ES2697403T3 - Promotores de la apoptosis de N-acilsulfonamidas - Google Patents

Promotores de la apoptosis de N-acilsulfonamidas Download PDF

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Milan Bruncko
Hong Ding
Steven Elmore
Aaron R Kunzer
Christopher L Lynch
William Mcclellan
Cheol-Min Park
Andrew Petros
Xiaohong Song
Xilu Wang
Noah Tu
Michael D Wendt
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Abstract

Un compuesto, o su sal terapéuticamente aceptable, en la que el compuesto se selecciona de: N-(4-(4-((1,1'-bifenil)-2-ilmetil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1- ((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida, 4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino) -N-(4-(4-((4'-metoxi(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin- 1-il)benzoil)-3-nitrobencenosulfonamida, 4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-N-(4-(4-((4'-fluoro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1- il)benzoil)-3-nitrobencenosulfonamida, 4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-N-(4-(4-((4'-(metilsulfanil)(1,1'-bifenil)-2- il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-3-nitrobencenosulfonamida, N-((4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)-4-(4-(4'-fenil-1,1'-bifenil-2- ilmetil)piperazin-1-il)benzamida, 4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitro-N-(4-(4-((4'-fenoxi(1,1'-bifenil)-2- il)metil)piperazin-1-il)benzoil)bencenosulfonamida, N-(4-(4-((1,1'-bifenil)-2-ilmetil)piperazin-1-il)benzoil)-4-((1,1-dimetil-2-(fenilsulfanil)etil)amino)-3- nitrobencenosulfonamida, N-(4-(4-((1,1'-bifenil)-2-ilmetil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-3-(morfolin-4-il)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)- 3-nitrobencenosulfonamida, N-(4-(4-((1,1'-bifenil)-2-ilmetil)piperazin-1-il)benzoil)-3-nitro-4-((2-(fenilsulfanil)etil)amino)bencenosulfonamida, N-(4-(4-((4'-cloro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-3-nitro-4-((2- (fenilsulfanil)etil)amino)bencenosulfonamida, N-(4-(4-((4'-cloro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-3-(morfolin-4-il)-1- ((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida, N-(4-(4-((4'-cloro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-((1,1-dimetil-2-(fenilsulfanil)etil)amino)-3- nitrobencenosulfonamida, N-(4-(4-((4'-cloro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-4-(dimetilamino)-1- ((fenilsulfanil)metil)butil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida, N-(4-(4-((4'-cloro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-5-(dimetilamino)-1- ((fenilsulfanil)metil)pentil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida, N-(4-(4-((4'-fluoro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-3-(morfolin-4-il)-1- ((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida, N-(4-(4-((4'-cloro-4-fluoro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1- ((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida, N-(4-(4-((4'-cloro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1- ((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-(trifluorometil)bencenosulfonamida, N-(4-(4-((4'-cloro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-3-(morfolin-4-il)-1- ((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-(trifluorometil)bencenosulfonamida, 4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-N-(4-(4-(2-(2-naftil)bencil)piperazin-1-il)benzoil)-3- nitrobencenosulfonamida, 4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-N-(4-(4-(2-(1-naftil)bencil)piperazin-1-il)benzoil)-3- nitrobencenosulfonamida, N-(4-(4-((3'-ciano(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1- ((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida, N-(4-(4-(2-(1,3-benzodioxol-5-il)bencil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1- ((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida, 4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitro-N-(4-(4-(2-(3-tienil)bencil)piperazin-1- il)benzoil)bencenosulfonamida, 4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitro-N-(4-(4-(2-(piridin-3-il)bencil)piperazin-1- il)benzoil)bencenosulfonamida, 4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-5 nitro-N-(4-(4-(2-(quinolin-8-il)bencil)piperazin-1- il)benzoil)bencenosulfonamida, N-(4-(4-(2-(1-benzofuran-2-il)bencil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1- ((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida, 4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitro-N-(4-(4-(2-(quinolin-3-il)bencil)piperazin-1- il)benzoil)bencenosulfonamida, N-(4-(4-((1-(4-clorofenil)-2-naftil)metil)piperazin-1-il)benzoil)-3-nitro-4-((2- (fenilsulfanil)etil)amino)bencenosulfonamida, N-(4-(4-((1-(4-clorofenil)-2-naftil)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1- ((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida, N-(4-(4-((1-(4-clorofenil)-2-naftil)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-3-(morfolin-4-il)-1- ((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida, 3-nitro-4-((2-(fenilsulfanil)etil)amino)-N-(4-(4-((4'-(trifluorometil)(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1- il)benzoil)bencenosulfonamida, 4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitro-N-(4-(4-((4'-(trifluorometil)(1,1'-bifenil)-2- il)metil)piperazin-1-il)benzoil)bencenosulfonamida, 4-(((1R)-3-(morfolin-4-il)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitro-N-(4-(4-((4'-(trifluorometil)(1,1'-bifenil)-2- il)metil)piperazin-1-il)benzoil)bencenosulfonamida, 3-nitro-4-((2-(fenilsulfanil)etil)amino)-N-(4-(4-((4'-(trifluorometoxi)(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1- il)benzoil)bencenosulfonamida, 3-nitro-4-((2-(fenilsulfanil)etil)amino)-N-(4-(4-((4'-(trifluorometoxi)(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1- il)benzoil)bencenosulfonamida, 4-(((1R)-3-(morfolin-4-il)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitro-N-(4-(4-((4'-(trifluorometoxi)(1,1'-bifenil)-2- il)metil)piperazin-1-il)benzoil)bencenosulfonamida, 4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitro-N-(4-(4-(2-(2-tienil)bencil)piperazin-1- il)benzoil)bencenosulfonamida, 4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-N-(4-(4-(2-(5-metil-2-tienil)bencil)piperazin-1- il)benzoil)-3-nitrobencenosulfonamida, N-(4-(4-((4'-cloro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-3-nitro-4-((4-(fenilsulfonil)tetrahidro-3- furanil)amino)bencenosulfonamida, N-(4-(4-((1,1'-bifenil)-2-ilmetil)piperazin-1-il)benzoil)-3-nitro-4-((4-(fenilsulfonil)tetrahidro-3- furanil)amino)bencenosulfonamida, N-(4-(4-((4'-cloro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-((1-metil-4-(fenilsulfanil)pirrolidin-3-il)amino)-3- nitrobencenosulfonamida, N-(4-(4-((2-(4-clorofenil)-1-ciclohexen-1-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-3-(morfolin-4-il)-1- ((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida, N-(4-(4-((2-(4-clorofenil)-1-ciclohexen-1-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-3-(morfolin-4-il)-1- ((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida, N-(4-(4-((4'-bromo(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1- ((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida, N-(4-(4-(1-(4'-cloro(1,1'-bifenil)-2-il)ciclopropil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1- ((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida,

Description

DESCRIPCIÓN
Promotores de la apoptosis de N-acilsulfonamidas
CAMPO DE LA INVENCIÓN
La presente invención se refiere a compuestos que inhiben la actividad de miembros de la familia de proteínas antiapoptósicas, a composiciones que contienen los compuestos y a usos de los compuestos para preparar medicamentos para tratar enfermedades durante las cuales se expresan uno o más de uno de un miembro de la familia de proteínas antiapoptósicas.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN
Los miembros de la familia de proteínas antiapoptósicas se asocian a varias enfermedades. Existe, por tanto, una necesidad existente en las artes terapéuticas para compuestos que inhiben la actividad de uno o más de uno de un miembro de la familia de proteínas antiapoptósicas.
El documento WO 02/24636 desvela N-benzoilarilsulfonamidas que son inhibidores de BC1-X1 y son útiles para promover la apoptosis. También se desvelan composiciones inhibidoras de BC1-X1 y métodos de promoción de la apoptosis en un mamífero.
El documento WO 03/040107 desvela derivados de imidazol sustituidos que se ha encontrado que suprimen el apetito e inducen la pérdida de peso. El documento WO 03/040107 también proporciona métodos para la síntesis de los compuestos, composiciones farmacéuticas que comprenden los compuestos y métodos de uso de tales composiciones para inducir pérdida de peso y tratar obesidad y trastornos relacionados con la obesidad. El documento WO 02/098848 desvela ciertas benzoilsulfonamidas y sulfonilbenzamidinas para su uso como agentes antitumorales.
Thomas H. Corbett et al. en "Discovery and preclinical antitumor efficacy evaluations of LY32262 and LY33169" Investigational new Drugs, Vol. 21, febrero de 2003 (2003-02), páginas 33-45, XP002326753, desvelan el descubrimiento de un nuevo agente antitumoral (LY32262) (N-[2,4-diclorobenzoil]fenilsulfonamida) y de un análogo próximo del mismo (LY33169).
SUMARIO DE LA PRESENTE DIVULGACIÓN
Un aspecto de la presente divulgación, por tanto, se refiere a compuestos o sus sales terapéuticamente aceptables, que son útiles como inhibidores de uno o más un miembro de la familia de proteínas antiapoptósicas, teniendo los compuestos la fórmula (I)
Figure imgf000002_0001
en la que A 1 es N o C(A2 );
uno o dos o tres o cada uno de A2 , B1 , D1 y E1 son R1 , OR1 , SR1 , S(O)R1 , SO2 R1 , C(O)R1 , C(O)OR1 , OC(O)R1 , NHR1 , N(R1 )2 , C(O)NHR1 , C(O)N(R1 )2 , NHC(O)R1 , NHC(O)OR1 , NR1 C(O)NHR1 , NR1 C(O)N(R1 )2 , SO2 NHR1 ,
SO2 N(R1 )2 , NHSO2 R1 , NHSO2 NHR1 o N(CHa )SO2 N(CHa )R1 independientemente seleccionados, y el resto se seleccionan independientemente H, F, Cl, Br, I, CN, CF3, C(O)OH, C(O)NH2 o C(O)OR1A ; y
Y1 es H, CN, NO2 , C(O)OH, F, Cl, Br, I, CF3, OCF3, CF2CF3 , OCF2CF3, R17 , OR17 , C(O)R17 , C(O)OR17 , SR17 ,
NH2 , NHR17 , N(R17 )2 , NHC(O)R17 , C(O)NH2 , C(O)NHR17 , C(O)N(R17 )2 , NHS(O)R17 o NHSO2 R17 ;
o
B1 y Y1 , junto con los átomos a los que están unidos, son imidazol o triazol; y
uno o dos o cada uno de A2 , D1 y E1 son R1 , OR1 , SR1 , S(O)R1 , SO2 R1 , C(O)R1 , C(O)OR N(R1 )2 , C(O)NHR1 , C(O)N(R1 )2 , NHC(O)R1 , NHC(O)OR1 , NHC(O)NHR1 , N(CH3 )C(O)N(CH3)R1 , SO2 NHR1 ,
SO2 N(R1 )2 , NHSO2 R1 , NHSO2 NHR1 o N(CH3)SO2 N(CH3 )R1 independientemente seleccionados, y el resto se seleccionan independientemente de H, F, Cl, Br, I, CF3 , C(O)OH, C(O)NH2 o C(O)OR1A ;
R1 es R2 , R3 , R4 o R5;
R1A es alquilo C1-C6, alquenilo C3-C6 o alquinilo C3-C6;
R2 es fenilo que no se condensa o se condensa con areno, heteroareno o R2A; R2A es cicloalcano o heterocicloalcano;
R3 es heteroarilo que no se condensa o se condensa con benceno, heteroareno o R3A; R3A es cicloalcano o heterocicloalcano;
R4 es cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo o heterocicloalquenilo, cada uno de los cuales no se condensa o se condensa con areno, heteroareno o R4A; R4A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno;
R5 es alquilo, alquenilo o alquinilo, cada uno de los cuales no se sustituye o se sustituye con uno o dos o tres sustituyentes R6, NC(R6A)(R6B), R7 , OR7 , SR7 , S(O)R7 , SO2 R7 , NHR7 , N(R7)2 , C(O)R7 , C(O)NH2 , C(O)NHR7 , NHC(O)R7 , NHSO2 R7 , NHC(O)OR7 , SO2 NH2 , SO2 NHR7 , SO2 N(R7 )2 , NHC(O)NH2 , NHC(O)NHR7 , NHC(O)CH(CH3 )NHC(O)CH(CH3)NH2 , NHC(O)CH(CH3)NHC(O), CH(CH3 )NHR1 , OH, (O), C(O)OH, (O), N3, CN, NH2 , CF3, CF2CF3 , F, Cl, Br o I independientemente seleccionados;
R6 es espiroalquilo C2-C5, cada uno de los cuales no se sustituye o se sustituye con OH, (O), N3 , CN, CF3 , CF2CF3 , F, Cl, Br, I, NH2 , NH(CH3) o N(CH3 )2 ;
R6A y R6B son alquilo independientemente seleccionado o, junto con el N al que están unidos, R6C;
R6C es aziridin-1-ilo, azetidin-1-ilo, pirrolidin-1-ilo o piperidin-1-ilo, cada uno de los cuales tiene un resto CH2 sin sustituir o sustituido con O, C(O), CNOH, CNOCH3 , S, S(O), SO2 o NH;
R7 es R8, R9, R10 o R11 ;
R8 es fenilo que no se condensa o se condensa con areno, heteroareno o R8A;
R8A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno;
R9 es heteroarilo que no se condensa o se condensa con areno, heteroareno o R9A; R9A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno;
R10 es cicloalquilo C3-C10 o cicloalquenilo C4-C10 , cada uno de los cuales tiene uno o dos restos CH2 sin sustituir o sustituidos con O, C(O), CNOH, CNOCH3, S, S(O), SO2 o NH independientemente seleccionados y uno o dos restos CH sin sustituir o sustituidos con N, y cada uno de los cuales no se condensa o se condensa con areno, heteroareno o R10A; R10a es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno;
R11 es alquilo, alquenilo o alquinilo, cada uno de los cuales no se sustituye o se sustituye con uno o dos o tres sustituyentes R12 , OR12 , NHR12 , N(R12 )2 , C(O)NH2 , C(O)NHR12 , C(O)N(R12 )2 , OH, (O), C(O)OH, N3, CN, NH2 , CF3 , CF2CF3 , F, Cl, Br o I independientemente seleccionados;
R12 es R13 , R14 , R15 o R16 ;
R13 es fenilo que no se condensa o se condensa con areno, heteroareno o R13 A ; R13A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno;
R14 es heteroarilo, cada uno de los cuales no se condensa o se condensa con areno, heteroareno o R14 A ; R19A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno;
R15 es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno, cada uno de los cuales no se condensa o se condensa con areno, heteroareno o R15 A ; R15A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno;
R16 es alquilo, alquenilo o alquinilo;
R17 es R18 , R19 , R20 o R21 ;
R18 es fenilo que no se condensa o se condensa con areno, heteroareno o R18A; R18A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno;
R19 es heteroarilo que no se condensa o se condensa con areno, heteroareno o R19A; R19A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno;
R20 es cicloalquilo C3-C10 o cicloalquenilo C4-C10 , cada uno de los cuales tiene uno o dos restos CH2 sin sustituir o sustituidos con O, C(O), CNOH, CNOCH3, S, S(O), SO2 o NH independientemente seleccionados y uno o dos restos CH sin sustituir o sustituidos con N, y cada uno de los cuales no se condensa o se condensa con areno, heteroareno o R20A; R20A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; R21 es alquilo, alquenilo o alquinilo, cada uno de los cuales no se sustituye o se sustituye con uno o dos o tres sustituyentes R22, OR22, NHR
I inde2p2, N(R
endien22)2, C(O)NH2, C(O)NHR
temente seleccionados;22, C(O)N(R22)2, OH, (O), C(O)OH, N3, CN, NH2 , CF3 , CF2CF3 , F, Cl, Br o
R22 es R23 , R24 o R25;
R23 es fenilo que no se condensa o se condensa con areno, heteroareno o R23A; R23A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno;
R24 es heteroareno que no se condensa o se condensa con areno, heteroareno o R24A; R24A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno;
R25 es cicloalquilo C3-C6 o cicloalquenilo C4-C6, cada uno de los cuales tiene uno o dos restos CH2 sin sustituir o sustituidos con O, C(O), CNOH, CNOCH3 , S, S(O), SO2 o NH independientemente seleccionados y uno o dos restos CH sin sustituir o sustituidos con N, y cada uno de los cuales no se condensa o se condensa con areno, heteroareno o R25A; R25A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno;
Z1 es R26 o R27 , cada uno de los cuales se sustituye con R28, R29 o R30, cada uno de los cuales se sustituye con F, Cl, Br, I, CH2 R37, CH(R31 )(R37), C(R31)(R31A )(R37), C(O)R37 , OR37, SR37 , S(O)R37, SO2 R37, NHR37 o N(R32)R37 ; R26 es fenilo que no se condensa o se condensa con areno o heteroareno;
R27 es heteroareno que no se condensa o se condensa con areno o heteroareno;
R28 es fenilo que no se condensa o se condensa con areno, heteroareno o R28A; R28A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno
R29 es heteroarilo o R29A; R29A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno;
R30 es cicloalquilo o cicloalquenilo, cada uno de los cuales tiene uno o dos restos CH2 sin sustituir o sustituidos con O, C(O), CNOH, CNOCH3, S, S(O), SO2 o NH independientemente seleccionados y uno o dos restos CH sin sustituir o sustituidos con N, y cada uno de los cuales no se condensa o se condensa con areno, heteroareno o R30A; R30A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno;
R31 y R31A son independientemente F, Cl, Br o alquilo o se toman conjuntamente y son espiroalquilo C2-C5 ; R32 es R33, C(O)R33 o C(O)OR33
R33 es R34 o R35;
R34 es fenilo que no se condensa o se condensa con arilo, heteroarilo o R34A; R34A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno;
R35 es alquilo que no se sustituye o se sustituye con R36;
R36 es fenilo que no se condensa o se condensa con areno, heteroareno o R36A; R36a es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno;
R37 es R38, R39 o R40, cada uno de los cuales se sustituye con F, Cl, Br, I, R41, OR41, NHR41 , NHC(O)OR41, SR41 , S(O)R41 o SO2 R41 ;
R38 es fenilo que no se condensa o se condensa con areno, heteroareno o R38A; R38A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno;
R39 es heteroarilo que no se condensa o se condensa con areno, heteroareno o R39A; R39A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno;
R40 es cicloalquilo C3-C8 o cicloalquenilo C4-C8, cada uno de los cuales tiene uno o dos restos CH2 sin sustituir o sustituidos con O, C(O), CNOH, CNOCH3 , S, S(O), SO2 o NH independientemente seleccionados y uno o dos restos CH sin sustituir o sustituidos con N, y cada uno de los cuales no se condensa o se condensa con areno, heteroareno o R40A; R40A cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno;
R41 es R42, R43, R44 o R45;
R42 es fenilo que no se condensa o se condensa con areno, heteroareno o R42A; R42A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno;
R43 es heteroarilo que no se condensa o se condensa con areno, heteroareno o R43a; R43A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno;
R44 es cicloalquilo C3-C6 o cicloalquenilo C4-C6, cada uno de los cuales tiene uno o dos restos CH2 sin sustituir o sustituidos con O, C(O), CNOH, CNOCH3 , S, S(O), SO2 o NH independientemente seleccionados y uno o dos restos CH sin sustituir o sustituidos con N, y cada uno de los cuales no se condensa o se condensa con areno, heteroareno o R44A; R44A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno;
R45 es alquilo, alquenilo o alquinilo, cada uno de los cuales no se sustituye o se sustituye con uno o dos sustituyentes R46, OR46, NHR46, N(R46)2 , C(O)NH2 , C(O)NHR46, C(O)N(R46)2 , OH, (O), C(O)OH, N3, CN, NH2 , CF3 , CF2CF3 , F, Cl, Br o I independientemente seleccionados;
R46 es R47, R48 o R49;
R47 es fenilo que no se condensa o se condensa con areno, heteroareno o R47A; R47A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno;
R48 es heteroarilo o R48A; R48A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno;
R49 es cicloalquilo C3-C6 o cicloalquenilo C4-C6, cada uno de los cuales tiene uno o dos restos CH2 sin sustituir o sustituidos con O, C(O), CNOH, CNOCH3 , S, S(O), SO2 o NH independientemente seleccionados y uno o dos restos CH sin sustituir o sustituidos con N, y cada uno de los cuales no se condensa o se condensa con areno, heteroareno o R49A; R49A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno;
en la que cada resto cíclico anterior está independientemente sin sustituir, adicionalmente sin sustituir, sustituido o adicionalmente sustituido con uno o dos o tres o cuatro o cinco sustituyentes R50, OR50, SR50, S(O)R50, SO2 R50, C(O)R50 CO(O)R50, OC(O)R50, OC(O)OR50, NH2 , NHR50, N(R50)2 , C(O)NH2 , C(O)NHR50, C(O)N(R50)2 , C(O)NHOH, C(O)NHOR50, C(O)NHSO2 R50, C(O)NR55SO2 R50, SO2 NH2 , SO2 NHR50, SO2 N(R50)2 , CF3 , CF2CF3 , C(O)H, C(O)OH, C(N)NH2 , C(N)NHR50, C(N)N(R50)2 , OH, (O), N3, NO2 , CF3, CF2CF3 , OCF3, OCF2CF3, F, Cl, Br o I independientemente seleccionados;
R50 es R51 , R52, R53 o R54;
R51 es fenilo que no se condensa o se condensa con areno, heteroareno o R51A ; R51A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno;
R52 es heteroarilo o R52A; R51A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno;
R53 es cicloalquilo C3-C6 o cicloalquenilo C4-C6, cada uno de los cuales tiene uno o dos restos CH2 sin sustituir o sustituidos con O, C(O), CNOH, CNOCH3 , S, S(O), SO2 o NH independientemente seleccionados y uno o dos restos CH sin sustituir o sustituidos con N, y cada uno de los cuales no se condensa o se condensa con areno, heteroareno o R53A; R51A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno;
R54 es alquilo, alquenilo o alquinilo, cada uno de los cuales no se sustituye o se sustituye con uno o dos o tres sustituyentes R55, OR55, SR55, S(O)R55, SO2 R55, NHR55, N(R55)2 , C(O)R55, C(O)NH2 , C(O)NHR55, NHC(O)R55, NHSO2 R55, NHC(O)OR55, SO2 NH2 , SO2 NHR55, SO2 N(R55)2 , NHC(O)NH2 , NHC(O)NHR55, OH, (O), C(O)OH, (O), N3, CN, NH2 , CF3, OCF3 , CF2CF3, OCF2CF3, F, Cl, Br o I independientemente seleccionados;
R55 es alquilo, alquenilo, alquinilo, fenilo, heteroarilo o R56;
R56 es cicloalquilo C3-C6 o cicloalquilo C4-C6, cada uno de los cuales tiene uno o dos restos CH2 sin sustituir o sustituidos con O, C(O), CNOH, CNOCH3, S, S(O), SO2 o NH independientemente seleccionados y uno o dos restos CH sin sustituir o sustituidos con N.
Todavía otro aspecto se refiere a compuestos que tienen la fórmula (I)-a
Figure imgf000005_0001
o sus sales terapéuticamente aceptables, en la que R5a es alquilo, alquenilo o alquinilo, cada uno de los cuales no se sustituye o se sustituye con uno o dos o tres sustituyentes R6, NC (R6A)(R6B), R7 , OR7 , SR7 , S(O)R7 , SO2 R7 , NHR7 , N(R7 )2 , C(O)R7 , C(O)NH2 , C(O)NHR7 , NHC(O)R7 , NHSO2 R7 , NHC(O)OR7 , SO2 NH2 , SO2 NHR7 , SO2 N(R7)2 , NHC(O)NH2 , NHC (0) NHR7 , NHC(O) CH (CH3)NHC(O) CH(CH3 )NH2 , NHC(O)CH(CH3 )NHC(O)CH(CH3)NHR1 , OH, (O), C(O)OH, (O), N3 , CN, NH2 , CF3, CF2CF3 , F, Cl, Br o I independientemente seleccionados.
Todavía otro aspecto se refiere a compuestos que tienen la fórmula (I), o sales terapéuticamente aceptables, profármacos o sales de sus profármacos, en la que A 1 es N o C(A2);
A2 es H, F, CN, C(O)OH, C(O)NH2 o C(O)OR1A;
B1 es R1 , OR1 , SR1 , S(O)R1 , SO2 R1 , C(O)R1 , C(O)OR1 , OC(O)R1 , NHR1 , N(R1 )2 , C(O)NHR1 , C(O)N(R1 )2 , NHC(O)R1 , NHC(O)OR1 , NR1 C(O) NHR1 , NR1 C(O)N(R1 )2 , SO2 NHR1 , SO2 N(R1 )2 , NHSO2 R1 , NHSO2 NHR1 o N(CHa )SO2 N(CHa)R3 ;
D1 es H, F, Cl o CF3;
E1 es H, F o Cl;
Figure imgf000006_0001
o
B1 y Y1 , junto con los átomos a los que están unidos, son imidazol o triazol;
R1 es R2 , R3 , R4 o R5;
R1A es alquilo C1 , alquilo C2 , alquilo C3 , alquilo C4, alquilo C5 , alquilo C6;
R2 es fenilo que no se condensa o se condensa con benceno, furano, imidazol, isotiazol, isoxazol, 1,2,3-oxadiazol,
1.2.5- oxadiazol, oxazol, pirazina, pirazol, piridazina, piridina, pirimidina, pirrol, tiazol, tiofeno, triazina o 1,2,3-triazol;
R3 es furanilo, imidazolilo, isotiazolilo, isoxazolilo, 1,2,3-oxadiazoílo, 1,2,5-oxadiazolilo, oxazolilo, pirazinilo, pirazolilo, piridazinilo, piridinilo, pirimidinilo, pirrolilo, tetrazolilo, tiazolilo, tienilo, triazinilo o 1,2,3-triazolilo, cada uno de los cuales no se condensa o se condensa con benceno, furano, imidazol, isotiazol, isoxazol, 1,2,3-oxadiazol, 1,2,5-oxadiazol, oxazol, pirazina, pirazol, piridazina, piridina, pirimidina, pirrol, tiazol, tiofeno, triazina o 1,2,3-triazol;
R4 es cicloalquilo C3 , cicloalquilo C4, cicloalquilo C5 , cicloalquilo C6, cicloalquenilo C4, cicloalquenilo C5 o cicloalquenilo C6, cada uno de los cuales tiene uno o dos restos CH2 sin sustituir o sustituidos con O, C(O), CNOH, CNOCH3 , S, S(O), SO2 o NH independientemente seleccionados y uno o dos restos CH sin sustituir o sustituidos con N;
R5 es alquilo C1 , alquilo C2 , alquilo C3, alquilo C4, alquilo C5 , alquilo Ce, alquenilo C2 , alqu alquenilo C5, alquenilo Ce, alquinilo C3, alquinilo C4, alquinilo C5 o alquinilo Ce, cada uno de los cuales no se sustituye o se sustituye con uno o dos o tres sustituyentes Re , R7 , OR7 , SR7 , S(O)R7 , SO2 R7 NHR7 , N(R7 )2 , C(O)R7 , C(O)NH2 , C(O)NHR7 , NHC(O)R7 , NHSO2 R7 , NHC(O)OR7 , SO2 NH2 , SO2 NHR7 , SO2 N(R7)2 , NHC(O)NH2 , NHC(O)NHR7 , NHC(O)CH(CH3 )NHC(O)CH(CH3)NH2 , OH, (O), C(O)OH, (O), N3, CN, NH2 , CF3 , CF2CF3, F, Cl, Br o I independientemente seleccionados;
Re es espiroalquilo C2 , espiroalquilo C3 , espiroalquilo C4 o espiroalquilo C5 , cada uno de los cuales no se sustituye o se sustituye con OH, (O), N3 , CN, CF3, CF2CF3, F, Cl, Br, I, NH2 , NH(CH3 ) o N(CH3 )2 ;
R7 es R8, R9, R10 o R11 ;
R8 es fenilo que no se condensa o se condensa con benceno, furano, imidazol, isotiazol, isoxazol, 1,2,3-oxadiazol,
1.2.5- oxadiazol, oxazol, pirazina, pirazol, piridazina, piridina, pirimidina, pirrol, tiazol, tiofeno, triazina, 1,2,3-triazol o R8A;
R8A es cicloalcano C4, cicloalcano C5 , cicloalcano Ce , cicloalqueno C4, cicloalqueno C5 o de los cuales tiene uno o dos restos CH2 sin sustituir o sustituidos con O, C(O), CNOH, CNOCH3, S, S(O), SO2 o NH independientemente seleccionados y uno o dos restos CH sin sustituir o sustituidos con N;
R9 es furanilo, imidazolilo, isotiazolilo, isoxazolilo, 1,2,3-oxadiazoílo, 1,2,5-oxadiazolilo, oxazolilo, pirazinilo, pirazolilo, piridazinilo, piridinilo, pirimidinilo, pirrolilo, tetrazolilo, tiazolilo, tienilo, triazinilo o 1,2,3-triazolilo, cada uno de los cuales no se condensa o se condensa con benceno, furano, imidazol, isotiazol, isoxazol, 1,2,3-oxadiazol, 1,2,5-oxadiazol, oxazol, pirazina, pirazol, piridazina, piridina, pirimidina, pirrol, tiazol, tiofeno, triazina o 1,2,3-triazol;
R10 es cicloalquilo C3, cicloalquilo C4, cicloalquilo C5, cicloalquilo Ce , cicloalquilo C7 , cicloalquilo C10 , cicloalquenilo C4, cicloalquenilo C5, cicloalquenilo Ce , cicloalquenilo C7 , cicloalquenilo C8, cicloalquenilo C9, cicloalquenilo C10 , cada uno de los cuales tiene uno o dos restos CH2 sin sustituir o sustituidos con
O, C(O), CNOH, CNOCH3, S, S(O), SO2 o NH independientemente seleccionados y uno o dos restos CH sin sustituir o sustituidos con N;
R11 es alquilo C1 , alquilo C2 , alquilo C3, alquilo C4, alquilo C5 , alquilo Ce , alquenilo C2 , alquenilo C3, alquenilo C4, alquenilo C5, alquenilo Ce, alquinilo C2, alquinilo C3, alquinilo C4, alquinilo C5 o alquinilo Ce, cada se sustituye o se sustituye con uno o dos o tres sustituyentes R12 , OR12 , NHR12 , N(R12 )2 , C(O)NH2 , C(O)NHR12 , C(O)N(R12 )2 , OH, (O), C(O)OH, N3 , CN, NH2 , CF3, CF2CF3 , F, Cl, Br o I independientemente seleccionados;
e
R12 es R13, R14, R15 o R36;
R13 es fenilo que no se condensa o se condensa con benceno, furano, imidazol, isotiazol, isoxazol, 1,2,3-oxadiazol, 1.2.5- oxadiazol, oxazol, pirazina, pirazol, piridazina, piridina, pirimidina, pirrol, tiazol, tiofeno, triazina, 1,2,3-triazol o R13 A ;
R13A es cicloalcano C4, cicloalcano C5, cicloalcano C6, cicloalqueno C4, cicloalqueno C5 o cicloalqueno C6, cada uno de los cuales tiene uno o dos restos CH2 sin sustituir o sustituidos con O, C(O), CNOH, CNOCH3, S, S(O), SO2 o NH independientemente seleccionados y uno o dos restos CH sin sustituir o sustituidos con N;
R14 es furanilo, imidazolilo, isotiazolilo, isoxazolilo, 1,2,3-oxadiazoílo, 1,2,5-oxadiazolilo, oxazolilo, pirazinilo, pirazolilo, piridazinilo, piridinilo, pirimidinilo, pirrolilo, tetrazolilo, tiazolilo, tienilo, triazinilo, 1,2,3-triazolilo, cada uno de los cuales no se condensa o se condensa con benceno, furano, imidazol, isotiazol, isoxazol, 1,2,3-oxadiazol, 1,2,5-oxadiazol, oxazol, pirazina, pirazol, piridazina, piridina, pirimidina, pirrol, tiazol, tiofeno, triazina o 1,2,3-triazol;
R15 es cicloalquilo C3 , cicloalquilo C4, cicloalquilo C5 , cicloalquilo C6, cicloalquenilo C4, cicloalquenilo C5 o cicloalquenilo C6, cada uno de los cuales tiene uno o dos restos CH2 sin sustituir o sustituidos con O, C(O), CNOH, CNOCH3 , S, S(O), SO2 o NH independientemente seleccionados y uno o dos restos CH sin sustituir o sustituidos con N;
R16 es alquilo C1 , alquilo C2 , alquilo C3, alquilo C4, alquilo C5 , alquilo C6, alquenilo C2 , alquenilo C3, alquenilo C4, alquenilo C5, alquenilo C6, alquinilo C3, alquinilo C4, alquinilo C5 o alquinilo C6;
R17 es R18 , R19 , R20 o R21 ;
R18 es fenilo que no se condensa o se condensa con benceno, furano, imidazol, isotiazol, isoxazol, 1,2,3-oxadiazol, 1.2.5- oxadiazol, oxazol, pirazina, pirazol, piridazina, piridina, pirimidina, pirrol, tiazol, tiofeno, triazina o 1,2,3-triazol;
R19 es furanilo, imidazolilo, isotiazolilo, isoxazolilo, 1,2,3-oxadiazoílo, 1,2,5-oxadiazolilo, oxazolilo, pirazinilo, pirazolilo, piridazinilo, piridinilo, pirimidinilo, pirrolilo, tetrazolilo, tiazolilo, tienilo, triazinilo o 1,2,3-triazolilo, cada uno de los cuales no se condensa o se condensa con benceno, furano, imidazol, isotiazol, isoxazol, 1,2,3-oxadiazol, 1.2.5- oxadiazol, oxazol, pirazina, pirazol, piridazina, piridina, pirimidina, pirrol, tiazol, tiofeno, triazina o 1,2,3-triazol;
R20 es cicloalquilo C3, cicloalquilo C4, cicloalquilo C5, cicloalquilo C6, cicloalquilo C7 , cicloalquilo C6, cicloalquilo C9, cicloalquilo C10 , cicloalquenilo C4, cicloalquenilo C5, cicloalquenilo C6, cicloalquenilo C7 , cicloalquenilo C8, cicloalquenilo C9, cicloalquenilo C10 , cada uno de los cuales tiene uno o dos restos CH2 sin sustituir o sustituidos con O, C(O), CNOH, CNOCH3, S, S(O), SO2 o NH independientemente seleccionados y uno o dos restos CH sin sustituir o sustituidos con N;
R21 es alquilo C1 , alquilo C2 , alquilo C3, alquilo C4, alquilo C5 , alquilo C6, alquenilo C2 , alquenilo C3, alquenilo C4, alquenilo C5, alquenilo C6, alquinilo C2, alquinilo C3, alquinilo C4, alquinilo C5 o alquinilo C6, cada uno de los cuales no se sustituye o se sustituye con uno o dos o tres sustituyentes R22 , OR22 , NHR22 , N(R22)2 , C(O)NH2 , C(O)NHR22 , C(O)N(R22)2 , OH, (O), C(O)OH, N3 , CN, NH2 , CF3, CF2CF3 , F, Cl, Br o I independientemente seleccionados;
R22 es R23 , R24 o R25;
R23 es fenilo que no se condensa o se condensa con benceno, furano, imidazol, isotiazol, isoxazol, 1,2,3-oxadiazol, 1.2.5- oxadiazol, oxazol, pirazina, pirazol, piridazina, piridina, pirimidina, pirrol, tiazol, tiofeno, triazina o 1,2,3-triazol;
R24 es furanilo, imidazolilo, isotiazolilo, isoxazolilo, 1,2,3-oxadiazoílo, 1,2,5-oxadiazolilo, oxazolilo, pirazinilo, pirazolilo, piridazinilo, piridinilo, pirimidinilo, pirrolilo, tetrazolilo, tiazolilo, tienilo, triazinilo, 1,2,3-triazolilo, cada uno de los cuales no se condensa o se condensa con benceno, furano, imidazol, isotiazol, isoxazol, 1,2,3-oxadiazol, 1,2,5-oxadiazol, oxazol, pirazina, pirazol, piridazina, piridina, pirimidina, pirrol, tiazol, tiofeno, triazina o 1,2,3-triazol;
R25 es cicloalquilo C3 , cicloalquilo C4, cicloalquilo C5 , cicloalquilo C6, cicloalquenilo C4, cicloalquenilo C5 o cicloalquenilo C6, cada uno de los cuales tiene uno o dos restos CH2 sin sustituir o sustituidos con O, C(O), CNOH, CNOCH3 , S, S(O), SO2 o NH independientemente seleccionados y uno o dos restos CH sin sustituir o sustituidos con N;
Z1 es R26 o R27 , cada uno de los cuales se sustituye con R28, R29 o R30, cada uno de los cuales se sustituye con F, Cl, Br, I, CH2 R37, CH(R31 )(R37), C(R31 )(R31A )(R37), C(O)R37, OR37 , SR37, S(O)R37, SO2 R37 , NHR37 o N(R32)R37;
R26 es fenilo que no se condensa o se condensa con benceno, furano, imidazol, isotiazol, isoxazol, 1,2,3-oxadiazol, 1.2.5- oxadiazol, oxazol, pirazina, pirazol, piridazina, piridina, pirimidina, pirrol, tiazol, tiofeno, triazina o 1,2,3-triazol;
R27 es furanilo, imidazolilo, isotiazolilo, isoxazolilo, 1,2,3-oxadiazoílo,1,2,5-oxadiazolilo, oxazolilo, pirazinilo, pirazolilo, piridazinilo, piridinilo, pirimidinilo, pirrolilo, tetrazolilo, tiazolilo, tienilo, triazinilo o 1,2,3-triazolilo, cada uno de los cuales no se condensa o se condensa con benceno, furano, imidazol, isotiazol, isoxazol, 1,2,3-oxadiazol, 1,2,5-oxadiazol, oxazol, pirazina, pirazol, piridazina, piridina, pirimidina, pirrol, tiazol, tiofeno, triazina o 1,2,3-triazol; R28 es fenilo que no se condensa o se condensa con benceno, furano, imidazol, isotiazol, isoxazol, 1,2,3-oxadiazol, 1.2.5- oxadiazol, oxazol, pirazina, pirazol, piridazina, piridina, pirimidina, pirrol, tiazol, tiofeno, triazina o 1,2,3-triazol;
R29 es furanilo, imidazolilo, isotiazolilo, isoxazolilo, 1,2,3-oxadiazoílo, 1,2,5-oxadiazolilo, oxazolilo, pirazinilo, pirazolilo, piridazinilo, piridinilo, pirimidinilo, pirrolilo, tetrazolilo, tiazolilo, tienilo, triazinilo o 1,2,3-triazolilo, cada uno de los cuales no se condensa o se condensa con benceno, furano, imidazol, isotiazol, isoxazol, 1,2,3-oxadiazol, 1.2.5- oxadiazol, oxazol, pirazina, pirazol, piridazina, piridina, pirimidina, pirrol, tiazol, tiofeno, triazina o 1,2,3-triazol;
R30 es cicloalquilo C3, cicloalquilo C4, cicloalquilo C5, cicloalquilo Ce , cicloalquilo C7 , cicloalquilo cicloalquilo C10 , cicloalquilo C11 , cicloalquilo C12 , cicloalquilo C13 , cicloalquilo C14 , cicloalquenilo C4, cicloalquenilo C5, cicloalquenilo Ce , cicloalquenilo C7 , cicloalquenilo C8, cicloalquenilo C9 o cicloalquenilo C10 , cada uno de los cuales tiene uno o dos restos CH2 sin sustituir o sustituidos con O, C(O), S, S(O), SO2 o NH independientemente seleccionados y uno o dos restos CH sin sustituir o sustituidos con N;
R31 y R31A son independientemente F, Cl, Br, alquilo C1 , alquilo C2 , alquilo C3 , alquilo C4, alquilo C5 o alquilo Ce o se toman conjuntamente y son espiroalquilo C2 , espiroalquilo C3, espiroalquilo C4 o espiroalquilo C5 ;
R32 es R33, C(O)R33 o C(O)OR33;
R33 es R34 o R35;
R34 es fenilo que no se condensa o se condensa con benceno, furano, imidazol, isotiazol, isoxazol, 1,2,3-oxadiazol, 1.2.5- oxadiazol, oxazol, pirazina, pirazol, piridazina, piridina, pirimidina, pirrol, tiazol, tiofeno, triazina o 1,2,3-triazol;
R35 es alquilo C1 , alquilo C2 , alquilo C3 , alquilo C4, alquilo C5 o alquilo Ce , cada uno de los cuales no se sustituye o se sustituye con R3e;
R3e es fenilo que no se condensa o se condensa con benceno, furano, imidazol, isotiazol, isoxazol, 1,2,3-oxadiazol, 1.2.5- oxadiazol, oxazol, pirazina, pirazol, piridazina, piridina, pirimidina, pirrol, tiazol, tiofeno, triazina o 1,2,3-triazol;
R37 es R38, R39 o R40, cada uno de los cuales se sustituye con F, Cl, Br, I, R41, OR41, NHR41 , N(R41)2 , NHC(O)OR41, SR41 , S(O)R41 o SO2 R41 ;
R38 es fenilo que no se condensa o se condensa con benceno, furano, imidazol, isotiazol, isoxazol, 1,2,3-oxadiazol, 1.2.5- oxadiazol, oxazol, pirazina, pirazol, piridazina, piridina, pirimidina, pirrol, tiazol, tiofeno, triazina o 1,2,3-triazol;
R39 es furanilo, imidazolilo, isotiazolilo, isoxazolilo, 1,2,3-oxadiazoílo, 1,2,5-oxadiazolilo, oxazolilo, pirazinilo, pirazolilo, piridazinilo, piridinilo, pirimidinilo, pirrolilo, tetrazolilo, tiazolilo, tienilo, triazinilo o 1,2,3-triazolilo, cada uno de los cuales no se condensa o se condensa con benceno, furano, imidazol, isotiazol, isoxazol, 1,2,3-oxadiazol, 1.2.5- oxadiazol, oxazol, pirazina, pirazol, piridazina, piridina, pirimidina, pirrol, tiazol, tiofeno, triazina o 1,2,3-triazol;
R40 es cicloalquilo C3 , cicloalquilo C4, cicloalquilo C5, cicloalquilo Ce, cicloalquilo C7 , cicloalquenilo C5 , cicloalquenilo
C4, C5-cicloalquenilo, cicloalquenilo Ce, cicloalquenilo C7 o cicloalquenilo C8, cada uno de los cuales tiene uno o dos restos CH2 sin sustituir o sustituidos con O, C(O), S, S(O), SO2 o NH independientemente seleccionados y uno o dos restos CH sin sustituir o sustituidos con N;
R41 es R42, R43, R44 o R45;
R42 es fenilo que no se condensa o se condensa con benceno, furano, imidazol, isotiazol, isoxazol, 1,2,3-oxadiazol, 1.2.5- oxadiazol, oxazol, pirazina, pirazol, piridazina, piridina, pirimidina, pirrol, tiazol, tiofeno, triazina, 1,2,3-triazol o R42A ;
R42A es cicloalcano C4, cicloalcano C5, cicloalcano Ce, cicloalqueno C4, cicloalqueno C5 o cicloalqueno Ce, cada uno de los cuales tiene uno o dos restos CH2 sin sustituir o sustituidos con O, C(O), S, S(O), SO2 o NH independientemente seleccionados y uno o dos restos CH sin sustituir o sustituidos con N;
R43 es furanilo, imidazolilo, isotiazolilo, isoxazolilo, 1,2,3-oxadiazoílo, 1,2,5-oxadiazolilo, oxazolilo, pirazinilo, pirazolilo, piridazinilo, piridinilo, pirimidinilo, pirrolilo, tetrazolilo, tiazolilo, tienilo, triazinilo o 1,2,3-triazolilo, cada uno de los cuales no se condensa o se condensa con benceno, furano, imidazol, isotiazol, isoxazol, 1,2,3-oxadiazol, 1.2.5- oxadiazol, oxazol, pirazina, pirazol, piridazina, piridina, pirimidina, pirrol, tiazol, tiofeno, triazina o 1,2,3-triazol;
R44 es cicloalquilo C3 , cicloalquilo C4, cicloalquilo C5 , cicloalquilo Ce, cicloalquenilo C4, cicloalquenilo C5 o cicloalquenilo Ce , cada uno de los cuales tiene uno o dos restos CH2 sin sustituir o sustituidos con O, C(O), CNOH, CNOCH3 , S, S(O), SO2 o NH independientemente seleccionados y uno o dos restos CH sin sustituir o sustituidos con N, y cada uno de los cuales no se condensa o se condensa con benceno, furano, imidazol, isotiazol, isoxazol, 1,2,3-oxadiazol, 1,2,5-oxadiazol, oxazol, pirazina, pirazol, piridazina, piridina, pirimidina, pirrol, tiazol, tiofeno, triazina o 1,2,3-triazol;
R45 es alquilo Ci , alquilo C2 , alquilo C3, alquilo C4, alquilo C5 , alquilo Ca , alquenilo C2 , alqu alquenilo C5, alquenilo Ca , alquinilo C2, alquinilo C3, alquinilo C4, alquinilo C5 o alquinilo Ca, cada uno de los cuales no se sustituye o se sustituye con uno o dos sustituyentes R4a, OR4a, NHR4a, N(R4a)2 , C(O)NH2 , C(O)NRR4a, C(O)N(R1 a )2 , OH, (O), C(O)OH, N3 , CN, NH2 , CF3, CF2CF3 , F, Cl, Br o I independientemente seleccionados;
R4a es R47, R48 o R49;
R47 es fenilo que no se condensa o se condensa con benceno, furano, imidazol, isotiazol, isoxazol, 1,2,3-oxadiazol,
1.2.5- oxadiazol, oxazol, pirazina, pirazol, piridazina, piridina, pirimidina, pirrol, tiazol, tiofeno, triazina o 1,2,3-triazol;
R48 es furanilo, imidazolilo, isotiazolilo, isoxazolilo, 1,2,3-oxadiazoílo, 1,2,5-oxadiazolilo, oxazolilo, pirazinilo, pirazolilo, piridazinilo, piridinilo, pirimidinilo, pirrolilo, tetrazolilo, tiazolilo, tienilo, triazinilo o 1,2,3-triazolilo, cada uno de los cuales no se condensa o se condensa con benceno, furano, imidazol, isotiazol, isoxazol, 1,2,3-oxadiazol,
1.2.5- oxadiazol, oxazol, pirazina, pirazol, piridazina, piridina, pirimidina, pirrol, tiazol, tiofeno, triazina o 1,2,3-triazol;
R49 es cicloalquilo C3 , cicloalquilo C4, cicloalquilo C5 , cicloalquilo Ce, cicloalquenilo C4, cicloalquenilo C5 o cicloalquenilo Ca, cada uno de los cuales tiene uno o dos restos CH2 sin sustituir o sustituidos con O, C(O), S, S(O),
SO2 o NH independientemente seleccionados y uno o dos restos CH sin sustituir o sustituidos con N;
en la que los restos representados por B1 y Y1 juntos se sustituyen con alquilo C1 , alquilo C2 , alquilo C3, alquilo C4, alquilo C5 o alquilo Ca , cada uno de los cuales se sustituye con uno o dos sustituyentes SR55 o N(R55)2 independientemente seleccionados, en la que R55 es fenilo, alquilo C1 , alquilo C2 , alquilo C3 , alquilo C4, alquilo Ca independientemente seleccionado,
los restos representados por R2 , R3 y R4 no se sustituyen o se sustituyen con uno o dos sustituyentes R50, OR50, SR50, SO2 R50, CO(O)R50 u OCF3 independientemente seleccionados, en la que R50 es fenilo, alquilo C1 , alquilo C2 , alquilo C3, alquilo C4, alquilo C5 o alquilo Ca;
los restos representados por R8, R9 y R10 no se sustituyen o se sustituyen con uno o dos sustituyentes R50, OR50, C(O)NHSO2 R50, CO(O)R50, C(O)R50, C(O)OH, C(O)NHO, OH, NH2 , F, Cl, Br o I independientemente seleccionados, en la que R50 es fenilo, tetrazolilo o R54, en la que R54 es alquilo C1 , alquilo C2 , alquilo C3 , alquilo C4, alquilo C5 o alquilo Ca, cada uno de los cuales no se sustituye o se sustituye con fenilo;
los restos representados por R2a y R27 no se sustituyen o se sustituyen adicionalmente con uno o dos sustituyentes
F, Br, Cl o I independientemente seleccionados;
los restos representados por R28, R29 y R30 no se sustituyen o se sustituyen adicionalmente con OR54, en la que R54 es alquilo C1 , alquilo C2 , alquilo C3 , alquilo C4, alquilo C5 o alquilo Ca, cada uno de los cuales no se sustituye o se sustituye con R5a, en la que R5a es cicloalquilo C3, cicloalquilo C4, cicloalquilo C5 o cicloalquilo Ca , cada uno de los cuales tiene uno o dos restos CH2 sustituidos con O o NH independientemente seleccionados y un resto CH sin sustituir o sustituido con N;
los restos representados por R38, R39 y R40 no se sustituyen o se sustituyen con uno o dos sustituyentes R54, F, Br,
Cl o I independientemente seleccionados, en la que R54 es alquilo C1 , alquilo C2 , alquilo C3 , alquilo C4, alquilo C5 o
alquilo Ca; y
los restos representados por R42, R43, R44 y R45 no se sustituyen o se sustituyen con uno o dos sustituyentes R50, OR50, SR50, N(R50)2 , SO2 R50, CN, CF3 , F, Cl, Br o I independientemente seleccionados, en la que R50 es fenilo o R54, en la que R54 es alquilo C1 , alquilo C2 , alquilo C3, alquilo C4, alquilo C5 o alquilo Ca, sustituye o se sustituye con N(R55)2 o R5a, en la que R55 es alquilo C1 , alquilo C2 , alquilo C3, alquilo C4, alq alquilo Ca y R5a es cicloalquilo C3, cicloalquilo C4, cicloalquilo C5 o cicloalquilo Ca , cada uno de los cuales tiene un resto CH2 sin sustituir o sustituido con O, C(O), S, S(O), SO2 o NH independientemente seleccionados y uno o dos restos CH sin sustituir o sustituidos con N.
Todavía otro aspecto se refiere a compuestos que tienen la fórmula (I), o sales terapéuticamente aceptables, profármacos o sales de sus profármacos, en la que A 1 es C(A2 );
A2 es H, F, CN, C(O)OH, C(O)NH2 o C(O)OR1A ;
B1 es R1 , OR1 , SR1 , S(O)R1 , SO2 R1 , C(O)R1 , C(O)OR1 , OC(O)R1 , NHR1 , N(R1 )2 , C(O)NHR1 , NHC(O)R1 , NR1 C(O)NHR1 , NR1 C(O)N(R1 )2 , SO2 NHR1 , SO2 N(R1 )2 , NHSO2 R1 , NHSO2 NHR1 o N(CH3 )SO2 N(CH3)R1 ;
D1 es H, F, Cl o CF3;
E1 es H, F o Cl;
Y1 es H, CN, NO2 , C(O)OH, F, Cl, Br, CF3, OCF3, NH2 , C(O)NH2 o
B1 y Y1 , junto con los átomos a los que están unidos, son imidazol o triazol;
R1 es R2, R3, R4 o R5;
R1A es alquilo Ci , alquilo C2 , alquilo C3 , alquilo C4, alquilo C5 , alquilo C6;
R2 es fenilo que no se condensa o se condensa con benceno, furano, imidazol, isotiazol, isoxazol, 1,2,3-oxadiazol,
1.2.5- oxadiazol, oxazol, pirazina, pirazol, piridazina, piridina, pirimidina, pirrol, tiazol, tiofeno, triazina o 1,2,3-triazol;
R3 es furanilo, imidazolilo, isotiazolilo, isoxazolilo, 1,2,3-oxadiazoílo, 1,2,5-oxadiazolilo, oxazolilo, pirazinilo, pirazolilo, piridazinilo, piridinilo, pirimidinilo, pirrolilo, tetrazolilo, tiazolilo, tienilo, triazinilo o 1,2,3-triazolilo, cada uno de los
cuales no se condensa o se condensa con benceno;
R4 es cicloalquilo C3 , cicloalquilo C4, cicloalquilo C5 , cicloalquilo Ca , cicloalquenilo C4, cicloalquenilo C5 o cicloalquenilo Ca, cada uno de los cuales tiene uno o dos restos CH2 sin sustituir o sustituidos con O, C(O), S, S(O),
SO2 o Nh independientemente seleccionados y uno o dos restos CH sin sustituir o sustituidos con N;
R5 es alquilo Ci , alquilo C2 , alquilo C3, alquilo C4, alquilo C5 , alquilo Ca, alquenilo C2 , alquenilo C3 , alquenilo C4, alquenilo C5, alquenilo Ca, alquinilo C3, alquinilo C4, alquinilo C5 o alquinilo Ca, cada uno de los cuales no se sustituye
o se sustituye con uno o dos o tres sustituyentes Ra , R7 , OR7 , SR7 , S(O)R7 , SO2 R7 , NHR7 , N (R7)2 , C(O) C(O)NHR7 , NHC(O)R7 , NHSO2 R7 , NHC(O)OR7 , SO2 NH2 , SO2 NHR7 , SO2 N(R7)2 , NHC(O)NH2 , NHC(O)NHR7 , NHC(O)CH(CH3 )NHC(O)CH(CH3)NH2 , OH, (O), C(O)OH, (O), N3, CN, NH2 , CF3 , CF2CF3, F, Cl, Br o I independientemente seleccionados;
Ra es espiroalquilo C2 , espiroalquilo C3 , espiroalquilo C4 o espiroalquilo C5 , cada uno de los cuales no se sustituye o
se sustituye con OH, (O), N3 , CN, CF3, CF2CF3, F, Cl, Br, I, NH2 , NH(CH3 ) o N(CH3 )2 ;
R7 es R8, R9, R10 o R11 ;
R8 es fenilo que no se condensa o se condensa con benceno, furano, imidazol, isotiazol, isoxazol, 1,2,3-oxadiazol,
1.2.5- oxadiazol, oxazol, pirazina, pirazol, piridazina, piridina, pirimidina, pirrol, tiazol, tiofeno, triazina, 1, 2, 3-triazol o R8A;
R9A es cicloalcano C4, cicloalcano C5 , cicloalcano Ca , cicloalqueno C4, cicloalqueno C5 de los cuales tiene uno o dos restos CH2 sin sustituir o sustituidos con O, C(O), S, S(O), SO2 o NH independientemente seleccionados y uno o dos restos CH sin sustituir o sustituidos con N;
R9 es furanilo, imidazolilo, isotiazolilo, isoxazolilo, 1,2,3-oxadiazoílo, 1,2,5-oxadiazolilo, oxazolilo, pirazinilo, pirazolilo, piridazinilo, piridinilo, pirimidinilo, pirrolilo, tetrazolilo, tiazolilo, tienilo, triazinilo o 1,2,3-triazolilo, cada uno de los
cuales no se condensa o se condensa con benceno;
R10 es cicloalquilo C3, cicloalquilo C4, cicloalquilo C5, cicloalquilo Ca , cicloalquilo C7 , cicloalquilo C10 , cicloalquenilo C4, cicloalquenilo C5, cicloalquenilo Ca , cicloalquenilo C7 , cicloalquenilo C8, cicloalquenilo C9, cicloalquenilo C10 , cada uno de los cuales tiene uno o dos restos CH2 sin sustituir o sustituidos con
O, C(O), CNOCH3 , S, S(O), SO2 o NH independientemente seleccionados y uno o dos restos CH sin sustituir o sustituidos con N;
R11 es alquilo C1 , alquilo C2 , alquilo C3, alquilo C4, alquilo C5 , alquilo Ca , alquenilo C2 , alquenilo C5, alquenilo Ca, alquinilo C2, alquinilo C3, alquinilo C4, alquinilo C5 o alquinilo Ca, cada uno de los cuales no
se sustituye o se sustituye con uno o dos o tres sustituyentes R12 , OR12 , NHR12 , N(R12 )2 , C(O)NH2 , C(O)NHR12 , C(O)N(R12 )2 , OH, (O), C(O)OH, N3 , CN, NH2 , CF3, CF2CF3 , F, Cl, Br o I independientemente seleccionados;
R12 es R13 , R14 , R15 o R1 a ;
R13 es fenilo que no se condensa o se condensa con benceno, furano, imidazol, isotiazol, isoxazol, 1,2,3-oxadiazol,
1.2.5- oxadiazol, oxazol, pirazina, pirazol, piridazina, piridina, pirimidina, pirrol, tiazol, tiofeno, triazina, 1,2,3-triazol o
R13A ;
R13A es cicloalcano C4, cicloalcano C5, cicloalcano Ca, cicloalqueno C4, cicloalqueno C5 o ciclo de los cuales tiene uno o dos restos CH2 sin sustituir o sustituidos con O, C(O), S, S(O), SO2 o NH independientemente seleccionados y uno o dos restos CH sin sustituir o sustituidos con N;
R14 es furanilo, imidazolilo, isotiazolilo, isoxazolilo, 1,2,3-oxadiazoílo, 1,2,5-oxadiazolilo, oxazolilo, pirazinilo, pirazolilo, piridazinilo, piridinilo, pirimidinilo, pirrolilo, tetrazolilo, tiazolilo, tienilo, triazinilo, 1,2,3-triazolilo, cada uno de
los cuales no se condensa o se condensa con benceno;
R15 es cicloalquilo C3 , cicloalquilo C4, cicloalquilo C5 , cicloalquilo Ca, cicloalquenilo C4, cicloalquenilo C5 o cicloalquenilo Ca , cada uno de los cuales tiene uno o dos restos CH2 sin sustituir o sustituidos con O, C(O), CNOH, CNOCH3 , S, S(O), SO2 o NH independientemente seleccionados y uno o dos restos CH sin sustituir o sustituidos
con N;
R16 es alquilo Ci , alquilo C2 , alquilo C3, alquilo C4, alquilo C5 , alquilo Ca , alquenilo C2 , alquenilo C3, alquenilo C4, alquenilo C5, alquenilo Ca, alquinilo C3, alquinilo C4, alquinilo C5 o alquinilo Ca;
Z1 es R26 o R27 , cada uno de los cuales se sustituye con R28, R29 o R30, cada uno de los cuales se sustituye con Cl,
Br, CH2 R37 , C(R31)(R31A )(R37), C(O)R37 , OR37 , SR37, S(O)R37, SO2 R37 o NHR37 ;
R26 es fenilo que no se condensa o se condensa con benceno, furano, imidazol, isotiazol, isoxazol, 1,2,3-oxadiazol,
1.2.5- oxadiazol, oxazol, pirazina, pirazol, piridazina, piridina, pirimidina, pirrol, tiazol, tiofeno, triazina o 1,2,3-triazol;
R27 es furanilo, imidazolilo, isotiazolilo, isoxazolilo, 1,2,3-oxadiazoílo, 1,2,5-oxadiazolilo, oxazolilo, pirazinilo, pirazolilo, piridazinilo, piridinilo, pirimidinilo, pirrolilo, tetrazolilo, tiazolilo, tienilo, triazinilo o 1,2,3-triazolilo, cada uno de los cuales no se condensa o se condensa con benceno;
R28 es fenilo que no se condensa o se condensa con benceno, furano, imidazol, isotiazol, isoxazol, 1,2,3-oxadiazol,
1.2.5- oxadiazol, oxazol, pirazina, pirazol, piridazina, piridina, pirimidina, pirrol, tiazol, tiofeno, triazina o 1,2,3-triazol;
R29 es furanilo, imidazolilo, isotiazolilo, isoxazolilo, 1,2,3-oxadiazoílo, 1,2,5-oxadiazolilo, oxazolilo, pirazinilo, pirazolilo, piridazinilo, piridinilo, pirimidinilo, pirrolilo, tetrazolilo, tiazolilo, tienilo, triazinilo o 1,2,3-triazolilo, cada uno de los cuales no se condensa o se condensa con benceno;
R30 es cicloalquilo C3, cicloalquilo C4, cicloalquilo
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cicloalquilo C6, cicloalquilo C7 , cicloalquilo cicloalquilo C10 , cicloalquilo C11 , cicloalquilo C12 , cicloalquilo C13 , cicloalquilo C14 , cicloalquenilo C4, cicloalquenilo C6, cicloalquenilo C7 , cicloalquenilo C9, cicloalquenilo C9 o cicloalquenilo C10 , cada uno de los cuales tiene uno o dos restos CH2 sin sustituir o sustituidos con O, C(O), S, S(O), SO2 o NH independientemente seleccionados y uno o dos restos CH sin sustituir o sustituidos con N;
R31 y R31A son independientemente F, Cl, Br, alquilo C1 , alquilo C2 , alquilo C3 , alquilo C4, alquilo C5 o alquilo C6 o se toman conjuntamente y son espiroalquilo C2 , espiroalquilo C3, espiroalquilo C4 o espiroalquilo C5 ;
R37 es R38, R39 o R40, cada uno de los cuales se sustituye con F, Cl, Br, I, R41, OR41, NHR41 , N(R41)2 , NHC(O)OR41,
SR41 , S(O)R41 o SO2 R41
R36 es fenilo que no se condensa o se condensa con benceno, furano, imidazol, isotiazol, isoxazol, 1,2,3-oxadiazol,
1.2.5- oxadiazol, oxazol, pirazina, pirazol, piridazina, piridina, pirimidina, pirrol, tiazol, tiofeno, triazina o 1,2,3-triazol;
R39 es furanilo, imidazolilo, isotiazolilo, isoxazolilo, 1,2,3-oxadiazoílo, 1,2,5-oxadiazolilo, oxazolilo, pirazinilo, pirazolilo, piridazinilo, piridinilo, pirimidinilo, pirrolilo, tetrazolilo, tiazolilo, tienilo, triazinilo o 1,2,3-triazolilo, cada uno de los cuales no se condensa o se condensa con benceno;
R40 es cicloalquilo C3, cicloalquilo C4, cicloalquilo C5 , cicloalquilo C6, cicloalquilo C7 , cicloalquilo C8, cicloalquenilo C4, cicloalquenilo C5, cicloalquenilo C6, cicloalquenilo C7 o cicloalquenilo C8, cada uno de los cuales tiene uno o dos restos CH2 sin sustituir o sustituidos con O, C(O), S, S(O), SO2 o NH independientemente seleccionados y uno o dos restos CH sin sustituir o sustituidos con N;
R41 es R42, R43, R44 o R45;
R42 es fenilo que no se condensa o se condensa con benceno, furano, imidazol, isotiazol, isoxazol, 1,2,3-oxadiazol,
1,2,5-oxadiazol, oxazol, pirazina, pirazol, piridazina, piridina, pirimidina, pirrol, tiazol, tiofeno, triazina, 1,2,3-triazol o
R42A ;
R42A es cicloalcano C4, cicloalcano C5, cicloalcano C6, cicloalqueno C4, cicloalqueno C5 o ciclo de los cuales tiene uno o dos restos CH2 sin sustituir o sustituidos con O, C(O), S, S(O), SO2 o NH independientemente seleccionados y uno o dos restos CH sin sustituir o sustituidos con N;
R43 es furanilo, imidazolilo, isotiazolilo, isoxazolilo, 1,2,3-oxadiazoílo, 1,2,5-oxadiazolilo, oxazolilo, pirazinilo, pirazolilo, piridazinilo, piridinilo, pirimidinilo, pirrolilo, tetrazolilo, tiazolilo, tienilo, triazinilo o 1,2,3-triazolilo, cada uno de los cuales no se condensa o se condensa con benceno;
R44 es cicloalquilo C3 , cicloalquilo C4, cicloalquilo C5 , cicloalquilo C6, cicloalquenilo C4, cicloalquenilo C5 o cicloalquenilo C6, cada uno de los cuales tiene uno o dos restos CH2 sin sustituir o sustituidos con O, C(O), CNOH, CNOCH3 , S, S(O), SO2 o NH independientemente seleccionados y uno o dos restos CH sin sustituir o sustituidos con N, y cada uno de los cuales no se condensa o se condensa con benceno, furano, imidazol, isotiazol, isoxazol,
1,2,3-oxadiazol, 1,2,5-oxadiazol, oxazol, pirazina, pirazol, piridazina, piridina, pirimidina, pirrol, tiazol, tiofeno, triazina o 1,2,3-triazol;
R45 es alquilo C1 , alquilo C2 , alquilo C3, alquilo C4, alquilo C5 , alquilo C6, alquenilo C2 , alquenilo C3, alquenilo C4, alquenilo C5, alquenilo C6, alquinilo C2, alquinilo C3, alquinilo C4, alquinilo C5 o alquinilo C6, cada uno de los cuales no se sustituye o se sustituye con uno o dos sustituyentes R46, OR46, NHR46, N(R46)2 , C(O)NH2 , C(O)NHR46, C(O)N(R46)2 , OH, (O), C(O)OH, N3 , CN, NH2 , CF3, CF2CF3 , F, Cl, Br o I independientemente seleccionados;
R46 es R47, R48 o R49;
R47 es fenilo que no se condensa o se condensa con benceno, furano, imidazol, isotiazol, isoxazol, 1,2,3-oxadiazol,
1,2,5-oxadiazol, oxazol, pirazina, pirazol, piridazina, piridina, pirimidina, pirrol, tiazol, tiofeno, triazina o 1,2,3-triazol;
R48 es furanilo, imidazolilo, isotiazolilo, isoxazolilo, 1,2,3-oxadiazoílo, 1,2,5-oxadiazolilo, oxazolilo, pirazinilo, pirazolilo, piridazinilo, piridinilo, pirimidinilo, pirrolilo, tetrazolilo, tiazolilo, tienilo, triazinilo o 1,2,3-triazolilo, cada uno de los cuales no se condensa o se condensa con benceno;
R49 es cicloalquilo C3 , cicloalquilo C4, cicloalquilo C5 , cicloalquilo C6, cicloalquenilo C4, cicloalquenilo C5 o cicloalquenilo C6, cada uno de los cuales tiene uno o dos restos CH2 sin sustituir o sustituidos con O, C(O), S, S(O),
SO2 o NH independientemente seleccionados y uno o dos restos CH sin sustituir o sustituidos con N;
en la que los restos representados por B1 y Y1 juntos se sustituyen con alquilo C2 , alquilo C3 o alquilo C4, cada uno de los cuales se sustituye con uno o dos sustituyentes SR55 o N(R55)2 independientemente seleccionados, en la que
R55 se selecciona independientemente fenilo o alquilo C1 ;
los restos representados por R2 , R3 y R4 no se sustituyen o se sustituyen con uno o dos sustituyentes R50, OR50, SR50, SO2 R50, CO(O)R50 u OCF3 independientemente seleccionados, en la que R50 es fenilo, alquilo C1 , alquilo C2 , alquilo C3 o alquilo C4;
los restos representados por R8, R9 y R10 no se sustituyen o se sustituyen con uno o dos sustituyentes R50, OR50, C(O)NHSO2 R50, CO(O)R50, C(O)R50, C(O)OH, C(O)NHOH, OH, NH2 , F, Cl, Br o I independientemente seleccionados, en la que R50 es fenilo, tetrazolilo o R54, en la que R54 es alquilo C1 , alquilo C2 o alquilo C3, cada uno de los cuales no se sustituye o se sustituye con fenilo;
los restos representados por R26 y R27 no se sustituyen o se sustituyen adicionalmente con uno o dos sustituyentes
F, Br, Cl o I independientemente seleccionados;
los restos representados por R28, R29 y R30 no se sustituyen o se sustituyen adicionalmente con OR54, en la que R54 es alquilo C1 o alquilo C2 , cada uno de los cuales no se sustituye o se sustituye con N(R55)2 o R56, en la que R55 es alquilo C1 , alquilo C2 , alquilo C3 , alquilo C4, alquilo C5 o alquilo C6, y R56 es cicloalquilo C5 o cicloalquilo C6, cada uno de los cuales tiene uno o dos restos CH2 sustituidos con O o NH independientemente seleccionados y un resto CH sin sustituir o sustituido con N;
los restos representados por R38, R39 y R40 no se sustituyen o se sustituyen con uno o dos sustituyentes alquilo C1 ,
F, Br, Cl o I independientemente seleccionados;
y
los restos representados por R42, R43, R44 y R45 no se sustituyen o se sustituyen con uno o dos sustituyentes R50, OR50, SR50, N(R50)2 , SO2 R50, CN, CF3 , F, Cl, Br o I independientemente seleccionados, en la que R50 es fenilo o R54, en la que R54 es alquilo C1 , alquilo C2 o alquilo C3 , cada uno de los cuales no se sustituye o se sustituye con N(alquilo C1 )2 o cicloalquilo C6 que tiene un resto CH2 sustituido con O y un resto CH sustituido con N.
Todavía otro aspecto se refiere a compuestos que tienen la fórmula (I), o sales terapéuticamente aceptables, profármacos o sales de sus profármacos, en la que A 1 es C(A2 );
A2 es H, F, CN, C(O)OH, C(O)NH2 o C(O)OCH3;
B1 es R1 , OR1 , NHR1 , N(R1 )2 o NR1 C(O)N(R1 )2 ;
D1 es H, F, Cl o CF3;
E1 es H, F o Cl;
Y1 es H, CN, NO2 , F, Cl, CF3, OCF3, NH2 , C(O)NH2 , o
B1 y Y1 , junto con los átomos a los que están unidos, son imidazol o triazol;
R1 es fenilo, pirrolilo, ciclopentilo, ciclohexilo, piperidinilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrotiopiranilo o
R5 ;
R5 es alquilo C1 , alquilo C2 , alquilo C3, alquilo C4, alquilo C5 o alquilo C6, cada uno de los cuale sustituye con uno o dos o tres sustituyentes espiroalquilo C4, espiroalquilo C5, R7 , OR7 , SR7 , SO2 R7 , NHR7 , N(R7)2 , C(O)R7 , C(O)NH2 , C(O)NHR7 , NHC(O)R7 , NHSO2 R7 , NHC(O)OR7 , NHC(O)NH2 , NHC(O)CH(CH3 )NHC(O)CH(CH3)NH2 , OH, C(O)OH o NH2 independientemente seleccionados;
R7 es fenilo, furanilo, imidazolilo, piridinilo, tetrazolilo, tiazolilo, tienilo, 1,3-benzoxazolilo, 1,3-benzodioxolilo, 1,3-benzotiazol, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclohexilo, azetidinilo, morfolinilo, piperazinilo, piperidinilo, tiomorfolinilo, tiomorfolinilsulfona-7-azabiciclo[2.2.1]heptanilo, 8-azabiddo[3.2.1]octanilo, 4,5-dihidro-1H-imidazolil-2-oxa-5-azabiddo[2.2.1]heptanilo, 1,4,5,6-tetrahidropirimidinilo o R11;
R11 es alquilo C1 , alquilo C2 , alquilo C3 o alquilo C4, cada uno de los cuales no se sustituye o se sustituye con uno o dos o tres sustituyentes R12 , OR12 , N(R12 )2 , C(O)N(R12 )2 , OH, C(O)OH, NH2 , CF3, F, Cl, Br o I independientemente seleccionados;
R12 es 1,3-benzodioxolilo, piridinilo, morfolinilo o alquilo C1 ;
Z1 es fenilo o piridinilo, cada uno de los cuales se sustituye con ciclohexenilo, piperazinilo, piperidinilo, 1,2,3,6-tetrahidropiridinilo u octahidropirrolo[3,4-c]pirrolilo, cada uno de los cuales se sustituye con CH2 R37 , C(espiroalquil C2 )(R37) o C(O)R37 ;
R37 es fenilo, naftilo, imidazolilo, pirazolilo, piridinilo, ciclopentenilo, ciclohexenilo, cicloheptenilo, ciclooctenilo o 3,6-dihidro-2H-piranilo, cada uno de los cuales se sustituye con F, Cl, Br, I, R41, NHR41 , N(R41)2 , NHC(O)OR41 o SR41;
R41 es fenilo, naftilo, ciclohexilo, morfolinilo, piperidinilo, tienilo, piridinilo, quinolinilo, benzofuranilo, 1,3-benzodioxolilo, isoindolinilo, 1,3-oxazolidin-2-onilo o R45;
R45 es alquilo C1 , alquilo C2 , alquilo C3 o alquilo C4, cada uno de los cuales no se sustituye o se sustituye con fenilo;
en la que los restos representados por B1 y Y1 juntos se sustituyen con alquilo C2 , alquilo C3 o alquilo C4, cada uno de los cuales se sustituye con uno o dos sustituyentes SR55 o N(R55)2 independientemente seleccionados, en la que R55 se selecciona independientemente fenilo o alquilo C1 ;
los restos representados por R1 no se sustituyen o se sustituyen con uno o dos sustituyentes R50, OR50, SR50, SO2 R50, CO(O)R50 u OCF3 independientemente seleccionados, en la que R50 es fenilo, alquilo C1 , alquilo C2 , alquilo C3 o alquilo C4;
los restos representados por R7 no se sustituyen o se sustituyen con uno o dos sustituyentes R50, OR50, C(O)NHSO2 R50, CO(O)R50, C(O)R50, C(O)OH, C(O)NHOH, OH, NH2 , F, Cl, Br o I independientemente seleccionados, en la que R50 es fenilo, tetrazolilo o R54, en la que R54 es alquilo C1 , alquilo C2 o alquilo C3, cada uno de los cuales no se sustituye o se sustituye con fenilo;
los restos fenilo y piridinilo de Z1 no se sustituyen o se sustituyen adicionalmente con uno o dos sustituyentes F, Br, Cl o I independientemente seleccionados;
los restos ciclohexenilo, piperazinilo, piperidinilo, 1,2,3,6-tetrahidropiridinilo y octahidropirrolo[3,4-c]pirrolilo de Z 1 no se sustituyen o se sustituyen adicionalmente con OR54, en la que R54 es alquilo C1 o alquilo C2 , cada uno de los cuales no se sustituye o se sustituye con N(alquilo C1 )2 , morfolinilo, piperidinilo o piperidinilo;
los restos representados por R37 no se sustituyen o se sustituyen con uno o dos sustituyentes alquilo C1 , F, Br, Cl o I independientemente seleccionados;
y
los restos representados por R41 no se sustituyen o se sustituyen con uno o dos sustituyentes R50, OR50, SR50, N(R50)2 , SO2 R50, CN, CF3, F, Cl, Br o I independientemente seleccionados, en la que R50 es fenilo o R54, en la que R54 es alquilo C1 , alquilo C2 o alquilo C3 , cada uno de los cuales no se sustituye o se sustituye con N(alquilo C1 )2 o morfolinilo.
Todavía otro aspecto se refiere a compuestos que tienen la fórmula (I), o sus sales terapéuticamente aceptables, en la que A 1 es C(A2 ); A2 es H, F, CN, C(O)OH, C(O)OCH o C(O)NH2 ; B1 es (1R)-2-(dietilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)etilamino, (1R)-3-(dietilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propilamino, (1R)-3-((2,2-difluoro-etil)amino)-1-((fenilsulfanil)metil)propilamino, (1R)-3-(5,6-dihidro-1(4H)-pirimidin-1-il)-1-((fenilsulfanil)metil)propilamino, (1R)-3-(diisopropilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propilamino, (1R)-2-((2-(dimetilamino)etil)(metil)amino)-1-((fenilsulfanil)metil)etilamino, (1R)-2-(2-(dimetilamino)etoxi)-1-((fenilsulfanil)metil)etilamino, (3R)-5-(N-((dimetilamino)metilcarbonil)amino)-1-((fenilsulfanil)metil)pentilamino, (1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propoxi, (1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propilamino, (1S)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propilamino, (1R)-3-(dimetilamino)-3-oxo-1-((pirimidin-2-ilsulfanil)metil)propilamino, (1R)-3-(dimetilamino)-3-oxo-1-((1,3-tiazol-2-il)metil)propilamino, (1R)-3-(dimetilamino)-1-((tien-2-ilsulfanil)metil)propilamino, (1R)-3-(dimetilamino)-1-(((4-(trifluorometoxi)fenil)sulfanil)metil)propilamino, (1R)-3-(2,4-dimetil-4,5-dihidro-1H-imidazol-1 -il)-1-((fenilsulfanil)metil)propilamino, (1R)-3-(4,4-dimetil-4,5-dihidro-1H-imidazol-1-il)-1-((fenilsulfanil)metil)propilamino, (1R)-5-((1,1-dimetiletoxi)carbonilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)pentilamino, 1-(1,1-dimetiletoxicarbonil)piperidin-4-iloxi, 1,1-dimetil-2-(fenilsulfonil)etilamino, (1,1-dimetil-2-(fenilsulfanil)etil)amino, 1,1-dimetil-2-(fenilsulfanil)etilo, 4,4-dimetilpiperidin-1-ilo, (1R)-3-(2,6-dimetilpiperidin-1-il)-1-((fenilsulfanil)metil)propilamino, (1R)-3-((2R,6S)-2,6-dimetilpiperidin-1-il)-1-((fenilsulfanil)metil)-propilamino, 1,1-dimetil-2-(pirimidin-2-ilsulfanil)etilamino, (1R)-4-((2R,5S)-2,5-dimetilpirrolidin-1-il)-1-((fenilsulfanil)metil)butilamino, (1R)-3-((2R,5R)-2,5-dimetilpirrolidin-1-il)-1-((fenilsulfanil)metil)propilamino, (1R)-3-(2,5-dimetilpirrolidin-1-il)-1((fenilsulfanil)metil)propilamino, (1R)-3-((2R,5S)-2,5-dimetilpirrolidin-1-il)-1-((fenilsulfanil)metil)propilamino, (1R)-3-((2S,5S)-2,5-dimetilpirrolidin-1-il)-1-((fenilsulfanil)metil)propilamino, 1,1-dimetil-2-(tien-2-ilsulfanil)etilamino, (1R)-3-(1,1-dioxotiomorfolin-4-il)-1-((fenilsulfanil)metil)propilamino, (1R)-3-(dipropilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propilamino, (lR)-3-(dipropilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propilamino, (1R)-3-(etil(2,2,2-trifluoroetil)aiT iino)-1-((fenilsulfanil)metil)propilamino, 1-(etoxicarbonil)piperidin-4-iloxi, (1R)-3-((2-fluoroetil)amino)-1-((fenilsulfanil)metil)propilamino, (1R)-1-(((4-fluorofenil)sulfanil)metil)-3-(morfolin-4-il)propilamino; D1 es H, F, Cl o CF3; E1 es H, F o Cl; Y1 es H, CN, NO2 , F, Cl, CF3 , OCF3 , NH2 o C(O)NH2 ; y Z1 es 4-(4-(2-(1,3-benzodioxol-5-il)fenilmetil)piperazin-1-il)fenilcarbonilo, 4-(4-(2-(benzofuran-2-ilfenil)fenilmetil)piperazin-1-il)fenilcarbonilo, 4-(2-bromocidohex-1-en-1-ilmetil)piperazin-1-il)fenilcarbonilo, 4-(2-bromoddopent-1-en-1-ilirietN)piperazin-1-il)fenilcarbonilo, 4-(2-(4-bromofenil)fenilmetil)piperazin-1-il)fenilcarbonilo, 4-(4-(2-(4-dorofenil)dclohept-1-en-1-ilmetil)piperazin-1-il)fenilcarbonilo, 4-(1-(2-(4-dorofenil)ddohex-1-en-1-iliT ietil)-1,2,3,6-tetrahidropindin-4-il)fenilcarbonilo, 4-(4-(2-(4-dorofenil)cidohex-1-en-1-ilmetil)piperazin-1-il)fenilcarbonilo, 4-(4-(2-(4-dorofenil)dclopent-1-en-1-ilmetil)piperazin-1-il)fenilcarbonilo, 4-(4-(2-(4-dorofenil)cidooct-1-en-1-ilmetil)piperazin-1-il)fenilcarbonilo, 4-(4-((4-(4-dorofenil)-5,6-dihidro-2H-piran-3-il)metil)piperazin-1-il)fenilcarbonilo, 4-(4-((4-(4-dorofenil)-5,6-dihidro-2H-piran-3-il)metil)-piperazin-1-il)fenilcarbonilo, 4-(1-((2-(4-dorofenil)-5,5-diiT ietil-1-ddohex-1-en-1-il)iT ietil)-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)fenilmetilo, 4-(4-(2-(4-dorofenil)naft-3-ilmetil)piperazin-1-il)fenilcarbonilo, 4-(4-(2-(4-dorofenil)piridin-3-ilmetil)piperazin-1-il)fenilcarbonilo, 4-(4-(3-(4-dorofenil)piridin-4-ilmetil)piperazin-1-il)fenilcarbonilo, 4-(4-((4-(4-clorofenil)piridin-5-M)metil)-piperazin-1 -il)fenilcarbonilo, 4-(4-(2-(4-dorofenil)fenilcarbonil)piperazin-1-il)fenilcarbonilo, 4-(1-(2-(4-dorofenil)fenilcidoprop-1-il)piperazin-1-il)fenilcarbonilo o 4-(4-(2-(4-dorofenil)fenilmetil)cidohex-1-en-1-il)fenilcarbonilo.
Todavía otro aspecto se refiere a compuestos que tienen la fórmula (I), o sus sales terapéuticamente aceptables, en la que A 1 es C(A2 ); A2 es H, F, CN, C(O)OH, C(O)OCHa o C(O)NH2 ; B1 es (1R)-2-(dietilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)etilamino, (1R)-3-(dietilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propilamino, (1R)-3-((2,2-difluoroetil)amino)-1-((fenilsulfanil)metil)propilamino, (1R)-3-(5,6-dihidro-1(4H)-pirimidin-1-il)-1-((fenilsulfanil)metil)propilamino, (1R)-3-(diisopropilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propilamino, (1R)-2-((2-(dimetilamino)etil)(metil)amino)-1-((fenilsulfanil)metil)etilamino, (1R)-2-(2-(dimetilamino)etoxi)-1-((fenilsulfanil)metil)etilamino, (3R)-5-(N-((dimetilamino)metilcarbonil)amino)-1-((fenilsulfanil)metil)pentilamino, (1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propoxi, (1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propilamino, (1S)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propilamina, (1R)-3-(dimetilamino)-3-oxo-1-((pirimidin-2-ilsulfanil)metil)propilamino, (1R)-3-(dimetilamino)-3-oxo-1-((1,3-tiazol-2-il)metil)propilamino, (1R)-3-(dimetilamino)-1-((tien-2-ilsulfanil)metil)propilamino, (1R)-3-(dimetilamino)-1-(((4-(trifluorometoxi)fenil)sulfanil)metil)propilamino, (1R)-3-(2,4-dimetil-4,5-dihidro-1H-imidazol-1 -il)-1-((fenilsulfanil)metil)propilamino, (1R)-3-(4,4-dimetil-4,5-dihidro-1H-iiriidazol-1-il)-1-((fenilsulfanil)metil)propilamino, (1R)-5-((1,1-dimetiletoxi)carbonilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)-pentilamino, 1-(1,1-dimetiletoxicarbonil)piperidin-4-iloxi, 1,1-dimetil-2-(fenilsulfonil)etilamino, (1,1-dimetil-2-(fenilsulfanil)etil)amino, 1,1-dimetil-2-(fenilsulfanil)etilo, 4,4-dimetilpiperidin-1-ilo, (1R)-3-(2,6-dimetilpiperidin-1-il)-1-((fenilsulfanil)metil)propilamino, (1R)-3-((2R,6S)-2,6-dimetilpiperidin-1-il)-1-((fenilsulfanil)metil)propilamino, 1,1-dimetil-2-(pirimidin-2-ilsulfanil)etilamino, (1R)-4-((2R,5S)-2,5-dimetil-pirrolidin-1-il)-1-((fenilsulfanil)metil)butilamino, (1R)-3-((2R,5R)-2,5-dimetilpirrolidin-1-il)-1-((fenilsulfanil)metil)propilamino, (1R)-3-(2,5-dimetil-pirrolidin-1-il)-1-((fenilsulfanil)metil)propilamino, (1R)-3-((2R,5S)-2,5-dimetilpirrolidin-1-il)-1-((fenilsulfanil)metil)propilamino, (1R)-3-((2S,5S)-2,5-dimetilpirrolidin-1-il)-1-((fenilsulfanil)metil)propilamino, 1,1-dimetil-2-(tien-2-ilsulfanil)etilamino, (1R)-3-(1,1-dioxotiomorfolin-4-il)-1-((fenilsulfanil)metil)propilamino, (1R)-3-(dipropilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propilamino, (1R)-3-(dipropilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propilamino, (1R)-3-(etil(2,2,2-trifluoroetil)amino)-1-((fenilsulfanil)metil)propilamino, 1-(etoxicarbonil)piperidin-4-iloxi, (1R)-3-((2-fluoroetil)amino)-1-((fenilsulfanil)metil)propilamino, (1R)-1-(((4-fluorofenil)sulfanil)metil)-3-(morfolin-4-il)propilamino; D1 es H, F, Cl o CF3; E1 es H, F o Cl; Y1 es H, CN, NO2 , F, Cl, CF3 , OCF3 , NH2 o C(O)NH2 ; y Z1 es 4-(5-(2-(4-clorofenil)fenilmetil)hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-il)fenilcarbonilo, 4-(4-(2-(4-clorofenil)fenilmetil)piperazin-1-il)fenilcarbonilo, 4-(4-(2-(4-clorofenil)fenilmetil)-4-metoxipiperidin-1-il)fenilcarbonilo, 4-(4-(2-(4-clorofenil)fenilmetil)-piperazin-1 -il)-3,5-difluorofenilcarbonilo, 4-(4-(2-(4-clorofenil)fenilmetil)piperazin-1-il)-2-fluorofenilcarbonilo, 4-(4-(2-(4-clorofenil)fenilmetil)piperazin-1-il)-3-fluorofenilcarbonilo, 2-(4-(2-(4-clorofenil)fenilmetil)piperazin-1-il)piridin-5-ilcarbonilo, 4-(1-(2-(4-clorofenil)fenilmetil)piperidin-4-il)fenilcarbonilo, 5-(4-(2-(4-clorofenil)fenilmetil)-piperazin-1-il)piridin-2-ilcarbonilo, 4-(1-(2-(4-clorofenil)fenilmetil)-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)fenilcarbonilo, 4-(4-(2-(ciclohex-1-ilamino)fenilmetil)piperazin-1-il)fenilcarbonilo, 4-(4-(2-ciclohex-1-ilfenilmetil)piperazin-1-il)fenilcarbonilo, 4-(4-(2-(3-cianofenil)fenilmetil)piperazin-1-il)fenilcarbonilo, 4-(4-(2-(2,4-diclorofenil)fenilmetil)piperazin-1-il)fenilcarbonilo, 4-(4-(2-(3,4-diclorofenil)fenilmetil)piperazin-1-il)fenilcarbonilo, 4-(4-(2-(2,4-difluorofenil)fenilmetil)piperazin-1-il)fenilcarbonilo, 4-(2-(1,3-dihidro-2H-isoindol-2-il)fenilmetil)piperazin-1-il)fenilcarbonilo, 4-(4-(3-(1,1-dimetiletoxicarbonilamino)fenil)piperazin-1-il)fenilcarbonilo, 4-(2-(4-(2-(dimetilamino)etoxi)fenil)fenilmetil)piperazin-1-il)fenilcarbonilo o 4-(4-(3-(dimetilamino)fenil)piperazin-1-il)fenilcarbonilo.
Todavía otro aspecto se refiere a compuestos que tienen la fórmula (I), o sus sales terapéuticamente aceptables, en la que A 1 es C(A2 ); A2 es H, F, CN, C(O)OH, C(O)OCHa o C(O)NH2 ; B1 es (1R)-2-(dietilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)etilamino, (1R)-3-(dietilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propilamino, (1R)-3-((2,2-difluoroetil)amino)-1-((fenilsulfanil)metil)propilamino, (1R)-3-(5,6-dihidro-1(4H)-pirimidin-1-il)-1-((fenilsulfanil)metil)propilamino, (1R)-3-(diisopropilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propilamino, (1R)-2-((2-(dimetilamino)etil)(metil)amino)-1-((fenilsulfanil)metil)etilamino, (1R)-2-(2-(dimetilamino)etoxi)-1-((fenilsulfanil)metil)etilamino, (3R)-5-(N-((dimetilamino)metilcarbonil)amino)-1-((fenilsulfanil)metil)pentilamino, (1R)-3-(dimetilamino)-1((fenilsulfanil)metil)propoxi, (1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propilamino, (1S)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propilamino, (1R)-3-(dimetilamino)-3-oxo-1-((pirimidin-2-ilsulfanil)metil)propilamino, (1R)-3-(dimetilamino)-3-oxo-1-((1,3-tiazol-2-il)metil)propilamino, (1R)-3-(dimetilamino)-1-((tien-2-ilsulfanil)metil)propilamino, (lR)-3-(dimetilamino)-1-(((4-(trifluorometoxi)fenil)sulfanil)metil)propilamino, (1R)-3-(2,4-dimetil-4,5-dihidro-1H-imidazol-1-il)-1-((fenilsulfanil)metil)propilamino, (1R)-3-(4,4-dimetil-4,5-dihidro-1H-imidazoM-il)-1-((fenilsulfanil)metil)propilamino, (1R)-5-((1,1-dimetiletoxi)carbonilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)-pentilamino, 1-(1,1-dimetiletoxicarbonil)piperidin-4-iloxi, 1,1-dimetil-2-(fenilsulfonil)etilamino, (1,1-dimetil-2-(fenilsulfanil) etil) amino, 1,1-dimetil-2-(fenilsulfanil)etilo, 4,4-dimetilpiperidin-1-ilo, (1R)-3-(2,6-dimetilpiperidin-1-il)-1-((fenilsulfanil)metil)propilamino, (1R)-3-((2R,6S)-2,6-dimetilpiperidin-1-il)-1-((fenilsulfanil)metil)propilamino, 1,1-dimetil-2-(pirimidin-2-ilsulfanil)etilamino, (1R)-4-((2R,5S)-2,5-dimetil-pirrolidin-1-il)-1-((fenilsulfanil)metil)butilamino, (1R)-3-((2R,5R)-2,5-dimetilpirrolidin-1-il)-1-((fenilsulfanil)metil)propilamino, (1R)-3-(2,5-dimetilpirrolidin-1-il)-1-((femlsulfaml)iTietil)propilaiTimo, (1R)-3-((2R,5S)-2,5-dimetilpirrolidin-1-il)-1-((fenilsulfanil)metil)propilamino, (1R)-3-((2S,5S)-2,5-dimetilpirrolidin-1-il)-1-((fenilsulfanil)metil)propilamino, 1,1-dimetil-2-(tien-2-ilsulfanil)etilamino, (1R)-3-(1,1-dioxotiomorfolin-4-il)-1-((fenilsulfanil)metil)propilamino, (1R)-3-(dipropilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propilamino, (1R)-3-(dipropilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propilamino, (1R)-3-(etil(2,2,2-trifluoroetil)airiino)-1-((fenilsulfanil)metil)propilamino, 1-(etoxicarbonil)piperidin-4-iloxi, (1R)-3-((2-fluoroetil)airiino)-1-((fenilsulfanil)metil)propilamino, (1R)-1-(((4-fluorofenil)sulfanil)metil)-3-(morfolin-4-il)propilamino; D1 es H, F, Cl o CF3; E1 es H, F o Cl; Y1 es H, CN, NO2 , F, Cl, CF3 , OCF3 , NH2 o C(O)NH2 ; y Z1 es 4-(2-(4-(dimetilamino)fenil)fenilcarbonil)piperazin-1-il)fenilcarbonilo, 4-(4-(2-(4-(dimetilamino)feml)femliTietil)piperazin-1-il)fenilcarbonilo, 4-(4-((2-(4-(dimetilamino)fenil)piridin-3-il)metil)piperazin-1-il)fenilcarbonilo, 4-(4-(2-(5,5-dimetil-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-il)fenilmetil)piperazin-1-il)fenilcarbonilo, 4-(4-(2-(4-fluorofeml)ciclopent-1-en-1-iliTietil)piperazin-1-il)fenilcarbonilo, 4-(4-(2-(4-fluorofenil)-3-fluorofenilmetil)piperazin-1-il)fenilcarbonilo, 4-(4-(2-(4-fluorofenil)fenilmetil)piperazin-1-il)fenilcarbonilo, 4-(4-((2-(4-fluorofenil)piridin-3-il)metil)piperazin-1-il)fenilcarbonilo, 4-(2-(isopropilamino)fenilmetil)piperazin-1-il)fenilcarbonilo, 4-(4-(2-(4-(isopropilsulfanil)feml)femliTietil)piperazin-1-il)fenilcarbonilo, 4-(4-(2-(4-metoxifenil)ciclopent-1-en-1-ilmetil)piperazin-1-il)fenilcarbonilo, 4-(4-(2-(3-metoxifenil)fenilmetil)piperazin-1-il)fenilcarbonilo, 4-(4-(2-(4-metoxifenil)fenilmetil)piperazin-1-il)fenilcarbonilo, 4-(4-((2-(4-metoxifenil)piridin-3-il)metil)piperazin-1-il)fenilcarbonilo, 4-(4-metoxi-4-(2-(piridin-3-il)femlirietil)piperidin-1-il)fenilcarbonilo, 4-(4-(2-(2-metil-4-diclorofenil)fenilmetil)piperazin-1-il)fenilcarbonilo, 4-(4-(2-(2-metilfenil)fenilmetil)piperazin-1-il)fenilcarbonilo, 4-(4-(2-(4-(metilsulfonil)fenil)metil)piperazin-1-il)fenilcarbonilo, 4-(4-(2-(4-metilsulfonilfenil)fenilmetil)piperazin-1-il)fenilcarbonilo o 4-(4-((2-(4-metilsulfomlfeml)piridin-3-il)irietil)piperazin-1-il)fenilcarbonilo.
Todavía otro aspecto se refiere a compuestos que tienen la fórmula (I), o sus sales terapéuticamente aceptables, en la que A 1 es C(A2 ); A2 es H, F, CN, C(O)OH, C(O)OCH o C(O)NH2 ; B1 es (1R)-2-(dietilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)etilamino, (1R)-3-(dietilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propilamino, (1R)-3-((2,2-difluoroetil)amino)-1-((fenilsulfanil)metil)propilamino, (1R)-3-(5,6-dihidro-1(4H)-pirimidin-1-il)-1-((fenilsulfanil)metil)propilamino, (1R)-3-(diisopropilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propilamino, (1R)-2-((2-(dimetilamino)etil)(metil)amino)-1-((fenilsulfanil)metil)etilamino, (1R)-2-(2-(dimetilamino)etoxi)-1-((fenilsulfanil)metil)etilamino, (3R)-5-(N-((dimetilamino)metilcarbonil)amino)-1-((fenilsulfanil)metil)pentilamino, (1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propoxi, (1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propilamino, (1S)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propilamino, (1R)-3-(dimetilamino)-3-oxo-1-((pirimidin-2-ilsulfanil)metil)propilamino, (1R)-3-(dimetilamino)-3-oxo-1-((1,3-tiazol-2-il)metil)propilamino, (1R)-3-(dimetilamino)-1-((tien-2-ilsulfanil)metil)propilamino, (1R)-3-(dimetilamino)-1-((4-(trifluorometoxi)fenil)sulfanil)metil)propilamino, (1R)-3-(2,4-dimetil-4,5-dihidro-1H-imidazol-1 -il)-1-((fenilsulfanil)metil)propilamino, (1R)-3-(4,4-dimetil-4,5-dihidro-1H-imidazol-1-il)-1-((fenilsulfanil)metil)propilamino, (1R)-5-((1,1-dimetiletoxi)carbonilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)-pentilamino, 1-(1,1-dimetiletoxicarbonil)piperidin-4-iloxi, 1,1-dimetil-2-(fenilsulfonil)etilamino, (1,1 -dimetil-2-(fenilsulfanil)etil)amino, 1,1-dimetil-2-(fenilsulfanil)etilo, 4,4-dimetilpiperidin-1-ilo, (1R)-3-(2,6-dimetilpiperidin-1-il)-1-((fenilsulfanil)metil)propilamino, (1R)-3-((2R,6S)-2,6-dimetilpiperidin-1-il)-1-((fenilsulfanil)metil)propilamino, 1,1-dimetil-2-(pirimidin-2-ilsulfanil)etilamino, (1R)-4-((2R,5S)-2,5-dimetil-pirrolidin-1-il)-1-((fenilsulfanil)metil)butilamino, (1R)-3-((2R,5R)-2,5-dimetilpirrolidin-1-il)-1-((fenilsulfanil)metil)propilamino, (1R)-3-(2,5-dimetilpirrolidin-1-il)-1-((fenilsulfanil)metil)propilamino, (1R)-3-((2R,5S)-2,5-dimetilpirrolidin-1-il)-1-((fenilsulfanil)metil)propilamino, (1R)-3-((2S,5S)-2,5-dimetilpirrolidin-1-il)-1-((fenilsulfanil)metil)propilamino, 1,1-dimetil-2-(tien-2-ilsulfanil)etilamino, (1R)-3-(1,1-dioxotiomorfolin-4-il)-1-((fenilsulfanil)metil)propilamino, (1R)-3-(dipropilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propilamino, (1R)-3-(dipropilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propilamino, (1R)-3-(etil(2,2,2-trifluoroetil)amino)-1-((fenilsulfanil)metil)propilamino, 1-(etoxicarbonil)piperidin-4-iloxi, (1R)-3-((2-fluoroetil)amino)-1-((fenilsulfanil)metil)propilamino, (1R)-1-(((4-fluorofenil)sulfanil)metil)-3-(morfolin-4-il)propilamino; D1 es H, F, Cl o CF3; E1 es H, F o Cl; Y1 es H, CN, NO2 , F, Cl, CF3, OCF3 , NH2 o C(O)NH2 ; y Z1 es 4-(4-(2-(5-metiltien-2-il)fenilmetil)piperazin-1-il)fenilcarbonilo, 4-(4-(2-(4-metilsulfanilfenil)ciclohex-1-en-1-ilmetil)piperazin-1-il)fenilcarbonilo, 4-(4-(2-(4-metilsulfanilfenil)fenilcarbonil)piperazin-1-il)fenilcarbonilo, 4-(4-((2-(4-metilsulfanilfenil)piridin-3-il)metil)piperazin-1-il)fenilcarbonilo, 4-(4-(2-(4-metilsulfanilfenil)fenilmetil)piperazin-1-il)-fenilcarbonilo, 4-(4-(2-(4-(2-(morfolin-1-il)etoxi)-fenil)fenilmetil)piperazin-1-il)fenilcarbonilo, 4-(4-(2-(morfolin-1-il)fenilmetil)piperazin-1-il)fenilcarbonilo, 4-(4-(2-(naft-1-il)fenilmetil)piperazin-1-il)fenilcarbonilo, 4-(4-(2-(naft-2-il)fenilmetil)-piperazin-1-il)fenilcarbonilo o 4-(4-(2-(4-fenoxifenil)fenilmetil)piperazin-1-il)fenilcarbonilo, 4-(4-((1-fenil-1H-imidazol-2-il)metil)piperazin-1-il)fenilcarbonilo, 4-(4-((1-fenil-1H-imidazol-5-il)metil)piperazin-1-il)fenilcarbonilo, 4-(2-((fenilmetil)amino)fenilmetil)piperazin-1-il)fenilcarbonilo, 4-(4-(2-(fenil)fenilmetil)-4-(2-(dimetilamino)etoxi))piperidin-1-il)fenilcarbonilo, 4-((2-(fenil)fenilmetil)-4-metoxipiperidin-1-il)fenilcarbonilo, 4-(4-(2-(fenil)fenilmetil)-4-(2-(morfolin-1il)etoxi))piperidin-1-il)fenilcarbonilo, 4-(4-(2-(fenil)fenilmetil)piperazin-1-il)fenilcarbonilo, 4-(4-(3-(fenil)fenilmetil)piperazin-1-il)fenilcarbonilo, 4-(4-(2-(4-(fenil)fenil)fenilmetil)piperazin-1-il)fenilcarbonilo o 4-(4-(2-(fenil)fenilmetil)-4-(2-(piperidin-1-il)etoxi))piperidin-1-il)fenilcarbonilo.
Todavía otro aspecto se refiere a compuestos que tienen la fórmula (I), o sus sales terapéuticamente aceptables, en la que A 1 es C(A2 ); A2 es H, F, CN, C(O)OH, C(O)OCH o C(O)NH2 ; B1 es (1R)-2-(dietilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)etilamino, (1R)-3-(dietilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propilamino, (1R)-3-((2,2-difluoroetil)amino)-1-((fenilsulfanil)metil)propilamino, (1R)-3-(5,6-dihidro-1(4H)-pirimidin-1-il)-1-((fenilsulfanil)metil)propilamino, (1R)-3-(diisopropilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propilamino, (1R)-2-((2-(dimetilamino)etil)(iT ietil)aiT iino)-1-((fenilsulfanil)metil)etilamino, (1R)-2-(2-(dimetilamino)etoxi)-1-((fenilsulfanil)metil)etilamino, (3R)-5-(N-((dimetilamino)metilcarbonil)amino)-1-((fenilsulfanil)metil)pentilamino, (1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propoxi, (1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propilamina, (1S)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propilamino, (1R)-3-(dimetilamino)-3-oxo-1-((pirimidin-2-ilsulfanil)metil)propilamino, (1R)-3-(dimetilamino)-3-oxo-1-((1,3-tiazol-2-il)metil)propilamino, (1R)-3-(dimetilamino)-1-((tien-2-ilsulfanil)metil)propilamino, (1R)-3-(dimetilamino)-1-(((4-(trifluorometoxi)fenil)sulfanil)metil)propilamino, (1R)-3-(2,4-dimetil-4,5-dihidro-1H-imidazol-1 -il)-1-((fenilsulfanil)metil)propilamino, (1R)-3-(4,4-dimetil-4,5-dihidro-1H-imidazol-1-il)-1-((fenilsulfanil)metil)propilamino, (1R)-5-((1,1-dimetiletoxi)carbonilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)pentilamino, 1-(1,1-dimetiletoxicarbonil)piperidin-4-iloxi, 1,1-dimetil-2-(fenilsulfonil)etilamino, (1,1-dimetil-2-(fenilsulfanil)etil)amino, 1,1-dimetil-2-(fenilsulfanil)etilo, 4,4-dimetilpiperidin-1-ilo, (1R)-3-(2,6-dimetilpiperidin-1-il)-1-((fenilsulfanil)metil)propilamino, (1R)-3-((2R,6S)-2,6-dimetilpiperidin-1-il)-1-((fenilsulfanil)metil)propilamino, 1,1-dimetil-2-(pirimidin-2-ilsulfanil)etilamino, (1R)-4-((2R,5S)-2,5-dimetilpirrolidin-1-il)-1-((fenilsulfanil)metil)butilamino, (1R)-3-((2R,5R)-2,5-dimetilpirrolidin-1-il)-1-((fenilsulfanil)metil)propilamino, (1R)-3-(2,5-dimetilpirrolidin-1-il)-1-((fem lsu¡fanil)iT ietil)propilaiT im o, (1R)-3-((2R,5S)-2,5-dimetilpirrolidin-1-il)-1-((fenilsulfanil)metil)propilamino, (1R)-3-((2S,5S)-2,5-dimetilpirrolidin-1-il)-1-((fenilsulfanil)metil)propilamino, 1,1-dimetil-2-(tien-2-ilsulfanil)etilamino, (1R)-3-(1,1-dioxotiomorfolin-4-il)-1-((fenilsulfanil)metil)propilamino, (1R)-3-(dipropilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propilamino, (1R)-3-(dipropilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propilamino, (1R)-3-(etil(2,2,2-trifluoroetil)airiino)-1-((fenilsulfanil)metil)propilamino, 1-(etoxicarbonil)piperidin-4-iloxi, (1R)-3-((2-fluoroetil)amino)-1-((fenilsulfanil)metil)propilamino, (1R)-1-(((4-fluorofenil)sulfanil)metil)-3-(morfolin-4-il)propilamino; D1 es H, F, Cl o CF3; E1 es H, F o Cl; Y1 es H, CN, NO2 , F, Cl, CF3, OCF3, NH2 o C(O)NH2 ; y Z1 es 4-(4-(2-(fenil)fem lmetil)-4-(2-(pirrolidin-1-il)etoxi))piperidin-1-il)fenilcarbonilo, 4-(4-((2-(fenil)piridin-3-il)metil)piperazin-1-il)fenilcarbonilo, 4-(4-((1-fenil-1H-pirazol-5-il)metil)piperazin-1-il)fenilcarbonilo, 4-(4-(2-(piperidin-1-il)fenilmetil)piperazin-1-il)fenilcarbonilo, 4-(4-(2-(pirid-3-il)fenil)fenilmetil)piperazin-1-il)fenilcarbonilo, 4-(4-(2-(quinolin-3-ilfenil)fenilmetil)piperazin-1-il)fenilcarbonilo, 4-(4-(2-(quinolin-8-ilfenil)fenilmetil)piperazin-1-il)fenilcarbonilo, 4-(4-(2-(tien-2-il)fem lmetil)-4-iT ietoxipiperazin-1-il)fenilcarbonilo, 4-(4-(2-(tien-2-il)fenilmetil)-piperazin-1-il)fenilcarbonilo, 4-(4-(2-(4-trifluorometoxifenil)fenilmetil)piperazin-1-il)fenilcarbonilo o 4-(4-(2-(4-trifluorometilfem l)fem liT ietil)piperazin-1-il)fenilcarbonilo.
Todavía otro aspecto se refiere a compuestos que tienen la fórmula (I), o sus sales terapéuticamente aceptables, en la que A 1 es C(A2 ); A2 es H, F, CN, C(O)OH, C(O)OCHa o C(O)NH2 ; B1 es (1R)-2-(dietilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)etilamino, (1R)-3-(dietilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propilamino, (1R)-3-((2,2-difluoroetil)amino)-1-((fenilsulfanil)metil)propilamino, (1R)-3-(5,6-dihidro-1(4H)-pirimidin-1-il)-1-((fenilsulfanil)metil)propilamino, (1R)-3-(diisopropilamino)1-((fenilsulfanil)metil)propilamino, (1R)-2-((2-(dimetilamino)etil)(metil)amino)-1-((fenilsulfanil)metil)etilamino, (1R)-2-(2-(dimetilamino)etoxi)-1-((fenilsulfanil)metil)etilamino, (3R)-5-(N-((dimetilamino)metilcarbonil)amino)-1-((fenilsulfanil)metil)pentilamino, (1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propoxi, (1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propilamino, (1S)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propilamino, (1R)-3-(dimetilamino)-3-oxo-1-((pirimidin-2-ilsulfanil)metil)propilamino, (1R)-3-(dimetilamino)-3-oxo-1-((1,3-tiazol-2-il)metil)propilamino, (1R)-3-(dimetilamino)-1-((tien-2-ilsulfanil)metil)propilamino, (1R)-3-(dimetilamino)-1-(((4-(trifluorometoxi)fenil)sulfanil)metil)propilamino, (1R)-3-(2,4-dimetil-4,5-dihidro-1H-imidazol-1 -il)-1-((fenilsulfanil)metil)propilamino, (1R)-3-(4,4-dimetil-4,5-dihidro-1H-imidazol-1-il)-1-((fenilsulfanil)metil)propilamino, (1R)-5-((1,1-dimetiletoxi)carbonilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)pentilamino, 1-(1,1-dimetiletoxicarbonil)piperidin-4-iloxi, 1,1-dimetil-2-(fenilsulfonil)etilamino, (1,1-dimetil-2-(fenilsulfanil)etil)amino, 1,1-dimetil-2-(fenilsulfanil)etilo, 4,4-dimetilpiperidin-1-ilo, (1R)-3-(2,6-dimetilpiperidin-1-il)-1-((fenilsulfanil)metil)propilamino, (1R)-3-((2R,6S)-2,6-dimetilpiperidin-1-il)-1-((fenilsulfanil)metil)propilamino, 1,1-dimetil-2-(pirimidin-2-ilsulfanil)etilamino, (1R)-4-((2R,5S)-2,5-dimetilpirrolidin-1-il)-1-((fenilsulfanil)metil)butilamino, (1R)-3-((2R,5R)-2,5-dimetilpirrolidin-1-il)-1-((fenilsulfanil)metil)propilamino, (1R)-3-(2,5-dimetilpirrolidin-1-il)-1-((fenilsulfanil)metil)propilamino, (1R)-3-((2R,5S)-2,5-dimetilpirrolidin-1-il)-1-((fenilsulfanil)metil)propilamino, (1R)-3-((2S,5S)-2,5-dimetilpirrolidin-1-il)-1-((fenilsulfanil)metil)propilamino, 1,1-dimetil-2-(tien-2-ilsulfanil)etilamino, (1R)-3-(1,1-dioxotiomorfolin-4-il)-1-((fenilsulfanil)metil)propilamino, (1R)-3-(dipropilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propilamino, (1R)-3-(dipropilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propilamino, (1R)-3-(etil(2,2,2-trifluoroetil)amino)-1-((fenilsulfanil)metil)propilamino, 1-(etoxicarbonil)piperidin-4-iloxi, (1R)-3-((2-fluoroetil)amino)-1-((fenilsulfanil)metil)propilamino, (1R)-1-(((4-fluorofenil)sulfanil)metil)-3-(morfolin-4-il)propilamino; D1 es H, F, Cl o CF3; E1 es H, F o Cl; Y1 es H, CN, NO2 , F, Cl, CF3 , OCF3 , NH2 o C(O)NH2 ; y Z1 es 4-(4-(2-(1,3-benzodioxol-5-il)fenilmetil)piperazin-1-il)fenilcarbonilo, 4-(4-(2-(benzofuran-2-ilfenil)fenilmetil)piperazin-1-il)fenilcarbonilo, 4-(2-bromociclohex-1-en-1-ilmetil)piperazin-1-il)fenilcarbonilo, 4-(2-bromociclopent-1-en-1-ilmetil)piperazin-1-il)fenilcarbonilo, 4-(2-(4-bromofenil)fenilmetil)piperazin-1-il)fenilcarbonilo, 4-(4-(2-(4-clorofenil)ciclohept-1-en-1-ilmetil)piperazin-1-il)fenilcarbonilo, 4-(1-(2-(4-clorofenil)ciclohex-1-en-1-ilmetil)-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)fenilcarbonilo, 4-(4-(2-(4-dorofenil)cidohex-1-en-1-ilmetil)piperazin-1-il)fenilcarbonilo, 4-(4-(2-(4-clorofenil)ddopent-1- en-1-ilmetil)piperazin-1-il)fenilcarbonilo, 4-(4-(2-(4-dorofenil)cidooct-1-en-1-ilmetil)piperazin-1-il)fenilcarbonilo, 4-(4-((4-(4-clorofenil)-5, 6-dihidro-2H-piran-3-il)metil)piperazin-1-il)fenilcarbonilo, 4-(4-((4-(4-clorofenil)-5,6-dihidro-2H-piran-3-il)metil)piperazin-1-il)fenilcarbonilo, 4-(1-((2-(4-clorofenil)-5,5-diiT ietiM-ddohex-1-en-1-il)iT ietil)-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)fenilmetilo, 4-(4-(2-(4-dorofenil)naft-3-ilmetil)piperazin-1-il)fenilcarbonilo, 4-(4-(2-(4-dorofenil)piridin-3-ilmetil)piperazin-1-il)fenilcarbonilo, 4-(4-(3-(4-dorofenil)piridin-4-ilmetil)piperazin-1-il)fenilcarbonilo, 4-(4-((4-(4-dorofenil)piridin-5-il)metil)piperazin-1-il)fenilcarbonilo, 4-(4-(2-(4-dorofenil)fenilcarbonil)piperazin-1-il)fenilcarbonilo, 4-(1-(2-(4-dorofenil)fenilcidoprop-1-il)piperazin-1-il)fenilcarbonilo o 4-(4-(2-(4-dorofenil)fenilmetil)cidohex-1-en-1-il)fenilcarbonilo.
Todavía otro aspecto se refiere a compuestos que tienen la fórmula (I), o sus sales terapéuticamente aceptables, en la que A 1 es C(A2 ); A2 es H, F, CN, C(O)OH, C(O)OCH o C(O)NH2 ; B1 es (1R)-2-(dietilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)etilamino, (1R)-3-(dietilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propilamino, (1R)-3-((2,2-difluoroetil)amino)-1-((fenilsulfanil)metil)propilamino, (1R)-3-(5,6-dihidro-1(4H)-pirimidin-1-il)-1-((fenilsulfanil)metil)propilamino, (1R)-3-(diisopropilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propilamino, (1R)-2-((2-(dimetilamino)etil)(metil)amino)-1-((fenilsulfanil)metil)etilamino, (1R)-2-(2-(dimetilamino)etoxi)-1-((fenilsulfanil)metil)etilamino, (3R)-5-(N-((dimetilamino)metilcarbonil)amino)-1-((fenilsulfanil)metil)pentilamino, (1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propoxi, (1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propilamino, (1S)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propilamino, (1R)-3-(dimetilamino)-3-oxo-1-((pirimidin-2-ilsulfanil)metil)propilamino, (1R)-3-(dimetilamino)-3-oxo-1-((1,3-tiazol-2-il)metil)propilamino, (1R)-3-(dimetilamino)-1-((tien-2-ilsulfanil)metil)propilamino, (1R)-3-(dimetilamino)-1-(((4-(trifluorometoxi)fenil)sulfanil)metil)propilamino, (1R)-3-(2,4-dimetil-4,5-dihidro-1H-imidazol-1 -il)-1-((fenilsulfanil)metil)propilamino, (1R)-3-(4,4-dimetil-4,5-dihidro-1H-imidazoM-il)-1-((fenilsulfanil)metil)propilamino, (1R)-5-((1,1-dimetiletoxi)carbonilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)-pentilamino, 1-(1,1-dimetiletoxicarbonil)piperidin-4-iloxi, 1,1-dimetil-2-(fenilsulfonil)etilamino, (1,1-dimetil-2-(fenilsulfanil)etil)amino, 1,1-dimetil-2-(fenilsulfanil)etilo, 4,4-dimetilpiperidin-1-ilo, (1R)-3-(2,6-dimetilpiperidin-1-il)-1-((fenilsulfanil)metil)propilamino, (1R)-3-((2R,6S)-2,6-dimetilpiperidin-1-il)-1-(fenilsulfanil)metil)propilamino, 1,1-dimetil-2- (pirimidin-2-ilsulfanil)etilamino, (1R)-4-((2R,5S)-2,5-dimetilpirrolidin-1-il)-1-((fenilsulfanil)metil)butilamino, (1R)-3-((2R,5R)-2,5-dimetilpirrolidin-1-il)-1-((fenilsulfanil)metil)propilamino, (1R)-3-(2,5-dimetil-pirrolidin-1-il)-1-((fenilsulfanil)metil)propilamino, (1R)-3-((2R,5S)-2,5-dimetilpirrolidin-1-il)-1-((fenilsulfanil)metil)propilamina, (1R)-3-((2S,5S)-2,5-dimetilpirrolidin-1-il)-1-((fenilsulfanil)metil)propilamino, 1,1-dimetil-2-(tien-2-ilsulfanil)etilamino, (1R)-3-(1,1-dioxotiomorfolin-4-il)-1-((fenilsulfanil)metil)propilamino, (1R)-3-(dipropilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propilamino, (1R)-3-(dipropilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propilamino, (1R)-3-(etil(2,2,2-trifluoroetil)airiino)-1-((fenilsulfanil)metil)propilamino, 1-(etoxicarbonil)piperidin-4-iloxi, (1R)-3-((2-fluoroetil)amino)-1-((fenilsulfanil)metil)propilamino, (1R)-1-(((4-fluorofenil)sulfanil)metil)-3-(morfolin-4-il)propilamino; D1 es H, F, Cl o CF3; E1 es H, F o Cl; Y1 es H, CN, NO2 , F, Cl, CF3 , OCF3 , NH2 o C(O)NH2 ; y Z1 es 4-(5-(2-(4-clorofenil)fenilmetil)hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-il)fenilcarbonilo, 4-(4-(2-(4-clorofenil)fenilmetil)piperazin-1-il)fenilcarbonilo, 4-(4-(2-(4-clorofenil)fenilmetil)-4-metoxipiperidin-1-il)fenilcarbonilo, 4-(4-(2-(4-clorofenil)fenilmetil)-piperazin-1 -il)-3,5-difluorofenilcarbonilo, 4-(4-(2-(4-clorofenil)fenilmetil)piperazin-1-il)-2-fluorofenilcarbonilo, 4-(4-(2-(4-clorofenil)fenilmetil)piperazin-1-il)-3-fluorofenilcarbonilo, 2-(4-(2-(4-clorofenil)fenilmetil)piperazin-1-il)piridin-5-ilcarbonilo, 4-(1-(2-(4-clorofenil)fenilmetil)piperidin-4-il)fenilcarbonilo, 5-(4-(2-(4-clorophonil)fenilmetil)-piperazin-1-il)piridin-2-ilcarbonilo, 4-(1-(2-(4-clorofenil)fenilmetil)-1,1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)fenilcarbonilo, 4-(4-(2-(ciclohex-1-ilamino)fenilmetil)piperazin-1-il)fenilcarbonilo, 4-(4-(2-ciclohex-1-ilfenilmetil)piperazin-1-il)fenilcarbonilo, 4-(4-(2-(3-cianofenil)fenilmetil)piperazin-1-il)fenilcarbonilo, 4-(4-(2-(2,4-diclorofenil)fenilmetil)piperazin-1-il)fenilcarbonilo, 4-(4-(2-(3,4-diclorofenil)fenilmetil)piperazin-1-il)fenilcarbonilo, 4-(4-(2-(2,4-difluorofenil)fenilmetil)piperazin-1-il)fenilcarbonilo, 4-(2-(1,3-dihidro-2H-isoindol-2-il)fenilmetil)piperazin-1-il)fenilcarbonilo, 4-(4-(3-(1,1-dimetiletoxicarbonilamino)fenil)piperazin-1-il)fenilcarbonilo, 4-(2-(4-(2-(dimetilamino)etoxi)fenil)fenilmetil)piperazin-1-il)fenilcarbonilo o 4-(4-(3-(dimetilamino)fenil)piperazin-1-il)fenilcarbonilo.
Todavía otro aspecto se refiere a compuestos que tienen la fórmula (I), o sus sales terapéuticamente aceptables, en la que A 1 es C(A2 ); A2 es H, F, CN, C(O)OH, C(O)OCH o C(O)NH2 ; B1 es (1R)-2-(dietilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)etilamino, (1R)-3-(dietilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propilamino, (1R)-3-((2,2-difluoroetil)amino)-1-((fenilsulfanil)metil)propilamino, (1R)-3-(5,6-dihidro-1(4H)-pirimidin-1-il)-1-((fenilsulfanil)metil)propilamino, (1R)-3-(diisopropilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propilamino, (1R)-2-((2-(dimetilamino)etil)(metil)amino)-1-((fenilsulfanil)metil)etilamino, (1R)-2-(2-(dimetilamino)etoxi)-1-((fenilsulfanil)metil)etilamino, (3R)-5-(N-((dimetilamino)metilcarbonil)amino)-1-((fenilsulfanil)metil)pentilamino, (1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propoxi, (1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propilamino, (1S)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propilamino, (1R)-3-(dimetilamino)-3-oxo-1-((pirimidin-2-ilsulfanil)metil)propilamino, (1R)-3-(dimetilamino)-3-oxo-1-((1,3-tiazol-2-il)metil)propilamino, (1R)-3-(dimetilamino)-1-((tien-2-ilsulfanil)metil)propilamino, (1R)-3-(dimetilamino)-1-(((4-(trifluorometoxi)fenil)sulfanil)metil)propilamino, (1R)-3-(2,4-dimetil-4,5-dihidro-1H-imidazol-1 -il)-1-((fenilsulfanil)metil)propilamino, (1R)-3-(4,4-dimetil-4,5-dihidro-1H-imidazol-1-il)-1-((fenilsulfanil)metil)propilamino, (1R)-5-((1,1-dimetiletoxi)carbonilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)pentilamino, 1-(1,1-dimetiletoxicarbonil)piperidin-4-iloxi, 1,1-dimetil-2-(fenilsulfonil)etilamino, (1,1-dimetil-2-(fenilsulfanil)etil)amino, 1,1-dimetil-2-(fenilsulfanil)etilo, 4,4-dimetilpiperidin-1-ilo, (1R)-3-(2,6-dimetilpiperidin-1-il)-1-((fenilsulfanil)metil)propilamino, (1R)-3-((2R,6S)-2,6-dimetilpiperidin-1-il)-1-((fenilsulfanil)metil)propilamino, 1,1-dimetil-2-(pirimidin-2-ilsulfanil)etilamino, (1R)-4-((2R,5S)-2,5-dimetilpirrolidin-1-il)-1-((fenilsulfanil)metil)butilamino, (1R)-3-((2R,5R)-2,5-dimetilpirrolidin-1-il)-1-((fenilsulfanil)metil)propilamino, (1R)-3-(2,5-dimetilpirrolidin-1-il)-1((fenilsulfanil)metil)propilamino, (1R)-3-(2R,5S)-2,5-dimetilpirrolidin-1-il)-1-((fenilsulfanil)metil)propilamino, (1R)-3-((2S,5S)-2,5-dimetilpirrolidin-1-il)-1-((fenilsulfanil)metil)propilamino, 1,1-dimetil-2-(tien-2-ilsulfanil)etilamino, (lR)-3-(1,1-dioxotiomorfolin-4-il)-1-((fenilsulfanil)metil)propilamino, (1R)-3-(dipropilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propilamino, (lR)-3-(dipropilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propilamino, (1R)-3-(etil(2,2,2-trifluoroetil)airiino)-1-((fenilsulfanil)metil)propilamino, 1-(etoxicarbonil)piperidin-4-iloxi, (1R)-3-((2-fluoroetil)amino)-1-((fenilsulfanil)metil)propilamino, (1R)-1-(((4-fluorofenil)sulfanil)metil)-3-(morfolin-4-il)propilamino; D1 es H, F, Cl o CF3; E1 es H, F o Cl; Y1 es H, CN, NO2 , F, Cl, CF3 , OCF3 , NH2 o C(O)NH2 ; y Z1 es 4-(2-(4-(dimetilamino)fenil)fenilcarbonil)piperazin-1-il)fenilcarbonilo, 4-(4-(2-(4-(dimetilamino)fenil)femliT ietil)piperazin-1-il)fenilcarbonilo, 4-(4-((2-(4-(dimetilamino)fenil)piridin-3-il)metil)piperazin-1-il)fenilcarbonilo, 4-(4-(2-(5,5-dimetil-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-il)fenilmetil)piperazin-1-il)fenilcarbonilo, 4-(4-(2-(4-fluorofenil)ddopent-1-en-1-iliTietil)piperazin-1-il)fenilcarbonilo, 4-(4-(2-(4-fluorofenil)-3-fluorofenilmetil)piperazin-1'-il)fenilcarbonilo, 4-(4-(2-(4-fluorofenil)fenilmetil)piperazin-1-il)fenilcarbonilo, 4-(4-((2-(4-fluorofenil)piridin-3-il)metil)piperazin-1-il)fenilcarbonilo, 4-(2-(isopropilamino)fenilmetil)-piperazin-1-il)fenilcarbonilo, 4-(4-(2-(4-(isopropilsulfanil)fenil)feniliT ietil)piperazin-1-il)fenilcarbonilo, 4-(4-(2-(4-metoxifenil)cidopent-1-en-1-ilmetil)piperazin-1-il)fenilcarbonilo, 4-(4-(2-(3-metoxifenil)fenilmetil)piperazin-1-il)fenilcarbonilo, 4-(4-(2-(4-metoxifenil)fenilmetil)piperazin-1-il)fenilcarbonilo, 4-(4-((2-(4-metoxifenil)piridin-3-il)metil)piperazin-1-il)fenilcarbonilo, 4-(4-metoxi-4-(2-(piridin-3-il)feniliTietil)piperidin-1-il)fenilcarbonilo, 4-(4-(2-(2-metil-4-didorofenil)fenilmetil)piperazin-1-il)fenilcarbonilo, 4-(4-(2-(2-metilfenil)fenilmetil)piperazin-1-il)fenilcarbonilo, 4-(4-(2-(4-(metilsulfonil)-fenil)metil)piperazin-1-il)fenilcarbonilo, 4-(4-(2-(4-metilsulfonilfenil)fenilmetil)piperazin-1-il)fenilcarbonilo o 4-(4-((2-(4-metilsulfonilfeml)piridin-3-il)iT ietil)piperazin-1-il)fenilcarbonilo.
