基（1，Γ-聯苯基）-2-基）甲基）六氫 u比 σ井-1-基）笨曱醯基）胺基）磺醯基）-2-硝基苯胺基）-Ν-異丙基-4-(苯基 硫基）丁醯胺， N-(4-(4-((4’-氣基（Ι,Γ-聯笨基）-2-基）甲基）六氫吡畊小基）笨甲 醯基）-4-(((lR)-3-(二異丙基胺基）-1-((苯基硫基）甲基）丙基）胺 基）-3-确基苯績酿胺> 4-(((lR)-3-(—氮四園-1-基）小((苯基硫基）甲基）丙基）胺基）-N-(4-(4-((4'-氣基（1，Γ-聯苯基）-2-基）甲基）六氫吡畊小基）苯甲醯 97313-991025.doc •21 - 基）-3-硝基苯確醯胺， N-(4_(4-((4·-氣基（ι，ι·-聯苯基）_2_基）曱基）六氫吡畊小基）苯曱 醯基)-3-硝基-4-((4-(笨基硫基）四氫_3_呋喃基）胺基）苯磺醯胺， Ν-(4-(4-((4·-氣基（1，1’-聯笨基）_2-基）曱基）六氫吡_ 基）苯甲 醯基）-4-(((lR)-3-羥基-1-((苯基硫基）甲基）丙基）胺基）_3_确基苯 確醯胺， N-(4_(4-((4’-氣基（ι，ι'_聯苯基）_2·基）曱基）六氫吡畊」基）苯甲 醯基H-(((lR)-3-(異丙基胺基）_ι_((苯基硫基）甲基）丙基）胺 基）-3-确基苯磺醯胺， 4-(((lR)-3-(二甲胺基）小((苯基硫基）曱基）丙基）胺基）_N_(4_(4_ (σ-曱氧基（1，1’_聯苯基）-2-基）曱基）六氫吡畊_丨_基）苯曱醯 基）-3-ί肖基苯項酿胺， Ν-(4_(4·((3’-氣基（1，Γ·聯笨基片基）曱基）六氫吡畊基）苯曱 醯基）-4-(((lR)-3-(二f胺基）小((苯基硫基）甲基）丙基）胺基）_3_ 硝基苯績醯胺， Ν-(4-(4-((Τ-氣基（1，1'_聯苯基）_2_基）曱基）六氫吡畊_丨_基）苯甲 醯基）-4-(((lR)-3-(二曱胺基）·〗·((苯基硫基）甲基）丙基）胺基）·3_ 确基苯績Sg胺， 4-(((lR)-3-(二曱胺基）_ι_((苯基硫基）曱基）丙基）胺 基）善(4-(4_((2’_甲基（U，·聯苯基）_2·基）甲基）六氫吡'•井-1-基）苯 曱酿基）-3-石肖基苯續酿胺， Ν-(4-(4-((4·-氣基（1，1’_聯苯基>2-基）甲基）六氫吡畊-1-基）苯曱 醯基>3-确基-4-((2-(苯基硫基）環戊基）胺基）笨磺醯胺， Ν-(4-(4-((4·-氟基（1，1’_聯苯基）_2•基）曱基）六氫吡畊心-基）苯曱 97313-991025.doc -22· 1337601 醯基)-3-胡基-4-((2-(笨基硫基）乙基）胺基）苯磺醯胺， Ν-(4-(4-((3’，4·-二氣（1，Γ-聯笨基）-2-基）曱基）六氫吡畊-1-基）苯 甲酿基）-3-罐基-4-((2-(苯基硫基）乙基）胺基）苯績酿胺， Ν-(4-(4-((3Ά二氣（1，Γ-聯苯基）-2-基）甲基）六氫吡_ -1-基）苯 甲醯基）-4-(((lR)-3-(二甲胺基）-1-((苯基硫基）甲基）丙基）胺 基）-3-硝基苯磺醯胺， N-(4-(4-((3'，4'-二氣（1，Γ-聯笨基）-2-基）曱基）六氫吡畊小基）苯 曱醯基）-4-(((lR)-3-(嗎福啉-4-基）-1-((苯基硫基）甲基）丙基）胺 基）-3-硝基苯磺醯胺， 3- 硝基-4-((2-(笨基硫基）乙基）胺基）-Ν-(4-(4-((4·-(三氟甲 基）(1，Γ-聯苯基）-2-基）甲基）六氫吡畊-1-基）苯甲醯基）笨磺醯 胺， 4- (((lR)-3-(二甲胺基）-1-((苯基硫基）甲基）丙基）胺基）_3_硝基 -Ν-(4-(4-((4·-(三氟甲基）(1，1’-聯苯基）-2-基）曱基）六氫吡啼-1-基） 笨甲酿基）笨橫Sll胺， 4-(((lR)-3-(嗎福啉-4-基）-1-((笨基硫基）曱基）丙基）胺基）_3_硝 基-N-(4-(4-((4’-(三氟曱基）(1,1·-聯苯基）-2-基）曱基）六氮吡畊-i_ 基）苯甲醯基）苯磺醯胺， 3-硝基-4-((2-(苯基硫基）乙基）胺基）-N-(4-(4-((4，-(三氟曱氧基） (U'-聯苯基)-2-基）甲基）六氫吡畊-1-基）苯曱醯基）苯磺醯胺， 3- 硝基-4-((2-(苯基硫基）乙基）胺基）-N-(4-(4-((4，-(三氟甲氧基） (1，Γ-聯笨基）-2-基）曱基）六氫吡畊-1-基）苯甲醯基）苯磺醯胺， 4- (((lR)-3-(嗎福啉-4-基）-1-((苯基硫基）甲基）丙基）胺基）_3_硝 基-N-(4-(4-((4，-(三氟甲氧基）(1,1·-聯苯基）_2_基）甲基）六氫吡畊 97313-991025.doc •23- ^7601 -1-基）苯甲醯基）苯續醯胺， 3- 硝基-1^-(4-(4-((4^-苯氧基聯苯基）-2-基）曱基）六氫吡畊 -1·基）苯曱醯基)-4-((2-(苯基硫基）乙基）胺基）苯磺醯胺， 4- (((lR)-3-(嗎福-4-基）-1-((笨基硫基）曱基）丙基）胺基）-3-硝 基-N-(4-(4-((4’-苯氧基（1,1，-聯苯基）-2-基）曱基）六氬吡畊-1-基）苯 曱醯基）苯磺醯胺， N-(4-(4-((4’-氣基（1，1’-聯苯基）-2-基）曱基）六氫吡畊-1-基）苯曱 S蓉基)-4-(((lS)-3-(二曱胺基)-1-((苯基硫基）甲基）丙基）胺基>3-確 基苯確醢胺， N-(4-(4-((4'-氣基（Ι,Γ-聯苯基）-2-基）曱基）六氫吡畊-1-基）苯曱 醯基）-4-((1,1-二甲基-2-(苯磺醯基）乙基）胺基）-3-硝基苯磺醯 胺， N-(4-(4-((2\4’-二氯（Ι,Γ-聯苯基）-2-基）甲基）六氫吡畊-1-基）苯 曱醯基）-4-(((lR)-3-(二曱胺基）-1-((苯基硫基）曱基）丙基）胺 基)-3-硝基笨磺醯胺， N-(4-(4-((4'-氣基甲基（1，1’_聯苯基）-2-基）甲基）六氫吡畊·ι_ 基）笨曱醯基）-4-(((lR)-3-(二曱胺基）-Κ(苯基硫基）曱基）丙基） 胺基）-3-硝基苯續酿胺， N-(4-(4-((2'，4’-二氟（1，Γ-聯苯基）-2-基）曱基）六氫吡畊+基）苯 曱醯基）-4-(((lR)-3-(二曱胺基）-1-((苯基硫基）甲基）丙基）胺 基）-3-<5肖基苯績酿胺》 Ν-(4-(4-((1，Γ-聯苯基）-2-基甲基）六氫ρ比11井-1-基）苯曱醯基）_3_ 硝基-4-((2-(苯磺醯基）乙基）胺基）苯磺醯胺， N-(4-(4-((4'-氣基（1，Γ-聯苯基）-2-基）曱基）六氫吡畊_丨-基）苯甲 97313-991025.doc -24· 1337601 醯基）-3-硕基-4-((2-(苯磺醯基）乙基）胺基）苯磺醯胺， N_(4_(4_((1^聯苯基>2_基甲基）六氣十井小基）笨甲酿基> Μ基-4-((4-(苯基硫基）四氫外南基)胺基）苯確醯胺， 或其治療上可接受之鹽。
