ES2461615T3 - Promotores de la apoptosis que contienen N-acilsulfonamida - Google Patents
Promotores de la apoptosis que contienen N-acilsulfonamida Download PDFInfo
- Publication number
- ES2461615T3 ES2461615T3 ES10178948.5T ES10178948T ES2461615T3 ES 2461615 T3 ES2461615 T3 ES 2461615T3 ES 10178948 T ES10178948 T ES 10178948T ES 2461615 T3 ES2461615 T3 ES 2461615T3
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- methyl
- phenylsulfanyl
- piperazin
- amino
- propylamino
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
- C07D277/60—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D277/62—Benzothiazoles
- C07D277/68—Benzothiazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
- C07D277/70—Sulfur atoms
- C07D277/74—Sulfur atoms substituted by carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/68—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D211/72—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/63—Compounds containing para-N-benzenesulfonyl-N-groups, e.g. sulfanilamide, p-nitrobenzenesulfonyl hydrazide
- A61K31/635—Compounds containing para-N-benzenesulfonyl-N-groups, e.g. sulfanilamide, p-nitrobenzenesulfonyl hydrazide having a heterocyclic ring, e.g. sulfadiazine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C04—CEMENTS; CONCRETE; ARTIFICIAL STONE; CERAMICS; REFRACTORIES
- C04B—LIME, MAGNESIA; SLAG; CEMENTS; COMPOSITIONS THEREOF, e.g. MORTARS, CONCRETE OR LIKE BUILDING MATERIALS; ARTIFICIAL STONE; CERAMICS; REFRACTORIES; TREATMENT OF NATURAL STONE
- C04B35/00—Shaped ceramic products characterised by their composition; Ceramics compositions; Processing powders of inorganic compounds preparatory to the manufacturing of ceramic products
- C04B35/622—Forming processes; Processing powders of inorganic compounds preparatory to the manufacturing of ceramic products
- C04B35/626—Preparing or treating the powders individually or as batches ; preparing or treating macroscopic reinforcing agents for ceramic products, e.g. fibres; mechanical aspects section B
- C04B35/63—Preparing or treating the powders individually or as batches ; preparing or treating macroscopic reinforcing agents for ceramic products, e.g. fibres; mechanical aspects section B using additives specially adapted for forming the products, e.g.. binder binders
- C04B35/632—Organic additives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
- C07C323/23—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
- C07C323/24—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
- C07C323/25—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D205/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D205/04—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D207/16—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/40—Oxygen atoms
- C07D211/44—Oxygen atoms attached in position 4
- C07D211/46—Oxygen atoms attached in position 4 having a hydrogen atom as the second substituent in position 4
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/60—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/68—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D211/72—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/74—Oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
- C07D213/70—Sulfur atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/72—Nitrogen atoms
- C07D213/75—Amino or imino radicals, acylated by carboxylic or carbonic acids, or by sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D233/06—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D233/84—Sulfur atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/06—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
- C07D263/52—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D263/54—Benzoxazoles; Hydrogenated benzoxazoles
- C07D263/58—Benzoxazoles; Hydrogenated benzoxazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
- C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
- C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D277/36—Sulfur atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
- C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
- C07D295/125—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
- C07D295/13—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
- C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
- C07D295/182—Radicals derived from carboxylic acids
- C07D295/192—Radicals derived from carboxylic acids from aromatic carboxylic acids
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D307/56—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D307/64—Sulfur atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D335/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D335/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/08—Bridged systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
- C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
- C07C2601/16—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring the ring being unsaturated
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Ceramic Engineering (AREA)
- Manufacturing & Machinery (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Structural Engineering (AREA)
- Materials Engineering (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Oncology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
- Heterocyclic Compounds That Contain Two Or More Ring Oxygen Atoms (AREA)
Abstract
Una combinación farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente aceptable de (a) un compuesto que tiene la fórmula (I) **Fórmula** o una sal terapéuticamente aceptable del mismo, donde A1 es C(A2); A2 es H, F, CN, C(O)OH, C(O)NH2 o C(O)OCH3; B1 es R1, OR1, NHR1, N(R1)2 o NR1C(O)N(R1)2; D1 es H, F, Cl o CF3; E1 es H, F o Cl; Y1 es H, CN, NO2, F, Cl, CF3, OCF3, NH2, C(O)NH2, o B1 e Y1, junto con los átomos a los que están unidos, son imidazol o triazol; R1 es fenilo, pirrolilo, ciclopentilo, ciclohexilo, piperidinilo, tetrahidrofuranoílo, tetrahidropiranilo, tetrahidrotiopiranilo o R5; R5 es alquilo C1, alquilo C2, alquilo C3, alquilo C4, alquilo C5 o alquilo C6, cada uno de los cuales está sin sustituir o sustituido con uno o dos o tres sustituyentes espiroalquilo C4, espiroalquilo C5, R7, OR7, SR7, SO2R7, NHR1, N(R7)2, C(O)R7, C(O)NH2, C(O)NHR7, NHC(O)R7, NHSO2Rc, NHC(O)OR7, NHC(O)NH2, NHC(O)CH(CH3) NHC(O)CH(CH3)NH2, OH, C(O)OH o NH2 independientemente seleccionados; R7 es fenilo, furanilo, imidazolilo, piridinilo, tetrazolilo, tiazolilo, tienilo, 1,3-benzoxazolilo, 1,3-benzodioxolilo, 1,3-benzotiazol, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclohexilo, azetidinilo, morfolinilo, piperazinilo, piperidinilo, tiomorfolinilo, tiomorfolinilsulfona-7-azabiciclo[2.2.1]heptanilo, 8-azabiciclo[3.2.1]octanilo, 4,5-dihidro-1H25 imidazolil 2-oxa-5-azabiciclo [2.2.1] heptanilo, 1,4,5,6-tetrahidropirimidinilo o R11; R11 es alquilo C1, alquilo C2, alquilo C3 o alquilo C4, cada uno de los cuales está sin sustituir o sustituido con uno o dos o tres sustituyentes R12, OR12, N(R12)2, C(O)N(R12)2, OH, C(O)OH, NH2, CF3, F, Cl, Br o I independientemente seleccionados; R12 es 1,3-benzodioxolilo, piridinilo, morfolinilo o alquilo C1; Z1 es fenilo o piridinilo, cada uno de los cuales está sustituido con ciclohexenilo, piperazinilo, piperidinilo, 1,2,3,6-tetrahidropiridinilo o octahidropirrolo[3,4-c]pirrolilo, cada uno de los cuales está sustituido con CH2R37, C (espiroalquil C2)(R37) o C(O)R37; R37 es fenilo, naftil imidazolilo, pirazolilo, piridinilo, ciclopentenilo, ciclohexanol, cicloheptenilo, ciclooctenilo o 3,6-dihidro-2H-piranilo, cada uno de los cuales está sustituido con R41, NHR41, N(R41)2, NHC(O)OR41 o SR41; R41 es fenilo, naftilo, ciclohexilo, morfolinilo, piperidinilo, tienilo, piridinilo, quinolinilo, benzofuranilo, 1,3- benzodioxolilo, isoindolinilo, 1,3-oxazolidin-2-onilo o R45; R45 es alquilo C1, alquilo C2, alquilo C3 o alquilo C4, cada uno de los cuales está sustituido con fenilo; donde los restos representados por B1 e Y1 juntos están sustituidos con alquilo C2, alquilo C3 o alquilo C4, cada uno de los cuales está sustituido con uno o dos sustituyentes SR55 o N(R55)2 independientemente seleccionados, donde R55 se selecciona independientemente entre fenilo o alquilo C1; los restos representados por R1 están sin sustituir o sustituidos con uno o dos sustituyentes R50, OR50, SR50, SO2R50, CO(O)R50 o OCF3 independientemente seleccionados, donde R50 es fenilo, alquilo C1, alquilo C2, alquilo C3 o alquilo C4; los restos representados por R7 están sin sustituir o sustituidos con uno o dos sustituyentes R50, OR50, C(O)NHSO2R50, CO(O)R50, C(O)R50, C(O)OH, C(O)NHOH, OH, NH2, F, Cl, Br o I independientemente seleccionados, donde R50 es fenilo, tetrazolilo o R54, donde R54 es alquilo C1, alquilo C2 o alquilo C3, cada uno de los cuales está sin sustituir o sustituido con fenilo: los restos fenilo y piridinilo de Z1 están adicionalmente sin sustituir o sustituidos con uno o dos sustituyentes F, Br, Cl o I independientemente seleccionados.
Description
Promotores de la apoptosis que contienen N-acilsulfonamida.
Esta invención pertenece a las combinaciones farmacéuticas que comprenden compuestos que inhiben la actividad de los miembros de la familia de las proteínas anti apoptóticas y uno o más agentes terapéuticos adicionales, y sus usos para la preparación de medicamentos para tratar enfermedades en cuyo curso se expresan uno o más de uno de los miembros de la familia de las proteínas anti apoptóticas.
Los miembros de la familia de las proteínas anti apoptóticas se asocian con varias enfermedades. Existe por tanto
15 una necesidad de compuestos que inhiban la actividad de uno o más de los miembros de la familia de las proteínas anti apoptóticas en las técnicas terapéuticas.
El documento WO 02/24636 desvela las N-Benzoyl arilsulfonamidas que son inhibidoras de Bcl-XL y que son útiles para promover la apoptosis. También desvela las composiciones que inhiben Bcl-XL y procedimientos para promover la apoptosis en un mamífero.
M. Shibata y col. "Clinical Potential of Biological Response with Modifiers Combined with Chemotherapy for Gastric Cancer" in Digestive Surgery 2002, 19: 255-260 revisa los resultados de unos estudios clínicos que añaden la administración PSK u OK-423 a los tratamientos quimioterapéuticos (predominantemente tratamientos de
25 combinación con MMC, 5-FU y/o tegafur) en el caso de cáncer de estómago. El documento WO 02/098848 desvela ciertas benzoil sulfonamidas y sulfonil benzamidinas para su uso como agentes antitumorales.
Thomas H, Corbett y col. desvelan en "Discovery and preclinical antitumor efficacy evaluations of LY32262 and LY33169" Investigational New Drugs, Vol. 21, febrero 2003 (2003-02), páginas 33-45, XP002326753, el descubrimiento de un nuevo agente antitumoral (LY32262) (N-[2,4-diclorobenzoil] fenil sulfonamida) y de un análogo cercano del mismo (LY33169).
35 Por lo tanto, una realización de esta invención pertenece a una combinación farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente aceptable de
- (a)
- un compuesto que tiene la fórmula (I)
- o una sal terapéuticamente aceptable del mismo, donde
A1 es C(A2);
A2 es H, F, CN, C(O)OH, C(O)NH2 o C(O)OCH3;
B1 es R1, OR1, NHR1, N(R1)2 oNR1C(O)N(R1)2;
45 D1es H, F, Cl o CF3; E1 es H, F o Cl; Y1 es H, CN, NO2, F, Cl, CF3, OCF3, NH2, C(O)NH2, o B1 e Y1, junto con los átomos a los que están unidos, son imidazol o triazol; R1 es fenilo, pirrolilo, ciclopentilo, ciclohexilo, piperidinilo, tetrahidrofuranoílo, tetrahidropiranilo, tetrahidrotiopiranilo o R5; R5 es alquilo C1, alquilo C2, alquilo C3, alquilo C4, alquilo C5 o alquilo C6, cada uno de los cuales está sin sustituir o sustituido con uno o dos o tres sustituyentes espiroalquilo C4, espiroalquilo C5, R7, OR7, SR7, SO2R7, NHR7, N(R7)2, C(O)R7, C(O)NH2, C(O)NHR7, NHC(O)R7, NHSO2R7, NHC(O)OR7, NHC(O)NH2, NHC(O)CH(CH3)NHC(O)CH(CH3)NH2, OH, C(O)OH o NH2 independientemente seleccionados;
55 R7 es fenilo, furanilo, imidazolilo, piridinilo, tetrazolilo, tiazolilo, tienilo, 1,3-benzoxazolilo, 1,3-benzodioxolilo, 1,3-benzotiazol, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclohexilo, azetidinilo, morfolinilo, piperazinilo, piperidinilo, tiomorfolinilo, tiomorfolinil sulfona 7-azabiciclo[2.2.1]heptanilo, 8-azabiciclo[3.2.1]octanilo, 4,5-dihidro-1Himidazolil 2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1]heptanilo, 1,4,5,6-tetrahidropirimidinilo o R11; R11 es alquilo C1, alquilo C2, alquilo C3 o alquilo C4, cada uno de los cuales está sin sustituir o sustituido con
uno o dos o tres sustituyentes R12, OR12, N(R12)2, C(O)N(R12)2, OH, C(O)OH, NH2, CF3, F, Cl, Br o I
independientemente seleccionados;
R12 es 1,3-benzodioxolilo, piridinilo, morfolinilo o alquilo C1;
Z1 es fenilo o piridinilo, cada uno de los cuales está sustituido con ciclohexenilo, piperazinilo, piperidinilo,
5 1,2,3,6-tetrahidropiridinilo o octahidropirrolo[3,4-c]pirrolilo, cada uno de los cuales está sustituido con CH2R37, C (espiroalquil C2) (R37) o C(O)R37; R37 es fenilo, naftilo, imidazolilo, pirazolilo, piridinilo, ciclopentenilo, ciclohexenilo, cicloheptenilo, ciclooctenilo o 3,6-dihidro-2H-piranilo, cada uno de los cuales está sustituido con R41, NHR41, N (R41)2, NHC (O) OR41 o SR41;
R41
es fenilo, naftilo, ciclohexilo, morfolinilo, piperidinilo, tienilo, piridinilo, quinolinilo, benzofuranilo, 1,3benzodioxolilo, isoindolinilo, 1,3-oxazolidin-2-onilo o R45; R45 es alquilo C1, alquilo C2, alquilo C3 o alquilo C4, cada uno de los cuales está sustituido con fenilo; donde los restos representados por B1 e Y1 juntos están sustituidos con alquilo C2, alquilo C3 o alquilo C4, cada uno de los cuales está sustituido con uno o dos sustituyentes SR55 o N(R55)2 independientemente
15 seleccionados, donde R55 se selecciona independientemente entre fenilo o alquilo C1; los restos representados por R1 están sin sustituir o sustituidos con uno o dos sustituyentes R50, OR50, SR50, SO2R50, CO(O)R50 u OCF3 independientemente seleccionados, donde R50 es fenilo, alquilo C1, alquilo C2, alquilo C3 o alquilo C4; los restos representados por R7 están sin sustituir o sustituidos con uno o dos sustituyentes R50, OR50, C(O)NHSO2R50, CO(O)R50, C(O)R50, C(O)OH, C(O)NHOH, OH, NH2, F, Cl, Br o I independientemente seleccionados, donde R50 es fenilo, tetrazolilo o R54, donde R54 es alquilo C1, alquilo C2 o alquilo C3, cada uno de los cuales está sin sustituir o sustituido con fenilo; los restos fenilo y piridinilo de Z1 están adicionalmente sin sustituir o sustituidos con uno o dos sustituyentes F, Br, Cl o I independientemente seleccionados;
25 los restos ciclohexenilo, piperazinilo, piperidinilo, 1,2,3,6-tetrahidropiridinilo y octahidropirrolo[3,4-c]pirrolilo de Z1 están adicionalmente sin sustituir o sustituidos con OR54, donde R54 es alquilo C1 o alquilo C2, cada uno de los cuales está sin sustituir o sustituido con N(alquil C1)2, morfolinilo, piperidinilo o piperidinilo; los restos representados por R37 están sin sustituir o sustituidos con uno o dos sustituyentes alquilo C1, F, Br, Cl o I independientemente seleccionados; y los restos representados por R41 están sin sustituir o sustituidos con uno o dos sustituyentes R50, OR50, SR50, N(R50)2, SO2R50, CN, CF3, F, Cl, Br o I independientemente seleccionados, donde R50 es fenilo o R54, donde R54 es alquilo C1, alquilo C2 o alquilo C3, cada uno de los cuales está sin sustituir o sustituido con N(alquil C1)2
o morfolinilo; y
35 (b) una cantidad terapéuticamente eficaz de uno o mas agentes terapéuticos adicionales seleccionados entre carboplatino, cisplatino, ciclofosfamida, decarbazina, dexametasona, docetaxel, doxorrubicina, etoposido, fludarabina, irinotecán, ciclofosfamida, hidrodoxorrubicina, vincristina, prednisona, paclitaxel, rapamicina y rituximab.
En otra realización de la composición farmacéutica que se ha definido anteriormente, el compuesto que tiene la fórmula (I) se selecciona entre los siguientes:
(1) un compuesto que tiene la fórmula (I), o sales terapéuticamente aceptables del mismo, donde A1 es C(A2); A2 es H, F, CN, C(O)OH, C(O)OCH3 o C(O)NH2; B1 es (1R)-2-(dietilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)etilamino, (1R)-345 (dietil-amino)-1-((fenilsulfanil)metil)propilamino, (1R)-3-((2,2-difluoroetil)amino)-1-((fenilsulfanil)metil)propilamino, (1R)-3-(5,6-dihidro-1(4H)-pirimidin-1-il)-1-((fenilsulfanil)metil)propilamino, (1R)-3-(diisopropilamino)-1((fenilsulfanil)metil)propilamino, (1R)-2-((2-(dimetilamino)etil)(metil)amino)-1-((fenilsulfanil)metil)etilamino, (1R)-2(2-(dimetilamino)etoxi)-1-((fenilsulfanil)metil)etilamino, (3R)-5-(N-((dimetilamino)metilcarbonil)amino)-1((fenilsulfanil)metil)pentilamino, (1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propoxi, (1R)-3-(dimetilamino)-1((fenilsulfanil)metil)propilamino, (1S)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propilamino, (1R)-3-(dimetilamino)-3oxo-1-((pirimidin-2-ilsulfanil)metil)propilamino, (1R)-3-(dimetilamino)-3-oxo-1-((1,3-tiazol-2-il)metil)propilamino, (1R)-3-(dimetil-amino)-1-((tien-2-ilsulfanil)metil)propilamino, (1R)-3-(dimetilamino)-1-(((4(trifluorometoxi)fenil)sulfanil) metil)propilamino, (1R)-3-(2,4-dimetil-4,5-dihidro-1H-imidazol-1-il)-1((fenilsulfanil)metil)propilamino, (1R)-3-(4,4-dimetil-4,5-dihidro-1H-imidazol-1-il)-1-((fenilsulfanil)metil)propilamino, 55 (1R)-5-((1,1-dimetil-etoxi)carbonilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)pentilamino, 1-(1,1-dimetiletoxicarbonil)piperidin-4iloxi, 1,1-dimetil-2-(fenilsulfonil)etilamino, (1,1-dimetil-2-(fenilsulfanil)etil)amino, 1,1-dimetil-2-(fenilsulfanil)etilo, 4,4-dimetilpiperidin-1-ilo, (1R)-3-(2,6-dimetilpiperidin-1-il)-1-((fenilsulfanil)metil)propilamino, (1R)-3-((2R,6S)-2,6dimetilpiperidin-1-il)-1-(fenilsulfanil)metil)-propilamino, 1,1-dimetil-2-(pirimidin-2-ilsulfanil)etilamino, (1R)-4((2R,5S)-2,5-dimetilpirrolidin-1-il)-1-((fenilsulfanil)metil)butilamino, (1R)-3-((2R,5R)-2,5-dimetilpirrolidin-1-il)-1((fenilsulfanil)metil)propilamino, (1R)-3-(2,5-dimetilpirrolidin-1-il)-1-((fenilsulfanil)metil)propilamino, (1R)-3-((2R, 5S)-2,5-dimetilpirrolidin-1-il)-1-((fenilsulfanil)metil) propilamino, (1R)-3-((2S,5S)-2,5-dimetilpirrolidin-1-il)-1((fenilsulfanil)metil)propilamino, 1,1-dimetil-2-(tien-2-ilsulfanil)etilamino, (1R)-3-(1,1-dioxotiomorfolin-4-il)-1((fenilsulfanil)metil)propilamino, (1R)-3-(dipropilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propilamino, (1R)-3-(dipropilamino)-1((fenilsulfanil)metil) propilamino, (1R)-3-(etil(2,2,2-trifluoroetil)amino)-1-((fenilsulfanil)metil)propilamino, 1
65 (etoxicarbonil) piperidin-4-iloxi, (1R)-3-((2-fluoroetil)amino)-1-((fenilsulfanil)metil)propilamino, (1R)-1-(((4fluorofenil) sulfanil)metil)-3-(morfolin-4-il)propilamino; D1 es H, F, Cl o CF3; E1 es H, F o Cl; Y1 es H, CN, NO2, F,
Cl, CF3, OCF3, NH2 o C(O)NH2; y Z1 es 4-(4-(2-(1,3-benzodioxol-5-il)fenilmetil)piperazin-1-il)fenilcarbonilo, 4-(4(2-(benzofuran-2-ilfenil)fenilmetil)piperazin-1-il)fenilcarbonilo, 4-(2-bromociclohex-1-en-1-ilmetil) piperazin-1il)fenilcarbonilo, 4-(2-bromociclopent-1-en-1-ilmetil)piperazin-1-il)fenilcarbonilo, 4-(2-(4bromofenil)fenilmetil)piperazin-1-il)fenilcarbonilo, 4-(4-(2-(4-clorofenil)ciclohept-1-en-1-ilmetil)piperazin-1il)fenilcarbonilo, 4-(1-(2-(4-clorofenil)ciclohex-1-en-1-ilmetil)-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)fenilcarbonilo, 4-(4-(2-(4clorofenil)ciclohex-1-en-1-ilmetil)piperazin-1-il)fenilcarbonilo, 4-(4-(2-(4-clorofenil)ciclopent-1-en-1ilmetil)piperazin-1-il)fenilcarbonilo, 4-(4-(2-(4-clorofenil)ciclooct-1-en-1-ilmetil)piperazin-1-il)fenilcarbonilo, 4-(4-((4(4-clorofenil)-5,6-dihidro-2H-piran-3-il)metil)piperazin-1-il)fenil-carbonilo, 4-(4-((4-(4-clorofenil)-5,6-dihidro-2Hpiran-3-il)metil)-piperazin-1-il)fenilcarbonilo, 4-(1-((2-(4-clorofenil)-5,5-dimetil-1-ciclohex-1-en-1-il)metil)-1,2,3,6tetrahidropiridin-4-il)fenilmetilo, 4-(4-(2-(4-clorofenil)naft-3-ilmetil)piperazin-1-il)fenilcarbonilo, 4-(4-(2-(4clorofenil)piridin-3-ilmetil)piperazin-1-il)fenilcarbonilo, 4-(4-(3-(4-clorofenil)piridin-4-ilmetil)piperazin-1il)fenilcarbonilo, 4-(4-((4-(4-clorofenil)piridin-5-il)metil)-piperazin-1-il)fenilcarbonilo, 4-(4-(2-(4clorofenil)fenilcarbonil)piperazin-1-il)fenilcarbonilo, 4-(1-(2-(4-clorofenil)fenilcicloprop-1-il)piperazin-1il)fenilcarbonilo o 4-(4-(2-(4-clorofenil)fenilmetil)ciclohex-1-en-1-il)fenilcarbonilo;
- (2)
- un compuesto que tiene la fórmula (I), o sales terapéuticamente aceptables del mismo, donde A1 es C(A2); A2 es H, F, CN, C(O)OH, C(O)OCH3 o C(O)NH2; B1 es (1R)-2-(dietilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)etilamino, (1R)-3(dietil-amino)-1-((fenilsulfanil)metil)propilamino, (1R)-3-((2,2-difluoroetil)amino)-1-((fenilsulfanil)metil)propilamino, (1R)-3-(5,6-dihidro-1(4H)-pirimidin-1-il)-1-((fenilsulfanil)metil)propilamino, (1R)-3-(diisopropilamino)-1((fenilsulfanil)metil)propilamino, (1R)-2-((2-(dimetilamino)etil)(metil)amino)-1-((fenilsulfanil)metil)etilamino, (1R)-2(2-(dimetilamino)etoxi)-1-((fenilsulfanil)metil)etilamino, (3R)-5-(N-((dimetilamino)metilcarbonil)amino)-1((fenilsulfanil)metil)pentilamino, (1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propoxi, (1R)-3-(dimetilamino)-1((fenilsulfanil)metil)propilamino, (1S)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propilamino, (1R)-3-(dimetilamino)-3oxo-1-((pirimidin-2-ilsulfanil)metil)propilamino, (1R)-3-(dimetilamino)-3-oxo-1-((1,3-tiazol-2-il)metil)propilamino, (1R)-3-(dimetil-amino)-1-((tien-2-ilsulfanil)metil)propilamino, (1R)-3-(dimetilamino)-1-(((4(trifluorometoxi)fenil)sulfanil) metil)propilamino, (1R)-3-(2,4-dimetil-4,5-dihidro-1H-imidazol-1-il)-1((fenilsulfanil)metil)propilamino, (1R)-3-(4,4-dimetil-4,5-dihidro-1H-imidazol-1-il)-1-((fenilsulfanil)metil)propilamino, (1R)-5-((1,1-dimetil-etoxi)carbonilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)-pentilamino, 1-(1,1-dimetiletoxicarbonil)piperidin-4iloxi, 1,1-dimetil-2-(fenilsulfonil)etilamino, (1,1-dimetil-2-(fenilsulfanil)etil)amino, 1,1-dimetil-2-(fenilsulfanil)etilo, 4,4-dimetilpiperidin-1-ilo, (1R)-3-(2,6-dimetilpiperidin-1-il)-1-((fenilsulfanil)metil)propilamino, (1R)-3-((2R,6S)-2,6dimetilpiperidin-1-il)-1-((fenilsulfanil)metil)propilamino, 1,1-dimetil-2-(pirimidin-2-il-sulfanil)etilamino, (1R)-4((2R,5S)-2,5-dimetil-pirrolidin-1-il)-1-((fenilsulfanil)metil)butilamino, (1R)-3-((2R,5R)-2,5-dimetilpirrolidin-1-il)-1((fenilsulfanil)metil)propilamino, (1R)-3-(2,5-dimetil-pirrolidin-1-il)-1-((fenilsulfanil)metil)propilamino, (1R)-3((2R,5S)-2,5-dimetilpirrolidin-1-il)-1-((fenilsulfanil)metil) propilamino, (1R)-3-((2S,5S)-2,5-dimetilpirrolidin-1-il)-1((fenilsulfanil)metil)propilamino, 1,1-dimetil-2-(tien-2-ilsulfanil)etilamino, (1R)-3-(1,1-dioxotiomorfolin-4-il)-1((fenilsulfanil)metil)propilamino, (1R)-3-(dipropilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propilamino, (1R)-3-(dipropilamino)-1((fenilsulfanil)metil) propilamino, (1R)-3-(etil(2,2,2-trifluoroetil)amino)-1-((fenilsulfanil)metil)propilamino, 1(etoxicarbonil) piperidin-4-iloxi, (1R)-3-((2-fluoroetil)amino)-1-((fenilsulfanil)metil)propilamino, (1R)-1-(((4fluorofenil) sulfanil)metil)-3-(morfolin-4-il) propilamino; D1 es H, F, Cl o CF3; E1 es H, F o Cl; Y1 es H, CN, NO2, F, Cl, CF3, OCF3, NH2 o C(O)NH2; y Z1 es 4-(5-(2-(4-clorofenil)fenilmetil)hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-il) fenilcarbonilo, 4-(4-(2-(4-clorofenil)fenilmetil)piperazin-1-il)fenilcarbonilo, 4-(4-(2-(4-clorofenil)fenilmetil)-4metoxipiperidin-1-il)fenilcarbonilo, 4-(4-(2-(4-clorofenil)fenilmetil)-piperazin-1-il)-3,5-difluorofenilcarbonilo, 4-(4-(2(4-clorofenil)fenilmetil)piperazin-1-il)-2-fluorofenilcarbonilo, 4-(4-(2-(4-clorofenil)fenilmetil)piperazin-1-il)-3fluorofenilcarbonilo, 2-(4-(2-(4-clorofenil)fenilmetil)piperazin-1-il)piridin-5-ilcarbonilo, 4-(1-(2-(4clorofenil)fenilmetil)piperidin-4-il)fenilcarbonilo, 5-(4-(2-(4-clorofenil)fenilmetil)-piperazin-1-il)piridin-2-ilcarbonilo, 4(1-(2-(4-clorofenil)fenilmetil)-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)fenilcarbonilo, 4-(4-(2-(ciclohex-1ilamino)fenilmetil)piperazin-1-il)fenilcarbonil4-(4-(2-ciclohex-1-ilfenilmetil)piperazin-1-il)fenilcarbonilo, 4-(4-(2-(3cianofenil)fenilmetil)piperazin-1-il)fenilcarbonilo, 4-(4-(2-(2,4-diclorofenil)fenilmetil)piperazin-1-il)fenilcarbonilo, 4(4-(2-(3,4-diclorofenil) fenilmetil)piperazin-1-il)fenilcarbonilo, 4-(4-(2-(2,4-difluorofenil)fenilmetil)piperazin-1il)fenilcarbonilo, 4-(2-(1,3-dihidro-2H-isoindol-2-il)fenilmetil)piperazin-1-il)fenilcarbonilo, 4-(4-(3-(1,1-dimetiletoxicarbonilamino)fenil)piperazin-1-il) fenilcarbonilo, 4-(2-(4-(2-(dimetilamino)etoxi)fenil)fenilmetil)piperazin-1il)fenilcarbonilo o 4-(4-(3-(dimetilamino)fenil)piperazin-1-il)fenilcarbonilo;
- (3)
- un compuesto que tiene la fórmula (I), o sales terapéuticamente aceptables del mismo, donde A1 es C(A2); A2 es H, F, CN, C(O)OH, C(O)OCH3 o C(O)NH2; B1 es (1R)-2-(dietilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)etilamino, (1R)-3(dietil-amino)-1-((fenilsulfanil)metil)propilamino, (1R)-3-((2,2-difluoroetil)amino)-1-((fenilsulfanil)metil)propilamino, (1R)-3-(5,6-dihidro-1(4H)-pirimidin-1-il)-1-((fenilsulfanil)metil)propilamino, (1R)-3-(diisopropilamino)-1((fenilsulfanil)metil)propilamino, (1R)-2-((2-(dimetilamino)etil)(metil)amino)-1-((fenilsulfanil)metil)etilamino, (1R)-2(2-(dimetilamino)etoxi)-1-((fenilsulfanil)metil)etilamino, (3R)-5-(N-((dimetilamino)metilcarbonil)amino)-1((fenilsulfanil)metil)pentilamino, (1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propoxi, (1R)-3-(dimetilamino)-1((fenilsulfanil)metil)propilamino, (1S)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propilamino, (1R)-3-(dimetilamino)-3oxo-1-((pirimidin-2-ilsulfanil)metil)propilamino, (1R)-3-(dimetilamino)-3-oxo-1-((1,3-tiazol-2-il)metil)propilamino, (1R)-3-(dimetil-amino)-1-((tien-2-ilsulfanil)metil)propilamino, (1R)-3-(dimetilamino)-1-(((4(trifluorometoxi)fenil)sulfanil) metil)propilamino, (1R)-3-(2,4-dimetil-4,5-dihidro-1H-imidazol-1-il)-1((fenilsulfanil)metil)propilamino, (1R)-3-(4,4-dimetil-4,5-dihidro-1H-imidazol-1-il)-1-((fenilsulfanil)metil)propilamino, (1R)-5-((1,1-dimetil-etoxi)carbonilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)-pentilamino, 1-(1,1-dimetiletoxicarbonil)piperidin-4iloxi, 1,1-dimetil-2-(fenilsulfonil)etilamino, (1,1-dimetil-2-(fenilsulfanil)etil)amino, 1,1-dimetil-2-(fenilsulfanil)etilo, 4,4-dimetilpiperidin-1-ilo, (1R)-3-(2,6-dimetilpiperidin-1-il)-1-((fenilsulfanil)metil)propilamino, (1R)-3-((2R,6S)-2,6
dimetilpiperidin-1-il)-1-((fenilsulfanil)metil)propilamino, 1,1-dimetil-2-(pirimidin-2-il-sulfanil)etilamino, (1R)-4((2R,5S)-2,5-dimetil-pirrolidin-1-il)-1-((fenilsulfanil)metil)butilamino, (1R)-3-((2R,5R)-2,5-dimetilpirrolidin-1-il)-1((fenilsulfanil)metil)propilamino, (1R)-3-(2,5-dimetilpirrolidin-1-il)-1-((fenilsulfanil)metil)propilamino, (1R)-3((2R,5S)-2,5-dimetilpirrolidin-1-il)-1-((fenilsulfanil)metil)propilamino, (1R)-3-((2S,5S)-2,5-dimetilpirrolidin-1-il)-1((fenilsulfanil)metil)propilamino, 1,1-dimetil-2-(tien-2-ilsulfanil)etilamino, (1R)-3-(1,1-dioxotiomorfolin-4-il)-1((fenilsulfanil)metil)propilamino, (1R)-3-(dipropilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propilamino, (1R)-3-(dipropilamino)-1((fenilsulfanil)metil)propilamino, (1R)-3-(etil(2,2,2-trifluoroetil)amino)-1-((fenilsulfanil)metil)propilamino, 1(etoxicarbonil)piperidin-4-iloxi, (R)-3-((2-fluoroetil)amino)-1-((fenilsulfanil)metil)propilamino, (1R)-1-(((4fluorofenil)sulfanil)metil)-3-(morfolin-4-il)propilamino; D1 es H, F, Cl o CF3; E1 es H, F o Cl; Y1 es H, CN, NO2, F, Cl, CF3, OCF3, NH2 o C(O)NH2; y Z1 es 4-(2-(4-(dimetilamino)fenil)fenilcarbonil)piperazin-1-il)fenilcarbonilo, 4-(4(2-(4-(dimetilamino)fenil)fenilmetil)piperazin-1-il)fenilcarbonilo, 4-(4-((2-(4-(dimetilamino)fenil) piridin-3il)metil)piperazin-1-il)fenilcarbonilo, 4-(4-(2-(5,5-dimetil-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-il)fenilmetil) piperazin-1il)fenilcarbonilo, 4-(4-(2-(4-fluorofenil)ciclopent-1-en-1-ilmetil)piperazin-1-il)fenilcarbonilo, 4-(4-(2-(4-fluorofenil)-3fluorofenilmetil)piperazin-1-il)fenilcarbonilo, 4-(4-(2-(4-fluorofenil)fenilmetil)piperazin-1-il)fenilcarbonilo, 4-(4-((2-(4fluorofenil)piridin-3-il)metil)piperazin-1-il)fenilcarbonilo, 4-(2-(isopropilamino)fenilmetil)piperazin-1-il)fenilcarbonilo, 4-(4-(2-(4-(isopropilsulfanil)fenil)fenilmetil)piperazin-1-il)fenilcarbonilo, 4-(4-(2-('4-metoxifenil)ciclopent-1-en-1ilmetil)piperazin-1-il)fenilcarbonilo, 4-(4-(2-(3-metoxifenil)fenilmetil)piperazin-1-il)fenilcarbonilo, 4-(4-(2-(4metoxifenil)fenil-metil)piperazin-1-il)fenilcarbonilo, 4-(4-((2-(4-metoxifenil)piridin-3-il)metil)piperazin-1il)fenilcarbonilo, 4-(4-metoxi-4-(2-(piridin-3-il)fenilmetil)piperidin-1-il)fenilcarbonilo, 4-(4-(2-(2-metil-4diclorofenil)fenilmetil)piperazin-1-il)fenilcarbonilo, 4-(4-(2-(2-metilfenil)fenilmetil)piperazin-1-il)fenilcarbonilo, 4-(4(2-(4-(metilsulfonil)fenil)metil)piperazin-1-il) fenilcarbonilo, 4-(4-(2-(4-metilsulfonilfenil) fenilmetil)piperazin-1il)fenilcarbonilo o 4-(4-((2-(4-metilsulfonilfenil)piridin-3-il)metil)piperazin-1-il) fenilcarbonilo;
- (4)
- un compuesto que tiene la fórmula (I), o sales terapéuticamente aceptables del mismo, donde A1 es C(A2); A2 es H, F, CN, C(O)OH, C(O)OCH3 o C(O)NH2; B1 es (1R)-2-(dietilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)etilamino, (1R)-3(dietil-amino)-1-((fenilsulfanil)metil)propilamino, (1R)-3-((2,2-difluoroetil)amino)-1-((fenilsulfanil)metil)propilamino, (1R)-3-(5,6-dihidro-1(4H)-pirimidin-1-il)-1-((fenilsulfanil)metil)propilamino, (1R)-3-(diisopropilamino)-1((fenilsulfanil)metil)propilamino, (1R)-2-((2-(dimetilamino)etil)(metil)amino)-1-((fenilsulfanil)metil)etilamino, (1R)-2(2-(dimetilamino)etoxi)-1-((fenilsulfanil)metil)etilamino, (3R)-5-(N-((dimetilamino)metilcarbonil)amino)-1((fenilsulfanil)metil)pentilamino, (1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propoxi, (1R)-3-(dimetilamino)-1((fenilsulfanil)metil)propilamino, (1S)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propilamino, (1R)-3-(dimetilamino)-3oxo-1-((pirimidin-2-ilsulfanil)metil)propilamino, (1R)-3-(dimetilamino)-3-oxo-1-((1,3-tiazol-2-il)metil)propilamino, (1R)-3-(dimetil-amino)-1-((tien-2-ilsulfanil)metil)propilamino, (1R)-3-(dimetilamino)-1-(((4(trifluorometoxi)fenil)sulfanil) metil)propilamino, (1R)-3-(2,4-dimetil-4,5-dihidro-1H-imidazol-1-il)-1((fenilsulfanil)metil)propilamino, (1R)-3-(4,4-dimetil-4,5-dihidro-1H-imidazol-1-il)-1-((fenilsulfanil)metil)propilamino, (1R)-5-((1,1-dimetil-etoxi)carbonilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)-pentilamino, 1-(1,1-dimetiletoxicarbonil)piperidin-4iloxi, 1,1-dimetil-2-(fenilsulfonil)etilamino, (1,1-dimetil-2-(fenilsulfanil)etil)amino, 1,1-dimetil-2-(fenilsulfanil)etilo, 4,4-dimetilpiperidin-1-ilo, (1R)-3-(2,6-dimetilpiperidin-1-il)-1-((fenilsulfanil)metil)propilamino, (1R)-3-((2R,6S)-2,6dimetilpiperidin-1-il)-1-((fenilsulfanil)metil)propilamino, 1,1-dimetil-2-(pirimidin-2-il-sulfanil)etilamino, (1R)-4((2R,5S)-2,5-dimetil-pirrolidin-1-il)-1-((fenilsulfanil)metil)butilamino, (1R)-3-((2R,5R)-2,5-dimetilpirrolidin-1-il)-1((fenilsulfanil)metil)propilamino, (1R)-3-(2,5-dimetilpirrolidin-1-il)-1-((fenilsulfanil)metil)propilamino, (1R)-3((2R,5S)-2,5-dimetilpirrolidin-1-il)-1-((fenilsulfanil)metil)propilamino, (1R)-3-((2S,5S)-2,5-dimetilpirrolidin-1-il)-1((fenilsulfanil)metil)propilamino, 1,1-dimetil-2-(tien-2-ilsulfanil)etilamino, (1R)-3-(1,1-dioxotiomorfolin-4-il)-1((fenilsulfanil)metil)propilamino, (1R)-3-(dipropilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propilamino, (1R)-3-(dipropilamino)-1((fenilsulfanil)metil)propilamino, (1R)-3-(etil(2,2,2-trifluoroetil)amino)-1-((fenilsulfanil)metil)propilamino, 1(etoxicarbonil)piperidin-4-iloxi, (1R)-3-((2-fluoroetil)amino)-1-((fenilsulfanil)metil)propilamino, (1R)-1-(((4fluorofenil)sulfanil)metil)-3-(morfolin-4-il)propilamino; D1 es H, F, Cl o CF3; E1 es H, F o Cl; Y1 es H, CN, NO2, F, Cl, CF3, OCF3, NH2 o C(O)NH2; y Z1 es 4-(4-(2-(5-metiltien-2-il)fenilmetil)piperazin-1-il)fenilcarbonilo, 4-(4-(2-(4metilsulfanilfenil)ciclohex-1-en-1-ilmetil)piperazin-1-il)fenilcarbonilo, 4-(4-(2-(4metilsulfanilfenil)fenilcarbonil)piperazin-1-il)fenilcarbonilo, 4-(4-((2-(4-metilsulfanilfenil)piridin-3-il)metil)piperazin-1il)fenilcarbonilo, 4-(4-(2-(4-metilsulfanilfenil)fenilmetil)piperazin-1-il)-fenilcarbonilo, 4-(4-(2-(4-(2-(morfolin-1il)etoxi)-fenil)fenilmetil)piperazin-1-il)fenilcarbonilo, 4-(4-(2-(morfolin-1-il) fenilmetil)piperazin-1-il)fenilcarbonilo, 4(4-(2-(naft-1-il)fenilmetil)piperazin-1-il)fenilcarbonilo, 4-(4-(2-(naft-2-il)fenilmetil)-piperazin-1-il)fenilcarbonilo o 4-(4(2-(4-fenoxifenil)fenilmetil)piperazin-1-il)fenilcarbonilo, 4-(4-((1-fenil-1H-imidazol-2-il)metil)piperazin-1-il) fenilcarbonilo, 4-(4-((1-fenil-1H-imidazol-5-il)metil)piperazin-1-il)fenilcarbonilo, 4-(2((fenilmetil)amino)fenilmetil)piperazin-1-il)fenilcarbonilo, 4-(4-(2-(fenil)fenilmetil)-4-(2(dimetilamino)etoxi))piperidin-1-il)fenilcarbonilo, 4-((2-(fenil)fenilmetil)-4-metoxipiperidin-1-il)fenilcarbonilo, 4-(4-(2(fenil)fenilmetil)-4-(2-(morfolin-1-il)etoxi))piperidin-1-il)fenilcarbonilo, 4-(4-(2-(fenil)fenilmetil)piperazin-1il)fenilcarbonilo, 4-(4-(3-(fenil)fenilmetil)piperazin-1-il)fenilcarbonilo, 4-(4-(2-(4-(fenil)fenil)fenilmetil)piperazin-1il)fenilcarbonilo o 4-(4-(2-(fenil)fenilmetil)-4-(2-(piperidin-1-il)etoxi))piperidin-1-il)fenilcarbonilo;
- (5)
- un compuesto que tiene la fórmula (I), o sales terapéuticamente aceptables del mismo, donde A1 es C(A2); A2 es H, F, CN, C(O)OH, C(O)OCH3 o C(O)NH2; B1 es (1R)-2-(dietilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)etilamino, (1R)-3(dietil-amino)-1-((fenilsulfanil)metil)propilamino, (1R)-3-((2,2-difluoroetil)amino)-1-((fenilsulfanil)metil)propilamino, (1R)-3-(5,6-dihidro-1(4H)-pirimidin-1-il)-1-((fenilsulfanil)metil)propilamino, (1R)-3-(diisopropilamino)-1((fenilsulfanil)metil)propilamino, (1R)-2-((2-(dimetilamino)etil)(metil)amino)-1-((fenilsulfanil)metil)etilamino, (1R)-2(2-(dimetilamino)etoxi)-1-((fenilsulfanil)metil)etilamino, (3R)-5-(N-((dimetilamino)metilcarbonil)amino)-1((fenilsulfanil)metil)pentilamino, (1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propoxi, (1R)-3-(dimetilamino)-1
((fenilsulfanil)metil)propilamino, (1S)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propilamino, (1R)-3-(dimetilamino)-3oxo-1-((pirimidin-2-ilsulfanil)metil)propilamino, (1R)-3-(dimetilamino)-3-oxo-1-((1,3-tiazol-2-il)metil)propilamino, (1R)-3-(dimetil-amino)-1-((tien-2-ilsulfanil)metil)propilamino, (1R)-3-(dimetilamino)-1-(((4(trifluorometoxi)fenil)sulfanil) metil)propilamino, (1R)-3-(2,4-dimetil-4,5-dihidro-1H-imidazol-1-il)-1((fenilsulfanil)metil)propilamino, (1R)-3-(4,4-dimetil-4,5-dihidro-1H-imidazol-1-il)-1-((fenilsulfanil)metil)propilamino, (1R)-5-((1,1-dimetil-etoxi)carbonilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)pentilamino, 1-(1,1-dimetiletoxicarbonil)piperidin-4iloxi, 1,1-dimetil-2-(fenilsulfonil)etilamino, (1,1-dimetil-2-(fenilsulfanil)etil)amino, 1,1-dimetil-2-(fenilsulfanil)etilo, 4,4-dimetilpiperidin-1-ilo, (1R)-3-(2,6-dimetilpiperidin-1-il)-1-((fenilsulfanil)metil)propilamino, (1R)-3-((2R,6S)-2,6dimetilpiperidin-1-il)-1-((fenilsulfanil)metil)propilamino, 1,1-dimetil-2-(pirimidin-2-il-sulfanil)etilamino, (1R)-4((2R,5S)-2,5-dimetilpirrolidin-1-il)-1-((fenilsulfanil)metil)butilamino, (1R)-3-((2R,5R)-2,5-dimetilpirrolidin-1-il)-1((fenilsulfanil)metil)propilamino, (1R)-3-(2,5-dimetilpirrolidin-1-il)-1-((fenilsulfanil)metil)propilamino, (1R)-3((2R,5S)-2,5-dimetilpirrolidin-1-il)-1-((fenilsulfanil)metil)propilamino, (1R)-3-((2S,5S)-2,5-dimetilpirrolidin-1-il)-1((fenilsulfanil)metil)propilamino, 1,1-dimetil-2-(tien-2-ilsulfanil)etilamino, (1R)-3-(1,1-dioxotiomorfolin-4-il)-1((fenilsulfanil)metil)propilamino, (1R)-3-(dipropilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propilamino, (1R)-3-(dipropilamino)-1((fenilsulfanil)metil)propilamino, (1R)-3-(etil(2,2,2-trifluoroetil)amino)-1-((fenilsulfanil)metil)propilamino, 1(etoxicarbonil)piperidin-4-iloxi, (1R)-3-((2-fluoroetil)amino)-1-((fenilsulfanil)metil)propilamino, (1R)-1-(((4fluorofenil)sulfanil)metil)-3-(morfolin-4-il)propilamino; D1 es H, F, Cl o CF3; E1 es H, F o Cl; Y1 es H, CN, NO2, F, Cl, CF3, OCF3, NH2 o C(O)NH2; y Z1 es 4-(4-(2-(fenil)fenilmetil)-4-(2-(pirrolidin-1-il)etoxi))piperidin-1-il)fenilcarbonilo, 4-(4-((2-(fenil)piridin-3-il)metil)piperazin-1-il)fenilcarbonilo, 4-(4-((1-fenil-1H-pirazol-5-il)metil)piperazin1-il)fenilcarbonilo, 4-(4-(2-(piperidin-1-il)fenilmetil)piperazin-1-il)fenilcarbonilo, 4-(4-(2-(pirid-3il)fenil)fenilmetil)piperazin-1-il)fenilcarbonilo, 4-(4-(2-(quinolin-3-ilfenil)fenilmetil)piperazin-1-il)fenilcarbonilo, 4-(4(2-(quinolin-8-ilfenil)fenilmetil)piperazin-1-il)fenilcarbonilo, 4-(4-(2-(tien-2-il) fenilmetil)-4-metoxipiperazin-1il)fenilcarbonilo, 4-(4-(2-(tien-2-il)fenilmetil)-piperazin-1-il)fenil-carbonilo, 4-(4-(2-(4trifluorometoxifenil)fenilmetil)piperazin-1-il)fenilcarbonilo o 4-(4-(2-(4-trifluorometilfenil)fenilmetil)piperazin-1il)fenilcarbonilo;
- (6)
- un compuesto que tiene la fórmula (I), o sales terapéuticamente aceptables del mismo, donde A1 es C(A2); A2 es H, F, CN, C(O)OH, C(O)OCH3 o C(O)NH2; B1 es (1R)-2-(dietilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)etilamino, (1R)-3(dietil-amino)-1-((fenilsulfanil)metil)propilamino, (1R)-3-((2,2-difluoroetil)amino)-1-((fenilsulfanil)metil)propilamino, (1R)-3-(5,6-dihidro-1(4H)-pirimidin-1-il)-1-((fenilsulfanil)metil)propilamino, (1R)-3-(diisopropilamino)1((fenilsulfanil)metil)propilamino, (1R)-2-((2-(dimetilamino)etil)(metil)amino)-1-((fenilsulfanil)metil)etilamino, (1R)-2(2-(dimetilamino)etoxi)-1-((fenilsulfanil)metil)etilamino, (3R)-5-(N-((dimetilamino)metilcarbonil)amino)-1((fenilsulfanil)metil)pentilamino, (1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propoxi, (1R)-3-(dimetilamino)-1((fenilsulfanil)metil)propilamino, (1S)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propilamino, (1R)-3-(dimetilamino)-3oxo-1-((pirimidin-2-ilsulfanil)metil)propilamino, (1R)-3-(dimetilamino)-3-oxo-1-((1,3-tiazol-2-il)metil)propilamino, (1R)-3-(dimetil-amino)-1-((tien-2-ilsulfanil)metil)propilamino, (1R)-3-(dimetilamino)-1-(((4(trifluorometoxi)fenil)sulfanil) metil)propilamino, (1R)-3-(2,4-dimetil-4,5-dihidro-1H-imidazol-1-il)-1((fenilsulfanil)metil)propilamino, (1R)-3-(4,4-dimetil-4,5-dihidro-1H-imidazol-1-il)-1-((fenilsulfanil)metil)propilamino, (1R)-5-((1,1-dimetil-etoxi)carbonilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)pentilamino, 1-(1,1-dimetiletoxicarbonil)piperidin-4iloxi, 1,1-dimetil-2-(fenilsulfonil)etilamino, (1,1-dimetil-2-(fenilsulfanil)etil)amino, 1,1-dimetil-2-(fenilsulfanil)etilo, 4,4-dimetilpiperidin-1-ilo, (1R)-3-(2,6-dimetilpiperidin-1-il)-1-((fenilsulfanil)metil)propilamino, (1R)-3-((2R,6S)-2,6dimetilpiperidin-1-il)-1-((fenilsulfanil)metil)propilamino, 1,1-dimetil-2-(pirimidin-2-il-sulfanil)etilamino, (1R)-4((2R,5S)-2,5-dimetilpirrolidin-1-il)-1-((fenilsulfanil)metil)butilamino, (1R)-3-((2R,5R)-2,5-dimetilpirrolidin-1-il)-1((fenilsulfanil)metil)propilamino, (1R)-3-(2,5-dimetilpirrolidin-1-il)-1-((fenilsulfanil)metil)propilamino, (1R)-3((2R,5S)-2,5-dimetilpirrolidin-1-il)-1-((fenilsulfanil)metil)propilamino, (1R)-3-((2S,5S)-2,5-dimetilpirrolidin-1-il)-1((fenilsulfanil)metil)propilamino, 1,1-dimetil-2-(tien-2-ilsulfanil)etilamino, (1R)-3-(1,1-dioxotiomorfolin-4-il)-1((fenilsulfanil)metil)propilamino, (1R)-3-(dipropilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propilamino, (1R)-3-(dipropilamino)-1((fenilsulfanil)metil)propilamino, (1R)-3-(etil(2,2,2-trifluoroetil)amino)-1-((fenilsulfanil)metil)propilamino, 1(etoxicarbonil)piperidin-4-iloxi, (1R)-3-((2-fluoroetil)amino)-1-((fenilsulfanil)metil)propilamino, (1R)-1-(((4fluorofenil)sulfanil)metil)-3-(morfolin-4-il)propilamino; D1 es H, F, Cl o CF3; E1 es H, F o Cl; Y1 es H, CN, NO2, F, Cl, CF3, OCF3, NH2 o C(O)NH2; y Z1 es 4-(4-(2-(1,3-benzodioxol-5-il)fenilmetil)piperazin-1-il)fenilcarbonilo, 4-(4(2-(benzofuran-2-ilfenil)fenilmetil)piperazin-1-il)fenilcarbonilo, 4-(2-bromociclohex-1-en-1-ilmetil) piperazin-1il)fenilcarbonilo, 4-(2-bromociclopent-1-en-1-ilmetil)piperazin-1-il)fenilcarbonilo, 4-(2-(4bromofenil)fenilmetil)piperazin-1-il)fenilcarbonilo, 4-(4-(2-(4-clorofenil)ciclohept-1-en-1-ilmetil)piperazin-1il)fenilcarbonilo, 4-(1-(2-(4-clorofenil)ciclohex-1-en-1-ilmetil)-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)fenilcarbonilo, 4-(4-(2-(4clorofenil)ciclohex-1-en-1-ilmetil)piperazin-1-il)fenilcarbonilo, 4-(4-(2-(4-clorofenil)ciclopent-1-en-1ilmetil)piperazin-1-il)fenilcarbonilo, 4-(4-(2-(4-clorofenil)ciclooct-1-en-1-ilmetil) piperazin-1-il)fenilcarbonilo, 4-(4((4-(4-clorofenil)-5,6-dihidro-2H-piran-3-il)metil)piperazin-1-il)fenil-carbonilo, 4-(4-((4-(4-clorofenil)-5,6-dihidro-2Hpiran-3-il)metil)piperazin-1-il)fenilcarbonilo, 4-(1-((2-(4-clorofenil)-5,5-dimetil-1-ciclohex-1-en-1-il)metil)-1,2,3,6tetrahidropiridin-4-il)fenilmetilo, 4-(4-(2-(4-clorofenil)naft-3-ilmetil)piperazin-1-il)fenilcarbonilo, 4-(4-(2-(4clorofenil)piridin-3-ilmetil)piperazin-1-il)fenilcarbonilo, 4-(4-(3-(4-clorofenil)piridin-4-ilmetil)piperazin-1il)fenilcarbonilo, 4-(4-((4-(4-clorofenil)piridin-5-il)metil)piperazin-1-il)fenilcarbonilo, 4-(4-(2-(4clorofenil)fenilcarbonil)piperazin-1-il)fenilcarbonilo, 4-(1-(2-(4-clorofenil)fenilcicloprop-1-il)piperazin-1il)fenilcarbonilo o 4-(4-(2-(4-clorofenil)fenilmetil)ciclohex-1-en-1-il)fenilcarbonilo;
- (7)
- un compuesto que tiene la fórmula (I), o sales terapéuticamente aceptables del mismo, donde A1 es C(A2); A2 es H, F, CN, C(O)OH, C(O)OCH3 o C(O)NH2; B1 es (1R)-2-(dietilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)etilamino, (1R)-3(dietil-amino)-1-((fenilsulfanil)metil)propilamino, (1R)-3-((2,2-difluoroetil)amino)-1-((fenilsulfanil)metil)propilamino,
(1R)-3-(5,6-dihidro-1(4H)-pirimidin-1-il)-1-((fenilsulfanil)metil)propilamino, (1R)-3-(diisopropilamino)-1((fenilsulfanil)metil)propilamino, (1R)-2-((2-(dimetilamino)etil)(metil)amino)-1-((fenilsulfanil)metil)etilamino, (1R)-2(2-(dimetilamino)etoxi)-1-((fenilsulfanil)metil)etilamino, (3R)-5-(N-((dimetilamino)metilcarbonil)amino)-1((fenilsulfanil)metil)pentilamino, (1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propoxi, (1R)-3-(dimetilamino)-1((fenilsulfanil)metil)propilamino, (1S)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propilamino, (1R)-3-(dimetilamino)-3oxo-1-((pirimidin-2-ilsulfanil)metil)propilamino, (1R)-3-(dimetilamino)-3-oxo-1-((1,3-tiazol-2-il)metil)propilamino, (1R)-3-(dimetil-amino)-1-((tien-2-ilsulfanil)metil)propilamino, (1R)-3-(dimetilamino)-1-(((4(trifluorometoxi)fenil)sulfanil) metil)propilamino, (1R)-3-(2,4-dimetil-4,5-dihidro-1H-imidazol-1-il)-1((fenilsulfanil)metil)propilamino, (1R)-3-(4,4-dimetil-4,5-dihidro-1H-imidazol-1-il)-1-((fenilsulfanil)metil)propilamino, (1R)-5-((1,1-dimetil-etoxi)carbonilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)-pentilamino, 1-(1,1-dimetiletoxicarbonil)piperidin-4iloxi, 1,1-dimetil-2-(fenilsulfonil)etilamino, (1,1-dimetil-2-(fenilsulfanil)etil)amino, 1,1-dimetil-2-(fenilsulfanil)etilo, 4,4-dimetilpiperidin-1-ilo, (1R)-3-(2,6-dimetilpiperidin-1-il)-1-((fenilsulfanil)metil)propilamino, (1R)-3-((2R,6S)-2,6dimetilpiperidin-1-il)-1-((fenilsulfanil)metil)propilamino, 1,1-dimetil-2-(pirimidin-2-il-sulfanil)etilamino, (1R)-4((2R,5S)-2,5-dimetilpirrolidin-1-il)-1-((fenilsulfanil)metil)butilamino, (1R)-3-((2R,5R)-2,5-dimetilpirrolidin-1-il)-1((fenilsulfanil)metil)propilamino, (1R)-3-(2,5-dimetil-pirrolidin-1-il)-1-((fenilsulfanil)metil)propilamino, (1R)-3((2R,5S)-2,5-dimetilpirrolidin-1-il)-1-((fenilsulfanil)metil) propilamino, (1R)-3-((2S,5S)-2,5-dimetilpirrolidin-1-il)-1((fenilsulfanil)metil)propilamino, 1,1-dimetil-2-(tien-2-ilsulfanil)etilamino, (1R)-3-(1,1-dioxotiomorfolin-4-il)-1((fenilsulfanil)metil)propilamino, (1R)-3-(dipropilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propilamino, (1R)-3-(dipropilamino)-1((fenilsulfanil)metil) propilamino, (1R)-3-(etil(2,2,2-trifluoroetil)amino)-1-((fenilsulfanil)metil)propilamino, 1(etoxicarbonil) piperidin-4-iloxi, (1R)-3-((2-fluoroetil)amino)-1-((fenilsulfanil)metil)propilamino, (1R)-1-(((4fluorofenil) sulfanil)metil)-3-(morfolin-4-il)propilamino; D1 es H, F, Cl o CF3; E1 es H, F o Cl; Y1 es H, CN, NO2, F, Cl, CF3, OCF3, NH2 o C(O)NH2; y Z1 es 4-(5-(2-(4-clorofenil)fenilmetil)hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-il) fenilcarbonilo, 4-(4-(2-(4-clorofenil)fenilmetil)piperazin-1-il)fenilcarbonilo, 4-(4-(2-(4-clorofenil)fenilmetil)-4metoxipiperidin-1-il)fenilcarbonilo, 4-(4-(2-(4-clorofenil)fenilmetil)-piperazin-1-il)-3,5-difluorofenilcarbonilo, 4-(4-(2(4-clorofenil)fenilmetil)piperazin-1-il)-2-fluorofenilcarbonilo, 4-(4-(2-(4-clorofenil)fenilmetil)piperazin-1-il)-3fluorofenilcarbonilo, 2-(4-(2-(4-clorofenil)fenilmetil)piperazin-1-il)piridin-5-ilcarbonilo, 4-(1-(2-(4clorofenil)fenilmetil)piperidin-4-il)fenilcarbonilo, 5-(4-(2-(4-clorofenil)fenilmetil)-piperazin-1-il)piridin-2-ilcarbonilo, 4(1-(2-(4-clorofenil)fenilmetil)-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)fenilcarbonilo, 4-(4-(2-(ciclohex-1ilamino)fenilmetil)piperazin-1-il)fenilcarbonil4-(4-(2-ciclohex-1-ilfenilmetil)piperazin-1-il)fenilcarbonilo, 4-(4-(2-(3cianofenil)fenilmetil)piperazin-1-il)fenilcarbonilo, 4-(4-(2-(2,4-diclorofenil)fenilmetil)piperazin-1-il)fenilcarbonilo, 4(4-(2-(3,4-diclorofenil) fenilmetil)piperazin-1-il)fenilcarbonilo, 4-(4-(2-(2,4-difluorofenil)fenilmetil)piperazin-1il)fenilcarbonilo, 4-(2-(1,3-dihidro-2H-isoindol-2-il)fenilmetil)piperazin-1-il)fenilcarbonilo, 4-(4-(3-(1,1-dimetiletoxicarbonilamino)fenil)piperazin-1-il)fenilcarbonilo, 4-(2-(4-(2-(dimetilamino)etoxi)fenil)fenilmetil)piperazin-1il)fenilcarbonilo o 4-(4-(3-(dimetilamino)fenil)piperazin-1-il)fenilcarbonilo;
(8) un compuesto que tiene la fórmula (I), o sales terapéuticamente aceptables del mismo, donde A1 es C(A2); A2 es H, F, CN, C(O)OH, C(O)OCH3 o C(O)NH2; B1 es (1R)-2-(dietilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)etilamino, (1R)-3(dietil-amino)-1-((fenilsulfanil)metil)propilamino, (1R)-3-((2,2-difluoroetil)amino)-1-((fenilsulfanil)metil)propilamino, (1R)-3-(5,6-dihidro-1(4H)-pirimidin-1-il)-1-((Fenilsulfanil)metil)propilamino, (1R)-3-(diisopropilamino)-1((fenilsulfanil)metil)propilamino, (1R)-2-((2-(dimetilamino)etil)(metil)amino)-1-((fenilsulfanil)metil)etilamino, (1R)-2(2-(dimetilamino)etoxi)-1-((fenilsulfanil)metil)etilamino, (3R)-5-(N-((dimetilamino)metilcarbonil)amino)-1((fenilsulfanil)metil)pentilamino, (1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propoxi, (1R)-3-(dimetilamino)-1((fenilsulfanil)metil)propilamino, (1S)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propilamino, (1R)-3-(dimetilamino)-3oxo-1-((pirimidin-2-ilsulfanil)metil)propilamino, (1R)-3-(dimetilamino)-3-oxo-1-((1,3-tiazol-2-il)metil)propilamino, (1R)-3-(dimetil-amino)-1-((tien-2-ilsulfanil)metil)propilamino, (1R)-3-(dimetilamino)-1-(((4(trifluorometoxi)fenil)sulfanil) metil)propilamino, (1R)-3-(2,4-dimetil-4,5-dihidro-1H-imidazol-1-il)-1((fenilsulfanil)metil)propilamino, (1R)-3-(4,4-dimetil-4,5-dihidro-1H-imidazol-1-il)-1-((fenilsulfanil)metil)propilamino, (1R)-5-((1,1-dimetil-etoxi)carbonilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)pentilamino, 1-(1,1-dimetiletoxicarbonil)piperidin-4iloxi, 1,1-dimetil-2-(fenilsulfonil)etilamino, (1,1-dimetil-2-(fenilsulfanil)etil)amino, 1,1-dimetil-2-(fenilsulfanil)etilo, 4,4-dimetilpiperidin-1-ilo, (1R) -3-(2,6-dimetilpiperidin-1-il)-1-((fenilsulfanil)metil)propilamino, (1R)-3-((2R,6S)-2,6dimetilpiperidin-1-il)-1-((fenilsulfanil)metil)propilamino, 1,1-dimetil-2-(pirimidin-2-il-sulfanil)etilamino, (1R)-4((2R,5S)-2,5-dimetilpirrolidin-1-il)-1-((fenilsulfanil)metil)butilamino, (1R)-3-((2R,5R)-2,5-dimetilpirrolidin-1-il)-1((fenilsulfanil)metil)propilamino, (R)-3-(2,5-dimetilpirrolidin-1-il)-1-((fenilsulfanil)metil)propilamino, (1R)-3-((2R,5S)2,5-dimetilpirrolidin-1-il)-1-((fenilsulfanil)metil)propilamino, (1R)-3-((2S,5S)-2,5-dimetilpirrolidin-1-il)-1((fenilsulfanil)metil)propilamino, 1,1-dimetil-2-(tien-2-ilsulfanil)etilamino, (1R)-3-(1,1-dioxotiomorfolin-4-il)-1((fenilsulfanil)metil)propilamino, (1R)-3-(dipropilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propilamino, (1R)-3-(dipropilamino)-1((fenilsulfanil)metil)propilamino, (1R)-3-(etil(2,2,2-trifluoroetil)amino)-1-((fenilsulfanil)metil)propilamino, 1(etoxicarbonil)piperidin-4-iloxi, (1R)-3-((2-fluoroetil)amino)-1-((fenilsulfanil)metil)propilamino, (1R)-1-(((4fluorofenil)sulfanil)metil)-3-(morfolin-4-il)propilamino; D1 es H, F, Cl o CF3; E1 es H, F o Cl; Y1 es H, CN, NO2, F, Cl, CF3, OCF3, NH2 o C(O)NH2; y Z1 es 4-(2-(4-(dimetilamino)fenil)fenilcarbonil)piperazin-1-il)fenilcarbonilo, 4-(4(2-(4-(dimetilamino)fenil)fenilmetil)piperazin-1-il)fenilcarbonilo, 4-(4-((2-(4-(dimetilamino)fenil) piridin-3il)metil)piperazin-1-il)fenilcarbonilo, 4-(4-(2-(5,5-dimetil-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-il)fenilmetil) piperazin-1il)fenilcarbonilo, 4-(4-(2-(4-fluorofenil)ciclopent-1-en-1-ilmetil)piperazin-1-il)fenilcarbonilo, 4-(4-(2-(4-fluorofenil)-3fluorofenilmetil)piperazin-1-il)fenilcarbonilo, 4-(4-(2-(4-fluorofenil)fenilmetil)piperazin-1-il)fenilcarbonilo, 4-(4-((2-(4fluorofenil)piridin-3-il)metil)piperazin-1-il)fenilcarbonilo, 4-(2-(isopropilamino)fenilmetil)-piperazin-1-il)fenilcarbonilo, 4-(4-(2-(4-(isopropilsulfanil)fenil)fenilmetil)piperazin-1-il)fenilcarbonilo, 4-(4-(2-(4-metoxifenil)ciclopent-1-en-1ilmetil)piperazin-1-il)fenilcarbonilo, 4-(4-(2-(3-metoxifenil)fenilmetil)piperazin-1-il)fenilcarbonilo, 4-(4-(2-(4
metoxifenil)fenil-metil)piperazin-1-il)fenilcarbonilo, 4-(4-((2-(4-metoxifenil)piridin-3-il)metil)piperazin-1il)fenilcarbonilo, 4-(4-metoxi-4-(2-(piridin-3-il)fenilmetil)piperidin-1-il)fenilcarbonilo, 4-(4-(2-(2-metil-4diclorofenil)fenilmetil)piperazin-1-il)fenilcarbonilo, 4-(4-(2-(2-metilfenil)fenilmetil)piperazin-1-il)fenilcarbonilo, 4-(4(2-(4-(metilsulfonil)-fenil)metil)piperazin-1-il)fenilcarbonilo, 4-(4-(2-(4-metilsulfonilfenil) fenilmetil)piperazin-1il)fenilcarbonilo o 4-(4-((2-(4-metilsulfonilfenil)piridin-3-il)metil)piperazin-1-il) fenilcarbonilo;
- (9)
- un compuesto que tiene la fórmula (I), o sales terapéuticamente aceptables del mismo, donde A1 es C(A2); A2 es H, F, CN, C(O)OH, C(O)OCH3 o C(O)NH2; B1 es (1R)-2-(dietilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)etilamino, (1R)-3(dietil-amino)-1-((fenilsulfanil)metil)propilamino, (1R)-3-((2,2-difluoroetil)amino)-1-((fenilsulfanil)metil)propilamino, (1R)-3-(5,6-dihidro-1(4H)-pirimidin-1-il)-1-((fenilsulfanil)metil)propilamino, (1R)-3-(diisopropilamino)-1((fenilsulfanil)metil)propilamino, (1R)-2-((2-(dimetilamino)etil)(metil)amino)-1-((fenilsulfanil)metil)etilamino, (1R)-2(2-(dimetilamino)etoxi)-1-((fenilsulfanil)metil)etilamino, (3R)-5-(N-((dimetilamino)metilcarbonil)amino)-1((fenilsulfanil)metil)pentilamino, (1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propoxi, (1R)-3-(dimetilamino)-1((fenilsulfanil)metil)propilamino, (1S)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propilamino, (1R)-3-(dimetilamino)-3oxo-1-((pirimidin-2-ilsulfanil)metil)propilamino, (1R)-3-(dimetilamino)-3-oxo-1-((1,3-tiazol-2-il)metil)propilamino, (1R)-3-(dimetil-amino)-1-((tien-2-ilsulfanil)metil)propilamino, (1R)-3-(dimetilamino)-1-(((4(trifluorometoxi)fenil)sulfanil) metil)propilamino, (1R)-3-(2,4-dimetil-4,5-dihidro-1H-imidazol-1-il)-1((fenisulfanil)metil)propilamino, (1R)-3-(4,4-dimetil-4,5-dihidro-1H-imidazol-1-il)-1-((fenilsulfanil)metil)propilamino, (1R)-5-((1,1-dimetil-etoxi)carbonilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)pentilamino, 1-(1,1-dimetiletoxicarbonil)piperidin-4iloxi, 1,1-dimetil-2-(fenilsulfonil)etilamino, (1,1-dimetil-2-(fenilsulfanil)etil)amino, 1,1-dimetil-2-(fenilsulfanil) etilo, 4,4-dimetilpiperidin-1-ilo, (1R)-3-(2,6-dimetilpiperidin-1-il)-1-((fenilsulfanil)metil)propilamino, (1R)-3-((2R,6S)-2,6dimetilpiperidin-1-il)-1-((fenilsulfanil)metil)propilamino, 1,1-dimetil-2-(pirimidin-2-il-sulfanil)etilamino, (1R)-4((2R,5S)-2,5-dimetilpirrolidin-1-il)-1-((fenilsulfanil)metil)butilamino, (1R)-3-((2R,5R)-2,5-dimetilpirrolidin-1-il)-1((fenilsulfanil)metil)propilamino, (R)-3-(2,5-dimetilpirrolidin-1-il)-1-((fenilsulfanil)metil)propilamino, (1R)-3-((2R,5S)2,5-dimetilpirrolidin-1-il)-1-((fenilsulfanil)metil)propilamino, (1R)-3-((2S,5S)-2,5-dimetilpirrolidin-1-il)-1((fenilsulfanil)metil)propilamino, 1,1-dimetil-2-(tien-2-ilsulfanil)etilamino, (1R)-3-(1,1-dioxotiomorfolin-4-il)-1((fenilsulfanil)metil)propilamino, (1R)-3-(dipropilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propilamino, (1R)-3-(dipropilamino)-1((fenilsulfanil)metil)propilamino, (1R)-3-(etil(2,2,2-trifluoroetil)amino)-1-((fenilsulfanil)metil)propilamino, 1(etoxicarbonil)piperidin-4-iloxi, (1R)-3-((2-fluoroetil)amino)-1-((fenilsulfanil)metil)propilamino, (1R)-1-(((4fluorofenil)sulfanil)metil)-3-(morfolin-4-il)propilamino; D1 es H, F, Cl o CF3; E1 es H, F o Cl; Y1 es H, CN, NO2, F, Cl, CF3, OCF3, NH2 o C(O)NH2; y Z1 es 4-(4-(2-(5-metiltien-2-il)fenilmetil)piperazin-1-il)fenilcarbonilo, 4-(4-(2-(4metilsulfanilfenil)ciclohex-1-en-1-ilmetil)piperazin-1-il)fenilcarbonilo, 4-(4-(2-(4metilsulfanilfenil)fenilcarbonil)piperazin-1-il)fenilcarbonilo, 4-(4-((2-(4-metilsulfanilfenil)piridin-3-il)metil)piperazin-1il)fenilcarbonilo, 4-(4-(2-(4-metilsulfanilfenil)fenilmetil)piperazin-1-il)-fenilcarbonilo, 4-(4-(2-(4-(2-(morfolin-1il)etoxi)fenil)fenilmetil)piperazin-1-il)fenilcarbonilo, 4-(4-(2-(morfolin-1-il) fenilmetil)piperazin-1-il)fenilcarbonilo, 4(4-(2-(naft-1-il)fenilmetil)piperazin-1-il)fenilcarbonilo, 4-(4-(2-(naft-2-il)fenilmetil)piperazin-1-il)fenilcarbonilo o 4-(4(2-(4-fenoxifenil)fenilmetil)piperazin-1-il)fenilcarbonilo, 4-(4-((1-fenil-1H-imidazol-2-il)metil)piperazin-il) fenilcarbonilo, 4-(4-((1-fenil-1H-imidazol-5-il)metil)piperazin-1-il)fenilcarbonilo, 4-(2((fenilmetil)amino)fenilmetil)piperazin-1-il) fenilcarbonilo, 4-(4-(2-(fenil)fenilmetil)-4-(2(dimetilamino)etoxi))piperidin-1-il)fenilcarbonilo, 4-((2-(fenil)fenilmetil)-4-metoxipiperidin-1-il)fenilcarbonilo, 4-(4-(2(fenil)fenilmetil)-4-(2-(morfolin-1-il)etoxi))piperidin-1-il)fenilcarbonilo, 4-(4-(2-(fenil)fenilmetil)piperazin-1il)fenilcarbonilo, 4-(4-(3-(fenil)fenilmetil)piperazin-1-il)fenilcarbonilo, 4-(4-(2-(4-(fenil)fenil)fenilmetil)piperazin-1il)fenilcarbonilo o 4-(4-(2-(fenil)fenilmetil)-4-(2-(piperidin-1-il)etoxi))piperidin-1-il)fenilcarbonilo;
- (10)
- un compuesto que tiene la fórmula (I), o sales terapéuticamente aceptables del mismo, donde A1 es C(A2); A2 es H, F, CN, C(O)OH, C(O)OCH3 o C(O)NH2; B1 es (1R)-2-(dietilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)etilamino, (1R)-3(dietil-amino)-1-((fenilsulfanil)metil)propilamino, (1R)-3-((2,2-difluoroetil)amino)-1-((fenilsulfanil)metil)propilamino, (1R)-3-(5,6-dihidro-1(4H)-pirimidin-1-il)-1-((fenilsulfanil)metil)propilamino, (1R)-3-(diisopropilamino)-1((fenilsulfanil)metil)propilamino, (1R)-2-((2-(dimetilamino)etil)(metil)amino)-1-((fenilsulfanil)metil)etilamino; (R)-2(2-(dimetilamino)etoxi)-1-((fenilsulfanil)metil)etilamino, (3R)-5-(N-((dimetilamino)metilcarbonil)amino)-1((fenilsulfanil)metil)pentilamino, (1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propoxi, (1R)-3-(dimetilamino)-1((fenilsulfanil)metil)propilamino, (1S)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propilamino, (1R)-3-(dimetilamino)-3oxo-1-((pirimidin-2-ilsulfanil)metil)propilamino, (1R)-3-(dimetilamino)-3-oxo-1-((1,3-tiazol-2-il)metil)propilamino, (1R)-3-(dimetil-amino)-1-((tien-2-ilsulfanil)metil)propilamino, (1R)-3-(dimetilamino)-1-(((4(trifluorometoxi)fenil)sulfanil) metil)propilamino, (1R)-3-(2,4-dimetil-4,5-dihidro-1H-imidazol-1-il)-1((fenilsulfanil)metil)propilamino, (1R)-3-(4,4-dimetil-4,5-dihidro-1H-imidazol-1-il)-1-((fenilsulfanil)metil)propilamino, (1R)-5-((1,1-dimetil-etoxi)carbonilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)pentilamino, 1-(1,1-dimetiletoxicarbonil)piperidin-4iloxi, 1,1-dimetil-2-(fenilsulfonil)etilamino, (1,1-dimetil-2-(fenilsulfanil)etil)amino, 1,1-dimetil-2-(fenilsulfanil)etilo, 4,4-dimetilpiperidin-1-ilo, (R)-3-(2,6-dimetilpiperidin-1-il)-1-((fenilsulfanil)metil)propilamino, (1R)-3-((2R,6S)-2,6dimetilpiperidin-1-il)-1-((fenilsulfanil)metil)propilamino, 1,1-dimetil-2-(pirimidin-2-il-sulfanil)etilamino, (1R)-4((2R,5S)-2,5-dimetilpirrolidin-1-il)-1-((fenilsulfanil)metil)butilamino, (1R)-3-((2R,5R)-2,5-dimetilpirrolidin-1-il)-1((fenilsulfanil)metil)propilamino, (1R)-3-(2,5-dimetilpirrolidin-1-il)-1-((fenilsulfanil)metil)propilamino, (1R)-3((2R,5S)-2,5-dimetilpirrolidin-1-il)-1-((fenilsulfanil)metil)propilamino, (1R)-3-((2S,5S)-2,5-dimetilpirrolidin-1-il)-1((fenilsulfanil)metil)-propilamino, 1,1-dimetil-2-(tien-2-ilsulfanil)etilamino, (1R)-3-(1,1-dioxotiomorfolin-4-il)-1((fenilsulfanil)metil)propilamino, (1R)-3-(dipropilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propilamino, (1R)-3-(dipropilamino)-1((fenilsulfanil)metil)propilamino, (1R)-3-(etil(2,2,2-trifluoroetil)amino)-1-((fenilsulfanil)metil)propilamino, 1(etoxicarbonil)piperidin-4-iloxi, (1R)-3-((2-fluoroetil)amino)-1-((fenilsulfanil)metil)propilamino, (1R)-1-(((4fluorofenil)sulfanil)metil)-3-(morfolin-4-il)propilamino; D1 es H, F, Cl o CF3; E1 es H, F o Cl; Y1 es H, CN, NO2, F,
Cl, CF3, OCF3, NH2 o C(O)NH2; y Z1 es 4-(4-(2-(fenil)fenilmetil)-4-(2-(pirrolidin-1-il)etoxi))piperidin-1-il)fenilcarbonilo, 4-(4-((2-(fenil)piridin-3-il)metil)piperazin-1-il)fenilcarbonilo, 4-(4-((1-fenil-1H-pirazol-5-il)metil)piperazin1-il)fenilcarbonilo, 4-(4-(2-(piperidin-1-il)fenilmetil)piperazin-1-il)fenilcarbonilo, 4-(4-(2-(pirid-3il)fenil)fenilmetil)piperazin-1-il)fenilcarbonilo, 4-(4-(2-(quinolin-3-ilfenil)fenilmetil)piperazin-1-il)fenilcarbonilo, 4-(4(2-(quinolin-8-ilfenil)fenilmetil)piperazin-1-il)fenilcarbonilo, 4-(4-(2-(tien-2-il) fenilmetil)-4-metoxipiperazin-1il)fenilcarbonilo, 4-(4-(2-(tien-2-il)fenilmetil)piperazin-1-il)fenilcarbonilo, 4-(4-(2-(4trifluorometoxifenil)fenilmetil)piperazin-1-il)fenilcarbonilo o 4-(4-(2-(4-trifluorometil-fenil)fenilmetil)piperazin-1il)fenilcarbonilo;
- (11)
- un compuesto que tiene la fórmula (I), o sales terapéuticamente aceptables del mismo, donde A1 es C(A2); A2 es H, F, CN, C(O)OH, C(O)OCH3 o C(O)NH2;B1 es (1R)-3-(4-(hidroxiaminocarbonil)piperidin-1-il)-1((fenilsulfanil)metil) propilamino, (1R)-3-(2-hidroxi-metilpropil)amino)-1-((fenilsulfanil)metil)propilamino, (1R)-3-(4hidroxipiperidin-1-il)-1-((fenilsulfanil)metil)propilamino, (3R)-3-(3-hidroxipirrolidin-1-il)-1-((fenilsulfanil)metil) propilamino, isopropilamino, (1R)-3-(isopropilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propilamino, (1R)-3-(1H-imidazol-1-il)-1((fenilsulfanil)metil)propilamino, (1R)-3-(isopropil(metil)amino)-1-((fenilsulfanil)metil)-propilamino, (4metoxiciclohex-1-il)metil)amino, (1R)-3-(4-(metoxiimino)piperidin-1-il)-1-((fenilsulfanil)metil)-propilamino, (1R)-3(N-metil-N-carboximetil)amino)-1-((fenilsulfanil)metil)propilamino, (metil)(ciclohexil)amino, (metil)(ciclohexilmetil)amino, (1R)-3-(2-metil-4,5-dihidro-1H-imidazol-1-il)-1-((fenilsulfanil)metil)propilamino, (3R)3-(N-metil-N-(dimetilcarbonilmetil))-1-((fenilsulfanil)metil)propilamino, (1R)-3-(N-metil-N-(1,1-dimetiletil)amino)-1((fenilsulfanil)metil)propilamino, (N-metil-N-(1,2-difenil)amino)carbonil)-N-metilamino, (N-metil-N((difenilmetil)amino)carbonil)-N-metilamino, (2-metilfuran-3-il)sulfanil)(1,1-espirobutil)etilamino, (1R)-3-(N-metil-N(2-hidroxietil))amino)-1-((fenilsulfanil)metil)propilamino, (1R)-3-(N-metil-N-isopropilamino)-1((fenilsulfanil)metil)propilamino, (N-metil-N-(4-metoxifenil)amino)carbonil)-N-metilamino, 1-metil-4(fenilsulfanil)pirrolidin-3-ilamino, (N-metil-N-(4-metil-fenil)amino)carbonil)-N-metilamino, (N-metil-N-(2metilfenil)amino)carbonil)-N-metilamino, (1R)-3-(4-metilpiperazin-1-il)-1-((fenilsulfanil)metil)propilamino, 1metilpiperidin-4-iloxi, (N-metil-N-((S)-1-feniletil)amino)carbonil)-N-metilamino, (N-metil-N-(1-fenil-2-(4metilpiperazin-4-il))amino)carbonil)-N-metilamino, (N-metil-N-(1-fenil-2-(morfolin-1-il))amino)carbonil)-Nmetilamino, (N-metil-N-(1-fenil-2-(N,N-dimetilamino)amino)carbonil)-N-metilamino, (1R)-1-metil-2((fenilsulfanil)metil)etilamino, (1S)-1-metil-2-((fenilsulfanil)metil)etilamino, (1R)-4-(4-metilpiperazin-1-il)-1((fenilsulfanil)metil)butilamino, (1R)-3-(metil(piridin-4-il)amino)-1-((fenilsulfanil)metil)propilamino, (1R)-5((metilsulfonilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)pentilamino, (1R)-3-(4-(metilsulfonilaminocarbonil)piperidin-1-il)-1((fenilsulfanil)metil)-propilamino, 2-((4-metil-1,3-tiazol-2-il)sulfanil)etilamino, (N-metil-N-(4trifluorometoxifenil)amino)carbonil)-N-metilamino, (1R)-3-(morfolin-9-ilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propilamino, (1R)-3-((2-(morfolin-4-il)etil)amino)-1-((fenilsulfanil)metil)propilamino, (1R)-3-(morfolin-4-il)-3-oxo-1-((2tienilsulfanil)metil)-propilamino, (1R)-3-(morfolin-4-il)-1-((1,3-tiazol-2-ilsulfanil)metil)propilamino, (1R)-3-(morfolin4-il)-7-((tien-2-ilsulfanil)metil)propilamino, (1R)-3-(morfolin-4-il)-1-((fenilsulfanil)metil) propilamino, (1R)-3(morfolin-4-il)-1-(((4-(metoxi)fenil)sulfanil)metil)propilamino, (1R)-3-(morfolin-4-il)-1-(((4(metil)fenil)sulfanil)metil)propilamino, (1R)-3-(morfolin-4-il)-1-((fenilsulfonil)metil)propilamino, (1R)-3-(morfolin-4-il)1-((4-(trifluorometoxi)fenil)sulfanil)metil)propilamino; D1 es H, F, Cl o CF3; E1 es H, F o Cl; Y1 es H, CN, NO2, F, Cl, CF3, OCF3, NH2 o C(O)NH2; y Z1 es 4-(4-(2-(1,3-benzodioxol-5-il) fenilmetil)piperazin-1-il)fenilcarbonilo, 4-(4(2-(benzofuran-2-ilfenil)fenilmetil)piperazin-1-il)fenil-carbonilo, 4-(2-bromociclohex-1-en-1-ilmetil)piperazin-1il)fenilcarbonilo, 4-(2-bromociclopent-1-en-1-ilmetil)piperazin-1-il)fenilcarbonilo, 4-(2-(4bromofenil)fenilmetil)piperazin-1-il)fenilcarbonilo, 4-(4-(2-(4-clorofenil)ciclohept-1-en-1-ilmetil)piperazin-1il)fenilcarbonilo, 4-(1-(2-(4-clorofenil)ciclohex-1-en-1-ilmetil)-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)fenilcarbonilo, 4-(4-(2-(4clorofenil)ciclohex-1-en-1-ilmetil)piperazin-1-il)fenilcarbonilo, 4-(4-(2-(4-clorofenil)ciclopent-1-en-1ilmetil)piperazin-1-il)fenilcarbonilo, 4-(4-(2-(4-clorofenil)ciclooct-1-en-1-ilmetil)piperazin-1-il)fenilcarbonilo, 4-(4-((4(4-clorofenil)-5,6-di-hidro-2H-piran-3-il)metil)piperazin-1-il)fenilcarbonilo, 4-(4-((4-(4-clorofenil)-5,6-dihidro-2Hpiran-3-il) metil)piperazin-1-il)fenilcarbonilo, 4-(1-((2-(4-clorofenil)-5,5-dimetil-1-ciclohex-1-en-1-il)metil)-1,2,3,6tetrahidropiridin-4-il)fenilmetilo, 4-(4-(2-(4-clorofenil)naft-3-ilmetil)piperazin-1-il)-fenilcarbonilo, 4-(4-(2-(4clorofenil)piridin-3-ilmetil)piperazin-1-il)fenilcarbonilo, 4-(4-(3-(4-clorofenil)piridin-4-ilmetil)piperazin-1il)fenilcarbonilo, 4-(4-((4-(4-clorofenil)piridin-5-il)metil)piperazin-1-il)fenilcarbonilo, 4-(4-(2-(4clorofenil)fenilcarbonil)piperazin-1-il)fenilcarbonilo, 4-(1-(2-(4-clorofenil)fenilcicloprop-1-il)piperazin-1il)fenilcarbonilo o 4-(4-(2-(4-clorofenil)fenilmetil)ciclohex-1-en-1-il)fenilcarbonilo;
- (12)
- un compuesto que tiene la fórmula (I), o sales terapéuticamente aceptables del mismo, donde A1 es C(A2); A2 es H, F, CN, C(O)OH, C(O)OCH3 o C(O)NH2; B1 es (1R)-3-(4-(hidroxiaminocarbonil)piperidin-1-il)-1((fenilsulfanil)metil) propilamino, (1R)-3-(2-hidroxi-2-metilpropil)amino)-1-((fenilsulfanil)metil)propilamino, (1R)-3(4-hidroxi-piperidin-1-il)-1-((fenilsulfanil)metil)propilamino, (3R)-3-(3-hidroxipirrolidin-1-il)-1-((fenilsulfanil)metil) propilamino, isopropilamino, (1R)-3-(isopropilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propilamino, (1R)-3-(1H-imidazol-1-il)-1((fenilsulfanil)metil)propilamino, (1R)-3-(isopropil(metil)amino)-1-((fenilsulfanil)metil)-propilamino, (4metoxiciclohex-1-il)metil)amino, (1R)-3-(4-(metoxiimino)piperidin-1-il)-1-((fenilsulfanil)metil)-propilamino, (1R)-3(N-metil-N-carboximetil)amino)-1-((fenilsulfanil)metil)propilamino, (metil)(ciclohexil)amino, (metil)(ciclohexilmetil)amino, (1R)-3-(2-metil-4,5-dihidro-1H-imidazol-1-il)-1-((fenilsulfanil)metil)propilamino, (1R)3-(N-metil-N-(dimetilcarbonilmetil))-1-((fenilsulfanil)metil)propilamino, (1R)-3-(N-metil-N-(2,1-dimetiletil)amino)-1((fenilsulfanil)metil)propilamino, (N-metil-N-(1,2-difenil) amino)carbonil)-N-metilamino, (N-metil-N((difenilmetil)amino)carbonil)-N-metilamino, (2-metilfuran-3-il)sulfanil)-(1,1-espirobutil)etilamino, (1R)-3-(N-metil-N(2-hidroxietil))amino)-1-((fenilsulfanil)metil) propilamino, (1R)-3-(N-metil-N-isopropilamino)-1((fenilsulfanil)metil)propilamino, (N-metil-N-(4-metoxifenil)amino)carbonil)-N-metilamino, 1-metil-4
(fenilsulfanil)pirrolidin-3-ilamino, (N-metil-N-(4-metil-fenil)amino)carbonil)-N-metilamino, (N-metil-N-(2metilfenil)amino)carbonil)-N-metilamino, (1R)-3-(4-metilpiperazin-1-il)-1-((fenilsulfanil)metil)propilamino, 1metilpiperidin-4-iloxi, (N-metil-N-((S)-1-feniletil)amino)carbonil)-N-metilamino, (N-metil-N-(1-fenil-2-(4metilpiperazin-4-il))amino)carbonil)-N-metilamino, (N-metil-N-(1-fenil-2-(morfolin-1-il))amino)carbonil)-Nmetilamino, (N-metil-N-(1-fenil-2-(N,N-dimetilamino))amino)carbonil)-N-metilamino, (1R)-1-metil-2((fenilsulfanil)metil)etilamino, (1S)-1-metil-2-((fenilsulfanil)metil)etilamino, (1R)-4-(4-metilpiperazin-1-il)-1((fenilsulfanil)metil) butilamino, (R)-3-(metil(piridin-4-il)amino)-1-((fenilsulfanil)metil)propilamino, (1R)-5((metilsulfonilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)pentilamino, (1R)-3-(4-(metilsulfonilaminocarbonil)piperidin-1-il)-1((fenilsulfanil)metil)-propilamino, 2-((4-metil-1,3-tiazol-2-il)sulfanil)etilamino, (N-metil-N-(4trifluorometoxifenil)amino)carbonil)-N-metilamino, (1R)-3-(morfolin-4-ilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propilamino, (1R)-3-((2-(morfolin-4-il)etil)amino)-1-((fenilsulfanil)metil)propilamino, (1R)-3-(morfolin-4-il)-3-oxo-1-((2tienilsulfanil)metil)-propilamino, (1R)-3-(morfolin-4-il)-1-((1,3-tiazol-2-ilsulfanil)metil)propilamino, (1R)-3-(morfolin4-il)-1-((tien-2-ilsulfanil)metil)propilamino, (1R)-3-(morfolin-il)-1-((fenilsulfanil)metil)propilamino, (1R)-3-(morfolin-4il)-1-(((4-(metoxi)fenil)sulfanil)metil)propilamino, (1R)-3-(morfolin-4-il)-1-(((4-(metil)fenil)sulfanil)metil)propilamino, (1R)-3-(morfolin-4-il)-1-((fenilsulfonil)-metil)propilamino, (1R)-3-(morfolin-4-il)-1-(((4(trifluorometoxi)fenil)sulfanil)metil)propilamino; D1 es H, F, Cl o CF3; E1 es H, F o Cl; Y1 es H, CN, NO2, F, Cl, CF3, OCF3, NH2 o C(O)NH2; y Z1 es 4-(5-(2-(4-clorofenil)fenilmetil) hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-il)fenilcarbonilo, 4-(4-(2-(4-clorofenil)fenilmetil)-piperazin-1-il)fenilcarbonilo, 4-(4-(2-(4-clorofenil)fenilmetil)-4-metoxipiperidin-1il)fenilcarbonilo, 4-(4-(2-(4-clorofenil)fenilmetil)piperazin-1-il)-3,5-difluorofenilcarbonilo, 4-(4-(2-(4clorofenil)fenilmetil)piperazin-1-il)-2-fluorofenilcarbonilo, 4-(4-(2-(4-clorofenil)fenilmetil)piperazin-1-il)-3fluorofenilcarbonilo, 2-(4-(2-(4-clorofenil)fenilmetil)piperazin-1-il)piridin-5-ilcarbonilo, 4-(1-(2-(4clorofenil)fenilmetil)piperidin-4-il)fenilcarbonilo, 5-(4-(2-(4-clorofenil)fenilmetil)piperazin-1-il)piridin-2-ilcarbonilo, 4(1-(2-(4-clorofenil)fenilmetil)-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)fenilcarbonilo, 4-(4-(2-(ciclohex-1ilamino)fenilmetil)piperazin-1-il)fenilcarbonil4-(4-(2-ciclohex-1-ilfenilmetil)piperazin-1-il)fenilcarbonilo, 4-(4-(2-(3cianofenil)fenilmetil)piperazin-1-il)fenilcarbonilo, 4-(4-(2-(2,4-diclorofenil)fenilmetil)piperazin-1-il)fenil-carbonilo, 4(4-(2-(3,4-diclorofenil)fenilmetil)piperazin-1-il)fenilcarbonilo, 4-(4-(2-(2,4-difluorofenil)fenilmetil)piperazin-1il)fenilcarbonilo, 4-(2-(1,3-dihidro-2H-isoindol-2-il)fenilmetil)piperazin-1-il)fenilcarbonilo, 4-(4-(3-(1,1dimetiletoxicarbonilamino)fenil)piperazin-1-il)fenilcarbonilo, 4-(2-(4-(2-(dimetilamino)etoxi)fenil)fenilmetil)piperazin-1-il)fenilcarbonilo o 4-(4-(3-(dimetilamino)fenil)piperazin-1-il) fenilcarbonilo;
(13) un compuesto que tiene la fórmula (I), o sales terapéuticamente aceptables del mismo, donde A1 es C(A2); A2 es H, F, CN, C(O)OH, C(O)OCH3 o C(O)NH2; B1 es (1R)-3-(4-(hidroxiaminocarbonil)piperidin-1-il)-1((fenilsulfanil)metil) propilamino, (1R)-3-(2-hidroxi-2-metilpropil)amino)-1-((fenilsulfanil)metil)propilamino, (1R)-3(4-hidroxi-piperidin-1-il)-1-((fenilsulfanil)metil)propilamino, (3R)-3-(3-hidroxipirrolidin-1-il)-1-((fenilsulfanil)metil) propilamino, isopropilamino, (1R)-3-(isopropilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propilamino, (1R)-3-(1H-imidazol-1-il)-1((fenilsulfanil)metil)propilamino, (1R)-3-(isopropil(metil)amino)-1-((fenilsulfanil)metil)propilamino, (4metoxiciclohex-1-il)metil)amino, (1R)-3-(4-(metoxiimino)piperidin-1-il)-1-((fenilsulfanil)metil)propilamino, (1R)-3-(Nmetil-N-carboximetil)amino)-1-((fenilsulfanil)metil)propilamino, (metil)(ciclohexil)amino, (metil)(ciclohexilmetil)amino, (1R)-3-(2-metil-4,5-dihidro-1H-imidazol-1-il)-1-((fenilsulfanil)metil)propilamino, (3R)3-(N-metil-N-(dimetilcarbonilmetil))-1-((fenilsulfanil)metil)propilamino, (1R)-3-(N-metil-N-(1,1-dimetiletil)amino)-1((fenilsulfanil)metil)propilamino, (N-metil-N-(1,2-difenil) amino)carbonil)-N-metilamino, (N-metil-N((difenilmetil)amino)carbonil)-N-metilamino, (2-metilfuran-3-il)sulfanil)-(1,1-espirobutil)etilamino, (1R)-3-(N-metil-N(2-hidroxietil))amino)-1-((fenilsulfanil)metil) propilamino, (1R)-3-(N-metil-N-isopropilamino)-1((fenilsulfanil)metil)propilamino, (N-metil-N-(4-metoxifenil)amino)carbonil)-N-metilamino, 1-metil-4(fenilsulfanil)pirrolidin-3-ilamino, (N-metil-N-(4-metil-fenil)amino)carbonil)-N-metilamino, (N-metil-N-(2metilfenil)amino)carbonil)-N-metilamino, (1R)-3-(4-metilpiperazin-1-il)-1-((fenilsulfanil)metil)propilamino, 1metilpiperidin-4-iloxi, (N-metil-N-((S)-1-feniletil)amino)carbonil)-N-metilamino, (N-metil-N-(1-fenil-2-(4metilpiperazin-4-il))amino)carbonil)-N-metilamino, (N-metil-N-(1-fenil-2-(morfolin-1-il))amino)carbonil)-Nmetilamino, (N-metil-N-(1-fenil-2-(N,N-dimetilamino))amino)carbonil)-N-metilamino, (1R)-1-metil-2((fenilsulfanil)metil)etilamino, (1S)-1-metil-2-((fenilsulfanil)metil)etilamino, (1R)-4-(4-metilpiperazin-1-il)-1((fenilsulfanil)metil) butilamino, (1R)-3-(metil(piridin-4-il)amino)-1-((fenilsulfanil)metil)propilamino, (1R)-5((metilsulfonilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)pentilamino, (1R)-3-(4-(metilsulfonilaminocarbonil)piperidin-1-il)-1((fenilsulfanil)metil)propilamino, 2-((4-metil-1,3-tiazol-2-il)sulfanil)etilamino, (N-metil-N-(4trifluorometoxifenil)amino)carbonil)-N-metilamino, (1R)-3-(morfolin-4-ilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propilamino, (1R)-3-((2-(morfolin-4-il)etil)amino)-1-((fenilsulfanil)metil)propilamino, (1R)-3-(morfolin-4-il)-3-oxo-1-((tienilsulfanil)metil)propilamino, (1R)-3-(morfolin-4-il)-1-((1,3-tiazol-2-ilsulfanil)metil)propilamino, (1R)-3-(morfolin-4il)-1-((tien-2-ilsulfanil)metil)propilamino, (1R)-3-(morfolin-4-il)-1-((fenilsulfanil)metil) propilamino, (1R)-3-(morfolin4-il)-1-(((4-(metoxi)fenil)sulfanil)metil)propilamino, (1R)-3-(morfolin-4-il)-1-(((4(metil)fenil)sulfanil)metil)propilamino, (1R)-3-(morfolin-4-il)-1-((fenilsulfonil)metil)propilamino, (1R)-3-(morfolin-4-il)1-(((4-(trifluorometoxi)fenil)sulfanil)metil)propilamino; D1 es H, F, Cl o CF3; E1 es H, F o Cl; Y1 es H, CN, NO2, F, Cl, CF3, OCF3, NH2 o C(O)NH2; y Z1 es 4-(2-(4-(dimetilamino)fenil) fenilcarbonil)piperazin-1-il)fenilcarbonilo, 4-(4(2-(4-(dimetilamino)fenil)fenilmetil)piperazin-1-il)fenilcarbonilo, 4-(4-((2-(4-(dimetilamino)fenil)piridin-3il)metil)piperazin-1-il)fenilcarbonilo, 4-(4-(2-(5,5-dimetil-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-il)fenilmetil)-piperazin-1il)fenilcarbonilo, 4-(4-(2-(4-fluorofenil)ciclopent-1-en-1-ilmetil)piperazin-1-il)fenilcarbonilo, 4-(4-(2-(4-fluorofenil)-3fluorofenilmetil)piperazin-1-il)fenilcarbonilo, 4-(4-(2-(4-fluorofenil)fenilmetil)piperazin-1-il)fenilcarbonilo, 4-(4-((2-(4fluorofenil) piridin-3-il)metil)piperazin-1-il)fenilcarbonilo, 4-(2-(isopropilamino)fenilmetil)-piperazin-1il)fenilcarbonilo, 4-(4-(2-(4-(isopropilsulfanil)fenil)fenilmetil)piperazin-1-il)fenilcarbonilo, 4-(4-(2-(4-metoxifenil)
ciclopent-1-en-1-ilmetil)piperazin-1-il)fenilcarbonilo, 4-(4-(2-(3-metoxifenil)fenilmetil)piperazin-1-il) fenilcarbonilo, 4-(4-(2-(4-metoxifenil)fenilmetil)piperazin-1-il)fenilcarbonilo, 4-(4-((2-(4-metoxifenil)piriidin-3-il)metil)piperazin-1il)fenilcarbonilo, 4-(4-metoxi-4-(2-(piridin-3-il)fenilmetil)piperidin-1-il) fenilcarbonilo, 4-(4-(2-(2-metil-4diclorofenil)fenilmetil)piperazin-1-il)fenilcarbonilo, 4-(4-(2-(2-met-ilfenil)fenilmetil)-piperazin-1-il)fenilcarbonilo, 4-(4(2-(4-(metilsulfonil)-fenil)metil)piperazin-1-il) fenilcarbonilo, 4-(4-(2-(4-metilsulfonilfenil)fenilmetil)piperazin-1il)fenilcarbonilo o 4-(4-((2-(4-metil-sulfonilfenil)piridin-3-il)metil)piperazin-1-il)fenilcarbonilo;
- (14)
- un compuesto que tiene la fórmula (I), o sales terapéuticamente aceptables del mismo, donde A1 es C(A2) A2 es H, F, CN, C(O)OH, C(O)OCH3 o C(O)NH2; B1 es (1R)-3-(4-(hidroxiaminocarbonil)piperidin-1-il)-1((fenilsulfanil)metil) propilamino, (1R)-3-(2-hidroxi-2-metilpropil)amino)-1-((fenilsulfanil)metil)propilamino, (1R)-3(4-hidroxi-piperidin-1-il)-1-((fenilsulfanil)metil)propilamino, (3R)-3-(3-hidroxipirrolidin-1-il)-1-((fenilsulfanil)metil) propilamino, isopropilamino, (1R)-3-(isopropilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propilamino, (1R)-3-(1H-imidazol-1-il)-1((fenilsulfanil)metil)propilamino, (1R)-3-(isopropil(metil)amino)-1-((fenilsulfanil)metil)propilamino, (4metoxiciclohex-1-il)metil)amino, (1R)-3-(4-(metoxiimino)piperidin-1-il)-1-((fenilsulfanil)metil)propilamino, (1R)-3-(Nmetil-N-carboximetil)amino)-1-((fenilsulfanil)metil)propilamino, (metil)(ciclohexil)amino, (metil)(ciclohexilmetil)amino, (1R)-3-(2-metil-4,5-dihidro-1H-imidazol-1-il)-1-((fenilsulfanil)metil)propilamino, (3R)3-(N-metil-N-(dimetilcarbonilmetil))-1-((fenilsulfanil)metil)propilamino, (1R)-3-(N-metil-N-(1,1-dimetiletil)amino)-1((fenilsulfanil)metil)propilamino, (N-metil-N-(1,2-difenil) amino)carbonil)-N-metilamino, (N-metil-N((difenilmetil)amino)carbonil)-N-metilamino, (2-metilfuran-3-il)sulfanil)-(1,1-espirobutil)etilamino, (1R)-3-(N-metil-N(2-hidroxietil))amino)-1-((fenilsulfanil)metil) propilamino, (1R)-3-(N-metil-N-isopropilamino)-1((fenilsulfanil)metil)propilamino, (N-metil-N-(4-metoxifenil)amino)carbonil)-N-metilamino, 1-metil-4(fenilsulfanil)pirrolidin-3-ilamino, (N-metil-N-(4-metil-fenil)amino)carbonil)-N-metilamino, (N-metil-N-(2metilfenil)amino)carbonil)-N-metilamino, (1R)-3-(4-metilpiperazin-1-il)-1-((fenilsulfanil)metil)propilamino, 1metilpiperidin-4-iloxi, (N-metil-N-((S)-1-feniletil)amino)carbonil)-N-metilamino, (N-metil-N-(1-fenil-2-(4metilpiperazin-4-il))amino)carbonil)-N-metilamino, (N-metil-N-(1-fenil-2-(morfolin-1-il))amino)carbonil)-Nmetilamino, (N-metil-N-(1-fenil-2-(N,N-dimetilamino))amino)carbonil)-N-metilamino, (1R)-1-metil-2((fenilsulfanil)metil)etilamino, (1S)-1-metil-2-((fenilsulfanil)metil)etilamino, (1R)-4-(4-metilpiperazin-1-il)-1((fenilsulfanil)metil) butilamino, (1R)-3-(metil(piridin-4-il)amino)-1-((fenilsulfanil)metil)propilamino, (1R)-5((metilsulfonilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)pentilamino, (1R)-3-(4-(metilsulfonilaminocarbonil)piperidin-1-il)-1((fenilsulfanil)metil)propilamino, 2-((4-metil-1,3-tiazol-2-il)sulfanil)etilamino, (N-metil-N-(4trifluorometoxifenil)amino)carbonil)-N-metilamino, (1R)-3-(morfolin-4-ilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propilamino, (1R)-3-((2-(morfolin-4-il)etil)amino)-1-((fenilsulfanil)metil)propilamino, (1R)-3-(morfolin-4-il)-3-oxo-1-((2tienilsulfanil)metil)propilamino, (1R)-3-(morfolin-4-il)-1-((1,3-tiazol-2-ilsulfanil)metil)propilamino, (1R)-3-(morfolin-4il)-1-((tien-2-ilsulfanil)metil)propilamino, (1R)-3-(morfolin-4-il)-1-((fenilsulfanil)metil) propilamino, (1R)-3-(morfolin4-il)-1-(((4-(metoxi)fenil)sulfanil)metil)propilamino, (1R)-3-(morfolin-4-il)-1-(((4-(metil)fenil)sulfanil)metilpropilamino, (1R)-3-(morfolin-4-il)-1-((fenilsulfonil)metil)propilamino, (1R)-3-(morfolin-4-il)-1-(((4(trifluorometoxi)fenil)sulfanil)metil)propilamino; D1 es H, F, Cl o CF3; E1 es H, F o Cl; Y1 es H, CN, NO2, F, Cl, CF3, OCF3, NH2 o C(O)NH2; y Z1 es 4-(4-(2-(5-metiltien-2-il) fenilmetil)piperazin-1-il)fenilcarbonilo, 4-(4-(2-(4metilsulfanilfenil)ciclohex-1-en-1-ilmetil)piperazin-1-il)fenilcarbonilo, 4-(4-(2-(4metilsulfanilfenil)fenilcarbonil)piperazin-1-il)fenilcarbonilo, 4-(4-((2-(4-metilsulfanilfenil)piridin-3-il)metil)piperazin-1il)fenilcarbonilo, 4-(4-(2-(4-metilsulfanilfenil)fenil-metil)piperazin-1-il) fenilcarbonilo, 4-(4-(2-(4-(2-(morfolin-1il)etoxi)fenil)fenilmetil)piperazin-1-il) fenilcarbonilo, 4-(4-(2-(morfolin-1-il)fenilmetil)piperazin-1-il)fenilcarbonilo, 4(4-(2-(naft-1-il)fenil-metil)piperazin-1-il)fenilcarbonilo, 4-(4-(2-(naft-2-il)fenilmetil)piperazin-1-il)fenilcarbonilo o 4-(4(2-(4-fenoxifenil)fenilmetil)piperazin-1-il)fenilcarbonilo, 4-(4-((1-fenil-1H-imidazol-2-il)metil) piperazin-1-il) fenilcarbonilo, 4-(4-((1-fenil-1H-imidazol-5-il)metil)piperazin-1-il)fenilcarbonilo, 4-(2((fenilmetil)amino)fenilmetil)piperazin-1-il)fenilcarbonilo, 4-(4-(2-(fenil)fenilmetil)-4-(2-(dimetilamino) etoxi))piperidin-1-il)fenilcarbonilo, 4-((2-(fenil)fenilmetil)-4-metoxipiperidin-1-il)fenilcarbonilo, 4-(4-(2(fenil)fenilmetil)-4-(2-(morfolin-1-il)etoxi))piperidin-1-il)fenilcarbonilo, 4-(4-(2-(fenil)fenil-metil)piperazin-1il)fenilcarbonilo, 4-(4-(3-(fenil)fenilmetil)piperazin-1-il)fenilcarbonilo, 4-(4-(2-(4-(fenil)fenil)fenilmetil)piperazin-1il)fenilcarbonilo o 4-(4-(2-(fenil)fenilmetil)-4-(2-(piperidin-1-il)etoxi))piperidin-1-il)fenilcarbonilo;
- (15)
- un compuesto que tiene la fórmula (I), o sales terapéuticamente aceptables del mismo, donde A1 es C(A2); A2 es H, F, CN, C(O)OH, C(O)OCH3 o C(O)NH2; B1 es (1R)-3-(4-(hidroxiaminocarbonil)piperidin-1-il)-1((fenilsulfanil)metil) propilamino, (1R)-3-(2-hidroxi-2-metilpropil)amino)-1-((fenilsulfanil)metil)propilamino, (1R)-3(4-hidroxi-piperidin-1-il)-1-((fenilsulfanil)metil)propilamino, (3R)-3-(3-hidroxipirrolidin-1-il)-1-((fenilsulfanil)metil) propilamino, isopropilamino, (1R)-3-(isopropilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propilamino, (1R)-3-(1H-imidazol-1-il)-1((fenilsulfanil)metil)propilamino, (1R)-3-(isopropil(metil)amino)-1-((fenilsulfanil)metil)-propilamino, (4metoxiciclohex-1-il)metil)amino, (R)-3-(4-(metoxiimino)piperidin-1-il)-1-((fenilsulfanil)metil)propilamino, (1R)-3-(Nmetil-N-carboximetil)amino)-1-((fenilsulfanil)metil)propilamino, (metil)(ciclohexil)amino, (metil)(ciclohexilmetil)amino, (1R)-3-(2-metil-4,5-dihidro-1H-imidazol-1-il)-1-((fenilsulfanil)metil)propilamino, (3R)3-(N-metil-N-(dimetilcarbonilmetil))-1-((fenilsulfanil)metil)propilamino, (1R)-3-(N-metil-N-(1,1-dimetiletil)amino)-1((fenilsulfanil)metil)propilamino, (N-metil-N-(1,2-difenil) amino)carbonil)-N-metilamino, (N-metil-N((difenilmetil)amino)carbonil)-N-metilamino, (2-metilfuran-3-il)sulfanil)-(1,1-espirobutil)etilamino, (1R)-3-(N-metil-N(2-hidroxietil))amino)-1-((fenilsulfanil)metil) propilamino, (1R)-3-(N-metil-N-isopropilamino)-1((fenilsulfanil)metil)propilamino, (N-metil-N-(4-metoxifenil)amino)carbonil)-N-metilamino, 1-metil-4(fenilsulfanil)pirrolidin-3-ilamino, (N-metil-N-(4-metil-fenil)amino)carbonil)-N-metilamino, (N-metil-N-(2metilfenil)amino)carbonil)-N-metilamino, (1R)-3-(4-metilpiperazin-1-il)-1-((fenilsulfanil)metil)propilamino, 1metilpiperidin-4-iloxi, (N-metil-N-((S)-1-feniletil)amino)carbonil)-N-metilamino, (N-metil-N-(1-fenil-2-(4
metilpiperazin-4-il))amino)carbonil)-N-metilamino, (N-metil-N-(1-fenil-2-(morfolin-1-il))amino)carbonil)-Nmetilamino, (N-metil-N-(1-fenil-2-(N,N-dimetilamino))amino)carbonil)-N-metilamino, (1R)-1-metil-2((fenilsulfanil)metil)etilamino, (1S)-1-metil-2-((fenilsulfanil)metil)etilamino, (1R)-4-(4-metilpiperazin-1-il)-1((fenilsulfanil)metil) butilamino, (1R)-3-(metil(piridin-4-il)amino)-1-((fenilsulfanil)metil)propilamino, (1R)-5((metilsulfonilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)pentilamino, (1R)-3-(4-(metilsulfonilaminocarbonil)piperidin-1-il)-1((fenilsulfanil)metil)propilamino, 2-((4-metil-1,3-tiazol-2-il)sulfanil)etilamino, (N-metil-N-(4trifluorometoxifenil)amino)carbonil)-N-metilamino, (1R)-3-(morfolin-4-ilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propilamino, (1R)-3-((2-(morfolin-4-il)etil)amino)-1-((fenilsulfanil)metil)propilamino, (1R)-3-(morfolin-4-il)-3-oxo-1-((2tienilsulfanil)metil)propilamino, (1R)-3-(morfolin-4-il)-1-((1,3-tiazol-2-ilsulfanil)metil)propilamino, (1R)-3-(morfolin-4il)-1-((tien-2-ilsulfanil)metil)propilamino, (1R)-3-(morfolin-4-il)-1-((fenilsulfanil)metil) propilamino, (1R)-3-(morfolin4-il)-1-(((4-(metoxi)fenil)sulfanil)metil)propilamino, (1R)-3-(morfolin-4-il)-1-(((4(metil)fenil)sulfanil)metil)propilamino, (1R)-3-(morfolin-4-il)-1-((fenilsulfonil)metil)propilamino, (1R)-3-(morfolin-4-il)1-(((4-(trifluorometoxi)fenil)sulfanil)metil)propilamino; D1 es H, F, Cl o CF3; E1 es H, F o Cl; Y1 es H, CN, NO2, F, Cl, CF3, OCF3, NH2 o C(O)NH2; y Z1 es 4-(4-(2-(fenil)fenilmetil)-4-(2-(pirrolidin-1-il)etoxi))piperidin-1il)fenilcarbonilo, 4-(4-((2-(fenil)piridin-3-il)metil)piperazin-1-il)fenilcarbonilo, 4-(4-((1-fenil-1H-pirazol-5il)metil)piperazin-1-il)fenilcarbonilo, 4-(4-(2-(piperidin-1-il)fenil-metil)piperazin-1-il)fenilcarbonilo, 4-(4-(2-(pirid-3il)fenil)fenilmetil)piperazin-1-il)fenilcarbonilo, 4-(4-(2-(quinolin-3-ilfenil)fenilmetil)piperazin-1-il)fenilcarbonilo, 4-(4(2-(quinolin-8-ilfenil)fenilmetil)piperazin-1-il)fenilcarbonilo, 4-(4-(2-(tien-2-il)fenilmetil)-4-metoxipiperazin-1il)fenilcarbonilo, 4-(4-(2-(tien-2-il)fenilmetil)piperazin-1-il)fenilcarbonilo, 4-(4-(2-(4-trifluorometoxifenil)fenilmetil) piperazin-1-il)fenilcarbonilo o 4-(4-(2-(4-trifluorometilfenil)fenilmetil)piperazin-1-il)fenilcarbonilo;
(16) un compuesto que tiene la fórmula (I), o sales terapéuticamente aceptables del mismo, donde A1 es C(A2); A2 es H, F, CN, C(O)OH, C(O)OCH3 o C(O)NH2; B1 es (1R)-3-((1S,4S)-2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1]hept-5-il)-1((fenilsulfanil) metil)propilamino, (1R)-3-((1R,4R)-2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1]hept-5-il)-1((fenilsulfanil)metil)propilamino, (1R)-3-oxo-3-(azetidin-1-il)-1-((fenilsulfanil)metil)propilamino, (1R)-3-oxo-3(ciclobutilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propilamino, (1R)-3-oxo-3-(ciclopropilamino)-1((fenilsulfanil)metil)propilamino, (1R)-3-oxo-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propilamino, (1R)-3-oxo-3(dimetilamino)-1-((fenilsulfonilmetil)metil)propilamino, (1R)-3-oxo-3-(dimetilamino)-1-((pirimidin-1ilsulfanil)metil)propilamino, (1R)-3-oxo-3-((1,1-dimetiletil)amino)-1-((fenilsulfanil)metil)propilamino, (1R)-3-oxo-3(diisopropilamino)-1-((fenil-sulfanil)metil)-propilamino, (1R)-3-oxo-3-(1,1-dioxotiomorfolin-4-il)-1((fenilsulfanil)metil)propilamino, (1R)-3-oxo-3-(N-metil-N-(1,1-dimetiletil)amino)-1-((fenilsulfanil)metil)propilamino, (1R)-3-oxo-3-(piperidin-1-il)-1-((fenilsulfanil)metil)propilamino, (1R)-3-oxo-3-amino-1((fenilsulfanil)metil)propilamino, (1R) 3-oxo-3-(metilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propilamino, (1R)-3-oxo-3-(4metilpiperazin-1-il)-1-((fenil-sulfanil)metil)propilamino, (1R)-3-oxo-3-(morfolin-1-il)-1((fenilsulfanil)metil)propilamino, (1R)-3-oxo-3-(2-(morfolin-1-il)etil)-1-((fenilsulfanil)metil)propilamino, (2fenoxietil)amino, 4-(1-(fenilmetil) piperidin-4-il)amino, 4-(1-(fenilmetil)piperidin-4-il)metilamino, (4-fenil-1,3-tiazol-2ilsulfanil)etilamino, (1R,2S)-2-(fenilsulfanil)ciclohex-1-ilamino, (1S,2R)-2-(fenilsulfanil)ciclohex-1-ilamino, 2(fenilsulfanil) ciclopentilamino, 2-(fenilsulfanil)etoxi, 2-(fenilsulfanil)etilamino, 2-(fenilsulfonil)etilamino, (1R)-1((fenilsulfanil)metil)-3-(morfolin-4-il)propilamino, (1R)-1-((fenilsulfanil)metil)-3-((2,2,2-trifluoroetil) amino)propilamino, 4-(fenilsulfonil)tetrahidrofurano-3-ilamino, 4-(fenilsulfanil)tetrahidrofurano-3-ilamino, (1R)-1((fenilsulfanil)metil)-3-((2,2,2-trifluoroetil)amino)propilamino, (1S)-1-((fenilsulfanil)metil)propilamino, (1R)-1((fenilsulfanil)metil)-3-(piridin-4-ilsulfanil)propilamino, (1R)-1-((fenilsulfanil)metil)-3-(tiomorfolin-4-il)propilamino, (1R)-1-((fenilsulfanil)metil)-3-(piperazin-1-il)propilamino, (1R)-1-((fenil-sulfanil)metil)-3-((2-(piridin-2il)etil)amino)propilamino, (1R)-1-((fenilsulfanil)metil)-3-((piridin-4-ilmetil)amino)propilamino, (1R)-1((fenilsulfanil)metil)-3-(piridin-3-ilamino)propilamino, (1R)-1-((fenilsulfanil)metil)-3-(pirrolidin-1ilamino)propilamino), (1R)-1-((fenilsulfanil)metil)-3-(2H-tetrazol-5-il)propilamino, (1R)-2-((fenilsulfanil)metil)-3(pirrolidin-1-il)propilamino, (1R)-1-((fenilsulfanil)metil)3-((piridin-2-ilmetil)amino)propilamino, (1S)-2-(fenilsulfanil)1-(piridin-3-ilmetil)etilamino, (3S,4R)-(fenilsulfanil)pirrolidin-4-ilamino, 2-(fenilsulfanil)-1,1-espirobutiletilamino, 2(fenilsulfanil)-1,1-espiroetiletilamino, 2-(fenil-sulfanil)-1,1-espiropentiletilamino, piperidin-4-iloxi, (1-propilpiperidin4-il)metilamino, piran-4-ilamino, 2-(piridin-4-ilsulfanil)etilamino, 2-(pirimidin-2-ilsulfanil)etilamino, 1,1-espirobutil-2(fenilsulfanil)etilo, 2-(tien-2-ilsulfanil)etilamino, sulfanilpiran-4-ilamino, (1R)-3-(2-(2H-tetrazol-3-il)pirrolidin-1-il)-1((fenilsulfanil)metil)propilamino, (1R)-3-(3-(2H-tetrazol-3-il)azetidin-1-il)-1-((fenilsulfanil)metil)propilamino o 2-(1,3tiazol-2-ilsulfanil)etilamino; D1 es H, F, Cl o CF3; E1 es H, F o Cl; Y1 es H, CN, NO2, F, Cl, CF3, OCF3, NH2 o C(O)NH2; y Z1 es 4-(4-(2-(1,3-benzodioxol-5-il)fenilmetil)piperazin-1-il)fenilcarbonilo, 4-(4-(2-(benzofuran-2-ilfenil)fenilmetil)piperazin-1-il)fenilcarbonilo, 4-(2-bromociclohex-1-en-1-ilmetil)piperazin-1-il)fenil-carbonilo, 4-(2bromociclopent-1-en-1-ilmetil)piperazin-1-il)fenilcarbonilo, 4-(2-(4-bromofenil)fenilmetil) piperazin-1il)fenilcarbonilo, 4-(4-(2-(4-clorofenil)ciclohept-1-en-1-ilmetil)piperazin-1-il)fenilcarbonilo, 4-(1-(2-(4clorofenil)ciclohex-1-en-1-ilmetil)-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)fenilcarbonilo, 4-(4-(2-(4-clorofenil)ciclohex-1-en-1ilmetil)piperazin-1-il)fenilcarbonilo, 4-(4-(2-(4-clorofenil)ciclopent-1-en-1-ilmetil)piperazin-1-il)fenilcarbonilo, 4-(4(2-(4-clorofenil)ciclooct-1-en-1-ilmetil)piperazin-1-il)fenilcarbonilo, 4-(4-((4-(4-clorofenil)-5,6-dihidro-2H-piran-3il)metil)piperazin-1-il)fenilcarbonilo, 4-(4-((4-(4-clorofenil)-5,6-dihidro-2H-piran-3-il)metil)piperazin-1il)fenilcarbonilo, 4-(1-((2-(4-clorofenil)-5,5-dimetil-1-ciclohex-1-en-1-il)metil)-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4il)fenilmetilo, 4-(4-(2-(4-clorofenil)naft-3-ilmetil)piperazin-1-il)fenilcarbonilo, 4-(4-(2-(4-clorofenil)piridin-3ilmetil)piperazin-1-il)fenilcarbonilo, 4-(4-(3-(4-clorofenil)piridin-4-ilmetil)piperazin-1-il)fenilcarbonilo, 4-(4-((4-(4clorofenil)piridin-5-il)metil)piperazin-1-il)fenilcarbonilo, 4-(4-(2-(4-clorofenil)fenilcarbonil)piperazin-1il)fenilcarbonilo, 4-(1-(2-(4-clorofenil)fenilcicloprop-1-il)piperazin-1-il)fenilcarbonilo o 4-(4-(2-(4clorofenil)fenilmetil)ciclohex-1-en-1-il)fenilcarbonilo;
- (17)
- un compuesto que tiene la fórmula (I), o sales terapéuticamente aceptables del mismo, donde A1 es C(A2); A2 es H, F, CN, C(O)OH, C(O)OCH3 o C(O)NH2; B1 es (1R)-3-((1S,4S)-2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1]hept-5-il)-1((fenilsulfanil)metil)propilamino, (1R)-3-((1R,4R)-2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1]hept-5-il)-1((fenilsulfanil)metil)propilamino, (1R)-3-oxo-3-(azetidin-1-il)-1-((fenilsulfanil)metil)propilamino, (1R)-3-oxo-3(ciclobutilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propilamino, (1R) -3-oxo-3-(ciclopropilamino)-1((fenilsulfanil)metil)propilamino, (1R)-3-oxo-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propilamino, (1R)-3-oxo-3(dimetilamino)-1-((fenilsulfonilmetil)metil)propilamino, (1R)-3-oxo-3-(dimetilamino)-1-((pirimidin-1ilsulfanil)metil)propilamino, (1R)-3-oxo-3-((1,1-dimetiletil)amino)-1-((fenilsulfanil)metil)propilamino, (1R)-3-oxo-3(diisopropilamino)-1-((fenil-sulfanil)metil)-propilamino, (1R)-3-oxo-3-(1,1-dioxotiomorfolin-4-il)-1((fenilsulfanil)metil)propilamino, (1R)-3-oxo-3-(N-metil-N-(1,1-dimetiletil)amino)-1-((fenilsulfanil)metil)propilamino, (1R)-3-oxo-3-(piperidin-1-il)-1-((fenilsulfanil)metil)propilamino, (1R)-3-oxo-3-amino-1((fenilsulfanil)metil)propilamino, (1R)-3-oxo-3-(metilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propilamino, (1R)-3-oxo-3-(4metilpiperazin-1-il)-1-((fenil-sulfanil)metil)-propilamino, (1R)-3-oxo-3-(morfolin-1-il)-1((fenilsulfanil)metil}propilamino, (1R)-3-oxo-3-(2-(morfolin-1-il)etil)-1-((fenilsulfanil)metil)propilamino, (2fenoxietil)amino, 4-(1-(fenilmetil) piperidin-4-il)amino, 4-(1-(fenilmetil) piperidin-4-il)metilamino, (4-fenil-1,3-tiazol2-ilsulfanil)etilamino, (1R,2S)-2-(fenilsulfanil)ciclohex-1-ilamino, (1S,2R)-2-(fenilsulfanil)ciclohex-1-ilamino, 2(fenilsulfanil) ciclopentilamino, 2-(fenilsulfanil)etoxi, 2-(fenilsulfanil)etilamino, 2-(fenilsulfonil)etilamino, (1R)-1((fenilsulfanil)metil)-3-(morfolin-4-il)propilamino, (1R)-1-((fenilsulfanil)metil)-3-((2,2,2-trifluoroetil) amino)propilamino, 4-(fenilsulfonil)tetrahidrofurano-3-ilamino, 4-(fenilsulfanil)tetrahidrofurano-3-ilamino, (1R)-1((fenilsulfanil)metil)-3-((2,2,2-trifluoroetil)-amino)propilamino, (1S)-1-((fenilsulfanil)metil)propilamino, (1R)-1((fenilsulfanil)metil)-3-(piridin-4-ilsulfanil)propilamino, (1R)-1-((fenilsulfanil)metil)-3-(tiomorfolin-4-il)propilamino, (1R)-1-((fenilsulfanil)metil)-3-(piperazin-1-il)propilamino, (1R)-1-((fenil-sulfanil)metil)-3-((2-(piridin-2il)etil)amino)propilamino, (1R)-1-(((fenilsulfanil)metil)-3-((piridin-4-ilmetil)amino)propilamino, (1R)-1((fenilsulfanil)metil)-3-(piridin-3-ilamino)propilamino, (1R)-1-((fenilsulfanil)metil)-3-(pirrolidin-1ilamino)propilamino), (1R)-1-((fenilsulfanil)metil)-3-(2H-tetrazol-5-il)propilamino, (1R)-1-((fenilsulfanil)metil)-3(pirrolidin-1-il)propilamino, (1R)-2-((fenilsulfanil)metil)3-((piridin-2-ilmetil)amino)propilamino, (1S)-2-(fenilsulfanil)1-(piridin-3-ilmetil)etilamino, (3S,4R)-(fenilsulfanil)pirrolidin-4-ilamino, 2-(fenilsulfanil)-1,1-espirobutiletilamino, 2(fenilsulfanil)-1,1-espiroetiletilamino, 2-(fenil-sulfanil)-1,1-espiropentiletilamino, piperidin-4-iloxi, (1-propilpiperidin4-il)metilamino, piran-4-ilamino, 2-(piridin-4-ilsulfanil)etilamino, 2-(pirimidin-2-ilsulfanil)etilamino, 1,1-espirobutil-2(fenilsulfanil)etilo, 2-(tien-2-ilsulfanil)etilamino, sulfanilpiran-4-ilamino, (1R)-3-(2-(2H-tetrazol-3-il)pirrolidin-1-il)-1((fenilsulfanil)metil)propilamino, (1R)-3-(3-(2H-tetrazol-3-il)azetidin-1-il)-1-((fenilsulfanil)metil)propilamino o 2-(1,3tiazol-2-ilsulfanil)etilamino; D1 es H, F, Cl o CF3; E1 es H, F o Cl; Y1 es H, CN, NO2, F, Cl, CF3, OCF3, NH2 o C(O)NH2; y Z1 es 4-(5-(2-(4-clorofenil)fenilmetil)hexahidropirrolo[3,9-c]pirrol-2(1H)-il)fenilcarbonilo, 4-(4-(2-(4clorofenil)fenilmetil)piperazin-1-il)fenilcarbonilo, 4-(4-(2-(4-clorofenil)fenilmetil)-4-metoxipiperidin-1il)fenilcarbonilo, 4-(4-(2-(4-clorofenil)fenilmetil)-piperazin-1-il)-3,5-difluorofenil-carbonilo, 4-(4-(2-(4clorofenil)fenilmetil)piperazin-1-il)-2-fluorofenilcarbonilo, 4-(4-(2-(4-clorofenil) fenilmetil)piperazin-1-il)-3fluorofenilcarbonilo, 2-4-(2-(4-clorofenil)fenilmetil)piperazin-1-il)piridin-5-ilcarbonilo, 4-(1-(2-(4clorofenil)fenilmetil)piperidin-4-il)fenilcarbonilo, 5-(4-(2-(4-clorofenil)fenil-metil)piperazin-1-il)piridin-2-ilcarbonilo, 4(1-(2-(4-clorofenil)fenilmetil)-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)fenilcarbonilo, 4-(4-(2-(ciclohex-1ilamino)fenilmetil)piperazin-1-il)fenilcarbonil4-(4-(2-ciclohex-1-il-fenilmetil)piperazin-1-il)fenilcarbonilo, 4-(4-(2-(3cianofenil)fenilmetil)piperazin-1-il)fenilcarbonilo, 4-(4-(2-(2,4-diclorofenil)fenilmetil)piperazin-1-il)fenilcarbonilo, 4(4-(2-(3,4-diclorofenil)fenilmetil)piperazin-1-il)fenilcarbonilo, 4-(4-(2-(2,4-difluorofenil)fenilmetil)piperazin-1il)fenilcarbonilo, 4-(2-(1,3-dihidro-2H-isoindol-2-il) fenilmetil) piperazin-1-il)fenilcarbonilo, 4-(4-(3-(1,1dimetiletoxicarbonilamino)fenil)piperazin-1-il)fenilcarbonilo, 4-(2-(4-(2-(dimetilamino)etoxi)fenil)fenilmetil)piperazin1-il)fenilcarbonilo o 4-(4-(3-(dimetilamino)fenil)piperazin-1-il)fenilcarbonilo;
- (18)