Todavía otro aspecto de la realización se refiere a compuestos que tienen la fórmula (I), o sus sales terapéuticamente aceptables, en la que A 1 es C(A2); A2 es H, F, CN, C(O)OH, C(O)OCH o C(O)NH2 ; B1 es (1R)-2-(dietilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)etilamino, (1R)-3-(dietilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propilamino, (1R)-3-((2,2-difluoroetil)amino)-1-((fenilsulfanil)metil)propilamino, (1R)-3-(5,6-dihidro-1(4H)-pirimidin-1-il)-1-((fenilsulfanil)metil)propilamino, (1R)-3-(diisopropilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propilamino, (1R)-2-((2-(dimetilamino)etil)(metil)amino)-1-((fenilsulfanil)metil)etilamino, (1R)-2-(2-(dimetilamino)etoxi)-1-((fenilsulfanil)metil)etilamino, (3R)-5-(N-((dimetilamino)metilcarbonil)amino)-1-((fenilsulfanil)metil)pentilamino, (1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propoxi, (1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propilamino, (1S)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propilamino, (1R)-3-(dimetilamino)-3-oxo-1-((pirimidin-2-ilsulfanil)metil)propilamino, (1R)-3-(dimetilamino)-3-oxo-1-((1,3-tiazol-2-il)metil)propilamino, (1R)-3-(dimetilamino)-1-((tien-2-ilsulfanil)metil)propilamino, (1R)-3-(dimetilamino)-1-(((4-(trifluorometoxi)fenil)sulfanil)metil)propilamina, (1R)-3-(2,4-dimetil-4,5-dihidro-1H-imidazol-1-il)-1-((fenilsulfanií)metil)propilamino, (1R)-3-(4,4-dimetil-4,5-dihidro-1H-imidazol-1 -il)-1-((fenilsulfanil)metil)propilamino, (1R)-5-((1,1-dimetiletoxi)carbonilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)pentilamino, 1-(1,1-dimetiletoxicarbonil)piperidin-4-iloxi, 1,1-dimetil-2-(fenilsulfonil)etilamino, (1,1-dimetil-2-(fenilsulfanil)etil)amino, 1,1-dimetil-2-(fenilsulfanil)etilo, 4,4-dimetilpiperidin-1-ilo, (1R)-3-(2,6-dimetilpiperidin-3- il)-1-((fenilsulfanil)metil)propilamino, (1R)-3-((2R,6S)-2,6-dimetilpiperidin-1-il)-1-((fenilsulfanil)metil)propilamino, 1,1-dimetil-2-(pirimidin-2-ilsulfanil)etilamino, (1R)-4-((2R,5S)-2,5-dimetilpirrolidin-1-il)-1-((fenilsulfanil)metil)butilamino, (1R)-3-((2R,5R)-2,5-dimetilpirrolidin-1-il)-1-((fenilsulfanil)metil)propilamino, (1R)-3-(2,5-dimetilpirrolidin-1-il)-1-((fenilsulfanil)metil)propilamino, (1R)-3-((2R,5S)-2,5-dimetilpirrolidin-1-il)-1-((fenilsulfanil)metil)propilamino, (1R)-3-((2S,5S)-2,5-dimetilpirrolidin-1-il)-1-((fenilsulfanil)metil)propilamino, 1,1-dimetil-2-(tien-2-ilsulfanil)etilamino, (1R)-3-(1,1-dioxotiomorfolin-4-il)-1-((fenilsulfanil)metil)propilamino, (1R)-3-(dipropilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propilamino, (1R)-3-(dipropilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propilamino, (1R)-3-(etil(2,2,2-trifluoroetil)amino)-1-((fenilsulfanil)metil)propilamino, 1-(etoxicarbonil)piperidin-4-iloxi, (1R)-3-((2-fluoroetil)amino)-1-((fenilsulfanil)metil)propilamino, (1R)-1-(((4-fluorofenil)sulfanil)metil)-3-(morfolin-4-il)propilamino; D1 es H, F, Cl o CF3; E1 es H, F o Cl; Y1 es H, CN, NO2 , F, Cl, CF3, OCF3 , NH2 o C(O)NH2 ; y Z1 es 4-(4-(2-(5-metiltien-2-il)fenilmetil)piperazin-1-il)fenilcarbonilo, 4-(4-(2-(4-metilsulfanilfenil)ciclohex-1-en-1-ilmetil)piperazin-1-il)fenilcarbonilo, 4- (4-(2-(4-metilsulfanilfenil)fenilcarbonil)piperazin-1-il)fenilcarbonilo, 4-(4-((2-(4-metilsulfanilfenil)piridin-3-il)metil)piperazin-1-il)fenilcarbonilo, 4-(4-(2-(4-metilsulfanilfenil)fenilmetil)piperazin-1-il)-fenilcarbonilo, 4-(4-(2-(4-(2-(morfolin-1-il)etoxi)fenil)fenilmetil)piperazin-1-il)fenilcarbonilo, 4-(4-(2-(morfolin-1-il)fenilmetil)piperazin-1-il)fenilcarbonilo, 4-(4-(2-(naft-1-il)fenilmetil)piperazin-1-il)fenilcarbonilo, 4-(4-(2-(naft-2-il)fenilmetil)piperazin-1-il)fenilcarbonilo o 4-(4-(2-(4-fenoxifenil)fenilmetil)piperazin-1-il)fenilcarbonilo, 4-(4-((1-fenil-1H-imidazol-2-il)metil)piperazin-1-il)fenilcarbonilo, 4-(4-((1-fenil-1H-imidazol-5-il)metil)piperazin-1-il)fenilcarbonilo, 4-(2-((fenilmetil)amino)fenilmetil)piperazin-1-il)fenilcarbonilo, 4-(4-(2-(fenil)fenilmetil)-4-(2-(dimetilamino)etoxi))piperidin-1-il)fenilcarbonilo, 4-((2-(fenil)fenilmetil)-4-metoxipiperidin-1-il)fenilcarbonilo, 4-(4-(2-(fenil)fenilmetil)-4-(2-(morfolin-1-il)etoxi))piperidin-1-il)fenilcarbonilo, 4-(4-(2-(fenil)fenilmetil)piperazin-1-il)fenilcarbonilo, 4-(4-(3-(fenil)fenilmetil)piperazin-1-il)fenilcarbonilo, 4-(4-(2-(4-(fenil)fenil)fenilmetil)piperazin-1-il)fenilcarbonilo o 4-(4-(2-(fenil)fenilmetil)-4-(2-(piperidin-1-il)etoxi))piperidin-1-il)fenilcarbonilo.
Todavía otro aspecto se refiere a compuestos que tienen la fórmula (I), o sus sales terapéuticamente aceptables, en la que A 1 es C(A2 ); A2 es H, F, CN, C(O)OH, C(O)OCH o C(O)NH2 ; B1 es (1R)-2-(dietilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)etilamino, (1R)-3-(dietilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propilamino, (1R)-3-((2,2-difluoroetil)amino)-1-((fenilsulfanil)metil)propilamino, (1R)-3-(5,6-dihidro-1(4H)-pirimidin-1-il)-1-((fenilsulfanil)metil)propilamino, (1R)-3-(diisopropilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propilamino, (1R)-2-((2-(dimetilamino)etil)(metil)amino)-1-((fenilsulfanil)metil)etilamino, (1R)-2-(2-(dimetilamino)etoxi)-1-((fenilsulfanil)metil)etilamino, (3R)-5-(N-((dimetilamino)metilcarbonil)amino)-1-((fenilsulfanil)metil)pentilamino, (1R)-3-(dimetilamino)-1((fenilsulfanil)metil)propoxi, (1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propilamino, (1S)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propilamino, (1R)-3-(dimetilamino)-3-oxo-1-((pirimidin-2-ilsulfanil)metil)propilamino, (1R)-3-(dimetilamino)-3-oxo-1-((1,3-tiazol-2-il)metil)propilamino, (1R)-3-(dimetilamino)-1-((tien-2-ilsulfanil)metil)propilamino, (lR)-3-(dimetilamino)-1-(((4-(trifluorometoxi)fenil)sulfanil)metil)propilamino, (1R)-3-(2,4-dimetil-4,5-dihidro-1H-imidazol-1-il)-1-((fenilsulfanil)metil)propilamino, (1R)-3-(4,4-dimetil-4,5-dihidro-1H-iiriidazol-1-il)-1-((fenilsulfanil)metil)propilamino, (lR)-5-((1,1-dimetiletoxi)carbonilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)pentilamino, 1-(1,1-dimetiletoxicarbonil)piperidin-4-iloxi, 1,1-dimetil-2-(fenilsulfonil)etilamino, (1,1-dimetil-2-(fenilsulfanil)etil)amino, 1,1-dimetil-2-(fenilsulfanil)etilo, 4,4-dimetilpiperidin-1-ilo, (1R)-3-(2,6-dimetilpiperidin-1-il)-1-((fenilsulfanil)metil)propilamino, (1R)-3-((2R,6S)-2,6-dimetilpiperidin-1-il)-1-((fenilsulfanil)metil)propilamino, 1,1-dimetil-2-(pirimidin-2-ilsulfanil)etilamino, (1R)-4-((2R,5S)-2,5-dimetilpirrolidin-1-il)-1-((fenilsulfanil)metil)butilamino, (1R)-3-((2R,5R)-2,5-dimetilpirrolidin-1-il)-1-((fenilsulfanil)metil)propilamino, (1R)-3-(2,5-dimetilpirrolidin-1-il)-1-((fenilsulfanil)metil)propilamino, (1R)-3-((2R,5S)-2,5-dimetilpirrolidin-1-il)-1-((fenilsulfanil)metil)propilamino, (1R)-3-((2S,5S)-2,5-dimetilpirrolidin-1-il)-1-((fenilsulfanil)metil)-propilamino, 1,1-dimetil-2-(tion-2-ilsulfanil)etilamino, (1R)-3-(1,1-dioxotiomorfolin-4-il)-1-((fenilsulfanil)metil)propilamino, (1R)-3-(dipropilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propilamino, (1R)-3-(dipropilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propilamino, (1R)-3-(etil(2,2,2-trifluoroetil)airiino)-1-((fenilsulfanil)metil)propilamino, 1-(etoxicarbonil)piperidin-4-iloxi, (1R)-3-((2-fluoroetil)airiino)-1-((fenilsulfanil)metil)propilamino, (1R)-1-(((4-fluorofenil)sulfanil)metil)-3-(morfolin-4-il)propilamino; D1 es H, F, Cl o CF3; E1 es H, F o Cl; Y1 es H, CN, NO2 , F, Cl, CF3, OCF3, NH2 o C(O)NH2 ; y Z1 es 4-(4-(2-(feml)femlmetil)-4-(2-(pirrolidin-1-il)etoxi))piperidin-1-il)fenilcarbonilo, 4-(4-((2-(fenil)piridin-3-il)metil)piperazin-1-il)fenilcarbonilo, 4-(4-((1-fenil-1H-pirazol-5-il)metil)piperazin-1-il)fenilcarbonilo, 4-(4-(2-(piperidin-1-il)fenilmetil)piperazin-1-il)fenilcarbonilo, 4-(4-(2-(pirid-3-il)fenil)fenilmetil)piperazin-1-il)fenilcarbonilo, 4-(4-(2-(quinolin-3-ilfenil)fenilmetil)piperazin-1-il)fenilcarbonilo, 4-(4-(2-(quinolin-8-ilfenil)fenilmetil)piperazin-1-il)fenilcarbonilo, 4-(4-(2-(tien-2-il)femlmetil)-4-iT ietoxipiperazin-1-il)fenilcarbonilo, 4-(4-(2-(tien-2-il)fenilmetil)piperazin-1-il)fenilcarbonilo, 4-(4-(2-(4-trifluorometoxifenil)fenilmetil)piperazin-1-il)fenilcarbonilo o 4-(4-(2-(4-trifluoroi r ietilfeml)femliT ietil)piperazin-1-il)fenilcarbonilo.
Todavía otro aspecto se refiere a compuestos que tienen la fórmula (I), o sus sales terapéuticamente aceptables, en la que A 1 es C(A2 ); A2 es H, F, CN, C(O)OH, C(O)OCH o C(O)NH2 ; B1 es (1R)-3-(4-(hidroxiaminocarbonil)piperidin-1-il)-1-((fenilsulfanil)metil)propilamino, (1R)-3-(2-hidroxi-2-metilpropil)amino)-1-((fenilsulfanil)metil)propilamino, (1R)-3- (4-hidroxipiperidin-1-il)-1-((fenilsulfanil)metil)propilamino, (3R)-3-(3-hidroxipirrolidin-1-il)-1-((fenilsulfanil)metil)propilamino, isopropilamino, (1R)-3-(isopropilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propilamino, (1R)-3-(1H-imidazol-1 -il)-1-((fenilsulfanil)metil)propilamino, (1R)-3-(isopropil(metil)amino)-1-((fenilsulfanil)metil)-propilamino, (4-metoxiciclohex-1-il)metil)amino, (1R)-3-(4-(metoxiimino)piperidin-1-il)-1-((fenilsulfanil)metil)-propilamino, (1R)-3-(N-metil-N-carboximetil)amino)-1-((fenilsulfanil)metil)propilamino, (metil)(ciclohexil)amino, (metil)(ciclohexilmetil)amino, (1R)-3-(2-metil-4,5-dihidro-1H-imidazol-1-il)-1-((fenilsulfanil)metil)propilamino, (3R)-3-(N-metil-N-(dimetilcarbonilmetil))-1-((fenilaulfanil)metil)propilamino, (1R)-3-(N-metil-N-(1,1-dimetiletil)amino)-1-((fenilsulfanil)metil)propilamino, (N-metil-N-(1,2-difenil)amino)carbonil)-N-metilamino, (N-metil-N-((difenilmetil)amino)carbonil)-N-metilamino, (2-metilfuran-3-il)sulfanil)(1,1-espirobutil)etilamino, (1R)-3-(N-metil-N-(2-hidroxietil))amino)-1-((fenilsulfanil)metil)propilamino, (1R)-3-(N-metil-N-isopropilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propilamino, (N-metil-N-(4-metoxifenil)amino)carbonil)-N-metilamino, 1-metil-4-(fenilsulfanil)pirrolidin-3-ilamino, (N-metil-N-(4-metilfenil)amino)carbonil)-N-metilamino, (N-metil-N-(2-metilfenil)amino)carbonil)-N-metilamino, (1R)-3-(4-metilpiperazin-1-il)-1-((fenilsulfanil)metil)propilamino, 1-metilpiperidin-4-iloxi, (N-metil-N-((S)-1-feniletil)amino)carbonil)-N-metilamino, (N-metil-N-(1-fenil-2-(4-metilpiperazin-4- il))amino)carbonil)-N-metilamino, (N-metil-N-(1-fenil-2-(morfolin-1-il))amino)carbonil)-N-metilamino, (N-metil-N-(1-fenil-2-(N,N-dimetilamino)amino)carbonil)-N-metilamino, (1R)-1-metil-2-((fenilsulfanil)metil)etilamino, (1S)-1-metil-2-((fenilsulfanil)metil)etilamino, (1R)-4-(4-metilpiperazin-1-il)-1-((fenilsulfanil)metil)butilamino, (1R)-3-(metil(piridin-4-il)amino)-1-((fenilsulfanil)metil)propilamino, (1R)-5-((metilsulfonilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)pentilamino, (1R)-3-(4-(metilsulfonilaminocarbonil)piperidin-1-il)-1-((fenilsulfanil)metil)-propilamino, 2-((4-metil-1,3-tiazol-2-il)sulfanil)etilamino, (N-metil-N-(4-trifluorometoxifenil)amino)carbonil)-N-metilamino, (1R)-3-(morfolin-4-ilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propilamino, (1R)-3-((2-(morfolin-4-il)etil)amino)-1-((fenilsulfanil)metil)propilamino, (1R)-3-(morfolin-4-il)-3-oxo-1-((2-tienilsulfanil)metil)-propilamino, (1R)-3-(morfolin-4-il)-1-((1,3-tiazol-2-ilsulfanil)metil)propilamino, (1R)-3-(morfolin-4-il)-1-((tien-2-ilsulfanil)metil)propilamino, (1R)-3-(morfolin-4-il)-1-((fenilsulfanil)metil)propilamino, (1R)-3-(morfolin-4-il)-1-(((4-(metoxi)fenil)sulfanil)metil)propilamino, (1R)-3-(morfolin-4-il)-1-(((4-(metil)fenil)sulfanil)metil)propilamino, (1R)-3-(morfolin-4-il)-1-((fenilsulfonil)metil)propilamino, (1R)-3-(morfolin-4-il)-1-(((4-(trifluorometoxi)fenil)sulfanil)metil)propilamino; D1 es H, F, Cl o CF3; E1 es H, F o Cl; Y1 es H, CN, NO2 , F, Cl, CF3, OCF3, NH2 o C(O)NH2 ; y Z1 es 4-(4-(2-(1,3-benzodioxol-5-il)fenilmetil)piperazin-1-il)fenilcarbonilo, 4-(4-(2-(benzofuran-2-ilfenil)fenilmetil)piperazin-1-il)fenilcarbonilo, 4-(2-bromociclohex-1-en-1-ilmetil)piperazin-1-il)fenilcarbonilo, 4-(2-bromociclopent-1-en-1-ilmetil)piperazin-1-il)fenilcarbonilo, 4-(2-(4-bromofenil)fenilmetil)piperazin-1-il)fenilcarbonilo, 4-(4-(2-(4-clorofenil)ciclohept-1-en-1-ilmetil)piperazin-1-il)fenilcarbonilo, 4-(1-(2-(4-clorofenil)ciclohex-1-en-1-ilmetil)-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)fenilcarbonilo, 4-(4-(2-(4-clorofenil)ciclohex-1-en-1-ilmetil)piperazin-1-il)fenilcarbonilo, 4-(4-(2-(4-clorofenil)ciclopent-1-en-1-ilmetil)piperazin-1-il)fenilcarbonilo, 4-(4-(2-(4-clorofenil)ciclooct-1-en-1-ilmetil)piperazin-1-il)fenilcarbonilo, 4-(4-((4-(4-clorofenil)-5,6-dihidro-2H-piran-3-il)metil)piperazin-1-il)fenilcarbonilo, 4-(4-((4-(4-clorofenil)-5,6-dihidro-2H-piran-3-il)metil)piperazin-1-il)fenilcarbonilo, 4-(1-((2-(4-clorofenil)-5,5-dimetil-1-ciclohex-1-en-1-il)metil)-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)fenilmetilo, 4-(4-(2-(4-clorofenil)naft-3-ilmetil)piperazin-1-il)-fenilcarbonilo, 4-(4-(2-(4-clorofenil)piridin-3-ilmetil)piperazin-1-il)fenilcarbonilo, 4-(4-(3-(4-clorofenil)piridin-4-ilmetil)piperazin-1-il)fenilcarbonilo, 4-(4-((4-(4-clorofenil)piridin-5il)metil)piperazin-1-il)fenilcarbonilo, 4-(4-(2-(4-dorofenil)fenilcarbonil)piperazin-1-il)fenilcarbonilo, 4-(1-(2-(4-dorofenil)fenilcidoprop-1-il)piperazin-1-il)fenilcarbonilo o 4-(4-(2-(4-dorofenil)fenilmetil)ddohex-1-en-1-il)fenilcarbonilo.
Todavía otro aspecto se refiere a compuestos que tienen la fórmula (I), o sus sales terapéuticamente aceptables, en la que A 1 es C(A2 ); A2 es H, F, CN, C(O)OH, C(O)OCH o C(O)NH2 ; B1 es (1R)-3-(4-(hidroxiaminocarbonil)piperidin-1-il)-1-(fenilsulfanil)metil)propilamino, (1R)-3-(2-hidroxi-2-metilpropil)amino)-1-((fenilsulfanil)metil)propilamino, (1R)-3-(4-hidroxipiperidi-n-1-il)-1-((fenilsulfanil)metil)propilamino, (3R)-3-(3-hidroxipirrolidin-1-il)-1-((fenilsulfanil)metil)propilamino, isopropilamino, (1R)-3-(isopropilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propilamino, (1R)-3-(1H-imidazol-1 -il)-1-((fenilsulfanil)metil)propilamino, (1R)-3-(isopropil(metil)amino)-1-((fenilsulfanil)metil)-propilamino, (4-metoxiciclohex-1-il)metil)amino, (1R)-3-(4-(metoxiimino)piperidin-1-il)-1-((fenilsulfanil)metil)-propilamino, (1R)-3-(N-metil-N-carboximetil)amino)-1-((fenilsulfanil)metil)propilamino, (metil)(ciclohexil)amino, (metil)(ciclohexilmetil)amino, (1R)-3-(2-metil-4,5-dihidro-1H-imidazol-1-il)-1-((fenilsulfanil)metil)propilamino, (3R)-3-(N-metil-N-(dimetilcarbonilmetil))-1-((fenilsulfanil)metil)propilamino, (1R)-3-(N-metil-N-(1,1-dimetiletil)amino)-1-((fenilsulfanil)metil)propilamino, (N-metil-N-(1,2-difenil)amino)carbonil)-N-metilamino, (N-metil-N-((difenilmetil)amino)carbonil)-N-metilamino, (2-metilfuran-3-il)sulfanil)-(1,1-espirobutil)etilamino, (1R)-3-(N-metil-N-(2-hidroxietil))amino)-1-((fenilsulfanil)metil)propilamino, (2R)-3-(N-metil-N-isopropilamino)-1-(fenilsulfanil)metil)propilamino, (N-metil-N-(4-metoxifenil)amino)carbonil)-N-metilamino, 1-metil-4-(fenilsulfanil)pirrolidin-3-ilamino, (N-metil-N-(4-metilfenil)amino)carbonil)-N-metilamino, (N-metil-N-(2-metilfenil)amino)carbonil)-N-metilamino, (1R)-3-(4-metilpiperazin-1-il)-1-((fenilsulfanil)metil)propilamino, 1-metilpiperidin-4-iloxi, (N-metil-N-((S)-1-feniletil)amino)carbonil)-N-metilamino, (N-metil-N-(1-fenil-2-(4-metilpiperazin-4-il))amino)carbonil)-N-metilamino, (N-metil-N-(1-fenil-2-(morfolin-1-il))amino)carbonil)-N-metilamino, (N-metil-N-(1-fenil-2-(N,N-dimetilamino))amino)carbonil)-N-metilamino, (1R)-1-metil-2-((fenilsulfanil)metil)etilamino, (1S)-1-metil-2-((fenilsulfanil)metil)etilamino, (1R)-4-(4-metilpiperazin-1-il)-1-((fenilsulfanil)metil)butilamino, (1R)-3-(metil(piridin-4-il)amino)-1-((fenilsulfanil)metil)propilamino, (1R)-5-((metilsulfonilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)pentilamino, (1R)-3-(4-(metilsulfonilaminocarbonil)piperidin-1-il)-1-((fenilsulfanil)metil)-propilamina, 2-((4-metil-1,3-tiazol-2-il)sulfanil)etilamino, (N-metil-N-(4-trifluorometoxifenil)amino)carbonil)-N-metilamino, (1R)-3-(morfolin-4-ilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propilamino, (1R)-3-((2-(morfolin-4-il)etil)amino)-1-((fenilsulfanil)metil)propilamino, (1R)-3-(morfolin-4-il)-3-oxo-1-((2-tienilsulfanil)metil)-propilamino, (1R)-3-(morfolin-4-il)-1-((1,3-tiazol-2-ilsulfanil)metil)propilamino, (1R)-3-(morfolin-4-il)-1-((tien-2-ilsulfanil)metil)propilamino, (3R)-3-(morfolin-4-il)-1-((fenilsulfanil)metil)propilamino, (1R)-3-(morfolin-4-il)-1-(((4-(metoxi)fenil)sulfanil)metil)propilamino, (1R)-3-(morfolin-4-il)-1-((4-(metil)fenil)sulfanil)metil)propilamino, (1R)-3-(morfolin-4-il)-1-(fenilsulfonil)-metil)propilamino, (1R)-3-(morfolin-4-il)-1-(((4-(trifluorometoxi)fenil)sulfanil)metil)propilamino; D1 es H, F, Cl o CF3; E1 es H, F o Cl; Y1 es H, CN, NO2 , F, Cl, CF3, OCF3, NH2 o C(O)NH2 ; y Z1 es 4-(5-(2-(4-clorofenil)fenilmetil)hexahidropirrolo[3,4-c]pirro1-2(1H)-il)fenilcarbonilo, 4-(4-(2-(4-clorofenil)fenilmetil)-piperazin-1-il)fenilcarbonilo, 4-(4-(2-(4-clorofenil)fenilmetil)-4-metoxipiperidin-1-il)fenilcarbonilo, 4-(4-(2-(4-clorofenil)fenilmetil)piperazin-1-il)-3,5-difluorofenilcarbonilo, 4-(4-(2-(4-clorofenil)fenilmetil)piperazin-1-il)-2-fluorofenilcarbonilo, 4-(4-(2-(4-clorofenil)fenilmetil)piperazin-1-il)-3-fluorofenilcarbonilo, 2-(4-(2-(4-clorofenil)fenilmetil)piperazin-1-il)piridin-5-ilcarbonilo, 4-(1-(2-(4-clorofenil)fenilmetil)piperidin-4-il)fenilcarbonilo, 5-(4-(2-(4-clorofenil)fenilmetil)piperazin-1-il)piridin-2-ilcarbonilo, 4-(1-(2-(4-clorofenil)fenilmetil)-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)fenilcarbonilo, 4-(4-(2-(ddohex-1-ilamino)fenilmetil)piperazin-1-il)fenilcarbonil4-(4-(2-ciclohex-1-ilfenilmetil)piperazin-1-il)fenilcarbonilo, 4-(4-(2-(3-danofenil)fenilmetil)piperazin-1-il)fenilcarbonilo, 4-(4-(2-(2,4-diclorofenil)fenilmetil)piperazin-1-il)fenilcarbonilo, 4-(4-(2-(3,4-diclorofenil)fenilmetil)piperazin-1-il)fenilcarbonilo, 4-(4-(2-(2,4-difluorofenil)fenilmetil)piperazin-1-il)fenilcarbonilo, 4-(2-(1,3-dihidro-2H-isoindol-2-il)fenilmetil)piperazin-1-il)fenilcarbonilo, 4-(4-(3-(1,1-dimetiletoxicarbonilamino)fenil)piperazin-1-il)fenilcarbonilo, 4-(2-(4-(2-(dimetilamino)etoxi)fenil)fenilmetil)piperazin-1-il)fenilcarbonilo o 4-(4-(3-(dimetilamino)fenil)piperazin-1-il)fenilcarbonilo.
Todavía otro aspecto se refiere a compuestos que tienen la fórmula (I), o sus sales terapéuticamente aceptables, en la que A 1 es C(A2 ); A2 es H, F, CN, C(O)OH, C(O)OCH o C(O)NH2 ; B1 es (1R)-3-(4-(hidroxiaminocarbonil)piperidin-1-il)-1-((fenilsulfanil)metil)propilamino, (1R)-3-(2-hidroxi-2-metilpropil)amino)-1-((fenilsulfanil)metil)propilamino, (1R)-3- (4-hidroxipiperidin-1-il)-1-((fenilsulfanil)metil)propilamino, (3R)-3-(3-hidroxipirrolidin-1-il)-1-((fenilsulfanil)metil)propilamino, isopropilamino, (1R)-3-(isopropilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propilamino, (1R)-3-(1H-imidazol-1 -il)-1-((fenilsulfanil)metil)propilamino, (1R)-3-(isopropil(metil)amino)-1-((fenilsulfanil)metil)propilamino, (4-metoxiciclohex-1-il)metil)amino, (1R)-3-(4-(metoxiimino)piperidin-1-il)-1-((fenilsulfanil)metil)propilamino, (1R)-3-(N-metil-N-carboximetil)amino)-1-((fenilsulfanil)metil)propilamino, (metil)(ciclohexil)amino, (metil)(ciclohexilmetil)amino, (1R)-3-(2-metil-4,5-dihidro-1H-imidazol-1-il)-1-((fenilsulfanil)metil)propilamino, (3R)-3-(N-metil-N-(dimetilcarbonilmetil))-1-((fenilsulfanil)metil)propilamino, (1R)-3-(N-metil-N-(1,1-dimetiletil)amino)-1-((fenilsulfanil)metil)propilamino, (N-metil-N-(1,2-difenil)amino)carbonil)-N-metilamino, (N-metil-N-((difenilmetil)amino)carbonil)-N-metilamino, (2-metilfuran-3-il)sulfanil)-(1,1-espirobutil)etilamino, (1R)-3-(N-metil-N-(2-hidroxietil))amino)-1-((fenilsulfanil)metil)propilamino, (1R)-3-(N-metil-N-isopropilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propilamino, (N-metil-N-(4-metoxifenil)amino)carbonil)-N-metilamino, 1-metil-4-(fenilsulfanil)pirrolidin-3-ilamino, (N-metil-N-(4-metilfenil)amino)carbonil)-N-metilamino, (N-metil-N-(2-metilfenil)amino)carbonil)-N-metilamino, (1R)-3-(4-metilpiperazin-1-il)-1-((fenilsulfanil)metil)propilamino, 1-metilpiperidin-4-iloxi, (N-metil-N-((S)-1-feniletil)amino)carbonil)-N-metilamino, (N-metil-N-(1-fenil-2-(4-metilpiperazin-4- il))amino)carbonil)-N-metilamino, (N-metil-N-(1-fenil-2-(morfolin-1-il))amino)carbonil)-N-metilamino, (N-metil-N-(1-fenil-2-(N,N-dimetilamino))amino)carbonil)-N-metilamino, (1R)-1-metil-2-((fenilsulfanil)metil)etilamino, (1S)-1-metil-2((fenilsulfanil)metil)etilamino, (1R)-4-(4-metilpiperazin-1-il)-1-((fenilsulfanil)metil)butilamino, (1R)-3-(metil(piridin-4-il)amino)-1-((fenilsulfanil)metil)propilamino, (1R)-5-((metilsulfonilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)pentilamino, (1R)-3-(4-(metilsulfonilaminocarbonil)piperidin-1-il)-1-((fenilsulfanil)metil)propilamino, 2-((4-metil-1,3-tiazol-2-il)sulfanil)etilamino, (N-metil-N-(4-trifluorometoxifenil)amino)carbonil)-N-metilamino, (1R)-3-(morfolin-4-ilairiino)-1-((fenilsulfanil)metil)propilamino, (1R)-3-((2-(morfolin-4-il)etil)amino)-1-((fenilsulfanil)metil)propilamino, (1R)-3-(morfolin-4-il)-3-oxo-1-((2-tienilsulfanil)metil)propilamino, (1R)-3-(morfolin-4-il)-1-((1,3-tiazol-2-ilsulfanil)metil)propilamino, (1R)-3-(morfolin-4-il)-1-((tien-2-ilsulfanil)metil)propilamino, (1R)-3-(morfolin-4-il)-1-((fenilsulfanil)metil)propilamino, (1R)-3-(morfolin-4-il)-1-(((4-(metoxi)fenil)sulfanil)metil)propilamino, (1R)-3-(morfolin-4-il)-1-(((4-(metil)fenil)sulfanil)metil)propilamino, (lR)-3-(morfolin-4-il)-1-((fenilsulfonil)metil)propilamino, (1R)-3-(morfolin-4-il)-1-(((4-(trifluorometoxi)fenil)sulfanil)metil)propilamino; D1 es H, F, Cl o CF3; E1 es H, F o Cl; Y1 es H, CN, NO2 , F, Cl, CF3 , OCF3, NH2 o C(o )n H2 ; y Z1 es 4-(2-(4-(dimetilaiT iino)feml)femlcarboml)piperazin-1-il)fenilcarbonilo, 4-(4-(2-(4-(dimetilamino)feml)femliT ietil)piperazin-1-il)femlcarbomio, 4-(4-((2-(4-(dimetilamino)fenil)piridin-3-il)metil)piperazin-1-il)fenilcarbonilo, 4-(4-(2-(5,5-dimetil-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-il)fenilmetil)-piperazin-1-il)fenilcarbonilo, 4-(4-(2-(4-fluorofeml)ciclopent-1-en-1-iliT ietil)piperazin-1-il)femlcarbomlo, 4-(4-(2-(4-fluorofenil)-3-fluorofenilmetil)piperazin-1-il)fenilcarbonilo, 4-(4-(2-(4-fluorofenil)femliTietil)piperazin-1-il)fenilcarbonilo, 4-(4-((2-(4-fluorofenil)piridin-3-il)metil)piperazin-1-il)fenilcarbonilo, 4-(2-(isopropilamino)femliT ietil)-piperazin-1-il)fenilcarbonilo, 4-(4-(2-(4-(isopropilsulfanil)fenil)fenilmetil)piperazin-1-il)fenilcarbonilo, 4-(4-(2-(4-metoxifenil)ciclopent-1-en-1-ilmetil)piperazin-1-il)fenilcarbonilo, 4-(4-(2-(3-metoxifenil)femliTietil)piperazin-1-il)fenilcarbonilo, 4-(4-(2-(4-metoxifenil)fenilmetil)piperazin-1-il)fenilcarbonilo, 4-(4-((2-(4-metoxifenil)piridin-3-il)metil)piperazin-1-il)fenilcarbonilo, 4-(4-metoxi-4-(2-(piridin-3-il)fenilmetil)piperidin-1-il)fenilcarbonilo, 4-(4-(2-(2-metil-4-diclorofenil)fenilmetil)piperazin-1-il)fenilcarbonilo, 4-(4-(2-(2-metilfenil)fenilmetil)-piperazin-1-il)fenilcarbonilo, 4-(4-(2-(4-(metilsulfonil)-fenil)metil)piperazin-1-il)fenilcarbonilo, 4-(4-(2-(4-metilsulfonilfeml)femliTietil)piperazin-1-il)fenilcarbonilo o 4-(4-((2-(4-metilsulfonilfenil)piridin-3-il)metil)piperazin-1-il)fenilcarbonilo.
Todavía otro aspecto se refiere a compuestos que tienen la fórmula (I), o sus sales terapéuticamente aceptables, en la que A 1 es C(A2 ); A2 es H, F, CN, C(O)OH, C(O)OCH o C(O)NH2 ; B1 es (1R)-3-(4-(hidroxiaminocarbonil)piperidin-1-il)-1-((fenilsulfanil)metil)propilamino, (1R)-3-(2-hidroxi-2-metilpropil)amino)-1-((fenilsulfanil)metil)propilamino, (1R)-3- (4-hidroxipiperidin-1-il)-1-((fenilsulfanil)metil)propilamino, (3R)-3-(3-hidroxipirrolidin-1-il)-1-(fenilsulfanil)metil)propilamino, isopropilamino, (1R)-3-(isopropilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propilamino, (1R)-3-(1H-imidazol-1 -il)-1-((fenilsulfanil)metil)propilamino, (1R)-3-(isopropil(metil)amino)-1-((fenilsulfanil)metil)propilamino, (4-metoxiciclohex-1-il)metil)amino, (1R)-3-(4-(metoxiimino)piperidin-1-il)-1-((fenilsulfanil)metil)propilamino, (1R)-3-(N-metil-N-carboximetil)amino)-1-((fenilsulfanil)metil)propilamino, (metil)(ciclohexil)amino, (metil)(ciclohexilmetil)amino, (1R)-3-(2-metil-4,5-dihidro-1H-imidazol-1-il)-1-((fenilsulfanil)metil)propilamino, (3R)-3-(N-metil-N-(dimetilcarbonilmetil))-1-((fenilsulfanil)metil)propilamino, (1R)-3-(N-metil-N-(1,1-dimetiletil)amino)-1-((fenilsulfanil)metil)propilamino, (N-metil-N-(1,2-difenil)amino)carbonil)-N-metilamino, (N-metil-N-((difenilmetil)amino)carbonil)-N-metilamino, (2-metilfuran-3-il)sulfanil)-(1,1-espirobutil)etilamino, (1R)-3-(N-metil-N-(2-hidroxietil))amino)-1-((fenilsulfanil)metil)propilamino, (1R)-3-(N-metil-N-isopropilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propilamino, (N-metil-N-(4-metoxifenil)amino)carbonil)-N-metilamino, 1-metil-4-(fenilsulfanil)pirrolidin-3-ilamino, (N-metil-N-(4-metilfenil)amino)carbonil)-N-metilamino, (N-metil-N-(2-metilfenil)amino)carbonil)-N-metilamino, (1R)-3-(4-metilpiperazin-1-il)-1-((fenilsulfanil)metil)propilamino, 1-metilpiperidin-4-iloxi, (N-metil-N-((S)-1-feniletil)amino)carbonil)-N-metilamino, (N-metil-N-(1-fenil-2-(4-metilpiperazin-4- il))amino)carbonil)-N-metilamino, (N-metil-N-(1-fenil-2-(morfolin-1-il))amino)carbonil)-N-metilamino, (N-metil-N-(1-fenil-2-(N,N-dimetilamino))amino)carbonil)-N-metilamino, (1R)-1-metil-2-((fenilsulfanil)metil)etilamino, (1S)-1-metil-2-((fenilsulfanil)metil)etilamino, (1R)-4-(4-metilpiperazin-1-il)-1-((fenilsulfanil)metil)butilamino, (1R)-3-(metil(piridin-4-il)amino)-1-((fenilsulfanil)metil)propilamino, (1R)-5-((metilsulfonilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)pentilamino, (1R)-3-(4-(metilsulfonilaminocarbonil)piperidin-1-il)-1-((fenilsulfanil)metil)propilamino, 2-((4-metil-1,3-tiazol-2-il)sulfanil)etilamino, (N-metil-N-(4-trifluorometoxifenil)amino)carbonil)-N-metilamino, (1R)-3-(morfolin-4-ilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propilamino, (1R)-3-((2-(morfolin-4-il)etil)amino)-1-((fenilsulfanil)metil)propilamino, (1R)-3-(morfolin-4-il)-3-oxo-1-((2-tienilsulfanil)metil)propilamino, (1R)-3-(morfolin-4-il)-1-(1,3-tiazol-2-ilsulfanil)metil)propilamino, (1R)-3-(morfolin-4-il)-1-((tien-2-ilsulfanil)metil)propilamino, (1R)-3-(morfolin-4-il)-1-((fenilsulfanil)metil)propilamino, (1R)-3-(morfolin-4-il)-1-(((4-(metoxi)fenil)sulfanil)metil)propilamino, (1R)-3-(morfolin-4-il)-1-(((4-(metil)fenil)sulfanil)metilpropilamino, (1R)-3-(morfolin-4-il)-1-((fenilsulfonil)metil)propilamino, (1R)-3-(morfolin-4-il)-1-(((4-(trifluorometoxi)fenil)sulfanil)metil)propilamino; D1 es H, F, Cl o CF3; E1 es H, F o Cl; Y1 es H, CN, NO2 , F, Cl, CF3 , OCF3 , NH2 o C(O)NH2 ; y Z1 es 4-(4-(2-(5-metiltien-2-il)fenilmetil)piperazin-1-il)fenilcarbonilo, 4-(4-(2-(4-metilsulfanilfenil)ciclohex-1-en-1-ilmetil)piperazin-1-il)fenilcarbonilo, 4-(4-(2-(4-metilsulfanilfenil)fenilcarbonil)piperazin-1-il)fenilcarbonilo, 4-(4-((2-(4-metilsulfanilfenil)piridin-3-il)metil)piperazin-1-il)fenilcarbonilo, 4-(4-(2-(4-metilsulfanilfenil)fenilmetil)piperazin-1-il)fenilcarbonilo, 4-(4-(2-(4-(2-(morfolin-1-il)etoxi)fenil)fenilmetil)piperazin-1-il)fenilcarbonilo, 4-(4-(2-(morfolin-1-il)fenilmetil)piperazin-1-il)fenilcarbonilo, 4-(4-(2-(naft-1-il)fenilmetil)piperazin-1-il)fenilcarbonilo, 4-(4-(2-(naft-2-il)fenilmetil)piperazin-1-il)fenilcarbonilo o 4-(4-(2-(4-fenoxifenil)fenilmetil)piperazin-1-il)fenilcarbonilo, 4-(4-((1-fenil-1H-imidazol-2-il)metil)piperazin-1-il)fenilcarbonilo, 4-(4-((1-fenil-1H-imidazol-5-il)metil)piperazin-1-il)fenilcarbonilo, 4-(2-((fenilmetil)amino)fenilmetil)piperazin-1-il)fenilcarbonilo, 4-(4-(2-(fenil)fenilmetil)-4-(2-(dimetilamino)etoxi))piperidin-1-il)fenilcarbonilo, 4-((2-(fenil)fenilmetil)-4-metoxipiperidin-1-il)fenilcarbonilo, 4-(4-(2-(fenil)fenilmetil)-4-(2-(morfolin-1-il)etoxi))piperidin-1-il)fenilcarbonilo, 4-(4-(2-(fenil)fenilmetil)piperazin-1-il)fenilcarbonilo, 4-(4-(3-(fenil)fenilmetil)piperazin-1-il)fenilcarbonilo, 4-(4-(2-(4-(fenil)fenil)fenilmetil)piperazin-1-il)fenilcarbonilo o 4-(4-(2-(fenil)fenilmetil)-4-(2-(piperidin-1-il)etoxi))piperidin-1-il)fenilcarbonilo.
Todavía otro aspecto se refiere a compuestos que tienen la fórmula (I), o sus sales terapéuticamente aceptables, en la que A 1 es C(A2 ); A2 es H, F, CN, C(O)OH, C(O)OCH o C(O)NH2 ; B1 es (1R)-3-(4-(hidroxiaminocarbonil)piperidin-1- il)-1-((fenilsulfanil)metil)propilamino, (1R)-3-(2-hidroxi-2-metilpropil)amino)-1-((fenilsulfanil)metil)propilamino, (1R)-3- (4-hidroxipiperidin-1-il)-1-((fenilsulfanil)metil)propilamino, (3R)-3-(3-hidroxipirrolidin-1-il)-1-((fenilsulfanil)metil)propilamino, isopropilamino, (1R)-3-(isopropilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propilamino, (1R)-3-(1H-imidazol-1 -il)-1-((fenilsulfanil)metil)propilamino, (1R)-3-(isopropil(metil)amino)-1-((fenilsulfanil)metil)-propilamino, (4-metoxiciclohex-1-il)metil)amino, (1R)-3-(4-(metoxiimino)piperidin-1-il)-1-((fenilsulfanil)metil)propilamino, (1R)-3-(N-metil-N-carboximetil)amino)-1-((fenilsulfanil)metil)propilamino, (metil)(ciclohexil)amino, (metil)(ciclohexilmetil)amino, (1R)-3-(2-metil-4,5-dihidro-1H-imidazol-1-il)-1-((fenilsulfanil)metil)propilamino, (3R)-3-(N-metil-N-(dimetilcarbonilmetil))-1-((fenilsulfanil)metil)propilamino, (1R)-3-(N-metil-N-(1,1-dimetiletil)amino)-1-((fenilsulfanil)metil)propilamino, (N-metil-N-(1,2-difenil)amino)carbonil)-N-metilamino, (N-metil-N-((difenilmetil)amino)carbonil)-N-metilamino, (2-metilfuran-3-il)sulfanil)-(1,1-espirobutil)etilamino, (1R)-3-(N-metil-N-(2-hidroxietil))amino)-1-((fenilsulfanil)metil)propilamino, (1R)-3-(N-metil-N-isopropilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propilamino, (N-metil-N-(4-metoxifenil)amino)carbonil)-N-metilamino, 1-metil-4-(fenilsulfanil)pirrolidin-3-ilamino, (N-metil-N-(4-metilfenil)amino)carbonil)-N-metilamino, (N-metil-N-(2-metilfenil)amino)carbonil)-N-metilamino, (1R)-3-(4-metilpiperazin-1-il)-1-((fenilsulfanil)metil)propilamino, 1-metilpiperidin-4-iloxi, (N-metil-N-((S)-1-feniletil)amino)carbonil)-N-metilamino, (N-metil-N-(1-fenil-2-(4-metilpiperazin-4- il))amino)carbonil)-N-metilamino, (N-metil-N-(1-fenil-2-(morfolin-1-il))amino)carbonil)-N-metilamino, (N-metil-N-(1-fenil-2-(N,N-dimetilamino))amino)carbonil)-N-metilamino, (1R)-1-metil-2-((fenilsulfanil)metil)etilamino, (1S)-1-metil-2-((fenilsulfanil)metil)etilamino, (1R)-4-(4-metilpiperazin-1-il)-1-((fenilsulfanil)metil)butilamino, (1R)-3-(metil(piridin-4-il)amino)-1-((fenilsulfanil)metil)propilamino, (1R)-5-((metilsulfonilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)pentilamino, (1R)-3-(4-(metilsulfonilaminocarbonil)piperidin-1-il)-1-((fenilsulfanil)metil)propilamino, 2-((4-metil-1,3-tiazol-2-il)sulfanil)etilamino, (N-metil-N-(4-trifluorometoxifenil)amino)carbonil)-N-metilamino, (1R)-3-(morfolin-4-ilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propilamino, (1R)-3-((2-(morfolin-4-il)etil)amino)-1-((fenilsulfanil)metil)propilamino, (1R)-3-(morfolin-4-il)-3-oxo-1-((2-tienilsulfanil)metil)propilamino, (1R)-3-(morfolin-4-il)-1-((1,3-tiazol-2-ilsulfanil)metil)propilamino, (1R)-3-(morfolin-4-il)-1-((tien-2-ilsulfanil)metil)propilamino, (1R)-3-(morfolin-4-il)-1-((fenilsulfanil)metil)propilamino, (1R)-3-(morfolin-4-il)-1-(((4-(metoxi)fenil)sulfanil)metil)propilamino, (1R)-3-(morfolin-4-il)-1 -(((4-(metM)fenil)sulfanM)metil)propilamino, (1R)-3-(morfolin-4-il)-1-((fenilsulfonil)metil)propilamino, (1R)-3-(morfolin-4-il)-1-(((4-(trifluorometoxi)fenil)sulfanil)metil)propilamino; D1 es H, F, Cl o CF3; E1 es H, F o Cl; Y1 es H, CN, NO2 , F, Cl, CF3, OCF3, NH2 o C(O)NH2 ; y Z1 es 4-(4-(2-(fenil)fenilmetil)-4-(2-(pirrolidin-1-il)etoxi))piperidin-1-il)fenilcarbonilo, 4-(4-((2-(fenil)piridin-3-il)metil)piperazin-1-il)fenilcarbonilo, 4-(4-((1-fenil-1H-pirazol-5-il)metil)piperazin-1-il)fenilcarbonilo, 4-(4-(2-(piperidin-1-il)fenilmetil)piperazin-1-il)fenilcarbonilo, 4-(4-(2-(pirid-3-il)fenil)fenilmetil)piperazin-1-il)fenilcarbonilo, 4-(4-(2-(quinolin-3-ilfenil)fenilmetil)piperazin-1-il)fenilcarbonilo, 4-(4-(2-(quinolin-8-ilfenil)fenilmetil)piperazin-1-il)fenilcarbonilo, 4-(4-(2-(tien-2-il)fenilmetil)-4-metoxipiperazin-1-il)fenilcarbonilo, 4-(4-(2-(tien-2-il)fenilmetil)piperazin-1-il)fenilcarbonilo, 4-(4-(2-(4-trifluorometoxifenil)fenilmetil)piperazin-1-il)fenilcarbonilo o 4-(4-(2-(4-trifluorometilfenil)fenilmetil)piperazin-1-il)fenilcarbonilo.
Todavía otro aspecto se refiere a compuestos que tienen la fórmula (I), o sus sales terapéuticamente aceptables, en la que A 1 es C(A2); A2 es H, F, CN, C(O)OH, C(O)OCH o C(O)NH2 ; B1 es (1R)-3-((1S,4S)-2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1]hept-5-il)-1-((fenilsulfanil)metil)propilamino, (1R)-3-((1R,4R)-2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1]hept-5-il)-1-((fenilsulfanil)metil)propilamino, (1R)-3-oxo-3-(azetidin-1-il)-1-((fenilsulfanil)metil)propilamino, (1R)-3-oxo-3-(ciclobutilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propilamino, (1R)-3-oxo-3-(ciclopropilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propilamino, (1R)-3-oxo-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propilamino, (1R)-3-oxo-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfonilmetil)metil)propilamino, (1R)-3-oxo-3-(dimetilamino)-1-((pirimidin-1-ilsulfanil)metil)propilamino, (1R)-3-oxo-3-((1,1-dimetiletil)amino)-1-((fenilsulfanil)metil)propilamino, (1R)-3-oxo-3-(diisopropilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)-propilamino, (1R)-3-oxo-3-(1,1-dioxotiomorfolin-4-il)-1-((fenilsulfanil)metil)propilamino, (1R)-3-oxo-3-(N-metil-N-(1,1-dimetiletil)amino)-1-((fenilsulfanil)metil)propilamino, (1R)-3-oxo-3-(piperidin-1-il)-1-((fenilsulfanil)metil)propilamino, (1R)-3-oxo-3-amino-1-((fenilsulfanil)metil)propilamino, (1R)-3-oxo-3-(metilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propilamino, (1R)-3-oxo-3-(4-metilpiperazin-1-il)-1-((fenilsulfanil)metil)propilamino, (1R)-3-oxo-3-(morfolin-1-il)-1-((fenilsulfanil)metil)propilamino, (1R)-3-oxo-3-(2-(morfolin-1-il)etil)-1-((fenilsulfanil)metil)propilamino, (2-fenoxietil)amino, 4-(1-(fenilmetil)piperidin-4-il)amino, 4-(1-(fenilmetil)piperidin-4-il)metilamino, (4-fenil-1,3-tiazol-2-ilsulfanil)etilamino, (1R,2S)-2-(fenilsulfanil)ciclohex-1-ilamino, (1S,2R)-2-(fenilsulfanil)ciclohex-1-ilamino, 2-(fenilsulfanil)ciclopentilamino, 2-(fenilsulfanil)etoxi, 2-(fenilsulfanil)etilamino, 2-(fenilsulfonil)etilamino, (1R)-1-((fenilsulfanil)metil)-3-(morfolin-4-il)propilamino, (1R)-1-((fenilsulfanil)metil)-3-((2,2,2-trifluoroetil)amino)propilamino, 4-(fenilsulfonil)tetrahidrofuran-3-ilamino, 4-(fenilsulfanil)tetrahidrofuran-3-ilamino, (1R)-1-((fenilsulfanil)metil)-3-((2,2,2-trifluoroetil)amino)propilamino, (1S)-1-((fenilsulfanil)metil)propilamino, (1R)-1-((fenilsulfanil)metil)-3-(piridin-4-ilsulfanil)propilamino, (1R)-1-((fenilsulfanil)metil)-3-(tiomorfolin-4-il)propilamino, (1R)-1-((fenilsulfanil)metil)-3-(piperazin-1-il)propilamino, (1R)-1-((fenilsulfanil)metil)-3-((2-(piridin-2-il)etil)amino)propilamino, (1R)-1-((fenilsulfanil)metil)-3-((piridin-4-ilmetil)amino)propilamino, (1R)-1-((fenilsulfanil)metil)-3-(piridin-3-ilamino)propilamino, (1r )-1 -((fenilsulfanil)metil)-3-(pirrolidin-1-ilamino)propilamino), (1R)-1-((fenilsulfanil)metil)-3-(2H-tetrazol-5-il)propilamina, (1R)-1-((fenilsulfanil)metil)-3-(pirrolidin-1-il)propilamino, (1R)-1-((fenilsulfanil)metil)3-((piridin-2-ilmetil)amino)propilamino, (1S)-2-(fenilsulfanil)-1-(piridin-3-ilmetil)etilamino, (3S,4R)-(fenilsulfanil)pirrolidin-4-ilamino, 2- (fenilsulfanil)-1,1 -espirobutiletilamino, 2-(fenilsulfanil)-1,1-espiroetiletilamino, 2-(fenilsulfanil)-1,1-espiropentiletilamino, piperidin-4-iloxi, (1-propilpiperidin-4-il)metilamino, piran-4-ilamino, 2-(piridin-4-ilsulfanil)etilamino, 2-(pirimidin-2-ilsulfanil)etilamino, 1,1 -espirobutil-2-(fenilsulfanil)etilo, 2-(tien-2-ilsulfanil)etilamino, sulfanilpiran-4-ilamino, (1R)-3-(2-(2H-tetrazol-3-il)pirrolidin-1-il)-1-((fenilsulfanil)metil)propilamino, (1R)-3-(3-(2H-tetrazol-3-il)azetidin-1-il)-1-((fenilsulfanil)metil)propilamino o 2-(1,3-tiazol-2-ilsulfanil)etilamino; D1 es H, F, Cl o CF3 ; E1 es H, F o Cl; Y1 es H, CN, NO2 , F, Cl, CF3 , OCF3 , NH2 o C(O)NH2 ; y Z1 es 4-(4-(2-(1,3-benzodioxol-5-il)fenilmetil)piperazin-1-il)fenilcarbonilo, 4-(4-(2-(benzofuran-2-ilfenil) fenilmetil)piperazin-1-il)fenilcarbonilo, 4-(2-bromoddohex-1-en-1-ilmetil)piperazin-1-il)fenilcarbonilo, 4-(2-bromoddopent-1-en-1-ilmetil)piperazin-1-il)fenilcarbonilo, 4-(2-(4-bromofenil)fenilmetil)piperazin-1-il)fenilcarbonilo, 4-(4-(2-(4-clorofenil)ddohept-1-en-1-ilmetil)piperazin-1-il)fenilcarbonilo, 4-(1-(2-(4-dorofenil)ddohex-1-en-1-ilmetil)-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)fenilcarbonilo, 4-(4-(2-(4-dorofenil)cidohex-1-en-1-ilmetil)piperazin-1-il)fenilcarbonilo, 4-(4-(2-(4-clorofenil)ddopent-1- en-1-ilmetil)piperazin-1-il)fenilcarbonilo, 4-(4-(2-(4-dorofenil)cidooct-1-en-1-ilmetil)piperazin-1-il)fenilcarbonilo, 4-(4-((4-(4-dorofenil)-5,6-dihidro-2H-piran-3-il)metil)piperazin-1-il)fenilcarbonilo, 4-(4-((4-(4-clorofenil)-5,6-dihidro-2H-piran-3-il)metil)piperazin-1-il)fenilcarbonilo, 4-(1-((2-(4-dorofenil)-5,5-dimetiM-ddohex-1-en-1-il)metil)-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)fenilmetilo, 4-(4-(2-(4-dorofenil)naft-3-ilmetil)piperazin-1-il)fenilcarbonilo, 4-(4-(2-(4-dorofenil)piridin-3-ilmetil)piperazin-1-il)fenilcarbonilo, 4-(4-(3-(4-dorofenil)piridin-4-ilmetil)piperazin-1-il)fenilcarbonilo, 4-(4-((4-(4-dorofenil)piridin-5-il)metil)piperazin-1-il)fenilcarbonilo, 4-(4-(2-(4-dorofenil)fenilcarbonil)piperazin-1-il)fenilcarbonilo, 4-(1-(2-(4-dorofenil)fenilddoprop-1-il)piperazin-1-il)fenilcarbonilo o 4-(4-(2-(4-dorofenil)fenilmetil)cidohex-1-en-1-il)fenilcarbonilo.
Todavía otro aspecto se refiere a compuestos que tienen la fórmula (I), o sus sales terapéuticamente aceptables, en la que A 1 es C(A2); A2 es H, F, CN, C(O)OH, C(O)OCHa o C(O)NH2 ; B1 es (1R)-3-((1S,4S)-2-oxa-5-azabicido[2.2.1]hept-5-il)-1-((fenilsulfanil)metil)propilamino, (1R)-3-((1R,4R)-2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1]hept-5-il)-1-((fenilsulfanil)metil)propilamino, (1R)-3-oxo-3-(azetidin-1-il)-1-((fenilsulfanil)metil)propilamino, (1R)-3-oxo-3-(ciclobutilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propilamina, (1R)-3-oxo-3-(ciclopropilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propilamino, (1R)-3-oxo-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propilamino, (1R)-3-oxo-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfonilmetil)metil)propilamino, (1R)-3-oxo-3-(dimetilamino)-1-((pirimidin-1-ilsulfanil)iT ietil)propilaiT iino, (1R)-3-oxo-3-((1,1-dimetiletil)amino)-1-((fenilsulfanil)metil)propilamino, (1R)-3-oxo-3-(diisopropilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)-propilamino, (1R)-3-oxo-3-(1,1-dioxotiomorfolin-4-il)-1-((fenilsulfanil)metil)propilamino, (1R)-3-oxo-3-(N-metil-N-(1,1-dimetiletil)amino)-1-((fenilsulfanil)metil)propilamino, (1R)-3-oxo-3-(piperidin-1-il)-1-((fenilsulfanil)metil)propilamino, (1R)-3-oxo-3-amino-1-((fenilsulfanil)metil)propilamino, (1R)-3-oxo-3-(metilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propilamino, (1R)-3-oxo-3-(4-metilpiperazin-1-il)-1-((fenilsulfanil)metil)-propilamino, (1R)-3-oxo-3-(morfolin-1-il)-1-((fenilsulfanil)metil)propilamino, (1R)-3-oxo-3-(2-(morfolin-1-il)etil)-1-((fenilsulfanil)metil)propilamino, (2-fenoxietil)amino, 4-(1-(fenilmetil)piperidin-4-il)amino, 4-(1-(fenilmetil)piperidin-4-il)metilamino, (4-fenil-1,3-tiazol-2-ilsulfanil)etilamino, (1R,2S)-2-(fenilsulfanil)ciclohex-1-ilamino, (1S,2R)-2-(fenilsulfanil)ciclohex-1-ilamino, 2-(fenilsulfanil)ciclopentilamino, 2-(fenilsulfanil)etoxi, 2-(fenilsulfanil)etilamino, 2-(fenilsulfonil)etilamino, (1R)-1-((fenilsulfanil)metil)-3-(morfolin-4-il)propilamino, (1R)-1-((fenilsulfanil)metil)-3-((2,2,2-trifluoroetil)amino)propilamino, 4-(fenilsulfonil)tetrahidrofuran-3-ilamino, 4-(fenilsulfanil)tetrahidrofuran-3-ilamino, (1R)-1-(fenilsulfanil)metil)-3-((2,2,2-trifluoroetil)-amino)propilamino, (1S)-1-((fenilsulfanil)metil)propilamino, (1R)-1-((fenilsulfanil)metil)-3-(piridin-4-ilsulfanil)propilamino, (1R)-1-((fenilsulfanil)metil)-3-(tiomorfolin-4-il)propilamino, (1R)-1-((fenilsulfanil)metil)-3-(piperazin-1-il)propilamino, (1R)-1-((fenilsulfanil)metil)-3-((2-(piridin-2-il)etil)amino)propilamino, (1R)-1-((fenilsulfanil)metil)-3-((piridin-4-ilmetil)amino)propilamino, (1R)-1-((fenilsulfanil)metil)-3-(piridin-3-ilamino)propilamino, (1r )-1 -((fenilsulfanil)metil)-3-(pirrolidin-1-ilamino)propilamino), (1R)-1-((fenilsulfanil)metil)-3-(2H-tetrazol-5-il)propilamino, (1R)-1-((fenilsulfanil)metil)-3-(pirrolidin-1-il)propilamino, (1R)-1-((fenilsulfanil)metil)3-((piridin-2-ilmetil)amino)propilamino, (1S)-2-(fenilsulfanil)-1-(piridin-3-ilmetil)etilamino, (3S,4R)-(fenilsulfanil)pirrolidin-4-ilamino, 2- (fenilsulfanil)-1,1 -espirobutiletilamino, 2-(fenilsulfanil)-1,1-espiroetiletilamino, 2-(fenilsulfanil)-1,1-espiropentiletilamino, piperidin-4-iloxi, (1-propilpiperidin-4-il)metilamino, piran-4-ilamino, 2-(piridin-4-ilsulfanil)etilamino, 2-(pirimidin-2-ilsulfanil)etilamino, 1,1 -espirobutil-2-(fenilsulfanil)etilo, 2-(tien-2-ilsulfanil)etilamino, sulfanilpiran-4-ilamino, (1R)-3-(2-(2H-tetrazol-3-il)pirrolidin-1-il)-1-((fenilsulfanil)metil)propilamino, (1R)-3-(3-(2H-tetrazol-3-il)azetidin-1-il)-1-((fenilsulfanil)metil)propilamino o 2-(1,3-tiazol-2-ilsulfanil)etilamino; D1 es H, F, Cl o CF3 ; E1 es H, F o Cl; Y1 es H, CN, NO2 , F, Cl, CF3 , OCF3 , NH2 o C(O)NH2 ; y Z1 es 4-(5-(2-(4-clorofenil)fenilmetil)hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-il)fenilcarbonilo, 4-(4-(2-(4-clorofenil)fenilmetil)piperazin-1-il)fenilcarbonilo, 4-(4-(2-(4-clorofenil)fenilmetil)-4-metoxipiperidin-1-il)fenilcarbonilo, 4-(4-(2-(4-clorofenil)fenilmetil)-piperazin-1 -il)-3,5-difluorofenilcarbonilo, 4-(4-(2-(4-clorofenil)fenilmetil)piperazin-1-il)-2-fluorofenilcarbonilo, 4-(4-(2-(4-clorofenil)fenilmetil)piperazin-1-il)-3-fluorofenilcarbonilo, 2-(4-(2-(4-dorofenil)fenilmetil)piperazin-1-il)piridin-5-ilcarbonilo, 4-(1-(2-(4-clorofenil)fenilmetil)piperidin-4-il)fenilcarbonilo, 5-(4-(2-(4-clorofenil)fenilmetil)piperazin-1-il)piridin-2-ilcarbonilo, 4-(1-(2-(4-clorofenil)fenilmetil)-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)fenilcarbonilo, 4-(4-(2-(ciclohex-1-ilamino)fenilmetil)piperazin-1-il)fenilcarbonil4-(4-(2-ciclohex-1-ilfenilmetil)piperazin-1-il)fenilcarbonilo, 4-(4-(2-(3-cianofenil)fenilmetil)piperazin-1-il)fenilcarbonilo, 4-(4-(2-(2,4-diclorofenil)fenilmetil)piperazin-1-il)fenilcarbonilo, 4-(4-(2-(3,4-diclorofenil)fenilmetil)piperazin-1-il)fenilcarbonilo, 4-(4-(2-(2,4-difluorofenil)fenilmetil)piperazin-1-il)fenilcarbonilo, 4-(2-(1,3-dihidro-2H-isoindol-2-il)fenilmetil)piperazin-1-il)fenilcarbonilo, 4-(4-(3-(1,1-dimetiletoxicarbonilamino)fenil)piperazin-1-il)fenilcarbonilo, 4-(2-(4-(2-(dimetilamino)etoxi)fenil)fenilmetil)piperazin-1-il)fenilcarbonilo o 4-(4-(3-(dimetilamino)fenil)piperazin-1-il)fenilcarbonilo.
Todavía otro aspecto se refiere a compuestos que tienen la fórmula (I), o sus sales terapéuticamente aceptables, en la que A 1 es C(A2); A2 es H, F, CN, C(O)OH, C(O)OCHa o C(O)NH2 ; B1 es (1R)-3-((1S,4S)-2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1]hept-5-il)-1-((fenilsulfanil)metil)propilamino, (1R)-3-((1R,4R)-2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1]hept-5-il)-1-((fenilsulfanil)metil)-propilamino, (1R)-3-oxo-3-(azetidin-1-il)-1-((fenilsulfanil)metil)propilamino, (1R)-3-oxo-3-(ciclobutilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propilamino, (1R)-3-oxo-3-(ciclopropilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propilamina, (1R)-3-oxo-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propilamino, (1R)-3-oxo-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfonilmetil)metil)propilamino, (1R)-3-oxo-3-(dimetilamino)-1-((piriiT iidin-1-ilsulfam l)iT ietil)propilaiT im o, (1R)-3-oxo-3-((1,1-dimetiletil)amino)-1-((fenilsulfanil)metil)propilamino, (1R)-3-oxo-3-(diisopropila i r i ino)-1-((fem lsulfam l)iT ietil)-propilamino, (1R)-3-oxo-3-(1,1-dioxotiomorfolin-4-il)-1-((fenilsulfanil)metil)propilamino, (1R)-3-oxo-3-(N-metil-N-(1,1-dimetiletil)amino)-1-((fenilsulfanil)metil)propilamino, (lR)-3-oxo-3-(piperidin-1-il)-1-((fenilsulfanil)metil)propilamino, (1R)-3-oxo-3-amino-1-((fenilsulfanil)metil)propilamino, (1R)-3-oxo-3-(metilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propilamino, (lR)-3-oxo-3-(4-metilpiperazin-1-il)-1-((fenilsulfanil)metil)propilamino, (1R)-3-oxo-3-(morfolin-1-il)-1-((fenilsulfanil)metil)propilamino, (1R)-3-oxo-3-(2-(morfolin-1-il)etil)-1-((fenilsulfanil)metil)propilamino, (2-fenoxietil)amino, 4-(1-(fenilmetil)piperidin-4-il)amino, 4-(1-(fenilmetil)piperidin-4-il)metilamino, (4-fenil-1,3-tiazol-2-ilsulfanil)etilamino, (1R,2S)-2-(fenilsulfanil)ciclohex-1-ilamino, (1S,2R)-2-(fenilsulfanil)ciclohex-1-ilamino, 2-(fenilsulfanil)ciclopentilamino, 2-(fenilsulfanil)etoxi, 2-(fenilsulfanil)etilamino, 2-(fenilsulfonil)etilamino, (1R)-1-((fenilsulfanil)metil)-3-(morfolin-4-il)propilamino, (1R)-1-((fenilsulfanil)metil)-3-((2,2,2-trifluoroetil)amino)propilamino, 4-(fenilsulfonil)tetrahidrofuran-3-ilamino, 4-(fenilsulfanil)tetrahidrofuran-3-ilamino, (1R)-1-((fenilsulfanil)iT ietil)-3-((2,2,2-trifluoroetil)amino)propilamino, (1S)-1-((fenilsulfanil)metil)propilamino, (1R)-1-((fenilsulfanil)iT ietil)-3-(piridin-4-ilsulfanil)propilamino, (1R)-1-((fenilsulfanil)metil)-3-(tiomorfolin-4-il)propilamino, (1R)-1-((fenilsulfanil)iTietil)-3-(piperazin-l-il)propilamino, (1R)-1-((fenilsulfanil)metil)-3-((2-(piridin-2-il)etil)amino)propilamino, (1R)-1-((fenilsulfanil)metil)-3-((piridin-4-ilmetil)amino)propilamino, (1R)-1-((fenilsulfanil)metil)-3-(piridin-3-ilamino)propilamino, (lR)-1-((fenilsulfanil)metil)-3-(pirrolidin-1-ilamino)propilamino), (1R)-1-((fenilsulfanil)iTietil)-3-(2H-tetrazol-5-il)propilamino, (1R)-1-((fenilsulfanil)metil)-3-(pirrolidin-1-il)propilamino, (1R)-1-((fenilsulfanil)iTietii)-3-((piridin-2-ilmetil)amino)propilamino, (1S)-2-(fenilsulfanil)-1-(piridin-3-ilmetil)etilamino, (3S,4R)-(fenilsulfanil)pirrolidin-4-ilamino, 2- (fenilsulfanil)-1,1-espirobutiletilamino, 2-(fenilsulfanil)-1,1-espiroetiletilamino, 2-(fenilsulfanil)-1,1-espiropentiletilamino, piperidin-4-iloxi, (1-propilpiperidin-4-il)metilamino, piran-4-ilamino, 2-(piridin-4-ilsulfanil)etilamino, 2-(pirimidin-2-ilsulfanil)etilamino, 1,1-espirobutil-2-(fenilsulfanil)etilo, 2-(tien-2-ilsulfanil)etilamino, sulfanilpiran-4-ilamino, (1R)-3-(2-(2H-tetrazol-3-il)pirrolidin-1-il)-1-((fenilsulfanil)metil)propilamino, (1R)-3-(3-(2H-tetrazol-3-il)azetidin-1-il)-1-((fenilsulfanil)metil)propilamino o 2-(1,3-tiazol-2-ilsulfanil)etilamino; D1 es H, F, Cl o CF3 ; E1 es H, F o Cl; Y1 es H, CN, NO2 , F, Cl, CF3 , OCF3 , NH2 o C(O)NH2 ; y Z1 es 4-(2-(4-(dimetilamino)fenil)fenilcarbonil)piperazin-1-il)fenilcarbonilo, 4-(4-(2-(4-(dimetilamino)fenil)femliT ietil)piperazin-1-il)fenilcarbonilo, 4-(4-((2-(4-(dimetilamino)fenil)piridin-3-il)metil)piperazin-1-il)fenilcarbonilo, 4-(4-(2-(5,5-dimetil-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-il)fenilmetil)piperazin-1-il)fenilcarbonilo, 4-(4-(2-(4-fluorofenil)ciclopent-1-en-1-iliT ietil)piperazin-1-il)fenilcarbonilo, 4-(4-(2-(4-fluorofenil)-3-fluorofenilmetil)piperazin-1-il)fenilcarbonilo, 4-(4-(2-(4-fluorofenil)fenilmetil)piperazin-1-il)fenilcarbonilo, 4-(4-((2-(4-fluorofenil)piridin-3-il)metil)piperazin-1-il)fenilcarbonilo, 4-(2-(isopropilamino)fenilmetil)piperazin-1-il)fenilcarbonilo, 4-(4-(2-(4-(isopropilsulfanil)fenil)femliT ietil)piperazin-1-il)fenilcarbonilo, 4-(4-(2-(4-metoxifenil)ciclopent-1-en-1-ilmetil)piperazin-1-il)fenilcarbonilo, 4-(4-(2-(3-metoxifenil)fenilmetil)piperazin-1-il)fenilcarbonilo, 4-(4-(2-(4-metoxifenil)fenilmetil)piperazin-1-il)fenilcarbonilo, 4-(4-((2-(4-metoxifenil)piridin-3-il)metil)piperazin-1-il)fenilcarbonilo, 4-(4-metoxi-4-(2-(piridin-3-il)feniliTietil)piperidin-1-il)fenilcarbonilo, 4-(4-(2-(2-metil-4-diclorofenil)fenilmetil)piperazin-1-il)fenilcarbonilo, 4-(4-(2-(2-metilfenil)fenilmetil)piperazin-1-il)fenilcarbonilo, 4-(4-(2-(4-(metilsulfonil)fenil)metil)piperazin-1-il)fenilcarbonilo, 4-(4-(2-(4-metilsulfonilfenil)fenilmetil)piperazin-1-il)fenilcarbonilo o 4-(4-((2-(4-metilsulfonilfeml)piridin-3-il)iT ietil)piperazin-1-il)fenilcarbonilo.
Todavía otro aspecto se refiere a compuestos que tienen la fórmula (I), o sus sales terapéuticamente aceptables, en la que A1 es C(A2); A2 es H, F, CN, C(O)OH, C(O)OCH o C(O)NH2 ; B1 es (1R)-3-((1S,4S)-2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1]hept-5-il)-1-((fenilsulfanil)metil)propilamino, (1R)-3-((1R,4R)-2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1]hept-5-il)-1-((fenilsulfanil)metil)propilamino, (1R)-3-oxo-3-(azetidin-1-il)-1-((fenilsulfanil)metil)propilamino, (1R)-3-oxo-3-(ciclobutilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propilamino, (1R)-3-oxo-3-(ciclopropilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propilamino, (1R)-3-oxo-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propilamino, (1R)-3-oxo-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfonilmetil)metil)propilamino, (1R)-3-oxo-3-(dimetilamino)-1-((pirimidin-1-ilsulfanil)metil)propilamino, (1R)-3-oxo-3-((1,1-aimetiletil)amino)-1-((fenilsulfanil)metil)propilamino, (1R)-3-oxo-3-(diisopropilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propilamino, (1R)-3-oxo-3-(1,1-dioxotiomorfolin-4-il)-1-((fenilsulfanil)metil)propilamino, (1R)-3-oxo-3- (N-metil-N-(1,1-dimetiletil)amino)-1-((fenilsulfanil)metil)propilamino, (1R)-3-oxo-3-(piperidin-1-il)-1-((fenilsulfanil)metil)propilamino, (1R)-3-oxo-3-amino-1-((fenilsulfanil)metil)propilamino, (1R)-3-oxo-3-(metilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propilamino, (1R)-3-oxo-3-(4-metilpiperazin-1-il)-1-((fenilsulfanil)metil)propilamino, (1R)-3-oxo-3-(morfolin-1-il)-1-((fenilsulfanil)metil)propilamino, (1R)-3-oxo-3-(2-(morfolin-1-il)etil)-1-((fenilsulfanil)metil)propilamino, (2-fenoxietil)amino, 4-(1-(fenilmetil)piperidin-4-il)amino, 4-(1-(fenilmetil)piperidin-4-il)metilamino, (4-fenil-1,3-tiazol-2-ilsulfanil)etilamino, (1R,2S)-2-(fenilsulfanil)ciclohex-1-ilamino, (1S,2R)-2-(fenilsulfanil)ciclohex-1-ilamino, 2-(fenilsulfanil)ciclopentilamino, 2-(fenilsulfanil)etoxi, 2-(fenilsulfanil)etilamino, 2-(fenilsulfonil)etilamino, (1R)-1-((fenilsulfanil)metil)-3-(morfolin-4-il)propilamino, (1R)-1-((fenilsulfanil)metil)-3-((2,2,2-trifluoroetil)amino)propilamino, 4-(fenilsulfonil)tetrahidrofuran-3-ilamino, 4-(fenilsulfanil)tetrahidrofuran-3-ilamino, (1R)-1-((fenilsulfanil)metil)-3-((2,2,2-trifluoroetil)-amino)propilamino, (1S)-1-((fenilsulfanil)metil)propilamino, (1R)-1-((fenilsulfanil)metil)-3-(piridin-4-ilsulfanil)propilamino, (1R)-1-((fenilsulfanil)metil)-3-(tiomorfolin-4-il)propilamino, (1R)-1-((fenilsulfanil)metil)-3-(piperazin-1-il)propilamino, (1R)-1-((fenilsulfanil)metil)-3-((2-(piridin-2-il)etil)amino)propilamino, (1R)-1-((fenilsulfanil)metil)-3-((piridin-4-ilmetil)amino)propilamino, (1R)-1-((fenilsulfanil)metil)-3-(piridin-3-ilamino)propilamino, (1r )-1 -((fenilsulfanil)metil)-3-(pirrolidin-1-ilamino)propilamino), (1R)-1-((fenilsulfanil)metil)-3-(2H-tetrazol-5-il)propilamino, (1R)-1-((fenilsulfanil)metil)-3-(pirrolidin-1-il)propilamino, (1R)-1 -((fenilsulfanil)metil)-3-((piridin-2-ilmetil)amino)propilamino, (1S)-2-(fenilsulfanil)-1-(piridin-3-ilmetil)etilamino, (3S,4R)-(fenilsulfanil)pirrolidin-4-ilamino, 2-(fenilsulfanil)-1,1 -espirobutiletilamino, 2-(fenilsulfanil)-1,1-espiroetiletilamino, 2-(fenilsulfanil)-1,1-espiropentiletilamino, piperidin-4-iloxi, (1-propil-piperidin-4-il)metilamino, piran-4-ilamino, 2-(piridin-4-ilsulfanil)etilamino, 2-(pirimidin-2-ilsulfanil)etilamino, 1,1-espirobutil-2-(fenilsulfanil)etilo, 2-(tien-2-ilsulfanil)etilamino, sulfanilpiran-4-ilamino, (1R)-3-(2-(2H-tetrazol-3-il)pirrolidin-1-il)-1-((fenilsulfanil)metil)propilamino, (1R)-3-(3-(2H-tetrazol-3-il)azetidin-1-il)-1-((fenilsulfanil)metil)propilamino o 2-(1,3-tiazol-2-ilsulfanil)etilamino; D1 es H, F, Cl o CF3 ; E1 es H, F o Cl; Y1 es H, CN, NO2 , F, Cl, CF3, OCF3 , NH2 o C(O)NH2 ; y Z1 es 4-(4-(2-(5-metiltien-2-il)fenilmetil)piperazin-1-il)fenilcarbonilo, 4-(4-(2-(4-metilsulfanilfenil)ciclohex-1-en-1-ilmetil)piperazin-1-il)fenilcarbonilo, 4-(4-(2-(4-metilsulfanilfenil)fenilcarbonil)piperazin-1-il)fenilcarbonilo, 4-(4-((2-(4-metilsulfanilfenil)piridin-3-il)metil)piperazin-1-il)fenilcarbonilo, 4-(4-(2-(4-metilsulfanilfenil)fenilmetil)piperazin-1-il)fenilcarbonilo, 4-(4-(2-(4-(2-(morfolin-1-il)etoxi)fenil)fenilmetil)piperazin-1-il)fenilcarbonilo, 4-(4-(2-(morfolin-1-il)fenilmetil)piperazin-1-il)fenilcarbonilo, 4-(4-(2-(naft-1-il)fenilmetil)piperazin-1-il)fenilcarbonilo, 4-(4-(2-(naft-2-il)fenilmetil)piperazin-1-il)fenilcarbonilo, 4-(4-(2-(4-fenoxifenil)fenilmetil)piperazin-1-il)fenilcarbonilo, 4-(4-((1-fenil-1H-imidazol-2-il)metil)piperazin-1-il)fenilcarbonilo, 4-(4-((1-fenil-1H-imidazol-5-il)metil)piperazin-1-il)fenilcarbonilo, 4-(2-((fenilmetil)amino)fenilmetil)piperazin-1-il)fenilcarbonilo, 4-(4-(2-(fenil)fenilmetil)-4-(2-(dimetilamino)etoxi))pipendin-1-il)fenilcarbonilo, 4-((2-(fenil)fenilmetil)-4-metoxipiperidin-1-il)fenilcarbonilo, 4-(4-(2-(fenil)fenilmetil)-4-(2-(morfolin-1-il)etoxi))piperidin-1-il)fenilcarbonilo, 4-(4-(2-(fenil)fenilmetil)piperazin-1-il)fenilcarbonilo, 4-(4-(3-(fenil)fenilmetil)piperazin-1-il)fenilcarbonilo, 4-(4-(2-(4-(fenil)fenil)fenilmetil)piperazin-1-il)fenilcarbonilo o 4-(4-(2-(fenil)fenilmetil)-4-(2-(piperidin-1-il)etoxi))piperidin-1-il)fenilcarbonilo.
Todavía otro aspecto se refiere a compuestos que tienen la fórmula (I), o sus sales terapéuticamente aceptables, en la que A 1 es C(A2); A2 es H, F, CN, C(O)OH, C(O)OCH o C(O)NH2 ; B1 es (1R)-3-((1S,4S)-2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1]hept-5-il)-1-((fenilsulfanil)metil)propilamino, (1R)-3-((1R,4R)-2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1]hept-5-il)-1-((fenilsulfanil)metil)propilamino, (1R)-3-oxo-3-(azetidin-1-il)-1-((fenilsulfanil)metil)propilamino, (1R)-3-oxo-3-(ciclobutilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propilamino, (1R)-3-oxo-3-(ciclopropilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propilamino, (1R)-3-oxo-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propilamino, (1R)-3-oxo-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfonilmetil)metil)propilamino, (1R)-3-oxo-3-(dimetilamino)-1-((pinmidin-1-ilsulfanil)metil)propilamino, (1R)-3-oxo-3-((1,1-dimetiletil)amino)-1-((fenilsulfanil)metil)propilamino, (1R)-3-oxo-3-(diisopropilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propilamino, (1R)-3-oxo-3-(1,1-dioxotiomorfolin-4-il)-1-((fenilsulfanil)metil)propilamino, (1R)-3-oxo-3-(N-metil-N-(1,1-dimetiletil)amino)-1-((fenilsulfanil)metil)propilamino, (1R)-3-oxo-3-(piperidin-1-il)-1-((fenilsulfanil)metil)propilamino, (1R)-3-oxo-3-amino-1-((fenilsulfanil)metil)propilamino, (1R)-3-oxo-3-(metilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propilamino, (1R)-3-oxo-3-(4-metilpiperazin-1-il)-1-((fenilsulfanil)metil)propilamino, (1R)-3-oxo-3-(morfolin-1-il)-1-((fenilsulfanil)metil)propilamino, (1R)-3-oxo-3-(2-(morfolin-1-il)etil)-1-((fenilsulfanil)metil)propilamino, (2-fenoxietil)amino, 4-(1-(fenilmetil)piperidin-4-il)amino, 4-(1-(fenilmetil)piperidin-4-il)metilamino, (4-fenil-1,3-tiazol-2-ilsulfanil)etilamino, (1R,2S)-2-(fenilsulfanil)ciclohex-1-ilamino, (1S,2R)-2-(fenilsulfanil)ciclohex-1-ilamino, 2-(fenilsulfanil)ciclopentilamino, 2-(fenilsulfanil)etoxi, 2-(fenilsulfanil)etilamino, 2-(fenilsulfonil)etilamino, (1R)-1-((fenilsulfanil)metil)-3-(morfolin-4-il)propilamino, (1R)-1-((fenilsulfanil)metil)-3-((2,2,2-trifluoroetil)amino)propilamino, 4-(fenilsulfonil)tetrahidrofuran-3-ilamino, 4-(fenilsulfanil)tetrahidrofuran-3-ilamino, (1R)-1-((fenilsulfanil)metil)-3-((2,2,2-trifluoroetil)amino)propilamino, (1S)-1-((fenilsulfanil)metil)propilamino, (1R)-1-((fenilsulfanil)metil)-3-(piridin-4-ilsulfanil)propilamino, (1R)-1-((fenilsulfanil)metil)-3-(tiomorfolin-4-il)propilamino, (1R)-1-((fenilsulfanil)metil)-3-(piperazin-1-il)propilamino, (1R)-1-((fenilsulfanil)metil)-3-((2-(piridin-2-il)etil)amino)propilamino, (1R)-1-((fenilsulfanil)metil)-3-((piridin-4-ilmetil)amino)propilamino, (1R)-1-((fenilsulfanil)metil)-3-(piridin-3-ilamino)propilamino, (1r )-1 -((fenilsulfanil)metil)-3-(pirrolidin-1-ilamino)propilamino), (1R)-1-((fenilsulfanil)metil)-3-(2H-tetrazol-5-il)propilamino, (1R)-1-((fenilsulfanil)metil)-3-(pirrolidin-1-il)propilamino, (1R)-1 -((fenilsulfanil)metil)-3-((piridin-2-ilmetil)amino)propilamino, (1S)-2-(fenilsulfanil)-1-(piridin-3-ilmetil)etilamino, (3S,4R)-(fenilsulfanil)pirrolidin-4-ilamino, 2-(fenilsulfanil)-1,1 -espirobutiletilamino, 2-(fenilsulfanil)-1,1-espiroetiletilamino, 2-(fenilsulfanil)-1,1-espiropentiletilamino, piperidin-4-iloxi, (1-propilpiperidin-4-il)metilamino, piran-4-ilamino, 2-(piridin-4-ilsulfanil)etilamino, 2-(pirimidin-2-ilsulfanil)etilamino, 1,1 -espirobutil-2-(fenilsulfanil)etilo, 2-(tien-2-ilsulfanil)etilamino, sulfanilpiran-4-ilamino, (1R)-3-(2-(2H-tetrazol-3-il)pirrolidin-1-il)-1-((fenilsulfanil)metil)propilamino, (1R)-3-(3-(2H-tetrazol-3-il)azetidin-1-il)-1-((fenilsulfanil)metil)propilamino o 2-(1,3-tiazol-2-ilsulfanil)etilamino; D1 es H, F, Cl o CF3 ; E1 es H, F o Cl; Y1 es H, CN, NO2 , F, Cl, CF3, OCF3, NH2 o C(O)NH y Z1 es 4-(4-(2-(fenil)fenilmetil)-4-(2-(pirrolidin-1-il)etoxi))piperidin-1-il)fenilcarbonilo, 4-(4-((2-(fenil)piridin-3-il)metil)piperazin-1-il)fenilcarbonilo, 4-(4-((1-fenil-1H-pirazol-5-il)metil)piperazin-1-il)fenilcarbonilo, 4-(4-(2-(piperidin-1-il)fenilmetil)pipexazin-1-il)fenilcarbonilo, 4-(4-(2-(pirid-3-il)fenil)fenilmetil)piperazin-1-il)fenilcarbonilo, 4-(4-(2-(quinolin-3-ilfenil)fenilmetil)piperazin-1-il)fenilcarbonilo, 4-(4-(2-(quinolin-8-ilfenil)fenilmetil)piperazin-1-il)fenilcarbonilo, 4-(4-(2-(tien-2-il)fenilnetil)-4-metoxipiperazin-1-il)fenilcarbonilo, 4-(4-(2-(tien-2-il)fenilmetil)piperazin-1-il)fenilcarbonilo, 4-(4-(2-(4-trifluorometoxifenil)fenilmetil)piperazin-1-il)fenilcarbonilo o 4-(4-(2-(4-trifluorometilfenil)fenilmetil)piperazin-1-il)fenilcarbonilo.
SUMARIO DE LA INVENCIÓN
La presente invención se refiere a compuestos particulares de fórmula (I) y sus sales terapéuticamente aceptables, como se cita en las reivindicaciones 1-3 adjuntas al presente documento. Es decir, la presente invención se refiere a un compuesto, o una sal terapéuticamente aceptable del mismo, en el que el compuesto se selecciona de:
N-(4-(4-((1,1'-bifenil)-2-ilmetil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida,
4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-N-(4-(4-((4'-metoxi(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-3-nitrobencenosulfonamida,
4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-N-(4-(4-((4'-fluoro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-3-nitrobencenosulfonamida,
4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-N-(4-(4-((4'-(metilsulfanil)(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-3-nitrobencenosulfonamida,
N-((4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1 -((fenilsul1anM)metM)propil)amino)-3-nitro1 ênil)sulfonil)-4-(4-(4,-fenil-1,1'-bifenil-2-ilmetil)piperazin-1-il)benzamida,
4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitro-N-(4-(4-((4'-fenoxi(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)bencenosulfonamida,
N-(4-(4-((1,1'-bifenil)-2-ilmetil)piperazin-1-il)benzoil)-4-((1,1-dimetil-2-(fenilsulfanil)etil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida,
N-(4-(4-((1,1'-bifenil)-2-ilmetil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-3-(morfolin-4-il)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3- nitrobencenosulfonamida,
N-(4-(4-((1,1'-bifenil)-2-ilmetil)piperazin-1-il)benzoil)-3-nitro-4-((2-(fenilsulfanil)etil)amino)bencenosulfonamida, N-(4-(4-((4'-cloro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-3-nitro-4-((2-(fenilsulfanil)etil)amino)bencenosulfonamida,
N-(4-(4-((4'-cloro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-3-(morfolin-4-il)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida,
N-(4-(4-((4'-cloro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-((1,1-dimetil-2-(fenilsulfanil)etil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida,
N-(4-(4-(4'-cloro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-4-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)butil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida,
N-(4-(4-((4'-cloro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-5-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)pentil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida,
N-(4-(4-((4'-fluoro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-3-(morfolin-4-il)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida,
N-(4-(4-((4'-cloro-4-fluoro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida,
N-(4-(4-((4'-cloro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-(trifluorometil)bencenosulfonamida,
N-(4-(4-((4'-cloro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-3-(morfolin-4-il)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-(trifluorometil)bencenosulfonamida,
4- (((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-N-(4-(4-(2-(2-naftil)bencil)piperazin-1-il)benzoil)-3-nitrobencenosulfonamida,
4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-N-(4-(4-(2-(1-naftil)bencil)piperazin-1-il)benzoil)-3-nitrobencenosulfonamida,
N-(4-(4-((3'-ciano(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida,
N-(4--(4-(2-(1,3-benzodioxol-5-il)bencil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida,
4-(((IR)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitro-N-(4-(4-(2-(3-tienil)bencil)piperazin-1-il)benzoil)bencenosulfonamida,
4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitro-N-(4-(4-(2-(piridin-3-il)bencil)piperazin-1-il)benzoil)bencenosulfonamida,
4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitro-N-(4-(4-(2-(quinolin-8-il)bencil)piperazin-1-il)benzoil)bencenosulfonamida,
N-(4-(4-(2-(1-benzofuran-2-il)bencil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida,
4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitro-N-(4-(4-(2-(quinolin-3-il)bencil)piperazin-1-il)benzoil)bencenosulfonamida,
N-(4-(4-(1-(4-dorofeml)-2-naftN)irietN)piperazin-1-N)benzoN)-3-mtro-4-((2-(fenilsulfanil)etil)amino)bencenosulfonamida,
N-(4-(4-((1-(4-dorofenil)-2-naftil)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida,
N-(4-(4-((1-(4-dorofenil)-2-naftil)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-3-(morfolin-4-il)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida,
3- nitro-4-((2-(fenilsulfanil)etil)amino)-N-(4-(4-((4'-(trifluorometil)(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)bencenosulfonamida,
4- (((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitro-N-(4-(4-((4'-(trifluorometil)(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)bencenosulfonamida,
4-(((1R)-3-(morfolin-4-il)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitro-N-(4-(4-((4'-(trifluorometil)(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)bencenosulfonamida,
3-nitro-4-((2-(fenilsulfanil)etil)amino)-N-(4-(4-((4'-(trifluorometoxi)(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)bencenosulfonamida,
3- nitro-4-((2-(fenilsulfanil)etil)amino)-N-(4-(4-((4'-(trifluorometoxi)(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)bencenosulfonamida,
4- (((1R)-3-(morfolin-4-il)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitro-N-(4-(4-((4'-(trifluorometoxi)(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)bencenosulfonamida,
4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1-((phelNlsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitro-N-(4-(4-(2-(2-tienil)bencil)piperazin-1-il)benzoil)bencenosulfonamida,
4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-N-(4-(4-(2-(5-metil-2-tienil)bencil)piperazin-1-il)benzoil)-3-nitrobencenosulfonamida,
N-(4-(4-((4'-doro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-3-nitro-4-((4-tfenilsulfonil)tetrahidro-3-furanil)amino)bencenosulfonamida,
N-(4-(4-((1,1'-bifenil)-2-ilmetil)piperazin-1-il)benzoil)-3-nitro-4-((4-(fenilsulfonil)tetrahidro-3-furanil)amino)bencenosulfonamida,
N-(4-(4-((4'-doro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-((1-metil-4-(fenilsulfanil)pirrolidin-3-il)amino)-3-nitrobencenosulfonamida,
N-(4-(4-((2-(4-dorofenil)-1-cidohexen-1-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-3-(morfolin-4-il)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida,
N-(4-(4-((2-(4-dorofenil)-1-cidohexen-1-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-3-(morfolin-4-il)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida,
N-(4-(4-((4'-bromo(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida,
N-(4-(4-(1-(4'-cloro(1,1'-bifenil)-2-il)ciclopropil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida,
N-(4-(4-((2-(4-clorofenil)-1-ciclohexen-1-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-2-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)etil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida,
N-(4-(4-((4'-cloro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-2-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)etil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida,
N-(4-(4-((4'-cloro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-2-(dietilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)etil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida,
N-(4-(4-((4-doro(1,1
(fenilsulfanil)metil)eti-bifenN)-2-N)
l)amino)-3-niiTtrietN)piperazin-1-N)benzoN)-4-(((1R)-2-(
obencenosulfonamida, iTiorfoNn-4-N)-1-(
N-(4-(4-((2-(4-dorofenil)-1-cidohexen-1-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-2-(dietilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)etil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida,
N-(4-(4-((2-(4-dorofenil)-1-cidohexen-1-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-2-(morfolin-4-il)-1-((fenilsulfanil)metil)etil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida,
N-(4-(4-((4'-doro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-3-(cidopropil(metil)amino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida,
4- (((1R)-3-(azetidin-1-il)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-N-(4-(4-((4'-doro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-3-nitrobencenosulfonamida,
N-(4-(4-((4'-doro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-3-nitro-4-(((1R)-1-((fenilsulfanil)metil)-3-((2,2,2-trifluoroetil)amino)propil)amino)bencenosulfonamida,
N-(4-(4-((4'-doro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-3-(metil(2,2,2-trifluoroetil)amino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida,
N-(4-(4-((4-doro(1,1-bifenN)-2-N)iT ietN)piperazin-1-N)benzoN)-4-(((1R)-3-(etN(2,2,2-tnfluoroetN)aiT iino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida,
N-(4-(4-((4'-doro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-3-((2-fluoroetil)amino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida,
N-(4-(4-((4-doro(1,1-bifenN)-2-N)iT ietN)piperazin-1-N)benzoN)-4-(((1R)-3-((2,2-difluoroetN)aiT iino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida,
N-(4-(4-((4'-doro(1,1- bifenN)-2-N)iT ietN)piperazin-1-N)benzoN)-1-((1R)-3-(diiT ietNaiT iino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)-1H-bencimidazol-5-sulfonamida,
N-(4-(4-((4'-doro(1,1- bifenN)-2-N)iT ietN)piperazin-1-N)benzoN)-1-((1R)-3-(diiT ietNaiT iino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)-1H-1,2,3-benzotriazol-5-sulfonamida,
5- (((4-(4-((4'-doro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)amino)sulfonil)-2-(((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)benzamida,
N-(4-(4-((4'-(dimetilamino)(1,1'-bifenil)-2-il)carbonil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida,
4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-N-(4-(4-((4'-(metilsulfanil)(1,1'-bifenil)-2-il)carbonil)piperazin-1-il)benzoil)-3-nitrobencenosulfonamida,
4-((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-N-(4-(4-((4'-(metilsulfanil)(1,1'-bifenil)-2-il)carbonil)piperazin-1-il)benzoil)-3-nitrobencenosulfonamida,
N-(4-(4-((4'-doro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-3-ciano-4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)bencenosulfonamida,
N-(4-(4-((4'-doro(1,1- bifenN)-2-N)iT ietN)piperazin-1-N)benzoN)-4-(((1R)-3-(diiT ietNaiT iino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)oxi)-3-nitrobencenosulfonamida,
N-(4-(4-((4'-doro(1,1-bifenN)-2-N)iT ietN)piperazin-1-N)benzoN)-4-(((1R)-3-(4,4-diiT ietN-4,5-dihidro-1H-iiT iidazoM-N)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida,
N-(4-(4-((4'-cloro(1,1'-bifenM)-2-M)metM)piperazin-1-il)benzoil)^-(((1R)-3-(5,6-dihidro-1(4H)-pirimidin-1-il)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida,
N-(4-(4-((4'-doro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-3-(2-metil-4,5-dihidro-1H-imidazol-1-il)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida,
N-(4-(4-((4'-doro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-3-(5,6-dihidro-1-(4H)-pirimidin-1-il)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-(trifluorometil)bencenosulfonamida,
N-(4-(4-((4'-doro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-3-(2,4-dimetil-4,5-dihidro-1H-imidazol-1-il)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-(trifluorometil)bencenosulfonamida,
N-(4-(4-((4-doro(1,1-bifenil)-2-il)iTietil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-3-(2-iTietil-4,5-dihidro-1H-iiTiidazoM-il)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-(trifluorometil)bencenosulfonamida,
N-(4-(4-((4-doro(1,1-bifenil)-2-il)i r ietil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-3-(4,4-diiT ietil-4,5-dihidro-1H-iiT iidazoM-il)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-(trifluorometil)bencenosulfonamida,
N-(4-(4-((2-(4-dorofenil)-1-cidohexen-1-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)oxi)-3-(trifluorometil)bencenosulfonamida,
N-(4-(4-((2-(4-dorofenil)cidohept-1-en-1-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-(trifluorometil)bencenosulfonamida,
4-(((1R)-3-(bis(2-metoxietil)amino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-N-(4-(4-((4'-doro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-3-nitrobencenosulfonamida,
4-(((1R)-3-(bis(2-metoxietil)amino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-N-(4-(4-((4'-doro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-3-(trifluorometil)bencenosulfonamida,
4-(((1R)-5-amino-1-((fenilsulfanil)metil)pentil)amino)-N-(4-('4-((4'-doro(1,1'-bifenil)-4-il)metil)-1-piperazinil)benzoil)-3-nitrobencenosulfonamida,
N-(4-(4-((1,1'-bifenil)-2-ilmetil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-4-metil-1-((fenilsulfanil)metil)pentil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida,
(5R)-5-(4-(((4-(4-((4'-doro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)amino)sulfonil)-2-nitroanilino)-6-(fenilsulfanil)hexilcarbamato de terc-butilo,
4-(((1R)-5-amino-1-((fenilsulfanil)metil)pentil)amino)-N-(4-(4-((4'-doro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-3-nitrobencenosulfonamida,
N-(4-(4-((4'-cloro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-5-((metilsulfonil)amino)-1-((fenilsulfanil)metil)pentil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida,
4-(((1R)-5-((aminocarbonil)amino)-1-((fenilsulfanil)metil)pentil)amino)-N-(4-(4-((4'-cloro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-3-nitrobencenosulfonamida,
4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-N-(4-(4-(2-(5,5-dimetil-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-il)bencil)piperazin-1-il)benzoil)-3-nitrobencenosulfonamida,
N-(4-(4-(2-ciclohexilbencil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida,
4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-N-(4-(4-(2-(morfolin-4-il)bencil)piperazin-1-il)benzoil)-3-nitrobencenosulfonamida,
N-(4-(4-((2-(4-clorofenil)-1-ciclohexen-1-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-3-(isopropil(metil)amino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida,
N-(4-(4-((2-(4-clorofenil)-1-ciclohexen-1-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-3-(dipropilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida,
N-(4-(4-((4'-cloro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-3-(dipropilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida,
N-(4-(4-((2-(4-clorofenil)-1-ciclohexen-1-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-3-(dietilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida,
N-(4-(4-((41-cloro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-3-(dietilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida,
N-(4-(4-((1,1'-bifenil)-3-ilmetil)piperazin-1-il)benzoil)-3-nitro-4-((2-(fenilsulfanil)etil)amino)bencenosulfonamida, N-(4-(4-((1,1'-bifenil)-3-ilmetil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida,
N-(4-(4-((1,1'-bifenil)-3-ilmetil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-3-(morfolin-4-il)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida,
N-(4-(4-((1,1'-bifenil)-2-ilmetil)piperazin-1-il)-3-fluorobenzoil)-4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida,
N-(4-(4-((1,1-bifenil)-2-NiTietN)piperazin-1-N)-3-fluorobenzoN)-3-mtro-4-((2-(fenilsulfanil)etil)amino)bencenosulfonamida,
N-(4-(4-((1,1'-bifenil)-2-ilmetil)piperazin-1-il)-3-fluorobenzoil)-4-(((1R)-3-(morfolin-4-il)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida,
N-(4-(4-((1,1'-bifenil)-2-ilmetil)piperazin-1-il)-3,5-difluorobenzoil)-4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida
N-(4-(4-((1,1'-bifenil)-2-ilmetil)piperazin-1-il)-3,5-difluorobenzoil)-3-nitro-4-((2-(fenilsulfanil)etil)amino)bencenosulfonamida,
N-(4-(4-((1,1'-bifenil)-2-ilmetil)piperazin-1-il)-3,5-difluorobenzoil)-4-(((1R)-3-(morfolin-4-il)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida,
3- nitro-N-(4-(4-((1-fenil-1H-imidazol-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-((2-(fenilsulfanil)etil)amino)bencenosulfonamida,
4- (((1R)-3-(morfolin-4-il)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitro-N-(4-(4-((1-fenil-1H-imidazol-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)bencenosulfonamida,
3- nitro-N-(4-(4-((1-fenil-1H-pirazol-5-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-((2-(fenilsulfanil)etil)amino)bencenosulfonamida,
4- (((1R)-3-(morfolin-4-il)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitro-N-(4-(4-((1-fenil-1H-pirazol-5-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)bencenosulfonamida,
4-(((1R)-3-(morfolin-4-il)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitro-N-(4-(4-((1-fenil-1H-pirazol-5-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)bencenosulfonamida
4-(((1R)-3-(morfolin-4-il)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitro-N-(4-(4-((1-fenil-1H-imidazol-5-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)bencenosulfonamida,
ácido 1-((3R)-3-(4-(((4-(4-((4'-doro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)amino)sulfonil)-2-nitroanilino)-4-(fenilsulfanil)butil)-3-azetidincarboxílico,
N-(4-(4-((4'-doro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-3-((2-hidroxi-2-metilpropil)amino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida,
ácido (((3R)-3-(4-(((4-(4-((4'-cloro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)amino)sulfonil)-2-nitroanilino)-4-(fenilsulfanil)butil) (metil)amino)acético,
ácido (2R)-1-((3R)-3-(4-(((4-(4-((4'-cloro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)amino)sulfonil)-2-nitroanilino)-4-(fenilsulfanil)butil)-2-pirrolidincarboxílico
ácido 1-((3R)-3-(4-(((4-(4-((4'-cloro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)amino)sulfonil)-2-nitroanilino)-4-(fenilsulfanil)butil)-4-piperidincarboxílico
N-(4-(4-((4'-cloro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-3-((2-hidroxietil)(metil)amino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida,
ácido (2S)-1-((3R)-3-(4-(((4-(4-((4'-cloro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)amino)sulfonil)-2-nitroanilino)-4-(fenilsulfanil)butil)-2-pirrolidincarboxílico,
N-(4-(4-((4'-cloro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-3-nitro-4-(((1R)-1-((fenilsulfanil)metil)-3-(2-(2H-tetrazol-5-il)pirrolidin-1-il)propil)amino)bencenosulfonamida,
N-(4-(4-((4'-cloro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-3-(4-(((metilsulfonil)amino)carbonil)piperidin-1-il)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida, N-(4-(4-((4'-cloro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)bencenosulfonamida,
1- ((3R)-3-(4-(((4-(4-((4'-cloro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)amino)sulfonil)-2-nitroanilino)-4-(fenilsulfanil)butil)-N-hidroxi-4-piperidincarboxamida,
2- cloro-N-(4-(4-((4'-cloro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)bencenosulfonamida,
2,6-didoro-N-(4-(4-((4'-doro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)bencenosulfonamida,
4-(((1R)-3-((1R,5S)-8-azabiddo[3.2.1]od-8-N)-1-((fenNsulfanN)metN)propN)aiTino)-N-(4-(4-((4'-doro(1,1'-bifenN)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-3-nitrobencenosulfonamida,
4-(((1R)-3-(7-azabiddo[2.2.1]hept-7-N)-1-((fenNsulfanN)metN)propN)amino)-N-(4-(4-((4'-doro(1,1'-bifenN)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-3-nitrobencenosulfonamida,
N-(4-(4-((4'-doro(1,1'-bifenN)-2-N)metN)piperazin-1-N)benzoN)-3-nitro-4-(2-(fenilsulfanil)etoxi)bencenosulfonamida,
N-(4-(4-((4'-doro(1,1'-bifenN)-2-N)metN)piperazin-1-N)benzoN)-4-(2-(fenNsulfanN)etoxi)-3-(trifluorometil)bencenosulfonamida,
N-(4-(4-((4'-doro(1,1'-bifenN)-2-N)metN)piperazin-1-N)benzoN)-3-nitro-4-(((1R)-3-((1S,4S)-2-oxa-5-azabicido[2.2.1]hept-5-il)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)bencenosulfonamida,
N-(4-(4-((4'-doro(1,1'-bifenN)-2-N)metN)piperazin-1-N)benzoN)-3-nitro-4-(((1R)-3-((1R,4R)-2-oxa-5-azabicido[2.2.1]hept-5-il)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)bencenosulfonamida,
N-(4-(4-((2-(4-dorofenil)-1-cidohexen-1-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-3-nitro-4-(((1R)-3-((1S,4S)-2-oxa-5-azabiddo[2.2.1]hept-5-N)-1-((fenNsulfanN)metN)propN)amino)bencenosulfonamida,
N-(4-(4-((2-(4-dorofenil)-1-cidohexen-1-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-3-nitro-4-(((1R)-3-((1R,4R)-2-oxa-5-azabicido[2.2.1]hept-5-il)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)bencenosulfonamida,
4-(((1R)-3-(7-azabiddo[2.2.1]hept-7-N)-1-((fenNsulfanN)metN)propN)amino)-N-(4-(4-((2-(4-dorofenN)-1-cidohexen-1-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-3-nitrobencenosulfonamida,
N-(4-(4-((2-(4-dorofenN)-1-ddohexen-1-N)metN)piperazin-1-N)benzoN)-4-(((1R)-3-((2R,5S)-2,5-dimetNpin'olidin-1-il)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida,
N-(4-(4-((4'-doro(1,1'-bifenN)-2-N)metN)piperazin-1-N)benzoN)-3-nitro-4-(((1R)-3-((1R,4R)-2-oxa-5-azabicido[2.2.1]hept-5-il)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)bencenosulfonamida,
N-(4-(4-((1,1'-bifenil)-2-ilmetil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(cidohexiloxi)-3-nitrobencenosulfonamida,
N-(4-(4-((1,1'-bifenN)-2-NmetN)piperazin-1-N)benzoN)-4-(ddohexNmetoxi)-3-nitrobencenosulfonamida,
N-(4-(4-((1,1'-bifenil)-2-ilmetil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(2-cidohexiletoxi)-3-nitrobencenosulfonamida,
N-(4-(4-((1,1'-bifenN)-2-NmetN)piperazin-1-N)benzoN)-3-nitro-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)bencenosulfonamida,
N-(4-(4-((1,1'-bifenil)-2-ilmetil)piperazin-1-il)benzoil)-4-((2-cidohexiletil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida, N-(4-(4-((1,1'-bifenN)-2-NmetN)piperazin-1-N)benzoN)-4-(ddohexN(metN)amino)-3-nitrobencenosulfonamida, N-(4-(4-((1,1'-bifenil)-2-ilmetil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(4,4-dimetilpiperidin-1-il)-3-nitrobencenosulfonamida, 4-(4-(((4-(4-((1,1'-bifenil)-2-ilmetil)piperazin-1-il)benzoil)amino)sulfonil)-2-nitrofenoxi)-1-piperidincarboxilato de terc-butilo,
N-(4-(4-((1,1'-bifenil)-2-ilmetil)piperazin-1-il)benzoil)-3-nitro-4-(piperidin-4-iloxi)bencenosulfonamida,
N-(4-(4-((1,1'-bifenil)-2-ilmetil)piperazin-1-il)benzoil)-4-((1-metilpiperidin-4-il)oxi)-3-nitrobencenosulfonamida, N-(4-(4-((4'-doro(1,1'-bifenN)-2-N)metN)piperazin-1-N)benzoN)-4-((ddohexNmetN)amino)-3-nitrobencenosulfonamida,
N-(4-(4-((4'-cloro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-((cidohexilmetbil)(propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida,
4-(((1-bencilpiperidin-4-il)metil)amino)-N-(4-(4-((1,1'-bifenil)-2-ilmetil)piperazin-1-il)benzoil)-3-nitrobencenosulfonamida,
N-(4-(4-((1,1'-bifenil)-2-ilmetil)piperazin-1-il)benzoil)-4-((ciclohexilmetil)(metil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida, 4-((1-bencilpiperidin-4-il)amino)-N-(4-(4-((1,1'-bifenil)-2-ilmetil)piperazin-1-il)benzoil)-3-nitrobencenosulfonamida, N-(4-(4-((1,1'-bifenil)-2-ilmetil)piperazin-1-il)benzoil)-3-nitro-4-(tetrahidro-2H-sulfanilpiran-4-ilamino)bencenosulfonamida,
4-(4-(((4-(4-((1,1'-bifenil)-2-ilmetil)piperazin-1-il)benzoil)amino)sulfonil)-2-nitroanilino)-1-piperidincarboxilato de etilo,
N-(4-(4-((1,1'-bifenil)-2-ilmetil)piperazin-1-il)benzoil)-3-nitro-4-(((1-propilpiperidin-4-il)metil)amino)bencenosulfonamida,
N-(4-(4-((1,1'-bifenil)-2-ilmetil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(isopropilamino)-3-nitrobencenosulfonamida,
N-(4-(4-((1,1'-bifenil)-2-ilmetil)piperazin-1-il)benzoil)-3-nitro-4-((2-(1,3-tiazol-2-ilsulfanil)etil)amino)bencenosulfonamida,
N-(4-(4-((1,1'-bifenil)-2-ilmetil)piperazin-1-il)benzoil)-3-nitro-4-((2-((4-feniM,3-tiazol-2-il)sulfanil)etil)amino)bencenosulfonamida,
4-((2-(1,3-benzotiazol-2-ilsulfanil)etil)amino)-N-(4-(4-((1,1'-bifenil)-2-ilmetil)piperazin-1-il)benzoil)-3-nitrobencenosulfonamida,
N-(4-(4-((4'-doro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-3-nitro-4-((2-(1,3-tiazol-2-ilsulfanil)etil)amino)bencenosulfonamida,
4-((2-(1,3-benzoxazol-2-ilsulfanil)etil)amino)-N-(4-(4-((4'-doro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-3-nitrobencenosulfonamida,
4-((2-(1,3-benzotiazol-2-ilsulfanil)etil)amino)-N-(4-(4-((4'-cloro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-3-nitrobencenosulfonamida,
N-(4-(4-((4'-doro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-3-nitro-4-((2-(pirimidin-2-ilsulfanil)etil)amino)bencenosulfonamida,
4-(((1R)-3-(morfolin-4-il)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitro-N-(4-(4-((1-fenil-1H-pirazol-5-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)bencenosulfonamida,
4-(((1-bencilpiperidin-4-il)metil)amino)-N-(4-(4-((4'-cloro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-3-nitrobencenosulfonamida,
N-(4-(4-((1,1'-bifenil)-2-ilmetil)piperazin-1-il)benzoil)-4-((2-bromoetil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida, N-(4-(4-((4'-cloro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-((2-((4-metil-1,3-tiazol-2-il)sulfanil)etil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida,
N-(4-(4-((4'-cloro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((4-metoxiciclohexil)metil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida,
N-(4-(4-((1,1'-bifenil)-2-ilmetil)piperazin-1-il)benzoil)-3-nitro-4-((2-(2-tienilsulfanil)etil)amino)bencenosulfonamida, N-(4-(4-((4-cloro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-((1,1-dimetil-2-(2-tienilsulfanil)etil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida,
N-(4-(4-((4'-cloro(1,1'-bifenil)-2-il)raetil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-3-(morfolin-4-il)-1-((1,3-tiazol-2-ilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida,
(3R)-3-(4-(((4-(4-((4'-cloro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)amino)sulfonil)-2-nitroanilino)-N,N-dimetil-4-(pirimidin-2-ilsulfanil)butanamida,
N-(4-(4-((4'-cloro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-3-(morfolin-4-il)-3-oxo-1-((2-tienilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida,
N-(4-(4-((4'-cloro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-((1,1-dimetil-2-(pirimidin-2-ilsulfanil)etil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida,
(3R)-3-(4-(((4-(4-((4'-cloro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)amino)sulfonil)-2-nitroanilino)-N,N-dimetil-4-(1,3-tiazol-2-ilsulfanil)butanamida,
N-(4-(4-((4'-cloro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-3-(morfolin-4-il-)-1-((2-tienilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida,
N-(4-(4-((4'-doro(1,1'-bifenN)-2-N)iTietN)piperazin-1-N)benzoN)-4-(((1R)-3-(diiTietNaiTiino)-1-(((4-(trifluororoetoxi)fenil)sulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida,
N-(4-(4-((4'-doro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-3-nitro-4-((2-fenoxietil)amino)bencenosulfonamida, N-(4-(4-((4'-doro(1,1'-bifenN)-2-N)irietN)piperazin-1-N)benzoN)-4-(((1R)-3-(iTiorfoNn-4-N)-1-(((4-(trifluorometoxi)fenil)sulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida,
N-(4-(4-((4'-doro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-1-(((4-metoxifenil)sulfanil)metil)-3-(morfolin-4-il)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida,
N-(4-(4-((4'-doro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-1-(((4-metilfenil)sulfanil)metil)-3-(morfolin-4-il)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida,
N-(4-(4-((4'-doro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1-((2-tienilsulfanil)metil)propil)amino)-3-(trifluorometil)bencenosulfonamida,
N-(4-(4-((4'-doro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-1-(((4-dorofenil)sulfanil)metil)-3-(morfolin-4-il)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida,
N-(4-(4-((4'-doro(1,1'-bifenN)-2-N)iTietN)piperazin-1-N)benzoN)-4-(((1R)-3-(diiTietNaiTiino)-1-(((4-fluorofenil)sulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida,
N-(4-(4-((4'-doro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-1-(((4-fluorofenil)sulfanil)metil)-3-(morfolin-4-il)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida,
N-(4-(4-((4'-doro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)-2-fluorobenzoil)-4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida,
N-(4-(1-((4'-cloro(1,1'-bifenM)-2-M)metM)-1,2,3,6-tetr^ahidropiridin-4-il)benzoil)-4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1 -((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida,
N-(4-(1-((4'-doro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)benzoil)-4-(((1R)-3-(morfolin-4-il)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida,
N-(4-(4-((4'-doro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)-2-fluorobenzoil)-4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-(trifluorometil)bencenosulfonamida,
N-((6-(4-((4'-cloro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)piridin-3-il)carbonil)-4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida,
N-(4-(1-((4'-cloro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperidin-4-il)benzoil)-4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida,
N-(4-(1-((4'-cloro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperidin-4-il)benzoil)-4-(((1R)-3-(morfolin-4-il)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida,
N-(4-(1-((4'-doro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)benzoil)-4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-(trifluorometil)bencenosulfonamida,
N-((6-(4-((4'-cloro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)piridin-3-il)carbonil)-4-(((1R)-3-(morfolin-4-il)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida,
N-((6-(4-((4'-cloro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)piridin-3-il)carbonil)-4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-(trifluorometil)bencenosulfonamida,
N-(4-(4-((4'-cloro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperidin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida,
N-(4-(4-((4'-cloro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperidin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-3-(morfolin-4-il)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida,
N-((5-(4-((4'-cloro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)piridin-2-il)carbonil)-4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida,
N-((5-(4-((4'-cloro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)piridin-2-il)carbonil)-4-(((1R)-3-(morfolin-4-il)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida,
N-(4-(1-((2-(4-clorofenil)-5,5-dimetil-1-ciclohexen-1-il)metil)-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)benzoil)-4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida,
N-(4-(1-((2-(4-dorofenil)-1-cidohexen-1-il)metil)-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)benzoil)-4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida,
N-(4-(1-((2-(4-dorofenil)-1-cidohexen-1-il)metil)-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)benzoil)-4-(((1R)-3-(morfolin-4-il)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida,
N-(4-(1-((2-(4-dorofenil)-5,5-dimetil-1-cidohexen-1-il)metil)-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)benzoil)-4-(((1R)-3-(morfolin-4-il)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida,
N-(4-(4-((4'-doro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)-1-cidohexen-1-il)benzoil)-4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida,
N-(4-(4-((4-doro(1,1-bifenN)-2-N)iTietN)-1-ddohexen-1-il)benzoN)-4-(((1R)-3-(iTiorfolin-4-il)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida,
N-(4-((3aR,6aS)-5-((4'-doro(1,1-bifenil)-2-N)metN)hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-N)benzoil)-4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida,
N-(4-(4-((1,1'-bifenil)-2-ilmetil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(metil((metil-4-(trifluorometoxi)anilino)carbonil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida,
N-(4-(4-((1,1'-bifenil)-2-ilmetil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((2-dimetilanilino)carbonil)(metil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida,
N-(4-(4-((1,1'-bifenil)-2-ilmetil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((4-metoxi(metil)anilino)carbonil)(metil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida,
N-(4-(4-((1,1'-bifenil)-2-ilmetil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((4-dimetilanilino)carbonil)(metil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida,
4-(((benzhidril(metil)amino)carbonil)(metil)amino)-N-(4-(4-((1,1'-bifenil)-2-ilmetil)piperazin-1-il)benzoil)-3-nitrobencenosulfonamida,
N-(4-(4-((1,1'-bifenil)-2-ilmetil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(metil((metil((1S)-1-feniletil)amino)carbonil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida,
N-(4-(4-((1,1'-bifenil)-2-ilmetil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(metil((metil(2-(4-metilpiperazin-1-il)-1-feniletil)amino)carbonil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida,
N-(4-(4-((1,1'-bifenil)-2-ilmetil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(metil((metil(2-(morfolin-4-il)-1-feniletil)amino)carbonil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida,
N-(4-(4-((1,1'-bifenil)-2-ilmetil)piperazin-1-il)benzoil)-4-((((1,2-difeniletil)(metil)amino)carbonil)(metil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida,
N-(4-(4-((1,1'-bifenil)-2-ilmetil)piperazin-1-il)benzoil)-4-((((2-(dimetilamino)-1-feniletil)(metil)amino)carbonil)(metil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida,
3-amino-N-(4-(4-((4'-cloro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-((2-(fenilsulfanil)etil)amino)bencenosulfonamida,
N-(4-(4-(41-cloro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-1-(2-(fenilsulfanil)etil)-1H-1,2,3-benzotriazol-5-sulfonamida,
N-(4-(4-((4'-cloro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-1-(2-(fenilsulfanil)etil)-1H-bencimidazol-5-sulfonamida,
N-(4-(4-((1,1'-bifenil)-2-ilmetil)piperazin-1-il)benzoil)-3-nitro-4-((1-((fenilsulfanil)metil)ciclopentil)amino)bencenosulfonamida,
N-(4-(4-((4'-cloro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-3-nitro-4-((1-((fenilsulfanil)metil)ciclopentil)amino)bencenosulfonamida,
N-(4-(4-((4'-cloro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-3-nitro-4-(((1S)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)bencenosulfonamida,
N-(4-(4-((4'-cloro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-3-(morfolin-4-il)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida,
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N-(4-(4-((2-(4-dorofenil)-5,5-dimetil-1-cidohexen-1-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-3-(morfolin-4-il)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida,
N-(4-(4-((1,1'-bifenil)-2-ilmetil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1S)-3-(morfolin-4-il)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3- nitrobencenosulfonamida,
N-(4-(4-((4'-(2-(dimetilamino)etoxi)(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida,
N-(4-(4-((4'-(2-(dimetilamino)etoxi)(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-3-(morfolin-4-il)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida,
N-(4-(4-((4'-(2-(dimetilamino)etoxi)(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-((1,1-dimetil-2-(fenilsulfanil)etil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida,
N-(4-(4-((4'-(2-(dimetilamino)etoxi)(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-3-nitro-4-((2-(fenilsulfanil)etil)amino)bencenosulfonamida,
4- (((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-N-(4-(4-((4'-(2-(morfolin-4-il)etoxi)(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-3-nitrobencenosulfonamida,
N-(4-(4-((4'-(2-(morfolin-4-il)etoxi)(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-3-(morfolin-4-il)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida,
4- ((1,1-dimetil-2-(fenilsulfanil)etil)amino)-N-(4-(4-((4'-(2-(morfolin-4-il)etoxi)(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-3-nitrobencenosulfonamida,
N-(4-(4-((4'-(2-(morfolin-4-il)etoxi)(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-3-nitro-4-((2-(fenilsulfanil)etil)amino)bencenosulfonamida,
N-(4-(4-((4'-doro(1,1'-bifenN)-2-N)ir ietN)piperazin-1-N)benzoN)-4-(((1R)-3-(1H-iiT iidazoM-N)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida,
N-(4-(4-((1,1'-bifenil)-2-MmetM)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-3-(1H-imidazol-1-il)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida,
N-(4-(4-((4'-doro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-4-(4-metilpiperazin-1-il)-1-((fenilsulfanil)metil)butil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida,
N-(4-(4-((4'-doro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-2-((2-(dimetilamino)etil)(metil)amino)-1-((fenilsulfanil)metil)etil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida,
(4R)-4-(4-(((4-(4-((4'-doro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)amino)sulfonil)-2-nitroanilino)-N,N-dimetil-5- (fenilsulfanil)pentanamida,
N-(4-(4-((4'-doro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-4-(dimetilamino)-1-((fenilsulfonil)metil)butil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida,
2-(((3R)-3-(4-(((4-(4-((4'-doro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)amino)sulfonil)-2-nitroanilino)-4-(fenilsulfanil)butil)(metil)amino)-N,N-dimetilacetamida,
(3R)-N-(terc-butil)-3-(4-(((4-(4-((4'-doro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)amino)sulfonil)-2-nitroanilino)-4-(fenilsulfanil)butanamida,
(3R)-3-(4-(((4-(4-((4'-doro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)amino)sulfonil)-2-nitroanilino)-N,N-diisopropil-4-(fenilsulfanil)butanamida,
(3R)-N-(terc-butil)-3-(4-(((4-(4-((4'-doro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)amino)sulfonil)-2-nitroanilino)-N-metil-4-(fenilsulfanil)butanamida,
(3R)-3-(4-(((4-(4-((4'-doro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)amino)sulfonil)-2-nitroanilino)-N-isopropil-N-metil-4-(fenilsulfanil)butanamida,
N-(4-(4-((4'-doro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-3-nitro-4-(((1R)-3-oxo-1-((fenilsulfanil)metil)-3-(piperidin-1-il)propil)amino)bencenosulfonamida,
N-((5R)-5-(4-(((4-(4-((4'-doro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)amino)sulfonil)-2-nitroanilino)-6-(fenilsulfanil)hexil)-2-(dimetilamino)acetamida,
(3R)-3-(4-(((4-(4-((4'-doro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)amino)sulfonil)-2-nitroanilino)-N,N-dimetil-4-(fenilsulfanil)butanamida,
N-(4-(4-((4'-doro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-3-(1,1-dioxidotiomorfolin-4-il)-3-oxo-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida,
(3R)-3-(4-(((4-(4-((4'-doro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)amino)sulfonil)-2-nitroanilino)-4-(fenilsulfanil)butanamida,
(3R)-3-(4-(((4-(4-((4'-doro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)amino)sulfonil)-2-nitroanilino)-N-d d opropil-4-(fem lsulfam l)butanaiTiida,
(3R)-3-(4-(((4-(4-((4'-doro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)amino)sulfonil)-2-nitroanilino)-N-cidobutil-4-(fenilsulfanil)butanamida,
N-(4-(4-((4'-doro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-3-(4-metilpiperazin-1-il)-3-oxo-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida,
N-(4-(4-((4'-doro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-3-(morfolin-4-il)-3-oxo-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida,
4-(((1R)-3-(azetidin-1-il)-3-oxo-1-(fenilsulfanil)metil)propil)amino)-N-(4-(4-(4'-doro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-3-nitrobencenosulfonamida,
(3R)-3-(4-(((4-(4-((4'-doro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)amino)sulfonil)-2-nitroanilino)-N-(2-(morfolin-4-il)etil)-4-(fenilsulfanil)butanamida,
(3R)-3-(4-(((4-(4-((4'-doro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)amino)sulfonil)-2-nitroanilino)-N-metil-4-(fenilsulfanil)butanamida,
4-(((1R)-3-amino-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-N-(4-(4-((4'-doro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-3-nitrobencenosulfonamida,
N-(4-(4-((4'-doro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-3-ciano-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida,
4-(((1R)-3-(terc-butilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-N-(4-(4-((4'-doro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-3-nitrobencenosulfonamida,
N-(4-(4-((4'-doro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-3-(cidopropilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida,
N-(4-(4-((4'-doro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-3-(cidobutilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida,
N-(4-(4-((4'-doro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-3-(dietilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida,
N-(4-(4-((4'-doro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-3-(isopropil(metil)amino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida,
4-(((1R)-3-(terc-butil(metil)amino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-N-(4-(4-((4'-doro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-3-nitrobencenosulfonamida,
N-(4-(4-((4'-doro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-3-nitro-4-(((1R)-1-((fenilsulfanil)metil)-3-(piperidin-1-il)propil)amino)bencenosulfonamida,
N-(4-(4-((4'-doro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-3-(4-hidroxipiperidin-1-il)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida,
4-(((1R)-3-(4-acetilpiperazin-1-il)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-N-(4-(4-((4'-doro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-3-nitrobencenosulfonamida,
N-(4-(4-((4'-doro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-3-nitro-4-(((1R)-1-((fenilsulfanil)metil)-3-(tiomorfolin-4-il)propil)amino)bencenosulfonamida,
N-(4-(4-((4'-doro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-3-((2-(morfolin-4-il)etil)amino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida;
N-(4-(4-((4'-doro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-3-nitro-4-(((1R)-1-((fenilsulfanil)metil)-3-(piperazin-1- il)propil)amino)bencenosulfonamida,
N-(4-(4-((4'-cloro(1,1'-bifenM)-2-M)metM)piperazin-1-il)benzoil)^-(((1R)-3-((3R)-3-hidroxipirrolidin-1-il)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida,
4-(((1R)-3-((3R)-3-aminopirrolidin-1-il)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-N-(4-(4-((4'-cloro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-3-nitrobencenosulfonamida,
N-(4-(4-((4'-doro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-3-(3-hidroxiazetidin-1-il)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida,
N-(4-(4-((4'-doro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-3-(4-metilpiperazin-1-il)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida,
N-(4-(4-((4'-doro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-3-(1,1-dioxidotiomorfolin-4-il)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida,
4-(((1R)-3-(1,3-benzodioxol-5-ilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-N-(4-(4-((4'-doro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-3-nitrobencenosulfonamida,
4-(((1R)-3-((1,3-benzodioxol-4-ilmetil)amino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-N-(4-(4-((4'-doro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-3-nitrobencenosulfonamida,
N-(4-(4-((4'-doro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-3-nitro-4-(((1R)-1-((fenilsulfanil)metil)-3-((piridin-2-ilmetil)amino)propil)amino)bencenosulfonamida,
N-(4-(4-((4'-doro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-3-nitro-4-(((1R)-1-((fenilsulfanil)metil)-3-((2-(piridin-2- il)etil)amino)propil)amino)bencenosulfonamida,
N-(4-(4-((4'-doro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-3-nitro-4-(((1R)-1-((fenilsulfanil)metil)-3-((piridin-4-ilmetil)amino)propil)amino)bencenosulfonamida,
N-(4-(4-((4'-doro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-3-(morfolin-4-ilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida,
N-(4-(4-((4'-doro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-3-(metil(piridin-4-il)amino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida,
N-(4-(4-((4'-doro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-3-nitro-4-(((1R)-1-((fenilsulfanil)metil)-3-(piridin-3-ilamino)propil)amino)bencenosulfonamida,
N-(4-(4-((4'-doro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-3-(2,6-dimetilpiperidin-1-il)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida,
N-(4-(4-((4'-doro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-3-((2R,6S)-2,6-dimetilpiperidin-1-il)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida,
N-(4-(4-((4'-doro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-3-nitro-4-(((1R)-1-((fenilsulfanil)metil)-3-(pirrolidin-1-ilamino)propil)amino)bencenosulfonamida,
N-(4-(4-((4'-doro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-3-(4-(metoxiimino)piperidin-1-il)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida,
N-(4-(4-((4'-doro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-3-nitro-4-(((1R)-1-((fenilsulfanil)metil)-3-(2H-tetrazol-5-il)propil)amino)bencenosulfonamida,
N-(4-(4-((4'-doro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-3-(diisopropilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-(trifluorometil)bencenosulfonamida,
N-(4-(4-((4'-doro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-3-(isopropilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-(trifluorometil)bencenosulfonamida,
4-(((1R)-3-(bis(2-hidroxietil)amino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-N-(4-(4-((4'-doro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-3-nitrobencenosulfonamida,
N-(4-(4-((4-doro(1,1-bifenil)-2-N)iTietN)piperazin-1-N)benzoN)-3-(((1R)-3-(diiTietNaiTiino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-4-(trifluorometoxi)bencenosulfonamida,
N-(4-(4-((4'-doro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-3-(isopropil(metil)amino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-(trifluorometil)bencenosulfonamida,
N-(4-(4-((4-doro(1,1-bifenil)-2-N)iT ietN)piperazin-1-N)benzoN)-4-(((1R)-3-(dietNaiT iino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-(trifluorometil)bencenosulfonamida,
N-(4-(4-((4-doro(1,1-bifenil)-2-N)iT ietN)piperazin-1-N)benzoN)-4-(((1R)-3-(2,5-diiT ietNpimdidin-1-N)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida,
4- (((1R)-3-amino-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-N-(4-(4-((4'-doro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-3-(trifluorometil)bencenosulfonamida,
N-(4-(4-((4'-doro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-2-(trifluorometil)bencenosulfonamida,
N-(4-(4-((4'-doro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-fluorobencenosulfonamida,
N-(4-(4-((4'-doro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-2-(trifluorometoxi)bencenosulfonamida,
N-(4-(4-((4'-doro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-2,5-difluorobencenosulfonamida,
N-(4-(4-((4'-doro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-metilbencenosulfonamida,
N-(4-(4-((2-(4-dorofenil)-1-cidohexen-1-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-3-(dNsopropilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida,
N-(4-(4-((4'-doro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-3-((2R,5R)-2,5-dimetilpirrolidin-1-il)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida,
N-(4-(4-((4'-doro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-3-((2S,5S)-2,5-dimetilpirrolidin-1-il)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida,
N-(4-(4-((4'-doro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-3-((2R,5S)-2,5-dimetilpirrolidin-1-il)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida,
N-(4-(4-((4'-doro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitro-5-(trifluorometil)bencenosulfonamida,
N-(4-(4-((2-(4-dorofenil)-1-cidohexen-1-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitro-5-(trifluorometil)bencenosulfonamida,
N-(4-(4-((2-(4-dorofenil)-1-cidohepten-1-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitro-5-(trifluorometil)bencenosulfonamida,
N-(4-(4-((4'-doro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-3-(((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-4-nitrobencenosulfonamida,
N-(4-(4-((4'-doro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3,5-difluorobencenosulfonamida,
5- (((4-(4-((4'-doro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)amino)sulfonil)-2-(((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobenzoato de metilo,
ácido 5-(((4-(4-((4'-doro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)amino)sulfonil)-2-(((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobenzoico,
ácido 5-(((4-(4-((4'-cloro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)amino)sulfonil)-2-(((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobenzoico,
ácido 5-(((4-(4-((2-(4-clorofenil)-1-ciclohexen-1-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)amino)sulfonil)-2-(((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobenzoico,
5-(((4-(4-((2-(4-dorofenil)-1-cidohexen-1-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)amino)sulfonil)-2-(((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobenzamida,
5-(((4-(4-((4'-doro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)amino)sulfonil)-2-(((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobenzamida,
5-(((4-(4-((2-(4-dorofenil)-1-cidohexen-1-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)amino)sulfonil)-2-(((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-(trifluorometil)benzoato de metilo,
5-(((4-(4-((4-(4-dorofenil)-5,6-dihidro-2H-piran-3-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)amino)sulfonil)-2-(((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-(trifluorometil)benzoato de metilo,
5-(((4-(4-((4'-cloro(1,1-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)amino)sulfonil)-2-(((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-(trifluorometil)benzoato de metilo,
N-(4-(4-((2-(4-clorofenil)-1-ciclohexen-1-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-4-((2R,5S)-2,5-dimetilpirrolidin-1-il)-1-((fenilsulfanil)metil)butil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida,
N-(4-(4-((4-(4-clorofenil)-5,6-dihidro-2H-piran-3-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-4-((2R,5S)-2,5-dimetilpirrolidin-1-il)-1-((fenilsulfanil)metil)butil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida,
N-(4-(4-((1,1-bifenil)-2-ilmetil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1-metiM-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida,
N-(4-(4-((1,1-bifenil)-2-ilmetil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1S)-3-(dimetilamino)-1-metiM-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida,
N-(4-(4-(2-(1,3-dihidro-2H-isoindol-2-il)bencil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida,
N-(4-(4-(2-(ciclohexilamino)bencil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida,
N-(4-(4-(2-(bencilamino)bencil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida,
4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitro-N-(4-(4-(2-(piperidin-1-il)bencil)piperazin-1-il)benzoil)bencenosulfonamida,
N-(4-(4-((1,1'-bifenil)-2-ilmetil)piperazin-1-il)benzoil)-3-nitro-4-((2-(fenilsulfanil)etil)amino)bencenosulfonamida, N-(4-(4-((1,1'-bifenil)-2-ilmetil)piperazin-1-il)benzoil)-4-((ciclohexilmetil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida, N-(4-(4-((4-cloro(1,1-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1S)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida,
N-(4-(4-((4'-cloro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-1-((fenilsulfanil)metil)-3-(pirrolidin-1-il)propil)amino)-3-(trifluorometil)bencenosulfonamida,
N-(4-(4-((4-(4-clorofenil)piridin-3-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida,
N-(4-(4-((4-(4-clorofenil)piridin-3-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-3-(morfolin-4-il)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida, y
N-(4-(4-((4-cloro(1,1-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-2-fluoro-3-(trifluorometil)bencenosulfonamida,
La presente invención se refiere además a una composición para su uso en el tratamiento de cáncer de vejiga, cáncer cerebral, cáncer de mama, cáncer de médula ósea, cáncer de cuello uterino, leucemia linfocítica crónica, cáncer colorrectal, cáncer de esófago, cáncer hepatocelular, leucemia linfoblástica, linfoma folicular, un tumor maligno linfoide de origen de linfocitos T o linfocitos B, melanoma, leucemia mielógena, mieloma, cáncer de boca, cáncer de ovario, cáncer de pulmón de células no pequeñas, cáncer de próstata, cáncer de pulmón de células pequeñas o cáncer del bazo, comprendiendo dicha composición un excipiente y una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto como se enumera anteriormente, o de una sal terapéuticamente aceptable del mismo. La presente invención se refiere además también a un compuesto como se enumera anteriormente, o a una sal terapéuticamente aceptable del mismo para su uso en el tratamiento de cáncer de vejiga, cáncer cerebral, cáncer de mama, cáncer de médula ósea, cáncer de cuello uterino, leucemia linfocítica crónica, cáncer colorrectal, cáncer de esófago, cáncer hepatocelular, leucemia linfoblástica, linfoma folicular, un tumor maligno linfoide de origen de linfocitos T o linfocitos B, melanoma, leucemia mielógena, mieloma, cáncer de boca, cáncer de ovario, cáncer de pulmón de células no pequeñas, cáncer de próstata, cáncer de pulmón de células pequeñas o cáncer del bazo en un paciente, comprendiendo dicho tratamiento administrar al paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto como se enumera anteriormente, o una sal terapéuticamente aceptable del mismo.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN
Los restos variables en el presente documento se representan por identificadores (letras mayúsculas con superíndices numéricos y/o alfabéticos) y se pueden incorporar específicamente.