97313-991025.doc •25·
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Families Citing this family (99)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2005049593A2 (en) 2003-11-13 2005-06-02 Abbott Laboratories N-acylsulfonamide apoptosis promoters
US7973161B2 (en) 2003-11-13 2011-07-05 Abbott Laboratories Apoptosis promoters
US7767684B2 (en) 2003-11-13 2010-08-03 Abbott Laboratories Apoptosis promoters
US8614318B2 (en) 2003-11-13 2013-12-24 Abbvie Inc. Apoptosis promoters
KR101509440B1 (ko) 2005-05-12 2015-04-07 애브비 바하마스 리미티드 아폽토시스 촉진제
US8624027B2 (en) 2005-05-12 2014-01-07 Abbvie Inc. Combination therapy for treating cancer and diagnostic assays for use therein
WO2006127364A1 (en) * 2005-05-24 2006-11-30 Abbott Laboratories Apoptosis promoters
US7842681B2 (en) 2006-09-05 2010-11-30 Abbott Laboratories Treatment of myeoproliferative diseases
US8143284B2 (en) * 2006-10-05 2012-03-27 Abbott Laboratories Poly(ADP-ribose)polymerase inhibitors
CN101535280B (zh) * 2006-11-15 2012-06-27 健泰科生物技术公司 芳基磺酰胺化合物
WO2008064116A2 (en) * 2006-11-16 2008-05-29 Abbott Laboratories Method of preventing or treating organ, hematopoietic stem cell or bone marrow transplant rejection
US20100087436A1 (en) * 2006-11-16 2010-04-08 Abbott Laboratories Method of preventing or treating organ, hematopoietic stem cell or bone marrow transplant rejection
US8466150B2 (en) 2006-12-28 2013-06-18 Abbott Laboratories Inhibitors of poly(ADP-ribose)polymerase
EP2114948B1 (en) * 2006-12-28 2014-06-25 AbbVie Inc. Inhibitors of poly(adp-ribose)polymerase
BRPI0722070A2 (pt) * 2006-12-28 2014-04-08 Abbott Lab Inibidores de poli(adp-ribose)polimerase
FR2912145B1 (fr) * 2007-02-02 2009-03-06 Servier Lab Nouveaux derives tricycliques,leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
MX2009011211A (es) 2007-04-16 2009-10-30 Abbott Lab Indoles sustituidos en la posicion 7 inhibidores de mci-1.
US8124759B2 (en) * 2007-05-09 2012-02-28 Abbott Laboratories Inhibitors of protein kinases
US20090023743A1 (en) * 2007-05-09 2009-01-22 Abbott Laboratories Inhibitors of protein kinases
US8067613B2 (en) * 2007-07-16 2011-11-29 Abbott Laboratories Benzimidazole poly(ADP ribose)polymerase inhibitors
NZ585085A (en) * 2007-11-16 2012-08-31 Abbott Lab Method of treating arthritis using arylsulfonamide compounds
CN102112445B (zh) * 2008-06-09 2014-06-18 百时美施贵宝公司 作为抗细胞凋亡Bcl抑制剂的羟基苯基磺酰胺
US8168784B2 (en) * 2008-06-20 2012-05-01 Abbott Laboratories Processes to make apoptosis promoters