- un compuesto que tiene la fórmula (I), o sales terapéuticamente aceptables del mismo, donde A1 es C(A2); A2 es H, F, CN, C(O)OH, C(O)OCH3 o C(O)NH2; B1 es (1R)-3-((1S,4S)-2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1]hept-5-il)-1((fenilsulfanil)metil)propilamino, (1R)-3-((1R,4R)-2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1]hept-5-il)-1-((fenilsulfanil)metil)propilamino, (1R)-3-oxo-3-(azetidin-1-il)-1-((fenilsulfanil)metil)propilamino, (1R)-3-oxo-3-(ciclobutilamino)-1((fenilsulfanil)metil)propilamino, (1R)-3-oxo-3-(ciclopropilamino)-1-((fenilsulfanil)metil}propilamino, (1R)-3-oxo-3(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propilamino, (1R)-3-oxo-3-(dimetilamino)-1((fenilsulfonilmetil)metil)propilamino, (1R)-3-oxo-3-(dimetilamino)-1-((pirimidin-1-ilsulfanil)metil)propilamino, (1R)3-oxo-3-((1,1-dimetiletil)amino)-1-((fenilsulfanil)metil)propilamino, (1R)-3-oxo-3-(diisopropilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)-propilamino, (1R)-3-oxo-3-(1,1-dioxotiomorfolin-4-il)-1-((fenilsulfanil)metil)propilamino, (1R)-3-oxo-3(N-metil-N-(1,1-dimetiletil)amino)-1-((fenilsulfanil)metil)propilamino, (1R)-3-oxo-3-(piperidin-1-il)-1((fenilsulfanil)metil)propilamino, (1R)-3-oxo-amino-1-((fenilsulfanil)metil)propilamino, (1R)-3-oxo-3-(metilamino)-1((fenilsulfanil)metil)propilamino, (1R)-3-oxo-3-(4-metilpiperazin-1-il)-1-((fenilsulfanil)metil)propilamino, (1R)-3-oxo3-(morfolin-1-il)-1-((fenilsulfanil)metil)propilamino, (1R)-3-oxo-3-(2-(morfolin-1-il)etil)-1((fenilsulfanil)metil)propilamino, (2-fenoxietil)amino, 4-(1-(fenilmetil) piperidin-4-il)amino, 4-(1-(fenilmetil)piperidin4-il)metilamino, (4-fenil-1,3-tiazol-2-ilsulfanil)etilamino, (1R,2S)-2-(fenilsulfanil)ciclohex-1-ilamino, (1S,2R)-2(fenilsulfanil)ciclohex-1-ilamino, 2-(fenilsulfanil) ciclopentilamino, 2-(fenilsulfanil)etoxi, 2-(fenilsulfanil)etilamino, 2(fenilsulfonil)etilamino, (1R)-1-((fenilsulfanil)metil)-3-(morfolin-4-il)propilamino, (1R)-1-((fenilsulfanil)metil)-3((2,2,2-trifluoroetil) amino)propilamino, 4-(fenilsulfonil)tetrahidrofurano-3-ilamino, 4-(fenilsulfanil)tetrahidrofurano3-ilamino, (1R)-1-((fenilsulfanil)metil)-3-((2,2,2-trifluoroetil)amino)propilamino, (1S)-1((fenilsulfanil)metil)propilamino, (1R)-1-((fenilsulfanil)metil)-3-(piridin-4-ilsulfanil)propilamino, (1R)-1((fenilsulfanil)metil)-3-(tiomorfolin-4-il)propilamino, (1R)-1-((fenilsulfanil)metil)-3-(piperazin-1-il)propilamino, (1R)-1
((fenil-sulfanil)metil)-3-((2-(piridin-2-il)etil)amino)propilamino, (1R)-1-((fenilsulfanil)metil)-3-((piridin-4ilmetil)amino)propilamino, (1R)-1-((fenilsulfanil)metil)-3-(piridin-3-ilamino)propilamino, (1R)-1-((fenilsulfanil)metil)3-(pirrolidin-1-ilamino)propilamino), (1R)-1-((fenilsulfanil)metil)-3-(2H-tetrazol-5-il)propilamino, (1R)-1((fenilsulfanil)metil)-3-(pirrolidin-1-il)propilamino, (1R)-1-((fenilsulfanil)metil)-3-((piridin-2-ilmetil)amino)propilamino, (1S)-2-(fenilsulfanil)-1-(piridin-3-ilmetil)etilamino, (3S,4R)-(fenilsulfanil)pirrolidin-4-ilamino, 2-(fenilsulfanil)-1,1espirobutiletilamino, 2-(fenilsulfanil)-1,1-espiroetiletilamino, 2-(fenil-sulfanil)-1,1-espiropentiletilamino, piperidin-4iloxi, (1-propilpiperidin-4-il)metilamino, piran-4-ilamino, 2-(piridin-4-ilsulfanil)etilamino, 2-(pirimidin-2ilsulfanil)etilamino, 1,1-espirobutil-2-(fenilsulfanil)etilo, 2-(tien-2-ilsulfanil)etilamino, sulfanilpiran-4-ilamino, (1R)-3(2-(2H-tetrazol-3-il)pirrolidin-1-il)-1-((fenilsulfanil)metil)propilamino, (1R)-3-(3-(2H-tetrazol-3-il)azetidin-1-il)-1((fenilsulfanil)metil)propilamino o 2-(1,3-tiazol-2-ilsulfanil)etilamino; D1 es H, F, Cl o CF3; E1 es H, F o Cl; Y1 es H, CN, NO2, F, Cl, CF3, OCF3, NH2 o C(O)NH2; y Z1 es 4-(2-(4-(dimetilamino)fenil)fenilcarbonil)piperazin-1il)fenilcarbonilo, 4-(4-(2-(4-(dimetil-amino)fenil)fenilmetil)piperazin-1-il)fenilcarbonilo, 4-(4-((2-(4(dimetilamino)fenil)piridin-3-il)metil) piperazin-1-il)fenilcarbonilo, 4-((4-(2-(5,5-dimetil-2-oxo-1,3-oxazolidin-3il)fenilmetil) piperazin-1-il)fenilcarbonilo, 4-(4-(2-(4-fluorofenil)ciclopent-1-en-1-ilmetil)piperazin-1-il)fenilcarbonilo, 4-(4-(2-(4-fluorofenil)-3-fluorofenilmetil)piperazin-1-il)fenilcarbonilo, 4-(4-(2-(4-fluorofenil)fenilmetil)piperazin-1il)fenilcarbonilo, 4-(4-((2-(4-fluorofenil)piridin-3-il)metil)piperazin-1-il)fenilcarbonilo, 4-(2(isopropilamino)fenilmetil)piperazin-1-il)fenilcarbonilo, 4-(4-(2-(4-(isopropilsulfanil)fenil)fenilmetil)piperazin-1il)fenil-carbonilo, 4-(4-(2-(4-metoxifenil)ciclopent-1-en-1-ilmetil)piperazin-1-il)fenilcarbonilo, 4-(4-(2-(3-metoxifenil)fenilmetil)piperazin-1-il)fenilcarbonilo, 4-(4-(2-(4-metoxifenil)fenilmetil)piperazin-1-il)fenilcarbonilo, 4-(4-((2-(4metoxifenil)piridin-3-il)metil)piperazin-1-il)fenilcarbonilo, 4-(4-metoxi-4-(2-(piridin-3-il)fenilmetil)piperidin-1il)fenilcarbonilo, 4-(4-(2-(2-metil-4-diclorofenil)fenilmetil)piperazin-1-il)fenilcarbonilo, 4-(4-(2-(2metilfenil)fenilmetil)piperazin-1-il)fenilcarbonilo, 4-(4-(2-(4-(metilsulfonil)fenil)metil)piperazin-1-il)fenilcarbonilo, 4(4-(2-(4-metilsulfonilfenil)fenilmetil)piperazin-1-il) fenilcarbonilo o 4-(4-((2-(4-metilsulfonilfenil)piridin-3il)metil)piperazin-1-il)fenilcarbonilo;
(19) un compuesto que tiene la fórmula (I), o sales terapéuticamente aceptables del mismo, donde A1 es C(A2); A2 es H, F, CN, C(O)OH, C(O)OCH3 o C(O)NH2; B1 es (1R)-3-((1S,4S)-2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1]hept-5-il)-1((fenilsulfanil)metil)propilamino, (1R)-3-((1R,4R) -2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1]hept-5-il)-1((fenilsulfanil)metil)propilamino, (1R)-3-oxo-3-(azetidin-1-il)-1-((fenilsulfanil)metil)propilamino, (1R)-3-oxo-3(ciclobutilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propilamino, (1R)-3-oxo-3-(ciclopropilamino)-1((fenilsulfanil)metil)propilamino, (1R)-3-oxo-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propilamino, (1R)-3-oxo-3(dimetilamino)-1-((fenilsulfonilmetil)metil)propilamino, (1R)-3-oxo-3-(dimetilamino)-1-((pirimidin-1ilsulfanil)metil)propilamino, (1R)-3-oxo-3-((1,1-dimetiletil)amino)-1-((fenilsulfanil)metil)propilamino, (1R)-3-oxo-3(diisopropilamino)-1-((fenil-sulfanil)metil)propilamino, (1R)-3-oxo-3-(1,1-dioxotiomorfolin-4-il)-1((fenilsulfanil)metil)propilamino, (1R)-3-oxo-3-(N-metil-N-(1,1-dimetiletil)amino)-1-((fenilsulfanil)metil)propilamino, (1R)-3-oxo-3-(piperidin-1-il)-1-((fenilsulfanil)metil)propilamino, (1R)-3-oxo-3-amino-1((fenilsulfanil)metil)propilamino, (1R)-3-oxo-3-(metilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propilamino, (1R)-3-oxo-3-(4metilpiperazin-1-il)-1-((fenil-sulfanil)metil)propilamino, (1R)-3-oxo-3-(morfolin-1-il)-1((fenilsulfanil)metil)propilamino, (1R)-3-oxo-3-(2-(morfolin-1-il)etil)-1-((fenilsulfanil)metil)propilamino, (2fenoxietil)amino, 4-(1-(fenilmetil) piperidin-4-il)amino, 4-(1-(fenilmetil)piperadin-4-il)metilamino, (4-fenil-1,3-tiazol2-ilsulfanil)etilamino, (1R,2S)-2-(fenilsulfanil)ciclohex-1-ilamino, (1S,2R)-2-(fenilsulfanil)ciclohex-2-ilamino, 2(fenilsulfanil)ciclopentilamino, 2-(fenilsulfanil)etoxi, 2-(fenilsulfanil)etilamino, 2-(fenilsulfonil)etilamino, (1R)-1((fenilsulfanil)metil)-3-(morfolin-4-il)propilamino, (1R)-1-((fenilsulfanil)metil)-3-((2,2,2-trifluoroetil) amino)propilamino, 4-(fenilsulfonil)tetrahidrofurano-3-ilamino, 4-(fenilsulfanil)tetrahidrofurano-3-ilamino, (1R)-1((fenilsulfanil)metil)-3-((2,2,2-trifluoroetil)-amino)propilamino, (1S)-1-((fenilsulfanil)metil)propilamino, (1R)-1((fenilsulfanil)metil)-3-(piridin-4-ilsulfanil)propilamino, (1R)-1-((fenilsulfanil)metil)-3-(tiomorfolin-4-il)propilamino, (1R)-1-((fenilsulfanil)metil)-3-(piperazin-1-il)propilamino, (1R)-1-((fenil-sulfanil)metil)-3-((2-(piridin-2il)etil)amino)propilamino, (1R)-1-((fenilsulfanil)metil)-3-((piridin-4-ilmetil)amino)propilamino, (1R)-1((fenilsulfanil)metil)-3-(piridin-3-ilamino)propilamino, (1R)-1-((fenilsulfanil)metil)-3-(pirrolidin-1ilamino)propilamino), (1R)-1-((fenilsulfanil)metil)-3-(2H-tetrazol-5-il)propilamino, (1R)-1-((fenilsulfanil)metil)-3(pirrolidin-1-il)propilamino, (1R)-1-((fenilsulfanil)metil)-3-((piridin-2-ilmetil)amino)propilamino, (1S)-2-(fenilsulfanil)1-(piridin-3-ilmetil)etilamino, (3S,4R)-(fenilsulfanil)pirrolidin-4-ilamino, 2-(fenilsulfanil)-1,1-espirobutiletilamino, 2(fenilsulfanil)-1,1-espiroetiletilamino, 2-(fenil-sulfanil)-1,1-espiropentiletilamino, piperidin-4-iloxi, (1-propil-piperidin4-il)metilamino, piran-4-ilamino, 2-(piridin-4-ilsulfanil)etilamino, 2-(pirimidin-2-ilsulfanil)etilamino, 1,1-espirobutil-2(fenilsulfanil)etilo, 2-(tien-2-ilsulfanil)etilamino, sulfanilpiran-4-ilamino, (1R)-3-(2-(2H-tetrazol-3-il)pirrolidin-1-il)-1((fenilsulfanil)metil)propilamino, (1R)-3-(3-(2H-tetrazol-3-il)azetidin-1-il)-1-((fenilsulfanil)metil)propilamino o 2-(1,3tiazol-2-ilsulfanil)etilamino; D1 es H, F, Cl o CF3; E1 es H, F o Cl; Y1 es H, CN, NO2, F, Cl, CF3, OCF3, NH2 o C(O)NH2; y Z1 es 4-(4-(2-(5-metiltien-2-il)fenilmetil)piperazin-1-il)fenilcarbonilo, 4-(4-(2-(4metilsulfanilfenil)ciclohex-1-en-1-ilmetil)piperazin-1-il)fenilcarbonilo, 4-(4-(2-(4-metilsulfanilfenil)fenilcarbonil)piperazin-1-il)fenilcarbonilo, 4-(4-((2-(4-metilsulfanilfenil)piridin-3-il)metil)piperazin-1-il)fenilcarbonilo, 4-(4(2-(4-metilsulfanilfenil)fenilmetil)piperazin-1-il)fenilcarbonilo, 4-(4-(2-(4-(2-(morfolin-1il)etoxi)fenil)fenilmetil)piperazin-1-il)fenilcarbonilo, 4-(4-(2-(morfolin-1-il)fenilmetil)piperazin-1-il)fenilcarbonilo, 4-(4(2-(naft-1-il)fenilmetil)piperazin-1-il)fenilcarbonilo, 4-(4-(2-(naft-2-il) fenilmetil)piperazin-1-il)fenilcarbonil 4-(4-(2-(4fenoxifenil)fenilmetil)piperazin-1-il)fenilcarbonilo, 4-(4-((1-fenil-1H-imidazol-2-il)metil)piperazin-1-il) fenilcarbonilo, 4-(4-((1-fenil-1H-imidazol-5-il)metil)piperazin-1-il)fenilcarbonilo, 4-(2-((fenilmetil)amino)fenilmetil)piperazin-1il)fenilcarbonilo, 4-(4-(2-(fenil)fenilmetil)-4-(2-(dimetilamino)etoxi))piperidin-1-il)fenilcarbonilo, 4-((2-(fenil)fenilmetil)-4-metoxipiperidin-1-il)fenilcarbonilo, 4-(4-(2-(fenil)fenilmetil)-4-(2-(morfolin-1-il)etoxi))piperidin-1
il)fenilcarbonilo, 4-(4-(2-(fenil)fenilmetil)piperazin-1-il)fenilcarbonilo, 4-(4-(3-(fenil)fenilmetil)piperazin-1il)fenilcarbonilo, 4-(4-(2-(4-(fenil)fenil)fenilmetil)piperazin-1-il)fenilcarbonilo o 4-(4-(2-(fenil)fenilmetil)-4-(2(piperidin-1-il)etoxi))piperidin-1-il)fenilcarbonilo; y
(20) un compuesto que tiene la fórmula (1), o sales terapéuticamente aceptables del mismo, donde A1 es C(A2)
5 A2 es H, F, CN, C(O)OH, C(O)OCH3 o C(O)NH2; B1 es (1R)-3-((1S,4S)-2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1]hept-5-il)-1((fenilsulfanil)metil)propilamino, (1R)-3-((1R,4R)-2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1]hept-5-il)-1((fenilsulfanil)metil)propilamino, (1R)-3-oxo-3-(azetidin-1-il)-1-((fenilsulfanil)metil)propilamino, (1R)-3-oxo-3(ciclobutilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propilamino, (1R)-3-oxo-3-(ciclopropilamino)-1((fenilsulfanil)metil)propilamino, (1R)-3-oxo-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propilamino, (1R)-3-oxo-3(dimetilamino)-1-((fenilsulfonilmetil)metil)propilamino, (1R)-3-oxo-3-(dimetilamino)-1-((pirimidin-1ilsulfanil)metil)propilamino, (1R)-3-oxo-3-((1,1-dimetiletil)amino)-1-((fenilsulfanil)metil)propilamino, (1R)-3-oxo-3(diisopropilamino)-1-((fenil-sulfanil)metil)propilamino, (1R)-3-oxo-3-(1,1-dioxotiomorfolin-4-il)-1((fenilsulfanil)metil)propilamino, (1R)-3-oxo-3-(N-metil-N-(1,1-dimetiletil)amino)-1-((fenilsulfanil)metil)propilamino, (1R)-3-oxo-3-(piperidin-1-il)-1-((fenilsulfanil)metil)propilamino, (1R)-3-oxo-3-amino-1
15 ((fenilsulfanil)metil)propilamino, (1R)-3-oxo-3-(metilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propilamino, (1R)-3-oxo-3-(4metilpiperazin-1-il)-1-((fenil-sulfanil)metil)propilamino, (1R)-3-oxo-3-(morfolin-1-il)-1((fenilsulfanil)metil)propilamino, (1R)-3-oxo-3-(2-(morfolin-1-il)etil)-1-((fenilsulfanil)metil)propilamino, (2fenoxietil)amino, 4-(1-(fenilmetil) piperidin-4-il)amino, 4-(1-(fenilmetil)piperidin-4-il)metilamino, (4-fenil-1,3-tiazol-2ilsulfanil)etilamino, (1R,2S)-2-(fenilsulfanil)ciclohex-1-ilamino, (1S,2R)-2-(fenilsulfanil)ciclohex-1-ilamino, 2(fenilsulfanil) ciclopentilamino, 2-(fenilsulfanil)etoxi, 2-(fenilsulfanil)etilamino, 2-(fenilsulfonil)etilamino, (1R)-1((fenilsulfanil)metil)-3-(morfolin-4-il)propilamino, (1R)-2-((fenilsulfanil)metil)-3-((2,2,2-trifluoroetil) amino)propilamino, 4-(fenilsulfonil)tetrahidrofurano-3-ilamino, 4-(fenilsulfanil)tetrahidrofurano-3-ilamino, (1R)-1((fenilsulfanil)metil)-3-((2,2,2-trifluoroetil)amino)propilamino, (1S)-1-((fenilsulfanil)metil)propilamino, (1R)-1((fenilsulfanil)metil)-3-(piridin-4-ilsulfanil)propilamino, (1R)-1-((fenilsulfanil)metil)-3-(tiomorfolin-4-il)propilamino,
25 (1R)-1-((fenilsulfanil)metil)-3-(piperazin-1-il)propilamino, (1R)-1-((fenil-sulfanil)metil)-3-((2-(piridin-2il)etil)amino)propilamino, (1R)-1-((fenilsulfanil)metil)-3-((piridin-4-ilmetil)amino)propilamino, (1R)-1((fenilsulfanil)metil)-3-(piridin-3-ilamino)propilamino, (1R)-1-((fenilsulfanil)metil)-3-(pirrolidin-1ilamino)propilamino), (1R)-1-((fenilsulfanil)metil)-3-(2H-tetrazol-5-il)propilamino, (1R)-1-((fenilsulfanil)metil)-3(pirrolidin-1-il)propilamino, (1R)-1-((fenilsulfanil)metil)-3-((piridin-2-ilmetil)amino)propilamino, (1S)-2-(fenilsulfanil)1-(piridin-3-ilmetil)etilamino, (3S,4R)-(fenilsulfanil)pirrolidin-4-ilamino, 2-(fenilsulfanil)-1,1-espirobutiletilamino, 2(fenilsulfanil)-1,1-espiroetiletilamino, 2-(fenil-sulfanil)-1,1-espiropentiletilamino, piperidin-4-iloxi, (1-propilpiperidin4-il)metilamino, piran-4-ilamino, 2-(piridin-4-ilsulfanil)etilamino, 2-(pirimidin-2-ilsulfanil)etilamino, 1,1-espirobutil-2(fenilsulfanil)etilo, 2-(tien-2-ilsulfanil)etilamino, sulfanilpiran-4-ilamino, (1R)-3-(2-(2H-tetrazol-3-il)pirrolidin-1-il)-1((fenilsulfanil)metil)propilamino, (1R)-3-(3-(2H-tetrazol-3-il)azetidin-1-il)-1-((fenilsulfanil)metil)propilamino o 2-(1,3
35 tiazol-2-ilsulfanil)etilamino; D1 es H, F, Cl o CF3; E1 es H, F o Cl; Y1 es H, CN, NO2, F, Cl, CF3, OCF3, NH2 o C(O) NH2 y Z1 es 4-(4-(2-(fenil)fenilmetil)-4-(2-(pirrolidin-1-il)etoxi))piperidin-1-il)fenilcarbonilo, 4-(4-((2-(fenil)piridin-3il)metil)piperazin-1-il)fenilcarbonilo, 4-(4-((1-fenilo,-1H-pirazol-5-il)metil)piperazin-1-il)fenilcarbonilo, 4-(4-(2(piperidin-1-il)fenilmetil)piperazin-1-il)fenilcarbonilo, 4-(4-(2-(pirid-3-il) fenil)fenilmetil)piperazin-1-il)fenilcarbonilo, 4-(4-(2-(quinolin-3-ilfenil)fenilmetil)piperazin-1-il)fenilcarbonilo, 4-(4-(2-(quinolin-8-ilfenil)fenilmetil)piperazin-1il)fenilcarbonilo, 4-(4-(2-(tien-2-il)fenil-metil)-4-metoxipiperazin-1-il)fenilcarbonilo, 4-(4-(2-(tien-2il)fenilmetil)piperazin-1-il)fenilcarbonilo, 4-(4-(2-(4-trifluorometoxifenil)fenilmetil)piperazin-1-il)fenilcarbonilo o 4-(4(2-(4-trifluorometilfenil) fenilmetil)piperazin-1-il)fenilcarbonilo.
En otra realización de la combinación farmacéutica que se ha definido anteriormente, el compuesto que tiene la 45 fórmula (I) se selecciona entre:
N-(4-(4-((1,1'-bifenil)-2-ilmetil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil) propil)amino)3-nitrobencenosulfonamida, N-(4-(4-((4'-cloro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida, 4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-N-(4-(4-((4'-metoxi(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1il)benzoil)-3-nitrobencenosulfonamida, 4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-N-(4-(4-((4'-fluoro(1,1'-bifenil)-2-il)metil) piperazin-1il)benzoil)-3-nitrobencenosulfonamida,
55 4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-N-(4-(4-((4'-(metilsulfanil)(1,1'-bifenil)-2il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-3-nitrobencenosulfonamida, N-(4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)-4-(4-(4'-fenil-1,1'-bifenil-2ilmetil)piperazin-1-il)benzamida, 4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitro-N-(4-(4-((4'-fenoxi(1,1'-bifenil)-2il)metil)piperazin-1-il)benzoil)bencenosulfonamida, N-(4-(4-((1,1'-bifenil)-2-ilmetil)piperazin-1-il)benzoil)-4-((1,1-dimetil-2-(fenilsulfanil)etil)amino)-3nitrobencenosulfonamida, N-(4-(4-((1,1'-bifenil)-2-ilmetil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-3-(morfolin-4-il)-1-((fenilsulfanil)metil) propil)amino)3-nitrobencenosulfonamida,
65 N-(4-(4-((1,1'-bifenil)-2-ilmetil)piperazin-1-il)benzoil)-3-nitro-4-((2-(fenilsulfanil)etil)amino)bencenosulfonamida, N-(4-(4-((4'-cloro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-3-nitro-4-((2-(fenilsulfanil)etil)amino)
bencenosulfonamida, N-(4-(4-((4'-cloro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-3-(morfolin-4-il)-1((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida, N-(4-(4-((4'-cloro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-((1,1-dimetil-2-(fenilsulfanil)etil)amino)-3nitrobencenosulfonamida, N-(4-(4-((4'-cloro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-4-(dimetilamino)-1((fenilsulfanil)metil)butil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida, N-(4-(4-((4'-cloro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-5-(dimetilamino)-1((fenilsulfanil)metil)pentil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida, N-(4-(4-((4'-fluoro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-3-(morfolin-4-il)-1((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida, N-(4-(4-((4'-cloro-4-fluoro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida, N-(4-(4-((4'-cloro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-(trifluorometil)bencenosulfonamida, N-(4-(4-((4'-cloro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-3-(morfolin-4-il)-1((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-(trifluorometil)bencenosulfonamida, N-(4-(4-((4'-cloro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-3-nitro-4-(((1R)-1-((fenilsulfanil)metil)-3-(pirrolidin-1il)propil)amino)bencenosulfonamida, N-(4-(4-((4'-cloro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-((1,1-dimetil-2-(1,3-tiazol-2-ilsulfanil) etil)amino)-3nitrobencenosulfonamida, N-(4-(4-((4'-cloro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1-((1,3-tiazol-2ilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida, N-(4-(4-((4'-cloro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1-((tien-2ilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida, N-(4-(4-((4'-cloro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-2-(2-(dimetilamino)etoxi)-1((fenilsulfanil)metil)etil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida, N-(4-(4-((4'-cloro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1S)-3-(dimetilamino)-1-metil-1((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida, N-(4-(4-((4'-cloro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-3-(metilamino)-1-((fenilsulfanil) metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida, ácido (3R)-3-(4-(((4-(4-((4'-cloro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)amino)sulfonil)-2-nitroanilino)-4(fenilsulfanil)butanoico, (3R)-3-(4-(((4-(4-((4'-cloro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)amino)sulfonil)-2-nitroanilino)-N-isopropil-4(fenilsulfanil)butanamida, N-(4-(4-((4'-cloro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-3-(diisopropilamino)-1((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida, 4-(((1R)-3-(azetidin-1-il)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-N-(4-(4-((4'-cloro(1,1'-bifenil)-2-il)metil) piperazin-1il)benzoil)-3-nitrobencenosulfonamida, N-(4-(4-((4'-cloro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-3-nitro-4-((4-(fenilsulfanil)tetrahidro-3furanil)amino)bencenosulfonamida, N-(4-(4-((4'-cloro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-3-hidroxi-1((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida, N-(4-(4-((4'-cloro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-3-(isopropilamino)-1((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida, 4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-N-(4-(4-(2-(2-naftil)bencil)piperazin-1-il) benzoil)-3nitrobencenosulfonamida, 4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-N-(4-(4-(2-(1-naftil)bencil)piperazin-1-il) benzoil)-3nitrobencenosulfonamida, N-(4-(4-((3'-ciano(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida, 4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-N-(4-(4-((3'-metoxi(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1il)benzoil)-3-nitrobencenosulfonamida, N-(4-(4-((3'-cloro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida N-(4-(4-((2'-cloro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida, N-(4-(4-(2-(1,3-benzodioxol-5-il)bencil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-3(dimetilamino)-1((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida, 4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitro-N-(4-(4-(2-(3-tienil)bencil)piperazin-1il)benzoil)bencenosulfonamida, 4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitro-N-(4-(4-(2-(piridin-3-il)bencil)piperazin-1il)benzoil)bencenosulfonamida, 4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitro-N-(4-(4-(2-(quinolin-8-il)bencil)piperazin-1il)benzoil)bencenosulfonamida, N-(4-(4-(2-(1-benzofuran-2-il)bencil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1
((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida, 4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-N-(4-(4-((2'-metil(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1il)benzoil)-3-nitrobencenosulfonamida, 4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitro-N-(4-(4-(2-(quinolin-3-il)bencil)piperazin-1il)benzoil)bencenosulfonamida, N-(4-(4-((1-(4-clorofenil)-2-naftil)metil)piperazin-1-il)benzoil)-3-nitro-4-((2-(fenilsulfanil)etil)amino) bencenosulfonamida, N-(4-(4-((1-(4-clorofenil)-2-naftil)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida, N-(4-(4-((1-(4-clorofenil)-2-naftil)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-3-(morfolin-4-il)-1((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida, N-(4-(4-((4'-cloro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-3-nitro-4-((2-(fenilsulfanil)ciclopentil) amino)bencenosulfonamida, N-(4-(4-((4'-fluoro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-3-nitro-4-((2-(fenilsulfanil)etil)amino) bencenosulfonamida, N-(4-(4-((3',4'-dicloro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-3-nitro-4-((2(fenilsulfanil)etil)amino)bencenosulfonamida, N-(4-(4-((3',4'-dicloro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida, N-(4-(4-((3',4'-dicloro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-3-(morfolin-4-il)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida, 3-nitro-4-((2-(fenilsulfanil)etil)amino)-N-(4-(4-((4'-(trifluorometil)(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il) benzoil)bencenosulfonamida, 4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitro-N-(4-(4-((4'-(trifluorometil)(1,1'-bi-fenil)-2il)metil)piperazin-1-il)benzoil)bencenosulfonamida, 4-(((1R)-3-(morfolin-4-il)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitro-N-(4-(4-((4'-(trifluorometil)(1,1'-bi-fenil)-2il)metil)piperazin-1-il)benzoil)bencenosulfonamida, 3-nitro-4-((2-(fenilsulfanil)etil)amino)-N-(4-(4-((4'-(trifluorometoxi)(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il) benzoil)bencenosulfonamida, 3-nitro-4-((2-(fenilsulfanil)etil)amino)-N-(4-(4-((4'-(trifluorometoxi)(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il) benzoil)bencenosulfonamida, 4-(((1R)-3-(morfolin-4-il)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitro-N-(4-(4-((4'-(trifluorometoxi)(1,1'-bi-fenil)-2il)metil)piperazin-1-il)benzoil)bencenosulfonamida, 3-nitro-N-(4-(4-((4'-fenoxi(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-((2-(fenilsulfanil)etil)amino) bencenosulfonamida, 4-(((1R)-3-(morfolin-4-il)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitro-N-(4-(4-((4'-fenoxi(1,1'-bifenil)-2il)metil)piperazin-1-il)benzoil)bencenosulfonamida, N-(4-(4-((4'-cloro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1S)-3-(dimetilamino)-1((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida, N-(4-(4-((4'-cloro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-((1,1-dimetil-2-(fenilsulfonil)etil)amino)-3nitrobencenosulfonamida, N-(4-(4-((2',4'-dicloro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida, 4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitro-N-(4-(4-(2-(2-tienil)bencil)piperazin-1il)bencil)bencenosulfonamida, N-(4-(4-((4'-cloro-2'-metil(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida, N-(4-(4-((2',4'-difluoro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida, N-(4-(4-((1,1'-bifenil)-2-ilmetil)piperazin-1-il)benzoil)-3-nitro-4-((2-(fenilsulfonil)etil)amino)bencenosulfonamida, N-(4-(4-((4'-cloro(1,1'--bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-3-nitro-4-((2-(fenilsulfonil)etil)amino) bencenosulfonamida, N-(4-(4-((1,1'-bifenil)-2-ilmetil)piperazin-1-il)benzoil)-3-nitro-4-((4-(fenilsulfanil)tetrahidro-3furanil)amino)bencenosulfonamida, 4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-N-(4-(4-(2-(5-metil-2-tienil)bencil)piperazin-1il)benzoil)-3-nitrobencenosulfonamida, N-(4-(4-((4'-cloro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-3-nitro-4-((4-(fenilsulfonil)tetrahidro-3furanil)amino)bencenosulfonamida, N-(4-(4-((1,1'-bifenil)-2-ilmetil)piperazin-1-il)benzoil)-3-nitro-4-((4-(fenilsulfonil)tetrahidro-3furanil)amino)bencenosulfonamida, N-(4-(4-((4'-cloro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-((1-metil-4-(fenilsulfanil)pirrolidin-3-il)amino)-3nitrobencenosulfonamida, N-(4-(4-((2-(4-clorofenil)-1-ciclohexen-1-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-3-(morfolin-4-il)-1((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida, N-(4-(4-((2-(4-clorofenil)-1-ciclohexen-1-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-3-(morfolin-4-il)-1((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida,
N-(4-(4-((4'-bromo(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida, N-(4-(4-(1-(4'-cloro(1,1'-bifenil)-2-il)ciclopropil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida, N-(4(4-((2-(4-clorofenil)-1-ciclohexen-1-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-2-(dimetilamino)-1((fenilsulfanil)metil)etil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida, N-(4-(4-((4'-cloro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-2-(dimetilamino)-1((fenilsulfanil)metil)etil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida, N-(4-(4-((4'-cloro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-2-(dietilamino)-1-((fenilsulfanil) metil)etil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida, N-(4-(4-((4'-cloro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-2-(morfolin-4-il)-1((fenilsulfanil)metil)etil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida, N-(4-(4-((2-(4-clorofenil)-1-ciclohexen-1-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-2-(dietilamino)-1((fenilsulfanil)metil)etil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida, N-(4-(4-((2-(4-clorofenil)-1-ciclohexen-1-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-2-(morfolin-4-il)-1((fenilsulfanil)metil)etil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida, N-(4-(4-((4'-cloro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-3-(ciclopropil(metil)amino)-1((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida, 4-(((1R)-3-(azetidin-1-il)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-N-(4-(4-((4'-cloro(1,1'-bifenil)-2-il)metil) piperazin-1il)benzoil)-3-nitrobencenosulfonamida, N-(4-(4-((4'-cloro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-3-nitro-4-(((1R)-1-((fenilsulfanil)metil)-3-((2,2,2trifluoroetil)amino)propil)amino)bencenosulfonamida, N-(4-(4-((4'-cloro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-3-(metil(2,2,2-trifluoroetil)amino)-1((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida, N-(4-(4-((4'-cloro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-3-(etil(2,2,2-trifluoroetil)amino)-1((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida, N-(4-(4-((4'-cloro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-3-((2-fluoroetil)amino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida, N-(4-(4-((4'-cloro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-3-((2,2-difluoroetil)amino)-1((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida, N-(4-(4-((4'-cloro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-1-((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)1H-bencimidazol-5-sulfonamida, N-(4-(4-((4'-cloro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-1-((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)1H-1,2,3-benzotriazol-5-sulfonamida, 5-(((4-(4-((4'-cloro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)amino)sulfonil)-2-(((1R)-3-(dimetilamino)-1((fenilsulfanil)metil)propil)amino)benzamida, N-(4-(4-((4'-(dimetilamino)(1,1'-bifenil)-2-il)carbonil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida, 4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-N-4-(4-((4'-(metilsulfanil)(1,1'-bifenil)-2il)carbonil)piperazin-1-il)benzoil)-3-nitrobencenosulfonamida, 4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-N-(4-(4-((4'-(metilsulfanil)(1,1'-bifenil)-2il)carbonil)piperazin-1-il)benzoil)-3-nitrobencenosulfonamida, N-(4-(4-((4'-cloro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-3-ciano-4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1((fenilsulfanil)metil)propil)amino)bencenosulfonamida, N-(4-(4-((4'-cloro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1((fenilsulfanil)metil)propil)oxi)-3-nitrobencenosulfonamida, N-(4-(4-((4'-cloro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-3-(4,4-dimetil-4,5-dihidro-1H-imidazol-1-il)1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida, N-(4-(4-((4'-cloro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-3-(5,6-dihidro-1(4H)-pirimidin-1-il)-1((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida, N-(4-(4-((4'-cloro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-3-(2-metil-4,5-dihidro-1H-imidazol-1-il)-1((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida, N-(4-(4-((4'-cloro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-3-(5,6-dihidro-1(4H)-pirimidin-1-il)-1((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-(trifluorometil)bencenosulfonamida, N-(4-(4-((4'-cloro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-3-(2,4-dimetil-4,5-dihidro-1H-imidazol-1-il)1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-(trifluorometil)bencenosulfonamida, N-(4-(4-((4'-cloro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-3-(2-metil-4,5-dihidro-1H-imidazol-1-il)-1((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-(trifluorometil)bencenosulfonamida, N-(4-(4-((4'-cloro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-3-(4,4-dimetil-4,5-dihidro-1H-imidazol-1-il)1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-(trifluorometil)bencenosulfonamida, N-(4-(4-((2-(4-clorofenil)-1-ciclohexen-1-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1((fenilsulfanil)metil)propil)oxi)-3-(trifluorometil)bencenosulfonamida, N-(4-(4-((2-(4-clorofenil)ciclohept-1-en-1-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-(trifluorometil)bencenosulfonamida, 4-(((1R)-3-(bis(2-metoxietil)amino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-N-(4-(4-((4'-cloro(1,1'-bifenil)-2il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-3-nitrobencenosulfonamida,
4-(((1R)-3-(bis(2-metoxietil)amino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-N-(4-(4-((4'-cloro(1,1'-bifenil)-2il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-3-(trifluorometil)bencenosulfonamida, 4-(((1R)-5-amino-1-((fenilsulfanil)metil)pentil)amino)-N-(4-(4-((4'-cloro(1,1'-bifenil)-4-il)metil)-1-piperazinil)benzoil)3-nitrobencenosulfonamida, N-(4-(4-((1,1'-bifenil)-2-ilmetil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-4-metil-1-((fenilsulfanil)metil)pentil) amino)-3nitrobencenosulfonamida, (5R)-5-(4-(((4-(4-((4'-cloro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)amino)sulfonil)-2-nitroanilino)-6(fenilsulfanil)hexilcarbamato de terc-butilo, 4-(((1R)-5-amino-1-((fenilsulfanil)metil)pentil)amino)-N-(4-(4-((4'-cloro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)3-nitrobencenosulfonamida, N-(4-(4-((4'-cloro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-5-((metilsulfonil)amino)-1((fenilsulfanil)metil)pentil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida, 4-(((1R)-5-((aminocarbonil)amino)-1-((fenilsulfanil)metil)pentil)amino)-N-(4-(4-((4'-cloro(1,1'-bifenil)-2-il) metil)piperazin-1-il)benzoil)-3-nitrobencenosulfonamida, 4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-N-(4-(4-(2-(5,5-dimetil-2-oxo-1,3-oxazolidin-3il)bencil)piperazin-1-il)benzoil)-3-nitrobencenosulfonamida, N-(4-(4-(2-ciclohexilbencil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil) amino)-3nitrobencenosulfonamida, 4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-N-(4-(4-(2-(morfolin-4-il)bencil)piperazin-1-il)benzoil)3-nitrobencenosulfonamida, N-(4-(4-((2-(4-clorofenil)-1-ciclohexen-1-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-3-(isopropil(metil)amino)-1((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida, N-(4-(4-((2-(4-clorofenil)-1-ciclohexen-1-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-3-(dipropilamino)-1((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida, N-(4-(4-((4'-cloro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-3-(dipropilamino)-1((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida, N-(4-(4-((2-(4-clorofenil)-1-ciclohexen-1-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-3-(dietilamino)-1((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida, N-(4-(4-((4'-cloro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-3-(dietilamino)-1-((fenilsulfanil) metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida, N-(4-(4-((1,1'-bifenil)-3-ilmetil)piperazin-1-il)benzoil)-3-nitro-4-((2-(fenilsulfanil)etil)amino)bencenosulfonamida, N-(4-(4-((1,1'-bifenil)-3-ilmetil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil) propil)amino)3-nitrobencenosulfonamida, N-(4-(4-((1,1'-bifenil)-3-ilmetil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-3-(morfolin-4-il)-1-((fenilsulfanil)metil) propil)amino)3-nitrobencenosulfonamida, N-(4-(4-((1,1'-bifenil)-2-ilmetil)piperazin-1-il)-3-fluorobenzoil)-4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil) metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida, N-(4-(4-((1,1'-bifenil)-2-ilmetil)piperazin-1-il)-3-fluorobenzoil)-3-nitro-4-((2(fenilsulfanil)etil)amino)bencenosulfonamida, N-(4-(4-((1,1'-bifenil)-2-ilmetil)piperazin-1-il)-3-fluorobenzoil)-4-(((1R)-3-(morfolin-4-il)-1-((fenilsulfanil) metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida, N-(4-(4-((1,1'-bifenil)-2-ilmetil)piperazin-1-il)-3,5-difluorobenzoil)-4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida N-(4-(4-((1,1'-bifenil)-2-ilmetil)piperazin-1-il)-3,5-difluorobenzoil)-3-nitro-4-((2-(fenilsulfanil)etil)amino) bencenosulfonamida, N-(4-(4-((1,1'-bifenil)-2-ilmetil)piperazin-1-il)-3,5-difluorobenzoil)-4-(((1R)-3-(morfolin-4-il)-1((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida, 3-nitro-N-(4-(4-((1-fenil-1H-imidazol-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-((2(fenilsulfanil)etil)amino)bencenosulfonamida, 4-(((1R)-3-(morfolin-4-il)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitro-N-(4-(4-((1-fenil-1H-imidazol-2-il) metil)piperazin-1-il)benzoil)bencenosulfonamida, 3-nitro-N-(4-(4-((1-fenil-1H-pirazol-5-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-((2(fenilsulfanil)etil)amino)bencenosulfonamida, 4-(((1R)-3-(morfolin-4-il)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitro-N-(4-(4-((1-fenil-1H-pirazol-5-il) metil)piperazin-1-il)benzoil)bencenosulfonamida, 4-(((1R)-3-(morfolin-4-il)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitro-N-(4-(4-((1-fenil-1H-pirazol-5-il) metil)piperazin-1-il)benzoil)bencenosulfonamida 4-(((1R)-3-(morfolin-4-il)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitro-N-(4-(4-((1-fenil-1H-imidazol-5-il) metil)piperazin-1-il)benzoil)bencenosulfonamida, ácido 1-((3R)-3-(4-(((4-(4-((4'-cloro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)amino)sulfonil)-2-nitroanilino)-4(fenilsulfanil)butil)-3-azetidinacarboxílico, N-(4-(4-((4'-cloro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-3-((2-hidroxi-2-metilpropil)amino)-1((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida, ácido (((3R)-3-(4-(((4-(4-((4'-cloro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)amino)sulfonil)-2-nitroanilino)-4(fenilsulfanil)butil)(metil)amino)acético, ácido (2R)-1-((3R)-3-(4-(((4-(4-((4'-cloro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)amino)sulfonil)-2'-nitroanilino)
4-(fenilsulfanil)butil)-2-pirrolidinacarboxílico; ácido 1-((3R)-3-(4-(((4-(4-((4'-cloro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)amino)sulfonil)-2-nitroanilino)-4(fenilsulfanil)butil)-4-piperidinacarboxílico; N-(4-(4-((4'-cloro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-3-((2-hidroxietil)(metil)amino)-1((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida, ácido (2S)-1-((3R)-3-(4-(((4-(4-((4'-cloro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)amino)sulfonil)-2-nitroanilino)4-(fenilsulfanil)butil)-2-pirrolidinacarboxílico, N-(4-(4-((4'-cloro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-3-nitro-4-(((1R)-1-((fenilsulfanil)metil)-3-(3-(2Htetrazol-5-il)azetidin-1-il)propil)amino)bencenosulfonamida, (2S)-2-amino-N-((1S)-2-(((3R)-3-(4-(((4-(4-((4'-cloro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)amino)sulfonil)-2nitroanilino)-4-(fenilsulfanil)butil)amino)-1-metil-2-oxoetil)propanamida, N-(4-(4-((4'-cloro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-3-nitro-4-(((1R)-1-((fenilsulfanil)metil)-3-(2-(2Htetrazol-5-il)pirrolidin-1-il)propil)amino)bencenosulfonamida, N-(4-(4-((4'-cloro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-3-(4(((metilsulfonil)amino)carbonil)piperidin-1-il)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida, N-(4-(4-((4'-cloro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1((fenilsulfanil)metil)propil)amino)bencenosulfonamida, 1-((3R)-3-(4-(((4-(4-((4'-cloro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)amino)sulfonil)-2-nitroanilino)-4(fenilsulfanil)butil)-N-hidroxi-4-piperidinacarboxamida, 2-cloro-N-(4-(4-((4'-cloro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1((fenilsulfanil)metil)propil)amino)bencenosulfonamida, 2,6-dicloro-N-(4-(4-((4'-cloro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1((fenilsulfanil)metil)propil)amino)bencenosulfonamida, 4-(((1R)-3-((1R,5S)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-N-(4-(4-((4'-cloro(1,1'-bifenil)-2il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-3-nitrobencenosulfonamida, 4-(((1R)-3-(7-azabiciclo[2.2.1]hept-7-il)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-N-(4-(4-((4'-cloro(1,1'-bifenil)-2il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-3-nitrobencenosulfonamida, N-(4-(4-((4'-cloro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-3-nitro-4-(2-(fenilsulfanil)etoxi)bencenosulfonamida, N-(4-(4-((4'-cloro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(2-(fenilsulfanil)etoxi)-3(trifluorometil)bencenosulfonamida, N-(4-(4-((4'-cloro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-3-nitro-4-(((1R)-3-((1S,4S)-2-oxa-5azabiciclo[2.2.1]hept-5-il)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)bencenosulfonamida, N-(4-(4-((4'-cloro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-3-nitro-4-(((1R)-3-((1R,4R)-2-oxa-5azabiciclo[2.2.1]hept-5-il)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)bencenosulfonamida, N-(4-(4-((2-(4-clorofenil)-1-ciclohexen-1-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-3-nitro-4-(((1R)-3-((1S,4S)-2-oxa-5azabiciclo[2.2.1]hept-5-il)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)bencenosulfonamida, N-(4-(4-((2-(4-clorofenil)-1-ciclohexen-1-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-3-nitro-4-(((1R)-3-((1R,4R)-2-oxa-5azabiciclo[2.2.1]hept-5-il)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)bencenosulfonamida, 4-(((1R)-3-(7-azabiciclo[2.2.1]hept-7-il)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-N-(4-(4-((2-(4-clorofenil)-1-ciclohexen1-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-3-nitrobencenosulfonamida, N-(4-(4-((2-(4-clorofenil)-1-ciclohexen-1-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-3-((2R,5S)-2,5-dimetil-pirrolidin-1il)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida, N-(4-(4-((4'-cloro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-3-nitro-4-(((1R)-3-((1R,4R)-2-oxa-5azabiciclo[2.2.1]hept-5-il)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)bencenosulfonamida, N-(4-(4-((1,1'-bifenil)-2-ilmetil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(ciclohexiloxi)-3-nitrobencenosulfonamida, N-(4-(4-((1,1'-bifenil)-2-ilmetil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(ciclohexilmetoxi)-3-nitrobencenosulfonamida, N-(4-(4-((1,1'-bifenil)-2-ilmetil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(2-ciclohexiletoxi)-3-nitrobencenosulfonamida, N-(4-(4-((1,1'-bifenil)-2-ilmetil)piperazin-1-il)benzoil)-3-nitro-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)bencenosulfonamida, N-(4-(4-((1,1'-bifenil)-2-ilmetil)piperazin-1-il)benzoil)-4-((2-ciclohexiletil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida, N-(4-(4-((1,1'-bifenil)-2-ilmetil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(ciclohexil(metil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida, N-(4-(4-((1,1'-bifenil)-2-ilmetil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(4,4-dimetilpiperidin-1-il)-3-nitrobencenosulfonamida, 4-(4-(((4-(4-((1,1'-bifenil)-2-ilmetil)piperazin-1-il)benzoil)amino)sulfonil)-2-nitrofenoxi)-1-piperidincarboxilato de terc-butilo, N-(4-(4-((1,1'-bifenil)-2-ilmetil)piperazin-1-il)benzoil)-3-nitro-4-(piperidin-4-iloxi)bencenosulfonamida, N-(4-(4-((1,1'-bifenil)-2-ilmetil)piperazin-1-il)benzoil)-4-((1-metilpiperidin-4-il)oxi)-3-nitrobencenosulfonamida, N-(4-(4-((4'-cloro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-((ciclohexilmetil)amino)-3nitrobencenosulfonamida, N-(4-(4-((4'-cloro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-((ciclohexilmetil)(propil)amino)-3nitrobencenosulfonamida, 4-(((1-bencilpiperidin-4-il)metil)amino)-N-(4-(4-((1,1'-bifenil)-2-ilmetil)piperazin-1-il)benzoil)-3nitrobencenosulfonamida, N-(4-(4-((1,1'-bifenil)-2-ilmetil)piperazin-1-il)benzoil)-4-((ciclohexilmetil)(metil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida, 4-((1-bencilpiperidin-4-il)amino)-N-(4-(4-((1,1'-bifenil)-2-ilmetil)piperazin-1-il)benzoil)-3-nitrobencenosulfonamida, N-(4-(4-((1,1'-bifenil)-2-ilmetil)piperazin-1-il)benzoil)-3-nitro-4-(tetrahidro-2H-sulfanilpiran-4ilamino)bencenosulfonamida, 4-(4-(((4-(4-((1,1'-bifenil)-2-ilmetil)piperazin-2-il)benzoil)amino)sulfonil)-2-nitroanilino)-1-piperidinacarboxilato de
etilo, N-(4-(4-((1,1'-bifenil)-2-ilmetil)piperazin-1-il)benzoil)-3-nitro-4-(((1-propilpiperidin-4il)metil)amino)bencenosulfonamida, N-(4-(4-((1,1'-bifenil)-2-ilmetil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(isopropilamino)-3-nitrobencenosulfonamida, N-(4-(4-((1,1'-bifenil)-2-ilmetil)piperazin-1-il)benzoil)-3-nitro-4-((2-(1,3-tiazol-2ilsulfanil)etil)amino)bencenosulfonamida, N-(4-(4-((1,1'-bifenil)-2-ilmetil)piperazin-1-il)benzoil)-3-nitro-4-((2-((4-fenil-1,3-tiazol-2-il)sulfanil)etil) amino)bencenosulfonamida, 4-((2-(1,3-benzotiazol-2-ilsulfanil)etil)amino)-N-(4-(4-((1,1'-bifenil)-2-ilmetil)piperazin-1-il)benzoil)-3nitrobencenosulfonamida, N-(4-(4-((4'-cloro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-3-nitro-4-((2-(1,3-tiazol-2-ilsulfanil)etil) amino)bencenosulfonamida, 4-((2-(1,3-benzoxazol-2-ilsulfanil)etil)amino)-N-(4-(4-((4'-cloro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-3nitrobencenosulfonamida, 4-((2-(1,3-benzotiazol-2-ilsulfanil)etil)amino)-N-(4-(4-((4'-cloro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-3nitrobencenosulfonamida, N-(4-(4-((4'-cloro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-3-nitro-4-((2-(pirimidin-2-ilsulfanil)etil) amino)bencenosulfonamida, 4-(((1R)-3-(morfolin-4-il)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitro-N-(4-(4-((1-fenil-1H-pirazol-5-il) metil)piperazin-1-il)benzoil)bencenosulfonamida, 4-(((1-bencilpiperidin-4-il)metil)amino)-N-(4-(4-((4'-cloro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-3nitrobencenosulfonamida, N-(4-(4-((1,1'-bifenil)-2-ilmetil)piperazin-1-il)benzoil)-4-((2-bromoetil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida, N-(4-(4-((4'-cloro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-((2-((4-metil-1,3-tiazol-2-il)sulfanil)etil)amino)-3nitrobencenosulfonamida, N-(4-(4-((4'-cloro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((4-metoxiciclohexil)metil)amino)-3nitrobencenosulfonamida, N-(4-(4-((1,1'-bifenil)-2-ilmetil)piperazin-1-il)benzoil)-3-nitro-4-((2-(2-tienilsulfanil)etil)amino)bencenosulfonamida, N-(4-(4-((4'-cloro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-((1,1-dimetil-2-(2-tienilsulfanil)etil) amino)-3nitrobencenosulfonamida, N-(4-(4-((4'-cloro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-3-(morfolin-4-il)-1-(( 1,3-tiazol-2ilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida, (3R)-3-(4-(((4-(4-((4'-cloro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)amino)sulfonil)-2-nitroanilino)-N,N-dimetil-4(pirimidin-2-ilsulfanil)butanamida, N-(4-(4-((4'-cloro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-3-(morfolin-4-il)-3-oxo-1-((2tienilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida, N-(4-(4-((4'-cloro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-((1,1-dimetil-2-(pirimidin-2-ilsulfanil) etil)amino)-3nitrobencenosulfonamida, (3R)-3-(4-(((4-(4-((4'-cloro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)amino)sulfonil)-2-nitroanilino)-N,N-dimetil-4(1,3-tiazol-2-ilsulfanil)butanamida, N-(4-(4-((4'-cloro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-3-(morfolin-4-il)-1-((2tienilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida, N-(4-(4-((4'-cloro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1-(((4(trifluorometoxi)fenil)sulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida, N-(4-(4--((4'-cloro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-3-nitro-4-((2-fenoxietil)amino)bencenosulfonamida, N-(4-(4-((4'-cloro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-3-(morfolin-4-il)-1-(((4(trifluorometoxi)fenil)sulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida, N-(4-(4-((4'-cloro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-1-(((4-metoxifenil)sulfanil)metil)-3-(morfolin4-il)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida, N-(4-(4-((4'-cloro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-1-(((4-metilfenil)sulfanil)metil)-3-(morfolin-4il)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida, N-(4-(4-((4'-cloro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1-((2tienilsulfanil)metil)propil)amino)-3-(trifluorometil)bencenosulfonamida, N-(4-(4-((4'-cloro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-1-(((4-clorofenil)sulfanil)metil)-3-(morfolin-4il)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida, N-(4-(4-((4'-cloro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1-(((4fluorofenil)sulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida, N-(4-(4-((4'-cloro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-1-(((4-fluorofenil)sulfanil)metil)-3-(morfolin4-il)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida, N-(4-(4-((4'-cloro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)-2-fluorobenzoil)-4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida, N-(4-(1-((4'-cloro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)benzoil)-4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida, N-(4-(1-((4'-cloro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)benzoil)-4-(((1R)-3-(morfolin-4-il)-1((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida, N-(4-(4-((4'-cloro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)-2-fluorobenzoil)-4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1
((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-(trifluorometil)bencenosulfonamida, N-((6-(4-((4'-cloro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)piridin-3-il)carbonil)-4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida, N-(4-(1-((4'-cloro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperidin-4-il)benzoil)-4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida, N-(4-(1-((4'-cloro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperidin-4-il)benzoil)-4-(((1R)-3-(morfolin-4-il)-1((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida, N-(4-(1-((4'-cloro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)benzoil)-4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-(trifluorometil)bencenosulfonamida, N-((6-(4-((4'-cloro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)piridin-3-il)carbonil)-4-((((1R)-3-(morfolin-4-il)-1((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida, N-((6-(4-((4'-cloro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)piridin-3-il)carbonil)-4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-(trifluorometil)bencenosulfonamida, N-(4-(4-((4'-cloro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperidin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida, N-(4-(4-((4'-cloro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperidin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-3-(morfolin-4-il)-1((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida, N-((5-(4-((4'-cloro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)piridin-2-il)carbonil)-4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida, N-((5-(4-((4'-cloro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)piridin-2-il)carbonil)-4-(((1R)-3-(morfolin-4-il)-1((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida, N-(4-(1-((2-(4-clorofenil)-5,5-dimetil-1-ciclohexen-1-il)metil)-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)benzoil)-4-(((1R)-3(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida, N-(4-(1-((2-(4-clorofenil)-1ciclohexen-1-il)metil)-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)benzoil)-4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida, N-(4-(1-((2-(4-clorofenil)-1-ciclohexen-1-il)metil)-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)benzoil)-4-(((1R)-3-(morfolin-4-il)-1((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida, N-(4-(1-((2-(4-clorofenil)-5,5-dimetil-1-ciclohexen-1-il)metil)-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)benzoil)-4-(((1R)-3(morfolin-4-il)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida, N-(4-(4-((4'-cloro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)-2-ciclohexen-1-il)benzoil)-4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida, N-(4-(4-((4'-cloro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)-1-ciclohexen-1-il)benzoil)-4-(((1R)-3-(morfolin-4-il)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida, N-(4-((3aR,6aS)-5-((4'-cloro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-il)benzoil)-4-(((1R)-3(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida, N-(4-(4-((1,1'-bifenil)-2-ilmetil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(metil((metil-4-(trifluorometoxi)anilino)carbonil) amino)-3nitrobencenosulfonamida, N-(4-(4-((1,1'-bifenil)-2-ilmetil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((2-dimetilanilino)carbonil)(metil)amino)-3nitrobencenosulfonamida, N-(4-(4-((1,1'-bifenil)-2-ilmetil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((4-metoxi(metil)anilino)carbonil)(metil)amino)-3nitrobencenosulfonamida, N-(4-(4-((1,1'-bifenil)-2-ilmetil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((4-dimetilanilino)carbonil)(metil)amino)-3nitrobencenosulfonamida, 4-(((benzhidril(metil)amino)carbonil)(metil)amino)-N-(4-(4-((1,1'-bifenil)-2-ilmetil)piperazin-1-il)benzoil)-3nitrobencenosulfonamida, N-(4-(4-((1,1'-bifenil)-2-ilmetil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(metil((metil((1S)-1-feniletil)amino)carbonil) amino)-3nitrobencenosulfonamida, N-(4-(4-((1,1'-bifenil)-2-ilmetil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(metil((metil(2-(4-metilpiperazin-1-il)-1feniletil)amino)carbonil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida, N-(4-(4-((1,1'-bifenil)-2-ilmetil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(metil((metil(2-(morfolin-4-il)-1-feniletil) amino)carbonil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida, N-(4-(4-((1,1'-bifenil)-2-ilmetil)piperazin-1-il)benzoil)-4-((((1,2-difeniletil)(metil)amino)carbonil)(metil)amino)-3nitrobencenosulfonamida, N-(4-(4-((1,1'-bifenil)-2-ilmetil)piperazin-1-il)benzoil)-4-((((2-(dimetilamino)-1-feniletil)(metil)amino) carbonil)(metil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida, 3-amino-N-(4-(4-((4'-cloro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-((2-(fenilsulfanil)etil)amino) bencenosulfonamida, N-(4-(4-((4'-cloro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-1-(2-(fenilsulfanil)etil)-1H-1,2,3-benzotriazol-5sulfonamida, N-(4-(4-((4'-cloro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-1-(2-(fenilsulfanil)etil)-1H-bencimidazol-5sulfonamida, N-(4-(4-((1,1'-bifenil)-2-ilmetil)piperazin-1-il)benzoil)-3-nitro-4-((1-((fenilsulfanil)metil)ciclopentil)amino)bencenosulfonamida, N-(4-(4-((4'-cloro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-3-nitro-4-((1((fenilsulfanil)metil)ciclopentil)amino)benceno-sulfonamida, N-(4-(4-((4'-cloro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-3-nitro-4-(((1S)-1-((fenilsulfanil)metil)
propil)amino)bencenosulfonamida, N-(4-(4-((4'-cloro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-3-(morfolin-4-il)-1((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida, N-(4-(4-((4'-cloro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1S)-3-metil-1-((fenilsulfanil)metil) butil)amino)-3nitrobencenosulfonamida, N-(4-(4-((4'-cloro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-3-nitro-4-((1-((fenilsulfanil)metil)ciclopropil)amino)benceno-sulfonamida, N-(4-(4-((4'-cloro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-3-nitro-4-((1((fenilsulfanil)metil)ciclohexil)amino)benceno-sulfonamida, N-(4-(4-((4'-cloro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-1-metil-2-(fenilsulfanil)etil) amino)-3nitrobencenosulfonamida, N-(4-(4-((1,1'-bifenil)-2-ilmetil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1S)-1-metil-2-(fenilsulfanil)etil)amino)-3nitrobencenosulfonamida, N-(4-(4-((1,1'-bifenil)-2-ilmetil)piperazin-1-il)benzoil)-3-nitro-4-(((1R,2S)-2(fenilsulfanil)ciclohexil)amino)bencenosulfonamida, N-(4-(4-((4'-cloro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-(trifluorometil)bencenosulfonamida, 4-(((1R)-5-amino-1-((fenilsulfanil)metil)pentil)amino)-N-(4-(4-((4'-cloro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)3-nitrobencenosulfonamida, N-(4-(4-((1,1'-bifenil)-2-ilmetil)piperazin-1-il)benzoil)-3-nitro-4-(((1s)-2-(fenilsulfanil)-1-(piridin-3ilmetil)etil)amino)bencenosulfonamida, N-(4-(4-((1,1'-bifenil)-2-ilmetil)piperazin-1-il)benzoil)-3-nitro-4-(((1S,2R)-2(fenilsulfanil)ciclohexil)amino)bencenosulfonamida, N-(4-(4-((1,1'-bifenil)-2-ilmetil)piperazin-1-il)benzoil)-4-((1-(((2-metil-3-furil)sulfanil)metil)ciclopentil) amino)-3nitrobencenosulfonamida, N-(4-(4-((4'-cloro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-((1-(((2-metil-3furil)sulfanil)metil)ciclopentil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida, N-(4-(4-((4'-cloro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-3-nitro-4-(((1S)-2-(fenilsulfanil)-1-(piridin-3ilmetil)etil)amino)bencenosulfonamida, N-(4-(4-((2-(4-clorofenil)-3-piridin-3-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-(dimetilamino)-1((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida, N-(4-(4-((2-(4-clorofenil)piridin-3-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-3-nitro-4-((2-(fenilsulfanil)etil)amino) bencenosulfonamida, N-(4-(4-((2-(4-clorofenil)piridin-3-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-3-(morfolin-4-il)-1((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida, 3-nitro-N-(4-(4-((2-fenilpiridin-3-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-((2-(fenilsulfanil)etil)amino)bencenosulfonamida, 4-(((1R)-3-(morfolin-4-il)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitro-N-(4-(4-((2-fenilpiridin-3-il)metil) piperazin-1il)benzoil)bencenosulfonamida, 4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitro-N-(4-(4-((2-fenilpiridin-3-il)metil) piperazin-1il)benzoil)bencenosulfonamida, 4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-N-(4-(4-((2-(4-(metilsulfanil)fenil)piridin-3il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-3-nitrobencenosulfonamida, 4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-N-(4-(4-((2-(4-metoxifenil)piridin-3-il) metil)piperazin1-il)benzoil)-3-nitrobencenosulfonamida, N-(4-(4-((2-(4-(dimetilamino)fenil)piridin-3-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida, 4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-N-(4-(4-((2-(4-fluorofenil)piridin-3-il)metil)piperazin-1il)benzoil)-3-nitrobencenosulfonamida, 4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-N-(4-(4-((2-(4-(metilsulfonil)fenil)piridin-3il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-3-nitrobencenosulfonamida, N-(4-(4-((4'-cloro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-3-nitro-4-((2-(piridin-4ilsulfanil)etil)amino)bencenosulfonamida, 4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-N-(4-(4-((4'-(metilsulfonil)(1,1'-bifenil)-2il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-3-nitrobencenosulfonamida, N-(4-(4-((4'-(metilsulfonil)(1,2'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-3-(morfolin-4-il)-1((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida, N-(4-(4-((4'-cloro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-3-(morfolin-4-il)-1((fenilsulfonil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida, N-(4-(4-((4'-(dimetilamino)(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida, (3R)-3-(4-(((4-(4-((4'-cloro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)amino)sulfonil)-2-nitroanilino)-N,N-dimetil-4(fenilsulfonil)butanamida, N-(4-(4-((4'-cloro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-3-nitro-4-(((3S,4R)-(fenilsulfanil)pirrolidin-4il)amino)bencenosulfonamida, N-(4-(4-((4'-cloro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-3-nitro-4-(((1R)-1-((fenilsulfanil)metil)-3-(piridin-4ilsulfanil)propil)amino)bencenosulfonamida,
N-(4-(4-((3-(4-clorofenil)piridin-4-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida, N-(4-(4-((3-(4-clorofenil)piridin-4-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-3-nitro-4-((2-(fenilsulfanil)etil)amino) bencenosulfonamida, N-(4-(4-((2-(4-clorofenil)-1-ciclopenten-1-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida, N-(4-(4-((2-(4-clorofenil)-1-ciclohexen-1-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida, N-(4-(4-((2-(4-clorofenil)-1-ciclohexen-1-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-3-(morfolin-4-il)-1((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida, N-(4-(4-((2-(4-clorofenil)-1-ciclohexen-1-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-(trifluorometil)bencenosulfonamida, N-(4-(4-((4-(4-clorofenil)-5,6-dihidro-2H-piran-3-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida, 4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-N-(4-(4-((2-(4-metoxifenil)-1-ciclohexen-1il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-3-nitrobencenosulfonamida, 4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-N-(4-(4-((2-(4-fluorofenil)-1-ciclohexen-1il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-3-nitrobencenosulfonamida, 4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitro-N-(4-(4-((2-fenil-1-ciclohexen-1-il) metil)piperazin-1-il)benzoil)bencenosulfonamida, N-(4-(4-((2-(4-clorofenil)-1-cicloocten-1-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida, 4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-N-(4-(4-((2-(4-(metilsulfanil)fenil)-1-ciclohexen-1il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-3-nitrobencenosulfonamida, N-(4-(4-((2-(4-clorofenil)-1-ciclohepten-1-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida, N-(4-(4-((2-(4-clorofenil)-1-ciclohepten-1-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-3-(morfolin-4-il)-1((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida, N-(4-(4-((2-(4-clorofenil)-5,5-dimetil-1-ciclohexen-1-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-3-(dimetil-amino)-1((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida, N-(4-(4-((2-(4-clorofenil)-5,5-dimetil-1-ciclohexen-1-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-3-(morfolin-4-il)-1((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida, N-(4-(4-((1,1'-bifenil)-2-ilmetil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1S)-3-(morfolin-4-il)-1-((fenilsulfanil)metil) propil)amino)3-nitrobencenosulfonamida, N-(4-(4-((4'-(2-(dimetilamino)etoxi)(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida, N-(4-(4-((4'-(2-(dimetilamino)etoxi)(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-3-(morfolin-4-il)-1((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida, N-(4-(4-((4'-(2-(dimetilamino)etoxi)(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-((1,1-dimetil-2(fenilsulfanil)etil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida, N-(4-(4-((4'-(2-(dimetilamino)etoxi)(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-3-nitro-4-((2(fenilsulfanil)etil)amino)bencenosulfonamida, 4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-N-(4-(4-((4'-(2-(morfolin-4-il)etoxi)(1,1'-bifenil)-2il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-3-nitrobencenosulfonamida, N-(4-(4-((4'-(2-(morfolin-4-il)etoxi)(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-3-(morfolin-4-il)-1((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida, 4-((1,1-dimetil-2-(fenilsulfanil)etil)amino)-N-(4-(4-((4'-(2-(morfolin-4-il)etoxi)(1,1'-bifenil)-2-il)metil) piperazin-1il)benzoil)-3-nitrobencenosulfonamida, N-(4-(4-((4'-(2-(morfolin-4-il)etoxi)(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-3-nitro-4-((2(fenilsulfanil)etil)amino)bencenosulfonamida, N-(4-(4-((4'-cloro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-3-(1H-imidazol-1-il)-1((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida, N-(4-(4-((1,1'-bifenil)-2-ilmetil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-3-(1H-imidazol-1-il)-1((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida, N-(4-(4-((4'-cloro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-4-(4-metilpiperazin-1-il)-1((fenilsulfanil)metil)butil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida, N-(4-(4-((4'-cloro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-2-((2-(dimetilamino)etil)(metil)amino)-1((fenilsulfanil)metil)etil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida, (4R)-4-(4-(((4-(4-((4'-cloro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)amino)sulfonil)-2-nitroanilino)-N,N-dimetil-5(fenilsulfanil)pentanamida, N-(4-(4-((4'-cloro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-4-(dimetilamino)-1((fenilsulfonil)metil)butil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida, 2-(((3R)-3-(4-(((4-(4-((4'-cloro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)amino)sulfonil)-2-nitroanilino)-4(fenilsulfanil)butil)(metil)amino)-N,N-dimetilacetamida, (3R)-N-(terc-butil)-3-(4-(((4-(4-((4'-cloro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)amino)sulfonil)-2-nitroanilino)4-(fenilsulfanil)butanamida,
(3R)-3-(4-(((4-(4-((4'-cloro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)amino)sulfonil)-2-nitroanilino)-N,Ndiisopropil-4-(fenilsulfanil)butanamida, (3R)-N-(terc-butil)-3-(4-(((4-(4-((4'-cloro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)amino)sulfonil)-2-nitroanilino)N-metil-4-(fenilsulfanil)butanamida, (3R)-3-(4-(((4-(4-((4'-cloro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)amino)sulfonil)-2-nitroanilino)-N-isopropil-Nmetil-4-(fenilsulfanil)butanamida, N-(4-(4-((4'-cloro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-3-nitro-4-(((1R)-3-oxo-1-((fenilsulfanil)metil)-3(piperidin-1-il)propil)amino)bencenosulfonamida, N-((5R)-5-(4-(((4-(4-((4'-cloro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)amino)sulfonil)-2-nitroanilino)-6(fenilsulfanil)hexil)-2-(dimetilamino)acetamida, (3R)-3-(4-(((4-(4-((4'-cloro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)amino)sulfonil)-2-nitroanilino)-N,N-dimetil-4(fenilsulfanil)butanamida, N-(4-(4-((4'-cloro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-3-(1,1-dioxidotiomorfolin-4-il)-3-oxo-1((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida, (3R)-3-(4-(((4-(4-((4'-cloro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)amino)sulfonil)-2-nitroanilino)-4(fenilsulfanil)butanamida, (3R)-3-(4-(((4-(4-((4'-cloro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)amino)sulfonil)-2-nitroanilino)-N-ciclopropil4-(fenilsulfanil)butanamida, (3R)-3-(4-(((4-(4-((4'-cloro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)amino)sulfonil)-2-nitroanilino)-N-ciclobutil-4(fenilsulfanil)butanamida, N-(4-(4-((4'-cloro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-3-(4-metilpiperazin-1-il)-3-oxo-1((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida, N-(4-(4-((4'-cloro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-3-(morfolin-4-il)-3-oxo-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida, 4-(((1R)-3-(azetidin-1-il)-3-oxo-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-N-(4-(4-((4'-cloro(1,1'-bifenil)-2-il) metil)piperazin-1-il)benzoil)-3-nitrobencenosulfonamida, (3R)-3-(4-(((4-(4-((4'-cloro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)amino)sulfonil)-2-nitroanilino)-N-(2-(morfolin4-il)etil)-4-(fenilsulfanil)butanamida, (3R)-3-(4-(((4-(4-((4'-cloro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)amino)sulfonil)-2-nitroanilino)-N-metil-4(fenilsulfanil)butanamida, 4-(((1R)-3-amino-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-N-(4-(4-((4'-cloro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)3-nitrobencenosulfonamida, N-(4-(4-((4'-cloro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-3-ciano-1-((fenilsulfanil)metil) propil)amino)3-nitrobencenosulfonamida, 4-(((1R)-3-(terc-butilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-N-(4-(4-((4'-cloro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1il)benzoil)-3-nitrobencenosulfonamida, N-(4-(4-((4'-cloro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-3-(ciclopropilamino)-1((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida, N-(4-(4-((4'-cloro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-3-(ciclobutilamino)-1((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida, N-(4-(4-((4'-cloro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-3-(dietilamino)-1-((fenilsulfanil) metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida, N-(4-(4-((4'-cloro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-3-(isopropil(metil)amino)-1((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida, 4-(((1R)-3-(terc-butil(metil)amino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-N-(4-(4-((4'-cloro(1,1'-bifenil)-2il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-3-nitrobencenosulfonamida, N-(4-(4-((4'-cloro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-3-nitro-4-(((1R)-1-((fenilsulfanil)metil)-3-(piperidin-1il)propil)amino)bencenosulfonamida, N-(4-(4-((4'-cloro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-3-(4-hidroxipiperidin-1-il)-1((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida, 4-(((1R)-3-(4-acetilpiperazin-1-il)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-N-(4-(4-((4'-cloro(1,1'-bifenil)-2-il) metil)piperazin-1-il)benzoil)-3-nitrobencenosulfonamida, N-(4-(4-((4'-cloro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-3-nitro-4-(((1R)-1-((fenilsulfanil)metil)-3-(tiomorfolin4-il)propil)amino)bencenosulfonamida, N-(4-(4-((4'-cloro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-3-((2-(morfolin-4-il)etil)amino)-1((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida; N-(4-(4-((4'-cloro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-3-nitro-4-(((1R)-1-((fenilsulfanil)metil)-3-(piperazin-1il)propil)amino)bencenosulfonamida, N-(4-(4-((4'-cloro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-3-((3R)-3-hidroxipirrolidin-1-il)-1((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida, 4-(((1R)-3-((3R)-3-aminopirrolidin-1-il)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-N-(4-(4-((4'-cloro(1,1'-bifenil)-2il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-3-nitrobencenosulfonamida, N-(4-(4-((4'-cloro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-3-(3-hidroxiazetidin-1-il)-1((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida, N-(4-(4-((4'-cloro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-3-(4-metilpiperazin-1-il)-1((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida,
N-(4-(4-((4'-cloro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-3-(1,1-dioxidotiomorfolin-4-il)-1((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida, 4-(((1R)-3-(1,3-benzodioxol-5-ilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-N-(4-(4-((4'-cloro(1,1'-bifenil)-2il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-3-nitrobencenosulfonamida, 4-(((1R)-3-((1,3-benzodioxol-4-ilmetil)amino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-N-(4-(4-((4'-cloro(1,1'-bifenil)-2il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-3-nitrobencenosulfonamida, N-(4-(4-((4'-cloro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-3-nitro-4-(((1R)-1-((fenilsulfanil)metil)-3-((piridin-2ilmetil)amino)propil)amino)bencenosulfonamida, N-(4-(4-((4'-cloro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-3-nitro-4-(((1R)-1-((fenilsulfanil)metil)-3-((2-(piridin-2il)etil)amino)propil)amino)bencenosulfonamida, N-(4-(4-((4'-cloro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-3-nitro-4-(((1R)-1-((fenilsulfanil)metil)-3-((piridin-4ilmetil)amino)propil)amino)bencenosulfonamida, N-(4-(4-((4'-cloro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-3-(morfolin-4-ilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida, N-(4-(4-((4'-cloro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-3-(metil(piridin-4-il)amino)-1((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida, N-(4-(4-((4'-cloro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-3-nitro-4-(((1R)-1-((fenilsulfanil)metil)-3-(piridin-3ilamino)propil)amino)bencenosulfonamida, N-(4-(4-((4'-cloro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-3-(2,6-dimetilpiperidin-1-il)-1-.( (fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida, N-(4-(4-((4'-cloro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-3-((2R,6S)-2,6-dimetilpiperidin-1-il)-1((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida, N-(4-(4-((4'-cloro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-3-nitro-4-(((1R)-1-((fenilsulfanil)metil)-3-(pirrolidin-1ilamino)propil)amino)bencenosulfonamida, N-(4-(4-((4'-cloro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-3-(4-(metoxiimino)piperidin-1-il)-1((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida, N-(4-(4-((4'-cloro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-3-nitro-4-(((1R)-1-((fenilsulfanil)metil)-3-(2H-tetrazol5-il)propil)amino)bencenosulfonamida, N-(4-(4-((4'-cloro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-3-(diisopropilamino)-1((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-(trifluorometil)bencenosulfonamida, N-(4-(4-((4'-cloro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-3-(isopropilamino)-1((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-(trifluorometil)bencenosulfonamida, 4-(((1R)-3-(bis(2-hidroxietil)amino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-N-(4-(4-((4'-cloro(1,1'-bifenil)-2il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-3-nitrobencenosulfonamida, N-(4-(4-((4'-cloro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-3-(((1R)-3-(dimetilamino)-1((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-4-(trifluorometoxi)bencenosulfonamida, N-(4-(4-((4'-cloro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-3-(isopropil(metil)amino)-1((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-(trifluorometil)bencenosulfonamida, N-(4-(4-((4'-cloro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-3-(dietilamino)-1-((fenilsulfanil) metil)propil)amino)-3-(trifluorometil)bencenosulfonamida, N-(4-(4-((4'-cloro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-3-(2,5-dimetilpirrolidin-1-il)-1((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida, 4-(((1R)-3-amino-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-N-(4-(4-((4'-cloro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)3-(trifluorometil)bencenosulfonamida, N-(4-(4-((4'-cloro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-2-(trifluorometil)bencenosulfonamida, N-(4-(4-((4'-cloro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-fluorobencenosulfonamida, N-(4-(4-((4'-cloro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-2-(trifluorometoxi)bencenosulfonamida, N-(4-(4-((4'-cloro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-2,5-difluorobencenosulfonamida, N-(4-(4-((4'-cloro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-metilbencenosulfonamida, N-(4-(4-((2-(4-clorofenil)-1-ciclohexen-1-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-3-(diisopropilamino)-1((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida, N-(4-(4-((4'-cloro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-3-((2R,5R)-2,5-dimetilpirrolidin-1-il)-1((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida, N-(4-(4-((4'-cloro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-3-((2S,5S)-2,5-dimetilpirrolidin-1-il)-1((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida, N-(4-(4-((4'-cloro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-3-((2R,5S)-2,5-dimetilpirrolidin-1-il)-1((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida, N-(4-(4-((4'-cloro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitro-5-(trifluorometil)bencenosulfonamida, N-(4-(4-((2-(4-clorofenil)-1-ciclohexen-1-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitro-5-(trifluorometil)bencenosulfonamida,
N-(4-(4-((2-(4-clorofenil)-1-ciclohepten-1-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitro-5-(trifluorometil)bencenosulfonamida, N-(4-(4-((4'-cloro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-3-(((1R)-3-(dimetilamino)-1((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-4-nitrobencenosulfonamida,
5 N-(4-(4-((4'-cloro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3,5-difluorobencenosulfonamida, 5-(((4-(4-((4'-cloro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)amino)sulfonil)-2-(((1R)-3-(dimetil-amino)-1((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobenzoato de metilo, ácido 5-(((4-(4-((4'-cloro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)amino)sulfonil)-2-(((1R)-3-(dimetilamino)-1((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobenzoico, ácido 5-(((4-(4-((4'-cloro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)amino)sulfonil)-2-(((1R)-3-(dimetilamino)-1((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobenzoico, ácido 5-(((4-(4-((2-(4-clorofenil)-1-ciclohexen-1-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)amino)sulfonil)-2-(((1R)-3(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobenzoico,
15 5-(((4-(4-((2-(4-clorofenil)-1-ciclohexen-1-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)amino)sulfonil)-2-(((1R)-3-(dimetilamino)-1((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobenzamida, 5-(((4-(4-((4'-cloro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)amino)sulfonil)-2-(((1R)-3-(dimetilamino)-1((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobenzamida, 5-(((4-(4-((2-(4-clorofenil)-1-ciclohexen-1-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)amino)sulfonil)-2-(((1R)-3-(dimetilamino)-1((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-(trifluorometil)benzoato de metilo, 5-(((4-(4-((4-(4-clorofenil)-5,6-dihidro-2H-piran-3-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)amino)sulfonil)-2-(((1R)-3(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-(trifluorometil)benzoato de metilo, 5-(((4-(4-((4'-cloro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)amino)sulfonil)-2-(((1R)-3-(dimetil-amino)-1((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-(trifluorometil)benzoato de metilo,
25 N-(4-(4-((2-(4-clorofenil)-1-ciclohexen-1-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-4-((2R,5S)-2,5-dimetil-pirrolidin-1il)-1-((fenilsulfanil)metil)butil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida, N-(4-(4-((4-(4-clorofenil)-5,6-dihidro-2H-piran-3-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-4-((2R,5S)-2,5dimetilpirrolidin-1-il)-1-((fenilsulfanil)metil)butil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida, N-(4-(4-((1,1'-bifenil)-2-ilmetil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1-metil-1((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida, N-(4-(4-((1,1'-bifenil)-2-ilmetil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1S)-3-(dimetilamino)-1-metil-1((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida, N-(4-(4-(2-(1,3-dihidro-2H-isoindol-2-il)bencil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida,
35 N-(4-(4-(2-(ciclohexilamino)bencil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil) propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida, N-4-(4-(2-(bencilamino)bencil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)3-nitrobencenosulfonamida, 4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitro-N-(4-(4-(2-(piperidin-1-il)bencil)piperazin-1il)benzoil)bencenosulfonamida, N-(4-(4-((1,1'-bifenil)-2-ilmetil)piperazin-1-il)benzoil)-3-nitro-4-((2-(fenilsulfanil)etil)amino)bencenosulfonamida, N-(4-(4-((1,1'-bifenil)-2-ilmetil)piperazin-1-il)benzoil)-4-((ciclohexilmetil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida, N-(4-(4-((4'-cloro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1S)-3-(dimetilamino)-1((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida,
45 N-(4-(4-((4'-cloro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-1-((fenilsulfanil)metil)-3-(pirrolidin-1il)propil)amino)-3-(trifluorometil)bencenosulfonamida, N-(4-(4-((4-(4-clorofenil)piridin-3-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida, N-(4-(4-((4-(4-clorofenil)piridin-3-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-3-(morfolin-4-il)-1((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida, y N-(4-(4-((4'-cloro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-2-fluoro-3-(trifluorometil)bencenosulfonamida,
o sales terapéuticamente aceptables de los mismos.
55 En otra realización de la combinación farmacéutica que se ha definido anteriormente, el uno o más agentes terapéuticos adicionales es el rituximab.
En otra realización de la combinación farmacéutica que se ha definido anteriormente, la combinación farmacéutica comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de N-(4-(4-((4’-cloro(1,1’-bifenil)-2-il)metil) piperazin-1-il) benzoil)-4 -(((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil) metil)-propil)amino) -3-nitrobenzen sulfonamida, o una sal terapéuticamente aceptable de la misma y una cantidad terapéuticamente aceptable de rituximab.
Otra realización más pertenece al uso de la combinación farmacéutica que se ha definido anteriormente en la
65 preparación de un medicamento para el tratamiento del cáncer de vejiga, cáncer de cerebro, cáncer de mama, cáncer de médula ósea, cáncer cervical, leucemia linfocítica crónica, cáncer colorrectal, cáncer de esófago, cáncer
hepatocelular, leucemia linfoblástica, linfoma folicular, procesos malignos linfoides de origen celular T o B, melanoma, leucemia mielógena, mieloma, cáncer oral, cáncer de ovarios, cáncer de pulmón de células no pequeñas, cáncer de próstata, cáncer de pulmón de células pequeñas o cáncer de bazo en un paciente que tiene necesidad de tal tratamiento.
Los restos variables en este documento se representan por identificadores (letras mayúsculas con superíndices numéricos y/o alfabéticos) y pueden incorporarse específicamente.
Se entenderá que las valencias apropiadas se mantienen para todos los restos y combinaciones de los mismos, que los restos monovalentes que tienen más de un átomo se representan de izquierda a derecha y se unen a través de sus extremos izquierdos, y que los restos divalentes también se representan de izquierda a derecha.
15 También se entenderá que una realización específica de un resto variable en este documento puede ser igual o diferente que otra realización específica que tiene el mismo identificador.
La expresión "resto cíclico", como se usa en este documento, se refiere a areno, arilo, cicloalcano, cicloalquilo, cicloalqueno, cicloalquenilo, heteroareno, heteroarilo, heterocicloalcano, heterocicloalquilo, heterocicloalqueno, heterocicloalquenilo, espiroalquilo, espiroalquenilo, espiroheteroalquilo y espiroheteroalquenilo.
El término "areno", como se usa en este documento, se refiere a benceno.
El término "arilo", como se usa en este documento, se refiere a fenilo.
25 El término "cicloalcano", como se usa en este documento, se refiere a cicloalcano C3, cicloalcano C4, cicloalcano C5, cicloalcano C6, cicloalcano C7, cicloalcano C8, cicloalcano C9, cicloalcano C10, cicloalcano C11, cicloalcano C12, cicloalcano C13 y cicloalcano C14.
El término "cicloalquilo", como se usa en este documento, se refiere a cicloalquilo C3, cicloalquilo C4, cicloalquilo C5 cicloalquilo C6, cicloalquilo C7, cicloalquilo C8, cicloalquilo C9, cicloalquilo C10, cicloalquilo C11, cicloalquilo C12, cicloalquilo C13 y cicloalquilo C14.
El término "cicloalqueno", como se usa en este documento, se refiere a cicloalqueno C4, cicloalqueno C5,
35 cicloalqueno C6, cicloalqueno C7, cicloalqueno C8, cicloalqueno C9, cicloalqueno C10, cicloalqueno C11, cicloalqueno C12, cicloalqueno C13 y cicloalqueno C14.
El término "cicloalquenilo", como se usa en este documento, se refiere a cicloalquenilo C3, cicloalquenilo C4, cicloalquenilo C5, cicloalquenilo C6, cicloalquenilo C7, cicloalquenilo C8, cicloalquenilo C9, cicloalquenilo C10, cicloalquenilo C11, cicloalquenilo C12, cicloalquenilo C13 y cicloalquenilo C14.
El término "heteroareno", como se usa en este documento, se refiere a furano, imidazol, isotiazol, isoxazol, 1,2,3oxadiazol, 1,2,5-oxadiazol, oxazol, pirazina, pirazol, piridazina, piridina, pirimidina, pirrol, tiazol, tiofeno, triazina y 1,2,3-triazol.
45 El término "heteroarilo", como se usa en este documento, se refiere a furanilo, imidazolilo, isotiazolilo, isoxazolilo, 1,2,3-oxadiazoílo, 1,2,5-oxadiazolilo, oxazolilo, pirazinilo, pirazolilo, piridazinilo, piridinilo, pirimidinilo, pirrolilo, tetrazolilo, tiazolilo, tiofenilo, triazinilo y 1,2,3-triazolilo.
El término "heterocicloalcano", como se usa en este documento, se refiere a cicloalcano que tiene uno o dos o tres restos CH2 reemplazados por O, C(O), CNOH, CNOCH3, S, S(O), SO2 o NH independientemente seleccionados, y uno o dos restos CH sin reemplazar o reemplazados por N, y también se refiere a cicloalcano que tiene uno o dos o tres restos CH2 sin reemplazar o reemplazados por O, C(O), CNOH, CNOCH3, S, S(O), SO2 o NH independientemente seleccionados, y uno o dos restos CH reemplazados con N.
55 El término "heterocicloalquilo", como se usa en este documento, se refiere a cicloalquilo que tiene uno o dos o tres restos CH2 reemplazados por O, C(O), CNOH, CNOCH3, S, S(O), SO2 o NH independientemente seleccionados, y uno o dos restos CH sin reemplazar o reemplazados por N, y también se refiere a cicloalquilo que tiene uno o dos o tres restos CH2 sin reemplazar o reemplazados por O, C(O), CNOH, CNOCH3, S, S(O), SO2 o NH independientemente seleccionados, y uno o dos restos CH reemplazados con N.
El término "heterocicloalqueno", como se usa en este documento, se refiere a cicloalqueno que tiene uno o dos o tres restos CH2 reemplazados por O, C(O), CNOH, CNOCH3, S, S(O), SO2 o NH independientemente seleccionados, y uno o dos restos CH sin reemplazar o reemplazados por N, y también se refiere a cicloalqueno que tiene uno o dos
65 o tres restos CH2 sin reemplazar o reemplazados por O, C(O), CNOH, CNOCH3, S, S(O), SO2 o NH independientemente seleccionados, y uno o dos restos CH reemplazados con N.
El término "heterocicloalquenilo", como se usa en este documento, se refiere a cicloalquenilo que tiene uno o dos o tres restos CH2 reemplazados por O, C(O), CNOH, CNOCH3, S, S(O), SO2 o NH independientemente seleccionados, y uno o dos restos CH sin reemplazar o reemplazados por N, y también se refiere a cicloalquenilo que tiene uno o
5 dos o tres restos CH2 sin reemplazar o reemplazados por O, C(O), CNOH, CNOCH3, S, S(O), SO2 o NH independientemente seleccionados, y uno o dos restos CH reemplazados con N.
El término "espiroalquilo", como se usa en este documento, se refiere a espiroalquilo C2, espiroalquilo C3, espiroalquilo C4, espiroalquilo C5, espiroalquilo C6, espiroalquilo C7, espiroalquilo C8 y espiroalquilo C9.
El término "espiroalquenilo", como se usa en este documento, se refiere a espiroalquenilo C2, espiroalquenilo C3, espiroalquenilo C4, espiroalquenilo C5, espiroalquenilo C6, espiroalquenilo C7, espiroalquenilo C8 y espiroalquenilo C9.
15 El término "espiroheteroalquilo", como se usa en este documento, se refiere a espiroalquilo que tiene uno o dos restos CH2 reemplazados por O, C(O), CNOH, CNOCH3, S, S(O), SO2 o NH independientemente seleccionados.
El término "espiroheteroalquenilo", como se usa en este documento, se refiere a espiroalquenilo que tiene uno o dos restos CH2 reemplazados por O, C(O), CNOH, CNOCH3, S, S(O), SO2 o NH independientemente seleccionados, y uno o dos restos CH sin reemplazar o reemplazados por N, y también se refiere a espiroalquenilo que tiene uno o dos restos CH2 sin reemplazar o reemplazados por O, C(O), CNOH, CNOCH3, S, S(O), SO2 o NH independientemente seleccionados, y uno o dos restos CH reemplazados con N.
El término "alquenilo", como se usa en este documento, se refiere a alquenilo C2, alquenilo C3, alquenilo C4, 25 alquenilo C5 y alquenilo C6.
El término "alquilo", como se usa en este documento, se refiere a alquilo C1, alquilo C2, alquilo C3, alquilo C4, alquilo C5 y alquilo C6.
El término "alquinilo", como se usa en este documento, se refiere a alquinilo C2, alquinilo C3, alquinilo C4, alquinilo C5 y alquinilo C6.
El término "alquenilo C2", como se usa en este documento, se refiere a etenilo (vinilo).
35 El término "alquenilo C3", como se usa en este documento, se refiere a 1-propen-1-ilo, 1-propen-2-ilo (isopropenilo) y 1-propen-3-ilo (alilo).
El término "alquenilo C4", como se usa en este documento, se refiere a 1-buten-1-ilo, 1-buten-2-ilo, 1,3-butadien-1ilo, 1,3-butadien-2-ilo, 2-buten-1-ilo, 2-buten-2-ilo, 3-buten-1-ilo, 3-buten-2-ilo, 2-metil-1-propen-1-ilo y 2-metil-2propen-1-ilo.
El término "alquenilo C5", como se usa en este documento, se refiere a 2-metileno-3-buten-1-ilo, 2-metilenobut-1-ilo, 2-metil-1-buten-1-ilo, 2-metil-1,3-butadien-1-ilo, 2-metil-2-buten-1-ilo, 2-metil-3-buten-1-ilo, 2-metil-3-buten-2-ilo, 3metil-1-buten-1-ilo, 3-metil-1-buten-2-ilo, 3-metil-1,3-butadien-1-ilo, 3-metil-1,3-butadien-2-ilo, 3-metil-2-buten-1-ilo, 3
45 metil-2-buten-2-ilo, 3-metil-3-buten-1-ilo, 3-metil-3-buten-2-ilo, 1-penten-1-ilo, 1-penten-2-ilo, 1-penten-3-ilo, 1,3pentadien-1-ilo, 1,3-pentadien-2-ilo, 1,3-pentadien-3-ilo, 1,4-pentadien-1-ilo, 1,4-pentadien-2-ilo, 1,4-pentadien-3-ilo, 2-penten-1-ilo, 2-penten-2-ilo, 2-penten-3-ilo, 2,4-pentadien-1-ilo, 2,4-pentadien-2-ilo, 3-penten-1-ilo, 3-penten-2-ilo, 4-penten-1-ilo y 4-penten-2-ilo.
El término "alquenilo C6", como se usa en este documento, se refiere a 2,2-dimetil-3-buten-1-ilo, 2,3-dimetil-1-buten1-ilo, 2,3-dimetil-1,3-butadien-1-ilo, 2,3-dimetil-2-buten-1-ilo, 2,3-dimetil-3-buten-1-ilo, 2,3-dimetil-3-buten-2-ilo, 3,3dimetil-1-buten-1-ilo, 3,3-dimetil-1-buten-2-ilo, 2-etenil-1,3-butadien-1-ilo, 2-etenil-2-buten-1-ilo, 2-etil-1-buten-1-ilo, 2etil-1,3-butadien-1-ilo, 2-etil-2-buten-1-ilo, 2-etil-3-buten-1-ilo, 1-hexen-1-ilo, 1-hexen-2-ilo, 1-hexen-3-ilo, 1,3hexadien-1-ilo, 1,3-hexadien-2-ilo, 1,3-hexadien-3-ilo, 1,3,5-hexatrien-1-ilo, 1,3,5-hexatrien-2-ilo, 1,3,5-hexatrien-355 ilo, 1,4-hexadien-1-ilo, 1,4-hexadien-2-ilo, 1,4-hexadien-3-ilo, 1,5-hexadien-1-ilo, 1,5-hexadien-2-ilo, 1,5-hexadien-3ilo, 2-hexen-1-ilo, 2-hexen-2-ilo, 2-hexen-3-ilo, 2,4-hexadien-1-ilo, 2,4-hexadien-2-ilo, 2,4-hexadien-3-ilo, 2,5hexadien-1-ilo, 2,5-hexadien-2-ilo, 2,5-hexadien-3-ilo, 3-hexen-1-ilo, 3-hexen-2-ilo, 3-hexen-3-ilo, 3,5-hexadien-1-ilo, 3,5-hexadien-2-ilo, 3,5-hexadien-3-ilo, 4-hexen-1-ilo, 4-hexen-2-ilo, 4-hexen-3-ilo, 5-hexen-1-ilo, 5-hexen-2-ilo, 5hexen-3-ilo, 2-metileno-3-metil-3-buten-1-ilo, 2-metileno-3-metilbut-1-ilo, 2-metileno-3-penten-1-ilo, 2-metileno-4penten-1-ilo, 2-metilenopent-1-ilo, 2-metilenopent-3-ilo, 3-metileno-1-penten-1-ilo, 3-metileno-1-penten-2-ilo, 3metilenopent-1-ilo, 3-metileno-1,4-pentadien-1-ilo, 3-metileno-1,4-pentadien-2-ilo, 3-metileno-pent-2-ilo, 2-metil-1penten-1-ilo, 2-metil-1-penten-3-ilo, 2-metil-1,3-pentadien-1-ilo, 2-metil-1,3-pentadien-3-ilo, 2-metil-1,4-pentadien-1ilo, 2-metil-1,4-pentadien-3-ilo, 2-metil-2-penten-1-ilo, 2-metil-2-penten-3-ilo, 2-metil-2,4-pentadien-1-ilo, 2-metil-2,4pentadien-3-ilo, 2-metil-3-pent-en-1-ilo, 2-metil-3-penten-2-ilo, 2-metil-3-penten-3-ilo, 2-metil-4-penten-1-ilo, 2-metil-465 penten-2-ilo, 2-metil-4-penten-3-ilo, 3-metil-1-penten-1-ilo, 3-metil-1-penten-2-ilo, 3-metil-1,3-pentadien-1-ilo, 3-metil1,3-pentadien-2-ilo, 3-metil-1,4-pentadien-1-ilo, 3-metil-1,4-pentadien-2-ilo, 3-metil-2-penten-1-ilo, 3-metil-2-penten-2
ilo, 3-metil-2,4-pentadien-1-ilo, 3-metil-3-penten-1-ilo, 3-metil-3-penten-2-ilo, 3-metil-4-penten-1-ilo, 3-metil-4-penten2-ilo, 3-metil-4-penten-3-ilo, 4-metil-1-penten-1-ilo, 4-metil-1-penten-2-ilo, 4-metil-1-penten-3-ilo, 4-metil-1,3pentadien-1-ilo, 4-metil-1,3-pentadien-2-ilo, 4-metil-1,3-pentadien-3-ilo, 4-metil-1,4-pentadien-1-ilo, 4-metil-1,4pentadien-2-ilo, 4-metil-1,4-pentadien-3-ilo, 4-metileno-2-penten-3-ilo, 4-metil-2-penten-1-ilo, 4-metil-2-penten-2-ilo,
5 4-metil-2-penten-3-ilo, 4-metil-2,4-pentadien-1-ilo, 4-metil-2,4-pentadien-2-ilo, 4-metil-3-penten-1-ilo, 4-metil-3penten-2-ilo, 4-metil-3-penten-3-ilo, 4-metil-4-penten-1-ilo y 4-metil-4-penten-2-ilo.
El término "alquilo C1", como se usa en este documento, se refiere a metilo.
El término "alquilo C2", como se usa en este documento, se refiere a etilo.
El término "alquilo C3", como se usa en este documento, se refiere a prop-1-ilo y prop-2-ilo (isopropilo).
El término "alquilo C4", como se usa en este documento, se refiere a but-1-ilo, but-2-ilo, 2-metilprop-1-ilo y 215 metilprop-2-ilo (terc-butilo).
El término "alquilo C5", como se usa en este documento, se refiere a 2,2-dimetilprop-1-ilo (neo-pentilo), 2-metilbut-1ilo, 2-metilbut-2-ilo, 3-metilbut-1-ilo, 3-metilbut-2-ilo, pent-1-ilo, pent-2-ilo y pent-3-ilo.
El término "alquilo C6", como se usa en este documento, se refiere a 2,2-dimetilbut-1-ilo, 2,3-dimetilbut-1-ilo, 2,3dimetilbut-2-ilo, 3,3-dimetilbut-1-ilo, 3,3-dimetilbut-2-ilo, 2-etilbut-1-ilo, hex-1-ilo, hex-2-ilo, hex-3-ilo, 2-metilpent-1-ilo, 2-metilpent-2-ilo, 2-metilpent-3-ilo, 3-metilpent-1-ilo, 3-metilpent-2-ilo, 3-metilpent-3-ilo, 4-metilpent-1-ilo y 4metilpent-2-ilo.
25 El término "alquinilo C2", como se usa en este documento, se refiere a etinilo (acetilenilo).
El término "alquinilo C3", como se usa en este documento, se refiere a 1-propin-1-ilo y 2-propin-1-ilo (propargilo).
El término "alquinilo C4", como se usa en este documento, se refiere a 1-butin-1-ilo, 1,3-butadiin-1-ilo, 2-butin-1-ilo, 3butin-1-ilo y 3-butin-2-ilo.
El término "alquinilo C5", como se usa en este documento, se refiere a 2-metil-3-butin-1-ilo, 2-metil-3-butin-2-ilo, 3metil-1-butin-1-ilo, 1,3-pentadiin-1-ilo, 1,4-pentadiin-1-ilo, 1,4-pentadiin-3-ilo, 2,4-pentadiin-1-ilo, 1-pentin-1-ilo, 1pentin-3-ilo, 2-pentin-1-ilo, 3-pentin-1-ilo, 3-pentin-2-ilo, 4-pentin-1-ilo y 4-pentin-2-ilo.
35 El término "alquinilo C6", como se usa en este documento, se refiere a 2,2-dimetil-3-butin-1-ilo, 3,3-dimetil-1-butin-1ilo, 2-etil-3-butin-1-ilo, 2-etinil-3-butin-1-ilo, 1-hexin-1-ilo, 1-hexin-3-ilo, 1,3-hexadiin-1-ilo, 1,3,5-hexatriin-1-ilo, 1,4hexadiin-1-ilo, 1,4-hexadiin-3-ilo, 1,5-hexadiin-1-ilo, 1,5-hexadiin-3-ilo, 2-hexin-1-ilo, 2,5-hexadiin-1-ilo, 3-hexin-1-ilo, 3-hexin-2-ilo, 3,5-hexadiin-2-ilo, 4-hexin-1-ilo, 4-hexin-2-ilo, 4-hexin-3-ilo, 5-hexin-1-ilo, 5-hexin-2-ilo, 5-hexin-3-ilo, 2metil-3-pentin-1-ilo, 2-metil-3-pentin-2-ilo, 2-metil-4-pentin-1-ilo, 2-metil-4-pentin-2-ilo, 2-metil-4-pentin-3-ilo, 3-metil-1pentin-1-ilo, 3-metil-4-pentin-1-ilo, 3-metil-4-pentin-2-ilo, 3-metil-1,4-pentadiin-1-ilo, 3-metil-1,4-pentadiin-3-ilo, 3metil-4-pentin-1-ilo, 3-metil-4-pentin-3-ilo, 4-metil-1-pentin-1-ilo y 4-metil-2-pentin-1-ilo.