Se indica que se entiende que las valencias apropiadas se mantienen para todos los restos y sus combinaciones, que los restos monovalentes que tienen más de un átomo se dibujan de izquierda a derecha y se unen mediante sus extremos izquierdos, y que los restos divalentes también se dibujan de izquierda a derecha.
También significa que se entiende que una realización específica de un resto variable en el presente documento puede ser igual o diferente de otra realización específica que tiene el mismo identificador.
El término "resto cíclico", como se usa en el presente documento, significa areno, arilo, cicloalcano, cicloalquilo, cicloalqueno, cicloalquenilo, heteroareno, heteroarilo, heterocicloalcano, heterocicloalquilo, heterocicloalqueno, heterocicloalquenilo, espiroalquilo, espiroalquenilo, espiroheteroalquilo y espiroheteroalquenilo.
El término "areno", como se usa en el presente documento, significa benceno.
El término "arilo", como se usa en el presente documento, significa fenilo.
El término "cicloalcano", como se usa en el presente documento, significa cicloalcano C3, cicloalcano C4, cicloalcano
C5, cicloalcano Ce, cicloalcano C7, cicloalcano C8, cicloalcano C9, cicloalcano C10, cicloalcano C13 y cicloalcano C14.
El término "cicloalquilo", como se usa en el presente documento, significa cicloalquilo C3, cicloalquilo C4, cicloalquilo
C5, cicloalquilo Ce, cicloalquilo C7, cicloalquilo C8, cicloalquilo C9, cicloalquilo C10, cicloalquilo C13 y cicloalquilo C14.
El término "cicloalqueno", como se usa en el presente documento, significa cicloalqueno C4, cicloalqueno C5, cicloalqueno Ce, cicloalqueno C7, cicloalqueno C8, cicloalqueno C9, cicloalqueno C10, cicloalqueno C11, cicloalqueno
C12, cicloalqueno C13 y cicloalqueno C14.
El término "cicloalquenilo", como se usa en el presente documento, significa cicloalquenilo C3, cicloalquenilo C4, cicloalquenilo C5, cicloalquenilo Ce, cicloalquenilo C7, cicloalquenilo C8, cicloalquenilo C9, cicloalquenilo C10, cicloalquenilo C11, cicloalquenilo C12, cicloalquenilo C13 y cicloalquenilo C14.
El término "heteroareno", como se usa en el presente documento, significa furano, imidazol, isotiazol, isoxazol, 1,2,3-oxadiazol, 1,2,5-oxadiazol, oxazol, pirazina, pirazol, piridazina, piridina, pirimidina, pirrol, tiazol, tiofeno, triazina y
1.2.3- triazol.
El término "heteroarilo", como se usa en el presente documento, significa furanilo, imidazolilo, isotiazolilo, isoxazolilo,
1.2.3- oxadiazoílo, 1,2,5-oxadiazolilo, oxazolilo, pirazinilo, pirazolilo, piridazinilo, piridinilo, pirimidinilo, pirrolilo, tetrazolilo, tiazolilo, tiofenilo, triazinilo y 1,2,3-triazolilo.
El término "heterocicloalcano", como se usa en el presente documento, significa cicloalcano que tiene uno o dos o tres restos CH2 sustituidos con O, C(O), CNOH, CNOCH3, S, S(O), SO2 o NH independientemente seleccionados y uno o dos restos CH sin sustituir o sustituidos con N y también significa cicloalcano que tiene uno o dos o tres restos
CH2 sin sustituir o sustituidos con O, C(O), CNOH, CNOCH3, S, S(O), SO2 o NH independientemente seleccionados y uno o dos CH restos sustituidos con N.
El término "heterocicloalquilo", como se usa en el presente documento, significa cicloalquilo que tiene uno o dos o tres restos CH2 sustituidos con O, C(O), CNOH', CNOCH3, S, S(O), SO2 o NH independientemente seleccionados y uno o dos restos CH sin sustituir o sustituidos con N y también significa cicloalquilo que tiene uno o dos o tres restos
CH2 sin sustituir o sustituidos con O, C(O), CNOH, CNOCH3, S, S(O), SO2 o NH independientemente seleccionados y uno o dos CH restos sustituidos con N.
El término "heterocicloalqueno", como se usa en el presente documento, significa cicloalqueno que tiene uno o dos o tres restos CH2 sustituidos con O, C(O), CNOH, CNOCH3, S, S(O), SO2 o NH independientemente seleccionados y uno o dos restos CH sin sustituir o sustituidos con N y también significa cicloalqueno que tiene uno o dos o tres restos CH2 sin sustituir o sustituidos con O, C(O), CNOH, CNOCH3, S, S(O), SO2 o NH independientemente seleccionados y uno o dos CH restos sustituidos con N.
El término "heterocicloalquenilo", como se usa en el presente documento, significa cicloalquenilo que tiene uno o dos o tres restos CH2 sustituidos con O, C(O), CNOH, CNOCH3, S, S(O), SO2 o NH independientemente seleccionados y
uno o dos restos CH sin sustituir o sustituidos con N y también significa cicloalquenilo que tiene uno o dos o tres restos CH2 sin sustituir o sustituidos con O, C(O), Cn OH, CNOCH3, S, S(O), SO2 o NH independientemente seleccionados y uno o dos CH restos sustituidos con N.
El término "espiroalquilo", como se usa en el presente documento, significa espiroalquilo C2, espiroalquilo C3, espiroalquilo C4, espiroalquilo C5, espiroalquilo Ce, espiroalquilo C7, espiroalquilo C8y espiroalquilo Cg.
El término "espiroalquenilo", como se usa en el presente documento, significa espiroalquenilo C2, espiroalquenilo C3, espiroalquenilo C4, espiroalquenilo C5, espiroalquenilo Ce, espiroalquenilo C7, espiroalquenilo C8 y espiroalquenilo Cg.
El término "espiroheteroalquilo", como se usa en el presente documento, significa espiroalquilo que tiene uno o dos restos CH2 sustituidos con O, C(O), CNOH, CNOCH3, S, S(O), SO2 o NH independientemente seleccionados.
El término "espiroheteroalquenilo", como se usa en el presente documento, significa espiroalquenilo que tiene uno o dos restos CH2 sustituidos con O, C(O), CNOH, CNOCH3, S, S(O), SO2 o NH independientemente seleccionados y uno o dos restos CH sin sustituir o sustituidos con N y también significa espiroalquenilo que tiene uno o dos restos CH2 sin sustituir o sustituidos con O, C(O), CNOH, CNOCH3, S, S(O), SO2 o NH independientemente seleccionados y uno o dos CH restos sustituidos con N.
El término "alquenilo", como se usa en el presente documento, significa alquenilo C2, alquenilo C3, alquenilo C4, alquenilo C5 y alquenilo Ce.
El término "alquilo", como se usa en el presente documento, significa alquilo C1, alquilo C2, alquilo C3, alquilo C4, alquilo C5 y alquilo Ce.
El término "alquinilo", como se usa en el presente documento, significa alquinilo C2, alquinilo C3, alquinilo C4, alquinilo C5 y alquinilo Ce.
El término "alquenilo C2", como se usa en el presente documento, significa etenilo (vinilo).
El término "alquenilo C3", como se usa en el presente documento, significa 1-propen-1-ilo, 1-propen-2-ilo (isopropenilo) y 1-propen-3-ilo (alilo).
El término "alquenilo C4", como se usa en el presente documento, significa 1-buten-1 -ilo, 1-buten-2-ilo, 1,3-butadien-1-ilo, 1,3-butadien-2-ilo, 2-buten-1-ilo, 2-buten-2-ilo, 3-buten-1-ilo, 3-buten-2-ilo, 2-metil-1-propen-1-ilo y 2-metil-2-propen-1-ilo.
El término "alquenilo C5", como se usa en el presente documento, significa 2-metileno-3-buten-1-ilo, 2-metilenebut-1- ilo, 2-metil-1-buten-1-ilo, 2-metil-1,3-butadien-1-ilo, 2-metil-2-buten-1-ilo, 2-metil-3-buten-1-ilo, 2-metil-3-buten-2-ilo, 3-metil-1 -buten-1-ilo, 3-metil-1-buten-2-ilo, 3-metil-1,3-butadien-1-ilo, 3-metil-1,3-butadien-2-ilo, 3-metil-2-buten-1-ilo, 3- metil-2-buten-2-ilo, 3-metil-3-buten-1-ilo, 3-metil-3-buten-2-ilo, 1-penten-1-ilo, 1-penten-2-ilo, 1-penten-3-ilo, 1,3-pentadien-1-ilo, 1,3-penta-dien-2-ilo, 1,3-pentadien-3-ilo, 1,4-pentadien-1-ilo, 1,4-pentadien-2-ilo, 1,4-pentadien-3-ilo, 2- penten-1-ilo, 2-penten-2-ilo, 2-penten-3-ilo, 2,4-pentadien-1-ilo, 2,4-pentadien-2-ilo, 3-penten-1-ilo, 3-penten-2-ilo, 4- penten-1-ilo y 4-penten-2-ilo.
El término "alquenilo Ce", como se usa en el presente documento, significa 2,2-dimetil-3-buten-1 -ilo, 2,3-dimetil-1-buten-1-ilo, 2,3-dimetil-1,3-butadien-1-ilo, 2,3-dimetil-2-buten-1 -ilo, 2,3-dimetil-3-buten-1 -ilo, 2,3-dimetil-3-buten-2-ilo, 3.3- dimetil-1 -buten-1 -ilo, 3,3-dimetil-1 -buten-2-ilo, 2-etenil-1,3-butadien-1-ilo, 2-etenil-2-buten-1-ilo, 2-etil-1-buten-1-ilo, 2-etil-1,3-butadien-1 -ilo, 2-etil-2-buten-1 -ilo, 2-etil-3-buten-1-ilo, 1-hexen-1-ilo, 1-hexen-2-ilo, 1-hexen-3-ilo, 1,3-hexadien-1-ilo, 1,3-hexadien-2-ilo, 1,3-hexadien-3-ilo, 1,3,5-hexatrien-1-ilo, 1,3,5-hexatrien-2-ilo, 1,3,5-hexatrien-3-ilo, 1,4-hexadien-1-ilo, 1,4-hexadien-2-ilo, 1,4-hexadien-3-ilo, 1,5-hexadien-1-ilo, 1,5-hexadien-2-ilo, 1,5-hexadien-3-ilo, 2-hexen-1-ilo, 2-hexen-2-ilo, 2-hexen-3-ilo, 2,4-hexadien-1-ilo, 2,4-hexadien-2-ilo, 2,4-hexadien-3-ilo, 2,5-hexadien-1-ilo, 2,5-hexadien-2-ilo, 2,5-hexadien-3-ilo, 3-hexen-1-ilo, 3-hexen-2-ilo, 3-hexen-3-ilo, 3,5-hexadien-1-ilo, 3,5-hexadien-2-ilo, 3,5-hexadien-3-ilo, 4-hexen-1-ilo, 4-hexen-2-ilo, 4-hexen-3-ilo, 5-hexen-1-ilo, 5-hexen-2-ilo, 5-hexen-3-ilo, 2-metileno-3-metil-3-buten-1-ilo, 2-metileno-3-metilbut-1-ilo, 2-metileno-3-penten-1-ilo, 2-metileno-4-penten-1-ilo, 2-metilenepent-1-ilo, 2-metilenepent-3-ilo, 3-metileno-1-penten-1-ilo, 3-metileno-1-penten-2-ilo, 3-metilenepent-1-ilo, 3-metileno-1,4-pentadien-1-ilo, 3-metileno-1,4-pentadien-2-ilo, 3-metileno-pent-2-ilo, 2-metil-1-penten-1-ilo, 2-metil-1-penten-3-ilo, 2-metil-1,3-pentadien-1-ilo, 2-metil-1,3-pentadien-3-ilo, 2-metil-1,4-pentadien-1-ilo, 2-metil-1,4-pentadien-3-ilo, 2-metil-2-penten-1-ilo, 2-metil-2-penten-3-ilo, 2-metil-2,4-pentadien-1-ilo, 2-metil-2,4-pentadien-3-ilo, 2-metil-3-penten-1-ilo, 2-metil-3-penten-2-ilo, 2-metil-3-penten-3-ilo, 2-metil-4-penten-1-ilo, 2-metil-4-penten-2-ilo, 2-metil-4-penten-3-ilo, 3-metil-1-penten-1-ilo, 3-metil-1-penten-2-ilo, 3-metil-1,3-pentadien-1-ilo, 3-metil-1.3- pentadien-2-ilo, 3-metil-1,4-pentadien-1-ilo, 3-metil-1,4-pentadien-2-ilo, 3-metil-2-penten-1-ilo, 3-metil-2-penten-2-ilo, 3-metil-2,4-pentadien-1-ilo, 3-metil-3-penten-1-ilo, 3-metil-3-penten-2-ilo, 3-metil-4-penten-1-ilo, 3-metil-4-penten-2-ilo, 3-metil-4-penten-3-ilo, 4-metil-1-penten-1-ilo, 4-metil-1-penten-2-ilo, 4-metil-1-penten-3-ilo, 4-metil-1,3-pentadien-1-ilo, 4-metil-1,3-pentadien-2-ilo, 4-metil-1,3-pentadien-3-ilo, 4-metil-1,4-pentadien-1-ilo, 4-metil-1,4-pentadien-2-ilo, 4-metil-1,4-pentadien-3-ilo, 4-metileno-2-penten-3-ilo, 4-metil-2-penten-1-ilo, 4-metil-2-penten-2-ilo, 4-metil-2-penten-3-ilo, 4-metil-2,4-pentadien-1-ilo, 4-metil-2,4-pentadien-2-ilo, 4-metil-3-penten-1-ilo, 4-metil-3-penten-2-ilo, 4-metil-3-penten-3-ilo, 4-metil-4-penten-1-ilo y 4-metil-4-penten-2-ilo.
El término "alquilo Ci", como se usa en el presente documento, significa metilo.
El término "alquilo C2", como se usa en el presente documento, significa etilo.
El término "alquilo C3", como se usa en el presente documento, significa prop-1-ilo y prop-2-ilo (isopropilo).
El término "alquilo C4", como se usa en el presente documento, significa but-1-ilo, but-2-ilo, 2-metilprop-1-ilo y 2-metilprop-2-ilo (terc-butilo).
El término "alquilo C5", como se usa en el presente documento, significa 2,2-dimetilprop-1-ilo (neo-pentil), 2-metilbut-1- ilo, 2-metilbut-2-ilo, 3-metilbut-1-ilo, 3-metilbut-2-ilo, pent-1-ilo, pent-2-ilo y pent-3-ilo.
El término "alquilo Ce", como se usa en el presente documento, significa 2,2-dimetilbut-1-ilo, 2,3-dimetilbut-1-ilo, 2,3-dimetilbut-2-ilo, 3,3-dimetilbut-1-ilo, 3,3-dimetilbut-2-ilo, 2-etilbut-1-ilo, hex-1-ilo, hex-2-ilo, hex-3-ilo, 2-metilpent-1-ilo,
2- metilpent-2-ilo, 2-metilpent-3-ilo, 3-metilpent-1-ilo, 3-metilpent-2-ilo, 3-metilpent-3-ilo, 4-metilpent-1-ilo y 4-metilpent-2-ilo.
El término "alquinilo C2", como se usa en el presente documento, significa etinilo (acetilenilo).
El término "alquinilo C3", como se usa en el presente documento, significa 1 -propin-1 -ilo y 2-propin-1-ilo (propargilo).
El término "alquinilo C4", como se usa en el presente documento, significa 1 -butin-1-ilo, 1,3-butadiin-1 -ilo, 2-butin-1-ilo, 3-butin-1-ilo y 3-butin-2-ilo.
El término "alquinilo C5", como se usa en el presente documento, significa 2-metil-3-butin-1-ilo, 2-metil-3-butin-2-ilo,
3- metil-1 -butin-1-ilo, 1,3-pentadiin-1-ilo, 1,4-pentadiin-1-ilo, 1,4-pentadiin-3-ilo, 2,4-pentadiin-1 -ilo, 1 -pentin-1 -ilo, 1-pentin-3-ilo, 2-pentin-1-ilo, 3-pentin-1 -ilo, 3-pentin-2-ilo, 4-pentin-1-ilo y 4-pentin-2-ilo.
El término "alquinilo Ce", como se usa en el presente documento, significa 2,2-dimetil-3-butin-1 -ilo, 3,3-dimetil-1-butin-1-ilo, 2-etil-3-butin-1 -ilo, 2-etinil-3-butin-1-ilo, 1 -hexin-1 -ilo, 1 -hexin-3-ilo, 1,3-hexadiin-1-ilo, 1,3,5-hexatriin-1 -ilo,
1,4-hexadiin-1-ilo, 1,4-hexadiin-3-ilo, 1,5-hexadiin-1-ilo, 1,5-hexadiin-3-ilo, 2-hexin-1 -ilo, 2,5-hexadiin-1 -ilo, 3-hexin-1-ilo, 3-hexin-2-ilo, 3,5-hexadiin-2-ilo, 4-hexin-1 -ilo, 4-hexin-2-ilo, 4-hexin-3-ilo, 5-hexin-1 -ilo, 5-hexin-2-ilo, 5-hexin-3-ilo,
2-metil-3-pentin-1-ilo, 2-metil-3-pentin-2-ilo, 2-metil-4-pentin-1 -ilo, 2-metil-4-pentin-2-ilo, 2-metil-4-pentin-3-ilo, 3-metil-1 -pentin-1-ilo, 3-metil-4-pentin-1 -ilo, 3-metil-4-pentin-2-ilo, 3-metil-1,4-pentadiin-1 -ilo, 3-metil-1,4-pentadiin-3-ilo, 3-metil-4-pentin-1 -ilo, 3-metil-4-pentin-3-ilo, 4-metil-1 -pentin-1-ilo y 4-metil-2-pentin-1 -ilo.
El término "cicloalcano C4", como se usa en el presente documento, significa ciclobutano.
El término "cicloalcano C5", como se usa en el presente documento, significa ciclopentano.
El término "cicloalcano Ce", como se usa en el presente documento, significa ciclohexano.
El término "cicloalcano C7", como se usa en el presente documento, significa cicloheptano.
El término "cicloalcano Cs", como se usa en el presente documento, significa ciclooctano.
El término "cicloalcano C9", como se usa en el presente documento, significa ciclononano.
El término "cicloalcano C10", como se usa en el presente documento, significa ciclodecano.
El término "cicloalcano C11", como se usa en el presente documento, significa cicloundecano.
El término "cicloalcano C12", como se usa en el presente documento, significa ciclododecano.
El término "cicloalcano C13", como se usa en el presente documento, significa ciclotridecano.
no.
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ieno. El término "cicloalqueno Ce", como se usa en el presente documento, significa ciclohexeno, 1,3-ciclohexadieno y 1,4-ciclohexadieno.
El término "cicloalqueno C7", como se usa en el presente documento, significa ciclohepteno y 1,3-cicloheptadieno.
El término "cicloalqueno Ce", como se usa en el presente documento, significa cicloocteno, 1,3-ciclooctadieno, 1,4-ciclooctadieno, 1,5-ciclooctadieno, 1,3,5-ciclooctatrieno y 1,3,6-ciclooctatrieno.
El término "cicloalqueno Cg", como se usa en el presente documento, significa ciclononeno, 1,3-ciclononadieno, 1,4-ciclononadieno, 1,5-ciclononadieno, 1,3,5-ciclononatrieno, 1,3,6-ciclononatrieno, 1,3,7-ciclononatrieno y 1,3,5,7-ciclononatetraeno.
El término "cicloalqueno C10", como se usa en el presente documento, significa ciclodeceno, 1,3-ciclodecadieno, 1,4-ciclodecadieno, 1,5-ciclodecadieno, 1,6-ciclodecadieno, 1,3,5-ciclodecatrieno, 1,3,6-ciclodecatrieno, 1,3,5,7-ciclodecatetraeno, 1,3,5,8-ciclodecatetraeno y 1,3,6,8-ciclodecatetraeno.
El término "cicloalqueno C11", como se usa en el presente documento, significa cicloundeceno, 1,3-cicloundecadieno, 1,4-cicloundecadieno, 1,5-cicloundecadieno, 1,6-cicloundecadieno, 1,3,5-cicloundecatrieno, 1,3,6-cicloundecatrieno, 1.3.7- cicloundecatrieno, 1,4,7-cicloundecatrieno, 1,4,8-cicloundecatrieno; 1,3,5,7-cicloundecatetraeno, 1,3,5,8-cicloundecatetraeno, 1,3,6,8-cicloundecatetraeno y 1,3,5, 7, 9-cicloundecapentaeno.
El término "cicloalqueno C12", como se usa en el presente documento, significa ciclododeceno, 1,3-cyclddodecadieno, 1,4-ciclododecadieno, 1,5-ciclododecadieno, 1,6-ciclododecadieno, 1,7-ciclododecadieno, 1,3,5-ciclododecatrieno, 1,3,6-ciclododecatrieno, 1,3,7-ciclododecatrieno, 1,3,8-ciclododecatrieno, 1,4,7-ciclododecatrieno, 1.4.8- ciclododecatrieno, 1,5,9-ciclododecatrieno, 1,3,5,7-ciclododecatetraeno, 1,3,5,8-ciclododecatetraeno, 1,3,5,9-ciclododecatetraeno, 1,3,6,8-ciclododecatetraeno, 1,3,6,9-ciclododecatetraeno, 1,3,6,10-ciclododecatetraeno, 1.3.7.9- ciclododecatetraeno, 1,4,7,10-ciclododecatetraeno, 1,3,5,7,9-ciclododecapentaeno, 1,3,5,7,10-ciclododecapentaeno y 1,3,5,8,10-ciclododecapentaeno.
El término "cicloalqueno C13", como se usa en el presente documento, significa 1,3-ciclotridecadieno, 1,4-ciclotridecadieno, 1,5-ciclotridecadieno, 1,6-ciclotridecadieno, 1,7-ciclotridecadieno, 1,3,5-ciclotridecatrieno, 1,3,6-ciclotridecatrieno, 1,3,7-ciclotridecatrieno, 1,3,8-ciclotridecatrieno, 1,4,7-ciclotridecatrieno, 1,4,8-ciclotridecatrieno, 1.4.9- ciclotridecatrieno, 1,5,9-ciclotridecatrieno, 1,3,5,7-ciclotridecatetraeno, 1,3,5,8-ciclotridecatetraeno, 1,3,5,9-ciclotridecatetraeno, 1,3,6,8-ciclotridecatetraeno, 1,3,6,9-ciclotridecatetraeno, 1,3,6,10-ciclotridecatetraeno, 1,3,6,11-ciclotridecatetraeno, 1,3,7,9-ciclotridecatetraeno, 1,3,7,10-ciclotridecatetraeno, 1,4,7,10-ciclotridecatetraeno, 1,3,6,11-ciclotridecatetraeno, 1,3,,5,7,9-ciclotridecapentaeno, 1,3,5,7,10-ciclotridecapentaeno, 1,3,5,8,10-ciclotridecapentaeno, 1,3,5,8,11-ciclotridecapentaeno, 1,3,6,8,11-ciclotridecapentaeno y 1,3,5,7,9,11-ciclotridecahexaeno.
El término "cicloalqueno C14", como se usa en el presente documento, significa ciclotetradeceno, 1,3-ciclotetradecadieno, 1,4-ciclotetradecadieno; 1,5-ciclotetradecadieno, 1,6-ciclotetradecadieno, 1,7-ciclotetradecadieno, 1.8- ciclotetradecadieno 1,,3,5-ciclotetradecatrieno, 1,3,6-ciclotetradecatrieno, 1,3,7-ciclotetradecatrieno, 1.3.8- ciclotetradecatrieno 1,3,9-ciclotetradecatrieno, 1,4,7-ciclotetradecatrieno, 1,4,8-ciclotetradecatrieno, 1.4.9- ciclotetradecatrieno, 1,5,9-ciclotetradecatrieno, 1,5,10-ciclotetradecatrieno, 1,3,5,7-ciclotetradecatetraeno, 1.3.5.8- ciclotetradecatetraeno, 1.3.5.9- ciclotetradecatetraeno, 1,3,5,10-ciclotetradecatetraeno, 1.3.6.8- ciclotetradecatetraeno, 1.3.6.9- ciclotetradecatetraeno, 1,3,6,10-ciclotetradecatetraeno, 1,3,6,11-ciclotetradecatetraeno, 1,3,6,12-ciclotetradecatetraeno, 1,3,7,9-ciclotetradecatetraeno, 1.3.7.10- ciclotetradecatetraeno, 1,3,7,11-ciclotetradecatetraeno, 1,3,8,10­ ciclotetradecatetraeno, 1.4.7.10- ciclotetradecatetraeno, 1,4,7,11 -ciclotetradecatetraeno, 1,4,8,11-ciclotetradecatetraeno, 1.3.5.7.9- ciclotetradecapentaen 1o,3,,5,7,10-ciclotetradecapentaeno, 1,3,5,7,11-ciclotetradecapentaeno 1.3.5.8.10- ciclotetradecapentaen 1o.3.5.8.11- ciclotetradecapentaeno, 1,3,5,8,12­ ciclotetradecapentaeno 1.3.5.9.11- ciclotetradecapentaen 1o,3,5,8,11 -ciclotetradecapentaeno, 1,3,6,8,11-ciclotetradecapentaeno 1.3.6.9.11- ciclotetradecapentaeno 1.3.6.9.12- ciclotetradecapentaeno, 1,3,5,8,11-ciclotetradecapentaeno 1,3,5,8,12-ciclotetradecapentaeno, 1,3,5,7,9,11-ciclotetradecahexaeno, 1,3,5,7,9,12-ciclotetradecahexaeno, 1,3,5,7,10,12-ciclotetradecahexaeno 1,3,5,8,10,12-ciclotetradecahexaeno y 1,3,5,7,9,11,13-ciclotetradecaheptaeno.
El término "cicloalquenilo C3", como se usa en el presente documento, significa cicloprop-1-en-1-ilo y cicloprop-2-en-1-ilo.
El término "cicloalquenilo C4", como se usa en el presente documento, significa ciclobut-1-en-1-ilo y ciclobut-2-en-1-ilo.
El término "cicloalquenilo C5", como se usa en el presente documento, significa ciclopent-1-en-1-ilo, ciclopent-2-en-1-ilo, ciclopent-3-en-1-ilo y ciclopenta-1,3-dien-1-ilo.
El término "cicloalquenilo Ce', como se usa en el presente documento, significa ciclohex-1-en-1-ilo, ciclohex-2-en-1-ilo, ciclohex-3-en-1-ilo, ciclohexa-1,3-dien-1-ilo, ciclohexa-1,4-dien-1-ilo, ciclohexa-1,5-dien-1-ilo, ciclohexa-2,4-dien-1-ilo y ciclohexa-2,5-dien-1-ilo.
El término "cicloalquenilo C7", como se usa en el presente documento, significa biciclo[2.2.1]hept-2-en-1-ilo, biciclo[2.2.1]hept-2-en-2-ilo, biciclo[2.2.1]hept-2-en-5-ilo, biciclo[2.2.1]hept-2-en-7-ilo, biciclo[2.2.1]hepta-2,5-dien-1-ilo, biciclo[2.2.1]hepta-2,5-dien-2-ilo, biciclo[2.2.1]hepta-2,5-dien-7-ilo, ciclohept-1-en-1-ilo, ciclohept-2-en-1-ilo, ciclohept-3-en-1-ilo, ciclohept-4-en-1-ilo, ciclohepta-1,3-dien-1-ilo, ciclohepta-1,4-dien-1-ilo, ciclohepta-1,5-dien-1-ilo, ciclohepta-1,6-dien-1-ilo, ciclohepta-2,4-dien-1-ilo, ciclohepta-2,5-dien-1-ilo, ciclohepta-2,6-dien-1-ilo, ciclohepta-3,5-dien-1-ilo, ciclohepta-1,3,5-trien-1-ilo, ciclohepta-1,3,6-trien-1-ilo, ciclohepta-1,4,6-trien-1-ilo y ciclohepta-2,4,6-trien-1-ilo.
El término "cicloalquenilo Ce", como se usa en el presente documento, significa biciclo[2.2.2]oct-2-en-1-ilo, biciclo[2.2.2]oct-2-en-2-ilo, biciclo[2.2.2]oct-2-en-5-ilo, biciclo[2.2.2]oct-2-en-7-il', biciclo[2.2.2]octa-2,5-dien-1-ilo, biciclo[2.2.2]octa-2,5-dien-2-ilo, biciclo[2.2.2]octa-2,5-dien-7-ilo, biciclo[2.2.2]octa-2,5,7-trien-1-ilo, biciclo[2.2.2]octa-2.5.7- trien-2-ilo ciclooct-1-en-1-ilo, ciclooct-2-en-1-ilo, ciclooct-3-en-1-ilo, ciclooct-4-en-1-ilo, cicloocta-1,3-dien-1-ilo, cicloocta-1,4-dien-1-ilo, cicloocta-1,5-dien-1-ilo, cicloocta-1,6-dien-1-ilo, cicloocta1,7-dien-1-ilo, cicloocta-2,4-dien-1-ilo, cicloocta-2,5-dien-1-ilo, cicloocta-2,6-dien-1-ilo, cicloocta-2,7-dien-1-ilo, cicloocta-3,5-dien-1-ilo, cicloocta-3,6-dien-1-ilo, cicloocta-1,3,5-trien-1-ilo, cicloocta-1,3,6-trien-1-ilo, cicloocta-1,3,7-trien-1-ilo, cicloocta-1,4,6-trien-1-ilo, cicloocta-1,4,7-trien-1-ilo, cicloocta-1,5,7-trien-1-ilo, cicloocta-2,4,6-trien-1-ilo, cicloocta-2,4,7-trien-1-ilo, cicloocta-2.5.7- trien-1-ilo y cicloocta-1,3,5,7-tetraen-1-ilo.
El término "cicloalquenilo Cg", como se usa en el presente documento, significa ciclonon-1-en-1-ilo, ciclonon-2-en-1-ilo, ciclonon-3-en-1-ilo, ciclonon-4-en-1-ilo, ciclonon-5-en-1-ilo, ciclonona-1,3-dien-1-ilo, ciclonona-1,4-dien-1-ilo, ciclonona-1,5-dien-1-ilo, ciclonona-1,6-dien-1-ilo, ciclonona-1,7-dien-1-ilo, ciclonona-1,8-dien-1-ilo, ciclonona-2,4-dien-1-ilo, ciclonona-2,5-dien-1-ilo, ciclonona-2,6-dien-1-ilo, ciclonona-2,7-dien-1-ilo, ciclonona-2,8-dien-1-ilo, ciclonona-3,5-dien-1-ilo, ciclonona-3,6-dien-1-ilo, ciclonona-3,7-dien-1-ilo, ciclonona-4,6-dien-1-ilo, ciclonona-1,3,5-trien-1-ilo, ciclonona-1,3,6-trien-1-ilo, ciclonona-1,3,7-trien-1-ilo, ciclonona-1,3,8-trien-1-ilo, ciclonona-1,4,6-trien-1-ilo, ciclonona-1,4,7-trien-1-ilo, ciclonona-1,4,8-trien-1-ilo, ciclonona-1,5,7-trien-1-ilo, ciclonona-1,5,8-trien-1-ilo, ciclonona-1.6.8- trien-1-ilo, ciclonona-2,4,8-trien-1-ilo, ciclonona-2,4,6-trien-1-ilo, ciclonona-2,4,7-trien-1-ilo, ciclonona-2,4,8-trien-1-ilo, ciclonona-2,5,7-trien-1-ilo, ciclonona-2,5,8-trien-1-ilo, ciclonona-1,3,5,7-tetraen-1-ilo, ciclonona-1,3,5,8-tetraen-1-ilo, ciclonona-1,3,6,8-tetraen-1-ilo, ciclonona-1,4,6,8-tetraen-1-ilo y ciclonona-2,4,6,8-tetraen-1-ilo.
El término "cicloalquenilo C10", como se usa en el presente documento, significa ciclodec-1-en-1-ilo, ciclodec-2-en-1-ilo, ciclodec-3-en-1-ilo, ciclodec-4-en-1-ilo, ciclodec-5-en-1-ilo, ciclodeca-1,3-dien-1-ilo, ciclodeca-1,4-dien-1-ilo, ciclodeca-1,5-dien-1-ilo, ciclodeca-1,6-dien-1-ilo, ciclodeca-1,7-dien-1-ilo, ciclodeca-1,8-dien-1-ilo, ciclodeca-1,9-dien-1-ilo, ciclodeca-2,4-dien-1-ilo, ciclodeca-2,5-dien-1-ilo, ciclodeca-2,6-dien-1-ilo, ciclodeca-2,7-dien-1-ilo, ciclodeca-2,8-dien-1-ilo, ciclodeca-2,g-dien-1-ilo, ciclodeca-3,5-dien-1-ilo, ciclodeca-3,6-dien-1-ilo, ciclodeca-3,7-dien-1-ilo, ciclodeca-3,8-dien-1-ilo, ciclodeca-4,6-dien-1-ilo, ciclodeca-4,7-dien-1-ilo, ciclodeca-1,3,5-trien-1-ilo, ciclodeca-1,3,6-trien-1-ilo, ciclodeca-1,3,7-trien-1-ilo, ciclodeca-1,3,8-trien-1-ilo, ciclodeca-1,3,9-tnen-1-ilo, ciclodeca-1,4,6-trien-1-ilo, ciclodeca-1,4,7-trien-1-ilo, ciclodeca-1,4,8-trien-1-ilo, ciclodeca-1,4,9-trien-1-ilo, ciclodeca-1,5,7-trien-1-ilo, ciclodeca-1,5,8-trien-1-ilo, ciclodeca-1,5,9-trien-1-ilo, ciclodeca-1,6,8-trien-1-ilo, ciclodeca-1,6,9-trien-1-ilo, ciclodeca-1,7,9-trien-1-ilo, ciclodeca-2,4,6-trien-1-ilo, ciclodeca-2,4,7-trien-1-ilo, ciclodeca-2,4,8-trien-1-ilo, ciclodeca-2.4.9- trien-1-ilo, ciclodeca-2,5,7-trien-1-ilo, ciclodeca-2,5,8-trien-1-ilo, ciclodeca-2,5,9-trien-1-ilo, ciclodeca-2,6,8-trien-1-ilo, ciclodeca-3,5,7-trien-1-ilo, ciclodeca-3,5,8-trien-1-ilo, ciclodeca-1,3,5,7-tetraen-1-ilo, ciclodeca-1,3,5,8-tetraen-1-ilo, ciclodeca-1,3,5,9-tetraen-1-ilo, ciclodeca-1,3,6,8-tetraen-1-ilo, ciclodeca-1,3,6,9-tetraen-1-ilo, ciclodeca-1,3,7,9-tetraen-1-ilo, ciclodeca-1,4,6,8-tetraen-1-ilo, ciclodeca-1,4,6,9-tetraen-1-ilo, ciclodeca-1,4,7,9-tetraen-1-ilo, ciclodeca-1.5.7.9- tetraen-1-ilo, ciclodeca-2,4,6,8-tetraen-1-ilo, ciclodeca-2,4,6,9-tetraen-1-ilo, ciclodeca-2,4,7,9-tetraen-1-ilo y ciclodeca-1,3,5,7,9-pentaen-1-ilo.
El término "cicloalquenilo C11", como se usa en el presente documento, significa cicloundec-1-en-1-ilo, cicloundec-2-en-1-ilo, cicloundec-3-en-1-ilo, cicloundec-4-en-1-ilo, cicloundec-5-en-1-ilo, cicloundec-6-en-1-ilo, cicloundeca-1,3-dien-1-ilo, cicloundeca-1,4-dien-1-ilo, cicloundeca-1,5-dien-1-ilo, cicloundeca-1,6-dien-1-ilo, cicloundeca-1,7-dien-1-ilo, cicloundeca-1,8-dien-1-ilo, cicloundeca-1,9-dien-1-ilo, cicloundeca-1,10-dien-1-ilo, cicloundeca-2,4-dien-1-ilo, cicloundeca-2,5-dien-1-ilo, cicloundeca-2,6-dien-1-ilo, cicloundeca-2,7-dien-1-ilo, cicloundeca-2,8-dien-1-ilo, cicloundeca-2,9-dien-1-ilo, cicloundeca-2,10-dien-1-ilo, cicloundeca-3,5-dien-1-ilo, cicloundeca-3,6-dien-1-ilo, cicloundeca-3,7-dien-1-ilo, cicloundeca-3,8-dien-1-ilo, cicloundeca-3,9-dien-1-ilo, cicloundeca-4,6-dien-1-ilo, cicloundeca-4,7-dien-1-ilo, cicloundeca-4,8-dien-1-ilo, cicloundeca-5,7-dien-1-ilo, cicloundeca-1,3,5-trien-1-ilo, cicloundeca-1,3,6-trien-1-ilo, cicloundeca-1,3,7-trien-1-ilo, cicloundeca-1,3,8-trien-1-ilo, cicloundeca-1,3,9-trien-1-ilo, cicloundeca-1,3,10-trien-1-ilo, cicloundeca-1,4,6-trien-1-ilo, cicloundeca-1,4,7-tri-en-1-ilo, cicloundeca-1,4,8-trien-1-ilo, cicloundeca-1,4,9-trien-1-ilo, cicloundeca-1,4,10-trien-1-ilo, cicloundeca-1,5,7-trien-1-ilo, cicloundeca-1,5,8-trien-1-ilo, cicloundeca-1,5,9-trien-1-ilo, cicloundeca-1,5,10-trien-1-ilo, cicloundeca-1,6,8-trien-1-ilo, cicloundeca-1,6,9-trien-1-ilo, cicloundeca-1,6,10-trien-1-ilo, cicloundeca-1,7,9-trien-1-ilo, cicloundeca-1,7,10-trien-1-ilo, cicloundeca-1.8.10- trien-1-ilo, cicloundeca-2,4,6-trien-1-ilo, cicloundeca-2,4,7-trien-1-ilo, cicloundeca-2,4,8-trien-1-ilo, cicloundeca-2,4,9-trien-1-ilo, cicloundeca-2,4,10-trien-1-ilo, cicloundeca-2,5,7-trien-1-ilo, cicloundeca-2,5,8-trien-1-ilo, cicloundeca-2,5,9-trien-1-ilo, cicloundeca-2,5,10-tri-en-1-ilo, cicloundeca-2,6,8-trien-1-ilo, cicloundeca-2,6,9-trien-1-ilo, cicloundeca-2,6,10-trien-1-ilo, cicloundeca-2,7,9-trien-1-ilo, cicloundeca-3,5,7-trien-1-ilo, cicloundeca-3,5,8-trien-1-ilo, cicloundeca-3,5,9-trien-1-ilo, cicloundeca-3,6,8-trien-1-ilo, cicloundeca-3,6,9-trien-1-ilo, cicloundeca-4,6,8-trien-1-ilo, cicloundeca-1,3,5,7-tetraen-1-ilo, cicloundeca-1,3,5,8-tetraen-1-ilo, cicloundeca-1,3,5,9-tetraen-1-ilo, cicloundeca-1,3,5,10-tetraen-1-ilo, cicloundeca-1,3,6,8-tetraen-1-ilo, cicloundeca-1,3,6,9-tetraen-1-ilo, cicloundeca-1.3.6.10- tetraen-1-ilo, cicloundeca-1,3,7,9-tetraen-1-ilo, cicloundeca-1,3,7,10-tetraen-1-ilo, cicloundeca-1,3,8,10-tetraen-1-ilo, cicloundeca-1,4,6,8-tetraen-1-ilo, cicloundeca-1,4,6,9-tetraen-1-ilo, cicloundeca-1,4,6,10-tetraen-1-ilo, cicloundeca-1,4,8,10-tetraen-1-ilo, cicloundeca-1,5,7,9-tetraen-1-ilo, cicloundeca-1,5,7,10-tetraen-1-ilo, cicloundeca-1.5.8.10- tetraen-1-ilo, cicloundeca-1,6,8,10-tetraen-1-ilo, cicloundeca-2,4,6,8-tetraen-1-ilo, cicloundeca-2,4,6,9tetraen-1-ilo, cicloundeca-2,4,6,10-tetraen-1-ilo, cicloundeca-2,4,7,9-tetraen-1-ilo, cicloundeca-2,5,7,9-tetraen-1-ilo, cicloundeca-3,5,7,9-tetraen-1-ilo, cicloundeca-1,3,5,7,9-pentaenilo, cicloundeca-1,3,5,7,10-pentaenilo, cicloundeca-1,3,5,8,10-pentaenilo, cicloundeca-1,3,6,8,10-pentaenilo, cicloundeca-1,4,6,8,10-pentaenilo y cicloundeca-2,4,6,8,10-pentaenilo.
El término "cicloalquenilo C12", como se usa en el presente documento, significa ciclododec-1-en-l-ilo, ciclododec-2-en-1-ilo, ciclododec-3-en-1-ilo, ciclododec-4-en-1-ilo, ciclododec-5-en-1-ilo, ciclododec-6-en-1-ilo, ciclododeca-1,3-dien-1-ilo, ciclododeca-1,4-dien-1-ilo, ciclododeca-1,5-dien-1-ilo, ciclododeca-1,6-dien-1-ilo, ciclododeca-1,7-dien-1-ilo, ciclododeca-1,8-dien-1-ilo, ciclododeca-1,9-dien-1-ilo, ciclododeca-1,10-dien-1-ilo, ciclododeca-1,11-dien-1-ilo, ciclododeca-2,4-dien-1-ilo, ciclododeca-2,5-dien-1-ilo, ciclododeca-2,6-dien-1-ilo, ciclododeca-2,7-dien-1-ilo, ciclododeca-2,8-dien-1-ilo, ciclododeca-2,9-dien-1-ilo, ciclododeca-2,10-dien-1 -ilo, ciclododeca-2,11-dien-1-ilo, ciclododeca-3,5-dien-1-ilo, ciclododeca-3,6-dien-1-ilo, ciclododeca-3,7-dien-1-ilo, ciclododeca-3,8-dien-1-ilo, ciclododeca-3,9-dien-1-ilo, ciclododeca-3,10-dien-1-ilo, ciclododeca-3,11-dien-1-ilo, ciclododeca-4,6-dien-1-ilo, ciclododeca-4,7-dien-1-ilo, ciclododeca-4,8-dien-1-ilo, ciclododeca-4,9-dien-1-ilo, ciclododeca-5,7-dien-1-ilo, ciclododeca-5,8-dien-1-ilo, ciclododeca-1,3,5-trien-1-ilo, ciclododeca-1,3,6-trien-1-ilo, ciclododeca-1,3,7-trien-1-ilo, ciclododeca-1,3,8-trien-1-ilo ciclododeca-1,3,9-trien-1-ilo, ciclododeca-1,3,10-trien-1-ilo , ciclododeca-1,3,11-trien-1-ilo, ciclododeca-1,4,6-trien-1-ilo, ciclododeca-1,4,7-trien-1-ilo, ciclododeca-1,4,8-trien-1-ilo, ciclododeca-1,4,9-trien-1-ilo, ciclododeca-1,4,10-trien-1-ilo, ciclododeca-1,4,11-trien-1-ilo, ciclododeca-1,5,7-trien-1-ilo, ciclododeca-1,5,8-trien-1 -ilo, ciclododeca-1,5,9-trien-1-ilo, ciclododeca-1,5,10-trien-1-ilo, ciclododeca-1,5,11-trien-1-ilo, ciclododeca-1,6,8-trien-1-ilo, ciclododeca-1,6,9-trien-1-ilo, ciclododeca-1,6,10-trien-1-ilo, ciclododeca-1,6,11-trien-1-ilo, ciclododeca-1.7.9- trien-1 -ilo, ciclododeca-1,7,10-trien-1-ilo, ciclododeca-1,7,11-trien-1-ilo, ciclododeca-1,8,10-trien-1-ilo, ciclododeca-1,8,11-trien-1-ilo, ciclododeca-1,9,11-trien-1-ilo, ciclododeca-2,4,6-trien-1-ilo, ciclododeca-2,4,7-trien-1-ilo, ciclododeca-2,4,8-trien-1-ilo, ciclododeca-2,4,9-trien-1-ilo, ciclododeca-2,4,10-trien-1-ilo, ciclododeca-2,4,11-trien-1 -ilo, ciclododeca-2,5,7-trien-1-ilo, ciclododeca-2,5,8-trien-1-ilo, ciclododeca-2,5,9-trien-1-ilo, ciclododeca-2,5,10-trien-1-ilo, ciclododeca-2,5,11-trien-1-ilo, ciclododeca-2,6,8-trien-1-ilo, ciclododeca-2,6,9-trien-1-ilo, ciclododeca-2.6.10- trien-1 -ilo, ciclododeca-2,6,11-trien-1-ilo, ciclododeca-2,7,9-trien-1-ilo, ciclododeca-2,7,10-trien-1-ilo, ciclododeca-2,8,10-trien-1-ilo, ciclododeca-3,5,7-trien-1-ilo, ciclododeca-3,5,8-trien-1-ilo, ciclododeca-3,5,9-trien-1-ilo, ciclododeca-3,5,10-trien-1-ilo, ciclododeca-3,6,8-trien-1-ilo, ciclododeca-3,6,9-trien-1-ilo, ciclododeca-3,6,10-trien-1-ilo, ciclododeca-3,7,9-trien-1-ilo, ciclododeca-4,6,8-trien-1-ilo, ciclododeca-4,6,9-trien-1-ilo, ciclododeca-1,3,5,7-tetraen-1-ilo, ciclododeca-1,3,5,8-tetraen-1-ilo, ciclododeca-1,3,5,9-tetraen-1-ilo, ciclododeca-1,3,5,10-tetraen-1-ilo, ciclododeca-1,3,5,11-tetraen-1-ilo, ciclododeca-1,3,6,8-tetraen-1-ilo, ciclododeca-1,3,6,9-tetraen-1-ilo, ciclododeca-1.3.6.10- tetraen-1-ilo, ciclododeca-1,3,6,11-tetraen-1-ilo, ciclododeca-1,3,7,9-tetraen-1-ilo, ciclododeca-1,3,7,10-tetraen-1-ilo, ciclododeca-1,3,7,11-tetraen-1-ilo, ciclododeca-1,3,8,10-tetraen-1-ilo, ciclododeca-1,3,8,11-tetraen-1-ilo, ciclododeca-1,3, 9,11 -tetraen-1-ilo, ciclododeca-1,4,6,8-tetraen-1-ilo, ciclododeca-1,4,6,9-tetraen-1-ilo, ciclododeca-1.4.6.10- tetraen-1-ilo, ciclododeca-1,4,6,11-tetraen-1-ilo, ciclododeca-1,4,7,9-tetraen-1-ilo, ciclododeca-1,4,7,10-tetraen-1-ilo, ciclododeca-1,4,7,11-tetraen-1-ilo, ciclododeca-1,4,8,10-tetraen-1-ilo, ciclododeca-1,4,8,11-tetraen-1-ilo, ciclododeca-1,4,9,11-tetraen-1-ilo, ciclododeca-1,5,7,9-tetraen-1-ilo, ciclododeca-1,5,7,10-tetraen-1-ilo, ciclododeca-1.5.7.11- tetraen-1-ilo, ciclododeca-1,5,8,10-tetraen-1-ilo, ciclododeca-1,5, 8,11 -tetraen-1 -ilo, ciclododeca-1,5,9,11-tetraen-1-ilo, ciclododeca-1,6,8,10-tetraen-1-ilo, ciclododeca-1,6,8,11-tetraen-1-ilo, ciclododeca-1,6,9,11-tetraen-1-ilo, ciclododeca-1,7,9,11-tetraen-1-ilo, ciclododeca-2,4,6,8-tetraen-1-ilo, ciclododeca-2,4,6,9-tetraen-1-ilo, ciclododeca-2.4.6.10- tetraen-1-ilo, ciclododeca-2,4,6,11-tetraen-1-ilo, ciclododeca-2,4,7,9-tetraen-1-ilo, ciclododeca-2,4,7,10-tetraen-1-ilo, ciclododeca-2,4,7,11-tetraen-1-ilo, ciclododeca-2,4,8,10-tetraen-1-ilo, ciclododeca-2,4,8,11-tetraen-1-ilo, ciclododeca-2,4,9,11-tetraen-1-ilo, ciclododeca-2,5,7,9-tetraen-1-ilo, ciclododeca-2,5,7,10-tetraen-1-ilo, ciclododeca-2.5.7.11- tetraen-1-ilo, ciclododeca-2,5,8,10-tetraen-1-ilo, ciclododeca-2,5,8,11-tetraen-1-ilo, ciclododeca-2,6,8,10-tetraen-1-ilo, ciclododeca-3,5,7,9-tetraen-1-ilo, ciclododeca-3,5,7,10-tetraen-1-ilo, ciclododeca-3,5,8,10-tetraen-1-ilo, ciclododeca-1,3,5,7,9-pentaen-1-ilo, ciclododeca-1,3,5,7,10-pentaen-1-ilo, ciclododeca-1,3,5,7,11-pentaen-1-ilo, ciclododeca-1,3,5,8,10-pentaen-1-ilo, ciclododeca-1,3,5,8,11-pentaen-1-ilo, ciclododeca-1,3,5,9,11-pentaen-1-ilo, ciclododeca-1,3,6,8,10-pentaen-1-ilo, ciclododeca-1,3,6,8,11-pentaen-1-ilo, ciclododeca-1,3,6,9,11-pentaen-1-ilo, ciclododeca-1,3,7,9,11-pentaen-1-ilo, ciclododeca-1,4,6,8,10-pentaen-1-ilo, ciclododeca-1,4,6,8,11-pentaen-1-ilo, ciclododeca-1,4,6,9,11-pentaen-1-ilo, ciclododeca-1,4,7,9,11-pentaen-1-ilo, ciclododeca-1,5,7,9,11-pentaen-1-ilo, ciclododeca-2,4,6,8,10-pentaen-1-ilo, ciclododeca-2,4,6,8,11-pentaen-1-ilo, ciclododeca-2,4,6,9,11-pentaen-1-ilo y ciclododeca-1,3,5,7,9,11-hexaen-1-ilo.
El término "cicloalquenilo C13", como se usa en el presente documento, significa ciclotridec-1-en-1 -ilo, ciclotridec-2-en-1-ilo, ciclotridec-3-en-1 ilo, ciclotridec-4-en-1 -ilo, ciclotridec-5-en-1-ilo, ciclotridec-6-en-1-ilo, ciclotridec-7-en-1- ilo, ciclotrideca-1,3-dien-1-ilo, ciclotrideca-1,4-dien-1-ilo, ciclotrideca-1,5-dien-1-ilo, ciclotrideca-1,6-dien-1 ilo, ciclotrideca-1,7-dien-1-ilo, ciclotrideca-1,8-dien-1-ilo, ciclotrideca-1,9-dien-1-ilo, ciclotrideca-1,10-dien-1 ■ ilo, ciclotrideca-1,11-dien-1-ilo, ciclotrideca-1,12-dien-1 -ilo, ciclotrideca-2,4-dien-1-ilo, ciclotrideca-2,5-dien-1 ilo, ciclotrideca-2,6-dien-1-ilo, ciclotrideca-2,7-dien-1 -ilo, ciclotrideca-2,8-dien-1-ilo, ciclotrideca-2,9-dien-1 ilo, ciclotrideca-2,10-dien-1-ilo, ciclotrideca-2,11-dien-1-ilo, ciclotrideca-2,12-dien-1 -ilo, ciclotrideca-3,5-dien-1 ilo, ciclotrideca-3,6-dien-1 -ilo, ciclotrideca-3,7-dien-1 -ilo, ciclotrideca-3,8-dien-1-ilo, ciclotrideca-3,9-dien-1 ilo, ciclotrideca-3,10-dien-1-ilo, ciclotrideca-3,11-dien-1-ilo, ciclotrideca-4,6-dien-1-ilo, ciclotrideca-4,7-dien-1 ilo, ciclotrideca-4,8-dien-1 -ilo, ciclotrideca-4,9-dien-1-ilo, ciclotrideca-4,10-dien-1 -ilo, ciclotrideca-5,7-dien-1 ilo, ciclotrideca-5,8-dien-1 -ilo, ciclotrideca-5,9-dien-1-ilo, ciclotrideca-6,8-dien-1-ilo, ciclotrideca-1,3,5-trien-T ilo, ciclotrideca-1,3,6-trien-1-ilo, ciclotrideca-1,3,7-trien-1-ilo, ciclotrideca-1,3,8-trien-1 -ilo, ciclotrideca-1,3,9-trien-T ilo, ciclotrideca-1,3,10-trien-1 -ilo ciclotrideca-1,3,11-trien-1-ilo, ciclotrideca-1,3,12-trien-1-ilo, ciclotrideca-1,4,6-trien-T ilo, cidotrideca-1,4,7-trien-1-ilo, cidotrideca-1,4,8-trien-1-ilo, ciclotrideca-1,4,9-trien-1-ilo, cidotrideca-1,4,10-trien-1-ilo, ciclotrideca-1,4,11 -trien-1 -ilo, cidotrideca-1,4,12-trien-1 -ilo, cidotrideca-1,5,7-trien-1 -ilo, ciclotrideca-1,5,8-trien-1-ilo, cidotrideca-1,5,9-trien-1-ilo, cidotrideca-1,5,10-trien-1-ilo, ciclotrideca-1,5,11 -trien-1 -ilo, ciclotrideca-1,5,12-trien-1-ilo, cidotrideca-1,6,8-trien-1-ilo, ciclotrideca-1,6,9-trien-1-ilo, ciclotrideca-1,6,10-trien-1-ilo, ciclotrideca-1,6,11 -trien-1 -ilo, ciclotrideca-1,6,12-trien-1-ilo, ciclotrideca-1,7,9-trien-1-ilo, ciclotrideca-1,7,10-trien-1-ilo, ciclotrideca-1,7,11-trien-1-ilo, ciclotrideca-1,7,12-trien-1 -ilo, ciclotrideca-1,8,10-trien-1-ilo, ciclotrideca-1,8,11 -trien-1 -ilo, ciclotrideca-1,8,12-trien-1-ilo, ciclotrideca-1,9,11 -trien-1 -ilo, ciclotrideca-1,9,12-trien-1-ilo, ciclotrideca-1,10,12-trien-1 -ilo, ciclotrideca-2,4,6-trien-1 -ilo, ciclotrideca-2,4,7-trien-1-ilo, ciclotrideca-2,4,8-trien-1-ilo, ciclotrideca-2,4,9-trien-1-ilo, ciclotrideca-2,4,10-trien-1-ilo, ciclotrideca-2,4,11 -trien-1 -ilo, ciclotrideca-2,4,12-trien-1-ilo, ciclotrideca-2,5,7-trien-1-ilo, ciclotrideca-2,5,8-trien-1-ilo, ciclotri-deca-2,5,9-trien-1-ilo, ciclotri-deca-2,5,10-trien-1-ilo, ciclotrideca-2,5,11-trien-1-ilo, ciclotrideca-2,5,12-trien-1 -ilo, ciclotrideca-2,6,8-trien-1-ilo, ciclotrideca-2,6,9-trien-1-ilo, ciclotrideca-2,6,10-trien-1-ilo, ciclotrideca-2,6,11-trien-1 -ilo, ciclotrideca-2,6,12-trien-1-ilo, ciclotrideca-2,7,9-trien-1-ilo, ciclotrideca-2,7,10-trien-1-ilo, ciclotrideca-2,7,11-trien-1-ilo, ciclotrideca-2,7,12-trien-1-ilo, ciclotrideca-2,8,10-trien-1-ilo, ciclotrideca-2,8,11 -trien-1 -ilo, ciclotrideca-2,8,12-trien-1 -ilo, ciclotrideca-2,9,11-trien-1 -ilo, ciclotrideca-2,9,12-trien-1-ilo, ciclotrideca-2,10,12-trien-1-ilo, ciclotrideca-3,5,7-trien-1-ilo, ciclotrideca-3,5,8-trien-1-ilo, ciclotrideca-3,5,9-trien-1-ilo, ciclotrideca-3,5,10-trien-1-ilo, ciclotrideca-3,5,11 -trien-1-ilo, ciclotrideca-3,6,8-trien-1-ilo, ciclotrideca-3,6,9-trien-1-ilo, ciclotrideca-3,6,10-trien-1-ilo, ciclotrideca-3,6,11 -trien-1-ilo, ciclotrideca-3,7,9-trien-1-ilo, ciclotrideca-3,7,10-trien-1-ilo, ciclotrideca-3,7,11-trien-1-ilo, ciclotrideca-3,8,10-trien-1-ilo, ciclotrideca-4,6,8-trien-1-ilo, ciclotrideca-4,6,9-trien-1-ilo, ciclotrideca-4,6,10-trien-1-ilo, ciclotrideca-4,7,9-trien-1-ilo, ciclotrideca-4,7,10-trien-1-ilo, ciclotrideca-1,3,5,7-tetraen-1-ilo, ciclotrideca-1,3,5,8-tetraen-1-ilo, ciclotrideca-1,3,5,9-tetraen-1-ilo, ciclotrideca-1,3,5,10-tetraen-1-ilo, ciclotrideca-1,3,5,11-tetraen-1-ilo, ciclotrideca-1,3,5,12-tetraen-1-ilo, ciclotrideca-1,3,6,8-tetraen-1-ilo, ciclotrideca-1,3,6,9-tetraen-1-ilo, ciclotrideca-1.3.6.10- tetraen-1-ilo, ciclotrideca-1,3,6,11-tetraen-1-ilo, ciclotrideca-1,3,6,12-tetraen-1-ilo, ciclotrideca-1,3,7,9-tetraen-1-ilo, ciclotrideca-1,3,7,10-tetraen-1-ilo, ciclotrideca-1,3,7,11-tetraen-1-ilo, ciclotrideca-1,3,7,12-tetraen-1-ilo, ciclotri-deca-1,3,8,10-tetraen-1-ilo, ciclotrideca-1,3,8,11-tetraen-1-ilo, ciclotrideca-1,3,8,12-tetraen-1-ilo, ciclotrideca-1.3.9.11- tetraen-1-ilo, ciclotrideca-1,3,9,12-tetraen-1-ilo, ciclotrideca-1,3,10,12-tetraen-1-ilo, ciclotrideca-1,4,6,8-tetraen-1-ilo, ciclotrideca-1,4,6,9-tetraen-1-ilo, ciclotri-deca-1,4,6,10-tetraen-1-ilo, ciclotrideca-1,4,6,11-tetraen-1-ilo, ciclotrideca-1,4,6,12-tetraen-1 -ilo, ciclotrideca-1,4,7,9-tetraen-1 -ilo, ciclotrideca-1,4,7,10-tetraen-1 -ilo, ciclotrideca-1,4,7,11 -tetraen-1 -ilo, ciclotrideca-1,4,7,12-tetraen-1 -ilo, ciclotri-deca-1,4,8,10-tetraen-1 -ilo, ciclotrideca-1,4,8,11-tetraen-1-ilo, ciclotrideca-1,4,8,12-tetraen-1-ilo, ciclotrideca-1,4,9,11-tetraen-1-ilo, ciclotrideca-1,4,9,12-tetraen-1-ilo, ciclotrideca-1,4,10,12-tetraen-1-ilo, ciclotrideca-1,5,7,9-tetraen-1-ilo, ciclotrideca-1,5,7,10-tetraen-1-ilo, ciclotri-deca-1.5.7.11- tetraen-1-ilo, ciclotrideca-1,5,7,12-tetraen-1-ilo, ciclotrideca-1,5,8,10-tetraen-1-ilo, ciclotrideca-1,5,8,11-tetraen-1-ilo, ciclotrideca-1,5,8,12-tetraen-1-ilo, ciclotrideca-1,5,9,11-tetraen-1-ilo, ciclotrideca-1,5,9,12-tetraen-1-ilo, ciclotrideca-1,5,10,12-tetraen-1-ilo, ciclotrideca-1,6,8,10-tetraen-1 -ilo, ciclotrideca-1,6,8,11 -tetraen-1 -ilo, ciclotrideca-1.6.8.12- tetraen-1 -ilo, ciclotrideca-1,6,9,11 -tetraen-1 -ilo, ciclotrideca-1,6,9,12-tetraen-1 -ilo, ciclotrideca-1,6,10,12-tetraen-1 -ilo, ciclotrideca-1,7,9,11 -tetraen-1 -ilo, ciclotrideca-1,7,9,12-tetraen-1 -ilo, ciclotri-deca-1,7,10,12-tetraen-1-ilo, ciclotrideca-1,8,10,12-tetraen-1-ilo, ciclotrideca-2,4,6,8-tetraen-1-ilo, ciclotrideca-2,4,6,9-tetraen-1-ilo, ciclotrideca-2.4.6.10- tetraen-1-ilo, ciclotrideca-2,4,6,11-tetraen-1-ilo, ciclotrideca-2,4,6,12-tetraen-1-ilo, ciclotrideca-2,4,7,9-tetraen-1 -ilo, ciclotri-deca-2,4,7,10-tetraen-1-ilo, ciclotrideca-2,4,7,11 -tetraen-1 -ilo, ciclotrideca-2,4,7,12-tetraen-1 -ilo, ciclotrideca-2,4,8,10-tetraen-1-ilo, ciclotri-deca-2,4,8,11-tetraen-1-ilo, ciclotrideca-2,4,8,12-tetraen-1-ilo, ciclotrideca-2.4.9.11- tetraen-1-ilo, ciclotri-deca-2,4,9,12-tetraen-1-ilo, ciclotrideca-2,4,10,12-tetraen-1-ilo, ciclotrideca-2,5,7,9-tetraen-1-ilo, ciclotrideca-2,5,7,10-tetraen-1-ilo, ciclotrideca-2,5,7,11-tetraen-1-ilo, ciclotrideca-2,5,7,12-tetraen-1-ilo, ciclotrideca-2,5,8,10-tetraen-1-ilo, ciclotrideca-2,5,8,11-tetraen-1-ilo, ciclotrideca-2,5,8,12-tetraen-1-ilo, ciclotri-deca-2.5.9.11- tetraen-1-ilo, ciclotrideca-2,5,9,12-tetraen-1-ilo, ciclotrideca-2,5,10,12-tetraen-1-ilo, ciclotrideca-2,6,8,10-tetraen-1 -ilo, ciclotrideca-2,6,8,11 -tetraen-1-ilo, ciclotrideca-2,6,8,12-tetraen-1 -ilo, ciclotrideca-2,6,9,11 -tetraen-1-ilo, ciclotrideca-2,6,9,12-tetraen-1 -ilo, ciclotri-deca-2,6,10,12-tetraen-1 -ilo, ciclotrideca-2,7,9,11 -tetraen-1-ilo, ciclotrideca-2.7.9.12- tetraen-1-ilo, ciclotrideca-2,7,10,12-tetraen-1-ilo, ciclotri-deca-3,5,7,9-tetraen-1-ilo, ciclotrideca-3,5,7,10-tetraen-1-ilo, ciclotrideca-3,5,7,11-tetraen-1-ilo, ciclotrideca-3,5,8,10-tetraen-1-ilo, ciclotrideca-3,5,8,11-tetraen-1-ilo, ciclotrideca-3,5,9,11-tetraen-1-ilo, ciclotrideca-3,6,8,10-tetraen-1-ilo, ciclotrideca-3,6,8,11-tetraen-1-ilo, ciclotrideca-3.7.9.11- tetraen-1-ilo, ciclotrideca-1,3,5,7,9-pentaen-1-ilo, ciclotrideca-1,3,5,7,10-pentaen-1-ilo, ciclotrideca-1.3.5.7.11- pentaen-1-ilo, ciclotrideca-1,3,5,7,12-pentaen-1-ilo, ciclotrideca-1,3,5,8,10-pentaen-1-ilo, ciclotrideca-1.3.5.8.11- pentaen-1-ilo, ciclotrideca-1,3,5,8,12-pentaen-1-ilo, ciclotrideca-1,3,5,9,11-pentaen-1-ilo, ciclotrideca-1.3.5.9.12- pentaen-1-ilo, ciclotrideca-1,3,6,8,10-pentaen-1-ilo, ciclotrideca-1,3,6,8,11-pentaen-1-ilo, ciclotrideca-1.3.6.8.12- pentaen-1-ilo, ciclotrideca-1,3,6,9,11-pentaen-1-ilo, ciclotrideca-1,3,6,9,12-pentaen-1-ilo, ciclotrideca-1.3.7.9.11- pentaen-1-ilo, ciclotrideca-1,3,7,9,12-pentaen-1-ilo, ciclotrideca-1,4,6,8,10-pentaen-1-ilo, ciclotrideca-1.4.6.8.11- pentaen-1-ilo, ciclotrideca-1,4,6,8,12-pentaen-1-ilo, ciclotrideca-1,4,6,9,11-pentaen-1-ilo, ciclotrideca-1.4.6.9.12- pentaen-1-ilo, ciclotrideca-1,4,7,9,11-pentaen-1-ilo, ciclotrideca-1,4,7,9,12-pentaen-1-ilo, ciclotrideca-1.5.7.9.11- pentaen-1-ilo, ciclotrideca-1,5,7,9,12-pentaen-1-ilo, ciclotrideca-2,4,6,8,10-pentaen-1-ilo, ciclotrideca-2.4.6.8.11- pentaen-1-ilo, ciclotrideca-2,4,6,8,12-pentaen-1-ilo, ciclotrideca-2,4,6,9,11-pentaen-1-ilo, ciclotrideca-2.5.7.9.11- pentaen-1-ilo, ciclotrideca-2,5,7,9,12-pentaen-1-ilo, ciclotrideca-1,3,5,7,9,11-hexaen-1-ilo y ciclotrideca-2.4.6.8.10.12- hexaen-1-ilo.
El término "cicloalquenilo C14", como se usa en el presente documento, significa ciclotetradec-1-en-1-ilo, ciclotetradec-2-en-1-ilo, ciclotetradec-3-en-1-ilo, ciclotetradec-4-en-1-ilo, ciclotetradec-5-en-1-ilo, ciclotetradec-6-en-1 -ilo, ciclotetradec-7-en-1-ilo, ciclotetradec-8-en-1-ilo, ciclotetradeca-1,3-dien-1-ilo, ciclotetradeca-1,4-dien-1-ilo, ciclotetradeca-1,5-dien-1-ilo, ciclotetradeca-1,6-dien-2-ilo, ciclotetradeca-1,7-dien-1-ilo, ciclotetradeca-1,8-dien-1-ilo, ciclotetradeca-1,9-dien-1-ilo, ciclotetradeca-1,10-dien-1-ilo, ciclotetradeca-1,11-di-en-1-ilo, ciclotetradeca-1,12-dien1-ilo, ciclotetradeca-1,13-dien-1-ilo, ciclotetradeca-2,4-dien-1-ilo, ciclotetradeca-2,5-dien-1-ilo, ciclotetradeca-2,6-dien-1-ilo, cidotetradeca-2,7-dien-1-ilo, ciclotetradeca-2,8-dien-1-ilo, ciclotetradeca-2,9-dien-1-ilo, ciclotetradeca-2,10-dien-1-ilo, cidotetradeca-2,11-dien-1-ilo, cidotetradeca-2,12-dien-1-ilo, ddotetradeca-2,13-dien-1-ilo, cidotetradeca-3,5-dien-1-ilo, ciclotetradeca-3,6-dien-1-ilo, ciclotetradeca-3,7-di-en-1-ilo, ciclotetradeca-3,8-dien-1-ilo, ciclotetradeca-3,9-dien-1-ilo, ciclotetradeca-3,10-dien-1-ilo, ciclotetradeca-3,11-dien-1-ilo, ciclotetradeca-3,12-dien-1-ilo, ciclotetradeca-4,6-dien-1-ilo, ciclotetradeca-4,7-dien-1-ilo, ciclotetradeca-4,8-dien-1-ilo, ciclotetradeca-4,9-dien-1-ilo, ciclotetradeca-4,10-dien-1-ilo, ciclotetradeca-4,11-dien-1-ilo, ciclotetradeca-5,7-dien-1-ilo, ciclotetradeca-5,8-dien-1-ilo, ciclotetradeca-5,9-dien-1-ilo, ciclotetradeca-5,10-dien-1-ilo, ciclotetradeca-6,8-dien-1-ilo, ciclotetra-deca-6,9-dien-1-ilo, ciclotetradeca-1,3,5-tetraen-1-ilo, ciclotetradeca-1,3,6-tetraen-1-ilo, ciclotetradeca-1,3,7-tetraen-1-ilo, ciclotetradeca-1,3,8-tetraen-1-ilo, ciclotetradeca-1,3,9-tetraen-1-ilo, ciclotetradeca-1,3,10-tetraen-1-ilo, ciclotetradeca-1,3,11 -tetraen-1-ilo, ciclotetradeca-1,3,12-tetraen-1-ilo, ciclotetradeca-1,3,13-tetraen-1-ilo, ciclotetradeca-1,4,6-tetraen-1-ilo, ciclotetradeca-1,4,7-tetraen-1-ilo, ciclotetradeca-1,4,8-tetraen-1-ilo, ciclotetradeca-1,4,9-tetraen-1-ilo, ciclotetradeca-1,4,10-tetraen-1-ilo, ciclotetradeca-1,4,11 -tetraen-1 -ilo, ciclotetradeca-1,4,12-tetraen-1 -ilo, ciclotetradeca-1,4,13-tetraen-1-ilo, ciclotetradeca-1,5,7-tetraen-1-ilo, ciclotetradeca-1,5,8-tetraen-1-ilo, ciclotetradeca-1,5,9-tetraen-1-ilo, ciclotetradeca-1,5,10-tetraen-1-ilo, ciclotetradeca-1,5,11-tetraen-1-ilo, ciclotetradeca-1,5,12-tetraen-1-ilo, ciclotetradeca-1,5,13-tetraen-1-ilo, ciclotetradeca-1,6,8-tetraen-1-ilo, ciclotetradeca-1,6,9-tetraen-1-ilo, ciclotetradeca-1,6,10-tetraen-1-ilo, ciclotetradeca-1,6,11 -tetraen-1 -ilo, ciclotetradeca-1,6,12-tetraen-1 -ilo, ciclotetradeca-1,6,13-tetraen-1-ilo, ciclotetradeca-1,7,9-tetraen-1-ilo, ciclotetradeca-1,7,10-tettaen-1-ilo, ciclotetradeca-1,7,11 -tetraen-1-ilo, ciclotetradeca-1,7,12-tetraen-1 -ilo, ciclotetradeca-1,7,13-tetraen-1-ilo, ciclotetradeca-1,8,10-tetraen-1-ilo, ciclotetradeca-1,8,11 -tetraen-1 -ilo, ciclotetradeca-1,8,12-tetraen-1 -ilo, ciclotetradeca-1,8,13-tetraen-1-ilo, ciclotetradeca-1,9,11 -tetraen-1 -ilo, ciclotetradeca-1,9,12-tetraen-1 -ilo, ciclotetradeca-1,9,13-tetraen-1-ilo, ciclotetradeca-1,10,12-tetraen-1 -ilo, ciclotetradeca-1,10,13-tetraen-1 -ilo, ciclotetradeca-1,11,13-tetraen-1 -ilo, ciclotetradeca-2,4,6-tetraen-1-ilo, ciclotetradeca-2,4,7-tetraen-1-ilo, ciclotetradeca-2,4,8-tetraen-1-ilo, ciclotetradeca-2,4,9-tetraen-1-ilo, ciclotetradeca-2,4,10-tetraen-1-ilo, ciclotetradeca-2.4.11 -tetraen-1-ilo, ciclotetradeca-2,4,12-tetraen-1 -ilo, ciclotetradeca-2,4,13-tetraen-1 -ilo, ciclotetradeca-2,5,7-tetraen-1-ilo, ciclotetradeca-2,5,8-tetraen-1-ilo, ciclotetradeca-2,5,9-tetraen-1-ilo, ciclotetradeca-2,5,10-tetraen-1-ilo ciclotetradeca-2,5,11 -tetraen-1-ilo, ciclotetradeca-2,5,12-tetraen-1 -ilo, ciclotetradeca-2,5,13-tetraen-1 -ilo ciclotetradeca-2,6,8-tetraen-1-ilo, ciclotetradeca-2,6,9-tetraen-1-ilo, ciclotetradeca-2,6,10-tetraen-1-ilo, ciclotetradeca-2.6.11 -tetraen-1-ilo, ciclotetradeca-2,6,12-tetraen-1 -ilo, ciclotetradeca-2,6,13-tetraen-1 -ilo, ciclotetradeca-2,7,9-tetraen-1 -ilo, ciclotetradeca-2,7,10-tetraen-1-ilo, ciclotetradeca-2,7,11 -tetraen-1-ilo, ciclotetradeca-2,7,12-tetraen-1 ■ ilo, ciclotetradeca-2,7,13-tetraen-1-ilo, ciclotetradeca-2,8,10-tetraen-1-ilo ciclotetradeca-2,8,11-tetraen-1-ilo, ciclotetradeca-2,8,12-tetraen-1-ilo, ciclotetradeca-2,8,13-tetraen-1 -ilo, ciclotetradeca-2,9,11-tetraen-1-ilo, ciclotetradeca-2,9,12-tetraen-1-ilo, ciclotetradeca-2,9,13-tetraen-1-ilo, ciclotetradeca-2,10,12-tetraen-1-ilo, ciclotetradeca-2,10,13-tetraen-1 -ilo, ciclotetradeca-2,11,13-tetraen-1-ilo, ciclotetradeca-3,5,7-tetraen-1-ilo, ciclotetradeca-3,5,8-tetraen-1-ilo, ciclotetradeca-3,5,9-tetraen-1-ilo, ciclotetradeca-3,5,10-tetraen-1-ilo, ciclotetradeca-3.5.11 -tetraen-1-ilo, ciclotetradeca-3,5,12-tetraen-1-ilo, ciclotetradeca-3,6,8-tetraen-1-ilo, ciclotetradeca-3,6,9-tetraen-1-ilo, ciclotetradeca-3,6,10-tetraen-1 -ilo, ciclotetradeca-3,6,11 -tetraen-1-ilo, ciclotetradeca-3,6,12-tetraen-1-ilo ciclotetradeca-3,7,9-tetraen-1-ilo, ciclotetradeca-3,7,10-tetraen-1-ilo, ciclotetradeca-3,7,11-tetraen-1-ilo ciclotetradeca-3,7,12-tetraen-1-ilo, ciclotetradeca-3,8,10-tetraen-1-ilo, ciclotetradeca-3,8,11-tetraen-1-ilo ciclotetradeca-3,9,11-tetraen-1-ilo, ciclotetradeca-4,6,8-tetraen-1-ilo, ciclotetradeca-4,6,9-tetraen-1-ilo, ciclotetradeca-4,6,10-tetraen-1-ilo, ciclotetradeca-4,6,11-tetraen-1-ilo, ciclotetradeca-4,7,9-tetraen-1-ilo, ciclotetradeca-4,7,10-tetraen-1-ilo, ciclotetradeca-4,7,11-tetraen-1-ilo, ciclotetradeca-4,8,10-tetraen-1-ilo, ciclotetradeca-1,3,5,7-tetraen-1-ilo, ciclotetradeca-1,3,5,8-tetraen-1-ilo, ciclotetradeca-1,3,5,9-tetraen-1-ilo, ciclotetradeca-1,3,5,10-tetraen-1-ilo ciclotetradeca-1,3,5,11-tetraen-1-ilo, ciclotetradeca-1,3,5,12-tetraen-1 -ilo, ciclotetradeca-1,3,5,13-tetraen-1-ilo, ciclotetradeca-1,3,6,8-tetraen-1-ilo, ciclotetradeca-1,3,6,9-tetraen-1-ilo, ciclotetradeca-1,3,6,10-tetraen-1-ilo, ciclotetradeca-1,3,6,11 -tetraen-1-ilo, ciclotetradeca-1,3,6,12-tetraen-1 -ilo, ciclotetradeca-1,3,6,13-tetraen-1-ilo, ciclotetradeca-1,3,7,9-tetraen-1-ilo, ciclotetradeca-1,3,7,10-tetraen-1 -ilo, ciclotetradeca-1,3,7,11-tetraen-1-ilo, ciclotetradeca-1,3,7,12-tetraen-1-ilo, ciclotetradeca-1,3,7,13-tetraen-1-ilo, ciclotetradeca-1,3,8,10-tetraen-1-ilo, ciclotetradeca-1,3,8,11-tetraen-1-ilo, ciclotetradeca-1,3,8,12-tetraen-1 -ilo, ciclotetradeca-1,3,8,13-tetraen-1-ilo, ciclotetradeca-1,3,9,11-tetraen-1-ilo, ciclotetradeca-1,3,9,12-tetraen-1 -ilo, ciclotetradeca-1,3,9,13-tetraen-1-ilo, ciclotetradeca-1,3,10,12-tetraen-1-ilo, ciclotetradeca-1,3,10,13-tetraen-1 -ilo, ciclotetradeca-1,3,11,13-tetraen-1 -ilo, ciclotetradeca-1,4,6,8-tetraen-1-ilo, ciclotetradeca-1,4,6,9-tetraen-1-ilo, ciclotetradeca-1,4,6,10-tetraen-1-ilo, ciclotetradeca-1,4,6,11 -tetraen-1-ilo, ciclotetradeca-1,4,6,12-tetraen-1 -ilo, ciclotetradeca-1,4,6,13-tetraen-1-ilo, ciclotetradeca-1,4,7,9-tetraen-1-ilo, ciclotetradeca-1,4,7,10-tetraen-1 -ilo, ciclotetradeca-1,4,7,11-tetraen-1-ilo, ciclotetradeca-1,4,7,12-tetraen-1-ilo, ciclotetradeca-1,4,7,13-tetraen-1 -ilo, ciclotetradeca-1,4,8,10-tetraen-1-ilo, ciclotetradeca-1,4,8,11 -tetraen-1-ilo, ciclotetradeca-1,4,8,12-tetraen-1 -ilo, ciclotetradeca-1,4,8,13-tetraen-1-ilo, ciclotetradeca-1,4,9,11 -tetraen-1-ilo, ciclotetradeca-1,4,9,12-tetraen-1 -ilo, ciclotetradeca-1,4,9,13-tetraen-1-ilo, ciclotetradeca-1,4,10,12-tetraen-1-ilo, ciclotetradeca-1,4,10,13-tetraen-1 -ilo, ciclotetradeca-1,4,11,13-tetraen-1 -ilo, ciclotetradeca-1,5,7,9-tetraen-1-ilo, ciclotetradeca-1,5,7,10-tetraen-1 -ilo, ciclotetradeca-1,5,7,11-tetraen-1-ilo, ciclotetradeca-1,5,7,12-tetraen-1-ilo, ciclotetradeca-1,5,7,13-tetraen-1-ilo, ciclotetradeca-1,5,8,10-tetraen-1-ilo, ciclotetradeca-1,5,8,11-tetraen-1-ilo, ciclotetradeca-1,5,8,12-tetraen-1 -ilo, ciclotetradeca-1,5,8,13-tetraen-1-ilo, ciclotetradeca-1,5,9,11-tetraen-1-ilo, ciclotetradeca-1,5,9,12-tetraen-1 -ilo, ciclotetradeca-1,5,9,13-tetraen-1-ilo, ciclotetradeca-1,5,10,12-tetraen-1-ilo, ciclotetradeca-1,5,10,13-tetraen-1 -ilo, ciclotetradeca-1,5,11,13-tetraen-1 -ilo, ciclotetradeca-1,6,8,10-tetraen-1-ilo, ciclotetradeca-1,6,8,11 -tetraen-1 -ilo, ciclotetradeca-1,6,8,12-tetraen-1-ilo, ciclotetradeca-1,6,8,13-tetraen-1-ilo, ciclotetradeca-1,6,9,11 -tetraen-1 -ilo, ciclotetradeca-1,6,9,12-tetraen-1-ilo, ciclotetradeca-1,6,9,13-tetraen-1-ilo, ciclotetradeca-1,6,10,12-tetraen-1 -ilo, ciclotetradeca-1,6,10,13-tetraen-1-ilo, ciclotetradeca-1,6,11,13-tetraen-1-ilo, ciclotetradeca-1,7,9,11 -tetraen-1 -ilo, ciclotetradeca-1,7,9,12-tetraen-1 ■ ciclotetradeca-1,7,9,13-tetraen-1-ilo, ciclotetradeca-1,7,10,12-tetraen-1 -ilo, ciclotetradeca-1,7,10,13-tetraen-1 ■ ciclotetradeca-1,7,11,13-tetraen-1-ilo, ciclotetradeca-1,8,10,12-tetraen-1 -ilo, ciclotetradeca-1,8,10,13-tetraen-1 ■ ciclotetradeca-1,8,11,13-tetraen-1-ilo, ciclotetradeca-2,4,6,8-tetraen-1-ilo, ciclotetradeca-2,4,6,9-tetraen-1-ciclotetradeca-2,4,6,10-tetraen-1-ilo, ciclotetradeca-2,4,6,11 -tetraen-1 -ilo, ciclotetradeca-2,4,6,12-tetraen-1 ■ ciclotetradeca-2,4,6,13-tetraen-1-ilo, ciclotetradeca-2,4,7,9-tetraen-1-ilo, ciclotetradeca-2,4,7,10-tetraen-1 ■ ciclotetradeca-2,4,7,11 -tetraen-1-ilo, ciclotetradeca-2,4,7,12-tetraen-1 -ilo, ciclotetradeca-2,4,7,13-tetraen-1-ciclotetradeca-2,4,8,10-tetraen-1-ilo, ciclotetradeca-2,4,8,11 -tetraen-1 -ilo, ciclotetradeca-2,4,8,12-tetraen-1-ciclotetradeca-2,4,8,13-tetraen-1-ilo, ciclotetradeca-2,4,9,11 -tetraen-1 -ilo, ciclotetradeca-2,4,9,12-tetraen-1-ciclotetradeca-2,4,9,13-tetraen-1-ilo, ciclotetradeca-2,4,10,12-tetraen-1 -ilo, ciclotetradeca-2,4,10,13-tetraen-1 ■ ciclotetradeca-2,4,11,13-tetraen-1-ilo, ciclotetradeca-2,5,7,9-tetraen-1-ilo, ciclotetradeca-2,5,7,10-tetraen-1 ■ ciclotetradeca-2,5,7,11-tetraen-1-ilo, ciclotetradeca-2,5,7,12-tetraen-1 -ilo, ciclotetradeca-2,5,7,13-tetraen-1-ciclotetradeca-2,5,8,10-tetraen-1-ilo, ciclotetradeca-2,5,8,11 -tetraen-1 -ilo, ciclotetradeca-2,5,8,12-tetraen-1-ciclotetradeca-2,5,8,13-tetraen-1-ilo, ciclotetradeca-2,5,9,11 -tetraen-1 -ilo, ciclotetradeca-2,5,9,12-tetraen-1-ciclotetradeca-2,5,9,13-tetraen-1-ilo, ciclotetradeca-2,5,10,12-tetraen-1 -ilo, ciclotetradeca-2,5,10,13-tetraen-1 ■ ciclotetradeca-2,6,8,10-tetraen-1-ilo, ciclotetradeca-2,6,8,11 -tetraen-1 -ilo, ciclotetradeca-2,6,8,12-tetraen-1-ciclotetradeca-2,6,8,13-tetraen-1-ilo, ciclotetradeca-2,6,9,11 -tetraen-1 -ilo, ciclotetradeca-2,6,9,12-tetraen-1-ciclotetradeca-2,6,9,13-tetraen-1-ilo, ciclotetradeca-2,6,10,12-tetraen-1 -ilo, ciclotetradeca-2,6,10,13-tetraen-1 ■ ciclotetradeca-2,6,11,13-tetraen-1-ilo, ciclotetradeca-2,7,9,11 -tetraen-1 -ilo, ciclotetradeca-2,7,9,12-tetraen-1 ■ ciclotetradeca-2,7,10,12-tetraen-1-ilo, ciclotetradeca-3,5,7,9-tetraen-1-ilo, ciclotetradeca-3,5,7,10-tetraen-1 ■ ciclotetradeca-3,5,7,11-tetraen-1-ilo, ciclotetradeca-3,5,7,12-tetraen-1 -ilo, ciclotetradeca-3,5,8,10-tetraen-1-ciclotetradeca-3,5,8,11-tetraen-1-ilo, ciclotetradeca-3,5,8,12-tetraen-1 -ilo, ciclotetradeca-3,5,9,11-tetraen-1-ciclotetradeca-3,5,9,12-tetraen-1-ilo, ciclotetradeca-3,5,10,12-tetraen-1 -ilo, ciclotetradeca-3,6,8,10-tetraen-1 ■ ciclotetradeca-3,6,8,11-tetraen-1-ilo, ciclotetradeca-3,6,8,12-tetraen-1 -ilo, ciclotetradeca-3,7,9,11-tetraen-1-ciclotetradeca-1,3,5,7,9-pentaen-1-ilo, ciclotetradeca-1,3,5,7,10-pentaen-1-ilo, ciclotetradeca-1,3,5,7,11-pentaen-1-ilo, ciclotetradeca-1,3,5,7,12-pentaen-1-ilo, ciclotetradeca-1,3,5,7,13-pentaen-1-ilo, ciclotetradeca-1,3,5,8,10-pentaen-1-ilo, ciclotetradeca-1,3,5,8,11-pentaen-1-ilo, ciclotetradeca-1,3,5,8,12-pentaen-1-ilo, ciclotetradeca-1,3,5,8,13-pentaen-1-ilo, ciclotetradeca-1,3,5,9,11-pentaen-1-ilo, ciclotetradeca-1,3,5,9,12-pentaen-1-ilo, ciclotetradeca-1,3,5,9,13-pentaen-1-ilo, ciclotetradeca-1,3,5,10,12-pentaen-1-ilo, ciclotetradeca-1,3,5,10,13-pentaen-1 -ilo, ciclotetradeca-1,3,5,11,13-pentaen-1-ilo, ciclotetradeca-1,3,6,8,10-pentaen-1-ilo, ciclotetradeca-1,3,6,8,11-pentaen-1-ilo, ciclotetradeca-1,3,6,8,12-pentaen-1-ilo, ciclotetradeca-1,3,6,8,13-pentaen-1-ilo, ciclotetradeca-1.3.6.9.11- pentaen-1-ilo, ciclotetradeca-1,3,6,9,12-pentaen-1-ilo, ciclotetradeca-1,3,6,9,13-pentaen-1-ilo, ciclotetradeca-1,3,7,9,11-pentaen-1-ilo, ciclotetradeca-1,3,7,9,12-pentaen-1-ilo, ciclotetradeca-1,3,7,9,13-pentaen-1-ilo, ciclotetradeca-1,4,6,8,10-pentaen-1-ilo, ciclotetradeca-1,4,6,8,11-pentaen-1-ilo, ciclotetradeca-1,4,6,8,12-pentaen-1-ilo, ciclotetradeca-1,4,6,8,13-pentaen-1-ilo, ciclotetradeca-1,4,6,9,11-pentaen-1-ilo, ciclotetradeca-1.4.6.9.12- pentaen-1-ilo, ciclotetradeca-1,4,6,9,13-pentaen-1-ilo, ciclotetradeca-1,4,7,9,11-pentaen-1-ilo, ciclotetradeca-1,4,7,9,12-pentaen-1-ilo, ciclotetradeca-1,4,7,9,13-pentaen-1-ilo, ciclotetradeca-1,5,7,9,11-pentaen-1-ilo, ciclotetradeca-1,5,7,9,12-pentaen-1-ilo, ciclotetradeca-1,5,7,9,13-pentaen-1-ilo, ciclotetradeca-2,4,6,8,10-pentaen-1-ilo, ciclotetradeca-2,4,6,8,11-pentaen-1-ilo, ciclotetradeca-2,4,6,8,12-pentaen-1-ilo, ciclotetradeca-2.4.6.8.13- pentaen-1 -ilo, ciclotetradeca-2,4,6,9,11 -pentaen-1 -ilo, ciclotetradeca-2,4,6,9,12-pentaen-1 -ilo, ciclotetradeca-2,4,6,9,13-pentaen-1-ilo, ciclotetradeca-2,4,6,10,12-pentaen-1 -ilo, ciclotetradeca-2,4,6,10,13-pentaen-1 -ilo, ciclotetradeca-2,4,6,11,13-pentaen-1-ilo, ciclotetradeca-2,4,7,9,11-pentaen-1-ilo, ciclotetradeca-2,4,7,9,12-pentaen-1 -ilo, ciclotetradeca-2,4,7,9,13-pentaen-1 -ilo, ciclotetradeca-2,4,7,10,12-pentaen-1-ilo, ciclotetradeca-2.4.7.10.13- pentaen-1-ilo, ciclotetradeca-2,4,7,11,13-pentaen-1 -ilo, ciclotetradeca-2,4,8,10,12-pentaen-1 -ilo, ciclotetradeca-2,4,8,10,13-pentaen-1-ilo, ciclotetradeca-2,5,7,9,11-pentaen-1-ilo, ciclotetradeca-2,5,7,9,12-pentaen-1 -ilo, ciclotetradeca-2,5,7,9,13-pentaen-1-ilo, ciclotetradeca-2,5,7,10,12-pentaen-1-ilo, ciclotetradeca-2,5,7,10,13-pentaen-1-ilo, ciclotetradeca-1,3,5,7,9,11-hexaen-1-ilo, ciclotetradeca-1,3,5,7,9,12-hexaen-1-ilo, ciclotetradeca-1.3.5.7.9.13- hexaen-1 -ilo, ciclotetradeca-2,4,6,8,10,12-hexaen-1 -ilo, ciclotetradeca-2,4,6,8,10,13-hexaen-1 -ilo, ciclotetradeca-2,4,6,8,11,13-hexaen-1 -ilo y ciclotetradeca-1,3,5,7,9,11,13-heptaen-1 -ilo.
El término "cicloalquilo C3", como se usa en el presente documento, significa cicloprop-1-ilo.
Figure imgf000052_0001
.
El término "cicloalquilo C6", como se usa en el presente documento, significa ciclohex-1-ilo.
El término "cicloalquilo C7", como se usa en el presente documento, significa biciclo[2.2.1]hept-1-ilo, biciclo[2.2.1]hept-2-ilo, ciclohept-1-ilo, biciclo[2.2.1]hept-7-ilo y ciclohept-1 -ilo.
El término "cicloalquilo Ce", como se usa en el presente documento, significa biciclo[2.2.2]oct-1-ilo, biciclo[2.2.2]oct-2-ilo, biciclo[2.2.2]oct-7-ilo, ciclooct-1-ilo.
El término "cicloalquilo Cg", como se usa en el presente documento, significa ciclonon-1-ilo.
El término "cicloalquilo C10", como se usa en el presente documento, significa adamant-1-ilo, adamant-2-ilo y ciclodec-1-ilo.
El término "cicloalquilo C11", como se usa en el presente documento, significa cicloundec-1-ilo, triciclo[4.3.1.13e]undec-1-ilo (homoadamant-1-ilo), triciclo[4.3.1.13e]undec-2-ilo (homoadamant-2-ilo), triciclo[4.3.1.13e]undec-3-ilo (homoadamant-3-ilo), triciclo[4.3.1.13e]undec-4-ilo (homoadamant-4-ilo), y triciclo[4.3.1.13e]undec-9-ilo (homoadamant-9-ilo).
El término "cicloalquilo C12", como se usa en el presente documento, significa ciclododec-1-ilo.
El término "cicloalquilo C13", como se usa en el presente documento, significa ciclotridec-1-ilo.
El término "cicloalquilo C14", como se usa en el presente documento, significa ciclotetradec-1-ilo.
El término "espiroalquenilo C2", como se usa en el presente documento, significa eten-1,2-ileno, ambos extremos del cual sustituyen átomos de hidrógeno del mismo resto CH2.
El término "espiroalquenilo C3", como se usa en el presente documento, significa prop-1-en-1,3-ileno, ambos extremos del cual sustituyen átomos de hidrógeno del mismo resto CH2.
El término "espiroalquenilo C4", como se usa en el presente documento, significa but-1-en-1,4-ileno, but-2-en-1,4-ileno y buta-1,3-dien-1,4-ileno, ambos extremos del cual sustituyen átomos de hidrógeno del mismo resto CH2.
El término "espiroalquenilo C5", como se usa en el presente documento, significa pent-1-en-1,5-il-eno, pent-2-en-1,5-ileno, penta-1,3-dien-1,5-ileno y penta-1,4-dien-1,5-ileno, ambos extremos del cual sustituyen átomos de hidrógeno del mismo resto CH2.
El término "espiroalquenilo Ce", como se usa en el presente documento, significa hex1-en-1,6-ileno, hex-2-en-1,6-ileno, hexa-1,3-dien-1,6-ileno, hexa-1,4-di-en-1,6-ileno y hexa-1,3,5-trien-1,6-ileno, ambos extremos del cual sustituyen átomos de hidrógeno del mismo resto CH2.
El término "espiroalquenilo C7", como se usa en el presente documento, significa hept-1-en-1,7-il-eno, hept-2-en-1,7-ileno, hept-3-en-1,7-ileno, hepta-1,3-dien-1,7-ileno, hepta-1,4-dien-1,7-ileno, hepta-1,5-dien-1,7-ileno, hepta-2,4-dien-1,7-ileno, hepta-2,5-dien-1,7-ileno, hepta-1,3,5-trien-1,7-ileno y hepta-1,3,6-trien-1,7-ileno, ambos extremos del cual sustituyen átomos de hidrógeno del mismo resto CH2.
El término "espiroalquenilo Ce", como se usa en el presente documento, significa oct-1-en-1,8-ileno, oct-2-en-1,8-ileno, oct-3-en-1,8-ileno, octa-1,3-dien-1,8-ileno, octa-1,4-dien-1,8-ileno, octa-1,5-dien-1,8-ileno, octa-1,6-dien-1,8-ileno, octa-2,4-dien-1,8-ileno, octa-2,5-dien-1,8-ileno, octa-3,5-dien-1,8-ileno, octa-1,3,5-trien-1,8-ileno, octa-1,3,6-trien-1,8-ileno y octa-2,4,6-tri-en-1,8-ileno, ambos extremos del cual sustituyen átomos de hidrógeno del mismo resto CH2.
El término "espiroalquenilo C9", como se usa en el presente documento, significa nona-1-en-1,9-il-eno, nona-2-en-1.9- ileno, nona-3-en-1,9-ileno, nona-4-en-1,9-ileno, nona-1,3-dien-1,9-ileno, nona-1,4-dien-1,9-ileno, nona-1,5-dien-1.9- ileno, nona-1,6-dien-1,9-ileno, nona-1,7-dien-1,9-ileno, nona-1,8-dien-1,9-ileno, nona-2,4-dien-1,9-ileno, nona-2,5-dien-1,9-ileno, nona-2,6-dien-1,9-yieno, nona-2,7-dien-1,9-ileno, nona-3,5-dien-1,9-ileno, nona-3,6-dien-1,9-ileno, nona-4,6-dien-1,9-ileno, nona-1,3,5-trien-1,9-ileno, nona-1,3,6-trien-1,9-ileno, nona-1,3,7-trien-1,9-ileno, nona-1,3,8-trien-1,9-ileno, nona-1,4,6-trien-1,9-il-eno, nona-1,4,7-trien-1,9-ileno, nona-1,4,8-trien-1,9-ileno, nona-1,5,7-trien-1,9-ileno, nona-2,4,6-trien-1,9-ileno, nona-2,4,7-trien-1,9-ileno, nona-1,3,5,7-tetraen-1,9-ileno, nona-1,3,5,8-tetraen-1,9-ileno y nona-1,3,6,9-tetraen-1,9-ileno, ambos extremos del cual sustituyen átomos de hidrógeno del mismo resto CH2.
El término "espiroalquilo C2", como se usa en el presente documento, significa et-1,2-ileno, ambos extremos del cual sustituyen átomos de hidrógeno del mismo resto CH2.
El término "espiroalquilo C3", como se usa en el presente documento, significa prop-1,3-ileno, ambos extremos del cual sustituyen átomos de hidrógeno del mismo resto CH2.
El término "espiroalquilo C4", como se usa en el presente documento, significa but-1,4-ileno, ambos extremos del cual sustituyen átomos de hidrógeno del mismo resto CH2.
El término "espiroalquilo C5", como se usa en el presente documento, significa pent-1,5-ileno, ambos extremos del cual sustituyen átomos de hidrógeno del mismo resto CH2.
El término "espiroalquilo Ce', como se usa en el presente documento, significa hex-1,6-ileno, ambos extremos del cual sustituyen átomos de hidrógeno del mismo resto CH2.
El término "espiroalquilo C7", como se usa en el presente documento, significa hept-1,7-ileno, ambos extremos del cual sustituyen átomos de hidrógeno del mismo resto CH2.
El término "espiroalquilo C8', como se usa en el presente documento, significa oct-1,8-ileno, ambos extremos del cual sustituyen átomos de hidrógeno del mismo resto CH2.
El término "espiroalquilo C9", como se usa en el presente documento, significa non-1,9-ileno, ambos extremos del cual sustituyen átomos de hidrógeno del mismo resto CH2.
Los compuestos de la presente invención contienen átomos de carbono asimétricamente sustituidos en la configuración R o S, en la que los términos "R" y "S" son como se definen por the IUPAC 1974 Recommendations for Section E, Fundamental Stereochemistry, Pure. Appl. Chem. (1976) 45, 13-10. Los compuestos que tienen átomos de carbono asimétricamente sustituidos con cantidades iguales de las configuraciones R y S son racémicos en los átomos de carbono. Los átomos con un exceso de una configuración con respecto a la otra se asignan a la configuración presente en la cantidad más alta, preferentemente un exceso de aproximadamente 85 %-90 %, más preferentemente un exceso de aproximadamente 95 %-99 %, y todavía más preferentemente un exceso superior a aproximadamente 99 %. Por consiguiente, la presente invención incluye mezclas racémicas, estereoisómeros relativos y absolutos, y mezclas de estereoisómeros relativos y absolutos.
Los compuestos de la presente invención pueden existir como sales de adición de ácido, sales de adición de base o iones bipolares. Las sales de los compuestos se preparan durante su aislamiento o tras su purificación. Las sales de adición de ácido de los compuestos son las derivadas de la reacción de los compuestos con un ácido. Por ejemplo, se contemplan que las sales acetato, adipato, alginato, bicarbonato, citrato, aspartato, benzoato, bencenosulfonato, bisulfato, butirato, canforato, canforsufonato, digluconato, formiato, fumarato, glicerofosfato, glutamato, hemisulfato, heptanoato, hexanoato, clorhidrato, bromhidrato, yodhidrato, lactobionato, lactato, maleato, mesitilensulfonato, metanosulfonato, naftilensulfonato, nicotinato, oxalato, pamoato, pectinato, persulfato, fosfato, picrato, propionato, succinato, tartrato, tiocianato, tricloroacético, trifluoroacético, para-toluenosulfonato y undecanoato de los compuestos y sus profármacos están englobadas por la presente invención. Las sales de adición de base de los compuestos son las derivadas de la reacción de los compuestos con el hidróxido, carbonato o bicarbonato de cationes tales como litio, sodio, potasio, calcio y magnesio.
Los compuestos de la presente invención se puede administrar, por ejemplo, por vía bucal, por vía oftálmica, por vía oral, por vía osmótica, por vía parenteral (por vía intramuscular, por vía intraperitoneal, por vía intraesternal, por vía intravenosa, por vía subcutánea), por vía rectal, por vía tópica, por vía transdérmica o por vía vaginal.
Las cantidades terapéuticamente eficaces de los compuestos de la presente invención dependen del receptor del tratamiento, trastorno que está tratándose y su gravedad, composición que lo contiene, tiempo de administración, vía de administración, duración del tratamiento, su potencia, su velocidad de eliminación y si se co-administra o no otro fármaco. La cantidad de un compuesto de la presente invención usada para preparar una composición que se va a administrar diariamente a un paciente en una dosis única o en dosis divididas es desde aproximadamente 0,03 hasta aproximadamente 200 mg/kg de peso corporal. Las composiciones de dosis única contienen estas cantidades o una combinación de sus submúltiplos.
Los compuestos de la presente invención se pueden administrar con o sin un excipiente. Los excipientes incluyen, por ejemplo, materiales de encapsulación o aditivos tales como aceleradores de la absorción, antioxidantes, aglutinantes, tampones, agentes de recubrimiento, agentes colorantes, diluyentes, agentes disgregantes, emulsionantes, sustancias de relleno, cargas, aromatizantes, humectantes, lubricantes, perfumes, conservantes, propulsores, antiadherentes, agentes esterilizantes, edulcorantes, solubilizantes, agentes mojantes y sus mezclas.
Los excipientes para la preparación de las composiciones que comprenden un compuesto de la presente invención que se van a administrar por vía oral en forma farmacéutica sólida incluyen, por ejemplo, agar, ácido algínico, hidróxido de aluminio, alcohol bencílico, benzoato de bencilo, 1,3-butilenglicol, carbómeros, aceite de ricino, celulosa, acetato de celulosa, manteca de cacao, almidón de maíz, aceite de maíz, aceite de semilla de algodón, crospovidona, diglicéridos, etanol, etilcelulosa, laureato de etilo, oleato de etilo, ésteres de ácidos grasos, gelatina, aceite de germen, glucosa, glicerol, aceite de cacahuete, hidroxipropilmetilcelulosa, isopropanol, solución salina isotónica, lactosa, hidróxido de magnesio, estearato de magnesio, malta, manitol, monoglicéridos, aceite de oliva, aceite de cacahuete, sales de fosfato de potasio, almidón de patata, povidona, propilenglicol, disolución de Ringer, aceite de alazor, aceite de sésamo, carboximetilcelulosa de sodio, sales de fosfato de sodio, laurilsulfato de sodio, sorbitol de sodio, aceite de soja, ácidos esteáricos, fumarato de estearilo, sacarosa, tensioactivos, talco, tragacanto, alcohol tetrahidrofurfurílico, triglicéridos, agua y sus mezclas. Los excipientes para la preparación de las composiciones que comprenden un compuesto de la presente invención que se va a administrar por vía oftálmica o por vía oral en formas farmacéuticas líquidas incluyen, por ejemplo, 1,3-butilenglicol, aceite de ricino, aceite de maíz, aceite de semilla de algodón, etanol, ésteres de ácidos grasos de sorbitano, aceite de germen, aceite de cacahuete, glicerol, isopropanol, aceite de oliva, polietilenglicoles, propilenglicol, aceite de sésamo, agua y sus mezclas. Los excipientes para la preparación de las composiciones que comprenden un compuesto de la presente invención que se van a administrar por vía osmótica incluyen, por ejemplo, clorofluorohidrocarburos, etanol, agua y sus mezclas. Los excipientes para la preparación de las composiciones que comprenden un compuesto de la presente invención que se van a administrar por vía parenteral incluyen, por ejemplo, 1,3-butanodiol, aceite de ricino, aceite de maíz, aceite de semilla de algodón, dextrosa, aceite de germen, aceite de cacahuete, liposomas, ácido oleico, aceite de oliva, aceite de cacahuete, disolución de Ringer, aceite de alazor, aceite de sésamo, aceite de soja, solución de cloruro sódico U.S.P. o isotónica, agua y sus mezclas. Los excipientes para la preparación de las composiciones que comprenden un compuesto de la presente invención que se van a administrar por vía rectal o por vía vaginal incluyen, por ejemplo, manteca de cacao, polietilenglicol, cera y sus mezclas.
Los compuestos de la presente invención también se pueden administrar con uno o más de un agente terapéutico adicional, en la que los agentes terapéuticos adicionales incluyen radiación o agentes quimioterapéuticos, en la que los agentes quimioterapéuticos incluyen, pero no se limitan a, carboplatino, cisplatino, ciclofosfamida, dacarbazina, dexametasona, docetaxel, doxorubicina, etopósido, fludarabina, irinotecán, CHOP (C: Cytoxan® (ciclofosfamida); H: Adiamycin® (hidroxidoxorubicina); O: Vincristina (Oncovin®); P: prednisona), paclitaxel, rapamicina, Rituxin® (rituximab) y vincristina.
Para la determinación de la utilidad de los compuestos de la presente invención como inhibidores de la actividad antiapoptósica de BcI-Xl, ejemplos representativos en DMSO a concentraciones entre 100 pM y 1 pM y se añadieron a cada pocillo de una placa de microtitulación de 96 pocillos. Se agitó durante 2 minutos una mezcla que ascendía a 125 pl por pocilio de tampón de ensayo (tampón fosfato 20 mM, pH 7,4), EDTA 1 mM, NaCI 50 mM, 0,05 % de PF-68), proteína BcI-Xl 30 nM (preparada como se describe en Science 1997, 275, 983-986), péptido BAD marcado con fluoresceína 15 nM (preparado internamente) y la disolución de DMSO del ejemplo, luego se dispuso en un LJL Analyst (LJL Bio Systems, CA). Se usaron un control negativo (DMSO, péptido BAD 15 nM, tampón de ensayo) y un control positivo (DMSO, péptido BAD 15 nM, BcI-Xl 30 nM, tampón de ensayo) para determinar el intervalo del ensayo. La polarización se midió a 25 °C con una lámpara de fluoresceína continua (excitación 485 nm; emisión 530 nm). El porcentaje de inhibición se determinó por (1-((valor mP del control negativo del pocillo)/intervalo))x100 %.
Los valores de CI50 (concentración del ejemplo necesaria para el 50 % de inhibición de BcI-Xl) para los compuestos representativos de la presente invención, calculados usando Microsoft Excel, fueron 3,7 nM, 5,8 nM, 6,1 nM, 6,2 nM, 6.9 nM, 7,1 nM, 7,1 nM, 7,4 nM, 7,7 nM, 7,8 nM, 7,9 nM, 8,3 nM, 8,3 nM, 8,3 nM, 8,4 nM, 8,4 nM, 8,5 nM, 8,5 nM, 8,7 nM, 8,8 nM, 9,1 nM, 9,1 nM, 9,1 nM, 9,2 nM, 9,5 nM, 9,6 nM, 9,7 nM, 9,8 nM, 9,8 nM, 9,9 nM, 9,9 nM, 9,9 nM, 10,0 nM, 10,0 nM, 10,0 nM, 10,0 nM, 10,1 nM, 10,1 nM, 10,2 nM, 10,2 nM, 10,3 nM, 10,3 nM, 10,3 nM, 10,3 nM, 10,3 nM, 10.3 nM, 10,3 nM, 10,3 nM, 10,5 nM, 10,6 nM, 10,6 nM, 10,6 nM, 10,6 nM, 10,6 nM, 10,7 nM, 10,7 nM, 10,7 nM, 10,7 nM, 10,8 nM, 10,8 nM, 10,8 nM, 10,8 nM, 10,9 nM, 10,9 nM, 10,9 nM, 10,9 nM, 11,0 nM, 11,0 nM, 11,0 nM, 11,0 nM, 11.0 nM, 11,1 nM, 11,1 nM, 11,1 nM, 11,1 nM, 11,1 nM, 11,1 nM, 11,1 nM, 11,1 nM, 11,1 nM, 11,2 nM, 11,2 nM, 11,2 nM, 11,2 nM, 11,2 nM, 11,2 nM, 11,2 nM, 11,3 nM, 11,3 nM, 11,3 nM, 11,3 nM, 11,4 nM, 11,5 nM, 11,5 nM, 11,5 nM, 11.5 nM, 11,5 nM, 11,6 nM, 11,6 nM, 11,6 nM, 11,6 nM, 11,6 nM, 11,6 nM, 11,6 nM, 11,7 nM, 11,7 nM, 11,8 nM, 11,8 nM, 11,9 nM, 11,9 nM, 11,9 nM, 11,9 nM, 11,9 nM, 12,1 nM, 12,1 nM, 12,1 nM, 12,2 nM, 12,2 nM, 12,3 nM, 12,3 nM, 12.3 nM, 12,3 nM, 12,4 nM, 12,4 nM, 12,4 nM, 12,4 nM, 12,5 nM, 12,5 nM, 12,5 nM, 12,6 nM, 12,6 nM, 12,6 nM, 12,6 nM, 12,6 nM, 12,7 nM, 12,7 nM, 12,7 nM, 12,8 nM, 12,8 nM, 12,8 nM, 12,8 nM, 12,8 nM, 12,8 nM, 12,8 nM, 12,8 nM, 12.9 nM, 12,9 nM, 12,9 nM, 12,9 nM, 13,0 nM, 13,0 nM, 13,1 nM, 13,2 nM, 13,2 nM, 13,2 nM, 13,3 nM, 13,3 nM, 13,4 nM, 13,4 nM, 13,5 nM, 13,5 nM, 13,5 nM, 13,6 nM, 13,6 nM, 13,6 nM, 13,7 nM, 13,7 nM, 13,7 nM, 13,7 nM, 13,7 nM, 13,7 nM, 13,8 nM, 13,8 nM, 13,8 nM, 13,8 nM, 13,9 nM, 13,9 nM, 13,9 nM, 13,9 nM, 13,9 nM, 13,9 nM, 13,9 nM, 14,0 nM, 14,0 nM, 14,0 nM, 14,0 nM, 14,1 nM, 14,1 nM, 14,1 nM, 14,1 nM, 14,2 nM, 14,2 nM, 14,2 nM, 14,3 nM, 14,3 nM, 14.4 nM, 14,4 nM, 14,4 nM, 14,5 nM, 14,6 nM, 14,6 nM, 14,7 nM, 14,7 nM, 14,7 nM, 14,7 nM, 14,7 nM, 14,7 nM, 14,7 nM, 14,7 nM, 14,8 nM, 14,8 nM, 14,8 nM, 14,9 nM, 14,9 nM, 14,9 nM, 14,9 nM, 14,9 nM, 15,0 nM, 15,0 nM, 15,1 nM, 15.1 nM, 15,2 nM, 15,2 nM, 15,3 nM, 15,3 nM, 15,3 nM, 15,4 nM, 15,4 nM, 15,5 nM, 15,5 nM, 15,5 nM, 15,5 nM, 15,6 nM, 15,6 nM, 15,7 nM, 15,8 nM, 15,9 nM, 15,9 nM, 15,9 nM, 15,9 nM, 15,9 nM, 15,9 nM, 16,0 nM, 16,0 nM, 16,0 nM, 16.0 nM, 16,0 nM, 16,1 nM, 16,1 nM, 16,1 nM, 16,1 nM, 16,1 nM, 16,2 nM, 16,2 nM, 16,4 nM, 16,4 nM, 16,4 nM, 16,4 nM, 16,4 nM, 16,5 nM, 16,5 nM, 16,5 nM, 16,6 nM, 16,6 nM, 16,7 nM, 16,8 nM, 16,8 nM, 16,9 nM, 17,0 nM, 17,0 nM, 17.0 nM, 17,1 nM, 17,1 nM, 17,2 nM, 17,2 nM, 17,3 nM, 17,3 nM, 17,3 nM, 17,4 nM, 17,4 nM, 17,4 nM, 17,5 nM, 17,5 nM, 17,6 nM, 17,8 nM, 17,8 nM, 17,8 nM, 17,8 nM, 17,9 nM, 17,9 nM, 18,1 nM, 18,2 nM, 18,2 nM, 18,2 nM, 18,3 nM, 18.4 nM, 18,4 nM, 18,8 nM, 18,8 nM, 18,8 nM, 18,9 nM, 18,9 nM, 19,1 nM, 19,2 nM, 19,2 nM, 19,3 nM, 19,3 nM, 19,4 nM, 19,4 nM, 19,6 nM, 19,7 nM, 19,7 nM, 19,8 nM, 19,8 nM, 19,9 nM, 20,0 nM, 20,2 nM, 20,3 nM, 20,3 nM, 20,3 nM, 20,3 nM, 20,7 nM, 20,7 nM, 20,7 nM, 20,8 nM, 20,9 nM, 21,4 nM, 21,5 nM, 21,7 nM, 21,9 nM, 22,0 nM, 22,2 nM, 22,3 nM, 22,5 nM, 22,6 nM, 22,9 nM, 23,2 nM, 23,3 nM, 23,5 nM, 23,8 nM, 23,8 nM, 24,4 nM, 24,5 nM, 25,0 nM, 25,2 nM, 25.6 nM, 25,7 nM, 25,8 nM, 25,9 nM, 26,1 nM, 26,4 nM, 26,4 nM, 26,7 nM, 27,7 nM, 27,9 nM, 28,3 nM, 28,4 nM, 28,9 nM, 29,5 nM, 29,6 nM, 29,7 nM, 29,9 nM, 30,3 nM, 30,5 nM, 30,9 nM, 31,0 nM, 31,1 nM, 31,3 nM, 31,8 nM, 32,1 nM, 32.2 nM, 32,4 nM, 33,2 nM, 33,4 nM, 33,7 nM, 37,1 nM, 39,3 nM, 39,5 nM, 40,8 nM, 42,1 nM, 44,6 nM, 44,6 nM, 44,9 nM, 44,9 nM, 45,2 nM, 47,4 nM, 47,5 nM, 51,5 nM, 51,6 nM, 53,2 nM, 55,6 nM, 56,0 nM, 58,3 nM, 58,7 nM, 58,9 nM, 61.0 nM, 65,7 nM, 68,3 nM, 83,6 nM, 85,9 nM, 0,2 pM, 0,2 pM, 0,2 pM, 0,2 pM, 0,2 pM, 0,2 pM, 0,3 pM, 0,2 pM, 0,2 pM, 0,3 pM, 0,3 pM, 0,3 pM, 0,5 pM, 0,5 pM, 0,9 pM, 1,0 pM, 1,0 pM, 1,0 pM, 1,1 pM, 1,2 pM, 1,4 pM, 1,5 pM, 1,5 pM, 1,9 pM, 2,0 pM, 2,1 pM, 2,1 pM, 2,7 pM, 2,7 pM, 2,9 pM, 3,1 pM, 3,4 pM, 3,6 pM, 3,6 pM, 3,7 pM, 5,5 pM, 5,5 pM, 6,6 pM, 6,8 pM, 7,8 pM, 10,0 pM, 10,0 pM, 10,0 pM, 10,0 pM, 10,0 pM, 10,0 pM y 13,5 pM.
La determinación de la utilidad de compuestos de la presente invención como inhibidores de Bcl-2 antiapoptósica también se realizó en placas de microtitulación de 96 pocilios. Los ejemplos representativos se diluyeron en DMSO hasta concentraciones entre 10 pM y 10 pM y se añadieron a cada pocilio de la placa. Se agitó durante 2 minutos una mezcla que ascendió a 125 pl por pocilio de tampón de ensayo (tampón fosfato 20 mM, pH 7,4), EDTA 1 mM, NaCi 50 mM, 0,05 % de PF-68), proteína Bcl-2 10 nM (preparada como se describe en PNAS 2001, 98, 3012-3017), péptido BAX marcado con fluoresceína 1 nM (preparado internamente) y la disolución de DMSO del ejemplo y se dispuso en LJL Analyst. Se midió la polarización a 25 °C usando una lámpara de fluoresceína continua (excitación 485nm; emisión 530nm).
Los valores de Ki para los compuestos representativos de la presente invención, calculados usando Microsoft Excel, fueron <1,0 nM, <1,0 nM, <1,0 nM, <1,0 nM, <1,0 nM, <1,0 nM, <1,0 nM, <1,0 nM, <1,0 nM, <1,0 nM, <1,0 nM, <1,0 nM, <1,0 nM, <1,0 nM, <1,0 nM, <1,0 nM, <1,0 nM, <1,0 nM, <1,0 nM, <1,0 nM, <1,0 nM, <1,0 nM, <1,0 nM, <1,0 nM, <1,0 nM, <1,0 nM, <1,0 nM, <1,0 nM, <1,0 nM, <1,0 nM, <1,0 nM, <1,0 nM, <1,0 nM, <1,0 nM, <1,0 nM, <1,0 nM, <1,0 nM, <1,0 nM, <1,0 nM, <1,0 nM, <1,0 nM, <1,0 nM, <1,0 nM, <1,0 nM, <1,0 nM, <1,0 nM, <1,0 nM, <1,0 nM, <1,0 nM, <1,0 nM, <1,0 nM, <1,0 nM, <1,0 nM, <1,0 nM, <1,0 nM, <1,0 nM, <1,0 nM, <1,0 nM, <1,0 nM, <1,0 nM, <1,0 nM, <1,0 nM, <1,0 nM, <1,0 nM, <1,0 nM, <1,0 nM, <1,0 nM, <1,0 nM, <1,0 nM, <1,0 nM, <1,0 nM, <1,0 nM, <1,0 nM, <1,0 nM, <1,0 nM, <1,0 nM, <1,0 nM, <1,0 nM, <1,0 nM, <1,0 nM, <1,0 nM, <1,0 nM, <1,0 nM, <1,0 nM, <1,0 nM, <1,0 nM, <1,0 nM, <1,0 nM, <1,0 nM, <1,0 nM, <1,0 nM, <1,0 nM, <1,0 nM, <1,0 nM, <1,0 nM, <1,0 nM, <1,0 nM, <1,0 nM, <1,0 nM, <1,0 nM, <1,0 nM, <1,0 nM, <1,0 nM, <1,0 nM, <1,0 nM, <1,0 nM, <1,0 nM, <1,0 nM, <1,0 nM, <1,0 nM, <1,0 nM, <1,0 nM, <1,0 nM, <1,0 nM, <1,0 nM, <1,0 nM, <1,0 nM, <1,0 nM, <1,0 nM, <1,0 nM, <1,0 nM, <1,0 nM, <1,0 nM, <1,0 nM, <1,0 nM, <1,0 nM, <1,0 nM, <1,0 nM, <1,0 nM, <1,0 nM, <1,0 nM, <1,0 nM, <1,0 nM, <1,0 nM, <1,0 nM, <1,0 nM, <1,0 nM, <1,0 nM, <1,0 nM, <1,0 nM, <1,0 nM, <1,0 nM, <1,0 nM, <1,0 nM, <1,0 nM, <1,0 nM, <1,0 nM, <1,0 nM, <1,0 nM, <1,0 nM, <1,0 nM, <1,0 nM, <1,0 nM, <1,0 nM, <1,0 nM, <1,0 nM, <1,0 nM, <1,0 nM, <1,0 nM, <1,0 nM, <1,0 nM, <1,0 nM, <1,0 nM, <1,0 nM, <1,0 nM, <1,0 nM, <1,0 nM, <1,0 nM, <1,0 nM, <1,0 nM, <1,0 nM, <1,0 nM, <1,0 nM, <1,0 nM, <1,0 nM, <1,0 nM, <1,0 nM, <1,0 nM, <1,0 nM, <1,0 nM, <1,0 nM, <1,0 nM, <1,0 nM, <1,0 nM, <1,0 nM, <1,0 nM, <1,0 nM, <1,0 nM, <1,0 nM, <1,0 nM, <1,0 nM, <1,0 nM, <1,0 nM, <1,0 nM, <1,0 nM, <1,0 nM, <1,0 nM, <1,0 nM, <1,0 nM, <1,0 nM, <1,0 nM, <1,0 nM, <1,0 nM, <1,0 nM, <1,0 nM, <1,0 nM, <1,0 nM, <1,0 nM, <1,0 nM, <1,0 nM, <1,0 nM, <1,0 nM, <1,0 nM, <1,0 nM, <1,0 nM, <1,0 nM, <1,0 nM, <1,0 nM, <1,0 nM, <1,0 nM, <1,0 nM, <1,0 nM, <1,0 nM, <1,0 nM, <1,0 nM, <1,0 nM, <1,0 nM, <1,0 nM, <1,0 nM, <1,0 nM, <1,0 nM, <1,0 nM, <1,0 nM, <1,0 nM, <1,0 nM, <1,0 nM, <1,0 nM, <1,0 nM, <1,0 nM, <1,0 nM, <1,0 nM, <1,0 nM, <1,0 nM, <1,0 nM, <1,0 nM, <1,0 nM, <1,0 nM, <1,0 nM, <1,0 nM, <1,0 nM, <1,0 nM, <1,0 nM, <1,0 nM, <1,0 nM, <1,0 nM, <1,0 nM, <1,0 nM, <1,0 nM, <1,0 nM, <1,0 nM, <1,0 nM, <1,0 nM, <1,0 nM, <1,0 nM, <1,0 nM, <1,0 nM, <1,0 nM, <1,0 nM, <1,0 nM, <1,0 nM, <1,0 nM, <1,0 nM, <1,0 nM, <1,0 nM, <1,0 nM, <1,0 nM, <1,0 nM, <1,0 nM, <1,0 nM, <1,0 nM, <1,0 nM, <1,0 nM, <1,0 nM, <1,0 nM, <1,0 nM, <1,0 nM, <1,0 nM, <1,0 nM, <1,0 nM, <1,0 nM, <1,0 nM, <1,0 nM, <1,0 nM, <1,0 nM, <1,0 nM, <1,0 nM, <1,0 nM, <1,0 nM, <1,0 nM, <1,0 nM, <1,0 nM, <1,0 nM, <1,0 nM, <1,0 nM, <1,0 nM, <1,0 nM, <1,0 nM, <1,0 nM, <1,0 nM, <1,0 nM, <1,0 nM, <1,0 nM, <1,0 nM, <1,0 nM, <1,0 nM, <1,0 nM, <1,0 nM, <1,0 nM, <1,0 nM, <1,0 nM, <1,0 nM, <1,0 nM, <1,0 nM, <1,0 nM, <1,0 nM, <1,0 nM, <1,0 nM, <1,0 nM, <1,0 nM, <1,0 nM, <1,0 nM, <1,0 nM, <1,0 nM, <1,0 nM, <1,0 nM, <1,0 nM, <10 nM, <10 nM, 1,1 nM, 1,1 nM 1,1 nM, 1,1 nM, 1,1 nM, 11 nM, 1,1 nM, 1,1 nM 1,2 nM, 1,2 nM, 1,3 nM, 1,3 nM, 1,3 nM, 1,3 nM, 1,3 nM, 1,4 nM, 1,5 nM, 1,5 nM, 1,5 nM, 1,5 nM, 1,6 nM, 1,6 nM, 1,7 nM, 1,7 nM, 1,7 nM, 1,7 nM, 1,8 nM, 1,8 nM, 1,8 nM, 1,8 nM, 1,9 nM, 2,0 nM, 2,0 nM, 2,2 nM, 2,3 nM, 2,4 nM, 2,5 nM, 2,5 nM, 2,6 nM, 2,6 nM, 2,9 nM, 3,0 nM, 3,1 nM, 3,5 nM, 3,7 nM, 3,9 nM, 4,0 nM, 4,0 nM, 4,0 nM, 4,2 nM, 4,4 nM, 4,5 nM, 4,6 nM, 4,7 nM, 5,8 nM, 5,9 nM, 6,0 nM, 6,2 nM, 6,5 nM, 6,7 nM, 7,0 nM, 7,2 nM, 7,7 nM, 7,8 nM, 8,0 nM, 8,1 nM, 8,4 nM, 9,4 nM, 10,4 nM, 10,4 nM, 13,1 nM, 13,6 nM, 13,8 nM, 15,2 nM, 15,7 nM, 15,9 nM, 16,2 nM, 16,9 nM, 19,7 nM, 22,5 nM, 24,4 nM, 25,4 nM, 26,9 nM, 28,9 nM, 29,1 nM, 32,4 nM, 33,0 nM, 36,5 nM, 38,0 nM, 39,7 nM, 41,7 nM, 42,9 nM, 45,7 nM, 53,9 nM, 56,2 nM, 56,6 nM, 62,3 nM, 71,6 nM, 72,9 nM, 80,4 nM, 82,4 nM, 83,4 nM, 0,09 pM, 0,09 pM, 1,0 pM, 0,12 pM, 0,12 pM, 0,15 pM y 0,30 pM.