US20110269699A1 (en) * 2008-10-24 2011-11-03 Mitchell Keegan Cancer therapy
US20100160322A1 (en) 2008-12-04 2010-06-24 Abbott Laboratories Apoptosis-inducing agents for the treatment of cancer and immune and autoimmune diseases
UA108193C2 (uk) 2008-12-04 2015-04-10 Апоптозіндукуючий засіб для лікування раку і імунних і аутоімунних захворювань
US8557983B2 (en) 2008-12-04 2013-10-15 Abbvie Inc. Apoptosis-inducing agents for the treatment of cancer and immune and autoimmune diseases
PT2376480T (pt) 2008-12-05 2016-10-26 Abbvie Inc Derivados de sulfonamida como agentes indutores de apoptose seletivos de bcl-2 para o tratamento do cancro e de doenças imunes
US8586754B2 (en) 2008-12-05 2013-11-19 Abbvie Inc. BCL-2-selective apoptosis-inducing agents for the treatment of cancer and immune diseases
US8563735B2 (en) 2008-12-05 2013-10-22 Abbvie Inc. Bcl-2-selective apoptosis-inducing agents for the treatment of cancer and immune diseases
JP5736318B2 (ja) 2008-12-08 2015-06-17 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 癌を治療するための化合物
KR20110116161A (ko) 2009-01-19 2011-10-25 아보트 러보러터리즈 암, 면역 질환 및 자가면역 질환의 치료를 위한 아폽토시스-유도제
WO2010083199A1 (en) * 2009-01-19 2010-07-22 Abbott Laboratories Benzthiazole inhibitors of poly(adp-ribose)polymerase
AU2010204554B2 (en) 2009-01-19 2013-05-30 Abbvie Inc. Apoptosis-inducing agents for the treatment of cancer and immune and autoimmune diseases
US8728516B2 (en) 2009-04-30 2014-05-20 Abbvie Inc. Stabilized lipid formulation of apoptosis promoter
US20220315555A1 (en) 2009-05-26 2022-10-06 Abbvie Inc. Apoptosis inducing agents for the treatment of cancer and immune and autoimmune diseases
US9034875B2 (en) 2009-05-26 2015-05-19 Abbvie Inc. Apoptosis-inducing agents for the treatment of cancer and immune and autoimmune diseases
US8546399B2 (en) * 2009-05-26 2013-10-01 Abbvie Inc. Apoptosis inducing agents for the treatment of cancer and immune and autoimmune diseases
CN109966294A (zh) 2009-05-26 2019-07-05 艾伯维爱尔兰无限公司 用于治疗癌症和免疫和自身免疫疾病的细胞程序死亡诱导药剂
TWI471321B (zh) 2009-06-08 2015-02-01 Abbott Gmbh & Co Kg Ｂｃｌ－２族群抑制劑之口服醫藥劑型
CN102574782B (zh) * 2009-10-21 2014-10-08 拜耳知识产权有限责任公司 取代的卤代苯氧基苯甲酰胺衍生物
WO2011053740A1 (en) 2009-10-28 2011-05-05 Belkin International, Inc. Portable multi-media communication device protective carrier and method of manufacture therefor
MX2012007325A (es) 2009-12-22 2012-07-20 Abbott Lab Capsula de abt-263.
AU2014202478B2 (en) * 2010-03-25 2016-04-28 Abbvie Inc. Apoptosis-inducing agents for the treatment of cancer and immune and autoimmune diseases
AU2011229862B2 (en) 2010-03-25 2014-07-24 Abbvie Inc. Apoptosis-inducing agents for the treatment of cancer and immune and autoimmune diseases