El término "cicloalcano C4", como se usa en este documento, se refiere a ciclobutano. 45 El término "cicloalcano C5", como se usa en este documento, se refiere a ciclopentano.
El término "cicloalcano C6", como se usa en este documento, se refiere a ciclohexano.
El término "cicloalcano C7", como se usa en este documento, se refiere a cicloheptano.
El término "cicloalcano C8", como se usa en este documento, se refiere a ciclooctano.
El término "cicloalcano C9", como se usa en este documento, se refiere a ciclononano. 55 El término "cicloalcano C10", como se usa en este documento, se refiere a ciclodecano.
El término "cicloalcano C11", como se usa en este documento, se refiere a cicloundecano.
El término "cicloalcano C12", como se usa en este documento, se refiere a ciclododecano.
El término "cicloalcano C13", como se usa en este documento, se refiere a ciclotridecano.
El término "cicloalcano C14", como se usa en este documento, se refiere a ciclotetradecano. 65 El término "cicloalqueno C4", como se usa en este documento, se refiere a ciclobuteno y 1,3-ciclobutadieno.
El término "cicloalqueno C5", como se usa en este documento, se refiere a ciclopenteno y 1,3-ciclopentadieno.
El término "cicloalqueno C6", como se usa en este documento, se refiere a ciclohexeno, 1,3-ciclohexadieno y 1,45 ciclohexadieno.
El término "cicloalqueno C7", como se usa en este documento, se refiere a ciclohepteno y 1,3-cicloheptadieno.
El término "cicloalqueno C8", como se usa en este documento, se refiere a cicloocteno, 1,3-ciclooctadieno, 1,4ciclooctadieno, 1,5-ciclooctadieno, 1,3,5-ciclooctatrieno y 1,3,6-ciclooctatrieno.
El término "cicloalqueno C9", como se usa en este documento, se refiere a ciclononeno, 1,3-ciclononadieno, 1,4ciclononadieno, 1,5-ciclononadieno, 1,3,5-ciclononatrieno, 1,3,6-ciclononatrieno, 1,3,7-ciclononatrieno y 1,3,5,7ciclononatetraeno. 15 El término "cicloalqueno C10", como se usa en este documento, se refiere a ciclodeceno, 1,3-ciclodecadieno, 1,4ciclodecadieno, 1,5-ciclodecadieno, 1,6-ciclodecadieno, 1,3,5-ciclodecatrieno, 1,3,6-ciclodecatrieno, 1,3,5,7ciclodecatetraeno, 1,3,5,8-ciclodecatetraeno y 1,3,6,8-ciclodecatetraeno.
El término "cicloalqueno C11", como se usa en este documento, se refiere a cicloundeceno, 1,3-cicloundecadieno, 1,4-cicloundecadieno, 1,5-cicloundecadieno, 1,6-cicloundecadieno, 1,3,5-cicloundecatrieno, 1,3,6-cicloundecatrieno, 1,3,7-cicloundecatrieno, 1,4,7-cicloundecatrieno, 1,4,8-cicloundecatrieno; 1,3,5,7-cicloundecatetraeno, 1,3,5,8cicloundecatetraeno, 1,3,6,8-cicloundecatetraeno y 1,3,5,7,9-cicloundecapentaeno.
25 El término "cicloalqueno C12", como se usa en este documento, se refiere a ciclododeceno, 1,3-ciclododecadieno, 1,4-ciclododecadieno, 1,5-ciclododecadieno, 1,6-ciclododecadieno, 1,7-ciclododecadieno, 1,3,5-ciclododecatrieno, 1,3,6-ciclododecatrieno, 1,3,7-ciclododecatrieno, 1,3,8-ciclododecatrieno, 1,4,7-ciclododecatrieno, 1,4,8ciclododecatrieno, 1,5,9-ciclododecatrieno, 1,3,5,7-ciclododecatetraeno, 1,3,5,8-ciclododecatetraeno, 1,3,5,9ciclododecatetraeno, 1, 3, 6, 8-ciclododecatetraeno, 1,3,6,9-ciclododecatetraeno, 1,3,6,10-ciclododecatetraeno, 1,3,7,9-ciclododecatetraeno, 1,4,7,10-ciclododecatetraeno, 1,3,5,7,9-ciclododecapentaeno, 1,3,5,7,10ciclododecapentaeno y 1,3,5,8,10-ciclododecapentaeno.
El término "cicloalqueno C13", como se usa en este documento, se refiere a 1,3-ciclotridecadieno, 1,4ciclotridecadieno, 1,5-ciclotridecadieno, 1,6-ciclotridecadieno, 1,7-ciclotridecadieno, 1,3,5-ciclotridecatrieno, 1,3,635 ciclotridecatrieno, 1,3,7-ciclotridecatrieno, 1,3,8-ciclotridecatrieno, 1,4,7-ciclotridecatrieno, 1,4,8-ciclotridecatrieno, 1,4,9-ciclotridecatrieno, 1,5,9-ciclotridecatrieno, 1,3,5,7-ciclotridecatetraeno, 1,3,5,8-ciclotridecatetraeno, 1,3,5,9ciclotridecatetraeno, 1,3,6,8-ciclotridecatetraeno, 1,3,6,9-ciclotridecatetraeno, 1,3,6,10-ciclotridecatetraeno, 1,3,6,11ciclotridecatetraeno, 1,3,7,9-ciclotridecatetraeno, 1,3,7,10-ciclotridecatetraeno, 1,4,7,10-ciclotridecatetraeno, 1,3,6,11-ciclotridecatetraeno, 1,3,, 5,7,9-ciclotridecapentaeno, 1,3,5,7,10-ciclotridecapentaeno, 1,3,5,8,10ciclotridecapentaeno, 1,3,5,8,11-ciclotridecapentaeno, 1,3,6,8,11-ciclotridecapentaeno y 1,3,5,7,9,11ciclotridecahexaeno.
El término "cicloalqueno C14", como se usa en este documento, se refiere a ciclotetradeceno, 1,3ciclotetradecadieno, 1,4-ciclotetradecadieno, 1,5-ciclotetradecadieno, 1,6-ciclotetradecadieno, 1,745 ciclotetradecadieno, 1,8-ciclotetradecadieno, 1,3,5-ciclotetradecatrieno, 1,3,6-ciclotetradecatrieno, 1,3,7ciclotetradecatrieno, 1,3,8-ciclotetradecatrieno, 1,3,9-ciclotetradecatrieno, 1,4,7-ciclotetradecatrieno, 1,4,8ciclotetradecatrieno, 1,4,9-ciclotetradecatrieno, 1,5,9-ciclotetradecatrieno, 1,5,10-ciclotetradecatrieno, 1,3,5,7ciclotetradecatetraeno, 1,3,5,8-ciclotetradecatetraeno, 1,3,5,9-ciclotetradecatetraeno, 1,3,5,10ciclotetradecatetraeno, 1,3,6,8-ciclotetradecatetraeno, 1,3,6,9-ciclotetradecatetraeno, 1,3,6,10ciclotetradecatetraeno, 1,3,6,11-ciclotetradecatetraeno, 1,3,6,12-ciclotetradecatetraeno, 1,3,7,9ciclotetradecatetraeno, 1,3,7,10-ciclotetradecatetraeno, 1,3,7,11-ciclotetradecatetraeno, 1, 3, 8, 10ciclotetradecatetraeno, 1,4,7,10-ciclotetradecatetraeno, 1,4,7,11-ciclotetradecatetraeno, 1,4,8,11ciclotetradecatetraeno, 1,3,5,7,9-ciclotetradecapentaeno, 1,3,5,7,10-ciclotetradecapentaeno, 1,3,5,7,11ciclotetradecapentaeno, 1,3,5,8,10-ciclotetradecapentaeno, 1,3,5,8,11-ciclotetradecapentaeno, 1,3,5,8,1255 ciclotetradecapentaeno, 1,3,5,9,11-ciclotetradecapentaeno, 1,3,5,8,11-ciclotetradecapentaeno, 1,3,6,8,11ciclotetradecapentaeno, 1,3,6,9,11-ciclotetradecapentaeno, 1,3,6,9,12-ciclotetradecapentaeno, 1,3,5,8,11ciclotetradecapentaeno, 1,3,5,8,12-ciclotetradecapentaeno, 1,3,5,7,9,11-ciclotetradecahexaeno, 1,3,5,7,9,12ciclotetradecahexaeno, 1,3,5,7,10,12-ciclotetradecahexaeno, 1,3,5,8,10,12-ciclotetradecahexaeno y 1,3,5,7,9,11,13ciclotetradecaheptaeno.
El término "cicloalquenilo C3", como se usa en este documento, se refiere a cicloprop-1-en-1-ilo y cicloprop-2-en-1ilo.
El término "cicloalquenilo C4", como se usa en este documento, se refiere a ciclobut-1-en-1-ilo y ciclobut-2-en-1-ilo. 65 El término "cicloalquenilo C5", como se usa en este documento, se refiere a ciclopent-1-en-1-ilo, ciclopent-2-en-1-ilo,
ciclopent-3-en-1-ilo y ciclopenta-1,3-dien-1-ilo.
El término "cicloalquenilo C6", como se usa en este documento, se refiere a ciclohex-1-en-1-ilo, ciclohex-2-en-1-ilo, ciclohex-3-en-1-ilo, ciclohexa-1,3-dien-1-ilo, ciclohexa-1,4-dien-1-ilo, ciclohexa-1,5-dien-1-ilo, ciclohexa-2,4-dien-1-ilo 5 y ciclohexa-2,5-dien-1-ilo.
El término "cicloalquenilo C7", como se usa en este documento, se refiere a biciclo[2.2.1]hept-2-en-1-ilo, biciclo[2.2.1]hept-2-en-2-ilo, biciclo[2.2.1]hept-2-en-5-ilo, biciclo[2.2.1]hept-2-en-7-ilo, biciclo[2.2.1]hepta-2,5-dien-1ilo, biciclo[2.2.1]hepta-2,5-di-en-2-ilo, biciclo[2.2.1]hepta-2,5-dien-7-ilo, ciclohept-1-en-1-ilo, ciclohept-2-en-1-ilo, ciclohept-3-en-1-ilo, ciclohept-4-en-1-ilo, ciclohepta-1,3-dien-1-ilo, ciclohepta-1,4-dien-1-ilo, ciclohepta-1,5-dien-1-ilo, ciclohepta-1,6-dien-1-ilo, ciclohepta-2,4-dien-1-ilo, ciclohepta-2,5-dien-1-ilo, ciclohepta-2,6-dien-1-ilo, ciclohepta-3,5dien-1-ilo, ciclohepta-1,3,5-trien-1-ilo, ciclohepta-1,3,6-trien-1-ilo, ciclohepta-1,4,6-trien-1-ilo y ciclohepta-2,4,6-trien1-ilo.
15 El término "cicloalquenilo C8", como se usa en este documento, se refiere a biciclo[2.2.2]oct-2-en-1-ilo, biciclo[2.2.2]oct-2-en-2-ilo, bi-ciclo[2.2.2]oct-2-en-5-ilo, biciclo[2.2.2]oct-2-en-7-il', biciclo[2.2.2]octa-2,5-dien-1-ilo, biciclo[2.2.2]octa-2,5-dien-2-ilo, biciclo[2.2.2]octa-2,5-dien-7-ilo, biciclo[2.2.2]octa-2,5,7-trien-1-ilo, biciclo[2.2.2]octa2,5,7-trien-2-il ciclooct-1-en-1-ilo, ciclooct-2-en-1-ilo, ciclooct-3-en-1-ilo, ciclooct-4-en-1-ilo, cicloocta-1,3-dien-1-ilo, cicloocta-1,4-dien-1-ilo, cicloocta-1,5-dien-1-ilo, cicloocta-1,6-dien-1-ilo, ciclooctal,7-dien-1-ilo, cicloocta-2,4-dien-1ilo, cicloocta-2,5-dien-1-ilo, cicloocta-2,6-dien-1-ilo, cicloocta-2,7-dien-1-ilo, cicloocta-3,5-dien-1-ilo, cicloocta-3,6dien-1-ilo, cicloocta-1,3,5-trien-1-ilo, cicloocta-1,3,6-trien-1-ilo, cicloocta-1,3,7-trien-1-ilo, cicloocta-1,4,6-trien-1-ilo, cicloocta-1,4,7-trien-1-ilo, cicloocta-1,5,7-trien-1-ilo, cicloocta-2,4,6-trien-1-ilo, cicloocta-2,4,7-trien-1-ilo, cicloocta2,5,7-trien-1-ilo y cicloocta-1,3,5,7-tetraen-1-ilo.
25 El término "cicloalquenilo C9", como se usa en este documento, se refiere a ciclonon-1-en-1-ilo, ciclonon-2-en-1-ilo, ciclonon-3-en-1-ilo, ciclonon-4-en-1-ilo, ciclonon-5-en-1-ilo, ciclonona-1,3-dien-1-ilo, ciclonona-1,4-dien-1-ilo, ciclonona-1,5-dien-1-ilo, ciclonona-1,6-dien-1-ilo, ciclonona-1,7-dien-1-ilo, ciclonona-1,8-dien-1-ilo, ciclonona-2,4dien-1-ilo, ciclonona-2,5-dien-1-ilo, ciclonona-2,6-dien-1-ilo, ciclonona-2,7-dien-1-ilo, ciclonona-2,8-dien-1-ilo, ciclonona-3,5-dien-1-ilo, ciclonona-3,6-dien-1-ilo, ciclonona-3,7-dien-1-ilo, ciclonona-4,6-dien-1-ilo, ciclonona-1,3,5trien-1-ilo, ciclonona-1,3,6-trien-1-ilo, ciclonona-1,3,7-trien-1-ilo, ciclonona-1,3,8-trien-1-ilo, ciclonona-1,4,6-trien-1-ilo, ciclonona-1,4,7-trien-1-ilo, ciclonona-1,4,8-trien-1-ilo, ciclonona-1,5,7-trien-1-ilo, ciclonona-1,5,8-trien-1-ilo, ciclonona1,6,8-trien-1-ilo, ciclonona-2,4,8-trien-1-ilo, ciclonona-2,4,6-trien-1-ilo, ciclonona-2,4,7-trien-1-ilo, ciclonona-2,4,8trien-1-ilo, ciclonona-2,5,7-trien-1-ilo, ciclonona-2,5,8-trien-1-ilo, ciclonona-1,3,5,7-tetraen-1-ilo, ciclonona-1,3,5,8tetraen-1-ilo, ciclonona-1,3,6,8-tetraen-1-ilo, ciclonona-1,4,6,8-tetraen-1-ilo y ciclonona-2,4,6,8-tetraen-1-ilo.
35 El término "cicloalquenilo C10", como se usa en este documento, se refiere a ciclodec-1-en-1-ilo, ciclodec-2-en-1-ilo, ciclodec-3-en-1-ilo, ciclodec-4-en-1-ilo, ciclodec-5-en-1-ilo, ciclodeca-1,3-dien-1-ilo, ciclodeca-1,4-dien-1-ilo, ciclodeca-1,5-dien-1-ilo, ciclodeca-1,6-dien-1-ilo, ciclodeca-1,7-dien-1-ilo, ciclodeca-1,8-dien-1-ilo, ciclodeca-1,9dien-1-ilo, ciclodeca-2,4-dien-1-ilo, ciclodeca-2,5-dien-1-ilo, ciclodeca-2,6-dien-1-ilo, ciclodeca-2,7-dien-1-ilo, ciclodeca-2,8-dien-1-ilo, ciclodeca-2,9-dien-1-ilo, ciclodeca-3,5-dien-1-ilo, ciclodeca-3,6-dien-1-ilo, ciclodeca-3,7dien-1-ilo, ciclodeca-3,8-dien-1-ilo, ciclodeca-4,6-dien-1-ilo, ciclodeca-4,7-dien-1-ilo, ciclodeca-1,3,5-trien-1-ilo, ciclodeca-1,3,6-trien-1-ilo, ciclodeca-1,3,7-trien-1-ilo, ciclodeca-1,3,8-trien-1-ilo, ciclodeca-1,3,9-trien-1-ilo, ciclodeca1,4,6-trien-1-ilo, ciclodeca-1,4,7-trien-1-ilo, ciclodeca-1,4,8-trien-1-ilo, ciclodeca-1,4,9-trien-1-ilo, ciclodeca-1,5,7-trien1-ilo, ciclodeca-1,5,8-trien-1-ilo, ciclodeca-1,5,9-trien-1-ilo, ciclodeca-1,6,8-trien-1-ilo, ciclodeca-1,6,9-trien-1-ilo,
45 ciclodeca-1,7,9-trien-1-ilo, ciclodeca-2,4,6-trien-1-ilo, ciclodeca-2,4,7-trien-1-ilo, ciclodeca-2,4,8-trien-1-ilo, ciclodeca2,4,9-trien-1-ilo, ciclodeca-2,5,7-trien-1-ilo, ciclodeca-2,5,8-trien-1-ilo, ciclodeca-2,5,9-trien-1-ilo, ciclodeca-2,6,8-trien1-ilo, ciclodeca-3,5,7-trien-1-ilo, ciclodeca-3,5,8-trien-1-ilo, ciclodeca-1,3,5,7-tetraen-1-ilo, ciclodeca-1,3,5,8-tetraen1-ilo, ciclodeca-1,3,5,9-tetraen-1-ilo, ciclodeca-1,3,6,8-tetraen-1-ilo, ciclodeca-1,3,6,9-tetraen-1-ilo, ciclodeca-1,3,7,9tetraen-1-ilo, ciclodeca-1,4,6,8-tetraen-1-ilo, ciclodeca-1,4,6,9-tetraen-1-ilo, ciclodeca-1,4,7,9-tetraen-1-ilo, ciclodeca1,5,7,9-tetraen-1-ilo, ciclodeca-2,4,6,8-tetraen-1-ilo, ciclodeca-2,4,6,9-tetraen-1-ilo, ciclodeca-2,4,7,9-tetraen-1-ilo y ciclodeca-1,3,5,7,9-pentaen-1-ilo.
El término "cicloalquenilo C11", como se usa en este documento, se refiere a cicloundec-1-en-1-ilo, cicloundec-2-en1-ilo, cicloundec-3-en-1-ilo, cicloundec-4-en-1-ilo, cicloundec-5-en-1-ilo, cicloundec-6-en-1-ilo, cicloundeca-1,3-dien55 1-ilo, cicloundeca-1,4-dien-1-ilo, cicloundeca-1,5-dien-1-ilo, cicloundeca-1,6-dien-1-ilo, cicloundeca-1,7-dien-1-ilo, cicloundeca-1,8-dien-1-ilo, cicloundeca-1,9-dien-1-ilo, cicloundeca-1,10-dien-1-ilo, cicloundeca-2,4-dien-1-ilo, cicloundeca-2,5-dien-1-ilo, cicloundeca-2,6-dien-1-ilo, cicloundeca-2,7-dien-1-ilo, cicloundeca-2,8-dien-1-ilo, cicloundeca-2,9-dien-1-ilo, cicloundeca-2,10-dien-1-ilo, cicloundeca-3,5-dien-1-ilo, cicloundeca-3,6-dien-1-ilo, cicloundeca-3,7-dien-1-ilo, cicloundeca-3,8-dien-1-ilo, cicloundeca-3,9-dien-1-ilo, cicloundeca-4,6-dien-1-ilo, cicloundeca-4,7-dien-1-ilo, cicloundeca-4,8-dien-1-ilo, cicloundeca-5,7-dien-1-ilo, cicloundeca-1,3,5-trien-1-ilo, cicloundeca-1,3,6-trien-1-ilo, cicloundeca-1,3,7-trien-1-ilo, cicloundeca-1,3,8-trien-1-ilo, cicloundeca-1,3,9-trien-1-ilo, cicloundeca-1,3,10-trien-1-ilo, cicloundeca-1,4,6-trien-1-ilo, cicloundeca-1,4,7-trien-1-ilo, cicloundeca-1,4,8-trien-1-ilo, cicloundeca-1,4,9-trien-1-ilo, cicloundeca-1,4,10-trien-1-ilo, cicloundeca-1,5,7-trien-1-ilo, cicloundeca-1,5,8-trien-1-ilo, cicloundeca-1,5,9-trien-1-ilo, cicloundeca-1, 5,10-trien-1-ilo, cicloundeca-1,6,8-trien-1-ilo, cicloundeca-1,6,9-trien-165 ilo, cicloundeca-1,6,10-trien-1-ilo, cicloundeca-1,7,9-trien-1-ilo, cicloundeca-1,7,10-trien-1-ilo, cicloundeca-1,8,10trien-1-ilo, cicloundeca-2,4,6-trien-1-ilo, cicloundeca-2,4,7-trien-1-ilo, cicloundeca-2,4,8-trien-1-ilo, cicloundeca-2,4,9
trien-1-ilo, cicloundeca-2,4,10-trien-1-ilo, cicloundeca-2,5,7-trien-1-ilo, cicloundeca-2,5,8-trien-1-ilo, cicloundeca2,5,9-trien-1-ilo, cicloundeca-2,5,10-trien-1-ilo, cicloundeca-2,6,8-trien-1-ilo, cicloundeca-2,6,9-trien-1-ilo, cicloundeca-2,6,10-trien-1-ilo, cicloundeca-2,7,9-trien-1-ilo, cicloundeca-3,5,7-trien-1-ilo, cicloundeca-3,5,8-trien-1-ilo, cicloundeca-3,5,9-trien-1-ilo, cicloundeca-3,6,8-trien-1-ilo, cicloundeca-3,6,9-trien-1-ilo, cicloundeca-4,6,8-trien-1-ilo,
5 cicloundeca-1,3,5,7-tetraen-1-ilo, cicloundeca-1,3,5,8-tetraen-1-ilo, cicloundeca-1,3,5,9-tetraen-1-ilo, cicloundeca1,3,5,10-tetraen-1-ilo, cicloundeca-1,3,6,8-tetraen-1-ilo, cicloundeca-1,3,6,9-tetraen-1-ilo, cicloundeca-1,3,6,10tetraen-1-ilo, cicloundeca-1,3,7,9-tetraen-1-ilo, cicloundeca-1,3,7,10-tetraen-1-ilo, cicloundeca-1,3,8,10-tetraen-1-ilo, cicloundeca-1,4,6,8-tetraen-1-ilo, cicloundeca-1,4,6,9-tetraen-1-ilo, , cicloundeca-1,4,6,10-tetraen-1-ilo, cicloundeca1,4,8,10-tetraen-1-ilo, cicloundeca-1,5,7,9-tetraen-1-ilo, cicloundeca-1,5,7,10-tetraen-1-ilo, cicloundeca-1,5,8,10tetraen-1-ilo, cicloundeca-1,6,8,10-tetraen-1-ilo, cicloundeca-2,4,6,8-tetraen-1-ilo, cicloundeca-2,4,6,9-tetraen-1-ilo, cicloundeca-2,4,6,10-tetraen-1-ilo, cicloundeca-2,4,7,9-tetraen-1-ilo, cicloundeca-2,5,7,9-tetraen-1-ilo, cicloundeca3,5,7,9-tetraen-1-ilo, cicloundeca-1,3,5,7,9-pentaenilo, cicloundeca-1,3,5,7,10-pentaenilo, cicloundeca-1,3,5,8,10pentaenilo, cicloundeca-1,3,6,8,10-pentaenilo, cicloundeca-1,4,6,8,10-pentaenilo y cicloundeca-2,9,6,8,10pentaenilo.
15 El término "cicloalquenilo C12", como se usa en este documento, se refiere a ciclododec-1-en-1-ilo, ciclododec-2-en1-ilo, ciclododec-3-en-1-ilo, ciclododec-4-en-1-ilo, ciclododec-5-en-1-ilo, ciclododec-6-en-1-ilo, ciclododeca-1,3-dien1-ilo, ciclododeca-1,4-dien-1-ilo, ciclododeca-1,5-dien-1-ilo, ciclododeca-1,6-dien-1-ilo, ciclododeca-1,7-dien-1-ilo, ciclododeca-1,8-dien-1-ilo, ciclododeca-1,9-dien-1-ilo, ciclododeca-1,10-dien-1-ilo, ciclododeca-1,11-dien-1-ilo, ciclododeca-2,4-dien-1-ilo, ciclododeca-2,5-dien-1-ilo, ciclododeca-2,6-dien-1-ilo, ciclododeca-2,7-dien-1-ilo, ciclododeca-2,8-dien-1-ilo, ciclododeca-2,9-dien-1-ilo, ciclododeca-2,10-dien-1-ilo, ciclododeca-2,11-dien-1-ilo, ciclododeca-3,5-dien-1-ilo, ciclododeca-3,6-dien-1-ilo, ciclododeca-3,7-dien-1-ilo, ciclododeca-3,8-dien-1-ilo, ciclododeca-3,9-dien-1-ilo, ciclododeca-3,10-dien-1-ilo, ciclododeca-3,11-dien-1-ilo, ciclododeca-4,6-dien-1-ilo, ciclododeca-4,7-dien-1-ilo, ciclododeca-4,8-dien-1-ilo, ciclododeca-4,9-dien-1-ilo, ciclododeca-5,7-dien-1-ilo,
25 ciclododeca-5,8-dien-1-ilo, ciclododeca-1,3,5-trien-1-ilo, ciclododeca-1,3,6-trien-1-ilo, ciclododeca-1,3,7-trien-1-ilo, ciclododeca-1,3,8-trien-1-ilo, ciclododeca-1,3,9-trien-1-ilo, ciclododeca-1,3,10-trien-1-ilo, ciclododeca-1,3,11-trien-1ilo, ciclododeca-1,4,6-trien-1-ilo, ciclododeca-1,4,7-trien-1-ilo, ciclododeca-1,4,8-trien-1-ilo, ciclododeca-1,4,9-trien-1ilo, ciclododeca-1,4,10-trien-1-ilo, ciclododeca-1,4,11-trien-1-ilo, ciclododeca-1,5,7-trien-1-ilo, ciclododeca-1,5,8-trien1-ilo, ciclododeca-1,5,9-trien-1-ilo, ciclododeca-1,5,10-trien-1-ilo, ciclododeca-1,5,11-trien-1-ilo, ciclododeca-1,6,8trien-1-ilo, ciclododeca-1,6,9-trien-1-ilo, ciclododeca-1,6,10-trien-1-ilo, ciclododeca-1,6,11-trien-1-ilo, ciclododeca1,7,9-trien-1-ilo, ciclododeca-1,7,10-trien-1-ilo, ciclododeca-1,7,11-trien-1-ilo, ciclododeca-1,8,10-trien-1-ilo, ciclododeca-1,8,11-trien-1-ilo, ciclododeca-1,9,11-trien-1-ilo, ciclododeca-2,4,6-trien-1-ilo, ciclododeca-2,4,7-trien-1ilo, ciclododeca-2,4,8-trien-1-ilo, ciclododeca-2,4,9-trien-1-ilo, ciclododeca-2,4,10-trien-1-ilo, ciclododeca-2,4,11-trien1-ilo, ciclododeca-2,5,7-trien-1-ilo, ciclododeca-2,5,8-trien-1-ilo, ciclododeca-2,5,9-trien-1-ilo, ciclododeca-2,5,10
35 trien-1-ilo, ciclododeca-2,5,11-trien-1-ilo, ciclododeca-2,6,8-trien-1-ilo, ciclododeca-2,6,9-trien-1-ilo, ciclododeca2,6,10-trien-1-ilo, ciclododeca-2,6,11-trien-1-ilo, ciclododeca-2,7,9-trien-1-ilo, ciclododeca-2,7,10-trien-1-ilo, ciclododeca-2,8,10-trien-1-ilo, ciclododeca-3,5,7-trien-1-ilo, ciclododeca-3,5,8-trien-1-ilo, ciclododeca-3,5,9-trien-1-ilo, ciclododeca-3,5,10-trien-1-ilo, ciclododeca-3,6,8-trien-1-ilo, ciclododeca-3,6,9-trien-1-ilo, ciclododeca-3,6,10-trien-1ilo, ciclododeca-3,7,9-trien-1-ilo, ciclododeca-4,6,8-trien-1-ilo, ciclododeca-4,6,9-trien-1-ilo, ciclododeca-1,3,5,7tetraen-1-ilo, ciclododeca-1,3,5,8-tetraen-1-ilo, ciclododeca-1,3,5,9-tetraen-1-ilo, ciclododeca-1,3,5,10-tetraen-1-ilo, ciclododeca-1,3,5,11-tetraen-1-ilo, ciclododeca-1,3,6,8-tetraen-1-ilo, ciclododeca-1,3,6,9-tetraen-1-ilo, ciclododeca1,3,6,10-tetraen-1-ilo, ciclododeca-1,3,6,11-tetraen-1-ilo, ciclododeca-1,3,7,9-tetraen-1-ilo, ciclododeca-1,3,7,10tetraen-1-ilo, ciclododeca-1,3,7,11-tetraen-1-ilo, ciclododeca-1,3,8,10-tetraen-1-ilo, ciclododeca-1,3,8,11-tetraen-1ilo, ciclododeca-1,3,9,11-tetraen-1-ilo, ciclododeca-1,4,6,8-tetraen-1-ilo, ciclododeca-1,4,6,9-tetraen-1-ilo,
45 ciclododeca-1,4,6,10-tetraen-1-ilo, ciclododeca-1,4,6,11-tetraen-1-ilo, ciclododeca-1,4,7,9-tetraen-1-ilo, ciclododeca1,4,7,10-tetraen-1-ilo, ciclododeca-1,4,7,11-tetraen-1-ilo, ciclododeca-1,4,8,10-tetraen-1-ilo, ciclododeca-1,4,8,11tetraen-1-ilo, ciclododeca-1,4,9,11-tetraen-1-ilo, ciclododeca-1,5,7,9-tetraen-1-ilo, ciclododeca-1,5,7,10-tetraen-1-ilo, ciclododeca-1,5,7,11-tetraen-1-ilo, ciclododeca-1,5,8,10-tetraen-1-ilo, ciclododeca-1,5,8,11-tetraen-1-ilo, ciclododeca-1,5,9,11-tetraen-1-ilo, ciclododeca-1,6,8,10-tetraen-1-ilo, ciclododeca-1,6,8,11-tetraen-1-ilo, ciclododeca-1,6,9,11-tetraen-1-ilo, ciclododeca-1,7,9,11-tetraen-1-ilo, ciclododeca-2,4,6,8-tetraen-1-ilo, ciclododeca2,4,6,9-tetraen-1-ilo, ciclododeca-2,4,6,10-tetraen-1-ilo, ciclododeca-2,4,6,11-tetraen-1-ilo, ciclododeca-2,4,7,9tetraen-1-ilo, ciclododeca-2,4,7,10-tetraen-1-ilo, ciclododeca-2,4,7,11-tetraen-1-ilo, ciclododeca-2,4,8,10-tetraen-1ilo, ciclododeca-2,4,8,11-tetraen-1-ilo, ciclododeca-2,4,9,11-tetraen-1-ilo, ciclododeca-2,5,7,9-tetraen-1-ilo, ciclododeca-2,5,7,10-tetraen-1-ilo, ciclododeca-2,5,7,11-tetraen-1-ilo, ciclododeca-2,5,8,10-tetraen-1-ilo,
55 ciclododeca-2,5,8,11-tetraen-1-ilo, ciclododeca-2,6,8,10-tetraen-1-ilo, ciclododeca-3,5,7,9-tetraen-1-ilo, ciclododeca3,5,7,10-tetraen-1-ilo, ciclododeca-3,5,8,10-tetraen-1-ilo, ciclododeca-1,3,5,7,9-pentaen-1-ilo, ciclododeca-1,3,5,7,10pentaen-1-ilo, ciclododeca-1,3,5,7,11-pentaen-1-ilo, ciclododeca-1,3,5,8,10-pentaen-1-ilo, ciclododeca-1,3,5,8,11pentaen-1-ilo, ciclododeca-1,3,5,9,11-pentaen-1-ilo, ciclododeca-1,3,6,8,10-pentaen-1-ilo, ciclododeca-1,3,6,8,11pentaen-1-ilo. ciclododeca-1,3,6,9,11-pentaen-1-ilo, ciclododeca-1,3,7,9,11-pentaen-1-ilo, ciclododeca-1,4,6,8,10pentaen-1-ilo, ciclododeca-1,4,6,8,11-pentaen-1-ilo, ciclododeca-1,4,6,9,11-pentaen-1-ilo, ciclododeca-1,4,7,9,11pentaen-1-ilo, ciclododeca-1,5,7,9,11-pentaen-1-ilo, ciclododeca-2,4,6,8,10-pentaen-1-ilo, ciclododeca-2,4,6,8,11pentaen-1-ilo, ciclododeca-2,4,6,9,11-pentaen-1-ilo y ciclododeca-1,3,5,7,9,11-hexaen-1-ilo.
El término "cicloalquenilo C13", como se usa en este documento, se refiere a ciclotridec-1-en-1-ilo, ciclotridec-2-en-1
65 ilo, ciclotridec-3-en-1-ilo, ciclotridec-4-en-1-ilo, ciclotridec-5-en-1-ilo, ciclotridec-6-en-1-ilo, ciclotridec-7-en-1-ilo, ciclotrideca-1,3-dien-1-ilo, ciclotrideca-1,4-dien-1-ilo, ciclotrideca-1,5-dien-1-ilo, ciclotrideca-1,6-dien-1-ilo,
ciclotrideca-1,7-dien-1-ilo, ciclotrideca-1,8-dien-1-ilo, ciclotrideca-1,9-dien-1-ilo, ciclotrideca-1,10-dien-1-ilo, ciclotrideca-1,11-dien-1-ilo, ciclotrideca-1,12-dien-1-ilo, ciclotrideca-2,4-dien-1-ilo, ciclotrideca-2,5-dien-1-ilo, ciclotrideca-2,6-dien-1-ilo, ciclotrideca-2,7-dien-1-ilo, ciclotrideca-2,8-dien-1-ilo, ciclotrideca-2,9-dien-1-ilo, ciclotrideca-2,10-dien-1-ilo, ciclotrideca-2,11-dien-1-ilo, ciclotrideca-2,12-dien-1-ilo, ciclotrideca-3,5-dien-1-ilo, 5 ciclotrideca-3,6-dien-1-ilo, ciclotrideca-3,7-dien-1-ilo, ciclotrideca-3,8-dien-1-ilo, ciclotrideca-3,9-dien-1-ilo, ciclotrideca-3,10-dien-1-ilo, ciclotrideca-3,11-dien-1-ilo, ciclotrideca-4,6-dien-1-ilo, ciclotrideca-4,7-dien-1-ilo, ciclotrideca-4,8-dien-1-ilo, ciclotrideca-4,9-dien-1-ilo, ciclotrideca-4,10-dien-1-ilo, ciclotrideca-5,7-dien-1-ilo, ciclotrideca-5,8-dien-1-ilo, ciclotrideca-5,9-dien-1-ilo, ciclotrideca-6,8-dien-1-ilo, ciclotrideca-1,3,5-trien-1-ilo, ciclotrideca-1,3,6-trien-1-ilo, ciclotrideca-1,3,7-trien-1-ilo, ciclotrideca-1,3,8-trien-1-ilo, ciclotrideca-1,3,9-trien-1-ilo, ciclotrideca-1,3,10-trien-1-ilo, ciclotrideca-1,3,11-trien-1-ilo, ciclotrideca-1,3,12-trien-1-ilo, ciclotrideca-1,4,6-trien-1-ilo, ciclotrideca-1,4,7-trien-1-ilo, ciclotrideca-1,4,8-trien-1-ilo, ciclotrideca-1,4,9-trien-1-ilo, ciclotrideca-1,4,10-trien-1-ilo, ciclotrideca-1,4,11-trien-1-ilo, ciclotrideca-1,4,12-trien-1-ilo, ciclotrideca-1,5,7-trien-1-ilo, ciclotrideca-1,5,8-trien-1-ilo, ciclotrideca-1,5,9-trien-1-ilo, ciclotrideca-1,5,10-trien-1-ilo, ciclotrideca-1,5,11-trien-1-ilo, ciclotrideca-1,5,12-trien-1-ilo, ciclotrideca-1,6,8-trien-1-ilo, ciclotrideca-1,6,9-trien-1-ilo, ciclotrideca-1,6,10-trien-1-ilo, ciclotrideca-1,6,11-trien-1-ilo, 15 ciclotrideca-1,6,12-trien-1-ilo, ciclotrideca-1,7,9-trien-1-ilo, ciclotrideca-1,7,10-trien-1-ilo, ciclotrideca-1,7,11-trien-1-ilo, ciclotrideca-1,7,12-trien-1-ilo, ciclotrideca-1,8,10-trien-1-ilo, ciclotrideca-1,8,11-trien-1-ilo, ciclotrideca-1,8,12-trien-1ilo, ciclotrideca-1,9,11-trien-1-ilo, ciclotrideca-1,9,12-trien-1-ilo, ciclotrideca-1,10,12-trien-1-ilo, ciclotrideca-2,4,6-trien1-ilo, ciclotrideca-2,4,7-trien-1-ilo, ciclotrideca-2,4,8-trien-1-ilo, ciclotrideca-2,4,9-trien-1-ilo, ciclotrideca-2,4,10-trien-1ilo, ciclotrideca-2,4,11-trien-1-ilo, ciclotrideca-2,4,12-trien-1-ilo, ciclotrideca-2,5,7-trien-1-ilo, ciclotrideca-2,5,8-trien-1ilo, ciclotrideca-2,5,9-trien-1-ilo, ciclotrideca-2,5,10-trien-1-ilo, ciclotrideca-2,5,11-trien-1-ilo, ciclotrideca-2,5,12-trien1-ilo, ciclotrideca-2,6,8-trien-1-ilo, ciclotrideca-2,6,9-trien-1-ilo, ciclotrideca-2,6,10-trien-1-ilo, ciclotrideca-2,6,11-trien1-ilo, ciclotrideca-2,6,12-trien-1-ilo, ciclotrideca-2,7,9-trien-1-ilo, ciclotrideca-2,7,10-trien-1-ilo, ciclotrideca-2,7,11trien-1-ilo, ciclotrideca-2,7,12-trien-1-ilo, ciclotrideca-2,8,10-trien-1-ilo, ciclotrideca-2,8,11-trien-1-ilo, ciclotrideca2,8,12-trien-1-ilo, ciclotrideca-2,9,11-trien-1-ilo, ciclotrideca-2,9,12-trien-1-ilo, ciclotrideca-2,10,12-trien-1-ilo, 25 ciclotrideca-3,5,7-trien-1-ilo, ciclotrideca-3,5,8-trien-1-ilo, ciclotrideca-3,5,9-trien-1-ilo, ciclotrideca-3,5,10-trien-1-ilo, ciclotrideca-3,5,11-trien-1-ilo, ciclotrideca-3,6,8-trien-1-ilo, ciclotrideca-3,6,9-trien-1-ilo, ciclotrideca-3,6,10-trien-1-ilo, ciclotrideca-3,6,11-trien-1-ilo, ciclotrideca-3,7,9-trien-1-ilo, ciclotrideca-3,7,10-trien-1-ilo, ciclotrideca-3,7,11-trien-1ilo, ciclotrideca-3,8,10-trien-1-ilo, ciclotrideca-4,6,8-trien-1-ilo, ciclotrideca-4,6,9-trien-1-ilo, ciclotrideca-4,6,10-trien-1ilo, ciclotrideca-4,7,9-trien-1-ilo, ciclotrideca-4,7,10-trien-1-ilo, ciclotrideca-1,3,5,7-tetraen-1-ilo, ciclotrideca-1,3,5,8tetraen-1-ilo, ciclotrideca-1,3,5,9-tetraen-1-ilo, ciclotrideca-1,3,5,10-tetraen-1-ilo, ciclotrideca-1,3,5,11-tetraen-1-ilo, ciclotrideca-1,3,5,12-tetraen-1-ilo, ciclotrideca-1,3,6,8-tetraen-1-ilo, ciclotrideca-1,3,6,9-tetraen-1-ilo, ciclotrideca1,3,6,10-tetraen-1-ilo, ciclotrideca-1,3,6,11-tetraen-1-ilo, ciclotrideca-1,3,6,12-tetraen-1-ilo, ciclotrideca-1,3,7,9tetraen-1-ilo, ciclotrideca-1,3,7,10-tetraen-1-ilo, ciclotrideca-1,3,7,11-tetraen-1-ilo, ciclotrideca-1,3,7,12-tetraen-1-ilo, ciclotrideca-1,3,8,10-tetraen-1-ilo, ciclotrideca-1,3,8,11-tetraen-1-ilo, ciclotrideca-1,3,8,12-tetraen-1-ilo, ciclotrideca35 1,3,9,11-tetraen-1-ilo, ciclotrideca-1,3,9,12-tetraen-1-ilo, ciclotrideca-1,3,10,12-tetraen-1-ilo, ciclotrideca-1,4,6,8tetraen-1-ilo, ciclotrideca-1,4,6,9-tetraen-1-ilo, ciclotrideca-1,4,6,10-tetraen-1-ilo, ciclotrideca-1,4,6,11-tetraen-1-ilo, ciclotrideca-1,4,6,12-tetraen-1-ilo, ciclotrideca-1,4,7,9-tetraen-1-ilo, ciclotrideca-1,4,7,10-tetraen-1-ilo, ciclotrideca1,4,7,11-tetraen-1-ilo, ciclotrideca-1,4,7,12-tetraen-1-ilo, ciclotrideca-1,4,8,10-tetraen-1-ilo, ciclotrideca-1,4,8,11tetraen-1-ilo, ciclotrideca-1,4,8,12-tetraen-1-ilo, ciclotrideca-1,4,9,11-tetraen-1-ilo, ciclotrideca-1,4,9,12-tetraen-1-ilo, ciclotrideca-1,4,10,12-tetraen-1-ilo, ciclotrideca-1,5,7,9-tetraen-1-ilo, ciclotrideca-1,5,7,10-tetraen-1-ilo, ciclotrideca1,5,7,11-tetraen-1-ilo, ciclotrideca-1,5,7,12-tetraen-1-ilo, ciclotrideca-1,5,8,10-tetraen-1-ilo, ciclotrideca-1,5,8,11tetraen-1-ilo, ciclotrideca-1,5,8,12-tetraen-1-ilo, ciclotrideca-1,5,9,11-tetraen-1-ilo, ciclotrideca-1,5,9,12-tetraen-1-ilo, ciclotrideca-1,5,10,12-tetraen-1-ilo, ciclotrideca-1,6,8,10-tetraen-1-ilo, ciclotrideca-1,6,8,11-tetraen-1-ilo, ciclotrideca1,6,8,12-tetraen-1-ilo, ciclotrideca-1,6,9,11-tetraen-1-ilo, ciclotrideca-1,6,9,12-tetraen-1-ilo, ciclotrideca-1,6,10,1245 tetraen-1-ilo, ciclotrideca-1,7,9,11-tetraen-1-ilo, ciclotrideca-1,7,9,12-tetraen-1-ilo, ciclotrideca-1,7,10,12-tetraen-1-ilo, ciclotrideca-1,8,10,12-tetraen-1-ilo, ciclotrideca-2,4,6,8-tetraen-1-ilo, ciclotrideca-2,4,6,9-tetraen-1-ilo, ciclotrideca2,4,6,10-tetraen-1-ilo, ciclotrideca-2,4,6,11-tetraen-1-ilo, ciclotrideca-2,4,6,12-tetraen-1-ilo, ciclotrideca-2,4,7,9tetraen-1-ilo, ciclotrideca-2,4,7,10-tetraen-1-ilo, ciclotrideca-2,4,7,11-tetraen-1-ilo, ciclotrideca-2,4,7,12-tetraen-1-ilo, ciclotrideca-2,4,8,10-tetraen-1-ilo, ciclotrideca-2,4,8,11-tetraen-1-ilo, ciclotrideca-2,4,8,12-tetraen-1-ilo, ciclotrideca2,4,9,11-tetraen-1-ilo, ciclotrideca-2,4,9,12-tetraen-1-ilo, ciclotrideca-2,4,10,12-tetraen-1-ilo, ciclotrideca-2,5,7,9tetraen-1-ilo, ciclotrideca-2,5,7,10-tetraen-1-ilo, ciclotrideca-2,5,7,11-tetraen-1-ilo, ciclotrideca-2,5,7,12-tetraen-1-ilo, ciclotrideca-2,5,8,10-tetraen-1-ilo, ciclotrideca-2,5,8,11-tetraen-1-ilo, ciclotrideca-2,5,8,12-tetraen-1-ilo, ciclotrideca2,5,9,11-tetraen-1-ilo, ciclotrideca-2,5,9,12-tetraen-1-ilo, ciclotrideca-2,5,10,12-tetraen-1-ilo, ciclotrideca-2,6,8,10tetraen-1-ilo, ciclotrideca-2,6,8,11-tetraen-1-ilo, ciclotrideca-2,6,8,12-tetraen-1-ilo, ciclotrideca-2,6,9,11-tetraen-1-ilo, 55 ciclotrideca-2,6,9,12-tetraen-1-ilo, ciclotrideca-2,6,10,12-tetraen-1-ilo, ciclotrideca-2,7,9,11-tetraen-1-ilo, ciclotrideca2,7,9,12-tetraen-1-ilo, ciclotrideca-2,7,10,12-tetraen-1-ilo, ciclotrideca-3,5,7,9-tetraen-1-ilo, ciclotrideca-3,5,7,10tetraen-1-ilo, ciclotrideca-3,5,7,11-tetraen-1-ilo, ciclotrideca-3,5,8,10-tetraen-1-ilo, ciclotrideca-3,5,8,11-tetraen-1-ilo, ciclotrideca-3,5,9,11-tetraen-1-ilo, ciclotrideca-3,6,8,10-tetraen-1-ilo, ciclotrideca-3,6,8,11-tetraen-1-ilo, ciclotrideca3,7,9,11-tetraen-1-ilo, ciclotrideca-1,3,5,7,9-pentaen-1-ilo, ciclotrideca-1,3,5,7,10-pentaen-1-ilo, ciclotrideca1,3,5,7,11-pentaen-1-ilo, ciclotrideca-1,3,5,7,12-pentaen-1-ilo, ciclotrideca-1,3,5,8,10-pentaen-1-ilo, ciclotrideca1,3,5,8,11-pentaen-1-ilo, ciclotrideca-1,3,5,8,12-pentaen-1-ilo, ciclotrideca-1,3,5,9,11-pentaen-1-ilo, ciclotrideca1,3,5,9,12-pentaen-1-ilo, ciclotrideca-1,3,6,8,10-pentaen-1-ilo, ciclotrideca-1,3,6,8,11-pentaen-1-ilo, ciclotrideca1,3,6,8,12-pentaen-1-ilo, ciclotrideca-1,3,6,9,11-pentaen-1-ilo, ciclotrideca-1,3,6,9,12-pentaen-1-ilo, ciclotrideca1,3,7,9,11-pentaen-1-ilo, ciclotrideca-1,3,7,9,12-pentaen-1-ilo, ciclotrideca-1,4,6,8,10-pentaen-1-ilo, ciclotrideca65 1,4,6,8,11-pentaen-1-ilo, ciclotrideca-1,4,6,8,12-pentaen-1-ilo, ciclotrideca-1,4,6,9,11-pentaen-1-ilo, ciclotrideca1,4,6,9,12-pentaen-1-ilo, ciclotrideca-1,4,7,9,11-pentaen-1-ilo, ciclotrideca-1,4,7,9,12-pentaen-1-ilo, ciclotrideca
1,5,7,9,11-pentaen-1-ilo, ciclotrideca-1,5,7,9,12-pentaen-1-ilo, ciclotrideca-2,4,6,8,10-pentaen-1-ilo, ciclotrideca2,4,6,8,11-pentaen-1-ilo, ciclotrideca-2,4,6,8,12-pentaen-1-ilo, ciclotrideca-2,4,6,9,11-pentaen-1-ilo, ciclotrideca2,5,7,9,11-pentaen-1-ilo, ciclotrideca-2,5,7,9,12-pentaen-1-ilo, ciclotrideca-1,3,5,7,9,11-hexaen-1-ilo y ciclotrideca2,4,6,8,10,12-hexaen-1-ilo.
5 El término "cicloalquenilo C14", como se usa en este documento, se refiere a ciclotetradec-1-en-1-ilo, ciclotetradec-2en-1-ilo, ciclotetradec-3-en-1-ilo, ciclotetradec-4-en-1-ilo, ciclotetradec-5-en-1-ilo, ciclotetradec-6-en-1-ilo, ciclotetradec-7-en-1-ilo, ciclotetradec-8-en-1-ilo, ciclotetradeca-1,3-dien-1-ilo, ciclotetradeca-1,4-dien-1-ilo, ciclotetradeca-1,5-dien-1-ilo, ciclotetradeca-1,6-dien-1-ilo, ciclotetradeca-1,7-dien-1-ilo, ciclotetradeca-1,8-dien-1-ilo, ciclotetradeca-1,9-dien-1-ilo, ciclotetradeca-1,10-dien-1-ilo, ciclotetradeca-1,11-di-en-1-ilo, ciclotetradeca-1,12-dien1-ilo, ciclotetradeca-1,13-dien-1-ilo, ciclotetradeca-2,4-dien-1-ilo, ciclotetradeca-2,5-dien-1-ilo, ciclotetradeca-2,6dien-1-ilo, ciclotetradeca-2,7-dien-1-ilo, ciclotetradeca-2,8-dien-1-ilo, ciclotetradeca-2,9-dien-1-ilo, ciclotetradeca2,10-dien-1-ilo, ciclotetradeca-2,11-dien-1-ilo, ciclotetradeca-2,12-dien-1-ilo, ciclotetradeca-2,13-dien-1-ilo, ciclotetradeca-3,5-dien-1-ilo, ciclotetradeca-,3,6-dien-1-ilo, ciclotetradeca-3,7-dien-1-ilo, ciclotetradeca-3,8-dien-1-ilo,
15 ciclotetradeca-3,9-dien-1-ilo, ciclotetradeca-3,10-dien-1-ilo, ciclotetradeca-3,11-dien-1-ilo, ciclotetradeca-3,12-dien-1ilo, ciclotetradeca-4,6-dien-1-ilo, ciclotetradeca-4,7-dien-1-ilo, ciclotetradeca-4,8-dien-1-ilo, ciclotetradeca-4,9-dien-1ilo, ciclotetradeca-4,10-dien-1-ilo, ciclotetradeca-4,11-di-en-1-ilo, ciclotetradeca-5,7-dien-1-ilo, ciclotetradeca-5,8dien-1-ilo, ciclotetradeca-5,9-dien-1-ilo, ciclotetradeca-5,10-di-en-1-ilo, ciclotetradeca-6,8-dien-1-ilo, ciclotetradeca6,9-dien-1-ilo, ciclotetradeca-1,3,5-tetraen-1-ilo, ciclotetradeca-1,3,6-tetraen-1-ilo, ciclotetradeca-1,3,7-tetraen-1-ilo, ciclotetradeca-1,3,8-tetraen-1-ilo, ciclotetradeca-1,3,9-tetraen-1-ilo, ciclotetradeca-1,3,10-tetraen-1-ilo, ciclotetradeca1,3,11-tetraen-1-ilo, ciclotetradeca-1,3,12-tetraen-1-ilo, ciclotetradeca-1,3,13-tetraen-1-ilo, ciclotetradeca-1,4,6tetraen-1-ilo, ciclotetradeca-1,4,7-tetraen-1-ilo, ciclotetradeca-1,4,8-tetraen-1-ilo, ciclotetradeca-1,4,9-tetraen-1-ilo, ciclotetradeca-1,4,10-tetraen-1-ilo, ciclotetradeca-1,4,11-tetraen-1-ilo, ciclotetradeca-1,4,12-tetraen-1-ilo, ciclotetradeca-1,4,13-tetraen-1-ilo, ciclotetradeca-1,5,7-tetraen-1-ilo, ciclotetradeca-1,5,8-tetraen-1-ilo, ciclotetradeca
25 1,5,9-tetraen-1-ilo, ciclotetradeca-1,5,10-tetraen-1-ilo, ciclotetradeca-1,5,11-tetraen-1-ilo, ciclotetradeca-1,5,12tetraen-1-ilo, ciclotetradeca-1,5,13-tetraen-1-ilo, ciclotetradeca-1,6,8-tetraen-1-ilo, ciclotetradeca-1,6,9-tetraen-1-ilo, ciclotetradeca-1,6,10-tetraen-1-ilo, ciclotetradeca-1,6,11-tetraen-1-ilo, ciclotetradeca-1,6,12-tetraen-1-ilo, ciclotetradeca-1,6,13-tetraen-1-ilo, ciclotetradeca-1,7,9-tetraen-1-ilo, ciclotetradeca-1,7,10-tetraen-1-ilo, ciclotetradeca-1,7,11-tetraen-1-ilo, ciclotetradeca-1,7,12-tetraen-1-ilo, ciclotetradeca-1,7,13-tetraen-1-ilo, ciclotetradeca-1,8,10-tetraen-1-ilo, ciclotetradeca-1,8,11-tetraen-1-ilo, ciclotetradeca-1,8,12-tetraen-1-ilo, ciclotetradeca-1,8,13-tetraen-1-ilo, ciclotetradeca-1,9,11-tetraen-1-ilo, ciclotetradeca-1,9,12-tetraen-1-ilo, ciclotetradeca-1,9,13-tetraen-1-ilo, ciclotetradeca-1,10,12-tetraen-1-ilo, ciclotetradeca-1,10,13-tetraen-1-ilo, ciclotetradeca-1,11,13-tetraen-1-ilo, ciclotetradeca-2,4,6-tetraen-1-ilo, ciclotetradeca-2,4,7-tetraen-1-ilo, ciclotetradeca-2,4,8-tetraen-1-ilo, ciclotetradeca-2,4,9-tetraen-1-ilo, ciclotetradeca-2,4,10-tetraen-1-ilo, ciclotetradeca
35 2,4,11-tetraen-1-ilo, ciclotetradeca-2,4,12-tetraen-1-ilo, ciclotetradeca-2,4,13-tetraen-1-ilo, ciclotetradeca-2,5,7tetraen-1-ilo, ciclotetradeca-2,5,8-tetraen-1-ilo, ciclotetradeca-2,5,9-tetraen-1-ilo, ciclotetradeca-2,5,10-tetraen-1-ilo, ciclotetradeca-2,5,11-tetraen-1-ilo, ciclotetradeca-2,5,12-tetraen-1-ilo, ciclotetradeca-2,5,13-tetraen-1-ilo, ciclotetradeca-2,6,8-tetraen-1-ilo, ciclotetradeca-2,6,9-tetraen-1-ilo, ciclotetradeca-2,6,10-tetraen-1-ilo, ciclotetradeca2,6,11-tetraen-1-ilo, ciclotetradeca-2,6,12-tetraen-1-ilo; ciclotetradeca-2,6,13-tetraen-1-ilo, ciclotetradeca-2,7,9tetraen-1-ilo, ciclotetradeca-2,7,10-tetraen-1-ilo, ciclotetradeca-2,7,11-tetraen-1-ilo, ciclotetradeca-2,7,12-tetraen-1ilo, ciclotetradeca-2,7,13-tetraen-1-ilo, ciclotetradeca-2,8,10-tetraen-1-ilo, ciclotetradeca-2,8,11-tetraen-1-ilo, ciclotetradeca-2,8,12-tetraen-1-ilo, ciclotetradeca-2,8,13-tetraen-1-ilo, ciclotetradeca-2,9,11-tetraen-1-ilo, ciclotetradeca-2,9,12-tetraen-1-ilo, ciclotetradeca-2,9,13-tetraen-1-ilo, ciclotetradeca-2,10,12-tetraen-1-ilo, ciclotetradeca-2,10,13-tetraen-1-ilo, ciclotetradeca-2,11,13-tetraen-1-ilo, ciclotetradeca-3,5,7-tetraen-1-ilo,
45 ciclotetradeca-3,5,8-tetraen-1-ilo, ciclotetradeca-3,5,9-tetraen-1-ilo, ciclotetradeca-3,5,10-tetraen-1-ilo, ciclotetradeca3,5,11-tetraen-1-ilo, ciclotetradeca-3,5,12-tetraen-1-ilo, ciclotetradeca-3,6,8-tetraen-1-ilo, ciclotetradeca-3,6,9tetraen-1-ilo, ciclotetradeca-3,6,10-tetraen-1-ilo, ciclotetradeca-3,6,11-tetraen-1-ilo, ciclotetradeca-3,6,12-tetraen-1ilo, ciclotetradeca-3,7,9-tetraen-1-ilo, ciclotetradeca-3,7,10-tetraen-1-ilo, ciclotetradeca-3,7,11-tetraen-1-ilo, ciclotetradeca-3,7,12-tetraen-1-ilo, ciclotetradeca-3,8,10-tetraen-1-ilo, ciclotetradeca-3,8,11-tetraen-1-ilo, ciclotetradeca-3,9,11-tetraen-1-ilo, ciclotetradeca-4,6,8-tetraen-1-ilo, ciclotetradeca-4,6,9-tetraen-1-ilo, ciclotetradeca4,6,10-tetraen-1-ilo, ciclotetradeca-4,6,11-tetraen-1-ilo, ciclotetradeca-4,7,9-tetraen-1-ilo, ciclotetradeca-4,7,10tetraen-1-ilo, ciclotetradeca-4,7,11-tetraen-1-ilo, ciclotetradeca-4,8,10-tetraen-1-ilo, ciclotetradeca-1,3,5,7-tetraen-1ilo, ciclotetradeca-1,3,5,8-tetraen-1-ilo, ciclotetradeca-1,3,5,9-tetraen-1-ilo, ciclotetradeca-1,3,5,10-tetraen-1-ilo, ciclotetradeca-1,3,5,11-tetraen-1-ilo, ciclotetradeca-1,3,5,12-tetraen-1-ilo, ciclotetradeca-1,3,5,13-tetraen-1-ilo,
55 ciclotetradeca-1,3,6,8-tetraen-1-ilo, ciclotetradeca-1,3,6,9-tetraen-1-ilo, ciclotetradeca-1,3,6,10-tetraen-1-ilo, ciclotetradeca-1,3,6,11-tetraen-1-ilo, ciclotetradeca-1,3,6,12-tetraen-1-ilo, ciclotetradeca-1,3,6,13-tetraen-1-ilo, ciclotetradeca-1,3,7,9-tetraen-1-ilo, ciclotetradeca-1,3,7,10-tetraen-1-ilo, ciclotetradeca-1,3,7,11-tetraen-1-ilo, ciclotetradeca-1,3,7,12-tetraen-1-ilo, ciclotetradeca-1,3,7,13-tetraen-1-ilo, ciclotetradeca-1,3,8,10-tetraen-1-ilo, ciclotetradeca-1,3,8,11-tetraen-1-ilo, ciclotetradeca-1,3,8,12-tetraen-1-ilo, ciclotetradeca-1,3,8,13-tetraen-1-ilo, ciclotetradeca-1,3,9,11-tetraen-1-ilo, ciclotetradeca-1,3,9,12-tetraen-1-ilo, ciclotetradeca-1,3,9,13-tetraen-1-ilo, ciclotetradeca-1,3,10,12-tetraen-1-ilo, ciclotetradeca-1°, 3,10,13-tetraen-1-ilo, ciclotetradeca-1,3,11,13-tetraen-1-ilo, ciclotetradeca-1,4,6,8-tetraen-1-ilo, ciclotetradeca-1,4,6,9-tetraen-1-ilo, ciclotetradeca-1,4,6,10-tetraen-1-ilo, ciclotetradeca-1,4,6,11-tetraen-1-ilo, ciclotetradeca-1,4,6,12-tetraen-1-ilo, ciclotetradeca-1,4,6,13-tetraen-1-ilo, ciclotetradeca-1,4,7,9-tetraen-1-ilo, ciclotetradeca-1,4,7,10-tetraen-1-ilo, ciclotetradeca-1,4,7,11-tetraen-1-ilo,
65 ciclotetradeca-, 1,4,7,12-tetraen-1-ilo, ciclotetradeca-1,4,7,13-tetraen-1-ilo, ciclotetradeca-1,4,8,10-tetraen-1-ilo, ciclotetradeca-1,4,8,11-tetraen-1-ilo, ciclotetradeca-1,4,8,12-tetraen-1-ilo, ciclotetradeca-1,4,8,13-tetraen-1-ilo,
ciclotetradeca-1,4,9,11-tetraen-1-ilo, ciclotetradeca-1,4,9,12-tetraen-1-ilo, ciclotetradeca-1,4,9,13-tetraen-1-ilo, ciclotetradeca-1,4,10,12-tetraen-1-ilo, ciclotetradeca-1,4,10,13-tetraen-1-ilo, ciclotetradeca-1,4,11,13-tetraen-1-ilo, ciclotetradeca-1,5,7,9-tetraen-1-ilo, ciclotetradeca-1,5,7,10-tetraen-1-ilo, ciclotetradeca-1,5,7,11-tetraen-1-ilo, ciclotetradeca-1,5,7,12-tetraen-1-ilo, ciclotetradeca-1,5,7,13-tetraen-1-ilo, ciclotetradeca-1,5,8,10-tetraen-1-ilo, 5 ciclotetradeca-1,5,8,11-tetraen-1-ilo, ciclotetradeca-1,5,8,12-tetraen-1-ilo, ciclotetradeca-1,5,8,13-tetraen-1-ilo, ciclotetradeca-1,5,9,11-tetraen-1-ilo, ciclotetradeca-1,5,9,12-tetraen-1-ilo, ciclotetradeca-1,5,9,13-tetraen-1-ilo, ciclotetradeca-1,5,10,12-tetraen-1-ilo, ciclotetradeca-1,5,10,13-tetraen-1-ilo, ciclotetradeca-1,5,11,13-tetraen-1-ilo, ciclotetradeca-1,6,8,10-tetraen-1-ilo, ciclotetradeca-1,6,8,11-tetraen-1-ilo, ciclotetradeca-1,6,8,12-tetraen-1-ilo, ciclotetradeca-1,6,8,13-tetraen-1-ilo, ciclotetradeca-1,6,9,11-tetraen-1-ilo, ciclotetradeca-1,6,9,12-tetraen-1-ilo, ciclotetradeca-1,6,9,13-tetraen-1-ilo, ciclotetradeca-1,6,10,12-tetraen-1-ilo, ciclotetradeca-1,6,10,13-tetraen-1-ilo, ciclotetradeca-1,6,11,13-tetraen-1-ilo, ciclotetradeca-1,7,9,11-tetraen-1-ilo, ciclotetradeca-1,7,9,12-tetraen-1-ilo, ciclotetradeca-1,7,9,13-tetraen-1-ilo, ciclotetradeca-1,7,10,12-tetraen-1-ilo, ciclotetradeca-1,7,10,13-tetraen-1-ilo, ciclotetradeca-1,7,11,13-tetraen-1-ilo, ciclotetradeca-1,8,10,12-tetraen-1-ilo, ciclotetradeca-1,8,10,13-tetraen-1-ilo, ciclotetradeca-1,8,11,13-tetraen-1-ilo, ciclotetradeca-2,4,6,8-tetraen-1-ilo, ciclotetradeca-2,4,6,9-tetraen-1-ilo, 15 ciclotetradeca-2,4,6,10-tetraen-1-ilo, ciclotetradeca-2,4,6,11-tetraen-1-ilo, ciclotetradeca-2,4,6,12-tetraen-1-ilo, ciclotetradeca-2,4,6,13-tetraen-1-ilo, ciclotetradeca-2,4,7,9-tetraen-1-ilo, ciclotetradeca-2,4,7,10-tetraen-1-ilo, ciclotetradeca-2,4,7,11-tetraen-1-ilo, ciclotetradeca-2,4,7,12-tetraen-1-ilo, ciclotetradeca-2,4,7,13-tetraen-1-ilo, ciclotetradeca-2,4,8,10-tetraen-1-ilo, ciclotetradeca-2,4,8,11-tetraen-1-ilo, ciclotetradeca-2,4,8,12-tetraen-1-ilo, ciclotetradeca-2,4,8,13-tetraen-1-ilo, ciclotetradeca-2,4,9,11-tetraen-1-ilo, ciclotetradeca-2,4,9,12-tetraen-1-ilo, ciclotetradeca-2,4,9,13-tetraen-1-ilo, ciclotetradeca-2,4,10,12-tetraen-1-ilo, ciclotetradeca-2,4,10,13-tetraen-1-ilo, ciclotetradeca-2,4,11,13-tetraen-1-ilo, ciclotetradeca-2,5,7,9-tetraen-1-ilo, ciclotetradeca-2,5,7,10-tetraen-1-ilo, ciclotetradeca-2,5,7,11-tetraen-1-ilo, ciclotetradeca-2,5,7,12-tetraen-1-ilo, ciclotetradeca-2,5,7,13-tetraen-1-ilo, ciclotetradeca-2,5,8,10-tetraen-1-ilo, ciclotetradeca-2,5,8,11-tetraen-1-ilo, ciclotetradeca-2,5,8,12-tetraen-1-ilo, ciclotetradeca-2,5,8,13-tetraen-1-ilo, ciclotetradeca-2,5,9,11-tetraen-1-ilo, ciclotetradeca-2,5,9,12-tetraen-1-ilo, 25 ciclotetradeca-2,5,9,13-tetraen-1-ilo, ciclotetradeca-2,5,10,12-tetraen-1-ilo, ciclotetradeca-2,5,10,13-tetraen-1-ilo, ciclotetradeca-2,6,8,10-tetraen-1-ilo, ciclotetradeca-2,6,8,11-tetraen-1-ilo, ciclotetradeca-2,6,8,12-tetraen-1-ilo, ciclotetradeca-2,6,8,13-tetraen-1-ilo, ciclotetradeca-2,6,9,11-tetraen-1-ilo, ciclotetradeca-2,6,9,12-tetraen-1-ilo, ciclotetradeca-2,6,9,13-tetraen-1-ilo, ciclotetradeca-2,6,10,12-tetraen-1-ilo, ciclotetradeca-2,6,10,13-tetraen-1-ilo, ciclotetradeca-2,6,11,13-tetraen-1-ilo, ciclotetradeca-2,7,9,11-tetraen-1-ilo, ciclotetradeca-2,7,9,12-tetraen-1-ilo, ciclotetradeca-2,7,10,12-tetraen-1-ilo, ciclotetradeca-3,5,7,9-tetraen-1-ilo, ciclotetradeca-3,5,7,10-tetraen-1-ilo, ciclotetradeca-3,5,7,11-tetraen-1-ilo, ciclotetradeca-3,5,7,12-tetraen-1-ilo, ciclotetradeca-3,5,8,10-tetraen-1-ilo, ciclotetradeca-3,5,8,11-tetraen-1-ilo, ciclotetradeca-3,5,8,12-tetraen-1-ilo, ciclotetradeca-3,5,9,11-tetraen-1-ilo, ciclotetradeca-3,5,9,12-tetraen-1-ilo, ciclotetradeca-3,5,10,12-tetraen-1-ilo, ciclotetradeca-3,6,8,10-tetraen-1-ilo, ciclotetradeca-3,6,8,11-tetraen-1-ilo, ciclotetradeca-3,6,8,12-tetraen-1-ilo, ciclotetradeca-3,7,9,11-tetraen-1-ilo, 35 ciclotetradeca-1,3,5,7,9-pentaen-1-ilo, ciclotetradeca-1,3,5,7,10-pentaen-1-ilo, ciclotetradeca-1,3,5,7,11-pentaen-1ilo, ciclotetradeca-1,3,5,7,12-pentaen-1-ilo, ciclotetradeca-1,3,5,7,13-pentaen-1-ilo, ciclotetradeca-1,3,5,8,10pentaen-1-ilo, ciclotetradeca-1,3,5,8,11-pentaen-1-ilo, ciclotetradeca-1,3,5,8,12-pentaen-1-ilo, ciclotetradeca1,3,5,8,13-pentaen-1-ilo, ciclotetradeca-1,3,5,9,11-pentaen-1-ilo, ciclotetradeca-1,3,5,9,12-pentaen-1-ilo, ciclotetradeca-1,3,5,9,13-pentaen-1-ilo, ciclotetradeca-1,3,5,10,12-pentaen-1-ilo, ciclotetradeca-1,3,5,10,13-pentaen1-ilo, ciclotetradeca-1,3,5,11,13-pentaen-1-ilo, ciclotetradeca-1,3,6,8,10-pentaen-1-ilo, ciclotetradeca-1,3,6,8,11pentaen-1-ilo, ciclotetradeca-1,3,6,8,12-pentaen-1-ilo, ciclotetradeca-1,3,6,8,13-pentaen-1-ilo, ciclotetradeca1,3,6,9,11-pentaen-1-ilo, ciclotetradeca-1,3,6,9,12-pentaen-1-ilo, ciclotetradeca-1, 3, 6, 9, 13-pentaen-1-ilo, ciclotetradeca-1,3,7,9,11-pentaen-1-ilo, ciclotetradeca-1,3,7,9,12-pentaen-1-ilo, ciclotetradeca-1,3,7,9,13-pentaen-1ilo, ciclotetradeca-1,4,6,8,10-pentaen-1-ilo, ciclotetradeca-1,4,6,8,11-pentaen-1-ilo, ciclotetradeca-1,4,6,8,1245 pentaen-1-ilo, ciclotetradeca-1,4,6,8,13-pentaen-1-ilo, ciclotetradeca-1,4,6,9,11-pentaen-1-ilo, ciclotetradeca1,4,6,9,12-pentaen-1-ilo, ciclotetradeca-1,4,6,9,13-pentaen-1-ilo, ciclotetradeca-1,4,7,9,11-pentaen-1-ilo, ciclotetradeca-1,4,7,9,12-pentaen-1-ilo, ciclotetradeca-1,4,7,9,13-pentaen-1-ilo, ciclotetradeca-1,5,7,9,11-pentaen-1ilo, ciclotetradeca-1,5,7,9,12-pentaen-1-ilo, ciclotetradeca-1,5,7,9,13-pentaen-1-ilo, ciclotetradeca-2,4,6,8,10pentaen-1-ilo, ciclotetradeca-2,4,6,8,11-pentaen-1-ilo, ciclotetradeca-2,4,6,8,12-pentaen-1-ilo, ciclotetradeca-2, 4, 6, 8, 13-pentaen-1-ilo, ciclotetradeca-2,4,6,9,11-pentaen-1-ilo, ciclotetradeca-2,4,6,9,12-pentaen-1-ilo, ciclotetradeca2,4,6,9,13-pentaen-1-ilo, ciclotetradeca-2,4,6,10,12-pentaen-1-ilo, ciclotetradeca-2,4,6,10,13-pentaen-1-ilo, ciclotetradeca-2,4,6,11,13-pentaen-1-ilo, ciclotetradeca-2,4,7,9,11-pentaen-1-ilo, ciclotetradeca-2,4,7,9,12-pentaen1-ilo, ciclotetradeca-2,4,7,9,13-pentaen-1-ilo, ciclotetradeca-2,4,7,10,12-pentaen-1-ilo, ciclotetradeca-2,4,7,10,13pentaen-1-ilo, ciclotetradeca-2,4,7,11,13-pentaen-1-ilo, ciclotetradeca-2,4,8,10,12-pentaen-1-ilo, ciclotetradeca
55 2,4,8,10,13-pentaen-1-ilo, ciclotetradeca-2,5,7,9,11-pentaen-1-ilo, ciclotetradeca-2,5,7,9,12-pentaen-1-ilo, ciclotetradeca-2,5,7,9,13-pentaen-1-ilo, ciclotetradeca-2,5,7,10,12-pentaen-1-ilo, ciclotetradeca-2,5,7,10,13-pentaen1-ilo, ciclotetradeca-1,3,5,7,9,11-hexaen-1-ilo, ciclotetradeca-1,3,5,7,9,12-hexaen-1-ilo, ciclotetradeca-1,3,5,7,9,13hexaen-1-ilo, ciclotetradeca-2,4,6,8,10,12-hexaen-1-ilo, ciclotetradeca-2,4,6,8,10,13-hexaen-1-ilo, ciclotetradeca2,4,6,8,11,13-hexaen-1-ilo y ciclotetradeca-1,3,5,7,9,11,13-heptaen-1-ilo.
El término "cicloalquilo C3", como se usa en este documento, se refiere a cicloprop-1-ilo.
El término "cicloalquilo C4", como se usa en este documento, se refiere a ciclobut-1-ilo.
65 El término "cicloalquilo C5", como se usa en este documento, se refiere a ciclopent-1-ilo.
El término "cicloalquilo C6", como se usa en este documento, se refiere a ciclohex-1-ilo.
El término "cicloalquilo C7", como se usa en este documento, se refiere a biciclo[2.2.1]hept-1-ilo, biciclo[2.2.1]hept-2ilo, ciclohept-1-ilo, biciclo[2.2.1]hept-7-ilo y ciclohept-1-ilo.
5 El término "cicloalquilo C8", como se usa en este documento, se refiere a biciclo[2.2.2]oct-1-ilo, biciclo[2.2.2]oct-2-ilo, biciclo[2.2.2]oct-7-ilo, ciclooct-1-ilo.
El término "cicloalquilo C9", como se usa en este documento, se refiere a ciclonon-1-ilo.
El término "cicloalquilo C10", como se usa en este documento, se refiere a adamant-1-ilo, adamant-2-ilo y ciclodec-1ilo.
El término "cicloalquilo C11", como se usa en este documento, se refiere a cicloundec-1-ilo, triciclo[4.3.1.13,8]undec-1
15 il (homoadamant-1-ilo), triciclo[4.3.1.13,8]undec-2-il (homoadamant-2-ilo), triciclo[4.3.1.13,8]undec-3-il (homoadamant3-ilo), triciclo[4.3.1.13,8]undec-4-il (homoadamant-4-ilo), y triciclo[4.3.1.13,8]undec-9-il (homoadamant-9-il).
El término "cicloalquilo C12", como se usa en este documento, se refiere a ciclododec-1-ilo.
El término "cicloalquilo C13", como se usa en este documento, se refiere a ciclotridec-1-ilo.
El término "cicloalquilo C19", como se usa en este documento, se refiere a ciclotetradec-1-ilo.
El término "espiroalquenilo C2", como se usa en este documento, se refiere a eten-1,2-ileno, cuyos ambos extremos 25 reemplazan los átomos de hidrógeno del mismo resto CH2.
El término "espiroalquenilo C3", como se usa en este documento, se refiere a prop-1-en-1,3-ileno, cuyos ambos extremos reemplazan los átomos de hidrógeno del mismo resto CH2.
El término "espiroalquenilo C4", como se usa en este documento, se refiere a but-1-en-1,4-ileno, but-2-en-1,4-ileno y buta-1,3-dien-1,4-ileno, cuyos ambos extremos reemplazan los átomos de hidrógeno del mismo resto CH2.
El término "espiroalquenilo C5", como se usa en este documento, se refiere a pent-1-en-1,5-ileno, pent-2-en-1,5ileno, penta-1,3-dien-1,5-ileno y penta-1,4-dien-1,5-ileno, cuyos ambos extremos reemplazan los átomos de
35 hidrógeno del mismo resto CH2.
El término "espiroalquenilo C6", como se usa en este documento, se refiere a hex-1-en-1,6-ileno, hex-2-en-1,6-ileno, hexa-1,3-dien-1,6-ileno, hexa-1,4-di-en-1,6-ileno y hexa-1,3,5-trien-1,6-ileno, cuyos ambos extremos reemplazan los átomos de hidrógeno del mismo resto CH2.
El término "espiroalquenilo C7", como se usa en este documento, se refiere a hept-1-en-1,7-ileno, hept-2-en-1,7ileno, hept-3-en-1,7-ileno, hepta-1,3-dien-1,7-ileno, hepta-1,4-dien-1,7-ileno, hepta-1,5-dien-1,7-ileno, hepta-2,4dien-1,7-ileno, hepta-2,5-dien-1,7-ileno, hepta-1,3,5-trien-1,7-ileno y hepta-1,3,6-trien-1,7-ileno, cuyos ambos extremos reemplazan los átomos de hidrógeno del mismo resto CH2.
45 El término "espiroalquenilo C8", como se usa en este documento, se refiere a oct-1-en-1,8-ileno, oct-2-en-1,8-ileno, oct-3-en-1,8-ileno, octa-1,3-dien-1,8-ileno, octa-1,4-dien-1,8-ileno, octa-1,5-dien-1,8-ileno, octa-1,6-dien-1,8-ileno, octa-2,4-dien-1,8-ileno, octa-2,5-dien-1,8-ileno, octa-3,5-dien-1,8-ileno, octa-1,3,5-trien-1,8-ileno, octa-1,3,6-trien-1,8ileno y octa-2,4,6-trien-1,8-ileno, cuyos ambos extremos reemplazan los átomos de hidrógeno del mismo resto CH2.
El término "espiroalquenilo C9", como se usa en este documento, se refiere a nona-1-en-1,9-ileno, nona-2-en-1,9ileno, nona-3-en-1,9-ileno, nona-4-en-1,9-ileno, nona-1,3-dien-1,9-ileno, nona-1,4-dien-1,9-ileno, nona-1,5-dien-1,9ileno, nona-1,6-dien-1,9-ileno, nona-1,7-dien-1,9-ileno, nona-1,8-dien-1,9-ileno, nona-2,4-dien-1,9-ileno, nona-2,5dien-1,9-ileno, nona-2,6-dien-1,9-ileno, nona-2,7-dien-1,9-ileno, nona-3,5-dien-1,9-ileno, nona-3,6-dien-1,9-ileno,
55 nona-4,6-dien-1,9-ileno, nona-1,3,5-trien-1,9-ileno, nona-1,3,6-trien-1,9-ileno, nona-1,3,7-trien-1,9-ileno, nona-1,3,8trien-1,9-ileno, nona-1,4,6-trien-1,9-ileno, nona-1,4,7-trien-1,9-ileno, nona-1,4,8-trien-1,9-ileno, nona-1,5,7-trien-1,9ileno, nona-2,4,6-trien-1,9-ileno, nona-2,4,7-trien-1, 9-ileno, nona-1,3,5,7-tetraen-1,9-ileno, nona-1,3,5,8-tetraen-1,9ileno y nona-1,3,6,9-tetraen-1,9-ileno, cuyos ambos extremos reemplazan los átomos de hidrógeno del mismo resto CH2.
El término "espiroalquilo C2", como se usa en este documento, se refiere a et-1,2-ileno, cuyos ambos extremos reemplazan los átomos de hidrógeno del mismo resto CH2.
El término "espiroalquilo C3", como se usa en este documento, se refiere a prop-1,3-ileno, cuyos ambos extremos 65 reemplazan los átomos de hidrógeno del mismo resto CH2.
El término "espiroalquilo C4", como se usa en este documento, se refiere a but-1,4-ileno, cuyos ambos extremos reemplazan los átomos de hidrógeno del mismo resto CH2.
El término "espiroalquilo C5", como se usa en este documento, se refiere a pent-1,5-ileno, cuyos ambos extremos 5 reemplazan los átomos de hidrógeno del mismo resto CH2.
El término "espiroalquilo C6", como se usa en este documento, se refiere a hex-1,6-ileno, cuyos ambos extremos reemplazan los átomos de hidrógeno del mismo resto CH2.
El término "espiroalquilo C7", como se usa en este documento, se refiere a hept-1,7-ileno, cuyos ambos extremos reemplazan los átomos de hidrógeno del mismo resto CH2.
El término "espiroalquilo C8", como se usa en este documento, se refiere a oct-1,8-ileno, cuyos ambos extremos reemplazan los átomos de hidrógeno del mismo resto CH2.
15 El término "espiroalquilo C9", como se usa en este documento, se refiere a non-1,9-ileno, cuyos ambos extremos reemplazan los átomos de hidrógeno del mismo resto CH2.
Los compuestos de fórmula (I) pueden contener átomos de carbono sustituidos asimétricamente en la configuración R o S, en la que los términos "R" y "S" se definen por las IUPAC 1974 Recommendations en la Sección E, Fundamental Stereochemistry, Pure Appl. Chem. (1976) 45, 13-10. Los compuestos que tienen átomos de carbono sustituidos asimétricamente con cantidad igual de configuraciones R y S son racémicos en los átomos de carbono. Los átomos con un exceso de una configuración sobre la otra se asignan a la configuración presente en la cantidad superior, preferiblemente un exceso de aproximadamente el 85%-90%, más preferiblemente un exceso de
25 aproximadamente el 95%-99%, y aún más preferiblemente un exceso mayor de aproximadamente el 99%. Por consiguiente, esta invención incluye mezclas racémicas, estereoisómeros relativos y absolutos, y mezclas de estereoisómeros relativos y absolutos.
Los compuestos de fórmula (I) también pueden contener dobles enlaces carbono-carbono o dobles enlaces carbononitrógeno en la configuración Z o E, en la que el término "Z" representa los dos mayores sustituyentes en el mismo lado de un doble enlace carbono-carbono o carbono-nitrógeno, y el término "E" representa los dos mayores sustituyentes en lados opuestos de un doble enlace carbono-carbono o carbono-nitrógeno. Los compuestos también pueden existir como una mezcla en equilibrio de configuraciones Z o E.
35 Los compuestos de la fórmula (I) que contienen restos NH, C(O) OH, OH o SH pueden tener unidos a ellos restos formadores de profármacos. Los restos formadores de profármacos se eliminan por procesos metabólicos y se liberan in vivo los compuestos que tienen libres el hidroxilo, amino o ácido carboxílico. Los profármacos son útiles para ajustar tales propiedades farmacocinéticas de los compuestos como la solubilidad y/o hidrofobicidad, la absorción en el tracto gastrointestinal, la biodisponibilidad, la penetración tisular, y la tasa de aclaramiento.
Los metabolitos de los compuestos que tienen la fórmula (I), que se han producido por procesos in vitro o in vivo, también tienen utilidad para el tratamiento de enfermedades asociadas con la expresión de un miembro de la familia de las proteínas anti apoptóticas tales como de la proteína Bcl-XL, y la proteína Bcl-2 o Bcl-w.
45 Ciertos compuestos precursores que se pueden metabolizar in vitro o in vivo para formar compuestos que tengan la fórmula (I) también pueden tener utilidad para tratar enfermedades asociadas con la expresión de un miembro de la familia de las proteínas anti apoptóticas tales como Bcl-XL, y la proteína Bcl-2 o Bcl-w.
Los compuestos que tienen la fórmula (I) pueden existir como sales por adición de un ácido, sales por adición de una base o zwitteriones. Las sales de los compuestos se preparan durante su aislamiento o después de su purificación. Las sales de los compuestos por adición de un ácido son aquellas derivadas de la reacción de los compuestos con un ácido. Por ejemplo, se contemplan englobadas en la presente invención las sales acetato, adipato, alginato, bicarbonato, citrato, aspartato, benzoato, bencensulfonato, bisulfato, butirato, canforato, canforsufonato, digluconato, formato, fumarato, glicerofosfato, glutamato, hemisulfato, heptanoato, hexanoato,
55 cloruro, bromuro, yoduro, lactobionato, lactato, maleato, mesietilensulfonato, metansulfonato, naftilensulfonato, nicotinato, oxalato, pamoato, pectinato, persulfato, fosfato, picrato, propionato, succinato, tartrato, tiocianato, tricloroacético, trifluoroacético, para-toluensulfonato, y undecanoato, de los compuestos de la fórmula (I). Las sales por adición de una base de los compuestos son aquellas derivadas de la reacción de los compuestos con los hidróxidos, carbonatos o bicarbonatos de cationes tales como litio, sodio, potasio, calcio y magnesio.
Los compuestos que tienen una fórmula (I) pueden administrarse, por ejemplo, por vía bucal, oftálmica, oral, osmóticamente, por vía parenteral (intramuscular, intraperitoneal, intraesternal, subcutánea), vía rectal, vía tópica, transdérmica o vaginal.
65 Las cantidades eficaces terapéuticamente de los compuestos que tienen la fórmula (I) dependen del receptor del tratamiento, la afección que vaya a tratarse y la gravedad de la misma, la composición que los contenga, el tiempo
de administración, la vía de administración, la duración del tratamiento, su potencia, su tasa de aclaramiento y si se coadministran o no con otros fármacos. La cantidad de un compuesto que tiene la fórmula (I) que se utiliza para hacer una composición para administrarse diariamente a un paciente en una dosis única o en dosis divididas va de aproximadamente 0,03 a aproximadamente 200 mg/kg de peso corporal, Las composiciones de dosis única
5 contienen estas cantidades o una combinación de submúltiplos de las mismas.
Los compuestos que tienen la fórmula (I) se puede administrar con o sin un excipiente. Los excipientes incluyen, por ejemplo, materiales encapsulantes o aditivos tales como aceleradores de la absorción, antioxidantes, aglutinantes, tampones, agentes de revestimiento, agentes colorantes, diluyentes, agentes dispersantes, emulsificantes, extensores, cargas, agentes saborizantes, humectantes, lubricantes, aromas, conservantes, propelentes, agentes de liberación, agentes esterilizantes, edulcorantes, solubilizantes, agentes humectantes y mezclas de los mismos.
Los excipientes para la presentación de las composiciones que comprenden un compuesto que tiene la fórmula (I) que se va a administrar por vía oral en dosificación sólida comprenden, por ejemplo, agar, ácido algínico, hidróxido
15 de aluminio, alcohol bencílico, benzoato bencílico, 1,3-butilen glicol, carbómeros, aceite de ricino, celulosa, acetato de celulosa, manteca de coco, almidón de maíz, aceite de maíz, aceite de semilla de algodón, crospovidona, diglicéridos, etanol, etil celulosa, etil laurato, etil oleato, ésteres de ácidos grasos, gelatina, aceite de germen, glucosa, glicerol, aceite de cacahuete, hidroxi propil metil celulosa, isopropanol, solución salina isotónica, lactosa, hidróxido magnésico, estearato magnésico, malta, manitol, monoglicéridos, aceite de oliva, aceite de cacahuete, sales de fosfato potásico, almidón de patata, povidona, propilén glicol, solución de Ringer, aceite de cártamo, aceite de sésamo, carboximetil celulosa sódica, sales de fosfato sódico, lauril sulfato sódico, sorbitol sódico, aceite de soja, ácidos esteáricos, estearil fumarato, sacarosa, tensioactivos, talco, tragacanto, alcohol tetrahidrofurfurílico, triglicéridos, agua, y mezclas de los mismos. Los excipientes para la preparación de composiciones que comprenden un compuesto que tiene la fórmula (I) para administrarse por vía oftálmica u oral en formas de dosificación líquida
25 incluyen por ejemplo, 1,3 butilen glicol, aceite de ricino, aceite de maíz, aceite de semilla de algodón, etanol, ésteres de ácidos grasos de sorbitán, aceite de germen, aceite de cacahuete, glicerol, isopropanol, aceite de oliva, polietilén glicoles, propilén glicol, aceite de sésamo, agua y mezclas de los mismos. Los excipientes para la preparación de composiciones que comprenden un compuesto que tiene la fórmula (I) para administrarse osmóticamente incluyen, por ejemplo, cloro fluoro hidrocarbonos, etanol, agua y mezclas de los mismos. Excipientes para la preparación de composiciones que comprenden un compuesto que tiene la fórmula (I) para administrarse por vía parenteral incluyen, por ejemplo, 1,3-butandiol, aceite de ricino, aceite de maíz, aceite de semilla de algodón, dextrosa, aceite de germen, aceite de cacahuete, liposomas, ácido oleico, aceite de oliva, aceite de cacahuete, solución de Ringer, aceite de cártamo, aceite de sésamo, aceite de soja, solución isotónica de cloruro sódico o U.S.P, agua y mezclas de los mismos. Los excipientes para la preparación de composiciones que
35 comprenden un compuesto que tiene la fórmula (I) para administrarse por vía rectal o vaginal incluyen, por ejemplo, manteca de coco, polietilén glicol, cera y mezclas de los mismos.
Los compuestos que tienen la fórmula (I) se administran con uno o más de un agente terapéutico adicional, en los que los agentes terapéuticos adicionales se seleccionan de entre carboplatino, cisplatino, ciclofosfamida, dacarbacina, dexametasona, docetaxel, doxorrubicina, etopósido, fludarabina, irinotecan, CHOP (C: Cytoxan® (ciclofosfamida); H: Adriamycin® (hidroxidoxorrubicina); O: Vincristina (Oncovin®); P: prednisona), paclitaxel, rapamicina, y Rituxin® (rituximab).
Para la determinación de la utilidad de los compuestos que tienen la fórmula (I) como inhibidores de la actividad de
45 la anti apoptótica sobre Bcl-XL, se prepararon ejemplos representativos en DMSO a concentraciones entre 100 !M y 1 pM y se añadieron a cada pocillo de una microplaca de 96 pocillos. Se agitó durante 2 minutos, una mezcla que tenía en total 125 !l por pocillo del tampón de ensayo (tampón fosfato 20 mM, pH 7,4), EDTA 1 mM, NaCl 50 mM, PF-68 al 0,05%), la proteína Bcl-XL 20 nM (preparada como se describe en Science 1997, 275, 983-986), el péptido BAD marcado con fluoresceína 15 nM (preparado en el laboratorio), y la solución DMSO del ejemplo y después se colocó en un LJL Analyst (LJL Bio Systems, CA). Se utilizaron un control negativo (DMSO, péptido BAD 15 nM, tampón de ensayo) y un control positivo (DMSO, péptido BAD 15 nM, Bcl-XL 30 nM, tampón de ensayo) para determinar el intervalo del ensayo. Se midió la polarización a 25 ºC con una lámpara continua de Fluoresceína (excitación 485 nm, emisión 530 nm). El porcentaje de inhibición se determinó por (1-((valor mP del pocillo del control negativo)/ intervalo)) x 100%.
55 Los valores de la CI50 (concentración del ejemplo necesaria para un 50% de inhibición de Bcl-XL) que se calcularon con Microsoft Excel, para los compuestos representativos que tienen la fórmula (I), fueron 3,7 nM, 5,8 nM, 6,1 nM, 6,2 nM, 6,9 nM, 7,1 nM, 7,1 nM, 7,4 nM, 7,7 nM, 7,8 nM, 7,9 nM, 8,3 nM, 8,3 nM, 8,3 nM, 8,4 nM, 8,4 nM, 8,5 nM, 8,5 nM, 8,7 nM, 8,8 nM, 9,1 nM, 9,1 nM, 9,1 nM, 9,2 nM, 9,5 nM, 9,6 nM, 9,7 nM, 9,8 nM, 9,8 nM, 9,9 nM, 9,9 nM, 9,9 nM, 10,0 nM, 10,0 nM, 10,0 nM, 10,0 nM, 10,1 nM, 10,1 nM, 10,2 nM, 10,2 nM, 10,3 nM, 10,3 nM, 10,3 nM, 10,3 nM, 10,3 nM, 10,3 nM, 10,3 nM, 10,3 nM, 10,5 nM, 10,6 nM, 10,6 nM, 10,6 nM, 10,6 nM, 10,6 nM, 10,7 nM, 10,7 nM, 10,7 nM, 10,7 nM, 10,8 nM, 10,8 nM, 10,8 nM, 10,8 nM, 10,9 nM, 10,9 nM, 10,9 nM, 10,9 nM, 11,0 nM, 11,0 nM, 11,0 nM, 11,0 nM, 11,0 nM, 11,1 nM, 11,1 nM, 11,1 nM, 11,1 nM, 11,1 nM, 11,1 nM, 11,1 nM, 11,1 nM, 11,1 nM, 11,2 nM, 11,2 nM, 11,2 nM, 11,2 nM, 11,2 nM, 11,2 nM, 11,2 nM, 11,3 nM, 11,3 nM, 11,3 nM, 11,3 nM, 11,4 nM,
65 11,5 nM, 11,5 nM, 11,5 nM, 11,5 nM, 11,5 nM, 11,6 nM, 11,6 nM, 11,6 nM, 11,6 nM, 11,6 nM, 11,6 nM, 11,6 nM, 11,7 nM, 11,7 nM, 11,8 nM, 11,8 nM, 11,9 nM, 11,9 nM, 11,9 nM, 11,9 nM, 11,9 nM, 12,1 nM, 12,1 nM, 12,1 nM,
12,2 nM, 12,2 nM, 12,3 nM, 12,3 nM, 12,3 nM, 12,3 nM, 12,4 nM, 12,4 nM, 12,4 nM, 12,4 nM, 12,5 nM, 12,5 nM, 12,5 nM, 12,6 nM, 12,6 nM, 12,6 nM, 12,6 nM, 12,6 nM, 12,7 nM, 12,7 nM, 12,7 nM, 12,8 nM, 12,8 nM, 12,8 nM, 12,8 nM, 12,8 nM, 12,8 nM, 12,8 nM, 12,8 nM, 12,9 nM, 12,9 nM, 12,9 nM, 12,9 nM, 13,0 nM, 13,0 nM, 13,1 nM, 13,2 nM, 13,2 nM, 13,2 nM, 13,3 nM, 13,3 nM, 13,4 nM, 13,4 nM, 13,5 nM, 13,5 nM, 13,5 nM, 13,6 nM, 13,6 nM, 5 13,6 nM, 13,7 nM, 13,7 nM, 13,7 nM, 13,7 nM, 13,7 nM, 13,7 nM, 13,8 nM, 13,8 nM, 13,8 nM, 13,8 nM, 13,9 nM, 13,9 nM, 13,9 nM, 13,9 nM, 13,9 nM, 13,9 nM, 13,9 nM, 14,0 nM, 14,0 nM, 14,0 nM, 14,0 nM, 14,1 nM, 14,1 nM, 14,1 nM, 14,1 nM, 14,2 nM, 14,2 nM, 14,2 nM, 14,3 nM, 14,3 nM, 14,4 nM, 14,4 nM, 14,4 nM, 14,5 nM, 14,6 nM, 14,6 nM, 14,7 nM, 14,7 nM, 14,7 nM, 14,7 nM, 14,7 nM, 14,7 nM, 14,7 nM, 14,7 nM, 14,8 nM, 14,8 nM, 14,8 nM, 14,9 nM, 14,9 nM, 14,9 nM, 14,9 nM, 14,9 nM, 15,0 nM, 15,0 nM, 15,1 nM, 15,1 nM, 15,2 nM, 15,2 nM, 15,3 nM, 15,3 nM, 15,3 nM, 15,4 nM, 15,4 nM, 15,5 nM, 15,5 nM, 15,5 nM, 15,5 nM, 15,6 nM, 15,6 nM, 15,7 nM, 15,8 nM, 15,9 nM, 15,9 nM, 15,9 nM, 15,9 nM, 15,9 nM, 15,9 nM, 16,0 nM, 16,0 nM, 16,0 nM, 16,0 nM, 16,0 nM, 16,1 nM, 16,1 nM, 16,1 nM, 16,1 nM, 16,1 nM, 16,2 nM, 16,2 nM, 16,4 nM, 16,4 nM, 16,4 nM, 16,4 nM, 16,4 nM, 16,5 nM, 16,5 nM, 16,5 nM, 16,6 nM, 16,6 nM, 16,7 nM, 16,8 nM, 16,8 nM, 16,9 nM, 17,0 nM, 17,0 nM, 17,0 nM, 17,1 nM, 17,1 nM, 17,2 nM, 17,2 nM, 17,3 nM, 17,3 nM, 17,3 nM, 17,4 nM, 17,4 nM, 17,4 nM, 17,5 nM, 17,5 nM, 17,6 nM, 15 17,8 nM, 17,8 nM, 17,8 nM, 17,8 nM, 17,9 nM, 17,9 nM, 18,1 nM, 18,2 nM, 18,2 nM, 18,2 nM, 18,3 nM, 18,4 nM, 18,4 nM, 18,8 nM, 18,8 nM, 18,8 nM, 18,9 nM, 18,9 nM, 19,1 nM, 19,2 nM, 19,2 nM, 19,3 nM, 19,3 nM, 19,4 nM, 19,4 nM, 19,6 nM, 19,7 nM, 19,7 nM, 19,8 nM, 19,8 nM, 19,9 nM, 20,0 nM, 20,2 nM, 20,3 nM, 20,3 nM, 20,3 nM, 20,3 nM, 20,7 nM, 20,7 nM, 20,7 nM, 20,8 nM, 20,9 nM, 21,4 nM, 21,5 nM, 21,7 nM, 21,9 nM, 22,0 nM, 22,2 nM, 22,3 nM, 22,5 nM, 22,6 nM, 22,9 nM, 23,2 nM, 23,3 nM, 23,5 nM, 23,8 nM, 23,8 nM, 24,4 nM, 24,5 nM, 25,0 nM, 25,2 nM, 25,6 nM, 25,7 nM, 25,8 nM, 25,9 nM, 26,1 nM, 26,4 nM, 26,4 nM, 26,7 nM, 27,7 nM, 27,9 nM, 28,3 nM, 28,4 nM, 28,9 nM, 29,5 nM, 29,6 nM, 29,7 nM, 29,9 nM, 30,3 nM, 30,5 nM, 30,9 nM, 31,0 nM, 31,1 nM, 31,3 nM, 31,8 nM, 32,1 nM, 32,2 nM, 32,4 nM, 33,2 nM, 33,4 nM, 33,7 nM, 37,1 nM, 39,3 nM, 39,5 nM, 40,8 nM, 42,1 nM, 44,6 nM, 44,6 nM, 44,9 nM, 44,9 nM, 45,2 nM, 47,4 nM, 47,5 nM, 51,5 nM, 51,6 nM, 53,2 nM, 55,6 nM, 56,0 nM, 58,3 nM, 58,7 nM, 58,9 nM, 61,0 nM, 65,7 nM, 68,3 nM, 83,6 nM, 85,9 nM, 0,2 mM, 0,2 mM, 0,2 mM, 0,2 mM, 0,2
25 mM, 0,2 mM, 0,3 mM, 0,2 mM, 0,2 mM, 0,3 mM, 0,3 mM, 0,3 mM, 0,5 mM, 0,5 mM, 0,9 mM, 1,0 mM, 1,0 mM, 1,0 mM, 1,1 mM, 1,2 mM, 1,4 mM, 1,5 mM, 1,5 mM, 1,9 mM, 2,0 mM, 2,1 mM, 2,1 mM, 2,7 mM, 2,7 mM, 2,9 mM, 3,1 mM, 3,4 mM, 3,6 mM, 3,6 mM, 3,7 mM, 5,5 mM, 5,5 mM, 6,6 mM, 6,8 mM, 7,8 mM, 10,0 mM, 10,0 mM, 10,0 mM, 10,0 mM, 10,0 mM, 10,0 mM and 13,5 mM.
También se llevó a cabo la determinación de la utilidad de los compuestos que tienen al fórmula (I) como inhibidores de la Bcl-2 antiapoptótica en microplacas de 96 pocillos. Los ejemplos representativos se diluyeron en DMSO a concentraciones de entre 10 !M y 10 pM y se añadieron a cada pocillo de la placa. Se agitó durante 2 minutos la mezcla que totalizaba 125 !l por pocillo de tampón de ensayo (tampón fosfato 20 mM (pH 7,4), EDTA 1 mM, NaCl 50 mM, PF-68 al 0,05%), proteína Bcl-2 10 nM (preparada como se describe en PNAS 2001, 98, 3012-3017),
35 péptido BAX marcado con fluoresceína (preparado en el laboratorio), y solución DMSO del ejemplo, y se colocó en el LJL Analyst. Se midió la polarización a 25 ºC utilizando una lámpara continua de Fluoresceina (excitación 485 nm; emisión 530 nm).
Los valores Ki para los compuestos representativos que tenían la fórmula (I), se calcularon utilizando Microsoft Excel, y fueron <1,0 nM, <1,0 nM, <1,0 nM, <1,0 nM, <1,0 nM, <1,0 nM, <1,0 nM, <1,0 nM, <1,0 nM, <1,0 nM, <1,0 nM, <1,0 nM, <1,0 nM, <1,0 nM, <1,0 nM, <1,0 nM, <1,0 nM, <1,0 nM, <1,0 nM, <1,0 nM, <1,0 nM, <1,0 nM, <1,0 nM, <1,0 nM, <1,0 nM, <1,0 nM, <1,0 nM, <1,0 nM, <1,0 nM, <1,0 nM, <1,0 nM, <1,0 nM, <1,0 nM, <1,0 nM, <1,0 nM, <1,0 nM, <1,0 nM, <1,0 nM, <1,0 nM, <1,0 nM, <1,0 nM, <1,0 nM, <1,0 nM, <1,0 nM, <1,0 nM, <1,0 nM, <1,0 nM, <1,0 nM, <1,0 nM, <1,0 nM, <1,0 nM, <1,0 nM, <1,0 nM, <1,0 nM, <1,0 nM, <1,0 nM, <1,0 nM, <1,0 nM, <1,0 45 nM, <1,0 nM, <1,0 nM, <1,0 nM, <1,0 nM, <1,0 nM, <1,0 nM, <1,0 nM, <1,0 nM, <1,0 nM, <1,0 nM, <1,0 nM, <1,0 nM, <1,0 nM, <1,0 nM, <1,0 nM, <1,0 nM, <1,0 nM, <1,0 nM, <1,0 nM, <1,0 nM, <1,0 nM, <1,0 nM, <1,0 nM, <1,0 nM, <1,0 nM, <1,0 nM, <1,0 nM, <1,0 nM, <1,0 nM, <1,0 nM, <1,0 nM, <1,0 nM, <1,0 nM, <1,0 nM, <1,0 nM, <1,0 nM, <1,0 nM, <1,0 nM, <1,0 nM, <1,0 nM, <1,0 nM, <1,0 nM, <1,0 nM, <1,0 nM, <1,0 nM, <1,0 nM, <1,0 nM, <1,0 nM, <1,0 nM, <1,0 nM, <1,0 nM, <1,0 nM, <1,0 nM, <1,0 nM, <1,0 nM, <1,0 nM, <1,0 nM, <1,0 nM, <1,0 nM, <1,0 nM, <1,0 nM, <1,0 nM, <1,0 nM, <1,0 nM, <1,0 nM, <1,0 nM, <1,0 nM, <1,0 nM, <1,0 nM, <1,0 nM, <1,0 nM, <1,0 nM, <1,0 nM, <1,0 nM, <1,0 nM, <1,0 nM, <1,0 nM, <1,0 nM, <1,0 nM, <1,0 nM, <1,0 nM, <1,0 nM, <1,0 nM, <1,0 nM, <1,0 nM, <1,0 nM, <1,0 nM, <1,0 nM, <1,0 nM, <1,0 nM, <1,0 nM, <1,0 nM, <1,0 nM, <1,0 nM, <1,0 nM, <1,0 nM, <1,0 nM, <1,0 nM, <1,0 nM, <1,0 nM, <1,0 nM, <1,0 nM, <1,0 nM, <1,0 nM, <1,0 nM, <1,0 nM, <1,0 nM, <1,0 nM, <1,0 nM, <1,0 nM, <1,0 nM, <1,0 nM, <1,0 nM, <1,0 nM, <1,0 nM, <1,0 nM, <1,0 nM, <1,0 nM, <1,0 nM, <1,0 55 nM, <1,0 nM, <1,0 nM, <1,0 nM, <1,0 nM, <1,0 nM, <1,0 nM, <1,0 nM, <1,0 nM, <1,0 nM, <1,0 nM, <1,0 nM, <1,0 nM, <1,0 nM, <1,0 nM, <1,0 nM, <1,0 nM, <1,0 nM, <1,0 nM, <1,0 nM, <1,0 nM, <1,0 nM, <1,0 nM, <1,0 nM, <1,0 nM, <1,0 nM, <1,0 nM, <1,0 nM, <1,0 nM, <1,0 nM, <1,0 nM, <1,0 nM, <1,0 nM, <1,0 nM, <1,0 nM, <1,0 nM, <1,0 nM, <1,0 nM, <1,0 nM, <1,0 nM, <1,0 nM, <1,0 nM, <1,0 nM, <1,0 nM, <1,0 nM, <1,0 nM, <1,0 nM, <1,0 nM, <1,0 nM, <1,0 nM, <1,0 nM, <1,0 nM, <1,0 nM, <1,0 nM, <1,0 nM, <1,0 nM, <1,0 nM, <1,0 nM, <1,0 nM, <1,0 nM, <1,0 nM, <1,0 nM, <1,0 nM, <1,0 nM, <1,0 nM, <1,0 nM, <1,0 nM, <1,0 nM, <1,0 nM, <1,0 nM, <1,0 nM, <1,0 nM, <1,0 nM, <1,0 nM, <1,0 nM, <1,0 nM, <1,0 nM, <1,0 nM, <1,0 nM, <1,0 nM, <1,0 nM, <1,0 nM, <1,0 nM, <1,0 nM, <1,0 nM, <1,0 nM, <1,0 nM, <1,0 nM, <1,0 nM, <1,0 nM, <1,0 nM, <1,0 nM, <1,0 nM, <1,0 nM, <1,0 nM, <1,0 nM, <1,0 nM, <1,0 nM, <1,0 nM, <1,0 nM, <1,0 nM, <1,0 nM, <1,0 nM, <1,0 nM, <1,0 nM, <1,0 nM, <1,0 nM, <1,0 nM, <1,0 nM, <1,0 nM, <1,0 nM, <1,0 nM, <1,0 nM, <1,0 nM, <1,0 nM, <1,0 nM, <1,0 nM, <1,0 nM, <1,0 nM, <1,0 nM, <1,0 65 nM, <1,0 nM, <1,0 nM, <1,0 nM, <1,0 nM, <1,0 nM, <1,0 nM, <1,0 nM, <1,0 nM, <1,0 nM, <1,0 nM, <1,0 nM, <1,0 nM, <1,0 nM, <1,0 nM, <1,0 nM, <1,0 nM, <1,0 nM, <1,0 nM, <1,0 nM, <1,0 nM, <1,0 nM, <1,0 nM, <1,0 nM, <1,0
nM, <1,0 nM, <1,0 nM, <1,0 nM, <1,0 nM, <1,0 nM, <1,0 nM, <1,0 nM, <1,0 nM, <1,0 nM, <1,0 nM, <1,0 nM, <1,0 nM, <1,0 nM, <1,0 nM, <1,0 nM, 1,1 nM, 1,1 nM, 1,1 nM, 1,1 nM, 1,1 nM, 1,1 nM, 1,1 nM, 1,1 nM, 1,2 nM, 1,2 nM, 1,3 nM, 1,3 nM, 1,3 nM, 1,3 nM, 1,3 nM, 1,4 nM, 1,5 nM, 1,5 nM, 1,5 nM, 1,5 nM, 1,6 nM, 1,6 nM, 1,7 nM, 1,7 nM, 1,7 nM, 1,7 nM, 1,8 nM, 1,8 nM, 1,8 nM, 1,8 nM, 1,9 nM, 2,0 nM, 2,0 nM, 2,2 nM, 2,3 nM, 2,4 nM, 2,5 nM, 2,5 nM,
5 2,6 nM, 2,6 nM, 2,9 nM, 3,0 nM, 3,1 nM, 3,5 nM, 3,7 nM, 3,9 nM, 4,0 nM, 4,0 nM, 4,0 nM, 4,2 nM, 4,4 nM, 4,5 nM, 4,6 nM, 4,7 nM, 5,8 nM, 5,9 nM, 6,0 nM, 6,2 nM, 6,5 nM, 6,7 nM, 7,0 nM, 7,2 nM, 7,7 nM, 7,8 nM, 8,0 nM, 8,1 nM, 8,4 nM, 9,4 nM, 10,4 nM, 10,4 nM, 13,1 nM, 13,6 nM, 13,8 nM, 15,2 nM, 15,7 nM, 15,9 nM, 16,2 nM, 16,9 nM, 19,7 nM, 22,5 nM, 24,4 nM, 25,4 nM, 26,9 nM, 28,9 nM, 29,1 nM, 32,4 nM, 33,0 nM, 36,5 nM, 38,0 nM, 39,7 nM, 41,7 nM, 42,9 nM, 45,7 nM, 53,9 nM, 56,2 nM, 56,6 nM, 62,3 nM, 71,6 nM, 72,9 nM, 80,4 nM, 82,4 nM, 83,4 nM, 0,09 mM, 0,09 mM, 1,0 mM, 0,12 mM, 0,12 mM, 0,15 mM and 0,30 mM.
Estos datos de unión e inhibición demuestran la utilidad de los compuestos que tienen la fórmula (I) como inhibidores de la proteína antiapoptótica Bcl-XL, y la proteína antiapoptótica Bcl-2.
15 Se esperaba que, debido a que los compuestos que tienen la fórmula (I) se unen e inhiben la actividad de Bcl-XL y Bcl-2, también serían útiles como inhibidores de miembros de la familia de las proteínas anti apoptóticas que tienen una estrecha homología estructural con Bcl-XL y Bcl-2 tal como, por ejemplo, la proteína antiapoptótica Bcl-w.
En consecuencia, se espera que los compuestos que tienen la fórmula (I) tengan utilidad en el tratamiento de enfermedades en el curso de las cuales se expresan la proteína anti apoptótica Bcl-XL, la proteína antiapoptótica Bcl-2, la proteína anti apoptótica Bcl-w o una combinación de las mismas.
Entre las enfermedades en el curso de las cuales los miembros de la familia de las proteínas apoptóticas tales como la proteína Bcl-XL, la proteína Bcl-2 y la proteína Bcl-w se expresan, se incluyen el cáncer y los trastornos
25 autoinmunes, entre los cánceres se incluyen, pero sin limitarse a estos, el cáncer de vejiga, cáncer de cerebro, cáncer de mama, cáncer cervical, leucemia linfocítica crónica, cáncer colorrectal, cáncer de esófago, cáncer hepatocelular, leucemia linfoblástica, linfoma folicular, procesos malignos linfoides de origen celular T o B, melanoma, leucemia mielógena, mieloma, cáncer oral, cáncer ovárico, cáncer de pulmón de células no pequeñas, cáncer de próstata y cáncer de pulmón de células pequeñas (Cancer Res., 2000, 60, 6101-10); entre los trastornos autoinmunes se incluyen, pero sin limitarse a estos, enfermedad del síndrome de inmunodeficiencia adquirida, síndrome linfoproliferativo autoinmune, anemia hemolítica, enfermedades inflamatorias, y trombocitopenia (Current Allergy and Asthma Reports 2003, 3: 378-384; Br. J. Haematol. 2000 Sep; 584-90; Blood 2000 Feb 15; 95(4): 128392; y New England Journal of Medicine 2004 Sep; 351 (14): 1409-1418).
35 Un compuesto representativo que tiene la fórmula (I), el EJEMPLO 2, muestra su utilidad contra las líneas celulares derivadas de carcinomas de pulmón de células pequeñas y procesos malignos linfoides de origen celular tanto de T como B.
El EJEMPLO 2 también ha demostrado utilidad terapéutica contra la leucemia linfoblastoide aguda, el cáncer de pulmón de células pequeñas, el cáncer de próstata, el cáncer de pulmón de células no pequeñas y tumores de linfoma folicular (RS11380, DoHH2 y SuDHL-4) en modelos de xenoinjerto.
El EJEMPLO 2 también ha demostrado actividad antitumoral en dos modelos murinos (xenoinjertos H146 y SCLC) a partir de cáncer de pulmón de células pequeñas derivado de seres humanos aislado de fumadores y no fumadores,
45 carentes de función del gen Rb/p53, y que expresan niveles de Bcl-2 moderadamente altos. En el modelo H146, el tratamiento con el EJEMPLO 2 dio como resultado la regresión completa de un tumor establecido con desaparición del tumor, en algunos casos, tras una terapia prolongada.
El EJEMPLO 2 también prolongó la supervivencia en un modelo sistémico de leucemia linfoblástica aguda e inhibió el crecimiento tumoral en un modelo de linfoma folicular (DOHH-2). Se observó también su utilidad terapéutica en un modelo de cáncer de próstata.
Sin quedar ligado por teoría alguna, la relación entre Bcl-2 y el cáncer viene de la observación de que las translocaciones cromosómicas t (14;18) en los linfomas de células B lleva a la sobre expresión de la proteína. Se ha
55 observado también una expresión aberrante de Bcl-2 y Bcl-XL en otros procesos malignos linfoides tales como la leucemia linfocítica crónica y la leucemia linfocítica aguda. El EJEMPLO 2 mostraba una actividad significativa en un modelo CCRF-CEM de leucemia linfoblastoide aguda así como en SuDHL4 y RS11380, dos modelos de linfoma folicular de células B.
El CCRF-CEM es un mutante p53 de una línea de leucemia linfoblastoide aguda de origen celular T que se utiliza como un modelo animal (ratón) de leucemia sistémica, que implica la inoculación intravenosa de células tumorales. Si se deja sin tratar, el ratón sucumbe a la enfermedad en aproximadamente 34 días después de la inoculación, en el momento en que se ha producido una infiltración masiva del bazo, hígado y médula ósea. La administración del EJEMPLO 2 aumentaba el promedio de supervivencia de los ratones y mostraban un descenso significativo en el 65 peso medio del bazo con respecto a los controles con vehículo (indicativo de una carga más baja de tumor en este
órgano). Posteriormente, las evaluaciones histopatológicas revelaron una menor infiltración tumoral tanto en el hígado como en el bazo, con respecto a los controles.
El efecto terapéutico del EJEMPLO 2 sobre otras líneas celulares humanas se muestra en la TABLA 1 para los que las CE50 son las concentraciones eficaces que producen un 50% de reducción en la viabilidad celular.