Estos datos de unión e inhibidores demuestran la utilidad de los compuestos de la presente invención como inhibidores de la proteína BCI-Xl antiapoptósica y Bcl-2 antiapoptósica.
Se espera que, debido a que los compuestos de la presente invención se unen a e inhiben la actividad de BCI-Xl y Bcl-2, también tengan utilidad como inhibidores de los miembros de la familia antiapoptósica que tienen una estrecha homología estructural con BCI-Xl y Bcl-2 tales como, por ejemplo, la proteína Bcl-w antiapoptósica.
Por consiguiente, se espera que los compuestos de la presente invención tengan utilidad en el tratamiento de enfermedades durante las que se expresan la proteína BcI-Xl antiapoptósica, proteína Bcl-2 antiapoptósica, proteína Bcl-w antiapoptósica o su combinación.
Las enfermedades durante las que se expresan los miembros de la familia de la proteína antiapoptósica tales como la proteína BCI-Xl , proteína Bcl-2 y proteína Bcl-w incluyen cáncer y trastornos autoinmunitarios, en los que el cáncer incluye, pero no se limita a, cáncer de vejiga, cáncer cerebral, cáncer de mama, cáncer de cuello uterino, leucemia linfocítica crónica, cáncer colorrectal, cáncer de esófago, cáncer hepatocelular, leucemia linfoblástica, linfoma folicular, tumores malignos linfoides de origen de linfocitos T o linfocitos B, melanoma, leucemia mielógena, mieloma, cáncer de boca, cáncer de ovario, cáncer de pulmón de células no pequeñas, cáncer de próstata y cáncer de pulmón de células pequeñas (Cancer Res., 2000, 60, 6101-10); los trastornos autoinmunitarios incluyen, pero no se limitan a, síndrome de la enfermedad de inmunodeficiencia adquirida, síndrome linfoproliferativo autoinmunitario, anemia hemolítica, enfermedades inflamatorias y trombocitopenia (Current Allergy and Asthma Reports 2003, 3:378-384; Br. J. Haematol. 2000 Sep; 110(3): 584-90; Blood 2000 Feb 15;95(4):1283-92; y New England Journal of Medicine 2004 Sep; 351(14): 1409-1418).
Un compuesto comparativo, el EJEMPLO 2, presentó utilidad terapéutica contra líneas de células tumorales humanas derivadas de carcinomas de pulmón de células pequeñas y tumores malignos linfoides de tanto origen de linfocitos T como de linfocitos B.
El EJEMPLO 2 también presentó utilidad terapéutica contra leucemia linfoblastoide aguda, cáncer de pulmón de células pequeñas, cáncer de próstata, cáncer de pulmón de células no pequeñas y tumores de linfoma folicular (RS11380, DoHH2 y SuDHL-4) en modelos de xenoinjerto.
El EJEMPLO 2 también demostró actividad antitumoral en dos modelos murinos (H146 y xenoinjerto de SCLC) de cáncer de pulmón de células pequeñas derivado de humano aislado de fumadores y no fumadores, defectuoso para la función del gen Rb/p53, y que expresa niveles moderadamente altos de Bcl-2. En el modelo H146, el tratamiento con el EJEMPLO 2 produjo la regresión completa de un tumor establecido con, en algunos casos, desaparición del tumor después de terapia prolongada.
El EJEMPLO 2 también prolongó la supervivencia en un modelo sistémico de leucemia linfoblástica aguda e inhibió el crecimiento tumoral en un modelo de linfoma folicular (DOHH-2). También se observó la utilidad terapéutica en un modelo de cáncer de próstata.
Sin quedar limitado por teoría, el enlace genético entre Bcl-2 y el cáncer procede de la observación de que las translocaciones cromosómicas t(14;18) en linfomas de linfocitos B condujeron a la expresión en exceso de la proteína. También se observa la expresión aberrante de Bcl-2 y BcI-Xl en otros tumores malignos linfoides tales como leucemia linfocítica crónica y leucemia linfocítica aguda. El EJEMPLO 2 presentó actividad significativa en un modelo de leucemia linfoblastoide aguda de linfocitos T de CCRF-CEM, así como en SuDHL4 y RS11380, dos modelos de linfoma folicular de linfocitos B.
CCRF-CEM es una línea de leucemia linfoblastoide aguda mutante en p53 de origen de linfocitos T usada como un modelo animal (ratón) de leucemia sistémica que implica la inoculación intravenosa de células tumorales. Si se deja sin tratar, los ratones sucumben a la enfermedad en el plazo de aproximadamente 34 días después de la inoculación, momento en el que ha ocurrido la amplia infiltración tumoral de bazo, hígado y médula ósea. La administración del EJEMPLO 2 aumentó la supervivencia promedio de los ratones y mostró una disminución significativa en el peso promedio del bazo con respecto a los controles de vehículo (indicativos de una carga tumoral más baja en este órgano). Las posteriores evaluaciones histopatológicas revelaron menor infiltración tumoral en tanto el hígado como el bazo con respecto a los controles.
El efecto terapéutico del EJEMPLO 2 en otras líneas de células tumorales humanas se muestra en la Tabla 1 para el que las CE50 son las concentraciones eficaces que causan una reducción del 50 % en la viabilidad celular.
TABLA 1
Línea celular3 Tipo de tumor CE50 (pM)b
Calu-6 Pulmón de células no pequeñas 0,18 ± 0,07(6) NCI-H460 Pulmón de células no pequeñas 2,3 ± 1,5(6)
NCI-H226 Pulmón de células no pequeñas 2,6 ± 1,1(2)
NCI-H322M Pulmón de células no pequeñas 4,1 ± 0,8(2) A549/ATCC Pulmón de células no pequeñas 5,2 ± 0,2(2)
HOP-62 Pulmón de células no pequeñas 6,3 ± 6,7(2)
NCI-H23 Pulmón de células no pequeñas 7,4 ± 0,6(2) COLO 205 Colorrectal 0,51 ± 0,07(4) HCT-15 Colorrectal 0,60 ± 0,34(4) HCT-15 Colorrectal >11 (2)
SW-620 Colorrectal 0,69 ± 0,07(2)
DLD-1 Colorrectal 0,99 ± 0,45(4)
HT-29 Colorrectal 1,1 ± 1,1(6) KM12 Colorrectal 1,7 ± 0,2(2)
Línea celular3 Tipo de tumor CE50 (pM)b
HCT-116 Colorrectal 2,1 ± 1,8(6) MCF7 Mama 2,0 ± 0,8(2) MDA-MB-435 Mama 2,4 (1)
MDA-MB-436 Mama 3,9 ± 2,6(2)
BT-549 Mama 6,5 ± 2,3(2)
HS-578T Mama 7,2 ± 8,2(2) T47D Mama >10(2) NCI/ADR-RES Mama >10(2)
U251 SNC 3,8 ± 2,0(2)
SF-539 SNC 4,1 ± 0,6(2)
SF-295 SNC 7,7 ± 2,3(2)
SF-268 SNC 8,3 ± 0,4(2)
U87 mg Glioma 2,7 ± 1,8(2)
D54 mg Glioma 3,1 ± 2,5(2)
LOX IMVI Melanoma 1,7 ± 0,4(2) MALME-3M Melanoma 1,9 ± 0,8(2)
SK-MEL-5 Melanoma 3,7 ± 0,8(2)
SK-MEL-28 Melanoma 9,3 ± 0,1(2) OVCAR-5 Ovario 1,1 ± 0(2) IGROV-1 Ovario 1,7 ± 0,6(2) OVCAR-3 Ovario 1,9 ± 0,3(2) OVCAR-8 Ovario 3,4 ± 0,8(2)
SK-OV-3 Ovario 5,6 ± 1,0(2) OVCAR-4 Ovario 22 ± 3 (2) MiaPaCa Páncreas 1,4 ± 0,6(2)
PC3 Próstata 0,96 ± 0,38(4) DU-145 Próstata 8,2 ± 1,1(2) ACHN Renal 1(1)
786-0 Renal 2,9 ± 0,1(2)
RXF-393 Renal 2,9 ± 0,4(2) SN12C Renal 3,2 ± 0,2(2) a Condiciones sin suero, tratamiento de 48 horas.
b Media ± EEM (n).
El efecto terapéutico de paclitaxel sobre las células de carcinoma de pulmón de células no pequeñas humanas A549 fue aproximadamente 4,4 veces más eficaz cuando se administra con el EJEMPLO 2. Se demostró un aumento similar (4,7 veces) en la eficacia contra las células de carcinoma de próstata PC-3. El enantiómero del EJEMPLO 2 fue menos eficaz, que indica que el efecto terapéutico del EJEMPLO 2 fue el resultado directo de la unión a proteínas de la familia Bcl-2 antiapoptósica. La actividad antitumoral del EJEMPLO 2 fue equivalente a ligeramente mejor que el paclitaxel cerca de la máxima dosis tolerada en un modelo de tumor de xenoinjerto de cáncer de pulmón de células pequeñas y superior a cisplatino y etopósido. En un modelo murino derivado de PC3 de cáncer de próstata, el EJEMPLO 2 presentó aproximadamente 40-50 % de inhibición de la tasa de crecimiento tumoral.
Estudios referentes a la eficacia del EJEMPLO 2 en combinación con etopósido, vincristina, CHOP modificado, doxorubicina, rapamicina y Rituxin® demostraron que el EJEMPLO 2 potenció sinérgicamente la eficacia de estos agentes citotóxicos durante la terapia de combinación. En particular, las combinaciones que comprenden el EJEMPLO 2 y rapamicina y el EJEMPLO 2 y Rituxin® produjeron la regresión completa de un porcentaje significativo de tumores del flanco de linfoma folicular DoHH2 establecido durante un periodo de tiempo prolongado.
Estos datos demuestran la utilidad de compuestos de la presente invención para el tratamiento de enfermedades que son causadas o agravadas por la expresión de uno o más de un miembro de la familia de proteínas antiapoptósicas. Además, los experimentos con compuestos representativos selectivos para BcI-Xl demostraron los efectos terapéuticos sinérgicos con múltiples agentes quimioterapéuticos contra líneas celulares representativas de diversos tipos de tumor. Por consiguiente, se espera que los compuestos de la presente invención sean útiles como agentes quimioterapéuticos solos o en combinación con agentes terapéuticos adicionales.
Los compuestos de la presente invención se pueden preparar por procesos químicos sintéticos, cuyos ejemplos se muestran en el presente documento. Se indica que se entiende que se puede variar el orden de las etapas en los procesos, se pueden sustituir reactivos, disolventes y condiciones de reacción por las específicamente mencionadas y se pueden proteger y desproteger restos vulnerables, según sea necesario, por grupos protectores NH, C(O)OH, OH, SH.
Las siguientes abreviaturas tienen los significados indicados. ADDP significa 1,1'-(azodicarbonil)dipiperidina; AD-mezcla-p significa una mezcla de (DHQD)2PHAL, K3Fe(CN)6, K2CO3, y K2SO4); 9-BBN significa 9-borabiciclo[3.3.1]nonano; Boc significa terc-butoxicarbonilo; (DHQD)2PHAL significa 1,4-ftalazinadiil dietil éter de hidroquinidina; DBU significa 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno; DIBAL significa hidruro de diisobutilaluminio; DIEA significa diisopropiletilamina; DMAP significa N,N-dimetilaminopiridina; DMF significa N,N-dimetilformamida; dmpe significa 1,2-bis(dimetilfosfino)etano; DMSO significa sulfóxido de dimetilo; dppb significa 1,4-bis(difenilfosfino)-butano; dppe significa 1,2-bis(difenilfosfino)etano; dppf significa 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno; dppm significa 1,1-bis(difenilfosfino)metano; EDACHCl significa clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida; Fmoc significa fluorenilmetoxicarbonilo; HATU significa hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N'N'N'-tetrametiluronio; HMPA significa hexametilfosforamida; IPA significa alcohol isopropílico; MP-BH3 significa cianoborohidruro de trietilamonio metilpoliestireno macroporoso; TEA significa trietilamina; TFA significa ácido trifluoroacético; THF significa tetrahidrofurano; NCS significa N-clorosuccinimida; NMM significa N-metilmorfolina; NMP significa N-metilpirrolidina; PPh3 significa trifenilfosfina.
El término "grupo protector de NH", como se usa en el presente documento, significa tricloroetoxicarbonilo, tribromoetoxicarbonilo, benciloxicarbonilo, para-nitrobencilcarbonilo, orto-bromobenciloxicarbonilo, cloroacetilo, dicloroacetilo, tricloroacetilo, trifluoroacetilo, fenilacetilo, formilo, acetilo, benzoílo, terc-amiloxicarbonilo, tercbutoxicarbonilo, para-metoxibenciloxicarbonilo, 3,4-dimetoxibenciloxicarbonilo, 4-(fenilazo)benciloxicarbonilo, 2-furfuriloxicarbonilo, difenilmetoxicarbonilo, 1,1-dimetilpropoxicarbonilo, isopropoxicarbonilo, ftaloílo, succinilo, alanilo, leucilo, 1-adamantiloxicarbonilo, 8-quinoliloxicarbonilo, bencilo, difenilmetilo, trifenilmetilo, 2-nitrofeniltio, metanosulfonilo, para-toluenosulfonilo, N,N-dimetilaminometileno, bencilideno, 2-hidroxibencilideno, 2-hidroxi-5-clorobencilideno, 2-hidroxi-1-naftil-metileno, 3-hidroxi-4-piridilmetileno, ciclohexilideno, 2-etoxicarbonilciclohexilideno, 2-etoxicarbonilciclopentilideno, 2-acetilciclohexilideno, 3,3-dimetil-5-oxiciclohexilideno, difenilfosforilo, dibencilfosforilo, 5-metil-2-oxo-2H-1,3-dioxol-4-il-metilo, trimetilsililo, trietilsililo y trifenilsililo.
El término "grupo protector de C(O)OH", como se usa en el presente documento, significa metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, 1,1-dimetilpropilo, n-butilo, terc-butilo, fenilo, naftilo, bencilo, difenilmetilo, trifenilmetilo, para-nitrobencilo, para-metoxibencilo, bis(para-metoxifenil)metilo, acetilmetilo, benzoilmetilo, para-nitrobenzoilmetilo, parabromobenzoilmetilo, para-metanosulfonilbenzoilmetilo, 2-tetrahidropiranilo, 2-tetrahidrofuranilo, 2,2,2-tricloro-etilo, 2-(trimetilsilil)etilo, acetoximetilo, propioniloximetilo, pivaloiloximetilo, ftalimidometilo, succinimidometilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, metoximetilo, metoxietoximetilo, 2-(trimetilsilil)etoximetilo, benciloximetilo, metiltiometilo, 2-metiltioetilo, feniltiometilo, 1,1-dimetil-2-propenilo, 3-metil-3-butenilo, alilo, trimetilsililo, trietilsililo, triisopropilsililo, dietilisopropilsililo, terc-butildimetilsililo, terc-butildifenilsililo, difenilmetilsililo y tercbutilmetoxifenilsililo.
El término "grupo protector de OH o SH", como se usa en el presente documento, significa benciloxicarbonilo, 4-nitrobenciloxicarbonilo, 4-bromobenciloxicarbonilo, 4-metoxibenciloxicarbonilo, 3,4-dimetoxibenciloxicarbonilo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, terc-butoxicarbonilo, 1,1-dimetilpropoxicarbonilo, isopropoxicarbonilo, isobutiloxicarbonilo, difenilmetoxicarbonilo, 2,2,2-tricloroetoxicarbonilo, 2,2,2-tribromoetoxicarbonilo, 2-(trimetilsilil)etoxicarbonilo, 2-(fenilsulfonil)etoxicarbonilo, 2-(trifenilfosfonio)etoxicarbonilo, 2-furfuriloxicarbonilo, 1-adamantiloxicarbonilo, viniloxicarbonilo, aliloxicarbonilo, S-benciltiocarbonilo, 4-etoxi-1-naftiloxicarbonilo, 8quinoliloxicarbonilo, acetilo, formilo, cloroacetilo, dicloroacetilo, tricloroacetilo, trifluoroacetilo, metoxiacetilo, fenoxiacetilo, pivaloílo, benzoílo, metilo, terc-butilo, 2,2,2-tricloroetilo, 2-trimetilsililetilo, 1,1-dimetil-2-propenilo, 3-metil-3-butenilo, alilo, bencilo (fenilmetilo), para-metoxibencilo, 3,4-dimetoxibencilo, difenilmetilo, trifenilmetilo, tetrahidrofurilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrotiopiranilo, metoximetilo, metiltiometilo, benciloximetilo, 2­ metoxietoximetilo, 2,2,2-tricloro-etoximetilo, 2-(trimetilsilil)etoximetilo, 1-etoxietilo, metanosulfonilo, paratoluenosulfonilo, trimetilsililo, trietilsililo, triisopropilsililo, dietilisopropilsililo, terc-butildimetilsililo, terc-butildifenilsililo, difenilmetilsililo y terc-butilmetoxifenilsililo.
Figure imgf000060_0001
Los compuestos que tienen la fórmula (1) se pueden convertir en los compuestos que tienen la fórmula (2) haciendo reaccionar el primero, ácido clorosulfónico, y amoniaco.
Los compuestos que tienen la fórmula (2) se pueden convertir en los compuestos que tienen la fórmula (I) haciendo reaccionar el primero y los compuestos que tienen la fórmula Z1-CO2H y un agente de acoplamiento, con o sin una primera base. Ejemplos de agentes de acoplamiento incluyen EDCI, CDI, y PyBop. Ejemplos de las primeras bases incluyen TEA, DIEA, DMAP, y sus mezclas.
Los compuestos que tienen la fórmula (2) se pueden convertir en los compuestos que tienen la fórmula (I) haciendo reaccionar el primero y los compuestos que tienen la fórmula Z1-COCl y la primera base.
Figure imgf000060_0002
Los compuestos que tienen la fórmula (4) se pueden convertir en los compuestos que tienen la fórmula (I), en la que B1 y Y1 juntos son imidazol, haciendo reaccionar el primero, nitrito de sodio, ácido clorhídrico y ácido acético. Los compuestos que tienen la fórmula (I), en la que B1 y Y1 juntos son imidazol, se pueden hacer reaccionar con una segunda base y el electrófilo apropiado para proporcionar los compuestos que tienen la fórmula (I), en la que B1 y Y1 junto son imidazol sustituido. Ejemplos de las segundas bases incluyen hidruro de sodio, hidruro de potasio, diisopropilamida de litio y bis(trimetilsilil)amida de sodio.
Figure imgf000061_0001
Los compuestos que tienen la fórmula (3) se pueden convertir en los compuestos que tienen la fórmula (4) haciendo reaccionar el primero, hidrógeno y un catalizador de hidrogenación. Ejemplos de los catalizadores de hidrogenación incluyen Pd sobre carbono, platino sobre carbono y níquel Raney.
Los compuestos que tienen la fórmula (4) se pueden convertir en los compuestos que tienen la fórmula (I), en la que B1 y Y1 junto son triazol, haciendo reaccionar el primero, nitrito de sodio, ácido clorhídrico y ácido acético. Los compuestos que tienen la fórmula (I), en la que B1 y Y1 juntos son triazol, se pueden hacer reaccionar con la segunda base y el electrófilo apropiado para proporcionar los compuestos que tienen la fórmula (I), en la que B1 y Y1 juntos son triazol sustituido.
Los siguientes Ejemplos 1,3-19, 36-38, 42-46, 48-51,59-63, 69, 75-89, 95-97, 100-127, 130-132, 134-260, 264, 266, 267, 269, 270, 272-279, 281-307, 309, 310, 312-321, 333-343, 345-430, 433-436, 438-441 y 444-448 se refieren a compuestos de la presente invención, como se reivindicada en el presente documento. Los restantes ejemplos son, en su lugar, comparativos.
EJEMPLO 1A
Se agitó durante 6 horas una mezcla de piperazina (129,2 g), 4-fluorobenzoato de etilo (84 g) y K2CO3 (103,65 g) en DMSO (200 ml) a 120 °C, se vertió en agua, se agitó durante 30 minutos y se filtró.
EJEMPLO 1B
Se trató con 2-(bromometil)-1,1'-bifenilo (232 mg) y DIEA (165 mg) el EJEMPLO 1A (200 mg) en dioxano a 40 °C (4 ml) y se concentró. El concentrado se sometió a cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice con 20 % de acetato de etilo/hexanos.
EJEMPLO 1C
Se trató el EJEMPLO 1B (340 mg) en 3:1:1 de THF/metanol/agua (4 ml) a 25 °C con LiOHagua (143 mg), se agitó durante 16 horas y se trató con HCl 4 M (850 pl) y diclorometano. El extracto se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró. El concentrado se sometió a cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice con 20 % de metanol/diclorometano.
EJEMPLO 1D
Se trató el EJEMPLO 1C (112 mg) en diclorometano (2,5 ml) a 25 °C con 4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida, preparada como se describe en la solicitud internacional del mismo solicitante N° PCT/US01/29432, publicada como WO 02/24636, (115 mg), EDAC HCl (109 mg) y DMAP (49 mg), se agitó durante 16 horas y se concentró. El concentrado se sometió a cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice con 20% de metanol/diclorometano. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 5 8,45 (d, 1H), 8,28 (d, 1H), 7,78 (dd, 1H), 7,72 (d, 2H), 7,54 (dd, 1H), 7,45-7,41 (m, 4H), 7,40-7,28 (m, 6H), 7,25 (td, 2H), 7,17 (tt, 1H), 6,88 (d, 1H), 6,78 (d, 2H), 4,10-4,01 (m, 1H), 3,41 (s, 2H), 3,33 (d, 2H), 3,14 (m, 4H), 2,82-2,62 (m, 2H), 2,44­ 2,35 (m, 10 H), 2,09-1,91 (m, 2H).
EJEMPLO 1E
N-(4-(4-((1,1'-bifenil)-2-ilmetil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida
Se trató el EJEMPLO 1C (112 mg) en diclorometano (2,5 ml) a 25 °C con el EJEMPLO 1D (115 mg), EDACHCl (109 mg) y DMAP (49 mg), se agitó durante 16 horas y se concentró. El concentrado se sometió a cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice con 20% de metanol/diclorometano. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 8 8,45 (d, 1H), 8,28 (d, 1H), 7,78 (dd, 1H), 7,72 (d, 2H), 7,54 (dd, 1H), 7,45-7,41 (m, 4H), 7,40-7,28 (m, 6H), 7,25 (td, 2H), 7,17 (tt, 1H), 6,88 (d, 1H), 6,78 (d, 2H), 4,10-4,01 (m, 1H), 3,41 (s, 2H), 3,33 (d, 2H), 3,14 (m, 4H), 2,82-2,62 (m, 2H), 2,44­ 2,35 (m, 10H), 2,09-1,91 (m, 2H).
EJEMPLO 2A
Se agitó durante 2 horas una mezcla del EJEMPLO 1A (23,43 g), bromuro de 2-bromobencilo (26,24 g) y DIEA (20,94 ml) en acetonitrilo (200 ml) a 25 °C y se filtró.
EJEMPLO 2B
Se agitó durante 4.5 horas una mezcla del EJEMPLO 2A (13,83 g), ácido 4-clorofenil-borónico (7,04 g), dicloruro de bis(trifenilfosfina)paladio (481 mg) y carbonato sódico 2 M (22,5 ml) en 7:3:2 de DME/agua/etanol (200 ml) a 90 °C y se extrajo con acetato de etilo. El extracto se secó (MgSO4), se filtró y se concentró. El concentrado se sometió a cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice con 5 %-40 % de acetato de etilo/hexanos.
EJEMPLO 2C
Se agitó durante 16 horas una mezcla del EJEMPLO 2B (13 g) e hidrato de hidróxido de litio (3,78 g) en dioxano (250 ml) y agua (100 ml) a 95 °C y se concentró. El concentrado en agua se calentó a 80 °C y se filtró. El filtrado se trató con HCl 1 M (90 ml) y se filtró.
EJEMPLO 2D
N-(4-(4-((4'-cloro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida
Se agitó durante 8 horas una mezcla del EJEMPLO 2C (3,683 g), 4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida (3,53 g), EdAc HCI (3,32 g) y DMAP (2,12 g) en diclorometano (500 ml) a 25 °C, se lavó con NH4CI saturado (330 ml), y se secó (MgSO4), se filtró y se concentró. El concentrado se sometió a cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice con 1 %, 2 %, 5 %, 10 % y 15 % de metanol/diclorometano saturado con NH3. 1H RMN (DMSO-d6) 8 12,10 (s a, 1H), 11,18 (s a, 1H), 10,40 (s a, 1H), 8,54 (s, 1H), 8,29 (d, 1H), 8,10 (s a, 1H), 7,85 (d, 1H), 7,77 (d, 2H), 7,52 (d, 4H), 7,40-7,36 (m, 2H), 7,35-7,32 (m, 1H), 7,26-7,21 (m, 2H), 7,16-7,09 (m, 3H), 6,93 (d, 2H), 4,34 (s a, 2H), 4,35-4,23 (m, 1H), 3,88 (s a, 2H), 3,42-3,36 (m, 4H), 3,17-3,07 (m, 2H), 2,90-2,78 (m, 211), 2,50 (s, 6H), 2,20-2,15 (m, 2H).
EJEMPLO 3A
Este ejemplo se preparó sustituyendo el ácido 4-clorofenilborónico por ácido 4-metoxifenilborónico en el EJEMPLO 2B.
EJEMPLO 3B
Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 2B por el EJEMPLO 3A en el EJEMPLO 2C.
EJEMPLO 3C
4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-N-(4-(4-((4'-metoxi(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-3-nitrobencenosulfonamida
Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 2C por el EJEMPLO 3B en el EJEMPLO 2D. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 12,10 (s a, 1H), 9,9 (s a, 1H), 9,57 (s, 1H), 8,54 (d, 1H), 8,29 (d, 1H), 7,86 (dd, 114), 7,77 (d, 2H), 7,72 (m, 1H), 7,50 (m, 2H), 7,33 (m, 1H), 7,29 (d, 2H), 7,23 (dd, 2H), 7,18 (d, 1H), 7,11 (m, 2H), 7,03 (d, 2H), 6,93 (d, 3H), 4,36 (s a, 2H), 4,18 (m, 1H), 3,80 (s a, 2H), 3,79 (s, 3H), 3,39 (d, 2H), 3,07 (m, 6H), 2,75 (s, 3H), 2,74 (s, 3H), 2,14 (q, 2H).
EJEMPLO 4A
Este ejemplo se preparó sustituyendo el ácido 4-clorofenilborónico por ácido 4-fluorofenilborónico en el EJEMPLO 2B.
EJEMPLO 4B
Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 2B por el EJEMPLO 4A en el EJEMPLO 2C.
EJEMPLO 4C
4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-N-(4-(4-((4'-fluoro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-3-nitrobencenosulfonamida
Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 2C por el EJEMPLO 4B en el EJEMPLO 2D. 1H RMN (400 MHz, DMSO-da) 812,10 (s a, 1H), 10,00 (s a, 1H), 9,65 (s, 1H), 8,54 (d, 1H), 8,29 (d, 1H), 7,86 (dd, 1H), 7,77 (d, 2H), 7,74 (m, 1H), 7,52 (m, 2H), 7,41 (m, 2H), 7,34 (m, 1H), 7,29 (t, 2H), 7,23 (dd, 2H), 7,18 (d, 1H), 7,12 (m, 3H), 6,93 (d, 2H), 4,29 (s a, 4H), 4,19 (m, 1H), 3,84 (s a, 2H), 3,39 (d, 2H), 3,13 (m, 4H), 2,92 (m, 2H), 2,74 (s, 6H), 2,15 (m, 2H). EJEMPLO 5A
Este ejemplo se preparó sustituyendo el ácido 4-clorofenilborónico por ácido 4-(metilsulfanil)fenilborónico en el EJEMPLO 2B.
EJEMPLO 5B
Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 2B por el EJEMPLO 5A en el EJEMPLO 2C.
EJEMPLO 5C
4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-N-(4-(4-((4'-(metilsulfanil)(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-3-nitrobencenosulfonamida
Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 2C por el EJEMPLO 5B en el EJEMPLO 2D. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 812,10 (s, 1H), 9,9 (s a, 1H), 9,54 (s, 1H), 8,53 (d, 1H), 8,27 (d, 1H), 7,85 (dd, 1H), 7,76 (d, 2H), 7,72 (m, 1H), 7,51 (dd, 2H), 7,33 (d, 2H), 7,31 (m, 1H), 7,29 (d, 2H), 7,21 (d, 2H), 7,16 (d, 1H), 7,10 (m, 3H), 6,92 (d, 2H), 4,32 (s a, 2H), 4,17 (m, 1H), 3,85 (s a, 4H), 3,38 (d, 2H), 3,11 (m, 5H), 2,90 (s a, 1H), 2,73 (s, 6H), 2,49 (s, 3H), 2,14 (m, 2H).
EJEMPLO 6A
Este ejemplo se preparó sustituyendo el ácido 4-clorofenilborónico por ácido 1,1'-bifenil-4-ilborónico en el EJEMPLO 2B.
EJEMPLO 6B
Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 2B por el EJEMPLO 6A en el EJEMPLO 2C.
EJEMPLO 6C
N-((4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)-4-(4-(4'-fenil-1,1'-bifenil-2-ilmetil)piperazin-1-il)benzamida
Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 2C por el EJEMPLO 6B en el EJEMPLO 2D. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 812,10 (s a, 1H), 9,9 (s a, 1H), 9,56 (s, 1H), 8,54. (d, 1H), 8,28 (d, 1H), 7,86 (dd, 1H), 7,75 (m, 7H), 7,56 (m, 2H), 7,48 (m, 4H), 7,39 (m, 2H), 7,22 (dd, 2H), 7,17 (d, 1H), 7,11 (m, 3H), 6,93 (d, 2H), 4,42 (s a, 2H), 4,18 (m, 1H), 3,83 (s a, 2H), 3,39 (d, 2H), 3,25 (s a, 2H), 3,13 (m, 4H), 2,91 (m, 2H), 2,74 (s, 6H), 2,14 (m, 2H).
EJEMPLO 7A
Este ejemplo se preparó sustituyendo el ácido 4-clorofenilborónico por ácido 4-fenoxifenilborónico en el EJEMPLO 2B.
EJEMPLO 7B
Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 2B por el EJEMPLO 7A en el EJEMPLO 2C.
EJEMPLO 7C
4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitro-N-(4-(4-((4'-fenoxi(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)bencenosulfonamida
Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 2C por el EJEMPLO 7B en el EJEMPLO 2D. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 812,09 (s a, 1H), 10,10 (s a, 1H), 9,64 (s, 1H), 8,55 (d, 1H), 8,29 (d, 1H), 7,87 (dd, 1H), 7,78 (d, 2H), 7,73 (m, 1H), 7,51 (m, 2H), 7,38 (m, 5H), 7,23 (m, 2H), 7,14 (m, 5H), 7,07 (d, 4H), 6,95 (d, 2H), 4,33 (s a, 2H), 4,20 (m, 1H), 3,86 (s a, 2H), 3,39 (d, 2H), 3,25 (s a, 2H), 3,12 (m, 4H), 2,92 (m, 2H), 2,74 (s, 6H), 2,15 (m, 2H).
EJEMPLO 8
N-(4-(4-((1,1'-bifenil)-2-ilmetil)piperazin-1-il)benzoil)-9-((1,1-dimetil-2-(fenilsulfanil)etil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida
Este ejemplo se preparó sustituyendo la 4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida por 4-((1,1-dimetil-2-(fenilsulfanil)etil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida, preparada como se describe en el documento WO 02/24636, en el EJEMPLO 1D. 1H RMN (500 MHz, DMSO-da) 6 12,05 (s a, 1H), 9,8 (s a, 1H), 8,53 (s, 1H), 8,51 (d, 1H), 7,83 (dd, 1H), 7,79 (d, 2H), 7,72 (s a, 1H), 7,52 (s a, 2H), 7,47 (t, 2H), 7,41 (t, 1H), 7,36 (d, 2H), 7,35 (m, 2H), 7,26 (d, 2H), 7,01 (t, 2H), 6,93 (d, 2H), 6,92 (d, 1H), 4,32 (s a, 2H), 3,79 (s a, 2H), 3,49 (s a, 4H), 3,14 (s a, 2H), 2,80 (s a, 2H), 1,56 (s, 6H).
EJEMPLO 9
N-(4-(4-((1,1'-bifenil)-2-ilmetil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-3-(morfolin-4-il)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida
Este ejemplo se preparó sustituyendo la 4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida por 4-(((1R)-3-(4-morfolinil)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida, preparada como se describe en el documento WO 02/24636, en el EjEMpLO 1D. 1H Rm N (500 MHz, DMSO-d6) 6 8,60 (d, 1H), 8,40 (d, 1H), 7,89 (dd, 1H), 7,79 (d, 2H), 7,64 (m, 7H), 7,62 (d, 1H), 7,31 (d, 2H), 7,30 (d, 1H), 7,24 (dd, 2H), 7,19 (dd, 2H), 6,94 (d, 2H), 4,24 (m, 1H), 3,71 (m, 4H), 3,55 (m, 2H), 3,41 (d, 2H), 3,31 (m, 4H), 2,80 (m, 4H), 2,48 (m, 4H), 2,16 (m, 1H), 2,06 (m, 1H).
EJEMPLO 10
N-(4-(4-((1,1'-bifenil)-2-ilmetil)piperazin-1-il)benzoil)-3-nitro-4-((2-(fenilsulfanil)etil)amino)bencenosulfonamida Este ejemplo se preparó sustituyendo la 4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida por 3-nitro-4-((2-(fenilsulfanil)etil)amino)bencenosulfonamida), preparada como se describe en el documento WO 02/24636, en el EJEMPLO 1D. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 6 11,87 (s a, 1H), 8,74 (t, 1H), 8,58 (d, 1H), 7,89 (dd, 1H), 7,72 (d, 2H), 7,55 (m, 1H), 7,38 (m, 7H), 7,26 (m, 4H), 7,17 (m, 2H), 6,89 (d, 3H), 3,66 (m, 2H), 3,47 (m, 2H), 3,26 (m, 6H), 2,41 (m, 4H).
EJEMPLO 11
N-(4-(4-((4'-cloro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-3-nitro-4-((2-(fenilsulfanil)etil)amino)bencenosulfonamida
Este ejemplo se preparó sustituyendo la 4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida por 3-nitro-4-((2-(fenilsulfanil)etil)amino)bencenosulfonamida, preparada como se describe en el documento WO 02/24636, en el EJEMPLO 2D. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 6 11,93 (s, 1H), 8,66 (t, 1H), 8,56 (d, 1H), 7,89 (dd, 1H), 7,73 (d, 2H), 7,51 (d, 1H), 7,47 (m, 4H), 7,37 (m, 4H), 7,28 (t, 2H), 7,24 (m, 1H), 7,18 (t, 1H), 7,11 (d, 1H), 6,86 (d, 2H), 3,64 (q, 2H), 3,40 (s, 2H), 3,27 (q, 2H), 3,21 (m, 4H), 2,40 (m, 4H).
EJEMPLO 12
N-(4-(4-((4'-cloro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-3-(morfolin-9-il)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida
Este ejemplo se preparó sustituyendo la 4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida por 4-(((1R)-3-(4-morfolinil)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida, preparada como se describe en el documento WO 02/24636, en el Ej Em PlO 2D. 1H Rm N (500 MHz, DMSO-d6) 6 12,07 (s, 1H), 9,98 (s, 2H), 8,55 (d, 1H), 8,30 (d, 1H), 7,87 (dd, 1H), 7,77 (d, 2H), 7,72 (s a, 1H), 7,52 (d, 4H), 7,40 (d, 2H), 7,34 (m, 1H), 7,23 (d, 2H), 7,18 (d, 1H), 7,15 (t, 2H), 7,10 (m, 1H), 6,93 (d, 2H), 4,25 (s a, 2H), 4,19 (m, 1H), 3,95 (s a, 5H), 3,63 (s a, 4H), 3,40 (m, 4H), 3,18 (m, 4H), 3,02 (s a, 3H), 2,18 (m, 2H).
EJEMPLO 13
N-(4-(4-((4'-cloro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-((1,1-dimetil-2-(fenilsulfanil)etil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida
Este ejemplo se preparó sustituyendo la 4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida por 4-((1,1-dimetil-2-(fenilsulfanil)etil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida, preparada como se describe en el documento WO 02/24636, en el EJEMPLO 2D. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 6 12,06 (s a, 1H), 9,69 (s a, 1H), 8,53 (s, 1H), 8,51 (d, 1H), 7,83 (dd, 1H), 7,80 (d, 2H), 7,71 (s a, 1H), 7,52 (d, 4H), 7,40 (d, 2H), 7,37 (d, 1H), 7,33 (m, 1H), 7,26 (d, 2H), 7,01 (t, 2H), 6,93 (m, 3H), 4,33 (s a, 2H), 3,73 (s a, 4H), 3,12 (s a, 4H), 2,85 (s a, 2H), 1,56 (s, 6H).
EJEMPLO 14
N-(4-(4-((4-cloro(1,1-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-4-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)butil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida
Este ejemplo se preparó sustituyendo la 4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida por 4-(((1R)-4-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)butil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida, preparada como se describe en el documento WO 02/24636, en el EJEMPLO 2D. 1H Rm N (400 MHz, DMSO-d6) 6 12,07 (s a, 1H), 9,75 (s a, 1H), 9,26 (s, 1H), 8,54 (d, 1H), 8,29 (d, 1H), 7,87 (dd, 1H), 7,77 (d, 2H), 7,74 (m, 1H), 7,52 (d, 4H), 7,39 (d, 2H), 7,34 (m, 1H), 7,23 (m, 3H), 7,11 (m, 3H), 6,93 (d, 2H), 4,30 (s a, 2H), 4,14 (m, 1H), 3,73 (s a, 6H), 3,37 (m, 2H), 3,02 (m, 4H), 2,72 (t, 6H), 1,77 (m, 4H).
EJEMPLO 15
N-(4-(4-((4'-cloro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-5-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)pentil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida
Este ejemplo se preparó sustituyendo la 4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida por 4-(((1R)-5-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)pentil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida, preparada como se describe en el documento WO 02/24636, en el EJEMPLO 2D. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 6 12,11 (s, 1H), 10,96 (m, 1H), 9,99 (m, 1H), 8,52 (d, 1H), 8,32 (d, 1H), 8,05 (m, 1H), 7,85 (dd, 1H), 7,75 (d, 2H), 7,53 (m, 4H), 7,36 (m, 4H), 7,23 (d, 2H), 7,11 (m, 3H), 6,93 (d, 2H), 4,35 (m, 1H), 4,12 (m, 1H), 3,92-3,87 (m, 2H), 3,53 (m, 8H), 3,27 (m, 2H), 2,94 (m 2H), 2,69 (s, 3H), 2,68 (s, 3H), 1,76 (m, 2H), 1,62 (m, 2H), 1,36 (m, 2H).
EJEMPLO 16
N-(4-(4-((4-fluoro(1,1-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-3-(morfolin-4-il)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida
Este ejemplo se preparó sustituyendo la 4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida y EJEMPLO 2C por 4-(((1R)-3-(4-morfolinil)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida, preparada como se describe en el documento W o 02/24636, y EJEMPLO 4B, respectivamente, en el EJEMPLO 2D. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 6 12,09 (s a, 1H), 9,93 (s a, 2H), 8,55 (d, 1H), 8,30 (d, 1H), 7,87 (dd, 1H), 7,77 (d, 2H), 7,73 (s a, 1H), 7,52 (m, 2H), 7,41 (m, 2H), 7,34 (m, 1H), 7,29 (t, 2H), 7,23 (m, 2H), 7,18 (d, 1H), 7,12 (m, 3H), 6,93 (d, 2H), 4,28 (s a, 2H), 4,21 (m, 1H), 3,95 (s a, 5H), 3,63 (s a, 4H), 3,40 (m, 4H), 3,19 (m, 4H), 3,02 (s a, 3H), 2,18 (m, 2H).
EJEMPLO 17A
Se agitó durante 1 día una mezcla del EJEMPLO 1A (703 mg), 2-bromo-5-fluorobenzaldehído (914 mg), 2,47 mmol/g de MP-BH3CN (4,05 g) y ácido acético (340 pl) en 1:1 de metanol/diclorometano (30 ml) y se filtró. El filtrado se concentró, y el concentrado se sometió a cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice con 5-50 % de acetato de etilo/hexanos.
EJEMPLO 17B
Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 2A por el EJEMPLO 17A en el EJEMPLO 2B.
EJEMPLO 17C
Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 2B por el EJEMPLO 17B en el EJEMPLO 2C.
EJEMPLO 17D
N-(4-(4-((4'-cloro-4-fluoro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida
Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 2C por el EJEMPLO 17C en el EJEMPLO 2D. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 6 12,09 (s a, 1H), 9,61 (s a, 1H), 8,55 (d, 1H), 8,29 (d, 1H), 7,86 (dd, 1H), 7,77 (d, 2H), 7,60 (d a, 1H), 7,52 (d, 2H), 7,37 (m, 4H), 7,23 (m, 2H), 7,18 (d, 1H), 7,12 (m, 3H), 6,94 (d, 2H), 4,18 (m, 3H), 3,80 (s a, 4H), 3,39 (d, 2H), 3,14 (m, 3H), 2,89 (s, 3H), 2,75 (s, 6H), 2,15 (m, 2H).
EJEMPLO 18A
Se saturó con dimetilamina 3-(R)-((carbobenciloxi)amino)-Y-butirolactona, preparada como se describe en J. Am. Chem. Soc. 1986, 108, 4943-4952, (7,72 g) en THF (100 ml) a 25 °C, se agitó durante 16 horas y se concentró. El concentrado se filtró a través de una almohadilla de gel de sílice con 50 % de acetona/hexanos.
EJEMPLO 18B
Se trató con tributilfosfina (9,76 ml) y disulfuro de difenilo (7,3 g) el EJEMPLO 18A (8,45 g) en tolueno (15 ml) a 25 °C, se calentó hasta 80 °C durante 16 horas y se concentró. El concentrado se sometió a cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice con 0-50 % de acetato de etilo/hexanos.
EJEMPLO 18C
Se agitó durante 18 horas el EJEMPLO 18B (10,60 g) en 30 % de HBr/ácido acético (50 ml) a 25 °C, se concentró, se trató con agua (200 ml) y 5 % de HCl (100 ml), se lavó con dietil éter, se ajustó hasta pH 8-9 con Na2CO3 y se extrajo con diclorometano. El extracto se secó (MgSO4), se filtró y se concentró.
EJEMPLO 18D
Se agitó hasta durante 2 horas 1-fluoro-2-(trifluorometil)benceno (15 g) en ácido clorosulfónico (50 ml) y 1,2-dicloroetano (50 ml) a 70 °C y se concentró. El concentrado en THF (200 ml) a hasta 0 °C se trató con hidróxido de amonio concentrado (20 ml), se agitó durante 10 minutos y se vertió en etil dietil éter (500 ml). El extracto se lavó con salmuera y se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró. El concentrado se sometió a cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice con 30 % de acetato de etilo/hexanos.
EJEMPLO 18E
Se trató con DIEA (1,22 ml) una mezcla del EJEMPLO 18D (1,7 g) y EJEMPLO 18C (1,67 g) en DMSO (17 ml), se calentó a 110 °C durante 24 horas, se vertió en acetato de etilo (400 ml), se lavó con agua y salmuera, y se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró. El concentrado se sometió a cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice con 50 % de acetato de etilo/hexanos.
EJEMPLO 18F
Se trató con borano 1 MTHF (22 ml) el EJEMPLO 18E (2,5 g) en THF (20 ml) a 25 °C, se agitó durante 24 horas, se trató con metanol y se concentró. El concentrado en metanol (20 ml) se trató con metanol saturado con HCl (75 ml), se agitó a reflujo durante 24 horas, se concentró, se vertió en NaOH 1 M y se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con salmuera y se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró. El concentrado se sometió a cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice con 0-5 % de TEA/acetato de etilo.
EJEMPLO 18G
N-(4-(4-((4-cloro(1,1-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-(trifluorometil)bencenosulfonamida
Este ejemplo se preparó sustituyendo la 4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida por el EJEMPLO 18F en el EJEMPLO 2D. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 8 7,94 (d, 1H), 7,80 (dd, 1H), 7,73 (d, 2H), 7,53 (dd, 1H), 7,47 (AB q, 4H), 7,41-7,33 (m, 5H), 7,36 (dd, 2H), 7,32 (d, 2H), 7,27 (m, 4H), 7,19 (dd, 1H), 6,89 (d, 2H), 6,87 (d, 1H), 5,94 (d, 1H), 3,94 (m, 1H), 3,42 (m, 2H), 3,26 (m, 4H), 3,10 (m, 1H), 2,96 (m, 1H), 2,67 (s, 6H), 2,41 (m, 4H), 2,13 (m, 2H).
EJEMPLO 19A
Se trató con morfolina (46 ml) la 3-(R)-((carbobenciloxi) amino)-Y-butirolactona, preparada como se describe en J. Am. Chem. Soc. 1986, 108, 4943-4952, (62 g), en dioxano (700 ml), se calentó hasta 65 °C durante 24 horas, se enfrió y se concentró. El concentrado se sometió a cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice con 10 % de metanol en acetato de etilo.
EJEMPLO 19B
Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 18A por el EJEMPLO 19A en el EJEMPLO 18B.
EJEMPLO 19C
Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 18B por el EJEMPLO 19B en el EJEMPLO 18C.
EJEMPLO 19D
Se trató con borano 1 M THF en THF (650 ml) el EJEMPLO 19C (45,4 g) en THF (500 ml) a 55 °C, se agitó durante 24 horas, se enfrió hasta 0 °C, se trató con metanol, se vertió en metanol y se concentró. El concentrado en metanol (400 ml) se trató con HCl saturado en metanol (800 ml), se sometió a reflujo durante 24 horas, se concentró, se vertió en NaOH 2 M y se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con NaOH 1 M y salmuera y se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró. El concentrado se sometió a cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice con acetato de etilo, 10% de metanol/acetato de etilo y 10% de metanol/10% de acetonitrilo/5 % de TEA/75 % de acetato de etilo.
EJEMPLO 19E
Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 18C por el EJEMPLO 19D en el EJEMPLO 18E.
EJEMPLO 19F
N-(4-(4-((4'-cloro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-3-(morfolin-4-il)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-(trifluorometil)bencenosulfonamida
Este ejemplo se preparó sustituyendo la 4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida por el EJEMPLO 19E en el EJEMPLO 2D. 1H RMN (400 MHz, DMSO-da) 87,92 (d, 1H), 7,76 (dd, 1H), 7,72 (d, 2H), 7,50 (dd, 1H), 7,47 (s, 4H), 7,41-7,33 (m, 5H), 7,30 (d, 2H), 7,24 (dd, 1H), 7,19 (dd, 1H), 6,88 (d, 2H), 6,79 (d, 1H), 5,98 (d, 1H), 3,94 (m, 1H), 3,51 (m, 4H), 3,31-3,23 (m, 8H), 2,43 (m, 2H), 2,39 (m, 4H), 2,28 (m, 2H), 1-96 (m, 1H), 1,83 (m, 1H).
EJEMPLO 20A
Se trató con pirrolidina (3 ml) 3-(R)-((carbobenciloxi)amino)-Y-butirolactona, preparada como se describe en J. Am. Chem. Soc. 1986, 108, 4943-4952, (1,8 g), en THF (20 ml) a 25 °C, se agitó durante 3 días y se concentró con un azeótropo de tolueno.
EJEMPLO 20B
Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 18A por el EJEMPLO 20A en el EJEMPLO 18B.
EJEMPLO 20C
Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 18B por el EJEMPLO 20B en el EJEMPLO 18C.
EJEMPLO 20D
Se trató con TEA (950 j l) y 4-fluoro-3-nitrobencenosulfonamida, preparada como se describe en el documento WO 02/24636, (1,5 g) el EJEMPLO 20C (1,8 g) en DMF (30 ml) a 25 °C, se calentó a 60 °C durante 150 minutos, se vertió en agua y se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con agua y salmuera y se secó (Na2SO4), se filtró, se concentró. El concentrado se sometió a cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice con 50 % de acetato de etilo/hexanos.
EJEMPLO 20E
Se trató con borano 1 MTHF en THF (20 ml) el EJEMPLO 20D (2,35 g) en THF (30 ml) a 25 °C, se agitó durante 24 horas, se enfrió hasta 0 °C, se trató con metanol, se vertió en HCl 6 M, se agitó durante 24 horas, se enfrió hasta 0 °C, se llevó a pH 12 con KOH y se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con salmuera y se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró. El concentrado se sometió a cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice con acetato de etilo, 10 % de metanol/acetato de etilo y 10 % de metanol/5 % de TEA/85 % de acetato de etilo.
EJEMPLO 20F
N-(4-(4-((4'-cloro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-3-nitro-4-(((1R)-1-((fenilsulfanil)metil)-3-(pirrolidin-1-il)propil)amino)bencenosulfonamida
Este ejemplo se preparó sustituyendo la 4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida por el EJEMPLO 20E en el EJEMPLO 2D. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 812,06 (s a, 1H), 9,73 (s a, 2H), 8,54 (d, 1H), 8,29 (d, 1H), 7,87 (dd, 1H), 7,77 (d, 2H), 7,74 (m, 1H), 7,52 (m, 4H), 7,39 (d, 2H), 7,34 (m, 1H), 7,23 (m, 2H), 7,18 (d, 1H), 7,12 (m, 3H), 6,92 (d, 2H), 4,22 (m, 3H), 3,86 (s, 4H), 3,51 (m, 2H), 3,38 (m, 2H), 3,21 (m, 4H), 2,94 (m, 4H), 2,15 (m, 2H), 2,00 (m, 2H), 1,84 (m, 2H).
EJEMPLO 21
Se trató con dicarbonato de di-terc-butilo (3,5 g) agitado durante 8 horas a 25 °C 2-amino-2-metil-1-propanol (5 g) en diclorometano (200 ml) a 0 °C, se lavó con agua, 5 % de ácido cítrico acuoso, NaHCO3 saturado y salmuera, y se secó (MgSO4), se filtró y se concentró.
EJEMPLO 21B
Se agitó durante 20 minutos una mezcla del EJEMPLO 21A (980 mg), 2-mercaptotiazol (610 mg) y trifenilfosfina (1,5 g) en THF (12 ml) a 25 °C, se enfrió hasta 0 °C, se trató con azodicarboxilato de diisopropilo (1,1 ml) en THF (6 ml), se agitó a 25 °C durante 3 días, se trató con acetato de etilo, se lavó con agua y salmuera, y se secó (MgSO4), se filtró y se concentró. El concentrado se sometió a cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice con 2% -10% de acetato de etilo/hexanos.
EJEMPLO 21C
Se trató con HCl 4 M en 1,4-dioxano (5 ml) el EJEMPLO 21B (410 mg) en dietil éter (5 ml) a 25 °C, se agitó durante 2,5 horas y se filtró.
EJEMPLO 21D
Se agitó durante 18 horas una mezcla del EJEMPLO 21C (300 mg) y 4-fluoro-3-nitrobencenosulfonamida (300 mg), y DIEA (690 |jl) en DMSO (2 ml) a 25 °C, se enfrió hasta l5 °C, se trató con agua (25 ml), se acidificó con HCl 1 M, se enfrió hasta 0 °C, se agitó durante 1 hora y se filtró.
EJEMPLO 21E
N-(4-(4-((4'-cloro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-((1,1-dimetil-2-(1,3-tiazol-2-ilsulfanil)etil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida
Este ejemplo se preparó sustituyendo la 4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida por el EJEMPLO 21D en el EJEMPLO 2D. 1H RMN (500MHz, DMSO-da) 8 8,59 (d, 1H), 8,49, (s, 1H), 7,90 (dd, 1H), 7,80 (d, 2H), 7,77 (s, 1H), 7,52 (d, 3H), 7,48 (d, 2H), 7,45 (dd, 2H), 7,40 (d, 2H), 7,40 (d, 1H), 6,93 (d, 2H), 4,24 (s, 2H), 3,86, (s, 2H), 3,35 (m, 6H), 2,85 (s, 2H), 1,58 (s, 6H).
EJEMPLO 22A
Se agitó durante 18 horas una mezcla de 2-mercaptotiazol (4,6 g) y persulfato de tetra-n-butilamonio, preparada como se describe en Tetrahedron Lett. 1993, 34, 3581-3584, (14,7 g) en agua (460 ml) a 25 °C y se extrajo con dietil éter. El extracto se lavó con salmuera y se secó (MgSO4), se filtró y se concentró.
EJEMPLO 22B
Se trató con tributilfosfina (830 j l) una mezcla del EJEMPLO 18A (720 mg) y EJEMPLO 22A (770 mg) en tolueno (9,1 ml) a 85 °C, se calentó hasta 85 °C, se agitó durante 5,5 horas, se trató con acetato de etilo, se lavó con agua y salmuera, y se secó (MgSO4), se filtró y se concentró. El concentrado se sometió a cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice con 30 %-66 % de acetato de etilo/hexanos.
EJEMPLO 22C
Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 18B por el EJEMPLO 22B en el EJEMPLO 18C.
EJEMPLO 22D
Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 19C por el EJEMPLO 22C en el EJEMPLO 19D.
EJEMPLO 22E
Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 21C por el EJEMPLO 22D en el EJEMPLO 21D.
EJEMPLO 22F
N-(4-(4-((4'-cloro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1-((1,3-tiazol-2-ilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida
Este ejemplo se preparó sustituyendo la 4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida por el EJEMPLO 22E en el EJEMPLO 2D. 1H RMN (500MHz, DMSO-d6) 8 8,50 (d, 1H), 8,22 (d, 1H), 7,90 (dd, 1H), 7,72 (dd, 2H), 7,61 (d, 1H), 7,51 (m, 2H), 7,47 (s, 3H), 7,37 (m, 2H), 7,23, (m, 2H), 6,79 (d, 2H), 4,28 (m, 1H), 3,60 (m, 2H), 3,39 (s, 2H), 3-14 (m, 4H), 3,00 (m, 2H), 2,62 (s, 6H), 2,40 (m, 4H), 2,10 (m, 2H). EJEMPLO 23A
Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 22A y tolueno por disulfuro de 2-tienilo y THF, respectivamente, en el EJEMPLO 22B.
EJEMPLO 23B
Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 18B por el EJEMPLO 23A en el EJEMPLO 18C.
EJEMPLO 23C
Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 19C por el EJEMPLO 23B en el EJEMPLO 19D.
EJEMPLO 23D
Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 21C por el EJEMPLO 23C en el EJEMPLO 21D.
EJEMPLO 23E
N-(4-(4-((4'-doro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1-((tien-2-ilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida
Este ejemplo se preparó sustituyendo la 4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida por el EJEMPLO 23D en el EJEMPLO 2D. 1H RMN (500MHz, DMSO-da) 8 8,50 (d, 1H), 8,22 (d, 1H), 7,90 (dd, 1H), 7,82, (dd, 1H), 7,72 (d, 2H), 7,62 (dd, 1H), 7,51 (m, 1H), 7,47 (s, 3H), 7,37 (m, 2H), 7,25 (dd, 1H), 7,14 (dd, 1H), 7,02 (dd, 1H), 6,80 (m, 3H), 3,99 (m, 1H), 3,31 (m, 2H), 3,18 (m, 6H), 2,95 (m, 3H), 2,59 (s, 6H), 2,40 (t, 3H), 2,11 (m, 1H), 2,02 (m, 1H).
EJEMPLO 24A
Se trató con DIEA (59,7 ml) y cloruro de metanosulfonilo (11,65 ml) éster metílico de N-terc-butoxicarbonil-L-serina (30 g) en diclorometano (300 ml) a 0 °C, se agitó durante 20 minutos, se trató con tiofenol (15,5 ml), se agitó a 25 °C durante 24 horas y se concentró. El concentrado se sometió a cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice con 10­ 30 % de acetato de etilo/hexanos.
EJEMPLO 24B
Se trató el EJEMPLO 24A (8,35 g) en diclorometano (75 ml) con DIBAL 1 M en diclorometano (94 ml) agitado durante 2 horas, se trató con metanol, se vertió en NaH2PO4 saturado (300 ml), se agitó durante 30 minutos y se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con salmuera y se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró. El concentrado se sometió a cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice con 50 % de acetato de etilo/hexanos.
EJEMPLO 24C
Se trató con el EJEMPLO 24B (1,7 g) en dioxano (10 ml) 60 % de NaH aceitoso (480 mg) en dioxano (30 ml) a 25 °C, se agitó durante 10 minutos, se trató con N,N-dimetilcloroacetamida (1,23 ml), se calentó a 70 °C durante 24 horas, se vertió en agua y se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con salmuera y se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró. El concentrado se sometió a cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice con 50 % de acetato de etilo/hexanos.
EJEMPLO 24D
Se trató con borano 1 MTHF (20 ml) el EJEMPLO 24C (1,65 g) en THF (10 ml) a 25 °C, se agitó durante 24 horas, se trató con HCl 5 M (300 ml) y Th F (300 ml), se agitó durante 2 días, se enfrió hasta 0 °C, se ajustó hasta pH 12 con KOH y se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con salmuera y se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró. El concentrado en DMF (30 ml) se trató con 4-fluoro-3-nitrobencenosulfonamida (1 g) y TEA (627 pl), se calentó a 55 °C durante 90 minutos, se vertió en agua y se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con agua y salmuera y se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró. El concentrado se sometió a cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice con acetato de etilo, 10% de metanol/acetato de etilo y 10% de metanol/10% de acetonitrilo/80 % de acetato de etilo.
EJEMPLO 24E
N-(4-(4-((4'-cloro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-2-(2-(dimetilamino)etoxi)-1-((fenilsulfanil)metil)etil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida
Este ejemplo se preparó sustituyendo la 4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida por el EJEMPLO 24D en el EJEMPLO 2D. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 8 12,12 (s, 1H), 10,90 (m, 1H), 9,90 (m, 1H), 8,56 (d, 1H), 8,52 (d, 1H), 8,04 (m, 1H), 7,86 (dd, 1H), 7,76 (d, 2H), 7,53 (m, 4H), 7,13­ 7,39 (m, 9H), 6,93 (d, 2H), 4,35 (m, 1H), 3,87-3,79 (m, 2H), 3,74 (m, 4H), 3,47 (m, 8H), 3,23 (m, 4H), 2,75 (m, 6H). EJEMPLO 25A
Se trató con n-butil-litio 2,5 M en hexanos (15,4 ml) dietilamina (4,15 ml) en THF (150 ml) a -78 °C, se agitó durante 5 minutos a 0 °C, se enfrió hasta -78 °C, se trató con (2R,4S)-3-((benciloxi)carbonil)-4-metil-2-fenil-1,3-oxazolidin-5-ona, preparada como se describe en Helv. Chim. Acta 1991, 74, 800, (10 g) en THF (40 ml), se agitó durante 20 minutos, se trató con bromuro de alilo (4,29 ml), se agitó durante 1 hora, se agitó a 25 °C durante 18 horas, se vertió en tampón de pH 7 y se extrajo con dietil éter. El extracto se lavó con salmuera y se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró. El concentrado se sometió a cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice con 20 % de acetato de etilo/hexanos.
EJEMPLO 25B
Se trató con LiOHagua (1,95 g) el EJEMPLO 25A (8,18 g) en metanol (200 ml) y agua (20 ml) a 25 °C, se agitó durante 30 minutos, se vertió en NaH2PO4 saturado (200 ml) y se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con NaOH 1 M y salmuera y se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró. El lavado de base se acidificó con HCl 12 M y se extrajo con acetato de etilo. El extracto se concentró, y el concentrado en 1:1 de acetato de etilo/metanol (50 ml) a 25 °C se trató con (trimetilsilil)diazometano 2 M en THF (5 ml), se agitó durante 10 minutos y se concentró. Se combinaron los concentrados y se sometieron a cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice con 10% de acetato de etilo/hexanos.
EJEMPLO 25C
Se trató con LiBH 1 M (C ^C H sk en THF (38 ml) el EJEMPLO 25B (5,03 g) en THF (75 ml) a 25 °C, se agitó durante 2 horas, se trató con metanol (30 ml), se vertió en agua y se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con salmuera y se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró. El concentrado se sometió a cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice con 30 % de acetato de etilo/hexanos.
EJEMPLO 25D
Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 18A por el EJEMPLO 25C en el EJEMPLO 18B.
EJEMPLO 25E
Se trató con AD-mezcla-p (12,74 g) el EJEMPLO 25D (2,9 g) en dietil éter (45 ml) y terc-butanol (45 ml) a 25 °C, se agitó durante 18 horas, se vertió en Na2CO3 saturado y se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con salmuera y se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró. El concentrado se sometió a cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice con 20-50 % de acetato de etilo/hexanos. El producto en THF (30 ml) y agua (30 ml) a 25 °C se trató con NaIO4 (2,75 g), se agitó durante 20 minutos, se vertió en agua y se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con salmuera y se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró.
EJEMPLO 25F
Se trató con clorhidrato de dimetilamina (684 mg) el EJEMPLO 25E (1,92 g) en diclorometano (30 ml) a 25 °C, triacetoxiborohidruro de sodio (1,9 g) y TEA (1,56 ml), se agitó durante 24 horas, se trató con metanol y agua y se concentró. El concentrado se sometió a cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice con 50 % de acetato de etilo/hexanos.
EJEMPLO 25G
Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 18B por el EJEMPLO 25F en el EJEMPLO 18C.
EJEMPLO 25H
Se trató con TEA (351 pl) una mezcla del EJEMPLO 25G (600 mg) y 4-fluoro-3-nitrobencenosulfonamida (554 mg) en DMSO (7 ml) a 25 °C, se calentó a 60 °C durante 90 minutos, se vertió en agua (30 ml) y se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con agua y salmuera y se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró. El concentrado se sometió a cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice con 0-10 % de metanol/acetato de etilo.
EJEMPLO 25I.
N-(4-(4-((4'-cloro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1S)-3-(dimetilamino)-1-metil-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida
Este ejemplo se preparó sustituyendo la 4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)-propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida por el EJEMPLO 25H en el EJEMPLO 2D. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 8 12,14 (s, 1H), 10,90 (m, 1H), 10,22 (m, 1H), 8,50 (d, 1H), 8,32 (s, 1H), 8,04 (m, 1H), 7,83 (m, 3H), 7,54 (m, 4H), 7,36 (m, 4H), 7,23 (d, 2H), 6,98-6,85 (m, 5H), 4,35 (m, 2H), 3,92-3,87 (m, 2H), 3,74 (m, 2H), 3,48 (m, 8H), 3,23 (m, 2H), 2,70 (m, 6H), 1,56 (s, 3H) .
EJEMPLO 26A
Este ejemplo se preparó sustituyendo la dimetilamina por metilamina en el EJEMPLO 18A.
EJEMPLO 26B
Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 18A por el EJEMPLO 26A en el EJEMPLO 18B.
EJEMPLO 26C
Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 18B por el EJEMPLO 26B en el EJEMPLO 18C.
EJEMPLO 26D
Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 21C por el EJEMPLO 26C en el EJEMPLO 21D.
EJEMPLO 26E
Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 18E por el EJEMPLO 26D en el EJEMPLO 18F.
EJEMPLO 26F
Se trató con dicarbonato de di-terc-butilo (572 mg) y TEA (276 mg) el EJEMPLO 26E (1,12 g) en THF (7 ml) y acetonitrilo (7 ml) a 25 °C, se agitó durante 16 horas y se concentró. El concentrado se sometió a cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice con 50 % de acetato de etilo/hexanos.
EJEMPLO 26G
Este ejemplo se preparó sustituyendo la 4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)-propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida por el EJEMPLO 26F en el EJEMPLO 2D.
EJEMPLO 26H
N-(4-(4-((4'-cloro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-3-(metilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida
Se sometió a cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice con diclorometano, 1:1 de diclorometano/acetato de etilo y 10 % (NH37 M en metanol) en metanol el EJEMPLO 26G. Se trató una mezcla de la base libre en diclorometano a 25 °C con 1:1 de HCl 2 M/dietil éter (10 ml), se agitó durante 18 horas y se concentró. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 8 12,11 (s, 1H), 10,94 (m, 1H), 8,71 (m, 1H), 8,53 (d, 1H), 8,28 (d, 1H), 8,05 (m, 1H), 7,86 (dd, 1H), 7,77 (d, 2H), 7,53 (m, 4H), 7,37 (m, 4H), 7,23 (m, 2H), 7,11 (m, 3H), 6,93 (d, 2H), 4,34 (m, 1H), 4,28 (m, 1H), 4,12 (m, 1H), 3,92-3,87 (m, 2H), 3,39 (m, 8H), 3,27 (m, 3H), 2,94 (m, 3H), 2,11 (m, 2H).
EJEMPLO 27A
Se trató con cloroformiato de isobutilo (4,1 ml) una mezcla de Fmoc-D-Asp(O-terc-butil)-OH (10,25 g) y NMM (2,8 ml) en DME (30 ml) a -15 °C, se agitó durante 10 minutos y se filtró. El filtrado se enfrió hasta 0 °C, se trató con NaBH4 (2,84 g) en agua (15 ml), se agitó durante 5 minutos, se trató con agua, se agitó a 25 °C durante 3 horas y se filtró. EJEMPLO 27B
Se agitó durante 5 horas una mezcla del EJEMPLO 27A (9,5 g), disulfuro de difenilo (7,86 g) y tributilfosfina (7,28 g) en tolueno (200 ml) a 80 °C y se concentró. El concentrado se sometió a cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice con 5 % al 20 % de acetato de etilo/hexanos.
EJEMPLO 27C
Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 21C por el EJEMPLO 27B en el EJEMPLO 21D.
EJEMPLO 27D
Este ejemplo se preparó sustituyendo la 4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)-propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida por el EJEMPLO 27C en el EJEMPLO 2D.
EJEMPLO 27E
ácido (3R)-3-(4-(((4-(4-((4'-cloro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)amino)sulfonil)-2-nitroanilino)-4-(fenilsulfanil)butanoico
Se trató con TFA (5 ml) el EJEMPLO 27D (1 g) en diclorometano (5 ml) a 25 °C, se agitó durante 3 horas y se concentró. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 88,57 (d, 1H), 8,52 (d, 1H), 7,84 (dd, 1H), 7,75 (d, 2H), 7,55-7,35 (m, 7H), 7,27-7,11 (m, 6H), 6,91 (d, 2H), 4,39 (m, 1H), 3,39 (2, 2H), 3,31 (s, 8H), 3,26 (m, 2H), 2,81 (d, 2H).
EJEMPLO 28
(3R)-3-(4-(((4-(4-((4'-cloro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)amino)sulfonil)-2-nitroanilino)-N-isopropil-4-(fenilsulfanil)butanamida
Se trató con HATU (92 mg) e isopropilamina (50 j l ) una mezcla del EJEMPLO 27E (160 mg) y N-metil-morfolina (27 (|jl) en DMF (1 ml) a 25 °C, se agitó durante 5 horas, se trató con acetato de etilo (200 ml), se lavó con 1 % de HCl, NaHCO3 saturado, agua y salmuera, y se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró. El concentrado se sometió a cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice con diclorometano, (1:1) diclorometano/acetato de etilo y 5% de metanol/diclorometano. 1H RMN (500 MHz, DMSO-da) 58,73 (d, 1H), 8,52 (d, 1H), 7,93 (d, 1H), 7,83 (dd, 1H), 7,76 (d, 2H), 7,52 (m, 2H), 7,38 (m, 3H), 7,23 (m, 2H), 7,18-7,10 (m, 6H), 6,92 (d, 2H), 4,39 (m, 1H), 3,75 (m, 1H), 3,40 (m, 10H), 3,34 (m, 2H), 2,54 (m, 2H), 0,98 (d, 3H), 0,91 (d, 3H).
EJEMPLO 29A
Se trató con TFA (3 ml) el EJEMPLO 27B (500 mg) en diclorometano (3 ml) a 25 °C, se agitó durante 3 horas y se concentró con un azeótropo de diclorometano.
EJEMPLO 29B
Se trató con HATU (464 mg) y diisopropilamina (283 j l) una mezcla del EJEMPLO 29A (450 mg) y NMM (140 j l) en DMF (3 ml) a 25 °C, se agitó durante 5 horas, se trató con acetato de etilo, se lavó con 1 % de HCl, NaHCO3 saturado, agua y salmuera, y se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró. El concentrado se sometió a cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice con diclorometano, 1:1 de diclorometano/acetato de etilo, 5% de metanol/diclorometano.
EJEMPLO 29C
Se trató con borano 2 M THF en THF (1 ml) el EJEMPLO 29B (200 mg) en THF (5 ml) a 25 °C, se agitó durante 4 horas, se trató con metanol (3 ml) y HCl concentrado (1 ml), se agitó durante 2 horas, se llevó a pH 7 con NaHCO3 saturado y se extrajo con diclorometano. El extracto se lavó con agua y salmuera y se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró. El concentrado se sometió a cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice con diclorometano y 5 % de metanol/diclorometano.
EJEMPLO 29D
Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 21C por el EJEMPLO 29C en el EJEMPLO 21D.
EJEMPLO 29E
N-(4-(4-((4'-cloro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-3-(diisopropilamino)-1-(fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida
Este ejemplo se preparó sustituyendo la 4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)-propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida por el EJEMPLO 29D en el EJEMPLO 2D. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 5 11,88 (s, 1H), 11,33 (s, 1H), 10,13 (s, 1H), 9,57 (s, 1H), 8,30 (d, 1H), 8,08 (d, 1H), 7,94 (m, 1H), 7,63 (dd, 1H), 7,55 (d, 2H), 7,30 (m, 4H), 7,15 (m, 2H), 7,09 (m, 1H), 6,99 (m, 3H), 6,89 (m, 3H), 6,71 (d, 2H), 4,11 (m, 1H), 3,61 (m, 8H), 3,19 (m, 1H), 3,17 (m, 2H), 2,94 (m, 1H), 2,77 (m, 4H), 2,62 (m, 1H), 2,05 (m, 1H), 1,53 (m, 2H), 1,09-0,75 (m, 12H).
EJEMPLO 30A
Se trató con TFA (25 ml) y agua (2,5 ml) el EJEMPLO 27C (2,2 g) en diclorometano (25 ml) a 0 °C, se agitó a 25 °C durante 2 horas y se concentró con un azeótropo de tolueno.
EJEMPLO 30B
Se trató con NMM (280 j l) el EJEMPLO 30A (1 g) en DME (25 ml) a 25 °C, se enfrió hasta -10 °C, se trató con cloroformiato de isobutilo (330 jl), se agitó durante 15 minutos, se trató con borohidruro de sodio (277 mg) en agua (10 ml), se agitó durante 45 minutos y se concentró. El concentrado se trató con HCl 0,5 M y se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con salmuera y se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró. El concentrado se sometió a cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice con 2 % de metanol/diclorometano y 4 % de metanol/diclorometano. EJEMPLO 30C
Se trató con SO3piridina (850 mg) en DMSO (6 ml) una mezcla del EJEMPLO 30B (705 mg) y TEA (740 j l) en diclorometano (8 ml) a 0 °C, se agitó a 25 °C durante 30 minutos, se trató 10% (peso/volumen) de ácido cítrico acuoso y se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con salmuera y se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró.
EJEMPLO 30D
Se trató con DIEA (44 j l ) y triacetoxiborohidruro de sodio (67 mg) el EJEMPLO 30C (100 mg) y clorhidrato de azetidina (20 mg) en acetonitrilo (2 ml) a 25 °C, se agitó durante 16,5 horas, se absorbió sobre gel de sílice, se concentró y se sometió a cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice con 5 % de metanol/diclorometano y 10 % de metanol/diclorometano saturado con NH3.
EJEMPLO 30E
4-(((1R)-3-(azetidin-1-il)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-N-(4-(4-((4'-doro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-3-nitrobencenosulfonamida
Este ejemplo se preparó sustituyendo la 4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)-propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida por el EJEMPLO 30D en el EJEMPLO 2D. 1H RMN (300MHz, DMSO-da) 8 8,45 (d, 1H), 8,20 (d, 1H), 7,81 (dd, 1H), 7,71 (d, 2H), 7,35 (m, 14H), 6,88 (d, 1H), 6,78 (d, 2H), 4,05 (m, 1H), 3,79 (m, 4H), 3,33 (m, 5H), 3,13 (m, 5H), 2,40 (m, 4H), 2,24 (m, 2H), 1,89 (m, 2H).
EJEMPLO 31A
Se agitó durante 24 horas una mezcla de 3,6-dioxa-bicido[3.1.0]hexano (3,44 g) y azida de sodio (5,2 g) en agua (10 ml) a 60 °C y se extrajo con acetato de etilo. El extracto se secó (MgSO4), se filtró y se concentró. El concentrado se sometió a cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice con 0-40 % de acetato de etilo/hexanos.
EJEMPLO 31B
Se trató con trietilsilano (4,651 g) una mezcla del EJEMPLO 31A (3,23 g), dicarbonato de di-terc-butilo (8,73 g), y 20 % en peso de hidróxido de paladio sobre carbono (200 mg) en etanol (15 ml) a 25 °C, se agitó a 50 °C durante 16 horas, se filtró y se concentró. El concentrado recristalizó en acetato de etilo/hexanos.
EJEMPLO 31C
Se trató con tributilfosfina (2,224 g) una mezcla del EJEMPLO 31B (2,03 g) y disulfuro de difenilo (2,401 g) en tolueno (20 ml) a 25 °C, se agitó durante 16 horas a 80 °C y se concentró. El concentrado se sometió a cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice con 0 %-40 % de acetato de etilo/hexanos.
EJEMPLO 31D
Se trató con HCl 4 M en dioxano (5 ml) el EJEMPLO 31C (590 mg) en 1:1 de dioxano/diclorometano (8 ml) a 25 °C, se agitó durante 16 horas y se concentró. El concentrado se trituró con dietil éter y se filtró.
EJEMPLO 31E
Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 21C por el EJEMPLO 31D en el EJEMPLO 21D.
EJEMPLO 31F
N-(4-(4-((4'-cloro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-3-nitro-4-((4-(fenilsulfanil)tetrahidro-3-furanil)amino)bencenosulfonamida
Este ejemplo se preparó sustituyendo la 4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)-propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida por el EJEMPLO 31E en el EJEMPLO 2D. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 8 12,09 (s, 1H), 9,70 (s, 1H), 8,69 (d, 1H), 8,54 (d, 1H), 7,87 (dd, 1H), 7,78 (d, 2H) , 7,74 (s a, 1H), 7,52 (d, 4H), 7,39 (d, 2H), 7,34 (d a, 1H), 7,27 (m, 3H), 7,08 (t, 2H), 6,98 (t, 1H), 6,93 (d, 2H), 4,74 (quintet, 1H), 4,45 (q, 1H), 4,33 (dd, 1H), 4,17 (dd, 1H), 3,86 (s a, 2H), 3,77 (t, 1H), 3,75 (t, 1H), 3,49 (s a, 4H), 3,12 (s a, 2H), 2,89 (s, 2H).
EJEMPLO 32A
Se trató con bromuro de 2-bromobencilo (4,5 g) una mezcla de virutas de magnesio (432 mg) y un cristal de yodo en dietil éter (30 ml) a 25 °C, se agitó durante 3 horas, se enfrió hasta 0 °C, se trató con éster etílico del ácido 4-(4-oxopiperidin-1 -il)benzoico, preparado como se describe en Synthesis 1981, 606-608, (3,7 g) en 1:1 de dietil éter/THF (40 ml), se agitó a 25 °C durante 18 horas, se trató con NH4Cl acuoso y se extrajo con acetato de etilo. El extracto se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró. El concentrado se sometió a cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice con 50 % de acetato de etilo/hexanos.
EJEMPLO 32B
Se trató con 60% de hidruro de sodio aceitoso (288 mg) el EJEMPLO 32A (1,6 g) en THF (20 ml) a 25 °C, se calentó a 50 °C durante 2 horas, se trató con HMPA (3 ml) y yoduro de metilo (3,0 ml), se agitó a reflujo durante 18 horas, se enfrió hasta 0 °C, se trató con NaHSO4 acuoso y se extrajo con acetato de etilo. El extracto se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró. El concentrado se sometió a cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice con 10 %-15 % de acetato de etilo/hexanos.
EJEMPLO 32C (y 25 % (peso/peso) del EJEMPLO 32B)
Se agitó durante 2 días una mezcla del EJEMPLO 32B (640 mg), ácido 4-clorofenil-borónico (465 mg), Pd(dppf)Ch (122 mg) y carbonato de cesio (1,46 g) en DMF (15 ml) a 80 °C y se trató con acetato de etilo y salmuera. La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo, y el extracto se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró. El concentrado se sometió a cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice con 5 %-15 % de acetato de etilo/hexanos.
EJEMPLO 32D
Este ejemplo se obtuvo sustituyendo el EJEMPLO 2B por el EJEMPLO 32C en el EJEMPLO 2C.
EJEMPLO 32E
N-(4-(4-((4'-cloro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)-4-metoxipiperidin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitroberizenesulfonamida
Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 2C por el EJEMPLO 32D en el EJEMPLO 2D y se purificó por cromatografía líquida de alta presión en una columna Waters Symmetry C8 (25 mm * 100 mm, tamaño de partículas de 7 |jm) con 10-100% de acetonitrilo/0,1 % de TFA acuoso durante 8 minutos a un caudal de 40 ml/minuto. 1H RMN (400MHz, DMSO-da) 89,38 (s, 1H), 8,54 (d, 1H), 8,28 (d, 1H), 7,86 (dd, 1H), 7,69 (d, 2H), 7,46 (d, 2H), 7,28 (m, 7H), 7,15 (m, 4H), 6,82 (d, 2H), 4,18 (m, 1H), 3,40 (m, 4H), 3,13 (m, 2H), 3,04 (s, 3H), 2,86 (m, 4H), 2,74 (s, 6H), 2,14 (m, 2H), 1,47 (d, 2H), 1,18 (t, 2H).
EJEMPLO 33
N-(4-(4-((4'-cloro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)-4-metoxipiperidin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-3-(morfolin-4-il)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida
Este ejemplo se preparó sustituyendo la 4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida y EJEMPLO 2C por 4-(((1R)-3-(4-morfolinil)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida, preparada como se describe en el documento WO 02/24636, y EJEMPLO 32D, respectivamente, en el EJEMPLO 2D y se purificó por cromatografía líquida de alta presión en una columna Waters Symmetry C8 (25 mm * 100 mm, tamaño de partículas de 7 jm ) con 10-100 % de acetonitrilo/0,1 % de TFA acuoso durante 8 minutos a un caudal de 40 ml/minuto. 1H RMN (400MHz, DMSO-d6) 89,71 (s, 1H), 8,54 (d, 1H), 8,29 (d, 1H), 7,87 (dd, 1H), 7,69 (d, 2H), 7,46 (d, 2H), 7,30 (m, 7H), 7,14 (m, 4H), 6,82 (d, 2H), 4,18 (m, 1H), 3,95 (m, 2H), 3,67 (m, 4H), 3,39 (m, 4H), 3,19 (m, 2H), 3,03 (s, 3H), 3,00 (m, 2H), 2,85 (m, 4H), 2,17 (m, 2H), 1,47 (d, 2H), 1,17 (t, 2H).
EJEMPLO 34
N-(4-(4-((4'-cloro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-3-hidroxi-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida
Se trató con NMM (920 j l ) y cloroformiato de isobutilo (1,09 ml) el EJEMPLO 27E (6,7 g) en DME (50 ml) a -15 °C, se agitó durante 20 minutos, se trató con borohidruro de sodio (1,59 g) en agua (10 ml), se agitó durante 30 minutos, se trató con agua y se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con agua y salmuera y se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró. El concentrado se sometió a cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice con diclorometano, 1:1 de diclorometano/acetato de etilo y 10% de metanol/diclorometano. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 8 8,53 (d, 1H), 8,49 (d, 1H), 7,83 (dd, 1H), 7,74 (d, 2H), 7,47 (m, 4H), 7,53-7,36 (m, 3H), 7,25 (m 2H), 7,19-7,07 (m, 4H), 6,91 (d, 2H), 4,69 (m, 1H), 4,21 (m, 1H), 3,49 (m, 2H), 3,35 (t, 2H), 3,31 (m, 8H), 3,27 (m, 2H), 1,89 (m, 2H).
EJEMPLO 35A
Se trató con anhídrido para-toluenosulfónico (326 mg), N,N-dimetilaminopiridina (122 mg) y DIEA (350 j l) el EJEMPLO 34 (786 mg) en diclorometano (5 ml) a 25 °C, se agitó durante 18 horas, se trató con acetato de etilo, se lavó con 1 % de HCl, NaHCO3 saturado y salmuera, y se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró.
EJEMPLO 35B
N-(4-(4-((4'-cloro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-3-(isopropilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida
Se trató con DIEA (100 j l) y isopropilamina (60 j l ) el EJEMPLO 35A (100 mg) en DMF (2 ml) a 25 °C, se agitó a 50 °C durante 18 horas, se trató con acetato de etilo, se lavó con NaHCO3 saturado, agua y salmuera, y se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró. El concentrado se sometió a cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice con diclorometano, 1:1 de diclorometano/acetato de etilo, y 10 % (NH37 M en metanol) en diclorometano. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 88,45 (d, 1H), 8,09 (d, 1H), 7,84 (dd, 1H), 7,72 (d, 2H), 7,47 (m, 4H), 7,40-7,31 (m, 4H), 7,25 (m 3H), 7,17 (m, 2H), 6,94 (d, 1H), 6,78 (d, 2H), 4,11 (m, 1H), 3,37 (m, 2H), 3,30 (m, 8H), 3,12 (m, 2H), 2,99 (m, 2H), 2,40 (m, 2H), 2,05 (m, 2H), 1,16 (m, 6H).
EJEMPLO 36A
Este ejemplo se preparó sustituyendo el ácido 4-clorofenilborónico por ácido 2-naftalenoborónico en el EJEMPLO 2B.
EJEMPLO 36B
Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 2B por el EJEMPLO 36A en el EJEMPLO 2C.
EJEMPLO 36C
4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-N-(4-(4-(2-(2-naftil)bencil)piperazin-1-il)benzoil)-3-nitrobencenosulfonamida
Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 2C por el EJEMPLO 36B en el EJEMPLO 2D. 1H RMN (400 MHz, DMSO-da) 8 12,12 (s a, 1H), 9,98 (a 1H), 9,60 (s a, 1H), 8,55 (d, 1H), 8,29 (d, 1H), 7,87 (dd, 1H), 7,81 (d, 2H), 7,49 (tt, 2H), 7,41 (m, 3H), 7,35 (m, 3H), 7,23 (m, 3H), 7,18 (d, 2H), 7,12 (m, 2H), 7,02 (d, 2H), 4,19 (m, 1H), 3,99 (s a, 2H), 3,39 (d, 4H), 3,29 (m, 4H), 3,14 (m, 2H), 2,98 (m, 2H), 2,75 (s, 6H), 2,14 (dd, 2H).
EJEMPLO 37A
Este ejemplo se preparó sustituyendo el ácido 4-clorofenilborónico por ácido 1-naftalenoborónico en el EJEMPLO 2B.
EJEMPLO 37B
Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 2B por el EJEMPLO 37A en el EJEMPLO 2C.
EJEMPLO 37C
4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-N-(4-(4-(2-(1-naftil)bencil)piperazin-1-il)benzoil)-3-nitrobencenosulfonamida
Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 2C por el EJEMPLO 37B en el EJEMPLO 2D. 1H RMN (400 MHz, DMSO-da) 8 12,07 (s a, 1H), 9,59 (s a, 2H), 8,54 (d, 1H), 8,29 (d, 1H), 8,01 (dd, 2H), 7,85 (dd, 2H), 7,74 (d, 2H), 7,59 (m, 4H), 7,47 (m, 2H), 7,35 (d, 1H), 7,24 (m, 3H), 7,18 (d, 2R), 7,12 (m, 2H), 6,88 (d, 2H), 4,19 (m, 1H), 3,75 (s a, 2H), 3,39 (d, 4H), 3,29 (m, 4H), 3,14 (m, 2H), 2,98 (m, 2H), 2,75 (s, 6H), 2,15 (dd, 2H).
EJEMPLO 38A
Este ejemplo se preparó sustituyendo el ácido 4-clorofenilborónico por ácido 3-cianofenilborónico en el EJEMPLO 2B.
EJEMPLO 38B
Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 2B por el EJEMPLO 38A en el EJEMPLO 2C.
EJEMPLO 38C
N-(4-(4-((3'-ciano(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida
Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 2C por el EJEMPLO 38B en el EJEMPLO 2D. 1H RMN (400 MHz, DMSO-da) 812,09 (s a, 1H), 9,47 (s a, 2H), 8,54 (d, 1H), 8,29 (d, 1H), 7,89 (d, 1H), 7,86 (dd, 2H), 7,77 (d, 2H), 7,69 (m, 3H), 7,56 (m, 2H), 7,37 (m, 1H), 7,24 (m, 2H), 7,14 (d, 5H), 6,93 (d, 2H), 4,18 (m, 1H), 4,04 (m, 2H), 3,75 (m, 2H), 3,39 (d, 4H), 3,15 (m, 4H), 3,06 (m, 2H), 2,75 (s, 3H), 2,74 (s, 3H), 2,14 (dd, 2H).
EJEMPLO 39A
Este ejemplo se preparó sustituyendo el ácido 4-clorofenilborónico por ácido 3-metoxifenilborónico en el EJEMPLO 2B.
EJEMPLO 39B
Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 2B por el EJEMPLO 39A en el EJEMPLO 2C.
EJEMPLO 39C
4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-N-(4-(4-((3'-metoxi(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-3-nitrobencenosulfonamida
Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 2C por el EJEMPLO 39B en el EJEMPLO 2D. 1H RMN (400 MHz, DMSO-da) 812,10 (s a, 1H), 9,58 (s a, 1H), 8,55 (d, 1H), 8,29 (d, 1H), 7,86 (dd, 1H), 7,77 (d, 2H), 7,72 (m, 1H), 7,50 (m, 2H), 7,37 (m, 2H), 7,24 (m, 2H), 7,14 (d, 4H), 6,98 (m, 1H), 6,92 (m, 4H), 4,31 (s a, 2H), 4,18 (m, 1H), 3,79 (s, 3H), 3,39 (d, 3H), 3,15 (m, 5H), 2,75 (s, 6H), 2,14 (dd. 2H).
EJEMPLO 40A
Este ejemplo se preparó sustituyendo el ácido 4-dorofenilborónico por ácido 3-dorofenil-borónico en el EJEMPLO 2B.
EJEMPLO 40B
Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 2B por el EJEMPLO 40A en el EJEMPLO 2C.
EJEMPLO 40C
N-(4-(4-((3'-cloro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida
Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 2C por el EJEMPLO 40B en el EJEMPLO 2D. 1H RMN (400 MHz, DMSO-da) 8 12,09 (s a, 1H), 9,86 (s a, 1H), 9,59 (s a, 1H), 8,55 (d, 1H), 8,29 (d, 1H), 7,86 (dd, 1H), 7,77 (d, 2H), 7,70 (m, 1H), 7,49 (m, 5H), 7,34 (m, 2H), 7,24 (m, 2H), 7,14 (d, 4H), 6,94 (d, 2H), 4,19 (m, 1H), 3,39 (d, 3H), 3,13 (m, 5H), 2,88 (m, 2H), 2,75 (s, 6H), 2,15 (dd, 2H).
EJEMPLO 41A
Este ejemplo se preparó sustituyendo el ácido 4-dorofenilborónico por ácido 2-clorofenilborónico en el EJEMPLO 2B.
EJEMPLO 41B
Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 2B por el EJEMPLO 41A en el EJEMPLO 2C.
EJEMPLO 41C
N-(4-(4-((2'-cloro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida
Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 2C por el EJEMPLO 41B en el EJEMPLO 2D. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 12,12 (s a, 1H), 10,00 (s a, 1H), 9,59 (s a, 1H), 8,55 (d, 1H), 8,29 (d, 1H), 7,86 (dd, 1H), 7,77 (d, 2H), 7,76 (m, 1H), 7,58 (m, 3H), 7,45 (m, 3H), 7,28 (dd, 1H), 7,23 (m, 2H), 7,14 (d, 4H), 6,94 (d, 2H), 4,18 (m, 1H), 3,39 (d, 3H), 3,13 (m, 5H), 3,02 (m, 2H), 2,75 (s, 6H), 2,15 (dd, 2H).
EJEMPLO 42A
Este ejemplo se preparó sustituyendo el ácido 4-dorofenilborónico por ácido 3,4-metileno-dioxibencenoborónico en el EJEMPLO 2B.
EJEMPLO 42B
Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 2B por el EJEMPLO 42A en el EJEMPLO 2C.
EJEMPLO 42C
N-(4-(4-(2-(1,3-benzodioxol-5-il)bencil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)prooil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida
Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 2C por el EJEMPLO 42B en el EJEMPLO 2D. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 12,08 (s a, 1H), 9,85 (s a, 1H), 9,55 (s a, 1H), 8,54 (d, 1H), 8,29 (d, 1H), 7,86 (dd, 1H), 7,77 (d, 2H), 7,69 (m, 1H), 7,48 (s a, 2H), 7,31 (m, 1H), 7,23 (m, 2H), 7,14 (d, 4H), 6,96 (m, 4H), 6,79 (dd, 1H), 6,06 (s, 2H), 4,18 (m, 1H), 3,39 (d, 3H), 3,12 (m, 5H), 2,86 (m, 2H), 2,75 (s, 6H), 2,14 (dd, 2H).
EJEMPLO 43A
Este ejemplo se preparó sustituyendo el ácido 4-clorofenilborónico por ácido tiofeno-3-borónico en el EJEMPLO 2B. EJEMPLO 43B
Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 2B por el EJEMPLO 43A en el EJEMPLO 2C.
EJEMPLO 43C
4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitro-N-(4-(4-(2-(3-tienil)bencil)piperazin-1-il)benzoil)bencenosulfonamida
Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 2C por el EJEMPLO 43B en el EJEMPLO 2D. 1H RMN (400 MHz, DMSO-da) 8 12,11 (s a, 1H), 9,99 (s a, 1H), 9,62 (s a, 1H), 8,55 (d, 1H), 8,29 (d, 1H), 7,86 (dd, 1H), 7,78 (d, 2H), 7,69 (m, 2H), 7,63 (s, 1H), 7,48 (s a, 2H), 7,41 (m, 1H), 7,24 (m, 2H), 7,14 (d, 5H), 6,95 (d, 2H), 4,18 (m, 1H), 3.39 (d, 3H), 3,14 (m, 5H), 2,89 (m, 2H), 2,75 (s, 6H), 2,15 (dd, 2H).
EJEMPLO 44A
Este ejemplo se preparó sustituyendo el ácido 4-dorofenilborónico por ácido piridin-3-borónico en el EJEMPLO 2B. EJEMPLO 44B
Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 2B por el EJEMPLO 44A en el EJEMPLO 2C.
EJEMPLO 44C
9-(((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitro-N-(4-(4-(2-(piridin-3-il)bencil)piperazin-1-il)benzoil)bencenosulfonamida
Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 2C por el EJEMPLO 44B en el EJEMPLO 2D. 1H RMN (400 MHz, DMSO=d6) 8 12,08 (s a, 1H), 9,99 (s a, 1H), 9,66 (s a, 1H), 8,69 (dd, 1H), 8,54 (d, 1H), 8,29 (d, 1H), 7,95 (d, 1H), 7,86 (dd, 1H), 7,77 (d, 2H), 7,59 (m, 3H), 7,40 (m, 1H), 7,24 (m, 2H), 7,14 (d, 4H), 6,93 (d, 2H), 4,19 (m, 1H), 3.39 (d, 3H), 3,14 (m, 5H), 2,92 (m, 2H), 2,75 (s, 6H), 2,15 (dd, 2H).
EJEMPLO 45A
Este ejemplo se preparó sustituyendo el ácido 4-clorofenilborónico por ácido 8-quinolinborónico en el EJEMPLO 2B. EJEMPLO 45B
Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 2B por el EJEMPLO 45A en el EJEMPLO 2C.
EJEMPLO 45C
4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitro-N-(4-(4-(2-(quinolin-8-il)bencil)piperazin-1-il)benzoil)bencenosulfonamida
Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 2C por el EJEMPLO 45B en el EJEMPLO 2D. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 12,10 (s a, 1H), 9,84 (s a, 1H), 9,61 (s a, 1H), 8,84 (dd, 1H), 8,54 (d, 1H), 8,48 (dd, 1H), 8,29 (d, 1H), 8,10 (td, 1H), 7,85 (dd, 1H), 7,80 (d, 1H), 7,73 (m, 4H), 7,56 (m, 3H), 7,35 (dd, 1H), 7,23 (m, 3H), 7,14 (m, 3H), 6,89 (d, 2H), 4,29 (m, 1H), 4,20 (m, 1H), 3,90 (d, 1H), 3,39 (d, 4H), 3,14 (m, 3H), 2,97 (m, 3H), 2,75 (s, 6H), 2,15 (dd, 2H).
EJEMPLO 46A
Este ejemplo se preparó sustituyendo el ácido 4-clorofenilborónico por ácido benzofurano-2-borónico en el EJEMPLO 2B.
EJEMPLO 46B
Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 2B por el EJEMPLO 46A en el EJEMPLO 2C.
EJEMPLO 46C
N-(4-(4-(2-(1-benzofuran-2-il)bencil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida
Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 2C por el EJEMPLO 46B en el EJEMPLO 2D. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 12,14 (s a, 1H), 9,81 (s a, 1H), 9,63 (s a, 1H), 8,55 (d, 1H), 8,29 (d, 1H), 7,97 (d, 1H), 7,86 (dd, 1H), 7,81 (d, 2H), 7,69 (m, 3H), 7,60 (m, 2H), 7,46 (s, 1H), 7,38 (td, 1H), 7,32 (t, 1H), 7,22 (m, 2H), 7,15 (d, 4H), 7,01 (d, 2H), 4,19 (m, 1H), 3,39 (d, 3H), 3,27 (m, 2H), 3,15 (m, 5H), 2,75 (s, 6H), 2,15 (dd, 2H).
EJEMPLO 447A
Este ejemplo se preparó sustituyendo el ácido 4-clorofenilborónico por ácido 2-metilfenilborónico en el EJEMPLO 2B.
EJEMPLO 447B
Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 2B por el EJEMPLO 44A en el EJEMPLO 2C.
EJEMPLO 447C
4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-N-(4-(4-((2'-metil(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-3-nitrobencenosulfonamida
Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 2C por el EJEMPLO 44B en el EJEMPLO 2D. 1H RMN (400 MHz, DMSO-da) 8 12,08 (s a, 1H), 9,94 (s a, 1H), 9,73 (s a, 1H), 8,55 (d, 1H), 8,29 (d, 1H), 7,86 (dd, 1H), 7,77 (d, 2H), 7,74 (m, 1H), 7,50 (m, 2H), 7,31 (d, 2H), 7,22 (m, 9H), 6,94 (d, 2H), 4,19 (m, 1H), 3,39 (d, 4H), 3,16 (m, 4H), 2,92 (m, 2H), 2,75 (s, 6H), 2,15 (dd, 2R).
EJEMPLO 48A
Este ejemplo se preparó sustituyendo el ácido 4-clorofenilborónico por ácido 3-quinolinborónico en el EJEMPLO 2B. EJEMPLO 48B
Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 2B por el EJEMPLO 48A en el EJEMPLO 2C.
EJEMPLO 48C
4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitro-N-(4-(4-(2-(quinolin-3-il)bencil)piperazin-1-il)benzoil)bencenosulfonamida
Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 2C por el EJEMPLO 48B en el EJEMPLO 2D. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 812,07 (s a, 1H), 9,93 (s a, 1H), 9,56 (s a, 1H), 8,53 (d, 1H), 8,42 (s, 1H), 8,28 (d, 1H), 8,09 (d, 1H), 8,04 (dd, 1H), 7,85 (dd, 1H), 7,82 (m, 2H), 7,74 (d, 2H), 7,68 (td, 1H), 7,50 (m, 2H), 7,23 (m, 2H), 7,14 (d, 4H), 6,90 (d, 2H), 4,19 (m, 1H), 3,39 (d, 3H), 3,14 (m, 5H), 2,90 (m, 2H), 2,74 (s, 6H), 2,13 (dd, 2H).
EJEMPLO 49A
Se agitó durante 1 día a 25 °C una mezcla del EJEMPLO 1A (272 mg), 1-bromo-naftaleno-2-carbaldehído (0,409 g), MP-BH3CN (2,47 mmol/g, 1,41 g) y ácido acético (0,14 g) en 1:1 de metanol/diclorometano (8 ml), se filtró y se concentró. El concentrado se trató con K2CO3 acuoso saturado y diclorometano, y la fase orgánica se secó (MgSO4), se filtró y se concentró. El concentrado se sometió a cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice con 5 %-50 % de acetato de etilo/hexanos.
EJEMPLO 49B
Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 2A por el EJEMPLO 49A en el EJEMPLO 2B.
EJEMPLO 49C
Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 2B por el EJEMPLO 49B en el EJEMPLO 2C.
EJEMPLO 49D
N-(4-(4-((1-(4-clorofenil)-2-naftil)metil)piperazin-1-il)benzoil)-3-nitro-4-((2-(fenilsulfanil)etil)amino)bencenosulfonamida Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 2C y 4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)-metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida por el EJEMPLO 49C y 3-nitro-4-((2-(fenilsulfanil)etil)amino)bencenosulfonamida, preparada como se describe en el documento WO 02/24636, respectivamente, en el EJEMPLO 2D. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 12,05 (s a, 1H), 9,87 (s a, 1H), 8,76 (t, 1H), 8,60 (d, 1H), 8,29 (d, 1H), 8,13 (d, 1H), 8,04 (d, 1H), 7,90 (dd, 1H), 7,86 (d, 1H), 7,77 (d, 2H), 7,62 (d, 2H), 7,60 (m, 1H), 7,50 (t, 1H), 7,37 (m, 3H), 7,28 (d, 2H), 7,19 (m, 2H), 6,94 (d, 2H), 4,23 (s a, 2H), 3,82 (s a, 4H), 3,67 (dd, 2H), 3,28 (m, 2H), 3,16 (s a, 2H), 2,97 (s a, 2H).
EJEMPLO 50
N-(4-(4-((1-(4-clorofenil)-2-naftil)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida
Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 2C por el EJEMPLO 49C en el EJEMPLO 2D. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 812,12 (s a, 1H), 9,97 (s a, 1H), 9,56 (s a, 1H), 8,55 (d, 1H), 8,29 (d, 1H), 8,12 (d, 1H), 8,05 (d, 1H), 7,87 (d, 1H), 7,86 (d, 1H), 7,79 (d, 2H), 7,61 (m, 3H), 7,50 (m, 1H), 7,38 (d, 2H), 7,28 (d, 1H), 7,22 (m, 2H), 7,14 (m, 4H), 6,95 (d, 2H), 4,25 (s a, 2H), 4,19 (m, 1H), 3,39 (d, 3H), 3,14 (m, 5H), 2,94 (m, 2H), 2,75 (s, 3H), 2,74 (s, 3H), 2,15 (dd, 2H).
EJEMPLO 51
N-(4-(4-((1-(4-clorofenil)-2-naftil)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-3-(morfolin-4-il)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida
Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 2C y 4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida por el EJEMPLO 49C y 4-(((1R)-3-(4-morfolinil)-1-((fenilsulfanil)metil)-propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida, preparada como se describe en el documento WO 02/24636, respectivamente, en el EJEMPLO 2D. 1H RMN (400 MHz, DMSO-da) 812,11 (s a, 1H), 9,89 (s a, 2H), 8,55 (d, 1H), 8,29 (d, 1H), 8,12 (d, 1H), 8,04 (d, 1H), 7,86 (m, 2H), 7,78 (d, 2H), 7,62 (d, 2H), 7,60 (m, 1H), 7,50 (t, 1H), 7,38 (d, 2H), 7,28 (d, 1H), 7,15 (d, 4H), 6,95 (d, 2H), 4,19 (m, 1H), 3,95 (m, 4H), 3,62 (m 3H), 3,41 (d, 5H), 3,18 (m, 5H), 3,01 (s a, 4H), 2,19 (dd, 2H).
EJEMPLO 52A
Se agitó durante 3 días una mezcla de 6-oxa-biciclo[3.1.0]hexano (1,68 g) y NaN3 (2,6 g) en agua (5 ml) a 60 °C. La fase acuosa se extrajo con diclorometano, y el extracto se secó (MgSO4), se filtró y se concentró. El concentrado se sometió a cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice 0-40 % de acetato de etilo/hexanos.
EJEMPLO 52B
Se agitó durante 16 horas una mezcla del EJEMPLO 52A (1,017 g), dicarbonato de di(terc-butilo) (2,619 g), Pd(OH)2 (100 mg) y trietilsilano (1,395 g) en etanol (15 ml) a 50 °C, se concentró parcialmente, y se repartió entre acetato de etilo y agua. El extracto se secó (MgSO4), se filtró y se concentró. El concentrado se sometió a cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice con 10-60 % de acetato de etilo/hexanos.
EJEMPLO 52C
Se trató con tri-n-butilfosfina (243 mg) una mezcla del EJEMPLO 52B (0,201 g) y disulfuro de difenilo (262 mg) en tolueno (2 ml) a 25 °C, se agitó durante 16 horas a 80 °C y se concentró. El concentrado se sometió a cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice 0-30 % de acetato de etilo/hexanos.
EJEMPLO 52D
Se agitó durante 3 horas una mezcla del EJEMPLO 52C (0,325 g) y HCl 4 M en dioxano (2,5 ml) en diclorometano (3 ml) a 25 °C y parcialmente se concentró. El concentrado se trató con dietil éter y se filtró.
EJEMPLO 52E
Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 21C por el EJEMPLO 52D en el EJEMPLO 21D.
EJEMPLO 52F
N-(4-(4-((4'-cloro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-3-nitro-4-((2-(fenilsulfanil)ciclopentil)amino)bencenosulfonamida
Este ejemplo se preparó sustituyendo la 4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)-propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida por el EJEMPLO 52E, en el EJEMPLO 2D. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 12,08 (s a, 1H), 9,77 (s a, 1H), 8,55 (d, 1H), 8,36 (d, 1H), 7,85 (dd, 1H), 7,77 (d, 2H), 7,73 (m, 1H), 7,54 (m, 4H), 7,39 (td, 2H), 7,33 (m, 3H), 7,17 (m, 4H), 6,93 (d, 2H), 4,32 (s a, 2H), 4,10 (s a, 2H), 4,09 (quintuplete, 1H), 3,85 (q, 1H), 3,39 (d, 3H), 3,25 (s a, 2H), 3,10 (s a, 2H), 2,89 (s a, 2H), 2,25 (sextuplete, 2H), 1,79 (m, 2H), 1,64 (m, 2H).
EJEMPLO 53
N-(4-(4-((1,1'-bifenil)-2-ilmetil)-4-metoxipiperidin-1-il)benzoil)-3-nitro-4-((2-(fenilsulfanil)ciclopentil)amino)bencenosulfonamida
Este ejemplo se preparó sustituyendo la 4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida por el EJEMPLO 52E, en el EJEMPLO 32E. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 11,94 (s a, 1H), 8,55 (d, 1H), 8,35 (d, 1H), 7,85 (dd, 1H), 7,68 (d, 2H), 7,42 (t, 2H), 7,35 (m, 3H), 7,28 (m, 3H), 7,16 (m, 4H), 6,82 (d, 2H), 4,09 (quintuplete, 1H), 3,84 (q, 1H), 3,39 (d, 2H), 3,03 (s, 3H), 2,89 (s, 2H), 2,83 (t, 1H), 2,25 (sextuplete, 2H), 1,79 (m, 2H), 1,64 (m, 2H), 1,47 (d, 2H), 1,17 (m, 2H).
EJEMPLO 54
N-(4-(4-((4'-fluoro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-3-nitro-4-((2-(fenilsulfanil)etil)amino)bencenosulfonamida
Este ejemplo se preparó sustituyendo la 4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida por 3-nitro-4-((2-(fenilsulfanil)etil)amino)bencenosulfonamida, preparada como se describe en el documento WO 02/24636, en el EJEMPLO 4C. 1H RMN (400 MHz, DMSO-da) 512,06 (s a, 1H), 9,72 (s a, 1H), 8,76 (t, 1H), 8,60 (d, 1H), 7,90 (dd, 1H), 7,75 (d, 2H), 7,71 (m, 1H), 7,52 (s a, 2H), 7,41 (dd, 2H), 7,35 (m, 2H), 7,28 (m, 2H), 7,19 (m, 2H), 6,92 (d, 2H), 4,24 (s a, 2H), 3,80 (s a, 2H), 3,66 (q, 2H), 3,28 (t, 2H), 3,14 (s a, 2H), 2,86 (s a, 2H).
EJEMPLO 55A
Este ejemplo se preparó sustituyendo el ácido 4-clorofenilborónico por ácido 3,4-diclorofenilborónico en el EJEMPLO 2B.
EJEMPLO 55B
Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 2B por el EJEMPLO 55A en el EJEMPLO 2C.
EJEMPLO 55C
N-(4-(4-((3',4'-didoro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-2-il)benzoil)-3-nitro-4-((2-(fenilsulfanil)etil)amino)bencenosulfonamida
Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 2C y 4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida por el EJEMPLO 55B y 3-nitro-4-((2-(fenilsulfanil)etil)amino)bencenosulfonamida, preparada como se describe en el documento WO 02/24636, respectivamente, en el EJEMPLO 2D. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 12,05 (s a, 1H), 9,71 (s a, 1H), 8,76 (t, 1H), 8.60 (d, 1H), 7,90 (dd, 1H), 7,76 (d, 2H), 7,73 (m, 1H), 7,71 (d, 2H), 7,54 (m, 2H), 7,36 (m, 4H), 7,26 (tt, 2H), 7,18 (m, 2H), 6,94 (d, 2H), 4,28 (s a, 2H), 3,85 (s a, 2H), 3,67 (q, 2H), 3,28 (t, 2H), 3,12 (s a, 2H), 2,93 (s a, 2H).
EJEMPLO 56
N-(4-(4-((3',4'-dicloro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-9-(((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida
Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 2C por el EJEMPLO 55B en el EJEMPLO 2D. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 12,10 (s a, 1H), 9,94 (s a, 1H), 9,64 (s a, 1H), 8,54 (d, 1H), 8,29 (d, 1H), 7,86 (dd, 1H), 7,78 (d, 2H), 7,74 (m, 1H), 7,71 (d, 1H), 7,69 (s a, 1H), 7,54 (m, 2H), 7,37 (m, 2H), 7,23 (m, 2H), 7,14 (m, 4H), 6,95 (d, 2H), 4,31 (s a, 2H), 4,20 (m, 1H), 3,93 (s a, 2H), 3,39 (d, 3H), 3,14 (m, 5H), 2,90 (m, 2H), 2,75 (s, 6H), 2,15 (dd, 2H). EJEMPLO 57
N-(4-(4-((3',4'-didoro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-3-(morfolin-4-il)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida
Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 2C y 4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida por el EJEMPLO 55B y 4-(((1R)-3-(4-morfolinil)-1-((fenilsulfanil(metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida, preparada como se describe en el documento WO 02/24636, respectivamente, en el EJEMPLO 2D. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 12,12 (s a, 1H), 10,32 (s a, 1H), 9,98 (s a, 1H), 8,55 (d, 1H), 8,30 (d, 1H), 7,87 (dd, 1H), 7,77 (d, 2H), 7,71 (s a, 1H), 7,70 (d, 2H), 7,53 (m, 2H), 7,36 (m, 2H), 7,24 (m, 2H), 7,15 (m, 4H), 6,94 (d, 2H), 4,25 (s a, 2H), 4,19 (m, 1H), 3,95 (m, 4H), 3,63 (m, 3H), 3,40 (d, 5H), 3,19 (m, 4H), 3,02 (a, s, 4H), 2,18 (dd, 2H).
EJEMPLO 58A
Este ejemplo se preparó sustituyendo el ácido 4-clorofenilborónico por ácido 4-trifluorometilfenilborónico en el EJEMPLO 2B.
EJEMPLO 58B
Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 2B por el EJEMPLO 58A en el EJEMPLO 2C.
EJEMPLO 58C
3-nitro-4-((2-(fenilsulfanil)etil)amino)-N-(4-(4-((4'-(trifluorometil)(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)bencenosulfonamida
Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 2C y 4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida por el EJEMPLO 58B y 3-nitro-4-((2-(fenilsulfanil)etil)amino)bencenosulfonamida, preparada como se describe en el documento WO 02/24636, respectivamente, en el EJEMPLO 2D. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 12,07 (s a, 1H), 9,85 (s a, 1H), 8,76 (t, 1H), 8.60 (d, 1H), 7,90 (dd, 1H), 7,83 (d, 2H), 7,78 (s a, 1H), 7,76 (d, 2H), 7,61 (d, 2H), 7,54 (m, 2H), 7,37 (m, 3H), 7,26 (t, 2H), 7,19 (t, 2H), 6,93 (d, 2H), 4,30 (s a, 2H), 4,00 (s a, 4H), 3,67 (q, 2H), 3,28 (t, 2H), 3,10 (s a, 2H), 2,94 (s a, 2H).
EJEMPLO 59
4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitro-N-(4-(4-((4(trifluorometil)(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)bencenosulfonamida
Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 2C por el EJEMPLO 58B en el EJEMPLO 2D. 1H RMN (400 MHz, DMSO-da) 8 12,08 (s a, 1H), 10,01 (s a, 1H), 9,60 (s a, 1H), 8,54 (d, 1H), 8,29 (d, 1H), 7,86 (dd, 1H), 7,82 (d, 2H), 7,78 (s a, 1H), 7,77 (d, 2H), 7,61 (d, 2H), 7,56 (m, 2H), 7,37 (m, 1H), 7,23 (m, 2H), 7,14 (m, 4H), 6,93 (d, 2H), 4,25 (s a, 2H), 4,19 (m, 1H), 3,98 (s a, 2H), 3,39 (d, 3H), 3,13 (m, 5H), 2,90 (m, 2H), 2,74 (s, 6H), 2,15 (dd, 2H).
EJEMPLO 60
4-(((1R)-3-(morfolin-4-il)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitro-N-(4-(4-((4'-(trifluorometil)(1,1*-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)bencenosulfonamida
Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 2C y 4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida por el EJEMPLO 58B y 4-(((1R)-3-(4-morfolinil)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida, preparada como se describe en el documento WO 02/24636, respectivamente, en el EJEMPLO 2D. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 812,08 (s a, 1H), 9,99 (s a, 2H), 8.55 (d, 1H), 8,29 (d, 1H), 7,86 (dd, 1H), 7,83 (d, 2H), 7,79 (s a, 1H), 7,77 (d, 2H), 7,60 (d, 2H), 7,57 (m, 2H), 7,38 (m, 1H), 7,23 (m, 2H), 7,14 (m, 4H), 6,93 (d, 2H), 4,32 (s a, 2H), 4,19 (m, 1H), 3,95 (m, 2H), 3,62 (m, 3H), 3,40 (m, 5H), 3.20 (m, 4H), 3,02 (s a, 4H), 2,18 (dd, 2H).
EJEMPLO 61A
Este ejemplo se preparó sustituyendo el ácido 4-clorofenilborónico por ácido 4-trifluorometoxiborónico en el EJEMPLO 2B.
EJEMPLO 61B
Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 2B por el EJEMPLO 61A en el EJEMPLO 2C.
EJEMPLO 61C
3-nitro-4-((2-(fenilsulfanil)etil)amino)-N-(4-(4-((4'-(trifluorometoxi)(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)bencenosulfonamida
Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 2C y 4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida por el EJEMPLO 61B y 3-nitro-4-((2-(fenilsulfanil)etil)amino)bencenosulfonamida, preparada como se describe en el documento WO 02/24636, respectivamente, en el EJEMPLO 2D. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 12,05 (s a, 1H), 9,78 (s a, 1H), 8,76 (t, 1H), 8,60 (d, 1H), 7,90 (dd, 1H), 7,76 (d, 2H), 7,75 (s a, 1H), 7,54 (m, 2H), 7,50 (d, 2H), 7,45 (d, 2H), 7,37 (m; 3H), 7,26 (t, 2H), 7,18 (m, 2H), 6,93 (d, 2H), 4,30 (s a, 2H), 3,98 (s a, 4H), 3,67 (q, 2H), 3,28 (t, 2H), 3,11 (s a, 2H), 2,89 (s a, 2H). EJEMPLO 62
3- nitro-4-((2-(fenilsulfanil)etil)amino)-N-(4-(4-((4'-(trifluorometoxi)(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)bencenosulfonamida
Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 2C por el EJEMPLO 61B en el EJEMPLO 2D. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 12,10 (s a, 1H), 10,05 (s a, 1H), 9,62 (s a, 1H), 8,54 (d, 1H), 8,29 (d, 1H), 7,86 (dd, 1H), 7,77 (d, 2H), 7,76 (s a, 1H), 7,54 (m, 2H), 7,50 (d, 2H), 7,45 (d, 2H), 7,37 (m, 1H), 7,23 (m, 2H), 7,14 (m, 4H), 6,93 (d, 2H), 4,31 (s a, 2H), 4,19 (m, 1H), 3,82 (s a, 2H), 3,39 (d, 3H), 3,13 (m, 5H), 2,92 (m, 2H), 2,74 (s, 6H), 2,15 (dd, 2H).
EJEMPLO 63
4- (((1R)-3-(morfolin-4-il)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitro-N-(4-(4-((4'-(trifluorometoxi)(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)bencenosulfonamida
Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 2C y 4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida por el EJEMPLO 61B y 4-(((1R)-3-(4-morfolinil)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida, preparada como se describe en el documento WO 02/24636, respectivamente, en el EJEMPLO 2D. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 812,13 (s a, 1H), 9,99 (s a, 2H), 8.55 (d, 1H), 8,29 (d, 1H), 7,86 (dd, 1H), 7,77 (d, 2H), 7,76 (s a, 1H), 7,54 (m, 2H), 7,51 (d, 2H), 7,45 (d, 2H), 7,37 (m, 1H), 7,23 (m, 2H), 7,14 (m, 4H), 6,93 (d, 2H), 4,30 (s a, 2H), 4,20 (m, 1H), 3,95 (m, 2H), 3,63 (m, 3H), 3,40 (m, 5H), 3.20 (m, 4H), 3,02 (s a, 4H), 2,18 (dd, 2H).
EJEMPLO 64A
Este ejemplo se preparó sustituyendo el ácido 4-clorofenilborónico por ácido 4-fenoxifenilborónico en el EJEMPLO 2B.
EJEMPLO 64B
Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 2B por el EJEMPLO 64A en el EJEMPLO 2C.
EJEMPLO 64C
3- nitro-N-(4-(4-((4'-fenoxi(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-((2-(fenilsulfanil)etil)amino)bencenosulfonamida
Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 2C y 4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida por el EJEMPLO 64B y 3-nitro-4-((2-(fenilsulfanil)etil)amino)bencenosulfonamida, preparada como se describe en el documento WO 02/24636, respectivamente, en el EJEMPLO 2D.
1H RMN (400 MHz, DMSO-da) 812,05 (s a, 1H), 9,76 (s a, 1H), 8,76 (t, 1H), 8,60 (d, 1H), 7,91 (dd, 1H), 7,77 (d, 2H), 7,73 (s a, 1H), 7,52 (m, 2H), 7,38 (m, 7H), 7,26 (t, 2H), 7,18 (m, 3H), 7,07 (m, 4H), 6,94 (d, 2H), 4,36 (s a, 2H), 3,80 (s a, 4H), 3,67 (q, 2H), 3,28 (t, 2H), 3,15 (s a, 2H), 2,87 (s a, 2H).
EJEMPLO 65
4- (((1R)-3-(morfolin-4-il)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitro-N-(4-(4-((4'-fenoxi(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)bencenosulfonamida
Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 2C y 4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida por el EJEMPLO 64B y 4-(((1R)-3-(4-morfolinil)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida, preparada como se describe en el documento WO 02/24636, respectivamente, en el EJEMPLO 2D. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 812,07 (s a, 1H), 9,98 (s a, 2H), 8,56 (d, 1H), 8,30 (d, 1H), 7,87 (dd, 1H), 7,78 (d, 2H), 7,73 (s a, 1H), 7,51 (m, 2H), 7,38 (m, 5H), 7,23 (m, 2H), 7,15 (m, 5H), 7,07 (d, 4H), 6,95 (d, 2H), 4,31 (s a, 2H), 4,20 (m, 1H), 3,94 (m, 2H), 3,63 (m, 3H), 3,40 (m, 5H), 3,19 (m, 4H), 3,02 (s a, 4H), 2,18 (dd, 2H).
EJEMPLO 66A
Se trató con tributilfosfina (9,16 g) ADDP (11,43 g) en THF (100 ml) a 25 °C, se agitó durante 10 minutos, se trató con éster ciclohexílico de ácido (S)-3-terc-butoxicarbonilamino-4-hidroxibutírico (9,1 g), preparado como se describe en Tet. Lett. (1995), 36(8), 1223, en THF (20 ml) y tiofenol (6,61 g), se agitó durante 2 días, se trató con dietil éter y se filtró. El filtrado se concentró, y el concentrado se sometió a cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice con 0­ 15 % de acetato de etilo/hexano.
EJEMPLO 66B
Se agitó durante 5 horas una mezcla del EJEMPLO 66A (7,1 g) y HCl 4 M en dioxano (30 ml) y se concentró.
EJEMPLO 66C
Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 21C por el EJEMPLO 66B en el EJEMPLO 21D.
EJEMPLO 66D
Se agitó durante 18 horas a 25 °C una mezcla del EJEMPLO 66C (8,341 g) y hidróxido de litio (1,426 g) en 1:1 de THF/agua (100 ml), se concentró parcialmente, se trató con agua (250 ml), se lavó con diclorometano/acetato de etilo, se acidificó con HCl 12 M hasta pH 2 y se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con agua y salmuera y se secó (MgSO4), se filtró y se concentró.
EJEMPLO 66E
Se trató con cloroformiato de isobutilo (2,14 ml) una mezcla del EJEMPLO 66D (6,42 g) y NMM (1,67 g) en DME (70 ml) a 0-5 °C, se agitó durante 5 minutos, se trató con dimetilamina 2 M en THF (40 ml), se agitó a 25 °C, se concentró y se filtró.
EJEMPLO 66F
Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 18E por el EJEMPLO 66E en el EJEMPLO 18F.
EJEMPLO 66G
N-(4-(4-((4-cloro(1,1-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1S)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida
Este ejemplo se preparó sustituyendo la 4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida por el EJEMPLO 66F en el EJEMPLO 2D. 1H RMN (400 MHz, DMSO-da) 89,69 (s a, 1H), 8,47 (d, 1H), 8,19 (d, 1H), 7,82 (dd, 1H), 7,72 (d, 2H), 7,51 (m, 1H), 7,47 (s, 4H), 7,37 (m, 2H), 7,30 (m, 2H), 7,24 (t, 3H), 7,16 (m, 1H), 6,93 (d, 1H), 6,80 (d, 2H), 4,07 (s a, 2H), 3,39 (m, 2H), 3,33 (m, 2H), 3,14 (m, 4H), 3,00 (m, 2H), 2,63 (s, 6H),2,40 (m, 4H), 2,08 (m, 2H).
EJEMPLO 67A
Se trató con tributilfosfina (13.55 g) ADDP (16.94 g) en THF (90 ml) a 25 °C, se agitó durante 10 minutos, se trató con éster terc-butílico de ácido (2-hidroxi-1,1-dimetiletil)carbámico (8,47 g), preparado como se describe en Synlett. (1997), (8), 893-894, en THF (30 ml) y tiofenol (7,38 g), se agitó durante 1 día, se trató con dietil éter y se filtró. El filtrado se concentró, y el concentrado se sometió a cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice con 0-15% de acetato de etilo/hexanos.
EJEMPLO 67B
Se agitó durante 18 horas una mezcla del EJEMPLO 67A (0,562 g) y 80 % de ácido monoperoxiftálico de magnesio (1,36 g) en THF (10 ml), se trató con diclorometano y se filtró. El filtrado se lavó con salmuera y se secó (MgSO4), se filtró y se concentró. El concentrado se sometió a cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice con 10-50% de acetato de etilo/hexanos.
EJEMPLO 67C
Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 66A por el EJEMPLO 67B en el EJEMPLO 66B.
EJEMPLO 67D
Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 21C por el EJEMPLO 67C en el EJEMPLO 21D.
EJEMPLO 67 E
N-(4-(4-((4'-cloro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-((1,1-dimetil-2-(fenilsulfonil)etil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida
Este ejemplo se preparó sustituyendo la 4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida por el EJEMPLO 67D en el EJEMPLO 2D. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 812,11 (s a, 1H), 9,69 (s a, 1H), 8,44 (d, 1H), 8,33 (s, 1H), 7,82 (d, 2H), 7,71 (dd, 2H), 7,64 (td, 2H), 7,52 (d, 3H), 7,40 (d, 2H), 7,32 (m, 1H), 7,25 (d, 1H), 7,23 (tt, 1H), 7,16 (tt, 2H), 6,95 (d, 2H), 4,30 (s a, 2H), 4,13 (s, 2H), 3,84 (s a, 2H), 3,13 (s a, 4H), 2,86 (s a, 2H), 1,62 (s, 6H).
EJEMPLO 68A
Este ejemplo se preparó sustituyendo el ácido 4-clorofenilborónico por ácido 2,4-diclorofenilborónico en el EJEMPLO 2B.
EJEMPLO 68B
Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 2B por el EJEMPLO 68A en el EJEMPLO 2C.
EJEMPLO 68C
N-(4-(4-((2',4'-dicloro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida
Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 2C por el EJEMPLO 68B en el EJEMPLO 2D. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 12,10 (s a, 1H), 9,89 (s a, 1H), 9,56 (s a, 1H), 8,54 (d, 1H), 8,28 (d, 1H), 7,85 (dd, 1H), 7,77 (d, 2H), 7,74 (m, 1H), 7,52 (m, 3H), 7,43 (d, 1H), 7,26 (d, 1H), 7,22 (d, 2H), 7,13 (m, 4H), 6,94 (d, 2H), 4,26 (s a, 2H), 4,17 (m, 1H), 3,38 (d, 3H), 3,13 (m, 7H), 2,74 (s, 6H), 2,14 (dd, 2H).
EJEMPLO 69A
Este ejemplo se preparó sustituyendo el ácido 4-clorofenilborónico por ácido tiofeno-2-borónico en el EJEMPLO 2B.
EJEMPLO 69B
Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 2B por el EJEMPLO 69A en el EJEMPLO 2C.
EJEMPLO 69C
4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitro-N-(4-(4-(2-(2-tienil)bencil)piperazin-1-il)benzoil)bencenosulfonamida
Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 2C por el EJEMPLO 69B en el EJEMPLO 2D. 1H RMN (400 MHz, DMSO-da) 8 12,11 (s a, 1H), 9,95 (s a, 1H), 9,55 (s a, 1H), 8,54 (d, 1H), 8,29 (d, 1H), 7,85 (dd, 1H), 7,78 (d, 2H), 7,73 (m, 1H), 7,68 (d, 1H), 7,51 (m, 3H), 7,24 (m, 2H), 7,17 (m, 2H), 7,14 (m, 4H), 6,96 (d, 2H), 4,41 (s a, 2H), 4,18 (m, 1H), 3,38 (d, 3H), 3,13 (m, 7H), 2,75 (s, 6H), 2,15 (dd, 2H).
EJEMPLO 70A
Este ejemplo se preparó sustituyendo el ácido 4-clorofenilborónico por ácido 4-cloro-2-metilfenilborónico en el EJEMPLO 2B.
EJEMPLO 70B
Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 2B por el EJEMPLO 70A en el EJEMPLO 2C.
EJEMPLO 70C
N-(4-(4-((4'-cloro-2'-metil(1,1'-bifenil)-2-il-)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida
Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 2C por el EJEMPLO 70B en el EJEMPLO 2D. 1H RMN (400 MHz, DMSO-da) 8 12,10 (m, 1H), 9,60 (s, 1H), 8,53 (d, 1H), 8,28 (d, 1H), 7,85 (dd, 1H), 7,77 (d, 3H), 7,52 (m, 2H), 7,41 (d, 1H), 7,31 (dd, 1H), 7,20 (m, 4H), 7,12 (m, 4H), 6,94 (d, 1H), 4,18 (m, 1H), 3,85 (m, 7H), 3,38 (d, 2H), 3,11 (m, 6H), 2,74 (s, 6H), 2,14 (dd, 2H), 1,96 (s, 3H).
EJEMPLO 71A
Este ejemplo se preparó sustituyendo el ácido 4-clorofenilborónico por ácido 2,4-difluorofenilborónico en el EJEMPLO 2B.
EJEMPLO 71B
Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 2B por el EJEMPLO 71A en el EJEMPLO 2C.
EJEMPLO 71C
N-(4-(4-((2',4'-difluoro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida
Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 2C por el EJEMPLO 71B en el EJEMPLO 2D. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 12,07 (s a, 1H), 9,53 (s a, 1H), 8,53 (d, 1H), 8,27 (d, 1H), 7,85 (dd, 1H), 7,76 (d, 2H), 7,54 (quintuplete, 2H), 7,44 (m, 1H), 7,35 (m, 2H), 7,15 (m, 6H), 6,93 (d, 2H), 4,17 (m, 1H), 3,38 (d, 2H), 3,12 (m, 4H), 2,74 (s, 3H), 2,73 (s, 3H), 2,13 (dd, 2H).
EJEMPLO 72A
Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 66A por éster terc-butílico de ácido (2-bencenosulfoniletil)carbámico, preparado como se describe en el documento WO2001-US11395, en el EJEMPLO 66B.
EJEMPLO 72B
Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 21C por el EJEMPLO 72A en el EJEMPLO 21D.
EJEMPLO 72C
N-(4-(4-((1,1'-bifenil)-2-ilmethy)piperazin-1-il)benzoil)-3-nitro-4-((2-(fenilsulfonil)etil)amino)bencenosulfonamida Este ejemplo se preparó sustituyendo la 4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida por el EJEMPLO 72B en el EJEMPLO 1D. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 812,09 (s a, 1H), 9,60 (s a, 1H), 8,56 (d, 1H), 8,55 (m, 1H), 7,91 (dd, 1H), 7,84 (m, 2H), 7,75 (d, 3H), 7,67 (tt, 1H), 7,54 (m, 2H), 7,48 (m, 4H), 7,37 (m, 3H), 7,13 (d, 2H), 6,92 (d, 2H), 4,40 (s a, 2H), 3,82 (s a, .2H), 3,79 (s, 2H), 3,29 (s a, 2H), 3,13 (s a, 2H), 2,81 (s a, 2H).