CN101838227A (zh) * 2010-04-30 2010-09-22 孙德群 一种苯甲酰胺类除草剂的安全剂
CN101898985B (zh) * 2010-05-20 2014-05-28 中国人民解放军第二军医大学 Bcl-2蛋白的N-取代苯磺酰基-取代苯甲酰胺类小分子抑制剂及其应用
TWI520960B (zh) * 2010-05-26 2016-02-11 艾伯維有限公司 用於治療癌症及免疫及自體免疫疾病之細胞凋亡誘導劑
TWI535712B (zh) * 2010-08-06 2016-06-01 阿斯特捷利康公司 化合物
US20120277210A1 (en) 2010-10-29 2012-11-01 Abbott Laboratories Solid dispersions containing an apoptosis-inducing agent
UA113500C2 (xx) 2010-10-29 2017-02-10 Одержані екструзією розплаву тверді дисперсії, що містять індукуючий апоптоз засіб
NZ610151A (en) 2010-11-23 2015-06-26 Abbvie Inc Salts and crystalline forms of an apoptosis-inducing agent
ES2603129T3 (es) * 2010-11-23 2017-02-23 Abbvie Ireland Unlimited Company Métodos de tratamiento utilizando inhibidores selectivos de Bcl-2
WO2013053045A1 (en) 2011-10-12 2013-04-18 Beta Pharma Canada Inc. Heterocyclic molecules as apoptosis inducers
CN103159650B (zh) * 2011-12-19 2016-04-20 天津市国际生物医药联合研究院 芳香杂环磺酰胺类化合物的制备及其应用
CN103040847A (zh) * 2013-01-08 2013-04-17 中国人民解放军第二军医大学 一种小分子化合物zzy-0001在制备抗肿瘤药物中的新用途
US9006438B2 (en) 2013-03-13 2015-04-14 Abbvie Inc. Processes for the preparation of an apoptosis-inducing agent
US20140275082A1 (en) 2013-03-14 2014-09-18 Abbvie Inc. Apoptosis-inducing agents for the treatment of cancer and immune and autoimmune diseases
CN106163557B (zh) 2014-01-28 2020-07-14 巴克老龄化研究所 用于杀死衰老细胞和用于治疗衰老相关疾病和病症的方法和组合物
US9238652B2 (en) 2014-03-04 2016-01-19 Abbvie Inc. Processes for the preparation of an apoptosis-inducing agent
RU2020134082A (ru) 2014-10-06 2020-11-27 Вертекс Фармасьютикалз Инкорпорейтед Модуляторы регулятора трансмембранной проводимости при муковисцидозе
WO2016131100A1 (en) * 2015-02-18 2016-08-25 The Walter And Eliza Hall Institute Of Medical Research Methods of treating infectious diseases
AU2017233898B2 (en) 2016-03-15 2022-12-15 Oryzon Genomics, S.A. Combinations of LSD1 inhibitors for use in the treatment of solid tumors
SG10201913290QA (en) 2016-03-15 2020-03-30 Oryzon Genomics Sa Combinations of lsd1 inhibitors for the treatment of hematological malignancies
JP7114478B2 (ja) 2016-03-28 2022-08-08 プレサージュ バイオサイエンシズ，インコーポレイテッド 癌の治療のための配合剤
LT3494115T (lt) 2016-08-05 2021-01-25 The Regents Of The University Of Michigan N-(fenilsulfonil)benzamido dariniai kaip bcl-2 inhibitoriai
CN106565706B (zh) * 2016-10-27 2018-05-01 广东东阳光药业有限公司 一种磺酰胺衍生物及其在药学中的应用
JOP20190191A1 (ar) 2017-02-22 2019-08-08 Astrazeneca Ab وحدات شجرية علاجية
DK3672976T3 (da) 2017-08-23 2024-03-04 Guangzhou Lupeng Pharmaceutical Company Ltd Bcl-2-hæmmere
KR20200108302A (ko) 2018-01-10 2020-09-17 리커리엄 아이피 홀딩스, 엘엘씨 벤즈아미드 화합물