TABLA 1
- Línea Celulara
- Tipo de Tumor CE50 (!M)b
- Calu-6
- Pulmón células no pequeñas 0,18 ∀ 0,07(6)
- NCI-H460
- Pulmón células no pequeñas 2,3 + 1,5(6)
- NCI-H226
- Pulmón células no pequeñas 2,6 ∀ 1,1(2)
- NCI-H322M
- Pulmón células no pequeñas 4,1 ∀ 0,8(2)
- A549/ATCC
- Pulmón células no pequeñas 5,2 ∀ 0,2(2)
- HOP-62
- Pulmón células no pequeñas 6,3 ∀ 6,7(2)
- NCI-H23
- Pulmón células no pequeñas 7,4 ∀ 0,6(2)
- COLO 205
- Colorrectal 0,51 ∀ 0,07(4)
- HCT-15
- Colorrectal 0,60 ∀ 0,34(4)
- HCT-15
- Colorrectal >11 (2)
- SW-620
- Colorrectal 0,69 ∀ 0,07(2)
- DLD-1
- Colorrectal 0,99 ∀ 0,45(4)
- HT-29
- Colorrectal 1,1 ∀ 1,1(6)
- KM12
- Colorrectal 1,7 ∀ 0,2(2)
- HCT-116
- Colorrectal 2,1 ∀ 1,8(6)
- MCF7
- Mama 2,0 ∀ 0,8(2)
- MDA-MB-435
- Mama 2,4 (1)
- MDA-MB-436
- Mama 3,9 ∀ 2,6(2)
- BT-549
- Mama 6,5 ∀ 2,3(2)
- HS-578T
- Mama 7,2 ∀ 8,2(2)
- T47D
- Mama >10(2)
- NCI/ADR-RES
- Mama >10(2)
- U251
- SNC 3,8 ∀ 2,0(2)
- SF-539
- SNC 4,1 ∀ 0,6(2)
- SF-295
- SNC 7,7 ∀ 2,3(2)
- SF-268
- SNC 8,3 ∀ 0,4(2)
- U87MG
- Glioma 2,7 ∀ 1,8(2)
- D54MG
- Glioma 3,1 ∀ 2,5(2)
- LOX IMVI
- Melanoma 1,7 ∀ 0,4(2)
- MALME-3M
- Melanoma 1,9 ∀ 0,8(2)
- SK-MEL-5
- Melanoma 3,7 ∀ 0,8(2)
- SK-MEL-28
- Melanoma 9,3 ∀ 0,1(2)
- OVCAR-5
- Ovárico 1,1 ∀ 0(2)
- IGROV-1
- Ovárico 1,7 ∀ 0,6(2)
- OVCAR-3
- Ovárico 1,9 ∀ 0,3(2)
- OVCAR-8
- Ovárico 3,4 ∀ 0,8(2)
- SK-OV-3
- Ovárico 5,6 ∀ 1,0(2)
- OVCAR-4
- Ovárico 22 ∀ 3 (2)
- MiaPaCa
- Páncreas 1,4 ∀ 0,6(2)
- PC3
- Próstata 0,96 ∀ 0,38(4)
- DU-145
- Próstata 8,2 ∀ 1,1(2)
- ACHN
- Renal 1(1)
- 786-0
- Renal 2,9 ∀ 0,1(2)
- RXF-393
- Renal 2,9 ∀ 0,4(2)
- SN12C
- Renal 3,2 ∀ 0,2(2)
a Condiciones libre de suero, tratamiento de 48 horas. b Media ∀ SEM (n)
El efecto terapéutico del paclitaxel sobre las células humanas A549 de carcinoma de pulmón de células no pequeñas fue aproximadamente 4,4 veces más eficaz cuando se administró con el EJEMPLO 2. Un incremento de eficacia similar (4,7 veces) se demostró contra las células PC-3 de carcinoma de próstata. El enantiómero del EJEMPLO 2 fue menos eficaz, lo que indica que el efecto terapéutico del EJEMPLO 2 era el resultado directo de la
5 unión a la Bcl-2 de las proteínas de la familia antiapoptótica. La actividad antitumoral del EJEMPLO 2 era equivalente o ligeramente mejor al paclitaxel cerca de la dosis máxima tolerada en un modelo de xenoinjerto de tumor de cáncer de pulmón de células pequeñas y superior al cisplatino y el etopósido. En el modelo murino derivado de PC-3 de cáncer de próstata, el EJEMPLO 2 mostró aproximadamente una inhibición del 40-50% en la tasa de crecimiento tumoral.
10 Los estudios pertenecientes a la eficacia del EJEMPLO 2 en combinación con etopósido, vincristina, CHOP modificado, doxorrubicina, rapamicina y Rituxin ® demostraron que el EJEMPLO 2 aumenta de manera sinérgica la eficacia de estos agentes citotóxicos durante la terapia de combinación. En particular las combinaciones que comprendían el EJEMPLO 2 y rapamicina y el EJEMPLO 2 y Rituxin ® dieron como resultado una regresión
15 completa de un porcentaje significativo de tumores de linfoma folicular en el flanco de DoHH2 durante un periodo de tiempo prolongado.
Estos datos demuestran la utilidad de los compuestos que tienen la fórmula (I) para el tratamiento de enfermedades que están causadas o exacerbadas por la expresión de uno o más de un miembro de la familia de las proteínas anti
20 apoptóticas. Además, los experimentos con los compuestos representativos selectivos de Bcl-XL demostraron efectos terapéuticos sinérgicos con múltiples agentes quimioterápicos contra líneas celulares representativas de diversos tipos tumorales. En consecuencia, se espera que los compuestos que tienen la fórmula (I) sean útiles como agentes quimioterápicos solos o en combinación con agentes terapéuticos adicionales.
25 Los compuestos que tienen la fórmula (I) se pueden fabricar por procesos sintéticos químicos, ejemplos de los cuales se muestran en el presente documento. Se debe comprender el significado de que el orden de las etapas en los procesos puede variar, se pueden sustituir los reactivos, disolventes y condiciones de reacción por los que se mencionan específicamente, y se pueden proteger los restos vulnerables o desproteger, como se necesite, por grupos protectores NH, C(O)OH, OH, SH.
30 Las siguientes abreviaturas tienen los significados indicados. ADDP se refiere a 1,1'-(azodicarbonil)dipiperidina; ADmix-# se refiere a una mezcla de (DHQD)2PHAL, K3Fe(CN)6, K2CO3, y K2SO4); 9-BBN se refiere a 9borabiciclo[3.3.1]nonano; Boc se refiere a terc-butoxicarbonilo; (DHQD)2PHAL se refiere a hidroquinidina 1,4ftalazinadiil dietil éter; DBU se refiere a 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno; DIBAL se refiere a hidruro de
35 diisobutilaluminio; DIEA se refiere a diisopropiletilamina; DMAP se refiere a N,N-dimetilaminopiridina; DMF se refiere a N,N-dimetilformamida; dmpe se refiere a 1,2-bis(dimetilfosfino)etano; DMSO se refiere a dimetilsulfóxido; dppb se refiere a 1,4-bis(difenilfosfino)-butano; dppe se refiere a 1,2-bis (difenilfosfino)etano; dppf se refiere a 1,1'bis(difenilfosfino)ferroceno; dppm se refiere a 1,1-bis(difenilfosfino)metano; EDACHCl se refiere a clorhidrato de 1-(3dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida; Fmoc se refiere a fluorenil-metoxicarbonilo; HATU se refiere a
40 hexafluorofosfato O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N'N'N'-tetrametiluronio; HMPA se refiere a hexametilfosforamida; IPA se refiere a alcohol isopropílico; MP-BH3 se refiere a cianoborohidruro de trietilamonio y metilpoliestireno macroporoso; TEA se refiere a trietilamina; TFA se refiere a ácido trifluoroacético; THF se refiere a tetrahidrofurano; NCS se refiere a N-clorosuccinimida; NMM se refiere a N-metilmorfolina; NMP se refiere a N-metilpirrolidina; PPh3 se refiere a trifenilfosfina.
45 La expresión "grupo protector NH", como se usa en este documento, se refiere a tricloroetoxicarbonilo, tribromoetoxicarbonilo, benciloxicarbonilo, para-nitrobencilcarbonilo, orto-bromobenciloxicarbonilo, cloroacetilo, dicloroacetilo, tricloroacetilo, trifluoroacetilo, fenilacetilo, formilo, acetilo, benzoílo, terc-amiloxicarbonilo, tercbutoxicarbonilo, para-metoxibenciloxi-carbonilo, 3,4-dimetoxibenciloxicarbonilo, 4-(fenilazo)benciloxicarbonilo, 2
50 furfuriloxicarbonilo, difenilmetoxi-carbonilo, 1,1-dimetilpropoxicarbonilo, isopropoxicarbonilo, ftaloílo, succinilo, alanilo, leucilo, 1-adamantiloxicarbonilo, 8-quinoliloxicarbonilo, bencilo, difenilmetilo, trifenilmetilo, 2-nitrofeniltio, metanosulfonilo, para-toluenosulfonilo, N,N-dimetilaminometileno, bencilideno, 2-hidroxibencilideno, 2-hidroxi-5clorobencilideno, 2-hidroxi-1-naftil-metileno, 3-hidroxi-4-piridilmetileno, ciclohexilideno, 2-etoxicarbonilciclohexilideno, 2-etoxicarbonilciclopentilideno, 2-acetilciclohexilideno, 3,3-dimetil-5-oxiciclohexilideno, difenilfosforilo,
55 dibencilfosforilo, 5-metil-2-oxo-2H-1,3-dioxol-4-il-metilo, trimetilsililo, trietilsililo y trifenilsililo.
La expresión "grupo protector C(O)OH", como se usa en este documento, se refiere a metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, 1,1-dimetil-propilo, n-butilo, terc-butilo, fenilo, naftilo, bencilo, difenilmetilo, trifenilmetilo, para-nitrobencilo, para-metoxi-bencilo, bis(para-metoxifenil)metilo, acetilmetilo, benzoilmetilo, para-nitrobenzoilmetilo, para
60 bromobenzoilmetilo, parametanosulfonilbenzoilmetilo, 2-tetrahidropiranil 2-tetrahidrofuranoílo, 2,2,2-tricloro-etilo, 2(trimetilsilil)etilo, acetoximetilo, propioniloximetilo, pivaloiloximetilo, ftalimidometilo, succinimidometilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, metoximetilo, metoxietoximetilo, 2-(trimetilsilil)etoximetilo, benciloximetilo, metiltiometilo, 2-metiltioetilo, feniltiometilo, 1,1-dimetil-2-propenilo, 3-metil-3-butenilo, alilo, trimetilsililo, trietilsililo, triisopropilsililo, dietilisopropilsililo, terc-butildimetilsililo, terc-butildifenilsililo, difenilmetilsililo y terc
65 butilmetoxifenilsililo.
La expresión "grupo protector OH o SH", como se usa en este documento, se refiere a benciloxicarbonilo, 4nitrobenciloxicarbonilo, 4-bromobenciloxicarbonilo, 4-metoxibenciloxicarbonilo, 3,4-dimetoxibenciloxicarbonilo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, terc-butoxicarbonilo, 1,1-dimetilpropoxicarbonilo, isopropoxicarbonilo, isobutiloxicarbonilo, difenilmetoxicarbonilo, 2,2,2-tricloroetoxicarbonilo, 2,2,2-tribromoetoxicarbonilo, 25 (trimetilsilil)etoxicarbonilo, 2-(fenil-sulfonil)etoxicarbonilo, 2-(trifenilfosfonio)etoxicarbonilo, 2-furfuriloxicarbonilo, 1adamantiloxicarbonilo, viniloxicarbonilo, aliloxicarbonilo, S-benciltiocarbonilo, 4-etoxi-1-naftiloxicarbonilo, 8quinoliloxicarbonilo, acetilo, formilo, cloroacetilo, dicloroacetilo, tricloroacetilo, trifluoroacetilo, metoxiacetilo, fenoxiacetilo, pivaloílo, benzoílo, metilo, terc-butilo, 2,2,2-tricloroetilo, 2-trimetilsililetilo, 1,1-dimetil-2-propenilo, 3metil-3-butenilo, alilo, bencilo (fenilmetilo), para-metoxibencilo, 3,4-dimetoxibencilo, difenilmetilo, trifenilmetilo,
10 tetrahidrofurilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrotiopiranilo, metoximetilo, metiltiometilo, benciloximetilo, 2metoxietoximetilo, 2,2,2-tricloro-etoximetilo, 2-(trimetilsilil)etoximetilo, 1-etoxietilo, metanosulfonilo, paratoluenosulfonilo, trimetilsililo, trietilsililo, triisopropilsililo, dietilisopropilsililo, terc-butildimetilsililo, terc-butildifenilsililo, difenilmetilsililo y terc-butilmetoxifenilsililo.
15 ESQUEMA 1
Los compuestos que tienen la fórmula (1) pueden convertirse en compuestos que tienen la fórmula (2) haciendo reaccionar el primero, acido clorosulfónico y amoniaco.
20 Los compuestos que tienen la fórmula (2) pueden convertirse en compuestos que tienen la fórmula (I) haciendo reaccionar el primero y compuestos que tienen la fórmula Z1-CO2H y un agente de acoplamiento, con o sin una primera base. Los ejemplos de agentes de acoplamiento incluyen EDCI, CDI y PyBop. Los ejemplos de primeras bases incluyen TEA, DIEA, DMAP y mezclas de las mismas.
25 Los compuestos que tienen la fórmula (2) pueden convertirse en compuestos que tienen la fórmula (I) haciendo reaccionar el primero y compuestos que tienen la fórmula Z1-COCl y la primera base.
ESQUEMA 2
30 Los compuestos que tienen la fórmula (4) pueden convertirse en compuestos que tienen la fórmula (I), donde B1 e Y1 juntos son imidazol, haciendo reaccionar el primero, nitrito sódico, ácido clorhídrico y ácido acético. Los compuestos que tienen la fórmula (I), donde B1 e Y1 juntos son imidazol, pueden hacerse reaccionar con una segunda base y el
35 electrófilo apropiado para proporcionar compuestos que tienen la fórmula (I), donde B1 e Y1 juntos son imidazol sustituido. Los ejemplos de segundas bases incluyen hidruro sódico, hidruro potásico, diisopropilamida de litio y bis(trimetilsilil)amida sódica.
ESQUEMA 3
Los compuestos que tienen la fórmula (3), pueden convertirse en compuestos que tienen la fórmula (4) haciendo reaccionar el primero, hidrógeno y un catalizador de hidrogenación. Los ejemplos de catalizadores de hidrogenación 5 incluyen Pd sobre carbono, platino sobre carbono y níquel Raney.
Los compuestos que tienen la fórmula (4) pueden convertirse en compuestos que tienen la fórmula (I), donde B1 e Y1 juntos son triazol, haciendo reaccionar el primero, nitrito sódico, ácido clorhídrico y ácido acético. Los compuestos que tienen la fórmula (I), donde B1 e Y1 juntos son triazol, pueden hacerse reaccionar con la segunda base y el
10 electrófilo apropiado para proporcionar compuestos que tienen la fórmula (I), donde B1 e Y1 juntos son triazol sustituido.
Los compuestos de los siguientes ejemplos son comparativos: 32, 33, 53, 90-94, 98, 99, 128, 129, 133, 261-263, 265, 268, 271, 280, 308, 311, 322-332, 344, 431, 432, 437, 442 y 443.
Una mezcla de piperazina (129,2 g), 4-fluorobenzoato de etilo (84 g) y K2CO3 (103,65 g) en DMSO (200 ml) a 120 ºC se agitó durante 6 horas, se vertió en agua, se agitó durante 30 minutos y se filtró.
El EJEMPLO 1A (200 mg) en dioxano a 40 ºC (4 ml) se trató con 2-(bromometil)-1,1'-bifenilo (232 mg) y DIEA (165 mg) y se concentró. El concentrado se sometió a cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice con acetato de etilo al
25 20%/hexanos.
El EJEMPLO 1B (340 mg) en 3:1:1 de THF/metanol/agua (4 ml) a 25 ºC se trató con LiOH-agua (143 mg), se agitó
30 durante 16 horas y se trató con HCl 4 M (850 !l) y diclorometano. El extracto se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró. El concentrado se sometió a cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice con metanol al 20%/diclorometano.
35 El EJEMPLO 1C (112 mg) en diclorometano (2,5 ml) a 25 ºC se trató con 4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida, preparada como se describe en la Solicitud Internacional de propiedad común Nº PCT/US01/29432, publicada como el documento WO 02/24636, (115 mg), EDAC.HCl (109 mg) y DMAP (49 mg), se agitó durante 16 horas y se concentró. El concentrado se sometió a
40 cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice con metanol al 20%/diclorometano. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) ∃ 8,45 (d, 1H), 8,28 (d, 1H), 7,78 (dd, 1H), 7,72 (d, 2H), 7,54 (dd, 1H), 7,45-7,41 (m, 4H), 7,40-7,28 (m, 6H), 7,25 (td, 2H), 7,17 (tt, 1H), 6,88 (d, 1H), 6,78 (d, 2H), 4,10-4,01 (m, 1H), 3,41 (s, 2H), 3,33 (d, 2H), 3,14 (m, 4H), 2,82-2,62 (m, 2H), 2,44-2,35 (m, 10H), 2,09-1,91 (m, 2H).
N-(4-(9-((1,1'-bifenil)-2-ilmetil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3nitrobencenosulfonamida
El EJEMPLO 1C (112 mg) en diclorometano (2,5 ml) a 25 ºC se trató con el EJEMPLO 1D (115 mg), EDAC.HCl (109 mg) y DMAP (49 mg), se agitó durante 16 horas y se concentró. El concentrado se sometió a cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice con metanol al 20%/diclorometano. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) ∃ 8,45 (d, 1H), 8,28
5 (d, 1H), 7,78 (dd, 1H), 7,72 (d, 2H), 7,54 (dd, 1H), 7,45-7,41 (m, 4H), 7,40-7,28 (m, 6H), 7,25 (td, 2H), 7,17 (tt, 1H), 6,88 (d, 1H), 6,78 (d, 2H), 4,10-4,01 (m, 1H), 3,41 (s, 2H), 3,33 (d, 2H), 3,14 (m, 4H), 2,82-2,62 (m, 2H), 2,44-2,35 (m, 10H), 2,09-1,91 (m, 2H).
Una mezcla del EJEMPLO 1A (23,43 g), bromuro de 2-bromobencilo (26,24 g) y DIEA (20,94 ml) en acetonitrilo (200 ml) a 25 ºC se agitó durante 2 horas y se filtró.
15 Una mezcla del EJEMPLO 2A (13,83 g), ácido 4-clorofenilborónico (7,04 g), dicloruro de bis(trifenilfosfina)paladio (481 mg) y carbonato sódico 2 M (22,5 ml) en 7:3:2 de DME/agua/etanol (200 ml) a 90 ºC se agitó durante 4,5 horas y se extrajo con acetato de etilo. El extracto se secó (MgSO4), se filtró y se concentró. El concentrado se sometió a cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice con acetato de etilo al 5%-40%/hexanos.
Una mezcla del EJEMPLO 2B (13 g) e hidróxido de litio hidrato (3,78 g) en dioxano (250 ml) y agua (100 ml) a 95 ºC se agitó durante 16 horas y se concentró. El concentrado en agua se calentó a 80 ºC y se filtró. El filtrado se trató
25 con HCl 1 M (90 ml) y se filtró.
N-(4-(4-((4'-cloro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1
((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida
Una mezcla del EJEMPLO 2C (3,683 g), 4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3nitrobencenosulfonamida (3,53 g), EDAC.HCl (3,32 g) y DMAP (2,12 g) en diclorometano (500 ml) a 25 ºC se agitó durante 8 horas, se lavó con NH4Cl saturado (330 ml), se secó (MgSO4), se filtró y se concentró. El concentrado se
35 sometió a cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice con metanol al 1%, 2%, 5%, 10% y al 15%/diclorometano saturado con NH3. 1H RMN (DMSO-d6) ∃ 12,10 (s a, 1H), 11,18 (s a, 1H), 10,40 (s a, 1H), 8,54 (s, 1H), 8,29 (d, 1H), 8,10 (s a, 1H), 7,85 (d, 1H), 7,77 (d, 2H), 7,52 (d, 4H), 7,40-7,36 (m, 2H), 7,35-7,32 (m, 1H), 7,26-7,21 (m, 2H), 7,167,09 (m, 3H), 6,93 (d, 2H), 4,34 (s a, 2H), 4,35-4,23 (m, 1H), 3,88 (s a, 2H), 3,42-3,36 (m, 4H), 3,17-3,07 (m, 2H), 2,90-2,78 (m, 2H), 2,50 (s, 6H), 2,20-2,15 (m, 2H).
Este ejemplo se preparó sustituyendo ácido 4-metoxifenilborónico durante ácido 4-clorofenilborónico en el EJEMPLO 2B.
Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 2B por el EJEMPLO 3A en el EJEMPLO 2C.
4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-N-(4-(4-((4'-metoxi(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1
il)benzoil)-3-nitrobencenosulfonamida
55 Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 2C por el EJEMPLO 3B en el EJEMPLO 2D. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) ∃ 12,10 (s a, 1H), 9,9 (s a, 1H), 9,57 (s, 1H), 8,54 (d, 1H), 8,29 (d, 1H), 7,86 (dd, 1H), 7,77 (d, 2H), 7,72 (m, 1H), 7,50 (m, 2H), 7,33 (m, 1H), 7,29 (d, 2H), 7,23 (dd, 2H), 7,18 (d, 1H), 7,11 (m, 2H), 7,03 (d, 2H), 6,93 (d, 3H), 4,36 (s a, 2H), 4,18 (m, 1H), 3,80 (s a, 2H), 3,79 (s, 3H), 3,39 (d, 2H), 3,07 (m, 6H), 2,75 (s, 3H), 2,74 (s, 3H), 2,14 (c, 2H).
Ejemplo 4A
Este ejemplo se preparó sustituyendo ácido 4-clorofenilborónico por ácido 4-fluorofenilborónico en el EJEMPLO 2B.
65 Ejemplo 4B
Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 2B por el EJEMPLO 4A en el EJEMPLO 2C.
5 9-(((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-N-(4-(4-((4'-fluoro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1il)benzoil)-3-nitrobencenosulfonamida
Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 2C por el EJEMPLO 4B en el EJEMPLO 2D. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) ∃ 12,10 (s a, 1H), 10,00 (s a, 1H), 9,65 (s, 1H), 8,54 (d, 1H), 8,29 (d, 1H), 7,86 (dd, 1H), 7,77 (d, 2H), 7,74 (m, 1H), 7,52 (m, 2H), 7,41 (m, 2H), 7,34 (m, 1H), 7,29 (t, 2H), 7,23 (dd, 2H), 7,18 (d, 1H), 7,12 (m, 3H), 6,93 (d, 2H), 4,29 (s a, 4H), 4,19 (m, 1H), 3,84 (s a, 2H), 3,39 (d, 2H), 3,13 (m, 4H), 2,92 (m, 2H), 2,74 (s, 6H), 2,15 (m, 2H).
15 Este ejemplo se preparó sustituyendo ácido 4-clorofenilborónico por ácido 4-(metilsulfanil)fenilborónico en el EJEMPLO 2B.
Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 2B por el EJEMPLO 5A en el EJEMPLO 2C.
4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-N-(4-(4-((4'-(metilsulfanil)(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin25 1-il)benzoil)-3-nitrobencenosulfonamida
Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 2C por el EJEMPLO 5B en el EJEMPLO 2D. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) ∃ 12,10 (s, 1H), 9,9 (s a, 1H), 9,54 (s, 1H), 8,53 (d, 1H), 8,27 (d, 1H), 7,85 (dd, 1H), 7,76 (d, 2H), 7,72 (m, 1H), 7,51 (dd, 2H), 7,33 (d, 2H), 7,31 (m, 1H), 7,29 (d, 2H), 7,21 (d, 2H), 7,16 (d, 1H), 7,10 (m, 3H), 6,92 (d, 2H), 4,32 (s a, 2H), 4,17 (m, 1H), 3,85 (s a, 4H), 3,38 (d, 2H), 3,11 (m, 5H), 2,90 (s a, 1H), 2,73 (s, 6H), 2,49 (s, 3H), 2,14 (m, 2H).
35 Este ejemplo se preparó sustituyendo ácido 4-clorofenilborónico por ácido 1,1'-bifenil-4-ilborónico en el EJEMPLO 2B.
Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 2B por el EJEMPLO 6A en el EJEMPLO 2C.
N-((4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)-4-(4-(4'-fenil-1,1'-bifenil-245 ilmetil)piperazin-1-il)benzamida
Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 2C por el EJEMPLO 6B en el EJEMPLO 2D. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) ∃ 12,10 (s a, 1H), 9,9 (s a, 1H), 9,56 (s, 1H), 8,54 (d, 1H), 8,28 (d, 1H), 7,86 (dd, 1H), 7,75 (m, 7H), 7,56 (m, 2H), 7,48 (m, 4H), 7,39 (m, 2H), 7,22 (dd, 2H), 7,17 (d, 1H), 7,11 (m, 3H), 6,93 (d, 2H), 4,42 (s a, 2H), 4,18 (m, 1H), 3,83 (s a, 2H), 3,39 (d, 2H), 3,25 (s a, 2H), 3,13 (m, 4H), 2,91 (m, 2H), 2,74 (s, 6H), 2,14 (m, 2H).
Este ejemplo se preparó sustituyendo ácido 4-clorofenilborónico por ácido 4-fenoxifenilborónico en el EJEMPLO 2B. 55
Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 2B por el EJEMPLO 7A en el EJEMPLO 2C.
4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitro-N-(4-(4-((4'-fenoxi(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin1-il)benzoil)bencenosulfonamida
65 Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 2C por el EJEMPLO 7B en el EJEMPLO 2D. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) ∃ 12,09 (s a, 1H), 10,10 (s a, 1H), 9,64 (s, 1H), 8,55 (d, 1H), 8,29 (d, 1H), 7,87 (dd, 1H), 7,78 (d, 2H), 7,73
(m, 1H), 7,51 (m, 2H), 7,38 (m, 5H), 7,23 (m, 2H), 7,14 (m, 5H), 7,07 (d, 4H), 6,95 (d, 2H), 4,33 (s a, 2H), 4,20 (m, 1H), 3,86 (s a, 2H), 3,39 (d, 2H), 3,25 (s a, 2H), 3,12 (m, 4H), 2,92 (m, 2H), 2,74 (s, 6H), 2,15 (m, 2H).
5
N-(4-(4-((1,1'-bifenil)-2-ilmetil)piperazin-1-il)benzoil)-4-((1,1-dimetil-2-(fenilsulfanil)etil)amino)-3nitrobencenosulfonamida
Este ejemplo se preparó sustituyendo 4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3nitrobencenosulfonamida por 4-((1,1-dimetil-2-(fenilsulfanil)etil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida, preparada como se describe en el documento WO 02/24636, en el EJEMPLO 1D. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) ∃ 12,05 (s a, 1H), 9,8 (s a, 1H), 8,53 (s, 1H), 8,51 (d, 1H), 7,83 (dd, 1H), 7,79 (d, 2H), 7,72 (s a, 1H), 7,52 (s a, 2H), 7,47 (t, 2H), 7,41 (t, 1H), 7,36 (d, 2H), 7,35 (m, 2H), 7,26 (d, 2H), 7,01 (t, 2H), 6,93 (d, 2H), 6,92 (d, 1H), 4,32 (s a, 2H), 3,79 (s a, 2H), 3,49 (s a, 4H), 3,14 (s a, 2H), 2,80 (s a, 2H), 1,56 (s, 6H).
N-(4-(4-((1,1'-bifenil)-2-ilmetil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-3-(morfolin-9-il)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3
nitrobencenosulfonamida
Este ejemplo se preparó sustituyendo 4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3nitrobencenosulfonamida por 4-(((1R)-3-(4-morfolinil)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida, preparada como se describe en el documento WO 02/24636, en el EJEMPLO 1D. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) ∃ 8,60 (d, 1H), 8,40 (d, 1H), 7,89 (dd, 1H), 7,79 (d, 2H), 7,64 (m, 7H), 7,62 (d, 1H), 7,31 (d, 2H), 7,30 (d, 1H), 7,24 (dd,
25 2H), 7,19 (dd, 2H), 6,94 (d, 2H), 4,24 (m, 1H), 3,71 (m, 4H), 3,55 (m, 2H), 3,41 (d, 2H), 3,31 (m, 4H), 2,80 (m, 4H), 2,48 (m, 4H), 2,16 (m, 1H), 2,06 (m, 1H).
N-(4-(4-((1,1'-bifenil)-2-ilmetil)piperazin-1-il)benzoil)-3-nitro-4-((2-(fenilsulfanil)etil)amino)bencenosulfonamida
Este ejemplo se preparó sustituyendo 4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3nitrobencenosulfonamida por 3-nitro-4-((2-(fenilsulfanil)etil)amino)bencenosulfonamida), preparada como se describe en el documento WO 02/24636,en el EJEMPLO 1D. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) ∃ 11,87 (s a, 1H), 8,74 (t, 1H),
35 8,58 (d, 1H), 7,89 (dd, 1H), 7,72 (d, 2H), 7,55 (m, 1H), 7,38 (m, 7H), 7,26 (m, 4H), 7,17 (m, 2H), 6,89 (d, 3H), 3,66 (m, 2H), 3,47 (m, 2H), 3,26 (m, 6H), 2,41 (m, 4H).
N-(4-(4-((4'-cloro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-3-nitro-4-((2
(fenilsulfanil)etil)amino)bencenosulfonamida
Este ejemplo se preparó sustituyendo 4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3nitrobencenosulfonamida por 3-nitro-4-((2-(fenilsulfanil)etil)amino)bencenosulfonamida, preparada como se describe
45 en el documento WO 02/24636, en el EJEMPLO 2D. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) ∃ 11,93 (s, 1H), 8,66 (t, 1H), 8,56 (d, 1H), 7,89 (dd, 1H), 7,73 (d, 2H), 7,51 (d, 1H), 7,47 (m, 4H), 7,37 (m, 4H), 7,28 (t, 2H), 7,24 (m, 1H), 7,18 (t, 1H), 7,11 (d, 1H), 6,86 (d, 2H), 3,64 (c, 2H), 3,40 (s, 2H), 3,27 (c, 2H), 3,21 (m, 4H), 2,40 (m, 4H).
N-(4-(4-((4'-cloro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-3-(morfolin-4-il)-1
((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida
Este ejemplo se preparó sustituyendo 4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3
55 nitrobencenosulfonamida por 4-(((1R)-3-(4-morfolinil)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida, preparada como se describe en el documento WO 02/24636, en el EJEMPLO 2D. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) ∃ 12,07 (s, 1H), 9,98 (s, 2H), 8,55 (d, 1H), 8,30 (d, 1H), 7,87 (dd, 1H), 7,77 (d, 2H), 7,72 (s a, 1H), 7,52 (d, 4H), 7,40 (d, 2H), 7,34 (m, 1H), 7,23 (d, 2H), 7,18 (d, 1H), 7,15 (t, 2H), 7,10 (m, 1H), 6,93 (d, 2H), 4,25 (s a, 2H), 4,19 (m, 1H), 3,95 (s a, 5H), 3,63 (s a, 4H), 3,40 (m, 4H), 3,18 (m, 4H), 3,02 (s a, 3H), 2,18 (m, 2H).
N-(4-(4-((4'-cloro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-((1,1-dimetil-2-(fenilsulfanil)etil)amino)-3nitrobencenosulfonamida
Este ejemplo se preparó sustituyendo 4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3nitrobencenosulfonamida por 4-((1,1-dimetil-2-(fenilsulfanil)etil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida, preparada como se describe en el documento WO 02/24636, en el EJEMPLO 2D. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) ∃ 12,06 (s a, 1H), 9,69 (s a, 1H), 8,53 (s, 1H), 8,51 (d, 1H), 7,83 (dd, 1H), 7,80 (d, 2H), 7,71 (s a, 1H), 7,52 (d, 4H), 7,40 (d, 2H), 7,37
5 (d, 1H), 7,33 (m, 1H), 7,26 (d, 2H), 7,01 (t, 2H), 6,93 (m, 3H), 4,33 (s a, 2H), 3,73 (s a, 4H), 3,12 (s a, 4H), 2,85 (s a, 2H), 1,56 (s, 6H).
10 N-(4-(4-((4'-cloro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-4-(dimetilamino)-1((fenilsulfanil)metil)butil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida
Este ejemplo se preparó sustituyendo 4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida por 4-(((1R)-4-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)butil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida, preparada
15 como se describe en el documento WO 02/24636, en el EJEMPLO 2D. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) ∃ 12,07 (s a, 1H), 9,75 (s a, 1H), 9,26 (s, 1H), 8,54 (d, 1H), 8,29 (d, 1H), 7,87 (dd, 1H), 7,77 (d, 2H), 7,74 (m, 1H), 7,52 (d, 4H), 7,39 (d, 2H), 7,34 (m, 1H), 7,23 (m, 3H), 7,11 (m, 3H), 6,93 (d, 2H), 4,30 (s a, 2H), 4,14 (m, 1H), 3,73 (s a, 6H), 3,37 (m, 2H), 3,02 (m, 4H), 2,72 (t, 6H), 1,77 (m, 4H).
N-(4-(4-((4'-cloro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-5-(dimetilamino)-1
((fenilsulfanil)metil)pentil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida
25 Este ejemplo se preparó sustituyendo 4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3nitrobencenosulfonamida por 4-(((1R)-5-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)pentil)amino)-3nitrobencenosulfonamida, preparada como se describe en el documento WO 02/24636, en el EJEMPLO 2D. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) ∃ 12,11 (s, 1H), 10,96 (m, 1H), 9,99 (m, 1H), 8,52 (d, 1H), 8,32 (d, 1H), 8,05 (m, 1H), 7,85 (dd, 1H), 7,75 (d, 2H), 7,53 (m, 4H), 7,36 (m, 4H), 7,23 (d, 2H), 7,11 (m, 3H), 6,93 (d, 2H), 4,35 (m, 1H), 4,12 (m, 1H),
30 3,92-3,87 (m, 2H), 3,53 (m, 8H), 3,27 (m, 2H), 2,94 (m 2H), 2,69 (s, 3H), 2,68 (s, 3H), 1,76 (m, 2H), 1,62 (m, 2H), 1,36 (m, 2H).
35 N-(4-(4-((4'-fluoro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-3-(morfolin-4-il)-1((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida
Este ejemplo se preparó sustituyendo durante 4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3nitrobencenosulfonamida y el EJEMPLO 2C por 4-(((1R)-3-(4-morfolinil)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3
40 nitrobencenosulfonamida, preparada como se describe en el documento WO 02/24636, y el EJEMPLO 4B, respectivamente, en el EJEMPLO 2D. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) ∃ 12,09 (s a, 1H), 9,93 (s a, 2H), 8,55 (d, 1H), 8,30 (d, 1H), 7,87 (dd, 1H), 7,77 (d, 2H), 7,73 (s a, 1H), 7,52 (m, 2H), 7,41 (m, 2H), 7,34 (m, 1H), 7,29 (t, 2H), 7,23 (m, 2H), 7,18 (d, 1H), 7,12 (m, 3H), 6,93 (d, 2H), 4,28 (s a, 2H), 4,21 (m, 1H), 3,95 (s a, 5H), 3,63 (s a, 4H), 3,40 (m, 4H), 3,19 (m, 4H), 3,02 (s a, 3H), 2,18 (m, 2H).
Una mezcla del EJEMPLO 1A (703 mg), 2-bromo-5-fluorobenzaldehído (914 mg), 2,47 mmol/g de MP-BH3CN (4,05 g) y ácido acético (340 !l) en 1:1 de metanol/diclorometano (30 ml) se agitó durante 1 día y se filtró. El filtrado se
50 concentró, y el concentrado se sometió a cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice con acetato de etilo al 550%/hexanos.
Ejemplo 17B
55 Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 2A por el EJEMPLO 17A en el EJEMPLO 2B.
Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 2B por el EJEMPLO 17B en el EJEMPLO 2C. 60
N-(4-(4-((4'-cloro-4-fluoro(1,1-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida
Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 2C por el EJEMPLO 17C en el EJEMPLO 2D. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) ∃ 12,09 (s a, 1H), 9,61 (s a, 1H), 8,55 (d, 1H), 8,29 (d, 1H), 7,86 (dd a, 1H), 7,77 (d, 2H), 7,60 (d a, 1H), 7,52 (d, 2H), 7,37 (m, 4H), 7,23 (m, 2H), 7,18 (d, 1H), 7,12 (m, 3H), 6,94 (d, 2H), 4,18 (m, 3H), 3,80 (s a, 4H), 3,39 (d, 2H), 3,14 (m, 3H), 2,89 (s, 3H), 2,75 (s, 6H), 2,15 (m, 2H).
Se saturó 3-(R)-((carbobenciloxi)amino)-%-butirolactona, preparada como se describe en J. Am. Chem. Soc. 1986, 108, 4943-4952, (7,72 g) en THF (100 ml) a 25 ºC con dimetilamina, se agitó durante 16 horas y se concentró. El 10 concentrado se filtró a través de tapón de gel de sílice con acetona al 50%/hexanos.
El EJEMPLO 18A (8,45 g) en tolueno (15 ml) a 25 ºC se trató con tributilfosfina (9,76 ml) y difenildisulfuro (7,3 g), se 15 calentó a 80 ºC durante 16 horas y se concentró. El concentrado se sometió a cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice con acetato de etilo al 0-50%/hexanos.
20 El EJEMPLO 18B (10,60 g) en HBr al 30%/ácido acético (50 ml) a 25 ºC se agitó durante 18 horas, se concentró, se trató con agua (200 ml) y HCl al 5% (100 ml), se lavó con éter dietílico, se ajustó a pH 8-9 con Na2CO3 y se extrajo con diclorometano. El extracto se secó (MgSO4), se filtró y se concentró.
25 Se agitó 1-fluoro-2-(trifluorometil)benceno (15 g) en ácido clorosulfónico (50 ml) y 1,2-dicloroetano (50 ml) a 70 ºC durante 2 horas y se concentró. El concentrado en THF (200 ml) a 0 ºC se trató con hidróxido de amonio concentrado (20 ml), se agitó durante 10 minutos y se vertió en éter etil dietílico (500 ml). El extracto se lavó con salmuera, se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró. El concentrado se sometió a cromatografía ultrarrápida sobre
30 gel de sílice con acetato de etilo al 30%/hexanos.
Una mezcla del EJEMPLO 18D (1,7 g) y el EJEMPLO 18C (1,67 g) en DMSO (17 ml) se trató con DIEA (1,22 ml), se
35 calentó a 110 ºC durante 24 horas, se vertió en acetato de etilo (400 ml), se lavó con agua y salmuera, se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró. El concentrado se sometió a cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice con acetato de etilo al 50%/hexanos.
40 El EJEMPLO 18E (2,5 g) en THF (20 ml) a 25 ºC se trató con borano.THF 1 M (22 ml), se agitó durante 24 horas, se trató con metanol y se concentró. El concentrado en metanol (20 ml) se trató con metanol saturado con HCl (75 ml), se agitó a reflujo durante 24 horas, se concentró, se vertió en NaOH 1 M y se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con salmuera, se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró. El concentrado se sometió a cromatografía
45 ultrarrápida sobre gel de sílice con TEA al 0-5%/acetato de etilo.
N-(4-(4-((4'-cloro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-3-(dimetilamino)-150 ((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-(trifluorometil)bencenosulfonamida
Este ejemplo se preparó sustituyendo 4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3nitrobencenosulfonamida por el EJEMPLO 18F en el EJEMPLO 2D. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) ∃ 7,94 (d, 1H), 7,80 (dd, 1H), 7,73 (d, 2H), 7,53 (dd, 1H), 7,47 (AB q, 4H), 7,41-7,33 (m, 5H), 7,36 (dd, 2H), 7,32 (d, 2H), 7,27 (m,
55 4H), 7,19 (dd, 1H), 6,89 (d, 2H), 6,87 (d, 1H), 5,94 (d, 1H), 3,94 (m, 1H), 3,42 (m, 2H), 3,26 (m, 4H), 3,10 (m, 1H), 2,96 (m, 1H), 2,67 (s, 6H), 2,41 (m, 4H), 2,13 (m, 2H).
60 Se trató 3-(R)-((carbobenciloxi) amino)-%-butirolactona, preparada como se describe en J. Am. Chem. Soc. 1986, 108, 4943-4952, (62 g) en dioxano (700 ml) con morfolina (46 ml), se calentó a 65 ºC durante 24 horas, se enfrió y se concentró. El concentrado se sometió a cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice con metanol al 10% en acetato de etilo.
65 Ejemplo 19B
Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 18A por el EJEMPLO 19A en el EJEMPLO 18B.
5 Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 18B por el EJEMPLO 19B en el EJEMPLO 18C.
El EJEMPLO 19C (45,4 g) en THF (500 ml) a 55 ºC se trató con borano.THF 1 M en THF (650 ml), se agitó durante 24 horas, se enfrió a 0 ºC, se trató con metanol, se vertió en metanol y se concentró. El concentrado en metanol (400 ml) se trató con HCl saturado en metanol (800 ml), se calentó a reflujo durante 24 horas, se concentró, se vertió en NaOH 2 M y se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con NaOH 1 M y salmuera, se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró. El concentrado se sometió a cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice con acetato de etilo, metanol al 10%/acetato de etilo, y metanol al 10%/acetonitrilo al 10%/TEA al 5%/acetato de etilo al 75%.
Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 18C por el EJEMPLO 19D en el EJEMPLO 18E.
N-(4-(4-((4'-cloro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-3-(morfolin-4-il)-1
((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-(trifluorometil)bencenosulfonamida
25 Este ejemplo se preparó sustituyendo 4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3nitrobencenosulfonamida por el EJEMPLO 19E en el EJEMPLO 2D. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) ∃ 7,92 (d, 1H), 7,76 (dd, 1H), 7,72 (d, 2H), 7,50 (dd, 1H), 7,47 (s, 4H), 7,41-7,33 (m, 5H), 7,30 (d, 2H), 7,24 (dd, 1H), 7,19 (dd, 1H), 6,88 (d, 2H), 6,79 (d, 1H), 5,98 (d, 1H), 3,94 (m, 1H), 3,51 (m, 4H), 3,31-3,23 (m, 8H), 2,43 (m, 2H), 2,39 (m, 4H), 2,28 (m, 2H), 1,96 (m, 1H), 1,83 (m, 1H).
Se trató 3-(R)-((carbobenciloxi)amino)-%-butirolactona, preparada como se describe en J. Am. Chem. Soc. 1986, 108, 4943-4952, (1,8 g) en THF (20 ml) a 25 ºC con pirrolidina (3 ml), se agitó durante 3 días y se concentró con un
35 azeótropo de tolueno.
Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 18A por el EJEMPLO 20A en el EJEMPLO 18B.
Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 18B por el EJEMPLO 20B en el EJEMPLO 18C.
El EJEMPLO 20C (1,8 g) en DMF (30 ml) a 25 ºC se trató con TEA (950 !l) y 4-fluoro-3-nitrobencenosulfonamida, preparada como se describe en el documento WO 02/24636, (1,5 g), se calentó a 60 ºC durante 150 minutos, se vertió en agua y se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con agua y salmuera, se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró. El concentrado se sometió a cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice con acetato de etilo al 50%/hexanos.
55 El EJEMPLO 20D (2,35 g) en THF (30 ml) a 25 ºC se trató con borano.THF 1 M en THF (20 ml), se agitó durante 24 horas, se enfrió a 0 ºC, se trató con metanol, se vertió en HCl 6 M, se agitó durante 24 horas, se enfrió a 0 ºC, se llevó a pH 12 con KOH y se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con salmuera, se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró. El concentrado se sometió a cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice con acetato de etilo, metanol al 10%/acetato de etilo, y metanol al 10%/TEA al 5%/acetato de etilo al 85%.
N-(4-(4-((4'-cloro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-3-nitro-4-(((1R)-1-((fenilsulfanil)metil)-3-(pirrolidin-1il)propil)amino)bencenosulfonamida
65 Este ejemplo se preparó sustituyendo 4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3
nitrobencenosulfonamida por el EJEMPLO 20E en el EJEMPLO 2D. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) ∃ 12,06 (s a, 1H), 9,73 (s a, 2H), 8,54 (d, 1H), 8,29 (d, 1H), 7,87 (dd, 1H), 7,77 (d, 2H), 7,74 (m, 1H), 7,52 (m, 4H), 7,39 (d, 2H), 7,34 (m, 1H), 7,23 (m, 2H), 7,18 (d, 1H), 7,12 (m, 3H), 6,92 (d, 2H), 4,22 (m, 3H), 3,86 (s, 4H), 3,51 (m, 2H), 3,38 (m, 2H), 3,21 (m, 4H), 2,94 (m, 4H), 2,15 (m, 2H), 2,00 (m, 2H), 1,84 (m, 2H).
N-(4-(4-((4'-cloro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-1-((1,1-dimetil-2-(1,3-tiazol-2-ilsulfanil)etil)amino)-3
nitrobencenosulfonamida
Se trató 2-amino-2-metil-1-propanol (5 g) en diclorometano (200 ml) a 0 ºC con dicarbonato de di-terc-butilo (3,5 g), se agitó durante 8 horas a 25 ºC, se lavó con agua, ácido cítrico acuoso al 5%, NaHCO3 saturado, y salmuera, se secó (MgSO4), se filtró y se concentró.
Una mezcla del EJEMPLO 21A (980 mg), 2-mercaptotiazol (610 mg) y trifenilfosfina (1,5 g) en THF (12 ml) a 25 ºC se agitó durante 20 minutos, se enfrió a 0 ºC, se trató con diisopropilazodicarboxilato (1,1 ml) en THF (6 ml), se agitó a 25 ºC durante 3 días, se trató con acetato de etilo, se lavó con agua y salmuera, se secó (MgSO4), se filtró y se concentró. El concentrado se sometió a cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice con acetato de etilo al 2%10%/hexanos.
25 El EJEMPLO 21B (410 mg) en éter dietílico (5 ml) a 25 ºC se trató con HCl 4 M en 1,4-dioxano (5 ml), se agitó durante 2,5 horas y se filtró.
Una mezcla del EJEMPLO 21C (300 mg) y 4-fluoro-3-nitrobencenosulfonamida (300 mg) y DIEA (690 !l) en DMSO (2 ml) a 25 ºC se agitó durante 18 horas, se enfrió a 15 ºC, se trató con agua (25 ml), se acidificó con HCl 1 M, se enfrió a 0 ºC, se agitó durante 1 hora y se filtró.
35 Este ejemplo se preparó sustituyendo 4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3nitrobencenosulfonamida por el EJEMPLO 21D en el EJEMPLO 2D. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) ∃ 8,59 (d, 1H), 8,49, (s, 1H), 7,90 (dd, 1H), 7,80 (d, 2H), 7,77 (s, 1H), 7,52 (d, 3H), 7,48 (d, 2H), 7,45 (dd, 2H), 7,40 (d, 2H), 7,40 (d, 1H), 6,93 (d, 2H), 4,24 (s, 2H), 3,86, (s, 2H), 3,35 (m, 6H), 2,85 (s, 2H), 1,58 (s, 6H).
Una mezcla de 2-mercaptotiazol (4,6 g) y persulfato de tetra-n-butilamonio, preparado como se describe en Tetrahedron Lett. 1993, 34, 3581-3584, (14,7 g) en agua (460 ml) a 25 ºC se agitó durante 18 horas y se extrajo con
45 éter dietílico. El extracto se lavó con salmuera, se secó (MgSO4), se filtró y se concentró.
Una mezcla del EJEMPLO 18A (720 mg) y el EJEMPLO 22A (770 mg) en tolueno (9,1 ml) a 85 ºC se trató con tributilfosfina (830 !l), se calentó a 85 ºC, se agitó durante 5,5 horas, se trató con acetato de etilo, se lavó con agua y salmuera, se secó (MgSO4), se filtró y se concentró. El concentrado se sometió a cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice con acetato de etilo al 30%-66%/hexanos.
55 Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 18B por el EJEMPLO 22B en el EJEMPLO 18C.
Ejemplo 22D
Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 19C por el EJEMPLO 22C en el EJEMPLO 19D.
Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 21C por el EJEMPLO 22D en el EJEMPLO 21D. 65
N-(4-(4-((4'-cloro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-((1R)-3-(dimetilamino)-1-((1,3-tiazol-2
ilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida
5 Este ejemplo se preparó sustituyendo 4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3nitrobencenosulfonamida por el EJEMPLO 22E en el EJEMPLO 2D. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) ∃ 8,50 (d, 1H), 8,22 (d, 1H), 7,90 (dd, 1H), 7,72 (dd, 2H), 7,61 (d, 1H), 7,51 (m, 2H), 7,47 (s, 3H), 7,37 (m, 2H), 7,23, (m, 2H), 6,79 (d, 2H), 4,28 (m, 1H), 3,60 (m, 2H), 3,39 (s, 2H), 3,14 (m, 4H), 3,00 (m, 2H), 2,62 (s, 6H), 2,40 (m, 4H), 2,10 (m, 2H).
Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 22A y tolueno por 2-disulfuro de tienilo y THF, respectivamente, en el EJEMPLO 22B.
Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 18B por el EJEMPLO 23A en el EJEMPLO 18C.
Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 19C por el EJEMPLO 23B en el EJEMPLO 19D.
25 Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 21C por el EJEMPLO 23C en el EJEMPLO 21D.
N-(4-(4-((4'-cloro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1-((tien-2
ilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida
Este ejemplo se preparó sustituyendo 4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3nitrobencenosulfonamida por el EJEMPLO 23D en el EJEMPLO 2D. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) ∃ 8,50 (d, 1H), 8,22 (d, 1H), 7,90 (dd, 1H), 7,82, (dd, 1H), 7,72 (d, 2H), 7,62 (dd, 1H), 7,51 (m, 1H), 7,47 (s, 3H), 7,37 (m, 2H), 7,25
35 (dd, 1H), 7,14 (dd, 1H), 7,02 (dd, 1H), 6,80 (m, 3H), 3,99 (m, 1H), 3,31 (m, 2H), 3,18 (m, 6H), 2,95 (m, 3H), 2,59 (s, 6H), 2,40 (t, 3H), 2,11 (m, 1H), 2,02 (m, 1H).
Se trató N-terc-butoxicarbonil-L-serina metil éster (30 g) en diclorometano (300 ml) a 0 ºC con DIEA (59,7 ml) y cloruro de metanosulfonilo (11,65 ml), se agitó durante 20 minutos, se trató con tiofenol (15,5 ml), se agitó a 25 ºC durante 24 horas y se concentró. El concentrado se sometió a cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice con acetato de etilo al 10-30%/hexanos.
El EJEMPLO 24A (8,35 g) en diclorometano (75 ml) se trató con DIBAL 1 M en diclorometano (94 ml), se agitó durante 2 horas, se trató con metanol, se vertió en NaH2PO4 saturado (300 ml), se agitó durante 30 minutos y se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con salmuera, se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró. El concentrado se sometió a cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice con acetato de etilo al 50%/hexanos.
Se trató NaH oleoso al 60% (480 mg) en dioxano (30 ml) a 25 ºC con el EJEMPLO 24B (1,7 g) en dioxano (10 ml),
55 se agitó durante 10 minutos, se trató con N,N-dimetilcloroacetamida (1,23 ml), se calentó a 70 ºC durante 24 horas, se vertió en agua y se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con salmuera, se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró. El concentrado se sometió a cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice con acetato de etilo al 50%/hexanos.
El EJEMPLO 24C (1,65 g) en THF (10 ml) a 25 ºC se trató con borano.THF 1 M (20 ml), se agitó durante 24 horas, se trató con HCl 5 M (300 ml) y THF (300 ml), se agitó durante 2 días, se enfrió a 0 ºC, se ajustó a pH 12 con KOH y se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con salmuera, se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró. El 65 concentrado en DMF (30 ml) se trató con 4-fluoro-3-nitrobencenosulfonamida (1 g) y TEA (627 !l), se calentó a 55 ºC durante 90 minutos, se vertió en agua y se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con agua y salmuera,
se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró. El concentrado se sometió a cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice con acetato de etilo, metanol al 10%/acetato de etilo, y metanol al 10%/acetonitrilo al 10%/acetato de etilo al 80%.
5
N-(4-(4-((4'-cloro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-2-(2-(dimetilamino)etoxi)-1((fenilsulfanil)metil)etil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida
Este ejemplo se preparó sustituyendo 4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3
10 nitrobencenosulfonamida por el EJEMPLO 24D en el EJEMPLO 2D. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) ∃ 12,12 (s, 1H), 10,90 (m, 1H), 9,90 (m, 1H), 8,56 (d, 1H), 8,52 (d, 1H), 8,04 (m, 1H), 7,86 (dd, 1H), 7,76 (d, 2H), 7,53 (m, 4H), 7,137,39 (m, 9H), 6,93 (d, 2H), 4,35 (m, 1H), 3,87-3,79 (m, 2H), 3,74 (m, 4H), 3,47 (m, 8H), 3,23 (m, 4H), 2,75 (m, 6H).
15 Se trató dietilamina (4,15 ml) en THF (150 ml) a -78 ºC con n-butil litio 2,5 M en hexanos (15,4 ml), se agitó durante 5 minutos a 0 ºC, se enfrió a -78 ºC, se trató con (2R,4S)-3-((benciloxi)carbonil)-4-metil-2-fenil-1,3-oxazolidin-5-ona, preparada como se describe en Helv. Chim. Acta 1991, 74, 800, (10 g) en THF (40 ml), se agitó durante 20 minutos, se trató con bromuro de alilo (4,29 ml), se agitó durante 1 hora, se agitó a 25 ºC durante 18 horas, se vertió en
20 tampón pH 7 y se extrajo con éter dietílico. El extracto se lavó con salmuera, se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró. El concentrado se sometió a cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice con acetato de etilo al 20%/hexanos.
25 El EJEMPLO 25A (8,18 g) en metanol (200 ml) y agua (20 ml) a 25 ºC se trató con LiOH.agua (1,95 g), se agitó durante 30 minutos, se vertió en NaH2PO4 saturado (200 ml) y se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con NaOH 1 M y salmuera, se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró. El lavado de base se acidificó con HCl 12 M y se extrajo con acetato de etilo. El extracto se concentró, y el concentrado en 1:1 de acetato de etilo/metanol (50 ml) a
30 25 ºC se trató con (trimetilsilil)diazometano 2 M en THF (5 ml), se agitó durante 10 minutos y se concentró. Los concentrados se combinaron y se sometieron a cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice con acetato de etilo al 10%/hexanos.
35 El EJEMPLO 25B (5,03 g) en THF (75 ml) a 25 ºC se trató con LiBH(CH2CH3)3 1 M en THF (38 ml), se agitó durante 2 horas, se trató con metanol (30 ml), se vertió en agua y se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con salmuera, se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró. El concentrado se sometió a cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice con acetato de etilo al 30%/hexanos.
Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 18A por el EJEMPLO 25C en el EJEMPLO 18B.
El EJEMPLO 25D (2,9 g) en éter dietílico (45 ml) y terc-butanol (45 ml) a 25 ºC se trató con AD-mix-# (12,74 g), se agitó durante 18 horas, se vertió en Na2CO3 saturado y se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con salmuera, se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró. El concentrado se sometió a cromatografía ultrarrápida sobre
50 gel de sílice con acetato de etilo al 20-50%/hexanos. El producto en THF (30 ml) y agua (30 ml) a 25 ºC se trató con NaIO4 (2,75 g), se agitó durante 20 minutos, se vertió en agua y se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con salmuera, se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró.
55 El EJEMPLO 25E (1,92 g) en diclorometano (30 ml) a 25 ºC se trató con clorhidrato de dimetilamina (684 mg), triacetoxiborohidruro sódico (1,9 g) y TEA (1,56 ml), se agitó durante 24 horas, se trató con metanol y agua y se concentró. El concentrado se sometió a cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice con acetato de etilo al 50%/hexanos.
Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 18B por el EJEMPLO 25F en el EJEMPLO 18C.
65 Ejemplo 25H
Una mezcla del EJEMPLO 25G (600 mg) y 4-fluoro-3-nitrobenceno-sulfonamida (554 mg) en DMSO (7 ml) a 25 ºC se trató con TEA (351 !l), se calentó a 60 ºC durante 90 minutos, se vertió en agua (30 ml) y se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con agua y salmuera, se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró. El concentrado se sometió a cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice con metanol al 0-10%/acetato de etilo.
N-(4-(4-((4'-cloro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1S)-3-(dimetilamino)-1-metil-1((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida
10 Este ejemplo se preparó sustituyendo 4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)-propil)amino)-3nitrobencenosulfonamida por el EJEMPLO 25H en el EJEMPLO 2D. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) ∃ 12,14 (s, 1H), 10,90 (m, 1H), 10,22 (m, 1H), 8,50 (d, 1H), 8,32 (s,1H), 8,04 (m, 1H), 7,83 (m, 3H), 7,54 (m, 4H), 7,36 (m, 4H), 7,23 (d, 2H), 6,98-6,85 (m, 5H), 4,35 (m, 2H), 3,92-3,87 (m, 2H), 3,74 (m, 2H), 3,48 (m, 8H), 3,23 (m, 2H), 2,70 (m, 6H),
15 1,56 (s, 3H).
Este ejemplo se preparó sustituyendo dimetilamina por metilamina en el EJEMPLO 18A. 20
Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 18A por el EJEMPLO 26A en el EJEMPLO 18B. 25 Ejemplo 26C Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 18B por el EJEMPLO 26B en el EJEMPLO 18C.
30 Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 21C por el EJEMPLO 26C en el EJEMPLO 21D.
35 Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 18E por el EJEMPLO 26D en el EJEMPLO 18F.
El EJEMPLO 26E (1,12 g) en THF (7 ml) y acetonitrilo (7 ml) a 25 ºC se trató con dicarbonato de di-terc-butilo (572 40 mg) y TEA (276 mg), se agitó durante 16 horas y se concentró. El concentrado se sometió a cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice con acetato de etilo al 50%/hexanos.
45 Este ejemplo se preparó sustituyendo 4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)-propil)amino)-3nitrobencenosulfonamida por el EJEMPLO 26F en el EJEMPLO 2D.
50 N-(4-(4-((4'-cloro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-3-(metilamino)-1((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida
El EJEMPLO 26G se sometió a cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice con diclorometano, 1:1 de diclorometano/acetato de etilo, y (NH3 7 M en metanol) al 10% en metanol. Una mezcla de la base libre en
55 diclorometano a 25 ºC se trató con 1:1 de HCl 2 M/éter dietílico (10 ml), se agitó durante 18 horas y se concentró. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) ∃ 12,11 (s, 1H), 10,94 (m, 1H), 8,71 (m, 1H), 8,53 (d, 1H), 8,28 (d, 1H), 8,05 (m, 1H), 7,86 (dd, 1H), 7,77 (d, 2H), 7,53 (m, 4H), 7,37 (m, 4H), 7,23 (m, 2H), 7,11 (m, 3H), 6,93 (d, 2H), 4,34 (m, 1H), 4,28 (m, 1H), 4,12 (m, 1H), 3,92-3,87 (m, 2H), 3,39 (m, 8H), 3,27 (m, 3H), 2,94 (m, 3H), 2,11 (m, 2H).
Una mezcla de Fmoc-D-Asp(O-terc-butil)-OH (10,25 g) y NMM (2,8 ml) en DME (30 ml) a -15 ºC se trató con cloroformiato de isobutilo (4,1 ml), se agitó durante 10 minutos y se filtró. El filtrado se enfrió a 0 ºC, se trató con NaBH4 (2,84 g) en agua (15 ml), se agitó durante 5 minutos, se trató con agua, se agitó a 25 ºC durante 3 horas y se
65 filtró.
Una mezcla del EJEMPLO 27A (9,5 g), disulfuro de difenilo (7,86 g) y tributilfosfina (7,28 g) en tolueno (200 ml) a 80 ºC se agitó durante 5 horas y se concentró. El concentrado se sometió a cromatografía ultrarrápida sobre gel de 5 sílice con acetato de etilo del 5% al 20%/hexanos.
Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 21C por el EJEMPLO 27B en el EJEMPLO 21D.
Este ejemplo se preparó sustituyendo 4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)-propil)amino)-3nitrobencenosulfonamida por el EJEMPLO 27C en el EJEMPLO 2D.
Ácido (3R)-3-(4-(((4-(4-((4'-cloro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)amino)sulfonil)-2-nitroanilino)-4(fenilsulfanil)butanoico
El EJEMPLO 27D (1 g) en diclorometano (5 ml) a 25 ºC se trató con TFA (5 ml), se agitó durante 3 horas y se concentró. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) ∃ 8,57 (d, 1H), 8,52 (d, 1H), 7,84 (dd, 1H), 7,75 (d, 2H), 7,55-7,35 (m, 7H), 7,27-7,11 (m, 6H), 6,91 (d, 2H), 4,39 (m, 1H), 3,39 (2, 2H), 3,31 (s, 8H), 3,26 (m, 2H), 2,81 (d, 2H).
(3R)-3-(4-(((4-(4-((4'-cloro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)amino)sulfonil)-2-nitroanilino)-N-isopropil-4
(fenilsulfanil)butanamida
Una mezcla del EJEMPLO 27E (160 mg) y N-metilmorfolina (27 !l) en DMF (1 ml) a 25 ºC se trató con HATU (92 mg) e isopropilamina (50 !l), se agitó durante 5 horas, se trató con acetato de etilo (200 ml), se lavó con HCl al 1%, NaHCO3 saturado, agua, y salmuera, se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró. El concentrado se sometió a cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice con diclorometano, (1:1) diclorometano/acetato de etilo, y metanol al 5%/diclorometano. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) ∃ 8,73 (d, 1H), 8,52 (d, 1H), 7,93 (d, 1H), 7,83 (dd, 1H), 7,76 (d,
35 2H), 7,52 (m, 2H), 7,38 (m, 3H), 7,23 (m, 2H), 7,18-7,10 (m, 6H), 6,92 (d, 2H), 4,39 (m, 1H), 3,75 (m, 1H), 3,40 (m, 10H), 3,34 (m, 2H), 2,54 (m, 2H), 0,98 (d, 3H), 0,91 (d, 3H).
El EJEMPLO 27B (500 mg) en diclorometano (3 ml) a 25 ºC se trató con TFA (3 ml), se agitó durante 3 horas y se concentró con un azeótropo de diclorometano.
45 Una mezcla del EJEMPLO 29A (450 mg) y NMM (140 !l) en DMF (3 ml) a 25 ºC se trató con HATU (464 mg) y diisopropilamina (283 !l), se agitó durante 5 horas, se trató con acetato de etilo, se lavó con HCl al 1%, NaHCO3 saturado, agua, y salmuera, se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró. El concentrado se sometió a cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice con diclorometano, 1:1 de diclorometano/acetato de etilo, metanol al 5%/diclorometano.
El EJEMPLO 29B (200 mg) en THF (5 ml) a 25 ºC se trató con borano.THF 2 M en THF (1 ml), se agitó durante 4 horas, se trató con metanol (3 ml) y HCl concentrado (1 ml), se agitó durante 2 horas, llevó a pH 7 con NaHCO3
55 saturado y se extrajo con diclorometano. El extracto se lavó con agua y salmuera, se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró. El concentrado se sometió a cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice con diclorometano y metanol al 5%/diclorometano.
Ejemplo 29D
Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 21C por el EJEMPLO 29C en el EJEMPLO 21D.
Ejemplo 29E
65 N-(4-(4-((4'-cloro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-3-(diisopropilamino)-1
((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida
Este ejemplo se preparó sustituyendo 4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)-propil)amino)-3nitrobencenosulfonamida por el EJEMPLO 29D en el EJEMPLO 2D. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) ∃ 11,88 (s, 1H),
5 11,33 (s, 1H), 10,13 (s, 1H), 9,57 (s, 1H), 8,30 (d, 1H), 8,08 (d, 1H), 7,94 (m, 1H), 7,63 (dd, 1H), 7,55 (d, 2H), 7,30 (m, 4H), 7,15 (m, 2H), 7,09 (m, 1H), 6,99 (m, 3H), 6,89 (m, 3H), 6,71 (d, 2H), 4,11 (m, 1H), 3,61 (m, 8H), 3,19 (m, 1H), 3,17 (m, 2H), 2,94 (m, 1H), 2,77 (m, 4H), 2,62 (m, 1H), 2,05 (m, 1H), 1,53 (m, 2H), 1,09-0,75 (m, 12H).
El EJEMPLO 27C (2,2 g) en diclorometano (25 ml) a 0 ºC se trató con TFA (25 ml) y agua (2,5 ml), se agitó a 25 ºC durante 2 horas y se concentró con un azeótropo de tolueno.
15 El EJEMPLO 30A (1 g) en DME (25 ml) a 25 ºC se trató con NMM (280 !l), se enfrió a -10 ºC, se trató con cloroformiato de isobutilo (330 !l), se agitó durante 15 minutos, se trató con borohidruro sódico (277 mg) en agua (10 ml), se agitó durante 45 minutos y se concentró. El concentrado se trató con HCl 0,5 M y se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con salmuera, se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró. El concentrado se sometió a cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice con metanol al 2%/diclorometano y metanol al 4%/diclorometano.
Una mezcla del EJEMPLO 30B (705 mg) y TEA (740 !l) en diclorometano (8 ml) a 0 ºC se trató con SO3.piridina
25 (850 mg) en DMSO (6 ml), se agitó a 25 ºC durante 30 minutos, se trató ácido cítrico acuoso al 10% (p/v) y se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con salmuera, se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró.
El EJEMPLO 30C (100 mg) y clorhidrato de azetidina (20 mg) en acetonitrilo (2 ml) a 25 ºC se trató con DIEA (44 !l) u triacetoxiborohidruro sódico (67 mg), se agitó durante 16,5 horas, se absorbió sobre gel de sílice, se concentró y se sometió a cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice con metanol al 5%/diclorometano y metanol al 10%/diclorometano saturado con NH3.
4-(((1R)-3-(azetidin-1-il)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-N-(4-(4-((4'-cloro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1
il)benzoil)-3-nitrobencenosulfonamida
Este ejemplo se preparó sustituyendo 4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)-propil)amino)-3nitrobencenosulfonamida por el EJEMPLO 30D en el EJEMPLO 2D. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) ∃ 8,45 (d, 1H), 8,20 (d, 1H), 7,81 (dd, 1H), 7,71 (d, 2H), 7,35 (m, 14H), 6,88 (d, 1H), 6,78 (d, 2H), 4,05 (m, 1H), 3,79 (m, 4H), 3,33 (m, 5H), 3,13 (m, 5H), 2,40 (m, 4H), 2,24 (m, 2H), 1,89 (m, 2H).
Una mezcla de 3,6-dioxa-biciclo[3.1.0]hexano (3,44 g) y azida sódica (5,2 g) en agua (10 ml) a 60 ºC se agitó durante 24 horas y se extrajo con acetato de etilo. El extracto se secó (MgSO4), se filtró y se concentró. El concentrado se sometió a cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice con acetato de etilo al 0-40%/hexanos.
Una mezcla del EJEMPLO 31A (3,23 g), dicarbonato de di-terc-butilo (8,73 g), e hidróxido de paladio al 20% en peso sobre carbono (200 mg) en etanol (15 ml) a 25 ºC se trató con trietilsilano (4,651 g), se agitó a 50 ºC durante 16
55 horas, se filtró y se concentró. El concentrado recristalizó en acetato de etilo/hexanos.
Una mezcla del EJEMPLO 31B (2,03 g) y difenildisulfuro (2,401 g) en tolueno (20 ml) a 25 ºC se trató con tributilfosfina (2,224 g), se agitó durante 16 horas a 80 ºC y se concentró. El concentrado se sometió a cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice con acetato de etilo al 0%-40%/hexanos.
Ejemplo 31D
65 El EJEMPLO 31C (590 mg) en 1:1 de dioxano/diclorometano (8 ml) a 25 ºC se trató con HCl 4 M en dioxano (5 ml),
se agitó durante 16 horas y se concentró. El concentrado se trituró con éter dietílico y se filtró.
5 Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 21C por el EJEMPLO 31D en el EJEMPLO 21D.
N-(4-(4-((4'-cloro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-3-nitro-4-((4-(fenilsulfanil)tetrahidro-3
furanil)amino)bencenosulfonamida
Este ejemplo se preparó sustituyendo 4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)-propil)amino)-3nitrobencenosulfonamida por el EJEMPLO 31E en el EJEMPLO 2D. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) ∃ 12,09 (s, 1H), 9,70 (s, 1H), 8,69 (d, 1H), 8,54 (d, 1H), 7,87 (dd, 1H), 7,78 (d, 2H), 7,74 (s a, 1H), 7,52 (d, 4H), 7,39 (d, 2H), 7,34 (d
15 a, 1H), 7,27 (m, 3H), 7,08 (t, 2H), 6,98 (t, 1H), 6,93 (d, 2H), 4,74 (quintuplete, 1H), 4,45 (c, 1H), 4,33 (dd, 1H), 4,17 (dd, 1H), 3,86 (s a, 2H), 3,77 (t, 1H), 3,75 (t, 1H), 3,49 (s a, 4H), 3,12 (s a, 2H), 2,89 (s, 2H).
Una mezcla de limaduras de magnesio (432 mg) y un cristal de yodo en éter dietílico (30 ml) a 25 ºC se trató con bromuro de 2-bromobencilo (4,5 g), se agitó durante 3 horas, se enfrió a 0 ºC, se trató con éster etílico del ácido 4(4-oxo-piperidin-1-il)benzoico, preparado como se describe en Synthesis 1981, 606-608, (3,7 g) en 1:1 de éter dietílico/THF (40 ml), se agitó a 25 ºC durante 18 horas, se trató con NH4Cl acuoso y se extrajo con acetato de etilo. El extracto se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró. El concentrado se sometió a cromatografía ultrarrápida sobre
25 gel de sílice con acetato de etilo al 50%/hexanos.
El EJEMPLO 32A (1,6 g) en THF (20 ml) a 25 ºC se trató con hidruro sódico oleoso al 60% (288 mg), se calentó a 50 ºC durante 2 horas, se trató con HMPA (3 ml) y yoduro de metilo (3,0 ml), se agitó a reflujo durante 18 horas, se enfrió a 0 ºC, se trató con NaHSO4 acuoso y se extrajo con acetato de etilo. El extracto se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró. El concentrado se sometió a cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice con acetato de etilo al 10%15%/hexanos.
Una mezcla del EJEMPLO 32B (640 mg), ácido 4-clorofenilborónico (465 mg), Pd(dppf)Cl2 (122 mg) y carbonato de cesio (1,46 g) en DMF (15 ml) a 80 ºC se agitó durante 2 días y se trató con acetato de etilo y salmuera. La capa de agua se extrajo con acetato de etilo, y el extracto se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró. El concentrado se sometió a cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice con acetato de etilo al 5%-15%/hexanos.
Este ejemplo se obtuvo sustituyendo el EJEMPLO 2B por el EJEMPLO 32C en el EJEMPLO 2C. 45
N-(4-(4-((4'-cloro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)-4-metoxipiperidin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1
((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida
Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 2C por el EJEMPLO 32D en el EJEMPLO 2D y se purificó por cromatografía líquida de alto rendimiento sobre una columna Waters Symmetry C8 (25 mm x 100 mm, 7 !m de tamaño de partícula) con acetonitrilo al 10-100%/TFA acuoso al 0,1% durante 8 minutos a un caudal de 40 ml/minuto. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) ∃ 9,38 (s, 1H), 8,54 (d, 1H), 8,28 (d, 1H), 7,86 (dd, 1H), 7,69 (d, 2H), 7,46
55 (d, 2H), 7,28 (m, 7H), 7,15 (m, 4H), 6,82 (d, 2H), 4,18 (m, 1H), 3,40 (m, 4H), 3,13 (m, 2H), 3,04 (s, 3H), 2,86 (m, 4H), 2,74 (s, 6H), 2,14 (m, 2H), 1,47 (d, 2H), 1,18 (t, 2H).
N-(4-(4-((4'-cloro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)-4-metoxipiperidin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-3-(morfolin-4-il)-1
((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida
Este ejemplo se preparó sustituyendo durante 4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3nitrobenceno-sulfonamida y el EJEMPLO 2C por 4-(((1R)-3-(4-morfolinil)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-365 nitrobencenosulfonamida, preparada como se describe en el documento WO 02/24636, y el EJEMPLO 32D, respectivamente, en el EJEMPLO 2D y se purificó por cromatografía líquida de alto rendimiento sobre una columna
Waters Symmetry C8 (25 mm x 100 mm, 7 !m de tamaño de partícula) con acetonitrilo al 10-100%/TFA acuoso al 0,1% durante 8 minutos a un caudal de 40 ml/minuto. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) ∃ 9,71 (s, 1H), 8,54 (d, 1H), 8,29 (d, 1H), 7,87 (dd, 1H), 7,69 (d, 2H), 7,46 (d, 2H), 7,30 (m, 7H), 7,14 (m, 4H), 6,82 (d, 2H), 4,18 (m, 1H), 3,95 (m, 2H), 3,67 (m, 4H), 3,39 (m, 4H), 3,19 (m, 2H), 3,03 (s, 3H), 3,00 (m, 2H), 2,85 (m, 4H), 2,17 (m, 2H), 1,47 (d, 2H),
5 1,17 (t, 2H).
N-(4-(4-((4'-cloro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-3-hidroxi-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3
nitrobencenosulfonamida
El EJEMPLO 27E (6,7 g) en DME (50 ml) a -15 ºC se trató con NMM (920 !l) y cloroformiato de isobutilo (1,09 ml), se agitó durante 20 minutos, se trató con borohidruro sódico (1,59 g) en agua (10 ml), se agitó durante 30 minutos, se trató con agua y se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con agua y salmuera, se secó (Na2SO4), se 15 filtró y se concentró. El concentrado se sometió a cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice con diclorometano,
1:1 de diclorometano/acetato de etilo, y metanol al 10%/diclorometano. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) ∃ 8,53 (d, 1H), 8,49 (d, 1H), 7,83 (dd, 1H), 7,74 (d, 2H), 7,47 (m, 4H), 7,53-7,36 (m, 3H), 7,25 (m 2H), 7,19-7,07 (m, 4H), 6,91 (d, 2H), 4,69 (m, 1H), 4,21 (m, 1H), 3,49 (m, 2H), 3,35 (t, 2H), 3,31 (m, 8H), 3,27 (m, 2H), 1,89 (m, 2H).
El EJEMPLO 34 (786 mg) en diclorometano (5 ml) a 25 ºC se trató con para-toluenosulfónico anhídrido (326 mg), N,N-dimetilaminopiridina (122 mg) y DIEA (350 !l), se agitó durante 18 horas, se trató con acetato de etilo, se lavó con HCl al 1%, NaHCO3 saturado, y salmuera, se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró.
N-(4-(4-((4'-cloro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-((1R)-3-(isopropilamino)-1
((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida
El EJEMPLO 35A (100 mg) en DMF (2 ml) a 25 ºC se trató con DIEA (100 !l) e isopropilamina (60 !l), se agitó a 50 ºC durante 18 horas, se trató con acetato de etilo, se lavó con NaHCO3 saturado, agua, y salmuera, se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró. El concentrado se sometió a cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice con diclorometano, 1:1 de diclorometano/acetato de etilo, y (NH3 7 M en metanol) al 10% en diclorometano. 1H RMN
35 (500 MHz, DMSO-d6) ∃ 8,45 (d, 1H), 8,09 (d, 1H), 7,84 (dd, 1H), 7,72 (d, 2H), 7,47 (m, 4H), 7,40-7,31 (m, 4H), 7,25 (m 3H), 7,17 (m, 2H), 6,94 (d, 1H), 6,78 (d, 2H), 4,11 (m, 1H), 3,37 (m, 2H), 3,30 (m, 8H), 3,12 (m, 2H), 2,99 (m, 2H), 2,40 (m, 2H), 2,05 (m, 2H), 1,16 (m, 6H).
Este ejemplo se preparó sustituyendo ácido 4-clorofenilborónico por ácido 2-naftalenoborónico en el EJEMPLO 2B.
Ejemplo 36B
45 Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 2B por el EJEMPLO 36A en el EJEMPLO 2C.
4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-N-(4-(4-(2-(2-naftil)bencil)piperazin-1-il)benzoil)-3
nitrobencenosulfonamida
Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 2C por el EJEMPLO 36B en el EJEMPLO 2D. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) ∃ 12,12 (s a, 1H), 9,98 (s a, 1H), 9,60 (s a, 1H), 8,55 (d, 1H), 8,29 (d, 1H), 7,87 (dd, 1H), 7,81 (d, 2H), 7,49 (tt, 2H), 7,41 (m, 3H), 7,35 (m, 3H), 7,23 (m, 3H), 7,18 (d, 2H), 7,12 (m, 2H), 7,02 (d, 2H), 4,19 (m, 1H),
55 3,99 (s a, 2H), 3,39 (d, 4H), 3,29 (m, 4H), 3,14 (m, 2H), 2,98 (m, 2H), 2,75 (s, 6H), 2,14 (dd, 2H).
Ejemplo 37A
Este ejemplo se preparó sustituyendo ácido 4-clorofenilborónico por ácido 1-naftalenoborónico en el EJEMPLO 2B.
Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 2B por el EJEMPLO 37A en el EJEMPLO 2C. 65 Ejemplo 37C
4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-N-(4-(4-(2-(1-naftil)bencil)piperazin-1-il)benzoil)-3
nitrobencenosulfonamida
5 Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 2C por el EJEMPLO 37B en el EJEMPLO 2D. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) ∃ 12,07 (s a, 1H), 9,59 (s a, 2H), 8,54 (d, 1H), 8,29 (d, 1H), 8,01 (dd, 2H), 7,85 (dd, 2H), 7,74 (d, 2H), 7,59 (m, 4H), 7,47 (m, 2H), 7,35 (d, 1H), 7,24 (m, 3H), 7,18 (d, 2H), 7,12 (m, 2H), 6,88 (d, 2H), 4,19 (m, 1H), 3,75 (s a, 2H), 3,39 (d, 4H), 3,29 (m, 4H), 3,14 (m, 2H), 2,98 (m, 2H), 2,75 (s, 6H), 2,15 (dd, 2H).
Este ejemplo se preparó sustituyendo ácido 4-clorofenilborónico por ácido 3-cianofenilborónico en el EJEMPLO 2B.
15 Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 2B por el EJEMPLO 38A en el EJEMPLO 2C.
N-(4-(4-((3'-ciano(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-((1R)-3-(dimetilamino)-1
((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida
Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 2C por el EJEMPLO 38B en el EJEMPLO 2D. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) ∃ 12,09 (s a, 1H), 9,47 (s a, 2H), 8,54 (d, 1H), 8,29 (d, 1H), 7,89 (d, 1H), 7,86 (dd, 2H), 7,77 (d, 2H),
25 7,69 (m, 3H), 7,56 (m, 2H), 7,37 (m, 1H), 7,24 (m, 2H), 7,14 (d, 5H), 6,93 (d, 2H), 4,18 (m, 1H), 4,04 (m, 2H), 3,75 (m, 2H), 3,39 (d, 4H), 3,15 (m, 4H), 3,06 (m, 2H), 2,75 (s, 3H), 2,74 (s, 3H), 2,14 (dd, 2H).
Este ejemplo se preparó sustituyendo ácido 4-clorofenilborónico por ácido 3-metoxifenilborónico en el EJEMPLO 2B.
35 Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 2B por el EJEMPLO 39A en el EJEMPLO 2C.
4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-N-(4-(4-((3'-metoxi(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1
il)benzoil)-3-nitrobencenosulfonamida
Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 2C por el EJEMPLO 39B en el EJEMPLO 2D. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) ∃ 12,10 (s a, 1H), 9,58 (s a, 1H), 8,55 (d, 1H), 8,29 (d, 1H), 7,86 (dd, 1H), 7,77 (d, 2H), 7,72 (m, 1H), 7,50 (m, 2H), 7,37 (m, 2H), 7,24 (m, 2H), 7,14 (d, 4H), 6,98 (m, 1H), 6,92 (m, 4H), 4,31 (s a, 2H), 4,18 (m, 1H), 3,79
45 (s, 3H), 3,39 (d, 3H), 3,15 (m, 5H), 2,75 (s, 6H), 2,14 (dd, 2H).
Ejemplo 40A
Este ejemplo se preparó sustituyendo ácido 4-clorofenilborónico por ácido 3-clorofenil-borónico en el EJEMPLO 2B.
Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 2B por el EJEMPLO 40A en el EJEMPLO 2C.
N-(4-(4-((3'-cloro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1
((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida
Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 2C por el EJEMPLO 40B en el EJEMPLO 2D. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) ∃ 12,09 (s a, 1H), 9,86 (s a, 1H), 9,59 (s a, 1H), 8,55 (d, 1H), 8,29 (d, 1H), 7,86 (dd, 1H), 7,77 (d, 2H), 7,70 (m, 1H), 7,49 (m, 5H), 7,34 (m, 2H), 7,24 (m, 2H), 7,14 (d, 4H), 6,94 (d, 2H), 4,19 (m, 1H), 3,39 (d, 3H), 3,13 (m, 5H), 2,88 (m, 2H), 2,75 (s, 6H), 2,15 (dd, 2H).
Este ejemplo se preparó sustituyendo ácido 4-clorofenilborónico por ácido 2-clorofenilborónico en el EJEMPLO 2B.
5 Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 2B por el EJEMPLO 41A en el EJEMPLO 2C.
N-(4-(4-((2'-cloro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1
((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida
Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 2C por el EJEMPLO 41B en el EJEMPLO 2D. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) ∃ 12,12 (s a, 1H), 10,00 (s a, 1H), 9,59 (s a, 1H), 8,55 (d, 1H), 8,29 (d, 1H), 7,86 (dd, 1H), 7,77 (d, 2H), 7,76 (m, 1H), 7,58 (m, 3H), 7,45 (m, 3H), 7,28 (dd, 1H), 7,23 (m, 2H), 7,14 (d, 4H), 6,94 (d, 2H), 4,18 (m, 1H),
15 3,39 (d, 3H), 3,13 (m, 5H), 3,02 (m, 2H), 2,75 (s, 6H), 2,15 (dd, 2H).
Este ejemplo se preparó sustituyendo ácido 4-clorofenilborónico por ácido 3,4-metileno-dioxibenzeborónico en el EJEMPLO 2B.
Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 2B por el EJEMPLO 42A en el EJEMPLO 2C. 25
N-(4-(4-(2-(1,3-benzodioxol-5-il)bencil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1
((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida
Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 2C por el EJEMPLO 42B en el EJEMPLO 2D. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) ∃ 12,08 (s a, 1H), 9,85 (s a, 1H), 9,55 (s a, 1H), 8,54 (d, 1H), 8,29 (d, 1H), 7,86 (dd, 1H), 7,77 (d, 2H), 7,69 (m, 1H), 7,48 (s a, 2H), 7,31 (m, 1H), 7,23 (m, 2H), 7,14 (d, 4H), 6,96 (m, 4H), 6,79 (dd, 1H), 6,06 (s, 2H), 4,18 (m, 1H), 3,39 (d, 3H), 3,12 (m, 5H), 2,86 (m, 2H), 2,75 (s, 6H), 2,14 (dd, 2H).
Este ejemplo se preparó sustituyendo ácido 4-clorofenilborónico por ácido tiofeno-3-borónico en el EJEMPLO 2B.
Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 2B por el EJEMPLO 43A en el EJEMPLO 2C.
45 4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitro-N-(4-(4-(2-(3-tienil)bencil)piperazin-1il)benzoil)bencenosulfonamida
Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 2C por el EJEMPLO 43B en el EJEMPLO 2D. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) ∃ 12,11 (s a, 1H), 9,99 (s a, 1H), 9,62 (s a, 1H), 8,55 (d, 1H), 8,29 (d, 1H), 7,86 (dd, 1H), 7,78 (d, 2H), 7,69 (m, 2H), 7,63 (s, 1H), 7,48 (s a, 2H), 7,41 (m, 1H), 7,24 (m, 2H), 7,14 (d, 5H), 6,95 (d, 2H), 4,18 (m, 1H), 3,39 (d, 3H), 3,14 (m, 5H), 2,89 (m, 2H), 2,75 (s, 6H), 2,15 (dd, 2H).
55 Este ejemplo se preparó sustituyendo ácido 4-clorofenilborónico por ácido piridin-3-borónico en el EJEMPLO 2B.
Ejemplo 44B
Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 2B por el EJEMPLO 44A en el EJEMPLO 2C.
4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitro-N-(4-(4-(2-(piridin-3-il)bencil)piperazin-165 il)benzoil)bencenosulfonamida Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 2C por el EJEMPLO 44B en el EJEMPLO 2D. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) ∃ 12,08 (s a, 1H), 9,99 (s a, 1H), 9,66 (s a, 1H), 8,69 (dd, 1H), 8,54 (d, 1H), 8,29 (d, 1H), 7,95 (d, 1H), 7,86 (dd, 1H), 7,77 (d, 2H), 7,59 (m, 3H), 7,40 (m, 1H), 7,24 (m, 2H), 7,14 (d, 4H), 6,93 (d, 2H), 4,19 (m, 1H), 3,39 (d, 3H), 3,14 (m, 5H), 2,92 (m, 2H), 2,75 (s, 6H), 2,15 (dd, 2H).
Este ejemplo se preparó sustituyendo ácido 4-clorofenilborónico por ácido 8-quinolinaborónico en el EJEMPLO 2B.
Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 2B por el EJEMPLO 45A en el EJEMPLO 2C.
4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitro-N-(4-(4-(2-(quinolin-8-il)bencil)piperazin-1il)benzoil)bencenosulfonamida
Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 2C por el EJEMPLO 45B en el EJEMPLO 2D. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) ∃ 12,10 (s a, 1H), 9,84 (s a, 1H), 9,61 (s a, 1H), 8,84 (dd, 1H), 8,54 (d, 1H), 8,48 (dd, 1H), 8,29 (d, 1H), 8,10 (td, 1H), 7,85 (dd, 1H), 7,80 (d, 1H), 7,73 (m, 4H), 7,56 (m, 3H), 7,35 (dd, 1H), 7,23 (m, 3H), 7,14 (m, 3H), 6,89 (d, 2H), 4,29 (m, 1H), 4,20 (m, 1H), 3,90 (d, 1H), 3,39 (d, 4H), 3,14 (m, 3H), 2,97 (m, 3H), 2,75 (s, 6H), 2,15 (dd, 2H).
Este ejemplo se preparó sustituyendo ácido 4-clorofenilborónico por ácido benzofuran-2-borónico en el EJEMPLO 2B.
Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 2B por el EJEMPLO 46A en el EJEMPLO 2C.
N-(4-(4-(2-(1-benzofuran-2-il)bencil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida
Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 2C por el EJEMPLO 46B en el EJEMPLO 2D. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) ∃ 12,14 (s a, 1H), 9,81 (s a, 1H), 9,63 (s a, 1H), 8,55 (d, 1H), 8,29 (d, 1H), 7,97 (d, 1H), 7,86 (dd, 1H), 7,81 (d, 2H), 7,69 (m, 3H), 7,60 (m, 2H), 7,46 (s, 1H), 7,38 (td, 1H), 7,32 (t, 1H), 7,22 (m, 2H), 7,15 (d, 4H), 7,01 (d, 2H), 4,19 (m, 1H), 3,39 (d, 3H), 3,27 (m, 2H), 3,15 (m, 5H), 2,75 (s, 6H), 2,15 (dd, 2H).
Ejemplo 47A
Este ejemplo se preparó sustituyendo ácido 4-clorofenilborónico por ácido 2-metilfenilborónico en el EJEMPLO 2B.
Ejemplo 47B
Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 2B por el EJEMPLO 44A en el EJEMPLO 2C.
4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-N-(4-(4-((2'-metil(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1il)benzoil)-3-nitrobencenosulfonamida
Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 2C por el EJEMPLO 44B en el EJEMPLO 2D. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) ∃ 12,08 (s a, 1H), 9,94 (s a, 1H), 9,73 (s a, 1H), 8,55 (d, 1H), 8,29 (d, 1H), 7,86 (dd, 1H), 7,77 (d, 2H), 7,74 (m, 1H), 7,50 (m, 2H), 7,31 (d, 2H), 7,22 (m, 9H), 6,94 (d, 2H), 4,19 (m, 1H), 3,39 (d, 4H), 3,16 (m, 4H), 2,92 (m, 2H), 2,75 (s, 6H), 2,15 (dd, 2H).
Ejemplo 48A
Este ejemplo se preparó sustituyendo ácido 4-clorofenilborónico por ácido 3-quinolinaborónico en el EJEMPLO 2B.
Ejemplo 48B
Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 2B por el EJEMPLO 48A en el EJEMPLO 2C.
4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitro-N-(4-(4-(2-(quinolin-3-il)bencil)piperazin-1il)benzoil)bencenosulfonamida
Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 2C por el EJEMPLO 48B en el EJEMPLO 2D. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) ∃ 12,07 (s a, 1H), 9,93 (s a, 1H), 9,56 (s a, 1H), 8,53 (d, 1H), 8,42 (s, 1H), 8,28 (d, 1H), 8,09 (d, 1H), 8,04 (dd, 1H), 7,85 (dd, 1H), 7,82 (m, 2H), 7,74 (d, 2H), 7,68 (td, 1H), 7,50 (m, 2H), 7,23 (m, 2H), 7,14 (d, 4H), 6,90 (d, 2H), 4,19 (m, 1H), 3,39 (d, 3H), 3,14 (m, 5H), 2,90 (m, 2H), 2,74 (s, 6H), 2,13 (dd, 2H).
Una mezcla del EJEMPLO 1A (272 mg), 1-bromo-naftaleno-2-carbaldehído (0,409 g), MP-BH3CN (2,47 mmol/g, 1,41 g) y ácido acético (0,14 g) en 1:1 de metanol/diclorometano (8 ml) se agitó durante 1 día a 25 ºC, se filtró y se concentró. El concentrado se trató con K2CO3 acuoso saturado y diclorometano, y la capa orgánica se secó (MgSO4), se filtró y se concentró. El concentrado se sometió a cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice con acetato de etilo al 5%-50%/hexanos.
Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 2A por el EJEMPLO 49A en el EJEMPLO 2B.
Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 2B por el EJEMPLO 49B en el EJEMPLO 2C.
N-(4-(4-((1-(4-clorofenil)-2-naftil)metil)piperazin-1-il)benzoil)-3-nitro-4-((2-(fenilsulfanil)etil)amino)bencenosulfonamida
Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 2C y 4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida por el EJEMPLO 49C y 3-nitro-4-((2(fenilsulfanil)etil)amino)bencenosulfonamida, preparada como se describe en el documento WO 02/24636, respectivamente, en el EJEMPLO 2D. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) ∃ 12,05 (s a, 1H), 9,87 (s a, 1H), 8,76 (t, 1H), 8,60 (d, 1H), 8,29 (d, 1H), 8,13 (d, 1H), 8,04 (d, 1H), 7,90 (dd, 1H), 7,86 (d, 1H), 7,77 (d, 2H), 7,62 (d, 2H), 7,60 (m, 1H), 7,50 (t, 1H), 7,37 (m, 3H), 7,28 (d, 2H), 7,19 (m, 2H), 6,94 (d, 2H), 4,23 (s a, 2H), 3,82 (s a, 4H), 3,67 (dd, 2H), 3,28 (m, 2H), 3,16 (s a, 2H), 2,97 (s a, 2H).
Ejemplo 50
N-(4-(4-((1-(4-clorofenil)-2-naftil)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida
Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 2C por el EJEMPLO 49C en el EJEMPLO 2D. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) ∃ 12,12 (s a, 1H), 9,97 (s a, 1H), 9,56 (s a, 1H), 8,55 (d, 1H), 8,29 (d, 1H), 8,12 (d, 1H), 8,05 (d, 1H), 7,87 (d, 1H), 7,86 (d, 1H), 7,79 (d, 2H), 7,61 (m, 3H), 7,50 (m, 1H), 7,38 (d, 2H), 7,28 (d, 1H), 7,22 (m, 2H), 7,14 (m, 4H), 6,95 (d, 2H), 4,25 (s a, 2H), 4,19 (m, 1H), 3,39 (d, 3H), 3,14 (m, 5H), 2,94 (m, 2H), 2,75 (s, 3H), 2,74 (s, 3H), 2,15 (dd, 2H).
Ejemplo 51
N-(4-(4-((1-(4-clorofenil)-2-naftil)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-3-(morfolin-4-il)-1((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida
Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 2C y 4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida por el EJEMPLO 49C y 4-(((1R)-3-(4-morfolinil)-1((fenilsulfanil)metil)-propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida, preparada como se describe en el documento WO 02/24636, respectivamente, en el EJEMPLO 2D. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) ∃ 12,11 (s a, 1H), 9,89 (s a, 2H), 8,55 (d, 1H), 8,29 (d, 1H), 8,12 (d, 1H), 8,04 (d, 1H), 7,86 (m, 2H), 7,78 (d, 2H), 7,62 (d, 2H), 7,60 (m, 1H), 7,50 (t, 1H), 7,38 (d, 2H), 7,28 (d, 1H), 7,15 (d, 4H), 6,95 (d, 2H), 4,19 (m, 1H), 3,95 (m, 4H), 3,62 (m 3H), 3,41 (d, 5H), 3,18 (m, 5H), 3,01 (s a, 4H), 2,19 (dd, 2H).
Ejemplo 52A
Una mezcla de 6-oxa-biciclo[3.1.0]hexano (1,68 g) y NaN3 (2,6 g) en agua (5 ml) a 60 ºC se agitó durante 3 días. La capa de agua se extrajo con diclorometano, y el extracto se secó (MgSO4), se filtró y se concentró. El concentrado se sometió a cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice con acetato de etilo al 0-40%/hexanos.
Una mezcla del EJEMPLO 52A (1,017 g), dicarbonato de di(terc-butilo) (2,619 g), Pd(OH)2 (100 mg) y trietilsilano (1,395 g) en etanol (15 ml) a 50 ºC se agitó durante 16 horas, se concentró parcialmente y se repartió entre acetato de etilo y agua. El extracto se secó (MgSO4), se filtró y se concentró. El concentrado se sometió a cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice con acetato de etilo al 10-60%/hexanos.
Una mezcla del EJEMPLO 52B (0,201 g) y difenildisulfuro (262 mg) en tolueno (2 ml) a 25 ºC se trató con tri-nbutilfosfina (243 mg), se agitó durante 16 horas a 80 ºC y se concentró. El concentrado se sometió a cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice con acetato de etilo al 0-30%/hexanos.
Una mezcla del EJEMPLO 52C (0,325 g) y HCl 4 M en dioxano (2,5 ml) en diclorometano (3 ml) a 25 ºC se agitó durante 3 horas y se concentró parcialmente. El concentrado se trató con éter dietílico y se filtró.
Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 21C por el EJEMPLO 52D en el EJEMPLO 21D.
N-(4-(4-((4'-cloro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-3-nitro-4-((2(fenilsulfanil)ciclopentil)amino)bencenosulfonamida
Este ejemplo se preparó sustituyendo 4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)-propil)amino)-3nitrobencenosulfonamida por el EJEMPLO 52E en el EJEMPLO 2D. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) ∃ 12,08 (s a, 1H), 9,77 (s a, 1H), 8,55 (d, 1H), 8,36 (d, 1H), 7,85 (dd, 1H), 7,77 (d, 2H), 7,73 (m, 1H), 7,54 (m, 4H), 7,39 (td, 2H), 7,33 (m, 3H), 7,17 (m, 4H), 6,93 (d, 2H), 4,32 (s a, 2H), 4,10 (s a, 2H), 4,09 (quintuplete, 1H), 3,85 (c, 1H), 3,39 (d, 3H), 3,25 (s a, 2H), 3,10 (s a, 2H), 2,89 (s a, 2H), 2,25 (sext., 2H), 1,79 (m, 2H), 1,64 (m, 2H).
Ejemplo 53
N-(4-(4-((1,1'-bifenil)-2-ilmetil)-4-metoxipiperidin-1-il)benzoil)-3-nitro-4-((2(fenilsulfanil)ciclopentil)amino)bencenosulfonamida
Este ejemplo se preparó sustituyendo 4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3nitrobencenosulfonamida por el EJEMPLO 52E, en el EJEMPLO 32E. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) ∃ 11,94 (s a, 1H), 8,55 (d, 1H), 8,35 (d, 1H), 7,85 (dd, 1H), 7,68 (d, 2H), 7,42 (t, 2H), 7,35 (m, 3H), 7,28 (m, 3H), 7,16 (m, 4H), 6,82 (d, 2H), 4,09 (quintuplete, 1H), 3,84 (c, 1H), 3,39 (d, 2H), 3,03 (s, 3H), 2,89 (s, 2H), 2,83 (t, 1H), 2,25 (sext., 2H), 1,79 (m, 2H), 1,64 (m, 2H), 1,47 (d, 2H), 1,17 (m, 2H).
Ejemplo 54
N-(9-(9-((9'-fluoro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-3-nitro-9-((2(fenilsulfanil)etil)amino)bencenosulfonamida
Este ejemplo se preparó sustituyendo 4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3nitrobencenosulfonamida por 3-nitro-4-((2-(fenilsulfanil)etil)amino)bencenosulfonamida, preparada como se describe en el documento WO 02/24636, en el EJEMPLO 4C. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) ∃ 12,06 (s a, 1H), 9,72 (s a, 1H), 8,76 (t, 1H), 8,60 (d, 1H), 7,90 (dd, 1H), 7,75 (d, 2H), 7,71 (m, 1H), 7,52 (s a, 2H), 7,41 (dd, 2H), 7,35 (m, 2H), 7,28 (m, 2H), 7,19 (m, 2H), 6,92 (d, 2H), 4,24 (s a, 2H), 3,80 (s a, 2H), 3,66 (c, 2H), 3,28 (t, 2H), 3,14 (s a, 2H), 2,86 (s a, 2H).
Este ejemplo se preparó sustituyendo ácido 4-clorofenilborónico por ácido 3,4-diclorofenilborónico en el EJEMPLO 2B.
Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 2B por el EJEMPLO 55A en el EJEMPLO 2C.
N-(4-(4-((3',4'-dicloro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-3-nitro-4-((2(fenilsulfanil)etil)amino)bencenosulfonamida
Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 2C y 4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida por el EJEMPLO 55B y 3-nitro-4-((2(fenilsulfanil)etil)amino)bencenosulfonamida, preparada como se describe en el documento WO 02/24636, respectivamente, en el EJEMPLO 2D. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) ∃ 12,05 (s a, 1H), 9,71 (s a, 1H), 8,76 (t, 1H), 8,60 (d, 1H), 7,90 (dd, 1H), 7,76 (d, 2H), 7,73 (m, 1H), 7,71 (d, 2H), 7,54 (m, 2H), 7,36 (m, 4H), 7,26 (tt, 2H), 7,18 (m, 2H), 6,94 (d, 2H), 4,28 (s a, 2H), 3,85 (s a, 2H), 3,67 (c, 2H), 3,28 (t, 2H), 3,12 (s a, 2H), 2,93 (s a, 2H).
Ejemplo 56
N-(4-(4-((3',4'-dicloro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida
Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 2C por el EJEMPLO 55B en el EJEMPLO 2D. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) ∃ 12,10 (s a, 1H), 9,94 (s a, 1H), 9,64 (s a, 1H), 8,54 (d, 1H), 8,29 (d, 1H), 7,86 (dd, 1H), 7,78 (d, 2H), 7,74 (m, 1H), 7,71 (d, 1H), 7,69 (s a, 1H), 7,54 (m, 2H), 7,37 (m, 2H), 7,23 (m, 2H), 7,14 (m, 4H), 6,95 (d, 2H), 4,31 (s a, 2H), 4,20 (m, 1H), 3,93 (s a, 2H), 3,39 (d, 3H), 3,14 (m, 5H), 2,90 (m, 2H), 2,75 (s, 6H), 2,15 (dd, 2H).
Ejemplo 57
N-(4-(4-((3',4'-dicloro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-3-(morfolin-4-il)-1((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida
Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 2C y 4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida por el EJEMPLO 55B y 4-(((1R)-3-(4-morfolinil)-1((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida, preparada como se describe en el documento WO 02/24636, respectivamente, en el EJEMPLO 2D. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) ∃ 12,12 (s a, 1H), 10,32 (s a, 1H), 9,98 (s a, 1H), 8,55 (d, 1H), 8,30 (d, 1H), 7,87 (dd, 1H), 7,77 (d, 2H), 7,71 (s a, 1H), 7,70 (d, 2H), 7,53 (m, 2H), 7,36 (m, 2H), 7,24 (m, 2H), 7,15 (m, 4H), 6,94 (d, 2H), 4,25 (s a, 2H), 4,19 (m, 1H), 3,95 (m, 4H), 3,63 (m, 3H), 3,40 (d, 5H), 3,19 (m, 4H), 3,02 (s a, 4H), 2,18 (dd, 2H).
Este ejemplo se preparó sustituyendo ácido 4-clorofenilborónico por ácido 4-trifluorometilfenilborónico en el EJEMPLO 2B.
Ejemplo 58B
Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 2B por el EJEMPLO 58A en el EJEMPLO 2C.
3-nitro-4-((2-(fenilsulfanil)etil)amino)-N-(4-(4-((4'-(trifluorometil)(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1il)benzoil)bencenosulfonamida
Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 2C y 4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida por el EJEMPLO 58B y 3-nitro-4-((2(fenilsulfanil)etil)amino)bencenosulfonamida, preparada como se describe en el documento WO 02/24636, respectivamente, en el EJEMPLO 2D. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) ∃ 12,07 (s a, 1H), 9,85 (s a, 1H), 8,76 (t, 1H), 8,60 (d, 1H), 7,90 (dd, 1H), 7,83 (d, 2H), 7,78 (s a, 1H), 7,76 (d, 2H), 7,61 (d, 2H), 7,54 (m, 2H), 7,37 (m, 3H), 7,26 (t, 2H), 7,19 (t, 2H), 6,93 (d, 2H), 4,30 (s a, 2H), 4,00 (s a, 4H), 3,67 (c, 2H), 3,28 (t, 2H), 3,10 (s a, 2H), 2,94 (s a, 2H).
Ejemplo 59
4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitro-N-(4-(4-((4'-(trifluorometil)(1,1'-bifenil)-2il)metil)piperazin-1-il)benzoil)bencenosulfonamida
Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 2C por el EJEMPLO 58B en el EJEMPLO 2D. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) ∃ 12,08 (s a, 1H), 10,01 (s a, 1H), 9,60 (s a, 1H), 8,54 (d, 1H), 8,29 (d, 1H), 7,86 (dd, 1H), 7,82 (d, 2H), 7,78 (s a, 1H), 7,77 (d, 2H), 7,61 (d, 2H), 7,56 (m, 2H), 7,37 (m, 1H), 7,23 (m, 2H), 7,14 (m, 4H), 6,93 (d, 2H), 4,25 (s a, 2H), 4,19 (m, 1H), 3,98 (s a, 2H), 3,39 (d, 3H), 3,13 (m, 5H), 2,90 (m, 2H), 2,74 (s, 6H), 2,15 (dd, 2H).
4-(((1R)-3-(morfolin-4-il)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitro-N-(4-(4-((4'-(trifluorometil)(1,1'-bifenil)-2il)metil)piperazin-1-il)benzoil)bencenosulfonamida
Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 2C y 4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida por el EJEMPLO 58B y 4-(((1R)-3-(4-morfolinil)-1((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida, preparada como se describe en el documento WO 02/24636, respectivamente, en el EJEMPLO 2D. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) ∃ 12,08 (s a, 1H), 9,99 (s a, 2H), 8,55 (d, 1H), 8,29 (d, 1H), 7,86 (dd, 1H), 7,83 (d, 2H), 7,79 (s a, 1H), 7,77 (d, 2H), 7,60 (d, 2H), 7,57 (m, 2H), 7,38 (m, 1H), 7,23 (m, 2H), 7,14 (m, 4H), 6,93 (d, 2H), 4,32 (s a, 2H), 4,19 (m, 1H), 3,95 (m, 2H), 3,62 (m, 3H), 3,40 (m, 5H), 3,20 (m, 4H), 3,02 (s a, 4H), 2,18 (dd, 2H).
Este ejemplo se preparó sustituyendo ácido 4-clorofenilborónico por ácido 4-trifluorometoxiborónico en el EJEMPLO 2B.
Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 2B por el EJEMPLO 61A en el EJEMPLO 2C.
3-nitro-4-((2-(fenilsulfanil)etil)amino)-N-(4-(4-((4'-(trifluorometoxi)(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1il)benzoil)bencenosulfonamida
Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 2C y 4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida por el EJEMPLO 61B y 3-nitro-4-((2(fenilsulfanil)etil)amino)bencenosulfonamida, preparada como se describe en el documento WO 02/24636, respectivamente, en el EJEMPLO 2D. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) ∃ 12,05 (s a, 1H), 9,78 (s a, 1H), 8,76 (t, 1H), 8,60 (d, 1H), 7,90 (dd, 1H), 7,76 (d, 2H), 7,75 (s a, 1H), 7,54 (m, 2H), 7,50 (d, 2H), 7,45 (d, 2H), 7,37 (m, 3H), 7,26 (t, 2H), 7,18 (m, 2H), 6,93 (d, 2H), 4,30 (s a, 2H), 3,98 (s a, 4H), 3,67 (c, 2H), 3,28 (t, 2H), 3,11 (s a, 2H), 2,89 (s a, 2H).
Ejemplo 62
3-nitro-4-((2-(fenilsulfanil)etil)amino)-N-(4-(4-((4'-(trifluorometoxi)(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1il)benzoil)bencenosulfonamida
Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 2C por el EJEMPLO 61B en el EJEMPLO 2D. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) ∃ 12,10 (s a, 1H), 10,05 (s a, 1H), 9,62 (s a, 1H), 8,54 (d, 1H), 8,29 (d, 1H), 7,86 (dd, 1H), 7,77 (d, 2H), 7,76 (s a, 1H), 7,54 (m, 2H), 7,50 (d, 2H), 7,45 (d, 2H), 7,37 (m, 1H), 7,23 (m, 2H), 7,14 (m, 4H), 6,93 (d, 2H), 4,31 (s a, 2H), 4,19 (m, 1H), 3,82 (s a, 2H), 3,39 (d, 3H), 3,13 (m, 5H), 2,92 (m, 2H), 2,74 (s, 6H), 2,15 (dd, 2H).
Ejemplo 63
4-(((1R)-3-(morfolin-4-il)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitro-N-(4-(4-((4'-(trifluorometoxi)(1,1'-bifenil)-2il)metil)piperazin-1-il)benzoil)bencenosulfonamida
Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 2C y 4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida por el EJEMPLO 61B y 4-(((1R)-3-(4-morfolinil)-1((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida, preparada como se describe en el documento WO 02/24636, respectivamente, en el EJEMPLO 2D. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) ∃ 12,13 (s a, 1H), 9,99 (s a, 2H), 8,55 (d, 1H), 8,29 (d, 1H), 7,86 (dd, 1H), 7,77 (d, 2H), 7,76 (s a, 1H), 7,54 (m, 2H), 7,51 (d, 2H), 7,45 (d, 2H), 7,37 (m, 1H), 7,23 (m, 2H), 7,14 (m, 4H), 6,93 (d, 2H), 4,30 (s a, 2H), 4,20 (m, 1H), 3,95 (m, 2H), -3,63 (m, 3H), 3,40 (m, 5H), 3,20 (m, 4H), 3,02 (s a, 4H), 2,18 (dd, 2H).
Ejemplo 64A
Este ejemplo se preparó sustituyendo ácido 4-clorofenilborónico por ácido 4-fenoxifenilborónico en el EJEMPLO 2B.
Ejemplo 64B
Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 2B por el EJEMPLO 64A en el EJEMPLO 2C.
3-nitro-N-(4-(4-((4'-fenoxi(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-((2(fenilsulfanil)etil)amino)bencenosulfonamida
Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 2C y 4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida por el EJEMPLO 64B y 3-nitro-4-((2(fenilsulfanil)etil)amino)bencenosulfonamida, preparada como se describe en el documento WO 02/24636, respectivamente, en el EJEMPLO 2D. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) ∃ 12,05 (s a, 1H), 9,76 (s a, 1H), 8,76 (t, 1H), 8,60 (d, 1H), 7,91 (dd, 1H), 7,77 (d, 2H), 7,73 (s a, 1H), 7,52 (m, 2H), 7,38 (m, 7H), 7,26 (t, 2H), 7,18 (m, 3H), 7,07 (m, 4H), 6,94 (d, 2H), 4,36 (s a, 2H), 3,80 (s a, 4H), 3,67 (c, 2H), 3,28 (t, 2H), 3,15 (s a, 2H), 2,87 (s a, 2H).
Ejemplo 65
4-(((1R)-3-(morfolin-4-il)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitro-N-(4-(4-((4'-fenoxi(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin1-il)benzoil)bencenosulfonamida
Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 2C y 4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida por el EJEMPLO 64B y 4-(((1R)-3-(4-morfolinil)-1((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida, preparada como se describe en el documento WO 02/24636, respectivamente, en el EJEMPLO 2D. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) ∃ 12,07 (s a, 1H), 9,98 (s a, 2H), 8,56 (d, 1H), 8,30 (d, 1H), 7,87 (dd, 1H), 7,78 (d, 2H), 7,73 (s a, 1H), 7,51 (m, 2H), 7,38 (m, 5H), 7,23 (m, 2H), 7,15 (m, 5H), 7,07 (d, 4H), 6,95 (d, 2H), 4,31 (s a, 2H), 4,20 (m, 1H), 3,94 (m, 2H), 3,63 (m, 3H), 3,40 (m, 5H), 3,19 (m, 4H), 3,02 (s a, 4H), 2,18 (dd, 2H).
Se trató ADDP (11,43 g) en THF (100 ml) a 25 ºC con tributilfosfina (9,16 g), se agitó durante 10 minutos, se trató con ciclohexil éster del ácido (S)-3-terc-butoxicarbonilamino-4-hidroxibutírico (9,1 g), preparado como se describe en Tet. Lett. (1995), 36(8), 1223, en THF (20 ml) y tiofenol (6,61 g), se agitó durante 2 días, se trató con éter dietílico y se filtró. El filtrado se concentró, y el concentrado se sometió a cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice con acetato de etilo al 0-15%/hexano.
Una mezcla del EJEMPLO 66A (7,1 g) y HCl 4 M en dioxano (30 ml) se agitó durante 5 horas y se concentró.
Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 21C por el EJEMPLO 66B en el EJEMPLO 21D.
Una mezcla del EJEMPLO 66C (8,341 g) e hidróxido de litio (1,426 g) en 1:1 de THF/agua (100 ml) se agitó durante 18 horas a 25 ºC, se concentró parcialmente, se trató con agua (250 ml), se lavó con diclorometano/acetato de etilo, se acidificó con HCl 12 M a pH 2 y se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con agua y salmuera, se secó (MgSO4), se filtró y se concentró.
Una mezcla del EJEMPLO 66D (6,42 g) y NMM (1,67 g) en DME (70 ml) a 0-5 ºC se trató con cloroformiato de isobutilo (2,14 ml), se agitó durante 5 minutos, se trató con dimetilamina 2 M en THF (40 ml), se agitó a 25 ºC, se concentró y se filtró.
Ejemplo 66F
Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 18E por el EJEMPLO 66E en el EJEMPLO 18F.
N-(4-(4-((4'-cloro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1S)-3-(dimetilamino)-1((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida
Este ejemplo se preparó sustituyendo 4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3nitrobencenosulfonamida por el EJEMPLO 66F en el EJEMPLO 2D. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) ∃ 9,69 (s a, 1H), 8,47 (d, 1H), 8,19 (d, 1H), 7,82 (dd, 1H), 7,72 (d, 2H), 7,51 (m, 1H), 7,47 (s, 4H), 7,37 (m, 2H), 7,30 (m, 2H), 7,24 (t, 3H), 7,16 (m, 1H), 6,93 (d, 1H), 6,80 (d, 2H), 4,07 (s a, 2H), 3,39 (m, 2H), 3,33 (m, 2H), 3,14 (m, 4H), 3,00 (m, 2H), 2,63 (s, 6H), 2,40 (m, 4H), 2,08 (m, 2H).
Se trató ADDP (16,94 g) en THF (90 ml) a 25 ºC con tributilfosfina (13,55 g), se agitó durante 10 minutos, se trató con éster terc-butílico del ácido (2-hidroxi-1,1-dimetiletil)carbámico (8,47 g), preparado como se describe en Synlett. (1997), (8), 893-894, en THF (30 ml) y tiofenol (7,38 g), se agitó durante 1 día, se trató con éter dietílico y se filtró. El filtrado se concentró, y el concentrado se sometió a cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice con acetato de etilo al 0-15%/hexanos.
Una mezcla del EJEMPLO 67A (0,562 g) y ácido magnesio monoperoxi ftálico al 80% (1,36 g) en THF (10 ml) se agitó durante 18 horas, se trató con diclorometano y se filtró. El filtrado se lavó con salmuera, se secó (MgSO4), se filtró y se concentró. El concentrado se sometió a cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice con acetato de etilo al 10-50%/hexanos.
Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 66A por el EJEMPLO 67B en el EJEMPLO 66B.
Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 21C por el EJEMPLO 67C en el EJEMPLO 21D.
N-(4-(4-((4'-cloro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-((1,1-dimetil-2-(fenilsulfonil)etil)amino)-3nitrobencenosulfonamida
Este ejemplo se preparó sustituyendo 4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3nitrobencenosulfonamida por el EJEMPLO 67D en el EJEMPLO 2D. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) ∃ 12,11 (s a, 1H), 9,69 (s a, 1H), 8,44 (d, 1H), 8,33 (s, 1H), 7,82 (d, 2H), 7,71 (dd, 2H), 7,64 (td, 2H), 7,52 (d, 3H), 7,40 (d, 2H), 7,32 (m, 1H), 7,25 (d, 1H), 7,23 (tt, 1H), 7,16 (tt, 2H), 6,95 (d, 2H), 4,30 (s a, 2H), 4,13 (s, 2H), 3,84 (s a, 2H), 3,13 (s a, 4H), 2,86 (s a, 2H), 1,62 (s, 6H).
Este ejemplo se preparó sustituyendo ácido 4-clorofenilborónico por ácido 2,4-diclorofenilborónico en el EJEMPLO 2B.
Ejemplo 68B
Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 2B por el EJEMPLO 68A en el EJEMPLO 2C.
N-(4-(4-((2',4'-dicloro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida
Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 2C por el EJEMPLO 68B en el EJEMPLO 2D. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) ∃ 12,10 (s a, 1H), 9,89 (s a, 1H), 9,56 (s a, 1H), 8,54 (d, 1H), 8,28 (d, 1H), 7,85 (dd, 1H), 7,77 (d, 2H), 7,74 (m, 1H), 7,52 (m, 3H), 7,43 (d, 1H), 7,26 (d, 1H), 7,22 (d, 2H), 7,13 (m, 4H), 6,94 (d, 2H), 4,26 (s a, 2H), 4,17 (m, 1H), 3,38 (d, 3H), 3,13 (m, 7H), 2,74 (s, 6H), 2,14 (dd, 2H).
Ejemplo 69A
Este ejemplo se preparó sustituyendo ácido 4-clorofenilborónico por ácido tiofeno-2-borónico en el EJEMPLO 2B.
Ejemplo 69B
Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 2B por el EJEMPLO 69A en el EJEMPLO 2C.
4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitro-N-(4-(4-(2-(2-tienil)bencil)piperazin-1il)benzoil)bencenosulfonamida
Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 2C por el EJEMPLO 69B en el EJEMPLO 2D. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) ∃ 12,11 (s a, 1H), 9,95 (s a, 1H), 9,55 (s a, 1H), 8,54 (d, 1H), 8,29 (d, 1H), 7,85 (dd, 1H), 7,78 (d, 2H), 7,73 (m, 1H), 7,68 (d, 1H), 7,51 (m, 3H), 7,24 (m, 2H), 7,17 (m, 2H), 7,14 (m, 4H), 6,96 (d, 2H), 4,41 (s a, 2H), 4,18 (m, 1H), 3,38 (d, 3H), 3,13 (m, 7H), 2,75 (s, 6H), 2,15 (dd, 2H).