EJEMPLO 73
N-(4-(4-((4'-cloroX1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-3-nitro-4-((2-(fenilsulfonil)etil)amino)bencenosulfonamida
Este ejemplo se preparó sustituyendo la 4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida por el EJEMPLO 72B en el EJEMPLO 2D. 1H RMN (400 MHz, DMSO-da) 812,10 (s a, 1H), 9,52 (s a, 1H), 8,56 (d, 1H), 8,55 (m, 1H), 7,91 (dd, 1H), 7,84 (m, 2H), 7,76 (d, 2H), 7,67 (tt, 1H), 7,54 (m, 6H), 7,39 (m, 2H), 7,34 (m, 1H), 7,14 (d, 1H), 6,92 (d, 2H), 4,38 (s a, 2H), 3,92 (s a, 2H), 3,78 (s, 4H), 3,26 (s a, 2H), 3,09 (s a, 2H), 2,86 (s a, 2H).
EJEMPLO 74
N-(4-(4-((1,1'-bifenil)-2-ilmetil)piperazin-1-il)benzoil)-3-nitro-4-((4-(fenilsulfanil)tetrahidro-3-furanil)amino)bencenosulfonamida
Este ejemplo se preparó sustituyendo la 4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)-amino)-3-nitrobencenosulfonamida por el EJEMPLO 31E en el EJEMPLO 1D. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 812,06 (s a, 1H), 9-88 (s a, 1H), 8,68 (d, 1H), 8,54 (d, 1H), 7,86 (dd, 1H), 7,76 (d, 2H), 7,72 (m, 1H), 7,50 (m, 4H), 7,46 (m, 2H), 7,41 (d, 1H), 7,37 (m, 2H), 7,26 (m, 2H), 7,07 (t, 2H), 6,97 (t, 1H), 6,92 (d, 2H), 4,73 (quintuplete, 1H), 4,44 (dd, 1H), 4,31 (dd, 1H), 4,24 (s a, 2H), 4,17 (dd, 1H), 3,75 (m, 2H), 3,24 (s a, 4H), 2,88 (s a, 4H),
EJEMPLO 75A
Este ejemplo se preparó sustituyendo el ácido 4-clorofenilborónico por ácido 5-metiltiofeno-2-borónico en el EJEMPLO 2B.
EJEMPLO 75B
Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 2B por el EJEMPLO 75A en el EJEMPLO 2C.
EJEMPLO 75C
4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-N-(4-(4-(2-(5-metil-2-tienil)bencil)piperazin-1-il)benzoil)-3-nitrobencenosulfonamida
Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 2C por el EJEMPLO 75B en el EJEMPLO 2D. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 12,07 (s a, 1H), 10,00 (s a, 1H), 9,58 (s a, 1H), 8,55 (d, 1H), 8,29 (d, 1H), 7,85 (dd, 1H), 7,79 (d, 2H), 7,70 (s a, 1H), 7,47 (m, 3H), 7,23 (d, 2H), 7,18 (m, 2H), 7,14 (m, 2H), 7,03 (d, 1H), 6,97 (d, 2H), 6,86 (m, 1H), 4,40 (s a, 2H), 4,19 (m, 1H), 3,39 (d, 3H), 3,13 (m, 3H), 2,99 (s a, 2H), 2,75 (s, 6H), 2,48 (s, 3H), 2,15 (dd, 2H).
EJEMPLO 76A
Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 67A por el EJEMPLO 31C en el EJEMPLO 67B.
EJEMPLO 76B
Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 66A por el EJEMPLO 76A en el EJEMPLO 66B.
EJEMPLO 76C
Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 21C por el EJEMPLO 76B en el EJEMPLO 21D.
EJEMPLO 76D
N-(4-(4-((4'-cloro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-3-nitro-4-((4-(fenilsulfonil)tetrahidro-3-furanil)amino)bencenosulfonamida
Este ejemplo se preparó sustituyendo la 4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida por el EJEMPLO 76C en el EJEMPLO 2D. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 812,09 (s a, 1H), 9,87 (s a, 1H), 8,50 (d, 1H), 8,48 (d, 1H), 7,82 (d, 2H), 7,77 (dd, 1H), 7,75 (m, 1H), 7,71 (dd, 2H), 7,53 (m, 4H), 7,39 (m, 2H), 7,34 (m, 1H), 7,25 (m, 3H), 7,12 (d, 1H), 6,96 (d, 2H), 4,88 (sextuplete, 1H), 4,80 (quintuplete, 1H), 4,46 (dd, 1H), 4,28 (s a, 2H), 4,23 (dd, 1H), 4,09 (dd, 1H), 3,86 (dd, 1H), 3,14 (s a, 2H), 2,96 (s a, 4H).
EJEMPLO 77
N-(4-(4-((1,1'-bifenil)-2-ilmetil)piperazin-1-il)benzoil)-3-nitro-4-((4-(fenilsulfonil)tetrahidro-3-furanil)amino)bencenosulfonamida
Este ejemplo se preparó sustituyendo la 4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida por el EJEMPLO 76c en el EJEMPLO 1D. 1H RMN (500 MHz, DMSO-da) 812,11 (s a, 1H), 9,90 (s a, 1H), 8,50 (d, 1H), 8,48 (d, 1H), 7,82 (d, 2H), 7,77 (dd, 1H), 7,75 (m, 1H), 7,71 (dd, 2H), 7,52 (m, 2H), 7,48 (t, 2H), 7,42 (t, 1H), 7,36 (m, 2H), 7,23 (m, 3H), 7,12 (d, 1H), 6,96 (d, 2H), 4,88 (sextuplete, 1H), 4,80 (quintuplete, 1H), 4,46 (dd, 1H), 4,30 (s a, 2H), 4,22 (dd, 1H), 4,09 (dd, 1H), 3,86 (dd, 1H), 3,17 (s a, 2H), 2,89 (s a, 4H).
EJEMPLO 78
N-(4-(4-((4'-cloro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-((1-metil-4-(fenilsulfanil)pirrolidin-3-il)amino)-3-nitrobencenosulfonamida
Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 49A por el EJEMPLO 832175D en el EJEMPLO 49B. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 8 11,96 (s a, 1H), 10,46 (s a, 1H), 8,60 (d, 1H), 8,49 (d, 1H), 7,95 (dd, 1H), 7,76 (d, 2H), 7,69 (m, 1H), 7,51 (m, 4H), 7,40 (t, 4H), 7,32 (m, 1H), 7,24 (m, 4H), 6,92 (d, 2H), 4,69 (s a, 1H), 4,25 (s a, 2H), 3,97 (s a, 2H), 3,68 (m, 2H), 3,29 (s a, 4H), 2,91 (s, 3H), 2,75 (s a, 2H).
EJEMPLO 79
N-(4-(4-((2-(4-clorofenil)-1-ciclohexen-1-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-3-(morfolin-4-il)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida
Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 2C y 4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida por el EJEMPLO 837538C y 4-(((1R)-3-(4-morfolinil)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida, preparada como se describe en el documento WO 02/24636, respectivamente, en el EJEMPLO 2D. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 81H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 8 8,50 (d, 1H), 8,36 (d, 1H), 7,79 (dd, 1H), 7,72 (d, 2H), 7,36 (d, 2H), 7,28 (d, 2H), 7,21 (t, 2H), 7,15 (d, 1H), 7,12 (d, 2H), 7,03 (d, 1H), 6,84 (d, 2H), 4,13 (m, 1H), 3,52 (m, 4H), 3,38 (m, 4H), 3,21 (s a, 4H), 2,82 (s a, 2H), 2,45 (m, 4H), 2,32 (s a, 4H), 2,20 (s a, 2H), 2,17 (s a, 2H), 2,00 (m, 1H), 1,86 (m, 1H), 1,67 (m, 4H).
EJEMPLO 81A
Este ejemplo se preparó sustituyendo el ácido 4-clorofenilborónico por 4-bromofenilborónico ácido en el EJEMPLO 2B.
EJEMPLO 81B
Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 2B por el EJEMPLO 81A en el EJEMPLO 2C.
EJEMPLO 81C
N-(4-(4-((4-bromo(1,1-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida
Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 2C por el EJEMPLO 81B en el EJEMPLO 2D. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 8 12,06 (s a, 1H), 9,79 (s a, 1H), 9,47 (s a, 1H), 8,54 (d, 1H), 8,28 (d, 1H), 7,86 (dd, 1H), 7,77 (d, 2H), 7,69 (s a, 1H), 7,64 (d, 2H), 7,50 (m, 2H), 7,35 (m, 3H), 7,23 (m, 2H), 7,14 (m, 4H), 6,93 (d, 2H), 4,29 (s a, 2H), 4,19 (m, 1H), 3,77 (s a, 2H), 3,14 (m, 3H), 2,74 (s, 6H), 2,14 (dd, 2H).
EJEMPLO 82A
Se trató con isopropóxido de titanio (0,53 ml) y bromuro de etilmagnesio 3 M en dietil éter (1,2 ml) 4'-cloro-bifenil-2-carbonitrilo, preparado como se describe en J. Org. Chem. (1984), 49(9), 1594-1603), (0,35 g) en dietil éter (25 ml) a -75 °C, se agitó durante 10 minutos, se agitó a 25 °C durante 1 hora, se trató con BFa-eterato de dietilo (0,41 ml), se agitó durante 1 hora, se trató con HCl 1 M (5 ml), luego 10 % de NaOH (15 ml) y se extrajo con dietil éter. El extracto se secó (MgSO4), se filtró y se concentró. El concentrado se sometió a cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice 10 %-50 % de acetato de etilo/hexanos).
EJEMPLO 82B
Se agitó durante 30 minutos una mezcla de éster etílico de ácido 4-(bis(2-metanosulfoniloxietil)-amino)benzoico, preparado como se describe en J. Med. Chem. (1977), 21(1), 16-26, (80,6 mg), EJEMPLO 82A (58,5 mg) y carbonato de potasio (69,1 mg) en acetonitrilo (5 ml) en un reactor de microondas a 160 °C, se trató con acetato de etilo (10 ml), se filtró y se concentró. El concentrado se sometió a cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice con 10-30 % de acetato de etilo/hexanos.
EJEMPLO 82C
Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 2B por el EJEMPLO 82B en el EJEMPLO 2C.
EJEMPLO 82D
N-(4-(4-(1-(4'-doro(1,1'-bifenil)-2-il)cidopropil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida
Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 2C por el EJEMPLO 82C en el EJEMPLO 2D. 1H RMN (400 MHz, DMSO-da) 812,02 (s a, 1H), 9,49 (s a, 1H), 8,54 (d, 1H), 8,28 (d, 1H), 7,86 (dd, 1H), 7,73 (d, 2H), 7,47 (m, 5H), 7,38 (m, 2H), 7,23 (d, 2H), 7,14 (m, 5H), 6,89 (d, 2H), 4-18 (m, 2H), 3,39 (d, 2H), 3,20 (m, 6H), 2,75 (s, 3H), 2,74 (s, 3H), 2,44 (s a, 4H), 2,13 (dd, 2H), 1,01 (s a, 2H), 0,82 (s a, 2H).
EJEMPLO 83A
Se agitó durante 18 horas a 25 °C una mezcla de dimetilamina 2 M en THF (27 ml), ácido (R)-2-benciloxicarbonilamino-3-feniltiopropiónico (5,8 g), HoBT (2,67 g) y EDACHCl (5,2 g) en THF (50 ml), se trató con agua y se extrajo con diclorometano. El extracto se secó (MgSO4), se filtró y se concentró. El concentrado se sometió a cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice con 15-50 % de acetato de etilo/hexanos.
EJEMPLO 83B
Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 18B por el EJEMPLO 83A en el EJEMPLO 18C.
EJEMPLO 83C
Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 18E por el EJEMPLO 83B en el EJEMPLO 18F.
EJEMPLO 83D
Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 21C por el EJEMPLO 83C en el EJEMPLO 21D.
EJEMPLO 83E
N-(4-(4-((2-(4-clorofenil)-1-ciclohexen-1-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-2-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)etil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida
Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 2C y 4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida por el EJEMPLO 837538C y EJEMPLO 83D, respectivamente, en el EJEMPLO 2D. 1H RMN (500 MHz, DMSO-da) 812,11 (s a, 1H), 9,46 (s a, 1H), 9,36 (s a, 1H), 8,52 (d, 1H), 8,28 (d, 1H), 7,88 (dd, 1H), 7,79 (d, 2H), 7,41 (d, 2H), 7,35 (d, 2H), 7,17 (m, 4H), 7,09 (m, 2H), 6,96 (d, 2H), 4,67 (m, 1H), 3,89 (s a, 2H), 3,75 (m, 4H), 3,43 (m, 2H), 3,36 (m, 4H), 3,16 (s a, 2H), 2,82 (s, 3H), 2,75 (s, 3H), 2,26 (s a, 2H), 2,21 (s a, 2H), 1,71 (s a, 4H).
EJEMPLO 84
N-14-(4-((4'-cloro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-2-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)etil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida
Este ejemplo se preparó sustituyendo la 4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenil-sulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida por el EJEMPLO 83D en el EJEMp Lo 2d .
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 8 12,12 (s a, 1H), 9,94 (s a, 1H), 9,42 (s a, 1H), 8,51 (d, 1H), 8,28 (d, 1H), 7,87 (dd, 1H), 7,78 (d, 2H), 7,73 (s a, 1H), 7,52 (d, 4H), 7,39 (d, 2H), 7,34 (m, 2H), 7,17 (m, 2H), 7,09 (m, 3H), 6,93 (d, 2H), 4,66 (m, 1H), 4,29 (s a, 2H), 3,85 (s a, 2H), 3,75 (t, 2H), 3,43 (d, 2H), 3,36 (m, 2H), 3,12 (s a, 4H), 2,87 (s a, 3H), 2,82 (s, 3H).
EJEMPLO 85A
Este ejemplo se preparó sustituyendo la dimetilamina por dietilamina en el EJEMPLO 83A.
EJEMPLO 85B
Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 18B por el EJEMPLO 85A en el EJEMPLO 18C.
EJEMPLO 85C
Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 18E por el EJEMPLO 85B en el EJEMPLO 18F.
EJEMPLO 85D
Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 21C por el EJEMPLO 85C en el EJEMPLO 21D.
EJEMPLO 85E
N-(4-(4-((4'-doro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-2-(dietilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)etil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida
Este ejemplo se preparó sustituyendo la 4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida por el EJEMPLO 85D en el EJEMPLO 2D. 1H RMN (400 MHz, DMSO-da) 812,15 (s a, 1H), 9,99 (s a, 1H), 9,02 (s a, 1H), 8,51 (d, 1H), 8,33 (d, 1H), 7,87 (dd, 1H), 7,77 (d, 2H), 7,74 (s a, 1H), 7,52 (d, 4H), 7,39 (d, 2H), 7,33 (m, 2H), 7,18 (m, 2H), 7,10 (m, 3H), 6,93 (d, 2H), 4,60 (m, 1H), 4,26 (s a, 2H), 3,85 (s a, 2H), 3,43 (m, 2H), 3,36 (dd, 2H), 3,15 (m, 6H), 2,92 (s a, 4H), 1,19 (m, 6H).
EJEMPLO 86A
Este ejemplo se preparó sustituyendo la dimetilamina por morfolina en el EJEMPLO 83A.
EJEMPLO 86B
Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 18B por el EJEMPLO 86A en el EJEMPLO 18C.
EJEMPLO 86C
Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 18E por el EJEMPLO 86B en el EJEMPLO 18F.
EJEMPLO 86D
Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 21C por el EJEMPLO 86C en el EJEMPLO 21D.
EJEMPLO 86E
N-(4-(4-((4'-doro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-2-(morfolin-4-il)-1-((fenilsulfanil)metil)etil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida
Este ejemplo se preparó sustituyendo la 4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida por el EJEMPLO 86D en el EJEMPLO 2D. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 812,13 (s a, 1H), 9,95 (s a, 1H), 8,51 (d, 1H), 8,33 (d, 1H). 7,86 (dd, 1H), 7,78 (d, 2H), 7,74 (s a, 1H), 7,52 (d, 4H), 7,39 (d, 2H), 7,34 (m, 1H), 7,25 (d, 1H), 7,19 (m, 2H), 7,09 (m, 3H), 6,93 (d, 2H), 4,59 (s a, 1H), 4,29 (s a, 2H), 3,39 (m, 4H), 3,12 (s a, 6H), 2,90 (s a, 3H).
EJEMPLO 87
N-(4-(4-((2-(4-clorofenil)-1-ciclohexen-1-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-2-(dietilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)etil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida
Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 2C y 4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida por el EJEMPLO 837538C y EJEMPLO 85D, respectivamente, en el EJEMPLO 2D. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 812,16 (s a, 1H), 9,67 (s a, 1H), 9,06 (s a, 1H), 8,52 (d, 1H), 8,33 (d, 1H), 7,87 (dd, 1H), 7,79 (d, 2H), 7,41 (d, 2H), 7,33 (d, 1H), 7,17 (m, 4H), 7,10 (m, 3H), 6,96 (d, 2H), 4,61 (m, 1H), 3,88 (s a, 2H), 3,76 (m, 4H), 3,59 (s a, 2H), 3,42 (m, 2H), 3,15 (m, 4H), 2,80 (s a, 2H), 2,27 (s a, 2H), 2,22 (s a, 2H), 1,71 (s a, 4H), 1,19 (dd, 6H).
EJEMPLO 88
N-(4-(4-((2-(4-clorofenil)-1-ciclohexen-1-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-2-(morfolin-4-il)-1-((fenilsulfanil)metil)etil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida
Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 2C y 4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida por el EJEMPLO 837538C y EJEMPLO 86D, respectivamente, en el EJEMPLO 2D.
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 12,11 (s a, 1H), 9,97 (s a, 1H), 9,55 (s a, 1H), 8,51 (d, 1H), 8,38 (d, 1H), 7,86 (dd, 1H), 7,79 (d, 2H), 7,41 (d, 2H), 7,25 (d, 1H); 7,17 (m, 5H.), 7,09 (m, 2H), 6,96 (d, 2H), 4,58 (m, 1H), 3,90 (s a, 2H), 3,39 (m, 4H), 3,17 (s a, 4H), 2,80 (s a, 2H), 2,26 (s a, 2H), 2,22 (s a, 2H), 1,71 (s a, 4H).
EJEMPLO 89
N-(4-(4-((4'-doro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-3-(cidopropil(metil)amino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida
Se trató con DIEA y ácido acético hasta pH 5-6 una mezcla del EJEMPLO 833566 (44,9 mg) y 2,47 mmol/g de MP-BH3CN (0,81 g) en 1:1 de diclorometano/metanol a 25 °C (4 ml), se agitó durante 18 horas, se filtró y se concentró. El concentrado se purificó por cromatografía sobre C-18 con 30-100% de acetonitrilo/agua/0,1 % de TFA. 1H RMN (500 MHz, DMSO-da) 812,13 (s a, 1H), 9,76 (s a, 1H), 9,18 (s a, 1H), 8,54 (d, 1H), 8,32 (d, 1H), 7,87 (dd, 1H), 7,78 (d, 2H), 7,71 (s a, 1H), 7,53 (m, 4H), 7,41 (d, 2H), 7,34 (m, 1H), 7,23 (m, 3H), 7,14 (m, 3H), 6,93 (d, 2H), 4,33 (s a, 2H), 4,22 (m, 1H), 3,85 (s a, 2H), 3,12 (m, 4H), 2,82 (s, 3H), 2,19 (m, 2H), 0,81 (m, 4H).
EJEMPLO 90A
Se trató con bromuro de 2-fenilbencilo (1,48 g) en dietil éter (10 ml) una mezcla de virutas de magnesio (0,144 g) y un cristal de yodo a 25 °C, se agitó durante 3 horas, se enfrió hasta 0 °C, se trató con éster etílico de ácido 4-(4-oxo-piperidin-1 -il)benzoico, preparado como se describe en J. Het. Chem. 1969, 6, 941, (1,48 g) en dietil éter (5 ml) y THF (5 ml), se agitó a 25 °C durante 18 horas y se trató con acetato de etilo y NH4Cl acuoso. El extracto se extrajo con acetato de etilo, y los extractos combinados se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron. El concentrado se sometió a cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice con 25 % de acetato de etilo/hexano.
EJEMPLO 90B
Se trató con 60 % de NaH aceitoso (0,24 g) el EJEMPLO 90A (0,27 g) en THF (10 ml) a 25 °C, se agitó durante 2 horas a 50 °C, se trató con HMPA (2 ml) y yoduro de metilo (2 ml), se calentó a reflujo durante 18 horas, se enfrió hasta 0°C y se trató con acetato de etilo y NaHSO4 acuoso. El extracto se extrajo con acetato de etilo, y los extractos combinados se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron. El concentrado se sometió a cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice con 10 % de acetato de etilo/hexanos.
EJEMPLO 90C
Se agitó durante 18 horas una mezcla del EJEMPLO 90B (0,09 g) y LiOH 1 M (1 ml) en dioxano (5 ml) a 60 °C y se concentró. El concentrado en agua se trató con HCl 2 M y se filtró.
EJEMPLO 90D
N-(4-(4-((1,1'-bifenil)-2-ilmetil)-4-metoxipiperidin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida
Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 2C por el EJEMPLO 90C en el EJEMPLO 2D. 1H RMN (400MHz, DMSO-d6) 811,95 (s a, 1H), 9,38 (s, 1H), 8,54 (d, 1H), 8,28 (d, 1H), 7,86 (dd, 1H), 7,70 (d, 2H), 7,30 (m, 10H), 7,15 (m, 4H), 6,82 (d, 2H), 4,19 (m, 1H), 3,45 (m, 4H), 3,13 (m, 2H), 3,04 (s, 3H), 2,88 (m, 4H), 2,74 (d, 6H), 2,14 (q, 2H), 1,47 (m, 2H), 1,18 (m, 2H).
EJEMPLO 91A
Se trató con bromuro de 2-bromobencilo (4,5 g) en dietil éter (30 ml) una mezcla de virutas de magnesio (0,432 g) y un cristal de yoduro a 25 °C, se agitó durante 3 horas; se enfrió hasta 0 °C, se trató con éster etílico de ácido 4-(4-oxo-piperidin-1-il)benzoico, preparado como se describe en J. Het. Chem. 1969, 6, 941, (3,7 g) en dietil éter (20 ml) y THF (10 ml), se agitó a 25 °C durante 18 horas y se trató con acetato de etilo y NH4Cl acuoso. El extracto se extrajo con acetato de etilo, y los extractos combinados se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron. El concentrado se sometió a cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice con 50 % de acetato de etilo/hexano.
EJEMPLO 91B
Se trató con 60 % de NaH aceitoso (0,288 g) el EJEMPLO 91A (1,6 g) en THF (20 ml) a 25 °C, se agitó durante 2 horas a 50 °C, se trató con HMPA (3 ml) y yoduro de metilo (3 ml), se agitó a reflujo durante 18 horas, hasta 0 °C, y se trató con acetato de etilo y NaHSO4 acuoso. El extracto se extrajo con acetato de etilo, y los extractos combinados se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron. El concentrado se sometió a cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice con 10-15 % de acetato de etilo/hexanos.
EJEMPLO 91C
Se agitó durante 18 horas una mezcla del EJEMPLO 91B (0,6 g) y LiOH 1 M (5 ml) en dioxano (5 ml) a 60 °C y se concentró. El concentrado en agua se trató con HC 2 M y se filtró.
EJEMPLO 91D
Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 2C por el EJEMPLO 91C en el EJEMPLO 2D.
EJEMPLO 91E
4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-N-(4-(4-metoxi-4-(2-(piridin-3-il)bentil)piperidin-1-il)benzoil)-3-nitrobencenosulfonamida
Se agitó durante 2 días una mezcla del EJEMPLO 91D (0,08 g), ácido 3-piridinborónico (0,04 g), Pd(dppf)2Cl2 (0,01 g) y Cs2COa (0,1 g) en DMF (1 ml) a 80 °C y se trató con acetato de etilo y salmuera. El extracto se extrajo con acetato de etilo, y los extractos se combinaron y se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron. El concentrado se purificó por cromatografía líquida de alta presión en una columna Waters Symmetry C8 (25 mm * 100 mm, tamaño de partículas de 7 |jm) con 10-100 % de acetonitrilo/0,1 % de TFA acuoso durante 8 minutos a un caudal de 40 ml/minuto. 1H RMN (400MHz, DMSO-da) 8 9,44 (s, 1H), 8,64 (d, 2H), 8,54 (d, 1H), 8,28 (d, 1H), 7,97 (dd, 1H), 7,86 (dd, 1H), 7,70 (d, 2H), 7,62 (m, 1H), 7,37 (m, 3H), 7,23 (m, 3H), 7,13 (m, 4H), 6,83 (d, 2H), 4,19 (m, 1H), 3,45 (m, 2H), 3,39 (d, 2H), 3,13 (m, 2H), 2,99 (s, 3H), 2,88 (m, 4H), 2,74 (d, 6H), 2,14 (q, 2H), 1,49 (d, 2H), 1,20 (dt, 2H). EJEMPLO 92
4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-N-(4-(4-metoxi-4-(2-(piridin-4-il)bencil)piperidin-1-il)benzoil)-3-nitrobencenosulfonamida
Este ejemplo se preparó sustituyendo el ácido 3-piridinborónico por ácido 4-piridinborónico en el EJEMPLO 91. 1H RMN (400MHz, DMSO-d6) 89,47 (s a, 1H), 8,75 (d, 2H), 8,53 (d, 1H), 8,28 (d, 1H), 7,86 (dd, 1H), 7,70 (d, 2H), 7,66 (d, 2H), 7,39 (m, 3H), 7,23 (d, 2H), 7,13 (m, 4H), 6,83 (d, 2H), 4,18 (m, 1H), 3,46 (m, 2H), 3,39 (d, 2H), 3,13 (m, 2H), 2,99 (s, 3H), 2,86 (m, 4H), 2,74 (d, 6H), 2,14 (q, 2H), 1,49 (d, 2H), 1,20 (dt, 2H).
EJEMPLO 93
4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-N-(4-(4-metoxi-4-(2-(2-tienil)bencil)piperidin-1-il)benzoil)-3- nitrobencenosulfonamida
Este ejemplo se preparó sustituyendo el ácido 3-piridinborónico por ácido tiofeno-2-borónico en el EJEMPLO 91. 1H RMN (400MHz, DMSO-d6) 88,44 (d, 1H), 8,26 (d, 1H), 7,79 (dd, 1H), 7,67 (d, 2H), 7,57 (dd, 1H), 7,3 (m, 8 H), 7,17 (d, 1H), 7,10 (m, 2H), 6,87 (d, 1H), 6,71 (d, 2H), 4,05 (m, 1H), 3,30 (m, 4H), 3,12 (s, 3H), 3,03 (s, 2H), 2,74 (m, 4H), 2,43 (s, 6H), 2,00 (m, 2H), 1,55 (d, 2H), 1,30 (dt, 2H).
EJEMPLO 94
4- (((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-N-(4-(4-metoxi-4-(2-(3-tienil)bencil)piperidin-1-il)benzoil)-3- nitrobencenosulfonamida
Este ejemplo se preparó sustituyendo el ácido 3-piridinborónico por ácido tiofeno-3-borónico en el EJEMPLO 91. 1H RMN (400MHz, DMSO-d6) 88,44 (d, 1H), 8,26 (d, 1H), 7,79 (dd, 1H), 7,67 (d, 2H), 7,59 (m, 1H), 7,44 (m, 1H), 7,28 (m, 7H), 7,16 (m, 2H), 6,87 (d, 1H),6,71 (d, 2H), 4,05 (m, 1H), 3,30 (m, 4H), 3,07 (s, 3H), 2,94 (s, 2H), 2,74 (m, 4H), 2,45 (s, 6H), 2,00 (m, 2H), 1,49 (d, 2H), 1,25 (dt, 2H).
EJEMPLO 95A
Se trató con hidruro de litio y aluminio (3,8 g) en dietil éter (25 ml) durante 1 hora N-metil-2,2,2-trifluoroacetamida (6,35 g) en dietil éter (25 ml) a -15 °C, se agitó durante 2 horas, se agitó a 25 °C durante 16 horas, se enfrió hasta 0 °C, se trató con agua y se destiló a 34-36 °C. El destilado se trató con HCl y se filtró.
EJEMPLO 95B
4- (((1R)-3-(azetidin-1-il)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-N-(4-(4-((4'-cloro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-3-nitrobencenosulfonamida
Este ejemplo se preparó sustituyendo la isopropilamina por el EJEMPLO 95A en el EJEMPLO 28. 1H RMN (400MHz, DMSO-d6) 88,67 (d, 1H), 8,52 (d, 1H), 7,83 (dd, 1H), 7,74 (d, 2H), 7,52 (d, 1H), 7,47 (m, 4H), 7,38 (m, 2H), 7,24 (m, 2H), 7,14 (m, 4H), 6,82 (d, 2H), 4,46 (m, 1H), 4,12 (q, 2H), 3,35 (m, 10H), 3,04 (s, 3H), 2,42 (m, 4H).
EJEMPLO 96A
Este ejemplo se preparó sustituyendo la isopropilamina por 2,2,2-trifluoroetilamina en el EJEMPLO 28.
EJEMPLO 96
N-(4-(4-((4'-cloro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-3-nitro-4-(((1R)-1-((fenilsulfanil)metil)-3-((2,2,2-trifluoroetil)amino)propil)amino)bencenosulfonamida
Se trató con el EJEMPLO 96A (110 mg) en THF (2 ml) a 25 °C boranosulfuro de dimetilo (0,37 ml), durante 5 horas, se trató con metanol y se concentró. El concentrado se purificó por HPLC con 0-70 % de acetonitrilo/agua/0,1 % de TFA. 1H RMN (400MHz, DMSO-da) 88,53 (d, 1H), 8,30 (d, 1H), 7,84 (dd, 1H), 7,76 (d, 2H), 7,52 (m, 3H), 7,35 (m, 4H), 7,15 (m, 6H), 6,92 (d, 2H), 4-46 (m, 1H), 3,75 (m, 2H), 3,5 (m, 12H), 2,42 (m, 4H).
EJEMPLO 97A
Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 100A por trifluoroacetamida de metilo en el EJEMPLO 100B.
EJEMPLO 97B
Este ejemplo se preparó sustituyendo la isopropilamina y EJEMPLO 27E por el EJEMPLO 97A y EJEMPLO 30A en el EJEMPLO 28.
EJEMPLO 97C
Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 96A por el EJEMPLO 97B en el EJEMPLO 96.
EJEMPLO 97D
N-(4-(4-((4'cloro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il))benzoil)-4-(((1R)-3-(metil(2,2,2-trifluoroetil)amino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida
Este ejemplo se preparó sustituyendo la 4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida por el EJEMPLO 97C en el EJEMPLO 2D. 1H RMN (400MHz, DMSO-d6) 8 8,72 (d, 1H), 8,59 (d, 1H), 7,99 (dd, 1H), 7,95 (d, 2H), 7,71 (m, 3H), 7,55 (m, 3H), 7,41 (d, 2H), 7,29 (m, 5H), 7,11 (d, 2H), 4,46 (s a, 1H), 4,33 (m, 1H), 3,75 (m, 12H), 3,31 (q, 2H), 2,78 (m, 2H), 2,68 (s, 3H), 2,09 (m, 2H).
EJEMPLO 98
N-(4-(4-((4'-cloro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)-4-metoxipiperidin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-3-(morfolin-4-il)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida
Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 2C y 4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida por el EJEMPLO 32D y 4-(((1R)-3-(4-morfolinil)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida, preparada como se describe en el documento WO 02/24636, respectivamente, en el EJEMPLO 2D. 1H RMN (400MHz, DMSO-d6) 89,71 (s, 1H), 8,54 (d, 1H), 8,29 (d, 1H), 7,87 (dd, 1H), 7,69 (d, 2H), 7,46 (d, 2H), 7,30 (m, 7H), 7,14 (m, 4H), 6,82 (d, 2H), 4,18 (m, 1H), 3,95 (m,2H), 3,67 (m, 4H), 3,39 (m, 4H), 3,19 (m, 2H), 3,03 (s, 3H), 3,00 (m, 2H), 2,85 (m, 4H), 2,17 (m, 2H), 1-47 (d, 2H), 1,17 (t, 2H).
EJEMPLO 99
N-(4-(4-((4'-cloro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)-4-metoxipiperidin-1-il)benzoil)-3-nitro-4-((2-(fenilsulfanil)etil)amino)bencenosulfonamida
Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 2C y 4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)-amino)-3-nitrobencenosulfonamida por el EJEMPLO 32D y 3-nitro-4-((2-(fenilsulfanil)etil)amino)bencenosulfonamida, preparada como se describe en el documento WO 02/24636, respectivamente, en el EJEMPLO 2D. 1H RMN (400MHz, DMSO-d6) 88,74 (t, 1H), 8,53 (d, 1H), 7,90 (dd, 1H), 7,68 (d, 2H), 7,46 (d, 2H), 7,46 (m, 3H), 7,28 (m, 6H), 7,16 (m, 3H), 6,81 (d, 2H), 3,66 (q, 2H) 3,41 (m, 2H), 3,03 (s, 3H), 2,48 (m, 4H), 1,47 (m, 2H), 1,18 (dt, 2H).
EJEMPLO 100A
Se trató con etilamina durante 40 minutos anhídrido trifluoroacético (15 g) en dietil éter (80 ml) a -10 °C y se destiló a vacío a 68 °C.
EJEMPLO 100B
Se trató con hidruro de litio y aluminio (4,17 g) en dietil éter (25 ml) durante 1 hora el EJEMPLO 100A (7,8 g) en dietil éter (25 ml) a -15 °C, se agitó durante 2 horas, luego a 25 °C durante 16 horas, se enfrió hasta 0 °C, se trató con agua (10 ml), 15 % de NaOH (10 ml), y agua (30 ml), se agitó a durante 30 minutos y se filtró. El filtrado se lavó con agua y salmuera, se secó (Na2SO4) y se filtró. El filtrado se trató con HCl y se filtró.
EJEMPLO 100C
Este ejemplo se preparó sustituyendo la isopropilamina y EJEMPLO 27E por el EJEMPLO 100B y EJEMPLO 30A en el EJEMPLO 28.
EJEMPLO 100D
Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 96A por el EJEMPLO 100C en el EJEMPLO 96.
EJEMPLO 100E
N-(4-(4-((4'-cloro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-3-(etil(2,2,2-trifluoroetil)amino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida
Este ejemplo se preparó sustituyendo la 4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida por el EJEMPLO 100D en el EJEMPLO 2D. 1H RMN (400MHz, DMSO-da) 8 11,96 (s a, 1H), 8,51 (d, 1H), 8,32 (d, 1H), 7,80 (dd, 1H), 7,74 (d, 2H), 7,46 (m, 5H), 7,37 (m, 2H), 7,24 (d, 2H), 7,12 (m, 3H), 7,02 (d, 1H), 6,89 (d, 2H), 4,12 (m, 1H), 3,42 (s, 2H), 3,35 (m, 6H), 3,13 (q, 2H), 2,63 (t, 2H), 2,56 (q, 2H), 2,40 (s, 4H), 1,90 (m, 2H), 0,88 (t, 3H).
EJEMPLO 101
N-(4-(4-((4'-cloro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-3-((2-fluoroetil)amino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida
Este ejemplo se preparó sustituyendo la isopropilamina por 2-fluoroetilamina en el EJEMPLO 35B. 1H RMN (400MHz, DMSO-d6) 88,80 (s, 2H), 8,53 (d, 1H), 8,26 (d, 1H), 7,86 (dd, 1H), 7,75 (m, 3H), 7,52 (m, 4H), 7,38 (d, 2H), 7,33 (m, 1H), 7,15 (m, 5H), 6,92 (d, 2H), 4,71 (t, 1H), 4,61 (t, 1H), 4,30 (m, 2H), 4,21 (m, 1H), 3,38 (d, 2H), 3,25 (m, 12H), 2,11 (m, 2H).
EJEMPLO 102
N-(4-(4-((4'-cloro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-3-((2,2-difluoroetil)amino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida
Este ejemplo se preparó sustituyendo la isopropilamina por 2,2-difluoroetilamina en el EJEMPLO 35B. 1H RMN (400MHz, DMSO-d6) 89,15 (s, 2H), 8,53 (d, 1H), 8,26 (d, 1H), 7,86 (dd, 1H), 7,77 (d, 2H), 7,74 (m, 1H), 7,52 (m, 4H), 7,38 (d, 2H), 7,33 (m, 1H), 7,15 (m, 5H), 6,92 (d, 2H), 6,36 (tt, 1H), 4,23 (m, 1H), 4,00 (m, 4H), 3,49 (t, 2H), 4,39 (d, 2H), 3,10 (m, 4H), 2,90 (m, 2H), 2,54 (s, 2H), 2,13 (m, 2H).
EJEMPLO 103A
Se agitó bajo H2 (balón) durante 18 horas una mezcla del EJEMPLO 2 (250 mg) y 10% de Pd sobre carbono (100 mg) en metanol (5 ml) y acetato de etilo (5 ml) a 25 °C, se filtró a través de tierra de diatomeas (Celite®) y se concentró.
EJEMPLO 103B
N-(4-(4-((4'-cloro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-1-((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)-1H-bencimidazol-5-sulfonamida
Se agitó durante 3 horas una mezcla del EJEMPLO 103A (0,06 g) en 80 % de ácido fórmico (3 ml) a 100 °C y se concentró. El concentrado se purificó por cromatografía líquida de alta presión en una columna Waters Symmetry C8 (25 mm * 100 mm, tamaño de partículas de 7 pm) con 10-100% de acetonitrilo/0,1 % de TFA acuoso durante 8 minutos a un caudal de 40 ml/minuto. 1H RMN (400MHz, DMSO-d6) 8 12,01 (s, 1H), 9,64 (s, 1H), 8,56 (s, 1H), 8,22 (s, 1H), 7,83 (d, 1H), 7,75 (m, 4H), 7,52 (m, 4H), 7,40 (d, 2H), 7,33 (m, 1H), 7,14 (m, 3H), 7,07 (m, 1H), 6,92 (d, 2H), 4,76 (m, 1H), 3,85 (m, 6H), 3,66 (d, 2H), 3,15 (m, 4H), 2,71 (s, 6H), 2,45 (m, 2H).
EJEMPLO 104
N-(4-(4-((4'-cloro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-1-((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)-1H-1,2,3-benzotriazol-5-sulfonamida
Se trató con NaNO2 (7,2 mg) en agua (0,38 ml) una mezcla del EJEMPLO 103A (0,06 g) y HCl 12 M (0,56 ml) en ácido acético (2 ml) a 0 °C, se agitó durante 2 horas y se concentró. El concentrado se purificó por cromatografía líquida de alta presión en una columna Waters Symmetry C8 (25 mm * 100 mm, tamaño de partículas de 7 pm) con 10-100 % de acetonitrilo/0,1 % de TFA acuoso durante 8 minutos a un caudal de 40 ml/minuto. 1H RMN (400MHz, DMSO-d6) 89,50 (s, 1H), 8,57 (s, 1H), 8,06 (d, 1H), 7,99 (d, 1H), 7,77 (d, 2H), 7,74 (m, 1H), 7,52 (m, 4H), 7,40 (d, 2H), 7,33 (m, 1H), 7,04 (m, 5H), 6,92 (d, 2H), 5,24 (m, 1H), 3,74 (m, 2H), 3,45 (m, 6H), 3,15 (m, 4H), 2,71 (s, 6H).
EJEMPLO 105A
Se trató con NH37 M en metanol (8,1 ml) cloruro de 3-ciano-4-fluorobencenosulfonilo (5 g) en diclorometano (110 ml) a -78 °C, se agitó a -20 °C y se acidificó con HCl 1 M. La fase acuosa se separó y se extrajo con diclorometano. El extracto se secó (MgSO4), se filtró y se concentró. El concentrado se recristalizó en hexano/acetato de etilo.
EJEMPLO 105B
Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 18C con el EJEMPLO 18E en el EJEMPLO 18F.
EJEMPLO 105B
Se agitó durante 16 horas una mezcla del EJEMPLO 105A (0,5 g), EJEMPLO 105B (0,5 g) y DIEA (0,8 ml) en THF (6 ml) a 80 °C y se concentró. El concentrado se sometió a cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice con 5 % de metanol/diclorometano.
EJEMPLO. 105C
Se agitó durante 6 horas una mezcla del EJEMPLO 105B (0,05 g) y KOH (0,031 g) en terc-butanol (2 ml) a reflujo y se concentró. El concentrado se sometió a cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice con 5-10% de metanol/diclorometano.
EJEMPLO 105D
5-(((4-(4-((4'-cloro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)amino)sulfonil)-2-(((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)benzamida
Este ejemplo se preparó sustituyendo la 4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida por el EJEMPLO 105C en el EJEMPLO 2D. 1M RMN (400MHz, DMSO-da) 811,82 (s, 1H), 9,63 (s, 1H), 8,82 (d, 1H), 8,15 (s, 1H), 7,76 (d, 2H), 7,70 (d, 1H), 7,52 (d, 4H), 7,39 (d, 2H), 7,33 (m, 2H), 7,27 (m, 2H), 7,19 (m, 1H), 6,92 (d, 2H), 6,69 (s, 1H), 4,14 (m, 1H), 3,86 (m, 2H), 3,45 (m, 6H), 3,15 (m, 4H), 2,74 (s, 6H), 2,10 (m, 1H), 1,96 (m, 1H).
EJEMPLO 106B
Se agitó durante 16 horas una mezcla del EJEMPLO 1A (1,5 g), cloruro de 2-bromobenzoílo (1,5 g) y DIEA (2 ml) en THF (20 ml) a 25 °C, se filtró y se concentró.
EJEMPLO 106C
Se agitó en un reactor de microondas durante 20 minutos el EJEMPLO 106B (0,3 g), ácido 4-(N,N-dimetilamino)fenilborónico (0,146 g), PdCl2(PPh3)4 (0,03 g) y Na2CO32 M (0,4 ml) en 7:3:2 de DME/agua/etanol (3 ml) a 150 °C en un tubo de reacción de microondas de 10 ml, se filtró a través de tierra de diatomeas (Celite®) y se concentró. El concentrado se sometió a cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice con 5-50 % de acetato de etilo/hexanos.
EJEMPLO 106D
Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 2B por el EJEMPLO 106C en el EJEMPLO 2C.
EJEMPLO 106E
N-(4-(4-((4'-(dimetilamino)(1,1'-bifenil)-2-il)carbonil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida
Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 2C por el EJEMPLO 106D en el EJEMPLO 2D. 1H RMN (400MHz, DMSO-d6) 8 12,01 (s, 1H), 9,29 (s, 1H), 8,53 (d, 1H), 8,29 (d, 1H), 7,86 (dd, 1H), 7,30 (m, 11H), 6,80 (d, 2H), 6,73 (d, 2H), 4,18 (m, 1H), 3,50 (m, 4H), 3,39 (m, 4H), 3,04 (m, 6H), 2,78 (s, 6H), 2,74 (d, 6H), 2,14 (m, 2H). EJEMPLO 107A
Este ejemplo se preparó sustituyendo el ácido 4-(N,N-dimetilamino)fenilborónico por ácido 4-(metilsulfanil)fenilborónico en el EJEMPLO 106C.
EJEMPLO 107B
Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 2B por el EJEMPLO 107A en el EJEMPLO 2C.
EJEMPLO 107C
4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-N-(4-(4-((4'-(metilsulfanil)(1,1'-bifenil)-2-il)carbonil)piperazin-1-il)benzoil)-3-nitrobencenosulfonamida
Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 2C por el EJEMPLO 107B en el EJEMPLO 2D. 1H RMN (400MHz, DMSO-da) 812,01 (s, 1H), 9,38 (s, 1H), 8-53 (d, 1H), 8,29 (d, 1H), 7,86 (dd, 1H), 7,49 (m, 3H), 7,33 (m, 5H),7,17 (m, 5H), 6,83 (d, 2H), 4,18 (m, 1H), 3,65 (m, 2H), 3,39 (m, 4H), 3,11 (m, 48), 2,97 (m, 1H), 2,85 (m, 1H), 2.73 (d, 6H), 2,39 (s, 3H), 2,14 (m, 2H).
EJEMPLO 108A
Este ejemplo se preparó sustituyendo el ácido 4-(N,N-dimetilamino)fenilborónico por ácido 4-dorofenilborónico en el EJEMPLO 106C.
EJEMPLO 108B
Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 2B por el EJEMPLO 108A en el EJEMPLO 2C.
EJEMPLO 108C
4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-N-(4-(4-((4'-(metilsulfanil)(1,1'-bifenil)-2-il)carbonil)piperazin-1-il)benzoil)-3-nitrobencenosulfonamida
Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 2C por el EJEMPLO 108B en el EJEMPLO 2D. 1H RMN (400MHz, DMSO-d6) 812,01 (s, 1H), 9,38 (s, 1H), 8,53 (d, 1H), 8,29 (d, 1H), 7,86 (dd, 1H), 7,74 (d, 2H), 7,49 (m, 8H), 7,17 (m, 5H), 6,83 (d, 2H), 4,18 (m, 1H), 3,65 (m, 2H), 3,39 (m, 4H), 3,11 (m, 4H), 2,99 (m, 1H), 2,89 (m, 1H), 2.74 (d, 6H), 2,14 (m, 2H).
EJEMPLO 109
N-(4-(4-((4'-cloro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-3-ciano-4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)bencenosulfonamida
Este ejemplo se preparó sustituyendo la 4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida por el EJEMPLO 105B en el EJEMPLO 2D. 1H RMN (400MHz, DMSO-d6) 811,70 (s, 1H), 9,60 (s, 1H), 7,68 (d, 1H), 7,52 (d, 2H), 7,27 (m, 43H), 7,14 (d, 2H), 7,08 (m, 1H), 7,00 (m, 5H), 6,91 (m, 1H), 6,67 (d, 2H), 6,37 (m, 2H), 3,96 (m, 1H), 3,70 (m, 2H), 3,80 (m, 4H),3,02 (m, 4H), 2,89 (m, 4H), 2,58 (s, 6H), 1,84 (m, 2H) . EJEMPLO 110A
Se agitó durante 12 horas éster metílico de ácido 3,4-dihidroxi-butírico, preparado como se describe en Chem. Lett., 1984, 1389, (510 mg), en dimetilamina en THF (19 ml) en un tubo cerrado a 80 °C y se concentró. El concentrado se sometió a cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice con 0-20 % de metanol/diclorometano.
EJEMPLO. 110B
Se trató con 1,1'-(azodicarbonil)dipiperidina (377 mg) una mezcla del EJEMPLO 110A (200 mg), bencenotiol (153 j l) y tributilfosfina (372 j l) en THF (10 ml) a 0 °C, se agitó a 25 °C durante 12 horas y se trató con acetato de etilo y NaOH 1 M. El extracto se extrajo con acetato de etilo, y el extracto se secó (MgSO4), se filtró y se concentró. El concentrado se sometió a cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice con 0 % a 80 % de acetato de etilo/diclorometano.
EJEMPLO 110C
Se trató con boranoTHF (1 ml) el EJEMPLO 110B (160 mg) en THE (2,3 ml) a 25 °C, se agitó durante 5 horas, se trató con HCl metanólico saturado (3 ml), se calentó a reflujo durante 2 horas y se concentró. El concentrado se sometió a cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice con 0-10% de metanol saturado con NH3 (NH3 saturado)/diclorometano.
EJEMPLO 110D
Se trató con NaH (40 mg) el EJEMPLO 110C (224 mg) en DMF (1 ml) a 0 °C, se agitó a 25 °C durante 1 hora, se enfrió hasta 0 °C, se trató con 15-corona-5 (146 jl), se agitó durante 15 minutos, se trató con 4-fluoro-3-nitrobencenosulfonamida, preparada como se describe en el documento WO02/24636, (110 mg), se agitó a 25 °C durante 2 horas, se trató con NH4O saturado (200 j l) y se concentró. El concentrado se sometió a cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice con 50-100 % de acetato de etilo/hexano, luego cambio a 0-10 % metanol saturado con NH3/diclorometano.
EJEMPLO 110E
N-(4-(4-((4'-cloro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)oxi)-3-nitrobencenosulfonamida
Este ejemplo se preparó sustituyendo la 4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida por el EJEMPLO 110D en el EJEMPLO 2D. 1H RMN (400MHz, DMSO-da) 89,70 (s, 1H), 8,38 (d, 1H), 8,09 (dd, 1H), 7,78 (m, 3H), 7,51 (m, 5H), 7,27 (m, 8H), 6,92 (d, 2H), 5,01 (m, 1H), 3,47 (m, 2H), 3,33 (m, 2H), 3,21 (m, 4H), 3,14 (m, 2H), 3,05 (s, 2H), 2,76 (s, 6H), 2,23 (m, 2H).
EJEMPLO 111
3-(4,4-dimetil-4,5-dihidro-1H-imidazol-1-il)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida
Este ejemplo se preparó sustituyendo la isopropilamina por 4,4-dimetil-4,5-dihidro-1H-imidazol en el EJEMPLO 35B.
1H RMN (400MHz, DMSO-d6) 8 10,29 (s, 1H), 8,54 (d, 1H), 8,29 (s, 1H), 7,86 (dd, 1H), 7,76 (d, 2H),7,65 (m, 2H), 7,46 (m, 5H), 7,30 (m, 1H), 7,22 (d, 2H), 7,12 (m, 4H), 6,92 (d, 2H), 4,14 (m, 1H), 3,54 (m, 4H), 3,40 (m, 10H), 2,18 (m, 2H), 1,32 (s, 6H), 0,87 (m, 2H).
EJEMPLO 112
N-(4-(4-((4-doro(1,1-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-3-(5,6-dihidro-1(4H)-pirimidin-1-il)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida
Este ejemplo se preparó sustituyendo la isopropilamina por 1,4,5,6-tetrahidro-pirimidina en el EJEMPLO 35B. 1H RMN (400MHz, DMSO-d6) 8 12,09 (s, 1H), 9,62 (d, 1H), 8,53 (d, 1H), 8,27 (d, 1H), 8,02 (d, 1H), 7,85 (dd, 1H), 7,76 (d, 2H), 7,51 (m, 3H), 7,40 (m, 1H), 7,14 (m, 7H), 6,93 (d, 2H), 4,14 (m, 1H), 3,40 (m, 14H), 3,19 (m, 2H), 2,12 (m, 2H), 1,88 (m, 2H).
EJEMPLO 113
N-(4-(4-((4-doro(1,1-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-3-(2-metil-4,5-dihidro-1H-imidazol-1-il)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobehzenesulfonamida
Este ejemplo se preparó sustituyendo la isopropilamina por 2-metil-4,5-dihidro-1H-imidazol en el EJEMPLO 35B. 1H RMN (400MHz, DMSO-d6) 8 10,06 (s, 1H), 8,56 (d, 1H), 8,32 (d, 1H), 7,90 (dd, 1H), 7,81 (d, 2H),7,55 (m, 4H), 7,43 (d, 2H), 7,37 (m, 1H), 7,26 (m, 3H), 7,14 (m, 3H), 6,97 (d, 2H), 4,28 (m, 2H), 3,85 (m, 14H), 3,42 (m, 2H), 2,14 (m, 2H), 2,08 (s, 3H), 1,27 (m, 2H).
EJEMPLO 114
N-(4-(4-((4-doro(1,1-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-3-(5,6-dihidro-1(4H)-pirimidin-1-il)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-(trifluorometil)bencenosulfonamida
Este ejemplo se preparó sustituyendo la isopropilamina y 35A por el EJEMPLO 842657F y 1,4,5,6-tetrahidropirimidina en el EJEMPLO 35B. 1H RMN (400MHz, DMSO-d6) 8 11,92 (s, 1H), 9,60 (s, 1H), 8,01 (d, 1H), 7,95 (d, 1H), 7,80 (dd, 1H), 7,73 (d, 2H),7,68 (m, 1H), 7,49 (m, 3H), 7,41 (d, 2H), 7,27 (m, 5H), 7,17 (m, 1H), 6,90 (d, 2H), 6,82 (d, 1H), 6,00 (d, 1H), 3,83 (m, 2H), 3,40 (m, 16H), 2,08 (m, 2H), 1,285 (t, 2H).
EJEMPLO 115
N-(4-(4-((4'-cloro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-3-(2,4-dimetil-4,5-dihidro-1H-imidazol-1-il)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-(trifluorometil)bencenosulfonamida
Este ejemplo se preparó sustituyendo la 1,4,5,6-tetrahidro-pirimidina por 2,4-dimetil-4,5-dihidro-1H-imidazol en el EJEMPLO 114. 1H RMN (400MHz, DMSO-d6) 811,92 (s, 1H), 10,02 (s, 1H), 7,95 (d, 1H), 7,82 (dd, 1H), 7,73 (d, 2H), 7,70 (m, 1H), 7,50 (m, 3H), 7,40 (d, 2H), 7,27 (m, 5H), 6,92 (m, 3H), 6,04 (d, 1H), 4,08 (m, 2H), 3,90 (m, 4H), 3,40 (m, 10H), 2,04 (m, 2H), 2,02 (s, 3H), 1,10 (m, 3H).
EJEMPLO 116
N-(4-(4-((4-doro(1,1-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-3-(2-metil-4,5-dihidro-1H-imidazol-1-il)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-(trifluorometil)bencenosulfonamida
Este ejemplo se preparó sustituyendo la 1,4,5,6-tetrahidro-pirimidina por 2-metil-4,5-dihidro-1H-imidazol en el EJEMPLO 114. 1H RMN (400MHz, DMSO-d6) 811,92 (s, 1H), 9,82 (s, 1H), 7,88 (d, 1H), 7,75 (dd, 1H), 7,68 (d, 2H), 7,62 (m, 1H), 1,43 (m, 3H), 7,35 (d, 2H), 7,28 (m, 5H), 6,82 (m, 3H), 5,98 (d, 1H), 3,90 (m, 2H), 3,70 (m, 4H), 3,40 (m, 12H), 2,00 (m, 2H), 1,95 (s, 3H).
EJEMPLO 117
N-(4-(4-((4'-cloro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-3-(4,4-dimetil-4,5-dihidro-1H-imidazol-1-il)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-(trifluorometil)bencenosulfonamida
Este ejemplo se preparó sustituyendo por 4,4-dimetil-4,5-dihidro-1H-imidazol en el EJEMPLO 114. 1H RMN (400MHz, DMSO-da) 811,92 (s, 1H), 10,22 (s, 1H), 8,25 (d, 1H), 7,95 (d, 1H), 7,80 (dd, 1H), 7,75 (d, 2H),7,65 (m, 1H), 7,52 (m, 3H), 7,50 (d, 2H), 7,25 (m, 5H), 7,18 (m, 1H), 6,90 (d, 2H), 6,82 (d, 1H), 6,00 (d, 1H), 3,88 (m, 2H), 3,50 (m, 4H), 3,40 (m, 10H), 2,08 (m, 2H), 1,25 (m, 6H).
EJEMPLO 118A
Se trató con cloruro de 4-metoxibencilo (246 |jl) el EJEMPLO 18D (200 mg), carbonato de cesio (671 mg) y yoduro de tetrabutilamonio (61 mg) en DMF (4 ml) a 25 °C, se agitó durante 12 horas y se trató con acetato de etilo y NH4O saturado. El extracto se extrajo con acetato de etilo, y los extractos combinados se secaron (MgSO4), se filtraron y se concentraron. El concentrado se sometió a cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice con 0-50 % de acetato de etilo/hexano.
EJEMPLO 118B
Se trató con NaH (8 mg) el EJEMPLO 110C (38 mg) en N-metil-2-pirrolidinona (845 j l ) a 25 °C, se agitó durante 20 minutos, se trató con el EJEMPLO 118A (122 mg), se agitó durante 3 horas, se trató con NaH (6,6 mg) y EJEMPLO 118A (76 mg), se agitó durante 3 horas, se trató con NaHCO3 saturado, (1 ml), y se repartió entre acetato de etilo y NaHCO3 saturado. El extracto se extrajo con acetato de etilo, y los extractos combinados se secaron (MgSO4), se filtraron y se concentraron. El concentrado se sometió a cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice con 0 a 50 % de acetonitrilo (1 % de metanol saturado con NH3)/1 % de acetato de etilo saturado con NH3.
EJEMPLO 118C
Se agitó durante 12 horas el EJEMPLO 118C (90 mg) en trietilsilano/TFA/diclorometano (0,05 ml/0,45 ml/0,5 ml) a 25 °C y se concentró. El concentrado se sometió a cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice con 5 % de metanol saturado con NH3/diclorometano.
EJEMPLO 118D
N-(4-(4-((2-(4-clorofenil)-1-ciclohexen-1-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)oxi)-3-(trifluorometil)bencenosulfonamida
Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 2C y 4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida (preparada según el procedimiento descrito en el documento del mismo solicitante WO02/24636, presentada el 20 de septiembre de 2001) por el EJEMPLO 118C y EJEMPLO 837538C en el EJEMPLO 2D. 1H RMN (400MHz, DMSO-d6) 8 12,02 (s, 1H), 9,40 (s, 1H), 8,12 (d, 2H), 7,72 (d, 2H), 7,41 (m, 3H), 7,31 (d, 2H), 7,26 (m, 2H), 7,17 (m, 3H), 6,95 (d, 2H), 4,97 (m, 1H), 3,50 (m, 12H), 3,16 (m, 4H), 2,76 (s, 6H), 2,23 (m, 4H), 1,70 (s, 4H).
EJEMPLO 119A
Se agitó durante 16 horas una mezcla de 4-bromo-3-(trifluorometil)bencenosulfonamida (0,121 g), EJEMPLO 847124C (0,17 g), EDAC (0,153 g) y DMAP (0,098 g) en diclorometano (2 ml) a 25 °C, se trató con acetato de etilo, se lavó con disolución saturada de NH4Cl y salmuera, y se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró. El concentrado se sometió a cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice con 5 % de metanol/diclorometano.
EJEMPLO 119B
N-(4-(4-((2-(4-clorofenil)ciclohept-1-en-1-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-(trifluorometil)bencenosulfonamida
Se agitó durante 16 horas una mezcla del EJEMPLO 119A (0,1 g), EJEMPLO 105B (0,038 g), Pd2(dba)3 (0,011 g), BINAP (0,009 g), Cs2CO3 (0,07 g) en tolueno (1,5 ml) a 100 °C, se filtró y se concentró. El concentrado se purificó por cromatografía líquida de alta presión en una columna Waters Symmetry C8 (25 mm * 100 mm, tamaño de partículas de 7 jm ) con 10-100% de acetonitrilo/0,1 % de TFA acuoso durante 8 minutos a un caudal de 40 ml/minuto. 1H RMN (400MHz, DMSO-d6) 8 9,60 (s, 1H), 7,95 (d, 1H), 7,81 (dd, 1H), 7,76 (d, 2H), 7,41 (d, 2H), 7,28 (m, 4H), 7,12 (d, 2H), 6,94 (d, 2H), 6,87 (d, 1H), 6,02 (d, 1H), 3,91 (m, 3H), 3,63 (m, 2H), 3,40 (m, 2H), 3,28 (m, 2H), 3,15 (m, 4H), 3,00 (m, 2H), 2,73 (d, 6H), 2,46 (m, 4H), 2,10 (m, 2H), 1,82 (m, 2H), 1,57 (m, 4H),
EJEMPLO 120
4-(((1R)-3-(bis(2-metoxietil)amino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-N-(4-(4-((4'-cloro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-3-nitrobencenosulfonamida
Este ejemplo se preparó sustituyendo la isopropilamina por bis(2-metoxietil)amina en el EJEMPLO 35B. 1H RMN (500MHz, DMSO-d6) 8 12,02 (s, 1H), 9,50 (s, 1H), 8,54 (d, 1H), 8,27 (d, 1H), 7,87 (dd, 1H), 7,77 (m, 3H), 7,52 (m, 4H), 7,39 (d, 2H), 7,34 (m, 1H), 7,16 (m, 5H), 6,94 (d, 2H), 4,32 (m, 1H), 4,20 (m, 2H), 3,61 (m, 4H), 3,39 (m, 2H), 3,30 (m, 12), 3,23 (s, 6H), 2,17 (m, 2H).
EJEMPLO 121
4-(((1R)-3-(bis(2-metoxietil)amino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-N-(4-(4-((4'-doro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-3-(trifluorometil)bencenosulfonamida
Este ejemplo se preparó sustituyendo la 1,4,5,6-tetrahidropirimidina por bis(2-metoxietil)amina en el EJEMPLO 114.
1H RMN (500MHz, DMSO-da) 8 12,02 (s, 1H), 9,50 (s, 1H), 7,95 (d, 1H), 7,83 (dd, 1H), 7,75 (m, 3H), 7,53 (m, 4H), 7,39 (d, 2H), 7,34 (m, 5H), 7,16 (m, 1H), 6,94 (m, 2H), 6,02 (d, 1H), 4,32 (m, 1H), 3,96 (m, 2H), 3,61 (m, 4H), 3,39 (m, 16H), 3,23 (s, 6H), 2,17 (m, 2H).
EJEMPLO 122A
Se agitó durante 2 horas una mezcla del EJEMPLO 29C (0,5 g) y dietilamina (4 ml) en THF (4 ml) a 25 °C y se concentró. El concentrado se sometió a cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice con 5% a 10% de metanol/diclorometano.
EJEMPLO 122B
4-(((1R)-5-amino-1-((fenilsulfanil)metil)pentil)amino)-N-(4-(4-((4'-cloro(1,1'-bifenil)-4-il)metil)-1-piperazinil)benzoil)-3-nitrobencenosulfonamida (no coincide la estructura - carece de trifluorofenilo, posee bis-isopropilamino)
Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 105B por el EJEMPLO 122A en el EJEMPLO 119B. 1H RMN (400MHz, DMSO-d6) 812,02 (s, 1H), 9,60 (s, 1H), 8,50 (s, 1H), 7,95 (d, 1H), 7,81 (dd, 1H), 7,76 (d, 2H), 7,41 (d, 2H), 7.28 (m, 4H), 7,12 (d, 2H), 6,94 (m, 3H), 6,12 (d, 1H), 4,02 (m, 1H), 3,89 (m, 2H), 3,63 (m, 4H), 3,42 (m, 4H), 3,17 (m, 2H), 2,93 (m, 2H), 2,79 (m, 2H), 2,46 (m, 4H), 2,10 (m, 2H), 1,82 (m, 2H), 1,57 (m, 4H), 1,23 (m, 12H).
EJEMPLO 859948
Este ejemplo se preparó sustituyendo la isopropilamina por 4,4-difluoropiperidina en el EJEMPLO 35B. 1H RMN (400MHz, DMSO-d6) 8 10,06 (s, 1H), 8,55 (d, 1H), 8,30 (d, 1H), 7,87 (dd, 1H), 7,77 (d, 2H), 7,55 (m, 4H), 7,40 (d, 2H), 7,39 (m, 1H), 7,24 (m, 3H), 7,13 (m, 3H), 6,93 (d, 2H), 4,20 (m, 2H), 3,86 (m, 4H), 3,42 (m, 4H), 3,17 (m, 8H), 2.28 (m, 4H), 2,18 (m, 4H).
EJEMPLO 855996
Este ejemplo se preparó sustituyendo la isopropilamina por 2-metilpirrolidina en el EJEMPLO 35B. 1H RMN (400MHz, DMSO-d6) 89,42 (s, 1H), 8,54 (d, 1H), 8,32 (d, 1H), 7,87 (dd, 1H), 7,77 (d, 2H),7,53 (m, 4H), 7,39 (d, 2H), 7,36 (m, 1H), 7,23 (m, 3H), 7,14 (m, 3H), 6,94 (d, 2H), 4,05 (m, 6H), 3,57 (m, 2H), 3,40 (m, 4H), 3,06 (m, 4H), 2,14 (m, 2H), 1,93 (m, 2H), 1,57 (m, 2H), 1,27 (m, 3H).
EJEMPLO 123A
Se trataron con 1-bromo-3-metil-2-buteno (1,81 g) 2,5 g/100 ml de magnesio Rieke en dietil éter (12,75 ml) a 25 °C, se agitó durante 1 hora, se añadió a (2-benciloxietiliden)amida de ácido 2-metilpropano-2-sulfónico, preparada como se describe en J. Org. Chem. 2001, 26, 8772-8778, (1,85 g) en tolueno (30 ml) a -78 °C, y se trató, a 25 °C, con NH4Cl saturado, acetato de etilo y agua. El extracto se lavó con agua y salmuera y se secó (MgSO4), se filtró y se concentró. El concentrado se sometió a cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice con 10-20% de acetona/hexanos.
EJEMPLO 123B
Se trató con HCl 4 M en dioxano (8 ml) el EJEMPLO 123A (1,01 g) en metanol (20 ml) a 25 °C, se agitó durante 10 minutos, se trató con 10% de Pd/C, se agitó bajo H2 (balón) durante 18 horas, se filtró a través de tierra de diatomeas (Celite®) y se concentró. El concentrado se mezcló con 1:1 de Na2CO32 M /cloroformo (60 ml), se trató con cloroformiato de bencilo (0,58 ml) y cloruro de benciltrietilamonio (catalítico) y se agitó 3 horas. El extracto se lavó con agua, se secó (MgSO4), se filtró y se concentró. El concentrado se sometió a cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice con 3:1-2:1 de hexanos/acetato de etilo.
EJEMPLO 123C
Se agitó durante 18 horas una mezcla del EJEMPLO 123B (0,52 g), disulfuro de difenilo (0,40 g), y tributilfosfina (0,81 g) en tolueno (15 ml) a 85 °C, se enfrió hasta 25 °C y se concentró. El concentrado se sometió a cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice con 20:1, luego 10:1 y 5:1 de hexanos/acetato de etilo.
EJEMPLO 123D
Se agitó durante 2 horas el EJEMPLO 123C (0,52 g) en 30 % de HBr en ácido acético (15 ml) a 25 °C, se vertió en 5 % de HCl (75 ml), se lavó con acetato de etilo, se llevó a pH 12 con 15 % de NaOH y se extrajo con cloroformo. El extracto se secó (MgSO4) y se concentró.
EJEMPLO 123E
Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 21C por el EJEMPLO 123D en el EJEMPLO 21D.
EJEMPLO 123F
N-(4-(4-((1,1'-bifenil)-2-ilmetil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-4-metil-1-((fenilsulfanil)metil)pentil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida
Este ejemplo se preparó sustituyendo la 4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida por el EJEMPLO 123E en el EJEMPLO 2D. 1H RMN (300 MHz, DMSO-da) 812,07 (s, 1H), 9,61 (s, 1H), 8,49 (d, 1H), 8,35 (d, 1H), 7,64-7,96 (m, 4H), 7,41-7,60 (m, 5H), 7,24-7,40 (m, 4H), 7,01-7,20 (m, 4H), 6,92 (d, 2H), 4,38 (m, 2H), 4,05 (m, 1H), 3,68-3,95 (m, 2H), 3,21-3,65 (m, 1H), 2,96-3,25 (m, 2H), 2,61-2,95 (m, 2H), 1.17- 1,50 (m, 1H), 0,93 (d, 6H), 0,80 (t, 4H).
EJEMPLO 124
(5R)-5-(4-(((4-(4-((4'-cloro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)amino)sulfonil)-2-nitroanilino)-6-(fenilsulfanil)hexilcarbamato de terc-butilo
Este ejemplo se preparó sustituyendo la 4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida por (5R)-5-((4-(aminosulfonil)-2-nitrofenil)amino)-6-(fenilsulfanil)hexilcarbamato de tercbutilo, preparado como se describe en el documento w O 02/24636, en el EJEMPLO 2D. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 811,96 (s, 1H), 8,51 (d, 1H), 8,28 (d, 1H), 7,83 (dd, 1H), 7,74 (d, 2H), 7,49-7,56 (m, 3H), 7,44-7,49 (m, 2H), 7,34­ 7,41 (m, 2H), 7,20-7,28 (m, 3H), 7,03-7,19 (m, 4H), 6,89 (d, 2H), 6,66-6,77 (m, 1H), 3,95-4,12 (m, 1H), 3,41 (m, 1H), 3.17- 3,27 (m, 4H), 2,79-2,96 (m, 4H), 2,33-2,45 (m, 5H), 1,73 (m, 4H), 1,18-1,43 (m, 9H).
EJEMPLO 125
4-(((1R)-5-amino-1-((fenilsulfanil)metil)pentil)amino)-N-(4-(4-((4'-cloro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-3-nitrobencenosulfonamida
Se trató con HCl 4 M en dioxano (2 ml) el EJEMPLO 124 (0,40 g) en diclorometano (10 ml), se agitó durante 20 horas a 25 °C y se concentró dando el producto deseado como la sal de clorhidrato. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 8 12,09 (s, 1H), 9,76 (s, 1H), 8,53 (d, 1H), 8,30 (d, 1H), 7,85 (dd, 1H), 7,77 (d, 3H), 7,62 (m, 4H), 7,52 (d, 2H), 7,40 (d, 1H), 7,34 (d, 2H), 7,18-7,26 (m, 3H), 7,03-7,18 (m, 2H), 6,93 (d, 2H), 4,33 (m, 2H), 4,08 (m, 3H), 3,28-3,42 (m, 4H), 3,11 (m, 4H), 2,81-2,96 (m, 1H), 2,64-2,81 (m, 4H), 1,66-1,85 (m, 2H), 1,43-1,58 (m, 2H), 1,24-1,43 (m, 2H).
EJEMPLO 126
N-(4-(4-((4'-cloro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-5-((metilsulfonil)amino)-1-((fenilsulfanil)metil)pentil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida
Se trató con DIEA (0,055 g) el EJEMPLO 125 (0,075 g) en diclorometano (7 ml), se enfrió hasta 0 °C, se trató con cloruro de metanosulfonilo (0,013 g), se agitó durante 1 hora y se trató con agua. El extracto se lavó con agua y salmuera, y se secó (MgSO4), se filtró y se concentró. El concentrado se sometió a cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice con 0-2,5 % de metanol en diclorometano. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 8 12,00 (s, 1H), 8,52 (d, 1H), 8,30 (d, 1H), 7,84 (dd, 1H), 7,74 (d, 2H), 7,43-7,57 (m, 1H), 7,47 (s, 2H), 7,32-7,42 (m, 2H), 7,20-7,29 (m, 3H), 7,04­ 7,19 (m, 4H), 6,84-6,94 (m, 3H), 3,98-4,16 (m, 1H), 3,16-3,48 (m, 7H), 2,85-2,95 (m, 2H), 2,83 (s, 3H), 2,41 (m, 3H), 1,67-1,83 (m, 2H), 1,28-1,50 (m, 4H).
EJEMPLO 127
4-(((1R)-5-((aminocarbonil)amino)-1-((fenilsulfanil)metil)pentil)amino)-N-(4-(4-((4'-cloro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-3-nitrobencenosulfonamida 127
Se trató con DIEA (0,048 g) el EJEMPLO 125 (0,065 g) en diclorometano (7 ml) a 25 °C, se enfrió hasta 0 °C, se trató con trimetilsililisocianato (0,011 g), se agitó a 25 °C durante 24 horas, se trató con metanol (0,5 ml) y se concentró. El concentrado se purificó por HPLC de fase inversa (C-18) con 10-100% de acetonitrilo/agua que contenía 0,1 % de TFA. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) 812,07 (s, 1H), 9,56 (s, 1H), 8,52 (s, 1H), 8,31 (d, 1H), 7,84 (dd, 1H), 7,77 (d, 3H), 7,52 (m, 3H), 7,28-7,44 (m, 3H), 7,03-7,27 (m, 6H), 6,93 (d, 2H), 5,80-5,93 (m, 1H), 5,18-5,42 (m, 2H), 4,26-4,51 (m, 2H), 4,08 (m, 2H), 3,75-3,98 (m, 2H), 2,99-3,20 (m, 3H), 2,79-2,98 (m, 4H), 1,63-1,89 (m, 2H), 1,24-1,44 (m, 4H).
EJEMPLO 128A
Se agitó durante 16 horas una mezcla de 4-fluorobenzoato de etilo (7,71 g), 1-(terc-butoxicarbonil)piperazina (9,31 g), carbonato de potasio (13,8 g), y 1 -metil-2-pirrolidinona (20 ml) a 130 °C, se vertió en agua y se filtró. El filtrante se lavó con agua y se secó en una estufa de vacío a 50 °C y 18 mmHg.
EJEMPLO 128B
Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 1B por el EJEMPLO 128A en el EJEMPLO 1C.
EJEMPLO 128C
Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 1C por el EJEMPLO 128B en el EJEMPLO 1D.
EJEMPLO 128D
Se agitó durante 5 horas el EJEMPLO 128C (3,7 g) en diclorometano (10 ml) y HCl 4 M en dioxano (10 ml) a 25 °C, se concentró, se trató con dietil éter (20 ml) y se filtró. El filtrante se lavó con dietil éter y se secó en una estufa de vacío a 50 °C y 18 mm Hg.
EJEMPLO 128E
4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-N-(4-(4-(2-(metilsulfanil)bencil)piperazin-1-il)benzoil)-3-nitrobencenosulfonamida
Se trató con 2-(metilsulfanil)benzaldehído (27 mg), N,N-DIEA (52 mg) y triacetoxiborohidruro de sodio (38 mg) el EJEMPLO 128D (110 mg) en diclorometano (2 ml) a 25 °C, se agitó durante 16 horas y se concentró. El concentrado se sometió a cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice con 10% de metanol/diclorometano. 1H RMN (300MHz, DMSO-da) 88,45 (d, 1H), 8,36 (d, 1H), 7,78 (dd, 1H), 7,73 (d, 2H), 7,38-7,21 (m, 6H), 7,18 (d, 1H), 7,18-7,10 (m, 2H), 6,87 (d, 1H), 6,80 (d, 2H), 4,10-4,01 (m, 1H), 3,52 (s, 2H), 3,33 (d, 2H), 3,18 (t, 4H), 2,65-2,40 (m, 6H), 2,44 (s, 3H), 2,27 (s, 6H), 2,07-1,82 (m, 2H).
EJEMPLO 129A
Se trató con 70 % de ácido 3-cloroperoxibenzoico (3,32 g) 2-(metilsulfanil)benzaldehído (1 g) en diclorometano (35 ml), se agitó durante 75 minutos y se concentró. El concentrado se sometió a cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice con 1:1 de acetato de etilo/hexanos.
EJEMPLO 129B
4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-N-(4-(4-(2-(metilsulfonil)bencil)piperazin-1-il)benzoil)-3-nitrobencenosulfonamida
Se trató con el EJEMPLO 129A (33 mg), 3,45 mmol/g de resina de N,N-DIEA (116 mg) y triacetoxiborohidruro de sodio (38 mg) el EJEMPLO 128D (110 mg) en diclorometano (2 ml), se agitó a 25 °C durante 16 horas y se concentró. El concentrado se sometió a cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice con 10 % de metanol/diclorometano. 1H RMN (300MHz, DMSO-d6) 8 8,45 (d, 1H), 8,21 (d, 1H), 7,98 (d, 1H), 7,81 (dd, 1H), (d, 2H), 7,70 (td, 1H), 7,61 (d, 2H), 7,32 (dd, 2H), 7,24 (tt, 2H), 7,17 (tt, 1H), 6,90 (d, 1H), 6,82 (d, 2H), 4,11-4,01 (m, 1H), 3,93 (s, 2H), 3,42 (s, 3H), 3,33 (d, 2H), 3,18 (t, 4H), 3,00-2,80 (m, 2H), 2,62-2,48 (m, 4H), 2,56 (s, 6H), 2,13-1,98 (m, 2H).
EJEMPLO 130A
Se trató con bromuro de metilmagnesio 1,4 M en 3:1 de tolueno/THF (75,5 ml) éster metílico de N-(tercbutoxicarbonil)glicina (5 g) en THF (60 ml) a 0 °C, se agitó a 25 °C durante 16 horas, se enfrió hasta 0 °C, se trató con NH4Cl saturado y se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con salmuera y se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró.
EJEMPLO 130B
Se trató con terc-butóxido de potasio (663 mg) el EJEMPLO 130A (1 g) en THF (27 ml) a 0 °C, se agitó durante 30 minutos y se concentró. El concentrado se sometió a cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice con 5 % de metanol/acetato de etilo.
EJEMPLO 130C
Se desgasificó/lavó con nitrógeno tres veces una mezcla del EJEMPLO 130B (120 mg), 2-bromobenzaldehído (289 mg) y terc-butóxido de sodio (150 mg) en tolueno (5 ml) en un recipiente que puede cerrarse y se trató con dicloro(1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno)paladio (Il)-diclorometano (82 mg). Se cerró el recipiente, y la mezcla se calentó a 120 °C durante 16 horas y se concentró. El concentrado se sometió a cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice con 50 % de acetato de etilo/hexanos.
EJEMPLO 130D
Se trató con HCl 4 M (7 ml) el EJEMPLO 128C (4,02 g) en dioxano (7 ml) a 25 °C, se agitó durante 16 horas, se neutralizó y se extrajo con diclorometano. El extracto se concentró. El concentrado se purificó por cromatografía en C18 con 1:1 de acetonitrilo/0,1 % de TFA acuoso.
EJEMPLO 130E
4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-N-(4-(4-(2-(5,5-dimetil-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-il)bencil)piperazin-1-il)benzoil)-3-nitrobencenosulfonamida
Se trató con el EJEMPLO 130D (130 mg) y 2,38 mmol/g de MP-BH3CN (118 mg) el EJEMPLO 130C (50 mg) en diclorometano (2 ml) y metanol (0,4 ml) a 25 °C, se agitó durante 16 horas y se concentró. El concentrado se sometió a cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice con 20% de metanol/diclorometano. 1H RMN (300MHz, DMSO-da) 8 8,42 (d, 1H), 8,26 (d, 1H), 7,79 (dd, 1H), 7,74 (dd, 2H), 7,62-7,44 (m, 2H), 7,40-7,35 (m, 2H), 7,32 (d, 2H), 7,25 (td, 2H), 7,17 (tt, 1H), 6,88 (d, 1H), 6,82 (t, 2H), 4,10-4,01 (m, 1H), 3,78 (s, 2H), 3,49 (s, 2H), 3,34 (d, 2H), 3,23-3,14 (m, 6H), 2,90-2,62 (m, 4H), 2,43 (s, 6H), 2,10-1,90 (m, 2H), 1,50 (s, 6H).
EJEMPLO 131A
Se agitó durante 72 horas una mezcla de 2-bromobenzaldehído (4 g), butilamina (1,58 g) y tamices de 4A (3 g) en diclorometano (75 ml) a 25 °C, se filtró y se concentró.
EJEMPLO 131B
Se trató con MnCh (21 mg) y cloruro de ciclohexilmagnesio 2 M en THF (1,67 ml) el EJEMPLO 131A (400 mg) en THF (5 ml) a 0 °C, se agitó durante 25 minutos, se trató con NH4Cl saturado y se extrajo con dietil éter. El extracto se lavó con salmuera, se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró. El concentrado se sometió a cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice con 5 % de acetato de etilo/hexanos. Se combinaron las fracciones relevantes y se concentraron. El concentrado en 1:1 de 1,4-dioxano/agua se agitó a 25 °C durante 16 horas y se extrajo con dietil éter. El extracto se lavó con salmuera y se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró.
EJEMPLO 131C
N-(4-(4-(2-ciclohexilbencil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metilpropil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida
Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 130C por el EJEMPLO 131B en el EJEMPLO 130D. 1H RMN (300MHz, DMSO-d6) 88,43 (d, 1H), 8,18 (d, 1H), 7,82 (dd, 1H), (d, 2H), 7,45-7,37 (m, 1H), 7,30 (d, 2H), 7,28-7,07 (m, 6H), 6,92 (d, 1H), 6,82 (d, 2H), 4,12-4,01 (m, 1H), 3,51 (s, 2H), 3,33 (d, 2H), 3,17 (s, 4H), 3,05-2,88 (m, 3H), 2,70-2,52 (m, 2H), 2,61 (s, 6H), 2,16-1,98 (m, 2H), 1,84-1,65 (m, 6H), 1,50-1,22 (m, 6H).
EJEMPLO 132
4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-N-(4-(4-(2-(morfolin-4-il)bencil)piperazin-1-il)benzoil)-3-nitrobencenosulfonamida
Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 130C por 2-morfolinobenzaldehído en el EJEMPLO 130D. 1H RMN (300MHz, DMSO-d6) 88,46 (d, 1H), 8,22 (d, 1H), 7,81 (dd, 1H), 7,72 (d, 2H), 7,39 (dd, 1H), 7,32 (d, 2H), 7,28­ 7,22 (m, 3H), 7,20-7,04 (m, 3H), 6,90 (d, 1H), 6,81 (d, 2H), 4,14-4,00 (m, 1H), 3,75 (t, 4H), 3,57 (s, 2H), 3,33 (d, 2H), 3,18 (s, 4H), 2,94 (t, 4H), 2,88-2,50 (m, 6H), 2,56 (s, 6H), 2,15-1,90 (m, 2H).
EJEMPLO 133A
Se trató con 60 % de hidruro de sodio (419 mg) y 2-fluorobenzaldehído (1 g) 2-propanotiol (797 mg) en 1-metil-2-pirrolidinona (20 ml) a 25 °C, se agitó durante 10 minutos, se trató con NaOH 1 M (20 ml) y se extrajo con dietil éter. El extracto se lavó con agua y salmuera y se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró.
EJEMPLO 133B
4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-N-(4-(4-(2-(isopropilsulfanil)bencil)piperazin-1-il)benzoil)-3-nitrobencenosulfonamida
Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 130C por el EJEMPLO 133A en el EJEMPLO 130D.
1H RMN (300MHz, DMSO-d6) 8 8,45 (d, 1H), 8,30 (d, 1H), 7,78 (dd, 1H), 7,74 (d, 2H), 7,44 (dt, 2H), 7,33 (d, 2H), 7,28-7,22 (m, 4H), 7,17 (tt, 1H), 6,87 (d, 1H), 6,81 (d, 2H), 4,11-4,00 (m, 1H), 3,61 (s, 2H), 3,33 (d, 2H), 3,17 (t, 4H), 2,80-2,50 (m, 6H), 2,44-2,36 (m, 1H), 2,39 (s, 6H), 2,10-1,86 (m, 2H), 1,23 (d, 6H).
EJEMPLO 134A
Se agitó durante 48 horas una mezcla de 3-(R)-((carbobenciloxi)amino)-Y-butirolactona, preparada según el procedimiento descrito en J. Am. Chem. Soc. 1986, 108, 4943-4952, (15 g) y N-metilisopropilamina (25 ml) en diglima (200 ml) a 120 °C y se concentró. El concentrado se sometió a cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice con 5 % de metanol/acetato de etilo.
EJEMPLO 134B
Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 18A por el EJEMPLO 134A en el EJEMPLO 18B.
EJEMPLO 134C
Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 18B por el EJEMPLO 134B en el EJEMPLO 18C.
EJEMPLO 134D
Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 19C por el EJEMPLO 134C en el EJEMPLO 19D.
EJEMPLO 134E
Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 21C por el EJEMPLO 134D en el EJEMPLO 21D.
EJEMPLO 134F
N-(4-(4-((2-(4-clorofenil)-1-ciclohexen-1-il)metil)piperazin-1-il)bencil)-4-(((1R)-3-(isopropil(metil)amino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida
Este ejemplo se preparó sustituyendo la 4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida, preparada como se describe en el documento WO02/24636, y EJEMPLO 1C por el EJEMPLO 8550516E y EJEMPLO 837538C, respectivamente, en el EJEMPLO 1D.
1H RMN (300MHz, DMSO-d6) 68,43 (d, 1H), 8,16 (s, 1H), 7,79 (d, 1H), 7,70 (d, 2H), 7,39-7,28 (m, 4H), 7,25 (td, 2H), 7.18 (dt, 1H), 7,12 (dt, 2H), 6,90 (d, 1H), 6,76 (d, 2H), 4,13-4,01 (m, 1H), 3,34 (d, 2H), 3,12 (s, 4H), 2,76 (s, 2H), 2,67­ 2,49 (m, 2H), 2,27 (s, 4H), 2,23-2,00 (m, 8H), 1,66 (s, 4H), 1,22-0,96 (m, 8H).
EJEMPLO 135A
Este ejemplo se preparó sustituyendo la N-metilisopropilamina por di-n-propilamina en el EJEMPLO 134A.
EJEMPLO 135B
Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 18A por el EJEMPLO 135A en el EJEMPLO 18B.
EJEMPLO 135C
Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 18B por el EJEMPLO 135B en el EJEMPLO 18C.
EJEMPLO 135D
Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 19C por el EJEMPLO 135C en el EJEMPLO 19D.
EJEMPLO 135E
Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 21C por el EJEMPLO 135D en el EJEMPLO 21D.
EJEMPLO 135F
N-(4-(4-((2-(4-clorofenil)-1-ciclohexen-1-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-3-(dipropilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida
Este ejemplo se preparó sustituyendo la 4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida, preparada como se describe en el documento WO02/24636, y EJEMPLO 1C por el EJEMPLO 135E y EJEMPLO 837538C, respectivamente, en el EJEMPLO 1D.1
1H RMN (300MHz, DMSO-d6) 68,44 (d, 1H), 8,18 (s, 1H), 7,78 (d, 1H), 7,71 (d, 2H), 7,38-7,29 (m, 4H), 7,24 (tt, 2H), 7.18 (dt, 1H), 7,12 (d, 2H), 6,93-6,84 (m, 1H), 6,77 (d, 2H), 4,12-3,98 (m, 1H), 3,32 (d, 2H), 3,12 (s, 4H), 2,76 (s, 2H), 2,50-2,30 (m, 2H), 2,27 (s, 4H), 2,23-2,14 (m, 6H), 2,10-1,94 (m, 2H), 1,66 (s, 4H), 1,60-1,20 (m, 6H), 0,80 (s, 6H).
EJEMPLO 136
N-(4-(4-((4'-doro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-3-(dipropilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida
Este ejemplo se preparó sustituyendo la 4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida por el EJEMPLO 135E en el EJEMPLO 2D. 1H RMN (300MHz, DMSO-da) 88,45 (d, 1H), 8.18 (s, 1H), 7,89 (d, 1H), 7,72 (d, 2H), 7,51 (dd, 1H), 7,48 (s, 4H), 7,40-7,34 (m, 2H), 7,32 (dd, 2H), 7,27-7,21, (m, 3H), 7,16 (tt, 1H), 6,94-6,85 (m, 1H), 6,79 (d, 2H), 4,12-4,00 (m, 1H), 3,38 (s, 2H), 3,33 (d, 2H), 3,13 (t, 4H), 3,00­ 2,85 (m, 2H), 2,40 (t, 4H), 2,08-1,93 (m, 2H), 1,60-1,20 (m, 8H), 0,81 (s, 6H).
EJEMPLO 137A
Este ejemplo se preparó sustituyendo la N-metilisopropilamina por dietilamina en el EJEMPLO 134A.
EJEMPLO 137B
Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 18A por el EJEMPLO 137A en el EJEMPLO 18B.
EJEMPLO 137C
Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 18B por el EJEMPLO 137B en el EJEMPLO 18C.
EJEMPLO 137D
Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 19C por el EJEMPLO 137C en el EJEMPLO 19D.
EJEMPLO 137E
Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 21C por el EJEMPLO 137D en el EJEMPLO 21D.
EJEMPLO 137F
N-(4-(4-((2-(4-clorofenil)-1-ciclohexen-1-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-3-(dietilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida
Este ejemplo se preparó sustituyendo la 4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida, preparada como se describe en el documento WO02/24636, y EJEMPLO 1C por el EJEMPLO 137E y EJEMPLO 837538C, respectivamente, en el EJEMPLO 1D. 1H RMN (300MHz, DMSO-d6) 88,44 (d, 1H), 8,18 (d, 1H), 7,81 (dd, 1H), 7,71 (d, 2H), 7,37 (d, 2H), 7,31 (dd, 2H), 7,24 (tt, 2H), 7,18 (dt, 1H), 7,12 (d, 2H), 6,92 (d. 1H), 6,77 (d, 2H), 4,17-4,04 (m, 1H), 3,34 (d, 2H), 3,12 (s, 4H), 2,95 (m, 6H), 2,76 (s, 2H), 2,27 (s, 44), 2,19 (m, 4H), 2,06 (m, 2H), 1,66 (s, 4H), 1,08 (t, 6H).
EJEMPLO 138
N-(4-(4-((4'-cloro(1,1'-bifenil)-2-il)meithil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-3-(dietilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida
Este ejemplo se preparó sustituyendo la 4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida por el EJEMPLO 137E en el EJEMPLO 2D. 1H RMN (300MHz, DMSO-d6) 88,46 (d, 1H), 8.18 (s, 1H), 7,82 (dd, 1H), 7,72 (d, 2H), 7,52 (dd, 1H), 7,48 (s, 4H), 7,40-7,35 (m, 2H), 7,31 (dd, 2H), 7,27-7,22, (m, 3H), 7,17 (tt, 1H), 6,94 (d, 1H), 6,79 (d, 2H), 4,15-4,04 (m, 1H), 3,38 (s, 2H), 3,35 (d, 2H), 3,14 (t, 4H), 3,13-2,95 (m, 6H), 2,40 (t, 4H), 2,15-2,00 (m, 2H), 1,10 (s, 6H).
EJEMPLO 139A
Este ejemplo se preparó sustituyendo el bromuro de 2-bromobencilo por 3-bromobromuro de bencilo en el EJEMPLO 2A.
EJEMPLO 139B
Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 2A y ácido 4-clorofenilborónico por el EJEMPLO 139A y ácido fenilborónico, respectivamente, en el EJEMPLO 2B.
EJEMPLO 139C
Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 2B por el EJEMPLO 139B en el EJEMPLO 2C.
EJEMPLO 139D
N-(4-(4-((1,1'-bifenil)-3-ilmetil)piperazin-1-il)benzoil)-3-nitro-4-((2-(fenilsulfanil)etil)amino)bencenosulfonamida Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 2C y 4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida por el EJEMPLO 139C y 3-nitro-4-((2-(fenilsulfanil)etil)amino)bencenosulfonamida, preparada como se describe en el documento WO 02/24636, respectivamente, en el EJEMPLO 2D. 1H RMN (300MHz, DMSO-da) 8 12,12 (a, 1H), 9,92 (a, 1H), 8,78 (t, 1H), 8,60 (d, 1H), 7,91 (dd, 1H), 7,81 (m, 4H), 7,70 (m, 2H), 7,59 (t, 1H), 7,51 (m, 3H), 7,39 (m, 3H), 7,21 (m, 4H), 7,00 (d, 2H), 4,44 (m, 2H), 4,07 (m, 2H), 3,67 (t, 2H), 3,39 (m, 4H), 3,28 (t, 2H), 3,18 (m, 2H).
EJEMPLO 140
N-(4-(4-((1,1'-bifenil)-3-ilmetil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida
Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 2C por el EJEMPLO 139C en el EJEMPLO 2D. 1H RMN (300MHz, DMSO-d6) 8 12,15 (a, 1H), 10,11 (a, 1H), 9,46 (a, 1H), 8,55 (d, 1H), 8,30 (d, 1H), 7,89 (d, 1H), 7,82 (m, 4H), 7,70 (m, 2H), 7,59 (t, 1H), 7,51 (m, 3H), 7,42 (m, 1H), 7,17 (m, 6H), 7,02 (d, 2H), 4,46 (m, 2H), 3,50 (m, 13H), 2,74 (d, 6H), 2,14 (q, 2H).
EJEMPLO 141
N-(4-(4-((1,1'-bifenil)-3-ilmetil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-3-(morfolin-4-il)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida
Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 2C y 4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida por el EJEMPLO 139c y 4-(((1R)-3-(4-morfolinil)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida, preparada como se describe en el documento WO 02/24636, respectivamente, en el EJEMPLO 2D. 1H RMN (300MHz, DMSO-d6) & 12,17 (a, 1H), 10,10 (a, 1H), 9,77 (a, 1H), 8,55 (d, 1H), 8,31 (d, 1H), 7,89 (dd, 1H), 7,80 (m, 4H), 7,70 (m, 2H), 7,59 (t, 1H), 7,51 (m, 3H), 7,41 (m, 1H), 7,18 (m, 6H), 7,01 (d, 2H), 4,46 (m, 2H), 3,60 (m, 21H), 2,17 (q, 2H).
EJEMPLO 142A
Se trató con (trimetilsilil)diazometano 2 M en hexano (4 ml) ácido 3,4-difluorobenzoico (1 g) en THF (6 ml) y metanol (3 ml) a 25 °C, se agitó durante 2 horas y se concentró. El concentrado se sometió a cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice con 5 % de acetato de etilo/hexano.
EJEMPLO 142B
Se trató con K2CO3 (0,46 g) y piperazina (250 mg) el EJEMPLO 142A en acetonitrilo (6 ml) a 25 °C, se sometió a reflujo durante 24 horas, se enfrió hasta 25 °C, se trató con K2CO3 (0,40 g) y bromuro de 2-fenilbencilo (0,53 ml), se agitó durante 18 horas y se concentró. El concentrado se repartió entre acetato de etilo y salmuera. El extracto se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró. El concentrado se sometió a cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice con 5 % de acetona/hexano.
EJEMPLO 142C
Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 2B por el EJEMPLO 142B en el EJEMPLO 2C.
EJEMPLO 142D
N-(4-(4-((1,1'-bifenil)-2-ilmetil)piperazin-1-il)-3-fluorobenzoil)-4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida
Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 2C por el EJEMPLO 142C en el EJEMPLO 2D. 1H RMN (300MHz, DMSO-d6) 8 9,79 (a, 1H), 9,47 (a, 1H), 8,53 (d, 1H), 8,30 (d, 1H), 7,86 (dd, 1H), 7,69 (m, 3H), 7,43 (m, 8H), 7,14 (m, 8H), 3,65 (m, 15H), 2,74 (d, 6H), 2,14 (q, 2H).
EJEMPLO 143
N-(4-(4-((1,1'-bifenil)-2-ilmetil)piperazin-1-il)-3-fluorobenzoil)-3-nitro-4-((2-(fenilsulfanil)etil)amino)bencenosulfonamida Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 2C y 4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida por el EJEMPLO 142C y 3-nitro-4-((2-(fenilsulfanil)etil)amino)bencenosulfonamida, preparada como se describe en el documento WO 02/24636, respectivamente, en el EJEMPLO 2D. 1H RMN (300MHz, DMSO-d6) 812,28 (a, 1H), 9,66 (m, 1H), 8,78 (t, 1H), 8,58 (d, 1H), 7,89 (dd, 1H), 7,74 (a, 1H), 7,68 (s, 1H), 7,64 (m, 1H), 7,48 (m, 4H), 7,37 (m, 5H), 7,23 (m, 4H), 7,05 (t, 2H), 4,38 (m, 2H), 3,24 (m, 12H).
EJEMPLO 144
N-(4-(4-((1,1-bifenil)-2-ilmetil)piperazin-1-il)-3-fluorobenzoil)-4-(((1R)-3-(morfolin-4-il)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida
Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 2C y 4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida por el EJEMPLO 142c y 4-(((1R)-3-(4-morfolinil)-1-((fenilsulfanil)metil)-propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida, preparada como se describe en el documento WO 02/24636, respectivamente, en el EJEMPLO 2D. 1H RMN (300MHz, DMSO-da) 89,74 (a, 1H), 8,54 (d, 1H), 8,30 (d, 1H), 7,86 (dd, 1H.), 7,68 (m, 3H), 7,48 (m, 9H), 7,13 (m, 6H), 3,63 (m, 23H), 2,18 (m, 2H).
EJEMPLO 145A
Este ejemplo se preparó sustituyendo el ácido 3,4-difluorobenzoico por ácido 3,4,5-trifluorobenzoico en el EJEMPLO 142A.
EJEMPLO 145B
Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 142A por el EJEMPLO 145A en el EJEMPLO 142B.
EJEMPLO 145C
Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 2B por el EJEMPLO 145B en el EJEMPLO 2C.
EJEMPLO 145D
N-(4-(4-((1,1'-bifenil)-2-ilmetil)piperazin-1-il)-3,5-difluorobenzoil)-4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida
Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 2C por el EJEMPLO 145C en el EJEMPLO 2D. 1H RMN (300MHz, DMSO-d6) 8 9,72 (a, 1H), 9,44 (a, 1H), 8,51 (d, 1H), 8,27 (d, 1H), 7,84 (dd, 1H), 7,75 (m, 1H), 7,49 (m, 8H), 7,36 (m, 3H), 7,18 (m, 6H), 3,50 (m, 15H), 2,74 (d, 6H), 2,13 (q, 2H).
EJEMPLO 146
N-(4-(4-((1,1-bifenil)-2-ilmetil)piperazin-1-il)-3,5-difluorobenzoil)-3-nitro-4-((2-(fenilsulfanil)etil)amino)bencenosulfonamida
Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 2C y 4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida por el EJEMPLO 145C y 3-nitro-4-((2-(fenilsulfanil)etil)amino)bencenosulfonamida, preparada como se describe en el documento WO 02/24636, respectivamente, en el EJEMPLO 2D. 1H RMN (300MHz, DMSO-d6) 89,55 (a, 1H), 8,72 (t, 1H), 8,55 (d, 1H), 7,87 (dd, 1H), 7,73 (a, 1H), 7,34 (m, 16H), 4,36 (m, 2H), 3,25 (m, 12H).
EJEMPLO 147
N-(4-(4-((1,1'-bifenil)-2-ilmetil)piperazin-1-il)-3,5-difluorobenzoil)-4-(((1R)-3-(morfolin-4-il)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida
Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 2C y 4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida por el EJEMPLO 145c y 4-(((1R)-3-(4-morfolinil)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida, preparada como se describe en el documento WO 02/24636, respectivamente, en el EJEMPLO 2D. 1H RMN (300MHz, DMSO-d6) 89,70 (a, 1H), 8,51 (d, 1H), 8,27 (d, 1H), 7,86 (dd, 1H), 7,75 (m, 1H), 7,49 (m, 7H), 7,35 (m, 3H), 7,25 (m, 2H), 7,16 (m, 4H), 4,40 (m, 2H), 4,16 (m, 2H), 3,38 (m, 19H), 2,15 (m, 2H).
EJEMPLO 148A
Se trató con butil-litio 2,5M en hexano (1,7 ml) 1 -fenilimidazol (0,44 ml) en THF a 0 °C, se agitó durante 20 minutos, se trató con DMF (0,8 ml), se agitó durante 1,5 horas y se trató con NH4Cl acuoso saturado y acetato de etilo. El extracto se lavó con salmuera y se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró. El concentrado se sometió a cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice con 15 % de acetona/hexano.
EJEMPLO 148B
Se trató con triacetoxiborohidruro de sodio (368 mg) una mezcla del EJEMPLO 1A y EJEMPLO 148A en 1,2-dicloroetano (2 ml) a 25 °C, se agitó durante 1 hora, y se trató con diclorometano y NaOH 1 M. El extracto se lavó con salmuera y se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró. El concentrado se sometió a cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice con 3-5 % de metanol/diclorometano.
EJEMPLO 148C
Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 2B por el EJEMPLO 148B en el EJEMPLO 2C.
EJEMPLO 148D
3- nitro-N-(4-(4-((1-fenil-1H-imidazol-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-((2-(fenilsulfanil)etil)amino)bencenosulfonamida Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 2C y 4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida por el EJEMPLO 148C y 3-nitro-4-((2-(fenilsulfanil)etil)amino)bencenosulfonamida, preparada como se describe en el documento WO 02/24636, respectivamente, en el EJEMPLO 2D. 1H RMN (300MHz, DMSO-da) 8 12,02 (a, 1H), 8,78 (t, 1H), 8,59 (d, 1H), 7,90 (dd, 1H), 7,80 (d, 1H), 7,77 (d, 2H), 7,60 (m, 6H), 7,35 (m, 2H), 7,21 (m, 4H), 6,95 (d, 2H), 4,10 (m, 2H), 3,50 (m, 6H), 3,28 (t, 2H), 2,86 (m, 4H).
EJEMPLO 149
4- (((1R)-3-(morfolin-4-il)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitro-N-(4-(4-((1-fenil-1H-imidazol-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)bencenosulfonamida
Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 2C y 4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida por el EJEMPLO 148c y 4-(((1R)-3-(4-morfolinil)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida, preparada como se describe en el documento WO 02/24636, respectivamente, en el EJEMPLO 2D. 1H RMN (300MHz, DMSO-d6) 812,10 (a, 1H), 9,74 (a, 1H), 8,55 (d, 1H), 8,31 (d, 1H), 7,87 (dd, 1H), 7,83 (d, 1H), 7,78 (d, 2H), 7,61 (m, 6H), 7,17 (m, 6H), 6,95 (d, 2H), 3,53 (m, 23H), 2,19 (m, 2H).
EJEMPLO 150A
Este ejemplo se preparó sustituyendo el 1 -fenilimidazol por 1 -fenilpirazol en el EJEMPLO 148A.
EJEMPLO 150B
Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 148A por el EJEMPLO 150A en el EJEMPLO 148B.
EJEMPLO 150C
Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 2B por el EJEMPLO 150B en el EJEMPLO 2C.
EJEMPLO 150D
3- nitro-N-(4-(4-((1-fenil-1H-pirazol-5-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-((2-(fenilsulfanil)etil)amino)bencenosulfonamida Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 2C y 4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida por el EJEMPLO 150C y 3-nitro-4-((2-(fenilsulfanil)etil)amino)bencenosulfonamida, preparada como se describe en el documento WO 02/24636, respectivamente, en el EJEMPLO 2D.
1H RMN (300MHz, DMSO-d6) 812,07 (a, 1H), 8,78 (t, 1H), 8,59 (d, 1H), 7,91 (dd, 1H), 7,76 (d, 2H), 7,75 (s, 1H), 7,52 (m, 5H), 7,36 (m, 2H), 7,21 (m, 4H), 6,95 (d, 2H), 6,67 (a, 1H), 3,28 (t, 2H), 3,22 (m, 12H).
EJEMPLO 151
4- (((1R)-3-(morfolin-4-il)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitro-N-(4-(4-((1-fenil-1H-pirazol-5-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)bencenosulfonamida
Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 2C y 4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida por el EJEMPLO 150c y 4-(((1R)-3-(4-morfolinil)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida, preparada como se describe en el documento WO 02/24636, respectivamente, en el EJEMPLO 2D.
1H RMN (300MHz, DMSO-d6) 8 12,10 (a, 1H), 9,76 (a, 1H), 8,55 (d, 1H), 8,31 (d, 1H), 7,87 (dd, 1H), 7,77 (d, 2H), 7,74 (s, 1H), 7,54 (m, 5H), 7,17 (m, 6H), 6,95 (d, 2H), 6,64 (a, 1H), 3,25 (m, 23H), 2,17 (m, 2H).
EJEMPLO 152A
Se trató con DIBAL 1 M en diclorometano (1,4 ml) éster etílico de ácido 3-fenil-3H-imidazol-4-carboxílico, preparado como se describe en Tet. Lett. 2000, 41, 5453-5456, (150 mg) en diclorometano (2,5 ml) a -78 °C, se agitó durante 30 minutos, y se trató con 25 % de tartrato de potasio y sodio acuoso, acetato de etilo (50 ml) y 25 % de tartrato de potasio y sodio acuoso (50 ml). El extracto se lavó con 25 % de tartrato de potasio y sodio acuoso (50 ml) y salmuera (50 ml) y se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró. El concentrado se sometió a cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice con 20-30-50 % de acetona/hexano.
EJEMPLO 152B
Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 148A por el EJEMPLO 152A en el EJEMPLO 148B.
EJEMPLO 152C
Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 2B por el EJEMPLO 152B en el EJEMPLO 2C.
EJEMPLO 152D
4-(((1R)-3-(morfolin-4-il)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitro-N-(4-(4-((1-fenil-1H-imidazol-5-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)bencenosulfonamida
Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 2C y 4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida por el EJEMPLO 152c y 4-(((1R)-3-(4-morfolinil)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida, preparada como se describe en el documento WO 02/24636, respectivamente, en el EJEMPLO 2D. 1H RMN (300MHz, DMSO-da) 88,50 (d, 1H), 8,36 (d, 1H), 7,88 (d, 1H), 7,80 (dd, 1H), 7,72 (d, 2H), 7,61 (m, 2H), 7,50 (m, 3H), 7,22 (m, 5H), 7,03 (m, 2H), 6,85 (d, 2H), 4,14 (m, 2H), 3,38 (m, 8H), 2,40 (m, 9H), 2,00 (m, 2H), 1,87 (m, 2H), 1,29 (m, 2H).
EJEMPLO 153A
Se trató con cianoborohidruro de sodio (8,5 mg) una mezcla del EJEMPLO 30C (50,5 mg) y ácido 3-azetidincarboxílico (13 mg) en metanol (1 ml) a 25 °C, se agitó durante 4 horas, se trató con gel de sílice y se concentró. El concentrado se sometió a cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice con 5 % de metanol/diclorometano, 20 % de metanol/2 % de agua/0,2 % de ácido acético/diclorometano y 40 % de metanol/10 % de agua/1 % de ácido acético/diclorometano.
EJEMPLO 153B
Se trató con 1,3-diciclohexilcarbodiimida (556 mg) una mezcla del EJEMPLO 2C (1 g) y N-hidroxisuccinimida (296 mg) en acetato de etilo (9 ml) y THF (4 ml) a 25 °C, se agitó a 40 °C durante 6 horas y a 25 °C durante 16 horas, se enfrió hasta 0 °C, se trató con 40 % de acetato de etilo/hexano y se filtró a través de gel de sílice con 40 % de acetato de etilo/hexano. El filtrado se concentró y el concentrado se sometió a cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice con 35-40 % de acetato de etilo/hexano.
EJEMPLO 153C
ácido 1-((3R)-3-(4-(((4-(4-((4'-cloro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)amino)sulfonil)-2-nitroanilino)-4-(fenilsulfanil)butil)-3-azetidincarboxílico
Se trató con DBU (0,031 ml) una mezcla del EJEMPLO 153A (28 mg) y EJEMPLO 153B (34 mg) en DMF (0,4 ml) a 25 °C, se agitó durante 20 horas y se concentró. El concentrado se sometió a cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice con 5% de metanol/diclorometano, 10% de metanol/1 % de agua/0,1 % de ácido acético/diclorometano, y 20% de metanol/20 % de agua/2 % de ácido acético/diclorometano. 1H RMN (300MHz, DMSO-d6) 8 8,46 (d, 1H), 8,30 (a, 1H), 7,81 (dd, 1H), 7,72 (d, 2H), 7,46 (m, 5H), 7,26 (m, 7H), 6,93 (m, 1H), 6,81 (d, 2H), 4,06 (m, 2H), 2,99 (m, 16.H), 1,65 (m, 4H).
EJEMPLO 154A
Este ejemplo se preparó sustituyendo el clorhidrato de azetidina por 1,1-dimetiletanolamina en el EJEMPLO 30D. EJEMPLO 154B
N-(4-(4-((4'-cloro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-3-((2-hidroxi-2-metilpropil)amino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida
Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 153A por el EJEMPLO 154A en el EJEMPLO 153C. 1H RMN (300MHz, DMSO-d6) 8 8,45 (d, 1H), 8,12 (d, 1H), 7,82 (dd, 1H), 7,72 (d, 2H), 7,51 (m, 5H), 7,26 (m, 7H), 6,93 (d, 1H), 6,78 (d, 2H), 4,10 (m, 2H), 3,26 (m, 7H), 2,92 (m, 2H), 2,75 (m, 2H), 2,40 (m, 4H), 2,08 (m, 2H), 1,14 (s, 6H). EJEMPLO 155A
Este ejemplo se preparó sustituyendo el ácido 3-azetidincarboxílico por sarcosina en el EJEMPLO 153A.
EJEMPLO 155B
ácido (((3R)-3-(4-(((4-(4-((4'-doro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)amino)sulfonil)-2-nitroanilino)-4-(fenilsulfanil)butil)(metil)amino)acético
Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 153A por el EJEMPLO 155A en el EJEMPLO 153C. 1H RMN (300MHz, DMSO-da) 8 12,08 (a, 1H), 9,76 (a, 1H), 8,52 (d, 1H), 8,28 (d, 1H), 7,85 (dd, 1H), 7,77 (d, 2H), 7,69 (a, 1H), 7,43 (m, 7H), 7,15 (m, 6H), 6,93 (d, 2H), 5,56 (a, 1H), 4,21 (m, 2H), 4,03 (m, 2H), 3,37 (m, 11H), 2,79 (s, 3H), 2,19 (m, 2H), 1,65 (m, 2H).
EJEMPLO 156A
Este ejemplo se preparó sustituyendo el ácido 3-azetidincarboxílico por D-prolina en el EJEMPLO 153A.
EJEMPLO 156B
ácido (2R)-1-((3R)-3-(4-(((4-(4-((4'-cloro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)amino)sulfonil)-2-nitroanilino)-4-(fenilsulfanil)butil)-2-pirrolidincarboxílico
Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 153A por el EJEMPLO 156A en el EJEMPLO 153C. 1H RMN (300MHz, DMSO-d6) 8 12,15 (a, 1H), 9,67 (a, 1H), 8,52 (d, 1H), 8,29 (d, 2H), 7,80 (m, 4H), 7,44 (m, 7H), 7,15 (m, 4H), 6,93 (d, 2H), 5,56 (a, 1H), 4,30 (m, 3H), 2,33 (m, 21H).
EJEMPLO 157A
Este ejemplo se preparó sustituyendo el ácido 3-azetidincarboxílico por ácido isonipecótico en el EJEMPLO 153A.
EJEMPLO 157B
ácido 1-((3R)-3-(4-(((4-(4-((4'-cloro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)amino)sulfonil)-2-nitroanilino)-4-(fenilsulfanil)butil)-4-piperidincarboxílico
Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 153A por el EJEMPLO 157A en el EJEMPLO 153C. 1H RMN (300MHz, DMSO-d6) 8 12,05 (a, 1H), 8,47 (d, 1H), 8,21 (m, 1H), 7,81 (dd, 1H), 7,72 (d, 2H), 7,50 (m, 5H), 7,27 (m, 9H), 6,97 (m, 1H), 6,82 (d, 2H), 4,10 (m, 2H), 3,35 (m, 10H), 3,17 (m, 3H), 2,50 (m, 4H), 2,40 (m, 3H), 2,07 (m. 2H), 1,63 (m, 2H).
EJEMPLO 158A
Este ejemplo se preparó sustituyendo el clorhidrato de azetidina por 2-(metilamino)etanol en el EJEMPLO 30D.
EJEMPLO 158B
N-(4-(4-((4'-clorod,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-3-((2-hidroxietil)(metil)amino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida
Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 153A por el EJEMPLO 158A en el EJEMPLO 153C. 1H RMN (300MHz, DMSO-d6) 8 8,45 (d, 1H), 8,18 (d, 1H), 7,81 (dd, 1H), 7,72 (d, 2H), 7,51 (m, 5H), 7,27 (m, 8H), 6,93 (d, 1H), 6,79 (d, 2H), 5,10. (m, 1H), 4,09 (m, 2H), 3,61 (m, 4H), 3,39 (m, 2H), 3,14 (m, 4H), 2,97 (m, 3H), 2,62 (m, 3H), 2,50 (m, 3H), 2,40 (m, 4H), 2,09 (m, 2H).
EJEMPLO 159A
Este ejemplo se preparó sustituyendo el ácido 3-azetidincarboxílico por L-prolina en el EJEMPLO 153A.
EJEMPLO 159B
ácido (2S)-1-((3R)-3-(4-(((4-(4-((4'-cloro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)amino)sulfonil)-2-nitroanilino)-4-(fenilsulfanil)butil)-2-pirrolidincarboxílico
Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 153A por el EJEMPLO 159A en el EJEMPLO i53C. 1H RMN (300MHz, DMSO-d6) 8 12,10 (a, 1H), 9,67 (a, 1H), 8,52 (d, 1H), 8,29 (d, 2H), 7,46 (m, 15H), 6,93 (d, 2H), 5,56 (a, 1H), 4,24 (m, 3H), 2,35 (m, 21H).
EJEMPLO 160A
Se trató con 95 % de cloroformiato de bencilo (0,54 ml) una mezcla de ácido 3-azetidincarboxílico (251 mg) y NaOH 1 M (6 ml) en dioxano (6 ml) a 25 °C, se agitó durante 18 horas y se concentró. El concentrado se trató con agua, y la mezcla se ajustó a pH superior a 10, se lavó con dietil éter, se ajustó hasta pH inferior a 3 y se extrajo con diclorometano. El extracto se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró.
EJEMPLO 160B
Se trató con cloruro de oxalilo (0,75 ml) y DMF (2 gotas) el EJEMPLO 833294A (574 mg) en diclorometano (5 ml) a 0 °C, se agitó durante 1 hora y se concentró dos veces en diclorometano. El concentrado en acetato de etilo (5 ml) se trató con 30 % de hidróxido de amonio acuoso (1,3 ml) mientras se enfriaba en un baño de agua fría, se agitó a 25 °C durante 2 horas y se trató con agua y diclorometano. La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo, y los extractos combinados se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron.
EJEMPLO 160C
Se trató con cloruro cianúrico (189 mg) el EJEMPLO 833294B (481 mg) en DMF (4 ml) a 25 °C, se agitó durante 30 minutos y se trató con agua y acetato de etilo. El extracto se lavó con NaHCO31 M y agua y se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró. El concentrado se sometió a cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice con 20 % de acetona/hexano.
EJEMPLO 160D
Se agitó durante 38 horas una mezcla del EJEMPLO 160C (394 mg), azidotrimetilsilano (0,52 ml) y óxido de dibutilestaño (45 mg) en tolueno (3,5 ml) a reflujo, se trató con metanol y se concentró dos veces en metanol. El concentrado se trató con acetato de etilo y NaHCO3 saturado. La fase acuosa se ajustó a pH inferior a 2 con HCl 12 M y se extrajo con acetato de etilo, el extracto se secó (MgSO4), se filtró y se concentró. El concentrado se sometió a cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice con 2 % de metanol/diclorometano y 5 % de metanol/0,5 % de ácido acético/diclorometano.
EJEMPLO 160E
Se trató con una mezcla de 96% de ácido fórmico (0,19 ml) en metanol (4 ml) una mezcla del EJEMPLO 160D (224 mg) y negro de paladio (0,20 g) a 25 °C, se agitó durante 30 minutos, se filtró, se concentró y se reconcentró en metanol.
EJEMPLO 160F
Este ejemplo se preparó sustituyendo el ácido 3-azetidincarboxílico por el EJEMPLO 160E en el EJEMPLO 153A. EJEMPLO 160G
N-(4-(4-((4'-cloro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-3-nitro-4-(((1R)-1-((fenilsulfanil)metil)-3-(3-(2H-tetrazol-5-il)azetidin-1-il)propil)amino)bencenosulfonamida
Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 153A por el EJEMPLO 160F en el EJEMPLO 153C. 1H RMN (300MHz, DMSO-da) 88,48 (d, 1H), 8,36 (d, 1H), 7,82 (dd, 1H), 7,70 (m, 3H), 7,32 (m, 12H), 6,99 (d, 1H), 6,83 (d, 2H), 2,93 (m, 22H).
EJEMPLO 161A
Se trató con DIEA (0,009 ml) una mezcla del EJEMPLO 832729 (25 mg), Boc-Ala-Ala-OH (9 mg), EDACHCl (7 mg) y HoBT (6 mg) en diclorometano (0,5 ml) a 25 °C, se agitó durante 16 horas y se trató con agua y acetato de etilo. El extracto se lavó con 20 % de NH4Cl acuoso y salmuera (25 ml) y se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró. El concentrado se sometió a cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice con 8 % de metanol/diclorometano.
EJEMPLO 161B
(2S)-2-amino-N-((1S)-2-(((3R)-3-(4-(((4-(4-((4'-cloro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)amino)sulfonil)-2-nitroanilino)-4-(fenilsulfanil)butil)amino)-1-metil-2-oxoetil)propanamida
Se trató con agua (0,08 ml) y TFA (0,6 ml) el EJEMPLO 161A (15 mg) en diclorometano (1 ml) a 25 °C, se agitó durante 1 hora y se concentró dos veces en diclorometano. 1H RMN (300MHz, DMSO-d6) 8 12,09 (a, 1H), 9,68 (a, 1H), 8,52 (d, 1H), 8,51 (d, 1H), 8,29 (d, 1H), 8,05 (m, 3H), 7,77 (m, 4H), 7,52 (m, 3H), 7,37 (m, 3H), 7,17 (m, 7H), 6,93 (d, 2H), 3,55 (m, 17H), 1,92 (m, 2H), 1,30 (d, 3H), 1,18 (d, 3H).
EJEMPLO 162A
Este ejemplo se preparó sustituyendo el ácido 3-azetidincarboxílico por 5-pirrolidin-2-iltetrazol, preparado como se describe en J. Med. Chem. 1985, 28, 1067-1071, en el EJEMPLO 153A.
EJEMPLO 162B
N-(4-(4-((4'-cloro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-3-nitro-4-(((1R)-1-((fenilsulfanil)metil)-3-(2-(2H-tetrazol-5-il)pirrolidin-1-il)propil)amino)bencenosulfonamida
Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 153A por el EJEMPLO 162A en el EJEMPLO 153C. 1H RMN (300MHz, DMSO-da) 8 8,50 (d, 1H), 8,27 (d, 1H), 7,85 (dd, 1H), 7,73 (d, 2H), 7,43 (m, 7H), 7,17 (m, 7H), 6,88 (d, 2H), 4,11 (m, 3H), 2,88 (m, 17H), 1,93 (m, 4H).
EJEMPLO 163A
Este ejemplo se preparó sustituyendo el ácido 3-azetidincarboxílico por ácido isonipecótico en el EJEMPLO 160A. EJEMPLO 163B
Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 2C y 4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida por el EJEMPLO 163A y metanosulfonamida, respectivamente, en el EJEMPLO 2D.
EJEMPLO 163C
Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 160D por el EJEMPLO 163B en el EJEMPLO 160E.
EJEMPLO 163D
Este ejemplo se preparó sustituyendo el ácido 3-azetidincarboxílico por el EJEMPLO 163C en el EJEMPLO 153A. EJEMPLO 163E
N-(4-(4-((4'-cloro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-3-(4-(((metilsulfonil)amino)carbonil)piperidin-1-il)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida
Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 153A por el EJEMPLO 163D en el EJEMPLO 153C.
EM (ESI) m/e 974,1 (M+H).
EJEMPLO 164A
Este ejemplo se preparó sustituyendo 19C por el EJEMPLO 18C en el EJEMPLO 19D.
EJEMPLO 164B
Se trató con TEA (0,26 ml), bis(2,4-dimetoxibencil)amina, preparada como se describe en Synthesis, 1991, 703-708, (0,50 g) y DMAP, (35 mg), cloruro de 4-bromobencenosulfonilo (0,40 g) en diclorometano (10 ml) a 0 °C, se agitó a 25 °C durante 4,5 horas y se trató con agua y acetato de etilo. El extracto se lavó con salmuera y se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró. El concentrado se sometió a cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice con 20 % de acetato de etilo/hexano.
EJEMPLO 164C
Se agitó durante 3,5 horas una mezcla del EJEMPLO 164A (356 mg), EJEMPLO 164B (151 mg), terc-butóxido de sodio (91 mg), tris(dibencilidenacetona)dipaladio(0) (32 mg) y rac-2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftilo (42 mg) en tolueno (3 ml) a reflujo y se trató con acetato de etilo y salmuera. El extracto se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró. El concentrado se sometió a cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice con 2-4 % de metanol/diclorometano.
EJEMPLO 164D
Se trató con TFA (0,5 ml) una mezcla del EJEMPLO 164C (0,34 g) y trietilsilano (0,25 ml) en diclorometano (5 ml) a 25 °C, se agitó durante 1,25 horas y se concentró dos veces en diclorometano. El concentrado se sometió a cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice con 5 % de metanol/diclorometano y 5-10 % de metanol/saturado con gas NH3/diclorometano.
EJEMPLO 164E
N-(4-(4-((4'-cloro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)bencenosulfonamida
Este ejemplo se preparó sustituyendo la 4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida por el EJEMPLO 164D en el EJEMPLO 2D. 1H RMN (300MHz, DMSO-da) 87,71 (d, 2H), 7,57 (d, 2H), 7,48 (m, 5H), 7,29 (m, 8H), 6,86 (d, 2H), 6,51 (a, 1H), 6,47 (d, 2H) .
EJEMPLO 165A
Se trató con DMF (2 gotas) y cloruro de oxalilo (0,58 ml) el EJEMPLO 163A (0,50 g) en diclorometano (5 ml) a 0 °C, se agitó durante 10 minutos, se agitó a 25 °C durante 30 minutos y se concentró dos veces en diclorometano. El concentrado en THF (5 ml) a 25 °C se trató con 50 % de hidroxilamina acuosa (0,46 ml), se agitó durante 17 horas y se concentró. El concentrado en acetato de etilo se lavó con HCl 0,5 M, agua, y salmuera, se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró.
EJEMPLO 165B
Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 160D por el EJEMPLO 165A en el EJEMPLO 160E.
EJEMPLO 165C
Este ejemplo se preparó sustituyendo el ácido 3-azetidincarboxílico por el EJEMPLO 165B en el EJEMPLO 153A. EJEMPLO 165D
1- ((3R)-3-(4-(((4-(4-((4'-cloro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)amino)sulfonil)-2-nitroanilino)-4-(fenilsulfanil)butil)-N-hidroxi-4-piperidincarboxamida
Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 153A por el EJEMPLO 165C en el EJEMPLO 153C.
EJEMPLO 166A
Este ejemplo se preparó sustituyendo el cloruro de 4-bromobencenosulfonilo por cloruro de 4-bromo-2-clorobencenosulfonilo en el EJEMPLO 164B.
EJEMPLO 166B
Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 164B por el EJEMPLO 166A en el EJEMPLO 164C.
EJEMPLO 166C
Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 164C por el EJEMPLO 166B en el EJEMPLO 164D.
EJEMPLO 166D
2- cloro-N-(4-(4-((4'-cloro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)bencenosulfonamida
Este ejemplo se preparó sustituyendo la 4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida por el EJEMPLO 166C en el EJEMPLO 2D. 1H RMN (300MHz, DMSO-da) 87,74 (d, 2H), 7,65 (d, 1H), 7,50 (m, 5H), 7,30 (m, 9H), 6,83 (d, 2H), 6,47 (m, 1H), 6,39 (m, 2H), 3,59 (m, 1H), 3,39 (s, 2H), 3,17 (m, 4H), 3,08 (m, 2H), 2,73 (m, 2H), 2,51 (s, 3H), 2,49 (s, 3H), 2,40 (m, 4H), 2,00 (m, 1H), 1,75 (m, 1H).
EJEMPLO 167A
Este ejemplo se preparó sustituyendo el cloruro de 4-bromobencenosulfonilo por cloruro de 4-bromo-2,6-diclorobencenosulfonilo en el EJEMPLO 164B.
EJEMPLO 167B
Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 164B por el EJEMPLO 167A en el EJEMPLO 164C.
EJEMPLO 167C
Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 164C por el EJEMPLO 167B en el EJEMPLO 164D.
EJEMPLO 167D
2,6-dicloro-N-(4-(4-((4'-cloro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)bencenosulfonamida
Este ejemplo se preparó sustituyendo el 4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida por el EJEMPLO 167C en el EJEMPLO 2D. 1H RMN (300MHz, DMSO-dg) 87,73 (d, 2H), 7,51 (m, 5H), 7,30 (m, 9H), 6,81 (d, 2H), 6,48 (m, 1H), 6,43 (s, 2H), 3,55 (m, 1H), 3,39 (s, 2H), 3,17 (m, 4H), 3,07 (m, 2H), 2,87 (m, 2H), 2,51 (s, 3H). 2,49 (s, 3H), 2,41 (m, 4H), 2,02 (m, 1H), 1,75 (m, 1H).
EJEMPLO 168A
Se trató con 1-clorocloroformiato de etilo (0,47 ml) tropano en 1,2-dicloroetano (8 ml) a 0 °C, se agitó durante 15 minutos, se sometió a reflujo durante 2 horas y se concentró dos veces en diclorometano. El concentrado en metanol (8 ml) se sometió a reflujo durante 2 horas y se concentró dos veces en diclorometano.
EJEMPLO 168B
Este ejemplo se preparó sustituyendo el clorhidrato de azetidina por el EJEMPLO 168A en el EJEMPLO 30D.
EJEMPLO 168C
4-(((1R)-3-((1R,5S)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-N-(4-(4-((4'-cloro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-3-nitrobencenosulfonamida
Este ejemplo se preparó sustituyendo la 4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida por el EJEMPLO 168B en el EJEMPLO 2D. 1H RMN (300MHz, DMSO-da) 88,87 (m, 1H), 8.44 (d, 1H), 8,09 (m, 1H), 7,82 (m, 1H), 7,71 (d, 2H), 7,50 (m, 5H), 7,27 (m, 8H), 6,92 (m, 1H), 6,78 (d, 2H), 4,07 (m, 1H), 3,90 (m, 2H), 3,38 (m, 3H), 3,12 (m, 4H), 2,97 (m, 2H), 2,41 (m, 4H), 2,09 (m, 4H), 1,83 (m, 4H), 1,61 (m, 4H), 1,48 (m, 1H).
EJEMPLO 169A
Este ejemplo se preparó sustituyendo el clorhidrato de azetidina por clorhidrato de 7-aza-biciclo[2.2.1]heptano, preparado como se describe en Org. Lett. 2001,3, 1371-1374, en el EJEMPLO 30D.
EJEMPLO 169B
4-(((1R)-3-(7-azabiciclo[2.2.1]hept-7-il)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-N-(4-(4-((4'-cloro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-3-nitrobencenosulfonamida
Este ejemplo se preparó sustituyendo la 4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil(metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida por el EJEMPLO 169A en el EJEMPLO 2D. 1H RMN (300MHz, DMSO-da) 89,20 (m, 1H), 8.44 (d, 1H), 8,13 (m, 1H), 7,82 (d, 1H), 7,71 (d, 2H), 7,51 (m, 5H), 7,27 (m, 8H), 6,92 (d, 1H), 6,78 (d, 2H), 4,12 (m, 3H), 3,38 (m, 3H), 3,13 (m, 4H), 2,97 (m, 2H), 2,40 (m, 4H), 2,09 (m, 3H), 1,85 (m, 4H), 1,58 (m, 4H).
EJEMPLO 170A
Este ejemplo se preparó sustituyendo el 1-fluoro-2-(trifluorometil)benceno por 1-bromo-2-nitrobenceno en el EJEMPLO 18D.
EJEMPLO 170B
Este ejemplo se preparó sustituyendo el cloruro de 4-bromobencenosulfonilo por el EJEMPLO 170A en el EJEMPLO 164B.
EJEMPLO 170C
Se trató con una mezcla de 95 % de hidruro de sodio (8 mg) y 2-(fenilsulfanil)etanol (0,042 ml) en DMF (1,5 ml) el EJEMPLO 170B (150 mg) a 25 °C, se agitó durante 6 horas y se trató con acetato de etilo y salmuera. La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo, y el extracto se secó (NA2SO4), se filtró y se concentró. El concentrado se sometió a cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice con 25 % de acetona/hexano.
EJEMPLO 170D
Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 164C por el EJEMPLO 170C en el EJEMPLO 164D.