AU2019221672A1 (en) 2018-02-16 2020-09-03 Abbvie Inc. Selective BCL-2 inhibitors in combination with an anti-PD- 1 or an anti-PD-L1 antibody for the treatment of cancers
EP3788042A4 (en) 2018-04-29 2022-01-26 BeiGene, Ltd. BCL-2 INHIBITORS
KR20200139139A (ko) 2018-07-31 2020-12-11 어센테지 파마 (쑤저우) 컴퍼니 리미티드 리툭시맙 및/또는 벤다무스틴과 병용된 Bcl-2 억제제 또는 CHOP와 병용된 Bcl-2 억제제의 시너지적 항종양 효과
US11478469B2 (en) 2018-07-31 2022-10-25 Ascentage Pharma (Suzhou) Co., Ltd. Combination product of BCL-2 inhibitor and MDM2 inhibitor and use thereof in the prevention and/or treatment of diseases
CN110772521A (zh) 2018-07-31 2020-02-11 苏州亚盛药业有限公司 Bcl-2抑制剂或Bcl-2/Bcl-xL抑制剂与BTK抑制剂的组合产品及其用途
TWI725488B (zh) 2018-07-31 2021-04-21 大陸商蘇州亞盛藥業有限公司 Bcl-2抑制劑與化療藥的組合產品及其在預防及/或治療疾病中的用途
WO2020041405A1 (en) 2018-08-22 2020-02-27 Newave Pharmaceutical Inc. Bcl-2 inhibitors
US20220073513A1 (en) 2018-12-29 2022-03-10 Newave Pharmaceutical Inc. 1h-pyrrolo[2,3-b]pyridine derivatives and related compounds as bcl-2 inhibitors for the treatment of neoplastic and autoimmune diseases
WO2020232214A1 (en) 2019-05-14 2020-11-19 Abbvie Inc. Treating acute myeloid leukemia (aml) with mivebresib, a bromodomain inhibitor
CA3142361A1 (en) 2019-06-12 2020-12-17 Juno Therapeutics, Inc. Combination therapy of a cell-mediated cytotoxic therapy and an inhibitor of a prosurvival bcl2 family protein
LT3986890T (lt) 2019-06-18 2023-12-11 Pfizer Inc. Benzizoksazolo sulfonamido dariniai
EP3972601A4 (en) * 2019-07-10 2023-07-12 Recurium IP Holdings, LLC BCL-2 INHIBITOR NANOPARTICLE FORMULATION
CN114144411A (zh) * 2019-07-10 2022-03-04 里科瑞尔姆Ip控股有限责任公司 Bcl-2蛋白抑制剂
US20220339141A1 (en) 2019-09-18 2022-10-27 Aprea Therapeutics Ab Combination treatment with a p53 reactivator and an inhibitor of an antiapoptotic bcl-2 family protein
US20220372042A1 (en) 2019-10-03 2022-11-24 Newave Pharmaceutical Inc. Condensed heterocycles as bcl-2 inhibitors
WO2021133817A1 (en) 2019-12-27 2021-07-01 Guangzhou Lupeng Pharmaceutical Company Ltd. 1h-pyrrolo[2,3-b]pyridine derivatives as bcl-2 inhibitors for the treatment of neoplastic and autoimmune diseases
AU2021228622A1 (en) 2020-02-24 2022-10-13 Guangzhou Lupeng Pharmaceutical Company Ltd. Hot melt extruded solid dispersions containing a BCL2 inhibitor
WO2021207581A1 (en) 2020-04-10 2021-10-14 Abbvie Inc. Crystalline forms of an apoptosis-inducing agent
WO2021233948A1 (en) 2020-05-19 2021-11-25 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Method to treat a pathogen lung infection
EP4175644A1 (en) 2020-07-06 2023-05-10 Inserm (Institut National De La Sante Et De La Recherche Medicale) Combination of antineoplastic antibiotics and bcl-2 inhibitors for the treatment of npm-1-driven acute myeloid leukemia (aml)