Este ejemplo se preparó sustituyendo ácido 4-clorofenilborónico por ácido 4-cloro-2-metilfenilborónico en el EJEMPLO 2B.
Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 2B por el EJEMPLO 70A en el EJEMPLO 2C.
N-(4-(4-((4'-cloro-2'-metil(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida
Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 2C por el EJEMPLO 70B en el EJEMPLO 2D. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) ∃ 12,10 (m, 1H), 9,60 (s, 1H), 8,53 (d, 1H), 8,28 (d, 1H), 7,85 (dd, 1H), 7,77 (d, 3H), 7,52 (m, 2H), 7,41 (d, 1H), 7,31 (dd, 1H), 7,20 (m, 4H), 7,12 (m, 4H), 6,94 (d, 1H), 4,18 (m, 1H), 3,85 (m, 7H), 3,38 (d, 2H), 3,11 (m, 6H), 2,74 (s, 6H), 2,14 (dd, 2H), 1,96 (s, 3H).
Este ejemplo se preparó sustituyendo ácido 4-clorofenilborónico por ácido 2,4-difluorofenilborónico en el EJEMPLO 2B.
Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 2B por el EJEMPLO 71A en el EJEMPLO 2C.
N-(4-(4-((2',4'-difluoro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida
Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 2C por el EJEMPLO 71B en el EJEMPLO 2D. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) ∃ 12,07 (s a, 1H), 9,53 (s a, 1H), 8,53 (d, 1H), 8,27 (d, 1H), 7,85 (dd, 1H), 7,76 (d, 2H), 7,54 (quintuplete, 2H), 7,44 (m, 1H), 7,35 (m, 2H), 7,15 (m, 6H), 6,93 (d, 2H), 4,17 (m, 1H), 3,38 (d, 2H), 3,12 (m, 4H), 2,74 (s, 3H), 2,73 (s, 3H), 2,13 (dd, 2H).
Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 66A por éster terc-butílico del ácido (2bencenosulfoniletil)carbámico, preparado como se describe en el documento WO2001-US11395, en el EJEMPLO 66B.
Ejemplo 72B
Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 21C por el EJEMPLO 72A en el EJEMPLO 21D.
N-(4-(4-((1,1'-bifenil)-2-ilmetil)piperazin-1-il)benzoil)-3-nitro-4-((2-(fenilsulfonil)etil)amino)bencenosulfonamida
Este ejemplo se preparó sustituyendo 4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3nitrobencenosulfonamida por el EJEMPLO 72B en el EJEMPLO 1D. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) ∃ 12,09 (s a, 1H), 9,60 (s a, 1H), 8,56 (d, 1H), 8,55 (m, 1H), 7,91 (dd, 1H), 7,84 (m, 2H), 7,75 (d, 3H), 7,67 (tt, 1H), 7,54 (m, 2H), 7,48 (m, 4H), 7,37 (m, 3H), 7,13 (d, 2H), 6,92 (d, 2H), 4,40 (s a, 2H), 3,82 (s a, 2H), 3,79 (s, 2H), 3,29 (s a, 2H), 3,13 (s a, 2H), 2,81 (s a, 2H).
Ejemplo 73
N-(4-(4-((4'-cloro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-3-nitro-4-((2(fenilsulfonil)etil)amino)bencenosulfonamida
Este ejemplo se preparó sustituyendo 4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3nitrobencenosulfonamida por el EJEMPLO 72B en el EJEMPLO 2D. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) ∃ 12,10 (s a, 1H), 9,52 (s a, 1H), 8,56 (d, 1H), 8,55 (m, 1H), 7,91 (dd, 1H), 7,84 (m, 2H), 7,76 (d, 2H), 7,67 (tt, 1H), 7,54 (m, 6H), 7,39 (m, 2H), 7,34 (m, 1H), 7,14 (d, 1H), 6,92 (d, 2H), 4,38 (s a, 2H), 3,92 (s a, 2H), 3,78 (s, 4H), 3,26 (s a, 2H), 3,09 (s a, 2H), 2,86 (s a, 2H).
Ejemplo 74
N-(4-(4-((1,1'-bifenil)-2-ilmetil)piperazin-1-il)benzoil)-3-nitro-4-((4-(fenilsulfanil)tetrahidro-3furanil)amino)bencenosulfonamida
Este ejemplo se preparó sustituyendo 4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)-amino)-3nitrobencenosulfonamida por el EJEMPLO 31E en el EJEMPLO 1D. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) ∃ 12,06 (s a, 1H), 9,88 (s a, 1H), 8,68 (d, 1H), 8,54 (d, 1H), 7,86 (dd, 1H), 7,76 (d, 2H), 7,72 (m, 1H), 7,50 (m, 4H), 7,46 (m, 2H), 7,41 (d, 1H), 7,37 (m, 2H), 7,26 (m, 2H), 7,07 (t, 2H), 6,97 (t, 1H), 6,92 (d, 2H), 4,73 (quintuplete, 1H), 4,44 (dd, 1H), 4,31 (dd, 1H), 4,24 (s a, 2H), 4,17 (dd, 1H), 3,75 (m, 2H), 3,24 (s a, 4H), 2,88 (s a, 4H).
Este ejemplo se preparó sustituyendo ácido 4-clorofenilborónico por ácido 5-metiltiofeno-2-borónico en el EJEMPLO 2B.
Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 2B por el EJEMPLO 75A en el EJEMPLO 2C.
4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-N-(4-(4-(2-(5-metil-2-tienil)bencil)piperazin-1-il)benzoil)3-nitrobencenosulfonamida
Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 2C por el EJEMPLO 75B en el EJEMPLO 2D. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) ∃ 12,07 (s a, 1H), 10,00 (s a, 1H), 9,58 (s a, 1H), 8,55 (d, 1H), 8,29 (d, 1H), 7,85 (dd, 1H), 7,79 (d, 2H), 7,70 (s a, 1H), 7,47 (m, 3H), 7,23 (d, 2H), 7,18 (m, 2H), 7,14 (m, 2H), 7,03 (d, 1H), 6,97 (d, 2H), 6,86 (m, 1H), 4,40 (s a, 2H), 4,19 (m, 1H), 3,39 (d, 3H), 3,13 (m, 3H), 2,99 (s a, 2H), 2,75 (s, 6H), 2,48 (s, 3H), 2,15 (dd, 2H).
Ejemplo 76A
Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 67A por el EJEMPLO 31C en el EJEMPLO 67B.
Ejemplo 76B
Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 66A por el EJEMPLO 76A en el EJEMPLO 66B.
Ejemplo 76C
Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 21C por el EJEMPLO 76B en el EJEMPLO 21D.
N-(4-(4-((4'-cloro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-3-nitro-4-((4-(fenilsulfonil)tetrahidro-3furanil)amino)bencenosulfonamida
Este ejemplo se preparó sustituyendo 4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3nitrobencenosulfonamida por el EJEMPLO 76C en el EJEMPLO 2D. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) ∃ 12,09 (s a, 1H), 9,87 (s a, 1H), 8,50 (d, 1H), 8,48 (d, 1H), 7,82 (d, 2H), 7,77 (dd, 1H), 7,75 (m, 1H), 7,71 (dd, 2H), 7,53 (m, 4H), 7,39 (m, 2H), 7,34 (m, 1H), 7,25 (m, 3H), 7,12 (d, 1H), 6,96 (d, 2H), 4,88 (sext., 1H), 4,80 (quintuplete, 1H), 4,46 (dd, 1H), 4,28 (s a, 2H), 4,23 (dd, 1H), 4,09 (dd, 1H), 3,86 (dd, 1H), 3,14 (s a, 2H), 2,96 (s a, 4H).
Ejemplo 77
N-(4-(4-((1,1'-bifenil)-2-ilmetil)piperazin-1-il)benzoil)-3-nitro-4-((4-(fenilsulfonil)tetrahidro-3furanil)amino)bencenosulfonamida
Este ejemplo se preparó sustituyendo 4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3nitrobencenosulfonamida por el EJEMPLO 76C en el EJEMPLO 1D. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) ∃ 12,11 (s a, 1H), 9,90 (s a, 1H), 8,50 (d, 1H), 8,48 (d, 1H), 7,82 (d, 2H), 7,77 (dd, 1H), 7,75 (m, 1H), 7,71 (dd, 2H), 7,52 (m, 2H), 7,48 (t, 2H), 7,42 (t, 1H), 7,36 (m, 2H), 7,23 (m, 3H), 7,12 (d, 1H), 6,96 (d, 2H), 4,88 (sext., 1H), 4,80 (quintuplete, 1H), 4,46 (dd, 1H), 4,30 (s a, 2H), 4,22 (dd, 1H), 4,09 (dd, 1H), 3,86 (dd, 1H), 3,17 (s a, 2H), 2,89 (s a, 4H).
Ejemplo 78
N-(4-(4-((4'-cloro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-((1-metil-4-(fenilsulfanil)pirrolidin-3-il)amino)-3nitrobencenosulfonamida
Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 49A por el EJEMPLO 832175D en el EJEMPLO 49B. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) ∃ 11,96 (s a, 1H), 10,46 (s a, 1H), 8,60 (d, 1H), 8,49 (d, 1H), 7,95 (dd, 1H), 7,76 (d, 2H), 7,69 (m, 1H), 7,51 (m, 4H), 7,40 (t, 4H), 7,32 (m, 1H), 7,24 (m, 4H), 6,92 (d, 2H), 4,69 (s a, 1H), 4,25 (s a, 2H), 3,97 (s a, 2H), 3,68 (m, 2H), 3,29 (s a, 4H), 2,91 (s, 3H), 2,75 (s a, 2H).
Ejemplo 79
N-(4-(4-((2-(4-clorofenil)-1-ciclohexen-1-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-3-(morfolin-4-il)-1((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida
Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 2C y 4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida por el EJEMPLO 837538C y 4-(((1R)-3-(4-morfolinil)-1((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida, preparada como se describe en el documento WO 02/24636, respectivamente, en el EJEMPLO 2D. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) ∃ 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) ∃ 8,50 (d, 1H), 8,36 (d, 1H), 7,79 (dd, 1H), 7,72 (d, 2H), 7,36 (d, 2H), 7,28 (d, 2H), 7,21 (t, 2H), 7,15 (d, 1H), 7,12 (d, 2H), 7,03 (d, 1H), 6,84 (d, 2H), 4,13 (m, 1H), 3,52 (m, 4H), 3,38 (m, 4H), 3,21 (s a, 4H), 2,82 (s a, 2H), 2,45 (m, 4H), 2,32 (s a, 4H), 2,20 (s a, 2H), 2,17 (s a, 2H), 2,00 (m, 1H), 1,86 (m, 1H), 1,67 (m, 4H).
Este ejemplo se preparó sustituyendo ácido 4-clorofenilborónico por ácido 4-bromofenilborónico en el EJEMPLO 2B.
Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 2B por el EJEMPLO 81A en el EJEMPLO 2C.
N-(4-(4-((4'-bromo(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida
Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 2C por el EJEMPLO 81B en el EJEMPLO 2D. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) ∃ 12,06 (s a, 1H), 9,79 (s a, 1H), 9,47 (s a, 1H), 8,54 (d, 1H), 8,28 (d, 1H), 7,86 (dd, 1H), 7,77 (d, 2H), 7,69 (s a, 1H), 7,64 (d, 2H), 7,50 (m, 2H), 7,35 (m, 3H), 7,23 (m, 2H), 7,14 (m, 4H), 6,93 (d, 2H), 4,29 (s a, 2H), 4,19 (m, 1H), 3,77 (s a, 2H), 3,14 (m, 3H), 2,74 (s, 6H), 2,14 (dd, 2H).
Se trató 4'-cloro-bifenil-2-carbonitrilo, preparado como se describe en J. Org. Chem. (1984), 49(9), 1594-1603), (0,35 g) en éter dietílico (25 ml) a -75 ºC con isopropóxido de titanio (0,53 ml) y bromuro de etil magnesio 3 M en éter dietílico (1,2 ml), se agitó durante 10 minutos, se agitó a 25 ºC durante 1 hora, se trató con BF3.eterato de dietilo (0,41 ml), se agitó durante 1 hora, se trató con HCl 1 M (5 ml) y después con NaOH al 10% (15 ml) y se extrajo con éter dietílico. El extracto se secó (MgSO4), se filtró y se concentró. El concentrado se sometió a cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice con acetato de etilo al 10%-50%/hexanos).
Una mezcla de éster etílico del ácido 4-(bis(2-metanosulfoniloxietil)amino)benzoico, preparado como se describe en
J. Med. Chem. (1977), 21(1), 16-26, (80,6 mg), EJEMPLO 82A (58,5 mg) y carbonato potásico (69,1 mg) en acetonitrilo (5 ml) en un reactor de microondas a 160 ºC se agitó durante 30 minutos, se trató con acetato de etilo (10 ml), se filtró y se concentró. El concentrado se sometió a cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice con acetato de etilo al 10-30%/hexanos.
Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 2B por el EJEMPLO 82B en el EJEMPLO 2C.
N-(4-(4-(1-(4'-cloro(1,1'-bifenil)-2-il)ciclopropil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida
Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 2C por el EJEMPLO 82C en el EJEMPLO 2D. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) ∃ 12,02 (s a, 1H), 9,49 (s a, 1H), 8,54 (d, 1H), 8,28 (d, 1H), 7,86 (dd, 1H), 7,73 (d, 2H), 7,47 (m, 5H), 7,38 (m, 2H), 7,23 (d, 2H), 7,14 (m, 5H), 6,89 (d, 2H), 4,18 (m, 2H), 3,39 (d, 2H), 3,20 (m, 6H), 2,75 (s, 3H), 2,74 (s, 3H), 2,44 (s a, 4H), 2,13 (dd, 2H), 1,01 (s a, 2H), 0,82 (s a, 2H).
Una mezcla de dimetilamina 2 M en THF (27 ml), ácido (R)-2-benciloxicarbonilamino-3-feniltiopropiónico (5,8 g), HOBT (2,67 g) y EDAC.HCl (5,2 g) en THF (50 ml) se agitó durante 18 horas a 25 ºC, se trató con agua y se extrajo con diclorometano. El extracto se secó (MgSO4), se filtró y se concentró. El concentrado se sometió a cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice con acetato de etilo al 15-50%/hexanos.
Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 18B por el EJEMPLO 83A en el EJEMPLO 18C.
Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 18E por el EJEMPLO 83B en el EJEMPLO 18F.
Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 21C por el EJEMPLO 83C en el EJEMPLO 21D.
N-(4-(4-((2-(4-clorofenil)-1-ciclohexen-1-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-2-(dimetilamino)-1((fenilsulfanil)metil)etil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida
Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 2C y 4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida por el EJEMPLO 837538C y el EJEMPLO 83D, respectivamente, en el EJEMPLO 2D. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) ∃ 12,11 (s a, 1H), 9,46 (s a, 1H), 9,36 (s a, 1H), 8,52 (d, 1H), 8,28 (d, 1H), 7,88 (dd, 1H), 7,79 (d, 2H), 7,41 (d, 2H), 7,35 (d, 2H), 7,17 (m, 4H), 7,09 (m, 2H), 6,96 (d, 2H), 4,67 (m, 1H), 3,89 (s a, 2H), 3,75 (m, 4H), 3,43 (m, 2H), 3,36 (m, 4H), 3,16 (s a, 2H), 2,82 (s, 3H), 2,75 (s, 3H), 2,26 (s a, 2H), 2,21 (s a, 2H), 1,71 (s a, 4H).
N-(4-(4-((4'-cloro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-2-(dimetilamino)-1((fenilsulfanil)metil)etil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida
Este ejemplo se preparó sustituyendo 4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3nitrobencenosulfonamida por el EJEMPLO 83D en el EJEMPLO 2D. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) ∃ 12,12 (s a, 1H), 9,94 (s a, 1H), 9,42 (s a, 1H), 8,51 (d, 1H), 8,28 (d, 1H), 7,87 (dd, 1H), 7,78 (d, 2H), 7,73 (s a, 1H), 7,52 (d, 4H), 7,39 (d, 2H), 7,34 (m, 2H), 7,17 (m, 2H), 7,09 (m, 3H), 6,93 (d, 2H), 4,66 (m, 1H), 4,29 (s a, 2H), 3,85 (s a, 2H), 3,75 (t, 2H), 3,43 (d, 2H), 3,36 (m, 2H), 3,12 (s a, 4H), 2,87 (s a, 3H), 2,82 (s, 3H).
Ejemplo 85A
Este ejemplo se preparó sustituyendo dimetilamina por dietilamina en el EJEMPLO 83A.
Ejemplo 85B
Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 18B por el EJEMPLO 85A en el EJEMPLO 18C.
Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 18E por el EJEMPLO 85B en el EJEMPLO 18F.
Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 21C por el EJEMPLO 85C en el EJEMPLO 21D.
N-(4-(4-((4'-cloro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-2-(dietilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)etil)amino)3-nitrobencenosulfonamida
Este ejemplo se preparó sustituyendo 4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3nitrobencenosulfonamida por el EJEMPLO 85D en el EJEMPLO 2D. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) ∃ 12,15 (s a, 1H), 9,99 (s a, 1H), 9,02 (s a, 1H), 8,51 (d, 1H), 8,33 (d, 1H), 7,87 (dd, 1H), 7,77 (d, 2H), 7,74 (s a, 1H), 7,52 (d, 4H), 7,39 (d, 2H), 7,33 (m, 2H), 7,18 (m, 2H), 7,10 (m, 3H), 6,93 (d, 2H), 4,60 (m, 1H), 4,26 (s a, 2H), 3,85 (s a, 2H), 3,43 (m, 2H), 3,36 (dd, 2H), 3,15 (m, 6H), 2,92 (s a, 4H), 1,19 (m, 6H).
Este ejemplo se preparó sustituyendo dimetilamina por morfolina en el EJEMPLO 83A.
Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 18B por el EJEMPLO 86A en el EJEMPLO 18C.
Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 18E por el EJEMPLO 86B en el EJEMPLO 18F.
Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 21C por el EJEMPLO 86C en el EJEMPLO 21D.
N-(4-(4-((4'-cloro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-2-(morfolin-4-il)-1((fenilsulfanil)metil)etil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida
Este ejemplo se preparó sustituyendo 4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3nitrobencenosulfonamida por el EJEMPLO 86D en el EJEMPLO 2D. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) ∃ 12,13 (s a, 1H), 9,95 (s a, 1H), 8,51 (d, 1H), 8,33 (d, 1H), 7,86 (dd, 1H), 7,78 (d, 2H), 7,74 (s a, 1H), 7,52 (d, 4H), 7,39 (d, 2H), 7,34 (m, 1H), 7,25 (d, 1H), 7,19 (m, 2H), 7,09 (m, 3H), 6,93 (d, 2H), 4,59 (s a, 1H), 4,29 (s a, 2H), 3,39 (m, 4H), 3,12 (s a, 6H), 2,90 (s a, 3H).
Ejemplo 87
N-(4-(4-((2-(4-clorofenil)-1-ciclohexen-1-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-2-(dietilamino)-1((fenilsulfanil)metil)etil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida
Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 2C y 4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida por el EJEMPLO 837538C y el EJEMPLO 85D, respectivamente, en el EJEMPLO 2D. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) ∃ 12,16 (s a, 1H), 9,67 (s a, 1H), 9,06 (s a, 1H), 8,52 (d, 1H), 8,33 (d, 1H), 7,87 (dd, 1H), 7,79 (d, 2H), 7,41 (d, 2H), 7,33 (d, 1H), 7,17 (m, 4H), 7,10 (m, 3H), 6,96 (d, 2H), 4,61 (m, 1H), 3,88 (s a, 2H), 3,76 (m, 4H), 3,59 (s a, 2H), 3,42 (m, 2H), 3,15 (m, 4H), 2,80 (s a, 2H), 2,27 (s a, 2H), 2,22 (s a, 2H), 1,71 (s a, 4H), 1,19 (dd, 6H).
Ejemplo 88
N-(4-(4-((2-(4-clorofenil)-1-ciclohexen-1-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-2-(morfolin-4-il)-1((fenilsulfanil)metil)etil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida
Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 2C y 4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida el EJEMPLO 837538C y el EJEMPLO 86D, respectivamente, en el EJEMPLO 2D. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) ∃ 12,11 (s a, 1H), 9,97 (s a, 1H), 9,55 (s a, 1H), 8,51 (d, 1H), 8,38 (d, 1H), 7,86 (dd, 1H), 7,79 (d, 2H), 7,41 (d, 2H), 7,25 (d, 1H), 7,17 (m, 5H), 7,09 (m, 2H), 6,96 (d, 2H), 4,58 (m, 1H), 3,90 (s a, 2H), 3,39 (m, 4H), 3,17 (s a, 4H), 2,80 (s a, 2H), 2,26 (s a, 2H), 2,22 (s a, 2H), 1,71 (s a, 4H).
Ejemplo 89
N-(4-(4-((4'-cloro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-3-(ciclopropil(metil)amino)-1((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida
Una mezcla del EJEMPLO 833566 (44,9 mg) y 2,47 mmol/g de MP-BH3CN (0,81 g) en 1:1 de diclorometano/metanol a 25 ºC (4 ml) se trató con DIEA y ácido acético a pH 5-6, se agitó durante 18 horas, se filtró y se concentró. El concentrado se sometió a cromatografía sobre C-18 con acetonitrilo al 30-100%/agua/TFA al 0,1%. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) ∃ 12,13 (s a, 1H), 9,76 (s a, 1H), 9,18 (s a, 1H), 8,54 (d, 1H), 8,32 (d, 1H), 7,87 (dd, 1H), 7,78 (d, 2H), 7,71 (s a, 1H), 7,53 (m, 4H), 7,41 (d, 2H), 7,34 (m, 1H), 7,23 (m, 3H), 7,14 (m, 3H), 6,93 (d, 2H), 4,33 (s a, 2H), 4,22 (m, 1H), 3,85 (s a, 2H), 3,12 (m, 4H), 2,82 (s, 3H), 2,19 (m, 2H), 0,81 (m, 4H).
Una mezcla de limaduras de magnesio (0,144 g) y un cristal de yodo a 25 ºC se trató con bromuro de 2-fenilbencilo (1,48 g) en éter dietílico (10 ml), se agitó durante 3 horas, se enfrió a 0 ºC, se trató con éster etílico del ácido 4-(4oxo-piperidin-1-il)benzoico, preparado como se describe en J. Het. Chem. 1969, 6, 941, (1,48 g) en éter dietílico (5 ml) y THF (5 ml), se agitó a 25 ºC durante 18 horas y se trató con acetato de etilo y NH4Cl acuoso. El extracto se extrajo con acetato de etilo, y los extractos combinados se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron. El concentrado se sometió a cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice con acetato de etilo al 25%/hexano.
El EJEMPLO 90A (0,27 g) en THF (10 ml) a 25 ºC se trató con NaH oleoso al 60% (0,24 g), se agitó durante 2 horas a 50 ºC, se trató con HMPA (2 ml) y yoduro de metilo (2 ml), se calentó a reflujo durante 18 horas, se enfrió a 0 ºC y se trató con acetato de etilo y NaHSO4 acuoso. El extracto se extrajo con acetato de etilo, y los extractos combinados se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron. El concentrado se sometió a cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice con acetato de etilo al 10%/hexanos.
Una mezcla del EJEMPLO 90B (0,09 g) y LiOH 1 M (1 ml) en dioxano (5 ml) a 60 ºC se agitó durante 18 horas y se concentró. El concentrado en agua se trató con HCl 2 M y se filtró.
N-(4-(4-((1,1'-bifenil)-2-ilmetil)-4-metoxipiperidin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida
Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 2C por el EJEMPLO 90C en el EJEMPLO 2D. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) ∃ 11,95 (s a, 1H), 9,38 (s, 1H), 8,54 (d, 1H), 8,28 (d, 1H), 7,86 (dd, 1H), 7,70 (d, 2H), 7,30 (m, 10H), 7,15 (m, 4H), 6,82 (d, 2H), 4,19 (m, 1H), 3,45 (m, 4H), 3,13 (m, 2H), 3,04 (s, 3H), 2,88 (m, 4H), 2,74 (d, 6H), 2,14 (c, 2H), 1,47 (m, 2H), 1,18 (m, 2H).
Una mezcla de limaduras de magnesio (0,432 g) y un cristal de yoduro a 25 ºC se trató con bromuro de 2bromobencilo (4,5 g) en éter dietílico (30 ml), se agitó durante 3 horas, se enfrió a 0 ºC, se trató con éster etílico del ácido 4-(4-oxo-piperidin-1-il)benzoico, preparado como se describe en J. Het. Chem. 1969, 6, 941, (3,7 g) en éter dietílico (20 ml) y THF (10 ml), se agitó a 25 ºC durante 18 horas y se trató con acetato de etilo y NH4Cl acuoso. El extracto se extrajo con acetato de etilo, y los extractos combinados se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron. El concentrado se sometió a cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice con acetato de etilo al 50%/hexano.
El EJEMPLO 91A (1,6 g) en THF (20 ml) a 25 ºC se trató con NaH oleoso al 60% (0,288 g), se agitó durante 2 horas a 50 ºC, se trató con HMPA (3 ml) y yoduro de metilo (3 ml), se agitó a reflujo durante 18 horas, se enfrió a 0 ºC y se trató con acetato de etilo y NaHSO4 acuoso. El extracto se extrajo con acetato de etilo, y los extractos combinados se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron. El concentrado se sometió a cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice con acetato de etilo al 10-15%/hexanos.
Una mezcla del EJEMPLO 91B (0,6 g) y LiOH 1 M (5 ml) en dioxano (5 ml) a 60 ºC se agitó durante 18 horas y se concentró. El concentrado en agua se trató con HCl 2 M y se filtró.
Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 2C por el EJEMPLO 91C en el EJEMPLO 2D.
4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-N-(4-(4-metoxi-4-(2-(piridin-3-il)bencil)piperidin-1il)benzoil)-3-nitrobencenosulfonamida
Una mezcla del EJEMPLO 91D (0,08 g), ácido 3-piridinaborónico (0,04 g), Pd(dppf)2Cl2 (0,01 g), y Cs2CO3 (0,1 g) en DMF (1 ml) a 80 ºC se agitó durante 2 días y se trató con acetato de etilo y salmuera. El extracto se extrajo con acetato de etilo, y los extractos se combinaron, se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron. El concentrado se purificó por cromatografía líquida de alto rendimiento sobre una columna Waters Symmetry C8 (25 mm x 100 mm, 7 !m de tamaño de partícula) con acetonitrilo al 10-100%/TFA acuoso al 0,1% durante 8 minutos a un caudal de 40 ml/minuto. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) ∃ 9,44 (s, 1H), 8,64 (d, 2H), 8,54 (d, 1H), 8,28 (d, 1H), 7,97 (dd, 1H), 7,86 (dd, 1H), 7,70 (d, 2H), 7,62 (m, 1H), 7,37 (m, 3H), 7,23 (m, 3H), 7,13 (m, 4H), 6,83 (d, 2H), 4,19 (m, 1H), 3,45 (m, 2H), 3,39 (d, 2H), 3,13 (m, 2H), 2,99 (s, 3H), 2,88 (m, 4H), 2,74 (d, 6H), 2,14 (c, 2H), 1,49 (d, 2H), 1,20 (dt, 2H).
Ejemplo 92
4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-N-(4-(4-metoxi-4-(2-(piridin-4-il)bencil)piperidin-1il)benzoil)-3-nitrobencenosulfonamida
Este ejemplo se preparó sustituyendo ácido 4-piridinaborónico por ácido 4-piridinaborónico en el EJEMPLO 91. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) ∃ 9,47 (s a, 1H), 8,75 (d, 2H), 8,53 (d, 1H), 8,28 (d, 1H), 7,86 (dd, 1H), 7,70 (d, 2H), 7,66 (d, 2H), 7,39 (m, 3H), 7,23 (d, 2H), 7,13 (m, 4H), 6,83 (d, 2H), 4,18 (m, 1H), 3,46 (m, 2H), 3,39 (d, 2H), 3,13 (m, 2H), 2,99 (s, 3H), 2,86 (m, 4H), 2,74 (d, 6H), 2,14 (c, 2H), 1,49 (d, 2H), 1,20 (dt, 2H).
Ejemplo 93
4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-N-(4-(4-metoxi-4-(2-(2-tienil)bencil)piperidin-1-il)benzoil)3-nitrobencenosulfonamida
Este ejemplo se preparó sustituyendo ácido 4-piridinaborónico por ácido tiofeno-2-borónico en el EJEMPLO 91. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) ∃ 8,44 (d, 1H), 8,26 (d, 1H), 7,79 (dd, 1H), 7,67 (d, 2H), 7,57 (dd, 1H), 7,3 (m, 8H), 7,17 (d, 1H), 7,10 (m, 2H), 6,87 (d, 1H), 6,71 (d, 2H), 4,05 (m, 1H), 3,30 (m, 4H), 3,12 (s, 3H), 3,03 (s, 2H), 2,74 (m, 4H), 2,43 (s, 6H), 2,00 (m, 2H), 1,55 (d, 2H), 1,30 (dt, 2H).
Ejemplo 94
4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-N-(4-(4-metoxi-9-(2-(3-tienil)bencil)piperidin-1-il)benzoil)3-nitrobencenosulfonamida
Este ejemplo se preparó sustituyendo ácido 4-piridinaborónico por ácido tiofeno-3-borónico en el EJEMPLO 91. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) ∃ 8,44 (d, 1H), 8,26 (d, 1H), 7,79 (dd, 1H), 7,67 (d, 2H), 7,59 (m, 1H), 7,44 (m, 1H), 7,28 (m, 7H), 7,16 (m, 2H), 6,87 (d, 1H), 6,71 (d, 2H), 4,05 (m, 1H), 3,30 (m, 4H), 3,07 (s, 3H), 2,94 (s, 2H), 2,74 (m, 4H), 2,45 (s, 6H), 2,00 (m, 2H), 1,49 (d, 2H), 1,25 (dt, 2H).
Se trató N-metil-2,2,2-trifluoroacetamida (6,35 g) en éter dietílico (25 ml) a -15 ºC con hidruro de litio y aluminio (3,8 g) en éter dietílico (25 ml) durante 1 hora, se agitó durante 2 horas, se agitó a 25 ºC durante 16 horas, se enfrió a 0 ºC, se trató con agua y se destiló a 34-36 ºC. El destilado se trató con HCl y se filtró.
4-(((1R)-3-(azetidin-1-il)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-N-(4-(4-((4'-cloro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1il)benzoil)-3-nitrobencenosulfonamida
Este ejemplo se preparó sustituyendo isopropilamina por el EJEMPLO 95A en el EJEMPLO 28, 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) ∃ 8,67 (d, 1H), 8,52 (d, 1H), 7,83 (dd, 1H), 7,74 (d, 2H), 7,52 (d, 1H), 7,47 (m, 4H), 7,38 (m, 2H), 7,24 (m, 2H), 7,14 (m, 4H), 6,82 (d, 2H), 4,46 (m, 1H), 4,12 (c, 2H), 3,35 (m, 10H), 3,04 (s, 3H), 2,42 (m, 4H).
Este ejemplo se preparó sustituyendo isopropilamina por 2,2,2-trifluoroetilamina en el EJEMPLO 28.
Ejemplo 96
N-(4-(4-((4'-cloro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-3-nitro-4-(((1R)-1-((fenilsulfanil)metil)-3-((2,2,2trifluoroetil)amino)propil)amino)bencenosulfonamida
Se trató borano·sulfuro de dimetilo (0,37 ml) con el EJEMPLO 96A (110 mg) en THF (2 ml) a 25 ºC, durante 5 horas, se trató con metanol y se concentró. El concentrado se purificó por HPLC con acetonitrilo al 0-70%/agua/TFA al 0,1%. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) ∃ 8,53 (d, 1H), 8,30 (d, 1H), 7,84 (dd, 1H), 7,76 (d, 2H), 7,52 (m, 3H), 7,35 (m, 4H), 7,15 (m, 6H), 6,92 (d, 2H), 4,46 (m, 1H), 3,75 (m, 2H), 3,5 (m, 12H), 2,42 (m, 4H).
Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 100A por trifluoroacetamida de metilo en el EJEMPLO 100B.
Este ejemplo se preparó sustituyendo isopropilamina y el EJEMPLO 27E por el EJEMPLO 97A y el EJEMPLO 30A en el EJEMPLO 28.
Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 96A por el EJEMPLO 97C en el EJEMPLO 96.
N-(4-(4-((4'-cloro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-3-(metil(2,2,2-trifluoroetil)amino)-1((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida
Este ejemplo se preparó sustituyendo 4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3nitrobencenosulfonamida por el EJEMPLO 97C en el EJEMPLO 2D. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) ∃ 8,72 (d, 1H), 8,59 (d, 1H), 7,99 (dd, 1H), 7,95 (d, 2H), 7,71 (m, 3H), 7,55 (m, 3H), 7,41 (d, 2H), 7,29 (m, 5H), 7,11 (d, 2H), 4,46 (s a, 1H), 4,33 (m, 1H), 3,75 (m, 12H), 3,31 (c, 2H), 2,78 (m, 2H), 2,68 (s, 3H), 2,09 (m, 2H).
Ejemplo 98
N-(4-(4-((4'-cloro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)-4-metoxipiperidin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-3-(morfolin-4-il)-1((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida
Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 2C y 4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida por el EJEMPLO 32D y 4-(((1R)-3-(4-morfolinil)-1((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida, preparada como se describe en el documento WO 02/24636, respectivamente, en el EJEMPLO 2D. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) ∃ 9,71 (s, 1H), 8,54 (d, 1H), 8,29 (d, 1H), 7,87 (dd, 1H), 7,69 (d, 2H), 7,46 (d, 2H), 7,30 (m, 7H), 7,14 (m, 4H), 6,82 (d, 2H), 4,18 (m, 1H), 3,95 (m,2H), 3,67 (m, 4H), 3,39 (m, 4H), 3,19 (m, 2H), 3,03 (s, 3H), 3,00 (m, 2H), 2,85 (m, 4H), 2,17 (m, 2H), 1,47 (d, 2H), 1,17 (t, 2H).
Ejemplo 99
N-(4-(4-((4'-cloro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)-4-metoxipiperidin-1-il)benzoil)-3-nitro-4-((2(fenilsulfanil)etil)amino)bencenosulfonamida
Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 2C y 4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida por el EJEMPLO 32D y 3-nitro-4-((2(fenilsulfanil)etil)amino)bencenosulfonamida, preparada como se describe en el documento WO 02/24636, respectivamente, en el EJEMPLO 2D. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) ∃ 8,74 (t, 1H), 8,53 (d, 1H), 7,90 (dd, 1H), 7,68 (d, 2H), 7,46 (d, 2H), 7,46 (m, 3H), 7,28 (m, 6H), 7,16 (m, 3H), 6,81 (d, 2H), 3,66 (c, 2H) 3,41 (m, 2H), 3,03 (s, 3H), 2,48 (m, 4H), 1,47 (m, 2H), 1,18 (dt, 2H).
Se trató anhídrido trifluoroacético (15 g) en éter dietílico (80 ml) a -10 ºC con etilamina durante 40 minutos y se destiló al vacío a 68 ºC.
El EJEMPLO 100A (7,8 g) en éter dietílico (25 ml) a -15 ºC se trató con hidruro de litio y aluminio (4,17 g) en éter dietílico (25 ml) durante 1 hora, se agitó durante 2 horas, después a 25 ºC durante 16 horas, se enfrió a 0 ºC, se trató con agua (10 ml), NaOH al 15% (10 ml) y agua (30 ml), se agitó durante 30 minutos y se filtró. El filtrado se lavó con agua y salmuera, se secó (Na2SO4) y se filtró. El filtrado se trató con HCl y se filtró.
Este ejemplo se preparó sustituyendo isopropilamina y el EJEMPLO 27E por el EJEMPLO 100B y el EJEMPLO 30A en el EJEMPLO 28.
Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 96A por el EJEMPLO 100C en el EJEMPLO 96.
N-(4-(4-((4'-cloro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-3-(etil(2,2,2-trifluoroetil)amino)-1((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida
Este ejemplo se preparó sustituyendo 4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3nitrobencenosulfonamida por el EJEMPLO 100D en el EJEMPLO 2D. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) ∃ 11,90 (s a, 1H), 8,51 (d, 1H), 8,32 (d, 1H), 7,80 (dd, 1H), 7,74 (d, 2H), 7,46 (m, 5H), 7,37 (m, 2H), 7,24 (d, 2H), 7,12 (m, 3H), 7,02 (d, 1H), 6,89 (d, 2H), 4,12 (m, 1H), 3,42 (s, 2H), 3,35 (m, 6H), 3,13 (c, 2H), 2,63 (t, 2H), 2,56 (c, 2H), 2,40 (s, 4H), 1,90 (m, 2H), 0,88 (t, 3H).
Ejemplo 101
N-(4-(4-((4'-cloro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-3-((2-fluoroetil)amino)-1((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida
Este ejemplo se preparó sustituyendo isopropilamina por 2-fluoroetilamina en el EJEMPLO 35B. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) ∃ 8,80 (s, 2H), 8,53 (d, 1H), 8,26 (d, 1H), 7,86 (dd, 1H), 7,75 (m, 3H), 7,52 (m, 4H), 7,38 (d, 2H), 7,33 (m, 1H), 7,15 (m, 5H), 6,92 (d, 2H), 4,71 (t, 1H), 4,61 (t, 1H), 4,30 (m, 2H), 4,21 (m, 1H), 3,38 (d, 2H), 3,25 (m, 12H), 2,11 (m, 2H).
Ejemplo 102
N-(4-(4-((4'-cloro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-3-((2,2-difluoroetil)amino)-1((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida
Este ejemplo se preparó sustituyendo isopropilamina por 2,2-difluoroetilamina en el EJEMPLO 35B. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) ∃ 9,15 (s, 2H), 8,53 (d, 1H), 8,26 (d, 1H), 7,86 (dd, 1H), 7,77 (d, 2H), 7,74 (m, 1H), 7,52 (m, 4H), 7,38 (d, 2H), 7,33 (m, 1H), 7,15 (m, 5H), 6,92 (d, 2H), 6,36 (tt, 1H), 4,23 (m, 1H), 4,00 (m, 4H), 3,49 (t, 2H), 4,39 (d, 2H), 3,10 (m, 4H), 2,90 (m, 2H), 2,54 (s, 2H), 2,13 (m, 2H).
Una mezcla del EJEMPLO 2 (250 mg) y Pd al 10% sobre carbono (100 mg) en metanol (5 ml) y acetato de etilo (5 ml) a 25 ºC se agitó en una atmósfera de H2 (globo) durante 18 horas, se filtró a través de tierra de diatomeas (Celite®) y se concentró.
N-(4-(4-((4'-cloro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-1-((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)-1Hbencimidazol-5-sulfonamida
Una mezcla del EJEMPLO 103A (0,06 g) en ácido fórmico al 80% (3 ml) a 100 ºC se agitó durante 3 horas y se concentró. El concentrado se purificó por cromatografía líquida de alto rendimiento sobre una columna Waters Symmetry C8 (25 mm x 100 mm, 7 !m de tamaño de partícula) con acetonitrilo al 10-100%/TFA acuoso al 0,1% durante 8 minutos a un caudal de 40 ml/minuto. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) ∃ 12,01 (s, 1H), 9,64 (s, 1H), 8,56 (s, 1H), 8,22 (s, 1H), 7,83 (d, 1H), 7,75 (m, 4H), 7,52 (m, 4H), 7,40 (d, 2H), 7,33 (m, 1H), 7,14 (m, 3H), 7,07 (m, 1H), 6,92 (d, 2H), 4,76 (m, 1H), 3,85 (m, 6H), 3,66 (d, 2H), 3,15 (m, 4H), 2,71 (s, 6H), 2,45 (m, 2H).
Ejemplo 104
N-(4-(4-((4'-cloro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-1-((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)-1H1,2,3-benzotriazol-5-sulfonamida
Una mezcla del EJEMPLO 103A (0,06 g) y HCl 12 M (0,56 ml) en ácido acético (2 ml) a 0 ºC se trató con NaNO2 (7,2 mg) en agua (0,38 ml), se agitó durante 2 horas y se concentró. El concentrado se purificó por cromatografía líquida de alto rendimiento sobre una columna Waters Symmetry C8 (25 mm x 100 mm, 7 !m de tamaño de partícula) con acetonitrilo al 10-100%/TFA acuoso al 0,1% durante 8 minutos a un caudal de 40 ml/minuto. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) ∃ 9,50 (s, 1H), 8,57 (s, 1H), 8,06 (d, 1H), 7,99 (d, 1H), 7,77 (d, 2H), 7,74 (m, 1H), 7,52 (m, 4H), 7,40 (d, 2H), 7,33 (m, 1H), 7,04 (m, 5H), 6,92 (d, 2H), 5,24 (m, 1H), 3,74 (m, 2H), 3,45 (m, 6H), 3,15 (m, 4H), 2,71 (s, 6H).
Se trató cloruro de 3-ciano-4-fluorobencenosulfonilo (5 g) en diclorometano (110 ml) a -78 ºC con NH3 7 M en metanol (8,1 ml), se agitó a -20 ºC y se acidificó con HCl 1 M. La capa de agua se separó y se extrajo con diclorometano. El extracto se secó (MgSO4), se filtró y se concentró. El concentrado se recristalizó en hexano/acetato de etilo.
Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 18C con el EJEMPLO 18E en el EJEMPLO 18F.
Una mezcla del EJEMPLO 105A (0,5 g), EJEMPLO 105B (0,5 g) y DIEA (0,8 ml) en THF (6 ml) a 80 ºC se agitó durante 16 horas y se concentró. El concentrado se sometió a cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice con metanol al 5%/diclorometano.
Una mezcla del EJEMPLO 105B (0,05 g) y KOH (0,031 g) en terc-butanol (2 ml) a reflujo se agitó durante 6 horas y se concentró. El concentrado se sometió a cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice con metanol al 510%/diclorometano.
5-(((4-(4-((4'-cloro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)amino)sulfonil)-2-(((1R)-3-(dimetilamino)-1((fenilsulfanil)metil)propil)amino)benzamida
Este ejemplo se preparó sustituyendo 4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3nitrobencenosulfonamida por el EJEMPLO 105C en el EJEMPLO 2D. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) ∃ 11,82 (s, 1H), 9,63 (s, 1H), 8,82 (d, 1H), 8,15 (s, 1H), 7,76 (d, 2H), 7,70 (d, 1H), 7,52 (d, 4H), 7,39 (d, 2H), 7,33 (m, 2H), 7,27 (m, 2H), 7,19 (m, 1H), 6,92 (d, 2H), 6,69 (s, 1H), 4,14 (m, 1H), 3,86 (m, 2H), 3,45 (m, 6H), 3,15 (m, 4H), 2,74 (s, 6H), 2,10 (m, 1H), 1,96 (m, 1H).
Una mezcla del EJEMPLO 1A (1,5 g), cloruro de 2-bromobenzoílo (1,5 g) y DIEA (2 ml) en THF (20 ml) a 25 ºC se agitó durante 16 horas, se filtró y se concentró.
El EJEMPLO 106B (0,3 g), ácido 4-(N,N-dimetilamino)fenilborónico (0,146 g), PdCl2(PPh3)4 (0,03 g) y Na2CO3 2 M (0,4 ml) en 7:3:2 de DME/agua/etanol (3 ml) a 150 ºC en un tubo de reacción de microondas de 10 ml se agitó en un reactor de microondas durante 20 minutos, se filtró a través de tierra de diatomeas (Celite®) y se concentró. El concentrado se sometió a cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice con acetato de etilo al 5-50%/hexanos.
Ejemplo 106D
Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 2B por el EJEMPLO 106C en el EJEMPLO 2C.
N-(4-(4-((4'-(dimetilamino)(1,1'-bifenil)-2-il)carbonil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida
Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 2C por el EJEMPLO 106D en el EJEMPLO 2D. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) ∃ 12,01 (s, 1H), 9,29 (s, 1H), 8,53 (d, 1H), 8,29 (d, 1H), 7,86 (dd, 1H), 7,30 (m, 11H), 6,80 (d, 2H), 6,73 (d, 2H), 4,18 (m, 1H), 3,50 (m, 4H), 3,39 (m, 4H), 3,04 (m, 6H), 2,78 (s, 6H), 2,74 (d, 6H), 2,14 (m, 2H).
Este ejemplo se preparó sustituyendo ácido 4-(N,N-dimetilamino)fenilborónico por ácido 4-(metilsulfanil)fenilborónico en el EJEMPLO 106C.
Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 2B por el EJEMPLO 107A en el EJEMPLO 2C.
4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-N-(4-(4-((4'-(metilsulfanil)(1,1'-bifenil)-2il)carbonil)piperazin-1-il)benzoil)-3-nitrobencenosulfonamida
Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 2C por el EJEMPLO 107B en el EJEMPLO 2D. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) ∃ 12,01 (s, 1H), 9,38 (s, 1H), 8,53 (d, 1H), 8,29 (d, 1H), 7,86 (dd, 1H), 7,49 (m, 3H), 7,33 (m, 5H), 7,17 (m, 5H), 6,83 (d, 2H), 4,18 (m, 1H), 3,65 (m, 2H), 3,39 (m, 4H), 3,11 (m, 4H), 2,97 (m, 1H), 2,85 (m, 1H), 2,73 (d, 6H), 2,39 (s, 3H), 2,14 (m, 2H).
Este ejemplo se preparó sustituyendo ácido 4-(N,N-dimetilamino)fenilborónico por ácido 4-clorofenilborónico en el EJEMPLO 106C.
Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 2B por el EJEMPLO 108A en el EJEMPLO 2C.
4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-N-(4-(4-((4'-(metilsulfanil)(1,1'-bifenil)-2il)carbonil)piperazin-1-il)benzoil)-3-nitrobencenosulfonamida
Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 2C por el EJEMPLO 108B en el EJEMPLO 2D. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) ∃ 12,01 (s, 1H), 9,38 (s, 1H), 8,53 (d, 1H), 8,29 (d, 1H), 7,86 (dd, 1H), 7,74 (d, 2H), 7,49 (m, 8H), 7,17 (m, 5H), 6,83 (d, 2H), 4,18 (m, 1H), 3,65 (m, 2H), 3,39 (m, 4H), 3,11 (m, 4H), 2,99 (m, 1H), 2,89 (m, 1H), 2,74 (d, 6H), 2,14 (m, 2H).
Ejemplo 109
N-(4-(4-((4'-cloro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-3-ciano-4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1((fenilsulfanil)metil)propil)amino)bencenosulfonamida
Este ejemplo se preparó sustituyendo 4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3nitrobencenosulfonamida por el EJEMPLO 105B en el EJEMPLO 2D. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) ∃ 11,70 (s, 1H), 9,60 (s, 1H), 7,68 (d, 1H), 7,52 (d, 2H), 7,27 (m, 43H), 7,14 (d, 2H), 7,08 (m, 1H), 7,00 (m, 5H), 6,91 (m, 1H), 6,67 (d, 2H), 6,37 (m, 2H), 3,96 (m, 1H), 3,70 (m, 2H), 3,80 (m, 4H), 3,02 (m, 4H), 2,89 (m, 4H), 2,58 (s, 6H), 1,84 (m, 2H).
Se agitó éster metílico del ácido 3,4-dihidroxi-butírico, preparado como se describe en Chem. Lett., 1984, 1389, (510 mg) en dimetilamina en THF (19 ml) en un tubo cerrado herméticamente a 80 ºC durante 12 horas y se concentró. El concentrado se sometió a cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice con metanol al 0-20%/diclorometano.
Ejemplo 110B
Una mezcla del EJEMPLO 110A (200 mg), bencenotiol (153 !l) y tributilfosfina (372 !l) en THF (10 ml) a 0 ºC se trató con 1,1'-(azodicarbonil)dipiperidina (377 mg), se agitó a 25 ºC durante 12 horas y se trató con acetato de etilo y NaOH 1 M. El extracto se extrajo con acetato de etilo, y el extracto se secó (MgSO4), se filtró y se concentró. El concentrado se sometió a cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice con acetato de etilo del 0% al 80%/diclorometano.
El EJEMPLO 110B (160 mg) en THF (2,3 ml) a 25 ºC se trató con borano.THF (1 ml), se agitó durante 5 horas, se trató con HCl saturado metanólico (3 ml), se calentó a reflujo durante 2 horas y se concentró. El concentrado se sometió a cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice con metanol saturado con NH3 al 0-10% (NH3 saturado)/diclorometano.
El EJEMPLO 110C (224 mg) en DMF (1 ml) a 0 ºC se trató con NaH (40 mg), se agitó a 25 ºC durante 1 hora, se enfrió a 0 ºC, se trató con 15-corona-5 (146 !l), se agitó durante 15 minutos, se trató con 4-fluoro-3nitrobencenosulfonamida, preparada como se describe en el documento WO02/24636, (110 mg), se agitó a 25 ºC durante 2 horas, se trató con NH4Cl saturado (200 !l) y se concentró. El concentrado se sometió a cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice con acetato de etilo al 50-100%/hexano y después se cambió a metanol saturado con NH3 al 0-10%/diclorometano.
N-(4-(4-((4'-cloro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1((fenilsulfanil)metil)propil)oxi)-3-nitrobencenosulfonamida
Este ejemplo se preparó sustituyendo 4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3nitrobencenosulfonamida por el EJEMPLO 110D en el EJEMPLO 2D. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) ∃ 9,70 (s, 1H), 8,38 (d, 1H), 8,09 (dd, 1H), 7,78 (m, 3H), 7,51 (m, 5H), 7,27 (m, 8H), 6,92 (d, 2H), 5,01 (m, 1H), 3,47 (m, 2H), 3,33 (m, 2H), 3,21 (m, 4H), 3,14 (m, 2H), 3,05 (s, 2H), 2,76 (s, 6H), 2,23 (m, 2H).
Ejemplo 111
N-(4-(4-((4'-cloro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-3-(4,4-dimetil-4,5-dihidro-1H-imidazol-1-il)-1((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida
Este ejemplo se preparó sustituyendo isopropilamina por 4,4-dimetil-4,5-dihidro-1H-imidazol en el EJEMPLO 35B. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) ∃ 10,29 (s, 1H), 8,54 (d, 1H), 8,29 (s, 1H), 7,86 (dd, 1H), 7,76 (d, 2H), 7,65 (m, 2H), 7,46 (m, 5H), 7,30 (m, 1H), 7,22 (d, 2H), 7,12 (m, 4H), 6,92 (d, 2H), 4,14 (m, 1H), 3,54 (m, 4H), 3,40 (m, 10H), 2,18 (m, 2H), 1,32 (s, 6H), 0,87 (m, 2H).
Ejemplo 112
N-(4-(4-((4'-cloro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-3-(5,6-dihidro-1(4H)-pirimidin-1-il)-1((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida
Este ejemplo se preparó sustituyendo isopropilamina por 1,4,5,6-tetrahidro-pirimidina en el EJEMPLO 35B. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) ∃ 12,09 (s, 1H), 9,62 (d, 1H), 8,53 (d, 1H), 8,27 (d, 1H), 8,02 (d, 1H), 7,85 (dd, 1H), 7,76 (d, 2H), 7,51 (m, 3H), 7,40 (m, 1H), 7,14 (m, 7H), 6,93 (d, 2H), 4,14 (m, 1H), 3,40 (m, 14H), 3,19 (m, 2H), 2,12 (m, 2H), 1,88 (m, 2H).
Ejemplo 113
N-(4-(4-((4'-cloro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-3-(2-metil-4,5-dihidro-1H-imidazol-1-il)-1((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida
Este ejemplo se preparó sustituyendo isopropilamina por 2-metil-4,5-dihidro-1H-imidazol en el EJEMPLO 35B. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) ∃ 10,06 (s, 1H), 8,56 (d, 1H), 8,32 (d, 1H), 7,90 (dd, 1H), 7,81 (d, 2H), 7,55 (m, 4H), 7,43 (d, 2H), 7,37 (m, 1H), 7,26 (m, 3H), 7,14 (m, 3H), 6,97 (d, 2H), 4,28 (m, 2H), 3,85 (m, 14H), 3,42 (m, 2H), 2,14 (m, 2H), 2,08 (s, 3H), 1,27 (m, 2H).
Ejemplo 114
N-(4-(4-((4'-cloro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-3-(5,6-dihidro-1(4H)-pirimidin-1-il)-1((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-(trifluorometil)bencenosulfonamida
Este ejemplo se preparó sustituyendo isopropilamina y 35A por el EJEMPLO 842657F y 1,4,5,6-tetrahidro-pirimidina en el EJEMPLO 35B. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) ∃ 11,92 (s, 1H), 9,60 (s, 1H), 8,01 (d, 1H), 7,95 (d, 1H), 7,80 (dd, 1H), 7,73 (d, 2H), 7,68 (m, 1H), 7,49 (m, 3H), 7,41 (d, 2H), 7,27 (m, 5H), 7,17 (m, 1H), 6,90 (d, 2H), 6,82 (d, 1H), 6,00 (d, 1H), 3,83 (m, 2H), 3,40 (m, 16H), 2,08 (m, 2H), 1,285 (t, 2H).
Ejemplo 115
N-(4-(4-((4'-cloro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-3-(2,4-dimetil-4,5-dihidro-1H-imidazol-1-il)-1((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-(trifluorometil)bencenosulfonamida
Este ejemplo se preparó sustituyendo 1,4,5,6-tetrahidropirimidina por 2,4-dimetil-4,5-dihidro-1H-imidazol en el EJEMPLO 114, 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) ∃ 11,92 (s, 1H), 10,02 (s, 1H), 7,95 (d, 1H), 7,82 (dd, 1H), 7,73 (d, 2H), 7,70 (m, 1H), 7,50 (m, 3H), 7,40 (d, 2H), 7,27 (m, 5H), 6,92 (m, 3H), 6,04 (d, 1H), 4,08 (m, 2H), 3,90 (m, 4H), 3,40 (m, 10H), 2,04 (m, 2H), 2,02 (s, 3H), 1,10 (m, 3H).
Ejemplo 116
N-(4-(4-((4'-cloro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-3-(2-metil-4,5-dihidro-1H-imidazol-1-il)-1((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-(trifluorometil)bencenosulfonamida
Este ejemplo se preparó sustituyendo 1,4,5,6-tetrahidro-pirimidina por 2-metil-4,5-dihidro-1H-imidazol en el EJEMPLO 114, 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) ∃ 11,92 (s, 1H), 9,82 (s, 1H), 7,88 (d, 1H), 7,75 (dd, 1H), 7,68 (d, 2H), 7,62 (m, 1H), 7,43 (m, 3H), 7,35 (d, 2H), 7,28 (m, 5H), 6,82 (m, 3H), 5,98 (d, 1H), 3,90 (m, 2H), 3,70 (m, 4H), 3,40 (m, 12H), 2,00 (m, 2H), 1,95 (s, 3H).
Ejemplo 117
N-(4-(4-((4'-cloro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-3-(4,4-dimetil-4,5-dihidro-1H-imidazol-1-il)-1((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-(trifluorometil)bencenosulfonamida
Este ejemplo se preparó sustituyendo 1,4,5,6-tetrahidropirimidina por 4,4-dimetil-4,5-dihidro-1H-imidazol en el EJEMPLO 114, 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) ∃ 11,92 (s, 1H), 10,22 (s, 1H), 8,25 (d, 1H), 7,95 (d, 1H), 7,80 (dd, 1H), 7,75 (d, 2H), 7,65 (m, 1H), 7,52 (m, 3H), 7,50 (d, 2H), 7,25 (m, 5H), 7,18 (m,1H), 6,90 (d, 2H), 6,82 (d, 1H), 6,00 (d, 1H), 3,88 (m, 2H), 3,50 (m, 4H), 3,40 (m, 10H), 2,08 (m, 2H), 1,25 (m, 6H).
El EJEMPLO 18D (200 mg), carbonato de cesio (671 mg) y yoduro de tetrabutilamonio (61 mg) en DMF (4 ml) a 25 ºC se trató con cloruro de 4-metoxibencilo (246 !l), se agitó durante 12 horas y se trató con acetato de etilo y NH4Cl saturado. El extracto se extrajo con acetato de etilo, y los extractos combinados se secaron (MgSO4), se filtraron y se concentraron. El concentrado se sometió a cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice con acetato de etilo al 050%/hexano.
El EJEMPLO 110C (38 mg) en N-metil-2-pirrolidinona (845 !l) a 25 ºC se trató con NaH (8 mg), se agitó durante 20 minutos, se trató con el EJEMPLO 118A (122 mg), se agitó durante 3 horas, se trató con NaH (6,6 mg) y el EJEMPLO 118A (76 mg), se agitó durante 3 horas, se trató con NaHCO3 saturado (1 ml) y se repartió entre acetato de etilo y NaHCO3 saturado. El extracto se extrajo con acetato de etilo, y los extractos combinados se secaron (MgSO4), se filtraron y se concentraron. El concentrado se sometió a cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice con acetonitrilo del 0 al 50% (metanol saturado con NH3 al 1%)/metanol saturado con NH3 al 1%.
El EJEMPLO 118C (90 mg) en trietilsilano/TFA/diclorometano (0,05 ml/0,45 ml/0,5 ml) a 25 ºC se agitó durante 12 horas y se concentró. El concentrado se sometió a cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice con metanol saturado con NH3 al 5%/diclorometano.
N-(4-(4-((2-(4-clorofenil)-1-ciclohexen-1-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1((fenilsulfanil)metil)propil)oxi)-3-(trifluorometil)bencenosulfonamida
Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 2C y 4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida (preparada de acuerdo con el procedimiento descrito en el documento de propiedad común WO02/24636, presentado el 20 de septiembre de 2001) por el EJEMPLO 118C y el EJEMPLO 837538C en el EJEMPLO 2D. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) ∃ 12,02 (s, 1H), 9,40 (s, 1H), 8,12 (d, 2H), 7,72 (d, 2H), 7,41 (m, 3H), 7,31 (d, 2H), 7,26 (m, 2H), 7,17 (m, 3H), 6,95 (d, 2H), 4,97 (m, 1H), 3,50 (m, 12H), 3,16 (m, 4H), 2,76 (s, 6H), 2,23 (m, 4H), 1,70 (s, 4H).
Una mezcla de 4-bromo-3-(trifluorometil)bencenosulfonamida (0,121 g), EJEMPLO 847124C (0,17 g) EDAC (0,153 g) y DMAP (0,098 g) en diclorometano (2 ml) a 25 ºC se agitó durante 16 horas, se trató con acetato de etilo, se lavó con una solución saturada de NH4Cl y salmuera, se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró. El concentrado se sometió a cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice con metanol al 5%/diclorometano.
N-(4-(4-((2-(4-clorofenil)ciclohept-1-en-1-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-(trifluorometil)bencenosulfonamida
Una mezcla del EJEMPLO 119A (0,1 g), EJEMPLO 105B (0,038 g), Pd2(dba)3 (0,011 g), BINAP (0,009 g), Cs2CO3 (0,07 g) en tolueno (1,5 ml) a 100 ºC se agitó durante 16 horas, se filtró y se concentró. El concentrado se purificó por cromatografía líquida de alto rendimiento sobre una columna Waters Symmetry C8 (25 mm x 100 mm, 7 !m de tamaño de partícula) con acetonitrilo al 10-100%/TFA acuoso al 0,1% durante 8 minutos a un caudal de 40 ml/minuto. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) ∃ 9,60 (s, 1H), 7,95 (d, 1H), 7,81 (dd, 1H), 7,76 (d, 2H), 7,41 (d, 2H), 7,28 (m,4H), 7,12 (d, 2H), 6,94 (d, 2H), 6,87 (d, 1H), 6,02 (d, 1H), 3,91 (m, 3H), 3,63 (m, 2H), 3,40 (m, 2H), 3,28 (m, 2H), 3,15 (m, 4H), 3,00 (m, 2H), 2,73 (d, 6H), 2,46 (m, 4H), 2,10 (m, 2H), 1,82 (m, 2H), 1,57 (m, 4H).
Ejemplo 120
4-((1R)-3-(bis(2-metoxietil)amino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-N-(4-(4-((4'-cloro(1,1'-bifenil)-2il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-3-nitrobencenosulfonamida
Este ejemplo se preparó sustituyendo isopropilamina por bis(2-metoxietil)amina en el EJEMPLO 35B. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) ∃ 12,02 (s, 1H), 9,50 (s, 1H), 8,54 (d, 1H), 8,27 (d, 1H), 7,87 (dd, 1H), 7,77 (m, 3H), 7,52 (m, 4H), 7,39 (d, 2H), 7,34 (m, 1H), 7,16 (m, 5H), 6,94 (d, 2H), 4,32 (m, 1H), 4,20 (m, 2H), 3,61 (m, 4H), 3,39 (m, 2H), 3,30 (m, 12), 3,23 (s, 6H), 2,17 (m, 2H).
Ejemplo 121
4-(((1R)-3-(bis(2-metoxietil)amino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-N-(4-(4-((4'-cloro(1,1'-bifenil)-2il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-3-(trifluorometil)bencenosulfonamida
Este ejemplo se preparó sustituyendo 1,4,5,6-tetrahidropirimidina por bis(2-metoxietil)amina en el EJEMPLO 114, 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) ∃ 12,02 (s, 1H), 9,50 (s, 1H), 7,95 (d, 1H), 7,83 (dd, 1H), 7,75 (m, 3H), 7,53 (m, 4H), 7,39 (d, 2H), 7,34 (m, 5H), 7,16 (m, 1H), 6,94 (m, 2H), 6,02 (d, 1H), 4,32 (m, 1H), 3,96 (m, 2H), 3,61 (m, 4H), 3,39 (m, 16H), 3,23 (s, 6H), 2,17 (m, 2H).
Una mezcla del EJEMPLO 29C (0,5 g) y dietilamina (4 ml) en THF (4 ml) a 25 ºC se agitó durante 2 horas y se concentró. El concentrado se sometió a cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice con metanol del 5% al 10%/diclorometano.
4-(((1R)-5-amino-1-((fenilsulfanil)metil)pentil)amino)-N-(4-(4-((4'-cloro(1,1'-bifenil)-4-il)metil)-1-piperazinil)benzoil)-3nitrobencenosulfonamida (la estructura no coincide -carece de trifluorofenilo, lleva bis isopropilamino)
Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 105B por el EJEMPLO 122A EJEMPLO 119B. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) ∃ 12,02 (s, 1H), 9,60 (s, 1H), 8,50 (s, 1H), 7,95 (d, 1H), 7,81 (dd, 1H), 7,76 (d, 2H), 7,41 (d, 2H), 7,28 (m,4H), 7,12 (d, 2H), 6,94 (m, 3H), 6,12 (d, 1H), 4,02 (m, 1H), 3,89 (m, 2H), 3,63 (m, 4H), 3,42 (m, 4H), 3,17 (m, 2H), 2,93 (m, 2H), 2,79 (m, 2H), 2,46 (m, 4H), 2,10 (m, 2H), 1,82 (m, 2H), 1,57 (m, 4H), 1,23 (m, 12H).
Ejemplo 859948
Este ejemplo se preparó sustituyendo isopropilamina por 4,4-difluoropiperidina en el EJEMPLO 35B. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) ∃ 10,06 (s, 1H), 8,55 (d, 1H), 8,30 (d, 1H), 7,87 (dd, 1H), 7,77 (d, 2H), 7,55 (m, 4H), 7,40 (d, 2H), 7,39 (m, 1H), 7,24 (m, 3H), 7,13 (m, 3H), 6,93 (d, 2H), 4,20 (m, 2H), 3,86 (m, 4H), 3,42 (m, 4H), 3,17 (m, 8H), 2,28 (m, 4H), 2,18 (m, 4H).
Ejemplo 855996
Este ejemplo se preparó sustituyendo isopropilamina por 2-metilpirrolidina en el EJEMPLO 35B. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) ∃ 9,42 (s, 1H), 8,54 (d, 1H), 8,32 (d, 1H), 7,87 (dd, 1H), 7,77 (d, 2H), 7,53 (m, 4H), 7,39 (d, 2H), 7,36 (m, 1H), 7,23 (m, 3H), 7,14 (m, 3H), 6,94 (d, 2H), 4,05 (m, 6H), 3,57 (m, 2H), 3,40 (m, 4H), 3,06 (m, 4H), 2,14 (m, 2H), 1,93 (m, 2H), 1,57 (m, 2H), 1,27 (m, 3H).
Se trataron 2,5 g/100 ml de magnesio Rieke en éter dietílico (12,75 ml) a 25 ºC con 1-bromo-3-metil-2-buteno (1,81 g), se agitó durante 1 hora, se añadió a (2-benciloxietilideno)amida del ácido 2-metilpropano-2-sulfónico, preparada como se describe en J. Org. Chem. 2001, 26, 8772-8778, (1,85 g) en tolueno (30 ml) a -78 ºC y se trató, a 25 ºC, con NH4Cl saturado, acetato de etilo y agua. El extracto se lavó con agua y salmuera, se secó (MgSO4), se filtró y se concentró. El concentrado se sometió a cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice con acetona al 1020%/hexanos.
El EJEMPLO 123A (1,01 g) en metanol (20 ml) a 25 ºC se trató con HCl 4 M en dioxano (8 ml), se agitó durante 10 minutos, se trató con Pd al 10%/C, se agitó en una atmósfera de H2 (globo) durante 18 horas, se filtró a través de tierra de diatomeas (Celite®) y se concentró. El concentrado se mezcló con 1:1 de Na2CO3 2 M/cloroformo (60 ml), se trató con cloroformiato de bencilo (0,58 ml) y cloruro de benciltrietilamonio (catalítico) y se agitó durante 3 horas. El extracto se lavó con agua, se secó (MgSO4), se filtró y se concentró. El concentrado se sometió a cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice con 3:1-2:1 de hexanos/acetato de etilo.
Una mezcla del EJEMPLO 123B (0,52 g), difenildisulfuro (0,40 g), y tributilfosfina (0,81 g) en tolueno (15 ml) a 85 ºC se agitó durante 18 horas, se enfrió a 25 ºC y se concentró. El concentrado se sometió a cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice con 20:1 y después 10:1 y 5:1 de hexanos/acetato de etilo.
El EJEMPLO 123C (0,52 g) en HBr al 30% en ácido acético (15 ml) a 25 ºC se agitó durante 2 horas, se vertió en HCl al 5% (75 ml), se lavó con acetato de etilo, llevó a pH 12 con NaOH al 15% y se extrajo con cloroformo. El extracto se secó (MgSO4) y se concentró.
Ejemplo 123E
Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 21C por el EJEMPLO 123D en el EJEMPLO 21D.
N-(4-(4-((1,1'-bifenil)-2-ilmetil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-9-metil-1-((fenilsulfanil)metil)pentil)amino)-3nitrobencenosulfonamida
Este ejemplo se preparó sustituyendo 4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3nitrobencenosulfonamida por el EJEMPLO 123 E en el EJEMPLO 2D. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) ∃ 12,07 (s, 1H), 9,61 (s, 1H), 8,49 (d, 1H), 8,35 (d, 1H), 7,64-7,96 (m, 4H), 7,41-7,60 (m, 5H), 7,24-7,40 (m, 4H), 7,01-7,20 (m, 4H), 6,92 (d, 2H), 4,38 (m, 2H), 4,05 (m, 1H), 3,68-3,95 (m, 2H), 3,21-3,65 (m, 1H), 2,96-3,25 (m, 2H), 2,61-2,95 (m, 2H), 1,17-1,50 (m, 1H), 0,93 (d, 6H), 0,80 (t, 4H).
Ejemplo 124
(5R)-5-(4-(((4-(4-((4'-cloro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)amino)sulfonil)-2-nitroanilino)-6(fenilsulfanil)hexilcarbamato de terc-butilo
Este ejemplo se preparó sustituyendo 4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3nitrobencenosulfonamida por (5R)-5-((4-(aminosulfonil)-2-nitrofenil)amino)-6-(fenilsulfanil)hexilcarbamato de tercbutilo, preparado como se describe en el documento WO 02/24636, en el EJEMPLO 2D. 1H RMN (300 MHz, DMSOd6) ∃ 11,96 (s, 1H), 8,51 (d, 1H), 8,28 (d, 1H), 7,83 (dd, 1H), 7,74 (d, 2H), 7,49-7,56 (m, 3H), 7,44-7,49 (m, 2H), 7,347,41 (m, 2H), 7,20-7,28 (m, 3H), 7,03-7,19 (m, 4H), 6,89 (d, 2H), 6,66-6,77 (m, 1H), 3,95-4,12 (m, 1H), 3,41 (m, 1H), 3,17-3,27 (m, 4H), 2,79-2,96 (m, 4H), 2,33-2,45 (m, 5H), 1,73 (m, 4H), 1,18-1,43 (m, 9H).
Ejemplo 125
4-(((1R)-5-amino-1-((fenilsulfanil)metil)pentil)amino)-N-(4-(4-((4'-cloro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-3nitrobencenosulfonamida
El EJEMPLO 124 (0,40 g) en diclorometano (10 ml) se trató con HCl 4 M en dioxano (2 ml), se agitó durante 20 horas a 25 ºC y se concentró para dar el producto deseado en forma de la sal clorhidrato. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) ∃ 12,09 (s, 1H), 9,76 (s, 1H), 8,53 (d, 1H), 8,30 (d, 1H), 7,85 (dd, 1H), 7,77 (d, 3H), 7,62 (m, 4H), 7,52 (d, 2H), 7,40 (d, 1H), 7,34 (d, 2H), 7,18-7,26 (m, 3H), 7,03-7,18 (m, 2H), 6,93 (d, 2H), 4,33 (m, 2H), 4,08 (m, 3H), 3,283,42 (m, 4H), 3,11 (m, 4H), 2,81-2,96 (m, 1H), 2,64-2,81 (m, 4H), 1,66-1,85 (m, 2H), 1,43-1,58 (m, 2H), 1,24-1,43 (m, 2H).
Ejemplo 126
N-(4-(4-((4'-cloro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-5-((metilsulfonil)amino)-1((fenilsulfanil)metil)pentil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida
El EJEMPLO 125 (0,075 g) en diclorometano (7 ml) se trató con DIEA (0,055 g), se enfrió a 0 ºC, se trató con cloruro de metanosulfonilo (0,013 g), se agitó durante 1 hora y se trató con agua. El extracto se lavó con agua y salmuera, se secó (MgSO4), se filtró y se concentró. El concentrado se sometió a cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice con metanol al 0-2,5% en diclorometano. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) ∃ 12,00 (s, 1H), 8,52 (d, 1H), 8,30 (d, 1H), 7,84 (dd, 1H), 7,74 (d, 2H), 7,43-7,57 (m, 1H), 7,47 (s, 2H), 7,32-7,42 (m, 2H), 7,20-7,29 (m, 3H), 7,04-7,19 (m, 4H), 6,84-6,94 (m, 3H), 3,98-4,16 (m, 1H), 3,16-3,48 (m, 7H), 2,85-2,95 (m, 2H), 2,83 (s, 3H), 2,41 (m, 3H), 1,67-1,83 (m, 2H), 1,28-1,50 (m, 4H).
Ejemplo 127
4-(((1R)-5-((aminocarbonil)amino)-1-((fenilsulfanil)metil)pentil)amino)-N-(4-(4-((4'-cloro(1,1'-bifenil)-2il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-3-nitrobencenosulfonamida 127
El EJEMPLO 125 (0,065 g) en diclorometano (7 ml) a 25 ºC se trató con DIEA (0,048 g), se enfrió a 0 ºC, se trató con isocianato de trimetilsililo (0,011 g), se agitó a 25 ºC durante 24 horas, se trató con metanol (0,5 ml) y se concentró. El concentrado se purificó por HPLC de fase inversa (C-18) con acetonitrilo al 10-100%/agua que contenía TFA al 0,1%. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) ∃ 12,07 (s, 1H), 9,56 (s, 1H), 8,52 (s, 1H), 8,31 (d, 1H), 7,84 (dd, 1H), 7,77 (d, 3H), 7,52 (m, 3H), 7,28-7,44 (m, 3H), 7,03-7,27 (m, 6H), 6,93 (d, 2H), 5,80-5,93 (m, 1H), 5,18-5,42 (m, 2H), 4,26-4,51 (m, 2H), 4,08 (m, 2H), 3,75-3,98 (m, 2H), 2,99-3,20 (m, 3H), 2,79-2,98 (m, 4H), 1,63-1,89 (m, 2H), 1,24-1,44 (m, 4H).
Una mezcla de 4-fluorobenzoato de etilo (7,71 g), 1-(terc-butoxicarbonil)piperazina (9,31 g), carbonato potásico (13,8 g) y 1-metil-2-pirrolidinona (20 ml) a 130 ºC se agitó durante 16 horas, se vertió en agua y se filtró. El filtrante se lavó con agua y se secó en una estufa de vacío a 50 ºC y 18 mmHg.
Ejemplo 128B
Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 1B por el EJEMPLO 128A en el EJEMPLO 1C.
Ejemplo 128C
Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 1C por el EJEMPLO 128B en el EJEMPLO 1D.
El EJEMPLO 128C (3,7 g) en diclorometano (10 ml) y HCl 4 M en dioxano (10 ml) a 25 ºC se agitó durante 5 horas, se concentró, se trató con éter dietílico (20 ml) y se filtró. El filtrante se lavó con éter dietílico y se secó en una estufa de vacío a 50 ºC y 18 mm de Hg.
4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-N-(4-(4-(2-(metilsulfanil)bencil)piperazin-1-il)benzoil)-3nitrobencenosulfonamida
El EJEMPLO 128D (110 mg) en diclorometano (2 ml) a 25 ºC se trató con 2-(metilsulfanil)benzaldehído (27 mg), N,N-DIEA (52 mg) y triacetoxiborohidruro sódico (38 mg), se agitó durante 16 horas y se concentró. El concentrado se sometió a cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice con metanol al 10%/diclorometano. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) ∃ 8,45 (d, 1H), 8,36 (d, 1H), 7,78 (dd, 1H), 7,73 (d, 2H), 7,38-7,21 (m, 6H), 7,18 (d, 1H), 7,18-7,10 (m, 2H), 6,87 (d, 1H), 6,80 (d, 2H), 4,10-4,01 (m, 1H), 3,52 (s, 2H), 3,33 (d, 2H), 3,18 (t, 4H), 2,65-2,40 (m, 6H), 2,44 (s, 3H), 2,27 (s, 6H), 2,07-1,82 (m, 2H).
Se trató 2-(metilsulfanil)benzaldehído (1 g) en diclorometano (35 ml) con ácido 3-cloroperoxibenzoico al 70% (3,32 g), se agitó durante 75 minutos y se concentró. El concentrado se sometió a cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice con 1:1 de acetato de etilo/hexanos.
4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-N-(4-(4-(2-(metilsulfonil)bencil)piperazin-1-il)benzoil)-3nitrobencenosulfonamida
El EJEMPLO 128D (110 mg) en diclorometano (2 ml) se trató con el EJEMPLO 129A (33 mg), 3,45 mmol/g de resina N,N-DIEA (116 mg) y triacetoxiborohidruro sódico (38 mg), se agitó a 25 ºC durante 16 horas y se concentró. El concentrado se sometió a cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice con metanol al 10%/diclorometano. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) ∃ 8,45 (d, 1H), 8,21 (d, 1H), 7,98 (d, 1H), 7,81 (dd, 1H), 7,73 (d, 2H), 7,70 (td, 1H), 7,61 (d, 2H), 7,32 (dd, 2H), 7,24 (tt, 2H), 7,17 (tt, 1H), 6,90 (d, 1H), 6,82 (d, 2H), 4,11-4,01 (m, 1H), 3,93 (s, 2H), 3,42 (s, 3H), 3,33 (d, 2H), 3,18 (t, 4H), 3,00-2,80 (m, 2H), 2,62-2,48 (m, 4H), 2,56 (s, 6H), 2,13-1,98 (m, 2H).
Se trató N-(tertbutoxicarbonil)glicina metil éster (5 g) en THF (60 ml) a 0 ºC con bromuro de metilmagnesio 1,4 M en
3:1 de tolueno/THF (75,5 ml), se agitó a 25 ºC durante 16 horas, se enfrió a 0 ºC, se trató con NH4Cl saturado y se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con salmuera, se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró.
El EJEMPLO 130A (1 g) en THF (27 ml) a 0 ºC se trató con terc-butóxido potásico (663 mg), se agitó durante 30 minutos y se concentró. El concentrado se sometió a cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice con metanol al 5%/acetato de etilo.
Una mezcla del EJEMPLO 130B (120 mg), 2-bromobenzaldehído (289 mg) y terc-butóxido sódico (150 mg) en tolueno (5 ml) en un reciente cerrable herméticamente se desgasificó/se lavó abundantemente tres veces con nitrógeno y se trató con dicloro(1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno)paladio (II) diclorometano (82 mg). El recipiente se cerró herméticamente, y la mezcla se calentó a 120 ºC durante 16 horas y se concentró. El concentrado se sometió a cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice con acetato de etilo al 50%/hexanos.
El EJEMPLO 128C (4,02 g) en dioxano (7 ml) a 25 ºC se trató con HCl 4 M (7 ml), se agitó durante 16 horas, se neutralizó y se extrajo con diclorometano. El extracto se concentró. El concentrado se sometió a cromatografía sobre C18 con 1:1 de acetonitrilo/TFA acuoso al 0,1%.
4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-N-(4-(4-(2-(5,5-dimetil-2-oxo-1,3-oxazolidin-3il)bencil)piperazin-1-il)benzoil)-3-nitrobencenosulfonamida
El EJEMPLO 130C (50 mg) en diclorometano (2 ml) y metanol (0,4 ml) a 25 ºC se trató con el EJEMPLO 130D (130 mg) y 2,38 mmol/g de MP-BH3CN (118 mg), se agitó durante 16 horas y se concentró. El concentrado se sometió a cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice con metanol al 20%/diclorometano. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) ∃ 8,42 (d, 1H), 8,26 (d, 1H), 7,79 (dd, 1H), 7,74 (dd, 2H), 7,62-7,44 (m, 2H), 7,40-7,35 (m, 2H), 7,32 (d, 2H), 7,25 (td, 2H), 7,17 (tt, 1H), 6,88 (d, 1H), 6,82 (t, 2H), 4,10-4,01 (m, 1H), 3,78 (s, 2H), 3,49 (s, 2H), 3,34 (d, 2H), 3,23-3,14 (m, 6H), 2,90-2,62 (m, 4H), 2,43 (s, 6H), 2,10-1,90 (m, 2H), 1,50 (s, 6H).
Ejemplo 131A
Una mezcla de 2-bromobenzaldehído (4 g), butilamina (1,58 g) y tamices de 4 A (3 g) en diclorometano (75 ml) a 25 ºC se agitó durante 72 horas, se filtró y se concentró.
El EJEMPLO 131A (400 mg) en THF (5 ml) a 0 ºC se trató con MnCl2 (21 mg) y cloruro de ciclohexilmagnesio 2 M en THF (1,67 ml), se agitó durante 25 minutos, se trató con NH4Cl saturado y se extrajo con éter dietílico. El extracto se lavó con salmuera, se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró. El concentrado se sometió a cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice con acetato de etilo al 5%/hexanos. Las fracciones relevantes se combinaron y se concentraron. El concentrado en 1:1 de 1,4-dioxano/agua se agitó a 25 ºC durante 16 horas y se extrajo con éter dietílico. El extracto se lavó con salmuera, se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró.
N-(4-(4-(2-ciclohexilbencil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3nitrobencenosulfonamida
Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 130C por el EJEMPLO 131B en el EJEMPLO 130D. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) ∃ 8,43 (d, 1H), 8,18 (d, 1H), 7,82 (dd, 1H), 7,73 (d, 2H), 7,45-7,37 (m, 1H), 7,30 (d, 2H), 7,287,07 (m, 6H), 6,92 (d, 1H), 6,82 (d, 2H), 4,12-4,01 (m, 1H), 3,51 (s, 2H), 3,33 (d, 2H), 3,17 (s, 4H), 3,05-2,88 (m, 3H), 2,70-2,52 (m, 2H), 2,61 (s, 6H), 2,16-1,98 (m, 2H), 1,84-1,65 (m, 6H), 1,50-1,22 (m, 6H).
Ejemplo 132
4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-N-(4-(4-(2-(morfolin-4-il)bencil)piperazin-1-il)benzoil)-3nitrobencenosulfonamida
Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 130C por 2-morfolinobenzaldehído en el EJEMPLO 130D. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) ∃ 8,46 (d, 1H), 8,22 (d, 1H), 7,81 (dd, 1H), 7,72 (d, 2H), 7,39 (dd, 1H), 7,32 (d, 2H), 7,287,22 (m, 3H), 7,20-7,04 (m, 3H), 6,90 (d, 1H), 6,81 (d, 2H), 4,14-4,00 (m, 1H), 3,75 (t, 4H), 3,57 (s, 2H), 3,33 (d, 2H), 3,18 (s, 4H), 2,94 (t, 4H), 2,88-2,50 (m, 6H), 2,56 (s, 6H), 2,15-1,90 (m, 2H).
Se trató 2-propanotiol (797 mg) en 1-metil-2-pirrolidinona (20 ml) a 25 ºC con hidruro sódico al 60% (419 mg) y 2fluorobenzaldehído (1 g), se agitó durante 10 minutos, se trató con NaOH 1 M (20 ml) y se extrajo con éter dietílico. El extracto se lavó con agua y salmuera, se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró.
4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-N-(4-(4-(2-(isopropilsulfanil)bencil)piperazin-1-il)benzoil)3-nitrobencenosulfonamida
Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 130C por el EJEMPLO 133A en el EJEMPLO 130D. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) ∃ 8,45 (d, 1H), 8,30 (d, 1H), 7,78 (dd, 1H), 7,74 (d, 2H), 7,44 (dt, 2H), 7,33 (d, 2H), 7,28-7,22 (m, 4H), 7,17 (tt, 1H), 6,87 (d, 1H), 6,81 (d, 2H), 4,11-4,00 (m, 1H), 3,61 (s, 2H), 3,33 (d, 2H), 3,17 (t, 4H), 2,80-2,50 (m, 6H), 2,44-2,36 (m, 1H), 2,39 (s, 6H), 2,10-1,86 (m, 2H), 1,23 (d, 6H).
Una mezcla de 3-(R)-((carbobenciloxi)amino)-%-butirolactona, preparada de acuerdo con el procedimiento descrito en
J. Am. Chem. Soc. 1986, 108, 4943-4952, (15 g) y N-metilisopropilamina (25 ml) en diglima (200 ml) a 120 ºC se agitó durante 48 horas y se concentró. El concentrado se sometió a cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice con metanol al 5%/acetato de etilo.
Ejemplo 134B
Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 18A por el EJEMPLO 134A en el EJEMPLO 18B.
Ejemplo 134C
Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 18B por el EJEMPLO 134B en el EJEMPLO 18C.
Ejemplo 134D
Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 19C por el EJEMPLO 134C en el EJEMPLO 19D.
Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 21C por el EJEMPLO 134D en el EJEMPLO 21D.
N-(4-(4-((2-(4-clorofenil)-1-ciclohexen-1-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-3-(isopropil(metil)amino)-1((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida
Este ejemplo se preparó sustituyendo 4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3nitrobencenosulfonamida, preparada como se describe en el documento WO02/24636, y el EJEMPLO 1C por el EJEMPLO 8550516E y el EJEMPLO 837538C, respectivamente, en el EJEMPLO 1D. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) ∃ 8,43 (d, 1H), 8,16 (s, 1H), 7,79 (d, 1H), 7,70 (d, 2H), 7,39-7,28 (m, 4H), 7,25 (td, 2H), 7,18 (dt, 1H), 7,12 (dt, 2H), 6,90 (d, 1H), 6,76 (d, 2H), 4,13-4,01 (m, 1H), 3,34 (d, 2H), 3,12 (s, 4H), 2,76 (s, 2H), 2,67-2,49 (m, 2H), 2,27 (s, 4H), 2,23-2,00 (m, 8H), 1,66 (s, 4H), 1,22-0,96 (m, 8H).
Este ejemplo se preparó sustituyendo N-metilisopropilamina por di-n-propilamina en el EJEMPLO 134A.
Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 18A por el EJEMPLO 135A en el EJEMPLO 18B.
Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 18B por el EJEMPLO 135B en el EJEMPLO 18C.
Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 19C por el EJEMPLO 135C en el EJEMPLO 19D.
Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 21C por el EJEMPLO 135D en el EJEMPLO 21D.
N-(4-(4-((2-(4-clorofenil)-1-ciclohexen-1-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-3-(dipropilamino)-1((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida
Este ejemplo se preparó sustituyendo 4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3nitrobencenosulfonamida, preparada como se describe en el documento WO02/24636, y el EJEMPLO 1C por el EJEMPLO 135E y el EJEMPLO 837538C, respectivamente, en el EJEMPLO 1D. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) ∃ 8,44 (d, 1H), 8,18 (s, 1H), 7,78 (d, 1H), 7,71 (d, 2H), 7,38-7,29 (m, 4H), 7,24 (tt, 2H), 7,18 (dt, 1H), 7,12 (d, 2H), 6,936,84 (m, 1H), 6,77 (d, 2H), 4,12-3,98 (m, 1H), 3,32 (d, 2H), 3,12 (s, 4H), 2,76 (s, 2H), 2,50-2,30 (m, 2H), 2,27 (s, 4H), 2,23-2,14 (m, 6H), 2,10-1,94 (m, 2H), 1,66 (s, 4H), 1,60-1,20 (m, 6H), 0,80 (s, 6H).
Ejemplo 136
N-(4-(4-((4'-cloro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-3-(dipropilamino)-1((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida
Este ejemplo se preparó sustituyendo 4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3nitrobencenosulfonamida por el EJEMPLO 135E en el EJEMPLO 2D. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) ∃ 8,45 (d, 1H), 8,18 (s, 1H), 7,89 (d, 1H), 7,72 (d, 2H), 7,51 (dd, 1H), 7,48 (s, 4H), 7,40-7,34 (m, 2H), 7,32 (dd, 2H), 7,27-7,21, (m, 3H), 7,16 (tt, 1H), 6,94-6,85 (m, 1H), 6,79 (d, 2H), 4,12-4,00 (m, 1H), 3,38 (s, 2H), 3,33 (d, 2H), 3,13 (t, 4H), 3,002,85 (m, 2H), 2,40 (t, 4H), 2,08-1,93 (m, 2H), 1,60-1,20 (m, 8H), 0,81 (s, 6H).
Ejemplo 137A
Este ejemplo se preparó sustituyendo N-metilisopropilamina por dietilamina en el EJEMPLO 134A.
Ejemplo 137B
Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 18A por el EJEMPLO 137A en el EJEMPLO 18B.
Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 18B por el EJEMPLO 137B en el EJEMPLO 18C.
Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 19C por el EJEMPLO 137C en el EJEMPLO 19D.
Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 21C por el EJEMPLO 137D en el EJEMPLO 21D.
N-(4-(4-((2-(4-clorofenil)-1-ciclohexen-1-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-3-(dietilamino)-1((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida
Este ejemplo se preparó sustituyendo 4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3nitrobencenosulfonamida, preparada como se describe en el documento WO02/24636, y el EJEMPLO 1C por el EJEMPLO 137E y el EJEMPLO 837538C, respectivamente, en el EJEMPLO 1D. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) ∃ 8,44 (d, 1H), 8,18 (d, 1H), 7,81 (dd, 1H), 7,71 (d, 2H), 7,37 (d, 2H), 7,31 (dd, 2H), 7,24 (tt, 2H), 7,18 (dt, 1H), 7,12 (d, 2H), 6,92 (d, 1H), 6,77 (d, 2H), 4,17-4,04 (m, 1H), 3,34 (d, 2H), 3,12 (s, 4H), 2,95 (m, 6H), 2,76 (s, 2H), 2,27 (s, 4H), 2,19 (m, 4H), 2,06 (m, 2H), 1,66 (s, 4H), 1,08 (t, 6H).
Ejemplo 138
N-(4-(4-((4'-cloro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-3-(dietilamino)-1((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida
Este ejemplo se preparó sustituyendo 4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3nitrobencenosulfonamida por el EJEMPLO 137E en el EJEMPLO 2D. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) ∃ 8,46 (d, 1H), 8,18 (s, 1H), 7,82 (dd, 1H), 7,72 (d, 2H), 7,52 (dd, 1H), 7,48 (s, 4H), 7,40-7,35 (m, 2H), 7,31 (dd, 2H), 7,27-7,22, (m, 3H), 7,17 (tt, 1H), 6,94 (d, 1H), 6,79 (d, 2H), 4,15-4,04 (m, 1H), 3,38 (s, 2H), 3,35 (d, 2H), 3,14 (t, 4H), 3,13-2,95 (m, 6H), 2,40 (t, 4H), 2,15-2,00 (m, 2H), 1,10 (s, 6H).
Este ejemplo se preparó sustituyendo bromuro de 2-bromobencilo por bromuro de 3-bromobencilo en el EJEMPLO 2A.
Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 2A y ácido 4-clorofenilborónico por el EJEMPLO 139A y ácido fenilborónico, respectivamente, en el EJEMPLO 2B.
Ejemplo 139C
Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 2B por el EJEMPLO 139B en el EJEMPLO 2C.
N-(4-(4-((1,1'-bifenil)-3-ilmetil)piperazin-1-il)benzoil)-3-nitro-4-((2-(fenilsulfanil)etil)amino)bencenosulfonamida
Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 2C y 4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida por el EJEMPLO 139C y 3-nitro-4-((2(fenilsulfanil)etil)amino)bencenosulfonamida, preparada como se describe en el documento WO 02/24636, respectivamente, en el EJEMPLO 2D. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) ∃ 12,12 (a, 1H), 9,92 (a, 1H), 8,78 (t, 1H), 8,60 (d, 1H), 7,91 (dd, 1H), 7,81 (m, 4H), 7,70 (m, 2H), 7,59 (t, 1H), 7,51 (m, 3H), 7,39 (m, 3H), 7,21 (m, 4H), 7,00 (d, 2H), 4,44 (m, 2H), 4,07 (m, 2H), 3,67 (t, 2H), 3,39 (m, 4H), 3,28 (t, 2H), 3,18 (m, 2H).
Ejemplo 140
N-(4-(4-((1,1'-bifenil)-3-ilmetil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3nitrobencenosulfonamida
Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 2C por el EJEMPLO 139C en el EJEMPLO 2D. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) ∃ 12,15 (a, 1H), 10,11 (a, 1H), 9,46 (a, 1H), 8,55 (d, 1H), 8,30 (d, 1H), 7,89 (d, 1H), 7,82 (m, 4H), 7,70 (m, 2H), 7,59 (t, 1H), 7,51 (m, 3H), 7,42 (m, 1H), 7,17 (m, 6H), 7,02 (d, 2H), 4,46 (m, 2H), 3,50 (m, 13H), 2,74 (d, 6H), 2,14 (c, 2H).
Ejemplo 141
N-(9-(9-((1,1'-bifenil)-3-ilmetil)piperazin-1-il)benzoil)-9-(((1R)-3-(morfolin-4-il)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3nitrobencenosulfonamida
Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 2C y 4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida por el EJEMPLO 139C y 4-(((1R)-3-(4-morfolinil)-1((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida, preparada como se describe en el documento WO 02/24636, respectivamente, en el EJEMPLO 2D. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) ∃ 12,17 (a, 1H), 10,10 (a, 1H), 9,77 (a, 1H), 8,55 (d, 1H), 8,31 (d, 1H), 7,89 (dd, 1H), 7,80 (m, 4H), 7,70 (m, 2H), 7,59 (t, 1H), 7,51 (m, 3H), 7,41 (m, 1H), 7,18 (m, 6H), 7,01 (d, 2H), 4,46 (m, 2H), 3,60 (m, 21H), 2,17 (c, 2H).
Se trató ácido 3,4-difluorobenzoico (1 g) en THF (6 ml) y metanol (3 ml) a 25 ºC con (trimetilsilil)diazometano 2 M en hexano (4 ml), se agitó durante 2 horas y se concentró. El concentrado se sometió a cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice con acetato de etilo al 5%/hexano.
El EJEMPLO 142A en acetonitrilo (6 ml) a 25 ºC se trató con K2CO3 (0,46 g) y piperazina (250 mg), se calentó a reflujo durante 24 horas, se enfrió a 25 ºC, se trató con K2CO3 (0,40 g) y bromuro de 2-fenilbencilo (0,53 ml), se agitó durante 18 horas y se concentró. El concentrado se repartió entre acetato de etilo y salmuera. El extracto se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró. El concentrado se sometió a cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice con acetona al 5%/hexano.
Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 2B por el EJEMPLO 142B en el EJEMPLO 2C.
N-(9-(4-((1,1'-bifenil)-2-ilmetil)piperazin-1-il)-3-fluorobenzoil)-4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida
Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 2C por el EJEMPLO 142C en el EJEMPLO 2D. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) ∃ 9,79 (a, 1H), 9,47 (a, 1H), 8,53 (d, 1H), 8,30 (d, 1H), 7,86 (dd, 1H), 7,69 (m, 3H), 7,43 (m, 8H), 7,14 (m, 8H), 3,65 (m, 15H), 2,74 (d, 6H), 2,14 (c, 2H).
Ejemplo 143
N-(4-(4-((1,1'-bifenil)-2-ilmetil)piperazin-1-il)-3-fluorobenzoil1)-3-nitro-4-((2(fenilsulfanil)etil)amino)bencenosulfonamida
Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 2C y 4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida por el EJEMPLO 142C y 3-nitro-4-((2(fenilsulfanil)etil)amino)bencenosulfonamida, preparada como se describe en el documento WO 02/24636, respectivamente, en el EJEMPLO 2D. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) ∃ 12,28 (a, 1H), 9,66 (m, 1H), 8,78 (t, 1H), 8,58 (d, 1H), 7,89 (dd, 1H), 7,74 (a, 1H), 7,68 (s, 1H), 7,64 (m, 1H), 7,48 (m, 4H), 7,37 (m, 5H), 7,23 (m, 4H), 7,05 (t, 2H), 4,38 (m, 2H), 3,24 (m, 12H).
Ejemplo 144
N-(4-(4-((1,1'-bifenil)-2-ilmetil)piperazin-1-il)-3-fluorobenzoil)-4-(((1R)-3-(morfolin-9-il)-1((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida
Este ejemplo se preparó sustituyendo .el EJEMPLO 2C y 4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida por el EJEMPLO 142C y 4-(((1R)-3-(4-morfolinil)-1((fenilsulfanil)metil)-propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida, preparada como se describe en el documento WO 02/24636, respectivamente, en el EJEMPLO 2D. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) ∃ 9,74 (a, 1H), 8,54 (d, 1H), 8,30 (d, 1H), 7,86 (dd, 1H), 7,68 (m, 3H), 7,48 (m, 9H), 7,13 (m, 6H), 3,63 (m, 23H), 2,18 (m, 2H).
Este ejemplo se preparó sustituyendo ácido 3,4-difluorobenzoico por ácido 3,4,5-trifluorobenzoico en el EJEMPLO 142A.
Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 142A por el EJEMPLO 145A en el EJEMPLO 142B.
Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 2B por el EJEMPLO 145B en el EJEMPLO 2C.
N-(9-(4-((1,1'-bifenil)-2-ilmetil)piperazin-1-il)-3,5-difluorobenzoil)-9-(((1R)-3-(dimetilamino)-1((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida
Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 2C por el EJEMPLO 145C en el EJEMPLO 2D. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) ∃ 9,72 (a, 1H), 9,44 (a, 1H), 8,51 (d, 1H), 8,27 (d, 1H), 7,84 (dd, 1H), 7,75 (m, 1H), 7,49 (m, 8H), 7,36 (m, 3H), 7,18 (m, 6H), 3,50 (m, 15H), 2,74 (d, 6H), 2,13 (c, 2H).
Ejemplo 146
N-(9-(9-((1,1'-bifenil)-2-ilmetil)piperazin-1-il)-3,5-difluorobenzoil)-3-nitro-4-((2(fenilsulfanil)etil)amino)bencenosulfonamida
Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 2C y 4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida por el EJEMPLO 145C y 3-nitro-4-((2(fenilsulfanil)etil)amino)bencenosulfonamida, preparada como se describe en el documento WO 02/24636, respectivamente, en el EJEMPLO 2D. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) ∃ 9,55 (a, 1H), 8,72 (t, 1H), 8,55 (d, 1H), 7,87 (dd, 1H), 7,73 (a, 1H), 7,34 (m, 16H), 4,36 (m, 2H), 3,25 (m, 12H).
Ejemplo 147
N-(9-(9-((1,1'-bifenil)-2-ilmetil)piperazin-1-il)-3,5-difluorobenzoil)-9-(((1R)-3-(morfolin-9-il)-1((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida
Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 2C y 4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida por el EJEMPLO 145C y 4-(((1R)-3-(4-morfolinil)-1((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida, preparada como se describe en el documento WO 02/24636, respectivamente, en el EJEMPLO 2D. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) ∃ 9,70 (a, 1H), 8,51 (d, 1H), 8,27 (d, 1H), 7,86 (dd, 1H), 7,75 (m, 1H), 7,49 (m, 7H), 7,35 (m, 3H), 7,25 (m, 2H), 7,16 (m, 4H), 4,40 (m, 2H), 4,16 (m, 2H), 3,38 (m, 19H), 2,15 (m, 2H).
Se trató 1-fenilimidazol (0,44 ml) en THF a 0 ºC con butil litio 2,5 M en hexano (1,7 ml), se agitó durante 20 minutos, se trató con DMF (0,8 ml), se agitó durante 1,5 horas y se trató con NH4Cl acuoso saturado y acetato de etilo. El extracto se lavó con salmuera, se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró. El concentrado se sometió a cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice con acetona al 15%/hexano.
Una mezcla del EJEMPLO 1A y el EJEMPLO 148A en 1,2-dicloroetano (2 ml) a 25 ºC se trató con triacetoxiborohidruro sódico (368 mg), se agitó durante 1 hora y se trató con diclorometano y NaOH 1 M. El extracto se lavó con salmuera, se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró. El concentrado se sometió a cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice con metanol al 3-5%/diclorometano.
Ejemplo 148C
Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 2B por el EJEMPLO 148B en el EJEMPLO 2C.
3-nitro-N-(4-(4-((1-fenil-1H-imidazol-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-((2-(fenilsulfanil)etil)amino)bencenosulfonamida
Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 2C y 4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida por el EJEMPLO 148C y 3-nitro-4-((2(fenilsulfanil)etil)amino)bencenosulfonamida, preparada como se describe en el documento WO 02/24636, respectivamente, en el EJEMPLO 2D. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) ∃ 12,02 (a, 1H), 8,78 (t, 1H), 8,59 (d, 1H), 7,90 (dd, 1H), 7,80 (d, 1H), 7,77 (d, 2H), 7,60 (m, 6H), 7,35 (m, 2H), 7,21 (m, 4H), 6,95 (d, 2H), 4,10 (m, 2H), 3,50 (m, 6H), 3,28 (t, 2H), 2,86 (m, 4H).
Ejemplo 149
9-(((1R)-3-(morfolin-9-il)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitro-N-(4-(4-((1-fenil-1H-imidazol-2-il)metil)piperazin-1il)benzoil)bencenosulfonamida
Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 2C y 4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida por el EJEMPLO 148C y 4-(((1R)-3-(4-morfolinil)-1((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida, preparada como se describe en el documento WO 02/24636, respectivamente, en el EJEMPLO 2D. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) ∃ 12,10 (a, 1H), 9,74 (a, 1H), 8,55 (d, 1H), 8,31 (d, 1H), 7,87 (dd, 1H), 7,83 (d, 1H), 7,78 (d, 2H), 7,61 (m, 6H), 7,17 (m, 6H), 6,95 (d, 2H), 3,53 (m, 23H), 2,19 (m, 2H).
Este ejemplo se preparó sustituyendo 1-fenilimidazol por 1-fenilpirazol en el EJEMPLO 148A.
Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 148A por el EJEMPLO 150A en el EJEMPLO 148B.
Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 2B por el EJEMPLO 150B en el EJEMPLO 2C.
3-nitro-N-(4-(4-((1-fenil-1H-pirazol-5-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-((2-(fenilsulfanil)etil)amino)bencenosulfonamida
Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 2C y 4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida por el EJEMPLO 150C y 3-nitro-4-((2(fenilsulfanil)etil)amino)bencenosulfonamida, preparada como se describe en el documento WO 02/24636, respectivamente, en el EJEMPLO 2D. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) ∃ 12,07 (a, 1H), 8,78 (t, 1H), 8,59 (d, 1H), 7,91 (dd, 1H), 7,76 (d, 2H), 7,75 (s, 1H), 7,52 (m, 5H), 7,36 (m, 2H), 7,21 (m, 4H), 6,95 (d, 2H), 6,67 (a, 1H), 3,28 (t, 2H), 3,22 (m, 12H).
Ejemplo 151
4-(((1R)-3-(morfolin-4-il)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitro-N-(4-(4-((1-fenil-1H-pirazol-5-il)metil)piperazin-1il)benzoil)bencenosulfonamida
Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 2C y 4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida por el EJEMPLO 150C y 4-(((1R)-3-(4-morfolinil)-1((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida, preparada como se describe en el documento WO 02/24636, respectivamente, en el EJEMPLO 2D. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) ∃ 12,10 (a, 1H), 9,76 (a, 1H), 8,55 (d, 1H), 8,31 (d, 1H), 7,87 (dd, 1H), 7,77 (d, 2H), 7,74 (s, 1H), 7,54 (m, 5H), 7,17 (m, 6H), 6,95 (d, 2H), 6,64 (a, 1H), 3,25 (m, 23H), 2,17 (m, 2H).
Se trató éster etílico del ácido 3-fenil-3H-imidazol-4-carboxílico, preparado como se describe en Tet. Lett. 2000, 41, 5453-5456, (150 mg) en diclorometano (2,5 ml) a -78 ºC con DIBAL 1 M en diclorometano (1,4 ml), se agitó durante 30 minutos y se trató con tartrato potásico sódico acuoso al 25%, acetato de etilo (50 ml) y tartrato potásico sódico acuoso al 25% (50 ml). El extracto se lavó con tartrato potásico sódico acuoso al 25% (50 ml) y salmuera (50 ml), se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró. El concentrado se sometió a cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice con acetona al 20-30-50%/hexano.
Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 148A por el EJEMPLO 152A en el EJEMPLO 148B.
Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 2B por el EJEMPLO 152B en el EJEMPLO 2C.
4-(((1R)-3-(morfolin-4-il)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitro-N-(4-(4-((1-fenil-1H-imidazol-5-il)metil)piperazin-1il)benzoil)bencenosulfonamida
Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 2C y 4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida por el EJEMPLO 152C y 4-(((1R)-3-(4-morfolinil)-1((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida, preparada como se describe en el documento WO 02/24636, respectivamente, en el EJEMPLO 2D. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) ∃ 8,50 (d, 1H), 8,36 (d, 1H), 7,88 (d, 1H), 7,80 (dd, 1H), 7,72 (d, 2H), 7,61 (m, 2H), 7,50 (m, 3H), 7,22 (m, 5H), 7,03 (m, 2H), 6,85 (d, 2H), 4,14 (m, 2H), 3,38 (m, 8H), 2,40 (m, 9H), 2,00 (m, 2H), 1,87 (m, 2H), 1,29 (m, 2H).
Una mezcla del EJEMPLO 30C (50,5 mg) y ácido 3-azetidinacarboxílico (13 mg) en metanol (1 ml) a 25 ºC se trataron con cianoborohidruro sódico (8,5 mg), se agitó durante 4 horas, se trató con gel de sílice y se concentró. El concentrado se sometió a cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice con metanol al 5%/diclorometano, metanol al 20%/agua al 2%/ácido acético al 0,2%/diclorometano y metanol al 40%/agua al 10%/ácido acético al 1%/diclorometano.
Una mezcla del EJEMPLO 2C (1 g) y N-hidroxisuccinimida (296 mg) en acetato de etilo (9 ml) y THF (4 ml) a 25 ºC se trató con 1,3-diciclohexilcarbodiimida (556 mg), se agitó a 40 ºC durante 6 horas y a 25 ºC durante 16 horas, se enfrió a 0 ºC, se trató con acetato de etilo al 40%/hexano, y se filtró a través de gel de sílice con acetato de etilo al 40%/hexano. El filtrado se concentró y el concentrado se sometió a cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice con acetato de etilo al 35-40%/hexano.
Ejemplo 153C
Ácido 1-((3R)-3-(9-(((4-(9-((4'-cloro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)amino)sulfonil)-2-nitroanilino)-4(fenilsulfanil)butil)-3-azetidinacarboxílico
Una mezcla del EJEMPLO 153A (28 mg) y el EJEMPLO 153B (34 mg) en DMF (0,4 ml) a 25 ºC se trató con DBU (0,031 ml), se agitó durante 20 horas y se concentró. El concentrado se sometió a cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice con metanol al 5%/diclorometano, metanol al 10%/agua al 1%/ácido acético al 0,1%/diclorometano, y metanol al 20%/agua al 20%/ácido acético al 2%/diclorometano. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) ∃ 8,46 (d, 1H), 8,30 (a, 1H), 7,81 (dd, 1H), 7,72 (d, 2H), 7,46 (m, 5H), 7,26 (m, 7H), 6,93 (m, 1H), 6,81 (d, 2H), 4,06 (m, 2H), 2,99 (m, 16H), 1,65 (m, 4H).
Ejemplo 154A
Este ejemplo se preparó sustituyendo clorhidrato de azetidina por 1,1-dimetiletanolamina en el EJEMPLO 30D.
N-(9-(9-((9'-cloro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-9-(((1R)-3-((2-hidroxi-2-metilpropil)amino)-1((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida
Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 153A por el EJEMPLO 154A en el EJEMPLO 153C. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) ∃ 8,45 (d, 1H), 8,12 (d, 1H), 7,82 (dd, 1H), 7,72 (d, 2H), 7,51 (m, 5H), 7,26 (m, 7H), 6,93 (d, 1H), 6,78 (d, 2H), 4,10 (m, 2H), 3,26 (m, 7H), 2,92 (m, 2H), 2,75 (m, 2H), 2,40 (m, 4H), 2,08 (m, 2H), 1,14 (s, 6H).
Ejemplo 155A
Este ejemplo se preparó sustituyendo ácido 3-azetidinacarboxílico por sarcosina en el EJEMPLO 153A.
Ácido (((3R)-3-(4-(((9-(9-((9'-cloro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)amino)sulfonil)-2-nitroanilino)-4(fenilsulfanil)butil)(metil)amino)acético
Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 153A por el EJEMPLO 155A en el EJEMPLO 153C. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) ∃ 12,08 (a, 1H), 9,76 (a, 1H), 8,52 (d, 1H), 8,28 (d, 1H), 7,85 (dd, 1H), 7,77 (d, 2H), 7,69 (a, 1H), 7,43 (m, 7H), 7,15 (m, 6H), 6,93 (d, 2H), 5,56 (a, 1H), 4,21 (m, 2H), 4,03 (m, 2H), 3,37 (m, 11H), 2,79 (s, 3H), 2,19 (m, 2H), 1,65 (m, 2H).
Este ejemplo se preparó sustituyendo ácido 3-azetidinacarboxílico por D-prolina en el EJEMPLO 153A.
Ejemplo 156B
Ácido (2R)-1-((3R)-3-(4-(((4-(4-((4'-cloro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)amino)sulfonil)-2-nitroanilino)-4(fenilsulfanil)butil)-2-pirrolidinacarboxílico
Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 153A por el EJEMPLO 156A en el EJEMPLO 153C. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) ∃ 12,15 (a, 1H), 9,67 (a, 1H), 8,52 (d, 1H), 8,29 (d, 2H), 7,80 (m, 4H), 7,44 (m, 7H), 7,15 (m, 4H), 6,93 (d, 2H), 5,56 (a, 1H), 4,30 (m, 3H), 2,33 (m, 21H).
Este ejemplo se preparó sustituyendo ácido 3-azetidinacarboxílico por ácido isonipecótico en el EJEMPLO 153A.
Ejemplo 157B
Ácido 1-((3R)-3-(4-(((9-(4-((4'-cloro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)amino)sulfonil)-2-nitroanilino)-4(fenilsulfanil)butil)-4-piperidinacarboxílico
Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 153A por el EJEMPLO 157A en el EJEMPLO 153C. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) ∃ 12,05 (a, 1H), 8,47 (d, 1H), 8,21 (m, 1H), 7,81 (dd, 1H), 7,72 (d, 2H), 7,50 (m, 5H), 7,27 (m, 9H), 6,97 (m, 1H), 6,82 (d, 2H), 4,10 (m, 2H), 3,35 (m, 10H), 3,17 (m, 3H), 2,50 (m, 4H), 2,40 (m, 3H), 2,07 (m, 2H), 1,63 (m, 2H).
Este ejemplo se preparó sustituyendo clorhidrato de azetidina por 2-(metilamino)etanol en el EJEMPLO 30D.
N-(4-(4-((4'-cloro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-3-((2-hidroxietil)(metil)amino)-1((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida
Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 153A por el EJEMPLO 158A en el EJEMPLO 153C. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) ∃ 8,45 (d, 1H), 8,18 (d, 1H), 7,81 (dd, 1H), 7,72 (d, 2H), 7,51 (m, 5H), 7,27 (m, 8H), 6,93 (d, 1H), 6,79 (d, 2H), 5,10 (m, 1H), 4,09 (m, 2H), 3,61 (m, 4H), 3,39 (m, 2H), 3,14 (m, 4H), 2,97 (m, 3H), 2,62 (m, 3H), 2,50 (m, 3H), 2,40 (m, 4H), 2,09 (m, 2H).
Ejemplo 159A
Este ejemplo se preparó sustituyendo ácido 3-azetidinacarboxílico por L-prolina en el EJEMPLO 153A.
Ejemplo 159B
Ácido (2S)-1-((3R)-3-(4-(((9-(4-((4'-cloro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)amino)sulfonil)-2-nitroanilino)-4(fenilsulfanil)butil)-2-pirrolidinacarboxílico
Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 153A por el EJEMPLO 159A en el EJEMPLO 153C. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) ∃ 12,10 (a, 1H), 9,67 (a, 1H), 8,52 (d, 1H), 8,29 (d, 2H), 7,46 (m, 15H), 6,93 (d, 2H), 5,56 (a, 1H), 4,24 (m, 3H), 2,35 (m, 21H).
Ejemplo 160A
Una mezcla de ácido 3-azetidinacarboxílico (251 mg) y NaOH 1 M (6 ml) en dioxano (6 ml) a 25 ºC se trató con cloroformiato de bencilo al 95% (0,54 ml), se agitó durante 18 horas y se concentró. El concentrado se trató con agua, y la mezcla se ajustó a pH superior a 10, se lavó con éter dietílico, se ajustó a pH menor de 3 y se extrajo con diclorometano. El extracto se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró.
El EJEMPLO 833294A (574 mg) en diclorometano (5 ml) a 0 ºC se trató con cloruro de oxalilo (0,75 ml) y DMF (2 gotas), se agitó durante 1 hora y se concentró dos veces en diclorometano. El concentrado en acetato de etilo (5 ml) se trató con hidróxido de amonio acuoso al 30% (1,3 ml) mientras se refrigeró en un baño de agua fría, se agitó a 25 ºC durante 2 horas y se trató con agua y diclorometano. La capa de agua se extrajo con acetato de etilo, y los extractos combinados se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron.
El EJEMPLO 833294B (481 mg) en DMF (4 ml) a 25 ºC se trató con cloruro cianúrico (189 mg), se agitó durante 30 minutos y se trató con agua y acetato de etilo. El extracto se lavó con NaHCO3 1 M y agua, se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró. El concentrado se sometió a cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice con acetona al 20%/hexano.
Una mezcla del EJEMPLO 160C (394 mg), azidotrimetilsilano (0,52 ml), y óxido de dibutilestaño (45 mg) en tolueno (3,5 ml) a reflujo se agitó durante 38 horas, se trató con metanol y se concentró dos veces en metanol. El concentrado se trató con acetato de etilo y NaHCO3 saturado. La capa de agua se ajustó a pH menor de 2 con HCl 12 M y se extrajo con acetato de etilo. El extracto se secó (MgSO4), se filtró y se concentró. El concentrado se sometió a cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice con metanol al 2%/diclorometano y metanol al 5%/ácido acético al 0,5%/diclorometano.
Una mezcla del EJEMPLO 160D (224 mg) y negro de paladio (0,20 g) a 25 ºC se trató con una mezcla de ácido fórmico al 96% (0,19 ml) en metanol (4 ml), se agitó durante 30 minutos, se filtró, se concentró y se concentró de nuevo en metanol.
Este ejemplo se preparó sustituyendo ácido 3-azetidinacarboxílico por el EJEMPLO 160E en el EJEMPLO 153A.
N-(4-(4-((4'-cloro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-3-nitro-4-(((1R)-1-((fenilsulfanil)metil)-3-(3-(2H-tetrazol5-il)azetidin-1-il)propil)amino)bencenosulfonamida
Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 153A por el EJEMPLO 160F en el EJEMPLO 153C. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) ∃ 8,48 (d, 1H), 8,36 (d, 1H), 7,82 (dd, 1H), 7,70 (m, 3H), 7,32 (m, 12H), 6,99 (d, 1H), 6,83 (d, 2H), 2,93 (m, 22H).
Una mezcla del EJEMPLO 832729 (25 mg), Boc-Ala-Ala-OH (9 mg), EDAC.HCl (7 mg) y HoBT (6 mg) en diclorometano (0,5 ml) a 25 ºC se trató con DIEA (0,009 ml), se agitó durante 16 horas y se trató con agua y acetato de etilo. El extracto se lavó con NH4Cl acuoso al 20% y salmuera (25 ml), se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró. El concentrado se sometió a cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice con metanol al 8%/diclorometano.
(2S)-2-amino-N-((1S)-2-(((3R)-3-(9-(((9-(4-((4'-cloro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)amino)sulfonil)-2nitroanilino)-4-(fenilsulfanil)butil)amino)-1-metil-2-oxoetil)propanamida
El EJEMPLO 161A (15 mg) en diclorometano (1 ml) a 25 ºC se trató con agua (0,08 ml) y TFA (0,6 ml), se agitó durante 1 hora y se concentró dos veces en diclorometano. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) ∃ 12,09 (a, 1H), 9,68 (a, 1H), 8,52 (d, 1H), 8,51 (d, 1H), 8,29 (d, 1H), 8,05 (m, 3H), 7,77 (m, 4H), 7,52 (m, 3H), 7,37 (m, 3H), 7,17 (m, 7H), 6,93 (d, 2H), 3,55 (m, 17H), 1,92 (m, 2H), 1,30 (d, 3H), 1,18 (d, 3H).
Este ejemplo se preparó sustituyendo ácido 3-azetidinacarboxílico por 5-pirrolidin-2-iltetrazol, preparado como se describe en J. Med. Chem. 1985, 28, 1067-1071, en el EJEMPLO 153A.