EJEMPLO 170E
N-(4-(4-((4'-cloro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-3-nitro-4-(2-(fenilsulfanil)etoxi)bencenosulfonamida Este ejemplo se preparó sustituyendo la 4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida por el EJEMPLO 170D en el EJEMPLO 2D. 1H RMN (300MHz, DMSO-d6) 88,32 (d, 1H), 8,08 (dd, 1H), 7,73 (d, 2H), 7,35 (m, 14H), 6,85 (d, 2H), 4,41 (t, 2H), 3,46 (m, 2H), 3,39 (t, 2H), 3,23 (m, 4H), 2,44 (m, 4H).
EJEMPLO 171A
Este ejemplo se preparó sustituyendo el cloruro de 4-bromobencenosulfonilo por cloruro de 4-bromo-3-trifluorometilbencenosulfonilo en el EJEMPLO 164B.
EJEMPLO 171B
Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 170B por el EJEMPLO 171A en el EJEMPLO 170C.
EJEMPLO 171C
Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 164C por el EJEMPLO 171B en el EJEMPLO 164D.
EJEMPLO 171D
N-(4-(4-((4'-cloro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(2-(fenilsulfanil)etoxi)-3-(trifluorometil)bencenosulfonamida
Este ejemplo se preparó sustituyendo la 4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida por el EJEMPLO 171C en el EJEMPLO 2D. 1H RMN (300MHz, DMSO-da) 88,05 (m, 2H), 7,71 (d, 2H), 7,50 (m, 5H), 7,30 (m, 9H), 6,84 (d, 2H), 4,36 (t, 2H), 3,41 (s, 2H), 3,38 (t, 2H), 3,20 (m, 4H), 2,41 (m, 4H).
EJEMPLO 172A
Se trató con 95 % de metóxido de sodio (74 mg) en etanol (3,5 ml) éster terc-butílico de ácido 2(S)-hidroximetil-4(R)-(tolueno-4-sulfoniloxi)pirrolidin-1-carboxílico, preparado como se describe en J. Med. Chem. 1991,34, 2787-2797), (467 mg) en metanol (21 ml) a 25 °C, se sometió a reflujo durante 9,5 horas y se concentró. El concentrado en agua y dietil éter se lavó con salmuera y se secó (MgSO4), se filtró y se concentró. El concentrado se sometió a cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice con 20 % de acetona/hexano.
EJEMPLO 172B
Se trató con HCl 1 M en metanol (20 ml) el EJEMPLO 172A (178 mg), se agitó durante 21 horas, se concentró y se reconcentró en dietil éter.
EJEMPLO 172C
Este ejemplo se preparó sustituyendo el clorhidrato de azetidina por el EJEMPLO 172B en el EJEMPLO 30D.
EJEMPLO 172D
N-(4-(4-((4'-cloro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-3-nitro-4-(((1R)-3-((1S,4S)-2-oxa-5-azabiciclo[2.2.]hept-5-il)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)bencenosulfonamida
Este ejemplo se preparó sustituyendo la 4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida por el EJEMPLO 172C en el EJEMPLO 2D. 1H RMN (300MHz, DMSO-da) 88,46 (d, 1H), 8,33 (m, 1H), 7,79 (dd, 1H), 7,71 (d, 2H), 7,50 (m, 5H), 7,27 (m, 9H), 6,92 (d, 1H), 6,80 (d, 2H), 4,43 (m, 1H), 4,09 (m, 1H), 3,85 (m, 1H), 3,54 (m, 1H), 3,39 (s, 2H), 3,33 (m, 2H), 3,15 (m, 5H), 2,94 (m, 2H), 2,40 (m, 5H), 1,94 (m, 4H), 1,72 (m, 1H) .
EJEMPLO 173A
Este ejemplo se preparó sustituyendo el éster terc-butílico de ácido2(S)-hidroximetil-4(R)-(tolueno-4-sulfoniloxi)pirrolidin-1 -carboxílico por éster terc-butílico de ácido 2(R)-hidroximetil-4(S)-(tolueno-4-sulfoniloxi)pirrolidin-1 -carboxílico, preparado como se describe en J. Med, Chem. 1991, 34, 2787-2797, en el EJEMPLO 172A.
EJEMPLO 173B
Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 172A por el EJEMPLO 173A en el EJEMPLO 172B.
EJEMPLO 173C
Este ejemplo se preparó sustituyendo el clorhidrato de azetidina por el EJEMPLO 173B en el EJEMPLO 30D.
EJEMPLO 173D
N-(4-(4-((4'-cloro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-3-nitro-4-(((1R)-3-((1R,4R)-2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1]hept-5-il)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)bencenosulfonamida
Este ejemplo se preparó sustituyendo el 4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida por el EJEMPLO 173C en el EJEMPLO 2D. 1H RMN (300MHz, DMSO-d6) 88,46 (d, 1H), 8,25 (m, 1H), 7,81 (dd, 1H), 7,71 (d, 2H), 7,51 (m, 5H), 7,27 (m, 9H), 6,94 (d; 1H), 6,80 (d, 2H), 4,46 (m, 1H), 4,14 (m, 1H), 3,87 (m, 1H), 3,56 (m, 1H), 3,39 (s, 2H), 3,33 (m, 2H), 3,16 (m, 5H), 2,95 (m, 2H), 2,40 (m, 5H), 1,95 (m, 4H), 1,76 (m, 1H).
EJEMPLO 174
N-(4-(4-((2-(4-clorofenil)-1-ciclohexen-1-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-3-nitro-4-(((1R)-3-((1S,4S)-2-oxa-5-azabicido[2.2.1]hept-5-il)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)bencenosulfonamida
Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 2C y 4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida por el EJEMPLO 837538C y EJEMPLO 172c , respectivamente, en el EJEMPLO 2D.
1H RMN (300MHz, DMS6-da) 88,46 (d, 1H), 8,32 (m, 1H), 7,81 (dd, 1H), 7,71 (d, 2H), 7,24 (m, 10H), 6,94 (d, 1H), 6.79 (d, 2H), 4,45 (m, 1H), 4,11 (m, 1H), 3,87 (m, 1H), 3,56 (m, 1H), 3,32 (m, 4H), 3,15 (m, 5H), 2,97 (m, 2H), 2,78 (m, 4H), 2,22 (m, 6H), 1,96 (m, 4H), 1,66 (m, 4H).
EJEMPLO 175
N-(4-(4-((2-(4-clorofenil)-1-ciclohexen-1-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-3-nitro-4-(((1R)-3-((1R,4R)-2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1]hept-5-il)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)bencenosulfonamida
Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 2C y 4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida por el EJEMPLO 837538C y EJEMPLO 173C, respectivamente, en el EJEMPLO 2D.
1H RMN (300MHz, DMSO-d6) 88,46 (d, 1H), 8,26 (m, 1H), 7,80 (dd, 1H), 7,71 (d, 2H), 7,24 (m, 10H), 6,94 (d, 1H), 6.79 (d, 2H), 4,45 (m, 1H), 4,13 (m, 1H), 3,86 (m, 1H), 3,57 (m, 1H), 3,32 (m, 4H), 3,15 (m, 5H), 2,94 (m, 2H), 2,78 (m, 4H), 2,22 (m, 6H), 1,95 (m, 4H), 1,66 (m, 4H).
EJEMPLO 176
4-(((1R)-3-(7-azabiciclo[2.2.1]hept-7-il)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-N-(4-(4-((2-(4-clorofenil)-1-ciclohexen-1-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-3-nitrobencenosulfonamida
Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 2C y 4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida por el EJEMPLO 837538C y EJEMPLO 169A, respectivamente, en el EJEMPLO 2D.
1H RMN (300MHz, DMSO-d6) 89,18 (a, 1H), 8,44 (d, 1H), 8,14 (m, 1H), 7,80 (d, 1H), 7,71 (d, 2H), 7,24 (m, 9H), 6,93 (d, 1H), 6,78 (d, 2H), 4,09 (m, 2H), 3,35 (m, 4H), 3,14 (m, 6H), 2,76 (s a, 4H), 2,22 (m, 7H), 2,04 (m, 2H), 1,84 (m, 4H), 1,66 (m, 6H).
EJEMPLO 177A
Este ejemplo se preparó sustituyendo el clorhidrato de azetidina por toluenosulfonato de 2,5-(cis)-dimetilpirrolidina, preparado como se describe en A. R. Katritzky et al. J. Org. Chem. 1999,64, 1979-1985, en el EJEMPLO 30D.
EJEMPLO 177B
N-(4-(4-((2-(4-clorofenil)-1 -ciclohexen-1 -il)metil)piperazin-1 -il)benzoil)-4-(((1R)-3-((2R,5S)-2,5-dimetilpirrolidin-1-il)-1 -((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida
Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 2C y 4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida por el EJEMPLO 837538C y EJEMPLO 177A, respectivamente, en el EJEMPLO 2D. 1H RMN (300MHz, DMSO-d6) 88,57 (a, 1H), 8,45 (d, 1H), 8,15 (m, 1H), 7,81 (d, 1H), 7,71 (d, 2H), 7,24 (en, 9H), 6,96 (m, 1H), 6,78 (d, 2H), 4,11 (m, 1H), 3,49 (m, 1H), 3,31 (m, 2H), 3,13 (m, 8H), 2,77 (m, 4H), 2,17 (m, 7H), 1,62 (m 6H), 1,29 (m, 6H).
EJEMPLO 178A
Se trató con TFA (0,10 ml) una mezcla de 2(5H)-furanona (1 ml) y N-(metoximetil)-N-(trimetilsililmetil)bencilamina (4,2 ml) en diclorometano (30 ml) a 0 °C, se agitó durante 2,5 horas y se trató con diclorometano y NaHCO3 acuoso saturado. El extracto se lavó con salmuera y se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró. El concentrado se sometió a cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice con 15 % de acetona/hexano.
EJEMPLO 178B
Se trató con 95% de cloroformiato de bencilo (3,8 ml) el EJEMPLO 178A (2,76 g) en 1,2-dicloroetano (25 ml) a 25 °C, se sometió a reflujo durante 24 horas y se concentró. El concentrado se sometió a cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice con 25 % de acetona/hexano.
EJEMPLO 178C
Se trató con DIBAL 1 M en diclorometano (20 ml), luego metanol (40 ml), el EJEMPLO 178B (2,26 g) en THF (40 ml) a -78 °C, se filtró a 25 °C y se concentró. El concentrado se sometió a cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice con 30 % de acetona/hexano.
EJEMPLO 178D
Se trató con BFa-eterato de dietilo (0,68 ml) una mezcla del EJEMPLO 178C (1,282 g) y trietilsilano (1,17 ml) en diclorometano (25 ml) a 0 °C, se agitó a 25 °C durante 3 horas y se trató con acetato de etilo y NaHCO3 acuoso saturado. El extracto se lavó con salmuera y se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró. El concentrado se sometió a cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice con 15 % de acetona/hexano.
EJEMPLO 178E
Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 160D por el EJEMPLO 178D en el EJEMPLO 160E.
EJEMPLO 178F
Este ejemplo se preparó sustituyendo el clorhidrato de azetidina por el EJEMPLO 178E en el EJEMPLO 30D.
EJEMPLO 178G
N-(4-(4-((4'-cloro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-3-nitro-4-(((1R)-3-((1R,4R)-2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1]hept-5-il)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)bencenosulfonamida
Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 2C y 4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida por el EJEMPLO 837538C y eJe MPLO 178F, respectivamente, en el EJEMPLO 2D.
1H RMN (300MHz, DMSO-da) 88,46 (d, 1H), 8,23 (m, 1H), 7,77 (d, 1H), 7,71 (d, 2H), 7,24 (m, 10H), 6,96 (d, 1H), 6,79 (d, 2H), 4,08 (m, 1H), 3,61 (m, 2H), 2,68 (m, 26H), 1,66 (m, 6H).
EJEMPLO 179A
Se trató con 60 % de NaH aceitoso (400 mg) y DMF (3 ml) ciclohexanol (880 mg) en DMF (2 ml) a 25 °C, se agitó durante 1,5 horas, se trató con 15-corona-5 (0,6 ml), 4-fluoro-3-nitrobencenosulfonamida, preparada como se describe en el documento WO02/24636, (440 mg), y DMF (0,5 ml), se agitó durante 1,5 horas y se trató con agua y acetato de etilo. El extracto se secó (MgSO4), se filtró y se concentró. El concentrado se sometió a cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice con hexanos/acetato de etilo (10-30 %).
EJEMPLO 179B
N-(4-(4-((1,1'-bifenil)-2-ilmetil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(ciclohexiloxi)-3-nitrobencenosulfonamida
Este ejemplo se preparó sustituyendo la 4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida por el EJEMPLO 179A en el EJEMPLO 1D. 1H RMN (500MHz, DMSO-d6) 88,31 (d, 1H), 8,07 (dd, 1H), 7,72 (d, 2H), 7,55 (t, 2H), 7,40 (m, 7H), 7,23 (dd, 1H), 6,85 (d, 2H), 6,73 (m, 1H), 3,51 (s, 2H), 3,23 (s, 4H), 2,44 (s, 4H), 1,85 (m, 2H), 1,66 (m, 2H), 1,55 (m, 2H), 1,46 (m, 1H), 1,28 (m, 3H).
EJEMPLO 180A
Este ejemplo se preparó sustituyendo el ciclohexanol por ciclohexilmetanol en el EJEMPLO 179A.
EJEMPLO 180B
M-(4-(4-((1,1'-bifenil)-2-ilmetil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(ciclohexilmetoxi)-3-nitrobencenosulfonamida
Este ejemplo se preparó sustituyendo la 4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida por el EJEMPLO 779855A en el EJEMPLO 1D. 1H RMN (300MHz, DMSO-d6) 8 8,41 (d, 1H), 8,17 (dd, 1H), 7,77 (s, 1H), 7,74 (s, 2H), 7,58 (d, 1H), 7,53 (m, 2H), 7,46 (m, 3H), 7,37 (m, 3H), 6,93 (d, 2H), 4,31 (s a, 1H), 3,80 (s a, 4H), 3,19 (s a, 3H), 2,83 (s a, 2H), 1,74 (m, 6H), 1,23 (m, 3H), 1,07 (m, 2H).
EJEMPLO 181A
Este ejemplo se preparó sustituyendo el ciclohexanol por 2-ciclohexiletanol en el EJEMPLO 179A.
EJEMPLO 181B
N-(4-(4-((1,1'-bifenil)-2-ilmetil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(2-ciclohexiletoxi)-3-nitrobencenosulfonamida
Este ejemplo se preparó sustituyendo la 4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida por el EJEMPLO 181A en el EJEMPLO 1D. 1H RMN (500MHz, DMSO-da) 88,41 (d, 1H), 8,17 (dd, 1H), 7,77 (s, 1H), 7,75 (s, 2H), 7,60 (d, 1H), 7,53 (m, 2H), 7,52 (t, 2H), 7,43 (t, 1H), 7,37 (m, 3H), 6,92 (d, 2H), 4,30 (t, 4H), 2,95 (s a, 4H), 1,71 (d, 2H), 1,65 (m, 8H), 1,46 (m, 1H), 1,18 (m, 4H), 0,94 (m. 2H).
EJEMPLO 182A
Se trató con tetrahidropiran-4-ona (1 g) en metanol (26 ml) formiato de amonio (5,8 g) en agua (2,9 ml) a 25 °C, se agitó durante 5 minutos, se trató con 10 % de Pd/C (1,2 g), se agitó durante 18 horas, se filtró a través de tierra de diatomeas (Celite®) y se concentró. Se agitó a 0 °C una mezcla del concentrado en etanol (23 ml) a medida que se añadió gota a gota HCl 12 M (1,7 ml), se agitó durante 1 hora y se filtró.
EJEMPLO 182B
Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 21C por el EJEMPLO 182A en el EJEMPLO 21D.
EJEMPLO 182C
N-(4-(4-((1,1'-bifenil)-2-ilmetil)piperazin-1-il)benzoil)-3-nitro-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)bencenosulfonamida Este ejemplo se preparó sustituyendo la 4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida por el EJEMPLO 780431B en el EJEMPLO 1D. 1H RMN (400MHz, DMSO-d6) 8 8,62 (d, 1H), 8,27 (d, 1H), 7,93 (dd, 1H), 7,49 (d, 2H), 7,46 (d, 2H), 7,42 (d, 1H), 7,36 (m, 4H), 6,90 (d, 2H), 4,22 (s a, 1H), 3.93 (m, 1H), 3,86 (d, 2H), 3,72 (s a, 2H), 3,46 (t, 3H), 2,91 (s a, 4H), 2,49 (s, 2H), 1,91 (d, 2H), 1,62 (m, 2H), EJEMPLO 183A
Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 21C por 2-ciclohexiletilamina en el EJEMPLO 21D.
EJEMPLO 183B
N-(4-(4-((1,1'-bifenil)-2-ilmetil)piperazin-1-il)benzoil)-4-((2-ciclohexiletil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida
Este ejemplo se preparó sustituyendo la 4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida por el EJEMPLO 183A en el EJEMPLO 1D. 1H RMN (400MHz, DMSO-d6) 8 12,20 (s a, 1H), 8,62 (d, 1H), 8,52 (t, 1H), 7,94 (dd, 1H), 7,75 (d, 3H), 7,52 (m, 2H), 7,47 (d, 1H), 7,42 (m, 1H), 7,37 (m, 3H), 7,21 (d, 1H), 6,92 (d, 2H), 4,28 (s a, 2H), 3,75 (s a, 4H), 3,44 (m, 2H), 3,17 (s a, 2H), 2,86 (s a, 2H), 1,73 (d, 2H), 1,65 (m, 2H), 1,52 (m, 2H), 1,36 (m, 1H), 1,18 (m, 4H), 0,95 (m, 2H).
EJEMPLO 184A
Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 21C por N-metilciclohexilamina en el EJEMPLO 21D.
EJEMPLO 184B
N-(4-(4-((1,1-bifenil')-2-ilmetil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(ciclohexil(metil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida
Este ejemplo se preparó sustituyendo la 4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida por el EJEMPLO 184A en el EJEMPLO 1D. 1H RMN (400MHz, DMSO-d6) 88,26 (d, 1H), 7,89 (dd, 1H), 7,75 (d, 3H), 7,52 (m, 2H), 7,47 (d, 2H), 7,43 (m, 2H), 7,37 (m, 3H), 6,92 (d, 2H), 4,27 (s a, 2H), 3,81 (s a, 3H), 3,56 (t, 1H), 3,15 (s a, 3H), 2,84 (s a, 2H), 2,65 (s, 3H), 1,76 (t, 4H), 1,59 (m, 3H), 1,35 (m, 2H), 1,15 (m, 1H). EJEMPLO 185A
Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 18E por 3,3-dimetilglutarimida en el EJEMPLO 18F.
EJEMPLO 185B
Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 21C por el EJEMPLO 185A en el EJEMPLO 21D.
EJEMPLO 185C
N-(4-(4-((1,1'-bifenil)-2-ilmetil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(4,4-dimetilpiperidin-1-il)-3-nitrobencenosulfonamida Este ejemplo se preparó sustituyendo la 4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida por el EJEMPLO 185B en el EJEMPLO 1D. 1H RMN (500MHz, DMSO-d6) 88,29 (d; 1H), 7.93 (dd, 1H), 7,74 (d, 3H), 7,51 (m, 2H), 7,47 (t, 2H), 7,42 (m, 2H), 7,35 (m, 3H), 6,91 (d, 2H), 4,29 (s, 2H), 3,79 (s a, 4H), 3,15 (m, 6H), 2,90 (s a, 2H), 1,42 (m, 4H), 0,96 (s, 6H).
EJEMPLO 186A
Se trató con NaBH4 (2 g) una mezcla de 4-oxo-1-piperidincarboxilato de terc-butilo (2 g) en metanol (50 ml) 0 °C, se agitó durante 0,5 horas, se agitó durante 2 horas a 25 °C, se concentró, se trató con agua y se extrajo con diclorometano. El extracto se lavó con agua y se secó (MgSO4 ), se filtró y se concentró.
EJEMPLO 186B
Este ejemplo se preparó sustituyendo el ciclohexanol por el EJEMPLO 186A en el EJEMPLO 179A.
EJEMPLO 186C
4-(4-(((4-(4-((1,1'-bifenil)-2-ilmetil)piperazin-1-il)benzoil)amino)sulfonil)-2-nitrofenoxi)-1-piperidincarboxilato de tercbutilo
Este ejemplo se preparó sustituyendo la 4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida por el EJEMPLO 186B en el EJEMPLO 1D. 1H RMN (300MHz, DMSO-da) 88,26 (d, 1H), 8,03 (dd, 1H), 7,72 (d, 2H), 7,54 (m, 1H), 7,49 (m, 1H), 7,42 (m, 3H), 7,36 (m, 3H), 7,24 (m, 1H), 6,81 (d, 2H), 4,92 (m, 1H), 3,44 (m, 4H), 3,35 (m, 2H), 3,17 (d, 4H), 2,41 (m, 4H), 1,87 (m, 2H), 1,60 (m, 2H), 1,40 (s, 9H).
EJEMPLO 187
N-(4-(4-((1,1'-bifenil)-2-ilmetil)piperazin-1-il)benzoil)-3-nitro-4-(piperidin-4-iloxi)bencenosulfonamida
Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 21B por el EJEMPLO 186C en el EJEMPLO 21C. 1H RMN (400MHz, DMSO-d6) 8 12,30 (s a, 1H), 11,58 (s a, 1H), 9,31 (s, 1H), 9,08 (s, 1H), 8,46 (d, 1H), 8,19 (dd, 1H), 8,18 (m, 1H), 7,76 (d, 2H), 7,71 (d, 1H), 7,52 (t, 2H), 7,46 (t, 2H), 7,42 (d, 1H), 7,35 (d, 3H), 6,92 (d, 2H), 5,11 (m, 1H), 4,35 (s, 2H), 3,84 (m, 2H), 3,67 (s, 3H), 3,38 (m, 2H), 3,12 (m, 2H), 2,73 (s, 2H), 2,72 (d, 1H), 2,15 (m, 2H), 1,98 (m, 2H).
EJEMPLO 188
N-(4-(4-((1,1'-bifenil)-2-ilmetil)piperazin-1-il)benzoil)-4-((1-metilpiperidin-4-il)oxi)-3-nitrobencenosulfonamida
Se trató con 2,47 mmol/g de MP-NaCNBH3 (55 mg) y DIEA (1 gota) una mezcla del EJEMPLO 187 (53 mg) y 37 % de formalina (6,6 jl), en 1:1 de diclorometano/metanol (1,5 ml) a 25 °C, se agitó durante 18 horas, se trató con 1:1 de diclorometano/metanol (5 ml) y se filtró a través de tierra de diatomeas (Celite®). El filtrado se secó (MgSO4), se filtró, se concentró. El concentrado se sometió a cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice con diclorometano/2-5 % de metanol/0,5-1 % de NH4OH. 1H RMN (500MHz, DMSO-d6) 8 8,28 (d, 1H), 8,04 (dd, 1H), 7,72 (d, 2H), 7,54 (d, 1H), 7,45 (d, 2H), 7,46 (t, 2H), 7,42 (m, 3H), 7,36 (m, 3H), 7,24 (dd, 1H), 6,79 (d, 2H), 4,91 (s, 1H), 4,42 (s, 2H), 3,14 (m, 8H), 2,74 (s, 3H), 2,39 (m, 4H), 2,10 (s, 2H), 1,96 (s, 2H).
EJEMPLO 189
N-(4-(4-((4'-cloro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-((ciclohexilmetil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida Este ejemplo se preparó sustituyendo la 4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida por 4-((ciclohexilmetil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida en el EJEMPLO 2D. 1H RMN (400MHz, DMSO-d6) 88,64 (m, 2H), 7,93 (dd, 1H), 7,78 (d, 2H), 7,72 (s, 1H), 7,52 (d, 4H), 7,40 (d, 2H), 7,33 (m, 1H), 7,24 (d, 1H), 6,92 (d, 2H), 4,22 (s a, 1H), 3,82 (s a, 2H), 3,29 (t, 4H), 2,88 (s a, 2H), 1,70 (m, 8H), 1,18 (m, 4H), 0,98 (m, 2H).
EJEMPLO 190A
Se trató con n-propilamina (0,77 ml) y NaCNBH3 (600 mg) ciclohexanocarboxaldehído (2 g) en metanol (20 ml) a 0 °C, se agitó a 25 °C durante 18 horas, se trató con agua y se extrajo con dietil éter. El extracto se secó (MgSO4), se filtró y se concentró.
EJEMPLO 190B
Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 21C por el EJEMPLO 190A en el EJEMPLO 21D.
EJEMPLO 190C
N-(4-(4-((4'-cloro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-((ciclohexilmetil)(propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida
Este ejemplo se preparó sustituyendo la 4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida por el EJEMPLO 190B en el EJEMPLO 2D. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 88,24 (d, 1H), 7,89 (t, 1H), 7,76 (m, 2H), 7,70 (s a, 1H), 7,51 (m, 4H), 7,45 (d, 1H), 7,39 (m, 2H), 7,32 (m, 1H), 6,91 (d, 2H), 3,15 (dd, 2H), 3,07 (d, 2H), 2,05 (s, 2H), 1,61 (m, 6H), 1,48 (m, 3H), 1,11 (m, 4H), 0,78 (m, 5H).
EJEMPLO 191A
Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 21B por 1-N-Boc-4-cianopiperidina en el EJEMPLO 21C.
EJEMPLO 191B
Se agitó durante 2,5 horas una mezcla del EJEMPLO 191A (520 mg), K2CO3 (1,7 g), bromuro de bencilo (0,62 ml) y acetona (7 ml) a reflujo y se concentró. El concentrado se trató con agua y HCl 1 M, se lavó con hexanos, se basificó básico con NaOH 2,5 M y se extrajo con diclorometano. El extracto se secó (MgSO4), se filtró y se concentró.
EJEMPLO 191C
Se agitó bajo H2 a 414 kPa (60 psi) durante 16 horas una mezcla del EJEMPLO 191B (420 mg) y níquel Raney (4,5 g) en 20 % de NH3/metanol (100 ml) a 25 °C, se filtró y se concentró.
EJEMPLO 191D
Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 21C por el EJEMPLO 191C en el EJEMPLO 21D.
EJEMPLO 191E
4-(((1-bencilpiperidin-4-il)metil)amino)-N-(4-(4-((1,1'-bifenil)-2-ilmetil)piperazin-1-il)benzoil)-3-nitrobencenosulfonamida
Este ejemplo se preparó sustituyendo la 4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida por el EJEMPLO 191D en el Ej Em PLO 1D.
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 812,08 (s a, 1H), 11,50 (s a, 1H), 10,68 (s a, 1H), 8,69 (m, 1H), 8,62 (s, 1H), 8,10 (s a, 1H), 7,91 (m, 1H), 7,74 (d, 3H), 7,57 (s a, 2H), 7,46 (m, 7H), 7,33 (m, 4H), 7,27 (d, 1H), 6,90 (d, 2H), 4,34 (s a, 2H), 4,20 (m, 2H), 3,81 (m, 2H), 3,26 (m, 7H), 3,15 (s, 2H), 2,79 (m, 5H), 2,49 (s, 1H), 1,87 (m, 4H), 1,60 (m, 2H), 1,24 (m, 1H), 0,85 (m, 1H).
EJEMPLO 192A
Se trató con anhídrido fórmico acético, preparado como se describe en Tet. Lett. 1982, 33, 3315, (5,7 g) ciclohexanometilamina (2 ml) en THF (8 ml) a 25 °C, se agitó durante 3,5 horas, se concentró, se enfrió hasta 0 °C, se trató con borano 1 M-THF (5,1 ml), se agitó a reflujo durante 2,5 horas, se concentró, se enfrió hasta 0 °C, se trató con metanol (10 ml) y HCl metanólico (50 ml), se agitó a reflujo durante 1 hora, se concentró, se trató con agua y se lavó con dietil éter. La fase acuosa se basificó con KOH 1 M y se extrajo con diclorometano. El extracto se secó (MgSO4), se filtró y se concentró.
EJEMPLO 192B
Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 21C por el EJEMPLO 192A en el EJEMPLO 21D.
EJEMPLO 192C
N-(4-(4-((1,1'-bifenil)-2-ilmetil)piperazin-1-il)benzoil)-4-((ciclohexilmetil)(metil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida Este ejemplo se preparó sustituyendo la 4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida por el EJEMPLO 192B en el EJEMPLO 1D. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 88,27 (d, 1H), 7,86 (dd, 1H), 7,74 (m, 3H), 7,52 (m, 2H), 7,47 (m, 2H), 7,42 (m, 2H), 7,35 (m, 3H), 6,91 (d, 2H), 4,29 (s a, 2H), 3,27 (d, 4H), 2,81 (m, 3H), 1,63 (m, 8H), 1,13 (m, 4H), 0,86 (m, 2H).
EJEMPLO 193A
Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 21C por 4-amino-1-bencilpiperidina en el EJEMPLO 21D.
EJEMPLO 193B
4-((1-bencilpiperidin-4-il)amino)-N-(4-(4-((1,1'-bifenil)-2-ilmetil)piperazin-1-il)benzoil)-3-nitrobencenosulfonamida Este ejemplo se preparó sustituyendo la 4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida por el EJEMPLO 193A en el EJEMPLO 1D. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 89,95 (s a, 1H), 8,62 (s a, 1H), 8,15 (s a, 1H), 7,95 (d, 1H), 7,73 (d, 4H), 7,50 (m, 10H), 7,41 (m, 1H), 7,34 (m, 5H), 6,90 (d, 2H), 4,46 (s a, 1H), 4,34 (s a, 2H), 4,23 (s a, 1H), 3,92 (s a, 1H), 3,18 (m, 2H), 3,06 (m, 3H), 2,20 (m, 2H), 1,83 (s a, 1H).
EJEMPLO 194A
Se agitó a reflujo durante 3 horas una mezcla de tetrahidrotiopiran-4-ona (1 g), clorhidrato de hidroxilamina (1,5 g) y TEA (3 ml) en etanol absoluto (5 ml), se enfrió hasta 25 °C, se trató con agua y se extrajo con diclorometano. El extracto se secó (MgSO4), se filtró y se concentró.
EJEMPLO 194B
Se trató con LiAlH4 (400 mg) en THF (4 ml)/dietil éter (11 ml) el EJEMPLO 193A (300 mg), se agitó a reflujo durante 5 horas, y se procesó como se describe en Fieser y Fieser, Reagents for Organic Synthesis, Vol 1, p.584.
EJEMPLO 194C
Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 21C por el EJEMPLO 194B en el EJEMPLO 21D.
EJEMPLO 194D
N-(4-(4-((1,1'-bifenil)-2-ilmetil)piperazin-1-il)benzoil)-3-nitro-4-(tetrahidro-2H-sulfanilpiran-4-ilamino)bencenosulfonamida
Este ejemplo se preparó sustituyendo la 4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida por el EJEMPLO 194C en el EJEMPLO 1D. 1H RMN (400 MHz, DMSO-da) 8 12,01 (s a, 1H), 8,64 (d, 1H), 8,31 (d, 2H), 7,94 (dd, 1H), 7,74 (d, 3H), 7,47 (m, 4H), 7,34 (m, 3H), 6,91 (d, 4H), 4,29 (s a, 1H), 3,79 (m, 3H), 2,79 (m, 3H), 2,67 (m, 2H), 2,21 (m, 2H), 1,75 (m, 2H).
EJEMPLO 195A
Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 21C por 4-amino-1-piperidincarboxilato de etilo en el EJEMPLO 21D.
EJEMPLO 195B
4-(4-(((4-(4-((1,1'-bifenil)-2-ilméthil)piperazin-1-il)benzoil)amino)sulfonil)-2-nitroanilino)-1-piperidincarboxilato de etilo Este ejemplo se preparó sustituyendo la 4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida por el EJEMPLO 195A en el EJEMPLO 1D. 1H RMN (500 MHz, DMSO-da) 8 12,10 (s a, 1H), 8,64 (d, 1H), 8,29 (d, 1H), 7,95 (dd, 1H), 7,75 (d, 3H), 7,54 (m, 2H), 7,48 (m, 1H), 7,43 (m, 1H), 7,37 (m, 2H), 6,92 (d, 2H), 4,36 (s a, 2H), 4,05 (m, 2H), 3,94 (m, 3H), 3,77 (s a, 3H), 3,01 (s a, 4H), 2,83 (s a, 2H), 1,94 (d, 2H), 1,55 (m, 2H), 1,19 (t, 5H).
EJEMPLO 196A
Este ejemplo se preparó sustituyendo el bromuro de bencilo por 1-bromopropano en el EJEMPLO 191B.
EJEMPLO 196B
Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 191B por el EJEMPLO 196A en el EJEMPLO 797197C.
EJEMPLO 196C
Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 21C por el EJEMPLO 196B en el EJEMPLO 21D.
EJEMPLO 196D
N-(4-(4-((1,1'-bifenil)-2-ilmetil)piperazin-1-il)benzoil)-3-nitro-4-(((1-propilpiperidin-4-il)metil)amino)bencenosulfonamida Este ejemplo se preparó sustituyendo la 4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida por el EJEMPLO 196C en el EJEMPLO 1D. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 88,51 (d, 1H), 8,43 (t, 2H), 7,90 (dd, 1H), 7,72 (d, 2H), 7,53 (m, 1H), 7,42 (m, 4H), 7,35 (m, 3H), 7,24 (m, 1H), 7,10 (d, 1H), 6,78 (d, 2H), 3,41 (s, 2H), 3,36 (m, 5H), 3,13 (m, 4H), 2,77 (m, 3H), 2,39 (m, 4H), 1,87 (d, 3H), 1,59 (m, 2H), 1,42 (m, 2H), 0,87 (t, 3H).
EJEMPLO 197A
Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 21C por isopropilamina en el EJEMPLO 21D.
EJEMPLO 197B
N-(4-(4-((1,1'-bifenil)-2-ilmetil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(isopropilamino)-3-nitrobencenosulfonamida
Este ejemplo se preparó sustituyendo la 4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida por el EJEMPLO 197A en el EJEMPLO 1D. 1H RMN (500 MHz, DMSO-da) 88,64 (d, 1H), 8,24 (d, 1H), 7,95 (dd, 1H), 7,74 (m, 3H), 7,50 (m, 4H), 7,42 (m, 1H), 7,35 (m, 3H), 7,27 (d, 1H), 6,91 (d, 2H), 4,25 (s a, 2H), 4,00 (m, 1H), 1,28 (d, 6H) .
EJEMPLO 198A
Se agitó durante 10 minutos una mezcla de tributilfosfina (0,8 ml), (1,1'-azodicarbonil)dipiperidina (0,8 g) y THF (5,1 ml) a 25 °C, se trató con N-(2-hidroxietil)carbamato de terc-butilo (0,32 ml), 2-mercaptotiazol (500 mg) y THF (5 ml), se agitó durante 20 horas, se trató con acetato de etilo (50 ml), se lavó con agua, se secó (MgSO4), se filtró y se concentró. El concentrado se sometió a cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice con 5-30 % de acetato de etilo/hexanos.
EJEMPLO 198B
Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 21B por el EJEMPLO 198A en el EJEMPLO 21C.
EJEMPLO 198C
Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 21C por el EJEMPLO 198B en el EJEMPLO 21D.
EJEMPLO 198D
N-(4-(4-((1,1'-bifenil)-2-ilmetil)piperazin-1-il)benzoil)-3-nitro-4-((2-(1,3-tiazol-2-ilsulfanil)etil)amino)bencenosulfonamida
Este ejemplo se preparó sustituyendo la 4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida por el EJEMPLO 198C en el EJEMPLO 1D. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 88,80 (t, 1H), 8,61 (d, 1H), 7,96 (dd, 1H), 7,73 (m, 4H), 7,62 (d, 1H), 7,51 (m, 2H), 7,46 (d, 2H), 7,40 (m, 2H), 7,34 (m, 4H), 6,91 (d, 2H), 4,28 (s a, 2H), 3,81 (m, 4H), 3,50 (t, 4H), 2,06 (s, 2H).
EJEMPLO 199A
Este ejemplo se preparó sustituyendo el 2-mercaptotiazol por 4-fenil-2-mercaptotiazol en el EJEMPLO 198A.
EJEMPLO 199B
Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 21B por el EJEMPLO 199A en el EJEMPLO 21C.
EJEMPLO 199C
Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 21C por el EJEMPLO 199B en el EJEMPLO 21D.
EJEMPLO 199D
N-(4-(4-((1,1'-bifenil)-2-ilmetil)piperazin-1-il)benzoil)-3-nitro-4-((2-((4-fenil-1,3-tiazol-2-il)sulfanil)etil)amino)bencenosulfonamida
Este ejemplo se preparó sustituyendo la 4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida por el EJEMPLO 199C en el EJEMPLO 1D. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 88,77 (m, 1H), 8,57 (d, 1H), 8,00 (s, 1H), 7,91 (m, 3H), 7,73 (d, 2H), 7,54 (m, 1H), 7,39 (m, 11H), 7,24 (m, 1H), 6,86 (d, 2H), 3,87 (m, 2H), 3,57 (dd, 2H), 3,43 (s, 2H), 3,22 (m, 4H), 2,39 (m, 4H).
EJEMPLO 200A
Este ejemplo se preparó sustituyendo el 2-mercaptotiazol por 2-mercaptobenzotiazol en el EJEMPLO 198A.
EJEMPLO 200B
Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 21B por el EJEMPLO 200A en el EJEMPLO 21C.
EJEMPLO 200C
Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 21C por el EJEMPLO 200B en el EJEMPLO 21D.
EJEMPLO 200D
4-((2-(1,3-benzotiazol-2-il-sulfanil)etil)amino)-N-(4-(4-((1,1'-bifenil)-2-ilmetil)piperazin-1-il)benzoil)-3-nitrobencenosulfonamida
Este ejemplo se preparó sustituyendo la 4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida por el EJEMPLO 200C en el EJEMPLO 1D. 1H RMN (500 MHz, DMSO-da) 88,86 (t, 1H), 8,59 (d, 1H), 7,76 (m, 4H), 7,54 (m, 2H), 7,48 (m, 2H), 7,43 (m, 2H), 7,36 (m, 4H), 6,92 (d, 2H), 4,31 (s a, 2H), 3,91 (m, 2H), 3,66 (t, 4H), 2,97 (s a, 4H) .
EJEMPLO 201
N-(4-(4-((4'-cloro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1 -il)benzoil)-3-nitro-4-((2-(1,3-tiazol-2-ilsulfanil)etil)amino)bencenosulfonamida
Este ejemplo se preparó sustituyendo la 4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida por el EJEMPLO 198C en el EJEMPLO 2D. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 88,80 (m, 1H), 8,61 (d, 1H), 7,95 (dd, 1H), 7,74 (m, 4H), 7,71 (d, 1H), 7,62 (d, 1H), 7,52 (m, 4H), 7,40 (m, 1H), 7,39 (m, 2H), 7,37 (m, 1H), 7,33 (m, 1H), 6,91 (d, 2H), 3,81 (m, 4H), 3,50 (m, 4H), 3,32 (m, 1H), 3,27 (m, 1H), 2,49 (m, 1H), 2,06 (s, 1H).
EJEMPLO 202A
Este ejemplo se preparó sustituyendo el 2-mercaptotiazol por 2-mercaptobenzoxazol en el EJEMPLO 198A.
EJEMPLO 202B
Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 21B por el EJEMPLO 202A en el EJEMPLO 21C.
EJEMPLO 202C
Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 21C por el EJEMPLO 202B en el EJEMPLO 21D.
EJEMPLO 202D
4-((2-(1,3-benzoxazol-2-ilsulfanil)etil)amino)-N-(4-(4-((4'-cloro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-3-nitrobencenosulfonamida
Este ejemplo se preparó sustituyendo la 4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)-propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida por el EJEMPLO 202C en el EJEMPLO 2D.1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 88,84 (m, 1H), 8,58 (d, 1H), 8,00 (dd, 1H), 7,76 (d, 2H), 7,71 (s a, 1H), 7,57 (m, 2H), 7,50 (m, 4H), 7,39 (m, 2H), 7,29 (m, 3H), 6,91 (d, 2H), 4,22 (s a, 2H), 3,92 (m, 2H), 3,60 (t, 4H), 2,97 (m, 4H).
EJEMPLO 203
4-((2-(1,3-benzotiazol-2-ilsulfanil)etil)amino)-N-(4-(4-((4'-cloro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-3-nitrobencenosulfonamida
Este ejemplo se preparó sustituyendo la 4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida por el EJEMPLO 200C en el EJEMPLO 2D. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 8 12,06 (s a, 1H), 8,85 (t, 1H), 8,58 (d, 1H), 8,01 (dd, 1H), 7,97 (d, 1H), 7,75 (m, 3H), 7,71 (s a, 1H), 7,51 (m, 4H), 7,37 (m, 4H), 6,91 (d, 2H), 4,26 (s a, 2H), 3,90 (m, 2H), 3,64 (t, 4H), 2,96 (m, 6H).
EJEMPLO 204A
Este ejemplo se preparó sustituyendo el 2-mercaptotiazol por 2-mercaptopirimidina en el EJEMPLO 198A.
EJEMPLO 204B
Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 21B por el EJEMPLO 204A en el EJEMPLO 21C.
EJEMPLO 204C
Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 21C por el EJEMPLO 204B en el EJEMPLO 21D.
EJEMPLO 204D
N-(4-(4-((4'-cloro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-3-nitro-4-((2-(pirimidin-2-ilsulfanil)etil)amino)bencenosulfonamida
Este ejemplo se preparó sustituyendo la 4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)-propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida por el EJEMPLO 204C en el EJEMPLO 2D. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 8 12,07 (s a, 1H), 8,83 (t, 1H), 8,66 (d, 2H), 8,63 (d, 1H), 8,04 (dd, 1H), 7,76 (d, 2H), 7,72 (s a, 1H), 7,52 (m, 5H), 7,40 (d, 2H), 7,33 (m, 1H), 7,24 (t, 1H), 6,92 (d, 2H), 4,29 (s a, 2H), 3,78 (m, 4H), 3,39 (t, 4H), 2,85 (s a, 2H).
EJEMPLO 205A
Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 21C por clorhidrato de 2-bromoetilamina en el EJEMPLO 21D. EJEMPLO 205B
Se sometieron el EJEMPLO 205A y 2-mercaptoimidazol al procedimiento descrito en J. Med. Chem. 1995, 38, 1067. EJEMPLO 205C
4-(((1R)-3-(morfolin-4-il)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitro-N-(4-(4-((1-fenil-1H-pirazol-5-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)bencenosulfonamida
Este ejemplo se preparó sustituyendo la 4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida por el EJEMPLO 205B en el EJEMPLO 2D. 1H RMN (500 MHz, DMSO-da) 88,73 (t, 1H), 8,63 (d, 1H), 7,94 (dd, 1H), 7,76 (d, 3H), 7,53 (m, 4H), 7,40 (d, 2H), 7,34 (m, 1H), 7,30 (m, 1H), 6,93 (d, 2H), 4,26 (s а, 2H), 3,72 (m, 4H), 3,42 (t, 4H), 2,98 (s a, 4H).
EJEMPLO 206
4-(((1-bencilpiperidin-4-il)metil)amino)-N-(4-(4-((4'-cloro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-3-nitrobencenosulfonamida
Este ejemplo se preparó sustituyendo la 4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida por el EJEMPLO 191D en el EJEMPLO 2D. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 8 12,11 (s a, 1H), 11,43 (s a, 1H), 10,67 (s a, 1H), 8,73 (t, 1H), 8,63 (d, 1H), 8,15 (m, 1H), 7,92 (dd, 1H), 7,76 (d, 2H), 7,59 (m, 2H), 7,53 (m, 4H), 7,44 (m, 4H), 7,38 (d, 2H), 7,33 (m, 1H), 7,28 (d; 1H), 6,93 (d, 2R), 4,34 (s a, 2H), 4,22 (d, 2H), 3,89 (d, 2H), 3,37 (m, 4H), 3,31 (d, 2H), 3,25 (d, 2H), 2,84 (m, 4H), 1,88 (d, 3H), 1,61 (m, 2H).
EJEMPLO 207
N-(4-(4-((1,1'-bifenil)-2-ilmetil)piperazin-1-il)benzoil)-4-((2-bromoetil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida
Este ejemplo se preparó sustituyendo la 4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida por el EJEMPLO 205A en el EJEMPLO 1D. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 8 12,12 (s a, 1H), 8,75 (m, 1H), 8,65 (d, 1H), 7,96 (dd, 1H), 7,75 (d, 3H), 7,53 (m, 2H), 7,48 (m, 2H), 7,43 (m, 1H), 7,36 (m, 4H), б, 92 (d, 2H), 4,29 (s a, 2H), 3,88 (m, 4H), 3,82 (m, 2H), 3,72 (t, 2H), 3,03 (m, 4H).
EJEMPLO 208A
Este ejemplo se preparó sustituyendo el 2-mercaptoimidazol por 4-metiltiazol-2-tiol en el EJEMPLO 205B.
EJEMPLO 208B
N-(4-(4-((4'-cloro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-((2-((4-metil-1,3-tiazol-2-il)sulfanil)etil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida
Este ejemplo se preparó sustituyendo la 4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida por el EJEMPLO 208A en el EJEMPLO 2D. 1H RMN (500 MHz, DMSO-dg) 8 12,07 (s a, 1H), 8,81 (t, 1H), 8,63 (d, 1H), 7,95 (dd, 1H), 7,76 (d, 2H), 7,73 (s a, 1H), 7,52 (m, 3H), 7,39 (d, 2H), 7,34 (m, 1H), 6,93 (d, 2H), 4,25 (s a, 2H), 3,82 (m, 2H), 3,48 (m, 4H), 3,02 (m, 4H), 2,29 (s, 3H), 2,07 (s, 2H).
EJEMPLO 209A
Este ejemplo se preparó sustituyendo la 4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida y ácido 4-metoxiciclohexanocarboxílico para el EJEMPLO 2C por bencilamina en el EJEMPLO 2D.
EJEMPLO 209B.
Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 18E por el EJEMPLO 209A en el EJEMPLO 18F.
EJEMPLO 209C
Se agitó bajo H2 (414 kPa (60 psi)) durante 22 horas el EJEMPLO 209B (710 mg) y Pd(OH)2 (0,28 g) en metanol (70 ml) a 50 °C, se enfrió hasta 25 °C, se filtró y se concentró.
EJEMPLO 209D
Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 21C por el EJEMPLO 209C en el EJEMPLO 21D.
EJEMPLO 209E
N-(4-(4-((4'-doro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((4-metoxicidohexil)metil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida
Este ejemplo se preparó sustituyendo la 4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida por el EJEMPLO 209D en el EJEMPLO 2D. 1H RMN (400 MHz, DMSO-da) 88,55 (d, 1H), 8,48 (t, 1H), 7,90 (dd, 1H), 7,72 (d, 2H), 7,51 (m, 1H), 7,47 (s, 3H), 7,37 (m, 2H), 7,25 (m, 1H), 7,14 (d, 1H), 6,84 (d, 2H), 3,39 (s, 2H), 3,36 (m, 1H), 3,27 (m, 4H), 3,19 (m, 5H), 2,40 (t, 4H), 1,80 (m, 2H), 1,69 (m, 1H), 1,48 (m, 2H), 1,33 (m, 4H).
EJEMPLO 210A
Este ejemplo se preparó sustituyendo el 2-mercaptotiazol por 2-mercaptotiofeno en el EJEMPLO 198A.
EJEMPLO 210B
Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 21B por el EJEMPLO 210A en el EJEMPLO 21C.
EJEMPLO 210C
Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 21C por el EJEMPLO 210B en el EJEMPLO 21D.
EJEMPLO 210D
N-(4-(4-((1,1'-bifenil)-2-il-metil)piperazin-1-il)benzoil)-3-nitro-4-((2-(2-tienilsulfanil)etil)amino)bencenosulfonamida Este ejemplo se preparó sustituyendo la 4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida por el EJEMPLO 210C en el EJEMPLO 1D. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 88,74 (t, 1H), 8,62 (d, 1H), 7,90 (dd, 1H), 7,75 (m, 2H), 7,61 (dd, 1H), 7,54 (m, 2H), 7,49 (m, 2H), 7,43 (m, 1H), 7,36 (m, 2H), 7,21 (dd, 1H), 7,13 (d, 1H), 7,02 (dd, 1H), 6,92 (d, 2H), 4,36 (s a, 2H), 3,63 (m, 4H), 3,11 (t, 4H), 2,54 (s, 4H).
EJEMPLO 211A
Se trató con tributilfosfina (1,1 ml) una mezcla de Boc-2-amino-2-metilpropanol (633 mg) y disulfuro de 2-tienilo (1 g) en THF (12 ml) a 25 °C, se calentó a 85 °C durante 2,5 horas, se trató con acetato de etilo, se lavó con agua, se secó (MgSO4), se filtró y se concentró. El concentrado se sometió a cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice con 30-70 % de acetato de etilo/hexanos.
EJEMPLO 211B
Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 21B por el EJEMPLO 211A en el EJEMPLO 21C.
EJEMPLO 211C
Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 21C por el EJEMPLO 8030757B en el EJEMPLO 21D.
EJEMPLO 211D
N-(4-(4-((4'-cloro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-((1,1-dimetil-2-(2-tienilsulfanil)etil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida
Este ejemplo se preparó sustituyendo la 4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida por el EJEMPLO 211C en el EJEMPLO 2D. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 88,58 (d, 1H), 8,54 (s, 1H), 7,82 (dd, 1H), 7,79 (d, 2H), 7,72 (s a, 1H), 7,52 (m, 4H), 7,33 (d, 2H), 7,21 (dd, 1H), 6,96 (dd, 1H), 6,94 (d, 2H), 6,66 (dd, 1H), 4,19 (s a, 4H), 2,90 (s a, 6H), 1,54 (s, 6H).
EJEMPLO 212A
Este ejemplo se preparó sustituyendo el Boc-2-amino-2-metilpropanol por el EJEMPLO 19A y disulfuro de 2-tienilo por el EJEMPLO 22A en el EJEMPLO 211A.
EJEMPLO 212B
Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 18B por el EJEMPLO 212A en el EJEMPLO 18C.
EJEMPLO 212C
Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 18E por el EJEMPLO 212B en el EJEMPLO 18F.
EJEMPLO 212D
Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 21C por el EJEMPLO 212C en el EJEMPLO 21D.
EJEMPLO 212E
Este ejemplo se preparó sustituyendo la 4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida por el EJEMPLO 212D en el EJEMPLO 2D. 1H RMN (500 MHz, DMSO-da) 89,97 (s a, 1H), 8,61 (d, 1H), 8,34 (d, 1H), 7,95 (dd, 1H), 7,75 (d, 2H), 7,72 (s a, 1H), 7,66 (d, 1H), 7,59 (d, 1H), 7,51 (d, 4H), 7,32 (m, 1H), 6,92 (d, 2H), 4,35 (m, 2H), 4,22 (s a, 2H), 3,95 (s a, 4H), 3,21 (m, 4H), 2,94 (m, 6H), 2,20 (m, 2H).
EJEMPLO 213A
Este ejemplo se preparó sustituyendo el 2-mercaptotiazol por 2-mercaptopirimidina en el EJEMPLO 22A.
EJEMPLO 213B
Este ejemplo se preparó sustituyendo el Boc-2-amino-2-metilpropanol por el EJEMPLO 18A y el disulfuro de 2-tienilo por el EJEMPLO 213A en el EJEMPLO 211A.
EJEMPLO 213C
Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 18B por el EJEMPLO 213B en el EJEMPLO 18C.
EJEMPLO 213D
Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 21C por el EJEMPLO 213C en el EJEMPLO 21D.
EJEMPLO 213E
(3R)-3-(4-(((4-(4-((4'-cloro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)amino)sulfonil)-2-nitroanilino)-N,N-dimetil-4-(pirimidin-2-ilsulfanil)butanamida
Este ejemplo se preparó sustituyendo la 4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida por el EJEMPLO 212D en el EJEMPLO 2D. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 8 12,08 (s a, 1H), 9,86 (s a, 1H), 8,97 (d, 1H) 8,62 (d, 2H,) 8,60 (d, 1H), 7,99 (dd, 1H), 7,77 (d, 2H), 7,74 (s a, 1H), 7,53 (m, 5H), 7,39 (d, 2H), 7,34 (m, 1H), 7,22 (t, 1H), 6,93 (d, 2H), 4,59 (m, 1H), 4,29 (s a, 2H), 3,42 (dd, 3H), 3,04 (dd, 2H), 2,95 (s, 4H), 2,81 (m, 5H).
EJEMPLO 214A
Este ejemplo se preparó sustituyendo el Boc-2-amino-2-metilpropanol por el EJEMPLO 19A en el EJEMPLO 211A. EJEMPLO 214B
Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 18B por el EJEMPLO 214A en el EJEMPLO 18C.
EJEMPLO 214C
Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 21C por el EJEMPLO 214B en el EJEMPLO 21D.
EJEMPLO 214D
N-(4-(4-((4'-cloro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-3-(morfolin-4-il)-3-oxo-1-((2-tienilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida
Este ejemplo se preparó sustituyendo la 4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida por el EJEMPLO 214C en el EJEMPLO 2D. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 8 12,06 (s a, 1H), 8,77 (d, 1H), 7,86 (dd, 1H), 7,74 (d, 2H), 7,71 (s a, 1H), 7,55 (dd, 1H), 7,51 (m, 4H), 7,38 (d, 2H), 7,32 (m, 1H), 7,08 (d, 1H), 7,04 (dd, 1H), 6,94 (dd, 1H), 6,91 (d, 2H), 4,39 (m, 2H), 3,51 (m, 5H), 3,25 (m, 4H), 2,99 (dd, 2H), 2,75 (dd, 2H).
EJEMPLO 215A
Este ejemplo se preparó sustituyendo el disulfuro de 2-tienilo por el EJEMPLO 213A en el EJEMPLO 211A.
EJEMPLO 215B
Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 21B por el EJEMPLO 215A en el EJEMPLO 21C.
EJEMPLO 215C
Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 21C por el EJEMPLO 215B en el EJEMPLO 21D.
EJEMPLO 215D
N-(4-(4-((4'-doro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-((1,1-dimetil-2-(pirimidin-2-ilsulfanil)etil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida
Este ejemplo se preparó sustituyendo la 4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida por el EJEMPLO 215C en el EJEMPLO 2D. 1H RMN (400 MHz, DMSO-da) 88,55 (d, 1H), 8,53 (d, 2H), 8,49 (s a, 1H), 7,97 (dd, 1H), 7,74 (d, 2H), 7,53 (m, 2H), 7,47 (s a, 4H), 7,37 (m, 2H), 7,25 (m, 1H), 7,11 (t, 1H), 6,87 (d, 2H), 3,80 (s a, 2H), 3,41 (s a, 3H), 3,22 (m, 5H), 2,40 (m, 4H), 1,58 (s a, 6H).
EJEMPLO 216C
Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 21C por el EJEMPLO 22C en el EJEMPLO 21D.
EJEMPLO 216D
3R)-3-(4-(((4-(4-((4'-cloro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)amino)sulfonil)-2-nitroanilino)-N,N-dimetil-4-(1,3-tiazol-2-ilsulfanil)butanamida
Este ejemplo se preparó sustituyendo la 4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida por el EJEMPLO 216C en el EJEMPLO 2D. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 8 12,95 (s a, 1H), 8,91 (d, 1H), 8,59 (d, 1H), 7,92 (dd, 1H), 7,77 (d, 2H), 7;74 (s a, 1H), 7,71 (d, 1H), 7,60 (d, 1H), 7,52 (m, 4H), 7,42 (d, 1H), 7,39 (d, 2H), 7,34 (m, 1H), 6,93 (d, 2H), 4,63 (m, 1H), 4,30 (s a, 1H), 3,69 (m, 2H), 3,02 (m, 2H), 2,93 (s a, 4H), 2,82 (d, 1H), 2,79 (s a, 4H).
EJEMPLO 217A
Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 18E por el EJEMPLO 214C en el EJEMPLO 18F.
EJEMPLO 217B
N-(4-(4-((4'-cloro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-3-(morfolin-4-il)-1-((2-tienilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida
Este ejemplo se preparó sustituyendo la 4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida por el EJEMPLO 217A en el EJEMPLO 2D. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 88,55 (d, 1H), 8,38 (m, 1H), 7,82 (dd, 1H), 7,72 (d, 2H), 7,58 (dd, 1H), 7,51 (dd, 1H), 7,47 (m, 4H), 7,37 (m, 2H), 7,24 (m, 1H), 7,10 (dd, 1H), 6,98 (m, 2H), 6,85 (d, 2H), 4,08 (m, 1H), 3,54 (s a, 4H), 3,40 (s, 2H), 3,19 (m, 6H), 2,39 (m, 10H), 2,00 (m, 1H), 1,83 (m, 1h).
EJEMPLO 218A
Se agitó bajo H2 (414 kPa (60 psi)) durante 3 horas una mezcla del EJEMPLO 18A (1,6 g) y 10 % de Pd/C (0,16 g) en metanol (70 ml) a 25 °C, se filtró y se concentró.
EJEMPLO 218B
Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 21C por el EJEMPLO 218A en el EJEMPLO 21D.
EJEMPLO 218C
Se trató con el EJEMPLO 218B (270 mg) y piridina (1 ml) a 0 °C cloruro de metanosulfonilo (68 jl), se agitó durante 1 hora, se trató con HCl 1 M (10 ml) y agua, se agitó durante 0,5 horas y se filtró. El filtrante se lavó con agua y se concentró.
EJEMPLO 2018D
Se agitó durante 30 minutos una mezcla del EJEMPLO 218C (120 mg), 4-(trifluorometoxi)tiofenol (140 mg), K2CO3 (158 mg) y acetona (14 ml) a reflujo, se enfrió hasta 25 °C y se concentró. El concentrado en diclorometano se lavó con agua y se secó (MgSO4), se filtró y se concentró. El concentrado se sometió a cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice con 1-2 % de diclorometano/metanol.
EJEMPLO 218E
Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 18E por el EJEMPLO 218D en el EJEMPLO 18F.
EJEMPLO 218F
N-(4-(4-((4-doro(1,1-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1-(((4-(trifluorometoxi)fenil)sulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida
Este ejemplo se preparó sustituyendo la 4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida por el EJEMPLO 218D en el EJEMPLO 2D. 1H RMN (500 MHz, DMSO-da) 8 12,09 (s a, 1H), 9,58 (s a, 1H), 8,54 (d, 1H), 8,26 (d, 1H), 7,89 (dd, 1H), 7,77 (d, 2H), 7,72 (s a, 1H), 7,52 (d, 4H), 7,40 (d, 2H), 7,33 (m, 3H), 7,24 (d, 1H), 7,12 (d, 2H), 6,92 (d, 2H), 4,23 (m, 2H), 3,43 (m, 4H), 3,13 (m, 4H), 2,74 (s a, 6H), 2,14 (m, 2H).
EJEMPLO 219A
Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 21C por 2-fenoxietilamina en el EJEMPLO 21D.
EJEMPLO 219B
N-(4-(4-((4'-cloro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-3-nitro-4-((2-fenoxietil)amino)bencenosulfonamida Este ejemplo se preparó sustituyendo la 4-((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida por el EJEMPLO 219A en el EJEMPLO 2D. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 8 11,89 (s a, 1H), 8,71 (t, 1H), 8,62 (d, 1H), 7,97 (dd, 1H), 7,73 (d, 2H), 7,52 (m, 1H), 7,47 (m, 4H), 7,37 (m, 3H), 7,26 (m, 3H), 6,94 (m, 3H), 6,88 (d, 2H), 4,24 (t, 2H), 3,84 (m, 2H), 3,42 (s a, 2H), 3,24 (m, 4H), 2,41 (m, 4H).
EJEMPLO 220A
Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 18A por el EJEMPLO 19A en el EJEMPLO 218A.
EJEMPLO 220B
Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 21C por el EJEMPLO 220A en el EJEMPLO 21D.
EJEMPLO 220C
Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 218B por el EJEMPLO 220B en el EJEMPLO 218C.
EJEMPLO 220D
Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 218C por el EJEMPLO 220C en el EJEMPLO 218D.
EJEMPLO 220E
Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 18E por el EJEMPLO 83977F en el EJEMPLO 18F.
EJEMPLO 220F
N-(4-(4-((4'-cloro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-3-(morfolin-4-il)-1-(((4-(trifluorometoxi)fenil)sulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida
Este ejemplo se preparó sustituyendo la 4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida por el EJEMPLO 220E en el EJEMPLO 2D. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 89,70 (s a, 1H), 8,55 (d, 1H), 8,26 (d, 1H), 7,90 (dd, 1H), 7,76 (d, 2H), 7,51 (d, 3H), 7,41 (d, 2H), 7,33 (m, 3H), 7,24 (d, 1H), 7,13 (d, 2H), 6,92 (d, 2H), 4,23 (m, 1H), 3,96 (s a, 2H), 3,61 (s a, 4H), 3,19 (s a, 4H), 3,01 (s a, 2H), 2,16 (m, 2H).
EJEMPLO 221A
Este ejemplo se preparó sustituyendo el 4-(trifluorometoxi)tiofenol por 4-metoxitiofenol y el EJEMPLO 218C por EJEMPLO 220C en el EJEMPLO 218D.
EJEMPLO 221B
Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 18E por el EJEMPLO 221A en el EJEMPLO 18F.
EJEMPLO 221C
N-(4-(4-((4'-cloro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-1-(((4-metoxifenil)sulfanil)metil)-3-(morfolin-4-il)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida
Este ejemplo se preparó sustituyendo la 4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida por el EJEMPLO 221B en el EJEMPLO 2D. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 8 12,11 (s a, 1H), 9,86 (s a, 1H), 8,56 (d, 1H), 8,25 (d, 1H), 7,87 (dd, 1H), 7,76 (d, 3H), 7,72 (s a, 1H), 7,51 (d, 4H), 7,40 (d, 2H), 7.33 (m, 1H), 7,18 (d, 2H), 7,12 (d, 1H), 6,92 (d, 2H), 6,74 (d, 2H), 4,10 (m, 3H), 3,95 (s a, 4H), 3,68 (s, 3H), 3,27 (s a, 4H), 3,17 (s a, 4H), 3,01 (s a, 3H), 2,15 (m, 2H).
EJEMPLO 222A
Este ejemplo se preparó sustituyendo el 4-(trifluorometoxi)tiofenol por 4-metiltiofenol y el EJEMPLO 218C por el EJEMPLO 220C en el EJEMPLO 218D.
EJEMPLO 222B
Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 18E por el EJEMPLO 222A en el EJEMPLO 18F.
EJEMPLO 222C
N-(4-(4-((4'-cloro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-1-(((4-metilfenil)sulfanil)metil)-3-(morfolin-4-il)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida
Este ejemplo se preparó sustituyendo la 4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida por el EJEMPLO 222B en el EJEMPLO 2D. 1H RMN (500 MHz, DMSO-da) 89,92 (s a, 1H), 8,53 (d, 1H), 8,26 (d, 1H), 7,87 (dd, 1H), 7,78 (d, 2H), 7,74 (m, 1H), 7,53 (m, 4H), 7,40 (d, 2H), 7,34 (m, 1H), 7,16 (d, 1H), 7,10 (d, 2H), 6,93 (m, 4H). 4,28 (s a, 2H), 4,16 (m, 1H), 3,96 (s a, 2H), 3,62 (s a, 4H), 3,34 (d, 2H), 3,18 (m, 4H), 3,01 (s a, 4H), 2,17 (m, 4H).
EJEMPLO 223A
Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 18C por el EJEMPLO 23C en el EJEMPLO 18E.
EJEMPLO 223B
N-(4-(4-((4'-cloro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1-((2-tienilsulfanil)metil)propil)amino)-3-(trifluorometil)bencenosulfonamida
Este ejemplo se preparó sustituyendo la 4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida por el EJEMPLO 223A en el EJEMPLO 2D. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 89,60 (s a, 1H), 7,98 (d, 1H), 7,83 (dd, 1H), 7,73 (m, 3H), 7,63 (dd, 1H), 7,52 (d, 4H), 7,40 (d, 2H), 7,33 (m, 1H), 7,13 (m, 1H), 7,03 (m, 1H), 6,92 (d, 2H), 6,80 (d, 1H), 6,08 (d, 1H), 4..27 (s a, 4H), 3,85 (m, 2H), 3,17 (m, 4H), 3,06 (dd, 2H), 2,99 (m, 2H), 2,10 (m, 2H).
EJEMPLO 224A
Este ejemplo se preparó sustituyendo el 4-(trifluorometoxi)tiofenol por 4-clorotiofenol y el EJEMPLO 218C por el EJEMPLO 220C en el EJEMPLO 218D.
EJEMPLO 224B
Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 18E por el EJEMPLO 224A en el EJEMPLO 18F.
EJEMPLO 224C
N-(4-(4-((4'-cloro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-1-(((4-clorofenil)sulfanil)metil)-3-(morfolin-4-il)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida
Este ejemplo se preparó sustituyendo la 4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida por el EJEMPLO 224B en el EJEMPLO 2D. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 88,52 (d, 1H), 8.34 (d, 1H), 7,85 (dd, 1H), 7,73 (d, 2H), 7,51 (m, 1H), 7,47 (m, 4H), 7,37 (m, 2H), 7,26 (m, 5H), 7,12 (d, 1H), 6,86 (d, 2H), 4,16 (s a, 1H), 3,53 (m, 4H), 3,39 (m, 4H), 2,45 (s a, 2H), 2,40 (m, 4H), 1,99 (m, 1H), 1,86 (m, 1H).
EJEMPLO 225A
Este ejemplo se preparó sustituyendo el 4-(trifluorometoxi)tiofenol por 4-fluorotiofenol en el EJEMPLO 218D.
EJEMPLO 225B
Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 18E por el EJEMPLO 225A en el EJEMPLO 18F.
EJEMPLO 225C
N-(4-(4-((4'-cloro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1-(((4-fluorofenil)sulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida
Este ejemplo se preparó sustituyendo la 4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida por el EJEMPLO 225B en el EJEMPLO 2D. 1H RMN (500 MHz, DMSO-da) 88,35 (d, 1H), 8,04 (d, 1H), 7,73 (dd, 1H), 7,61 (d, 2H), 7,39 (m, 1H), 7,36 (s a, 4H), 7,24 (m, 4H), 7,13 (dd, 1H), 6,96 (t, 2H), 6,83 (d, 1H), 6,68 (d, 2H), 3,95 (m, 1H), 3,27 (s a, 2H), 3,02 (m, 4H), 2,87 (s a, 1H), 2,80 (s a, 1H), 2,49 (s a, 6H), 2,28 (m, 4H), 1,94 (m, 2H).
EJEMPLO 226A
Este ejemplo se preparó sustituyendo el 4-(trifluorometoxi)tiofenol por 4-fluorotiofenol y el EJEMPLO 218C por el EJEMPLO 220C en el EJEMPLO 218D.
EJEMPLO 226B
Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 18E por el EJEMPLO 226A en el EJEMPLO 18F.
EJEMPLO 226C
N-(4-(4-((4'-cloro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-1-(((4-fluorofenil)sulfanil)metil)-3-(morfolin-4-il)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida
Este ejemplo se preparó sustituyendo la 4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida por el EJEMPLO 226B en el EJEMPLO 2D. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 88,61 (d, 1H), 8,42 (d, 1H), 7,94 (dd, 1H), 7,82 (d, 2H), 7,60 (m, 1H), 7,55 (m, 4H), 7,47 (m, 2H), 7,40 (m, 2H), 7,33 (m, 1H), 7,18 (d, 1H), 7,13 (t, 2H), 6,96 (d, 2H), 4,22 (s a, 1H), 3,65 (s a, 6H), 3,31 (m, 6H), 2,64 (s a, 4H), 2,54 (s a, 2H), 2,49 (m, 4H), 2,09 (m, 1H), 1,97 (m, 1H).
EJEMPLO 227A
Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 1A por terc-butil-1-piperazina en el EJEMPLO 2A.
EJEMPLO 227B
Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 2A por el EJEMPLO 227A en el EJEMPLO 2B.
EJEMPLO 227C
Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 21B por el EJEMPLO 227B en el EJEMPLO 21C.
EJEMPLO 227D
Se agitó durante 3 horas una mezcla de 2,4-difluorobenzoato de etilo (194 mg), EJEMPLO 227C (250 mg) y K2CO3 (420 mg) en DMSO (1,7 ml) a 125 °C, se enfrió hasta 25 °C, se trató con diclorometano, se lavó con agua y se secó (MgSO4), se filtró y se concentró. El concentrado se sometió a cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice con 2­ 10 % de acetato de etilo/hexanos.
EJEMPLO 227E
Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 1B por el EJEMPLO 227E en el EJEMPLO 1C.
EJEMPLO 227F
N-(4-(4-((4'-cloro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)-2-fluorobenzoil)-4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida
Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 2C por el EJEMPLO 227E en el EJEMPLO 2D. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 8 11,92 (s a, 1H), 9,62 (s a, 19), 8,54 (d, 1H), 8,29 (d, 1H), 7,86 (dd, 1H), 7,71 (s a, 1H), 7,50 (m, 5.H), 7,40 (d, 2H), 7,33 (m, 1H), 7,24 (m, 2H), 7,15 (m, 4H), 6,76 (m, 2H), 4,21 (m, 2H), 3,40 (d, 3H), 3,15 (m, 4H), 2,75 (s a, 6H), 2,15 (m, 2H).
EJEMPLO 228A
Se trató con 4-oxo-1-piperidincarboxilato de terc-butilo (1,5 g) en THF (7,5 ml) una mezcla de LDA 1,5 M en ciclohexano (5,5 ml) y THF (7,5 ml) a -78 °C, se agitó durante 25 minutos, se trató con bis(trifluorometanosulfonamida) de N-fenilo (2,8 g) en THF (7,5 ml), se agitó durante 10 minutos, se agitó durante 3 horas a 0 °C y se concentró. El concentrado se purificó por cromatografía sobre alúmina neutra con 10 % de acetato de etilo/hexanos.
EJEMPLO 228B
Se agitó durante 3 horas una mezcla del EJEMPLO 228A (480 mg), ácido 4-etoxicarbonilfenilborónico (308 mg), LiCl (182 mg), tetraquis(trifenilfosfina)paladio (82 mg) y Na2CO32 M (2 ml) en tolueno (4,8 ml) a 90 °C, se enfrió hasta 25 °C y se trató con agua y acetato de etilo. El extracto se lavó con agua y salmuera y se secó (MgSO4), se filtró y se concentró. El concentrado se sometió a cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice con 2-5 % de acetato de etilo/hexanos.
EJEMPLO 228C
Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 21B por el EJEMPLO 228B en el EJEMPLO 21C.
EJEMPLO 228D
Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 1A por el EJEMPLO 228C en el EJEMPLO 2A.
EJEMPLO 228E
Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 2A por el EJEMPLO 228D en el EJEMPLO 2B.
EJEMPLO 228F
Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 1B por el EJEMPLO 228E en el EJEMPLO 1C.
EJEMPLO 228G
N-(4-(1-((4'-cloro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)benzoil)-4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1 -((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida
Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 2C por el EJEMPLO 228F en el EJEMPLO 2D. 1H RMN (400 MHz, DMSO-da) 89,35 (s a, 1H), 8,30 (d, 1H), 8,04 (d, 1H,), 7,63 (m, 3H), 7,53 (m, 1H), 7,30 (m, 2H), 7,24 (d, 2H), 7,20 (d, 2H), 7,14 (d, 2H), 7,11 (m, 1H), 6,98 (m, 2H), 6,93 (d, 1H), 6,87 (m, 3H). 5,84 (s a, 1H), 4,13 (s a, 2H), 3,94 (m, 1H), 2,89 (m, 4H), 2,49 (s a, 6H), 2,24 (m, 2H), 1,89 (m, 2H),
EJEMPLO 229
N-(4-(1-((4'-cloro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)benzoil)-4-(((1R)-3-(morfolin-4-il)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida
Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 2C por el EJEMPLO 228F y la 4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida por 4-(((1R)-3-(4-morfolinil)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida, preparada como se describe en el documento WO 02/24636, en el EJEMPLO 2D. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 8 10,07 (s a, 2H), 8,56 (d, 1H), 8,30 (d, 1H), 7,89 (d, 3H), 7,79 (m, 1H), 7,55 (m, 2H), 7,50 (m, 2H), 7,45 (d, 2H), 7,40 (m, 2H), 7,36 (m, 1H), 7,24 (m, 2H), 7,19 (d, 1H), 7,13 (m, 3H), 6,10 (s a, 1H), 4,39 (s a, 2H), 4,20 (m, 1H), 3,95 (s a, 3H), 3,40 (m, 4H), 3,18 (m, 4H), 3,02 (s a, 2H), 2,65 (s a, 1H), 2,54 (s, 3H), 2,18 (m, 2H).
EJEMPLO 230
N-(4-(4-((4'-cloro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)-2-fluorobenzoil)-4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-(trifluorometil)bencenosulfonamida
Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 2C por el EJEMPLO 227E y la 4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida por el EJEMPLO 18F en el EJEMPLO 2D. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 87,87 (d, 1H), 7,71 (dd, 1H), 7,57 (t, 1H), 7,51 (m, 1H), 7,47 (s a, 4H), 7,38 (m, 4H), 7,32 (m, 2H), 7,23 (m, 2H), 6,62 (d, 2H), 6,53 (dd, 1H), 3,83 (m, 19), 3,38 (s a, 2H), 3,23 (m, 2H), 3,16 (m, 4H), 2,91 (s a, 1H), 2,74 (s a, 1H), 2,52 (s a, 6H), 2,37 (m, 4H), 2,01 (m, 2H).
EJEMPLO 231A
Se agitó durante 10 horas una mezcla de 6-cloronicotinato de metilo (250 mg), EJEMPLO 227C (458 mg), TEA (0,24 ml) y acetonitrilo (1,5 ml) a 95 °C, se enfrió hasta 25 °C, se trató con diclorometano, se lavó con agua y se secó (MgSO4), se filtró y se concentró. El concentrado se sometió a cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice con 0­ 2 % de metanol diclorometano.
EJEMPLO 231B
Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 18 por el EJEMPLO 231A en el EJEMPLO 1C.
EJEMPLO 231C
N-((6-(4-((4'-doro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)piridin-3-il)carbonil)-4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida
Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 2C por el EJEMPLO 231B en el EJEMPLO 2D. 1H RMN (500 MHz, DMSO-da) 89,31 (s a, 1H), 8,36 (d, 1H), 8,28 (d, 1H), 8,03 (d, 1H), 7,72 (dd, 1H), 7,61 (dd, 1H), 7,47 (s a, 1H), 7,25 (d, 4H), 7,13 (d, 2H), 7,06 (m, 1H), 6,9,8 (m, 2H), 6,89 (m; 4H), 6,60 (d, 1H), 3,94 (m, 4H), 2,88 (m, 4H), 2,49 (s a, 6H), 2,24 (m, 2H), 1,89 (m, 2H).
EJEMPLO 232A
Este ejemplo se preparó sustituyendo el 4-oxo-1-piperidincarboxilato de terc-butilo por 1-bencil-4-piperidona en el EJEMPLO 228A.
EJEMPLO 232B
Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 228A por el EJEMPLO 232A en el EJEMPLO 228B.
EJEMPLO 232C
Se agitó bajo hidrógeno durante 2 horas una mezcla del EJEMPLO 2326 (0,98 g) y 10 % de Pd/C (0,1 g) en etanol (50 ml) a 50 °C, se enfrió hasta 25 °C, se filtró y se concentró.
EJEMPLO 232D
Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 1A por el EJEMPLO 232C en el EJEMPLO 2A.
EJEMPLO 232E
Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 2A por el EJEMPLO 232D en el EJEMPLO 2B.
EJEMPLO 232F
Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 1B por el EJEMPLO 232E en el EJEMPLO 1C.
EJEMPLO 232G
N-(4-(1-((4'-cloro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperidin-4-il))benzoil)-4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida
Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 2C por el EJEMPLO 232F en el EJEMPLO 2D. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 89,57 (s a, 1H), 9,46 (s a, 1H), 8,55 (d, 1H), 8,28 (d, 1H), 7,86 (dd, 1H), 7,83 (d, 2H), 7,79 (m, 1H), 7,55 (m, 4H), 7,40 (d, 2H), 7,35 (m, 1H), 7,28 (d, 2H), 7,23 (d, 2H), 7,14 (m, 4H), 4,32 (s a, 2H), 4,19 (m, 2H), 3,39 (d, 2H), 3,29 (d, 2H), 3,13 (m, 2H), 2,81 (s a, 2H), 2,74 (s a, 6H), 2,14 (m, 2H), 1,84 (m, 3H).
EJEMPLO 233
N-(4-(1-((4'-doro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperidin-4-il)benzoil)-4-((1R)-3-(morfolin-4-il)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida
Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 2C por el EJEMPLO 232F y la 4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida por 4-(((1R)-3-(4-morfolinil)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida, preparada como se describe en el documento WO 02/24636, en el EJEMPLO 2D. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 89,98 (m, 1H), 9,51 (s a, 1H), 8,55 (d, 1H), 8,30 (d, 1H), 7,87 (dd, 1H), 7,83 (d, 2H), 7,79 (m, 1H), 7,56 (m, 4H), 7,40 (d, 2H), 7,35 (m, 1H), 7,28 (d, 2H), 7,24 (d, 2H), 7,14 (m, 4H), 4,32 (s a, 2H), 4,19 (m, 1H), 3,93 (s a, 2H), 3,39 (d, 4H), 3,29 (d, 3H), 3,18 (s a, 3H), 3,02 (s a, 2H), 2,80 (m, 3H), 2,17 (m, 2H), 1,84 (m, 3H).
EJEMPLO 234
N-(4-(1-((4'-cloro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)benzoil)-4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-(trifluorometil)bencenosulfonamida
Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 2C por el EJEMPLO 228F y la 4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida por el EJEMPLO 18F en el EJEMPLO 2D. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 89,32 (s a, 1H), 7,72 (d, 1H), 7,62 (d, 2H), 7,59 (dd, 1H), 7,53 (s a, 1H), 7,29 (m, 2H), 7,25 (d, 2H), 7,20 (d, 2H), 7,16 (d, 2H), 7,11 (m, 1H), 7,04 (m, 4H), 6,94 (t, 1H), 6,63 (d, 1H), 5,86 (s a, 1H), 5,78 (d, 1H), 4,11 (s a, 1H), 3,69 (m, 1H), 2,90 (m, 2H), 2,75 (m, 2H), 2,49 (s, 6H), 2,25 (m, 2H), 1,86 (m, 2H).
EJEMPLO 235
N-((6-(4-((4'-doro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)piridin-3-il)carbonil)-4-(((1R)-3-(morfolin-4-il)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida
Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 2C por el EJEMPLO 231B y la 4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida por 4-(((1R)-3-(4-morfolinil)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida, preparada como se describe en el documento WO 02/24636, en el EJEMPLO 2D. 1H RMN (500 MHz, DMSO-da) 89,91 (s a, 1H), 8,61 (d, 1H), 8,55 (d, 1H), 8,30 (d, 1H), 7,98 (dd, 1H), 7,87 (dd, 1H), 7,74 (s a, 1H), 7,51 (d, 4H), 7,39 (d, 2H), 7,33 (m, 1H), 7,24 (m, 2H), 7,19 (d, 1H), 7,13 (m, 3H), 6,86 (d, 1H), 4,33 (s a, 2H), 4,20 (m, 2H), 3,96 (s a, 4H), 3,62 (s a, 4H), 3,40 (m, 4H), 3,19 (m, 3H), 3,01 (s a, 2H), 2,80 (s a, 2H), 2,17 (m, 2H).
EJEMPLO 236
N-((6-(4-((4'-doro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)piridin-3-il)carbonil)-4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-(trifluorometil)bencenosulfonamida
Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 2C por el EJEMPLO 231B y la 4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida por el EJEMPLO 18F en el EJEMPLO 2D. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 89,60 (s a, 1H), 8,60 (d, 1H), 7,95 (m, 1H), 7,82 (dd, 1H), 7,73 (s a, 1H), 7,51 (d, 3H), 7,39 (d, 2H), 7,30 (m, 4H), 7,19 (m, 1H), 6,88 (d, 1H), 6,85 (d, 1H), 6,04 (d, 1H), 3,94 (m, 1H), 3,29 (m, 4H), 3,15 (m, 2H), 3,01 (m, 2H), 2,74 (s, 6H), 2,11 (m, 2H).
EJEMPLO 237A
Se trató con bromuro de metiltrifenilfosfonio (2,6 g) en dietil éter (37 ml) n-butil-litio 2,5 M en hexanos (3 ml) a 25 °C, se agitó durante 1,5 horas, se trató con 4-(4-oxopiperidin-1-il)benzoato de etilo, preparado como se describe en Synthesis 1981, 8, 606, (1,47 g), en dietil éter (15 ml), se agitó durante 18 horas y se filtró. El filtrado se lavó con agua y se secó (MgSO4), se filtró y se concentró. El concentrado se sometió a cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice con 10 % de acetato de etilo/hexanos.
EJEMPLO 237B
Se agitó durante 1,5 horas una mezcla del EJEMPLO 237A (400 mg) y 9-BBN 0,5 M (3,3 ml) en THF (2 ml) a 60 °C, se enfrió hasta 25 °C, se trató gota a gota con 2-bromo-4'-clorobifenilo (434 mg), K2CO3 (296 mg) y dicloro(1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno)paladio(II)-diclorometano (24,5 mg) en agua (0,36 ml) y DMF (3,6 ml), se agitó durante 3 horas a 60 °C, se enfrió hasta 25 °C y se trató con agua y acetato de etilo. El extracto se lavó con salmuera y se secó (MgSO4), se filtró y se concentró. El concentrado se sometió a cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice con 2-5 % de acetato de etilo/hexanos.
EJEMPLO 237C
Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 1B por el EJEMPLO 237B en el EJEMPLO 1C.
EJEMPLO 237D
N-(4-((4'-cloro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperidin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida
Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 2C por el EJEMPLO 237C en el EJEMPLO 2D. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 811,94 (s a, 1H), 9,43 (s a, 1H), 8,54 (d, 1H), 7,87 (dd, 1H), 7,70 (d, 2H), 7,47 (d, 2H), 7,32 (m, 3H), 7,27 (dd, 1H), 7,25 (d, 2H), 7,17 (m, 3H), 7,11 (m, 2H), 6,84 (d, 2H), 4,20 (m, 1H), 3,78 (d, 2H), 3,39 (d, 2H), 3,14 (m, 2H), 2,74 (s, 6H), 2,65 (t, 2H), 2,53 (m, 2H), 2,14 (m, 2H), 1,55 (m, 1H), 1,44 (d, 2H), 0,96 (m, 2H).
EJEMPLO 238
N-(4-(4-((4'-cloro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperidin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-3-(morfolin-4-il)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida
Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 2C por el EJEMPLO 237C y la 4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida por 4-(((1R)-3-(4-morfolinil)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida, preparada como se describe en el documento WO 02/24636, en el EJEMPLO 2D. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 8 11,95 (s a, 1H), 9,75 (s a, 1H), 8,55 (d, 1H), 8,29 (d, 1H), 7,87 (dd, 1H), 7,70 (d, 2H), 7,48 (m, 2H), 7,32 (m, 4H), 7,28 (m, 1H), 7,25 (m, 2H), 7,17 (m, 4H), 7,11 (m, 1H), 6,84 (d, 2H), 4,19 (m, 1H), 3,96 (s a, 2H), 3,78 (d, 4H), 3,40 (d, 4H), 3,20 (m, 2H), 3,02 (s a, 2H), 2,66 (t, 2H), 2,53 (m, 2H), 2,17 (m, 2H), 1,56 (m, 1H), 1,45 (d, 2H), 0,98 (m, 2H).
EJEMPLO 239A
Se agitó bajo CO (1380 kPa (200 psi)) durante 5,5 horas una mezcla de 2,5-dibromopiridina (2,4 g), dicloro(1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno)paladio(N)-didorometano (430 mg) y TEA (2,9 ml) en metanol (10 ml), y DMF (10 ml) en un agitador de Parr a 50 °C, se enfrió hasta 25 °C, se filtró y se concentró. El concentrado se sometió a cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice con 10-20 % de acetato de etilo/hexanos.
EJEMPLO 239B
Se agitó a 130 °C durante 24 horas una mezcla del EJEMPLO 239A (900 mg), EJEMPLO 227C (1,6 g) y DIEA (2,1 ml) en DMSO (5,9 ml), se enfrió hasta 25 °C y se concentró. El concentrado se sometió a cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice con 30-50 % de acetato de etilo/hexanos.
EJEMPLO 239C
Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 1B por el EJEMPLO 239B en el EJEMPLO 1C.
EJEMPLO 239D
N-((5-(4-((4'-cloro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)piridin-2-il)carbonil)-4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida
Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 2C por el EJEMPLO 239C en el EJEMPLO 2D. 1H RMN (500 MHz, DMSO-da) 89,60 (s a, 1H), 8,59 (d, 1H), 8,30 (m, 2H), 7,90 (dd, 1H), 7,82 (d, 1H), 7,70 (s a, 1H), 7,51 (m, 4H), 7,41 (d, 2H), 7,38 (dd, 1H), 7,32 (m, 1H), 7,22 (d, 2H), 7,17 (d, 1H), 7,12 (m, 3H), 4,19 (m, 2H), 3,39 (d, 2H), 3,13 (m, 4H), 2,74 (s, 6H), 2,14 (m, 2H).
EJEMPLO 240
N-((5-(4-((4'-cloro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)piridin-2-il)carbonil)-4-(((1R)-3-(morfolin-4-il)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida
Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 2C por el EJEMPLO 239C y la 4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida por 4-(((1R)-3-(4-morfolinil)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida, preparada como se describe en el documento WO 02/24636, en el EJEMPLO 2D. 1H RMN (500 MHz, DMSO-da) 89,89 (s a, 1H), 8,59 (d, 1H), 8,30 (m, 2H), 7,91 (dd, 1H), 7,83 (d, 1H), 7,73 (s a, 1H), 7,52 (d, 4H), 7,40 (m, 3H), 7,34 (m, 1H), 7,23 (d, 2H), 7,18 (d, 1H), 7,12 (m, 3H), 4,20 (m, 2H), 3,96 (s a, 4H), 3,40 (d, 2H), 3,19 (m, 2H), 3,01 (s a, 4H), 2,17 (m, 2H).
EJEMPLO 241A
Se trató con NaBH4 (2,2 g) en 1:1 de etanol/propano-2-ol (100 ml) el EJEMPLO 855947A (12,3 g) en propan-2-ol (57 ml) a 0 °C, se agitó a 25 °C durante 18 horas, se trató con NH4O y salmuera y se extrajo con dietil éter. El extracto se secó (MgSO4), se filtró y se concentró. El concentrado se sometió a cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice con 10-30 % de acetato de etilo/hexanos.
EJEMPLO 241B
Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 2A por el EJEMPLO 241A en el EJEMPLO 2B.
EJEMPLO 241C
Se trató con cloruro de metanosulfonilo (0,16 ml) una mezcla del EJEMPLO 241B (420 mg) y TEA (0,95 ml) en diclorometano (8,7 ml) a 0 °C, se agitó durante 0,5 horas, se trató con el EJEMPLO 228C (0,57 g), se agitó durante 1 hora a 0 °C y durante 5 horas a 25 °C, se trató con diclorometano, se lavó con agua y salmuera, y se secó (MgSO4), se filtró y se concentró. El concentrado se sometió a cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice con 0-2 % de metanol/diclorometano.
EJEMPLO 241D
Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 1B por el EJEMPLO 241C en el EJEMPLO 1C.
EJEMPLO 241E
N-(4-(1-((2-(4-clorofenil)-5,5-dimetil-1-ciclohexen-1-il)metil)-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)benzoil)-4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1-(fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida
Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 2C por el EJEMPLO 2410 en el EJEMPLO 2D. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 88,47 (d, 1H), 8,17 (d, 1H), 7,82 (m, 3H), 7,38 (d, 2H), 7,31 (d, 4H), 7,24 (m, 2H), 7,18 (m, 1H), 7,14 (m, 2H), 6,90 (d, 1H), 6,13 (s a, 1H), 4,07 (m, 1H), 2,93 (m, 6H), 2,61 (m, 6H), 2,39 (s a, 2H), 2,24 (m, 2H), 2,08 (m, 2H), 1,99 (m, 2H), 1,44 (t, 2H), 0,97 (s a, 2H).
EJEMPLO 242A
Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 855947A por 2-bromo-ciclohex-1-enocarboxaldehído, preparado como se describe en Collect. Czech. Chem. Commun. 1961, 26, 3059-3073, en el EJEMPLO 241A.
EJEMPLO 242B
Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 2A por el EJEMPLO 242A en el EJEMPLO 2B.
EJEMPLO 242C
Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 241B por el EJEMPLO 242B en el EJEMPLO 241C.
EJEMPLO 242D
Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 1B por el EJEMPLO 242C en el EJEMPLO 1C.
EJEMPLO 242E
N-(4-(1-((2-(4-clorofenil)-1-ciclohexen-1-il)metil)-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)benzoil)-4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida
Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 2C por el EJEMPLO 242D en el EJEMPLO 2D. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 89,69 (s a, 1H), 9,60 (s a, 1H), 8,56 (d, 1H), 8,30 (d, 1H), 7,89 (m, 3H), 7,45 (d, 2H), 7,37 (m, 2H), 7,17 (m, 8H), 6,14 (s a, 1H), 4,20 (m, 1H), 3,89 (m, 1H), 3,66 (d, 4H), 3,40 (d, 3H), 3,12 (m, 4H), 2:75 (s a, 6H), 2,69 (s a, 1H), 2,29 (s a, 2H), 2,22 (s a, 2H). 2,15 (m, 2H), 1,71 (s a, 4H).
EJEMPLO 243
N-(4-(1-((2-(4-clorofenil)-1 -ciclohexen-1 -il)metil)-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)benzoil)-4-(((1R)-3-(morfolin-4-il)-1 -((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida
Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 2C por el EJEMPLO 242D y la 4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida por 4-(((1R)-3-(4-morfolinil)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida, preparada como se describe en el documento WO 02/24636, en el EJEMPLO 2D. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 89,84 (s a, 1H), 9,60 (s a, 1H), 8,56 (d, 1H), 8,30 (d, 1H), 7,89 (m, 3H), 7,45 (d, 2H), 7,37 (m, 2H), 7,24 (m, 2H), 7,15 (m, 6H), 6,13 (s a, 1H), 4,20 (m, 1H), 3,92 (m, 2R), 3,64 (m, 4H), 3,19 (m, 4H), 3,02 (s a, 4H), 2,70 (m, 2H), 2,29 (s a, 2H), 2,18 (m, 4H), 1,71 (s a, 4H).
EJEMPLO 244
N-(4-(1-((2-(4-clorofenil)-5,5-dimetil-1-ciclohexen-1-il)metil)-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)benzoil)-4-(((1R)-3-(morfolin-4-il)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida
Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 2C por el EJEMPLO 241D y la 4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida por 4-(((1R)-3-(4-morfolinil)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida, preparada como se describe en el documento WO 02/24636, en el EJEMPLO 2D. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 88,47 (d, 1H), 8,27 (d, 1H), 7,84 (d, 2H), 7,79 (dd, 1H), 7,39 (d, 2H), 7,32 (m, 4H), 7,24 (t, 2H), 7,16 (m, 3H), 6,93 (d, 1H), 6,10 (s a, 1H), 4,09 (m, 1H), 3,55 (s a, 4H), 3,34 (m, 4H), 3,02 (m, 2H), 2,76 (s, 1H), 2,27 (m, 2H), 2,01 (s a, 3H), 1,86 (m, 1H), 1,46 (t, 2H), 0,98 (s, 6H).
EJEMPLO 245A
Este ejemplo se preparó sustituyendo el 4-(4-oxopiperidin-1-il)benzoato de etilo por 1,4-ciclohexanodiona monoetileno cetal en el EJEMPLO 237A.
EJEMPLO 245B
Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 237A por el EJEMPLO 245A en el EJEMPLO 237B.
EJEMPLO 245C
Se agitó a 25 °C durante 7 horas una mezcla del EJEMPLO 245B (1,9 g) y 35% de TFA acuoso (42 ml) en cloroformo (61 ml) y se trató con agua y diclorometano. El extracto se lavó con NaHCO3 saturado y salmuera y se secó (MgSO4 ), se filtró y se concentró.
EJEMPLO 245D
Este ejemplo se preparó sustituyendo el 4-oxo-1-piperidincarboxilato de terc-butilo por el EJEMPLO 245C y sustituyendo la N-fenilbis(trifluorometanosulfonamida) por 2-(N,N-bis(trifluorometilsulfonil)amino)-5-doropiridina en el EJEMPLO 228A.
EJEMPLO 245E
Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 228A por el EJEMPLO 245D en el EJEMPLO 228B.
EJEMPLO 245F
Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 18 por el EJEMPLO 245E en el EJEMPLO 1C.
EJEMPLO 245G
N-(4-(4-((4'-cloro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)-1-ciclohexen-1-il)benzoil)-4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida
Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 2C por el EJEMPLO 245F en el EJEMPLO 2D. 1H RMN (500 MHz, DMSO-da) 89,45 (s a, 1H), 8,55 (d, 1H), 8,30 (d, 1H), 7,88 (dd, 1H), 7,81 (d, 2H), 7,47 (d, 2H), 7,42 (d, 2H), 7,34 (m, 3H), 7,32 (s, 1H), 7,28 (m, 1H), 7,24 (m, 2H), 7,16 (m, 4H), 7,11 (m, 1H), 6,16 (s a, 1H), 4,19 (m, 1H), 3,14 (m, 3H), 2,74 (s, 6H), 2,61 (m, 2H), 2,24 (m, 2H), 2,14 (m, 2H), 2,03 (m, 1H), 1,68 (m, 3H), 1,17 (m, 1H).
EJEMPLO 246
N-(4-(4-((4'-cloro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)-1-ciclohexen-1-il)benzoil)-4-(((1R)-3-(morfolin-4-il)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida
Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 2C por el EJEMPLO 245F y la 4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida por 4-(((1R)-3-(4-morfolinil)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida, preparada como se describe en el documento WO 02/24636, en el EJEMPLO 2D. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 88,55 (d, 1H), 8,29 (d, 1H), 7,87 (dd, 1H), 7,79 (d, 2H), 7,46 (d, 2H), 7,40 (d, 2H), 7,32 (m, 4H), 7,27 (m, 1H), 7,23 (m, 2N), 7,15 (m, 4H), 7,10 (m, 1H), 6,14 (s a, 1H), 4,18 (m, 1H), 3,77 (s a, 4H), 3,15 (m, 4H), 2,59 (m, 2H), 2,20 (m, 4H), 2,02 (d, 1H)
Figure imgf000133_0001
1,67 (m, 3H), 1,15 (m, 1H). EJEMPLO 247A
Este ejemplo se preparó sustituyendo el 2,4-difluorobenzoato de etilo por 4-fluorobenzoato de metilo y el EJEMPLO 227C por cis-octahidropirrolo[3,4-c]pirrol en el EJEMPLO 227D.
EJEMPLO 2478
Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 1A por el EJEMPLO 247A en el EJEMPLO 2A.
EJEMPLO 247C
Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 2A por el EJEMPLO 247B en el EJEMPLO 2B.
EJEMPLO 247D
Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 1B por el EJEMPLO 247C en el EJEMPLO 1C.
EJEMPLO 247E
N-(4-((3aR,6aS)-5-((4'-cloro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-il)benzoil)-4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida
Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 2C por el EJEMPLO 247D en el EJEMPLO 2D. 1H RMN (500 MHz, CDCla) 88,77 (s a, 1H), 8,34 (d, 1H), 7,96 (d, 1H), 7,92 (s a, 1H), 7,65 (s a, 2H), 7,49 (m, 4H), 7,38 (s a, 2H), 7,30 (m, 2H), 7,19 (m, 6H), 6,83 (m, 1H), 6,46 (m, 2H), 4,34 (s a, 2H), 3,84 (m, 1H), 3,28 (m, 4H), 3,15 (m, 4H), 2,80 (m, 6H), 2,41 (s a, 2H).
EJEMPLO 248A
Se agitó durante 12 horas una mezcla de cloruro de 4-cloro-3-nitrobencenosulfonilo (10 g), TEA (10,87 ml) y bis(2,4-dimetoxibencil)amina (12,38 g) en diclorometano (200 ml) a 25 °C, se trató con diclorometano (200 ml), se lavó con bicarbonato sódico saturado (100 ml) y salmuera y se concentró.
EJEMPLO 248B
Se agitó durante 4 horas una mezcla del EJEMPLO 248A (20,98 g) y metilamina 2 M en THF (400 ml) a 80 °C y se concentró. El concentrado se trató con acetato de etilo y bicarbonato sódico saturado. El extracto se secó (Mg2SO4), se filtró y se concentró.
EJEMPLO 248C
Se trató con 20 % de fosgeno en tolueno (10,1 ml) una mezcla del EJEMPLO 248B (1 g) y 3,56 mmol/g de N,N-DIEA soportado en polímero (2,65 g) en diclorometano (10 ml), se calentó a 40 °C durante 24 horas, se filtró y se concentró.
EJEMPLO 248D
Se calentó durante 12 horas una mezcla del EJEMPLO 248C (200 mg), TEA (141 j l) y N-metil-4-trifluorometoxifenilanilina (129 mg) en diclorometano (2 ml) a 50 °C y se concentró. El concentrado se sometió a cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice con 70 % de acetato de etilo/hexano.
EJEMPLO 248E
Se agitó a 25 °C durante 30 minutos el EJEMPLO 248D (57 mg) en trietilsilano/TFA/diclorometano (0,05 ml/0,45 ml/0,5 ml) y se concentró. El concentrado se sometió a cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice con 80 % de acetato de etilo/hexano.
EJEMPLO 248F
N-(4-(4-((1,1'-bifenil)-2-ilmetil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(metil((metil-4-(trifluorometoxi)anilino)carbonil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida
Este ejemplo se preparó sustituyendo la 4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida por el EJEMPLO 248E en el EJEMPLO 1D. 1H RMN (400MHz, DMSO-da) 88,26 (d, 1H), 7,80 (d, 2H), 7,72 (a, 1H), 7,41 (m, 8H), 7,28 (d, 1H), 6,92 (m, 6H), 4,26 (a, 2H), 3,74 (a, 2H), 3,13 (a, 2H), 2,96 (s, 6H), 2,82 (a, 2H)
EJEMPLO 249A
Este ejemplo se preparó sustituyendo la N-metil-4-trifluorometoxianilina por N-metil-2-metilanalina en el EJEMPLO 248D.
EJEMPLO 249B
Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 248D por el EJEMPLO 249A en el EJEMPLO 248E.
EJEMPLO 249C
N-(4-(4-((1,1'-bifenil)-2-ilmetil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((2-dimetilanilino)carbonil)(metil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida
Este ejemplo se preparó sustituyendo la 4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida por el EJEMPLO 249B en el EJEMPLO 1D. 1H RMN (400MHz, DMSO-d6) 8,30 (d, 1H), 7,86 (d, 1H), 7,83 (d, 2H), 7,75 (a, 1H), 7,53 (m, 2H), 7,47 (d, 2H), 7,43 (q, 1H), 7,37 (m, 3H), 7,21 (d, 1H), 6,97 (d, 2H), 6,83 (d, 1H), 6,74 (t, 1H), 6,64 (t, 1H), 6,56 (d, 1H), 4,31 (a, 2H), 3,80 (a, 2H), 3,18 (s, 3H), 3,14 (a, 2H), 2-90 (s, 3H), 2,84 (a, 4H), 1,95 (s, 3H).
EJEMPLO 250A
Este ejemplo se preparó sustituyendo la N-metil-4-trifluorometoxianilina por N-metil-4-metoxianalina en el EJEMPLO 248D.
EJEMPLO 250B
Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 248D por el EJEMPLO 250A en el EJEMPLO 248E.
EJEMPLO 250C
N-(4-(4-((1,1'-bifenil)-2-ilmetil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((4-metoxi(metil)anilino)carbonil)(metil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida
Este ejemplo se preparó sustituyendo la 4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida por el EJEMPLO 250B en el EJEMPLO 1D. 1H RMN (400MHz, DMSO-d6) 88,28 (d, 1H), 7,86 (dd, 1H), 7,81 (d, 2H), 7,73 (a, 1H), 7,52 (a, 2H), 7,47 (d, 2H), 7,43 (d, 1H), 7,36 (m, 3H), 7,20 (d, 1H), 6,94 (d, 2H), 6,70 (d, 2H), 6,49 (d, 2H), 4,28 (a, 2H), 3,81 (a, 2H), 3,43 (s, 3H), 3,19 (s, 3H), 3,14 (a, 2H), 2,90 (s, 3H), 2,82 (a, 4H).
EJEMPLO 251A
Este ejemplo se preparó sustituyendo la N-metil-4-trifluorometoxianilina por N-metil-4-metilanalina en el EJEMPLO 248D.
EJEMPLO 251B
Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 248D por el EJEMPLO 251A en el EJEMPLO 248E.
EJEMPLO 251C
N-(4-(4-((1,1'-bifenil)-2-ilmetil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((4-dimetilanilino)carbonil)(metil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida
Este ejemplo se preparó sustituyendo la 4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida por el EJEMPLO 251B en el EJEMPLO 1D. 1H RMN (400MHz, DMSO-d6) 88,25 (d, 1H), 7,83 (m, 3H), 7,73 (a, 1H), 7,52 (m, 2H); 7,47 (d, 2H), 7,42 (d, 1H), 7,36 (m, 3H), 7,20 (d, 1H), 6,96 (d, 2H), 6,71 (d, 2H), 6,66 (d, 2H), 4,28 (a, 2H), 3,80 (a, 2H), 3,22 (s, 3H), 3,14 (a, 2H), 2,91 (s, 3H), 2,82 (a, 4H), 1,90 (s, 3H) EJEMPLO 252A
Este ejemplo se preparó sustituyendo la N-metil-4-trifluorometoxianilina por N-difenilmetilmetilamina en el EJEMPLO 248D.
EJEMPLO 252B
Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 248D por el EJEMPLO 252A en el EJEMPLO 248E.
EJEMPLO 252C
4-(((benzhidril(metil)amino)carbonil)(metil)amino)-N-(4-(4-((1,1'-bifenil)-2-ilmetil)piperazin-1-il)benzoil)-3-nitrobencenosulfonamida
Este ejemplo se preparó sustituyendo la 4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida por el EJEMPLO 252B en el EJEMPLO 1D. 1H RMN (400MHz, DMSO-d6) 88-35 (d, 1H), 8,15 (dd, 1H), 7,74 (dd, 4H), 7,50 (m, 4H), 7,43 (d, 1H), 7,36 (m, 6H), 7,29 (m, 2H), 7,16 (d, 4H), 6,92 (d, 2H), 6,30 (s, 1H), 4,33 (a, 2H), 3,84 (a, 4H), 3,25 (s, 3H), 3,13 (a, 3H), 2,82 (a, 2H), 2,69 (s, 3H).
EJEMPLO 253A
Este ejemplo se preparó sustituyendo la N-metil-4-trifluorometoxianilina por (S)-(-)-N-metil-1-fenetilamina en el EJEMPLO 248D.
EJEMPLO 253B
Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 248D por el EJEMPLO 253A en el EJEMPLO 248E.
EJEMPLO 253C
N-(4-(4-((1,1'-bifenil)-2-ilmetil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(metil((metil((1S)-1-feniletil)amino)carbonil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida
Este ejemplo se preparó sustituyendo la 4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida por el EJEMPLO 253B en el EJEMPLO 1D. 1H RMN (400MHz, DMSO-d6) 88,38 (d, 1H), 8,19 (dd, 1H), 7,76 (d, 2H), 7,70 (d, 1H), 7,50 (a, 6H), 7,33 (a, 8H), 6,93 (d, 2H), 5;17 (q, 1H), 4,37 (a, 2H) 3,84 (a, 2H), 3,26 (s, 3H), 3,11 (a, 4H), 2,84 (a, 2H), 2,61 (s, 3H), 1,46 (d, 3H)
EJEMPLO 254A
Este ejemplo se preparó sustituyendo la N-metil-4-trifluorometoxianilina por 2-(4-metilpiperazinil)-1-fenetilmetilamina en el EJEMPLO 248D.
EJEMPLO 254B
Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 248D por el EJEMPLO 254A en el EJEMPLO 248E.
EJEMPLO 254C
N-(4-(4-((1,1'-bifenil)-2-ilmetil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(metil((metil(2-(4-metilpiperazin-1-il)-1-feniletil)amino)carbonil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida
Este ejemplo se preparó sustituyendo la 4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida por el EJEMPLO 254B en el EJEMPLO 1D. 1H RMN (400MHz, DMSO-da) 88,37 (d, 1H), 8,20 (dd, 1H), 7,76 (d, 3H), 7,65 (d, 1H), 7,48 (m, 5H), 7,34 (m, 8H), 6,93 (d, 2H), 5,31 (dd, 1H), 4,36 (a, 2H), 3,84 (a, 2H), 3,42 (a, 4H), 3,30 (s, 3H), 3,07 (a, 8H), 2,86 (m, 2H), 2,80 (s, 3H), 2,75 (s, 3H), 2,33 (m, 2H) .
EJEMPLO 255A
Este ejemplo se preparó sustituyendo la N-metil-4-trifluorometoxianilina por 2-morfolina-4-il-1-fenetilmetilamina en el EJEMPLO 248D.
EJEMPLO 255B
Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 248D por el EJEMPLO 255A en el EJEMPLO 248E.
EJEMPLO 255C
N-(4-(4-((1,1'-bifenil)-2-ilmetil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(metil((metil(2-(morfolin-4-il)-1-feniletil)amino)carbonil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida
Este ejemplo se preparó sustituyendo la 4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida por el EJEMPLO 255B en el EJEMPLO 1D. 1H RMN (400MHz, DMSO-d6) 88,40 (d, 1H), 8,15 (dd, 1H), 7,76 (m, 3H), 7,66 (d, 1H), 7,47 (m, 13H), 6,93 (d, 2H), 5,57 (a, 1H), 4,37 (a, 2H), 3,83 (a, 8H), 3,25 (s, 3H), 3,13 (a, 6H), 2,84 (a, 4H), 2,64 (s, 3H)
EJEMPLO 256A
Este ejemplo se preparó sustituyendo la N-metil-4-trifluorometoxianilina por (1,2-difenil-etil)metilamina en el EJEMPLO 248D.
EJEMPLO 256B
Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 248D por el EJEMPLO 256A en el EJEMPLO 248E.
EJEMPLO 256C
N-(4-(4-((1,1'-bifenil)-2-ilmetil)piperazin-1-il)benzoil)-4-((((1,2-difeniletil)(metil)amino)carbonil)(metil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida
Este ejemplo se preparó sustituyendo la 4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida por el EJEMPLO 256B en el EJEMPLO 1D. 1H RMN (400MHz, DMSO-d6) 88,33 (d, 1H), 8,05 (dd, 1H), 7,75 (d, 3H), 7,38 (m, 18H), 7,22 (m, 1H), 6,92 (d, 2H), 5,58 (dd, 1H), 4,32 (a, 2H), 3,65 (a, 6H), 3,40 (dd, 1H), 3,22 (dd, 1H), 3,10 (a, 2H), 2,69 (s, 3H), 2,66 (s, 3H)
EJEMPLO 257A
Este ejemplo se preparó sustituyendo la N-metil-4-trifluorometoxianilina por (2-(metilamino)-2-feniletil)dimetilamina en el EJEMPLO 248D.
EJEMPLO 257B
Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 248D por el EJEMPLO 257A en el EJEMPLO 248E.
EJEMPLO 257C
N-(4-(4-((1,1'-bifenil)-2-ilmetil)piperazin-1-il)benzoil)-4-((((2-(dimetilamino)-1-feniletil)(metil)amino)carbonil)(metil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida
Este ejemplo se preparó sustituyendo la 4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida por el EJEMPLO 257B en el EJEMPLO 1D. 1H RMN (500MHz, DMSO-d6) 88,39 (d, 1H), 8,12 (dd, 1H), 7,74 (d, 3H), 7,64 (d, 1H), 7,40 (m, 13H), 6,91 (d, 2H), 5,54 (dd, 1H), 4,00 (a, 8H), 3,25 (s, 3H), 3,14 (a, 2H), 2,69 (s, 6H), 2,61 (s, 3H)
EJEMPLO 258
3-amino-N-(4-(4-((4-cloro(1,1-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-((2-(fenilsulfanil)etil)amino)bencenosulfonamida
Se agitó bajo H2 (balón) durante 2 horas una mezcla del EJEMPLO 10 (400 mg) y 30 % de Pd/C (120 mg) en 1:1 de metanol/acetato de etilo (10 ml) a 25 °C y se filtró. El filtrado se concentró y se sometió a cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice con 40 % de acetonitrilo/diclorometano. 1H RMN (500MHz, CDCh) 87,87 (a, 1H), 7,64 (m, 2H), 7,40 (m, 6H), 7,17 (m, 8H), 6,38 (a, 1H), 5,17 (a, 4H), 4,29 (s, 2H), 3,30 (m, 4H), 2,95 (s, 2H), 2,49 (a, 2H) EJEMPLO 259
N-(4-(4-((4'-cloro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-1-(2-(fenilsulfanil)etil)-1H-1,2,3-benzotriazol-5-sulfonamida
Se agitó durante 2 horas una mezcla del EJEMPLO 258 (50 mg) y nitrito de sodio (7,2 mg) en agua/ácido clorhídrico/ácido acético (0,38 ml/0,562 ml/2 ml) a 0°C y se concentró. El concentrado en 1:1 de DMSO/metanol (10,5 ml) y se purificó por HPLC con 0-70 % de acetonitrilo/agua con 0,1 % de TFA. 1H RMN (500MHz, CDCh) 8 8,75 (s, 1H), 8,23 (dd, 1H), 7,78 (dd, 1H), 7,69 (d, 2H), 1,49 (m, 3H), 7,42 (d, 2H), 7,30 (m, 1H), 7,26 (m, 2H), 7,19 (m, 5H), 5,66 (d, 2H), 4,82 (t, 2H), 4,39 (s, 2H), 3,50 (t, 2H), 3,42 (a, 8H)
EJEMPLO 260
N-(4-(4-((4'-cloro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-1-(2-(fenilsulfanil)etil)-1H-bencimidazol-5-sulfonamida Se calentó a 100 °C durante 3 horas el EJEMPLO 258 (60 mg) en ácido fórmico (2 ml) y se concentró. El concentrado se purificó por HPLC con 0-70 % de acetonitrilo/agua con 0,1 % de TFA. 1H RMN (400MHz, CDCh) 8 8,53 (s, 1H), 8,46 (s, 1H), 8,13 (d, 1H), 7,75 (dd, 1H), 7,62 (d, 2H), 7,46 (m, 4H), 7,30 (dd, 1H), 7,16 (m, 8H), 6,63 (d, 2H), 4,48 (t, 2H), 4,35 (s, 2H), 3,42 (a; 4H), 3,35 (t, 2H), 3,00 (a, 4H).
EJEMPLO 261
N-(4-(4-((1,1'-bifenil)-2-ilmetil)-4-metoxipiperidin-1-il)benzoil)-4-((ciclohexilmetil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 1C y 4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida por el EJEMPLO 90C y 4-(ciclohexilmetilamino)-3-nitrobencenosulfonamida, preparada como se describe en el documento WO02/24636, respectivamente, en el EJEMPLO 1D. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 8 11,95 (m, 1H), 8,61 (m, 1H), 7,91 (dd, 1H), 7,67 (d, 2H), 7,44 (m, 1H), 7,39 (m, 1H), 7,34 (m, 2H), 7,30 (m, 2H), 7,27 (m, 2H), 7,22 (m, 1H), 7,16 (m, 1H), 6,80 (m, 2H), 3,38 (m, 2H), 3,27 (m, 3H), 3,03 (s, 3H), 2,89 (s, 2H), 2,84 (m, 1H), 2,76 (m, 1H), 1,77 (m, 1H), 1,66 (m, 5H), 1,47 (m, 2H), 1,08 (m, 7H).
EJEMPLO 262
N-(4-(4-((1,1'-bifenil)-2-ilmetil)-4-metoxipiperidin-1-il)benzoil)-4-(ciclohexilamino)-3-nitrobencenosulfonamida Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 1C y 4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida por el EJEMPLO 90C y 4-(ciclohexilamino)-3-nitrobencenosulfonamida, preparada como se describe en el documento WO02/24636, respectivamente, en el EJEMPLO 1D. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 88,62 (d; 1H), 8,31 (d, 1H), 7,92 (dd, 1H), 7,66 (d, 2H), 7,34 (m, 9H), 7,15 (m, 1H), 6,79 (d, 2H), 3,71 (m, 1H), 3,39 (d, 2H), 3,02 (m, 3H), 2,84 (m, 4H), 1,94 (m, 2H), 1,65 (m, 3H), 1,30 (m, 9H).
EJEMPLO 263
N-(4-(4-((1,1'-bifenil)-2-ilmetil)-4-metoxipiperidin-1-il)benzoil)-4-((1,1-dimetil-2-(fenilsulfanil)etil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida
Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 1C y 4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida por el EJEMPLO 90C y 4-((1,1 -dimetil-2-(fenilsulfanil)etil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida, preparada como se describe en el documento WO02/24636, respectivamente, en el EJEMPLO 1D. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 8 11,96 (m, 1H), 8,51 (m, 2H), 7,82 (dd, 1H), 7,71 (d, 2H), 7,33 (m, 11H), 7,15 (m, 1H), 7,00 (m, 2H), 6,92 (m, 1H), 6,82 (d, 2H), 3,54 (s, 2H), 3,40 (m, 2H), 3,03 (s, 3H), 2,85 (m, 4H), 1,57 (s, 6H), 1,46 (m, 2H), 1,17 (m, 2H).
EJEMPLO 264A
Se trató con ADDP (0,482 g) una mezcla de tiofenol (0,2 ml), (1-amino-ciclopentil)metanol (0,2 g), tributilfosfina (0,5 ml) y THF (30 ml) a 0 °C, se agitó durante 1 hora, se agitó a 25 °C durante 18 horas y se concentró. El concentrado se sometió a cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice con 50 % de acetato de etilo/hexanos y 5 % de metanol/diclorometano.
EJEMPLO 264B
Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 21C por el EJEMPLO 264A en el EJEMPLO 21D.
EJEMPLO 264C
N-(4-(4-((1,1'-bifenil)-2-ilmetil)piperazin-1-il)benzoil)-3-nitro-4-((1-((fenilsulfanil)metil)ciclopentil)amino)bencenosulfonamida
Este ejemplo se preparó sustituyendo la 4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida por el EJEMPLO 264B en el EJEMPLO 1D. 1H RMN (300 MHz, DMSO-da) 89,50 (s, 1H), 8,42 (s, 1H), 8,35 (d, 1H), 7,74 (m, 4H), 7,39 (m, 8H), 7,11 (m, 3H), 6,79 (m, 5H), 4,33 (s, 1H), 3,81 (s, 1H), 3,50 (s, 2H), 3,07 (m, 4H), 2,35 (m, 4H), 1,98 (m, 4H), 1,64 (m; 4H).
EJEMPLO 265
N-(4-(4-((1,1'-bifenil)-2-ilmetil)-4-metoxipiperidin-1-il)benzoil)-3-nitro-4-((1-((fenilsulfanil)metil)ciclopentil)amino)bencenosulfonamida
Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 1C y 4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida por el EJEMPLO 90C y EJEMPLO 264B, respectivamente, en el EJEMPLO 1D. 1H RMN (300 MHz, DMSO-da) 811,96 (s, 1H), 8,49 (s, 1H), 8,41 (d, 1H), 7,82 (dd, 1H), 7,73 (d, 1H), 7,34 (m, 8H), 7,16 (m, 4H), 6,83 (m, 5H), 3,57 (s, 2H), 3,31 (s, 2H), 3,02 (s, 3H), 2,85 (m, 4H), 2,11 (m, 2H), 1,99 (m, 2H), 1,71 (m, 4H), 1,47 (m, 2H), 1,18 (m, 2H).
EJEMPLO 266
N-(4-(4-((4'-cloro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-3-nitro-4-((1-((fenilsulfanil)metil)ciclopentil)amino)bencenosulfonamida
Este ejemplo se preparó sustituyendo la 4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida por el EJEMPLO 264B en el EJEMPLO 2D. 1H RMN (300 MHz, CD3OD) 8 8,52 (d, 1H), 7,85 (m, 3H), 7,72 (m, 1H), 7,58 (m, 2H), 7,51 (d, 2H), 7,42 (m, 1H), 7,35 (d, 2H), 7,12 (m, 2H), 6,99 (m, 3H), 6,72 (m, 3H), 4,46 (s, 2H), 3,50 (s, 2H), 3,31 (m, 4H), 3,17 (m, 411), 2,13 (m, 4H), 1,80 (m, 4H).
EJEMPLO 267A
Se agitó durante 16 horas una mezcla de (S)-2-aminobutan-1-ol (1 g), tributilfosfina (3 ml) y disulfuro de fenilo (2,64 g) en tolueno (20 ml) a 85 °C y se concentró. El concentrado se sometió a cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice con 1 % de metanol/diclorometano.
EJEMPLO 2678
Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 21C por el EJEMPLO 267A en el EJEMPLO 210.
EJEMPLO 267C
N-(4-(4-((4'-cloro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-3-nitro-4-(((1S)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)bencenosulfonamida
Este ejemplo se preparó sustituyendo la 4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida por el EJEMPLO 267B en el EJEMPLO 2D. 1H RMN (300 MHz, CD3OD) 8 8,30 (d, 1H), 7,90 (dd, 1H), 7,75 (d, 2H), 7,52 (m, 1H), 7,38 (m, 6H), 7,24 (m, 3H), 7,05 (m, 2H), 6,96 (d, 1H), 6,90 (d, 2H), 3,95 (m, 1H), 3,54 (s, 2H), 3,27 (m, 4H), 2,51 (m, 4H), 1,81 (m, 2H), 1,00 (t, 3H).
EJEMPLO 268
N-(4-(4-((1,1'-bifenil)-2-ilmetil)-4-metoxipiperidin-1-il)benzoil)-3-nitro-4-(((1S)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)bencenosulfonamida
Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 1C y 4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida por el EJEMPLO 90C y EJEMPLO 267B, respectivamente, en el EJEMPLO 1D. H NMR (300 MHz, CDCh) 88.79 (s, 1H), 8.37 (m, 1H), 8.01 (d, 1H), 7.57 (m, 2H), 7.35 (m, 10H), 7.19 (m, 4H), 6.72 (d, 2H), 6.64 (d, 1H), 3.72 (m, 1H), 3.36 (m, 2H), 3.13 (m, 5H), 2.99 (m, 1H), 2.92 (s, 3H), 1.92 (m, 1H), 1.58 (m, 3H), 1.31 (m, 2H), 0.98 (t, 3H).
EJEMPLO 269
N-(4-(4-((4-cloro(1,1-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-3-(morfolin-4-il)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida
Este ejemplo se preparó sustituyendo la 4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida por el EJEMPLO 267B en el EJEMPLO 1D. 1H RMN (300 MHz, CDCls) 88,80 (s, 1H), 8,42 (m, 1H), 8,03 (dd, 1H), 7,67 (m, 3H), 7,36 (m, 10H), 7,19 (m, 3H), 0,74 (d, 2H), 6,65 (d, 1H), 3,64 (m, 3H), 3,31 (m, 4H), 3,11 (s, 2H), 2,53 (m, 4H), 1,69 (m, 2H), 0,98 (t, 3H).
EJEMPLO 270A
Este ejemplo se preparó sustituyendo el (S)-2-amino-butan-1-ol por (S)-2-amino-4-metil-pentan-1-ol en el EJEMPLO 267A.
EJEMPLO 270B
Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 21C por el EJEMPLO 270A en el EJEMPLO 21D.
EJEMPLO 270C
N-(4-(4-((4'-cloro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1S)-3-metil-1-((fenilsulfanil)metil)butil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida
Este ejemplo se preparó sustituyendo la 4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida por el EJEMPLO 270B en el EJEMPLO 2D. 1H RMN (300 MHz, CDCla) 88,80 (d, 1H). 8,38 (d, 1H), 8,00 (dd, 1H), 7,63 (d, 2H), 7,49 (m, 1H), 7,35 (m, 8H), 7,22 (m, 4H), 6,79 (d, 2H), 6,60 (d, 1H), 3,85 (m, 1H), 3,42 (s, 2H), 3,28 (m, 4H), 3,09 (d, 2H), 2,47 (m, 4H), 1,73 (m, 3H), 0,96 (d, 3H), 0,86 (d, 3H).
EJEMPLO 271
N-(4-(4-((1,1'-bifenil)-2-ilmetil)-4-metoxipiperidin-1-il)benzoil)-4-(((1S)-3-metil-1-((fenilsulfanil)metil)butil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida
Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 1C y 4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida por el EJEMPLO 90C y EJEMPLO 270B, respectivamente, en el EJEMPLO 1D. 1H RMN (300 MHz, CDCh) 88,77 (d, 1H), 8,36 (d, 2H), 7,98 (dd, 1H), 7,60 (d, 2H), 7,35 (m, 9H), 7,20 (m, 4H), 6,64 (m, 3H), 3,80 (m, 1H), 3,34 (s, 2H), 3,12 (s, 3H), 3,07 (m, 2H), 2,92 (m, 4H), 1,57 (m, 5H), 1,30 (m, 2H), 0,95 (d, 3H), 0,85 (d, 3H).
EJEMPLO 272A
Se trató con borano 1 M-THF (15 ml) ácido 1-terc-butoxicarbonilaminociclopropanocarboxílico (1,018 g) en THF (6 ml) a 0 °C, se agitó a 25 °C, se trató con NaOH 3 M (5 ml) y se extrajo con dietil éter. El extracto se secó (MgSO4), se filtró y se concentró. El concentrado se sometió a cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice con 10% de acetato de etilo/hexanos.
EJEMPLO 272B
Este ejemplo se preparó sustituyendo el (S)-2-amino-butan-1-ol por el EJEMPLO 272A en el EJEMPLO 267A.
EJEMPLO 272C
Se agitó durante 16 horas 272B (0,090 g) en diclorometano/TFA a 25 °C y se concentró. El concentrado se sometió a cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice con 5 % de metanol/diclorometano.
EJEMPLO 272 D
Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 21C por el EJEMPLO 272C en el EJEMPLO 21D.
EJEMPLO 272E
N-(4-(4-((4-cloro(1,1-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-3-nitro-4-((1-((fenilsulfanil)metil)ciclopropil)amino)bencenosulfonamida
Este ejemplo se preparó sustituyendo la 4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida por el EJEMPLO 272D en el EJEMPLO 2D. 1H RMN (300 MHz, CDCh) 88,74 (d, 1H), 8,60 (s, 1H), 8,14 (dd, 1H), 7,63 (d, 2H), 7,49 (m, 1H), 7,35 (m, 6H), 7,25 (m, 3H), 7,06 (m, 3H), 6,80 (d, 2H), 3,41 (s, 2H), 3,28 (m, 4H), 3,22 (s, 2H), 2,47 (m, 4H), 1,01 (m, 4H).
EJEMPLO 273A
Este ejemplo se preparó sustituyendo el (S)-2-amino-butan-1-ol por éster terc-butílico de ácido (1-hidroximetilcidohexil)carbámico, preparado como se describe en Bioorg. Med. Chem. Lett., 2003; 13; 1883, en el EJEMPLO 267A.
EJEMPLO 273B
Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 272B por el EJEMPLO 273A en el EJEMPLO 272C.
EJEMPLO 273C
Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 21C por el EJEMPLO 273B en el EJEMPLO 21D.
EJEMPLO 273D
N-(4-(4-((4-cloro(1,1-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-3-nitro-4-((1-((fenilsulfanil)metil)ciclohexil)amino)bencenosulfonamida
Este ejemplo se preparó sustituyendo la 4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil(propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida por el EJEMPLO 273C en el EJEMPLO 2D. 1H RMN (300 MHz, CDCls) 88,71 (s, 1H), 8,63 (s, 1H), 7,92 (d, 1H), 7,68 (m, 2H), 7,47 (m, 5H), 7,32 (m, 1H), 7,20 (m, 4H), 6,94 (m, 6H), 6,78 (m, 1H), 4,38 (s, 2H), 3,56 (m, 4H), 3,38 (s, 2H), 2,31 (m, 4H), 1,47 (m, 10H).
EJEMPLO 274A
Este ejemplo se preparó sustituyendo el (S)-2-amino-butan-1-ol por (R)-2-amino-propan-1-ol en el EJEMPLO 267A. EJEMPLO 274B
Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 21C por el EJEMPLO 274A en el EJEMPLO 21D.
EJEMPLO 274C
N-(4-(4-((4'-cloro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-1-metil-2-(fenilsulfanil)etil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida
Este ejemplo se preparó sustituyendo la 4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida por el EJEMPLO 274B en el EJEMPLO 2D. 1H RMN (300 MHz, CDCla) 88,80 (s a, 1H), 8,42 (s a, 1H), 8,03 (d, 1H), 7,65 (d, 2H), 7,50 (m, 1H), 7,34 (m, 9H), 7,22 (m, 3H), 6,77 (d, 2H), 6,63 (m, 1H), 3,88 (m, 1H), 3,42 (s, 2H), 3,26 (m, 4H), 3,10 (d, 2H), 2,48 (m, 4H), 1,43 (d, 3H).
EJEMPLO 275A
Este ejemplo se preparó sustituyendo el (S)-2-amino-butan-1-ol por (S)-2-amino-propan-1-ol en el EJEMPLO 267A. EJEMPLO 275B
Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 21C por el EJEMPLO 275A en el EJEMPLO 21D.
EJEMPLO 275C
N-(4-(4-((1,1'-bifenil)-2-ilmetil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1S)-1-metil-2-(fenilsulfanil)etil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida
Este ejemplo se preparó sustituyendo la 4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida por el EJEMPLO 275B en el EJEMPLO 1D. 1H RMN (300 MHz, CDCh) 88,82 (d, 1H), 8,45 (d, 1H), 8,04 (dd, 1H), 7,64 (d, 2H), 7,56 (m, 1H), 7,35 (m, 10H), 7,20 (m, 3H), 6,77 (d, 2H), 6,65 (d, 1H), 3,91 (m, 1H), 3,51 (s, 2H), 3,27 (t, 4H), 3,12 (m, 2H), 2,48 (t, 4H), 1,45 (d, 3H).
EJEMPLO 276A
Este ejemplo se preparó sustituyendo el (S)-2-amino-butan-1-ol por éster terc-butílico de ácido (1R, 2R)-(2-hidroxiciclohexil)carbámico, preparado como se describe en Synth.Commun. 1992, 22, 3003, en el EJEMPLO 267A. Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 272B por el EJEMPLO 276A en el EJEMPLO 272C.
EJEMPLO 276C
Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 21C por el EJEMPLO 276B en el EJEMPLO 21D.
EJEMPLO 276D
N-(4-(4-((1,1-bifenil)-2-ilmetil)piperazin-1-il)benzoil)-3-nitro-4-(((1R,2S)-2-(fenilsulfanil)cidohexil)amino)bencenosulfonamida
Este ejemplo se preparó sustituyendo la 4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida por el EJEMPLO 276C en el EJEMPLO 1D. 1H RMN (300 MHz, CDCl3) 88,92 (s, 1H), 8,78 (s, 1H), 8,07 (d, 1H), 7,61 (m, 3H), 7,35 (m, 10H), 7,09 (m, 3H), 6,76 (m, 3H), 3,84 (s, 1H), 3,65 (s, 1H), 3,48 (m, 2H), 3,25 (m, 4H), 2,47 (m, 4H), 1,73 (m, 8H).