EP4180422A4 (en) * 2020-07-10 2024-01-24 Jiangsu Hengrui Pharmaceuticals Co Ltd SULFONYL BENZAMIDE DERIVATIVE AND CONJUGATE THEREOF, PROCESS THEREOF AND USE THEREOF
EP4255409A1 (en) 2020-12-07 2023-10-11 Cellestia Biotech AG Pharmaceutical combinations for treating cancer
EP4008324A1 (en) 2020-12-07 2022-06-08 Cellestia Biotech AG Combinations comprising an inhibitor of an anti-apoptotic protein, such as bcl-2, bcl-xl, bclw or mcl-1, and a notch signaling pathway inhibitor for treating cancer
WO2022133030A1 (en) 2020-12-16 2022-06-23 Juno Therapeutics, Inc. Combination therapy of a cell therapy and a bcl2 inhibitor
US20240166646A1 (en) 2020-12-22 2024-05-23 Newave Pharmaceutical Inc. 1h-pyrrolo[2,3-b]pyridine derivatives as bcl-2 inhibitors for the treatment of neoplastic and autoimmune diseases
EP4298098A1 (en) * 2021-02-01 2024-01-03 Ascentage Pharma (Suzhou) Co., Ltd. Sulfonyl benzamide derivatives as bcl-2 inhibitors
EP4308092A1 (en) 2021-03-19 2024-01-24 Eil Therapeutics, Inc. Compounds having ((3-nitrophenyl)sulfonyl)acetamide as bcl-2 inhibitors
WO2023122000A1 (en) * 2021-12-20 2023-06-29 Newave Pharmaceutical Inc. Bcl-2 inhibitors
WO2023220655A1 (en) 2022-05-11 2023-11-16 Celgene Corporation Methods to overcome drug resistance by re-sensitizing cancer cells to treatment with a prior therapy via treatment with a t cell therapy

Family Cites Families (31)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US541198A (en) * 1895-06-18 Draft-equalizer
US5138069A (en) * 1986-07-11 1992-08-11 E. I. Du Pont De Nemours And Company Angiotensin II receptor blocking imidazoles
DE3826230A1 (de) 1988-08-02 1990-02-08 Hoechst Ag Heterocyclische n-acylsufonamide, verfahren zu ihrer herstellung, sie enthaltende mittel und ihre verwendung als herbizide oder wachstumsregulatoren
DE4407488A1 (de) * 1994-03-07 1995-09-14 Bayer Ag Verwendung von Biphenyl- und Pyridylmethylpyridonen
JP2000511533A (ja) * 1996-05-20 2000-09-05 メルク エンド カンパニー インコーポレーテッド ゴナドトロピン放出ホルモン拮抗薬
US6410584B1 (en) * 1998-01-14 2002-06-25 Cell Pathways, Inc. Method for inhibiting neoplastic cells with indole derivatives
US6348032B1 (en) * 1998-11-23 2002-02-19 Cell Pathways, Inc. Method of inhibiting neoplastic cells with benzimidazole derivatives
US6576632B1 (en) * 1999-08-27 2003-06-10 Pfizer Inc Biaryl compounds useful as anticancer agents
WO2002020568A2 (en) * 2000-09-06 2002-03-14 Abbott Laboratories Mutant peptides derived from bad and their use to identify substances which bind to a member of the bcl-2 family of proteins
US6720338B2 (en) * 2000-09-20 2004-04-13 Abbott Laboratories N-acylsulfonamide apoptosis promoters