N-(4-(4-((4'-cloro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-3-nitro-4-(((1R)-1-((fenilsulfanil)metil)-3-(2-(2H-tetrazol5-il)pirrolidin-1-il)propil)amino)bencenosulfonamida
Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 153A por el EJEMPLO 162A en el EJEMPLO 153C. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) ∃ 8,50 (d, 1H), 8,27 (d, 1H), 7,85 (dd, 1H), 7,73 (d, 2H), 7,43 (m, 7H), 7,17 (m, 7H), 6,88 (d, 2H), 4,11 (m, 3H), 2,88 (m, 17H), 1,93 (m, 4H).
Este ejemplo se preparó sustituyendo ácido 3-azetidinacarboxílico por isonipecótico en el EJEMPLO 160A.
Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 2C y 4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida por el EJEMPLO 163A y metanosulfonamida, respectivamente, en el EJEMPLO 2D.
Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 160D por el EJEMPLO 163B en el EJEMPLO 160E.
Este ejemplo se preparó sustituyendo ácido 3-azetidinacarboxílico por el EJEMPLO 163C en el EJEMPLO 153A.
N-(4-(4-((4'-cloro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-3-(4-(((metilsulfonil)amino)carbonil)piperidin-1il)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida
Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 153A por el EJEMPLO 163D en el EJEMPLO 153C. MS (ESI) m/e 974,1 (M+H).
Este ejemplo se preparó sustituyendo 19C por el EJEMPLO 18C en el EJEMPLO 19D.
Se trató cloruro de 4-bromobencenosulfonilo (0,40 g) en diclorometano (10 ml) a 0 ºC con TEA (0,26 ml), bis(2,4dimetoxibencil)amina, preparada como se describe en Synthesis, 1991, 703-708, (0,50 g) y DMAP, (35 mg), se agitó a 25 ºC durante 4,5 horas y se trató con agua y acetato de etilo. El extracto se lavó con salmuera, se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró. El concentrado se sometió a cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice con acetato de etilo al 20%/hexano.
Una mezcla del EJEMPLO 164A (356 mg), EJEMPLO 164B (151 mg), terc-butóxido sódico (91 mg), tris(dibencilidenoacetona)dipaladio (0) (32 mg) y rac-2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftil (42 mg) en tolueno (3 ml) a reflujo se agitó durante 3,5 horas y se trató con acetato de etilo y salmuera. El extracto se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró. El concentrado se sometió a cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice con metanol al 24%/diclorometano.
Una mezcla del EJEMPLO 164C (0,34 g) y trietilsilano (0,25 ml) en diclorometano (5 ml) a 25 ºC se trató con TFA (0,5 ml), se agitó durante 1,25 horas y se concentró dos veces en diclorometano. El concentrado se sometió a cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice con metanol al 5%/diclorometano y metanol al 5-10%/gas NH3 saturado/diclorometano.
N-(4-(4-(4'-cloro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1((fenilsulfanil)metil)propil)amino)bencenosulfonamida
Este ejemplo se preparó sustituyendo 4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3nitrobencenosulfonamida por el EJEMPLO 164D en el EJEMPLO 2D. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) ∃ 7,71 (d, 2H), 7,57 (d, 2H), 7,48 (m, 5H), 7,29 (m, 8H), 6,86 (d, 2H), 6,51 (a, 1H), 6,47 (d, 2H).
El EJEMPLO 163A (0,50 g) en diclorometano (5 ml) a 0 ºC se trató con DMF (2 gotas) y cloruro de oxalilo (0,58 ml), se agitó durante 10 minutos, se agitó a 25 ºC durante 30 minutos y se concentró dos veces en diclorometano. El concentrado en THF (5 ml) a 25 ºC se trató con hidroxilamina acuosa al 50% (0,46 ml), se agitó durante 17 horas y se concentró. El concentrado en acetato de etilo se lavó con HCl 0,5 M, agua y salmuera, se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró.
Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 160D por el EJEMPLO 165A en el EJEMPLO 160E.
Este ejemplo se preparó sustituyendo ácido 3-azetidinacarboxílico por el EJEMPLO 165B en el EJEMPLO 153A.
1-((3R)-3-(4-(((4-(4-((4'-cloro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)amino)sulfonil)-2-nitroanilino)-4(fenilsulfanil)butil)-N-hidroxi-4-piperidinacarboxamida
Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 153A por el EJEMPLO 165C en el EJEMPLO 153C.
Este ejemplo se preparó sustituyendo cloruro de 4-bromobencenosulfonilo por cloruro de 4-bromo-2clorobencenosulfonilo en el EJEMPLO 164B.
Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 164B por el EJEMPLO 166A en el EJEMPLO 164C.
Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 164C por el EJEMPLO 166B en el EJEMPLO 164D.
2-cloro-N-(9-(4-((4'-cloro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-9-(((1R)-3-(dimetilamino)-1((fenilsulfanil)metil)propil)amino)bencenosulfonamida
Este ejemplo se preparó sustituyendo 4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3nitrobencenosulfonamida por el EJEMPLO 166C en el EJEMPLO 2D. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) ∃ 7,74 (d, 2H), 7,65 (d, 1H), 7,50 (m, 5H), 7,30 (m, 9H), 6,83 (d, 2H), 6,47 (m, 1H), 6,39 (m, 2H), 3,59 (m, 1H), 3,39 (s, 2H), 3,17 (m, 4H), 3,08 (m, 2H), 2,73 (m, 2H), 2,51 (s, 3H), 2,49 (s, 3H), 2,40 (m, 4H), 2,00 (m, 1H), 1,75 (m, 1H).
Este ejemplo se preparó sustituyendo cloruro de 4-bromobencenosulfonilo por cloruro de 4-bromo-2,6diclorobencenosulfonilo en el EJEMPLO 164B.
Ejemplo 167B
Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 164B por el EJEMPLO 167A en el EJEMPLO 164C.
Ejemplo 167C
Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 164C por el EJEMPLO 167B en el EJEMPLO 164D.
2,6-dicloro-N-(9-(4-((9'-cloro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-9-(((1R)-3-(dimetilamino)-1((fenilsulfanil)metil)propil)amino)bencenosulfonamida
Este ejemplo se preparó sustituyendo 4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3nitrobencenosulfonamida por el EJEMPLO 167C en el EJEMPLO 2D. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) ∃ 7,73 (d, 2H), 7,51 (m, 5H), 7,30 (m, 9H), 6,81 (d, 2H), 6,48 (m, 1H), 6,43 (s, 2H), 3,55 (m, 1H), 3,39 (s, 2H), 3,17 (m, 4H), 3,07 (m, 2H), 2,87 (m, 2H), 2,51 (s, 3H), 2,49 (s, 3H), 2,41 (m, 4H), 2,02 (m, 1H), 1,75 (m, 1H).
Se trató tropano en 1,2-dicloroetano (8 ml) a 0 ºC con cloroformiato de 1-cloroetilo (0,47 ml), se agitó durante 15 minutos, se calentó a reflujo durante 2 horas y se concentró dos veces en diclorometano. El concentrado en metanol (8 ml) se calentó a reflujo durante 2 horas y se concentró dos veces en diclorometano.
Este ejemplo se preparó sustituyendo clorhidrato de azetidina por el EJEMPLO 168A en el EJEMPLO 30D.
4-(((1R)-3-((1R,5S)-8-azabiciclo[3,2,1]oct-8-il)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-N-(9-(4-((4'-cloro(1,1'-bifenil)-2il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-3-nitrobencenosulfonamida
Este ejemplo se preparó sustituyendo 4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino]-3nitrobencenosulfonamida por el EJEMPLO 168B en el EJEMPLO 2D. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) ∃ 8,87 (m, 1H), 8,44 (d, 1H), 8,09 (m, 1H), 7,82 (m, 1H), 7,71 (d, 2H), 7,50 (m, 5H), 7,27 (m, 8H), 6,92 (m, 1H), 6,78 (d, 2H), 4,07 (m, 1H), 3,90 (m, 2H), 3,38 (m, 3H), 3,12 (m, 4H), 2,97 (m, 2H), 2,41 (m, 4H), 2,09 (m, 4H), 1,83 (m, 4H), 1,61 (m, 4H), 1,48 (m, 1H).
Este ejemplo se preparó sustituyendo clorhidrato de azetidina por clorhidrato de 7-aza-biciclo[2.2.1]heptano, preparado como se describe en Org. Lett. 2001, 3, 1371-1374, en el EJEMPLO 30D.
4-(((1R)-3-(7-azabiciclo[2,2,1]hept-7-il)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-N-(4-(4-((4'-cloro(1,1'-bifenil)-2il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-3-nitrobencenosulfonamida
Este ejemplo se preparó sustituyendo 4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3nitrobencenosulfonamida por el EJEMPLO 169A en el EJEMPLO 2D. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) ∃ 9,20 (m, 1H), 8,44 (d, 1H), 8,13 (m, 1H), 7,82 (d, 1H), 7,71 (d, 2H), 7,51 (m, 5H), 7,27 (m, 8H), 6,92 (d, 1H), 6,78 (d, 2H), 4,12 (m, 3H), 3,38 (m, 3H), 3,13 (m, 4H), 2,97 (m, 2H), 2,40 (m, 4H), 2,09 (m, 3H), 1,85 (m, 4H), 1,58 (m, 4H).
Este ejemplo se preparó sustituyendo 1-fluoro-2-(trifluorometil)benceno por 1-bromo-2-nitrobenceno en el EJEMPLO 18D.
Este ejemplo se preparó sustituyendo cloruro de 4-bromobencenosulfonilo por el EJEMPLO 170A en el EJEMPLO 164B.
El EJEMPLO 170B (150 mg) a 25 ºC se trató con una mezcla de hidruro sódico al 95% (8 mg) y 2-(fenilsulfanil)etanol (0,042 ml) en DMF (1,5 ml), se agitó durante 6 horas y se trató con acetato de etilo y salmuera. La capa de agua se extrajo con acetato de etilo, y el extracto se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró. El concentrado se sometió a cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice con acetona al 25%/hexano.
Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 164C por el EJEMPLO 170C en el EJEMPLO 164D.
N-(4-(4-((4'-cloro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-3-nitro-4-(2-(fenilsulfanil)etoxi)bencenosulfonamida
Este ejemplo se preparó sustituyendo 4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3nitrobencenosulfonamida por el EJEMPLO 170D en el EJEMPLO 2D. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) ∃ 8,32 (d, 1H), 8,08 (dd, 1H), 7,73 (d, 2H), 7,35 (m, 14H), 6,85 (d, 2H), 4,41 (t, 2H), 3,46 (m, 2H), 3,39 (t, 2H), 3,23 (m, 4H), 2,44 (m, 4H).
Este ejemplo se preparó sustituyendo cloruro de 4-bromobencenosulfonilo por cloruro de 4-bromo-3trifluorometilbencenosulfonilo en el EJEMPLO 164B.
Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 170B por el EJEMPLO 171A en el EJEMPLO 170C.
Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 164C por el EJEMPLO 171B en el EJEMPLO 164D.
N-(4-(4-((4'-cloro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(2-(fenilsulfanil)etoxi)-3(trifluorometil)bencenosulfonamida
Este ejemplo se preparó sustituyendo 4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3nitrobencenosulfonamida por el EJEMPLO 171C en el EJEMPLO 2D. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) ∃ 8,05 (m, 2H), 7,71 (d, 2H), 7,50 (m, 5H), 7,30 (m, 9H), 6,84 (d, 2H), 4,36 (t, 2H), 3,41 (s, 2H), 3,38 (t, 2H), 3,20 (m, 4H), 2,41 (m, 4H).
Se trató éster terc-butílico del ácido 2(S)-hidroximetil-4(R)-(tolueno-4-sulfoniloxi)pirrolidin-1-carboxílico, preparado como se describe en J. Med. Chem. 1991, 34, 2787-2797), (467 mg) en metanol (21 ml) a 25 ºC con metóxido sódico al 95% (74 mg) en etanol (3,5 ml), se calentó a reflujo durante 9,5 horas y se concentró. El concentrado en agua y éter dietílico se lavó con salmuera, se secó (MgSO4), se filtró y se concentró. El concentrado se sometió a cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice con acetona al 20%/hexano.
El EJEMPLO 172A (178 mg) se trató con HCl 1 M en metanol (20 ml), se agitó durante 21 horas, se concentró y se concentró de nuevo en éter dietílico.
Ejemplo 172C
Este ejemplo se preparó sustituyendo clorhidrato de azetidina por el EJEMPLO 172B en el EJEMPLO 30D.
N-(4-(4-((4'-cloro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-3-nitro-4-(((1R)-3-((1S,4S)-2-oxa-5azabiciclo[2,2,1]hept-5-il)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)bencenosulfonamida
Este ejemplo se preparó sustituyendo 4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3nitrobencenosulfonamida por el EJEMPLO 172C en el EJEMPLO 2D. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) ∃ 8,46 (d, 1H), 8,33 (m, 1H), 7,79 (dd, 1H), 7,71 (d, 2H), 7,50 (m, 5H), 7,27 (m, 9H), 6,92 (d, 1H), 6,80 (d, 2H), 4,43 (m, 1H), 4,09 (m, 1H), 3,85 (m, 1H), 3,54 (m, 1H), 3,39 (s, 2H), 3,33 (m, 2H), 3,15 (m, 5H), 2,94 (m, 2H), 2,40 (m, 5H), 1,94 (m, 4H), 1,72 (m, 1H).
Ejemplo 173A
Este ejemplo se preparó sustituyendo éster terc-butílico del ácido 2(S)-hidroximetil-4(R)-(tolueno-4sulfoniloxi)pirrolidin-1-carboxílico por éster terc-butílico del ácido 2(R)-hidroximetil-4(S)-(tolueno-4sulfoniloxi)pirrolidin-1-carboxílico, preparado como se describe en J. Med. Chem. 1991, 34, 2787-2797, en el EJEMPLO 172A.
Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 172A por el EJEMPLO 173A en el EJEMPLO 172B.
Este ejemplo se preparó sustituyendo clorhidrato de azetidina por el EJEMPLO 173B en el EJEMPLO 30D.
N-(4-(4-((4'-cloro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-3-nitro-4-(((4R)-3-((1R,4R)-2-oxa-5azabiciclo[2,2,1]hept-5-il)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)bencenosulfonamida
Este ejemplo se preparó sustituyendo 4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3nitrobencenosulfonamida por el EJEMPLO 173C en el EJEMPLO 2D. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) ∃ 8,46 (d, 1H), 8,25 (m, 1H), 7,81 (dd, 1H), 7,71 (d, 2H), 7,51 (m, 5H), 7,27 (m, 9H), 6,94 (d, 1H), 6,80 (d, 2H), 4,46 (m, 1H), 4,14 (m, 1H), 3,87 (m, 1H), 3,56 (m, 1H), 3,39 (s, 2H), 3,33 (m, 2H), 3,16 (m, 5H), 2,95 (m, 2H), 2,40 (m, 5H), 1,95 (m, 4H), 1,76 (m, 1H).
Ejemplo 174
N-(4-(4-((2-(4-clorofenil)-1-ciclohexen-1-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-3-nitro-4-(((1R)-3-((1S,4S)-2-oxa-5azabiciclo[2,2,1]hept-5-il)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)bencenosulfonamida
Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 2C y 4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida por el EJEMPLO 837538C y el EJEMPLO 172C, respectivamente, en el EJEMPLO 2D. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) ∃ 8,46 (d, 1H), 8,32 (m, 1H), 7,81 (dd, 1H), 7,71 (d, 2H), 7,24 (m, 10H), 6,94 (d, 1H), 6,79 (d, 2H), 4,45 (m, 1H), 4,11 (m, 1H), 3,87 (m, 1H), 3,56 (m, 1H), 3,32 (m, 4H), 3,15 (m, 5H), 2,97 (m, 2H), 2,78 (m, 4H), 2,22 (m, 6H), 1,96 (m, 4H), 1,66 (m, 4H).
Ejemplo 175
N-(4-(4-((2-(4-clorofenil)-1-ciclohexen-1-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-3-nitro-4-(((1R)-3-((1R,4R)-2-oxa-5azabiciclo[2,2,1]hept-5-il)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)bencenosulfonamida
Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 2C y 4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida por el EJEMPLO 837538C y el EJEMPLO 173C, respectivamente, en el EJEMPLO 2D. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) ∃ 8,46 (d, 1H), 8,26 (m, 1H), 7,80 (dd, 1H), 7,71 (d, 2H), 7,24 (m, 10H), 6,94 (d, 1H), 6,79 (d, 2H), 4,45 (m, 1H), 4,13 (m, 1H), 3,86 (m, 1H), 3,57 (m, 1H), 3,32 (m, 4H), 3,15 (m, 5H), 2,94 (m, 2H), 2,78 (m, 4H), 2,22 (m, 6H), 1,95 (m, 4H), 1,66 (m, 4H).
Ejemplo 176
4-(((1R)-3-(7-azabiciclo[2,2,1]hept-7-il)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-N-(4-(4-((2-(4-clorofenil)-1-ciclohexen-1il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-3-nitrobencenosulfonamida
Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 2C y 4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida por el EJEMPLO 837538C y el EJEMPLO 169A, respectivamente, en el EJEMPLO 2D. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) ∃ 9,18 (a, 1H), 8,44 (d, 1H), 8,14 (m, 1H), 7,80 (d, 1H), 7,71 (d, 2H), 7,24 (m, 9H), 6,93 (d, 1H), 6,78 (d, 2H), 4,09 (m, 2H), 3,35 (m, 4H), 3,14 (m, 6H), 2,76 (s a, 4H), 2,22 (m, 7H), 2,04 (m, 2H), 1,84 (m, 4H), 1,66 (m, 6H).
Este ejemplo se preparó sustituyendo clorhidrato de azetidina por toluenosulfonato de 2,5-(cis)-dimetilpirrolidina, preparado como se describe en A. R. Katritzky y col. J. Org. Chem. 1999, 64, 1979-1985) en el EJEMPLO 30D.
N-(4-(4-((2-(4-clorofenil)-1-ciclohexen-1-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-3-((2R,5S)-2,5-dimetilpirrolidin-1-il)-1((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida
Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 2C y 4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida por el EJEMPLO 837538C y el EJEMPLO 177A, respectivamente, en el EJEMPLO 2D. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) ∃ 8,57 (a, 1H), 8,45 (d, 1H), 8,15 (m, 1H), 7,81 (d, 1H), 7,71 (d, 2H), 7,24 (m, 9H), 6,96 (m, 1H), 6,78 (d, 2H), 4,11 (m, 1H), 3,49 (m, 1H), 3,31 (m, 2H), 3,13 (m, 8H), 2,77 (m, 4H), 2,17 (m, 7H), 1,62 (m 6H), 1,29 (m, 6H).
Una mezcla de 2(5H)-furanona (1 ml) y N-(metoximetil)-N-(trimetilsililmetil)bencilamina (4,2 ml) en diclorometano (30 ml) a 0 ºC se trató con TFA (0,10 ml), se agitó durante 2,5 horas y se trató con diclorometano y NaHCO3 acuoso saturado. El extracto se lavó con salmuera, se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró. El concentrado se sometió a cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice con acetona al 15%/hexano.
El EJEMPLO 178A (2,76 g) en 1,2-dicloroetano (25 ml) a 25 ºC se trató con cloroformiato de bencilo al 95% (3,8 ml), se calentó a reflujo durante 24 horas y se concentró. El concentrado se sometió a cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice con acetona al 25%/hexano.
El EJEMPLO 178B (2,26 g) en THF (40 ml) a -78 ºC se trató con DIBAL 1 M en diclorometano (20 ml), después .metanol (40 ml), se filtró a 25 ºC y se concentró. El concentrado se sometió a cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice con acetona al 30%/hexano.
Una mezcla del EJEMPLO 178C (1,282 g) y trietilsilano (1,17 ml) en diclorometano (25 ml) a 0 ºC se trató con BF3·eterato de dietilo (0,68 ml), se agitó a 25 ºC durante 3 horas y se trató con acetato de etilo y NaHCO3 acuoso saturado. El extracto se lavó con salmuera, se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró. El concentrado se sometió a cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice con acetona al 15%/hexano.
Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 160D por el EJEMPLO 178D en el EJEMPLO 160E.
Este ejemplo se preparó sustituyendo clorhidrato de azetidina por el EJEMPLO 178E en el EJEMPLO 30D.
N-(4-(4-((4'-cloro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-3-nitro-4-(((1R)-3-((1R,4R)-2-oxa-5azabiciclo[2,2,1]hept-5-il)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)bencenosulfonamida
Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 2C y 4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida por el EJEMPLO 837538C y el EJEMPLO 178F, respectivamente, en el EJEMPLO 2D. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) ∃ 8,46 (d, 1H), 8,23 (m, 1H), 7,77 (d, 1H), 7,71 (d, 2H), 7,24 (m, 10H), 6,96 (d, 1H), 6,79 (d, 2H), 4,08 (m, 1H), 3,61 (m, 2H), 2,68 (m, 26H), 1,66 (m, 6H).
Se trató ciclohexanol (880 mg) en DMF (2 ml) a 25 ºC con NaH oleoso al 60% (400 mg) y DMF (3 ml), se agitó durante 1,5 horas, se trató con 15-corona-5 (0,6 ml), 4-fluoro-3-nitrobencenosulfonamida, preparada como se describe en el documento WO02/24636, (440 mg) y DMF (0,5 ml), se agitó durante 1,5 horas y se trató con agua y acetato de etilo. El extracto se secó (MgSO4), se filtró y se concentró. El concentrado se sometió a cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice con hexanos/acetato de etilo (10-30%).
N-(4-(4-((1,1'-bifenil)-2-ilmetil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(ciclohexiloxi)-3-nitrobencenosulfonamida
Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 179A durante 4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida en el EJEMPLO 1D. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) ∃ 8,31 (d, 1H), 8,07 (dd, 1H), 7,72 (d, 2H), 7,55 (t, 2H), 7,40 (m, 7H), 7,23 (dd, 1H), 6,85 (d, 2H), 6,73 (m, 1H), 3,51 (s,
2H), 3,23 (s, 4H), 2,44 (s, 4H), 1,85 (m, 2H), 1,66 (m, 2H), 1,55 (m, 2H), 1,46 (m, 1H), 1,28 (m, 3H).
Este ejemplo se preparó sustituyendo ciclohexanol por ciclohexilmetanol en el EJEMPLO 179A.
N-(4-(4-((1,1'-bifenil)-2-ilmetil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(ciclohexilmetoxi)-3-nitrobencenosulfonamida
Este ejemplo se preparó sustituyendo 4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3nitrobencenosulfonamida por el EJEMPLO 779855A en el EJEMPLO 1D. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) ∃ 8,41 (d, 1H), 8,17 (dd, 1H), 7,77 (s, 1H), 7,74 (s, 2H), 7,58 (d, 1H), 7,53 (m, 2H), 7,46 (m, 3H), 7,37 (m, 3H), 6,93 (d, 2H), 4,31 (s a, 1H), 3,80 (s a, 4H), 3,19 (s a, 3H), 2,83 (s a, 2H), 1,74 (m, 6H), 1,23 (m, 3H), 1,07 (m, 2H).
Este ejemplo se preparó sustituyendo ciclohexanol por 2-ciclohexiletanol en el EJEMPLO 179A.
N-(4-(4-((1,1'-bifenil)-2-ilmetil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(2-ciclohexiletoxi)-3-nitrobencenosulfonamida
Este ejemplo se preparó sustituyendo 4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3nitrobencenosulfonamida por el EJEMPLO 181A en el EJEMPLO 1D. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) ∃ 8,41 (d, 1H), 8,17 (dd, 1H), 7,77 (s, 1H), 7,75 (s, 2H), 7,60 (d, 1H), 7,53 (m, 2H), 7,52 (t, 2H), 7,43 (t, 1H), 7,37 (m, 3H), 6,92 (d, 2H), 4,30 (t, 4H), 2,95 (s a, 4H), 1,71 (d, 2H), 1,65 (m, 8H), 1,46 (m, 1H), 1,18 (m, 4H), 0,94 (m, 2H).
Se trató formiato de amonio (5,8 g) en agua (2,9 ml) a 25 ºC con tetrahidropiran-4-ona (1 g) en metanol (26 ml), se agitó durante 5 minutos, se trató con Pd al 10%/C (1,2 g), se agitó durante 18 horas, se filtró a través de tierra de diatomeas (Celite®) y se concentró. Una mezcla del concentrado en etanol (23 ml) se agitó a 0 ºC según se añadió gota a gota HCl 12 M (1,7 ml), se agitó durante 1 hora y se filtró.
Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 21C por el EJEMPLO 182A en el EJEMPLO 21D.
N-(4-(4-((1,1'-bifenil)-2-ilmetil)piperazin-1-il)benzoil)-3-nitro-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)bencenosulfonamida
Este ejemplo se preparó sustituyendo 4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3nitrobencenosulfonamida por el EJEMPLO 780431B en el EJEMPLO 1D. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) ∃ 8,62 (d, 1H), 8,27 (d, 1H), 7,93 (dd, 1H), 7,49 (d, 2H), 7,46 (d, 2H), 7,42 (d, 1H), 7,36 (m, 4H), 6,90 (d, 2H), 4,22 (s a, 1H), 3,93 (m, 1H), 3,86 (d, 2H), 3,72 (s a, 2H), 3,46 (t, 3H), 2,91 (s a, 4H), 2,49 (s, 2H), 1,91 (d, 2H), 1,62 (m, 2H).
Ejemplo 183A
Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 21C por 2-ciclohexiletilamina en el EJEMPLO 21D.
N-(4-(4-((1,1'-bifenil)-2-ilmetil)piperazin-1-il)benzoil)-4-((2-ciclohexiletil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida
Este ejemplo se preparó sustituyendo 4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3nitrobencenosulfonamida por el EJEMPLO 183A en el EJEMPLO 1D. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) ∃ 12,20 (s a, 1H), 8,62 (d, 1H), 8,52 (t, 1H), 7,94 (dd, 1H), 7,75 (d, 3H), 7,52 (m, 2H), 7,47 (d, 1H), 7,42 (m, 1H), 7,37 (m, 3H), 7,21 (d, 1H), 6,92 (d, 2H), 4,28 (s a, 2H), 3,75 (s a, 4H), 3,44 (m, 2H), 3,17 (s a, 2H), 2,86 (s a, 2H), 1,73 (d, 2H), 1,65 (m, 2H), 1,52 (m, 2H), 1,36 (m, 1H), 1,18 (m, 4H), 0,95 (m, 2H).
Ejemplo 184A
Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 21C por N-metilciclohexilamina en el EJEMPLO 21D.
N-(4-(4-((1,1'-bifenil-)-2-ilmetil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(ciclohexil(metil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida
Este ejemplo se preparó sustituyendo 4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3nitrobencenosulfonamida por el EJEMPLO 184A en el EJEMPLO 1D. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) ∃ 8,26 (d, 1H), 7,89 (dd, 1H), 7,75 (d, 3H), 7,52 (m, 2H), 7,47 (d, 2H), 7,43 (m, 2H), 7,37 (m, 3H), 6,92 (d, 2H), 4,27 (s a, 2H), 3,81 (s a, 3H), 3,56 (t, 1H), 3,15 (s a, 3H), 2,84 (s a, 2H), 2,65 (s, 3H), 1,76 (t, 4H), 1,59 (m, 3H), 1,35 (m, 2H), 1,15 (m, 1H).
Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 18E por 3,3-dimetilglutarimida en el EJEMPLO 18F.
Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 21C por el EJEMPLO 185A en el EJEMPLO 21D.
N-(4-(4-((1,1'-bifenil)-2-ilmetil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(4,4-dimetilpiperidin-1-il)-3-nitrobencenosulfonamida
Este ejemplo se preparó sustituyendo 4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3nitrobencenosulfonamida por el EJEMPLO 185B en el EJEMPLO 1D. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) ∃ 8,29 (d, 1H), 7,93 (dd, 1H), 7,74 (d, 3H), 7,51 (m, 2H), 7,47 (t, 2H), 7,42 (m, 2H), 7,35 (m, 3H), 6,91 (d, 2H), 4,29 (s, 2H), 3,79 (s a, 4H), 3,15 (m, 6H), 2,90 (s a, 2H), 1,42 (m, 4H), 0,96 (s, 6H).
Una mezcla de 4-oxo-1-piperidinacarboxilato de terc-butilo (2 g) en metanol (50 ml) 0 ºC se trató con NaBH4 (2 g), se agitó durante 0,5 horas, se agitó durante 2 horas a 25 ºC, se concentró, se trató con agua y se extrajo con diclorometano. El extracto se lavó con agua, se secó (MgSO4), se filtró y se concentró.
Este ejemplo se preparó sustituyendo ciclohexanol por el EJEMPLO 186A en el EJEMPLO 179A.
4-(4-(((4-(4-((1,1'-bifenil)-2-ilmetil)piperazin-1-il)benzoil)amino)sulfonil)-2-nitrofenoxi)-1-piperidinacarboxilato de tercbutilo
Este ejemplo se preparó sustituyendo 4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3nitrobencenosulfonamida por el EJEMPLO 186B en el EJEMPLO 1D. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) ∃ 8,26 (d, 1H), 8,03 (dd, 1H), 7,72 (d, 2H), 7,54 (m, 1H), 7,49 (m, 1H), 7,42 (m, 3H), 7,36 (m, 3H), 7,24 (m, 1H), 6,81 (d, 2H), 4,92 (m, 1H), 3,44 (m, 4H), 3,35 (m, 2H), 3,17 (d, 4H), 2,41 (m, 4H), 1,87 (m, 2H), 1,60 (m, 2H), 1,40 (s, 9H).
Ejemplo 187
N-(4-(4-((1,1'-bifenil)-2-ilmetil)piperazin-1-il)benzoil)-3-nitro-4-(piperidin-4-iloxi)bencenosulfonamida
Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 21B por el EJEMPLO 186C en el EJEMPLO 21C. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) ∃ 12,30 (s a, 1H), 11,58 (s a, 1H), 9,31 (s, 1H), 9,08 (s, 1H), 8,46 (d, 1H), 8,19 (dd, 1H), 8,18 (m, 1H), 7,76 (d, 2H), 7,71 (d, 1H), 7,52 (t, 2H), 7,46 (t, 2H), 7,42 (d, 1H), 7,35 (d, 3H), 6,92 (d, 2H), 5,11 (m, 1H), 4,35 (s, 2H), 3,84 (m, 2H), 3,67 (s, 3H), 3,38 (m, 2H), 3,12 (m, 2H), 2,73 (s, 2H), 2,72 (d, 1H), 2,15 (m, 2H), 1,98 (m, 2H).
Ejemplo 188
N-(4-(4-((1,1'-bifenil)-2-ilmetil)piperazin-1-il)benzoil)-4-((1-metilpiperidin-4-il)oxi)-3-nitrobencenosulfonamida
Una mezcla del EJEMPLO 187 (53 mg) y formalina al 37% (6,6 !l), en 1:1 de diclorometano/metanol (1,5 ml) a 25 ºC se trató con 2,47 mmol/g de MP-NaCNBH3 (55 mg) y DIEA (1 gota), se agitó durante 18 horas, se trató con 1:1 de diclorometano/metanol (5 ml), y se filtró a través de tierra de diatomeas (Celite®). El filtrado se secó (MgSO4), se filtró y se concentró. El concentrado se sometió a cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice con diclorometano/metanol al 2-5%/NH4OH al 0,5-1%. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) ∃ 8,28 (d, 1H), 8,04 (dd, 1H), 7,72 (d, 2H), 7,54 (d, 1H), 7,45 (d, 2H), 7,46 (t, 2H), 7,42 (m, 3H), 7,36 (m, 3H), 7,24 (dd, 1H), 6,79 (d, 2H), 4,91 (s, 1H), 4,42 (s, 2H), 3,14 (m, 8H), 2,74 (s, 3H), 2,39 (m, 4H), 2,10 (s, 2H), 1,96 (s, 2H).
Ejemplo 189
N-(4-(4-((4'-cloro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-((ciclohexilmetil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida
Este ejemplo se preparó sustituyendo 4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3nitrobencenosulfonamida por 4-((ciclohexilmetil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida en el EJEMPLO 2D. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) ∃ 8,64 (m, 2H), 7,93 (dd, 1H), 7,78 (d, 2H), 7,72 (s, 1H), 7,52 (d, 4H), 7,40 (d, 2H), 7,33 (m, 1H), 7,24 (d, 1H), 6,92 (d, 2H), 4,22 (s a, 1H), 3,82 (s a, 2H), 3,29 (t, 4H), 2,88 (s a, 2H), 1,70 (m, 8H), 1,18 (m, 4H), 0,98 (m, 2H).
Se trató ciclohexanocarboxaldehído (2 g) en metanol (20 ml) a 0 ºC con n-propilamina (0,77 ml) y NaCNBH3 (600 mg), se agitó a 25 ºC durante 18 horas, se trató con agua y se extrajo con éter dietílico. El extracto se secó (MgSO4), se filtró y se concentró.
Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 21C por el EJEMPLO 190A en el EJEMPLO 21D.
N-(4-(4-((4'-cloro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-((ciclohexilmetil)(propil)amino)-3nitrobencenosulfonamida
Este ejemplo se preparó sustituyendo 4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3nitrobencenosulfonamida por el EJEMPLO 190B en el EJEMPLO 2D. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) ∃ 8,24 (d, 1H), 7,89 (t, 1H), 7,76 (m, 2H), 7,70 (s a, 1H), 7,51 (m, 4H), 7,45 (d, 1H), 7,39 (m, 2H), 7,32 (m, 1H), 6,91 (d, 2H), 3,15 (dd, 2H), 3,07 (d, 2H), 2,05 (s, 2H), 1,61 (m, 6H), 1,48 (m, 3H), 1,11 (m, 4H), 0,78 (m, 5H).
Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 21B por 1-N-Boc-4-cianopiperidina en el EJEMPLO 21C.
Una mezcla del EJEMPLO 191A (520 mg), K2CO3 (1,7 g), bromuro de bencilo (0,62 ml) y acetona (7 ml) a reflujo se agitó durante 2,5 horas y se concentró. El concentrado se trató con agua y HCl 1 M, se lavó con hexanos, se hizo básico con NaOH 2,5 M y se extrajo con diclorometano. El extracto se secó (MgSO4), se filtró y se concentró.
Una mezcla del EJEMPLO 191B (420 mg) y níquel Raney (4,5 g) en NH3 al 20%/metanol (100 ml) a 25 ºC se agitó en una atmósfera de H2 a 413,69 kPa (413,69 kPa (60 psi)) durante 16 horas, se filtró y se concentró.
Ejemplo 191D
Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 21C por el EJEMPLO 191C en el EJEMPLO 21D.
4-(((1-bencilpiperidin-4-il)metil)amino)-N-(4-(4-((1,1'-bifenil)-2-ilmetil)piperazin-1-il)benzoil)-3nitrobencenosulfonamida
Este ejemplo se preparó sustituyendo 4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3nitrobencenosulfonamida por el EJEMPLO 191D en el EJEMPLO 1D. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) ∃ 12,08 (s a, 1H), 11,50 (s a, 1H), 10,68 (s a, 1H), 8,69 (m, 1H), 8,62 (s, 1H), 8,10 (s a, 1H), 7,91 (m, 1H), 7,74 (d, 3H), 7,57 (s a, 2H), 7,46 (m, 7H), 7,33 (m, 4H), 7,27 (d, 1H), 6,90 (d, 2H), 4,34 (s a, 2H), 4,20 (m, 2H), 3,81 (m, 2H), 3,26 (m, 7H), 3,15 (s, 2H), 2,79 (m, 5H), 2,49 (s, 1H), 1,87 (m, 4H), 1,60 (m, 2H), 1,24 (m, 1H), 0,85 (m, 1H).
Se trató ciclohexanometilamina (2 ml) en THF (8 ml) a 25 ºC con anhídrido acético fórmico, preparado como se describe en Tet. Lett. 1982, 33, 3315, (5,7 g), se agitó durante 3,5 horas, se concentró, se enfrió a 0 ºC, se trató con borano·THF 1 M (5,1 ml), se agitó a reflujo durante 2,5 horas, se concentró, se enfrió a 0 ºC, se trató con metanol (10 ml) y HCl metanólico (50 ml), se agitó a reflujo durante 1 hora, se concentró, se trató con agua y se lavó con éter dietílico. La capa de agua se hizo básica con KOH 1 M y se extrajo con diclorometano. El extracto se secó (MgSO4), se filtró y se concentró.
Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 21C por el EJEMPLO 192A en el EJEMPLO 21D.
N-(4-(4-((1,1'-bifenil)-2-ilmetil)piperazin-1-il)benzoil)-4-((ciclohexilmetil)(metil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida
Este ejemplo se preparó sustituyendo 4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3nitrobencenosulfonamida por el EJEMPLO 192B en el EJEMPLO 1D. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) ∃ 8,27 (d, 1H), 7,86 (dd, 1H), 7,74 (m, 3H), 7,52 (m, 2H), 7,47 (m, 2H), 7,42 (m, 2H), 7,35 (m, 3H), 6,91 (d, 2H), 4,29 (s a, 2H), 3,27 (d, 4H), 2,81 (m, 3H), 1,63 (m, 8H), 1,13 (m, 4H), 0,86 (m, 2H).
Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 21C por 4-amino-1-bencilpiperidina en el EJEMPLO 21D.
4-((1-bencilpiperidin-4-il)amino)-N-(4-(4-((1,1'-bifenil)-2-ilmetil)piperazin-1-il)benzoil)-3-nitrobencenosulfonamida
Este ejemplo se preparó sustituyendo 4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3nitrobencenosulfonamida por el EJEMPLO 193A en el EJEMPLO 1D. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) ∃ 9,95 (s a, 1H), 8,62 (s a, 1H), 8,15 (s a, 1H), 7,95 (d, 1H), 7,73 (d, 4H), 7,50 (m, 10H), 7,41 (m, 1H), 7,34 (m, 5H), 6,90 (d, 2H), 4,46 (s a, 1H), 4,34 (s a, 2H), 4,23 (s a, 1H), 3,92 (s a, 1H), 3,18 (m, 2H), 3,06 (m, 3H), 2,20 (m, 2H), 1,83 (s a, 1H).
Una mezcla de tetrahidrotiopiran-4-ona (1 g), clorhidrato de hidroxilamina (1,5 g) y TEA (3 ml) en etanol absoluto (5 ml) se agitó a la temperatura de reflujo durante 3 horas, se enfrió a 25 ºC, se trató con agua y se extrajo con diclorometano. El extracto se secó (MgSO4), se filtró y se concentró.
El EJEMPLO 193A (300 mg) se trató con LiAlH4 (400 mg) en THF (4 ml)/éter dietílico (11 ml), se agitó a reflujo durante 5 horas y se procesó como se describe en Fieser y Fieser, Reagents for Organic Synthesis, Vol 1, pág. 584.
Ejemplo 194C
Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 21C por el EJEMPLO 194B en el EJEMPLO 21D.
N-(4-(4-((1,1'-bifenil)-2-ilmetil)piperazin-1-il)benzoil)-3-nitro-4-(tetrahidro-2H-sulfanilpiran-4ilamino)bencenosulfonamida
Este ejemplo se preparó sustituyendo 4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3nitrobencenosulfonamida por el EJEMPLO 194C en el EJEMPLO 1D. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) ∃ 12,01 (s a, 1H), 8,64 (d, 1H), 8,31 (d, 2H), 7,94 (dd, 1H), 7,74 (d, 3H), 7,47 (m, 4H), 7,34 (m, 3H), 6,91 (d, 4H), 4,29 (s a, 1H), 3,79 (m, 3H), 2,79 (m, 3H), 2,67 (m, 2H), 2,21 (m, 2H), 1,75 (m, 2H).
Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 21C por 4-amino-1-piperidinacarboxilato de etilo en el EJEMPLO 21D.
4-(4-(((4-(4-((1,1'-bifenil)-2-ilmetil)piperazin-1-il)benzoil)amino)sulfonil)-2-nitroanilino)-1-piperidinacarboxilato de etilo Este ejemplo se preparó sustituyendo 4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3
nitrobencenosulfonamida por el EJEMPLO 195A en el EJEMPLO 1D. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) ∃ 12,10 (s a, 1H), 8,64 (d, 1H), 8,29 (d, 1H), 7,95 (dd, 1H), 7,75 (d, 3H), 7,54 (m, 2H), 7,48 (m, 1H), 7,43 (m, 1H), 7,37 (m, 2H), 6,92 (d, 2H), 4,36 (s a, 2H), 4,05 (m, 2H), 3,94 (m, 3H), 3,77 (s a, 3H), 3,01 (s a, 4H), 2,83 (s a, 2H), 1,94 (d, 2H), 1,55 (m, 2H), 1,19 (t, 5H).
Este ejemplo se preparó sustituyendo bromuro de bencilo por 1-bromopropano en el EJEMPLO 191B.
Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 191B por el EJEMPLO 196A en el EJEMPLO 797197C.
Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 21C por el EJEMPLO 196B en el EJEMPLO 21D.
N-(4-(4-((1,1'-bifenil)-2-ilmetil)piperazin-1-il)benzoil)-3-nitro-4-(1-propilpiperidin-4-il)metil)amino)bencenosulfonamida
Este ejemplo se preparó sustituyendo 4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3nitrobencenosulfonamida por el EJEMPLO 196C en el EJEMPLO 1D. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) ∃ 8,51 (d, 1H), 8,43 (t, 2H), 7,90 (dd, 1H), 7,72 (d, 2H), 7,53 (m, 1H), 7,42 (m, 4H), 7,35 (m, 3H), 7,24 (m, 1H), 7,10 (d, 1H), 6,78 (d, 2H), 3,41 (s, 2H), 3,36 (m, 5H), 3,13 (m, 4H), 2,77 (m, 3H), 2,39 (m, 4H), 1,87 (d, 3H), 1,59 (m, 2H), 1,42 (m, 2H), 0,87 (t, 3H).
Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 21C por isopropilamina en el EJEMPLO 21D.
N-(4-(4-((1,1'-bifenil)-2-ilmetil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(isopropilamino)-3-nitrobencenosulfonamida
Este ejemplo se preparó sustituyendo 4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3nitrobencenosulfonamida por el EJEMPLO 197A en el EJEMPLO 1D. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) ∃ 8,64 (d, 1H), 8,24 (d, 1H), 7,95 (dd, 1H), 7,74 (m, 3H), 7,50 (m, 4H), 7,42 (m, 1H), 7,35 (m, 3H), 7,27 (d, 1H), 6,91 (d, 2H), 4,25 (s a, 2H), 4,00 (m, 1H), 1,28 (d, 6H).
Una mezcla de tributilfosfina (0,8 ml), (1,1'-azodicarbonil)dipiperidina (0,8 g), y THF (5,1 ml) a 25 ºC se agitó durante 10 minutos, se trató con N-(2-hidroxietil)carbamato de terc-butilo (0,32 ml), 2-mercaptotiazol (500 mg) y THF (5 ml), se agitó durante 20 horas, se trató con acetato de etilo (50 ml), se lavó con agua, se secó (MgSO4), se filtró y se concentró. El concentrado se sometió a cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice con acetato de etilo al 530%/hexanos.
Ejemplo 198B
Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 21B por el EJEMPLO 198A en el EJEMPLO 21C.
Ejemplo 198C
Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 21C por el EJEMPLO 198B en el EJEMPLO 21D.
N-(4-(4-((1,1'-bifenil)-2-ilmetil)piperazin-1-il)benzoil)-3-nitro-4-((2-(1,3-tiazol-2ilsulfanil)etil)amino)bencenosulfonamida
Este ejemplo se preparó sustituyendo 4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3nitrobencenosulfonamida por el EJEMPLO 198C en el EJEMPLO 1D. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) ∃ 8,80 (t, 1H), 8,61 (d, 1H), 7,96 (dd, 1H), 7,73 (m, 4H), 7,62 (d, 1H), 7,51 (m, 2H), 7,46 (d, 2H), 7,40 (m, 2H), 7,34 (m, 4H), 6,91 (d, 2H), 4,28 (s a, 2H), 3,81 (m, 4H), 3,50 (t, 4H), 2,06 (s, 2H).
Este ejemplo se preparó sustituyendo 2-mercaptotiazol por 4-fenil-2-mercaptotiazol en el EJEMPLO 198A.
Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 21B por el EJEMPLO 199A en el EJEMPLO 21C.
Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 21C por el EJEMPLO 199B en el EJEMPLO 21D.
N-(4-(4-((1,1'-bifenil)-2-ilmetil)piperazin-1-il)benzoil)-3-nitro-4-((2-((4-fenil-1,3-tiazol-2il)sulfanil)etil)amino)bencenosulfonamida
Este ejemplo se preparó sustituyendo 4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3nitrobencenosulfonamida por el EJEMPLO 199C en el EJEMPLO 1D. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) ∃ 8,77 (m, 1H), 8,57 (d, 1H), 8,00 (s, 1H), 7,91 (m, 3H), 7,73 (d, 2H), 7,54 (m, 1H), 7,39 (m, 11H), 7,24 (m, 1H), 6,86 (d, 2H), 3,87 (m, 2H), 3,57 (dd, 2H), 3,43 (s, 2H), 3,22 (m, 4H), 2,39 (m, 4H).
Este ejemplo se preparó sustituyendo 2-mercaptotiazol por 2-mercaptobenztiazol en el EJEMPLO 198A.
Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 21B por el EJEMPLO 200A en el EJEMPLO 21C.
Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 21C por el EJEMPLO 200B en el EJEMPLO 21D.
4-((2-(1,3-benzotiazol-2-ilsulfanil)etil)amino)-N-(4-(4-((1,1'-bifenil)-2-ilmetil)piperazin-1-il)benzoil)-3nitrobencenosulfonamida
Este ejemplo se preparó sustituyendo 4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3nitrobencenosulfonamida por el EJEMPLO 200C en el EJEMPLO 1D. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) ∃ 8,86 (t, 1H), 8,59 (d, 1H), 7,76 (m, 4H), 7,54 (m, 2H), 7,48 (m, 2H), 7,43 (m, 2H), 7,36 (m, 4H), 6,92 (d, 2H), 4,31 (s a, 2H), 3,91 (m, 2H), 3,66 (t, 4H), 2,97 (s a, 4H).
Ejemplo 201
N-(4-(4-((4'-cloro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-3-nitro-4-((2-(1,3-tiazol-2ilsulfanil)etil)amino)bencenosulfonamida
Este ejemplo se preparó sustituyendo 4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3nitrobencenosulfonamida por el EJEMPLO 198C en el EJEMPLO 2D. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) ∃ 8,80 (m, 1H), 8,61 (d, 1H), 7,95 (dd, 1H), 7,74 (m, 4H), 7,71 (d, 1H), 7,62 (d, 1H), 7,52 (m, 4H), 7,40 (m, 1H), 7,39 (m, 2H), 7,37 (m, 1H), 7,33 (m, 1H), 6,91 (d, 2H), 3,81 (m, 4H), 3,50 (m, 4H), 3,32 (m, 1H), 3,27 (m, 1H), 2,49 (m, 1H), 2,06 (s, 1H).
Ejemplo 202A
Este ejemplo se preparó sustituyendo 2-mercaptotiazol por 2-mercaptobenzoxazol en el EJEMPLO 198A.
Ejemplo 202B
Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 21B por el EJEMPLO 202A en el EJEMPLO 21C.
Ejemplo 202C
Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 21C por el EJEMPLO 202B en el EJEMPLO 21D.
4-((2-(1,3-benzoxazol-2-ilsulfanil)etil)amino)-N-(4-(4-((4'-cloro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-3nitrobencenosulfonamida
Este ejemplo se preparó sustituyendo 4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)-propil)amino)-3nitrobencenosulfonamida por el EJEMPLO 202C en el EJEMPLO 2D. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) ∃ 8,84 (m, 1H), 8,58 (d, 1H), 8,00 (dd, 1H), 7,76 (d, 2H), 7,71 (s a, 1H), 7,57 (m, 2H), 7,50 (m, 4H), 7,39 (m, 2H), 7,29 (m, 3H), 6,91 (d, 2H), 4,22 (s a, 2H), 3,92 (m, 2H), 3,60 (t, 4H), 2,97 (m, 4H).
Ejemplo 203
4-((2-(1,3-benzotiazol-2-ilsulfanil)etil)amino)-N-(4-(4-((4'-cloro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-3nitrobencenosulfonamida
Este ejemplo se preparó sustituyendo 4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3nitrobencenosulfonamida por el EJEMPLO 200C en el EJEMPLO 2D. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) ∃ 12,06 (s a, 1H), 8,85 (t, 1H), 8,58 (d, 1H), 8,01 (dd, 1H), 7,97 (d, 1H), 7,75 (m, 3H), 7,71 (s a, 1H), 7,51 (m, 4H), 7,37 (m, 4H), 6,91 (d, 2H), 4,26 (s a, 2H), 3,90 (m, 2H), 3,64 (t, 4H), 2,96 (m, 6H).
Este ejemplo se preparó sustituyendo 2-mercaptotiazol por 2-mercaptopirimidina en el EJEMPLO 198A.
Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 21B por el EJEMPLO 204A en el EJEMPLO 21C.
Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 21C por el EJEMPLO 204B en el EJEMPLO 21D.
N-(4-(4-((4'-cloro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-3-nitro-4-((2-(pirimidin-2ilsulfanil)etil)amino)bencenosulfonamida
Este ejemplo se preparó sustituyendo 4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)-propil)amino)-3nitrobencenosulfonamida por el EJEMPLO 204C en el EJEMPLO 2D. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) ∃ 12,07 (s a, 1H), 8,83 (t, 1H), 8,66 (d, 2H), 8,63 (d, 1H), 8,04 (dd, 1H), 7,76 (d, 2H), 7,72 (s a, 1H), 7,52 (m, 5H), 7,40 (d, 2H), 7,33 (m, 1H), 7,24 (t, 1H), 6,92 (d, 2H), 4,29 (s a, 2H), 3,78 (m, 4H), 3,39 (t, 4H), 2,85 (s a, 2H).
Ejemplo 205A
Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 21C por clorhidrato de 2-bromoetilamina en el EJEMPLO 21D.
Ejemplo 205B
El EJEMPLO 205A y 2-mercaptoimidazol se sometieron al procedimiento descrito en J. Med. Chem. 1995, 38, 1067.
4-(((1R)-3-(morfolin-4-il)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitro-N-(4-(4-((1-fenil-1H-pirazol-5-il)metil)piperazin-1il)benzoil)bencenosulfonamida
Este ejemplo se preparó sustituyendo 4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3nitrobencenosulfonamida por el EJEMPLO 205B en el EJEMPLO 2D. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) ∃ 8,73 (t, 1H), 8,63 (d, 1H), 7,94 (dd, 1H), 7,76 (d, 3H), 7,53 (m, 4H), 7,40 (d, 2H), 7,34 (m, 1H), 7,30 (m, 1H), 6,93 (d, 2H), 4,26 (s a, 2H), 3,72 (m, 4H), 3,42 (t, 4H), 2,98 (s a, 4H).
Ejemplo 206
4-(((1-bencilpiperidin-4-il)metil)amino)-N-(4-(4-((4'-cloro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-3nitrobencenosulfonamida
Este ejemplo se preparó sustituyendo 4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3nitrobencenosulfonamida por el EJEMPLO 191D en el EJEMPLO 2D. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) ∃ 12,11 (s a, 1H), 11,43 (s a, 1H), 10,67 (s a, 1H), 8,73 (t, 1H), 8,63 (d, 1H), 8,15 (m, 1H), 7,92 (dd, 1H), 7,76 (d, 2H), 7,59 (m, 2H), 7,53 (m, 4H), 7,44 (m, 4H), 7,38 (d, 2H), 7,33 (m, 1H), 7,28 (d, 1H), 6,93 (d, 2H), 4,34 (s a, 2H), 4,22 (d, 2H), 3,89 (d, 2H), 3,37 (m, 4H), 3,31 (d, 2H), 3,25 (d, 2H), 2,84 (m, 4H), 1,88 (d, 3H), 1,61 (m, 2H).
Ejemplo 207
N-(4-(4-((1,1'-bifenil)-2-ilmetil)piperazin-1-il)benzoil)-4-((2-bromoetil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida
Este ejemplo se preparó sustituyendo 4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3nitrobencenosulfonamida por el EJEMPLO 205A en el EJEMPLO 1D. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) ∃ 12,12 (s a, 1H), 8,75 (m, 1H), 8,65 (d, 1H), 7,96 (dd, 1H), 7,75 (d, 3H), 7,53 (m, 2H), 7,48 (m, 2H), 7,43 (m, 1H), 7,36 (m, 4H), 6,92 (d, 2H), 4,29 (s a, 2H), 3,88 (m, 4H), 3,82 (m, 2H), 3,72 (t, 2H), 3,03 (m, 4H).
Este ejemplo se preparó sustituyendo 2-mercaptoimidazol por 4-metiltiazol-2-tiol en el EJEMPLO 205B.
N-(4-(4-((4'-cloro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-((2-((4-metil-1,3-tiazol-2-il)sulfanil)etil)amino)-3nitrobencenosulfonamida
Este ejemplo se preparó sustituyendo 4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3nitrobencenosulfonamida por el EJEMPLO 208A en el EJEMPLO 2D. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) ∃ 12,07 (s a, 1H), 8,81 (t, 1H), 8,63 (d, 1H), 7,95 (dd, 1H), 7,76 (d, 2H), 7,73 (s a, 1H), 7,52 (m, 3H), 7,39 (d, 2H), 7,34 (m, 1H), 6,93 (d, 2H), 4,25 (s a, 2H), 3,82 (m, 2H), 3,48 (m, 4H), 3,02 (m, 4H), 2,29 (s, 3H), 2,07 (s, 2H).
Este ejemplo se preparó sustituyendo 4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3nitrobencenosulfonamida por bencilamina y el EJEMPLO 2C por ácido 4-metoxiciclohexano carboxílico en el EJEMPLO 2D.
Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 18E por el EJEMPLO 209A en el EJEMPLO 18F.
El EJEMPLO 209B (710 mg) y Pd(OH)2 (0,28 g) en metanol (70 ml) a 50 ºC se agitaron en una atmósfera de H2 (413,69 kPa (60 psi)) durante 22 horas, se enfriaron a 25 ºC, se filtraron y se concentraron.
Ejemplo 209D
Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 21C por el EJEMPLO 209C en el EJEMPLO 21D.
N-(4-(4-((4'-cloro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((4-metoxiciclohexil)metil)amino)-3nitrobencenosulfonamida
Este ejemplo se preparó sustituyendo 4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3nitrobencenosulfonamida por el EJEMPLO 209D en el EJEMPLO 2D. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) ∃ 8,55 (d, 1H), 8,48 (t, 1H), 7,90 (dd, 1H), 7,72 (d, 2H), 7,51 (m, 1H), 7,47 (s, 3H), 7,37 (m, 2H), 7,25 (m, 1H), 7,14 (d, 1H), 6,84 (d, 2H), 3,39 (s, 2H), 3,36 (m, 1H), 3,27 (m, 4H), 3,19 (m, 5H), 2,40 (t, 4H), 1,80 (m, 2H), 1,69 (m, 1H), 1,48 (m, 2H), 1,33 (m, 4H).
Ejemplo 210A
Este ejemplo se preparó sustituyendo 2-mercaptotiazol por 2-mercaptotiofeno en el EJEMPLO 198A.
Ejemplo 210B
Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 21B por el EJEMPLO 210A en el EJEMPLO 21C.
Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 21C por el EJEMPLO 210B en el EJEMPLO 21D.
N-(4-(4-((1,1'-bifenil)-2-ilmetil)piperazin-1-il)benzoil)-3-nitro-4-((2-(2-tienilsulfanil)etil)amino)bencenosulfonamida
Este ejemplo se preparó sustituyendo 4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3nitrobencenosulfonamida por el EJEMPLO 210C en el EJEMPLO 1D. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) ∃ 8,74 (t, 1H), 8,62 (d, 1H), 7,90 (dd, 1H), 7,75 (m, 2H), 7,61 (dd, 1H), 7,54 (m, 2H), 7,49 (m, 2H), 7,43 (m, 1H), 7,36 (m, 2H), 7,21 (dd, 1H), 7,13 (d, 1H), 7,02 (dd, 1H), 6,92 (d, 2H), 4,36 (s a, 2H), 3,63 (m, 4H), 3,11 (t, 4H), 2,54 (s, 4H).
Una mezcla de Boc-2-amino-2-metilpropanol (633 mg) y 2-tienildisulfuro (1 g) en THF (12 ml) a 25 ºC se trató con tributilfosfina (1,1 ml), se calentó a 85 ºC durante 2,5 horas, se trató con acetato de etilo, se lavó con agua, se secó (MgSO4), se filtró y se concentró. El concentrado se sometió a cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice con acetato de etilo al 30-70%/hexanos.
Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 21B por el EJEMPLO 211A en el EJEMPLO 21C.
Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 21C por el EJEMPLO 8030757B en el EJEMPLO 21D.
N-(4-(4-((4'-cloro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-((1,1-dimetil-2-(2-tienilsulfanil)etil)amino)-3nitrobencenosulfonamida
Este ejemplo se preparó sustituyendo 4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3nitrobencenosulfonamida por el EJEMPLO 211C en el EJEMPLO 2D. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) ∃ 8,58 (d, 1H), 8,54 (s, 1H), 7,82 (dd, 1H), 7,79 (d, 2H), 7,72 (s a, 1H), 7,52 (m, 4H), 7,33 (d, 2H), 7,21 (dd, 1H), 6,96 (dd, 1H), 6,94 (d, 2H), 6,66 (dd, 1H), 4,19 (s a, 4H), 2,90 (s a, 6H), 1,54 (s, 6H).
Este ejemplo se preparó sustituyendo Boc-2-amino-2-metilpropanol por el EJEMPLO 19A y 2-disulfuro de tienilo por el EJEMPLO 22A en el EJEMPLO 211A.
Ejemplo 212B
Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 18B por el EJEMPLO 212A en el EJEMPLO 18C.
Ejemplo 212C
Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 18E por el EJEMPLO 212B en el EJEMPLO 18F.
Ejemplo 212D
Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 21C por el EJEMPLO 212C en el EJEMPLO 21D.
Este ejemplo se preparó sustituyendo 4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3nitrobencenosulfonamida por el EJEMPLO 212D en el EJEMPLO 2D. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) ∃ 9,97 (s a, 1H), 8,61 (d, 1H), 8,34 (d, 1H), 7,95 (dd, 1H), 7,75 (d, 2H), 7,72 (s a, 1H), 7,66 (d, 1H), 7,59 (d, 1H), 7,51 (d, 4H), 7,32 (m, 1H), 6,92 (d, 2H), 4,35 (m, 2H), 4,22 (s a, 2H), 3,95 (s a, 4H), 3,21 (m, 4H), 2,94 (m, 6H), 2,20 (m, 2H).
Ejemplo 213A
Este ejemplo se preparó sustituyendo 2-mercaptotiazol por 2-mercaptopirimidina en el EJEMPLO 22A.
Este ejemplo se preparó sustituyendo Boc-2-amino-2-metilpropanol por el EJEMPLO 18A y 2-disulfuro de tienilo por el EJEMPLO 213A en el EJEMPLO 211A.
Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 18B por el EJEMPLO 213B en el EJEMPLO 18C.
Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 21C por el EJEMPLO 213C en el EJEMPLO 21D.
(3R)-3-(4-(((4-(4-((4'-cloro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)amino)sulfonil)-2-nitroanilino)-N,N-dimetil-4(pirimidin-2-ilsulfanil)butanamida
Este ejemplo se preparó sustituyendo 4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3nitrobencenosulfonamida por el EJEMPLO 212D en el EJEMPLO 2D. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) ∃ 12,08 (s a, 1H), 9,86 (s a, 1H), 8,97 (d, 1H) 8,62 (d, 2H) 8,60 (d, 1H), 7,99 (dd, 1H), 7,77 (d, 2H), 7,74 (s a, 1H), 7,53 (m, 5H), 7,39 (d, 2H), 7,34 (m, 1H), 7,22 (t, 1H), 6,93 (d, 2H), 4,59 (m, 1H), 4,29 (s a, 2H), 3,42 (dd, 3H), 3,04 (dd, 2H), 2,95 (s, 4H), 2,81 (m, 5H).
Este ejemplo se preparó sustituyendo Boc-2-amino-2-metilpropanol por el EJEMPLO 19A en el EJEMPLO 211A.
Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 18B por el EJEMPLO 214A en el EJEMPLO 18C.
Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 21C por el EJEMPLO 214B en el EJEMPLO 21D.
N-(4-(4-((4'-cloro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-3-(morfolin-4-il)-3-oxo-1-((2tienilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida
Este ejemplo se preparó sustituyendo 4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3nitrobencenosulfonamida por el EJEMPLO 214C en el EJEMPLO 2D. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) ∃ 12,06 (s a, 1H), 8,77 (d, 1H), 7,86 (dd, 1H), 7,74 (d, 2H), 7,71 (s a, 1H), 7,55 (dd, 1H), 7,51 (m, 4H), 7,38 (d, 2H), 7,32 (m, 1H), 7,08 (d, 1H), 7,04 (dd, 1H), 6,94 (dd, 1H), 6,91 (d, 2H), 4,39 (m, 2H), 3,51 (m, 5H), 3,25 (m, 4H), 2,99 (dd, 2H), 2,75 (dd, 2H).
Ejemplo 215A
Este ejemplo se preparó sustituyendo 2-disulfuro de tienilo por el EJEMPLO 213A en el EJEMPLO 211A.
Ejemplo 215B
Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 21B por el EJEMPLO 215A en el EJEMPLO 21C.
Ejemplo 215C
Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 21C por el EJEMPLO 215B en el EJEMPLO 21D.
N-(4-(4-((4'-cloro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-((1,1-dimetil-2-(pirimidin-2-ilsulfanil)etil)amino)-3nitrobencenosulfonamida
Este ejemplo se preparó sustituyendo 4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3nitrobencenosulfonamida por el EJEMPLO 215C en el EJEMPLO 2D. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) ∃ 8,55 (d, 1H), 8,53 (d, 2H), 8,49 (s a, 1H), 7,97 (dd, 1H), 7,74 (d, 2H), 7,53 (m, 2H), 7,47 (s a, 4H), 7,37 (m, 2H), 7,25 (m, 1H), 7,11 (t, 1H), 6,87 (d, 2H), 3,80 (s a, 2H), 3,41 (s a, 3H), 3,22 (m, 5H), 2,40 (m, 4H), 1,58 (s a, 6H).
Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 21C por el EJEMPLO 22C en el EJEMPLO 21D.
(3R)-3-(4-(((4-(4-((4'-cloro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)amino)sulfonil)-2-nitroanilino)-N,N-dimetil-4(1,3-tiazol-2-ilsulfanil)butanamida
Este ejemplo se preparó sustituyendo 4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3nitrobencenosulfonamida por el EJEMPLO 216C en el EJEMPLO 2D. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) ∃ 12,05 (s a, 1H), 8,91 (d, 1H), 8,59 (d, 1H), 7,92 (dd, 1H), 7,77 (d, 2H), 7,74 (s a, 1H), 7,71 (d, 1H), 7,60 (d, 1H), 7,52 (m, 4H), 7,42 (d, 1H), 7,39 (d, 2H), 7,34 (m, 1H), 6,93 (d, 2H), 4,63 (m, 1H), 4,30 (s a, 1H), 3,69 (m, 2H), 3,02 (m, 2H), 2,93 (s a, 4H), 2,82 (d, 1H), 2,79 (s a, 4H).
Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 18E por el EJEMPLO 214C en el EJEMPLO 18F.
N-(4-(4-((4'-cloro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-3-(morfolin-9-il)-1-((2tienilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida
Este ejemplo se preparó sustituyendo 4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3nitrobencenosulfonamida por el EJEMPLO 217A en el EJEMPLO 2D. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) ∃ 8,55 (d, 1H), 8,38 (m, 1H), 7,82 (dd, 1H), 7,72 (d, 2H), 7,58 (dd, 1H), 7,51 (dd, 1H), 7,47 (m, 4H), 7,37 (m, 2H), 7,24 (m, 1H), 7,10 (dd, 1H), 6,98 (m, 2H), 6,85 (d, 2H), 4,08 (m, 1H), 3,54 (s a, 4H), 3,40 (s, 2H), 3,19 (m, 6H), 2,39 (m, 10H), 2,00 (m, 1H), 1,83 (m, 1H).
Una mezcla del EJEMPLO 18A (1,6 g) y Pd al 10%/C (0,16 g) en metanol (70 ml) a 25 ºC se agitó en una atmósfera de H2 (413,69 kPa (60 psi)) durante 3 horas, se filtró y se concentró.
Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 21C por el EJEMPLO 218A en el EJEMPLO 21D.
Se trató cloruro de metanosulfonilo (68 !l) con el EJEMPLO 218B (270 mg) y piridina (1 ml) a 0 ºC, se agitó durante 1 hora, se trató con HCl 1 M (10 ml) y agua, se agitó durante 0,5 horas y se filtró. El filtrante se lavó con agua y se concentró.
Una mezcla del EJEMPLO 218C (120 mg), 4-(trifluorometoxi)tiofenol (140 mg), K2CO3 (158 mg) y acetona (14 ml) a reflujo se agitó durante 30 minutos, se enfrió a 25 ºC y se concentró. El concentrado en diclorometano se lavó con agua, se secó (MgSO4), se filtró y se concentró. El concentrado se sometió a cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice con diclorometano al 1-2%/metanol.
Ejemplo 218E
Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 18E por el EJEMPLO 218D en el EJEMPLO 18F.
N-(4-(4-((4'-cloro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1-(((4(trifluorometoxi)fenil)sulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida
Este ejemplo se preparó sustituyendo 4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3nitrobencenosulfonamida por el EJEMPLO 218D en el EJEMPLO 2D. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) ∃ 12,09 (s a, 1H), 9,58 (s a, 1H), 8,54 (d, 1H), 8,26 (d, 1H), 7,89 (dd, 1H), 7,77 (d, 2H), 7,72 (s a, 1H), 7,52 (d, 4H), 7,40 (d, 2H), 7,33 (m, 3H), 7,24 (d, 1H), 7,12 (d, 2H), 6,92 (d, 2H), 4,23 (m, 2H), 3,43 (m, 4H), 3,13 (m, 4H), 2,74 (s a, 6H), 2,14 (m, 2H).
Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 21C por 2-fenoxietilamina en el EJEMPLO 21D.
N-(4-(4-((4'-cloro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-3-nitro-4-((2-fenoxietil)amino)bencenosulfonamida
Este ejemplo se preparó sustituyendo 4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3nitrobencenosulfonamida por el EJEMPLO 219A en el EJEMPLO 2D. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) ∃ 11,89 (s a, 1H), 8,71 (t, 1H), 8,62 (d, 1H), 7,97 (dd, 1H), 7,73 (d, 2H), 7,52 (m, 1H), 7,47 (m, 4H), 7,37 (m, 3H), 7,26 (m, 3H), 6,94 (m, 3H), 6,88 (d, 2H), 4,24 (t, 2H), 3,84 (m, 2H), 3,42 (s a, 2H), 3,24 (m, 4H), 2,41 (m, 4H).
Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 18A por el EJEMPLO 19A en el EJEMPLO 218A.
Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 21C por el EJEMPLO 220A en el EJEMPLO 21D.
Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 218B por el EJEMPLO 220B en el EJEMPLO 218C.
Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 218C por el EJEMPLO 220C en el EJEMPLO 218D.
Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 18E por el EJEMPLO 83977F en el EJEMPLO 18F.
N-(4-(4-((4'-cloro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-3-(morfolin-4-il)-1-(((4(trifluorometoxi)fenil)sulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida
Este ejemplo se preparó sustituyendo 4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3nitrobencenosulfonamida por el EJEMPLO 220E en el EJEMPLO 2D. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) ∃ 9,70 (s a, 1H), 8,55 (d, 1H), 8,26 (d, 1H), 7,90 (dd, 1H), 7,76 (d, 2H), 7,51 (d, 3H), 7,41 (d, 2H), 7,33 (m, 3H), 7,24 (d, 1H), 7,13 (d, 2H), 6,92 (d, 2H), 4,23 (m, 1H), 3,96 (s a, 2H), 3,61 (s a, 4H), 3,19 (s a, 4H), 3,01 (s a, 2H), 2,16 (m, 2H).
Este ejemplo se preparó sustituyendo 4-(trifluorometoxi)tiofenol por 4-metoxitiofenol y el EJEMPLO 218C por el EJEMPLO 220C en el EJEMPLO 218D.
Ejemplo 221B
Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 18E por el EJEMPLO 221A en el EJEMPLO 18F.
N-(4-(4-((4'-cloro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-1-(((4-metoxifenil)sulfanil)metil)-3-(morfolin-4il)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida
Este ejemplo se preparó sustituyendo 4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3nitrobencenosulfonamida por el EJEMPLO 221B en el EJEMPLO 2D. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) ∃ 12,11 (s a, 1H), 9,86 (s a, 1H), 8,56 (d, 1H), 8,25 (d, 1H), 7,87 (dd, 1H), 7,76 (d, 3H), 7,72 (s a, 1H), 7,51 (d, 4H), 7,40 (d, 2H), 7,33 (m, 1H), 7,18 (d, 2H), 7,12 (d, 1H), 6,92 (d, 2H), 6,74 (d, 2H), 4,10 (m, 3H), 3,95 (s a, 4H), 3,68 (s, 3H), 3,27 (s a, 4H), 3,17 (s a, 4H), 3,01 (s a, 3H), 2,15 (m, 2H).
Este ejemplo se preparó sustituyendo 4-(trifluorometoxi)tiofenol por 4-metiltiofenol y el EJEMPLO 218C por el EJEMPLO 220C en el EJEMPLO 218D.
Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 18E por el EJEMPLO 222A en el EJEMPLO 18F.
N-(4-(4-((4'-cloro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-1-(((4-metilfenil)sulfanil)metil)-3-(morfolin-4il)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida
Este ejemplo se preparó sustituyendo 4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3nitrobencenosulfonamida por el EJEMPLO 222B en el EJEMPLO 2D. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) ∃ 9,92 (s a, 1H), 8,53 (d, 1H), 8,26 (d, 1H), 7,87 (dd, 1H), 7,78 (d, 2H), 7,74 (m, 1H), 7,53 (m, 4H), 7,40 (d, 2H), 7,34 (m, 1H), 7,16 (d, 1H), 7,10 (d, 2H), 6,93 (m, 4H), 4,28 (s a, 2H), 4,16 (m, 1H), 3,96 (s a, 2H), 3,62 (s a, 4H), 3,34 (d, 2H), 3,18 (m, 4H), 3,01 (s a, 4H), 2,17 (m, 4H).
Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 18C por el EJEMPLO 23C en el EJEMPLO 18E.
N-(4-(4-((4'-cloro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1-((2tienilsulfanil)metil)propil)amino)-3-(trifluorometil)bencenosulfonamida
Este ejemplo se preparó sustituyendo 4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3nitrobencenosulfonamida por el EJEMPLO 223A en el EJEMPLO 2D. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) ∃ 9,60 (s a, 1H), 7,98 (d, 1H), 7,83 (dd, 1H), 7,73 (m, 3H), 7,63 (dd, 1H), 7,52 (d, 4H), 7,40 (d, 2H), 7,33 (m, 1H), 7,13 (m, 1H), 7,03 (m, 1H), 6,92 (d, 2H), 6,80 (d, 1H), 6,08 (d, 1H), 4,27 (s a, 4H), 3,85 (m, 2H), 3,17 (m, 4H), 3,06 (dd, 2H), 2,99 (m, 2H), 2,10 (m, 2H).
Este ejemplo se preparó sustituyendo 4-(trifluorometoxi)tiofenol por 4-clorotiofenol y el EJEMPLO 218C por el EJEMPLO 220C en el EJEMPLO 218D.
Ejemplo 224B
Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 18E por el EJEMPLO 224A en el EJEMPLO 18F.
N-(4-(4-((4'-cloro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-1-(((4-clorofenil)sulfanil)metil)-3-(morfolin-4il)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida
Este ejemplo se preparó sustituyendo 4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3nitrobencenosulfonamida por el EJEMPLO 224B en el EJEMPLO 2D. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) ∃ 8,52 (d, 1H), 8,34 (d, 1H), 7,85 (dd, 1H), 7,73 (d, 2H), 7,51 (m, 1H), 7,47 (m, 4H), 7,37 (m, 2H), 7,26 (m, 5H), 7,12 (d, 1H), 6,86 (d, 2H), 4,16 (s a, 1H), 3,53 (m, 4H), 3,39 (m, 4H), 2,45 (s a, 2H), 2,40 (m, 4H), 1,99 (m, 1H), 1,86 (m, 1H).
Ejemplo 225A
Este ejemplo se preparó sustituyendo 4-(trifluorometoxi)tiofenol por 4-fluorotiofenol en el EJEMPLO 218D.
Ejemplo 225B
Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 18E por el EJEMPLO 225A en el EJEMPLO 18F.
Ejemplo 225C
N-(4-(4-((4'-cloro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-3-(dimetilamino)-l-(((4fluorofenil)sulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida
Este ejemplo se preparó sustituyendo 4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3nitrobencenosulfonamida por el EJEMPLO 225B en el EJEMPLO 2D. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) ∃ 8,35 (d, 1H), 8,04 (d, 1H), 7,73 (dd, 1H), 7,61 (d, 2H), 7,39 (m, 1H), 7,36 (s a, 4H), 7,24 (m, 4H), 7,13 (dd, 1H), 6,96 (t, 2H), 6,83 (d, 1H), 6,68 (d, 2H), 3,95 (m, 1H), 3,27 (s a, 2H), 3,02 (m, 4H), 2,87 (s a, 1H), 2,80 (s a, 1H), 2,49 (s a, 6H), 2,28 (m, 4H), 1,94 (m, 2H).
Este ejemplo se preparó sustituyendo 4-(trifluorometoxi)tiofenol por 4-fluorotiofenol y el EJEMPLO 218C por el EJEMPLO 220C en el EJEMPLO 218D.
Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 18E por el EJEMPLO 226A en el EJEMPLO 18F.
N-(4-(4-((4'-cloro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-1-(((4-fluorofenil)sulfanil)metil)-3-(morfolin-4il)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida
Este ejemplo se preparó sustituyendo 4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3nitrobencenosulfonamida por el EJEMPLO 226B en el EJEMPLO 2D. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) ∃ 8,61 (d, 1H), 8,42 (d, 1H), 7,94 (dd, 1H), 7,82 (d, 2H), 7,60 (m, 1H), 7,55 (m, 4H), 7,47 (m, 2H), 7,40 (m, 2H), 7,33 (m, 1H), 7,18 (d, 1H), 7,13 (t, 2H), 6,96 (d, 2H), 4,22 (s a, 1H), 3,65 (s a, 6H), 3,31 (m, 6H), 2,64 (s a, 4H), 2,54 (s a, 2H), 2,49 (m, 4H), 2,09 (m, 1H), 1,97 (m, 1H).
Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 1A por terc-butil-1-piperazina en el EJEMPLO 2A.
Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 2A por el EJEMPLO 227A en el EJEMPLO 2B.
Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 21B por el EJEMPLO 227B en el EJEMPLO 21C.
Una mezcla de 2,4-difluorobenzoato de etilo (194 mg), EJEMPLO 227C (250 mg) y K2CO3 (420 mg) en DMSO (1,7 ml) a 125 ºC se agitó durante 3 horas, se enfrió a 25 ºC, se trató con diclorometano, se lavó con agua, se secó (MgSO4), se filtró y se concentró. El concentrado se sometió a cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice con acetato de etilo al 2-10%/hexanos.
Ejemplo 227E
Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 1B por el EJEMPLO 227E en el EJEMPLO 1C.
N-(4-(4-((4'-cloro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)-2-fluorobenzoil)-4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida
Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 2C por el EJEMPLO 227E en el EJEMPLO 2D. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) ∃ 11,92 (s a, 1H), 9,62 (s a, 1H), 8,54 (d, 1H), 8,29 (d, 1H), 7,86 (dd, 1H), 7,71 (s a, 1H), 7,50 (m, 5H), 7,40 (d, 2H), 7,33 (m, 1H), 7,24 (m, 2H), 7,15 (m, 4H), 6,76 (m, 2H), 4,21 (m, 2H), 3,40 (d, 3H), 3,15 (m, 4H), 2,75 (s a, 6H), 2,15 (m, 2H).
Una mezcla de LDA 1,5 M en ciclohexano (5,5 ml) y THF (7,5 ml) a -78 ºC se trató con 4-oxo-1-piperidinacarboxilato de terc-butilo (1,5 g) en THF (7,5 ml), se agitó durante 25 minutos, se trató con N-fenil bis(trifluorometanosulfonamida) (2,8 g) en THF (7,5 ml), se agitó durante 10 minutos, se agitó durante 3 horas a 0 ºC y se concentró. El concentrado se sometió a cromatografía sobre alúmina neutra con acetato de etilo al 10%/hexanos.
Una mezcla del EJEMPLO 228A (480 mg), ácido 4-etoxicarbonilfenilborónico (308 mg), LiCl (182 mg), tetraquis(trifenilfosfinapaladio (82 mg) y Na2CO3 2 M (2 ml) en tolueno (4,8 ml) a 90 ºC se agitó durante 3 horas, se enfrió a 25 ºC y se trató con agua y acetato de etilo. El extracto se lavó con agua y salmuera, se secó (MgSO4), se filtró y se concentró. El concentrado se sometió a cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice con acetato de etilo al 2-5%/hexanos.
Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 21B por el EJEMPLO 228B en el EJEMPLO 21C.
Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 1A por el EJEMPLO 228C en el EJEMPLO 2A.
Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 2A por el EJEMPLO 228D en el EJEMPLO 2B.
Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 1B por el EJEMPLO 228E en el EJEMPLO 1C.
N-(4-(1-((4'-cloro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)benzoil)-9-(((1R)-3-(dimetilamino)-1((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida
Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 2C por el EJEMPLO 228F en el EJEMPLO 2D. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) ∃ 9,35 (s a, 1H), 8,30 (d, 1H), 8,04 (d, 1H), 7,63 (m, 3H), 7,53 (m, 1H), 7,30 (m, 2H), 7,24 (d, 2H), 7,20 (d, 2H), 7,14 (d, 2H), 7,11 (m, 1H), 6,98 (m, 2H), 6,93 (d, 1H), 6,87 (m, 3H), 5,84 (s a, 1H), 4,13 (s a, 2H), 3,94 (m, 1H), 2,89 (m, 4H), 2,49 (s a, 6H), 2,24 (m, 2H), 1,89 (m, 2H).
Ejemplo 229
N-(4-(1-((4'-cloro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)benzoil)-4-(((1R)-3-(morfolin-4-il)-1((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida
Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 2C por el EJEMPLO 228F y 4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida por 4-(((1R)-3-(4-morfolinil)-1((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida, preparada como se describe en el documento WO 02/24636, en el EJEMPLO 2D. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) ∃ 10,07 (s a, 2H), 8,56 (d, 1H), 8,30 (d, 1H), 7,89 (d, 3H), 7,79 (m, 1H), 7,55 (m, 2H), 7,50 (m, 2H), 7,45 (d, 2H), 7,40 (m, 2H), 7,36 (m, 1H), 7,24 (m, 2H), 7,19 (d, 1H), 7,13 (m, 3H), 6,10 (s a, 1H), 4,39 (s a, 2H), 4,20 (m, 1H), 3,95 (s a, 3H), 3,40 (m, 4H), 3,18 (m, 4H), 3,02 (s a, 2H), 2,65 (s a, 1H), 2,54 (s, 3H), 2,18 (m, 2H).
Ejemplo 230
N-(4-(4-((4'-cloro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)-2-fluorobenzoil)-9-(((1R)-3-(dimetilamino)-1((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-(trifluorometil)bencenosulfonamida
Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 2C por el EJEMPLO 227E y 4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida por el EJEMPLO 18F en el EJEMPLO 2D. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) ∃ 7,87 (d, 1H), 7,71 (dd, 1H), 7,57 (t, 1H), 7,51 (m, 1H), 7,47 (s a, 4H), 7,38 (m, 4H), 7,32 (m, 2H), 7,23 (m, 2H), 6,62 (d, 2H), 6,53 (dd, 1H), 3,83 (m, 1H), 3,38 (s a, 2H), 3,23 (m, 2H), 3,16 (m, 4H), 2,91 (s a, 1H), 2,74 (s a, 1H), 2,52 (s a, 6H), 2,37 (m, 4H), 2,01 (m, 2H).
Una mezcla de 6-cloronicotinato de metilo (250 mg), EJEMPLO 227C (458 mg), TEA (0,24 ml) y acetonitrilo (1,5 ml) a 95 ºC se agitó durante 10 horas, se enfrió a 25 ºC, se trató con diclorometano, se lavó con agua, se secó (MgSO4), se filtró y se concentró. El concentrado se sometió a cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice con metanol al 02%/diclorometano.
Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 1B por el EJEMPLO 231A en el EJEMPLO 1C.
N-((6-(4-((4'-cloro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)piridin-3-il)carbonil)-9-(((1R)-3-(dimetilamino)-1((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida
Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 2C por el EJEMPLO 231B en el EJEMPLO 2D. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) ∃ 9,31 (s a, 1H), 8,36 (d, 1H), 8,28 (d, 1H), 8,03 (d, 1H), 7,72 (dd, 1H), 7,61 (dd, 1H), 7,47 (s a, 1H), 7,25 (d, 4H), 7,13 (d, 2H), 7,06 (m, 1H), 6,98 (m, 2H), 6,89 (m, 4H), 6,60 (d, 1H), 3,94 (m, 4H), 2,88 (m, 4H), 2,49 (s a, 6H), 2,24 (m, 2H), 1,89 (m, 2H).
Este ejemplo se preparó sustituyendo 4-oxo-1-piperidinacarboxilato de terc-butilo por 1-bencil-4-piperidona en el EJEMPLO 228A.
Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 228A por el EJEMPLO 232A en el EJEMPLO 228B.
Una mezcla del EJEMPLO 232B (0,98 g) y Pd al 10%/C (0,1 g) en etanol (50 ml) a 50 ºC se agitó en una atmósfera de hidrógeno durante 2 horas, se enfrió a 25 ºC, se filtró y se concentró.
Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 1A por el EJEMPLO 232C en el EJEMPLO 2A.
Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 2A por el EJEMPLO 232D en el EJEMPLO 2B.
Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 1B por el EJEMPLO 232E en el EJEMPLO 1C.
N-(4-(1-((4'-cloro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperidin-4-il)benzoil)-4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida
Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 2C por el EJEMPLO 232F en el EJEMPLO 2D. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) ∃ 9,57 (s a, 1H), 9,46 (s a, 1H), 8,55 (d, 1H), 8,28 (d, 1H), 7,86 (dd, 1H), 7,83 (d, 2H), 7,79 (m, 1H), 7,55 (m, 4H), 7,40 (d, 2H), 7,35 (m, 1H), 7,28 (d, 2H), 7,23 (d, 2H), 7,14 (m, 4H), 4,32 (s a, 2H), 4,19 (m, 2H), 3,39 (d, 2H), 3,29 (d, 2H), 3,13 (m, 2H), 2,81 (s a, 2H), 2,74 (s a, 6H), 2,14 (m, 2H), 1,84 (m, 3H).
Ejemplo 233
N-(4-(1-((4'-cloro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperidin-4-il)benzoil)-4-(((1R)-3-(morfolin-4-il)-1((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida
Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 2C por el EJEMPLO 232F y 4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida por 4-(((1R)-3-(4-morfolinil)-1((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida, preparada como se describe en el documento WO 02/24636, en el EJEMPLO 2D. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) ∃ 9,98 (m, 1H), 9,51 (s a, 1H), 8,55 (d, 1H), 8,30 (d, 1H), 7,87 (dd, 1H), 7,83 (d, 2H), 7,79 (m, 1H), 7,56 (m, 4H), 7,40 (d, 2H), 7,35 (m, 1H), 7,28 (d, 2H), 7,24 (d, 2H), 7,14 (m, 4H), 4,32 (s a, 2H), 4,19 (m, 1H), 3,93 (s a, 2H), 3,39 (d, 4H), 3,29 (d, 3H), 3,18 (s a, 3H), 3,02 (s a, 2H), 2,80 (m, 3H), 2,17 (m, 2H), 1,84 (m, 3H).
Ejemplo 234
N-(4-(1-((4'-cloro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)benzoil)-4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-(trifluorometil)bencenosulfonamida
Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 2C por el EJEMPLO 228F y 4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida por el EJEMPLO 18F en el EJEMPLO 2D. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) ∃ 9,32 (s a, 1H), 7,72 (d, 1H), 7,62 (d, 2H), 7,59 (dd, 1H), 7,53 (s a, 1H), 7,29 (m, 2H), 7,25 (d, 2H), 7,20 (d, 2H), 7,16 (d, 2H), 7,11 (m, 1H), 7,04 (m, 4H), 6,94 (t, 1H), 6,63 (d, 1H), 5,86 (s a, 1H), 5,78 (d, 1H), 4,11 (s a, 1H), 3,69 (m, 1H), 2,90 (m, 2H), 2,75 (m, 2H), 2,49 (s, 6H), 2,25 (m, 2H), 1,86 (m, 2H).
Ejemplo 235
N-((6-(4-((4'-cloro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)piridin-3-il)carbonil)-4-(((1R)-3-(morfolin-4-il)-1((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida
Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 2C por el EJEMPLO 231B y 4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida por 4-(((1R)-3-(4-morfolinil)-1((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida, preparada como se describe en el documento WO 02/24636, en el EJEMPLO 2D. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) ∃ 9,91 (s a, 1H), 8,61 (d, 1H), 8,55 (d, 1H), 8,30 (d, 1H), 7,98 (dd, 1H), 7,87 (dd, 1H), 7,74 (s a, 1H), 7,51 (d, 4H), 7,39 (d, 2H), 7,33 (m, 1H), 7,24 (m, 2H), 7,19 (d, 1H), 7,13 (m, 3H), 6,86 (d, 1H), 4,33 (s a, 2H), 4,20 (m, 2H), 3,96 (s a, 4H), 3,62 (s a, 4H), 3,40 (m, 4H), 3,19 (m, 3H), 3,01 (s a, 2H), 2,80 (s a, 2H), 2,17 (m, 2H).
Ejemplo 236
N-((6-(4-((4'-cloro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)piridin-3-il)carbonil)-4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-(trifluorometil)bencenosulfonamida
Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 2C por el EJEMPLO 231B y 4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida por el EJEMPLO 18F en el EJEMPLO 2D. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) ∃ 9,60 (s a, 1H), 8,60 (d, 1H), 7,95 (m, 1H), 7,82 (dd, 1H), 7,73 (s a, 1H), 7,51 (d, 3H), 7,39 (d, 2H), 7,30 (m, 4H), 7,19 (m, 1H), 6,88 (d, 1H), 6,85 (d, 1H), 6,04 (d, 1H), 3,94 (m, 1H), 3,29 (m, 4H), 3,15 (m, 2H), 3,01 (m, 2H), 2,74 (s, 6H), 2,11 (m, 2H).
Se trató n-butil litio 2,5 M en hexanos (3 ml) a 25 ºC con bromuro de metiltrifenilfosfonio (2,6 g) en éter dietílico (37 ml), se agitó durante 1,5 horas, se trató con 4-(4-oxopiperidin-1-il)benzoato de etilo, preparado como se describe en Synthesis 1981, 8, 606, (1,47 g), en éter dietílico (15 ml), se agitó durante 18 horas y se filtró. El filtrado se lavó con agua, se secó (MgSO4), se filtró y se concentró. El concentrado se sometió a cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice con acetato de etilo al 10%/hexanos.
Una mezcla del EJEMPLO 237A (400 mg) y 9-BBN 0,5 M (3,3 ml) en THF (2 ml) a 60 ºC se agitó durante 1,5 horas, se enfrió a 25 ºC, se trató gota a gota con 2-bromo-4'-clorobifenilo (434 mg), K2CO3 (296 mg) y dicloro(1,1'bis(difenilfosfino)ferroceno)paladio (II) diclorometano (24,5 mg) en agua (0,36 ml) y DMF (3,6 ml), se agitó durante 3 horas a 60 ºC, se enfrió a 25 ºC y se trató con agua y acetato de etilo. El extracto se lavó con salmuera, se secó (MgSO4), se filtró y se concentró. El concentrado se sometió a cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice con acetato de etilo al 2-5%/hexanos.
Ejemplo 237C
Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 1B por el EJEMPLO 237B en el EJEMPLO 1C.
N-(4-(4-((4'-cloro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperidin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida
Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 2C por el EJEMPLO 237C en el EJEMPLO 2D. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) ∃ 11,94 (s a, 1H), 9,43 (s a, 1H), 8,54 (d, 1H), 7,87 (dd, 1H), 7,70 (d, 2H), 7,47 (d, 2H), 7,32 (m, 3H), 7,27 (dd, 1H), 7,25 (d, 2H), 7,17 (m, 3H), 7,11 (m, 2H), 6,84 (d, 2H), 4,20 (m, 1H), 3,78 (d, 2H), 3,39 (d, 2H), 3,14 (m, 2H), 2,74 (s, 6H), 2,65 (t, 2H), 2,53 (m, 2H), 2,14 (m, 2H), 1,55 (m, 1H), 1,44 (d, 2H), 0,96 (m, 2H).
Ejemplo 238
N-(4-(4-((4'-cloro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperidin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-3-(morfolin-4-il)-1((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida
Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 2C por el EJEMPLO 237C y 4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida por 4-(((1R)-3-(4-morfolinil)-1((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida, preparada como se describe en el documento WO 02/24636, en el EJEMPLO 2D. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) ∃ 11,95 (s a, 1H), 9,75 (s a, 1H), 8,55 (d, 1H), 8,29 (d, 1H), 7,87 (dd, 1H), 7,70 (d, 2H), 7,48 (m, 2H), 7,32 (m, 4H), 7,28 (m, 1H), 7,25 (m, 2H), 7,17 (m, 4H), 7,11 (m, 1H), 6,84 (d, 2H), 4,19 (m, 1H), 3,96 (s a, 2H), 3,78 (d, 4H), 3,40 (d, 4H), 3,20 (m, 2H), 3,02 (s a, 2H), 2,66 (t, 2H), 2,53 (m, 2H), 2,17 (m, 2H), 1,56 (m, 1H), 1,45 (d, 2H), 0,98 (m, 2H).
Una mezcla de 2,5-dibromopiridina (2,4 g), dicloro(1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno)paladio (II) diclorometano (430 mg) y TEA (2,9 ml) en metanol (10 ml) y DMF (10 ml) en un agitador Parr a 50 ºC se agitó en una atmósfera de CO (1378,95 kPa (200 psi)) durante 5,5 horas, se enfrió a 25 ºC, se filtró y se concentró. El concentrado se sometió a cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice con acetato de etilo al 10-20%/hexanos.
Una mezcla del EJEMPLO 239A (900 mg), EJEMPLO 227C (1,6 g) y DIEA (2,1 ml) en DMSO (5,9 ml) se agitó a 130 ºC durante 24 horas, se enfrió a 25 ºC y se concentró. El concentrado se sometió a cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice con acetato de etilo al 30-50%/hexanos.
Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 1B por el EJEMPLO 239B en el EJEMPLO 1C.
N-((5-(4-((4'-cloro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)piridin-2-il)carbonil)-4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida
Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 2C por el EJEMPLO 239C en el EJEMPLO 2D. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) ∃ 9,60 (s a, 1H), 8,59 (d, 1H), 8,30 (m, 2H), 7,90 (dd, 1H), 7,82 (d, 1H), 7,70 (s a, 1H), 7,51 (m, 4H), 7,41 (d, 2H), 7,38 (dd, 1H), 7,32 (m, 1H), 7,22 (d, 2H), 7,17 (d, 1H), 7,12 (m, 3H), 4,19 (m, 2H), 3,39 (d, 2H), 3,13 (m, 4H), 2,74 (s, 6H), 2,14 (m, 2H).
Ejemplo 240
N-((5-(4-((4'-cloro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)piridin-2-il)carbonil)-4-(((1R)-3-(morfolin-4-il)-1((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida
Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 2C por el EJEMPLO 239C y 4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida por 4-(((1R)-3-(4-morfolinil)-1((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida, preparada como se describe en el documento WO 02/24636, en el EJEMPLO 2D. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) ∃ 9,89 (s a, 1H), 8,59 (d, 1H), 8,30 (m, 2H), 7,91 (dd, 1H), 7,83 (d, 1H), 7,73 (s a, 1H), 7,52 (d, 4H), 7,40 (m, 3H), 7,34 (m, 1H), 7,23 (d, 2H), 7,18 (d, 1H), 7,12 (m, 3H), 4,20 (m, 2H), 3,96 (s a, 4H), 3,40 (d, 2H), 3,19 (m, 2H), 3,01 (s a, 4H), 2,17 (m, 2H).
El EJEMPLO 855947A (12,3 g) en propan-2-ol (57 ml) a 0 ºC se trató con NaBH4 (2,2 g) en 1:1 de etanol/propano-2ol (100 ml), se agitó a 25 ºC durante 18 horas, se trató con NH4Cl y salmuera y se extrajo con éter dietílico. El extracto se secó (MgSO4), se filtró y se concentró. El concentrado se sometió a cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice con acetato de etilo al 10-30%/hexanos.
Ejemplo 241B
Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 2A por el EJEMPLO 241A en el EJEMPLO 2B.
Ejemplo 241C
Una mezcla del EJEMPLO 241B (420 mg) y TEA (0,95 ml) en diclorometano (8,7 ml) a 0 ºC se trató con cloruro de metanosulfonilo (0,16 ml), se agitó durante 0,5 horas, se trató con el EJEMPLO 228C (0,57 g), se agitó durante 1 hora a 0 ºC y durante 5 horas a 25 ºC, se trató con diclorometano, se lavó con agua y salmuera, se secó (MgSO4), se filtró y se concentró. El concentrado se sometió a cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice con metanol al 02%/diclorometano.
Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 1B por el EJEMPLO 241C en el EJEMPLO 1C.
N-(4-(1-((2-(4-clorofenil)-5,5-dimetil-1-ciclohexen-1-il)metil)-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)benzoil)-4-(((1R)-3(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida
Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 2C por el EJEMPLO 241D en el EJEMPLO 2D. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) ∃ 8,47 (d, 1H), 8,17 (d, 1H), 7,82 (m, 3H), 7,38 (d, 2H), 7,31 (d, 4H), 7,24 (m, 2H), 7,18 (m, 1H), 7,14 (m, 2H), 6,90 (d, 1H), 6,13 (s a, 1H), 4,07 (m, 1H), 2,93 (m, 6H), 2,61 (m, 6H), 2,39 (s a, 2H), 2,24 (m, 2H), 2,08 (m, 2H), 1,99 (m, 2H), 1,44 (t, 2H), 0,97 (s a, 2H).
Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 855947A por 2-bromociclohex-1-enecarboxaldehído, preparado como se describe en Collect. Czech. Chem. Commun. 1961, 26, 3059-3073, en el EJEMPLO 241A.
Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 2A por el EJEMPLO 242A en el EJEMPLO 2B.
Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 241B por el EJEMPLO 242B en el EJEMPLO 241C.
Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 1B por el EJEMPLO 242C en el EJEMPLO 1C.
N-(4-(1-((2-(4-clorofenil)-1-ciclohexen-1-il)metil)-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)benzoil)-4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida
Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 2C por el EJEMPLO 242D en el EJEMPLO 2D. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) ∃ 9,69 (s a, 1H), 9,60 (s a, 1H), 8,56 (d, 1H), 8,30 (d, 1H), 7,89 (m, 3H), 7,45 (d, 2H), 7,37 (m, 2H), 7,17 (m, 8H), 6,14 (s a, 1H), 4,20 (m, 1H), 3,89 (m, 1H), 3,66 (d, 4H), 3,40 (d, 3H), 3,12 (m, 4H), 2,75 (s a, 6H), 2,69 (s a, 1H), 2,29 (s a, 2H), 2,22 (s a, 2H), 2,15 (m, 2H), 1,71 (s a, 4H).
Ejemplo 243
N-(4-(1-((2-(4-clorofenil)-1-ciclohexen-1-il)metil)-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)benzoil)-4-(((1R)-3-(morfolin-4-il)-1((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida
Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 2C por el EJEMPLO 242D y 4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida por 4-(((1R)-3-(4-morfolinil)-1((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida, preparada como se describe en el documento WO 02/24636, en el EJEMPLO 2D. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) ∃ 9,84 (s a, 1H), 9,60 (s a, 1H), 8,56 (d, 1H), 8,30 (d, 1H), 7,89 (m, 3H), 7,45 (d, 2H), 7,37 (m, 2H), 7,24 (m, 2H), 7,15 (m, 6H), 6,13 (s a, 1H), 4,20 (m, 1H), 3,92 (m, 2H), 3,64 (m, 4H), 3,19 (m, 4H), 3,02 (s a, 4H), 2,70 (m, 2H), 2,29 (s a, 2H), 2,18 (m, 4H), 1,71 (s a, 4H).
Ejemplo 244
N-(4-(1-((2-(4-clorofenil)-5,5-dimetil-1-ciclohexen-1-il)metil)-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)benzoil)-4-(((1R)-3-(morfolin4-il)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida
Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 2C por el EJEMPLO 241D y 4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida por 4-(((1R)-3-(4-morfolinil)-1((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida, preparada como se describe en el documento WO 02/24636, en el EJEMPLO 2D. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) ∃ 8,47 (d, 1H), 8,27 (d, 1H), 7,84 (d, 2H), 7,79 (dd, 1H), 7,39 (d, 2H), 7,32 (m, 4H), 7,24 (t, 2H), 7,16 (m, 3H), 6,93 (d, 1H), 6,10 (s a, 1H), 4,09 (m, 1H), 3,55 (s a, 4H), 3,34 (m, 4H), 3,02 (m, 2H), 2,76 (s, 1H), 2,27 (m, 2H), 2,01 (s a, 3H), 1,86 (m, 1H), 1,46 (t, 2H), 0,98 (s, 6H).
Este ejemplo se preparó sustituyendo 4-(4-oxopiperidin-1-il)benzoato de etilo por 1,4-ciclohexanodiona monoetileno cetal en el EJEMPLO 237A.
Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 237A por el EJEMPLO 245A en el EJEMPLO 237B.
Una mezcla del EJEMPLO 245B (1,9 g) y TFA acuoso al 35% (42 ml) en cloroformo (61 ml) se agitó a 25 ºC durante 7 horas y se trató con agua y diclorometano. El extracto se lavó con NaHCO3 saturado y salmuera, se secó (MgSO4), se filtró y se concentró.
Este ejemplo se preparó sustituyendo 4-oxo-1-piperidinacarboxilato de terc-butilo por el EJEMPLO 245C y sustituyendo N-fenilbis(trifluorometanosulfonamida) por 2-(N,N-bis(trifluorometilsulfonil)amino)-5-cloropiridina en el EJEMPLO 228A.
Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 228A por el EJEMPLO 245D en el EJEMPLO 228B.
Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 1B por el EJEMPLO 245E en el EJEMPLO 1C.
N-(4-(4-((4'-cloro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)-1-ciclohexen-1-il)benzoil)-4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida
Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 2C por el EJEMPLO 245F en el EJEMPLO 2D. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) ∃ 9,45 (s a, 1H), 8,56 (d, 1H), 8,30 (d, 1H), 7,88 (dd, 1H), 7,81 (d, 2H), 7,47 (d, 2H), 7,42 (d, 2H), 7,34 (m, 3H), 7,32 (s, 1H), 7,28 (m, 1H), 7,24 (m, 2H), 7,16 (m, 4H), 7,11 (m, 1H), 6,16 (s a, 1H), 4,19 (m, 1H), 3,14 (m, 3H), 2,74 (s, 6H), 2,61 (m, 2H), 2,24 (m, 2H), 2,14 (m, 2H), 2,03 (m, 1H), 1,68 (m, 3H), 1,17 (m, 1H).
Ejemplo 246
N-(4-(4-((4'-cloro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)-1-ciclohexen-1-il)benzoil)-4-(((1R)-3-(morfolin-4-il)-1((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida
Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 2C por el EJEMPLO 245F y 4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida por 4-(((1R)-3-(4-morfolinil)-1((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida, preparada como se describe en el documento WO 02/24636, en el EJEMPLO 2D. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) ∃ 8,55 (d, 1H), 8,29 (d, 1H), 7,87 (dd, 1H), 7,79 (d, 2H), 7,46 (d, 2H), 7,40 (d, 2H), 7,32 (m, 4H), 7,27 (m, 1H), 7,23 (m, 2H), 7,15 (m, 4H), 7,10 (m, 1H), 6,14 (s a, 1H), 4,18 (m, 1H), 3,77 (s a, 4H), 3,15 (m, 4H), 2,59 (m, 2H), 2,20 (m, 4H), 2,02 (d, 1H), 1,67 (m, 3H), 1,15 (m, 1H).
Este ejemplo se preparó sustituyendo 2,4-difluorobenzoato de etilo por 4-fluorobenzoato de metilo y el EJEMPLO 227C por cis-octahidropirrolo[3,4-c]pirrol en el EJEMPLO 227D.
Ejemplo 247B
Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 1A por el EJEMPLO 247A en el EJEMPLO 2A.
Ejemplo 247C
Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 2A por el EJEMPLO 247B en el EJEMPLO 2B.
Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 1B por el EJEMPLO 247C en el EJEMPLO 1C.
N-(4-((3aR,6aS)-5-((4'-cloro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)hexahidropirrolo(3,4-c]pirrol-2(1H)-il)benzoil)-4-(((1R)-3(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida
Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 2C por el EJEMPLO 247D en el EJEMPLO 2D. 1H RMN (500 MHz, CDCl3) ∃ 8,77 (s a, 1H), 8,34 (d, 1H), 7,96 (d, 1H), 7,92 (s a, 1H), 7,65 (s a, 2H), 7,49 (m, 4H), 7,38 (s a, 2H), 7,30 (m, 2H), 7,19 (m, 6H), 6,83 (m, 1H), 6,46 (m, 2H), 4,34 (s a, 2H), 3,84 (m, 1H), 3,28 (m, 4H), 3,15 (m, 4H), 2,80 (m, 6H), 2,41 (s a, 2H).
Una mezcla de cloruro de 4-cloro-3-nitrobencenosulfonilo (10 g), TEA (10,87 ml) y bis(2,4-dimetoxibencil)amina (12,38 g) en diclorometano (200 ml) a 25 ºC se agitó durante 12 horas, se trató con diclorometano (200 ml), se lavó con bicarbonato sódico saturado (100 ml) y salmuera y se concentró.
Una mezcla del EJEMPLO 248A (20,98 g) y metilamina 2 M en THF (400 ml) a 80 ºC se agitó durante 4 horas y se concentró. El concentrado se trató con acetato de etilo y bicarbonato sódico saturado. El extracto se secó (Mg2SO4), se filtró y se concentró.
Una mezcla del EJEMPLO 248B (1 g) y 3,56 mmol/g de N,N-DIEA soportado con polímero (2,65 g) en diclorometano (10 ml) se trató con fosgeno al 20% en tolueno (10,1 ml), se calentó a 40 ºC durante 24 horas, se filtró y se concentró.
Una mezcla del EJEMPLO 248C (200 mg), TEA (141 !l) y N-metil-4-trifluorometoxifenilo anilina (129 mg) en diclorometano (2 ml) a 50 ºC se calentó durante 12 horas y se concentró. El concentrado se sometió a cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice con acetato de etilo al 70%/hexano.
El EJEMPLO 248D (57 mg) en trietilsilano/TFA/diclorometano (0,05 ml/0,45 ml/0,5 ml) se agitó a 25 ºC durante 30 minutos y se concentró. El concentrado se sometió a cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice con acetato de etilo al 80%/hexano.
N-(4-(4-((1,1'-bifenil)-2-ilmetil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(metil((metil-4-(trifluorometoxi)anilino)carbonil)amino)-3nitrobencenosulfonamida
Este ejemplo se preparó sustituyendo 4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3nitrobencenosulfonamida por el EJEMPLO 248E en el EJEMPLO 1D. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) ∃ 8,26 (d, 1H), 7,80 (d, 2H), 7,72 (a, 1H), 7,41 (m, 8H), 7,28 (d, 1H), 6,92 (m, 6H), 4,26 (a, 2H), 3,74 (a, 2H), 3,13 (a, 2H), 2,96 (s, 6H), 2,82 (a, 2H).
Este ejemplo se preparó sustituyendo N-metil-4-trifluorometoxianilina por N-metil-2-metilanalina en el EJEMPLO 248D.
Ejemplo 249B
Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 248D por el EJEMPLO 249A en el EJEMPLO 248E.
Ejemplo 249C
N-(4-(4-((1,1'-bifenil)-2-ilmetil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((2-dimetilanilino)carbonil)(metil)amino)-3nitrobencenosulfonamida
Este ejemplo se preparó sustituyendo 4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3nitrobencenosulfonamida por el EJEMPLO 249B en el EJEMPLO 1D. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8,30 (d, 1H), 7,86 (d, 1H), 7,83 (d, 2H), 7,75 (a, 1H), 7,53 (m, 2H), 7,47 (d, 2H), 7,43 (c, 1H), 7,37 (m, 3H), 7,21 (d, 1H), 6,97 (d, 2H), 6,83 (d, 1H), 6,74 (t, 1H), 6,64 (t, 1H), 6,56 (d, 1H), 4,31 (a, 2H), 3,80 (a, 2H), 3,18 (s, 3H), 3,14 (a, 2H), 2,90 (s, 3H), 2,84 (a, 4H), 1,95 (s, 3H).
Este ejemplo se preparó sustituyendo N-metil-4-trifluorometoxianilina por N-metil-4-metoxianalina en el EJEMPLO 248D.
Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 248D por el EJEMPLO 250A en el EJEMPLO 248E.
N-(4-(4-((1,1'-bifenil)-2-ilmetil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((4-metoxi(metil)anilino)carbonil)(metil)amino)-3nitrobencenosulfonamida
Este ejemplo se preparó sustituyendo 4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3nitrobencenosulfonamida por el EJEMPLO 250B en el EJEMPLO 1D. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) ∃ 8,28 (d, 1H), 7,86 (dd, 1H), 7,81 (d, 2H), 7,73 (a, 1H), 7,52 (a, 2H), 7,47 (d, 2H), 7,43 (d, 1H), 7,36 (m, 3H), 7,20 (d, 1H), 6,94 (d, 2H), 6,70 (d, 2H), 6,49 (d, 2H), 4,28 (a, 2H), 3,81 (a, 2H), 3,43 (s, 3H), 3,19 (s, 3H), 3,14 (a, 2H), 2,90 (s, 3H), 2,82 (a, 4H).
Este ejemplo se preparó sustituyendo N-metil-4-trifluorometoxianilina por N-metil-4-metilanalina en el EJEMPLO 248D.
Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 248D por el EJEMPLO 251A en el EJEMPLO 248E.
N-(4-(4-((1,1'-bifenil)-2-ilmetil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((4-dimetilanilino)carbonil)(metil)amino)-3nitrobencenosulfonamida
Este ejemplo se preparó sustituyendo 4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3nitrobencenosulfonamida por el EJEMPLO 251B en el EJEMPLO 1D. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) ∃ 8,25 (d, 1H), 7,83 (m, 3H), 7,73 (a, 1H), 7,52 (m, 2H), 7,47 (d, 2H), 7,42 (d, 1H), 7,36 (m, 3H), 7,20 (d, 1H), 6,96 (d, 2H), 6,71 (d, 2H), 6,66 (d, 2H), 4,28 (a, 2H), 3,80 (a, 2H), 3,22 (s, 3H), 3,14 (a, 2H), 2,91 (s, 3H), 2,82 (a, 4H), 1,90 (s, 3H).
Este ejemplo se preparó sustituyendo N-metil-4-trifluorometoxianilina por N-difenilmetil metilamina en el EJEMPLO 248D.
Ejemplo 252B
Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 248D por el EJEMPLO 252A en el EJEMPLO 248E.
4-(((benzhidril(metil)amino)carbonil)(metil)amino)-N-(4-(4-((1,1'-bifenil)-2-ilmetil)piperazin-1-il)benzoil)-3nitrobencenosulfonamida
Este ejemplo se preparó sustituyendo 4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3nitrobencenosulfonamida por el EJEMPLO 252B en el EJEMPLO 1D. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) ∃ 8,35 (d, 1H), 8,15 (dd, 1H), 7,74 (dd, 4H), 7,50 (m, 4H), 7,43 (d, 1H), 7,36 (m, 6H), 7,29 (m, 2H), 7,16 (d, 4H), 6,92 (d, 2H), 6,30 (s, 1H), 4,33 (a, 2H), 3,84 (a, 4H), 3,25 (s, 3H), 3,13 (a, 3H), 2,82 (a, 2H), 2,69 (s, 3H).
Este ejemplo se preparó sustituyendo N-metil-4-trifluorometoxianilina por (S)-(-)-N-metil-1-fenetilamina en el EJEMPLO 248D.
Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 248D por el EJEMPLO 253A en el EJEMPLO 248E.
N-(4-(4-((1,1'-bifenil)-2-ilmetil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(metil((metil((1S)-1-feniletil)amino)carbonil)amino)-3nitrobencenosulfonamida
Este ejemplo se preparó sustituyendo 4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3nitrobencenosulfonamida por el EJEMPLO 253B en el EJEMPLO 1D. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) ∃ 8,38 (d, 1H), 8,19 (dd, 1H), 7,76 (d, 2H), 7,70 (d, 1H), 7,50 (a, 6H), 7,33 (a, 8H), 6,93 (d, 2H), 5,17 (c, 1H), 4,37 (a, 2H) 3,84 (a, 2H), 3,26 (s, 3H), 3,11 (a, 4H), 2,84 (a, 2H), 2,61 (s, 3H), 1,46 (d, 3H).
Este ejemplo se preparó sustituyendo N-metil-4-trifluorometoxianilina por 2-(4-metilpiperazinil)-1-fenetil metilamina en el EJEMPLO 248D.
Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 248D por el EJEMPLO 254A en el EJEMPLO 248E.
N-(4-(4-((1,1'-bifenil)-2-ilmetil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(metil((metil(2-(4-metilpiperazin-1-il)-1feniletil)amino)carbonil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida
Este ejemplo se preparó sustituyendo 4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3nitrobencenosulfonamida por el EJEMPLO 254B en el EJEMPLO 1D. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) ∃ 8,37 (d, 1H), 8,20 (dd, 1H), 7,76 (d, 3H), 7,65 (d, 1H), 7,48 (m, 5H), 7,34 (m, 8H), 6,93 (d, 2H), 5,31 (dd, 1H), 4,36 (a, 2H), 3,84 (a, 2H), 3,42 (a, 4H), 3,30 (s, 3H), 3,07 (a, 8H), 2,86 (m, 2H), 2,80 (s, 3H), 2,75 (s, 3H), 2,33 (m, 2H).
Este ejemplo se preparó sustituyendo N-metil-4-trifluorometoxianilina por 2-morfolin-4-il-1-fenetil metilamina en el EJEMPLO 248D.
Ejemplo 255B
Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 248D por el EJEMPLO 255A en el EJEMPLO 248E.
N-(4-(4-((1,1'-bifenil)-2-ilmetil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(metil((metil(2-(morfolin-4-il)-1-feniletil)amino)carbonil)amino)3-nitrobencenosulfonamida
Este ejemplo se preparó sustituyendo 4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3nitrobencenosulfonamida por el EJEMPLO 255B en el EJEMPLO 1D. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) ∃ 8,40 (d, 1H), 8,15 (dd, 1H), 7,76 (m, 3H), 7,66 (d, 1H), 7,47 (m, 13H), 6,93 (d, 2H), 5,57 (a, 1H), 4,37 (a, 2H), 3,83 (a, 8H), 3,25 (s, 3H), 3,13 (a, 6H), 2,84 (a, 4H), 2,64 (s, 3H).
Este ejemplo se preparó sustituyendo N-metil-4-trifluorometoxianilina por (1,2-difeniletil)metilamina en el EJEMPLO 248D.
Ejemplo 256B
Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 248D por el EJEMPLO 256A en el EJEMPLO 248E.
N-(4-(4-((1,1'-bifenil)-2-ilmetil)piperazin-1-il)benzoil)-4-((((1,2-difeniletil)(metil)amino)carbonil)(metil)amino)-3nitrobencenosulfonamida
Este ejemplo se preparó sustituyendo 4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3nitrobencenosulfonamida por el EJEMPLO 256B en el EJEMPLO 1D. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) ∃ 8,33 (d, 1H), 8,05 (dd, 1H), 7,75 (d, 3H), 7,38 (m, 18H), 7,22 (m, 1H), 6,92 (d, 2H), 5,58 (dd, 1H), 4,32 (a, 2H), 3,65 (a, 6H), 3,40 (dd, 1H), 3,22 (dd, 1H), 3,10 (a, 2H), 2,69 (s, 3H), 2,66 (s, 3H).
Este ejemplo se preparó sustituyendo N-metil-4-trifluorometoxianilina por (2-(metilamino)-2-feniletil)dimetilamina en el EJEMPLO 248D.
Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 248D por el EJEMPLO 257A en el EJEMPLO 248E.
N-(4-(4-((1,1'-bifenil)-2-ilmetil)piperazin-1-il)benzoil)-4-((((2-(dimetilamino)-1feniletil)(metil)amino)carbonil)(metil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida
Este ejemplo se preparó sustituyendo 4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3nitrobencenosulfonamida por el EJEMPLO 257B en el EJEMPLO 1D. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) ∃ 8,39 (d, 1H), 8,12 (dd, 1H), 7,74 (d, 3H), 7,64 (d, 1H), 7,40 (m, 13H), 6,91 (d, 2H), 5,54 (dd, 1H), 4,00 (a, 8H), 3,25 (s, 3H), 3,14 (a, 2H), 2,69 (s, 6H), 2,61 (s, 3H).
Ejemplo 258
3-amino-N-(4-(4-((4'-cloro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-((2(fenilsulfanil)etil)amino)bencenosulfonamida
Una mezcla del EJEMPLO 10 (400 mg) y Pd/C al 30% (120 mg) en 1:1 de metanol/acetato de etilo (10 ml) a 25 ºC se agitó en una atmósfera de H2 (globo) durante 2 horas y se filtró. El filtrado se concentró y se sometió a cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice con acetonitrilo al 40%/diclorometano. 1H RMN (500 MHz, CDCl3) ∃ 7,87 (a, 1H), 7,64 (m, 2H), 7,40 (m, 6H), 7,17 (m, 8H), 6,38 (a, 1H), 5,17 (a, 4H), 4,29 (s, 2H), 3,30 (m, 4H), 2,95 (s, 2H), 2,49 (a, 2H).