EJEMPLO 277
N-(4-(4-((4'-doro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-(trifluorometil)bencenosulfonamida
Este ejemplo se preparó sustituyendo la 4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida por el EJEMPLO 276C en el EJEMPLO 2D. 1H RMN (300 MHz, CDCl3) 88,92 (d, 1H), 8,80 (d, 1H), 8,08 (dd, 1H), 7,66 (d, 2H), 7,53 (m, 1H), 7,35 (m, 8H), 7,23 (m, 1H), 7,11 (m, 3H), 6,78 (m, 3H), 3,87 (m, 1H), 3,65 (m, 1H), 3,46 (s, 2H), 3,28 (m, 4H), 2,49 (m, 4H), 1,75 (m, 8H).
EJEMPLO 278A
Este ejemplo se preparó sustituyendo el (S)-2-amino-butan-1-ol por éster terc-butílico de ácido (1S,2R)-(2-hidroxiciclohexil)carbámico, preparado como se describe en Eur. J. Org. Chem., 1998, 9, 1771, en el EJEMPLO 267A.
EJEMPLO 278B
Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 272B por el EJEMPLO 278A en el EJEMPLO 272C.
EJEMPLO 278C
Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 21C por el EJEMPLO 278B en el EJEMPLO 21D.
EJEMPLO 278D
4-(((1R)-5-amino-1-((fenilsulfanil)metil)pentil)amino)-N-(4-(4-((4'-cloro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-3-nitrobencenosulfonamida
Este ejemplo se preparó sustituyendo la 4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida por el EJEMPLO 278C en el EJEMPLO 2D. 1H RMN (300 MHz, CDCl3) 88,93 (d, 1H), 8,80 (d, 1H), 8,09 (dd, 1H), 7,64 (d, 2H), 7,53 (m, 1H), 7,35 (m, 8H), 7,12 (m, 3H), 6,80 (m, 3H), 3,87 (m, 1H), 3,66 (m, 1H), 3,50 (s, 2H), 3,32 (m, 4H), 2,50 (m, 4H), 1,85 (m, 8H).
EJEMPLO 279A
Este ejemplo se preparó sustituyendo el (S)-2-amino-butan-1-ol por éster terc-butílico de ácido S-(1-hidroximetil-2-piridin-3-il-etil)-carbámico en el EJEMPLO 267A.
EJEMPLO 279B
Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 272B por el EJEMPLO 279A en el EJEMPLO 272C.
EJEMPLO 279C
Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 21C por el EJEMPLO 279B en el EJEMPLO 21D.
EJEMPLO 279D
N-(4-(4-((1,1'-bifenil)-2-ilmetil)piperazin-1-il)benzoil)-3-nitro-4-(((1S)-2-(fenilsulfanil)-1 -(piridin-3-ilmetil)etil)amino)bencenosulfonamida
Este ejemplo se preparó sustituyendo la 4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida por el EJEMPLO 795333C en el EJEMPLO 1D. 1H RMN (300 MHz, CDCl3) 88,74 (d, 1H), 8,48 (m, 3H), 7,97 (dd, 1H), 7,64 (d, 2H), 7,53 (m, 2H), 7,37 (m, 9H), 7,23 (m, 5H), 6,75 (d, 2H), 6,53 (d, 1H), 4,00 (m, 1H), 3,50 (s, 2H), 3,26 (m, 5H), 3,13 (d, 2H), 2,98 (m, 1H), 2,48 (m, 4H).
EJEMPLO 280
N-(4-(4-((1,1'-bifenil)-2-ilmetil)-9-metoxipiperidin-1-il)benzoil)-3-nitro-4-(((1S)-2-(fenilsulfanil)-1-(piridin-3-ilmetil)etil)amino)bencenosulfonamida
Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 1C y 4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida por el EJEMPLO 90C y EJEMPLO 279C, respectivamente, en el EJEMPLO 1D. 1H RMN (300 MHz, CDCls) 88,90 (s, 1H), 8,62 (s, 1H), 8,53 (s, 1H), 8,45 (d, 1H), 8,15 (d, 1H), 7,81 (d, 1H), 7,69 (m, 3H), 7,34 (m, 9H), 7,19 (m, 4H), 6,90 (d, 2H), 6,54 (d, 1H), 4,18 (m, 1H), 3,34 (m, 6H), 3,12 (s, 3H), 3,04 (m, 2H), 2,94 (s, 2H), 1,61 (m, 2H), 1,45 (m, 2H),
EJEMPLO 281
N-(4-(4-((1,1'-bifenil)-2-ilmetil)piperazin-1-il)benzoil)-3-nitro-4-(((1S,2R)-2-(fenilsulfanil)ciclohexil)amino)bencenosulfonamida
Este ejemplo se preparó sustituyendo la 4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida por el EJEMPLO 278C en el EJEMPLO 1D. 1H RMN (300 MHz, CDCla) 88,95 (d, 1H), 8,79 (d, 1H), 8,06 (dd, 1H), 7,69 (m, 3H), 7,41 (m, 8H), 7,24 (m, 1H), 7,11 (m, 3H), 6,80 (d, 1H), 6,74 (d, 2H), 3,86 (m, 1H), 3,66 (m, 1H), 3,29 (m, 8H), 2,52 (s, 2H), 2,07 (m, 1H), 1,81 (m, 5H), 1,51 (m, 2H).
EJEMPLO 282A
Este ejemplo se preparó sustituyendo el (S)-2-amino-butan-1-ol y disulfuro de fenilo por (1-amino-ciclopentil)-metanol y bis(2-metil-3-furil)disulfuro, respectivamente, en el EJEMPLO 267A.
EJEMPLO 282B
Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 21C por el EJEMPLO 282A en el EJEMPLO 21D.
EJEMPLO 282C
N-(4-(4-((1,1'-bifenil)-2-ilmetil)piperazin-1-il)benzoil)-4-((1-(((2-metil-3-furil)sulfanil)metil)ciclopentil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida
Este ejemplo se preparó sustituyendo la 4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida por el EJEMPLO 282B en el EJEMPLO 1D. 1H RMN (500 MHz, CDCh) 88,82 (d, 1H), 8,68 (s, 1H), 8,06 (dd, 1H), 7,65 (d, 2H), 7,53 (m, 1H), 7,33 (m, 7H), 6,91 (m, 1H), 6,88 (s, 1H), 6,78 (d, 2H), 5,99 (d, 1H), 3,47 (s, 2H), 3,26 (m, 4H), 3,18 (s, 2H), 2,46 (m, 4H), 2,14 (s a, 3H), 2,08 (m, 4H), 1,78 (m, 4H).
EJEMPLO 283
N-(4-(4-((4'-cloro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-((1-(((2-metil-3-furil)sulfanil)metil)ciclopentil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida
Este ejemplo se preparó sustituyendo la 4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida por el EJEMPLO 282B en el EJEMPLO 2D. 1H RMN (500 MHz, CDCh) 88,82 (d, 1H), 8,68 (s, 1H), 8,07 (dd, 1H), 7,65 (d, 2H), 7,49 (m, 1H), 7,34 (m, 6H), 7,23 (m, 1H), 6,90 (m, 2H), 6,79 (d, 2H), 6,00 (d, 1H), 3.41 (s, 2H), 3,26 (m, 4H), 3,18 (s, 2H), 2,46 (m, 4H), 2,14 (s, 3H), 2,08 (m, 4H), 1,78 (m, 4H).
EJEMPLO 284
N-(4-(4-((4'-cloro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-3-nitro-4-(((1S)-2-(fenilsulfanil)-1-(piridin-3-ilmetil)etil)amino)bencenosulfonamida
Este ejemplo se preparó sustituyendo la 4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida por el EJEMPLO 279C en el EJEMPLO 2D. 1H RMN (300 MHz, CDCh) 88,76 (d, 1H), 8,50 (m, 3H), 7,98 (dd, 1H), 7,62 (d, 2H), 7,50 (m, 2H), 7,35 (m, 8H), 7,21 (m, 4H), 6,78 (d, 2H), 6,53 (d, 1H), 4,01 (m, 1H), 3.42 (s, 2H), 3,27 (m, 5H), 3,13 (d, 2H), 2,99 (m, 1H), 2,48 (m, 4H).
EJEMPLO 285A
Este ejemplo se preparó sustituyendo el bromuro de 2-bromobencilo por 2-bromo-3-bromometilpiridina, preparada como se describe en J. Am. Chem. Soc, 1985, 107, 7487, en el EJEMp Lo 2A.
EJEMPLO 285B
Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 2A por el EJEMPLO 285A en el EJEMPLO 2B.
EJEMPLO 285C
Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 2B por el EJEMPLO 285B en el EJEMPLO 2C.
EJEMPLO 285D
N-(4-(4-((2-(4-clorofenil)-3-piridin-3-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida
Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 1C por el EJEMPLO 285C en el EJEMPLO ID. 1H RMN (300 MHz, DMSO-da) 8 12,10 (s, 1H), 8,70 (m, 1H), 8,54 (d, 1H), 8,29 (d, 1H), 8,11 (m, 1H), 7,86 (dd, 1H), 7,76 (d, 2H), 7,58 (m, 5H), 7,16 (m, 6H), 6,94 (d, 2H), 4,19 (m, 1H), 3,54 (m, 4H), 3,39 (d, 2H), 3,13 (m, 4H), 2,75 (s, 3H), 2,74 (s, 3H), 2,49 (m, 4H), 2,14 (m, 2H).
EJEMPLO 286
N-(4-(4-((2-(4-clorofenil)piridin-3-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-3-nitro-4-((2-(fenilsulfanil)etil)amino)bencenosulfonamida
Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 1C y 4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida por el EJEMPLO 285C y 3-nitro-4-(2-fenilsulfaniletilamino)bencenosulfonamida, preparada como se describe en el documento WO02/24636, respectivamente, en el EJEMPLO 1D. 1H RMN (300 MHz, CDCla) 88,83 (d, 1H), 8,78 (d, 1H), 8,67 (t, 1H), 8,34 (d, 1H), 8,10 (dd, 1H), 7,67 (d, 1H), 7,52 (m, 3H), 7,41 (m, 4H), 7,30 (m, 2H), 7,23 (m, 1H), 6,82 (d, 1H), 6,73 (d, 2H), 4,35 (s, 2H), 3,57 (q, 2H), 3,47 (m, 4H), 3,20 (t, 2H), 2,97 (m, 4H).
EJEMPLO 287
N-(4-(4-((2-(4-clorofenil)piridin-3-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-3-(morfolin-4-il)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida
Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 2C y 4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida por el EJEMPLO 285C y 4-(((1R)-3-(4-morfolinil)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida, preparada como se describe en el documento WO 02/24636, respectivamente, en el EJEMPLO 2D. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 8 8,70 (d, 1H), 8,55 (d, 1H), 0,30 (d, 1H), 8,12 (m, 1H), 7,87 (dd, 1H), 7,76 (d, 2H), 7,57 (m, 5H), 7,16 (m, 6H), 6,94 (d, 2H), 4,19 (m, 1H), 3,97 (d, 2H), 3,58 (m, 7H), 3,38 (m, 5H), 3,19 (m, 4H), 3,01 (m, 4H), 2,17 (m, 2H).
EJEMPLO 288A
Este ejemplo se preparó sustituyendo el ácido 4-clorofenilborónico y EJEMPLO 2A por ácido fenilborónico y EJEMPLO 285A, respectivamente, en el EJEMPLO 2B.
EJEMPLO 288B
Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 2B por el EJEMPLO 288A en el EJEMPLO 2C.
EJEMPLO 288C
3- nitro-N-(4-(4-((2-fenilpiridin-3-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-((2-(fenilsulfanil)etil)amino)bencenosulfonamida Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 1C y 4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida por el EJEMPLO 288B y 3-nitro-4-(2-fenilsulfaniletilamino)-bencenosulfonamida, preparada como se describe en el documento WO02/24636, respectivamente, en el EJEMPLO ID. 1H RMN (300 MHz, CDCla) 88,86 (d, 1H), 8,65 (m, 2H), 8,14 (dd, 1H), 7,91 (m, 1H), 7,60 (m, 4H), 7,43 (m, 5H), 7,28 (m, 4H), 6,80 (m, 3H), 3,56 (m, 4H), 3,31 (m, 4H), 3,21 (t, 2H), 2,51 (m, 4H). EJEMPLO 289
4- (((1R)-3-(morfolin-4-il)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitro-N-(4-(4-((2-fenilpiridin-3-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)bencenosulfonamida
Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 2C y 4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida por el EJEMPLO 288B y 4-(((1R)-3-(4-morfolinil)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida, preparada como se describe en el documento WO 02/24636, respectivamente, en el EJEMPLO 2D.
1H RMN (300 MHz, CD3OD) 8 8,67 (d, 1H), 8,49 (dd, 1H), 8,07 (dd, 1H), 7,88 (dd, 1H), 7,78 (d, 2H), 7,48 (m, 6H), 7,26 (m, 2H), 7,12 (m, 3H), 6,95 (d, 1H), 6,88 (d, 2H), 4,14 (m, 1H), 3,66 (m, 4H), 3,53 (m, 2H), 3,25 (m, 6H), 2,51 (m, 10H), 2,13 (m, 1H), 1,92 (m, 1H).
EJEMPLO 290
4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitro-N-(4-(4-((2-fenilpiridin-3-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)bencenosulfonamida
Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 2C por el EJEMPLO 288B en el EJEMPLO 2D. 1H RMN (400 MHz, DMSO-da) 88,56 (dd, 1H), 8,44 (d, 1H), 8,31 (d, 1H), 7,94 (dd, 1H), 7,79 (dd, 1H), 7,72 (d, 2H), 7,62 (m, 2H), 7,43 (m, 5H), 7,32 (m, 2H), 7,25 (m, 2H), 7,17 (m, 1H), 6,87 (d, 1H), 6,79 (d, 2H), 4,05 (m, 1H), 3,50 (s, 2H), 3,30 (m, 2H), 3,16 (s, 4H), 2,43 (m, 4H), 2,35 (m, 6H), 2,01 (m, 1H), 1,91 (m, 1H).
EJEMPLO 291A
Este ejemplo se preparó sustituyendo el ácido 4-dorofenilborónico y EJEMPLO 2A por ácido 4-(metilsulfanil)fenilborónico y EJEMPLO 285A, respectivamente, en el EJEMPLO 2B.
EJEMPLO 291B
Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 2B por el EJEMPLO 291A en el EJEMPLO 2C.
EJEMPLO 291C
4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-N-(4-(4-((2-(4-(metilsulfanil)fenil)piridin-3-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-3-nitrobencenosulfonamida
Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 2C por el EJEMPLO 291B en el EJEMPLO 2D. 1H RMN (300 MHz, CD3OD) 8 8,74 (dd, 1H), 8,67 (d, 1H), 8,42 (dd, 1H), 7,93 (dd, 1H), 7,74 (m, 3H), 7,50 (d, 2H), 7,44 (d, 2H), 7,22 (m, 2H), 7,04 (m, 4H), 6,94 (d, 2H), 4,36 (s, 2H), 4,17 (m, 1H), 3,43 (m, 5H), 3,24 (m, 3H), 3,04 (t, 4H), 2,87 (s, 6H), 2,51 (s, 3H), 2,24 (m, 2H).
EJEMPLO 292A
Este ejemplo se preparó sustituyendo el ácido 4-dorofenilborónico y EJEMPLO 2A por ácido 4-metoxifenilborónico y EJEMPLO 285A, respectivamente, en el EJEMPLO 2B.
EJEMPLO 292B
Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 2B por el EJEMPLO 292A en el EJEMPLO 2C.
EJEMPLO 292C
4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-N-(4-(4-((2-(4-metoxifenil)piridin-3-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-3-nitrobencenosulfonamida
Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 2C por el EJEMPLO 292B en el EJEMPLO 2D. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 88,55 (dd, 1H), 8,45 (d, 1H), 8,33 (d, 1H), 7,91 (dd, 1H), 7,78 (dd, 1H), 7,73 (d, 2H), 7,63 (d, 2H), 7,33 (m, 3H), 7,21 (m, 3H), 7,01 (d, 2H), 6,86 (d, 1H), 6,80 (d, 2H), 4,04 (m, 1H), 3,79 (s, 3H), 3,50 (s, 2H), 3,18 (s, 4H), 3,00 (d, 2H), 2,68 (m, 2H), 2,45 (m, 4H), 2,33 (s, 6H), 1,95 (m, 2H).
EJEMPLO 293A
Este ejemplo se preparó sustituyendo el ácido 4-clorofenilborónico y EJEMPLO 2A por ácido 4-dimetilaminofenilborónico y EJEMPLO 285A, respectivamente, en el EJEMPLO 2B.
EJEMPLO 293B
Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 2B por el EJEMPLO 293A en el EJEMPLO 2C.
EJEMPLO 293
N-(4-(4-((2-(4-(dimetilamino)fenil)piridin-3-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida
Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 2C por el EJEMPLO 293B en el EJEMPLO 2D. 1H RMN (300 MHz, CD3OD) 8 8,66 (d, 1H), 8,46 (dd, 1H), 8,08 (dd, 1H), 7,94 (dd, 1H), 7,75 (d, 2H), 7,42 (m, 3H), 7,24 (m, 2H), 7,08 (m, 3H), 6,96 (d, 1H), 6,91 (d, 2H), 6,84 (d, 2H), 4,14 (m, 1H), 3,64 (s, 2H), 3,38 (m, 4H), 3,23 (m, 4H), 3,00 (s, 6H), 2,86 (s, 7H), 2,54 (m, 4H), 2,22 (m, 2H).
EJEMPLO 294A
Este ejemplo se preparó sustituyendo el ácido 4-clorofenilborónico y EJEMPLO 2A por ácido 4-fluorofenilborónico y EJEMpLO 285A, respectivamente, en el EJEMPLO 2B.
EJEMPLO 294B
Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 2B por el EJEMPLO 294A en el EJEMPLO 2C.
EJEMPLO 294
4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-N-(4-(4-((2-(4-fluorofenil)piridin-3-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-3-nitrobencenosulfonamida
Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 2C por el EJEMPLO 294B en el EJEMPLO 2D. 1H RMN (300 MHz, CD3OD) 8 8,74 (dd, 1H), 8,67 (d, 1H), 8,37 (dd, 1H), 7,93 (dd, 1H), 7,73 (m, 3H), 7,60 (m, 2H), 7,31 (m, 2H), 7,22 (m, 2H), 7,03 (m, 4H), 6,95 (d, 2H), 4,39 (s, 214), 4,17 (m, 1H), 3,47 (m, 4H), 3,38 (m, 1H), 3,23 (m, 3H), 3,08 (m, 4H), 2,86 (s, 6H), 2,24 (m, 2H).
EJEMPLO 295A
Este ejemplo se preparó sustituyendo el ácido 4-clorofenilborónico y EJEMPLO 2A por ácido 4-(metanosulfonil)fenilborónico y EJEMPLO 285A, respectivamente, en el EJEMPLO 2B.
EJEMPLO 295B
Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 2B por el EJEMPLO 295A en el EJEMPLO 2C.
EJEMPLO 295C
4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-N-(4-(4-((2-(4-(metilsulfonil)fenil)piridin-3-il)metilypiperazin-1-il)benzoil)-3-nitrobencenosulfonamida
Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 2C por el EJEMPLO 295B en el EJEMPLO 2D. 1H RMN (300 MHz, CDCla) 88,62 (m, 3H), 8,02 (d, 2H), 7,89 (m, 3H), 7,80 (m, 3H), 7,32 (m, 3H), 7,19 (m, 3H), 6,73 (m, 3H), 4,06 (m, 1H), 3,46 (s, 2H), 3,24 (m, 4H), 3,12 (d, 2H), 2,85 (m, 3H), 2,59 (s, 6H), 2,51 (m, 5H), 2,19 (m, 1H), 2,08 (m, 1H). EJEMPLO 205A
Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 21C por bromhidrato de 2-bromoetilamina en el EJEMPLO 21D. EJEMPLO 296A
Este ejemplo se preparó sustituyendo el 2-mercaptoimidazol por piridin-4-il-metanotiol en el EJEMPLO 205B.
EJEMPLO 296B
N-(4-(4-((4-cloro(1,1-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-3-nitro-4-((2-(piridin-4-ilsulfanil)etil)amino)benzepesulfonamida
Este ejemplo se preparó sustituyendo la 4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida por 3-nitro-4-((2-(fenilsulfanil)etil)amino)bencenosulfonamida en el EJEMPLO 2D. 1H RMN (300 MHz, CDCla) 88,87 (d, 1H), 8,62 (m, 1H), 8,42 (d, 2H), 8,19 (dd, 1H), 7,62 (d, 3H), 7,35 (m, 7H), 7,15 (d, 2H), 6,92 (d, 1H), 6,77 (d, 2H), 3,70 (q, 2H), 3,54 (s, 2H), 3,32 (m, 6H), 2,53 (m, 4H).
EJEMPLO 297A
Este ejemplo se preparó sustituyendo el ácido 4-clorofenilborónico por ácido 4-(metanosulfonil)fenilborónico en el EJEMPLO 2B.
EJEMPLO 297B
Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 2B por el EJEMPLO 297A en el EJEMPLO 2C.
EJEMPLO 297C
4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-N-(4-(4-((4'-(metilsulfonil)(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-3-nitrobencenosulfonamida
Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 2C por el EJEMPLO 297B en el EJEMPLO 2D. 1H RMN (300 MHz, CDCls) 88,66 (d, 1H), 8,57 (d, 1H), 7,96 (d, 2H), 7,80 (m, 3H), 7,66 (d, 2H), 7,49 (m, 1H), 7,38 (m, 2H), 7,29 (m, 2H), 7,19 (m, 4H), 6,71 (m, 3H), 4,04 (m, 1H), 3,38 (s, 2H), 3,18 (m, 4H), 3,10 (m, 6H), 2,85 (m, 2H), 2,58 (s, 6H), 2,45 (m, 4H), 2,20 (m, 1H), 2,07 (m, 1H).
EJEMPLO 298
N-(4-(4-((4'-(metilsulfonilX1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-3-(morfolin-4-il)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida
Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 2C y 4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida por el EJEMPLO 297B y 4-(((1R)-3-(4-morfolinil)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida, respectivamente, en el EJEMPLO 2D. 1H RMN (500 MHz, DMSO-da) 88,55 (d, 1H), 8,29 (d, 1H), 8,01 (d, 2H), 7,87 (dd, 1H), 7,76 (d, 2H), 7,67 (d, 2H), 7,55 (m, 2H), 7,37 (d, 1H), 7,23 (m, 2H), 7,15 (m, 4H), 6,93 (s, 2H), 4,19 (m, 1H), 3,95 (s, 2H), 3,54 (m, 12H), 3,40 (d, 2H), 3,26 (s, 3H), 3,19 (m, 4H), 3,02 (m, 2H), 2,17 (m, 2H).
EJEMPLO 299A
Se trató con dicarbonato de di(terc-butilo) (0,873 g) el EJEMPLO 19C (0,938 g) en diclorometano (10 ml) a 25 °C, se agitó durante 24 horas y se concentró. El concentrado se sometió a cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice con 20-60 % de acetato de etilo/hexanos.
EJEMPLO 299B
Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 67A por el EJEMPLO 299A en el EJEMPLO 67B.
EJEMPLO 299C
Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 272B por el EJEMPLO 299B en el EJEMPLO 272C.
EJEMPLO 299D
Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 21C por el EJEMPLO 299C en el EJEMPLO 21D.
EJEMPLO 299E
Se trató con borano 1 M-THF (8 ml) el EJEMPLO 299D (0,485 g) a 25 °C, se agitó durante 16 horas, se trató con metanol (5 ml) y se concentró. El concentrado se sometió a reflujo en metanol/HCl 12M (30 ml/6 ml) durante 8 horas y se concentró. El concentrado se sometió a cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice con 1-20 % de metanol/diclorometano saturado con NH3.
EJEMPLO 299F
N-(4-(4-((4'-cloro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-3-(morfolin-4-il)-1-((fenilsulfonil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida
Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 2C por el EJEMPLO 299E en el EJEMPLO 2D. 1H RMN (300 MHz, CDCla) 88,80 (d, 1H), 8,41 (d, 1H), 8,07 (dd, 1H), 7,77 (d, 2H), 7,63 (dd, 3H), 7,46 (m, 3H), 7,34 (m, 6H), 7,24 (m, 1H), 7,00 (d, 1H), 6,78 (d, 2H), 4,54 (m, 1H), 3,69 (m, 4H), 3,45 (d, 2H), 3,41 (s, 2H), 3,26 (m, 4H), 2,47 (m, 6H), 2,34 (m, 3H), 2,20 (m, 2H), 1,86 (m, 2H).
EJEMPLO 300A
Este ejemplo se preparó sustituyendo el ácido 4-clorofenilborónico por ácido 4-dimetilaminofenilborónico en el EJEMPLO 2B.
EJEMPLO 300B
Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 2B por el EJEMPLO 300A en el EJEMPLO 2C.
EJEMPLO 300C
N-(4-(4-((4'-(dimetilamino)(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida
Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 2C por el EJEMPLO 300B en el EJEMPLO 2D. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 88,46 (d, 1H), 8,20 (d, 1H), 7,81 (dd, 1H), 7,72 (m, 2H), 7,50 (m, 1H), 7,30 (m, 6H), 7,24 (m, 4H), 6,90 (d, 1H), 6,79 (m, 4H), 4,07 (m, 1H), 3,43 (s, 2H), 3,21 (m, 8H), 2,92 (s, 6H), 2,56 (s, 6H), 2,43 (m, 4H), 2,05 (m, 2H).
EJEMPLO 301A
Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 19C por el EJEMPLO 18C en el EJEMPLO 299A.
EJEMPLO 301B
Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 67A por el EJEMPLO 301A en el EJEMPLO 67B.
EJEMPLO 301C
Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 272B por el EJEMPLO 301B en el EJEMPLO 272C.
EJEMPLO 301D
Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 21C por el EJEMPLO 301C en el EJEMPLO 21D.
EJEMPLO 301E
(3R)-3-(4-(((4-(4-((4'-cloro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)amino)sulfonil)-2-nitroanilino)-N,N-dimetil-4-(fenilsulfonil)butanamida
Este ejemplo se preparó sustituyendo la 4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida por el EJEMPLO 301D en el EJEMPLO 2D. 1H RMN (300 MHz, DMSO-da) 88,51 (m, 2H), 7,90 (dd, 1H), 7,76 (d, 2H), 7,58 (dd, 2H), 7,50 (m, 6H), 7,38 (m, 4H), 7,23 (m, 2H), 6,90 (d, 2H), 4,70 (m, 1H), 4,17 (m, 1H), 3,76 (m, 1H), 3,43 (s, 2H), 3,25 (m, 4H), 2,94 (m, 1H), 2,88 (s, 3H), 2,77 (m, 4H), 2,42 (m, 4H).
EJEMPLO 302A
Este ejemplo se preparó sustituyendo el (S)-2-amino-butan-1-ol por éster terc-butílico de ácido 3-amino-4-hidroxipirrolidin-1 -carboxílico, preparado como se describe en J. Org. Chem., 1997, 62, 4197, en el EJEMPLO 267A.
EJEMPLO 302B
Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 21C por el EJEMPLO 302A en el EJEMPLO 21D.
EJEMPLO 302C
Este ejemplo se preparó sustituyendo la 4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida por el EJEMPLO 302B en el EJEMPLO 2D.
EJEMPLO 302D
N-(4-(4-((4'-cloro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-3-nitro-4-(((3S,4R)-(fenilsulfanil)pirrolidin-4-il)amino)bencenosulfonamida
Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 272B por el EJEMPLO 302C en el EJEMPLO 272C. 1H RMN (300 MHz, CD3OD) 88,78 (d, 1H), 7,94 (dd, 1H), 7,74 (m, 3H), 7,55 (m, 7H), 7,36 (m, 7H), 6,96 (d, 2H), 6,75 (d, 1H), 4,51 (m, 1H), 4,44 (s, 2H), 4,02 (m, 2H), 3,86 (q, 1H), 3,49 (m, 2H), 3,43 (m, 2H), 3,35 (m, 2H), 3,14 (m, 4H).
EJEMPLO 303
N-(4-(4-((4'-cloro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-3-nitro-4-(((1R)-1-((fenilsulfanil)metil)-3-(piridin-4-ilsulfanil)propil)amino)bencenosulfonamida
Este ejemplo se preparó sustituyendo la isopropilamina por piridina-4-tiol en el EJEMPLO 35B. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) 88,64 (m, 1H), 8,23 (m, 2H), 7,83 (m, 3H), 7,50 (m, 1H), 7,36 (m, 7H), 7,23 (m, 5H), 7,11 (m, 3H), 6,85 (d, 2H), 6,78 (d, 1H), 4,14 (m, 1H), 3,60 (m, 1H), 3,47 (s, 2H), 3,21 (m, 6H), 3,10 (m, 1H), 2,46 (m, 4H), 2,26 (m, 1H), 2,12 (m, 1H).
EJEMPLO 304A
Se agitó durante 21 horas una mezcla de 3-bromo-4-metilpiridina (1,34 g) y NCS (1,43 g) en CCU (10 ml) a reflujo y se filtró. El filtrado se secó (MgSO4), se filtró y se concentró. El concentrado se sometió a cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice con 0-30 % de acetato de etilo/hexanos.
EJEMPLO 304B
Este ejemplo se preparó sustituyendo el bromuro de 2-bromobencilo por el EJEMPLO 304A en el EJEMPLO 2A.
EJEMPLO 304C
Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 2A por el EJEMPLO 304B en el EJEMPLO 2B.
EJEMPLO 304D
Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 2B por el EJEMPLO 304C en el EJEMPLO 2C.
EJEMPLO 304E
N-(4-(4-((3-(4-chlorfenil)piridin-4-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida
Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 304D por el EJEMPLO 2C en el EJEMPLO 2D. 1H RMN (300 MHz, DMSO-da) 8 12,09 (d, 1H), 9,33 (d, 1H), 8,69 (d, 1H), 8,54 (d, 1H), 8,29 (d, 1H), 7,87 (dd, 1H), 7,75 (m, 3H), 7,57 (d, 2H), 7,48 (d, 2H), 7,17 (m, 6H), 6,94 (d, 2H), 4,18 (m, 1H), 3,39 (d, 2H), 3,13 (m, 4H), 2,75 (m, 3H), 2,73 (m, 3H), 2,14 (m, 2H).
EJEMPLO 305
N-(4-(4-((3-(4-clorofenil)piridin-4-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-3-nitro-4-((2-(fenilsulfanil)etil)amino)bencenosulfonamida
Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 2C y 4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida por el EJEMPLO 304D y 3-nitro-4-((2-(fenilsulfanil)etil)amino)bencenosulfonamida, respectivamente, en el EJEMPLO 2D. 1H RMN (500 MHz, CDCh) 8 8,83 (d, 1H), 8,75 (d, 1H), 8,66 (m, 2H), 8,11 (dd, 1H), 8,08 (d, 1H), 7,66 (d, 2H), 7,51 (d, 2H), 7,40 (d, 2H), 7,27 (m, 5H), 6,81 (d, 1H), 6,78 (d, 2H), 3,90 (s, 2H), 3,57 (m, 2H), 3,42 (m, 4H), 3,20 (t, 2H), 2,75 (m, 4H).
EJEMPLO 306A
Se trató con cianoborohidruro de sodio (0,36 g) 2-bromo-ciclopent-1-enocarbaldehído, preparado como se describe en Collect. Czech. Chem. Commun., 1961, 26, 3059-3073, (1,5 g), éster etílico de ácido 4-piperazin-1-il-benzoico (2 g) en etanol (10 ml) a 25 °C, se ajustó el pH a 5-6 con ácido acético, se agitó durante 18 horas, se filtró y se concentró. El concentrado se sometió a cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice con 5-10% de acetato de etilo/hexanos.
EJEMPLO 306B
Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 2A por el EJEMPLO 306A en el EJEMPLO 2B.
EJEMPLO 306C
Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 2B por el EJEMPLO 306B en el EJEMPLO 2C.
EJEMPLO 306D
N-(4-(4-((2-(4-clorofenil)-1-ciclopenten-1-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida
Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 2C por el EJEMPLO 306C en el EJEMPLO 2D. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 12,10 (m, 1H), 8,54 (d, 1H), 8,28 (d, 1H), 7,86 (dd, 1H), 7,78 (d, 2H), 7,32 (d, 2H), 7,28 (d, 2H), 7,22 (d, 2H), 7,14 (m, 4H), 6,97 (d, 2H), 4,18 (m, 1H), 3,90 (m, 4H), 3,54 (m, 4H), 3,39 (d, 2H), 3,14 (m, 4H), 2,92 (m, 2H), 2,76 (s, 6H), 2,64 (m, 2H), 2,15 (m, 2H), 1,96 (m, 2H) .
EJEMPLO 307A
Este ejemplo se preparó sustituyendo el 2-bromo-ciclopent-1-enocarbaldehído por 2-bromo-ciclohex-1-enocarbaldehído, preparado como se describe en Collect. Czech. Chem. Commun., 1961, 26, 3059, en el EJEMPLO 306A.
EJEMPLO 307B
Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 2A por el EJEMPLO 307A en el EJEMPLO 2B.
EJEMPLO 307C
Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 2B por el EJEMPLO 307B en el EJEMPLO 2C.
EJEMPLO 307D
N-(4-(4-((2-(4-dorofenil)-1-cidohexen-1-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida
Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 2C por el EJEMPLO 307C en el EJEMPLO 2D.1H RMN (400 MHz, DMSO-da) 88,29 (d, 1H), 8,03 (d, 1H), 7,61 (dd, 1H), 7,53 (d, 2H), 7,15 (d, 2H), 6,97 (m, 2H), 6,89 (m, 6H), 6,70 (d, 2H), 3,93 (m, 1H), 3,37 (m, 4H), 3,13 (m, 4H), 2,89 (m, 4H), 2,49 (s, 6H), 2,24 (s, 2H), 1,98 (d, 4H), 1,89 (q, 2H), 1,43 (m, 4H).
EJEMPLO 308A
Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 2B por el EJEMPLO 306A en el EJEMPLO 2C.
EJEMPLO 308B
N-(4-(4-((2-bromo-1-ciclopenten-1-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida
Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 2C por el EJEMPLO 308A en el EJEMPLO 2D.1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 9,48 (s, 1H), 8,50 (d, 1H), 8,25 (d, 1H), 7,83 (dd, 1H), 7,77 (d, 2H), 7,17 (m, 3H), 7,09 (m, 4H), 6,98 (d, 2H), 4,14 (m, 1H), 3,80 (s, 2H), 3,35 (d, 2H), 3,28 (m, 4H), 3,11 (m, 4H), 2,70 (s, 6H), 2,64 (m, 2H), 2,41 (m, 2H), 2,10 (q, 2H), 1,93 (m, 2H).
EJEMPLO 309
N-(4-(4-((2-(4-clorofenil)-1-ciclohexen-1-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-3-(morfolin-4-il)-1-((fenilsulfanil)metil(propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida
Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 2C y 4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida por el EJEMPLO 307C y 4-(((1R)-3-(4-morfolinil)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida, respectivamente, en el EJEMPLO 2D. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 88,50 (d, 1H), 8,37 (d, 1H), 7,80 (dd, 1H), 7,72 (d, 2H), 7,37 (d, 2H), 7,28 (m, 2H), 7,17 (m, 5H), 7,04 (d, 1H), 6,85 (d, 2H), 4,14 (s, 1H), 3,53 (m, 4H), 3,36 (m, 4H), 3,21 (m, 4H), 2,80 (s, 2H), 2,45 (m, 2H), 2,34 (m, 5H), 2,19 (m, 5H), 2,01 (m, 1H), 1,87 (m, 1H), 1,67 (m, 4H).
EJEMPLO 310
N-(4-(4-((2-(4-clorofenil)-1-ciclohexen-1-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-(trifluorometil)bencenosulfonamida
Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 2C y 4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida por el EJEMPLO 307C y EJEMPLO 18F, respectivamente, en el EJEMPLO 2D. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 87,80 (d, 1H), 7,63 (m, 3H), 7,24 (m, 6H), 7,12 (m, 1H), 7,02 (d, 2H), 6,70 (d, 2H), 6,58 (d, 1H), 5,74 (s, 1H), 3,76 (m, 1H), 3,16 (m, 6H), 3,07 (m, 4H), 2,90 (m, 2H), 2,68 (s, 2H), 2,41 (m, 2H), 2,19 (m, 4H), 2,10 (m, 4H), 1,95 (m, 2H), 1,57 (m, 4H).
EJEMPLO 311A
Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 2B por el EJEMPLO 307A en el EJEMPLO 2C.
EJEMPLO 311B
N-(4-(4-((2-bromo-1-ciclohexen-1-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida
Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 2C por el EJEMPLO 311A en el EJEMPLO 2D. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 88,55 (d, 1H), 8,29 (d, 1H), 7,87 (dd, 1H), 7,81 (d, 2H), 7,21 (m, 3H), 7,12 (m, 3H), 7,03 (d, 2H), 4,19 (m, 1H), 3,89 (s, 2H), 3,30 (m, 8H), 3,15 (m, 4H), 2,74 (s, 6H), 2,56 (m, 2H), 2,25 (m, 2H), 2,15 (q, 2H), 1,68 (m, 4H).
EJEMPLO 312A
Se trató con PBr3 (10 ml) una mezcla de DMF (10 ml) y cloroformo (200 ml) a 5 °C, se agitó a 25 °C durante 40 minutos, se trató con tetrahidropiran-4-ona (5 g) en cloroformo (50 ml) a 0 °C, se agitó a 25 °C durante 18 horas, se vertió sobre hielo, se trató con bicarbonato sódico y se extrajo con dietil éter. El extracto se lavó con bicarbonato sódico saturado y salmuera y se secó (MgSO4), se filtró y se concentró. El concentrado se sometió a cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice con 10 % de acetato de etilo/hexanos.
EJEMPLO 312B
Este ejemplo se preparó sustituyendo el 2-bromo-ciclopent-1-enocarbaldehído por 312A en el EJEMPLO 306A.
EJEMPLO 312C
Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 2A por el EJEMPLO 312B en el EJEMPLO 2B;
EJEMPLO 312D
Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 2B por el EJEMPLO 312C en el EJEMPLO 2C.
EJEMPLO 312E
N-(4-(4-((4-(4-clorofenil)-5,6-dihidro-2H-piran-3-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida
Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 2C por el EJEMPLO 312D en el EJEMPLO 2D. 1H RMN (500 MHz, DMSO-da) 88,29 (d, 1H), 8,03 (d, 1H), 7,61 (dd, 1H), 7,52 (d, 2H), 7,19 (d, 2H), 6,98 (m, 4H), 6,89 (m, 4H), 6,70 (d, 2H), 3,99 (s, 2H), 3,93 (m, 1H), 3,69 (s, 2H), 3,58 (t, 2H), 3,13 (s, 8H), 2,88 (m, 4H), 2,49 (s, 6H), 2,12 (m, 2H), 1,89 (q, 2H).
EJEMPLO 313A
Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 2A y ácido 4-clorofenilborónico por el EJEMPLO 312B y ácido 4-metoxifenilborónico, respectivamente, en el EJEMPLO 2b .
EJEMPLO 313B
Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 2B por el EJEMPLO 313A en el EJEMPLO 2C.
EJEMPLO 313
4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-N-(4-(4-((2-(4-metoxifenil)-1-ciclohexen-1-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-3-hitrobencenosulfonamida
Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 2C por el EJEMPLO 313B en el EJEMPLO 2D. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 88,54 (d, 1H), 8,28 (d, 1H), 7,87 (dd, 1H), 7,78 (d, 2H), 7,23 (m, 2H), 7,14 (m, 4H), 7,05 (d, 2H), 6,95 (d, 2H), 6,91 (d, 2H), 4,19 (m, 1H), 3,86 (m, 2H), 3,73 (s, 3H), 3,60 (m, 4H), 3,39 (d, 2H), 3,15 (m, 4H), 2,74 (m, 8H), 2,26 (s, 2H), 2,20 (s, 2H), 2,15 (q, 2H), 1,70 (s, 4H)
EJEMPLO 314A
Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 2A y ácido 4-clorofenilborónico por el EJEMPLO 312B y ácido 4-fluorofenilborónico, respectivamente, en el EJEMPLO 2B.
EJEMPLO 313B
Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 2B por el EJEMPLO 314A en el EJEMPLO 2C.
EJEMPLO 314C
4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-N-(4-(4-((2-(4-fluorofenil)-1-ciclohexen-1-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-3-nitrobencenosulfonamida
Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 2C por el EJEMPLO 313B en el EJEMPLO 2D. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 88,55 (d, 1H), 8,29 (d, 1H), 7,87 (dd, 1H), 7,79 (d, 2H), 7,23 (m, 2H), 7,15 (m, 8H), 6,96 (d, 2H), 4,19 (m, 1H), 3,86 (m, 4H), 3,60 (s, 2H), 3,39 (d, 2H), 3,15 (m, 4H), 2,77 (m, 8H), 2,27 (s, 2H), 2,22 (s, 2H), 2,15 (q, 2H), 1,72 (s, 4H).
EJEMPLO 315A
Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 2A y ácido 4-clorofenilborónico por el EJEMPLO 307A y ácido fenilborónico, respectivamente, en el EJEMPLO 2B.
EJEMPLO 315B
Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 2B por el EJEMPLO 315A en el EJEMPLO 2C.
EJEMPLO 315C
Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 2C por el EJEMPLO 315B en el EJEMPLO 2D. 1H RMN (400 MHz, DMSO-da) 88,54 (d, 1H), 8,29 (d, 1H), 7,87 (dd, 1H), 7,78 (d, 2H), 7,36 (m, 2H), 7,28 (m, 1H), 7,21 (m, 2H), 7,13 (m, 6H), 6,95 (d, 2H), 4,19 (s, 1H), 3,87 (s, 2H), 3,62 (m, 4H), 3,39 (d, 2H), 3,15 (m, 4H), 2,74 (m, 8H), 2,29 (s, 2H), 2,22 (s, 2H), 2,14 (q, 2H), 1,72 (m, 4H).
EJEMPLO 316A
Este ejemplo se preparó sustituyendo el 2-bromo-ciclopent-1-enocarbaldehído por 2-bromo-ciclooct-1-enocarbaldehído en el EJEMPLO 306A.
EJEMPLO 316B
Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 2A por el EJEMPLO 316A en el EJEMPLO 2B.
EJEMPLO 316C
Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 2B por el EJEMPLO 316B en el EJEMPLO 2C.
EJEMPLO 316D
N-(4-(4-((2-(4-clorofenil)-1-cicloocten-1-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida
Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 2C por el EJEMPLO 316C en el EJEMPLO 2D. 1H RMN (300 MHz, DMSO-da) 88,54 (d, 1H), 8,30 (d, 1H), 7,86 (dd, 1H), 7,78 (d, 2H), 7,43 (d, 2H), 7,17 (m, 8H), 6,95 (d, 2H), 4,19 (m, 5H), 3,89 (m, 2H), 3,64 (s, 2H), 3,39 (m, 4H), 3,13 (m, 4H), 2,75 (s, 3H), 2,74 (s, 3H), 2,46 (m, 2H), 2,14 (q, 2H), 1,66 (m, 2H), 1,54 (m, 4H), 1,41 (m, 2H).
EJEMPLO 317A
Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 2A y ácido 4-clorofenilborónico por el EJEMPLO 312B y ácido 4-metiltiofenilborónico, respectivamente, en el EJEMPLO 2B.
EJEMPLO 317B
Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 2B por el EJEMPLO 317A en el EJEMPLO 2C.
EJEMPLO 317C
4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-N-(4-(4-((2-(4-(metilsulfanil)fenil)-1-ciclohexen-1-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-3-nitrobencenosulfonamida
Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 2C por el EJEMPLO 317B en el EJEMPLO 2D. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 88,54 (d, 1H), 8,29 (d, 1H), 7,86 (dd, 1H), 7,79 (d, 2H), 7,22 (m, 4H), 7,11 (m, 6H), 6,95 (d, 2H), 4,17 (m, 1H), 3,90 (m, 4H), 3,65 (m, 4H), 3,39 (d, 2H), 3,12 (m, 4H), 2,75 (s, 3H), 2,74 (s, 3H), 2,45 (s, 3H), 2,24 (m, 4H), 2,14 (q, 2H), 1,71 (m, 4H).
EJEMPLO. 318A
Este ejemplo se preparó sustituyendo el 2-bromo-ciclopent-1-enocarbaldehído por 2-bromo-ciclohept-1-enocarbaldehído en el EJEMPLO 306A.
EJEMPLO 318B
Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 2A por el EJEMPLO 318A en el EJEMPLO 2B.
EJEMPLO 318C
Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 2B por el EJEMPLO 318B en el EJEMPLO 2C.
EJEMPLO 318D
N-(4-(4-((2-(4-clorofenil)-1-ciclohepten-1-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida
Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 2C por el EJEMPLO 318C en el EJEMPLO 2D. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 88,54 (d, 1H), 8,29 (d, 1H), 7,86 (dd, 1H), 7,78 (d, 2H), 7,40 (d, 2H), 7,22 (m, 2H), 7,14 (m, 6H), 6,95 (d, 2H), 4,19 (m, 1H), 3,87 (s, 2H), 3,61 (m, 2H), 3,39 (m, 4H), 3,15 (m, 4H), 2,75 (m, 8H), 2,46 (m, 4H), 2,14 (m, 2H), 1,80 (m, 2H), 1,56 (m, 4H).
EJEMPLO 319
N-(4-(4-((2-(4-dorofenil)-1-cidohepten-1-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-3-(morfolin-4-il)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida
Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 2C y 4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfany)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida por el EJEMPLO 318C y 4-(((1R)-3-(4-morfolinil)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida, respectivamente, en el EJEMPLO 2D. 1H RMN (400 MHz, DMSO-da) 88,55 (d, 1H), 8,29 (d, 1H), 7,87 (dd, 1H), 7,78 (d, 2H), 7,40 (d, 2H), 7,22 (m, 3H), 7,14 (m, 6H), 6,93 (d, 2H), 4,20 (m, 1H), 3,91 (m, 4H), 3,39 (m, 6H), 3,18 (m, 6H), 3,03 (m, 2H), 2,79 (m, 2H), 2,45 (m, 4H), 2,16 (q, 2H), 1,81 (m, 2H), 1,56 (m, 4H).
EJEMPLO 320A
Este ejemplo se preparó sustituyendo tetrahidro-piran-4-ona por 4,4-dimetil-ciclohexanona en el EJEMPLO 312A. EJEMPLO 320B
Este ejemplo se preparó sustituyendo 2-bromo-ciclopent-1-enocarbaldehído por 320A en el EJEMPLO 306A.
EJEMPLO 320C
Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 2A por el EJEMPLO 320B en el EJEMPLO 2B.
EJEMPLO 320D
Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 2B por el EJEMPLO 320C en el EJEMPLO 2C.
EJEMPLO 320E
N-(4-(4-((2-(4-clorofenil)-5,5-dimetil-1-ciclohexen-1-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida
Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 2C por el EJEMPLO 320D en el EJEMPLO 2D. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 88,54 (d, 1H), 8,28 (d, 1H), 7,86 (dd, 1H), 7,79 (d, 2H), 7,41 (m, 2H), 7,23 (m, 2H), 7,14 (m, 6H), 6.95 (d, 2H), 4,19 (m, 1H), 3,90 (m, 1H), 3,39 (d, 2H), 3,15 (s, 6H), 2,74 (m, 8H), 2,54 (m, 3H), 2,28 (m, 2H), 2,14 (q, 2H), 2,03 (s, 2H), 1,47 (t, 2H), 0,98 (s, 6H).
EJEMPLO 321
N-(4-(4-((2-(4-clorofenil)-5,5-dimetil-1-ciclohexen-1-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-3-(morfolin-4-il)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida
Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 2C y 4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida por el EJEMPLO 320D y 4-(((1R)-3-(4-morfolinil)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida, respectivamente, en el EJEMPLO 2D. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 88,54 (d, 1H), 8,29 (d, 1H), 7,87 (dd, 1H), 7,78 (d, 2H), 7,41 (m, 2H), 7,22 (m, 2H), 7,14 (m, 6H), 6.95 (d, 2H), 4,20 (m, 1H), 3,93 (m, 2H). 3,57 (m, 4H), 3,39 (m, 6H), 3,19 (m, 4H), 3,02 (m, 2H), 2,81 (m, 2H), 2,53 (s, 2H), 2,27 (m, 2H), 2,17 (q, 2H), 2,01 (s, 2H), 1,47 (t, 2H), 0,98 (s, 6H).
EJEMPLO 322A
Se sometió a reflujo durante 1 hora una mezcla del EJEMPLO 32A (1 g) y 60 % de hidruro de sodio aceitoso (0,30 g) en tolueno (15 ml), se trató con 4-(2-cloroetil)morfolina (2 g), se sometió a reflujo durante 18 horas, se trató con NH4Cl acuoso y se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con agua y salmuera y se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró. El concentrado se sometió a cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice con 5-15 % de NH37 M en metanol/diclorometano.
EJEMPLO 322B
Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 32B y ácido 4-clorofenilborónico por el EJEMPLO 322A y ácido fenilborónico, respectivamente, en el EJEMPLO 32C.
EJEMPLO 322C
Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 1B por el EJEMPLO 322B en el EJEMPLO 1C.
EJEMPLO 322D
N-(4-(4-((1,1'-bifenil)-2-ilmetil)-4-(2-(morfolin-4-il)etoxi)piperidin-1-il)benzoil)-4-((1,1-dimetil-2-(fenilsulfanil)etil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida
Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 2C y 4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida por el EJEMPLO 322C y 4-(1,1 -dimetil-2-fenilsulfaniletilamino)-3-nitrobencenosulfonamida, preparada como se describe en el documento WO 02/24636, respectivamente, en el EJEMPLO 2D. 1H RMN (400 MHz, DMSO-da) 8 11,76 (s, 1H), 11,08 (m, 1H), 10,02 (m, 1H), 8,30 (s, 1H), 8,28 (d, 1H), 7,98 (t, 2H), 7,61 (dd, 1H), 7,50 (d, 2H), 7,11 (m, 8H), 6,75 (m, 5H), 6,63 (d, 1H), 3,67 (m, 6H), 3,12 (m, 4H), 2,79 (m, 10H), 1,52 (m, 4H), 1,34 (s, 6H).
EJEMPLO 323
N-(4-(4-((1,1'-bifenil)-2-ilmetil)-4-(2-(morfolin-4-il)etoxi)piperidin-1-il)benzoil)-3-nitro-4-((2-(fenilsulfanil)etil)amino)bencenosulfonamida
Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 2C y 4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida por el EJEMPLO 322C y 3-nitro-4-((2-(fenilsulfanil)etil)amino)bencenosulfonamida, preparada como se describe en el documento WO 02/24636, respectivamente, en el EJEMPLO 2D. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 11,76 (s, 1H), 11,16 (m, 1H), 10,08 (m, 1H), 8,53 (t, 1H), 8,36 (d, 1H), 7,68 (dd, 1H), 7,47 (d, 2H), 7,07 (m, 16H), 6,62 (d, 1H), 3,55 (m, 4H), 3,45 (m, 4H), 2,95 (m, 12H), 1,52 (m, 2H), 1,26 (m, 2H), 1,00 (m, 2H).
EJEMPLO 324A
Este ejemplo se preparó sustituyendo la 4-(2-cloroetil)morfolina por 1-(2-cloroetil)pirrolidina en el EJEMPLO 322A.
EJEMPLO 324B
Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 32B y ácido 4-clorofenilborónico por el EJEMPLO 324A y ácido fenilborónico, respectivamente, en el EJEMPLO 32C.
EJEMPLO 324C
Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 1B por el EJEMPLO 324B en el EJEMPLO 1C.
EJEMPLO 324D
N-(4-(4-((1,1'-bifenil)-2-ilmetil)-4-(2-(pirrolidin-1-il)etoxi)piperidin-1-il)benzoil)-4-((1,1-dimetil-2-(fenilsulfanil)etil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida
Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 2C y 4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida por el EJEMPLO 324C y 4-(1,1 -dimetil-2-fenilsulfaniletilamino)-3-nitrobencenosulfonamida, preparada como se describe en el documento WO 02/24636, respectivamente, en el EJEMPLO 2D. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 8 11,96 (s, 1H), 10,39 (m, 1H), 8,50 (d, 2H), 7,82 (dd, 1H), 7,71 (d, 2H), 7,33 (m, 10H), 7,16 (dd, 1H), 6,99 (t, 2H), 6,91 (t, 1H), 6,82 (d, 2H), 3,62 (m, 2H), 3,38 (m, 6H), 3,28 (m, 2H), 2,96 (m, 6H), 1,93 (m, 2H), 1,82 (m, 2H), 1,55 (s, 6H), 1,48 (m, 2H), 1,20 (m, 2H).
EJEMPLO 325
N-(4-(4-((1,1'-bifenil)-2-ilmetil)-4-(2-(pirrolidin-1-il)etoxi)piperidin-1-il)benzoil)-3-nitro-4-((2-(fenilsulfanil)etil)amino)bencenosulfonamida
Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 2C y 4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida por el EJEMPLO 324C y 3-nitro-4-((2-(fenilsulfanil)etil)amino)bencenosulfonamida, preparada como se describe en el documento WO 02/24636, respectivamente, en el EJEMPLO 2D. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 8 11,95 (s, 1H), 10,46 (m, 1H), 8,74 (t, 1H), 8,58 (d, 1H), 7,90 (m, 1H), 7,67 (d, 2H), 7,28 (m, 14H), 6,81 (d, 2H), 3,66 (m, 2H), 3,38 (m, 6H), 3,27 (m, 4H), 2,98 (m, 6H), 1,93 (m, 2H), 1,82 (m, 2H), 1,48 (m, 2H), 1,19 (m, 2H).
EJEMPLO 326
N-(4-(4-((1,1'-bifenil)-2-ilmetil)-4-(2-(pirrolidin-1-il)etoxi)piperidin-1-il)benzoil)-3-nitro-4-((1-((fenilsulfanil)metil)ciclopentil)amino)bencenosulfonamida
Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 2C y 4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida por el EJEMPLO 324C y EJEMPLO 264B, respectivamente, en el EJEMPLO 2D. 1H RMN 500 MHz, DMSO-d6) 8 11,97 (s, 1H), 10,65 (m, 1H), 8,47 (s, 1H), 8,41 (d, 1H), 7,82 (dd, 1H), 7,73 (d, 2H), 7,27 (m, 10H), 6,81 (m, 6H), 3,63 (m, 2H), 3,35 (m, 6H), 2,96 (m, 6H), 1,90 (m, 12H), 1,48 (m, 2H), 1,20 (m, 2H).
EJEMPLO 327A
Este ejemplo se preparó sustituyendo la 4-(2-cloroetil)morfolina por cloruro de 2-(dimetilamino)etilo en el EJEMPLO 322A.
EJEMPLO 327B
Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 32B y ácido 4-clorofenilborónico por el EJEMPLO 327A y ácido fenilborónico, respectivamente, en el EJEMPLO 32C.
EJEMPLO 327C
Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 1B por el EJEMPLO 327B en el EJEMPLO 1C.
EJEMPLO 327D
N-(4-(4-((1,1'-bifenil)-2-ilmetil)-4-(2-(dimetilamino)etoxi)piperidin-1-il)benzoil)-4-((1,1-dimetil-2-(fenilsulfanil)etil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida
Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 2C y 4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida por el EJEMPLO 327C y 4-(1,1 -dimetil-2-fenilsulfaniletilamino)-3-nitrobencenosulfonamida, preparada como se describe en el documento WO 02/24636, respectivamente, en el EJEMPLO 2D. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 8 11,75 (s, 1H), 10,00 (m, 1H), 8,29 (s, 1H), 8,27 (d, 1H), 7,60 (dd, 1H), 7,49 (d, 2H), 7,10 (m, 10H), 6,93 (d, 1H), 6,77 (t, 2H), 6,68 (t, 1H), 6,60 (d, 2H), 3,63 (m, 2H), 3,29 (m, 6H), 2,85 (m, 6H), 1,51 (m, 1H), 1,33 (s, 6H), 1,25 (m, 2H), 1,08 (m, 1H), 1,0 (m, 2H).
EJEMPLO 328
N-(4-(4-((1,1'-bifenil)-2-ilmetil)-4-(2-(dimetilamino)etoxi)piperidin-1-il)benzoil)-3-nitro-4-((2-(fenilsulfanil)etil)amino)bencenosulfonamida
Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 2C y 4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida por el EJEMPLO 327C y 3-nitro-4-((2-(fenilsulfanil)etil)amino)bencenosulfonamida, preparada como se describe en el documento WO 02/24636, respectivamente, en el EJEMPLO 2D. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 811,71 (s, 1H), 9,86 (m, 1H), 8,51 (t, 1H), 8,35 (s, 1H), 7,65 (dd, 1H), 7,44 (d, 2H), 7,15 (m, 14H), 6,58 (d, 2H), 3,43 (m, 2H), 3,13 (m, 2H), 3,13 (t, 2H), 3,03 (m, 6H), 2,76 (m, 6H), 1,51 (m, 1H), 1,24 (m, 2H), 0,97 (m, 2H).
EJEMPLO 329
N-(4-(4-((1,1-bifenil)-2-ilmetil)-4-(2-(dimetilamino)etoxi)piperidin-1-il)benzoil)-3-nitro-4-((1-((fenilsulfanil)metil)ciclopentil)amino)bencenosulfonamida
Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 2C y 4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida por el EJEMPLO 327C y EJEMPLO 264B, respectivamente, en el EJEMPLO 2D. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 811,72 (s, 1H), 9,75 (m, 1H), 8,23 (s, 1H), 8,17 (d, 1H), 7,58 (dd, 1H), 7,11 (m, 10H), 6,94 (d, 1H), 6,90 (d, 2H), 6,58 (d, 2H), 6,57 (d, 1H), 3,38 (m, 2H), 3,15 (m, 2H), 2,98 (m, 2H), 2,74 (m, 4H), 2,50 (s, 3H), 2,49 (s, 3H), 1,85 (m, 4H), 1,76 (m, 4H), 1,47 (m, 2H), 1,24 (m, 2H), 0,97 (m, 2H).
EJEMPLO 330A
Este ejemplo se preparó sustituyendo la 4-(2-cloroetil)morfolina por 1-(2-cloroetil)piperidina en el EJEMPLO 322A. EJEMPLO 330B
Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 32B y ácido 4-clorofenilborónico por el EJEMPLO 330A y ácido fenilborónico, respectivamente, en el EJEMPLO 32C.
EJEMPLO 330C
Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 1B por el EJEMPLO 330B en el EJEMPLO 1C.
EJEMPLO 330D
N-(4-(4-((1,1'-bifenil)-2-ilmetil)-4-(2-(piperidin-1-il)etoxi)piperidin-1-il)benzoil)-4-((1,1-dimetil-2-(fenilsulfanil)etil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida
Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 2C y 4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida por el EJEMPLO 330C y 4-(1,1 -dimetil-2-fenilsulfaniletilamino)-3-nitrobencenosulfonamida, preparada como se describe en el documento WO 02/24636, respectivamente, en el EJEMPLO 2D.
1H RMN (500 MHz, DMSO-da) 8 11,97 (s, 1H), 10,27 (m, 1H), 8,51 (s, 1H), 8,49 (d, 1H), 7,82 (dd, 1H), 7,72 (d, 2H), 7,33 (m, 10H), 7,16 (d, 1H), 6,99 (t, 2H), 6,91 (t, 1H), 6,82 (d, 2H), 3,37 (m, 2H), 3,17 (m, 2H), 3,03 (s, 2H), 2,95 (m, 8H), 1,73 (m, 6H), 1,55 (s, 6H), 1,50 (m, 2H), 1,30 (m, 2H), 1,19 (m, 2H).
EJEMPLO 331
N-(4-(4-((1,1'-bifenil)-2-ilmetil)-4-(2-(piperidin-1-il)etoxi)piperidin-1-il)benzoil)-3-nitro-4-((2-(fenilsulfanil)etil)amino)bencenosulfonamida
Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 2C y 4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida por el EJEMPLO 330C y 3-nitro-4-((2-(fenilsulfanil)etil)amino)bencenosulfonamida, preparada como se describe en el documento WO 02/24636, respectivamente, en el EJEMPLO 2D.
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 8 11,95 (s, 1H), 10,16 (m; 1H), 8,74 (t, 1H), 8,58 (s, 1H), 7,89 (dd, 1H), 7,67 (d, 2H), 7,29 (m, 14H), 6,81 (d, 2H), 3,66 (m, 2H), 3,37 (m, 2H), 3,27 (t, 2H), 3,17 (m, 2H), 2,95 (m, 8H), 1,73 (m, 4H), 1,63 (m, 2H), 1,49 (m, 2H), 1,30 (m, 2H), 1,19 (m, 2H).
EJEMPLO 332
N-(4-(4-((1,1'-bi-fenil)-2-ilmetil)-4-(2-(piperidin-1-il)etoxi)piperidin-1-il)benzoil)-3-nitro-4-((1-((fenilsulfanil)metil)ciclopentil)amino)bencenosulfonamida
Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 2C y 4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida por el EJEMPLO 330C y EJEMPLO 264B, respectivamente, en el EJEMPLO 2D.
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 8 11,97 (s, 1H), 10,27 (m, 1H), 8,47 (s, 1H), 8,40 (d. 1H), 7,82 (dd, 1H), 7,74 (d, 2H), 7,27 (m, 13H), 6,80 (m, 3H), 3,67 (m, 2H), 3,37 (m, 2H), 3,17 (m, 2H), 3,03 (s, 2H), 2,92 (m, 6H), 2,09 (m, 2H), 1,98 (m, 2H), 1,70 (m, 10H), 1,49 (m, 2H), 1,30 (m, 2H), 1,19 (m, 2H).
EJEMPLO 333A
Este ejemplo se preparó sustituyendo la (R)-3-(benciloxicarbonil)aminobutirolactona por (S)-3-(benciloxicarbonil)aminobutirolactona, preparada como se describe en J. Am. Chem. Soc. 1986, 108, 4943-4952, en el EJEMPLO 19A.
EJEMPLO 333B
Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 18A por el EJEMPLO 333A en el EJEMPLO 18B.
EJEMPLO 333C
Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 18B por el EJEMPLO 333B en el EJEMPLO 18C.
EJEMPLO 333D
Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 19C por el EJEMPLO 333C en el EJEMPLO 19D.
EJEMPLO 333E
Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 18C por el EJEMPLO 333D en el EJEMPLO 18E.
EJEMPLO 333F
N-(4-(4-((1,1'-bifenil)-2-ilmetil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1S)-3-(morfolin-4-il)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida
Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 2C y 4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida por el EJEMPLO 1C y EJEMPLO 333E, respectivamente, en el EJEMPLO 2D. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 8 11,86 (s, 1H), 11,20 (m, 1H), 11,07 (m, 1H), 9,97 (m, 1H), 8,30 (d, 1H), 8,05 (2, 1H), 7,87 (dd, 1H), 7,60 (t, 1H), 7,53 (d, 2H), 7,06 (m, 13H), 6,69 (d, 2H), 4,12 (s, 2H), 3,62 (m, 4H), 3,11 (m, 5H), 2,95 (m, 4H), 2,78 (m, 8H), 1,51 (m, 2H).
EJEMPLO 334A
Este ejemplo se preparó sustituyendo el ácido 4-clorofenilborónico por ácido 4-hidroxifenilborónico en el EJEMPLO 2B.
EJEMPLO 334B
Se agitó durante 18 horas una mezcla del EJEMPLO 334A (0,24 g), cloruro de 2-(dimetilamino)etilo (0,22 g) y K2CO3 (0,5 g) en acetona (20 ml) a reflujo, se concentró y se trató con acetato de etilo y agua. El extracto se lavó con agua y salmuera y se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró. El concentrado se sometió a cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice con 5 % de NH37 M en metanol/diclorometano.
EJEMPLO 334C
Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 1B por el EJEMPLO 334B en el EJEMPLO 1C.
EJEMPLO 334D
N-(4-(4-((4'-(2-(dimetilamino)etoxi)(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida
Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 2C por el EJEMPLO 334C en el EJEMPLO 2D. 1H RMN (500 MHz, DMSO-da) 812,12 (s, 1H), 11,55 (m, 1H), 10,88 (m, 1H), 10,70 (m, 1H), 8,54 (d, 1H), 8,29 (d, 1H), 8,11 (dd, 1H), 7,78 (d, 2H), 7,49 (t, 2H), 7,20 (m, 10H), 6,93 (d, 2H), 4,42 (t, 2H), 4,36 (s, 2H), 4,29 (m, 1H), 3,86 (m, 2H), 3,52 (m, 2H), 3,39 (m, 2H), 3,13 (m, 6H), 2,82 (s, 3H), 2,83 (s, 3H), 2,70 (m, 8H), 2,20 (m, 2H).
EJEMPLO 335
N-(4-(4-((4'-(2-(dimetilamino)etoxi)(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-3-(morfolin-4-il)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida
Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 2C y 4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida por el EJEMPLO 334C y 4-(((1R)-3-(4-morfolinil)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida, preparada como se describe en el documento WO 02/24636, respectivamente, en el EJEMPLO 2D. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 812,11 (s, 1H), 11,37 (m, 1H), 11,19 (m, 1H), 10,71 (m, 1H), 8,53 (d, 1H), 8,29 (d, 1H), 8,06 (dd, 1H), 7,85 (dd, 2H), 7,78 (d, 2H), 7,50 (t, 2H), 7,20 (m, 10H), 6,93 (d, 2H), 4,41 (t, 2H), 4,36 (s, 2H), 4,28 (m, 1H), 3,92 (m, 2H), 3,80 (t, 2H), 3,52 (m, 2H), 3,39 (m, 2H), 3,23 (m, 8H), 2,98 (m, 2H), 2,84 (s, 6H), 2,25 (m, 2H).
EJEMPLO 336
N-(4-(4-((4'-(2-(dimetilamino)etoxi)(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1 -il)benzoil)-4-((1,1 -dimetil-2-(fenilsulfanil)etil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida
Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 2C y 4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida por el EJEMPLO 334C y 4-(1,1 -dimetil-2-fenilsulfaniletilamino)-3-nitrobencenosulfonamida, preparada como se describe en el documento WO 02/24636, respectivamente, en el EJEMPLO 2D. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 812,11 (s, 1H), 11,47 (m, 1H), 10,83 (m, 1H), 10,23 (m, 1H), 8,53 (s, 1H), 8,51 (d, 1H), 8,10 (m, 1H), 7,83 (dd, 1H), 7,80 (d, 2H), 7,50 (t, 2H), 7,39 (d, 1H), 7,31 (m, 3H), 7,25 (d, 2H), 7,10 (d, 2H), 7,01 (t, 2H), 6,93 (m, 3H), 4,41 (t, 2H), 4,36 (s, 2H), 3,86 (m, 2H), 3,38 (m, 2H), 3,20 (s, 2H), 3,23 (m, 2H), 2,98 (m, 2H), 3,01 (m, 4H), 2,84 (d, 3H), 2,73 (d, 3H), 1,56 (s, 6H).
EJEMPLO 337
N-(4-(4-((4'-(2-(dimetilamino)etoxi)(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-3-nitro-4-((2-(fenilsulfanil)etil)amino)bencenosulfonamida
Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 2C y 4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida por el EJEMPLO 334C y 3-nitro-4-((2-(fenilsulfanil)etil)amino)bencenosulfonamida, preparada como se describe en el documento WO 02/24636, respectivamente, en el EJEMPLO 2D. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 812,09 (s, 1H), 11,39 (m, 1H), 10,73 (m, 1H), 10,13 (m, 1H), 8,76 (t, 1H), 8,60 (d, 1H), 8,07 (m, 1H), 7,91 (dd, 1H), 7,76 (d, 2H), 7,50 (t, 2H), 7,25 (m, 10H), 7,09 (d, 2H), 6,92 (d, 2H), 4,41 (t, 2H), 4,36 (s, 2H), 3,86 (m, 2H), 3,67 (m, 2H), 3,28 (m, 2H), 3,20 (s, 2H), 3,01 (m, 4H), 2,84 (d, 3H), 2,73 (d, 3H).
EJEMPLO 338A
Este ejemplo se preparó sustituyendo el cloruro de 2-(dimetilamino)etilo por 4-(2-cloroetil)morfolina en el EJEMPLO 334B.
EJEMPLO 338B
Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 1B por el EJEMPLO 338A en el EJEMPLO 1C.
EJEMPLO 338C
4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-N-(4-(4-((4'-(2-(morfolin-4-il)etoxi)(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-3-nitrobencenosulfonamida
Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 2C por el EJEMPLO 338B en el EJEMPLO 2D. 1H RMN (500 MHz, DMSO-da) 811,89 (s, 1H), 11,50 (m, 1H), 11,30 (m, 1H), 10,46 (m, 1H), 8,31 (d, 1H), 8,06 (d, 1H), 7,88 (m, 1H), 7,55 (d, 2H), 7,27 (t, 2H), 6,98 (m, 11H), 6,70 (d, 2H), 4,28 (t, 2H), 4,13 (s, 2H), 3,68 (m, 4H), 3,33 (m, 2H), 3,28 (m, 2H), 3,06 (m, 6H), 2,78 (m, 6H), 2,48 (m, 6H), 1,97 (m. 2H).
EJEMPLO 339
N-(4-(4-((4'-(2-(morfolin-4-il)etoxi)(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-3-(morfolin-4-il)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida
Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 2C y 4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida por el EJEMPLO 338B y 4-(((1R)-3-(4-morfolinil)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida, preparada como se describe en el documento WO 02/24636, respectivamente, en el EJEMPLO 2D. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 811,88 (s, 1H), 11,47 (m, 1H), 11,28 (m, 1H), 11,13 (m 1H), 10,01 (m, 1H), 8,30 (d, 1H), 8,05 (d, 1H), 7,87 (m, 1H), 7,61 (dd, 1H), 7,54 (d, 2H), 7,26 (t, 2H). 6,96 (m, 11H), 6,70 (d, 2H), 4,26 (t, 2H), 4,12 (s, 2H), 4,07 (m, 1H), 3,63 (m, 6H), 3,33 (m, 2H), 3,27 (m, 2H), 3,05 (m, 6H), 2,79 (m, 8H), 1,52 (m, 2H).
EJEMPLO 340
4-((1,1-dimetil-2-(fenilsulfanil)etil)amino)-N-(4-(4-((4'-(2-(morfolin-4-il)etoxi)(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-3-nitrobencenosulfonamida
Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 2C y 4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida por el EJEMPLO 338B y 4-(1,1 -dimetil-2-fenilsulfaniletilamino)-3-nitrobencenosulfonamida, preparada como se describe en el documento WO 02/24636, respectivamente, en el EJEMPLO 2D. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 812,12 (s, 1H), 11,83 (m, 1H), 11,62 (m, 1H), 10,43 (m, 1H), 8,53 (s, 1H), 8,51 (d, 1H), 8,12 (m, 1H), 7,83 (dd, 1H), 7,80 (d, 2H), 7,49 (t, 2H), 7,39 (d, 1H), 7,31 (m, 3H), 7,25 (d, 2H), 7,10 (d, 2H), 6,99 (t, 2H), 6,93 (m, 3H), 4,51 (t, 2H), 4,36 (s, 2H), 3,91 (m, 2H), 3,35 (m, 8H), 3,02 (m, 8H), 1,56 (s, 6H).
EJEMPLO 341
N-(4-(4-((4'-(2-(morfolin-4-il)etoxi)(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-3-nitro-4-((2-(fenilsulfanil)etil)amino)bencenosulfonamida
Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 2C y 4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil(propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida por el EJEMPLO 338B y 3-nitro-4-((2-(fenilsulfanil)etil)amino)bencenosulfonamida, preparada como se describe en el documento WO 02/24636, respectivamente, en el EJEMPLO 2D. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 812,09 (s, 1H), 11,67 (m, 1H), 11,46 (m, 1H), 10,24 (m, 1H), 8,76 (t, 1H), 8,60 (d, 1H), 8,10 (m, 1H), 7,91 (dd, 1H), 7,76 (d, 2H), 7,50 (t, 2H), 7,26 (m, 10H), 7,10 (d, 2H), 6,92 (d, 2H), 4,50 (t, 2H), 4,36 (s, 2H), 3,91 (m, 4H), 3,35 (m, 10H), 3,01 (m, 8H).
EJEMPLO 342A
Se trató con cloruro de p-toluenosulfonilo (0,572 g) una mezcla del EJEMPLO 30B (1,2 g) y piridina (3 ml) en diclorometano (10 ml) a 25 °C, se agitó durante 18 horas, se trató con diclorometano (150 ml), se lavó con 5 % de HCl, agua y salmuera, y se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró.
EJEMPLO 342B
Se agitó durante 4 horas una mezcla del EJEMPLO 342A (1,7 g) e imidazol (0,42 g) en DMF (25 ml) a 60 °C, se trató con acetato de etilo (200 ml), se lavó con NH4O acuoso, agua y salmuera, y se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró. El concentrado se sometió a cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice con 50 % de acetato de etilo/hexano y 5 % de metanol/diclorometano.
EJEMPLO 342C
N-(4-(4-((4'-cloro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-3-(1H-imidazol-1-il)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida
Este ejemplo se preparó sustituyendo la 4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida por el EJEMPLO 342B en el EJEMPLO 2D. 1H RMN (500 MHz, DMSO-da) 88,47 (d, 1H), 8,17 (d, 1H), 7,73 (m, 3H), 7,65 (s, 1H), 7,51 (dd, 1H), 7,37 (m, 2H), 7,19 (m, 10H), 6,93 (s, 1H), 6,82 (d, 2H), 6,63 (d, 1H), 4,09 (t, 2H), 3,87 (m, 1H), 3,31 (m, 8H), 3,15 (m, 4H), 2,23 (m, 2H).
EJEMPLO 343
N-(4-(4-((1,1'-bifenil)-2-ilmetil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-3-(1H-imidazol-1-il)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida
Este ejemplo se preparó sustituyendo la 4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida por el EJEMPLO 342B en el EJEMPLO 1D. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 89,11 (m, 1H), 9,06 (m, 1H), 8,53 (d, 1H), 8,23 (m, 2H), 8,08 (m, 1H), 7,82 (dd, 1H), 7,78 (d, 2H), 7,71 (t, 1H), 7,70 (d, 2H), 7,64 (t, 2H), 7,43 (m, 8H), 7,06 (m, 4H), 4,35 (s, 2H), 4,31 (t, 2H), 4,08 (m, 1H), 3,83 (m, 2H), 3,28 (m, 6H), 2,76 (m, 2H), 2,39 (m, 2H).
EJEMPLO 344
N-(4-(4-((1,1'-bifenil)-2-ilmetil)-4-metoxi-piperidin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-3-(1H-imidazol-1-il)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida
Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 2C y 4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida por el EJEMPLO 90C y EJEMPLO 342B, respectivamente, en el EJEMPLO 2D. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 89,11 (m, 1H), 9,06 (m, 2H), 8,53 (d, 2H), 8,22 (m, 2H), 7,82 (dd, 1H), 7,71 (m, 4H), 7,64 (t, 1H), 7,26 (m, 10H), 6,99 (t, 2H), 6,83 (d, 1H), 4,31 (t, 2H), 4,04 (m, 1H), 3,37 (m, 5H), 3,19 (s, 3H), 2,89 (m, 3H), 2,39 (m, 2H), 1,46 (m, 2H), 1,17 (m, 2H).
EJEMPLO 345
N-(4-(4-((4'-cloro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-4-(4-metilpiperazin-1-il)-1-((fenilsulfanil)metil)butil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida
Este ejemplo se preparó sustituyendo la 4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida por (R)-4-(4-(4-metilpiperazin-1-il)-1-fenilsulfanilmetil-butilamino)-3-nitrobencenosulfonamida, preparada como se describe en el documento WO 02/24636, en el EJEMPLO 2D. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 812,12 (m, 1H), 10,89 (m, 1H), 8,53 (d, 1H), 8,30 (d, 1H), 8,05 (m, 1H), 7,86 (dd, 1H), 7,78 (d, 2H), 7,54 (m, 3H), 7,24 (m, 10H), 6,93 (d, 2H), 4,35 (s, 2H), 4,16 (m, 1H), 3,90 (m, 2H), 3,29 (m, 8H), 2,80 (m, 8H).
EJEMPLO 346
N-(4-(4-((4'-cloro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-2-((2-(dimetilamino)etil)(metil)amino)-1-((fenilsulfanil)metil)etil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida
Este ejemplo se preparó sustituyendo la 4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida por 4-(((1R)-2-((2-(dimetilamino)etil)(metil)amino)-1-((fenilsulfanil)metil)etil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida, preparada como se describe en el documento WO 02/24636, en el EJEMPLO 2D. 1H RMN (300 MHz, DMSO-dg) 812,14 (m, 1H), 11,09 (m, 1H), 8,49 (d, 1H), 8,34 (d, 1H), 8,08 (m, 1H), 7,86 (dd, 1H), 7,78 (d, 2H), 7,54 (m, 3H), 7,24 (m, 10H), 6,93 (d, 2H), 4,34 (s, 2H), 3,87 (m, 2H), 3,29 (m, 8H), 2,78 (m, 9H), 2,83 (m, 6H).
EJEMPLO 347
(4R)-4-(4-(((4-(4-((4'-cloro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)amino)sulfonil)-2-nitroanilino)-N,N-dimetil-5-(fenilsulfanil)pentanamida
Este ejemplo se preparó sustituyendo la 4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida por (4R)-4-((4-(aminosulfonil)-2-nitrofenil)amino)-N,N-dimetil-5-(fenilsulfanil)pentanamida, preparada como se describe en el documento WO 02/24636, en el EJEMPLO 2D. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 8 8,53 (d, 1H), 8,31 (d, 1H), 7,83 (dd, 1H), 7,73 (d, 2H), 7,51 (m, 2H), 7,24 (m, 12H), 6,90 (d, 2H), 4,12 (m, 1H), 3,40 (m, 8H), 3,26 (m, 4H), 2,83 (s, 3H), 2,74 (s, 3H), 2,39 (m, 4H), 1,97 (m, 2H).
EJEMPLO 348A
Se agitó bajo hidrógeno (balón) durante 48 horas una mezcla de (2E,4R)-4-((terc-butoxicarbonil)amino)-5-(fenilsulfanil)pent-2-enoato de terc-butilo, preparado como se describe en el documento WO02/24636, (14 g) y cloruro de tris(trifenilfosfina)rodio (catalizador de Wilkinson) (2 g) en tolueno (250 ml) a 45 °C, se filtró a través de gel de sílice y se concentró.
EJEMPLO 348B
Se trató con ácido meta-cloroperbenzoico (8,8 g) el EJEMPLO 348A (6,3 g) en diclorometano a 25 °C, se agitó durante 6 horas, se vertió en acetato de etilo, se lavó con acuosa carbonato sódico y salmuera y se concentró. El concentrado se sometió a cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice con 50 % de acetato de etilo/hexanos.
EJEMPLO 348C
Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 1B por el EJEMPLO 348B en el EJEMPLO 1C.
EJEMPLO 348D
Se agitó durante 24 horas el EJEMPLO 348C (5,1 g), clorhidrato de dimetilamina (2,33 g), EDACHCl (8,21 g), DMAP (1,74 g) y TEA (3,97 ml) en diclorometano (75 ml) a 25 °C, se vertió en agua y se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con agua y salmuera y se concentró. El concentrado se sometió a cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice con 10 % de metanol/acetato de etilo.
EJEMPLO 348E
Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 18E por el EJEMPLO 348D en el EJEMPLO 18F.
EJEMPLO 348F
Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 21C por el EJEMPLO 348E en el EJEMPLO 21D.
EJEMPLO 348G
N-(4-(4-((4'-cloro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-4-(dimetilamino)-1-((fenilsulfonil)metil)butil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida
Este ejemplo se preparó sustituyendo la 4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida por el EJEMPLO 348F en el EJEMPLO 2D. 1H RMN (300 MHz, DMSO-da) 812,14 (m, 1H), 10,90 (m, 1H), 9,82 (m, 1H), 8,50 (d, 1H), 8,12 (d, 1H), 8,05 (m, 1H), 7,90 (dd, 1H), 7,80 (d, 2H), 7,45 (m, 12H), 6,93 (d, 2H), 4,35 (s, 2H), 4,22 (m, 1H), 3,89 (m, 2H), 3,28 (m, 4H), 2,96 (m, 4H), 2,80 (m, 4H), 2,68 (m, 6H), 1,71 (m, 4H). EJEMPLO 349
2-(((3R)-3-(4-(((4-(4-((4'-cloro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)amino)sulfonil)-2-nitroanilino)-4-(fenilsulfanil)butil) (metil)amino)-N,N-dimetilacetamida
Se agitó durante 18 horas una mezcla del EJEMPLO 26H (45 mg), 2-cloro-N,N-dimetilacetamida (50 mg), y DIEA (0,2 ml) en dioxano (1 ml) a 80 °C y se concentró. El concentrado se sometió a cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice con 5% de NH37 M en metanol/diclorometano. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 812,13 (m, 1H), 11,31 (m, 1H), 9,58 (m, 1H), 8,53 (d, 1H), 8,28 (d, 1H), 8,11 (m, 1H), 7,87 (m, 1H), 7,78 (d, 2H), 7,53 (m, 4H), 7,24 (m, 10H), 6,93 (d, 2H), 4,35 (s, 2H), 4,23 (m, 1H), 4,21 (s, 2H), 3,89 (m, 2H), 3,27 (m, 8H), 2,88 (m, 6H), 2,78 (s, 3H), 2,22 (m, 2H).
EJEMPLO 350
(3R)-N-(terc-butil)-3-(4-(((4-(4-((4'-cloro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)amino)sulfonil)-2-nitroanilino)-4-(fenilsulfanil)butanamida
Este ejemplo se preparó sustituyendo la isopropilamina por terc-butilamina en el EJEMPLO 28. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 812,03 (m, 1H), 9,58 (m, 1H), 8,70 (d, 1H), 8,52 (d, 1H), 7,83 (dd, 1H), 7,77 (d, 2H), 7,67 (s, 1H), 7,53 (m, 4H), 7,25 (m, 10H), 6,93 (d, 2H), 4,37 (m, 2H), 3,89 (m, 2H), 2,98 (m, 8H), 2,62 (dd, 2H), 1,15 (s, 9H).
EJEMPLO 351
(3R)-3-(4-(((4-(4-((4'-cloro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)amino)sulfonil)-2-nitroanilino)-N,N-diisopropil-4-(fenilsulfanil)butanamida
Este ejemplo se preparó sustituyendo la isopropilamina por diisopropilamina en el EJEMPLO 28. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 812,08 (m, 1H), 9,61 (m, 1H), 8,79 (d, 1H), 8,52 (d, 1H), 7,83 (dd, 1H), 7,77 (d, 2H), 7,54 (m, 3H), 7,25 (m, 10H), 6,93 (d, 2H), 4,41 (m, 2H), 3,96 (m, 3H), 2,98 (m, 8H), 2,84 (m, 2H), 1,14 (m, 12H) .
EJEMPLO 352
(3R)-N-(terc-butil)-3-(4-(((4-(4-((4'-cloro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)amino)sulfonil)-2-nitroanilino)-N-metil-4-(fenilsulfanil)butanamida
Este ejemplo se preparó sustituyendo la isopropilamina por N-metil-terc-butilamina en el EJEMPLO 28. 1H RMN (300 MHz, DMSO-da) 8 12,05 (m, 1H), 9,59 (m, 1H), 8,80 (d, 1H), 8,53 (d, 1H), 7,83 (dd, 1H), 7,77 (d, 2H), 7,52 (m, 3H), 7,25 (m, 10H), 6,93 (d, 2H), 4,42 (m, 2H), 3,92 (m, 1H), 2,98 (m, 8H), 2,80 (s, 3H), 2,84 (m, 2H), 1,27 (s, 9H).
EJEMPLO 353
(3R)-3-(4-(((4-(4-((4'-doro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)amino)sulfonil)-2-nitroanilino)-N-isopropil-N-metil-4-(fenilsulfanil)butanamida
Este ejemplo se preparó sustituyendo la isopropilamina por N-metil-isopropilamina en el EJEMPLO 28. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 812,07 (m, 1H), 9,62 (m, 1H), 8,82 (d, 1H), 8,53 (d, 1H), 7,83 (dd, 1H), 7,77 (d, 2H), 7,25 (m, 10H), 6,93 (d, 2H), 4,61 (m, 1H), 4,43 (m, 2H), 4,05 (m, 1H), 3,92 (m, 1H), 2,98 (m, 8H), 2,72 (s, 3H), 2,84 (m, 2H), 0,99 (m, 6H).
EJEMPLO 354
N-(4-(4-((4'-cloro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-3-nitro-4-(((1R)-3-oxo-1-((fenilsulfanil)metil)-3-(piperidin-1-il)propil)amino)bencenosulfonamida
Este ejemplo se preparó sustituyendo la isopropilamina por piperidina en el EJEMPLO 28. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 812,06 (m, 1H), 9,62 (m, 1H), 8,79 (d, 1H), 8,53 (d, 1H), 7,83 (dd, 1H), 7,77 (d, 2H), 7,52 (m, 3H), 7,25 (m, 10H), 6,93 (d, 2H), 4,44 (m, 2H), 3,89 (m, 1H), 3,35 (m, 4H), 2,99 (m, 8H), 3,00 (dd, 2H), 2,75 (dd, 2H), 1,42 (m, 6H).
EJEMPLO 355A
Este ejemplo se preparó sustituyendo la 4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida por (5R)-5-((4-(aminosulfonil)-2-nitrofenil)amino)-6-(fenilsulfanil)hexilcarbamato de tercbutilo, preparado como se describe en el documento WO 02/24636, en el eJe Mp LO 2D.
EJEMPLO 355B
Se agitaron durante 2 horas una mezcla del EJEMPLO 355A (100 mg) y TFA (1 ml) en diclorometano (1 ml) a 25 °C y se concentró. El concentrado se sometió a cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice con 5-10 % (NH37 M en metanol)/diclorometano.
EJEMPLO 355C
N-((5R)-5-(4-(((4-(4-((4'-cloro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)amino)sulfonil)-2-nitroanilino)-6-(fenilsulfanil)hexil)-2-(dimetilamino)acetamida
Se agitó durante 18 horas una mezcla del EJEMPLO 355B (50 mg), N,N-dimetilglicina (23 mg), EDACHCl (42 mg) y DMAP (27.2 mg) en diclorometano (2 ml) a 25 °C, se trató con acetato de etilo, se lavó con acuosa NaHCO3, agua y salmuera, y se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró. El concentrado se sometió a cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice con 5-10% de NH37 M en metanol/diclorometano. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 812,11 (m, 1H), 11,53 (m, 1H), 9,92 (m, 1H), 8,63 (t, 1H), 8,53 (d, 1H), 8,30 (d, 1H), 8,16 (m, 1H), 7,86 (dd, 1H), 7,77 (d, 2H), 7,52 (m, 3H), 7,22 (m, 8H), 6,93 (d, 2H), 4,33 (s, 2H), 4,10 (m, 1H), 3,85 (m, 2H), 3,37 (m, 4H), 3,12 (m, 8H), 2,84 (m, 6H), 1,76 (m, 2H), 1,34 (m, 4H),
EJEMPLO 356
(3R)-3-(4-(((4-(4-((4'-cloro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)amino)sulfonil)-2-nitroanilino)-N,N-dimetil-4-(fenilsulfanil)butanamida
Este ejemplo se preparó sustituyendo la isopropilamina por dimetilamina en el EJEMPLO 28. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 88,83 (d, 1H), 8,52 (d, 1H), 7,83 (dd, 1H), 7,74 (d, 2H), 7,45 (m, 7H), 7,18 (m 6H), 6,90 (d, 2H), 4,40 (m, 1H), 3,40 (m, 4H), 3,25 (m, 4H), 2,96 (dd, 2H), 2,89 (s, 3H), 2,78 (s, 3H), 2,70 (dd, 2H), 2,45 (m 2H).
EJEMPLO 357
N-(4-(4-((4'-cloro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-3-(1,1-dioxidotiomorfolin-4-il)-3-oxo-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida
Este ejemplo se preparó sustituyendo la isopropilamina por 1,1 -dióxido de tiomorfolina, preparado como se describe en J. Med. Chem 1994, 37, 913-933, en el EJEMPLO 28. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 88,52 (d, 1H), 8,47 (d, 1H), 7,80 (dd, 1H), 7,73 (d, 2H), 7,32 (m, 13H), 6,83 (d, 2H), 3,82 (m, 4H), 3,39 (m, 4H), 3,18 (m, 8H), 3,04 (m, 3H), 2,89 (dd, 2H), 2,40 (m, 2H).
EJEMPLO 358
(3R)-3-(4-(((4-(4-((4'-doro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)amino)sulfonil)-2-nitroanilino)-4-(fenilsulfanil)butanamida
Este ejemplo se preparó sustituyendo la isopropilamina por NH30,5 M en dioxano en el EJEMPLO 28. 1H RMN (300 MHz, DMSO-da) 88,57 (d, 1H), 8,46 (d, 1H), 7,79 (dd, 1H), 7,73 (d, 2H), 7,32 (m, 13H), 6,83 (d, 2H), 4,33 (m, 2H), 3,39 (m, 2H), 3,33 (m, 2H), 3,18 (m, 5H), 2,60 (m, 4H), 2,40 (m, 2H).
EJEMPLO 359
(3R)-3-(4-(((4-(4-((4'-doro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)amino)sulfonil)-2-nitroanilino)-N-cidopropil-4-(fenilsulfanil)butanamida
Este ejemplo se preparó sustituyendo la isopropilamina por ciclopropilamina en el EJEMPLO 28. 1H RMN (300 MHz, DMSO-da) 88,60 (d, 1H), 8,48 (d, 1H), 8,11 (d. 1H), 7,80 (dd, 1H), 7,73 (d, 2H), 7,32 (m, 12H), 6,83 (d, 2H), 4,32 (m, 2H), 3,39 (m, 2H), 3,34 (m, 2H), 3,20 (m, 5H), 2,56 (m, 4H), 2,40 (m 2H), 0,54 (m, 2H), 0,29 (m, 2H).
EJEMPLO 360
(3R)-3-(4-(((4-(4-((4'-cloro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)amino)sulfonil)-2-nitroanilino)-N-ciclobutil-4-(fenilsulfanil)butanamida
Este ejemplo se preparó sustituyendo la isopropilamina por ciclobutilamina en el EJEMPLO 28. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 88,63 (d, 1H), 8,48 (d, 1H), 8,27 (d, 1H), 7,80 (dd, 1H), 7,73 (d, 2H), 7,32 (m, 12H), 6,85 (d, 2H), 4,33 (m, 2H), 4,10 (m, 1H), 3,40 (m, 2H), 3,38 (m, 2H), 3,20 (m, 5H), 2,57 (m, 4H), 2,40 (m 2H), 2,08 (m, 2H), 1,77 (m, 2H), 1,58 (m, 2H).
EJEMPLO 361
N-(4-(4-((4'-cloro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-3-(4-metilpiperazin-1-il)-3-oxo-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida.
Este ejemplo se preparó sustituyendo la isopropilamina por 1-metilpiperazina en el EJEMPLO 28. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 8 12,09 (m, 1H), 10,52 (m, 1H), 8,73 (m, 1H), 8,53 (d, 1H), 7,84 (dd, 1H), 7,76 (d, 2H), 7,53 (m 4H), 7,24 (m, 10H), 6,93 (d, 2H), 4,37 (m, 3H), 3,96 (m, 4H), 3,28 (m, 6H), 3,20 (m, 5H), 2,88 (m, 4H), 2,75 (m 3H), 2,54 (m, 2H).
EJEMPLO 362
N-(4-(4-((4'-cloro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-3-(morfolin-4-il)-3-oxo-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida
Este ejemplo se preparó sustituyendo la isopropilamina por morfolina en el EJEMPLO 28. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 88,69 (d, 1H), 8,50 (d, 1H), 7,81 (dd, 1H), 7,73 (d, 2H), 7,32 (m, 12H), 6,86 (d, 2H), 4,39 (m, 2H), 3,44 (m, 13H), 3,32 (m, 2H), 2,98 (dd, 2H), 2,77 (dd, 2H), 2,40 (m, 2H).
EJEMPLO 363
4-(((1R)-3-(azetidin-1-il)-3-oxo-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-N-(4-(4-((4'-cloro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-3-nitrobencenosulfonamida.
Este ejemplo se preparó sustituyendo la isopropilamina por azetidina en el EJEMPLO 28. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 88,71 (d, 1H), 8,50 (d, 1H), 7,81 (dd, 1H), 7,73 (d, 2H), 7,31 (m, 12H), 6,86 (d, 2H), 4,31 (m, 1H), 4,04 (t, 2H), 3,79 (m, 2H), 3,40 (m, 4H), 3,23 (m, 4H), 2,64 (dd, 2H), 2,52 (dd, 2H), 2,40 (m, 2H), 2,12 (m, 2H).
EJEMPLO 364
(3R)-3-(4-(((4-(4-((4'-cloro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)amino)sulfonil)-2-nitroanilino)-N-(2-(morfolin-4-il)etil)-4-(fenilsulfanil)butanamida
Este ejemplo se preparó sustituyendo la isopropilamina por 4-(2-aminoetil)morfolina en el EJEMPLO 28. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 8 12,10 (m, 1H), 10,52 (m, 1H), 8,74 (d, 1H), 8,51 (d, 1H), 8,45 (t, 1H), 7,83 (dd, 1H), 7,77 (d, 2H), 7,54 (m, 3H), 7,24 (m, 10H), 6,92 (d, 2H), 4,40 (m, 1H), 4,35 (m, 2H), 3,89 (m, 4H), 3,72 (m, 4H), 3,39 (m, 6H), 3,20 (m, 4H), 3,10 (m, 2H), 2,88 (m, 2H), 2,73 (m, 2H).
EJEMPLO 365
(3R)-3-(4-(((4-(4-((4'-cloro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)amino)sulfonil)-2-nitroanilino)-N-metil-4-(fenilsulfanil)butanamida
Este ejemplo se preparó sustituyendo la isopropilamina por metilamina en el EJEMPLO 28. 1H RMN (300 MHz, DMSO-da) 88,59 (d, 1H), 8,45 (d, 1H), 7,98 (m, 1H), 7,78 (dd, 1H), 7,73 (d, 2H), 7,32 (m, 12H), 6,83 (d, 2H), 4,30 (m, 1H), 3,39 (s, 2H), 3,29 (m, 2H), 3,18 (m, 4H), 2,61 (m, 4H), 2,53 (d, 3H), 2,40 (m, 2H).
EJEMPLO 366
4-(((1R)-3-amino-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-N-(4-(4-((4'-doro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-3-nitrobencenosulfonamida
Este ejemplo se preparó sustituyendo la isopropilamina por NH37 M en metanol en el EJEMPLO 35B.1H RMN (300 MHz, DMSO-da) 88,43 (d, 1H), 8,08 (d, 1H), 7,83 (dd, 1H), 7,72 (d, 2H), 7,31 (m, 12H), 6,93 (m, 1H), 6,78 (d, 2H), 4.10 (m, 2H), 3,38 (s, 2H), 3,33 (m, 2H), 3,12 (m, 5H), 2,87 (t, 2H), 2,40 (m, 2H), 2,00 (m, 2H).
EJEMPLO 367
N-(4-(4-((4'-cloro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-3-ciano-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida
Este ejemplo se preparó sustituyendo la isopropilamina por cianuro de sodio en el EJEMPLO 35B. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 88,51 (d, 1H), 8,22 (d, 1H), 7,83 (dd, 1H), 7,74 (d, 2H), 7,31 (m, 12H), 7,04 (d, 1H), 6,87 (d, 2H), 4.11 (m, 2H), 3,35 (m, 4H), 3,22 (m, 5H), 2,60 (t. 2H), 2,39 (m, 2H), 2,09 (m, 2H).
EJEMPLO 368
4-(((1R)-3-(terc-butilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-N-(4-(4-((4'-cloro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-3-nitrobencenosulfonamida
Este ejemplo se preparó sustituyendo la isopropilamina por terc-butilamina en el EJEMPLO 35B. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 812,11 (m, 1H), 10,94 (m, 1H), 8,75 (m, 1H), 8,53 (d, 1H), 8,30 (d, 1H), 8,05 (m, 1H), 7,87 (dd, 1H), 7,78 (d, 2H), 7,53 (m, 4H), 7,23 (m, 10H), 6,93 (d, 2H), 4,34 (m, 2H), 3,88 (m, 2H), 3,42 (d, 2H), 3,27 (m, 5.H), 2,89 (m, 4H), 2,14 (m, 2H), 1,24 (s, 9H).
EJEMPLO 369
N-(4-(4-((4'-cloro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-3-(ciclopropilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida
Este ejemplo se preparó sustituyendo la isopropilamina por ciclopropilamina en el EJEMPLO 35B. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 812,11 (m, 1H), 10,84 (m, 1H), 9,04 (m, 1H), 8,53 (d, 1H), 8,30 (d, 1H), 8,02 (m, 1H), 7,86 (dd, 1H), 7,78 (d, 2H), 7,53 (m, 4H), 7,24 (m, 8H), 6,93 (d, 2H), 4,35 (m, 3H), 3,88 (m, 2H), 3,27 (m, 5H), 3,09 (m, 2H), 2,87 (m, 2H), 2,66 (m, 2H), 2,14 (m, 2H), 0,82 (m, 2H), 0,70 (m, 2H).
EJEMPLO 370
N-(4-(4-((4'-cloro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-3-(ciclobutilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida
Este ejemplo se preparó sustituyendo la isopropilamina por ciclobutilamina en el EJEMPLO 35B. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 812,11 (m, 1H), 10,88 (m, 1H), 9,04 (m, 1H), 8,53 (d, 1H), 8,27 (d, 1H), 8,04 (m, 1H), 7,86 (dd, 1H), 7,78 (d, 2H), 7,53 (en, 4H), 7,24 (m, 8H), 6,93 (d, 2H), 4,35 (m, 3H), 3,88 (m, 2H), 3,61 (m, 2H), 3,27 (m, 6H), 2,86 (m, 4H), 2,71 (m, 1H), 2,11 (m, 4H), 1,76 (m, 2H),
EJEMPLO 371
N-(4-(4-((4'-cloro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-3-(dietilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida
Este ejemplo se preparó sustituyendo la isopropilamina por dietilamina en el EJEMPLO 35B. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 812,11 (m, 1H), 10,99 (m, 1H), 10,08 (m, 1H), 8,53 (d, 1H), 8,29 (d, 1H), 8,06 (m, 1H), 7,86 (dd, 1H), 7,78 (d, 2H), 7,53 (m, 4H), 7,24 (m, 8H), 6,93 (d, 2H), 4,34 (m, 3H), 3,88 (m, 2H), 3,39 (m, 2H), 3,27 (m, 6H), 3,08 (m, 4H), 2,81 (m, 2H), 2,15 (m, 2H), 1,17 (m, 6H).
EJEMPLO 372
N-(4-(4-((4'-cloro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-3-(isopropil(metil)amino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida
Este ejemplo se preparó sustituyendo la isopropilamina por N-metilisopropilamina en el EJEMPLO 35B. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 8 12,11 (m, 1H), 10,89 (m, 1H), 9,96 (m, 1H), 8,53 (d, 1H), 8,29 (m, 1H), 8,04 (m, 1H), 7,85 (dd, 1H), 7,78 (d, 2H), 7,53 (m, 4H), 7,24 (m, 8H), 6,93 (d, 2R), 4,34 (m, 3H), 3,88 (m, 2H), 3,42 (m, 2H), 3,27 (m, 6H), 2,86 (m, 2H), 2,60 (m, 3H), 2,15 (m, 2H), 1,19 (m, 6H).
EJEMPLO 373
4-(((1R)-3-(terc-butil(metil)amino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-N-(4-(4-((4-doro(1,1-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-3-nitrobencenosulfonamida
Este ejemplo se preparó sustituyendo la isopropilamina por N-metil-terc-butilamina en el EJEMPLO 35B. 1H RMN (300 MHz, DMSO-da) 812,10 (m, 1H), 10,84 (m, 1H), 9,70 (m, 1H), 8,53 (d, 1H), 8,30 (t, 1H), 8,03 (m, 1H), 7,85 (dd, 1H), 7,78 (d, 2H), 7,52 (m, 4H), 7,23 (m, 8H), 6,93 (d, 2H), 4,35 (m, 3H), 3,88 (m, 2H), 3,43 (m, 2H), 3,27 (m, 6H), 2,86 (m, 2H), 2,64 (m, 3H), 2,22 (m, 2H), 1,29 (d, 9H).
EJEMPLO 374
N-(4-(4-((4'-doro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-3-nitro-4-(((1R)-1-((fenilsulfanil)metil)-3-(piperidin-1-il)propil)amino)bencenosulfonamida
Este ejemplo se preparó sustituyendo la isopropilamina por piperidina en el EJEMPLO 35B. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 812,10 (m, 1H), 10,95 (m, 1H), 9,97 (m, 1H), 8,53 (d, 1H), 8,28 (d, 1H), 8,04 (m, 1H), 7,85 (dd, 1H), 7,78 (d, 2H), 7,54 (m, 4H), 7,23 (m, 8H), 6,93 (d, 2H), 4,35 (m, 2H), 4,22 (m, 1H), 3,88 (m, 2H), 3,40 (m, 2H), 3,27 (m, 6H), 3,10 (m, 2H), 2,81 (m, 6H), 2,22 (m, 2H), 1,75 (m, 4H), 1,35 (m, 2H).
EJEMPLO 375
N-(4-(4-((4'-cloro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-3-(4-hidroxipiperidin-1-il)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida
Este ejemplo se preparó sustituyendo la isopropilamina por 4-hidroxipiperidina en el EJEMPLO 35B. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 812,10 (m, 1H), 10,85 (m, 1H), 9,98 (m, 1H), 8,53 (d, 1H), 8,28 (d, 1H), 8,04 (m, 1H), 7,85 (dd, 1H), 7,78 (d, 2H), 7,54 (m, 4H), 7,24 (m, 8H), 6,93 (d, 2H), 4,36 (m, 2H), 4,22 (m, 1H), 3,93 (m, 3H), 3,27 (m, 6H), 3,10 (m, 2H), 2,87 (m, 4H), 2,22 (m, 2H), 1,91 (m, 4H), 1,70 (m, 2H).
EJEMPLO 376
4-(((1R)-3-(4-acetilpiperazin-1-il)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-N-(4-(4-((4'-cloro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-3-nitrobencenosulfonamida
Este ejemplo se preparó sustituyendo la isopropilamina por 1-acetilpiperazina en el EJEMPLO 35B. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 8 12,10 (m, 1H), 10,69 (m, 1H), 8,53 (d, 1H), 8,28 (d, 1H), 7,99 (m, 1H), 7,85 (dd, 1H), 7,78 (d, 2H), 7,54 (m, 4H), 7,23 (m, 8H), 6,93 (d, 2H), 4,36 (m, 2H), 4,22 (m, 1H), 3,92 (m, 2H), 3,41 (m, 4H), 3,27 (m, 6H), 3,00 (m, 2H), 2,85 (m, 6H), 2,22 (m, 2H), 2,02 (s, 3H).
EJEMPLO 377
N-(4-(4-((4'-cloro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-3-nitro-4-(((1R)-1-((fenilsulfanil)metil)-3-(tiomorfolin-4-il)propil)amino)bencenosulfonamida
Este ejemplo se preparó sustituyendo la isopropilamina por tiomorfolina en el EJEMPLO 35B. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 812,10 (m, 1H), 10,69 (m, 1H), 10,55 (m, 1H), 8,53 (d, 1H), 8,28 (d, 1H), 7,99 (m, 1H), 7,85 (dd, 1H), 7,78 (d, 2H), 7,53 (m, 4H), 7,25 (m, 8H), 6,93 (d, 2H), 4,36 (m, 2H), 4,25 (m, 1H), 3,90 (m, 2H), 3,64 (m, 4H), 3,41 (m, 4H), 3,17 (m, 9H), 2,82 (m, 4H), 2,22 (m, 2H).
EJEMPLO 378
N-(4-(4-((4'-cloro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-3-((2-(morfolin-4-il)etil)amino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida
Este ejemplo se preparó sustituyendo la isopropilamina por 4-(2-aminoetil)morfolina en el EJEMPLO 35B. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 812,11 (m, 1H), 10,63 (m, 1H), 9,26 (m, 1H), 8,53 (d, 1H), 8,29 (d, 1H), 7,99 (m, 1H), 7,86 (dd, 1H), 7,78 (d, 2H), 7,53 (m, 4H), 7,25 (m, 8H), 6,93 (d, 2H), 4,36 (m, 2H), 4,25 (m, 1H), 3,90 (m, 2H), 3,77 (m, 2H), 3,41 (m, 4H), 3,27 (m, 6H), 3,05 (m, 6H), 2,82 (m, 4H), 2,17 (m, 2H).
EJEMPLO 379A
Este ejemplo se preparó sustituyendo la isopropilamina por 1-piperazincaboxilato de terc-butilo en el EJEMPLO 35B.
EJEMPLO 379B
N-(4-(4-((4'-doro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-3-nitro-4-(((1R)-1-((fenilsulfanil)metil)-3-(piperazin-1-il)propil)amino)bencenosulfonamida
Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 27B por el EJEMPLO 379A en el EJEMPLO 29A. 1H RMN (300 MHz, DMSO-da) 812,11 (m, 1H), 10,90 (m, 1H), 9,50 (m, 1H), 8,53 (d, 1H), 8,30 (d, 1H), 8,04 (m, 1H), 7,84 (dd, 1H), 7,78 (d, 2H), 7,53 (m, 4H), 7,22 (m, 8H), 6,93 (d, 2H), 4,36 (m, 2H), 4,27 (m, 1H), 3,90 (m, 2H), 3,40 (m, 6H), 3,17 (m, 10H), 2,86 (m, 2H), 2,23 (m, 2H).
EJEMPLO 380
N-(4-(4-((4'-cloro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-3-((3R)-3-hidroxipirrolidin-1-il)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida
Este ejemplo se preparó sustituyendo la isopropilamina por (S)-3-hidroxipirrolidina en el EJEMPLO 35B. 1H RMN (300 MHz, DMSO-da) 8 12,11 (m, 1H), 10,73 (m, 1H), 10,26 (m, 1H), 8,53 (d, 1H), 8,29 (d, 1H), 8,04 (m, 1H), 7,85 (m, 1H), 7,78 (d, 2H), 7,53 (m, 4H), 7,24 (m, 8H), 6,93 (d, 2H), 4,35 (m, 3H), 3,88 (m, 2H), 3,38 (m, 4H), 3,17 (m, 6H), 3,03 (m, 1H), 2,87 (m, 4H), 2,17 (m, 2H), 1,91 (m, 2H).
EJEMPLO 381A
Este ejemplo se preparó sustituyendo la isopropilamina por 3(R)-(terc-butoxicarbonilamino)pirrolidina en el EJEMPLO 35B.
EJEMPLO 381B
4-(((1R)-3-((3R)-3-aminopirrolidin-1-il)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-N-(4-(4-((4'-cloro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-3-nitrobencenosulfonamida.
Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 27B por el EJEMPLO 381A en el EJEMPLO 29A. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 812,11 (m, 1H), 11,09 (m, 1H), 10,92 (m, 1H), 8,53 (d, 1H), 8,47 (m, 1H), 8,30 (d, 1H), 8,04 (m, 1H), 7,85 (m, 1H), 7,78 (d, 2H), 7,53 (m, 4H), 7,23 (m, 8H), 6,93 (d, 2H), 4,35 (m, 3H), 3,88 (m, 2H), 3,40 (m, 4H), 3,27 (m, 6H), 3,08 (m, 1H), 2,86 (m, 4H), 2,22 (m, 2H), 2,05 (m, 2H).
EJEMPLO 382
N-(4-(4-((4'-cloro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-3-(3-hidroxiazetidin-1-il)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida
Este ejemplo se preparó sustituyendo la isopropilamina por 3-hidroxiazetidina en el EJEMPLO 35B. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 8 12,10 (m, 1H), 10,73 (m, 1H), 10,23 (m, 1H), 8,53 (d, 1H), 8,27 (d, 1H), 8,00 (m, 1H), 7,85 (dd, 1H), 7,78 (d, 2H), 7,52 (m, 4H), 7,24 (m, 8R), 6,93 (d, 2H), 4,35 (m, 2H), 4,26 (m, 3H), 4,04 (m. 1H), 3,88 (m, 2H), 3,71 (m, 2H), 3,24 (m, 8H), 2,86 (m, 2H), 1,98 (m, 2H).
EJEMPLO 383
N-(4-(4-((4'-cloro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-3-(4-metilpiperazin-1-il)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida
Este ejemplo se preparó sustituyendo la isopropilamina por 1-metilpiperazina en el EJEMPLO 35B. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 8 12,11 (m, 1H), 10,91 (m, 1H), 8,53 (d, 1H), 8,31 (d, 1H), 8,04 (m, 1H), 7,85 (dd, 1H), 7,78 (d, 2H), 7,54 (m, 4H), 7,24 (m, 8H), 6,93 (d, 2H), 4,34 (m, 2H), 4,26 (m, 1H), 3,88 (m, 2H), 3,40 (m, 6H), 3,27 (m, 8H), 2,86 (m, 4H), 2,80 (s, 3H), 2,21 (m, 2H).
EJEMPLO 384
N-(4-(4-((4'-cloro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-3-(1,1-dioxidotiomorfolin-4-il)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida
Este ejemplo se preparó sustituyendo la isopropilamina por 1,1 -dióxido de tiomorfolina, preparado como se describe en J. Med. Chem 1994, 37, 913-933, en el EJEMPLO 35B. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 812,08 (m, 1H), 10,97 (m, 1H), 8,53 (d, 1H), 8,31 (d, 1H), 8,04 (m, 1H), 7,86 (dd, 1H), 7,77 (d, 2H), 7,53 (m, 4H), 7,23 (m, 8H), 6,93 (d, 2H), 4,35 (m, 2H), 4,26 (m, 2H), 3,88 (m, 2H), 3,55 (m, 5H), 3,24 (m, 8H), 2,89 (m, 4H), 1,98 (m, 2H).
EJEMPLO 385
4-(((1R)-3-(1,3-benzodioxol-5-ilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-N-(4-(4-((4'-cloro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-3-nitrobencenosulfonamida
Este ejemplo se preparó sustituyendo la isopropilamina por 3,4-metilendioxianilina en el EJEMPLO 35B. 1H RMN (400 MHz, DMSO-da) 812,09 (m, 1H), 11,29 (m, 1H), 8,53 (d, 1H), 8,28 (d, 1H), 8,12 (m, 1H), 7,82 (dd, 1H), 7,77 (d, 2H), 7,53 (m, 4H), 7,24 (m, 9H), 6,93 (m, 4H), 6,07 (s, 2H), 4,35 (m, 2H), 4,26 (m, 2H), 3,28 (m, 9H), 2,85 (m, 4H), 2,15 (m, 2H).
EJEMPLO 386
4-(((1-R)-3-((1,3-benzodioxol-4-ilmetil)amino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-N-(4-(4-((4'-doro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-3-nitrobencenosulfonamida
Este ejemplo se preparó sustituyendo la isopropilamina por 3,4-metilendioxibencilamina en el EJEMPLO 35B. 1H RMN (400 MHz, DMSO-da) 8 12,10 (m, 1H), 11,29 (m, 1H), 9,26 (m, 1H), 8,53 (d, 1H), 8,26 (d, 1H), 8,11 (m, 1H), 7.86 (dd, 1H), 7,77 (d, 2H), 7,53 (m, 4H), 7,24 (m, 9H), 6,90 (m, 4H), 6,02 (s, 2H), 4,34 (m, 3H), 3,98 (m, 2H), 3,87 (m, 2H), 3,61 (m, 2H), 3,28 (m, 4H), 2,91 (m, 4H), 2,16 (m, 2H).
EJEMPLO 387
N-(4-(4-((4'-cloro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-3-nitro-4-(((1R)-1-((fenilsulfanil)metil)-3-((piridin-2-ilmetil)amino)propil)amino)bencenosulfonamida
Este ejemplo se preparó sustituyendo la isopropilamina por 2-aminometilpiridina en el EJEMPLO 35B. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 8 12,11 (m, 1H), 11,57 (m, 1H), 9,46 (m, 3H), 8,53 (d, 1H), 8,26 (d, 1H), 8,11 (m, 1H), 7,86 (m, 1H), 7,78 (d, 2H), 7,51 (m, 4H), 7,24 (m, 9H), 6,93 (d, 2H), 4,33 (m, 2H), 4,26 (m, 1H), 3,87 (m, 2H), 3,39 (m, 4H), 3,25 (m, 4H), 2,84 (m, 4H), 2,22 (m, 2H).
EJEMPLO 388
N-(4-(4-((4'-cloro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-3-nitro-4-(((1R)-1-((fenilsulfanil)metil)-3-((2-(piridin-2-il)etil)amino)propil)amino)bencenosulfonamida
Este ejemplo se preparó sustituyendo la isopropilamina por 2-aminoetilpiridina en el EJEMPLO 35B. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 12,10 (m, 1H), 11,36 (m, 1H), 9,29 (m, 3H), 8,62 (d, 1H), 8,53 (d, 1H), 8,28 (d, 1H), 8,13 (m, 1H), 7.86 (d, 1H), 7,78 (d, 2H), 7,53 (m, 4H), 7,18 (m, 9H), 6,93 (d, 2H), 4,33 (m, 2H), 3,87 (m, 2H), 3,31 (m, 7H), 3,05 (m, 4H), 2,84 (m, 4H), 2,18 (m, 2H).
EJEMPLO 389
N-(4-(4-((4'-cloro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-3-nitro-4-(((1R)-1-((fenilsulfanil)metil)-3-((piridin-4-ilmetil)amino)propil)amino)bencenosulfonamida
Este ejemplo se preparó sustituyendo la isopropilamina por 4-aminometilpiridina en el EJEMPLO 35B. 1H RMN (400 MHz, DMSO-dg) 812,08 (m, 1H), 11,30 (m, 1H), 9,85 (m, 2H), 9,17 (m, 1H), 8,76 (d, 1H), 8,53 (d, 1H), 8,27 (d, 1H), 8,11 (m, 1H), 7,85 (d, 1H), 7,78 (d, 2H), 7,53 (m, 4H), 7,19 (m, 9H), 6,93 (d, 2H), 4,33 (m, 2H), 4,23 (m, 1H), 3,87 (m, 2H), 3,29 (m, 6H), 3,05 (m, 2H), 2,84 (m, 4H), 2,23 (m, 2H).
EJEMPLO 390
N-(4-(4-((4'-cloro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-3-(morfolin-4-ilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida
Este ejemplo se preparó sustituyendo la isopropilamina por 4-aminomorfolina en el EJEMPLO 35B. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 8 12,09 (m, 1H), 11,55 (m, 1H), 9,39 (m, 3H), 8,54 (d, 1H), 8,32 (d, 1H), 8,11 (m, 1H), 7,87 (d, 1H), 7,77 (d, 2H), 7,51 (m, 4H), 7,24 (m, 8H), 6,92 (d, 2H), 4,33 (m, 2H), 4,23 (m, 1H), 4,00 (m, 1H), 3,87 (m, 2H), 3,31 (m, 9H), 3,05 (m, 4H), 2,84 (m, 4H), 2,33 (m, 2H).
EJEMPLO 391
N-(4-(4-((4'-cloro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-3-(metil(piridin-4-il)amino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida
Este ejemplo se preparó sustituyendo la isopropilamina por N-metil-4-aminopiridina en el EJEMPLO 35B. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 8 12,11 (m, 1H), 10,83 (m, 1H), 8,68 (m, 3H), 8,52 (d, 1H), 8,19 (t, 2H), 8,01 (m, 1H), 7,83 (d, 1H), 7,77 (d, 2H), 7,52 (m, 4H), 7,25 (m, 8H), 7,01 (d, 1H), 6,93 (d, 2H), 6,74 (m, 2H), 4,33 (m, 2H), 4,24 (m, 2H), 3.87 (m, 3H), 3,36 (m 4H), 3,26 (m, 4H), 2,83 (d, 3H), 2,33 (m, 2H).
EJEMPLO 392
N-(4-(4-((4'-cloro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)pipezazin-1-il)benzoil)-3-nitro-4-(((1R)-1-((fenilsulfanil)metil)-3-(piridin-3-ilamino)propil)amino)bencenosulfonamida
Este ejemplo se preparó sustituyendo la isopropilamina por 3-aminopiridina en el EJEMPLO 35B. 1H RMN (300 MHz, DMSO-da) 8 12,11 (m, 1H), 10,80 (m, 1H), 8,72 (m, 3H), 8,52 (d, 1H), 8,22 (d, 2H), 7,99 (m, 1H), 7,83 (d, 1H), 7,77 (d, 2H), 7,52 (m, 4H), 7,19 (m, 8H), 7,02 (d, 1H), 6,93 (d, 2H), 6,59 (m, 1H), 4,52 (m, 2H), 4,33 (m, 2H), 4,12 (m, 1H), 3,87 (m, 2H), 3,36 (m 4H), 3,26 (m, 2H), 2,85 (d, 2H), 2,40 (m, 2H).
EJEMPLO 393
N-(4-(4-((4'-cloro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1 -il)benzoil)-4-(((1R)-3-(2,6-dimetilpiperidin-1-il)-1 -((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida
Este ejemplo se preparó sustituyendo la isopropilamina por 2,6-dimetilpiperidina en el EJEMPLO 35B. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 8 12,09 (m, 1H), 10,62 (m, 1H), 9,74 (m, 1H), 8,64 (m, 1H), 8,50 (d, 1H), 8,30 (d, 1H), 7,99 (m, 1H), 7,86 (d, 1H), 7,77 (d, 2H), 7,52 (m, 4H), 7,24 (m, 8H), 6,93 (d, 2H), 4,36 (m, 2H), 3,88 (m, 2H), 3,31 (m 9H), 2,85 (d, 4H), 2,15 (m, 2H), 1,79 (m, 2H), 1,64 (m, 4H), 1,26 (m, 6H).
EJEMPLO 394
N-(4-(4-((4'-cloro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-3-((2R,6S)-2,6-dimetilpiperidin-1-il)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida
Este ejemplo se preparó sustituyendo la isopropilamina por cis-2,6-dimetilpiperidina en el EJEMPLO 35B. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 812,10 (m, 1H), 10,78 (m, 1H), 9,80 (m, 1H), 8,74 (m, 1H), 8,50 (d, 1H), 8,30 (d, 1H), 8,01 (m, 1H), 7,86 (d, 1H), 7,77 (d, 2H), 7,52 (m, 4H), 7,24 (m, 8H), 6,93 (d, 2H), 4,35 (m, 2H), 3,88 (m, 2H), 3,31 (m 9H), 2,85 (d, 4H), 2,15 (m, 2H), 1,79 (m, 2H), 1,64 (m, 4H), 1,26 (m, 6H).
EJEMPLO 395
N-(4-(4-((4'-cloro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-3-nitro-4-(((1R)-1-((fenilsulfanil)metil)-3-(pirrolidin-1-ilamino)propil)amino)bencenosulfonamida
Este ejemplo se preparó sustituyendo la isopropilamina por 1-aminopirrolidina en el EJEMPLO 35B. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 8 12,12 (m, 1H), 10,86 (m, 1H), 8,73 (m, 1H), 8,54 (d, 1H), 8,32 (d, 1H), 8,02 (m, 1H), 7,86 (d, 1H), 7,77 (d, 2H), 7,52 (m, 4H), 7,25 (m, 8H), 6,93 (d, 2H), 4,36 (m, 2H), 4,22 (m, 1H), 3,88 (m, 2H), 3,31 (m 10H), 2,85 (d, 4H), 2,32 (m, 2H), 2,11 (m, 4H).
EJEMPLO 396A
Se agitó a reflujo durante 18 horas una mezcla de 4-oxo-1-piperidincarboxilato de terc-butilo (2 g), clorhidrato de metoxilamina (0,85 g) y acetato de potasio (0,98 g) en etanol (40 ml) y se concentró. El concentrado se trató con acetato de etilo (200 ml), se lavó con agua y salmuera, y se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró. El concentrado se usó sin más purificación.
EJEMPLO 396B
Se agitó durante 4 horas una mezcla del EJEMPLO 396A (2,1 g) y TFA (10 ml) en diclorometano (10 ml) a 25 °C y se concentró.
EJEMPLO 396C
N-(4-(4-((4'-cloro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-3-(4-(metoxiimino)piperidin-1-il)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida.
Este ejemplo se preparó sustituyendo la isopropilamina por el EJEMPLO 396B en el EJEMPLO 35B. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 88,51 (d, 1H), 7,82 (dd, 1H), 7,72 (d, 2H), 7,52 (m, 4H), 7,32 (m, 10H), 6,87 (d, 2H), 4,17 (m, 1H), 3,71 (s, 3H), 3,32 (m 10H), 2,73 (m, 2H), 2,40 (m, 6H), 2,25 (m, 4H), 1,91 (m, 2H).
EJEMPLO 397
N-(4-(4-((4'-cloro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-3-nitro-4-(((1R)-1-((fenilsulfanil)metil)-3-(2H-tetrazol-5-il)propil)amino)bencenosulfonamida
Se agitó durante 18 horas una mezcla del EJEMPLO 367 (80 mg), azida de sodio (33 mg) y cloruro de amonio (27 mg) en DMF (2 ml) a 110 °C, se trató con acetato de etilo (100 ml), se lavó con agua y salmuera, se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró. El concentrado se sometió a cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice con 3 % de metanol/diclorometano. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 812,09 (m, 1H), 10,15 (m, 1H), 8,52 (d, 1H), 8,32 (d, 1H), 7,82 (dd, 1H), 7,78 (d, 2H), 7,52 (m, 4H), 7,24 (m, 8H), 6,93 (d, 2H), 4,37 (m, 2H), 4,20 (m, 1H), 3,71 (s, 3H), 3,28 (m, 5H), 2,98 (t, 2H), 2,83 (m, 2H), 2,23 (m, 2H).
EJEMPLO 398A
Este ejemplo se preparó sustituyendo la 4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida por 4-bromo-3-trifluorometilbencenosulfonamida en el EJEMPLO 2D.
EJEMPLO 398B
Se agitó durante 18 horas una mezcla del EJEMPLO 27B (2 g) y dietilamina (5 ml) en THF (20 ml) a 25 °C y se concentró. El concentrado se sometió a cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice con 3 % (NH37 M en metanol)/diclorometano.
EJEMPLO 398C
Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 164B y 164A por el EJEMPLO 398A y EJEMPLO 398B, respectivamente, en el EJEMPLO 164C.
EJEMPLO 398D
Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 27D por el EJEMPLO 398C en el EJEMPLO 27E.
EJEMPLO 398E
Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 27E por el EJEMPLO 398D en el EJEMPLO 34.
EJEMPLO 398F
Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 34 por el EJEMPLO 398E en el EJEMPLO 35A.
EJEMPLO 398G
N-(4-(4-((4'-cloro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-3-(diisopropilamino)-1-((fenilsulfanil)metil(propil)amino)-3-(trifluorometil)bencenosulfonamida
Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 35A e isopropilamina por el EJEMPLO 398F y diisopropilamina, respectivamente, en el EJEMPLO 35B. 1H RMN (500 MHz, DMSO-da) 811,94 (m, 1H), 11,07 (m, 1H), 9,25 (m, 1H), 8,06 (m, 1H), 7,93 (d, 1H), 7,82 (dd, 1H), 7,74 (d, 2H), 7,51 (m, 4H), 7,27 (m, 8H), 6,93 (t, 2H), 6,08 (d, 1H), 4,33 (m, 2H), 4,00 (m, 1H), 3,87 (m, 2H), 3,55 (m, 4H), 3,28 (m, 4H), 2,90 (m, 4H), 2,17 (m, 2H), 1,22 (m, 12H).
EJEMPLO 399
N-(4-(4-((4'-cloro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-3-(isopropilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-(trifluorometil)bencenosulfonamida
Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 35A por el EJEMPLO 398F en el EJEMPLO 35B. 1H RMN (500 MHz, DMSO-da) 811,95 (m, 1H), 11,11 (m, 1H), 8,74 (m, 1H), 8,06 (m, 1H), 7,94 (d, 1H), 7,91 (s, 1H), 7,81 (dd, 1H), 7,74 (d, 2H), 7,51 (m, 4H), 7,26 (m, 6H), 6,96 (d, 1H), 6,91 (d, 2H), 5,99 (d, 1H), 4,33 (m, 2H), 4,03 (m, 1H), 3,87 (m, 2H), 3,31 (m, 5H), 2,88 (m, 6H), 2,07 (m, 2H), 1,18 (m, 6H).
EJEMPLO 400
4-(((1R)-3-(bis(2-hidroxietil)amino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-N-(4-(4-((4'-cloro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-3-nitrobencenosulfonamida
Este ejemplo se preparó sustituyendo la isopropilamina por dietanolamina en el EJEMPLO 35B. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 88,58 (d, 1H), 8,30 (m, 1H), 8,01 (s, 1H), 7,93 (dd, 1H), 7,82 (d, 2H), 7,41 (m, 11H), 7,10 (d, 1H), 6,93 (d, 2H), 4,50 (m, 1H), 4,23 (m, 1H), 3,75 (m, 4H), 3,49 (m, 4H), 3,28 (m, 4H), 3,33 (m, 7H), 2,59 (m, 2H), 2,23 (m, 2H). EJEMPLO 401A
Se agitó durante 18 horas una mezcla de 1-bromo-2-(trifluorometoxi)benceno (5 g) y ácido clorosulfónico (30 ml) a 85 °C, se trató con hielo picado y se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con agua y salmuera y se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró. El concentrado en IPA (200 ml) a 0 °C se trató con 38 % de hidróxido de amonio (50 ml), se agitó durante 18 horas y se concentró. El concentrado se trató con acetato de etilo (200 ml) y agua. El extracto se lavó con agua y salmuera y se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró.
EJEMPLO 401B
Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida por el EJEMPLO 401A en el EJEMPLO 2D.
EJEMPLO 401C
N-(4-(4-((4-doro(1,1,-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-3-(((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-4-(trifluorometoxi)bencenosulfonamida
Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 164B por el EJEMPLO 401B en el EJEMPLO 164C. 1R NMR (500 MHz, DMSO-da) 8 11.92 (m, 1H), 11.12 (m, 1H), 10.18 (m, 1H), 7.92 (d, 1H), 7.56 (d, 2H), 7.31 (m, 4H), 7.08 (m, 6H), 6.73 (d, 2H), 5.86 (d, 1H), 4.15 (m, 2H), 3.68 (m, 2H), 3.59 (m, 1H), 3.09 (m, 4H), 2.91 (m, 4H), 2.66 (m, 2H), 2.31 (m, 6H), 1.95 (m, 2H).