UY26942A1 (es) * 2000-09-20 2002-04-26 Abbott Lab N-acilsulfonamidas promotoras de la apoptosis
EP1341761A1 (en) * 2000-10-10 2003-09-10 Smithkline Beecham Corporation SUBSTITUTED INDOLES, PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS CONTAINING SUCH INDOLES AND THEIR USE AS PPAR-$g(g) BINDING AGENTS
AR035858A1 (es) * 2001-04-23 2004-07-21 Bayer Corp Derivados de cromano 2,6-sustituidos,composiciones farmaceuticas,uso de dichos derivados para la manufactura de medicamentos utiles como agonistas adrenorreceptores beta-3
DK1401806T3 (da) * 2001-06-06 2006-11-27 Lilly Co Eli Benzoylsulfonamider og sulfonylbenzamidiner til anvendelse som antitumormidler
US20030119894A1 (en) * 2001-07-20 2003-06-26 Gemin X Biotechnologies Inc. Methods for treatment of cancer or neoplastic disease and for inhibiting growth of cancer cells and neoplastic cells
AR036608A1 (es) * 2001-09-24 2004-09-22 Bayer Corp Derivados de imidazol, composiciones farmaceuticas y el uso de dichos derivados para la fabricacion de un medicamento para el tratamiento de la obesidad
US7030115B2 (en) * 2002-03-21 2006-04-18 Abbott Laboratories N-sulfonylurea apoptosis promoters
ATE372330T1 (de) * 2002-03-21 2007-09-15 Abbott Lab N-sulfonylurea-apoptosis-förderer
KR20040097375A (ko) * 2002-04-23 2004-11-17 시오노기 앤드 컴파니, 리미티드 피라졸로[1, 5-에이]피리미딘 유도체 및 이를 함유한엔에이디(피)에이취 산화효소 저해제
AR043059A1 (es) * 2002-11-12 2005-07-13 Bayer Pharmaceuticals Corp Derivados de indolil pirazinona utiles para el tratamiento de trastornos hiper-proliferativos
EP1565438B1 (en) * 2002-11-22 2007-10-17 Eli Lilly And Company Antitumor benzoylsulfonamides
US7098231B2 (en) * 2003-01-22 2006-08-29 Boehringer Ingelheim International Gmbh Viral polymerase inhibitors
US7642260B2 (en) * 2003-11-13 2010-01-05 Abbott Laboratories, Inc. Apoptosis promoters
US7973161B2 (en) * 2003-11-13 2011-07-05 Abbott Laboratories Apoptosis promoters
WO2005049593A2 (en) 2003-11-13 2005-06-02 Abbott Laboratories N-acylsulfonamide apoptosis promoters
US8614318B2 (en) * 2003-11-13 2013-12-24 Abbvie Inc. Apoptosis promoters
US7767684B2 (en) * 2003-11-13 2010-08-03 Abbott Laboratories Apoptosis promoters
JP5284641B2 (ja) * 2004-05-26 2013-09-11 アボット・ラボラトリーズ Ｎ−スルホニルカルボキシイミドアミドアポトーシス促進剤
KR101509440B1 (ko) * 2005-05-12 2015-04-07 애브비 바하마스 리미티드 아폽토시스 촉진제
US7842681B2 (en) * 2006-09-05 2010-11-30 Abbott Laboratories Treatment of myeoproliferative diseases
US8168784B2 (en) * 2008-06-20 2012-05-01 Abbott Laboratories Processes to make apoptosis promoters

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Publication number Publication date
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