Ejemplo 259
N-(4-(4-((4'-cloro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-1-(2-(fenilsulfanil)etil)-1H-1,2,3-benzotriazol-5sulfonamida
Una mezcla del EJEMPLO 258 (50 mg) y nitrito sódico (7,2 mg) en agua/ácido clorhídrico/ácido acético (0,38 ml/0,562 ml/2 ml) a 0 ºC se agitó durante 2 horas y se concentró. El concentrado en 1:1 de DMSO/metanol (10,5 ml) y se purificó por HPLC con acetonitrilo al 0-70%/agua con TFA al 0,1%. 1H RMN (500 MHz, CDCl3) ∃ 8,75 (s, 1H), 8,23 (dd, 1H), 7,78 (dd, 1H), 7,69 (d, 2H), 7,49 (m, 3H), 7,42 (d, 2H), 7,30 (m, 1H), 7,26 (m, 2H), 7,19 (m, 5H), 5,66 (d, 2H), 4,82 (t, 2H), 4,39 (s, 2H), 3,50 (t, 2H), 3,42 (a, 8H).
Ejemplo 260
N-(4-(4-((4'-cloro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-1-(2-(fenilsulfanil)etil)-1H-bencimidazol-5-sulfonamida
El EJEMPLO 258 (60 mg) en ácido fórmico (2 ml) se calentó a 100 ºC durante 3 horas y se concentró. El concentrado se purificó por HPLC con acetonitrilo al 0-70%/agua con TFA al 0,1%. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) ∃ 8,53 (s, 1H), 8,46 (s, 1H), 8,13 (d, 1H), 7,75 (dd, 1H), 7,62 (d, 2H), 7,46 (m, 4H), 7,30 (dd, 1H), 7,16 (m, 8H), 6,63 (d, 2H), 4,48 (t, 2H), 4,35 (s, 2H), 3,42 (a, 4H), 3,35 (t, 2H), 3,00 (a, 4H).
Ejemplo 261
N-(4-(4-((1,1'-bifenil)-2-ilmetil)-4-metoxipiperidin-1-il)benzoil)-4-((ciclohexilmetil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 1C y 4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida por el EJEMPLO 90C y 4-(ciclohexilmetilamino)-3nitrobencenosulfonamida, preparada como se describe en el documento WO02/24636, respectivamente, en el EJEMPLO 1D. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) ∃ 11,95 (m, 1H), 8,61 (m, 1H), 7,91 (dd, 1H), 7,67 (d, 2H), 7,44 (m, 1H), 7,39 (m, 1H), 7,34 (m, 2H), 7,30 (m, 2H), 7,27 (m, 2H), 7,22 (m, 1H), 7,16 (m, 1H), 6,80 (m, 2H), 3,38 (m, 2H), 3,27 (m, 3H), 3,03 (s, 3H), 2,89 (s, 2H), 2,84 (m, 1H), 2,76 (m, 1H), 1,77 (m, 1H), 1,66 (m, 5H), 1,47 (m, 2H), 1,08 (m, 7H).
Ejemplo 262
N-(4-(4-((1,1'-bifenil)-2-ilmetil)-4-metoxipiperidin-1-il)benzoil)-4-(ciclohexilamino)-3-nitrobencenosulfonamida
Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 1C y 4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida por el EJEMPLO 90C y 4-(ciclohexilamino)-3nitrobencenosulfonamida, preparada como se describe en el documento WO02/24636, respectivamente, en el EJEMPLO 1D. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) ∃ 8,62 (d, 1H), 8,31 (d, 1H), 7,92 (dd, 1H), 7,66 (d, 2H), 7,34 (m, 9H), 7,15 (m, 1H), 6,79 (d, 2H), 3,71 (m, 1H), 3,39 (d, 2H), 3,02 (m, 3H), 2,84 (m, 4H), 1,94 (m, 2H), 1,65 (m, 3H), 1,30 (m, 9H).
Ejemplo 263
N-(4-(4-((1,1'-bifenil)-2-ilmetil)-4-metoxipiperidin-1-il)benzoil)-4-((1,1-dimetil-2-(fenilsulfanil)etil)amino)-3nitrobencenosulfonamida
Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 1C y 4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida por el EJEMPLO 90C y 4-((1,1-dimetil-2(fenilsulfanil)etil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida, preparada como se describe en el documento WO02/24636, respectivamente, en el EJEMPLO 1D. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) ∃ 11,96 (m, 1H), 8,51 (m, 2H), 7,82 (dd, 1H), 7,71 (d, 2H), 7,33 (m, 11H), 7,15 (m, 1H), 7,00 (m, 2H), 6,92 (m, 1H), 6,82 (d, 2H), 3,54 (s, 2H), 3,40 (m, 2H), 3,03 (s, 3H), 2,85 (m, 4H), 1,57 (s, 6H), 1,46 (m, 2H), 1,17 (m, 2H).
Una mezcla de tiofenol (0,2 ml), (1-amino-ciclopentil)metanol (0,2 g), tributilfosfina (0,5 ml), y THF (30 ml) a 0 ºC se trató con ADDP (0,482 g), se agitó durante 1 hora, se agitó a 25 ºC durante 18 horas y se concentró. El concentrado se sometió a cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice con acetato de etilo al 50%/hexanos y metanol al 5%/diclorometano.
Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 21C por el EJEMPLO 264A en el EJEMPLO 21D.
N-(4-(4-((1,1'-bifenil)-2-ilmetil)piperazin-1-il)benzoil)-3-nitro-4-((1-((fenilsulfanil)metil)ciclopentil)amino)bencenosulfonamida
Este ejemplo se preparó sustituyendo 4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3nitrobencenosulfonamida por el EJEMPLO 264B en el EJEMPLO 1D. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) ∃ 9,50 (s, 1H), 8,42 (s, 1H), 8,35 (d, 1H), 7,74 (m, 4H), 7,39 (m, 8H), 7,11 (m, 3H), 6,79 (m, 5H), 4,33 (s, 1H), 3,81 (s, 1H), 3,50 (s, 2H), 3,07 (m, 4H), 2,35 (m, 4H), 1,98 (m, 4H), 1,64 (m, 4H).
Ejemplo 265
N-(4-(4-((1,1'-bifenil)-2-ilmetil)-4-metoxipiperidin-1-il)benzoil)-3-nitro-4-((1((fenilsulfanil)metil)ciclopentil)amino)benceno-sulfonamida
Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 1C y 4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida por el EJEMPLO 90C y el EJEMPLO 264B, respectivamente, en el EJEMPLO 1D. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) ∃ 11,96 (s, 1H), 8,49 (s, 1H), 8,41 (d, 1H), 7,82 (dd, 1H), 7,73 (d, 1H), 7,34 (m, 8H), 7,16 (m, 4H), 6,83 (m, 5H), 3,57 (s, 2H), 3,31 (s, 2H), 3,02 (s, 3H), 2,85 (m, 4H), 2,11 (m, 2H), 1,99 (m, 2H), 1,71 (m, 4H), 1,47 (m, 2H), 1,18 (m, 2H).
Ejemplo 266
N-(4-(4-((4'-cloro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-3-nitro-4-((1((fenilsulfanil)metil)ciclopentil)amino)benceno-sulfonamida
Este ejemplo se preparó sustituyendo 4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3nitrobencenosulfonamida por el EJEMPLO 264B en el EJEMPLO 2D. 1H RMN (300 MHz, CD3OD) ∃ 8,52 (d, 1H), 7,85 (m, 3H), 7,72 (m, 1H), 7,58 (m, 2H), 7,51 (d, 2H), 7,42 (m, 1H), 7,35 (d, 2H), 7,12 (m, 2H), 6,99 (m, 3H), 6,72 (m, 3H), 4,46 (s, 2H), 3,50 (s, 2H), 3,31 (m, 4H), 3,17 (m, 4H), 2,13 (m, 4H), 1,80 (m, 4H).
Una mezcla de (S)-2-aminobutan-1-ol (1 g), tributilfosfina (3 ml) y disulfuro de fenilo (2,64 g) en tolueno (20 ml) a 85 ºC se agitó durante 16 horas y se concentró. El concentrado se sometió a cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice con metanol al 1%/diclorometano.
Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 21C por el EJEMPLO 267A en el EJEMPLO 21D.
N-(4-(4-((4'-cloro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-3-nitro-4-(((1S)-1((fenilsulfanil)metil)propil)amino)bencenosulfonamida
Este ejemplo se preparó sustituyendo 4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3nitrobencenosulfonamida por el EJEMPLO 267B en el EJEMPLO 2D. 1H RMN (300 MHz, CD3OD) ∃ 8,30 (d, 1H), 7,90 (dd, 1H), 7,75 (d, 2H), 7,52 (m, 1H), 7,38 (m, 6H), 7,24 (m, 3H), 7,05 (m, 2H), 6,96 (d, 1H), 6,90 (d, 2H), 3,95 (m, 1H), 3,54 (s, 2H), 3,27 (m, 4H), 2,51 (m, 4H), 1,81 (m, 2H), 1,00 (t, 3H).
Ejemplo 268
N-(4-(4-((1,1'-bifenil)-2-ilmetil)-4-metoxipiperidin-1-il)benzoil)-3-nitro-4-(((1S)-1((fenilsulfanil)metil)propil)amino)bencenosulfonamida
Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 1C y 4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida por el EJEMPLO 90C y el EJEMPLO 267B, respectivamente, en el EJEMPLO 1D. 1H RMN (300 MHz, CDCl3) ∃ 8,79 (s, 1H), 8,37 (m, 1H), 8,01 (d, 1H), 7,57 (m, 2H), 7,35 (m, 10H), 7,19 (m, 4H), 6,72 (d, 2H), 6,64 (d, 1H), 3,72 (m, 1H), 3,36 (m, 2H), 3,13 (m, 5H), 2,99 (m, 1H), 2,92 (s, 3H), 1,92 (m, 1H), 1,58 (m, 3H), 1,31 (m, 2H), 0,98 (t, 3H).
Ejemplo 269
N-(4-(4-((4'-cloro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-3-(morfolin-4-il)-1((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida
Este ejemplo se preparó sustituyendo 4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3nitrobencenosulfonamida por el EJEMPLO 267B en el EJEMPLO 1D. 1H RMN (300 MHz, CDCl3) ∃ 8,80 (s, 1H), 8,42 (m, 1H), 8,03 (dd, 1H), 7,67 (m, 3H), 7,36 (m, 10H), 7,19 (m, 3H), 6,74 (d, 2H), 6,65 (d, 1H), 3,64 (m, 3H), 3,31 (m, 4H), 3,11 (s, 2H), 2,53 (m, 4H), 1,69 (m, 2H), 0,98 (t, 3H).
Este ejemplo se preparó sustituyendo (S)-2-Amino-butan-1-ol por (S)-2-amino-4-metil-pentan-1-ol en el EJEMPLO 267A.
Ejemplo 270B
Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 21C por el EJEMPLO 270A en el EJEMPLO 21D.
N-(4-(4-((4'-cloro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1S)-3-metil-1-((fenilsulfanil)metil)butil)amino)-3nitrobencenosulfonamida
Este ejemplo se preparó sustituyendo 4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3nitrobencenosulfonamida por el EJEMPLO 270B en el EJEMPLO 2D. 1H RMN (300 MHz, CDCl3) ∃ 8,80 (d, 1H), 8,38 (d, 1H), 8,00 (dd, 1H), 7,63 (d, 2H), 7,49 (m, 1H), 7,35 (m, 8H), 7,22 (m, 4H), 6,79 (d, 2H), 6,60 (d, 1H), 3,85 (m, 1H), 3,42 (s, 2H), 3,28 (m, 4H), 3,09 (d, 2H), 2,47 (m, 4H), 1,73 (m, 3H), 0,96 (d, 3H), 0,86 (d, 3H).
Ejemplo 271
N-(4-(4-((1,1'-bifenil)-2-ilmetil)-4-metoxipiperidin-1-il)benzoil)-4-(((1S)-3-metil-1-((fenilsulfanil)metil)butil)amino)-3nitrobencenosulfonamida
Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 1C y 4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida por el EJEMPLO 90C y el EJEMPLO 270B, respectivamente, en el EJEMPLO 1D. 1H RMN (300 MHz, CDCl3) ∃ 8,77 (d, 1H), 8,36 (d, 2H), 7,98 (dd, 1H), 7,60 (d, 2H), 7,35 (m, 9H), 7,20 (m, 4H), 6,64 (m, 3H), 3,80 (m, 1H), 3,34 (s, 2H), 3,12 (s, 3H), 3,07 (m, 2H), 2,92 (m, 4H), 1,57 (m, 5H), 1,30 (m, 2H), 0,95 (d, 3H), 0,85 (d, 3H).
Se trató ácido 1-terc-butoxicarbonilaminociclopropano carboxílico (1,018 g) en THF (6 ml) a 0 ºC con borano.THF 1 M (15 ml), se agitó a 25 ºC, se trató con NaOH 3 M (5 ml) y se extrajo con éter dietílico. El extracto se secó (MgSO4), se filtró y se concentró. El concentrado se sometió a cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice con acetato de etilo al 10%/hexanos.
Este ejemplo se preparó sustituyendo (S)-2-amino-butan-1-ol por el EJEMPLO 272A en el EJEMPLO 267A.
Se agitó 272B (0,090 g) en diclorometano/TFA a 25 ºC durante 16 horas y se concentró. El concentrado se sometió a cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice con metanol al 5%/diclorometano.
Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 21C por el EJEMPLO 272C en el EJEMPLO 21D.
N-(4-(4-((4'-cloro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-3-nitro-4-((1((fenilsulfanil)metil)ciclopropil)amino)benceno-sulfonamida
Este ejemplo se preparó sustituyendo 4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3nitrobencenosulfonamida por el EJEMPLO 272D en el EJEMPLO 2D. 1H RMN (300 MHz, CDCl3) ∃ 8,74 (d, 1H), 8,60 (s, 1H), 8,14 (dd, 1H), 7,63 (d, 2H), 7,49 (m, 1H), 7,35 (m, 6H), 7,25 (m, 3H), 7,06 (m, 3H), 6,80 (d, 2H), 3,41 (s, 2H), 3,28 (m, 4H), 3,22 (s, 2H), 2,47 (m, 4H), 1,01 (m, 4H).
Este ejemplo se preparó sustituyendo (S)-2-amino-butan-1-ol por éster terc-butílico del ácido (1-hidroximetilciclohexil)carbámico, preparado como se describe en Bioorg. Med. Chem. Lett., 2003; 13; 1883, en el EJEMPLO 267A.
Ejemplo 273B
Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 272B por el EJEMPLO 273A en el EJEMPLO 272C.
Ejemplo 273C
Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 21C por el EJEMPLO 273B en el EJEMPLO 21D.
N-(4-(4-((4'-cloro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-3-nitro-4-((1((fenilsulfanil)metil)ciclohexil)amino)benceno-sulfonamida
Este ejemplo se preparó sustituyendo 4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3nitrobencenosulfonamida por el EJEMPLO 273C en el EJEMPLO 2D. 1H RMN (300 MHz, CDCl3) ∃ 8,71 (s, 1H), 8,63 (s, 1H), 7,92 (d, 1H), 7,68 (m, 2H), 7,47 (m, 5H), 7,32 (m, 1H), 7,20 (m, 4H), 6,94 (m, 6H), 6,78 (m, 1H), 4,38 (s, 2H), 3,56 (m, 4H), 3,38 (s, 2H), 2,31 (m, 4H), 1,47 (m, 10H).
Este ejemplo se preparó sustituyendo (S)-2-amino-butan-1-ol por (R)-2-amino-propan-1-ol en el EJEMPLO 267A.
Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 21C por el EJEMPLO 274A en el EJEMPLO 21D.
N-(4-(4-((4'-cloro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-1-metil-2-(fenilsulfanil)etil)amino)-3nitrobencenosulfonamida
Este ejemplo se preparó sustituyendo 4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3nitrobencenosulfonamida por el EJEMPLO 274B en el EJEMPLO 2D. 1H RMN (300 MHz, CDCl3) ∃ 8,80 (s a, 1H), 8,42 (s a, 1H), 8,03 (d, 1H), 7,65 (d, 2H), 7,50 (m, 1H), 7,34 (m, 9H), 7,22 (m, 3H), 6,77 (d, 2H), 6,63 (m, 1H), 3,88 (m, 1H), 3,42 (s, 2H), 3,26 (m, 4H), 3,10 (d, 2H), 2,48 (m, 4H), 1,43 (d, 3H).
Este ejemplo se preparó sustituyendo (S)-2-amino-butan-1-ol por (S)-2-amino-propan-1-ol en el EJEMPLO 267A.
Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 21C por el EJEMPLO 275A en el EJEMPLO 21D.
N-(4-(4-((1,1'-bifenil)-2-ilmetil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1S)-1-metil-2-(fenilsulfanil)etil)amino)-3nitrobencenosulfonamida
Este ejemplo se preparó sustituyendo 4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3nitrobencenosulfonamida por el EJEMPLO 275B en el EJEMPLO 1D. 1H RMN (300 MHz, CDCl3) ∃ 8,82 (d, 1H), 8,45 (d, 1H), 8,04 (dd, 1H), 7,64 (d, 2H), 7,56 (m, 1H), 7,35 (m, 10H), 7,20 (m, 3H), 6,77 (d, 2H), 6,65 (d, 1H), 3,91 (m, 1H), 3,51 (s, 2H), 3,27 (t, 4H), 3,12 (m, 2H), 2,48 (t, 4H), 1,45 (d, 3H).
Este ejemplo se preparó sustituyendo (S)-2-amino-butan-1-ol por éster terc-butílico del ácido (1R,2R)-(2hidroxiciclohexil)carbámico, preparado como se describe en Synth. Commun. 1992, 22, 3003, en el EJEMPLO 267A.
Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 272B por el EJEMPLO 276A en el EJEMPLO 272C.
Ejemplo 276C
Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 21C por el EJEMPLO 276B en el EJEMPLO 21D.
N-(4-(4-((1,1'-bifenil)-2-ilmetil)piperazin-1-il)benzoil)-3-nitro-4-(((1R,2S)-2(fenilsulfanil)ciclohexil)amino)bencenosulfonamida
Este ejemplo se preparó sustituyendo 4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3nitrobencenosulfonamida por el EJEMPLO 276C en el EJEMPLO 1D. 1H RMN (300 MHz, CDCl3) ∃ 8,92 (s, 1H), 8,78 (s, 1H), 8,07 (d, 1H), 7,61 (m, 3H), 7,35 (m, 10H), 7,09 (m, 3H), 6,76 (m, 3H), 3,84 (s, 1H), 3,65 (s, 1H), 3,48 (m, 2H), 3,25 (m, 4H), 2,47 (m, 4H), 1,73 (m, 8H).
Ejemplo 277
N-(4-(4-((4'-cloro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-(trifluorometil)bencenosulfonamida
Este ejemplo se preparó sustituyendo 4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3nitrobencenosulfonamida por el EJEMPLO 276C en el EJEMPLO 2D. 1H RMN (300 MHz, CDCl3) ∃ 8,92 (d, 1H), 8,80 (d, 1H), 8,08 (dd, 1H), 7,66 (d, 2H), 7,53 (m, 1H), 7,35 (m, 8H), 7,23 (m, 1H), 7,11 (m, 3H), 6,78 (m, 3H), 3,87 (m, 1H), 3,65 (m, 1H), 3,46 (s, 2H), 3,28 (m, 4H), 2,49 (m, 4H), 1,75 (m, 8H).
Este ejemplo se preparó sustituyendo (S)-2-amino-butan-1-ol por éster terc-butílico del ácido (1S,2R)-(2hidroxiciclohexil)carbámico, preparado como se describe en Eur. J. Org. Chem., 1998, 9, 1771, en el EJEMPLO 267A.
Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 272B por el EJEMPLO 278A en el EJEMPLO 272C.
Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 21C por el EJEMPLO 278B en el EJEMPLO 21D.
4-(((1R)-5-amino-1-((fenilsulfanil)metil)pentil)amino)-N-(4-(4-((4'-cloro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-3nitrobencenosulfonamida
Este ejemplo se preparó sustituyendo 4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3nitrobencenosulfonamida por el EJEMPLO 278C en el EJEMPLO 2D. 1H RMN (300 MHz, CDCl3) ∃ 8,93 (d, 1H), 8,80 (d, 1H), 8,09 (dd, 1H), 7,64 (d, 2H), 7,53 (m, 1H), 7,35 (m, 8H), 7,12 (m, 3H), 6,80 (m, 3H), 3,87 (m, 1H), 3,66 (m, 1H), 3,50 (s, 2H), 3,32 (m, 4H), 2,50 (m, 4H), 1,85 (m, 8H).
Este ejemplo se preparó sustituyendo (S)-2-amino-butan-1-ol por éster terc-butílico del ácido S-(1-hidroximetil-2piridin-3-il-etil)-carbámico en el EJEMPLO 267A.
Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 272B por el EJEMPLO 279A en el EJEMPLO 272C.
Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 21C por el EJEMPLO 279B en el EJEMPLO 21D.
N-(4-(4-((1,1'-bifenil)-2-ilmetil)piperazin-1-il)benzoil)-3-nitro-4-(((1S)-2-(fenilsulfanil)-1-(piridin-3ilmetil)etil)amino)bencenosulfonamida
Este ejemplo se preparó sustituyendo 4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3nitrobencenosulfonamida por el EJEMPLO 795333C en el EJEMPLO 1D. 1H RMN (300 MHz, CDCl3) ∃ 8,74 (d, 1H), 8,48 (m, 3H), 7,97 (dd, 1H), 7,64 (d, 2H), 7,53 (m, 2H), 7,37 (m, 9H), 7,23 (m, 5H), 6,75 (d, 2H), 6,53 (d, 1H), 4,00 (m, 1H), 3,50 (s, 2H), 3,26 (m, 5H), 3,13 (d, 2H), 2,98 (m, 1H), 2,48 (m, 4H).
Ejemplo 280
N-(4-(4-((1,1'-bifenil)-2-ilmetil)-4-metoxipiperidin-1-il)benzoil)-3-nitro-4-(((1S)-2-(fenilsulfanil)-1-(piridin-3ilmetil)etil)amino)bencenosulfonamida
Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 1C y 4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida por el EJEMPLO 90C y el EJEMPLO 279C, respectivamente, en el EJEMPLO 1D. 1H RMN (300 MHz, CDCl3) ∃ 8,90 (s, 1H), 8,62 (s, 1H), 8,53 (s, 1H), 8,45 (d, 1H), 8,15 (d, 1H), 7,81 (d, 1H), 7,69 (m, 3H), 7,34 (m, 9H), 7,19 (m, 4H), 6,90 (d, 2H), 6,54 (d, 1H), 4,18 (m, 1H), 3,34 (m, 6H), 3,12 (s, 3H), 3,04 (m, 2H), 2,94 (s, 2H), 1,61 (m, 2H), 1,45 (m, 2H).
Ejemplo 281
N-(4-(4-((1,1'-bifenil)-2-ilmetil)piperazin-1-il)benzoil)-3-nitro-4-(((1S,2R)-2(fenilsulfanil)ciclohexil)amino)bencenosulfonamida
Este ejemplo se preparó sustituyendo 4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3nitrobencenosulfonamida por el EJEMPLO 278C en el EJEMPLO 1D. 1H RMN (300 MHz, CDCl3) ∃ 8,95 (d, 1H), 8,79 (d, 1H), 8,06 (dd, 1H), 7,69 (m, 3H), 7,41 (m, 8H), 7,24 (m, 1H), 7,11 (m, 3H), 6,80 (d, 1H), 6,74 (d, 2H), 3,86 (m, 1H), 3,66 (m, 1H), 3,29 (m, 8H), 2,52 (s, 2H), 2,07 (m, 1H), 1,81 (m, 5H), 1,51 (m, 2H).
Este ejemplo se preparó sustituyendo (S)-2-amino-butan-1-ol y disulfuro de fenilo por (1-amino-ciclopentil)-metanol y bis(2-metil-3-furil)disulfuro, respectivamente, en el EJEMPLO 267A.
Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 21C por el EJEMPLO 282A en el EJEMPLO 21D.
N-(4-(4-((1,1'-bifenil)-2-ilmetil)piperazin-1-il)benzoil)-4-((1-(((2-metil-3-furil)sulfanil)metil)ciclopentil)amino)-3nitrobencenosulfonamida
Este ejemplo se preparó sustituyendo 4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3nitrobencenosulfonamida por el EJEMPLO 282B en el EJEMPLO 1D. 1H RMN (500 MHz, CDCl3) ∃ 8,82 (d, 1H), 8,68 (s, 1H), 8,06 (dd, 1H), 7,65 (d, 2H), 7,53 (m, 1H), 7,33 (m, 7H), 6,91 (m, 1H), 6,88 (s, 1H), 6,78 (d, 2H), 5,99 (d, 1H), 3,47 (s, 2H), 3,26 (m, 4H), 3,18 (s, 2H), 2,46 (m, 4H), 2,14 (s a, 3H), 2,08 (m, 4H), 1,78 (m, 4H).
Ejemplo 283
N-(4-(4-((4'-cloro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-((1-(((2-metil-3-furil)sulfanil)metil)ciclopentil)amino)-3nitrobencenosulfonamida
Este ejemplo se preparó sustituyendo 4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3nitrobencenosulfonamida por el EJEMPLO 282B en el EJEMPLO 2D. 1H RMN (500 MHz, CDCl3) ∃ 8,82 (d, 1H), 8,68 (s, 1H), 8,07 (dd, 1H), 7,65 (d, 2H), 7,49 (m, 1H), 7,34 (m, 6H), 7,23 (m, 1H), 6,90 (m, 2H), 6,79 (d, 2H), 6,00 (d, 1H), 3,41 (s, 2H), 3,26 (m, 4H), 3,18 (s, 2H), 2,46 (m, 4H), 2,14 (s, 3H), 2,08 (m, 4H), 1,78 (m, 4H).
Ejemplo 284
N-(4-(4-((4'-cloro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-3-nitro-4-(((1S)-2-(fenilsulfanil)-1-(piridin-3ilmetil)etil)amino)bencenosulfonamida
Este ejemplo se preparó sustituyendo 4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3nitrobencenosulfonamida por el EJEMPLO 279C en el EJEMPLO 2D. 1H RMN (300 MHz, CDCl3) ∃ 8,76 (d, 1H), 8,50 (m, 3H), 7,98 (dd, 1H), 7,62 (d, 2H), 7,50 (m, 2H), 7,35 (m, 8H), 7,21 (m, 4H), 6,78 (d, 2H), 6,53 (d, 1H), 4,01 (m, 1H), 3,42 (s, 2H), 3,27 (m, 5H), 3,13 (d, 2H), 2,99 (m, 1H), 2,48 (m, 4H).
Este ejemplo se preparó sustituyendo bromuro de 2-bromobencilo por 2-bromo-3-bromometilpiridina, preparada como se describe en J. Am. Chem. Soc, 1985, 107, 7487, en el EJEMPLO 2A.
Ejemplo 285B
Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 2A por el EJEMPLO 285A en el EJEMPLO 2B.
Ejemplo 285C
Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 2B por el EJEMPLO 285B en el EJEMPLO 2C.
N-(4-(4-((2-(4-clorofenil)-3-piridin-3-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-(dimetilamino)-1((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida
Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 1C por el EJEMPLO 285C en el EJEMPLO 1D. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) ∃ 12,10 (s, 1H), 8,70 (m, 1H), 8,54 (d, 1H), 8,29 (d, 1H), 8,11 (m, 1H), 7,86 (dd, 1H), 7,76 (d, 2H), 7,58 (m, 5H), 7,16 (m, 6H), 6,94 (d, 2H), 4,19 (m, 1H), 3,54 (m, 4H), 3,39 (d, 2H), 3,13 (m, 4H), 2,75 (s, 3H), 2,74 (s, 3H), 2,49 (m, 4H), 2,14 (m, 2H).
Ejemplo 286
N-(4-(4-((2-(4-clorofenil)piridin-3-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-3-nitro-4-((2(fenilsulfanil)etil)amino)bencenosulfonamida
Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 1C y 4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida por el EJEMPLO 285C y 3-nitro-4-(2fenilsulfaniletilamino)bencenosulfonamida, preparada como se describe en el documento WO02/24636, respectivamente, en el EJEMPLO 1D. 1H RMN (300 MHz, CDCl3) ∃ 8,83 (d, 1H), 8,78 (d, 1H), 8,67 (t, 1H), 8,34 (d, 1H), 8,10 (dd, 1H), 7,67 (d, 1H), 7,52 (m, 3H), 7,41 (m, 4H), 7,30 (m, 2H), 7,23 (m, 1H), 6,82 (d, 1H), 6,73 (d, 2H), 4,35 (s, 2H), 3,57 (c, 2H), 3,47 (m, 4H), 3,20 (t, 2H), 2,97 (m, 4H).
Ejemplo 287
N-(4-(4-((2-(4-clorofenil)piridin-3-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-3-(morfolin-4-il)-1((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida
Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 2C y 4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida por el EJEMPLO 285C y 4-(((1R)-3-(4-morfolinil)-1((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida, preparada como se describe en el documento WO 02/24636, respectivamente, en el EJEMPLO 2D. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) ∃ 8,70 (d, 1H), 8,55 (d, 1H), 8,30 (d, 1H), 8,12 (m, 1H), 7,87 (dd, 1H), 7,76 (d, 2H), 7,57 (m, 5H), 7,16 (m, 6H), 6,94 (d, 2H), 4,19 (m, 1H), 3,97 (d, 2H), 3,58 (m, 7H), 3,38 (m, 5H), 3,19 (m, 4H), 3,01 (m, 4H), 2,17 (m, 2H).
Este ejemplo se preparó sustituyendo ácido 4-clorofenilborónico y el EJEMPLO 2A por ácido fenilborónico y el EJEMPLO 285A, respectivamente, en el EJEMPLO 2B.
Este ejemplo se preparó sustituyendo EJEMPLO 2B por el EJEMPLO 288A en el EJEMPLO 2C.
3-nitro-N-(4-(4-((2-fenilpiridin-3-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-((2-(fenilsulfanil)etil)amino)bencenosulfonamida
Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 1C y 4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida por el EJEMPLO 288B y 3-nitro-4-(2fenilsulfaniletilamino)bencenosulfonamida, preparada como se describe en el documento WO02/24636, respectivamente, en el EJEMPLO 1D. 1H RMN (300 MHz, CDCl3) ∃ 8,86 (d, 1H), 8,65 (m, 2H), 8,14 (dd, 1H), 7,91 (m, 1H), 7,60 (m, 4H), 7,43 (m, 5H), 7,28 (m, 4H), 6,80 (m, 3H), 3,56 (m, 4H), 3,31 (m, 4H), 3,21 (t, 2H), 2,51 (m, 4H).
Ejemplo 289
4-(((1R)-3-(morfolin-4-il)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitro-N-(4-(4-((2-fenilpiridin-3-il)metil)piperazin-1il)benzoil)bencenosulfonamida
Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 2C y 4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida por el EJEMPLO 288B y 4-(((1R)-3-(4-morfolinil)-1((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida, preparada como se describe en el documento WO 02/24636, respectivamente, en el EJEMPLO 2D. 1H RMN (300 MHz, CD3OD) ∃ 8,67 (d, 1H), 8,49 (dd, 1H), 8,07 (dd, 1H), 7,88 (dd, 1H), 7,78 (d, 2H), 7,48 (m, 6H), 7,26 (m, 2H), 7,12 (m, 3H), 6,95 (d, 1H), 6,88 (d, 2H), 4,14 (m, 1H), 3,66 (m, 4H), 3,53 (m, 2H), 3,25 (m, 6H), 2,51 (m, 10H), 2,13 (m, 1H), 1,92 (m, 1H).
Ejemplo 290
4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitro-N-(4-(4-((2-fenilpiridin-3-il)metil)piperazin-1il)benzoil)bencenosulfonamida
Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 2C por el EJEMPLO 288B en el EJEMPLO 2D. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) ∃ 8,56 (dd, 1H), 8,44 (d, 1H), 8,31 (d, 1H), 7,94 (dd, 1H), 7,79 (dd, 1H), 7,72 (d, 2H), 7,62 (m, 2H), 7,43 (m, 5H), 7,32 (m, 2H), 7,25 (m, 2H), 7,17 (m, 1H), 6,87 (d, 1H), 6,79 (d, 2H), 4,05 (m, 1H), 3,50 (s, 2H), 3,30 (m, 2H), 3,16 (s, 4H), 2,43 (m, 4H), 2,35 (m, 6H), 2,01 (m, 1H), 1,91 (m, 1H).
Este ejemplo se preparó sustituyendo ácido 4-clorofenilborónico y el EJEMPLO 2A por ácido 4(metilsulfanil)fenilborónico y el EJEMPLO 285A, respectivamente, en el EJEMPLO 2B.
Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 2B por el EJEMPLO 291A en el EJEMPLO 2C.
4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-N-(4-(4-((2-(4-(metilsulfanil)fenil)piridin-3il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-3-nitrobencenosulfonamida
Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 2C por el EJEMPLO 291B en el EJEMPLO 2D. 1H RMN (300 MHz, CD3OD) ∃ 8,74 (dd, 1H), 8,67 (d, 1H), 8,42 (dd, 1H), 7,93 (dd, 1H), 7,74 (m, 3H), 7,50 (d, 2H), 7,44 (d, 2H), 7,22 (m, 2H), 7,04 (m, 4H), 6,94 (d, 2H), 4,36 (s, 2H), 4,17 (m, 1H), 3,43 (m, 5H), 3,24 (m, 3H), 3,04 (t, 4H), 2,87 (s, 6H), 2,51 (s, 3H), 2,24 (m, 2H).
Este ejemplo se preparó sustituyendo ácido 4-clorofenilborónico y el EJEMPLO 2A por ácido 4-metoxifenilborónico y el EJEMPLO 285A, respectivamente, en el EJEMPLO 2B.
Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 2B por el EJEMPLO 292A en el EJEMPLO 2C.
4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-N-(4-(4-((2-(4-metoxifenil)piridin-3-il)metil)piperazin-1il)benzoil)-3-nitrobencenosulfonamida
Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 2C por el EJEMPLO 292B en el EJEMPLO 2D. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) ∃ 8,55 (dd, 1H), 8,45 (d, 1H), 8,33 (d, 1H), 7,91 (dd, 1H), 7,78 (dd, 1H), 7,73 (d, 2H), 7,63 (d, 2H), 7,33 (m, 3H), 7,21 (m, 3H), 7,01 (d, 2H), 6,86 (d, 1H), 6,80 (d, 2H), 4,04 (m, 1H), 3,79 (s, 3H), 3,50 (s, 2H), 3,18 (s, 4H), 3,00 (d, 2H), 2,68 (m, 2H), 2,45 (m, 4H), 2,33 (s, 6H), 1,95 (m, 2H).
Este ejemplo se preparó sustituyendo ácido 4-clorofenilborónico y el EJEMPLO 2A por ácido 4dimetilaminofenilborónico y el EJEMPLO 285A, respectivamente, en el EJEMPLO 2B.
Ejemplo 293B
Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 2B por el EJEMPLO 293A en el EJEMPLO 2C.
Ejemplo 293
N-(4-(4-((2-(4-(dimetilamino)fenil)piridin-3-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida
Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 2C por el EJEMPLO 293B en el EJEMPLO 2D. 1H RMN (300 MHz, CD3OD) ∃ 8,66 (d, 1H), 8,46 (dd, 1H), 8,08 (dd, 1H), 7,94 (dd, 1H), 7,75 (d, 2H), 7,42 (m, 3H), 7,24 (m, 2H), 7,08 (m, 3H), 6,96 (d, 1H), 6,91 (d, 2H), 6,84 (d, 2H), 4,14 (m, 1H), 3,64 (s, 2H), 3,38 (m, 4H), 3,23 (m, 4H), 3,00 (s, 6H), 2,86 (s, 7H), 2,54 (m, 4H), 2,22 (m, 2H).
Este ejemplo se preparó sustituyendo ácido 4-clorofenilborónico y el EJEMPLO 2A por ácido 4-fluorofenilborónico y el EJEMPLO 285A, respectivamente, en el EJEMPLO 2B.
Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 2B por el EJEMPLO 294A en el EJEMPLO 2C.
Ejemplo 294
4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-N-(4-(4-((2-(4-fluorofenil)piridin-3-il)metil)piperazin-1il)benzoil)-3-nitrobencenosulfonamida
Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 2C por el EJEMPLO 294B en el EJEMPLO 2D. 1H RMN (300 MHz, CD3OD) ∃ 8,74 (dd, 1H), 8,67 (d, 1H), 8,37 (dd, 1H), 7,93 (dd, 1H), 7,73 (m, 3H), 7,60 (m, 2H), 7,31 (m, 2H), 7,22 (m, 2H), 7,03 (m, 4H), 6,95 (d, 2H), 4,39 (s, 2H), 4,17 (m, 1H), 3,47 (m, 4H), 3,38 (m, 1H), 3,23 (m, 3H), 3,08 (m, 4H), 2,86 (s, 6H), 2,24 (m, 2H).
Este ejemplo se preparó sustituyendo ácido 4-clorofenilborónico y el EJEMPLO 2A por ácido 4(metanosulfonil)fenilborónico y el EJEMPLO 285A, respectivamente, en el EJEMPLO 2B.
Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 2B por el EJEMPLO 295A en el EJEMPLO 2C.
4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-N-(4-(4-((2-(4-(metilsulfonil)fenil)piridin-3il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-3-nitrobencenosulfonamida
Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 2C por el EJEMPLO 295B en el EJEMPLO 2D. 1H RMN (300 MHz, CDCl3) ∃ 8,62 (m, 3H), 8,02 (d, 2H), 7,89 (m, 3H), 7,80 (m, 3H), 7,32 (m, 3H), 7,19 (m, 3H), 6,73 (m, 3H), 4,06 (m, 1H), 3,46 (s, 2H), 3,24 (m, 4H), 3,12 (d, 2H), 2,85 (m, 3H), 2,59 (s, 6H), 2,51 (m, 5H), 2,19 (m, 1H), 2,08 (m, 1H).
Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 21C por bromhidrato de 2-bromoetilamina en el EJEMPLO 21D.
Este ejemplo se preparó sustituyendo 2-mercaptoimidazol por piridin-4-il-metanotiol en el EJEMPLO 205B.
N-(4-(4-((4'-cloro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-3-nitro-4-((2-(piridin-4ilsulfanil)etil)amino)bencenosulfonamida
Este ejemplo se preparó sustituyendo 4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3nitrobencenosulfonamida por 3-nitro-4-((2-(fenilsulfanil)etil)amino)bencenosulfonamida en el EJEMPLO 2D. 1H RMN (300 MHz, CDCl3) ∃ 8,87 (d, 1H), 8,62 (m, 1H), 8,42 (d, 2H), 8,19 (dd, 1H), 7,62 (d, 3H), 7,35 (m, 7H), 7,15 (d, 2H), 6,92 (d, 1H), 6,77 (d, 2H), 3,70 (c, 2H), 3,54 (s, 2H), 3,32 (m, 6H), 2,53 (m, 4H).
Este ejemplo se preparó sustituyendo ácido 4-clorofenilborónico por ácido 4-(metanosulfonil)fenilborónico en el EJEMPLO 2B.
Ejemplo 297B
Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 2B por el EJEMPLO 297A en el EJEMPLO 2C.
4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-N-(4-(4-((4'-(metilsulfonil)(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin1-il)benzoil)-3-nitrobencenosulfonamida
Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 2C por el EJEMPLO 297B en el EJEMPLO 2D. 1H RMN (300 MHz, CDCl3) ∃ 8,66 (d, 1H), 8,57 (d, 1H), 7,96 (d, 2H), 7,80 (m, 3H), 7,66 (d, 2H), 7,49 (m, 1H), 7,38 (m, 2H), 7,29 (m, 2H), 7,19 (m, 4H), 6,71 (m, 3H), 4,04 (m, 1H), 3,38 (s, 2H), 3,18 (m, 4H), 3,10 (m, 6H), 2,85 (m, 2H), 2,58 (s, 6H), 2,45 (m, 4H), 2,20 (m, 1H), 2,07 (m, 1H).
Ejemplo 298
N-(4-(4-((4'-(metilsulfonil)(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-3-(morfolin-4-il)-1((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida
Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 2C y 4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida por el EJEMPLO 297B y 4-(((1R)-3-(4-morfolinil)-1((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida, respectivamente, en el EJEMPLO 2D. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) ∃ 8,55 (d, 1H), 8,29 (d, 1H), 8,01 (d, 2H), 7,87 (dd, 1H), 7,76 (d, 2H), 7,67 (d, 2H), 7,55 (m, 2H), 7,37 (d, 1H), 7,23 (m, 2H), 7,15 (m, 4H), 6,93 (s, 2H), 4,19 (m, 1H), 3,95 (s, 2H), 3,54 (m, 12H), 3,40 (d, 2H), 3,26 (s, 3H), 3,19 (m, 4H), 3,02 (m, 2H), 2,17 (m, 2H).
El EJEMPLO 19C (0,938 g) en diclorometano (10 ml) a 25 ºC se trató con dicarbonato de di(terc-butilo) (0,873 g), se agitó durante 24 horas y se concentró. El concentrado se sometió a cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice con acetato de etilo al 20-60%/hexanos.
Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 67A por el EJEMPLO 299A en el EJEMPLO 67B.
Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 272B por el EJEMPLO 299B en el EJEMPLO 272C.
Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 21C por el EJEMPLO 299C en el EJEMPLO 21D.
El EJEMPLO 299D (0,485 g) a 25 ºC se trató con borano.THF 1 M (8 ml), se agitó durante 16 horas, se trató con metanol (5 ml) y se concentró. El concentrado se calentó a reflujo en metanol/HCl 12 M (30 ml/6 ml) durante 8 horas y se concentró. El concentrado se sometió a cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice con metanol al 120%/diclorometano saturado con NH3.
N-(4-(4-((4'-cloro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-3-(morfolin-4-il)-1((fenilsulfonil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida
Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 2C por el EJEMPLO 299E en el EJEMPLO 2D. 1H RMN (300 MHz, CDCl3) ∃ 8,80 (d, 1H), 8,41 (d, 1H), 8,07 (dd, 1H), 7,77 (d, 2H), 7,63 (dd, 3H), 7,46 (m, 3H), 7,34 (m, 6H), 7,24 (m, 1H), 7,00 (d, 1H), 6,78 (d, 2H), 4,54 (m, 1H), 3,69 (m, 4H), 3,45 (d, 2H), 3,41 (s, 2H), 3,26 (m, 4H), 2,47 (m, 6H), 2,34 (m, 3H), 2,20 (m, 2H), 1,86 (m, 2H).
Este ejemplo se preparó sustituyendo ácido 4-clorofenilborónico por ácido 4-dimetilaminofenilborónico en el EJEMPLO 2B.
Ejemplo 300B
Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 2B por el EJEMPLO 300A en el EJEMPLO 2C.
N-(4-(4-((4'-(dimetilamino)(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida
Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 2C por el EJEMPLO 300B en el EJEMPLO 2D. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) ∃ 8,46 (d, 1H), 8,20 (d, 1H), 7,81 (dd, 1H), 7,72 (m, 2H), 7,50 (m, 1H), 7,30 (m, 6H), 7,24 (m, 4H), 6,90 (d, 1H), 6,79 (m, 4H), 4,07 (m, 1H), 3,43 (s, 2H), 3,21 (m, 8H), 2,92 (s, 6H), 2,56 (s, 6H), 2,43 (m, 4H), 2,05 (m, 2H).
Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 19C por el EJEMPLO 18C en el EJEMPLO 299A.
Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 67A por el EJEMPLO 301A en el EJEMPLO 67B.
Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 272B por el EJEMPLO 301B en el EJEMPLO 272C.
Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 21C por el EJEMPLO 301C en el EJEMPLO 21D.
(3R)-3-(4-(((4-(4-((4'-cloro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)amino)sulfonil)-2-nitroanilino)-N,Ndimetil-4(fenilsulfonil)butanamida
Este ejemplo se preparó sustituyendo 4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3nitrobencenosulfonamida por el EJEMPLO 301D en el EJEMPLO 2D. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) ∃ 8,51 (m, 2H), 7,90 (dd, 1H), 7,76 (d, 2H), 7,58 (dd, 2H), 7,50 (m, 6H), 7,38 (m, 4H), 7,23 (m, 2H), 6,90 (d, 2H), 4,70 (m, 1H), 4,17 (m, 1H), 3,76 (m, 1H), 3,43 (s, 2H), 3,25 (m, 4H), 2,94 (m, 1H), 2,88 (s, 3H), 2,77 (m, 4H), 2,42 (m, 4H).
Este ejemplo se preparó sustituyendo (S)-2-amino-butan-1-ol por éster terc-butílico del ácido 3-amino-4-hidroxipirrolidin-1-carboxílico, preparado como se describe en J. Org. Chem., 1997, 62, 4197, en el EJEMPLO 267A.
Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 21C por el EJEMPLO 302A en el EJEMPLO 21D.
Este ejemplo se preparó sustituyendo 4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3nitrobencenosulfonamida por el EJEMPLO 302B en el EJEMPLO 2D.
N-(4-(4-((4'-cloro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-3-nitro-4-(((3S,4R)-(fenilsulfanil)pirrolidin-4il)amino)bencenosulfonamida
Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 272B por el EJEMPLO 302C en el EJEMPLO 272C. 1H RMN (300 MHz, CD3OD) ∃ 8,78 (d, 1H), 7,94 (dd, 1H), 7,74 (m, 3H), 7,55 (m, 7H), 7,36 (m, 7H), 6,96 (d, 2H), 6,75 (d, 1H), 4,51 (m, 1H), 4,44 (s, 2H), 4,02 (m, 2H), 3,86 (c, 1H), 3,49 (m, 2H), 3,43 (m, 2H), 3,35 (m, 2H), 3,14 (m, 4H).
Ejemplo 303
N-(4-(4-((4'-cloro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-3-nitro-4-(((1R)-1-((fenilsulfanil)metil)-3-(piridin-4ilsulfanil)propil)amino)bencenosulfonamida
Este ejemplo se preparó sustituyendo isopropilamina por piridin-4-tiol en el EJEMPLO 35B. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) ∃ 8,64 (m, 1H), -8,23 (m, 2H), 7,83 (m, 3H), 7,50 (m, 1H), 7,36 (m, 7H), 7,23 (m, 5H), 7,11 (m, 3H), 6,85 (d, 2H), 6,78 (d, 1H), 4,14 (m, 1H), 3,60 (m, 1H), 3,47 (s, 2H), 3,21 (m, 6H), 3,10 (m, 1H), 2,46 (m, 4H), 2,26 (m, 1H), 2,12 (m, 1H).
Ejemplo 304A
Una mezcla de 3-bromo-4-metilpiridina (1,34 g) y NCS (1,43 g) en CCl4 (10 ml) a reflujo se agitó durante 21 horas y se filtró. El filtrado se secó (MgSO4), se filtró y se concentró. El concentrado se sometió a cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice con acetato de etilo al 0-30%/hexanos.
Este ejemplo se preparó sustituyendo bromuro de 2-bromobencilo por el EJEMPLO 304A en el EJEMPLO 2A.
Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 2A por el EJEMPLO 304B en el EJEMPLO 2B.
Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 2B por el EJEMPLO 304C en el EJEMPLO 2C.
N-(4-(4-((3-(4-clorofenil)piridin-4-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida
Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 2C por el EJEMPLO 304D en el EJEMPLO 2D. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) ∃ 12,09 (d, 1H), 9,33 (d, 1H), 8,69 (d, 1H), 8,54 (d, 1H), 8,29 (d, 1H), 7,87 (dd, 1H), 7,75 (m, 3H), 7,57 (d, 2H), 7,48 (d, 2H), 7,17 (m, 6H), 6,94 (d, 2H), 4,18 (m, 1H), 3,39 (d, 2H), 3,13 (m, 4H), 2,75 (m, 3H), 2,73 (m, 3H), 2,14 (m, 2H).
Ejemplo 305
N-(4-(4-((3-(4-clorofenil)piridin-4-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-3-nitro-4-((2(fenilsulfanil)etil)amino)bencenosulfonamida
Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 2C y 4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida por el EJEMPLO 304D y 3-nitro-4-((2(fenilsulfanil)etil)amino)bencenosulfonamida, respectivamente, en el EJEMPLO 2D. 1H RMN (500 MHz, CDCl3) ∃ 8,83 (d, 1H), 8,75 (d, 1H), 8,66 (m, 2H), 8,11 (dd, 1H), 8,08 (d, 1H), 7,66 (d, 2H), 7,51 (d, 2H), 7,40 (d, 2H), 7,27 (m, 5H), 6,81 (d, 1H), 6,78 (d, 2H), 3,90 (s, 2H), 3,57 (m, 2H), 3,42 (m, 4H), 3,20 (t, 2H), 2,75 (m, 4H).
Se trató 2-bromo-ciclopent-1-enocarbaldehído, preparado como se describe en Collect. Czech. Chem. Commun., 1961, 26, 3059-3073, (1,5 g), éster etílico del ácido 4-piperazin-1-il-benzoico (2 g) en etanol (10 ml) a 25 ºC con cianoborohidruro sódico (0,36 g), pH se ajustó a 5-6 con ácido acético, se agitó durante 18 horas, se filtró y se concentró. El concentrado se sometió a cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice con acetato de etilo al 510%/hexanos.
Ejemplo 306B
Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 2A por el EJEMPLO 306A en el EJEMPLO 2B.
Ejemplo 306C
Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 2B por el EJEMPLO 306B en el EJEMPLO 2C.
N-(4-(4-((2-(4-clorofenil)-1-ciclopenten-1-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida
Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 2C por el EJEMPLO 306C en el EJEMPLO 2D. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) ∃ 12,10 (m, 1H), 8,54 (d, 1H), 8,28 (d, 1H), 7,86 (dd, 1H), 7,78 (d, 2H), 7,32 (d, 2H), 7,28 (d, 2H), 7,22 (d, 2H), 7,14 (m, 4H), 6,97 (d, 2H), 4,18 (m, 1H), 3,90 (m, 4H), 3,54 (m, 4H), 3,39 (d, 2H), 3,14 (m, 4H), 2,92 (m, 2H), 2,76 (s, 6H), 2,64 (m, 2H), 2,15 (m, 2H), 1,96 (m, 2H).
Este ejemplo se preparó sustituyendo 2-bromo-ciclopent-1-enocarbaldehído por 2-bromociclohex-1enocarbaldehído, preparado como se describe en Collect. Czech. Chem. Commun., 1961, 26, 3059, en el EJEMPLO 306A.
Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 2A por el EJEMPLO 307A en el EJEMPLO 2B.
Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 2B por el EJEMPLO 307B en el EJEMPLO 2C.
N-(4-(4-((2-(4-clorofenil)-1-ciclohexen-1-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida
Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 2C por el EJEMPLO 307C en el EJEMPLO 2D. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) ∃ 8,29 (d, 1H), 8,03 (d, 1H), 7,61 (dd, 1H), 7,53 (d, 2H), 7,15 (d, 2H), 6,97 (m, 2H), 6,89 (m, 6H), 6,70 (d, 2H), 3,93 (m, 1H), 3,37 (m, 4H), 3,13 (m, 4H), 2,89 (m, 4H), 2,49 (s, 6H), 2,24 (s, 2H), 1,98 (d, 4H), 1,89 (c, 2H), 1,43 (m, 4H).
Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 2B por el EJEMPLO 306A en el EJEMPLO 2C.
N-(4-(4-((2-bromo-1-ciclopenten-1-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida
Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 2C por el EJEMPLO 308A en el EJEMPLO 2D. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) ∃ 9,48 (s, 1H), 8,50 (d, 1H), 8,25 (d, 1H), 7,83 (dd, 1H), 7,77 (d, 2H), 7,17 (m, 3H), 7,09 (m, 4H), 6,98 (d, 2H), 4,14 (m, 1H), 3,80 (s, 2H), 3,35 (d, 2H), 3,28 (m, 4H), 3,11 (m, 4H), 2,70 (s, 6H), 2,64 (m, 2H), 2,41 (m, 2H), 2,10 (c, 2H), 1,93 (m, 2H).
Ejemplo 309
N-(4-(4-((2-(4-clorofenil)-1-ciclohexen-1-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-3-(morfolin-4-il)-1((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida
Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 2C y 4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida por el EJEMPLO 307C y 4-(((1R)-3-(4-morfolinil)-1((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida, respectivamente, en el EJEMPLO 2D. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) ∃ 8,50 (d, 1H), 8,37 (d, 1H), 7,80 (dd, 1H), 7,72 (d, 2H), 7,37 (d, 2H), 7,28 (m, 2H), 7,17 (m, 5H), 7,04 (d, 1H), 6,85 (d, 2H), 4,14 (s, 1H), 3,53 (m, 4H), 3,36 (m, 4H), 3,21 (m, 4H), 2,80 (s, 2H), 2,45 (m, 2H), 2,34 (m, 5H), 2,19 (m, 5H), 2,01 (m, 1H), 1,87 (m, 1H), 1,67 (m, 4H).
Ejemplo 310
N-(4-(4-((2-(4-clorofenil)-1-ciclohexen-1-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-(trifluorometil)bencenosulfonamida
Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 2C y 4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida por el EJEMPLO 307C y el EJEMPLO 18F, respectivamente, en el EJEMPLO 2D. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) ∃ 7,80 (d, 1H), 7,63 (m, 3H), 7,24 (m, 6H), 7,12 (m, 1H), 7,02 (d, 2H), 6,70 (d, 2H), 6,58 (d, 1H), 5,74 (s, 1H), 3,76 (m, 1H), 3,16 (m, 6H), 3,07 (m, 4H), 2,90 (m, 2H), 2,68 (s, 2H), 2,41 (m, 2H), 2,19 (m, 4H), 2,10 (m, 4H), 1,95 (m, 2H), 1,57 (m, 4H).
Ejemplo 311A
Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 2B por el EJEMPLO 307A en el EJEMPLO 2C.
N-(4-(4-((2-bromo-1-ciclohexen-1-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida
Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 2C por el EJEMPLO 311A en el EJEMPLO 2D. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) ∃ 8,55 (d, 1H), 8,29 (d, 1H), 7,87 (dd, 1H), 7,81 (d, 2H), 7,21 (m, 3H), 7,12 (m, 3H), 7,03 (d, 2H), 4,19 (m, 1H), 3,89 (s, 2H), 3,30 (m, 8H), 3,15 (m, 4H), 2,74 (s, 6H), 2,56 (m, 2H), 2,25 (m, 2H), 2,15 (c, 2H), 1,68 (m, 4H).
Una mezcla de DMF (10 ml) y cloroformo (200 ml) a 5 ºC se trató con PBr3 (10 ml), se agitó a 25 ºC durante 40 minutos, se trató con tetrahidropiran-4-ona (5 g) en cloroformo (50 ml) a 0 ºC, se agitó a 25 ºC durante 18 horas, se vertió sobre hielo, se trató con bicarbonato sódico y se extrajo con éter dietílico. El extracto se lavó con bicarbonato sódico saturado y salmuera, se secó (MgSO4), se filtró y se concentró. El concentrado se sometió a cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice con acetato de etilo al 10%/hexanos.
Este ejemplo se preparó sustituyendo 2-bromo-ciclopent-1-enocarbaldehído por 312A en el EJEMPLO 306A.
Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 2A por el EJEMPLO 312B en el EJEMPLO 2B.
Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 2B por el EJEMPLO 312C en el EJEMPLO 2C.
N-(4-(4-((4-(4-clorofenil)-5,6-dihidro-2H-piran-3-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida
Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 2C por el EJEMPLO 312D en el EJEMPLO 2D. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) ∃ 8,29 (d, 1H), 8,03 (d, 1H), 7,61 (dd, 1H), 7,52 (d, 2H), 7,19 (d, 2H), 6,98 (m, 4H), 6,89 (m, 4H), 6,70 (d, 2H), 3,99 (s, 2H), 3,93 (m, 1H), 3,69 (s, 2H), 3,58 (t, 2H), 3,13 (s, 8H), 2,88 (m, 4H), 2,49 (s, 6H), 2,12 (m, 2H), 1,89 (c, 2H).
Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 2A y ácido 4-clorofenilborónico por el EJEMPLO 312B y ácido 4metoxifenilborónico, respectivamente, en el EJEMPLO 2B.
Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 2B por el EJEMPLO 313A en el EJEMPLO 2C.
4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-N-(4-(4-((2-(4-metoxifenil)-1-ciclohexen-1il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-3-nitrobencenosulfonamida
Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 2C por el EJEMPLO 313B en el EJEMPLO 2D. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) ∃ 8,54 (d, 1H), 8,28 (d, 1H), 7,87 (dd, 1H), 7,78 (d, 2H), 7,23 (m, 2H), 7,14 (m, 4H), 7,05 (d, 2H), 6,95 (d, 2H), 6,91 (d, 2H), 4,19 (m, 1H), 3,86 (m, 2H), 3,73 (s, 3H), 3,60 (m, 4H), 3,39 (d, 2H), 3,15 (m, 4H), 2,74 (m, 8H), 2,26 (s, 2H), 2,20 (s, 2H), 2,15 (c, 2H), 1,70 (s, 4H).
Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 2A y ácido 4-clorofenilborónico por el EJEMPLO 312B y ácido 4fluorofenilborónico, respectivamente, en el EJEMPLO 2B.
Ejemplo 313B
Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 2B por el EJEMPLO 314A en el EJEMPLO 2C.
Ejemplo 314C
4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-N-(4-(4-((2-(4-fluorofenil)-1-ciclohexen-1il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-3-nitrobencenosulfonamida
Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 2C por el EJEMPLO 313B en el EJEMPLO 2D. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) ∃ 8,55 (d, 1H), 8,29 (d, 1H), 7,87 (dd, 1H), 7,79 (d, 2H), 7,23 (m, 2H), 7,15 (m, 8H), 6,96 (d, 2H), 4,19 (m, 1H), 3,86 (m, 4H), 3,60 (s, 2H), 3,39 (d, 2H), 3,15 (m, 4H), 2,77 (m, 8H), 2,27 (s, 2H), 2,22 (s, 2H), 2,15 (c, 2H), 1,72 (s, 4H).
Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 2A y ácido 4-clorofenilborónico por el EJEMPLO 307A y ácido fenilborónico, respectivamente, en el EJEMPLO 2B.
Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 2B por el EJEMPLO 315A en el EJEMPLO 2C.
Ejemplo 315C
Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 2C por el EJEMPLO 315B en el EJEMPLO 2D. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) ∃ 8,54 (d, 1H), 8,29 (d, 1H), 7,87 (dd, 1H), 7,78 (d, 2H), 7,36 (m, 2H), 7,28 (m, 1H), 7,21 (m, 2H), 7,13 (m, 6H), 6,95 (d, 2H), 4,19 (s, 1H), 3,87 (s, 2H), 3,62 (m, 4H), 3,39 (d, 2H), 3,15 (m, 4H), 2,74 (m, 8H), 2,29 (s, 2H), 2,22 (s, 2H), 2,14 (c, 2H), 1,72 (m, 4H).
Este ejemplo se preparó sustituyendo 2-bromo-ciclopent-1-enocarbaldehído por 2-bromo-ciclooct-1-enocarbaldehído en el EJEMPLO 306A.
Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 2A por el EJEMPLO 316A en el EJEMPLO 2B.
Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 2B por el EJEMPLO 316B en el EJEMPLO 2C.
N-(4-(4-((2-(4-clorofenil)-1-cicloocten-1-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida
Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 2C por el EJEMPLO 316C en el EJEMPLO 2D. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) ∃ 8,54 (d, 1H), 8,30 (d, 1H), 7,86 (dd, 1H), 7,78 (d, 2H), 7,43 (d, 2H), 7,17 (m, 8H), 6,95 (d, 2H), 4,19 (m, 5H), 3,89 (m, 2H), 3,64 (s, 2H), 3,39 (m, 4H), 3,13 (m, 4H), 2,75 (s, 3H), 2,74 (s, 3H), 2,46 (m, 2H), 2,14 (c, 2H), 1,66 (m, 2H), 1,54 (m, 4H), 1,41 (m, 2H).
Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 2A y ácido 4-clorofenilborónico por el EJEMPLO 312B y ácido 4metiltiofenilborónico, respectivamente, en el EJEMPLO 2B.
Ejemplo 317B
Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 2B por el EJEMPLO 317A en el EJEMPLO 2C.
4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-N-(4-(4-((2-(4-(metilsulfanil)fenil)-1-ciclohexen-1il)metil)piperarin-1-il)benzoil)-3-nitrobencenosulfonamida
Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 2C por el EJEMPLO 317B en el EJEMPLO 2D. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) ∃ 8,54 (d, 1H), 8,29 (d, 1H), 7,86 (dd, 1H), 7,79 (d, 2H), 7,22 (m, 4H), 7,11 (m, 6H), 6,95 (d, 2H), 4,17 (m, 1H), 3,90 (m, 4H), 3,65 (m, 4H), 3,39 (d, 2H), 3,12 (m, 4H), 2,75 (s, 3H), 2,74 (s, 3H), 2,45 (s, 3H), 2,24 (m, 4H), 2,14 (c, 2H), 1,71 (m, 4H).
Ejemplo 318A
Este ejemplo se preparó sustituyendo 2-bromo-ciclopent-1-enocarbaldehído por 2-bromo-ciclohept-1enocarbaldehído en el EJEMPLO 306A.
Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 2A por el EJEMPLO 318A en el EJEMPLO 2B.
Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 2B por el EJEMPLO 318B en el EJEMPLO 2C.
N-(4-(4-((2-(4-clorofenil)-1-ciclohepten-1-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida
Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 2C por el EJEMPLO 318C en el EJEMPLO 2D. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) ∃ 8,54 (d, 1H), 8,29 (d, 1H), 7,86 (dd, 1H), 7,78 (d, 2H), 7,40 (d, 2H), 7,22 (m, 2H), 7,14 (m, 6H), 6,95 (d, 2H), 4,19 (m, 1H), 3,87 (s, 2H), 3,61 (m, 2H), 3,39 (m, 4H), 3,15 (m, 4H), 2,75 (m, 8H), 2,46 (m, 4H), 2,14 (m, 2H), 1,80 (m, 2H), 1,56 (m, 4H).
Ejemplo 319
N-(4-(4-((2-(4-clorofenil)-1-ciclohepten-1-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-3-(morfolin-4-il)-1((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida
Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 2C y 4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida por el EJEMPLO 318C y 4-(((1R)-3-(4-morfolinil)-1((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida, respectivamente, en el EJEMPLO 2D. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) ∃ 8,55 (d, 1H), 8,29 (d, 1H), 7,87 (dd, 1H), 7,78 (d, 2H), 7,40 (d, 2H), 7,22 (m, 3H), 7,14 (m, 6H), 6,93 (d, 2H), 4,20 (m, 1H), 3,91 (m, 4H), 3,39 (m, 6H), 3,18 (m, 6H), 3,03 (m, 2H), 2,79 (m, 2H), 2,45 (m, 4H), 2,16 (c, 2H), 1,81 (m, 2H), 1,56 (m, 4H).
Este ejemplo se preparó sustituyendo tetrahidro-piran-4-ona por 4,4-dimetil-ciclohexanona en el EJEMPLO 312A.
Este ejemplo se preparó sustituyendo 2-bromo-ciclopent-1-enocarbaldehído por 320A en el EJEMPLO 306A.
Ejemplo 320C
Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 2A por el EJEMPLO 320B en el EJEMPLO 2B.
Ejemplo 320D
Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 2B por el EJEMPLO 320C en el EJEMPLO 2C.
N-(4-(4-((2-(4-clorofenil)-5,5-dimetil-1-ciclohexen-1-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida
Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 2C por el EJEMPLO 320D en el EJEMPLO 2D. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) ∃ 8,54 (d, 1H), 8,28 (d, 1H), 7,86 (dd, 1H), 7,79 (d, 2H), 7,41 (m, 2H), 7,23 (m, 2H), 7,14 (m, 6H), 6,95 (d, 2H), 4,19 (m, 1H), 3,90 (m, 1H), 3,39 (d, 2H), 3,15 (s, 6H), 2,74 (m, 8H), 2,54 (m, 3H), 2,28 (m, 2H), 2,14 (c, 2H), 2,03 (s, 2H), 1,47 (t, 2H), 0,98 (s, 6H).
Ejemplo 321
N-(4-(4-((2-(4-clorofenil)-5,5-dimetil-1-ciclohexen-1-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((11R)-3-(morfolin-4-il)-1((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida
Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 2C y 4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida por el EJEMPLO 320D y 4-(((1R)-3-(4-morfolinil)-1((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida, respectivamente, en el EJEMPLO 2D. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) ∃ 8,54 (d, 1H), 8,29 (d, 1H), 7,87 (dd, 1H), 7,78 (d, 2H), 7,41 (m, 2H), 7,22 (m, 2H), 7,14 (m, 6H), 6,95 (d, 2H), 4,20 (m, 1H), 3,93 (m, 2H), 3,57 (m, 4H), 3,39 (m, 6H), 3,19 (m, 4H), 3,02 (m, 2H), 2,81 (m, 2H), 2,53 (s, 2H), 2,27 (m, 2H), 2,17 (c, 2H), 2,01 (s, 2H), 1,47 (t, 2H), 0,98 (s, 6H).
Una mezcla del EJEMPLO 32A (1 g) y hidruro sódico oleoso al 60% (0,30 g) en tolueno (15 ml) se calentó a reflujo durante 1 hora, se trató con 4-(2-cloroetil)morfolina (2 g), se calentó a reflujo durante 18 horas, se trató con NH4Cl acuoso y se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con agua y salmuera, se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró. El concentrado se sometió a cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice con NH3 7 M al 5-15% en metanol/diclorometano.
Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 32B y ácido 4-clorofenilborónico por el EJEMPLO 322A y ácido fenilborónico, respectivamente, en el EJEMPLO 32C.
Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 1B por el EJEMPLO 322B en el EJEMPLO 1C.
N-(4-(4-((1,1'-bifenil)-2-ilmetil)-4-(2-(morfolin-4-il)etoxi)piperidin-1-il)benzoil)-4-((1,1-dimetil-2-(fenilsulfanil)etil)amino)3-nitrobencenosulfonamida
Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 2C y 4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida por el EJEMPLO 322C y 4-(1,1-dimetil-2fenilsulfaniletilamino)-3-nitrobencenosulfonamida, preparada como se describe en el documento WO 02/24636, respectivamente, en el EJEMPLO 2D. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) ∃ 11,76 (s, 1H), 11,08 (m, 1H), 10,02 (m, 1H), 8,30 (s, 1H), 8,28 (d, 1H), 7,98 (t, 2H), 7,61 (dd, 1H), 7,50 (d, 2H), 7,11 (m, 8H), 6,75 (m, 5H), 6,63 (d, 1H), 3,67 (m, 6H), 3,12 (m, 4H), 2,79 (m, 10H), 1,52 (m, 4H), 1,34 (s, 6H).
Ejemplo 323
N-(4-(4-((1,1'-bifenil)-2-ilmetil)-4-(2-(morfolin-4-il)etoxi)piperidin-1-il)benzoil)-3-nitro-4-((2(fenilsulfanil)etil)amino)bencenosulfonamida
Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 2C y 4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida por el EJEMPLO 322C y 3-nitro-4-((2(fenilsulfanil)etil)amino)bencenosulfonamida, preparada como se describe en el documento WO 02/24636, respectivamente, en el EJEMPLO 2D. H RMN (400 MHz, DMSO-d6) ∃ 11,76 (s, 1H), 11,16 (m, 1H), 10,08 (m, 1H), 8,53 (t, 1H), 8,36 (d, 1H), 7,68 (dd, 1H), 7,47 (d, 2H), 7,07 (m, 16H), 6,62 (d, 1H), 3,55 (m, 4H), 3,45 (m, 4H), 2,95 (m, 12H), 1,52 (m, 2H), 1,26 (m, 2H), 1,00 (m, 2H).
Ejemplo 324A
Este ejemplo se preparó sustituyendo 4-(2-cloroetil)morfolina por 1-(2-cloroetil)pirrolidina en el EJEMPLO 322A.
Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 32B y ácido 4-clorofenilborónico por el EJEMPLO 324A y ácido fenilborónico, respectivamente, en el EJEMPLO 32C.
Ejemplo 324C
Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 1B por el EJEMPLO 324B en el EJEMPLO 1C.
N-(4-(4-((1,1'-bifenil)-2-ilmetil)-4-(2-(pirrolidin-1-il)etoxi)piperidin-1-il)benzoil)-4-((1,1-dimetil-2-(fenilsulfanil)etil)amino)3-nitrobencenosulfonamida
Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 2C y 4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida por el EJEMPLO 324C y 4-(1,1-dimetil-2fenilsulfaniletilamino)-3-nitrobencenosulfonamida, preparada como se describe en el documento WO 02/24636, respectivamente, en el EJEMPLO 2D. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) ∃ 11,96 (s, 1H), 10,39 (m, 1H), 8,50 (d, 2H), 7,82 (dd, 1H), 7,71 (d, 2H), 7,33 (m, 10H), 7,16 (dd, 1H), 6,99 (t, 2H), 6,91 (t, 1H), 6,82 (d, 2H), 3,62 (m, 2H), 3,38 (m, 6H), 3,28 (m, 2H), 2,96 (m, 6H), 1,93 (m, 2H), 1,82 (m, 2H), 1,55 (s, 6H), 1,48 (m, 2H), 1,20 (m, 2H).
Ejemplo 325
N-(4-(4-((1,1'-bifenil)-2-ilmetil)-4-(2-(pirrolidin-1-il)etoxi)piperidin-1-il)benzoil)-3-nitro-4-((2(fenilsulfanil)etil)amino)bencenosulfonamida
Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 2C y 4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida por el EJEMPLO 324C y 3-nitro-4-((2(fenilsulfanil)etil)amino)bencenosulfonamida, preparada como se describe en el documento WO 02/24636, respectivamente, en el EJEMPLO 2D. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) ∃ 11,95 (s, 1H), 10,46 (m, 1H), 8,74 (t, 1H), 8,58 (d, 1H), 7,90 (m, 1H), 7,67 (d, 2H), 7,28 (m, 14H), 6,81 (d, 2H), 3,66 (m, 2H), 3,38 (m, 6H), 3,27 (m, 4H), 2,98 (m, 6H), 1,93 (m, 2H), 1,82 (m, 2H), 1,48 (m, 2H), 1,19 (m, 2H).
Ejemplo 326
N-(4-(4-((1,1'-bifenil)-2-ilmetil)-4-(2-(pirrolidin-1-il)etoxi)piperidin-1-il)benzoil)-3-nitro-4-((1((fenilsulfanil)metil)ciclopentil)amino)benceno-sulfonamida
Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 2C y 4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida por el EJEMPLO 324C y el EJEMPLO 264B, respectivamente, en el EJEMPLO 2D. 1H RMN 500 MHz, DMSO-d6) ∃ 11,97 (s, 1H), 10,65 (m, 1H), 8,47 (s, 1H), 8,41 (d, 1H), 7,82 (dd, 1H), 7,73 (d, 2H), 7,27 (m, 10H), 6,81 (m, 6H), 3,63 (m, 2H), 3,35 (m, 6H), 2,96 (m, 6H), 1,90 (m, 12H), 1,48 (m, 2H), 1,20 (m, 2H).
Este ejemplo se preparó sustituyendo 4-(2-cloroetil)morfolina por cloruro de 2-(dimetilamino)etilo en el EJEMPLO 322A.
Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 32B y ácido 4-clorofenilborónico por el EJEMPLO 327A y ácido fenilborónico, respectivamente, en el EJEMPLO 32C.
Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 1B por el EJEMPLO 327B en el EJEMPLO 1C.
N-(4-(4-((1,1'-bifenil)-2-ilmetil)-4-(2-(dimetilamino)etoxi)piperidin-1-il)benzoil)-4-((1,1-dimetil-2-(fenilsulfanil)etil)amino)3-nitrobencenosulfonamida
Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 2C y 4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida por el EJEMPLO 327C y 4-(1,1-dimetil-2fenilsulfaniletilamino)-3-nitrobencenosulfonamida, preparada como se describe en el documento WO 02/24636, respectivamente, en el EJEMPLO 2D. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) ∃ 11,75 (s, 1H), 10,00 (m, 1H), 8,29 (s, 1H), 8,27 (d, 1H), 7,60 (dd, 1H), 7,49 (d, 2H), 7,10 (m, 10H), 6,93 (d, 1H), 6,77 (t, 2H), 6,68 (t, 1H), 6,60 (d, 2H), 3,63 (m, 2H), 3,29 (m, 6H), 2,85 (m, 6H), 1,51 (m, 1H), 1,33 (s, 6H), 1,25 (m, 2H), 1,08 (m, 1H), 1,0 (m, 2H).
Ejemplo 328
N-(4-(4-((1,1'-bifenil)-2-ilmetil)-4-(2-(dimetilamino)etoxi)piperidin-1-il)benzoil)-3-nitro-4-((2(fenilsulfanil)etil)amino)bencenosulfonamida
Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 2C y 4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida por el EJEMPLO 327C y 3-nitro-4-((2(fenilsulfanil)etil)amino)bencenosulfonamida, preparada como se describe en el documento WO 02/24636, respectivamente, en el EJEMPLO 2D. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) ∃ 11,71 (s, 1H), 9,86 (m, 1H), 8,51 (t, 1H), 8,35 (s, 1H), 7,65 (dd, 1H), 7,44 (d, 2H), 7,15 (m, 14H), 6,58 (d, 2H), 3,43 (m, 2H), 3,13 (m, 2H), 3,13 (t, 2H), 3,03 (m, 6H), 2,76 (m, 6H), 1,51 (m, 1H), 1,24 (m, 2H), 0,97 (m, 2H).
Ejemplo 329
N-(4-(4-((1,1'-bifenil)-2-ilmetil)-4-(2-(dimetilamino)etoxi)piperidin-1-il)benzoil)-3-nitro-4-((1((fenilsulfanil)metil)ciclopentil)amino)bencenosulfonamida
Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 2C y 4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida por el EJEMPLO 327C y el EJEMPLO 264B, respectivamente, en el EJEMPLO 2D. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) ∃ 11,72 (s, 1H), 9,75 (m, 1H), 8,23 (s, 1H), 8,17 (d, 1H), 7,58 (dd, 1H), 7,11 (m, 10H), 6,94 (d, 1H), 6,90 (d, 2H), 6,58 (d, 2H), 6,57 (d, 1H), 3,38 (m, 2H), 3,15 (m, 2H), 2,98 (m, 2H), 2,74 (m, 4H), 2,50 (s, 3H), 2,49 (s, 3H), 1,85 (m, 4H), 1,76 (m, 4H), 1,47 (m, 2H), 1,24 (m, 2H), 0,97 (m, 2H).
Este ejemplo se preparó sustituyendo 4-(2-cloroetil)morfolina por 1-(2-cloroetil)piperidina en el EJEMPLO 322A.
Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 32B y ácido 4-clorofenilborónico por el EJEMPLO 330A y ácido fenilborónico, respectivamente, en el EJEMPLO 32C.
Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 1B por el EJEMPLO 330B en el EJEMPLO 1C.
N-(4-(4-((1,1'-bifenil)-2-ilmetil)-4-(2-(piperidin-1-il)etoxi)piperidin-1-il)benzoil)-4-((1,1-dimetil-2-(fenilsulfanil)etil)amino)3-nitrobencenosulfonamida
Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 2C y 4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida por el EJEMPLO 330C y 4-(1,1-dimetil-2fenilsulfaniletilamino)-3-nitrobencenosulfonamida, preparada como se describe en el documento WO 02/24636, respectivamente, en el EJEMPLO 2D. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) ∃ 11,97 (s, 1H), 10,27 (m, 1H), 8,51 (s, 1H), 8,49 (d, 1H), 7,82 (dd, 1H), 7,72 (d, 2H), 7,33 (m, 10H), 7,16 (d, 1H), 6,99 (t, 2H), 6,91 (t, 1H), 6,82 (d, 2H), 3,37 (m, 2H), 3,17 (m, 2H), 3,03 (s, 2H), 2,95 (m, 8H), 1,73 (m, 6H), 1,55 (s, 6H), 1,50 (m, 2H), 1,30 (m, 2H), 1,19 (m, 2H).
Ejemplo 331
N-(4-(4-((1,1'-bifenil)-2-ilmetil)-4-(2-(piperidin-1-il)etoxi)piperidin-1-il)benzoil)-3-nitro-4-((2(fenilsulfanil)etil)amino)bencenosulfonamida
Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 2C y 4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida por el EJEMPLO 330C y 3-nitro-4-((2(fenilsulfanil)etil)amino)bencenosulfonamida, preparada como se describe en el documento WO 02/24636, respectivamente, en el EJEMPLO 2D. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) ∃ 11,95 (s, 1H), 10,16 (m, 1H), 8,74 (t, 1H), 8,58 (s, 1H), 7,89 (dd, 1H), 7,67 (d, 2H), 7,29 (m, 14H), 6,81 (d, 2H), 3,66 (m, 2H), 3,37 (m, 2H), 3,27 (t, 2H), 3,17 (m, 2H), 2,95 (m, 8H), 1,73 (m, 4H), 1,63 (m, 2H), 1,49 (m, 2H), 1,30 (m, 2H), 1,19 (m, 2H).
Ejemplo 332
N-(4-(4-((1,1'-bifenil)-2-ilmetil)-4-(2-(piperidin-1-il)etoxi)piperidin-1-il)benzoil)-3-nitro-4-((1((fenilsulfanil)metil)ciclopentil)amino)bencenosulfonamida
Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 2C y 4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida por el EJEMPLO 330C y el EJEMPLO 264B, respectivamente, en el EJEMPLO 2D. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) ∃ 11,97 (s, 1H), 10,27 (m, 1H), 8,47 (s, 1H), 8,40 (d, 1H), 7,82 (dd, 1H), 7,74 (d, 2H), 7,27 (m, 13H), 6,80 (m, 3H), 3,67 (m, 2H), 3,37 (m, 2H), 3,17 (m, 2H), 3,03 (s, 2H), 2,92 (m, 6H), 2,09 (m, 2H), 1,98 (m, 2H), 1,70 (m, 10H), 1,49 (m, 2H), 1,30 (m, 2H), 1,19 (m, 2H).
Este ejemplo se preparó sustituyendo (R)-3-(benciloxicarbonil)aminobutirolactona por (S)-3(benciloxicarbonil)aminobutirolactona, preparada como se describe en J. Am. Chem. Soc. 1986, 108, 4943-4952, en el EJEMPLO 19A.
Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 18A por el EJEMPLO 333A en el EJEMPLO 18B.
Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 18B por el EJEMPLO 333B en el EJEMPLO 18C.
Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 19C por el EJEMPLO 333C en el EJEMPLO 19D.
Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 18C por el EJEMPLO 333D en el EJEMPLO 18E.
N-(4-(4-((1,1'-bifenil)-2-ilmetil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1S)-3-(morfolin-9-il)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3nitrobencenosulfonamida
Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 2C y 4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida por el EJEMPLO 1C y el EJEMPLO 333E, respectivamente, en el EJEMPLO 2D. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) ∃ 11,86 (s, 1H), 11,20 (m, 1H), 11,07 (m, 1H), 9,97 (m, 1H), 8,30 (d, 1H), 8,05 (2, 1H), 7,87 (dd, 1H), 7,60 (t, 1H), 7,53 (d, 2H), 7,06 (m, 13H), 6,69 (d, 2H), 4,12 (s, 2H), 3,62 (m, 4H), 3,11 (m, 5H), 2,95 (m, 4H), 2,78 (m, 8H), 1,51 (m, 2H).
Este ejemplo se preparó sustituyendo ácido 4-clorofenilborónico por ácido 4-hidroxifenilborónico en el EJEMPLO 2B.
Una mezcla del EJEMPLO 334A (0,24 g), cloruro de 2-(dimetilamino)etilo (0,22 g) y K2CO3 (0,5 g) en acetona (20 ml) a reflujo se agitó durante 18 horas, se concentró y se trató con acetato de etilo y agua. El extracto se lavó con agua y salmuera, se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró. El concentrado se sometió a cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice con NH3 7 M al 5% en metanol/diclorometano.
Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 1B por el EJEMPLO 334B en el EJEMPLO 1C.
N-(4-(4-((4'-(2-(dimetilamino)etoxi)(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida
Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 2C por el EJEMPLO 334C en el EJEMPLO 2D. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) ∃ 12,12 (s, 1H), 11,55 (m, 1H), 10,88 (m, 1H), 10,70 (m, 1H), 8,54 (d, 1H), 8,29 (d, 1H), 8,11 (dd, 1H), 7,78 (d, 2H), 7,49 (t, 2H), 7,20 (m, 10H), 6,93 (d, 2H), 4,42 (t, 2H), 4,36 (s, 2H), 4,29 (m, 1H), 3,86 (m, 2H), 3,52 (m, 2H), 3,39 (m, 2H), 3,13 (m, 6H), 2,82 (s, 3H), 2,83 (s, 3H), 2,70 (m, 8H), 2,20 (m, 2H).
Ejemplo 335
N-(4-(4-((4'-(2-(dimetilamino)etoxi)(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-3-(morfolin-4-il)-1((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida
Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 2C y 4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida por el EJEMPLO 334C y 4-(((1R)-3-(4-morfolinil)-1((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida, preparada como se describe en el documento WO 02/24636, respectivamente, en el EJEMPLO 2D. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) ∃ 12,11 (s, 1H), 11,37 (m, 1H), 11,19 (m, 1H), 10,71 (m, 1H), 8,53 (d, 1H), 8,29 (d, 1H), 8,06 (dd, 1H), 7,85 (dd, 2H), 7,78 (d, 2H), 7,50 (t, 2H), 7,20 (m, 10H), 6,93 (d, 2H), 4,41 (t, 2H), 4,36 (s, 2H), 4,28 (m, 1H), 3,92 (m, 2H), 3,80 (t, 2H), 3,52 (m, 2H), 3,39 (m, 2H), 3,23 (m, 8H), 2,98 (m, 2H), 2,84 (s, 6H), 2,25 (m, 2H).
Ejemplo 336
N-(4-(4-((4'-(2-(dimetilamino)etoxi)(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-9-((1,1-dimetil-2(fenilsulfanil)etil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida
Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 2C y 4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida por el EJEMPLO 334C y 4-(1,1-dimetil-2fenilsulfaniletilamino)-3-nitrobencenosulfonamida, preparada como se describe en el documento WO 02/24636, respectivamente, en el EJEMPLO 2D. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) ∃ 12,11 (s, 1H), 11,47 (m, 1H), 10,83 (m, 1H), 10,23 (m, 1H), 8,53 (s, 1H), 8,51 (d, 1H), 8,10 (m, 1H), 7,83 (dd, 1H), 7,80 (d, 2H), 7,50 (t, 2H), 7,39 (d, 1H), 7,31 (m, 3H), 7,25 (d, 2H), 7,10 (d, 2H), 7,01 (t, 2H), 6,93 (m, 3H), 4,41 (t, 2H), 4,36 (s, 2H), 3,86 (m, 2H), 3,38 (m, 2H), 3,20 (s, 2H), 3,23 (m, 2H), 2,98 (m, 2H), 3,01 (m, 4H), 2,84 (d, 3H), 2,73 (d, 3H), 1,56 (s, 6H).
Ejemplo 337
N-(4-(4-((4'-(2-(dimetilamino)etoxi)(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-3-nitro-4-((2(fenilsulfanil)etil)amino)bencenosulfonamida
Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 2C y 4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida por el EJEMPLO 334C y 3-nitro-4-((2(fenilsulfanil)etil)amino)bencenosulfonamida, preparada como se describe en el documento WO 02/24636, respectivamente, en el EJEMPLO 2D. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) ∃ 12,09 (s, 1H), 11,39 (m, 1H), 10,73 (m, 1H), 10,13 (m, 1H), 8,76 (t, 1H), 8,60 (d, 1H), 8,07 (m, 1H), 7,91 (dd, 1H), 7,76 (d, 2H), 7,50 (t, 2H), 7,25 (m, 10H), 7,09 (d, 2H), 6,92 (d, 2H), 4,41 (t, 2H), 4,36 (s, 2H), 3,86 (m, 2H), 3,67 (m, 2H), 3,28 (m, 2H), 3,20 (s, 2H), 3,01 (m, 4H), 2,84 (d, 3H), 2,73 (d, 3H).
Este ejemplo se preparó sustituyendo cloruro de 2-(dimetilamino)etilo por 4-(2-cloroetil)morfolina en el EJEMPLO 334B.
Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 1B por el EJEMPLO 338A en el EJEMPLO 1C.
4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-N-(4-(4-((4'-(2-(morfolin-4-il)etoxi) (1,1'-bifenil)-2il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-3-nitrobencenosulfonamida
Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 2C por el EJEMPLO 338B en el EJEMPLO 2D. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) ∃ 11,89 (s, 1H), 11,50 (m, 1H), 11,30 (m, 1H), 10,46 (m, 1H), 8,31 (d, 1H), 8,06 (d, 1H), 7,88 (m, 1H), 7,55 (d, 2H), 7,27 (t, 2H), 6,98 (m, 11H), 6,70 (d, 2H), 4,28 (t, 2H), 4,13 (s, 2H), 3,68 (m, 4H), 3,33 (m, 2H), 3,28 (m, 2H), 3,06 (m, 6H), 2,78 (m, 6H), 2,48 (m, 6H), 1,97 (m, 2H).
Ejemplo 339
N-(4-(4-((4'-(2-(morfolin-4-il)etoxi)(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-3-(morfolin-4-il)-1((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida
Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 2C y 4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida por el EJEMPLO 338B y 4-(((1R)-3-(4-morfolinil)-1((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida, preparada como se describe en el documento WO 02/24636, respectivamente, en el EJEMPLO 2D. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) ∃ 11,88 (s, 1H), 11,47 (m, 1H), 11,28 (m, 1H), 11,13 (m 1H), 10,01 (m, 1H), 8,30 (d, 1H), 8,05 (d, 1H), 7,87 (m, 1H), 7,61 (dd, 1H), 7,54 (d, 2H), 7,26 (t, 2H), 6,96 (m, 11H), 6,70 (d, 2H), 4,26 (t, 2H), 4,12 (s, 2H), 4,07 (m, 1H), 3,63 (m, 6H), 3,33 (m, 2H), 3,27 (m, 2H), 3,05 (m, 6H), 2,79 (m, 8H), 1,52 (m, 2H).
Ejemplo 340
4-((1,1-dimetil-2-(fenilsulfanil)etil)amino)-N-(4-(4-((4'-(2-(morfolin-4-il)etoxi)(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1il)benzoil)-3-nitrobencenosulfonamida
Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 2C y 4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida por el EJEMPLO 338B y 4-(1,1-dimetil-2fenilsulfaniletilamino)-3-nitrobencenosulfonamida, preparada como se describe en el documento WO 02/24636, respectivamente, en el EJEMPLO 2D. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) ∃ 12,12 (s, 1H), 11,83 (m, 1H), 11,62 (m, 1H), 10,43 (m, 1H), 8,53 (s, 1H), 8,51 (d, 1H), 8,12 (m, 1H), 7,83 (dd, 1H), 7,80 (d, 2H), 7,49 (t, 2H), 7,39 (d, 1H), 7,31 (m, 3H), 7,25 (d, 2H), 7,10 (d, 2H), 6,99 (t, 2H), 6,93 (m, 3H), 4,51 (t, 2H), 4,36 (s, 2H), 3,91 (m, 2H), 3,35 (m, 8H), 3,02 (m, 8H), 1,56 (s, 6H).
Ejemplo 341
N-(4-(4-((4'-(2-(morfolin-4-il)etoxi)(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-3-nitro-4-((2(fenilsulfanil)etil)amino)bencenosulfonamida
Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 2C y 4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida por el EJEMPLO 338B y 3-nitro-4-((2(fenilsulfanil)etil)amino)bencenosulfonamida, preparada como se describe en el documento WO 02/24636, respectivamente, en el EJEMPLO 2D. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) ∃ 12,09 (s, 1H), 11,67 (m, 1H), 11,46 (m, 1H), 10,24 (m, 1H), 8,76 (t, 1H), 8,60 (d, 1H), 8,10 (m, 1H), 7,91 (dd, 1H), 7,76 (d, 2H), 7,50 (t, 2H), 7,26 (m, 10H), 7,10 (d, 2H), 6,92 (d, 2H), 4,50 (t, 2H), 4,36 (s, 2H), 3,91 (m, 4H), 3,35 (m, 10H), 3,01 (m, 8H).
Una mezcla del EJEMPLO 30B (1,2 g) y piridina (3 ml) en diclorometano (10 ml) a 25 ºC se trató con cloruro de ptoluenosulfonilo (0,572 g), se agitó durante 18 horas, se trató con diclorometano (150 ml), se lavó con HCl al 5%, agua, y salmuera, se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró.
Una mezcla del EJEMPLO 342A (1,7 g) e imidazol (0,42 g) en DMF (25 ml) a 60 ºC se agitó durante 4 horas, se trató con acetato de etilo (200 ml), se lavó con NH4Cl acuoso, agua, y salmuera, se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró. El concentrado se sometió a cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice con acetato de etilo al 50%/hexano y metanol al 5%/diclorometano.
N-(4-(4-((4'-cloro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-3-(1H-imidazol-1-il)-1((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida
Este ejemplo se preparó sustituyendo 4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3nitrobencenosulfonamida por el EJEMPLO 342B en el EJEMPLO 2D. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) ∃ 8,47 (d, 1H), 8,17 (d, 1H), 7,73 (m, 3H), 7,65 (s, 1H), 7,51 (dd, 1H), 7,37 (m, 2H), 7,19 (m, 10H), 6,93 (s, 1H), 6,82 (d, 2H), 6,63 (d, 1H), 4,09 (t, 2H), 3,87 (m, 1H), 3,31 (m, 8H), 3,15 (m, 4H), 2,23 (m, 2H).
Ejemplo 343
N-(4-(4-((1,1'-bifenil)-2-ilmetil)piperazin-1-il)benzoil)-9-(((1R)-3-(1H-imidazol-1-il)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)3-nitrobencenosulfonamida
Este ejemplo se preparó sustituyendo 4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3nitrobencenosulfonamida por el EJEMPLO 342B en el EJEMPLO 1D. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) ∃ 9,11 (m, 1H), 9,06 (m, 1H), 8,53 (d, 1H), 8,23 (m, 2H), 8,08 (m, 1H), 7,82 (dd, 1H), 7,78 (d, 2H), 7,71 (t, 1H), 7,70 (d, 2H), 7,64 (t, 2H), 7,43 (m, 8H), 7,06 (m, 4H), 4,35 (s, 2H), 4,31 (t, 2H), 4,08 (m, 1H), 3,83 (m, 2H), 3,28 (m, 6H), 2,76 (m, 2H), 2,39 (m, 2H).
Ejemplo 344
N-(4-(4-((1,1'-bifenil)-2-ilmetil)-4-metoxi-piperidin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-3-(1H-imidazol-1-il)-1((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida
Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 2C y 4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida por el EJEMPLO 90C y el EJEMPLO 342B, respectivamente, en el EJEMPLO 2D. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) ∃ 9,11 (m, 1H), 9,06 (m, 2H), 8,53 (d, 2H), 8,22 (m, 2H), 7,82 (dd, 1H), 7,71 (m, 4H), 7,64 (t, 1H), 7,26 (m, 10H), 6,99 (t, 2H), 6,83 (d, 1H), 4,31 (t, 2H), 4,04 (m, 1H), 3,37 (m, 5H), 3,19 (s, 3H), 2,89 (m, 3H), 2,39 (m, 2H), 1,46 (m, 2H), 1,17 (m, 2H).
Ejemplo 345
N-(4-(4-((4'-cloro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-4-(4-metilpiperazin-1-il)-1((fenilsulfanil)metil)butil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida
Este ejemplo se preparó sustituyendo 4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3nitrobencenosulfonamida por (R)-4-(4-(4-metilpiperazin-1-il)-1-fenilsulfanilmetil-butilamino)-3nitrobencenosulfonamida, preparada como se describe en el documento WO 02/24636, en el EJEMPLO 2D. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) ∃ 12,12 (m, 1H), 10,89 (m, 1H), 8,53 (d, 1H), 8,30 (d, 1H), 8,05 (m, 1H), 7,86 (dd, 1H), 7,78 (d, 2H), 7,54 (m, 3H), 7,24 (m, 10H), 6,93 (d, 2H), 4,35 (s, 2H), 4,16 (m, 1H), 3,90 (m, 2H), 3,29 (m, 8H), 2,80 (m, 8H).
Ejemplo 346
N-(4-(4-((4'-cloro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-2-((2-(dimetilamino)etil)(metil)amino)-1((fenilsulfanil)metil)etil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida
Este ejemplo se preparó sustituyendo 4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3nitrobencenosulfonamida por 4-(((1R)-2-((2-(dimetilamino)etil)(metil)amino)-1-((fenilsulfanil)metil) etil)amino)-3nitrobencenosulfonamida (preparada como se describe en el documento WO 02/24636, en el EJEMPLO 2D. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) ∃ 12,14 (m, 1H), 11,09 (m, 1H), 8,49 (d, 1H), 8,34 (d, 1H), 8,08 (m, 1H), 7,86 (dd, 1H), 7,78 (d, 2H), 7,54 (m, 3H), 7,24 (m, 10H), 6,93 (d, 2H), 4,34 (s, 2H), 3,87 (m, 2H), 3,29 (m, 8H), 2,78 (m, 9H), 2,83 (m, 6H).
Ejemplo 347
(4R)-4-(4-(((4-(4-((4'-cloro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)amino)sulfonil)-2-nitroanilino)-N,Ndimetil-5(fenilsulfanil)pentanamida
Este ejemplo se preparó sustituyendo 4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3nitrobencenosulfonamida por (4R)-4-((4-(aminosulfonil)-2-nitrofenil)amino)-N,N-dimetil-5-(fenilsulfanil)pentanamida, preparada como se describe en el documento WO 02/24636, en el EJEMPLO 2D. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) ∃ 8,53 (d, 1H), 8,31 (d, 1H), 7,83 (dd, 1H), 7,73 (d, 2H), 7,51 (m, 2H), 7,24 (m, 12H), 6,90 (d, 2H), 4,12 (m, 1H), 3,40 (m, 8H), 3,26 (m, 4H), 2,83 (s, 3H), 2,74 (s, 3H), 2,39 (m, 4H), 1,97 (m, 2H).
Una mezcla de (2E,4R)-4-((terc-butoxicarbonil)amino)-5-(fenilsulfanil)pent-2-enoato de terc-butilo, preparado como se describe en el documento WO02/24636, (14 g) y cloruro de tris(trifenilfosfina rodio (catalizador de Wilkinson) (2 g) en tolueno (250 ml) a 45 ºC se agitó en una atmósfera de hidrógeno (globo) durante 48 horas, se filtró a través de gel de sílice y se concentró.
El EJEMPLO 348A (6,3 g) en diclorometano a 25 ºC se trató con ácido meta-cloroperbenzoico (8,8 g), se agitó durante 6 horas, se vertió en acetato de etilo, se lavó con carbonato sódico acuoso y salmuera y se concentró. El concentrado se sometió a cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice con acetato de etilo al 50%/hexanos.
Ejemplo 348C
Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 1B por el EJEMPLO 348B en el EJEMPLO 1C.
El EJEMPLO 348C (5,1 g), clorhidrato de dimetilamina (2,33 g), EDAC.HCl (8,21 g), DMAP (1,74 g) y TEA (3,97 ml) en diclorometano (75 ml) a 25 ºC se agitó durante 24 horas, se vertió en agua y se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con agua y salmuera y se concentró. El concentrado se sometió a cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice con metanol al 10%/acetato de etilo.
Ejemplo 348E
Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 18E por el EJEMPLO 348D en el EJEMPLO 18F.
Ejemplo 348F
Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 21C por el EJEMPLO 348E en el EJEMPLO 21D.
Ejemplo 348G
N-(4-(4-((4'-cloro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-4-(dimetilamino)-1((fenilsulfonil)metil)butil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida
Este ejemplo se preparó sustituyendo 4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3nitrobencenosulfonamida por el EJEMPLO 348F en el EJEMPLO 2D. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) ∃ 12,14 (m, 1H), 10,90 (m, 1H), 9,82 (m, 1H), 8,50 (d, 1H), 8,12 (d, 1H), 8,05 (m, 1H), 7,90 (dd, 1H), 7,80 (d, 2H), 7,45 (m, 12H), 6,93 (d, 2H), 4,35 (s, 2H), 4,22 (m, 1H), 3,89 (m, 2H), 3,28 (m, 4H), 2,96 (m, 4H), 2,80 (m, 4H), 2,68 (m, 6H), 1,71 (m, 4H).
Ejemplo 349
2-(((3R)-3-(4-(((4-(4-((4'-cloro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)amino)sulfonil)-2-nitroanilino)-4(fenilsulfanil)butil)(metil)amino)-N,N-dimetilacetamida
Una mezcla del EJEMPLO 26H (45 mg), 2-cloro-N,N-dimetilacetamida (50 mg) y DIEA (0,2 ml) en dioxano (1 ml) a 80 ºC se agitó durante 18 horas y se concentró. El concentrado se sometió a cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice con NH3 7 M al 5% en metanol/diclorometano. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) ∃ 12,13 (m, 1H), 11,31 (m, 1H), 9,58 (m, 1H), 8,53 (d, 1H), 8,28 (d, 1H), 8,11 (m, 1H), 7,87 (m, 1H), 7,78 (d, 2H), 7,53 (m, 4H), 7,24 (m, 10H), 6,93 (d, 2H), 4,35 (s, 2H), 4,23 (m, 1H), 4,21 (s, 2H), 3,89 (m, 2H), 3,27 (m, 8H), 2,88 (m, 6H), 2,78 (s, 3H), 2,22 (m, 2H).
Ejemplo 350
(3R)-N-(terc-butil)-3-(4-(((4-(4-((4'-cloro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)amino)sulfonil)-2-nitroanilino)-4(fenilsulfanil)butanamida
Este ejemplo se preparó sustituyendo isopropilamina por terc-butilamina en el EJEMPLO 28, 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) ∃ 12,03 (m, 1H), 9,58 (m, 1H), 8,70 (d, 1H), 8,52 (d, 1H), 7,83 (dd, 1H), 7,77 (d, 2H), 7,67 (s, 1H), 7,53 (m, 4H), 7,25 (m, 10H), 6,93 (d, 2H), 4,37 (m, 2H), 3,89 (m, 2H), 2,98 (m, 8H), 2,62 (dd, 2H), 1,15 (s, 9H).
Ejemplo 351
(3R)-3-(4-(((4-(4-((4'-cloro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)amino)sulfonil)-2-nitroanilino)-N,N-diisopropil-4(fenilsulfanil)butanamida
Este ejemplo se preparó sustituyendo isopropilamina por diisopropilamina en el EJEMPLO 28, 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) ∃ 12,08 (m, 1H), 9,61 (m, 1H), 8,79 (d, 1H), 8,52 (d, 1H), 7,83 (dd, 1H), 7,77 (d, 2H), 7,54 (m, 3H), 7,25 (m, 10H), 6,93 (d, 2H), 4,41 (m, 2H), 3,96 (m, 3H), 2,98 (m, 8H), 2,84 (m, 2H), 1,14 (m, 12H).
Ejemplo 352
(3R)-N-(terc-butil)-3-(4-(((4-(4-((4'-cloro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)amino)sulfonil)-2-nitroanilino)-Nmetil-4-(fenilsulfanil)butanamida
Este ejemplo se preparó sustituyendo isopropilamina por N-metil-terc-butilamina en el EJEMPLO 28, 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) ∃ 12,05 (m, 1H), 9,59 (m, 1H), 8,80 (d, 1H), 8,53 (d, 1H), 7,83 (dd, 1H), 7,77 (d, 2H), 7,52 (m, 3H), 7,25 (m, 10H), 6,93 (d, 2H), 4,42 (m, 2H), 3,92 (m, 1H), 2,98 (m, 8H), 2,80 (s, 3H), 2,84 (m, 2H), 1,27 (s, 9H).
Ejemplo 353
(3R)-3-(4-(((4-(4-((4'-cloro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)amino)sulfonil)-2-nitroanilino)-N-isopropil-Nmetil-4-(fenilsulfanil)butanamida
Este ejemplo se preparó sustituyendo isopropilamina por N-metilisopropilamina en el EJEMPLO 28, 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) ∃ 12,07 (m, 1H), 9,62 (m, 1H), 8,82 (d, 1H), 8,53 (d, 1H), 7,83 (dd, 1H), 7,77 (d, 2H), 7,25 (m, 10H), 6,93 (d, 2H), 4,61 (m, 1H), 4,43 (m, 2H), 4,05 (m, 1H), 3,92 (m, 1H), 2,98 (m, 8H), 2,72 (s, 3H), 2,84 (m, 2H), 0,99 (m, 6H).
Ejemplo 354
N-(4-(4-((4'-cloro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-3-nitro-4-(((1R)-3-oxo-1-((fenilsulfanil)metil)-3-(piperidin1-il)propil)amino)bencenosulfonamida
Este ejemplo se preparó sustituyendo isopropilamina por piperidina en el EJEMPLO 28, 1H RMN (300 MHz, DMSOd6) ∃ 12,06 (m, 1H), 9,62 (m, 1H), 8,79 (d, 1H), 8,53 (d, 1H), 7,83 (dd, 1H), 7,77 (d, 2H), 7,52 (m, 3H), 7,25 (m, 10H),
6,93 (d, 2H), 4,44 (m, 2H), 3,89 (m, 1H), 3,35 (m, 4H), 2,99 (m, 8H), 3,00 (dd, 2H), 2,75 (dd, 2H), 1,42 (m, 6H).
Este ejemplo se preparó sustituyendo 4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3nitrobencenosulfonamida por (5R)-5-((4-(aminosulfonil)-2-nitrofenil)amino)-6-(fenilsulfanil)hexilcarbamato de tercbutilo (preparado como se describe en el documento WO 02/24636, en el EJEMPLO 2D.
Una mezcla del EJEMPLO 355A (100 mg) y TFA (1 ml) en diclorometano (1 ml) a 25 ºC se agitaron durante 2 horas y se concentró. El concentrado se sometió a cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice con (NH3 7 M en metanol) al 5-10%/diclorometano.
N-((5R)-5-(4-(((4-(4-((4'-cloro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)amino)sulfonil)-2-nitroanilino)-6(fenilsulfanil)hexil)-2-(dimetilamino)acetamida
Una mezcla del EJEMPLO 355B (50 mg), N,N-dimetilglicina (23 mg), EDAC.HCl (42 mg) y DMAP (27,2 mg) en diclorometano (2 ml) a 25 ºC se agitó durante 18 horas, se trató con acetato de etilo, se lavó con NaHCO3 acuoso, agua y salmuera, se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró. El concentrado se sometió a cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice con NH3 7 M al 5-10% en metanol/diclorometano. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) ∃ 12,11 (m, 1H), 11,53 (m, 1H), 9,92 (m, 1H), 8,63 (t, 1H), 8,53 (d, 1H), 8,30 (d, 1H), 8,16 (m, 1H), 7,86 (dd, 1H), 7,77 (d, 2H), 7,52 (m, 3H), 7,22 (m, 8H), 6,93 (d, 2H), 4,33 (s, 2H), 4,10 (m, 1H), 3,85 (m, 2H), 3,37 (m, 4H), 3,12 (m, 8H), 2,84 (m, 6H), 1,76 (m, 2H), 1,34 (m, 4H).
Ejemplo 356
(3R)-3-(4-(((4-(4-((4'-cloro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)amino)sulfonil)-2-nitroanilino)-N,Ndimetil-4(fenilsulfanil)butanamida
Este ejemplo se preparó sustituyendo isopropilamina por dimetilamina en el EJEMPLO 28, 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) ∃ 8,83 (d, 1H), 8,52 (d, 1H), 7,83 (dd, 1H), 7,74 (d, 2H), 7,45 (m, 7H), 7,18 (m 6H), 6,90 (d, 2H), 4,40 (m, 1H), 3,40 (m, 4H), 3,25 (m, 4H), 2,96 (dd, 2H), 2,89 (s, 3H), 2,78 (s, 3H), 2,70 (dd, 2H), 2,45 (m 2H).
Ejemplo 357
N-(4-(4-((4'-cloro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-3-(1,1-dioxidotiomorfolin-4-il)-3-oxo-1((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida
Este ejemplo se preparó sustituyendo isopropilamina por 1,1-dióxido de tiomorfolina, preparado como se describe en
J. Med. Chem 1994, 37, 913-933, en el EJEMPLO 28, 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) ∃ 8,52 (d, 1H), 8,47 (d, 1H), 7,80 (dd, 1H), 7,73 (d, 2H), 7,32 (m, 13H), 6,83 (d, 2H), 3,82 (m, 4H), 3,39 (m, 4H), 3,18 (m, 8H), 3,04 (m, 3H), 2,89 (dd, 2H), 2,40 (m, 2H).
Ejemplo 358
(3R)-3-(4-(((4-(4-((4'-cloro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)amino)sulfonil)-2-nitroanilino)-4(fenilsulfanil)butanamida
Este ejemplo se preparó sustituyendo isopropilamina por NH3 0,5 M en dioxano en el EJEMPLO 28, 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) ∃ 8,57 (d, 1H), 8,46 (d, 1H), 7,79 (dd, 1H), 7,73 (d, 2H), 7,32 (m, 13H), 6,83 (d, 2H), 4,33 (m, 2H), 3,39 (m, 2H), 3,33 (m, 2H), 3,18 (m, 5H), 2,60 (m, 4H), 2,40 (m, 2H).
Ejemplo 359
(3R)-3-(4-(((4-(4-((4'-cloro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)amino)sulfonil)-2-nitroanilino)-N-ciclopropil-4(fenilsulfanil)butanamida
Este ejemplo se preparó sustituyendo isopropilamina por ciclopropilamina en el EJEMPLO 28, 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) ∃ 8,60 (d, 1H), 8,48 (d, 1H), 8,11 (d, 1H), 7,80 (dd, 1H), 7,73 (d, 2H), 7,32 (m, 12H), 6,83 (d, 2H), 4,32 (m, 2H), 3,39 (m, 2H), 3,34 (m, 2H), 3,20 (m, 5H), 2,56 (m, 4H), 2,40 (m 2H), 0,54 (m, 2H), 0,29 (m, 2H).
Ejemplo 360
(3R)-3-(4-(((4-(4-((4'-cloro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)amino)sulfonil)-2-nitroanilino)-N-ciclobutil-4(fenilsulfanil)butanamida
Este ejemplo se preparó sustituyendo isopropilamina por ciclobutilamina en el EJEMPLO 28, 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) ∃ 8,63 (d, 1H), 8,48 (d, 1H), 8,27 (d, 1H), 7,80 (dd, 1H), 7,73 (d, 2H), 7,32 (m, 12H), 6,85 (d, 2H), 4,33 (m, 2H), 4,10 (m, 1H), 3,40 (m, 2H), 3,38 (m, 2H), 3,20 (m, 5H), 2,57 (m, 4H), 2,40 (m 2H), 2,08 (m, 2H), 1,77 (m, 2H), 1,58 (m, 2H).
Ejemplo 361
N-(4-(4-((4'-cloro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-3-(4-metilpiperazin-1-il)-3-oxo-1((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida
Este ejemplo se preparó sustituyendo isopropilamina por 1-metilpiperazina en el EJEMPLO 28, 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) ∃ 12,09 (m, 1H), 10,52 (m, 1H), 8,73 (m, 1H), 8,53 (d, 1H), 7,84 (dd, 1H), 7,76 (d, 2H), 7,53 (m 4H), 7,24 (m, 10H), 6,93 (d, 2H), 4,37 (m, 3H), 3,96 (m, 4H), 3,28 (m, 6H), 3,20 (m, 5H), 2,88 (m, 4H), 2,75 (m 3H), 2,54 (m, 2H).
Ejemplo 362
N-(4-(4-((4'-cloro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-3-(morfolin-4-il)-3-oxo-1((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida
Este ejemplo se preparó sustituyendo isopropilamina por morfolina en el EJEMPLO 28, 1H RMN (300 MHz, DMSOd6) ∃ 8,69 (d, 1H), 8,50 (d, 1H), 7,81 (dd, 1H), 7,73 (d, 2H), 7,32 (m, 12H), 6,86 (d, 2H), 4,39 (m, 2H), 3,44 (m, 13H), 3,32 (m, 2H), 2,98 (dd, 2H), 2,77 (dd, 2H), 2,40 (m, 2H).
Ejemplo 363
4-(((1R)-3-(azetidin-1-il)-3-oxo-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-N-(4-(4-((4'-cloro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1il)benzoil)-3-nitrobencenosulfonamida
Este ejemplo se preparó sustituyendo isopropilamina por azetidina en el EJEMPLO 28, 1H RMN (300 MHz, DMSOd6) ∃ 8,71 (d, 1H), 8,50 (d, 1H), 7,81 (dd, 1H), 7,73 (d, 2H), 7,31 (m, 12H), 6,86 (d, 2H), 4,31 (m, 1H), 4,04 (t, 2H), 3,79 (m, 2H), 3,40 (m, 4H), 3,23 (m, 4H), 2,64 (dd, 2H), 2,52 (dd, 2H), 2,40 (m, 2H), 2,12 (m, 2H).
Ejemplo 364
(3R)-3-(4-(((4-(4-((4'-cloro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)amino)sulfonil)-2-nitroanilino)-N-(2-(morfolin-4il)etil)-4-(fenilsulfanil)butanamida
Este ejemplo se preparó sustituyendo isopropilamina por 4-(2-aminoetil)morfolina en el EJEMPLO 28, 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) ∃ 12,10 (m, 1H), 10,52 (m, 1H), 8,74 (d, 1H), 8,51 (d, 1H), 8,45 (t, 1H), 7,83 (dd, 1H), 7,77 (d, 2H), 7,54 (m, 3H), 7,24 (m, 10H), 6,92 (d, 2H), 4,40 (m, 1H), 4,35 (m, 2H), 3,89 (m, 4H), 3,72 (m, 4H), 3,39 (m, 6H), 3,20 (m, 4H), 3,10 (m, 2H), 2,88 (m, 2H), 2,73 (m, 2H).
Ejemplo 365
(3R)-3-(4-(((4-(4-((4'-cloro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)amino)sulfonil)-2-nitroanilino)-N-metil-4(fenilsulfanil)butanamida
Este ejemplo se preparó sustituyendo isopropilamina por metilamina en el EJEMPLO 28, 1H RMN (300 MHz, DMSOd6) ∃ 8,59 (d, 1H), 8,45 (d, 1H), 7,98 (m, 1H), 7,78 (dd, 1H), 7,73 (d, 2H), 7,32 (m, 12H), 6,83 (d, 2H), 4,30 (m, 1H), 3,39 (s, 2H), 3,29 (m, 2H), 3,18 (m, 4H), 2,61 (m, 4H), 2,53 (d, 3H), 2,40 (m, 2H).
Ejemplo 366
4-(((1R)-3-amino-1-((fenilsulfanil)metil)propil)aminol-N-(4-(4-((4'-cloro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-3nitrobencenosulfonamida
Este ejemplo se preparó sustituyendo isopropilamina por NH3 7 M en metanol en el ejemplo 35B. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) ∃ 8,43 (d, 1H), 8,08 (d, 1H), 7,83 (dd, 1H), 7,72 (d, 2H), 7,31 (m, 12H), 6,93 (m, 1H), 6,78 (d, 2H), 4,10 (m, 2H), 3,38 (s, 2H), 3,33 (m, 2H), 3,12 (m, 5H), 2,87 (t, 2H), 2,40 (m, 2H), 2,00 (m, 2H).
Ejemplo 367
N-(4-(4-((4'-cloro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-3-ciano-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3nitrobencenosulfonamida
Este ejemplo se preparó sustituyendo isopropilamina por cianuro sódico en el ejemplo 35B. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) ∃ 8,51 (d, 1H), 8,22 (d, 1H), 7,83 (dd, 1H), 7,74 (d, 2H), 7,31 (m, 12H), 7,04 (d, 1H), 6,87 (d, 2H), 4,11 (m, 2H), 3,35 (m, 4H), 3,22 (m, 5H), 2,60 (t, 2H), 2,39 (m, 2H), 2,09 (m, 2H).
Ejemplo 368
4-(((1R)-3-(terc-butilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-N-(4-(4-((4'-cloro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1il)benzoil)-3-nitrobencenosulfonamida
Este ejemplo se preparó sustituyendo isopropilamina por terc-butilamina en el ejemplo 35B. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) ∃ 12,11 (m, 1H), 10,94 (m, 1H), 8,75 (m, 1H), 8,53 (d, 1H), 8,30 (d, 1H), 8,05 (m, 1H), 7,87 (dd, 1H), 7,78 (d, 2H), 7,53 (m, 4H), 7,23 (m, 10H), 6,93 (d, 2H), 4,34 (m, 2H), 3,88 (m, 2H), 3,42 (d, 2H), 3,27 (m, 5,H), 2,89 (m, 4H), 2,14 (m, 2H), 1,24 (s, 9H).
Ejemplo 369
N-(4-(4-((4'-cloro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-3-(ciclopropilamino)-1((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida
Este ejemplo se preparó sustituyendo isopropilamina por ciclopropilamina en el ejemplo 35B. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) ∃ 12,11 (m, 1H), 10,84 (m, 1H), 9,04 (m, 1H), 8,53 (d, 1H), 8,30 (d, 1H), 8,02 (m, 1H), 7,86 (dd, 1H), 7,78 (d, 2H), 7,53 (m, 4H), 7,24 (m, 8H), 6,93 (d, 2H), 4,35 (m, 3H), 3,88 (m, 2H), 3,27 (m, 5H), 3,09 (m, 2H), 2,87 (m, 2H), 2,66 (m, 2H), 2,14 (m, 2H), 0,82 (m, 2H), 0,70 (m, 2H).
Ejemplo 370
N-(4-(4-((4'-cloro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-3-(ciclobutilamino)-1((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida
Este ejemplo se preparó sustituyendo isopropilamina por ciclobutilamina en el ejemplo 35B. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) ∃ 12,11 (m, 1H), 10,88 (m, 1H), 9,04 (m, 1H), 8,53 (d, 1H), 8,27 (d, 1H), 8,04 (m, 1H), 7,86 (dd, 1H), 7,78 (d, 2H), 7,53 (m, 4H), 7,24 (m, 8H), 6,93 (d, 2H), 4,35 (m, 3H), 3,88 (m, 2H), 3,61 (m, 2H), 3,27 (m, 6H), 2,86 (m, 4H), 2,71 (m, 1H), 2,11 (m, 4H), 1,76 (m, 2H).
Ejemplo 371
N-(4-(4-((4'-cloro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-3-(dietilamino)-1((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida
Este ejemplo se preparó sustituyendo isopropilamina por dietilamina en el ejemplo 35B. 1H RMN (300 MHz, DMSOd6) ∃ 12,11 (m, 1H), 10,99 (m, 1H), 10,08 (m, 1H), 8,53 (d, 1H), 8,29 (d, 1H), 8,06 (m, 1H), 7,86 (dd, 1H), 7,78 (d, 2H), 7,53 (m, 4H), 7,24 (m, 8H), 6,93 (d, 2H), 4,34 (m, 3H), 3,88 (m, 2H), 3,39 (m, 2H), 3,27 (m, 6H), 3,08 (m, 4H), 2,81 (m, 2H), 2,15 (m, 2H), 1,17 (m, 6H).