EJEMPLO 402
N-(4-(4-((4'-doro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-3-(isopropil(metil)amino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-(trifluorometil)bencenosulfonamida
Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 35A e isopropilamina por el EJEMPLO 398F y metilisopropilamina, respectivamente, en el EJEMPLO 35B. 1H RMN (500 Mhz , DMSO-d6) 8 11,96 (m, 1H), 11,40 (m, 1H), 10,39 (m, 1H), 8,14 (m, 1H), 7,95 (d, 1H), 7,81 (d, 1H), 7,76 (d, 2H), 7,53 (m, 4H), 7,28 (m, 7H), 6,93 (m, 3H), 6,03 (m, 1H), 4,33 (m, 2H), 4,02 (m, 1H), 3,87 (m, 2H), 3,32 (m, 6H), 3,04 (m, 2H), 2,86 (m, 2H), 2,57 (m, 3H), 2,19 (m, 2H), 1,19 (m, 6H).
EJEMPLO 403
N-(4-(4-((4-doro(1,1-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-3-(dietilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-(trifluorometil)bencenosulfonamida
Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 35A e isopropilamina por el EJEMPLO 398F y dietilamina, respectivamente, en el EJEMPLO 35B. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 811,96 (m, 1H), 11,28 (m, 1H), 10,30 (m, 1H), 8,11 (m, 1H), 7,94 (s, 1H), 7,81 (d, 1H), 7,76 (d, 2H), 7,53 (m, 4H), 7,28 (m, 7H), 6,93 (m, 3H), 6,06 (m, 1H), 4,33 (m, 2H), 4,02 (m, 1H), 3,87 (m, 2H), 3,24 (m, 4H), 3,14 (m, 2H), 3,04 (m, 4H), 2,88 (m, 4H), 2,13 (m, 2H), 1,17 (m, 6H). EJEMPLO 404
N-(4-(4-((4'-cloro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-A-(((1R)-3-(2,5-dimetilpirrolidin-1-il)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida
Este ejemplo se preparó sustituyendo la isopropilamina por 2,5-dimetilpirrolidina, en el EJEMPLO 35B. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 812,10 (m, 1H), 11,41 (m, 1H), 10,55 (m, 1H), 9,88 (m, 1H), 8,54 (s, 1H), 8,31 (d, 1H), 8,14 (m, 1H), 7,86 (dd, 1H), 7,77 (d, 2H), 7,53 (m, 4H), 7,24 (m, 8H), 6,93 (d, 2H), 4,33 (m, 2H), 3,88 (m, 2H), 3,26 (m, 7H), 2,83 (d, 2H), 2,16 (m, 4H), 1,65 (m, 2H), 1,36 (m, 6H).
EJEMPLO 405
4-(((1R)-3-amino-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-N-(4-(4-((4'-cloro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-3-(trifluorometil)bencenosulfonamida
Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 35A e isopropilamina por el EJEMPLO 398F y NH37 M en metanol, respectivamente, en el EJEMPLO 35B. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 87,92 (s, 1H), 7,87 (d, 1H), 7,72 (d, 2H), 7,51 (dd, 1H), 7,29 (m, 7H), 6,77 (m, 2H), 6,69 (m, 1H), 4,40 (m, 1H), 3,87 (m, 2H), 3,38 (m, 4H), 3,12 (m, 4H), 2,84 (t, 2H), 2,40 (m, 2H), 1,99 (m, 2H).
EJEMPLO 406A
Este ejemplo se preparó sustituyendo la 4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida por 4-bromo-2-trifluorometilbencenosulfonamida en el EJEMPLO 2D.
EJEMPLO 406B
N-(4-(4-((4'-cloro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-2-(trifluorometil)bencenosulfonamida
Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 164B por el EJEMPLO 406A en el EJEMPLO 164C. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 87,87 (d, - 1H), 7,79 (d, 2H), 7,48 (dd, 1H), 7,26 (m, 11H), 6,78 (m, 3H), 6,56 (m, 2H), 3,64 (m, 2H), 3,12 (m, 5H), 3,06 (m, 2H), 2,80 (m, 4H), 2,36 (m, 6H), 2,01 (m, 2H), 1,74 (m, 2H).
EJEMPLO 407A
Este ejemplo se preparó sustituyendo la 4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida por 4-bromo-3-fluorobencenosulfonamida en el EJEMPLO 2D.
EJEMPLO 407B
N-(4-(4-((4'-doro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-fluorobencenosulfonamida
Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 164B por el EJEMPLO 407A en el EJEMPLO 164C. 1H RMN (500 MHz, DMSO-da) 87,69 (d, 2H), 7,48 (dd, 1H), 7,42 (d, 1H), 7,25 (m, 12H), 6,77 (m, 2H), 6,44 (t, 1H), 5,90 (d, 1H), 3,63 (m, 2H), 3,10 (m, 9H), 2,79 (m, 4H), 2,36 (m, 6H), 1,98 (m, 1H), 1,87 (m, 1H).
EJEMPLO 408A
Este ejemplo se preparó sustituyendo la 4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida por 4-bromo-2-trifluorometoxibencenosulfonamida en el EJEMPLO 2D.
EJEMPLO 408B
N-(4-(4-((4'-cloro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-2-(trifluorometoxi)bencenosulfonamida
Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 164B por el EJEMPLO 408A en el EJEMPLO 164C.
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 87,73 (d, 2H), 7,62 (d, 1H), 7,51 (d, 1H), 7,31 (m, 12H), 6,81 (m, 2H), 6,39 (m, 2H), 3,61 (m, 2R), 3,39 (m, 2H), 3,17 (m, 6H), 3,09 (m, 4H), 2,79 (m, 1H), 2,40 (m, 6H), 1,98 (m, 1H), 1,87 (m, 1H).
EJEMPLO 409A
Este ejemplo se preparó sustituyendo la 4-((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida por 4-bromo-2,5-difluorobencenosulfonamida en el EJEMPLO 2D.
EJEMPLO 409B
N-(4-(4-((4'-doro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-2,5-difluorobencenosulfonamida
Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 164B por el EJEMPLO 409A en el EJEMPLO 164C. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 87,73 (d, 2H), 7,51 (d, 1H), 7,31 (m, 10H), 6,80 (d, 2H), 6,20 (m, 2H), 6,10 (m, 2H), 3,59 (m, 1H), 3,39 (m, 4H), 3,14 (m, 6H), 2,94 (m, 2H), 2,85 (m, 2H), 2,40 (m, 6H), 2,01 (m, 1H), 1,90 (m, 1H).
EJEMPLO 410A
Este ejemplo se preparó sustituyendo la 4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida por 4-bromo-3-metilbencenosulfonamida en el EJEMPLO 2D.
EJEMPLO 410B
N-(4-(4-((4'-cloro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-metilbencenosulfonamida
Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 164B por el EJEMPLO 410A en el EJEMPLO 164C. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 87,72 (d, 2H), 7,51 (d, 1H), 7,29 (m, 10H), 6,83 (d, 2H), 6,34 (d, 2H), 5,75 (s, 2H), 5,52 (d, 1H), 3,72 (m, 1H), 3,39 (m, 2H), 3,15 (m, 8H), 2,64 (m, 2H), 2,54 (m, 2H), 2,40 (m, 6H), 2,05 (s, 3H), 1,98 (m 1H), 1,87 (m, 1H).
EJEMPLO 411
N-(4-(4-((2-(4-clorofenil)-1-ciclohexen-1-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-3-(diisopropilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida
Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 2C y 4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida por el EJEMPLO 307C y EJEMPLO 29D, respectivamente, en el EJEMPLO 2D. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 88,44 (s, 1H), 8,14 (m, 1H); 7,81 (m, 1H), 7,71 (d, 2H), 7,25 (m, 7H), 6,94 (d, 1H), 6,77 (d, 2H), 4,11 (m, 1H), 3,58 (m, 2H), 3,19 (m, 6H), 2,76 (s, 2H), 2,22 (m, 8H), 1,66 (m, 4H), 1,19 (m, 12H), 0,89 (m, 4H).
EJEMPLO 412
N-(4-(4-((4'-cloro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-3-((2R,5R)-2,5-dimetilpirrolidin-1-il)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida
Este ejemplo se preparó sustituyendo la isopropilamina por (2R,5R)-(-)-trans-2,5-dimetilpirrolidina, preparada como se describe en J. Org. Chem. 1999,64, 1979-1985, en el EJEMPLO 35B.1H RMN (500 MHz, DMSO-da) 88,45 (d, 1H), 8,17 (m, 1H), 7,84 (dd, 1H), 7,72 (d, 2H), 7,51 (d, 1H), 7,27 (m, 8H), 6,99 (d, 1H), 6,79 (d, 2H), 4,14 (m, 2H), 3.88 (m, 2H), 3,74 (m, 1H), 3,38 (s, 2H), 3,28 (m, 6H), 2,87 (m, 2H), 2,40 (m, 6H), 2,09 (m, 4H), 1,24 (m, 4H).
EJEMPLO 413
N-(4-(4-((4'-cloro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-3-((2S,5S)-2,5-dimetilpirrolidin-1-il)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida
Este ejemplo se preparó sustituyendo la isopropilamina por (2S,5S)-(+)-trans-2,5-dimetilpirrolidina, preparada como se describe en J. Org. Chem. 1999, 64, 1979-1985, en el EJEMPLO 35B.1H RMN (500 MHz, DMSO-da) 88,45 (d, 1H), 8,17 (m, 1H), 7,84 (dd, 1H), 7,72 (d, 2H), 7,51 (d, 1H), 7,27 (m, 8H), 6,94 (m, 1H), 6,79 (d, 2H), 4,11 (m, 2H), 3.88 (m, 2H), 3,74 (m, 1H), 3,38 (s, 2H), 3,27 (m, 6H), 2,87 (m, 2H), 2,40 (m, 6H), 2,09 (m, 4H), 1,24 (m; 4H), EJEMPLO 414
N-(4-(4-((4'-cloro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-((1R)-3-((2R,5S)-2,5-dimetilpirrolidin-1-il)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida
Este ejemplo se preparó sustituyendo la isopropilamina por (2S,5R)-cis-2,5-dimetilpirrolidina, preparada como se describe en J. Org. Chem. 1999,64, 1979-1985, en el EJEMPLO 35B. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 88,46 (d, 1H), 8,16 (m, 1H), 7,83 (dd, 1H), 7,72 (d, 2H), 7,51 (d, 1H), 7,27 (m, 8H), 6,97 (m, 1H), 6,80 (d, 2H), 4,12 (m, 2H), 3,49 (m, 1H), 3,39 (s, 2H), 3,28 (m, 8H), 2,40 (m, 6H), 2,12 (m, 4H), 1,57 (m, 2H), 1,21 (m, 4H).
EJEMPLO 415A
Se agitó durante 18 horas una mezcla de cloruro de 4-bromo-3-(trifluorometil)bencenosulfonilo (0,46 g), ácido sulfúrico concentrado (6 ml) y 90 % de ácido nítrico (3 ml) a 110 °C, se vertió en agua con hielo y se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con agua y salmuera, se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró.
EJEMPLO 415B
Se trató con 38 % de hidróxido de amonio (10 ml) el EJEMPLO 415A (0,5 g) en IPA (25 ml) y THF (25 ml) a -78 °C, se agitó durante 3 horas, se acidificó con HCl 12 M y se concentró. El concentrado se trató con acetato de etilo y agua. El extracto se lavó con agua y salmuera y se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró. El concentrado se sometió a cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice con 25 % de acetato de etilo/hexano.
EJEMPLO 415C
Se agitó durante 18 horas una mezcla del EJEMPLO 415B (0,235 g), EJEMPLO 164A (0,224 g) y DIEA (1 ml) en dimetilacetamida (10 ml) a 50 °C, se trató con acetato de etilo, se lavó con acuosa NaHCO3, agua y salmuera; y se secó (MgSO4), se filtró y se concentró. El concentrado se sometió a cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice con 50 % de acetato de etilo/diclorometano saturado con NH3.
EJEMPLO 415D
N-(4-(4-((4'-cloro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitro-5-(trifluorometil)bencenosulfonamida
Este ejemplo se preparó sustituyendo la 4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida por el EJEMPLO 415C en el EJEMPLO 2D. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 88,41 (d, 1H), 8,20 (d, 1H), 7,83 (dd, 1H), 7,75 (d, 2H), 7,51 (dd, 1H), 7,37 (m, 8H), 7,06 (d, 2H), 6,79 (d, 2H), 6,50 (m, 1H). 3,39 (s, 2H), 3,29 (m 1H), 3,05 (m, 7H), 2,63 (m, 4H), 2,40 (m; 6H), 2,07 (m, 2H).
EJEMPLO 416
N-(4-(4-((2-(4-clorofenil)-1-ciclohexen-1-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitro-5-(trifluorometil)bencenosulfonamida
Este ejemplo se preparó sustituyendo la 4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida y EJEMPLO 2c por el EJe Mp l O 415C y EJe Mp l O 307C, respectivamente, en el EJEMPLO 2D. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 88,31 (d, 1H), 8,10 (d, 1H), 7,65 (d, 2H), 7,27 (d, 2H), 7,04 (m, 8H), 6,68 (d, 2H), 6,44 (m, 1H), 3,04 (m, 4H), 2,82 (m, 1H), 2,69 (m, 2H), 2,41 (m, 6H), 2,20 (m, 4H), 2,08 (m, 4H), 1,98 (m, 2H), 1,56 (m, 4H).
EJEMPLO 417
N-(4-(4-((2-(4-clorofenil)-1-ciclohepten-1-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitro-5-(trifluorometil)bencenosulfonamida
Este ejemplo se preparó sustituyendo la 4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida y EJEMPLO 2c por el EJe Mp l O 415C y EJe Mp l O 318C, respectivamente, en el EJEMPLO 2D. 1H RMN (400 MHz, DMSO-da) 88,18 (d, 1H), 7,98 (d, 1H), 7,52 (d, 2H), 7,15 (d, 2H), 6,94 (m, 8H), 6,56 (d, 2H), 6,42 (m, 1H), 2,90 (m, 4H), 2,69 (m, 1H), 2,56 (m, 2H), 2,29 (m, 6H), 2,19 (m, 4H), 2,10 (m, 4H), 1,82 (m, 1H), 1,74 (m, 1H), 1,56 (m, 4H), 1,48 (m, 2H), 1,32 (m, 4H).
EJEMPLO 418A
Se trató con 38 % de NH4OH (10 ml) cloruro de 3-fluoro-4-nitrobencenosulfonilo (1 g) en IPA (50 ml) a -15 °C, se agitó durante 18 horas y se concentró. El concentrado se repartió entre acetato de etilo y agua. La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con agua y salmuera y se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró. EJEMPLO 418B
Este ejemplo se preparó sustituyendo la 4-fluoro-3-nitrobencenosulfonamida y EJEMPLO 21C por el EJEMPLO 418A y EJEMPLO 164A, respectivamente, en el EJEMPLO 21D.
EJEMPLO 418C
N-(4-(4-((4'-cloro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-3-(((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-4-nitrobencenosulfonamida
Este ejemplo se preparó sustituyendo la 4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida por el EJEMPLO 418B en el EJEMPLO 2D.
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 87,99 (d, 1H), 7,95 (d, 2H), 7,60 (s, 1H), 7,51 (dd, 1H), 7,37 (m, 4H), 7,30 (d, 4H), 7,24 (dd, 1H), 7,14 (t, 2H), 7,08 (t, 1H), 7,02 (dd, 1H), 6,79 (d, 2H), 4,13 (m, 1H), 3,49 (dd, 1H), 3,39 (d, 2H), 3,36 (dd, 1H), 3,13 (m, 4H), 3,04 (m, 2H), 2,63 (m, 4H), 2,40 (m, 6H), 2,10 (m, 2H).
EJEMPLO 419A
Este ejemplo se preparó sustituyendo el cloruro de 3-fluoro-4-nitrobencenosulfonilo por cloruro de 4-bromo-3,5-difluorobencenosulfonilo en el EJEMPLO 418A.
EJEMPLO 419B
Este ejemplo se preparó sustituyendo la 4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida por el EJEMPLO 419A en el Ej Em PLO 2D.
EJEMPLO 419C
N-(4-(4-((4-cloro(1,1-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3,5-difluorobencenosulfortamida
Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 164B por el EJEMPLO 419B en el EJEMPLO 164C.
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 812,10 (m, 1H), 11,43 (m, 1H), 10,48 (m, 1H), 8,55 (m, 1H), 8,14 (m, 2H), 7,77 (m, 2H), 7,33 (m, 12H), 6,93 (m, 2H), 6,03 (d, 2H), 4,34 (m 1H), 3,88 (m, 2H), 3,36 (m, 4H), 3,13 (m, 2H), 2,84 (m, 2H), 2,70 (m, 6H), 2,08 (m, 2H).
EJEMPLO 420A
Se agitó durante 72 horas una mezcla de ácido 2-cloro-3-nitrobenzoico (5 g) y ácido clorosulfónico (30 ml) a 150 °C, se trató con hielo y se extrajo acetato de etilo. El extracto se lavó con agua y salmuera, se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró. El concentrado en 1:1 de IPA/THF (200 ml) a -78 °C se trató con 38 % de hidróxido de amonio (30 ml), se agitó durante 2 horas, se acidificó con HCl 12 M y se concentró. El concentrado se trató con agua y acetato de etilo. El extracto se lavó con agua y salmuera y se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró.
EJEMPLO 420B
Se trató con ácido sulfúrico concentrado (3 ml) el EJEMPLO 420A (4,5 g) en metanol (300 ml), se agitó a reflujo durante 18 horas y se concentró. El concentrado se trató con agua y acetato de etilo. El extracto se lavó con agua y salmuera y se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró. El concentrado se sometió a cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice con 20 % de acetato de etilo/hexano.
EJEMPLO 420C
Este ejemplo se preparó sustituyendo la 4-fluoro-3-nitrobencenosulfonamida y EJEMPLO 21C por el EJEMPLO 420B y EJEMPLO 164A, respectivamente, en el EJEMPLO 21D.
EJEMPLO 420D
5-(((4-(4-((4'-doro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)amino)sulfonil)-2-(((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobenzoato de metilo
Este ejemplo se preparó sustituyendo la 4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida y EJEMPLO 2c por el EJe Mp l O 420C y EJe Mp l O 307C, respectivamente, en el EJEMPLO 2D. 1H RMN (500 MHz, DMSO-da) 88,34 (s, 1H), 8,28 (d, 1H), 7,72 (d, 2H), 7,36 (d, 2H), 7,13 (m, 7H), 6,76 (d, 2H), 3,80 (s, 3H), 3,10 (m, 4H), 2,75 (m, 2H), 2,27 (m, 4H), 2,18 (m, 6H), 1,99 (m, 2H), 1,88 (m, 2H), 1. 65 (m, 4H).
EJEMPLO 421
ácido 5-(((4-(4-((4'-cloro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)amino)sulfonil)-2-(((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobenzoico
Este ejemplo se preparó sustituyendo la 4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida por el EJEMPLO 420C en el EJEMPLO 2D.
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 88,27 (s, 1H), 8,20 (d, 1H), 7,66 (d, 2H), 7,43 (d, 2H), 7,16 (m, 11H), 6,71 (d, 2H), 3,74 (s, 3H), 3,05 (m, 6H), 2,82 (m, 2H), 2,49 (m, 6H), 2,32 (m, 4H), 1,95 (m, 2H), 1,85 (m, 2H).
EJEMPLO 422
ácido 5-(((4-(4-((4'-cloro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)amino)sulfonil)-2-(((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobenzoico
Se trató con monohidrato de hidróxido de litio (10 mg) el EJEMPLO 421 (60 mg) en THF (1 ml), metanol (1 ml) y agua (1 ml), se agitó a 25 °C durante 18 horas y se concentró. El concentrado se purificó por cromatografía líquida de alta presión en una columna Waters Symmetry C8 (25 mm * 100 mm, tamaño de partículas de 7 pm) con 10-100% de acetonitrilo/0,1 % de TFA acuoso durante 8 minutos a un caudal de 40 ml/minuto. 1H Rm N (500 MHz, DMSO-d6) 89,55 (m, 1H), 9,13 (m, 1H), 8,46 (s, 1H), 8,33 (s, 1H), 7,79 (d, 2H), 7,72 (m, 1H), 7,52 (m, 4H), 7,49 (m, 2H), 7,33 (m, 2H), 7,09 (m, 4H), 6,99 (m, 2H), 6,93 (d, 2H), 4,21 (m, 1H), 3,17 (m, 6H), 2,93 (m, 2H), 2,79 (m, 6H), 2,12 (m, 2H), 2,05 (m, 2H).
EJEMPLO 423
ácido 5-(((4-(4-((2-(4-clorofenil)-1-ciclohexen-1-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)amino)sulfonil)-2-(((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobenzoico
Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 421 por el EJEMPLO 420D en el EJEMPLO 422. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 89,57 (m, 1H), 9,21 (m, 1H), 8,47 (s, 1H), 8,33 (s, 1H), 7,80 (d, 2H), 7,40 (m, 4H), 7,15 (d, 2H), 7,09 (m, 4H), 7,01 (m, 2H), 6,95 (d, 2H), 3,17 (m, 6H), 2,79 (m, 6H), 2,26 (m, 4H), 2,21 (m, 4H), 2,14 (m, 2H), 2,03 (m, 2H), 1,70 (m, 4H).
EJEMPLO 424
5-(((4-(4-((2-(4-clorofenil)-1-ciclohexen-1-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)amino)sulfonil)-2-(((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobenzamida
Se agitó durante 48 horas en un vial cerrado el EJEMPLO 420D (100 mg) en NH37 M en metanol a 70 °C y se concentró. El concentrado se purificó por cromatografía líquida de alta presión en una columna Waters Symmetry C8 (25 mm * 100 mm, tamaño de partículas de 7 pm) con 10-100% de acetonitrilo/0,1 % de TFA acuoso durante 8 minutos a un caudal de 40 ml/minuto. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 89,46 (m, 1H), 8,52 (m, 1H), 8,45 (d, 1H), 7,99 (s, 1H), 7,87 (s, 1H), 7,79 (d, 2H), 7,41 (m, 4H), 7,16 (d, 2H), 7,13 (m, 4H), 6,96 (d, 2H), 3,90 (m, 1H), 3,59 (m, 2H), 3,35 (m, 4H), 3,27 (m, 4H), 3,17 (m, 6H), 2,77 (m, 6H), 2,26 (m, 4H), 2,21 (m, 4H), 2,10 (m, 2H), 1,71 (m, 4H).
EJEMPLO 425
5-(((4-(4-((4'-cloro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)amino)sulfonil)-2-(((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobenzamida
Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 420D por el EJEMPLO 421 en el EJEMPLO 424. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 89,42 (m, 1H), 8,52 (m, 1H), 8,46 (d, 1H), 7,99 (s, 1H), 7,87 (s, 1H), 7,78 (d, 2H), 7,53 (m, 4H), 7,41 (d, 2H), 7,34 (m, 1H), 7,14 (m, 4H), 6,94 (d, 2H), 3,91 (m, 1H), 3,36 (m, 4H), 3,28 (m, 4H), 3,16 (m, 6H), 2,77 (m, 6H), 2,11 (m, 2H).
EJEMPLO 426A
Se trató con nitrato de urea, preparada como se describe en Textbook of Practical Organic Chemistry; 1971, página 442, (5 g) ácido 2-fluoro-3-(trifluorometil)benzoico (5 g) en ácido sulfúrico concentrado (50 ml) a 0 °C, se agitó durante 30 minutos y a 25 °C durante 12 horas, se vertió sobre hielo picado y se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con agua y salmuera, se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró. El concentrado en metanol (300 ml) y ácido sulfúrico concentrado (3 ml) se sometió a reflujo durante 18 horas y se concentró. El concentrado se trató con agua y acetato de etilo, y la fase orgánica se lavó con agua y salmuera, y se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró.
EJEMPLO 426B
Se agitó bajo H2 (414 kPa (60 psi)) durante 2 horas el EJEMPLO 426A (6 g) y 10 % de paladio sobre carbono (0,6 g) en acetato de etilo (200 ml) a 25 °C, se filtró y se concentró.
EJEMPLO 426C
Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 848090A por el EJEMPLO 426B en el EJEMPLO 848090B.
EJEMPLO 426D
Este ejemplo se preparó sustituyendo la 4-fluoro-3-nitrobencenosulfonamida y EJEMPLO 21C por el EJEMPLO 426C y EJEMPLO 164A, respectivamente, en el EJEMPLO 21D.
EJEMPLO 426E
5-(((4-(4-((2-(4-clorofenil)-1-ciclohexen-1-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)amino)sulfonil)-2-(((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-(trifluorometil)benzoato de metilo
Este ejemplo se preparó sustituyendo la 4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida y EJEMPLO 2C por el EJEMPLO 426D y EJEMPLO 307C, respectivamente, en el EJEMPLO 2D. 1H RMN (400 MHz, DMSO-da) 88,39 (d, 1H), 8,16 (d, 1H), 7,72 (d, 2H), 7,36 (d, 2H), 7,30 (m, 1H), 7.20 (d, 2H), 7,12 (m, 4H), 6,77 (d, 2H), 3,81 (s, 3H), 3,62 (m, 1H), 3,12 (m, 8H), 2,95 (m, 2H), 2,77 (m, 2H), 2,61 (m, 6H), 2,28 (m, 4H), 2,18 (m, 4H), 2,10 (m, 2H), 1,91 (m, 2H), 1,66 (m, 4H).
EJEMPLO 427
5-(((4-(4-((4-(4-clorofenil)-5,6-dihidro-2H-piran-3-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)amino)sulfonil)-2-(((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-(trifluorometil)benzoato de metilo
Este ejemplo se preparó sustituyendo la 4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida y EJEMPLO 2c por el EJe Mp l O 426D y EJe Mp l O 312D, respectivamente, en el EJEMPLO 2D. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 88,39 (d, 1H), 8,15 (d, 1H), 7,72 (d, 2H), 7,40 (d, 2H), 7,30 (m, 1H), 7.20 (m, 4H), 7,12 (m, 2H), 6,77 (d, 2H), 4,16 (s, 2H), 3,81 (s, 3H), 3,79 (t, 2H), 3,62 (m, 1H), 3,12 (m, 8H), 2,95 (m, 2H), 2,88 (m, 4H), 2,60 (m, 6H), 2,30 (m, 4H), 2,05 (m, 2H), 1,91 (m, 2H).
EJEMPLO 428
5-(((4-(4-((4'-cloro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)amino)sulfonil)-2-(((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-(trifluorometil)benzoato de metilo
Este ejemplo se preparó sustituyendo la 4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida por el EJEMPLO 426D en el EJEMPLO 2D. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 88,40 (d, 1H), 8,16 (d, 1H), 7,73 (d, 2H), 7,50 (d, 2H), 7,47 (m, 4H), 7,24 (m, 6H), 6,79 (d, 2H), 3,81 (s, 3H), 3,61 (m, 1H), 3,38 (s, 2H), 3,12 (m, 8H), 2,95 (m, 2H), 2,61 (m, 6H), 2,40 (m, 4H), 2,10 (m, 2H), 1,91 (m, 2H).
EJEMPLO 429A
Este ejemplo se preparó sustituyendo Fmoc-D-Asp(O-terc-butil)-OH por Fmoc-D-Glu(O-terc-butil)-OH en el EJEMPLO 27A.
EJEMPLO 429B
Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 27A por el EJEMPLO 429A en el EJEMPLO 27B.
EJEMPLO 429C
Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 27B por el EJEMPLO 429B en el EJEMPLO 29A.
EJEMPLO 429D
Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 29A y diisopropilamina por el EJEMPLO 429C y (2S,5R)-cis-2,5-dimetilpirrolidina, preparada como se describe en J. Org. Chem. 1999,64, 1979-1985, respectivamente, en el EJEMPLO 29B.
EJEMPLO 429E
Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 27B por el EJEMPLO 429D en el EJEMPLO 398B.
EJEMPLO 429F
Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 18E por el EJEMPLO 429E en el EJEMPLO 18F.
EJEMPLO 429G
Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 21C por el EJEMPLO 429F en el EJEMPLO 21D.
EJEMPLO 429H
N-(4-(4-((2-(4-clorofenil)-1-ciclohexen-1-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-4-((2R,5S)-2,5-dimetilpirrolidin-1-il)-1-((fenilsulfanil)metil)butil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida
Este ejemplo se preparó sustituyendo la 4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida y EJEMPLO 2C por el EJEMPLO 429G y EJEMPLO 307C, respectivamente, en el EJEMPLO 2D. 1H RMN (300 MHz, DMSO-da) 8 12,11 (m, 1H), 10,17 (m, 1H), 9,01 (m, 1H), 8,53 (d, 1H), 8,32 (d, 1H), 7,87 (dd, 1H), 7,79 (d, 2H), 7,41 (d, 2H), 7,18 (m, 6H), 6,96 (d, 2H), 4,18 (m, 1H), 3,90 (m, 2H), 3,60 (m, 2H), 3,09 (m, 2H), 2,78 (m, 2H), 2,26 (m, 4H), 2,09 (m, 2H), 1,68 (m, 8H), 1,28 (d, 6H).
EJEMPLO 430
N-(4-(4-((4-(4-clorofenil)-5,6-dihidro-2H-piran-3-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-4-((2R,5S)-2,5-dimetilpirrolidin-1-il)-1-((fenilsulfanil)metil)butil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida
Este ejemplo se preparó sustituyendo la 4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida y EJEMPLO 2C por el EJEMPLO 429G y EJEMPLO 312D, respectivamente, en el EJEMPLO 2D. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 8 12,11 (m, 1H), 10,54 (m, 1H), 9,00 (m, 1H), 8,53 (d, 1H), 8,32 (d, 1H), 7,88 (dd, 1H), 7,78 (d, 2H), 7,45 (d, 2H), 7,18 (m, 6H), 6,96 (d, 2H), 4,38 (s, 2H), 4,18 (m, 1H), 3,84 (t, 2H), 3,66 (m, 2H), 3,09 (m, 2H), 2,75 (m, 2H), 2,46 (m, 4H), 2,09 (m, 2H), 1,68 (m, 8H), 1,28 (d, 6H).
EJEMPLO 431
37((4-(4-((((4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)amino)carbonil)fenil)piperazin-1-il)carbonil)fenilcarbamato de terc-butilo
Este ejemplo se preparó sustituyendo el cloruro de 2-bromobenzoílo por cloruro de 2-tercbutoxicarbonilaminobenzoílo en el EJEMPLO 106B. 1H RMN (500MHz, DMSO-d6) 89,48 (s, 1H), 9,28 (s a, 1H), 8,55 (d, 1H), 8,28 (d, 1H), 7,88 (dd, 1H), 7,77 (d, 2H), 7,24 (d. 2H), 7,16 (dd, 2H), 7,12 (d, 1H), 6,96 (d, 2H), 6,63 (d, 1H), 6,58 (s, 1H), 6,50 (d, 1H), 4,18 (m, 1H). 3,40 (m, 4H), 3,35 (m, 2H), 3,20-3,08 (m, 4H), 2,73 (s, 6H), 2,54 (s, 2H), 2,14 (m, 2H), 1,48 (s, 9H).
EJEMPLO 432
N-(4-(4-(3-(dimetilamino)benzoil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida
Este ejemplo se preparó sustituyendo el cloruro de 2-bromobenzoílo por cloruro de 2-dimetilaminobenzoílo en el EJEMPLO 106B. 1H RMN (500MHz, DMSO-d6) 8 9,26 (s a, 1H), 8,55 (d, 1H). 8,28 (d, 1H), 7,87 (dd, 1H), 7,77 (d, 2H), 7,23 (d, 2H), 7,15 (dd, 2H), 7,11 (d, 1H), 6,96 (d, 2H), 6,79 (d, 1H), 6,69 (s, 1H), 6,65 (d, 1H), 4,17 (m, 1H), 3,40 (m, 4H), 3,35 (m, 2H), 3,15 (m, 4H), 2,91 (s, 6H), 2,74 (s, 6H), 2,54 (s, 2H), 2,14 (m, 2H).
EJEMPLO 433A
Este ejemplo se preparó sustituyendo la (2R,4S)-3-((benciloxi)carbonil)-4-metil-2-fenil-1,3-oxazolidin-5-ona por (2S,4R)-3-((benciloxi)carbonil)-4-metil-2-fenil-1,3-oxazolidin-5-ona, preparada como se describe en Helv. Chim. Acta 1991, en el EJEMPLO 25A.
EJEMPLO 433B
Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 25A por el EJEMPLO 433A en el EJEMPLO 25B.
EJEMPLO 433C
Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 25B por el EJEMPLO 433B en el EJEMPLO 25C.
EJEMPLO 433D
Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 18A por el EJEMPLO 433C en el EJEMPLO 18B.
EJEMPLO 433E
Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 25D por el EJEMPLO 433D en el EJEMPLO 25E.
EJEMPLO 433F
Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 25E por el EJEMPLO 433E en el EJEMPLO 25F.
EJEMPLO 433G
Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 18B por el EJEMPLO 433F en el EJEMPLO 18C.
EJEMPLO 433H
Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 25G por el EJEMPLO 433G en el EJEMPLO 25H.
EJEMPLO 4331
N-(4-(4-((1,1'-bifenil)-2-ilmetil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1-metil-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida
Este ejemplo se preparó sustituyendo la 4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida por el EJEMPLO 433H en el EJEMPLO 1D. 1H RMN (500MHz, DMSO-da) 88,51 (d, 1H), 8,31 (s, 1H), 7,92 (dd, 1H), 7,81 (d, 2H), 7,60 (d, 1H), 7,47 (m, 4H), 7,42 (m, 3H), 7,32 (m, 4H), 7,16 (dd, 2H), 7,08 (dd, 1H), 6,86 (d, 2H), 4,25 (m, 1H), 3,77 (d, 2H), 3,45 (d, 1H), 3,21 (m, 4H), 2,95 (m, 1H), 2,67 (s, 6H), 2,54 (m, 1H), 2,45 (m, 4H), 2,27 (m, 1H), 1,59 (s, 3H).
EJEMPLO 434
N-(4-(4-((1,1'-bifenil)-2-ilmetil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1S)-3-(dimetilamino)-1 -metil-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida
Este ejemplo se preparó sustituyendo la 4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida por el EJEMPLO 25H en el EJEMPLO 1D. 1H RMN (500MHz, DMSO-d6) 810,20 (s a, 1H), 8,48 (d, 1H), 8,26 (s, 1H), 7,87 (dd, 1H), 7,78 (d, 2H), 7,56 (d, 1H), 7,42 (m, 4H), 7,38 (m, 3H), 7,29 (d, 1H), 7,25 (m, 3H), 7,05 (dd, 2H), 6,97 (dd, 1H), 6,83 (d, 2H) . 3,74 (m, 1H), 3,45 (s, 2H), 3,39 (d, 1H), 3,28 (m, 1H), 3,20 (m, 4H), 3,16 (m, 1H), 2,97 (m, 1H), 2,67 (s, 6H), 2,54 (m, 1H), 2,40 (m, 4H), 2,25 (m, 1H), 1,54 (s, 3H).
EJEMPLO 435A
Se agitó durante 10 minutos en un reactor de microondas 2-fluorobenzonitrilo (0,325 ml) en isoindolina/NMP (1 ml/2 ml) a 180 °C, se vertió en dietil éter (50 ml) y se lavó con HCl 1 M y salmuera. La disolución se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró.
EJEMPLO 435B
Se trató con DIBAL 1 M en diclorometano (1,1 ml) el EJEMPLO 435A (200 mg) en tolueno (5 ml) a 25 °C, se agitó durante 30 minutos, se trató con metanol (3 ml), se vertió en HCl 1 M (50 ml) y se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con salmuera y se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró. El concentrado se sometió a cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice con 10 % de acetato de etilo/hexanos.
EJEMPLO 435C
N-(4-(4-(2-(1,3-dihidro-2H-isoindol-2-il)benzy)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida
Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 130D por el EJEMPLO 435B en el EJEMPLO 130E. 1H RMN (500MHz, DMSO-d6) 8 10,05 (s a, 1H), 8,45 (d, 1H), 8,21 (d, 1H), 7,81 (dd, 1H), 7,73 (d, 2H), 7,34 (m, 4H), 7,23 (m, 4H), 7,18 (m, 2H), 7,07 (m, 1H), 6,89 (m, 2H), 6,81 (d, 2H), 4,62 (AB cuartete, 4H), 4,09 (m, 1H), 3,62 (s, 1H), 3,34 (m, 2H), 3,28 (m, 1H), 3,20 (m, 2H), 2,91 (dd, 2H), 2,84 (m, 1H), 2,67 (s, 6H), 2,55 (m, 4H), 2,09 (m, 1H), 2,02 (m, 1H), 1,71 (m, 1H).
EJEMPLO 436A
Este ejemplo se preparó sustituyendo la isoindolina por ciclohexilamina en el EJEMPLO 435A.
EJEMPLO 436B
Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 435A por el EJEMPLO 436A en el EJEMPLO 435B.
EJEMPLO 436C
N-(4-(4-(2-(ciclohexilamino)bencil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3- nitrobencenosulfonamida
Este ejemplo se preparó sustituyendo la 2-(metilsulfanil)benzaldehído por el EJEMPLO 436B en el EJEMPLO 128E.
1H RMN (400MHz, DMSO-da) 89,70 (s a, 1H), 8,52 (d, 1H), 8,22 (d, 1H), 7,84 (dd, 1H), 7,76 (d, 2H), 7,26 (d, 2H), 7,19 (m, 2H), 7,11 (m, 2H), 6,97 (dd, 1H), 6,89 (d, 2H), 6,58 (d, 1H), 6,49 (m, 1H), 4,19 (m, 1H), 3,51 (m, 1H), 3,38 (d, 2H), 3,34 (m, 5H), 3,11 (m, 4H), 2,70 (s, 6H), 2,47 (m, 3H), 2,17 (m, 2H), 1,88 (m, 2H), 1,62 (m, 2H), 1,53 (m, 1H), 1,37 (m, 2H), 1,22 (m, 4H).
EJEMPLO 437A
Este ejemplo se preparó sustituyendo la isoindolina por isopropilamina en el EJEMPLO 435A.
EJEMPLO 437B
Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 435A por el EJEMPLO 437A en el EJEMPLO 435B.
EJEMPLO 437C
4- (((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-N-(4-(4-(2-(isopropilamino)bencil)piperazin-1-il)benzoil)-3- nitrobencenosulfonamida
Este ejemplo se preparó sustituyendo el 2-(metilsulfanil)benzaldehído por el EJEMPLO 437B en el EJEMPLO 128E.
1H RMN (400MHz, DMSO-d6) 89,82 (s a, 1H), 8,52 (d, 1H), 8,22 (d, 1H), 7,84 (dd, 1H), 7,78 (d, 2H), 7,25 (d, 2H), 7,18 (m, 2H), 7,13 (m, 2H), 6,99 (m, 1H), 6,92 (d, 2H), 6,60 (d, 1H), 6,51 (dd, 1H), 4,21 (m, 1H), 3,49 (m, 3H), 3,39 (d, 2H), 3,31 (m, 5H), 3,11 (m, 4H), 3,08 (d, 2H), 2,71 (s, 6H), 2,51 (m, 1H), 2,16 (m, 2H), 1,14 (d, 6H).
EJEMPLO 438A
Este ejemplo se preparó sustituyendo la isoindolina por bencilamina en el EJEMPLO 435A.
EJEMPLO 438B
Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 435A por el EJEMPLO 438A en el EJEMPLO 435B.
EJEMPLO 438C
N-(4-(4-(2-(bencilamino)bencil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida
Este ejemplo se preparó sustituyendo el 2-(metilsulfanil)benzaldehído por el EJEMPLO 438B en el EJEMPLO 128E.
1H RMN (400MHz, DMSO-d6) 8 10,18 (s a, 1H), 8,52 (d, 1H), 8,25 (d, 1H), 7,84 (dd, 1H), 7,78 (d, 2H), 7,37 (d, 2H), 7.29 (dd, 2H), 7,24 (m, 2H), 7,19 (m, 2H), 7,12 (m, 3H), 7,07 (m, 1H), 6,95 (d, 2H), 6,56 (dd, 1H), 6,52 (d, 1H), 4,35 (s, 2H), 4,25 (m, 1H), 3,39 (d, 2H), 3,35 (m, 4H), 3,18 (m, 1H), 3,05 (m, 8H), 2,68 (s, 6H), 2,51 (m, 1H), 2,19 (m, 2H). EJEMPLO 439A
Este ejemplo se preparó sustituyendo la isoindolina por piperidina en el EJEMPLO 435A.
EJEMPLO 439B
Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 435A por el EJEMPLO 439A en el EJEMPLO 435B.
EJEMPLO 439C
4- (((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitro-N-(4-(4-(2-(piperidin-1-il)bencil)piperazin-1-il)benzoil)bencenosulfonamida
Este ejemplo se preparó sustituyendo el 2-(metilsulfanil)benzaldehído por el EJEMPLO 439B en el EJEMPLO 128E.
1H RMN (400MHz, DMSO-d6) 88,49 (d, 1H), 8,19 (m, 1H), 7,82 (dd, 1H), 7,75 (d, 2H), 7,41 (m, 1H), 7,35 (m, 1H), 7.30 (d, 2H), 7,22 (m, 3H), 7,15 (m, 1H), 7,02 (m, 2H), 6,87 (d, 1H), 4,12 (m, 1H), 3,60 (m, 2H), 3,42 (m, 1H), 3,37 (d, 2H), 3,31 (m, 5H), 3,22 (m, 2H), 3,08 (m, 2H), 2,82 (m, 4H), 2,69 (s, 6H), 2,59 (m, 2H), 2,10 (m, 2H), 1,65 (m, 4H), 1,51 (m, 2H), 1,21 (m, 4H).
EJEMPLO 440
N-(4-(4-((1,1'-bifenil)-2-ilmetil)piperazin-1-il)benzoil)-3-nitro-4-((2-(fenilsulfanil)etil)amino)bencenosulfonamida Este ejemplo se preparó sustituyendo la 4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida por 4-cidohexilamino-3-nitro-bencenosulfonamida, preparada como se describe en el documento WO02/24636, en el EJEMPLO 1D. 1H RMN (500MHz, DMSO-da) 8 11,90 (s a, 1H), 8,61 (d, 1H), 8,60 (dd, 1H), 7,94 (dd, 1H), 7,74 (d, 2H), 7,59 (d, 1H), 7,41 (dd, 2H), 7,38 (m, 4H), 7,25 (d, 1H), 7,22 (d, 1H), 6,89 (d, 2H), 3,58 (m, 2H), 3,25 (m, 3H), 2,47 (m, 4H), 1,85 (d, 2H), 1,69 (m, 3H), 1,61 (m, 2H), 1,19 (m, 4H), 0,99 (m, 2H).
EJEMPLO 441
N-(4-(4-((1,1'-bifenil)-2-ilmetil)piperazin-1-il)benzoil)-4-((ciclohexilmetil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida
Este ejemplo se preparó sustituyendo la 4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida por 4-ciclohexilmetilamino-3-nitrobencenosulfonamida, preparada como se describe en el documento WO02/24636, en el EJEMPLO 1D. 1H RMN (500MHz, DMSO-d6) 8 11,90 (s a, 1H), 8,70 (d, 1H), 8,36 (dd, 1H), 7,99 (dd, 1H), 7,78 (d, 2H), 7,50 (d, 1H), 7,45 (dd, 2H), 7,42 (m, 4H), 7,35 (d, 1H), 7,32 (d, 1H), 6,94 (d, 2H), 3,76 (m, 2H), 3,69 (m, 2H), 3,38 (m, 1H), 2,58 (m, 4H), 1,99 (d, 2H), 1,74 (m, 3H), 1,62 (m, 2H), 1,45 (m, 6H), 1,29 (m, 2H).
EJEMPLO 442
N-(4-(4-((1,1-bifenil)-2-ilmetil)-4-metoxipiperidin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-3-(morfolin-4-il)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida
Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 2C y 4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida por el EJEMPLO 90C y 4-(((1R)-3-(4-morfolinil)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida, preparada como se describe en el documento W o 02/24636, respectivamente, en el EJEMPLO 2D.
1H RMN (400MHz, DMSO-d6) 811,43 (s a, 1H), 8,54 (d, 1H), 8,38 (d, 1H), 7,83 (dd, 1H), 7,79 (d, 2H), 7,41 (dd, 2H), 7,35 (m, 2H), 7,28 (m, 6H), 7,17 (m, 4H), 6,80 (d, 2H), 4,19 (m, 1H), 3,62 (m, 4H), 3,39 (m, 2H), 3,30 (m, 2H), 3,02 (s, 3H), 2,90 (s, 2H), 2,85 (dd, 2H), 2,65 (m, 6H), 2,08 (m, 1H), 1,98 (m, 1H), 1,47 (d, 2H), 1,18 (m, 2H).
EJEMPLO 443
N-(4-(4-((1,1'-bifenil)-2-ilmetil)-4-metoxipiperidin-1-il)benzoil)-3-nitro-4-((2-(fenilsulfanil)etil)amino)bencenosulfonamida
Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 2C y 4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida por el EJEMPLO 90C y 3-nitro-4-((2-(fenilsulfanil)etil)amino)bencenosulfonamida, preparada como se describe en el documento WO 02/24636, respectivamente, en el EJEMPLO 2D.
1H RMN (400MHz, DMSO-d6) 8 11,95 (s a, 1H), 8,75 (dd, 1H), 8,60 (d, 1H), 7,91 (dd, 1H), 7,79 (d, 2H), 7,41 (dd, 2H), 7,36 (m, 3H), 7,28 (m, 6H), 7,17 (m, 3H), 6,80 (d, 2H), 3,66 (m, 2H), 3,39 (m, 2H), 3,29 (m, 2H), 3,02 (s, 3H), 2,90 (s, 2H), 2,86 (dd, 2H), 1,45 (m, 2H), 1,18 (m, 2H).
EJEMPLO 444A
Se trató con NH4OH saturado a 0 °C cloruro de 4-cloro-3-(trifluorometil)bencenosulfonilo (5 g) en THF (100 ml), se agitó durante 30 minutos y se concentró. El concentrado en acetato de etilo se lavó con agua y salmuera, y se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró. El concentrado se sometió a cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice con 30 % de acetato de etilo en hexanos.
EJEMPLO 444B
Se trató con TEA (0,97 ml) una mezcla del EJEMPLO 444A (1,5 g) y 2-(fenilsulfanil)etanamina (1,06 g) en DMSO (17 ml), se calentó a 145 °C durante 18 horas, se enfrió hasta 25 °C, se vertió en acetato de etilo, se lavó con agua, salmuera, se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró. El concentrado se sometió a cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice con 50 % de acetato de etilo/hexanos.
EJEMPLO 444C
N-(4-(4-((4'-cloro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1S)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida

Claims (3)

Este ejemplo se preparó sustituyendo la 4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida por el EJEMPLO 444B en el EJEMPLO 2D. 1H RMN (500MHz, DMSO-da) 87,88 (d, 1H), 7,77 (d, 1H), 7,73 (dd, 2H), 7,51 (d, 1H), 7,49 (s, 4H), 7,40 (dd, 2H), 7,35 (m, 4H), 7,21 (m, 2H), 6,78 (d, 2H), 6,70 (d, 1H), 3,41 (m, 2H), 3,39 (s, 1H), 3,16 (m, 2H), 3,13 (m, 4H), 2,50 (s, 1H), 2,40 (m, 4H).EJEMPLO 445AEste ejemplo se preparó sustituyendo la 4-fluoro-3-nitrobencenosulfonamida, preparada como se describe en el documento WO02/24636, por el EJEMPLO 444A en el EJEMPLO 20D.EJEMPLO 445BEste ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 18E por el EJEMPLO 445A en el EJEMPLO 18F.EJEMPLO 445CN-(4-(4-((4'-cloro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-1-((fenilsulfanil)metil)-3-(pirrolidin-1-il)propil)amino)-3-(trifluorometil)bencenosulfonamidaEste ejemplo se preparó sustituyendo la 4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida por el EJEMPLO 445B en el EJEMPLO 2D. 1H RMN (500MHz, DMSO-da) 8 10,90 (s a, 1H), 7,94 (d, 1H), 7,79 (d, 1H), 7,74 (d, 2H), 7,53 (d, 1H), 7,47 (s, 4H), 7,38 (m, 2H), 7,32 (m, 2H), 7,26 (m, 3H), 7,19 (m, 1H), 6,87 (d, 3H), 3,99 (m, 1H), 3,42 (s, 2H), 3,29 (m, 2H), 3,17 (m, 4H), 3,02 (m, 4H), 2,40 (m, 4H), 2,16 (m, 2H), 1,89 (m, 4H), 1,28 (m, 2H).EJEMPLO 446ASe trató con trimetilsilildiazometano 2 M (25 ml) ácido 4-cloronicotínico (5 g) en 1:1 metanol/acetato de etilo (200 ml) y se concentró.EJEMPLO 446BSe agitó durante 3 días una mezcla del EJEMPLO 446A (4,88 g), ácido 4-clorobencenoborónico (5,15 g), KF (5,45 g), Pd2(dba)3 (260 mg) y tri-terc-butilfosfina en THF (80 ml) a 25 °C, se filtró y se concentró. El concentrado se sometió a cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice con 20 % de acetato de etilo/hexanos.EJEMPLO 446CSe trató con L iA lH 1 M en THF (14 ml) el EJEMPLO 446B (3,4 g) en THF (50 ml) a 0 °C, se agitó a 25 °C durante 1 hora, se extinguió con agua (5 ml) y NaOH 1 M (20 ml), se filtró y se concentró. El concentrado se sometió a cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice con acetato de etilo.EJEMPLO 446DSe trató con piridina (0,315 ml) y dibromotrifenilfosforano (1,32 g) el EJEMPLO 446C (530 mg) en acetonitrilo (15 ml) a 0 °C, se agitó a 25 °C durante 1 hora y se vertió en Na2CO3 saturado (100 ml) y acetato de etilo. El extracto se lavó con salmuera y se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró. El concentrado se sometió a cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice con 1:1 de acetato de etilo/hexanos.EJEMPLO 446EEste ejemplo se preparó sustituyendo el bromuro de 2-bromobencilo por el EJEMPLO 446D en el EJEMPLO 2A. EJEMPLO 446FEste ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 1B por el EJEMPLO 446E en el EJEMPLO 1C.EJEMPLO 446GN-(4-(4-((4-(4-clorofenil)piridin-3-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamidaEste ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 1C por el EJEMPLO 446F en el EJEMPLO 1D. 1H RMN (500MHz, DMSO-d6) 88,64 (s, 1H), 8,55 (d, 1H), 8,52 (d, 1H), 8,23 (d, 1H), 7,85 (dd, 1H), 7,74 (d, 2H), 7,58 (d, 2H), 7,54 (d, 2H), 7,31 (d, 1H), 7,26 (d, 1H), 7,17 (dd, 2H), 7,13 (d, 1H), 7,12 (m, 1H), 6,88 (d, 2H), 4,19 (m, 1H), 3,47 (s, 2H), 3,32 (m, 4H), 3,11 (m, 4H), 2,71 (s, 6H), 2,42 (m, 4H), 2,16 (m, 2H). EJEMPLO 447N-(4-(4-((4-(4-dorofenil)piridin-3-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-3-(morfolin-4-il)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamidaEste ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 2C y 4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida por el EJEMPLO 446F y 4-(((1R)-3-(4-morfolinil)-1-((fenilsulfanil)metil)-propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida, preparada como se describe en el documento WO 02/24636, respectivamente, en el EJEMPLO 2D. 1H RMN (500MHz, DMSO-da) 88,65 (s, 1H), 8,56 (d, 1H), 8,52 (d, 1H), 8,34 (d, 1H), 7,83 (dd, 1H), 7,74 (d, 2H), 7,58 (d, 2H), 7,54 (d, 2H), 7,31 (d, 1H), 7,27 (d, 1H), 7,19 (dd, 2H), 7,13 (d, 1H), 7,11 (m, 1H), 6,88 (d, 2H), 4,19 (m, 1H), 3,63 (s, 4H), 3,22 (s, 4H), 3,08 (m, 4H), 2,75-2,55 (m, 6H), 2,42 (m, 4H), 2,10 (m, 1H), 1,98 (m, 1H).EJEMPLO 448AEste ejemplo se preparó sustituyendo el 1-fluorobenzotrifluoruro por 2,6-difluorobenzotrifluoruro en el EJEMPLO 18D.EJEMPLO 448BEste ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 18D por el EJEMPLO 448A en el EJEMPLO 18E.EJEMPLO 448CEste ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 18E por el EJEMPLO 448B en el EJEMPLO 18F.EJEMPLO 448DN-(4-(4-((4'-cloro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-2-fluoro-3-(trifluorometil)bencenosulfonamidaEste ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 1C por el EJEMPLO 448C en el EJEMPLO 1D. 1H RMN (500MHz, DMSO-d6) 87,82 (d, 2H), 7,76 (dd, 1H), 7,64 (d, 1H), 7,54 (d, 2H), 7,51 (d, 2H), 7,44 (m, 2H), 7,40 (d, 2H), 7,35 (dd, 2H), 7,31 (d, 1H), 7,25 (dd, 1H), 6,93 (d, 2H), 6,74 (d, 1H), 4,02 (m, 1H), 3,55 (m, 4H), 3,35 (m, 2H), 3,18 (m, 2H), 3,06 (m, 2H), 2,74 (s, 6H), 2,52 (m, 4H), 2,21 (m, 2H). REIVINDICACIONES
1. Un compuesto, o su sal terapéuticamente aceptable, en la que el compuesto se selecciona de:
N-(4-(4-((1,1'-bifenil)-2-ilmetil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida,
4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-N-(4-(4-((4'-metoxi(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-3-nitrobencenosulfonamida,
4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-N-(4-(4-((4'-fluoro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-3-nitrobencenosulfonamida,
4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-N-(4-(4-((4'-(metilsulfanil)(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-3-nitrobencenosulfonamida,
N-((4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1 -((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitro1^enil)sulfonil)-4-(4-(4,-fenil-1,1'-bifenil-2-ilmetil)piperazin-1-il)benzamida,
4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitro-N-(4-(4-((4'-fenoxi(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)bencenosulfonamida,
N-(4-(4-((1,1'-bifenil)-2-ilmetil)piperazin-1-il)benzoil)-4-((1,1-dimetil-2-(fenilsulfanil)etil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida,
N-(4-(4-((1,1'-bifenil)-2-ilmetil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-3-(morfolin-4-il)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3- nitrobencenosulfonamida,
N-(4-(4-((1,1'-bifenil)-2-ilmetil)piperazin-1-il)benzoil)-3-nitro-4-((2-(fenilsulfanil)etil)amino)bencenosulfonamida, N-(4-(4-((4'-cloro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-3-nitro-4-((2-(fenilsulfanil)etil)amino)bencenosulfonamida,
N-(4-(4-((4'-cloro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-3-(morfolin-4-il)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida,
N-(4-(4-((4'-cloro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-((1,1-dimetil-2-(fenilsulfanil)etil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida,
N-(4-(4-((4'-cloro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-4-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)butil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida,
N-(4-(4-((4'-cloro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-5-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)pentil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida,
N-(4-(4-((4'-fluoro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-3-(morfolin-4-il)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida,
N-(4-(4-((4'-cloro-4-fluoro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida,
N-(4-(4-((4'-cloro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-(trifluorometil)bencenosulfonamida,
N-(4-(4-((4'-cloro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-3-(morfolin-4-il)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-(trifluorometil)bencenosulfonamida,
4- (((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-N-(4-(4-(2-(2-naftil)bencil)piperazin-1-il)benzoil)-3-nitrobencenosulfonamida,
4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-N-(4-(4-(2-(1-naftil)bencil)piperazin-1-il)benzoil)-3-nitrobencenosulfonamida,
N-(4-(4-((3'-ciano(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida,
N-(4-(4-(2-(1,3-benzodioxol-5-il)bencil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida,
4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitro-N-(4-(4-(2-(3-tienil)bencil)piperazin-1-il)benzoil)bencenosulfonamida,
4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitro-N-(4-(4-(2-(piridin-3-il)bencil)piperazin-1-il)benzoil)bencenosulfonamida,
4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitro-N-(4-(4-(2-(quinolin-8-il)bencil)piperazin-1-il)benzoil)bencenosulfonamida,
N-(4-(4-(2-(1-benzofuran-2-il)bendl)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-3-(diir ietilaiT iino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida,
4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitro-N-(4-(4-(2-(quinolin-3-il)bencil)piperazin-1-il)benzoil)bencenosulfonamida,
N-(4-(4-((1-(4-dorofeml)-2-naftil)irietil)piperazin-1-il)benzoil)-3-mtro-4-((2-(fenilsulfanil)etil)amino)bencenosulfonamida,
N-(4-(4-((1-(4-dorofeml)-2-naftil)ir ietil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-3-(diiT ietilaiT iino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida,
N-(4-(4-((1-(4-dorofeml)-2-naftil)ir ietil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-3-(iT iorfolin-4-il)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida,
3- nitro-4-((2-(fenilsulfanil)etil)amino)-N-(4-(4-((4'-(trifluorometil)(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)bencenosulfonamida,
4- (((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitro-N-(4-(4-((4'-(trifluorometil)(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)bencenosulfonamida,
4-(((1R)-3-(morfolin-4-il)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitro-N-(4-(4-((4'-(trifluorometil)(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)bencenosulfonamida,
3-nitro-4-((2-(fenilsulfanil)etil)amino)-N-(4-(4-((4'-(trifluorometoxi)(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)bencenosulfonamida,
3- nitro-4-((2-(fenilsulfanil)etil)amino)-N-(4-(4-((4'-(trifluorometoxi)(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)bencenosulfonamida,
4- (((1R)-3-(morfolin-4-il)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitro-N-(4-(4-((4'-(trifluorometoxi)(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)bencenosulfonamida,
4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitro-N-(4-(4-(2-(2-tienil)bencil)piperazin-1-il)benzoil)bencenosulfonamida,
4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-N-(4-(4-(2-(5-metil-2-tienil)bencil)piperazin-1-il)benzoil)-3-nitrobencenosulfonamida,
N-(4-(4-((4'-doro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-3-nitro-4-((4-(fenilsulfonil)tetrahidro-3-furanil)amino)bencenosulfonamida,
N-(4-(4-((1,1'-bifenil)-2-ilmetil)piperazin-1-il)benzoil)-3-nitro-4-((4-(fenilsulfonil)tetrahidro-3-furanil)amino)bencenosulfonamida,
N-(4-(4-((4'-doro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-((1-metil-4-(fenilsulfanil)pirrolidin-3-il)amino)-3-nitrobencenosulfonamida,
N-(4-(4-((2-(4-dorofenil)-1-cidohexen-1-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-3-(morfolin-4-il)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida,
N-(4-(4-((2-(4-dorofenil)-1-cidohexen-1-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-3-(morfolin-4-il)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida,
N-(4-(4-((4'-bromo(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida,
N-(4-(4-(1-(4'-cloro(1,1'-bifenil)-2-il)ciclopropil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida,
N-(4-(4-((2-(4-dorofenil)-1-cidohexen-1-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-2-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)etil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida,
N-(4-(4-((4'-doro(1,1-bifenN)-2-N)iT ietN)piperazin-1-N)benzoN)-4-(((1R)-2-(diiT ietNaiT iino)-1-((fenilsulfanil)metil)etil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida,
N-(4-(4-((4'-doro(1,1- bifenN)-2-N)iT ietN)piperazin-1-N)benzoN)-4-(((1R)-2-(dietNaiT iino)-1-((fenilsulfanil)metil)etil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida,
N-(4-(4-((4-doro(1,1 - bifenN)-2-N)iT ietN)piperazin-1-N)benzoN)-4-(((1R)-2-(iT iorfoNn-4-N)-1-((fenilsulfanil)metil)etil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida,
N-(4-(4-((2-(4-dorofenil)-1-cidohexen-1-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-2-(dietilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)etil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida,
N-(4-(4-((2-(4-dorofenil)-1-cidohexen-1-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-2-(morfolin-4-il)-1-((fenilsulfanil)metil)etil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida,
N-(4-(4-((4'-doro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-3-(cidopropil(metil)amino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida,
4- (((1R)-3-(azetidin-1-il)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-N-(4-(4-((4'-doro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-3-nitrobencenosulfonamida,
N-(4-(4-((4'-doro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-3-nitro-4-(((1R)-1-((fenilsulfanil)metil)-3-((2,2,2-trifluoroetil)amino)propil)amino)bencenosulfonamida,
N-(4-(4-((4'-doro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-3-(metil(2,2,2-trifluoroetil)amino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida,
N-(4-(4-((4-doro(1,1-bifenN)-2-N)iT ietN)piperazin-1-N)benzoN)-4-(((1R)-3-(etN(2,2,2-tnfluoroetN)aiT iino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida,
N-(4-(4-((4'-doro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-3-((2-fluoroetil)amino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida,
N-(4-(4-((4'-doro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-3-((2,2-difluoroetil)amino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida,
N-(4-(4-((4'-doro(1,1- bifenN)-2-N)iT ietN)piperazin-1-N)benzoN)-1-((1R)-3-(diiT ietNaiT iino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)-1H-bencimidazol-5-sulfonamida,
N-(4-(4-((4'-doro(1,1- bifenN)-2-N)iT ietN)piperazin-1-N)benzoN)-1-((1R)-3-(diiT ietNaiT iino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)-1H-1,2,3-benzotriazol-5-sulfonamida,
5- (((4-(4-((4'-doro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)amino)sulfonil)-2-(((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)benzamida,
N-(4-(4-((4'-(dimetilamino)(1,1'-bifenil)-2-il)carbonil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida,
4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-N-(4-(4-((4'-(metilsulfanil)(1,1'-bifenil)-2-il)carbonil)piperazin-1-il)benzoil)-3-nitrobencenosulfonamida,
4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-N-(4-(4-((4'-(metilsulfanil)(1,1'-bifenil)-2-il)carbonil)piperazin-1-il)benzoil)-3-nitrobencenosulfonamida,
N-(4-(4-((4'-doro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-3-ciano-4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)bencenosulfonamida,
N-(4-(4-((4'-doro(1,1- bifenN)-2-N)iT ietN)piperazin-1-N)benzoN)-4-(((1R)-3-(diiT ietNaiT iino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)oxi)-3-nitrobencenosulfonamida,
N-(4-(4-((4'-doro(1,1-bifenN)-2-N)iT ietN)piperazin-1-N)benzoN)-4-(((1R)-3-(4,4-diiT ietN-4,5-dihidro-1H-iiT iidazoM-N)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida,
N-(4-(4-((4'-cloro(1,1'-bifenM)-2-M)metM)piperazin-1-il)benzoil)^-(((1R)-3-(5,6-dihidro-1(4H)-pirimidin-1-il)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida,
N-(4-(4-((4'-doro(1,1'-bifenN)-2-N)metN)piperazin-1-N)benzoN)-4-(((1R)-3-(2-metN-4,5-dihidro-1H-imidazol-1-N)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida,
N-(4-(4-((4,-cloro(1,1,-bifenM)-2-M)metM)piperazin-1-il)benzoil)^-(((1R)-3-(5,6-dihidro-1(4H)-pirimidin-1-il)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-(trifluorometil)bencenosulfonamida,
N-(4-(4-((4'-cloro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-3-(2,4-dimetil-4,5-dihidro-1H-imidazol-1-il)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-(trifluorometil)bencenosulfonamida,
N-(4-(4-((4'-doro(1,1'-bifenN)-2-N)metN)piperazin-1-N)benzoN)-4-(((1R)-3-(2-metN-4,5-dihidro-1H-imidazol-1-N)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-(trifluorometil)bencenosulfonamida,
N-(4-(4-((4'-cloro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-3-(4,4-dimetil-4,5-dihidro-1H-imidazol-1-il)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-(trifluorometil)bencenosulfonamida,
N-(4-(4-((2-(4-clorofenil)-1-cidohexen-1-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)oxi)-3-(trifluorometil)bencenosulfonamida,
N-(4-(4-((2-(4-dorofenil)cidohept-1-en-1-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-(trifluorometil)bencenosulfonamida,
4-(((1R)-3-(bis(2-metoxietil)amino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-N-(4-(4-((4'-doro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-3-nitrobencenosulfonamida,
4-(((1R)-3-(bis(2-metoxietil)amino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-N-(4-(4-((4'-doro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-3-(trifluorometil)bencenosulfonamida,
4-(((1R)-5-amino-1-((fenilsulfanil)metil)pentil)amino)-N-(4-(4-((4'-doro(1,1'-bifenil)-4-il)metil)-1-piperazinil)benzoil)-3-nitrobencenosulfonamida,
N-(4-(4-((1,1'-bifenil)-2-ilmetil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-4-metil-1-((fenilsulfanil)metil)pentil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida,
(5R)-5-(4-(((4-(4-((4'-doro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)amino)sulfonil)-2-nitroanilino)-6-(fenilsulfanil)hexilcarbamato de terc-butilo,
4-(((1R)-5-amino-1-((fenilsulfanil)metil)pentil)amino)-N-(4-(4-((4'-doro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-3-nitrobencenosulfonamida,
N-(4-(4-((4'-doro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-5-((metilsulfonil)amino)-1-((fenilsulfanil)metil)pentil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida,
4-(((1R)-5-((aminocarbonil)amino)-1-((fenilsulfanil)metil)pentil)amino)-N-(4-(4-((4'-cloro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-3-nitrobencenosulfonamida,
4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-N-(4-(4-(2-(5,5-dimetil-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-il)bencil)piperazin-1-il)benzoil)-3-nitrobencenosulfonamida,
N-(4-(4-(2-ciclohexilbencil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida,
4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-N-(4-(4-(2-(morfolin-4-il)bencil)piperazin-1-il)benzoil)-3-nitrobencenosulfonamida,
N-(4-(4-((2-(4-clorofenil)-1-ciclohexen-1-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-3-(isopropil(metil)amino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida,
N-(4-(4-((2-(4-clorofenil)-1-ciclohexen-1-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-3-(dipropilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida,
N-(4-(4-((4'-cloro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-3-(dipropilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida,
N-(4-(4-((2-(4-clorofenil)-1-ciclohexen-1-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-3-(dietilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida,
N-(4-(4-((4'-cloro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-3-(dietilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida,
N-(4-(4-((1,1'-bifenil)-3-ilmetil)piperazin-1-il)benzoil)-3-nitro-4-((2-(fenilsulfanil)etil)amino)bencenosulfonamida, N-(4-(4-((1,1'-bifenil)-3-ilmetil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida,
N-(4-(4-((1,1'-bifenil)-3-ilmetil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-3-(morfolin-4-il)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida,
N-(4-(4-((1,1'-bifenil)-2-ilmetil)piperazin-1-il)-3-fluorobenzoil)-4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida,
N-(4-(4-((1,1'-bifenil)-2-ilmetil)piperazin-1-il)-3-fluorobenzoil)-3-nitro-4-((2-(fenilsulfanil)etil)amino)bencenosulfonamida,
N-(4-(4-((1,1'-bifenil)-2-ilmetil)piperazin-1-il)-3-fluorobenzoil)-4-(((1R)-3-(morfolin-4-il)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida,
N-(4-(4-((1,1'-bifenil)-2-ilmetil)piperazin-1-il)-3,5-difluorobenzoil)-4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida
N-(4-(4-((1,1'-bifenil)-2-ilmetil)piperazin-1-il)-3,5-difluorobenzoil)-3-nitro-4-((2-(fenilsulfanil)etil)amino)bencenosulfonamida,
N-(4-(4-((1,1'-bifenil)-2-ilmetil)piperazin-1-il)-3,5-difluorobenzoil)-4-(((1R)-3-(morfolin-4-il)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida,
3- nitro-N-(4-(4-((1-fenil-1H-imidazol-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-((2-(fenilsulfanil)etil)amino)bencenosulfonamida,
4- (((1R)-3-(morfolin-4-il)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitro-N-(4-(4-((1-fenil-1H-imidazol-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)bencenosulfonamida,
3- nitro-N-(4-(4-((1-fenil-1H-pirazol-5-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-((2-(fenilsulfanil)etil)amino)bencenosulfonamida,
4- (((1R)-3-(morfolin-4-il)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitro-N-(4-(4-((1-fenil-1H-pirazol-5-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)bencenosulfonamida,
4-(((1R)-3-(morfolin-4-il)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitro-N-(4-(4-((1-fenil-1H-pirazol-5-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)bencenosulfonamida,
4-(((1R)-3-(morfolin-4-il)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitro-N-(4-(4-((1-fenil-1H-imidazol-5-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)bencenosulfonamida,
1- ((3R)-3-(4-(((4-(4-((4-doro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)amino)sulfonil)-2-nitroanilino)-4-(fenilsulfanil)butil)-ácido 3-azetidincarboxílico,
N-(4-(4-((4'-doro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-3-((2-hidroxi-2-metilpropil)amino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida,
ácido (((3R)-3-(4-(((4-(4-((4'-doro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)amino)sulfonil)-2-nitroanilino)-4-(fenilsulfanil)butil)(metil)amino)acético,
ácido (2R)-1-((3R)-3-(4-(((4-(4-((4'-doro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)amino)sulfonil)-2-nitroanilino)-4-(fenilsulfanil)butil)-2-pirrolidincarboxílico
ácido 1-((3R)-3-(4-(((4-(4-((4'-cloro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)amino)sulfonil)-2-nitroanilino)-4-(fenilsulfanil)butil)-4-piperidincarboxílico
N-(4-(4-((4'-cloro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-3-((2-hidroxietil)(metil)amino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida,
ácido (2S)-1-((3R)-3-(4-(((4-(4-((4'-cloro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)amino)sulfonil)-2-nitroanilino)-4-(fenilsulfanil)butil)-2-pirrolidincarboxílico,
N-(4-(4-((4'-cloro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-3-nitro-4-(((1R)-1-((fenilsulfanil)metil)-3-(3-(2H-tetrazol-5-il)azetidin-1-il)propil)amino)bencenosulfonamida,
(2S)-2-amino-N-((1S)-2-(((3R)-3-(4-(((4-(4-((4'-cloro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)amino)sulfonil)-2- nitroanilino)-4-(fenilsulfanil)butil)amino)-1-metil-2-oxoetil)propanamida,
N-(4-(4-((4'-doro(1,1'-bifenil)-2-il)iTietil)piperazin-1-il)benzoil)-3-mtro-4-(((1R)-1-((femlsulfaml)iTietil)-3-(2-(2H-tetrazol-5-il)pirrolidin-1-il)propil)amino)bencenosulfonamida,
N-(4-(4-((4'-doro(1,1'-bifenil)-2-il)iTietil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-3-(4-(((metilsulfonil)amino)carbonil)piperidin-1-il)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida, N-(4-(4-((4'-doro(1,1'-bifenil)-2-il)iTietil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-3-(diiTietilaiTiino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)bencenosulfonamida,
1- ((3R)-3-(4-(((4-(4-((4'-doro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)amino)sulfonil)-2-nitroanilino)-4-(fenilsulfanil)butil)-N-hidroxi-4-piperidincarboxamida,
2- doro-N-(4-(4-((4'-doro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)bencenosulfonamida,
2,6-didoro-N-(4-(4-((4'-doro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)bencenosulfonamida,
4-(((1R)-3-((1R,5S)-8-azabiddo[3.2.1]od-8-il)-1-((femlsulfaml)iTietil)propil)aiTiino)-N-(4-(4-((4'-doro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-3-nitrobencenosulfonamida,
4-(((1R)-3-(7-azabiddo[2.2.1]hept-7-il)-1-((femlsulfaml)iTietil)propil)aiTiino)-N-(4-(4-((4'-doro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-3-nitrobencenosulfonamida,
N-(4-(4-((4'-doro(1,1'-bifenil)-2-il)iTietil)piperazin-1-il)benzoil)-3-mtro-4-(2-(fenilsulfanil)etoxi)bencenosulfonamida,
N-(4-(4-((4'-doro(1,1'-bifenil)-2-il)iTietil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(2-(femlsulfaml)etoxi)-3-(trifluorometil)bencenosulfonamida,
N-(4-(4-((4'-doro(1,1'-bifenil)-2-il)iTietil)piperazin-1-il)benzoil)-3-mtro-4-(((1R)-3-((1S,4S)-2-oxa-5-azabiddo[2.2.1]hept-5-il)-1-((femlsulfaml)irietil)propil)aiTiino)bencenosulfonaiTiida,
N-(4-(4-((4'-doro(1,1'-bifenil)-2-il)iTietil)piperazin-1-il)benzoil)-3-mtro-4-(((1R)-3-((1R,4R)-2-oxa-5-azabicido[2.2.1]hept-5-il)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)bencenosulfonamida,
N-(4-(4-((2-(4-dorofenil)-1-cidohexen-1-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-3-nitro-4-(((1R)-3-((1S,4S)-2-oxa-5-azabicido[2.2.1]hept-5-il)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)bencenosulfonamida,
N-(4-(4-((2-(4-dorofenil)-1-cidohexen-1-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-3-nitro-4-(((1R)-3-((1R,4R)-2-oxa-5-azabicido[2.2.1]hept-5-il)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)bencenosulfonamida,
4-(((1R)-3-(7-azabicido[2.2.1]hept-7-il)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-N-(4-(4-((2-(4-dorofenil)-1-cidohexen-1-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-3-nitrobencenosulfonamida,
N-(4-(4-((2-(4-dorofenil)-1-cidohexen-1-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-3-((2R,5S)-2,5-dimetilpirrolidin-1-il)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida,
N-(4-(4-((4'-doro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-3-nitro-4-(((1R)-3-((1R,4R)-2-oxa-5-azabicido[2.2.1]hept-5-il)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)bencenosulfonamida,
N-(4-(4-((1,1'-bifenil)-2-ilmetil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(cidohexiloxi)-3-nitrobencenosulfonamida,
N-(4-(4-((1,1'-bifenil)-2-ilmetil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(cidohexilmetoxi)-3-nitrobencenosulfonamida,
N-(4-(4-((1,1'-bifenil)-2-ilmetil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(2-cidohexiletoxi)-3-nitrobencenosulfonamida,
N-(4-(4-((1,1'-bifenil)-2-ilmetil)piperazin-1-il)benzoil)-3-nitro-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)bencenosulfonamida,
N-(4-(4-((1,1'-bifenil)-2-ilmetil)piperazin-1-il)benzoil)-4-((2-cidohexiletil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida, N-(4-(4-((1,1'-bifenil)-2-ilmetil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(cidohexil(metil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida, N-(4-(4-((1,1'-bifenil)-2-ilmetil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(4,4-dimetilpiperidin-1-il)-3-nitrobencenosulfonamida, 4-(4-(((4-(4-((1,1'-bifenil)-2-ilmetil)piperazin-1-il)benzoil)amino)sulfonil)-2-nitrofenoxi)-1-piperidincarboxilato de terc-butilo,
N-(4-(4-((1,1'-bifenil)-2-ilmetil)piperazin-1-il)benzoil)-3-nitro-4-(piperidin-4-iloxi)bencenosulfonamida, N-(4-(4-((1,1'-bifenil)-2-ilmetil)piperazin-1-il)benzoil)-4-((1-metilpiperidin-4-il)oxi)-3-nitrobencenosulfonamida, N-(4-(4-((4'-doro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-((cidohexilmetil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida,
N-(4-(4-((4'-doro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-((cidohexilmetil)(propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida,
4-(((1-bencilpiperidin-4-il)metil)amino)-N-(4-(4-((1,1'-bifenil)-2-ilmetil)piperazin-1-il)benzoil)-3-nitrobencenosulfonamida,
N-(4-(4-((1,1'-bifenil)-2-ilmetil)piperazin-1-il)benzoil)-4-((ciclohexilmetil)(metil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida, 4-((1-bencilpiperidin-4-il)amino)-N-(4-(4-((1,1'-bifenil)-2-ilmetil)piperazin-1-il)benzoil)-3-nitrobencenosulfonamida, N-(4-(4-((1,1'-bifenil)-2-ilmetil)piperazin-1-il)benzoil)-3-nitro-4-(tetrahidro-2H-sulfanilpiran-4-ilamino)bencenosulfonamida,
4-(4-(((4-(4-((1,1,-bifenil)-2-ilmetil)piperazin-1-il)benzoil)amino)sulfonil)-2-nitroanilino)-1-piperidincarboxilato de etilo,
N-(4-(4-((1,1'-bifenil)-2-ilmetil)piperazin-1-il)benzoil)-3-nitro-4-(((1-propilpiperidin-4-il)metil)amino)bencenosulfonamida,
N-(4-(4-((1,1'-bifenil)-2-ilmetil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(isopropilamino)-3-nitrobencenosulfonamida,
N-(4-(4-((1,1'-bifenil)-2-ilmetil)piperazin-1-il)benzoil)-3-nitro-4-((2-(1,3-tiazol-2-ilsulfanil)etil)amino)bencenosulfonamida,
N-(4-(4-((1,1'-bifenil)-2-ilmetil)piperazin-1-il)benzoil)-3-nitro-4-((2-((4-fenil-1,3-tiazol-2-il)sulfanil)etil)amino)bencenosulfonamida,
4-((2-(1,3-benzotiazol-2-ilsulfanil)etil)amino)-N-(4-(4-((1,1'-bifenil)-2-ilmetil)piperazin-1-il)benzoil)-3-nitrobencenosulfonamida,
N-(4-(4-((4'-cloro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-3-nitro-4-((2-(1,3-tiazol-2-ilsulfanil)etil)amino)bencenosulfonamida,
4-((2-(1,3-benzoxazol-2-ilsulfanil)etil)amino)-N-(4-(4-((4'-cloro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-3-nitrobencenosulfonamida,
4-((2-(1,3-benzotiazol-2-ilsulfanil)etil)amino)-N-(4-(4-((4'-cloro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-3-nitrobencenosulfonamida,
N-(4-(4-((4'-doro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-3-nitro-4-((2-(pirimidin-2-ilsulfanil)etil)amino)bencenosulfonamida,
4-(((1R)-3-(morfolin-4-il)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitro-N-(4-(4-((1-fenil-1H-pirazol-5-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)bencenosulfonamida,
4-(((1-bencilpiperidin-4-il)metil)amino)-N-(4-(4-((4'-cloro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-3-nitrobencenosulfonamida,
N-(4-(4-((1,1'-bifenil)-2-ilmetil)piperazin-1-il)benzoil)-4-((2-bromoetil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida, N-(4-(4-((4'-cloro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-((2-((4-metil-1,3-tiazol-2-il)sulfanil)etil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida,
N-(4-(4-((4'-cloro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((4-metoxicidohexil)metil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida,
N-(4-(4-((1,1'-bifenil)-2-ilmetil)piperazin-1-il)benzoil)-3-nitro-4-((2-(2-tienilsulfanil)etil)amino)bencenosulfonamida, N-(4-(4-((4'-cloro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-((1,1-dimetil-2-(2-tienilsulfanil)etil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida,
N-(4-(4-((4'-cloro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-3-(morfolin-4-il)-1-((1,3-tiazol-2-ilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida,
(3R)-3-(4-(((4-(4-((4'-doro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)amino)sulfonil)-2-nitroanilino)-N,N-dimetil-4-(piriiriidin-2-ilsulfanil)butanaiTiida,
N-(4-(4-((4'-doro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-3-(morfolin-4-il)-3-oxo-1-((2-tienilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida,
N-(4-(4-((4'-doro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-((1,1-dimetil-2-(pirimidin-2-ilsulfanil)etil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida,
(3R)-3-(4-(((4-(4-((4'-doro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)amino)sulfonil)-2-nitroanilino)-N,N-dimetil-4-(1,3-tiazol-2-ilsulfanil)butanamida,
N-(4-(4-((4'-doro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-3-(morfolin-4-il)-1-((2-tienilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida,
N-(4-(4-((4'-cloro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1-(((4-(trifluorometoxi)fenil)sulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida,
N-(4-(4-((4'-cloro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-3-nitro-4-((2-fenoxietil)amino)bencenosulfonamida, N-(4-(4-((4'-cloro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-3-(morfolin-4-il)-1-(((4-(trifluorometoxi)fenil)sulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida,
N-(4-(4-((4'-cloro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-1-(((4-metoxifenil)sulfanil)metil)-3-(morfolin-4-il)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida,
N-(4-(4-((4'-cloro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazm-1-il)benzoil)-4-(((1R)-1-(((4-metilfenil)sulfanil)metil)-3-(morfolin-4-il)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida,
N-(4-(4-((4'-cloro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1-((2-tienilsulfanil)metil)propil)amino)-3-(trifluorometil)bencenosulfonamida,
N-(4-(4-((4'-cloro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-1-(((4-clorofenil)sulfanil)metil)-3-(morfolin-4-il)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida,
N-(4-(4-((4'-cloro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1-(((4-fluorofenil)sulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida,
N-(4-(4-((4'-cloro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-1-(((4-fluorofenil)sulfanil)metil)-3-(morfolin-4-il)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida,
N-(4-(4-((4'-cloro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)-2-fluorobenzoil)-4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida,
N-(4-(1-((4'-cloro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)-1,2,3,6-tetr^ahidropiridin-4-il)benzoil)-4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1 -((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida,
N-(4-(1-((4'-doro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)benzoil)-4-(((1R)-3-(morfolin-4-il)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida,
N-(4-(4-((4'-cloro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)-2-fluorobenzoil)-4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-(trifluorometil)bencenosulfonamida,
N-((6-(4-((4'-cloro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)piridin-3-il)carbonil)-4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida,
N-(4-(1-((4'-cloro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperidin-4-il)benzoil)-4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida,
N-(4-(1-((4'-cloro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperidin-4-il)benzoil)-4-(((1R)-3-(morfolin-4-il)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida,
N-(4-(1-((4'-doro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)benzoil)-4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-(trifluorometil)bencenosulfonamida,
N-((6-(4-((4'-cloro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)piridin-3-il)carbonil)-4-(((1R)-3-(morfolin-4-il)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida,
N-((6-(4-((4'-cloro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)piridin-3-il)carbonil)-4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-(trifluorometil)bencenosulfonamida,
N-(4-(4-((4-doro(1,1-bifenil)-2-N)metN)piperidin-1-N)benzoil)-4-(((1R)-3-(diiTietNaiTiino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida,
N-(4-(4-((4- d oro(1,1-bifenN)-2-N)iTietN)piperidin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-3-(iTiorfolin-4-il)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida,
N-((5-(4-((4'-doro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)piridin-2-il)carbonil)-4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida,
N-((5-(4-((4'-doro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)piridin-2-il)carbonil)-4-(((1R)-3-(morfolin-4-il)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida,
N-(4-(1-((2-(4-dorofenil)-5,5-dimetil-1-cidohexen-1-il)metil)-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)benzoil)-4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida,
N-(4-(1-((2-(4-dorofenil)-1-cidohexen-1-il)metil)-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)benzoil)-4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida,
N-(4-(1-((2-(4-dorofenil)-1-cidohexen-1-il)metil)-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)benzoil)-4-(((1R)-3-(morfolin-4-il)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida,
N-(4-(1-((2-(4-dorofenil)-5,5-dimetil-1-cidohexen-1-il)metil)-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)benzoil)-4-(((1R)-3-(morfolin-4-il)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida,
N-(4-(4-((4'-doro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)-1-cidohexen-1-il)benzoil)-4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida,
N-(4-(4-((4- d oro(1,1-bifenN)-2-N)iTietN)-1-d d ohexen-1-il)benzoN)-4-(((1R)-3-(iTiorfolin-4-il)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida,
N-(4-((3aR,6aS)-5-((4-doro(1,1-bifenN)-2-N)metN)hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-il)benzoil)-4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida,
N-(4-(4-((1,1'-bifenil)-2-ilmetil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(metil((metil-4-(trifluorometoxi)anilino)carbonil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida,
N-(4-(4-((1,1'-bifenil)-2-ilmetil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((2-dimetilanilino)carbonil)(metil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida,
N-(4-(4-((1,1'-bifenil)-2-ilmetil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((4-metoxi(metil)anilino)carbonil)(metil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida,
N-(4-(4-((1,1'-bifenil)-2-ilmetil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((4-dimetilanilino)carbonil)(metil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida,
4-(((benzhidril(metil)amino)carbonil)(metil)amino)-N-(4-(4-((1,1'-bifenil)-2-ilmetil)piperazin-1-il)benzoil)-3-nitrobencenosulfonamida,
N-(4-(4-((1,1'-bifenil)-2-ilmetil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(metil((metil((1S)-1-feniletil)amino)carbonil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida,
N-(4-(4-((1,1'-bifenil)-2-ilmetil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(metil((metil(2-(4-metilpiperazin-1-il)-1-feniletil)amino)carbonil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida,
N-(4-(4-((1,1'-bifenil)-2-ilmetil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(metil((metil(2-(morfolin-4-il)-1-feniletil)amino)carbonil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida,
N-(4-(4-((1,1'-bifenil)-2-ilmetil)piperazin-1-il)benzoil)-4-((((1,2-difeniletil)(metil)amino)carbonil)(metil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida,
N-(4-(4-((1,1'-bifenil)-2-ilmetil)piperazin-1-il)benzoil)-4-((((2-(dimetilamino)-1-feniletil)(metil)amino)carbonil)(metil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida,
3-amino-N-(4-(4-((4'-cloro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-((2-(fenilsulfanil)etil)amino)bencenosulfonamida,
N-(4-(4-((4'-cloro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-1-(2-(fenilsulfanil)etil)-1H-1,2,3-benzotriazol-5-sulfonamida,
N-(4-(4-((4'-doro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-1-(2-(fenilsulfanil)etil)-1H-bencimidazol-5-sulfonamida,
N-(4-(4-((1,1-bifenil)-2-ilirietil)piperazin-1-il)benzoil)-3-nitro-4-((1-((fenilsulfanil)metil)cidopentil)amino)bencenosulfonamida,
N-(4-(4-((4-doro(1,1-bifenil)-2-il)irietil)piperazin-1-il)benzoil)-3-nitro-4-((1-((fenilsulfanil)metil)ciclopentil)amino)bencenosulfonamida,
N-(4-(4-((4-doro(1,1-bifenil)-2-il)irietil)piperazin-1-il)benzoil)-3-nitro-4-(((1S)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)bencenosulfonamida,
N-(4-(4-((4-doro(1,1-bifenil)-2-il)iTietil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-3-(iTiorfolin-4-il)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida,
N-(4-(4-((4'-cloro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1S)-3-metil-1-((fenilsulfanil)metil)butil)amino)-3- nitrobencenosulfonamida,
N-(4-(4-((4-doro(1,1-bifenil)-2-il)irietil)piperazin-1-il)benzoil)-3-nitro-4-((1-((fenilsulfanil)metil)ciclopropil)amino)bencenosulfonamida,
N-(4-(4-((4-doro(1,1-bifenil)-2-il)irietil)piperazin-1-il)benzoil)-3-nitro-4-((1-((fenilsulfanil)metil)ciclohexil)amino)bencenosulfonamida,
N-(4-(4-((4'-cloro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-1-metil-2-(fenilsulfanil)etil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida,
N-(4-(4-((1,1'-bifenil)-2-ilmetil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1S)-1-metil-2-(fenilsulfanil)etil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida,
N-(4-(4-((1,1-bifenil)-2-ilirietil)piperazin-1-il)benzoil)-3-nitro-4-(((1R,2S)-2-(fenilsulfanil)ciclohexil)amino)bencenosulfonamida,
N-(4-(4-((4'-doro(1,1-bifenil)-2-il)iTietil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-3-(diiTietilaiTiino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-(trifluorometil)bencenosulfonamida,
4- (((1R)-5-amino-1-((fenilsulfanil)metil)pentil)amino)-N-(4-(4-((4'-cloro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-3-nitrobencenosulfonamida,
N-(4-(4-((1,1'-bifenil)-2-ilmetil)piperazin-1-il)benzoil)-3-nitro-4-(((1S)-2-(fenilsulfanil)-1-(piridin-3-ilmetil)etil)amino)bencenosulfonamida,
N-(4-(4-((1,1-bifenil)-2-ilirietil)piperazin-1-il)benzoil)-3-nitro-4-(((1S,2R)-2-(fenilsulfanil)ciclohexil)amino)bencenosulfonamida,
N-(4-(4-((1,1'-bifenil)-2-ilmetil)piperazin-1-il)benzoil)-4-((1-(((2-metil-3-furil)sulfanil)metil)ciclopentil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida,
N-(4-(4-((4'-cloro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-((1-(((2-metil-3-furil)sulfanil)metil)ciclopentil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida,
N-(4-(4-((4'-cloro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-3-nitro-4-(((1S)-2-(fenilsulfanil)-1-(piridin-3-ilmetil)etil)amino)bencenosulfonamida,
N-(4-(4-((2-(4-clorofenil)-3-piridin-3-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida,
N-(4-(4-((2-(4-clorofenil)piridin-3-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-3-nitro-4-((2-(fenilsulfanil)etil)amino)bencenosulfonamida,
N-(4-(4-((2-(4-clorofenil)piridin-3-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-3-(morfolin-4-il)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida,
3- nitro-N-(4-(4-((2-fenilpiridin-3-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-((2-(fenilsulfanil)etil)amino)bencenosulfonamida, 4- (((1R)-3-(morfolin-4-il)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitro-N-(4-(4-((2-fenilpiridin-3-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)bencenosulfonamida,
4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitro-N-(4-(4-((2-fenilpiridin-3-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)bencenosulfonamida,
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N-(4-(4-((2-(4-dorofenil)-1-cidohepten-1-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida,
N-(4-(4-((2-(4-dorofenil)-1-cidohepten-1-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-3-(morfolin-4-il)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida,
N-(4-(4-((2-(4-dorofenil)-5,5-dimetil-1-cidohexen-1-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida,
N-(4-(4-((2-(4-dorofenil)-5,5-dimetil-1-cidohexen-1-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-3-(morfolin-4-il)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida,
N-(4-(4-((1,1'-bifenil)-2-ilmetil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1S)-3-(morfolin-4-il)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3- nitrobencenosulfonamida,
N-(4-(4-((4'-(2-(dimetilamino)etoxi)(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida,
N-(4-(4-((4'-(2-(dimetilamino)etoxi)(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-3-(morfolin-4-il)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida,
N-(4-(4-((4'-(2-(dimetilamino)etoxi)(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-((1,1-dimetil-2-(fenilsulfanil)etil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida,
N-(4-(4-((4'-(2-(dimetilamino)etoxi)(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-3-nitro-4-((2-(fenilsulfanil)etil)amino)bencenosulfonamida,
4- (((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-N-(4-(4-((4'-(2-(morfolin-4-il)etoxi)(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-3-nitrobencenosulfonamida,
N-(4-(4-((4'-(2-(morfolin-4-il)etoxi)(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-3-(morfolin-4-il)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida,
4- ((1,1-dimetil-2-(fenilsulfanil)etil)amino)-N-(4-(4-((4'-(2-(morfolin-4-il)etoxi)(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-3-nitrobencenosulfonamida,
N-(4-(4-((4'-(2-(morfolin-4-il)etoxi)(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-3-nitro-4-((2-(fenilsulfanil)etil)amino)bencenosulfonamida,
N-(4-(4-((4'-doro(1,1'-bifenN)-2-N)iTietN)piperazin-1-N)benzoN)-4-(((1R)-3-(1H-iiTiidazoM-N)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida,
N-(4-(4-((1,1'-bifenil)-2-MmetM)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-3-(1H-imidazol-1-il)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida,
N-(4-(4-((4'-doro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-4-(4-metilpiperazin-1-il)-1-((fenilsulfanil)metil)butil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida,
N-(4-(4-((4'-doro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-2-((2-(dimetilamino)etil)(metil)amino)-1-((fenilsulfanil)metil)etil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida,
(4R)-4-(4-(((4-(4-((4'-doro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)amino)sulfonil)-2-nitroanilino)-N,N-dimetil-5- (fenilsulfanil)pentanamida,
N-(4-(4-((4'-doro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-4-(dimetilamino)-1-((fenilsulfonil)metil)butil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida,
2-(((3R)-3-(4-(((4-(4-((4'-doro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)amino)sulfonil)-2-nitroanilino)-4-(fenilsulfanil)butil)(metil)amino)-N,N-dimetilacetamida,
(3R)-N-(terc-butil)-3-(4-(((4-(4-((4'-doro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)amino)sulfonil)-2-nitroanilino)-4-(fenilsulfanil)butanamida,
(3R)-3-(4-(((4-(4-((4'-doro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)amino)sulfonil)-2-nitroanilino)-N,N-diisopropil-4-(fenilsulfanil)butanamida,
(3R)-N-(terc-butil)-3-(4-(((4-(4-((4'-doro(1,1'-bifenil)-2-yt)metil)piperazin-1-il)benzoil)amino)sulfonil)-2-nitroanilino)-N-metil-4-(fenilsulfanil)butanamida,
(3R)-3-(4-(((4-(4-((4'-doro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)amino)sulfonil)-2-nitroanilino)-N-isopropil-N-metil-4-(fenilsulfanil)butanamida,
N-(4-(4-((4'-doro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-3-nitro-4-(((1R)-3-oxo-1-((fenilsulfanil)metil)-3-(piperidin-1-il)propil)amino)bencenosulfonamida,
N-((5R)-5-(4-(((4-(4-((4'-doro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)amino)sulfonil)-2-nitroanilino)-6-(fenilsulfanil)hexil)-2-(dimetilamino)acetamida,
(3R)-3-(4-(((4-(4-((4'-doro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)amino)sulfonil)-2-nitroanilino)-N,N-dimetil-4-(fenilsulfanil)butanamida,
N-(4-(4-((4'-doro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-3-(1,1-dioxidotiomorfolin-4-il)-3-oxo-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida,
(3R)-3-(4-(((4-(4-((4'-doro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)amino)sulfonil)-2-nitroanilino)-4-(fenilsulfanil)butanamida,
(3R)-3-(4-(((4-(4-((4'-doro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)amino)sulfonil)-2-nitroanilino)-N-cidopropil-4-(fenilsulfanil)butanamida,
(3R)-3-(4-(((4-(4-((4'-doro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)amino)sulfonil)-2-nitroanilino)-N-cidobutil-4-(fenilsulfanil)butanamida,
N-(4-(4-((4'-doro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-3-(4-metilpiperazin-1-il)-3-oxo-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida,
N-(4-(4-((4'-doro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-3-(morfolin-4-il)-3-oxo-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida,
4-(((1R)-3-(azetidin-1-il)-3-oxo-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-N-(4-(4-((4'-doro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-3-nitrobencenosulfonamida,
(3R)-3-(4-(((4-(4-((4'-doro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)amino)sulfonil)-2-nitroanilino)-N-(2-(morfolin-4-il)etil)-4-(fenilsulfanil)butanamida,
(3R)-3-(4-(((4-(4-((4'-doro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)amino)sulfonil)-2-nitroanilino)-N-metil-4-(fenilsulfanil)butanamida,
4-(((1R)-3-amino-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-N-(4-(4-((4'-doro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-3-nitrobencenosulfonamida,
N-(4-(4-((4'-doro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-3-ciano-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida,
4-(((1R)-3-(terc-butilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-N-(4-(4-((4'-doro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-3-nitrobencenosulfonamida,
N-(4-(4-((4'-doro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-3-(cidopropilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida,
N-(4-(4-((4'-doro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-3-(cidobutilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosuifonamida,
N-(4-(4-((4'-doro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-3-(dietilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida,
N-(4-(4-((4'-doro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-3-(isopropil(metil)amino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida,
4-(((1R)-3-(terc-butil(metil)amino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-N-(4-(4-((4'-doro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-3-nitrobencenosulfonamida,
N-(4-(4-((4'-doro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-3-nitro-4-(((1R)-1-((fenilsulfanil)metil)-3-(piperidin-1-il)propil)amino)bencenosulfonamida,
N-(4-(4-((4'-doro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-3-(4-hidroxipiperidin-1-il)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida,
4-(((1R)-3-(4-acetilpiperazin-1-il)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-N-(4-(4-((4'-doro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-3-nitrobencenosulfonamida,
N-(4-(4-((4'-doro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-3-nitro-4-(((1R)-1-((fenilsulfanil)metil)-3-(tiomorfolin-4-il)propil)amino)bencenosulfonamida,
N-(4-(4-((4'-doro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-3-((2-(morfolin-4-il)etil)amino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida,
N-(4-(4-((4'-doro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-3-nitro-4-(((1R)-1-((fenilsulfanil)metil)-3-(piperazin-1- il)propil)amino)bencenosulfonamida,
N-(4-(4-((4,-cloro(1,1,-bifenM)-2-M)metM)piperazin-1-il)benzoil)^-(((1R)-3-((3R)-3-hidroxipirroMdin-1-il)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida,
4-(((1R)-3-((3R)-3-aminopirrolidin-1-il)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-N-(4-(4-((4'-doro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-3-nitrobencenosulfonamida,
N-(4-(4-((4'-doro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-3-(3-hidroxiazetidin-1-il)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida,
N-(4-(4-((4'-doro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-3-(4-metilpiperazin-1-il)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida,
N-(4-(4-((4'-doro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-3-(1,1-dioxidotiomorfolin-4-il)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida,
4-(((1R)-3-(1,3-benzodioxol-5-ilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-N-(4-(4-((4'-doro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-3-nitrobencenosulfonamida,
4-(((1R)-3-((1,3-benzodioxol-4-ilmetil)amino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-N-(4-(4-((4'-doro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-3-nitrobencenosulfonamida,
N-(4-(4-((4'-doro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-3-nitro-4-(((1R)-1-((fenilsulfanil)metil)-3-((piridin-2-ilmetil)amino)propil)amino)bencenosulfonamida,
N-(4-(4-((4'-doro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-3-nitro-4-(((1R)-1-((fenilsulfanil)metil)-3-((2-(piridin-2- il)etil)amino)propil)amino)bencenosulfonamida,
N-(4-(4-((4'-doro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-3-nitro-4-(((1R)-1-((fenilsulfanil)metil)-3-((piridin-4-ilmetil)amino)propil)amino)bencenosulfonamida,
N-(4-(4-((4'-doro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-3-(morfolin-4-ilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida,
N-(4-(4-((4'-doro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-3-(metil(piridin-4-il)amino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida,
N-(4-(4-((4'-doro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-3-nitro-4-(((1R)-1-((fenilsulfanil)metil)-3-(piridin-3-ilamino)propil)amino)bencenosulfonamida,
N-(4-(4-((4'-doro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-3-(2,6-dimetilpiperidin-1-il)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida,
N-(4-(4-((4'-doro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-3-((2R,6S)-2,6-dimetilpiperidin-1-il)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida,
N-(4-(4-((4'-doro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-3-nitro-4-(((1R)-1-((fenilsulfanil)metil)-3-(pirrolidin-1-ilamino)propil)amino)bencenosulfonamida,
N-(4-(4-((4'-doro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-3-(4-(metoxiimino)piperidin-1-il)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida,
N-(4-(4-((4'-doro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-3-nitro-4-(((1R)-1-((fenilsulfanil)metil)-3-(2H-tetrazol-5-il)propil)amino)bencenosulfonamida,
N-(4-(4-((4'-doro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-3-(diisopropilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-(trifluorometil)bencenosulfonamida,
N-(4-(4-((4'-doro(1,1-bifenN)-2-N)iT ietN)piperazin-1-N)benzoN)-4-(((1R)-3-(isopropNaiT iino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-(trifluorometil)bencenosulfonamida,
4-(((1R)-3-(bis(2-hidroxietil)amino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-N-(4-(4-((4'-doro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-3-nitrobencenosulfonamida,
N-(4-(4-((4'-doro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-3-(((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-4-(trifluorometoxi)bencenosulfonamida,
N-(4-(4-((4'-doro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-3-(isopropil(metil)amino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-(trifluorometil)bencenosulfonamida,
N-(4-(4-((4'-doro(1,1-bifeml)-2-N)iT ietN)piperazin-1-N)benzoN)-4-(((1R)-3-(dietNaiT iino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-(trifluorometil)bencenosulfonamida,
N-(4-(4-((4'-doro(1,1-bifenN)-2-N)iT ietN)piperazin-1-N)benzoN)-4-(((1R)-3-(2,5-diiT ietNpimdidin-1-N)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida,
4-(((1R)-3-amino-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-N-(4-(4-((4'-doro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-3-(trifluorometil)bencenosulfonamida,
N-(4-(4-((4'-doro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-2-(trifluorometil)bencenosulfonamida,
N-(4-(4-((4'-doro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-fluorobencenosulfonamida,
N-(4-(4-((4'-doro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-2-(trifluorometoxi)bencenosulfonamida,
N-(4-(4-((4'-doro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-2,5-difluorobencenosulfonamida,
N-(4-(4-((4'-doro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-metilbencenosulfonamida,
N-(4-(4-((2-(4-dorofenil)-1-cidohexen-1-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-3-(dNsopropilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida,
N-(4-(4-((4'-doro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-3-((2R,5R)-2,5-dimetilpirrolidin-1-il)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida,
N-(4-(4-((4'-doro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-3-((2S,SS)-2,5-dimetilpirrolidin-1-il)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida,
N-(4-(4-((4'-doro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-3-((2R,5S)-2,5-dimetilpirrolidin-1-il)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida,
N-(4-(4-((4'-doro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitro-5-(trifluorometil)bencenosulfonamida,
N-(4-(4-((2-(4-dorofenil)-1-cidohexen-1-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitro-5-(trifluorometil)bencenosulfonamida,
N-(4-(4-((2-(4-dorofenil)-1-cidohepten-1-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitro-5-(trifluorometil)bencenosulfonamida,
N-(4-(4-((4'-doro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-3-(((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-4-nitrobencenosulfonamida,
N-(4-(4-((4'-doro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3,5-difluorobencenosulfonamida,
5-(((4-(4-((4'-doro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)amino)sulfonil)-2-(((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobenzoato de metilo,
ácido 5-(((4-(4-((4'-doro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)amino)sulfonil)-2-(((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobenzoico,
ácido 5-(((4-(4-((4'-cloro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)amino)sulfonil)-2-(((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobenzoico,
ácido 5-(((4-(4-((2-(4-clorofenil)-1-ciclohexen-1-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)amino)sulfonil)-2-(((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobenzoico,
5-(((4-(4-((2-(4-clorofenil)-1-ciclohexen-1-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)amino)sulfonil)-2-(((1R)-3-(dimetilamino)-1-((femlsuifaml)ir ietil)propil)aiT iino)-3-mtrobenzaiT iida,
5-(((4-(4-((4'-cloro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)amino)sulfonil)-2-(((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobenzamida,
5-(((4-(4-((2-(4-clorofenil)-1-ciclohexen-1-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)amino)sulfonil)-2-(((1R)-3-(dimetilamino)-1-((femlsuifaml)ir ietil)propil)aiT iino)-3-(trifluoro iT ietil)benzoato de metilo,
5-(((4-(4-((4-(4-clorofenil)-5,6-dihidro-2H-piran-3-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)amino)sulfonil)-2-(((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-(trifluorometil)benzoato de metilo,
5-(((4-(4-((4'-cloro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)amino)sulfonil)-2-(((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-(trifluorometil)benzoato de metilo,
N-(4-(4-((2-(4-clorofenil)-1-ciclohexen-1-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-4-((2R,5S)-2,5-dimetilpirrolidin-1-il)-1-((fenilsulfanil)metil)butil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida,
N-(4-(4-((4-(4-dorofeml)-5,6-dihidro-2H-piran-3-il)iT ietil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-4-((2R,5S)-2,5-dimetilpirrolidin-1-il)-1-((fenilsulfanil)metil)butil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida,
N-(4-(4-((1,1'-bifenil)-2-ilmetil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1-metil-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida,
N-(4-(4-((1,1'-bifenil)-2-ilmetil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1S)-3-(dimetilamino)-1-metil-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida,
N-(4-(4-(2-(1,3-dihidro-2H-isoindol-2-il)bencil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida,
N-(4-(4-(2-(ciclohexilamino)bencil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida,
N-(4-(4-(2-(bencilamino)bencil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida,
4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitro-N-(4-(4-(2-(piperidin-1-il)bencil)piperazin-1-il)benzoil)bencenosulfonamida,
N-(4-(4-((1,1'-bifenil)-2-ilmetil)piperazin-1-il)benzoil)-3-nitro-4-((2-(fenilsulfanil)etil)amino)bencenosulfonamida, N-(4-(4-((1,1'-bifenil)-2-ilmetil)piperazin-1-il)benzoil)-4-((ciclohexilmetil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida, N-(4-(4-((4'-cloro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1S)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida,
N-(4-(4-((4'-cloro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-1-((fenilsulfanil)metil)-3-(pirrolidin-1-il)propil)amino)-3-(trifluorometil)bencenosulfonamida,
N-(4-(4-((4-(4-clorofenil)piridin-3-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida,
N-(4-(4-((4-(4-clorofenil)piridin-3-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-3-(morfolin-4-il)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida, y
N-(4-(4-((4'-cloro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-2-fluoro-3-(trifluorometil)bencenosulfonamida.
2. Una composición para su uso en el tratamiento de cáncer de vejiga, cáncer cerebral, cáncer de mama, cáncer de médula ósea, cáncer de cuello uterino, leucemia linfocítica crónica, cáncer colorrectal, cáncer de esófago, cáncer hepatocelular, leucemia linfoblástica, linfoma folicular, un tumor maligno linfoide de origen de linfocitos T o linfocitos B, melanoma, leucemia mielógena, mieloma, cáncer de boca, cáncer de ovario, cáncer de pulmón de células no pequeñas, cáncer de próstata, cáncer de pulmón de células pequeñas o cáncer del bazo, comprendiendo dicha composición un excipiente y una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto o sal terapéuticamente aceptable de la reivindicación 1.
3. El compuesto o sal terapéuticamente aceptable de la reivindicación 1 para su uso en el tratamiento de cáncer de vejiga, cáncer cerebral, cáncer de mama, cáncer de médula ósea, cáncer de cuello uterino, leucemia linfocítica crónica, cáncer colorrectal, cáncer de esófago, cáncer hepatocelular, leucemia linfoblástica, linfoma folicular, un tumor maligno linfoide de origen de linfocitos T o linfocitos B, melanoma, leucemia mielógena, mieloma, cáncer de boca, cáncer de ovario, cáncer de pulmón de células no pequeñas, cáncer de próstata, cáncer de pulmón de células pequeñas o cáncer del bazo en un paciente, comprendiendo dicho tratamiento administrar al paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto o sal terapéuticamente aceptable de la reivindicación 1.
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Families Citing this family (99)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2005049593A2 (en) 2003-11-13 2005-06-02 Abbott Laboratories N-acylsulfonamide apoptosis promoters
US7973161B2 (en) 2003-11-13 2011-07-05 Abbott Laboratories Apoptosis promoters
US7767684B2 (en) 2003-11-13 2010-08-03 Abbott Laboratories Apoptosis promoters
US8614318B2 (en) 2003-11-13 2013-12-24 Abbvie Inc. Apoptosis promoters
KR101509440B1 (ko) 2005-05-12 2015-04-07 애브비 바하마스 리미티드 아폽토시스 촉진제
US8624027B2 (en) 2005-05-12 2014-01-07 Abbvie Inc. Combination therapy for treating cancer and diagnostic assays for use therein
WO2006127364A1 (en) * 2005-05-24 2006-11-30 Abbott Laboratories Apoptosis promoters
US7842681B2 (en) 2006-09-05 2010-11-30 Abbott Laboratories Treatment of myeoproliferative diseases
US8143284B2 (en) * 2006-10-05 2012-03-27 Abbott Laboratories Poly(ADP-ribose)polymerase inhibitors
CN101535280B (zh) * 2006-11-15 2012-06-27 健泰科生物技术公司 芳基磺酰胺化合物
WO2008064116A2 (en) * 2006-11-16 2008-05-29 Abbott Laboratories Method of preventing or treating organ, hematopoietic stem cell or bone marrow transplant rejection
US20100087436A1 (en) * 2006-11-16 2010-04-08 Abbott Laboratories Method of preventing or treating organ, hematopoietic stem cell or bone marrow transplant rejection
US8466150B2 (en) 2006-12-28 2013-06-18 Abbott Laboratories Inhibitors of poly(ADP-ribose)polymerase
EP2114948B1 (en) * 2006-12-28 2014-06-25 AbbVie Inc. Inhibitors of poly(adp-ribose)polymerase
BRPI0722070A2 (pt) * 2006-12-28 2014-04-08 Abbott Lab Inibidores de poli(adp-ribose)polimerase
FR2912145B1 (fr) * 2007-02-02 2009-03-06 Servier Lab Nouveaux derives tricycliques,leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
MX2009011211A (es) 2007-04-16 2009-10-30 Abbott Lab Indoles sustituidos en la posicion 7 inhibidores de mci-1.
US8124759B2 (en) * 2007-05-09 2012-02-28 Abbott Laboratories Inhibitors of protein kinases
US20090023743A1 (en) * 2007-05-09 2009-01-22 Abbott Laboratories Inhibitors of protein kinases
US8067613B2 (en) * 2007-07-16 2011-11-29 Abbott Laboratories Benzimidazole poly(ADP ribose)polymerase inhibitors
NZ585085A (en) * 2007-11-16 2012-08-31 Abbott Lab Method of treating arthritis using arylsulfonamide compounds
CN102112445B (zh) * 2008-06-09 2014-06-18 百时美施贵宝公司 作为抗细胞凋亡Bcl抑制剂的羟基苯基磺酰胺
US8168784B2 (en) * 2008-06-20 2012-05-01 Abbott Laboratories Processes to make apoptosis promoters
US20110269699A1 (en) * 2008-10-24 2011-11-03 Mitchell Keegan Cancer therapy
US20100160322A1 (en) 2008-12-04 2010-06-24 Abbott Laboratories Apoptosis-inducing agents for the treatment of cancer and immune and autoimmune diseases
UA108193C2 (uk) 2008-12-04 2015-04-10 Апоптозіндукуючий засіб для лікування раку і імунних і аутоімунних захворювань
US8557983B2 (en) 2008-12-04 2013-10-15 Abbvie Inc. Apoptosis-inducing agents for the treatment of cancer and immune and autoimmune diseases
PT2376480T (pt) 2008-12-05 2016-10-26 Abbvie Inc Derivados de sulfonamida como agentes indutores de apoptose seletivos de bcl-2 para o tratamento do cancro e de doenças imunes
US8586754B2 (en) 2008-12-05 2013-11-19 Abbvie Inc. BCL-2-selective apoptosis-inducing agents for the treatment of cancer and immune diseases
US8563735B2 (en) 2008-12-05 2013-10-22 Abbvie Inc. Bcl-2-selective apoptosis-inducing agents for the treatment of cancer and immune diseases
JP5736318B2 (ja) 2008-12-08 2015-06-17 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 癌を治療するための化合物
KR20110116161A (ko) 2009-01-19 2011-10-25 아보트 러보러터리즈 암, 면역 질환 및 자가면역 질환의 치료를 위한 아폽토시스-유도제
WO2010083199A1 (en) * 2009-01-19 2010-07-22 Abbott Laboratories Benzthiazole inhibitors of poly(adp-ribose)polymerase
AU2010204554B2 (en) 2009-01-19 2013-05-30 Abbvie Inc. Apoptosis-inducing agents for the treatment of cancer and immune and autoimmune diseases
US8728516B2 (en) 2009-04-30 2014-05-20 Abbvie Inc. Stabilized lipid formulation of apoptosis promoter
US20220315555A1 (en) 2009-05-26 2022-10-06 Abbvie Inc. Apoptosis inducing agents for the treatment of cancer and immune and autoimmune diseases
US9034875B2 (en) 2009-05-26 2015-05-19 Abbvie Inc. Apoptosis-inducing agents for the treatment of cancer and immune and autoimmune diseases
US8546399B2 (en) * 2009-05-26 2013-10-01 Abbvie Inc. Apoptosis inducing agents for the treatment of cancer and immune and autoimmune diseases
CN109966294A (zh) 2009-05-26 2019-07-05 艾伯维爱尔兰无限公司 用于治疗癌症和免疫和自身免疫疾病的细胞程序死亡诱导药剂
TWI471321B (zh) 2009-06-08 2015-02-01 Abbott Gmbh & Co Kg Ｂｃｌ－２族群抑制劑之口服醫藥劑型
CN102574782B (zh) * 2009-10-21 2014-10-08 拜耳知识产权有限责任公司 取代的卤代苯氧基苯甲酰胺衍生物
WO2011053740A1 (en) 2009-10-28 2011-05-05 Belkin International, Inc. Portable multi-media communication device protective carrier and method of manufacture therefor
MX2012007325A (es) 2009-12-22 2012-07-20 Abbott Lab Capsula de abt-263.
AU2014202478B2 (en) * 2010-03-25 2016-04-28 Abbvie Inc. Apoptosis-inducing agents for the treatment of cancer and immune and autoimmune diseases
AU2011229862B2 (en) 2010-03-25 2014-07-24 Abbvie Inc. Apoptosis-inducing agents for the treatment of cancer and immune and autoimmune diseases
CN101838227A (zh) * 2010-04-30 2010-09-22 孙德群 一种苯甲酰胺类除草剂的安全剂
CN101898985B (zh) * 2010-05-20 2014-05-28 中国人民解放军第二军医大学 Bcl-2蛋白的N-取代苯磺酰基-取代苯甲酰胺类小分子抑制剂及其应用
TWI520960B (zh) * 2010-05-26 2016-02-11 艾伯維有限公司 用於治療癌症及免疫及自體免疫疾病之細胞凋亡誘導劑
TWI535712B (zh) * 2010-08-06 2016-06-01 阿斯特捷利康公司 化合物
US20120277210A1 (en) 2010-10-29 2012-11-01 Abbott Laboratories Solid dispersions containing an apoptosis-inducing agent
UA113500C2 (xx) 2010-10-29 2017-02-10 Одержані екструзією розплаву тверді дисперсії, що містять індукуючий апоптоз засіб
NZ610151A (en) 2010-11-23 2015-06-26 Abbvie Inc Salts and crystalline forms of an apoptosis-inducing agent
ES2603129T3 (es) * 2010-11-23 2017-02-23 Abbvie Ireland Unlimited Company Métodos de tratamiento utilizando inhibidores selectivos de Bcl-2
WO2013053045A1 (en) 2011-10-12 2013-04-18 Beta Pharma Canada Inc. Heterocyclic molecules as apoptosis inducers
CN103159650B (zh) * 2011-12-19 2016-04-20 天津市国际生物医药联合研究院 芳香杂环磺酰胺类化合物的制备及其应用
CN103040847A (zh) * 2013-01-08 2013-04-17 中国人民解放军第二军医大学 一种小分子化合物zzy-0001在制备抗肿瘤药物中的新用途
US9006438B2 (en) 2013-03-13 2015-04-14 Abbvie Inc. Processes for the preparation of an apoptosis-inducing agent
US20140275082A1 (en) 2013-03-14 2014-09-18 Abbvie Inc. Apoptosis-inducing agents for the treatment of cancer and immune and autoimmune diseases
CN106163557B (zh) 2014-01-28 2020-07-14 巴克老龄化研究所 用于杀死衰老细胞和用于治疗衰老相关疾病和病症的方法和组合物
US9238652B2 (en) 2014-03-04 2016-01-19 Abbvie Inc. Processes for the preparation of an apoptosis-inducing agent
RU2020134082A (ru) 2014-10-06 2020-11-27 Вертекс Фармасьютикалз Инкорпорейтед Модуляторы регулятора трансмембранной проводимости при муковисцидозе
WO2016131100A1 (en) * 2015-02-18 2016-08-25 The Walter And Eliza Hall Institute Of Medical Research Methods of treating infectious diseases
AU2017233898B2 (en) 2016-03-15 2022-12-15 Oryzon Genomics, S.A. Combinations of LSD1 inhibitors for use in the treatment of solid tumors
SG10201913290QA (en) 2016-03-15 2020-03-30 Oryzon Genomics Sa Combinations of lsd1 inhibitors for the treatment of hematological malignancies
JP7114478B2 (ja) 2016-03-28 2022-08-08 プレサージュ バイオサイエンシズ，インコーポレイテッド 癌の治療のための配合剤
LT3494115T (lt) 2016-08-05 2021-01-25 The Regents Of The University Of Michigan N-(fenilsulfonil)benzamido dariniai kaip bcl-2 inhibitoriai
CN106565706B (zh) * 2016-10-27 2018-05-01 广东东阳光药业有限公司 一种磺酰胺衍生物及其在药学中的应用
JOP20190191A1 (ar) 2017-02-22 2019-08-08 Astrazeneca Ab وحدات شجرية علاجية
DK3672976T3 (da) 2017-08-23 2024-03-04 Guangzhou Lupeng Pharmaceutical Company Ltd Bcl-2-hæmmere
KR20200108302A (ko) 2018-01-10 2020-09-17 리커리엄 아이피 홀딩스, 엘엘씨 벤즈아미드 화합물
AU2019221672A1 (en) 2018-02-16 2020-09-03 Abbvie Inc. Selective BCL-2 inhibitors in combination with an anti-PD- 1 or an anti-PD-L1 antibody for the treatment of cancers
EP3788042A4 (en) 2018-04-29 2022-01-26 BeiGene, Ltd. BCL-2 INHIBITORS
KR20200139139A (ko) 2018-07-31 2020-12-11 어센테지 파마 (쑤저우) 컴퍼니 리미티드 리툭시맙 및/또는 벤다무스틴과 병용된 Bcl-2 억제제 또는 CHOP와 병용된 Bcl-2 억제제의 시너지적 항종양 효과
US11478469B2 (en) 2018-07-31 2022-10-25 Ascentage Pharma (Suzhou) Co., Ltd. Combination product of BCL-2 inhibitor and MDM2 inhibitor and use thereof in the prevention and/or treatment of diseases
CN110772521A (zh) 2018-07-31 2020-02-11 苏州亚盛药业有限公司 Bcl-2抑制剂或Bcl-2/Bcl-xL抑制剂与BTK抑制剂的组合产品及其用途
TWI725488B (zh) 2018-07-31 2021-04-21 大陸商蘇州亞盛藥業有限公司 Bcl-2抑制劑與化療藥的組合產品及其在預防及/或治療疾病中的用途
WO2020041405A1 (en) 2018-08-22 2020-02-27 Newave Pharmaceutical Inc. Bcl-2 inhibitors
US20220073513A1 (en) 2018-12-29 2022-03-10 Newave Pharmaceutical Inc. 1h-pyrrolo[2,3-b]pyridine derivatives and related compounds as bcl-2 inhibitors for the treatment of neoplastic and autoimmune diseases
WO2020232214A1 (en) 2019-05-14 2020-11-19 Abbvie Inc. Treating acute myeloid leukemia (aml) with mivebresib, a bromodomain inhibitor
CA3142361A1 (en) 2019-06-12 2020-12-17 Juno Therapeutics, Inc. Combination therapy of a cell-mediated cytotoxic therapy and an inhibitor of a prosurvival bcl2 family protein
LT3986890T (lt) 2019-06-18 2023-12-11 Pfizer Inc. Benzizoksazolo sulfonamido dariniai
EP3972601A4 (en) * 2019-07-10 2023-07-12 Recurium IP Holdings, LLC BCL-2 INHIBITOR NANOPARTICLE FORMULATION
CN114144411A (zh) * 2019-07-10 2022-03-04 里科瑞尔姆Ip控股有限责任公司 Bcl-2蛋白抑制剂
US20220339141A1 (en) 2019-09-18 2022-10-27 Aprea Therapeutics Ab Combination treatment with a p53 reactivator and an inhibitor of an antiapoptotic bcl-2 family protein
US20220372042A1 (en) 2019-10-03 2022-11-24 Newave Pharmaceutical Inc. Condensed heterocycles as bcl-2 inhibitors
WO2021133817A1 (en) 2019-12-27 2021-07-01 Guangzhou Lupeng Pharmaceutical Company Ltd. 1h-pyrrolo[2,3-b]pyridine derivatives as bcl-2 inhibitors for the treatment of neoplastic and autoimmune diseases
AU2021228622A1 (en) 2020-02-24 2022-10-13 Guangzhou Lupeng Pharmaceutical Company Ltd. Hot melt extruded solid dispersions containing a BCL2 inhibitor
WO2021207581A1 (en) 2020-04-10 2021-10-14 Abbvie Inc. Crystalline forms of an apoptosis-inducing agent
WO2021233948A1 (en) 2020-05-19 2021-11-25 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Method to treat a pathogen lung infection
EP4175644A1 (en) 2020-07-06 2023-05-10 Inserm (Institut National De La Sante Et De La Recherche Medicale) Combination of antineoplastic antibiotics and bcl-2 inhibitors for the treatment of npm-1-driven acute myeloid leukemia (aml)
EP4180422A4 (en) * 2020-07-10 2024-01-24 Jiangsu Hengrui Pharmaceuticals Co Ltd SULFONYL BENZAMIDE DERIVATIVE AND CONJUGATE THEREOF, PROCESS THEREOF AND USE THEREOF
EP4255409A1 (en) 2020-12-07 2023-10-11 Cellestia Biotech AG Pharmaceutical combinations for treating cancer
EP4008324A1 (en) 2020-12-07 2022-06-08 Cellestia Biotech AG Combinations comprising an inhibitor of an anti-apoptotic protein, such as bcl-2, bcl-xl, bclw or mcl-1, and a notch signaling pathway inhibitor for treating cancer
WO2022133030A1 (en) 2020-12-16 2022-06-23 Juno Therapeutics, Inc. Combination therapy of a cell therapy and a bcl2 inhibitor
US20240166646A1 (en) 2020-12-22 2024-05-23 Newave Pharmaceutical Inc. 1h-pyrrolo[2,3-b]pyridine derivatives as bcl-2 inhibitors for the treatment of neoplastic and autoimmune diseases
EP4298098A1 (en) * 2021-02-01 2024-01-03 Ascentage Pharma (Suzhou) Co., Ltd. Sulfonyl benzamide derivatives as bcl-2 inhibitors
EP4308092A1 (en) 2021-03-19 2024-01-24 Eil Therapeutics, Inc. Compounds having ((3-nitrophenyl)sulfonyl)acetamide as bcl-2 inhibitors
WO2023122000A1 (en) * 2021-12-20 2023-06-29 Newave Pharmaceutical Inc. Bcl-2 inhibitors
WO2023220655A1 (en) 2022-05-11 2023-11-16 Celgene Corporation Methods to overcome drug resistance by re-sensitizing cancer cells to treatment with a prior therapy via treatment with a t cell therapy

Family Cites Families (31)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US541198A (en) * 1895-06-18 Draft-equalizer
US5138069A (en) * 1986-07-11 1992-08-11 E. I. Du Pont De Nemours And Company Angiotensin II receptor blocking imidazoles
DE3826230A1 (de) 1988-08-02 1990-02-08 Hoechst Ag Heterocyclische n-acylsufonamide, verfahren zu ihrer herstellung, sie enthaltende mittel und ihre verwendung als herbizide oder wachstumsregulatoren
DE4407488A1 (de) * 1994-03-07 1995-09-14 Bayer Ag Verwendung von Biphenyl- und Pyridylmethylpyridonen
JP2000511533A (ja) * 1996-05-20 2000-09-05 メルク エンド カンパニー インコーポレーテッド ゴナドトロピン放出ホルモン拮抗薬
US6410584B1 (en) * 1998-01-14 2002-06-25 Cell Pathways, Inc. Method for inhibiting neoplastic cells with indole derivatives
US6348032B1 (en) * 1998-11-23 2002-02-19 Cell Pathways, Inc. Method of inhibiting neoplastic cells with benzimidazole derivatives
US6576632B1 (en) * 1999-08-27 2003-06-10 Pfizer Inc Biaryl compounds useful as anticancer agents
WO2002020568A2 (en) * 2000-09-06 2002-03-14 Abbott Laboratories Mutant peptides derived from bad and their use to identify substances which bind to a member of the bcl-2 family of proteins
US6720338B2 (en) * 2000-09-20 2004-04-13 Abbott Laboratories N-acylsulfonamide apoptosis promoters
UY26942A1 (es) * 2000-09-20 2002-04-26 Abbott Lab N-acilsulfonamidas promotoras de la apoptosis
EP1341761A1 (en) * 2000-10-10 2003-09-10 Smithkline Beecham Corporation SUBSTITUTED INDOLES, PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS CONTAINING SUCH INDOLES AND THEIR USE AS PPAR-$g(g) BINDING AGENTS
AR035858A1 (es) * 2001-04-23 2004-07-21 Bayer Corp Derivados de cromano 2,6-sustituidos,composiciones farmaceuticas,uso de dichos derivados para la manufactura de medicamentos utiles como agonistas adrenorreceptores beta-3
DK1401806T3 (da) * 2001-06-06 2006-11-27 Lilly Co Eli Benzoylsulfonamider og sulfonylbenzamidiner til anvendelse som antitumormidler
US20030119894A1 (en) * 2001-07-20 2003-06-26 Gemin X Biotechnologies Inc. Methods for treatment of cancer or neoplastic disease and for inhibiting growth of cancer cells and neoplastic cells
AR036608A1 (es) * 2001-09-24 2004-09-22 Bayer Corp Derivados de imidazol, composiciones farmaceuticas y el uso de dichos derivados para la fabricacion de un medicamento para el tratamiento de la obesidad
US7030115B2 (en) * 2002-03-21 2006-04-18 Abbott Laboratories N-sulfonylurea apoptosis promoters
ATE372330T1 (de) * 2002-03-21 2007-09-15 Abbott Lab N-sulfonylurea-apoptosis-förderer
KR20040097375A (ko) * 2002-04-23 2004-11-17 시오노기 앤드 컴파니, 리미티드 피라졸로[1, 5-에이]피리미딘 유도체 및 이를 함유한엔에이디(피)에이취 산화효소 저해제
AR043059A1 (es) * 2002-11-12 2005-07-13 Bayer Pharmaceuticals Corp Derivados de indolil pirazinona utiles para el tratamiento de trastornos hiper-proliferativos
EP1565438B1 (en) * 2002-11-22 2007-10-17 Eli Lilly And Company Antitumor benzoylsulfonamides
US7098231B2 (en) * 2003-01-22 2006-08-29 Boehringer Ingelheim International Gmbh Viral polymerase inhibitors
US7642260B2 (en) * 2003-11-13 2010-01-05 Abbott Laboratories, Inc. Apoptosis promoters
US7973161B2 (en) * 2003-11-13 2011-07-05 Abbott Laboratories Apoptosis promoters
WO2005049593A2 (en) 2003-11-13 2005-06-02 Abbott Laboratories N-acylsulfonamide apoptosis promoters
US8614318B2 (en) * 2003-11-13 2013-12-24 Abbvie Inc. Apoptosis promoters
US7767684B2 (en) * 2003-11-13 2010-08-03 Abbott Laboratories Apoptosis promoters
JP5284641B2 (ja) * 2004-05-26 2013-09-11 アボット・ラボラトリーズ Ｎ−スルホニルカルボキシイミドアミドアポトーシス促進剤
KR101509440B1 (ko) * 2005-05-12 2015-04-07 애브비 바하마스 리미티드 아폽토시스 촉진제
US7842681B2 (en) * 2006-09-05 2010-11-30 Abbott Laboratories Treatment of myeoproliferative diseases
US8168784B2 (en) * 2008-06-20 2012-05-01 Abbott Laboratories Processes to make apoptosis promoters

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