Ejemplo 372
N-(4-(4-((4'-cloro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-3-(isopropil(metil)amino)-1((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida
Este ejemplo se preparó sustituyendo isopropilamina por N-metilisopropilamina en el ejemplo 35B. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) ∃ 12,11 (m, 1H), 10,89 (m, 1H), 9,96 (m, 1H), 8,53 (d, 1H), 8,29 (m, 1H), 8,04 (m, 1H), 7,85 (dd, 1H), 7,78 (d, 2H), 7,53 (m, 4H), 7,24 (m, 8H), 6,93 (d, 2H), 4,34 (m, 3H), 3,88 (m, 2H), 3,42 (m, 2H), 3,27 (m, 6H), 2,86 (m, 2H), 2,60 (m, 3H), 2,15 (m, 2H), 1,19 (m, 6H).
Ejemplo 373
4-(((1R)-3-(terc-butil(metil)amino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-N-(4-(4-((4'-cloro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin1-il)benzoil)-3-nitrobencenosulfonamida
Este ejemplo se preparó sustituyendo isopropilamina por N-metil-terc-butilamina en el ejemplo 35B. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) ∃ 12,10 (m, 1H), 10,84 (m, 1H), 9,70 (m, 1H), 8,53 (d, 1H), 8,30 (t, 1H), 8,03 (m, 1H), 7,85 (dd, 1H), 7,78 (d, 2H), 7,52 (m, 4H), 7,23 (m, 8H), 6,93 (d, 2H), 4,35 (m, 3H), 3,88 (m, 2H), 3,43 (m, 2H), 3,27 (m, 6H), 2,86 (m, 2H), 2,64 (m, 3H), 2,22 (m, 2H), 1,29 (d, 9H).
Ejemplo 374
N-(4-(4-((4'-cloro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-3-nitro-4-(((1R)-1-((fenilsulfanil)metil)-3-(piperidin-1il)propil)amino)bencenosulfonamida
Este ejemplo se preparó sustituyendo isopropilamina por piperidina en el ejemplo 35B. 1H RMN (300 MHz, DMSOd6) ∃ 12,10 (m, 1H), 10,95 (m, 1H), 9,97 (m, 1H), 8,53 (d, 1H), 8,28 (d, 1H), 8,04 (m, 1H), 7,85 (dd, 1H), 7,78 (d, 2H), 7,54 (m, 4H), 7,23 (m, 8H), 6,93 (d, 2H), 4,35 (m, 2H), 4,22 (m, 1H), 3,88 (m, 2H), 3,40 (m, 2H), 3,27 (m, 6H), 3,10 (m, 2H), 2,81 (m, 6H), 2,22 (m, 2H), 1,75 (m, 4H), 1,35 (m, 2H).
Ejemplo 375
N-(4-(4-((4'-cloro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-3-(4-hidroxipiperidin-1-il)-1((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida
Este ejemplo se preparó sustituyendo isopropilamina por 4-hidroxipiperidina en el ejemplo 35B. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) ∃ 12,10 (m, 1H), 10,85 (m, 1H), 9,98 (m, 1H), 8,53 (d, 1H), 8,28 (d, 1H), 8,04 (m, 1H), 7,85 (dd, 1H), 7,78 (d, 2H), 7,54 (m, 4H), 7,24 (m, 8H), 6,93 (d, 2H), 4,36 (m, 2H), 4,22 (m, 1H), 3,93 (m, 3H), 3,27 (m, 6H), 3,10 (m, 2H), 2,87 (m, 4H), 2,22 (m, 2H), 1,91 (m, 4H), 1,70 (m, 2H).
Ejemplo 376
4-(((1R)-3-(4-acetilpiperazin-1-il)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-N-(4-(4-((4'-cloro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin1-il)benzoil)-3-nitrobencenosulfonamida
Este ejemplo se preparó sustituyendo isopropilamina por 1-acetilpiperazina en el ejemplo 35B. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) ∃ 12,10 (m, 1H), 10,69 (m, 1H), 8,53 (d, 1H), 8,28 (d, 1H), 7,99 (m, 1H), 7,85 (dd, 1H), 7,78 (d, 2H), 7,54 (m, 4H), 7,23 (m, 8H), 6,93 (d, 2H), 4,36 (m, 2H), 4,22 (m, 1H), 3,92 (m, 2H), 3,41 (m, 4H), 3,27 (m, 6H), 3,00 (m, 2H), 2,85 (m, 6H), 2,22 (m, 2H), 2,02 (s, 3H).
Ejemplo 377
N-(4-(4-((4'-cloro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-3-nitro-4-(((1R)-1-((fenilsulfanil)metil)-3-(tiomorfolin-4il)propil)amino)bencenosulfonamida
Este ejemplo se preparó sustituyendo isopropilamina por tiomorfolina en el ejemplo 35B. 1H RMN (300 MHz, DMSOd6) ∃ 12,10 (m, 1H), 10,69 (m, 1H), 10,55 (m, 1H), 8,53 (d, 1H), 8,28 (d, 1H), 7,99 (m, 1H), 7,85 (dd, 1H), 7,78 (d, 2H), 7,53 (m, 4H), 7,25 (m, 8H), 6,93 (d, 2H), 4,36 (m, 2H), 4,25 (m, 1H), 3,90 (m, 2H), 3,64 (m, 4H), 3,41 (m, 4H), 3,17 (m, 9H), 2,82 (m, 4H), 2,22 (m, 2H).
Ejemplo 378
N-(4-(4-((4'-cloro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-3-((2-(morfolin-4-il)etil)amino)-1((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida
Este ejemplo se preparó sustituyendo isopropilamina por 4-(2-aminoetil)morfolina en el ejemplo 35B. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) ∃ 12,11 (m, 1H), 10,63 (m, 1H), 9,26 (m, 1H), 8,53 (d, 1H), 8,29 (d, 1H), 7,99 (m, 1H), 7,86 (dd, 1H), 7,78 (d, 2H), 7,53 (m, 4H), 7,25 (m, 8H), 6,93 (d, 2H), 4,36 (m, 2H), 4,25 (m, 1H), 3,90 (m, 2H), 3,77 (m, 2H), 3,41 (m, 4H), 3,27 (m, 6H), 3,05 (m, 6H), 2,82 (m, 4H), 2,17 (m, 2H).
Ejemplo 379A
Este ejemplo se preparó sustituyendo isopropilamina por 1-piperazinacaboxilato de terc-butilo en el ejemplo 35B.
N-(4-(4-((4'-cloro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-3-nitro-4-(((1R)-1-((fenilsulfanil)metil)-3-(piperazin-1il)propil)amino)bencenosulfonamida
Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 27B por el EJEMPLO 379A en el EJEMPLO 29A. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) ∃ 12,11 (m, 1H), 10,90 (m, 1H), 9,50 (m, 1H), 8,53 (d, 1H), 8,30 (d, 1H), 8,04 (m, 1H), 7,84 (dd, 1H), 7,78 (d, 2H), 7,53 (m, 4H), 7,22 (m, 8H), 6,93 (d, 2H), 4,36 (m, 2H), 4,27 (m, 1H), 3,90 (m, 2H), 3,40 (m, 6H), 3,17 (m, 10H), 2,86 (m, 2H), 2,23 (m, 2H).
Ejemplo 380
N-(4-(4-((4'-cloro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-3-((3R)-3-hidroxipirrolidin-1-il)-1((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida
Este ejemplo se preparó sustituyendo isopropilamina por (S)-3-hidroxipirrolidina en el ejemplo 35B. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) ∃ 12,11 (m, 1H), 10,73 (m, 1H), 10,26 (m, 1H), 8,53 (d, 1H), 8,29 (d, 1H), 8,04 (m, 1H), 7,85 (m, 1H), 7,78 (d, 2H), 7,53 (m, 4H), 7,24 (m, 8H), 6,93 (d, 2H), 4,35 (m, 3H), 3,88 (m, 2H), 3,38 (m, 4H), 3,17 (m, 6H), 3,03 (m, 1H), 2,87 (m, 4H), 2,17 (m, 2H), 1,91 (m, 2H).
Este ejemplo se preparó sustituyendo isopropilamina por 3(R)-(terc-butoxicarbonilamino)pirrolidina en el ejemplo 35B.
4-(((1R)-3-((3R)-3-aminopirrolidin-1-il)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-N-(4-(4-((4'-cloro(1,1'-bifenil)-2il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-3-nitrobencenosulfonamida
Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 27B por el EJEMPLO 381A en el EJEMPLO 29A. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) ∃ 12,11 (m, 1H), 11,09 (m, 1H), 10,92 (m, 1H), 8,53 (d, 1H), 8,47 (m, 1H), 8,30 (d, 1H), 8,04 (m, 1H), 7,85 (m, 1H), 7,78 (d, 2H), 7,53 (m, 4H), 7,23 (m, 8H), 6,93 (d, 2H), 4,35 (m, 3H), 3,88 (m, 2H), 3,40 (m, 4H), 3,27 (m, 6H), 3,08 (m, 1H), 2,86 (m, 4H), 2,22 (m, 2H), 2,05 (m, 2H).
Ejemplo 382
N-(4-(4-((4'-cloro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-3-(3-hidroxiazetidin-1-il)-1((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida
Este ejemplo se preparó sustituyendo isopropilamina por 3-hidroxiazetidina en el ejemplo 35B. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) ∃ 12,10 (m, 1H), 10,73 (m, 1H), 10,23 (m, 1H), 8,53 (d, 1H), 8,27 (d, 1H), 8,00 (m, 1H), 7,85 (dd, 1H), 7,78 (d, 2H), 7,52 (m, 4H), 7,24 (m, 8H), 6,93 (d, 2H), 4,35 (m, 2H), 4,26 (m, 3H), 4,04 (m, 1H), 3,88 (m, 2H), 3,71 (m, 2H), 3,24 (m, 8H), 2,86 (m, 2H), 1,98 (m, 2H).
Ejemplo 383
N-(4-(4-((4'-cloro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-3-(4-metilpiperazin-1-il)-1((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida
Este ejemplo se preparó sustituyendo isopropilamina por 1-metilpiperazina en el ejemplo 35B. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) ∃ 12,11 (m, 1H), 10,91 (m, 1H), 8,53 (d, 1H), 8,31 (d, 1H), 8,04 (m, 1H), 7,85 (dd, 1H), 7,78 (d, 2H), 7,54 (m, 4H), 7,24 (m, 8H), 6,93 (d, 2H), 4,34 (m, 2H), 4,26 (m, 1H), 3,88 (m, 2H), 3,40 (m, 6H), 3,27 (m, 8H), 2,86 (m, 4H), 2,80 (s, 3H), 2,21 (m, 2H).
Ejemplo 384
N-(4-(4-((4'-cloro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-3-(1,1-dioxidotiomorfolin-4-il)-1((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida
Este ejemplo se preparó sustituyendo isopropilamina por 1,1-dióxido de tiomorfolina, preparado como se describe en
J. Med. Chem 1994, 37, 913-933, en el ejemplo 35B. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) ∃ 12,08 (m, 1H), 10,97 (m, 1H), 8,53 (d, 1H), 8,31 (d, 1H), 8,04 (m, 1H), 7,86 (dd, 1H), 7,77 (d, 2H), 7,53 (m, 4H), 7,23 (m, 8H), 6,93 (d, 2H), 4,35 (m, 2H), 4,26 (m, 2H), 3,88 (m, 2H), 3,55 (m, 5H), 3,24 (m, 8H), 2,89 (m, 4H), 1,98 (m, 2H).
Ejemplo 385
4-(((1R)-3-(1,3-benzodioxol-5-ilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-N-(4-(4-((4'-cloro(1,1'-bifenil)-2il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-3-nitrobencenosulfonamida
Este ejemplo se preparó sustituyendo isopropilamina por 3,4-metilenodioxianilina en el ejemplo 35B. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) ∃ 12,09 (m, 1H), 11,29 (m, 1H), 8,53 (d, 1H), 8,28 (d, 1H), 8,12 (m, 1H), 7,82 (dd, 1H), 7,77 (d, 2H), 7,53 (m, 4H), 7,24 (m, 9H), 6,93 (m, 4H), 6,07 (s, 2H), 4,35 (m, 2H), 4,26 (m, 2H), 3,28 (m, 9H), 2,85 (m, 4H), 2,15 (m, 2H).
Ejemplo 386
4-(((1R)-3-((1,3-benzodioxol-4-ilmetil)amino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-N-(4-(4-((4'-cloro(1,1'-bifenil)-2il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-3-nitrobencenosulfonamida
Este ejemplo se preparó sustituyendo isopropilamina por 3,4-metilenodioxibencilamina en el ejemplo 35B. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) ∃ 12,10 (m, 1H), 11,29 (m, 1H), 9,26 (m, 1H), 8,53 (d, 1H), 8,26 (d, 1H), 8,11 (m, 1H), 7,86 (dd, 1H), 7,77 (d, 2H), 7,53 (m, 4H), 7,24 (m, 9H), 6,90 (m, 4H), 6,02 (s, 2H), 4,34 (m, 3H), 3,98 (m, 2H), 3,87 (m, 2H), 3,61 (m, 2H), 3,28 (m, 4H), 2,91 (m, 4H), 2,16 (m, 2H).
Ejemplo 387
N-(4-(4-((4'-cloroo(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-3-nitro-4-(((1R)-1-((fenilsulfanil)metil)-3-((piridin-2ilmetil)amino)propil)amino)bencenosulfonamida
Este ejemplo se preparó sustituyendo isopropilamina por 2-aminometilpiridina en el ejemplo 35B. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) ∃ 12,11 (m, 1H), 11,57 (m, 1H), 9,46 (m, 3H), 8,53 (d, 1H), 8,26 (d, 1H), 8,11 (m, 1H), 7,86 (m, 1H), 7,78 (d, 2H), 7,51 (m, 4H), 7,24 (m, 9H), 6,93 (d, 2H), 4,33 (m, 2H), 4,26 (m, 1H), 3,87 (m, 2H), 3,39 (m, 4H), 3,25 (m, 4H), 2,84 (m, 4H), 2,22 (m, 2H).
Ejemplo 388
N-(4-(4-((4'-cloro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-3-nitro-4-(((1R)-1-((fenilsulfanil)metil)-3-((2-(piridin-2il)etil)amino)propil)amino)bencenosulfonamida
Este ejemplo se preparó sustituyendo isopropilamina por 2-aminoetilpiridina en el ejemplo 35B. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) ∃ 12,10 (m, 1H), 11,36 (m, 1H), 9,29 (m, 3H), 8,62 (d, 1H), 8,53 (d, 1H), 8,28 (d, 1H), 8,13 (m, 1H), 7,86 (d, 1H), 7,78 (d, 2H), 7,53 (m, 4H), 7,18 (m, 9H), 6,93 (d, 2H), 4,33 (m, 2H), 3,87 (m, 2H), 3,31 (m, 7H), 3,05 (m, 4H), 2,84 (m, 4H), 2,18 (m, 2H).
Ejemplo 389
N-(4-(4-((4'-cloro(1,1'-bifenil)-2-il)metil) piperazin-1-il)benzoil)-3-nitro-4-(((1R)-1-((fenilsulfanil)metil)-3-((piridin-4ilmetil) amino) propil) amino)bencenosulfonamida
Este ejemplo se preparó sustituyendo isopropilamina por 4-aminometilpiridina en el ejemplo 35B. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) ∃ 12,08 (m, 1H), 11,30 (m, 1H), 9,85 (m, 2H), 9,17 (m, 1H), 8,76 (d, 1H), 8,53 (d, 1H), 8,27 (d, 1H), 8,11 (m, 1H), 7,85 (d, 1H), 7,78 (d, 2H), 7,53 (m, 4H), 7,19 (m, 9H), 6,93 (d, 2H), 4,33 (m, 2H), 4,23 (m, 1H), 3,87 (m, 2H), 3,29 (m, 6H), 3,05 (m, 2H), 2,84 (m, 4H), 2,23 (m, 2H).
Ejemplo 390
N-(4-(4-((4'-cloro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-3-(morfolin-4-ilamino)-1((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida
Este ejemplo se preparó sustituyendo isopropilamina por 4-aminomorfolina en el ejemplo 35B. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) ∃ 12,09 (m, 1H), 11,55 (m, 1H), 9,39 (m, 3H), 8,54 (d, 1H), 8,32 (d, 1H), 8,11 (m, 1H), 7,87 (d, 1H), 7,77 (d, 2H), 7,51 (m, 4H), 7,24 (m, 8H), 6,92 (d, 2H), 4,33 (m, 2H), 4,23 (m, 1H), 4,00 (m, 1H), 3,87 (m, 2H), 3,31 (m, 9H), 3,05 (m, 4H), 2,84 (m, 4H), 2,33 (m, 2H).
Ejemplo 391
N-(4-(4-((4'-cloro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-3-(metil(piridin-4-il)amino)-1((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida
Este ejemplo se preparó sustituyendo isopropilamina por N-metil-4-aminopiridina en el ejemplo 35B. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) ∃ 12,11 (m, 1H), 10,83 (m, 1H), 8,68 (m, 3H), 8,52 (d, 1H), 8,19 (t, 2H), 8,01 (m, 1H), 7,83 (d, 1H), 7,77 (d, 2H), 7,52 (m, 4H), 7,25 (m, 8H), 7,01 (d, 1H), 6,93 (d, 2H), 6,74 (m, 2H), 4,33 (m, 2H), 4,24 (m, 2H), 3,87 (m, 3H), 3,36 (m 4H), 3,26 (m, 4H), 2,83 (d, 3H), 2,33 (m, 2H).
Ejemplo 392
N-(4-(4-((4'-cloro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-3-nitro-4-(((1R)-1-((fenilsulfanil)metil)-3-(piridin-3ilamino)propil)amino)bencenosulfonamida
Este ejemplo se preparó sustituyendo isopropilamina por 3-aminopiridina en el ejemplo 35B. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) ∃ 12,11 (m, 1H), 10,80 (m, 1H), 8,72 (m, 3H), 8,52 (d, 1H), 8,22 (d, 2H), 7,99 (m, 1H), 7,83 (d, 1H), 7,77 (d, 2H), 7,52 (m, 4H), 7,19 (m, 8H), 7,02 (d, 1H), 6,93 (d, 2H), 6,59 (m, 1H), 4,52 (m, 2H), 4,33 (m, 2H), 4,12 (m, 1H), 3,87 (m, 2H), 3,36 (m 4H), 3,26 (m, 2H), 2,85 (d, 2H), 2,40 (m, 2H).
Ejemplo 393
N-(4-(4-((4'-cloro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-3-(2,6-dimetilpiperidin-1-il)-1((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida
Este ejemplo se preparó sustituyendo isopropilamina por 2,6-dimetilpiperidina en el ejemplo 35B. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) ∃ 12,09 (m, 1H), 10,62 (m, 1H), 9,74 (m, 1H), 8,64 (m, 1H), 8,50 (d, 1H), 8,30 (d, 1H), 7,99 (m, 1H), 7,86 (d, 1H), 7,77 (d, 2H), 7,5 2 (m, 4H), 7,24 (m, 8H), 6,93 (d, 2H), 4,36 (m, 2H), 3,88 (m, 2H), 3,31 (m 9H), 2,85 (d, 4H), 2,15 (m, 2H), 1,79 (m, 2H), 1,64 (m, 4H), 1,26 (m, 6H).
Ejemplo 394
N-(4-(4-((4'-cloro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-3-((2R,6S)-2,6-dimetilpiperidin-1-il)-1((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida
Este ejemplo se preparó sustituyendo isopropilamina por cis-2,6-dimetilpiperidina en el ejemplo 35B. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) ∃ 12,10 (m, 1H), 10,78 (m, 1H), 9,80 (m, 1H), 8,74 (m, 1H), 8,50 (d, 1H), 8,30 (d, 1H), 8,01 (m, 1H), 7,86 (d, 1H), 7,77 (d, 2H), 7,52 (m, 4H), 7,24 (m, 8H), 6,93 (d, 2H), 4,35 (m, 2H), 3,88 (m, 2H), 3,31 (m 9H), 2,85 (d, 4H), 2,15 (m, 2H), 1,79 (m, 2H), 1,64 (m, 4H), 1,26 (m, 6H).
Ejemplo 395
N-(4-(4-((4'-cloro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-3-nitro-4-(((1R)-1-((fenilsulfanil)metil)-3-(pirrolidin-1ilamino)propil)amino)bencenosulfonamida
Este ejemplo se preparó sustituyendo isopropilamina por 1-aminopirrolidina en el ejemplo 35B. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) ∃ 12,12 (m, 1H), 10,86 (m, 1H), 8,73 (m, 1H), 8,54 (d, 1H), 8,32 (d, 1H), 8,02 (m, 1H), 7,86 (d, 1H), 7,77 (d, 2H), 7,52 (m, 4H), 7,25 (m, 8H), 6,93 (d, 2H), 4,36 (m, 2H), 4,22 (m, 1H), 3,88 (m, 2H), 3,31 (m 10H), 2,85 (d, 4H), 2,32 (m, 2H), 2,11 (m, 4H).
Una mezcla de 4-oxo-1-piperidinacarboxilato de terc-butilo (2 g), clorhidrato de metoxilamina (0,85 g) y acetato potásico (0,98 g) en etanol (40 ml) se agitó a la temperatura de reflujo durante 18 horas y se concentró. El concentrado se trató con acetato de etilo (200 ml), se lavó con agua y salmuera, se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró. El concentrado se usó sin purificación adicional.
Una mezcla del EJEMPLO 396A (2,1 g) y TFA (10 ml) en diclorometano (10 ml) a 25 ºC se agitó durante 4 horas y se concentró.
N-(4-(4-((4'-cloro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-3-(4-(metoxiimino)piperidin-1-il)-1((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida
Este ejemplo se preparó sustituyendo isopropilamina por el EJEMPLO 396B en el EJEMPLO 35B. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) ∃ 8,51 (d, 1H), 7,82 (dd, 1H), 7,72 (d, 2H), 7,52 (m, 4H), 7,32 (m, 10H), 6,87 (d, 2H), 4,17 (m, 1H), 3,71 (s, 3H), 3,32 (m 10H), 2,73 (m, 2H), 2,40 (m, 6H), 2,25 (m, 4H), 1,91 (m, 2H).
Ejemplo 397
N-(4-(4-((4'-cloro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-3-nitro-4-(((1R)-1-((fenilsulfanil)metil)-3-(2Htetrazol-5il)propil)amino)bencenosulfonamida
Una mezcla del EJEMPLO 367 (80 mg), azida sódica (33 mg) y cloruro de amonio (27 mg) en DMF (2 ml) a 110 ºC se agitó durante 18 horas, se trató con acetato de etilo (100 ml), se lavó con agua y salmuera, se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró. El concentrado se sometió a cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice con metanol al 3%/diclorometano. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) ∃ 12,09 (m, 1H), 10,15 (m, 1H), 8,52 (d, 1H), 8,32 (d, 1H), 7,82 (dd, 1H), 7,78 (d, 2H), 7,52 (m, 4H), 7,24 (m, 8H), 6,93 (d, 2H), 4,37 (m, 2H), 4,20 (m, 1H), 3,71 (s, 3H), 3,28 (m, 5H), 2,98 (t, 2H), 2,83 (m, 2H), 2,23 (m, 2H).
Este ejemplo se preparó sustituyendo 4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3nitrobencenosulfonamida por 4-bromo-3-trifluorometilbencenosulfonamida en el EJEMPLO 2D.
Una mezcla del EJEMPLO 27B (2 g) y dietilamina (5 ml) en THF (20 ml) a 25 ºC se agitó durante 18 horas y se concentró. El concentrado se sometió a cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice con (NH3 7 M en metanol) al 3%/diclorometano.
Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 164B y 164A por el EJEMPLO 398A y el EJEMPLO 398B, respectivamente, en el EJEMPLO 164C.
Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 27D por el EJEMPLO 398C en el EJEMPLO 27E.
Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 27E por el EJEMPLO 398D en el EJEMPLO 34.
Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 34 por el EJEMPLO 398E en el EJEMPLO 35A.
N-(4-(4-((4'-cloro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-3-(diisopropilamino)-1((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-(trifluorometil)bencenosulfonamida
Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 35A e isopropilamina por el EJEMPLO 398F y diisopropilamina, respectivamente, en el EJEMPLO 35B. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) ∃ 11,94 (m, 1H), 11,07 (m, 1H), 9,25 (m, 1H), 8,06 (m, 1H), 7,93 (d, 1H), 7,82 (dd, 1H), 7,74 (d, 2H), 7,51 (m, 4H), 7,27 (m, 8H), 6,93 (t, 2H), 6,08 (d, 1H), 4,33 (m, 2H), 4,00 (m, 1H), 3,87 (m, 2H), 3,55 (m, 4H), 3,28 (m, 4H), 2,90 (m, 4H), 2,17 (m, 2H), 1,22 (m, 12H).
Ejemplo 399
N-(4-(4-((4'-cloro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-3-(isopropilamino)-1((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-(trifluorometil)bencenosulfonamida
Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 35A por el EJEMPLO 398F en el EJEMPLO 35B. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) ∃ 11,95 (m, 1H), 11,11 (m, 1H), 8,74 (m, 1H), 8,06 (m, 1H), 7,94 (d, 1H), 7,91 (s, 1H), 7,81 (dd, 1H), 7,74 (d, 2H), 7,51 (m, 4H), 7,26 (m, 6H), 6,96 (d, 1H), 6,91 (d, 2H), 5,99 (d, 1H), 4,33 (m, 2H), 4,03 (m, 1H), 3,87 (m, 2H), 3,31 (m, 5H), 2,88 (m, 6H), 2,07 (m, 2H), 1,18 (m, 6H).
Ejemplo 400
4-(((1R)-3-(bis(2-hidroxietil)amino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-N-(4-(4-((4'-cloro(1,1'-bifenil)-2il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-3-nitrobencenosulfonamida
Este ejemplo se preparó sustituyendo isopropilamina por dietanolamina en el EJEMPLO 35B. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) ∃ 8,58 (d, 1H), 8,30 (m, 1H), 8,01 (s, 1H), 7,93 (dd, 1H), 7,82 (d, 2H), 7,41 (m, 11H), 7,10 (d, 1H), 6,93 (d, 2H), 4,50 (m, 1H), 4,23 (m, 1H), 3,75 (m, 4H), 3,49 (m, 4H), 3,28 (m, 4H), 3,33 (m, 7H), 2,59 (m, 2H), 2,23 (m, 2H).
Ejemplo 401A
Una mezcla de 1-bromo-2-(trifluorometoxi)benceno (5 g) y ácido clorosulfónico (30 ml) a 85 ºC se agitó durante 18 horas, se trató con hielo picado y se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con agua y salmuera, se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró. El concentrado en IPA (200 ml) a 0 ºC se trató con hidróxido de amonio al 38% (50 ml), se agitó durante 18 horas y se concentró. El concentrado se trató con acetato de etilo (200 ml) y agua. El extracto se lavó con agua y salmuera, se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró.
Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3nitrobencenosulfonamida por el EJEMPLO 401A en el EJEMPLO 2D.
N-(4-(4-((4'-cloro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-3-((1R)-3-(dimetilamino)-1((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-4-(trifluorometoxi)bencenosulfonamida
Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 164B por el EJEMPLO 401B en el EJEMPLO 164C. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) ∃ 11,92 (m, 1H), 11,12 (m, 1H), 10,18 (m, 1H), 7,92 (d, 1H), 7,56 (d, 2H), 7,31 (m, 4H), 7,08 (m, 6H), 6,73 (d, 2H), 5,86 (d, 1H), 4,15 (m, 2H), 3,68 (m, 2H), 3,59 (m, 1H), 3,09 (m, 4H), 2,91 (m, 4H), 2,66 (m, 2H), 2,31 (m, 6H), 1,95 (m, 2H).
Ejemplo 402
N-(4-(4-((4'-cloro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-3-(isopropil(metil)amino)-1((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-(trifluorometil)bencenosulfonamida
Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 35A e isopropilamina por el EJEMPLO 398F y metilisopropilamina, respectivamente, en el EJEMPLO 35B. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) ∃ 11,96 (m, 1H), 11,40 (m, 1H), 10,39 (m, 1H), 8,14 (m, 1H), 7,95 (d, 1H), 7,81 (d, 1H), 7,76 (d, 2H), 7,53 (m, 4H), 7,28 (m, 7H), 6,93 (m, 3H), 6,03 (m, 1H), 4,33 (m, 2H), 4,02 (m, 1H), 3,87 (m, 2H), 3,32 (m, 6H), 3,04 (m, 2H), 2,86 (m, 2H), 2,57 (m, 3H), 2,19 (m, 2H), 1,19 (m, 6H).
Ejemplo 403
N-(4-(4-((4'-cloro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-3-(dietilamino)-1((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-(trifluorometil)bencenosulfonamida
Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 35A e isopropilamina por el EJEMPLO 398F y dietilamina, respectivamente, en el EJEMPLO 35B. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) ∃ 11,96 (m, 1H), 11,28 (m, 1H), 10,30 (m, 1H), 8,11 (m, 1H), 7,94 (s, 1H), 7,81 (d, 1H), 7,76 (d, 2H), 7,53 (m, 4H), 7,28 (m, 7H), 6,93 (m, 3H), 6,06 (m, 1H), 4,33 (m, 2H), 4,02 (m, 1H), 3,87 (m, 2H), 3,24 (m, 4H), 3,14 (m, 2H), 3,04 (m, 4H), 2,88 (m, 4H), 2,13 (m, 2H), 1,17 (m, 6H).
Ejemplo 404
N-(4-(4-((4'-cloro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-3-(2,5-dimetilpirrolidin-1-il)-1((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida
Este ejemplo se preparó sustituyendo isopropilamina por 2,5-dimetilpirrolidina, en el EJEMPLO 35B. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) ∃ 12,10 (m, 1H), 11,41 (m, 1H), 10,55 (m, 1H), 9,88 (m, 1H), 8,54 (s, 1H), 8,31 (d, 1H), 8,14 (m, 1H), 7,86 (dd, 1H), 7,77 (d, 2H), 7,53 (m, 4H), 7,24 (m, 8H), 6,93 (d, 2H), 4,33 (m, 2H), 3,88 (m, 2H), 3,26 (m, 7H), 2,83 (d, 2H), 2,16 (m, 4H), 1,65 (m, 2H), 1,36 (m, 6H).
Ejemplo 405
4-(((1R)-3-amino-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-N-(4-(4-((4'-cloro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-3(trifluorometil)bencenosulfonamida
Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 35A e isopropilamina por el EJEMPLO 398F y NH3 7 M en metanol, respectivamente, en el EJEMPLO 35B. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) ∃ 7,92 (s, 1H), 7,87 (d, 1H), 7,72 (d, 2H), 7,51 (dd, 1H), 7,29 (m, 7H), 6,77 (m, 2H), 6,69 (m, 1H), 4,40 (m, 1H), 3,87 (m, 2H), 3,38 (m, 4H), 3,12 (m, 4H), 2,84 (t, 2H), 2,40 (m, 2H), 1,99 (m, 2H).
Este ejemplo se preparó sustituyendo 4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3nitrobencenosulfonamida por 4-bromo-2-trifluorometilbencenosulfonamida en el EJEMPLO 2D.
N-(4-(4-((4'-cloro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-2-(trifluorometil)bencenosulfonamida
Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 164B por el EJEMPLO 406A en el EJEMPLO 164C. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) ∃ 7,87 (d, 1H), 7,79 (d, 2H), 7,48 (dd, 1H), 7,26 (m, 11H), 6,78 (m, 3H), 6,56 (m, 2H), 3,64 (m, 2H), 3,12 (m, 5H), 3,06 (m, 2H), 2,80 (m, 4H), 2,36 (m, 6H), 2,01 (m, 2H), 1,74 (m, 2H).
Este ejemplo se preparó sustituyendo 4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3nitrobencenosulfonamida por 4-bromo-3-fluorobencenosulfonamida en el EJEMPLO 2D.
N-(4-(4-((4'-cloro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-fluorobencenosulfonamida
Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 164B por el EJEMPLO 407A en el EJEMPLO 164C. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) ∃ 7,69 (d, 2H), 7,48 (dd, 1H), 7,42 (d, 1H), 7,25 (m, 12H), 6,77 (m, 2H), 6,44 (t, 1H), 5,90 (d, 1H), 3,63 (m, 2H), 3,10 (m, 9H), 2,79 (m, 4H), 2,36 (m, 6H), 1,98 (m, 1H), 1,87 (m, 1H).
Este ejemplo se preparó sustituyendo 4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3nitrobencenosulfonamida por 4-bromo-2-trifluorometoxibencenosulfonamida en el EJEMPLO 2D.
N-(4-(4-((4'-cloro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-2-(trifluorometoxi)bencenosulfonamida
Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 164B por el EJEMPLO 847398A en el EJEMPLO 164C. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) ∃ 7,73 (d, 2H), 7,62 (d, 1H), 7,51 (d, 1H), 7,31 (m, 12H), 6,81 (m, 2H), 6,39 (m, 2H), 3,61 (m, 2H), 3,39 (m, 2H), 3,17 (m, 6H), 3,09 (m, 4H), 2,79 (m, 1H), 2,40 (m, 6H), 1,98 (m, 1H), 1,87 (m, 1H).
Este ejemplo se preparó sustituyendo 4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3nitrobencenosulfonamida por 4-bromo-2,5-difluorobencenosulfonamida en el EJEMPLO 2D.
N-(4-(4-((4'-cloro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-2,5-difluorobencenosulfonamida
Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 164B por el EJEMPLO 409A en el EJEMPLO 164C. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) ∃ 7,73 (d, 2H), 7,51 (d, 1H), 7,31 (m, 10H), 6,80 (d, 2H), 6,20 (m, 2H), 6,10 (m, 2H), 3,59 (m, 1H), 3,39 (m, 4H), 3,14 (m, 6H), 2,94 (m, 2H), 2,85 (m, 2H), 2,40 (m, 6H), 2,01 (m, 1H), 1,90 (m, 1H).
Este ejemplo se preparó sustituyendo 4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3nitrobencenosulfonamida por 4-bromo-3-metilbencenosulfonamida en el EJEMPLO 2D.
N-(4-(4-((4'-cloro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-metilbencenosulfonamida
Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 164B por el EJEMPLO 410A en el EJEMPLO 164C. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) ∃ 7,72 (d, 2H), 7,51 (d, 1H), 7,29 (m, 10H), 6,83 (d, 2H), 6,34 (d, 2H), 5,75 (s, 2H), 5,52 (d, 1H), 3,72 (m, 1H), 3,39 (m, 2H), 3,15 (m, 8H), 2,64 (m, 2H), 2,54 (m, 2H), 2,40 (m, 6H), 2,05 (s, 3H), 1,98 (m 1H), 1,87 (m, 1H).
Ejemplo 411
N-(4-(4-((2-(4-clorofenil)-1-ciclohexen-1-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-3-(diisopropilamino)-1((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida
Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 2C y 4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida por el EJEMPLO 307C y el EJEMPLO 29D, respectivamente, en el EJEMPLO 2D. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) ∃ 8,44 (s, 1H), 8,14 (m, 1H), 7,81 (m, 1H), 7,71 (d, 2H), 7,25 (m, 7H), 6,94 (d, 1H), 6,77 (d, 2H), 4,11 (m, 1H), 3,58 (m, 2H), 3,19 (m, 6H), 2,76 (s, 2H), 2,22 (m, 8H), 1,66 (m, 4H), 1,19 (m, 12H), 0,89 (m, 4H).
Ejemplo 412
N-(4-(4-((4'-cloro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-3-((2R,5R)-2,5-dimetilpirrolidin-1-il)-1((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida
Este ejemplo se preparó sustituyendo isopropilamina por (2R,5R)-(-)-trans-2,5-dimetilpirrolidina, preparada como se describe en J. Org. Chem. 1999, 64, 1979-1985, en el EJEMPLO 35B. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) ∃ 8,45 (d, 1H), 8,17 (m, 1H), 7,84 (dd, 1H), 7,72 (d, 2H), 7,51 (d, 1H), 7,27 (m, 8H), 6,99 (d, 1H), 6,79 (d, 2H), 4,14 (m, 2H), 3,88 (m, 2H), 3,74 (m, 1H), 3,38 (s, 2H), 3,28 (m, 6H), 2,87 (m, 2H), 2,40 (m, 6H), 2,09 (m, 4H), 1,24 (m, 4H).
Ejemplo 413
N-(4-(4-((4'-cloro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-3-((2S,5S)-2,5-dimetilpirrolidin-1-il)-1((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida
Este ejemplo se preparó sustituyendo isopropilamina por (2S,5S)-(+)-trans-2,5-dimetilpirrolidina, preparada como se describe en J. Org. Chem. 1999, 64, 1979-1985, en el EJEMPLO 35B. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) ∃ 8,45 (d, 1H), 8,17 (m, 1H), 7,84 (dd, 1H), 7,72 (d, 2H), 7,51 (d, 1H), 7,27 (m, 8H), 6,94 (m, 1H), 6,79 (d, 2H), 4,11 (m, 2H), 3,88 (m, 2H), 3,74 (m, 1H), 3,38 (s, 2H), 3,27 (m, 6H), 2,87 (m, 2H), 2,40 (m, 6H), 2,09 (m, 4H), 1,24 (m, 4H).
Ejemplo 414
N-(4-(4-((4'-cloro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-3-((2R,5S)-2,5-dimetilpirrolidin-1-il)-1((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida
Este ejemplo se preparó sustituyendo isopropilamina por (2S,5R)-cis-2,5-dimetilpirrolidina, preparada como se describe en J. Org. Chem. 1999, 64, 1979-1985, en el EJEMPLO 35B. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) ∃ 8,46 (d, 1H), 8,16 (m, 1H), 7,83 (dd, 1H), 7,72 (d, 2H), 7,51 (d, 1H), 7,27 (m, 8H), 6,97 (m, 1H), 6,80 (d, 2H), 4,12 (m, 2H), 3,49 (m, 1H), 3,39 (s, 2H), 3,28 (m, 8H), 2,40 (m, 6H), 2,12 (m, 4H), 1,57 (m, 2H), 1,21 (m, 4H).
Una mezcla de cloruro de 4-bromo-3-(trifluorometil)bencenosulfonilo (0,46 g), ácido sulfúrico concentrado (6 ml) y ácido nítrico al 90% (3 ml) a 110 ºC se agitó durante 18 horas, se vertió en hielo agua y se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con agua y salmuera, se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró.
El EJEMPLO 415A (0,5 g) en IPA (25 ml) y THF (25 ml) a -78 ºC se trató con hidróxido de amonio al 38% (10 ml), se agitó durante 3 horas, se acidificó con HCl 12 M y se concentró. El concentrado se trató con acetato de etilo y agua. El extracto se lavó con agua y salmuera, se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró. El concentrado se sometió a cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice con acetato de etilo al 25%/hexano.
Una mezcla del EJEMPLO 415B (0,235 g), EJEMPLO 164A (0,224 g) y DIEA (1 ml) en dimetilacetamida (10 ml) a 50 ºC se agitó durante 18 horas, se trató con acetato de etilo, se lavó con NaHCO3 acuoso, agua, y salmuera, se secó (MgSO4), se filtró y se concentró. El concentrado se sometió a cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice con acetato de etilo al 50%/diclorometano saturado con NH3.
Ejemplo 415D
N-(4-(4-((4'-cloro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitro-5-(trifluorometil)bencenosulfonamida
Este ejemplo se preparó sustituyendo 4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3nitrobencenosulfonamida por el EJEMPLO 415C en el EJEMPLO 2D. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) ∃ 8,41 (d, 1H), 8,20 (d, 1H), 7,83 (dd, 1H), 7,75 (d, 2H), 7,51 (dd, 1H), 7,37 (m, 8H), 7,06 (d, 2H), 6,79 (d, 2H), 6,50 (m, 1H), 3,39 (s, 2H), 3,29 (m 1H), 3,05 (m, 7H), 2,63 (m, 4H), 2,40 (m, 6H), 2,07 (m, 2H).
Ejemplo 416
N-(4-(4-((2-(4-clorofenil)-1-ciclohexen-1-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitro-5-(trifluorometil)bencenosulfonamida
Este ejemplo se preparó sustituyendo 4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3nitrobencenosulfonamida y el EJEMPLO 2C por el EJEMPLO 415C y el EJEMPLO 307C, respectivamente, en el EJEMPLO 2D. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) ∃ 8,31 (d, 1H), 8,10 (d, 1H), 7,65 (d, 2H), 7,27 (d, 2H), 7,04 (m, 8H), 6,68 (d, 2H), 6,44 (m, 1H), 3,04 (m, 4H), 2,82 (m, 1H), 2,69 (m, 2H), 2,41 (m, 6H), 2,20 (m, 4H), 2,08 (m, 4H), 1,98 (m, 2H), 1,56 (m, 4H).
Ejemplo 417
N-(4-(4-((2-(4-clorofenil)-1-ciclohepten-1-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitro-5-(trifluorometil)bencenosulfonamida
Este ejemplo se preparó sustituyendo 4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3nitrobencenosulfonamida y el EJEMPLO 2C por el EJEMPLO 415C y el EJEMPLO 318C, respectivamente, en el EJEMPLO 2D. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) ∃ 8,18 (d, 1H), 7,98 (d, 1H), 7,52 (d, 2H), 7,15 (d, 2H), 6,94 (m, 8H), 6,56 (d, 2H), 6,42 (m, 1H), 2,90 (m, 4H), 2,69 (m, 1H), 2,56 (m, 2H), 2,29 (m, 6H), 2,19 (m, 4H), 2,10 (m, 4H), 1,82 (m, 1H), 1,74 (m, 1H), 1,56 (m, 4H), 1,48 (m, 2H), 1,32 (m, 4H).
Se trató cloruro de 3-fluoro-4-nitrobencenosulfonilo (1 g) en IPA (50 ml) a -15 ºC con NH4OH al 38% (10 ml), se agitó durante 18 horas y se concentró. El concentrado se repartió entre acetato de etilo y agua. La capa de agua se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con agua y salmuera, se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró.
Este ejemplo se preparó sustituyendo 4-fluoro-3-nitrobencenosulfonamida y el EJEMPLO 21C por el EJEMPLO 418A y el EJEMPLO 164A, respectivamente, en el EJEMPLO 21D.
N-(4-(4-((4'-cloro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-3-(((1R)-3-(dimetilamino)-1((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-4-nitrobencenosulfonamida
Este ejemplo se preparó sustituyendo 4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3nitrobencenosulfonamida por el EJEMPLO 418B en el EJEMPLO 2D. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) ∃ 7,99 (d, 1H), 7,95 (d, 2H), 7,60 (s, 1H), 7,51 (dd, 1H), 7,37 (m, 4H), 7,30 (d, 4H), 7,24 (dd, 1H), 7,14 (t, 2H), 7,08 (t, 1H), 7,02 (dd, 1H), 6,79 (d, 2H), 4,13 (m, 1H), 3,49 (dd, 1H), 3,39 (d, 2H), 3,36 (dd, 1H), 3,13 (m, 4H), 3,04 (m, 2H), 2,63 (m, 4H), 2,40 (m, 6H), 2,10 (m, 2H).
Este ejemplo se preparó sustituyendo cloruro de 3-fluoro-4-nitrobencenosulfonilo por cloruro de 4-bromo-3,5difluorobencenosulfonilo en el EJEMPLO 418A.
Este ejemplo se preparó sustituyendo 4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3nitrobencenosulfonamida por el EJEMPLO 419A en el EJEMPLO 2D.
N-(4-(4-((4'-cloro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3,5-difluorobencenosulfonamida
Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 164B por el EJEMPLO 419B en el EJEMPLO 164C. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) ∃ 12,10 (m, 1H), 11,43 (m, 1H), 10,48 (m, 1H), 8,55 (m, 1H), 8,14 (m, 2H), 7,77 (m, 2H), 7,33 (m, 12H), 6,93 (m, 2H), 6,03 (d, 2H), 4,34 (m 1H), 3,88 (m, 2H), 3,36 (m, 4H), 3,13 (m, 2H), 2,84 (m, 2H), 2,70 (m, 6H), 2,08 (m, 2H).
Una mezcla de ácido 2-cloro-3-nitrobenzoico (5 g) y ácido clorosulfónico (30 ml) a 150 ºC se agitó durante 72 horas, se trató con hielo y se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con agua y salmuera, se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró. El concentrado en 1:1 de IPA/THF (200 ml) a -78 ºC se trató con hidróxido de amonio al 38% (30 ml), se agitó durante 2 horas, se acidificó con HCl 12 M y se concentró. El concentrado se trató con agua y acetato de etilo. El extracto se lavó con agua y salmuera, se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró.
El EJEMPLO 420A (4,5 g) en metanol (300 ml) se trató con ácido sulfúrico concentrado (3 ml), se agitó a reflujo durante 18 horas y se concentró. El concentrado se trató con agua y acetato de etilo. El extracto se lavó con agua y salmuera, se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró. El concentrado se sometió a cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice con acetato de etilo al 20%/hexano.
Este ejemplo se preparó sustituyendo 4-fluoro-3-nitrobencenosulfonamida y el EJEMPLO 21C por el EJEMPLO 420B y el EJEMPLO 164A, respectivamente, en el EJEMPLO 21D.
5-(((4-(4-((4'-cloro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)amino)sulfonil)-2-(((1R)-3-(dimetilamino)-1((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobenzoato de metilo
Este ejemplo se preparó sustituyendo 4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3nitrobencenosulfonamida y el EJEMPLO 2C por el EJEMPLO 420C y el EJEMPLO 307C, respectivamente, en el EJEMPLO 2D. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) ∃ 8,34 (s, 1H), 8,28 (d, 1H), 7,72 (d, 2H), 7,36 (d, 2H), 7,13 (m, 7H), 6,76 (d, 2H), 3,80 (s, 3H), 3,10 (m, 4H), 2,75 (m, 2H), 2,27 (m, 4H), 2,18 (m, 6H), 1,99 (m, 2H), 1,88 (m, 2H), 1,65 (m, 4H).
Ejemplo 421
Ácido 5-(((4-(4-((4'-cloro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)amino)sulfonil)-2-(((1R)-3-(dimetilamino)-1((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobenzoico
Este ejemplo se preparó sustituyendo 4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3nitrobencenosulfonamida por el EJEMPLO 420C en el EJEMPLO 2D. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) ∃ 8,27 (s, 1H), 8,20 (d, 1H), 7,66 (d, 2H), 7,43 (d, 2H), 7,16 (m, 11H), 6,71 (d, 2H), 3,74 (s, 3H), 3,05 (m, 6H), 2,82 (m, 2H), 2,49 (m, 6H), 2,32 (m, 4H), 1,95 (m, 2H), 1,85 (m, 2H).
Ejemplo 422
ácido 5-(((4-(4-((4'-cloro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)amino)sulfonil)-2-(((1R)-3-(dimetilamino)-1((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobenzoico
El EJEMPLO 421 (60 mg) en THF (1 ml), metanol (1 ml) y .agua (1 ml) se trató con hidróxido de litio monohidrato (10 mg), se agitó a 25 ºC durante 18 horas y se concentró. El concentrado se purificó por cromatografía líquida de alto rendimiento sobre una columna Waters Symmetry C8 (25 mm x 100 mm, 7 !m de tamaño de partícula) con acetonitrilo al 10-100%/TFA acuoso al 0,1% durante 8 minutos a un caudal de 40 ml/minuto. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) ∃ 9,55 (m, 1H), 9,13 (m, 1H), 8,46 (s, 1H), 8,33 (s, 1H), 7,79 (d, 2H), 7,72 (m, 1H), 7,52 (m, 4H), 7,49 (m, 2H), 7,33 (m, 2H), 7,09 (m, 4H), 6,99 (m, 2H), 6,93 (d, 2H), 4,21 (m, 1H), 3,17 (m, 6H), 2,93 (m, 2H), 2,79 (m, 6H), 2,12 (m, 2H), 2,05 (m, 2H).
Ejemplo 423
ácido 5-(((4-(4-((2-(4-clorofenil)-1-ciclohexen-1-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)amino)sulfonil)-2-(((1R)-3-(dimetilamino)1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobenzoico
Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 421 por el EJEMPLO 420D en el EJEMPLO 422, 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) ∃ 9,57 (m, 1H), 9,21 (m, 1H), 8,47 (s, 1H), 8,33 (s, 1H), 7,80 (d, 2H), 7,40 (m, 4H), 7,15 (d, 2H), 7,09 (m, 4H), 7,01 (m, 2H), 6,95 (d, 2H), 3,17 (m, 6H), 2,79 (m, 6H), 2,26 (m, 4H), 2,21 (m, 4H), 2,14 (m, 2H), 2,03 (m, 2H), 1,70 (m, 4H).
Ejemplo 424
5-(((4-(4-((2-(4-clorofenil)-1-ciclohexen-1-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)amino)sulfonil)-2-(((1R)-3-(dimetilamino)-1((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobenzamida
El EJEMPLO 420D (100 mg) en NH3 7 M en metanol a 70 ºC se agitó durante 48 horas en un vial cerrado herméticamente y se concentró. El concentrado se purificó por cromatografía líquida de alto rendimiento sobre una columna Waters Symmetry C8 (25 mm x 100 mm, 7 !m de tamaño de partícula) con acetonitrilo al 10-100%/TFA acuoso al 0,1% durante 8 minutos a un caudal de 40 ml/minuto. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) ∃ 9,46 (m, 1H), 8,52 (m, 1H), 8,45 (d, 1H), 7,99 (s, 1H), 7,87 (s, 1H), 7,79 (d, 2H), 7,41 (m, 4H), 7,16 (d, 2H), 7,13 (m, 4H), 6,96 (d, 2H), 3,90 (m, 1H), 3,59 (m, 2H), 3,35 (m, 4H), 3,27 (m, 4H), 3,17 (m, 6H), 2,77 (m, 6H), 2,26 (m, 4H), 2,21 (m, 4H), 2,10 (m, 2H), 1,71 (m, 4H).
Ejemplo 425
5-(((4-(4-((4'-cloro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)amino)sulfonil)-2-(((1R)-3-(dimetilamino)-1((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobenzamida
Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 420D por el EJEMPLO 421 en el EJEMPLO 424, 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) ∃ 9,42 (m, 1H), 8,52 (m, 1H), 8,46 (d, 1H), 7,99 (s, 1H), 7,87 (s, 1H), 7,78 (d, 2H), 7,53 (m, 4H), 7,41 (d, 2H), 7,34 (m, 1H), 7,14 (m, 4H), 6,94 (d, 2H), 3,91 (m, 1H), 3,36 (m, 4H), 3,28 (m, 4H), 3,16 (m, 6H), 2,77 (m, 6H), 2,11 (m, 2H).
Se trató ácido 2-fluoro-3-(trifluorometil)benzoico (5 g) en ácido sulfúrico concentrado (50 ml) a 0 ºC se trató con nitrato de urea, preparado como se describe en Textbook of Practical Organic Chemistry; 1971, página 442, (5 g), se agitó durante 30 minutos y a 25 ºC durante 12 horas, se vertió sobre hielo picado y se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con agua y salmuera, se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró. El concentrado en metanol (300 ml) y ácido sulfúrico concentrado (3 ml) se calentó a reflujo durante 18 horas y se concentró. El concentrado se trató con agua y acetato de etilo, y la capa orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró.
El EJEMPLO 426A (6 g) y paladio al 10% sobre carbono (0,6 g) en acetato de etilo (200 ml) a 25 ºC se agitaron en una atmósfera de H2 (413,69 kPa (60 psi)) durante 2 horas, se filtró y se concentró.
Ejemplo 426C
Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 848090A por el EJEMPLO 426B en el EJEMPLO 848090B.
Este ejemplo se preparó sustituyendo 4-fluoro-3-nitrobencenosulfonamida y el EJEMPLO 21C por el EJEMPLO 426C y el EJEMPLO 164A, respectivamente, en el EJEMPLO 21D.
5-(((4-(4-((2-(4-clorofenil)-1-ciclohexen-1-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)amino)sulfonil)-2-(((1R)-3-(dimetilamino)-1((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-(trifluorometil)benzoato de metilo
Este ejemplo se preparó sustituyendo 4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3nitrobencenosulfonamida y el EJEMPLO 2C por el EJEMPLO 426D y el EJEMPLO 307C, respectivamente, en el EJEMPLO 2D. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) ∃ 8,39 (d, 1H), 8,16 (d, 1H), 7,72 (d, 2H), 7,36 (d, 2H), 7,30 (m, 1H), 7,20 (d, 2H), 7,12 (m, 4H), 6,77 (d, 2H), 3,81 (s, 3H), 3,62 (m, 1H), 3,12 (m, 8H), 2,95 (m, 2H), 2,77 (m, 2H), 2,61 (m, 6H), 2,28 (m, 4H), 2,18 (m, 4H), 2,10 (m, 2H), 1,91 (m, 2H), 1,66 (m, 4H).
Ejemplo 427
5-(((4-(4-((4-(4-clorofenil)-5,6-dihidro-2H-piran-3-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)amino)sulfonil)-2-(((1R)-3(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-(trifluorometil)benzoato de metilo
Este ejemplo se preparó sustituyendo 4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3nitrobencenosulfonamida y el EJEMPLO 2C por el EJEMPLO 426D y el EJEMPLO 312D, respectivamente, en el EJEMPLO 2D. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) ∃ 8,39 (d, 1H), 8,15 (d, 1H), 7,72 (d, 2H), 7,40 (d, 2H), 7,30 (m, 1H), 7,20 (m, 4H), 7,12 (m, 2H), 6,77 (d, 2H), 4,16 (s, 2H), 3,81 (s, 3H), 3,79 (t, 2H), 3,62 (m, 1H), 3,12 (m, 8H), 2,95 (m, 2H), 2,88 (m, 4H), 2,60 (m, 6H), 2,30 (m, 4H), 2,05 (m, 2H), 1,91 (m, 2H).
Ejemplo 428
5-(((4-(9-((9'-cloro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)amino)sulfonil)-2-(((1R)-3-(dimetilamino)-1((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-(trifluorometil)benzoato de metilo
Este ejemplo se preparó sustituyendo 4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3nitrobencenosulfonamida por el EJEMPLO 426D en el EJEMPLO 2D. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) ∃ 8,40 (d, 1H), 8,16 (d, 1H), 7,73 (d, 2H), 7,50 (d, 2H), 7,47 (m, 4H), 7,24 (m, 6H), 6,79 (d, 2H), 3,81 (s, 3H), 3,61 (m, 1H), 3,38 (s, 2H), 3,12 (m, 8H), 2,95 (m, 2H), 2,61 (m, 6H), 2,40 (m, 4H), 2,10 (m, 2H), 1,91 (m, 2H).
Este ejemplo se preparó sustituyendo Fmoc-D-Asp(O-terc-butil)-OH por Fmoc-D-Glu(O-terc-butil)-OH en el EJEMPLO 27A.
Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 27A por el EJEMPLO 429A en el EJEMPLO 27B.
Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 27B por el EJEMPLO 429B en el EJEMPLO 29A.
Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 29A y diisopropilamina por el EJEMPLO 429C y (2S,5R)-cis-2,5dimetilpirrolidina, preparada como se describe en J. Org. Chem. 1999, 64, 1979-1985, respectivamente, en el EJEMPLO 29B.
Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 27B por el EJEMPLO 429D en el EJEMPLO 398B.
Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 18E por el EJEMPLO 429E en el EJEMPLO 18F.
Ejemplo 429G
Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 21C por el EJEMPLO 429F en el EJEMPLO 21D.
N-(4-(4-((2-(4-clorofenil)-1-ciclohexen-1-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-4-((2R,5S)-2,5-dimetilpirrolidin-1-il)-1((fenilsulfanil)metil)butil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida
Este ejemplo se preparó sustituyendo 4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3nitrobencenosulfonamida y el EJEMPLO 2C por el EJEMPLO 429G y el EJEMPLO 307C, respectivamente, en el EJEMPLO 2D. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) ∃ 12,11 (m, 1H), 10,17 (m, 1H), 9,01 (m, 1H), 8,53 (d, 1H), 8,32 (d, 1H), 7,87 (dd, 1H), 7,79 (d, 2H), 7,41 (d, 2H), 7,18 (m, 6H), 6,96 (d, 2H), 4,18 (m, 1H), 3,90 (m, 2H), 3,60 (m, 2H), 3,09 (m, 2H), 2,78 (m, 2H), 2,26 (m, 4H), 2,09 (m, 2H), 1,68 (m, 8H), 1,28 (d, 6H).
Ejemplo 430
N-(4-(4-((4-(4-clorofenil)-5,6-dihidro-2H-piran-3-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-4-((2R,5S)-2,5-dimetilpirrolidin1-il)-1-((fenilsulfanil)metil)butil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida
Este ejemplo se preparó sustituyendo 4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3nitrobencenosulfonamida y el EJEMPLO 2C por el EJEMPLO 429G y el EJEMPLO 312D, respectivamente, en el EJEMPLO 2D. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) ∃ 12,11 (m, 1H), 10,54 (m, 1H), 9,00 (m, 1H), 8,53 (d, 1H), 8,32 (d, 1H), 7,88 (dd, 1H), 7,78 (d, 2H), 7,45 (d, 2H), 7,18 (m, 6H), 6,96 (d, 2H), 4,38 (s, 2H), 4,18 (m, 1H), 3,84 (t, 2H), 3,66 (m, 2H), 3,09 (m, 2H), 2,75 (m, 2H), 2,46 (m, 4H), 2,09 (m, 2H), 1,68 (m, 8H), 1,28 (d, 6H).
Ejemplo 431
3-((4-(4-((((4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3nitrofenil)sulfonil)amino)carbonil)fenil)piperazin-1-il)carbonil)fenilcarbamato de terc-butilo
Este ejemplo se preparó sustituyendo cloruro de 2-bromobenzoílo por cloruro de 2-terc-butoxicarbonilaminobenzoílo en el EJEMPLO 106B. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) ∃ 9,48 (s, 1H), 9,28 (s a, 1H), 8,55 (d, 1H), 8,28 (d, 1H), 7,88 (dd, 1H), 7,77 (d, 2H), 7,24 (d, 2H), 7,16 (dd, 2H), 7,12 (d, 1H), 6,96 (d, 2H), 6,63 (d, 1H), 6,58 (s, 1H), 6,50 (d, 1H), 4,18 (m, 1H), 3,40 (m, 4H), 3,35 (m, 2H), 3,20-3,08 (m, 4H), 2,73 (s, 6H), 2,54 (s, 2H), 2,14 (m, 2H), 1,48 (s, 9H).
Ejemplo 432
N-(4-(4-(3-(dimetilamino)benzoil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)3-nitrobencenosulfonamida
Este ejemplo se preparó sustituyendo cloruro de 2-bromobenzoílo por cloruro de 2-dimetilaminobenzoílo en el EJEMPLO 106B. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) ∃ 9,26 (s a, 1H), 8,55 (d, 1H), 8,28 (d, 1H), 7,87 (dd, 1H), 7,77 (d, 2H), 7,23 (d, 2H), 7,15 (dd, 2H), 7,11 (d, 1H), 6,96 (d, 2H), 6,79 (d, 1H), 6,69 (s, 1H), 6,65 (d, 1H), 4,17 (m, 1H), 3,40 (m, 4H), 3,35 (m, 2H), 3,15 (m, 4H), 2,91 (s, 6H), 2,74 (s, 6H), 2,54 (s, 2H), 2,14 (m, 2H).
Este ejemplo se preparó sustituyendo (2R,4S)-3-((benciloxi)carbonil)-4-metil-2-fenil-1,3-oxazolidin-5-ona por (2S,4R)3-((benciloxi)carbonil)-4-metil-2-fenil-1,3-oxazolidin-5-ona (preparada como se describe en Helv. Chim. Acta 1991, en el EJEMPLO 25A.
Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 25A por el EJEMPLO 433A en el EJEMPLO 21B.
Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 25B por el EJEMPLO 433B en el EJEMPLO 21C.
Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 18A por el EJEMPLO 433C en el EJEMPLO 18B.
Ejemplo 433E
Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 25D por el EJEMPLO 433D en el EJEMPLO 21E.
Ejemplo 433F
Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 25E por el EJEMPLO 433E en el EJEMPLO 21F.
Ejemplo 433G
Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 18B por el EJEMPLO 433F en el EJEMPLO 18C.
Ejemplo 433H
Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 25G por el EJEMPLO 433G en el EJEMPLO 25H.
N-(4-(4-((1,1'-bifenil)-2-ilmetil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1-metil-1((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida
Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 1C por el EJEMPLO 433H en el EJEMPLO 1D. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) ∃ 8,51 (d, 1H), 8,31 (s, 1H), 7,92 (dd, 1H), 7,81 (d, 2H), 7,60 (d, 1H), 7,47 (m, 4H), 7,42 (m, 3H), 7,32 (m, 4H), 7,16 (dd, 2H), 7,08 (dd, 1H), 6,86 (d, 2H), 4,25 (m, 1H), 3,77 (d, 2H), 3,45 (d, 1H), 3,21 (m, 4H), 2,95 (m, 1H), 2,67 (s, 6H), 2,54 (m, 1H), 2,45 (m, 4H), 2,27 (m, 1H), 1,59 (s, 3H).
Ejemplo 434
N-(4-(4-((1,1'-bifenil)-2-ilmetil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1S)-3-(dimetilamino)-1-metil-1((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida
Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 1C por el EJEMPLO 25H en el EJEMPLO 1D. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) ∃ 10,20 (s a, 1H), 8,48 (d, 1H), 8,26 (s, 1H), 7,87 (dd, 1H), 7,78 (d, 2H), 7,56 (d, 1H), 7,42 (m, 4H), 7,38 (m, 3H), 7,29 (d, 1H), 7,25 (m, 3H), 7,05 (dd, 2H), 6,97 (dd, 1H), 6,83 (d, 2H), 3,74 (m, 1H), 3,45 (s, 2H), 3,39 (d, 1H), 3,28 (m, 1H), 3,20 (m, 4H), 3,16 (m, 1H), 2,97 (m, 1H), 2,67 (s, 6H), 2,54 (m, 1H), 2,40 (m, 4H), 2,25 (m, 1H), 1,54 (s, 3H).
Se agitó 2-fluorobenzonitrilo (0,325 ml) en isoindolina/NMP (1 ml/2 ml) a 180 ºC durante 10 minutos en un reactor de microondas, se vertió en éter dietílico (50 ml) y se lavó con HCl 1 M y salmuera. La solución se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró.
El EJEMPLO 435A (200 mg) en tolueno (5 ml) a 25 ºC se trató con DIBAL 1 M en diclorometano (1,1 ml), se agitó durante 30 minutos, se trató con metanol (3 ml), se vertió en HCl 1 M (50 ml) y se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con salmuera, se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró. El concentrado se sometió a cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice con acetato de etilo al 10%/hexanos.
N-(4-(4-(2-(1,3-dihidro-2H-isoindol-2-il)bencil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida
Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 130D por el EJEMPLO 435B en el EJEMPLO 130E. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) ∃ 10,05 (s a, 1H), 8,45 (d, 1H), 8,21 (d, 1H), 7,81 (dd, 1H), 7,73 (d, 2H), 7,34 (m, 4H), 7,23 (m, 4H), 7,18 (m, 2H), 7,07 (m, 1H), 6,89 (m, 2H), 6,81 (d, 2H), 4,62 (AB cuad., 4H), 4,09 (m, 1H), 3,62 (s, 1H), 3,34 (m, 2H), 3,28 (m, 1H), 3,20 (m, 2H), 2,91 (dd, 2H), 2,84 (m, 1H), 2,67 (s, 6H), 2,55 (m, 4H), 2,09 (m, 1H), 2,02 (m, 1H), 1,71 (m, 1H).
Este ejemplo se preparó sustituyendo isoindolina por ciclohexilamina en el EJEMPLO 435A.
Ejemplo 436B
Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 435A por el EJEMPLO 436A en el EJEMPLO 435B.
N-(4-(4-(2-(ciclohexilamino)bencil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)3-nitrobencenosulfonamida
Este ejemplo se preparó sustituyendo 2-(metilsulfanil)benzaldehído por el EJEMPLO 436B en el EJEMPLO 128E. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) ∃ 9,70 (s a, 1H), 8,52 (d, 1H), 8,22 (d, 1H), 7,84 (dd, 1H), 7,76 (d, 2H), 7,26 (d, 2H), 7,19 (m, 2H), 7,11 (m, 2H), 6,97 (dd, 1H), 6,89 (d, 2H), 6,58 (d, 1H), 6,49 (m, 1H), 4,19 (m, 1H), 3,51 (m, 1H), 3,38 (d, 2H), 3,34 (m, 5H), 3,11 (m, 4H), 2,70 (s, 6H), 2,47 (m, 3H), 2,17 (m, 2H), 1,88 (m, 2H), 1,62 (m, 2H), 1,53 (m, 1H), 1,37 (m, 2H), 1,22 (m, 4H).
Ejemplo 437A
Este ejemplo se preparó sustituyendo isoindolina por isopropilamina en el EJEMPLO 435A.
Ejemplo 437B
Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 435A por el EJEMPLO 437A en el EJEMPLO 435B.
Ejemplo 437C
4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-N-(4-(4-(2-(isopropilamino)bencil)piperazin-1-il)benzoil)3-nitrobencenosulfonamida
Este ejemplo se preparó sustituyendo 2-(metilsulfanil)benzaldehído por el EJEMPLO 437B en el EJEMPLO 128E. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) ∃ 9,82 (s a, 1H), 8,52 (d, 1H), 8,22 (d, 1H), 7,84 (dd, 1H), 7,78 (d, 2H), 7,25 (d, 2H), 7,18 (m, 2H), 7,13 (m, 2H), 6,99 (m, 1H), 6,92 (d, 2H), 6,60 (d, 1H), 6,51 (dd, 1H), 4,21 (m, 1H), 3,49 (m, 3H), 3,39 (d, 2H), 3,31 (m, 5H), 3,11 (m, 4H), 3,08 (d, 2H), 2,71 (s, 6H), 2,51 (m, 1H), 2,16 (m, 2H), 1,14 (d, 6H).
Este ejemplo se preparó sustituyendo isoindolina por bencilamina en el EJEMPLO 435A.
Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 435A por el EJEMPLO 438A en el EJEMPLO 435B.
N-(4-(4-(2-(bencilamino)bencil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3nitrobencenosulfonamida
Este ejemplo se preparó sustituyendo 2-(metilsulfanil)benzaldehído por el EJEMPLO 438B en el EJEMPLO 128E. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) ∃ 10,18 (s a, 1H), 8,52 (d, 1H), 8,25 (d, 1H), 7,84 (dd, 1H), 7,78 (d, 2H), 7,37 (d, 2H), 7,29 (dd, 2H), 7,24 (m, 2H), 7,19 (m, 2H), 7,12 (m, 3H), 7,07 (m, 1H), 6,95 (d, 2H), 6,56 (dd, 1H), 6,52 (d, 1H), 4,35 (s, 2H), 4,25 (m, 1H), 3,39 (d, 2H), 3,35 (m, 4H), 3,18 (m, 1H), 3,05 (m, 8H), 2,68 (s, 6H), 2,51 (m, 1H), 2,19 (m, 2H).
Este ejemplo se preparó sustituyendo isoindolina por piperidina en el EJEMPLO 435A.
Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 435A por el EJEMPLO 439A en el EJEMPLO 435B.
4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitro-N-(4-(4-(2-(piperidin-1-il)bencil)piperazin-1il)benzoil)bencenosulfonamida
Este ejemplo se preparó sustituyendo 2-(metilsulfanil)benzaldehído por el EJEMPLO 439B en el EJEMPLO 128E. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) ∃ 8,49 (d, 1H), 8,19 (m, 1H), 7,82 (dd, 1H), 7,75 (d, 2H), 7,41 (m, 1H), 7,35 (m, 1H), 7,30 (d, 2H), 7,22 (m, 3H), 7,15 (m, 1H), 7,02 (m, 2H), 6,87 (d, 1H), 4,12 (m, 1H), 3,60 (m, 2H), 3,42 (m, 1H), 3,37 (d, 2H), 3,31 (m, 5H), 3,22 (m, 2H), 3,08 (m, 2H), 2,82 (m, 4H), 2,69 (s, 6H), 2,59 (m, 2H), 2,10 (m, 2H), 1,65 (m, 4H), 1,51 (m, 2H), 1,21 (m, 4H).
Ejemplo 440
N-(4-(4-((1,1'-bifenil)-2-ilmetil)piperazin-1-il)benzoil)-3-nitro-4-((2-(fenilsulfanil)etil)amino)bencenosulfonamida
Este ejemplo se preparó sustituyendo 4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3nitrobencenosulfonamida por 4-ciclohexilamino-3-nitro-bencenosulfonamida, preparada como se describe en el documento WO02/24636, en el EJEMPLO 1D. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) ∃ 11,90 (s a, 1H), 8,61 (d, 1H), 8,60 (dd, 1H), 7,94 (dd, 1H), 7,74 (d, 2H), 7,59 (d, 1H), 7,41 (dd, 2H), 7,38 (m, 4H), 7,25 (d, 1H), 7,22 (d, 1H), 6,89 (d, 2H), 3,58 (m, 2H), 3,25 (m, 3H), 2,47 (m, 4H), 1,85 (d, 2H), 1,69 (m, 3H), 1,61 (m, 2H), 1,19 (m, 4H), 0,99 (m, 2H).
Ejemplo 441
N-(4-(4-((1,1'-bifenil)-2-ilmetil)piperazin-1-il)benzoil)-4-((ciclohexilmetil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida
Este ejemplo se preparó sustituyendo 4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3nitrobencenosulfonamida por 4-ciclohexilmetilamino-3-nitrobencenosulfonamida, preparada como se describe en el documento WO02/24636, en el EJEMPLO 1D. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) ∃ 11,90 (s a, 1H), 8,70 (d, 1H), 8,36 (dd, 1H), 7,99 (dd, 1H), 7,78 (d, 2H), 7,50 (d, 1H), 7,45 (dd, 2H), 7,42 (m, 4H), 7,35 (d, 1H), 7,32 (d, 1H), 6,94 (d, 2H), 3,76 (m, 2H), 3,69 (m, 2H), 3,38 (m, 1H), 2,58 (m, 4H), 1,99 (d, 2H), 1,74 (m, 3H), 1,62 (m, 2H), 1,45 (m, 6H), 1,29 (m, 2H).
Ejemplo 442
N-(4-(4-((1,1'-bifenil)-2-ilmetil)-4-metoxipiperidin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-3-(morfolin-4-il)-1((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida
Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 2C y 4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida por el EJEMPLO 90C y 4-(((1R)-3-(4-morfolinil)-1((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida, preparada como se describe en el documento WO 02/24636, respectivamente, en el EJEMPLO 2D. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) ∃ 11,43 (s a, 1H), 8,54 (d, 1H), 8,38 (d, 1H), 7,83 (dd, 1H), 7,79 (d, 2H), 7,41 (dd, 2H), 7,35 (m, 2H), 7,28 (m, 6H), 7,17 (m, 4H), 6,80 (d, 2H), 4,19 (m, 1H), 3,62 (m, 4H), 3,39 (m, 2H), 3,30 (m, 2H), 3,02 (s, 3H), 2,90 (s, 2H), 2,85 (dd, 2H), 2,65 (m, 6H), 2,08 (m, 1H), 1,98 (m, 1H), 1,47 (d, 2H), 1,18 (m, 2H).
Ejemplo 443
N-(4-(4-((1,1'-bifenil)-2-ilmetil)-4-metoxipiperidin-1-il)benzoil)-3-nitro-4-((2(fenilsulfanil)etil)amino)bencenosulfonamida
Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 2C y 4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida por el EJEMPLO 90C y 3-nitro-4-((2(fenilsulfanil)etil)amino)bencenosulfonamida, preparada como se describe en el documento WO 02/24636, respectivamente, en el EJEMPLO 2D. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) ∃ 11,95 (s a, 1H), 8,75 (dd, 1H), 8,60 (d, 1H), 7,91 (dd, 1H), 7,79 (d, 2H), 7,41 (dd, 2H), 7,36 (m, 3H), 7,28 (m, 6H), 7,17 (m, 3H), 6,80 (d, 2H), 3,66 (m, 2H), 3,39 (m, 2H), 3,29 (m, 2H), 3,02 (s, 3H), 2,90 (s, 2H), 2,86 (dd, 2H), 1,45 (m, 2H), 1,18 (m, 2H).
Se trató cloruro de 4-cloro-3-(trifluorometil)bencenosulfonilo (5 g) en THF (100 ml) se trató con NH4OH saturado a 0 ºC, se agitó durante 30 minutos y se concentró. El concentrado en acetato de etilo se lavó con agua y salmuera, se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró. El concentrado se sometió a cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice con acetato de etilo al 30% en hexanos.
Una mezcla del EJEMPLO 444A (1,5 g) y 2-(fenilsulfanil)etanamina (1,06 g) en DMSO (17 ml) se trató con TEA (0,97 ml), se calentó a 145 ºC durante 18 horas, se enfrió a 25 ºC, se vertió en acetato de etilo, se lavó con agua y salmuera, se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró. El concentrado se sometió a cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice con acetato de etilo al 50%/hexanos.
N-(4-(4-((4'-cloro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1S)-3-(dimetilamino)-1((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida
Este ejemplo se preparó sustituyendo 4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3nitrobencenosulfonamida por el EJEMPLO 444B en el EJEMPLO 2D. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) ∃ 7,88 (d, 1H), 7,77 (d, 1H), 7,73 (dd, 2H), 7,51 (d, 1H), 7,49 (s, 4H), 7,40 (dd, 2H), 7,35 (m, 4H), 7,21 (m, 2H), 6,78 (d, 2H), 6,70 (d, 1H), 3,41 (m, 2H), 3,39 (s, 1H), 3,16 (m, 2H), 3,13 (m, 4H), 2,50 (s, 1H), 2,40 (m, 4H).
Este ejemplo se preparó sustituyendo 4-fluoro-3-nitrobencenosulfonamida, preparada como se describe en el documento WO02/24636, por el EJEMPLO 444A en el EJEMPLO 20D.
Ejemplo 445B
Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 18E por el EJEMPLO 445A en el EJEMPLO 18F.
N-(4-(4-((4'-cloro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-1-((fenilsulfanil)metil)-3-(pirrolidin-1il)propil)amino)-3-(trifluorometil)bencenosulfonamida
Este ejemplo se preparó sustituyendo 4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3nitrobencenosulfonamida por el EJEMPLO 445B en el EJEMPLO 2D. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) ∃ 10,90 (s a, 1H), 7,94 (d, 1H), 7,79 (d, 1H), 7,74 (d, 2H), 7,53 (d, 1H), 7,47 (s, 4H), 7,38 (m, 2H), 7,32 (m, 2H), 7,26 (m, 3H), 7,19 (m, 1H), 6,87 (d, 3H), 3,99 (m, 1H), 3,42 (s, 2H), 3,29 (m, 2H), 3,17 (m, 4H), 3,02 (m, 4H), 2,40 (m, 4H), 2,16 (m, 2H), 1,89 (m, 4H), 1,28 (m, 2H).
Se trató ácido 4-cloronicotínico (5 g) en 1:1 de metanol/acetato de etilo (200 ml) con trimetilsilildiazometano 2 M (25 ml) y se concentró.
Una mezcla del EJEMPLO 446A (4,88 g), ácido 4-clorobencenoborónico (5,15 g), KF (5,45 g), Pd2(dba)3 (260 mg) y tri-terc-butilfosfina en THF (80 ml) a 25 ºC se agitó durante 3 días, se filtró y se concentró. El concentrado se sometió a cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice con acetato de etilo al 20%/hexanos.
El EJEMPLO 446B (3,4 g) en THF (50 ml) a 0 ºC se trató con LiAlH4 1 M en THF (14 ml), se agitó a 25 ºC durante 1 hora, se inactivó con agua (5 ml) y NaOH 1 M (20 ml), se filtró y se concentró. El concentrado se sometió a cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice con acetato de etilo.
El EJEMPLO 446C (530 mg) en acetonitrilo (15 ml) a 0 ºC se trató con piridina (0,315 ml) y dibromotrifenilfosforano (1,32 g), se agitó a 25 ºC durante 1 hora y se vertió en Na2CO3 saturado (100 ml) y acetato de etilo. El extracto se lavó con salmuera, se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró. El concentrado se sometió a cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice con 1:1 de acetato de etilo/hexanos.
Este ejemplo se preparó sustituyendo bromuro de 2-bromobencilo por el EJEMPLO 446D en el EJEMPLO 2A.
Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 1B por el EJEMPLO 446E en el EJEMPLO 1C.
N-(4-(4-((4-(4-clorofenil)piridin-3-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida
Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 1C por el EJEMPLO 446F en el EJEMPLO 1D. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) ∃ 8,64 (s, 1H), 8,55 (d, 1H), 8,52 (d, 1H), 8,23 (d, 1H), 7,85 (dd, 1H), 7,74 (d, 2H), 7,58 (d, 2H), 7,54 (d, 2H), 7,31 (d, 1H), 7,26 (d, 1H), 7,17 (dd, 2H), 7,13 (d, 1H), 7,12 (m, 1H), 6,88 (d, 2H), 4,19 (m, 1H), 3,47 (s, 2H), 3,32 (m, 4H), 3,11 (m, 4H), 2,71 (s, 6H), 2,42 (m, 4H), 2,16 (m, 2H).
Ejemplo 447
N-(4-(4-((4-(4-clorofenil)piridin-3-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-3-(morfolin-9-il)-1((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida
Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 2C y 4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobenceno-sulfonamida por el EJEMPLO 446F y 4-(((1R)-3-(4-morfolinil)-1((fenilsulfanil)metil)-propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida, preparada como se describe en el documento WO 02/24636, respectivamente, en el EJEMPLO 2D. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) ∃ 8,65 (s, 1H), 8,56 (d, 1H), 8,52 (d, 1H), 8,34 (d, 1H), 7,83 (dd, 1H), 7,74 (d, 2H), 7,58 (d, 2H), 7,54 (d, 2H), 7,31 (d, 1H), 7,27 (d, 1H), 7,19 (dd, 2H), 7,13 (d, 1H), 7,11 (m, 1H), 6,88 (d, 2H), 4,19 (m, 1H), 3,63 (s, 4H), 3,22 (s, 4H), 3,08 (m, 4H), 2,75-2,55 (m, 6H), 2,42 (m, 4H), 2,10 (m, 1H), 1,98 (m, 1H).
Ejemplo 448A
Este ejemplo se preparó sustituyendo 1-fluorobenzotrifluoruro por 2,6-difluorobenzotrifluoride en el EJEMPLO 18D.
Ejemplo 448B
Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 18D por el EJEMPLO 448A en el EJEMPLO 18E.
Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 18E por el EJEMPLO 448B en el EJEMPLO 18F.
5
N-(4-(4-((4'-cloro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-2-fluoro-3-(trifluorometil)bencenosulfonamida
10 Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 1C por el EJEMPLO 448C en el EJEMPLO 1D. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) ∃ 7,82 (d, 2H), 7,76 (dd, 1H), 7,64 (d, 1H), 7,54 (d, 2H), 7,51 (d, 2H), 7,44 (m, 2H), 7,40 (d, 2H), 7,35 (dd, 2H), 7,31 (d, 1H), 7,25 (dd, 1H), 6,93 (d, 2H), 6,74 (d, 1H), 4,02 (m, 1H), 3,55 (m, 4H), 3,35 (m, 2H), 3,18 (m, 2H), 3,06 (m, 2H), 2,74 (s, 6H), 2,52 (m, 4H), 2,21 (m, 2H).
Claims (4)
- REIVINDICACIONES1. Una combinación farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente aceptable de(a) un compuesto que tiene la fórmula (I)o una sal terapéuticamente aceptable del mismo, dondeA1 es C(A2);10 A2 es H, F, CN, C(O)OH, C(O)NH2 o C(O)OCH3; B1 es R1, OR1, NHR1, N(R1)2 o NR1C(O)N(R1)2; D1 es H, F, Cl o CF3; E1 es H, F o Cl; Y1 es H, CN, NO2, F, Cl, CF3, OCF3, NH2, C(O)NH2, o15 B1 e Y1, junto con los átomos a los que están unidos, son imidazol o triazol; R1 es fenilo, pirrolilo, ciclopentilo, ciclohexilo, piperidinilo, tetrahidrofuranoílo, tetrahidropiranilo, tetrahidrotiopiranilo o R5; R5 es alquilo C1, alquilo C2, alquilo C3, alquilo C4, alquilo C5 o alquilo C6, cada uno de los cuales está sin sustituir o sustituido con uno o dos o tres sustituyentes espiroalquilo C4, espiroalquilo C5, R7, OR7, SR7,20 SO2R7, NHR1, N(R7)2, C(O)R7, C(O)NH2, C(O)NHR7, NHC(O)R7, NHSO2Rc, NHC(O)OR7, NHC(O)NH2, NHC(O)CH(CH3) NHC(O)CH(CH3)NH2, OH, C(O)OH o NH2 independientemente seleccionados; R7 es fenilo, furanilo, imidazolilo, piridinilo, tetrazolilo, tiazolilo, tienilo, 1,3-benzoxazolilo, 1,3-benzodioxolilo, 1,3-benzotiazol, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclohexilo, azetidinilo, morfolinilo, piperazinilo, piperidinilo, tiomorfolinilo, tiomorfolinilsulfona-7-azabiciclo[2.2.1]heptanilo, 8-azabiciclo[3.2.1]octanilo, 4,5-dihidro-1H25 imidazolil 2-oxa-5-azabiciclo [2.2.1] heptanilo, 1,4,5,6-tetrahidropirimidinilo o R11; R11 es alquilo C1, alquilo C2, alquilo C3 o alquilo C4, cada uno de los cuales está sin sustituir o sustituido con uno o dos o tres sustituyentes R12, OR12, N(R12)2, C(O)N(R12)2, OH, C(O)OH, NH2, CF3, F, Cl, Br o I independientemente seleccionados; R12 es 1,3-benzodioxolilo, piridinilo, morfolinilo o alquilo C1;30 Z1 es fenilo o piridinilo, cada uno de los cuales está sustituido con ciclohexenilo, piperazinilo, piperidinilo, 1,2,3,6-tetrahidropiridinilo o octahidropirrolo[3,4-c]pirrolilo, cada uno de los cuales está sustituido con CH2R37, C (espiroalquil C2)(R37) o C(O)R37; R37 es fenilo, naftil imidazolilo, pirazolilo, piridinilo, ciclopentenilo, ciclohexanol, cicloheptenilo, ciclooctenilo o 3,6-dihidro-2H-piranilo, cada uno de los cuales está sustituido con R41, NHR41, N(R41)2, NHC(O)OR41 o SR41;R4135 es fenilo, naftilo, ciclohexilo, morfolinilo, piperidinilo, tienilo, piridinilo, quinolinilo, benzofuranilo, 1,3benzodioxolilo, isoindolinilo, 1,3-oxazolidin-2-onilo o R45; R45 es alquilo C1, alquilo C2, alquilo C3 o alquilo C4, cada uno de los cuales está sustituido con fenilo; donde los restos representados por B1 e Y1 juntos están sustituidos con alquilo C2, alquilo C3 o alquilo C4, cada uno de los cuales está sustituido con uno o dos sustituyentes SR55 o N(R55)2 independientemente seleccionados,40 donde R55 se selecciona independientemente entre fenilo o alquilo C1; los restos representados por R1 están sin sustituir o sustituidos con uno o dos sustituyentes R50, OR50, SR50, SO2R50, CO(O)R50 o OCF3 independientemente seleccionados, donde R50 es fenilo, alquilo C1, alquilo C2, alquilo C3 o alquilo C4; los restos representados por R7 están sin sustituir o sustituidos con uno o dos sustituyentes R50, OR50,45 C(O)NHSO2R50, CO(O)R50, C(O)R50, C(O)OH, C(O)NHOH, OH, NH2, F, Cl, Br o I independientemente seleccionados, donde R50 es fenilo, tetrazolilo o R54, donde R54 es alquilo C1, alquilo C2 o alquilo C3, cada uno de los cuales está sin sustituir o sustituido con fenilo: los restos fenilo y piridinilo de Z1 están adicionalmente sin sustituir o sustituidos con uno o dos sustituyentes50 F, Br, Cl o I independientemente seleccionados; los restos ciclohexenilo, piperazinilo, piperidinilo, 1,2,3,6-tetrahidropiridinilo y octahidropirrolo[3,4-c]pirrolilo de Z1 están adicionalmente sin sustituir o sustituidos con OR54, donde R54 es alquilo C1 o alquilo C2, cada uno de los cuales está sin sustituir o sustituido con N(alquil C1)2, morfolinilo, piperidinilo o piperidinilo, los restos representados por R37 están sin sustituir o sustituidos con uno o dos sustituyentes alquilo C1, F, Br,55 Cl o I independientemente seleccionados; y los restos representados por R41 están sin sustituir o sustituidos con uno o dos sustituyentes R30, OR50, SR50, N(R50)2, SO2R50, CN, CF3, F, Cl, Br o I independientemente seleccionados, donde R50 es fenilo o R54, donde R54 es alquilo C1, alquilo C2 o alquilo C3, cada uno de los cuales está sin sustituir o sustituido con N(alquil C1)2o morfolinilo; y (b) una cantidad terapéuticamente eficaz de uno o mas agentes terapéuticos adicionales seleccionados entre carboplatino, cisplatino, ciclofosfamida, decarbazina, dexametasona, docetaxel, doxorrubicina, etoposido, fludarabina, irinotecán, hidrodoxorrubicina, vincristina, prednisona, paclitaxel, rapamicina y rituximab.
-
- 2.
- La combinación farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 1, donde el uno o mas agentes terapéuticos adicionales es rituximab.
-
- 3.
- El uso de la combinación farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 1 para la preparación de un medicamento
10 para el tratamiento del cáncer de vejiga, cáncer de cerebro, cáncer de mama, cáncer de médula ósea, cáncer cervical, leucemia linfocítica crónica, cáncer colorrectal, cáncer de esófago, cáncer hepatocelular, leucemia linfoblástica, linfoma folicular, procesos linfoides malignos de origen celular T o B, melanoma, leucemia mielógena, mieloma, cáncer oral, cáncer ovárico, cáncer de pulmón de células no pequeñas, cáncer de próstata, cáncer de pulmón de células pequeñas o cáncer de bazo en un paciente que tiene necesidad de tal tratamiento. - 4. La combinación farmacéutica de la reivindicación 1 que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de N-(4(4-((4'-cloro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)-propil)amino)3-nitrobencenosulfonamida, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y una cantidad terapéuticamente eficaz de rituximab.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US51969503P | 2003-11-13 | 2003-11-13 | |
US519695P | 2003-11-13 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
ES2461615T3 true ES2461615T3 (es) | 2014-05-20 |
Family
ID=34619370
Family Applications (3)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
ES10178948.5T Active ES2461615T3 (es) | 2003-11-13 | 2004-11-12 | Promotores de la apoptosis que contienen N-acilsulfonamida |
ES04810896.3T Active ES2569327T3 (es) | 2003-11-13 | 2004-11-12 | Promotores de la apoptosis que contienen N-acilsulfonamida |
ES16156059T Active ES2697403T3 (es) | 2003-11-13 | 2004-11-12 | Promotores de la apoptosis de N-acilsulfonamidas |
Family Applications After (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
ES04810896.3T Active ES2569327T3 (es) | 2003-11-13 | 2004-11-12 | Promotores de la apoptosis que contienen N-acilsulfonamida |
ES16156059T Active ES2697403T3 (es) | 2003-11-13 | 2004-11-12 | Promotores de la apoptosis de N-acilsulfonamidas |
Country Status (20)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US20050159427A1 (es) |
EP (3) | EP2308812B1 (es) |
JP (1) | JP4870570B2 (es) |
KR (1) | KR101157408B1 (es) |
CN (1) | CN1906183B (es) |
AU (1) | AU2004290666B2 (es) |
BR (1) | BRPI0416602B1 (es) |
CA (1) | CA2546101C (es) |
DK (2) | DK1685119T3 (es) |
ES (3) | ES2461615T3 (es) |
HK (2) | HK1098738A1 (es) |
HU (1) | HUE028622T2 (es) |
IL (1) | IL175609A (es) |
NZ (1) | NZ547160A (es) |
PL (2) | PL1685119T3 (es) |
PT (2) | PT2308812E (es) |
SI (2) | SI2308812T1 (es) |
TW (1) | TWI337601B (es) |
WO (2) | WO2005049593A2 (es) |
ZA (1) | ZA200603823B (es) |
Families Citing this family (99)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2005049593A2 (en) | 2003-11-13 | 2005-06-02 | Abbott Laboratories | N-acylsulfonamide apoptosis promoters |
US7973161B2 (en) | 2003-11-13 | 2011-07-05 | Abbott Laboratories | Apoptosis promoters |
US7767684B2 (en) | 2003-11-13 | 2010-08-03 | Abbott Laboratories | Apoptosis promoters |
US8614318B2 (en) | 2003-11-13 | 2013-12-24 | Abbvie Inc. | Apoptosis promoters |
KR101509440B1 (ko) | 2005-05-12 | 2015-04-07 | 애브비 바하마스 리미티드 | 아폽토시스 촉진제 |
US8624027B2 (en) | 2005-05-12 | 2014-01-07 | Abbvie Inc. | Combination therapy for treating cancer and diagnostic assays for use therein |
WO2006127364A1 (en) * | 2005-05-24 | 2006-11-30 | Abbott Laboratories | Apoptosis promoters |
US7842681B2 (en) | 2006-09-05 | 2010-11-30 | Abbott Laboratories | Treatment of myeoproliferative diseases |
US8143284B2 (en) * | 2006-10-05 | 2012-03-27 | Abbott Laboratories | Poly(ADP-ribose)polymerase inhibitors |
CN101535280B (zh) * | 2006-11-15 | 2012-06-27 | 健泰科生物技术公司 | 芳基磺酰胺化合物 |
WO2008064116A2 (en) * | 2006-11-16 | 2008-05-29 | Abbott Laboratories | Method of preventing or treating organ, hematopoietic stem cell or bone marrow transplant rejection |
US20100087436A1 (en) * | 2006-11-16 | 2010-04-08 | Abbott Laboratories | Method of preventing or treating organ, hematopoietic stem cell or bone marrow transplant rejection |
US8466150B2 (en) | 2006-12-28 | 2013-06-18 | Abbott Laboratories | Inhibitors of poly(ADP-ribose)polymerase |
EP2114948B1 (en) * | 2006-12-28 | 2014-06-25 | AbbVie Inc. | Inhibitors of poly(adp-ribose)polymerase |
BRPI0722070A2 (pt) * | 2006-12-28 | 2014-04-08 | Abbott Lab | Inibidores de poli(adp-ribose)polimerase |
FR2912145B1 (fr) * | 2007-02-02 | 2009-03-06 | Servier Lab | Nouveaux derives tricycliques,leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
MX2009011211A (es) | 2007-04-16 | 2009-10-30 | Abbott Lab | Indoles sustituidos en la posicion 7 inhibidores de mci-1. |
US8124759B2 (en) * | 2007-05-09 | 2012-02-28 | Abbott Laboratories | Inhibitors of protein kinases |
US20090023743A1 (en) * | 2007-05-09 | 2009-01-22 | Abbott Laboratories | Inhibitors of protein kinases |
US8067613B2 (en) * | 2007-07-16 | 2011-11-29 | Abbott Laboratories | Benzimidazole poly(ADP ribose)polymerase inhibitors |
NZ585085A (en) * | 2007-11-16 | 2012-08-31 | Abbott Lab | Method of treating arthritis using arylsulfonamide compounds |
CN102112445B (zh) * | 2008-06-09 | 2014-06-18 | 百时美施贵宝公司 | 作为抗细胞凋亡Bcl抑制剂的羟基苯基磺酰胺 |
US8168784B2 (en) * | 2008-06-20 | 2012-05-01 | Abbott Laboratories | Processes to make apoptosis promoters |
US20110269699A1 (en) * | 2008-10-24 | 2011-11-03 | Mitchell Keegan | Cancer therapy |
US20100160322A1 (en) | 2008-12-04 | 2010-06-24 | Abbott Laboratories | Apoptosis-inducing agents for the treatment of cancer and immune and autoimmune diseases |
UA108193C2 (uk) | 2008-12-04 | 2015-04-10 | Апоптозіндукуючий засіб для лікування раку і імунних і аутоімунних захворювань | |
US8557983B2 (en) | 2008-12-04 | 2013-10-15 | Abbvie Inc. | Apoptosis-inducing agents for the treatment of cancer and immune and autoimmune diseases |
PT2376480T (pt) | 2008-12-05 | 2016-10-26 | Abbvie Inc | Derivados de sulfonamida como agentes indutores de apoptose seletivos de bcl-2 para o tratamento do cancro e de doenças imunes |
US8586754B2 (en) | 2008-12-05 | 2013-11-19 | Abbvie Inc. | BCL-2-selective apoptosis-inducing agents for the treatment of cancer and immune diseases |
US8563735B2 (en) | 2008-12-05 | 2013-10-22 | Abbvie Inc. | Bcl-2-selective apoptosis-inducing agents for the treatment of cancer and immune diseases |
JP5736318B2 (ja) | 2008-12-08 | 2015-06-17 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | 癌を治療するための化合物 |
KR20110116161A (ko) | 2009-01-19 | 2011-10-25 | 아보트 러보러터리즈 | 암, 면역 질환 및 자가면역 질환의 치료를 위한 아폽토시스-유도제 |
WO2010083199A1 (en) * | 2009-01-19 | 2010-07-22 | Abbott Laboratories | Benzthiazole inhibitors of poly(adp-ribose)polymerase |
AU2010204554B2 (en) | 2009-01-19 | 2013-05-30 | Abbvie Inc. | Apoptosis-inducing agents for the treatment of cancer and immune and autoimmune diseases |
US8728516B2 (en) | 2009-04-30 | 2014-05-20 | Abbvie Inc. | Stabilized lipid formulation of apoptosis promoter |
US20220315555A1 (en) | 2009-05-26 | 2022-10-06 | Abbvie Inc. | Apoptosis inducing agents for the treatment of cancer and immune and autoimmune diseases |
US9034875B2 (en) | 2009-05-26 | 2015-05-19 | Abbvie Inc. | Apoptosis-inducing agents for the treatment of cancer and immune and autoimmune diseases |
US8546399B2 (en) * | 2009-05-26 | 2013-10-01 | Abbvie Inc. | Apoptosis inducing agents for the treatment of cancer and immune and autoimmune diseases |
CN109966294A (zh) | 2009-05-26 | 2019-07-05 | 艾伯维爱尔兰无限公司 | 用于治疗癌症和免疫和自身免疫疾病的细胞程序死亡诱导药剂 |
TWI471321B (zh) | 2009-06-08 | 2015-02-01 | Abbott Gmbh & Co Kg | Bcl-2族群抑制劑之口服醫藥劑型 |
CN102574782B (zh) * | 2009-10-21 | 2014-10-08 | 拜耳知识产权有限责任公司 | 取代的卤代苯氧基苯甲酰胺衍生物 |
WO2011053740A1 (en) | 2009-10-28 | 2011-05-05 | Belkin International, Inc. | Portable multi-media communication device protective carrier and method of manufacture therefor |
MX2012007325A (es) | 2009-12-22 | 2012-07-20 | Abbott Lab | Capsula de abt-263. |
AU2014202478B2 (en) * | 2010-03-25 | 2016-04-28 | Abbvie Inc. | Apoptosis-inducing agents for the treatment of cancer and immune and autoimmune diseases |
AU2011229862B2 (en) | 2010-03-25 | 2014-07-24 | Abbvie Inc. | Apoptosis-inducing agents for the treatment of cancer and immune and autoimmune diseases |
CN101838227A (zh) * | 2010-04-30 | 2010-09-22 | 孙德群 | 一种苯甲酰胺类除草剂的安全剂 |
CN101898985B (zh) * | 2010-05-20 | 2014-05-28 | 中国人民解放军第二军医大学 | Bcl-2蛋白的N-取代苯磺酰基-取代苯甲酰胺类小分子抑制剂及其应用 |
TWI520960B (zh) * | 2010-05-26 | 2016-02-11 | 艾伯維有限公司 | 用於治療癌症及免疫及自體免疫疾病之細胞凋亡誘導劑 |
TWI535712B (zh) * | 2010-08-06 | 2016-06-01 | 阿斯特捷利康公司 | 化合物 |
US20120277210A1 (en) | 2010-10-29 | 2012-11-01 | Abbott Laboratories | Solid dispersions containing an apoptosis-inducing agent |
UA113500C2 (xx) | 2010-10-29 | 2017-02-10 | Одержані екструзією розплаву тверді дисперсії, що містять індукуючий апоптоз засіб | |
NZ610151A (en) | 2010-11-23 | 2015-06-26 | Abbvie Inc | Salts and crystalline forms of an apoptosis-inducing agent |
ES2603129T3 (es) * | 2010-11-23 | 2017-02-23 | Abbvie Ireland Unlimited Company | Métodos de tratamiento utilizando inhibidores selectivos de Bcl-2 |
WO2013053045A1 (en) | 2011-10-12 | 2013-04-18 | Beta Pharma Canada Inc. | Heterocyclic molecules as apoptosis inducers |
CN103159650B (zh) * | 2011-12-19 | 2016-04-20 | 天津市国际生物医药联合研究院 | 芳香杂环磺酰胺类化合物的制备及其应用 |
CN103040847A (zh) * | 2013-01-08 | 2013-04-17 | 中国人民解放军第二军医大学 | 一种小分子化合物zzy-0001在制备抗肿瘤药物中的新用途 |
US9006438B2 (en) | 2013-03-13 | 2015-04-14 | Abbvie Inc. | Processes for the preparation of an apoptosis-inducing agent |
US20140275082A1 (en) | 2013-03-14 | 2014-09-18 | Abbvie Inc. | Apoptosis-inducing agents for the treatment of cancer and immune and autoimmune diseases |
CN106163557B (zh) | 2014-01-28 | 2020-07-14 | 巴克老龄化研究所 | 用于杀死衰老细胞和用于治疗衰老相关疾病和病症的方法和组合物 |
US9238652B2 (en) | 2014-03-04 | 2016-01-19 | Abbvie Inc. | Processes for the preparation of an apoptosis-inducing agent |
RU2020134082A (ru) | 2014-10-06 | 2020-11-27 | Вертекс Фармасьютикалз Инкорпорейтед | Модуляторы регулятора трансмембранной проводимости при муковисцидозе |
WO2016131100A1 (en) * | 2015-02-18 | 2016-08-25 | The Walter And Eliza Hall Institute Of Medical Research | Methods of treating infectious diseases |
AU2017233898B2 (en) | 2016-03-15 | 2022-12-15 | Oryzon Genomics, S.A. | Combinations of LSD1 inhibitors for use in the treatment of solid tumors |
SG10201913290QA (en) | 2016-03-15 | 2020-03-30 | Oryzon Genomics Sa | Combinations of lsd1 inhibitors for the treatment of hematological malignancies |
JP7114478B2 (ja) | 2016-03-28 | 2022-08-08 | プレサージュ バイオサイエンシズ,インコーポレイテッド | 癌の治療のための配合剤 |
LT3494115T (lt) | 2016-08-05 | 2021-01-25 | The Regents Of The University Of Michigan | N-(fenilsulfonil)benzamido dariniai kaip bcl-2 inhibitoriai |
CN106565706B (zh) * | 2016-10-27 | 2018-05-01 | 广东东阳光药业有限公司 | 一种磺酰胺衍生物及其在药学中的应用 |
JOP20190191A1 (ar) | 2017-02-22 | 2019-08-08 | Astrazeneca Ab | وحدات شجرية علاجية |
DK3672976T3 (da) | 2017-08-23 | 2024-03-04 | Guangzhou Lupeng Pharmaceutical Company Ltd | Bcl-2-hæmmere |
KR20200108302A (ko) | 2018-01-10 | 2020-09-17 | 리커리엄 아이피 홀딩스, 엘엘씨 | 벤즈아미드 화합물 |
AU2019221672A1 (en) | 2018-02-16 | 2020-09-03 | Abbvie Inc. | Selective BCL-2 inhibitors in combination with an anti-PD- 1 or an anti-PD-L1 antibody for the treatment of cancers |
EP3788042A4 (en) | 2018-04-29 | 2022-01-26 | BeiGene, Ltd. | BCL-2 INHIBITORS |
KR20200139139A (ko) | 2018-07-31 | 2020-12-11 | 어센테지 파마 (쑤저우) 컴퍼니 리미티드 | 리툭시맙 및/또는 벤다무스틴과 병용된 Bcl-2 억제제 또는 CHOP와 병용된 Bcl-2 억제제의 시너지적 항종양 효과 |
US11478469B2 (en) | 2018-07-31 | 2022-10-25 | Ascentage Pharma (Suzhou) Co., Ltd. | Combination product of BCL-2 inhibitor and MDM2 inhibitor and use thereof in the prevention and/or treatment of diseases |
CN110772521A (zh) | 2018-07-31 | 2020-02-11 | 苏州亚盛药业有限公司 | Bcl-2抑制剂或Bcl-2/Bcl-xL抑制剂与BTK抑制剂的组合产品及其用途 |
TWI725488B (zh) | 2018-07-31 | 2021-04-21 | 大陸商蘇州亞盛藥業有限公司 | Bcl-2抑制劑與化療藥的組合產品及其在預防及/或治療疾病中的用途 |
WO2020041405A1 (en) | 2018-08-22 | 2020-02-27 | Newave Pharmaceutical Inc. | Bcl-2 inhibitors |
US20220073513A1 (en) | 2018-12-29 | 2022-03-10 | Newave Pharmaceutical Inc. | 1h-pyrrolo[2,3-b]pyridine derivatives and related compounds as bcl-2 inhibitors for the treatment of neoplastic and autoimmune diseases |
WO2020232214A1 (en) | 2019-05-14 | 2020-11-19 | Abbvie Inc. | Treating acute myeloid leukemia (aml) with mivebresib, a bromodomain inhibitor |
CA3142361A1 (en) | 2019-06-12 | 2020-12-17 | Juno Therapeutics, Inc. | Combination therapy of a cell-mediated cytotoxic therapy and an inhibitor of a prosurvival bcl2 family protein |
LT3986890T (lt) | 2019-06-18 | 2023-12-11 | Pfizer Inc. | Benzizoksazolo sulfonamido dariniai |
EP3972601A4 (en) * | 2019-07-10 | 2023-07-12 | Recurium IP Holdings, LLC | BCL-2 INHIBITOR NANOPARTICLE FORMULATION |
CN114144411A (zh) * | 2019-07-10 | 2022-03-04 | 里科瑞尔姆Ip控股有限责任公司 | Bcl-2蛋白抑制剂 |
US20220339141A1 (en) | 2019-09-18 | 2022-10-27 | Aprea Therapeutics Ab | Combination treatment with a p53 reactivator and an inhibitor of an antiapoptotic bcl-2 family protein |
US20220372042A1 (en) | 2019-10-03 | 2022-11-24 | Newave Pharmaceutical Inc. | Condensed heterocycles as bcl-2 inhibitors |
WO2021133817A1 (en) | 2019-12-27 | 2021-07-01 | Guangzhou Lupeng Pharmaceutical Company Ltd. | 1h-pyrrolo[2,3-b]pyridine derivatives as bcl-2 inhibitors for the treatment of neoplastic and autoimmune diseases |
AU2021228622A1 (en) | 2020-02-24 | 2022-10-13 | Guangzhou Lupeng Pharmaceutical Company Ltd. | Hot melt extruded solid dispersions containing a BCL2 inhibitor |
WO2021207581A1 (en) | 2020-04-10 | 2021-10-14 | Abbvie Inc. | Crystalline forms of an apoptosis-inducing agent |
WO2021233948A1 (en) | 2020-05-19 | 2021-11-25 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Method to treat a pathogen lung infection |
EP4175644A1 (en) | 2020-07-06 | 2023-05-10 | Inserm (Institut National De La Sante Et De La Recherche Medicale) | Combination of antineoplastic antibiotics and bcl-2 inhibitors for the treatment of npm-1-driven acute myeloid leukemia (aml) |
EP4180422A4 (en) * | 2020-07-10 | 2024-01-24 | Jiangsu Hengrui Pharmaceuticals Co Ltd | SULFONYL BENZAMIDE DERIVATIVE AND CONJUGATE THEREOF, PROCESS THEREOF AND USE THEREOF |
EP4255409A1 (en) | 2020-12-07 | 2023-10-11 | Cellestia Biotech AG | Pharmaceutical combinations for treating cancer |
EP4008324A1 (en) | 2020-12-07 | 2022-06-08 | Cellestia Biotech AG | Combinations comprising an inhibitor of an anti-apoptotic protein, such as bcl-2, bcl-xl, bclw or mcl-1, and a notch signaling pathway inhibitor for treating cancer |
WO2022133030A1 (en) | 2020-12-16 | 2022-06-23 | Juno Therapeutics, Inc. | Combination therapy of a cell therapy and a bcl2 inhibitor |
US20240166646A1 (en) | 2020-12-22 | 2024-05-23 | Newave Pharmaceutical Inc. | 1h-pyrrolo[2,3-b]pyridine derivatives as bcl-2 inhibitors for the treatment of neoplastic and autoimmune diseases |
EP4298098A1 (en) * | 2021-02-01 | 2024-01-03 | Ascentage Pharma (Suzhou) Co., Ltd. | Sulfonyl benzamide derivatives as bcl-2 inhibitors |
EP4308092A1 (en) | 2021-03-19 | 2024-01-24 | Eil Therapeutics, Inc. | Compounds having ((3-nitrophenyl)sulfonyl)acetamide as bcl-2 inhibitors |
WO2023122000A1 (en) * | 2021-12-20 | 2023-06-29 | Newave Pharmaceutical Inc. | Bcl-2 inhibitors |
WO2023220655A1 (en) | 2022-05-11 | 2023-11-16 | Celgene Corporation | Methods to overcome drug resistance by re-sensitizing cancer cells to treatment with a prior therapy via treatment with a t cell therapy |
Family Cites Families (31)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US541198A (en) * | 1895-06-18 | Draft-equalizer | ||
US5138069A (en) * | 1986-07-11 | 1992-08-11 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Angiotensin II receptor blocking imidazoles |
DE3826230A1 (de) | 1988-08-02 | 1990-02-08 | Hoechst Ag | Heterocyclische n-acylsufonamide, verfahren zu ihrer herstellung, sie enthaltende mittel und ihre verwendung als herbizide oder wachstumsregulatoren |
DE4407488A1 (de) * | 1994-03-07 | 1995-09-14 | Bayer Ag | Verwendung von Biphenyl- und Pyridylmethylpyridonen |
JP2000511533A (ja) * | 1996-05-20 | 2000-09-05 | メルク エンド カンパニー インコーポレーテッド | ゴナドトロピン放出ホルモン拮抗薬 |
US6410584B1 (en) * | 1998-01-14 | 2002-06-25 | Cell Pathways, Inc. | Method for inhibiting neoplastic cells with indole derivatives |
US6348032B1 (en) * | 1998-11-23 | 2002-02-19 | Cell Pathways, Inc. | Method of inhibiting neoplastic cells with benzimidazole derivatives |
US6576632B1 (en) * | 1999-08-27 | 2003-06-10 | Pfizer Inc | Biaryl compounds useful as anticancer agents |
WO2002020568A2 (en) * | 2000-09-06 | 2002-03-14 | Abbott Laboratories | Mutant peptides derived from bad and their use to identify substances which bind to a member of the bcl-2 family of proteins |
US6720338B2 (en) * | 2000-09-20 | 2004-04-13 | Abbott Laboratories | N-acylsulfonamide apoptosis promoters |
UY26942A1 (es) * | 2000-09-20 | 2002-04-26 | Abbott Lab | N-acilsulfonamidas promotoras de la apoptosis |
EP1341761A1 (en) * | 2000-10-10 | 2003-09-10 | Smithkline Beecham Corporation | SUBSTITUTED INDOLES, PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS CONTAINING SUCH INDOLES AND THEIR USE AS PPAR-$g(g) BINDING AGENTS |
AR035858A1 (es) * | 2001-04-23 | 2004-07-21 | Bayer Corp | Derivados de cromano 2,6-sustituidos,composiciones farmaceuticas,uso de dichos derivados para la manufactura de medicamentos utiles como agonistas adrenorreceptores beta-3 |
DK1401806T3 (da) * | 2001-06-06 | 2006-11-27 | Lilly Co Eli | Benzoylsulfonamider og sulfonylbenzamidiner til anvendelse som antitumormidler |
US20030119894A1 (en) * | 2001-07-20 | 2003-06-26 | Gemin X Biotechnologies Inc. | Methods for treatment of cancer or neoplastic disease and for inhibiting growth of cancer cells and neoplastic cells |
AR036608A1 (es) * | 2001-09-24 | 2004-09-22 | Bayer Corp | Derivados de imidazol, composiciones farmaceuticas y el uso de dichos derivados para la fabricacion de un medicamento para el tratamiento de la obesidad |
US7030115B2 (en) * | 2002-03-21 | 2006-04-18 | Abbott Laboratories | N-sulfonylurea apoptosis promoters |
ATE372330T1 (de) * | 2002-03-21 | 2007-09-15 | Abbott Lab | N-sulfonylurea-apoptosis-förderer |
KR20040097375A (ko) * | 2002-04-23 | 2004-11-17 | 시오노기 앤드 컴파니, 리미티드 | 피라졸로[1, 5-에이]피리미딘 유도체 및 이를 함유한엔에이디(피)에이취 산화효소 저해제 |
AR043059A1 (es) * | 2002-11-12 | 2005-07-13 | Bayer Pharmaceuticals Corp | Derivados de indolil pirazinona utiles para el tratamiento de trastornos hiper-proliferativos |
EP1565438B1 (en) * | 2002-11-22 | 2007-10-17 | Eli Lilly And Company | Antitumor benzoylsulfonamides |
US7098231B2 (en) * | 2003-01-22 | 2006-08-29 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Viral polymerase inhibitors |
US7642260B2 (en) * | 2003-11-13 | 2010-01-05 | Abbott Laboratories, Inc. | Apoptosis promoters |
US7973161B2 (en) * | 2003-11-13 | 2011-07-05 | Abbott Laboratories | Apoptosis promoters |
WO2005049593A2 (en) | 2003-11-13 | 2005-06-02 | Abbott Laboratories | N-acylsulfonamide apoptosis promoters |
US8614318B2 (en) * | 2003-11-13 | 2013-12-24 | Abbvie Inc. | Apoptosis promoters |
US7767684B2 (en) * | 2003-11-13 | 2010-08-03 | Abbott Laboratories | Apoptosis promoters |
JP5284641B2 (ja) * | 2004-05-26 | 2013-09-11 | アボット・ラボラトリーズ | N−スルホニルカルボキシイミドアミドアポトーシス促進剤 |
KR101509440B1 (ko) * | 2005-05-12 | 2015-04-07 | 애브비 바하마스 리미티드 | 아폽토시스 촉진제 |
US7842681B2 (en) * | 2006-09-05 | 2010-11-30 | Abbott Laboratories | Treatment of myeoproliferative diseases |
US8168784B2 (en) * | 2008-06-20 | 2012-05-01 | Abbott Laboratories | Processes to make apoptosis promoters |
-
2004
- 2004-11-03 WO PCT/US2004/036770 patent/WO2005049593A2/en active Application Filing
- 2004-11-12 EP EP10178948.5A patent/EP2308812B1/en active Active
- 2004-11-12 EP EP16156059.4A patent/EP3048098B1/en active Active
- 2004-11-12 DK DK04810896.3T patent/DK1685119T3/en active
- 2004-11-12 CN CN200480040400XA patent/CN1906183B/zh active Active
- 2004-11-12 SI SI200432151T patent/SI2308812T1/sl unknown
- 2004-11-12 NZ NZ547160A patent/NZ547160A/en unknown
- 2004-11-12 DK DK10178948.5T patent/DK2308812T3/da active
- 2004-11-12 JP JP2006539928A patent/JP4870570B2/ja active Active
- 2004-11-12 SI SI200432325A patent/SI1685119T1/sl unknown
- 2004-11-12 PT PT101789485T patent/PT2308812E/pt unknown
- 2004-11-12 CA CA2546101A patent/CA2546101C/en active Active
- 2004-11-12 PL PL04810896.3T patent/PL1685119T3/pl unknown
- 2004-11-12 PL PL10178948T patent/PL2308812T3/pl unknown
- 2004-11-12 AU AU2004290666A patent/AU2004290666B2/en active Active
- 2004-11-12 EP EP04810896.3A patent/EP1685119B1/en active Active
- 2004-11-12 HU HUE04810896A patent/HUE028622T2/en unknown
- 2004-11-12 US US10/988,338 patent/US20050159427A1/en not_active Abandoned
- 2004-11-12 TW TW093134726A patent/TWI337601B/zh active
- 2004-11-12 ES ES10178948.5T patent/ES2461615T3/es active Active
- 2004-11-12 PT PT04810896T patent/PT1685119E/pt unknown
- 2004-11-12 ES ES04810896.3T patent/ES2569327T3/es active Active
- 2004-11-12 ES ES16156059T patent/ES2697403T3/es active Active
- 2004-11-12 KR KR1020067011673A patent/KR101157408B1/ko active IP Right Grant
- 2004-11-12 WO PCT/US2004/037911 patent/WO2005049594A1/en active Application Filing
- 2004-11-12 BR BRPI0416602-7A patent/BRPI0416602B1/pt active IP Right Grant
-
2006
- 2006-05-11 IL IL175609A patent/IL175609A/en active IP Right Grant
- 2006-05-12 ZA ZA2006/03823A patent/ZA200603823B/en unknown
-
2007
- 2007-01-30 HK HK07101060.6A patent/HK1098738A1/zh unknown
- 2007-01-30 HK HK11110566.0A patent/HK1156295A1/xx unknown
-
2009
- 2009-02-23 US US12/390,945 patent/US8084607B2/en active Active
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
ES2461615T3 (es) | Promotores de la apoptosis que contienen N-acilsulfonamida | |
US8173811B2 (en) | Apoptosis promoters | |
US7642260B2 (en) | Apoptosis promoters | |
US9045444B2 (en) | Apoptosis promoters | |
US8614318B2 (en) | Apoptosis promoters | |
JP4559737B2 (ja) | N−アミノアセチル−ピロリジン−2−カルボニトリルおよびddp−iv阻害剤としてのその使用 | |
DE602004010829T2 (de) | Adamantan- und azabicyclooctan- und -nonanderivate, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung als dpp-iv-inhibitoren | |
US20080194691A1 (en) | Apoptosis Promoters | |
MXPA06005394A (es) | Promotores de apoptosis de n-acilsulfonamida |